KR20230163464A - Ddr 억제제로서 테트라하이드로싸이에노 피리딘 유도체 - Google Patents

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안드레아 리치
니콜로 이오티
파비오 란카티
아나 카라바익치크
바바라 카롤리나 월렉
데이비드 에드워드 클라크
토비 매튜 그로버 멀린스
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벤 폴 휘태커
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Abstract

본 발명은 디스코이딘 도메인 수용체(Discoidin Domain Receptors)를 억제하는 일반식 (I)의 화합물(DDR 억제제), 상기 화합물을 제조하는 방법, 이들을 가지고 있는 약제학적 조성물 및 이들의 치료학적 사용에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 예를 들어 DDR 매커니즘과 연관된 많은 질병의 치료에 유용할 수 있다.

Description

DDR 억제제로서 테트라하이드로싸이에노 피리딘 유도체
본 발명은 디스코이딘 도메인 수용체(Discoidin Domain Receptors)를 억제하는 화합물(DDR 억제제), 상기 화합물을 제조하는 방법, 이들을 가지고 있는 약제학적 조성물 및 이들의 치료학적 사용에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 예를 들어 DDR 매커니즘과 연관된 많은 질병의 치료에 유용할 수 있다.
디스코이딘 도메인 수용체(Discoidin Domain Receptors, DDRs)는 제1형 막관통 수용체 티로신 키나아제(receptor tyrosine kinase, RTKs)이다. DDR 패밀리는 두 개의 특징적인 구성원, DDR1 및 DDR2를 포함한다.
DDR들은 콜라겐에 의해 활성화되는 반면, RTK 슈퍼패밀리의 다른 구성원들은 일반적으로 가용성 펩타이드 유사 성장 인자에 의해 활성화된다는 점에서, DDR들은 RTK 슈퍼패밀리의 다른 구성원들 중에서 독특한 수용체이다 (Vogel, W. (1997) Mol. Cell 1, 13-23; Shrivastava A. Mol Cell. 1997; 1:25-34. 참고). 또한, DDR들은 비공유적으로 연결된 리간드-독립적인 안정한 이합체(ligand-independent stable dimers)를 또한 형성하기 때문에 특이한 RTK들이다 (Noordeen, N. A. (2006) J. Biol. Chem. 281, 22744-22751; Mihai C. J Mol Biol. 2009; 385:432-445 참고).
DDR1 서브패밀리는 5개의 막-결합 아이소폼(membrane-anchored isoform)으로 구성되고, DDR2 서브패밀리는 단일 단백질로 표현된다. 5개의 DDR1 아이소폼 모두는 공통적으로 세포외 및 막관통 도메인을 갖지만, 세포질 영역에서 차이가 있다 (Valiathan, R. R. (2012) Cancer Metastasis Rev. 31, 295-321; Alves, F. (2001) FASEB J. 15, 1321-1323 참고).
DDR 수용체 패밀리는 폐 섬유증(pulmonary fibrosis), 그리고 특히 특발성 폐 섬유증 (Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF)과 같은 일련의 섬유증 질환에 관여하는 것으로 밝혀졌다. 폐 섬유증에서 DDR1 결실(deletion)의 보호 역할에 대한 첫번째 증거는 2006년 Vogel 박사의 연구 그룹에 의해 생성되었다 (Avivi-Green C, Am J Respir Crit Care Med 2006;174:420-427 참고). 저자들은 DDR1-null(DDR1이 없는) 마우스가 블레오마이신(bleomycin, BLM)-유도 손상으로부터 대체적으로 보호된다는 것을 입증했다. 또한, 근섬유아세포 확장(myofibroblast expansion) 및 세포자멸사(apoptosis)는 이들의 야생형 동물들에 비해 이러한 동물들에서 훨씬 더 낮았다. 넉아웃(knockout) 마우스에서 염증의 부재는 세척 세포 계수(lavage cell count) 및 사이토카인 ELISA에 의해 확인되었다. 이러한 결과는 DDR1 발현이 폐 염증 및 섬유증의 발달(development)의 전제 조건임을 나타낸다.
DDR2 결핍 또는 하향 조절은 블레오마이신 유도 폐 섬유증을 감소시킨다 (Zhao H, Bian H, Bu X, Zhang S, Zhang P, Yu J, et al Mol Ther 2016; 24:1734-1744 참고). Zhao 등은 DDR2가 폐에서 섬유증 및 혈관신생(angiogenesis)의 유도에 중요한 역할을 하고, 특히 DDR2가 TGF(transforming growth factor, 전환성장인자)-β와 시너지 작용하여 근섬유아세포 분화를 유도한다는 것을 입증했다. 또한, 그들은 DDR2에 대해서 특정 siRNA로 손상된 마우스를 치료하면 폐 섬유증에 대한 치료 효능이 나타남을 보여주었다. 제2 간행물에서, Jia 등은 DDR2가 결핍된 마우스가 블레오마이신-유도 폐 섬유증으로부터 보호된다는 것을 보여주었다 (Jia S, Am J Respir Cell Mol Biol 2018;59:295-305 참고). 추가로, DDR2-null 섬유아세포는 야생형 섬유아세포보다 훨씬 더 세포자멸하기 쉬워, 세포자멸에 대한 섬유아세포 저항성이 섬유증의 진행에 중요하다는 패러다임을 뒷받침한다.
일부 화합물이 DDR1 또는 DDR2 길항제(antagonist)로서 문헌에 기술되어 있다.
WO2016064970 (Guangzhou)은 염증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 폐 섬유증, 피부 흉터, 죽상동맥경화증(atherosclerosis) 및 암을 예방 및 치료하기 위한 치료제로서 유용한 선택적인 DDR1 억제제로서 테트라하이드로아이소퀴놀린-7-카복스아마이드를 개시한다.
중요한 것은, DDR 수용체를 길항(antagonizing)하는 것은 섬유증 및 섬유증으로 인해 발생되는 질환(disease), 장애(disorder) 및 상태(condition)의 치료에 유용할 수 있고, 더욱 더, 두 수용체 DDR1 및 DDR2 모두를 길항하는 것은 위에서 언급한 질환, 장애 및 상태의 치료에 특히 효과적일 수 있다.
여러 질환의 치료에 유용한 신규한 DDR1 및 DDR2 수용체 길항제를 개발하기 위해 지난 몇 년 동안 여러 노력이 이루어졌고, 이러한 화합물 중 일부는 인간에서도 효능을 보였다.
위에서 언급된 선행 기술에도 불구하고, 흡입 경로에 의해 투여되고 폐에서 우수한 활성, 우수한 폐 체류(retention), 및 전신 노출 및 상관된 안전성 문제를 최소화하기 위한 낮은 대사 안정성에 대응하는 우수한 흡입 프로파일을 특징으로 하는, 호흡기 분야에서, 특히 특발성 폐 섬유증(IPF)에서 DDR 수용체의 조절장애(dysregulation)와 연관된 질환 또는 상태의 치료에 유용한 두 수용체 DDR1 및 DDR2 모두의 선택적 억제제를 개발할 가능성이 남아있다.
이러한 방향에서, 본 발명자들은 놀랍게도 흡입에 의한 투여를 위한 수용체 DDR1 및 DDR2에 대한 억제제를 제공하는 문제를 해결하는, 다른 인간 단백질 키나아제에 대하여 DDR1 및 DDR2 수용체의 선택적 억제제로서 활성이 있는, 이하에 보고된 바와 같은 일반식 (I)의 화합물의 새로운 시리즈를 발견하였다. 이러한 화합물들은 높은 효능, 우수한 흡입 프로파일, 낮은 대사 안정성, 낮은 전신 노출, 향상된 안전성 및 내약성(tolerability)을 나타낸다.
본 발명의 요약
제1 태양에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로,
여기서
Rx, Ry 및 Rz는 독립적으로 H 또는 -(C1-C4)알킬이고;
L은 -C(O)- 및 -CH2-로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
Hy는 -(C1-C4)알킬, 할로젠 원자, 사이아노, -O-(C1-C4)알킬, -O-(C1-C4)알킬렌-OH, -O-(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, -O-(C1-C4)알킬렌-헤테로사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-NR4R5, -(C1-C6)할로알킬 및 하나 이상의 -(C1-C4)알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴이거나, 또는 Hy는 바이사이클릭 반포화(semisaturated) 헤테로아릴이고;
R 1 은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
- Het는 -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)할로알킬, 하나 이상의 -(C1-C6)할로알킬에 의해 선택적으로 치환된 사이클로알킬, -O-(C1-C4)할로알킬, -O-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-OH, -(C1-C4)알킬렌-NR4R5, 헤테로사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-아릴 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴은 -(C1-C4)알킬 및 할로젠 원자로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고, 그리고
- X
여기서
R 2 는 H이거나 또는 -O(C1-C4)할로알킬, 할로젠 원자, -O-사이클로알킬 및 -(C1-C4)할로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R 3 는 H이거나 또는 할로젠 원자, 사이아노, 하나 이상의 -(C1-C4)알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-헤테로사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-헤테로사이클로알킬-(CH2)n-NR4R5, -(C1-C4)알킬렌-NR4R5, -(C1-C4)알킬렌-NR4R6, -O(C1-C4)알킬, -O(C1-C4)할로알킬, -O-(C1-C4)알킬렌-OH, -(C1-C4)알킬로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -O-(C1-C4)알킬렌-NR4R5, -O-(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, -O-(C1-C4)알킬렌-헤테로사이클로알킬 및 -O-헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 각각은 -(C1-C4)알킬, 옥소, 할로젠 원자, -C(O)-(C1-C4)알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
R 4 는 H 또는 -(C1-C4)알킬이고;
R 5 는 H 또는 -(C1-C4)알킬이고;
R 6 는 -헤테로사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬 및 -(C1-C4)알킬렌-OH로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
제2 태양에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier) 또는 부형제(excipient)와 혼합하여 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
제3 태양에서, 본 발명은 약제(medicament)로서 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가 태양에서, 본 발명은 DDR의 조절장애와 연관된 질환, 장애, 또는 상태를 예방 및/또는 치료하는데 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가 태양에서, 본 발명은 섬유증 및/또는 섬유증을 수반하는 질환, 장애, 또는 상태의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가 태양에서, 본 발명은 특발성 폐 섬유증(IPF)의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
정의
달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 식 (I)의 화합물은 또한 이의 입체이성질체, 토토머, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 것으로 의도된다.
달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 식 (I)의 화합물은 또한 식 (Ia), (Iaa), (Iab), (Iaa') (Iab'), (Ib), (Iba), (Ibb)의 화합물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 식 (I)의 화합물의 유도체를 나타내고, 여기서 모(parent) 화합물은, 존재하는 경우, 임의의 유리(free) 산 또는 염기기를, 약제학적으로 허용가능한 것으로 통상적으로 의도된 임의의 염기 또는 산과 함께 대응하는 부가 염으로 전환함에 의해 적절히 변경된다.
이에 따라 상기 염의 적절한 예는 카복실기와 같은 산성 잔기의 미네랄 또는 유기염기 부가염 뿐만 아니라, 아미노기와 같은 염기성 잔기의 미네랄 또는 유기산 부가염을 포함할 수 있다.
염을 제조하기 위해 적절히 사용될 수 있는 무기 염기의 양이온은 포타슘, 소듐, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 또는 알칼리 토금속의 이온을 포함한다.
염을 형성하기 위해 염기로서 기능을 하는 주요 화합물과 무기 또는 유기산을 반응시켜 얻어지는 것들은, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄 설폰산, 캄포 설폰산, 아세트산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 숙신산 및 시트르산의 염을 포함한다.
용어 "용매화물(solvate)"은 유기성이든 무기성이든 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 물리적 회합(physical association)을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 용매화물은, 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 포함될 때, 분리될 수 있을 것이다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매 분자를 포함할 수 있다.
용어 "입체이성질체(stereoisomer)"는 공간에서 이들의 원자의 배열이 상이한 동일한 구성의 이성질체를 의미한다. 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체는 입체이성질체의 예이다.
용어 "거울상 이성질체(enantiomer)"는 서로 거울상이고 겹쳐지지 않는 한 쌍의 분자 종 중 하나를 의미한다.
기호 "R" 및 "S"는 카이랄 탄소 원자(들) 주위의 치환기의 배열을 나타낸다. 이성질체 설명어 "R" 및 "S"는 코어 분자에 대한 원자 배열(들)을 나타내기 위해 본 명세서에 기재된 바와 같이 사용되고, 문헌에 정의된 바와 같이 사용되도록 의도된다(IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193-2222 (1996)).
용어 "부분입체 이성질체(diastereomer)"는 거울상이 아닌 입체이성질체를 의미한다.
용어 "라세미체(racemate)" 또는 "라세믹 혼합물(racemic mixture)"은 등몰량(equimolar quantity)의 2개의 거울상 이성질체 종으로 구성된 조성물을 의미하며, 상기 조성물은 광학 활성이 없다.
용어 "토토머(tautomer, 호변 이성질체)"는 평형상태(equilibrium)로 함께 존재하고 분자 내 그룹(group) 또는 원자의 이동에 의해 쉽게 상호교환되는 화합물의 2개 이상의 이성질체 각각을 의미한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "할로젠" 또는 "할로젠 원자(halogen atoms)" 또는 "할로"는 플루오린(fluorine, 불소), 클로린(chlorine, 염소), 브로민(bromine, 브롬), 및 아이오딘(iodine) 원자를 포함한다.
용어 "(Cx-Cy)알킬"(여기서 x 및 y는 정수임)은, x 내지 y의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지된 사슬 알킬기를 나타낸다. 따라서, x는 1이고 y는 4인 경우, 예를 들면, 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, 및 t-뷰틸을 포함한다.
용어 "(Cx-Cy)알킬렌"(여기서 x 및 y는 정수임)은, 2가(divalent)의 메틸렌 라디칼과 같이 전체적으로 두 개의 불만족된 원자가(two unsatisfied valencies)를 가지는 Cx-Cy알킬 라디칼을 나타낸다.
용어 "(Cx-Cy)알킬렌-OH"는 OH기에 연결된 알킬렌을 나타낸다.
용어 "(Cx-Cy)알킬렌-아릴"은 아릴기에 연결된 알킬렌을 나타낸다.
용어 "O(Cx-Cy)알킬"(여기서 x 및 y는 정수임)은, 탄소 원자가 산소 원자에 연결된 상기 정의된 "(Cx-Cy)알킬"기를 나타낸다.
용어 "(Cx-Cy)할로알킬"(여기서 x 및 y는 정수임)은, 하나 이상의 수소 원자가 같거나 다를 수 있는 하나 이상의 할로젠 원자에 의해 대체된 상기 정의된 "(Cx-Cy)알킬"기를 나타낸다. 따라서, 상기 "(Cx-Cy)할로알킬"기의 예는, 할로젠화된 알킬기, 폴리-할로젠화된 알킬기, 및 모든 수소 원자가 할로젠 원자에 의해 대체된, 완전히(fully) 할로젠화된 알킬기, 예를 들면 트라이플루오로메틸을 포함할 수 있다.
용어 "O(Cx-Cy)할로알킬"(여기서 x 및 y는 정수임)은, 탄소 원자가 산소 원자에 연결된 상기 정의된 "(Cx-Cy)할로알킬"기를 나타낸다.
따라서, 상기 "O(Cx-Cy)할로알킬"기의 예는 할로젠화된 O알킬기, 폴리-할로젠화된 O알킬기, 및 모든 수소 원자가 할로젠 원자에 의해 대체된, 완전히 할로젠화된 O알킬기, 예를 들면 트라이플루오로메톡시를 포함할 수 있다.
용어 "아릴"은 6개의 고리 원자를 가지는 모노사이클릭 탄소 고리 시스템을 나타내고, 여기서 상기 고리는 방향족(aromatic)이다. 적절한 아릴 모노사이클릭 고리 시스템의 예로는, 예를 들어서 페닐을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 S, N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 모노(mono)- 또는 바이(bi)-사이클릭 방향족 기(group, 그룹)를 나타내고, 공통 결합(common bond)을 통해 융합된(fused), 하나의 상기 모노사이클릭 고리와 하나의 모노사이클릭 아릴 고리, 또는 2개의 상기 모노사이클릭 고리를 가지는 기(그룹)를 포함한다.
용어 "반포화 헤테로아릴(semisaturated heteroaryl)"은 S, N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 바이사이클릭기를 나타내고, 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 고리에 축합된 모노사이클릭 헤테로아릴을 포함한다. 적절한 반포화 헤테로아릴의 예는, 예를 들어, 5,6-다이하이드로-8H-이미다조 [2,1-c][1,4]옥사진-3-일, 5,6,7,8-테트라하이드로 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일 및 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일을 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 N, S 또는 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12개의 고리 원자의 포화된 모노- 또는 바이-사이클릭 고리 시스템을 나타낸다. 헤테로사이클로알킬의 예는 피페라진일(piperazinyl), 피롤리딘일(pyrrolidinyl), 모폴린일(morpholinyl), 및 피페리딘일(piperidinyl)을 포함한다. 상기 헤테로사이클로알킬은 고리 내의 가능한 지점에서, 즉 탄소 원자에서, 또는 치환이 가능한 헤테로원자에서 추가로 선택적으로 치환될 수 있다. 치환은 두 개의 헤테로사이클로알킬 고리, 또는 하나의 헤테로사이클로알킬과 하나의 사이클로알킬 고리가 단일 탄소 원자를 통해 연결된 바이사이클릭 시스템을 형성하는, 스파이로 이치환(spiro disubstitution)을 포함하는 탄소 원자 상에 있을 수 있다. 치환은 또한 추가적으로 축합된 4- 내지 6-원(membered) 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있는 두 개의 인접한 탄소 원자 상에 있을 수 있다. 스파이로 고리의 예는, 예를 들어 6-메틸-2,6-다이아자스파이로[3.3]헵탄일, 6-옥사-1-아자스파이로[3.3]헵탄일; 및 2-메틸-2,8-다이아자스파이로[4.5]데칸일을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 상기 헤테로사이클로알킬은 다이아자바이사이클로 고리, 아자바이사이클로 고리 또는 사이클릭 카보네이트일 수 있다. 다이아자바이사이클로 고리의 예는, 예를 들어 5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일 및 6-메틸-3,6-다이아자바이사이클로[3.2.2]노난일을 포함하나, 이에 제한되지 않고; 아자바이사이클로 고리의 예는, 예를 들어 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일을 포함하나, 이에 제한되지 않고; 적절한 사이클릭 카보네이트의 예는, 예를 들어 1,3-다이옥살란-2-온 및 4-메틸-1,3-다이옥솔-2-온을 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알킬(Cx-Cy)알킬"은 상기 정의된 바와 같은 "(Cx-Cy)알킬"기에 연결된 헤테로사이클로알킬을 나타낸다.
용어 "O-헤테로사이클로알킬"은 산소 원자에 연결된 헤테로사이클로알킬을 나타낸다.
용어 "(Cx-Cy)알킬렌-헤테로사이클로알킬"은, 둘 다 상기 정의된 바와 같은 알킬렌기에 연결된 헤테로사이클로알킬 고리를 나타낸다.
용어 "O-(Cx-Cy)알킬렌-OH"는 알킬렌이 산소 원자에 연결된 상기 정의된 바와 같은 "(Cx-Cy)알킬렌-OH"기를 나타낸다.
용어 "O-(Cx-Cy)알킬렌-O-(Cx-Cy)알킬"은 알킬이 산소 원자를 통해 전술된 바와 같이 정의된 "-O-(Cx-Cy)알킬"에 연결된, 상기 정의된 바와 같은 "(Cx-Cy)알킬"을 나타낸다.
용어 "O-(Cx-Cy)알킬렌-헤테로사이클로알킬"은 산소 원자에 연결된 상기 정의된 바와 같은 (Cx-Cy)알킬렌-헤테로사이클로알킬을 나타낸다.
용어 "-C(O)-(Cx-Cy)알킬"은 알킬이 -C(O)-기에 연결된 상기 정의된 바와 같은 "(Cx-Cy)알킬"기를 나타낸다.
용어 "(Cx-Cy)알킬렌-헤테로사이클로알킬-(CH2)n-NRxRy"는 전술된 바와 같이 정의된 "(Cx-Cy)알킬렌"에 직접 연결된 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클로알킬을 나타낸다. 헤테로사이클로알킬은 -(CH2)n- (여기서 n은 정수임)을 통해, 질소 NRxRy (여기서 x 및 y는 정수임)에 추가로 연결된다. 용어 "(Cx-Cy)알킬렌-NRxRy"는 질소 NRxRy (여기서 x 및 y는 정수임)에 연결된, 전술된 바와 같이 정의된 "(Cx-Cy)알킬렌"을 나타낸다.
용어 "O-(Cx-Cy)알킬렌-NRxRy"는 NRxRy (여기서 x 및 y는 정수임)에 연결된, 전술된 바와 같이 정의된 "O-(Cx-Cy)알킬렌"을 나타낸다.
용어 "O-(Cx-Cy)알킬렌-O-(Cx-Cy)알킬"은 산소 원자를 통해, 전술된 바와 같은 "O-(Cx-Cy)알킬렌"에 연결된, 전술된 바와 같은 "(Cx-Cy)알킬"을 나타낸다.
본원에서 구조식에서 사용된 와 같이, 물결 또는 구불구불한 선을 가리키는 결합은 코어(core, 중심) 또는 백본(backbone, 골격) 구조에 대한 모이어티(moiety) 또는 치환기의 부착 지점인 결합을 나타낸다.
치환기를 언급할 때, 두 문자들, 단어들, 또는 기호들 사이에 있지 않은 대시("-")는 이러한 치환기의 부착 지점을 나타낸다.
본원에서 카보닐기는 바람직하게는 -CO-, -(CO)- 또는 -C(=O)-와 같은 다른 일반적인 표현에 대한 대안으로서 -C(O)-로 표현된다.
염기성 아미노기가 식 (I)의 화합물 내에 존재할 때마다, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 트라이플루오로아세테이트, 포메이트, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 나이트레이트(질산염), 말리에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트, p-톨루엔설포네이트, 파모에이트(pamoate) 및 나프탈렌 다이설포네이트 중에서 선택된 생리학적으로 허용가능한 음이온이 존재할 수 있다. 마찬가지로, 산성기의 존재 하에서, 대응하는 생리학적 양이온 염이, 예를 들어 알칼리 또는 알칼리 토금속 이온을 포함하여 또한 존재할 수 있다.
용어 "반수 최대 억제 농도(half maximal inhibitory concentration)" (IC50)는 인비트로(in vitro)에서 생물학적 과정의 50% 억제를 얻기 위해 필요한 특정 화합물 또는 분자의 농도를 나타낸다.
용어 "Ki"는 몰 단위로 표현되는, 효소-억제제 복합체에 대한 해리 상수(dissociation constant)를 나타낸다. 이는 억제제와 DDR1 또는 DDR2 수용체 사이의 결합 친화도(binding affinity)의 지표이다.
위에서 나타낸 바와 같이, 본 발명은 수용체 DDR1 및 DDR2에 대한 억제 활성이 부여된, 이하에 상세히 기술된 바와 같은 일반식 (I)에 의해 표현되는 화합물들의 시리즈를 나타낸다. 수용체 DDR1 및 DDR2를 길항하는 것은 DDR 수용체가 역할을 하는, 섬유증 및 섬유증과 관련있는 질환, 장애 및 상태와 같은 이러한 질환들의 치료에서 특히 효과적일 수 있다.
실제로, 이하 실험 부분에 상술된 바와 같이, 본 발명의 식 (I)의 화합물은 실질적이고 효과적인 방식으로 DDR1 및 DDR2 수용체 둘 모두의 길항제로서 작용할 수 있다. 특히, 아래의 표 6은 본 발명의 화합물에 대해, DDR1 및 DDR2 수용체 각각에 대한 친화도 및 DDR1 및 DDR2 수용체 각각에 대한 억제 활성 모두 결합 (Ki로 표현됨) 및 세포 기반 어세이 (IC50으로 표현됨) 각각에서 약 80 nM 미만임을 보여준다. 이는 식 (I)의 화합물이 섬유증 및 섬유증으로 인한 질환에 주로 관여하는 DDR 수용체의 2가지 아이소폼을 길항할 수 있음을 확인시켜준다. 따라서, 식 (I)의 화합물은 DDR1 및 DDR2가 관련된 경우, 섬유증, 특히 폐 섬유증의 치료에 사용될 수 있다.
동일한 실험 부분, 표 7에 나타낸 바와 같이, 데이터는 본 발명의 실시예 1에서와 같이 β 위치 대신, 황에 대해 α 위치에서 -C(O)NH- 기 치환을 특징으로 하는 화합물 C1과는 반대로, 본 발명의 화합물에서 β 위치에서 상기 언급된 치환의 존재는 DDR1 및 DDR2 수용체에 대한 억제 활성에서 관련성 있는 증가를 예기치 않게 그리고 현저하게 결정한다는 것을 입증한다.
추가 증거로서, 본 발명의 실시예 1에서, 황에 대해 α 위치에서 연결되는 싸이엔일 고리를 치환하는 -C(O)NH- 기와 5번 위치에서 질소에 스페이서(spacer)를 통해 연결되는 테트라하이드로피리딜 고리를 치환하는 Hy 기를 동시에 특징으로 하는 화합물 C2와는 반대로, 황에 대해 β 위치에서 연결되는 싸이엔일 고리를 치환하는 -C(O)NH- 기와 6번 위치에서 질소에 스페이서를 통해 연결되는 테트라하이드로피리딜 고리를 치환하는 Hy 기의 존재는 DDR1 및 DDR2 수용체에 대한 억제 활성에서 관련성 있는 증가를 예기치 않게 그리고 주목할 만하게 결정한다.
유리하게는, 본 발명의 화합물은 매우 높은 효능을 부여받으며, 선행 기술의 화합물에 비해 더 낮은 용량에서 인간에게 투여될 수 있고, 따라서 더 높은 용량의 약물을 투여할 때 일반적으로 발생하는 부작용을 감소시킬 수 있다.
두 수용체 DDR1 및 DDR2 모두에 대한 이들의 억제 활성과 관련하여 특히 강력할 뿐만 아니라, 본 발명의 화합물은 또한 폐 구획에 효과적으로 작용할 수 있게 허용하는 우수한 흡입 프로파일을 특징으로 하며, 동시에 안전성 및 내약성 문제와 같은 전신 노출과 연관된 단점을 최소화할 수 있게 하는 낮은 대사 안정성을 갖는다.
따라서, 본 발명의 화합물은 흡입 경로에 의해 투여되고, 폐에서의 우수한 활성, 우수한 폐 체류, 및 전신 노출 및 관련된 안전 문제를 최소화하는 낮은 대사 안정성에 대응하는 우수한 흡입 프로파일을 특징으로 하는, 섬유증, 특히 특발성 폐 섬유증의 치료에 유용한 적합하고 효과적인 화합물을 살펴볼 때 통상의 기술자에 의해 특별히 인식된다.
그러므로, 일 태양에서 본 발명은 일반식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로,
여기서
Rx, Ry 및 Rz는 독립적으로 H 또는 -(C1-C4)알킬이고;
L은 -C(O)- 및 -CH2-로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
Hy는 -(C1-C4)알킬, 할로젠 원자, 사이아노, -O-(C1-C4)알킬, -O-(C1-C4)알킬렌-OH, -O-(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, -O-(C1-C4)알킬렌-헤테로사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-NR4R5, -(C1-C6)할로알킬 및 하나 이상의 -(C1-C4)알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴이거나, 또는 Hy는 바이사이클릭 반포화 헤테로아릴이고;
R 1 은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
- Het는 -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)할로알킬, 하나 이상의 -(C1-C6)할로알킬에 의해 선택적으로 치환된 사이클로알킬, -O-(C1-C4)할로알킬, -O-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-OH, -(C1-C4)알킬렌-NR4R5, 헤테로사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-아릴 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴은 -(C1-C4)알킬 및 할로젠 원자로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고, 그리고
- X
여기서
R 2 는 H이거나 또는 -O(C1-C4)할로알킬, 할로젠 원자, -O-사이클로알킬 및 -(C1-C4)할로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R 3 는 H이거나 또는 할로젠 원자, 사이아노, 하나 이상의 -(C1-C4)알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-헤테로사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-헤테로사이클로알킬-(CH2)n-NR4R5, -(C1-C4)알킬렌-NR4R5, -(C1-C4)알킬렌-NR4R6, -O(C1-C4)알킬, -O(C1-C4)할로알킬, -O-(C1-C4)알킬렌-OH, -(C1-C4)알킬로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -O-(C1-C4)알킬렌-NR4R5, -O-(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, -O-(C1-C4)알킬렌-헤테로사이클로알킬 및 -O-헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 각각은 -(C1-C4)알킬, 옥소, 할로젠 원자, -C(O)-(C1-C4)알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
R 4 는 H 또는 -(C1-C4)알킬이고;
R 5 는 H 또는 -(C1-C4)알킬이고;
R 6 는 -헤테로사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬 및 -(C1-C4)알킬렌-OH로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 R 1 은 X'이고
식 (Ia)에 의해 표현되고
여기서 Rx, Ry, Rz, L, Hy, R 2 및 R 3 는 상기 정의된 바와 같다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (Ia)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 L은 -CH2-이고, 식 (Iaa)에 의해 표현되고
여기서 Rx, Ry, Rz, Hy, R 2 및 R 3 는 상기 정의된 바와 같다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (Iaa)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Hy는 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 이미다조[1,2-a]피라진-3-일, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일, 3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일 및 이미다조[1,2-b]피리다진-3-일로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (Iaa)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 R 2 는 트라이플루오로메틸 및 트라이플루오로메톡시이다.
또 다른 특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (Iaa)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 R 3 는 H이거나 또는 4-메틸-1H-이미다졸-1-일, 3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일, 2-(피롤리딘-1-일)에톡시 및 플루오린으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
추가 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (Iaa)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Hy는 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일 및 3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일로 이루어지는 군으로부터 선택되고, R 2 는 트라이플루오로메톡시 및 트라이플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되고, R 3 는 H이거나 또는 플루오린, (R)-N-(3-((3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸 및 2-(피롤리딘-1-일)에톡시로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에 따라, 본 발명은 아래의 표 1에 나열된 식 (Iaa)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 중 적어도 하나에 관한 것이다. 이 화합물들은 표 6에 나타낸 바와 같이 수용체 DDR1 및 DDR2에 대해 특히 활성이다.
표 1: 식 (Iaa)의 화합물의 리스트
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (Ia)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 L은 -C(O)-이고, 식 (Iab)에 의해 표현되고
여기서 Rx, Ry, Rz, Hy, R 2 및 R 3 는 상기 정의된 바와 같다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (Iab)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Hy는 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 이미다조[1,2-a]피라진-3-일, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-일, 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일, 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 5,6-다이하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-3-일, 이미다조[1,2-b]피리다진-3,6-((다이메틸아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 6-메틸-2,6-다이아자스파이로[3.3]헵탄-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 6-(2-하이드록시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 6-(2-모폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 2-모폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일 및 피라졸로[1,5-a]피라진-3-일로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (Iab)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 R 2 는 트라이플루오로메틸 및 트라이플루오로메톡시로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
또 다른 특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (Iab)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 R 3 는 H이거나 또는 4-메틸-1H-이미다졸-1-일, 플루오린, 피롤리딘-1-일메틸, (다이메틸아미노)메틸, 3-(모폴리노메틸), 2-모폴리노에톡시, 4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)메틸, 3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸, 6-옥사-1-아자스파이로[3.3]헵탄-1-일)메틸, 2-(다이메틸아미노)에톡시, 2-(피롤리딘-1-일)에톡시, (2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)메틸, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일, (2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸, (4-아세틸피페라진-1-일)메틸, (4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸, (피페리딘-1-일)메틸, (3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸, 아제티딘-1-일메틸, 메틸(옥세탄-3-일)아미노)메틸, (4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메틸, (3-((다이메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)메틸, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐, 사이아노, 4-메틸피페라진-1-일, N-모폴린일, 하이드록시메틸, (4-메틸피페라진-1-일)메틸 및 (1-메틸피롤리딘-3-일)옥시로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
또 다른 특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (Iab)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Hy는 6-((다이메틸아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 6-(2-하이드록시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 6-(6-메틸-2,6-다이아자스파이로[3.3]헵탄-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 6-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 6-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일 및 6-(2-모폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일로 이루어지는 군으로부터 선택되고, R 2 는 트라이플루오로메틸이고, 그리고 R 3 는 H이다.
바람직한 구현예에 따라, 본 발명은 아래의 표 2에 나열된 식 (Iab)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 중 적어도 하나에 관한 것이다.
표 2: 식 (Iab)의 화합물의 리스트
추가 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 R 1 은 X''이고
식 (Ia')에 의해 표현되고
여기서 Hy, R 2 및 R 3 는 상기 정의된 바와 같다.
추가 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (Ia')의 화합물에 관한 것으로, 여기서 L은 -CH2-이고, 식 (Iaa')에 의해 표현되고
여기서 Hy, R 2 및 R 3 는 상기 정의된 바와 같다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 일반식 (Iaa')의 화합물에 관한 것으로, 여기서 R 2 는 트라이플루오로메틸이다.
또 다른 특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 일반식 (Iaa')의 화합물에 관한 것으로, 여기서 R 3 는 메톡시이다.
추가 바람직한 구현예에서, 본 발명은 일반식 (Iaa')의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Hy는 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일이다.
바람직한 구현예에 따라, 본 발명은 아래의 표 3a에 나열된 식 (Iaa')의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 이 화합물은 표 6에 나타낸 바와 같이 수용체 DDR1 및 DDR2에 대해 특히 활성이다.
표 3a: 식 (Iaa')의 화합물의 리스트
추가 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (Ia')의 화합물에 관한 것으로, 여기서 L은 -CO이고, 식 (Iab')에 의해 표현되고
여기서 Hy, R 2 및 R 3 는 상기 정의된 바와 같다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 일반식 (Iab')의 화합물에 관한 것으로, 여기서 R 2 는 트라이플루오로메틸이다.
또 다른 특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 일반식 (Iab')의 화합물에 관한 것으로, 여기서 R 3 는 메톡시, (테트라하이드로퓨란-3-일)옥시, (4-메틸피페라진-1-일)메틸, 옥세탄-3-일옥시, 피롤리딘-1-일메틸, 모폴리노메틸, 옥세탄-3-일메톡시, 2-메톡시에톡시, (다이메틸아미노)메틸, 2-하이드록시에톡시, (1-메틸피페리딘-4-일)옥시, 하이드록시메틸, 클로린 및 (1-메틸피롤리딘-3-일)옥시로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 일반식 (Iab')의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Hy는 피라졸로[1,5-a]피라진-3-일이고, R 3 는 하이드록시메틸, (다이메틸아미노)메틸 및 클로린으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 그리고 R 2 는 트라이플루오로메틸이다.
추가 바람직한 구현예에 따라, 본 발명은 아래의 표 3b에 나열된 식 (Iab')의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 중 적어도 하나에 관한 것이다. 이 화합물들은 표 6에 나타낸 바와 같이 수용체 DDR1 및 DDR2에 대해 특히 활성이다.
표 3b: 식 (Iab')의 화합물의 리스트
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 여기서 R 1 은 Het이고, 식 (Ib)에 의해 표현되고
여기서
L은 -C(O)- 및 -CH2-로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
Hy는 -(C1-C4)알킬, 할로젠 원자 및 -(C1-C6)할로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴이고;
Het는 -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)할로알킬, 사이클로알킬, -O-(C1-C4)할로알킬, -(C1-C4)알킬렌-OH, -(C1-C4)알킬렌-아릴, -(C1-C4)알킬 및 할로젠 원자로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (Ib)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 L은 -CH2-이고, 식 (Iba)에 의해 표현되고
여기서 Rx, Ry, Rz, Hy 및 Het는 상기 정의된 바와 같다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (Iba)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Hy는 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일, 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일, 이미다조[1,2-a]피라진-3-일, (4-메틸피페라진-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일, 피라졸로[1,5-a]피라진-3-일, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일 및 3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (Iba)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Het는 3-(tert-뷰틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일, 3-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일, 3-(tert-뷰틸)아이소옥사졸-5-일, 5-사이클로프로필아이소옥사졸-3-일, 5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일, 5-(tert-뷰틸)아이소옥사졸-3-일, 1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일 및 3-(tert-뷰틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-일로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (Iba)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Hy는 3-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일, 3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일메틸, 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일, 이미다조[1,2-a]피라진-3-일, 피라졸로[1,5-a]피라진-3-일 및 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일로 이루어지는 군으로부터 선택되고, Het는 5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일이다.
바람직한 구현예에 따라, 본 발명은 아래의 표 4에 나열된 식 (Iba)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 중 적어도 하나에 관한 것이다.
표 4: 식 (Iba)의 화합물의 리스트
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (Ib)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 L은 -C(O)-이고, 식 (Ibb)에 의해 표현되고
여기서 Rx, Ry, Rz, Hy 및 Het는 상기 정의된 바와 같다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (Ibb)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Hy는 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 6-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 피라졸로[1,5-a]피라진-3-일, 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일, 5,6-다이하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-3-일, 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일, (4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 5-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일, 피라졸로[5,1-b]싸이아졸-7-일, 7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 1-메틸-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-일 및 이미다조[1,2-a]피라진-3-일로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (Ibb)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Het는 3-(tert-뷰틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-일, 3-(tert-뷰틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일, 3-(tert-뷰틸)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일, 3-(tert-뷰틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일, 5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)아이소옥사졸-3-일, 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일, 6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일, 6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일, 4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일, 5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일, 5-(tert-뷰틸)아이소옥사졸-3-일, 3-(tert-뷰틸)아이소옥사졸-5-일, 4-(tert-뷰틸)옥사졸-2-일, 3-사이클로뷰틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일, 6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 6-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 3-아이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일, 4-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일, 2-(tert-뷰틸)피리딘-4-일, 3-(tert-뷰틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-일, 1-메틸-3-프로필-1H-피라졸-5-일, 3-(tert-뷰틸)-1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-5-일, 3-(tert-뷰틸)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일, 1-벤질-3-(tert-뷰틸)-1H-피라졸-5-일, 3-(tert-뷰틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-일, 3-아이소뷰틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일, 1-메틸-3-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1H-피라졸-5-일, 5-(1,1-다이플루오로에틸)피리딘-3-일, 5-(tert-뷰틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일, 5-(다이플루오로메톡시) 피리딘-3-일, 3-(tert-펜틸)아이소옥사졸-5-일, 6-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일, 5-(tert-뷰틸)피리딘-3-일, 2-((다이메틸아미노)메틸)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일, (트라이플루오로메틸)피리다진-3-일, 3-아이소뷰틸아이소옥사졸-5-일, (트라이플루오로메톡시)피리딘-3-일 및 5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-3-일로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (Ibb)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Hy는 피라졸로[1,5-a]피라진-3-일 및 6-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일로 이루어지는 군으로부터 선택되고, Het는 5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일, 3-(tert-뷰틸)아이소옥사졸-5-일, 5-(tert-뷰틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일, 6-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일, 5-(1,1-다이플루오로에틸)피리딘-3-일, 5-(tert-뷰틸)피리딘-3-일, 5-(다이플루오로메톡시)피리딘-3-일, 5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)아이소옥사졸-3-일, 5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-3-일, 5-(tert-뷰틸)아이소옥사졸-3-일, 3-(tert-펜틸)아이소옥사졸-5-일 및 3-아이소뷰틸아이소옥사졸-5-일로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에 따라, 본 발명은 아래의 표 5에 나열된 식 (Ibb)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 중 적어도 하나에 관한 것이다. 이 화합물들은 표 6에 나타낸 바와 같이 수용체 DDR1 및 DDR2에 대해 특히 활성이다.
표 5: 식 (Ibb)의 화합물의 리스트
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Rx, Ry 및 Rz는 H이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Rx는 H이고, Ry는 메틸이고, Rz는 H이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Rx는 메틸이고, Ry는 H이고, Rz는 H이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Rx는 H이고, Ry는 메틸이고, Rz는 메틸이다.
본 발명의 임의의 화합물이 하나 이상의 일반식에 포함될 수 있다는 것은 명백히 이해될 것이다. 이에 국한되는 것은 아니지만, 예를 들어, X'인 R1을 가지는 화합물은 식 (Ia) 및 식 (Iab) 모두에 포함될 수 있다.
상기 나열된 모든 화합물들을 포함하는 본 발명의 화합물은, 하기의 일반적인 방법 및 절차를 사용하거나 또는 해당 기술분야의 통상의 기술자가 쉽게 이용가능한 약간 변형된 절차를 사용함에 의해, 쉽게 이용가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 비록 본 발명의 특정 구현예가 본 명세서 내에 보여지거나 기재될 수 있지만, 해당 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 모든 구현예 또는 태양들이 본 명세서 내에 기재된 방법을 사용하거나 또는 알려진 다른 방법들, 시약 및 출발 물질을 사용함에 의해 얻어질 수 있음을 인식할 것이다. 전형적이거나 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰 비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 다른 공정 조건 또한 달리 언급하지 않는 한 사용될 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 다양할 수 있지만, 이러한 조건들은 일상적인 최적화 절차에 의해 해당 기술분야의 통상의 기술자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
일부 경우, 민감하거나 또는 반응성이 있는 모이어티(moiety)를 가리거나 보호하는 것이 필요한 경우에, 화학의 일반 원칙에 따라서, 일반적으로 알려진 보호기(protective groups, PG)가 사용될 수 있다(Protective group in organic syntheses, 3rd ed. T. W. Greene, P. G. M. Wuts).
본 발명의 식 (I)의 화합물은 놀랍게도 두 수용체 DDR1 및 DDR2 모두를 효과적으로 억제하는 것으로 밝혀졌다. 유리하게는, 수용체 DDR1 및 DDR2의 억제는 DDR 수용체가 관련된 질환 또는 상태의 효과적인 치료로 이어질 수 있다.
이와 관련하여, 본 발명의 식 (I)의 화합물은 본 발명의 실험 부분에 나타낸 바와 같이 80 nM 미만의, DDR1 및 DDR2에 대해 억제 상수 Ki로 표현되는 길항제 약물 효능을 갖는다는 것이 이제 밝혀졌다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 50 nM 미만의 DDR1 및 DDR2에 대한 Ki를 갖는다. 보다 더 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 25 nM 미만의 DDR1 및 DDR2에 대한 Ki를 갖는다.
또한, 본 발명의 실험 부분에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 식 (I)의 화합물은 결합 (Ki로 표현됨) 및 세포 기반 어세이 (IC50으로 표현됨)에서 각각 약 80 nM 미만의, DDR1 및 DDR2 수용체 각각에 대한 친화도 및 DDR1 및 DDR2 수용체 각각에 대한 억제 활성 모두를 갖는 것으로 밝혀졌다. 바람직하게는 본 발명의 화합물은 50 nM 미만의 DDR1 및 DDR2 수용체에 대한 Ki 및/또는 IC50을 갖는다. 보다 더 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 25 nM 미만의 DDR1 및 DDR2 수용체에 대한 Ki 및/또는 IC50을 갖는다.
일 태양에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 상기 기술된 임의의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 DDR의 조절장애와 연관된 질환, 장애, 또는 상태의 치료에서 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 DDR의 조절장애와 연관된 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서 전술된 바와 같은 식 (I)의 화합물의 사용에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 DDR 수용체 매커니즘과 연관된 질환, 장애, 또는 상태의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 일 구현예에서, 본 발명은 섬유증 및/또는 섬유증을 수반하는 질환, 장애, 또는 상태의 예방 및/또는 치료에 유용한 식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본원에서 사용된 용어 "섬유증(fibrosis)" 또는 "섬유화 장애(fibrosing disorder)"는 세포 및/또는 피브로넥틴 및/또는 콜라겐의 비정상적인 축적 및/또는 증가된 섬유아세포 동원(fibroblast recruitment)과 연관된 상태를 지칭하고, 심장, 신장, 간, 관절, 폐, 흉막 조직(pleural tissue), 복막 조직(peritoneal tissue), 피부, 각막, 망막, 근골격 및 소화관과 같은 개별 기관 또는 조직의 섬유증을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
바람직하게는, 전술된 바와 같은 식 (I)의 화합물은 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF), 간 섬유증(hepatic fibrosis), 신장 섬유증(renal fibrosis), 안구 섬유증(ocular fibrosis), 심장 섬유증(cardiac fibrosis), 동맥 섬유증(arterial fibrosis) 및 전신 경화증(systemic sclerosis)과 같은 섬유증의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
더 바람직하게는, 전술된 바와 같은 식 (I)의 화합물은 특발성 폐 섬유증(IPF)의 치료를 위한 것이다.
일 태양에서, 본 발명은 또한 DDR 수용체 매커니즘과 연관된 장애의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량(therapeutically effective amount)의 전술된 바와 같은 식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
추가 태양에서, 본 발명은 DDR 수용체 매커니즘과 연관된 장애의 치료를 위한 전술된 바와 같은 식 (I)의 화합물의 사용에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 DDR 수용체 매커니즘과 연관된 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서 전술된 바와 같은 식 (I)의 화합물의 사용에 관한 것이다.
추가 태양에서, 본 발명은 DDR 수용체 1 및 2의 조절장애와 연관된 장애 또는 상태의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것으로, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 전술된 바와 같은 식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
추가 태양에서, 본 발명은 DDR 수용체 1 및 2의 조절장애와 연관된 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위한 전술된 바와 같은 식 (I)의 화합물의 사용에 관한 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 식 (I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 다른 약제학적 활성제제(pharmaceutically-active agent)와 관련하여 "안전하고 유효한 양(safe and effective amount)"은 상기 환자의 상태를 치료하는데 충분한, 그러나 심각한 부작용을 피할 정도로 충분히 낮은 화합물의 양을 의미하고, 이것은 그럼에도 숙련된 기술자에 의해서 통상적으로 결정될 수 있다.
식 (I)의 화합물은 1회 또는 투여요법(dosing regimen)에 따라서 투여될 수 있고, 여기서 여러 도즈(dose)는 정해진 기간 동안 시간의 간격을 달리하여 투여된다. 일반적인 1일 복용량(daily dosages)은 선택된 투여경로에 따라 달라질 수 있다.
본 발명은 또한 이의 구현예 중 임의의 것에 따른 식 (I)의 화합물을 적어도 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합하여 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XⅦ Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A.에 기재되어 있는 것들과 같은, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합한, 식 (I)의 화합물의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 및 이들의 약제학적 조성물의 투여는, 환자의 요구에 따라, 예를 들면 경구, 비강, 비경구(피하, 정맥, 근육내, 흉골내(intrasternally) 및 주입(infusion)), 및 흡입에 의해 수행될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 경구로 또는 흡입에 의해 투여된다.
바람직한 일 구현예에서, 식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 정제, 젤라틴캡슐(gelcaps), 캡슐, 당의정(caplets), 과립, 로젠지(lozenges), 및 벌크(bulk) 분말과 같은 고체 경구 제형이다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 정제이다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다양한 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제(예를 들면, 수크로오스, 만니톨, 락토오스, 전분) 및 현탁제, 용해제(solubilizers), 완충제, 결합제(binders), 붕괴제(disintegrants), 보존제(preservatives), 착색제(colorants), 풍미제(flavorants), 윤활제 등을 포함하는 알려진 부형제와 조합하여 투여할 수 있다.
추가 구현예에서, 식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 수용성 및 비수용성 용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르제(elixirs)와 같은 액체 경구 제형이다. 상기 액체 제형은 또한 본 발명의 화합물의 유화제 및/또는 현탁제뿐만 아니라 물과 같이 알려진 적절한 불활성 희석제 및 보존제, 습윤제, 감미제(sweeteners), 풍미제와 같은 알려진 적절한 부형제를 포함할 수 있다.
추가 구현예에서, 식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 흡입성 분말, 분사제-함유 정량(metering) 에어로졸 또는 분사제 없는 흡입성 제제와 같은 흡입성 조제물(inhalable preparation)이다.
건조 분말로서 투여하기 위해, 종래 기술로부터 알려진 단일(single)- 또는 다중(multi)-도즈 흡입기를 사용할 수 있다. 이 경우, 상기 분말은 젤라틴, 플라스틱 또는 기타 캡슐, 카트리지 또는 블리스터 팩(blister pack) 또는 저장소(reservoir) 내에 충진될 수 있다.
본 발명의 화합물에 대해 화학적으로 불활성인 희석제 또는 담체, 예를 들면 락토오스 또는 호흡성 분율(respirable fraction)을 향상시키는 데 적합한 임의의 다른 첨가제가 본 발명의 분말화된 화합물에 첨가될 수 있다.
하이드로플루오로알케인과 같은 분사제 가스를 함유하는 흡입 에어로졸은 용액 또는 분산된 형태로 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다. 분사제-유도(driven) 제제는 또한 공용매(co-solvents), 안정화제 및 선택적으로 다른 부형제와 같은 기타 성분을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 분사제 없는 흡입성 제제는, 수성, 알코올성 또는 하이드로알코올성(hydroalcoholic) 매질 내 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있으며, 이들은 종래 기술에서 알려진 제트 또는 초음파 분무기(nebulizer)에 의해 또는 연무(soft-mist) 분무기에 의해 전달될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독 활성 제제로서 또는 다른 약제학적 유효 성분과 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 복용량(dosage)은 특히 치료될 특정 질환, 증상의 중증도(severity), 투여 경로 등을 포함하는 다양한 인자에 의존한다.
본 발명은 또한 단일- 또는 다중-도즈 건조 분말 흡입기 또는 정량 도즈 흡입기의 형태인, 본 발명에 따른 식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 장치에 관한 것이다.
식 (I)의 화합물에 대해 전술된 모든 바람직한 기 또는 구현예들은 필요한 부분만 약간 수정될 수 있을 뿐만 아니라, 서로 간에 결합될 수 있고, 적용될 수 있다.
상기 나열된 모든 화합물들을 포함하는 본 발명의 화합물은, 하기의 일반적인 방법 및 절차를 사용하거나 또는 해당 기술분야의 통상의 기술자가 쉽게 이용가능한 약간 변형된 절차를 사용함에 의해, 쉽게 이용가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 비록 본 발명의 특정 구현예가 본 명세서 내에 보여지거나 기재될 수 있지만, 해당 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 모든 구현예 또는 태양들이 본 명세서 내에 기재된 방법을 사용하거나 또는 알려진 다른 방법들, 시약 및 출발 물질을 사용함에 의해 얻어질 수 있음을 인식할 것이다. 전형적이거나 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰 비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 다른 공정 조건 또한 달리 언급하지 않는 한 사용될 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 다양할 수 있지만, 이러한 조건들은 일상적인 최적화 절차에 의해 해당 기술분야의 통상의 기술자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
따라서, 다음의 반응식(schemes)에서 보고되고 이하에 기재된 제조 방법은 본 발명의 화합물의 제조를 위해 이용가능한 합성방법의 범위를 제한하는 것으로 보여져서는 안된다.
상기 나열된 모든 화합물들 또는 이 중 적어도 하나를 포함하는 식 (I)의 화합물은 일반적으로 알려진 방법을 사용하여, 이하에 나타낸 반응식에서 상세히 개괄된 과정에 따라서 일반적으로 제조될 수 있다.
본 발명의 제1 구현예에서, 식 (I)의 화합물 (여기서 R1, Rx, Ry, Rz, L 및 Hy는 상기 정의된 바와 같음)은 반응식 1에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
식 (I)의 화합물은 모든 실시예의 제조를 위한 적어도 하나의 비제한적인 합성 경로를 제공하는 이하에 설명된 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
반응식 1에 따라, 중간체 Ⅲ은 일반적으로 실온 부근의 온도에서 몇 시간 내지 밤샘(overnight) 범위의 시간 동안, DMF와 같은 적절한 유기 용매 내에서, 세슘 카보네이트와 같은 무기 염기와, 메틸 아이오다이드와 같은 알킬화제의 존재 하에, 적절한 에스터 형성 조건 하에, 중간체 Ⅱ로부터 출발하여 일 단계 합성을 따라 제조될 수 있다. 중간체 Ⅲ은 실온에서, 예를 들어 에탄올 또는 다이에틸 에터와 같은 적절한 용매 내에서, 예를 들어 진한 수성 염화 수소 또는 다이옥세인 내 염화 수소와 같은 산성 조건 하에, BOC-보호된 아민의 탈보호에 의해 중간체 Ⅳ로 전환될 수 있다.
중간체 Ⅴ는 일반적으로 실온 부근의 온도에서, DCM 또는 DMF와 같은 적절한 유기 용매 내에서, DIPEA 또는 TEA와 같은 유기 염기의 존재 하에, TBTU 또는 HATU 또는 T3P와 같이 카복실산 파트너를 활성화시키는 제제의 존재 하에, 적절한 아마이드 커플링 조건 하에, 중간체 Ⅳ 및 적절한 카복실산으로부터 출발하여 일 단계 합성을 따라 제조될 수 있다. 에스터의 직접 아마이드화 (transamidation, 트랜스아마이드화)는 -78℃ 내지 실온 범위의 온도에서 몇 시간 동안, THF 또는 다이옥세인과 같은 적절한 유기 용매 내에서, 프로모터로서 예를 들어 뷰틸리튬을 사용하여, 중간체 Ⅴ 및 중간체 XⅡ 또는 XⅢ 사이에 수행되어 식 (I)의 화합물을 얻을 수 있다. 다른 접근법에서, 중간체 Ⅴ는 실온에서 몇 시간 동안, 예를 들어 메탄올과 같은 적절한 용매 내에서, 예를 들어 수성 소듐 하이드록사이드를 사용하여 염기성 조건 하에 가수분해에 의해 중간체 Ⅵ으로 전환될 수 있다. 연속하여, 중간체 Ⅵ은 일반적으로 실온 부근의 온도에서 몇 시간 내지 밤샘 범위의 시간 동안, DCM 또는 DMF와 같은 적절한 유기 용매 내에서, DIPEA 또는 TEA와 같은 유기 염기의 존재 하에 아민과의 후속반응을 위해, TBTU 또는 HATU 또는 T3P와 같이 카복실산 파트너를 활성화시키는 제제의 존재 하에, 적절한 아마이드 커플링 조건 하에, 중간체 XⅡ 또는 XⅢ과 반응한다.
선택적으로, 식 (I)의 화합물은 RT에서 DMF와 같은 용매 내에서, 적절한 아민 XⅡ 또는 XⅢ과 반응하는 일시적으로 활성화된 아실이미다졸리늄 중간체를 얻기 위해 TCFH 및 1-메틸이미다졸의 존재 하에 중간체 Ⅵ으로부터 출발하여 아마이드화를 통해 제조될 수 있다. 다른 접근법에서, 식 (I)의 화합물은 5℃에서 피리딘과 같은 용매 내에서 POCl3 또는 싸이오닐 클로라이드와 같은 적절한 염소화 시약의 존재 하에, 중간체 Ⅵ으로부터 출발하여, RT에서 Py에서 적절한 아민 XⅡ 또는 XⅢ으로 직접 처리되는 대응하는 아실 클로라이드를 얻어서 수득될 수 있다.
식 (I)의 화합물은 또한 50℃에서 싸이오닐 클로라이드의 존재 하에, 중간체 Ⅵ으로부터 출발하여 아실 클로라이드 형성을 하고, 이어서 -78℃의 온도에서 DCM과 같은 적절한 용매 내에서, LiHMDS와 같은 적절한 염기의 존재 하에, XXⅢ과의 반응을 통해 제조될 수 있다.
중간체 Ⅵ은 전술된 바와 같은 조건을 따라 중간체 XⅣ와의 아마이드 커플링을 수행하여 중간체 Ⅹ으로 전환될 수 있고, 이어서 RT에서 MeOH 또는 THF와 같은 적절한 용매 내에서, HCl 또는 TFA와 같은 적절한 탈보호 조건 하에, 실릴(silyl) 기의 탈보호를 수행하여 식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다.
다른 접근법에서, 중간체 Ⅶ은 중간체 Ⅵ으로부터 전술된 조건을 따라 중간체 XⅡ와의 아마이드 커플링을 수행하여 제조될 수 있고, 이어서 상기 보고된 조건을 따라 BOC-보호된 아민의 탈보호를 수행하고, Eschweiler-Clarke 반응 조건을 적용하여 최종 메틸화를 수행하여 식 (I)의 화합물을 얻을 수 있다. 다른 접근법에서, 중간체 Ⅶ은 실온에서 DCM과 같은 적절한 용매 내에서, TFA와 같은 적절한 산을 사용하여 아세탈기의 탈보호를 수행하여 중간체 Ⅸ로 전환될 수 있다. 중간체 Ⅸ는 실온에서 티타늄 테트라하이드로아이소프로폭사이드와 같은 배위제(coordinating agent) 및 아세트산과 같은 산의 존재 하에, DCM 또는 EtOH와 같은 적절한 용매 내에서, Na(OAc)3BH 또는 NaCNBH3와 같은 적절한 환원제와 함께 환원성 아미노화 조건을 적용하여 적절한 알킬아민을 사용하여 식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 반응식 2a 및 2b에 따라 제조될 수 있다.
반응식 2a에 따라, 중간체 Ⅲa 및 Ⅳa의 혼합물은 환류에서, EtOH와 같은 적절한 용매 내에서, 황과 같은 적절한 황 공급원을 사용하여, 에틸 2-사이아노아세테이트와 함께 Gewald 다성분 고리화 조건을 따라 중간체 Ⅱa로부터 제조될 수 있다. 중간체 Ⅶa 및 Ⅷa의 혼합물은 0℃ 내지 환류(reflux)의 범위의 온도에서, THF 또는 아세토나이트릴과 같은 적절한 용매 내에서, 아이소아밀나이트라이트(isoamylnitrite) 또는 아이소프로필나이트라이트(isopropylnitrite)와 같은 적절한 다이아조화제(diazotisation agent)를 사용하여 중간체 Ⅲa 및 Ⅳa의 혼합물에 탈아미노화(deamination) 조건을 적용하고, 이어서 실온에서, 예를 들어 에탄올 또는 다이에틸 에터와 같은 적절한 용매 내에서, 진한 염화 수소 또는 다이옥세인 내 염화 수소와 같은 산성 조건 하에 BOC 기의 탈보호를 적용하여 수득될 수 있다. 중간체 Ⅸa 및 Xa의 혼합물은 일반적으로 RT 부근의 온도에서, DCM 또는 DMF와 같은 적절한 유기 용매 내에서, DIPEA 또는 TEA와 같은 유기 염기와, TBTU 또는 HATU 또는 T3P와 같이 카복실산 파트너를 활성화시키는 제제의 존재 하에, 아마이드 커플링 조건을 적용하여 중간체 Ⅶa 및 Ⅷa의 혼합물과 적절한 카복실산으로부터 제조될 수 있다. 중간체 Xa 및 Ⅸa의 혼합물은 실온에서, MeOH 또는 EtOH와 같은 적절한 용매 내에서, 수성 NaOH 또는 LiOH와 같은 적절한 무기 염기를 사용하여 가수분해될 수 있고, 이어서 중간체 XⅡa 및 XIa의 혼합물과 적절한 아민 XⅢa 또는 XⅣa에 전술된 아마이드 커플링 조건을 적용할 수 있다. 식 (I)의 화합물은 물/아세토나이트릴 또는 DCM/MeOH 또는 Hex/AcOEt와 같은 적절한 이동상과, 실리카겔과 같은 적절한 고정상을 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 중간체 XⅥa 및 XVa의 혼합물로부터 단리될 수 있다. 다른 접근법에서, 중간체 Va 및 Ⅵa의 혼합물은 실온에서, EtOH와 같은 적절한 용매 내에서, NaOH와 같은 적절한 무기 염기를 사용하여 가수분해 조건을 적용함으로써 중간체 XⅦa 및 XⅧa의 혼합물로 전환될 수 있다. 중간체 XⅦa 및 XⅧa의 혼합물은 전술된 조건을 따라 아마이드 커플링을 수행하고, 이어서 전술된 조건을 사용한 BOC 기의 탈보호를 수행하여 중간체 XIXa 및 XXⅡa의 혼합물로 전환될 수 있다. 중간체 XXⅥa 및 XXVa의 혼합물은 실온에서, 티타늄 테트라하이드로아이소프로폭사이드와 같은 배위제 및 아세트산과 같은 산의 존재 하에, DCM 또는 EtOH와 같은 적절한 용매 내에서, Na(OAc)3BH 또는 NaCNBH3와 같은 적절한 환원제와 적절한 알데하이드 XXⅢa를 사용하여 환원성 아미노화를 수행하여 수득될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 반응식 3에 따라 제조될 수 있다.
반응식 3에 따라, 중간체 XXⅧa는 환류에서, EtOH와 같은 적절한 용매 내에서, 황과 같은 적절한 황 공급원을 사용하여 에틸 2-사이아노아세테이트와 함께 Gewald 다성분 고리화 조건을 수행하고, 이어서 물/아세토나이트릴 또는 DCM/MeOH 또는 Hex/AcOEt와 같은 적절한 이동상과, 실리카 겔과 같은 적절한 고정상을 사용하여 적절한 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 화합물 Ⅱa로부터 수득될 수 있다. 중간체 XXⅧa는 반응식 2b에 설명된 조건들을 따라 탈아미노화에 이어서 BOC 탈보호, 적절한 산과의 아마이드화, 에틸 에스터의 가수분해, 그리고 마지막으로 적절한 아민 XⅢa 또는 XⅣa와 함께 아마이드화를 수행하여 식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다.
추가 바람직한 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 반응식 4에 따라 제조될 수 있다.
반응식 4에 따라, 중간체 Ⅲb는 일반적으로 RT 부근의 온도에서 몇 시간 내지 밤샘 범위의 시간 동안, DMF와 같은 적절한 유기 용매 내에서, 세슘 카보네이트와 같은 무기 염기와, 메틸 아이오다이드와 같은 알킬화제의 존재 하에, 적절한 에스터 형성 조건 하에, 중간체 Ⅱb로부터 출발하여 일 단계 합성을 따라 제조될 수 있다. 중간체 Ⅲb는 실온에서, 예를 들어 에탄올 또는 다이에틸 에터와 같은 적절한 용매 내에서, 진한 염화 수소 또는 다이옥세인 내 염화 수소와 같은 산성 조건 하에 BOC-보호된 아민의 탈보호에 의해 중간체 Ⅳb로 전환될 수 있고, 그리고 연속하여 실온에서, 아세트산과 같은 산의 존재 하에, DCM 또는 EtOH와 같은 적절한 용매 내에서, Na(OAc)3BH 또는 NaCNBH3와 같은 적절한 환원제와, 적절한 알데하이드의 존재 하에, 환원성 아미노화 조건을 적용하여 중간체 Vb로 전환될 수 있다. 식 (I)의 화합물은 MeOH 또는 EtOH와 같은 적절한 용매 내에서, NaOH 또는 LiOH와 같은 적절한 염기를 사용하여 중간체 Vb에 대해 가수분해를 수행하고, 이어서 일반적으로 RT 부근의 온도에서, DCM 또는 DMF와 같은 적절한 유기 용매 내에서, DIPEA 또는 TEA와 같은 유기 염기와, TBTU 또는 HATU 또는 T3P와 같이 카복실산 파트너를 활성화시키는 제제의 존재 하에, 적절한 아마이드 커플링 조건 하에, 적절한 중간체 XⅡb 또는 XⅢb와의 아마이드 커플링을 수행하여 수득될 수 있다. 선택적으로, 식 (I)의 화합물은 5℃에서 피리딘과 같은 용매 내에서 옥살릴 클로라이드 또는 싸이오닐 클로라이드와 같은 적절한 염소화 시약의 존재 하에, 중간체 Ⅵb로부터 출발하여, 실온에서 Py에서 적절한 아민 XⅡb 또는 XⅢb로 직접 처리되는 대응하는 아실 클로라이드를 얻어서 수득될 수 있다.
다른 접근법에서, 중간체 Ⅶb는 전술된 조건을 따라 아마이드 커플링을 수행하여 Ⅱb로부터 제조될 수 있거나, 또는 RT에서, DMF와 같은 적절한 용매 내에서, 적절한 아민 XⅡb 또는 XⅢb와 반응할 수 있는, 일시적으로 활성화된 아실이미다졸리늄 중간체를 얻기 위해 TCFH 및 1-메틸이미다졸의 존재 하에 중간체 Ⅱb를 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 식 (I)의 화합물은 중간체 Ⅶb로부터 BOC 기의 탈보호 후, 이어서 적절한 카복실산과 함께 전술된 적절한 조건을 적용하여, 아마이드 커플링에 의해 제조될 수 있다.
다르게는, 중간체 Ⅷb는 적절한 SEM-보호된 알데하이드와 함께, 전술된 적절한 조건을 따라 환원성 아미노화를 수행함으로써 중간체 Ⅸb로 전환될 수 있다. 본 기술분야의 통상의 기술자에게는, 알데하이드가 반응을 방해할 수 있는 모이어티를 포함하는 경우, 그러한 모이어티는 보호될 필요가 있음이 명백할 것이다. 중간체 Ⅸb에, 실온에서, DMF와 같은 적절한 용매 내에서, 아세트산과 같은 적절한 산을 사용하여 SEM 탈보호 조건을 적용하여, 식 (I)의 화합물을 수득할 수 있다.
다른 접근법에서, 중간체 Ⅷb는 중간체 XIb와 전술된 조건을 따라 아마이드 커플링을 수행하여 중간체 Xb로 전환될 수 있고, 이는 클로로에틸모폴린과 같은 적절한 할로알킬과, DMF와 같은 적절한 용매 내에서, 포타슘 카보네이트와 같은 적절한 무기 염기를 사용하여 알킬화에 의해 식 (I)의 화합물로 변환될 수 있다. 선택적으로, 식 (I)의 화합물은 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘과 같은 적절한 보론 시약과, 100℃에서, DMF 또는 DMA와 같은 적절한 유기 용매 내에서, Pd(dppf)Cl2와 같은 적절한 촉매, 포타슘 카보네이트 또는 소듐 카보네이트와 같은 적절한 무기 염기를 사용하여 스즈키 커플링 조건을 적용하여 중간체 Xb로부터 수득될 수 있다.
다르게는, 식 (I)의 화합물은 적절한 산과, 전술된 아마이드 커플링 조건을 적용하여 중간체 Ⅶa로부터 수득될 수 있다. 선택적으로, 식 (I)의 화합물은 실온에서, 티타늄 테트라하이드로아이소프로폭사이드와 같은 배위제, 아세트산과 같은 산의 존재 하에, DCM 또는 EtOH와 같은 적절한 용매 내에서, Na(OAc)3BH 또는 NaCNBH3와 같은 적절한 환원제와 함께 적절한 알데하이드를 사용하여 환원성 아미노화를 수행하여 중간체 Ⅷb로부터 제조될 수 있다.
본 출원에 기술된 본 발명의 다양한 태양들은 임의의 방식으로 본 발명을 제한하는 것을 의도하지 않은 하기 실시예들에 의해 설명된다.
중간체 및 실시예의 제조
화합물의 화학명은 PerkinElmer ChemDraw Professional 19.1.1.21로 Structure To Name으로 IUPAC 이름을 지정하여 생성되었다. 실험 부분에서 설명되지 않은 합성에 대한 모든 시약은 상업적으로 이용가능하거나 또는 알려진 화합물이거나 또는 당업계의 통상의 기술자에 의해 알려진 방법에 의해 알려진 화합물로부터 형성될 수 있다.
이하의 과정에서, 일부 출발 물질은 단계 번호에 표시가 있는 "중간체" 또는 "실시예" 번호를 통해 식별된다. 이는 단지 통상의 기술자에게의 도움을 위해 제공된 것이다.
"유사한(similar)" 또는 "비슷한(analogous)" 과정은 상기 과정이 예를 들어 반응 온도, 시약/용매량, 반응 시간, 워크업(work-up) 조건 또는 크로마토그래피 정제 조건에 대하여 약간의 변형을 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
약어 - 의미
ACN = 아세토나이트릴; Et2O = 다이에틸 에터; DCM = 다이클로로메테인; DMF = N,N-다이메틸폼아마이드; CPME = 사이클로펜틸 메틸 에터; AcOEt = 에틸 아세테이트; EtOH= 에탄올; MeOH = 메탄올; THF = 테트라하이드로퓨란; HCOOH = 폼산; FA = 폼산; AcOH = 아세트산; TFA = 트라이플루오로아세트산; DIPEA = N,N-다이아이소프로필에틸아민; TEA = 트라이에틸아민; Py = 피리딘; Boc2O = 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트; HATU = (다이메틸아미노)-N,N-다이메틸(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메탄이미늄 헥사플루오로포스페이트; TBTU = 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄 테트라플루오로보레이트; T3P = 프로판포스폰산 무수물; HOBt = 1-하이드록시벤조트라이아졸 하이드레이트; TCFH = 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸폼아미디늄 헥사플루오로포스페이트; n-BuLi = n-뷰틸리튬; XPhos Pd G3 = (2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트; Xphos Pd G2 = 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II); Xphos = 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐; RT = 실온(room temperature); FCC = 플래시 컬럼 크로마토그래피; MeOH-d 4 = 중수소화된 메탄올; DMSO-d 6 = 중수소화된 다이메틸 설폭사이드; CDCl3 = 중수소화된 클로로폼; ACN-d 3 = 중수소화된 아세토나이트릴; NMR = 핵 자기 공명; LC-MS = 액체 크로마토그래피/질량 분석기; ESI = 전기분무 이온화; Prep HPLC = 분취 고성능 액체 크로마토그래피; SCX = 고체 양이온 교환(solid cation exchange); SM = 출발 물질(starting material); DP = 원하는 생성물(desire product); wt = 무게; e.e. = 거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess); SEM-Cl = 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드; PyBOP = 벤조트라이아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트; Pd2(dba)3 = 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0); NaBH3CN = 소듐 사이아노보로하이드라이드; Pd-PEPPSI(TM)-IPent = [1,3-비스(2,6-다이-3-펜틸페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)다이클로로팔라듐(II); Pd(dppf)Cl2·DCM = [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II), 다이클로로메테인과의 복합체; BINAP = 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌; XantPhos = 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸크산텐.
일반적인 실험 상세
NMR 특성화:
1H NMR 스펙트럼은 400 MHZ (양성자 주파수)에서 작동하는, 역상 검출용 자기 차폐 Z-경사자장 코일(self-shielded Z-gradient coil) 5 mm 1H/nX 광대역 프로브 헤드(probe head), 듀테륨 디지털 잠금 채널 유닛, 송신기 오프셋 주파수 이동을 가진 쿼드러쳐(quadrature) 디지털 검출 유닛을 구비한 Varian MR-400 분광기 상에서, 또는 Bruker Avance Ⅲ HD 400 MHz 상에서, 또는 Bruker Fourier 300 MHz 상에서 기록되었다. 화학적 이동(chemical shift)은 내부 기준으로서 테트라메틸 실레인(TMS)에 관하여 ppm으로 δ 값으로서 보고된다. 커플링 상수 (J 값)은 헤르츠 (Hz)로 주어지고, 다중도(multiplicities)는 다음의 약어를 사용하여 보고된다 (s= singlet, d=doublet, t=triplet, q=quartet, dd= doublet of doublets, dt=doublet of triplets, m=multiplet, br=broad, nd=not determined).
일부 경우에, 아마이드 결합 또는 아민 결합 (교환가능한 양성자)으로부터의 신호 NH가 보이지 않는다.
몇몇 경우에, 일부 신호는 물의 신호 아래 또는 DMSO의 신호 아래 또는 다른 잔류 용매의 신호 아래 가려져 있을 수 있다.
LC/UV/MS 분석 방법
LC/MS 체류 시간(retention time)은 ± 0.5 분의 실험 오차에 의해 영향을 받는 것으로 추정된다.
방법 1: Acquity CSH C18 컬럼 50 mm x 2.1 mm 1.7 ㎛, 40℃에서 유지; 이동상: 용리액 A (물/ACN 95:5 +0.05% HCOOH) 내 용리액 B (ACN/물 95:5 +0.05% HCOOH), 3.5 분 이내에 1% 내지 99.9%. 유속(flow rate): 1 mL/분. 파장: 210-400 nm DAD. UPLC + Waters PDA + Waters QDA.
방법 2: Kinetex® XB-C18 컬럼, 4.6x50 mm, 2.6 ㎛, 25℃에서 유지. 이동상: ACN (0.1% 폼산) 내 물 (0.1% 폼산), 3.90 분 이내에 70% 내지 5%; 유속: 1.0 mL/분; 파장: 190-340 nm DAD. DAD 검출기/Thermo Scientific MSQ Plus가 구비된 Dionex UHPLC Ultimate 3000.
방법 3: Kinetex® XB-C18 컬럼, 4.6x50 mm, 2.6 ㎛, 25℃에서 유지. 이동상: ACN (0.1% 폼산) 내 물 (0.1% 폼산), 3.90 분 이내에 80% 내지 5%; 유속: 1.0 mL/분; 파장: 190-340 nm DAD. DAD 검출기/Thermo Scientific MSQ Plus가 구비된 Dionex UHPLC Ultimate 3000.
방법 4: Kinetex® XB-C18 컬럼, 4.6x50 mm, 2.6 ㎛, 25℃에서 유지. 이동상: ACN (0.1% 폼산) 내 물 (0.1% 폼산), 3.90 분 이내에 70% 내지 5%; 유속: 1.0 mL/분; 파장: 190-350 nm DAD. DAD 검출기/Thermo Scientific ISQ EC 질량 분석기가 구비된 Dionex UHPLC Ultimate 3000.
방법 5: Acquity UPLC BEH C18 컬럼, 100 x 2.1 mm, 1.7 μM, 40℃에서 유지. 이동상: 물 (0.03% 암모니아) 내 ACN (0.03% 암모니아), 5.6 분 이내에 5% 내지 95%; 유속: 0.4 mL/분; 파장: 100-800 nm DAD. PDA 검출기 및 ZQ 질량 분석기가 구비된 Acquity UPLC.
방법 6: Acquity UPLC BEH Shield RP18 컬럼, 100 x 2.1 mm, 1.72 ㎛ (Plus guard cartridge), 40℃에서 유지. 이동상: 물 내 ACN + 10 nM 암모늄 바이카보네이트, 5.6 분 이내에 5% 내지 95%. 유속: 0.4 mL/분. 파장: 210-400 nm DAD. UPLC + Waters DAD + Waters SQD2, 단일 사중극자(single quadrapole) UPLC-MS
방법 7: Acquity UPLC HSS C18 컬럼, 100 x 2.1 mm, 1.8 ㎛ (Plus guard cartridge), 40℃에서 유지. 이동상: 물 (0.1% 폼산) 내 ACN (0.1% 폼산), 5.6 분 이내에 5% 내지 95%. 유속: 0.4 mL/분. 파장: 210-400 nm DAD. UPLC + Waters DAD + Waters SQD2, 단일 사중극자 UPLC-MS
방법 8: Kinetex® XB-C18 컬럼, 4.6x50 mm, 2.6 ㎛, 25℃에서 유지. 이동상: ACN (0.1% 폼산) 내 물 (0.1% 폼산), 3.90 분 이내에 90% 내지 5%; 유속: 1.0 mL/분; 파장: 190-340 nm DAD. DAD 검출기/Thermo Scientific MSQ Plus가 구비된 Dionex UHPLC Ultimate 3000.
방법 9: Kinetex® XB-C18 컬럼, 4.6x50 mm, 2.6 ㎛, 25℃에서 유지. 이동상: ACN (0.1% 폼산) 내 물 (0.1% 폼산), 3.90 분 이내에 90% 내지 5%; 유속: 1.0 mL/분; 파장: 190-340 nm DAD. DAD 검출기/Thermo Scientific MSQ Plus가 구비된 Dionex UHPLC Ultimate 3000.
방법 10: Gemini-NX C18 컬럼, 4.6 x 150 mm, 3 ㎛, 35℃에서 유지. 이동상: ACN (0.1% 폼산) 내 물 (0.1% 폼산), 8.50 분 이내에 80% 내지 5%; 유속: 1.0 mL/분; 파장: 190-340 nm DAD. DAD 검출기/Thermo Scientific MSQ Plus가 구비된 Dionex UHPLC Ultimate 3000.
방법 11: Gemini-NX C18 컬럼, 4.6 x 150 mm, 3 ㎛, 35℃에서 유지. 이동상: ACN (0.1% 폼산) 내 물 (0.1% 폼산), 8.50 분 이내에 65% 내지 5%; 유속: 1.0 mL/분; 파장: 190-340 nm DAD. DAD 검출기/Thermo Scientific MSQ Plus가 구비된 Dionex UHPLC Ultimate 3000.
방법 12: Lux C1 컬럼, 4.6 x 150 mm, 5 ㎛, rt에서 유지. 이동상: 등용매(isocratic) 조건에서 90:10 ACN:IPA; 유속: 1.0 mL/분, 1 파장: 254 nm. Waters SQD가 구비된 Waters/Thar SFC systems.
방법 13: Amy-C 컬럼, 4.6 x 250 mm, 5 ㎛, 40℃에서 유지. 이동상: 등용매 조건에서 25:75 MeOH:CO2 (0.2% v/v NH3); 유속: 4.0 mL/분, 125 Bar 배압(backpressure); 파장: 210-400 nm. Waters SQD가 구비된 Waters/Thar SFC systems.
방법 14: Agilent Zorbax 컬럼 4.6 x 50 mm, 3.5 ㎛, 40℃에서 유지. 이동상: 물 (0.1% 폼산) 내 MeCN (0.1% 폼산), 2 분 이내에 40% 내지 100%. 유속: 3.0 mL/분. 파장: 210-400 nm DAD.　Waters 2795/2695 분리 모듈 + Waters DAD + Micromass ZQ, 단일 사중극자 LC-MS.
방법 15: Acquity BEH UPLC 컬럼, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 40℃에서 유지. 이동상: 물 (0.03% 암모니아) 내 MeCN (0.03% 암모니아), 1.5 분 이내에 8% 내지 97%; 유속: 0.8 mL/분; 파장: 210-400 nm DAD. PDA 검출기 및 QDa가 구비된 Acquity H-Class UPLC.
방법 16: Waters Sunfire C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 3.5 ㎛, 40℃에서 유지. 이동상: 물 내 MeCN + 10mM 암모늄 바이카보네이트, 2.5 분 이내에 5 내지 95%. 유속: 2.0 ml/분. 파장: 210-400 nm DAD. Waters 2795 분리 모듈 + Waters DAD + Micromass ZQ, 단일 사중극자 LC-MS
방법 17: Agilent Zorbax 컬럼 4.6 x 50 mm, 3.5 ㎛, 40℃에서 유지. 이동상: 물 (0.1% 폼산) 내 MeCN (0.1% 폼산), 2 분 이내에 5% 내지 95%. 유속: 3.0 ml/분. 파장: 210-400 nm DAD.　Waters 2795/2695 분리 모듈 + Waters DAD + Micromass ZQ, 단일 사중극자 LC-MS.
LC/SFC 카이랄 분취 방법
방법 분취1: 분리 실행은 실온에서 유지된 컬럼, 21 mL/분에서, 등용매 실행 (90/10 ACN:i-PrOH, 0.2% v/v NH3)과 함께 Lux C1 (21.2 mm x 250 mm, 5 ㎛) 컬럼을 사용하여 Gilson 분취 LC 시스템 (Gilson Pump 333; Gilson 151;Gilson Valvemate 6 위치) 상에서 수행되었다. 파장: 210nm
방법 분취2: SFC-MS 분리 실행은 40℃에서 유지된 컬럼, 50 mL/분에서, 등용매 실행 (70/30 MeOH:CO2, 0.2% v/v NH3, 125Bar 배압)과 함께 AmyC (20mm x 250mm, 5㎛) 컬럼을 사용하여 Gilson 분취 LC 시스템 (Gilson Pump - 333; Gilson 151; Gilson Valvemate 6 위치) 상에서 수행되었다. 파장: 210nm.
방법 분취3: SFC-MS 분리 실행은 40℃에서 유지된 컬럼, 50 mL/분에서, 등용매 실행 (40/60 MeOH:CO2, 0.2% v/v NH3, 100Bar 배압)과 함께 Lux A1 (21.2mm x 250mm, 5㎛) 컬럼을 사용하여 Gilson 분취 LC 시스템 (Gilson Pump - 333; Gilson 151; Gilson Valvemate 6 위치) 상에서 수행되었다. 파장: 210nm
출발 물질의 제조과정이 기재되어 있지 않은 경우, 이들은 상업적으로 이용가능하거나, 문헌에 알려져 있거나, 또는 표준 절차를 사용하여 해당 기술분야의 통상의 기술자가 쉽게 얻을 수 있는 것들이다. 모든 용매는 상업적 공급원으로부터 구입하였고, 추가 정제 없이 사용되었다.
화합물은 Waters Fractionlynx 분취 HPLC 시스템 (2525 펌프, 2996/2998 UV/VIS 검출기, 2767 액체 핸들러) 또는 Gilson 분취 HPLC 시스템 (322 펌프, 155 UV/VIS 검출기, GX-281 액체 핸들러) 또는 동등한 시스템을 사용하여, 염기성 조건 (ACN+0.1%NH3, H2O+0.1%NH3) 및 산성 조건 (ACN+0.1% HCOOH, H2O+0.1%HCOOH) 모두에서 역상 HPLC에 의해 정제되었으며, 마지막 경우, 필요한 생성물을 포함하는 잔류 분획 (TLC 및/또는 LCMS 분석에 의해 식별됨)을 모으고, 용매를 감압 하에 제거하거나 동결건조시키거나, 또는 선택적으로 SCX (NH)에 의해 추출하였다.
컬럼, 용매, 기울기 및 조절제 (산성 또는 염기성)를 포함하는 사용된 조건의 구체적인 사항은 일부 예를 위해 제공되고, 단지 도움을 주기 위해 제공된다. 구체적인 조건이 제공되지 않는 경우, 이들은 해당 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 최적화될 수 있다.
박층 크로마토그래피는 Merck 실리카겔 60 F254 TLC 플레이트에서 수행되었다. 분취 박층 크로마토그래피(preparative thin-layer chromatography, pTLC)는 유니플레이트(Uniplate) 1000 마이크론 또는 500 마이크론 실리카겔 플레이트와 함께 수행되었다. 플래시 크로마토그래피(flash chromatography)는 Interchim PuriFlash 450 및 520Plus에서 또는 Biotage SPl 정제 시스템을 사용하여, 또는 미리 충전된 실리카겔 카트리지를 사용하는 동등한 MPLC를 사용하여 수행되었다.
일반적인 합성 과정
일반 과정 A
소듐 하이드라이드 (미네랄 오일 내 60%, 1.10 eq)를 불활성 분위기(inert atmosphere) 하에 ACN (0.5M 농도) 내 필요한 알코올 (1.20 eq)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 그러고 나서 필요한 아릴-플루오라이드 (1.00 eq)를 한 부분으로 첨가하였다. LCMS가 출발 물질의 소모를 나타낼 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 DCM 사이에 분배하고, 수성상을 DCM (x2)으로 재추출하였다. 결합된 유기상을 소수성 프릿(hydrophobic frit)을 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다.
일반 과정 B
필요한 아릴-나이트로 (1.00 eq) 및 철 분말 (5.00 eq)을 아세트산 (0.3M 농도) 및 메틸 알코올 (0.3M 농도) 내에 혼합(combine)하였다. LCMS가 출발 물질의 소모를 나타낼 때까지 반응 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 및 포화 Na2CO3 (aq) 사이에 분배하였다. 결합된 유기상을 소수성 프릿을 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다.
일반 과정 C
DCM (0.1 M 농도) 내 필요한 알데하이드 (1.00 eq)의 용액에 필요한 아민 (1.10 eq), 티타늄(IV) 아이소프로폭사이드 (2.00 eq) 및 아세트산 (3.00 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (2.00 eq)를 첨가하고, LCMS가 출발 물질의 소모를 나타낼 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 포화 NaHCO3 (aq) 사이에 분배하고, 혼합물을 Celite의 베드(bed)를 통해 여과하였다. 수성상을 2xDCM으로 추출하고, 결합된 유기상을 포화 수성 NaCl (aq)로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 진공 하에 농축시켰다.
일반 과정 D
팔라듐 (탄소 상 10%) (10 wt%)에 EtOH (0.1M 농도) 내 필요한 나이트로-아릴 (1.00 eq)의 용액을 첨가하였다. 플라스크를 진공처리(evacuated)하고 아르곤 (x3)으로 퍼지(purge)하고, 그러고 나서 진공처리하고 수소 (x3)로 퍼지하였다. LCMS가 출발 물질의 소모를 나타낼 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, Celite를 통해 여과하였다. 여과 케이크(filter cake)를 DCM으로 세척하고, 결합된 여과액(filtrate)을 진공 하에 농축시켰다.
일반 과정 E
DMF (0.2M 농도) 내 필요한 페놀 (1.00 eq)의 용액에, 필요한 알킬 할라이드 (1.20 eq)에 이어서 세슘 카보네이트 (2.00 eq)를 첨가하였다. LCMS가 출발 물질의 소모를 나타낼 때까지 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, DCM (x2)으로 추출하였다. 유기상을 결합하고 농축시켰다.
일반 과정 F
1 기압(one atmosphere)의 질소 하에 에탄올 (0.1M 농도) 내 필요한 나이트로-아릴 (1.00 eq)의 용액에 1-메틸-1,4-사이클로헥사다이엔 (30.0 eq) 및 탄소 상 팔라듐 (10%) (1.00 eq)을 순차적으로 첨가하고, LCMS가 출발 물질의 소모를 나타낼 때까지 반응 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Celite의 패드를 통해 여과하고, 이를 EtOH 및 AcOEt로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다.
일반 과정 G
DMF/DCM (0.1M 농도) 내 카복실레이트 소듐 염 또는 산 (1.00 eq) 및 HATU (1.20 내지 2.00 eq)의 혼합물에 DIPEA (3.00 내지 8.00 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하고, 그러고 나서 필요한 아민 (1.00 내지 2.00 eq)을 첨가하였다. LCMS가 출발 물질의 소모를 나타낼 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 그러고 나서 농축시켰다.
일반 과정 H
6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-5,7-다이하이드로-4H-싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 (1.00 eq)을 싸이오닐 클로라이드 (10.0 eq) 내에 현탁시키고, 반응 혼합물을 20분 동안 50℃에서 교반하였다. 추가 분량의 싸이오닐 클로라이드 (10.0 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 백색 고체로서 6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-5,7-다이하이드로-4H-싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카보닐 클로라이드를 얻었다. DCM (0.1M 농도) 내 필요한 아닐린 (1.00 eq) 및 TEA (3.00 eq)의 용액에, 6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-5,7-다이하이드로-4H-싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카보닐 클로라이드 (1.30 eq)를 첨가하였다. LCMS가 출발 물질의 소모를 나타낼 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 그러고 나서 진공 하에 농축시켰다.
일반 과정 I
필요한 카복실산 (1.00 eq)을 싸이오닐 클로라이드 (0.21 mL, 2.93 mmol, 30.0 eq) 내에 현탁시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 내에 현탁시키고 재농축시켜 중간체 아실 클로라이드를 얻었다. 피리딘 (0.1M 농도) 내 필요한 아닐린 (1.00 eq) 및 DMAP (0.20 eq)의 용액에, 아실 클로라이드에 이어서 DIPEA (3.00 eq)를 첨가하였다. LCMS가 출발 물질의 소모를 나타낼 때까지 반응 혼합물을 40℃에서 교반하고, 그러고 나서 진공 하에 농축시켰다.
일반 과정 J
DCM (0.1 M 농도) 내 필요한 알데하이드 (1.00 eq)의 용액에 필요한 아민 (1.10 eq), 티타늄(IV) 아이소프로폭사이드 (2.00 eq) 및 아세트산 (3.00 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (2.00 eq)를 첨가하고, LCMS가 출발 물질의 소모를 나타낼 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 잔류물을 Isolute SCX-II 카트리지 상에 로딩하고, MeOH로 세척하고, 그러고 나서 2M NH3/MeOH로 방출하였다. 용출액(eluate)을 진공 하에 농축시켰다.
일반 과정 K
MeOH (0.03M 농도) 내 필요한 아민 (1.00 eq) 및 필요한 알데하이드 (1.00 eq)의 용액에 티타늄(IV) 아이소프로폭사이드 (3.00 eq)를 첨가하고 2시간 동안 환류(reflux)하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, NaBH3CN (2.50 eq)을 첨가하고, 밤새 실온에서 교반을 계속하였다. 반응물을 물로 켄치(quench)하고, celite를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다.
일반 과정 L
MeOH (0.075 M 농도) 내 필요한 알데하이드 (1.00 eq) 및 N-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-6-이움-3-카복스아마이드의 하이드로클로라이드 염 (1.00 eq)의 혼합물에 아세트산 (9.86 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90분 동안 65℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (0.025 M 농도) 내에 현탁시키고, 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (3.50 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, KHSO4 (aq)의 10% 용액(sol)으로 처리하였다. 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 수성 Na2CO3(aq)로 염기화시키고, 층들을 분리하였다. 수성층을 DCM으로 추출하고, 결합된 유기 추출물을 소수성 프릿을 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다.
일반 과정 M
DMF (0.1M 농도) 내 필요한 카복실산 (1.10 eq)의 용액에 DIPEA (3.00 eq) 및 HATU (1.20 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 그러고 나서, N-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드 (1.00 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 40℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공시켰다.
일반 과정 N
ACN (0.2M 농도) 내 필요한 산 (1.00 eq), 필요한 아민 (1.00 내지 1.30 eq) 및 1-메틸이미다졸 (3.50 eq)의 용액에, TCFH (1.20 내지 1.50 eq)을 첨가하였다. LCMS가 출발 물질의 소모를 나타낼 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 포화 NaHCO3(aq) 및 EtOAc 사이에 분배하였다. 상들을 분리하고, 수성상을 2xEtOAc로 추출하고, 결합된 유기상을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 진공 하에 농축시켰다.
4-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)-3-(트라이플루오로메틸)아닐린 - 중간체 1의 제조
단계 1: 3-(4-나이트로-2-(트라이플루오로메틸)페녹시 (중간체 2)
일반 과정 A에 따라 3-하이드록시테트라하이드로퓨란 (0.53 g, 6.00 mmol) 및 2-플루오로-5-나이트로벤조트라이플루오라이드 (0.69 mL, 5.00 mmol)로부터 제조하여 표제 화합물 (1.52g, 99%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.42 (dd, J=3.0, 9.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.16 - 5.12 (m, 1H), 4.15 - 4.11 (m, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 3H), 2.35 - 2.19 (m, 2H)
단계 2: 4-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)-3-(트라이플루오로메틸)아닐린 (중간체 1)
일반 과정 B에 따라 중간체 2 (1.52 g, 5.48 mmol,)로부터 제조되었다. 잔류물을 Isolute SCX-II 카트리지 상에 로딩하고, DCM/MeOH로 세척하고, 그러고 나서 2M NH3/MeOH로 방출하였다. 용출액을 농축시켜 표제 화합물 (1.10 g, 75%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.91 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.79-6.79 (m, 2H), 4.92 - 4.87 (m, 1H), 4.04 - 3.90 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 2.18 - 2.10 (m, 2H).
아래 표에 보고된 중간체들은 중간체 1, 단계 1-2에 대해 설명된 바와 같은 방향족 친핵성 치환을 통해, 단계 1에서 대응하는 상업적으로 이용가능한 알코올을 적용하여 제조되었다.
2-(4-아미노-2-(트라이플루오로메틸)페녹시)에탄-1-올 - 중간체 8의 제조
단계 1 - 2-(4-나이트로-2-(트라이플루오로메틸)페녹시)에탄-1-올 (중간체 9)
2-플루오로-5-나이트로벤조트라이플루오라이드 (0.69 mL, 5.00 mmol, 1.00 eq), 포타슘 tert-뷰톡사이드 (1.23 g, 11.0 mmol, 2.20 eq) 및 에틸렌 글라이콜 (11 mL, 0.200 mol, 40.0 eq)을 불활성 분위기 하에 THF (10.00 mL) 내에서 결합(combine)하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 70℃에서 가열하고, 그러고 나서 실온으로 냉각시키고, 얼음/HCl (aq)에 부었다. 혼합물을 1시간 동안 정치시키고, 여과하였다. 생성된 고체를 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (1.16g, 92%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.52 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.43 (dd, J=2.8, 9.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.30 (t, J=4.3 Hz, 2H), 4.08 - 4.02 (m, 2H), 2.02 (t, J=6.5 Hz, 1H).
단계 2 - 2-(4-아미노-2-(트라이플루오로메틸)페녹시)에탄-1-올 (중간체 8)
일반 과정 B에 따라 중간체 9 (1.16 g, 4.62 mmol)로부터 제조하여 표제 화합물 (0.98 g, 89%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.89 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.81 - 6.76 (m, 1H), 4.07 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 4.5Hz, 2H), 3.55 (s, 2H).
3-((다이메틸아미노)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)아닐린 (중간체 10)의 제조
단계 1 - N,N-다이메틸-1-(3-나이트로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄아민 (중간체 11)
일반 과정 C에 따라 3-나이트로-5-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드 (200 mg, 0.913 mmol) 및 다이메틸아민 (THF 내 2M 용액, 0.50 mL, 1.00 mmol)으로부터 제조되었다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (12 g 카트리지, DCM 내 0 - 2.5% MeOH 내 2 M NH3)에 의해 정제하여 표제 화합물 (84 mg, 37%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 - 8.37 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.29 (s, 6H)
단계 2 - 3-((다이메틸아미노)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)아닐린 (중간체 10)
일반 과정 D에 따라 중간체 11 (84 mg, 0.338 mmol)로부터 제조하여 표제 화합물 (67 mg, 91%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.93 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.24 - 2.24 (m, 6H)
아래 표에 보고된 중간체들은 중간체 10, 단계 1-2에 대해 설명된 바와 같은 방향족 친핵성 치환을 통해, 단계 1에서 대응하는 상업적으로 이용가능한 아민을 적용하여 제조되었다.
3-(2-모폴리노에톡시)-5-(트라이플루오로메틸)아닐린 (중간체 15)의 제조
단계 1 - 4-(2-(3-나이트로-5-(트라이플루오로메틸)페녹시)에틸)모폴린 (중간체 16)
일반 과정 E에 따라 4-(2-클로로에틸)모폴린 하이드로클로라이드 (431 mg, 2.32 mmol)로부터 제조되었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (40g 카트리지, 사이클로헥세인 내 0 - 100% AcOEt)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.6 g, 97%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05 (d, J=2.5 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 4.34 (dd, J=5.6, 5.6 Hz, 2H), 3.58 (dd, J=4.6, 4.6 Hz, 4H), 2.74 (dd, J=5.6, 5.6 Hz, 2H), 2.52 (s, 4H), 2.51 (ddd, J=5.5, 5.5, 4.3 Hz, 4H).
단계 2 - 3-(2-모폴리노에톡시)-5-(트라이플루오로메틸)아닐린 (중간체 15)
일반 과정 F에 따라 중간체 16 (100 mg, 0.312 mmol)으로부터 제조하여 표제 화합물 (84 mg, 93%)을 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.52 (d, J=9.5 Hz, 2H), 6.36 (t, J=2.0 Hz, 1H), 4.09 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.75 - 3.72 (m, 4H), 2.79 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.59 - 2.55 (m, 4H).
아래 표에 보고된 중간체들은 중간체 15, 단계 1-2에 대해 설명된 바와 같은 친핵성 치환을 통해, 단계 1에서 대응하는 상업적으로 이용가능한 알킬 클로라이드를 적용하여 제조되었다.
4-(피롤리딘-1-일메틸)-3-(트라이플루오로메틸)아닐린 (중간체 20)의 제조
단계 1 - 3-(트라이플루오로메틸)-4-바이닐아닐린 (중간체 21)
4-브로모-3-(트라이플루오로메틸)아닐린 (2.50 g, 10.4 mmol, 1.00 eq), XPhos (497 mg, 1.04 mmol, 0.100 eq), XPhos Pd G2 (410 mg, 0.521 mmol, 0.05 eq) 및 K3PO4 (5.53 g, 26.0 mmol, 2.50 eq)의 혼합물을 1,4-다이옥세인 (45.00 mL) 및 물 (5.00 mL) 내에 현탁시키고, 10분 동안 초음파 처리(sonication) 하에 아르곤으로 스파징(sparge)하였다. 바이닐보론산 피나콜 에스터 (2.1 mL, 12.5 mmol, 1.20 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서, 아르곤 분위기 하에, 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, AcOEt 및 물 사이에 분배하고, 수성층을 AcOEt로 재추출하였다. 결합된 유기상을 브라인(brine)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (80g 카트리지, 사이클로헥세인 내 0 - 30% AcOEt)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.12g, 57%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.04 - 6.93 (m, 1H), 6.91 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H) 5.58 (d, J=17.5 Hz, 1H), 5.22 (dd, J=1.0, 11.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H).
단계 2 - tert-뷰틸 (3-(트라이플루오로메틸)-4-바이닐페닐)카바메이트 (중간체 22)
실온에서 톨루엔 (12.00 mL) 내 중간체 21 (1.12 g, 5.98 mmol, 1.00 eq)의 용액에 Boc2O (1.7 mL, 7.48 mmol, 1.25 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 100℃에서 교반하고, 그러고 나서 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (80g 카트리지, 사이클로헥세인 내 0 - 20% AcOEt)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.08 - 6.97 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.67 (d, J=17.5 Hz, 1H), 5.35 - 5.29 (m, 1H), 1.53 (s, 9H).
단계 3 - tert-뷰틸 (4-폼일-3-(트라이플루오로메틸)페닐)카바메이트 (중간체 23)
-78℃에서 DCM (60.00 mL) 내 중간체 22 (1.72 g, 5.99 mmol, 1.00 eq)의 용액에 O3/O2를 45분 동안 통과시켜 녹색 반응 혼합물을 얻었다. DMSO (440 μL, 5.99 mmol, 1.00 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 스파징하면서 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 FCC (80g 카트리지, 사이클로헥세인 내 0 - 20% AcOEt)에 의해 정제하여 조물질의 표제 화합물 (1.19 g, 39%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.27 (d, J=1.94 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J=1.94 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H).
단계 4 - tert-뷰틸 (4-(피롤리딘-1-일메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)카바메이트 (중간체 24)
일반 과정 C에 따라 중간체 23 (298 mg, 1.03 mmol) 및 피롤리딘 (0.095 mL, 1.13 mmol)으로부터 표제 화합물 (317 mg, 89%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 6.54 - 6.52 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.58 - 2.51 (m, 4H), 1.82 - 1.77 (m, 4H), 1.52 (s, 9H)
단계 5 - 4-(피롤리딘-1-일메틸)-3-(트라이플루오로메틸)아닐린 (중간체 20)
MeOH (6.10 mL) 내 중간체 24 (315 mg, 0.915 mmol, 1.00 eq)의 용액에 다이옥세인 내 4M HCl (1.5 mL, 6.00 mmol, 6.56 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 66시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시켜 정량적 수율에서 표제 화합물의 하이드로클로라이드 염을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.34 (s, 1H), 7.66 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J=2.0, 8.5 Hz, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 3.11 - 3.02 (m, 2H), 2.03 - 1.88 (m, 4H)
아래 표에 보고된 중간체는 중간체 20, 단계 1-5에 대해 설명된 바와 같은 환원성 아미노화를 통해, 단계 4에서 대응하는 상업적으로 이용가능한 아민을 적용하여 제조되었다.
아래 표에 보고된 중간체는 중간체 24, 단계 1-5에 대해 설명된 바와 같은 스즈키 커플링을 통해, 단계 1에서 대응하는 상업적으로 이용가능한 아릴 브로마이드를 적용하여 제조되었다. 촉매의 변경은 하기 표에 보고된다.
4-(피롤리딘-1-일메틸)-3-(트라이플루오로메틸)아닐린 (중간체 27)의 제조
단계 1 - N,N-다이메틸-1-(4-나이트로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄아민 (중간체 28)
일반 과정 C에 따라 4-나이트로-2-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드 (125 mg, 0.570 mmol) 및 다이메틸아민 (THF 내 2M 용액, 0.31 mL, 0.628 mmol)로부터 제조하여 표제 화합물 (132 mg, 93%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.38 (dd, J=2.3, 8.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.30 (s, 6H)
단계 2 - 4-((다이메틸아미노)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)아닐린 (중간체 27)
일반 과정 D에 따라 중간체 28 (132 mg, 0.532 mmol)로부터 제조하여 표제 화합물 (104 mg, 90%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.81 (dd, J=2.4, 8.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.24 (s, 6H).
3-(3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트 (중간체 29)의 제조
tert-뷰틸 3-(3-나이트로-5-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트 (중간체 30)
THF (10 mL) 내 트라이뷰틸포스핀 (0.90 mL, 3.62 mmol, 1.50 eq) 및 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트 (0.71 mL, 3.62 mmol, 1.50 eq)의 혼합물을 20분 동안 0℃에서 교반하고, 그러고 나서 THF (10 mL) 내 3-나이트로-5-(트라이플루오로메틸)페놀 (500 mg, 2.41 mmol, 1.00 eq) 및 N-Boc-3-피롤리딘올 (678 mg, 3.62 mmol, 1.50 eq)의 혼합물을 적가(add dropwise)하였다. 반응 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반하고, 그러고 나서 진공 하에 농축시켰다. 조물질을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (25g 카트리지, 사이클로헥세인 내 0-100% AcOEt)에 의해 정제하여 표제 화합물 (367 mg, 67% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.89 - 7.86 (m, 1H), 7.44 (d, J=4.8 Hz, 1H), 5.05 - 4.94 (m, 2H), 3.74 - 3.49 (m, 5H), 2.22 - 2.21 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)
Tert-뷰틸 3-(3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트 (중간체 29)
일반 과정 F에 따라 중간체 30 (300 mg, 0.805 mmol)으로부터 제조되었다. 역상 분취 HPLC (Sunfire® C18 19x150mm, 10㎛ 40-100% ACN / H2O (0.1% FA), 20mL/분, RT)에 의해 정제하여 표제 화합물 (170 mg, 61%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.52 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.33 - 6.30 (m, 1H), 4.89 - 4.83 (m, 1H), 3.65 - 3.43 (m, 4H), 2.22 - 2.11 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
3-(tert-뷰틸)-1-(2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-1H-피라졸-5-아민 (중간체 31)의 제조
단계 1 - 2-(5-아미노-3-(tert-뷰틸)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올 (중간체 32)
4,4-다이메틸-3-옥소펜탄나이트릴 (5.00 g, 39.9 mmol), 2-하이드록시에틸하이드라진 (3.0 mL, 43.9 mmol) 및 진한 HCl (37%) (0.10 mL, 1.21 mmol)의 용액을 90℃에서, 질소 분위기 하에, 23시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류 유성 고체(oily solid)를 사이클로헥세인 (30 mL) 하에 분쇄(triturate)하고, 용매를 디캔팅(decant)하고, 잔류물을 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (7.082 g, 97%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.43 (s, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 4H), 3.64 (brs, 2H), 1.25 (s, 9H).
단계 2 - 3-(tert-뷰틸)-1-(2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-1H-피라졸-5-아민 (중간체 31)
실온에서 질소 분위기 하에 교반된 DMF (63.00 mL) 내 중간체 32 (7.08 g, 38.6 mmol)의 용액에 이미다졸 (7.89 g, 0.116 mol)을 첨가하였다. Tert-뷰틸-클로로-다이메틸-실레인 (8.74 g, 58.0 mmol)을 3 부분으로 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 얼음/물 수조 상에서 냉각시키고, 포화 NH4Cl (aq) (60 mL)을 천천히 첨가하였다. DCM (70 mL)을 첨가하고, 수성상을 물 (100 mL)로 희석시켰다. 수성상을 3xDCM으로 추출하고, 결합된 유기상을 3x5% LiCl(aq)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축시키고 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (AcOEt /사이클로헥세인 0% 내지 50%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (8.905 g, 77%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.36 (s, 1H), 4.07 (t, J=4.7 Hz, 2H), 3.90 (t, J=4.7 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 1.25 (s, 9H), 0.83 (s, 9H), -0.04 (s, 6H).
3-(다이메톡시메틸)-5-(트라이플루오로메틸)아닐린 (중간체 33)의 제조
단계 1 - 1-(다이메톡시메틸)-3-나이트로-5-(트라이플루오로메틸)벤젠 (중간체 34)
MeOH (25.00 mL) 내 3-나이트로-5-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드 (2.00 g, 9.13 mmol, 1.00 eq)의 용액에 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 (864 mg, 4.54 mmol, 0.498 eq) 및 트라이메틸 오쏘포메이트 (2.9 mL, 26.5 mmol, 2.90 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 66시간 동안 65℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt 및 포화 수성 Na2CO3(aq) 사이에 분배하고, 수성상을 2xAcOEt로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공 하에 증발시켜 정량적 수율에서 표제 화합물을 얻었다 (2.42 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.08 (1H, s), 5.53 (1H, s), 3.37 (6H, s)
단계 2 - 3-(다이메톡시메틸)-5-(트라이플루오로메틸)아닐린 (중간체 33)
MeOH (15.00 mL) 및 아세트산 (15.00 mL) 내 중간체 34 (3.18 g, 12.0 mmol, 1.00 eq)의 용액에 철 분말 (3.35 g, 60.0 mmol, 5.00 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 철 분말로부터 피펫팅(pipetted)하고, 진공 하에 농축시켰다. 여과액을 Et2O (30 mL) 내에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (aq)로 세척하고, 수성상을 2xEt2O로 추출하였다. 결합된 유기상을 브라인으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (1.80g, 64%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10 (1H, s), 6.92 (1H, s), 6.84 (1H, s), 5.32 (1H, s), 4.83 2H, br s), 3.32 (6H, s).
5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-3-아민 하이드로클로라이드 염 (중간체 86)의 제조
단계 1; tert-뷰틸 N-[5-(트라이플루오로메톡시)-3-피리딜]카바메이트 (중간체 87)
1,4-다이옥세인 (5 ml) 내 tert-뷰틸 카바메이트 (102 mg, 0.868 mmol), XantPhos (63 mg, 0.108 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)-클로로폼 부가체(adduct) (37 mg, 0.0362 mmol) 및 세슘 카보네이트 (283 mg, 0.868 mmol)의 혼합물을 질소로 탈기시키고, 3-브로모-5-(트라이플루오로메톡시)피리딘 (175 mg, 0.723 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 1시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Celite의 패드를 통해 여과하고, 그러고 나서 이를 다이옥세인으로 세척하고, 결합된 유기상을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥세인 내 0-100% EtOAc)에 의해 정제하고, 그러고 나서 밤새 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (115 mg, 0.413 mmol, 57%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.23 - 8.21 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 1.54 (s, 9H).
단계 2; 5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-3-아민 하이드로클로라이드 염 (중간체 86)
1,4-다이옥세인 (3 ml) 내 중간체 87 (115 mg, 0.413 mmol)의 용액에 다이옥세인 내 염화 수소 4N (3.0 ml, 0.413 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 다이에틸 에터 (20 ml)로 희석시키고 여과하여 백색 고체를 얻고, 에터로 세척하고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (60 mg, 0.280 mmol, 68%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.07 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J=1.0 Hz, 1H).
5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카복실산 (중간체 88)의 제조
이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카복실산 (100 mg, 0.613 mmol)을 EtOH (6.00 ml) 내에 용해/현탁시키고, 12 M 염화 수소 (0.60 mg, 7.20 mmol)를 첨가한 후 탈기시키고, 백금(IV) 옥사이드 (22 mg, 0.0969 mmol)를 첨가하고 이어서 수소화시켰다. 수소 분위기 하에 2시간 후, 물 (1.00 ml)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반되도록 두었다. 반응 혼합물을 celite를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 감압 하에 농축시켜 원하는 생성물 (100 mg, 97.58%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 13.09 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 4.18 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.39 - 3.31 (m, 2H), 2.05 - 1.99 (m, 2H).
( R )-(3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐)(3-(다이메틸아미노) 피롤리딘-1-일)메탄온 (중간체 111)의 제조
DCM (5.00 mL) 및 DMF (5.00 mL) 내 3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 (205 mg, 1.00 mmol), (R)-(+)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘 (0.38 mL, 3.00 mmol) 및 TEA (0.42 mL, 3.00 mmol)의 용액에, PyBOP (781 mg, 1.50 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 진공 하에 부분적으로 농축시키고, 잔류물을 포화 NaCl(aq) 및 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 포화 NaCl(aq)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. FCC (DCM 내 0-10% 2M NH3/MeOH)에 의해 정제하여 원하는 생성물 (290 mg, 87%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.90 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.73 - 3.48 (m, 2H), 3.44 - 3.39 (m, 1H), 3.27 - 3.22 (m, 1H), 2.83 - 2.67 (m, 1H), 2.28 - 2.21 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 1H)
[4-아미노-2-(트라이플루오로메틸)페닐]메탄올 (중간체 112)의 제조
75℃에서 EtOH (50 mL) 및 물 (50 mL) 내 [4-나이트로-2-(트라이플루오로메틸)페닐]메탄올 (1000 mg, 4.52 mmol) 및 NH4Cl (121 mg, 2.26 mmol)의 용액에 철 분말 (2526 mg, 45.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 celite의 패드를 통해 여과하였다. 결합된 여과액을 진공 하에 농축시키고, 2:1 DCM/사이클로헥세인 내에 재용해시키고 여과하고, 결합된 여과액을 증발시켜 표제 화합물 (800 mg, 4.19 mmol, 93%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=2.4, 8.2 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.90 - 3.84 (s, 2H), 1.70 (s, 1H).
6-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 (중간체 113)의 제조
단계 1; 메틸 6-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 (중간체 114)
톨루엔 (10 mL) 내 에틸 6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 (807 mg, 3.00 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (275 mg, 0.300 mmol), BINAP (560 mg, 0.900 mmol) 및 소듐 tert-뷰톡사이드 (403 mg, 4.20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 스파징하고, 그러고 나서 1-메틸피페라진 (0.37 mL, 3.30 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Celite의 패드를 통해 여과하고, 그러고 나서 이를 MeOH로 세척하였다. 결합된 유기상을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 FCC (사이클로헥세인 내 0-100% EtOAc 이어서 EtOAc 내 0-100　% MeOH)에 의해 정제하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 취하였다.
단계 2; 6-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 (중간체 113)
물 (1 mL) 내 LiOH (314 mg, 13.1 mmol)를 0℃에서 THF (1 mL) 내 중간체 114 (1200 mg, 4.37 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 세척하고, 수성상을 1M HCl(aq)로 pH 7로 조정하고, DCM으로 세척하였다. 수성 분획을 진공 하에 농축시켜 생성물 및 무기염의 혼합물을 얻었다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 취하였다.
7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 (중간체 115)의 제조
단계 1 - 에틸 7-하이드록시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 (중간체 116)
EtOH (12 mL) 내 2-아미노피리딘-4-올 (400 mg, 3.63 mmol)의 용액에 에틸 2-클로로-3-옥소-프로파노에이트 (547 mg, 3.63 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 EtOAc에서 분쇄하고, 고체를 수집하고 실리카 FCC (25g, DCM 내 0-10% MeOH, 10 CV)에 의해 정제하고, 그러고 나서 농축시켜 표제 화합물 (367 mg, 1.78 mmol, 49%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 9.19 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 4.44 - 4.38 (m, 2H), 1.39 - 1.35 (m, 3H).
단계 2 - 에틸 7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 (중간체 117)
DMF (6.00 mL) 내 중간체 116 (365 mg, 1.77 mmol, 1.00 eq)의 용액에 K2CO3 (367 mg, 2.66 mmol, 1.50 eq) 및 2-브로모에틸 메틸 에터 (0.18 mL, 1.95 mmol, 1.10 eq)를 첨가하고, 혼합물을 85℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에서 희석시키고 물, 물/브라인 1:1, 브라인으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물 (202 mg, 0.764 mmol, 43%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.24 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=2.6, 7.7 Hz, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 4H), 3.74 - 3.71 (m, 2H), 1.35 (t, J=7.1 Hz, 3H).
단계 3 - 7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 (중간체 115)
THF (4 mL) 내 중간체 117 (200 mg, 0.757 mmol, 1.00 eq)의 용액에, 물 (1 mL) 내 LiOH 모노하이드레이트 (79 mg, 1.89 mmol, 2.50 eq)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 그러고 나서 반응물을 1시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 수성 2M HCl로 pH 2로 산성화시키고 EtOAc로 추출하고, 유기층을 브라인으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 18 mg의 고체가 회수되었다. 수성층을 농축시키고 그러고 나서 MeOH와 함께 분쇄하고 농축시켜 표제 화합물 (178 mg, 정량적 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 - 9.21 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.34 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=2.5, 7.7 Hz, 1H), 4.37 - 4.33 (m, 2H), 3.76 - 3.72 (m, 2H), 3.35 - 3.34 (m, 3H).
아래 표에 보고된 중간체는 중간체 115, 단계 1-3에 대해 설명된 바와 같은 친핵성 치환을 통해, 단계 2에서 대응하는 상업적으로 이용가능한 알킬 클로라이드를 적용하여 제조되었다. 이러한 과정은 약간의 변형을 수반할 수 있다.
아래 표에 보고된 중간체는 중간체 115, 단계 1-3에 대해 설명된 바와 같이, 단계 1에서 대응하는 상업적으로 이용가능한 아미노피리딘-올을 적용하고, 단계 2에서 대응하는 친전자체를 적용하여 제조되었다. 이러한 과정은 약간의 변형을 수반할 수 있다.
6-((다이메틸아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 (중간체 120)의 제조
단계 1; 에틸 6-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 (중간체 121)
20℃에서 EtOH (5.0 mL) 내 2-아미노-5-피리딘메탄올 (0.50 g, 4.03 mmol) 및 포타슘 (Z)-2-클로로-3-에톡시-3-옥소-프로프-1-엔-1-올레이트 (1.52 g, 8.06 mmol)의 현탁액에 황산 (0.21 mL, 4.03 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 20℃에서 교반하고 피리딘 (0.39 mL, 4.83 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3(aq) 사이에 분배하였다. 유기상을 브라인으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥세인 내 0 - 100% EtOAc, 이어서 3/1 EtOAc / EtOH)에 의해 정제하여 표제 생성물 (645 mg, 73%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (s, 1H), 8.27 - 8.26 (m, 1H), 7.68 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=1.6, 9.2 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.41 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.63 (s, 1H), 1.43 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 2; 에틸 6-폼일이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 (중간체 122)
DCM (25 mL) 내 중간체 121 (460 mg, 2.09 mmol)이 혼합물에 산화 망간(IV)(manganese(IV) oxide) (1816 mg, 20.9 mmol)을 첨가하고, 반응물을 3일 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 celite를 통해 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (414 mg, 91%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.05 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.92 (d, J=9.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.47 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.46 (t, J=7.1 Hz, 3H)
단계 3; 에틸 6-((다이메틸아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 (중간체 123)
THF (2.5 mL) 내 중간체 122 (210 mg, 0.962 mmol)의 용액에 2M 다이메틸아민 (2.2 mL, 4.33 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. AcOH (0.31 mL, 5.38 mmol) 및 MeOH (0.25 mL) 내 NaBH3CN (67 mg, 1.06 mmol)의 용액을 첨가하고, 용액을 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석시키고, 포화 NaHCO3(aq)를 첨가하여 pH 8-9으로 조정하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 브라인 (15 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc 내 0-100% 3:1 EtOAc:EtOH)에 의해 정제하여 표제 화합물 (114 mg, 61%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (s, 1H), 8.29 - 8.28 (m, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 4.42 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.33 (s, 6H), 1.43 (t, J=7.2 Hz, 3H)
단계 4: 6-((다이메틸아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 (중간체 120)
MeOH (4.50 mL) 내 2 M NaOH (1.2 mL, 2.36 mmol)의 용액에, 중간체 123 (144 mg, 0.582 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 3일 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. pH를 2M 수성 HCl로 pH 2로 산성화시키고, 감압 하에 농축시켜 다음 단계에서 정제 없이 표제 화합물을 얻었다 (정량적 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.08 (dd, J=1.5, 9.3 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=0.7, 9.3 Hz, 1H), 4.57 - 4.53 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.78 (s, 3H)
피라졸로[1,5-a]피라진-3-카브알데하이드 (중간체 124)의 제조
단계 1; 피라졸로[1,5-a]피라진-3-일메탄올 (중간체 125)
0℃로 냉각된 THF (20 mL) 내 피라졸로[1,5-a]피라진-3-카복실산 (130 mg, 0.797 mmol)의 용액에 아이소뷰틸 클로로포메이트 (0.12 mL, 0.956 mmol) 및 4-메틸모폴린 (0.11 mL, 0.956 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 여과하여 고체 잔류물을 제거하고, 0℃에서 EtOH (5.0 mL) 내 NaBH4 (45 mg, 1.20 mmol)의 용액에 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 2N HCl로 산성화시키고, 유기물을 EtOAc로 추출한 후, 감압 하에 농축시켜 원하는 생성물 (50 mg, 42%)을 얻고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 2; 피라졸로[1,5-a]피라진-3-카브알데하이드 (중간체 124)
중간체 125 (60 mg, 0.402 mmol)를 THF (5.0 mL) 내에 용해시키고, 산화 망간(IV) (350 mg, 4.02 mmol)을 첨가한 후, 2시간 동안 환류에서 교반하였다. 반응 혼합물을 celite를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (30 mg, 51%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.15 (s, 1H), 9.72 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.51 (dd, J=1.5, 4.7 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.22 (d, J=4.4 Hz, 1H).
3-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카브알데하이드 (중간체 126)의 제조
단계 1; 메틸 3-브로모-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[3,4-b] 피리딘-5-카복실레이트 (중간체 127)
메틸 3-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실레이트 (512 mg, 2.00 mmol)를 DMF (6.0 mL) 내에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고 이어서 NaH (60%, 96 mg, 2.40 mmol)를 첨가한 후 SEM-Cl (0.71 mL, 4.00 mmol, 2.00 eq)을 첨가하고, 3시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시킨 후 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 고체를 FCC (25g 컬럼, 사이클로헥세인 내 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (513 mg, 66%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.21 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.63 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.68 - 3.57 (m, 2H), 0.95 - 0.89 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)
단계 2; 메틸 3-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸) 피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실레이트 (중간체 128)
1,4-다이옥세인 (4 mL) 내 중간체 127 (200 mg, 0.518 mmol), Cs2CO3 (253 mg, 0.777 mmol), 1-메틸피페라진 (0.29 mL, 2.59 mmol) 및 XantPhos (45 mg, 0.0777 mmol)의 혼합물을 N2 하에 탈기시키고, 그러고 나서 Pd2(dba)3 (24 mg, 0.0259 mmol)를 첨가하고, 튜브 뚜껑을 덮고, 혼합물을 밤새 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 FCC (사이클로헥세인 내 0-50% [75:15:10 EtOAc:EtOH:7M NH3/MeOH])에 의해 정제하여 표제 화합물 (133 mg, 63%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.08 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.72 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.69 - 3.53 (m, 6H), 2.67 - 2.59 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 0.98 - 0.89 (m, 2H), -0.05 (s, 9H)
단계 3; [3-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸) 피라졸로 [3,4-b]피리딘-5-일]메탄올 (중간체 129)
DCM (2.0 mL) 내 중간체 128 (40 mg, 0.0986 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1 M 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드 (0.20 mL, 0.197 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로, 그러고 나서 0.5 mL NaOH 2N로 켄치하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 그러고 나서 MgSO4를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켜 (45 mg, 100%)를 얻고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4; 3-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸) 피라졸로 [3,4-b]피리딘-5-카브알데하이드 (중간체 126)
2시간 동안 50℃에서 2-메틸-THF (1.0 mL) 내 중간체 129 (45 mg, 0.119 mmol)로부터 출발하여 중간체 125에 따른 과정을 따라 표제 화합물을 얻고 (35 mg, 78%), 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
2-((다이메틸아미노)메틸)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-아민 (중간체 130)의 제조
단계 1: 4-아미노-N-메톡시-N-메틸-6-(트라이플루오로메틸)피콜린아마이드 (중간체 131)
일반 과정 A에 따라 4-아미노-6-(트라이플루오로메틸)피콜린산 (445 mg, 2.16 mmol) 및 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (232 mg, 2.37 mmol)로부터 제조되었다. 정제는 실리카 FCC (80g 카트리지, 사이클로헥세인 (+0.1% NEt3) 내 0-50% EtOAc)에 의해 수행되어 표제 화합물 (369 mg, 68%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.96 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.84 - 6.78 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.24 (s, 3H)
단계 2: 4-아미노-6-(트라이플루오로메틸)피콜린알데하이드 (중간체 132)
얼음/물 수조에서 냉각된 THF (4.82 mL) 내 중간체 131 (308 mg, 1.24 mmol)의 교반 용액에, 내부 온도를 6℃ 이하로 유지하면서 LiAlH4 (THF 내 2M, 0.62 mL, 1.24 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 무수(anhydrous) Et2O (5 mL)로 희석시켰다. 물 (47 μL), 15% NaOH(aq) (47 μL) 및 물 (141 μL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 15분 동안 교반하였다. 무수 MgSO4를 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (252 mg, >100%)을 얻고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LC-MS (ESI) 방법 12: t R = 0.95 분; m/z (M+1) = 191
단계 3: 2-((다이메틸아미노)메틸)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-아민 (중간체 130)
일반 과정 D에 따라 중간체 132 (126 mg, 0.663 mmol) 및 다이메틸아민 (THF 내 2M 용액) (0.33 mL, 0.663 mmol)으로부터 제조되었다. 정제는 실리카 FCC (12g 카트리지, DCM 내 0-8% 2M NH3/MeOH)에 의해 수행되어 표제 화합물 (65 mg, 44%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.78 - 6.77 (m, 2H), 6.49 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.18 (s, 6H).
실시예 1; 6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
단계 1; 6-(tert-뷰틸) 3-메틸 4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3,6(5H)-다이카복실레이트 (중간체 35)
6-(tert-뷰톡시카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 (1.249 g, 4.41 mmol) 및 세슘 카보네이트 (2.154 g, 6.61 mmol)를 무수 DMF (부피: 15 ml) 내에 용해시키고, 그러고 나서 CH3I (0.413 ml, 6.61 mmol)를 한 부분으로 첨가하였다. 용액을 밤새 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O (20mL)로 희석시키고, 그러고 나서 포화 NH4Cl (10mL) 및 브라인 (10mL)으로 세척하였다. 유기상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조물질을 정상(direct phase) FCC (실리카, 기울기 n-헵테인:AcOEt 100:0 내지 80:20)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.21 g, 4.07 mmol, 92 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.98 (s, 1H) 4.62 (br s, 2H) 3.84 (s, 1H) 3.67 (t, J=5.70 Hz, 1H) 2.99 (br t, J=5.48 Hz, 1H) 1.49 (s, 1H)
단계 2; 메틸 4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실레이트 하이드로클로라이드 (중간체 36)
중간체 35 (1.21g, 4.07 mmol)를 진한 HCl (7 ml, 230 mmol) 내에 용해시키고, 반응물을 10분 동안 RT에서 교반하였다. 그러고 나서 에탄올을 반응물에 첨가하고, 표제 화합물 (0.921g, 3.94 mmol, 97 % 수율)이 얻어질 때까지 용매를 감압 하에 증발시켰다. 화합물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용될 것이다.
단계 3; 메틸 6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실레이트 (중간체 37)
이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 (208 mg, 1.284 mmol), 중간체 36 (200 mg, 0.856 mmol) 및 TBTU (412 mg, 1.284 mmol)를 6 mL DCM/DMF 1:1 내에 용해시키고, 그러고 나서 DIPEA (0.598 ml, 3.42 mmol)를 한 부분으로 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 rt에서 교반하였다. 조물질을 DCM (10mL)으로 희석시키고, 그러고 나서 NH4Cl 포화 용액 (2x 15 mL) 및 포화 용액 NaHCO3 (2x15 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조물질을 역상(reverse phase) FCC (C18 컬럼, 기울기 A:B 100:0 내지 0:100 용리액 A: H2O:ACN:HCOOH 95:5:0.1 용리액 B:H2O:ACN:HCOOH 5:95:0.1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (155.2 mg, 0.455 mmol, 53.1 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.05 - 9.10 (m, 1H) 8.04 (s, 1H) 7.99 - 8.03 (m, 1H) 7.81 (d, J=8.99 Hz, 1H) 7.42 - 7.50 (m, 1H) 7.04 (t, J=6.91 Hz, 1H) 5.03 (s, 2H) 4.09 (t, J=5.81 Hz, 2H) 3.87 (s, 3H) 3.22 (br t, J=5.59 Hz, 2H)
단계 4: 6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 1)
3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)아닐린 (84 mg, 0.308 mmol)을 질소 하에 건조 THF (부피: 6 ml, 비율: 1.500) 내에 용해시키고, 혼합물을 15분 동안 -78℃에서 교반하고, 그러고 나서 헥세인 내 n-BuLi 2.5M (0.098 ml, 0.246 mmol)을 5분 내에 적가하고, 용액을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. THF (부피: 6 ml) 내 중간체 37 (42 mg, 0.123 mmol)의 용액을 10분 동안 적가하고, 그러고 나서 온도를 rt로 높이고, 반응물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 10 mL의 물을 용액에 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 조물질을 역상 FCC (C18 컬럼, 기울기 A:B 100:0 내지 0:100, 여기서 용리액 A = H2O:ACN:HCOOH 95:5:0.1 및 용리액 B = H2O:ACN:HCOOH 5:95:0.1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (32 mg, 0.055 mmol, 45% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.34 (s, 1H), 8.93 (d, J=6.80 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.99 Hz, 1H), 7.44 (br t, J=7.80 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.07 (t, J=6.72 Hz, 1H), 4.99 (br s, 2H), 3.95 (br t, J=5.59 Hz, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.01 - 3.10 (m, 2H), 2.27 - 2.43 (m, 8H), 2.15 (br s, 3H)
LC-MS (ESI) 방법 1: t R = 0.92 분; m/z (M+1) = 583.2.
실시예 2; N-(3-(tert-뷰틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-일)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
단계 1; 에틸 4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실레이트 하이드로클로라이드 (중간체 38)
Et2O (부피: 78 ml) 내 6-(tert-뷰틸) 3-에틸 4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3,6(5H)-다이카복실레이트 (4.88 g, 15.67 mmol)의 용액에, 다이옥세인 내 4N HCl (19.59 ml, 78 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 RT에서 교반하였다. 고체를 분리하고, 감압 하에 건조시켜, 표제 화합물 (3.58g, 14.45 mmol, 92% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.58 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.39 - 3.34 (m, 2H), 3.07 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 2; 에틸 6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실레이트 (중간체 39)
DCM (28.3 ml) 내 중간체 38 (1.40 g, 5.65 mmol) 및 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 (0.916g, 5.65 mmol)의 용액에, DIPEA (5.92 ml, 33.9 mmol)에 이어서 T3P (6.73 ml, 11.30 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주말 내내(overweekend) RT에서 교반하였다. 조물질을 DCM으로 희석시키고, 물을 첨가하고, 이 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 그러고 나서 상들을 분리하고, 수성층을 DCM (3x50mL)으로 추출하고, 결합된 유기상을 브라인으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 정상 FCC (실리카, 기울기 DCM:MeOH 100:0 내지 90:10)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.75 g, 4.92 mmol, 87 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.03 (dt, J = 7.0, 1.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (dt, J = 9.0, 1.2 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 9.0, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 6.97 (td, J = 6.9, 1.3 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.20 (tt, J = 5.9, 1.7 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 3; 소듐 6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실레이트 (중간체 40)
MeOH (49.2 ml) 내 중간체 39 (1.75 g, 4.92 mmol,)의 용액에, 1M NaOH (4.92 ml, 4.92 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주말 내내 RT에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 정량적 수율에서 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.98 - 8.89 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 7.08 (td, J = 6.9, 1.3 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.92 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.12 (t, 5.8 Hz, 2H).
단계 4; N-(3-(tert-뷰틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-일)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 2)
일반 과정 G에 따라 소듐 중간체 40 (100 mg, 0.286 mmol,) 및 3-(tert-뷰틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-아민 (65.6 mg, 0.286 mmol)으로부터 제조되었다. 조물질을 DCM으로 희석하여 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 상들을 분리하였다. 유기상을 5% 시트르산, 물, 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (23.1 mg, 0.043 mmol, 15% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.04 (s, 1H), 8.94 (dt, J = 7.0, 1.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.73 (dt, J = 9.0, 1.2 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 9.0, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.09 (td, J = 6.9, 1.3 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.93 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).
LC-MS (ESI) 방법 2: t R = 2.18 분; m/z (M+1) = 539.0.
아래 표에 보고된 화합물들은 실시예 2, 단계 1-4에 대해 설명된 바와 같은 아마이도 커플링을 통해, 단계 4에서 대응하는 상업적으로 이용가능한, 또는 앞서 합성된 아민을 적용하여 제조되었다. 커플링제 (예를 들어, T3P 대신 HATU), 염 자유 염기화(salt free-basing) 또는 크로마토그래피 정제 조건 (예를 들어, 분취 HPLC 또는 플래시 크로마토그래피)의 변경은 표에 보고된다. 실시예 44 및 실시예 45에 대하여 절대 배열은, 절대 배열이 알려진 시약에 대해 비라세미화(non-racemizing) 화학 반응을 수행하여 추론에 의해 부여되었다.
실시예 46; N-(3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
단계 1; N-(3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드
중간체 40 (100 mg, 0.286 mmol) 및 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)아닐린 (0.056 mL, 0.429 mmol)을 무수 피리딘 (2.863 mL) 내에 용해시켰다. 용액을 5℃로 냉각시키고, POCl3 (0.059 mL, 0.630 mmol)를 첨가하였다. SM(출발 물질)의 전환이 관찰될 때까지 반응물을 교반하였다. RM을 AcOEt로 희석시키고, NaHCO3(aq), 물 및 브라인으로 세척하였다. 그러고 나서 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 FCC (DCM 내지 DCM 내 10% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물 (6 mg, 0.012 mmol, 수율 4%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.58 (s, 1H), 8.96 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.01-7.91 (m, 2H), 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.98 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.07 (s, 2H).
LC-MS (ESI) 방법 2: t R = 2.21 분; m/z (M+1) = 489.0
실시예 47; N-(4-(tert-뷰틸)옥사졸-2-일)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
단계 1; N-(4-(tert-뷰틸)옥사졸-2-일)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드
DMF (0.60 mL) 내 중간체 40 산 형태(acid form) (40 mg, 0.122 mmol) 및 4-tert-뷰틸옥사졸-2-아민 (24 mg, 0.171 mmol)의 현탁액에, 1-메틸이미다졸 (0.034 mL, 0.428 mmol), 이어서 TCFH (51 mg, 0.183 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 72시간 동안 rt에서 교반하고, 포화 NaHCO3(aq) 및 DCM 사이에 분배하고, 수성상을 3xDCM으로 추출하였다. 결합된 유기상을 포화 NaCl(aq)로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 역상 분취 HPLC (Xbridge Phenyl 19x150mm, 10㎛ 40-100% MeOH / 물 (10 mM NH4HCO3), 20 mL/분, RT)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.55 mg, 2%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.34 (s, 1H), 8.97 (td, J=1.1, 7.1 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.74 (td, J=1.1, 9.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.11 (dt, J=1.2, 6.9 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.01 - 3.96 (m, 2H), 3.09 - 3.04 (m, 2H), 1.23 (s, 9H).
LC-MS (ESI) 방법 7: t R = 3.46 분; m/z (M+1) = 450.2
아래 표에 보고된 화합물들은 실시예 47, 단계 1에 대해 설명된 바와 같은 아마이도 커플링을 통해, 단계 1에서 대응하는 상업적으로 이용가능한, 또는 앞서 합성된 아민을 적용하여 제조되었다. 용매는 DMF가 아닌 경우 명시된다.
실시예 48; 화합물 N-(3-((4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
단계 1; N-(3-(다이메톡시메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (중간체 41)
일반 과정 H에 따라 3-(다이메톡시메틸)-5-(트라이플루오로메틸)아닐린 (216 mg, 0.916 mmol, 중간체 42) 및 중간체 40 산 형태 (300 mg, 0.916 mmol)로부터 제조되었다. 잔류물을 Et2O 하에 분쇄하고, 현탁액을 여과하여 표제 화합물 (496 mg, 0.910 mmol, 99%의 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.46 (s, 1H), 8.98 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.25 - 8.19 (m, 3H), 8.07 (s, 1H), 7.76 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.15 (t, J=6.9 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.01 - 3.97 (m, 2H), 3.29 (s, 6H), 3.12 - 3.07 (m, 2H)
단계 2; N-(3-폼일-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (중간체 42)
실온에서 DCM (5.00 mL) 내 중간체 41 (498 mg, 0.915 mmol, 1.00 eq)의 용액에 TFA (0.50 mL, 6.53 mmol, 7.14 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 연한 갈색의 이동성 오일(mobile oil)을 얻고, 이를 Et2O 하에 분쇄하고, 에터를 디캔팅하여 표제 화합물 (450 mg, 0.910 mmol, 99%의 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.67 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.04 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.39 (t, J=7.0 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.01 - 3.96 (m, 2H), 3.14 - 3.09 (m, 2H)
단계 3; N-(3-((4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드
일반 과정 C에 따라 중간체 42 (50 mg, 0.100 mmol) 및 N,N-다이메틸피페리딘-4-아민 (14 mg, 0.110 mmol)으로부터 제조되었다. 역상 분취 HPLC (Xbridge Phenyl 19x150mm, 10㎛ 40-100% 메탄올/물 (10 mM NH4HCO3), 20 mL/분, RT)에 의해 정제하여 표제 화합물 (16 mg, 26%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.40 (s, 1H), 8.98 (td, J=1.0, 7.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 - 8.15 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.75 (td, J=1.0, 9.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.11 (dt, J=1.0, 7.0 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.00 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.12 - 3.07 (m, 2H), 2.87 - 2.81 (m, 2H), 2.17 (s, 6H), 2.08 - 1.94 (m, 3H), 1.76 - 1.69 (m, 2H), 1.40 (dq, J=3.5, 11.8 Hz, 2H).
LC-MS (ESI) 방법 7: t R = 2.34 분; m/z (M+1) = 611.4
아래 표에 보고된 화합물들은 실시예 48, 단계 1-3에 대해 설명된 바와 같은 아마이도 커플링을 통해, 단계 3에서 대응하는 상업적으로 이용가능한, 또는 앞서 합성된 아민을 적용하여 제조되었다. 단계 3은 전술된 일반 과정에 따라 표에 보고된 다양한 방식으로 수행될 수 있다. 크로마토그래피 정제 조건과 관련된 변경 (예를 들어, 분취 HPLC 또는 플래시 크로마토그래피)은 참고사항으로 이러한 변형이 보고된다.
실시예 62; 6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 62)의 제조
단계 1; tert-뷰틸 4-(2-(3-(6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이도)-5-(트라이플루오로메틸)페녹시)에틸)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 43)
중간체 40을 유기 용매 내에 용해시키고, 이어서 산성 세척하여 이의 유리산 형태(free acid form)로 전환하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜, 유리산으로 중간체 40 (150 mg, 0.458 mmol)을 얻고, 그러고 나서 이를 일반 과정 H에 따라 중간체 19 (178 mg, 0.458 mmol)와 반응시켰다. 실리카 겔 상에서 FCC (용리액 A = 3:1 AcOEt / 에탄올; 용리액 B = 사이클로헥세인; 기울기 = 0% 용리액 A 내지 100% 용리액 A)에 의해 정제하여 표제 화합물 (210 mg, 61%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.98 - 7.97 (m, 1H), 7.70 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.00 - 6.96 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.03 - 5.01 (m, 2H), 4.16 (t, J=5.6 Hz, 2H), 4.10 (q, J=4.5 Hz, 2H), 3.45 (t, J=5.1 Hz, 4H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 2.85 - 2.81 (m, 2H), 2.53 - 2.51 (m, 4H), 1.46 (s, 9H)
단계 2; 6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-(2-(피페라진-1-일)에톡시)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (중간체 44)
MeOH (1.00 mL) 내 중간체 43 (70 mg, 0.10 mmol, 1.00 eq)의 용액을 20℃에서 다이옥세인 내 4 M HCl (0.4 mL, 1.2 mmol, 10.0 eq)로 처리하고, 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취 HPLC (Sunfire C18® 19x150mm, 10㎛ 5-60% ACN / H2O (0.1% TFA), 20ml/분, RT)에 의해 정제하고, 잔류물을 동결건조시켜 표제 화합물 (24.3 mg, 13.6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 3) δ 9.16 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.96 (d, J=3.5 Hz, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.14 - 5.12 (m, 2H), 4.28 (t, J=5.2 Hz, 2H), 4.13 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.32 - 3.30 (m, 4H), 3.25 - 3.16 (m, 2H), 3.04 (t, J=5.1 Hz, 2H), 2.97 (t, J=5.1 Hz, 4H)
단계 3; 6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 62)
THF (2.00 mL) 및 MeOH (2.00 mL)의 혼합물 내 중간체 44 (120 mg, 0.200 mmol, 1.00 eq)의 현탁액을 폼알데하이드 용액 (37%, 0.037 mL, 0.501 mmol, 2.50 eq) 및 NaBH3CN (21 mg, 0.341 mmol, 1.70 eq)으로 연속하여 처리하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 포화 NaHCO3(aq) 사이에 분배하고, 유기상을 포화 NaCl(aq)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 분취 HPLC (Xbridge Phenyl® 19x150mm, 10㎛ 40-100% MeOH / H2O (10mM NH4CO3), 20ml/분, RT)에 의해 정제하고, 잔류물을 동결건조시켜 표제 화합물 (37.4 mg, 30.6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.34 (s, 1H), 8.98 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.06 - 5.02 (m, 2H), 4.18 - 4.13 (m, 2H), 4.00 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.09 - 3.07 (m, 2H), 2.74 - 2.70 (m, 2H), 2.53 - 2.50 (m, 4H), 2.35 - 2.33 (m, 4H), 2.16 (s, 3H).
LC-MS (ESI) 방법 7: t R = 2.88 분; m/z (M+1) = 613
실시예 63: 6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-[3-(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-5,7-다이하이드로-4H-싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
단계 1: tert-뷰틸 3-(3-(6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이도)-5-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트 (중간체 45)
중간체 40은 실시예 62, 단계 1, (80 mg, 0.244 mmol)에 설명된 바와 같이 염을 디블로킹하여 이의 유리산으로 전환되고, 일반 과정 H에 따라 tert-뷰틸 3-[3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페녹시]피롤리딘-1-카복실레이트 (85 mg, 0.244 mmol, 중간체 50)과 반응시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 FCC (AcOEt/사이클로헥세인 0% 내지 100%, 이어서 AcOEt/EtOH 75%/25%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.44 - 8.37 (m, 1H), 7.99 - 7.95 (m, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.37 (t, J=9.8 Hz, 2H), 6.97 (t, J=6.7 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 4H), 3.63 (s, 2H), 3.59 - 3.44 (m, 2H), 3.23 - 3.21 (m, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)
단계 2: 6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-(피롤리딘-3-일옥시)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (중간체 46)
실온에서 메틸 알코올 (1.00 mL) 내 중간체 45 (90 mg, 0.137 mmol, 1.00 eq,)의 용액을 다이옥세인 내 4 M HCl (0.69 mL, 2.75 mmol, 20.0 eq)로 처리하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 그러고 나서 감압 하에 농축시켜 정량적 수율에서 표제 화합물의 HCl 염 (81mg, 정량적)을 얻었다.
단계 3: 6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-[3-(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-5,7-다이하이드로-4H-싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 63)
THF (1 mL) 및 MeOH (1 mL) 내 중간체 46 (81 mg, 0.137 mmol, 1.00 eq)의 현탁액을 폼알데하이드 용액 (37%, 0.025 mL, 0.342 mmol, 2.50 eq) 및 소듐 사이아노보로하이드라이드 (15 mg, 0.233 mmol, 1.70 eq)로 연속하여 처리하고, 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 모든 고체가 용해될 때까지 추가 분량의 MeOH (1 mL)를 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 포화 NaHCO3(aq) 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 NaCl(aq)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 조물질을 분취 HPLC (Luna Phenyl-Hexyl® 21.2x150mm, 10㎛ 20-80% MeOH / H2O (0.1% FA), 20ml/분, RT)에 의해 정제하여 표제 화합물 (11 mg, 14%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.36 (s, 1H), 8.98 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.75 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.96 - 4.91 (m, 1H), 4.00 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.80 (dd, J=6.0, 10.4 Hz, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 2.42 - 2.30 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.85 - 1.77 (m, 1H). LC-MS (ESI) 방법 7: t R = 2.92 분; m/z (M+1) = 570
실시예 64: N-(3-(tert-뷰틸)-1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-5-일)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
단계 1: N-(3-(tert-뷰틸)-1-(2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-1H-피라졸-5-일)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (중간체 47)
일반 과정 I에 따라 중간체 31 (254 mg, 0.855 mmol,)로부터 제조되었다. 실리카 겔 상에서 FCC (AcOEt/사이클로헥세인 0% 내지 100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (139 mg, 37%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (d, J=7.1 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 2H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 6.97 (t, J=6.9 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.25 (t, J=4.5 Hz, 2H), 4.12 - 4.09 (m, 2H), 3.99 (t, J=4.6 Hz, 2H), 3.28 - 3.24 (m, 2H), 1.31 (s, 9H), 0.76 (s, 9H), -0.09 (s, 6H).
단계 2: N-(3-(tert-뷰틸)-1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-5-일)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 64)
MeOH (1.60 mL) 및 THF (0.80 mL) 내 중간체 47 (146 mg, 0.241 mmol)의 용액에 1,4-다이옥세인 내 4 M HCl 용액 (0.60 mL, 2.41 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서, 질소 분위기 하에, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다 (165 mg). 일부 (36 mg)를 제거하고, 역상 분취 HPLC (Sunfire C18® 19x150mm, 10㎛ 20-80% 아세토나이트릴 / 물 (10mM NH4HCO3), 20 mL/분, RT)에 의해 정제하여 표제 화합물 (18.64 mg, 15%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.15 (brs, 1H), 8.97 (td, J=1.1, 7.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.75 (td, J=1.1, 9.0 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J=1.3, 6.8, 9.0 Hz, 1H), 7.11 (dt, J=1.2, 6.9 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.32 (brs, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.09 (t, J=5.8 Hz, 2H), 4.03 - 3.97 (m, 2H), 3.72 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.10 - 3.04 (m, 2H), 1.25 (s, 9H). LC-MS (ESI) 방법 7: t R = 3.23 분; m/z (M+1) = 493.3
실시예 65: 화합물 N-(3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
단계 1; 에틸 6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실레이트 (중간체 48)
중간체 38 (3.00 g, 12.11 mmol) 및 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카브알데하이드 (1.770 g, 12.11 mmol)를 아르곤 하에 플라스크 내에 위치시켰다. 무수 DCM (60.5 ml)에 이어서 AcOH (0.693 ml, 12.11 mmol) 및 TEA (1.688 ml, 12.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 rt에서 교반하였다. 다음 NaBH(OAc)3 (5.13 g, 24.22 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주말 내내 rt에서 교반하였다. 그러고 나서, 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, K2CO3(sat) 및 물 1:1의 혼합물로 세척하였다. 수성상을 DCM으로 2회 추출하고, 유기상을 결합하고(한 데 모으고), MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조물질을 DCM/MeOH (DCM 내지 DCM 내 10% MeOH)로 FCC를 통해 정제하여 표제 화합물 (2.38 g, 6.97 mmol, 58% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.37 (dt, J = 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.64 (dt, J = 9.1, 1.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.21 (ddd, J = 9.1, 6.7, 1.3 Hz, 1H), 6.80 (td, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.03 - 2.92 (m, 2H), 2.83 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 2; 소듐 6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실레이트 (중간체 49)
MeOH (69.7 ml) 내 중간체 48 (2.38 g, 6.97 mmol)의 용액에, NaOH 1M (6.97 ml, 6.97 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주말 내내 RT에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 정량적 수율에서 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48 (dt, J = 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.24 (ddd, J = 9.1, 6.7, 1.3 Hz, 1H), 6.91 (td, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.85 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 5.8 Hz, 2H).
단계 3; 6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일메틸)-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 65)
중간체 49 (0.1 g, 0.298 mmol)를 DMF (0.745 ml) 및 DCM (2.236 ml) 내에 용해시키고, 그러고 나서 DIPEA (0.312 ml, 1.789 mmol) 및 HATU (0.227 g, 0.596 mmol)를 첨가하였다. RM을 15분 동안 교반하고, 그러고 나서 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)아닐린 (0.053 g, 0.298 mmol)을 첨가하였다. LCMS가 출발 물질의 소모를 나타낼 때까지 반응물을 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 물을 첨가하였다. 이 혼합물을 15분 동안 교반하고, 상들을 분리하고, 유기상을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 FC (DCM 100% 내지 DCM 내 10% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물 (23 mg, 0.043 mmol, 14% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.48 (s, 1H), 8.49 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.18 (q, J = 1.8 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.6, 7.2 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.86 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.17 (d, J = 1.0 Hz, 3H).
LC-MS (ESI) 방법 8: t R = 1.69 분; m/z (M+1) = 537.2
실시예 66: 6-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-N-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
단계 1; 에틸 6-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실레이트 (중간체 50)
중간체 38 (0.73 g, 2.95 mmol) 및 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카브알데하이드 (0.650 g, 4.42 mmol)를 아르곤 하에 둥근바닥 플라스크 내에 위치시켰다. 무수 DCM (14.73 ml)에 이어서 AcOH (0.169 ml, 2.95 mmol) 및 TEA (0.205 ml, 1.473 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 rt에서 교반하였다. 그러고 나서 STAB (1.249 g, 5.89 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 rt에서 교반하였다. 그러고 나서 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, K2CO3(sat) 및 물 1:1의 혼합물로 세척하였다. 수성상을 DCM으로 2회 추출하고, 유기상을 결합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조물질을 DCM/MeOH (DCM 내지 DCM 내 10% MeOH)로 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.86 g, 2.51 mmol, 85 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.60 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.11 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.85 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 2; 리튬 6-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실레이트 (중간체 51)
MeOH (24 ml) 내 중간체 50 (0.86 g, 2.51 mmol, )의 용액에, 1M LiOH (5.02 ml, 5.02 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 45℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 정량적 수율에서 표제 화합물 (0.98 g, 3.06 mmol)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.86 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 5.8 Hz, 2H).
단계 3; 6-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-N-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 66)
중간체 51 (0.10 g, 0.312 mmol,)을 DMF (0.781 ml) 및 DCM (2.342 ml) 내에 현탁시키고, 그러고 나서 DIPEA (0.327 ml, 1.873 mmol) 및 HATU (0.297 g, 0.781 mmol)를 첨가하였다. RM을 ~15분 동안 교반하고, 그러고 나서 3-(트라이플루오로메톡시)아닐린 (0.084 ml, 0.624 mmol)을 첨가하였다. RM을 밤새 RT에서 교반하였다. 조물질을 냉각시키고, DCM으로 희석시키고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 상들을 분리하였다. 유기상을 5% 시트르산, 물, 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다.
조물질을 FCC (DCM 내지 DCM 내 10% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물 (7.56 mg, 0.016 mmol, 5.11 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOH- d 4 ) δ 8.59 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.04 - 2.98 (m, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 2H).
LC-MS (ESI) 방법 3: t R = 2.17 분; m/z (M+1) = 474.0
아래 화합물들은 실시예 66, 단계 1-3에 대해 설명된 바와 같은 아마이도 커플링을 통해, 단계 3에서 대응하는 상업적으로 이용가능한 아닐린을 적용하여 제조되었다.
실시예 68: 6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카보닐)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
단계 1; 에틸 6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실레이트 (중간체 52)
DCM (101 ml) 내 중간체 38 (5 g, 20.18 mmol) 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카복실산 (3.27 g, 20.18 mmol)의 용액에, DIPEA (28.2 ml, 161 mmol)에 이어서 T3P (24.03 ml, 40.4 mmol)를 첨가하고, RM을 밤새 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 물을 첨가하고, 이 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 그러고 나서 상들을 분리하고, 수성상을 DCM (3x50mL)으로 세척하고, 결합된 유기상을 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 DCM:MeOH (DCM 내지 5% MeOH)로 FC를 통해 정제하여 표제 화합물 (1.57 g, 4.42 mmol, 22% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.50 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.47 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.12 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 2; 소듐 6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실레이트 (중간체 53)
MeOH (45.0 ml) 내 중간체 52 (1.6 g, 4.50 mmol)의 용액에, 1M NaOH (6.75 ml, 4.92 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주말 내내 RT에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (1.52g, 4.35 mmol, 97% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.56 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.04 (t, J = 5.8 Hz, 2H).
단계 3; 6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카보닐)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 68)
중간체 53 (0.1 g, 0.286 mmol) 및 HATU (0.218 g, 0.573 mmol)를 반응 튜브로 무게를 가하고(즉, 무게를 측정하고), 이를 아르곤 (x3)으로 다시 채웠다(backfilled). 시약을 DCM (2.147 ml) 및 DMF (0.716 ml) 내에 현탁시켰다. 그러고 나서 DIPEA (0.400 ml, 2.290 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 (0.036 ml, 0.286 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60시간에 걸쳐 rt에서 교반하였다. 조물질을 분액 깔때기(separatory funnel)로 이동시키고, 물 (x3)로 세척하였다. 원하는 화합물을 DCM으로 추출하고, 유기층을 결합하고, 브라인 (x1)으로 세척하였다. 유기층을 진공 하에 농축시키고, 조물질을 분취 HPLC에 의해 정제하여 포메이트 염으로서 원하는 화합물을 얻었다. 염을 1:1 NaHCO3(sat):H2O 용액으로 세척하고, 원하는 화합물을 DCM (x3)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (10 mg, 0.021 mmol, 7.43 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.93 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.99 (s, 2H).
LC-MS (ESI) 방법 3: t R = 3.14 분; m/z (M+1) = 471.1
실시예 69: 6-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
단계 1; 에틸 6-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실레이트 (중간체 54)
중간체 38 (3.00 g, 12.11 mmol,) 및 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카브알데하이드 (1.770 g, 12.11 mmol)를 아르곤 하에 플라스크 내에 위치시켰다. 무수 DCM (60.5 ml)에 이어서 AcOH (0.693 ml, 12.11 mmol) 및 TEA (1.688 ml, 12.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 rt에서 교반하였다. 그 다음 STAB (5.13 g, 24.22 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주말 내내 rt에서 교반하였다. 그러고 나서 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, K2CO3(sat) 및 물 1:1의 혼합물로 세척하였다. 수성상을 DCM으로 2회 추출하고, 유기상을 결합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조물질을 DCM/MeOH (DCM 내지 DCM 내 10% MeOH)로 FCC를 통해 정제하여 표제 화합물 (2.24 g, 6.56 mmol, 52% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.41 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 3.6, 1.9 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 3.6, 1.5 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.05 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 2; 소듐 6-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실레이트 (중간체 55)
MeOH (65.6 ml) 내 중간체 54 (2.24 g, 6.56 mmol,)의 용액에, NaOH 1M (6.56 ml, 6.56 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 40℃에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 정량적 수율에서 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.88 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 5.8 Hz, 2H).
단계 3: 6-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 69)
중간체 55 (0.1 g, 0.298 mmol)를 DMF (0.745 ml) 및 DCM (2.236 ml) 내에 용해시키고, 그러고 나서 DIPEA (0.312 ml, 1.789 mmol) 및 HATU (0.227 g, 0.596 mmol)를 첨가하였다. RM을 15분 동안 교반하고, 그러고 나서 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 (0.045 ml, 0.358 mmol)을 첨가하였다. LCMS가 출발 물질의 소모 또는 DP에서 감지할 수 있는 전환을 나타낼 때까지 반응물을 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 5% 시트르산으로 켄치하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 다시 5% 시트르산 수용액(aq solution)으로 세척하였다(참고사항: 반고체 생성물은 유리에 달라붙음). 결합된 유기층을 포화 NaHCO3 수용액 및 브라인으로 세척하였다. 조 생성물을 분취 HPLC를 통해 정제하여 표제 화합물 (18 mg, 0.039 mmol, 13% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.59 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 6.42 (dd, J = 3.4, 1.9 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.86 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 5.7 Hz, 2H).
LC-MS (ESI) 방법 3: t R = 1.93 분; m/z (M+1) = 457.0
아래 화합물들은 실시예 69, 단계 1-3에 대해 설명된 바와 같은 아마이도 커플링을 통해, 단계 3에서 대응하는 상업적으로 이용가능한 또는 앞서 합성된 아민을 적용하여 제조되었다.
실시예 74: 6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
단계 1; tert-뷰틸 3-((3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)-4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-6(5H)-카복실레이트 (중간체 56)
DCM (26.5 ml) 내 6-(tert-뷰톡시카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 (1.5 g, 5.29 mmol) 및 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)아닐린 (1.277 g, 5.29 mmol)의 용액에, DIPEA (5.55 ml, 31.8 mmol)에 이어서 T3P (6.30 ml, 10.59 mmol)를 첨가하고, RM을 주말 내내 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 물을 첨가하고, 이 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 그러고 나서 상들을 분리하고, 수성상을 DCM (3x50mL)으로 세척하고, 결합된 유기상을 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조물질을 (DCM 내지 DCM 내 10% MeOH)을 통해 정제하여 표제 화합물 (362 mg, 0.715 mmol, 13.50 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.52 (s, 1H), 8.19 (q, J = 1.9, 1.4 Hz, 3H), 8.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.46 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.58 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.18 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H).
단계 2: N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드 (중간체 57)
DCM (3.57 ml) 내 중간체 56 (0.362 g, 0.715 mmol)의 용액에, 다이옥세인 내 4N HCl (0.893 ml, 3.57 mmol)을 첨가하고, RM을 밤새 RT에서 교반하였다. 더이상 침전이 관찰되지 않을 때까지 Et2O를 RM에 첨가하고, 그러고 나서 침전물을 여과(filtered off)하여 표제 화합물 (0.33 g, 0.745 mmol)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.36 (d, J = 1.1 Hz, 3H).
단계 3: 6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 74)
이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 (29.3 mg, 0.181 mmol)를 무수 DMF (452 ㎕) 및 다이클로로메테인 (1355 ㎕) 내에 용해시키고, 그러고 나서 DIPEA (252 ㎕, 1.445 mmol) 및 HATU (137 mg, 0.361 mmol)를 첨가하였다. RM을 1시간 동안 교반하고, 그러고 나서 중간체 57 (80 mg, 0.181 mmol)을 첨가하였다. RM을 밤새 RT에서 교반하였다. RM을 냉각시키고, DCM (15 ml)으로 희석시키고, 5% 시트르산 (10 ml)으로 켄치하였다. 상들을 분리하고, 유기층을 포화 NaHCO3 (aq). 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조물질을 분취 HPLC (이동상: ACN + 0.1% FA, H2O + 0.1% FA)를 통해 정제하여 표제 화합물 (40 mg, 0.073 mmol, 40.2 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.55 (s, 1H), 8.96 (dt, J = 7.0, 1.3 Hz, 1H), 8.25 - 8.18 (m, 3H), 8.14 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.10 (td, J = 6.9, 1.2 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.99 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.18 (d, J = 1.0 Hz, 3H).LC-MS (ESI) 방법 8: t R = 2.19 분; m/z (M+1) = 550.9
실시예 75: 6-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-N-(3-(tert-뷰틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
단계 1: 소듐 6-(tert-뷰톡시카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실레이트 (중간체 58)
6-(tert-뷰틸) 3-에틸 4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3,6(5H)-다이카복실레이트 (15 g, 48.2 mmol)를 MeOH (482 ml) 내에 용해시키고, 그러고 나서 1M NaOH (72.3 ml, 72.3 mmol)를 첨가하고, RM을 밤새 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 건조시켜 정량적 수율에서 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.46 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.51 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).
단계 2; tert-뷰틸 3-((3-(tert-뷰틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-일)카바모일)-4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-6(5H)-카복실레이트 (중간체 59)
중간체 58 (5 g, 16.38 mmol) 및 HATU (12.45 g, 32.8 mmol)를 반응 튜브로 무게를 가하고(즉, 무게를 측정하고), 이를 아르곤 (x3)으로 다시 채웠다. DCM (123 ml) 및 DMF (40.9 ml)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 DIPEA (22.88 ml, 131 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 그러고 나서 3-(tert-뷰틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-아민 (3.49 g, 15.22 mmol)을 첨가하고, LC-MS가 완전한 SM 소모를 나타낼 때까지 반응물을 교반하였다. 완전한 전환을 달성하기 위해 HATU 및 DIPEA의 추가 첨가(addiction) 및 반응 온도의 증가가 필요하였다. 물을 첨가하여 반응물을 켄치하고, 그러고 나서 DCM (x3)으로 추출하였다. 유기층을 결합하고, 1:1 NaCl(sat):H2O 용액에 이어서 브라인으로 세척하였다. 그러고 나서 결합된 유기층을 진공 하에 농축시키고, 조물질을 FCC (AcOEt/DCM 0% 내지 100%)를 통해 정제하여 표제 화합물 (3.64 g, 7.36 mmol, 44.9 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.01 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 2H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.53 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.30 (s, 9H).
단계 3: N-(3-(tert-뷰틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드 (중간체 60)
중간체 59 (2.27 g, 4.59 mmol)를 DCM (45.9 ml) 내에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 다이옥세인 내 HCl (11.47 ml, 45.9 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 조물질을 진공 하에 농축시키고, Et2O와 함께 분쇄하여 표제 화합물 (1.834 g, 4.26 mmol, 93 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.21 (s, 1H), 9.45 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 6.33 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).
단계 4: 6-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-N-(3-(tert-뷰틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 75)
중간체 60 (0.1 g, 0.232 mmol) 및 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카브알데하이드 (0.068 g, 0.464 mmol)를 작은 반응 튜브에 첨가하고, 아르곤 (x3)으로 다시 채웠다. MeOH (1.160 ml)를 반응 혼합물에 첨가하고 이어서 아세트산 (0.040 ml, 0.696 mmol)을 첨가하고, 튜브를 밀봉하고, 1시간 동안 50℃에서 교반하였다. 그러고 나서 반응물을 rt로 냉각시키고, STAB (80 mg, 1.275 mmol)를 첨가하고, LC-MS가 SM의 완전한 소모를 확인할 때까지 반응물을 50℃에서 교반하였다. 완전한 전환을 관찰하기 위해 STAB의 추가 첨가가 필요하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 켄치하고, 분액 깔때기로 이동시키고, 원하는 생성물을 DCM (x3)으로 추출하고, 결합된 유기층을 브라인으로 1회 세척하고, 진공 하에 농축시키고, 조 혼합물(crude mixture)을 HPLC를 통해 정제하였다. 순수한 분획을 농축시켜 폼산을 포함하는 원하는 생성물을 얻었다. 화합물을 0.1 M NaHCO3 용액과 함께 분쇄하여 표제 화합물 (46 mg, 0.088 mmol, 37.7 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.62 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.32 (s, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.73 (s, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
LC-MS (ESI) 방법 3: t R = 1.96 분; m/z (M+1) = 526.2.
아래 표에 보고된 화합물은 실시예 75, 단계 1-4에 대해 설명된 바와 같은 환원성 아미노화를 통해, 단계 4에서 대응하는 상업적으로 이용가능한 알데하이드를 적용하여 제조되었다.
실시예 77: 6-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-N-(3-(tert-뷰틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
단계 1: tert-뷰틸 3-((3-(tert-뷰틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)카바모일)-4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-6(5H)-카복실레이트 (중간체 61)
중간체 58 (1 g, 3.28 mmol) 및 HATU (2.491 g, 6.55 mmol)를 반응 튜브로 무게를 가하고(즉, 무게를 측정하고), 이를 아르곤 (x3)으로 다시 채웠다. DCM (24.56 ml) 및 DMF (8.19 ml)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 DIPEA (4.58 ml, 26.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 3-(tert-뷰틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-아민 (0.502 g, 3.28 mmol)을 첨가하고, LC-MS가 SM의 완전한 소모를 확인할 때까지 반응 혼합물을 rt에서 교반하였다. 완전한 전환을 관찰하기 위해 HATU의 추가 첨가가 필요하였다.
그러고 나서 반응 혼합물을 DCM/H2O (x3)로 추출하고, 결합된 유기층을 1:1 NaCl(sat):H2O 용액에 이어서 브라인으로 세척하였다. 그러고 나서 결합된 유기층을 진공 하에 농축시키고, 조물질을 Puriflash 기기 (0-50% AcOEt/헥세인. 생성물은 50% AcOEt에서 용리됨)를 이용한 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.01 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.59 (m, 5H), 2.82 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.23 (s, 9H).
단계 2: N-(3-(tert-뷰틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드 (중간체 62)
중간체 61 (1.13 g, 2.70 mmol)을 DCM (27.0 ml) 내에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 다이옥세인 내 HCl (3.37 ml, 13.50 mmol)을 적가하고, 반응물을 16시간 동안 rt에서 교반되도록 두었다. 그러고 나서 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Et2O와 함께 분쇄하여 정량적 수율에서 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.21 (s, 1H), 9.46 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.37 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.23 (s, 9H).
단계 3: 6-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-N-(3-(tert-뷰틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 77)
중간체 62 (100 mg, 0.282 mmol) 및 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카브알데하이드 (41.5 mg, 0.282 mmol)를 작은 반응 튜브에 첨가하고, 아르곤 (x3)으로 다시 채웠다. MeOH (1409 ㎕)에 이어서 빙(glacial) AcOH (48.6 ㎕, 0.845 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 튜브를 밀봉하고, 1시간 동안 50℃에서 교반하였다. 그러고 나서 반응물을 rt로 냉각시키고, STAB (80 mg, 1.268 mmol)를 첨가하고, LC-MS가 SM의 완전한 소모를 확인할 때까지 반응물을 50℃에서 교반하였다. 완전한 전환을 관찰하기 위해 STAB의 추가 첨가가 필요하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 켄치하고, 분액 깔때기로 이동시키고, 원하는 생성물을 DCM (x3)으로 추출하고, 결합된 유기층을 브라인으로 1회 세척하고, 진공 하에 농축시키고, 조 혼합물을 Puriflash 기기 (0-10% MeOH/DCM) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하고, 순수한 분획을 농축시켜 표제 화합물 (39 mg, 0.087 mmol, 30.8 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.62 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.21 - 8.05 (m, 3H), 6.07 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.85 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.22 (s, 9H).
LC-MS (ESI) 방법 9: t R = 1.90 분; m/z (M+1) = 450.0
아래 표에 보고된 화합물은 실시예 77, 단계 1-4에 대해 설명된 바와 같은 환원성 아미노화를 통해, 단계 4에서 대응하는 상업적으로 이용가능한 알데하이드를 적용하여 제조되었다.
실시예 79: N-(5-tert-뷰틸-2-메틸-피라졸-3-일)-6-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-5,7-다이하이드로-4H-싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
단계 1: N-(5-tert-뷰틸-2-메틸-피라졸-3-일)-6-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-5,7-다이하이드로-4H-싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 79)
일반 과정 G에 따라 7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 (22 mg, 0.124 mmol) 및 중간체 62로부터 제조되었다. 역상 분취 HPLC (Sunfire C18 19x150mm, 10㎛ 5-60% ACN / H2O (0.1% FA), 20ml/분, RT)에 의해 정제하여 표제 화합물 (23 mg, 43%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.04 (s, 1H), 8.88 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.98 (dd, J=1.7, 7.2 Hz, 1H), 6.11 - 6.10 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.98 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.05 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.24 (s, 9H).
LC-MS (ESI) 방법 7: t R = 3.33 분; m/z (M+1) = 477.4
아래 표에 보고된 화합물들은 실시예 79, 단계 1에 대해 설명된 바와 같이, 단계 1에서 대응하는 상업적으로 이용가능한 카복실산을 적용하여 제조되었다.
실시예 84: 6-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
단계 1: tert-뷰틸 3-((3-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)-4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-6(5H)-카복실레이트 (중간체 63)
중간체 58 (4 g, 13.10 mmol,)을 DMF (32.8 ml) 및 DCM (98 ml) 내에 용해시키고, 그러고 나서 DIPEA (4.58 ml, 26.2 mmol) 및 HATU (9.96 g, 26.2 mmol)를 첨가하였다. RM을 15분 동안 RT에서 교반하고, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 (1.964 ml, 15.72 mmol)을 첨가하였다. LC-MS가 완전한 SM 소모를 나타낼 때까지 RM을 RT에서 교반하였다. 반응 온도를 40℃로 올리고, 완전한 전환을 달성하기 위해 HATU 및 3-(트라이플루오로메틸)아닐린의 추가 첨가가 필요하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 물을 첨가하였다. 이 혼합물을 15분 동안 교반하고, 상들을 분리하고, 유기상을 물, 시트르산의 5% wt 용액으로 세척하고, 물 및 브라인으로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 FC (DCM 내지 DCM 내 10% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물 (4.36 g, 10.22 mmol, 78 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.38 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 1H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.58 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
단계 2: N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드 (중간체 64)
중간체 63 (2.82 g, 6.61 mmol)을 최소량의 DCM (6.01 ml) 내에 용해시키고, 그러고 나서 Et2O (60.1 ml)에 이어서 다이옥세인 내 4N HCl (16.53 ml, 66.1 mmol)을 첨가하고, RM을 밤새 RT에서 교반하였다. 더이상 침전이 관찰되지 않을 때까지 Et2O를 RM에 첨가하고, 그러고 나서 고체를 여과(filtered off)하고, 잔류 용매를 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (2.3353 g, 6.44 mmol, 97 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.51 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 1H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.36 (td, J = 6.5, 5.1 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.1 Hz, 2H).
단계 3: 6-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)-N-(3-(트라이플루오로메틸) 페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드
중간체 64 (0.10 g, 0.276 mmol), 이미다조[1,2-a]피라진-3-카브알데하이드 (0.041 g, 0.276 mmol) 및 마그네슘 설페이트 (0.033 g, 0.276 mmol)를 아르곤 하에 둥근바닥 플라스크 내에 위치시켰다. 무수 DCM (1.378 ml)에 이어서 TEA (0.038 ml, 0.276 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 rt에서 교반하고, STAB (0.117 g, 0.551 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 rt에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, K2CO3(sat) 및 물 1:1의 혼합물로 세척하였다. 수성상을 DCM으로 2회 추출하고, 유기상을 결합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조물질을 DCM/MeOH (DCM 내지 DCM 내 5% MeOH)로 FCC를 통해 정제하여 표제 화합물 (32 mg, 0.070 mmol, 25.4 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.34 (s, 1H), 9.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.85 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.78 (d, J = 5.2 Hz, 2H).
LC-MS (ESI) 방법 3: t R = 1.85 분; m/z (M+1) = 458.0
아래 표에 보고된 화합물은 실시예 84, 단계 1-3에 대해 설명된 바와 같은 환원성 아미노화를 통해, 단계 3에서 대응하는 상업적으로 이용가능한 알데하이드를 적용하여 제조되었다.
실시예 90: 6-(이미다조[1,2-a]피라진-3-카보닐)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
이미다조[1,2-a]피라진-3-카복실산 (0.049 g, 0.303 mmol)을 DMF (0.689 ml) 및 DCM (2.067 ml) 내에 용해시키고, 그러고 나서 DIPEA (0.289 ml, 1.654 mmol) 및 HATU (0.231 g, 0.606 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 중간체 64 (0.1 g, 0.276 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 RT에서 교반하고, DCM으로 희석시키고, 물을 첨가하였다. 이 혼합물을 15분 동안 교반하고, 상들을 분리하고, 유기상을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 FCC (DCM 내지 DCM 내 10% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물 (71.64 mg, 0.152 mmol, 수율 55%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 10.41 (s, 1H), 9.24 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.87 (dd, 1H, J=1.4, 4.7 Hz), 8.33 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 8.08 (d, 1H, J=4.8 Hz), 7.98 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.59 (t, 1H, J=7.9 Hz), 7.44 (d, 1H, J=7.7 Hz), 4.9-5.2 (m, 2H), 3.98 (br t, 2H, J=5.4 Hz), 3.0-3.1 (m, 2H).
LC-MS (ESI) 방법 4: t R = 2.77 분; m/z (M+1) = 471.9
아래 표에 보고된 화합물들은 실시예 90에 대해 설명된 바와 같은 아마이도 커플링을 통해, 단계 1에서 대응하는 상업적으로 이용가능한 카복실산을 적용하여 제조되었다. 일반 과정 변형 또는 시약 변형은 표에 보고된다.
실시예 97: N-(3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
단계 1: N-(3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (중간체 65)
N,N-다이메틸폼아마이드 (22.50 mL) 내 6-tert-뷰톡시카보닐-5,7-다이하이드로-4H-싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 (1590 mg, 5.61 mmol, 1.00 eq) 및 HATU (2560 mg, 6.73 mmol, 1.20 eq)의 용액에, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (2.9 mL, 16.8 mmol, 3.00 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반한 후, 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)아닐린 (1055 mg, 5.89 mmol, 1.05 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 (에틸 아세테이트 /사이클로헥세인 0% 내지 100)으로 정제하여 tert-뷰틸 3-((3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)-4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-6(5H)-카복실레이트, (1.35 g, 3.04 mmol, 1.00 eq)를 얻고, 이를 DCM (35 mL) 내에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산 (5.0 mL, 65.9 mmol, 21.7 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 소듐 카보네이트 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (40 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 소수성 프릿을 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/ 사이클로헥세인 0% 내지 100% 이어서 3:1 에틸 아세테이트:에탄올/에틸 아세테이트 0% 내지 100%) 상에서 정제하여 표제 화합물 (500 mg, 2,69 mmol, 수율 48%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.80 (td, J=2.1, 10.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.10 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.15 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.93 (t, J=5.7 Hz, 2H), 1.27 - 1.22 (m, 1H).
단계 2: N-(3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 97)
N,N-다이메틸폼아마이드 (1.50 mL) 내 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (25 mg, 0.153 mmol, 1.16 eq)의 용액에, HATU (61 mg, 0.160 mmol, 1.22 eq) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.069 mL, 0.394 mmol, 3.00 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 중간체 65 (50 mg, 0.131 mmol, 1.00 eq,)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 40℃에서 가열하고, 그러고 나서 DMSO로 희석시켰다. 역상 분취 HPLC (Sunfire C18 19x150mm, 10㎛ 20-80% ACN / H2O (0.1% FA), 20ml/분, RT)에 의해 정제하여 표제 화합물 (29.2 mg, 45%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.59 (s, 1H), 9.26 (dd, J=1.6, 7.0 Hz, 1H), 8.75 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.22 - 8.22 (m, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=4.1, 7.0 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.95 - 3.75 (m, 2H), 3.12 - 2.97 (m, 2H).
LC-MS (ESI) 방법 7: t R = 4.75 분; m/z (M+1) = 490.3
실시예 98: 6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-7-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드
단계 1: 6-(tert-뷰틸) 3-에틸 2-아미노-7-메틸-4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3,6(5H)-다이카복실레이트 (중간체 66a), 6-(tert-뷰틸) 3-에틸 2-아미노-5-메틸-4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3,6(5H)-다이카복실레이트 (중간체 66b)
에탄올 (94 ml) 내 tert-뷰틸 2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (10 g, 46.9 mmol) 및 황 (1.5 g, 46.9 mmol)의 혼합물에, 에틸 2-사이아노아세테이트 (5.3 g, 46.9 mmol) 및 TEA (6.78 ml, 67 mmol)를 첨가하고, 4시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 FCC (헥세인:AcOEt 5% 내지 15%)에 의해 정제하여 2개의 위치이성질체(regioisomer) (LCMS 및 NMR에 의해 1:1)의 혼합물로서 13.4 g을 얻었다.
단계 2: 6-(tert-뷰틸) 3-에틸 7-메틸-4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3,6(5H)-다이카복실레이트 (중간체 67a), 6-(tert-뷰틸) 3-에틸 5-메틸-4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3,6(5H)-다이카복실레이트 (중간체 67b)
0℃에서 THF (204 ml) 내 단계 1 후에 얻어진 중간체 66a 및 중간체 66b (13.9 g, 40.8 mmol)의 위치이성질체 혼합물의 용액에, 아이소아밀 나이트라이트 (8.25 ml, 61.2 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 RT로 가열하고, 30분 동안 교반하였다. 그러고 나서 반응 혼합물을 6시간 동안 환류로 가열하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 FCC (헥세인/AcOEt 95:5 내지 90:10)를 통해 정제하여 위치이성질체 중간체 67a 및 중간체 67b의 1:1 혼합물로서 표제 화합물 (2.98 g)을 얻었다.
단계 3: 에틸 7-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실레이트 하이드로클로라이드 (중간체 68a) & 에틸 5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실레이트 하이드로클로라이드 (중간체 68b)
2개의 위치이성질체 중간체 67a 및 중간체 67b의 혼합물 (2.05 g, 6.30 mmol)을 Et2O (31.5 ml) 내에 용해시키고, 그러고 나서 다이옥세인 내 4N HCl (15.75 ml, 63.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 RT에서 교반하였다. 고체를 여과(filtered off)하고, 잔류 용매를 진공 하에 증발시켜 위치이성질체 68a 및 68b의 혼합물로서 표제 화합물 (1.4 g)을 얻었다.
단계 4: 에틸 6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-7-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실레이트 (중간체 69a), 에틸 6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실레이트 (중간체 69b)
중간체 68a 및 중간체 68b의 혼합물 (1 g, 3.82 mmol)을 DCM (19.10 ml) 내에 용해시키고, DIPEA (4.00 ml, 22.92 mmol)에 이어서 T3P (4.55 ml, 7.64 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 물을 첨가하고, 이 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 그러고 나서 상들을 분리하고, 수성상을 DCM (3x50mL)으로 세척하고, 결합된 유기상을 브라인으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 FCC (DCM:MeOH 0% 내지 10%)를 통해 정제하여 표제 화합물의 혼합물 0.77 g을 얻었다.
단계 5: 리튬 6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-7-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실레이트 (중간체 70a) & 리튬 6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실레이트 (중간체 70b)
중간체 69a (550 mg, 1.489 mmol) 및 중간체 69b (550 mg, 1.489 mmol)의 혼합물을 메탄올 (14.887 mL) 내에 용해시키고, 그러고 나서 1M LiOH (1.489 mL, 1.489 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 70a 및 70b의 혼합물을 얻었다.
단계 6: 6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-7-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 98)
3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)아닐린 (0.250 g, 1.037 mmol), 중간체 70a 및 70b (0.3 g, 0.864 mmol)의 혼합물을 DMF (2.159 ml) 및 DCM (6.48 ml) 내에 용해시키고, 그러고 나서 DIPEA (0.905 ml, 5.18 mmol) 및 HATU (0.657 g, 1.728 mmol)를 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 전환될 때까지 반응 혼합물을 45℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 물을 첨가하였다. 이 혼합물을 15분 동안 교반하고, 상들을 분리하고, 유기상을 5% 시트르산, 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 위치이성질체의 혼합물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 순수한 화합물로서 표제 화합물 (35 mg, 0.062 mmol, 7.18 % 수율)을 얻었다. 실시예 97의 정확한 위치이성질현상(regioisomerism)은 1H-NMR 스펙트럼에 의해 부여되었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.56 (s, 1H), 8.93 (dt, J = 7.0, 1.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.23 - 8.16 (m, 2H), 8.09 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.10 (td, J = 6.9, 1.3 Hz, 1H), 5.72 (q, J = 7.7, 6.5 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.19 - 2.96 (m, 2H), 2.18 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.65 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
LC-MS (ESI) 방법 10: t R = 3.94 분; m/z (M+1) = 565.1
아래 표에 보고된 화합물은 실시예 98, 단계 1-6에 대해 설명된 바와 같은 아마이도 커플링을 통해, 단계 6에서 대응하는 상업적으로 이용가능한 아릴 아민을 적용하여 제조되었다. 위치이성질체 구조는 1H-NMR 스펙트럼에 의해 부여되었다.
실시예 100: ( R )-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-7-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드
단계 1: 6-(tert-뷰틸) 3-에틸 ( R )-2-아미노-7-메틸-4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3,6(5H)-다이카복실레이트 (중간체 71a) & 6-(tert-뷰틸) 3-에틸 ( R )-2-아미노-5-메틸-4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3,6(5H)-다이카복실레이트 (중간체 71b)
에탄올 (37.5 ml) 내 tert-뷰틸 (R)-2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (4 g, 18.75 mmol) 및 황 (0.6 g, 18.75 mmol)의 혼합물에, 에틸 2-사이아노아세테이트 (2.12 g, 18.75 mmol) 및 TEA (2.71 g, 26.8 mmol)를 첨가하고, 4시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 FCC (헥세인:AcOEt; 5% 내지 15%)에 의해 정제하여 77%의 합산 수율 (LCMS 및 NMR에 의해 1:1)로 두 이성질체 71a 및 71b의 혼합물로서 4.90 g을 얻었다.
단계 2: 6-(tert-뷰틸) 3-에틸 ( R )-7-메틸-4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3,6(5H)-다이카복실레이트 (중간체 72a) & 6-(tert-뷰틸) 3-에틸 ( R )-5-메틸-4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3,6(5H)-다이카복실레이트 (중간체 72b)
0℃에서 THF (72 ml) 내 중간체 71a 중간체 71b (4.90 g, 28.8 mmol)의 위치이성질체 혼합물의 용액에, 아이소아밀 나이트라이트 (2.53 g, 21.6 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 RT로 가열하고, 30분 동안 교반하였다. 그러고 나서 반응 혼합물을 6시간 동안 환류로 가열하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 FCC (헥세인:AcOEt 95:5 내지 90:10)를 통해 정제하여 위치이성질체의 1:1 혼합물로서 표제 화합물 (1.06 g)을 얻었다.
단계 3: 에틸 ( R )-7-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실레이트 하이드로클로라이드 (중간체 73a) & 에틸 ( R )-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실레이트 하이드로클로라이드 (중간체 73b)
두 개의 위치이성질체 중간체 72a 중간체 72b (1.06 g, 3.26 mmol)의 혼합물을 Et2O (16 ml) 내에 용해시키고, 그러고 나서 다이옥세인 내 4N HCl (12.2 ml, 49.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 RT에서 교반하였다. 그러고 나서 이를 DCM으로 희석시키고, H2O 및 NaHCO3 (sat)의 1:1 혼합물을 첨가하고, 이 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 그러고 나서 상들을 분리하고, 유기상을 물 및 브라인으로 세척하고, 그러고 나서 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 위치이성질체의 조 혼합물을 FCC (DCM: 5M NH3/MEOH 98/2)를 통해 분리하여 다음과 같은 순수한 위치이성질체를 얻었다:
중간체 73a (정량적 수율) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.13 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.37 (ddd, J = 12.5, 5.6, 2.2 Hz, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 2.93 - 2.79 (m, 1H), 1.61 (s, 1H), 1.51 - 1.43 (m, 3H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
중간체 73b (0.32 g, 1.42 mmol, 수율 87%) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 1.8 Hz, 2H), 3.15 (ddt, J = 17.1, 4.3, 1.3 Hz, 1H), 3.06 - 2.92 (m, 1H), 2.47 (ddt, J = 17.0, 10.1, 2.2 Hz, 1H), 1.57 (s, 1H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 4H).
단계 4: 에틸 ( R )-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-7-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실레이트 (중간체 74)
중간체 73a (0.48 g, 2.130 mmol) 및 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 (0.415 g, 2.56 mmol)을 DMF (5.33 ml) 및 DCM (15.98 ml) 내에 용해시키고, 그러고 나서 DIPEA (1.488 ml, 8.52 mmol) 및 HATU (2.025 g, 5.33 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 RT에서 교반하고, DCM으로 희석시키고, 물을 첨가하고, 이 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 그러고 나서 상들을 분리하고, 수성상을 DCM (3x50mL)으로 세척하고, 결합된 유기상을 브라인으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 DCM:MeOH (0% 내지 10% MeOH)로 FCC를 통해 정제하여 표제 화합물 (0.66 g, 1.786 mmol, 84 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.01 (dt, J = 7.1, 1.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.70 (dt, J = 9.1, 1.2 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 9.1, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 6.9, 1.2 Hz, 1H), 5.76 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 13.8, 5.4 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 17.1, 3.7 Hz, 1H), 3.07 (ddd, J = 17.1, 12.1, 4.6 Hz, 1H), 1.70 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 5: 리튬 ( R )-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-7-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실레이트 (중간체 75)
MeOH (8.93 ml) 내 중간체 74 (0.66 g, 1.786 mmol)의 용액에, 1M LiOH (3.57 ml, 3.57 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 RT에서 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시켜 정량적 수율에서 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.85 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45 (ddd, J = 8.6, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.6, 6.3 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 14.0, 5.0 Hz, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.24 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.92 - 2.75 (m, 1H), 2.67 (s, 6H), 1.57 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
단계 6: ( R )-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-7-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 100)
중간체 75 (0.10 g, 0.288 mmol) 및 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 (0.072 ml, 0.576 mmol)을 DMF (0.720 ml) 및 DCM (2.159 ml) 내에 용해시키고, 그러고 나서 DIPEA (0.302 ml, 1.728 mmol) 및 HATU (0.274 g, 0.720 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 RT에서 교반하고, DCM으로 희석시키고, 물을 첨가하였다. 이 혼합물을 15분 동안 교반하고, 상들을 분리하고, 유기상을 물, 시트르산의 5% wt 용액으로 세척하고, 물로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 FC (DCM/MeOH 0% 내지 10% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물 (54.03 mg, 0.112 mmol, 38.7 % 수율)을 얻었다. 절대 배열은, 절대 배열이 알려진 시약에 대해 비라세미화 화학 반응을 수행하여 추론에 의해 부여되었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.41 (s, 1H), 8.97 - 8.89 (m, 1H), 8.21 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (dt, J = 9.1, 1.2 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.09 (td, J = 6.9, 1.3 Hz, 1H), 5.71 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 1H), 3.53 - 3.39 (m, 1H), 3.17 - 2.94 (m, 2H), 1.64 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LC-MS (ESI) 방법 11: t R = 2.14 분; m/z (M+1) = 485.1
아래 표에 보고된 화합물은 실시예 100, 단계 1-6에 대해 설명된 바와 같은 아마이도 커플링을 통해, 단계 6에서 대응하는 상업적으로 이용가능한 아릴 아민을 적용하여 제조되었다.
실시예 102: 6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-7,7-다이메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드
단계 1: 6-(tert-뷰틸) 3-에틸 2-아미노-7,7-다이메틸-4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3,6(5H)-다이카복실레이트 (중간체 76a) & 6-(tert-뷰틸) 3-에틸 2-아미노-5,5-다이메틸-4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3,6(5H)-다이카복실레이트 (중간체 76b)
에탄올 (44.0 ml) 내 tert-뷰틸 2,2-다이메틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (5 g, 22.00 mmol) 및 황 (0.705 g, 22.00 mmol)의 혼합물에, 에틸 2-사이아노아세테이트 (2.341 ml, 22.00 mmol) 및 TEA (4.38 ml, 31.5 mmol)를 첨가하고, 6시간 동안 환류하였다. 용매를 증발시키고, 조물질을 FCC (헥세인:AcOEt 95:5 내지 85:15)에 의해 정제하여 다음과 같은 순수한 위치이성질체를 얻었다:
중간체 76a (0.67 g, 1.890 mmol, 8.59 % 수율). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.98 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 3.64 (dd, J = 5.9, 5.1 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.68 (s, 6H), 1.50 (s, 9H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
중간체 76b (4.27 g, 12.05 mmol, 54.8 % 수율). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.96 (s, 2H), 4.35 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.85 (s, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.44 (s, 6H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 정확한 위치이성질체 구조는 1H-NMR 스펙트럼에 의해 부여되었다.
단계 2: 6-(tert-뷰틸) 3-에틸 7,7-다이메틸-4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3,6(5H)-다이카복실레이트 (중간체 77)
0℃에서 THF (9.45 ml) 내 중간체 76a (0.67 g, 1.890 mmol)의 용액에, 아이소아밀 나이트라이트 (0.382 ml, 2.84 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 RT로 가열하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 환류로 가열하고, 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 헥세인:AcOEt (95:5 내지 90:10)로 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물 (160 mg, 0.471 mmol, 24.94 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.79 (s, 6H), 1.51 (s, 9H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 3: 에틸 7,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실레이트 하이드로클로라이드 (중간체 78)
DCM (3.93 ml) 내 중간체 77 (0.16 g, 0.471 mmol)의 용액에, 다이옥세인 내 4N HCl (1.768 ml, 7.07 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 RT에서 교반하였다. 고체를 여과(filtered off)하고, 잔류 용매를 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (0.10 g, 0.363 mmol, 77 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.73 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.69 (s, 6H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 4: 에틸 6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-7,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실레이트 (중간체 79)
중간체 78 (0.10 g, 0.363 mmol) 및 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 (0.071 g, 0.435 mmol)을 DMF (0.906 ml) 및 DCM (2.72 ml) 내에 용해시키고, 그러고 나서 DIPEA (0.317 ml, 1.813 mmol) 및 HATU (0.345 g, 0.906 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 RT에서 교반하였다. 완전한 전환을 얻기 위해 온도를 80℃까지 증가시키고, HATU 및 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산의 추가 첨가가 필요하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, DCM으로 희석시키고, 물을 첨가하고, 그러고 나서 이를 15분 동안 교반하고, 상들을 분리하였다. 유기상을 5% 시트르산, 물, 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 FC (DCM/MeOH 0% 내지 10%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (74 mg, 0.193 mmol, 53.2 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 9.0, 6.8 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.98 (s, 6H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 5: 리튬 6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-7,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실레이트 (중간체 80)
MeOH (965 ㎕) 내 중간체 79 (74 mg, 0.193 mmol)의 용액에, 1M LiOH (772 ㎕, 0.772 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 RT에서 교반하였다. 그러고 나서, 조물질을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (68 mg, 0.188 mmol, 98 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.90 (dt, J = 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.71 (dt, J = 9.0, 1.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 1H), 7.09 (td, J = 6.9, 1.2 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.20 - 3.11 (m, 3H), 1.87 (s, 6H).
단계 6: 6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-7,7-다이메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 102)
중간체 80 (0.065 g, 0.180 mmol)을 DMF (0.84 ml) 및 DCM (2 ml) 내에 용해시키고, 그러고 나서 DIPEA (0.189 ml, 1.079 mmol) 및 HATU (0.171 g, 0.450 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 그러고 나서 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 (0.058 g, 0.360 mmol)을 첨가하고, 밤새 RT에서 교반하였다. 완전한 전환을 얻기 위해 아민 및 HATU의 추가 첨가가 필요하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, DCM으로 희석시키고, 물을 첨가하고, 이를 15분 동안 교반하고, 상들을 분리하였다. 유기상을 5% 시트르산, 물, 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 FC (DCM/MeOH 0% 내지 10%)를 통해 정제하여 표제 화합물 (29 mg, 0.058 mmol, 32.3 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.43 (s, 1H), 8.93 (dt, J = 7.0, 1.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (dt, J = 9.1, 1.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 9.0, 6.8, 1.4 Hz, 2H), 7.11 (td, J = 6.9, 1.3 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.93 (s, 6H).
LC-MS (ESI) 방법 2: t R = 2.93 분; m/z (M+1) = 499.1
실시예 103: 6-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)-7-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드
실시예 104: 6-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)-5-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 - 제1 용리
실시예 105: 6-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)-5-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 - 제2 용리
단계 1: 리튬 6-(tert-뷰톡시카보닐)-7-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실레이트 (중간체 81a), 리튬 6-(tert-뷰톡시카보닐)-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실레이트 (중간체 81b)
중간체 67a (0.430 g, 1.32 mmol)를 MeOH (26.4 ml) 내에 용해시키고, 그러고 나서 1M LiOH (5.29 ml, 5.29 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 40℃에서 교반하였다. 조물질을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물의 혼합물을 얻었다.
단계 2: tert-뷰틸 7-메틸-3-((3-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)-4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-6(5H)-카복실레이트 (중간체 82a) & tert-뷰틸 5-메틸-3-((3-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)-4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-6(5H)-카복실레이트 (중간체 82b)
중간체 81a 및 중간체 81b의 혼합물 (0.90 g, 2.96 mmol)을 DMF (7.42 ml) 및 DCM (22.26 ml) 내에 용해시키고, 그러고 나서 DIPEA (2.073 ml, 11.87 mmol) 및 HATU (2.82 g, 7.42 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 RT에서 교반하고, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 (0.741 ml, 5.93 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 40℃에서 교반하였다. 그러고 나서 이를 DCM으로 희석시키고, 물을 첨가하였다. 이 혼합물을 15분 동안 교반하고, 상들을 분리하고, 유기상을 물, 시트르산의 5% wt 용액으로 세척하고, 물 및 브라인으로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 FC (DCM/MeOH 0% 내지 10% MeOH)에 의해 정제하였다. 수득된 생성물을 펜테인과 함께 분쇄하여 750 mg의 표제 화합물의 혼합물을 얻었다.
단계 3: 7-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드 (중간체 83a) & 5-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드 (중간체 83b)
중간체 82a 및 중간체 82b의 혼합물 (750 mg, 1.70 mmol)을 DCM (20 ml) 및 MeOH (4 ml)의 혼합물 내에 용해시키고, 그러고 나서 다이옥세인 내 4N HCl (4.26 ml, 17.03 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 RT에서 교반하였다. 더이상 침전이 관찰되지 않을 때까지 Et2O를 첨가하고, 그러고 나서 고체를 여과(filtered off)하고, 잔류 용매를 진공 하에 증발시켜 650 mg의 표제 화합물의 혼합물을 얻었다.
단계 4: 6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-7,7-다이메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 103), 6-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)-5-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 104), 6-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)-5-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 105)
중간체 83a 및 83b의 혼합물 (0.140 g, 0.372 mmol), 이미다조[1,2-a]피라진-3-카브알데하이드 (0.066 g, 0.446 mmol) 및 마그네슘 설페이트 (0.045 g, 0.372 mmol)를 아르곤 하에 둥근바닥 플라스크 내에 위치시켰다. 무수 DCM (3.72 ml)에 이어서 TEA (0.052 ml, 0.372 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 rt에서 교반하였다. 그러고 나서 STAB (0.236 g, 1.115 mmol)를 첨가하고, LC-MS가 출발 물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지 반응 혼합물을 교반하였다. 그러고 나서 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, Na2CO3(sat) 및 물 1:1의 혼합물로 세척하였다. 수성상을 DCM으로 2회 추출하였다. 결합된 유기상을 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조물질을 FCC (DCM/MeOH 0% 내지 5% MeOH)를 통해 예비정제하여 60 mg의 위치이성질체 혼합물을 얻었다. 혼합물을 MeOH 내에 11 mg/mL로 용해시키고, 그러고 나서 분취 HPLC (방법 분취1)에 의해 정제하여 실시예 105 (3.3 mg, 0.007 mmol, 수율 2%) 및 실시예 103 및 실시예 104의 혼합물을 얻고, 이를 추가로 SFC (방법 분취2)를 통해 분리하여 실시예 103 (12.9 mg, 0.027 mmol, 수율 7%) 및 실시예 104 (2.8 mg, 0.006 mmol, 수율 1%)를 얻었다.
실시예 105: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.35 (s, 1H), 9.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.98 - 7.93 (m, 1H), 7.92 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.17 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LC-MS (ESI) 방법 12: t R = 4.23 분; m/z (M+1) = 472.2; e.e. 99.3%
실시예 103: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.34 (s, 1H), 9.07 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.01 - 7.88 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.95 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 2.99 - 2.78 (m, 2H), 2.76 - 2.62 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
LC-MS (ESI) 방법 12: t R = 4.99 분; m/z (M+1) = 472.2; e.e. 100%
실시예 104: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.35 (s, 1H), 9.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.98 - 7.93 (m, 1H), 7.92 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.17 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
LC-MS (ESI) 방법 12: t R = 3.57 분; m/z (M+1) = 472.2; e.e. 98.3%.
실시예 106: 6-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-7-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 - 제1 용리 거울상 이성질체
실시예 107: 6-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-7-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 - 제2 용리 거울상 이성질체)
단계 1: 6-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-7-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 - 제1 용리 거울상 이성질체 (실시예 106) 및 6-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-7-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 - 제2 용리 거울상 이성질체 (실시예 107)
중간체 83a 및 83b의 혼합물 (0.20 g, 0.531 mmol), 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카브알데하이드 (0.078 g, 0.531 mmol) 및 마그네슘 설페이트 (0.064 g, 0.531 mmol)를 아르곤 하에 둥근바닥 플라스크 내에 위치시켰다. 무수 DCM (5.31 ml)에 이어서 TEA (0.074 ml, 0.531 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 rt에서 교반하고, STAB (0.337 g, 1.592 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 교반하였다. SM의 완전한 전환을 얻기 위해 STAB 및 알데하이드의 추가 첨가가 필요하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, NaHCO3(sat)를 첨가하고, 이 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 상들을 분리하고, 수성상을 DCM으로 2회 추출하고, 유기상을 결합하고, 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조물질을 FCC (DCM/MeOH 0% 내지 5%)를 통해 예비정제하여 190 mg의 거울상 이성질체 혼합물을 얻고, 그러고 나서 이를 카이랄 SFC (방법 분취3)를 통해 정제하여 다음을 얻었다:
실시예 106: (39 mg, 0.082 mmol, 31% 수율)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.57 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 6.42 (dd, J = 3.5, 1.2 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.05 - 2.93 (m, 1H), 2.93 - 2.78 (m, 1H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
SFC-MS (ESI) 방법 13: t R = 6.92 분; m/z (M+1) = 471.2;
실시예 107: (36 mg, 0.077 mmol, 29% 수율).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.57 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 6.42 (dd, J = 3.5, 1.2 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.05 - 2.93 (m, 1H), 2.93 - 2.78 (m, 1H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
SFC-MS (ESI) 방법 13: t R = 9.73 분; m/z (M+1) = 471.2
실시예 109; 화합물 6-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)-N-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
단계 1: tert-뷰틸 3-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)카바모일)-4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-6(5H)-카복실레이트 (중간체 89)
무수 아세토나이트릴 (4.4 mL) 내 6-(tert-뷰톡시카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 (250 mg, 0.882 mmol)의 현탁액에, 5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-아민 (157 mg, 0.971 mmol) 및 1-메틸이미다졸 (0.25 mL, 3.09 mmol)을 첨가하여 완전한 용액을 얻었다. 그러고 나서 TCFH (371 mg, 1.32 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서, 아르곤 분위기 하에, 22시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(aq) 및 EtOAc 사이에 분배하고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기상을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥세인 내 0-25% EtOAc + 0.1% NEt3)에 의해 정제하여 원하는 화합물 (265 mg, 0.62 mmol, 70%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.63 (s, 1H), 9.12 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.68 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.58 (t, J=1.9 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.61 - 3.56 (m, 2H), 2.89 - 2.84 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
단계 2: N-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (중간체 90)
아르곤 분위기 하에 얼음/물 수조에서 냉각된 무수 DCM (6.78 ml) 내 중간체 89 (290 mg, 0.678 mmol)의 교반 용액에, TFA (0.52 mL, 6.78 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 추가 TFA (0.17 ml, 2.26 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 1:1 DCM:MeOH 내에 용해시키고, 전처리된(pre-conditioned) 5 g Isolute SCX-II 카트리지에 적용하고, MeOH로 세척하고, 그러고 나서 2 M NH3/MeOH로 방출시켰다. 2 M NH3/MeOH 용리액을 진공 하에 농축시켜 원하는 생성물 (193 mg, 0.59 mmol, 87%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.58 (s, 1H), 9.12 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.67 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.59 - 8.57 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.17 (d, J=5.0 Hz, 1H), 2.90 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.78 - 2.73 (m, 2H).
단계 3: 6-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)-N-(5-(트라이플루오로메틸) 피리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 109)
일반 과정 G에 따라 중간체 90 (40 mg, 0.122 mmol) 및 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (17 mg, 0.104 mmol)으로부터 제조되었다. 역상 분취 HPLC (Sunfire C18 19x150mm, 10 ㎛ 20-80% 아세토나이트릴/물- 10mM NH4HCO3), 20mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 (6 mg, 0.013 mmol, 12%)을 얻었다.
LCMS (ESI): 방법 6 t R = 3.79 분, m/z [M+1]+ = 473.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.66 (s, 1H), 9.26 (dd, J=1.8, 7.0 Hz, 1H), 9.13 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.75 (dd, J=1.6, 4.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.62 - 8.59 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.25 (brs, 1H), 7.23 (dd, J=4.0, 7.0 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.91 - 3.75 (m, 2H), 3.11 - 3.02 (m, 2H).
아래 표에 보고된 화합물들은 실시예 109, 단계 1-3에 대해 설명된 바와 같은 아마이도 커플링을 통해, 단계 3에서 대응하는 상업적으로 이용가능한 또는 앞서 합성된 카복실산을 적용하여 제조되었다. 커플링제, 염 자유 염기화 또는 크로마토그래피 정제 조건 (예를 들어, 분취 HPLC 또는 플래시 크로마토그래피)의 변경은 표에 보고된다.
실시예 112; 화합물 N-(3-(tert-뷰틸)아이소옥사졸-5-일)-6-(5,6-다이하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
단계 1; 에틸 6-(6,8-다이하이드로-5H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-3-카보닐)-5,7-다이하이드로-4H-싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실레이트 (중간체 91)
무수 DCM (2.00 ml) 및 DMF (2.00 ml) 내 중간체 38 (125 mg, 0.505 mmol), 6,8-다이하이드로-5H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-3-카복실산 하이드로클로라이드 (124 mg, 0.605 mmol) 및 O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (232 mg, 0.722 mmol)의 현탁액에, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.35 mL, 2.02 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서, 질소 분위기 하에, 2시간 동안 교반하고, 16시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 로 희석시키고, 유기상을 포화 NaHCO3(aq), 그러고 나서 포화 NaCl(aq)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM - 메탄올성 암모니아(methanolic ammonia) (2M; 20:1) / 0-100%로 용리하는 FCC에 의해 정제하여 원하는 생성물 (196 mg, 0.477 mmol, 95%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.32 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.28 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.05 (t, J=5.2 Hz, 2H), 4.01 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.17 - 3.12 (m, 2H), 1.37 (t, J=7.1 Hz, 3H).
단계 2; 6-(6,8-다이하이드로-5H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-3-카보닐)-5,7-다이하이드로-4H-싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 (중간체 92)
소듐 하이드록사이드 (68 mg, 1.71 mmol)를 메틸 알코올 (10) 및 물 (0.50) 내 중간체 91 (191 mg, 0.528 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 3일 동안 50℃에서 교반하였다.
혼합물을 얼음 수조에서 냉각시키고, 1 M 염화 수소 (1.7 mL, 1.71 mmol)를 적가하였다. 용액을 진공 하에 농축시켜 무색 고체를 침전시키고, 이를 여과(filtered off)하고, 아세톤 (2)으로 세척하여 원하는 생성물 (76 mg, 0.228 mmol, 43%)을 얻고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 3; N-(3-(tert-뷰틸)아이소옥사졸-5-일)-6-(5,6-다이하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 112)
싸이오닐 클로라이드 (0.13 mL, 1.80 mmol)를 중간체 92 (30 mg, 0.0900 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 건조시키고, 잔류물을 건조 피리딘 (1.0 ml) 내에 현탁시키고, 3-tert-뷰틸아이소옥사졸-5-아민 (19 mg, 0.135 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 건조시키고, 잔류물을 9:1 DMSO:물 (1.0 mL) 내에 용해시키고, Sunfire C18 19x150mm, 10㎛ 5-60% ACN / H2O (0.1% FA), 20ml/분에 의해 정제 처리하여 원하는 생성물 (17 mg, 0.0381 mmol, 42%)을 얻었다.
LCMS (ESI): 방법 15 t R = 3.48 분, [M+H]+ = 456.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d 11.77 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.95 - 4.89 (s, 2H), 4.80 - 4.79 (m, 2H), 4.14 (t, J=5.1 Hz, 2H), 4.00 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.91 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.02 (s, 2H), 1.29 (s, 9H)
실시예 113; 화합물 N-(3-(tert-뷰틸)아이소옥사졸-5-일)-6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
단계 1: 에틸 6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실레이트 (중간체 93)
DCM (2 ml) 및 DMF (2 ml) 내 중간체 38 (125 mg, 0.505 mmol), 피라졸로[1,5-a]피라진-3-카복실산 (99 mg, 0.605 mmol) 및 TBTU (232 mg, 0.722 mmol)의 현탁액에, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.35 mL, 2.02 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 로 희석시키고, 유기상을 포화 NaHCO3(aq) 그러고 나서 포화 NaCl(aq)로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM - 메탄올성 암모니아 (2M; 20:1) / 0-100%를 이용한 용리에 의해 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (149 mg, 82%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.48 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.43 (dd, J=1.5, 4.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.05 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.32 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.02 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.23 - 3.18 (m, 2H), 1.38 (t, J=7.0 Hz, 3H)
단계 2: 6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 (중간체 94)
소듐 하이드록사이드 (49 mg, 1.23 mmol)를 메틸 알코올 (10 ml) 및 물 (0.5 ml) 내 중간체 93 (142 mg, 0.398 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 64시간 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 얼음 수조에서 냉각시키고, 1 M 수성(aqueous) 염화 수소 (1.2 ml, 1.23 mmol)를 적가하였다. 용액을 진공 하에 농축시켜 무색 고체의 침전물을 얻고, 이를 여과(filtered off)하고, 아세톤 (2mL)으로 세척하여 표제 화합물 (86mg, 66 %)을 얻었다.
LCMS (ESI): 방법 15 t R = 0.47 분; m/z [M+H]+ = 329.2
단계 3: N-(3-tert-뷰틸)아이소옥사졸-5-일)-6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 113)
일반 과정 I에 따라 이전 중간체 94 (30 mg, 0.0914 mmol) 및 3-tert-뷰틸아이소옥사졸-5-아민 (19 mg, 0.137 mmol)으로부터 제조되었다. 역상 분취 HPLC (Sunfire C18 19x150mm, 10㎛ 20-80% ACN / H2O (0.1% FA), 20ml/분, RT)에 의해 정제하여 표제 화합물 (4 mg, 9 %)을 얻었다.
LCMS (ESI): 방법 7 t R = 3.92 분; m/z [M+H]+ = 451.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.78 (s, 1H), 9.36 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.93 (dd, J=1.4, 4.7 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.11 (d, J=4.6 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.95 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.07 (t, J=6.0 Hz, 2H), 1.29 (s, 9H)
실시예 116; 화합물 N-(5-(tert-뷰틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
단계 1; tert-뷰틸 3-((5-(tert-뷰틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)카바모일)-4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-6(5H)-카복실레이트 (중간체 95)
20℃에서 CPME (1 ml) 내 6-(tert-뷰톡시카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 (142 mg, 0.500 mmol) 및 DMF (0.0019 mL, 0.0250 mmol)의 용액에, 옥살릴 클로라이드 (0.050 mL, 0.600 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 CPME와 공비혼합(azeotroped)하고, 잔류물을 ACN (1 ml) 내에 현탁시키고, 얼음 수조에서 0℃로 냉각시키고, 혼합물에 ACN (1 ml) 내 5-tert-뷰틸-2-메틸-피라졸-3-아민 (77 mg, 0.500 mmol) 및 피리딘 (0.081 mL, 1.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물 및 DCM 사이에 분배하였다. 결합된 유기상을 소수성 프릿을 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 FCC (사이클로헥세인 내 0 - 50 % EtOAc)에 의해 정제하여 원하는 생성물 (186 mg, 0.444 mmol, 89%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 2.95 (t, J=5.4 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.26 (s, 9H).
단계 2; N-(5-tert-뷰틸-1-메틸-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (중간체 96)
1,4-다이옥세인 (3 ml) 내 중간체 95 (186 mg, 0.444 mmol)의 용액에, 4N HCl 다이옥세인 (3 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 그러고 나서 이를 에터로 희석시키고, 여과하여 백색 고체를 얻고, 이를 에터로 세척하고, 밤새 진공 하에 건조시켜 다이-하이드로클로라이드 염으로서 원하는 생성물 (144 mg, 0.368 mmol, 83%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.34 (s, 1H), 9.73 - 9.69 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.40 - 3.40 (m, 2H), 3.13 (t, J=5.6 Hz, 2H), 1.29 (s, 9H).
단계 3; N-(5-(tert-뷰틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 116)
일반 과정 I에 따라 피라졸로[1,5-a]피라진-3-카복실산 (10 mg, 0.068 mmol) 및 중간체 96 (20 mg, 0.068 mmol)으로부터 제조되었다. 역상 분취 HPLC (Xbridge Phenyl 19x150mm, 10㎛ 40-100% MeOH / H2O (10mM NH4CO3), 20ml/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 (7 mg, 0.015 mmol, 26 %)을 얻었다.
LCMS (ESI): 방법 7 t R = 3.91 분, m/z [M+H]+ = 464.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.54 (s, 1H), 9.40 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.97 (dd, J=1.4, 4.7 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.14 (d, J=4.5 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.04 - 4.97 (m, 2H), 3.97 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.12 - 3.09 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
아래 표에 보고된 화합물은 실시예 116, 단계 1-3에 대해 설명된 바와 같은 아마이도 커플링을 통해, 단계 3에서 대응하는 상업적으로 이용가능한 또는 앞서 합성된 알데하이드를 적용하여 제조되었다. 이러한 과정은 약간의 변형을 수반할 수 있다. 커플링제와 관련된 변경의 경우 아래 표에 보고된다.
실시예 119; 화합물 6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-(tert-펜틸)아이소옥사졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
단계 1; tert-뷰틸 3-((3-(tert-펜틸)아이소옥사졸-5-일)카바모일)-4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-6(5H)-카복실레이트 (중간체 97)
CPME (1 ml) 내 6-(tert-뷰톡시카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 (150 mg, 0.529 mmol) 및 DMF (2 ㎕, 0.0265 mmol)의 용액에, 옥살릴 클로라이드 (55 ㎕, 0.635 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 CPME와 공비혼합하였다. 잔류물을 ACN (2 ml) 내에 현탁시키고, 얼음 수조에서 0℃로 냉각시키고, 혼합물에 3-(1,1-다이메틸프로필)아이소옥사졸-5-아민 (82 mg, 0.529 mmol) 및 피리딘 (86 ㎕, 1.06 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 및 물 사이에 분배하였다. 결합된 유기상을 소수성 프릿을 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물 (14 mg, 0.033 mmol; 6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 - 8.61 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.55 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.88 (t, J=5.6 Hz, 2H), 1.52 (q, J=7.5 Hz, 2H) 1.36 (s, 9H), 1.17 (s, 6H), 0.69 (t, J=7.5 Hz, 3H)
단계 2; N-(3-(tert-펜틸)아이소옥사졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드 (중간체 98)
1,4-다이옥세인 (1 ml) 내 중간체 97 (14 mg, 0.0334 mmol)의 용액에, 다이옥세인 내 염화 수소 4N (1.0 ml, 0.033 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에터로 희석시키고, 여과하여 백색 고체를 얻고, 에터로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 정량적 수율에서 하이드로클로라이드로서 표제 화합물을 얻었다.
LCMS (ESI): 방법 16 t R = 1.04 분; m/z [M+H]+ = 320.1
단계 3; 6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-(tert-펜틸)아이소옥사졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 119)
일반 과정 N에 따라 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 (7 mg, 0.04 mmol) 및 중간체 98 (0.0334 mmol 추정)로부터 제조되었다. 반응물을 물로 켄치하고, 여과하고, 고체를 물로 세척하고, 밤새 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (17 mg, 0.027 mmol; 81%)을 얻었다.
LCMS (ESI): 방법 7 t R = 4.52 분; m/z [M+H]+ = 464.8.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.80 (s, 1H), 9.01 (d, J=7.1 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.03 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.12 (t, J=5.9 Hz, 2H), 1.66 (q, J=7.4 Hz, 2H), 1.29 (s, 6H), 0.81 (t, J=7.5 Hz, 3H).
실시예 121; 화합물 N-(6-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
단계 1; tert-뷰틸 3-[[6-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]카바모일]-5,7-다이하이드로-4H-싸이에노[2,3-c]피리딘-6-카복실레이트 (중간체 99)
중간체 99는 6-(tert-뷰톡시카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 (167 mg, 0.589 mmol)으로부터 출발하여 실시예 109 단계 1에 설명된 과정을 따라 제조되었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 물로 켄치하고, 여과하여 고체를 얻고, 이를 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (220 mg, 0.481 mmol, 82%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (m, 1H), 8.29 (m, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.67 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.99 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.80 (s, 2H), 1.50 (s, 9H).
단계 2; N-[6-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (중간체 100)
1,4-다이옥세인 (5 ml) 내 중간체 99 (220 mg, 0.481 mmol)의 용액에, 다이옥세인 내 4N 염화 수소 (5.0 ml, 0.481 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에터로 희석시키고, 여과하고, 생성된 고체를 에터로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 다이하이드로클로라이드로서 표제 화합물 (240 mg, 0.558 mmol, 116%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.70 (s, 1H), 9.68 (s, 2H), 8.81 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.54 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 4.38 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.13 (t, J= 5.7 Hz, 2H).
단계 3; N-[6-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-카보닐)-5,7-다이하이드로-4H-싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 121)
ACN (5.00 ml) 내 중간체 100 (50 mg, 0.116 mmol), 피라졸로[1,5-a]피라진-3-카복실산 (19 mg, 0.116 mmol) 및 1-메틸이미다졸 (0.074 mL, 0.930 mmol)의 용액에 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸폼아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (49 mg, 0.174 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물로 켄치하고, DCM으로 추출하였다. 결합된 유기상을 소수성 프릿을 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취 HPLC (Sunfire C18 19x150mm, 10㎛ 5-60% ACN / H2O (10mM NH4CO3), 20ml/분)에 의해 정제 처리하여 표제 화합물 (4.02 mg, 97%)을 얻었다.
LCMS (ESI): 방법 7 t R = 4.36 분; m/z [M+H]+ = 503.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.40 (s, 1H), 9.37 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.94 (dd, J=1.4, 4.7 Hz, 1H), 8.74 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.48 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.00 - 5.00 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.07 - 3.07 (m, 2H).
실시예 122; 화합물 N-(5-(1,1-다이플루오로에틸)피리딘-3-일)-6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
단계 1; tert-뷰틸 3-[[5-(1,1-다이플루오로에틸)-3-피리딜]카바모일]-5,7-다이하이드로-4H-싸이에노[2,3-c]피리딘-6-카복실레이트 (중간체 101)
중간체 101은 6-(tert-뷰톡시카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 (167 mg, 0.589 mmol)으로부터 출발하여 실시예 109 단계 1에 설명된 과정을 따라 제조되었다. 수득된 잔류물을 물과 함께 분쇄하고, 밤새 정치시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (182 mg, 0.430 mmol, 73%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.71 - 3.65 (m, 2H), 3.00 (t J=5.4 Hz, 2H), 1.97 (t, J=18.2 Hz, 3H), 1.50 (s, 9H).
단계 2; N-[5-(1,1-다이플루오로에틸)-3-피리딜]-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (중간체 102)
중간체 102는 중간체 101 (182 mg, 0.430 mmol)로부터 출발하여 실시예 121 단계 2에 설명된 과정을 따라 제조되었다. 표제 화합물을 다이하이드로클로라이드로서 얻었다 (151 mg, 0.381 mmol, 89%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.91 (s, 1H), 9.65 (s, 2H), 9.15 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 4.40 (t, J=4.9 Hz, 2H), 3.48 - 3.34 (m, 2H), 3.17 - 3.10 (m, 2H), 2.06 (t, J=19.1 Hz, 3H).
단계 3; N-(5-(1,1-다이플루오로에틸)피리딘-3-일)-6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 122)
ACN (5 ml) 내 중간체 102 (50 mg, 0.126 mmol), 피라졸로[1,5-a]피라진-3-카복실산 (21 mg, 0.126 mmol) 및 1-메틸이미다졸 (0.080 mL, 1.01 mmol)의 용액에, 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸폼아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (53 mg, 0.189 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 그러고 나서 밤새 정치시켰다. 반응물을 물로 켄치하고, DCM으로 세척하고, 결합된 유기상을 소수성 프릿을 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취 HPLC (Xbridge Phenyl 19x150mm, 10㎛ 20-80% MeOH / H2O (10mM NH4CO3), 20ml/분, RT)에 의해 정제 처리하여 표제 화합물 (7.5 mg, 0.0160 mmol, 13%)을 얻었다.
LCMS (ESI): 방법 7 t R = 3.94 분; m/z [M+H]+ = 516.5
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.18 (s, 1H), 9.36 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.93 (dd, J=1.4, 4.7 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.11 (d, J=4.6 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.99 - 4.99 (m, 2H), 3.95 (dd, J=5.8, 5.8 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.08 - 3.03 (m, 2H), 1.33 - 1.21 (m, 4H).
실시예 123; 화합물 N-(5-(tert-뷰틸)피리딘-3-일)-6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
단계 1; tert-뷰틸 3-[(5-tert-뷰틸-3-피리딜)카바모일]-5,7-다이하이드로-4H-싸이에노[2,3-c]피리딘-6-카복실레이트 (중간체 103)
중간체 103은 6-(tert-뷰톡시카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 (83 mg, 0.293 mmol)으로부터 출발하여 실시예 109 단계 1에 설명된 과정을 따라 제조되었다. 표제 화합물을 얻었다 (56 mg, 0.135 mmol, 46%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.07-8.64 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.33 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.24 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.66 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.00 (t, J=5.4 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.33 (s, 9H).
단계 2; N-(5-tert-뷰틸-3-피리딜)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (중간체 104)
중간체 104는 중간체 103 (56 mg, 0.135 mmol)으로부터 출발하여 실시예 121 단계 2에 설명된 과정을 따라 제조되었다. 원하는 생성물을 다이-하이드로클로라이드 염으로서 얻었다 (41 mg, 0.106 mmol, 78%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.20 (s, 1H), 9.58 - 9.58 (m, 2H), 9.21 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.65 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.41 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.4 (m, 2H) (물 피크 아래(Under water peak)), 3.14 (t, J=5.7 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H).
단계 3 - N-(5-tert-뷰틸-3-피리딜)-6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-카보닐)-5,7-다이하이드로-4H-싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 123)
ACN (4.1 ml) 내 중간체 104 (41 mg, 0.106 mmol), 피라졸로[1,5-a]피라진-3-카복실산 (17 mg, 0.106 mmol) 및 1-메틸이미다졸 (0.067 ml, 0.845 mmol, 8.00 eq)의 용액에, 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸폼아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (44 mg, 0.158 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 밤새 정치시켰다. 반응물을 물로 켄치하고, DCM으로 세척하였다. 결합된 유기상을 소수성 프릿을 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 농축시켜 밝은 갈색 검(gum)을 얻었다. 잔류물을 분취 HPLC (Xbridge Phenyl 19x150mm, 10㎛ 20-80% MeOH / H2O (10mM NH4CO3), 20ml/분,)에 의해 정제 처리하여 표제 화합물 (48 mg, 0.0677 mmol, 64%)을 얻었다.
LCMS (ESI): 방법 7 t R = 3.94 분; m/z [M+H]+ = 516.5
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.18 (s, 1H), 9.36 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.93 (dd, J=1.4, 4.7 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.11 (d, J=4.6 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.99 - 4.99 (m, 2H), 3.95 (dd, J=5.8, 5.8 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.08 - 3.03 (m, 2H), 1.33 - 1.21 (m, 4H).
실시예 125; 화합물 N-(5-(다이플루오로메톡시)피리딘-3-일)-6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
단계 1; tert-뷰틸 3-[[5-(다이플루오로메톡시)-3-피리딜]카바모일]-5,7-다이하이드로-4H-싸이에노[2,3-c]피리딘-6-카복실레이트 (중간체 105)
중간체 105는 6-(tert-뷰톡시카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 (167 mg, 0.589 mmol)으로부터 출발하여 실시예 109 단계 1에 설명된 과정을 따라 제조되었다. 원하는 생성물을 얻었다 (179 mg, 0.421 mmol, 71%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 - 8.49 (m, 1H), 8.24 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 6.79 - 6.39 (t, J=73.6 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.72 - 3.65 (m, 2H), 2.99 (t, J=5.6 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H).
단계 2; N-[5-(다이플루오로메톡시)-3-피리딜]-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;다이하이드로클로라이드 (중간체 106)
중간체 106은 중간체 105 (179 mg, 0.421 mmol)로부터 출발하여 실시예 121 단계 2에 설명된 과정을 따라 제조되었다. 원하는 생성물을 다이-하이드로클로라이드 염으로서 얻었다 (146 mg, 0.367 mmol, 87%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 10.90 (s, 1H), 9.70 (s, 2H), 8.93 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.27 (t, J=26.8Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), , 3.43 - 3.36 (m, 2H), 3.16 - 3.08 (m, 2H).
단계 3; N-(5-(다이플루오로메톡시)피리딘-3-일)-6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 125)
ACN (5 ml) 내 중간체 106 (50 mg, 0.126 mmol), 피라졸로[1,5-a]피라진-3-카복실산 (20 mg, 0.126 mmol) 및 1-메틸이미다졸 (0.080 ml, 1.00 mmol)의 용액에, TCFH (53 mg, 0.188 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 밤새 정치시켰다. 반응물을 물로 켄치하고, DCM으로 세척하였다. 결합된 유기상을 소수성 프릿을 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취 HPLC (Xbridge Phenyl 19x150mm, 10㎛ 20-80% MeOH / H2O (10mM NH4CO3), 20ml/분)에 의해 정제 처리하여 표제 화합물 (59 mg, 0.0238 mmol, 19%)을 얻었다.
LCMS (ESI): 방법 7 t R = 3.94 분; m/z [M+H]+ = 516.5
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.18 (s, 1H), 9.36 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.93 (dd, J=1.4, 4.7 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.11 (d, J=4.6 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.99 - 4.99 (m, 2H), 3.95 (dd, J=5.8, 5.8 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.08 - 3.03 (m, 2H), 1.33 - 1.21 (m, 4H)
실시예 126; 화합물 6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-카보닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)아이소옥사졸-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
단계 1; tert-뷰틸 3-((5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)아이소옥사졸-3-일)카바모일)-4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-6(5H)-카복실레이트 (중간체 107)
20℃에서 CPME (2 ml) 내 6-(tert-뷰톡시카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 (250 mg, 0.882 mmol) 및 DMF (0.0034 mL, 0.0441 mmol)의 용액에, 옥살릴 클로라이드 (0.088 mL, 1.06 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 CPME와 공비혼합하고, 잔류물을 ACN (1 ml) 내에 현탁시키고, 얼음 수조에서 0℃로 냉각시켰다. 혼합물에 ACN (1 ml) 내 5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)아이소옥사졸-3-아민 (171 mg, 0.882 mmol) 및 피리딘 (0.14 ml, 1.76 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM 및 물 사이에 분배하였다. 결합된 유기상을 소수성 프릿을 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥세인 내 0-100 % EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (255 mg, 0.555 mmol, 63%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.65 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.68 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.01 (t, J=5.8 Hz, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.49 (s, 9H).
단계 2; N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)아이소옥사졸-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (중간체 108)
1,4-다이옥세인 (3 ml) 내 중간체 107 (255 mg, 0.555 mmol)의 용액에, 다이옥세인 내 4N HCl (3.0 ml, 0.555 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온하고, 주말 내내 실온에서 교반하였다. 그러고 나서 반응 혼합물을 다이에틸 에터로 희석시키고, 여과하고, 생성된 고체를 에터로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 HCl 염으로서 표제 화합물 (190 mg, 0.480 mmol, 86%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.49 (s, 1H), 9.64 - 9.55 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.15 (t, J=5.6 Hz, 2H), 1.63 (s, 6H).
단계 3; 6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-카보닐)-N-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)아이소옥사졸-3-일]-5,7-다이하이드로-4H-싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 126)
ACN (2 ml) 내 중간체 108 (50 mg, 0.126 mmol), 피라졸로[1,5-a]피라진-3-카복실산 (21 mg, 0.126 mmol) 및 1-메틸이미다졸 (0.081 mL, 1.01 mmol)의 용액에, 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸폼아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (53 mg, 0.189 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 그러고 나서 반응물을 수성 NH4Cl로 켄치하고, 여과하여 고체를 얻고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시키고, 고체를 에터로 세척하고, 여과하고, 진공 하에 건조시키고, 분취 HPLC (Xbridge Phenyl 19x150mm, 10㎛ 40-100% MeOH / H2O (10mM NH4CO3), 20ml/분, RT)에 의해 정제하여 표제 화합물 (14 mg, 0.0282 mmol, 22%)을 얻었다.
LCMS (ESI): 방법 7 t R = 4.42 분, m/z [M+H]+ = 505.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.40 - 11.36 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.96 (d, J=3.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.14 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.03 - 4.98 (s, 2H), 3.98 (t, J=4.9 Hz, 2H), 3.10 (s, 2H), 1.63 (s, 6H).
실시예 127; 화합물 6-(이미다조[1,2-a]피라진-3-카보닐)-N-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
단계 1; tert-뷰틸 3-[[5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]카바모일]-5,7-다이하이드로-4H-싸이에노[2,3-c]피리딘-6-카복실레이트 (중간체 109)
ACN (150 ml) 내 6-tert-뷰톡시카보닐-5,7-다이하이드로-4H-싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 (1500 mg, 5.29 mmol), 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸폼아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (3713 mg, 13.2 mmol) 및 1-메틸이미다졸 (1.3 mL, 15.9 mmol)의 용액에, 5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-아민 (858 mg, 5.29 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물, 브라인으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
잔류물을 FCC (80 g, c-Hex 내 0-100% EtOAc, 10 CV)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1866 mg, 4.37 mmol, 82%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 4.62 - 4.57 (m, 2H), 3.69 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.02 (t, J=5.4 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H).
단계 2; N-[5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;하이드로클로라이드 (중간체 110)
1,4-다이옥세인 (16.80 ml) 내 중간체 109 (2612 mg, 6.11 mmol)의 용액에, 4 M HCl (38 ml, 0.153 mol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 그러고 나서 MeOH에서 희석시켰다. 수득된 고체를 여과(filtered off)하고, 건조시켜 하이드로클로라이드로서 표제 화합물을 얻었다 (1819 mg; 5.00 mmol, 82%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 10.85 (s, 1H), 9.38 (s, 2H), 9.22 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.76 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.66 (t, J=1.9 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.45 - 3.41 (m, 2H), 3.17 (t, J=6.1 Hz, 2H).
단계 3; 6-(이미다조[1,2-a]피라진-3-카보닐)-N-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 127)
싸이오닐 클로라이드 (0.89 mL, 12.3 mmol, 20.0 eq) 내 이미다조[1,2-a]피라진-3-카복실산 (100 mg, 0.613 mmol, 1.00 eq)을 밤새 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 내에 현탁시키고, 재농축시켜 중간체 아실 클로라이드를 얻었다.
이미다조[1,2-a]피라진-3-카보닐 클로라이드 (111 mg, 0.611 mmol) 및 중간체 110 (222 mg, 0.611 mmol)을 THF (10 ml) 내에 용해시키고, 이어서 DIPEA (0.23 ml, 1.34 mmol) 및 4-(다이메틸아미노)피리딘 (3.7 mg, 0.0306 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 분취 HPLC (Sunfire C18 19x150mm, 10㎛ 20-80% ACN / H2O (0.1% FA), 20ml/분, RT)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.03 mg, 1.04%)을 얻었다.
LCMS (ESI): 방법 6 t R = 3.79 분; m/z [M+H]+ = 473.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.68 (s, 1H), 9.25 (d, J=1.6 Hz, 1H), 9.15 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.89 (dd, J=1.4, 4.8 Hz, 1H), 8.71 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.61 (t, J=1.8 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.10 (d, J=4.6 Hz, 1H).
실시예 128; 화합물 6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-카보닐)-N-(5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
단계 1; 6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-카보닐)-N-(5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 128)
THF (2 ml) 내 중간체 93 (40 mg, 0.117 mmol) 및 중간체 86 (30 mg, 0.140 mmol)의 혼합물을 -30℃로 냉각시키고, 그러고 나서 n-뷰틸 리튬 용액 (1.7 M 펜테인, 0.247 mL, 0.420 mmol.)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하면서 교반하였다. 반응물을 NH4Cl (sat. aq)로 켄치하고, 유기물을 DCM으로 추출하였다. 결합된 유기상을 소수성 프릿을 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 DCM으로 세척하여 정제하여 표제 화합물 (5.1 mg, 0.010 mmol, 8.9%)을 얻었다.
LCMS (ESI): 방법 7 t R = 4.04 분; m/z [M+H]+ = 489.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.66 (s, 1H), 9.41 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.99 - 8.94 (m, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.45 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.15 (d, J=4.8 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.99 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.11 (s, 2H).
실시예 146; N-(3-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-((3-메틸-1 H -피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
단계 1: 에틸 6-((3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실레이트 (중간체 133)
일반 과정 C에 따라, 3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카브알데하이드 (450 mg, 2.79 mmol) 및 중간체 38 (692 mg, 2.79 mmol)로부터 출발하여 얻은 조 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥세인 내 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (529 mg, 1.48 mmol, 53%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (s, 1H), 8.46 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.13 - 8.10 (m, 2H), 4.22 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.89 - 2.85 (m, 2H), 2.78 - 2.74 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3H).
단계 2: 6-((3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 (중간체 134)
MeOH (12 mL) 내 중간체 133 (529 mg, 1.48 mmol)의 현탁액에, 5M NaOH(aq) (0.89 mL, 4.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서, 질소 분위기 하에, 2.5시간 동안 교반하고, 그러고 나서 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M HCl(aq)을 적가하여 pH 5-6으로 산성화시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 내에 현탁시키고, 여과하고, 고체를 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (416 mg, 85%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (brs, 1H), 12.52 (brs, 1H), 8.46 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.89 - 2.85 (m, 2H), 2.79 - 2.74 (m, 2H), 2.49 (s, 3H).
단계 3: N -(3-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-((3-메틸-1 H -피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 146)
일반 과정 I 따르지만 DMAP 또는 DIPEA를 첨가하지 않고, 5-사이클로프로필-2-메틸-피라졸-3-아민 (14 mg, 0.100 mmol) 및 중간체 134 (22 mg, 0.0670 mmol)로부터 제조되었다. 조 생성물을 분취 HPLC (Sunfire C18 19x150mm, 10㎛ 20-80% 아세토나이트릴/ 물 (10mM NH4HCO3), 20ml/분)에 의해 정제하고 이어서 동결건조하여 표제 화합물 (9.5 mg, 32%)을 얻었다.
LC-MS (ESI) 방법 7: t R = 2.58 분; m/z [M+H]+ = 448.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.17 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.48 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.85 (d, J=5.1 Hz, 2H), 2.79 - 2.68 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.84 - 1.77 (m, 1H), 0.85 - 0.80 (m, 2H), 0.64 - 0.59 (m, 2H).
아래 표에 보고된 화합물들은 실시예 146, 단계 1-3에 대해 설명된 바와 같은 아마이도 커플링을 통해, 단계 3에서 대응하는 상업적으로 이용가능한 아민을 적용하여 제조되었다.
실시예 149; 6-((3-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-N-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
단계 1; 6-[[3-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸) 피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸]-N-[5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5,7-다이하이드로-4H-싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (중간체 135)
일반 과정 K에 따라 중간체 126 (35 mg, 0.09 mmol) 및 중간체 90 (30 mg, 0.09 mmol)으로부터 제조되었다. 잔류물을 FCC (사이클로헥세인 내 0-50% [75:15:10 EtOAc:EtOH:7M NH3/MeOH])에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS (ESI) 방법 16 t R = 1.86 분; m/z [M-H]-= 685
단계 2; 6-[[3-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸]-N-[5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5,7-다이하이드로-4H-싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 149)
DCM (2 mL) 내 중간체 135 (59 mg, 0.0859 mmol)의 혼합물에 TFA (0.020 mL, 0.258 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 또 다른 분량의 TFA (0.020 mL, 0.258 mmol, 3.00 eq)를 첨가하고, 혼합물을 추가 2시간 동안 교반하였다. 그러고 나서 혼합물을 물로 희석시키고, 포화 Na2CO3로 염기성화시키고, EtOAc 2x로 추출하였다. 결합된 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 분취 HPLC (Xbridge Phenyl 19x150mm, 10㎛ 40-100% MeOH / H2O (10mM NH4CO3), 20ml/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3 mg, 6%)을 얻었다.
LC-MS (ESI) 방법 7: t R = 2.36 분; m/z [M+H]+= 557.4.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.53 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 9.12 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.59 (t, J=2.1 Hz, 1H), 8.42 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.20 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.90 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.77 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H).
아래 표에 보고된 화합물들은 실시예 149, 단계 1에 대해 설명된 바와 같은 환원성 아미노화를 통해, 대응하는 상업적으로 이용가능한 또는 앞서 합성된 알데하이드를 적용하여 제조되었다.
실시예 156; 화합물 N-(3-(tert-뷰틸)아이소옥사졸-5-일)-6-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
단계 1; 에틸 6-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실레이트 (중간체 136)
일반 과정 L에 따라 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카브알데하이드 (82 mg, 0.555 mmol) 및 중간체 38 (125 mg, 0.505 mmol)로부터 제조되었다. FCC (DCM 내 0 내지 100% DCM/2M 메탄올성 암모니아 20:1)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다 (123 mg, 71%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 - 8.65 (m, 1H), 8.55 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.71 (dd, J=0.9, 2.3 Hz, 1H), 4.30 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.78 - 3.73 (m, 4H), 3.06 - 3.01 (m, 2H), 2.88 (t, J=5.8 Hz, 2H), 1.35 (t, J=7.0 Hz, 3H).
단계 2; 6-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노 [2,3-c]피리딘-3-카복실산 (중간체 137)
중간체 94에 따른 과정을 따라, 중간체 136 (120 mg, 0.350 mmol)으로부터 출발하여 원하는 생성물을 얻었다 (102 mg, 93 %).
LCMS (ESI) 방법 15: t R = 0.71 분; m/z [M+H]+ = 315.2
단계 3; N-(3-tert-뷰틸)아이소옥사졸-5-일) 6-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 156)
일반 과정 I에 따라 중간체 137 (30 mg, 0.095 mmol) 및 3-tert-뷰틸아이소옥사졸-5-아민 (20 mg, 0.143 mmol)으로부터 제조되었다. 분취 HPLC (Sunfire C18 19x150mm, 10㎛ 20-80% ACN / H2O (10 mM NH4CO3), 20ml/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 (4 mg, 10%)을 얻었다.
LCMS (ESI): 방법 7 t R = 3.15 분, m/z [M+H]+= 437.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (s, 1H), 9.08 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.59 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=0.8, 2.3 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.92 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J=5.8 Hz, 2H), 1.28 (s, 9H).
실시예 157; 화합물 (R)-N-(3-((3-(다이메틸아미노) 피롤리딘-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-((3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
단계 1; tert-뷰틸 ( R )-3-((3-((3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)-4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-6(5H)-카복실레이트 (중간체 138)
실시예 47, 단계 1의 제조에 따라 6-(tert-뷰톡시카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 (350 mg, 1.24 mmol) 및 중간체 14 (355 mg, 1.24 mmol)로부터 출발하여 제조되었다. FCC (DCM 내 0-10% 2M NH3/MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물 (580 mg, 84%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.29 - 8.22 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.70 - 3.55 (m, 5H), 3.05 - 2.96 (m, 4H), 2.82 (s, 6H), 2.57 (dd, J=6.4, 11.5 Hz, 1H), 2.46 - 2.23 (m, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)
단계 2; ( R )-N-(3-((3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (중간체 139)
아르곤 분위기 하에 얼음/물 수조에서 교반된, 무수 DCM (10.4 mL) 내 중간체 138 (576 mg, 1.04 mmol)의 용액에, TFA (1.6 mL, 20.8 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 MeOH 내에 용해시키고, MeOH 전처리된 20 g Isolute SCX-II 카트리지에 적용하고, MeOH로 세척하고, 그러고 나서 2M NH3/MeOH로 방출시켰다. 2M NH3/MeOH 용리액을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (356 mg, 75%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.69 (d, J=5.3 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.71 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.59 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.17 - 3.11 (m, 2H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 2.87 - 2.54 (m, 5H), 2.45 (dd, J=6.3, 8.5 Hz, 1H), 2.24 (s, 6H), 2.09 - 1.95 (m, 1H), 1.84 - 1.72 (m, 1H)
단계 3; ( R )-N-(3-((3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-((3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 157)
일반 과정 J에 따라 중간체 139 (59 mg, 0.130 mmol) 및 3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카브알데하이드 (20 mg, 0.124 mmol)로부터 제조되었다. 분취 HPLC (Xbridge Phenyl 19x150mm, 10 ㎛ 40-100%, 메탄올/물 (10 mM NH4HCO3), 20 mL/분, RT)에 의해 정제하여 표제 화합물 (34 mg, 45%)을 얻었다.
LCMS (ESI): 방법 7 t R = 2.18 분; m/z [M+H]+ = 598.4
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.17 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.49 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.15 - 8.10 (m, 3H), 7.94 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.70 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.57 (d, J=13.7 Hz, 1H), 2.93 - 2.87 (m, 2H), 2.81 - 2.65 (m, 4H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.31 (dd, J=5.7, 7.8 Hz, 1H), 2.09 (s, 6H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.68 - 1.59 (m, 1H).
아래 표에 보고된 화합물들은 실시예 157, 단계 1-3에 대해 설명된 바와 같은 환원성 아미노화를 통해, 단계 3에서 대응하는 상업적으로 이용가능한 또는 앞서 합성된 알데하이드를 적용하여 제조되었다.
실시예 162; ( R )-N-(3-((3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
단계 1; ( R )-N-(3-((3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 162)
일반 과정 H에 따라 중간체 139 (40 mg, 0.0884 mmol) 및 리튬 5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 (16 mg, 0.0884 mmol)로부터 제조되었다. 역상 분취 HPLC (Xbridge Phenyl 19x150mm, 10 ㎛ 40-100%, MeOH/물 (10 mM NH4HCO3), 20 mL/분, RT)에 의해 정제하여 표제 화합물 (22 mg, 39%)을 얻었다. LC-MS (ESI) 방법 7: t R = 2.55 분; m/z [M+H]+ = 611.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H), 8.-7 - 8.21 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.-6 - 7.93 (m, 2H), 7.-4 - 7.60 (m, 1H), 7.39 (dd, J=6.9, 8.9 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.71 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.58 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.04 (s, 2H), 2.-4 - 2.69 (m, 2H), 2.-5 - 2.58 (m, 1H), 2.-9 - 2.43 (m, 1H), 2.32 (dd, J=5.6, 7.5 Hz, 1H), 2.09 (s, 6H), 1.-0 - 1.83 (m, 1H), 1.-8 - 1.59 (m, 1H).
실시예 163; 화합물 6-[(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸]-N-[3-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-5,7-다이하이드로-4H-싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
단계 1; tert-뷰틸 3-[[3-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-5-(트라이플루오로메틸) 페닐] 카바모일]-5,7-다이하이드로-4H-싸이에노[2,3-c]피리딘-6-카복실레이트 (중간체 140)
일반 과정 M에 따라 6-tert-뷰톡시카보닐-5,7-다이하이드로-4H-싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 (190 mg, 0.671 mmol) 및 중간체 18 (193 mg, 0.704 mmol)로부터 제조되었다. 잔류물을 FCC (사이클로헥세인 내 0-100% EtOAc에 이어서 EtOAc 내 0-20% 7N NH3)에 의해 정제하였다. 잔류물을 MeOH 내에 용해시키고, SCX 카트리지 상에 로딩하고, 이를 MeOH로 세척하였다. 화합물을 MeOH 내 7N NH3를 사용하여 방출시켰다. 용액을 감압 하에 농축시켰다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.16 (dd, J=5.8, 5.8 Hz, 2H), 3.71 - 3.64 (m, 2H), 3.02 - 2.96 (m, 2H), 2.95 - 2.88 (m, 2H), 2.80 (s, 9H), 2.66 - 2.61 (m, 4H), 1.84 - 1.78 (m, 4H)
단계 2; N-[3-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (중간체 141)
중간체 139에 따른 과정을 따라, 중간체 140 (60 mg, 0.111 mmol)로부터 출발하여 원하는 생성물을 얻었다 (44 mg, 90% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.16 (t, J=5.8 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.13 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.94 - 2.90 (m, 4H), 2.66 - 2.61 (m, 4H), 1.84 - 1.80 (m, 4H)
단계 3; 6-[(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸]-N-[3-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-5,7-다이하이드로-4H-싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 163)
일반 과정 J에 따라 중간체 141 (40 mg, 0.0910 mmol) 및 3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카브알데하이드 (15 mg, 0.0910 mmol)로부터 제조되었다. 역상 분취 HPLC (Xbridge Phenyl 19x150mm, 10㎛ 40-100% MeOH / H2O (10mM NH4CO3), 20ml/분, RT)에 의해 정제하여 표제 화합물 (15 mg, 28 %)을 얻었다.
LCMS (ESI): 방법 7 t R = 2.64 분, m/z [M+H]+ = 585.2
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.17 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.49 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.14 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.91 - 2.87 (2H, m), 2.84 - 2.77 (4H, m) 1.72 - 1.68 (m, 4H).
아래 표에 보고된 화합물들은 실시예 163, 단계 1-3에 대해 설명된 바와 같은 환원성 아미노화를 통해, 단계 3에서 대응하는 상업적으로 이용가능한 또는 앞서 합성된 알데하이드를 적용하여 제조되었다.
실시예 165; 6-(6-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
단계 1; 에틸 6-[6-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2- a ]피리딘-3-카보닐]-5,7-다이하이드로-4 H -싸이에노[2,3- c ]피리딘-3-카복실레이트 (중간체 142)
일반 과정 M에 따라 중간체 38 (405 mg, 1.6 mmol) 및 중간체 113 (851 mg, 1.6 mmol)으로부터 제조되었다. 잔류물을 FCC (사이클로헥세인 내 0-　100% EtOAc에 이어서 EtOAc 내 0-100% MeOH)에 의해 정제하여 원하는 생성물 (330 mg, 45%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.57 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.32 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.24 - 3.14 (m, 6H), 2.61 (t, J=4.7 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.38 (t, J=7.1 Hz, 3H)..
단계 2; 6-[6-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2- a ]피리딘-3-카보닐]-5,7-다이하이드로-4 H -싸이에노[2,3- c ]피리딘-3-카복실산 (중간체 143)
실시예 140, 단계 2에 따른 과정을 따라, 중간체 142 (330 mg, 0.728 mmol)로부터 출발하여 얻어진 조물질을 MeOH로 세척하고, 결합된 유기상을 증발시켜 표제 화합물 (310 mg, 100%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)δ 8.46 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.60 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=2.3, 9.6 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.07 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.19 (t, 5.4 Hz, 2H), 3.07 (t, J=4.7 Hz, 4H), 2.68 (s, 3H).-
단계 3; 6-[6-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2- a ]피리딘-3-카보닐]- N -[5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5,7-다이하이드로-4 H -싸이에노[2,3- c ]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 165)
일반 과정 N에 따라 5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-아민 (19 mg, 0.118 mmol) 및 중간체 143 (50% 순도 추정, 100 mg, 0.118 mmol)으로부터 제조되었다. 잔류물을 분취 HPLC (Xbridge Phenyl 19x150mm, 10㎛ 40-100% MeOH / H2O (10mM NH4CO3), 20ml/분, RT)에 의해 정제하여 표제 화합물 (13 mg, 19 % 수율)을 얻었다.
LC-MS (ESI) 방법 7: t R = 2.70 분; m/z [M+H]+= 570.4.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.66 (s, 1H), 9.15 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.61 (t, J=2.1 Hz, 1H), 8.41 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.61 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=2.3, 9.8 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.99 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.08 (m, 6H), 2.51 (m, 4H-DMSO 피크 아래), 2.24 (s, 3H).
실시예 166; 6-(6-(6-메틸-2,6-다이아자스파이로[3.3]헵탄-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
단계 1; 6-[(2-아미노피리미딘-5-일)메틸]-N-(5-아이소뷰틸-2-메틸-피라졸-3-일)-5,7-다이하이드로-4H-싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (중간체 144)
일반 과정 H에 따라 6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 (406 mg, 1.68 mmol) 및 중간체 64 (550 mg, 0.40 mmol)로부터 제조되었다. 반응물을 수성 NH4Cl로 희석시키고, 여과하여 고체를 얻고, 이를 진공 하에 건조시켰다. 고체를 MeOH로 세척하여 표제 화합물 (533 mg, 57%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.49 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.06 - 3.99 (m, 2H), 3.16 - 3.10 (m, 2H)
단계 2; 6-(6-(6-메틸-2,6-다이아자스파이로[3.3]헵탄-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 166)
중간체 144 (35 mg, 0.0637 mmol) 및 Pd-PEPPSI(TM)-IPent 촉매 (5.1 mg, 6.37 μmol)를 질소로 플러싱(flush)된 마이크로파 바이알 내에 충전하였다. THF (2.0 mL)를 첨가하고, 용액을 2M 소듐 tert-뷰톡사이드 (0.37 mL, 0.733 mmol) 및 2-메틸-2,6-다이아자스파이로[3.3]헵테인 다이하이드로클로라이드 (117 mg, 0.63 mmol)를 첨가하는 동안 탈기시키고, 그러고 나서 반응물을 2시간 동안 120℃에서 마이크로파에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 분취 HPLC (Luna Phenyl-Hexyl 21.2x150mm, 10㎛ 20-80% MeOH / H2O (0.1% FA), 20ml/분)에 의해 정제하였다. 단리된(isolated) 물질을 EtOAc 내에 용해시키고, sat. aq. NaHCO3로 세척하고, 유기물을 농축시키고 동결 건조시켜 표제 화합물 (2.3 mg, 6%)을 얻었다.
LC-MS (ESI) 방법 7: t R = 3.12 분; m/z [M+H]+= 581.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 8.07 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.01 - 7.98 (m, 2H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 7.46 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=2.3, 9.5 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.98 (dd, J=5.5, 5.5 Hz, 2H), 3.89 (s, 4H), 3.28 (s, 4H), 3.08 - 3.06 (m, 2H), 2.20 (s, 3H).
실시예 167; 6-(6-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
단계 1; 6-[6-(1-메틸-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐]-N-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-5,7-다이하이드로-4H-싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 167)
DMF (1.5 mL) 및 물 (0.5 mL) 내 중간체 144 (150 mg, 0.273 mmol)의 용액에, 1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-보론산 피나콜 에스터 (79 mg, 0.355 mmol), K2CO3 (45 mg, 0.328 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM (3.4 mg, 4.10 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 질소의 흐름 하에 100℃에서 가열하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 이어서 DCM으로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 FCC (DCM 내 0-20% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물 (75 mg, 49%)을 얻었다.
LC-MS (ESI) 방법 7: t R = 3.29 분; m/z [M+H]+= 566.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.72 - 7.70 (m, 2H), 7.60 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.34 (t, J=3.6 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.00 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.10 - 3.04 (m, 4H), 2.60 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H).
실시예 168; N-(3-(tert-뷰틸)아이소옥사졸-5-일)-6-(6-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드
단계 1; tert-뷰틸 3-[(5-tert-뷰틸아이소옥사졸-3-일)카바모일]-5,7-다이하이드로-4H-싸이에노[2,3-c]피리딘-6-카복실레이트 (중간체 145)
중간체 95에 따른 과정을 따라, 6-tert-뷰톡시카보닐-5,7-다이하이드로-4H-싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 (142 mg, 0.500 mmol) 및 3-아미노-5-tert-뷰틸아이소옥사졸 (70 mg, 0.500 mmol)로부터 출발하여, 표제 화합물을 얻었다 (164 mg, 0.404 mmol, 81%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 10.84 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.67 - 4.62 (m, 2H), 3.68 (t, J=4.9 Hz, 2H), 3.03 (t, J=5.8 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.37 (s, 9H).
단계 2; N-(3-tert-뷰틸아이소옥사졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c] 피리딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드 (중간체 146)
중간체 86에 따른 과정을 따라, 중간체 145 (100 mg, 0.247 mmol)로부터 출발하여, 표제 화합물을 얻었다 (56 mg, 0.162 mmol, 66%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.93 (s, 1H), 9.65 - 9.60 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.20 - 3.12 (m, 2H), 1.33 (s, 9H).
단계 3: N-(3-(tert-뷰틸)아이소옥사졸-5-일)-6-(6-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 실시예 168
실시예 122, 단계 3의 과정에 따라 중간체 113 (107 mg, 0.161 mmol) 및 중간체 146 (55 mg, 0.161 mmol)으로부터 제조되었다. 잔류물을 분취 HPLC (Sunfire C18 19x150mm, 10㎛ 5-60% ACN / H2O (0.1% FA), 20ml/분, RT) 및 메탄올 내 1N NH3로 용리하는 SCX 카트리지 상에서 정제하여 표제 화합물 (9 mg, 10 %)을 얻었다.
LC-MS (ESI) 방법 7: t R = 2.88 분; m/z [M+H]+= 548.5.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.78 (s, 1H), 8.41 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.62 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=2.3, 9.8 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.98 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.09 - 3.08 (m, 6H), 2.57 - 2.55 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).
실시예 169; 6-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-N-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
단계 1: 6-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-N-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 169)
실시예 1, 단계 3에 따른 과정을 따라, 1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-아민 (145 mg, 0.879 mmol) 및 중간체 54 (100 mg, 0.293 mmol)로부터 출발하여, 원하는 생성물을 얻었다 (44mg, 0.095 mmol, 11%).
LC-MS (ESI) 방법 1: t R = 0.88 분; m/z [M+H]+= 461.1.
1H NMR (ACN-d3, 400 MHz) δ 9.60 (br s, 1H), 8.97 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.36 (br s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.46 (br s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.91 (br t, 2H, J=5.6 Hz), 2.79 (t, 2H, J=5.8 Hz)
실시예 170; 6-(6-(2-모폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
단계 1; 6-(6-하이드록시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-5,7-다이하이드로-4H-싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (중간체 147)
실시예 90에 따른 과정을 따라 6-하이드록시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 (110 mg, 0.617 mmol) 및 중간체 64 (202 mg, 0.617 mmol)로부터, 표제 화합물을 얻었다 (169 mg, 0.347 mmol, 56%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.59 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J=4.4 Hz, 2H), 8.00 - 7.96 (m, 2H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 7.45 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=2.4, 9.5 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.01 - 3.96 (m, 2H), 3.09 - 3.06 (m, 2H).
단계 2; 6-(6-(2-모폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 170)
DMF (2.0 mL) 내 중간체 147 (109 mg, 0.224 mmol)의 용액에, K2CO3 (77 mg, 0.560 mmol) 및 4-(2-클로로에틸)모폴린 하이드로클로라이드 (46 mg, 0.246 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 85℃로 가열하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에서 희석시키고, 물, 물:브라인 1:1, 브라인으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 분취 HPLC (Xbridge Phenyl 19x150mm, 10㎛ 40-100% MeOH /H2O (10mM NH4CO3), 20ml/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 14%)을 얻었다.
LC-MS (ESI) 방법 7: t R = 3.22 분; m/z [M+H]+= 600.5.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 8.63 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.22 (s, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J=9.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=2.4, 9.7 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.12 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.99 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.59 (t, J=4.6 Hz, 3H), 3.08 (s, 2H), 2.74 (t, J=5.6 Hz, 2H).
실시예 171; N-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
단계 1; tert-뷰틸 3-[[4-[(다이메틸아미노)메틸]-3-(트라이플루오로메틸) 페닐]카바모일]-5,7-다이하이드로-4H-싸이에노[2,3-c]피리딘-6-카복실레이트 (중간체 148)
일반 과정 N에 따라 6-tert-뷰톡시카보닐-5,7-다이하이드로-4H-싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 (96 mg, 0.339 mmol) 및 중간체 27 (74 mg, 0.339 mmol)로부터 제조되었다. 조 잔류물을 FCC (DCM 내 0-6% 2M NH3/MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물 (121 mg, 0.250 mmol 73%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 8.15 - 8.13 (m, 2H), 7.97 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.60 - 3.55 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.88 - 2.82 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.43 (s, 9H)
단계 2; N-[4-[(다이메틸아미노)메틸]-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (중간체 149)
중간체 139에 따른 과정을 따라, 중간체 148 (121 mg, 0.250 mmol)로부터 출발하여, 표제 화합물을 얻었다 (78 mg, 81%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.28 (s, 1H), 8.14 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.97 (dd, J=1.8, 8.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.92 - 2.87 (m, 2H), 2.77 - 2.71 (m, 2H), 2.17 (s, 6H)
단계 3; N-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 171)
실시예 125, 단계 3에 따른 과정을 따라, 피라졸로[1,5-a]피라진-3-카복실산 (12 mg, 0.0756 mmol) 및 중간체 149 (29 mg, 0.0756 mmol)로부터, 표제 화합물을 얻었다 (11 mg, 27%).
LC-MS (ESI) 방법 7: t R = 4.41 분; m/z [M+H]+= 529.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.38 - 10.36 (m, 1H), 9.37 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.93 (dd, J=1.4, 4.7 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.20 - 8.10 (m, 3H), 7.99 (dd, J=1.9, 8.5 Hz, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.95 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.19 (s, 6H).
실시예 172; N-(3-(모폴리노메틸)-5-(트라이플루오로메틸) 페닐)-6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
단계 1; tert-뷰틸 3-[[3-(모폴리노메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐] 카바모일]-5,7-다이하이드로-4H-싸이에노[2,3-c]피리딘-6-카복실레이트 (중간체 150)
중간체 89에 따른 과정을 따라, 6-tert-뷰톡시카보닐-5,7-다이하이드로-4H-싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 (327 mg, 1.15 mmol) 및 중간체 12 (300 mg, 1.15 mmol)로부터 출발하여, 원하는 생성물을 얻었다 (370 mg, 58%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.85 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.74 - 3.64 (m, 6H), 3.53 (s, 2H), 3.00 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.46 (t, J=4.4 Hz, 4H), 1.51 (s, 9H).
단계 2; N-[3-(모폴리노메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-4,5,6,7-테트라 하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 다이하이드로클로라이드 (중간체 151)
중간체 90에 따른 과정을 따라, 중간체 150 (350 mg, 0.666 mmol)으로부터 출발하여, 표제 화합물을 얻었다 (314 mg, 94.6%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.51 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 9.81 - 9.73 (m, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 4.52 - 4.40 (m, 4H), 4.00 (d, J=11.9 Hz, 2H), 3.86 (t, J=11.6 Hz, 2H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 3.31 (d, J=12.1 Hz, 2H), 3.18 (t, J=5.4 Hz, 4H).
단계 3; N-[3-(모폴리노메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-카보닐)-5,7-다이하이드로-4H-싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 172)
과정 M에 따라 피라졸로[1,5-a]피라진-3-카복실산 (49 mg, 0.301 mmol) 및 중간체 151 (150 mg, 0.301 mmol)로부터 제조되었다. Et2O와 함께 분쇄하여 표제 화합물을 얻었다 (90 mg, 49%).
LC-MS (ESI) 방법 7: t R = 3.05 분; m/z [M+H]+= 571.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.44 (s, 1H), 9.41 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.97 (dd, J=1.4, 4.7 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.04 - 5.01 (m, 2H), 3.99 (dd, J=5.7, 5.7 Hz, 2H), 3.62 (d, J=20.2 Hz, 6H), 3.11 (s, 2H), 2.46 (s, 4H).
실시예 173; 6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(5-(트라이플루오로메틸)피리다진-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
단계 1; 6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(5-(트라이플루오로메틸) 피리다진-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 173)
-78℃에서 THF (0.5 mL) 내 5-(트라이플루오로메틸)피리다진-3-아민 (33 mg, 0.202 mmol)의 교반된 현탁액에, 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드 (THF 내 1M 용액, 0.32 mL, 0.318 mmol)를 2분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 그러고 나서 DCM (1.2 mL) 내, 과정 H에 따라 중간체 40 (산 형태)으로부터 출발하여 얻어진 6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-5,7-다이하이드로-4H-싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카보닐 클로라이드 (50 mg, 0.145 mmol)의 현탁액을 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(aq)로 켄치하고, 수성상을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 분취 HPLC (Luna Phenyl-Hexyl 21.2x150mm, 10㎛ 40-100% MeOH/물 (0.1% FA) 20 mL/분, RT)에 의해 정제하여 표제 화합물 (6 mg, 8%)을 얻었다.
LC-MS (ESI) 방법 7: t R = 3.37 분; m/z [M+H]+= 473.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.72 (s, 1H), 9.39 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.89 (td, J=1.1, 7.0 Hz, 1H), 8.62 (dd, J=0.8, 2.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.66 (td, J=1.1, 9.0 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J=1.3, 6.8, 9.0 Hz, 1H), 7.03 (dt, J=1.2, 6.9 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.94 - 3.89 (m, 2H), 3.07 - 3.02 (m, 2H)
실시예 174; 6-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-N-(3-플루오로-5-(트라이플루오로메톡시)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
단계 1; tert-뷰틸 3-((3-플루오로-5-(트라이플루오로메톡시)페닐)카바모일)-4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-6(5H)-카복실레이트 (중간체 152)
실시예 1, 단계 4에 따른 과정을 따라, 6-(tert-뷰틸) 3-에틸 4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3,6(5H)-다이카복실레이트 (271 mg, 0.871 mmol) 및 N-3-플루오로-5-(트라이플루오로메톡시)아닐린 (600 mg, 2.61 mmol)으로부터 출발하여, 표제 화합물을 얻었다 (153 mg, 0.332 mmol, 38%).
단계 2; N-(3-플루오로-5-(트라이플루오로메톡시)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (중간체 153)
중간체 139에 따른 과정을 따라, 중간체 152 (303 mg, 0.658 mmol)로부터 출발하여, 표제 화합물을 얻었다 (80 mg, 0.222 mmol, 34 %).
단계 3; 6-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-N-(3-플루오로-5-(트라이플루오로 메톡시)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 174)
과정 K에 따라, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카브알데하이드 (36 mg, 0.244 mmol) 및 중간체 153 (80 mg, 0.222 mmol)으로부터 출발하여, 표제 화합물을 얻었다 (15 mg, 0.031 mmol, 14%).
LC-MS (ESI) 방법 7: t R = 5.16 분; m/z (M+1) = 492.3
1H NMR (ACN-d3, 400 MHz) δ 11.47 (bs, 1H), 8.79 (br s, 1H), 8.54 (d, 1H, J=2.0 Hz), 8.12 (d, 1H, J=2.0 Hz), 8.04 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.5-7.6 (m, 2H), 6.84 (br d, 1H, J=8.6 Hz), 3.84 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.93 (br t, 2H, J=5.8 Hz), 2.81 (t, 2H, J=5.8 Hz)
실시예 175; N-(5-(tert-뷰틸)아이소옥사졸-3-일)-6-(피라졸로 [1,5-a]피라진-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
단계 1; tert-뷰틸 3-((5-(tert-뷰틸)아이소옥사졸-3-일)카바모일)-4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-6(5H)-카복실레이트 (중간체 154)
중간체 95에 따른 과정을 따라, 6-tert-뷰톡시카보닐-5,7-다이하이드로-4H-싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 (142 mg, 0.500 mmol) 및 3-아미노-5-tert-뷰틸아이소옥사졸 (70 mg, 0.500 mmol)로부터 출발하여, 표제 화합물을 얻었다 (164 mg, 0.404 mmol, 81%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 10.84 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.67 - 4.62 (m, 2H), 3.68 (t, J=4.9 Hz, 2H), 3.03 (t, J=5.8 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.37 (s, 9H).
단계 2; N-(5-tert-뷰틸아이소옥사졸-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c] 피리딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드 (중간체 155)
중간체 86에 따른 과정을 따라, 중간체 154 (164 mg, 0.404 mmol, 1.00 eq)로부터 출발하여 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.32 (s, 1H), 9.65 - 9.56 (m, 2H), 8.49 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.39 (m, 2H-물 피크 아래), 3.15 (t, J=5.8 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H).
단계 3; N-(5-(tert-뷰틸)아이소옥사졸-3-일)-6-(피라졸로 [1,5-a]피라진-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 175)
과정 N에 따라 중간체 155 (52 mg, 0.152 mmol) 및 피라졸로[1,5-a]피라진-3-카복실산 (25 mg, 0.152 mmol)으로부터 제조되었다. 정제는 DMSO에 이어서 물로 세척하고 건조시킨 후 추가로 DCM으로 세척하여 수행되어 표제 화합물 (28.39 mg, 40.26%)을 얻었다.
LC-MS (ESI) 방법 6: t R = 4.20 분; m/z [M+H]+= 451.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 - 11.19 (s, 1H), 9.41 - 9.39 (d, J=1.46Hz, 1H), 8.97 (dd, J=1.4, 4.7 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.14 (d, J=4.5 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.02 - 5.00 (s, 2H), 4.01 - 3.95 (t, J=5.7Hz, 2H), 3.10 (s, 2H), 1.37 (s, 9H).
실시예 176; 화합물 N-(4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드
단계 1: tert-뷰틸 3-((4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)-4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-6(5H)-카복실레이트 (중간체 156)
실시예 47, 단계 1에 따른 과정을 따라, 6-(tert-뷰톡시카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 (200 mg, 0.706 mmol) 및 4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)아닐린 (138 mg, 0.706 mmol)으로부터 출발하여 얻어진 조 잔류물을 FCC (사이클로헥세인 내 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (231 mg, 0.501 mmol, 71%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 8.32 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04 (dd, J=2.3, 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.59 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.86 (t, J=5.6 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계 2: N-[4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (중간체 157)
중간체 96에 따른 과정을 따라, 중간체 156 (230 mg, 0.499 mmol)으로부터 출발하여, 표제 화합물을 얻었다 (180 mg, 0.454 mmol, 91%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 8.33 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 2.98 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.81 (t, J=5.6 Hz, 2H).
단계 3: N-(4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 176)
실시예 121, 단계 3에 따른 과정을 따라, 피라졸로[1,5-a]피라진-3-카복실산 (81 mg, 0.499 mmol) 및 중간체 157 (180 mg, 0.499 mmol)로부터 표제 화합물을 얻었다 (4.39 mg, 1.64%).
LC-MS (ESI) 방법 6: t R = 4.78 분; m/z [M+H]+= 506.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 9.37 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.94 (dd, J=1.4, 4.7 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.33 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.11 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.95 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.06 (s, 2H).
실시예 177; 6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노 [2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
단계 1: tert-뷰틸 3-[[3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트라이플루오로메틸) 페닐]카바모일]-5,7-다이하이드로-4H-싸이에노[2,3-c]피리딘-6-카복실레이트 (중간체 158)
실시예 109, 단계 1에 따른 과정을 따라, 6-tert-뷰톡시카보닐-5,7-다이하이드로-4H-싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 (300 mg, 1.06 mmol) 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)아닐린 (275 mg, 1.06 mmol)으로부터, 표제 화합물을 얻었다 (516 mg, 0.984 mmol, 93%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.66 - 3.57 (t, 2H), 3.21 (t, J=4.9 Hz, 4H), 2.86 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.47 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
단계 2: N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (중간체 159)
중간체 86에 따른 과정을 따라, 중간체 158 (515 mg, 0.982 mmol)로부터 출발하여 얻어진 잔류물을 MeOH에서 희석시키고, SCX 카트리지 (5 g, 1N NH3/MeOH로 용리)를 통해 플러싱(flush)하고, 농축시켜 표제 화합물 (430 mg, 1.01 mmol, 103%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.22 (t, J = 5.71 Hz, 4H), 3.15 (t, J = 6.43 Hz, 2H), 2.93 (t, J=5.3 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H).
단계 3: 6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 177)
일반 과정 M에 따라, 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 (79 mg, 0.490 mmol) 및 중간체 159 (208 mg, 0.490 mmol)로부터 출발하여, 생성된 조물질을 분취 HPLC (Sunfire C18 19x150mm, 10㎛ 20-80% ACN / H2O (10mM NH4CO3), 20ml/분, RT)에 의해 정제하여 표제 화합물 (49 mg, 17.59%)을 얻었다.
LC-MS (ESI) 방법 7: t R = 2.84 분; m/z [M+H]+= 569.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 8.98 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.06 - 5.02 (m, 2H), 4.00 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.22 (t, J=4.9 Hz, 4H), 3.09 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.50 - 2.45 (m, 4H), 2.25 (s, 3H).
아래 표에 보고된 화합물은 실시예 177, 단계 1-3에 대해 설명된 바와 같은 아마이드 커플링을 통해, 단계 3에서 대응하는 상업적으로 이용가능한 카복실산을 적용하여 제조되었다.
실시예 179; N-(3-(tert-펜틸)아이소옥사졸-5-일)-6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
단계 1: tert-뷰틸 3-((3-(tert-펜틸)아이소옥사졸-5-일)카바모일)-4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-6(5H)-카복실레이트 (중간체 160)
중간체 95에 따른 과정을 따라, 6-tert-뷰톡시카보닐-5,7-다이하이드로-4H-싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 (150 mg, 0.529 mmol) 및 3-(1,1-다이메틸프로필)아이소옥사졸-5-아민 (82 mg, 0.529 mmol)으로부터 표제 화합물을 얻었다 (14 mg, 6%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 - 8.61 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.55 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.88 (t, J=5.6 Hz, 2H), 1.52 (q, J=7.5 Hz, 2H) 1.36 (s, 9H), 1.17 (s, 6H), 0.69 (t, J=7.5 Hz, 3H)
단계 2: N-(3-(tert-펜틸)아이소옥사졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c] 피리딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드 (중간체 161)
중간체 86에 따른 과정을 따라, 중간체 160 (14 mg, 0.0334 mmol)으로부터, Et2O에서 침전시켜 표제 화합물을 얻었다 (17 mg, 정량적으로 추정).
LC-MS (ESI) 방법 16: t R = 1.04 분; m/z [M+H]+= 320.1
단계 3: N-(3-(tert-펜틸)아이소옥사졸-5-일)-6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 179)
실시예 121, 단계 3에 따른 과정을 따라, 중간체 161 (52 mg, 0.146 mmol) 및 피라졸로[1,5-a]피라진-3-카복실산 (24 mg, 0.146 mmol)으로부터 조물질을 얻고, 이를 SFC (TORUS-2PIC 20x250mm, 5㎛ 5-15% MeOH (0.1% DEA) / CO2, 100 ml/분, 120 bar, 40℃, DAD 260nm)에 의해 정제하여 표제 화합물 (15 mg, 23%)을 얻었다.
LC-MS (ESI) 방법 7: t R = 4.45 분; m/z [M+H]+= 465.6
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 - 11.76 (s, 1H), 9.36 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.93 (dd, J=1.4, 4.7 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.11 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.99 - 4.99 (s, 2H), 3.95 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.07 - 3.07 (m, 2H), 1.62 (q, J=7.4 Hz, 2H), 1.25 (s, 6H), 0.77 (t, J=7.5 Hz, 3H).
실시예 180; 화합물 N-(4-(하이드록시메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
단계 1: 메틸 6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실레이트 (중간체 162)
피라졸로[1,5-a]피라진-3-카복실산 (0.083 g, 0.507 mmol)을 플라스크 내에 위치시키고, 그러고 나서 DMF (1.491 ml)를 첨가하였다. 그 다음, DIPEA (0.195 ml, 1.115 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, HATU (0.212 g, 0.558 mmol)를 첨가하고, 용액을 30분 동안 RT에서 교반하였다. 그 다음, 중간체 36 (0.1 g, 0.507 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. RM을 얼음에 붓고, 고체를 Schoot 깔때기 상에서 여과하여 표제 화합물 (0.153 g, 0.447 mmol, 88%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.91 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.08 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.93 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.03 (s, 2H).
단계 2; N-(4-(하이드록시메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 180)
실시예 128, 단계 1에 따른 과정을 따라, 중간체 162 (50 mg, 0.146 mmol) 및 중간체 112 (33 mg, 0.175 mmol)로부터 얻어진 조물질을 SFC (YMC Amylose-C MeOH TORUS-2PIC 20x250mm, 5㎛ 15-25% MeOH (0.1% DEA) / CO2, 100 ml/분, 120 bar, 40C, DAD 260nm)에 의해 정제하여 표제 화합물 (15 mg, 21%)을 얻었다.
LC-MS (ESI) 방법 7: t R = 3.74 분; m/z [M+H]+= 502.5
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 9.37 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.94 (dd, J=1.4, 4.7 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.16 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=1.7, 8.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.00 - 5.00 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.95 (dd, J=5.8, 5.8 Hz, 2H), 3.07 - 3.05 (m, 2H), 2.58 - 2.55 (m, 1H).
실시예 181; 화합물 6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-모폴리노-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노 [2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
단계 1; tert-뷰틸 3-[[3-모폴리노-5-(트라이플루오로메틸)페닐]카바모일]-5,7-다이하이드로-4H-싸이에노[2,3-c]피리딘-6-카복실레이트 (중간체 163)
중간체 89에 따른 과정을 따라, 6-tert-뷰톡시카보닐-5,7-다이하이드로-4H-싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 (300 mg, 1.06 mmol) 및 3-모폴리노-5-(트라이플루오로메틸)아닐린 (261 mg, 1.06 mmol)으로부터 출발하여, 표제 화합물을 얻었다 (489 mg, 0.956 mmol, 90%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.21 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.77 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.59 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.19 (t, J=4.8 Hz, 4H), 2.85 (t, J=5.6 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계 2; N-[3-모폴리노-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (중간체 164)
중간체 86에 따른 과정을 따라, 중간체 163 (489 mg, 0.956 mmol)으로부터 출발하여, 표제 화합물을 얻었다 (404 mg, 0.982 mmol, 정량적 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.16 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.77 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.20 - 3.16 (m, 4H), 2.92 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.76 (t, J=5.5 Hz, 2H).
단계 3; 6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-모폴리노-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노 [2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 181)
일반 과정 M에 따라, 중간체 164 (196 mg, 0.476 mmol) 및 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 (77 mg, 0.476 mmol)으로부터, 조 생성물을 FCC (25g, 사이클로헥세인 내 0 - 50% 3:1 EtOAc:EtOH)에 의해 정제하여 표제 화합물 (162 mg, 60%)을 얻었다.
LC-MS (ESI) 방법 7: t R = 3.97 분; m/z [M+H]+= 556.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 8.97 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.75 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.13 - 7.10 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.99 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.77 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.22 - 3.16 (m, 4H), 3.09 (t, J=5.8 Hz, 3H).
아래 표에 보고된 화합물은 실시예 181, 단계 1-3에 대해 설명된 바와 같은 아마이드 커플링을 통해, 단계 3에서 대응하는 상업적으로 이용가능한 또는 앞서 합성된 카복실산을 적용하여 제조되었다.
실시예 183; 화합물 N-(3-아이소뷰틸아이소옥사졸-5-일)-6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
단계 1; tert-뷰틸 3-[(3-아이소뷰틸아이소옥사졸-5-일)카바모일]-5,7-다이하이드로-4H-싸이에노[2,3-c]피리딘-6-카복실레이트 (중간체 165)
중간체 95에 따른 과정을 따라, 6-tert-뷰톡시카보닐-5,7-다이하이드로-4H-싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 (250 mg, 0.882 mmol) 및 3-아이소뷰틸아이소옥사졸-5-아민으로부터, 표제 화합물을 얻었다 (226 mg, 0.557 mmol, 63%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 - 8.62 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.68 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.01 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.51 (d, J=7.1 Hz, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.61 (s, 4H), 1.49 (s, 9H), 0.99 - 0.96 (d, J=6.7 Hz, 6H).
단계 2; N-(3-아이소뷰틸아이소옥사졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (중간체 166)
중간체 96의 과정을 따라, 중간체 165 (226 mg, 0.557 mmol)로부터 출발하여, 표제 화합물을 얻었다 (143 mg, 0.418 mmol, 75%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.15 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.51 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 0.97 (d, J=6.6 Hz, 6H).
단계 3; N-(3-아이소뷰틸아이소옥사졸-5-일)-6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 183)
실시예 121, 단계 3에 따른 과정을 따라, 중간체 166 (52 mg, 0.152 mmol) 및 피라졸로[1,5-a]피라진-3-카복실산 (25 mg, 0.152 mmol)으로부터 출발하여 얻은 잔류물을 분취 HPLC (Sunfire C18 3x50 mm, 3 ㎛ 5-95% ACN / H2O (10 mM NH4CO3), 1.7 ml/분, RT)에 의해 정제 처리하여 표제 화합물 (13.16 mg, 19.21%)을 얻었다.
LC-MS (ESI) 방법 17: t R = 4.26 분; m/z [M+H]+= 451.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 - 11.77 (m, 1H), 9.36 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.93 (dd, J=1.4, 4.7 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.11 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.99 - 4.99 (m, 2H), 3.94 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.10 - 3.05 (m, 2H), 2.47 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 0.94 (d, J=6.5 Hz, 6H).
실시예 184; 화합물 N-(3-사이아노-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
단계 1; tert-뷰틸 3-((3-사이아노-5-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)-4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-6(5H)-카복실레이트 (중간체 167)
실시예 47, 단계 1에 따른 과정을 따라, 6-tert-뷰톡시카보닐-5,7-다이하이드로-4H-싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 (500 mg, 1.76 mmol) 및　3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)벤조나이트릴 (345 mg, 1.85 mmol)로부터 출발하여, 물에서 침전시켜 표제 화합물을 얻었다 (704 mg, 1.56 mmol, 88%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.33 - 8.32 (s, 1H), 8.17 - 8.15 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 4.58 - 4.56 (m, 2H), 3.69 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.01 (t, J=5.4 Hz, 3H), 1.57 (s, 9H).
단계 2; N-(3-사이아노-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (중간체 168)
중간체 86에 따른 과정을 따라, 중간체 167 (704 mg, 1.56 mmol)로부터 출발하여, Et2O와 침전시켜 HCl 염으로서 표제 생성물을 얻었다 (596 mg, 1.54 mmol, 99%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 9.60 - 9.52 (m, 2H), 8.55 (d, J=9.1 Hz, 3H), 8.10 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.43 (t, J=5.8 Hz, 2H),　(t, J=5.8 Hz, 2H).
단계 3; N-(3-사이아노-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 184)
실시예 121, 단계 3에 따른 과정을 따라, 중간체 168 (75 mg, 0.213 mmol) 및 피라졸로[1,5-a]피라진-3-카복실산 (35 mg, 0.213 mmol)으로부터 출발하여, 물에서 침전시켜 표제 화합물을 얻었다 (63 mg, 0.126 mmol, 59%).
LC-MS (ESI) 방법 6: t R = 4.44 분; m/z [M+H]+= 497.5
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.72 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.97 (d, J=3.5 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.52 - 8.47 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.15 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 5.04 - 5.00 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.11 (s, 2H).
실시예 185; 6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
단계 1: 6-(tert-뷰틸) 3-에틸 2-아미노-4-메틸-4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3,6(5H)-다이카복실레이트 (중간체 169)
EtOH (50 mL) 내 tert-뷰틸 3-메틸-4-옥소-피페리딘-1-카복실레이트 (5000 mg, 23.4 mmol)의 용액에, 에틸 사이아노아세테이트 (2.5 mL, 23.4 mmol), 황 (750 mg, 23.4 mmol) 및 TEA (4.7 mL, 33.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90분 동안 환류에서 가열하였다. RT로 냉각시키고 여과한 후, 잔류물을 FCC (사이클로헥세인 내 0-50 % EtOAc)에 의해 정제하고, 사이클로헥세인과 함께 분쇄하여 표제 화합물 (2540 mg, 7.46 mmol, 32%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.08 - 6.01 (s, 2H), 4.89-4.59 (m, 1H), 4.36 - 4.22 (m, 2H), 4.14 - 3.91 (m, 2H), 3.34-2.96 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.36 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.17 (d, J=6.8 Hz, 3H).
단계 2: 6-(tert-뷰틸) 3-에틸 4-메틸-4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3,6(5H)-다이카복실레이트 (중간체 170)
-5℃에서 1,4-다이옥세인 (2 mL) 내 중간체 169 (200 mg, 0.587 mmol)의 현탁액에 진한 HCl (0.50 mL, 0.587 mmol)을 첨가하고, 이어서 0.2 mL의 물 내 소듐 나이트라이트 (45 mg, 0.646 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 -5℃에서 교반하고, 그러고 나서 50% 인산 용액 (1.0 mL, 17.2 mmol) 및 Et2O (1 mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온하고, 45분 동안 교반하였다. 반응물을 얼음에 위에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기상을 소수성 프릿을 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 FCC (사이클로헥세인 내 0-50 % EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (90 mg, 0.277 mmol, 47%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.99 (s, 1H), 5.13-4.86 (m, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 2H), 4.23 - 4.02 (m, 2H), 3.53 - 3.47 (m, 1H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.36 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.22 (d, J=6.8 Hz, 3H).　
단계 3: 에틸 4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실레이트 (중간체 171)
중간체 86에 따른 과정을 따라 중간체 170 (90 mg, 0.277 mmol)으로부터 출발하여 표제 화합물을 얻었다 (60 mg, 0.229 mmol, 83%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.45 - 9.45 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 4.44 (d, J=15.9 Hz, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 3H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 1.35 (dd, J=7.1, 7.1 Hz, 6H).
단계 4: 에틸 6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실레이트 (중간체 172)
실시예 121, 단계 3에 따른 과정을 따라 중간체 171 (60 mg, 0.229 mmol) 및 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 (37 mg, 0.229 mmol)으로부터 출발하여 표제 화합물을 얻었다 (73 mg, 0.178 mmol, 78%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.94 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.61 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.31-7.25 (t, J=7.2 Hz, 1H), 5.36 (d, J=16.4 Hz, 1H), 4.63 - 4.48 (m, 2H), 4.28 - 4.21 (m, 2H), 3.55 (d, J=3.5 Hz, 1H), 3.42 (d, J=11.1 Hz, 1H), 1.32 - 1.26 (d, J=7.1 Hz, 1H), 1.26-1.21 (d, J=6.7 Hz, 3H).
단계 4: 6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 185)
-40℃에서 THF (3 mL) 내 중간체 172 (73 mg, 0.198 mmol) 및 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 (0.030 mL, 0.237 mmol)의 용액에, 펜테인 내 tert-뷰틸-리튬 용액 1.7M (0.35 mL, 3.77 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온하고, 밤새 교반되도록 두었다. 반응물을 수성 NH4Cl로 조심스럽게 켄치하고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 소수성 프릿을 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취 HPLC (Sunfire C18 19x150mm, 10㎛ 20-80% ACN / H2O (10 mM NH4CO3), 20 ml/분, RT)에 의해 정제 처리하여 표제 화합물 (19 mg, 0.0386 mmol, 20%)을 얻었다.
LC-MS (ESI) 방법 6: t R = 4.79 분; m/z [M+H]+= 485.5
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.48 (s, 1H), 8.96 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16 (d, J=9.3 Hz, 2H), 8.00 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.60 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 5.32 (d, J=16.7 Hz, 1H), 4.33 (d, J=12.3 Hz, 1H), 3.58 - 3.56 (m, 3H), 1.18 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 186; 6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
단계 1: tert-뷰틸 3-((5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-3-일)카바모일)-4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-6(5H)-카복실레이트 (중간체 173)
중간체 89에 따른 과정을 따라, 6-tert-뷰톡시카보닐-5,7-다이하이드로-4H-싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 (85 mg, 0.298 mmol) 및 중간체 86 (64 mg, 0.298 mmol)으로부터 출발하여, 물에서 침전시켜 표제 화합물을 얻었다 (100 mg, 0.226 mmol, 76%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 2H), 8.04 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.68 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.00 (t, J=5.7 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H).
단계 2: N-(5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (중간체 174)
중간체 86에 따른 과정을 따라, 중간체 173 (100 mg, 0.226 mmol)으로부터 출발하여, 표제 화합물을 얻었다 (78 mg, 0.205 mmol, 91%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.92 (s, 1H), 9.64 (s, 2H), 9.04 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.44 (m, 2H), 4.43 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.17 (t, J=5.8 Hz, 2H).
단계 3: 6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(5-(트라이플루오로메톡시) 피리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 186)
실시예 121, 단계 3에 따른 과정을 따라, 중간체 174 (38 mg, 0.100 mmol) 및 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 (16 mg, 0.100 mmol)으로부터 출발하여, 분취 HPLC에 의해 표제 화합물을 얻었다 (22 mg, 0.0445 mmol, 44%).
LC-MS (ESI) 방법 7: t R = 3.54 분; m/z [M+H]+= 488.5
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 8.98 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.92 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.75 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.00 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.10 (m, 2H).
실시예 187; N-(3-(하이드록시메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 제조
단계 1: tert-뷰틸 3-[[3-(하이드록시메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐] 카바모일]-5,7-다이하이드로-4H-싸이에노[2,3-c]피리딘-6-카복실레이트 (중간체 175)
중간체 89에 따른 과정을 따라, 6-tert-뷰톡시카보닐-5,7-다이하이드로-4H-싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 (300 mg, 1.06 mmol) 및 [3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메탄올 (241 mg, 1.06 mmol)로부터 출발하여, 표제 화합물을 얻었다 (414 mg, 0.907 mmol, 86%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.46 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.64 - 4.57 (m, 4H), 3.59 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.87 (t, J=5.6 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 2: N-[3-(하이드록시메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;하이드로클로라이드 (중간체 176)
중간체 86에 따른 과정을 따라, 중간체 175 (414 mg, 0.907 mmol)로부터 출발하여, 표제 화합물을 얻었다 (344 mg, 0.876 mmol, 97%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.49 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.02 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 3.07 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.88 (t, J=5.6 Hz, 2H).
단계 3: N-[3-(하이드록시메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-6-(피라졸로[1,5-a] 피라진-3-카보닐)-5,7-다이하이드로-4H-싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 187)
실시예 121, 단계 3에 따른 과정을 따라, 중간체 176 (169 mg, 0.429 mmol) 및 피라졸로[1,5-a]피라진-3-카복실산 (70 mg, 0.429 mmol)으로부터 출발하여, 표제 화합물을 얻었다 (13 mg, 0.0259 mmol, 6.0%).
LC-MS (ESI) 방법 6: t R = 3.84 분; m/z [M+H]+= 502.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 9.37 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.94 (dd, J=1.4, 4.7 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.12 - 8.08 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.46 (t, J=5.7 Hz, 1H), 5.09 - 4.89 (m, 2H), 4.60 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.96 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.10 - 3.02 (m, 2H).
비교를 위한 새롭게 합성된 화합물은 다음을 특징으로 한다:
- 아마이도기(amido group)가 황에 대하여 α 위치에서 연결된 싸이엔일 고리를 치환한다 (실시예 C1)
- 동시에, 아마이도기가 황에 대하여 α 위치에서 연결된 싸이엔일 고리를 치환하고, Hy기는 5번 위치의 질소에 스페이서를 통해 연결된 테트라하이드로피리딜 고리를 치환한다 (실시예 C2)
실시예 C1: 6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-2-카복스아마이드
단계 1: 메틸 6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트 (중간체 84)
이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 (153 mg, 0.941 mmol), 메틸 4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트 하이드로클로라이드 (200 mg, 0.856 mmol) 및 TBTU (412 mg, 1.284 mmol)를 6 mL DCM/DMF 1:1 내에 용해시키고, 그러고 나서 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민 (598 ㎕, 3.42 mmol)을 한 부분으로 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 rt에서 교반하였다. 조물질을 DCM (10 mL)으로 희석시키고, 그러고 나서 NH4Cl 포화 용액 (2 x 15 mL) 및 NaHCO3 포화 용액 (2 x 15)으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 FCC (28 g 컬럼 KP-NH 기울기 A:B 30:70 내지 0:100, 10 CV, 용리액 A:n-헵테인 용리액 B:아세톤)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 결합하고 증발시켜 표제 화합물 (187.2 mg, 0.548 mmol, 64.1 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (ACN-d3, 400 MHz) δ 8.96 (td, 1H, J=1.1, 7.0 Hz), 8.8-8.9 (m, 1H), 8.0-8.0 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J=9.1 Hz), 7.60 (s, 1H), 7.4-7.4 (m, 2H), 7.00 (dt, 1H, J=1.1, 6.9 Hz), 5.04 (s, 2H), 4.05 (t, 2H, J=5.8 Hz), 3.59 (s, 2H), 2.92 (br t, 3H, J=5.8 Hz), 2.5-2.8 (m, 8H), 2.39 (s, 3H)
단계 2: 6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-2-카복스아마이드 (실시예 C1)
3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)아닐린 (80 mg, 0.293 mmol)을 질소 하에 건조 THF (부피: 8 ml) 내에 용해시키고, 혼합물을 15분 동안 -78℃에서 교반하고, 그러고 나서 헥세인 내 n-BuLi 2.5M (0.094 ml, 0.234 mmol)을 5분 내에 적가하고, 반응물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. THF (부피: 6.00 ml) 내 중간체 Y (40 mg, 0.117 mmol)의 용액을 10분 동안 적가하고, 그러고 나서 온도를 rt에서 증가시키고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 5 mL의 물을 첨가하여 반응물을 켄치하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 고체를 DCM (20 mL) 내에 용해시키고, 유기층을 물 (2x 20 mL) 및 브라인 (1x20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 조 생성물을 역상에서 FCC (C18 컬럼 기울기 A:B 100:0 내지 0:100, 용리액 A: H2O:ACN:HCOOH 95:5:0.1 용리액 B:H2O:ACN:HCOOH 5:95:0.1)에 의해 정제하였다. 분획들을 결합하고 증발시켜, 표제 화합물 (31.20 mg, 0.054 mmol, 45.7 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, ACN-d 3) δ ppm 8.96 (dt, J=7.02, 1.10 Hz, 1H), 8.87 (bs, 1H), 7.97 - 8.01 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.60 - 7.65 (m, 2H), 7.36 - 7.43 (m, 2H), 7.00 (td, J=6.91, 1.10 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.05 (t, J=5.81 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.92 (br t, J=5.81 Hz, 3H), 2.49 - 2.76 (m, 7H), 2.39 (s, 5H), 2.11 (s, 2H).
LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 583.1; rt = 0.98 분; (방법 1)
실시예 C2: 5-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[3,2-c]피리딘-2-카복스아마이드
단계 1: 메틸 5-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[3,2-c]피리딘-2-카복실레이트 (중간체 85)
이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 (46.1 mg, 0.284 mmol), 메틸 4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[3,2-c]피리딘-2-카복실레이트 하이드로클로라이드 (44.3 mg, 0.190 mmol) 및 TBTU (91 mg, 0.284 mmol)를 DMF (부피: 2 ml) 내에 용해시키고, 그러고 나서 DIPEA (0.132 ml, 0.758 mmol)를 한 부분으로 첨가하였다. 용액을 50℃에서 계속(on) 교반하였다. 조물질을 DCM (10mL)으로 희석시키고, 그러고 나서 HCl 0.5M (2x 15 mL)로 추출하였다. 수성층을 결합하고, NaHCO3 sat.로 pH 7-8까지 염기성화시키고, 그러고 나서 DCM (3x20 mL)으로 추출하고, 브라인 (1x10 mL)으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 FCC (KP-NH 컬럼 기울기 A:B 100:0 내지 0:100, 용리액 A:n-헵테인 용리액 B:아세톤)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 결합하고 증발시켜, 표제 화합물 (48.2 mg, 0.141 mmol, 74.5 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.15 (br d, J=6.80 Hz, 1H) 8.12 (s, 1H) 8.06 (br d, J=7.89 Hz, 1H) 7.67 (br s, 1H) 7.49 - 7.55 (m, 1H) 7.23 (br s, 1H) 4.93 (s, 2H) 4.14 (t, J=5.70 Hz, 2H) 3.89 (s, 3H) 3.10 (br t, J=5.48 Hz, 2H).
단계 2: 5-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[3,2-c]피리딘-2-카복스아마이드 (실시예 C2)
3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)아닐린 (72.1 mg, 0.264 mmol)을 질소 하에 건조 THF (부피: 8 ml) 내에 용해시키고, 혼합물을 15분 동안 -78℃에서 교반하고, 그러고 나서 헥세인 내 n-BuLi 2.5M (0.105 ml, 0.264 mmol)을 5분 내에 적가하고, 반응물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. THF (부피: 6.00 mL) 내 중간체 85 (45 mg, 0.132 mmol)의 용액을 10분 동안 적가하고, 그러고 나서 온도를 rt에서 증가시키고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 10 mL의 물을 첨가하여 반응물을 켄치하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 고체를 DCM (20 mL) 내에 용해시키고, 유기층을 H2O (2x 20 mL) 및 브라인 (1x20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 조 생성물을 역상에서 FCC (C18 컬럼 기울기 A:B 100:0 내지 0:100, 용리액 A: H2O:ACN:HCOOH 95:5:0.1 용리액 B:H2O:ACN:HCOOH 5:95:0.1)에 의해 정제하였다. 분획들을 결합하고 증발시켜, 표제 화합물 (25.3 mg, 0.043 mmol, 32.9 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, ACN-d 3) δ ppm 8.96 (d, J=7.02 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.96 - 8.02 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.99 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.35 - 7.43 (m, 2H), 7.00 (t, J=6.70 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.10 (t, J=5.70 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.07 (br t, J=5.59 Hz, 2H), 2.14 - 2.58 (m, 11H). LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 583.2; rt = 0.95 분; (방법 1)
본 발명의 화합물의 약리학적 활성(PHARMACOLOGICAL ACTIVITY)
인비트로 어세이
결합 어세이(Binding Assay)
DDR1 및 DDR2 결합 어세이는 Life Technologies LanthaScreen™ Europium Kinase Binding assay(유로퓸 키나아제 결합 어세이)를 사용하여 수행되었다. 화합물을, 어세이 버퍼(assay buffer) (50 mM HEPES pH 7.5, 10 mM MgCI2, 1 mM EGTA 및 0.01% BRIJ35)에 각각 20 nM 또는 10 nM Kinase Tracer 178 및 2 nM 유로퓸 표지된 항-GST 항체 (Life Technologies)를 함유하는, 백색 384-웰(well) OptiPlate (PerkinElmer)에서 1시간 동안 실온에서 5 nM DDR1 (Carna Biosciences) 또는 5 nM DDR2 (Life Technologies)와 함께 인큐베이션하였다.
Tecan Spark 20M 플레이트 리더기(plate reader)를 사용하여 340 nm에서 여기(excitation) 후 형광 방출 665 nm/ 615 nm의 비율을 얻었다. IC50 값은 GraphPad Prism 7.0 소프트웨어에서 4 파라미터 모델: 로그(억제제) vs. 반응을 사용하여 결정되었다. IC50 값은 Cheng-Prusoff 방정식 (Ki=IC50/(1+[Tracer]/Kd)을 사용하여 Ki로 변환되었다.
DDR1 세포 기반 어세이(cell based assay)
화합물에 의한 DDR1 수용체 활성화의 억제는 제조업자의 지침에 따라, PathHunter® U2OS DDR1 어세이 (Eurofins DiscoverX)에 의해 평가되었다. 요약하면, U2OS-DDR1 세포를 백색 384-웰 플레이트에 5000 세포/웰의 밀도로 시딩(seed)하고, 37℃ 및 5% CO2에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 그러고 나서 세포를 상이한 농도에서 화합물로 처리하고, 30분 동안 인큐베이션 한 후, 소의 제2형 콜라겐(bovine Type II Collagen) 20 ㎍/ml으로 자극하고 밤새 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션하였다. PathHunter 검출 시약(Detection Reagent)을 DiscoverX에 의해 제공된 프로토콜에 따라 제조하고, 이 믹스의 20 ㎕/웰을 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 어둠 속에서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 플레이트 리더기로 발광 신호(luminescence signal)를 얻었다. 로 데이터(Raw data)는 비히클 대조군 (정규화(normalization)의 경우 0%) 및 양성 대조군 (정규화의 경우 100%; 20 ㎍/ml 콜라겐 II로 처리된 세포)으로 정규화되었고, IC50 파라미터는 가변 기울기를 가지는 S자형 용량-반응 곡선 피팅(sigmoidal dose-response curve fitting)을 사용하여 GraphPad Prism 8.0 소프트웨어에서 계산되었다.
DDR2 세포 기반 어세이
화합물에 의한 DDR2 인산화의 억제는 phospho-ELISA 어세이에 의해 HEK293T-DDR2 재조합 세포에서 평가되었다. 요약하면, HEK293T-DDR2 세포를 250.000 세포/웰의 밀도로 폴리-D-라이신-코팅된 24-웰 플레이트에 시딩하고 DMEM + 10% FBS에서 37℃ 및 5% CO2에서 1.5시간 동안 인큐베이션하였다. 그 이후, 배지(medium)를 무혈청(serum-free) DMEM으로 교체하고 세포를 3시간 동안 인큐베이션하였다. 그러고 나서, 추가 3시간 동안 50 ㎍/ml의 소의 제2형 콜라겐으로 자극하기 30분 전에 테스트 화합물을 상이한 농도로 첨가하였다. DDR2 phospho-ELISA 어세이 (DuoSet IC Human Phospho-DDR2; R&D Systems)를 위해, 제조업자의 지침에 따라 제조된 라이시스 버퍼(lysis buffer) 60 ㎕/웰을 첨가함으로써 단백질 추출물을 얻었다. 샘플 내 단백질 농도는 BCA 어세이에 의해 측정되었고, phospho-DDR2의 수준은 R&D Systems 지시에 따라 측정되었다. 로 데이터는 최대 억제 대조군 (정규화의 경우 0%) 및 양성 대조군 (정규화의 경우 100%; 20 ㎍/ml 콜라겐 II로 처리된 세포)으로 정규화되었고, IC50 파라미터는 가변 기울기를 가지는 S자형 용량-반응 곡선 피팅을 사용하여 GraphPad Prism 8.0 소프트웨어에서 계산되었다.
개별 화합물에 대한 결과는 아래의 표 6에 제공되며, 여기서 화합물은 DDR1 및 DDR2에 대한 이들의 억제 활성과 관련하여 결합 및 세포 기반 어세이에서 효능 (nM) 측면에서 분류되었다:
표 6
+: 50 내지 80 nM 사이의 Ki
++: 25 내지 50 nM 사이의 Ki
+++: 25 nM 미만의 Ki
+: 50 내지 80 nM 사이의 IC50
++: 25 내지 50 nM 사이의 IC50
+++: 25 nM 미만의 IC50
- : 사용 불가
이해할 수 있는 바와 같이, 표 6의 화합물, 즉 본 발명의 화합물은 DDR1 및 DDR2의 길항제로서 우수한 활성을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 섬유증, 예를 들어, 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증(IPF), 간 섬유증, 신장 섬유증, 안구 섬유증, 심장 섬유증, 동맥 섬유증 및 전신 경화증과 같은 DDR 수용체와 연관된 질환, 장애 또는 상태를 치료하는데 효과적으로 사용될 수 있다.
비교 실시예
실시예 C1 및 C2의 화합물은 전술된 것과 동일한 인비트로 결합 어세이에서 테스트되었다.
표 7
본 발명의 화합물은, 표 6에 나타낸 바와 같이, Ki로서 표현되는 DDR1 및 DDR2 수용체에 대한 결합 친화도 및 DDR1 및 DDR2 수용체에 대하여 IC50으로 표현되는 억제 효능 모두 80 nM 미만이며, 대부분의 화합물에 대해 50 nM 미만, 또는 심지어 25 nM 미만을 갖는다. 대조적으로, 비교 실시예 C1 및 C2는, 표 7에 나타낸 바와 같이, 각각 DDR1 수용체에 대해 312 및 195 nM의 결합 친화도를 가지고, DDR2 수용체에 대해 531 및 160 nM의 결합 친화도를 갖는다.
이들 데이터는, 본 발명의 실시예 1에서와 같이 β 위치 대신, 황에 대해 α 위치에서 -C(O)NH- 기 치환을 특징으로 하는 화합물 C1과는 반대로, 본 발명의 화합물에서 β 위치에서 상기 언급된 치환의 존재는 DDR1 및 DDR2 수용체에 대한 억제 활성에서 관련성 있는 증가를 예기치 않게 그리고 현저하게 결정한다는 것을 입증한다. 추가 증거로서, 본 발명의 실시예 1에서, 황에 대해 α 위치에서 연결되는 싸이엔일 고리를 치환하는 -C(O)NH- 기와 5번 위치에서 질소에 스페이서를 통해 연결되는 테트라하이드로피리딜 고리를 치환하는 Hy 기를 동시에 특징으로 하는 화합물 C2와는 반대로, 본 발명의 화합물에서 황에 대해 β 위치에서 연결되는 싸이엔일 고리를 치환하는 -C(O)NH- 기와 6번 위치에서 질소에 스페이서를 통해 연결되는 테트라하이드로피리딜 고리를 치환하는 Hy의 존재는 DDR1 및 DDR2 수용체에 대한 억제 활성에서 관련성 있는 증가를 예기치 않게 그리고 주목할 만하게 결정한다.

Claims (16)

  1. 식 (I)의 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염:

    여기서
    Rx, Ry 및 Rz는 독립적으로 H 또는 -(C1-C4)알킬이고;
    L은 -C(O)- 및 -CH2-로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    Hy는 -(C1-C4)알킬, 할로젠 원자, 사이아노, -O-(C1-C4)알킬, -O-(C1-C4)알킬렌-OH, -O-(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, -O-(C1-C4)알킬렌-헤테로사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-NR4R5, -(C1-C6)할로알킬, 및 하나 이상의 -(C1-C4)알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴이거나, 또는 Hy는 바이사이클릭 반포화(semisaturated) 헤테로아릴이고;
    R 1 은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
    - Het는 -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)할로알킬, 하나 이상의 -(C1-C6)할로알킬에 의해 선택적으로 치환된 사이클로알킬, -O-(C1-C4)할로알킬, -O-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-OH, -(C1-C4)알킬렌-NR4R5, 헤테로사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-아릴 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴은 -(C1-C4)알킬 및 할로젠 원자로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고, 그리고
    - X

    여기서
    R 2 는 H이거나 또는 -O(C1-C4)할로알킬, 할로젠 원자, -O-사이클로알킬 및 -(C1-C4)할로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R 3 는 H이거나 또는 할로젠 원자, 사이아노, 하나 이상의 -(C1-C4)알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-헤테로사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-헤테로사이클로알킬-(CH2)n-NR4R5, -(C1-C4)알킬렌-NR4R5, -(C1-C4)알킬렌-NR4R6, -O(C1-C4)알킬, -O(C1-C4)할로알킬, -O-(C1-C4)알킬렌-OH, -(C1-C4)알킬로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -O-(C1-C4)알킬렌-NR4R5, -O-(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, -O-(C1-C4)알킬렌-헤테로사이클로알킬 및 -O-헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 각각은 -(C1-C4)알킬, 옥소, 할로젠 원자, -C(O)-(C1-C4)알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R 4 는 H 또는 -(C1-C4)알킬이고;
    R 5 는 H 또는 -(C1-C4)알킬이고;
    R 6 는 -헤테로사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬 및 -(C1-C4)알킬렌-OH로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R 1 은 X'이고,

    식 (Ia)에 표현되는,

    식 (I)의 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    L은 -CH2-이고, 식 (Iaa)에 의해 표현되는,

    식 (Ia)의 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일메틸)-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-N-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-N-(3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-N-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-N-(3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)메틸)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일메틸)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일메틸)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)-7-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)-5-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)-5-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-7-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-7-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    (R)-N-(3-((3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-((3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    (R)-6-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-N-(3-((3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    (R)-6-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-N-(3-((3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    (R)-N-(3-((3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    (R)-N-(3-((3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-((3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-N-(3-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-N-(3-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드; 및
    6-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-N-(3-플루오로-5-(트라이플루오로메톡시)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    중 적어도 하나로부터 선택되는 식 (Iaa)의 화합물.
  5. 제2항에 있어서,
    L은 -C(O)-이고, 식 (Iab)에 의해 표현되는,

    식 (Ia)의 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-(3-플루오로-5-(트라이플루오로메톡시)페닐)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-(피롤리딘-1-일메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-(3-((다이메틸아미노)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-(모폴리노메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-(2-모폴리노에톡시)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-(3-(2-(다이메틸아미노)에톡시)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    (S)-N-(3-((3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    (R)-N-(3-((3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-(3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-(3-((4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-(3-((6-옥사-1-아자스파이로[3.3]헵탄-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-(3-((2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-(3-((3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-(3-(아제티딘-1-일메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-((메틸(옥세탄-3-일)아미노)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-((4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-(3-((3-((다이메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-(3-((3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-(3-(((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-(3-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-((4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-(피페리딘-1-일메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카보닐)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(이미다조[1,2-a]피라진-3-카보닐)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카보닐)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-카보닐)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-카보닐)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(5,6-다이하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-3-카보닐)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-(3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-7-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    (R)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-7-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    (R)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-7-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-7,7-다이메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    (R)-N-(3-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-(3-사이아노-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(6-((다이메틸아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(6-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(6-(2-하이드록시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(7-(2-모폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    (R)-N-(3-((3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(6-(6-메틸-2,6-다이아자스파이로[3.3]헵탄-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(6-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(6-(2-모폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-(3-(모폴리노메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-모폴리노-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-(3-모폴리노-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-(3-사이아노-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드; 및
    N-(3-(하이드록시메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    중 적어도 하나로부터 선택되는 식 (Iab)의 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    R 1 은 Het이고, 식 (Ib)에 의해 표현되는,

    식 (I)의 화합물.
  8. 제7항에 있어서,
    L은 -C(O)-이고, 식 (Ibb)에 의해 표현되는,

    식 (Ib)의 화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    N-(3-(tert-뷰틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-일)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-(3-(tert-뷰틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-(3-(tert-뷰틸)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-(3-(tert-뷰틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)아이소옥사졸-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(4-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-(5-(tert-뷰틸)아이소옥사졸-3-일)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-(3-(tert-뷰틸)아이소옥사졸-5-일)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-(3-사이클로뷰틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-아이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-(2-(tert-뷰틸)피리딘-4-일)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-(3-(tert-뷰틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-일)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(1-메틸-3-프로필-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-(3-(tert-뷰틸)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-(1-벤질-3-(tert-뷰틸)-1H-피라졸-5-일)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-(3-(tert-뷰틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-일)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-아이소뷰틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-(4-(tert-뷰틸)옥사졸-2-일)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-(3-(tert-뷰틸)-1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-5-일)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-(3-(tert-뷰틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-(3-(tert-뷰틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-(3-(tert-뷰틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-(3-(tert-뷰틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(6-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-(3-(tert-뷰틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-(3-(tert-뷰틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-7-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-카보닐)-N-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)-N-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(5,6-다이하이드로-8H-이미다조 [2,1-c][1,4]옥사진-3-카보닐)-N-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(5,6,7,8-테트라하이드로 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-(3-(tert-뷰틸)아이소옥사졸-5-일)-6-(5,6-다이하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-(3-(tert-뷰틸)아이소옥사졸-5-일)-6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(1-메틸-3-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-(5-(1,1-다이플루오로에틸)피리딘-3-일)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-(5-(tert-뷰틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-(5-(tert-뷰틸)피리딘-3-일)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-(5-(다이플루오로메톡시) 피리딘-3-일)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-(tert-펜틸)아이소옥사졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카보닐)-N-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-(6-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-(5-(1,1-다이플루오로에틸)피리딘-3-일)-6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-(5-(tert-뷰틸)피리딘-3-일)-6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보닐)-N-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-(5-(다이플루오로메톡시)피리딘-3-일)-6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-카보닐)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)아이소옥사졸-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(이미다조[1,2-a]피라진-3-카보닐)-N-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-카보닐)-N-(5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-(2-((다이메틸아미노)메틸)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(5-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보닐)-N-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(피라졸로[5,1-b]싸이아졸-7-카보닐)-N-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(1-메틸-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카보닐)-N-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-(5-(tert-뷰틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-(6-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(6-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-(3-(tert-뷰틸)아이소옥사졸-5-일)-6-(6-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(5-(트라이플루오로메틸)피리다진-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-(5-(tert-뷰틸)아이소옥사졸-3-일)-6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-(3-(tert-펜틸)아이소옥사졸-5-일)-6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-(3-아이소뷰틸아이소옥사졸-5-일)-6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드; 및
    6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    중 적어도 하나로부터 선택되는 식 (Ibb)의 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 식 (I)의 화합물을, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier) 또는 부형제(excipient)와 혼합하여 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    흡입에 의한 투여를 위한 약제학적 조성물.
  12. 약제(medicament)로서 사용하기 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 제10항 또는 제11항에 따른 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    디스코이딘 도메인 수용체(Discoidin Domain Receptor)의 조절장애와 연관된 질환, 장애, 또는 상태의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 또는 약제학적 조성물.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서,
    섬유증 및/또는 섬유증을 수반하는 질환, 장애, 또는 상태의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 또는 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    폐 섬유증(pulmonary fibrosis), 특발성 폐 섬유증(Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF), 간 섬유증(hepatic fibrosis), 신장 섬유증(renal fibrosis), 안구 섬유증(ocular fibrosis), 심장 섬유증(cardiac fibrosis), 동맥 섬유증(arterial fibrosis) 및 전신 경화증(systemic sclerosis)을 포함하는 섬유증의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 또는 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    특발성 폐 섬유증(IPF)의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 또는 약제학적 조성물.
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