CN109311819B

CN109311819B - 异喹啉-3-基甲酰胺类及其制备和其用途

Info

Publication number: CN109311819B
Application number: CN201780037470.7A
Authority: CN
Inventors: S·K·克西; G·K·米塔帕里; B·J·霍菲勒纳; J·T·玛拉科维茨; C·驰鲁塔; C·C·马克; 曹建国
Original assignee: Samumed LLC
Current assignee: Besley Treatment Co ltd
Priority date: 2016-04-27
Filing date: 2017-04-27
Publication date: 2022-10-25
Anticipated expiration: 2037-04-27
Also published as: US20170313681A1; KR102399206B1; CO2018012655A2; CL2018003050A1; US10556885B2; IL262495A; IL262495B; MA43605B1; SG11201809310PA; RU2018141379A; CL2019002067A1; MA43605A1; US20200339536A1; US11673881B2; US20180208580A1; EP3448838A4; RU2018141379A3; KR20190012167A; AR108326A1; EP3448838A2

Abstract

公开了用于治疗多种疾病和病变的异喹啉化合物。更具体地，本发明涉及异喹啉化合物或其类似物在治疗具有以下特征的疾病中的应用：Wnt信号传导途径激活(例如，癌症，异常细胞增殖，血管发生，阿耳茨海默病，肺病，炎症，自身免疫疾病和骨关节炎)、Wnt信号传导途径介导的细胞事件的调节，以及与DYRK1A的过度表达相关的神经紊乱/病症/疾病。

Description

异喹啉-3-基甲酰胺类及其制备和其用途

相关申请

本申请要求2016年4月27日提交的美国临时申请号62/328,210的权益，该申请通过引用全文纳入本文。

背景

技术领域

本发明涉及Wnt通路中一种或多种蛋白质的抑制剂，包括一种或多种Wnt蛋白质的抑制剂，以及包含该抑制剂的组合物。更具体地，本发明涉及异喹啉化合物或其盐或其类似物在疾病治疗中的应用，所述疾病以Wnt通路信号传导的激活(例如，癌症、异常细胞增殖、血管生成、阿尔茨海默病、肺病、炎症、自身免疫疾病、纤维化疾病、软骨缺损和骨关节炎)，Wnt通路信号传导介导的细胞事件的调节，以及Wnt通路的突变和/或一种或多种Wnt信号传导组分的突变或调节异常所致的遗传疾病和神经学病症/紊乱/疾病为特征。还提供了治疗Wnt相关疾病状态以及与DYRK1A过表达相关的神经学病症/紊乱/疾病的方法。

背景

Wnt生长因子家族包括在小鼠中鉴定到的超过10种基因以及在人中鉴定到的至少19种基因。Wnt信号传导分子家族成员介导无脊椎动物和脊椎动物发育期间的许多短程和远程模式化过程。已知Wnt信号传导通路在调节生长和分化的诱导相互作用中起作用，还可能在胚胎后组织完整性的内稳态维持中起作用。Wnt使胞质β-连锁蛋白稳定，其刺激包括c-myc、c jun、fra-l和细胞周期蛋白Dl在内的基因的表达。此外，Wnt信号传导的误调节可导致发育缺陷，并涉及数种人癌症的起因。Wnt通路还涉及越来越多的成人组织中的干细胞或祖细胞的维持，所述组织包括皮肤、血液、肠、前列腺、肌肉和神经系统。

双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1A是人类中由DYRK1A基因编码的酶。DYRK1A是双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶(DYRK)家族的成员。DYRK1A含有核靶向信号序列，蛋白激酶结构域，亮氨酸拉链基序和高度保守的13-连续组氨酸重复序列。它催化其对丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸残基的自身磷酸化。它可能在调节细胞增殖的信号通路中发挥重要作用，并可能参与大脑发育。DYRK1A定位于21号染色体的唐氏综合症临界区，并被认为是用于学习与唐氏综合症相关的缺陷的候选基因。DYRK1A也在成年大脑神经元中表达，表明DYRK1A可能在成熟的中枢神经系统中起作用。因此，一些证据表明DYRK1A的一些突触功能。例如，已发现DYRK1A磷酸化并调节内吞蛋白复合物机器的几种组分的相互作用(发动蛋白1(Dynamin1)，两性蛋白(Amphiphysin)和突触蛋白(Synaptojanin))，表明在突触小泡再循环中的作用。此外，发现DYRK1A中的多态性(SNP)与单核细胞衍生的巨噬细胞中的HIV-1复制相关，并且在两个独立的HIV-1感染个体群中与AIDS发展相关。

发明内容

本发明提供了方法和试剂，包括使细胞接触足够量的药剂(例如异喹啉化合物)以拮抗Wnt活性，例如，逆转或控制异常生长状态或纠正因Wnt信号传导组分突变所致的遗传疾病。

本发明还提供了方法和试剂，包括使细胞与足够量的试剂，如异喹啉化合物接触以拮抗DYRK1A活性，例如i)使产前和出生后早期脑发育正常化；ii)改善青年和成年期的认知功能；和/或iii)减弱阿尔茨海默氏型神经变性。

本文公开的一些实施方案包括含异喹啉核的Wnt和/或DYRK1A抑制剂。本文公开的其它实施方案包括使用这些化合物的药物组合物和治疗方法。

本文公开的一个实施方案包括具有式I结构的化合物：

以及其前药和其药学上可接受的盐。

在式(I)的一些实施方案中：

R¹、R²、R⁴和R⁵独立地选自下组：H、卤素、未取代的–(C_1-3卤代烷基)和未取代的–(C_1-3烷基)；

R³是任选地被1-4个R⁴⁵取代的5-元杂芳基；

R⁶选自下组：任选地被1-10个R³⁶取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、任选地被1-12个R³⁷取代的–(C_1-4亚烷基)_p碳环基、–(C_1-4亚烷基)N(R⁴⁶)(R⁴⁷)、和–CF(C_1-9烷基)₂；其中–CF(C_1-9烷基)₂的每个烷基独立地、任选地被一个或多个卤素取代；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

每个R³⁶独立地选自下组：卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、–(C_1-4亚烷基)_pOR⁴²、任选地被1-10个R⁴³取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R⁴⁴取代的–(C_1-4亚烷基)_p碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

每个R³⁷独立地选自下组：卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、–(C_1-4亚烷基)_pOR⁴²、任选地被1-10个R⁴³取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R⁴⁴取代的–(C_1-4亚烷基)_p碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

每个R³⁸独立地选自下组：卤素、未取代的–(C_1-5烷基)、未取代的–(C_2-5烯基)、未取代的–(C_2-5炔基)、未取代的–(C_1-5卤代烷基)、–CN、和任选地被1-12个R⁴⁴取代的–(C_1-4亚烷基)_p碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

每个R³⁹独立地选自下组：卤素、未取代的–(C_1-5烷基)、未取代的–(C_2-5烯基)、未取代的–(C_2-5炔基)、未取代的–(C_1-5卤代烷基)、–CN、和任选地被1-12个R⁴⁴取代的–(C_1-4亚烷基)_p碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

每个R⁴⁰独立地选自下组：卤素、未取代的–(C_1-5烷基)、未取代的–(C_2-5烯基)、未取代的–(C_2-5炔基)、未取代的–(C_1-5卤代烷基)、–CN、和任选地被1-12个R⁴⁴取代的–(C_1-4亚烷基)_p碳环基1-12个R⁴⁴；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

每个R⁴¹独立地选自下组：卤素、未取代的–(C_1-5烷基)、未取代的–(C_2-5烯基)、未取代的–(C_2-5炔基)、未取代的–(C_1-5卤代烷基)、和–CN；

每个R⁴²独立地选自下组：未取代的–(C_1-5烷基)、未取代的–(C_2-5烯基)、未取代的–(C_2-5炔基)、未取代的–(C_1-5卤代烷基)、和任选地被1-12个R⁴⁴取代的–(C_1-4亚烷基)_p碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

每个R⁴³独立地选自下组：卤素、未取代的–(C_1-5烷基)、未取代的–(C_2-5烯基)、未取代的–(C_2-5炔基)、未取代的–(C_1-5卤代烷基)、–CN、和任选地被1-12个R⁴⁴取代的–(C_1-4亚烷基)_p碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

每个R⁴⁴独立地选自下组：卤素、未取代的–(C_1-5烷基)、未取代的–(C_2-5烯基)、未取代的–(C_2-5炔基)、未取代的–(C_1-5卤代烷基)、和–CN；

每个R⁴⁵独立地选自下组：H、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R³⁹取代的–碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

或者，两个相邻的R⁴⁵一起形成选自下组的环：任选地被1-10个R⁴⁰取代的–杂环基和任选地被1-12个R⁴¹取代的–碳环基；

R⁴⁶连接至氮并且选自下组：H、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R³⁹取代的–碳环基；其中–(C_1-4亚烷基)任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

R⁴⁷连接至氮并且选自下组：未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R³⁹取代的–碳环基；其中–(C_1-4亚烷基)任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

每个p独立地是0或1。

在式(I)的另一个实施方案中：

R³选自下组：

其中每个R⁷-R³⁵独立地是如本文任意地方所定义的取代基或者连接R³至异喹啉环的单键；其中R⁷-R¹⁰中(如果存在的话)只有一个是键，R¹¹-R¹⁴中(如果存在的话)只有一个是键，R¹⁵-R¹⁷中(如果存在的话)只有一个是键，R¹⁸-R²⁰中(如果存在的话)只有一个是键，R²¹-R²³中(如果存在的话)只有一个是键，R²⁴-R²⁶中(如果存在的话)只有一个是键，R²⁷-R²⁹中(如果存在的话)只有一个是键，R³⁰-R³¹中(如果存在的话)只有一个是键，R³²-R³³中(如果存在的话)只有一个是键，并且R³⁴-R³⁵中(如果存在的话)只有一个是键；为了清楚起见，与R⁷、R¹¹、R¹⁵、R¹⁸或R²¹连接的任何一个氮原子可以用作R³与异喹啉环的连接点；类似地，与R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁹、R²⁰、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷、R²⁸、R²⁹、R³⁰、R³¹、R³²、R³³、R³⁴或R³⁵连接的任何一个碳原子也可以用作R³与异喹啉环的连接点；因此：

当与R⁷连接的氮原子用作R³与异喹啉环的连接点时，R⁷是连接R³和异喹啉环的单键；

当与R⁸连接的氮原子用作R³与异喹啉环的连接点时，R⁸是连接R³和异喹啉环的单键；

当与R⁹连接的氮原子用作R³与异喹啉环的连接点时，R⁹是连接R³和异喹啉环的单键；

当与R¹⁰连接的氮原子用作R³与异喹啉环的连接点时，R¹⁰是连接R³和异喹啉环的单键；

当与R¹¹连接的氮原子用作R³与异喹啉环的连接点时，R¹¹是连接R³和异喹啉环的单键；

当与R¹²连接的氮原子用作R³与异喹啉环的连接点时，R¹²是连接R³和异喹啉环的单键；

当与R¹³连接的氮原子用作R³与异喹啉环的连接点时，R¹³是连接R³和异喹啉环的单键；

当与R¹⁴连接的氮原子用作R³与异喹啉环的连接点时，R¹⁴是连接R³和异喹啉环的单键；

当与R¹⁵连接的氮原子用作R³与异喹啉环的连接点时，R¹⁵是连接R³和异喹啉环的单键；

当与R¹⁶连接的氮原子用作R³与异喹啉环的连接点时，R¹⁶是连接R³和异喹啉环的单键；

当与R¹⁷连接的氮原子用作R³与异喹啉环的连接点时，R¹⁷是连接R³和异喹啉环的单键；

当与R¹⁸连接的氮原子用作R³与异喹啉环的连接点时，R¹⁸是连接R³和异喹啉环的单键；

当与R¹⁹连接的氮原子用作R³与异喹啉环的连接点时，R¹⁹是连接R³和异喹啉环的单键；

当与R²⁰连接的氮原子用作R³与异喹啉环的连接点时，R²⁰是连接R³和异喹啉环的单键；

当与R²¹连接的氮原子用作R³与异喹啉环的连接点时，R²¹是连接R³和异喹啉环的单键；

当与R²²连接的氮原子用作R³与异喹啉环的连接点时，R²²是连接R³和异喹啉环的单键；

当与R²³连接的氮原子用作R³与异喹啉环的连接点时，R²³是连接R³和异喹啉环的单键；

当与R²⁴连接的氮原子用作R³与异喹啉环的连接点时，R²⁴是连接R³和异喹啉环的单键；

当与R²⁵连接的氮原子用作R³与异喹啉环的连接点时，R²⁵是连接R³和异喹啉环的单键；

当与R²⁶连接的氮原子用作R³与异喹啉环的连接点时，R²⁶是连接R³和异喹啉环的单键；

当与R²⁷连接的氮原子用作R³与异喹啉环的连接点时，R²⁷是连接R³和异喹啉环的单键；

当与R²⁸连接的氮原子用作R³与异喹啉环的连接点时，R²⁸是连接R³和异喹啉环的单键；

当与R²⁹连接的氮原子用作R³与异喹啉环的连接点时，R²⁹是连接R³和异喹啉环的单键；

当与R³⁰连接的氮原子用作R³与异喹啉环的连接点时，R³⁰是连接R³和异喹啉环的单键；

当与R³¹连接的氮原子用作R³与异喹啉环的连接点时，R³¹是连接R³和异喹啉环的单键；

当与R³²连接的氮原子用作R³与异喹啉环的连接点时，R³²是连接R³和异喹啉环的单键；

当与R³³连接的氮原子用作R³与异喹啉环的连接点时，R³³是连接R³和异喹啉环的单键；

当与R³⁴连接的氮原子用作R³与异喹啉环的连接点时，R³⁴是连接R³和异喹啉环的单键；

当与R³⁵连接的氮原子用作R³与异喹啉环的连接点时，R³⁵是连接R³和异喹啉环的单键；

R⁶选自下组：任选地被1-10个R³⁶取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、任选地被1-12个R³⁷取代的–(C_1-4亚烷基)_p碳环基、–(C_1-4亚烷基)N(R⁴⁶)(R⁴⁷)和–CF(C_1-9烷基)₂；其中–CF(C_1-9烷基)₂的每个烷基独立地、任选地被一个或多个卤素取代；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

R⁷选自下组：单键、H、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基和任选地被1-12个R³⁹取代的–碳环基；其中–(C_1-4亚烷基)任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

R⁸、R⁹和R¹⁰独立地选自下组：单键、H、卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R³⁹取代的–碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

或者，R⁷和R⁸、R⁸和R⁹、或R⁹和R¹⁰中的一对结合在一起形成选自下组的环：任选地被1-10个R⁴⁰取代的–杂环基和任选地被1-12个R⁴¹取代的–碳环基；

R¹¹选自下组：单键、H、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R³⁹取代的–碳环基；其中–(C_1-4亚烷基)任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

R¹²、R¹³和R¹⁴独立地选自下组：单键、H、卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R³⁹取代的–碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

或者，R¹¹和R¹²、R¹²和R¹³、或R¹⁴和R¹¹中的一对结合在一起形成选自下组的环：任选地被1-10个R⁴⁰取代的–杂环基和任选地被1-12个R⁴¹取代的–碳环基；

R¹⁵选自下组：单键、H、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R³⁹取代的–碳环基；其中–(C_1-4亚烷基)任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

R¹⁶和R¹⁷独立地选自下组：单键、H、卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R³⁹取代的–碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

或者，R¹⁵和R¹⁶，或R¹⁶和R¹⁷中的一对一起形成选自下组的环：任选地被1-10个R⁴⁰取代的–杂环基和任选地被1-12个R⁴¹取代的–碳环基；

R¹⁸选自下组：单键、H、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R³⁹取代的–碳环基；其中–(C_1-4亚烷基)任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

R¹⁹和R²⁰独立地选自下组：单键、H、卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R³⁹取代的–碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

或者，R¹⁸和R¹⁹，或R¹⁸和R²⁰中的一对一起形成任选地被1-10个R⁴⁰取代的杂环基；

R²¹选自下组：单键、H、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R³⁹取代的–碳环基；其中–(C_1-4亚烷基)任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

R²²和R²³独立地选自下组：单键、H、卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R³⁹取代的–碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

或者，R²²和R²³结合在一起形成选自下组的环：任选地被1-10个R⁴⁰取代的–杂环基和任选地被1-12个R⁴¹取代的–碳环基；

R²⁴、R²⁵和R²⁶独立地选自下组：单键、H、卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R³⁹取代的–碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

或者，R²⁴和R²⁵，或R²⁵和R²⁶中的一对结合在一起形成选自下组的环：任选地被1-10个R⁴⁰取代的–杂环基和任选地被1-12个R⁴¹取代的–碳环基；

R²⁷、R²⁸和R²⁹独立地选自下组：单键、H、卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R³⁹取代的–碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

或者，R²⁷和R²⁸结合在一起形成选自下组的环：任选地被1-10个R⁴⁰取代的–杂环基和任选地被1-12个R⁴¹取代的–碳环基；

R³⁰和R³¹独立地选自下组：单键、H、卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R³⁹取代的–碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

或者，R³⁰和R³¹一起形成选自下组的环：任选地被1-10个R⁴⁰取代的–杂环基和任选地被1-12个R⁴¹取代的–碳环基；

R³²和R³³独立地选自下组：单键、H、卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R³⁹取代的–碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

R³⁴和R³⁵独立地选自下组：单键、H、卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R³⁹取代的–碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

或者，R³⁴和R³⁵结合在一起形成选自下组的环：任选地被1-10个R⁴⁰取代的–杂环基和任选地被1-12个R⁴¹取代的–碳环基；

每个R³⁶独立地选自下组：卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、–(C_1-4亚烷基)_pOR⁴²、任选地被1-10个R⁴³取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基，和任选地被1-12个R⁴⁴取代的–(C_1-4亚烷基)_p碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

每个R³⁷独立地选自下组：卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、–(C_1-4亚烷基)_pOR⁴²、任选地被1-10个R⁴³取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基，和任选地被1-12个R⁴⁴取代的–(C_1-4亚烷基)_p碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

每个R⁴⁰独立地选自下组：卤素、未取代的–(C_1-5烷基)、未取代的–(C_2-5烯基)、未取代的–(C_2-5炔基)、未取代的–(C_1-5卤代烷基)、–CN、和任选地被1-12个R⁴⁴取代的–(C_1-4亚烷基)_p碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

每个X是O或S；并且

每个p独立地是0或1。

在式(I)的另一个实施方案中：

R³是任选地被1-4个R⁴⁵取代的5-元杂芳基；

前提是R³不是

R⁶选自下组：任选地被1-10个R³⁶取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、任选地被1-12个R³⁷取代的–(C_1-4亚烷基)_p碳环基、–(C_1-4亚烷基)N(R⁴⁶)(R⁴⁷)、–N(R⁴⁸)(R⁴⁹)、–CF(C_1-9烷基)₂、–(C_1-4亚烷基)_pO(C_3-9烷基)、和任选地被一个或多个卤素取代的–(C_2-9炔基)；其中–CF(C_1-9烷基)₂的每个烷基独立地、任选地被一个或多个卤素取代；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

前提是R⁶不是未取代的–(CH₂)四氢吡喃基；

每个R³⁶独立地选自下组：卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、–(C_1-4亚烷基)_pOR⁴²、任选地被1-10个R⁴³取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、任选地被1-12个R⁴⁴取代的–(C_1-4亚烷基)_p碳环基、–C(＝O)(R⁵⁰)、–(C_1-4亚烷基)C(＝O)OR⁵¹、任选地被一个或多个卤素取代的–(C_1-4亚烷基)芳基、任选地被一个或多个卤素取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂芳基、和–SO₂(R⁵²)；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

或者，连接至相同碳原子的两个R³⁶一起代表═O以形成羰基；

每个R³⁷独立地选自下组：卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、–(C_1-4亚烷基)_pOR⁴²、–N(R⁵³)₂、–C(＝O)(R⁵⁰)、–C(＝O)OR⁵¹、任选地被1-10个R⁴³取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R⁴⁴取代的–(C_1-4亚烷基)_p碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

每个R⁴²独立地选自下组：H、未取代的–(C_1-5烷基)、未取代的–(C_2-5烯基)、未取代的–(C_2-5炔基)、未取代的–(C_1-5卤代烷基)、和任选地被1-12个R⁴⁴取代的–(C_1-4亚烷基)_p碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

每个R⁴⁵独立地选自下组：H、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、–N(R⁵³)₂、–(C_1-4亚烷基)_pOR⁴²、任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R³⁹取代的–碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

R⁴⁸连接至氮并且选自下组：H、未取代的–(C_1-5烷基)、未取代的–(C_2-5烯基)、未取代的–(C_2-5炔基)和未取代的–(C_1-5卤代烷基)；

R⁴⁹连接至氮并且选自下组：任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R³⁹取代的––(C_1-4亚烷基)_p碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

R⁵⁰选自下组：H、未取代的–(C_3-5烷基)、未取代的–(C_2-5烯基)、未取代的–(C_2-5炔基)、未取代的–(C_1-5卤代烷基)、任选地被一或多个卤素或未取代的–(C_1-5烷基)取代的–(C_1-4亚烷基)_p芳基、任选地被一个或多个卤素或未取代的–(C_1-5烷基)取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂芳基、和任选地被一个或多个卤素或一个或多个未取代的–(C_1-5烷基)取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

R⁵¹选自下组：H、未取代的–(C_1-5烷基)、未取代的–(C_2-5烯基)、未取代的–(C_2-5炔基)、未取代的–(C_1-5卤代烷基)、任选地被一个或多个卤素或未取代的–(C_1-5烷基)取代的–(C_1-4亚烷基)_p芳基、任选地被一个或多个卤素或未取代的–(C_1-5烷基)取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂芳基、和任选地被一个或多个卤素或一个或多个未取代的–(C_1-5烷基)取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

R⁵²选自下组：未取代的–(C_1-5烷基)、未取代的–(C_2-5烯基)、未取代的–(C_2-5炔基)、未取代的–(C_1-5卤代烷基)、任选地被一个或多个卤素或未取代的–(C_1-5烷基)取代的–(C_1-4亚烷基)_p芳基、任选地被一个或多个卤素或未取代的–(C_1-5烷基)取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂芳基、和任选地被一个或多个卤素或一个或多个未取代的–(C_1-5烷基)取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基；其中–(C_1-4亚烷基)任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

每个R⁵³独立地选自下组：H、未取代的–(C_1-5烷基)、未取代的–(C_2-5烯基)、和未取代的–(C_2-5炔基)；

每个p独立地是0或1；以及

前提是式I不是选自下组的结构：

在式(I)的另一个实施方案中：

R¹、R²、R⁴和R⁵独立地选自下组：H、卤素、未取代的–(C_1-3卤代烷基)、和未取代的–(C_1-3烷基)；

R³选自下组：

前提是R⁶不是未取代的–(CH₂)四氢吡喃基；

R⁷选自下组：单键、H、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、–(C_1-4亚烷基)OR⁴²、任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R³⁹取代的–碳环基；其中–(C_1-4亚烷基)任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

R⁸、R⁹和R¹⁰独立地选自下组：单键、H、卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、–N(R⁵³)₂、–(C_1-4亚烷基)_pOR⁴²、任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R³⁹取代的–碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

R¹¹选自下组：单键、H、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、–(C_1-4亚烷基)OR⁴²、任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R³⁹取代的–碳环基；其中–(C_1-4亚烷基)任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

R¹²、R¹³和R¹⁴独立地选自下组：单键、H、卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、–N(R⁵³)₂、–(C_1-4亚烷基)_pOR⁴²、任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R³⁹取代的–碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

R¹⁵选自下组：单键、H、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、–(C_1-4亚烷基)OR⁴²、任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R³⁹取代的–碳环基；其中–(C_1-4亚烷基)任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

R¹⁶和R¹⁷独立地选自下组：单键、H、卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、–N(R⁵³)₂、–(C_1-4亚烷基)_pOR⁴²、任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R³⁹取代的–碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

或者，R¹⁵和R¹⁶，或R¹⁶和R¹⁷中的一对结合在一起形成选自下组的环：任选地被1-10个R⁴⁰取代的–杂环基和任选地被1-12个R⁴¹取代的–碳环基；

R¹⁸选自下组：单键、H、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、–(C_1-4亚烷基)OR⁴²、任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R³⁹取代的–碳环基；其中–(C_1-4亚烷基)任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

R¹⁹和R²⁰独立地选自下组：单键、H、卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、–N(R⁵³)₂、–(C_1-4亚烷基)_pOR⁴²、任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R³⁹取代的–碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

或者，R¹⁸和R¹⁹，或者R¹⁸和R²⁰中的一对结合在一起形成任选地被1-10个R⁴⁰取代的杂环基；

R²¹选自下组：单键、H、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、–(C_1-4亚烷基)OR⁴²、任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R³⁹取代的–碳环基；其中–(C_1-4亚烷基)任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

R²²和R²³独立地选自下组：单键、H、卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、–N(R⁵³)₂、–(C_1-4亚烷基)_pOR⁴²、任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R³⁹取代的–碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

或者，R²²和R²³一起形成选自下组的环：任选地被1-10个R⁴⁰取代的–杂环基和任选地被1-12个R⁴¹取代的–碳环基；

R²⁴、R²⁵和R²⁶独立地选自下组：单键、H、卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、–N(R⁵³)₂、–(C_1-4亚烷基)_pOR⁴²、任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R³⁹取代的–碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

前提是当R²⁵是R³连接至异喹啉环的单键时，R²⁴和R²⁶不是甲基；

或者，R²⁴和R²⁵，或R²⁵和R²⁶中的一对一起形成选自下组的环：任选地被1-10个R⁴⁰取代的–杂环基和任选地被1-12个R⁴¹取代的–碳环基；

R²⁷、R²⁸和R²⁹独立地选自下组：单键、H、卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、–N(R⁵³)₂、–(C_1-4亚烷基)_pOR⁴²、任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R³⁹取代的–碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

或者，R²⁷和R²⁸一起形成选自下组的环：任选地被1-10个R⁴⁰取代的–杂环基和任选地被1-12个R⁴¹取代的–碳环基；

R³⁰和R³¹独立地选自下组：单键、H、卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、–N(R⁵³)₂、–(C_1-4亚烷基)_pOR⁴²、任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R³⁹取代的–碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

或者，R³⁰和R³¹结合在一起形成选自下组的环：任选地被1-10个R⁴⁰取代的–杂环基和任选地被1-12个R⁴¹取代的–碳环基；

R³²和R³³独立地选自下组：单键、H、卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、–N(R⁵³)₂、–(C_1-4亚烷基)_pOR⁴²、任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R³⁹取代的–碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

R³⁴和R³⁵独立地选自下组：单键、H、卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、–N(R⁵³)₂、–(C_1-4亚烷基)_pOR⁴²、任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R³⁹取代的–碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

R⁴⁸连接至氮并且选自下组H、未取代的–(C_1-5烷基)、未取代的–(C_2-5烯基)、未取代的–(C_2-5炔基)、和未取代的–(C_1-5卤代烷基)；

R⁵⁰选自下组：H、未取代的–(C_3-5烷基)、未取代的–(C_2-5烯基)、未取代的–(C_2-5炔基)、未取代的–(C_1-5卤代烷基)、任选地被一个或多个卤素或未取代的–(C_1-5烷基)取代的–(C_1-4亚烷基)_p芳基、任选地被一个或多个卤素或未取代的–(C_1-5烷基)取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂芳基、和任选地被一个或多个卤素或一个或多个未取代的–(C_1-5烷基)取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

R⁵²选自下组：未取代的–(C_1-5烷基)、未取代的–(C_2-5烯基)、未取代的–(C_2-5炔基)、未取代的–(C_1-5卤代烷基)、任选地被一个或多个卤素或未取代的–(C_1-5烷基)取代的–(C_1-4亚烷基)_p芳基、任选地被一个或多个卤素或未取代的–(C_1-5烷基)取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂芳基、任选地被一个或多个卤素或一个或多个未取代的–(C_1-5烷基)取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基；其中–(C_1-4亚烷基)任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

每个X是O或S；并且

每个p独立地是0或1；并且

前提是式I不是选自下组的结构：

一些实施方案包括式(I)的化合物的立体异构体和药学上可接受的盐。一些实施方案包括式(I)的化合物的药学上可接受的盐。

一些实施方案包括式(I)的化合物的前药。

本发明的一些实施方案包括包含式(I)的化合物和药学上可接受的运载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。

本文公开的实施方案包括抑制Wnt通路的一个或多个成员(包括一种或多种Wnt蛋白)的方法，该方法包括向患有与异常Wnt信号传导有关的紊乱或疾病(如癌症)以及与异常血管生成、细胞增殖、细胞周期和Wnt信号传导组分突变相关联的其它疾病的患者给予式(I)的化合物。因此，本文提供的化合物和组合物可用于治疗癌症、减轻或抑制血管生成、减轻或抑制细胞增殖和纠正因Wnt信号传导组分突变所致的遗传病症。

本文公开的其他实施方案包括抑制DYRK1A的方法，该方法包括针对患有涉及DYRK1A过度表达的病症或疾病的患者，例如阿尔茨海默病，肌萎缩侧索硬化症，唐氏综合症，颞叶痴呆伴帕金森病-17(FTDP-17)，路易体痴呆，帕金森病，皮克病，以及其他具有明显神经变性的疾病，如孤独症，痴呆，癫痫，亨廷顿病，多发性硬化症；与获得性脑损伤相关的疾病和病症，如慢性创伤性脑病，创伤性脑损伤，肿瘤和中风。

可利用本文提供的化合物和组合物治疗的疾病的非限制性例子包括：各种癌症、糖尿病性视网膜病、肺纤维化、类风湿性关节炎、脓毒血症、强直性脊柱炎、牛皮癣、硬皮病、霉菌和病毒感染、骨软骨发育不良、阿尔茨海默病、肺病、骨/骨质疏松症(手腕，脊柱，肩部和臀部)骨折、关节软骨(软骨)缺陷、退行性颈椎间盘疾病(或椎间盘退变)、结肠息肉病、骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、视网膜血管发生、早期冠心病、先天性四肢切断综合征、副中肾管退化和男性化、SERKAL综合征、2型糖尿病、富尔曼(Fuhrmann)综合征、AARRS(Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel)短肢综合征、牙-甲-皮肤发育异常、肥胖症、裂手/足畸形、尾侧重复综合征、先天性缺牙、维尔姆斯瘤、骨骼发育异常、灶性皮肤发育不全、常染色体隐性甲沟炎、神经管缺陷、α地中海贫血(ATRX)综合征、脆性X综合征、ICF综合征、安琪曼(Angelman)综合征、帕-魏二氏综合征、贝-威二氏综合征、诺里病和Rett综合征。

本发明的一些实施方案包括制备式(I)的化合物的方法。

应理解，前面的一般性描述和下面的详细描述都只是示例性和解释性的，不对要求专利保护的本发明构成限制。

发明详述

本文提供了用于抑制Wnt通路的一个或多个成员(包括一种或多种Wnt蛋白)的组合物和方法。其他Wnt抑制剂及其使用方法公开于美国申请序列号13/614,296；14/019,229和14/664,517中，所有这些文献都通过引用整体并入本文。

本文提供了用于抑制DYRK1A的组合物和方法。其他DYRK1A抑制剂及其使用方法公开于美国申请序列号14/664,517，其全部内容通过引用并入本文。

本文提供的一些实施方案涉及一种治疗疾病的方法，该疾病包括但不限于：神经疾病或病症、癌症、慢性炎症、糖尿病性视网膜病、肺纤维化、类风湿性关节炎、脓毒血症、强直性脊柱炎、牛皮癣、硬皮病、霉菌和病毒感染、骨和软骨疾病、肺病、骨关节炎、关节软骨(软骨)缺陷、退行性颈椎间盘疾病(或椎间盘退变)、结肠息肉病、骨密度和眼中脉管缺陷(骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征，OPPG)、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、视网膜血管发生、早期冠心病、先天性四肢切断综合征、副中肾管退化和男性化、SERKAL综合征、II型糖尿病、富尔曼(Fuhrmann)综合征、AARRS(Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel)短肢综合征、牙-甲-皮肤发育异常、肥胖症、裂手/足畸形、尾侧重复综合征、先天性缺牙、维尔姆斯瘤、骨骼发育异常、灶性皮肤发育不全、常染色体隐性甲缺如、神经管缺陷、α地中海贫血(ATRX)综合征、脆性X综合征、ICF综合征、安琪曼(Angelman)综合征、帕-魏二氏综合征、贝-威二氏综合征、诺里病和Rett综合征。

在一些实施方式中，可以使用本发明提供的化合物和组合物治疗的骨和软骨疾病的非限制性示例包括骨刺(骨赘)、颅缝早闭、骨化进行性纤维发育不良、纤维发育不良、骨巨细胞瘤、髋关节盂唇撕裂、半月板撕裂、骨关节炎、关节软骨(软骨)缺陷、退行性颈椎间盘疾病(或椎间盘退变)、剥脱性骨软骨炎、骨软骨瘤(骨肿瘤)、骨硬化病、复发性多软骨炎和萨尔特-哈里斯骨折(Salter-Harris fractures)。

在一些实施方案中，可用本文提供的化合物和组合物治疗的与tau蛋白、淀粉样蛋白或α-突触核蛋白病理学相关的神经疾病或病症的非限制性实例包括但不限于：阿尔茨海默病，肌萎缩侧索硬化症，唐氏综合症，颞叶痴呆伴帕金森病-17(FTDP-17)，路易体痴呆，帕金森病，皮克病，以及其他具有明显神经变性的疾病，如孤独症，痴呆，癫痫，亨廷顿病，多发性硬化症；与获得性脑损伤相关的疾病和病症，如慢性创伤性脑病，创伤性脑损伤，肿瘤和中风。

在一些实施方案中，可用本文提供的化合物和组合物治疗的涉及慢性炎症的疾病的非限制性实例包括：眼病，关节疼痛，关节炎(类风湿，骨质，银屑病痛风)，癌症(结肠，乳房，肺，胰腺和其他)，胃肠道疾病(溃疡性结肠炎和炎症性肠病)，肺部疾病(慢性阻塞性肺病和哮喘)，过敏症，皮肤病(特应性皮炎和牛皮癣)，糖尿病，胰腺炎，肌腱炎，肝炎，心脏疾病，心肌炎，中风，狼疮和神经系统疾病，如多发性硬化症，帕金森氏症和痴呆症，包括阿尔茨海默病。

在一些实施方案中，可用本文提供的化合物和组合物治疗的癌症的非限制性实例包括：结肠癌，卵巢癌，胰腺癌，乳腺癌，肝癌，前列腺癌和血液癌。

在一些实施方式中，提供有效治疗动物(例如哺乳动物)中因Wnt通路或DYRK1A过度表达的病理性激活或突变所致疾病的药物组合物。该组合物包含药学上可接受的运载体和本文所述的化合物。

定义

除非另外定义，否则，本文使用的所有技术和科学术语都具有本发明所属领域普通技术人员通常所理解的同样含义。所有专利、申请、公开申请和其它出版物通过引用全文纳入。在对本文中术语有多个定义的情况中，除非另有说明，以本节中的定义为准。

如本文所用，“烷基”是指仅含碳和氢的支链或直链化学基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基和新戊基。烷基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。在一些实施方式中，烷基包含1-9个碳原子(例如，1-6个碳原子、1-4个碳原子，或1-2个碳原子)。

如本文所用，“烯基”是指仅含有碳和氢且含有至少一个碳-碳双键的直链或支链化学基团，例如乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基等。在各种实施方案中，烯基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。通常，链烯基包含2至9个碳原子(例如，2至6个碳原子，2至4个碳原子或2个碳原子)。

如本文所用，“炔基”是指仅含有碳和氢且含有至少一个碳-碳三键的直链或支链化学基团，例如乙炔基，1-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基等。在各种实施方案中，炔基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。通常，炔基包含2至9个碳原子(例如，2至6个碳原子，2至4个碳原子或2个碳原子)。

如本文所用，“亚烷基”是指仅含有碳和氢的二价支链或直链化学基团，例如亚甲基，亚乙基，正亚丙基，异亚丙基，正亚丁基，异亚丁基，仲亚丁基，叔亚丁基，正亚戊基、异亚戊基、叔亚戊基和新亚戊基。亚烷基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，亚烷基包括1至9个碳原子(例如，1至6个碳原子，1至4个碳原子或1至2个碳原子)。

如本文所用，“亚烯基”是指仅含有碳和氢且含有至少一个碳-碳双键的二价支链或直链化学基团，例如亚乙烯基，1-亚丙烯基，2-亚丙烯基，2-甲基-1-亚丙烯基，1-亚丁烯基，2-亚丁烯基等。在各种实施方案中，亚烯基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。通常，亚烯基包含2至9个碳原子(例如，2至6个碳原子，2至4个碳原子或2个碳原子)。

如本文所用，“亚炔基”是指仅含有碳和氢且含有至少一个碳-碳三键的二价支链或直链化学基团，例如亚乙炔基，1-亚丙炔基，1-亚丁炔基，2-亚丁炔基等。在各种实施方案中，亚炔基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。通常，亚炔基基团包含2至9个碳原子(例如，2至6个碳原子，2至4个碳原子或2个碳原子)。

如本文所用，“烷氧基”是指烷基-O—基团，其中所述烷基如前所述。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基和庚氧基，及其直链或支化的位置异构体。

如本文所用，“卤代烷氧基”是指卤代烷基-O-基团，其中卤代烷基如本文所述。示例性的卤代烷氧基包括氟代甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，及其直链或支链的位置异构体。

如本文所用，“碳环基”是指在环体系骨架中仅含有碳原子的环体系，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环己烯基。碳环基可包括多个稠合环。碳环基可具有任何饱和度，前提是环体系中没有环是芳族的。碳环基基团可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，碳环基基团包含3至10个碳原子，例如3至6个碳原子。

如本文所用，“芳基”是指在环骨架上仅具有碳原子的单环、双环、三环或多环基团，其具有5-14个环原子，或者5、6、9或10个环原子；其在循环阵列上共有6、10或14个π电子；且该系统中的至少一个环是芳族的。芳基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。芳基的实例包括苯基，萘基，四氢萘基，2,3-二氢-1H-茚基等。在一些实施方案中，芳基是苯基。

如本文所用，“芳基亚烷基”是指芳基-亚烷基-基团，其中芳基和亚烷基部分如前所述。在一些实施方案中，芳基亚烷基含有C_1-4亚烷基部分。示例性的芳基亚烷基包括苄基和2-苯乙基。

如本文所用，术语“杂芳基”是指单环、双环、三环或多环基团，其具有5-14个环原子，或者5、6、9或10个环原子；其在循环阵列上共有6、10或14pi电子；且该系统中的至少一个环含有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子。杂芳基基团可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。杂芳基的实例包括：噻吩基、吡啶基、呋喃基、噁唑基、噁二唑基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、吡唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡喃基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻唑基苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噌啉基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、嘌呤基、噻吩并吡啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶、吡唑并[4,3-b]吡啶基、四唑基、色原烷(chromane)、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、四氢喹啉、2,3-二氢苯并呋喃、2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂环己二烯(oxathiine)、异吲哚啉等。在一些实施方案中，杂芳基选自：噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、异二氢吲哚基、吡喃基、吡嗪基、和嘧啶基。

如本文所用，“卤代”、“卤化物”或“卤素”是指氯、溴、氟或碘原子基团。在一些实施方案中，卤代是氯代、溴代或氟代。例如，卤化物可以是氟代的。

如本文所用，"卤代烷基"是指烃取代基，它是被氯、溴、氟或碘原子中的一个或多个取代的直链、支链、烷基、烯基或炔基。在一些实施方案中，卤代烷基是氟代烷基，其中一个或多个氢原子已经被氟取代。在一些实施方案中，卤代烷基长度为1至约3个碳(例如，长度为1至约2个碳，或长度为1个碳)。术语"卤代亚烷基"是指卤代烷基的双自由基变体，而该双自由基可作为基团之间、其它原子或环与其它官能团之间的间隔物。

如本文所用，“杂环基”是指在环体系骨架中包含至少一个杂原子的非芳族环体系。杂环基可包括多个稠合环。杂环基可以是未取代的，或被一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，杂环是3-11元的。在六元单环杂环中，杂原子选自O、N或S中的一个到最多至三个，其中当杂环是五元环时，其可具有一个或两个选自O、N或S的杂原子。杂环基团的实例包括：吖丙因基(azirinyl)、氮丙啶基、吖丁啶基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁基、1,4,2-二硫唑基(dithiazolyl)、二氢吡啶基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、噁嗪基、噻嗪基、亚硫酰基(thiinyl)、噻唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基、硫代吗啉基等。在一些实施方案中，杂环基选自吖丁啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、和四氢吡啶基。

如本文所用，“单环杂环基”是指在环体系骨架中包含至少一个杂原子的单非芳族环。杂环基可以是未取代的，或被一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，杂环是3-7元的。在六元单环杂环中，杂原子选自O、N或S中的一个到最多至三个，其中当杂环是五元环时，其可具有一个或两个选自O、N或S的杂原子。杂环基团的实例包括：吖丙因基(azirinyl)、氮丙啶基、吖丁啶基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁基、1,4,2-二硫唑基(dithiazolyl)、二氢吡啶基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、噁嗪基、噻嗪基、亚硫酰基(thiinyl)、噻唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基、硫代吗啉基等。

如本文所用，“双环杂环基”是指在环体系骨架中包含至少一个杂原子的非芳族双环体系。双环杂环基可以是未取代的，或被一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，双环杂环具有4-11个成员，其中杂原子选自O，N或S中的一个至五个。双环杂环基的实例包括：2-氮杂双环[1.1.0]丁烷，2-氮杂双环[2.1.0]戊烷，2-氮杂双环[1.1.1]戊烷，3-氮杂双环[3.1.0]己烷，5-氮杂双环[2.1.1]己烷，3-氮杂双环[3.2.0]庚烷，八氢环戊[c]吡咯，3-氮杂双环[4.1.0]庚烷，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷，6-氮杂双环[3.1.1]庚烷，7-氮杂双环[4.2.0]辛烷，2-氮杂双环[2.2.2]辛烷等。

如本文所用，“螺环杂环基”是指在环体系骨架中包含至少一个杂原子并且环仅通过一个原子连接的非芳族双环体系。螺环杂环基可以是未取代的，或被一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，螺环杂环具有5-11个成员，其中杂原子选自O，N或S中的一个至五个。螺环杂环基的实例包括：2-氮杂螺[2.2]戊烷，4-氮杂螺[2.5]辛烷，1-氮杂螺[3.5]壬烷，2-氮杂螺[3.5]壬烷，7-氮杂螺[3.5]壬烷，2-氮杂螺[4.4]壬烷，6-氮杂螺[2.6]壬烷，1,7-二氮杂螺[4.5]癸烷，2,5-二氮杂螺[3.6]癸烷等。

术语“取代的”是指某部分具有替代该分子上的氢或一种或多种非氢原子的取代基。应理解，“取代”或“用…取代”包括的隐含条件是这种取代符合被取代原子和取代基所允许的化合价，并且取代得到稳定的化合物，例如不会通过重排、环化、消除或其它反应而发生自动转化。取代基可包括例如：–(C_1-9烷基)，任选地被一个或多个羟基、-NH₂、-NH(C_1-3烷基)或–N(C_1-3烷基)₂取代；-(C_1-9卤代烷基)；卤素；羟基；羰基[例如-C(O)OR和-C(O)R]；硫代羰基[例如-C(S)OR、-C(O)SR和-C(S)R]；–(C_1-9烷氧基)，任选地被一个或多个卤素、羟基、-NH₂、-NH(C_1-3烷基)或–N(C_1-3烷基)₂取代；-OPO(OH)₂；膦酸酯[例如-PO(OH)₂和-PO(OR’)₂]；-OPO(OR’)R”；-NRR’；-C(O)NRR’；-C(NR)NR’R”；-C(NR’)R”；氰基；硝基；叠氮基；-SH；-S-R；-OSO₂(OR)；磺酸酯[例如-SO₂(OH)和-SO₂(OR)]；-SO₂NR’R”；和-SO₂R；其中，R、R’和R”每次出现时独立地选自：H；–(C_1-9烷基)；任选地被1-3R”’取代的C_6-10芳基；具有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子并且任选地被1-3R”’取代的5-10元杂芳基；任选地被1-3R”’取代的C_3-7碳环基；和具有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子并且任选地被1-3R”’取代的3-8元杂环基；其中，每个R”’独立地选自：–(C_1-6烷基)、–(C_1-6卤代烷基)、卤素(例如F)、羟基、-C(O)OR、-C(O)R、–(C_1-6烷氧基)、-NRR’、-C(O)NRR’和氰基，其中R和R’每次出现时独立地选自H和–(C_1-6烷基)。在一些实施方式中，取代基选自：–(C_1-6烷基)、-(C_1-6卤代烷基)、卤素(例如F)、羟基、-C(O)OR、-C(O)R、–(C_1-6烷氧基)、-NRR’、-C(O)NRR’和氰基，其中，R和R’每次出现时独立地选自：H和–(C_1-6烷基)。

如本文所用，当指示两个基团“连接”或“结合”形成“环”时，应理解在这两个基团之间形成键，可包括用键取代一个或两个基团上的氢原子，从而形成碳环基、杂环基、芳基或杂芳基环。本领域技术人员应知晓，此类环可以且容易通过常规化学反应形成。在一些实施方式中，该环具有3-7元，例如，5或6元。

本领域技术人员将认识到本文中所述的一些结构可以是化合物的共振形式或互变异构体，它们可以很好地用其它化学结构表示(即使在动态时)，本领域技术人员能够认识到这些结构仅仅是这些化合物样品的极小部分。应该清楚理解这些化合物落在本发明的范围内，即使这些共振形式或互变异构体在本文中并未给出。

本文提供的化合物可包括各种立体化学形式。所述化合物还包括非对映异构体和光学异构体，例如对映异构体的混合物(包括外消旋混合物)，以及独立的对映异构体和非对映异构体，它们是由于一些化合物中的结构不对称而产生。利用本领域技术人员熟知的各种方法可分离各异构体或者选择性合成各异构体。除非另有说明，当用具有一个或多个手性中心但并未指定立体化学的结构命名或描述所公开的化合物时，应理解为表示该化合物的所有可能立体异构体。

本发明包括所有药学上可接受的同位素标记的式I化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数、但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子取代。适合包含在本发明化合物中的同位素的实例包括但不限于：氢的同位素，例如²H(氘)和³H(氚)，碳的同位素，例如¹¹C，¹³C和¹⁴C，氯的同位素，例如氯³⁶Cl，氟的同位素，例如¹⁸F，碘的同位素，例如¹²³I和¹²⁵I，氮的同位素，例如¹³N和¹⁵N，氧的同位素，例如¹⁵O，¹⁷O和¹⁸O，磷的同位素，如³²P，和硫的同位素，例如³⁵S。

术语“给药”或“给予”表示将一定剂量的化合物或药物组合物提供给脊椎动物或无脊椎动物(包括哺乳动物，禽类，鱼或两栖动物)的方式，该方式是例如口服给药、皮下给药、静脉内给药、淋巴管内给药、鼻腔给药、局部给药、经皮给药、腹膜内给药、肌内给药、肺内给药、阴道给药、直肠给药、本体(ontologically)给药、神经-耳科给药、眼内给药、结膜下给药、经眼前房注射、玻璃体内给药、腹膜内给药、鞘内给药、囊内(intracystically)给药、胸膜内给药、经伤口灌洗、颊内给药、腹内给药、关节内给药、耳内给药、支气管内给药、被膜内(intracapsularly)给药、脑膜内给药、经吸入给药、经气管内支气管内点滴法、经直接滴注到肺腔室、脊柱内给药、滑膜腔内给药、胸内给药、经胸膜腔造口术灌洗、硬膜外给药、鼓室内给药、脑池内给药、血管内给药、心室内给药、骨内给药、经感染骨的灌洗、或者经作为假体装置中任何掺混物的一部分而施加。给药方法可根据各种因素而变化，例如药物组合物的组分、疾病的位置、所涉及的疾病、以及疾病的严重程度。

本文所用的“诊断”指辅助鉴定或表征健康或疾病状态的化合物、方法、体系或装置。如本领域已知，可在标准试验中使用诊断。

术语“哺乳动物”以其常规生物学含义使用。因此，该术语具体包括人、牛、马、猴、狗、猫、小鼠、大鼠、奶牛、绵羊、猪、山羊和非人的灵长类动物，而且还包括许多其它物种。

术语“药学上可接受的运载体”或“药学上可接受的稀释剂”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、共溶剂、络合剂、分散介质、覆层、等渗剂和吸收延迟剂等等，这些试剂在生物学方面或其它方面不具有不利作用。药学活性物质的这类介质和试剂的用法是本领域熟知的。除非任何常规介质或试剂都与活性成分不相容，否则可考虑在治疗组合物中使用这些介质或试剂。也可在组合物中纳入补充活性成分。另外，可加入各种佐剂，例如本领域中常用的佐剂。这些和其它这类化合物描述于文献，例如美国新泽西州罗韦默克公司的默克索引(Merck Index,Merck&Company,Rahway,NJ)。在药物组合物中引入各种组分的考虑参见例如Gilman等编写的(2010)；《哥德曼和基尔曼的治疗的药理学基础》 (Goodman和Gilman’s:The Pharmacological Basis of Therapeutics)，第12版，MH公司 (The McGraw-Hill Companies)。

术语“药学上可接受的盐”指保持本文提供的化合物的生物学效力和性质的盐，该盐在生物学方面或其它方面不具有不利作用。在许多情况中，本文提供的化合物能利用存在的氨基和/或羧基或类似的基团形成酸盐和/或碱盐。此类盐中的多种为本领域已知，例如，如WO 87/05297所述。药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸和有机酸形成。可获得盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可获得盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可以由无机碱和有机碱形成。可获得盐的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等；特别优选的是铵、钾、钠、钙和镁盐。可获得盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺(包括天然产生的取代胺)，环胺，碱性离子交换树脂等，特别是例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。

本文所用的“患者”指人或非人哺乳动物，例如狗、猫、小鼠、大鼠、奶牛、绵羊、猪、山羊、非人灵长类动物或禽类，例如鸡，以及任何其它脊椎动物或非脊椎动物。在一些实施方式中，所述患者是人。

本文提供的化合物的“治疗有效量”是指足以实现所需药学效果的量，其可根据疾病病况的性质和严重度以及所述化合物的效力而变化。“治疗有效量”也可以包括一种或多种式(I)的化合物与一种或多种能够有效抑制Wnt相关疾病和/或病症的其他试剂的组合。所述化合物的组合可以是协同组合。联合给予时的作用大于这些化合物以单一试剂单独给予时的叠加效果时，出现协同作用(例如Chou和Talalay，Advances in Enzyme Regulation(1984)，22,27-55所述)。通常，化合物在次优浓度时最清楚地显现出协同作用。应理解，对于预防和治疗活动性疾病，可采用不同的浓度。该量还可取决于病人的身高、体重、性别、年龄和病史。

治疗效果是一定程度上缓解疾病的一个或多个症状。

本文所用的“治疗”、“医治”或“处理”指出于治疗目的给予本文提供的化合物或药物组合物。术语“治疗性治疗”指对已经患有疾病的病人给予治疗，从而产生医疗上有益的效果，例如缓解已有的症状，缓解症状的潜在代谢原因，延迟或预防疾病的进一步发展，和/或减轻将要或预计要发展的症状的严重度。

本文所用的“药物溶出”和/或控释指，药物溶出材料中掺入的一种或多种药物随时间进入周围身体组织的任何或全部机制，例如，扩散、迁移、渗透和/或解吸。

本文所用的“药物溶出材料”和/或控释材料指，能够获得和保持所需形状或构造，并且其中可掺入一种或多种药物，并且所掺入的一种或多种药物能够随时间从中溶出的任何天然、合成或半合成材料。

本文所用的“可溶出药物”指，具有随时间从包含该药物的药物溶出材料进入身体周围区域的能力的任何药物或药物组合。

化合物

文中所述的化合物和组合物可用作抗增殖剂，例如抗癌剂和抗血管生成剂，并且/或者用作Wnt信号传导通路的抑制剂，例如用于治疗与异常Wnt信号传导相关的疾病或紊乱。此外，所述化合物可被用作一种或多种激酶、激酶受体或激酶络合物的抑制剂。这些化合物和组合物还可用于控制细胞增殖、分化和/或凋亡。

本文所述的化合物和组合物可用于抑制DYRK1A，用于治疗其中涉及DYRK1A过度表达的病症或疾病，例如阿尔茨海默病，肌萎缩侧索硬化症，唐氏综合症，颞叶痴呆伴帕金森病-17(FTDP-17)，路易体痴呆，帕金森病，皮克病，以及其他具有明显神经变性的疾病，如孤独症，痴呆，癫痫，亨廷顿病，多发性硬化症；与获得性脑损伤相关的疾病和病症，如慢性创伤性脑病，创伤性脑损伤，肿瘤和中风。

本发明的一些实施方式包括式(I)化合物：

或其盐、药学上可接受的盐或前药。

在一些实施方案中，R¹,R²,R⁴和R⁵独立地选自下组：H、卤素、未取代的–(C_1-3卤代烷基)、和未取代的–(C_1-3烷基)；

在一些实施方案中，R¹,R²,R⁴和R⁵独立地选自下组：H和卤素。

在一些实施方案中，R¹,R²,R⁴和R⁵独立地选自下组：H和F。

在一些实施方案中，R¹,R²,R⁴和R⁵全是H。

在一些实施方案中，R¹is F和R²,R⁴和R⁵全是H。

在一些实施方案中，R²is F和R¹,R⁴和R⁵全是H。

在一些实施方案中，R⁴is F和R¹,R²和R⁵全是H。

在一些实施方案中，R⁵is F和R¹,R²和R⁴全是H。

在一些实施方案中，R³是任选地被如本文任意地方所定义的取代基取代的5-元杂芳基环。

在一些实施方案中，R³是任选地被1-4(例如1-3,1-2,1)个R⁴⁵取代的5-元杂芳基环。

在一些实施方案中，前提是R³不是

在一些实施方案中，R³选自下组：任选地被1-4(例如1-3,1-2,1)个R⁴⁵取代的被呋喃基、任选地被1-4(例如1-3,1-2,1)个R⁴⁵取代的噻吩基、任选地被1-4(例如1-3,1-2,1)个R⁴⁵取代的吡咯基、

其中每个m独立地是1-4(例如,1-3,1-2,1)。

在一些实施方案中，R³选自下组：

其中每个R⁷-R³⁵独立地是如本文任意地方所定义的取代基或者连接R³至异喹啉环的单键；其中R⁷-R¹⁰中(如果存在的话)只有一个是键，R¹¹-R¹⁴中(如果存在的话)只有一个是键，R¹⁵-R¹⁷中(如果存在的话)只有一个是键，R¹⁸-R²⁰中(如果存在的话)只有一个是键，R²¹-R²³中(如果存在的话)只有一个是键，R²⁴-R²⁶中(如果存在的话)只有一个是键，R²⁷-R²⁹中(如果存在的话)只有一个是键，R³⁰-R³¹中(如果存在的话)只有一个是键，R³²-R³³中(如果存在的话)只有一个是键，并且R³⁴-R³⁵中(如果存在的话)只有一个是键；为了清楚起见，与R⁷、R¹¹、R¹⁵、R¹⁸或R²¹连接的任何一个氮原子可以用作R³与异喹啉环的连接点；类似地，与R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁹、R²⁰、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷、R²⁸、R²⁹、R³⁰、R³¹、R³²、R³³、R³⁴或R³⁵连接的任何一个碳原子也可以用作R³与异喹啉环的连接点。

在一些实施方案中，R⁶选自下组：任选地被1-10(例如1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R³⁶取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、任选地被1-12(例如1-11,1-10,1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R³⁷取代的–(C_1-4亚烷基)_p碳环基、–(C_1-4亚烷基)N(R⁴⁶)(R⁴⁷)和–CF(C_1-9烷基)₂；其中–CF(C_1-9烷基)₂的每个烷基独立地、任选地被一个或多个卤素取代；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代。

在一些实施方案中，R⁶选自下组：任选地被1-10个R³⁶取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、任选地被1-12个R³⁷取代的–(C_1-4亚烷基)_p碳环基、–(C_1-4亚烷基)N(R⁴⁶)(R⁴⁷)、–N(R⁴⁸)(R⁴⁹)、–CF(C_1-9烷基)₂、–(C_1-4亚烷基)_pO(C_3-9烷基)和任选地被一个或多个卤素取代的–(C_2-9炔基)；其中–CF(C_1-9烷基)₂的每个烷基独立地、任选地被一个或多个卤素取代；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代。

在一些实施方案中，前提是R⁶不是未取代的–(CH₂)四氢吡喃基。

在一些实施方案中，R⁷选自下组：单键、H、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、任选地被1-10(例如1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基和任选地被1-12(例如1-11,1-10,1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R³⁹取代的–碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代。

在一些实施方案中，R⁷选自下组：单键、H、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R³⁹取代的–碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代。

在一些实施方案中，R⁸,R⁹和R¹⁰独立地选自下组：单键、H、卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、任选地被1-10(例如1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12(例如1-11,1-10,1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R³⁹取代的–碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代。

在一些实施方案中，R⁸,R⁹和R¹⁰独立地选自下组：单键、H、卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、–N(R⁵³)₂、–(C_1-4亚烷基)_pOR⁴²、任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R³⁹取代的–碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代；

在一些实施方案中，R⁷和R⁸、R⁸和R⁹、或R⁹和R¹⁰中的一对一起形成选自下组的环：任选地被1-10(例如1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R⁴⁰取代的–杂环基和任选地被1-12(例如1-11,1-10,1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R⁴¹取代的–碳环基。

在一些实施方案中，R¹¹选自下组：单键、H、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、任选地被1-10(例如1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12(例如1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R³⁹取代的–碳环基；其中–(C_1-4亚烷基)任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代。

在一些实施方案中，R¹¹选自下组：单键、H、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、–(C_1-4亚烷基)OR⁴²、任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R³⁹取代的–碳环基；其中–(C_1-4亚烷基)任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代。

在一些实施方案中，R¹²、R¹³和R¹⁴独立地选自下组：单键、H、卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、任选地被1-10(例如1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12(例如1-11,1-10,1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R³⁹取代的–碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代。

在一些实施方案中，R¹²,R¹³和R¹⁴独立地选自下组：单键、H、卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、–N(R⁵³)₂、–(C_1-4亚烷基)_pOR⁴²、任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R³⁹取代的–碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代。

在一些实施方案中，R¹¹和R¹²、R¹²和R¹³、或R¹⁴和R¹¹中的一对一起形成选自下组的环：任选地被1-10(例如1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R⁴⁰取代的–杂环基和任选地被1-12(例如1-11,1-10,1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R⁴¹取代的–碳环基。

在一些实施方案中，R¹⁵选自下组：H、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、任选地被1-10(例如1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12(例如1-11,1-10,1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R³⁹取代的–碳环基；其中–(C_1-4亚烷基)任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代。

在一些实施方案中，R¹⁵选自下组：单键、H、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、–(C_1-4亚烷基)OR⁴²、任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R³⁹取代的–碳环基；其中–(C_1-4亚烷基)任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代。

在一些实施方案中，R¹⁶和R¹⁷独立地选自下组：H、卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、任选地被1-10(例如1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12(例如1-11,1-10,1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R³⁹取代的–碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代。

在一些实施方案中，R¹⁶和R¹⁷独立地选自下组：单键、H、卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、–N(R⁵³)₂、–(C_1-4亚烷基)_pOR⁴²、任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R³⁹取代的–碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代。

在一些实施方案中，R¹⁵和R¹⁶，或R¹⁶和R¹⁷中的一对一起形成选自下组的环：任选地被1-10(例如1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R⁴⁰取代的–杂环基和任选地被1-12(例如1-11,1-10,1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R⁴¹取代的–碳环基。

在一些实施方案中，R¹⁸选自下组：单键、H、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、任选地被1-10(例如1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12(例如1-11,1-10,1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R³⁹取代的–碳环基；其中–(C_1-4亚烷基)任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代。

在一些实施方案中，R¹⁸选自下组：单键、H、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、–(C_1-4亚烷基)OR⁴²、任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R³⁹取代的–碳环基；其中–(C_1-4亚烷基)任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代。

在一些实施方案中，R¹⁹和R²⁰独立地选自下组：单键、H、卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、任选地被1-10(例如1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12(例如1-11,1-10,1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R³⁹取代的–碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代。

在一些实施方案中，R¹⁹和R²⁰独立地选自下组：单键、H、卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、–N(R⁵³)₂、–(C_1-4亚烷基)_pOR⁴²、任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R³⁹取代的–碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代。

在一些实施方案中，R¹⁸和R¹⁹，或者R¹⁸和R²⁰中的一对一起形成任选地被1-10(例如1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R⁴⁰取代的杂环基。

在一些实施方案中，R²¹选自下组：单键、H、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、任选地被1-10(例如1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12(例如1-11,1-10,1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R³⁹取代的–碳环基；其中–(C_1-4亚烷基)任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代。

在一些实施方案中，R²¹选自下组：单键、H、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、–(C_1-4亚烷基)OR⁴²、任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R³⁹取代的–碳环基；其中–(C_1-4亚烷基)任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代。

在一些实施方案中，R²²和R²³独立地选自下组：单键、H、卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、任选地被1-10(例如1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12(例如1-11,1-10,1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R³⁹取代的–碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代。

在一些实施方案中，R²²和R²³独立地选自下组：单键、H、卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、–N(R⁵³)₂、–(C_1-4亚烷基)_pOR⁴²、任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R³⁹取代的–碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代。

在一些实施方案中，R²²和R²³一起形成选自下组的环：任选地被1-10(例如1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R⁴⁰取代的–杂环基和任选地被1-12(例如1-11,1-10,1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R⁴¹取代的–碳环基。

在一些实施方案中，R²⁴、R²⁵和R²⁶独立地选自下组：单键、H、卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、任选地被1-10(例如1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12(例如1-11,1-10,1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R³⁹取代的–碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代。

在一些实施方案中，R²⁴、R²⁵和R²⁶独立地选自下组：单键、H、卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、–N(R⁵³)₂、–(C_1-4亚烷基)_pOR⁴²、任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R³⁹取代的–碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代。

在一些实施方案中，前提是当R²⁵是R³连接至异喹啉环的单键时，R²⁴和R²⁶不是甲基。

在一些实施方案中，前提是当R²⁵是R³连接至异喹啉环的单键时，R²⁴和R²⁶不同时是甲基。

在一些实施方案中，前提是当R²⁵是R³连接至异喹啉环的单键时，R²⁴和R²⁶不选自下组：单键、H、卤素、未取代的–(C_1-2烷基)、未取代的–(C₂烯基)、未取代的–(C₂炔基)、未取代的–(C_1-2卤代烷基)。

在一些实施方案中，R²⁴和R²⁵，或R²⁵和R²⁶中的一对一起形成选自下组的环：任选地被1-10(例如1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R⁴⁰取代的–杂环基和任选地被1-12(例如1-11,1-10,1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R⁴¹取代的–碳环基。

在一些实施方案中，R²⁷、R²⁸和R²⁹独立地选自下组：单键、H、卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、任选地被1-10(例如1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12(例如1-11,1-10,1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R³⁹取代的–碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代。

在一些实施方案中，R²⁷、R²⁸和R²⁹独立地选自下组：单键、H、卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、–N(R⁵³)₂、–(C_1-4亚烷基)_pOR⁴²、任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R³⁹取代的–碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代。

在一些实施方案中，R²⁷和R²⁸一起形成选自下组的环：任选地被1-10(例如1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R⁴⁰取代的–杂环基和任选地被1-12(例如1-11,1-10,1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R⁴¹取代的–碳环基。

在一些实施方案中，R³⁰和R³¹独立地选自下组：单键、H、卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、任选地被1-10(例如1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12(例如1-11,1-10,1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R³⁹取代的–碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代。

在一些实施方案中，R³⁰和R³¹独立地选自下组：单键、H、卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、–N(R⁵³)₂、–(C_1-4亚烷基)_pOR⁴²、任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R³⁹取代的–碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代。

在一些实施方案中，R³⁰和R³¹一起形成选自下组的环：任选地被1-10(例如1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R⁴⁰取代的–杂环基和任选地被1-12(例如1-11,1-10,1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R⁴¹取代的–碳环基。

在一些实施方案中，R³²和R³³独立地选自下组：单键、H、卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、任选地被1-10(例如1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12(例如1-11,1-10,1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R³⁹取代的–碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代。

在一些实施方案中，R³²和R³³独立地选自下组：单键、H、卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、–N(R⁵³)₂、–(C_1-4亚烷基)_pOR⁴²、任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R³⁹取代的–碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代。

在一些实施方案中，R³⁴和R³⁵独立地选自下组：单键、H、卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、任选地被1-10(例如1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12(例如1-11,1-10,1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R³⁹取代的–碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代。

在一些实施方案中，R³⁴和R³⁵独立地选自下组：单键、H、卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、–N(R⁵³)₂、–(C_1-4亚烷基)_pOR⁴²、任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R³⁹取代的–碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代。

在一些实施方案中，R³⁴和R³⁵一起形成选自下组的环：任选地被1-10(例如1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R⁴⁰取代的–杂环基和任选地被1-12(例如1-11,1-10,1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R⁴¹取代的–碳环基。

在一些实施方案中，每个R³⁶独立地选自下组：卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、–(C_1-4亚烷基)_pOR⁴²、任选地被1-10(例如1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R⁴³取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、任选地被1-12(例如1-11,1-10,1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R⁴⁴取代的–(C_1-4亚烷基)_p碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代。

在一些实施方案中，每个R³⁶独立地选自下组：卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、–(C_1-4亚烷基)_pOR⁴²、任选地被1-10个R⁴³取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、任选地被1-12个R⁴⁴取代的–(C_1-4亚烷基)_p碳环基、–C(＝O)(R⁵⁰)、–(C_1-4亚烷基)C(＝O)OR⁵¹、任选地被一个或多个卤素取代的–(C_1-4亚烷基)芳基、任选地被一个或多个卤素(例如F、Cl、Br、I)取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂芳基、和–SO₂(R⁵²)；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代。

在一些实施方案中，连接至相同碳原子的两个R³⁶一起代表═O以形成羰基。

在一些实施方案中，每个R³⁷独立地选自下组：卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、–(C_1-4亚烷基)_pOR⁴²、任选地被1-10(例如1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R⁴³取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12(例如1-11,1-10,1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R⁴⁴取代的–(C_1-4亚烷基)_p碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代。

在一些实施方案中，每个R³⁷独立地选自下组：卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、–(C_1-4亚烷基)_pOR⁴²、–N(R⁵³)₂、–C(＝O)(R⁵⁰)、–C(＝O)OR⁵¹、任选地被1-10个R⁴³取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R⁴⁴取代的–(C_1-4亚烷基)_p碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代。

在一些实施方案中，每个R³⁸独立地选自下组：卤素、未取代的–(C_1-5烷基)、未取代的–(C_2-5烯基)、未取代的–(C_2-5炔基)、未取代的–(C_1-5卤代烷基)、–CN、和任选地被1-12(例如1-11,1-10,1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R⁴⁴取代的–(C_1-4亚烷基)_p碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代。

在一些实施方案中，每个R³⁹独立地选自下组：卤素、未取代的–(C_1-5烷基)、未取代的–(C_2-5烯基)、未取代的–(C_2-5炔基)、未取代的–(C_1-5卤代烷基)、–CN、和任选地被1-12(例如1-11,1-10,1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R⁴⁴取代的–(C_1-4亚烷基)_p碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代。

在一些实施方案中，每个R⁴⁰独立地选自下组：卤素、未取代的–(C_1-5烷基)、未取代的–(C_2-5烯基)、未取代的–(C_2-5炔基)、未取代的–(C_1-5卤代烷基)、–CN、和任选地被1-12(例如1-11,1-10,1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R⁴⁴取代的–(C_1-4亚烷基)_p碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代。

在一些实施方案中，每个R⁴¹独立地选自下组：卤素、未取代的–(C_1-5烷基)、未取代的–(C_2-5烯基)、未取代的–(C_2-5炔基)、未取代的–(C_1-5卤代烷基)、和–CN。

在一些实施方案中，每个R⁴²独立地选自下组：未取代的–(C_1-5烷基)、未取代的–(C_2-5烯基)、未取代的–(C_2-5炔基)、未取代的–(C_1-5卤代烷基)、和任选地被1-12(例如1-11,1-10,1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R⁴⁴取代的–(C_1-4亚烷基)_p碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代。

在一些实施方案中，每个R⁴³独立地选自下组：卤素、未取代的–(C_1-5烷基)、未取代的–(C_2-5烯基)、未取代的–(C_2-5炔基)、未取代的–(C_1-5卤代烷基)、–CN、和任选地被1-12(例如1-11,1-10,1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R⁴⁴取代的–(C_1-4亚烷基)_p碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代。

在一些实施方案中，每个R⁴⁴独立地选自下组：卤素、未取代的–(C_1-5烷基)、未取代的–(C_2-5烯基)、未取代的–(C_2-5炔基)、未取代的–(C_1-5卤代烷基)、和–CN。

在一些实施方案中，每个R⁴⁵独立地选自下组：H、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、任选地被1-10(例如1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12(例如1-11,1-10,1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R³⁹取代的–碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代。

在一些实施方案中，每个R⁴⁵独立地选自下组：H、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R³⁹取代的–碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代。

在一些实施方案中，两个相邻的R⁴⁵一起形成选自下组的环：任选地被1-10(例如1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R⁴⁰取代的–杂环基和任选地被1-12(例如1-11,1-10,1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R⁴¹取代的–碳环基。

在一些实施方案中，R⁴⁶连接至氮并且选自下组：H、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、任选地被1-10(例如1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12(例如1-11,1-10,1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R³⁹取代的–碳环基；其中–(C_1-4亚烷基)任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代。

在一些实施方案中，R⁴⁷连接至氮并且选自下组：未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、任选地被1-10(例如1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12(例如1-11,1-10,1-9,1-8,1-7,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,1)个R³⁹取代的–碳环基；其中–(C_1-4亚烷基)任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代。

在一些实施方案中，R⁴⁸连接至氮并且选自下组：H、未取代的–(C_1-5烷基)、未取代的–(C_2-5烯基)、未取代的–(C_2-5炔基)和未取代的–(C_1-5卤代烷基)。

在一些实施方案中，R⁴⁹连接至氮并且选自下组：任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基、和任选地被1-12个R³⁹取代的––(C_1-4亚烷基)_p碳环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代。

在一些实施方案中，R⁵⁰选自下组：H、未取代的–(C_3-5烷基)、未取代的–(C_2-5烯基)、未取代的–(C_2-5炔基)、未取代的–(C_1-5卤代烷基)、任选地被一或多个卤素或未取代的–(C_1-5烷基)取代的–(C_1-4亚烷基)_p芳基、任选地被一个或多个卤素或未取代的–(C_1-5烷基)取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂芳基、和任选地被一个或多个卤素或一个或多个未取代的–(C_1-5烷基)取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代。

在一些实施方案中，R⁵¹选自下组：H、未取代的–(C_1-5烷基)、未取代的–(C_2-5烯基)、未取代的–(C_2-5炔基)、未取代的–(C_1-5卤代烷基)、任选地被一个或多个卤素或未取代的–(C_1-5烷基)取代的–(C_1-4亚烷基)_p芳基、任选地被一个或多个卤素或未取代的–(C_1-5烷基)取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂芳基、和任选地被一个或多个卤素或一个或多个未取代的–(C_1-5烷基)取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代。

在一些实施方案中，R⁵²选自下组：未取代的–(C_1-5烷基)、未取代的–(C_2-5烯基)、未取代的–(C_2-5炔基)、未取代的–(C_1-5卤代烷基)、任选地被一个或多个卤素或未取代的–(C_1-5烷基)取代的–(C_1-4亚烷基)_p芳基、任选地被一个或多个卤素或未取代的–(C_1-5烷基)取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂芳基、和任选地被一个或多个卤素或一个或多个未取代的–(C_1-5烷基)取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基；其中–(C_1-4亚烷基)任选地被一个或多个如本文任意地方所定义的取代基取代。

在一些实施方案中，每个R⁵³独立地选自下组：H、未取代的–(C_1-5烷基)、未取代的–(C_2-5烯基)、和未取代的–(C_2-5炔基)。

在一些实施方案中，前提是式I不是选自下组的结构：

在一些实施方案中，–(C_1-4亚烷基)_p碳环基的碳环基任选被1-12个R³⁷取代。

在一些实施方案中，–(C_1-4亚烷基)_p碳环基的–(C_1-4亚烷基)任选被1-12个R³⁷取代。

在一些实施方案中，–(C_1-4亚烷基)_p杂环基的杂环基任选被1-10个R³⁸取代。

在一些实施方案中，–(C_1-4亚烷基)_p杂环基的–(C_1-4亚烷基)任选被1-10个R³⁸取代。

在一些实施方案中，–(C_1-4亚烷基)_p碳环基的碳环基任选被1-12个R⁴⁴取代。

在一些实施方案中，–(C_1-4亚烷基)_p碳环基的–(C_1-4亚烷基)任选被1-12个R⁴⁴取代。

在一些实施方案中，–(C_1-4亚烷基)_p杂环基的杂环基任选被1-10个R⁴³取代。

在一些实施方案中，–(C_1-4亚烷基)_p杂环基的–(C_1-4亚烷基)任选被1-10个R⁴³取代。

在一些实施方案中，–(C_1-4亚烷基)任选被1-5个卤素或者1-5个未取代的–(C_1-3烷基)取代。

在一些实施方案中，–(C_1-4亚烷基)被1-2个氟取代。

在一些实施方案中，–(C_1-4亚烷基)被1-2个甲基取代。

在一些实施方案中，每个X是O或S。

在一些实施方案中，每个m独立地是1-4(例如1-3,1-2,1)。

在一些实施方案中，每个n独立地是0-3(例如0-2,0-1,0)。

在一些实施方案中，每个p独立地是0或1。

在一些实施方案中，每个q独立地是0-12(例如0-11,0-10,0-9,0-8,0-7,0-6,0-5,0-4,0-3,0-2,0-1,0)。

在一些实施方案中，R³是

在某些实施方式中，R⁹是连接R³至异喹啉环的单键，即R³具有下式：

在一些实施方案中，R³是

且n是1-3。

在一些实施方案中，R⁷选自下组：H、未取代的–(C_1-3烷基)、未取代的–(C_1-2卤代烷基)和任选地被1-2个R³⁹取代的–(C_3-4碳环基)。

在一些实施方案中，R⁷选自下组：H、甲基、–CF₃和任选地被1-2个R³⁹取代的环丙基。

在一些实施方案中，R⁷选自下组：H和甲基。

在一些实施方案中，R⁷是甲基。

在一些实施方案中，R⁷是–CD₃.

在一些实施方案中，R⁸选自下组：H、卤素、未取代的–(C_1-2烷基)、未取代的–(C_1-2卤代烷基)和–(C_1-2亚烷基)OR⁴²。

在一些实施方案中，R⁸选自下组：H、F、甲基、–CF₃、–(CH₂)OH和–(CH₂)OMe。

在一些实施方案中，R⁸选自下组：H、F和甲基。

在一些实施方案中，R⁸是H。

在一些实施方案中，R¹⁰选自下组：H和卤素。

在一些实施方案中，R¹⁰选自下组：H和F。

在一些实施方案中，R¹⁰是H。

在一些实施方案中，R³是

在某些实施方式中，R¹²是连接R³至异喹啉环的单键，即R³具有下式：

在一些实施方案中，R³是

且n是1-3。

在一些实施方案中，R¹¹选自下组：H、未取代的–(C_1-3烷基)、未取代的–(C_1-2卤代烷基)和任选地被1-2个R³⁹取代的–(C_3-4碳环基)。

在一些实施方案中，R¹¹选自下组：H、甲基、–CF₃和任选地被1-2个R³⁹取代的环丙基。

在一些实施方案中，R¹¹选自下组：H和甲基。

在一些实施方案中，R¹¹是甲基。

在一些实施方案中，R¹¹是–CD₃。

在一些实施方案中，R¹³选自下组：H和卤素。

在一些实施方案中，R¹³选自下组：H和F、

在一些实施方案中，R¹⁴选自下组：H、卤素、未取代的–(C_1-2烷基)、和未取代的–(C_1-2卤代烷基)。

在一些实施方案中，R¹⁴选自下组：H、F、甲基和–CF₃。

在一些实施方案中，R¹⁴选自下组：H和甲基。

在一些实施方案中，R¹¹和R¹⁴都是甲基。

在一些实施方案中，R³是

在一些实施方案中，R³是

且X是S。

在一些实施方案中，R³是

且X是O。

在某些实施方式中，R²⁷是连接R³至异喹啉环的单键，即R³具有下式：

在一些实施方案中，R³是

在一些实施方案中，R³是

在一些实施方案中，R²⁸选自下组：H和卤素。

在一些实施方案中，R²⁸选自下组：H和F。

在一些实施方案中，R²⁹选自下组：H、卤素、未取代的–(C_1-2烷基)、和未取代的–(C_1-2卤代烷基)。

在一些实施方案中，R²⁹选自下组：H、F、甲基和–CF₃。

在一些实施方案中，R³是

在一些实施方案中，R³是

且X是S。

在一些实施方案中，R³是

且X是O。

在某些实施方式中，R³³是连接R³至异喹啉环的单键，即R³具有下式：

在一些实施方案中，R³是

在一些实施方案中，R³是

在一些实施方案中，R³²选自下组：H、卤素、未取代的–(C_1-2烷基)、未取代的–(C_1-2卤代烷基)和–N(R⁵³)₂。

在一些实施方案中，R³²选自下组：H、F、甲基、–CF₃,–NHMe和–NMe₂。

在一些实施方案中，R³²选自下组：H和甲基。‘

一些实施方案中，R³²是甲基。

在一些实施方案中，R³是

在某些实施方式中，R²⁰是连接R³至异喹啉环的单键，即R³具有下式：

在一些实施方案中，R³是

在某些实施方式中，R¹⁶是连接R³至异喹啉环的单键，即R³具有下式：

在某些实施方式中，R¹⁷是连接R³至异喹啉环的单键，即R³具有下式：

在一些实施方案中，R¹⁵选自下组：H和未取代的(C_1-2烷基)。

在一些实施方案中，R¹⁵选自下组：H和甲基。

在一些实施方案中，R¹⁵是甲基。

在一些实施方案中，R¹⁵是–CD₃。

在一些实施方案中，R³是

且n是1-3。

在一些实施方案中，R¹⁸选自下组：H、未取代的–(C_1-3烷基)、未取代的–(C_1-2卤代烷基)和任选地被1-2个R³⁹取代的–(C_3-4碳环基)。

在一些实施方案中，R¹⁸选自下组：H、甲基、–CF₃和任选地被1-2个R³⁹取代的环丙基。

在一些实施方案中，R¹⁸选自下组：H和甲基。

在一些实施方案中，R¹⁹选自下组：H、卤素、未取代的–(C_1-2烷基)、和未取代的–(C_1-2卤代烷基)。

在一些实施方案中，R¹⁹选自下组：H、F、甲基和–CF₃。

在一些实施方案中，R³⁹选自下组：卤素、未取代的–(C_1-3烷基)、和未取代的–(C_1-2卤代烷基)。

在一些实施方案中，R³⁹选自下组：F、甲基和–CF₃。

在一些实施方案中，R⁴⁰选自下组：H和未取代的–(C_1-2烷基)。

在一些实施方案中，R⁴⁰选自下组：H和甲基。

在一些实施方案中，R⁶选自下组：任选地被1-10个R³⁶取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基和任选地被1-12个R³⁷取代的–(C_1-4亚烷基)_p碳环基。

在一些实施方案中，R⁶是任选地被1-2个R³⁶取代的–杂环基。

在一些实施方案中，R⁶选自下组：

q是0-2。

在一些实施方案中，R⁶选自下组：

q是0-2。

在一些实施方案中，R⁶是任选地被1-2个R³⁷取代的–碳环基。

在一些实施方案中，R⁶是任选地被1-2个R³⁷取代的–(CH₂)碳环基。

在一些实施方案中，R⁶是–(C_1-4亚烷基)N(R⁴⁶)(R⁴⁷)。

在一些实施方案中，R⁶是–(CH₂)N(R⁴⁶)(R⁴⁷)。

在一些实施方案中，R⁶是–(CH₂)NH(C_1-5烷基)。

在一些实施方案中，R⁶是–(CH₂)NH(C_1-4烷基)。

在一些实施方案中，R⁶是–(CH₂)NH(C_1-3烷基)。

在一些实施方案中，R⁶是–(CH₂)NHEt。

在一些实施方案中，R⁶是–(CH₂)NHMe。

在一些实施方案中，R⁶是–(CH₂)NH碳环基。

在一些实施方案中，R⁶是–(CH₂)NH(CH₂)碳环基。

在一些实施方案中，R⁶是–(CH₂)N(C_1-5烷基)₂。

在一些实施方案中，R⁶是–(CH₂)N(C_1-4烷基)₂。

在一些实施方案中，R⁶是–(CH₂)N(C_1-3烷基)₂。

在一些实施方案中，R⁶是–(CH₂)N(C_1-2烷基)₂。

在一些实施方案中，R⁶是–(CH₂)NMe₂。

在一些实施方案中，R⁶是–(CH₂)N(C_1-5烷基)碳环基。

在一些实施方案中，R⁶是–(CH₂)N(C_1-5烷基)(CH₂)碳环基。

在一些实施方案中，R⁶是–(CH₂)N(C_1-4烷基)碳环基。

在一些实施方案中，R⁶是–(CH₂)N(C_1-4烷基)(CH₂)碳环基。

在一些实施方案中，R⁶是–(CH₂)N(C_1-3烷基)碳环基。

在一些实施方案中，R⁶是–(CH₂)N(C_1-3烷基)(CH₂)碳环基。

在一些实施方案中，R⁶是–(CH₂)N(C_1-2烷基)碳环基。

在一些实施方案中，R⁶是–(CH₂)N(C_1-2烷基)(CH₂)碳环基。

在一些实施方案中，R⁶是–(CH₂)N(Me)碳环基。

在一些实施方案中，R⁶是–(CH₂)NMe(CH₂)碳环基。

在一些实施方案中，R⁶是–CF(C_1-9烷基)₂；其中–CF(C_1-9烷基)₂的每个烷基独立地、任选地被一个或多个卤素取代。

在一些实施方案中，R⁶是–CF(C_1-9烷基)₂；其中–CF(C_1-9烷基)₂的每个烷基独立地、任选地被一个或多个氟取代。

在一些实施方案中，R⁶是–CF(C_1-7烷基)₂。

在一些实施方案中，R⁶是–CF(C_1-5烷基)₂。

在一些实施方案中，R⁶是–CF(C_1-4烷基)₂。

在一些实施方案中，R⁶是–CF(C_1-3烷基)₂。

在一些实施方案中，R⁶是–CF(C_1-2烷基)₂。

在一些实施方案中，R⁶是–CFMe₂。

在一些实施方案中，R⁶是–CF(Me)(Et)。

在一些实施方案中，R⁶是–CFEt₂。

在一些实施方案中，R⁶是–CF(Et)(ⁿPr)。

在一些实施方案中，R⁶是–CFⁿPr₂。

在一些实施方案中，R⁶是–CF(Me)(ⁿPr)。

在一些实施方案中，R⁶是–CFⁱPr₂。

在一些实施方案中，R⁶是–CF(Et)(ⁱPr)。

在一些实施方案中，R⁶是–CF(Me)(ⁱPr)。

在一些实施方案中，R³⁶选自下组：卤素、未取代的–(C_1-5烷基)、未取代的–(C_1-5卤代烷基)、–(CH₂CH₂)OR⁴²、任选地被1-2个R⁴³取代的–杂环基、任选地被1-2个R⁴³取代的–(CH₂)杂环基、任选地被1-2个R⁴⁴取代的–(C_3-4碳环基)、和任选地被1-2个R⁴⁴取代的–(CH₂)(C_3-4碳环基)。

在一些实施方案中，R³⁷选自下组：卤素、未取代的–(C_1-5烷基)、未取代的–(C_1-5卤代烷基)、–OR⁴²、任选地被1-2个R⁴³取代的–杂环基、任选地被1-2个R⁴³取代的–(CH₂)杂环基。

在一些实施方案中，所述杂环基选自下组：氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基和四氢吡喃基。

在一些实施方案中，R⁴²选自下组：未取代的–(C_1-3烷基)、和未取代的–(C_1-3卤代烷基)。

在一些实施方案中，R⁴²选自下组：甲基、乙基、丙基、异丙基、–CF₃。

在一些实施方案中，R⁴³选自下组：卤素、未取代的–(C_1-2烷基)、和未取代的–(C_1-2卤代烷基)。

在一些实施方案中，R⁴³选自下组：F、甲基、乙基、–CF₃。

在一些实施方案中，R⁴⁴选自下组：卤素、未取代的–(C_1-2烷基)、和未取代的–(C_1-2卤代烷基).

在一些实施方案中，R⁴⁴选自下组：F、甲基、乙基、–CF₃.

在一些实施方案中，R³⁶选自下组：F、甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、新戊基、–CH₂CH₂F、–CH₂CHF₂、–CH₂CF₃、–CH₂CF₂CH₃、–CH₂C(CH₃)₂F、–CH₂CH₂CF₃、–(CH₂CH₂)O(C_1-3烷基)、

在一些实施方案中，R³⁷选自下组：F、甲基、乙基、–CF₃、–OCF₃、–OMe、

在一些实施方案中，R³选自下组：

其中X是S或O，并且R⁶选自下组：

q是0-2。

在一些实施方案中，R³选自下组：

其中X是S或O，并且R⁶选自下组：任选地被1-2个R³⁷取代的–碳环基和任选地被1-2个R³⁷取代的–(CH₂)碳环基。

在一些实施方案中，R³选自下组：

其中X是S或O，并且R⁶是–CF(C_1-9烷基)₂；其中–CF(C_1-9烷基)₂的烷基任选地被一个或多个卤素取代。

在一些实施方案中，R³选自下组：

其中X是S或O，并且R⁶选自下组：

q是0-2。

在一些实施方案中，R³选自下组：

R⁶选自下组：

q是0-2。

在一些实施方案中，R³选自下组：

R⁶选自下组：

q是0-2。

在一些实施方案中，R³选自下组：

R⁶是–CF(C_1-7烷基)₂；其中–CF(C_1-7烷基)₂的烷基任选地被一个或多个氟取代。

在一些实施方案中，R³选自下组：

R⁶选自下组：各自独立地任选地被1-2个R³⁷取代的-环丙基、-环丁基、-环戊基、-环己基，以及各自独立地任选地被1-2个R³⁷取代的-(CH₂)环丙基、-(CH₂)环丁基、-(CH₂)环戊基和-(CH₂)环己基。

在一些实施方案中，R³选自下组：

R⁶选自下组：

q是0-2。

在一些实施方案中，R³选自下组：

R⁶选自下组：

q是0-2。

在一些实施方案中，R³选自下组：

在一些实施方案中，R³选自下组：

R⁶是–CF(C_1-5烷基)₂；其中–CF(C_1-5烷基)₂的烷基任选地被1-4个氟取代。

在一些实施方案中，R³选自下组：

R⁶选自下组：

q是1；R³⁶选自下组：F、甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、新戊基、–CHF₂、–CF₃、–CH₂CH₂F、–CH₂CHF₂、–CH₂CF₃、–CH₂CF₂CH₃、–CH₂C(CH₃)₂F、–CH₂CH₂CF₃、–(CH₂CH₂)O(C_1-3烷基)、

在一些实施方案中，R³选自下组：

R⁶选自下组：

q是0-2，每个R³⁶独立地选自下组：F、甲基和–CF₃。

在一些实施方案中，R³选自下组：

R⁶选自下组：各自独立地任选地被1-2个R³⁷取代的-环丙基、-环丁基、-环戊基、-环己基，以及各自独立地任选地被1-2个R³⁷取代的-(CH₂)环丙基、-(CH₂)环丁基、-(CH₂)环戊基和-(CH₂)环己基，每个R³⁷独立地选自下组：F、甲基、–CF₃、–OCF₃和–OMe。

在一些实施方案中，R³选自下组：

R⁶选自下组：

在一些实施方案中，R³选自下组：

R⁶选自下组：

R³⁶选自下组：甲基、乙基、异丙基、异丁基、–CH₂CH₂F、–CH₂CHF₂、–CH₂CF₃、–CH₂CF₂CH₃、–CH₂C(CH₃)₂F、–CH₂CH₂CF₃、–(CH₂CH₂)OMe、–(CH₂CH₂)OiPr、

在一些实施方案中，R³选自下组：

R⁶选自下组：任选地被1-10个R³⁶取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基和任选地被1-12个R³⁷取代的–(C_1-4亚烷基)_p碳环基。

在一些实施方案中，R³选自下组：

R⁶选自下组：任选地被1-2个R³⁶取代的–(CH₂)杂环基、任选地被1-2个R³⁶取代的–杂环基、和任选地被1-2个R³⁷取代的–碳环基，R³⁶选自下组：卤素和未取代的–(C_1-9烷基)，R³⁷选自下组：卤素和未取代的–(C_1-9烷基)、–N(R⁵³)₂和任选地被1-2个R⁴³取代的–杂环基。

在一些实施方案中，R³选自下组：

R⁶选自下组：任选地被1个R³⁶取代的–(CH₂)杂环基、任选地被1个R³⁶取代的–杂环基、和任选地被1个R³⁷取代的–碳环基，R³⁶是未取代的–(C_1-5烷基)，R³⁷选自下组：–N(C_1-3烷基)₂和未取代的–杂环基。

在一些实施方案中，R³选自下组：

R⁶选自下组：

R³⁶选自下组：甲基、乙基、异丙基、异丁基、–NMe₂和

在一些实施方案中，R³选自下组：

R⁶选自下组：

在一些实施方案中，R⁶选自下组：

在一些实施方案中，R³选自下组：

R⁶选自下组：

q是0-2，每个R³⁶独立地选自下组：F、甲基和–CF₃。

在一些实施方案中，R³选自下组：

R⁶选自下组：各自任选地被1-2个R³⁷取代的-环丙基、-环丁基、-环戊基、-环己基，以及各自任选地被1-2个R³⁷取代的-(CH₂)环丙基、-(CH₂)环丁基、-(CH₂)环戊基和-(CH₂)环己基，每个R³⁷独立地选自下组：F、甲基,–CF₃、–OCF₃和–OMe。

在一些实施方案中，R³选自下组：

R⁶是–CF(C_1-3烷基)₂；其中–CF(C_1-3烷基)₂的烷基任选地被1-2个氟取代。

示例性的通式(I)的化合物如表1所示。

表1

给药和药物组合物

一些实施方式包括药物组合物，该组合物包含：(a)治疗有效量的本文所提供的化合物或其相应的对映异构体、非对映异构体或互变异构体，或药学上可接受的盐；和(b)药学上可接受的运载体。

本文提供的化合物也可以与其他已知试剂联用(一起或依次给予)。

可用式(I)的化合物和其它额外的活性剂联合治疗的疾病的非限制性示例有：结肠直肠癌、卵巢癌、慢性炎症、糖尿病视网膜病、肺纤维化和骨关节炎。例如，式(I)的化合物可与一种或多种化学治疗化合物组合。

在一些实施方式中，结肠直肠癌可用式(I)化合物和如下药物中的一种或多种联合治疗：5-氟尿嘧啶(5-FU)，其可与维生素样药物甲酰四氢叶酸(也称作亚叶酸)给予；卡培他滨

伊立替康

奥沙利铂

能进一步联合式(I)化合物的这些药物的组合的示例有FOLFOX(5-FU、甲酰四氢叶酸和奥克赛铂)、FOLFIRI(5-FU、甲酰四氢叶酸和伊立替康)、FOLFOXIRI(甲酰四氢叶酸、5-FU、奥克赛铂和伊立替康)和CapeOx(卡培他滨和奥克赛铂)。就直肠癌而言，可在手术前施予5-FU或卡培他滨化学法联合放射法(新辅助治疗)。

在一些实施方式中，卵巢癌可用式(I)化合物和如下药物中的一种或多种联合治疗：拓扑替康、脂质体多柔比星

吉西他滨

环磷酰胺

长春瑞宾

异环磷酰胺

依托泊苷(VP-16)、六甲蜜胺

卡培他滨

伊立替康(CPT-11、

)、美法仑、培美曲塞

和白蛋白结合紫杉醇(蛋白结合型紫杉醇、

)。能够进一步联合式(I)化合物的这些药物组合的示例有：TIP(紫杉醇[紫杉酚]、异环磷酰胺和顺氯氨铂)、VeIP(长春碱、异环磷酰胺和顺氯氨铂)和VIP(依托泊苷[VP-16]、异环磷酰胺和顺氯氨铂)。

在一些实施方式中，式(I)的化合物可与如下任何方法联用以治疗癌症：(a)激素治疗，例如芳香酶抑制剂、LHRH[促黄体素-释放激素]类似物和抑制剂等；(b)消融或栓塞法，例如射频消融(RFA)、乙醇(酒精)消融、微波热疗和冷冻手术(冷冻疗法)；(c)采用烷基化试剂的化疗法，所述烷基化试剂例如顺氯氨铂和卡波铂、奥克赛铂、二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥和异环磷酰胺；(d)采用代谢拮抗剂的化疗法，所述代谢拮抗剂例如咪唑硫嘌呤和巯基嘌呤；(e)采用植物类碱和萜类的化疗法，所述植物类碱和萜类例如长春花生物碱(即，长春新碱、长春花碱、长春瑞滨和长春地辛)和紫杉烷；(f)采用鬼臼毒素、依托泊苷、替尼泊苷和多西他赛的化疗法；(g)采用拓扑异构酶抑制剂的化疗法，所述拓扑异构酶抑制剂例如伊立替康、拓扑替康、安吖啶、依托泊苷、磷酸依托泊苷和替尼泊苷；(h)采用细胞毒抗生素的化疗法，所述细胞毒抗生素例如放线菌素、氨茴环霉素、阿霉素、道诺红霉素、戊柔比星、黄胆素、表柔比星、博莱霉素、普卡霉素和丝裂霉素；(i)采用酪氨酸激酶抑制剂的化疗法，所述酪氨酸激酶抑制剂例如甲磺酸伊马替尼(

也称作STI–571)、吉非替尼(易瑞沙，也称作ZD1839)、埃罗替尼(市售名称

)、硼替佐米

他莫昔芬、托法替尼、克里唑地尼、Bcl-2抑制剂(例如，临床试验中的奥巴克拉、ABT-263和棉子酚)、PARP抑制剂(例如，临床试验中的伊利帕尼、奥拉帕尼)、PI3K抑制剂(例如，III期试验中的哌立福辛)、VEGF受体2抑制剂(例如，阿帕替尼)、AN-152，(AEZS-108)Braf抑制剂(例如，维罗菲尼、达拉菲尼和LGX818)、MEK抑制剂(例如，曲美替尼和MEK162)、CDK抑制剂，(例如，PD-0332991)、盐霉素和索拉非尼；(j)采用单克隆抗体的化疗法，所述单克隆抗体例如利妥昔单抗(市售名称

或

)、曲妥单抗(赫赛汀，也称作ErbB2)、西妥昔单抗(市售名称

)和贝伐单抗(市售名称

)；和(k)放射治疗。

在一些实施方式中，糖尿病视网膜病可用式(I)的化合物和如下天然补充品中的一种或多种联合治疗：越桔、假叶树、银杏、葡萄籽提取物和碧萝芷(松树皮)。

在一些实施方式中，特发性肺纤维化/肺纤维化可用式(I)化合物和如下药物中的一种或多种联合治疗：吡非尼酮(吡非尼酮于2011年在欧洲以商品名

批准使用)，泼尼松，硫唑嘌呤，N-乙酰半胱氨酸，干扰素-γ1b，波生坦(波生坦目前正在IPF患者中进行研究，[美国呼吸和重症监护医学杂志](2011),184(1),92-9])，尼达尼布(BIBF 1120和Vargatef)，QAX576[英国药理学杂志(British Journal of Pharmacology)(2011),163(1),141–172]，以及抗炎剂如皮质类固醇。

在一些实施方式中，式(I)的化合物可与如下任何方法联用以治疗特发性肺纤维化/肺纤维化：氧疗、肺康复和手术。

在一些实施方式中，式(I)的化合物可与如下任何方法联用以治疗骨关节炎：(a)非类固醇抗炎药物(NSAID)，例如布洛芬、萘普生、阿司匹林和醋氨酚；(b)物理治疗；(c)注射皮质甾类药物；(d)注射透明质酸衍生物(例如，海尔根、欣维可)；(e)麻醉剂，如可待因；(f)联合吊带和/或鞋垫或能够固定或支持关节以协助保持关节上不受压力的任何装置(例如，薄条、背带、鞋垫或其它医用装置)；(g)重调骨骼(切骨术)；(h)关节替换(关节形成术)；和(i)联合慢性疼痛类。

在一些实施方式中，黄斑变性可用式(I)化合物和如下药物中的一种或多种联合治疗：贝伐单抗

兰尼单抗

哌加他尼那(Macugen)、阿柏西普

维替泊芬

联合光动力治疗(PDT)或联合如下任何方法：(a)联合激光以损毁异常血管(光凝)；和(b)联合增加的抗氧化维生素和锌的维生素摄取。

在一些实施方式中，色素性视网膜炎可用式(I)化合物和如下药物中的一种或多种联合治疗：UF-021(Ocuseva^TM)、维生素A棕榈酸盐和皮卡丘素或与如下任何方法联用：(a)与

II视网膜植入物联用；和(b)与干细胞和/或基因治疗联用。

本文所述化合物或其药学上可接受的盐的给予可以是任何接受的给药方式，包括但不限于：口服给药、皮下给药、静脉内给药、鼻腔给药、局部给药、经皮给药、腹膜内给药、肌内给药、肺内给药、阴道给药、直肠给药、本体给药、神经-耳科给药、眼内给药、结膜下给药、经眼前房注射、玻璃体内给药、腹膜内给药、鞘内给药、囊内给药、胸膜内给药、经伤口灌洗、颊内给药、腹内给药、关节内给药、耳内给药、支气管内给药、被膜内给药、脑膜内给药、经吸入给药、经气管内支气管内点滴法、经直接滴注到肺空洞、脊柱内给药、滑膜腔内给药、胸内给药、经胸膜腔造口术灌洗、硬膜外给药、鼓室内给药、脑池内给药、血管内给药、心室内给药、骨内给药、经感染骨的灌洗、或者经作为假体装置中任意掺混物的一部分而施加。在一些实施方式中，该给药方法包括口服或胃肠道外给药。

旨在用于药学应用的本文提供的化合物可作为晶体或无定形产品给予。药学上可接受的组合物可包括固体、半固体、液体、溶液、胶体、脂质体、乳剂、混悬剂、络合物、团聚体和气溶胶。剂型包括：例如，片剂、胶囊剂、粉末剂、液体制剂、混悬剂、栓剂、气溶胶、植入物、控释制剂等。它们可以通过例如固体栓、粉末或薄膜，通过例如沉淀、结晶、研磨、磨碎、超临界流体处理、凝聚、络合凝聚、包封、乳化、络合作用、冻干、喷雾干燥或蒸发干燥等方法获得。微波或射频干燥可用于此目的。这些化合物也可以缓释或控释剂型给予，包括长效注射剂、渗透泵、丸剂(片剂和/或胶囊剂)、经皮(包括电转运)贴片、植入物等，用于以预定的速率长时间给予和/或定时、脉冲给予。

这些化合物可单独给药，或者与传统药物运载体、赋形剂等联用。药学上可接受的赋形剂包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，自乳化药物递送系统(SEDDS)，例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，药物剂型中使用的表面活性剂，例如吐温(Tweens)、泊洛沙姆或其它类似的聚合物递送基质，血清蛋白，例如人血清白蛋白，缓冲物质，例如磷酸盐，三羟甲基氨基甲烷(tris)，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电介质，例如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯基吡咯烷酮，基于纤维素的物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物，以及羊毛脂。环糊精如α-、β和γ-环糊精，或化学改性的衍生物如羟烷基环糊精，包括2-和3-羟丙基-β--环糊精，或其它溶液化的衍生物也可用于提高文中所述的化合物的递送。可制备包含0.005％-100％范围内的本文所述化合物的剂型或组合物，余量由非毒性运载体补足。所考虑的组合物可包含0.001％-100％的本文提供的化合物，在一个实施方式中为0.1-95％，在另一个实施方式中为75-85％，在又一个实施方式中20-80％。制备这种剂型的实际方法是已知的，或是本领域技术人员所明白的；例如参见《雷明顿：药物科学和实践》(Remington:The Science andPractice of Pharmacy)，第22版(英国伦敦的药物出版社(Pharmaceutical Press)，2012)。

在一个实施方式中，组合物可采取诸如丸剂或片剂等单位剂型形式，因此该组合物除本文提供的化合物外还可包含：稀释剂如乳糖、蔗糖、磷酸二钙等；润滑剂如硬脂酸镁等；粘合剂如淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、纤维素、纤维素衍生物等。在另一种固体剂型中，粉末、药丸、溶液或混悬液(例如在碳酸亚丙酯、植物油、PEG’s、泊洛沙姆124或甘油三酸酯中)被包封在胶囊内(明胶或纤维素基胶囊)。也可以考虑其中本文提供的一种或多种化合物或其他活性剂物理上隔开的单位剂型，例如包含各药物颗粒的胶囊(或胶囊中的片剂)；双层片剂；双室凝胶胶囊等。也考虑肠溶覆层或缓释的口服剂型。

药学上可给予的液体组合物(例如)可通过以下方式制备：将本发明提供的化合物以及任选的药用佐剂溶解、分散或以其它方式置于载体中，从而形成溶液、胶体、脂质体、乳液、络合物、团聚体或混悬液，所述载体例如是水、盐水、水性右旋糖、甘油、二醇、乙醇等。如果需要，药物组合物可还包含少量无毒辅助物质如润湿剂；乳化剂；助溶剂(co-solvent)；增溶剂；pH缓冲剂等(例如醋酸钠、柠檬酸钠、环糊精衍生物、单月桂酸去水山梨糖醇酯、三乙醇胺乙酸酯、三乙醇胺油酸酯等)。

在一些实施方式中，人体中式(I)化合物的单位剂量为约0.25mg/Kg至约50mg/Kg。

在一些实施方式中，人体中式(I)化合物的单位剂量为约0.25mg/Kg至约20mg/Kg。

在一些实施方式中，人体中式(I)化合物的单位剂量为约0.50mg/Kg至约19mg/Kg。

在一些实施方式中，人体中式(I)化合物的单位剂量为约0.75mg/Kg至约18mg/Kg。

在一些实施方式中，人体中式(I)化合物的单位剂量为约1.0mg/Kg至约17mg/Kg。

在一些实施方式中，人体中式(I)化合物的单位剂量为约1.25mg/Kg至约16mg/Kg。

在一些实施方式中，人体中式(I)化合物的单位剂量为约1.50mg/Kg至约15mg/Kg。

在一些实施方式中，人体中式(I)化合物的单位剂量为约1.75mg/Kg至约14mg/Kg。

在一些实施方式中，人体中式(I)化合物的单位剂量为约2.0mg/Kg至约13mg/Kg。

在一些实施方式中，人体中式(I)化合物的单位剂量为约3.0mg/Kg至约12mg/Kg。

在一些实施方式中，人体中式(I)化合物的单位剂量为约4.0mg/Kg至约11mg/Kg。

在一些实施方式中，人体中式(I)化合物的单位剂量为约5.0mg/Kg至约10mg/Kg。

在一些实施方式中，该组合物以适合单次给药的单位剂型提供。

在一些实施方式中，该组合物以适合一天两次给药的单位剂型提供。

在一些实施方式中，该组合物以适合一天三次给药的单位剂型提供。

注射剂可以制备成常规形式，例如液体溶液、胶体、脂质体、络合物、团聚体或混悬液，或乳液，或适合在注射前在液体中重建的固体形式。这种胃肠外组合物中包含的本发明提供的化合物的百分比高度取决于其特殊性质，以及化合物的活性和患者的需要。但是，可使用溶液中0.01％-10％的活性成分百分比，如果组合物是固体或悬液，则可以更高，随后可以稀释到上述百分比。

在一些实施方式中，该组合物在溶液中包含约0.1-10％的活性剂。

在一些实施方式中，该组合物在溶液中包含约0.1-5％的活性剂。

在一些实施方式中，该组合物在溶液中包含约0.1-4％的活性剂。

在一些实施方式中，该组合物在溶液中包含约0.15-3％的活性剂。

在一些实施方式中，该组合物在溶液中包含约0.2-2％的活性剂。

在一些实施方式中，该组合物是适用于在约1-96小时内静脉输注连续给药的剂型。

在一些实施方式中，该组合物是适用于在约1-72小时内静脉输注连续给药的剂型。

在一些实施方式中，该组合物是适用于在约1-48小时内静脉输注连续给药的剂型。

在一些实施方式中，该组合物是适用于在约1-24小时内静脉输注连续给药的剂型。

在一些实施方式中，该组合物是适用于在约1-12小时内静脉输注连续给药的剂型。

在一些实施方式中，该组合物是适用于在约1-6小时内静脉输注连续给药的剂型。

在一些实施方式中，这些组合物可以约5mg/m²至约300mg/m²的剂量通过静脉输注给予至人体。

在一些实施方式中，这些组合物可以约5mg/m²至约200mg/m²的剂量通过静脉输注给予至人体。

在一些实施方式中，这些组合物可以约5mg/m²至约100mg/m²的剂量通过静脉输注给予至人体。

在一些实施方式中，这些组合物可以约10mg/m²至约50mg/m²的剂量通过静脉输注给予至人体。

在一些实施方式中，这些组合物可以约50mg/m²至约200mg/m²的剂量通过静脉输注给予至人体。

在一些实施方式中，这些组合物可以约75mg/m²至约175mg/m²的剂量通过静脉输注给予至人体。

在一些实施方式中，这些组合物可以约100mg/m²至约150mg/m²的剂量通过静脉输注给予至人体。

需要注意的是，浓度和剂量值还会根据特定的化合物和待缓解的病症严重程度而变化。还应理解，对于任何具体的病人，应当随着时间根据个体的需求以及给予或监督组合物给予的人员的专业判断来调节具体的给药方案，本文所列浓度范围仅仅是示例性的，不会对所要求保护的组合物的范围或实施构成限制。

在一个实施方式中，组合物例如通过雾化器、计量吸入器、喷雾器、薄雾器、气溶胶、干粉吸入器、吹入器、液体滴注器或其他合适的设备或技术给予呼吸道(包括鼻腔和肺部)。

在一些实施方式中，提供旨在向鼻腔粘膜递送的气溶胶用于通过鼻子吸入。对于鼻腔的最优递送而言，吸入粒径约为5-100微米是有用的，优选粒径约为10-60微米。对于鼻腔递送，需要较大的吸入粒径使得对于鼻腔粘膜的作用最大化并且使得给予制剂的肺部沉积最小化或者防止肺部沉积。在一些实施方式中，提供旨在向肺部递送的气溶胶，用于通过鼻子或嘴吸入。对于向肺部的递送，吸入气动粒径为约小于10μm(例如约1至约10微米)是有用的。吸入颗粒可以是包含溶解的药物的液滴，包含悬浮的药物颗粒的液滴(如果药物在悬浮介质中不溶)，纯药物物质的干燥颗粒，掺入赋形剂的药物物质，脂质体，乳剂，胶体系统，团聚体，药物纳米颗粒的聚集体，或者包含包埋的药物纳米颗粒的稀释剂的干燥颗粒。

在一些实施方式中，旨在呼吸递送(全身性或局部性)的本文所述式(I)的化合物可以以水性制剂形式，以非水溶液或悬浮液形式，以含或不含醇的卤化烃推进剂的悬浮液或溶液形式，以胶体系统形式，以乳剂、团聚体形式或者以干燥粉末形式给予。水性制剂可以采用液压或超声雾化作用或者通过改良的微泵系统(如软雾吸入器，

或

系统)通过液体雾化器气雾化。基于推进剂的系统可采用合适的加压计量吸入器(pMDI)。干燥粉末可采用干粉吸入器装置(DPIs)，其能够有效分散药物物质。可以通过选择合适的装置获得所需的粒径和分布。

在一些实施方式中，本文所述式(I)的化合物可以通过各种方法给予耳部。例如，可以使用圆窗导管(例如美国专利号6,440,102和6,648,873)。

或者，制剂可掺入管芯在外耳和中耳间使用(例如美国专利号6,120,484)或者吸收到胶原海绵或其他固体支持物上(例如美国专利号4,164,559)。

如果需要，本发明的制剂可以掺入凝胶制剂中(例如美国专利号4,474,752和6,911,211)。

在一些实施方式中，旨在耳朵递送的本文所述式(I)的化合物可以通过植入泵和递送系统给予，经过针直接进入中耳或内耳(耳蜗)，或者经过耳蜗植入物管心针电极通道或者可选制备的药物递送通道(例如但不限于经颞骨进入耳蜗的针)。

其他选择包括通过泵经薄膜递送，所述薄膜涂覆在多通道电极上，或者涂覆在具有为此目的刻入薄膜的特别包埋药物的递送通道(通路)的电极上。在其他实施方式中，酸性或碱性的固体式(I)化合物可以通过外部或内部植入的泵系统的储库递送。

本发明的制剂可以通过鼓室内注射入中耳、内耳或者耳蜗给予耳朵(例如美国专利号6,377,849和系列号11/337,815)。

治疗剂的鼓室内注射是将治疗剂在鼓膜后面注射到中耳和/或内耳的技术。在一个实施方式中，本文所述的制剂可以通过经鼓膜注射直接给予到蜗窗膜上。在另一个实施方式中，本文所述的离子通道调节剂耳朵可接受的制剂可以通过非经鼓膜到内耳的途径给予到蜗窗膜上。在其他实施方式中，本文所述的制剂可以通过包括蜗窗嵴的修复的进入蜗窗膜的外科手术方法给予到蜗窗膜上。

在一些实施方式中，将式(I)的化合物配制为直肠组合物，如灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫、直肠气溶胶、栓剂、胶冻栓剂或滞留灌肠剂，其包含常规栓剂基料如可可油或其它甘油酯，以及合成聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮、PEG(如PEG软膏)等。

用于直肠给药的栓剂(溶液、胶体、悬浮液或络合物的形式)可以通过将本发明提供的化合物与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在常温下为固体但在直肠温度下为液体，因而在直肠中熔化或溶蚀/溶解并释放化合物。这些材料包括可可豆脂、甘油明胶、氢化植物油、泊洛沙姆、各种分子量的聚乙二醇的混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯。在本发明的栓剂形式中，首先熔化低熔点的蜡(例如但不限于脂肪酸甘油酯的混合物)，任选地与可可豆脂一起熔化。

固体组合物可以不同类型的剂型提供，取决于本发明提供的化合物的物理化学性质、所需的溶解速率、成本考虑和其它标准。在一个实施方式中，固体组合物是单一单位。这指示一个单位剂量的化合物包含在单个物理形状的固体形式或制品中。换言之，固体组合物是连贯的，这与多单位剂型不同，多单位剂型中单位是不连贯的。

可用作固体组合物剂型的单一单位的示例包括片剂例如压缩片剂、膜样单位、箔样单位、薄片、冻干基质单位等等。在一个实施方式中，固体组合物是高度多孔的冻干形式。有时这种冻干物也称为薄片或冻干片剂，由于崩解迅速使得化合物能迅速溶解而特别有用。

另一方面，对于一些应用，固体组合物还可以上述多单位剂型形式形成。多单位的示例是粉末、颗粒、微粒、小丸、微型片、珠、冻干粉末等。在一个实施方式中，固体组合物是冻干粉末。这种分散的冻干体系包含大量粉末颗粒，并且由于在粉末形成中使用冻干工艺，各颗粒具有不规则的多孔微结构，借助该结构粉末能非常迅速地吸收水，实现快速溶解。考虑泡腾组合物以助于化合物的快速分散和吸收。

也能实现快速药物溶解的另一类多颗粒体系是水溶性赋形剂的粉末、颗粒或小丸的体系，所述赋形剂用本发明提供的化合物涂覆，从而该化合物位于各颗粒的外表面上。在该体系中，水溶性的低分子量赋形剂可用于制备这类涂覆颗粒的核，然后用包含化合物和例如一种或多种其它赋形剂的涂覆组合物对核进行涂覆，所述其它赋形剂例如是粘合剂、成孔剂、糖类、糖醇、成膜聚合物、增塑剂、或在药物涂覆组合物中使用的其它赋形剂。

本文还提供试剂盒。通常，试剂盒包含一种或多种本文所述的化合物或组合物。在一些实施方式中，药盒可包含一个或多个递送系统，例如，用于递送或给予本文提供的化合物，以及药盒的使用说明(例如，用于治疗患者的说明书)。在另一个实施方式中，所述药盒可包含本文所述的化合物或组合物和指示该内容物要给予癌症患者的标签。在另一个实施方式中，药盒可包含文中所述的化合物或组合物和指示该内含物要给予患有以下疾病中的一种或多种的病人的标签：肝细胞癌、结肠癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、卵巢癌、糖尿病性视网膜病、肺纤维化、类风湿性关节炎、脓毒血症、强直性脊柱炎、牛皮癣、硬皮病、霉菌和病毒感染、骨和软骨疾病、阿尔茨海默病、肺病、骨/骨质疏松症(手腕，脊柱，肩部和臀部)骨折、骨关节炎、关节软骨(软骨)缺陷、退行性颈椎间盘疾病(或椎间盘退变)、结肠息肉病、骨密度和眼脉管缺陷(骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征，OPPG)、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、视网膜血管发生、早期冠心病、先天性四肢切断综合征、副中肾管退化和男性化、SERKAL综合征、2型糖尿病、富尔曼(Fuhrmann)综合征、AARRS(Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel)短肢综合征、牙-甲-皮肤发育异常、肥胖症、裂手/足畸形、尾侧重复综合征、先天性缺牙、维尔姆斯瘤、骨骼发育异常、灶性皮肤发育不全、常染色体隐性甲缺如、神经管缺陷、α地中海贫血(ATRX)综合征、脆性X综合征、ICF综合征、安琪曼(Angelman)综合征、帕-魏二氏综合征、贝-威二氏综合征、诺里病和Rett综合征。

治疗方法

本文提供的化合物和组合物可用作Wnt通路中一个或多个组分(包括一种或多种Wnt蛋白)的抑制剂和/或调节剂，因此可用于治疗涉及Wnt信号传导异常的各种病症和疾病，例如癌症或与异常血管生成、细胞增殖和细胞周期相关的其它疾病。因此，本文所述的化合物和组合物可用于治疗Wnt通路和/或一种或多种Wnt信号传导组分的突变或失调导致的癌症，减少或抑制血管发生，减少或抑制细胞增殖，矫正遗传性障碍，和/或治疗神经病症/障碍/疾病。可以用本文所述的化合物和组合物治疗的疾病的非限制性例子包括：各种癌症，糖尿病性视网膜病，肺纤维化，类风湿性关节炎，硬皮病，霉菌和病毒感染，骨和软骨疾病，神经病症/疾病如阿耳茨海默病，肌萎缩侧索硬化(ALS)，运动神经元疾病，多发性硬化或孤独症，肺病，骨/骨质疏松症(手腕，脊柱，肩部和臀部)骨折，结肠息肉病，骨密度和眼中脉管缺陷(骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征，OPPG)，家族性渗出性玻璃体视网膜病变，视网膜血管发生，早期冠心病，先天性四肢切断综合征，副中肾管退化和男性化，SERKAL综合征，2型糖尿病，富尔曼(Fuhrmann)综合征，AARRS(Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel)短肢综合征，牙-甲-皮肤发育异常，肥胖症，裂手/足畸形，尾侧重复综合征，先天性缺牙，维尔姆斯瘤，骨骼发育异常，灶性皮肤发育不全，常染色体隐性甲缺如，神经管缺陷，α地中海贫血(ATRX)综合征，脆性X综合征，ICF综合征，安琪曼(Angelman)综合征，帕-魏二氏综合征，贝-威二氏综合征，诺里病和Rett综合征。

对于癌症，已知Wnt通路在各种癌症中组成型激活，所述癌症包括(例如)结肠癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌和白血病(如CML、CLL和T-ALL)。所以，本文所述的化合物和组合物可用于治疗其中Wnt通路组成型激活的这些癌症。在某些实施方式中，所述癌症选自肝细胞癌、结肠癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤和卵巢癌。

本文所述的化合物和组合物还可治疗其它癌症。

更具体地说，本文所述化合物、组合物和方法可治疗的癌症包括但不限于以下：

1)乳腺癌，包括例如ER⁺乳腺癌，ER^-乳腺癌，her2^-乳腺癌，her2⁺乳腺癌，间质肿瘤，例如纤维腺瘤，叶状肿瘤和肉瘤，以及上皮肿瘤，例如大管道乳头状瘤；乳房恶性肿瘤，包括原位(非浸润性)癌和浸润性(浸润)癌，原位(非浸润性)癌包括原位导管癌(包括佩吉特病)和原位小叶癌，浸润性(浸润)癌包括但不限于浸润性导管癌，浸润性小叶癌，髓样癌，胶样(粘液)癌，管状癌和浸润性乳头状癌；以及各种恶性肿瘤。乳腺癌的其它例子可包括：管状A型(luminal A)、管状B型(luminal B)、基底A型(basal A)、基底B型(basal B)，以及三阴乳腺癌，其是雌激素受体阴性(ER^-)、孕酮受体阴性和her2阴性的(her2^-)。在一些实施方式中，乳腺癌可具有高风险Oncotype评分。

2)贲门癌，包括例如肉瘤，例如血管肉瘤，纤维肉瘤，横纹肌肉瘤和脂肉瘤；粘液瘤；横纹肌瘤；纤维瘤；脂肪瘤和畸胎瘤。

3)肺癌，包括例如支气管癌，例如鳞状上皮细胞癌，未分化小细胞癌，未分化大细胞癌和腺癌；肺泡和细支气管癌；支气管腺瘤；肉瘤；淋巴瘤；软骨瘤性错构瘤；和间皮瘤。

4)胃肠癌，包括例如食管癌，例如鳞状上皮细胞癌，腺癌，平滑肌肉瘤和淋巴瘤；胃癌，例如癌瘤，淋巴瘤和平滑肌肉瘤；胰腺癌，例如导管腺癌，胰岛素瘤，胰高血糖素瘤，胃泌素瘤，类癌瘤和舒血管肠肽瘤；小肠癌，例如腺癌，淋巴瘤，类癌瘤，卡波西肉瘤，平滑肌瘤，血管瘤，脂肪瘤，神经纤维瘤和纤维瘤；大肠癌，例如腺癌，管状腺瘤，绒毛状腺瘤，错构瘤和平滑肌瘤。

5)生殖泌尿道癌，包括例如肾癌，例如腺癌，维尔姆斯瘤(肾胚细胞瘤)，淋巴瘤和白血病；膀胱和尿道癌症，例如鳞状上皮细胞癌，移行细胞癌和腺癌；前列腺癌，例如腺癌和肉瘤；睾丸癌，例如精原细胞瘤，畸胎瘤，胚胎性癌，畸胎癌，绒毛膜癌，肉瘤，间质细胞癌，纤维瘤，纤维腺瘤，腺瘤样瘤和脂肪瘤。

6)肝癌，包括例如肝癌，例如肝细胞癌；胆管癌；肝毒细胞瘤；血管肉瘤；肝细胞腺瘤；和血管瘤。

7)骨癌，包括例如成骨肉瘤(骨肉瘤)，纤维肉瘤，恶性纤维组织细胞瘤，软骨肉瘤，尤因肉瘤，恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)，多发性骨髓瘤，恶性巨细胞瘤脊索瘤，骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)，良性软骨瘤，成软骨细胞瘤，软骨粘液样纤维瘤(chondromyxofibroma)，骨样骨瘤和巨细胞瘤。

8)神经系统癌，包括例如颅癌，例如骨瘤，血管瘤，肉芽瘤，黄色瘤和畸形性骨炎；脑膜癌，例如脑脊膜瘤，脑脊膜肉瘤和神经胶质瘤病；脑癌，例如星形细胞瘤，成神经管细胞瘤，神经胶质瘤，室管膜瘤，生殖细胞瘤(松果体瘤)，多形性成胶质细胞瘤(glioblastomamultiform)，少突神经胶质瘤，少突胶质细胞瘤，神经鞘瘤，视网膜母细胞瘤和先天性肿瘤；和脊髓癌，例如神经纤维瘤，脑脊膜瘤，神经胶质瘤和肉瘤。

9)妇科癌症，包括例如子宫癌，例如子宫内膜癌；宫颈癌，例如子宫颈癌(cervicalcarcinoma)，癌前宫颈非典型增生；卵巢癌症，例如卵巢癌(ovarian carcinoma)，包括浆液性囊腺癌，粘液性囊腺癌，未分类癌，颗粒-卵泡膜细胞癌，撑持细胞睾丸间质细胞瘤(Sertoli Leydig cell tumors)，无性细胞瘤和恶性畸胎瘤；外阴癌，例如鳞状上皮细胞癌，上皮内癌，腺癌，纤维肉瘤和黑素瘤；阴道癌，例如透明细胞癌，鳞状上皮细胞癌，葡萄状肉瘤和胚胎性横纹肌肉瘤；输卵管癌，例如癌瘤。

10)血液癌症，包括例如血癌，例如急性髓细胞样白血病，慢性髓细胞样白血病，急性成淋巴细胞性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，骨髓增生性疾病，多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征，霍奇金氏淋巴瘤，非霍奇金氏淋巴瘤(恶性淋巴瘤)和瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症。

11)皮肤癌和皮肤病症，包括例如恶性黑色素瘤和转移性黑色素瘤，基底细胞癌，鳞状上皮细胞癌，卡波西肉瘤，莫尔斯发育不良痣(moles dysplastic nevi)，脂肪瘤，血管瘤，皮肤纤维瘤，瘢痕瘤和银屑病。

12)肾上腺癌，包括例如成神经细胞瘤。

更具体地，可通过本文所述的化合物，组合物和方法治疗的中枢神经系统肿瘤包括：

1)星形细胞肿瘤，例如弥漫性星形细胞瘤(原纤维，原生质，宝石细胞，混合)，间变性(恶性)星形细胞瘤，多形性胶质母细胞瘤(巨细胞胶质母细胞瘤和胶质肉瘤)，毛细胞星形细胞瘤(毛细胞黏液样(pilomyxoid)星形细胞瘤)，多形性黄色星形细胞瘤，室管膜下巨细胞星形细胞瘤和胶质瘤病脑瘤。

2)少突神经胶质瘤，例如少突神经胶质瘤和间变性少突神经胶质瘤。

3)少突星形细胞肿瘤，例如少突星形细胞瘤和间变性少突星形细胞瘤。

4)室管膜肿瘤，例如，室管膜瘤，粘液性室管膜瘤，室管膜瘤，(细胞，乳头状，透明细胞，鞣酸细胞的)和间变性(恶性)室管膜瘤。

5)脉络丛肿瘤，例如脉络丛乳头状瘤，非典型脉络丛乳头状瘤和脉络丛癌。

6)神经元和混合神经元-神经胶质瘤，例如神经节细胞瘤，神经胶质瘤，胚胎发育不良神经上皮肿瘤(DNET)，小脑发育不良性神经节细胞瘤(Lhermitte-Duclos)，增生性婴儿星形细胞瘤/神经节细胞瘤，中枢神经细胞瘤，间变性神经胶质瘤，室外神经细胞瘤，小脑脂质细胞瘤，乳头状神经胶质瘤，第四脑室的玫瑰花结形成的神经胶质瘤，以及终末的副神经节细胞瘤。

7)松果体肿瘤，例如松果体细胞瘤，松果体细胞瘤，松果体区域的乳头状肿瘤和中间分化的松果体实质肿瘤。

8)胚胎性肿瘤，例如成神经管细胞瘤(具有广泛结节性的成神经管细胞瘤，间变性成神经管细胞瘤，增生性肿瘤，大细胞，黑色素，成髓母细胞瘤)，髓质上皮瘤，幕上原始神经外胚层肿瘤和原始神经外胚层肿瘤(PNET)，例如神经母细胞瘤，神经节细胞瘤，室管膜母细胞瘤和非典型畸胎瘤/横纹肌样瘤。

9)神经细胞肿瘤，例如嗅觉(成神经母细胞瘤)，嗅神经上皮瘤和肾上腺和交感神经系统的神经母细胞瘤。

10)胶质瘤，例如星形细胞瘤，第三脑室的脊索样胶质瘤和血管中心性神经胶质瘤。

11)颅神经和脊柱神经的肿瘤，例如神经鞘瘤，神经纤维瘤神经周围瘤和恶性外周神经鞘瘤。

12)脑膜肿瘤，例如脑膜上皮细胞肿瘤，例如脑膜瘤(非典型脑膜瘤和间变性脑膜瘤)；间充质肿瘤，如脂肪瘤，血管脂肪瘤，蛰伏脂肪瘤，脂肪肉瘤，孤立性纤维瘤，纤维肉瘤，恶性纤维组织细胞瘤，平滑肌瘤，平滑肌肉瘤，横纹肌瘤，横纹肌肉瘤，软骨瘤，软骨肉瘤，骨瘤，骨肉瘤，骨软骨瘤，血管瘤，上皮样血管内皮瘤，血管外皮细胞瘤，间变性血管外皮细胞瘤，血管肉瘤，卡波西肉瘤和尤因肉瘤；原发性黑素细胞病变，例如弥漫性黑素细胞增多症，黑素细胞瘤，恶性黑素瘤，脑膜黑色素瘤病；和血管母细胞瘤。

13)造血系统的肿瘤，例如恶性淋巴瘤，浆细胞瘤和粒细胞肉瘤。

14)生殖细胞肿瘤，例如生殖细胞瘤，胚胎癌，卵黄囊肿瘤，绒毛膜癌，畸胎瘤和混合生殖细胞肿瘤。

15)鞍区的肿瘤，例如颅咽管瘤，颗粒细胞瘤，垂体细胞瘤和腺垂体的梭形细胞嗜酸细胞瘤。

这些癌症可以是转移性或非转移性实体瘤。这些癌症还可以作为弥散性组织出现，例如白血病。因此，本文提供的术语“肿瘤细胞”包括受上述任一疾病影响的细胞。

利用本文所述化合物或组合物治疗癌症的方法可与现有的癌症治疗方法(例如化疗、放疗或外科手术(如卵巢切除术))联用。在一些实施方式中，可在另一抗癌症药物或治疗之前、期间或之后给予化合物或组合物。

本文所述化合物和组合物可用作抗血管生成药剂和调节和/或抑制蛋白激酶活性的药剂，因此能治疗癌症和与蛋白激酶介导的细胞增殖相关的其它疾病。例如，本文所述的化合物能够抑制一种或多种激酶的活性。因此，本文提供了一种通过激酶抑制治疗癌症或预防或减少血管发生的方法。

除了治疗癌症，本文所述化合物和组合物还可用作细胞周期控制剂以治疗患者的增殖性疾病。过度增殖有关的疾病包括，例如癌症、硬皮病、涉及白细胞不良增殖的免疫疾病以及再狭窄和其它平滑肌疾病。此外，此类化合物可用于预防有丝分裂后组织和/或细胞的去分化。

与不受控或异常细胞增殖相关的疾病或病症包括但不限于以下：

各种癌症，包括但不限于：癌瘤、淋巴谱系的造血系统肿瘤、骨髓谱系的造血系统肿瘤、间充质来源的肿瘤、中枢和周围神经系统的肿瘤，以及其它肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤和卡波西肉瘤。

以异常细胞增殖为特征的疾病过程，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病、动脉粥样硬化、关节炎、小球肾炎、血管成形术或血管外科手术后再狭窄、炎性肠病、移植排斥、内毒素性休克和真菌感染。纤维变性疾病如皮肤纤维化；硬皮病；进行性全身纤维化；肺纤维化；肌肉纤维化；肾纤维化；肾血管球硬化症；肾小球肾炎；肥厚性瘢痕；子宫纤维化；肾脏纤维化；肝硬化，肝纤维化；脂肪肝病(FLD)；粘连，如那些发生在腹部、骨盆、脊柱或腱的粘连；慢性阻塞性肺病；心肌梗塞后纤维化；肺纤维化；与扩散/间质性肺病相关的纤维化和瘢痕形成；中枢神经系统纤维化，如中风后纤维化；与神经变性疾病如阿耳茨海默病或多发性硬化相关的纤维化；与增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)相关的纤维化；再狭窄；子宫内膜异位；局部缺血疾病和放射性纤维化。

凋亡缺陷相关的疾病，例如癌症(包括但不限于上述提到的类型)，病毒感染(包括但不限于疱疹病毒，痘病毒，EB病毒，辛德比斯病毒和腺病毒)，感染HIV的个体中AIDS发展的预防，自身免疫性疾病(包括但不限于系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，败血症，强直性脊柱炎，牛皮癣，硬皮病，自身免疫介导的肾小球肾炎，炎性肠病和自身免疫性糖尿病)，神经变性疾病(包括但不限于阿耳茨海默病，肺病，肌萎缩性脊髓侧索硬化，色素性视网膜炎，帕金森病，爱滋病引起的痴呆症，脊髓性肌萎缩和小脑变性)，骨髓增生异常综合征，再生障碍性贫血，与心肌梗塞相关的局部缺血性损伤，中风和再灌注损伤，心律不齐，动脉粥样硬化，毒素诱导的或酒精引起的肝病，血液疾病(包括但不限于慢性贫血和再生障碍性贫血)，肌骨骼系统的退行性疾病(包括但不限于骨质疏松症和关节炎)，肌腱病如肌腱炎和肌腱变性，阿司匹林过敏性鼻窦炎(aspirin-sensitive rhinosinusitis)，囊性纤维化，多发性硬化症，肾脏疾病和癌性疼痛。

Wnt信号传导组分突变所致遗传疾病，例如结肠息肉病，骨密度和眼中脉管缺陷(骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征，OPPG)，家族性渗出性玻璃体视网膜病变，视网膜血管发生，早期冠心病，先天性四肢切断综合征，副中肾管退化和男性化，SERKAL综合征，2型糖尿病，富尔曼(Fuhrmann)综合征，AARRS(Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel)短肢综合征，牙-甲-皮肤发育异常，肥胖症，裂手/足畸形，尾侧重复综合征，先天性缺牙，维尔姆斯瘤，骨骼发育异常，灶性皮肤发育不全，常染色体隐性甲缺如，神经管缺陷，α地中海贫血(ATRX)综合征，脆性X综合征，ICF综合征，安琪曼(Angelman)综合征，帕-魏二氏综合征，贝-威二氏综合征和Rett综合征。

已经发现本文提供的化合物和组合物具有免疫调节活性，并且预期控制先天和适应性免疫系统(例如巨噬细胞，小胶质细胞，树突细胞，B和T细胞)并抑制众所周知参与多种疾病领域的慢性炎症的促炎细胞因子释放(例如TNF，IL-6，IL-1，IFN-γ)。因此，本文提供的化合物和组合物可用于治疗与病症和疾病相关的慢性炎症，包括但不限于：眼病，关节疼痛，关节炎(类风湿，骨质，银屑病痛风)，癌症(结肠，乳腺，肺，胰腺和其他)，胃肠道疾病(溃疡性结肠炎和炎症性肠病)，肺部疾病(慢性阻塞性肺病和哮喘)，过敏症，皮肤病(特应性皮炎和牛皮癣)，糖尿病，胰腺炎，肌腱炎，肝炎，心脏病，心肌炎，中风，狼疮和神经系统疾病，如多发性硬化症，帕金森氏症和痴呆症，包括阿尔茨海默病。

本文提供的化合物和组合物可用作酶DYRK1A的抑制剂和/或调节剂，因此可用于治疗与tau蛋白，淀粉样蛋白，α-突触核蛋白，TDP-43或FUS病理学相关的多种病症和疾病，包括但不限于阿尔茨海默病，肌萎缩侧索硬化症(ALS)，唐氏综合症，额颞叶痴呆(FTD)，包括FTD与帕金森综合征-17(FTDP-17)，行为变异额颞叶痴呆(bvFTD)，FTD在运动患者神经元病(MND)(通常为肌萎缩侧索硬化，也称为FTD-ALS)，皮质基底节变性(CBD)(也称为皮质基底神经节变性)，进行性核上性麻痹，原发性进行性失语症(PPA)，球状胶质细胞病(GGT)，1型肌强直性营养不良(DM1)(也称为斯太内尔病)，2型肌强直性营养不良(DM2)(也称近端肌强直性肌病)，关岛复合体，嗜银颗粒病，癫痫性痴呆，脑炎后帕金森病，路易体痴呆，帕金森病，皮克病，以及其他具有明显神经变性的疾病，如自闭症，痴呆，癫痫，亨廷顿舞蹈病，多发性硬化症；与获得性脑损伤相关的疾病和病症，如慢性创伤性脑病，创伤性脑损伤，肿瘤和中风。

可用本文提供的化合物和组合物治疗的神经病症(例如、神经障碍和神经疾病)的非限制性实例包括：阿尔茨海默病、失语症、失用症、蛛网膜炎、共济失调性毛细血管扩张症、注意力缺陷多动障碍、听觉处理障碍、自闭症、酒精中毒、贝尔麻痹、双相情感障碍、臂丛神经损伤、卡纳万病、腕管综合征、灼痛、中枢性疼痛综合征、脑桥中央髓鞘溶解、中央核肌病、头颅疾病、脑动脉瘤、脑动脉硬化、脑萎缩、脑巨人症、脑瘫、脑血管炎、颈椎管狭窄、腓骨肌萎缩症、小脑扁桃体下疝畸形、慢性疲劳综合征、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、慢性疼痛、科-罗氏综合征、复杂区域疼痛综合征、压迫性神经病、先天性面神经痛、皮质基底节变性、颅动脉炎、颅缝早闭、克雅氏病、累积性创伤失调、皮质醇增多症、巨细胞包涵体病、库欣综合征、巨细胞包涵体体疾病(CIBD)、第四脑室闭锁综合征、唐氏综合征、德-卡氏综合征、下臂丛麻痹、德热里那-索塔斯病、睡眠周期延迟综合征、痴呆、皮肌炎、发展性运动障碍、糖尿病性神经病、弥漫性硬化、法拉维综合征、家族性自主神经异常、计算障碍、书写困难、诵读困难、张力障碍、空蝶鞍综合征、脑炎、脑膨出、脑三叉神经区血管瘤、大便失禁、癫痫、欧勃氏麻痹、红斑性肢痛病、特发性震颤、法布瑞氏症、华尔思综合征、家族性痉挛性瘫痪、热性癫痫、费舍尔综合征、弗里德希氏共济失调、纤维肌痛、福维尔氏综合征、高歇氏病、格斯特曼氏综合征、巨细胞性动脉炎、巨细胞性包涵体病、球形细胞样脑白质病、灰质异位症、格林-巴利综合征、HTLV-1相关脊髓病、蛋白球色素退变综合征、偏侧面肌痉挛、遗传性痉挛性截瘫、多神经炎性遗传性运动失调、耳带状疱疹、带状疱疹、平山综合征、前脑无裂畸形、亨廷顿氏舞蹈病、水脑畸形、脑水肿、皮质醇增多症、缺氧、免疫介导的脑脊髓炎、包涵体肌炎、色素失调症、小儿植烷酸存储疾病、小儿雷夫叙姆病、婴儿点头痉挛、炎症性肌病、颅内囊肿、颅内压增高、朱波特氏综合征、卡拉科氏综合征、克恩-塞尔综合征、甘乃迪氏症、金斯波兰尼综合征、短颈综合征、克拉博病、库格博-伟兰德症、库鲁病、拉夫拉病、兰伯特-伊顿肌无力综合征、兰道-克莱夫纳综合征、延髓外侧(Wallenberg)综合征、利氏病、林-格综合征、莱仕-奈恩综合征、脑白质营养不良、路易体痴呆症、无脑回症、闭锁综合征、路格里克氏病、腰椎间盘突出症、腰椎椎管狭窄、莱姆病、马查多-约瑟夫病(3型脊髓小脑性共济失调)、巨脑、视物显大症、巨脑症、梅-罗综合征、美尼尔病、脑膜炎、门克氏病、异染性脑白质营养不良、小头、视物显小症、米勒费舍尔综合征、恐音症、线粒体性肌病、默比乌斯综合征、单肢肌萎缩、运动神经元症、运动技能疾患、烟雾病、黏多糖贮积症、多发梗塞性痴呆、多灶性运动神经病、多发性硬化、多系统萎缩症、肌肉萎缩症、肌痛性脑脊髓炎、重症肌无力、脑脱髓鞘弥漫性硬化、婴儿抽搐性脑症、肌阵挛、肌病、肌小管性肌病、先天性肌强直、发作性睡病、神经纤维瘤病、神经阻滞剂恶性综合征、红斑狼疮、神经性肌强直、神经元蜡样脂褐质沉积症、尼曼—匹克病、奥沙利文-麦克劳德综合征、枕神经痛、脊髓拴系综合征、大田原综合征、橄榄体脑桥小脑萎缩、眼阵挛-肌阵挛综合征、视神经炎、直立性低血压、重复视、感觉异常、帕金森氏病、先天性肌强直病、癌旁病、阵发性发作、帕罗综合征、佩梅氏病、周期性麻痹、周围神经病变、旋光性喷嚏反射、植烷酸贮积病、匹克氏病、多小脑回(PMG)、多肌炎、脑穿通、小儿麻痹后综合征、带状疱疹后遗神经痛(PHN)、体位性低血压、普拉德-威利综合征、原发性脊髓侧索硬化、朊病毒病、进行性面部偏侧萎缩、进行性多灶性白质脑病、进行性核上性麻痹、假性脑瘤、I型姆齐亨特氏综合征、II型姆齐亨特氏综合征、III型姆齐亨特氏综合征、拉斯马森脑炎、反射神经血管萎缩症、雷夫叙姆病、多动腿综合征、逆转录病毒相关脊髓病、解救综合征、雷氏综合征、律动疾病、龙伯格综合征、舞蹈病、山霍夫氏病、精神分裂症、席勒氏病、脑裂、感觉统合机能障碍、视隔发育不良、害羞拖拉综合征、肖格伦综合征、饱食喷嚏症(snatiation)、儿童期巨脑畸形综合征、痉挛状态、脊柱裂、脊髓肿瘤、脊髓性肌萎缩、脊髓小脑性共济失调、斯-里-奥三氏综合征、僵人综合征、中风、斯-韦二氏综合征、亚急性硬化性全脑炎、皮层下动脉硬化性脑病、表面铁沉积病、西登哈姆氏舞蹈病、晕厥、共同感觉、脊髓空洞症、跗管综合征、迟发性运动障碍、迟发性精神障碍、塔洛夫囊肿、泰-萨二氏病、颞动脉炎、强直、骨髓栓系综合征、肌强直性白内障、胸廓出口综合征、三叉神经痛、托德氏瘫痪、妥瑞症、中毒性脑病、短暂性脑缺血发作、传染性海绵状脑病、横贯性脊髓炎、震颤、三叉神经痛、热带痉挛性轻截瘫、嗜眠病、结节性脑硬化、Ubisiosis病、视网膜小脑及脊髓血管瘤症(VHL)、韦纽伊斯克脑脊髓炎(VE)、瓦伦贝综合症、韦德尼希病、霍夫曼病、韦斯特综合征、威廉姆斯综合征、威尔森病和脑肝肾综合征。

本发明的化合物和组合物也可用于抑制侵入性癌症的发展、肿瘤血管发生和转移。

在一些实施方式中，本发明提供了治疗与异常细胞增生相关的疾病或病症的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多种式(I)的化合物，联合(同时或依次)给予至少一种其他试剂。

在一些实施方案中，本公开内容提供了治疗或改善患者中选自下组的病症或疾病的方法：癌症，肺纤维化，特发性肺纤维化(IPF)，退行性椎间盘疾病，骨/骨质疏松性骨折，骨或软骨病和骨关节炎，该方法包括给予患者治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。

在一些实施方式中，药物组合物包含治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。

在一些实施方式中，该方法治疗患者中与异常Wnt信号传导相关的疾病或病症，该方法包括给予患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述病症或疾病是与癌症相关的疼痛和炎症。

在一些实施方案中，所述病症或疾病是与关节相关的疼痛和炎症。

在一些实施方案中，所述病症或疾病是与膝盖相关的疼痛和炎症。

在一些实施方案中，所述病症或疾病是与髋相关的疼痛和炎症。

在一些实施方案中，所述病症或疾病是与肩相关的疼痛和炎症。

在一些实施方案中，所述病症或疾病是与关节炎相关的疼痛和炎症。

在一些实施方案中，所述病症或疾病是与胃肠道疾病相关的疼痛和炎症。

在一些实施方案中，所述病症或疾病是与肺病相关的疼痛和炎症。

在一些实施方案中，所述病症或疾病是与过敏相关的疼痛和炎症。

在一些实施方案中，所述病症或疾病是与皮肤病相关的疼痛和炎症。

在一些实施方案中，所述病症或疾病是与糖尿病相关的疼痛和炎症。

在一些实施方案中，所述病症或疾病是与胰腺炎相关的疼痛和炎症。

在一些实施方案中，所述病症或疾病是与肌腱炎相关的疼痛和炎症。

在一些实施方案中，所述病症或疾病是与心脏病相关的疼痛和炎症。

在一些实施方案中，所述病症或疾病是与狼疮相关的疼痛和炎症。

在一些实施方案中，所述病症或疾病是与神经病症相关的疼痛和炎症。

在一些实施方案中，所述病症或疾病是与多发性硬化相关的疼痛和炎症。

在一些实施方案中，所述病症或疾病是与帕金森病相关的疼痛和炎症。

在一些实施方式中，所述病症或疾病是癌症。

在一些实施方式中，所述病症或疾病是全身性炎症。

在一些实施方式中，所述病症或疾病是转移性黑色素瘤。

在一些实施方式中，所述病症或疾病是脂肪肝疾病。

在一些实施方式中，所述病症或疾病是肝纤维化。

在一些实施方式中，所述病症或疾病是肌腱再生。

在一些实施方式中，所述病症或疾病是糖尿病。

在一些实施方式中，所述病症或疾病是退行性椎间盘疾病。

在一些实施方式中，所述病症或疾病是骨关节炎。

在一些实施方式中，所述病症或疾病是糖尿病性视网膜病。

在一些实施方式中，所述病症或疾病是肺纤维化。

在一些实施方式中，所述病症或疾病是特发性肺纤维化(IPF)。

在一些实施方式中，所述病症或疾病是退行性椎间盘疾病。

在一些实施方式中，所述病症或疾病是类风湿性关节炎。

在一些实施方式中，所述病症或疾病是硬皮病。

在一些实施方式中，所述不自禁或疾病是霉菌或病毒感染。

在一些实施方式中，所述病症或疾病是骨或软骨疾病。

在一些实施方式中，所述病症或疾病是神经病症。

在一些实施方式中，所述病症或疾病是阿尔茨海默病。

在一些实施方式中，所述病症或疾病是骨关节炎。

在一些实施方式中，所述病症或疾病是肺病。

在一些实施方式中，所述病症或疾病是Wnt信号传导组分突变所致遗传疾病，所述遗传疾病选自下组：结肠息肉病，骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征，家族性渗出性玻璃体视网膜病变，视网膜血管发生，早期冠心病，先天性四肢切断综合征，副中肾管退化和男性化，SERKAL综合征，2型糖尿病，富尔曼综合征，AARRS短肢综合征，牙-甲-皮肤发育异常，肥胖症，裂手/足畸形，尾侧重复综合征，先天性缺牙，维尔姆斯瘤，骨骼发育异常，灶性皮肤发育不全，常染色体隐性甲缺如，神经管缺陷，α地中海贫血(ATRX)综合征，脆性X综合征，ICF综合征，安琪曼综合征，帕-魏二氏综合征，贝-威二氏综合征，诺里病和Rett综合征。

在一些实施方式中，所述患者是人。

在一些实施方式中，所述癌症选自：肝细胞癌，结肠癌，乳腺癌，胰腺癌，慢性髓细胞性白血病(CML)，慢性骨髓单核细胞性白血病，慢性淋巴细胞白血病(CLL)，急性髓细胞性白血病，急性淋巴细胞性白血病，何杰金氏淋巴瘤，淋巴瘤，肉瘤和卵巢癌。

在一些实施方式中，所述癌症选自：肺癌-非小细胞肺癌-小细胞肺癌，多发性骨髓瘤，鼻咽癌，神经母细胞瘤，骨肉瘤，阴茎癌，垂体瘤，前列腺癌，视网膜母细胞瘤，横纹肌肉瘤，唾液腺癌，皮肤癌-基底和鳞状细胞癌，皮肤癌-黑素瘤，小肠癌，胃癌，睾丸癌，胸腺癌，甲状腺癌，子宫肉瘤，阴道癌，外阴癌，喉癌或喉咽癌，肾脏癌，卡波西肉瘤，妊娠滋养细胞疾病，胃肠道间质瘤，胃肠道类癌肿瘤，胆囊癌，眼癌(黑色素瘤和淋巴瘤)，尤因瘤，食道癌，子宫内膜癌，结肠直肠癌，子宫颈癌，脑或脊髓肿瘤，骨转移，骨癌，膀胱癌，胆管癌，肛门癌和肾上腺皮质癌。

在一些实施方式中，所述癌症是肝细胞癌。

在一些实施方式中，所述癌症是结肠癌。

在一些实施方式中，所述癌症是结肠直肠癌。

在一些实施方式中，所述癌症是乳腺癌。

在一些实施方式中，所述癌症是胰腺癌。

在一个实施方式中，所述癌症是慢性髓细胞性白血病(CML)。

在一个实施方式中，所述癌症是慢性骨髓单核细胞性白血病。

在一个实施方式中，所述癌症是慢性淋巴细胞白血病(CLL)。

在一个实施方式中，所述癌症是急性髓细胞样白血病。

在一个实施方式中，所述癌症是急性淋巴细胞性白血病。

在一些实施方式中，所述癌症是霍奇金淋巴瘤。

在一些实施方式中，所述癌症是淋巴瘤。

在一些实施方式中，所述癌症是肉瘤。

在一些实施方式中，所述癌症是卵巢癌。

在一些实施方式中，所述癌症是肺癌-非小细胞肺癌。

在一些实施方式中，所述癌症是肺癌-小细胞肺癌。

在一些实施方式中，所述癌症是多发性骨髓瘤。

在一些实施方式中，所述癌症是鼻咽癌。

在一些实施方式中，所述癌症是神经母细胞瘤。

在一些实施方式中，所述癌症是成骨肉瘤。

在一些实施方式中，所述癌症是阴茎癌。

在一些实施方式中，所述癌症是垂体瘤。

在一些实施方式中，所述癌症是前列腺癌。

在一些实施方式中，所述癌症是视网膜母细胞瘤。

在一些实施方式中，所述癌症是横纹肌肉瘤。

在一些实施方式中，所述癌症是唾液腺癌。

在一些实施方式中，所述癌症是皮肤癌-基底和鳞状细胞癌。

在一些实施方式中，所述癌症是皮肤癌-黑素瘤。

在一些实施方式中，所述癌症是小肠癌。

在一些实施方式中，所述癌症是胃癌。

在一些实施方式中，所述癌症是睾丸癌。

在一些实施方式中，所述癌症是胸腺癌。

在一些实施方式中，所述癌症是甲状腺癌。

在一些实施方式中，所述癌症是子宫肉瘤。

在一些实施方式中，所述癌症是阴道癌。

在一些实施方式中，所述癌症是外阴癌。

在一些实施方式中，所述癌症是肾母细胞瘤(Wilms tumor)。

在一些实施方式中，所述癌症是喉癌或喉咽癌。

在一些实施方式中，所述癌症是肾癌。

在一些实施方式中，所述癌症是卡波西肉瘤。

在一些实施方式中，所述癌症是妊娠滋养细胞疾病。

在一些实施方式中，所述癌症是胃肠道间质瘤。

在一些实施方式中，所述癌症是胃肠道类癌肿瘤。

在一些实施方式中，所述癌症是胆囊癌。

在一些实施方式中，所述癌症是眼癌(黑色素瘤和淋巴瘤)。

在一些实施方式中，所述癌症是尤因瘤。

在一些实施方式中，所述癌症是食道癌。

在一些实施方式中，所述癌症是子宫内膜癌。

在一些实施方式中，所述癌症是结肠直肠癌。

在一些实施方式中，所述癌症是子宫颈癌。

在一些实施方式中，所述癌症是脑或脊髓肿瘤。

在一些实施方式中，所述癌症是骨转移癌。

在一些实施方式中，所述癌症是骨癌。

在一些实施方式中，所述癌症是膀胱癌。

在一些实施方式中，所述癌症是胆管癌。

在一些实施方式中，所述癌症是肛门癌。

在一些实施方式中，所述癌症是肾上腺皮质癌。

在一些实施方式中，所述病症或疾病是神经病症、紊乱或疾病，所述神经病症/紊乱/疾病选自：阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、路易体痴呆、朊病毒疾病、帕金森病、亨廷顿病、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、多系统萎缩、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、包涵体肌炎、自闭症、退行性肌病、糖尿病神经病、其他代谢性神经病、内分泌神经病、直立性低血压、多发性硬化症和腓骨肌萎缩症。

在一些实施方式中，所述病症或疾病是与tau蛋白，淀粉样蛋白，α-突触核蛋白，43KDa的Tar DNA结合蛋白(TDP-43)，朊病毒蛋白PrP相关或融合在肉瘤(FUS)病理学中的神经病症。

在一些实施方式中，所述病症或疾病选自下组：阿尔茨海默病，肌萎缩侧索硬化症，唐氏综合症，颞叶痴呆伴帕金森病-17(FTDP-17)，路易体痴呆，帕金森病，皮克病，以及其他具有明显神经变性的疾病，如孤独症，痴呆，癫痫，亨廷顿病，多发性硬化症；与获得性脑损伤相关的疾病和病症，如慢性创伤性脑病，创伤性脑损伤，肿瘤和中风。

在一些实施方式中，式(I)的化合物抑制DYRK1A。

在一些实施方式中，式(I)的化合物抑制GSK3。

在一些实施方式中，式(I)的化合物抑制GSK3β。

在一些实施方式中，式(I)的化合物抑制DYRK1A和GSK3β。

在一些实施方式中，式(I)的化合物抑制Wnt通路中的一种或多种蛋白质。

在一些实施方式中，式(I)的化合物抑制一种或多种Wnt蛋白诱导的信号传导。

在一些实施方式中，所述Wnt蛋白选自：WNT1、WNT2、WNT2B、WNT3、WNT3A、WNT4、WNT5A、WNT5B、WNT6、WNT7A、WNT7B、WNT8A、WNT8B、WNT9A、WNT9B、WNT10A、WNT10B、WNT11和WNT16。

在一些实施方式中，式(I)的化合物抑制激酶活性。

在一些实施方式中，该方法治疗患者中Wnt通路介导的疾病或病症，该方法包括给予患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

在一些实施方式中，式(I)的化合物抑制一种或多种Wnt蛋白。

在一些实施方式中，该方法治疗患者中激酶活性介导的疾病或病症，该方法包括给予患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

在一些实施方式中，所述疾病或病症包括肿瘤生长、细胞增殖或血管发生。

在一些实施方式中，提供了抑制蛋白激酶受体活性的方法，该方法包括使所述受体与治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐接触。

在一些实施方式中，该方法治疗患者中与异常细胞增殖相关的疾病或病症，该方法包括给予患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

在一些实施方式中，该方法预防或减少患者血管发生，该方法包括给予患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

在一些实施方式中，该方法预防或减少患者异常细胞增殖，该方法包括给予患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

在一些实施方式中，提供了治疗患者与异常细胞增殖相关的疾病或紊乱的方法，该方法包括给予患者一种药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种权利要求1所述的化合物以及药学上可接受的载体和一种或多种其他药剂。

此外，所述化合物和组合物(例如，作为细胞周期素依赖性激酶(CDK)的抑制剂)可调节细胞RNA和DNA合成水平，因此预计可用于治疗病毒感染，例如HIV、人乳头瘤病毒、疱疹病毒、EB病毒、腺病毒、辛德毕斯病毒、痘病毒等。

本文所述化合物和组合物可抑制，例如CDK/细胞周期蛋白复合物的激酶活性，例如在细胞周期的G₀或G₁期的那些，如CDK2、CDK4和/或CDK6复合物。

生物学活性评估

采用本领域技术人员已知的任何合适试验，参见例如WO 2001/053268和WO 2005/009997检验本文所述化合物的生物学活性。例如，可采用以下概述的一种或多种测试方法检验化合物的活性。

在一个实施例中，可筛选肿瘤细胞进行独立于Wnt的生长。在此类方法中，使感兴趣的肿瘤细胞与感兴趣的化合物(即，抑制剂)接触，并监测，例如通过氚化胸苷的摄取监测细胞增殖。在一些实施方式中，可分离经筛选存在与Wnt信号传导通路突变相关的癌症的候选患者的肿瘤细胞。候选癌症包括但不限于以上列出的。

在另一实施例中，可采用Wnt生物学活性的体外试验，例如稳定β-连锁蛋白并促进干细胞生长。Wnt生物学活性的试验包括β-连锁蛋白的稳定化，其可通过，例如连续稀释候选抑制剂组合物来检测。Wnt生物活性的示例性测定法将候选抑制剂与含有组成型活性Wnt/β-连锁蛋白信号传导的细胞接触。将细胞培养足以稳定β-连锁蛋白的一段时间，通常是至少约1小时，然后裂解。通过SDS PAGE分辨细胞裂解液，然后转移至硝酸纤维素(膜)并用β-连锁蛋白的特异性抗体检测。

在进一步的实施例中，可采用爪蟾副轴生物学试验检测候选化合物的活性(Leyns,L等.Cell(1997),88(6),747-756)。

在另一个实施例中，可以使用DYRK1A生物活性的体外测试，例如，在神经元细胞系如人SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞系中调节微管相关蛋白tau(MAPT/Tau)的磷酸化。DYRK1A调节的磷酸化水平的测定可以包括监测基础pSer396Tau的水平，其可以例如通过使用10微摩尔最高浓度连续稀释候选抑制剂组合物并通过ELISA或Western印迹检测来测量。DYRK-1A调节磷酸化的示例性测定法使用在96孔板中培养的SH-SY5Y细胞，保持足够的时间以稳定微管和Tau磷酸化，通常至少2天，然后用1/3系列稀释的化合物处理过夜并裂解。通过SDSPAGE分辨细胞裂解液，然后转移至硝酸纤维素(膜)并用对pSer396Tau特异的抗体检测。用于蛋白质印迹的HRP连接的抗体的化学发光信号使用Carestream成像站检测，并使用ImageJ(NIH)分析pSer396和β-肌动蛋白的印迹密度测定法。

在另一个实例中，候选化合物的活性可以通过ELISA测量，通过将上述裂解物加入到总Tau涂覆的平板上并用特异性pSer396抗体检测。ELISA信号的比色检测由Cytation3酶标仪(Biotek)进行。

为了进一步说明本发明，给出以下实施例。当然，这些实施例不应理解为对本发明构成特定限定。在权利要求范围内的这些实施例的变化形式在本领域技术人员的知识范围内，应认为落在所描述要求保护的本发明的范围内。读者能认识到本领域技术人员在本内容的基础上，无需穷尽的实施例就能制备和使用本发明。

实施例

化合物制备

用于制备本发明化合物的原料是已知的，可通过已知方法制备的，或者可市售获得。本领域技术人员清楚了解涉及本发明所要求保护的化合物的前体和官能团的制备方法一般在文献中描述。考虑到文献和本发明，本领域技术人员对制备任何所述化合物就有了充足的准备。

应认识到，有机化学领域的技术人员无需进一步指导就能容易地进行一些操作，也就是说，完成这些操作在该领域技术人员的能力范围和实践内。这些操作包括：羰基化合物还原为相应的醇，氧化，酰化，芳族取代，亲电和亲核反应，醚化，酯化和皂化，等等。这些操作讨论于以下标准教科书：例如March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure(《马奇高等有机化学:反应，机理和结构》)，第7版，约翰威利父子公司(John Wiley&Sons)(2013),Carey和Sundberg，Advanced Organic Chemistry(《高等有机化学》)，第5版，施普林格公司(Springer)(2007)，Comprehensive OrganicTransformations:A Guide to Functional Group Transformations(《有机官能团转换综合:官能团转换指南》)，第2版，约翰威利父子公司(1999)(通过引用全文纳入本文)，等等。

本领域技术人员很容易理解，一些反应在分子中其它官能团被掩蔽或保护时进行最佳，从而避免任何不利的副反应和/或提高反应的产率。通常，本领域技术人员使用保护基团来获得这种提高的产率或避免不利反应。这些反应可参见文献且也在本领域技术人员所掌握的范围内。许多这些操作的例子可参见例如P.Wuts的Protecting Groups inOrganic Synthesis(《有机合成中的保护基团》)，第5版，约翰威利父子公司(John Wiley&Sons)(2014)，其全部内容通过引用纳入本文。

文所用的商标仅仅是例子，反映做出本发明时使用的示例性材料。本领域技术人员认识到，批次、制造工艺等的变化是可以预期的。因此，实施例以及其中使用的商标是非限制性的，它们不旨在限制本发明，而仅仅是说明本领域技术人员如何选择进行本发明的一个或多个实施方式。

使用Bruker NMR波谱仪(Avance TM DRX300，300MHz，¹H，或者Avance TM DRX500，500MHz，¹H)或者Varian NMR波谱仪(Mercury 400BB，400MHz，¹H)，在所示的溶剂中测量¹H核磁共振波谱(NMR)。峰值位置表示为相对于四甲基硅烷的低场偏移百万分率(ppm)。峰多重性标示如下：s表示单峰；d表示双峰；t表示三重峰；q表示四重峰；ABq表示AB四重峰；quin表示五重峰；sex表示六重峰；sep表示七重峰；non表示九重峰；dd表示双峰的双峰；ddd表示双峰的双峰的双峰；d/ABq表示AB四重峰的双峰；dt表示三重峰的双峰；td表示双峰的三重峰；dq表示四重峰的双峰；m表示多重峰。

以下缩写具有所示含义：

盐水＝饱和氯化钠水溶液

CDCl₃＝氘代氯仿

DCE＝二氯乙烷

DCM＝二氯甲烷

DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺

DMAP＝4-二甲基氨基吡啶

DMF＝N,N-二甲基甲酰胺

DMSO-d₆＝氘代二甲亚砜

ESIMS＝电喷雾质谱

EtOAc＝乙酸乙酯

HATU＝1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧化六氟磷酸酯

HCl＝盐酸

HOAc＝乙酸

ISCO＝泰勒迪埃克有限公司(Teledyne ISCO,Inc.)品牌

Rf200

KOAc＝乙酸钾

LAH＝氢化铝锂

LC/MS＝液相色谱-质谱

MeCN＝乙腈

MeOH＝甲醇

MgSO₄＝硫酸镁

MsCl＝甲磺酰氯或甲苯磺酰氯

MTBE＝甲基叔丁基醚

MW＝微波辐射

NaBH₃CN＝氰基硼氢化钠

NaHCO₃＝碳酸氢钠

Na(OAc)₃BH＝三乙酰氧基硼氢化钠

NMR＝核磁共振

ON＝过夜

Pd(dppf)Cl₂＝二氯化1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)

Pd(PPh₃)₄＝四(三苯基膦)钯(0)

r.t./rt＝室温

SPhos Pd G3＝[(2-二-环己基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]甲磺酸钯(II)甲磺酸酯

SPhos Pd G4＝甲磺酸(2-双环己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-甲基氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)

TBAF＝四正丁基氟化铵

TEA＝三乙胺

TFA＝三氟乙酸

THF＝四氢呋喃

TLC＝薄层色谱

提供以下示例性方案给读者作为指导，共同说明制备本文所提供化合物的示例性方法。此外，基于以下反应方案和实施例，制备本发明化合物的其它方法对本领域普通技术人员也是显而易见的。本领域技术人员能够透彻理解如何通过文献和本公开内容给出的方法制备这些化合物。下文所示合成方案中使用的化合物编号仅仅用于具体的方案，不应理解为与本申请其它章节中使用的相同编号，或者与这些相同编号混淆。除非另有说明，所有变量如上所定义。

一般方法

可按照方案1所述制备本发明的通式I的化合物。

方案1描述了通过首先将胺与各种酸(III)偶联以制备酰胺IV来制备异喹啉-3-甲酰胺衍生物(IX)的方法。然后使溴衍生物IV与双(频哪醇合)二硼反应以得到频哪醇酯(V)。与各种5-元杂芳基溴化物(VIII)的铃木(Suzuki)偶联产生所需的R³取代的异喹啉IX。或者，溴衍生物IV与各种5-元杂芳基频哪醇酯(VI)铃木偶联或偶联到各种5-元杂芳基锡烷(VII)以产生最终的R³取代的异喹啉IX。

在一些实施方式中，可按照方案2所述制备本发明的通式I的化合物。

方案2描述了通过首先将胺4-硝基苯基氯甲酸酯偶联然后与各种R⁶NH杂环基偶联来制备异喹啉-3-甲酰胺中间体(IVa)的方法。然后可以使用中间体IVa代替方案1或3中的IV。

在其他实施方式中，可按照方案3所述制备本发明的通式I的化合物。

方案3描述了制备异喹啉-3-甲酰胺衍生物(IXa)的方法，从溴中间体IV或IVa开始，并与各种R³NH杂芳基的氮偶联，产生最终的R³取代的异喹啉IXa。

示例性化合物实施例

中间体6-溴异喹啉-1-d-3-胺(XI)的制备在如下方案4中描述。

步骤1

将1,6-二溴异喹啉-3-胺(X)(0.5g,1.66mmol)、甲酸铵-d₅(0.56g,8.28mmol)和Pd(PPh₃)₄(191.3mg,0.170mmol)的DMF(5mL)化合物加热至50℃保持48小时(h)。浓缩溶剂并将残留物悬浮在氯仿中。过滤收集固体并用水和EtOAc洗涤。固体在高真空下干燥，得到浅黄色固体的6-溴-1-氘-异喹啉-3-胺(XI)(115mg,0.513mmol,31.0％产率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm6.11(2H,s),6.55(1H,s),7.22(1H,dd,J＝8.78,1.92Hz),7.73(1H,d,J＝8.51Hz),7.79(1H,d,J＝1.92Hz)；ESIMS对应于C₉H₆DBrN₂m/z 224.0(⁷⁹BrM+H)。

中间体6-溴-4-氯异喹啉-3-胺(XIII)的制备在如下方案5中描述。

步骤1

在0℃向搅拌的6-溴异喹啉-3-胺(XII)(1.0g,4.48mmol)的DMF(15mL)悬浮液中分批加入1-氯吡咯烷-2,5-二酮(598.6mg,4.48mmol)。将混合物在0℃下搅拌6小时(h)。将反应混合物加入水(150mL)中，搅拌1小时，过滤收集所得固体，空气干燥过夜，得到米格固体的6-溴-4-氯-异喹啉-3-胺(XIII)(922mg,3.58mmol,79.9％产率)，不经纯化即可用于下一步骤。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 6.55(2H,s),7.40(1H,dd,J＝8.64,1.78Hz),7.88(1H,d,J＝8.51Hz),7.90(1H,d,J＝1.10Hz),8.86(1H,s)；ESIMS对应于C₉H₆BrClN₂m/z 256.9(⁷⁹BrM+H)。

中间体6-溴-4-甲基异喹啉-3-胺(XV)的制备在如下方案6中描述。

步骤1

在0℃向搅拌的6-溴异喹啉-3-胺(XII)(2.g,8.97mmol)的DMF(25.1mL)悬浮液中分批加入1-碘吡咯烷-2,5-二酮(2.02g,8.97mmol)。在0℃下将该混合物搅拌1小时。混合物的LC-MS显示反应完成和所需产物。真空除去溶剂，残留物通过C18硅胶(240g)[0→100％H₂O/MeCN(0.1％甲酸)]纯化，得到棕色固体的6-溴-4-碘-异喹啉-3-胺(XIV)(1.95g,5.58mmol,62.2％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 6.41(2H,br s),7.40(1H,dd,J＝8.64,1.78Hz),7.76-7.81(1H,m),7.82(1H,d,J＝8.51Hz),8.81(1H,s)；ESIMS对应于C₉H₆BrIN₂m/z 348.9(⁷⁹BrM+H)。

步骤2

向搅拌的6-溴-4-碘-异喹啉-3-胺(XIV)(1.0g,2.87mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼烷(trioxatriborinane)(0.72g,2.87mmol)、Pd(dppf)Cl₂(0.23g,0.29mmol)和K₃PO₄(5.73mL,5.73mmol)的1,4-二噁烷(10mL)溶液加热至90℃保持3天。在高真空下除去溶剂，残留物通过C18硅胶(240g)[0→20％H₂O/MeCN(0.1％甲酸)]纯化，得到灰白色固体的6-溴-4-甲基-异喹啉-3-胺(XV)(74mg,0.312mmol,10.9％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm2.23(3H,br s),5.91(2H,br s),7.27(1H,br d,J＝2.20Hz),7.71-7.82(1H,m),7.92(1H,br s),8.72(1H,br s)；ESIMS对应于C₁₀H₉BrN₂m/z 239.0(⁸¹BrM+H)。

中间体6-溴-7-氟异喹啉-3-胺(XVIII)的制备在如下方案7中描述。

步骤1

向小瓶中加入溶解在MeOH(7.74mL)中的2,2-二乙氧基乙腈(XVI)(1.0g,7.74mmol)，然后逐滴加入MeONa/MeOH(0.18mL,0.77mmol)。将反应液在室温下搅拌20小时。加入HOAc(44.3μL,0.77mmol)直至pH＝7-8(采用pH条)。加入(4-溴-3-氟-苯基)甲胺盐酸盐(XVII)(1.86g,7.74mmol)并在40℃搅拌4小时。真空下除去溶剂。加入硫酸(12.6mL,232.3mmol)并在40℃搅拌16小时。0℃下逐滴加入NH₄OH(30.8mL,240.0mmol)。真空下除去溶剂，残留物通过C18硅胶(240g)[0→50％H₂O/MeCN(0.1％甲酸)]纯化，得到灰白色固体的6-溴-7-氟-异喹啉-3-胺(XVIII)(1.33g,5.50mmol,71.1％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 6.07(2H,s),6.61(1H,s),7.76(1H,d,J＝9.33Hz),8.01(1H,d,J＝6.86Hz),8.80(1H,s)；ESIMS对应于C₉H₆BrFN₂m/z 242.9(⁸¹BrM+H)。

中间体6-溴-7-氯异喹啉-3-胺(XX)和6-溴-5-氯异喹啉-3-胺(XXI)的制备在如下方案8中描述。

步骤1

向搅拌的2,2-二乙氧基乙腈(XVI)(0.59g,4.57mmol)在含有MeOH(4.57mL)的小瓶中的溶液中逐滴加入MeONa(0.1mL,0.46mmol)。将反应液在35℃搅拌20小时。加入HOAc(26.1μL,0.46mmol)(用pH条检查pH为7-8)，然后加入(4-溴-3-氯-苯基)甲胺(XIX)(1.01g,4.57mmol)。将混合物在35℃下搅拌40小时。真空下除去溶剂。然后加入硫酸(7.43mL,137.0mmol)，在35℃搅拌16小时。在0℃加入NH₄OH(60.6mL,141.6mmol)。将反应液过滤通过硅藻土，通过C18硅胶(240g)[0→30％H₂O/MeCN(0.1％甲酸)]纯化，得到6-溴-7-氯-异喹啉-3-胺(XX)和6-溴-5-氯异喹啉-3-胺(XXI)的1:1混合物(通过NMR确认)(633.7mg,2.46mmol,53.9％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 6.23(2H,s),6.46(2H,s),6.57(1H,s),6.83(1H,s),7.40(1H,d,J＝8.51Hz),7.74(1H,d,J＝8.51Hz),8.05(1H,s),8.09(1H,s),8.81(1H,s),8.88(1H,s)；ESIMS对应于C₉H₆BrClN₂m/z 256.9(⁷⁹BrM+H)。

中间体6-溴-7-甲基异喹啉-3-胺(XXIII)和6-溴-5-甲基异喹啉-3-胺(XXIV)的制备在以下方案9中描述。

步骤1

向搅拌的2,2-二乙氧基乙腈(XVI)(0.33g,2.52mmol)在含有MeOH(2.52mL)的小瓶中的溶液中逐滴加入MeONa(0.23mL,0.25mmol)。将反应液在22℃搅拌20小时。加入HOAc(14.4μL,0.25mmol)(使用pH条检查pH为7-8)，然后加入(4-溴-3-甲基-苯基)甲胺(XXII)(0.5g,2.52mmol)。将混合物在40℃搅拌40小时。真空下除去溶剂。然后加入硫酸(4.09mL,75.49mmol)并在40℃搅拌16小时。在0℃加入NH₄OH(33.4mL,78mmol)。将反应液通过硅藻土过滤并通过C18硅胶(240g)[0→30％H₂O/MeCN(0.1％甲酸)]纯化，得到6-溴-7-甲基异喹啉-3-胺(XXIII)和6-溴-5-甲基异喹啉-3-胺(XXIV)的1:1混合物(通过NHR确认)(378mg,1.59mmol,63.4％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm2.40(3H,s),2.52(3H,s),5.96(2H,s),6.12(1H,s),6.54(1H,s),6.71(1H,s),7.27(1H,d,J＝8.78Hz),7.58(1H,d,J＝8.78Hz),7.73(1H,s),7.86(1H,s),8.74(1H,s),8.79(1H,s)；ESIMS对应于C₁₀H₉BrN₂m/z237.0(⁷⁹BrM+H)。

中间体1-(溴甲基)-1-(三氟甲基)环丙烷(XXVII)的制备在以下方案10中描述。

步骤1

将1-(三氟甲基)环丙烷-1-羧酸(XXV)(3.7334g,24.23mmol)溶解在THF(162mL)中并冷却至0℃。然后加入LAH(1.1614g,29.07mmol)并将反应液加热至40℃过夜。将反应液冷却至0℃。加入水(2mL)以淬灭反应，然后是2N NaOH(0.3mL)。将反应液搅拌形成沉淀，滤出程度并用醚洗涤。除去水相，有机相用盐水洗涤，干燥，小心浓缩，得到澄清挥发性液体的(1-(三氟甲基)环丙基)甲醇(XXVI)(1.5376g,10.98mmol,45.3％产率)。

步骤2

向(1-(三氟甲基)环丙基)甲醇(XXVI)(1.6g,11.42mmol)的DCM(23mL)溶液中加入Et₃N(1.9mL,13.7mmol)。将反应液冷却至0℃并逐滴加入MsCl。将反应液在0℃搅拌1小时。将反应液倒入水中，用DCM萃取。分离有机相，用盐水洗涤，干燥，并浓缩。然后将粗甲磺酸酯溶解在丙酮(22mL)中。加入LiBr(4.96g,57.1mmol)，将反应液在室温下搅拌过夜。小心除去丙酮，残留物在水和醚之间分配。分离水相并用醚重新萃取。合并有机相，用盐水洗涤，干燥，小心浓缩，得到含有残量丙酮的金色液体的1-(溴甲基)-1-(三氟甲基)环丙烷(XXVII)(1.2867g,6.34mmol,55.5％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.04(2H,t五重峰,J＝5.17,5.17,1.74,1.74,1.74,1.74Hz),1.23-1.27(2H,m),3.77(2H,s)。

实施例1.

N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-甲酰胺(271)的制备在以下方案11中描述。

步骤1

向搅拌的1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸(XXVIII)(1.542g,6.72mmol)和HATU(2.56g,6.72mmol)的溶液中加入DIPEA(2.349mL,13.45mmol)。10分钟后，加入6-溴异喹啉-3-胺(XII)(1g,4.48mmol)，然后加入DMAP(0.110g,0.897mmol)，将混合物加热至70℃过夜。混合物的LC/MS显示胺完全转化为产物。真空浓缩溶剂，残留物加入EtOAc中，用水、饱和NaHCO₃水溶液和盐水溶液洗涤。有机层用无水Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂，残留物在高真空下干燥，得到棕色胶状固体的4-((6-溴异喹啉-3-基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(XXIX)(2.29g,5.27mmol,11.8％产率)。无需纯化即可用于下一步骤。

步骤2

向搅拌的4-((6-溴异喹啉-3-基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(XXIX)(1.0g,2.302mmol)的DCM(4.0mL)溶液中逐滴加入TFA(4.0mL,51.9mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。真空蒸发溶剂，残留物用7N NH₃/MeOH中和，浓缩并在高真空下干燥，得到深棕色固体的N-(6-溴异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺(0.769g,2.302mmol,100％产率)。无需纯化即可用于下一步骤。ESIMS对应于C₁₅H₁₆BrN₃O m/z 336.1(⁸¹BrM+H)。

步骤3

向搅拌的N-(6-溴异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺(0.769g,2.30mmol)和碳酸钾(1.271g,9.20mmol)的MeCN(10ml)悬浮液中加入1,1,1-三氟-3-碘丙烷(0.270mL,2.300mmol)。然后将混合物加热至90℃过夜。加入另一当量的1,1,1-三氟-3-碘丙烷(0.270mL,2.300mmol)并在90℃继续加热第二液。将反应混合物吸收到二氧化硅上，使用EtOAc/己烷(0→100％)通过ISCO纯化，然后用CHCl₃/MeOH(0→100％以回收未反应的原料)。将纯的馏分合并，浓缩，残留物悬浮在二乙醚中，超声处理，过滤收集固体，高真空下干燥，得到灰白色固体的N-(6-溴异喹啉-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-甲酰胺(XXX)(0.31g,0.720mmol,31.3％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δppm 1.57-1.71(m,2H),1.79(br d,J＝11.80Hz,2H),1.89-2.01(m,2H),2.41-2.60(m,5H),2.88-2.98(m,2H),7.63(dd,J＝8.78,1.92Hz,1H),8.00(d,J＝8.78Hz,1H),8.18(d,J＝1.37Hz,1H),8.45(s,1H),9.14(s,1H),10.61(s,1H)；ESIMS对应于C₁₈H₁₉BrF₃N₃O m/z 432.3(⁸¹BrM+H)。

步骤4

将N-(6-溴异喹啉-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-甲酰胺(XXX)(0.170g,0.395mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.150g,0.593mmol)、乙酸钾(0.116g,1.185mmol)和Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂加合物(0.032g,0.040mmol)的溶液加入二噁烷(2.5mL)。在混合物中鼓入N₂气体保持10分钟，然后将混合物加热至95℃保持5小时，得到N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-甲酰胺(XXXI)。ESIMS对应于C₂₄H₃₁BF₃N₃O₃m/z478.1(M+1)。用于下一步而无需进行后处理或进一步纯化。

步骤5

向上述溶液中加入4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(XXXII)(0.064g,0.395mmol)、Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂加合物(0.032g,0.040mmol)和2M碳酸钾水溶液(0.395mL,0.790mmol)。将反应混合物在95℃加热过夜。将反应混合物吸收到二氧化硅上，采用在MeOH中的CHCl₃/7NNH₃(0→5％)通过ISCO然后是制备型TLC纯化，得到米色固体的N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-甲酰胺(271)(0.011g,0.025mmol,6.44％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δppm 1.60-1.73(m,2H),1.76-1.84(m,2H),1.92-2.01(m,2H),2.41-2.60(m,5H),2.94(br d,J＝11.25Hz,2H),4.14(s,3H),8.01(dd,J＝8.51,1.37Hz,1H),8.11(d,J＝8.51Hz,1H),8.28(s,1H),8.50(s,1H),8.73(s,1H),9.11(s,1H),10.55(s,1H)；ESIMS对应于C₂₁H₂₃F₃N₆O m/z 433.2(M+1)。

实施例2.

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-甲酰胺(86)的制备在以下方案12中描述。

步骤1

向N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺(72)(0.095g,0.283mmol)的MeOH(1.5mL)溶液中加入氧杂环丁烷-3-酮(0.027mL,0.425mmol)然后加入HOAc(0.081mL,1.416mmol)。将混合物搅拌20分钟，然后加入氰基硼氢化钠(0.027g,0.425mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空下除去溶剂，残留物在EtOAc/饱和NaHCO₃水溶液中分配，分馏有机层，用水和盐水洗涤。将有机层用无水Na₂SO₄干燥，真空下除去溶剂，粗产物通过ISCO纯化(0→5％CHCl₃/7N NH₃在MeOH中)。将纯的馏分合并，浓缩，残留物悬浮在DCM中，超声处理，过滤收集固体，得到灰白色固体的N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-甲酰胺(86)(62.0mg,0.158mmol,56.0％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δppm 1.62-1.73(m,2H),1.74-1.86(m,4H),2.52-2.60(m,1H),2.71-2.80(m,2H),3.38(五重峰,J＝6.45Hz,1H),3.90(s,3H),4.43(t,J＝6.17Hz,2H),4.53(t,J＝6.59Hz,2H),7.74(dd,J＝8.51,1.37Hz,1H),8.00(d,J＝8.51Hz,1H),8.04(s,1H),8.08(s,1H),8.35(s,1H),8.45(s,1H),9.02(s,1H),10.48(s,1H)；ESIMS对应于C₂₂H₂₅N₅O₂m/z 392.2(M+1)。

实施例3.

N-(6-(5-(二甲基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺(1075)和N-(6-(5-(二甲基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基)异喹啉-3-基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺(1076)的制备在以下方案13中描述。

步骤1

将4-[(6-溴-3-异喹啉基)氨基甲酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(XXXIII)(1g,2.3mmol)、NaOAc(566.6mg,6.91mmol)、六羰基钼(953mg,3.45mmol)和Pd(dppf)Cl₂(376mg,0.46mmol)在MeOH(20mL)的混合物加热至75℃过夜。反应混合物吸附到硅胶上并采用(25％→100％EtOAc/己烷)通过柱色谱纯化，得到灰色固体的3-[(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-羰基)氨基]异喹啉-6-羧酸甲酯(XXXIV)(950mg,2.30mmol,99.8％产率)。ESIMS对应于C₂₂H₂₇N₃O₅m/z 414.2(M+1)。

步骤2

向搅拌的3-[(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-羰基)氨基]异喹啉-6-羧酸甲酯(XXXIV)(950.mg,2.3mmol)的MeOH(15mL)溶液中加入2N NaOH水溶液(2.3mL,4.6mmol)，将混合物加热至50℃。将反应混合物浓缩，残留物加入水中，用1N HCl酸化，所得固体通过过滤收集，用水洗涤，高真空下干燥，得到棕色固体的3-[(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-羰基)氨基]异喹啉-6-羧酸(XXXV)(900mg,2.25mmol,98.1％产率)。ESIMS对应于C₂₁H₂₅N₃O₅m/z 400.2(M+1)。

步骤3

将3-[(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-羰基)氨基]异喹啉-6-羧酸(XXXV)(0.5g,1.26mmol)、HATU(0.48g,1.26mmol)和N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(0.66mL,3.77mmol)的DMF(10mL)的混合物搅拌10分钟。然后加入3-氨基-1,1-二甲基硫脲(0.18g,1.51mmol)并将混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物浓缩，残留物加入CHCl₃中，用饱和NaHCO₃,H₂O和盐水洗涤。分离有机层，干燥(MgSO₄)然后浓缩至干，得到棕色固体的4-[[6-[(二甲基氨基硫代甲酰基氨基)氨基甲酰基]-3-异喹啉基]氨基甲酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(XXXVI)(600mg,1.20mmol,95.4％产率)，无需纯化即可用于下一步骤。ESIMS对应于C₂₄H₃₂N₆O₄S m/z501.2(M+1)。

步骤4

将4-[[6-[(二甲基氨基硫代甲酰基氨基)氨基甲酰基]-3-异喹啉基]氨基甲酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(XXXVI)(600mg,1.2mmol)、氯化2-氯-1,3-二甲基-4,5-二氢咪唑-1-鎓(405.2mg,2.4mmol)和N,N-二乙基乙胺(0.5mL,3.6mmol)的DCM(10mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，残留物通过柱色谱纯化(0→10％7N-NH₃-MeOH/CHCl₃)，得到棕色固体的4-[[6-[5-(二甲基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-异喹啉基]氨基甲酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(XXXVII)(60mg,0.129mmol,10.7％产率)。ESIMS对应于C₂₄H₃₀N₆O₄m/z 467.2(M+1)。

步骤5

向搅拌的4-[[6-[5-(二甲基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-异喹啉基]氨基甲酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(XXXVII)(60mg,0.130mmol)的DCM(2mL)溶液中加入TFA(0.2mL,2.57mmol)并将混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物浓缩，残留物吸附在硅胶上，通过快速柱色谱纯化(0-10％7N-NH₃-MeOH/CHCl₃)，得到白色固体的N-[6-[5-(二甲基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-异喹啉基]哌啶-4-甲酰胺(1075)(32mg,0.087mmol,67.9％产率)。¹HNMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.54(2H,qd,J＝12.17,4.12Hz),1.71(2H,br d,J＝10.43Hz),2.44-2.49(2H,m),2.65(1H,tt,J＝11.49,3.60Hz),2.98(2H,br d,J＝12.08Hz),3.13(6H,s),7.96(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.15(1H,d,J＝8.51Hz),8.35(1H,s),8.59(1H,s),9.17(1H,s),10.55(1H,s)；ESIMS对应于C₁₉H₂₂N₆O₂m/z 367.2(M+1)。

步骤6

将N-[6-[5-(二甲基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-异喹啉基]哌啶-4-甲酰胺(1075)(27mg,0.070mmol)、NaBH₃CN(14.03mg,0.070mmol)和催化HOAc的MeOH(2mL)的混合物搅拌30分钟，加入甲醛(2.21mg,0.070mmol)，继续搅拌2小时。用最少量的饱和NH₄Cl水溶液淬灭反应混合物，真空下浓缩，残留物吸附在硅胶上，通过色谱纯化(0→20％7N.NH₃-MeOH/CHCl₃)，得到白色固体的N-[6-[5-(二甲基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-异喹啉基]-1-甲基-哌啶-4-甲酰胺(1076)(25mg,0.066mmol,89.2％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm1.62-1.74(2H,m),1.74-1.81(2H,m),1.87(2H,td,J＝11.66,2.20Hz),2.16(3H,s),2.51-2.56(1H,m),2.77-2.85(2H,m),3.13(6H,s),7.96(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.15(1H,d,J＝8.51Hz),8.35(1H,s),8.59(1H,s),9.18(1H,s),10.61(1H,s)；ESIMS对应于C₂₀H₂₄N₆O₂m/z 381.2(M+1)。

实施例4.

N-(6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)异喹啉-3-基)-4-氟-1-异丁基哌啶-4-甲酰胺(1074)和N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)异喹啉-3-基)-4-氟-1-异丁基哌啶-4-甲酰胺(1075)的制备在以下方案14中描述。

步骤1

将1-叔丁氧基羰基-4-氟-哌啶-4-羧酸(XXXVIII)(1.07mL,13.99mmol)、HATU(7.09g,18.65mmol)和DIPEA(4.87mL,27.97mmol)在DMF(40mL)中的混合物搅拌10分钟。然后加入6-溴异喹啉-3-胺(XII)(2.08g,9.32mmol)和DMAP(0.23g,1.86mmol)，然后将混合物加热至80℃过夜。将反应混合物浓缩，残留物在EtOAc/饱和NaHCO₃之间分配，分馏有机层，用水和盐水洗涤。然后分离有机物，干燥(MgSO₄)，然后浓缩至干。然后，粗产物通过快速柱色谱纯化(0→40％EtOAc/己烷)。将所需馏分在销货款下浓缩至干并用己烷重结晶，得到白色固体的4-[(6-溴-3-异喹啉基)氨基甲酰基]-4-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(XXXIX)(2.94g,6.50mmol,69.7％产率)。ESIMS对应于C₂₀H₂₃BrFN₃O₃m/z452.1(⁷⁹BrM+1)。

步骤2

0℃向4-[(6-溴-3-异喹啉基)氨基甲酰基]-4-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(XXXIX)(1.92g,4.24mmol)的DCM(8mL)悬浮液加入TFA(8.mL,103.84mmol)，将混合物搅拌1小时。浓缩溶剂，用CHCl₃(3X)研磨，所得固体在高真空下干燥，得到灰白色固体的N-(6-溴-3-异喹啉基)-4-氟-哌啶-4-甲酰胺(XL)(1.979g,4.24mmol,100％产率)，其不经进一步纯化即可用于下一步骤ESIMS对应于C₁₅H₁₅BrFN₃O m/z 352.0(⁷⁹BrM+1)。

步骤3

向N-(6-溴-3-异喹啉基)-4-氟-哌啶-4-甲酰胺(XL)(1.98g,4.24mmol)的MeCN(20mL)悬浮液中加入1-碘-2-甲基-丙烷(0.98mL,8.48mmol)，将混合物搅拌30分钟。浓缩溶剂，用7N NH₃/MeOH处理，吸附在硅胶上，通过柱色谱纯化(0→30％CHCl₃/10％7N NH₃MeOH)，得到米色固体的N-(6-溴-3-异喹啉基)-4-氟-1-异丁基-哌啶-4-甲酰胺(XLI)(1.4g,3.43mmol,80.9％产率)。ESIMS对应于C₁₉H₂₃BrFN₃O m/z 408.1(⁷⁹BrM+1)。

步骤4

N-(6-溴-3-异喹啉基)-4-氟-1-异丁基-哌啶-4-甲酰胺(XLI)(150mg,0.370mmol)、1H-三唑(0.04mL,0.730mmol)、Cs₂CO₃(239mg,0.730mmol)、N,N-二甲基乙二胺(6.48mg,0.070mmol)和CuI(0.mL,0.040mmol)的DMF(2mL)的混合物用N₂气体吹扫10分钟。反应混合物过滤通过硅藻土并至滤出物，加入水，用EtOAc萃取。分离有机物，用盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，真空下蒸发。粗产物通过RP-HPLC纯化。将纯的馏分合并，真空下干燥，得到灰白色固体的N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)异喹啉-3-基)-4-氟-1-异丁基哌啶-4-甲酰胺(1073)(3.5mg,0.008mmol,2.2％产率)；¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm0.88(6H,d,J＝6.59Hz),1.79(1H,d五重峰,J＝13.55,6.84,6.84,6.84,6.84Hz),1.92-2.02(2H,m),2.05-2.21(6H,m),2.75-2.82(2H,m),8.25(2H,s),8.26-8.29(1H,m),8.29-8.33(1H,m),8.52(1H,d,J＝1.37Hz),8.56(1H,s),9.25(1H,s),10.02(1H,br d,J＝3.29Hz)；ESIMS对应于C₂₁H₂₅FN₆O m/z 397.0(M+1)和灰白色固体的N-(6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)异喹啉-3-基)-4-氟-1-异丁基哌啶-4-甲酰胺(1074)(2mg,0.005mmol,1.2％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm0.88(6H,d,J＝6.59Hz),1.79(1H,d五重峰,J＝13.46,6.79,6.79,6.79,6.79Hz),1.92-2.02(2H,m),2.06-2.12(2H,m),2.12-2.21(4H,m),2.73-2.83(2H,m),8.06(1H,d,J＝1.10Hz),8.19(1H,dd,J＝8.92,2.06Hz),8.34(1H,d,J＝9.06Hz),8.53(1H,d,J＝1.92Hz),8.58(1H,s),9.03(1H,d,J＝1.10Hz),9.28(1H,s),10.07(1H,br d,J＝3.84Hz)；ESIMS对应于C₂₁H₂₅FN₆O m/z 397.0(M+1)。

实施例5.

反式-N-(6-(2-甲基噁唑-5-基)异喹啉-3-基)-4-吗啉基环己烷-1-甲酰胺(1064)的制备在以下方案15中描述。

步骤1

向反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷羧酸(XLII)(1.15mL,56.04mmol)、HATU(21.31g,56.04mmol)、6-溴异喹啉-3-胺(XII)(10.g,44.83mmol)和DMAP(1.1g,8.97mmol)的DMF(100mL)混合物中加入DIPEA(23.4mL,134.49mmol)。将混合物在70℃搅拌过夜。反应混合物冷却，然后加入水(800mL)并搅拌约2小时。过滤收集固体，按顺序用饱和NH₄Cl水溶液、水和饱和NaHCO₃水溶液洗涤。固体在高真空下干燥，得到灰色固体的反式-N-[4-[(6-溴-3-异喹啉基)氨基甲酰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(XLIII)(17.87g,39.86mmol,88.9％产率)，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。ESIMS对应于C₂₁H₂₆BrN₃O₃m/z448.1(⁷⁹BrM+1)。

步骤2

向搅拌的反式-N-[4-[(6-溴-3-异喹啉基)氨基甲酰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(XLIII)(5.g,11.15mmol)的DCM(20mL)溶液中加入TFA(10mL,129.8mmol)。将混合物在25℃搅拌1小时。浓缩溶剂，残留物用7N NH₃/MeOH处理。粗产物通过柱色谱纯化(25→100％CHCl₃/10％7N NH₃MeOH在CHCl₃中)。将纯的馏分合并，浓缩，残留物悬浮在EtOAc中，超声处理，过滤收集固体，用二乙醚洗涤，高真空下干燥，得到米色固体的反式-4-氨基-N-(6-溴-3-异喹啉基)环己烷甲酰胺(XLIV)(3g,8.61mmol,77.2％产率)。ESIMS对应于C₁₆H₁₈BrN₃O m/z 348.1(⁷⁹BrM+1)。

步骤3

将反式-4-氨基-N-(6-溴-3-异喹啉基)环己烷甲酰胺(XLIV)(550mg,1.58mmol),1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(XLV)(439.53mg,1.9mmol)和K₂CO₃(654.8mg,4.74mmol)的MeCN(8mL)混合物加热至回流保持24小时。将反应混合物浓缩，残留物加入DCM中，用水和盐水洗涤。然后分离有机层，干燥(MgSO₄)然后浓缩至干。粗产物溶解在EtOAc中，超声处理，过滤收集固体，高真空下干燥，得到灰白色固体的所需产物反式-N-(6-溴-3-异喹啉基)-4-吗啉基-环己烷甲酰胺(XLVI)(320mg,0.765mmol,48.4％产率)。ESIMS对应于C₂₀H₂₄BrN₃O₂m/z418.1(⁷⁹BrM+1)。

步骤4

向2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噁唑(XLVII)(62.5mg,0.300mmol)、Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂加合物(9.76mg,0.010mmol)和反式-N-(6-溴-3-异喹啉基)-4-吗啉基-环己烷甲酰胺(XLVI)(100mg,0.240mmol)的MeCN(1mL)混合物中加入2M K₂CO₃水溶液(0.3mL,0.600mmol)。将N₂气体鼓入混合物中10分钟，然后将溶液加热至90℃保持0.5小时。小心分离有机层，吸附到硅胶上，通过快速色谱(0→40％CHCl₃/10％7N NH₃在MeOH中)然后是制备型TLC纯化。纯化的产物悬浮在EtOAc中，超声处理，过滤收集固体，高真空下干燥，得到灰白色固体的反式-N-[6-(2-甲基噁唑-5-基)-3-异喹啉基]-4-吗啉基-环己烷甲酰胺(1064)(18mg,0.043mmol,17.9％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.16-1.27(2H,m),1.42-1.56(2H,m),1.91(4H,br t,J＝11.80Hz),2.17-2.27(1H,m),2.44-2.49(4H,m),2.53(3H,s),3.26-3.30(1H,m),3.54-3.58(4H,m),7.78(1H,s),7.79-7.83(1H,m),8.09(2H,dd,J＝4.80,3.98Hz),8.50(1H,s),9.10(1H,s),10.51(1H,s)；ESIMS对应于C₂₄H₂₈N₄O₃m/z421.2(M+1)。

实施例6.

反式-4-(二甲基氨基)-N-(6-(2-甲基噁唑-5-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺(1017)的制备在以下方案16中描述。

步骤1

向搅拌的反式-4-氨基-N-(6-溴-3-异喹啉基)环己烷甲酰胺(XLVIII)(3g,8.61mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入甲醛(8.64mL,42.93mmol)。15分钟后，加入Na(OAc)₃BH(9.1g,42.93mmol)并将混合物在室温下搅拌2小时。真空下除去溶剂，残留物加入水中，用1N NaOH溶液碱化，用CHCl₃萃取。分离有机层，用水和盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥。浓缩溶剂，粗产物悬浮在二乙醚中，超声处理，过滤收集固体，高真空下干燥，得到米色固体的所需产物反式-N-(6-溴-3-异喹啉基)-4-(二甲基氨基)环己烷甲酰胺(XLIX)(2.28g,6.06mmol,70.3％产率)。ESIMS对应于C₁₈H₂₂BrN₃O m/z 376.1(⁷⁹BrM+1)。

步骤2

2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噁唑(L)(138.9mg,0.660mmol)、Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂加合物(43.4mg,0.050mmol)、2M K₂CO₃水溶液(0.66mL,1.33mmol)和反式-N-(6-溴-3-异喹啉基)-4-(二甲基氨基)环己烷甲酰胺(XLIX)(200mg,0.530mmol)的MeCN(2.5mL)混合物。N₂气体鼓入混合物中10分钟，然后在微波中将溶液加热至110℃保持30分钟。小心分离有机层，吸附到硅胶上，通过柱色谱纯化(0→50％CHCl₃/10％7N NH₃MeOH在CHCl₃中)。将纯的馏分合并，浓缩，产物悬浮在EtOAc中，超声处理，过滤收集固体，用二乙醚洗涤，高真空下干燥，得到米色固体的反式-4-(二甲基氨基)-N-[6-(2-甲基噁唑-5-基)-3-异喹啉基]环己烷甲酰胺(1017)(92mg,0.243mmol,45.7％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.14-1.23(2H,m),1.43-1.54(2H,m),1.83-1.95(4H,m),2.10-2.16(1H,m),2.18(6H,s),2.44-2.49(1H,m),2.53(3H,s),7.78(1H,s),7.79-7.84(1H,m),8.06-8.13(2H,m),8.50(1H,s),9.10(1H,s),10.49(1H,s)；ESIMS对应于C₂₂H₂₆N₄O₂m/z379.2(M+1)。

实施例7.

反式-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-(6-(噁唑-5-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺(1007)的制备在以下方案17中描述。

步骤1

将反式-4-(羟甲基)环己烷羧酸甲酯(LI)(5.0g,29.03mmol)咪唑(3.95g,58.07mmol)和叔丁基-氯-二甲基-硅烷(4.81g,31.94mmol)的DMF(50mL)混合物在室温下搅拌48小时。将溶剂浓缩至1/2体积，加入水(200mL)，用MTBE萃取。分离有机层，用1N HCl、H₂O和盐水洗涤。有机物用无水Na₂SO₄干燥，将溶剂浓缩至干，得到无色油的反式-4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]环己烷羧酸甲酯(LII)(8.09g,28.24mmol,97.3％产率)。ESIMS对应于C₁₅H₃₀O₃Si m/z 287.1(M+1)。

步骤2

向搅拌的反式-4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]环己烷羧酸甲酯(LII)(8.05g,28.1mmol)在THF(20mL)和MeOH(20mL)的混合物中的溶液加入2M NaOH溶液(28.1mL,56.2mmol)。混合物在室温下搅拌5小时。将溶剂减少至1/3溶剂，用1N HCl酸化，所得固体过滤，用水洗涤，在高真空下干燥，得到5克所需产物。滤液用EtOAc(2x)萃取，用水、盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，浓缩，真空下干燥，得到1.1g白色固体的反式-4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]环己烷羧酸(LIII)(总共6.1g,22.39mmol,79.7％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 0.01(6H,s),0.83-0.87(8H,m),0.88-0.96(2H,m),1.19-1.32(2H,m),1.32-1.43(1H,m),1.74(2H,br dd,J＝13.31,3.16Hz),1.84-1.94(2H,m),2.09(1H,tt,J＝12.18,3.46Hz),3.38(2H,d,J＝6.31Hz),11.98(1H,br s)；ESIMS对应于C₁₄H₂₈O₃Si m/z273.1(M+1)。

步骤3

将DIPEA(5.86mL,33.62mmol)、DMAP(0.27g,2.24mmol)和HATU(5.11g,13.45mmol)在DMF(30mL)中的混合物搅拌10分钟。然后加入6-溴异喹啉-3-胺(XII)(2.5g,11.21mmol)，再加入反式-4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]环己烷羧酸(LIII)(3.66g,13.45mmol)。将混合物加热至70℃过夜。加入额外0.5当量的HATU并将混合物继续再保持6小时。浓缩溶剂，残留物加入EtOAc中，用饱和NaHCO₃和盐水洗涤。然后浓缩有机层，粗产物通过柱色谱纯化(0→30％EtOAc/己烷)。将纯的馏分合并并浓缩，得到灰白色固体结晶的反式-N-(6-溴-3-异喹啉基)-4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]环己烷甲酰胺(LIV)(2.25g,4.71mmol,42.0％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm0.03(6H,s),0.87(9H,s),0.98(2H,qd,J＝12.72,3.29Hz),1.38-1.51(3H,m),1.73-1.82(2H,m),1.85-1.92(2H,m),2.46-2.55(1H,m),3.41(2H,d,J＝6.04Hz),7.62(1H,dd,J＝8.64,1.78Hz),7.99(1H,d,J＝8.78Hz),8.16(1H,d,J＝1.65Hz),8.44(1H,s),9.13(1H,s),10.53(1H,s)；ESIMS对应于C₂₃H₃₃BrN₂O₂Si m/z477.2(⁷⁹BrM+1)。

步骤4

向搅拌的反式-N-(6-溴-3-异喹啉基)-4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]环己烷甲酰胺(LIV)(2.24g,4.69mmol)的THF(10mL)溶液中加入1M TBAF(7.04mL,7.04mmol)的THF溶液。将混合物在室温下搅拌过夜(通过LCMS监测)。将水加入反应混合物中，用EtOAc(2x)萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。浓缩溶剂，粗产物悬浮在EtOAc中，超声处理，过滤收集固体，在高真空下干燥，得到浅米色固体的反式-N-(6-溴-3-异喹啉基)-4-(羟甲基)环己烷甲酰胺(LV)(1.437g,3.96mmol,84.3％产率)。ESIMS对应于C₁₇H₁₉BrN₂O₂m/z 363.1(⁷⁹BrM+1)。

步骤5

-78℃，Ar下，向搅拌的DMSO(0.59mL,8.26mmol)的DCM(3mL)溶液中逐滴加入在DCM(1mL)中的草酰二氯(0.36mL,4.13mmol)。15分钟后，加入在THF(12mL)和DMSO(0.5mL)的混合物中的反式-N-(6-溴-3-异喹啉基)-4-(羟甲基)环己烷甲酰胺(LV)(1.0g,2.75mmol)并将混合物在-78℃搅拌1小时。然后，加入TEA(1.15mL,8.26mmol)并将混合物继续搅拌1小时，温热至室温保持1小时。反应混合物用H₂O和DCM稀释，分离有机层，用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并在真空下浓缩，得到白色固体的反式-4-甲酰基-N-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-异喹啉基]环己烷甲酰胺(LVI)(215mg,0.593mmol,108.1％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。ESIMS对应于C₁₇H₁₇BrN₂O₂m/z361.05(⁷⁹BrM+1)。

步骤6

1-甲基哌嗪(0.23mL,2.03mmol)、反式-N-(6-溴-3-异喹啉基)-4-甲酰基-环己烷甲酰胺(LVI)(490mg,1.36mmol)在DCE(6mL)中的混合物搅拌20分钟。然后，加入Na(OAc)₃BH(431.2mg,2.03mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO₃、H₂O和盐水洗涤。然后分离有机层，干燥(MgSO₄)，浓缩至干，得到米色固体的反式-N-(6-溴-3-异喹啉基)-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]环己烷甲酰胺(LVII)(610mg,1.37mmol,100％产率)。ESIMS对应于C₂₂H₂₉BrN₄O m/z 445.1(⁷⁹BrM+1)。

步骤7

将5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噁唑(LVIII)(54.7mg,0.280mmol)、Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂加合物(18.3mg,0.020mmol)和反式-N-(6-溴-3-异喹啉基)-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]环己烷甲酰胺(LVII)(100mg,0.220mmol)的混合物加入MeCN(1mL)中，并加入2M K₂CO₃水溶液(0.28mL,0.560mmol)。N₂气体鼓入混合物中10分钟，然后加热至110℃保持0.5小时。分离有机层，吸附到硅胶上，通过柱色谱纯化(10→80％CHCL₃/10％7N NH₃MeOH在CHCl₃中)。将纯的馏分合并，浓缩，残留物悬浮在EtOAc/二乙醚混合物中，超声处理，过滤收集所得固体，真空下干燥，得到浅棕色固体的反式-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-(6-噁唑-5-基-3-异喹啉基)环己烷甲酰胺(1007)(25mg,0.058mmol,25.7％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 0.83-0.96(2H,m),1.41-1.54(3H,m),1.79-1.92(4H,m),2.08(2H,d,J＝7.41Hz),2.14(3H,s),2.31(8H,br s),2.52-2.56(1H,m),7.86(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.94(1H,s),8.12(1H,d,J＝8.51Hz),8.18(1H,s),8.53(1H,s),8.57(1H,s),9.12(1H,s),10.50(1H,s)；ESIMS对应于C₂₅H₃₁N₅O₂m/z 434.2(M+1)。

实施例8.

1-异丁基-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺(822)的制备在以下方案18中描述。

步骤1-2

向6-溴异喹啉-3-胺(XII)(4.0g,17.93mmol)、Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂加合物(1.03g,1.26mmol)、KOAc(4.39g,44.83mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(5.01g,19.72mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的混合物鼓入N₂ 2分钟。将反应混合物密封并在90℃加热1.5小时。反应液冷却至室温，过滤，用EtOAc洗涤。将滤液浓缩，残留物加入二噁烷(50mL)中。向悬浮液中加入4-溴-2-甲基-吡唑-3-甲醛(LX)(3.39g,17.93mmol)然后是K₃PO₄(9.52g,44.83mmol)、Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂加合物(1.03g,1.26mmol)和水(15mL)。混合物鼓入N₂保持1分钟，密封并再次在90℃加热19小时。混合物冷却至室温，浓缩至约20mL。浓缩物用EtOAc稀释，过滤通过硅藻土滤垫。滤液用水稀释，分离有机层。有机层用盐水洗涤；干燥，过滤并浓缩。残留物在醚中研磨，所得固体过滤后得到棕色固体的4-(3-氨基-6-异喹啉基)-2-甲基-吡唑-3-甲醛(LXI)(4.1g,16.2mmol,90.6％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 0.01(6H,s),0.86(9H,s),0.88-1.00(2H,m),1.23-1.35(2H,m),1.35-1.46(1H,m),1.69-1.79(2H,m),1.85-1.95(2H,m),2.21(1H,tt,J＝12.21,3.57Hz),3.38(2H,d,J＝6.31Hz),3.57(3H,s)ESIMS对应于C₁₄H₁₂N₄Om/z 252.95(M+1)。

步骤3

将4-(3-氨基-6-异喹啉基)-2-甲基-吡唑-3-甲醛(LXI)(1.07g,4.25mmol)、哌啶(0.84mL,8.51mmol)和催化HOAc在DCE(10mL)中混合物搅拌30分钟。加入Na(OAc)₃BH(1.8g,8.51mmol)，室温下继续搅拌12小时。反应混合物用最少量的饱和氯化铵水溶液淬灭，真空下浓缩。残留物吸附到硅胶上，通过色谱纯化(0→20％7N NH₃-MeOH/CHCl₃)，得到白色固体的6-[1-甲基-5-(1-哌啶基甲基)吡唑-4-基]异喹啉-3-胺(LXII)(800mg,2.49mmol,58.5％产率)。ESIMS对应于C₁₉H₂₃N₅m/z 322.2(M+1)。

步骤4

将1-叔丁氧基羰基哌啶-4-羧酸(XXVIII)(1.15mL,1.63mmol)、HATU(703.87mg,1.85mmol)和DIPEA(0.57mL,3.27mmol)在DMF(5mL)中的混合物搅拌10分钟。向该混合物中加入6-[1-甲基-5-(1-哌啶基甲基)吡唑-4-基]异喹啉-3-胺(LXII)(350mg,1.09mmol)和DMAP(26.61mg,0.220mmol)并将混合物在50℃搅拌过夜。浓缩溶剂，残留物加入EtOAc中，用饱和NaHCO₃、水和盐水洗涤。然后分离有机层，干燥(MgSO₄)，然后浓缩至干。粗产物通过柱色谱纯化(25％→100％EtOAc/己烷)。将纯的馏分合并，浓缩，残留物用二乙醚研磨，超声处理，过滤收集固体，在高真空下干燥，得到深米色固体的4-[[6-[1-甲基-5-(1-哌啶基甲基)吡唑-4-基]-3-异喹啉基]氨基甲酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(LXIII)(550mg,1.03mmol,94.8％产率)。ESIMS对应于C₃₀H₄₀N₆O₃m/z 533.3(M+1)。

步骤5

向搅拌的4-[[6-[1-甲基-5-(1-哌啶基甲基)吡唑-4-基]-3-异喹啉基]氨基甲酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(LXIII)(300mg,0.560mmol)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(1.23mL,15.91mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，残留物吸附到硅胶上，通过柱色谱纯化(0-10％7N.NH₄-MeOH/CHCl₃)，将纯的馏分浓缩，固体用MeOH研磨，过滤，干燥后得到白色固体的N-[6-[1-甲基-5-(1-哌啶基甲基)吡唑-4-基]-3-异喹啉基]哌啶-4-甲酰胺(LXIV)(191mg,0.441mmol,78.4％产率)。ESIMS对应于C₂₅H₃₂N₆O m/z 433.3(M+1)。

步骤6

0℃向搅拌的N-[6-[1-甲基-5-(1-哌啶基甲基)吡唑-4-基]-3-异喹啉基]哌啶-4-甲酰胺(LXIV)(95mg,0.220mmol)和2-甲基丙醇丙醛(0.06mL,0.660mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入NaCNBH₃(27.6mg,0.440mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟→1小时。反应混合物用最少量的饱和氯化铵水溶液淬灭，真空下浓缩，残留物吸附到硅胶上，色谱纯化(0→10％7N.NH3-MeOH/CHCl₃)，得到米色固体的1-异丁基-N-[6-[1-甲基-5-(1-哌啶基甲基)吡唑-4-基]-3-异喹啉基]哌啶-4-甲酰胺(822)(30mg,0.061mmol,28.0％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 0.86(6H,d,J＝6.59Hz),1.33-1.42(2H,m),1.45-1.53(4H,m),1.61-1.72(2H,m),1.72-1.81(3H,m),1.86(2H,td,J＝11.60,1.78Hz),2.02(2H,d,J＝7.41Hz),2.36(4H,br s),2.52-2.59(1H,m),2.86(2H,br d,J＝11.53Hz),3.65(2H,s),3.91(3H,s),7.68(1H,dd,J＝8.37,1.51Hz),7.79(1H,s),8.02(1H,d,J＝9.33Hz),8.03(1H,s),8.46(1H,s),9.07(1H,s),10.46(1H,s)；ESIMS对应于C₂₉H₄₀N₆O m/z 489.3(M+1)。

实施例9.

2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-N-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-异喹啉基]乙酰胺(274)的制备在以下方案19中描述。

步骤1

向搅拌的6-溴异喹啉-3-胺(XII)(1.0g,4.48mmol)和DMAP(109.5mg,0.90mmol)的DCE(35mL)悬浮液中加入DIPEA(3.12mL,17.93mmol)，然后加入2-氯乙酰氯(1.07mL,13.45mmol)。将汉文化加热至75℃过夜。然后将反应混合物冷却至室温，用DCM稀释，用H₂O和盐水洗涤，然后分离有机层，经MgSO₄干燥，然后浓缩至干。粗产物采用EtOAc/己烷(0→100％)通过柱色谱纯化，得到浅黄色固体的N-(6-溴-3-异喹啉基)-2-氯-乙酰胺(LXV)(350mg,1.16mmol,26.1％产率)。ESIMS对应于C₁₁H₈BrClN₂O m/z 298.9(⁷⁹BrM+H)。

步骤2

将N-(6-溴-3-异喹啉基)-2-氯-乙酰胺(LXV)(100mg,0.33mmol)、(3R)-3-氟吡咯烷盐酸盐(LXVI)(209.6mg,1.67mmol)、KI(0.02mL,0.33mmol)和K₂CO₃(461.4mg,3.34mmol)的DMF(2mL)溶液加热至90℃过夜。然后将反应液浓缩至干，残留物加入EtOAc中，有机层用水然后是盐水洗涤。然后分离有机层，经MgSO₄干燥，然后浓缩至干，得到深棕色稠厚树胶形式的N-(6-溴-3-异喹啉基)-2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙酰胺(LXVII)(110mg,0.312mmol,94.6％产率)。无需纯化即可用于下一步骤。ESIMS对应于C₁₅H₁₅BrFN₃O m/z352.2(⁷⁹BrM+H)。

步骤3

向N-(6-溴-3-异喹啉基)-2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙酰胺(LXVII)(116.2mg,0.33mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(LXVIII)(103mg,0.50mmol)、Pd(dppf)Cl₂(27mg,0.03mmol)的MeCN(1.5mL)溶液中加入2M K₂CO₃水溶液(0.5mL,0.99mmol)。N₂气体鼓入混合物中10分钟，然后加热至80℃保持3小时。小心分离有机层，吸附到硅胶上，通过快速柱色谱纯化(0→30％CHCl₃/10％7N NH₃在MeOH中)。将纯的馏分浓缩，残留物悬浮在最少量的EtOAc中，超声处理，过滤收集所得固体，用二乙醚洗涤，干燥后得到白色固体的2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-N-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-异喹啉基]乙酰胺(274)(58.0mg,0.164mmol,49.7％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δppm 1.88-2.03(m,1H),2.12-2.28(m,1H),2.53-2.61(m,1H),2.86(ddd,J＝32.40,11.80,4.95Hz,1H),2.95-3.04(m,2H),3.41(s,2H),3.90(s,3H),5.26(ddd,J＝55.80,6.05,4.95Hz,1H),7.77(dd,J＝8.51,1.37Hz,1H),8.02(d,J＝8.78Hz,1H),8.10(s,2H),8.37(s,1H),8.44(s,1H),9.03(s,1H),10.02(s,1H)；ESIMS对应于C₁₉H₂₀FN₅O m/z 354.1(M+1)。

实施例10.

(S)-N-(6-(1-(甲基-d₃)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙酰胺(971)的制备在以下方案20中描述。

步骤1

向搅拌的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(LXIX)(1.435g,7.4mmol)和Cs₂CO₃(2.89g,8.87mmol)的DMF(15mL)悬浮液中加入三氘代(碘)甲烷(0.51mL,8.13mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物过滤，滤液浓缩并在高真空下浓缩，得到白色固体的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(三氘代甲基)吡唑(LXX)(3.9g,18.48mmol,249.8％产率)，其无需纯化即可用于下一步骤。ESIMS对应于C₁₀H₁₄[²H₃]BN₂O₂m/z 212.(M+1)。

步骤2

向6-溴-3-氯-异喹啉(XII)(0.5g,2.06mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(三氘代甲基)吡唑(LXX)(1.305g,6.19mmol)和SPhos Pd G4(81.9mg,0.100mmol)的1,4-二噁烷(10mL)混合物中加入2M K₂CO₃水溶液(3.88mL,7.77mmol)。N₂气体鼓入混合物中10分钟，然后将混合物在微波中加热至110℃保持0.5小时。小心分离有机层，吸附到硅胶上，通过柱色谱纯化(0→100％己烷/EtOAc)，得到灰白色固体的3-氯-6-[1-(三氘代甲基)吡唑-4-基]异喹啉(LXXI)(400mg,1.62mmol,78.6％产率)。ESIMS对应于C₁₃H₇[²H₃]ClN₃m/z 246.9(M+1)。

步骤3

将(S)-2-氨基丙酰胺HCl(LXXII)(100mg,0.330mmol)、1,4-二溴丁烷(LXXIII)(1.9mL,16.06mmol)、K₂CO₃(4.437g,32.11mmol)和KI(266.5mg,1.61mmol)在MeCN(80mL)中的混合物加热至回流保持40小时。将1N盐酸(100mL)和DCM(100mL)加入反应混合物中。分离出有机相并丢弃。水相用NaOH溶液碱化，用CHCl₃(3x80ml)萃取。将有机层合并并在高真空下干燥，得到白色固体的(2S)-2-吡咯烷-1-基丙酰胺(LXXIV)(1.10g,7.45mmol,46.4％产率)，其无需纯化即可用于下一步骤。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.15(3H,d,J＝6.86Hz),1.63-1.72(4H,m),2.44-2.49(4H,m),2.72(1H,q,J＝6.68Hz),6.88(1H,br s),7.07(1H,br s)。ESIMS对应于C₇H₁₄N₂O m/z 143.1(M+1)。

步骤4

将(2S)-2-吡咯烷-1-基丙酰胺(LXXIV)(420.1mg,2.95mmol)、BrettPhos Pd G3(223.2mg,0.250mmol)、3-氯-6-[1-(三氘代甲基)吡唑-4-基]异喹啉(LXXI)(200mg,0.810mmol)和K₃PO₄(1.045g,4.92mmol)的混合物加入1,4-二噁烷(5mL)中。N₂气体鼓入混合物中保持10分钟，然后将混合物加热至100℃保持16小时。将反应混合物过滤通过硅藻土，用EtOAc洗涤，滤液浓缩，粗产物通过快速色谱然后是制备型TLC纯化(50％CHCl₃/10％7NNH₃在MeOH中)，得到米色固体的(2S)-2-吡咯烷-1-基-N-[6-[1-(三氘代甲基)吡唑-4-基]-3-异喹啉基]丙酰胺(971)(150.0mg,0.426mmol,50.6％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.30(3H,d,J＝6.86Hz),1.75(4H,br s),2.59-2.69(4H,m),3.29-3.32(1H,m),7.76(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.02(1H,d,J＝8.51Hz),8.08(2H,s),8.35(1H,s),8.43(1H,s),9.03(1H,s),9.91(1H,s)；ESIMS对应于C₂₀H₂₀[²H₃]N₅O m/z 353.0(M+1)。

实施例11.

N-[6-(3-甲基咪唑-4-基)-3-异喹啉基]-2-(1-哌啶基)乙酰胺(275)的制备在以下方案21中描述。

步骤1

向搅拌的N-(6-溴-3-异喹啉基)-2-(1-哌啶基)乙酰胺(LXXV)(100mg,0.29mmol)三丁基-(3-甲基咪唑-4-基)锡烷(LXXVI)(117.24mg,0.32mmol)、Pd(PPh₃)₄(33.2mg,0.03mmol)和碘化亚铜(5.47mg,0.03mmol)在DMF(2mL)中的混合物中鼓入N₂气体保持10分钟，然后加热至90℃过夜。将反应混合物浓缩，吸附到硅胶上，采用CHCl₃/10％7N NH₃在MeOH中(0→40％)通过快速柱色谱纯化。将纯的馏分浓缩，残留物悬浮在二乙醚中，超声处理，过滤收集所得固体，干燥后得到白色固体的N-[6-(3-甲基咪唑-4-基)-3-异喹啉基]-2-(1-哌啶基)乙酰胺(275)(53.0mg,0.152mmol,52.3％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δppm 1.43(br d,J＝4.94Hz,2H),1.59(五重峰,J＝5.63Hz,4H),2.52(br d,J＝5.21Hz,4H),3.18(s,2H),3.84(s,3H),7.33(br s,1H),7.70(dd,J＝8.51,1.65Hz,1H),7.81(br s,1H),8.06(s,1H),8.11(d,J＝8.51Hz,1H),8.53(s,1H),9.14(s,1H),9.98(s,1H)；ESIMS对应于C₂₀H₂₃N₅Om/z 350.2(M+1)。

实施例12.

1-甲基-3-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲(1037)的制备在以下方案22中描述。

步骤1

向搅拌的6-溴异喹啉-3-胺(XII)(200mg,0.900mmol)、DMAP(11mg,0.090mmol)和TEA(0.5mL,3.59mmol)的THF(40ml)悬浮液中加入氯甲酸三氯甲基酯(trichloromethylcarbonochloridate)(0.11mL,0.900mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。然后加入N,1-二甲基哌啶-4-胺(LXXVII)(115mg,0.900mmol)并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应液浓缩，残留物加入DCM中，用水、饱和NaHCO₃和盐水洗涤。有机层经无水Na₂SO₄干燥，真空下除去溶剂，粗产物通过柱色谱纯化(0→10％CHCl₃/7N NH₃在MeOH中)，得到米色固体的3-(6-溴-3-异喹啉基)-1-甲基-1-(1-甲基-4-哌啶基)脲(LXXVIII)(98mg,0.260mmol,29.0％产率)。ESIMS对应于C₁₇H₂₁BrN₄O m/z 377.1(⁷⁹BrM+H)。

步骤2

向Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂加合物(19.6mg,0.020mmol)、1-(6-溴-3-异喹啉基)-3-(1-甲基-4-哌啶基)脲(LXXVIII)(87mg,0.240mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(LXVIII)(59.8mg,0.290mmol)的MeCN(5mL)混合物中加入2MK₂CO₃水溶液(0.24mL,0.480mmol)。N₂气体鼓入混合物中保持10分钟，然后在微波中于110℃加热30分钟。小心分离有机层，吸附到硅胶上，通过快速柱色谱纯化(0→10％7N NH₃在MeOH/CHCl₃中)。将纯的馏分合并，浓缩，残留物用DCM/己烷研磨。过滤收集固体，在高真空下干燥，得到米色固体的1-(1-甲基-4-哌啶基)-3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-异喹啉基]脲(1037)(35mg,0.096mmol,40.1％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm1.52(2H,br d,J＝10.15Hz),1.74(2H,qd,J＝12.12,3.70Hz),1.93-2.02(2H,m),2.17(3H,s),2.82(2H,br d,J＝11.25Hz),2.88(3H,s),3.90(3H,s),4.09(1H,tt,J＝12.01,3.91Hz),7.65-7.72(1H,m),7.93-7.99(2H,m),8.06(1H,s),8.15(1H,s),8.33(1H,s),8.76(1H,s),8.97(1H,s)；ESIMS对应于C₂₁H₂₆N₆O m/z379.2(M+1)。

根据上面实施例1-12所述的过程制备如下化合物。

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺1.

米色固体(32.0mg,0.109mmol,31.9％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δppm 0.77-0.90(m,4H),2.03-2.12(m,1H),3.90(s,3H),7.74(dd,J＝8.51,1.65Hz,1H),7.96–8.03(m,2H),8.08(s,1H),8.35(s,1H),8.40(s,1H),9.03(s,1H),10.83(s,1H)；ESIMS对应于C₁₇H₁₆N₄O m/z 293.1(M+1)。

4,4-二氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)环己烷甲酰胺3.

米色固体(41.6mg,0.112mmol,56.2％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δppm 1.66-1.90(m,4H),1.91-2.00(m,2H),2.06-2.18(m,2H),2.66-2.76(m,1H),3.90(s,3H),7.75(dd,J＝8.64,1.51Hz,1H),8.00(d,J＝8.51Hz,1H),8.04(s,1H),8.08(s,1H),8.35(s,1H),8.43(s,1H),9.03(s,1H),10.57(s,1H)；ESIMS对应于C₂₀H₂₀F₂N₄O m/z 371.2(M+1)。

反式-4-甲氧基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺4.

白色固体(101mg,0.277mmol,62.2％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.07-1.17(2H,m),1.43-1.56(2H,m),1.84-1.95(2H,m),2.03-2.11(2H,m),2.51-2.57(1H,m),3.12(1H,tt,J＝10.67,4.15Hz),3.25(3H,s),3.90(3H,s),7.74(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.99(1H,d,J＝8.51Hz),8.02(1H,s),8.07(1H,s),8.34(1H,s),8.42(1H,s),9.02(1H,s),10.42(1H,s)；ESIMS对应于C₂₁H₂₄N₄O₂m/z 365.2(M+1)。

反式-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-4-吗啉基环己烷-1-甲酰胺6.

白色固体(36mg,0.086mmol,30.0％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.15-1.30(2H,m),1.41-1.56(2H,m),1.91(4H,br t,J＝11.11Hz),2.17-2.28(1H,m),3.28(4H,br s),3.50-3.60(4H,m),3.90(3H,s),7.74(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.99(1H,d,J＝8.51Hz),8.02(1H,s),8.07(1H,s),8.35(1H,s),8.42(1H,s),9.02(1H,s),10.41(1H,s)；ESIMS对应于C₂₄H₂₉N₅O₂m/z 420.2(M+1)。

反式-4-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺10.

白色固体(42.0mg,0.100mmol,36.1％产率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 0.91(2H,qd,J＝12.67,3.16Hz),1.20-1.33(1H,m),1.37-1.51(2H,m),1.51-1.61(1H,m),1.75-1.90(4H,m),2.29(2H,d,J＝6.86Hz),2.96-3.08(2H,m),3.48-3.60(2H,m),3.90(3H,s),5.02-5.22(1H,m),7.73(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.99(1H,d,J＝8.51Hz),8.02(1H,s),8.07(1H,s),8.34(1H,s),8.42(1H,s),9.01(1H,s),10.38(1H,s)；ESIMS对应于C₂₄H₂₈FN₅Om/z 422.0(M+1)。

反式-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环己烷-1-甲酰胺14.

白色固体(35.0mg,0.078mmol,28.4％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 0.82-0.95(2H,m),1.40-1.54(4H,m),1.79-1.91(4H,m),2.08(2H,d,J＝7.14Hz),2.14(3H,s),2.23-2.41(8H,m),3.90(3H,s),7.73(1H,dd,J＝8.51,1.37Hz),7.99(1H,d,J＝8.51Hz),8.02(1H,s),8.07(1H,s),8.34(1H,s),8.43(1H,s),9.01(1H,s),10.37(1H,s)；ESIMS对应于C₂₆H₃₄N₆O m/z447.0(M+1)。

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺16.

黄色固体(10.8mg,0.035mmol,62.4％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δppm 3.50(br s,2H),3.76(br s,3H),3.90(s,3H),7.75(dd,J＝8.51,1.37Hz,1H),8.00(d,J＝8.51Hz,1H),8.06(s,1H),8.09(s,1H),8.36(s,1H),8.47(s,1H),9.02(s,1H),10.45(s,1H)；ESIMS对应于C₁₇H₁₇N₅O m/z 308.1(M+1)。

(S)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺69.

灰白色固体(70.0mg,0.198mmol,41.0％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δppm1.87-2.04(m,1H),2.12-2.29(m,1H),2.55-2.62(m,1H),2.81-2.94(m,1H),2.96-3.06(m,2H),3.42(s,2H),5.17-5.35(m,1H),7.77(dd,J＝8.64,1.51Hz,1H),8.02(d,J＝8.78Hz,1H),8.10(d,J＝0.82Hz,2H),8.36(s,1H),8.44(s,1H),9.03(s,1H),10.02(s,1H)；ESIMS对应于C₁₉H₂₀FN₅O m/z354.2(M+1)。

(S)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)四氢呋喃-2-甲酰胺71.

灰白色固体(30.0mg,0.093mmol,59.8％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δppm1.83-1.96(m,2H),1.97-2.07(m,1H),2.19-2.30(m,1H),3.83-3.88(m,1H),3.90(s,3H),3.99-4.07(m,1H),4.53(dd,J＝8.23,5.76Hz,1H),7.78(dd,J＝8.51,1.65Hz,1H),8.03(d,J＝8.51Hz,1H),8.10(s,2H),8.37(s,1H),8.42(s,1H),9.05(s,1H),9.75(s,1H)；ESIMS对应于C₁₈H₁₈N₄O₂m/z 323.2(M+1)。

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺72.

白色固体(75.0mg,0.224mmol,92.2％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δppm 1.65(qd,J＝12.30,3.70Hz,2H),1.81(br d,J＝10.70Hz,2H),2.64(td,J＝12.28,2.33Hz,2H),2.71(ddt,J＝11.32,7.62,3.84,3.84Hz,1H),3.12(br d,J＝12.35Hz,2H),3.90(s,3H),7.75(dd,J＝8.51,1.37Hz,1H),8.00(d,J＝8.51Hz,1H),8.04(s,1H),8.08(s,1H),8.35(s,1H),8.43(s,1H),9.03(s,1H),10.50(s,1H)；ESIMS对应于C₁₉H₂₁N₅O m/z 336.1(M+1)。

1-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺73.

白色固体(114.0mg,0.326mmol,42.1％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δppm1.60-1.73(m,2H),1.73-1.80(m,2H),1.86(td,J＝11.66,2.20Hz,2H),2.16(s,3H),2.45-2.55(m,1H),2.81(br d,J＝11.53Hz,2H),3.90(s,3H),7.74(dd,J＝8.51,1.65Hz,1H),8.00(d,J＝8.51Hz,1H),8.02(s,1H),8.07(s,1H),8.35(s,1H),8.43(s,1H),9.02(s,1H),10.46(s,1H)；ESIMS对应于C₂₀H₂₃N₅O m/z 350.2(M+1)。

1-异丙基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺75.

灰白色固体(43.0mg,0.114mmol,40.22％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δppm0.97(d,J＝6.31Hz,6H),1.63(qd,J＝11.98,3.57Hz,2H),1.78(br d,J＝10.15Hz,2H),2.11(br t,J＝11.11Hz,2H),2.45-2.55(m,1H),2.62-2.73(m,1H),2.83(br d,J＝10.98Hz,2H),3.90(s,3H),7.74(dd,J＝8.51,1.65Hz,1H),8.00(d,J＝8.51Hz,1H),8.03(s,1H),8.08(d,J＝0.82Hz,1H),8.35(s,1H),8.44(s,1H),9.02(s,1H),10.44(s,1H)；ESIMS对应于C₂₂H₂₇N₅O m/z 378.3(M+1)。

1-环丙基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺76.

白色固体(42.0mg,0.112mmol,24.6％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δppm 0.25-0.33(m,2H),0.38-0.46(m,2H),1.53-1.65(m,3H),1.76(br d,J＝10.98Hz,2H),2.11-2.22(m,2H),2.51-2.60(m,1H),2.98(br d,J＝11.25Hz,2H),3.90(s,3H),7.74(dd,J＝8.51,1.65Hz,1H),7.99(d,J＝8.51Hz,1H),8.03(s,1H),8.07(s,1H),8.34(s,1H),8.44(s,1H),9.02(s,1H),10.47(s,1H)；ESIMS对应于C₂₂H₂₅N₅O m/z 376.2(M+1)。

1-异丁基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺77.

白色固体(128.0mg,0.327mmol,60.3％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δppm 0.85(d,J＝6.59Hz,6H),1.60-1.73(m,2H),1.73-1.80(m,3H),1.82-1.90(m,2H),2.01(d,J＝7.41Hz,2H),2.51-2.57(m,1H),2.86(br d,J＝11.53Hz,2H),3.90(s,3H),7.74(dd,J＝8.51,1.37Hz,1H),7.99(d,J＝8.51Hz,1H),8.04(s,1H),8.08(s,1H),8.35(s,1H),8.44(s,1H),9.02(s,1H),10.46(s,1H)；ESIMS对应于C₂₃H₂₉N₅O m/z 392.2(M+1)。

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-新戊基哌啶-4-甲酰胺78.

白色固体(16.5mg,0.041mmol,13.7％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δppm 0.85(s,9H),1.67-1.76(m,4H),2.04(s,2H),2.16-2.26(m,2H),2.81(br d,J＝11.25Hz,2H),3.90(s,3H),7.74(dd,J＝8.51,1.65Hz,1H),7.99(d,J＝8.51Hz,1H),8.04(s,1H),8.08(s,1H),8.35(s,1H),8.44(s,1H),9.02(s,1H),10.45(s,1H)；ESIMS对应于C₂₄H₃₁N₅O m/z 406.3(M+1)。

1-(2-氟乙基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺81.

白色固体(257.0mg,0.674mmol,62.1％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δppm 1.68(qd,J＝12.12,3.70Hz,2H),1.75-1.83(m,2H),2.03(td,J＝11.66,2.20Hz,2H),2.51-2.56(m,1H),2.61(dt,J＝28.30,4.90Hz,2H),2.91-2.99(m,2H),3.90(s,3H),4.53(dt,J＝47.75,4.95Hz,2H),7.74(dd,J＝8.51,1.65Hz,1H),8.00(d,J＝8.51Hz,1H),8.03(s,1H),8.07(s,1H),8.34(s,1H),8.44(s,1H),9.02(s,1H),10.46(s,1H)；ESIMS对应于C₂₁H₂₄FN₅Om/z 382.2(M+1)。

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-甲酰胺82.

白色固体(137.0mg,0.318mmol,54.9％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δppm1.58-1.74(m,2H),1.79(br d,J＝10.70Hz,2H),1.92-2.02(m,2H),2.40-2.60(m,5H),2.93(br d,J＝11.25Hz,2H),3.90(s,3H),7.74(dd,J＝8.51,1.37Hz,1H),8.00(d,J＝8.51Hz,1H),8.03(s,1H),8.08(s,1H),8.35(s,1H),8.44(s,1H),9.02(s,1H),10.48(s,1H)；ESIMS对应于C₂₂H₂₄F₃N₅O m/z 432.2(M+1)。

1-(2,2-二氟丙基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺83.

灰白色固体(29.0mg,0.070mmol,23.5％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δppm1.62(t,J＝19.21Hz,3H),1.66-1.73(m,2H),1.73-1.81(m,2H),2.21(td,J＝11.66,2.47Hz,2H),2.50-2.57(m,1H),2.70(t,J＝14.00Hz,2H),2.94(br d,J＝11.53Hz,2H),3.89(s,3H),7.74(dd,J＝8.51,1.65Hz,1H),7.99(d,J＝8.51Hz,1H),8.03(s,1H),8.07(d,J＝0.82Hz,1H),8.34(s,1H),8.43(s,1H),9.01(s,1H),10.48(s,1H)；ESIMS对应于C₂₂H₂₅F₂N₅O m/z 414.2(M+1)。

1-(2,2-二氟乙基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺84.

白色固体(147.0mg,0.368mmol,7.71％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δppm 1.68(qd,J＝12.12,3.70Hz,2H),1.74-1.83(m,2H),2.14-2.23(m,2H),2.52-2.59(m,1H),2.72(td,J＝15.57,4.25Hz,2H),2.96(br d,J＝11.53Hz,2H),3.90(s,3H),6.13(tt,J＝55.75,4.15Hz,1H),7.74(dd,J＝8.51,1.65Hz,1H),8.00(d,J＝8.51Hz,1H),8.03(s,1H),8.07(s,1H),8.34(s,1H),8.44(s,1H),9.02(s,1H),10.47(s,1H)；ESIMS对应于C₂₁H₂₃F₂N₅O m/z400.2(M+1)。

1-(2-氟-2-甲基丙基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺85.

灰白色固体(110.0mg,0.269mmol,47.4％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δppm1.31(d,J＝21.45Hz,6H),1.64-1.81(m,4H),2.10(td,J＝11.53,2.74Hz,2H),2.45(t,J＝22.85Hz,2H),2.51-2.57(m,1H),2.95(br d,J＝11.53Hz,2H),3.90(s,3H),7.74(dd,J＝8.51,1.37Hz,1H),8.00(d,J＝8.51Hz,1H),8.04(s,1H),8.08(s,1H),8.35(s,1H),8.44(s,1H),9.02(s,1H),10.46(s,1H)；ESIMS对应于C₂₃H₂₈FN₅O m/z 410.2(M+1)。

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺87.

白色固体(58.0mg,0.138mmol,57.8％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δppm 1.31(s,3H),1.59-1.70(m,2H),1.71-1.79(m,2H),1.97(td,J＝11.53,2.47Hz,2H),2.48(s,2H),2.51-2.57(m,1H),2.62(br d,J＝11.25Hz,2H),3.90(s,3H),4.19(d,J＝5.49Hz,2H),4.36(d,J＝5.76Hz,2H),7.74(dd,J＝8.51,1.65Hz,1H),8.00(d,J＝8.51Hz,1H),8.04(s,1H),8.08(s,1H),8.35(s,1H),8.44(s,1H),9.02(s,1H),10.47(s,1H)；ESIMS对应于C₂₄H₂₉N₅O₂m/z420.3(M+1)。

1-(2-甲氧基乙基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺89.

白色固体(32.0mg,0.081mmol,28.7％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δppm 1.59-1.71(m,2H),1.73-1.81(m,2H),1.92-2.04(m,2H),2.46(t,J＝5.90Hz,2H),2.51-2.58(m,1H),2.92(br d,J＝11.25Hz,2H),3.24(s,3H),3.43(t,J＝6.04Hz,2H),3.90(s,3H),7.74(dd,J＝8.51,1.65Hz,1H),8.00(d,J＝8.51Hz,1H),8.03(s,1H),8.08(d,J＝0.82Hz,1H),8.35(s,1H),8.44(s,1H),9.02(s,1H),10.46(s,1H)；ESIMS对应于C₂₂H₂₇N₅O₂m/z 394.2(M+1)。

1-(2-异丙氧基乙基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺90.

灰白色固体(71.0mg,0.168mmol,56.5％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δppm1.08(d,J＝6.04Hz,7H),1.59-1.71(m,2H),1.73-1.82(m,2H),1.98(td,J＝11.60,2.06Hz,2H),2.44(t,J＝6.17Hz,2H),2.51-2.58(m,1H),2.92(br d,J＝11.53Hz,2H),3.46(t,J＝6.31Hz,2H),3.53(dt,J＝12.14,6.14Hz,1H),3.90(s,3H),7.74(dd,J＝8.64,1.51Hz,1H),7.99(d,J＝8.51Hz,1H),8.03(s,1H),8.08(s,1H),8.35(s,1H),8.44(s,1H),9.02(s,1H),10.45(s,1H)；ESIMS对应于C₂₄H₃₁N₅O₂m/z 422.2(M+1)。

4-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺91.

白色固体(54.0mg,0.153mmol)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δppm 1.79-1.90(m,2H),1.93-2.12(m,2H),2.74(td,J＝12.28,2.33Hz,2H),2.86-2.94(m,2H),3.90(s,3H),7.81(dd,J＝8.64,1.51Hz,1H),8.05(d,J＝8.51Hz,1H),8.09(s,1H),8.12(s,1H),8.36(s,1H),8.40(s,1H),9.08(s,1H),9.78(d,J＝4.39Hz,1H)；ESIMS对应于C₁₉H₂₀FN₅O m/z 354.2(M+1)。

4-氟-1-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺92.

白色固体(57.0mg,0.155mmol,68.5％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δppm 1.89-2.01(m,2H),2.05-2.20(m,4H),2.22(s,3H),2.69-2.77(m,2H),3.91(s,3H),7.81(dd,J＝8.51,1.37Hz,1H),8.05(d,J＝8.78Hz,1H),8.09(s,1H),8.11(s,1H),8.36(s,1H),8.40(s,1H),9.08(s,1H),9.87(d,J＝4.12Hz,1H)；ESIMS对应于C₂₀H₂₂FN₅O m/z 368.2(M+1)。

4-氟-1-异丁基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺96.

白色固体(37.0mg,0.090mmol,39.9％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δppm 0.88(d,J＝6.59Hz,6H),1.74-1.85(m,1H),1.91-2.01(m,2H),2.09(d,J＝7.41Hz,2H),2.11-2.21(m,4H),2.78(br d,J＝8.23Hz,2H),3.90(s,3H),7.81(dd,J＝8.51,1.65Hz,1H),8.05(d,J＝8.51Hz,1H),8.10(s,1H),8.12(s,1H),8.37(s,1H),8.40(s,1H),9.08(s,1H),9.86(d,J＝4.39Hz,1H)；ESIMS对应于C₂₃H₂₈FN₅O m/z 410.2(M+1)。

(S)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-3-甲酰胺110.

白色固体(37.7mg,0.112mmol,47.0％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δppm 1.34-1.48(m,1H),1.55-1.64(m,1H),1.64-1.73(m,1H),1.81-1.92(m,1H),2.52-2.67(m,2H),2.71-2.85(m,2H),2.98(dd,J＝11.94,3.16Hz,1H),3.90(s,3H),7.74(dd,J＝8.51,1.65Hz,1H),8.00(d,J＝8.51Hz,1H),8.03(s,1H),8.08(s,1H),8.35(s,1H),8.42(s,1H),9.01(s,1H),10.75(s,1H)；ESIMS对应于C₁₉H₂₁N₅O m/z 336.1(M+1)。

(R)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-3-甲酰胺111.

白色固体(6.5mg,0.019mmol,44.8％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δppm 1.33-1.49(m,1H),1.55-1.64(m,1H),1.64-1.74(m,1H),1.81-1.93(m,1H),2.52-2.66(m,2H),2.71-2.86(m,2H),2.98(dd,J＝11.80,2.74Hz,1H),3.90(s,3H),7.74(dd,J＝8.64,1.51Hz,1H),8.00(d,J＝8.51Hz,1H),8.03(s,1H),8.08(s,1H),8.35(s,1H),8.42(s,1H),9.01(s,1H),10.75(s,1H)；ESIMS对应于C₁₉H₂₁N₅O m/z 336.2(M+1)。

(S)-1-异丁基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-3-甲酰胺112.

米色固体(17.8mg,0.045mmol,4.7％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δppm 0.88(d,J＝6.59Hz,3H),0.90(d,J＝6.59Hz,3H),1.48-1.60(m,2H),1.64-1.73(m,1H),1.77-1.86(m,2H),2.07(d,J＝7.41Hz,2H),2.10(br dd,J＝4.25,3.16Hz,1H),2.30(br d,J＝7.14Hz,1H),2.55-2.63(m,1H),2.76(br d,J＝7.68Hz,2H),3.90(s,3H),7.74(dd,J＝8.51,1.65Hz,1H),8.00(d,J＝8.78Hz,1H),8.04(s,1H),8.08(s,1H),8.35(s,1H),8.42(s,1H),9.01(s,1H),10.68(s,1H)；ESIMS对应于C₂₃H₂₉N₅O m/z 392.2(M+1)。

(R)-1-异丁基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-3-甲酰胺113.

米色固体(110mg,0.281mmol,26.8％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δppm 0.88(3H,d,J＝6.59Hz),0.90(3H,d,J＝6.59Hz),1.49-1.59(2H,m),1.68(1H,br dd,J＝8.23,3.29Hz),1.76-1.88(2H,m),2.07(2H,d,J＝7.41Hz),2.10(1H,br s),2.30(1H,br d,J＝6.59Hz),2.55-2.62(1H,m),2.76(2H,br d,J＝7.68Hz),3.90(3H,s),7.74(1H,dd,J＝8.51,1.37Hz),8.00(1H,d,J＝8.51Hz),8.04(1H,s),8.08(1H,s),8.35(1H,s),8.42(1H,s),9.01(1H,s),10.68(1H,s)；ESIMS对应于C₂₃H₂₉N₅O m/z 392.2(M+1)。

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺114.

白色固体(95.0mg,0.282mmol,63.3％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.62-1.80(m,4H),2.76-2.87(m,1H),3.32-3.38(m,2H),3.90(s,3H),3.91-3.95(m,2H),7.74(dd,J＝8.51,1.65Hz,1H),8.00(d,J＝8.51Hz,1H),8.04(s,1H),8.08(s,1H),8.35(s,1H),8.44(s,1H),9.03(s,1H),10.49(s,1H)；ESIMS对应于C₁₉H₂₀N₄O₂m/z 337.15(M+1)。

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺115.

灰白色固体(23.0mg,0.066mmol,16.5％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δppm1.43(2H,br d,J＝4.39Hz),1.59(4H,五重峰,J＝5.56Hz),2.52(4H,br s),3.17(2H,s),3.90(3H,s),7.77(1H,dd,J＝8.51,1.37Hz),8.02(1H,d,J＝8.51Hz),8.10(2H,s),8.37(1H,s),8.43(1H,s),9.04(1H,s),9.91(1H,s)；ESIMS对应于C₂₀H₂₃N₅O m/z 350.2(M+1)。

2-(4-氟哌啶-1-基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺116.

灰白色固体(80.0mg,0.218mmol,44.3％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δppm1.73-1.86(2H,m),1.87-2.01(2H,m),2.54(2H,ddd,J＝11.39,7.41,3.70Hz),2.67-2.76(2H,m),3.24(2H,s),4.66-4.83(1H,m),7.77(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.02(1H,d,J＝8.51Hz),8.10(2H,s),8.36(1H,s),8.44(1H,s),9.04(1H,s),9.98(1H,s)；ESIMS对应于C₂₀H₂₂FN₅O m/z 368.2(M+1)。

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺118.

米色固体(18.0mg,0.049mmol,59.8％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δppm 2.19(3H,s),2.33-2.46(4H,m),2.58(4H,br s),3.22(2H,s),3.90(3H,s),7.77(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.02(1H,d,J＝8.51Hz),8.10(2H,s),8.37(1H,s),8.43(1H,s),9.04(1H,s),9.93(1H,s)；ESIMS对应于C₂₀H₂₄N₆O m/z 365.2(M+1)。

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺119.

米色固体(70.0mg,0.228mmol,28.9％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δppm 0.78-0.91(4H,m),2.02-2.13(1H,m),2.39(3H,s),3.65(3H,s),7.11(1H,s),7.59(1H,dd,J＝8.51,1.37Hz),7.88(1H,s),8.07(1H,d,J＝8.51Hz),8.49(1H,s),9.12(1H,s),10.89(1H,s)；ESIMS对应于C₁₈H₁₈N₄O m/z307.1(M+1)。

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)环己烷甲酰胺120.

米色固体(20.0mg,0.056mmol,18.7％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.17-1.34(3H,m),1.44(2H,qd,J＝12.21,2.61Hz),1.66(1H,br d,J＝11.53Hz),1.71-1.79(2H,m),1.83(2H,br d,J＝13.17Hz),2.39(3H,br s),2.52-2.62(1H,m),3.66(3H,s),7.13(1H,br s),7.58(1H,dd,J＝8.51,1.37Hz),7.89(1H,s),8.07(1H,d,J＝8.51Hz),8.51(1H,s),9.11(1H,s),10.43(1H,s)；ESIMS对应于C₂₁H₂₄N₄O m/z 349.0(M+1)。

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-4,4-二氟环己烷甲酰胺121.

灰白色固体(40.0mg,0.104mmol,38.4％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δppm1.66-1.76(2H,m),1.77-1.91(2H,m),1.92-2.01(2H,m),2.08-2.21(2H,m),2.39(3H,s),2.71(1H,br t,J＝10.43Hz),3.66(3H,s),7.12(1H,br s),7.61(1H,dd,J＝8.51,1.37Hz),7.91(1H,s),8.08(1H,d,J＝8.51Hz),8.51(1H,s),9.12(1H,s),10.63(1H,s)；ESIMS对应于C₂₁H₂₂F₂N₄O m/z 385.2(M+1)。

(S)-N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)四氢呋喃-2-甲酰胺188.

浅黄色固体(60.0mg,0.178mmol,57.3％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δppm1.83-1.95(2H,m),1.97-2.07(1H,m),2.19-2.30(1H,m),2.39(3H,s),3.67(3H,s),3.82-3.91(1H,m),3.98-4.07(1H,m),4.54(1H,dd,J＝8.23,5.49Hz),7.13(1H,s),7.64(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.96(1H,s),8.11(1H,d,J＝8.51Hz),8.50(1H,s),9.14(1H,s),9.85(1H,s)；ESIMS对应于C₁₉H₂₀N₄O₂m/z 337.1(M+1)。

N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-甲酰胺248.

灰白色固体(99.0mg,0.229mmol,50.3％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δppm1.61-1.74(m,2H),1.80(br d,J＝10.70Hz,2H),1.97(br t,J＝11.11Hz,2H),2.40-2.61(m,5H),2.89-3.00(m,2H),4.20(s,3H),7.68-7.77(m,1H),8.10(s,1H),8.17-8.21(m,2H),8.60(s,1H),9.21(s,1H),10.62(br s,1H)；ESIMS对应于C₂₁H₂₃F₃N₆O m/z 433.2(M+1)。

N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-甲酰胺262.

白色固体(82.5mg,0.191mmol,82.4％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δppm 1.68(qd,J＝12.17,3.57Hz,2H),1.81(br d,J＝11.25Hz,2H),1.97-2.11(m,2H),2.50(dt,J＝3.64,1.89Hz,2H),2.52-2.62(m,3H),2.97(br d,J＝10.43Hz,2H),3.83(s,3H),7.30(d,J＝0.82Hz,1H),7.67(dd,J＝8.51,1.65Hz,1H),7.80(s,1H),8.00(s,1H),8.08(d,J＝8.51Hz,1H),8.54(s,1H),9.12(s,1H),10.55(s,1H)；ESIMS对应于C₂₂H₂₄F₃N₅O m/z 432.2(M+1)。

4,4-二氟-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)环己烷甲酰胺263.

白色固体(60.0mg,0.162mmol,46.0％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δppm 1.63-1.76(m,2H),1.76-1.91(m,2H),1.95(br d,J＝12.90Hz,2H),2.06-2.20(m,2H),2.71(brt,J＝10.84Hz,1H),3.83(s,3H),7.30(d,J＝0.82Hz,1H),7.67(dd,J＝8.37,1.78Hz,1H),7.79(s,1H),8.01(d,J＝0.82Hz,1H),8.09(d,J＝8.78Hz,1H),8.53(s,1H),9.13(s,1H),10.64(s,1H)；ESIMS对应于C₂₀H₂₀F₂N₄O m/z 371.2(M+1)。

1-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺264.

白色固体(36.5mg,0.104mmol,48.5％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δppm 1.60-1.72(m,2H),1.74-1.80(m,2H),1.86(td,J＝11.60,2.06Hz,2H),2.16(s,3H),2.45-2.56(m,1H),2.81(br d,J＝11.25Hz,2H),3.93(s,3H),6.93(d,J＝2.20Hz,1H),7.81(d,J＝2.20Hz,1H),7.95-8.01(m,1H),8.01-8.08(m,1H),8.20(s,1H),8.49(s,1H),9.07(s,1H),10.49(s,1H)；ESIMS对应于C₂₀H₂₃N₅O m/z 350.2(M+1)。

N-(6-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺265.

灰白色固体(168.0mg,0.504mmol,87.3％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δppm0.78-0.90(m,4H),2.03-2.13(m,1H),2.77(br s,1H),3.07(t,J＝5.35Hz,2H),3.95(s,2H),4.10(t,J＝5.35Hz,2H),7.28(s,1H),7.65(dd,J＝8.51,1.65Hz,1H),7.91(s,1H),8.06(d,J＝8.51Hz,1H),8.49(s,1H),9.10(s,1H),10.87(s,1H)；ESIMS对应于C₁₉H₁₉N₅O m/z334.1(M+1)。

N-(6-(7-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺266.

白色固体(75.0mg,0.216mmol,69.9％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δppm 0.77-0.90(m,4H),2.01-2.13(m,1H),2.42(s,3H),2.80(t,J＝5.35Hz,2H),3.63(s,2H),4.21(t,J＝5.35Hz,2H),7.29(s,1H),7.66(dd,J＝8.51,1.65Hz,1H),7.95(s,1H),8.06(d,J＝8.51Hz,1H),8.49(s,1H),9.10(s,1H),10.87(s,1H)；ESIMS对应于C₂₀H₂₁N₅O m/z 348.2(M+1)。

3,3-二氟-N-(6-(5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑o[1,5-a]吡嗪-3-基)异喹啉-3-基)环丁烷甲酰胺267.

米色固体(65.0mg,0.164mmol,28.5％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δppm 2.55(br s,2H),2.75-2.88(m,4H),2.93-3.10(m,1H),3.94-4.10(m,1H),4.21(br s,2H),7.66(dd,J＝8.51,1.65Hz,1H),7.79(s,1H),8.02(s,1H),8.05(d,J＝8.51Hz,1H),8.52(s,1H),9.08(s,1H),10.76(s,1H)；ESIMS对应于C₂₁H₂₁F₂N₅O m/z 398.2(M+1)。

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-3,3-二氟环丁烷甲酰胺268.

白色固体(67.0mg,0.188mmol,49.3％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δppm 2.39(s,3H),2.76-2.92(m,4H),3.27-3.36(m,1H),3.67(s,3H),7.12(s,1H),7.62(dd,J＝8.51,1.65Hz,1H),7.93(s,1H),8.09(d,J＝8.51Hz,1H),8.55(s,1H),9.13(s,1H),10.80(s,1H)；ESIMS对应于C₁₉H₁₈F₂N₄O m/z357.1(M+1)。

2,2,3,3-四甲基-N-[6-(3-甲基咪唑-4-基)-3-异喹啉基]环丙烷甲酰胺269.

浅黄色固体(132.0mg,0.379mmol,65.3％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δppm1.19(s,6H),1.28(s,6H),1.63(s,1H),3.83(s,3H),7.26-7.40(m,1H),7.64(dd,J＝8.51,1.37Hz,1H),7.75-7.87(m,1H),8.00(s,1H),8.06(d,J＝8.51Hz,1H),8.52(s,1H),9.09(s,1H),10.51(s,1H)；ESIMS对应于C₂₁H₂₄N₄O m/z 349.2(M+1)。

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-甲酰胺270.

灰白色固体(45.0mg,0.104mmol,44.9％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δppm1.61-1.75(m,2H),1.75-1.86(m,2H),1.98(br d,J＝1.92Hz,2H),2.42-2.63(m,5H),2.95(br d,J＝1.10Hz,2H),3.97(s,3H),6.60(d,J＝1.92Hz,1H),7.54(d,J＝1.92Hz,1H),7.66(dd,J＝8.37,1.51Hz,1H),8.07(s,1H),8.14(d,J＝8.51Hz,1H),8.58(s,1H),9.18(s,1H),10.60(s,1H)；ESIMS对应于C₂₂H₂₄F₃N₅O m/z 432.2(M+1)。

2-(4-异丁基哌嗪-1-基)-N-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-异喹啉基]乙酰胺272.

灰白色固体(39.0mg,0.096mmol,29.1％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δppm0.85(d,J＝6.59Hz,6H),1.76(d五重峰,J＝13.64,6.81,6.81,6.81,6.81Hz,1H),2.06(d,J＝7.41Hz,2H),2.41(br s,4H),2.58(br s,4H),3.22(s,2H),3.90(s,3H),7.77(dd,J＝8.51,1.65Hz,1H),8.02(d,J＝8.51Hz,1H),8.10(s,2H),8.37(s,1H),8.43(s,1H),9.04(s,1H),9.92(s,1H)；ESIMS对应于C₂₃H₃₀N₆O m/z 407.2(M+1)。

2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-N-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-异喹啉基]乙酰胺273.

灰白色固体(51.0mg,0.146mmol,44.2％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δppm1.23(s,6H),3.10(s,4H),3.31(s,2H),3.90(s,3H),7.77(dd,J＝8.51,1.65Hz,1H),8.02(d,J＝8.51Hz,1H),8.10(s,2H),8.36(s,1H),8.41(s,1H),9.04(s,1H),9.88(s,1H)；ESIMS对应于C₂₀H₂₃N₅O m/z 350.2(M+1)。

N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺276.

白色固体(61.0mg,0.174mmol,51.2％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.44(br d,J＝5.21Hz,2H),1.59(五重峰,J＝5.56Hz,4H),2.53(br s,4H),3.18(s,2H),4.14(s,3H),8.04(dd,J＝8.51,1.65Hz,1H),8.13(d,J＝8.51Hz,1H),8.34(s,1H),8.50(s,1H),8.74(s,1H),9.13(s,1H),9.97(s,1H)；ESIMS对应于C₁₉H₂₂N₆O m/z 351.2(M+1)。

2,2,3,3-四甲基-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)环丙烷-1-甲酰胺277.

白色固体(6.0mg,0.017mmol,6.0％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.19(s,6H),1.29(s,6H),1.63(s,1H),4.14(s,3H),7.99(dd,J＝8.51,1.37Hz,1H),8.09(d,J＝8.51Hz,1H),8.28(s,1H),8.47(s,1H),8.69(s,1H),9.09(s,1H),10.50(s,1H)；ESIMS对应于C₂₀H₂₃N₅O m/z 350.2(M+1)。

N-(6-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)异喹啉-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-甲酰胺278.

灰白色固体(30.0mg,0.069mmol,30.2％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm1.60-1.74(m,2H),1.80(br d,J＝10.70Hz,2H),1.92-2.03(m,2H),2.40-2.49(m,2H),2.51-2.62(m,3H),2.94(br d,J＝11.25Hz,2H),3.88(s,3H),7.90(dd,J＝8.51,1.65Hz,1H),8.19(d,J＝8.51Hz,1H),8.27(s,1H),8.63(s,1H),8.65(s,1H),9.22(s,1H),10.63(s,1H)；ESIMS对应于C₂₁H₂₃F₃N₆O m/z 433.2(M+1)。

N-(6-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)异喹啉-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-甲酰胺279.

浅粉色固体(53.0mg,0.119mmol,51.6％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm1.62-1.73(m,2H),1.80(br d,J＝11.53Hz,2H),1.92-2.04(m,2H),2.40-2.49(m,5H),2.51-2.61(m,3H),2.94(br d,J＝10.98Hz,2H),3.70(s,3H),7.82(dd,J＝8.51,1.65Hz,1H),8.14-8.22(m,2H),8.62(s,1H),9.21(s,1H),10.63(s,1H)；ESIMS对应于C₂₂H₂₅F₃N₆O m/z 447.2(M+1)。

4-氟-1-异丁基-N-(6-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺280.

白色固体(38.0mg,0.093mmol,25.2％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 0.88(d,J＝6.59Hz,6H),1.79(d五重峰,J＝13.46,6.79,6.79,6.79,6.79Hz,1H),1.92-2.02(m,2H),2.09(d,J＝7.41Hz,3H),2.12-2.21(m,3H),2.74-2.83(m,2H),3.89(s,3H),7.97(dd,J＝8.51,1.65Hz,1H),8.24(d,J＝8.51Hz,1H),8.36(s,1H),8.60(s,1H),8.66(s,1H),9.28(s,1H),10.06(d,J＝3.84Hz,1H)；ESIMS对应于C₂₂H₂₇FN₆O m/z 411.2(M+1)。

4-氟-1-异丁基-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺281.

灰白色固体(31.0mg,0.076mmol,20.6％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm0.88(d,J＝6.59Hz,6H),1.79(d五重峰,J＝13.52,6.71,6.71,6.71,6.71Hz,1H),1.91-2.01(m,2H),2.06-2.22(m,6H),2.78(br d,J＝7.96Hz,2H),4.15(s,3H),8.07(dd,J＝8.51,1.65Hz,1H),8.16(d,J＝8.78Hz,1H),8.37(s,1H),8.47(s,1H),8.74(s,1H),9.17(s,1H),9.95(d,J＝4.12Hz,1H)；ESIMS对应于C₂₂H₂₇FN₆O m/z 411.2(M+1)。

1-乙基-4-氟-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺282.

米色固体(6.0mg,0.016mmol,5.6％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.03(t,J＝7.14Hz,3H),1.93-2.02(m,2H),2.05-2.13(m,1H),2.13-2.20(m,3H),2.39(q,J＝7.14Hz,2H),2.80-2.88(m,2H),4.15(s,3H),8.03-8.10(m,1H),8.16(d,J＝8.51Hz,1H),8.36(s,1H),8.47(s,1H),8.73(s,1H),9.17(s,1H),9.94(d,J＝4.12Hz,1H)；ESIMS对应于C₂₀H₂₃FN₆O m/z 383.2(M+1)。

4,4-二氟-N-(6-(5-(2-氟乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺283.

米色固体(7.7mg,0.017mmol,12.4％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.66-1.77(m,2H),1.77-1.91(m,2H),1.92-2.01(m,2H),2.08-2.19(m,2H),2.67-2.76(m,1H),2.96(t,J＝4.80Hz,1H),3.01(t,J＝4.80Hz,1H),3.07(t,J＝5.35Hz,2H),4.08(s,2H),4.18(t,J＝5.35Hz,2H),4.66(dt,J＝47.85,4.95Hz,2H),7.64(dd,J＝8.51,1.37Hz,1H),7.76(s,1H),8.00(s,1H),8.03(d,J＝8.78Hz,1H),8.47(s,1H),9.06(s,1H),10.58(s,1H)；ESIMS对应于C₂₄H₂₆F₃N₅O m/z 458.2(M+1)。

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺284.

白色树胶糊状物(53.0mg,0.150mmol,45.5％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm1.78(dt,J＝6.52,3.19Hz,4H),2.66(br t,J＝5.90Hz,4H),3.35(s,2H),3.90(s,3H),7.77(dd,J＝8.51,1.65Hz,1H),8.02(d,J＝8.51Hz,1H),8.10(s,2H),8.37(s,1H),8.43(s,1H),9.03(s,1H),9.92(s,1H)；ESIMS对应于C₁₉H₂₁N₅O m/z 336.2(M+1)。

N-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺285.

深粉色糊状物(42.0mg,0.114mmol,63.6％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm1.44(t,J＝7.27Hz,3H),1.78(dt,J＝6.66,3.12Hz,4H),2.62-2.69(m,4H),3.35(s,2H),4.18(q,J＝7.41Hz,2H),7.78(dd,J＝8.51,1.65Hz,1H),8.02(d,J＝8.51Hz,1H),8.09-8.14(m,2H),8.43(s,2H),9.03(s,1H),9.92(s,1H)；ESIMS对应于C₂₀H₂₃N₅O m/z 350.2(M+1)。

N-(6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺286.

白色糊状物(68.0mg,0.179mmol,59.7％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm0.98-1.05(m,2H),1.08-1.13(m,2H),1.78(dt,J＝6.86,3.16Hz,4H),2.62-2.69(m,4H),3.35(s,2H),3.78(tt,J＝7.34,3.77Hz,1H),7.79(dd,J＝8.51,1.65Hz,1H),8.01(d,J＝8.78Hz,1H),8.08-8.15(m,2H),8.43(s,1H),8.48(s,1H),9.03(s,1H),9.92(s,1H)；ESIMS对应于C₂₁H₂₃N₅O m/z 362.2(M+1)。

2-(吡咯烷-1-基)-N-(6-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺287.

白色固体(83.0mg,0.203mmol,45.1％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.78(dt,J＝6.72,3.22Hz,4H),2.61-2.70(m,4H),3.36(s,2H),7.60(dd,J＝8.37,1.24Hz,1H),7.93(s,1H),8.12(d,J＝8.51Hz,1H),8.40(s,1H),8.46(s,1H),9.14(s,1H),10.01(s,1H)；ESIMS对应于C₁₉H₁₈F₃N₅O m/z390.1(M+1)。

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙酰胺288.

白色固体(58.8mg,0.158mmol,50.9％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.30(d,J＝6.86Hz,3H),1.74(br s,4H),2.57-2.69(m,4H),3.28(q,J＝6.95Hz,1H),3.90(s,3H),7.76(dd,J＝8.51,1.65Hz,1H),8.02(d,J＝8.51Hz,1H),8.06-8.12(m,2H),8.36(s,1H),8.43(s,1H),9.03(s,1H),9.95(s,1H)；ESIMS对应于C₂₀H₂₃N₅O m/z 350.1(M+1)。

(R)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺289.

白色糊状物(79.5mg,0.216mmol,65.5％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm1.09(d,J＝6.04Hz,3H),1.42(dddd,J＝12.25,10.33,8.30,6.45Hz,1H),1.66-1.83(m,2H),1.91-2.02(m,1H),2.40(q,J＝8.78Hz,1H),2.56-2.66(m,1H),3.12(d,J＝16.19Hz,1H),3.14-3.19(m,1H),3.54(d,J＝16.47Hz,1H),3.90(s,3H),7.77(dd,J＝8.51,1.65Hz,1H),8.02(d,J＝8.51Hz,1H),8.07-8.14(m,2H),8.37(s,1H),8.44(s,1H),9.03(s,1H),9.89(s,1H)；ESIMS对应于C₂₀H₂₃N₅O m/z 350.2(M+1)。

(S)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺290.

白色固体(77.0mg,0.209mmol,66.3％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.09(d,J＝6.04Hz,3H),1.42(dddd,J＝12.32,10.39,8.30,6.31Hz,1H),1.66-1.84(m,2H),1.91-2.01(m,1H),2.40(q,J＝8.78Hz,1H),2.57-2.66(m,1H),3.12(d,J＝16.47Hz,1H),3.14-3.19(m,1H),3.54(d,J＝16.19Hz,1H),3.90(s,3H),7.77(dd,J＝8.51,1.37Hz,1H),8.02(d,J＝8.51Hz,1H),8.08-8.13(m,2H),8.37(s,1H),8.44(s,1H),9.03(s,1H),9.88(s,1H)；ESIMS对应于C₂₀H₂₃N₅O m/z 350.2(M+1)。

2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺291.

白色固体(72.0mg,0.207mmol,62.8％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 0.44(td,J＝7.55,4.12Hz,1H),0.70(q,J＝3.84Hz,1H),1.40-1.48(m,2H),2.57(br d,J＝8.23Hz,2H),3.04(d,J＝8.78Hz,2H),3.33(s,2H),3.90(s,3H),7.77(dd,J＝8.51,1.37Hz,1H),8.02(d,J＝8.51Hz,1H),8.09(s,2H),8.36(s,1H),8.41(s,1H),9.03(s,1H),9.77(s,1H)；ESIMS对应于C₂₀H₂₁N₅O m/z 348.2(M+1)。

2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺292.

米色固体(64.0mg,0.177mmol,53.7％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.34(br d,J＝6.86Hz,4H),1.74(br d,J＝6.59Hz,4H),3.19(s,2H),3.34-3.39(m,2H),3.90(s,3H),7.74-7.83(m,1H),8.02(d,J＝8.78Hz,1H),8.08-8.14(m,2H),8.37(s,1H),8.46(s,1H),9.04(s,1H),10.08(s,1H)；ESIMS对应于C₂₁H₂₃N₅O m/z 362.2(M+1)。

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)乙酰胺293.

白色固体(56.0mg,0.146mmol,44.4％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 0.93(d,J＝6.59Hz,3H),1.18-1.29(m,2H),1.32-1.43(m,1H),1.64(br d,J＝11.25Hz,2H),2.20(td,J＝11.53,1.92Hz,2H),2.87(br d,J＝11.53Hz,2H),3.18(s,2H),3.90(s,3H),7.77(dd,J＝8.51,1.37Hz,1H),8.02(d,J＝8.51Hz,1H),8.10(s,2H),8.37(s,1H),8.43(s,1H),9.04(s,1H),9.90(s,1H)；ESIMS对应于C₂₁H₂₅N₅O m/z 364.2(M+1)。

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)乙酰胺294.

灰白色固体(92.0mg,0.209mmol,63.4％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm1.56(qd,J＝12.44,3.84Hz,2H),1.83(br d,J＝12.62Hz,2H),2.28(td,J＝11.94,1.92Hz,2H),2.30-2.39(m,1H),3.00(br d,J＝11.53Hz,2H),3.25(s,2H),3.90(s,3H),7.77(dd,J＝8.64,1.51Hz,1H),8.02(d,J＝8.51Hz,1H),8.10(s,2H),8.37(s,1H),8.44(s,1H),9.04(s,1H),9.98(s,1H)；ESIMS对应于C₂₁H₂₂F₃N₅O m/z 418.2(M+1)。

2-(4-(二氟甲基)哌啶-1-基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺295.

米色固体(70.0mg,0.167mmol,62.4％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.47(qd,J＝12.44,3.84Hz,2H),1.71(br d,J＝12.35Hz,2H),1.75-1.90(m,1H),2.23(td,J＝11.80,1.92Hz,2H),2.97(br d,J＝11.53Hz,2H),3.23(s,2H),3.90(s,3H),5.95(td,J＝56.90,4.40Hz,1H),7.77(dd,J＝8.51,1.37Hz,1H),8.02(d,J＝8.51Hz,1H),8.10(s,2H),8.37(s,1H),8.44(s,1H),9.04(s,1H),9.93(s,1H)；ESIMS对应于C₂₁H₂₃F₂N₅O m/z 400.2(M+1)。

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)乙酰胺296.

灰白色固体(60.0mg,0.152mmol,56.9％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm0.29(s,4H),1.42(br s,4H),2.56-2.64(m,4H),3.24(s,2H),3.90(s,3H),7.77(dd,J＝8.64,1.51Hz,1H),8.02(d,J＝8.51Hz,1H),8.08-8.14(m,2H),8.37(s,1H),8.44(s,1H),9.04(s,1H),9.96(s,1H)；ESIMS对应于C₂₂H₂₅N₅O m/z 376.2(M+1)。

N-(6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-甲酰胺297.

灰白色固体(21.0mg,0.046mmol,24.7％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm0.97-1.06(m,2H),1.08-1.14(m,2H),1.60-1.73(m,2H),1.79(br d,J＝10.43Hz,2H),1.92-2.02(m,2H),2.40-2.60(m,5H),2.93(br d,J＝11.25Hz,2H),3.78(tt,J＝7.44,3.81Hz,1H),7.76(dd,J＝8.51,1.37Hz,1H),7.99(d,J＝8.51Hz,1H),8.04-8.11(m,2H),8.45(d,J＝9.06Hz,2H),9.02(s,1H),10.47(s,1H)；ESIMS对应于C₂₄H₂₆F₃N₅O m/z 458.2(M+1)。

N-(6-(5-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺298.

米色固体(4.4mg,0.010mmol,3.6％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.67-2.02(m,8H),2.07-2.19(m,2H),2.67-2.77(m,1H),3.11(t,J＝6.86Hz,4H),3.77(s,2H),3.92(s,3H),7.67(dd,J＝8.51,1.37Hz,1H),7.75(s,1H),7.93(s,1H),8.05(d,J＝8.51Hz,1H),8.46(s,1H),9.09(s,1H),10.60(s,1H)；ESIMS对应于C₂₄H₂₇F₂N₅O m/z 440.2(M+1)。

4,4-二氟-N-(6-(1-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺299.

米色固体(26.4mg,0.058mmol,23.2％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.67(br s,4H),1.69-1.91(m,4H),1.95(br d,J＝12.90Hz,2H),2.06-2.18(m,2H),2.44(br s,4H),2.71(br t,J＝10.84Hz,1H),3.83(s,2H),3.92(s,3H),7.68(dd,J＝8.51,1.65Hz,1H),7.78(s,1H),7.96(s,1H),8.03(d,J＝8.51Hz,1H),8.44(s,1H),9.08(s,1H),10.59(s,1H)；ESIMS对应于C₂₅H₂₉F₂N₅O m/z 454.2(M+1)。

4,4-二氟-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺300.

白色固体(10.6mg,0.023mmol,18.1％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.38(br d,J＝4.12Hz,2H),1.44-1.53(m,4H),1.66-1.90(m,4H),1.92-2.01(m,2H),2.06-2.18(m,2H),2.36(br d,J＝1.65Hz,4H),2.65-2.76(m,1H),3.65(s,2H),3.91(s,3H),7.70(dd,J＝8.51,1.65Hz,1H),7.80(s,1H),7.98-8.07(m,2H),8.45(s,1H),9.08(s,1H),10.58(s,1H)；ESIMS对应于C₂₆H₃₁F₂N₅O m/z 468.2(M+1)。

7-(2-氟乙基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺301.

米色固体(50.0mg,0.119mmol,18.1％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.53(br t,J＝5.35Hz,2H),1.59(br t,J＝5.35Hz,2H),1.97(d,J＝8.51Hz,4H),2.30(br s,2H),2.33-2.44(m,2H),2.55(dt,J＝28.30,5.20Hz,2H),3.33-3.42(m,1H),3.90(s,3H),4.50(dt,J＝48.10,5.25Hz,2H),7.74(dd,J＝8.51,1.65Hz,1H),7.99(d,J＝8.51Hz,1H),8.03(s,1H),8.08(s,1H),8.35(s,1H),8.46(s,1H),9.01(s,1H),10.34(s,1H)；ESIMS对应于C₂₄H₂₈FN₅O m/z422.2(M+1)。

2-(环丁基(甲基)氨基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺302.

灰白色固体(69.0mg,0.198mmol,59.8％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm1.53-1.69(m,2H),1.81-1.92(m,2H),1.97-2.07(m,2H),2.23(s,3H),3.03-3.10(m,1H),3.11(s,2H),3.90(s,3H),7.77(dd,J＝8.51,1.37Hz,1H),8.03(d,J＝8.51Hz,1H),8.08-8.14(m,2H),8.37(s,1H),8.43(s,1H),9.04(s,1H),9.91(s,1H)；ESIMS对应于C₂₀H₂₃N₅O m/z350.2(M+1)。

2-(二乙基氨基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺303.

白色糊状物(74.0mg,0.219mmol,66.5％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm1.05(t,J＝7.14Hz,6H),2.65(q,J＝7.14Hz,4H),3.24(s,2H),3.90(s,3H),7.77(dd,J＝8.51,1.37Hz,1H),8.02(d,J＝8.51Hz,1H),8.08-8.14(m,2H),8.37(s,1H),8.43(s,1H),9.03(s,1H),9.93(s,1H)；ESIMS对应于C₁₉H₂₃N₅O m/z 338.2(M+1)。

N-(6-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-甲酰胺304.

灰白色固体(54.0mg,0.124mmol,44.6％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm1.60-1.72(m,2H),1.79(br d,J＝10.15Hz,2H),1.91-2.02(m,2H),2.39-2.60(m,5H),2.93(br d,J＝11.25Hz,2H),7.74(dd,J＝8.51,1.65Hz,1H),8.00(d,J＝8.51Hz,1H),8.03(s,1H),8.07(s,1H),8.34(s,1H),8.44(s,1H),9.02(s,1H),10.47(s,1H)；ESIMS对应于C₂₂H₂₁D₃F₃N₅O m/z 435.2(M+1)。

N-(6-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺305.

白色糊状物(80.0mg,0.236mmol,71.6％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm1.78(dt,J＝6.59,3.29Hz,4H),2.62-2.70(m,4H),3.35(s,2H),7.77(dd,J＝8.51,1.65Hz,1H),8.02(d,J＝8.51Hz,1H),8.10(s,2H),8.36(s,1H),8.43(s,1H),9.03(s,1H),9.92(s,1H)；ESIMS对应于C₁₉H₁₈D₃N₅O m/z339.2(M+1)。

N-(6-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺306.

米色固体(82.0mg,0.233mmol,70.5％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.43(br d,J＝4.94Hz,2H),1.59(五重峰,J＝5.56Hz,4H),2.52(br d,J＝1.92Hz,4H),3.17(s,2H),7.77(dd,J＝8.51,1.65Hz,1H),8.02(d,J＝8.78Hz,1H),8.10(s,2H),8.36(s,1H),8.43(s,1H),9.04(s,1H),9.91(s,1H)；ESIMS对应于C₂₀H₂₀D₃N₅O m/z 353.2(M+1)。

N-(6-(3-甲基异噁唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-甲酰胺307.

白色固体(3.0mg,0.007mmol,2.4％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.61-1.73(m,2H),1.80(br d,J＝10.43Hz,2H),1.92-2.02(m,2H),2.41-2.61(m,5H),2.51(s,3H),2.93(br d,J＝11.25Hz,2H),7.68(dd,J＝8.37,1.51Hz,1H),8.04(s,1H),8.11(d,J＝8.51Hz,1H),8.54(s,1H),9.13(s,1H),9.34(s,1H),10.56(s,1H)；ESIMS对应于C₂₂H₂₃F₃N₄O₂m/z 433.2(M+1)。

N-(6-(噁唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-甲酰胺308.

灰白色固体(16.0mg,0.038mmol,16.5％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm1.58-1.72(m,2H),1.80(br d,J＝10.70Hz,2H),1.91-2.03(m,2H),2.40-2.61(m,5H),2.94(br d,J＝11.25Hz,2H),7.87(dd,J＝8.64,1.51Hz,1H),7.95(s,1H),8.13(d,J＝8.51Hz,1H),8.20(s,1H),8.54(s,1H),8.58(s,1H),9.13(s,1H),10.58(s,1H)；ESIMS对应于C₂₁H₂₁F₃N₄O₂m/z 419.1(M+1)。

4-氟-1-异丁基-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺309.

灰白色固体(20.0mg,0.049mmol,13.2％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm0.88(d,J＝6.59Hz,6H),1.80(d五重峰,J＝13.55,6.84,6.84,6.84,6.84Hz,1H),1.92-2.02(m,2H),2.09(d,J＝7.41Hz,2H),2.06-2.21(m,4H),2.64(s,3H),2.75-2.82(m,2H),8.11(dd,J＝8.51,1.65Hz,1H),8.29(d,J＝8.51Hz,1H),8.57(s,1H),8.60(s,1H),9.30(s,1H),10.11(d,J＝3.57Hz,1H)；ESIMS对应于C₂₂H₂₆FN₅O₂m/z 412.2(M+1)。

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-甲酰胺310.

灰白色固体(70.0mg,0.153mmol,76.5％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm0.73(s,2H),0.93-0.99(m,2H),1.60-1.72(m,2H),1.73-1.82(m,2H),1.89-2.00(m,2H),2.49(br s,2H),2.52-2.58(m,1H),2.96(br d,J＝11.25Hz,2H),3.90(s,3H),7.74(dd,J＝8.51,1.65Hz,1H),8.00(d,J＝8.51Hz,1H),8.04(s,1H),8.08(s,1H),8.35(s,1H),8.44(s,1H),9.02(s,1H),10.46(s,1H)；ESIMS对应于C₂₄H₂₆F₃N₅O m/z 458.2(M+1)。

(S)-1-(2-氟丙基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺311.

白色固体(71.0mg,0.180mmol,60.2％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.26(dd,J＝23.95,6.35Hz,3H),1.62-1.72(m,2H),1.74-1.82(m,2H),2.00-2.12(m,2H),2.34-2.49(m,2H),2.52-2.59(m,1H),2.93(br t,J＝11.80Hz,2H),3.90(s,3H),4.75-4.94(m,1H),7.74(dd,J＝8.51,1.65Hz,1H),8.00(d,J＝8.78Hz,1H),8.04(s,1H),8.07(s,1H),8.34(s,1H),8.44(s,1H),9.02(s,1H),10.45(s,1H)；ESIMS对应于C₂₂H₂₆FN₅O m/z 396.2(M+1)。

2-氟-2-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)丙酰胺312.

灰白色固体(21.0mg,0.067mmol,10.5％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm1.64(d,J＝22.00Hz,6H),4.15(s,3H),8.07(dd,J＝8.51,1.65Hz,1H),8.16(d,J＝8.51Hz,1H),8.36(s,1H),8.46(s,1H),8.74(s,1H),9.17(s,1H),9.91(d,J＝3.57Hz,1H)；ESIMS对应于C₁₆H₁₆FN₅O m/z 314.1(M+1)。

(R)-1-(2-氟丙基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺313.

白色固体(30.0mg,0.076mmol,25.4％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.26(dd,J＝23.90,6.30Hz,3H),1.68(q,J＝11.53Hz,2H),1.74-1.81(m,2H),1.99-2.09(m,2H),2.35-2.47(m,1H),2.52-2.57(m,1H),2.93(br t,J＝11.80Hz,2H),3.90(s,3H),4.74-4.94(m,1H),7.74(dd,J＝8.51,1.37Hz,1H),8.00(d,J＝8.51Hz,1H),8.03(s,1H),8.07(s,1H),8.35(s,1H),8.44(s,1H),9.02(s,1H),10.46(s,1H)；ESIMS对应于C₂₂H₂₆FN₅O m/z396.2(M+1)。

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(哌啶-1-基)丙酰胺314.

灰白色固体(57.0mg,0.157mmol,51.6％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm1.20(d,J＝7.14Hz,3H),1.39-1.46(m,2H),1.53-1.64(m,4H),2.52-2.58(m,2H),3.44(q,J＝6.86Hz,1H),3.90(s,3H),7.76(dd,J＝8.51,1.65Hz,1H),8.02(d,J＝8.51Hz,1H),8.06-8.11(m,2H),8.36(s,1H),8.44(s,1H),9.04(s,1H),10.09(s,1H)；ESIMS对应于C₂₁H₂₅N₅O m/z 364.2(M+1)。

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(吡咯烷-1-基-2,2,5,5-d₄)乙酰胺315.

米色固体(43.0mg,0.127mmol,42.8％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.76(s,4H),3.36(s,2H),3.90(s,3H),7.77(dd,J＝8.64,1.51Hz,1H),8.02(d,J＝8.51Hz,1H),8.10(s,2H),8.37(s,1H),8.43(s,1H),9.03(s,1H),9.93(s,1H)；ESIMS对应于C₁₉H₁₇D₄N₅Om/z 340.2(M+1)。

4-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌嗪-1-甲酰胺316.

灰白色固体(14.0mg,0.040mmol,46.5％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm2.20(s,3H),2.29-2.35(m,4H),3.48-3.54(m,4H),3.90(s,3H),7.68(dd,J＝8.51,1.65Hz,1H),7.94-8.00(m,2H),8.06(s,1H),8.14(s,1H),8.33(s,1H),8.97(s,1H),9.13(s,1H)；ESIMS对应于C₁₉H₂₂N₆O m/z 351.2(M+1)。

(S)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙酰胺317.

白色固体(75.0mg,0.215mmol,65.4％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.30(3H,d,J＝6.86Hz),1.74(4H,br s),2.57-2.68(4H,m),3.25-3.30(1H,m),3.90(3H,s),7.76(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.02(1H,d,J＝8.51Hz),8.08(1H,s),8.09(1H,s),8.36(1H,s),8.43(1H,s),9.03(1H,s),9.94(1H,s)；ESIMS对应于C₂₀H₂₃N₅O m/z 350.2(M+1)。

(R)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙酰胺318.

浅米色固体(89.0mg,0.255mmol,62.1％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm1.30(3H,d,J＝6.86Hz),1.74(4H,br s),2.56-2.70(4H,m),3.25-3.30(1H,m),3.90(3H,s),7.76(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.02(1H,d,J＝8.51Hz),8.08(1H,s),8.09(1H,s),8.36(1H,s),8.43(1H,s),9.03(1H,s),9.94(1H,s)；ESIMS对应于C₂₀H₂₃N₅O m/z 350.2(M+1)。

(R)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺320.

棕色固体(830.0mg,2.58mmol,78.2％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.67(2H,五重峰,J＝6.86Hz),1.79-1.90(1H,m),2.04-2.16(1H,m),2.87(1H,dt,J＝10.15,6.31Hz),2.97(1H,dt,J＝10.15,6.72Hz),3.35(1H,br s),3.80(1H,dd,J＝9.19,5.35Hz),3.90(3H,s),7.76(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.02(1H,d,J＝8.51Hz),8.09(1H,br s),8.09(1H,s),8.36(1H,s),8.44(1H,s),9.02(1H,s),10.34(1H,s)；ESIMS对应于C₁₈H₁₉N₅O m/z322.15(M+1)。

2-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺324.

灰白色固体(32.0mg,0.089mmol,38.4％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm2.15(3H,s),2.21-2.35(4H,m),3.04(2H,s),3.14(2H,s),3.21-3.28(1H,m),3.90(3H,s),7.74(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.99(1H,d,J＝8.51Hz),8.04(1H,s),8.08(1H,s),8.35(1H,s),8.44(1H,s),9.01(1H,s),10.35(1H,s)；ESIMS对应于C₂₁H₂₃N₅O m/z 362.2(M+1)。

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺325.

白色固体(26.0mg,0.059mmol,18.0％产率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 2.40-2.49(4H,m),3.22-3.31(1H,m),4.06-4.15(2H,m),4.44(2H,br d,J＝17.56Hz),7.75(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.00(1H,d,J＝8.51Hz),8.06(1H,s),8.09(1H,d,J＝1.10Hz),8.35(1H,d,J＝1.65Hz),8.46(1H,s),9.02(1H,s),10.47(1H,s)；ESIMS对应于C₂₂H₂₀F₃N₅O₂m/z444.15(M+1)。

2-(2-氟乙基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺326.

米色固体(10.0mg,0.025mmol,24.9％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 2.23-2.36(4H,m),2.60(2H,dt,J＝29.00,5.00Hz),3.13(2H,s),3.22(2H,s),3.24-3.29(1H,m),4.36(2H,dt,J＝48.00,5.00Hz),7.74(1H,dd,J＝8.51,1.37Hz),7.99(1H,d,J＝8.51Hz),8.04(1H,s),8.08(1H,s),8.35(1H,s),8.44(1H,s),9.01(1H,s),10.36(1H,s)；ESIMS对应于C₂₂H₂₄FN₅O m/z394.2(M+1)。

反式-4-(二甲基氨基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺327.

米色固体(650.0mg,1.72mmol,46.3％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.11-1.27(3H,m),1.41-1.54(2H,m),1.83-1.96(4H,m),2.10-2.16(1H,m),2.18(6H,s),2.42-2.49(1H,m),3.90(3H,s),7.74(1H,dd,J＝8.51,1.37Hz),7.99(1H,d,J＝8.51Hz),8.02(1H,s),8.07(1H,s),8.35(1H,s),8.43(1H,s),9.02(1H,s),10.41(1H,s)；ESIMS对应于C₂₂H₂₇N₅O m/z 378.2(M+1)。

1-苯甲酰基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺328.

白色固体(65.0mg,0.148mmol,55.3％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.57-1.72(2H,m),1.75-2.00(2H,m),2.86(2H,tt,J＝11.18,3.77Hz),3.04-3.19(1H,m),3.57-3.75(1H,m),3.90(3H,s),4.43-4.63(1H,m),7.38-7.43(2H,m),7.43-7.49(3H,m),7.75(1H,dd,J＝8.51,1.37Hz),8.00(1H,d,J＝8.51Hz),8.04(1H,s),8.08(1H,s),8.35(1H,s),8.43(1H,s),9.03(1H,s),10.54(1H,s)；ESIMS对应于C₂₆H₂₅N₅O₂m/z 440.0(M+1)。

1-乙酰基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺329.

白色固体(60.0mg,0.159mmol,59.4％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.47(1H,qd,J＝12.26,4.39Hz),1.56-1.69(1H,m),1.77-1.91(2H,m),2.02(3H,s),2.58(1H,td,J＝12.62,2.47Hz),2.75-2.84(1H,m),3.03-3.11(1H,m),3.88(1H,br d,J＝13.15Hz),3.90(3H,s),4.41(1H,br d,J＝13.17Hz),7.75(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.00(1H,d,J＝8.51Hz),8.04(1H,s),8.08(1H,s),8.35(1H,s),8.43(1H,s),9.03(1H,s),10.53(1H,s)；ESIMS对应于C₂₁H₂₃N₅O₂m/z 378.0(M+1)。

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺330.

白色固体(60.0mg,0.145mmol,54.2％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.65-1.77(2H,m),1.95(2H,br dd,J＝13.31,2.61Hz),2.69(1H,tt,J＝11.25,3.84Hz),2.76(2H,td,J＝11.94,2.20Hz),2.89(3H,s),3.59-3.67(2H,m),3.90(3H,s),7.75(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.01(1H,d,J＝8.51Hz),8.05(1H,s),8.08(1H,s),8.35(1H,s),8.44(1H,s),9.03(1H,s),10.59(1H,s)；ESIMS对应于C₂₀H₂₃N₅O₃S m/z 413.9(M+1)。

1'-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-[1,4'-联哌啶]-4-甲酰胺331.

白色固体(4.0mg,0.009mmol,3.1％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.44(2H,qd,J＝11.89,3.57Hz),1.58-1.71(4H,m),1.73-1.87(4H,m),2.06-2.20(4H,m),2.12(3H,s),2.78(2H,br d,J＝11.53Hz),2.91(2H,br d,J＝11.25Hz),3.90(3H,s),7.74(1H,dd,J＝8.51,1.37Hz),7.99(1H,d,J＝8.78Hz),8.03(1H,s),8.07(1H,s),8.34(1H,s),8.44(1H,s),9.02(1H,s),10.42(1H,s)；ESIMS对应于C₂₅H₃₂N₆O m/z 433.0(M+1)。

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-甲酰胺332.

白色固体(11.0mg,0.026mmol,8.8％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.43(2H,qd,J＝12.08,4.39Hz),1.59-1.69(4H,m),1.79(2H,br d,J＝11.80Hz),2.08-2.17(2H,m),2.42(1H,tt,J＝11.35,3.60Hz),2.51-2.58(1H,m),2.94(2H,br d,J＝11.53Hz),3.22-3.29(2H,m),3.87(2H,br d,J＝3.57Hz),3.90(3H,s),7.74(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.99(1H,d,J＝8.78Hz),8.03(1H,s),8.07(1H,s),8.34(1H,s),8.44(1H,s),9.02(1H,s),10.43(1H,s)；ESIMS对应于C₂₄H₂₉N₅O₂m/z 420.0(M+1)。

反式-4-(羟甲基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺333.

浅米色固体(215.0mg,0.59mmol,51.3％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm0.95(2H,qd,J＝12.72,3.29Hz),1.31-1.39(1H,m),1.45(2H,qd,J＝12.72,3.02Hz),1.80(2H,br dd,J＝13.17,2.74Hz),1.84-1.93(2H,m),3.24(2H,t,J＝5.76Hz),3.90(3H,s),4.37(1H,t,J＝5.35Hz),7.74(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.99(1H,d,J＝8.51Hz),8.02(1H,s),8.07(1H,s),8.34(1H,s),8.43(1H,s),9.02(1H,s),10.38(1H,s)；ESIMS对应于C₂₁H₂₄N₄O₂m/z 365.0(M+1)。

2-(4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)乙酸甲酯334.

白色固体(20.0mg,0.049mmol,16.5％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.62-1.73(2H,m),1.74-1.82(2H,m),2.22(2H,td,J＝11.53,2.20Hz),2.51-2.58(1H,m),2.84-2.92(2H,m),3.24(2H,s),3.62(3H,s),3.90(3H,s),7.74(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.00(1H,d,J＝8.51Hz),8.03(1H,s),8.07(1H,s),8.34(1H,s),8.44(1H,s),9.02(1H,s),10.45(1H,s)；ESIMS对应于C₂₂H₂₅N₅O₃m/z 408.0(M+1)。

1-苄基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺335.

白色固体(22.0mg,0.052mmol,17.3％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.60-1.72(2H,m),1.73-1.81(2H,m),1.98(2H,td,J＝11.60,2.06Hz),2.51-2.57(1H,m),2.88-2.96(2H,m),3.24(2H,s),3.90(3H,s),7.74(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.99(1H,d,J＝8.78Hz),8.03(1H,s),8.07(1H,s),8.34(1H,s),8.44(1H,s),9.02(1H,s),10.43(1H,s)；ESIMS对应于C₂₆H₂₇N₅O m/z 426.0(M+1)。

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰基)哌啶-4-甲酰胺336.

白色固体(21.0mg,0.047mmol,15.8％产率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 1.43-1.54(1H,m),1.55-1.66(1H,m),1.67-1.73(4H,m),1.84(2H,br d,J＝10.98Hz),2.48(4H,br s),2.56-2.66(1H,m),2.76-2.87(1H,m),2.97-3.07(1H,m),3.32(2H,br s),3.90(3H,s),4.11(1H,br d,J＝13.17Hz),4.40(1H,br d,J＝12.90Hz),7.75(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.00(1H,d,J＝8.51Hz),8.04(1H,s),8.07(1H,s),8.34(1H,s),8.43(1H,s),9.03(1H,s),10.52(1H,s)；ESIMS对应于C₂₅H₃₀N₆O₂m/z 447.0(M+1)。

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-吗啉基乙酰胺338.

米色固体(13.0mg,0.037mmol,33.6％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 2.55-2.60(3H,m),3.24(2H,s),3.62-3.70(4H,m),3.90(3H,s),7.77(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.02(1H,d,J＝8.51Hz),8.09(2H,s),8.35(1H,s),8.43(1H,s),9.04(1H,s),9.97(1H,s)；ESIMS对应于C₁₉H₂₁N₅O₂m/z352.0(M+1)。

(S)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-2-甲酰胺340.

浅米色固体(35.0mg,0.104mmol,56.8％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm1.31-1.41(1H,m),1.41-1.47(2H,m),1.47-1.56(1H,m),1.72-1.79(1H,m),1.84-1.91(1H,m),2.58-2.64(1H,m),2.93-3.00(1H,m),3.34(1H,br dd,J＝9.19,3.16Hz),3.90(3H,s),7.76(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.01(1H,d,J＝8.51Hz),8.07(1H,br s),8.08(1H,s),8.35(1H,s),8.43(1H,s),9.03(1H,s),9.85(1H,br s)；ESIMS对应于C₁₉H₂₁N₅O m/z 336.0(M+1)。

(S)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(3-甲基吗啉基)乙酰胺341.

米色固体(32.5mg,0.089mmol,34.2％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 0.95(3H,d,J＝6.59Hz),2.52-2.58(1H,m),2.58-2.65(1H,m),2.81(1H,dt,J＝11.80,2.47Hz),3.15-3.23(2H,m),3.47(1H,d,J＝16.47Hz),3.58(1H,td,J＝10.70,2.20Hz),3.68(1H,dd,J＝11.25,2.74Hz),3.71-3.79(1H,m),3.90(3H,s),7.77(1H,dd,J＝8.51,1.37Hz),8.03(1H,d,J＝8.51Hz),8.10(1H,s),8.11(1H,br s),8.37(1H,s),8.44(1H,s),9.04(1H,s),9.97(1H,s)；ESIMS对应于C₂₀H₂₃N₅O₂m/z 366.2(M+1)。

(R)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(3-甲基吗啉基)乙酰胺342.

米色固体(37.0mg,0.101mmol,38.9％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 0.96(3H,d,J＝6.59Hz),2.55(1H,ddd,J＝11.80,10.15,3.02Hz),2.61(1H,ddd,J＝9.13,6.24,3.02Hz),2.81(1H,dt,J＝11.73,2.50Hz),3.13-3.23(2H,m),3.47(1H,d,J＝16.47Hz),3.58(1H,td,J＝10.70,2.20Hz),3.68(1H,dd,J＝11.25,3.02Hz),3.74(1H,dt,J＝11.32,2.71Hz),3.90(3H,s),7.77(1H,dd,J＝8.64,1.51Hz),8.02(1H,d,J＝8.51Hz),8.10(1H,s),8.10(1H,br s),8.36(1H,s),8.43(1H,s),9.04(1H,s),9.97(1H,s)；ESIMS对应于C₂₀H₂₃N₅O₂m/z 366.2(M+1)。

(S)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(2-甲基吗啉基)乙酰胺343.

米色固体(19.0mg,0.052mmol,15.8％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.07(3H,d,J＝6.31Hz),2.00(1H,dd,J＝10.98,10.15Hz),2.30(1H,td,J＝11.39,3.02Hz),2.73-2.79(1H,m),2.83(1H,br d,J＝11.25Hz),3.23(2H,d,J＝1.92Hz),3.53-3.66(2H,m),3.75-3.81(1H,m),3.90(3H,s),7.77(1H,dd,J＝8.64,1.51Hz),8.02(1H,d,J＝8.78Hz),8.10(2H,s),8.37(1H,s),8.44(1H,s),9.04(1H,s),10.00(1H,s)；ESIMS对应于C₂₀H₂₃N₅O₂m/z 366.2(M+1)。

2-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺344.

灰白色固体(53.0mg,0.140mmol,46.6％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm1.07(6H,d,J＝6.31Hz),1.92(2H,t,J＝10.84Hz),2.82(2H,br d,J＝10.15Hz),3.22(2H,s),3.62-3.71(2H,m),3.90(3H,s),7.77(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.02(1H,d,J＝8.51Hz),8.10(2H,s),8.36(1H,s),8.44(1H,s),9.04(1H,s),9.98(1H,s)；ESIMS对应于C₂₁H₂₅N₅O₂m/z 380.2(M+1)。

2-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺345.

灰色固体(22.0mg,0.061mmol,18.3％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.67(1H,dt,J＝9.61,1.10Hz),1.87(1H,dd,J＝9.74,1.78Hz),2.62(1H,d,J＝10.43Hz),2.95(1H,dd,J＝10.02,1.51Hz),3.45(2H,d,J＝5.21Hz),3.59(1H,dd,J＝7.82,1.78Hz),3.63(1H,s),3.88(1H,d,J＝7.68Hz),3.90(3H,s),4.41(1H,s),7.77(1H,dd,J＝8.64,1.51Hz),8.03(1H,d,J＝8.78Hz),8.10(1H,s),8.11(1H,br s),8.37(1H,s),8.44(1H,s),9.04(1H,s),9.92(1H,s)；ESIMS对应于C₂₀H₂₁N₅O₂m/z 364.2(M+1)。

2-((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺346.

灰色固体(25.0mg,0.069mmol,18.3％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.63-1.70(1H,m),1.87(1H,dd,J＝9.74,1.78Hz),2.62(1H,d,J＝10.15Hz),2.95(1H,dd,J＝10.02,1.51Hz),3.45(2H,d,J＝4.94Hz),3.59(1H,dd,J＝7.68,1.92Hz),3.63(1H,s),3.88(1H,d,J＝7.68Hz),3.90(3H,s),4.41(1H,s),7.77(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.03(1H,d,J＝8.51Hz),8.10(1H,s),8.11(1H,br s),8.37(1H,s),8.44(1H,s),9.04(1H,s),9.92(1H,s)；ESIMS对应于C₂₀H₂₁N₅O₂m/z 364.2(M+1)。

2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺347.

灰白色固体(8.0mg,0.021mmol,8.2％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.75-1.82(2H,m),1.86-1.94(2H,m),3.14(2H,s),3.17(2H,br d,J＝0.82Hz),3.48-3.55(2H,m),3.68(2H,d,J＝10.43Hz),3.90(3H,s),7.78(1H,dd,J＝8.51,1.37Hz),8.03(1H,d,J＝8.51Hz),8.10(1H,s),8.11(1H,s),8.37(1H,s),8.46(1H,s),9.06(1H,s),10.15(1H,s)；ESIMS对应于C₂₁H₂₃N₅O₂m/z 378.2(M+1)。

(S)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-吗啉基丙酰胺348.

浅黄色固体(68.0mg,0.186mmol,45.3％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm1.23(3H,d,J＝6.86Hz),2.51-2.57(2H,m),2.57-2.65(2H,m),3.45(1H,q,J＝6.77Hz),3.64(4H,t,J＝4.67Hz),3.90(3H,s),7.77(1H,dd,J＝8.51,1.37Hz),8.02(1H,d,J＝8.51Hz),8.08(1H,s),8.09(1H,s),8.36(1H,s),8.45(1H,s),9.04(1H,s),10.17(1H,s)；ESIMS对应于C₂₀H₂₃N₅O₂m/z 366.2(M+1)。

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(吗啉-2-基)乙酰胺349.

灰白色固体(275.0mg,0.783mmol,91.8％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm2.41-2.48(2H,m),2.57-2.69(3H,m),2.83(1H,br dd,J＝12.21,2.06Hz),3.43(1H,td,J＝10.63,3.43Hz),3.70(1H,br d,J＝10.70Hz),3.78-3.85(1H,m),3.90(3H,s),7.74(1H,dd,J＝8.64,1.51Hz),8.00(1H,d,J＝8.51Hz),8.04(1H,s),8.07(1H,s),8.34(1H,s),8.43(1H,s),9.02(1H,s),10.41(1H,s)；ESIMS对应于C₁₉H₂₁N₅O₂m/z 352.0(M+1)。

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(4-甲基吗啉-2-基)乙酰胺350.

白色固体(71.0mg,0.194mmol,68.3％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.78(1H,t,J＝11.00Hz),1.97(1H,td,J＝11.32,3.16Hz),2.18(3H,s),2.53(1H,br d,J＝5.49Hz),2.58(1H,br dd,J＝11.25,1.37Hz),2.66(1H,dd,J＝14.68,7.82Hz),2.74(1H,brd,J＝11.25Hz),3.50(1H,td,J＝11.11,2.47Hz),3.72-3.80(1H,m),3.86-3.96(1H,m),3.90(3H,s),7.75(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.00(1H,d,J＝8.51Hz),8.04(1H,s),8.07(1H,s),8.34(1H,s),8.44(1H,s),9.02(1H,s),10.45(1H,s)；ESIMS对应于C₂₀H₂₃N₅O₂m/z366.0(M+1)。

2-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺351.

米色固体(52.0mg,0.137mmol,52.8％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.03(3H,br s),2.30-2.47(4H,m),2.53-2.74(6H,m),3.24(2H,br s),3.90(3H,s),7.77(1H,dd,J＝8.51,1.37Hz),8.02(1H,d,J＝8.51Hz),8.10(2H,s),8.37(1H,s),8.43(1H,s),9.04(1H,s),9.96(1H,br s)；ESIMS对应于C₂₁H₂₆N₆O m/z 379.2(M+1)。

2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺352.

米色固体(66.0mg,0.162mmol,66.7％产率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 0.99(6H,d,J＝6.59Hz),2.51-2.54(2H,m),2.57(4H,br s),2.61-2.69(1H,m),3.20(2H,s),3.90(3H,s),7.77(1H,dd,J＝8.64,1.51Hz),8.02(1H,d,J＝8.51Hz),8.10(2H,s),8.36(1H,s),8.43(1H,s),9.04(1H,s),9.89(1H,s)；ESIMS对应于C₂₂H₂₈N₆O m/z 393.0(M+1)。

2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺353.

米色固体(44.0mg,0.109mmol,44.7％产率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 0.26-0.32(2H,m),0.39-0.45(2H,m),1.66(1H,tt,J＝6.59,3.43Hz),2.51-2.57(4H,m),2.62(4H,br s),3.20(2H,s),3.90(3H,s),7.77(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.02(1H,d,J＝8.78Hz),8.09(2H,s),8.36(1H,s),8.43(1H,s),9.04(1H,s),9.92(1H,s)；ESIMS对应于C₂₂H₂₆N₆O m/z 391.0(M+1)。

2-(4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺354.

灰白色固体(33.0mg,0.083mmol,25.9％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm2.54(4H,br s),2.57-2.60(3H,m),2.64(4H,dt,J＝28.60,4.95Hz),3.22(2H,s),3.90(3H,s),4.54(2H,dt,J＝47.80,4.70Hz),7.77(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.02(1H,d,J＝8.51Hz),8.10(2H,s),8.37(1H,s),8.43(1H,s),9.04(1H,s),9.93(1H,s)；ESIMS对应于C₂₁H₂₅FN₆O m/z 397.2(M+1)。

(S)-2-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺355.

米色固体(20.0mg,0.053mmol,20.3％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.01(3H,d,J＝6.31Hz),1.87(1H,br t,J＝8.51Hz),2.11-2.19(1H,m),2.17(3H,s),2.51-2.57(1H,m),2.57-2.67(3H,m),2.83(1H,dt,J＝11.25,3.02Hz),3.13(1H,d,J＝16.47Hz),3.43(1H,d,J＝16.74Hz),3.90(3H,s),7.77(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.02(1H,d,J＝8.51Hz),8.10(1H,s),8.11(1H,br s),8.37(1H,s),8.43(1H,s),9.04(1H,s),9.92(1H,s)；ESIMS对应于C₂₁H₂₆N₆O m/z 379.2(M+1)。

1-(2-羟乙基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺358.

白色固体(41.0mg,0.108mmol,36.2％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.62-1.73(2H,m),1.73-1.81(2H,m),1.98(2H,td,J＝11.46,2.06Hz),2.39(2H,t,J＝6.31Hz),2.52-2.57(1H,m),2.92(2H,br d,J＝11.53Hz),3.50(2H,q,J＝6.04Hz),3.90(3H,s),4.30(1H,br t,J＝5.35Hz),7.73(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.99(1H,d,J＝8.51Hz),8.02(1H,s),8.06(1H,s),8.33(1H,s),8.44(1H,s),9.02(1H,s),10.39(1H,s)；ESIMS对应于C₂₁H₂₅N₅O₂m/z380.0(M+1)。

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(哌啶-2-基甲基)哌啶-4-甲酰胺359.

米色固体(11.0mg,0.026mmol,8.7％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.66-1.77(2H,m),1.77-1.84(2H,m),2.01-2.12(2H,m),2.53-2.62(1H,m),2.85-2.94(2H,m),3.60(2H,s),3.90(3H,s),7.25(1H,dd,J＝6.86,5.49Hz),7.46(1H,d,J＝7.96Hz),7.74(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.77(1H,td,J＝7.62,1.78Hz),7.99(1H,d,J＝8.51Hz),8.03(1H,s),8.07(1H,s),8.33(1H,s),8.44(1H,s),8.49(1H,br d,J＝4.12Hz),9.02(1H,s),10.41(1H,s)；ESIMS对应于C₂₅H₂₆N₆O m/z 427.0(M+1)。

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(噁唑-2-基甲基)哌啶-4-甲酰胺360.

白色固体(65.0mg,0.156mmol,52.3％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.68(2H,qd,J＝12.21,3.43Hz),1.79(2H,br d,J＝10.43Hz),2.07-2.18(2H,m),2.51-2.57(1H,m),2.85-2.94(2H,m),3.67(2H,s),3.90(3H,s),7.17(1H,d,J＝0.82Hz),7.73(1H,dd,J＝8.64,1.51Hz),7.99(1H,d,J＝8.51Hz),8.02(1H,s),8.06(1H,s),8.06(1H,d,J＝0.82Hz),8.33(1H,s),8.43(1H,s),9.01(1H,s),10.40(1H,s)；ESIMS对应于C₂₃H₂₄N₆O₂m/z416.95(M+1)。

(R)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-氧代四氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-甲酰胺362.

白色固体(120.0mg,0.360mmol,57.8％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm1.70-1.83(2H,m),2.02(1H,dtd,J＝12.49,8.16,8.16,3.84Hz),2.08-2.18(1H,m),2.64(1H,td,J＝9.33,6.86Hz),3.17(1H,ddd,J＝9.74,6.17,4.12Hz),3.90(3H,s),3.96(1H,dd,J＝9.06,4.12Hz),4.99-5.10(2H,m),7.80(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.04(1H,d,J＝8.51Hz),8.11(1H,s),8.13(1H,s),8.38(1H,s),8.60(1H,s),9.09(1H,s)；ESIMS对应于C₁₉H₁₉N₅O m/z 334.1(M+1)。

(R)-1-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺363.

灰白色固体(65.0mg,0.194mmol,62.3％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm1.74-1.82(2H,m),1.82-1.90(1H,m),2.17-2.28(1H,m),2.37-2.44(1H,m),2.42(3H,s),3.07(1H,dd,J＝9.88,5.49Hz),3.17(1H,ddd,J＝8.92,6.04,3.16Hz),3.90(3H,s),7.77(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.03(1H,d,J＝8.51Hz),8.10(2H,s),8.37(1H,s),8.44(1H,s),9.03(1H,s),9.92(1H,s)；ESIMS对应于C₁₉H₂₁N₅O m/z 336.2(M+1)。

N-(4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺364.

米色固体(240.0mg,0.734mmol,95.0％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm0.80-0.86(4H,m),1.91(1H,五重峰,J＝6.24Hz),3.92(3H,s),7.99(1H,dd,J＝8.51,1.37Hz),8.14(1H,s),8.19(1H,d,J＝8.78Hz),8.22(1H,d,J＝0.82Hz),8.49(1H,s),9.10(1H,s),10.48(1H,s)；ESIMS对应于C₁₇H₁₅ClN₄O m/z 327.1(M+1)。

反式-4-氨基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺365.

米色固体(350.0mg,1.00mmol,90.1％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 0.99-1.11(2H,m),1.42-1.64(4H,m),1.82(4H,br d,J＝11.80Hz),2.42-2.49(1H,m),3.90(3H,s),7.74(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.99(1H,d,J＝8.51Hz),8.02(1H,s),8.07(1H,s),8.35(1H,s),8.42(1H,s),9.02(1H,s),10.40(1H,s)；ESIMS对应于C₂₀H₂₃N₅O m/z 350.2(M+1)。

N-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺366.

白色固体(260.0mg,0.736mmol,73.6％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.53(2H,qd,J＝12.21,3.98Hz),1.70(2H,br d,J＝10.98Hz),2.42-2.49(2H,m),2.60-2.70(1H,m),2.97(2H,br d,J＝14.00Hz),3.90(3H,s),7.58(1H,dd,J＝12.08,1.10Hz),7.92(1H,s),8.11(1H,s),8.39(1H,s),8.49(1H,s),9.14(1H,s),10.56(1H,s)；ESIMS对应于C₁₉H₂₀FN₅O m/z 354.15(M+1)。

N-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-异丁基哌啶-4-甲酰胺367.

米色固体(15.0mg,0.037mmol,16.2％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 0.86(6H,d,J＝6.59Hz),1.61-1.72(2H,m),1.73-1.81(3H,m),1.83-1.92(2H,m),2.02(2H,d,J＝7.41Hz),2.51-2.59(1H,m),2.82-2.91(2H,m),3.90(3H,s),7.58(1H,dd,J＝12.08,1.10Hz),7.92(1H,s),8.11(1H,s),8.39(1H,s),8.49(1H,s),9.15(1H,s),10.61(1H,s)；ESIMS对应于C₂₃H₂₈FN₅O m/z 410.2(M+1)。

N-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(2-氟乙基)哌啶-4-甲酰胺368.

灰白色固体(26.0mg,0.065mmol,28.8％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm1.68(2H,qd,J＝12.21,3.70Hz),1.75-1.83(2H,m),2.00-2.07(2H,m),2.52-2.57(1H,m),2.61(2H,dt,J＝28.30,4.95Hz),2.94(2H,br d,J＝11.53Hz),3.90(3H,s),4.53(2H,dt,J＝48.10,5.25Hz),7.59(1H,dd,J＝12.08,1.37Hz),7.92(1H,s),8.11(1H,d,J＝0.82Hz),8.39(1H,s),8.50(1H,s),9.15(1H,s),10.62(1H,s)；ESIMS对应于C₂₁H₂₃F₂N₅O m/z 400.2(M+1)。

N-(7-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺369.

灰白色固体(135.0mg,0.382mmol,74.0％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm1.53(2H,qd,J＝12.17,3.84Hz),1.70(2H,br dd,J＝12.08,1.65Hz),2.43-2.49(2H,m),2.63(1H,tt,J＝11.63,3.74Hz),2.97(2H,br d,J＝12.08Hz),3.93(3H,s),7.89(1H,d,J＝11.80Hz),8.10(1H,s),8.26(1H,d,J＝7.41Hz),8.30(1H,d,J＝2.74Hz),8.49(1H,s),9.03(1H,s),10.44(1H,s)；ESIMS对应于C₁₉H₂₀FN₅O m/z 354.15(M+1)。

N-(7-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-异丁基哌啶-4-甲酰胺370.

灰白色固体(45.0mg,0.106mmol,53.4％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm0.86(6H,d,J＝6.59Hz),1.61-1.72(2H,m),1.73-1.81(3H,m),1.83-1.92(2H,m),2.02(2H,d,J＝7.41Hz),2.51-2.58(1H,m),2.86(2H,br d,J＝11.25Hz),3.93(3H,s),7.89(1H,d,J＝11.53Hz),8.10(1H,d,J＝0.82Hz),8.27(1H,d,J＝7.41Hz),8.30(1H,d,J＝2.74Hz),8.50(1H,s),9.03(1H,s),10.49(1H,s)；ESIMS对应于C₂₃H₂₈FN₅O m/z 410.2(M+1)。

N-(7-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(2-氟乙基)哌啶-4-甲酰胺371.

白色固体(30.0mg,0.072mmol,51.1％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.68(2H,qd,J＝12.21,3.70Hz),1.76-1.83(2H,m),2.04(2H,td,J＝11.80,2.20Hz),2.54(1H,td,J＝7.62,3.98Hz),2.61(2H,dt,J＝28.35,4.95Hz),2.94(2H,br d,J＝11.53Hz),3.93(3H,s),4.53(2H,dt,J＝47.80,4.95Hz),7.89(1H,d,J＝11.53Hz),8.10(1H,s),8.27(1H,d,J＝7.68Hz),8.30(1H,d,J＝2.74Hz),8.50(1H,s),9.04(1H,s),10.49(1H,s)；ESIMS对应于C₂₁H₂₃F₂N₅O m/z 400.2(M+1)。

N-(7-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺372.

灰白色固体(16.0mg,0.042mmol,13.5％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm2.19(3H,s),2.40(4H,br s),2.58(4H,br s),3.22(2H,s),3.93(3H,s),7.92(1H,d,J＝11.53Hz),8.13(1H,s),8.32(1H,d,J＝3.02Hz),8.34(1H,d,J＝7.41Hz),8.49(1H,s),9.05(1H,s),9.95(1H,s)；ESIMS对应于C₂₀H₂₃FN₆O m/z 383.2(M+1)。

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-氟环丙烷-1-甲酰胺376.

米色固体(32.0mg,0.094mmol,19.3％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.33-1.42(2H,m),1.43-1.53(2H,m),2.39(3H,s),3.67(3H,s),7.13(1H,s),7.67(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.97(1H,s),8.13(1H,d,J＝8.51Hz),8.46(1H,s),9.18(1H,s),10.28(1H,s)；ESIMS对应于C₁₈H₁₇FN₄O m/z 325.1(M+1)。

N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺433.

米色固体(14.0mg,0.048mmol,10.8％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 0.79-0.91(4H,m),2.03-2.12(1H,m),4.14(3H,s),8.01(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.11(1H,d,J＝8.78Hz),8.26(1H,s),8.47(1H,s),8.72(1H,s),9.12(1H,s),10.90(1H,s)；ESIMS对应于C₁₆H₁₅N₅O m/z 294.1(M+1)。

4,4-二氟-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺441.

白色固体(57.8mg,0.156mmol,43.2％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.67-1.91(4H,m),1.96(2H,br d,J＝12.90Hz),2.08-2.18(2H,m),2.69-2.75(1H,m),4.14(3H,s),8.02(1H,dd,J＝8.51,1.37Hz),8.11(1H,d,J＝8.51Hz),8.29(1H,s),8.50(1H,s),8.73(1H,s),9.12(1H,s),10.63(1H,s)；ESIMS对应于C₁₉H₁₉F₂N₅O m/z 372.2(M+1)。

反式-4-(二甲基氨基)-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺443.

白色固体(8.0mg,0.021mmol,10.9％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.13-1.23(2H,m),1.43-1.55(2H,m),1.83-1.96(4H,m),2.11-2.16(1H,m),2.18(6H,s),2.44-2.48(1H,m),4.14(3H,s),8.01(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.10(1H,d,J＝8.51Hz),8.27(1H,s),8.49(1H,s),8.72(1H,s),9.11(1H,s),10.47(1H,s)；ESIMS对应于C₂₁H₂₆N₆O m/z379.2(M+1)。

反式-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环己烷-1-甲酰胺448.

灰白色固体(22.0mg,0.049mmol,14.6％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm0.82-0.95(2H,m),1.41-1.52(3H,m),1.79-1.91(4H,m),2.08(2H,d,J＝7.14Hz),2.14(3H,s),2.31(8H,br s),2.51-2.55(1H,m),4.14(3H,s),8.00(1H,dd,J＝8.51,1.37Hz),8.10(1H,d,J＝8.51Hz),8.27(1H,s),8.50(1H,s),8.72(1H,s),9.10(1H,s),10.47(1H,s)；ESIMS对应于C₂₅H₃₃N₇O m/z448.3(M+1)。

N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺452.

白色固体(119.4mg,0.355mmol,77.9％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.54(2H,qd,J＝12.17,3.84Hz),1.71(2H,br d,J＝11.25Hz),2.45-2.49(2H,m),2.65(1H,tt,J＝11.70,3.67Hz),2.98(2H,br d,J＝12.08Hz),4.14(3H,s),8.01(1H,dd,J＝8.51,1.37Hz),8.11(1H,d,J＝8.51Hz),8.28(1H,s),8.50(1H,s),8.73(1H,s),9.11(1H,s),10.48(1H,s)；ESIMS对应于C₁₈H₂₀N₆O m/z 337.2(M+1)。

N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-甲酰胺470.

白色固体(75.9mg,0.166mmol,79.4％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 0.73(2H,br s),0.93-1.00(2H,m),1.63-1.74(2H,m),1.78(2H,br d,J＝10.70Hz),1.95(2H,brt,J＝10.57Hz),2.52-2.60(1H,m),2.97(2H,br d,J＝10.98Hz),3.28(2H,s),4.14(3H,s),8.01(1H,dd,J＝8.51,1.37Hz),8.11(1H,d,J＝8.51Hz),8.28(1H,s),8.50(1H,s),8.72(1H,s),9.11(1H,s),10.52(1H,s)；ESIMS对应于C₂₃H₂₅F₃N₆O m/z 459.2(M+1)。

N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺472.

米色固体(32.0mg,0.076mmol,21.1％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.31(3H,s),1.60-1.71(2H,m),1.72-1.80(2H,m),1.93-2.02(2H,m),2.48(2H,br s),2.52-2.59(1H,m),2.59-2.67(2H,m),4.14(3H,s),4.19(2H,d,J＝5.49Hz),4.36(2H,d,J＝5.76Hz),8.01(1H,dd,J＝8.51,1.37Hz),8.11(1H,d,J＝8.51Hz),8.28(1H,s),8.50(1H,s),8.73(1H,s),9.11(1H,s),10.54(1H,s)；ESIMS对应于C₂₃H₂₈N₆O₂m/z 421.2(M+1)。

N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰基)哌啶-4-甲酰胺475.

白色固体(7.8mg,0.017mmol,20.5％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.44-1.55(2H,m),1.57-1.66(2H,m),1.67-1.73(4H,m),1.85(2H,br d,J＝10.43Hz),2.58-2.65(1H,m),2.82(1H,ddd,J＝11.32,7.34,4.39Hz),2.99-3.06(1H,m),3.16-3.21(2H,m),3.30-3.38(2H,m),4.10(1H,br d,J＝1.10Hz),4.14(3H,s),4.36-4.44(1H,m),8.01(1H,dd,J＝8.51,1.37Hz),8.11(1H,d,J＝8.78Hz),8.28(1H,s),8.49(1H,s),8.71(1H,s),9.11(1H,s),10.56(1H,s)；ESIMS对应于C₂₄H₂₉N₇O₂m/z 448.0(M+1)。

1'-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)-[1,4'-联哌啶]-4-甲酰胺477.

灰白色固体(65.0mg,0.150mmol,37.6％产率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm1.43(2H,qd,J＝11.94,3.70Hz),1.57-1.70(4H,m),1.75-1.86(4H,m),2.08-2.19(1H,m),2.12(3H,s),2.51-2.57(1H,m),2.77(2H,br d,J＝11.53Hz),2.90(2H,br d,J＝11.25Hz),3.17(2H,d,J＝2.20Hz),4.14(3H,s),8.01(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.10(1H,d,J＝8.51Hz),8.28(1H,s),8.51(1H,s),8.72(1H,s),9.10(1H,s),10.51(1H,s)；ESIMS对应于C₂₄H₃₁N₇O m/z 434.25(M+1)。

(R)-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-3-甲酰胺481.

白色固体(80.4mg,0.239mmol,87.7％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.36-1.46(1H,m),1.56-1.64(1H,m),1.64-1.72(1H,m),1.84-1.92(1H,m),2.53-2.60(1H,m),2.63(1H,dq,J＝8.71,4.41Hz),2.75(1H,dd,J＝11.94,8.92Hz),2.81(1H,dt,J＝12.14,3.95Hz),3.00(1H,dd,J＝11.94,3.16Hz),4.14(3H,s),8.01(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.11(1H,d,J＝8.51Hz),8.28(1H,s),8.49(1H,s),8.73(1H,s),9.10(1H,s),10.81(1H,s)；ESIMS对应于C₁₈H₂₀N₆O m/z 337.2(M+1)。

(R)-1-异丁基-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-3-甲酰胺483.

白色固体(45.9mg,0.117mmol,82.3％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 0.88(3H,d,J＝6.59Hz),0.91(3H,d,J＝6.59Hz),1.50-1.61(2H,m),1.65-1.73(1H,m),1.78-1.86(2H,m),2.08(2H,br d,J＝7.41Hz),2.10-2.16(1H,m),2.25-2.33(1H,m),2.55-2.62(1H,m),2.77(2H,br d,J＝7.68Hz),4.14(3H,s),8.01(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.11(1H,d,J＝8.78Hz),8.28(1H,s),8.49(1H,s),8.73(1H,s),9.10(1H,s),10.73(1H,s)；ESIMS对应于C₂₂H₂₈N₆O m/z 393.2(M+1)。

N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺487.

灰白色固体(18.2mg,0.054mmol,16.0％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm1.78(4H,dt,J＝6.52,3.19Hz),2.62-2.70(4H,m),3.36(2H,s),4.14(3H,s),8.04(1H,dd,J＝8.51,1.37Hz),8.13(1H,d,J＝8.51Hz),8.34(1H,s),8.50(1H,s),8.74(1H,s),9.12(1H,s),9.98(1H,s)；ESIMS对应于C₁₈H₂₀N₆O m/z 337.15(M+1)。

N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺500.

米色固体(5.0mg,0.014mmol,4.1％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 2.19(3H,s),2.34-2.46(4H,m),2.58(4H,br s),3.23(2H,s),4.14(3H,s),8.04(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.14(1H,d,J＝8.51Hz),8.34(1H,s),8.50(1H,s),8.74(1H,s),9.13(1H,s),10.00(1H,s)；ESIMS对应于C₁₉H₂₃N₇O m/z 366.2(M+1)。

2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺513.

白色固体(12.2mg,0.034mmol,17.8％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.34(4H,br d,J＝7.14Hz),1.75(4H,br d,J＝6.86Hz),3.20(2H,s),3.37(2H,br s),4.14(3H,s),8.05(1H,dd,J＝8.51,1.37Hz),8.14(1H,d,J＝8.51Hz),8.35(1H,s),8.52(1H,s),8.74(1H,s),9.12(1H,s),10.14(1H,s)；ESIMS对应于C₂₀H₂₂N₆O m/z 363.2(M+1)。

2-氟-2-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)丙酰胺517.

灰白色固体(70.0mg,0.224mmol,50.3％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm1.64(6H,d,J＝21.70Hz),3.83(3H,s),7.32(1H,d,J＝1.10Hz),7.73(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.79(1H,s),8.07(1H,s),8.14(1H,d,J＝8.51Hz),8.49(1H,s),9.18(1H,s),9.85(1H,br d,J＝3.57Hz)；ESIMS对应于C₁₇H₁₇FN₄O m/z 313.0(M+1)。

1-氟-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)环丙烷-1-甲酰胺521.

白色固体(100.0mg,0.306mmol,63.1％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm1.34-1.42(2H,m),1.42-1.52(2H,m),3.83(3H,s),7.38(1H,br s),7.73(1H,br d,J＝8.51Hz),7.86(1H,br s),8.06(1H,s),8.14(1H,d,J＝8.51Hz),8.47(1H,s),9.19(1H,s),10.29(1H,s)；ESIMS对应于C₁₇H₁₅FN₄O m/z 311.1(M+1)。

2-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺523.

白色固体(5.0mg,0.014mmol,7.1％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 2.15(3H,s),2.22-2.36(4H,m),3.04(2H,s),3.14(2H,s),3.22-3.29(1H,m),3.83(3H,s),7.30(1H,d,J＝1.10Hz),7.66(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.79(1H,s),8.00(1H,s),8.08(1H,d,J＝8.51Hz),8.54(1H,s),9.11(1H,s),10.42(1H,s)；ESIMS对应于C₂₁H₂₃N₅O m/z 362.2(M+1)。

1-氟-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺527.

白色固体(16.0mg,0.043mmol,10.1％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.30-1.42(1H,m),1.50-1.63(2H,m),1.68(3H,br d,J＝9.61Hz),1.85-2.02(4H,m),3.84(3H,s),7.32(1H,d,J＝1.10Hz),7.73(1H,dd,J＝8.51,1.92Hz),7.80(1H,s),8.07(1H,s),8.13(1H,d,J＝8.51Hz),8.50(1H,s),9.17(1H,s),9.83(1H,d,J＝4.12Hz)；ESIMS对应于C₂₀H₂₁FN₄O m/z 353.15(M+1)。

反式-4-甲氧基-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺528.

白色固体(96.6mg,0.265mmol,39.6％产率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 1.06-1.18(2H,m),1.44-1.56(2H,m),1.86-1.95(2H,m),2.04-2.12(2H,m),2.52-2.58(1H,m),3.07-3.16(1H,m),3.25(3H,s),3.82(3H,s),7.30(1H,s),7.66(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.79(1H,s),7.99(1H,s),8.08(1H,d,J＝8.51Hz),8.52(1H,s),9.12(1H,s),10.50(1H,s)；ESIMS对应于C₂₁H₂₄N₄O₂m/z 365.2(M+1)。

反式-4-(羟甲基)-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺531.

灰白色固体(17.0mg,0.047mmol,7.0％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 0.95(2H,qd,J＝12.81,3.29Hz),1.36(1H,dtt,J＝14.75,5.90,5.90,3.05,3.05Hz),1.45(2H,qd,J＝12.76,3.16Hz),1.80(2H,br dd,J＝13.04,2.61Hz),1.84-1.93(2H,m),2.51-2.54(1H,m),3.24(2H,t,J＝5.76Hz),3.82(3H,s),4.38(1H,t,J＝5.35Hz),7.30(1H,d,J＝1.10Hz),7.66(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.79(1H,s),7.98(1H,d,J＝0.82Hz),8.08(1H,d,J＝8.51Hz),8.53(1H,s),9.12(1H,s),10.47(1H,s)；ESIMS对应于C₂₁H₂₄N₄O₂m/z 365.2(M+1)。

N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺535.

橙色固体(4.0mg,0.013mmol,3.5％产率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 3.23-3.32(1H,m),3.70-3.78(2H,m),3.83(3H,s),3.90-3.98(2H,m),7.31(1H,d,J＝1.10Hz),7.69(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.80(1H,s),8.03(1H,s),8.10(1H,d,J＝8.51Hz),8.57(1H,s),9.13(1H,s),10.65(1H,br s)ESIMS对应于C₁₇H₁₇N₅O m/z 308.15(M+1)。

(R)-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)四氢呋喃-2-甲酰胺537.

灰白色固体(100.0mg,0.310mmol,69.6％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm1.84-1.97(2H,m),1.98-2.08(1H,m),2.20-2.31(1H,m),3.83(3H,s),3.84-3.90(1H,m),4.00-4.07(1H,m),4.54(1H,dd,J＝8.23,5.76Hz),7.31(1H,d,J＝0.82Hz),7.70(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.79(1H,s),8.05(1H,s),8.11(1H,d,J＝8.51Hz),8.52(1H,s),9.14(1H,s),9.79(1H,s)；ESIMS对应于C₁₈H₁₈N₄O₂m/z 323.0(M+1)。

1-(2-甲氧基乙基)-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺547.

黄色-白色固体(5.0mg,0.013mmol,8.5％产率)。¹H NMR(499MHz,METHANOL-d₄)δppm 1.88-1.98(4H,m),2.25(2H,dt,J＝11.05,7.51Hz),2.56(1H,dt,J＝15.51,7.62Hz),2.66(2H,t,J＝5.63Hz),3.12(2H,br d,J＝11.80Hz),3.36(3H,s),3.57(2H,t,J＝5.63Hz),3.85(3H,s),7.28(1H,s),7.64(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.85(1H,s),7.94(1H,s),8.07(1H,d,J＝8.51Hz),8.51(1H,s),9.06(1H,s)；ESIMS对应于C₂₂H₂₇N₅O₂m/z 394.2(M+1)。

1-异丁基-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺554.

白色固体(50.0mg,0.121mmol,31.6％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 0.85(6H,d,J＝6.59Hz),1.60-1.73(2H,m),1.74-1.81(3H,m),1.83-1.91(2H,m),2.02(2H,d,J＝7.41Hz),2.52-2.60(1H,m),2.86(2H,br d,J＝11.25Hz),3.83(3H,s),7.30(1H,d,J＝1.10Hz),7.66(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.79(1H,s),8.00(1H,s),8.08(1H,d,J＝8.78Hz),8.54(1H,s),9.12(1H,s),10.52(1H,s)；ESIMS对应于C₂₃H₂₉N₅O m/z 392.2(M+1)。

N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺561.

米色固体(15.0mg,0.036mmol,21.7％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.64-1.77(2H,m),1.91-1.98(2H,m),2.65-2.73(1H,m),2.77(2H,td,J＝11.94,2.20Hz),2.89(3H,s),3.59-3.67(2H,m),3.83(3H,s),7.30(1H,d,J＝1.10Hz),7.67(1H,dd,J＝8.64,1.51Hz),7.78(1H,s),8.01(1H,s),8.09(1H,d,J＝8.51Hz),8.54(1H,s),9.13(1H,s),10.62(1H,s)；ESIMS对应于C₂₀H₂₃N₅O₃S m/z 413.9(M+1)。

N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙酰胺579.

白色固体(15.0mg,0.043mmol,10.6％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.30(3H,d,J＝6.86Hz),1.74(4H,br s),2.56-2.69(4H,m),3.28-3.31(1H,m),3.83(3H,s),7.31(1H,s),7.69(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.80(1H,s),8.04(1H,s),8.10(1H,d,J＝8.51Hz),8.53(1H,s),9.13(1H,s),10.02(1H,s)；ESIMS对应于C₂₀H₂₃N₅O m/z 350.2(M+1)。

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-异丁基哌啶-4-甲酰胺643.

棕色固体(31.0mg,0.082mmol,32.1％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 0.86(6H,d,J＝6.59Hz),1.62-1.73(2H,m),1.73-1.80(3H,m),1.82-1.91(2H,m),2.02(2H,d,J＝7.41Hz),2.51-2.59(1H,m),2.86(2H,br d,J＝11.25Hz),7.80(1H,dd,J＝8.64,1.51Hz),7.99(1H,d,J＝8.51Hz),8.09(1H,s),8.14(1H,br s),8.42(1H,br s),8.45(1H,s),9.02(1H,s),10.44(1H,s),13.09(1H,br s)；ESIMS对应于C₂₂H₂₇N₅O m/z 378.2(M+1)。

3,3-二氟-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)环丁烷-1-甲酰胺699.

米色固体(8.0mg,0.023mmol,8.5％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 2.75-2.90(5H,m),7.89(1H,dd,J＝8.64,1.78Hz),8.12(1H,d,J＝8.51Hz),8.24(1H,s),8.56(1H,s),8.57(1H,s),9.14(1H,s),9.20(1H,s),10.82(1H,s)；ESIMS对应于C₁₇H₁₃F₂N₃OS m/z346.05(M+1)。

2-甲基-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺700.

米色固体(4.0mg,0.011mmol,12.8％产率)。¹H NMR(499MHz,METHANOL-d₄)δppm2.39(3H,s),2.42-2.55(4H,m),3.22-3.29(1H,m),3.41(2H,s),3.48(2H,s),7.83(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.05(1H,d,J＝8.51Hz),8.11(1H,d,J＝0.82Hz),8.40(1H,s),8.50(1H,s),9.02(1H,s),9.06(1H,s)；ESIMS对应于C₂₀H₂₀N₄OS m/z 365.1(M+1)。

1-氟-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺704.

浅粉色固体(14.0mg,0.039mmol,17.9％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm1.28-1.42(1H,m),1.49-1.62(2H,m),1.68(3H,br d,J＝9.61Hz),1.85-2.02(4H,m),7.93(1H,dd,J＝8.64,1.78Hz),8.15(1H,d,J＝8.78Hz),8.28(1H,s),8.49(1H,s),8.58(1H,s),9.18(1H,s),9.20(1H,s),9.87(1H,d,J＝4.12Hz)；ESIMS对应于C₁₉H₁₈FN₃OS m/z 355.9(M+1)。

反式-4-(二甲基氨基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺707.

白色固体(48.0mg,0.126mmol,25.1％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.12-1.22(2H,m),1.42-1.54(2H,m),1.83-1.97(4H,m),2.11-2.16(1H,m),2.18(6H,s),2.43-2.49(1H,m),7.85(1H,dd,J＝8.64,1.51Hz),8.10(1H,d,J＝8.51Hz),8.19(1H,s),8.52(1H,s),8.55(1H,s),9.12(1H,s),9.19(1H,s),10.49(1H,s)；ESIMS对应于C₂₁H₂₄N₄OS m/z381.2(M+1)。

反式-4-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺711.

米色固体(22.0mg,0.052mmol,21.8％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 0.84-0.97(2H,m),1.21-1.33(1H,m),1.44(2H,qd,J＝12.76,2.88Hz),1.80(2H,br dd,J＝12.76,2.33Hz),1.86(2H,br d,J＝10.70Hz),2.29(2H,d,J＝6.86Hz),2.45-2.49(1H,m),2.97-3.08(2H,m),3.48-3.60(2H,m),5.12(1H,dq,J＝58.00,5.20Hz),7.86(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.10(1H,d,J＝8.51Hz),8.19(1H,s),8.52(1H,s),8.56(1H,s),9.12(1H,s),9.19(1H,s),10.49(1H,s)；ESIMS对应于C₂₃H₂₅FN₄OS m/z 425.2(M+1)。

N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺713.

橙色固体(6.0mg,0.019mmol,8.4％产率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 3.70(2H,br t,J＝7.96Hz),3.82(1H,dt,J＝15.09,7.55Hz),3.87-3.93(2H,m),7.88(1H,dd,J＝8.51,1.92Hz),8.11(1H,d,J＝8.51Hz),8.24(1H,s),8.57(1H,br s),8.57(1H,s),9.13(1H,s),9.20(1H,s),10.65(1H,br s)；ESIMS对应于C₁₆H₁₄N₄OS m/z 311.1(M+1)。

1-甲基-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺718.

米色固体(16.0mg,0.045mmol,21.1％产率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 1.62-1.73(2H,m),1.74-1.81(2H,m),1.87(2H,td,J＝11.53,1.92Hz),2.16(3H,s),2.51-2.56(1H,m),2.81(2H,br d,J＝11.25Hz),7.86(1H,dd,J＝8.64,1.51Hz),8.10(1H,d,J＝8.51Hz),8.20(1H,s),8.53(1H,s),8.55(1H,s),9.12(1H,s),9.19(1H,s),10.54(1H,s)；ESIMS对应于C₁₉H₂₀N₄OS m/z352.9(M+1)。

1-(2,2-二氟丙基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺731.

白色固体(54.3mg,0.131mmol,52.2％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.63(3H,t,J＝19.07Hz),1.68-1.75(2H,m),1.75-1.81(2H,m),2.22(2H,td,J＝11.66,2.47Hz),2.51-2.60(1H,m),2.71(2H,t,J＝14.00Hz),2.95(2H,br d,J＝11.53Hz),7.86(1H,dd,J＝8.64,1.78Hz),8.10(1H,d,J＝8.78Hz),8.21(1H,d,J＝0.82Hz),8.53(1H,s),8.56(1H,s),9.13(1H,s),9.19(1H,s),10.56(1H,s)；ESIMS对应于C₂₁H₂₂F₂N₄OS m/z 417.2(M+1)。

1-(氧杂环丁烷-3-基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺737.

白色固体(39.0mg,0.099mmol,42.9％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.64-1.73(2H,m),1.75-1.85(4H,m),2.53-2.61(1H,m),2.71-2.78(2H,m),3.35-3.41(1H,m),4.43(2H,t,J＝6.17Hz),4.53(2H,t,J＝6.45Hz),7.86(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.10(1H,d,J＝8.51Hz),8.21(1H,d,J＝1.10Hz),8.55(1H,s),8.56(1H,s),9.12(1H,s),9.19(1H,s),10.56(1H,s)ESIMS对应于C₂₁H₂₂N₄O₂S m/z 395.1(M+1)。

1-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺741.

白色固体(124.6mg,0.277mmol,69.7％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm1.42-1.55(1H,m),1.57-1.68(1H,m),1.72(4H,br s),1.85(2H,br d,J＝10.98Hz),2.55(4H,br s),2.58-2.67(1H,m),2.78-2.88(1H,m),3.03(1H,br t,J＝11.94Hz),3.25-3.30(1H,m),3.44(1H,br d,J＝13.17Hz),4.07(1H,br d,J＝14.00Hz),4.40(1H,br d,J＝12.62Hz),7.87(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.11(1H,d,J＝8.78Hz),8.21(1H,s),8.53(1H,s),8.56(1H,s),9.13(1H,s),9.19(1H,s),10.64(1H,s)；ESIMS对应于C₂₄H₂₇N₅O₂S m/z449.9(M+1)。

1'-甲基-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)-[1,4'-联哌啶]-4-甲酰胺743.

米色固体(55.0mg,0.126mmol,36.3％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.43(2H,qd,J＝11.94,3.70Hz),1.58-1.71(4H,m),1.75-1.87(4H,m),2.09-2.20(3H,m),2.12(3H,s),2.51-2.57(1H,m),2.77(2H,br d,J＝11.53Hz),2.90(2H,br d,J＝11.25Hz),7.86(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.10(1H,d,J＝8.51Hz),8.20(1H,s),8.54(1H,s),8.55(1H,s),9.12(1H,s),9.19(1H,s),10.52(1H,s)；ESIMS对应于C₂₄H₂₉N₅OS m/z 436.2(M+1)。

2-(吡咯烷-1-基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)丙酰胺758.

米色固体(40.0mg,0.114mmol,26.3％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.30(3H,d,J＝6.86Hz),1.74(4H,br s),2.56-2.68(4H,m),3.27-3.34(1H,m),7.88(1H,dd,J＝8.64,1.78Hz),8.12(1H,d,J＝8.78Hz),8.25(1H,d,J＝0.82Hz),8.53(1H,s),8.57(1H,s),9.13(1H,s),9.20(1H,s),10.04(1H,s)；ESIMS对应于C₁₉H₂₀N₄OS m/z 353.2(M+1)。

2-(哌啶-1-基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺760.

黄色-白色固体(8.0mg,0.023mmol,16.1％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm1.40-1.48(2H,m),1.59(4H,dt,J＝11.05,5.59Hz),2.51-2.57(4H,m),3.18(2H,s),7.89(1H,dd,J＝8.51,1.92Hz),8.13(1H,d,J＝8.51Hz),8.27(1H,d,J＝1.10Hz),8.53(1H,s),8.58(1H,d,J＝0.82Hz),9.14(1H,s),9.20(1H,s),9.99(1H,s)；ESIMS对应于C₁₉H₂₀N₄OS m/z353.1(M+1)。

2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺767.

米色固体(10.0mg,0.027mmol,8.2％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 2.19(3H,s),2.40(4H,br s),2.59(4H,br s),3.23(2H,s),7.89(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.13(1H,d,J＝8.78Hz),8.28(1H,s),8.53(1H,s),8.58(1H,s),9.14(1H,s),9.20(1H,s),10.02(1H,s)；ESIMS对应于C₁₉H₂₁N₅OS m/z 368.0(M+1)。

2-吗啉基-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺773.

淡绿色固体(43.0mg,0.121mmol,42.5％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm2.54-2.62(4H,m),3.26(2H,s),3.62-3.69(4H,m),7.89(1H,dd,J＝8.64,1.78Hz),8.13(1H,d,J＝8.51Hz),8.27(1H,s),8.53(1H,s),8.58(1H,s),9.15(1H,s),9.20(1H,s),10.10(1H,s)；ESIMS对应于C₁₈H₁₈N₄O₂S m/z355.1(M+1)。

2-氟-2-甲基-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)丙酰胺784.

米色固体(40.0mg,0.098mmol,36.9％产率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 1.38(2H,br d,J＝3.29Hz),1.49(4H,五重峰,J＝5.21Hz),1.64(6H,d,J＝22.00Hz),2.37(4H,br s),3.65(2H,s),3.92(3H,s),7.76(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.82(1H,s),8.08(1H,d,J＝8.51Hz),8.13(1H,s),8.42(1H,s),9.13(1H,s),9.85(1H,d,J＝3.84Hz)；ESIMS对应于C₂₃H₂₈FN₅O m/z 410.2(M+1)。

2-(二乙基氨基)-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺785.

橙色树胶(200.0mg,0.460mmol,60.1％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.05(6H,t,J＝7.14Hz),1.34-1.42(2H,m),1.44-1.54(4H,m),2.36(4H,br s),2.64(4H,q,J＝6.95Hz),3.24(2H,s),3.64(2H,s),3.91(3H,s),7.72(1H,dd,J＝8.37,1.51Hz),7.81(1H,s),8.04(1H,d,J＝8.51Hz),8.12(1H,s),8.45(1H,s),9.08(1H,s),9.93(1H,s)；ESIMS对应于C₂₅H₃₄N₆O m/z 435.3(M+1)。

2-(2-氟乙基)-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺791.

白色固体(20.0mg,0.041mmol,23.2％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.38(2H,br d,J＝3.57Hz),1.45-1.54(4H,m),2.24-2.33(4H,m),2.36(4H,br s),2.60(2H,dt,J＝28.60,4.95Hz),3.12(2H,s),3.22(2H,s),3.27(1H,t,J＝8.37Hz),3.65(2H,s),3.91(3H,s),4.36(2H,dt,J＝47.80,4.95Hz),7.69(1H,dd,J＝8.51,1.37Hz),7.80(1H,s),8.02(1H,d,J＝8.51Hz),8.04(1H,s),8.46(1H,s),9.06(1H,s),10.39(1H,s)；ESIMS对应于C₂₈H₃₅FN₆O m/z 491.3(M+1)。

反式-4-甲氧基-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺795.

白色固体(33.7mg,0.073mmol,54.7％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.07-1.18(2H,m),1.38(2H,br d,J＝3.29Hz),1.43-1.52(6H,m),1.89(2H,br d,J＝11.53Hz),2.04-2.12(2H,m),2.36(4H,br s),2.51-2.57(1H,m),3.12(1H,tt,J＝10.67,4.15Hz),3.25(3H,s),3.64(2H,s),3.91(3H,s),7.69(1H,dd,J＝8.37,1.51Hz),7.80(1H,s),8.02(1H,d,J＝8.51Hz),8.04(1H,br s),8.45(1H,s),9.07(1H,s),10.46(1H,s)；ESIMS对应于C₂₇H₃₅N₅O₂m/z462.3(M+1)。

反式-4-(羟甲基)-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺798.

白色固体(50.6mg,0.110mmol,103％产率)。¹¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 0.90-1.01(2H,m),1.32-1.42(4H,m),1.42-1.53(6H,m),1.80(2H,br dd,J＝13.04,2.61Hz),1.85-1.91(2H,m),2.36(4H,br s),3.24(2H,t,J＝5.63Hz),3.64(2H,s),3.91(3H,s),4.39(1H,t,J＝5.21Hz),7.68(1H,dd,J＝8.37,1.51Hz),7.80(1H,s),8.00-8.06(2H,m),8.46(1H,s),9.07(1H,s),10.42(1H,s)；ESIMS对应于C₂₇H₃₅N₅O₂m/z 462.3(M+1)。

(R)-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺803.

灰白色固体(40.0mg,0.096mmol,58.7％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm1.38(2H,br s),1.46-1.52(4H,m),1.67(2H,五重峰,J＝6.79Hz),1.80-1.89(1H,m),2.05-2.15(1H,m),2.36(4H,br s),2.87(1H,dt,J＝10.15,6.31Hz),2.97(1H,dt,J＝10.15,6.72Hz),3.64(2H,s),3.80(1H,dd,J＝9.06,5.49Hz),3.91(3H,s),7.71(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.81(1H,s),8.04(1H,d,J＝8.51Hz),8.10(1H,s),8.46(1H,s),9.07(1H,s),10.36(1H,s)；ESIMS对应于C₂₄H₃₀N₆O m/z 419.3(M+1)。

N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-甲酰胺826.

灰白色固体(40.0mg,0.082mmol,27.2％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm1.34-1.42(2H,m),1.44-1.53(4H,m),1.63-1.73(2H,m),1.74-1.86(4H,m),2.36(4H,brs),2.53-2.61(1H,m),2.71-2.82(2H,m),3.40(1H,br s),3.65(2H,br s),3.91(3H,s),4.44(2H,br t,J＝5.90Hz),4.50-4.57(2H,m),7.69(1H,dd,J＝8.64,1.51Hz),7.79(1H,s),7.99-8.06(2H,m),8.47(1H,s),9.07(1H,s),10.48(1H,s)；ESIMS对应于C₂₈H₃₆N₆O₂m/z489.3(M+1)。

1-苯甲酰基-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺831.

白色固体(53.0mg,0.099mmol,58.6％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.38(2H,br d,J＝3.02Hz),1.45-1.54(4H,m),1.57-1.71(2H,m),1.74-1.86(1H,m),1.89-1.98(1H,m),2.36(4H,br s),2.45-2.49(1H,m),2.86(2H,ddt,J＝11.25,7.55,3.77,3.77Hz),3.02-3.16(1H,m),3.65(2H,s),3.91(3H,s),4.46-4.61(1H,m),7.37-7.43(2H,m),7.43-7.49(3H,m),7.70(1H,dd,J＝8.51,1.37Hz),7.80(1H,s),8.03(1H,d,J＝8.51Hz),8.06(1H,s),8.46(1H,s),9.08(1H,s),10.58(1H,s)；ESIMS对应于C₃₂H₃₆N₆O₂m/z 537.3(M+1)。

N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺839.

白色无定形固体(25.8mg,0.060mmol,69.3％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm1.35-1.41(2H,m),1.46-1.52(4H,m),1.66-1.77(4H,m),2.36(4H,br d,J＝1.65Hz),2.77-2.88(1H,m),3.33-3.39(2H,m),3.65(2H,s),3.89-3.94(2H,m),3.91(3H,s),7.66-7.73(1H,m),7.80(1H,s),8.00-8.06(2H,m),8.46(1H,s),9.08(1H,s),10.52(1H,s)；ESIMS对应于C₂₅H₃₁N₅O₂m/z 434.2(M+1)。

N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)乙酰胺851.

灰白色固体(180.0mg,0.391mmol,54.6％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm0.93(3H,d,J＝6.31Hz),1.20-1.30(2H,m),1.33-1.42(3H,m),1.44-1.53(4H,m),1.63(2H,br d,J＝11.53Hz),2.16-2.24(2H,m),2.36(4H,br s),2.87(2H,br d,J＝11.53Hz),3.18(2H,s),3.65(2H,s),3.91(3H,s),7.72(1H,dd,J＝8.51,1.37Hz),7.82(1H,s),8.05(1H,d,J＝8.78Hz),8.12(1H,s),8.45(1H,s),9.08(1H,s),9.91(1H,s)；ESIMS对应于C₂₇H₃₆N₆O m/z461.3(M+1)。

1-氟-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺883.

灰白色固体(36.5mg,0.099mmol,63.5％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm1.31-1.40(1H,m),1.51-1.62(2H,m),1.69(3H,br d,J＝9.33Hz),1.87-2.02(4H,m),2.83(3H,s),8.15(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.24(1H,d,J＝8.51Hz),8.53(1H,s),8.58(1H,s),9.27(1H,s),9.97(1H,d,J＝3.84Hz)；ESIMS对应于C₁₉H₁₉FN₄OS m/z 371.1(M+1)。

反式-4-甲氧基-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺885.

白色固体(33.4mg,0.087mmol,21.2％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.08-1.19(2H,m),1.44-1.56(2H,m),1.88-1.94(2H,m),2.05-2.13(2H,m),2.52-2.58(1H,m),2.83(3H,s),3.09-3.17(1H,m),3.25(3H,s),8.09(1H,dd,J＝8.65,1.51Hz),8.19(1H,d,J＝8.51Hz),8.44(1H,s),8.60(1H,s),9.21(1H,s),10.60(1H,s)；ESIMS对应于C₂₀H₂₂N₄O₂Sm/z 383.15(M+1)。

反式-4-(羟甲基)-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺888.

白色固体(12.4mg,0.032mmol,39.0％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 0.90-1.02(2H,m),1.30-1.40(1H,m),1.46(2H,qd,J＝12.76,3.43Hz),1.81(2H,br dd,J＝13.04,2.61Hz),1.86-1.93(2H,m),2.52-2.56(1H,m),2.83(3H,s),3.24(2H,t,J＝5.76Hz),4.39(1H,t,J＝5.35Hz),8.08(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.19(1H,d,J＝8.51Hz),8.43(1H,s),8.61(1H,s),9.21(1H,s),10.57(1H,s)；ESIMS对应于C₂₀H₂₂N₄O₂S m/z 383.1(M+1)。

1-(2-氟乙基)-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺900.

米色固体(41.0mg,0.103mmol,19.5％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.69(2H,qd,J＝12.12,3.70Hz),1.76-1.85(2H,m),2.02-2.09(2H,m),2.52-2.57(1H,m),2.62(2H,dt,J＝28.35,4.95Hz),2.83(3H,s),2.95(2H,br d,J＝11.53Hz),4.54(2H,dt,J＝47.80,4.95Hz),8.09(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.19(1H,d,J＝8.51Hz),8.44(1H,s),8.63(1H,s),9.21(1H,s),10.62(1H,s)；ESIMS对应于C₂₀H₂₂FN₅OS m/z 400.15(M+1)。

1-苯甲酰基-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺921.

灰白色固体(78.5mg,0.172mmol,42.8％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm1.64(2H,br s),1.77-1.89(1H,m),1.90-2.04(1H,m),2.78-2.92(2H,m),2.83(3H,s),3.10(1H,tdd,J＝5.01,5.01,2.88,1.37Hz),3.58-3.76(1H,m),4.42-4.61(1H,m),7.37-7.43(2H,m),7.43-7.49(3H,m),8.10(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.19(1H,d,J＝8.51Hz),8.46(1H,d,J＝0.82Hz),8.62(1H,s),9.22(1H,s),10.72(1H,s)；ESIMS对应于C₂₅H₂₃N₅O₂S m/z458.2(M+1)。

N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺932.

米色固体(46.0mg,0.130mmol,21.7％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.78(7H,dt,J＝6.86,3.16Hz),2.62-2.70(4H,m),2.83(3H,s),3.38(2H,s),8.12(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.21(1H,d,J＝8.51Hz),8.50(1H,s),8.61(1H,s),9.22(1H,s),10.08(1H,s)；ESIMS对应于C₁₈H₁₉N₅OS m/z 354.1(M+1)。

N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺939.

米色固体(77.0mg,0.210mmol,21.0％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.39-1.47(2H,m),1.59(4H,五重峰,J＝5.56Hz),2.52-2.57(4H,m),2.83(3H,s),3.19(2H,s),8.12(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.21(1H,d,J＝8.51Hz),8.51(1H,s),8.61(1H,s),9.22(1H,s),10.06(1H,s)；ESIMS对应于C₁₉H₂₁N₅OS m/z 368.2(M+1)。

N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺946.

米色固体(11.0mg,0.029mmol,8.7％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 2.19(3H,s),2.40(4H,br s),2.59(4H,br s),2.83(3H,s),3.24(2H,s),8.12(1H,dd,J＝8.78,1.65Hz),8.21(1H,d,J＝8.51Hz),8.51(1H,s),8.61(1H,s),9.23(1H,s),10.09(1H,s)；ESIMS对应于C₁₉H₂₂N₆OS m/z 383.2(M+1)。

N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)-2-吗啉基乙酰胺952.

淡黄色固体(11.0mg,0.030mmol,9.6％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm2.55-2.61(4H,m),2.83(3H,s),3.27(2H,s),3.62-3.70(4H,m),8.12(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.21(1H,d,J＝8.78Hz),8.51(1H,s),8.62(1H,s),9.23(1H,s),10.17(1H,s)；ESIMS对应于C₁₈H₁₉N₅O₂S m/z 370.1(M+1)。

(R)-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)-2-(3-甲基吗啉基)乙酰胺953.

米色固体(66.0mg,0.172mmol,23.1％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 0.96(3H,d,J＝6.31Hz),2.54-2.60(1H,m),2.63(1H,ddd,J＝9.06,6.17,2.88Hz),2.80-2.82(1H,m),2.83(3H,s),3.19(1H,dd,J＝11.11,8.92Hz),3.21(1H,d,J＝16.47Hz),3.49(1H,d,J＝16.47Hz),3.54-3.62(1H,m),3.68(1H,dd,J＝11.25,3.02Hz),3.71-3.79(1H,m),8.08-8.18(1H,m),8.22(1H,d,J＝8.51Hz),8.51(1H,s),8.62(1H,s),9.23(1H,s),10.13(1H,s)；ESIMS对应于C₁₉H₂₁N₅O₂S m/z 384.2(M+1)。

2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)乙酰胺959.

米色固体(27.0mg,0.071mmol,18.7％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.34(4H,d,J＝7.14Hz),1.71-1.79(4H,m),2.83(3H,s),3.21(2H,s),3.35-3.40(2H,m),8.12(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.22(1H,d,J＝8.51Hz),8.52(1H,s),8.63(1H,s),9.22(1H,s),10.21(1H,s)；ESIMS对应于C₂₀H₂₁N₅OS m/z 380.1(M+1)。

2-((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)乙酰胺960.

灰白色固体(110.0mg,0.288mmol,47.5％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm1.67(1H,dd,J＝9.74,0.96Hz),1.87(1H,dd,J＝9.74,1.78Hz),2.63(1H,d,J＝9.88Hz),2.83(3H,s),2.96(1H,dd,J＝9.88,1.65Hz),3.48(2H,d,J＝4.94Hz),3.59(1H,dd,J＝7.68,1.65Hz),3.64(1H,s),3.88(1H,d,J＝7.41Hz),4.41(1H,s),8.12(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.22(1H,d,J＝8.78Hz),8.51(1H,s),8.62(1H,s),9.23(1H,s),10.07(1H,s)；ESIMS对应于C₁₉H₁₉N₅O₂S m/z382.1(M+1)。

2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)乙酰胺962.

灰白色固体(175.0mg,0.065mmol,17.4％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm1.76-1.82(2H,m),1.87-1.94(2H,m),2.83(3H,s),3.16(2H,s),3.18(2H,br d,J＝1.10Hz),3.52(2H,dd,J＝10.57,1.51Hz),3.68(2H,d,J＝10.43Hz),8.13(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.22(1H,d,J＝8.78Hz),8.52(1H,s),8.63(1H,s),9.25(1H,s),10.28(1H,s)；ESIMS对应于C₂₀H₂₁N₅O₂S m/z 396.15(M+1)。

N-(8-氟-6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)-2-吗啉基乙酰胺963.

米色固体(25.0mg,0.065mmol,17.4％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 2.55-2.63(4H,m),2.83(3H,s),3.28(2H,s),3.61-3.69(4H,m),7.89(1H,dd,J＝11.11,1.24Hz),8.40(1H,s),8.68(1H,s),9.34(1H,s),10.32(1H,s)；ESIMS对应于C₁₈H₁₈FN₅O₂S m/z 388.1(M+1)。

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(苯基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺964.

白色固体(81.0mg,0.170mmol,63.7％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.62-1.75(2H,m),1.90(2H,br dd,J＝13.58,2.88Hz),2.27-2.36(2H,m),2.51-2.56(1H,m),3.69(2H,br d,J＝12.08Hz),3.90(3H,s),7.65-7.70(2H,m),7.72-7.80(4H,m),7.99(1H,d,J＝8.51Hz),8.03(1H,s),8.07(1H,s),8.34(1H,s),8.39(1H,s),9.01(1H,s),10.45(1H,s)；ESIMS对应于C₂₅H₂₅N₅O₃S m/z 475.9(M+1)。

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(4-(甲基-d3)哌嗪-1-基)乙酰胺965.

米色固体(70.0mg,0.191mmol,28.9％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 2.40(4H,br s),2.58(4H,br s),3.22(2H,s),3.90(3H,s),7.77(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.02(1H,d,J＝8.51Hz),8.10(2H,s),8.37(1H,s),8.43(1H,s),9.04(1H,s),9.92(1H,s)；ESIMS对应于C₂₀H₂₁[²H₃]N₆O m/z 368.2(M+1)。

N-(7-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺966.

白色固体(65.0mg,0.177mmol,80.2％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.62-1.72(2H,m),1.73-1.80(2H,m),1.86(2H,td,J＝11.66,2.20Hz),2.16(3H,s),2.45-2.55(1H,m),2.76-2.85(2H,m),3.93(3H,s),7.89(1H,d,J＝11.80Hz),8.10(1H,s),8.26(1H,d,J＝7.41Hz),8.30(1H,d,J＝2.74Hz),8.49(1H,s),9.03(1H,s),10.49(1H,s)；ESIMS对应于C₂₀H₂₂FN₅O m/z 368.2(M+1)。

1-乙基-N-(7-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺967.

白色固体(20.0mg,0.052mmol,26.9％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.00(3H,t,J＝7.14Hz),1.67(2H,td,J＝12.21,3.57Hz),1.75-1.81(2H,m),1.86(2H,td,J＝11.73,2.06Hz),2.31(2H,q,J＝7.14Hz),2.51-2.58(1H,m),2.87-2.95(2H,m),3.93(3H,s),7.89(1H,d,J＝11.53Hz),8.10(1H,d,J＝0.82Hz),8.26(1H,d,J＝7.41Hz),8.30(1H,d,J＝2.47Hz),8.50(1H,s),9.03(1H,s),10.49(1H,s)；ESIMS对应于C₂₁H₂₄FN₅O m/z 382.2(M+1)。

N-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺968.

米色固体(25.0mg,0.065mmol,23.1％产率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 2.33(3H,br s),2.52-2.77(8H,m),3.27(2H,s),3.90(3H,s),7.62(1H,dd,J＝12.08,1.37Hz),7.99(1H,s),8.14(1H,d,J＝0.82Hz),8.41(1H,s),8.48(1H,s),9.17(1H,s),10.12(1H,brs)；ESIMS对应于C₂₀H₂₃FN₆O m/z 383.2(M+1)。

N-(6-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)环己烷甲酰胺969.

米色固体(79.0mg,0.189mmol,63.0％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.13-1.34(3H,m),1.39-1.51(2H,m),1.66(1H,br d,J＝11.25Hz),1.72-1.79(2H,m),1.82(2H,br d,J＝12.90Hz),1.94-2.11(6H,m),2.22(3H,s),2.52-2.60(1H,m),2.87(2H,br d,J＝11.25Hz),4.10-4.20(1H,m),7.77(1H,dd,J＝8.51,1.37Hz),7.99(1H,d,J＝8.51Hz),8.05(1H,s),8.10(1H,s),8.43(1H,s),8.47(1H,s),9.01(1H,s),10.37(1H,s)ESIMS对应于C₂₅H₃₁N₅O m/z 418.25(M+1)。

N-(6-(异噻唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺970.

米色固体(28.0mg,0.079mmol,17.7％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.63-1.74(2H,m),1.75-1.84(2H,m),1.88(2H,td,J＝11.46,2.06Hz),2.17(3H,s),2.51-2.57(1H,m),2.81(2H,br d,J＝11.53Hz),7.95(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.11(1H,d,J＝8.51Hz),8.35(1H,s),8.54(1H,s),9.12(1H,s),9.25(1H,s),9.59(1H,s),10.49(1H,s)；ESIMS对应于C₁₉H₂₀N₄OS m/z352.9(M+1)。

1-异丁基-N-(6-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺972.

白色固体(165.0mg,0.418mmol,49.8％产率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 0.86(6H,d,J＝6.59Hz),1.62-1.72(2H,m),1.73-1.81(3H,m),1.82-1.91(2H,m),2.02(2H,d,J＝7.41Hz),2.51-2.59(1H,m),2.81-2.90(2H,m),7.74(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.00(1H,d,J＝8.51Hz),8.04(1H,s),8.08(1H,d,J＝0.82Hz),8.35(1H,s),8.44(1H,s),9.02(1H,s),10.45(1H,s)；ESIMS对应于C₂₃H₂₆[²H₃]N₅O m/z 395.2(M+1)。

N-(6-(噁唑-5-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺974.

米色固体(34.0mg,0.122mmol,25.7％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 0.78-0.91(4H,m),2.04-2.12(1H,m),7.86(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.95(1H,s),8.13(1H,d,J＝8.78Hz),8.17(1H,s),8.50(1H,s),8.57(1H,s),9.14(1H,s),10.93(1H,s)；ESIMS对应于C₁₆H₁₃N₃O₂m/z 280.1(M+1)。

(R)-N-(6-(噁唑-5-基)异喹啉-3-基)四氢呋喃-2-甲酰胺974.

浅黄色固体(120.0mg,0.388mmol,41.0％产率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm1.83-1.97(2H,m),1.98-2.08(1H,m),2.20-2.31(1H,m),3.82-3.91(1H,m),3.97-4.06(1H,m),4.54(1H,dd,J＝8.37,5.63Hz),7.90(1H,dd,J＝8.64,1.51Hz),7.96(1H,s),8.16(1H,d,J＝8.51Hz),8.25(1H,s),8.52(1H,s),8.58(1H,s),9.15(1H,s),9.88(1H,s)；ESIMS对应于C₁₇H₁₅N₃O₃m/z 310.1(M+1)。

(R)-N-(6-(噁唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-3-甲酰胺975.

米色固体(19.0mg,0.059mmol,24.9％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.36-1.47(1H,m),1.56-1.64(1H,m),1.64-1.72(1H,m),1.87(1H,dt,J＝8.58,4.08Hz),2.52-2.59(1H,m),2.59-2.67(1H,m),2.75(1H,br dd,J＝11.94,8.92Hz),2.78-2.85(1H,m),2.99(1H,br dd,J＝12.08,3.02Hz),7.86(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.95(1H,s),8.13(1H,d,J＝8.51Hz),8.19(1H,s),8.52(1H,s),8.58(1H,s),9.12(1H,s),10.85(1H,s)；ESIMS对应于C₁₈H₁₈N₄O₂m/z 323.0(M+1)。

N-(6-(噁唑-5-基)异喹啉-3-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺976.

米色固体(17.5mg,0.054mmol,24.6％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.63-1.78(4H,m),2.78-2.87(1H,m),3.33-3.40(2H,m),3.88-3.96(2H,m),7.87(1H,dd,J＝8.64,1.51Hz),7.95(1H,s),8.13(1H,d,J＝8.78Hz),8.20(1H,s),8.54(1H,s),8.58(1H,s),9.13(1H,s),10.60(1H,s)；ESIMS对应于C₁₈H₁₇N₃O₃m/z 323.9(M+1)。

N-(6-(噁唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰基)哌啶-4-甲酰胺977.

白色固体(33.4mg,0.077mmol,43.3％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.41-1.53(1H,m),1.55-1.66(1H,m),1.69(4H,br s),1.84(2H,br d,J＝10.98Hz),2.48(4H,brs),2.56-2.66(1H,m),2.82(1H,ddt,J＝11.25,7.55,3.91,3.91Hz),3.01(1H,br t,J＝12.21Hz),3.14-3.21(1H,m),3.33-3.37(1H,m),4.11(1H,br d,J＝13.45Hz),4.40(1H,brd,J＝13.17Hz),7.87(1H,dd,J＝8.51,1.10Hz),7.95(1H,s),8.13(1H,d,J＝8.51Hz),8.20(1H,s),8.53(1H,s),8.57(1H,s),9.14(1H,s),10.64(1H,s)；ESIMS对应于C₂₄H₂₇N₅O₃m/z434.0(M+1)。

1'-甲基-N-(6-(噁唑-5-基)异喹啉-3-基)-[1,4'-联哌啶]-4-甲酰胺978.

米色固体(90.0mg,0.215mmol,61.7％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.43(2H,qd,J＝11.85,3.43Hz),1.58-1.71(4H,m),1.75-1.86(4H,m),2.07-2.20(3H,m),2.12(3H,s),2.51-2.57(1H,m),2.77(2H,br d,J＝11.53Hz),2.90(2H,br d,J＝11.25Hz),7.86(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.94(1H,s),8.12(1H,d,J＝8.78Hz),8.19(1H,s),8.54(1H,s),8.57(1H,s),9.12(1H,s),10.53(1H,s)；ESIMS对应于C₂₄H₂₉N₅O₂m/z 420.2(M+1)。

顺式-4-吗啉基-N-(6-(噁唑-5-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺979.

灰白色固体(125.0mg,0.308mmol,51.7％产率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm1.15-1.27(2H,m),1.42-1.55(2H,m),1.91(4H,br t,J＝12.62Hz),2.17-2.26(1H,m),2.45-2.49(4H,m),2.51-2.53(1H,m),3.52-3.59(4H,m),7.86(1H,dd,J＝8.51,1.37Hz),7.95(1H,s),8.12(1H,d,J＝8.51Hz),8.18(1H,s),8.52(1H,s),8.57(1H,s),9.12(1H,s),10.53(1H,s)；ESIMS对应于C₂₃H₂₆N₄O₃m/z 407.2(M+1)。

2-(环丁基(甲基)氨基)-N-(6-(噁唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺980.

米色固体(31.5mg,0.094mmol,49.2％产率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 1.54-1.69(2H,m),1.80-1.92(2H,m),1.98-2.06(2H,m),2.23(3H,s),3.03-3.11(1H,m),3.13(2H,s),7.89(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.97(1H,s),8.16(1H,d,J＝8.51Hz),8.27(1H,s),8.53(1H,s),8.58(1H,s),9.15(1H,s),10.01(1H,s)；ESIMS对应于C₁₉H₂₀N₄O₂m/z 337.1(M+1)。

N-(6-(噁唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺981.

灰白色固体(45.0mg,0.140mmol,42.3％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm1.78(4H,dt,J＝6.79,3.33Hz),2.62-2.70(4H,m),3.37(2H,s),7.89(1H,dd,J＝8.78,1.65Hz),7.96(1H,s),8.15(1H,d,J＝8.51Hz),8.26(1H,s),8.53(1H,s),8.58(1H,s),9.14(1H,s),10.01(1H,s)；ESIMS对应于C₁₈H₁₈N₄O₂m/z 323.1(M+1)。

(R)-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)-N-(6-(噁唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺982.

米色固体(8.0mg,0.024mmol,23.8％产率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 1.09(3H,d,J＝6.04Hz),1.41(1H,dddd,J＝12.32,10.39,8.30,6.31Hz),1.67-1.84(2H,m),1.91-2.02(1H,m),2.40(1H,q,J＝8.78Hz),2.57-2.66(1H,m),3.13(1H,d,J＝16.19Hz),3.13-3.20(1H,m),3.55(1H,d,J＝16.19Hz),7.89(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.97(1H,s),8.16(1H,d,J＝8.51Hz),8.27(1H,s),8.53(1H,s),8.58(1H,s),9.14(1H,s),9.98(1H,s)；ESIMS对应于C₁₉H₂₀N₄O₂m/z 337.2(M+1)。

2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(6-(噁唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺983.

淡黄色固体(43.0mg,0.122mmol,37.1％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm2.19(3H,s),2.40(4H,br s),2.58(4H,br s),3.23(2H,s),7.89(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.96(1H,s),8.15(1H,d,J＝8.78Hz),8.26(1H,s),8.53(1H,s),8.58(1H,s),9.15(1H,s),10.01(1H,s)；ESIMS对应于C₁₉H₂₁N₅O₂m/z 352.2(M+1)。

N-(6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺984.

米色固体(30.0mg,0.082mmol,25.9％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.63-1.79(4H,m),2.77-2.87(1H,m),3.33-3.40(2H,m),3.91(2H,br d,J＝2.47Hz),3.93(3H,s),4.64(2H,d,J＝5.21Hz),5.56(1H,t,J＝5.35Hz),7.68(1H,dd,J＝8.51,1.37Hz),7.81(1H,s),7.94(1H,s),8.05(1H,d,J＝8.51Hz),8.48(1H,s),9.09(1H,s),10.54(1H,s)；ESIMS对应于C₂₀H₂₂N₄O₃m/z 367.0(M+1)。

N-(6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺985.

米色固体(26.0mg,0.069mmol,12.9％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.62-1.73(2H,m),1.74-1.81(2H,m),1.86(2H,td,J＝11.60,2.06Hz),2.16(3H,s),2.46-2.55(1H,m),2.77-2.85(2H,m),3.93(3H,s),4.63(2H,d,J＝5.21Hz),5.56(1H,t,J＝5.35Hz),7.67(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.81(1H,s),7.94(1H,s),8.05(1H,d,J＝8.51Hz),8.48(1H,s),9.08(1H,s),10.50(1H,s)；ESIMS对应于C₂₁H₂₅N₅O₂m/z 380.0(M+1)。

3,3-二氟-N-(6-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)异喹啉-3-基)环丁烷-1-甲酰胺986.

白色固体(33.0mg,0.086mmol,28.3％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 2.75-2.90(5H,m),3.07(2H,br t,J＝5.21Hz),3.95(2H,s),4.11(2H,t,J＝5.35Hz),7.30(1H,s),7.68(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.97(1H,s),8.07(1H,d,J＝8.51Hz),8.55(1H,s),9.11(1H,s),10.78(1H,s)；ESIMS对应于C₂₀H₁₉F₂N₅O m/z 384.15(M+1)。

(R)-N-(6-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)异喹啉-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺987.

米色固体(20.0mg,0.055mmol,34.3％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.67(2H,五重峰,J＝6.72Hz),1.78-1.90(1H,m),2.05-2.16(1H,m),2.87(1H,dt,J＝10.15,6.45Hz),2.97(1H,dt,J＝10.15,6.72Hz),3.07(2H,t,J＝5.49Hz),3.81(1H,dd,J＝9.06,5.49Hz),3.95(2H,s),4.12(2H,t,J＝5.35Hz),7.30(1H,s),7.67(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.98(1H,s),8.07(1H,d,J＝8.78Hz),8.52(1H,s),9.09(1H,s),10.38(1H,s)；ESIMS对应于C₂₀H₂₂N₆O m/z 363.2(M+1)。

(R)-N-(6-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)异喹啉-3-基)哌啶-3-甲酰胺988.

深棕色树胶(36.0mg,0.096mmol,55.2％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm1.31-1.56(2H,m),1.57-1.74(2H,m),2.32-2.46(1H,m),2.52-2.66(2H,m),2.70-2.88(2H,m),3.07(2H,t,J＝5.35Hz),3.95(2H,s),4.11(2H,t,J＝5.21Hz),7.29(1H,s),7.65(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.93(1H,s),8.05(1H,d,J＝8.51Hz),8.51(1H,s),9.08(1H,s),10.79(1H,s)；ESIMS对应于C₂₁H₂₄N₆O m/z 377.0(M+1)。

1-甲基-N-(6-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺989.

白色固体(3.0mg,0.008mmol,6.4％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.61-1.72(2H,m),1.73-1.80(2H,m),1.87(2H,td,J＝11.60,2.06Hz),2.16(3H,s),2.51-2.56(1H,m),2.76-2.86(3H,m),3.07(2H,br t,J＝5.21Hz),3.95(2H,s),4.10(2H,t,J＝5.49Hz),7.28(1H,s),7.65(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.93(1H,s),8.05(1H,d,J＝8.51Hz),8.52(1H,s),9.09(1H,s),10.51(1H,s)；ESIMS对应于C₂₂H₂₆N₆O m/z 391.2(M+1)。

N-(6-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)异喹啉-3-基)-1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-甲酰胺990.

褐色固体(31.0mg,0.062mmol,49.4％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 0.73(2H,br s),0.93-0.98(2H,m),1.62-1.71(2H,m),1.77(2H,br d,J＝10.70Hz),1.91-1.99(2H,m),2.53-2.59(1H,m),2.96(2H,br d,J＝11.25Hz),3.08(2H,br t,J＝5.21Hz),3.95(2H,s),4.11(2H,br t,J＝5.21Hz),7.29(1H,s),7.65(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.94(1H,s),8.05(1H,d,J＝8.51Hz),8.52(1H,s),9.09(1H,s),10.51(1H,s)；ESIMS对应于C₂₆H₂₉F₃N₆O m/z499.2(M+1)。

1-苯甲酰基-N-(6-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺991.

白色固体(27.7mg,0.058mmol,70.8％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.63(2H,br s),1.75-1.98(2H,m),2.69-2.96(1H,m),2.86(2H,ddt,J＝11.22,7.51,3.81,3.81Hz),3.02-3.17(1H,m),3.07(2H,br t,J＝5.08Hz),3.95(2H,s),4.11(2H,t,J＝5.21Hz),7.29(1H,s),7.36-7.43(2H,m),7.43-7.50(3H,m),7.66(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.94(1H,s),8.06(1H,d,J＝8.78Hz),8.52(1H,s),9.10(1H,s),10.61(1H,s)；ESIMS对应于C₂₈H₂₈N₆O₂m/z481.2(M+1)。

6-((6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氨基甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯992.

白色固体(200.0mg,0.367mmol,78.3％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.37(11H,s),1.45-1.54(4H,m),2.37(4H,s),2.38(4H,s),3.21-3.30(1H,m),3.65(2H,s),3.81(2H,br s),3.88(2H,br s),3.91(3H,s),7.69(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.80(1H,s),8.02(1H,d,J＝8.78Hz),8.05(1H,s),8.47(1H,s),9.06(1H,s),10.44(1H,s)；ESIMS对应于C₃₁H₄₀N₆O₃m/z 545.3(M+1)。

N-(6-(2-甲基噻唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺993.

米色固体(25.0mg,0.071mmol,21.6％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.78(4H,dt,J＝6.79,3.33Hz),2.62-2.69(4H,m),2.72(3H,s),3.36(2H,s),7.82(1H,dd,J＝8.51,1.92Hz),8.10(1H,d,J＝8.51Hz),8.15(1H,d,J＝0.82Hz),8.30(1H,s),8.50(1H,s),9.11(1H,s),9.99(1H,s)；ESIMS对应于C₁₉H₂₀N₄OS m/z 353.1(M+1)。

N-(6-(2-甲基噻唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-吗啉基乙酰胺994.

米色固体(44.0mg,0.119mmol,41.8％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 2.55-2.61(4H,m),2.72(3H,s),3.25(2H,s),3.60-3.68(4H,m),7.82(1H,dd,J＝8.64,1.78Hz),8.10(1H,d,J＝8.51Hz),8.15(1H,d,J＝0.82Hz),8.30(1H,s),8.50(1H,s),9.12(1H,s),10.08(1H,s)；ESIMS对应于C₁₉H₂₀N₄O₂S m/z 369.1(M+1)。

2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(6-(2-甲基噻唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺995.

棕色固体(31.0mg,0.081mmol,31.3％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 2.19(3H,s),2.40(4H,br s),2.58(4H,br s),2.72(3H,s),3.23(2H,s),7.82(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.10(1H,d,J＝8.51Hz),8.15(1H,s),8.30(1H,s),8.50(1H,s),9.12(1H,s),10.00(1H,s)；ESIMS对应于C₂₀H₂₃N₅OS m/z 382.2(M+1)。

2-((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(6-(2-甲基噻唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺996.

米色固体(50.0mg,0.131mmol,43.8％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.64-1.71(1H,m),1.87(1H,dd,J＝9.47,1.78Hz),2.63(1H,d,J＝9.88Hz),2.72(3H,s),2.95(1H,dd,J＝9.88,1.65Hz),3.46(2H,d,J＝4.39Hz),3.59(1H,dd,J＝7.68,1.92Hz),3.63(1H,s),3.88(1H,d,J＝7.68Hz),4.41(1H,s),7.82(1H,dd,J＝8.64,1.78Hz),8.10(1H,d,J＝8.51Hz),8.15(1H,d,J＝0.82Hz),8.30(1H,s),8.50(1H,s),9.12(1H,s),9.98(1H,s)；ESIMS对应于C₂₀H₂₀N₄O₂S m/z 381.1(M+1)。

N-(6-(4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-3-基)异喹啉-3-基)-1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-甲酰胺997.

褐色固体(33.6mg,0.067mmol,47.8％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 0.73(2H,br s),0.94-0.99(2H,m),1.62-1.72(2H,m),1.74-1.81(2H,m),1.91-1.99(2H,m),2.53-2.58(1H,m),2.93-2.99(2H,m),3.16(2H,br t,J＝5.21Hz),4.06(2H,br t,J＝5.35Hz),4.22(2H,s),7.63(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.76(1H,s),7.98(1H,s),8.01(1H,d,J＝8.51Hz),8.47(1H,s),9.04(1H,s),10.46(1H,s)；ESIMS对应于C₂₆H₂₉F₃N₆O m/z499.25(M+1)。

N-(6-(5-(2-氟乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑o[1,5-a]吡嗪-3-基)异喹啉-3-基)-1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-甲酰胺998.

灰白色固体(15.0mg,0.028mmol,41.6％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm0.73(2H,br s),0.94-0.99(2H,m),1.62-1.72(2H,m),1.74-1.82(2H,m),1.91-1.99(2H,m),2.52-2.59(1H,m),2.93-3.03(4H,m),3.07(2H,t,J＝5.35Hz),4.08(2H,s),4.18(2H,t,J＝5.49Hz),4.66(2H,dt,J＝47.85,4.70Hz),7.64(1H,dd,J＝8.51,1.37Hz),7.76(1H,s),8.00(1H,s),8.02(1H,d,J＝8.51Hz),8.48(1H,s),9.05(1H,s),10.48(1H,s)；ESIMS对应于C₂₈H₃₂F₄N₆O m/z 545.3(M+1)。

N-(6-(5-(2-氟乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-3-基)异喹啉-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺999.

黄色油(5.6mg,0.013mmol,38.4％产率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 1.78(4H,dt,J＝6.72,3.22Hz),2.66(4H,br s),2.98(3H,dt,J＝28.55,4.95Hz),3.07(2H,t,J＝5.49Hz),3.36(2H,s),4.09(2H,s),4.18(2H,t,J＝5.49Hz),4.66(3H,dt,J＝47.75,4.95Hz),7.65(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.82(1H,s),8.01(1H,s),8.05(1H,d,J＝8.51Hz),8.47(1H,s),9.06(1H,s),9.96(1H,s)；ESIMS对应于C₂₃H₂₇FN₆O m/z 423.2(M+1)。

2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-N-(6-(5-(2-氟乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑o[1,5-a]吡嗪-3-基)异喹啉-3-基)乙酰胺1000.

黄色固体(26.5mg,0.059mmol,52.7％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.35(4H,br d,J＝6.86Hz),1.69-1.79(4H,m),2.99(2H,dt,J＝28.90,4.95Hz),3.08(2H,br t,J＝5.49Hz),3.19(2H,s),3.36(2H,br s),4.09(2H,s),4.18(2H,br t,J＝5.49Hz),4.66(2H,dt,J＝47.85,4.95Hz),7.65(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.82(1H,s),8.00(1H,s),8.05(1H,d,J＝8.78Hz),8.48(1H,s),9.06(1H,s),10.08(1H,s)；ESIMS对应于C₂₅H₂₉FN₆O m/z449.25(M+1)。

顺式-4-甲氧基-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺1001.

白色固体(33.4mg,0.087mmol,21.2％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.08-1.18(2H,m),1.45-1.55(2H,m),1.88-1.94(2H,m),2.05-2.11(2H,m),2.52-2.58(1H,m),2.83(3H,s),3.09-3.16(1H,m),3.25(3H,s),8.09(1H,dd,J＝8.65,1.51Hz),8.19(1H,d,J＝8.51Hz),8.44(1H,s),8.60(1H,s),9.21(1H,s),10.60(1H,s)；ESIMS对应于C₂₀H₂₂N₄O₂Sm/z 383.15(M+1)。

(R)-N-(6-(5-(2-氟乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-3-基)异喹啉-3-基)-1-异丁基哌啶-3-甲酰胺1002.

浅黄色树胶(31.1mg,0.065mmol,40.7％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm0.89(6H,dd,J＝11.11,6.45Hz),1.50-1.58(2H,m),1.69(1H,br dd,J＝8.37,3.98Hz),1.78-1.86(2H,m),2.11(1H,d,J＝7.14Hz),2.09-2.17(1H,m),2.28-2.37(1H,m),2.60-2.66(1H,m),2.75-2.84(2H,m),2.98(3H,dt,J＝28.60,4.95Hz),3.07(2H,br t,J＝5.49Hz),4.07(2H,s),4.18(2H,t,J＝5.35Hz),4.66(2H,dt,J＝47.80,4.95Hz),7.64(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.75(1H,s),8.00(1H,s),8.02(1H,d,J＝8.78Hz),8.46(1H,s),9.05(1H,s),10.69(1H,s)；ESIMS对应于C₂₇H₃₅FN₆O m/z 479.3(M+1)。

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-甲酰胺1003.

米色固体(75.0mg,0.175mmol,29.4％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.63-1.74(2H,m),1.74-1.82(2H,m),2.18(2H,br t,J＝10.70Hz),2.52-2.59(1H,m),2.98(2H,br d,J＝10.98Hz),3.74(2H,s),3.90(3H,s),7.41(1H,t,J＝4.80Hz),7.74(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.99(1H,d,J＝8.51Hz),8.03(1H,s),8.07(1H,d,J＝0.82Hz),8.34(1H,s),8.44(1H,s),8.79(2H,d,J＝4.94Hz),9.02(1H,s),10.44(1H,s)；ESIMS对应于C₂₄H₂₅N₇O m/z428.2(M+1)。

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(吡嗪-2-基甲基)哌啶-4-甲酰胺1004.

橙色固体(20.0mg,0.047mmol,7.8％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.66-1.76(2H,m),1.76-1.83(2H,m),2.09(2H,td,J＝11.60,2.33Hz),2.52-2.61(1H,m),2.90(2H,br d,J＝11.53Hz),3.67(2H,s),3.90(3H,s),7.74(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.99(1H,d,J＝8.51Hz),8.03(1H,s),8.07(1H,s),8.35(1H,s),8.44(1H,s),8.54(1H,d,J＝2.74Hz),8.58(1H,dd,J＝2.61,1.51Hz),8.70(1H,d,J＝1.37Hz),9.02(1H,s),10.46(1H,s)；ESIMS对应于C₂₄H₂₅N₇O m/z 428.2(M+1)。

1-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺1005.

白色固体(45.0mg,0.104mmol,17.5％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.63-1.74(2H,m),1.78-1.84(2H,m),2.18(2H,td,J＝11.53,2.20Hz),2.35(3H,s),2.52-2.57(1H,m),2.89-2.96(2H,m),3.87(2H,s),3.90(3H,s),7.74(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.00(1H,d,J＝8.51Hz),8.03(1H,s),8.07(1H,s),8.34(1H,s),8.44(1H,s),9.02(1H,s),10.45(1H,s)；ESIMS对应于C₂₃H₂₅N₇O₂m/z 432.2(M+1)。

1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺1006.

白色固体(45.0mg,0.110mmol,18.5％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.09(6H,s),1.72(4H,br d,J＝2.74Hz),2.13(2H,br s),2.20(2H,br s),2.46-2.55(1H,m),2.99(2H,br d,J＝9.88Hz),3.90(3H,s),4.04(1H,br s),7.74(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.99(1H,d,J＝8.51Hz),8.04(1H,s),8.08(1H,d,J＝0.82Hz),8.35(1H,s),8.44(1H,s),9.02(1H,s),10.44(1H,s)；ESIMS对应于C₂₃H₂₉N₅O₂m/z 408.2(M+1)。

2-异丙氧基-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺1008.

白色固体(35.0mg,0.108mmol,18.6％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.20(6H,d,J＝6.04Hz),3.75(1H,spt,J＝6.13Hz),3.91(3H,s),4.15(2H,s),7.69(1H,s),7.73(1H,dd,J＝8.37,1.78Hz),8.17(1H,br s),8.18(1H,d,J＝8.78Hz),8.51(1H,s),8.57(1H,s),9.20(1H,s),9.80(1H,s)；ESIMS对应于C₁₈H₂₀N₄O₂m/z 325.2(M+1)。

3-异丙氧基-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)丙酰胺1009.

白色固体(105.0mg,0.310mmol,43.5％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.08(6H,d,J＝6.04Hz),2.66(2H,t,J＝6.31Hz),3.58(1H,spt,J＝6.08Hz),3.69(2H,t,J＝6.17Hz),3.84(3H,s),7.34(1H,s),7.67(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.87(1H,s),8.03(1H,d,J＝0.82Hz),8.09(1H,d,J＝8.51Hz),8.55(1H,s),9.13(1H,s),10.55(1H,s)；ESIMS对应于C₁₉H₂₂N₄O₂m/z 339.2(M+1)。

2-(4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯1010.

白色固体(75.0mg,0.167mmol,18.7％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.42(9H,s),1.62-1.73(2H,m),1.74-1.81(2H,m),2.22(2H,td,J＝11.53,2.20Hz),2.51-2.57(1H,m),2.83-2.91(2H,m),3.10(2H,s),3.90(3H,s),7.74(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.00(1H,d,J＝8.51Hz),8.03(1H,s),8.07(1H,s),8.34(1H,s),8.44(1H,s),9.02(1H,s),10.46(1H,s)；ESIMS对应于C₂₅H₃₁N₅O₃m/z 450.2(M+1)。

2-(4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)乙酸1011.

白色固体。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.76-1.90(4H,m),2.41-2.48(2H,m),2.57-2.66(1H,m),3.10-3.19(4H,m),3.90(3H,s),7.75(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.00(1H,d,J＝8.51Hz),8.04(1H,s),8.08(1H,s),8.36(1H,br s),8.44(1H,s),9.03(1H,s),10.53(1H,s)；ESIMS对应于C₂₁H₂₃N₅O₃m/z 394.2(M+1)。

2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺1012.

灰白色固体(40.0mg,0.106mmol,48.0％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm1.78(2H,五重峰,J＝5.97Hz),2.28(3H,s),2.56-2.64(4H,m),2.79-2.87(4H,m),3.36(2H,s),3.90(3H,s),7.77(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.02(1H,d,J＝8.51Hz),8.08-8.13(2H,m),8.36(1H,s),8.44(1H,s),9.04(1H,s),9.96(1H,s)；ESIMS对应于C₂₁H₂₆N₆O m/z 379.2(M+1)。

N-(7-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺1013.

灰白色固体(200.0mg,0.541mmol,99.9％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm1.75-1.85(2H,m),1.93-1.99(2H,m),2.79-2.90(3H,m),3.28-3.34(2H,m),3.93(3H,s),7.98(1H,s),8.11(1H,s),8.26(1H,s),8.31(1H,s),8.47(1H,s),9.09(1H,s),10.71(1H,s)；ESIMS对应于C₁₉H₂₀ClN₅O m/z370.1(M+1)。

N-(6-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺1014.

浅棕色固体(92.0mg,0.250mmol,50.1％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm2.24(3H,s),2.46(4H,br s),2.60(4H,br s),3.23(2H,s),7.77(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.02(1H,d,J＝8.51Hz),8.10(2H,s),8.36(1H,s),8.43(1H,s),9.04(1H,s),9.94(1H,s)；ESIMS对应于C₂₀H₂₁[²H₃]N₆O m/z 368.2(M+1)。

N-(7-氟-6-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺1015.

棕色固体(20.0mg,0.054mmol,33.0％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.43(2H,br d,J＝5.21Hz),1.58(4H,五重峰,J＝5.56Hz),2.52(4H,br s),3.17(2H,s),7.92(1H,d,J＝11.53Hz),8.13(1H,s),8.31(1H,d,J＝2.47Hz),8.33(1H,d,J＝7.68Hz),8.49(1H,s),9.05(1H,s),9.93(1H,s)；ESIMS对应于C₂₀H₁₉[²H₃]FN₅O m/z 371.2(M+1)。

N-(8-氟-6-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺1016.

淡黄色固体(46.0mg,0.124mmol,40.1％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm1.43(2H,br d,J＝4.94Hz),1.58(4H,五重峰,J＝5.56Hz),2.51-2.57(4H,m),3.19(2H,s),7.62(1H,dd,J＝12.08,1.10Hz),7.99(1H,s),8.13(1H,s),8.40(1H,d,J＝0.82Hz),8.48(1H,s),9.16(1H,s),10.04(1H,s)；ESIMS对应于C₂₀H₁₉[²H₃]FN₅O m/z 371.2(M+1)。

反式-4-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-N-(6-(2-甲基噁唑-5-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺1018.

灰白色固体(52.0mg,0.123mmol,51.7％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm0.91(2H,qd,J＝12.72,3.02Hz),1.22-1.32(1H,m),1.44(2H,qd,J＝12.72,3.29Hz),1.79(2H,br dd,J＝13.17,2.47Hz),1.82-1.89(2H,m),2.29(2H,d,J＝6.59Hz),2.44-2.49(1H,m),2.53(3H,s),2.96-3.08(2H,m),3.49-3.59(2H,m),5.12(1H,dq,J＝58.00,5.20Hz),7.78(1H,s),7.79-7.83(1H,m),8.06-8.12(2H,m),8.50(1H,s),9.10(1H,s),10.48(1H,s)；ESIMS对应于C₂₄H₂₇FN₄O₂m/z 423.2(M+1)。

N-(6-(2-甲基噁唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺1019.

灰白色固体(60.0mg,0.164mmol,49.8％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm2.19(3H,s),2.40(4H,br s),2.53(3H,s),2.58(4H,br s),3.23(2H,s),7.80(1H,s),7.83(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.12(1H,d,J＝8.51Hz),8.16(1H,s),8.50(1H,s),9.12(1H,s),10.00(1H,s)；ESIMS对应于C₂₀H₂₃N₅O₂m/z 366.2(M+1)。

1-异丁基-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺1020.

灰白色固体(40.0mg,0.102mmol,34.3％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm0.86(6H,d,J＝6.59Hz),1.62-1.73(2H,m),1.73-1.82(3H,m),1.83-1.92(2H,m),2.02(2H,d,J＝7.41Hz),2.52-2.59(1H,m),2.64(3H,s),2.87(2H,br d,J＝11.25Hz),8.04(1H,dd,J＝8.51,1.37Hz),8.23(1H,d,J＝8.78Hz),8.47(1H,s),8.62(1H,s),9.24(1H,s),10.64(1H,s)；ESIMS对应于C₂₂H₂₇N₅O₂m/z 394.2(M+1)。

4-氟-1-异丁基-N-(6-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺1021.

白色固体(66.0mg,0.147mmol,47.5％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 0.88(6H,d,J＝6.59Hz),1.75-1.86(1H,m),1.91-2.01(2H,m),2.05-2.22(4H,m),2.09(2H,d,J＝7.41Hz),2.78(2H,br d,J＝7.68Hz),3.07(2H,br t,J＝5.21Hz),3.95(2H,s),4.12(2H,t,J＝5.21Hz),7.31(1H,s),7.72(1H,dd,J＝8.64,1.51Hz),8.02(1H,s),8.11(1H,d,J＝8.51Hz),8.49(1H,s),9.15(1H,s),9.91(1H,d,J＝4.12Hz)；ESIMS对应于C₂₅H₃₁FN₆O m/z451.25(M+1)。

N-(6-(5-(2-氟乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-3-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺1022.

白色固体(14.0mg,0.033mmol,46.7％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.54(2H,qd,J＝12.12,3.70Hz),1.70(2H,br d,J＝10.98Hz),2.47(2H,br s),2.64(1H,tt,J＝11.46,3.50Hz),2.93-3.04(4H,m),3.07(2H,br t,J＝5.49Hz),4.08(2H,s),4.18(2H,t,J＝5.35Hz),4.66(2H,dt,J＝47.80,4.70Hz),7.63(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.75(1H,s),8.00(1H,s),8.02(1H,d,J＝8.78Hz),8.48(1H,s),9.05(1H,s),10.42(1H,s)；ESIMS对应于C₂₃H₂₇FN₆O m/z 423.2(M+1)。

4-氟-N-(6-(5-(2-氟乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑o[1,5-a]吡嗪-3-基)异喹啉-3-基)-1-异丁基哌啶-4-甲酰胺1023.

白色无定形固体(48.8mg,0.098mmol,88.2％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm0.88(6H,d,J＝6.59Hz),1.79(1H,dt,J＝13.52,6.83Hz),1.95(2H,br t,J＝11.66Hz),2.06-2.22(4H,m),2.09(2H,d,J＝7.68Hz),2.78(2H,br d,J＝7.96Hz),2.99(2H,dt,J＝28.60,4.95Hz),3.08(2H,t,J＝5.49Hz),4.09(2H,s),4.18(2H,t,J＝5.49Hz),4.66(2H,dt,J＝47.85,4.95Hz),7.70(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.84(1H,s),8.01(1H,s),8.08(1H,d,J＝8.78Hz),8.45(1H,s),9.11(1H,s),9.86(1H,d,J＝4.39Hz)；ESIMS对应于C₂₇H₃₄F₂N₆Om/z 497.3(M+1)。

N-(6-(5-(2-氟乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-3-基)异喹啉-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺1024.

橙色固体(3.0mg,0.007mmol,4.5％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 2.19(3H,s),2.40(4H,br s),2.58(4H,br s),2.99(2H,dt,J＝28.60,4.95Hz),3.07(2H,t,J＝5.49Hz),3.22(2H,s),4.09(2H,s),4.18(2H,t,J＝5.35Hz),4.66(2H,dt,J＝47.80,4.95Hz),7.66(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.82(1H,s),8.01(1H,s),8.05(1H,d,J＝8.51Hz),8.47(1H,s),9.07(1H,s),9.94(1H,s)；ESIMS对应于C₂₄H₃₀FN₇O m/z 452.2(M+1)。

(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯1025.

白色固体(96.0mg,0.296mmol,28.1％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.51(9H,s),3.90(3H,s),7.71(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.97(1H,d,J＝8.51Hz),8.04(1H,s),8.07(1H,s),8.10(1H,s),8.33(1H,s),8.97(1H,s),9.78(1H,s)；ESIMS对应于C₁₈H₂₀N₄O₂m/z325.2(M+1)。

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)丁-2-炔酰胺1026.

黄色固体(3.7mg,0.013mmol,2.8％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 2.05(3H,s),3.90(3H,s),7.78(1H,dd,J＝8.78,1.65Hz),8.01(1H,d,J＝8.78Hz),8.08(1H,s),8.09(1H,s),8.34(2H,s),9.03(1H,s),11.06(1H,br s)；ESIMS对应于C₁₇H₁₄N₄O m/z 290.9(M+1)。

N-(7-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺1027.

白色固体(2.0mg,0.005mmol,1.3％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.61-1.72(2H,m),1.73-1.80(2H,m),1.83-1.90(2H,m),2.16(3H,s),2.45-2.49(1H,m),2.81(2H,br d,J＝11.25Hz),3.93(3H,s),7.97(1H,s),8.09(1H,s),8.25(1H,s),8.30(1H,s),8.48(1H,s),9.08(1H,s),10.56(1H,s)；ESIMS对应于C₂₀H₂₂ClN₅O m/z 384.2(M+1)。

N-(6-(2-甲基噁唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺1028.

灰白色固体(57.0mg,0.163mmol,32.5％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm1.43(2H,br d,J＝5.21Hz),1.58(4H,五重峰,J＝5.56Hz),2.52(4H,br s),2.53(3H,s),3.18(2H,s),7.80(1H,s),7.83(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.12(1H,d,J＝8.78Hz),8.16(1H,s),8.50(1H,s),9.12(1H,s),9.98(1H,s)；ESIMS对应于C₂₀H₂₂N₄O₂m/z 351.15(M+1)。

2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)乙酰胺1029.

米色固体(200.0mg,0.506mmol,56.0％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm1.80-1.88(2H,m),2.00-2.06(2H,m),2.48(2H,br s),2.67(2H,br d,J＝10.98Hz),2.83(3H,s),3.20(2H,s),4.27(2H,br d,J＝1.92Hz),8.12(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.20(1H,d,J＝8.78Hz),8.51(1H,s),8.61(1H,s),9.24(1H,s),10.09(1H,s)；ESIMS对应于C₂₀H₂₁N₅O₂S m/z 396.15(M+1)。

(R)-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)-N-(6-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)异喹啉-3-基)乙酰胺1030.

白色固体(25.2mg,0.065mmol,36.0％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.09(3H,d,J＝6.04Hz),1.42(1H,dddd,J＝12.18,10.26,8.30,6.59Hz),1.67-1.85(2H,m),1.90-2.02(1H,m),2.41(1H,q,J＝8.51Hz),2.57-2.67(1H,m),3.08(2H,br t,J＝5.21Hz),3.13-3.20(2H,m),3.54(1H,d,J＝16.19Hz),3.95(2H,s),4.12(2H,t,J＝5.21Hz),7.30(1H,s),7.68(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.99(1H,s),8.08(1H,d,J＝8.51Hz),8.51(1H,s),9.10(1H,s),9.93(1H,s)；ESIMS对应于C₂₂H₂₆N₆O m/z 391.2(M+1)。

2-(环丁基(甲基)氨基)-N-(6-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)异喹啉-3-基)乙酰胺1031.

浅橄榄色树胶(43.2mg,0.111mmol,46.4％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm1.54-1.71(2H,m),1.80-1.93(2H,m),1.96-2.07(2H,m),2.23(3H,s),3.12(1H,br d,J＝14.27Hz),3.06-3.09(2H,m),3.12(2H,s),3.95(2H,s),4.12(2H,t,J＝5.21Hz),7.30(1H,s),7.68(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.99(1H,s),8.08(1H,d,J＝8.51Hz),8.51(1H,s),9.11(1H,s),9.96(1H,s)；ESIMS对应于C₂₂H₂₆N₆O m/z 391.2(M+1)。

反式-4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氨基甲酰基)环己烷-1-羧酸1032.

米色固体(135.0mg,0.357mmol,70.0％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm1.29-1.40(2H,m),1.49(2H,qd,J＝12.76,3.16Hz),1.85-1.94(2H,m),1.97(2H,br dd,J＝13.45,2.74Hz),2.22(1H,tt,J＝12.18,3.60Hz),2.51-2.58(1H,m),3.90(3H,s),7.74(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.00(1H,d,J＝8.51Hz),8.03(1H,s),8.08(1H,s),8.35(1H,s),8.42(1H,s),9.02(1H,s),10.43(1H,s),12.07(1H,br s)；ESIMS对应于C₂₁H₂₂N₄O₃m/z 379.1(M+1)。

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-3-吗啉基丙酰胺1034.

白色固体(12.0mg,0.033mmol,12.0％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 2.44(4H,br s),2.57-2.63(2H,m),2.63-2.70(2H,m),3.59(4H,t,J＝4.67Hz),3.90(3H,s),7.75(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.00(1H,d,J＝8.51Hz),8.06(1H,s),8.09(1H,s),8.36(1H,s),8.44(1H,s),9.03(1H,s),10.74(1H,s)；ESIMS对应于C₂₀H₂₃N₅O₂m/z 366.2(M+1)。

反式-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-3-吗啉基环丁烷-1-甲酰胺1035.

白色固体(18.0mg,0.075mmol,23.92％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm2.07-2.16(2H,m),2.22-2.32(6H,m),2.85-2.95(1H,m),3.22-3.30(1H,m),3.59(4H,t,J＝4.39Hz),3.91(3H,s),7.74(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.00(1H,d,J＝8.51Hz),8.04(1H,s),8.08(1H,s),8.35(1H,s),8.47(1H,s),9.01(1H,s),10.41(1H,s)；ESIMS对应于C₂₂H₂₅N₅O₂m/z 392.(M+1)。

N-(6-(2-(甲基氨基)噻唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺1040.

米色固体(80.0mg,0.218mmol,91.1％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.46-1.60(2H,m),1.66-1.74(2H,m),2.43-2.49(2H,m),2.59-2.68(1H,m),2.89(3H,d,J＝4.94Hz),2.93-3.01(2H,m),7.69(1H,s),7.70-7.74(1H,m),7.78(1H,s),7.90-7.98(2H,m),8.40(1H,s),8.99(1H,s),10.40(1H,s)；ESIMS对应于C₁₉H₂₁N₅OS m/z 368.15(M+1)。

1-甲基-N-(6-(2-(甲基氨基)噻唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺1041.

黄色固体(32.0mg,0.084mmol,77.1％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.60-1.72(2H,m),1.73-1.80(2H,m),1.86(2H,td,J＝11.60,2.06Hz),2.16(3H,s),2.44-2.49(1H,m),2.77-2.85(2H,m),2.89(3H,d,J＝4.94Hz),7.69(1H,s),7.72(1H,dd,J＝8.64,1.78Hz),7.77(1H,s),7.89-7.97(2H,m),8.40(1H,s),8.99(1H,s),10.45(1H,s)；ESIMS对应于C₂₀H₂₃N₅OS m/z 382.2(M+1)。

N-(6-(2-(二乙基氨基)噻唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(4-氟哌啶-1-基)乙酰胺1047.

黄色固体(22.0mg,0.050mmol,26.7％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.21(6H,t,J＝7.14Hz),1.73-1.85(2H,m),1.86-1.99(2H,m),2.52-2.58(2H,m),2.66-2.75(2H,m),3.24(2H,s),3.52(4H,q,J＝7.14Hz),4.66-4.83(1H,m),7.74(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.79(1H,s),7.86(1H,s),7.98(1H,d,J＝8.51Hz),8.40(1H,s),9.01(1H,s),9.97(1H,s)；ESIMS对应于C₂₃H₂₈FN₅OS m/z 442.2(M+1)。

N-(6-(2-(二乙基氨基)噻唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺1048.

米色固体(25.0mg,0.057mmol,30.5％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.21(6H,t,J＝7.00Hz),2.19(3H,s),2.40(4H,br s),2.58(4H,br s),3.21(2H,s),3.52(4H,q,J＝7.14Hz),7.74(1H,dd,J＝8.64,1.78Hz),7.79(1H,s),7.86(1H,s),7.98(1H,d,J＝8.51Hz),8.39(1H,s),9.01(1H,s),9.92(1H,s)；ESIMS对应于C₂₃H₃₀N₆OS m/z 439.2(M+1)。

N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)-2-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)乙酰胺1049.

米色固体(74.0mg,0.193mmol,35.1％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.87(2H,五重峰,J＝5.83Hz),2.83(3H,s),2.83-2.86(4H,m),3.43(2H,s),3.66-3.70(2H,m),3.74(2H,t,J＝6.04Hz),8.12(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.21(1H,d,J＝8.51Hz),8.51(1H,d,J＝0.82Hz),8.62(1H,s),9.23(1H,s),10.15(1H,s)；ESIMS对应于C₁₉H₂₁N₅O₂S m/z384.15(M+1)。

N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)-2-吗啉基乙酰胺-2,2-d₂1051.

白色固体(20.0mg,0.054mmol,32.5％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 2.55-2.61(4H,m),2.83(3H,s),3.62-3.69(4H,m),8.12(1H,dd,J＝8.64,1.78Hz),8.21(1H,d,J＝8.51Hz),8.51(1H,s),8.62(1H,s),9.23(1H,s),10.18(1H,d,J＝3.02Hz)；ESIMS对应于C₁₈H₁₇[²H₂]N₅O₂S m/z 372.1(M+1)。

N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)-2-(吗啉基-d₈)乙酰胺1052.

灰白色固体(22.0mg,0.058mmol,7.2％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 2.83(3H,s),3.26(2H,s),8.12(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.21(1H,d,J＝8.51Hz),8.51(1H,s),8.62(1H,s),9.23(1H,s),10.17(1H,s)；ESIMS对应于C₁₈H₁₁[²H₈]N₅O₂S m/z 378.2(M+1)。

1-(2,2-二氟丙基)-N-(6-(噁唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺1057.

白色固体(22.5mg,0.056mmol,22.8％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.63(3H,t,J＝19.07Hz),1.67-1.74(2H,m),1.75-1.81(2H,m),2.22(2H,td,J＝11.60,2.06Hz),2.52-2.60(1H,m),2.71(2H,t,J＝14.13Hz),2.95(2H,br d,J＝11.53Hz),7.87(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.95(1H,s),8.13(1H,d,J＝8.51Hz),8.20(1H,s),8.54(1H,s),8.58(1H,s),9.13(1H,s),10.58(1H,s)；ESIMS对应于C₂₁H₂₂F₂N₄O₂m/z 401.2(M+1)。

反式-N-(6-(2-甲基噁唑-5-基)异喹啉-3-基)-3-吗啉基环丁烷-1-甲酰胺1061.

灰色固体(15.0mg,0.038mmol,19.9％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 2.07-2.16(2H,m),2.22-2.32(6H,m),2.54(3H,s),2.90(1H,五重峰,J＝7.14Hz),3.23-3.30(1H,m),3.59(4H,t,J＝4.39Hz),7.79(1H,s),7.80-7.83(1H,m),8.07-8.13(2H,m),8.54(1H,s),9.10(1H,s),10.50(1H,s)；ESIMS对应于C₂₂H₂₄N₄O₃m/z 393.2(M+1)。

N-(6-(2-甲基噁唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-吗啉基乙酰胺1067.

灰白色固体(41.0mg,0.116mmol,40.7％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm2.53(3H,s),2.55-2.60(4H,m),3.25(2H,s),3.62-3.69(4H,m),7.80(1H,s),7.83(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.12(1H,d,J＝8.78Hz),8.16(1H,s),8.51(1H,s),9.12(1H,s),10.08(1H,s)；ESIMS对应于C₁₉H₂₀N₄O₃m/z353.15(M+1)。

N-(6-(2-甲基噁唑-5-基)异喹啉-3-基)-3-吗啉基丙酰胺1068.

米色固体(21.0mg,0.057mmol,20.9％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 2.44(4H,br s),2.53(3H,s),2.57-2.64(2H,m),2.64-2.71(2H,m),3.59(4H,t,J＝4.53Hz),7.79(1H,s),7.81(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.10(1H,d,J＝8.51Hz),8.12(1H,s),8.50(1H,s),9.11(1H,s),10.82(1H,s)；ESIMS对应于C₂₀H₂₂N₄O₃m/z 367.15(M+1)。

1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺1070.

白色固体(26.0mg,0.064mmol,22.5％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 0.86(6H,d,J＝6.59Hz),1.62-1.73(2H,m),1.74-1.81(2H,m),1.83-1.92(2H,m),2.02(2H,d,J＝7.41Hz),2.52-2.59(1H,m),2.87(2H,br d,J＝11.53Hz),4.09(1H,s),4.14(3H,s),8.01(1H,dd,J＝8.51,1.37Hz),8.11(1H,d,J＝8.51Hz),8.28(1H,s),8.51(1H,s),8.73(1H,s),9.11(1H,s),10.52(1H,s)；ESIMS对应于C₂₂H₂₈N₆O₂m/z 409.2(M+1)。

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)奎宁环-4-甲酰胺1071.

米色固体(27.0mg,0.075mmol,53.8％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.72-1.81(6H,m),2.74-2.83(6H,m),3.90(3H,s),7.75(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.01(1H,d,J＝8.51Hz),8.04(1H,s),8.07(1H,d,J＝0.82Hz),8.35(1H,s),8.41(1H,s),9.04(1H,s),9.59(1H,s)；ESIMS对应于C₂₁H₂₃N₅O m/z 362.2(M+1)。

2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺1077.

灰白色固体(79.0mg,0.208mmol,41.6％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm1.48-1.57(2H,m),1.83-1.93(2H,m),2.32-2.41(2H,m),2.73-2.82(2H,m),3.18-3.27(1H,m),3.20(2H,s),3.24(3H,s),3.90(3H,s),7.77(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.02(1H,d,J＝8.78Hz),8.10(2H,s),8.37(1H,s),8.43(1H,s),9.04(1H,s),9.94(1H,s)；ESIMS对应于C₂₁H₂₅N₅O₂m/z 380.2(M+1)。

2-(4-羟基哌啶-1-基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺1078.

灰白色固体(84.0mg,0.230mmol,46.0％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm1.49(2H,dtd,J＝12.66,9.52,9.52,3.70Hz),1.73-1.82(2H,m),2.28-2.35(2H,m),2.76-2.83(2H,m),3.19(2H,s),3.47-3.56(1H,m),3.90(3H,s),4.60(1H,d,J＝4.12Hz),7.77(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.02(1H,d,J＝8.51Hz),8.10(2H,s),8.37(1H,s),8.43(1H,s),9.04(1H,s),9.93(1H,s)；ESIMS对应于C₂₀H₂₃N₅O₂m/z 366.2(M+1)。

1-异丁基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氮杂环庚烷-4-甲酰胺1079.

米色固体(12.0mg,0.030mmol,14.8％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 0.86(3H,d,J＝2.20Hz),0.88(3H,d,J＝2.20Hz),1.53-1.62(1H,m),1.64-1.82(4H,m),1.82-1.93(2H,m),2.13-2.25(2H,m),2.54-2.62(3H,m),2.66-2.74(1H,m),2.80-2.89(1H,m),3.90(3H,s),7.74(1H,dd,J＝8.51,1.37Hz),7.99(1H,d,J＝8.51Hz),8.02(1H,s),8.07(1H,s),8.35(1H,s),8.42(1H,s),9.02(1H,s),10.42(1H,s)；ESIMS对应于C₂₄H₃₁N₅O m/z406.25(M+1)。

1-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氮杂环庚烷-4-甲酰胺1080.

白色固体(11.0mg,0.030mmol,15.1％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.56-1.66(1H,m),1.71-1.82(2H,m),1.82-1.93(3H,m),2.27(3H,s),2.45-2.58(3H,m),2.62-2.72(1H,m),2.81-2.90(1H,m),3.90(3H,s),7.74(1H,dd,J＝8.37,1.51Hz),7.99(1H,d,J＝8.51Hz),8.03(1H,s),8.08(1H,s),8.35(1H,s),8.42(1H,s),9.02(1H,s),10.43(1H,s)；ESIMS对应于C₂₁H₂₅N₅O m/z 364.2(M+1)。

反式-4-(二甲基氨基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺1081.

米色固体(5.0mg,0.013mmol,7.7％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.13-1.22(2H,m),1.43-1.54(2H,m),1.84-1.96(4H,m),2.11-2.20(1H,m),2.18(6H,s),2.42-2.49(1H,m),3.90(3H,s),7.74(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.99(1H,d,J＝8.51Hz),8.02(1H,s),8.07(1H,d,J＝0.82Hz),8.35(1H,s),8.42(1H,s),9.02(1H,s),10.41(1H,s)；ESIMS对应于C₂₂H₂₇N₅O m/z 378.2(M+1)。

反式-4-(二甲基氨基)-N-(6-(2-甲基噁唑-5-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺1082.

棕色固体(3.0mg,0.008mmol,4.6％产率)。¹H NMR(499MHz,METHANOL-d₄)δppm1.35-1.46(2H,m),1.60-1.72(2H,m),2.04-2.12(4H,m),2.37(6H,s),2.39-2.44(1H,m),2.44-2.53(1H,m),2.58(3H,s),7.61(1H,s),7.80(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.03(1H,d,J＝8.51Hz),8.10(1H,s),8.48(1H,s),9.01(1H,s)；ESIMS对应于C₂₂H₂₆N₄O₂m/z 379.2(M+1)。

3-(羟甲基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺1083.

白色固体(310.4mg,0.891mmol,96.0％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.97(6H,s),3.41(2H,d,J＝5.76Hz),3.90(3H,s),4.56(1H,t,J＝5.49Hz),7.76(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.02(1H,d,J＝8.51Hz),8.04(1H,s),8.09(1H,d,J＝0.82Hz),8.37(1H,s),8.40(1H,s),9.05(1H,s),10.13(1H,s)；ESIMS对应于C₂₀H₂₀N₄O₂m/z 349.2(M+1)。

反式-4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氨基甲酰基)环己烷-1-羧酸甲酯1084.

浅黄色固体(350.0mg,0.892mmol,40.0％产率)。¹H NMR(499MHz,METHANOL-d₄)δppm 1.47-1.58(2H,m),1.64(2H,qd,J＝12.76,2.88Hz),2.04(2H,br dd,J＝13.31,2.88Hz),2.09(2H,br dd,J＝13.31,3.16Hz),2.39(1H,tt,J＝12.08,3.57Hz),2.51(1H,tt,J＝11.87,3.36Hz),3.68(3H,s),3.96(3H,s),7.73(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.93-7.99(2H,m),8.00(1H,s),8.16(1H,s),8.40(1H,s),8.94(1H,s)；ESIMS对应于C₂₂H₂₄N₄O₃m/z393.2(M+1)。

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基-1-d)哌啶-4-甲酰胺1085.

灰白色固体(105.0mg,0.312mmol,81.1％产率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm1.53(2H,qd,J＝12.12,3.98Hz),1.70(2H,br dd,J＝12.21,1.78Hz),2.44-2.49(2H,m),2.64(1H,tt,J＝11.60,3.64Hz),2.94-3.01(2H,m),3.90(3H,s),7.74(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.00(1H,d,J＝8.51Hz),8.03(1H,d,J＝1.37Hz),8.08(1H,d,J＝0.82Hz),8.35(1H,s),8.44(1H,s),10.40(1H,s)；ESIMS对应于C₁₉H₂₀[²H]N₅O m/z 337.2(M+1)。

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(2-(甲基-d₃)丙基-1,1,2,3,3,3-d₆)哌啶-4-甲酰胺1086.

米色固体(160.0mg,0.399mmol,67.0％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm1.61-1.73(2H,m),1.74-1.80(2H,m),1.86(2H,td,J＝11.66,2.20Hz),2.51-2.58(1H,m),2.86(2H,br d,J＝11.25Hz),3.90(3H,s),7.74(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.99(1H,d,J＝8.51Hz),8.04(1H,s),8.08(1H,s),8.35(1H,s),8.44(1H,s),9.02(1H,s),10.45(1H,s)；ESIMS对应于C₂₃H₂₀[²H₉]N₅O m/z 401.3(M+1)。

1-异丁基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基-1-d)哌啶-4-甲酰胺1087.

白色固体(75.0mg,0.191mmol,64.3％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 0.86(6H,d,J＝6.59Hz),1.63-1.73(2H,m),1.74-1.80(3H,m),1.83-1.90(2H,m),2.02(2H,d,J＝7.41Hz),2.51-2.57(1H,m),2.86(2H,br d,J＝11.25Hz),3.90(3H,s),7.74(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.00(1H,d,J＝8.51Hz),8.04(1H,d,J＝1.37Hz),8.08(1H,s),8.35(1H,s),8.44(1H,s),10.45(1H,s)；ESIMS对应于C₂₃H₂₈[²H]N₅O m/z 393.25(M+1)。

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺1088.

浅棕色无定形固体(13.9mg,0.032mmol,30.2％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 2.04(6H,s),2.14(3H,s),2.31(4H,br d,J＝1.92Hz),2.36-2.46(4H,m),2.38(2H,s),3.90(3H,s),7.76(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.01(1H,d,J＝8.51Hz),8.04(1H,s),8.09(1H,s),8.36(1H,s),8.39(1H,s),9.04(1H,s),10.13(1H,s)；ESIMS对应于C₂₅H₃₀N₆O m/z431.25(M+1)。

1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲1090.

米色固体(35.0mg,0.096mmol,87.3％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.35-1.49(2H,m),1.77-1.88(2H,m),1.98-2.09(2H,m),2.17(3H,s),2.63(2H,ddd,J＝5.35,3.43,1.65Hz),3.54(1H,br dd,J＝4.12,1.65Hz),3.90(3H,s),7.15-7.24(1H,m),7.65(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.93(3H,d,J＝8.51Hz),8.07(1H,s),8.34(1H,s),8.88-8.96(2H,m)；ESIMS对应于C₂₀H₂₄N₆O m/z 365.2(M+1)。

反式-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)环己烷-1-甲酰胺1091.

米色固体(80.0mg,0.174mmol,50.6％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.35-1.47(2H,m),1.57(2H,qd,J＝12.76,2.88Hz),1.69-1.75(2H,m),1.84-1.93(2H,m),2.18(3H,s),2.23(2H,br s),2.30(2H,br s),2.51-2.60(1H,m),2.64(1H,tt,J＝11.73,3.22Hz),3.44(2H,br s),3.50(2H,br s),3.90(3H,s),7.74(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.99(1H,d,J＝8.51Hz),8.04(1H,s),8.08(1H,s),8.35(1H,s),8.43(1H,s),9.02(1H,s),10.43(1H,s)；ESIMS对应于C₂₆H₃₂N₆O₂m/z 461.3(M+1)。

1-异丁基-N-(6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺1092.N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基-1-d)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺

灰白色固体(18.0mg,0.046mmol,7.1％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 0.86(6H,d,J＝6.59Hz),1.61-1.72(2H,m),1.74-1.82(3H,m),1.82-1.94(2H,m),2.02(2H,d,J＝7.41Hz),2.52-2.61(1H,m),2.87(2H,br d,J＝11.53Hz),4.29(3H,s),7.92(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),8.26(1H,d,J＝8.51Hz),8.44(1H,s),8.67(1H,s),9.27(1H,s),10.67(1H,s)；ESIMS对应于C₂₁H₂₇N₇O m/z 394.2(M+1)。

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基-1-d)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺1093.

米色固体(45.0mg,0.134mmol,44.6％产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d₆)δppm 1.78(4H,dt,J＝6.59,3.29Hz),2.63-2.69(4H,m),3.35(2H,s),3.90(3H,s),7.77(1H,dd,J＝8.64,1.51Hz),8.02(1H,d,J＝8.51Hz),8.10(2H,s),8.37(1H,s),8.43(1H,s),9.92(1H,s)；ESIMS对应于C₁₉H₂₀[²H]N₅O m/z337.2(M+1)。

实施例13.

Wnt活性的筛选测定描述如下。可通过用慢病毒构建物稳定地转导癌症细胞系(例如，结肠癌)或原代细胞(例如IEC-6肠细胞)的细胞来产生报道的细胞系，所述慢病毒构建物包含驱动萤火虫荧光素酶基因表达的Wnt响应启动子。

用表达荧光素酶的慢病毒运载体转导SW480结肠癌细胞，其中的人Sp5启动子由8个TCF/LEF结合位点的序列组成。通过用150μg/mL的潮霉素处理7天，选择稳定表达Sp5-Luc报道基因和潮霉素抗性基因的SW480细胞。这些稳定转导的SW480细胞在细胞培养中扩增并用于所有进一步的筛选活性。将各化合物溶解于DMSO中作为10mM储液并用于制备化合物源板。使用ECHO 550(Labcyte，加利福尼亚州萨尼维尔)将连续稀释液(1:3，从10μM开始的10点剂量-响应曲线)和化合物转移至用合适DMSO回填的384-孔白色实体底部试验板(Greiner Bio-One公司)，使最终的DMSO浓度为0.1％。对于Sp5-Luc报告基因测定，将细胞以4,000个细胞/孔接种在含有1％胎牛血清和1％青霉素-链霉素的DMEM培养基的384孔板中，并在37℃和5％CO₂下孵育36-48小时。孵育后，将15μL的BrightGlo Plus发光试剂(Perkin Elmer公司)加入到384-孔测定板的每个孔中。将平板置于定轨振荡器上2分钟，然后使用Envision(Perkin Elmer公司)平板读数器定量发光。将读数标准化为仅DMSO处理的细胞，并且使用GraphPad Prism 5.0(或Dotmatic)中可获得的剂量-响应对数(抑制剂)相对于响应-可变斜率(四参数)非线性回归特征，采用标准化活性计算EC₅₀。对于>10μM的EC₅₀，提供了10μM的抑制百分比。

表2显示了如本文所述的代表性式I化合物的测量活性。

表2

实施例14

使用如下所述的DYRK1A激酶活性的测定方法筛选代表性化合物。

将各化合物溶解于DMSO中作为10mM储液并用于制备化合物源板。使用ECHO 550(Labcyte，加利福尼亚州萨尼维尔)对1536孔黑壁圆底板(Corning)进行连续稀释(1:3，11-点剂量-响应曲线，10μM至0.00016μM)和化合物转移。

根据制造商的说明书(Life Technologies公司-Thermo-Fisher部门))，使用Ser/Thr 18肽Z-裂解物测定试剂盒进行DYRK1A激酶测定。这是使用香豆素和荧光素之间的荧光共振能量转移(FRET)的非放射性测定，以检测激酶活性，其表示为香豆素发射/荧光素发射的比率。

简言之，在1X激酶缓冲液中制备重组DYRK1A激酶，ATP和Ser/Thr肽18，终浓度分别为0.19μg/mL，30μM和4μM。使混合物与代表性化合物在室温下孵育1小时。所有反应均一式两份进行。未磷酸化(“0％对照”)和磷酸化(“100％对照”)形式的Ser/Thr 18用作对照反应。此外，运行星形孢菌素(1uM最高)的11点剂量反应曲线作为阳性化合物对照。

温育后，将显影试剂A在显影缓冲液中稀释，然后加入到反应中，并在室温下进一步温育1小时。在Ex 400Em 455处读板以检测香豆素信号，在Ex 400Em 520处检测以测量信号(EnVision多标记酶标仪，Perkin Elmer公司)。

发射率(Em)计算为香豆素(C)发射信号(445nm)/荧光素(F)发射信号(520nm)的比率。然后使用下式计算磷酸化百分比：[1-((Em比率X F100％)-C100％)/((C0％-C100％)+(Em比率X(F100％-F0％)))]。产生剂量-反应曲线，并使用Dotmatics'研究软件(BishopsStortford，UK)中的非线性回归曲线拟合计算抑制浓度(IC₅₀)值。

表3显示了如本文所述的代表性式I化合物的测量活性。

表3

实施例15

使用如下所述的GSK3β激酶活性的测定方法筛选代表性化合物。

将各化合物溶解于DMSO中作为10mM储液并用于制备化合物源板。使用ECHO 550(Labcyte，加利福尼亚州萨尼维尔)对1536孔黑壁圆底板(Corning)进行连续稀释(1:3，11-点剂量-响应曲线，10μM至0.0003μM)和化合物转移。

根据制造商的说明书(Life Technologies公司-Thermo-Fisher部门))，使用Ser/Thr 09肽Z-裂解物测定试剂盒进行GSK3β激酶测定。这是使用香豆素和荧光素之间的荧光共振能量转移(FRET)的非放射性测定，以检测激酶活性，其表示为香豆素发射/荧光素发射的比率。

简言之，在1X激酶缓冲液中制备重组GSK3β激酶，ATP和Ser/Thr肽09，终浓度分别为0.04μg/mL，46μM和4μM。使混合物与代表性化合物在室温下孵育1小时。所有反应均一式两份进行。未磷酸化(“0％对照”)和磷酸化(“100％对照”)形式的Ser/Thr 18用作对照反应。

温育后，将稀释的显影缓冲液加入到反应中，并使其在室温下进一步温育1小时。在Ex 400Em 455处读板以检测香豆素信号，在Ex 400Em 520处检测以测量信号(EnVision多标记酶标仪，Perkin Elmer公司)。

发射率(Em)计算为香豆素(C)发射信号(445nm)/荧光素(F)发射信号(520nm)的比率。然后使用下式计算磷酸化百分比：[1-((Em比率X F100％)-C100％)/((C0％-C100％)+(Em比率X(F100％-F0％)))]。

产生剂量-响应曲线，并使用Dotmatics'研究软件(Bishops Stortford，UK)中的非线性回归曲线拟合计算抑制浓度(IC₅₀)值。

表4显示了本文所述式(I)的代表性化合物的活性。

表4

实施例16

使用如下所述的tau磷酸化活性的测定方法筛选代表性化合物。

将SH-SY5Y细胞(人神经母细胞瘤)在补充有15％FBS、非必需氨基酸和青霉素/链霉素的DMEM/F-12培养基中培养。处理前两天，将细胞以5×10⁴个细胞/孔接种到96孔板上。

使用细胞测定方法以评估Ser396(pSer396)处的Tau磷酸化降低，筛选上述合成的化合物，如下所述。

将DMSO-重悬浮的化合物分配至8个孔中，在培养基中最终从10μM至4.6nM连续滴定，并且在收获前将细胞在36.6℃的潮湿培养箱中暴露过夜(16-18小时)。目测检查孔的细胞死亡或形态变化，如果需要，通过测量乳酸脱氢酶释放测试上清液的细胞毒性(LDH，CytoToxOne试剂盒，Promega)。作为对照，商业上可获得的DYRK1A抑制剂，Harmine和Indy在激酶测定中显示具有良好的DYRK1A抑制，没有CDK1活性(EC₅₀分别为18和53nM，CDK1为6μM)但在Tau测定中的EC₅₀>10μM。

用补充有磷酸酶和蛋白酶抑制剂的RIPA缓冲液裂解细胞，然后将裂解物以12,000g离心10分钟以除去任何细胞碎片。然后通过ELISA(Life Technology公司，试剂盒KHB7031)直接测试裂解物的pSer396或将其加载到NuPage Bis-Tris凝胶上用于蛋白质印迹分析。通过Cytation3平板读数器(Biotek)进行ELISA信号的比色检测，并使用Carestream成像站检测用于蛋白质印迹的HRP连接抗体的化学发光信号。在两种测定中，相同的pSer396抗体用于检测pTau。

使用ImageJ(NIH)分析pSer396和β-肌动蛋白的印迹密度测定法，并使用pSer396Tau ELISA信号绘图，绘制曲线拟合，并在Prism(GraphPad)中确定的每种化合物EC₅₀。

表5显示了本发明提供的代表性化合物的活性。

表5

实施例17

使用用于APP过表达细胞系中分泌的β-淀粉样蛋白40(Aβ40)肽的基于细胞的测定方法筛选代表性化合物，如下所述。

将SH-SY5Y细胞(人神经母细胞瘤)在补充有15％FBS、1％非必需氨基酸和1％青霉素/链霉素的1:1DMEM/F-12培养基中培养。将HEK293T细胞(人肾)在补充有10％FBS和1％青霉素/链霉素的DMEM培养基中培养。

用慢病毒感染SH-SY5Y细胞以过表达淀粉样蛋白(A4)β前体蛋白(APP)，下文称为SH-SY5Y-APP细胞。具体地，在10cm培养皿中，HEK293T细胞以2.5×10⁵细胞/mL接种并转染APP(Myc-DDK标签的)-人淀粉样蛋白β(A4)前体蛋白(APP)，转录变体3pLenti-ORF表达构建体(RC215147的定制修饰以包括双顺反子IRES-嘌呤霉素，OriGene)。转染后18小时更换培养基，然后在转染后42小时收获第一批病毒上清液。再次补充培养基，然后在转染后66小时收获第二批病毒上清液。将两批病毒上清液合并并在1800g下旋转，然后通过0.45μmPVDF过滤器过滤。

将SH-SY5Y细胞以5.0×10⁵细胞/孔接种到6孔板上，并在37℃温育过夜。然后用病毒上清液感染细胞，浓度范围为10％→100％病毒上清液(适当时用Opti-MEM稀释)，加入10微克/毫升Polybrene用于渗透性(H9268，Sigma)。转染后24小时，来自每个孔的整个体积用常规SH-SY5Y培养基替换。转染后4天，通过向每个孔中加入嘌呤霉素(A11138-03，Gibco)，终浓度为2微克/毫升，选择APP过表达的SH-SY5Y细胞。然后将嘌呤霉素抗性细胞扩增，收获并储存。通过针对总APP和Myc-DDK的免疫印迹来控制APP过表达。

在处理前18小时开始细胞测定程序，同时SH-SY5Y-APP细胞以2.0×10⁴细胞/孔接种到96孔板上。从所有孔中取出整个200μL体积的培养基，并补充以重置在处理前可能已经分泌的任何Aβ40肽。将DMSO重悬的化合物分配到8个孔中，作为在培养基中从10μM至4.6nM终浓度的连续稀释液。此时，在指定的孔中接种SH-SY5Y细胞，接种并用嘌呤霉素以10微克/毫升处理。将细胞在37℃培养箱中暴露过夜(16-18小时)，然后收获上清液。目视检查孔的细胞死亡，然后从每个孔收集150μL上清液到V-底96孔板(3894，Corning)中。通过加入1:4在蒸馏水中稀释的CellTiter-

(G7573，Promega)并将裂解的细胞转移到完全黑色的96孔板中，用Cytation3读取，通过测量三磷酸腺苷(ATP)释放来测试具有接种细胞的原始板的细胞毒性。将含有上清液的平板在1200g下旋转10分钟以除去任何细胞碎片。然后用来自V-PLEXAβ40P肽(6E10)试剂盒的稀释剂以1:2稀释上清液，并直接测试分泌的Aβ40肽(K150SKE，美索发现公司(Meso Scale Discovery))。使用该信号绘图，绘制曲线拟合，并在Prism(GraphPad)中确定每个化合物的EC₅₀。

表6显示了本发明提供的代表性化合物的活性。

表6

实施例18

使用测定方法以评估对细胞活力的影响来筛选代表性化合物，如下所述。

用表达荧光素酶的慢病毒运载体转导SW480结肠癌细胞，其中的人Sp5启动子由8个TCF/LEF结合位点的序列组成。通过用150μg/mL的潮霉素处理7天，选择稳定表达Sp5-Luc报道基因和潮霉素抗性基因的SW480细胞。这些稳定转导的SW480细胞在细胞培养中扩增并用于所有进一步的筛选活性。将各化合物溶解于DMSO中作为10mM储液并用于制备化合物源板。使用ECHO 550(Labcyte，加利福尼亚州萨尼维尔)将连续稀释液(1:3，从10μM至0.0045μM的8点剂量-响应曲线)和化合物转移至用合适DMSO回填的384-孔白色实体底部试验板(Greiner Bio-One公司)，使最终的DMSO浓度为0.1％。

对于细胞活力测定，将细胞以2,000个细胞/孔接种在含有1％胎牛血清和1％青霉素-链霉素的DMEM培养基的384孔板中，并在37℃和5％CO₂下孵育4天。用DMSO处理的细胞的8个重复作为对照，用化合物处理的细胞一式两份进行。

温育后，向每个孔中加入10μL CellTiter-Glo(Promega)，孵育约12分钟。该试剂“导致细胞裂解并产生与存在的ATP量成比例的发光信号。与先前的报道一致，ATP的量与培养物中存在的细胞数成正比。CellTiter-

测定产生由荧光素酶反应产生的“发光型”发光信号(Promega.com)。

温育后，在Ex 560nm Em 590nm(Cytation 3，BioTek)上读板。产生剂量-反应曲线，并使用GraphPad Prism(San Diego，CA)或Dotmatics'研究软件(Bishops Stortford，UK)中的非线性回归曲线拟合计算EC₅₀浓度值。对于>10μM的EC₅₀，提供了10μM的抑制百分比。

表7显示了本文所述式(I)的代表性化合物的活性。

表7

实施例19

使用用TGF-β1处理的原代人成纤维细胞(来源于IPF患者)以确定它们抑制纤维化过程的能力来筛选代表性化合物。

人成纤维细胞培养：来源于IPF患者的原代人成纤维细胞(LL29细胞)[¹XiaoqiuLiu等，“纤维化肺成纤维细胞显示cAMP由于缺乏cAMP反应元件结合蛋白磷酸化而无法抑制(Fibrotic Lung Fibroblasts Show Blunted Inhibition by cAMP Due to DeficientcAMP Response Element-Binding Protein Phosphorylatio)”，Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics(2005)，315(2)，678-687；²Watts，K.L.等，“RhoA信号传导调节人肺成纤维细胞中的细胞周期蛋白D1表达；对特发性肺纤维化的影响(RhoAsignaling modulates cyclin D1expression in human lung fibroblasts；implications for idiopathic pulmonary fibrosis)”，Respiratory Research(2006)，7(1)，88]从美国典型培养物保藏中心(ATCC)获得，并在补充有15％胎牛血清和1％青霉素/链霉素的F12培养基中扩增。

化合物筛选：将各化合物溶解于DMSO中作为10mM储液并用于制备化合物源板。使用ECHO 550(Labcyte，加利福尼亚州萨尼维尔)将连续稀释液(1:2，从10μM至0.94nM的11点剂量-响应曲线)和化合物转移至用合适DMSO回填的384-孔透明底部试验板(Greiner Bio-One公司)，使最终的DMSO浓度为0.1％。将LL29细胞以1,500个细胞/孔接种在补充有1％胎牛血清的70μL/孔F12培养基中。将TGF-β1(Peprotech公司；20ng/mL)加入板中以诱导纤维化(参见上面的参考文献1和2)。用TGF-β1处理并含有DMSO的孔用作阳性对照，仅用DMSO处理的细胞是阴性对照。将细胞在37℃和5％CO₂下孵育4天。孵育4天后，将SYTOX绿色核酸染色(Life Technologies公司[Thermo Fisher Scientific])以1μM的终浓度加入孔中，并在室温下孵育30分钟。然后使用4％甲醛(Electron Microscopy Sciences公司)固定细胞，用PBS洗涤3次，然后使用PBS中的3％牛血清白蛋白(BSA；Sigma公司)和0.3％Triton X-100(Sigma公司)进行封闭和透化。然后用在PBS中的3％牛血清白蛋白(BSA；Sigma公司)和0.3％Triton X-100(Sigma公司)的对α-平滑肌肌动蛋白(αSMA；Abcam公司)特异性抗体(参考文献1和2)染色细胞，并在4℃温育过夜。然后用PBS洗涤细胞3次，接着与Alexa Flor-647偶联的二抗(Life Technologies公司[Thermo Fisher Scientific])和在PBS中的3％牛血清白蛋白(BSA；Sigma公司)和0.3％Triton X-100(Sigma公司)的DAPI在室温下保持1小时。然后用PBS洗涤细胞3次，密封平板用于成像。αSMA染色通过630nm激发和665nm发射成像，并使用CellInsight CX5(Thermo Scientific公司)上的房室分析程序定量。基于阳性SYTOX绿色染色将死亡或凋亡细胞排除在分析之外。在每个孔中计数αSMA阳性细胞总数的百分比，并使用Dotmatics'研究软件将其标准化为在相同平板上用TGF-β1处理的11个孔的平均值。使用每个化合物浓度的3个重复孔的标准化平均值(未处理的倍数变化)来产生剂量-反应曲线，并使用Dotmatics'研究软件中的非线性回归曲线拟合计算EC₅₀值。对于>10μM的EC₅₀，提供了10μM的抑制百分比。

表8显示了本文所述式(I)的代表性化合物的活性。

表8

实施例20

使用以下测定方法筛选代表性化合物以确定它们抑制IL-6的能力并因此证明其抗炎特性。

人外周血单核细胞：新鲜正常PB MNC(目录号PB001，AllCells公司，加利福尼亚州阿拉米达)在4℃下运输过夜，并重悬于斯维公园纪念研究所(RPMI)1640培养基中，使用GlutaMAX Supplement(目录号61870127，ThermoFisher Scientific公司，马萨诸塞州沃特汉姆市)补充有1％青霉素-链霉素(目录号15140163，ThermoFisher Scientific公司，马萨诸塞州沃特汉姆市)和1％胎牛血清(FBS)(目录号16140089，ThermoFisher Scientific公司，马萨诸塞州沃特汉姆市)测定培养基。

化合物筛选：将新鲜的正常人外周血单核细胞(huPBMC)重悬于含有1％青霉素-链霉素1％的1％FBS-RPMI测定培养基中至细胞浓度为1×10e6细胞/毫升。将各化合物溶解于DMSO(目录号D8418-100ml,Sigma-Aldrich公司,密苏里州圣路易斯)中作为10mM储液并用于制备化合物源板。使用ECHO550(Labcyte，加利福尼亚州萨尼维尔)将连续稀释液(1:3，从10μM开始的10点剂量-响应曲线)和化合物转移至用合适DMSO回填的384-孔白色Proxiplate-Plus试验板(目录号6008289,PerkinElmer公司,康涅狄格州舍而顿))，使最终的DMSO浓度为0.25％。将huPBMC以5000个细胞/孔接种在384孔Proxiplate-Plus测定板中，并在37℃-5％CO 2下孵育2小时。2小时后加入50ng/mL来自大肠杆菌0111：B4的脂多糖(目录号L5293-2ML，Sigma-Aldrich公司，美国密苏里州圣路易斯)，并将细胞在37℃-5％CO₂下再温育22小时。温育22小时后，向每个孔中加入在重构缓冲液中稀释的抗IL6XL665和抗IL-6隐窝的混合物(目录号62IL6PEC，Cisbio有限公司，马萨诸塞州贝德福德)。在室温下温育3小时后，使用Envision(Perkin Elmer公司，康涅狄格州舍而顿)在665nm和620nM下测量均相时间分辨荧光(HTRF)。使用665nm至620nm下的荧光比率作为IL-6定量的读数。所有样品重复两次进行处理。将读数标准化为DMSO处理的细胞，并将标准化活性用于EC₅₀计算。EC₅₀使用由Dotmatics有限公司(Windhill Bishops Stortford Herts，UK)生成的软件，使用具有有限不同梯度的Levenberg-Marquardt 4参数拟合程序来确定。对于>10μM的EC₅₀，提供了10μM的抑制百分比。

表9显示了本文所述式(I)的代表性化合物的活性。

表9

实施例21.

使用基于细胞的测定方法用于脂多糖刺激的小鼠神经胶质细胞系中的分泌细胞因子来筛选代表性化合物，如下所述。

将BV-2细胞(小鼠小神经胶质细胞)在补充有10％FBS和1％青霉素/链霉素的1:1DMEM培养基中培养。

化合物筛选：在加入化合物之前，将BV-2细胞以35,000个细胞/孔接种，体积为100μl，保持至少4小时。首先将DMSO重悬的化合物分配在96孔板中，并在培养基中从10μM连续稀释至4.6nM终浓度。将化合物加入细胞过夜。加入250ng/毫升脂多糖(大肠杆菌O55:B5，SIGMA)保持5小时。除去上清液并保存用于进一步的细胞因子检测。通过加入1:4在蒸馏水中稀释的CellTiter-

(G7573，Promega)并将裂解的细胞转移到完全黑色的96孔板中，用Cytation3读取，通过测量三磷酸腺苷(ATP)释放来测试具有接种细胞的原始板的细胞毒性。然后用来自V-PLEX细胞因子试剂盒的稀释剂以1:2稀释上清液，并使用电化学发光(Meso Scale Discovery)直接测试分泌的细胞因子TNFα，IL-6和KC-GRO。每种细胞因子的标准曲线用于将电化学发光信号转换成每毫升pg蛋白质。该信号用于绘图，绘制曲线拟合，并在Prism(GraphPad)中确定每种化合物的EC₅₀。

表10显示了本文所述式(I)的代表性化合物的活性。

表10

ND＝未检测

Claims

1.一种式I的化合物或其药学上可接受的盐：

式中：

R³选自下组：

其中每个R⁷-R³⁵独立地是如下定义的取代基或者连接R³至异喹啉的单键；其中R⁷-R¹⁰中，如果存在的话，只有一个是键，R¹¹-R¹⁴中，如果存在的话，只有一个是键，R¹⁵-R¹⁷中，如果存在的话，只有一个是键，R¹⁸-R²⁰中，如果存在的话，只有一个是键，R²¹-R²³中，如果存在的话，只有一个是键，R²⁴-R²⁶中，如果存在的话，只有一个是键，R²⁷-R²⁹中，如果存在的话，只有一个是键，R³⁰-R³¹中，如果存在的话，只有一个是键，R³²-R³³中，如果存在的话，只有一个是键，并且R³⁴-R³⁵中，如果存在的话，只有一个是键；为了清楚起见，与R⁷、R¹¹、R¹⁵、R¹⁸或R²¹连接的任何一个氮原子可以用作R³与异喹啉环的连接点；其中，与R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁹、R²⁰、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷、R²⁸、R²⁹、R³⁰、R³¹、R³²、R³³、R³⁴或R³⁵连接的任何一个碳原子也可以用作R³与异喹啉环的连接点；因此：

当与R⁸连接的碳原子用作R³与异喹啉环的连接点时，R⁸是连接R³和异喹啉环的单键；

当与R⁹连接的碳原子用作R³与异喹啉环的连接点时，R⁹是连接R³和异喹啉环的单键；

当与R¹⁰连接的碳原子用作R³与异喹啉环的连接点时，R¹⁰是连接R³和异喹啉环的单键；

当与R¹²连接的碳原子用作R³与异喹啉环的连接点时，R¹²是连接R³和异喹啉环的单键；

当与R¹³连接的碳原子用作R³与异喹啉环的连接点时，R¹³是连接R³和异喹啉环的单键；

当与R¹⁴连接的碳原子用作R³与异喹啉环的连接点时，R¹⁴是连接R³和异喹啉环的单键；

当与R¹⁶连接的碳原子用作R³与异喹啉环的连接点时，R¹⁶是连接R³和异喹啉环的单键；

当与R¹⁷连接的碳原子用作R³与异喹啉环的连接点时，R¹⁷是连接R³和异喹啉环的单键；

当与R¹⁹连接的碳原子用作R³与异喹啉环的连接点时，R¹⁹是连接R³和异喹啉环的单键；

当与R²⁰连接的碳原子用作R³与异喹啉环的连接点时，R²⁰是连接R³和异喹啉环的单键；

当与R²²连接的碳原子用作R³与异喹啉环的连接点时，R²²是连接R³和异喹啉环的单键；

当与R²³连接的碳原子用作R³与异喹啉环的连接点时，R²³是连接R³和异喹啉环的单键；

当与R²⁴连接的碳原子用作R³与异喹啉环的连接点时，R²⁴是连接R³和异喹啉环的单键；

当与R²⁵连接的碳原子用作R³与异喹啉环的连接点时，R²⁵是连接R³和异喹啉环的单键；

当与R²⁶连接的碳原子用作R³与异喹啉环的连接点时，R²⁶是连接R³和异喹啉环的单键；

当与R²⁷连接的碳原子用作R³与异喹啉环的连接点时，R²⁷是连接R³和异喹啉环的单键；

当与R²⁸连接的碳原子用作R³与异喹啉环的连接点时，R²⁸是连接R³和异喹啉环的单键；

当与R²⁹连接的碳原子用作R³与异喹啉环的连接点时，R²⁹是连接R³和异喹啉环的单键；

当与R³⁰连接的碳原子用作R³与异喹啉环的连接点时，R³⁰是连接R³和异喹啉环的单键；

当与R³¹连接的碳原子用作R³与异喹啉环的连接点时，R³¹是连接R³和异喹啉环的单键；

当与R³²连接的碳原子用作R³与异喹啉环的连接点时，R³²是连接R³和异喹啉环的单键；

当与R³³连接的碳原子用作R³与异喹啉环的连接点时，R³³是连接R³和异喹啉环的单键；

当与R³⁴连接的碳原子用作R³与异喹啉环的连接点时，R³⁴是连接R³和异喹啉环的单键；

当与R³⁵连接的碳原子用作R³与异喹啉环的连接点时，R³⁵是连接R³和异喹啉环的单键；

R⁶选自下组：任选地被1-10个R³⁶取代的–(C_1-4亚烷基)_p(杂环基)、任选地被1-12个R³⁷取代的(3-10元碳环基)、–(C_1-4亚烷基)N(R⁴⁶)(R⁴⁷)、–N(R⁴⁸)(R⁴⁹)、–CF(C_1-9烷基)₂、–(C_1-4亚烷基)_pO(C_3-9烷基)、和任选地被一个或多个卤素取代的–(C_2-9炔基)；其中–CF(C_1-9烷基)₂的每个烷基独立地、任选地被一个或多个卤素取代；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被1-5个卤素、1-5个未取代的–(C_1-3烷基)、和/或一个3-6元碳环基取代；

前提是R⁶不是未取代的–(CH₂)四氢吡喃基；

R⁷选自下组：单键、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、和任选地被1-4个R³⁹取代的–(3-6元碳环基)；

R⁸、R⁹和R¹⁰独立地选自下组：单键、H、卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、–N(R⁵³)₂、–(C_1-4亚烷基)_pOR⁴²、和任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p(杂环基)；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被1-5个卤素取代；

或者，R⁷和R⁸一起形成任选地被1-10个R⁴⁰取代的–(杂环基)；

R¹¹选自下组：单键、H、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、、和任选地被1-4个R³⁹取代的–(3-10元碳环基)；

R¹²、R¹³和R¹⁴独立地选自下组：单键、H、卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、–N(R⁵³)₂、–(C_1-4亚烷基)_pOR⁴²、和任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p(杂环基)；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被1-5个卤素取代；

或者，R¹¹和R¹²、或R¹⁴和R¹¹中的一对一起形成任选地被1-10个R⁴⁰取代的–(杂环基)；

R¹⁵选自下组：单键、H、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、和任选地被1-4个R³⁹取代的–(3-10元碳环基)；

R¹⁶和R¹⁷独立地选自下组：单键、H、卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、–N(R⁵³)₂、–(C_1-4亚烷基)_pOR⁴²、和任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p(杂环基)；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被1-5个卤素取代；

或者，R¹⁵和R¹⁶结合在一起形成任选地被1-10个R⁴⁰取代的–(杂环基)；

R¹⁸选自下组：单键、H、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、和任选地被1-4个R³⁹取代的–(3-10元碳环基)；

R¹⁹和R²⁰独立地选自下组：单键、H、卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、–N(R⁵³)₂、–(C_1-4亚烷基)_pOR⁴²、和任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p(杂环基)；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被1-5个卤素取代；

或者，R¹⁸和R¹⁹，或者R¹⁸和R²⁰中的一对结合在一起形成任选地被1-10个R⁴⁰取代的(杂环基)；

R²¹选自下组：单键、H、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、和任选地被1-4个R³⁹取代的–(3-10元碳环基)；

R²²和R²³独立地选自下组：单键、H、卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、–N(R⁵³)₂、–(C_1-4亚烷基)_pOR⁴²、和任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p(杂环基)；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被1-5个卤素取代；

R²⁴、R²⁵和R²⁶独立地选自下组：单键、H、卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、–N(R⁵³)₂、–(C_1-4亚烷基)_pOR⁴²、和任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p(杂环基)；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被1-5个卤素取代；

前提是当R²⁵是R³连接至异喹啉的单键时，R²⁴和R²⁶不是甲基；

R²⁷、R²⁸和R²⁹独立地选自下组：单键、H、卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、–N(R⁵³)₂、–(C_1-4亚烷基)_pOR⁴²、和任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p(杂环基)；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被1-5个卤素取代；

R³⁰和R³¹独立地选自下组：单键、H、卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、–N(R⁵³)₂、–(C_1-4亚烷基)_pOR⁴²、和任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p(杂环基)；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被1-5个卤素取代；

R³²和R³³独立地选自下组：单键、H、卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、–N(R⁵³)₂、–(C_1-4亚烷基)_pOR⁴²、和任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p(杂环基)；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被1-5个卤素取代；

R³⁴和R³⁵独立地选自下组：单键、H、卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、–N(R⁵³)₂、–(C_1-4亚烷基)_pOR⁴²、和任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p(杂环基)；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被1-5个卤素基取代；

每个R³⁶独立地选自下组：卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、–(C_1-4亚烷基)_pOR⁴²、任选地被1-10个R⁴³取代的–(C_1-4亚烷基)_p(杂环基)、任选地被1-12个R⁴⁴取代的–(C_1-4亚烷基)_p(3-10元碳环基)、–C(＝O)(R⁵⁰)、–(C_1-4亚烷基)C(＝O)OR⁵¹、任选地被一个或多个卤素取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂芳基、和–SO₂(R⁵²)；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被1-5个卤素、1-5个未取代的–(C_1-3烷基)、和/或一个3-6元碳环基取代；

每个R³⁷独立地选自下组：卤素、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、–(C_1-4亚烷基)_pOR⁴²、–N(R⁵³)₂、–C(＝O)(R⁵⁰)、–C(＝O)OR⁵¹、和任选地被1-10个R⁴³取代的–(C_1-4亚烷基)_p(杂环基)；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被1-5个卤素、1-5个未取代的–(C_1-3烷基)、和/或一个3-6元碳环基取代；

每个R³⁸独立地选自下组：卤素、未取代的–(C_1-5烷基)、未取代的–(C_2-5烯基)、未取代的–(C_2-5炔基)、和未取代的–(C_1-5卤代烷基)；

每个R³⁹独立地选自下组：卤素、未取代的–(C_1-5烷基)、未取代的–(C_2-5烯基)、未取代的–(C_2-5炔基)、和未取代的–(C_1-5卤代烷基)；

每个R⁴⁰独立地选自下组：卤素、未取代的–(C_1-5烷基)、未取代的–(C_2-5烯基)、未取代的–(C_2-5炔基)、和未取代的–(C_1-5卤代烷基)；

每个R⁴²独立地选自下组：未取代的–(C_1-5烷基)、未取代的–(C_2-5烯基)、未取代的–(C_2-5炔基)、和未取代的–(C_1-5卤代烷基)；

每个R⁴³独立地选自下组：卤素、未取代的–(C_1-5烷基)、未取代的–(C_2-5烯基)、未取代的–(C_2-5炔基)、和未取代的–(C_1-5卤代烷基)；

每个R⁴⁴独立地选自下组：卤素、未取代的–(C_1-5烷基)、未取代的–(C_2-5烯基)、未取代的–(C_2-5炔基)、和未取代的–(C_1-5卤代烷基)；

R⁴⁶连接至氮并且选自下组：H、未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、和未取代的–(C_1-9卤代烷基)；

R⁴⁷连接至氮并且选自下组：未取代的–(C_1-9烷基)、未取代的–(C_2-9烯基)、未取代的–(C_2-9炔基)、未取代的–(C_1-9卤代烷基)、任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p(杂环基)、和任选地被1-12个R³⁹取代的–(3-10元碳环基)；其中–(C_1-4亚烷基)任选地被1-5个卤素取代；

R⁴⁹连接至氮并且选自下组：任选地被1-10个R³⁸取代的–(C_1-4亚烷基)_p(杂环基)；其中–(C_1-4亚烷基)任选地被1-5个卤素取代；

R⁵⁰选自下组：H、未取代的–(C_3-5烷基)、未取代的–(C_2-5烯基)、未取代的–(C_2-5炔基)、未取代的–(C_1-5卤代烷基)、任选地被一个或多个卤素或未取代的–(C_1-5烷基)取代的苯基、任选地被一个或多个卤素或未取代的–(C_1-5烷基)取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂芳基、和任选地被一个或多个卤素或一个或多个未取代的–(C_1-5烷基)取代的–(C_1-4亚烷基)_p(杂环基)；其中每个–(C_1-4亚烷基)独立地、任选地被1-5个卤素取代；

R⁵¹选自下组：H、未取代的–(C_1-5烷基)、未取代的–(C_2-5烯基)、未取代的–(C_2-5炔基)、和未取代的–(C_1-5卤代烷基)；

R⁵²选自下组：未取代的–(C_1-5烷基)、未取代的–(C_2-5烯基)、未取代的–(C_2-5炔基)、未取代的–(C_1-5卤代烷基)、和任选地被一个或多个卤素或未取代的–(C_1-5烷基)取代的苯基；

每个X是O或S；并且

每个p独立地是0或1；

其中每个杂芳基独立地选自：噻吩基、吡啶基、呋喃基、噁唑基、噁二唑基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、吡唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡喃基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻唑基苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噌啉基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、嘌呤基、噻吩并吡啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶、吡唑并[4,3-b]吡啶基、四唑基、色原烷、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、2,3-二氢苯并呋喃、四氢喹啉、2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂环己二烯和异吲哚啉；

其中每个杂环基独立地选自：吖丙因基、氮丙啶基、吖丁啶基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁基、1,4,2-二硫唑基、二氢吡啶基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、噁嗪基、噻嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基和硫代吗啉基；以及

其中每个卤素，单独或作为另一基团的一部分，是氯、溴、氟或碘原子。

2.如权利要求1所述的化合物，其中，R¹,R²,R⁴和R⁵是H。

3.如权利要求2所述的化合物，其中，R³选自下组：

X是O或S。

4.如权利要求3所述的化合物，其中，R³选自下组：

5.如权利要求4所述的化合物，其中，R³选自下组：

其中R¹¹,R¹⁴,R¹⁵,R¹⁸,R¹⁹,R²⁸,R²⁹和R³²独立地选自H和–(C_1-3烷基)，R⁷是–(C_1-3烷基)。

6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，R⁶是任选地被1-10个R³⁶取代的–(C_1-4亚烷基)_p杂环基。

7.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，R⁶是任选地被1-2个R³⁶取代的–杂环基。

8.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，R⁶是任选地被1-2个R³⁶取代的–CH₂杂环基。

9.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，R⁶是任选地被1-2个R³⁶取代的哌啶基或吡咯烷基。

10.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，R⁶是被1个–(C_1-5烷基)取代的哌啶基。

11.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，R⁶是被1个–(C_1-3卤代烷基)取代的哌啶基。

12.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，R⁶是任选地被1-2个R³⁶取代的–CH₂哌啶基或–CH₂吡咯烷基。

13.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，R⁶是任选地被1个–(C_1-5烷基)取代的–CH₂哌啶基。

14.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，R⁶是被1个–(C_1-3卤代烷基)取代的–CH₂哌啶基。

15.如权利要求1所述的化合物，其中，式I的化合物选自下组：

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺[1]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)环己烷甲酰胺[2]；

4,4-二氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺[3]；

反式-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-4-吗啉基环己烷-1-甲酰胺[6]；

顺式-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-4-吗啉基环己烷-1-甲酰胺[7]；

反式-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己烷-1-甲酰胺[8]；

顺式-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己烷-1-甲酰胺[9]；

反式-4-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺[10]；

顺式-4-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺[11]；

反式-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-4-(吗啉基甲基)环己烷-1-甲酰胺[12]；

顺式-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-4-(吗啉基甲基)环己烷-1-甲酰胺[13]；

反式-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环己烷-1-甲酰胺[14]；

顺式-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环己烷-1-甲酰胺[15]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[16]；

1-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[17]；

1-乙基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[18]；

1-异丙基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[19]；

1-环丙基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[20]；

1-异丁基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[21]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-新戊基氮杂环丁烷-3-甲酰胺[22]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-((1-甲基环丙基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[23]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[24]；

1-(2-氟乙基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[25]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[26]；

1-(2,2-二氟乙基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[27]；

1-(2-氟-2-甲基丙基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[28]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[29]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[30]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[31]；

1-(2-甲氧基乙基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[32]；

1-(2-异丙氧基乙基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[33]；

3-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[34]；

3-氟-1-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[35]；

1-乙基-3-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[36]；

3-氟-1-异丙基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[37]；

1-环丙基-3-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[38]；

3-氟-1-异丁基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[39]；

3-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-新戊基氮杂环丁烷-3-甲酰胺[40]；

3-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-((1-甲基环丙基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[41]；

3-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[42]；

3-氟-1-(2-氟乙基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[43]；

1-(2,2-二氟乙基)-3-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[44]；

3-氟-1-(2-氟-2-甲基丙基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[45]；

3-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[46]；

3-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[47]；

3-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[48]；

3-氟-1-(2-甲氧基乙基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[49]；

3-氟-1-(2-异丙氧基乙基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[50]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺[51]；

1-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺[52]；

1-乙基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺[53]；

1-异丙基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺[54]；

1-环丙基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺[55]；

1-异丁基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺[56]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-新戊基吡咯烷-3-甲酰胺[57]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-((1-甲基环丙基)甲基)吡咯烷-3-甲酰胺[58]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)吡咯烷-3-甲酰胺[59]；

1-(2-氟乙基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺[60]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)吡咯烷-3-甲酰胺[61]；

1-(2,2-二氟乙基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺[62]；

1-(2-氟-2-甲基丙基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺[63]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺[64]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)吡咯烷-3-甲酰胺[65]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)吡咯烷-3-甲酰胺[66]；

1-(2-甲氧基乙基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺[67]；

1-(2-异丙氧基乙基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺[68]；

(S)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[69]；

(R)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)四氢呋喃-2-甲酰胺[70]；

(S)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)四氢呋喃-2-甲酰胺[71]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[72]；

1-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[73]；

1-乙基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[74]；

1-异丙基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[75]；

1-环丙基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[76]；

1-异丁基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[77]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-新戊基哌啶-4-甲酰胺[78]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-((1-甲基环丙基)甲基)哌啶-4-甲酰胺[79]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-甲酰胺[80]；

1-(2-氟乙基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[81]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-甲酰胺[82]；

1-(2,2-二氟丙基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[83]；

1-(2,2-二氟乙基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[84]；

1-(2-氟-2-甲基丙基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[85]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-甲酰胺[86]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺[87]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)哌啶-4-甲酰胺[88]；

1-(2-甲氧基乙基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[89]；

1-(2-异丙氧基乙基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[90]；

4-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[91]；

4-氟-1-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[92]；

1-乙基-4-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[93]；

4-氟-1-异丙基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[94]；

1-环丙基-4-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[95]；

4-氟-1-异丁基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[96]；

4-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-新戊基哌啶-4-甲酰胺[97]；

4-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-((1-甲基环丙基)甲基)哌啶-4-甲酰胺[98]；

4-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-甲酰胺[99]；和

4-氟-1-(2-氟乙基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[100]；或它们药学上可接受的盐。

16.如权利要求1所述的化合物，其中，式I的化合物选自下组：

4-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-甲酰胺[101]；

1-(2,2-二氟丙基)-4-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[102]；

1-(2,2-二氟乙基)-4-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[103]；

4-氟-1-(2-氟-2-甲基丙基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[104]；

4-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-甲酰胺[105]；

4-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺[106]；

4-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)哌啶-4-甲酰胺[107]；

4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[108]；

4-氟-1-(2-异丙氧基乙基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[109]；

(S)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-3-甲酰胺[110]；

(R)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-3-甲酰胺[111]；

(S)-1-异丁基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-3-甲酰胺[112]；

(R)-1-异丁基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-3-甲酰胺[113]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺[115]；

2-(4-氟哌啶-1-基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[116]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)乙酰胺[117]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺[118]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺[119]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)环己烷甲酰胺[120]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺[121]；

反式-N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-4-甲氧基环己烷-1-甲酰胺[122]；

顺式-N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-4-甲氧基环己烷-1-甲酰胺[123]；

反式-N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-4-吗啉基环己烷-1-甲酰胺[124]；

顺式-N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-4-吗啉基环己烷-1-甲酰胺[125]；

反式-N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己烷-1-甲酰胺[126]；

顺式-N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己烷-1-甲酰胺[127]；

反式-N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-4-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)环己烷-1-甲酰胺[128]；

顺式-N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-4-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)环己烷-1-甲酰胺[129]；

反式-N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-4-(吗啉基甲基)环己烷-1-甲酰胺[130]；

顺式-N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-4-(吗啉基甲基)环己烷-1-甲酰胺[131]；

反式-N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环己烷-1-甲酰胺[132]；

顺式-N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环己烷-1-甲酰胺[133]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[134]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺[135]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-乙基氮杂环丁烷-3-甲酰胺[136]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-异丙基氮杂环丁烷-3-甲酰胺[137]；

1-环丙基-N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[138]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-异丁基氮杂环丁烷-3-甲酰胺[139]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-新戊基氮杂环丁烷-3-甲酰胺[140]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-((1-甲基环丙基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[141]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[142]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-(2-氟乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[143]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[144]；

1-(2,2-二氟乙基)-N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[145]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-(2-氟-2-甲基丙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[146]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[147]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[148]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[149]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[150]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-(2-异丙氧基乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[151]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-3-氟氮杂环丁烷-3-甲酰胺[152]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺[153]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-乙基-3-氟氮杂环丁烷-3-甲酰胺[154]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-3-氟-1-异丙基氮杂环丁烷-3-甲酰胺[155]；

1-环丙基-N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-3-氟氮杂环丁烷-3-甲酰胺[156]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-3-氟-1-异丁基氮杂环丁烷-3-甲酰胺[157]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-3-氟-1-新戊基氮杂环丁烷-3-甲酰胺[158]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-3-氟-1-((1-甲基环丙基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[159]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-3-氟-1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[160]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-3-氟-1-(2-氟乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[161]；

1-(2,2-二氟乙基)-N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-3-氟氮杂环丁烷-3-甲酰胺[162]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-3-氟-1-(2-氟-2-甲基丙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[163]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[164]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-3-氟-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[165]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-3-氟-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[166]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-3-氟-1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[167]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-3-氟-1-(2-异丙氧基乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[168]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺[169]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-甲基吡咯烷-3-甲酰胺[170]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-乙基吡咯烷-3-甲酰胺[171]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-异丙基吡咯烷-3-甲酰胺[172]；

1-环丙基-N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺[173]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-异丁基吡咯烷-3-甲酰胺[174]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-新戊基吡咯烷-3-甲酰胺[175]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-((1-甲基环丙基)甲基) 吡咯烷-3-甲酰胺[176]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)吡咯烷-3-甲酰胺[177]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-甲酰胺[178]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)吡咯烷-3-甲酰胺[179]；

1-(2,2-二氟乙基)-N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺[180]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-(2-氟-2-甲基丙基)吡咯烷-3-甲酰胺[181]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺[182]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)吡咯烷-3-甲酰胺[183]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)吡咯烷-3-甲酰胺[184]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-甲酰胺[185]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-(2-异丙氧基乙基)吡咯烷-3-甲酰胺[186]；

(R)-N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)四氢呋喃-2-甲酰胺[187]；

(S)-N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)四氢呋喃-2-甲酰胺[188]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[189]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺[190]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-乙基哌啶-4-甲酰胺[191]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-异丙基哌啶-4-甲酰胺[192]；

1-环丙基-N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[193]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-异丁基哌啶-4-甲酰胺[194]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-新戊基哌啶-4-甲酰胺[195]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-((1-甲基环丙基)甲基)哌啶-4-甲酰胺[196]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-甲酰胺[197]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-(2-氟乙基)哌啶-4-甲酰胺[198]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-甲酰胺[199]；和

1-(2,2-二氟丙基)-N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[200]；或它们药学上可接受的盐。

17.如权利要求1所述的化合物，其中，式I的化合物选自下组：

1-(2,2-二氟乙基)-N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[201]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-甲酰胺[202]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-甲酰胺[203]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺[204]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)哌啶-4-甲酰胺[205]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-甲酰胺[206]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-(2-异丙氧基乙基)哌啶-4-甲酰胺[207]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-4-氟哌啶-4-甲酰胺[208]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-4-氟-1-甲基哌啶-4-甲酰胺[209]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-乙基-4-氟哌啶-4-甲酰胺[210]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-4-氟-1-异丙基哌啶-4-甲酰胺[211]；

1-环丙基-N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-4-氟哌啶-4-甲酰胺[212]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-4-氟-1-异丁基哌啶-4-甲酰胺[213]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-4-氟-1-新戊基哌啶-4-甲酰胺[214]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-4-氟-1-((1-甲基环丙基)甲基)哌啶-4-甲酰胺[215]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-4-氟-1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-甲酰胺[216]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-4-氟-1-(2-氟乙基)哌啶-4-甲酰胺[217]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-4-氟-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-甲酰胺[218]；

1-(2,2-二氟丙基)-N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-4-氟哌啶-4-甲酰胺[219]；

1-(2,2-二氟乙基)-N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-4-氟哌啶-4-甲酰胺[220]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-4-氟-1-(2-氟-2-甲基丙基) 哌啶-4-甲酰胺[221]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-甲酰胺[222]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-4-氟-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺[223]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-4-氟-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)哌啶-4-甲酰胺[224]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-甲酰胺[225]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-4-氟-1-(2-异丙氧基乙基)哌啶-4-甲酰胺[226]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺[227]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺[228]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(4-氟哌啶-1-基)乙酰胺[229]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)乙酰胺[230]；

N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺[231]；

N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)异喹啉-3-基)环己烷甲酰胺[232]；

4,4-二氟-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺[233]；

N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)异喹啉-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[234]；

1-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)异喹啉-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[235]；

N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)异喹啉-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺[236]；

1-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)异喹啉-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺[237]；

1-(2-氟乙基)-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)异喹啉-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺[238]；

N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)吡咯烷-3-甲酰胺[239]；

N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[240]；

1-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[241]；

1-乙基-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[242]；

1-异丙基-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[243]；

1-环丙基-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[244]；

1-异丁基-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[245]；

N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-新戊基哌啶-4-甲酰胺[246]；

1-(2-氟乙基)-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[247]；

N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-甲酰胺[248]；

1-(2,2-二氟丙基)-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[249]；

1-(2,2-二氟乙基)-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[250]；

1-(2-氟-2-甲基丙基)-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[251]；

4-氟-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[252]；

4-氟-1-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[253]；

4-氟-1-(2-氟乙基)-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[254]；

4-氟-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-甲酰胺[255]；

1-(2,2-二氟丙基)-4-氟-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[256]；

1-(2,2-二氟乙基)-4-氟-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[257]；

4-氟-1-(2-氟-2-甲基丙基)-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[258]；

N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺[259]；

2-(4-氟哌啶-1-基)-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[260]；

N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)乙酰胺[261]；

N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-甲酰胺[262]；

4,4-二氟-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺[263]；

1-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[264]；

N-(6-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺[265]；

N-(6-(7-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺[266]；

3,3-二氟-N-(6-(5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)异喹啉-3-基)环丁烷-1-甲酰胺[267]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酰胺[268]；

2,2,3,3-四甲基-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)环丙烷-1-甲酰胺[269]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-甲酰胺[270]；

N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-甲酰胺[271]；

2-(4-异丁基哌嗪-1-基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[272]；

2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[273]；

(R)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[274]；

N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺[275]；

N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺[276]；

2,2,3,3-四甲基-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)环丙烷-1-甲酰胺[277]；

N-(6-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)异喹啉-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-甲酰胺[278]；

N-(6-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)异喹啉-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-甲酰胺[279]；

4-氟-1-异丁基-N-(6-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[280]；

4-氟-1-异丁基-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[281]；

1-乙基-4-氟-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[282]；

4,4-二氟-N-(6-(5-(2-氟乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺[283]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺[284]；

N-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺[285]；

N-(6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺[286]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙酰胺[288]；

(R)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺[289]；

(S)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺[290]；

2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[291]；

2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[292]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)乙酰胺[293]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)乙酰胺[294]；

2-(4-(二氟甲基)哌啶-1-基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[295]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)乙酰胺[296]；

N-(6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-甲酰胺[297]；

N-(6-(5-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺[298]；

4,4-二氟-N-(6-(1-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺[299]；和

4,4-二氟-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基) 环己烷-1-甲酰胺[300]；或它们药学上可接受的盐。

18.如权利要求1所述的化合物，其中，式I的化合物选自下组：

7-(2-氟乙基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺[301]；

2-(环丁基(甲基)氨基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[302]；

2-(二乙基氨基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[303]；

N-(6-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-甲酰胺[304]；

N-(6-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺[305]；

N-(6-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺[306]；

N-(6-(3-甲基异噁唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-甲酰胺[307]；

N-(6-(噁唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-甲酰胺[308]；

4-氟-1-异丁基-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[309]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-甲酰胺[310]；

(S)-1-(2-氟丙基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[311]；

2-氟-2-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)丙酰胺[312]；

(R)-1-(2-氟丙基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[313]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(哌啶-1-基)丙酰胺[314]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(吡咯烷-1-基-2,2,5,5-d4)乙酰胺[315]；

4-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌嗪-1-甲酰胺[316]；

(S)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙酰胺[317]；

(R)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙酰胺[318]；

2-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙酰胺[319]；

(R)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺[320]；

2-氟-2-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)丙酰胺[321]；

1-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺[322]；

3,3-二氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)环丁烷-1-甲酰胺[323]；

2-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺[324]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺[325]；

2-(2-氟乙基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺[326]；

反式-4-(二甲基氨基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺[327]；

1-苯甲酰基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[328]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺[330]；

1'-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-[1,4'-联哌啶]-4-甲酰胺[331]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-甲酰胺[332]；

反式-4-(羟甲基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺[333]；

2-(4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)乙酸甲酯[334]；

1-苄基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[335]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰基)哌啶-4-甲酰胺[336]；

1-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)环丙烷-1-甲酰胺[337]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-吗啉基乙酰胺[338]；

反式-4-甲酰基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺[339]；

(S)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-2-甲酰胺[340]；

(S)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(3-甲基吗啉基)乙酰胺[341]；

(R)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(3-甲基吗啉基)乙酰胺[342]；

(S)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(2-甲基吗啉基)乙酰胺[343]；

2-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[344]；

2-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[345]；

2-((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[346]；

2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[347]；

(S)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-吗啉基丙酰胺[348]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(吗啉-2-基)乙酰胺[349]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(4-甲基吗啉-2-基)乙酰胺[350]；

2-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[351]；

2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[352]；

2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[353]；

2-(4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[354]；

(S)-2-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[355]；

7-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺[356]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[357]；

1-(2-羟乙基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[358]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-甲酰胺[359]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(噁唑-2-基甲基)哌啶-4-甲酰胺[360]；

2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[361]；

(R)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-氧代四氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-甲酰胺[362]；

(R)-1-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺[363]；

N-(4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺[364]；

反式-4-氨基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺[365]；

N-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[366]；

N-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-异丁基哌啶-4-甲酰胺[367]；

N-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(2-氟乙基)哌啶-4-甲酰胺[368]；

N-(7-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[369]；

N-(7-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-异丁基哌啶-4-甲酰胺[370]；

N-(7-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(2-氟乙基)哌啶-4-甲酰胺[371]；

N-(7-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺[372]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-氟-2-甲基丙酰胺[373]；

2-(二乙基氨基)-N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[374]；

2-(环丁基(甲基)氨基)-N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[375]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-氟环丙烷-1-甲酰胺[376]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺[377]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(2-氟乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺[378]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺[379]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺[380]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-氟环己烷-1-甲酰胺[381]；

反式-N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)环己烷-1-甲酰胺[382]；

反式-N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-4-甲酰基环己烷-1-甲酰胺[383]；

反式-N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-4-(羟甲基)环己烷-1-甲酰胺[384]；

(R)-N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺[385]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[386]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-(2-羟乙基)哌啶-4-甲酰胺[387]；

2-(4-((6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)乙酸甲酯[388]；

(R)-N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-(2-氟丙基)哌啶-4-甲酰胺[389]；

(S)-N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-(2-氟丙基)哌啶-4-甲酰胺[390]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺[391]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰基)哌啶-4-甲酰胺[392]；

1-苯甲酰基-N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[393]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1'-甲基-[1,4'-联哌啶]-4-甲酰胺[394]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-甲酰胺[395]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-(噁唑-2-基甲基)哌啶-4-甲酰胺[396]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-甲酰胺[397]；

(S)-N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-3-甲酰胺[398]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-异丁基哌啶-3-甲酰胺[399]；和

(R)-N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-异丁基哌啶-3-甲酰胺[400]；或它们药学上可接受的盐。

19.如权利要求1所述的化合物，其中，式I的化合物选自下组：

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺[401]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺[402]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺[403]；

(S)-N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙酰胺[404]；

(R)-N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙酰胺[405]；

(R)-N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺[406]；

(S)-N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺[407]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙酰胺[408]；

2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[409]；

2-(4-(二氟甲基)哌啶-1-基)-N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[410]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)乙酰胺[411]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)乙酰胺[412]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(哌啶-1-基)丙酰胺[413]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺[414]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酰胺[415]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基)乙酰胺[416]；

(S)-N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)乙酰胺[417]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙酰胺[418]；

2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[419]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-吗啉基乙酰胺[420]；

(R)-N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(3-甲基吗啉基)乙酰胺[421]；

(S)-N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(3-甲基吗啉基)乙酰胺[422]；

(S)-N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(2-甲基吗啉基)乙酰胺[423]；

(S)-N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-吗啉基丙酰胺[424]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(吗啉-2-基)乙酰胺[425]；

N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(4-甲基吗啉-2-基)乙酰胺[426]；

2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[427]；

2-((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[428]；

2-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[429]；

2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[430]；

2-(二乙基氨基)-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[431]；

2-(环丁基(甲基)氨基)-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[432]；

N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺[433]；

1-氟-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)环丙烷-1-甲酰胺[434]；

3,3-二氟-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)环丁烷-1-甲酰胺[435]；

2-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺[436]；

2-(2-氟乙基)-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺[437]；

N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺[438]；

7-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺[439]；

1-氟-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺[440]；

4,4-二氟-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺[441]；

反式-4-甲氧基-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺[442]；

反式-4-(二甲基氨基)-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺[443]；

反式-4-甲酰基-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺[444]；

反式-4-(羟甲基)-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺[445]；

反式-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)-4-吗啉基环己烷-1-甲酰胺[446]；

反式-4-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺[447]；

反式-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环己烷-1-甲酰胺[448]；

N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[449]；

(R)-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺[450]；

(R)-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)四氢呋喃-2-甲酰胺[451]；

N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[452]；

N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[453]；

1-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[454]；

4-氟-1-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[455]；

1-(2-氟乙基)-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[456]；

4-氟-1-(2-氟乙基)-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[457]；

1-(2,2-二氟乙基)-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[458]；

1-(2-羟乙基)-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[459]；

1-(2-甲氧基乙基)-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[460]；

2-(4-((6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)氨基甲酰基)哌啶-1- 基)乙酸甲酯[461]；

1-异丙基-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[462]；

1-环丙基-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[463]；

(R)-1-(2-氟丙基)-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[464]；

(S)-1-(2-氟丙基)-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[465]；

1-(2,2-二氟丙基)-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[466]；

N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-甲酰胺[467]；

1-异丁基-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[468]；

1-(2-氟-2-甲基丙基)-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[469]；

N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-甲酰胺[470]；

N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-甲酰胺[471]；

N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺[472]；

N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-新戊基哌啶-4-甲酰胺[473]；

N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺[474]；

N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰基)哌啶-4-甲酰胺[475]；

1-苯甲酰基-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[476]；

1'-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)-[1,4'-联哌啶]-4-甲酰胺[477]；

N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-甲酰胺[478]；

N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(噁唑-2-基甲基)哌啶-4-甲酰胺[479]；

N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-甲酰胺[480]；

(R)-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-3-甲酰胺[481]；

1-异丁基-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-3-甲酰胺[482]；

(R)-1-异丁基-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-3-甲酰胺[483]；

N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺[484]；

4-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)哌嗪-1-甲酰胺[485]；

2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[486]；

N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺[487]；

(S)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[488]；

(R)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[489]；

(R)-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺[490]；

(S)-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(2-甲基吡咯烷-1- 基)乙酰胺[491]；

N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙酰胺[492]；

2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[493]；

2-(4-氟哌啶-1-基)-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[494]；

N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)乙酰胺[495]；

2-(4-(二氟甲基)哌啶-1-基)-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[496]；

N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)乙酰胺[497]；

N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)乙酰胺[498]；

N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(哌啶-1-基)丙酰胺[499]；和

N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺[500]；或它们药学上可接受的盐。

20.如权利要求1所述的化合物，其中，式I的化合物选自下组：

2-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[501]；

2-(4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基)-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[502]；

(S)-2-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[503]；

2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[504]；

2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[505]；

N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-吗啉基乙酰胺[506]；

(R)-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(3-甲基吗啉基)乙酰胺[507]；

(S)-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(3-甲基吗啉基)乙酰胺[508]；

(S)-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(2-甲基吗啉基)乙酰胺[509]；

(S)-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-吗啉基丙酰胺[510]；

N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(吗啉-2-基)乙酰胺[511]；

N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(4-甲基吗啉-2-基)乙酰胺[512]；

2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[513]；

2-((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[514]；

2-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[515]；

2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[516]；

2-氟-2-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)丙酰胺[517]；

2-(二乙基氨基)-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[518]；

2-(环丁基(甲基)氨基)-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[519]；

N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺[520]；

1-氟-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)环丙烷-1-甲酰胺[521]；

3,3-二氟-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)环丁烷-1-甲酰胺[522]；

2-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺[523]；

2-(2-氟乙基)-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺[524]；

N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺[525]；

7-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺[526]；

1-氟-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺[527]；

反式-4-甲氧基-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺[528]；

反式-4-(二甲基氨基)-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺[529]；

反式-4-甲酰基-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺[530]；

反式-4-(羟甲基)-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺[531]；

反式-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-4-吗啉基环己烷-1-甲酰胺[532]；

反式-4-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺[533]；

反式-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环己烷-1-甲酰胺[534]；

N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[535]；

(R)-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺[536]；

(R)-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)四氢呋喃-2-甲酰胺[537]；

N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[538]；

N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[539]；

1-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[540]；

4-氟-1-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[541]；

1-乙基-4-氟-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[542]；

1-(2-氟乙基)-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[543]；

4-氟-1-(2-氟乙基)-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[544]；

1-(2,2-二氟乙基)-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[545]；

1-(2-羟乙基)-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[546]；

1-(2-甲氧基乙基)-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[547]；

2-(4-((6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)乙酸甲酯[548]；

1-异丙基-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[549]；

1-环丙基-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[550]；

(R)-1-(2-氟丙基)-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[551]；

(S)-1-(2-氟丙基)-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[552]；

1-(2,2-二氟丙基)-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[553]；

1-异丁基-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[554]；

4-氟-1-异丁基-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[555]；

1-(2-氟-2-甲基丙基)-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[556]；

N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-甲酰胺[557]；

N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-甲酰胺[558]；

N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺[559]；

N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-新戊基哌啶-4-甲酰胺[560]；

N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺[561]；

N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰基)哌啶-4-甲酰胺[562]；

1-苯甲酰基-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[563]；

1'-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-[1,4'-联哌啶]-4-甲酰胺[564]；

N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-甲酰胺[565]；

N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-(噁唑-2-基甲基)哌啶-4-甲酰胺[566]；

N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-甲酰胺[567]；

(S)-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-3-甲酰胺[568]；

1-异丁基-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-3-甲酰胺[569]；

(R)-1-异丁基-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-3-甲酰胺[570]；

N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺[571]；

4-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)哌嗪-1-甲酰胺[572]；

2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[573]；

N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺[574]；

(S)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[575]；

(R)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[576]；

(R)-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺[577]；

(S)-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺[578]；

N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙酰胺[579]；

2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[580]；

2-(4-氟哌啶-1-基)-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[581]；

N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)乙酰胺[582]；

2-(4-(二氟甲基)哌啶-1-基)-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[583]；

N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)乙酰胺[584]；

N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)乙酰胺[585]；

N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(哌啶-1-基)丙酰胺[586]；

N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺[587]；

2-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[588]；

2-(4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基)-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[589]；

(S)-2-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[590]；

2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[591]；

2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[592]；

N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-吗啉基乙酰胺[593]；

(R)-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(3-甲基吗啉基)乙酰胺[594]；

(S)-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(3-甲基吗啉基)乙酰胺[595]；

(S)-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(2-甲基吗啉基)乙酰胺[596]；

(S)-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-吗啉基丙酰胺[597]；

N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(吗啉-2-基)乙酰胺[598]；

N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(4-甲基吗啉-2-基)乙酰胺[599]；

2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[600]；

2-((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[601]；

2-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[602]；

2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[603]；

2-氟-2-甲基-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)丙酰胺[694]；

2-(二乙基氨基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[695]；

2-(环丁基(甲基)氨基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[696]；

N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺[697]；

1-氟-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)环丙烷-1-甲酰胺[698]；

3,3-二氟-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)环丁烷-1-甲酰胺[699]；和

2-甲基-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺[700]；或它们药学上可接受的盐。

21.如权利要求1所述的化合物，其中，式I的化合物选自下组：

2-(2-氟乙基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺[701]；

N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺[702]；

7-甲基-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺[703]；

1-氟-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺[704]；

4,4-二氟-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺[705]；

反式-4-甲氧基-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺[706]；

反式-4-(二甲基氨基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺[707]；

反式-4-甲酰基-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺[708]；

反式-4-(羟甲基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺[709]；

反式-4-吗啉基-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺[710]；

反式-4-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺[711]；

反式-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺[712]；

N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[713]；

(R)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺[714]；

(R)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)四氢呋喃-2-甲酰胺[715]；

N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[716]；

N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[717]；

1-甲基-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[718]；

4-氟-1-甲基-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[719]；

1-乙基-4-氟-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[720]；

1-(2-氟乙基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[721]；

4-氟-1-(2-氟乙基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[722]；

1-(2,2-二氟乙基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[723]；

1-(2-羟乙基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[724]；

1-(2-甲氧基乙基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[725]；

2-(4-((6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)乙酸甲酯[726]；

1-异丙基-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[727]；

1-环丙基-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[728]；

(R)-1-(2-氟丙基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[729]；

(S)-1-(2-氟丙基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[730]；

1-(2,2-二氟丙基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[731]；

N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-甲酰胺[732]；

1-异丁基-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[733]；

4-氟-1-异丁基-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[734]；

1-(2-氟-2-甲基丙基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[735]；

N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-甲酰胺[736]；

1-(氧杂环丁烷-3-基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[737]；

1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[738]；

1-新戊基-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[739]；

1-(甲基磺酰基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[740]；

1-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[741]；

1-苯甲酰基-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[742]；

1'-甲基-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)-[1,4'-联哌啶]-4-甲酰胺[743]；

1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[744]；

1-(噁唑-2-基甲基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[745]；

1-(吡啶-2-基甲基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[746]；

(S)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-3-甲酰胺[747]；

1-异丁基-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-3-甲酰胺[748]；

(R)-1-异丁基-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-3-甲酰胺[749]；

N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺[750]；

4-甲基-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)哌嗪-1-甲酰胺[751]；

2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[752]；

2-(吡咯烷-1-基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[753]；

(S)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[754]；

(R)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[755]；

(R)-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[756]；

(S)-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[757]；

2-(吡咯烷-1-基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)丙酰胺[758]；

2-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[759]；

2-(哌啶-1-基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[760]；

2-(4-氟哌啶-1-基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[761]；

2-(4-甲基哌啶-1-基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[762]；

2-(4-(二氟甲基)哌啶-1-基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[763]；

N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)乙酰胺[764]；

2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[765]；

2-(哌啶-1-基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)丙酰胺[766]；

2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[767]；

2-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[768]；

2-(4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[769]；

(S)-2-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[770]；

2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[771]；

2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[772]；

2-吗啉基-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[773]；

(R)-2-(3-甲基吗啉基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[774]；

(S)-2-(3-甲基吗啉基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[775]；

(S)-2-(2-甲基吗啉基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[776]；

(S)-2-吗啉基-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)丙酰胺[777]；

2-(吗啉-2-基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[778]；

2-(4-甲基吗啉-2-基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[779]；

2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[780]；

2-((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[781]；

2-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[782]；

2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-(6-(噻唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[783]；

2-氟-2-甲基-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)丙酰胺[784]；

2-(二乙基氨基)-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[785]；

2-(环丁基(甲基)氨基)-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[786]；

N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺[787]；

1-氟-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)环丙烷-1-甲酰胺[788]；

3,3-二氟-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)环丁烷-1-甲酰胺[789]；

2-甲基-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺[790]；

2-(2-氟乙基)-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺[791]；

N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺[792]；

7-甲基-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺[793]；

1-氟-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺[794]；

反式-4-甲氧基-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺[795]；

反式-4-(二甲基氨基)-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺[796]；

反式-4-甲酰基-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺[797]；

反式-4-(羟甲基)-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺[798]；

反式-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-4-吗啉基环己烷-1-甲酰胺[799]；和

反式-4-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺[800]；或它们药学上可接受的盐。

22.如权利要求1所述的化合物，其中，式I的化合物选自下组：

反式-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3- 基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环己烷-1-甲酰胺[801]；

N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[802]；

(R)-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺[803]；

(R)-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)四氢呋喃-2-甲酰胺[804]；

N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[805]；

N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[806]；

1-甲基-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[807]；

4-氟-1-甲基-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[808]；

1-乙基-4-氟-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[809]；

1-(2-氟乙基)-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[810]；

4-氟-1-(2-氟乙基)-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[811]；

1-(2,2-二氟乙基)-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[812]；

1-(2-羟乙基)-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[813]；

1-(2-甲氧基乙基)-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[814]；

2-(4-((6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)乙酸甲酯[815]；

1-异丙基-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基) 哌啶-4-甲酰胺[816]；

1-环丙基-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[817]；

(R)-1-(2-氟丙基)-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[818]；

(S)-1-(2-氟丙基)-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[819]；

1-(2,2-二氟丙基)-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[820]；

N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-甲酰胺[821]；

1-异丁基-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[822]；

4-氟-1-异丁基-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[823]；

1-(2-氟-2-甲基丙基)-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[824]；

N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-甲酰胺[825]；

N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-甲酰胺[826]；

N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺[827]；

N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-新戊基哌啶-4-甲酰胺[828]；

N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺[829]；

N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰基)哌啶-4-甲酰胺[830]；

1-苯甲酰基-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3- 基)哌啶-4-甲酰胺[831]；

1'-甲基-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-[1,4'-联哌啶]-4-甲酰胺[832]；

N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-甲酰胺[833]；

N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(噁唑-2-基甲基)哌啶-4-甲酰胺[834]；

N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-甲酰胺[835]；

(R)-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-3-甲酰胺[836]；

1-异丁基-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-3-甲酰胺[837]；

(R)-1-异丁基-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-3-甲酰胺[838]；

N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺[839]；

4-甲基-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌嗪-1-甲酰胺[840]；

2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[841]；

N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺[842]；

(S)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[843]；

(R)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[844]；

(R)-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺[845]；

(S)-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(2- 甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺[846]；

N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙酰胺[847]；

2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[848]；

N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺[849]；

2-(4-氟哌啶-1-基)-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[850]；

N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)乙酰胺[851]；

2-(4-(二氟甲基)哌啶-1-基)-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[852]；

N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)乙酰胺[853]；

N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)乙酰胺[854]；

N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(哌啶-1-基)丙酰胺[855]；

N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺[856]；

2-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[857]；

2-(4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基)-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[858]；

(S)-2-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[859]；

2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[860]；

2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基) 异喹啉-3-基)乙酰胺[861]；

N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-吗啉基乙酰胺[862]；

(R)-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(3-甲基吗啉基)乙酰胺[863]；

(S)-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(3-甲基吗啉基)乙酰胺[864]；

(S)-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(2-甲基吗啉基)乙酰胺[865]；

(S)-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-吗啉基丙酰胺[866]；

N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(吗啉-2-基)乙酰胺[867]；

N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(4-甲基吗啉-2-基)乙酰胺[868]；

2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[869]；

2-((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[870]；

2-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[871]；

2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[872]；

2-氟-2-甲基-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)丙酰胺[873]；

2-(二乙基氨基)-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[874]；

2-(环丁基(甲基)氨基)-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[875]；

N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺[876]；

1-氟-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)环丙烷-1-甲酰胺[877]；

3,3-二氟-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)环丁烷-1-甲酰胺[878]；

2-甲基-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺[879]；

2-(2-氟乙基)-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺[880]；

N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺[881]；

7-甲基-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺[882]；

1-氟-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺[883]；

4,4-二氟-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺[884]；

反式-4-甲氧基-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺[885]；

反式-4-(二甲基氨基)-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺[886]；

反式-4-甲酰基-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺[887]；

反式-4-(羟甲基)-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺[888]；

反式-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)-4-吗啉基环己烷-1-甲酰胺[889]；

反式-4-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺[890]；

反式-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环己烷-1-甲酰胺[891]；

N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[892]；

(R)-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺[893]；

(R)-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)四氢呋喃-2-甲酰胺[894]；

N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[895]；

N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[896]；

1-甲基-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[897]；

4-氟-1-甲基-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[898]；

1-乙基-4-氟-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[899]；和

1-(2-氟乙基)-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[900]；或它们药学上可接受的盐。

23.如权利要求1所述的化合物，其中，式I的化合物选自下组：

4-氟-1-(2-氟乙基)-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[901]；

1-(2,2-二氟乙基)-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[902]；

1-(2-羟乙基)-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[903]；

1-(2-甲氧基乙基)-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[904]；

2-(4-((6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)乙酸甲酯[905]；

1-异丙基-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[906]；

1-环丙基-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[907]；

(R)-1-(2-氟丙基)-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[908]；

(S)-1-(2-氟丙基)-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[909]；

1-(2,2-二氟丙基)-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[910]；

N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-甲酰胺[911]；

1-异丁基-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[912]；

4-氟-1-异丁基-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[913]；

1-(2-氟-2-甲基丙基)-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[914]；

N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)-1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-甲酰胺[915]；

N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-甲酰胺[916]；

N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺[917]；

N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)-1-新戊基哌啶-4-甲酰胺[918]；

N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺[919]；

N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰基)哌啶-4-甲酰胺[920]；

1-苯甲酰基-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[921]；

1'-甲基-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)-[1,4'-联哌啶]-4- 甲酰胺[922]；

N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-甲酰胺[923]；

N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)-1-(噁唑-2-基甲基)哌啶-4-甲酰胺[924]；

N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)-1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-甲酰胺[925]；

(S)-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)哌啶-3-甲酰胺[926]；

1-异丁基-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)哌啶-3-甲酰胺[927]；

(R)-1-异丁基-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)哌啶-3-甲酰胺[928]；

N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺[929]；

4-甲基-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)哌嗪-1-甲酰胺[930]；

2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[931]；

N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺[932]；

(S)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[933]；

(R)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[934]；

(R)-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺[935]；

(S)-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺[936]；

N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙酰胺[937]；

2-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[938]；

N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺[939]；

2-(4-氟哌啶-1-基)-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[940]；

N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)乙酰胺[941]；

2-(4-(二氟甲基)哌啶-1-基)-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[942]；

N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)乙酰胺[943]；

N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)乙酰胺[944]；

N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)-2-(哌啶-1-基)丙酰胺[945]；

N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺[946]；

2-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[947]；

2-(4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基)-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[948]；

(S)-2-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[949]；

2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[950]；

2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[951]；

N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)-2-吗啉基乙酰胺[952]；

(R)-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)-2-(3-甲基吗啉基)乙酰胺[953]；

(S)-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)-2-(3-甲基吗啉基)乙酰胺[954]；

(S)-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)-2-(2-甲基吗啉基)乙酰胺[955]；

(S)-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)-2-吗啉基丙酰胺[956]；

N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)-2-(吗啉-2-基)乙酰胺[957]；

N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)-2-(4-甲基吗啉-2-基)乙酰胺[958]；

2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[959]；

2-((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[960]；

2-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[961]；

2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[962]；

N-(8-氟-6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)-2-吗啉基乙酰胺[963]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(苯基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺[964]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(4-(甲基-d3)哌嗪-1-基)乙酰胺[965]；

N-(7-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺[966]；

1-乙基-N-(7-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[967]；

N-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺[968]；

N-(6-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)环己烷甲酰胺[969]；

N-(6-(异噻唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺[970]；

(S)-N-(6-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙酰胺[971]；

1-异丁基-N-(6-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[972]；

N-(6-(噁唑-5-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺[973]；

(R)-N-(6-(噁唑-5-基)异喹啉-3-基)四氢呋喃-2-甲酰胺[974]；

(R)-N-(6-(噁唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-3-甲酰胺[975]；

N-(6-(噁唑-5-基)异喹啉-3-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺[976]；

N-(6-(噁唑-5-基)异喹啉-3-基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰基)哌啶-4-甲酰胺[977]；

1'-甲基-N-(6-(噁唑-5-基)异喹啉-3-基)-[1,4'-联哌啶]-4-甲酰胺[978]；

顺式-4-吗啉基-N-(6-(噁唑-5-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺[979]；

2-(环丁基(甲基)氨基)-N-(6-(噁唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[980]；

N-(6-(噁唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺[981]；

(R)-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)-N-(6-(噁唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[982]；

2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(6-(噁唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[983]；

N-(6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺[984]；

N-(6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺[985]；

3,3-二氟-N-(6-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)异喹啉-3-基)环丁烷-1-甲酰胺[986]；

(R)-N-(6-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)异喹啉-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺[987]；

(R)-N-(6-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)异喹啉-3-基)哌啶-3-甲酰胺[988]；

1-甲基-N-(6-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[989]；

N-(6-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)异喹啉-3-基)-1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-甲酰胺[990]；

1-苯甲酰基-N-(6-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[991]；

N-(6-(2-甲基噻唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺[993]；

N-(6-(2-甲基噻唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-吗啉基乙酰胺[994]；

2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(6-(2-甲基噻唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[995]；

2-((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(6-(2-甲基噻唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[996]；

N-(6-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)异喹啉-3-基)-1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-甲酰胺[997]；

N-(6-(5-(2-氟乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)异喹啉-3-基)-1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-甲酰胺[998]；

N-(6-(5-(2-氟乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)异喹啉-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺[999]；和

2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-N-(6-(5-(2-氟乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[1000]；或它们药学上可接受的盐。

24.如权利要求1所述的化合物，其中，式I的化合物选自下组：

顺式-4-甲氧基-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺[1001]；

(R)-N-(6-(5-(2-氟乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)异喹啉-3-基)-1-异丁基哌啶-3-甲酰胺[1002]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-甲酰胺[1003]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(吡嗪-2-基甲基)哌啶-4-甲酰胺[1004]；

1-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[1005]；

1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[1006]；

反式-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-(6-(噁唑-5-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺[1007]；

2-异丙氧基-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[1008]；

3-异丙氧基-N-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)丙酰胺[1009]；

2-(4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯[1010]；

2-(4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)乙酸[1011]；

2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[1012]；

N-(7-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[1013]；

N-(6-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺[1014]；

N-(7-氟-6-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺[1015]；

N-(8-氟-6-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺[1016]；

反式-4-(二甲基氨基)-N-(6-(2-甲基噁唑-5-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺[1017]；

反式-4-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-N-(6-(2-甲基噁唑-5-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺[1018]；

N-(6-(2-甲基噁唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺[1019]；

1-异丁基-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[1020]；

4-氟-1-异丁基-N-(6-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[1021]；

N-(6-(5-(2-氟乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[1022]；

4-氟-N-(6-(5-(2-氟乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)异喹啉-3-基)-1-异丁基哌啶-4-甲酰胺[1023]；

N-(6-(5-(2-氟乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)异喹啉-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺[1024]；

(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯[1025]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)丁-2-炔酰胺[1026]；

N-(7-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺[1027]；

N-(6-(2-甲基噁唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺[1028]；

2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[1029]；

(R)-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)-N-(6-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[1030]；

2-(环丁基(甲基)氨基)-N-(6-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[1031]；

反式-4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氨基甲酰基)环己烷-1-羧酸[1032]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺-2,2-d2[1033]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-3-吗啉基丙酰胺[1034]；

反式-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-3-吗啉基环丁烷-1-甲酰胺[1035]；

1-(1-异丁基哌啶-4-基)-3-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)脲[1036]；

1-甲基-3-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲[1037]；

1-异丁基-N-(6-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[1038]；

1-异丁基-N-(6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[1039]；

N-(6-(2-(甲基氨基)噻唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[1040]；

1-甲基-N-(6-(2-(甲基氨基)噻唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[1041]；

N-(6-(2-(二甲基氨基)噻唑-5-基)异喹啉-3-基)奎宁环-4-甲酰胺[1042]；

N-(6-(2-(二甲基氨基)噻唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺[1043]；

N-(6-(2-(二甲基氨基)噻唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(4-氟哌啶-1-基)乙酰胺[1044]；

N-(6-(2-(二甲基氨基)噻唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺[1045]；

N-(6-(2-(二乙基氨基)噻唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺[1046]；

N-(6-(2-(二乙基氨基)噻唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(4-氟哌啶-1-基)乙酰胺[1047]；

N-(6-(2-(二乙基氨基)噻唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺[1048]；

N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)-2-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)乙酰胺[1049]；

N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺-2,2-d2[1050]；

N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)-2-吗啉基乙酰胺-2,2-d2[1051]；

N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)-2-(吗啉基-d8)乙酰胺[1052]；

N-(7-氟-6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)-2-吗啉基乙酰胺[1053]；

N-(6-(5-(二甲基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[1054]；

N-(6-(5-(二甲基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺[1055]；

N-(6-(5-(二甲基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)奎宁环-4-甲酰胺[1056]；

1-(2,2-二氟丙基)-N-(6-(噁唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[1057]；

1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-N-(6-(噁唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[1058]；

4-甲基-N-(6-(2-甲基噁唑-5-基)异喹啉-3-基)哌嗪-1-甲酰胺[1059]；

反式-N-(6-(2-甲基噁唑-5-基)异喹啉-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁烷-1-甲酰胺[1060]；

反式-N-(6-(2-甲基噁唑-5-基)异喹啉-3-基)-3-吗啉基环丁烷-1-甲酰胺[1061]；

反式-N-(6-(2-甲基噁唑-5-基)异喹啉-3-基)-3-(吗啉基甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺[1062]；

反式-N-(6-(2-甲基噁唑-5-基)异喹啉-3-基)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺[1063]；

反式-N-(6-(2-甲基噁唑-5-基)异喹啉-3-基)-4-吗啉基环己烷-1-甲酰胺[1064]；

反式-N-(6-(2-甲基噁唑-5-基)异喹啉-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己烷-1-甲酰胺[1065]；

(S)-N-(6-(2-甲基噁唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙酰胺[1066]；

N-(6-(2-甲基噁唑-5-基)异喹啉-3-基)-2-吗啉基乙酰胺[1067]；

N-(6-(2-甲基噁唑-5-基)异喹啉-3-基)-3-吗啉基丙酰胺[1068]；

N-(6-(2-甲基噁唑-5-基)异喹啉-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺[1069]；

1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-(6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[1070]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)奎宁环-4-甲酰胺[1071]；

1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异喹啉-3-基) 哌啶-4-甲酰胺[1072]；

N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)异喹啉-3-基)-4-氟-1-异丁基哌啶-4-甲酰胺[1073]；

N-(6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)异喹啉-3-基)-4-氟-1-异丁基哌啶-4-甲酰胺[1074]；

N-(6-(5-(二甲基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[1075]；

N-(6-(5-(二甲基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基)异喹啉-3-基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺[1076]；

2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[1077]；

2-(4-羟基哌啶-1-基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[1078]；

1-异丁基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氮杂环庚烷-4-甲酰胺[1079]；

1-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氮杂环庚烷-4-甲酰胺[1080]；

顺式-4-(二甲基氨基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺[1081]；

顺式-4-(二甲基氨基)-N-(6-(2-甲基噁唑-5-基)异喹啉-3-基)环己烷-1-甲酰胺[1082]；

3-(羟甲基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺[1083]；

反式-4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氨基甲酰基)环己烷-1-羧酸甲酯[1084]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基-1-d)哌啶-4-甲酰胺[1085]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(2-(甲基-d₃)丙基-1,1,2,3,3,3-d₆)哌啶-4-甲酰胺[1086]；

1-异丁基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基-1-d)哌啶-4-甲酰胺[1087]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺[1088]；

N-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异喹啉-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺-2,2-d₂[1089]；

1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲[1090]；

反式-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)环己烷-1-甲酰胺[1091]；和

1-异丁基-N-(6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[1092]；

N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基-1-d)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺[1093]；或它们药学上可接受的盐。

25.具有选自以下结构的化合物：

2-(吡咯烷-1-基)-N-(6-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)乙酰胺[287]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(二乙基氨基)乙酰胺[605]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(环丁基(甲基)氨基)乙酰胺[606]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酰胺[609]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺[610]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(2-氟乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺[611]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺[612]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺[613]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-氟环己烷-1-甲酰胺[614]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺[615]；

反式-N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)环己烷-1-甲酰胺[617]；

反式-N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-4-甲酰基环己烷-1-甲酰胺[618]；

反式-N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-4-(羟甲基)环己烷-1-甲酰胺[619]；

反式-N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-4-吗啉基环己烷-1-甲酰胺[620]；

反式-N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-4-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)环己烷-1-甲酰胺[621]；

反式-N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环己烷-1-甲酰胺[622]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[623]；

(R)-N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺[624]；

(R)-N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)四氢呋喃-2-甲酰胺[625]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[626]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺[627]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺[628]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-4-氟-1-甲基哌啶-4-甲酰胺[629]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-乙基-4-氟哌啶-4-甲酰胺[630]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(2-氟乙基)哌啶-4-甲酰胺[631]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-4-氟-1-(2-氟乙基)哌啶-4-甲酰胺[632]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-甲酰胺[633]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(2-羟乙基)哌啶-4-甲酰胺[634]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-甲酰胺[635]；

2-(4-((6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)乙酸甲酯[636]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-异丙基哌啶-4-甲酰胺[637]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-环丙基哌啶-4-甲酰胺[638]；

(R)-N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(2-氟丙基)哌啶-4-甲酰胺[639]；

(S)-N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(2-氟丙基)哌啶-4-甲酰胺[640]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(2,2-二氟丙基)哌啶-4-甲酰胺[641]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-甲酰胺[642]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-异丁基哌啶-4-甲酰胺[643]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-4-氟-1-异丁基哌啶-4-甲酰胺[644]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-甲酰胺[645]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-甲酰胺[646]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-甲酰胺[647]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺[648]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-新戊基哌啶-4-甲酰胺[649]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺[650]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰基)哌啶-4-甲酰胺[651]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-苯甲酰基哌啶-4-甲酰胺[652]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1'-甲基-[1,4'-联哌啶]-4-甲酰胺[653]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-甲酰胺[654]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(噁唑-2-基甲基)哌啶-4-甲酰胺[655]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-甲酰胺[656]；

(S)-N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)哌啶-3-甲酰胺[657]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-异丁基哌啶-3-甲酰胺[658]；

(R)-N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-异丁基哌啶-3-甲酰胺[659]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺[661]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺[662]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺[663]；

(S)-N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙酰胺[664]；

(R)-N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙酰胺[665]；

(R)-N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺[666]；

(S)-N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺[667]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙酰胺[668]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)乙酰胺[669]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺[670]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(4-氟哌啶-1-基)乙酰胺[671]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)乙酰胺[672]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(4-(二氟甲基)哌啶-1-基)乙酰胺[673]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)乙酰胺[674]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)乙酰胺[675]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(哌啶-1-基)丙酰胺[676]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺[677]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酰胺[678]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基)乙酰胺[679]；

(S)-N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)乙酰胺[680]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙酰胺[681]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(4-环丙基哌嗪-1-基)乙酰胺[682]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-吗啉基乙酰胺[683]；

(R)-N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(3-甲基吗啉基)乙酰胺[684]；

(S)-N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(3-甲基吗啉基)乙酰胺[685]；

(S)-N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(2-甲基吗啉基)乙酰胺[686]；

(S)-N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-吗啉基丙酰胺[687]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(吗啉-2-基)乙酰胺[688]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(4-甲基吗啉-2-基)乙酰胺[689]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰胺[690]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)乙酰胺[691]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)乙酰胺[692]；

N-(6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙酰胺[693]。

26.如权利要求1和15中任一项所述的化合物，其中，所述式I的化合物是：

或其药学上可接受的盐。

27.如权利要求1和16中任一项所述的化合物，其中，所述式I的化合物是：

或其药学上可接受的盐。

28.如权利要求1和16中任一项所述的化合物，其中，所述式I的化合物是：

或其药学上可接受的盐。

29.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。

30.如权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患者的病症或疾病的药物组合物中的应用。

31.如权利要求30所述的应用，其中，所述病症或疾病选自：慢性炎症，糖尿病，癌症，骨/骨质疏松性骨折，骨或软骨疾病，神经病症，肺病和纤维化疾病。

32.如权利要求30所述的应用，其中，所述病症或疾病是癌症。

33.如权利要求30所述的应用，其中，所述病症或疾病是肺纤维化。

34.如权利要求30所述的应用，其中，所述病症或疾病是特发性肺纤维化(IPF)。

35.如权利要求30所述的应用，所述病症或疾病是纤维化疾病。

36.如权利要求30所述的应用，其中，所述病症或疾病是退行性椎间盘疾病。

37.如权利要求30所述的应用，其中，所述病症或疾病是骨关节炎。

38.如权利要求30所述的应用，其中，所述病症或疾病是神经病症。

39.如权利要求31所述的应用，其中，所述癌症选自：骨瘤，血管瘤，黄瘤，脑膜瘤，脑膜肉瘤，和胶质瘤病，星形细胞瘤，成神经管细胞瘤，神经胶质瘤，室管膜瘤，生殖细胞瘤，松果体瘤，多形性胶质母细胞瘤，少突神经胶质瘤，少突胶质细胞瘤，神经鞘瘤，视网膜母细胞瘤，和先天性肿瘤，神经纤维瘤，脑膜瘤，神经胶质瘤和肉瘤。

40.如权利要求38所述的应用，其中，所述病症或疾病是神经病症，其中所述神经病症选自：额颞叶痴呆，路易体痴呆，朊病毒病，多发性系统萎缩，包涵体肌炎，退行性肌病，糖尿病神经病变，内分泌神经病，和恰克-马利-杜斯氏病(Charcot-Marie-Tooth)。

41.如权利要求38所述的应用，其中，所述病症或疾病选自：阿尔茨海默氏病，肌萎缩侧索硬化症，唐氏综合症，额颞叶痴呆，额颞叶痴呆合并帕金森综合征-17，行为变异性额颞叶痴呆，额颞叶痴呆患者运动神经元病，皮质基底节变性，进行性核上性麻痹，原发性进行性失语症，朊病毒病，球状胶质细胞病，1型肌强直性营养不良，2型肌强直性营养不良，关岛复合体，嗜银颗粒病，癫痫性痴呆，脑炎后帕金森病，路易体痴呆，帕金森病，皮克病，自闭症，痴呆，癫痫，亨廷顿舞蹈病，多发性硬化症，慢性创伤性脑病，创伤性脑损伤和中风。

42.如权利要求41所述的应用，其中，所述病症或疾病是阿尔茨海默氏病。

43.如据权利要求38所述的应用，其中，所述病症或疾病是与tau蛋白，淀粉样蛋白，α-突触核蛋白，43KDa的Tar DNA结合蛋白(TDP-43)，朊病毒蛋白PrP相关或融合在肉瘤(FUS)病理学中的神经病症。

44.如权利要求35所述的应用，其中，所述病症或疾病是纤维化疾病，所述纤维化疾病选自：皮肤纤维化；硬皮病；进行性全身性纤维化；肺纤维化；肌纤维化；肾纤维化；肾小球硬化；肥厚性瘢痕形成；子宫纤维化；肾纤维化；肝硬化，肝纤维化；粘连；慢性阻塞性肺病；心肌梗死后纤维化；肺纤维化；伴有弥漫性/间质性肺病的纤维化和瘢痕；中枢神经系统纤维化；伴有增生性玻璃体视网膜病变的纤维化；再狭窄；和放射性纤维化。

45.如权利要求30所述的应用，其中，所述化合物抑制DYRK1A。

46.如权利要求30所述的应用，其中，所述化合物抑制GSK3β。

47.如权利要求30所述的应用，其中，所述化合物抑制DYRK1A和GSK3β。