CN112020501A - 5-杂芳基取代的吲唑-3-基甲酰胺类及其制备和用途 - Google Patents

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Abstract

公开了用于治疗各种疾病和病状的吲唑化合物。更特别地，本公开涉及吲唑化合物或其类似物在疾病治疗中的用途，所述疾病表征为Wnt途径信号传导的激活(例如，肌腱病，皮炎，银屑病，硬斑病，鱼鳞病，雷诺综合症，毛囊角化过度病，硬皮病，癌症，异常细胞增殖，血管生成，阿尔茨海默病，肺部疾病，纤维化疾病和骨关节炎)，由Wnt途径信号传导介导的细胞事件的调节，以及与DYRK1A过度表达相关的神经系统病症/紊乱/疾病。

Description

5-杂芳基取代的吲唑-3-基甲酰胺类及其制备和用途
相关申请
本申请要求2018年2月23日提交的美国临时申请第62/634,656号的权益，该申请通过引用全文纳入本文。
背景技术
技术领域
本公开涉及Wnt途径中一种或多种蛋白质的抑制剂，包括一种或多种Wnt蛋白质的抑制剂，以及包含该抑制剂的组合物。更特别地，本公开涉及吲唑化合物或其盐或类似物在疾病治疗中的用途，所述疾病表征为Wnt途径信号传导的激活(例如，肌腱病，皮炎，银屑病，硬斑病，鱼鳞病，雷诺综合症，毛囊角化过度病，硬皮病，癌症，异常细胞增殖，血管生成，阿尔茨海默病，肺部疾病，纤维化疾病，软骨缺损和骨关节炎；和/或用于促进伤口愈合)，由Wnt途径信号传导介导的细胞事件的调节，以及由于Wnt途径和/或一种或多种Wnt信号传导成分的突变或失调而导致的遗传疾病和神经系统病症/紊乱/疾病。还提供了治疗Wnt相关疾病状态以及与DYRK1A过表达有关的神经系统病症/紊乱/疾病的方法。
背景
Wnt生长因子家族包括在小鼠中鉴定到的超过10种基因以及在人中鉴定到的至少19种基因。Wnt信号传导分子家族成员介导无脊椎动物和脊椎动物发育期间的许多短程和远程模式化过程。已知Wnt信号传导途径在调节生长和分化的诱导相互作用中起作用，还可能在胚胎后组织完整性的内稳态维持中起作用。Wnt使胞质β-连环蛋白稳定，其刺激包括c-myc、c jun、fra-l和细胞周期蛋白Dl在内的基因的表达。此外，Wnt信号传导的错误调节可能导致发育缺陷，并且涉及几种人类癌症的发生。Wnt途径还涉及越来越多的成人组织中的干细胞或祖细胞的维持，所述组织包括皮肤、血液、肠、前列腺、肌肉和神经系统。
在西方国家，超过85％的所有散发病例中，Wnt途径的病理性激活被认为是导致结直肠癌的最初事件。对于肝细胞癌，乳腺癌，卵巢癌，胰腺癌，黑色素瘤，间皮瘤，淋巴瘤和白血病，也已经广泛报道了Wnt途径的激活。除癌症外，Wnt途径抑制剂还可用于干细胞研究或用于治疗任何以异常Wnt激活为特征的疾病，例如糖尿病性视网膜病变，肺纤维化，类风湿性关节炎，硬皮病，以及霉菌和病毒感染，以及骨和软骨疾病。因此，其是该领域非常感兴趣的治疗靶标。
除癌症外，由于Wnt信号传导组分的突变，存在许多遗传疾病病例。所述许多疾病的一些例子是阿尔茨海默病[Proc.Natl.Acad.Sci.U S A(2007),104(22),9434-9]，骨关节炎，结肠息肉病[Science(1991),253(5020),665-669]，骨密度和眼脉管缺陷(骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征，OPPG)[N.Engl.J.Med.(2002),346(20),1513-21]，家族性渗出性玻璃体视网膜病变[Hum.Mutat.(2005),26(2),104-12]，视网膜血管发生[Nat.Genet.(2002),32(2),326-30]，早期冠心病[Science(2007),315(5816),1278-82]，先天性四肢切断综合征[Am.J.Hum.Genet.(2004),74(3),558-63]，副中肾管退化和男性化[Engl.J.Med.(2004),351(8),792-8]，SERKAL综合征[Am.J.Hum.Genet.(2008),82(1),39-47]，2型糖尿病[Am.J.Hum.Genet.(2004),75(5),832-43；N.Engl.J.Med.(2006),355(3),241-50]，富尔曼(Fuhrmann)综合征[Am.J.Hum.Genet.(2006),79(2),402-8]，AARRS(Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel)短肢综合征[Am.J.Hum.Genet.(2006),79(2),402-8]，牙-甲-皮肤发育异常[Am.J.Hum.Genet.(2007),81(4),821-8]，肥胖症[Diabetologia(2006),49(4),678-84]，裂手/足畸形[Hum.Mol.Genet.(2008),17(17),2644-53]，尾侧重复综合征[Am.J.Hum.Genet.(2006),79(1),155-62]，先天性缺牙[Am.J.Hum.Genet.(2004),74(5),1043-50]，维尔姆斯瘤[Science(2007),315(5812),642-5]，骨骼发育异常[Nat.Genet.(2009),41(1),95-100]，灶性皮肤发育不全[Nat.Genet.(2007),39(7),836-8]，常染色体隐性甲缺如[Nat.Genet.(2006),38(11),1245-7]，神经管缺陷[N.Engl.J.Med.(2007),356(14),1432-7]，α-地中海贫血(ATRX)综合征[The Journal of Neuroscience(2008),28(47),12570–12580]，脆性X综合征[PLoS Genetics(2010),6(4),e1000898]，ICF综合征，安琪曼(Angelman)综合征[Brain Research Bulletin(2002),57(1),109-119]，帕-魏二氏综合征[Journal of Neuroscience(2006),26(20),5383-5392]，贝-威二氏综合征[Pediatric and Developmental Pathology(200+3),6(4),299-306]和Rett综合征。
通过Wnt信号传导途径调节细胞信号传导对于神经元回路的形成是至关重要的。Wnt途径在神经组织以及轴突寻路、树突发育和突触组装中进行调制。通过不同的受体，Wnt途径激活和/或调节各种信号传导途径以及导致细胞骨架的局部改变或涉及核功能的全体细胞改变的其他过程。近来，形成和细化神经元连接所必需的神经元活性与Wnt信号传导之间的联系。事实上，神经元活性调节各种Wnt蛋白的释放及其受体的定位。Wnt途径介导神经元活性或经历诱导的突触结构改变。证据表明Wnt信号传导功能异常可导致神经障碍[Brain Research Reviews(2000),33(1),1–12；Oncogene(2006)25(57),7545-7553；Molecular Neurodegeneration(2008),3,9；Neurobiology of Disease(2010),38(2),148–153；Journal of Neurodevelopmental Disorders(2011),3(2),162–174和ColdSpring Harbor Perspectives in Biology February(2012),4(2)]。
肌腱病是肌腱的慢性病症或损伤，其通常由肌腱的逐渐磨损和撕裂(例如过度使用或衰老)引起，并导致肌腱变性、弱化、撕裂和疼痛。倾向于在工作、运动或日常活动中多次重复运动的个体往往更容易患上肌腱病。肌腱病通常会在受影响的区域引起疼痛，僵硬和力量减退。
皮肤病是许多人常见的疾病。一些最常见的是皮炎(也称为湿疹)和银屑病。皮炎和银屑病都会对对象造成严重的身体和/或心理痛苦，无论身体发生这些情况的位置如何。
双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1A是人类中由DYRK1A基因编码的酶。DYRK1A是双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶(DYRK)家族的成员。DYRK1A含有核靶向信号序列，蛋白激酶结构域，亮氨酸拉链基序和高度保守的13-连续组氨酸重复序列。它催化其对丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸残基的自身磷酸化。它可能在调节细胞增殖的信号途径中发挥重要作用，并可能参与大脑发育。DYRK1A定位于21号染色体的唐氏综合症临界区，并被认为是用于学习与唐氏综合症相关的缺陷的候选基因。DYRK1A也在成年大脑神经元中表达，表明DYRK1A可能在成熟的中枢神经系统中起作用。因此，一些证据表明DYRK1A的一些突触功能。例如，已发现DYRK1A磷酸化并调节内吞蛋白复合物机器的几种组分的相互作用(发动蛋白1(Dynamin1)，两性蛋白(Amphiphysin)和突触蛋白(Synaptojanin))，表明在突触小泡再循环中的作用。此外，发现DYRK1A中的多态性(SNP)与单核细胞衍生的巨噬细胞中的HIV-1复制相关，并且在两个独立的HIV-1感染个体群中与AIDS发展相关。
发明内容
本公开提供了方法和试剂，包括使细胞接触足够量的试剂(例如吲唑化合物)以拮抗Wnt活性，例如，逆转或控制异常生长状态或纠正因Wnt信号传导组分突变所致的遗传疾病。
本公开内容的特征在于一种或多种吲唑-3-甲酰胺化合物或其盐或类似物在治疗一种或多种疾病或病症和/或促进伤口愈合中的用途，所述疾病或病症独立地选自：肌腱病，皮炎，银屑病，硬斑病，鱼鳞病，雷诺氏综合征和毛囊角化过度病(Darier’s disease)。方法包括给予对象(例如，有需要的对象)治疗有效量的一种或多种本文任何地方所述的吲唑-3-甲酰胺化合物或其盐或类似物。
本公开还提供了方法和试剂，包括使细胞与足够量的试剂，如吲唑化合物接触以拮抗DYRK1A活性，例如i)使产前和出生后早期脑发育正常化；ii)改善青年和成年期的认知功能；和/或iii)减弱阿尔茨海默氏型神经变性。
本文公开的一些实施方式包括含吲唑核的Wnt和/或DYRK1A抑制剂。本文公开的其它实施方式包括使用这些化合物的药物组合物和治疗方法。
本文公开的一个实施方式包括具有式I结构的化合物：
Figure BDA0002735195120000041
Figure BDA0002735195120000051
以及其前药和其药学上可接受的盐。
在式(I)的一些实施方式中：
R1、R2和R4独立地选自H和卤素；
R3选自下组：
Figure BDA0002735195120000052
其中，R6-R25各自独立地是文中任何地方定义的取代基或者是将R3连接到吲唑环的单键；其中R6-R9(当存在时)中仅一个是键，R10-R13(当存在时)中仅一个是键，R14-R16(当存在时)中仅一个是键，R17-R19(当存在时)中仅一个是键，R20-R22中仅一个是键，以及R23-R25(当存在时)中仅一个是键；为了清楚起见，连接到R6、R10、R14或R17的氮原子中的任何一个可以用作R3与吲唑环的连接点；同样，连接到R7、R8、R9、R11、R12、R13、R15、R16、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25的碳原子中的任何一个可以用作R3与吲唑环的连接点；因此：
当与R6连接的氮原子用作R3与吲唑环的连接点时，R6是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R7连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R7是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R8连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R8是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R9连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R9是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R10连接的氮原子用作R3与吲唑环的连接点时，R10是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R11连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R11是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R12连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R12是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R13连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R13是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R14连接的氮原子用作R3与吲唑环的连接点时，R14是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R15连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R15是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R16连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R16是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R17连接的氮用作R3与吲唑环的连接点时，R17是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R18连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R18是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R19连接的碳原子反而与吲唑环连接时，R19是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R20连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R20是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R21连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R21是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R22连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R22是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R23连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R23是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R24连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R24是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R25连接的碳用作R3与吲唑环的连接点时，R25是将R3与吲唑环连接的单键；
R5选自下组：未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，被1-4个R26取代的–杂芳基，任选地被1-10个R27取代的单环–(C1-4亚烷基)p杂环基，任选地被1-10个R27取代的螺环-杂环基，任选地被1-12个R28取代的–(C1-4亚烷基)p碳环基，以及任选地被1-5个R29取代的–芳基；其中各–(C1-4亚烷基)独立地任选被本文任何地方所定义的取代基取代；
R6独立地选自下组：H，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，任选地被1-10个R30取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基，以及任选地被1-12个R31取代的–碳环基；其中–(C1-4亚烷基)任选地被本文任何地方所定义的取代基取代；
R7、R8和R9独立地选自下组：H，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，–(C1-4亚烷基)pOH，以及任选地被1-10个R27取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基；其中各–(C1-4亚烷基)独立地任选被本文任何地方所定义的取代基取代；
或者，R6和R7，R7和R8或R8和R9中的一对一起形成选自下组的环：任选地被1-10个R32取代的–杂环基，和任选地被1-12个R33取代的–碳环基；
R10独立地选自下组：H，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，任选地被1-10个R30取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基，以及任选地被1-12个R31取代的–碳环基；其中–(C1-4亚烷基)任选地被本文任何地方所定义的取代基取代；
R11、R12和R13独立地选自下组：H、卤素、未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)和未取代的–(C1-9卤代烷基)；
或者，R10和R11，R11和R12或R13和R10中的一对一起形成选自下组的环：任选地被1-10个R32取代的–杂环基，和任选地被1-12个R33取代的–碳环基；
R14独立地选自下组：H，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，任选地被1-10个R30取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基，以及任选地被1-12个R31取代的–碳环基；其中–(C1-4亚烷基)任选地被本文任何地方所定义的取代基取代；
R15和R16独立地选自下组：H、卤素、未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)和未取代的–(C1-9卤代烷基)；
或者，R14和R15或R16和R14中的一对一起形成任选地被1-10个R32取代的杂环基；
R17独立地选自下组：H，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，任选地被1-10个R30取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基，以及任选地被1-12个R31取代的–碳环基；其中–(C1-4亚烷基)任选地被本文任何地方所定义的取代基取代；
R18和R19独立地选自下组：H、卤素、未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)和未取代的–(C1-9卤代烷基)；
或者，R18和R19一起形成选自下组的环：任选地被1-10个R32取代的–杂环基，和任选地被1-12个R33取代的–碳环基；
R20、R21和R22独立地选自下组：H、卤素、未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)和未取代的–(C1-9卤代烷基)；
或者，R20和R21或R21和R22中的一对一起形成选自下组的环：任选地被1-10个R32取代的–杂环基，和任选地被1-12个R33取代的–碳环基；
R23、R24和R25独立地选自下组：H、卤素、未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)和未取代的–(C1-9卤代烷基)；
或者，R23和R24一起形成选自下组的环：任选地被1-10个R32取代的–杂环基，和任选地被1-12个R33取代的–碳环基；
各R26独立地选自下组：卤素，–OR34，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，–C(C＝O)N(R41)2，任选地被1-10个R35取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基，和任选地被1-10个R36取代的–O(C1-4亚烷基)p杂环基；其中各–(C1-4亚烷基)独立地任选被本文任何地方所定义的取代基取代；
各R27独立地选自下组：卤素、未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，任选地被1-12个R28取代的–碳环基，和任选地被1-5个R46取代的–芳基；
各R28独立地选自下组：卤素，–OR38，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，和任选地被1-10个R37取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基；其中–(C1-4亚烷基)任选地被本文任何地方所定义的取代基取代；
各R29独立地选自下组：卤素，–OR38，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，任选地被1-10个R39取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基，任选地被1-10个R40取代的–NH杂环基，以及任选地被1-10个R40取代的–O(C1-4亚烷基)p杂环基；其中–(C1-4亚烷基)任选地被本文任何地方所定义的取代基取代；
各R30独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R31独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R32独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R33独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R34独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)和未取代的–(C1-4卤代烷基)；
各R35独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R36独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R37独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R38独立地选自下组：H，未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)和未取代的–(C1-4卤代烷基)；
各R39独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R40独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R41独立地选自下组：H和–(C1-9烷基)；各R46独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各X是O或S；
各p独立地是0或1；并且，
前提是式I不是选自以下的结构：
Figure BDA0002735195120000101
在式(I)的一些实施方式中：
R1、R2和R4独立地选自H和卤素；
R3选自下组：
Figure BDA0002735195120000102
其中，R6-R25各自独立地是文中任何地方定义的取代基或者是将R3连接到吲唑环的单键；其中R6-R9(当存在时)中仅一个是键，R10-R13(当存在时)中仅一个是键，R14-R16(当存在时)中仅一个是键，R17-R19(当存在时)中仅一个是键，R20-R22中仅一个是键，以及R23-R25(当存在时)中仅一个是键；为了清楚起见，连接到R6、R10、R14或R17的氮原子中的任何一个可以用作R3与吲唑环的连接点；同样，连接到R7、R8、R9、R11、R12、R13、R15、R16、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25的碳原子中的任何一个可以用作R3与吲唑环的连接点；因此：
当与R6连接的氮原子用作R3与吲唑环的连接点时，R6是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R7连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R7是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R8连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R8是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R9连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R9是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R10连接的氮原子用作R3与吲唑环的连接点时，R10是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R11连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R11是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R12连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R12是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R13连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R13是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R14连接的氮原子用作R3与吲唑环的连接点时，R14是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R15连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R15是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R16连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R16是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R17连接的氮用作R3与吲唑环的连接点时，R17是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R18连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R18是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R19连接的碳原子反而与吲唑环连接时，R19是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R20连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R20是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R21连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R21是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R22连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R22是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R23连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R23是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R24连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R24是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R25连接的碳用作R3与吲唑环的连接点时，R25是将R3与吲唑环连接的单键；
R5选自下组：未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，被1-4个R26取代的–杂芳基，任选地被1-10个R27取代的单环–(C1-4亚烷基)p杂环基，任选地被1-10个R27取代的螺环–杂环基，任选地被1-12个R28取代的–(C1-4亚烷基)p碳环基，以及任选地被1-5个R29取代的–芳基；其中各–(C1-4亚烷基)独立地任选被本文任何地方所定义的取代基取代；
R6独立地选自下组：H，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，任选地被1-10个R30取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基，以及任选地被1-12个R31取代的–碳环基；其中–(C1-4亚烷基)任选地被本文任何地方所定义的取代基取代；
R7、R8和R9独立地选自下组：H，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，–(C1-4亚烷基)pOH，以及任选地被1-10个R27取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基；其中各–(C1-4亚烷基)独立地任选被本文任何地方所定义的取代基取代；
或者，R6和R7，R7和R8或R8和R9中的一对一起形成选自下组的环：任选地被1-10个R32取代的–杂环基，和任选地被1-12个R33取代的–碳环基；
R10独立地选自下组：H，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，任选地被1-10个R30取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基，以及任选地被1-12个R31取代的–碳环基；其中–(C1-4亚烷基)任选地被本文任何地方所定义的取代基取代；
R11、R12和R13独立地选自下组：H、卤素、未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)和未取代的–(C1-9卤代烷基)；
或者，R10和R11，R11和R12或R13和R10中的一对一起形成选自下组的环：任选地被1-10个R32取代的–杂环基，和任选地被1-12个R33取代的–碳环基；
R14独立地选自下组：H，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，任选地被1-10个R30取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基，以及任选地被1-12个R31取代的–碳环基；其中–(C1-4亚烷基)任选地被本文任何地方所定义的取代基取代；
R15和R16独立地选自下组：H、卤素、未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)和未取代的–(C1-9卤代烷基)；
或者，R14和R15或R16和R14中的一对一起形成任选地被1-10个R32取代的杂环基；
R17独立地选自下组：H，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，任选地被1-10个R30取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基，以及任选地被1-12个R31取代的–碳环基；其中–(C1-4亚烷基)任选地被本文任何地方所定义的取代基取代；
R18和R19独立地选自下组：H、卤素、未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)和未取代的–(C1-9卤代烷基)；
或者，R18和R19一起形成选自下组的环：任选地被1-10个R32取代的–杂环基，和任选地被1-12个R33取代的–碳环基；
R20、R21和R22独立地选自下组：H、卤素、未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)和未取代的–(C1-9卤代烷基)；
或者，R20和R21或R21和R22中的一对一起形成选自下组的环：任选地被1-10个R32取代的–杂环基，和任选地被1-12个R33取代的–碳环基；
R23、R24和R25独立地选自下组：H、卤素、未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)和未取代的–(C1-9卤代烷基)；
或者，R23和R24一起形成选自下组的环：任选地被1-10个R32取代的–杂环基，和任选地被1-12个R33取代的–碳环基；
各R26独立地选自下组：卤素，–OR34，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，–C(C＝O)N(R41)2，任选地被1-10个R35取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基，和任选地被1-10个R36取代的–O(C1-4亚烷基)p杂环基；其中各–(C1-4亚烷基)独立地任选被本文任何地方所定义的取代基取代；
各R27独立地选自下组：卤素、未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，任选地被1-12个R28取代的–碳环基；
各R28独立地选自下组：卤素，–OR38，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，和任选地被1-10个R37取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基；其中–(C1-4亚烷基)任选地被本文任何地方所定义的取代基取代；
各R29独立地选自下组：卤素，–OR38，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，任选地被1-10个R39取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基，任选地被1-10个R40取代的–NH杂环基，以及任选地被1-10个R40取代的–O杂环基；其中–(C1-4亚烷基)任选地被本文任何地方所定义的取代基取代；
各R30独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R31独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R32独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R33独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R34独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)和未取代的–(C1-4卤代烷基)；
各R35独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R36独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R37独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R38独立地选自下组：H，未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)和未取代的–(C1-4卤代烷基)；
各R39独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R40独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R41独立地选自下组：H和–(C1-9烷基)；
各X是O或S；
各p独立地是0或1；并且，
前提是式I不是选自以下的结构：
Figure BDA0002735195120000151
在式(I)的另一个实施方式中：
R1、R2和R4独立地选自H和卤素；
R3是如本文任何地方所定义的任选取代的5元杂芳环，例如R3是任选地被1-4个R42取代的5元杂芳环；
R5选自下组：未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，被1-4个R26取代的–杂芳基，任选地被1-10个R27取代的单环–(C1-4亚烷基)p杂环基，任选地被1-10个R27取代的螺环–杂环基，任选地被1-12个R28取代的–(C1-4亚烷基)p碳环基，以及任选地被1-5个R29取代的–芳基；其中各–(C1-4亚烷基)独立地任选被本文任何地方所定义的取代基取代；
各R26独立地选自下组：卤素，–OR34，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，–C(C＝O)N(R41)2，任选地被1-10个R35取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基，和任选地被1-10个R36取代的–O(C1-4亚烷基)p杂环基；其中各–(C1-4亚烷基)独立地任选被本文任何地方所定义的取代基取代；
各R27独立地选自下组：卤素、未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，任选地被1-12个R28取代的–碳环基，和任选地被1-5个R46取代的–芳基；
各R28独立地选自下组：卤素，–OR38，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，和任选地被1-10个R37取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基；其中–(C1-4亚烷基)任选地被本文任何地方所定义的取代基取代；
各R29独立地选自下组：卤素，–OR38，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，任选地被1-10个R39取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基，任选地被1-10个R40取代的–NH杂环基，以及任选地被1-10个R40取代的–O(C1-4亚烷基)p杂环基；其中各–(C1-4亚烷基)独立地任选被本文任何地方所定义的取代基取代；
各R34独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)和未取代的–(C1-4卤代烷基)；
各R35独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R36独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R37独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R38独立地选自下组：H，未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)和未取代的–(C1-4卤代烷基)；
各R39独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R40独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R41独立地选自下组：H和–(C1-9烷基)；
各R42独立地选自下组：H，卤素，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，–(C1-4亚烷基)pOH，任选地被1-10个R43取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基，和任选地被1-12个R44取代的–碳环基；其中各–(C1-4亚烷基)独立地任选被本文任何地方所定义的取代基取代；
或者，两个相邻的R42基一起形成选自下组的环：任选地被1-10个R45取代的–杂环基，和任选地被1-12个R46取代的–碳环基；
各R43独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R44独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R45独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R46独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各p独立地是0或1；并且，
前提是式I不是选自以下的结构：
Figure BDA0002735195120000171
在式(I)的另一个实施方式中：
R1、R2和R4独立地选自H和卤素；
R3是如本文任何地方所定义的任选取代的5元杂芳环，例如R3是任选地被1-4个R42取代的5元杂芳环；
R5选自下组：未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，被1-4个R26取代的–杂芳基，任选地被1-10个R27取代的单环–(C1-4亚烷基)p杂环基，任选地被1-10个R27取代的螺环–杂环基，任选地被1-12个R28取代的–(C1-4亚烷基)p碳环基，以及任选地被1-5个R29取代的–芳基；其中各–(C1-4亚烷基)独立地任选被本文任何地方所定义的取代基取代；
各R26独立地选自下组：卤素，–OR34，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，–C(C＝O)N(R41)2，任选地被1-10个R35取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基，和任选地被1-10个R36取代的–O(C1-4亚烷基)p杂环基；其中各–(C1-4亚烷基)独立地任选被本文任何地方所定义的取代基取代；
各R27独立地选自下组：卤素、未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，和任选地被1-12个R28取代的–碳环基；
各R28独立地选自下组：卤素，–OR38，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，和任选地被1-10个R37取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基；其中–(C1-4亚烷基)任选地被本文任何地方所定义的取代基取代；
各R29独立地选自下组：卤素，–OR38，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，任选地被1-10个R39取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基，任选地被1-10个R40取代的–NH杂环基，以及任选地被1-10个R40取代的–O杂环基；其中各–(C1-4亚烷基)独立地任选被本文任何地方所定义的取代基取代；
各R34独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)和未取代的–(C1-4卤代烷基)；
各R35独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R36独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R37独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R38独立地选自下组：H，未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)和未取代的–(C1-4卤代烷基)；
各R39独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R40独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R41独立地选自下组：H和–(C1-9烷基)；
各R42独立地选自下组：H，卤素，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，–(C1-4亚烷基)pOH，任选地被1-10个R43取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基，和任选地被1-12个R44取代的–碳环基；其中各–(C1-4亚烷基)独立地任选被本文任何地方所定义的取代基取代；
或者，两个相邻的R42基一起形成选自下组的环：任选地被1-10个R45取代的–杂环基，和任选地被1-12个R46取代的–碳环基；
各R43独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R44独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R45独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R46独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各p独立地是0或1；并且，
前提是式I不是选自以下的结构：
Figure BDA0002735195120000191
一些实施方式包括给予通式(I)的化合物的立体异构体和药学上可接受的盐。
一些实施方式包括给予通式(I)的化合物的前药。
一些实施方式包括给予包含通式(I)的化合物的药物组合物或在药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的包含通式(I)的化合物的药物组合物。
本文公开的实施方式包括抑制Wnt途径的一个或多个成员(包括一种或多种Wnt蛋白)的方法，该方法包括向患有与异常Wnt信号传导有关的紊乱或疾病(如癌症)以及与异常血管生成、细胞增殖、细胞周期和Wnt信号传导组分突变相关联的其它疾病的患者给予式(I)的化合物。因此，本文提供的化合物和组合物可用于治疗癌症、减轻或抑制血管生成、减轻或抑制细胞增殖和纠正因Wnt信号传导组分突变所致的遗传病症。
本文公开的其他实施方式包括抑制DYRK1A的方法，该方法包括对患有以下疾病的患者进行给药：涉及DYRK1A过度表达的病症或疾病，例如阿尔茨海默病，肌萎缩侧索硬化症，唐氏综合症，颞叶痴呆伴帕金森病-17(FTDP-17)，路易体痴呆，帕金森病，皮克病，以及其他具有明显神经变性的疾病，如孤独症，痴呆，癫痫，亨廷顿病，多发性硬化症；与获得性脑损伤相关的疾病和病症，如慢性创伤性脑病，创伤性脑损伤，肿瘤和中风。
可利用本文提供的化合物和组合物治疗的疾病的非限制性例子包括：各种癌症、糖尿病性视网膜病、肺纤维化、类风湿性关节炎、脓毒血症、强直性脊柱炎、银屑病、硬皮病、霉菌和病毒感染、骨软骨发育不良、阿尔茨海默病、肺部疾病、骨/骨质疏松症(手腕，脊柱，肩部和臀部)骨折、关节软骨(软骨)缺陷、退行性颈椎间盘疾病(或椎间盘退变)、结肠息肉病、骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、视网膜血管发生、早期冠心病、先天性四肢切断综合征、副中肾管退化和男性化、SERKAL综合征、2型糖尿病、富尔曼(Fuhrmann)综合征、AARRS(Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel)短肢综合征、牙-甲-皮肤发育异常、肥胖症、裂手/足畸形、尾侧重复综合征、先天性缺牙、维尔姆斯瘤、骨骼发育异常、灶性皮肤发育不全、常染色体隐性甲沟炎、神经管缺陷、α地中海贫血(ATRX)综合征、脆性X综合征、ICF综合征、安琪曼(Angelman)综合征、帕-魏二氏综合征、贝-威二氏综合征、诺里病和Rett综合征。
本公开的一些实施方式包括制备式(I)的化合物的方法。
应理解，前面的一般性描述和下面的详细描述都只是示例性和解释性的，不对要求专利保护的本发明构成限制。
发明详述
本文提供了用于抑制Wnt途径的一个或多个成员(包括一种或多种Wnt蛋白)的组合物和方法。其他Wnt抑制剂及其使用方法公开于美国申请序列号13/614,296；14/019,229和14/664,517中，所有这些文献都通过引用整体并入本文。
本文提供了用于抑制DYRK1A的组合物和方法。其他DYRK1A抑制剂及其使用方法公开于美国申请序列号14/664,517，其全部内容通过引用并入本文。
本文提供的一些实施方式涉及一种治疗疾病的方法，该疾病包括但不限于：神经疾病或病症、癌症、慢性炎症、糖尿病性视网膜病、肺纤维化、类风湿性关节炎、脓毒血症、强直性脊柱炎、银屑病、硬皮病、霉菌和病毒感染、骨和软骨疾病、肺部疾病、骨关节炎、关节软骨(软骨)缺陷、退行性颈椎间盘疾病(或椎间盘退变)、结肠息肉病、骨密度和眼中脉管缺陷(骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征，OPPG)、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、视网膜血管发生、早期冠心病、先天性四肢切断综合征、副中肾管退化和男性化、SERKAL综合征、II型糖尿病、富尔曼(Fuhrmann)综合征、AARRS(Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel)短肢综合征、牙-甲-皮肤发育异常、肥胖症、裂手/足畸形、尾侧重复综合征、先天性缺牙、维尔姆斯瘤、骨骼发育异常、灶性皮肤发育不全、常染色体隐性甲缺如、神经管缺陷、α地中海贫血(ATRX)综合征、脆性X综合征、ICF综合征、安琪曼(Angelman)综合征、帕-魏二氏综合征、贝-威二氏综合征、诺里病和Rett综合征。
在一些实施方式中，可以使用本发明提供的化合物和组合物治疗的骨和软骨疾病的非限制性示例包括骨刺(骨赘)、颅缝早闭、骨化进行性纤维发育不良、纤维发育不良、骨巨细胞瘤、髋关节盂唇撕裂、半月板撕裂、骨关节炎、关节软骨(软骨)缺陷、退行性颈椎间盘疾病(或椎间盘退变)、剥脱性骨软骨炎、骨软骨瘤(骨肿瘤)、骨硬化病、复发性多软骨炎和萨尔特-哈里斯骨折(Salter-Harris fractures)。
在一些实施方式中，可用本文提供的化合物和组合物治疗的与tau蛋白、淀粉样蛋白或α-突触核蛋白病理学相关的神经疾病或病症的非限制性实例包括但不限于：阿尔茨海默病，肌萎缩侧索硬化症，唐氏综合症，颞叶痴呆伴帕金森病-17(FTDP-17)，路易体痴呆，帕金森病，皮克病，以及其他具有明显神经变性的疾病，如孤独症，痴呆，癫痫，亨廷顿病，多发性硬化症；与获得性脑损伤相关的疾病和病症，如慢性创伤性脑病，创伤性脑损伤，肿瘤和中风。
在一些实施方式中，可用本文提供的化合物和组合物治疗的涉及慢性炎症的疾病的非限制性实例包括：眼病，关节疼痛，关节炎(类风湿，骨质，银屑病痛风)，癌症(结肠，乳房，肺，胰腺和其他)，胃肠道疾病(溃疡性结肠炎和炎症性肠病)，肺部疾病(慢性阻塞性肺部疾病和哮喘)，过敏症，皮肤病(特应性皮炎和银屑病)，糖尿病，胰腺炎，肌腱炎，肝炎，心脏疾病，心肌炎，中风，狼疮和神经系统疾病，如多发性硬化症，帕金森氏症和痴呆症，包括阿尔茨海默病。
在一些实施方式中，可用本文提供的化合物和组合物治疗的癌症的非限制性实例包括：结肠癌，卵巢癌，胰腺癌，乳腺癌，肝癌，前列腺癌和血液癌。
在一些实施方式中，提供有效治疗动物(例如哺乳动物)中因Wnt途径或DYRK1A过度表达的病理性激活或突变所致疾病的药物组合物。该组合物包含药学上可接受的载体和本文所述的化合物。
定义
除非另外定义，否则，本文使用的所有技术和科学术语都具有本发明所属领域普通技术人员通常所理解的同样含义。所有专利、申请、公开申请和其它出版物通过引用全文纳入。在对本文中术语有多个定义的情况中，除非另有说明，以本节中的定义为准。
如本文所用，“烷基”是指仅含碳和氢的支链或直链化学基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基和新戊基。烷基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。在一些实施方式中，烷基包含1-9个碳原子(例如，1-6个碳原子、1-4个碳原子，或1-2个碳原子)。
如本文所用，“烯基”是指仅含有碳和氢且含有至少一个碳-碳双键的直链或支链化学基团，例如乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基等。在各种实施方式中，烯基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。通常，烯基包含2至9个碳原子(例如，2至6个碳原子，2至4个碳原子或2个碳原子)。
“环外双键”是指与环结构连接并因此在环结构之外的碳-碳双键。
如本文所用，“炔基”是指仅含有碳和氢且含有至少一个碳-碳三键的直链或支链化学基团，例如乙炔基，1-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基等。在各种实施方式中，炔基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。通常，炔基包含2至9个碳原子(例如，2至6个碳原子，2至4个碳原子或2个碳原子)。
如本文所用，“亚烷基”是指仅含有碳和氢的二价支链或直链化学基团，例如亚甲基，亚乙基，正亚丙基，异亚丙基，正亚丁基，异亚丁基，仲亚丁基，叔亚丁基，正亚戊基、异亚戊基、叔亚戊基和新亚戊基。亚烷基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。在一些实施方式中，亚烷基包括1至9个碳原子(例如，1至6个碳原子，1至4个碳原子或1至2个碳原子)。
如本文所用，“亚烯基”是指仅含有碳和氢且含有至少一个碳-碳双键的二价支链或直链化学基团，例如亚乙烯基，1-亚丙烯基，2-亚丙烯基，2-甲基-1-亚丙烯基，1-亚丁烯基，2-亚丁烯基等。在各种实施方式中，亚烯基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。通常，亚烯基包含2至9个碳原子(例如，2至6个碳原子，2至4个碳原子或2个碳原子)。
如本文所用，“亚炔基”是指仅含有碳和氢且含有至少一个碳-碳三键的二价支链或直链化学基团，例如亚乙炔基，1-亚丙炔基，1-亚丁炔基，2-亚丁炔基等。在各种实施方式中，亚炔基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。通常，亚炔基基团包含2至9个碳原子(例如，2至6个碳原子，2至4个碳原子或2个碳原子)。
如本文所用，“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中所述烷基如文中所述。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基和庚氧基，及其直链或支链的位置异构体。
如本文所用，“卤代烷氧基”是指卤代烷基-O-基团，其中卤代烷基如本文所述。示例性的卤代烷氧基包括氟代甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，及其直链或支链的位置异构体。
如本文所用，“碳环基”是指在环体系骨架中仅含有碳原子的环体系，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环己烯基。碳环基可包括多个稠合环。碳环基可具有任何饱和度，前提是环体系中没有环是芳族的。碳环基基团可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。在一些实施方式中，碳环基基团包含3至10个碳原子，例如3至6个碳原子。
如本文所用，“芳基”是指在环骨架上仅具有碳原子的单环、双环、三环或多环基团，其具有5-14个环原子，或者5、6、9或10个环原子；在环阵列中具有6、10或14个共享π电子；且该体系中的至少一个环是芳族的。芳基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。芳基的实例包括苯基，萘基，四氢萘基，2,3-二氢-1H-茚基等。在一些实施方式中，芳基是苯基。
如本文所用，“芳基亚烷基”是指芳基-亚烷基-基团，其中芳基和亚烷基部分如前所述。在一些实施方式中，芳基亚烷基含有C1-4亚烷基部分。示例性的芳基亚烷基包括苄基和2-苯乙基。
如本文所用，术语“杂芳基”是指单环、双环、三环或多环基团，其具有5-14个环原子，或者5、6、9或10个环原子；其在环阵列中具有6、10或14个共享π电子；且该体系中的至少一个环含有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子。杂芳基基团可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。杂芳基的实例包括：噻吩基、吡啶基、呋喃基、噁唑基、噁二唑基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、吡唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡喃基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻唑基苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噌啉基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、嘌呤基、噻吩并吡啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶、吡唑并[4,3-b]吡啶基、四唑基、色原烷(chromane)、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、2,3-二氢苯并呋喃、四氢喹啉、2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂环己二烯(oxathiine)、异吲哚啉等。在一些实施方式中，杂芳基选自：噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、异二氢吲哚基、吡喃基、吡嗪基、和嘧啶基。
如本文所用，“卤代”、“卤化物”或“卤素”是指氯、溴、氟或碘原子基。在一些实施方式中，卤代是氯代、溴代或氟代。例如，卤化物可以是氟代的。
如本文所用，"卤代烷基"是指烃取代基，其是被氯、溴、氟和/或碘原子中的一个或多个取代的直链或支链烷基、烯基或炔基。在一些实施方式中，卤代烷基是氟代烷基，其中一个或多个氢原子已经被氟取代。在一些实施方式中，卤代烷基的长度为1至约3个碳(例如，长度为1至约2个碳，或长度为1个碳)。术语"卤代亚烷基"是指卤代烷基的双自由基变体，而该双自由基可作为基团之间、其它原子之间或环与其它官能团之间的间隔物。
如本文所用，“杂环基”是指在环体系骨架中包含至少一个杂原子的非芳族环体系。杂环基可包括多个稠合环。杂环基可以是未取代的，或被一个或多个取代基取代。在一些实施方式中，杂环是5-7元的。在六元单环杂环中，杂原子选自O、N或S中的一个到三个，其中当杂环是五元环时，其可具有一个或两个选自O、N或S的杂原子。杂环基的实例包括：吖丙因基(azirinyl)、氮丙啶基、吖丁啶基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁基、1,4,2-二硫唑基(dithiazolyl)、二氢吡啶基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、噁嗪基、噻嗪基、亚硫酰基(thiinyl)、噻唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基、硫代吗啉基等。在一些实施方式中，杂环基选自吖丁啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、和四氢吡啶基。
如本文所用，“单环杂环基”是指在环体系骨架中包含至少一个杂原子的非芳族单环。杂环基可以是未取代的，或被一个或多个取代基取代。在一些实施方式中，杂环是5-7元的。在六元单环杂环中，杂原子选自O、N或S中的一个到三个，其中当杂环是五元环时，其可具有一个或两个选自O、N或S的杂原子。杂环基的实例包括：吖丙因基(azirinyl)、氮丙啶基、吖丁啶基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁基、1,4,2-二硫唑基(dithiazolyl)、二氢吡啶基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、噁嗪基、噻嗪基、亚硫酰基(thiinyl)、噻唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基、硫代吗啉基等。
如本文所用，“螺环杂环基”是指在环体系骨架中包含至少一个杂原子并且环仅通过一个原子连接的非芳族双环体系。螺环杂环基可以是未取代的，或被一个或多个取代基取代。在一些实施方式中，螺环杂环是5-11元的，其中杂原子选自O，N或S中的一个至五个。螺环杂环基的实例包括：2-氮杂螺[2.2]戊烷，4-氮杂螺[2.5]辛烷，1-氮杂螺[3.5]壬烷，2-氮杂螺[3.5]壬烷，2-氮杂螺[4.4]壬烷，6-氮杂螺[2.6]壬烷，1,7-二氮杂螺[4.5]癸烷，2,5-二氮杂螺[3.6]癸烷等。
术语“取代的”是指某部分具有替代分子的一个或多个非氢原子上的氢的取代基。应理解，“取代”或“用……取代”包括的隐含条件是这种取代符合被取代原子和取代基所允许的化合价，并且取代得到稳定的化合物，例如不会通过重排、环化、消除等而自发发生转化。取代基可包括例如：–(C1-9烷基)，任选地被一个或多个羟基、-NH2、-NH(C1-3烷基)或–N(C1-3烷基)2取代；-(C1-9卤代烷基)；卤素；羟基；羰基[例如-C(O)OR和-C(O)R]；硫代羰基[例如-C(S)OR、-C(O)SR和-C(S)R]；–(C1-9烷氧基)，任选地被一个或多个卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-3烷基)或–N(C1-3烷基)2取代；-OPO(OH)2；膦酸酯[例如-PO(OH)2和-PO(OR’)2]；-OPO(OR’)R”；-NRR’；-C(O)NRR’；-C(NR)NR’R”；-C(NR’)R”；氰基；硝基；叠氮基；-SH；-S-R；-OSO2(OR)；磺酸酯[例如-SO2(OH)和-SO2(OR)]；-SO2NR’R”；和-SO2R；其中，R、R’和R”每次出现时独立地选自：H；–(C1-9烷基)；任选地被1-3个R”’取代的C6-10芳基；具有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子并且任选地被1-3个R”’取代的5-10元杂芳基；任选地被1-3个R”’取代的C3-7碳环基；和具有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子并且任选地被1-3个R”’取代的3-8元杂环基；其中，各R”’独立地选自：–(C1-6烷基)、–(C1-6卤代烷基)、卤素(例如F)、羟基、-C(O)OR、-C(O)R、–(C1-6烷氧基)、-NRR’、-C(O)NRR’和氰基，其中R和R’每次出现时独立地选自H和–(C1-6烷基)。在一些实施方式中，取代基选自：–(C1-6烷基)、-(C1-6卤代烷基)、卤素(例如F)、羟基、-C(O)OR、-C(O)R、–(C1-6烷氧基)、-NRR’、-C(O)NRR’和氰基，其中，R和R’每次出现时独立地选自：H和–(C1-6烷基)。
如本文所用，当指示两个基团“连接”或“结合”形成“环”时，应理解在这两个基团之间形成键，可包括用键取代一个或两个基团上的氢原子，从而形成碳环基、杂环基、芳基或杂芳基环。本领域技术人员应知晓，此类环可以且容易通过常规化学反应形成。在一些实施方式中，该环是3-7元的，例如，5元或6元。
本领域技术人员将认识到本文中所述的一些化学结构可以在纸上用一种或多种其他共振形式表示；或者，可以以一种或多种其他互变异构形式存在(即使在动态时)，技术人员认识到此类互变异构形式仅代表此类化合物样品的很小一部分。应该清楚理解这些化合物落在本发明的范围内，即使这些共振形式或互变异构体在本文中并未明确给出。
本文提供的化合物可包括各种立体化学形式。所述化合物还包括非对映异构体和光学异构体，例如对映异构体的混合物(包括外消旋混合物)，以及独立的对映异构体和非对映异构体，它们是由于一些化合物中的结构不对称而产生。利用本领域技术人员熟知的各种方法可分离各异构体或者选择性合成各异构体。除非另有说明，当用具有一个或多个手性中心但并未指定立体化学的结构命名或描述所公开的化合物时，应理解为表示该化合物的所有可能立体异构体。
术语“给药”或“给予”表示将一定剂量的化合物或药物组合物提供给脊椎动物或无脊椎动物(包括哺乳动物，禽类，鱼或两栖动物)的方法，其中该方法是例如口服给药、皮下给药、静脉内给药、淋巴管内给药、鼻腔给药、局部给药、经皮给药、腹膜内给药、肌内给药、肺内给药、阴道给药、直肠给药、本体(ontologically)给药、神经-耳科给药、眼内给药、结膜下给药、经眼前房注射、玻璃体内给药、腹膜内给药、鞘内给药、囊内(intracystically)给药、胸膜内给药、经伤口灌洗、颊内给药、腹内给药、关节内给药、耳内给药、支气管内给药、被膜内(intracapsularly)给药、脑膜内给药、经吸入给药、经气管内或支气管内点滴法、经直接滴注到肺腔室、脊柱内给药、滑膜腔内给药、胸内给药、经胸膜腔造口术灌洗、硬膜外给药、鼓室内给药、脑池内给药、血管内给药、心室内给药、骨内给药、经感染骨的灌洗、或者经作为假体装置中任何掺混物的一部分而施加。给药方法可根据各种因素而变化，例如药物组合物的组分、疾病的位置、所涉及的疾病、以及疾病的严重程度。
本文所用的“诊断”指辅助鉴定或表征健康或疾病状态的化合物、方法、体系或装置。如本领域已知，可在标准试验中使用诊断。
术语“哺乳动物”以其常规生物学含义使用。因此，该术语具体包括人、牛、马、猴、狗、猫、小鼠、大鼠、奶牛、绵羊、猪、山羊和非人的灵长类动物，而且还包括许多其它物种。
术语“药学上可接受的载体”，“药学上可接受的稀释剂”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、共溶剂、络合剂、分散介质、覆层、等渗剂和吸收延迟剂等等，这些试剂在生物学方面或其它方面不具有不利作用。药学活性物质的这类介质和试剂的用法是本领域熟知的。除非任何常规介质或试剂都与活性成分不相容，否则可考虑在治疗组合物中使用这些介质或试剂。也可在组合物中纳入补充活性成分。另外，可加入各种佐剂，例如本领域中常用的佐剂。这些和其它这类化合物描述于文献，例如美国新泽西州罗韦默克公司的默克索引(Merck Index,Merck&Company,Rahway,NJ)。在药物组合物中引入各种组分的考虑参见例如Gilman等编写的(2010)；《哥德曼和基尔曼的治疗的药理学基础》(Goodman and Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics)，第12版，MH公司(The McGraw-Hill Companies)。
术语“药学上可接受的盐”指保持本文提供的化合物的生物学效力和性质的盐，该盐在生物学方面或其它方面不具有不利作用。在许多情况中，本文提供的化合物能利用存在的氨基和/或羧基或类似的基团形成酸盐和/或碱盐。此类盐中的多种为本领域已知，例如，如WO 87/05297所述。药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸和有机酸形成。可获得盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可获得盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可以由无机碱和有机碱形成。可获得盐的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等；特别优选的是铵、钾、钠、钙和镁盐。可获得盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺(包括天然产生的取代胺)，环胺，碱性离子交换树脂等，特别是例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。
“溶剂化物”指溶剂与本文提供的化合物或其盐相互作用形成的化合物。合适的溶剂化物是药学上可接受的溶剂化物，包括水合物。
本文所用的“患者”指人或非人哺乳动物，例如狗、猫、小鼠、大鼠、奶牛、绵羊、猪、山羊、非人灵长类动物或禽类，例如鸡，以及任何其它脊椎动物或非脊椎动物。在一些实施方式中，所述患者是人。
本文提供的化合物的“治疗有效量”是指足以实现所需生理效果的量，其可根据疾病病况的性质和严重度以及所述化合物的效力而变化。“治疗有效量”也旨在包括一种或多种式(I)的化合物与一种或多种能够有效治疗文中所述疾病和/或病症的其他试剂的组合。所述化合物的组合可以是协同组合。化合物联合给予时的作用大于这些化合物以单一试剂单独给予时的叠加效果时，出现协同作用(例如Chou和Talalay，Advances in EnzymeRegulation(1984)，22,27-55所述)。通常，化合物在低于最佳浓度时最清楚地显现出协同作用。应理解，对于预防和治疗活动性疾病，可采用不同的浓度。该量还可取决于病人的身高、体重、性别、年龄和病史。
治疗效果是一定程度上缓解疾病的一个或多个症状。
本文所用的“治疗”、“医治”或“处理”指出于治疗目的给予本文提供的化合物或药物组合物。术语“治疗性治疗”指对已经患有疾病的病人给予治疗，从而产生治疗上有益的效果，例如缓解已有的症状，缓解症状的潜在代谢原因，延迟或预防疾病的进一步发展，和/或减轻将要或预计要发展的症状的严重度。
本文所用“硬斑病(morphea)”指皮肤状况，其中，变色和/或硬化斑块出现在由过度胶原沉积引起的皮肤(例如，皮肤的一个或多个外层)上。
本文所用“雷诺氏综合征”是指身体的某些部分(例如，手指和/或脚趾)响应于由于各种刺激(例如，低温和/或应力)由于动脉变窄而感觉麻木和/或冷的疾病。
本文所用“毛囊角化过度病”是指常染色体显性疾病，其特征是皮肤上出现可能含有脓液的黑色硬皮斑块(例如，角化性丘疹、毛囊角化病或毛囊角化不良)。
本文所用“伤口愈合”是指皮肤和/或其他身体组织在经历例如损伤和/或创伤后自身修复的过程。
本文所用“鱼鳞病”是指一组遗传性皮肤病，其特征是存在干燥、鳞状、裂开和/或片状皮肤。
本文所用术语“肌腱病”是指肌腱疾病或病症，其特征是肌腱和/或与肌腱接触、接近或与肌腱有关的组织的炎症、变性、和/或损伤。肌腱病包括：例如肌腱的炎症(例如肌腱炎)，例如肌腱的结构和/或组成的非炎性变性(例如肌腱变性)，接近肌腱或与肌腱接触的腱旁组织的炎症(例如腱围炎)、肌腱的微创、肌腱断裂(例如急性、慢性、部分性和/或完全性断裂)。该术语还包括腱鞘炎、发生在某些肌腱(如屈肌腱和跟腱)中的肌腱外层(outerlining)的肌腱病。肌腱病的症状包括：休息时、触诊肌腱时疼痛和/或例如肌腱、组织、关节、或肌腱附近或与肌腱有关的骨骼运动时疼痛；关节僵硬；移动困难；肌腱周围的关节或肌肉无力；肌腱附近的皮肤发红；肌腱和/或肌腱附近组织的肿胀；和/或瘙痒。
本文所用术语“肌腱变性”是指肌腱的非炎性损伤，其特征是肌腱的腱内变性，通常表现为过度使用引起的肌腱内和周围组织中的微撕裂，导致损伤区域周围的肌腱修复细胞数量增加。肌腱变性是由肌腱的胶原纤维、细胞和血管成分的损伤或解体引起的，这会降低肌腱的拉伸强度，并且如果不进行治疗会导致肌腱断裂。
本文所用的“肌腱炎”是指对肌腱的炎性损伤，其特征是肌腱变性中观察到的变性，但还伴随着肌腱的炎症、血管破裂和炎性修复反应。肌腱炎通常与成纤维细胞和肌纤维母细胞增殖以及出血和组织肉芽组织(organizing granulation tissue)有关。一般而言，肌腱炎是指所涉及的身体部位，例如跟腱炎(影响跟腱)或髌骨腱炎(也称为“跳跃膝”，影响髌骨肌腱)，尽管存在某些例外，例如外上髁炎(也称为“网球肘”，影响桡侧腕短伸肌腱)。症状可能从痛或疼和局部僵硬变化为包围炎症肌腱周围整个关节的烧灼感。在某些情况下，肌腱炎的特征是肿胀，有时伴有发热和发红；关节周围也可能有可见的肿块。对于许多患者来说，疼痛通常在活动期间和活动后更加严重，并且肌腱和关节面积可能在第二天变得更加僵硬，因为肌腱的运动会使肌肉收紧。
本文所用的“银屑病”是指皮肤细胞累积并引起皮肤上出现红色鳞状斑块的自身免疫性疾病。
本文所用的“皮炎”(也称为湿疹)是指皮肤的一般炎症。皮炎的具体类型包括：特异性皮炎，接触性皮炎，钱币状皮炎，光致皮炎和淤积性皮炎。这些疾病的特征是瘙痒、皮肤红肿和皮疹。
本文所用的“药物溶出”和/或控释是指，药物溶出材料中掺入的一种或多种药物随时间进入周围身体组织的任何或全部机制，例如，扩散、迁移、渗透和/或解吸。
本文所用的“药物溶出材料”和/或控释材料是指，能够获得和保持所需形状或构造，并且其中可掺入一种或多种药物，并且所掺入的一种或多种药物能够随时间从中溶出的任何天然、合成或半合成材料。
本文所用的“可溶出药物”是指，具有随时间从包含该药物的药物溶出材料进入身体周围区域的能力的任何药物或药物组合。
化合物
文中所述的化合物和组合物可用作抗增殖剂，例如抗癌剂和抗血管生成剂，并且/或者用作Wnt信号传导路径的抑制剂，例如用于治疗与异常Wnt信号传导相关的疾病或紊乱。此外，所述化合物可被用作一种或多种激酶、激酶受体或激酶络合物的抑制剂。这些化合物和组合物还可用于控制细胞增殖、分化和/或凋亡。
本文所述的化合物和组合物可用于抑制DYRK1A，用于治疗其中涉及DYRK1A过度表达的病症或疾病，例如阿尔茨海默病，肌萎缩侧索硬化症，唐氏综合症，额颞叶痴呆伴帕金森病-17(FTDP-17)，路易体痴呆，帕金森病，皮克病，以及其他具有明显神经变性的疾病，如孤独症，痴呆，癫痫，亨廷顿病，多发性硬化症；与获得性脑损伤相关的疾病和病症，如慢性创伤性脑病，创伤性脑损伤，肿瘤和中风。
本公开的一些实施方式包括式I的化合物：
Figure BDA0002735195120000321
或其盐、药学上可接受的盐或前药。
在一些实施方式中，R1、R2和R4独立地选自H和卤素。
在一些实施方式中，R3是如本文中任何地方所定义的任选取代的5元杂芳环。
在一些实施方式中，R3是任选地被1-4个(例如1-3个，1-2个，1个)R42取代的5元杂芳环。
在一些实施方式中，R3选自下组：任选地被1-4个(例如1-3个，1-2个，1个)R42取代的呋喃基，任选地被1-4个(例如1-3个，1-2个，1个)R42取代的噻吩基，任选地被1-4个(例如1-3个，1-2个，1个)R42取代的吡咯基，
Figure BDA0002735195120000322
各m独立地是1-4(例如1-3，1-2，1)。
在一些实施方式中，R3选自下组：
Figure BDA0002735195120000323
其中，R6-R25各自独立地是文中任何地方定义的取代基或者是将R3连接到吲唑环的单键；其中R6-R9(当存在时)中仅一个是键，R10-R13(当存在时)中仅一个是键，R14-R16(当存在时)中仅一个是键，R17-R19(当存在时)中仅一个是键，R20-R22中仅一个是键，以及R23-R25(当存在时)中仅一个是键；为了清楚起见，连接到R6、R10、R14或R17的氮原子中的任何一个可以用作R3与吲唑环的连接点；同样，连接到R7、R8、R9、R11、R12、R13、R15、R16、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25的碳原子中的任何一个可以用作R3与吲唑环的连接点。
在一些实施方式中，–(C1-4亚烷基)任选地被一个或多个文中任何地方定义的取代基取代。
在一些实施方式中，–(C1-4亚烷基)任选地被一个或多个卤素(例如，F，Cl，Br，I)或一个或多个未取代的–(C1-3烷基)(例如C2-3,1-2,1烷基)取代。
在一些实施方式中，–(C1-4亚烷基)任选地被一个或多个卤素(例如，F，Cl，Br，I)和一个或多个未取代的–(C1-3烷基)(例如C2-3,1-2,1烷基)取代。
在一些实施方式中，–(C1-4亚烷基)任选地被一个或多个F或一个或多个Me取代。
在一些实施方式中，–(C1-4亚烷基)任选地被一个或多个F和一个或多个Me取代。
在一些实施方式中，–(C1-4亚烷基)是–CH2–。
在一些实施方式中，–(C1-4亚烷基)是–CH2CH2–。
在一些实施方式中，–(C1-4亚烷基)是–CH2CH2CH2–。
在一些实施方式中，R5选自下组：未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，被1-4个(例如1-3个，1-2个，1个)R26取代的–杂芳基，任选地被1-10个(例如1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R27取代的单环–(C1-4亚烷基)p杂环基，任选地被1-10个(例如1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R27取代的螺环–杂环基，任选地被1-12个(例如1-11个，1-10个，1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R28取代的–(C1-4亚烷基)p碳环基，以及任选地被1-5个(例如1-4个，1-3个，1-2个，1个)R29取代的–芳基；其中各–(C1-4亚烷基)独立地任选被本文任何地方所定义的取代基取代。
在另一些实施方式中，R5选自下组：未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，被1-4个(例如1-3个，1-2个，1个)R26取代的–杂芳基，任选地被1-10个(例如1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R27取代的6元单环–(C1-4亚烷基)p杂环基，任选地被1-10个(例如1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R27取代的螺环–杂环基，任选地被1-12个(例如1-11个，1-10个，1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R28取代的–(C1-4亚烷基)p碳环基，以及任选地被1-5个(例如1-4个，1-3个，1-2个，1个)R29取代的–芳基；其中各–(C1-4亚烷基)独立地任选被本文任何地方所定义的取代基取代。
在一些实施方式中，R6独立地选自下组：H，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，任选地被1-10个(例如1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R30取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基，以及任选地被1-12个(例如1-11个，1-10个，1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R31取代的–碳环基；其中–(C1-4亚烷基)任选地被本文任何地方所定义的取代基取代。
在一些实施方式中，R7，R8和R9独立地选自下组：H，卤素(例如F，Cl，Br，I)，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，–(C1-4亚烷基)pOH，和任选地被1-10个(例如1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R27取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基；其中各–(C1-4亚烷基)独立地任选被本文任何地方所定义的取代基取代。
在一些实施方式中，R6和R7，R7和R8或R8和R9中的一对一起形成环，所述环选自下组：任选地被1-10个(例如1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R32取代的–杂环基，和任选地被1-12个(例如1-11个，1-10个，1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R33取代的–碳环基。
在一些实施方式中，R6和R7一起形成环，所述环选自下组：任选地被1-10个(例如1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R32取代的–杂环基，和任选地被1-12个(例如1-11个，1-10个，1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R33取代的–碳环基。
在一些实施方式中，R7和R8一起形成环，所述环选自下组：任选地被1-10个(例如1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R32取代的–杂环基，和任选地被1-12个(例如1-11个，1-10个，1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R33取代的–碳环基。
在一些实施方式中，R8和R9一起形成环，所述环选自下组：任选地被1-10个(例如1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R32取代的–杂环基，和任选地被1-12个(例如1-11个，1-10个，1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R33取代的–碳环基。
在一些实施方式中，R10独立地选自下组：H，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，任选地被1-10个(例如1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R30取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基，以及任选地被1-12个(例如1-11个，1-10个，1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R31取代的–碳环基；其中–(C1-4亚烷基)任选地被本文任何地方所定义的取代基取代。
在一些实施方式中，R11，R12和R13独立地选自下组：H、卤素(例如F、Cl、Br、I)、未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)和未取代的–(C1-9卤代烷基)。
在一些实施方式中，R10和R11，R11和R12或R13和R10中的一对一起形成环，所述环选自下组：任选地被1-10个(例如1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R32取代的–杂环基，和任选地被1-12个(例如1-11个，1-10个，1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R33取代的–碳环基。
在一些实施方式中，R10和R11一起形成环，所述环选自下组：任选地被1-10个(例如1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R32取代的–杂环基，和任选地被1-12个(例如1-11个，1-10个，1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R33取代的–碳环基。
在一些实施方式中，R11和R12一起形成环，所述环选自下组：任选地被1-10个(例如1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R32取代的–杂环基，和任选地被1-12个(例如1-11个，1-10个，1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R33取代的–碳环基。
在一些实施方式中，R13和R10一起形成环，所述环选自下组：任选地被1-10个(例如1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R32取代的–杂环基，和任选地被1-12个(例如1-11个，1-10个，1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R33取代的–碳环基。
在一些实施方式中，R14独立地选自下组：H，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，任选地被1-10个(例如1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R30取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基，以及任选地被1-12个(例如1-11个，1-10个，1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R31取代的–碳环基；其中–(C1-4亚烷基)任选地被本文任何地方所定义的取代基取代。
在一些实施方式中，R15和R16独立地选自下组：H、卤素(例如F、Cl、Br、I)、未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)和未取代的–(C1-9卤代烷基)。
在一些实施方式中，R14和R15或R16和R14中的一对一起形成任选地被1-10个(例如1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R32取代的杂环基。
在一些实施方式中，R14和R15一起形成任选地被1-10个(例如1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R32取代的杂环基。
在一些实施方式中，R16和R14一起形成任选地被1-10个(例如1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R32取代的杂环基。
在一些实施方式中，R17独立地选自下组：H，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，任选地被1-10个(例如1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R30取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基，以及任选地被1-12个(例如1-11个，1-10个，1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R31取代的–碳环基；其中–(C1-4亚烷基)任选地被本文任何地方所定义的取代基取代。
在一些实施方式中，R18和R19独立地选自下组：H、卤素(例如F、Cl、Br、I)、未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)和未取代的–(C1-9卤代烷基)。
在一些实施方式中，R18和R19一起形成环，所述环选自下组：任选地被1-10个(例如1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R32取代的–杂环基，和任选地被1-12个(例如1-11个，1-10个，1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R33取代的–碳环基。
在一些实施方式中，R20，R21和R22独立地选自下组：H、卤素(例如F、Cl、Br、I)、未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)和未取代的–(C1-9卤代烷基)。
在一些实施方式中，R20和R21或R21和R22中的一对一起形成环，所述环选自下组：任选地被1-10个(例如1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R32取代的–杂环基，和任选地被1-12个(例如1-11个，1-10个，1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R33取代的–碳环基。
在一些实施方式中，R20和R21一起形成环，所述环选自下组：任选地被1-10个(例如1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R32取代的–杂环基，和任选地被1-12个(例如1-11个，1-10个，1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R33取代的–碳环基。
在一些实施方式中，R21和R22一起形成环，所述环选自下组：任选地被1-10个(例如1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R32取代的–杂环基，和任选地被1-12个(例如1-11个，1-10个，1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R33取代的–碳环基。
在一些实施方式中，R23，R24和R25独立地选自下组：H、卤素(例如F、Cl、Br、I)、未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)和未取代的–(C1-9卤代烷基)。
在一些实施方式中，R23和R24一起形成环，所述环选自下组：任选地被1-10个(例如1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R32取代的–杂环基，和任选地被1-12个(例如1-11个，1-10个，1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R33取代的–碳环基。
在一些实施方式中，各R26独立地选自下组：卤素(例如F，Cl，Br，I)，–OR34，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，–C(C＝O)N(R41)2，任选地被1-10个(例如1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R35取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基，和任选地被1-10个(例如1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R36取代的–O(C1-4亚烷基)p杂环基；其中各–(C1-4亚烷基)独立地任选被本文任何地方所定义的取代基取代。
在一些实施方式中，各R27独立地选自下组：卤素(例如F，Cl，Br，I)，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，和任选地被1-12个(例如1-11个，1-10个，1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R28取代的–碳环基。
在一些实施方式中，各R27独立地选自下组：卤素(例如F，Cl，Br，I)，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，任选地被1-12个(例如1-11个，1-10个，1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R28取代的–碳环基，和任选地被1-5个(例如1-4个，1-3个，1-2个，1个)R46取代的–芳基。
在一些实施方式中，各R28独立地选自下组：卤素(例如F，Cl，Br，I)，–OR38，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，和任选地被1-10个(例如1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R37取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基；其中–(C1-4亚烷基)任选地被本文任何地方所定义的取代基取代。
在一些实施方式中，各R29独立地选自下组：卤素(例如F，Cl，Br，I)，–OR38，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，任选地被1-10个(例如1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R39取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基，任选地被1-10个(例如1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R40取代的–NH杂环基，和任选地被1-10个(例如1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R40取代的–O杂环基；其中–(C1-4亚烷基)任选地被本文任何地方所定义的取代基取代。
在一些实施方式中，各R29独立地选自下组：卤素(例如F，Cl，Br，I)，–OR38，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，任选地被1-10个(例如1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R39取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基，任选地被1-10个(例如1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R40取代的–NH杂环基，和任选地被1-10个(例如1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R40取代的–O(C1-4亚烷基)p杂环基；其中–(C1-4亚烷基)任选地被本文任何地方所定义的取代基取代。
在一些实施方式中，各R30独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3,1-2,1烷基)，未取代的–(C2-4烯基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3烯基)，未取代的–(C2-4炔基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3,1-2,1卤代烷基)，卤素(例如F，Cl，Br，I)，和–CN。
在一些实施方式中，各R31独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3,1-2,1烷基)，未取代的–(C2-4烯基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3烯基)，未取代的–(C2-4炔基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素(例如F，Cl，Br，I)，和–CN。
在一些实施方式中，各R32独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3,1-2,1烷基)，未取代的–(C2-4烯基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3烯基)，未取代的–(C2-4炔基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3,1-2,1卤代烷基)，卤素(例如F，Cl，Br，I)，和–CN。
在一些实施方式中，各R33独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3,1-2,1烷基)，未取代的–(C2-4烯基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3烯基)，未取代的–(C2-4炔基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3,1-2,1卤代烷基)，卤素(例如F，Cl，Br，I)，和–CN。
在一些实施方式中，各R34独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3,1-2,1烷基)，未取代的–(C2-4烯基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3烯基)，未取代的–(C2-4炔基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3炔基)，和未取代的–(C1-4卤代烷基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3,1-2,1卤代烷基)。
在一些实施方式中，各R35独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3,1-2,1烷基)，未取代的–(C2-4烯基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3烯基)，未取代的–(C2-4炔基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3,1-2,1卤代烷基)，卤素(例如F，Cl，Br，I)，和–CN。
在一些实施方式中，各R36独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3,1-2,1烷基)，未取代的–(C2-4烯基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3烯基)，未取代的–(C2-4炔基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3,1-2,1卤代烷基)，卤素(例如F，Cl，Br，I)，和–CN。
在一些实施方式中，各R37独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3,1-2,1烷基)，未取代的–(C2-4烯基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3烯基)，未取代的–(C2-4炔基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3,1-2,1卤代烷基)，卤素(例如F，Cl，Br，I)，和–CN。
在一些实施方式中，各R38独立地选自下组：H，未取代的–(C1-4烷基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3,1-2,1烷基)，未取代的–(C2-4烯基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3烯基)，未取代的–(C2-4炔基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3炔基)，和未取代的–(C1-4卤代烷基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3,1-2,1卤代烷基)。
在一些实施方式中，各R39独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3,1-2,1烷基)，未取代的–(C2-4烯基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3烯基)，未取代的–(C2-4炔基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3,1-2,1卤代烷基)，卤素(例如F，Cl，Br，I)，和–CN。
在一些实施方式中，各R40独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3,1-2,1烷基)，未取代的–(C2-4烯基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3烯基)，未取代的–(C2-4炔基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3,1-2,1卤代烷基)，卤素(例如F，Cl，Br，I)，和–CN。
在一些实施方式中，各R41独立地选自下组：H和–(C1-9烷基)。
在一些实施方式中，各R42独立地选自下组：H，卤素(例如F，Cl，Br，I)，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，–(C1-4亚烷基)pOH，任选地被1-10个(例如1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R30取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基，和任选地被1-12个(例如1-11个，1-10个，1-9个，1-8个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R31取代的–碳环基；其中各–(C1-4亚烷基)独立地任选被本文任何地方所定义的取代基取代。
在一些实施方式中，两个相邻的R42基一起形成环，所述环选自下组：任选地被1-10个(例如1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R32取代的–杂环基，和任选地被1-12个(例如1-11个，1-10个，1-9个，1-8个，1-7个，1-6个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个，1个)R33取代的–碳环基。
在一些实施方式中，各R43独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3,1-2,1烷基)，未取代的–(C2-4烯基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3烯基)，未取代的–(C2-4炔基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3,1-2,1卤代烷基)，卤素(例如F，Cl，Br，I)，和–CN。
在一些实施方式中，各R44独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3,1-2,1烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3,1-2,1卤代烷基)，卤素(例如F，Cl，Br，I)，和–CN。
在一些实施方式中，各R45独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3,1-2,1烷基)，未取代的–(C2-4烯基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3烯基)，未取代的–(C2-4炔基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3,1-2,1卤代烷基)，卤素(例如F，Cl，Br，I)，和–CN。
在一些实施方式中，各R46独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3,1-2,1烷基)，未取代的–(C2-4烯基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3烯基)，未取代的–(C2-4炔基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3,1-2,1卤代烷基)，卤素(例如F，Cl，Br，I)，和–CN。
在一些实施方式中，各X是O或S。
在一些实施方式中,各p独立地是0或1。
在一些实施方式中,各m独立地是1至4。
在一些实施方式中，前提是式I不是选自以下的结构：
Figure BDA0002735195120000421
在一些实施方式中，R1，R2和R4是H。
在一些实施方式中，R1和R4是H，R2是F。
在一些实施方式中，R1和R2是H，R4是F。
在一些实施方式中，R2和R4是H，R1是F。
在一些实施方式中，R3是
Figure BDA0002735195120000422
在某些实施方式中，R8是将R3与吲唑环连接的单键，即R3具有下式：
Figure BDA0002735195120000431
在一些实施方式中，R3是
Figure BDA0002735195120000432
n是1至3。
在一些实施方式中，R6选自下组：H，未取代的–(C1-3烷基)(例如C2-3,1-2,1烷基)，未取代的–(C1-2卤代烷基)，和任选地被1-2个R31取代的–(C3-4碳环基)。
在一些实施方式中,R6选自下组：H，甲基，–CF3和任选地被1-2个R31取代的环丙基。
在一些实施方式中，R7选自下组：H，卤素，未取代的–(C1-2烷基)(例如C1烷基)和未取代的–(C1-2卤代烷基)。
在一些实施方式中，R7选自下组：H，F，甲基和–CF3。
在一些实施方式中，R9选自下组：H和卤素。
在一些实施方式中，R9选自下组：H和F。
在一些实施方式中，R3是
Figure BDA0002735195120000433
在某些实施方式中，R11是将R3与吲唑环连接的单键，即R3具有下式：
Figure BDA0002735195120000434
在一些实施方式中，R3是
Figure BDA0002735195120000435
n是1至3。
在一些实施方式中，R10选自下组：H，未取代的–(C1-3烷基)，未取代的–(C1-2卤代烷基)，和任选地被1-2个R31取代的–(C3-4碳环基)。
在一些实施方式中,R10选自下组：H，甲基，–CF3和任选地被1-2个R31取代的环丙基。
在一些实施方式中，R12选自下组：H和卤素。
在一些实施方式中，R12选自下组：H和F。
在一些实施方式中，R13选自下组：H，卤素，未取代的–(C1-2烷基)(例如C1烷基)和未取代的–(C1-2卤代烷基)(例如C1卤代烷基)。
在一些实施方式中，R13选自下组：H，F，甲基和–CF3。
在一些实施方式中，R3是
Figure BDA0002735195120000441
在一些实施方式中，R3是
Figure BDA0002735195120000442
X是S。
在一些实施方式中，R3是
Figure BDA0002735195120000443
X是O。
在某些实施方式中，R23是将R3与吲唑环连接的单键，即R3具有下式：
Figure BDA0002735195120000444
在一些实施方式中，R3是
Figure BDA0002735195120000445
在一些实施方式中，R3是
Figure BDA0002735195120000446
在一些实施方式中，R24选自下组：H和卤素。
在一些实施方式中，R24选自下组：H和F。
在一些实施方式中，R25选自下组：H，卤素，未取代的–(C1-2烷基)(例如C1烷基)和未取代的–(C1-2卤代烷基)(例如C1卤代烷基)。
在一些实施方式中，R25选自下组：H，F，甲基和–CF3。
在一些实施方式中，R3是
Figure BDA0002735195120000451
在某些实施方式中，R15是将R3与吲唑环连接的单键，即R3具有下式：
Figure BDA0002735195120000452
在一些实施方式中，R3是
Figure BDA0002735195120000453
n是1至3。
在一些实施方式中，R14选自下组：H，未取代的–(C1-3烷基)(例如C2-3,1-2,1烷基)，未取代的–(C1-2卤代烷基)，和任选地被1-2个R31取代的–(C3-4碳环基)。
在一些实施方式中，R14选自下组：H，甲基，–CF3和任选地被1-2个R31取代的环丙基。
在一些实施方式中，R16选自下组：H，卤素，未取代的–(C1-2烷基)(例如C1烷基)和未取代的–(C1-2卤代烷基)(例如C1卤代烷基)。
在一些实施方式中，R16选自下组：H，F，甲基和–CF3。
在一些实施方式中，R31选自下组：卤素，未取代的–(C1-3烷基)(例如C2-3,1-2,1烷基)和未取代的–(C1-2卤代烷基)。
在一些实施方式中，R31选自下组：F，甲基和–CF3。
在一些实施方式中，R32选自下组：H和未取代的–(C1-2烷基)(例如C1烷基)。
在一些实施方式中，R32选自下组：H和甲基。
在一些实施方式中，R5选自下组：未取代的–(C1-5烷基)(例如C2-5,3-5,4-5,2-4,3-4,2-3,1-4,1-3,1-2,1烷基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，被1-2个R26取代的–杂芳基，任选地被1-3个R27取代的单环–(C1-4亚烷基)p杂环基，任选地被1-3个R27取代的螺环–杂环基，任选地被1-12个R28取代的–(C1-4亚烷基)p碳环基，以及任选地被1-2个R29取代的–芳基；其中各–(C1-4亚烷基)独立地任选被本文任何地方所定义的取代基取代。
在一些实施方式中，R5选自下组：未取代的–(C1-5烷基)(例如C2-5,3-5,4-5,2-4,3-4,2-3,1-4,1-3,1-2,1烷基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，被1-2个R26取代的–杂芳基，任选地被1-3个R27取代的6元单环–(C1-4亚烷基)p杂环基，任选地被1-3个R27取代的螺环–杂环基，任选地被1-12个R28取代的–(C1-4亚烷基)p碳环基，以及任选地被1-2个R29取代的–芳基；其中各–(C1-4亚烷基)独立地任选被本文任何地方所定义的取代基取代。
在一些实施方式中，R5选自下组：未取代的–(C1-4烷基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3,1-2,1烷基)和未取代的–(C1-3氟烷基)(例如C2-3,1-2,1氟烷基)。
在一些实施方式中，R5选自下组：被1个R26取代的–吡啶基和被1个R26取代的–噻唑基。
在一些实施方式中，R5选自下组：任选地被1-2个R27取代的单环–杂环基和任选地被1个R27取代的螺环–杂环基。
在一些实施方式中，R5选自下组：任选地被1-2个R27取代的6元单环–杂环基和任选地被1个R27取代的螺环–杂环基。
在一些实施方式中，R5选自下组：任选地被1-2个R28取代的–碳环基和任选地被1-2个R28取代的–CH2碳环基。
在一些实施方式中，R5是被1-2个R29取代的–苯基。
在一些实施方式中,R26选自下组：卤素，–O(C1-2氟烷基)，未取代的–(C1-3烷基)(例如C2-3,1-2,1烷基)，未取代的–(C1-3氟烷基)(例如C2-3,1-2,1氟烷基)，任选地被1-2个R35取代的–杂环基，和任选地被1-2个R36取代的–O杂环基。
在一些实施方式中,R26选自下组：F，–OCHF2，–OCF3，甲基，–CF3，
Figure BDA0002735195120000461
在一些实施方式中，R27选自下组：卤素，未取代的–(C1-4烷基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3,1-2,1烷基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3,1-2,1卤代烷基)，和任选地被1-2个R28取代的–(C3-4碳环基)。
在一些实施方式中，R27选自下组：F，未取代的–(C1-4烷基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3,1-2,1烷基)，未取代的–(C1-4氟烷基)(例如C2-4,3-4,2-3,1-3,1-2,1氟烷基)和–环丙基。
在一些实施方式中，R28选自下组：卤素，–O(C1-3烷基)(例如C2-3,1-2,1烷基)，未取代的–(C1-3烷基)(例如C2-3,1-2,1烷基)，未取代的–(C1-3卤代烷基)(例如C2-3,1-2,1卤代烷基)，和任选地被1-2个R37取代的–CH2杂环基。
在一些实施方式中，R28选自下组：F，–OMe，
Figure BDA0002735195120000471
Figure BDA0002735195120000472
在一些实施方式中，R29独立地选自下组：卤素，–OH，–O(C1-3卤代烷基)(例如C2-3,1-2,1卤代烷基)，未取代的–(C1-3烷基)(例如C2-3,1-2,1烷基)，未取代的–(C1-3卤代烷基)(例如C2-3,1-2,1卤代烷基)，任选地被1-2个R39取代的–杂环基，任选地被1-2个R39取代的–CH2杂环基，任选地被1-2个R40取代的–NH杂环基，和任选地被1-2个R40取代的–O杂环基。
在一些实施方式中,R29独立地选自下组：F，–OH，–OCHF2，–OCF3，甲基，–CF3，
Figure BDA0002735195120000473
Figure BDA0002735195120000474
在一些实施方式中，R29独立地选自下组：卤素，–OH，–O(C1-3卤代烷基)(例如C2-3,1-2,1卤代烷基)，未取代的–(C1-3烷基)(例如C2-3,1-2,1烷基)，未取代的–(C1-3卤代烷基)(例如C2-3,1-2,1卤代烷基)，任选地被1-2个R39取代的–杂环基，任选地被1-2个R39取代的–CH2杂环基，任选地被1-2个R40取代的–NH杂环基，和任选地被1-2个R40取代的–O(C1-4亚烷基)p杂环基。
在一些实施方式中，R29独立地选自下组：F，–OH，–OCHF2，–OCF3，甲基，–CF3，
Figure BDA0002735195120000475
Figure BDA0002735195120000476
示例性的式(I)的化合物如表1所示。
表1.
Figure BDA0002735195120000481
Figure BDA0002735195120000491
Figure BDA0002735195120000501
Figure BDA0002735195120000511
Figure BDA0002735195120000521
Figure BDA0002735195120000531
Figure BDA0002735195120000541
Figure BDA0002735195120000551
Figure BDA0002735195120000561
给药和药物组合物
一些实施方式包括以药物组合物的形式给予本文所述的化合物，所述组合物包含：(a)安全且治疗有效量的吲唑-3-甲酰胺或其相应的对映异构体、非对映异构体或互变异构体，或药学上可接受的盐；和(b)药学上可接受的载体。
在一些实施方式中，本文所述的方法还包括将本发明化合物与其他已知药剂组合给药(一起或相继给药)。
可用式(I)的化合物和其它额外的活性剂联合治疗的疾病的非限制性示例有：结肠直肠癌、卵巢癌、慢性炎症、糖尿病视网膜病、肺纤维化和骨关节炎。例如，式(I)的化合物可与一种或多种化学治疗化合物组合。
在一些实施方式中，结肠直肠癌可用式(I)化合物和如下药物中的一种或多种联合治疗：5-氟尿嘧啶(5-FU)，其可与维生素样药物甲酰四氢叶酸(也称作亚叶酸)给予；卡培他滨
Figure BDA0002735195120000562
伊立替康
Figure BDA0002735195120000563
奥沙利铂
Figure BDA0002735195120000564
能进一步联合式(I)化合物的这些药物的组合的示例有FOLFOX(5-FU、甲酰四氢叶酸和奥克赛铂)、FOLFIRI(5-FU、甲酰四氢叶酸和伊立替康)、FOLFOXIRI(甲酰四氢叶酸、5-FU、奥克赛铂和伊立替康)和CapeOx(卡培他滨和奥克赛铂)。就直肠癌而言，可在手术前施予5-FU或卡培他滨化学法联合放射法(新辅助治疗)。
在一些实施方式中，卵巢癌可用式(I)化合物和如下药物中的一种或多种联合治疗：拓扑替康、脂质体多柔比星
Figure BDA0002735195120000565
吉西他滨
Figure BDA0002735195120000566
环磷酰胺
Figure BDA0002735195120000571
长春瑞宾
Figure BDA0002735195120000572
异环磷酰胺
Figure BDA0002735195120000573
依托泊苷(VP-16)、六甲蜜胺
Figure BDA0002735195120000574
卡培他滨
Figure BDA0002735195120000575
伊立替康(CPT-11、
Figure BDA0002735195120000576
)、美法仑、培美曲塞
Figure BDA0002735195120000577
和白蛋白结合紫杉醇(蛋白结合型紫杉醇、
Figure BDA0002735195120000578
)。能够进一步联合式(I)化合物的这些药物组合的示例有：TIP(紫杉醇[紫杉酚]、异环磷酰胺和顺氯氨铂)、VeIP(长春碱、异环磷酰胺和顺氯氨铂)和VIP(依托泊苷[VP-16]、异环磷酰胺和顺氯氨铂)。
在一些实施方式中，式(I)的化合物可与如下任何方法联用以治疗癌症：(a)激素治疗，例如芳香酶抑制剂、LHRH[促黄体素-释放激素]类似物和抑制剂等；(b)消融或栓塞法，例如射频消融(RFA)、乙醇(酒精)消融、微波热疗和冷冻手术(冷冻疗法)；(c)采用烷基化试剂的化疗法，所述烷基化试剂例如顺氯氨铂和卡波铂、奥克赛铂、二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥和异环磷酰胺；(d)采用代谢拮抗剂的化疗法，所述代谢拮抗剂例如咪唑硫嘌呤和巯基嘌呤；(e)采用植物类碱和萜类的化疗法，所述植物类碱和萜类例如长春花生物碱(即，长春新碱、长春花碱、长春瑞滨和长春地辛)和紫杉烷；(f)采用鬼臼毒素、依托泊苷、替尼泊苷和多西他赛的化疗法；(g)采用拓扑异构酶抑制剂的化疗法，所述拓扑异构酶抑制剂例如伊立替康、拓扑替康、安吖啶、依托泊苷、磷酸依托泊苷和替尼泊苷；(h)采用细胞毒抗生素的化疗法，所述细胞毒抗生素例如放线菌素、氨茴环霉素、阿霉素、道诺红霉素、戊柔比星、黄胆素、表柔比星、博莱霉素、普卡霉素和丝裂霉素；(i)采用酪氨酸激酶抑制剂的化疗法，所述酪氨酸激酶抑制剂例如甲磺酸伊马替尼(
Figure BDA0002735195120000579
也称作STI–571)、吉非替尼(易瑞沙，也称作ZD1839)、埃罗替尼(市售名称
Figure BDA00027351951200005710
)、硼替佐米
Figure BDA00027351951200005711
他莫昔芬、托法替尼、克里唑地尼、Bcl-2抑制剂(例如，临床试验中的奥巴克拉、ABT-263和棉子酚)、PARP抑制剂(例如，临床试验中的伊利帕尼、奥拉帕尼)、PI3K抑制剂(例如，III期试验中的哌立福辛)、VEGF受体2抑制剂(例如，阿帕替尼)、AN-152，(AEZS-108)Braf抑制剂(例如，维罗菲尼、达拉菲尼和LGX818)、MEK抑制剂(例如，曲美替尼和MEK162)、CDK抑制剂，(例如，PD-0332991)、盐霉素和索拉非尼；(j)采用单克隆抗体的化疗法，所述单克隆抗体例如利妥昔单抗(市售名称
Figure BDA00027351951200005712
或
Figure BDA00027351951200005713
)、曲妥单抗(赫赛汀，也称作ErbB2)、西妥昔单抗(市售名称
Figure BDA0002735195120000581
)和贝伐单抗(市售名称
Figure BDA0002735195120000582
)；和(k)放射治疗。
在一些实施方式中，糖尿病视网膜病可用式(I)的化合物和如下天然补充品中的一种或多种联合治疗：越桔、假叶树、银杏、葡萄籽提取物和碧萝芷(松树皮)。
在一些实施方式中，特发性肺纤维化/肺纤维化可用式(I)化合物和如下药物中的一种或多种联合治疗：吡非尼酮(吡非尼酮于2011年在欧洲以商品名
Figure BDA0002735195120000588
批准使用)，泼尼松，硫唑嘌呤，N-乙酰半胱氨酸，干扰素-γ1b，波生坦(波生坦目前正在IPF患者中进行研究，[美国呼吸和重症监护医学杂志(The American Journal of Respiratory andCritical Care Medicine)](2011),184(1),92-9])，尼达尼布(BIBF 1120和Vargatef)，QAX576[英国药理学杂志(British Journal of Pharmacology)(2011),163(1),141–172]，以及抗炎剂如皮质类固醇。
在一些实施方式中，式(I)的化合物可与如下任何方法联用以治疗特发性肺纤维化/肺纤维化：氧疗、肺康复和手术。
在一些实施方式中，式(I)的化合物可与如下任何方法联用以治疗骨关节炎：(a)非类固醇抗炎药物(NSAID)，例如布洛芬、萘普生、阿司匹林和醋氨酚；(b)物理治疗；(c)注射皮质甾类药物；(d)注射透明质酸衍生物(例如，海尔根、欣维可)；(e)麻醉剂，如可待因；(f)联合吊带和/或鞋垫或能够固定或支持关节以协助保持关节上不受压力的任何装置(例如，薄条、背带、鞋垫或其它医用装置)；(g)重调骨骼(切骨术)；(h)关节替换(关节形成术)；和(i)联合慢性疼痛类。
在一些实施方式中，黄斑变性可用式(I)化合物和如下药物中的一种或多种联合治疗：贝伐单抗
Figure BDA0002735195120000583
兰尼单抗
Figure BDA0002735195120000584
哌加他尼那(Macugen)、阿柏西普
Figure BDA0002735195120000585
维替泊芬
Figure BDA0002735195120000586
联合光动力治疗(PDT)或联合如下任何方法：(a)联合激光以损毁异常血管(光凝)；和(b)联合增加的抗氧化维生素和锌的维生素摄取。
在一些实施方式中，色素性视网膜炎可用式(I)化合物和如下药物中的一种或多种联合治疗：UF-021(OcusevaTM)、维生素A棕榈酸盐和皮卡丘素或与如下任何方法联用：(a)与
Figure BDA0002735195120000587
II视网膜植入物联用；和(b)与干细胞和/或基因治疗联用。
本文所述化合物或其药学上可接受的盐的给予可以是任何接受的给药方式，包括但不限于：口服给药、皮下给药、静脉内给药、鼻腔给药、局部给药、经皮给药、腹膜内给药、肌内给药、肺内给药、阴道给药、直肠给药、本体给药、神经-耳科给药、眼内给药、结膜下给药、经眼前房注射、玻璃体内给药、腹膜内给药、鞘内给药、囊内给药、胸膜内给药、经伤口灌洗、颊内给药、腹内给药、关节内给药、耳内给药、支气管内给药、被膜内给药、脑膜内给药、经吸入给药、经气管内或支气管内点滴法、经直接滴注到肺空洞、脊柱内给药、滑膜腔内给药、胸内给药、经胸膜腔造口术灌洗、硬膜外给药、鼓室内给药、脑池内给药、血管内给药、心室内给药、骨内给药、经感染骨的灌洗、或者经作为假体装置中任意掺混物的一部分而施加。在一些实施方式中，该给药方法包括口服或胃肠道外给药。
旨在用于药学应用的本文提供的化合物可作为晶体或无定形产品给予。药学上可接受的组合物可包括固体、半固体、液体、溶液、胶体、脂质体、乳剂、混悬剂、络合物、团聚体和气溶胶。剂型包括：例如，片剂、胶囊剂、粉末剂、液体制剂、混悬剂、栓剂、气溶胶、植入物、控释制剂等。它们可以通过例如固体栓、粉末或薄膜，通过例如沉淀、结晶、研磨、磨碎、超临界流体处理、凝聚、络合凝聚、包封、乳化、络合作用、冻干、喷雾干燥或蒸发干燥等方法获得。微波或射频干燥可用于此目的。这些化合物也可以缓释或控释剂型给予，包括长效注射剂、渗透泵、丸剂(片剂和/或胶囊剂)、经皮(包括电转运)贴片、植入物等，用于以预定的速率长时间给予和/或定时、脉冲给予。
所述化合物可单独给药，或者更常与传统药物载体、赋形剂等组合给药。本文所用的术语"赋形剂"用于描述除本文提供的化合物以外的任何组分。药学上可接受的赋形剂包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，自乳化药物递送系统(SEDDS)，例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，药物剂型中使用的表面活性剂，例如吐温(Tweens)、泊洛沙姆或其它类似的聚合物递送基质，血清蛋白，例如人血清白蛋白，缓冲物质，例如磷酸盐，三羟甲基氨基甲烷(tris)，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电介质，例如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯基吡咯烷酮，基于纤维素的物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物，以及羊毛脂。环糊精如α-、β和γ-环糊精，或化学改性的衍生物如羟烷基环糊精，包括2-和3-羟丙基-β-环糊精，或其它溶液化的衍生物也可用于提高文中所述的化合物的递送。可制备包含0.005％-100％范围内的本文所述化合物的剂型或组合物，余量由非毒性载体补足。所考虑的组合物可包含0.001％-100％的本文提供的化合物，在一个实施方式中为0.1-95％，在另一个实施方式中为75-85％，在又一个实施方式中20-80％。制备这种剂型的实际方法是已知的，或是本领域技术人员所明白的；例如参见《雷明顿：药物科学和实践》(Remington:The Science and Practice ofPharmacy)，第22版(英国伦敦的药物出版社(Pharmaceutical Press)，2012)。
在一个实施方式中，组合物可采取诸如丸剂或片剂等单位剂型形式，因此该组合物除本文提供的化合物外还可包含：稀释剂如乳糖、蔗糖、磷酸二钙等；润滑剂如硬脂酸镁等；粘合剂如淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、纤维素、纤维素衍生物等。在另一种固体剂型中，粉末、药丸、溶液或混悬液(例如在碳酸丙烯酯、植物油、PEG’s、泊洛沙姆124或甘油三酸酯中)被包封在胶囊内(明胶或纤维素基胶囊)。也可以考虑其中本文提供的一种或多种化合物或其他活性剂物理上隔开的单位剂型，例如包含各药物颗粒的胶囊(或胶囊中的片剂)；双层片剂；双室凝胶胶囊等。也考虑肠溶包衣或延迟释放的口服剂型。
药学上可给予的液体组合物(例如)可通过以下方式制备：将本发明提供的化合物以及任选的药用佐剂溶解、分散或以其它方式置于载体(例如水、盐水、水性右旋糖、甘油、二醇、乙醇等)中，从而形成溶液、胶体、脂质体、乳液、络合物、团聚体或混悬液。如果需要，药物组合物可还包含少量无毒辅助物质如润湿剂；乳化剂；助溶剂(co-solvent)；增溶剂；pH缓冲剂等(例如醋酸钠、柠檬酸钠、环糊精衍生物、单月桂酸去水山梨糖醇酯、三乙醇胺乙酸酯、三乙醇胺油酸酯等)。
在一些实施方式中，人体中式(I)化合物的单位剂量为约0.25mg/Kg至约50mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)化合物的单位剂量为约0.25mg/Kg至约20mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)化合物的单位剂量为约0.50mg/Kg至约19mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)化合物的单位剂量为约0.75mg/Kg至约18mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)化合物的单位剂量为约1.0mg/Kg至约17mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)化合物的单位剂量为约1.25mg/Kg至约16mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)化合物的单位剂量为约1.50mg/Kg至约15mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)化合物的单位剂量为约1.75mg/Kg至约14mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)化合物的单位剂量为约2.0mg/Kg至约13mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)化合物的单位剂量为约3.0mg/Kg至约12mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)化合物的单位剂量为约4.0mg/Kg至约11mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)化合物的单位剂量为约5.0mg/Kg至约10mg/Kg。
在一些实施方式中，该组合物以适合单次给药的单位剂型提供。
在一些实施方式中，该组合物以适合一天两次给药的单位剂型提供。
在一些实施方式中，该组合物以适合一天三次给药的单位剂型提供。
注射剂可以制备成常规形式，例如液体溶液、胶体、脂质体、络合物、团聚体或混悬液，或乳液，或适合在注射前在液体中重建的固体形式。这种胃肠外组合物中包含的本发明提供的化合物的百分比高度取决于其特殊性质，以及化合物的活性和患者的需要。但是，可使用溶液中0.01％-10％的活性成分百分比，如果组合物是固体或悬液，则可以更高，随后可以稀释到上述百分比。
在一些实施方式中，该组合物在溶液中包含约0.1-10％的活性剂。
在一些实施方式中，该组合物在溶液中包含约0.1-5％的活性剂。
在一些实施方式中，该组合物在溶液中包含约0.1-4％的活性剂。
在一些实施方式中，该组合物在溶液中包含约0.15-3％的活性剂。
在一些实施方式中，该组合物在溶液中包含约0.2-2％的活性剂。
在一些实施方式中，该组合物是适用于在约1-96小时内静脉输注连续给药的剂型。
在一些实施方式中，该组合物是适用于在约1-72小时内静脉输注连续给药的剂型。
在一些实施方式中，该组合物是适用于在约1-48小时内静脉输注连续给药的剂型。
在一些实施方式中，该组合物是适用于在约1-24小时内静脉输注连续给药的剂型。
在一些实施方式中，该组合物是适用于在约1-12小时内静脉输注连续给药的剂型。
在一些实施方式中，该组合物是适用于在约1-6小时内静脉输注连续给药的剂型。
在一些实施方式中，这些组合物可以以约5mg/m2至约300mg/m2的剂量向人体静脉内输注。
在一些实施方式中，这些组合物可以以约5mg/m2至约200mg/m2的剂量向人体静脉内输注。
在一些实施方式中，这些组合物可以以约5mg/m2至约100mg/m2的剂量向人体静脉内输注。
在一些实施方式中，这些组合物可以以约10mg/m2至约50mg/m2的剂量向人体静脉内输注。
在一些实施方式中，这些组合物可以以约50mg/m2至约200mg/m2的剂量向人体静脉内输注。
在一些实施方式中，这些组合物可以以约75mg/m2至约175mg/m2的剂量向人体静脉内输注。
在一些实施方式中，这些组合物可以以约100mg/m2至约150mg/m2的剂量向人体静脉内输注。
需要注意的是，浓度和剂量值还会根据特定的化合物和待缓解的病症严重程度而变化。还应理解，对于任何具体的病人，应当随着时间根据个体的需求以及给予或监督组合物给予的人员的专业判断来调节具体的给药方案，本文所列浓度范围仅仅是示例性的，不会对所要求保护的组合物的范围或实施构成限制。
在一个实施方式中，组合物例如通过雾化器、计量吸入器、喷雾器、薄雾器、气溶胶、干粉吸入器、吹入器、液体滴注器或其他合适的设备或技术给予呼吸道(包括鼻腔和肺部)。
在一些实施方式中，提供旨在向鼻腔粘膜递送的气溶胶用于通过鼻子吸入。对于鼻腔的最优递送而言，吸入粒径约为5-100微米是有用的，优选粒径约为10-60微米。对于鼻腔递送，需要较大的吸入粒径使得对于鼻腔粘膜的作用最大化并且使得给予制剂的肺部沉积最小化或者防止肺部沉积。在一些实施方式中，提供旨在向肺部递送的气溶胶，用于通过鼻子或嘴吸入。对于向肺部的递送，吸入气动粒径为约小于10μm(例如约1至约10微米)是有用的。吸入颗粒可以是包含溶解的药物的液滴，包含悬浮的药物颗粒的液滴(如果药物在悬浮介质中不溶)，纯药物物质的干燥颗粒，掺入赋形剂的药物物质，脂质体，乳剂，胶体系统，团聚体，药物纳米颗粒的聚集体，或者包含包埋的药物纳米颗粒的稀释剂的干燥颗粒。
在一些实施方式中，旨在呼吸递送(全身性或局部性)的本文所述式(I)的化合物可以以水性制剂形式，以非水溶液或悬浮液形式，以含或不含醇的卤化烃推进剂的悬浮液或溶液形式，以胶体系统形式，以乳剂、团聚体形式或者以干燥粉末形式给予。水性制剂可以采用液压或超声雾化作用或者通过改良的微泵系统(如软雾吸入器，
Figure BDA0002735195120000631
或
Figure BDA0002735195120000632
系统)通过液体雾化器气雾化。基于推进剂的系统可采用合适的加压计量吸入器(pMDI)。干燥粉末可采用干粉吸入器装置(DPIs)，其能够有效分散药物物质。可以通过选择合适的装置获得所需的粒径和分布。
在一些实施方式中，本文所述式(I)的化合物可以通过各种方法给予耳部。例如，可以使用圆窗导管(例如美国专利号6,440,102和6,648,873)。
或者，制剂可掺入管芯在外耳和中耳间使用(例如美国专利号6,120,484)或者吸收到胶原海绵或其他固体支持物上(例如美国专利号4,164,559)。
如果需要，本发明的制剂可以掺入凝胶制剂中(例如美国专利号4,474,752和6,911,211)。
在一些实施方式中，旨在耳朵递送的本文所述式(I)的化合物可以通过植入泵和递送系统给予，经过针直接进入中耳或内耳(耳蜗)，或者经过耳蜗植入物管心针电极通道或者可选制备的药物递送通道(例如但不限于经颞骨进入耳蜗的针)。
其他选择包括通过泵经薄膜递送，所述薄膜涂覆在多通道电极上，或者涂覆在具有为此目的刻入薄膜的特别包埋药物的递送通道(途径)的电极上。在其他实施方式中，酸性或碱性的固体式(I)化合物可以通过外部或内部植入的泵系统的储库递送。
本发明的制剂可以通过鼓室内注射入中耳、内耳或者耳蜗给予耳朵(例如美国专利号6,377,849和系列号11/337,815)。
治疗剂的鼓室内注射是将治疗剂在鼓膜后面注射到中耳和/或内耳的技术。在一个实施方式中，本文所述的制剂可以通过经鼓膜注射直接给予到蜗窗膜上。在另一个实施方式中，本文所述的离子通道调节剂耳朵可接受的制剂可以通过非经鼓膜到内耳的途径给予到蜗窗膜上。在其他实施方式中，本文所述的制剂可以通过包括蜗窗嵴的修复的进入蜗窗膜的外科手术方法给予到蜗窗膜上。
在一些实施方式中，将式(I)的化合物配制为直肠组合物，如灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫、直肠气溶胶、栓剂、胶冻栓剂或滞留灌肠剂，其包含常规栓剂基料如可可油或其它甘油酯，以及合成聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮、PEG(如PEG软膏)等。
用于直肠给药的栓剂(溶液、胶体、悬浮液或络合物的形式)可以通过将本发明提供的化合物与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在常温下为固体但在直肠温度下为液体，因而在直肠中熔化或溶蚀/溶解并释放化合物。这些材料包括可可豆脂、甘油明胶、氢化植物油、泊洛沙姆、各种分子量的聚乙二醇的混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯。在本发明的栓剂形式中，首先熔化低熔点的蜡(例如但不限于脂肪酸甘油酯的混合物)，任选地与可可豆脂一起熔化。
在一些实施方式中，组合物可以通过透皮贴剂给予。
其他递送模式包括使用可生物降解或不可生物降解的支架。
需要注意的是，浓度和剂量还会根据待缓解的病症严重程度而变化。还应理解，对于任何具体的病人，应当随着时间根据个体的需求以及给予或监督组合物给予的人员的专业判断来调节具体的给药方案，本文所列浓度范围仅仅是示例性的，不会对所要求保护的组合物的范围或实施构成限制。
固体组合物可以不同类型的剂型提供，取决于本发明提供的化合物的物理化学性质、所需的溶解速率、成本考虑和其它标准。在一个实施方式中，固体组合物是单一单位。这指示一个单位剂量的化合物包含在单个物理形状的固体形式或制品中。换言之，固体组合物是连贯的，这与多单位剂型不同，多单位剂型中单位是不连贯的。
可用作固体组合物剂型的单一单位的示例包括片剂例如压缩片剂、膜样单位、箔样单位、薄片、冻干基质单位等等。在一个实施方式中，固体组合物是高度多孔的冻干形式。有时这种冻干物也称为薄片或冻干片剂，由于崩解迅速使得化合物能迅速溶解而特别有用。
另一方面，对于一些应用，固体组合物还可以上述多单位剂型形式形成。多单位的示例是粉末、颗粒、微粒、小丸、微型片、珠、冻干粉末等。在一个实施方式中，固体组合物是冻干粉末。这种分散的冻干体系包含大量粉末颗粒，并且由于在粉末形成中使用冻干工艺，各颗粒具有不规则的多孔微结构，借助该结构粉末能非常迅速地吸收水，实现快速溶解。考虑泡腾组合物以助于化合物的快速分散和吸收。
也能实现快速药物溶解的另一类多颗粒体系是水溶性赋形剂的粉末、颗粒或小丸的体系，所述赋形剂用本发明提供的化合物涂覆，从而该化合物位于各颗粒的外表面上。在该类体系中，水溶性的低分子量赋形剂可用于制备这类涂覆颗粒的核，然后用包含化合物和例如一种或多种其它赋形剂的涂覆组合物对核进行涂覆，所述其它赋形剂例如是粘合剂、成孔剂、糖类、糖醇、成膜聚合物、增塑剂、或在药物涂覆组合物中使用的其它赋形剂。
本文还提供药盒。通常，药盒包含一种或多种本文所述的化合物或组合物。在一些实施方式中，药盒可包含一个或多个递送系统，例如，用于递送或给予本文提供的化合物，以及药盒的使用说明(例如，用于治疗患者的说明书)。在另一个实施方式中，所述药盒可包含本文所述的化合物或组合物和指示该内容物要给予癌症患者的标签。在另一个实施方式中，药盒可包含文中所述的化合物或组合物和指示该内含物要给予患有以下疾病中的一种或多种的病人的标签：肝细胞癌、结肠癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、卵巢癌、糖尿病性视网膜病、肺纤维化、类风湿性关节炎、脓毒血症、强直性脊柱炎、银屑病、硬皮病、霉菌和病毒感染、骨和软骨疾病、阿尔茨海默病、肺部疾病、骨/骨质疏松症(手腕，脊柱，肩部和臀部)骨折、骨关节炎、关节软骨(软骨)缺陷、退行性颈椎间盘疾病(或椎间盘退变)、结肠息肉病、骨密度和眼脉管缺陷(骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征，OPPG)、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、视网膜血管发生、早期冠心病、先天性四肢切断综合征、副中肾管退化和男性化、SERKAL综合征、2型糖尿病、富尔曼(Fuhrmann)综合征、AARRS(Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel)短肢综合征、牙-甲-皮肤发育异常、肥胖症、裂手/足畸形、尾侧重复综合征、先天性缺牙、维尔姆斯瘤、骨骼发育异常、灶性皮肤发育不全、常染色体隐性甲缺如、神经管缺陷、α地中海贫血(ATRX)综合征、脆性X综合征、ICF综合征、安琪曼(Angelman)综合征、帕-魏二氏综合征、贝-威二氏综合征、诺里病和Rett综合征。在另一个实施方式中，药盒可包含本文所述的化合物或组合物以及指示该内含物给予患者的标签，所述患者患有独立地选自以下的一种或多种疾病或病症：肌腱病，皮炎，银屑病，硬斑病，鱼鳞病，雷诺氏综合征和毛囊角化过度病；和/或促进伤口愈合。
本发明的活性化合物的实际剂量取决于具体的化合物，要治疗的病症；适当剂量的选择在本领域技术人员的知识范围内。
治疗方法
本文提供的化合物和组合物可用作Wnt途径中一个或多个组分(包括一种或多种Wnt蛋白)的抑制剂和/或调节剂，因此可用于治疗涉及Wnt信号传导异常的各种病症和疾病。
非限制性实例包括独立地选自以下的一种或多种疾病或病症：肌腱病，皮炎，银屑病，硬斑病，鱼鳞病，雷诺氏综合征和毛囊角化过度病。在某些实施方式中，本文提供的化合物和组合物可用于促进伤口愈合。
在一些实施方式中，所述方法还包括给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多种式(I)化合物与至少一种其他药剂组合(同时或相继)。
在一些实施方式中，所述方法还包括给予药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂和任选的至少一种其他药剂。
在一些实施方式中，一种或多种疾病或病症是肌腱病。在某些实施方式中，肌腱病是肌腱变性。在某些实施方式中，肌腱病是肌腱炎。在某些实施方式中，肌腱病是腱鞘炎。
肌腱是一条纤维结缔组织，通常将肌肉与骨骼连接起来。健康肌腱包括紧密包装在一起的I型胶原纤维的平行阵列，但也包括少量弹性蛋白和蛋白多糖。如果受伤，肌腱可以缓慢愈合，有时不会恢复原来的力量。由于紊乱的III型胶原蛋白的快速产生，部分撕裂愈合，其比正常肌腱弱。肌腱受损区域的损伤复发很常见。
可以通过本发明的方法治疗的肌腱包括人或哺乳动物身体的任何肌腱。肌腱的非限制性实例包括：髌腱，胫前肌腱，跟腱，腘绳肌腱，半腱肌腱，股薄肌腱，外展肌腱，内收肌腱，冈上肌腱，冈下肌腱，肩胛下肌腱，小圆肌腱，屈肌腱，股直肌腱，胫骨后肌腱和股四头肌腱。
在一些实施方式中，肌腱是足或踝的肌腱；例如，拇长伸肌(extensor hallucislongus)，拇长屈肌(flexor hallucis longus)，趾长伸肌(the extensor digitorumlongus)，趾短伸肌(extensor digitorum brevis)，腓骨长肌(peroneus longus)，腓骨短肌(peroneus brevis)，拇长屈肌(flexor hallucis brevis)，趾长屈肌(flexordigitorum longus)，胫骨后肌(posterior tibialis)，跟腱(Achilles tendon)，以及足底筋膜(plantar fascia)。
在一些实施方式中，肌腱是腿的肌腱；例如，髌腱，胫骨前肌腱，跟腱，腘绳肌腱，半腱肌腱，股薄肌腱，外展肌腱，内收肌腱，屈肌腱，股直肌腱，胫骨后肌腱和股四头肌腱。
在一些实施例中，肌腱是肩部的肌腱；例如，冈上肌腱，冈下肌腱，肩胛下肌腱和小圆肌腱(肩袖复合体)。
在一些实施例中，肌腱是肘部的肌腱；例如，肱二头肌腱，肱三头肌腱，桡侧腕短伸肌(extensor carpi radialis brevis)，伸肌总腱(common extensor tendon)，趾伸肌(extensor digitorum)，小指伸肌(extensor digiti minimi)，尺侧腕伸肌(extensorcarpi ulnaris)，旋后肌(supinator)，屈肌总腱(common flexor tendon)，旋前圆肌(pronator teres)，桡侧腕屈肌(flexor carpi radialis)，掌长肌(palmaris longus)，尺侧腕屈肌(flexor carpi ulnaris)和趾浅肌(digitorum superficialis)。在一些实施例中，肌腱是腕部的肌腱。在一些实施方式中，腕部肌腱选自：肱二头肌腱，肱三头肌腱，桡侧腕短伸肌，伸肌总腱，趾伸肌，小指伸肌，尺侧腕伸肌，旋后肌，屈肌总腱，旋前圆肌，桡侧腕屈肌，掌长肌，尺侧腕屈肌，趾浅肌，拇短屈肌(flexor pollicis brevis)，拇长屈肌(flexor pollicis longus)，拇短展肌(abductor pollicis brevis)，拇长展肌(abductorpollicis longus)，趾深屈肌(flexor digitorum profundus)，趾浅屈肌(flexordigitorum superficialis)，拇短伸肌(extensor pollicis brevis)和拇长伸肌(extensor pollicis longus)。在一些实施例中，肌腱是手部的肌腱。在一些实施方式中，手部肌腱选自：拇短屈肌，拇长屈肌，拇短展肌，拇长展肌，趾深屈肌，趾浅屈肌，拇短伸肌和拇长伸肌。
肌腱病的非限制性实例包括：锁骨或髌骨肌腱病，髌腱炎；内侧胫骨应力综合征；跟腱病，外上髁炎或“网球肘”；内上髁炎或“高尔夫球手肘”；足底筋膜炎；和肩袖肌腱病。
在一些实施方式中，肌腱病是肩袖肌腱病；例如，冈上肌腱病，冈下肌腱病，肩胛下肌腱病和小圆肌腱病。
在一些实施方式中，肌腱病是在外侧肱骨髁插入处的伸肌群起源处的外上髁炎或“网球肘”，主要在桡侧腕短伸肌(ECRB)肌腱中。在一些实施方式中，肌腱病是位于内侧肱骨髁的旋前圆肌和屈肌桡侧肌起源之间的界面处的内上髁炎或“高尔夫球手的肘”。
在一些实施方式中，肌腱病是髌腱病。在一些实施方式中，肌腱病是跟腱病。在一些实施方式中，肌腱病是足底筋膜炎。在一些实施方式中，肌腱病是内侧足底筋膜炎。在一些实施方式中，肌腱病是外侧足底筋膜炎。
在一些实施方式中，肌腱病是肌腱变性。在一些实施方式中，所述肌腱变性选自：拇长伸肌腱变性(extensor hallucis longus tendinosis)，拇长屈肌腱变性，趾长伸肌腱变性，趾短伸肌腱变性，腓骨长肌腱变性，腓骨短肌腱变性，拇短屈肌腱变性(flexorhallucis brevis tendinosis)，趾长屈肌腱变性(flexor digitorum longustendinosis)，胫后肌腱变性(posterior tibialis tendinosis)，跟腱肌腱变性和足底筋膜肌腱变性。在一些实施方式中，肌腱变性选自：髌骨肌腱变性(patellar tendinosis)，胫前肌腱变性(anterior tibialis tendinosis)，腘绳肌腱变性(hamstring tendinosis)，半腱肌腱变性(semitendinosus tendinosis)，股薄肌腱变性(gracilis tendinosis)，外展肌腱变性(abductor tendinosis)和内收肌腱变性(adductor tendinosis)。在一些实施方式中，所述肌腱变性选自：屈肌腱变性(flexor tendinosis)，股直肌腱变性(rectusfemoris tendinosis)，胫骨后肌腱变性(tibialis posterior tendinosis)和股四头肌腱变性(quadriceps femoris tendinosis)。在一些实施方式中，所述肌腱变性选自：冈上肌腱变性(supraspinatus tendinosis)，冈下肌腱变性(infraspinatus tendinosis)，肩胛下肌腱变性(subscapularis tendinosis)和小圆肌腱变性(teres minor tendinosis)。
在一些实施方式中，肌腱变性选自下组：肱二头肌腱变性，肱三头肌腱变性，桡侧腕短伸肌腱变性，伸肌总腱肌腱变性，趾伸肌腱变性，小指伸肌腱变性，尺侧腕伸肌腱变性，旋后肌腱变性，屈肌总腱肌腱变性，旋前圆肌腱变性，桡侧腕屈肌腱变性，掌长肌腱变性，尺侧腕屈肌腱变性和趾浅肌腱变性。在一些实施方式中，肌腱变性选自下组：肱二头肌腱变性、肱三头肌腱变性，桡侧腕短伸肌腱变性，伸肌总腱肌腱变性、趾伸肌腱变性、小指伸肌腱变性、尺侧腕伸肌腱变性、旋后肌腱变性、屈肌总腱肌腱变性、旋前圆肌腱变性、桡侧腕屈肌腱变性、掌长肌腱变性、尺侧腕屈肌腱变性、趾浅肌腱变性、拇短屈肌腱变性、拇长屈肌腱变性、拇短展肌腱变性、拇长展肌腱变性、趾深屈肌腱变性、趾浅屈肌腱变性、拇短伸肌腱变性和拇长伸肌腱变性。在一些实施方式中，肌腱炎选自下组：拇短屈肌腱变性、拇长屈肌腱变性、拇短展肌腱变性、拇长展肌腱变性、趾深屈肌腱变性、趾浅屈肌腱变性、拇短伸肌腱变性和拇长伸肌腱变性。
在一些实施方式中，肌腱病是肌腱炎。在一些实施方式中，所述肌腱炎选自：拇长伸肌腱炎，拇长屈肌腱炎，趾长伸肌腱炎，趾短伸肌腱炎，腓骨长肌腱炎，腓骨短肌腱炎，拇短屈肌腱炎，趾长屈肌腱炎，胫后肌腱炎，跟腱肌腱炎和足底筋膜肌腱炎。在一些实施方式中，肌腱炎选自：髌骨肌腱炎，胫前肌腱炎，腘绳肌腱炎，半腱肌腱炎，股薄肌腱炎，外展肌腱炎和内收肌腱炎。在一些实施方式中，所述肌腱炎选自：屈肌腱炎，股直肌腱炎，胫骨后肌腱炎和股四头肌腱炎。在一些实施方式中，所述肌腱炎选自：冈上肌腱炎，冈下肌腱炎，肩胛下肌腱炎和小圆肌腱炎。
在一些实施方式中，肌腱炎选自下组：肱二头肌腱炎、肱三头肌腱炎，桡侧腕短伸肌腱炎，伸肌总腱炎、趾伸肌腱炎、小指伸肌腱炎、尺侧腕伸肌腱炎、旋后肌腱炎、屈肌总腱炎、旋前圆肌腱炎、桡侧腕屈肌腱炎、掌长肌腱炎、尺侧腕屈肌腱炎和趾浅屈肌腱炎。在一些实施方式中，肌腱炎选自下组：肱二头肌腱炎、肱三头肌腱炎，桡侧腕短伸肌腱炎，伸肌总腱炎、趾伸肌腱炎、小指伸肌腱炎、尺侧腕伸肌腱炎、旋后肌腱炎、屈肌总腱炎、旋前圆肌腱炎、桡侧腕屈肌腱炎、掌长肌腱炎、尺侧腕屈肌腱炎、趾浅肌腱炎、拇短屈肌腱炎、拇长屈肌腱炎、拇短展肌腱炎、拇长展肌腱炎、趾深屈肌腱炎、趾浅屈肌腱炎、拇短伸肌腱炎和拇长伸肌腱炎。在一些实施方式中，肌腱炎选自下组：拇短屈肌腱炎、拇长屈肌腱炎、拇短展肌腱炎、拇长展肌腱炎、趾深屈肌腱炎、趾浅屈肌腱炎、拇短伸肌腱炎和拇长伸肌腱炎。
在一些实施方式中，肌腱炎由肌腱愈合不能(tendon failed healing)的慢性过度使用性损伤引起的。
在一些实施方式中，损伤或损伤非常靠近肌肉-肌腱连接处(肌腱连接处)。
在一些实施方式中，肌腱炎导致瘢痕形成和纤维化。
本发明的方法可以导致以下一个或多个方面的改善：减少受累关节或肢体的疼痛，降低受影响关节或肢体的僵硬度，增加受影响关节或肢体的活动性，增加受影响关节或肢体的强度，降低肌腱病变进展速度，减少炎症，增加肌腱强度，或提高肌腱强度恢复率。用于测量治疗有效性的各种方法包括但不限于：手臂、肩部和手部评分残疾评分(DASH)，视觉模拟评分(VAS)和握力测试。
在一些实施方式中，治疗导致肌腱强度增加。在一些实施方式中，治疗导致肌腱强度恢复的速度更快。在一些实施方式中，与基线相比，治疗导致肌腱强度在给予本发明化合物约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21天内增加约30％，约40％，约50％，约60％，约70％，约80％，约90％。
本发明的方法可包括预防性治疗。
在一些实施方式中，通过直接注射给受影响的部位进行给药。在一些实施方式中，使用“胡椒技术(peppering technique)”在有或没有超声引导的情况下完成直接注射。“胡椒技术”是一种注射方法，其中在将针插入肌腱区域(tender area)之后，通过抽出、重定向和重新插入针而针不从皮肤出现来进行多次小注射。
在一些实施方式中，所述方法可以进一步包括给予一种或多种有效治疗肌腱病的其他治疗方案和/或药剂，例如姑息治疗，其中治疗集中于抗炎措施，包括用非甾体抗炎药(NSAID)治疗，甾体注射，可的松注射，富血小板血浆(PRP)注射，物理治疗，冲击波治疗，低水平激光治疗(光疗)，细胞治疗和硬化疗法。
在一些实施方式中，一种或多种疾病或病症是银屑病。非限制性实例包括：寻常型银屑病(包括钱币状银屑病和斑块状银屑病)；泛发性脓疱性银屑病(包括疱疹样脓疱病和脓疱型银屑病(von Zumbusch's disease))；连续性肢端皮炎(acrodermatitiscontinua)；红皮病性银屑病(erythrodermic psoriasis)；掌跖脓疱病(pustulosispalmaris et plantaris)；滴状银屑病；关节病型银屑病；其他银屑病(包括反向银屑病)。
在一些实施方式中，一种或多种疾病或病症是皮炎。非限制性例子包括：特应性皮炎，接触性皮炎(例如过敏性接触性皮炎，刺激性接触性皮炎)，淤积性皮炎，导致类固醇皮炎的皮炎，类固醇抵抗性皮炎，不适用他克莫司的皮炎，慢性皮炎，红皮病(例如，湿疹后红皮病(erythroderma posteczematosa)和继发于皮肤病的红皮病(erythrodermasecondary to dermatoses)，中毒性红皮病，婴儿脱屑性红皮症和癌旁红皮病(paraneoplastic erythroderma))，湿疹，钱币状湿疹，出汗不良性湿疹，皮脂缺乏性湿疹，脂溢性皮炎，自身敏感性皮炎，淤积性皮炎，荨麻疹，药疹，皮肤血管炎(dermalvasculitis)，痒疹，皮肤瘙痒症，红斑(例如结节性红斑或多形红斑)，酒渣鼻(rosacea)，酒渣鼻样皮炎，扁平苔藓，光致皮炎或毛囊角化病。在某些实施方式中，皮炎是接触性皮炎，例如过敏性接触性皮炎，例如由皮肤与物质(如毒葛、槲叶毒葛或毒漆(poison sumac))直接接触导致的过敏性接触性皮炎。
在一些实施方式中，一种或多种疾病或病症是硬皮病。非限制性例子包括：局部硬皮病(包括局限性和线状硬皮病)和全身性硬皮病(系统性硬皮病)(包括弥漫性硬皮病和限制性硬皮病(也称为CREST，包括钙质沉着，雷诺现象，食道功能障碍，指端硬化和血管扩张))。
在一些实施方式中，一种或多种疾病或病症是硬斑病。
在一些实施方式中，一种或多种疾病或病症是鱼鳞病。
在一些实施方式中，一种或多种疾病或病症是毛囊角化过度病。
在一些实施方式中，所述方法可进一步包括给予一种或多种有效治疗本文所述皮肤病的其他治疗方案和/或药剂，例如皮质类固醇，免疫调节剂，维生素D3及其类似物，视黄酸及其药学活性衍生物，或其组合。药物的具体非限制性实例包括：二丙酸倍他米松，丙酸氯倍他索，丙酸卤倍他索，二乙酸双氟拉松，安西奈德，去氯地塞米松(desoximethasone)，氟喹诺酮，曲安奈德，氟轻松醋酸酯(fluocinonide)，哈西奈德(halcinonide)，糠酸莫米松，戊酸倍他米松，氟轻松醋酸酯(fluocinonide)，丙酸氟替卡松(fluticasonepropionate)，丙酮缩曲安奈德(triamcinolone acetonide)，醋酸氟轻松(fluocinoloneacetonide)，氟氢缩松(flurandrenolide)，地奈德(desonide)，丁酸氢化可的松，戊酸氢化可的松，二丙酸阿氯米松(alclometasone dipropionate)，特戊酸氟美松(flumethasonepivolate)，氢化可的松，醋酸氢化可的松，泼尼松，苯那君(Benadryl)，他克莫司，吡美莫司，他扎罗汀，异维A酸，环孢菌素，蒽林(anthralin)，维生素D3，胆钙化醇，骨化三醇，卡泊三醇，他卡西醇，卡泊三烯，棉酚(Gossypol)，4-羟基雌二醇，2-羟基雌二醇，2-羟基雌酮，2-苯并咪唑基硫代乙酰胺-N-乙基-2-苄基(KH7.102)，抗体，核酸或其组合。
在一些实施方式中，一种或多种疾病或病症是雷诺氏综合征。
涉及异常Wnt信号传导的其他病症和疾病包括癌症和与异常血管生成，细胞增殖和细胞周期有关的其他疾病。因此，本文所述的化合物和组合物可用于治疗Wnt途径和/或一种或多种Wnt信号传导组分的突变或失调导致的癌症，减少或抑制血管发生，减少或抑制细胞增殖，矫正遗传性障碍，和/或治疗神经病症/障碍/疾病。可以用本文所述的化合物和组合物治疗的疾病的非限制性例子包括：各种癌症，糖尿病性视网膜病，肺纤维化，类风湿性关节炎，硬皮病，霉菌和病毒感染，骨和软骨疾病，神经病症/疾病如阿耳茨海默病，肌萎缩侧索硬化(ALS)，运动神经元疾病，多发性硬化或孤独症，肺部疾病，骨/骨质疏松症(手腕，脊柱，肩部和臀部)骨折，结肠息肉病，骨密度和眼中脉管缺陷(骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征，OPPG)，家族性渗出性玻璃体视网膜病变，视网膜血管发生，早期冠心病，先天性四肢切断综合征，副中肾管退化和男性化，SERKAL综合征，2型糖尿病，富尔曼(Fuhrmann)综合征，AARRS(Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel)短肢综合征，牙-甲-皮肤发育异常，肥胖症，裂手/足畸形，尾侧重复综合征，先天性缺牙，维尔姆斯瘤，骨骼发育异常，灶性皮肤发育不全，常染色体隐性甲缺如，神经管缺陷，α地中海贫血(ATRX)综合征，脆性X综合征，ICF综合征，安琪曼(Angelman)综合征，帕-魏二氏综合征，贝-威二氏综合征，诺里病和Rett综合征。
对于癌症，已知Wnt途径在各种癌症中组成型激活，所述癌症包括(例如)结肠癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌和白血病(如CML、CLL和T-ALL)。所以，本文所述的化合物和组合物可用于治疗其中Wnt途径组成型激活的这些癌症。在某些实施方式中，所述癌症选自肝细胞癌、结肠癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤和卵巢癌。
本文所述的化合物和组合物还可治疗其它癌症。
更具体地说，本文所述化合物、组合物和方法可治疗的癌症包括但不限于以下：
1)乳腺癌，包括例如ER+乳腺癌，ER-乳腺癌，her2-乳腺癌，her2+乳腺癌，间质肿瘤，例如纤维腺瘤，叶状肿瘤和肉瘤，以及上皮肿瘤，例如大管道乳头状瘤；乳房恶性肿瘤，包括原位(非浸润性)癌和浸润性(浸润)癌，原位(非浸润性)癌包括原位导管癌(包括佩吉特病)和原位小叶癌，浸润性(浸润)癌包括但不限于浸润性导管癌，浸润性小叶癌，髓样癌，胶样(粘液)癌，管状癌和浸润性乳头状癌；以及各种恶性肿瘤。乳腺癌的其它例子可包括：管状A型(luminal A)、管状B型(luminal B)、基底A型(basal A)、基底B型(basal B)，以及三阴乳腺癌，其是雌激素受体阴性(ER-)、孕酮受体阴性和her2阴性的(her2-)。在一些实施方式中，乳腺癌可具有高风险Oncotype评分。
2)贲门癌，包括例如肉瘤，例如血管肉瘤，纤维肉瘤，横纹肌肉瘤和脂肉瘤；粘液瘤；横纹肌瘤；纤维瘤；脂肪瘤和畸胎瘤。
3)肺癌，包括例如支气管癌，例如鳞状上皮细胞癌，未分化小细胞癌，未分化大细胞癌和腺癌；肺泡和细支气管癌；支气管腺瘤；肉瘤；淋巴瘤；软骨瘤性错构瘤；和间皮瘤。
4)胃肠癌，包括例如食管癌，例如鳞状上皮细胞癌，腺癌，平滑肌肉瘤和淋巴瘤；胃癌，例如癌瘤，淋巴瘤和平滑肌肉瘤；胰腺癌，例如导管腺癌，胰岛素瘤，胰高血糖素瘤，胃泌素瘤，类癌瘤和舒血管肠肽瘤；小肠癌，例如腺癌，淋巴瘤，类癌瘤，卡波西肉瘤，平滑肌瘤，血管瘤，脂肪瘤，神经纤维瘤和纤维瘤；大肠癌，例如腺癌，管状腺瘤，绒毛状腺瘤，错构瘤和平滑肌瘤。
5)生殖泌尿道癌，包括例如肾癌，例如腺癌，维尔姆斯瘤(肾胚细胞瘤)，淋巴瘤和白血病；膀胱和尿道癌症，例如鳞状上皮细胞癌，移行细胞癌和腺癌；前列腺癌，例如腺癌和肉瘤；睾丸癌，例如精原细胞瘤，畸胎瘤，胚胎性癌，畸胎癌，绒毛膜癌，肉瘤，间质细胞癌，纤维瘤，纤维腺瘤，腺瘤样瘤和脂肪瘤。
6)肝癌，包括例如肝癌，例如肝细胞癌；胆管癌；肝毒细胞瘤；血管肉瘤；肝细胞腺瘤；和血管瘤。
7)骨癌，包括例如成骨肉瘤(骨肉瘤)，纤维肉瘤，恶性纤维组织细胞瘤，软骨肉瘤，尤因肉瘤，恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)，多发性骨髓瘤，恶性巨细胞瘤脊索瘤，骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)，良性软骨瘤，成软骨细胞瘤，软骨粘液样纤维瘤(chondromyxofibroma)，骨样骨瘤和巨细胞瘤。
8)神经系统癌，包括例如颅癌，例如骨瘤，血管瘤，肉芽瘤，黄色瘤和畸形性骨炎；脑膜癌，例如脑脊膜瘤，脑脊膜肉瘤和神经胶质瘤病；脑癌，例如星形细胞瘤，成神经管细胞瘤，神经胶质瘤，室管膜瘤，生殖细胞瘤(松果体瘤)，多形性成胶质细胞瘤(glioblastomamultiform)，少突神经胶质瘤，神经鞘瘤，视网膜母细胞瘤和先天性肿瘤；和脊髓癌，例如神经纤维瘤，脑脊膜瘤，神经胶质瘤和肉瘤。
9)妇科癌症，包括例如子宫癌，例如子宫内膜癌；宫颈癌，例如子宫颈癌(cervicalcarcinoma)，癌前宫颈非典型增生；卵巢癌症，例如卵巢癌(ovarian carcinoma)，包括浆液性囊腺癌，粘液性囊腺癌，未分类癌，颗粒-卵泡膜细胞癌，撑持细胞睾丸间质细胞瘤(Sertoli Leydig cell tumors)，无性细胞瘤和恶性畸胎瘤；外阴癌，例如鳞状上皮细胞癌，上皮内癌，腺癌，纤维肉瘤和黑素瘤；阴道癌，例如透明细胞癌，鳞状上皮细胞癌，葡萄状肉瘤和胚胎性横纹肌肉瘤；输卵管癌，例如癌瘤。
10)血液癌症，包括例如血癌，例如急性髓细胞样白血病，慢性髓细胞样白血病，急性成淋巴细胞性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，骨髓增生性疾病，多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征，霍奇金氏淋巴瘤，非霍奇金氏淋巴瘤(恶性淋巴瘤)和瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症。
11)皮肤癌和皮肤病症，包括例如恶性黑色素瘤和转移性黑色素瘤，基底细胞癌，鳞状上皮细胞癌，卡波西肉瘤，莫尔斯发育不良痣(moles dysplastic nevi)，脂肪瘤，血管瘤，皮肤纤维瘤，瘢痕瘤和硬皮病。
12)肾上腺癌，包括例如成神经细胞瘤。
这些癌症可以是转移性或非转移性实体瘤。这些癌症还可以作为弥散性组织出现，例如白血病。因此，本文提供的术语“肿瘤细胞”包括受上述任一疾病影响的细胞。
利用本文所述化合物或组合物治疗癌症的方法可与现有的癌症治疗方法(例如化疗、放疗或外科手术(如卵巢切除术))联用。在一些实施方式中，可在另一抗癌症药物或治疗之前、期间或之后给予化合物或组合物。
本文所述化合物和组合物可用作抗血管生成药剂和调节和/或抑制蛋白激酶活性的药剂，因此能治疗癌症和与蛋白激酶介导的细胞增殖相关的其它疾病。例如，本文所述的化合物能够抑制一种或多种激酶的活性。因此，本文提供了一种通过激酶抑制治疗癌症或预防或减少血管发生的方法。
除了治疗癌症，本文所述化合物和组合物还可用作细胞周期控制剂以治疗患者的增殖性疾病。过度增殖有关的疾病包括，例如癌症、硬皮病、涉及白细胞不良增殖的免疫疾病以及再狭窄和其它平滑肌疾病。此外，此类化合物可用于预防有丝分裂后组织和/或细胞的去分化。
与不受控或异常细胞增殖相关的疾病或病症包括但不限于以下：
·各种癌症，包括但不限于：癌瘤、淋巴谱系的造血系统肿瘤、骨髓谱系的造血系统肿瘤、间充质来源的肿瘤、中枢和周围神经系统的肿瘤，以及其它肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤和卡波西肉瘤。
·以异常细胞增殖为特征的疾病过程，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病、动脉粥样硬化、关节炎、小球肾炎、血管成形术或血管外科手术后再狭窄、炎性肠病、移植排斥、内毒素性休克和真菌感染。纤维变性疾病如皮肤纤维化；硬皮病；进行性全身纤维化；肺纤维化；肌肉纤维化；肾纤维化；肾血管球硬化症；肾小球肾炎；肥厚性瘢痕；子宫纤维化；肾脏纤维化；肝硬化，肝纤维化；脂肪肝病(FLD)；粘连，如那些发生在腹部、骨盆、脊柱或腱的粘连；慢性阻塞性肺部疾病；心肌梗塞后纤维化；肺纤维化；与扩散/间质性肺部疾病相关的纤维化和瘢痕形成；中枢神经系统纤维化，如中风后纤维化；与神经变性疾病如阿耳茨海默病或多发性硬化相关的纤维化；与增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)相关的纤维化；再狭窄；子宫内膜异位；局部缺血疾病和放射性纤维化。
·凋亡缺陷相关的疾病，例如癌症(包括但不限于上述提到的类型)，病毒感染(包括但不限于疱疹病毒，痘病毒，EB病毒，辛德比斯病毒和腺病毒)，感染HIV的个体中AIDS发展的预防，自身免疫性疾病(包括但不限于系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，败血症，强直性脊柱炎，银屑病，硬皮病，自身免疫介导的肾小球肾炎，炎性肠病和自身免疫性糖尿病)，神经变性疾病(包括但不限于阿耳茨海默病，肺部疾病，肌萎缩性脊髓侧索硬化，色素性视网膜炎，帕金森病，爱滋病引起的痴呆症，脊髓性肌萎缩和小脑变性)，骨髓增生异常综合征，再生障碍性贫血，与心肌梗塞相关的局部缺血性损伤，中风和再灌注损伤，心律不齐，动脉粥样硬化，毒素诱导的或酒精引起的肝病，血液疾病(包括但不限于慢性贫血和再生障碍性贫血)，肌骨骼系统的退行性疾病(包括但不限于骨质疏松症和关节炎)，肌腱病如肌腱炎和肌腱变性，阿司匹林过敏性鼻窦炎(aspirin-sensitive rhinosinusitis)，囊性纤维化，多发性硬化症，肾脏疾病和癌性疼痛。
·Wnt信号传导组分突变所致遗传疾病，例如结肠息肉病，骨密度和眼中脉管缺陷(骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征，OPPG)，家族性渗出性玻璃体视网膜病变，视网膜血管发生，早期冠心病，先天性四肢切断综合征，副中肾管退化和男性化，SERKAL综合征，2型糖尿病，富尔曼(Fuhrmann)综合征，AARRS(Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel)短肢综合征，牙-甲-皮肤发育异常，肥胖症，裂手/足畸形，尾侧重复综合征，先天性缺牙，维尔姆斯瘤，骨骼发育异常，灶性皮肤发育不全，常染色体隐性甲缺如，神经管缺陷，α地中海贫血(ATRX)综合征，脆性X综合征，ICF综合征，安琪曼(Angelman)综合征，帕-魏二氏综合征，贝-威二氏综合征和Rett综合征。
已经发现本文提供的化合物和组合物具有免疫调节活性，并且预期控制先天免疫系统(例如巨噬细胞和T细胞)并抑制众所周知参与多种疾病领域的慢性炎症的促炎细胞因子释放(例如TNF，IL-6)。因此，本文提供的化合物和组合物可用于治疗与病症和疾病相关的慢性炎症，包括但不限于：眼病，关节疼痛，关节炎(类风湿，骨质，银屑病痛风)，癌症(结肠，乳腺，肺，胰腺和其他)，胃肠道疾病(溃疡性结肠炎和炎症性肠病)，肺部疾病(慢性阻塞性肺部疾病和哮喘)，过敏症，皮肤病(特应性皮炎和银屑病)，糖尿病，胰腺炎，肌腱炎，肝炎，心脏病，心肌炎，中风，狼疮和神经系统疾病，如多发性硬化症，帕金森氏症和痴呆症，包括阿尔茨海默病。
本文提供的化合物和组合物可用作酶DYRK1A的抑制剂和/或调节剂，因此可用于治疗与tau蛋白、淀粉样蛋白或α-突触核蛋白病理学相关的各种病症和疾病，包括但不限于：阿尔茨海默病，肌萎缩侧索硬化症，唐氏综合症，额颞叶痴呆伴帕金森病-17(FTDP-17)，路易体痴呆，帕金森病，皮克病，以及其他具有明显神经变性的疾病，如孤独症，痴呆，癫痫，亨廷顿病，多发性硬化症；与获得性脑损伤相关的疾病和病症，如慢性创伤性脑病，创伤性脑损伤，肿瘤和中风。
可用本文提供的化合物和组合物治疗的神经病症(例如、神经障碍和神经疾病)的非限制性实例包括：阿尔茨海默病、失语症、失用症、蛛网膜炎、共济失调性毛细血管扩张症、注意力缺陷多动障碍、听觉处理障碍、自闭症、酒精中毒、贝尔麻痹、双相情感障碍、臂丛神经损伤、卡纳万病、腕管综合征、灼痛、中枢性疼痛综合征、脑桥中央髓鞘溶解、中央核肌病、头颅疾病、脑动脉瘤、脑动脉硬化、脑萎缩、脑巨人症、脑瘫、脑血管炎、颈椎管狭窄、腓骨肌萎缩症、小脑扁桃体下疝畸形、慢性疲劳综合征、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、慢性疼痛、科-罗氏综合征、复杂区域疼痛综合征、压迫性神经病、先天性面神经痛、皮质基底节变性、颅动脉炎、颅缝早闭、克雅氏病、累积性创伤失调、皮质醇增多症、巨细胞包涵体病、库欣综合征、巨细胞包涵体体疾病(CIBD)、第四脑室闭锁综合征、唐氏综合征、德-卡氏综合征、下臂丛麻痹、德热里那-索塔斯病、睡眠周期延迟综合征、痴呆、皮肌炎、发展性运动障碍、糖尿病性神经病、弥漫性硬化、法拉维综合征、家族性自主神经异常、计算障碍、书写困难、诵读困难、张力障碍、空蝶鞍综合征、脑炎、脑膨出、脑三叉神经区血管瘤、大便失禁、癫痫、欧勃氏麻痹、红斑性肢痛病、特发性震颤、法布瑞氏症、华尔思综合征、家族性痉挛性瘫痪、热性癫痫、费舍尔综合征、弗里德希氏共济失调、纤维肌痛、福维尔氏综合征、高歇氏病、格斯特曼氏综合征、巨细胞性动脉炎、巨细胞性包涵体病、球形细胞样脑白质病、灰质异位症、格林-巴利综合征、HTLV-1相关脊髓病、蛋白球色素退变综合征、偏侧面肌痉挛、遗传性痉挛性截瘫、多神经炎性遗传性运动失调、耳带状疱疹、带状疱疹、平山综合征、前脑无裂畸形、亨廷顿氏舞蹈病、水脑畸形、脑水肿、皮质醇增多症、缺氧、免疫介导的脑脊髓炎、包涵体肌炎、色素失调症、小儿植烷酸存储疾病、小儿雷夫叙姆病、婴儿点头痉挛、炎症性肌病、颅内囊肿、颅内压增高、朱波特氏综合征、卡拉科氏综合征、克恩-塞尔综合征、甘乃迪氏症、金斯波兰尼综合征、短颈综合征、克拉博病、库格博-伟兰德症、库鲁病、拉夫拉病、兰伯特-伊顿肌无力综合征、兰道-克莱夫纳综合征、延髓外侧(Wallenberg)综合征、利氏病、林-格综合征、莱仕-奈恩综合征、脑白质营养不良、路易体痴呆症、无脑回症、闭锁综合征、路格里克氏病、腰椎间盘突出症、腰椎椎管狭窄、莱姆病、马查多-约瑟夫病(3型脊髓小脑性共济失调)、巨脑、视物显大症、巨脑症、梅-罗综合征、美尼尔病、脑膜炎、门克氏病、异染性脑白质营养不良、小头、视物显小症、米勒费舍尔综合征、恐音症、线粒体性肌病、默比乌斯综合征、单肢肌萎缩、运动神经元症、运动技能疾患、烟雾病、黏多糖贮积症、多发梗塞性痴呆、多灶性运动神经病、多发性硬化、多系统萎缩症、肌肉萎缩症、肌痛性脑脊髓炎、重症肌无力、脑脱髓鞘弥漫性硬化、婴儿抽搐性脑症、肌阵挛、肌病、肌小管性肌病、先天性肌强直、发作性睡病、神经纤维瘤病、神经阻滞剂恶性综合征、红斑狼疮、神经性肌强直、神经元蜡样脂褐质沉积症、尼曼-匹克病、奥沙利文-麦克劳德综合征、枕神经痛、脊髓拴系综合征、大田原综合征、橄榄体脑桥小脑萎缩、眼阵挛-肌阵挛综合征、视神经炎、直立性低血压、重复视、感觉异常、帕金森氏病、先天性肌强直病、癌旁病、阵发性发作、帕罗综合征、佩梅氏病、周期性麻痹、周围神经病变、旋光性喷嚏反射、植烷酸贮积病、匹克氏病、多小脑回(PMG)、多肌炎、脑穿通、小儿麻痹后综合征、带状疱疹后遗神经痛(PHN)、体位性低血压、普拉德-威利综合征、原发性脊髓侧索硬化、朊病毒病、进行性面部偏侧萎缩、进行性多灶性白质脑病、进行性核上性麻痹、假性脑瘤、I型姆齐亨特氏综合征、II型姆齐亨特氏综合征、III型姆齐亨特氏综合征、拉斯马森脑炎、反射神经血管萎缩症、雷夫叙姆病、多动腿综合征、逆转录病毒相关脊髓病、解救综合征、雷氏综合征、律动疾病、龙伯格综合征、舞蹈病、山霍夫氏病、精神分裂症、席勒氏病、脑裂、感觉统合机能障碍、视隔发育不良、害羞拖拉综合征、肖格伦综合征、饱食喷嚏症(snatiation)、儿童期巨脑畸形综合征、痉挛状态、脊柱裂、脊髓肿瘤、脊髓性肌萎缩、脊髓小脑性共济失调、斯-里-奥三氏综合征、僵人综合征、中风、斯-韦二氏综合征、亚急性硬化性全脑炎、皮层下动脉硬化性脑病、表面铁沉积病、西登哈姆氏舞蹈病、晕厥、共同感觉、脊髓空洞症、跗管综合征、迟发性运动障碍、迟发性精神障碍、塔洛夫囊肿、泰-萨二氏病、颞动脉炎、强直、骨髓栓系综合征、肌强直性白内障、胸廓出口综合征、三叉神经痛、托德氏瘫痪、妥瑞症、中毒性脑病、短暂性脑缺血发作、传染性海绵状脑病、横贯性脊髓炎、震颤、三叉神经痛、热带痉挛性轻截瘫、嗜眠病、结节性脑硬化、Ubisiosis病、视网膜小脑及脊髓血管瘤症(VHL)、韦纽伊斯克脑脊髓炎(VE)、瓦伦贝综合症、韦德尼希病、霍夫曼病、韦斯特综合征、威廉姆斯综合征、威尔森病和脑肝肾综合征。
本发明的化合物和组合物也可用于抑制侵入性癌症的发展、肿瘤血管发生和转移。
在一些实施方式中，本发明提供了治疗与异常细胞增生相关的疾病或病症的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多种式(I)的化合物，联合(同时或依次)给予至少一种其他试剂。
在一些实施方式中，本公开内容提供了治疗或改善患者中选自下组的病症或疾病的方法：癌症，肺纤维化，特发性肺纤维化(IPF)，退行性椎间盘疾病，骨/骨质疏松性骨折，骨或软骨病和骨关节炎，该方法包括给予患者治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，药物组合物包含治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方式中，该方法治疗患者中与异常Wnt信号转导相关的疾病或病症，该方法包括给予患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是与癌症相关的疼痛和炎症。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是与关节相关的疼痛和炎症。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是与膝盖相关的疼痛和炎症。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是与髋相关的疼痛和炎症。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是与肩相关的疼痛和炎症。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是与关节炎相关的疼痛和炎症。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是与胃肠道疾病相关的疼痛和炎症。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是与肺部疾病相关的疼痛和炎症。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是与过敏相关的疼痛和炎症。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是与皮肤病相关的疼痛和炎症。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是与糖尿病相关的疼痛和炎症。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是与胰腺炎相关的疼痛和炎症。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是与肌腱炎相关的疼痛和炎症。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是与心脏病相关的疼痛和炎症。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是与狼疮相关的疼痛和炎症。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是与神经病症相关的疼痛和炎症。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是与多发性硬化相关的疼痛和炎症。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是与帕金森病相关的疼痛和炎症。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是癌症。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是全身性炎症。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是转移性黑色素瘤。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是脂肪肝疾病。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是肝纤维化。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是肌腱再生。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是糖尿病。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是退行性椎间盘疾病。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是骨关节炎。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是糖尿病视网膜病。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是肺纤维化。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是特发性肺纤维化(IPF)。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是退行性椎间盘疾病。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是类风湿性关节炎。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是硬皮病。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是霉菌或病毒感染。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是骨或软骨疾病。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是退行性椎间盘疾病。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是神经病症。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是阿尔茨海默病。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是骨关节炎。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是肺部疾病。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是Wnt信号传导组分突变所致遗传疾病，所述遗传疾病选自下组：结肠息肉病，骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征，家族性渗出性玻璃体视网膜病变，视网膜血管发生，早期冠心病，先天性四肢切断综合征，副中肾管退化和男性化，SERKAL综合征，2型糖尿病，富尔曼综合征，AARRS短肢综合征，牙-甲-皮肤发育异常，肥胖症，裂手/足畸形，尾侧重复综合征，先天性缺牙，维尔姆斯瘤，骨骼发育异常，灶性皮肤发育不全，常染色体隐性甲缺如，神经管缺陷，α地中海贫血(ATRX)综合征，脆性X综合征，ICF综合征，安琪曼综合征，帕-魏二氏综合征，贝-威二氏综合征，诺里病和Rett综合征。
在一些实施方式中，所述患者是人。
在一些实施方式中，所述癌症选自：肝细胞癌，结肠癌，乳腺癌，胰腺癌，慢性髓细胞性白血病(CML)，慢性骨髓单核细胞性白血病，慢性淋巴细胞白血病(CLL)，急性髓细胞性白血病，急性淋巴细胞性白血病，何杰金氏淋巴瘤，淋巴瘤，肉瘤和卵巢癌。
在一些实施方式中，所述癌症选自：肺癌-非小细胞，肺癌-小细胞，多发性骨髓瘤，鼻咽癌，神经母细胞瘤，骨肉瘤，阴茎癌，垂体瘤，前列腺癌，视网膜母细胞瘤，横纹肌肉瘤，唾液腺癌，皮肤癌-基底和鳞状细胞，皮肤癌-黑素瘤，小肠癌，胃癌，睾丸癌，胸腺癌，甲状腺癌，子宫肉瘤，阴道癌，外阴癌，喉癌或喉咽癌，肾脏癌，卡波西肉瘤，妊娠滋养细胞疾病，胃肠道间质瘤，胃肠道类癌肿瘤，胆囊癌，眼癌(黑色素瘤和淋巴瘤)，尤因瘤，食道癌，子宫内膜癌，结肠直肠癌，子宫颈癌，脑或脊髓肿瘤，骨转移，骨癌，膀胱癌，胆管癌，肛门癌和肾上腺皮质癌。
在一些实施方式中，所述癌症是肝细胞癌。
在一些实施方式中，所述癌症是结肠癌。
在一些实施方式中，所述癌症是结直肠癌。
在一些实施方式中，所述癌症是乳腺癌。
在一些实施方式中，所述癌症是胰腺癌。
在一些实施方式中，所述癌症是慢性髓细胞性白血病(CML)。
在一些实施方式中，所述癌症是慢性骨髓单核细胞性白血病。
在一些实施方式中，所述癌症是慢性淋巴细胞白血病(CLL)。
在一些实施方式中，所述癌症是急性髓细胞样白血病。
在一些实施方式中，所述癌症是急性淋巴细胞性白血病。
在一些实施方式中，所述癌症是霍奇金淋巴瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是淋巴瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是肉瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是卵巢癌。
在一些实施方式中，所述癌症是肺癌-非小细胞肺癌。
在一些实施方式中，所述癌症是肺癌-小细胞肺癌。
在一些实施方式中，所述癌症是多发性骨髓瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是鼻咽癌。
在一些实施方式中，所述癌症是神经母细胞瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是骨肉瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是阴茎癌。
在一些实施方式中，所述癌症是垂体瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是前列腺癌。
在一些实施方式中，所述癌症是视网膜母细胞瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是横纹肌肉瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是唾液腺癌。
在一些实施方式中，所述癌症是皮肤癌-基底和鳞状细胞癌。
在一些实施方式中，所述癌症是皮肤癌-黑素瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是小肠癌。
在一些实施方式中，所述癌症是胃癌。
在一些实施方式中，所述癌症是睾丸癌。
在一些实施方式中，所述癌症是胸腺癌。
在一些实施方式中，所述癌症是甲状腺癌。
在一些实施方式中，所述癌症是子宫肉瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是阴道癌。
在一些实施方式中，所述癌症是外阴癌。
在一些实施方式中，所述癌症是维尔姆斯瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是喉癌或喉咽癌。
在一些实施方式中，所述癌症是肾脏癌。
在一些实施方式中，所述癌症是卡波西肉瘤。
在一些实施方式中，所述疾病是妊娠滋养细胞疾病。
在一些实施方式中，所述癌症是胃肠道间质瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是胃肠道类癌肿瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是胆囊癌。
在一些实施方式中，所述癌症是眼癌(黑色素瘤和淋巴瘤)。
在一些实施方式中，所述癌症是尤因瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是食道癌。
在一些实施方式中，所述癌症是子宫内膜癌。
在一些实施方式中，所述癌症是结肠直肠癌。
在一些实施方式中，所述癌症是子宫颈癌。
在一些实施方式中，所述癌症是脑或脊髓肿瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是骨转移。
在一些实施方式中，所述癌症是骨癌。
在一些实施方式中，所述癌症是膀胱癌。
在一些实施方式中，所述癌症是胆管癌。
在一些实施方式中，所述癌症是肛门癌。
在一些实施方式中，所述癌症是肾上腺皮质癌。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是神经病症、紊乱或疾病，所述神经病症/紊乱/疾病选自：阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、路易体痴呆、朊病毒疾病、帕金森病、亨廷顿病、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、多系统萎缩、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、包涵体肌炎、自闭症、退行性肌病、糖尿病神经病、其他代谢性神经病、内分泌神经病、直立性低血压、多发性硬化症和腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth disease)。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是与tau蛋白、淀粉样蛋白或α-突触核蛋白病理学相关的神经性疾病或病症。
在一些实施方式中，所述病症或疾病选自下组：阿尔茨海默病，肌萎缩侧索硬化症，唐氏综合症，颞叶痴呆伴帕金森病-17(FTDP-17)，路易体痴呆，帕金森病，皮克病，以及其他具有明显神经变性的疾病，如孤独症，痴呆，癫痫，亨廷顿病，多发性硬化症；与获得性脑损伤相关的疾病和病症，如慢性创伤性脑病，创伤性脑损伤，肿瘤和中风。
在一些实施方式中，式(I)的化合物抑制DYRK1A。
在一些实施方式中，式(I)的化合物抑制GSK3。
在一些实施方式中，式(I)的化合物抑制GSK3β。
在一些实施方式中，式(I)的化合物抑制Wnt途径中的一种或多种蛋白质。
在一些实施方式中，式(I)的化合物抑制一种或多种Wnt蛋白诱导的信号传导。
在一些实施方式中，所述Wnt蛋白选自：WNT1、WNT2、WNT2B、WNT3、WNT3A、WNT4、WNT5A、WNT5B、WNT6、WNT7A、WNT7B、WNT8A、WNT8B、WNT9A、WNT9B、WNT10A、WNT10B、WNT11和WNT16。
在一些实施方式中，式(I)的化合物抑制激酶活性。
在一些实施方式中，该方法治疗患者中Wnt途径介导的疾病或病症，该方法包括给予患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，式(I)的化合物抑制一种或多种Wnt蛋白。
在一些实施方式中，该方法治疗患者中激酶活性介导的疾病或病症，该方法包括给予患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，所述疾病或病症包括肿瘤生长、细胞增殖或血管发生。
在一些实施方式中，提供了抑制蛋白激酶受体活性的方法，该方法包括使所述受体与治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐接触。
在一些实施方式中，该方法治疗患者中与异常细胞增殖相关的疾病或病症，该方法包括给予患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，该方法预防或减少患者血管发生；该方法包括给予患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，该方法预防或减少患者异常细胞增殖，该方法包括给予患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，提供了治疗患者与异常细胞增殖相关的疾病或紊乱的方法，该方法包括给予患者一种药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种权利要求1所述的化合物以及药学上可接受的载体和一种或多种其他药剂。
此外，所述化合物和组合物(例如，作为细胞周期素依赖性激酶(CDK)的抑制剂)可调节细胞RNA和DNA合成水平，因此预计可用于治疗病毒感染，例如HIV、人乳头瘤病毒、疱疹病毒、EB病毒、腺病毒、辛德毕斯病毒、痘病毒等。
本文所述化合物和组合物可抑制，例如CDK/细胞周期蛋白复合物的激酶活性，例如在细胞周期的G0或G1期有活性的那些，如CDK2、CDK4和/或CDK6复合物。
生物学活性评估
采用本领域技术人员已知的任何合适试验，参见例如WO 2001/053268和WO 2005/009997检验本文所述化合物的生物学活性。例如，可采用以下概述的一种或多种测试方法检验化合物的活性。
在一个实施例中，可筛选肿瘤细胞进行独立于Wnt的生长。在此类方法中，使感兴趣的肿瘤细胞与感兴趣的化合物(即，抑制剂)接触，并监测，例如通过氚化胸苷的摄取监测细胞增殖。在一些实施方式中，可分离经筛选存在与Wnt途径传导途径突变相关的癌症的候选患者的肿瘤细胞。候选癌症包括但不限于以上列出的。
在另一实施例中，可采用Wnt生物学活性的体外试验，例如稳定β-连锁蛋白并促进干细胞生长。Wnt生物学活性的试验包括β-连锁蛋白的稳定化，其可通过，例如连续稀释候选抑制剂组合物来检测。Wnt生物活性的示例性测定法将候选抑制剂与含有组成型活性Wnt/β-连锁蛋白信号传导的细胞接触。将细胞培养足以稳定β-连锁蛋白的一段时间，通常是至少约1小时，然后裂解。通过SDS PAGE分辨细胞裂解液，然后转移至硝酸纤维素(膜)并用β-连锁蛋白的特异性抗体检测。
在进一步的实施例中，可采用爪蟾副轴生物学试验检测候选化合物的活性(Leyns,L等.Cell(1997),88(6),747-756)。
在另一个实施例中，可以使用DYRK1A生物活性的体外测试，例如，在神经元细胞系如人SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞系中调节微管相关蛋白tau(MAPT/Tau)的磷酸化。DYRK1A调节的磷酸化水平的测定可以包括监测基础pSer396 Tau的水平，其可以例如通过使用10微摩尔最高浓度连续稀释候选抑制剂组合物并通过ELISA或Western印迹检测来测量。DYRK-1A调节磷酸化的示例性测定法使用在96孔板中培养的SH-SY5Y细胞，保持足够的时间以稳定微管和Tau磷酸化，通常至少2天，然后用1/3系列稀释的化合物处理过夜并裂解。通过SDSPAGE分辨细胞裂解液，然后转移至硝酸纤维素(膜)并用对pSer396 Tau特异的抗体检测。用于蛋白质印迹的HRP连接的抗体的化学发光信号使用Carestream成像站检测，并使用ImageJ(NIH)分析pSer396和β-肌动蛋白的印迹密度测定法。
在另一个实例中，候选化合物的活性可以通过ELISA测量，通过将上述裂解物加入到总Tau涂覆的平板上并用特异性pSer396抗体检测。ELISA信号的比色检测由Cytation3酶标仪(Biotek)进行。
为了进一步说明本发明，给出以下实施例。当然，这些实施例不应理解为对本发明构成特定限定。在权利要求范围内的这些实施例的变化形式在本领域技术人员的知识范围内，应认为落在所描述要求保护的本发明的范围内。读者能认识到本领域技术人员在本内容的基础上，无需穷尽的实施例就能制备和使用本发明。
实施例
化合物制备
用于制备本发明化合物的原料是已知的，可通过已知方法制备的，或者可市售获得。本领域技术人员清楚了解涉及本发明所要求保护的化合物的前体和官能团的制备方法一般在文献中描述。考虑到文献和本发明，本领域技术人员对制备任何所述化合物就有了充足的准备。
应认识到，有机化学领域的技术人员无需进一步指导就能容易地进行一些操作，也就是说，完成这些操作在该领域技术人员的能力范围和实践内。这些操作包括：羰基化合物还原为相应的醇，氧化，酰化，芳族取代，亲电和亲核反应，醚化，酯化和皂化，等等。这些操作讨论于以下标准教科书：例如March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure(《马奇高等有机化学:反应，机理和结构》)，第7版，约翰威利父子公司(John Wiley&Sons)(2013),Carey和Sundberg，Advanced Organic Chemistry(《高等有机化学》)，第5版，施普林格公司(Springer)(2007)，Comprehensive OrganicTransformations:A Guide to Functional Group Transformations(《有机官能团转换综合:官能团转换指南》)，第2版，约翰威利父子公司(1999)(通过引用全文纳入本文)，等等。
本领域技术人员很容易理解，一些反应在分子中其它官能团被掩蔽或保护时进行最佳，从而避免任何不利的副反应和/或提高反应的产率。通常，本领域技术人员使用保护基团来获得这种提高的产率或避免不利反应。这些反应可参见文献且也在本领域技术人员所掌握的范围内。许多这些操作的例子可参见例如P.Wuts的Protecting Groups inOrganic Synthesis(《有机合成中的保护基团》)，第5版，约翰威利父子公司(John Wiley&Sons)(2014)，其全部内容通过引用纳入本文。
文所用的商标仅仅是例子，反映做出本发明时使用的示例性材料。本领域技术人员认识到，批次、制造工艺等的变化是可以预期的。因此，实施例以及其中使用的商标是非限制性的，它们不旨在限制本发明，而仅仅是说明本领域技术人员如何选择进行本发明的一个或多个实施方式。
使用Bruker NMR波谱仪(Avance TM DRX300，300MHz，1H，或者Avance TM DRX500，500MHz，1H)或者Varian NMR波谱仪(Mercury400BB，400MHz，1H)，在所示的溶剂中测量1H核磁共振波谱(NMR)。峰值位置表示为相对于四甲基硅烷的低场偏移百万分率(ppm)。峰多重性标示如下：s表示单峰；d表示双峰；t表示三重峰；q表示四重峰；ABq表示AB四重峰；quin表示五重峰；sex表示六重峰；sep表示七重峰；non表示九重峰；dd表示双峰的双峰；ddd表示双峰的双峰的双峰；d/ABq表示AB四重峰的双峰；dt表示三重峰的双峰；td表示双峰的三重峰；dq表示四重峰的双峰；m表示多重峰。
以下缩写具有所示含义：
盐水＝饱和氯化钠水溶液
CDCl3＝氘代氯仿
DAST＝二乙基氨基三氟化硫
DCE＝二氯乙烷
DCM＝二氯甲烷
DHP＝3,4-二氢-2H-吡喃
DIBAL＝氢化二异丁基铝
DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺
DMAP＝4-二甲基氨基吡啶
DMF＝N,N-二甲基甲酰胺
DMSO-d6＝氘代二甲亚砜
ESIMS＝电喷雾质谱
EtOAc＝乙酸乙酯
Et3SiH＝三乙基硅烷
HATU＝1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐
HCl＝盐酸
HOAc＝乙酸
KOAc＝乙酸钾
K3PO4＝磷酸钾
LAH＝氢化铝锂
MeCN＝乙腈
MeOH＝甲醇
MgSO4＝硫酸镁
MsCl＝甲磺酰氯(甲基磺酰氯)
MW＝微波辐射
NaBH3CN＝氰基硼氢化钠
NaBH(OAc)3＝三乙酰氧基硼氢化钠
NaHCO3＝碳酸氢钠
NMR＝核磁共振
Pd/C＝钯碳(palladium on carbon)
PdCl2(dppf)2＝二氯化1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)
Pd(PPh3)2Cl2＝二氯-二(三苯基膦)钯(II)
Pd(PPh3)4＝四(三苯基膦)钯(0)
PPTS＝对甲苯磺酸吡啶鎓
r.t.＝室温
TEA＝三乙胺
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
TLC＝薄层色谱
Tr-Cl＝三苯基甲基氯(三苯甲基氯)
TsCl＝4-甲苯磺酰氯(对甲苯磺酰氯)
提供以下示例性方案给读者作为指导，共同说明制备本文所提供化合物的示例性方法。此外，基于以下反应方案和实施例，制备本发明化合物的其它方法对本领域普通技术人员也是显而易见的。本领域技术人员能够透彻理解如何通过文献和本公开内容给出的方法制备这些化合物。下文所示合成方案中使用的化合物编号仅仅用于具体的方案，不应理解为与本申请其它章节中使用的相同编号，或者与这些相同编号混淆。除非另有说明，所有变量如上所定义。
一般方法
可按照方案1所述制备本公开的式I的化合物。
Figure BDA0002735195120000911
Figure BDA0002735195120000921
方案1
方案1描述了通过首先形成1H-吲唑-3-羧酸(II)的Weinreb酰胺(III)来制备吲唑-3-甲酰胺衍生物(I)的方法。Weinreb酰胺(III)与(二(三氟乙酰氧基)碘代)苯反应，制备5-碘-1H-吲唑-3-羧酸(IV)，然后是吲唑氮的THP保护。受保护吲唑的Weinreb酰胺V还原形成醛VI，然后与双(频哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)反应，形成频哪醇酯(VII)。与各种芳族和非芳族溴化物Suzuki偶联，得到R3取代的吲唑VIII。醛氧化形成酸(IX)，然后各种胺的HATU介导的偶联以及随后的脱保护，得到所需的吲唑-3-甲酰胺衍生物(I)。
也可按照方案2所述制备本公开的式I的化合物。
Figure BDA0002735195120000931
方案2
方案2描述了另一种制备吲唑-3-甲酰胺衍生物(I)的方法，通过在吲唑5-位溴化，然后酯化形成酯XII。吲唑氮THP保护，所述酯水解形成酸XIV。酸与各种胺偶联形成酰胺XV，然后与各种硼酸偶联(路径1)形成X。或者，XV可转化为硼酸酯，然后与各种溴化物偶联(路径2)形成X。最终吲唑氮脱保护形成所需的吲唑-3-甲酰胺衍生物(I)。
也可按照方案3所述制备本公开的式I的化合物。
Figure BDA0002735195120000941
方案3
方案3描述了另一种制备吲唑-3-甲酰胺衍生物(I)的方法，通过在吲唑5-位溴化，然后途径1：酯化形成酯XII，然后吲唑氮的三苯甲基保护，最后酯水解形成酸XVII；或者路径2：吲唑氮的三苯甲基保护，直接形成酸XVII。酸与各种胺偶联形成酰胺XVIII，然后与各种硼酸偶联(路径3)形成XIX。或者，XVIII可转化为硼酸酯，然后与各种溴化物偶联(路径4)形成XIX。最终吲唑氮脱保护形成所需的吲唑-3-甲酰胺衍生物(I)。
以下是可商购的中间体。
Figure BDA0002735195120000951
示例性化合物实施例
根据以下方案4所示制备中间体5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸(LII)。
Figure BDA0002735195120000961
方案4
步骤1
将吲唑-3-羧酸(XLIX)(1.0g,6.16毫摩尔)在冰醋酸(60mL)中的悬浮液于120℃加热得到澄清溶液。将该溶液冷却至90℃。在90℃加热的同时将溴(0.633mL,12.33毫摩尔)的冰醋酸(2mL)溶液缓慢加入该溶液中。溶液再在90℃加热16小时。溶液冷却至室温，倒入冰水中，再在室温搅拌15分钟。形成的固体过滤，用冷水洗涤，在室温下真空干燥，得到白色固体状5-溴-1H-吲唑-3-羧酸(L)(1.30g，5.39毫摩尔，产率为87.5％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm13.95(s,1H),13.18(br s,1H),8.21(d,J＝1.2Hz,1H),7.65(d,J＝7.0Hz,1H),7.56(dd,J＝7.0,1.2Hz,1H)；ESIMS实测值C8H4BrN2O2 m/z 242.0(M+H)。
步骤2
将浓硫酸(1mL)加入5-溴-1H-吲唑-3-羧酸(L)(1.30g，5.39毫摩尔)在干燥MeOH(50mL)中的悬浮液中，氩气下加热至回流保持4小时。溶液冷却至室温，真空蒸发MeOH。残留物溶解在EtOAc中，用水洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到白色固体状5-溴-1H-吲唑-3-羧酸甲酯(LI)(1.35g,5.29毫摩尔,产率为98％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 14.13(s,1H),8.21(d,J＝1.6Hz,1H),7.67(d,J＝7.2Hz,1H),7.59(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),3.92(s,3H)；ESIMS实测值C9H7BrN2O2 m/z 256.0(M+H)。
步骤3
将5-溴-1H-吲唑-3-羧酸甲酯(LI)(1.35g,5.29毫摩尔)，对甲苯磺酸吡啶鎓(0.143g,0.56毫摩尔)和3,4二氢-2H-吡喃(1.02mL,11.90毫摩尔)在无水二氯乙烷(20mL)中的悬浮液在氩气下回流5小时。悬浮液变成澄清溶液。冷却溶液，在真空下蒸发过量溶剂。残留物溶解在EtOAc中，用NaHCO3稀溶液洗涤(NaHCO3饱和溶液/H2O:1:9)。用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。残留物通过柱色谱纯化(100％己烷→5:95EtOAc:己烷)，得到白色固体状5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸甲酯(LIII)(1.47g,4.34毫摩尔,产率为82％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.22(d,J＝1.4Hz,1H),7.89(d,J＝7.2Hz,1H),7.68(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),),6.02(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.88(m,1H),3.79(m,1H),2.37-2.31(m,1H),2.05-1.96(m,2H),1.77-1.73(m,1H).1.60-1.58(m,2H)；ESIMS实测值C14H15BrN2O3 m/z 340.0(M+H)。
步骤42N NaOH水溶液(10mL)加入5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸甲酯(LIII)(1.30g,3.83毫摩尔)的水(20mL)悬浮液中，在90℃加热1小时。溶液冷却至室温，用冰水稀释，用10％盐酸酸化至pH 3.0。形成的固体过滤，用冷水洗涤，在室温下真空干燥，得到白色固体状5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸(LII)(0.87g，2.68毫摩尔，产率为70％)。ESIMS实测值C13H13BrN2O3 m/z 326.0(M+H)。
步骤5
氩气下向5-溴-1H-吲唑-3-羧酸(L)(59.8g,248毫摩尔)的THF(800mL)溶液中加入3,4二氢-2H-吡喃(50.6mL,558毫摩尔)和p-TsOH(4.72g,24.8毫摩尔)。反应在60℃加热到回流持续16小时。加入另一部分的p-TsOH(0.025当量)和3,4二氢-2H-吡喃(0.56当量)，继续回流5小时。溶液真空浓缩。EtOAc加入残留物中，悬浮液过滤并在高真空下干燥过夜，得到白色固体状5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸(LII)(49.07g,150.9毫摩尔,产率为60.8％)。ESIMS实测值C13H13BrN2O3 m/z 326.3(M+H)。
根据以下方案5所示制备中间体5-溴-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸(LVIII)。
Figure BDA0002735195120000981
方案5
步骤1
向4-溴-3-氟-苯胺(LIV)(5g,26.3毫摩尔,1当量)，盐酸羟胺(6.58g,94.7毫摩尔,3.6当量)，硫酸钠(29.9毫摩尔,210.5毫摩尔,8当量)，浓盐酸(1.49mL)的水(180mL)溶液中加入2,2,2-三氯-1-乙氧基乙醇(LV)(6.11g,31.6毫摩尔,1.21当量)，然后将混合物加热至55℃保持20小时。然后将固体过滤，用水洗涤，并在60℃真空干燥3小时。然后将固体在60℃下分批添加到H2SO4(15.5mL)中，速率应保持温度低于70℃。然后将该混合物加热至80℃保持20分钟，然后倒在冰上。过滤固体，用水洗涤，并在60℃真空干燥，以产生黄色固体状的5-溴-6-氟-吲哚啉-2,3-二酮(LVI)(5.33g，21.8毫摩尔，产率为83％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 6.94(d,J＝8.78Hz,1H),7.88(d,J＝7.14Hz,1H),11.28(s,1H)；ESIMS实测值C8H3BrFNO2 m/z 245.8(81BrM+H)。
步骤2
将5-溴-6-氟-吲哚啉-2,3-二酮(LVI)(4.34g，17.8毫摩尔，1当量)添加到1N NaOH(19.5mL)中并加热到50℃持续1小时。然后将褐色混合物在室温下搅拌2小时。然后将该混合物冷却至0℃，加入硝酸钠(1.23g,17.8毫摩尔,1当量)的水(4.4mL)溶液，并在0℃搅拌20分钟。使用巴斯德(Pasteur)移液器于0℃在15分钟内将该溶液加到H2SO4(1.9mL，35.6毫摩尔，2当量)的水(37mL)溶液中，移液器尖端始终位于溶液表面之下。将该溶液在0℃搅拌30分钟。将在浓盐酸(16.8mL)中的氯化亚锡(II)(8.1g，42.7毫摩尔，2.4当量)在0℃下于30分钟内添加，将混合物搅拌2小时。过滤固体，用水洗涤，并真空干燥，产生褐色固体状的5-溴-6-氟-1H-吲唑-3-羧酸(LVII)(4.2g，产率为91.1％)，其无需进一步纯化即可使用。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm7.70(d,J＝8.78Hz,1H),8.31(d,J＝6.59Hz,1H),14.02(brs,1H)；ESIMS实测值C8H4BrFN2O2 m/z 258.6(79BrM+H)。
步骤3
向5-溴-6-氟-1H-吲唑-3-羧酸(LVII)(2.0g,7.72毫摩尔)的MeCN(12mL)溶液中加入TFA(30μL，0.40毫摩尔)和DHP(2.2mL，15.44毫摩尔)。将反应在室温下搅拌24小时。真空除去溶剂，残余物在硅胶柱上纯化[100％CHCl3(0.1％TFA)→10％MeOH/CHCl3(0.1％TFA)]，得到黄色固体状的5-溴-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸(LVIII)(2.11g，6.14毫摩尔，产率为79.5％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.67-1.86(m,3H),1.96-2.11(m,2H),2.32-2.44(m,1H),3.67-3.83(m,1H),3.85-3.98(m,1H),5.95(dd,J＝2.47Hz,J＝9.61Hz,1H),7.99(s,1H),8.32(s,1H)。
根据以下方案6所示制备中间体1-(2-氟乙基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶(LXII)。
Figure BDA0002735195120001001
方案6
步骤1
在0℃下，向TsCl(1.684g，8.83毫摩尔)的DCM(10mL)溶液中加入三乙胺(1.420mL，10.19毫摩尔)，DMAP(0.083g，0.679毫摩尔)，然后逐滴添加在DCM(10mL)中的1-(2-氟乙基)哌啶-4-醇(LIX)(1g，6.79毫摩尔)。使反应达到环境温度，搅拌15小时。将混合物倒入水中，用DCM萃取。将有机层干燥(硫酸钠)，真空浓缩，并将粗产物在硅胶柱上纯化(100％己烷→70％EtOAc/己烷)，得到褐色油状的4-甲基苯磺酸1-(2-氟乙基)哌啶-4-基酯(LX)(1.18g，3.92毫摩尔，产率为57.6％)。ESIMS实测值C16H27BFN3O2 m/z302.1(M+H)。
步骤2
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(LXI)(0.3g，1.546毫摩尔)，4-甲基苯磺酸1-(2-氟乙基)哌啶-4-基酯(LX)(0.513g，1.701毫摩尔)和Cs2CO3(0.655g，2.010毫摩尔)在DMF(6mL)中的混合物在80℃搅拌6小时。将该混合物用水稀释并用DCM萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得褐色油状的1-(2-氟乙基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶(LXII)(0.2g，0.619毫摩尔，产率为40.0％产率)。该产物无须纯化即可用于下一步骤。ESIMS实测值C10H16N4 m/z 324.2(M+H)。
根据以下方案7所示制备中间体2-氟-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(LXV)。
Figure BDA0002735195120001011
方案7
步骤1
在0℃下，向3-氟-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(LXIII)(1g，4.56毫摩尔)在DCM(10mL)和三乙胺(0.954mL，6.84毫摩尔)中的溶液中逐滴加入甲磺酰氯(0.426mL，5.47毫摩尔)。使反应达到环境温度，搅拌4小时。将混合物真空浓缩，用EtOAc稀释。溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层干燥(硫酸钠)并真空浓缩，得到白色固体状3-氟-4-((甲磺酰基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(LXIV)(1.3g，4.37毫摩尔，产率为95.8％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.36-1.44(m,9H),1.77-1.96(m,2H),2.88-3.12(m,1H),3.13-3.23(m,1H),3.25(s,3H),3.87(br s,1H),4.02-4.14(m,1H),4.79-5.00(m,2H)；ESIMS实测值C19H31BFN3O4 m/z 298.1(M+H)。
步骤2
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(LXI)(0.2g，1.031毫摩尔)，3-氟-4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(LXIV)(0.337g，1.134毫摩尔)和Cs2CO3(0.470g，1.443毫摩尔)在DMF(4mL)中的混合物在90℃加热16小时。将混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层用水，盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。粗产物在硅胶柱上纯化(EtOAc/己烷0％→100％)，得到无色油状3-氟-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(LXV)(210mg，0.531毫摩尔，产率为51.5％)。该产物无须进一步纯化即可用于下一步骤。ESIMS实测值C19H31BFN3O4 m/z396.2(M+H)。
根据上述方案7所述的步骤制备以下中间体。
Figure BDA0002735195120001021
3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)氧杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(LXVI)：无色油(1.7g，4.87毫摩尔，产率为94.6％)。ESIMS实测值C17H28BN3O4m/z 350.2(M+H)。
根据以下方案8所示制备中间体1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶(LXIX)。
Figure BDA0002735195120001022
方案8
步骤1
向4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(LXVII)(2.5g，6.63毫摩尔)的DCM(15mL)溶液中加入在二噁烷中的4M HCl(4.97mL,19.88毫摩尔)，将该混合物在室温下搅拌16小时。将反应浓缩，重新悬浮在CHCl3中，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。分离有机层，用20％iPA/CHCl3(2X)萃取水性层。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩以产生4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶(LXVIII)。
步骤2
向4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶(LXVIII)的MeOH(15mL)溶液中加入甲醛(0.493mL，6.63毫摩尔)和乙酸(1.138mL，19.88毫摩尔)，将混合物在室温搅拌15分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.21g，19.88毫摩尔)，并将混合物在60℃再搅拌2小时。将反应冷却，并用饱和NaHCO3水溶液淬灭直至pH～7-8。混合物用CHCl3(2X)萃取，合并的有机层干燥，过滤并浓缩，得到白色固体状的1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶(LXIX)(0.32g，1.099毫摩尔，产率为16.58％)。ESIMS实测值C15H26BN3O2 m/z 292.0(M+H)。
根据以下方案9所示制备中间体4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶(LXXII)。
Figure BDA0002735195120001031
方案9
步骤1
向4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)哌啶(0.5g，2.173毫摩尔)(LXX)和K2CO3(0.901g，6.52毫摩尔)在乙腈(8mL)中的悬浮液中添加三氟甲磺酸2-氟-2-甲基丙基酯(LXXI)(0.731g，3.26毫摩尔)。将混合物在80℃加热15小时，并用水稀释。将该混合物用EtOAc萃取，并将有机层用盐水洗涤；干燥，过滤并浓缩，得到灰白色固体状的4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶(LXXII)(0.65g，2.137毫摩尔，产率为98.3％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm1.31(d,J＝21.40Hz,6H),1.89-1.96(m,4H),2.21-2.28(m,2H),2.46(d,J＝23.10Hz,2H),2.96(br d,J＝12.35Hz,2H),4.06-4.15(m,1H),7.52(s,1H),8.03(s,1H)；ESIMS实测值C12H19BrFN3 m/z 306.1(M+H)。
根据以下方案10所示制备中间体4-溴-5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑(LXXV)。
Figure BDA0002735195120001041
方案10
步骤1
在N2气氛下，向4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醛(LXXIII)(0.5g,，2.65毫摩尔)的DCM(10ml)溶液中添加DAST(LXXIV)(0.874ml，6.61毫摩尔)，将混合物搅拌18小时。LC-MS显示原料完成和具有更长保留时间的新产品。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液小心处理，并用DCM稀释。分离有机层，并用水和盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到褐色液态的4-溴-5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑(LXXV)(0.125g，0.592毫摩尔，产率为22.39％)，其无须纯化即可用于下一步骤。ESIMS实测值C5H5BrF2N2 m/z211.1(M+H)。
根据以下方案11所示制备中间体6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺(LXXIX)。
Figure BDA0002735195120001042
方案11
步骤1
向2-氯-5-硝基吡啶(LXXVI)(3.17g,20.0毫摩尔)的二噁烷(50mL)溶液中加入1-甲基哌嗪(LXXVII)(4.00g，40.0毫摩尔)和碳酸钾。将反应回流过夜，冷却至室温并在真空下浓缩。将残余物用水处理并超声处理，然后搅拌30分钟。过滤固体，用冷水洗涤并干燥，得到黄色固体状1-甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪(LXXVIII)(3.85g，17.3毫摩尔，产率为86.6％)。ESIMS实测值C10H14N4O2 m/z 223.1(M+H)。
步骤2
将10％钯碳(40mg)加入1-甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪(LXXVIII)(3.80g，17.09毫摩尔)的EtOH(50.0mL)溶液中。将烧瓶抽空，并用氢气气氛代替。在氢气下将溶液于室温搅拌6小时。通过硅藻土垫过滤催化剂，并在减压下除去溶剂，得到呈褐色粘性油状的6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺(LXXIX)，其在真空下固化(3.30g，17.1毫摩尔，定量)。ESIMS实测值C10H16N4 m/z 193.0(M+H)。
根据上述方案11所述的过程制备以下中间体。
Figure BDA0002735195120001051
6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-胺(LXXX)：暗红色固体(1.45g，9.70毫摩尔，产率为99.3％)。ESIMS实测值C8H11N3 m/z 149.0(M+H)。
Figure BDA0002735195120001052
6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-胺(LXXXI)：紫色固体(820mg，4.43毫摩尔，产率为89.9％)。ESIMS实测值C8H9F2N3 m/z 186.0(M+H)。
Figure BDA0002735195120001053
6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-胺(LXXXII)：深紫色油(1.43g，8.77毫摩尔，产率为100％)。ESIMS实测值C9H13N3 m/z 164(M+H)。
Figure BDA0002735195120001054
Figure BDA0002735195120001061
6-(哌啶-1-基)吡啶-3-胺(LXXXIII)：深红色粘性油(4.93g，27.81毫摩尔，产率为95.9％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.48-1.71(m,8H),3.42-3.53(m,2H),4.48(brs,2H),6.59(d,J＝9Hz,1H),6.89(dd,J＝9Hz,J＝3Hz,1H),7.58(d,J＝3Hz,1H)；ESIMS实测值C10H15N3m/z 178.0(M+H)。
Figure BDA0002735195120001062
6-吗啉并吡啶-3-胺(LXXXIV)：紫色固体(782mg，4.36毫摩尔，产率为95％)。ESIMS实测值C9H13N3O m/z 180(M+H)。
根据以下方案12所示制备中间体4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯胺(LXXXVIII)。
Figure BDA0002735195120001063
方案12
步骤1
向4-硝基苯酚(LXXXV)(2.8g，20.0毫摩尔)的DMF(50mL)溶液中加入1-(2-氯乙基)吡咯烷HCl(LXXXVI)(3.4g，20.0毫摩尔)和碳酸钾(8.3g，60毫摩尔)。将反应在90℃下加热过夜，冷却至室温并在真空下浓缩。残余物用EtOAc萃取，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。浓缩有机层。将残余物在ISCO硅胶柱上纯化(50％EtOAC/己烷→100％EtOAc)，得到黄色固体状1-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)吡咯烷(LXXXVII)(0.65g，2.75毫摩尔，产率为13.8％)。ESIMS实测值C12H16N2O3 m/z 237.1(M+H)。
步骤2
将10％的钯碳(～7mg)添加至1-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)吡咯烷(LXXXVII)(0.65g，2.75毫摩尔)的MeOH(10.0mL)溶液中。将烧瓶抽空，并用氢气气氛代替。该溶液在氢气下室温搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤催化剂，并在减压下除去溶剂，得到黄色油状4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯胺(LXXXVIII)(500mg，2.42毫摩尔，产率为88.1％)。ESIMS实测值C12H18N2O m/z 207.0(M+H)。
根据上述方案12所述的步骤制备以下中间体。
Figure BDA0002735195120001071
3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯胺(LXXXIX)：黄色油(2.19g，10.6毫摩尔，产率为66.1％)。ESIMS实测值C12H18N2O m/z 207.1(M+H)。
根据以下方案13所示制备中间体4-(5-氨基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(XCII)。
Figure BDA0002735195120001072
方案13
步骤1
向2-氯-5-硝基吡啶(LXXIV)(2.0g,12.6毫摩尔)的EtOH(20mL)溶液中加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(XC)(7.05g,37.9毫摩尔)。将反应液在70℃加热16小时。真空浓缩反应液，然后溶解在EtOAc中。EtOAc用1M NaOH，盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，得到黄色固体状4-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(XCI)(4.94g)。ESIMS实测值C14H20N4O4 m/z 309.0(M+H)。
步骤2
根据方案11，步骤2所示的过程制备中间体4-(5-氨基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(XCII)。紫色固体(990mg，3.56毫摩尔，定量)。ESIMS实测值C14H22N4O2 m/z 278.8(M+H)。
根据以下方案14所示制备中间体6-异丙氧基吡啶-3-胺(XCV)。
Figure BDA0002735195120001081
方案14
步骤1
向2-氯-5-硝基吡啶(LXXIV)(1.58g，10.0毫摩尔)在异丙醇(XCIII)(20mL)中的悬浮液中分批加入NaH(60％，在矿物油中)(800mg，20毫摩尔)。在Ar下将溶液于室温搅拌2小时。然后通过滴加水淬灭反应。真空浓缩溶液，残余物在CHCl3和水之间分配。分离有机层，水相用CHCl3洗涤。用水，盐水洗涤合并的CHCl3，用MgSO4干燥并在真空下浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化(5:1EtOAc:己烷)，得到黄色固体状2-氯-5-硝基吡啶(XCIV)(880mg，4.83毫摩尔，产率为48.3％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.34(d,J＝6.5Hz,6H),5.38(sep,J＝6.5Hz,1H),6.96(d,J＝9.5Hz,1H),8.44(dd,J＝2.5Hz,J＝9Hz,1H),9.07(d,J＝3Hz,1H)；ESIMS实测值C8H10N2O3 m/z 183.1(M+H)。
步骤2
根据方案11，步骤2所示的过程制备中间体6-异丙氧基吡啶-3-胺(XCV)。褐色油(735mg，4.83毫摩尔，产率为100％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.21(d,J＝6Hz,6H),4.68(s,2H),5.01(sep,J＝6Hz,1H),6.45(d,J＝8.5Hz,1H),6.97(dd,J＝2.5Hz,J＝8.5Hz,1H),7.48(d,J＝3Hz,1H)；ESIMS实测值C8H12N2O m/z 153.1(M+H)。
根据上述方案14所述的过程制备以下中间体。
Figure BDA0002735195120001091
6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)吡啶-3-胺(XCVI)：黄色固体(1.69g，10.0毫摩尔，产率为100％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 4.49(dd,J＝5.5Hz,J＝7.5Hz,2H),4.75-4.85(m,4H),5.38(quin,J＝5.5Hz,1H),6.60(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(dd,J＝2.5Hz,J＝8.5Hz,1H),7.42(d,J＝2.5Hz,1H)；ESIMS实测值C8H10N2O2 m/z 167.0(M+H)。
Figure BDA0002735195120001092
6-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-胺(XCVII)：浅灰色固体(2.99g，14.4毫摩尔，产率为96.0％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.58(dtd,J＝12.62,9.19,9.19,3.84Hz,2H),1.84-1.92(m,2H),2.11(br t,J＝9.61Hz,2H),2.16(s,3H),2.58-2.65(m,2H),4.69(s,2H),4.74(tt,J＝8.75,4.15Hz,1H),6.49(d,J＝8.51Hz,1H),6.97(dd,J＝8.78,3.02Hz,1H),7.47(d,J＝2.74Hz,1H)；ESIMS实测值C11H17N3O m/z 208.1(M+H)。
根据以下方案15所示制备中间体6-(二氟甲氧基)吡啶-3-胺(CI)。
Figure BDA0002735195120001093
方案15
步骤1
在0℃下，向5-硝基吡啶-2-醇(XCVIII)(1g，7.14毫摩尔)的乙腈(10mL)溶液中添加碳酸钠(1.513g，14.28毫摩尔)和2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(XCIX)(1.107mL，10.71毫摩尔)。在16小时内将反应从0℃搅拌至室温。用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，并用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗产物在硅胶柱上纯化(0％→10％EtOAc/己烷)，得到浅褐色油状2-(二氟甲氧基)-5-硝基吡啶(C)(1.01g，5.31毫摩尔，产率为74.4％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 7.36(d,J＝9.61Hz,1H),7.82(t,J＝71.70Hz,1H),8.70(dd,J＝9.06,2.74Hz,1H),9.15(d,J＝2.74Hz,1H)；ESIMS实测值C6H4F2N2O3 m/z191.0(M+H)。
步骤2
根据上述方案11，步骤2所示过程制备中间体6-(二氟甲氧基)吡啶-3-胺(CI)。褐色油(0.82g，5.12毫摩尔，产率为97.3％)。ESIMS实测值C6H6F2N2O m/z 161.1(M+H)。
根据以下方案16所示制备中间体6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-胺(CV)。
Figure BDA0002735195120001101
方案16
步骤1
向-78℃氩气下搅拌的5-硝基吡啶甲酸甲酯(CII)(1.282g,7.03毫摩尔)的DCM(25mL)悬浮液中缓慢加入DIBAL(1M，在甲苯中)(9.14mL,9.14毫摩尔)。溶液3小时内升温至室温。加入酒石酸钾钠水溶液，再用水和DCM稀释。溶液再在室温搅拌30分钟，然后分离有机层。水性层用2x DCM萃取，与有机层合并，用MgSO4干燥，过滤并减压蒸发。残留物通过柱色谱纯化，得到褐色油状5-硝基吡啶甲醛(CIII)(0.64g，4.2毫摩尔，产率为60％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.17(d,J＝9Hz,1H),8.81(dd,J＝9Hz,J＝2Hz,1H),9.56(d,J＝2Hz,1H),10.08(s,1H)。
步骤2
根据方案21，步骤1所示的过程制备5-硝基-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶(CV)。紫色油(0.41g，1.98毫摩尔，产率为86％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 9.28(d,J＝3Hz,1H),8.56(dd,J＝11Hz,3Hz,1H),7.72(d,J＝11Hz,1H),3.85(s,2H),2.53-2.50(m,4H),1.75-1.70(m,4H)。
步骤3
根据方案11，步骤2所示过程制备中间体6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-胺(CVI)。深褐色油(0.35g,1.97毫摩尔,定量)。ESIMS实测值C10H15N3 m/z 178(M+H)。
根据上述方案16所述的过程制备以下中间体。
Figure BDA0002735195120001111
6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-胺(CVII)：褐色油(120mg，0.58毫摩尔，产率为100％)。ESIMS实测值C11H18N4 m/z 207.0(M+H)。
Figure BDA0002735195120001112
4-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺(CVIII):浅褐色油(1.64g,9.30毫摩尔,产率为101％)。ESIMS实测值C11H16N2 m/z 177.1(M+H)。
Figure BDA0002735195120001113
4-((4-氟哌啶-1-基)甲基)苯胺(CIX)：浅褐色油(0.78g，3.75毫摩尔，产率为74.4％)。ESIMS实测值C12H17FN2 m/z 209.1(M+H)。
根据以下方案17所示制备中间体2-氯-5-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺(CXII)。
Figure BDA0002735195120001121
方案17
步骤1
向4-氯-3-硝基苯甲醛(CX)(1.5g，8.08毫摩尔)在DCE(40mL)中的搅拌溶液中加入吡咯烷(CIV)(0.664ml，8.08毫摩尔)，并将混合物搅拌10分钟。然后分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.43g，16.17毫摩尔)，并将混合物在室温搅拌20小时。将反应用NaHCO3饱和水溶液淬灭，用DCM稀释，分离有机层，并依次用NaHCO3饱和水溶液，H2O和氯化钠饱和水溶液洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，在真空中浓缩。粗产物通过硅胶柱纯化(100％己烷→己烷:EtOAc2.5:1)，得到1-(4-氯-3-硝基苄基)吡咯烷(CXI)(1.39g，5.78毫摩尔，产率为71.4％)。ESIMS实测值C11H13ClN2O2 m/z 241.0(M+H)。
步骤2
将1-(4-氯-3-硝基苄基)吡咯烷(CXI)(1.39g，5.78毫摩尔)和氯化锡(II)(5.48g，28.9毫摩尔)在EtOH(30mL)中的混合物加热至回流过夜。真空浓缩溶剂，将残余物置于水中，用1N NaOH碱化并用氯仿萃取。有机层用水，饱和NaCl水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在高真空下干燥，得到2-氯-5-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺(CXII)(0.61g，2.90毫摩尔，产率为50.1％)，其无需纯化即可用于下一步。ESIMS实测值C11H15ClN2 m/z 211.0(M+H)。
根据上述方案17所述的过程制备以下中间体。
Figure BDA0002735195120001122
Figure BDA0002735195120001131
4-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯胺(CXIII)：褐色油(226mg，1.254毫摩尔，产率为23.96％)。ESIMS实测值C10H13FN2 m/z 181.0(M+H)。
Figure BDA0002735195120001132
4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯胺(CXIV)：褐色油(0.16g，0.707毫摩尔，产率为12.33％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.91(ddd,J＝19.90,14.13,5.76Hz,4H),2.41(brs,4H),3.33(s,2H),4.94(s,2H),6.50(d,J＝8.23Hz,2H),6.92(d,J＝8.23Hz,2H)；ESIMS实测值C12H16F2N2 m/z 227.1(M+H)。
根据以下方案18所示制备中间体2-氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺(CXVII)。
Figure BDA0002735195120001133
方案18
步骤1
在0℃下向4-(溴甲基)-2-氟-1-硝基苯(CXV)(0.404g，1.726毫摩尔)的THF(15mL)溶液中添加DIPEA(0.452mL，2.59毫摩尔)。缓慢加入在THF(5mL)中的吡咯烷(CIV)(0.157ml，1.899毫摩尔)。反应混合物升温至室温，并搅拌4小时。真空浓缩反应液，并通过硅胶柱纯化(50％→100％EtOAc/己烷)，得到黄色油状1-(3-氟-4-硝基苄基)吡咯烷(CXVI)(0.220g，0.981毫摩尔，产率为56.8％)。ESIMS实测值C11H13FN2O2 m/z 225.1(M+H)。
步骤2
根据方案11，步骤2所示的过程制备中间体2-氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺(CXVII)。琥珀色油(0.212g，1.091毫摩尔，产率为100％)。ESIMS实测值C11H15FN2 m/z 195(M+H)。
根据以下方案19所示制备中间体1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-胺(CXX)。
Figure BDA0002735195120001141
方案19
步骤1
将哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(CXVIII)(50.0g，250毫摩尔)，2-氟-2-甲基丙基三氟甲磺酸酯(LXXI)(84g，374毫摩尔)和碳酸钾(69.0g，499毫摩尔)在乙腈(480mL)中的混合物加热至85℃过夜。真空除去溶剂，残余物在EtOAc/水之间分配，分离有机层，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，真空除去溶剂，将粗产物通过使用EtOAc/己烷的柱色谱进行纯化，得到黄白色固体状(1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(CXIX)(72.9g，266毫摩尔，产率为106％)。ESIMS实测值C14H27FN2O2 m/z 274.9(M+H)。
步骤2
将(1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(CXIX)(68.5g，250毫摩尔)添加到12N盐酸的MeOH(41.6mL，499毫摩尔)溶液中。将反应混合物加盖并在室温搅拌过夜。在高真空下除去溶剂，以定量产率回收1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-胺(CXX)，2HCl(62.1g，251毫摩尔，产率为101％)。无需进一步纯化即可进行下一步。ESIMS实测值C9H19FN2m/z 175.1(M+H)。
根据上述方案19所述的过程制备以下中间体。
Figure BDA0002735195120001142
1-(2,2-二氟丙基)哌啶-4-胺(CXXI)：褐色油(1.685g，6.71毫摩尔，产率为74.7％)。ESIMS实测值C8H16F2N2 m/z 179.1(M+H)。
根据以下方案20所示制备中间体1-(2-氟乙基)哌啶-4-胺(CXXIV)。
Figure BDA0002735195120001151
方案20
步骤1
将哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(CXVIII)(959mg，4.79毫摩尔)，1-氟-2-碘乙烷(CXXII)(1.0g，5.75毫摩尔)和碳酸钾(3.32g，23.95毫摩尔)在乙腈(20mL)中的混合物加热至85℃过夜。真空除去溶剂，残余物在EtOAc/水之间分配，分离有机层，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，真空除去溶剂，将粗产物通过使用EtOAc/己烷的柱色谱进行纯化，得到黄白色固体状(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(CXXIII)(1.24g，5.0毫摩尔，产率为105％)。ESIMS实测值C12H23FN2O2 m/z 247.0(M+H)。
步骤2
将(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(CXXIII)(1.24g，4.79毫摩尔)添加到4N盐酸的二噁烷(10mL,40毫摩尔)溶液中。将反应混合物加盖并在室温搅拌过夜。在高真空下除去溶剂，以定量产率回收1-(2-氟乙基)哌啶-4-胺*2HCl(CXXIV)(1.2g，5.47毫摩尔，产率为114％)。无需进一步纯化即可进行下一步。ESIMS实测值C7H15FN2 m/z 147.0(M+H)。
根据上述方案20所述的过程制备以下中间体。
Figure BDA0002735195120001152
1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-胺(CXXV)：褐色油(2.1g，11.5毫摩尔)。ESIMS实测值C7H13F3N2 m/z 183.1(M+H)。
Figure BDA0002735195120001153
1-(环丙基甲基)哌啶-4-胺(CXXVI)：褐色油(1.96g，12.6毫摩尔)。ESIMS实测值C9H18N2 m/z 155.0(M+H)。
Figure BDA0002735195120001161
1-异丁基哌啶-4-胺(CXXVII)：白色固体(14.48g，92.7毫摩尔)。ESIMS实测值C9H20N2 m/z 156.5(M+H)。
Figure BDA0002735195120001162
1-新戊基哌啶-4-胺(CXXVIII)：橙色固体(600mg,3.52毫摩尔)。ESIMS实测值C10H22N2 m/z 170.9(M+H)。
Figure BDA0002735195120001163
1-异丁基氮杂环丁烷-3-胺(CXXIX)：白色固体(0.524g，3.18毫摩尔)。ESIMS实测值C7H16N2 m/z 129.2(M+H)。
根据以下方案21所示制备中间体(1r,4r)-4-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)环己烷-1-胺(CXXXIII)。
Figure BDA0002735195120001164
方案21
步骤1
向叔丁基-反式-4-甲酰基环己基)氨基甲酸酯(CXXX)(2.0g，8.8毫摩尔)的DCE(50mL)溶液中加入3-氟氮杂环丁烷，HCl(CXXXI)(1.227g，11.0毫摩尔)[用HOAc(1.511mL，26.4毫摩尔)预处理过]，然后添加三乙胺(1.533mL，11.0毫摩尔)。15分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.73g，17.6毫摩尔)，并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液，水和盐水溶液洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，真空浓缩溶剂，得到白色固体状的粗产物叔丁基-反式-4-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)环己基)氨基甲酸酯(CXXXII)(2.091g，7.3毫摩尔，产率为83.0％)。该产物无须纯化即可用于下一步骤。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.79-0.91(m,1H),1.02-1.14(m,1H),1.37(d,J＝3.84Hz,12H),1.41(br d,J＝4.94Hz,2H),1.65-1.78(m,2H),2.24(d,J＝6.86Hz,1H),2.31(br d,J＝4.67Hz,1H),2.95-3.06(m,2H),3.10(br s,1H),3.40(br s,1H),3.46-3.58(m,2H),5.10(dsxt,J＝58.00,5.20Hz,1H)；ESIMS实测值C15H27FN2O2 m/z 287.2(M+H)。
步骤2
向叔丁基-反式-4-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)环己基)氨基甲酸酯(CXXXII)(0.859g，3毫摩尔)的DCM(6ml)溶液中滴加TFA(6ml，78毫摩尔)，将混合物在室温搅拌3小时。真空浓缩溶剂，并将残余物在高真空下干燥。粗制的(1r,4r)-4-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)环己烷-1-胺(CXXXIII)无需纯化即可用于下一步。ESIMS实测值C10H19FN2 m/z187.1(M+H)。
根据以下方案22所示制备中间体5-溴-N-((1r,4r)-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(CXXXVII)。
Figure BDA0002735195120001181
方案22
步骤1
向反式-4-氨基环己基)甲醇(CXXXIV)(1.0g，6.04毫摩尔)和HATU(2.78g，7.30毫摩尔)的DMF(15mL)溶液中加入DIPEA(4.03mL，23.07毫摩尔)，将混合物搅拌10分钟。然后，加入5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸(LII)(2.5g，7.69毫摩尔)，并将混合物在室温搅拌18小时。混合物的LC-MS显示原料几乎反应完全。真空浓缩溶剂，残余物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配，分离有机层，用水和盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，真空除去溶剂，并将粗产物通过使用(90→100％EtOAc/己烷)的柱色谱进行纯化，得到白色固体状5-溴-N-反式-4-(羟甲基)环己基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(CXXXV)(2.06g，4.72毫摩尔，产率为61.4％)。ESIMS实测值C20H26BrN3O3 m/z 438.1(M+H)。
步骤2
在室温和氩气下，向DMSO(0.464mL，6.53毫摩尔)的DCM(3mL)溶液中逐滴加入在DCM(3.00mL)中的草酰氯(0.285ml，3.27毫摩尔)。15分钟后，添加在DCM(5.00mL)中的5-溴-N-反式-4-(羟甲基)环己基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(CXXXV)(0.95g，2.177毫摩尔)，将混合物在室温搅拌1小时。然后，滴加三乙胺(0.910mL，6.53毫摩尔)，并将混合物在室温下继续搅拌1小时。LC-MS显示原料完全转化为产物。将反应混合物用H2O和DCM稀释，分离有机层，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并将溶剂真空浓缩，以获得白色蓬松固体状的反式5-溴-N-(4-甲酰基环己基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(CXXXVI)(0.875g，2.015毫摩尔，产率为93％)。该产物无须纯化即可用于下一步骤。ESIMS实测值C20H24BrN3O3 m/z 434.1(M+H)。
步骤3
向反式-5-溴-N-(4-甲酰基环己基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(CXXXVI)(0.434g，1毫摩尔)的DCE(5mL)溶液中加入吡咯烷(CIV)(0.249ml，3.0毫摩尔)，然后加入乙酸(0.286mL，5.0毫摩尔)。15分钟后，加入氰基硼氢化钠(0.126g，2.0毫摩尔)，并将混合物在室温搅拌18小时。将混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液，水和盐水溶液洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，真空浓缩溶剂，得到作为胶状固体的粗产物反式-5-溴-N-(4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(CXXXVII)(0.489g，1.0毫摩尔，产率为100％)。该产物无须纯化即可用于下一步骤。ESIMS实测值C24H33BrN4O2 m/z 489.2(M+H)。
实施例1.
根据以下方案23中所述制备N-((2S,4R)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-2-甲基哌啶-4-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(44)。
Figure BDA0002735195120001201
方案23
步骤1
向5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸(XLIX)(0.745g，2.29毫摩尔)和HATU(0.827g，2.176毫摩尔)的DMF(8mL)溶液中加入DIPEA(0.80mL，4.58毫摩尔)，并将混合物搅拌10分钟。然后，添加反式-4-氨基-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(CXXXVIII)(0.5g，2.33毫摩尔)，并将混合物加热至60℃保持4小时。混合物的LC-MS显示原料几乎反应完全。真空浓缩溶剂，残余物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配，分离有机层，用水和盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，真空除去溶剂，并将粗产物通过硅胶柱色谱进行纯化(0→50％EtOAc/己烷)，得到白色固体状的反式-4-(5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺基)-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(CXXXV)(1.194g，2.290毫摩尔，产率为100％)。ESIMS实测值C24H33BrN4O4 m/z 544.4(M+Na)。
步骤2
通过微波辐射将4-(5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺基)-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(CXXXIX)(1.19g，2.282毫摩尔)的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇(10mL，2.282毫摩尔)溶液加热至110℃，持续4小时。浓缩溶剂，将粗产物通过柱色谱纯化(0→30％7N NH3/MeOH/CHCl3)，得到白色固体状5-溴-N-((2S，4R)-2-甲基哌啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(CXL)(0.576g，1.367毫摩尔，产率为59.9％)。ESIMS实测值C19H25BrN4O2m/z 422.2(M+H)。
步骤3
向反式5-溴-2-甲基哌啶-4-基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(CXL)(0.576g，1.367毫摩尔)的乙腈(5mL)溶液中加入碳酸钾(0.567g，4.10毫摩尔)，然后加入2-氟-2-甲基丙基三氟甲磺酸酯(LXXI)(0.383g，1.709毫摩尔)。将该混合物加热到80℃持续15小时。浓缩溶剂，残余物在EtOAc和水之间分配，分离有机层并用盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，真空除去溶剂，并在高真空下干燥，得到5-溴-N-((2S，4R)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-2-甲基哌啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(CXLI)(0.67g，1.352毫摩尔，产率为98.9％)。该产物无须纯化即可用于下一步骤。ESIMS实测值C23H32BrFN4O2 m/z 496.2(M+1)。
步骤4
在乙腈(2mL)中，向反式-5-溴-N-(1-(2-氟-2-甲基丙基)-2-甲基哌啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(CXLI)(0.22g，0.444毫摩尔)的溶液中添加(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(XXIV)(0.084g，0.666毫摩尔)和Pd(dppf)Cl2-DCM加合物(0.018g，0.022毫摩尔)。加入2M碳酸钾溶液(0.666mL，1.332毫摩尔)，并将N2气体鼓泡到混合物中10分钟。然后在微波辐射下将混合物加热至110℃保持0.5小时。冷却混合物，分离有机层，吸收在二氧化硅上，并通过柱色谱纯化(0→70％EtOAc/己烷)，得到白色固体状N-((2S,4R)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-2-甲基哌啶-4-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(CXLII)(0.1g，0.201毫摩尔，产率为45.3％)。ESIMS实测值C27H37FN6O2 m/z 497.3(M+1)。
步骤5
向反式-N-(1-(2-氟-2-甲基丙基)-2-甲基哌啶-4-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(CXLII)(0.1g，0.201毫摩尔)的DCM(0.75mL)溶液中添加TFA(0.776mL，10.07毫摩尔)，并将混合物在室温搅拌18小时。真空除去溶剂，将残余物用7N NH3/MeOH处理，真空除去溶剂，并将粗产物通过使用7N NH3/MeOH/CHCl3的制备型TLC纯化，得到灰白色固体状的N-((2S,4R)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-2-甲基哌啶-4-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(44)(0.035g，0.085毫摩尔，产率为42.1％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.05(3H,d,J＝6.59Hz),1.30(6H,dd,J＝21.40,4.70Hz),1.61(1H,br d,J＝12.62Hz),1.64-1.75(2H,m),1.81-1.90(1H,m),2.51-2.56(2H,m),2.59-2.66(1H,m),2.72-2.80(1H,m),3.02(1H,br d,J＝6.31Hz),3.88(3H,s),4.08-4.21(1H,m),7.56-7.65(2H,m),7.83(1H,s),7.97(1H,br d,J＝7.96Hz),8.14(1H,s),8.26(1H,s),13.49(1H,br s)；ESIMS实测值C22H29FN6O m/z 413.3(M+1)。
实施例2.
根据以下方案24中所述制备N-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-(1-(1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(61)。
Figure BDA0002735195120001231
方案24
步骤1
向5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸(XLIX)(1g，3.08毫摩尔)，4-(二氟甲氧基)苯胺(XLI)(0.420mL,3.38毫摩尔)和HATU(1.286g，3.38毫摩尔)的DMF(10mL)溶液中加入DIPEA(1.343mL，7.69毫摩尔)。反应混合物在60℃下搅拌2小时。然后将水加入反应混合物中，用EtOAc萃取。用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机层。干燥，过滤和浓缩有机层。将粗产物在MeOH中研磨，并将所得固体过滤，得到白色固体状5-溴-N-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(CXLIII)(1.26g，2.70毫摩尔，产率为88％)。ESIMS实测值C20H18BrF2N3O3m/z 466.1(M+H)。
步骤2-3
向5-溴-N-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(CXLIII)(100mg，0.214毫摩尔)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(65.4mg，0.257毫摩尔)的二噁烷(5mL)溶液中添加乙酸钾(63.1mg，0.643毫摩尔)和Pd(dppf)Cl2-DCM加合物(17.51mg，0.021毫摩尔)。用氮气鼓泡混合物，将反应密封并在90℃加热2小时。将反应冷却至室温，并向其中加入4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶(LXXII)(71.8mg，0.236毫摩尔)，K3PO4(2M，在水中)(0.268ml，0.536毫摩尔)和Pd(PPh3)4(24.78mg，0.021毫摩尔)。用氮气鼓泡混合物，将反应在密封管中于90℃加热6小时。将反应冷却至室温，过滤并浓缩。粗产物在硅胶柱上纯化(0％→90％EtOAc/己烷)，得到N-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-(1-(1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(CXLIV)(41mg，0.067毫摩尔，产率为31.3％)。ESIMS实测值C32H37F3N6O3 m/z 611.3(M+H)。
步骤4
向N-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-(1-(1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(CXLIV)(40mg，0.066毫摩尔)的MeOH(3mL)溶液中加入HCl(0.164mL，0.655毫摩尔)(4M，在二噁烷中)。将混合物在60℃加热2小时并浓缩。粗产物在硅胶柱上纯化(0％→5％7N NH3，在MeOH/CHCl3中)。合并包含产物的级分，浓缩，并在乙醚中研磨。过滤得到的固体，得到白色固体状N-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-(1-(1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(61)(20mg，0.038毫摩尔，产率为58.0％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.34(6H,d,J＝21.40Hz),1.97-2.10(4H,m),2.29(2H,td,J＝11.53,3.29Hz),3.01(2H,br d,J＝12.08Hz),4.15(1H,tt,J＝10.60,5.18Hz),7.18(1H,t,J＝74.40Hz),7.16-7.20(1H,m),7.65(1H,dd,J＝8.78,0.82Hz),7.69-7.73(1H,m),7.89(1H,d,J＝0.82Hz),7.94-7.98(2H,m),8.33(1H,d,J＝0.82Hz),8.34-8.36(1H,m),10.44(1H,s),13.75(1H,br s)；ESIMS实测值C27H29F3N6O2 m/z527.2(M+1)。
根据上面实施例1和2所述的过程制备以下化合物。
Figure BDA0002735195120001241
N-异丁基-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺1。
白色固体(45.5mg,0.161毫摩尔,产率为25.9％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm0.91(d,J＝6.86Hz,6H),1.90(dquin,J＝13.45,6.72,6.72,6.72,6.72Hz,1H),3.14(t,J＝6.59Hz,2H),7.58(d,J＝8.78Hz,1H),7.67(dd,J＝8.51,1.65Hz,1H),7.91(br s,1H),8.17(br s,1H),8.28-8.33(m,2H),12.92(br s,1H),13.47(br s,1H)；ESIMS实测值C15H17N5O m/z 284.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001251
N-异丁基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺2。
白色固体(25.5mg,0.086毫摩尔,产率为14.87％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm0.90(d,J＝6.59Hz,6H),1.90(dquin,J＝13.62,6.75,6.75,6.75,6.75Hz,1H),3.14(t,J＝6.59Hz,2H),3.88(s,3H),7.57-7.60(m,1H),7.61-7.65(m,1H),7.83(s,1H),8.14(s,1H),8.27(s,1H),8.30(br t,J＝6.04Hz,1H),13.48(br s,1H)；ESIMS实测值C16H19N5O m/z298.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001252
(R)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺3。
白色固体(27.6mg,0.082毫摩尔,产率为26.5％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.41(d,J＝7.14Hz,3H),3.88(s,3H),4.85-4.96(m,1H),7.60-7.69(m,2H),7.85(s,1H),8.17(s,1H),8.25(s,1H),8.86(d,J＝9.06Hz,1H),13.69(br s,1H)；ESIMS实测值C15H14F3N5O m/z 338.1(M+1)。
Figure BDA0002735195120001253
(S)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺4。
白色固体(35.5mg,0.105毫摩尔,产率为34.4％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.41(d,J＝7.14Hz,3H),3.88(s,3H),4.90(dq,J＝15.75,7.83Hz,1H),7.59-7.69(m,2H),7.85(s,1H),8.17(s,1H),8.25(s,1H),8.85(d,J＝9.06Hz,1H),13.67(br s,1H)；ESIMS实测值C15H14F3N5O m/z 338.1(M+1)。
Figure BDA0002735195120001261
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺5。
白色固体(34.2mg,0.101毫摩尔,产率为31.7％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm2.54-2.66(m,2H),3.56(q,J＝6.86Hz,2H),3.88(s,3H),7.58-7.66(m,2H),7.84(s,1H),8.16(s,1H),8.27(s,1H),8.57(t,J＝5.90Hz,1H),13.57(br s,1H)；ESIMS实测值C15H14F3N5O m/z 338.1(M+1)。
Figure BDA0002735195120001262
7-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺6。
白色固体(47mg,0.132毫摩尔,产率为45.4％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm2.54-2.66(2H,m),3.56(2H,q,J＝6.77Hz),3.87(3H,s),7.55(1H,dd,J＝12.62,1.10Hz),7.89(1H,s),8.09(1H,d,J＝0.82Hz),8.22(1H,s),8.67(1H,t,J＝5.90Hz),14.14(1H,brs)；ESIMS实测值C15H13F4N5O m/z 356.1(M+1)。
Figure BDA0002735195120001271
N-异丙基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺7。
白色固体(289mg,0.082毫摩尔,产率为41.2％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.21(d,J＝6.59Hz,6H),1.83(qd,J＝12.03,3.98Hz,2H),1.94-2.04(m,2H),2.60(br t,J＝11.25Hz,2H),3.05(br d,J＝12.35Hz,2H),4.13-4.26(m,2H),7.55-7.60(m,1H),7.63-7.68(m,1H),7.85(s,1H),8.02(d,J＝8.23Hz,1H),8.22(s,1H),8.28(s,1H),13.46(br s,1H)；ESIMS实测值C19H24N6O m/z 353.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001272
N-((4,4-二氟环己基)甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺8。
白色固体(14.4mg,0.039毫摩尔,产率为11.61％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.18-1.30(m,2H),1.70-1.86(m,5H),2.01(br d,J＝9.33Hz,2H),3.23(t,J＝6.45Hz,2H),3.88(s,3H),7.57-7.65(m,2H),7.83(s,1H),8.15(s,1H),8.26(d,J＝0.82Hz,1H),8.45(t,J＝6.18Hz,1H),13.52(br s,1H)；ESIMS实测值C19H21F2N5O m/z 374.1(M+1)。
Figure BDA0002735195120001273
N-((1R,2R)-2-氟环己基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺9。
白色固体(28mg,0.082毫摩尔,产率为35.6％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.20-1.35(m,2H),1.42-1.55(m,2H),1.65(br d,J＝10.98Hz,1H),1.74(br d,J＝9.06Hz,1H),1.81-1.89(m,1H),2.07-2.16(m,1H),3.88(s,3H),3.98-4.09(m,1H),4.53-4.71(m,1H),7.61(qd,J＝8.55,1.23Hz,2H),7.83(s,1H),8.14(s,1H),8.26(d,J＝0.82Hz,1H),8.39(d,J＝9.06Hz,1H),13.54(br s,1H)；ESIMS实测值C18H20FN5O m/z 342.1(M+1)。
Figure BDA0002735195120001281
6-氟-N-((1R,2R)-2-氟环己基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺10。
浅褐色固体(15mg,0.042毫摩尔,产率为24.68％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.18-1.35(2H,m),1.41-1.53(2H,m),1.65(1H,br d,J＝10.70Hz),1.73(1H,br d,J＝9.33Hz),1.84(1H,br d,J＝9.88Hz),2.08-2.16(1H,m),3.91(3H,s),3.97-4.08(1H,m),4.61(1H,dtd,J＝50.30,10.20,4.10Hz),7.50(1H,d,J＝11.25Hz),7.81(1H,s),8.12(1H,d,J＝2.20Hz),8.34(1H,d,J＝7.41Hz),8.47(1H,d,J＝8.78Hz),13.63(1H,br s)；ESIMS实测值C18H19F2N5O m/z 360.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001282
7-氟-N-((1R,2R)-2-氟环己基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺11。
白色固体(61mg,0.170毫摩尔,产率为58.4％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.20-1.35(2H,m),1.42-1.54(2H,m),1.65(1H,br d,J＝11.25Hz),1.74(1H,br d,J＝9.33Hz),1.85(1H,br d,J＝9.33Hz),2.12(1H,br d,J＝4.39Hz),3.87(3H,s),3.97-4.09(1H,m),4.62(1H,dtd,J＝50.00,10.20,4.20Hz),7.54(1H,dd,J＝12.35,0.82Hz),7.88(1H,s),8.09(1H,d,J＝0.82Hz),8.20(1H,s),8.51(1H,d,J＝8.78Hz),14.10(1H,br s)；ESIMS实测值C18H19F2N5O m/z 360.1(M+1)。
Figure BDA0002735195120001291
5-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,2R)-2-氟环己基)-1H-吲唑-3-甲酰胺12。
白色固体(64mg,0.174毫摩尔,产率为46.3％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm0.95-1.01(2H,m),1.08-1.14(2H,m),1.20-1.36(2H,m),1.41-1.54(2H,m),1.65(1H,br d,J＝9.61Hz),1.74(1H,br d,J＝9.33Hz),1.85(1H,br d,J＝8.78Hz),2.12(1H,br d,J＝4.67Hz),3.75(1H,tt,J＝7.38,3.88Hz),3.97-4.09(1H,m),4.62(1H,dtd,J＝50.00,10.40,4.70Hz),7.56-7.61(1H,m),7.63-7.68(1H,m),7.83(1H,s),8.24(1H,s),8.28(1H,s),8.39(1H,d,J＝9.06Hz),13.54(1H,br s)；ESIMS实测值C20H22FN5O m/z 368.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001292
5-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-N-((1R,2R)-2-氟环己基)-1H-吲唑-3-甲酰胺13。
浅褐色固体(17mg,0.048毫摩尔,产率为24.73％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.20-1.34(2H,m),1.42-1.54(2H,m),1.65(1H,br d,J＝10.98Hz),1.73(1H,br d,J＝9.06Hz),1.84(1H,br d,J＝5.76Hz),2.12(1H,br d,J＝4.94Hz),2.36(3H,s),3.52(3H,s),3.96-4.09(2H,m),4.61(1H,dtd,J＝50.30,9.90,4.40Hz),6.86(1H,s),7.46(1H,dd,J＝8.64,1.51Hz),7.69(1H,d,J＝8.51Hz),8.15(1H,s),8.46(1H,d,J＝8.78Hz),13.68(1H,br s)；ESIMS实测值C19H22FN5O m/z 356.1(M+1)。
Figure BDA0002735195120001301
N-(4,4-二氟环己基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺14。
白色固体(2.26g,6.29毫摩尔,43.9％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.69-1.80(m,2H),1.89(br d,J＝13.72Hz,2H),1.92-2.12(m,4H),3.88(s,3H),3.99-4.09(m,1H),7.57-7.65(m,2H),7.83(s,1H),8.14(s,1H),8.25(s,1H),8.29(d,J＝8.23Hz,1H),13.52(br s,1H)；ESIMS实测值C18H19F2N5O m/z 360.1(M+1)。
Figure BDA0002735195120001302
N-(4,4-二氟环己基)-6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺15。
白色固体(54mg,0.143毫摩尔,产率为48.9％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.68-1.81(2H,m),1.88(2H,br d,J＝14.55Hz),1.91-2.13(4H,m),3.90(3H,s),3.98-4.09(1H,m),7.50(1H,d,J＝11.25Hz),7.81(1H,s),8.12(1H,d,J＝1.92Hz),8.28-8.34(1H,m),8.37(1H,d,J＝7.96Hz),13.60(1H,br s)；ESIMS实测值C18H18F3N5O m/z 378.1(M+1)。
Figure BDA0002735195120001311
N-(4,4-二氟环己基)-7-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺16。
白色固体(64mg,0.170毫摩尔,产率为58.4％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.70-1.81(2H,m),1.88(2H,br d,J＝14.82Hz),1.91-2.12(4H,m),3.87(3H,s),3.99-4.09(1H,m),7.53(1H,d,J＝12.62Hz),7.88(1H,s),8.07(1H,s),8.20(1H,s),8.41(1H,d,J＝8.23Hz),14.08(1H,br s)；ESIMS实测值C18H18F3N5O m/z 378.1(M+1)。
Figure BDA0002735195120001312
7-氯-N-(4,4-二氟环己基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺17。
白色固体(44mg,0.112毫摩尔,产率为59.3％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.71-1.81(2H,m),1.89(2H,br d,J＝14.82Hz),1.92-2.12(4H,m),3.87(3H,s),3.99-4.09(1H,m),7.77(1H,d,J＝1.37Hz),7.89(1H,s),8.20-8.23(2H,m),8.39(1H,d,J＝8.23Hz),13.98(1H,br s)；ESIMS实测值C18H18ClF2N5O m/z 394.1(M+1)。
Figure BDA0002735195120001313
N-(4,4-二氟环己基)-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺18。
白色固体(52mg,0.139毫摩尔,产率为49.4％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.42(3H,t,J＝7.27Hz),1.70-1.81(2H,m),1.89(2H,br d,J＝14.00Hz),1.91-2.12(4H,m),3.99-4.09(1H,m),4.16(2H,q,J＝7.14Hz),7.56-7.61(1H,m),7.62-7.67(1H,m),7.84(1H,s),8.19(1H,s),8.26(1H,s),8.29(1H,d,J＝8.23Hz),13.51(1H,br s)；ESIMS实测值C19H21F2N5O m/z 374.1(M+1)。
Figure BDA0002735195120001321
5-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-N-(4,4-二氟环己基)-1H-吲唑-3-甲酰胺19。
白色固体(78mg,0.202毫摩尔,产率为55.9％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm0.95-1.01(2H,m),1.08-1.13(2H,m),1.69-1.80(2H,m),1.89(2H,br d,J＝14.55Hz),1.91-2.13(4H,m),3.75(1H,tt,J＝7.44,3.81Hz),3.98-4.09(1H,m),7.55-7.60(1H,m),7.63-7.67(1H,m),7.83(1H,s),8.23(1H,s),8.26(1H,s),8.29(1H,d,J＝7.96Hz),13.51(1H,br s)；ESIMS实测值C20H21F2N5O m/z 386.1(M+1).
Figure BDA0002735195120001322
N-(4,4-二氟环己基)-5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺20。
白色固体(25.4mg,0.068毫摩尔,产率为44.5％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.69-1.80(m,2H),1.88(br d,J＝14.27Hz,2H),1.91-2.12(m,4H),2.39(s,3H),3.80(s,3H),3.99-4.10(m,1H),7.46(dd,J＝8.78,1.65Hz,1H),7.57(s,1H),7.63(d,J＝9.33Hz,1H),8.12(s,1H),8.31(d,J＝8.23Hz,1H),13.56(br s,1H)；ESIMS实测值C19H21F2N5O m/z374.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001331
N-(4,4-二氟环己基)-5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺21。
白色固体(25.4mg,0.068毫摩尔,产率为41.5％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.69-1.80(m,2H),1.88(br d,J＝14.00Hz,2H),1.91-2.11(m,4H),2.31(s,3H),3.80(s,3H),3.99-4.10(m,1H),7.48(dd,J＝8.64,1.51Hz,1H),7.61(d,J＝8.51Hz,1H),7.89(s,1H),8.17(d,J＝0.82Hz,1H),8.30(d,J＝8.23Hz,1H),13.54(br s,1H)；ESIMS实测值C19H21F2N5O m/z 374.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001332
N-(4,4-二氟环己基)-5-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺22。
白色固体(88mg,0.236毫摩尔,产率为53.9％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.69-1.80(m,2H),1.88(br d,J＝14.00Hz,2H),1.91-2.13(m,4H),2.36(s,3H),3.52(s,3H),3.98-4.10(m,1H),6.86(s,1H),7.46(dd,J＝8.78,1.65Hz,1H),7.68(d,J＝8.51Hz,1H),8.14(d,J＝0.82Hz,1H),8.34(d,J＝8.23Hz,1H),13.66(br s,1H)；ESIMS实测值C19H21F2N5O m/z 374.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001333
Figure BDA0002735195120001341
N-((1R,4R)-4-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)环己基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺23。
灰白色固体(37mg,0.090毫摩尔,产率为28.8％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm0.93-1.04(2H,m),1.23(1H,br s),1.34-1.45(2H,m),1.46-1.61(1H,m),1.77(2H,br d,J＝11.53Hz),1.85(2H,br d,J＝9.88Hz),2.31(1H,br s),2.96-3.14(2H,m),3.56(2H,brs),3.72-3.83(1H,m),3.88(3H,s),5.03-5.22(1H,m),7.55-7.64(2H,m),7.82(1H,d,J＝0.82Hz),8.01(1H,d,J＝8.51Hz),8.12-8.15(1H,m),8.25(1H,s),13.47(1H,s)；ESIMS实测值C22H27FN6O m/z 411.3(M+1)。
Figure BDA0002735195120001342
6-氟-N-((1R,4R)-4-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)环己基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺24。
白色固体(45mg,0.105毫摩尔,产率为41.4％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm0.92-1.03(1H,m),1.35-1.60(5H,m),1.67(1H,br d,J＝11.80Hz),1.77(1H,br d,J＝12.90Hz),1.84(1H,br d,J＝10.70Hz),2.29(1H,d,J＝6.86Hz),2.42(1H,br d,J＝4.94Hz),2.97-3.07(2H,m),3.50-3.59(2H,m),3.90(3H,s),5.03-5.22(1H,m),7.49(1H,dd,J＝10.98,6.04Hz),7.81(1H,s),7.91(1H,d,J＝7.96Hz),8.12(1H,br d,J＝2.47Hz),8.32(1H,dd,J＝7.55,3.70Hz),13.57(1H,br s)；ESIMS实测值C22H26F2N6O m/z 429.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001343
Figure BDA0002735195120001351
5-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,4R)-4-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)环己基)-1H-吲唑-3-甲酰胺25。
白色固体(39mg,0.086毫摩尔,产率为66.1％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm0.93-1.03(2H,m),1.18-1.28(2H,m),1.35-1.53(3H,m),1.57(9H,s),1.78(1H,br d,J＝11.80Hz),1.86(1H,br d,J＝9.61Hz),2.29(2H,d,J＝6.86Hz),2.98-3.08(2H,m),3.50-3.59(2H,m),3.72-3.82(1H,m),5.12(1H,dquin,J＝58.00,4.90,4.90,4.90,4.90Hz),7.57(1H,d,J＝8.51Hz),7.68(1H,dd,J＝8.64,1.51Hz),7.84(1H,s),8.00(1H,d,J＝8.23Hz),8.24-8.27(1H,m),8.29(1H,s),13.45(1H,br s)；ESIMS实测值C25H33FN6O m/z 453.3(M+1)。
Figure BDA0002735195120001352
5-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,4R)-4-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)环己基)-1H-吲唑-3-甲酰胺26。
白色固体(76mg,0.174毫摩尔,产率为63.8％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm0.96-1.01(3H,m),1.08-1.14(2H,m),1.23(1H,br s),1.35-1.60(4H,m),1.68(1H,br d,J＝11.25Hz),1.77(1H,br d,J＝11.53Hz),1.85(1H,br d,J＝10.43Hz),2.29(1H,d,J＝6.86Hz),2.42(1H,br d,J＝5.76Hz),2.98-3.07(2H,m),3.50-3.59(2H,m),3.75(1H,tt,J＝7.34,3.77Hz),3.97(1H,br d,J＝4.12Hz),5.03-5.22(1H,m),7.55-7.60(1H,m),7.62-7.66(1H,m),7.82(1H,d,J＝1.92Hz),8.03(1H,d,J＝8.51Hz),8.23(1H,d,J＝3.02Hz),8.26(1H,br s),13.48(1H,br s)；ESIMS实测值C24H29FN6O m/z 437.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001361
N-((1R,4R)-4-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)环己基)-5-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺27。
白色固体(7mg,0.016毫摩尔,产率为14.32％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm0.92-1.03(1H,m),1.23(1H,s),1.35-1.59(5H,m),1.67(1H,br s),1.74-1.88(2H,m),2.27-2.44(2H,m),2.96-3.07(2H,m),3.16(2H,br t,J＝5.35Hz),3.50-3.59(2H,m),3.73-4.01(2H,m),4.04(2H,br t,J＝5.21Hz),4.09(2H,s),5.04-5.22(1H,m),7.51(1H,br d,J＝8.78Hz),7.61(1H,dd,J＝8.78,5.21Hz),7.75(1H,s),7.84-8.06(1H,m),8.07(1H,br d,J＝4.39Hz),13.51(1H,br s)；ESIMS实测值C25H31FN6O m/z 451.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001362
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,4R)-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基)-1H-吲唑-3-甲酰胺28。
浅褐色固体(33mg,0.081毫摩尔,产率为31.9％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm0.91-1.02(1H,m),1.34-1.52(3H,m),1.53-1.62(1H,m),1.68(5H,br d,J＝3.29Hz),1.82-1.90(3H,m),2.23(1H,br d,J＝6.86Hz),2.34-2.44(5H,m),3.74-3.84(1H,m),3.88(3H,s),7.55-7.66(2H,m),7.81-7.84(1H,m),8.00(1H,d,J＝8.23Hz),8.12-8.15(1H,m),8.26(1H,d,J＝0.82Hz),13.47(1H,br s)；ESIMS实测值C23H30N6O m/z 407.3(M+1)。
Figure BDA0002735195120001371
5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺29。
白色固体(10.8mg,0.03毫摩尔,产率为24.2％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.64-1.79(4H,m),1.92-2.00(2H,m),2.17(3H,s),2.76(2H,br d,J＝11.53Hz),3.75-3.86(1H,m),3.92(3H,s),6.92(1H,s),7.61(1H,dd,J＝8.78,1.65Hz),7.76(1H,d,J＝8.51Hz),8.24(1H,d,J＝8.23Hz),8.30(1H,s),13.78(1H,br s)；ESIMS实测值C19H21F3N6O m/z 406.8(M+1)。
Figure BDA0002735195120001372
N-((3R,4S)-3-氟-1-异丁基哌啶-4-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺30。
白色固体(121.2mg,0.304毫摩尔,产率为35.8％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm0.86(br d,J＝6.31Hz,5H),1.70(br d,J＝10.43Hz,1H),1.73-1.81(m,1H),1.92-2.02(m,1H),2.03-2.13(m,3H),2.21(dd,J＝38.20,12.90Hz,1H),2.85(br d,J＝11.25Hz,1H),3.10(br t,J＝10.84Hz,1H),3.88(s,3H),3.98-4.13(m,1H),4.81(d,J＝49.80Hz,1H),7.59-7.67(m,2H),7.83(d,J＝0.82Hz,1H),7.85(d,J＝8.30Hz,1H),8.15(s,1H),8.25(s,1H),13.59(s,1H)；ESIMS实测值C21H27FN6O m/z 399.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001381
N-((3S,4R)-3-氟-1-异丁基哌啶-4-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺31。
白色固体(26.9mg,0.068毫摩尔,产率为52.5％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm0.86(d,J＝6.31Hz,6H),1.70(br d,J＝10.15Hz,1H),1.73-1.82(m,1H),1.97(qd,J＝12.12,3.70Hz,1H),2.03-2.13(m,3H),2.21(dd,J＝38.20,12.70Hz,1H),2.85(br d,J＝10.15Hz,1H),3.07-3.15(m,1H),3.88(s,3H),3.98-4.13(m,1H),4.81(d,J＝49.80Hz,1H),7.58-7.67(m,2H),7.83(d,J＝0.82Hz,1H),7.85(d,J＝8.23Hz,1H),8.15(s,1H),8.24(s,1H),13.58(br s,1H)；ESIMS实测值C21H27FN6O m/z 399.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001382
N-((3R,4R)-3-氟-1-异丁基哌啶-4-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺32。
白色固体(22.4mg,0.056毫摩尔,产率为39.9％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm0.86(d,J＝6.59Hz,6H),1.63-1.86(m,3H),1.93-2.04(m,2H),2.12(dd,J＝7.55,3.70Hz,2H),2.78(br d,J＝10.98Hz,1H),3.14-3.21(m,1H),3.88(s,3H),3.96-4.08(m,1H),4.70(dtd,J＝50.00,9.70,9.70,5.00Hz,1H),7.57-7.66(m,2H),7.83(s,1H),8.14(s,1H),8.26(s,1H),8.51(d,J＝8.78Hz,1H),13.56(br s,1H)；ESIMS实测值C21H27FN6O m/z 399.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001391
N-((3S,4S)-3-氟-1-异丁基哌啶-4-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺33。
灰白色固体(25mg,0.063毫摩尔,产率为37.4％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm0.86(6H,d,J＝6.31Hz),1.64-1.88(3H,m),1.94-2.05(2H,m),2.08-2.18(2H,m),2.79(1H,br d,J＝9.61Hz),3.14-3.20(1H,m),3.88(3H,s),3.96-4.08(1H,m),4.62-4.80(1H,m),7.57-7.67(2H,m),7.83(1H,s),8.14(1H,s),8.26(1H,s),8.49(1H,d,J＝8.78Hz),13.54(1H,s)；ESIMS实测值C21H27FN6O m/z 399.3(M+1)。
Figure BDA0002735195120001392
6-氟-N-((3S,4S)-3-氟-1-异丁基哌啶-4-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺34。
白色固体(27mg,0.065毫摩尔,产率为25.4％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm0.86(6H,d,J＝6.59Hz),1.64-1.73(1H,m),1.73-1.86(2H,m),1.93-2.04(2H,m),2.08-2.17(2H,m),2.78(1H,br d,J＝10.15Hz),3.14-3.21(1H,m),3.90(3H,s),3.95-4.08(1H,m),4.70(1H,dtd,J＝50.00,9.70,4.70Hz),7.51(1H,d,J＝10.98Hz),7.81(1H,s),8.12(1H,d,J＝2.20Hz),8.34(1H,d,J＝7.41Hz),8.57(1H,d,J＝8.78Hz),13.65(1H,s)；ESIMS实测值C21H26F2N6O m/z 417.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001401
7-氟-N-((3S,4S)-3-氟-1-异丁基哌啶-4-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺35。
白色固体(51mg,0.122毫摩尔,产率为34.1％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm0.86(6H,d,J＝6.59Hz),1.64-1.86(3H,m),1.94-2.04(2H,m),2.07-2.17(2H,m),2.79(1H,br d,J＝10.15Hz),3.14-3.20(1H,m),3.87(3H,s),3.96-4.08(1H,m),4.71(1H,dtd,J＝50.00,9.70,4.70Hz),7.54(1H,dd,J＝12.35,0.82Hz),7.88(1H,s),8.08(1H,d,J＝0.82Hz),8.20(1H,s),8.61(1H,d,J＝8.78Hz),14.12(1H,br s)；ESIMS实测值C21H26F2N6Om/z 417.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001402
N-(1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺36。
白色固体(17mg,0.044毫摩尔,产率为22.22％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.31(6H,d,J＝21.40Hz),1.65-1.80(4H,m),2.15-2.24(2H,m),2.44(2H,d,J＝23.10Hz),2.91(2H,br d,J＝12.08Hz),3.77-3.87(1H,m),7.49(1H,ddd,J＝7.00,5.08,1.65Hz),7.64(1H,d,J＝8.23Hz),7.74(1H,d,J＝8.78Hz),8.13-8.18(1H,m),8.20(1H,d,J＝8.23Hz),8.25(1H,d,J＝4.94Hz),8.38(1H,s),13.71(1H,br s)；ESIMS实测值C20H25FN6O m/z 385.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001411
N-(1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺37。
白色固体(38.2mg,0.096毫摩尔,产率为17.79％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.29(s,3H),1.34(s,3H),1.65-1.80(m,4H),2.16-2.24(m,2H),2.44(d,J＝23.10Hz,2H),2.91(br d,J＝11.53Hz,2H),3.76-3.84(m,1H),3.88(s,3H),7.56-7.60(m,1H),7.60-7.64(m,1H),7.82(s,1H),8.08(d,J＝7.96Hz,1H),8.13(s,1H),8.25(s,1H),13.49(br s,1H)；ESIMS实测值C21H27FN6O m/z 399.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001412
7-氯-N-(1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺38。
白色固体(0.036g,0.083毫摩尔,产率为61.4％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.32(6H,d,J＝21.40Hz),1.65-1.80(4H,m),2.19(2H,td,J＝11.60,2.61Hz),2.44(2H,d,J＝22.90Hz),2.88-2.94(2H,m),3.76-3.85(1H,m),3.87(3H,s),7.77(1H,d,J＝1.37Hz),7.89(1H,s),8.19-8.24(3H,m),13.99(1H,br s)；ESIMS实测值C21H26ClFN6O m/z 433.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001421
5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-N-(1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺39。
白色固体(37mg,0.090毫摩尔,产率为40.5％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.32(6H,d,J＝21.40Hz),1.42(3H,t,J＝7.27Hz),1.64-1.81(4H,m),2.16-2.25(2H,m),2.44(2H,d,J＝23.10Hz),2.91(2H,br d,J＝11.80Hz),3.76-3.87(1H,m),4.16(2H,q,J＝7.41Hz),7.57-7.61(1H,m),7.62-7.66(1H,m),7.83(1H,s),8.09(1H,d,J＝7.96Hz),8.19(1H,s),8.27(1H,s),13.49(1H,br s)；ESIMS实测值C22H29FN6O m/z 413.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001422
5-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-N-(1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺40。
白色固体(22.5mg,0.053毫摩尔,产率为33.7％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm0.95-1.02(2H,m),1.07-1.13(2H,m),1.32(6H,d,J＝21.40Hz),1.64-1.82(4H,m),2.15-2.25(2H,m),2.44(2H,d,J＝22.90Hz),2.91(2H,br d,J＝12.08Hz),3.75(1H,tt,J＝7.34,3.77Hz),3.78-3.87(1H,m),7.55-7.60(1H,m),7.62-7.67(1H,m),7.82(1H,d,J＝0.82Hz),8.08(1H,br d,J＝8.23Hz),8.23(1H,s),8.26(1H,d,J＝1.37Hz),13.49(1H,br s)；ESIMS实测值C23H29FN6O m/z 425.3(M+1)。
Figure BDA0002735195120001431
5-(5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺41。
灰白色固体(0.055g,0.123毫摩尔,产率为46.7％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.31(6H,d,J＝21.40Hz),1.64-1.80(4H,m),2.16-2.24(2H,m),2.44(2H,d,J＝23.10Hz),2.90(2H,br d,J＝12.08Hz),3.77-3.87(1H,m),4.02(3H,s),7.20(1H,t,J＝53.30Hz),7.43(1H,dd,J＝8.78,1.65Hz),7.67(1H,dd,J＝8.51,0.82Hz),7.73(1H,s),8.10-8.18(2H,m),13.63(1H,br s)；ESIMS实测值C22H27F3N6O m/z 449.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001432
5-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-N-(1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺42。
褐色固体(7mg,0.017毫摩尔,产率为16.85％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ1.31(4H,d,J＝21.40Hz),1.65-1.80(6H,m),2.15-2.23(2H,m),2.36(3H,s),2.44(2H,d,J＝22.90Hz),2.84-2.95(2H,m),3.52(3H,s),3.76-3.87(1H,m),6.86(1H,s),7.45(1H,dd,J＝8.78,1.65Hz),7.68(1H,d,J＝8.51Hz),8.12-8.18(2H,m),13.65(1H,br s)；ESIMS实测值C22H29FN6O m/z 413.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001441
5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-(1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺43。
白色固体(45mg,0.109毫摩尔,产率为54.2％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.31(6H,d,J＝21.40Hz),1.65-1.78(4H,m),2.15-2.21(2H,m),2.22(3H,s),2.40(3H,s),2.43(2H,d,J＝23.10Hz),2.90(2H,br d,J＝11.53Hz),3.76-3.86(1H,m),7.40(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.70(1H,d,J＝8.78Hz),8.09(1H,s),8.17(1H,d,J＝7.96Hz),13.66(1H,brs)；ESIMS实测值C22H28FN5O2m/z 414.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001442
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-2-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺45。
灰白色固体(0.013g,0.034毫摩尔,产率为20.37％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.40-1.52(4H,m),1.72(2H,br s),1.82-1.91(2H,m),2.21(3H,s),2.84(2H,s),2.91(2H,s),3.78(1H,br s),3.88(3H,s),7.55-7.65(2H,m),7.82(1H,s),7.96(1H,d,J＝8.23Hz),8.13(1H,s),8.25(1H,s),13.49(1H,br s)；ESIMS实测值C21H26N6O m/z 379.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001451
5-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-氟苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺46。
白色固体(56mg,0.155毫摩尔,产率为76.7％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm0.96-1.03(2H,m),1.09-1.14(2H,m),3.76(1H,tt,J＝7.44,3.81Hz),7.15-7.22(2H,m),7.62-7.66(1H,m),7.68-7.72(1H,m),7.87(1H,s),7.90-7.96(2H,m),8.28(1H,s),8.32-8.35(1H,m),10.40(1H,s),13.74(1H,br s)；ESIMS实测值C20H16FN5O m/z 362.1(M+1)。
Figure BDA0002735195120001452
5-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-(4-氟苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺47。
白色固体(10mg,0.027毫摩尔,产率为12.41％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm3.76(2H,br t,J＝7.55Hz),3.97(2H,br t,J＝7.55Hz),5.21(1H,quin,J＝7.41Hz),7.19(2H,t,J＝8.78Hz),7.63-7.68(1H,m),7.69-7.74(1H,m),7.91-8.01(3H,m),8.36(1H,s),8.39(1H,s),10.40(1H,s)；ESIMS实测值C20H17FN6O m/z 377.1(M+1)。
Figure BDA0002735195120001453
N-(4-氟苯基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺48。
白色固体(68mg,0.168毫摩尔,产率为77.4％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.83(2H,qd,J＝12.03,3.98Hz),1.96-2.03(2H,m),2.60(2H,td,J＝12.35,2.20Hz),3.05(2H,br d,J＝12.35Hz),4.21(1H,tt,J＝11.63,4.15Hz),7.19(2H,t,J＝8.92Hz),7.62-7.66(1H,m),7.68-7.73(1H,m),7.88(1H,s),7.91-7.97(2H,m),8.26(1H,s),8.33(1H,d,J＝0.82Hz),10.40(1H,s)；ESIMS实测值C22H21FN6O m/z 405.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001461
6-氟-N-(4-氟苯基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺49。
白色固体(38mg,0.090毫摩尔,产率为62.0％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.85(2H,qd,J＝12.03,4.25Hz),1.95-2.02(2H,m),2.56-2.65(2H,m),3.06(2H,br d,J＝12.35Hz),4.27(1H,tt,J＝11.49,4.15Hz),7.19(2H,t,J＝8.78Hz),7.54(1H,d,J＝11.25Hz),7.87(1H,d,J＝1.65Hz),7.90-7.96(2H,m),8.20(1H,d,J＝1.65Hz),8.40(1H,d,J＝7.41Hz),10.44(1H,s)；ESIMS实测值C22H20F2N6O m/z 423.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001462
N-(4-氯苯基)-6-氟-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺50。
白色固体(50mg,0.114毫摩尔,产率为77.0％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.85(2H,qd,J＝12.08,3.84Hz),1.94-2.02(2H,m),2.60(2H,td,J＝12.28,2.33Hz),3.05(2H,br d,J＝12.35Hz),4.27(1H,tt,J＝11.56,4.08Hz),7.37-7.44(2H,m),7.55(1H,d,J＝10.98Hz),7.87(1H,d,J＝1.65Hz),7.93-7.98(2H,m),8.21(1H,d,J＝1.65Hz),8.40(1H,d,J＝7.41Hz),10.55(1H,s)；ESIMS实测值C22H20ClFN6O m/z 439.1(M+1)。
Figure BDA0002735195120001471
6-氟-N-(4-氟苯基)-5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺51。
米色固体(25mg,0.057毫摩尔,产率为21.3％)。1H NMR(CD3OD,500MHz)δppm 2.10-2.21(4H,m),2.23-2.32(2H,m),2.35(3H,s),3.03(2H,br d,J＝12.08Hz),4.26(1H,tt,J＝10.39,5.25Hz),7.09-7.16(2H,m),7.38(1H,d,J＝10.98Hz),7.75-7.82(2H,m),7.94(1H,d,J＝1.65Hz),8.12(1H,d,J＝1.92Hz),8.49(1H,d,J＝7.41Hz)；ESIMS实测值C23H22F2N6Om/z 437.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001472
N-(4-氟苯基)-5-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺52。
白色固体(45mg,0.120毫摩尔,产率为81.1％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm2.72(1H,br s),3.06(2H,br t,J＝5.21Hz),3.90-3.97(4H,m),7.04(1H,s),7.19(2H,t,J＝8.92Hz),7.57(1H,dd,J＝8.78,1.65Hz),7.73(1H,d,J＝8.51Hz),7.89-7.95(2H,m),8.23(1H,s),10.45(1H,s),13.85(1H,br s)；ESIMS实测值C20H17FN6O m/z 377.1(M+1)。
Figure BDA0002735195120001481
N-(4-氟苯基)-5-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺53。
白色固体(25mg,0.066毫摩尔,产率为53.1％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm2.73(1H,br s),3.08(2H,br t,J＝4.80Hz),4.02-4.09(4H,m),7.20(2H,t,J＝8.92Hz),7.79-7.84(1H,m),7.86-7.90(1H,m),7.90-7.96(2H,m),8.55(1H,d,J＝0.82Hz),10.52(1H,s),14.00(1H,br s)；ESIMS实测值C19H16FN7O m/z 378.1(M+1)。
Figure BDA0002735195120001482
5-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺54。
白色固体(19mg,0.045毫摩尔,产率为28.4％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm3.76(2H,br t,J＝7.96Hz),3.97(2H,br t,J＝7.68Hz),5.21(1H,quin,J＝7.41Hz),7.18(1H,t,J＝74.50Hz),7.16-7.20(2H,m),7.63-7.68(1H,m),7.69-7.75(1H,m),7.93-8.00(3H,m),8.36(1H,s),8.39(1H,s),10.43(1H,s)；ESIMS实测值C21H18F2N6O2 m/z 425.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001491
N-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺55。
白色固体(68mg,0.150毫摩尔,产率为73.6％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.84(2H,qd,J＝12.03,3.98Hz),1.96-2.02(2H,m),2.60(2H,td,J＝12.28,2.06Hz),3.05(2H,br d,J＝12.62Hz),4.21(1H,tt,J＝11.60,4.05Hz),7.18(1H,t,J＝74.50Hz),7.16-7.20(2H,m),7.62-7.67(1H,m),7.68-7.74(1H,m),7.88(1H,s),7.93-7.99(2H,m),8.26(1H,s),8.32-8.36(1H,m),10.42(1H,s)；ESIMS实测值C23H22F2N6O2 m/z 453.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001492
N-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-氟-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺56。
灰白色固体(28mg,0.060毫摩尔,产率为41.0％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.85(2H,qd,J＝12.03,3.98Hz),1.95-2.02(2H,m),2.60(2H,td,J＝12.28,2.06Hz),3.06(2H,br d,J＝12.62Hz),4.27(1H,tt,J＝11.66,3.98Hz),7.18(1H,t,J＝74.50Hz),7.18(2H,br d,J＝9.06Hz),7.55(1H,d,J＝10.98Hz),7.87(1H,d,J＝1.65Hz),7.92-7.98(2H,m),8.20(1H,d,J＝1.65Hz),8.40(1H,d,J＝7.41Hz),10.47(1H,s)；ESIMS实测值C23H21F3N6O2 m/z 471.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001501
N-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-(1-(3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺57。
白色固体(26mg,0.055毫摩尔,产率为31.5％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.97-2.05(2H,m),2.53-2.61(2H,m),2.96(1H,br d,J＝10.43Hz),3.34(1H,br s),4.33-4.44(1H,m),4.73-4.91(1H,m),7.18(1H,t,J＝74.50Hz),7.16-7.20(2H,m),7.64-7.67(1H,m),7.68-7.73(1H,m),7.93-7.98(3H,m),8.34(2H,d,J＝9.06Hz),10.43(1H,s),13.75(1H,s)；ESIMS实测值C23H21F3N6O2 m/z 471.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001502
N-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺58。
灰白色固体(0.6g,1.286毫摩尔,产率为54.5％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.98-2.10(6H,m),2.21(3H,s),2.84-2.90(2H,m),4.09-4.18(1H,m),7.18(1H,t,J＝74.50Hz),7.16-7.20(2H,m),7.62-7.66(1H,m),7.69-7.74(1H,m),7.89(1H,s),7.93-8.00(2H,m),8.29(1H,s),8.34(1H,s),10.44(1H,s),13.76(1H,br s)；ESIMS实测值C24H24F2N6O2m/z 467.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001511
N-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-氟-5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺59。
米色固体(25mg,0.052毫摩尔,产率为39.1％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.98-2.10(6H,m),2.21(3H,s),2.87(2H,br d,J＝6.31Hz),4.15-4.24(1H,m),7.18(1H,t,J＝74.50Hz),7.18(2H,d,J＝9.06Hz),7.56(1H,d,J＝10.98Hz),7.88(1H,d,J＝1.37Hz),7.92-7.98(2H,m),8.24(1H,d,J＝1.65Hz),8.40(1H,d,J＝7.41Hz),10.49(1H,s),13.84(1H,br s)；ESIMS实测值C24H23F3N6O2 m/z 485.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001512
N-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-(1-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺60。
白色固体(7mg,0.014毫摩尔,产率为23.37％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.96-2.09(4H,m),2.22(2H,td,J＝11.25,3.02Hz),2.67(2H,dt,J＝28.30,5.00Hz),3.01(2H,br d,J＝11.80Hz),4.12-4.22(1H,m),4.56(2H,dt,J＝46.80,4.00Hz),7.18(1H,t,J＝74.50Hz),7.18(2H,d,J＝9.06Hz),7.62-7.67(1H,m),7.68-7.73(1H,m),7.89(1H,s),7.95(2H,d,J＝9.06Hz),8.31(1H,s),8.34(1H,s),10.43(1H,s),13.75(1H,br s)；ESIMS实测值C25H25F3N6O2 m/z 499.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001521
N-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺62。
白色固体(52mg,0.115毫摩尔,产率为64.9％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.95-2.08(4H,m),3.45-3.54(2H,m),3.96-4.03(2H,m),4.39-4.48(1H,m),7.18(1H,t,J＝74.80Hz),7.18(2H,br d,J＝9.06Hz),7.62-7.67(1H,m),7.69-7.74(1H,m),7.91(1H,s),7.96(2H,d,J＝9.06Hz),8.32(1H,s),8.35(1H,s),10.42(1H,s),13.75(1H,br s)；ESIMS实测值C23H21F2N5O3 m/z 454.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001522
N-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-(1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺63。
白色固体(44mg,0.094毫摩尔,产率为49.1％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.04-1.16(2H,m),1.44(2H,br d,J＝11.53Hz),1.87-1.99(1H,m),2.36-2.45(2H,m),2.91(2H,br d,J＝12.08Hz),3.99(2H,br d,J＝6.86Hz),7.18(1H,t,J＝74.50Hz),7.18(2H,brd,J＝8.78Hz),7.62-7.72(2H,m),7.89(1H,s),7.93-7.99(2H,m),8.22(1H,s),8.32(1H,s),10.44(1H,s)；ESIMS实测值C24H24F2N6O2 m/z 467.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001531
N-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺64。
白色固体(38mg,0.090毫摩尔,产率为72.7％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm2.72(1H,br s),3.07(2H,br t,J＝5.21Hz),3.90-3.96(4H,m),7.17(1H,t,J＝74.80Hz),7.04(1H,s),7.18(2H,br d,J＝9.06Hz),7.57(1H,dd,J＝8.64,1.51Hz),7.73(1H,d,J＝8.78Hz),7.91-7.97(2H,m),8.24(1H,s),10.47(1H,s),13.88(1H,br s)；ESIMS实测值C21H18F2N6O2 m/z 425.1(M+1)。
Figure BDA0002735195120001532
6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺65。
白色固体(73mg,0.169毫摩尔,产率为69.8％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.58-1.70(2H,m),1.70-1.77(2H,m),1.95(2H,td,J＝11.60,2.33Hz),2.19(3H,s),2.42(1H,tt,J＝11.84,3.81Hz),2.86(2H,br d,J＝11.25Hz),3.91(3H,s),7.21(2H,d,J＝8.78Hz),7.55(1H,d,J＝11.25Hz),7.80(2H,d,J＝8.51Hz),7.85(1H,d,J＝1.10Hz),8.16(1H,d,J＝1.92Hz),8.39(1H,d,J＝7.41Hz),10.28(1H,s),13.77(1H,br s)；ESIMS实测值C24H25FN6O m/z 433.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001541
6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺66。
米色固体(79mg,0.182毫摩尔,产率为72.6％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm2.27(3H,s),2.51-2.56(4H,m),3.12(4H,br s),3.91(3H,s),6.93(2H,d,J＝9.06Hz),7.54(1H,d,J＝10.98Hz),7.73(2H,d,J＝9.06Hz),7.85(1H,d,J＝0.82Hz),8.16(1H,d,J＝2.20Hz),8.39(1H,d,J＝7.41Hz),10.15(1H,s),13.76(1H,br s)；ESIMS实测值C23H24FN7Om/z 434.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001542
6-氟-N-(4-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺67。
米色固体(12mg,0.028毫摩尔,产率为28.8％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm3.06-3.17(2H,m),3.48-3.57(2H,m),3.59(2H,s),3.91(3H,s),5.08-5.27(1H,m),7.24(2H,d,J＝8.51Hz),7.55(1H,d,J＝10.98Hz),7.83(2H,d,J＝8.51Hz),7.85(1H,d,J＝1.10Hz),8.16(1H,d,J＝2.20Hz),8.39(1H,d,J＝7.41Hz),10.31(1H,s),13.79(1H,br s)；ESIMS实测值C22H20F2N6O m/z 423.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001551
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺68.
白色固体(0.49g,1.224毫摩尔,产率为54.9％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.69(br s,4H),2.43(br s,4H),3.54(s,2H),3.89(s,3H),7.27(d,J＝8.23Hz,2H),7.63-7.70(m,2H),7.83(d,J＝8.51Hz,2H),7.87(s,1H),8.19(s,1H),8.32(s,1H),10.24(s,1H),13.72(br s,1H)；ESIMS实测值C23H24N6O m/z 401.3(M+1)。
Figure BDA0002735195120001552
6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺69。
灰白色固体(700mg,1.673毫摩尔,产率为64.7％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.69(4H,dt,J＝6.66,3.12Hz),2.42(4H,br s),3.54(2H,s),3.91(3H,s),7.27(2H,d,J＝8.51Hz),7.55(1H,d,J＝11.25Hz),7.83(2H,d,J＝8.51Hz),7.85(1H,d,J＝1.10Hz),8.16(1H,d,J＝2.20Hz),8.40(1H,d,J＝7.41Hz),10.30(1H,s),13.78(1H,br s)；ESIMS实测值C23H23FN6O m/z 419.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001561
5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺70。
白色固体(13.3mg,0.03毫摩尔,产率为13.8％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.43(t,J＝7.27Hz,3H),1.69(br s,4H),2.43(br s,4H),3.54(s,2H),4.17(q,J＝7.14Hz,2H),7.27(d,J＝8.51Hz,2H),7.62-7.66(m,1H),7.67-7.71(m,1H),7.84(d,J＝8.51Hz,2H),7.88(s,1H),8.24(s,1H),8.34(s,1H),10.24(s,1H),13.72(br s,1H)；ESIMS实测值C24H26N6O m/z 415.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001562
5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺71。
灰白色固体(15mg,0.035毫摩尔,产率为39.9％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.47(6H,d,J＝6.59Hz),1.70(4H,br s),2.43(4H,br s),3.54(2H,s),4.53(1H,quin,J＝6.72Hz),7.27(2H,d,J＝8.51Hz),7.62-7.67(1H,m),7.69-7.73(1H,m),7.84(2H,d,J＝8.51Hz),7.88(1H,s),8.27(1H,s),8.34(1H,s),10.24(1H,s),13.69(1H,br s)；ESIMS实测值C25H28N6O m/z 429.3(M+1)。
Figure BDA0002735195120001571
5-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺72。
灰白色固体(75mg,0.176毫摩尔,产率为49.9％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm0.96-1.02(2H,m),1.09-1.15(2H,m),1.69(4H,dt,J＝6.66,3.12Hz),2.42(4H,br s),3.54(2H,s),3.76(1H,tt,J＝7.41,3.70Hz),7.27(2H,d,J＝8.51Hz),7.62-7.66(1H,m),7.68-7.72(1H,m),7.83(2H,d,J＝8.51Hz),7.87(1H,s),8.28(1H,s),8.34(1H,s),10.24(1H,s),13.71(1H,br s)；ESIMS实测值C25H26N6O m/z 427.3(M+1)。
Figure BDA0002735195120001572
N-(2-氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺73。
黄白色固体(24.4mg,0.058毫摩尔,产率为17.65％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.63-1.69(m,1H),1.70-1.74(m,3H),2.40(br s,1H),2.46(br s,3H),3.59(s,2H),3.86-3.90(m,3H),7.17(br d,J＝8.23Hz,1H),7.21-7.26(m,1H),7.65-7.69(m,2H),7.84-7.92(m,2H),8.18(s,1H),8.28-8.30(m,1H),9.76(s,1H),13.77(br s,1H)；ESIMS实测值C23H23FN6O m/z 419.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001581
N-(2-羟基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺74。
黄白色固体(7.3mg,0.018毫摩尔,产率为17.62％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.93(dt,J＝6.11,3.12Hz,4H),3.14(br t,J＝6.17Hz,4H),3.89(s,3H),4.47(d,J＝5.76Hz,2H),5.11(t,J＝5.76Hz,1H),6.96(d,J＝6.86Hz,1H),7.11(s,1H),7.62-7.71(m,2H),7.87(s,1H),8.02(d,J＝7.96Hz,1H),8.19(s,1H),8.33(s,1H),9.68(s,1H),13.72(brs,1H)；ESIMS实测值C23H24N6O2 m/z 417.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001582
6-氟-N-(4-((4-氟哌啶-1-基)甲基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺75。
白色固体(40mg,0.089毫摩尔,产率为79.5％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.64-1.76(2H,m),1.79-1.92(2H,m),2.28(2H,br s),2.51-2.55(2H,m),3.44(2H,s),3.91(3H,s),4.60-4.77(1H,m),7.26(2H,d,J＝8.51Hz),7.55(1H,d,J＝10.98Hz),7.84(2H,d,J＝8.51Hz),7.85(1H,br s),8.17(1H,d,J＝1.92Hz),8.39(1H,d,J＝7.41Hz),10.33(1H,s),13.80(1H,br s)；ESIMS实测值C24H24F2N6O m/z 451.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001591
N-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)-6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺76。
白色固体(50mg,0.107毫摩尔,产率为42.1％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.90-2.02(4H,m),2.45-2.49(4H,m),3.52(2H,s),3.91(3H,s),7.28(2H,d,J＝8.51Hz),7.55(1H,d,J＝10.98Hz),7.81-7.88(3H,m),8.16(1H,d,J＝2.20Hz),8.40(1H,d,J＝7.41Hz),10.33(1H,s),13.80(1H,br s)；ESIMS实测值C24H23F3N6O m/z 469.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001592
6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺77。
白色固体(57.6mg,0.133毫摩尔,产率为55.0％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm2.35(br s,4H),3.43(s,2H),3.58(t,J＝4.53Hz,4H),3.91(s,3H),7.27(d,J＝8.51Hz,2H),7.55(d,J＝11.25Hz,1H),7.84(d,J＝8.51Hz,3H),8.16(d,J＝1.92Hz,1H),8.40(d,J＝7.41Hz,1H),10.32(s,1H),13.79(br s,1H)；ESIMS实测值C23H23FN6O2 m/z 435.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001601
6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺78。
白色固体(47mg,0.105毫摩尔,产率为62.7％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm2.15(3H,s),2.36(8H,br s),3.42(2H,s),3.91(3H,s),7.25(2H,d,J＝8.23Hz),7.55(1H,d,J＝11.25Hz),7.83(2H,d,J＝8.51Hz),7.85(1H,d,J＝1.10Hz),8.16(1H,d,J＝2.20Hz),8.40(1H,d,J＝7.41Hz),10.31(1H,s),13.79(1H,br s)；ESIMS实测值C24H26FN7O m/z 448.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001602
6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺79。
白色固体(1.96g,4.37毫摩尔,产率为87.8％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.57-1.68(2H,m),1.87-1.96(2H,m),2.11-2.17(2H,m),2.17(3H,s),2.62(2H,br dd,J＝11.11,4.53Hz),3.91(3H,s),4.28-4.36(1H,m),6.90-6.97(2H,m),7.54(1H,d,J＝10.98Hz),7.73-7.80(2H,m),7.85(1H,d,J＝1.10Hz),8.16(1H,d,J＝2.20Hz),8.39(1H,d,J＝7.41Hz),10.23(1H,s),13.76(1H,br s)；ESIMS实测值C24H25FN6O2 m/z 449.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001611
5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-氟-N-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺80。
白色固体(74mg,0.153毫摩尔,产率为69.5％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.57-1.68(2H,m),1.92(2H,br d,J＝11.25Hz),2.11-2.17(2H,m),2.17(3H,s),2.58-2.65(2H,m),4.31(1H,dt,J＝8.23,4.12Hz),6.90-6.97(2H,m),7.62(1H,d,J＝10.98Hz),7.75-7.80(2H,m),7.91(1H,t,J＝59.10Hz),8.27(1H,s),8.49(1H,d,J＝7.41Hz),8.66(1H,d,J＝1.65Hz),10.27(1H,s),13.85(1H,br s)；ESIMS实测值C24H23F3N6O2 m/z 485.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001612
5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-N-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺81。
白色固体(48mg,0.104毫摩尔,产率为40.5％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.57-1.67(2H,m),1.87-1.96(2H,m),2.11-2.16(2H,m),2.17(3H,s),2.28(3H,s),2.57-2.66(2H,m),3.82(3H,s),4.31(1H,dt,J＝8.30,4.22Hz),6.90-6.95(2H,m),7.51(1H,d,J＝1.65Hz),7.55(1H,d,J＝10.15Hz),7.73-7.78(2H,m),8.11(1H,d,J＝7.41Hz),10.24(1H,s),13.80(1H,br s)；ESIMS实测值C25H27FN6O2 m/z 463.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001621
N-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-5-(2-甲基噻唑-5-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺82。
灰白色固体(9.5mg,0.021毫摩尔,产率为9.65％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.57-1.68(2H,m),1.92(2H,br d,J＝9.61Hz),2.12-2.17(2H,m),2.17(3H,s),2.57-2.66(2H,m),2.69(3H,s),4.32(1H,dt,J＝8.30,4.22Hz),6.91-6.97(2H,m),7.69-7.73(1H,m),7.75-7.80(3H,m),8.04(1H,s),8.33(1H,d,J＝0.82Hz),10.25(1H,s),13.86(1H,br s)；ESIMS实测值C24H25N5O2S m/z 448.0(M+1)。
Figure BDA0002735195120001622
6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺83。
米色固体(88mg,0.197毫摩尔,产率为74.7％)。1H NMR(CD3OD,500MHz)δppm 1.45-1.57(2H,m),2.04(2H,br d,J＝13.17Hz),2.22(2H,br t,J＝10.98Hz),2.31(3H,s),2.88(2H,br d,J＝11.80Hz),3.96(3H,s),6.68-6.75(2H,m),7.37(1H,d,J＝11.25Hz),7.44-7.52(2H,m),7.91(1H,d,J＝1.10Hz),8.02(1H,d,J＝2.20Hz),8.48(1H,d,J＝7.41Hz)；ESIMS实测值C24H26FN7O m/z 448.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001631
6-氟-N-(异吲哚啉-5-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺84。
白色固体(52mg,0.138毫摩尔,产率为47.6％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm3.91(s,3H),4.05(br s,2H),4.08(br s,2H),7.22(d,J＝7.96Hz,1H),7.54(d,J＝11.25Hz,1H),7.62-7.68(m,1H),7.85(s,2H),8.16(d,J＝2.20Hz,1H),8.40(d,J＝7.41Hz,1H),10.27(s,1H)；ESIMS实测值C20H17FN6O m/z 377.1(M+1)。
Figure BDA0002735195120001632
6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基异吲哚啉-5-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺85。
茶色固体(85.2mg,0.218毫摩尔,产率为75.2％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm2.49(s,3H),3.78(br s,2H),3.82(br s,2H),3.91(s,3H),7.18(d,J＝8.23Hz,1H),7.55(d,J＝11.25Hz,1H),7.64(dd,J＝7.96,1.92Hz,1H),7.81-7.87(m,2H),8.16(d,J＝2.20Hz,1H),8.40(d,J＝7.41Hz,1H),10.28(s,1H),13.78(br s,1H)；ESIMS实测值C21H19FN6O m/z 391.1(M+1)。
Figure BDA0002735195120001633
Figure BDA0002735195120001641
5-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺86。
白色固体(29mg,0.068毫摩尔,产率为59.4％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm3.76(2H,t,J＝8.10Hz),3.92-4.00(2H,m),5.21(1H,quin,J＝7.41Hz),7.13(1H,d,J＝9.06Hz),7.67(1H,t,J＝73.50Hz),7.66-7.68(1H,m),7.71-7.75(1H,m),7.97(1H,s),8.35(1H,s),8.38-8.44(2H,m),8.78(1H,d,J＝2.47Hz),10.66(1H,s)；ESIMS实测值C20H17F2N7O2m/z 426.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001642
N-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺87。
白色固体(50mg,0.110毫摩尔,产率为74.0％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.79-1.90(2H,m),2.00(2H,br d,J＝8.51Hz),2.60(2H,br t,J＝11.53Hz),3.06(2H,brd,J＝12.35Hz),4.18-4.26(1H,m),7.13(1H,d,J＝8.78Hz),7.68(1H,t,J＝73.40Hz),7.64-7.67(1H,m),7.70-7.74(1H,m),7.89(1H,s),8.27(1H,s),8.33(1H,s),8.41(1H,dd,J＝8.78,2.74Hz),8.78(1H,d,J＝2.47Hz),10.66(1H,s)；ESIMS实测值C22H21F2N7O2 m/z454.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001643
N-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺88。
白色固体(71mg,0.152毫摩尔,产率为88.4％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.98-2.10(6H,m),2.21(3H,s),2.83-2.91(2H,m),4.09-4.18(1H,m),7.13(1H,d,J＝8.78Hz),7.68(1H,t,J＝73.10Hz),7.64-7.67(1H,m),7.70-7.74(1H,m),7.90(1H,s),8.30(1H,s),8.33(1H,s),8.41(1H,dd,J＝8.92,2.61Hz),8.78(1H,d,J＝2.74Hz),10.67(1H,s),13.83(1H,br s)；ESIMS实测值C23H23F2N7O2 m/z 468.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001651
N-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-5-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺89。
白色固体(27mg,0.058毫摩尔,产率为39.8％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.67(4H,dt,J＝6.72,3.22Hz),2.45-2.49(4H,m),2.87(2H,t,J＝6.72Hz),4.24(2H,t,J＝6.72Hz),7.13(1H,d,J＝8.78Hz),7.68(2H,t,J＝73.50Hz),7.65-7.67(1H,m),7.68–7.72(1H,m),7.88(1H,s),8.26(1H,s),8.32(1H,s),8.41(1H,dd,J＝8.92,2.61Hz),8.78(1H,d,J＝2.74Hz),10.66(1H,s),13.81(1H,br s)；ESIMS实测值C23H23F2N7O2 m/z 468.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001652
N-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-5-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺90。
白色固体(60mg,0.124毫摩尔,产率为64.0％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm2.43(4H,br s),2.77(2H,t,J＝6.59Hz),3.52-3.59(4H,m),4.26(2H,t,J＝6.59Hz),7.13(1H,d,J＝8.78Hz),7.67(1H,t,J＝73.20Hz),7.65–7.68(1H,m),7.69-7.72(1H,m),7.89(1H,s),8.26(1H,s),8.32(1H,s),8.40(1H,dd,J＝8.78,2.47Hz),8.78(1H,d,J＝2.74Hz),10.66(1H,s),13.82(1H,br s)；ESIMS实测值C23H23F2N7O3 m/z 484.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001661
5-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-N-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺91.
白色固体(27mg,0.065毫摩尔,产率为72.2％).1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm0.95-1.02(2H,m),1.08-1.14(2H,m),1.95(4H,dt,J＝6.31,3.43Hz),3.35-3.40(4H,m),3.76(1H,tt,J＝7.38,3.88Hz),6.46(1H,d,J＝9.06Hz),7.59-7.65(1H,m),7.66-7.71(1H,m),7.86(1H,s),7.97(1H,dd,J＝9.06,2.74Hz),8.28(1H,s),8.32(1H,s),8.49(1H,d,J＝2.47Hz),10.12(1H,s),13.68(1H,br s)；ESIMS实测值C23H23N7O m/z 414.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001662
5-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-N-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺92。
灰白色固体(20.5mg,0.05毫摩尔)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.96-1.03(m,2H),1.10-1.16(m,2H),1.92-1.97(m,4H),3.37(br t,J＝6.59Hz,4H),3.81(tt,J＝7.34,3.77Hz,1H),6.45(d,J＝9.06Hz,1H),7.54(d,J＝11.25Hz,1H),7.83(d,J＝1.37Hz,1H),7.95(dd,J＝9.06,2.47Hz,1H),8.23(d,J＝1.65Hz,1H),8.39(d,J＝7.41Hz,1H),8.48(d,J＝2.47Hz,1H),10.18(s,1H),13.77(s,1H)；ESIMS实测值C23H22FN7O m/z 432.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001671
5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-N-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺93。
白色固体(23mg,0.050毫摩尔,产率为36.7％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.83(2H,qd,J＝12.03,4.25Hz),1.91-2.03(6H,m),2.56-2.64(2H,m),3.05(2H,br d,J＝12.62Hz),3.36-3.40(4H,m),4.21(1H,tt,J＝11.60,3.91Hz),6.46(1H,d,J＝9.06Hz),7.60-7.64(1H,m),7.67-7.72(1H,m),7.88(1H,s),7.97(1H,dd,J＝9.06,2.74Hz),8.26(1H,s),8.32(1H,s),8.49(1H,d,J＝2.74Hz),10.12(1H,s),13.67(1H,br s)；ESIMS实测值C25H28N8O m/z 457.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001672
6-氟-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-N-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺94。
白色固体(52mg,0.110毫摩尔,产率为82.1％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.84(2H,qd,J＝12.03,3.98Hz),1.91-2.01(6H,m),2.59(2H,td,J＝12.21,2.20Hz),3.05(2H,br d,J＝12.62Hz),3.35-3.41(4H,m),4.27(1H,tt,J＝11.49,4.01Hz),6.46(1H,d,J＝9.06Hz),7.53(1H,d,J＝11.25Hz),7.86(1H,d,J＝1.65Hz),7.96(1H,dd,J＝8.92,2.61Hz),8.20(1H,d,J＝1.65Hz),8.39(1H,d,J＝7.41Hz),8.48(1H,d,J＝2.47Hz),10.18(1H,s)；ESIMS实测值C25H27FN8O m/z 475.3(M+1)。
Figure BDA0002735195120001681
6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺95。
白色固体(20mg,0.046毫摩尔,产率为59.7％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm2.22(3H,s),2.37-2.43(4H,m),3.41-3.46(4H,m),3.91(3H,s),6.85(1H,d,J＝9.33Hz),7.54(1H,d,J＝10.98Hz),7.84(1H,d,J＝1.10Hz),8.02(1H,dd,J＝9.19,2.61Hz),8.16(1H,d,J＝2.20Hz),8.38(1H,d,J＝7.41Hz),8.57(1H,d,J＝2.74Hz),10.28(1H,s),13.78(1H,br s)；ESIMS实测值C22H23FN8O m/z 435.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001682
6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(6-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺96。
白色固体(60mg,0.133毫摩尔,产率为54.8％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.61-1.71(2H,m),1.96(2H,br d,J＝10.43Hz),2.11-2.17(2H,m),2.18(3H,s),2.64(2H,br s),3.91(3H,s),4.94(1H,dt,J＝8.71,4.56Hz),6.80(1H,d,J＝9.06Hz),7.56(1H,d,J＝10.98Hz),7.85(1H,s),8.13-8.17(2H,m),8.38(1H,d,J＝7.41Hz),8.59(1H,d,J＝2.47Hz),10.46(1H,s),13.82(1H,br s)；ESIMS实测值C23H24FN7O2 m/z 450.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001691
N-(2-甲基噻唑-5-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺97。
白色固体(88mg,0.216毫摩尔,产率为85.4％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.79-1.90(2H,m),1.96-2.04(2H,m),2.57(3H,s),2.58-2.65(2H,m),3.06(2H,br d,J＝12.35Hz),4.21(1H,tt,J＝11.60,3.91Hz),7.62(1H,s),7.64-7.68(1H,m),7.70-7.75(1H,m),7.91(1H,d,J＝0.82Hz),8.30(1H,s),8.32(1H,d,J＝0.82Hz)；ESIMS实测值C20H21N7OSm/z 408.1(M+1)。
Figure BDA0002735195120001692
5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基噻唑-5-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺98。
白色固体(55mg,0.130毫摩尔,产率为84.4％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.98-2.10(6H,m),2.21(3H,s),2.57(3H,s),2.84-2.90(2H,m),4.09-4.18(1H,m),7.62(1H,s),7.64-7.68(1H,m),7.70-7.74(1H,m),7.91(1H,s),8.32(2H,d,J＝3.57Hz),11.79(1H,br s),13.86(1H,br s)；ESIMS实测值C21H23N7OS m/z 422.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001701
5-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-N-((3S,4S)-3-氟-1-异丁基哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺99。
白色固体(15.7mg,0.038毫摩尔,产率为41.8％)。1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δppm0.86(6H,d,J＝6.59Hz),0.95-1.01(2H,m),1.07-1.14(2H,m),1.63-1.74(1H,m),1.74-1.80(1H,m),1.80-1.87(1H,m),1.93-2.04(2H,m),2.08-2.17(2H,m),2.79(1H,br d,J＝9.61Hz),3.13-3.21(1H,m),3.75(1H,tt,J＝7.44,3.81Hz),3.95-4.08(1H,m),4.62-4.79(1H,m),7.56-7.62(1H,m),7.63-7.68(1H,m),7.83(1H,s),8.24(1H,s),8.27(1H,s),8.51(1H,d,J＝8.78Hz),13.56(1H,br s)；ESIMS实测值C23H29FN6O m/z 425.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001702
5-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-N-((3S,4S)-3-氟-1-异丁基哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺100。
米色固体(8.2mg,0.083毫摩尔,产率为9.9％)。1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δppm0.86(6H,d,J＝6.31Hz),1.63-1.73(1H,m),1.73-1.86(2H,m),1.93-2.04(2H,m),2.07-2.18(2H,m),2.36(3H,s),2.74-2.81(1H,m),3.12-3.20(1H,m),3.52(3H,s),3.96-4.09(1H,m),4.61-4.79(1H,m),6.86(1H,s),7.47(1H,dd,J＝8.64,1.51Hz),7.69(1H,d,J＝8.78Hz),8.15(1H,s),8.57(1H,d,J＝9.06Hz),13.71(1H,br s)；ESIMS实测值C22H29FN6O m/z 413.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001711
N-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-7-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺101。
白色固体(48mg,0.118毫摩尔,产率为59.1％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.64-1.73(2H,m),1.73-1.80(2H,m),2.21-2.30(2H,m),2.73(2H,td,J＝15.64,4.39Hz),2.92(2H,br d,J＝11.80Hz),3.78-3.86(1H,m),3.87(3H,s),6.14(1H,tt,J＝56.10,4.40Hz),7.53(1H,dd,J＝12.62,1.10Hz),7.87(1H,s),8.08(1H,d,J＝0.82Hz),8.19(1H,s),8.28(1H,d,J＝8.23Hz),14.07(1H,br s)；ESIMS实测值C19H21F3N6O m/z 407.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001712
N-(2,2-二氟-3-(吡咯烷-1-基)丙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺106。
灰白色固体(0.038g,0.098毫摩尔,产率为51.4％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.72(dt,J＝6.59,3.29Hz,4H),2.58-2.65(m,4H),2.97(t,J＝14.55Hz,2H),3.82-3.92(m,5H),7.59-7.67(m,2H),7.85(s,1H),8.16(s,1H),8.26(s,1H),8.53(t,J＝6.31Hz,1H),13.61(br s,1H)；ESIMS实测值C19H22F2N6O m/z 389(M+1)。
Figure BDA0002735195120001721
7-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺119。
灰白色固体(34mg,0.081毫摩尔,产率为40.6％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.69(4H,dt,J＝6.52,3.19Hz),2.43(4H,br s),3.54(2H,s),3.88(3H,s),7.27(2H,d,J＝8.51Hz),7.58(1H,dd,J＝12.35,1.10Hz),7.83(2H,d,J＝8.51Hz),7.92(1H,d,J＝0.82Hz),8.14(1H,d,J＝1.10Hz),8.25(1H,s),10.35(1H,s),14.24(1H,br s)；ESIMS实测值C23H23FN6O m/z 419.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001722
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺122。
白色固体(82mg,0.190毫摩尔,产率为75.1％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.58-1.67(m,2H),1.88-1.96(m,2H),2.12-2.17(m,2H),2.17(s,3H),2.58-2.66(m,2H),3.88(s,3H),4.31(dt,J＝8.16,4.29Hz,1H),6.93(d,J＝8.78Hz,2H),7.62-7.70(m,2H),7.78(d,J＝9.06Hz,2H),7.86(s,1H),8.18(s,1H),8.31(s,1H),10.17(s,1H),13.68(br s,1H)；ESIMS实测值C24H26N6O2m/z 431.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001731
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(6-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺124。
白色固体(70mg,0.162毫摩尔,产率为62.0％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.60-1.71(m,2H),1.97(br dd,J＝8.92,3.70Hz,2H),2.10-2.17(m,2H),2.18(s,3H),2.60-2.68(m,2H),3.88(s,3H),4.94(tt,J＝8.54,4.08Hz,1H),6.79(d,J＝8.78Hz,1H),7.63-7.70(m,2H),7.86(d,J＝0.82Hz,1H),8.16(dd,J＝8.78,2.74Hz,1H),8.19(s,1H),8.31(s,1H),8.60(d,J＝2.74Hz,1H),10.40(s,1H),13.75(br s,1H)；ESIMS实测值C23H25N7O2 m/z 432.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001732
N-(5-氟吡啶-3-基)-5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺125。
白色固体(87mg,0.207毫摩尔,产率为80.2％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.98-2.10(m,6H),2.21(s,3H),2.84-2.91(m,2H),4.09-4.19(m,1H),7.65-7.69(m,1H),7.71-7.76(m,1H),7.91(s,1H),8.30-8.36(m,4H),8.97-9.01(m,1H),10.88(s,1H),13.89(br s,1H)；ESIMS实测值C22H22FN7O m/z 420.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001741
6-氟-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺126。
白色固体(22.6mg,0.052毫摩尔,产率为48.1％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.98-2.11(m,6H),2.22(s,3H),2.88(br d,J＝7.41Hz,2H),4.15-4.26(m,1H),7.59(d,J＝10.98Hz,1H),7.89(d,J＝1.65Hz,1H),8.26(d,J＝1.37Hz,1H),8.29-8.35(m,2H),8.41(d,J＝7.41Hz,1H),8.96-9.01(m,1H),10.93(s,1H),13.97(br s,1H)；ESIMS实测值C22H21F2N7Om/z 438.1(M+1)。
Figure BDA0002735195120001742
6-氟-5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基噻唑-5-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺127。
白色固体(27.9mg,0.06毫摩尔,59.4％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.99-2.10(m,6H),2.21(s,3H),2.57(s,3H),2.87(br d,J＝4.94Hz,2H),4.20(br s,1H),7.58(d,J＝10.98Hz,1H),7.63(s,1H),7.89(d,J＝1.65Hz,1H),8.27(d,J＝1.37Hz,1H),8.39(d,J＝7.14Hz,1H),11.85(br s,1H),13.95(br s,1H)；ESIMS实测值C21H22FN7OS m/z 440.1(M+1)。
Figure BDA0002735195120001743
Figure BDA0002735195120001751
N-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)-5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺128。
奶油色固体(76mg,0.166毫摩尔,产率为75.0％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.98-2.12(m,6H),2.21(s,3H),2.82(d,J＝4.94Hz,3H),2.85-2.90(m,2H),4.09-4.19(m,1H),7.65-7.69(m,1H),7.71-7.76(m,1H),7.91(s,1H),8.03(d,J＝8.51Hz,1H),8.32(s,1H),8.35(s,1H),8.52(dd,J＝8.51,2.47Hz,1H),8.68(q,J＝4.85Hz,1H),9.16(d,J＝2.47Hz,1H),10.87(s,1H),13.88(br s,1H)；ESIMS实测值C24H26N8O2 m/z 458.7(M+1)。
Figure BDA0002735195120001752
7-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(6-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺129。
白色固体(95mg,0.211毫摩尔,产率为80.5％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.61-1.72(m,2H),1.93-2.01(m,2H),2.12-2.21(m,2H),2.19(s,3H),2.61-2.70(m,2H),3.88(s,3H),4.95(tt,J＝8.61,4.29Hz,1H),6.80(d,J＝8.78Hz,1H),7.58(d,J＝12.62Hz,1H),7.91(s,1H),8.13(d,J＝1.10Hz,1H),8.15(dd,J＝8.92,2.61Hz,1H),8.24(s,1H),8.59(d,J＝2.47Hz,1H),10.49(s,1H),14.28(br s,1H)；ESIMS实测值C23H24FN7O2 m/z449.8(M+1)。
Figure BDA0002735195120001753
(S)-5-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺131。
白色固体(31.0mg,0.088毫摩尔,产率为42.7％)。1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δppm1.41(3H,d,J＝7.14Hz),2.36(3H,s),3.53(3H,s),4.90(1H,dq,J＝15.64,7.87Hz),6.88(1H,s),7.49(1H,dd,J＝8.64,1.51Hz),7.72(1H,d,J＝8.78Hz),8.13(1H,d,J＝0.82Hz),8.93(1H,d,J＝9.06Hz),13.84(1H,s)；ESIMS实测值C16H16F3N5O m/z 352.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001761
(S)-5-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺132。
白色固体(33.0mg,0.090毫摩尔,产率为50.2％)。1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δppm0.94(3H,t,J＝7.41Hz),1.72-1.84(1H,m),1.84-1.96(1H,m),2.36(3H,s),3.53(3H,s),4.62-4.75(1H,m),6.88(1H,s),7.49(1H,dd,J＝8.64,1.51Hz),7.73(1H,d,J＝8.78Hz),8.13(1H,s),8.85(1H,d,J＝9.33Hz),13.85(1H,br s)；ESIMS实测值C17H18F3N5O m/z 366.1(M+1)。
Figure BDA0002735195120001762
(S)-5-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺133。
灰白色固体(37.0mg,0.098毫摩尔,产率为54.5％)。1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δppm0.99(3H,d,J＝6.86Hz),1.04(3H,d,J＝6.86Hz),2.30(1H,dq,J＝14.10,6.83Hz),2.36(3H,s),3.53(3H,s),4.58(1H,sxt,J＝8.78Hz),6.88(1H,s),7.50(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.73(1H,d,J＝8.78Hz),8.12(1H,s),8.68(1H,d,J＝9.88Hz),13.85(1H,br s)；ESIMS实测值C18H20F3N5O m/z 380.15(M+1)。
Figure BDA0002735195120001771
(S)-5-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-7-氟-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺134。
白色固体(33.0mg,0.089毫摩尔,产率为28.9％)。1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δppm1.41(3H,d,J＝7.14Hz),2.36(3H,s),3.55(3H,s),4.90(1H,dq,J＝15.75,7.74Hz),6.94(1H,s),7.41(1H,dd,J＝11.94,0.96Hz),7.95(1H,d,J＝0.82Hz),9.06(1H,d,J＝9.06Hz),14.42(1H,br s)；ESIMS实测值C16H15F4N5O m/z 370.1(M+1)。
Figure BDA0002735195120001772
(S)-7-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺135。
白色固体(13.0mg,0.037毫摩尔,产率为25.1％)。1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δppm1.41(3H,d,J＝7.14Hz),3.87(3H,s),4.90(1H,dq,J＝15.75,7.83Hz),7.57(1H,dd,J＝12.49,0.96Hz),7.90(1H,s),8.07(1H,d,J＝0.82Hz),8.23(1H,s),8.99(1H,d,J＝9.06Hz),14.25(1H,br s)；ESIMS实测值C15H13F4N5O m/z 356.1(M+1)。
Figure BDA0002735195120001773
Figure BDA0002735195120001781
N-((3s,5s,7s)-金刚烷-1-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺137。
白色固体(35mg,0.089毫摩尔,产率为40.7％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.68(br s,6H),2.08(br s,3H),2.12(s,6H),3.87(s,3H),7.22(s,1H),7.55-7.60(m,1H),7.60-7.64(m,1H),7.84(s,1H),8.17(s,1H),8.26(s,1H),13.45(br s,1H)；ESIMS实测值C22H25N5O m/z 376.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001782
6-氟-N-(4-甲基噁唑-2-基)-5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺138。
灰白色固体(11.6g,27.4毫摩尔,产率为20.48％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δppm 1.98-2.11(m,6H),2.22(s,3H),2.88(br d,J＝7.41Hz,2H),3.83(s,3H),4.16-4.24(m,1H),7.53(d,J＝10.98Hz,1H),7.69(s,1H),7.87(d,J＝1.37Hz,1H),8.22(d,J＝1.65Hz,1H),8.40(d,J＝7.41Hz,1H),10.60(s,1H),13.76(br s,1H)；ESIMS实测值C21H22FN7O2 m/z 424.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001783
5-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-N-(2-甲基噻唑-5-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺139。
白色固体(28.0mg,0.079毫摩尔,产率为49.5％)。1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δppm2.37(3H,s),2.57(3H,s),3.55(3H,s),6.91(1H,s),7.52(1H,dd,J＝8.78,1.65Hz),7.63(1H,s),7.76(1H,d,J＝8.78Hz),8.17(1H,s),11.85(1H,br s),14.03(1H,br s)；ESIMS实测值C17H16N6OS m/z 353.1(M+1)。
Figure BDA0002735195120001791
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺140。
灰白色固体(33.0mg,0.085毫摩尔,产率为47.9％)。1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δppm2.12-2.23(4H,m),3.01-3.11(2H,m),3.38(2H,br d,J＝12.90Hz),3.89(3H,s),4.45-4.55(1H,m),7.61-7.69(2H,m),7.77(1H,s),7.86(1H,s),8.12(1H,s),8.19(1H,s),8.32(1H,s),10.61(1H,s),13.79(1H,br s)；ESIMS实测值C20H22N8O m/z 391.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001792
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺141。
灰白色固体(43.6mg,0.108毫摩尔,产率为52.7％)。1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δppm1.88-2.01(4H,m),2.07(2H,br t,J＝11.11Hz),2.22(3H,s),2.86(2H,br d,J＝11.25Hz),3.89(3H,s),4.06-4.14(1H,m),7.60-7.69(2H,m),7.73(1H,s),7.86(1H,s),8.09(1H,s),8.19(1H,s),8.33(1H,s),10.53(1H,s),13.67(1H,s)；ESIMS实测值C21H24N8O m/z 405.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001801
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺142。
灰白色固体(19.4mg,0.048毫摩尔,产率为32.3％)。1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δppm1.98-2.09(6H,m),2.21(3H,s),2.85-2.90(2H,m),3.83(3H,s),4.09-4.18(1H,m),7.61-7.65(1H,m),7.67-7.72(2H,m),7.88(1H,s),8.05(1H,s),8.28(1H,s),8.34(1H,s),10.54(1H,s),13.67(1H,br s)；ESIMS实测值C21H24N8O m/z 405.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001802
N-(3-甲基异噻唑-5-基)-5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺143。
灰白色固体(26.2mg,0.062毫摩尔,产率为38.1％)。1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δppm1.98-2.11(6H,m),2.22(3H,s),2.34(3H,s),2.84-2.91(2H,m),4.09-4.18(1H,m),7.02(1H,s),7.66-7.71(1H,m),7.72-7.78(1H,m),7.94(1H,s),8.33(1H,s),8.36(1H,s),12.47(1H,br s),14.01(1H,br s)；ESIMS实测值C21H23N7OS m/z 422.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001811
5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺144。
灰白色固体(17.9mg,0.043毫摩尔,产率为33.7％)。1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δppm1.98-2.10(6H,m),2.22(3H,s),2.40(3H,s),2.84-2.92(2H,m),4.10-4.18(1H,m),7.21(1H,s),7.64-7.69(1H,m),7.71-7.75(1H,m),7.93(1H,s),8.31(1H,s),8.34(1H,s),11.92(1H,br s),13.92(1H,br s)；ESIMS实测值C21H23N7OS m/z 422.15(M+1)。
Figure BDA0002735195120001812
N-((3S,4S)-3-氟-1-异丁基哌啶-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺145。
米色固体(111.0mg,0.289毫摩尔,产率为25.7％)。1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δppm0.86(6H,d,J＝6.31Hz),1.64-1.75(1H,m),1.75-1.80(1H,m),1.80-1.88(1H,m),1.94-2.04(2H,m),2.08-2.18(2H,m),2.79(1H,br d,J＝10.43Hz),3.12-3.22(1H,m),3.96-4.08(1H,m),4.62-4.80(1H,m),7.60(1H,d,J＝8.78Hz),7.68(1H,dd,J＝8.78,1.65Hz),7.90(1H,br s),8.18(1H,br s),8.30(1H,s),8.51(1H,d,J＝8.78Hz),12.94(1H,br s),13.55(1H,s)；ESIMS实测值C20H25FN6O m/z 385.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001821
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺146。
白色固体(10.1mg,0.028毫摩尔,产率为13.8％)。1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δppm1.75(2H,br d,J＝14.00Hz),1.83-1.89(2H,m),2.01-2.06(2H,m),2.09(2H,ddd,J＝14.34,6.52,4.12Hz),2.17(3H,s),3.07(2H,br s),3.88(3H,s),4.07(1H,q,J＝6.59Hz),7.57-7.66(2H,m),7.75(1H,d,J＝6.86Hz),7.83(1H,s),8.14(1H,s),8.24(1H,s),13.51(1H,br s)；ESIMS实测值C20H24N6O m/z 365.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001822
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺147。
米色固体(14.7mg,0.042毫摩尔,产率为14.7％)。1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δppm1.19(2H,qd,J＝11.94,4.25Hz),1.49-1.59(1H,m),1.60-1.66(2H,m),1.74-1.84(2H,m),2.12(3H,s),2.73(2H,br d,J＝11.25Hz),3.19(2H,t,J＝6.59Hz),3.88(2H,s),7.56-7.60(1H,m),7.61-7.66(1H,m),7.83(1H,s),8.15(1H,s),8.26(1H,s),8.35(1H,t,J＝6.17Hz),13.50(1H,br s)；ESIMS实测值C19H24N6O m/z 353.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001831
5-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-N-(1-(4-氟苯基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺148。
灰白色固体(61.0mg,0.141毫摩尔,产率为56.0％)。1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δppm1.74-1.85(2H,m),1.86-1.93(2H,m),2.37(3H,s),2.74(2H,td,J＝12.14,2.33Hz),3.52(3H,s),3.63(2H,br d,J＝12.35Hz),3.95-4.06(1H,m),6.87(1H,s),6.95-7.00(2H,m),7.01-7.08(2H,m),7.46(1H,dd,J＝8.51,1.65Hz),7.69(1H,d,J＝8.78Hz),8.13-8.18(1H,m),8.33(1H,d,J＝8.23Hz),13.67(1H,br s)；ESIMS实测值C24H25FN6O m/z 433.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001832
6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺149。
白色固体(63.0mg,0.134毫摩尔,产率为49.8％)。1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δppm2.23(3H,s),2.44-2.48(4H,m),3.09-3.18(4H,m),3.91(3H,s),6.68(1H,dd,J＝8.10,2.06Hz),7.16(1H,t,J＝8.10Hz),7.35(1H,dd,J＝7.96,1.10Hz),7.55(1H,d,J＝10.98Hz),7.58(1H,t,J＝1.92Hz),7.86(1H,d,J＝1.10Hz),8.17(1H,d,J＝1.92Hz),8.39(1H,d,J＝7.41Hz),10.11(1H,s),13.80(1H,br s)；ESIMS实测值C23H24FN7O m/z 434.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001841
6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(哌啶-4-基氧基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺150。
白色固体(70.0mg,0.148毫摩尔,产率为55.6％)。1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δppm1.39-1.52(2H,m),1.90-2.00(2H,m),2.54-2.63(2H,m),2.97(2H,dt,J＝12.56,4.15Hz),3.91(3H,s),4.30-4.41(1H,m),6.67(1H,dd,J＝8.23,1.92Hz),7.21(1H,t,J＝8.10Hz),7.50(1H,dd,J＝8.23,1.10Hz),7.55(1H,d,J＝10.98Hz),7.57(1H,t,J＝2.20Hz),7.86(1H,d,J＝1.10Hz),8.17(1H,d,J＝2.20Hz),8.39(1H,d,J＝7.41Hz),10.27(1H,s)；ESIMS实测值C23H23FN6O2m/z 435.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001842
6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(3-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺151。
白色固体(113.0mg,0.232毫摩尔,产率为63.3％)。1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δppm1.60-1.72(2H,m),1.92-1.98(2H,m),2.14–2.22(2H,m),2.19(3H,s),2.58-2.68(2H,m),3.91(3H,s),4.32(1H,tt,J＝7.86,3.81Hz),6.68(1H,dd,J＝8.10,2.33Hz),7.22(1H,t,J＝8.23Hz),7.51(1H,d,J＝7.96Hz),7.56(1H,d,J＝10.98Hz),7.58(1H,t,J＝2.06Hz),7.86(1H,d,J＝1.10Hz),8.17(1H,d,J＝2.20Hz),8.40(1H,d,J＝7.41Hz),10.29(1H,s),13.82(1H,br s)；ESIMS实测值C24H25FN6O2 m/z 449.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001851
7-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺152。
白色固体(92.0mg,0.205毫摩尔,产率为75.4％)。1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δppm1.58-1.68(2H,m),1.88-1.97(2H,m),2.11-2.22(2H,m),2.18(3H,s),2.57-2.67(2H,m),3.88(3H,s),4.32(1H,tt,J＝8.23,3.84Hz),6.90-6.97(2H,m),7.58(1H,dd,J＝12.49,0.96Hz),7.77(2H,d,J＝9.06Hz),7.91(1H,s),8.14(1H,d,J＝0.82Hz),8.24(1H,s),10.27(1H,s),14.22(1H,br s)；ESIMS实测值C24H25FN6O2 m/z 449.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001852
6-氟-5-(3-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺153。
白色固体(23.0mg,0.048毫摩尔,产率为38.7％)。1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δppm1.56-1.68(2H,m),1.87-1.97(2H,m),2.09-2.22(2H,m),2.17(3H,s),2.57-2.67(2H,m),3.87(3H,s),4.26-4.34(1H,m),4.46(2H,d,J＝5.21Hz),4.95(1H,t,J＝5.21Hz),6.92(2H,d,J＝9.06Hz),7.51(1H,d,J＝10.43Hz),7.75(2H,d,J＝9.06Hz),7.88(1H,d,J＝2.47Hz),8.44(1H,d,J＝7.68Hz),10.20(1H,s),13.75(1H,br s)；ESIMS实测值C25H27FN6O3 m/z479.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001861
6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺154。
灰白色固体(66.0mg,0.135毫摩尔,产率为58.6％)。1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δppm1.64-1.74(4H,m),2.52-2.56(4H,m),2.80(2H,t,J＝5.90Hz),3.91(3H,s),4.06(2H,t,J＝5.90Hz),6.68(1H,dd,J＝8.23,2.20Hz),7.23(1H,t,J＝8.23Hz),7.48(1H,dd,J＝8.10,1.23Hz),7.56(1H,d,J＝10.98Hz),7.62(1H,t,J＝2.06Hz),7.86(1H,d,J＝1.10Hz),8.17(1H,d,J＝1.92Hz),8.40(1H,d,J＝7.41Hz),10.29(1H,s),13.81(1H,br s)；ESIMS实测值C24H25FN6O2 m/z 449.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001862
6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺155。
白色固体(36.0mg,0.074毫摩尔,产率为49.2％)。1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δppm1.69(4H,dt,J＝6.72,3.22Hz),2.51-2.55(4H,m),2.78(2H,t,J＝5.90Hz),3.91(3H,s),4.05(2H,t,J＝5.90Hz),6.89-6.96(2H,m),7.54(1H,d,J＝11.25Hz),7.78(2H,d,J＝9.06Hz),7.85(1H,d,J＝1.10Hz),8.16(1H,d,J＝2.20Hz),8.39(1H,d,J＝7.41Hz),10.24(1H,s),13.76(1H,br s)；ESIMS实测值C24H25FN6O2 m/z 449.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001871
6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺156。
米色固体(81.0mg,0.166毫摩尔,产率为65.5％)。1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δppm1.58-1.74(2H,m),1.95(2H,br dd,J＝9.19,3.70Hz),2.11-2.22(2H,m),2.18(3H,s),2.58-2.68(2H,m),3.91(3H,s),4.97(1H,tt,J＝8.44,4.19Hz),7.40(1H,d,J＝1.37Hz),7.47(1H,dd,J＝5.76,1.65Hz),7.58(1H,d,J＝10.98Hz),7.87(1H,d,J＝0.82Hz),8.04(1H,d,J＝5.76Hz),8.18(1H,d,J＝2.20Hz),8.39(1H,d,J＝7.41Hz),10.71(1H,s),13.92(1H,br s)；ESIMS实测值C23H24FN7O2 m/z 450.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001872
6-氟-N-(5-氟-6-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺157。
白色固体(120.0mg,0.257毫摩尔,产率为67.4％)。1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δppm1.65-1.75(2H,m),1.94-2.02(2H,m),2.14–2.22(2H,br s),2.18(3H,s),2.59-2.68(2H,m),3.91(3H,s),5.00-5.09(1H,m),7.57(1H,d,J＝10.98Hz),7.85(1H,d,J＝1.10Hz),8.17(1H,d,J＝2.20Hz),8.23(1H,dd,J＝12.35,2.20Hz),8.38(1H,d,J＝7.41Hz),8.47(1H,d,J＝2.20Hz),10.66(1H,s),13.89(1H,br s)；ESIMS实测值C23H23F2N7O2 m/z 468.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001881
6-氟-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺158。
白色固体(86.0mg,0.180毫摩尔,产率为74.9％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.47(6H,d,J＝6.59Hz),1.57-1.68(2H,m),1.92(2H,br dd,J＝13.31,2.88Hz),2.11-2.22(2H,m),2.18(3H,s),2.56-2.66(2H,m),4.27-4.36(1H,m),4.58(1H,dquin,J＝13.22,6.78,6.78,6.78,6.78Hz),6.93(2H,d,J＝8.78Hz),7.54(1H,d,J＝11.25Hz),7.77(2H,d,J＝8.78Hz),7.85(1H,d,J＝1.92Hz),8.21(1H,d,J＝1.65Hz),8.40(1H,d,J＝7.41Hz),10.22(1H,s),13.75(1H,br s)；ESIMS实测值C26H29FN6O2 m/z 477.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001882
N-(4-氟苯基)-5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺159。
白色固体(85.0mg,0.203毫摩尔,产率为78.4％)。1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δppm2.00-2.11(6H,m),2.21(3H,s),2.83-2.91(2H,m),4.09-4.18(1H,m),7.19(2H,t,J＝8.92Hz),7.61-7.67(1H,m),7.69-7.74(1H,m),7.89(1H,s),7.91-7.96(2H,m),8.29(1H,s),8.33(1H,s),10.41(1H,s),13.74(1H,br s)；ESIMS实测值C23H23FN6O m/z 419.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001891
6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺160。
灰白色固体(5.2mg,0.012毫摩尔,产率为15.8％)。1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δppm1.58-1.68(2H,m),1.88-1.97(2H,m),2.11-2.24(2H,m),2.18(3H,s),2.56-2.67(2H,m),3.95(3H,s),4.32(1H,tt,J＝7.99,3.81Hz),6.61(1H,dd,J＝4.53,2.06Hz),6.94(2H,d,J＝9.06Hz),7.53(1H,d,J＝11.25Hz),7.77(2H,d,J＝9.06Hz),7.80(1H,d,J＝2.20Hz),8.76(1H,d,J＝7.68Hz),10.25(1H,s),13.79(1H,br s)；ESIMS实测值C24H25FN6O2 m/z449.25(M+1)。
Figure BDA0002735195120001892
5-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-N-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺161。
灰白色固体(30.0mg,0.068毫摩尔,产率为70.3％)。1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δppm1.57-1.68(2H,m),1.88-1.97(2H,m),2.12-2.21(2H,m),2.18(3H,s),2.37(3H,s),2.57-2.66(2H,m),3.54(3H,s),4.27-4.36(1H,m),6.89(1H,s),6.93(2H,d,J＝9.06Hz),7.50(1H,dd,J＝8.51,1.37Hz),7.73(1H,d,J＝8.78Hz),7.76(2H,d,J＝8.78Hz),8.19(1H,s),10.24(1H,s),13.83(1H,br s)；ESIMS实测值C25H28N6O2 m/z 445.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001901
N-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-5-(2-甲基噻唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺162。
灰白色固体(16.0mg,0.036毫摩尔,产率为31.7％)。1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δppm1.68(2H,br d,J＝7.96Hz),1.95(2H,br s),2.29(3H,br s),2.35(2H,br s),2.70-2.82(2H,m),2.75(3H,s),4.37(1H,br s),6.95(2H,br d,J＝8.78Hz),7.69(1H,br d,J＝8.78Hz),7.80(2H,br d,J＝8.51Hz),7.93(1H,s),8.03(1H,br d,J＝8.78Hz),8.82(1H,s),10.23(1H,s),13.80(1H,br s)；ESIMS实测值C24H25N5O2S m/z 448.2(M+1)。
Figure BDA0002735195120001902
6-氟-N-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-5-(2-甲基噻唑-5-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺163。
灰白色固体(13.7mg,0.029毫摩尔,产率为87.9％)。1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δppm1.74-1.88(2H,m),1.97-2.10(2H,m),2.58(3H,br s),2.72(3H,s),2.75-2.93(2H,m),3.00-3.14(2H,m),4.49(1H,br s),6.99(2H,d,J＝9.06Hz),7.67(1H,d,J＝11.25Hz),7.79(2H,d,J＝9.06Hz),7.99(1H,d,J＝1.37Hz),8.42(1H,d,J＝7.41Hz),10.34(1H,s),13.98(1H,br s)；ESIMS实测值C24H24FN5O2S m/z 466.15(M+1)。
Figure BDA0002735195120001911
5-(3-甲基异噻唑-5-基)-N-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺164。
茶色固体(15.6mg,0.035毫摩尔,产率为31.4％)。1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δppm1.60-1.72(2H,m),1.90-1.99(2H,m),2.18-2.33(2H,m),2.24(3H,br s),2.47(3H,s),2.62-2.76(2H,m),4.35(1H,br s),6.95(2H,d,J＝9.06Hz),7.63(1H,s),7.76-7.83(4H,m),8.49(1H,s),10.31(1H,s),13.96(1H,br s)；ESIMS实测值C24H25N5O2S m/z 448.2(M+1)。
实施例3.
Wnt活性的筛选测定描述如下。可通过用慢病毒构建物稳定地转导癌症细胞系(例如，结肠癌)或原代细胞(例如IEC-6肠细胞)的细胞来产生报道的细胞系，所述慢病毒构建物包含驱动萤火虫荧光素酶基因表达的Wnt响应启动子。
用表达荧光素酶的慢病毒运载体转导SW480结肠癌细胞，其中的人Sp5启动子由8个TCF/LEF结合位点的序列组成。通过用150μg/mL的潮霉素处理7天，选择稳定表达Sp5-Luc报道基因和潮霉素抗性基因的SW480细胞。这些稳定转导的SW480细胞在细胞培养中扩增并用于所有进一步的筛选活性。将各化合物溶解于DMSO中作为10mM储液并用于制备化合物源板。使用ECHO 550(Labcyte，加利福尼亚州萨尼维尔)将连续稀释液(1:3，从10μM开始的10点剂量-响应曲线)和化合物转移至用合适DMSO回填的384-孔白色实体底部试验板(Greiner Bio-One公司)，使最终的DMSO浓度为0.1％。对于Sp5-Luc报告基因测定，将细胞以4,000个细胞/孔接种在含有1％胎牛血清和1％青霉素-链霉素的DMEM培养基的384孔板中，并在37℃和5％CO2下温育36-48小时。温育后，将15μL的BrightGlo Plus发光试剂(Perkin Elmer公司)加入到384-孔测定板的每个孔中。将平板置于定轨振荡器上2分钟，然后使用Envision(Perkin Elmer公司)平板读数器定量发光。将读数标准化为仅DMSO处理的细胞，并且使用GraphPad Prism 5.0(或Dotmatic)中可获得的剂量-响应对数(抑制剂)相对于响应-可变斜率(四参数)非线性回归特征，采用标准化活性计算EC50。对于>10μM的EC50，提供了10μM的抑制百分比。
表2显示了如本文所述的代表性式I化合物的测量活性。
表2.
Figure BDA0002735195120001921
Figure BDA0002735195120001931
实施例4.
使用如下所述的DYRK1A激酶活性的测定方法筛选代表性化合物。
将各化合物溶解于DMSO中作为10mM储液并用于制备化合物源板。使用ECHO 550(Labcyte，加利福尼亚州萨尼维尔)对1536孔黑壁圆底板(Corning)进行连续稀释(1:3，11-点剂量-响应曲线，10μM至0.00016μM)和化合物转移。
根据制造商的说明书(Life Technologies公司-Thermo-Fisher部门))，使用Ser/Thr 18肽Z-裂解物测定试剂盒进行DYRK1A激酶测定。这是使用香豆素和荧光素之间的荧光共振能量转移(FRET)的非放射性测定，以检测激酶活性，其表示为香豆素发射/荧光素发射的比率。
简言之，在1X激酶缓冲液中制备重组DYRK1A激酶，ATP和Ser/Thr肽18，终浓度分别为0.19μg/mL，30μM和4μM。使混合物与代表性化合物在室温下温育1小时。所有反应均一式两份进行。未磷酸化(“0％对照”)和磷酸化(“100％对照”)形式的Ser/Thr 18用作对照反应。此外，运行星形孢菌素(1uM最高)的11点剂量反应曲线作为阳性化合物对照。
温育后，将显影试剂A在显影缓冲液中稀释，然后加入到反应中，并在室温下进一步温育1小时。在Ex 400Em 455处读板以检测香豆素信号，在Ex 400Em 520处检测以测量信号(EnVision多标记酶标仪，Perkin Elmer公司)。
发射率(Em)计算为香豆素(C)发射信号(445nm)/荧光素(F)发射信号(520nm)的比率。然后使用下式计算磷酸化百分比：[1-((Em比率X F100％)-C100％)/((C0％-C100％)+(Em比率X(F100％-F0％)))]。产生剂量-反应曲线，并使用Dotmatics'研究软件(BishopsStortford，UK)中的非线性回归曲线拟合计算抑制浓度(IC50)值。
表3显示了如本文所述的代表性式I化合物的测量活性。
表3.
Figure BDA0002735195120001941
Figure BDA0002735195120001951
实施例5.
使用如下所述的GSK3β激酶活性的测定方法筛选代表性化合物。
将各化合物溶解于DMSO中作为10mM储液并用于制备化合物源板。使用ECHO 550(Labcyte，加利福尼亚州萨尼维尔)对1536孔黑壁圆底板(Corning)进行连续稀释(1:3，11-点剂量-响应曲线，10μM至0.0003μM)和化合物转移。
根据制造商的说明书(Life Technologies公司-Thermo-Fisher部门))，使用Ser/Thr 09肽Z-裂解物测定试剂盒进行GSK3β激酶测定。这是使用香豆素和荧光素之间的荧光共振能量转移(FRET)的非放射性测定，以检测激酶活性，其表示为香豆素发射/荧光素发射的比率。
简言之，在1X激酶缓冲液中制备重组GSK3β激酶，ATP和Ser/Thr肽09，终浓度分别为0.04μg/mL，46μM和4μM。使混合物与代表性化合物在室温下温育1小时。所有反应均一式两份进行。未磷酸化(“0％对照”)和磷酸化(“100％对照”)形式的Ser/Thr 18用作对照反应。
温育后，将稀释的显影缓冲液加入到反应中，并使其在室温下进一步温育1小时。在Ex 400Em 455处读板以检测香豆素信号，在Ex 400 Em 520处检测以测量信号(EnVision多标记酶标仪，Perkin Elmer公司)。
发射率(Em)计算为香豆素(C)发射信号(445nm)/荧光素(F)发射信号(520nm)的比率。然后使用下式计算磷酸化百分比：[1-((Em比率X F100％)-C100％)/((C0％-C100％)+(Em比率X(F100％-F0％)))]。
产生剂量-响应曲线，并使用Dotmatics'研究软件(Bishops Stortford，UK)中的非线性回归曲线拟合计算抑制浓度(IC50)值。
表4显示了本文所述式(I)的代表性化合物的活性。
表4.
Figure BDA0002735195120001961
Figure BDA0002735195120001971
实施例6.
使用测定方法以评估对细胞活力的影响来筛选代表性化合物，如下所述。
用表达荧光素酶的慢病毒运载体转导SW480结肠癌细胞，其中的人Sp5启动子由8个TCF/LEF结合位点的序列组成。通过用150μg/mL的潮霉素处理7天，选择稳定表达Sp5-Luc报道基因和潮霉素抗性基因的SW480细胞。这些稳定转导的SW480细胞在细胞培养中扩增并用于所有进一步的筛选活性。将各化合物溶解于DMSO中作为10mM储液并用于制备化合物源板。使用ECHO 550(Labcyte，加利福尼亚州萨尼维尔)将连续稀释液(1:3，从10μM至0.0045μM的8点剂量-响应曲线)和化合物转移至用合适DMSO回填的384-孔白色实体底部试验板(Greiner Bio-One公司)，使最终的DMSO浓度为0.1％。
对于细胞活力测定，将细胞以2,000个细胞/孔接种在含有1％胎牛血清和1％青霉素-链霉素的DMEM培养基的384孔板中，并在37℃和5％CO2下温育4天。用DMSO处理的细胞的8个重复作为对照，用化合物处理的细胞一式两份进行。
温育后，向每个孔中加入10μL CellTiter-Glo(Promega)，温育约12分钟。该试剂“导致细胞裂解并产生与存在的ATP量成比例的发光信号。与先前的报道一致，ATP的量与培养物中存在的细胞数成正比。
Figure BDA0002735195120001982
测定产生由荧光素酶反应产生的“发光型”发光信号(Promega.com)。
温育后，在Ex 560nm Em 590nm(Cytation 3，BioTek)上读板。产生剂量-反应曲线，并使用GraphPad Prism(San Diego，CA)或Dotmatics'研究软件(Bishops Stortford，UK)中的非线性回归曲线拟合计算EC50浓度值。对于>10μM的EC50，提供了10μM的抑制百分比。
表5显示了本文所述式(I)的代表性化合物的活性。
表5.
Figure BDA0002735195120001981
Figure BDA0002735195120001991
实施例7.
使用用TGF-β1处理的原代人成纤维细胞(来源于IPF患者)以确定它们抑制纤维化过程的能力来筛选代表性化合物。
人成纤维细胞培养：来源于IPF患者的原代人成纤维细胞(LL29细胞)[1XiaoqiuLiu等，“纤维化肺成纤维细胞显示cAMP由于缺乏cAMP反应元件结合蛋白磷酸化而无法抑制(Fibrotic Lung Fibroblasts Show Blunted Inhibition by cAMP Due to DeficientcAMP Response Element-Binding Protein Phosphorylatio)”，Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics(2005)，315(2)，678-687；2Watts，K.L.等，“RhoA信号传导调节人肺成纤维细胞中的细胞周期蛋白D1表达；对特发性肺纤维化的影响(RhoA signaling modulates cyclin D1 expression in human lung fibroblasts；implications for idiopathic pulmonary fibrosis)”，Respiratory Research(2006)，7(1)，88]从美国典型培养物保藏中心(ATCC)获得，并在补充有15％胎牛血清和1％青霉素/链霉素的F12培养基中扩增。
化合物筛选：将各化合物溶解于DMSO中作为10mM储液并用于制备化合物源板。使用ECHO 550(Labcyte，加利福尼亚州萨尼维尔)将连续稀释液(1:2，从10μM至0.94nM的11点剂量-响应曲线)和化合物转移至用合适DMSO回填的384-孔透明底部试验板(Greiner Bio-One公司)，使最终的DMSO浓度为0.1％。将LL29细胞以1,500个细胞/孔接种在补充有1％胎牛血清的70μL/孔F12培养基中。将TGF-β1(Peprotech公司；20ng/mL)加入板中以诱导纤维化(参见上面的参考文献1和2)。用TGF-β1处理并含有DMSO的孔用作阳性对照，仅用DMSO处理的细胞是阴性对照。将细胞在37℃和5％CO2下温育4天。温育4天后，将SYTOX绿色核酸染色(Life Technologies公司[Thermo Fisher Scientific])以1μM的终浓度加入孔中，并在室温下温育30分钟。然后使用4％甲醛(Electron Microscopy Sciences公司)固定细胞，用PBS洗涤3次，然后使用PBS中的3％牛血清白蛋白(BSA；Sigma公司)和0.3％Triton X-100(Sigma公司)进行封闭和透化。然后用在PBS中的3％牛血清白蛋白(BSA；Sigma公司)和0.3％Triton X-100(Sigma公司)的对α-平滑肌肌动蛋白(αSMA；Abcam公司)特异性抗体(参考文献1和2)染色细胞，并在4℃温育过夜。然后用PBS洗涤细胞3次，接着与Alexa Flor-647偶联的二抗(Life Technologies公司[Thermo Fisher Scientific])和在PBS中的3％牛血清白蛋白(BSA；Sigma公司)和0.3％Triton X-100(Sigma公司)的DAPI在室温下保持1小时。然后用PBS洗涤细胞3次，密封平板用于成像。αSMA染色通过630nm激发和665nm发射成像，并使用CellInsight CX5(Thermo Scientific公司)上的房室分析程序定量。基于阳性SYTOX绿色染色将死亡或凋亡细胞排除在分析之外。在每个孔中计数αSMA阳性细胞总数的百分比，并使用Dotmatics'研究软件将其标准化为在相同平板上用TGF-β1处理的11个孔的平均值。使用每个化合物浓度的3个重复孔的标准化平均值(未处理的倍数变化)来产生剂量-反应曲线，并使用Dotmatics'研究软件中的非线性回归曲线拟合计算EC50值。对于>10μM的EC50，提供了10μM的抑制百分比。
表6显示了本文所述式(I)的代表性化合物的活性。
表6.
Figure BDA0002735195120002011
Figure BDA0002735195120002021
实施例8.
使用以下测定方法筛选代表性化合物以确定它们抑制IL-6的能力并因此证明其抗炎特性。
人外周血单核细胞：新鲜正常PB MNC(目录号PB001，AllCells公司，加利福尼亚州阿拉米达)在4℃下运输过夜，并重悬于斯维公园纪念研究所(RPMI)1640培养基中，使用GlutaMAX Supplement(目录号61870127，ThermoFisher Scientific公司，马萨诸塞州沃特汉姆市)补充有1％青霉素-链霉素(目录号15140163，ThermoFisher Scientific公司，马萨诸塞州沃特汉姆市)和1％胎牛血清(FBS)(目录号16140089，ThermoFisher Scientific公司，马萨诸塞州沃特汉姆市)测定培养基。
化合物筛选：将新鲜的正常人外周血单核细胞(huPBMC)重悬于含有1％青霉素-链霉素1％的1％FBS-RPMI测定培养基中至细胞浓度为1×10e6细胞/毫升。将各化合物溶解于DMSO(目录号D8418-100ml,Sigma-Aldrich公司,密苏里州圣路易斯)中作为10mM储液并用于制备化合物源板。使用ECHO 550(Labcyte，加利福尼亚州萨尼维尔)将连续稀释液(1:3，从10μM开始的10点剂量-响应曲线)和化合物转移至用合适DMSO回填的384-孔白色Proxiplate-Plus试验板(目录号6008289,PerkinElmer公司,康涅狄格州舍而顿))，使最终的DMSO浓度为0.25％。将huPBMC以5000个细胞/孔接种在384孔Proxiplate-Plus测定板中，并在37℃-5％CO2下温育2小时。2小时后加入50ng/mL来自大肠杆菌0111：B4的脂多糖(目录号L5293-2ML，Sigma-Aldrich公司，美国密苏里州圣路易斯)，并将细胞在37℃-5％CO 2下再温育22小时。温育22小时后，向每个孔中加入在重构缓冲液中稀释的抗IL6XL665和抗IL-6隐窝的混合物(目录号62IL6PEC，Cisbio有限公司，马萨诸塞州贝德福德)。在室温下温育3小时后，使用Envision(Perkin Elmer公司，康涅狄格州舍而顿)在665nm和620nM下测量均相时间分辨荧光(HTRF)。使用665nm至620nm下的荧光比率作为IL-6定量的读数。所有样品重复两次进行处理。将读数标准化为DMSO处理的细胞，并将标准化活性用于EC50计算。EC50使用由Dotmatics有限公司(Windhill Bishops Stortford Herts，UK)生成的软件，使用具有有限不同梯度的Levenberg-Marquardt 4参数拟合程序来确定。对于>10μM的EC50，提供了10μM的抑制百分比。
表7显示了本文所述式(I)的代表性化合物的活性。
表7.
Figure BDA0002735195120002031
Figure BDA0002735195120002041
实施例9.
使用原代人间充质干细胞(hMSC)筛选代表性化合物以确定它们诱导肌腱细胞分化的能力(肌腱发育过程)。
人间充质干细胞培养：原代人间充质干细胞(hMSC)购自Lonza(马里兰州沃克斯维尔)并在间充质干细胞生长培养基(Lonza)中扩增。第3代和第6代之间的细胞用于实验。
化合物筛选：将各化合物溶解于DMSO中作为10mM储液并用于制备化合物源板。对于肌腱细胞分化测定，使用ECHO 550(Labcyte，加利福尼亚州萨尼维尔(Sunnyvale，CA))将连续稀释液(1:2，从10μM至19.5nM的10点剂量-响应曲线)和化合物转移至384-孔用适当的DMSO回填的黑色透明底部的试验板(Greiner Bio-One公司)，使最终的DMSO浓度为0.17％。将hMSC以3,000个细胞/孔接种在含有1％胎牛血清(FBS，生命技术公司(LifeTechnologies))的70μL/孔达氏改良伊氏培养基(DMEM，生命技术公司(LifeTechnologies)，加利福尼亚州卡尔斯巴德(Carlsbad，CA))中。骨形态发生因子(BMP)和胎儿生长因子(FGF)(各10ng/ml，Peprotech有限公司，新泽西州洛基山脉(Rocky Hill，NJ))用作分化的阳性对照，而阴性对照孔用120nL DMSO处理，用于标准化和计算EC50值。将细胞在37℃和5％CO2下温育4天。使用4％甲醛(电子显微镜科学公司(Electron MicroscopySciences))固定细胞，并用抗-Sclerasis(抗SCXA)抗体(Abgent，美国加利福尼亚圣地亚哥(San Diego，CA))于4℃过夜染色[Webb S.等，视黄酸受体信号传导保留肌腱干细胞特征并防止体外自发分化(Retinoic acid receptor signaling preserves tendon stem cellcharacteristics and prevents spontaneous differentiation in vitro),Stem CellResearch&Therapy 2016,7:45]。用磷酸盐缓冲盐水(PBS，生命技术公司)洗涤细胞，并与抗兔Alexa-flor 647二抗(生命技术公司)和DAPI(生命技术公司)在室温下温育1小时。使用PBS洗涤细胞，并使用CellInsight CX5(生命技术公司，594/633nm滤器)成像。使用CellInsight CX5定量每个孔中SCXA阳性的细胞数。使用Dotmatics研究软件模块将数据标准化为在相同平板上的12个DMSO处理的孔的平均值。计算每个化合物浓度的3个重复孔的标准化平均值(相对DMSO的倍数变化)。由于一些化合物的溶解度限制，手动校正较高剂量的值，并使用Dotmatics研究软件进行曲线拟合和EC50测定。
表8显示了本文所述式(I)的代表性化合物的活性。
表8.
Figure BDA0002735195120002051
Figure BDA0002735195120002061

Claims (86)

1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002735195110000011
其中：
R1、R2和R4独立地选自H和卤素；
R3是任选地被1-4个R42取代的5-元杂芳环；
R5选自下组：未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，被1-4个R26取代的–杂芳基，任选地被1-10个R27取代的单环–(C1-4亚烷基)p杂环基，任选地被1-10个R27取代的螺环–杂环基，任选地被1-12个R28取代的–(C1-4亚烷基)p碳环基，以及任选地被1-5个R29取代的–芳基；其中各–(C1-4亚烷基)独立地任选被本文任何地方所定义的取代基取代；
各R26独立地选自下组：卤素，–OR34，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，–C(C＝O)N(R41)2，任选地被1-10个R35取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基，和任选地被1-10个R36取代的–O(C1-4亚烷基)p杂环基；其中各–(C1-4亚烷基)独立地任选被本文任何地方所定义的取代基取代；
各R27独立地选自下组：卤素、未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，任选地被1-12个R28取代的–碳环基，和任选地被1-5个R46取代的–芳基；
各R28独立地选自下组：卤素，–OR38，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，和任选地被1-10个R37取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基；其中–(C1-4亚烷基)任选地被本文任何地方所定义的取代基取代；
各R29独立地选自下组：卤素，–OR38，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，任选地被1-10个R39取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基，任选地被1-10个R40取代的–NH杂环基，以及任选地被1-10个R40取代的–O(C1-4亚烷基)p杂环基；其中各–(C1-4亚烷基)独立地任选被本文任何地方所定义的取代基取代；
各R34独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)和未取代的–(C1-4卤代烷基)；
各R35独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R36独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R37独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R38独立地选自下组：H，未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)和未取代的–(C1-4卤代烷基)；
各R39独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R40独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R41独立地选自下组：H和–(C1-9烷基)；
各R42独立地选自下组：H，卤素，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，–(C1-4亚烷基)pOH，任选地被1-10个R43取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基，和任选地被1-12个R44取代的–碳环基；其中各–(C1-4亚烷基)独立地任选被本文任何地方所定义的取代基取代；
或者，两个相邻的R42基一起形成选自下组的环：任选地被1-10个R45取代的–杂环基，和任选地被1-12个R46取代的–碳环基；
各R43独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R44独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R45独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R46独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各p独立地是0或1；并且，
前提是式I不是选自以下的结构：
Figure FDA0002735195110000031
2.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002735195110000032
其中：
R1、R2和R4独立地选自H和卤素；
R3选自下组：
Figure FDA0002735195110000033
其中，R6-R25各自独立地是如下定义的取代基或者是将R3连接到吲唑环的单键；其中R6-R9(当存在时)中仅一个是键，R10-R13(当存在时)中仅一个是键，R14-R16(当存在时)中仅一个是键，R17-R19(当存在时)中仅一个是键，R20-R22中仅一个是键，以及R23-R25(当存在时)中仅一个是键；为了清楚起见，连接到R6、R10、R14或R17的氮原子中的任何一个可以用作R3与吲唑环的连接点；同样，连接到R7、R8、R9、R11、R12、R13、R15、R16、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25的碳原子中的任何一个可以用作R3与吲唑环的连接点；因此：
当与R6连接的氮原子用作R3与吲唑环的连接点时，R6是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R7连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R7是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R8连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R8是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R9连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R9是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R10连接的氮原子用作R3与吲唑环的连接点时，R10是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R11连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R11是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R12连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R12是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R13连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R13是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R14连接的氮原子用作R3与吲唑环的连接点时，R14是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R15连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R15是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R16连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R16是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R17连接的氮用作R3与吲唑环的连接点时，R17是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R18连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R18是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R19连接的碳原子反而与吲唑环连接时，R19是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R20连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R20是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R21连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R21是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R22连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R22是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R23连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R23是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R24连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R24是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R25连接的碳用作R3与吲唑环的连接点时，R25是将R3与吲唑环连接的单键；
R5选自下组：未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，被1-4个R26取代的–杂芳基，任选地被1-10个R27取代的单环–(C1-4亚烷基)p杂环基，任选地被1-10个R27取代的螺环–杂环基，任选地被1-12个R28取代的–(C1-4亚烷基)p碳环基，以及任选地被1-5个R29取代的–芳基；其中各–(C1-4亚烷基)独立地任选被本文任何地方所定义的取代基取代；
R6独立地选自下组：H，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，任选地被1-10个R30取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基，以及任选地被1-12个R31取代的–碳环基；其中–(C1-4亚烷基)任选地被本文任何地方所定义的取代基取代；
R7、R8和R9独立地选自下组：H，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，–(C1-4亚烷基)pOH，以及任选地被1-10个R27取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基；其中各–(C1-4亚烷基)独立地任选被本文任何地方所定义的取代基取代；
或者，R6和R7，R7和R8或R8和R9中的一对一起形成选自下组的环：任选地被1-10个R32取代的–杂环基，和任选地被1-12个R33取代的–碳环基；
R10独立地选自下组：H，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，任选地被1-10个R30取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基，以及任选地被1-12个R31取代的–碳环基；其中–(C1-4亚烷基)任选地被本文任何地方所定义的取代基取代；
R11、R12和R13独立地选自下组：H、卤素、未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)和未取代的–(C1-9卤代烷基)；
或者，R10和R11，R11和R12或R13和R10中的一对一起形成选自下组的环：任选地被1-10个R32取代的–杂环基，和任选地被1-12个R33取代的–碳环基；
R14独立地选自下组：H，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，任选地被1-10个R30取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基，以及任选地被1-12个R31取代的–碳环基；其中–(C1-4亚烷基)任选地被本文任何地方所定义的取代基取代；
R15和R16独立地选自下组：H、卤素、未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)和未取代的–(C1-9卤代烷基)；
或者，R14和R15或R16和R14中的一对一起形成任选地被1-10个R32取代的杂环基；
R17独立地选自下组：H，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，任选地被1-10个R30取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基，以及任选地被1-12个R31取代的–碳环基；其中–(C1-4亚烷基)任选地被本文任何地方所定义的取代基取代；
R18和R19独立地选自下组：H、卤素、未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)和未取代的–(C1-9卤代烷基)；
或者，R18和R19一起形成选自下组的环：任选地被1-10个R32取代的–杂环基，和任选地被1-12个R33取代的–碳环基；
R20、R21和R22独立地选自下组：H、卤素、未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)和未取代的–(C1-9卤代烷基)；
或者，R20和R21或R21和R22中的一对一起形成选自下组的环：任选地被1-10个R32取代的–杂环基，和任选地被1-12个R33取代的–碳环基；
R23、R24和R25独立地选自下组：H、卤素、未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)和未取代的–(C1-9卤代烷基)；
或者，R23和R24一起形成选自下组的环：任选地被1-10个R32取代的–杂环基，和任选地被1-12个R33取代的–碳环基；
各R26独立地选自下组：卤素，–OR34，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，–C(C＝O)N(R41)2，任选地被1-10个R35取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基，和任选地被1-10个R36取代的–O(C1-4亚烷基)p杂环基；其中各–(C1-4亚烷基)独立地任选被本文任何地方所定义的取代基取代；
各R27独立地选自下组：卤素、未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，任选地被1-12个R28取代的–碳环基，和任选地被1-5个R46取代的–芳基；
各R28独立地选自下组：卤素，–OR38，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，和任选地被1-10个R37取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基；其中–(C1-4亚烷基)任选地被本文任何地方所定义的取代基取代；
各R29独立地选自下组：卤素，–OR38，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，任选地被1-10个R39取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基，任选地被1-10个R40取代的–NH杂环基，以及任选地被1-10个R40取代的–O(C1-4亚烷基)p杂环基；其中–(C1-4亚烷基)任选地被本文任何地方所定义的取代基取代；
各R30独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R31独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R32独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R33独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R34独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)和未取代的–(C1-4卤代烷基)；
各R35独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R36独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R37独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R38独立地选自下组：H，未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)和未取代的–(C1-4卤代烷基)；
各R39独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R40独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R41独立地选自下组：H和–(C1-9烷基)；
各R46独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各X是O或S；
各p独立地是0或1；并且，
前提是式I不是选自以下的结构：
Figure FDA0002735195110000081
3.如权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中，R1、R2和R4是H。
4.如权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中，R1和R4是H，R2是F。
5.如权利要求2-4中任一项所述的化合物，其中，R3是
Figure FDA0002735195110000091
其中
6.如权利要求2-4中任一项所述的化合物，其中，R3是
Figure FDA0002735195110000092
7.如权利要求2-4中任一项所述的化合物，其中，R3是
Figure FDA0002735195110000093
n是1至3。
8.如权利要求2-6中任一项所述的化合物，其中，R6选自下组：H，未取代的–(C1-3烷基)，未取代的–(C1-2卤代烷基)，和任选地被1-2个R31取代的–(C3-4碳环基)。
9.如权利要求2-6和8中任一项所述的化合物，其中，R6选自下组：H，甲基，–CF3和任选地被1-2个R31取代的环丙基。
10.如权利要求2-6中任一项所述的化合物，其中，R7选自下组：H，卤素，未取代的–(C1-2烷基)和未取代的–(C1-2卤代烷基)。
11.如权利要求2-6和10中任一项所述的化合物，其中，R7选自下组：H，F，甲基和–CF3。
12.如权利要求2-4和7中任一项所述的化合物，其中，R9选自下组：H和卤素。
13.如权利要求2-4，7和12中任一项所述的化合物，其中，R9选自下组：H和F。
14.如权利要求2-4中任一项所述的化合物，其中，R3是
Figure FDA0002735195110000101
15.如权利要求2-4中任一项所述的化合物，其中，R3是
Figure FDA0002735195110000102
16.如权利要求2-4中任一项所述的化合物，其中，R3是
Figure FDA0002735195110000103
n是1至3。
17.如权利要求2-4和14-15中任一项所述的化合物，其中，R10选自下组：H，未取代的–(C1-3烷基)，未取代的–(C1-2卤代烷基)，和任选地被1-2个R31取代的–(C3-4碳环基)。
18.如权利要求2-4，14-15和17中任一项所述的化合物，其中，R10选自下组：H，甲基，–CF3和任选地被1-2个R31取代的环丙基。
19.如权利要求2-4和14-16中任一项所述的化合物，其中，R12选自下组：H和卤素。
20.如权利要求2-4，14-16和19中任一项所述的化合物，其中，R12选自下组：H和F。
21.如权利要求2-4和14-15中任一项所述的化合物，其中，R13选自下组：H，卤素，未取代的–(C1-2烷基)和未取代的–(C1-2卤代烷基)。
22.如权利要求2-4，14-15和21中任一项所述的化合物，其中，R13选自下组：H，F，甲基和–CF3。
23.如权利要求2-4中任一项所述的化合物，其中，R3是
Figure FDA0002735195110000111
24.如权利要求2-4和23中任一项所述的化合物，其中，R24选自下组：H和卤素。
25.如权利要求2-4和23-24中任一项所述的化合物，其中，R24选自下组：H和F。
26.如权利要求2-4和23中任一项所述的化合物，其中，R25选自下组：H，卤素，未取代的–(C1-2烷基)和未取代的–(C1-2卤代烷基)。
27.如权利要求2-4，23和26中任一项所述的化合物，其中，R25选自下组：H，F，甲基和–CF3。
28.如权利要求2-4中任一项所述的化合物，其中，R3是
Figure FDA0002735195110000112
29.如权利要求2-4中任一项所述的化合物，其中，R3是
Figure FDA0002735195110000121
n是1至3。
30.如权利要求2-4和28中任一项所述的化合物，其中，R14选自下组：H，未取代的–(C1-3烷基)，未取代的–(C1-2卤代烷基)，和任选地被1-2个R31取代的–(C3-4碳环基)。
31.如权利要求2-4，28和30中任一项所述的化合物，其中，R14选自下组：H，甲基，–CF3和任选地被1-2个R31取代的环丙基。
32.如权利要求2-4和28中任一项所述的化合物，其中，R16选自下组：H，卤素，未取代的–(C1-2烷基)和未取代的–(C1-2卤代烷基)。
33.如权利要求2-4，28和32中任一项所述的化合物，其中，R16选自下组：H，F，甲基和–CF3。
34.如权利要求2-4，28和30-31中任一项所述的化合物，其中，R31选自下组：卤素，未取代的–(C1-3烷基)和未取代的–(C1-2卤代烷基)。
35.如权利要求2-4，28，30-31和34中任一项所述的化合物，其中，R31选自下组：F，甲基和–CF3。
36.如权利要求2-4，16和29中任一项所述的化合物，其中，R32选自下组：H和未取代的–(C1-2烷基)。
37.如权利要求2-4，16，29和36中任一项所述的化合物，其中，R32选自下组：H和甲基。
38.如权利要求1-37中任一项所述的化合物，其中，R5选自下组：未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，被1-4个R26取代的–杂芳基，任选地被1-10个R27取代的6元单环–(C1-4亚烷基)p杂环基，任选地被1-10个R27取代的螺环–杂环基，任选地被1-12个R28取代的–(C1-4亚烷基)p碳环基，以及任选地被1-5个R29取代的–芳基。
39.如权利要求1-38中任一项所述的化合物，其中，R5选自下组：未取代的–(C1-5烷基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，被1-2个R26取代的–杂芳基，任选地被1-3个R27取代的6元单环–(C1-4亚烷基)p杂环基，任选地被1-3个R27取代的螺环–杂环基，任选地被1-12个R28取代的–(C1-4亚烷基)p碳环基，以及任选地被1-2个R29取代的–芳基。
40.如权利要求1-39中任一项所述的化合物，其中，R5选自下组：未取代的–(C1-4烷基)和未取代的–(C1-3氟烷基)。
41.如权利要求1-39中任一项所述的化合物，其中，R5选自下组：被1个R26取代的–吡啶基和被1个R26取代的–噻唑基。
42.如权利要求1-39中任一项所述的化合物，其中，R5选自下组：任选地被1-2个R27取代的6元单环–杂环基和任选地被1个R27取代的螺环–杂环基。
43.如权利要求1-39中任一项所述的化合物，其中，R5选自下组：任选地被1-2个R28取代的–碳环基和任选地被1-2个R28取代的–CH2碳环基。
44.如权利要求1-39中任一项所述的化合物，其中，R5是被1-2个R29取代的–苯基。
45.如权利要求1-39和41中任一项所述的化合物，其中，R26选自下组：卤素，–O(C1-2氟烷基)，未取代的–(C1-3烷基)，未取代的–(C1-3氟烷基)，任选地被1-2个R35取代的–杂环基，和任选地被1-2个R36取代的–O杂环基。
46.如权利要求1-39，41和45中任一项所述的化合物，其中，R26选自下组：F，–OCHF2，–OCF3，甲基，–CF3，
Figure FDA0002735195110000141
Figure FDA0002735195110000142
47.如权利要求1-39和42中任一项所述的化合物，其中，R27选自下组：卤素，未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，任选地被1-2个R28取代的–碳环基和任选地被1-2个R46取代的–芳基。
48.如权利要求1-39，42和47中任一项所述的化合物，其中，R27选自下组：F，未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C1-4氟烷基)，–环丙基和苯基。
49.如权利要求1-39和43中任一项所述的化合物，其中，R28选自下组：卤素，–O(C1-3烷基)，未取代的–(C1-3烷基)，未取代的–(C1-3卤代烷基)和任选地被1-2个R37取代的–CH2杂环基。
50.如权利要求1-39，43和49中任一项所述的化合物，其中，R28选自下组：F，–OMe，
Figure FDA0002735195110000143
51.如权利要求1-39和44中任一项所述的化合物，其中，R29独立地选自下组：卤素，–OH，–O(C1-3卤代烷基)，未取代的–(C1-3烷基)，未取代的–(C1-3卤代烷基)，任选地被1-2个R39取代的–杂环基，任选地被1-2个R39取代的–CH2杂环基，任选地被1-2个R40取代的–NH杂环基，和任选地被1-2个R40取代的–O(C1-2亚烷基)p杂环基。
52.如权利要求1-39，44和51中任一项所述的化合物，其中，R29独立地选自下组：F，–OH，–OCHF2，–OCF3，甲基，–CF3，
Figure FDA0002735195110000151
Figure FDA0002735195110000152
53.如权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中，式I的化合物选自下组：
Figure FDA0002735195110000153
Figure FDA0002735195110000161
Figure FDA0002735195110000171
Figure FDA0002735195110000181
Figure FDA0002735195110000191
Figure FDA0002735195110000201
Figure FDA0002735195110000211
Figure FDA0002735195110000221
Figure FDA0002735195110000231
Figure FDA0002735195110000232
或其药学上可接受的盐。
54.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求1-53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
55.一种治疗患者中病症或疾病的方法，其中，所述病症或疾病选自下组：肌腱病，皮炎，银屑病，硬斑病，鱼鳞病，雷诺氏综合征，毛囊角化过度病，癌症，肺纤维化，特发性肺纤维化(IPF)，退行性椎间盘疾病，骨/骨质疏松性骨折，骨或软骨病，神经系统疾病，骨关节炎，肺部疾病，纤维化疾病，所述方法包括给予患者治疗有效量的权利要求1-53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
56.如权利要求55所述的方法，其中，所述病症或疾病是癌症。
57.如权利要求55所述的方法，其中，所述病症或疾病是肌腱病。
58.如权利要求55所述的方法，其中，所述病症或疾病是皮炎。
59.如权利要求55所述的方法，其中，所述病症或疾病是银屑病。
60.如权利要求55所述的方法，其中，所述病症或疾病是硬斑病。
61.如权利要求55所述的方法，其中，所述病症或疾病是鱼鳞病。
62.如权利要求55所述的方法，其中，所述病症或疾病是雷诺氏综合征。
63.如权利要求55所述的方法，其中，所述病症或疾病是毛囊角化过度病。
64.如权利要求55所述的方法，其中，所述病症或疾病是肺纤维化。
65.如权利要求55所述的方法，其中，所述病症或疾病是特发性肺纤维化(IPF)。
66.如权利要求55所述的方法，其中，所述病症或疾病是肺部疾病。
67.如权利要求55所述的方法，其中，所述病症或疾病是退行性椎间盘疾病。
68.如权利要求55所述的方法，其中，所述病症或疾病是骨/骨质疏松性骨折。
69.如权利要求55所述的方法，其中，所述病症或疾病是骨或软骨病。
70.如权利要求55所述的方法，其中，所述病症或疾病是骨关节炎。
71.如权利要求55所述的方法，其中，所述病症或疾病是神经系统疾病。
72.如权利要求55-71中任一项所述的方法，其中，所述患者是人。
73.如权利要求55-56中任一项所述的方法，其中，所述癌症选自下组：肝细胞癌，结肠癌，乳腺癌，胰腺癌，慢性髓细胞性白血病(CML)，慢性骨髓单核细胞性白血病，慢性淋巴细胞白血病(CLL)，急性髓细胞性白血病，急性淋巴细胞性白血病，何杰金氏淋巴瘤，淋巴瘤，肉瘤和卵巢癌。
74.如权利要求55-56中任一项所述的方法，其中，所述癌症选自下组：肺癌-非小细胞，肺癌-小细胞，多发性骨髓瘤，鼻咽癌，神经母细胞瘤，骨肉瘤，阴茎癌，垂体瘤，前列腺癌，视网膜母细胞瘤，横纹肌肉瘤，唾液腺癌，皮肤癌-基底和鳞状细胞，皮肤癌-黑素瘤，小肠癌，胃癌，睾丸癌，胸腺癌，甲状腺癌，子宫肉瘤，阴道癌，外阴癌，喉癌或喉咽癌，肾脏癌，卡波西肉瘤，妊娠滋养细胞疾病，胃肠道间质瘤，胃肠道类癌肿瘤，胆囊癌，眼癌(黑色素瘤和淋巴瘤)，尤因瘤，食道癌，子宫内膜癌，结肠直肠癌，子宫颈癌，脑或脊髓肿瘤，骨转移，骨癌，膀胱癌，胆管癌，肛门癌和肾上腺皮质癌。
75.如权利要求55和71中任一项所述的方法，其中，所述病症或疾病是神经病症，其中所述神经病症/紊乱/疾病选自下组：额颞叶痴呆、路易体痴呆、朊病毒疾病、帕金森病、亨廷顿病、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、多系统萎缩、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、包涵体肌炎、自闭症、退行性肌病、糖尿病神经病、其他代谢性神经病、内分泌神经病、直立性低血压、多发性硬化症和腓骨肌萎缩症。
76.如权利要求55，71和75中任一项所述的方法，其中，所述病症或疾病是与tau蛋白、淀粉样蛋白或α-突触核蛋白病理学相关的神经病症。
77.如权利要求55，71和75-76中任一项所述的方法，其中，所述病症或疾病选自下组：阿尔茨海默病，肌萎缩侧索硬化症，唐氏综合症，颞叶痴呆伴帕金森病-17(FTDP-17)，路易体痴呆，帕金森病，皮克病，以及其他具有明显神经变性的疾病，如孤独症，痴呆，癫痫，亨廷顿病，多发性硬化症；与获得性脑损伤相关的疾病和病症，如慢性创伤性脑病，创伤性脑损伤，肿瘤和中风。
78.如权利要求55述的方法，其中，所述疾病或病症是纤维化病症，其中所述纤维化病症选自下组：皮肤纤维化；硬皮病；进行性全身纤维化；肺纤维化；肌肉纤维化；肾纤维化；肾血管球硬化症；肾小球肾炎；肥厚性瘢痕；子宫纤维化；肾脏纤维化；肝硬化，肝纤维化；粘连；慢性阻塞性肺部疾病；心肌梗塞后纤维化；肺纤维化；与扩散/间质性肺部疾病相关的纤维化和瘢痕形成；中枢神经系统纤维化；与增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)相关的纤维化；再狭窄；子宫内膜异位；局部缺血疾病和放射性纤维化。
79.如权利要求78所述的方法，其中，所述纤维化病症是硬皮病。
80.如权利要求55-79中任一项所述的方法，其中，所述化合物抑制Wnt途径中的一种或多种蛋白。
81.如权利要求55-79中任一项所述的方法，其中，所述化合物抑制一种或多种Wnt蛋白诱导的信号传导。
82.如权利要求81所述的方法，其中，所述Wnt蛋白选自下组：WNT1、WNT2、WNT2B、WNT3、WNT3A、WNT4、WNT5A、WNT5B、WNT6、WNT7A、WNT7B、WNT8A、WNT8B、WNT9A、WNT9B、WNT10A、WNT10B、WNT11和WNT16。
83.如权利要求55-79中任一项所述的方法，其中，所述化合物抑制DYRK1A。
84.如权利要求55-79中任一项所述的方法，其中，所述化合物抑制GSK3β。
85.如权利要求55-79中任一项所述的方法，其中，所述化合物抑制激酶活性。
86.一种预防或减少患者血管生成的方法，该方法包括向患者给予治疗有效量的权利要求1-53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
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