BR112020017087A2 - Indazol-3-carboxamidas substituídas 5-heteroarila e preparação e uso das mesmas - Google Patents

Indazol-3-carboxamidas substituídas 5-heteroarila e preparação e uso das mesmas Download PDF

Info

Publication number
BR112020017087A2
BR112020017087A2 BR112020017087-9A BR112020017087A BR112020017087A2 BR 112020017087 A2 BR112020017087 A2 BR 112020017087A2 BR 112020017087 A BR112020017087 A BR 112020017087A BR 112020017087 A2 BR112020017087 A2 BR 112020017087A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
unsubstituted
group
optionally substituted
alkyl
haloalkyl
Prior art date
Application number
BR112020017087-9A
Other languages
English (en)
Inventor
Sunil Kumar KC
Chi Ching Mak
Gopi Kumar Mittapalli
Brian Joseph Hofilena
Brian Walter Eastman
Jianguo Cao
Chandramouli Chiruta
Venkataiah Bollu
Original Assignee
Samumed, Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Samumed, Llc filed Critical Samumed, Llc
Publication of BR112020017087A2 publication Critical patent/BR112020017087A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

compostos de indazol para o tratamento de várias doenças e patologias são divulgados. mais particularmente, a presente divulgação se refere ao uso de um composto de indazol ou seus análogos, no tratamento de distúrbios caracterizados pela ativação da sinalização da via wnt (por exemplo, tendinopatia, dermatite, psoríase, morféia, ictiose, síndrome de raynaud, doença de darier, esclerodermia , câncer, proliferação celular anormal, angiogênese, doença de alzheimer, doença pulmonar e osteoartrite), a modulação de eventos celulares mediados pela sinalização da via wnt, bem como condições/distúrbios/doenças neurológicas ligadas à superexpressão de dyrk1a.

Description

“INDAZOL-3-CARBOXAMIDAS SUBSTITUÍDAS COM 5- HETEROARILA E PREPARAÇÃO E USO DAS MESMAS”
PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. Nº 62/634.656, depositado em 23 de fevereiro de 2018, que é incorporado neste documento por referência em sua totalidade.
ESTADO DA TÉCNICA Campo técnico
[002] Esta divulgação se refere a inibidores de uma ou mais proteínas na via Wnt, incluindo inibidores de uma ou mais proteínas Wnt, e composições compreendendo as mesmas. Mais particularmente, diz respeito ao uso de um composto de indazol ou sais ou análogos do mesmo, no tratamento de distúrbios caracterizados pela ativação da sinalização da via Wnt (por exemplo, tendinopatia, dermatite, psoríase, morféia, ictiose, síndrome de Raynaud, doença de Darier, esclerodermia, câncer, proliferação celular anormal, angiogênese, doença de Alzheimer, doença pulmonar, distúrbios fibróticos, defeitos da cartilagem (condral) e osteoartrite; e/ou para promover a cicatrização de feridas), a modulação de eventos celulares mediados pela sinalização da via Wnt, bem como doenças genéticas e condições/distúrbios/doenças neurológicas devido a mutações ou desregulação da via Wnt e/ou de um ou mais dos componentes de sinalização de Wnt. Também são fornecidos métodos para tratar estados de doença relacionados a Wnt, bem como condições/distúrbios/doenças neurológicas ligadas à superexpressão de DYRK1A. Estado da Técnica
[003] A família do fator de crescimento Wnt inclui mais de 10 genes identificados no camundongo e pelo menos 19 genes identificados no ser humano. Os membros da família de Wnt de moléculas de sinalização medeiam muitos processos de padronização de curto e longo alcance durante o desenvolvimento de invertebrados e vertebrados. A via de sinalização de Wnt é conhecida por seu papel nas interações indutivas que regulamºCrescimento e a diferenciação, e também desempenha papéis na manutenção homeostática da integridade do tecido pós-embrionário. Wnt estabiliza a β-catenina citoplasmática, que estimula a expressão de genes incluindo c-myc, c jun, fra-l e ciclina Dl. Além disso, a má regulação da sinalização de Wnt pode causar defeitos de desenvolvimento e está implicada na gênese de vários cânceres humanos. A via de Wnt também tem sido implicada na manutenção de células-tronco ou progenitoras em uma lista crescente de tecidos adultos, incluindo pele, sangue, intestino, próstata, músculo e sistema nervoso.
[004] A ativação patológica da via de Wnt também é considerada o evento inicial que leva ao câncer colorretal em mais de 85% de todos os casos esporádicos no mundo ocidental. A ativação da via de Wnt também foi amplamente relatada para carcinoma hepatocelular, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de pâncreas, melanomas, mesoteliomas, linfomas e leucemias. Além do câncer, os inibidores da via de Wnt podem ser usados para pesquisas com células-tronco ou para o tratamento de quaisquer doenças caracterizadas por ativação de Wnt aberrante, como retinopatia diabética, fibrose pulmonar, artrite reumatóide, esclerodermia, bem como infecções micóticas e virais e ossos e doenças da cartilagem. Como tal, é um alvo terapêutico de grande interesse para a área.
[005] Além do câncer, há muitos casos de doenças genéticas devido a mutações nos componentes de sinalização de Wnt. Exemplos de algumas das muitas doenças são a doença de Alzheimer [Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2007), 104 (22), 9434-9], osteoartrite, polipose coli [Science (1991), 253 (5020), 665-669], densidade óssea e defeitos vasculares no olho (síndrome de osteoporose-pseudoglioma, OPPG) [N. Engl. J. Med. (2002), 346 (20), 1513-21], vitreorretinopatia exsudativa familial [Hum. Mutat. (2005), 26 (2), 104-12], angiogênese retinal [Nat. Genet. (2002), 32 (2), 326-30], doença coronária precoce [Science (2007), 315 (5816), 1278-82], síndrome de tetra-amélia [Am. J. Hum. Genet. (2004), 74 (3), 558-63], regressão do duto de Müller e virilização [Engl. J. Med. (2004), 351 (8), 792-8], síndrome SERKAL [Am. J. Hum. Genet. (2008), 82 (1), 39-47], diabetes mellitus tipo 2 [Am. J. Hum. Genet. (2004), 75 (5), 832-43; N. Engl. J. Med. (2006), 355 (3), 241-50], síndrome de Fuhrmann [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79 (2), 402-8], síndrome de focomelia Al-Awadi/Raas- Rothschild/Schinzel [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79 (2), 402-8], displasia odonto- onico-dérmica [Am. J. Hum. Genet. (2007), 81 (4), 821-8], obesidade [Diabetologia (2006), 49 (4), 678-84], malformação de mão/pé dividida [Hum. Mol. Genet. (2008), 17 (17), 2644-53], síndrome de duplicação caudal [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79 (1), 155-62], agenesia dentária [Am. J. Hum. Genet. (2004), 74 (5), 1043-50], tumor de Wilms [Science (2007), 315 (5812), 642-5], displasia esquelética [Nat. Genet. (2009), 41 (1), 95-100], hipoplasia dérmica focal [Nat. Genet. (2007), 39 (7), 836-8], anoníquia autossômica recessiva [Nat. Genet. (2006), 38 (11), 1245-7], defeitos do tubo neural [N. Engl. J. Med. (2007), 356 (14), 1432-7], síndrome de talassemia alfa (ATRX) [The Journal of Neuroscience (2008), 28 (47), 12570-12580], síndrome do X frágil [PLoS Genetics (2010), 6 (4), e1000898], síndrome ICF, síndrome Angelman [Brain Research Bulletin (2002), 57 (1), 109-119], síndrome de Prader-Willi [Journal of Neuroscience (2006), 26 (20), 5383- 5392], Beckwith-Wiedemann Syndrome [Pediatric and Developmental Pathology (2003), 6 (4), 299-306] e Rett syndrome.
[006] A regulação da sinalização de células pela via de sinalização de Wnt é crítica para a formação de circuitos neuronais. A via de Wnt modula no tecido neural, entre outras coisas, a localização do caminho do axônio, o desenvolvimento dendrítico e a montagem sináptica. Por meio de diferentes receptores, a via de Wnt ativa e/ou regula diversas vias de sinalização e outros processos que levam a alterações locais no citoesqueleto ou alterações celulares globais envolvendo a função nuclear. Recentemente, uma ligação entre a atividade neuronal, essencial para a formação e refinamento das conexões neuronais, e a sinalização de Wnt foi descoberta. Na verdade, a atividade neuronal regula a liberação de várias proteínas Wnt e a localização de seus receptores. A via de Wnt medeia mudanças estruturais sinápticas induzidas pela atividade ou experiência neuronal. As evidências sugerem que a disfunção na sinalização de Wnt contribui para distúrbios neurológicos [Brain Research Reviews (2000), 33 (1), 1–12; Oncogene (2006) 25 (57), 7545-7553; Molecular Neurodegeneration (2008), 3, 9; Neurobiology of Disease (2010), 38 (2), 148–153; Journal of Neurodevelopmental Disorders (2011), 3 (2), 162–174 e Cold Spring Harbor Perspectives in Biology fevereiro (2012), 4 (2)].
[007] As tendinopatias são doenças crônicas ou lesões dos tendões, que normalmente resultam do desgaste gradual do tendão, por exemplo, por uso excessivo ou envelhecimento, e levando à degeneração do tendão, fraqueza, laceração e dor. Indivíduos que tendem a fazer movimentos múltiplos e repetidos em seus empregos, esportes ou atividades diárias regulares tendem a ser mais propensos a desenvolver tendinopatias. A tendinopatia geralmente causa dor, rigidez e perda de força na área afetada.
[008] Os distúrbios de pele são aflições comuns para muitas pessoas. Alguns dos mais comuns são dermatite (também conhecida como eczema) e psoríase. Tanto a dermatite quanto a psoríase podem causar graves sofrimentos físicos e/ou psicológicos ao sujeito, independentemente da localização do corpo em que essas condições ocorram.
[009] A quinase 1A regulada por tirosina-fosforilação de especificidade dupla é uma enzima que, em humanos, é codificada pelo gene DYRK1A. DYRK1A é um membro da família da quinase regulada por fosforilação de tirosina de especificidade dupla (DYRK). DYRK1A contém uma sequência de sinal de direcionamento nuclear, um domínio de proteína quinase, um motivo de zíper de leucina e uma repetição altamente conservadora de 13 histidinas consecutivas. Catalisa sua autofosforilação em resíduos de serina/treonina e tirosina. Pode desempenhar um papel significativo em uma via de sinalização que regula a proliferação celular e pode estar envolvida no desenvolvimento do cérebro. O DYRK1A está localizado na região crítica da síndrome de Down do cromossomo 21 e é considerado um gene candidato a defeitos de aprendizagem associados à síndrome de Down. DYRK1A também é expresso em neurônios cerebrais adultos, indicando que DYRK1A pode desempenhar um papel no sistema nervoso central maduro. Assim, várias linhas de evidência apontam para algumas funções sinápticas de DYRK1A. Por exemplo, verificou-se que DYRK1A fosforila e modula a interação de vários componentes da maquinaria do complexo de proteínas endocíticas (Dinamina 1, Anfifisina e Sinaptojanina), sugerindo um papel na reciclagem de vesículas sinápticas. Além disso, um polimorfismo (SNP) em DYRK1A foi encontrado para ser associado com a replicação do HIV-1 em macrófagos derivados de monócitos, bem como com a progressão para AIDS em duas coortes independentes de indivíduos infectados pelo HIV-1.
SUMÁRIO
[010] A presente divulgação fornece métodos e reagentes, envolvendoºContato de uma célula com um agente, tal como um composto de indazol, em uma quantidade suficiente para antagonizar uma atividade de Wnt, por exemplo, para reverter ou controlar um estado de crescimento aberrante ou corrigir um distúrbio genético devido a mutações em componentes de sinalização de Wnt.
[011] Esta divulgação apresenta o uso de um ou mais compostos de indazol-3-carboxamidas ou sais ou análogos dos mesmos, no tratamento de uma ou mais doenças ou condições selecionadas independentemente do grupo que consiste em uma tendinopatia, dermatite, psoríase, morféia, ictiose, doença de Raynaud síndrome e doença de Darier; e/ou para promover a cicatrização de feridas. Os métodos incluem a administração a um sujeito (por exemplo, um sujeito em necessidade) de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos indazol-3-carboxamidas ou sais ou análogos dos mesmos, conforme descrito em qualquer lugar do presente documento.
[012] A presente divulgação também fornece métodos e reagentes, envolvendoºContato de uma célula com um agente, como um composto de indazol, em uma quantidade suficiente para antagonizar a atividade de DYRK1A, por exemplo, i) para normalizar o desenvolvimento cerebral pré-natal e pós-natal precoce; ii) melhorar a função cognitiva na juventude e na idade adulta; e/ou iii) para atenuar a neurodegeneração do tipo Alzheimer.
[013] Algumas modalidades divulgada neste documentos incluem inibidores de Wnt e/ou DYRK1A contendo um núcleo de indazol. Outras modalidades divulgada neste documentos incluem composições farmacêuticas e métodos de tratamento usando esses compostos.
[014] Uma modalidade divulgada neste documento inclui um composto com a estrutura da Fórmula I :
I bem como pró-fármacos e sais farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[015] Em algumas modalidades da Fórmula (I): R1, R2, and R4 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H e haleto; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em: , , , , ,e ; em que cada um de R6-R25 é, independentemente, um substituinte conforme definido abaixo ou uma ligação simples ligando R 3 ao anel indazol; em que apenas um dentre ntre R6-R9 (quando presente) é uma ligação, apenas um dentre ntre R10-R13 (quando presente) é uma ligação, apenas um dentre ntre R14- R16 (quando presente) é uma ligação, apenas um dentre R17-R19 (quando presente) é uma ligação, apenas um dentre R20-R 22 é uma ligação e apenas um dentre R23-R25 (quando presente) é uma ligação; para fins de esclarecimento, qualquer um dos átomos de nitrogênio ligados a R6, R10, R14, ou R17 pode servir como o ponto de ligação de R3 ao anel de indazol; da mesma maneira, qualquer um dos átomos de carbono ligados a R7, R8, R9, R11, R12, R13, R15, R16, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25 podem servir como o ponto de ligação de R3 ao anel de indazol; adequadamente:
quando o átomo de nitrogênio ao qual R6 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol, então R6 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol; quando o átomo de carbono ao qual R7 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol, então R7 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol; quando o átomo de carbono ao qual R8 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol, então R8 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol; quando o átomo de carbono ao qual R9 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol, então R9 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol; quando o átomo de nitrogênio ao qual R10 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol, então R10 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol; quando o átomo de carbono ao qual R11 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol, então R11 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol; quando o átomo de carbono ao qual R12 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol, então R12 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol; quando o átomo de carbono ao qual R13 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol, então R13 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol; quando o átomo de nitrogênio ao qual R14 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol, então R14 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol;
quando o átomo de carbono ao qual R15 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol, então R15 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol; quando o átomo de carbono ao qual R16 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol, então R16 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol; quando nitrogênio ao qual R17 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol, então R17 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol; quando o átomo de carbono ao qual R18 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol, então R18 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol; quando o átomo de carbono ao qual R19 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol então R19 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol; quando o átomo de carbono ao qual R20 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol, então R20 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol; quando o átomo de carbono ao qual R21 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol, então R21 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol; quando o átomo de carbono ao qual R22 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol, então R22 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol; quando o átomo de carbono ao qual R23 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol, então R23 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol;
quando o átomo de carbono ao qual R24 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol, então R24 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol; quandoºCarbono ao qual R25 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 ao anel de indazol, então R25 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol; R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-9 alquila) não substituído, -(C2-9 alquenila) não substituído, -(C2-9 alquinila) não substituído, -(C1-9 haloalquila) não substituído, - heteroarila substituída com 1-4 R26, um monocíclico -(C1-4 alquileno)pheterociclila, opcionalmente substituído com 1-10 R27, um espirocíclico -heterociclila opcionalmente substituído com 1-10 R27, -(C1-4 alquileno)p carbociclila, opcionalmente substituído com 1-12 R 28, e –arila opcionalmente substituída com 1-5 R29; em que cada –(C1-4alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar do presente documento; R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, -(C1-9 alquila) não substituído, -(C2-9 alquenila) não substituído, -(C2-9 alquinila) não substituído, -(C1 -9 haloalquila) não substituído, -(C1-4 alquileno)pheterociclila, opcionalmente substituído com 1-10 R30, e –carbociclila opcionalmente substituído com 1-12 R31; em que -(C1-4alquileno) é opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar do presente documento; R7, R8, e R9 são independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituído, -(C2-9 alquenila) não substituído, -(C2-9 alquinila) não substituído, -(C1 -9 haloalquila) não substituído, - (C1-4 alquileno)pOH, -(C1-4 alquileno)pheterociclila, opcionalmente substituído com 1-10 R27, em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar do presente documento; alternativamente, um dentre R6 e R7, R7 e R8, ou R8 e R9 são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado a partir do grupo que consiste em –heterociclila, opcionalmente substituído com 1-10 R32 e –carbociclila, opcionalmente substituído com 1-12 R33; R10 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, -(C1-9 alquila) não substituído, -(C2-9 alquenila) não substituído, -(C2-9 alquinila) não substituído, -(C1 -9 haloalquila) não substituído, -(C1-4 alquileno)pheterociclila, opcionalmente substituído com 1-10 R30, e –carbociclila opcionalmente substituído com 1-12 R31; em que -(C1-4alquileno) é opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar do presente documento; R11, R12, e R13 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituído, -(C2-9 alquenila) não substituído, -(C2-9 alquinila) não substituído e -(C1-9 haloalquila) não substituído; alternativamente, um dentre R10 e R11, R11 e R12, ou R13 e R10 são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado a partir do grupo que consiste em –heterociclila, opcionalmente substituído com 1-10 R32 e –carbociclila, opcionalmente substituído com 1-12 R33; R14 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, -(C1-9 alquila) não substituído, -(C2-9 alquenila) não substituído, -(C2-9 alquinila) não substituído, -(C1 -9 haloalquila) não substituído, -(C1-4 alquileno)pheterociclila, opcionalmente substituído com 1-10 R30, e –carbociclila opcionalmente substituído com 1-12 R31; em que -(C1-4alquileno) é opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar do presente documento;
R15 e R16 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituído, -(C2-9 alquenila) não substituído, -(C2-9 alquinila) não substituído e -(C1-9 haloalquila) não substituído; alternativamente, um dentre R14 e R15 ou R16 e R14 são tomados em conjunto para formar um heterociclila opcionalmente substituído com 1-10 R32; R17 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, -(C1-9 alquila) não substituído, -(C2-9 alquenila) não substituído, -(C2-9 alquinila) não substituído, -(C1-9 haloalquila) não substituído, -(C1-4 alquileno)pheterociclila, opcionalmente substituído com 1-10 R30, e –carbociclila opcionalmente substituído com 1-12 R31; em que -(C1-4alquileno) é opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar do presente documento; R18 e R19 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituído, -(C2-9 alquenila) não substituído, -(C2-9 alquinila) não substituído e -(C1-9 haloalquila) não substituído; alternativamente, R18 e R19 são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado a partir do grupo que consiste em –heterociclila, opcionalmente substituído com 1-10 R32 e –carbociclila, opcionalmente substituído com 1-12 R33; R20, R21, e R22 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituído, -(C2-9 alquenila) não substituído, -(C2-9 alquinila) não substituído e -(C1-9 haloalquila) não substituído; alternativamente, um dentre R20 e R21 ou R21 e R22 são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado a partir do grupo que consiste em –heterociclila, opcionalmente substituído com 1-10 R32 e –carbociclila, opcionalmente substituído com 1-12 R33;
R23, R24, e R25 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituído, -(C2-9 alquenila) não substituído, -(C2-9 alquinila) não substituído e -(C1-9 haloalquila) não substituído; alternativamente, R23 e R24 são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado a partir do grupo que consiste em –heterociclila, opcionalmente substituído com 1-10 R32 e –carbociclila, opcionalmente substituído com 1-12 R33; cada R26 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em haleto, –OR34, -(C1-9 alquila) não substituído, -(C2-9 alquenila) não substituído, -(C2-9 alquinil) não substituído, –(C1-9haloalquila) não substituído, – C(C=O)N(R41)2, -–(C1-4 alquileno)p heterociclila opcionalmente substituído com 1- 10 R35, e –O(C1-4 alquileno)p heterociclila, opcionalmente substituído com 1-10 R36; em que cada –(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar do presente documento; cada R27 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em haleto, -(C1-9 alquila) não substituído, -(C2-9 alquenila) não substituído, -(C2-9 alquinila) não substituído, -(C1-9 haloalquila) não substituído, –carbociclila, opcionalmente substituído com 1-12 R28, e –arila opcionalmente substituída com 1-5 R46; cada R28 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em haleto, –OR38, -(C1-9 alquila) não substituído, -(C2-9 alquenila) não substituído, -(C2-9 alquinila) não substituído, -(C1-9 haloalquila) não substituído, e - (C1-4 alquileno) heterociclila, opcionalmente substituído com 1-10 R37; em que -(C1- 4 alquileno) é, opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar do presente documento; cada R29 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em haleto, –OR38, -(C1-9 alquila) não substituído, -(C2-9 alquenila) não substituído, -(C2-9 alquinila) não substituído, -(C1-9 haloalquila) não substituído, - (C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituído por 1-10 R39, – NHheterociclila opcionalmente substituído por 1-10 R40, e –O (C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituído com 1-10 R40; em que -(C1-4 alquileno) é opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar do presente documento; cada R30 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituído, -(C2-4 alquenila) não substituído, -(C2-4 alquinila) não substituído e -(C1-4 haloalquila) não substituído, haleto e –CN; cada R31 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituído, -(C2-4 alquenila) não substituído, -(C2-4 alquinila) não substituído e -(C1-4 haloalquila) não substituído, haleto e –CN; cada R32 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituído, -(C2-4 alquenila) não substituído, -(C2-4 alquinila) não substituído e -(C1-4 haloalquila) não substituído, haleto e –CN; cada R33 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituído, -(C2-4 alquenila) não substituído, -(C2-4 alquinila) não substituído e -(C1-4 haloalquila) não substituído, haleto e –CN; cada R34 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituído, -(C2-4 alquenila) não substituído, -(C2-4 alquinila) não substituído e -(C1-4 haloalquila) não substituído; cada R35 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituído, -(C2-4 alquenila) não substituído, -(C2-4 alquinila) não substituído e -(C1-4 haloalquila) não substituído, haleto e –CN; cada R36 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituído, -(C2-4 alquenila) não substituído, -(C2-4 alquinila) não substituído e -(C1-4 haloalquila) não substituído, haleto e –CN;
cada R37 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituído, -(C2-4 alquenila) não substituído, -(C2-4 alquinila) não substituído e -(C1-4 haloalquila) não substituído, haleto e –CN; cada R38 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, -(C1-4 alquila) não substituído, -(C2-4 alquenila) não substituído, - (C2-4 alquinila) não substituído e -(C1-4 haloalquila) não substituído; cada R39 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituído, -(C2-4 alquenila) não substituído, -(C2-4 alquinila) não substituído e -(C1-4 haloalquila) não substituído, haleto e –CN; cada R40 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituído, -(C2-4 alquenila) não substituído, -(C2-4 alquinila) não substituído e -(C1-4 haloalquila) não substituído, haleto e –CN; cada R41 é independentemente selecionado a partir do grupo que 46 consiste em H e -(C1-9 alquila); cada R é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C 1-4 alquila) não substituído, -(C2-4 alquenila) não substituído, -(C2-4 alquinila) não substituído, -(C 1-4 haloalquila) não substituído, haleto e –CN; cada X é O ou S; cada p é independentemente 0 ou 1; e com a condição de que a Fórmula I seja diferente de uma estrutura selecionado a partir do grupo que consiste em: .
[016] Em algumas modalidades da Fórmula (I):
R1, R2, and R4 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H e haleto; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
, , , , ,e ; em que cada um de R6-R25 é, independentemente, um substituinte conforme definido abaixo ou uma ligação simples ligando R 3 ao anel indazol; em que apenas um dentre ntre R6-R9 (quando presente) é uma ligação, apenas um dentre ntre R10-R13 (quando presente) é uma ligação, apenas um dentre ntre R14- R16 (quando presente) é uma ligação, apenas um dentre R17-R19 (quando presente) é uma ligação, apenas um dentre R20-R22 é uma ligação e apenas um dentre R23-R25 (quando presente) é uma ligação; para fins de esclarecimento, qualquer um dos átomos de nitrogênio ligados a R6, R10, R14, ou R17 pode servir como o ponto de ligação de R3 ao anel de indazol; da mesma maneira, qualquer um dos átomos de carbono ligados a R7, R8, R9, R11, R12, R13, R15, R16, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25 podem servir como o ponto de ligação de R3 ao anel de indazol; adequadamente: quando o átomo de nitrogênio ao qual R6 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol, então R6 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol; quando o átomo de carbono ao qual R7 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol, então R7 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol;
quando o átomo de carbono ao qual R8 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol, então R8 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol; quando o átomo de carbono ao qual R9 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol, então R9 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol; quando o átomo de nitrogênio ao qual R10 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol, então R10 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol; quando o átomo de carbono ao qual R11 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol, então R11 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol; quando o átomo de carbono ao qual R12 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol, então R12 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol; quando o átomo de carbono ao qual R13 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol, então R13 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol; quando o átomo de nitrogênio ao qual R14 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol, então R14 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol; quando o átomo de carbono ao qual R15 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol, então R15 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol; quando o átomo de carbono ao qual R16 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol, então R16 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol;
quando nitrogênio ao qual R17 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol, então R17 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol; quando o átomo de carbono ao qual R18 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol, então R18 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol; quando o átomo de carbono ao qual R19 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol então R19 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol; quando o átomo de carbono ao qual R20 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol, então R20 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol; quando o átomo de carbono ao qual R21 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol, então R21 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol; quando o átomo de carbono ao qual R22 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol, então R22 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol; quando o átomo de carbono ao qual R23 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol, então R23 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol; quando o átomo de carbono ao qual R24 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol, então R24 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol; quandoºCarbono ao qual R25 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 ao anel de indazol, então R25 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol;
R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-9 alquila) não substituído, -(C2-9 alquenila) não substituído, -(C2-9 alquinila) não substituído, -(C1-9 haloalquila) não substituído, - heteroarila substituída com 1-4 R26, um monocíclico -(C1-4 alquileno)pheterociclila, opcionalmente substituído com 1-10 R27, um espirocíclico -heterociclila opcionalmente substituído com 1-10 R27, -(C1-4 alquileno)p carbociclila, opcionalmente substituído com 1-12 R28, e –arila opcionalmente substituída com 1-5 R29; em que cada –(C1-4alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar do presente documento; R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, -(C1-9 alquila) não substituído, -(C2-9 alquenila) não substituído, -(C2-9 alquinila) não substituído, -(C1 -9 haloalquila) não substituído, -(C1-4 alquileno)pheterociclila, opcionalmente substituído com 1-10 R30, e –carbociclila opcionalmente substituído com 1-12 R31; em que -(C1-4alquileno) é opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar do presente documento; R7, R8, e R9 são independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituído, -(C2-9 alquenila) não substituído, -(C2-9 alquinila) não substituído, -(C1 -9 haloalquila) não substituído, - (C1-4 alquileno)pOH, -(C1-4 alquileno)pheterociclila, opcionalmente substituído com 1-10 R27, em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar do presente documento; alternativamente, um dentre R6 e R7, R7 e R8, ou R8 e R9 são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado a partir do grupo que consiste em –heterociclila, opcionalmente substituído com 1-10 R32 e –carbociclila, opcionalmente substituído com 1-12 R33;
R10 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, -(C1-9 alquila) não substituído, -(C2-9 alquenila) não substituído, -(C2-9 alquinila) não substituído, -(C1-9 haloalquila) não substituído, -(C1-4 alquileno)pheterociclila, opcionalmente substituído com 1-10 R30, e –carbociclila opcionalmente substituído com 1-12 R31; em que -(C1-4alquileno) é opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar do presente documento; R11, R12, e R13 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituído, -(C2-9 alquenila) não substituído, -(C2-9 alquinila) não substituído e -(C1-9 haloalquila) não substituído; alternativamente, um dentre R10 e R11, R11 e R12, ou R13 e R10 são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado a partir do grupo que consiste em –heterociclila, opcionalmente substituído com 1-10 R32 e –carbociclila, opcionalmente substituído com 1-12 R33; R14 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, -(C1-9 alquila) não substituído, -(C2-9 alquenila) não substituído, -(C2-9 alquinila) não substituído, -(C1-9 haloalquila) não substituído, -(C1-4 alquileno)pheterociclila, opcionalmente substituído com 1-10 R30, e –carbociclila opcionalmente substituído com 1-12 R31; em que -(C1-4alquileno) é opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar do presente documento; R15 e R16 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituído, -(C2-9 alquenila) não substituído, -(C2-9 alquinila) não substituído e -(C1-9 haloalquila) não substituído; alternativamente, um dentre R14 e R15 ou R16 e R14 são tomados em conjunto para formar um heterociclila opcionalmente substituído com 1-10 R32;
R17 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, -(C1-9 alquila) não substituído, -(C2-9 alquenila) não substituído, -(C2-9 alquinila) não substituído, -(C1-9 haloalquila) não substituído, -(C1-4 alquileno)pheterociclila, opcionalmente substituído com 1-10 R30, e –carbociclila opcionalmente substituído com 1-12 R31; em que -(C1-4alquileno) é opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar do presente documento; R18 e R19 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituído, -(C2-9 alquenila) não substituído, -(C2-9 alquinila) não substituído e -(C1-9 haloalquila) não substituído; alternativamente, R18 e R19 são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado a partir do grupo que consiste em –heterociclila, opcionalmente substituído com 1-10 R32 e –carbociclila, opcionalmente substituído com 1-12 R33; R20, R21, e R22 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituído, -(C2-9 alquenila) não substituído, -(C2-9 alquinila) não substituído e -(C1-9 haloalquila) não substituído; alternativamente, um dentre R20 e R21 ou R21 e R22 são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado a partir do grupo que consiste em –heterociclila, opcionalmente substituído com 1-10 R32 e –carbociclila, opcionalmente substituído com 1-12 R33; R23, R24, e R25 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituído, -(C2-9 alquenila) não substituído, -(C2-9 alquinila) não substituído e -(C1-9 haloalquila) não substituído; alternativamente, R23 e R24 são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado a partir do grupo que consiste em –heterociclila,
opcionalmente substituído com 1-10 R32 e –carbociclila, opcionalmente substituído com 1-12 R33; cada R26 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em haleto, –OR34, -(C1-9 alquila) não substituído, -(C2-9 alquenila) não substituído, -(C2-9 alquinil) não substituído, –(C1-9haloalquila) não substituído, – C(C=O)N(R41)2, -–(C1-4 alquileno)p heterociclila opcionalmente substituído com 1- 10 R35, e –O(C1-4 alquileno)p heterociclila, opcionalmente substituído com 1-10 R36; em que cada –(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar do presente documento; cada R27 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em haleto, -(C1-9 alquila) não substituído, -(C2-9 alquenila) não substituído, -(C2-9 alquinila) não substituído, -(C1-9 haloalquila) não substituído, –carbociclila e opcionalmente substituído com 1-12 R28; cada R28 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em haleto, –OR38, -(C1-9 alquila) não substituído, -(C2-9 alquenila) não substituído, -(C2-9 alquinila) não substituído, -(C1-9 haloalquila) não substituído, e - (C1-4 alquileno) heterociclila, opcionalmente substituído com 1-10 R37; em que -(C1- 4 alquileno) é, opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar do presente documento; cada R29 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em haleto, –OR38, -(C1-9 alquila) não substituído, -(C2-9 alquenila) não substituído, -(C2-9 alquinila) não substituído, -(C1-9 haloalquila) não substituído, - (C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituído por 1-10 R39, – NHheterociclila opcionalmente substituído por 1-10 R40, e –Oheterociclila opcionalmente substituído com 1-10 R40; em que -(C1-4 alquileno) é opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar do presente documento;
cada R30 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituído, -(C2-4 alquenila) não substituído, -(C2-4 alquinila) não substituído e -(C1-4 haloalquila) não substituído, haleto e –CN; cada R31 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituído, -(C2-4 alquenila) não substituído, -(C2-4 alquinila) não substituído e -(C1-4 haloalquila) não substituído, haleto e –CN; cada R32 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituído, -(C2-4 alquenila) não substituído, -(C2-4 alquinila) não substituído e -(C1-4 haloalquila) não substituído, haleto e –CN; cada R33 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituído, -(C2-4 alquenila) não substituído, -(C2-4 alquinila) não substituído e -(C1-4 haloalquila) não substituído, haleto e –CN; cada R34 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituído, -(C2-4 alquenila) não substituído, -(C2-4 alquinila) não substituído e -(C1-4 haloalquila) não substituído; cada R35 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituído, -(C2-4 alquenila) não substituído, -(C2-4 alquinila) não substituído e -(C1-4 haloalquila) não substituído, haleto e –CN; cada R36 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituído, -(C2-4 alquenila) não substituído, -(C2-4 alquinila) não substituído e -(C1-4 haloalquila) não substituído, haleto e –CN; cada R37 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituído, -(C2-4 alquenila) não substituído, -(C2-4 alquinila) não substituído e -(C1-4 haloalquila) não substituído, haleto e –CN; cada R38 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, -(C1-4 alquila) não substituído, -(C2-4 alquenila) não substituído, - (C2-4 alquinila) não substituído e -(C1-4 haloalquila) não substituído;
cada R39 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituído, -(C2-4 alquenila) não substituído, -(C2-4 alquinila) não substituído e -(C1-4 haloalquila) não substituído, haleto e –CN; cada R40 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituído, -(C2-4 alquenila) não substituído, -(C2-4 alquinila) não substituído e -(C1-4 haloalquila) não substituído, haleto e –CN; cada R41 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H e -(C1-9 alquila); cada X é O ou S; cada p é independentemente 0 ou 1; e com a condição de que a Fórmula I seja diferente de uma estrutura selecionado a partir do grupo que consiste em: .
[017] Em outra modalidade da Fórmula (I): R1, R2, and R4 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H e haleto; R3 é um anel heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído como definido em qualquer parte no presente documento, por exemplo, R3 é um anel heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído com 1-4 R 42; R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-9 alquila) não substituído, -(C2-9 alquenila) não substituído, -(C2-9 alquinila) não substituído, -(C1-9 haloalquila) não substituído, - heteroarila substituída com 1-4 R26, um monocíclico -(C1-4 alquileno)pheterociclila, opcionalmente substituído com 1-10 R27, um espirocíclico -heterociclila opcionalmente substituído com 1-10 R27, -(C1-4 alquileno)p carbociclila, opcionalmente substituído com 1-12 R 28, e –arila opcionalmente substituída com 1-5 R29; em que cada –(C1-4alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar do presente documento; cada R26 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em haleto, –OR34, -(C1-9 alquila) não substituído, -(C2-9 alquenila) não substituído, -(C2-9 alquinil) não substituído, –(C1-9haloalquila) não substituído, – C(C=O)N(R41)2, -–(C1-4 alquileno)p heterociclila opcionalmente substituído com 1- 10 R35, e –O(C1-4 alquileno)p heterociclila, opcionalmente substituído com 1-10 R36; em que cada –(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar do presente documento; cada R27 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em haleto, -(C1-9 alquila) não substituído, -(C2-9 alquenila) não substituído, -(C2-9 alquinila) não substituído, -(C1-9 haloalquila) não substituído, –carbociclila, opcionalmente substituído com 1-12 R28, e –arila opcionalmente substituída com 1-5 R46; cada R28 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em haleto, –OR38, -(C1-9 alquila) não substituído, -(C2-9 alquenila) não substituído, -(C2-9 alquinila) não substituído, -(C1-9 haloalquila) não substituído, e - (C1-4 alquileno) heterociclila, opcionalmente substituído com 1-10 R37; em que -(C1- 4 alquileno) é, opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar do presente documento; cada R29 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em haleto, –OR38, -(C1-9 alquila) não substituído, -(C2-9 alquenila) não substituído, -(C2-9 alquinila) não substituído, -(C1-9 haloalquila) não substituído, - (C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituído por 1-10 R39, – NHheterociclila opcionalmente substituído por 1-10 R40, e –O(C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituído com 1-10 R40; em que cada -(C1- 4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar do presente documento; cada R34 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituído, -(C2-4 alquenila) não substituído, -(C2-4 alquinila) não substituído e -(C1-4 haloalquila) não substituído; cada R35 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituído, -(C2-4 alquenila) não substituído, -(C2-4 alquinila) não substituído e -(C1-4 haloalquila) não substituído, haleto e –CN; cada R36 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituído, -(C2-4 alquenila) não substituído, -(C2-4 alquinila) não substituído e -(C1-4 haloalquila) não substituído, haleto e –CN; cada R37 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituído, -(C2-4 alquenila) não substituído, -(C2-4 alquinila) não substituído e -(C1-4 haloalquila) não substituído, haleto e –CN; cada R38 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, -(C1-4 alquila) não substituído, -(C2-4 alquenila) não substituído, - (C2-4 alquinila) não substituído e -(C1-4 haloalquila) não substituído; cada R39 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituído, -(C2-4 alquenila) não substituído, -(C2-4 alquinila) não substituído e -(C1-4 haloalquila) não substituído, haleto e –CN; cada R40 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituído, -(C2-4 alquenila) não substituído, -(C2-4 alquinila) não substituído e -(C1-4 haloalquila) não substituído, haleto e –CN; cada R41 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H e -(C1-9 alquila);
cada R42 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituído, -(C2-9 alquenila) não substituído, -(C2-9 alquinila) não substituído, -(C -9 haloalquila) não substituído, -(C1- 4 alquileno)pOH, -(C1-4 alquileno)pheterociclila, opcionalmente substituído com 1-10 R43, e –carbociclila opcionalmente substituído com 1-12 R44; em que cada -(C1- 4alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar do presente documento; alternativamente, dois grupos R42 adjacentes são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado a partir do grupo que consiste em – heterociclila, opcionalmente substituído com 1-10 R45 e –carbociclila, opcionalmente substituído com 1-12 R46; cada R43 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituído, -(C2-4 alquenila) não substituído, -(C2-4 alquinila) não substituído e -(C1-4 haloalquila) não substituído, haleto e –CN; cada R44 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituído, -(C2-4 alquenila) não substituído, -(C2-4 alquinila) não substituído e -(C1-4 haloalquila) não substituído, haleto e –CN; cada R45 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituído, -(C2-4 alquenila) não substituído, -(C2-4 alquinila) não substituído e -(C1-4 haloalquila) não substituído, haleto e –CN; cada R46 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituído, -(C2-4 alquenila) não substituído, -(C2-4 alquinila) não substituído e -(C1-4 haloalquila) não substituído, haleto e –CN; cada p é independentemente 0 ou 1; e com a condição de que a Fórmula I seja diferente de uma estrutura selecionado a partir do grupo que consiste em:
.
[018] Em outra modalidade da Fórmula (I): R1, R2, and R4 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H e haleto; R3 é um anel heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído como definido em qualquer parte no presente documento, por exemplo, R3 é um anel heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído com 1-4 R 42; R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-9 alquila) não substituído, -(C2-9 alquenila) não substituído, -(C2-9 alquinila) não substituído, -(C1-9 haloalquila) não substituído, - heteroarila substituída com 1-4 R26, um monocíclico -(C1-4 alquileno)pheterociclila, opcionalmente substituído com 1-10 R27, um espirocíclico -heterociclila opcionalmente substituído com 1-10 R27, -(C1-4 alquileno)p carbociclila, opcionalmente substituído com 1-12 R28, e –arila opcionalmente substituída com 1-5 R29; em que cada –(C1-4alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar do presente documento; cada R26 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em haleto, –OR34, -(C1-9 alquila) não substituído, -(C2-9 alquenila) não substituído, -(C2-9 alquinil) não substituído, –(C1-9haloalquila) não substituído, – C(C=O)N(R41)2, -–(C1-4 alquileno)p heterociclila opcionalmente substituído com 1- 10 R35, e –O(C1-4 alquileno)p heterociclila, opcionalmente substituído com 1-10 R36; em que cada –(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar do presente documento;
cada R27 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em haleto, -(C1-9 alquila) não substituído, -(C2-9 alquenila) não substituído, -(C2-9 alquinila) não substituído, -(C1-9 haloalquila) não substituído, –carbociclila e opcionalmente substituído com 1-12 R28; cada R28 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em haleto, –OR38, -(C1-9 alquila) não substituído, -(C2-9 alquenila) não substituído, -(C2-9 alquinila) não substituído, -(C1-9 haloalquila) não substituído, e - (C1-4 alquileno) heterociclila, opcionalmente substituído com 1-10 R37; em que -(C1- 4 alquileno) é, opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar do presente documento; cada R29 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em haleto, –OR38, -(C1-9 alquila) não substituído, -(C2-9 alquenila) não substituído, -(C2-9 alquinila) não substituído, -(C1-9 haloalquila) não substituído, - (C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituído por 1-10 R39, – NHheterociclila opcionalmente substituído por 1-10 R40, e –Oheterociclila opcionalmente substituído com 1-10 R40; em que -(C1-4 alquileno) é opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar do presente documento; cada R34 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituído, -(C2-4 alquenila) não substituído, -(C2-4 alquinila) não substituído e -(C1-4 haloalquila) não substituído; cada R 35 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em não substituído -(C1-4 alquila), não substituído -(C2-4 alquenila), não substituído -(C2-4 alquinila), não substituído -(C1-4 haloalquila), haleto e –CN; cada R36 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituído, -(C2-4 alquenila) não substituído, -(C2-4 alquinila) não substituído e -(C1-4 haloalquila) não substituído, haleto e –CN;
cada R37 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituído, -(C2-4 alquenila) não substituído, -(C2-4 alquinila) não substituído e -(C1-4 haloalquila) não substituído, haleto e –CN; cada R38 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, -(C1-4 alquila) não substituído, -(C2-4 alquenila) não substituído, - (C2-4 alquinila) não substituído e -(C1-4 haloalquila) não substituído; cada R 39 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em não substituído -(C1-4 alquila), não substituído -(C2-4 alquenila), não substituído -(C2-4 alquinila), não substituído -(C1-4 haloalquila), haleto e –CN; cada R40 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituído, -(C2-4 alquenila) não substituído, -(C2-4 alquinila) não substituído e -(C1-4 haloalquila) não substituído, haleto e –CN; cada R41 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H e -(C1-9 alquila); cada R42 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituído, -(C2-9 alquenila) não substituído, -(C2-9 alquinila) não substituído, -(C1 -9 haloalquila) não substituído, - (C1-4 alquileno)pOH, -(C1-4 alquileno)pheterociclila, opcionalmente substituído com 1-10 R43, e –carbociclila opcionalmente substituído com 1-12 R44; em que cada - (C1-4alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar do presente documento; alternativamente, dois grupos R42 adjacentes são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado a partir do grupo que consiste em – heterociclila, opcionalmente substituído com 1-10 R45 e –carbociclila, opcionalmente substituído com 1-12 R46;
cada R43 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituído, -(C2-4 alquenila) não substituído, -(C2-4 alquinila) não substituído e -(C1-4 haloalquila) não substituído, haleto e –CN; cada R44 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituído, -(C2-4 alquenila) não substituído, -(C2-4 alquinila) não substituído e -(C1-4 haloalquila) não substituído, haleto e –CN; cada R45 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituído, -(C2-4 alquenila) não substituído, -(C2-4 alquinila) não substituído e -(C1-4 haloalquila) não substituído, haleto e –CN; cada R46 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituído, -(C2-4 alquenila) não substituído, -(C2-4 alquinila) não substituído e -(C1-4 haloalquila) não substituído, haleto e –CN; cada p é independentemente 0 ou 1; e com a condição de que a Fórmula I seja diferente de uma estrutura selecionado a partir do grupo que consiste em: .
[019] Algumas modalidades incluem a administrar estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto de Fórmula geral (I).
[020] Algumas modalidades incluem a administrar pró-fármacos de um composto de Fórmula geral (I).
[021] Algumas modalidades incluem a administração de composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula geral (I) ou em um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[022] Outras modalidades divulgada neste documentos incluem métodos de inibição de um ou mais membros da via Wnt, incluindo uma ou mais proteínas Wnt por administração a um paciente afetado por um distúrbio ou doença em que a sinalização Wnt aberrante está implicada, como câncer e outras doenças associadas com angiogênese anormal, proliferação celular, ciclo celular e mutações em componentes de sinalização Wnt, um composto de acordo com a Fórmula (I). Consequentemente, os compostos e composições fornecidos neste documento podem ser usados para tratarºCâncer, para reduzir ou inibir a angiogênese, para reduzir ou inibir a proliferação celular e corrigir um distúrbio genético devido a mutações nos componentes de sinalização Wnt.
[023] Outras modalidades divulgada neste documentos incluem métodos de inibição de DYRK1A por administração a um paciente afetado por um distúrbio ou doença em que a superexpressão de DYRK1A está implicada, doença de Alzheimer, Esclerose Lateral Amiotrófica, Síndrome de Down, Demência Frontotemporal com Parkinsonismo-17 (FTDP-17), Demência de corpos de Lewy, Doença de Parkinson, Doença de Pick e doenças adicionais com neurodegeneração pronunciada, como Autismo, Demência, Epilepsia, Doença de Huntington, Múltipla Esclerose; doenças e distúrbios associados a lesão cerebral adquirida, como encefalopatia traumática crônica, lesão cerebral traumática, tumor e acidente vascular cerebral.
[024] Exemplos não limitativos de doenças que podem ser tratadas com os compostos e composições fornecidos neste documento incluem uma variedade de cânceres, retinopatia diabética, fibrose pulmonar, artrite reumatóide, sepse, espondilite anquilosante, psoríase, esclerodermia, infecções micóticas e virais, osteocondrodisplasia, doença de Alzheimer, doença pulmonar, fraturas ósseas/osteoporóticas (punho, coluna, ombro e quadril), defeitos da cartilagem articular (condral), doença degenerativa do disco (ou degeneração do disco intervertebral), polipose coli, síndrome de osteoporose-pseudoglioma, vitreorretinopatia exsudativa familiar, angiogênese retinal, doença coronariana precoce, síndrome de tetraamelia, regressão do ducto de Müller e virilização, síndrome de SERKAL, diabetes mellitus tipo 2, síndrome de Fuhrmann, síndrome de Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel focomelia, displasia odonto-onicodérmica, obesidade, divisão- malformação da mão/pé, síndrome da duplicação caudal, agenesia dentária, tumor de Wilms, displasia esquelética, hip dérmico focal oplasia, anoníquia autossômica recessiva, defeitos do tubo neural, síndrome alfa- talassemia (ATRX), síndrome do X frágil, síndrome ICF, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Beckwith-Wiedemann, doença de Norrie e síndrome de Rett.
[025] Algumas modalidades da presente divulgação incluem métodos para preparar compostos de Fórmula (I).
[026] Deve ser entendido que tanto a descrição geral anterior quanto a descrição detalhada a seguir são exemplares e explicativas apenas e não são restritivas da divulgação, conforme reivindicado.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[027] São fornecidas neste documento composições e métodos para inibir um ou mais membros da via Wnt, incluindo uma ou mais proteínas Wnt. Outros inibidores de Wnt e métodos para usá-los são divulgados no Pedido de Ser. nº 13/614,296; 14/019.229; e 14/664,517, todos os quais são incorporados por referência na sua totalidade neste documento.
[028] São fornecidas neste documento composições e métodos para inibir DYRK1A. Outros inibidores de DYRK1A e métodos para usá-los são divulgados no Pedido de Ser. No. 14/664.517, que é incorporada por referência em sua totalidade neste documento.
[029] Algumas modalidades fornecidas neste documento referem- se a um método para o tratamento de uma doença, incluindo, mas não se limitando a, doenças ou distúrbios neurológicos, câncer, inflamação crônica, retinopatia diabética, fibrose pulmonar, artrite reumatóide, sepse, espondilite anquilosante, psoríase, esclerodermia, micótica e viral infecções, doenças ósseas e cartilaginosas, doenças pulmonares, osteoartrite, defeitos da cartilagem articular (condral), doença degenerativa do disco (ou degeneração do disco intervertebral), polipose coli, densidade óssea e defeitos vasculares no olho (Síndrome de Osteoporose-pseudoglioma, OPPG), familiar vitreorretinopatia exsudativa, angiogênese retinal, doença coronariana precoce, tetra-amelia, regressão do ducto de Müller e virilização, síndrome SERKAL, diabetes tipo II, síndrome de Fuhrmann, síndrome de Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel focomelia, displasia odonto-onicodérmica, obesidade, malformação de mão/pé dividida, duplicação caudal, agenesia dentária, tumor de Wilms, displasia esquelética, hip dérmica focal oplasia, anoníquia autossômica recessiva, defeitos do tubo neural, síndrome alfa-talassemia (ATRX), síndrome do X frágil, síndrome ICF, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Beckwith-Wiedemann, doença de Norrie e síndrome de Rett.
[030] Em algumas modalidades, exemplos não limitativos de doenças do osso e da cartilagem que podem ser tratadas com os compostos e composições fornecidos neste documento incluem esporão ósseo (osteófitos), craniossinostose, fibrodisplasia ossificante progressiva, displasia fibrosa, tumor de células gigantes do osso, ruptura labial do quadril, rupturas meniscais, osteoartrite, defeitos da cartilagem articular (condral), doença degenerativa do disco (ou degeneração do disco intervertebral), osteocondrite dissecante, osteocondroma (tumor ósseo), osteopetrose, policondrite recorrente e fraturas de Salter-Harris.
[031] Em algumas modalidades, exemplos não limitativos de uma doença ou distúrbio neurológico associado à patologia da proteína tau, amiloide ou alfa-sinucleína que pode ser tratada com os compostos e composições fornecidos neste documento incluem, mas não estão limitados a, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, Síndrome de Down, Demência Frontotemporal com Parkinsonismo-17 (FTDP-17), Demência com corpos de Lewy, Doença de Parkinson, Doença de Pick e doenças adicionais com neurodegeneração pronunciada, como Autismo, Demência, Epilepsia, Doença de Huntington, Esclerose Múltipla; doenças e distúrbios associados a lesão cerebral adquirida, como encefalopatia traumática crônica, lesão cerebral traumática, tumor e acidente vascular cerebral.
[032] Em algumas modalidades, exemplos não limitativos de doenças em que a inflamação crônica está envolvida que podem ser tratadas com os compostos e composições fornecidos neste documento incluem distúrbios oculares, dor nas articulações, artrite (reumatóide, osteo, gota psoriática), cânceres (cólon, mama, pulmão, pâncreas e outros), distúrbios gastrointestinais (colite ulcerativa e doenças inflamatórias intestinais), distúrbios pulmonares (distúrbio pulmonar obstrutivo crônico e asma), alergias, distúrbios de pele (dermatite atópica e psoríase), diabetes, pancreatite, tendinite, hepatite, coração doença, miocardite, acidente vascular cerebral, lúpus e distúrbios neurológicos, como esclerose múltipla, Parkinson e demência, incluindo doença de Alzheimer.
[033] Em algumas modalidades, exemplos não limitativos de cânceres que podem ser tratados com os compostos e composições fornecidos neste documento incluem cânceres de cólon, ovário, pâncreas, mama, fígado, próstata e hematológicos.
[034] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que são eficazes para o tratamento de uma doença de um animal,
por exemplo, um mamífero, causada pela ativação patológica ou mutações da via Wnt ou superexpressão de DYRK1A. A composição inclui um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto como descrito neste documento. Definições
[035] A menos que definido de outra maneira, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm o mesmo significado que é comumente entendido por alguém versado na técnica à qual esta divulgação pertence. Todas as patentes, pedidos, pedidos publicados e outras publicações são incorporados por referência em sua totalidade. No caso de haver uma pluralidade de definições para um termo neste documento, aquelas nesta seção prevalecem, a menos que indicado de outra maneira.
[036] Conforme usado neste documento, "alquila" significa um grupo químico de cadeia linear ou ramificada contendo apenas carbono e hidrogênio, tal como metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec- butila, tert- butila, n-pentila, isopentila, sec-pentila e neopentila. Os grupos alquila podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes. Em algumas modalidades, os grupos alquila incluem 1 a 9 átomos de carbono (por exemplo, 1 a 6 átomos de carbono, 1 a 4 átomos de carbono ou 1 a 2 átomos de carbono).
[037] Conforme usado neste documento, "alquenila" significa um grupo químico de cadeia linear ou ramificada contendo apenas carbono e hidrogênio e contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, tal como etenila, 1-propenila, 2-propenila, 2-metil-1-propenila, 1-butenila, 2-butenila e similares. Em várias modalidades, os grupos alquenila podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes. Normalmente, os grupos alquenila compreenderão 2 a 9 átomos de carbono (por exemplo, 2 a 6 átomos de carbono, 2 a 4 átomos de carbono ou 2 átomos de carbono).
[038] "Ligação dupla exocíclica" significa uma ligação dupla carbono-carbono conectada e, portanto, externa a uma estrutura de anel.
[039] Conforme usado neste documento, "alquinila" significa um grupo químico de cadeia linear ou ramificada contendo apenas carbono e hidrogênio e contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, tal como etinila, 1-propinila, 1-butinila, 2-butinila e similares. Em várias modalidades, os grupos alquinila podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes. Normalmente, os grupos alquinila compreenderão 2 a 9 átomos de carbono (por exemplo, 2 a 6 átomos de carbono, 2 a 4 átomos de carbono ou 2 átomos de carbono).
[040] Conforme usado neste documento, "alquileno" significa um grupo químico bivalente ramificado ou de cadeia linear contendo apenas carbono e hidrogênio, tal como metileno, etileno, n-propileno, iso-propileno, n-butileno, iso- butileno, sec-butileno, tert -butileno, n-pentileno, iso-pentileno, sec-pentileno e neo-pentileno. Os grupos alquileno podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes. Em algumas modalidades, os grupos alquileno incluem 1 a 9 átomos de carbono (por exemplo, 1 a 6 átomos de carbono, 1 a 4 átomos de carbono ou 1 a 2 átomos de carbono).
[041] Conforme usado neste documento, "alquenileno" significa um grupo químico bivalente ramificado ou de cadeia linear contendo apenas carbono e hidrogênio e contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, tal como etenileno, 1-propenileno, 2-propenileno, 2-metil-1-propenileno, 1-butenileno, 2- butenileno e similares. Em várias modalidades, os grupos alquenileno podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes. Normalmente, os grupos alquenileno compreenderão 2 a 9 átomos de carbono (por exemplo, 2 a 6 átomos de carbono, 2 a 4 átomos de carbono ou 2 átomos de carbono).
[042] Conforme usado neste documento, "alquinileno" significa um grupo químico bivalente ramificado ou de cadeia linear contendo apenas carbono e hidrogênio e contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, tal como etinileno, 1-propinileno, 1-butinileno, 2-butinileno e similares. Em várias modalidades, os grupos alquinileno podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes. Tipicamente, grupos alquinileno irá compreender de 2 a 9 átomos de carbono (por exemplo, 2 a 6 átomos de carbono, 2 a 4 átomos de carbono, ou 2 átomos de carbono).
[043] Conforme usado neste documento, "alcoxi" significa um grupo alquil-O- no qual o grupo alquila é conforme descrito neste documento. Grupos alcóxi exemplares incluem metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s- butoxi, t-butoxi, pentoxi, hexoxi e heptoxi, e também os seus isômeros posicionais lineares ou ramificados.
[044] Conforme usado neste documento, "haloalcóxi" significa um grupo haloalquil-O- em que o grupo haloalquila é conforme descrito neste documento. Grupos haloalcóxi exemplares incluem fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi e também os seus isômeros posicionais lineares ou ramificados.
[045] Conforme usado neste documento, "carbociclila" significa um sistema de anel cíclico contendo apenas átomos de carbono na estrutura do sistema de anel, tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila e ciclohexenila. Os grupos carbociclilas podem incluir vários anéis fundidos. Os grupos carbociclilas podem ter qualquer grau de saturação, desde que nenhum dos anéis no sistema de anéis seja aromático. Os grupos carbociclila podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes. Em algumas modalidades, os grupos carbociclila incluem 3 a 10 átomos de carbono, por exemplo, 3 a 6 átomos de carbono.
[046] Conforme usado neste documento, "arila" significa um grupo mono-, bi-, tri- ou policíclico com apenas átomos de carbono presentes na estrutura do anel tendo 5 a 14 átomos no anel, alternativamente 5, 6, 9 ou 10 átomos no anel; e tendo 6, 10 ou 14 elétrons pi compartilhados em uma matriz cíclica; em que pelo menos um anel no sistema é aromático. Os grupos arila podem ser não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes. Exemplos de arila incluem fenila, naftila, tetra-hidronaftila, 2,3-di-hidro-1H-indenila e outros. Em algumas modalidades, a arila é fenila.
[047] Conforme usado neste documento, "arilalquileno" significa um grupo aril-alquileno- no qual as porções arila e alquileno são conforme descrito anteriormente. Em algumas modalidades, os grupos arilalquileno contêm uma fração de C1-4alquileno. Grupos arilalquileno exemplares incluem benzila e 2- fenetila.
[048] Conforme usado neste documento, o termo "heteroarila" significa um grupo mono-, bi-, tri- ou policíclico tendo 5 a 14 átomos no anel, alternativamente 5, 6, 9 ou 10 átomos no anel; e tendo 6, 10 ou 14 elétrons pi compartilhados em uma matriz cíclica; em que pelo menos um anel no sistema é aromático e pelo menos um anel no sistema contém um ou mais heteroátomos selecionados independentemente do grupo que consiste em N, O e S. Os grupos heteroarila podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes. Exemplos de heteroarila incluem tienila, piridinila, furila, oxazolila, oxadiazolila, pirrolila, imidazolila, triazolila, tiodiazolila, pirazolila, isoxazolila, tiadiazolila, piranila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, triazinila, tiazolila benzotienila, benzoxadiazolila, benzofuranila, benzimidazolila, benzotriazolila, cinolinila, indazolila, indolila, isoquinolinila, isotiazolila, naftiridinila, purinila, tienopiridinila, pirido [2,3-d] pirimidinila, pirrol [2,3-b] piridinila, quinazolinila, quinolinila, tieno [2,3-c] piridinila, pirazol [3,4-b] piridinila, pirazol [3,4-c] piridinila,
pirazol [4,3-c] piridina, pirazol [4,3-b] piridinila, tetrazolila, cromano, 2,3-di- hidrobenzo [b] [1,4] dioxina, benzo [d] [1,3] dioxol, 2,3-di-hidrobenzofurano, tetrahidroquinolina, 2,3-dihidrobenzo [b] [1,4] oxatiina, isoindolina e outros. Em algumas modalidades, a heteroarila é selecionada a partir de tienila, piridinila, furila, pirazolila, imidazolila, isoindolinila, piranila, pirazinila e pirimidinila.
[049] Conforme usado neste documento, "halo", "haleto" ou "halogênio" é um radical de átomo de cloro, bromo, flúor ou iodo. Em algumas modalidades, um halo é um cloro, bromo ou flúor. Por exemplo, um haleto pode ser flúor.
[050] Conforme usado neste documento, "haloalquila" significa um substituinte de hidrocarboneto, que é uma alquila, alquenila ou alquinila linear ou ramificada substituída com um ou mais átomo(s) de cloro, bromo, flúor e/ou iodo. Em algumas modalidades, uma haloalquila é um fluoroalquila, em que um ou mais dos átomos de hidrogênio foram substituídos por fluoro. Em algumas modalidades, as haloalquilas têm de 1 a cerca de 3 carbonos de comprimento (por exemplo, 1 a cerca de 2 carbonos de comprimento ou 1 carbono de comprimento). O termo "haloalquileno" significa uma variante diradical de haloalquila, e tais diradicais podem atuar como espaçadores entre radicais, outros átomos ou entre um anel e outro grupo funcional.
[051] Conforme usado neste documento, "heterociclila" significa um sistema de anel cíclico não aromático que compreende pelo menos um heteroátomo na estrutura do sistema de anel. As heterociclilas podem incluir vários anéis fundidos. As heterociclilas podem ser substituídas ou não substituídas por um ou mais substituintes. Em algumas modalidades, as heterociclas têm 5-7 membros. Em heterociclos monocíclicos de seis membros, o(s) heteroátomo(s) são selecionados de um a três de O, N ou S, e em que quando o heterociclo tem cinco membros, pode ter um ou dois heteroátomos selecionados de O, N ou S.
Exemplos de heterociclila incluem azirinila, aziridinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, 1,4,2-ditiazolila, dihidropiridinila, 1,3-dioxanila, 1,4-dioxanila, 1,3- dioxolanila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, piranila, pirrolidinila, tetrahidrofurila, tetrahidropiridinila, oxazinila, tiazinila, tiinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, piperidinila, pirazolidinila imidazolidinila, tiomorfolinila e outros. Em algumas modalidades, a heterociclila é selecionada a partir de azetidinila, morfolinila, piperazinila, pirrolidinila e tetra- hidropiridinila.
[052] Conforme usado neste documento, "monocíclico heterociclila " significa um único anel cíclico não aromático compreendendo pelo menos um heteroátomo na estrutura do sistema de anel. As heterociclilas podem ser substituídas ou não substituídas por um ou mais substituintes. Em algumas modalidades, as heterociclas têm 5-7 membros. Em heterociclos monocíclicos de seis membros, o(s) heteroátomo(s) são selecionados de um a três de O, N ou S, e em que quando o heterociclo tem cinco membros, pode ter um ou dois heteroátomos selecionados de O, N ou S. Exemplos de heterociclila incluem azirinila, aziridinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, 1,4,2-ditiazolila, dihidropiridinila, 1,3-dioxanila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxolanila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, piranila, pirrolidinila, tetrahidrofuril, tetrahidropiridinil, oxazinil, tiazinila, tiinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, piperidinila, pirazolidinila imidazolidinila, tiomorfolinila e outros.
[053] Conforme usado neste documento, "espirocíclico heterociclila" significa um sistema de anel bicíclico não aromático que compreende pelo menos um heteroátomo na estrutura do sistema de anel e com os anéis conectados por meio de apenas um átomo. Os espirocíclico heterociclilas podem ser substituídos ou não substituídos por um ou mais substituintes. Em algumas modalidades, espirocíclico -heterociclilas tem 5-11 membros com o heteroátomo(s) serem selecionados a partir de um a cinco de O, N ou S. Exemplos de espirocíclico heterociclilas incluem 2-azaspiro [2.2] pentano, 4- azaspiro [2.5] octano, 1-azaspiro [3.5] nonano, 2-azaspiro [3.5] nonano, 2-azaspiro [4.4] nonano, 6-azaspiro [2.6] nonano, 1,7-diazaspiro [4.5] decano, 2,5-diazaspiro [3.6] decano e similares.
[054] O termo "substituído" refere-se a frações com substituintes que substituem um hidrogênio em um ou mais átomos que não são de hidrogênio da molécula. Será entendido que "substituição" ou "substituído com" inclui a condição implícita de que tal substituição está de acordo com a valência permitida do átomo substituído e do substituinte, e que a substituição resulta em um composto estável, por exemplo, que não espontaneamente sofrer transformação, tal como por rearranjo, ciclização, eliminação, etc. Os substituintes podem incluir, por exemplo, -(C1-9 alquila) opcionalmente substituída com um ou mais de hidroxila,-NH2, -NH(C1-3 alquila), e –N(C1-3 alquila)2; -(C1-9 haloalquila); um haleto; um hidroxila; uma carbonila [tal como -C(O)OR e -C(O)R]; uma tiocarbonila [tal como -C(S)OR, -C(O)SR, e -C(S)R]; -(C1-9 alcoxila) opcionalmente substituída com um ou mais de haleto, hidroxila, -NH2, -NH (C 1-3 alquila) e –N(C1-3 alquila)2; - OPO(OH)2; um fosfonato [tal como -PO(OH)2 e -PO(OR’)2]; -OPO(OR’)R”; -NRR’; - C(O)NRR’; -C(NR)NR’R”; -C(NR’)R”; um ciano; um nitro; uma azida; -SH; -SR; - OSO2(OR); um sulfonato [tal como -SO2(OH) e -SO2(OR)]; -SO2NR'R ”; e -SO2R; em que cada ocorrência de R, R’ e R”são independentemente selecionadas a partir de H; -(C1-9 alquila); C 6-10 arila opcionalmente substituída com 1-3R'''; Heteroarila com 5-10 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S e opcionalmente substituído com 1-3 R'''; C3-7 carbociclila opcionalmente substituída com 1-3 R'''; e heterociclila de 3-8 membros possuindo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S e opcionalmente substituído com 1-3 R'''; em que cada R''’ é independentemente selecionado a partir de -(C1-6 alquila), -(C1-6 haloalquila), um haleto (por exemplo, F), uma hidroxila, -C(O)OR, -C(O)R, -(C1-6 alcoxila), -NRR', -C(O)NRR', e um ciano, em que cada ocorrência de R e R’ é independentemente selecionada a partir de H e -(C1-6 alquila). Em algumas modalidades, o substituinte é selecionado a partir de -(C1-6 alquila), -(C1-6 haloalquila), um haleto (por exemplo, F), uma hidroxila, -C(O)OR, -C(O)R, -(C1-6 alcoxila), -NRR’, -C(O)NRR’, e um ciano, em que cada ocorrência de R e R’ é independentemente selecionada a partir de H e - (C1-6 alquila).
[055] Conforme usado neste documento, quando dois grupos são indicados como "ligados" ou "ligados" para formar um "anel", deve-se entender que uma ligação é formada entre os dois grupos e pode envolver a substituição de um átomo de hidrogênio em um ou ambos os grupos com a ligação, formando assim um anel carbociclila, heterociclila, arila ou heteroarila. O versado na técnica reconhecerá que tais anéis podem e são prontamente formados por reações químicas de rotina. Em algumas modalidades, esses anéis têm de 3 a 7 membros, por exemplo, 5 ou 6 membros.
[056] O versado na técnica reconhecerá que algumas estruturas químicas descritas neste documento podem ser representadas no papel por uma ou mais outras formas de ressonância; ou pode existir em uma ou mais outras formas tautoméricas, mesmo quando cineticamente, o versado na técnica reconhece que tais formas tautoméricas representam apenas uma porção muito pequena de uma amostra de tal(s) composto(s). Tais compostos são claramente contemplados no escopo desta divulgação, embora tais formas de ressonância ou tautômeros não sejam explicitamente representados neste documento.
[057] Os compostos fornecidos neste documento podem abranger várias formas estereoquímicas. Os compostos também abrangem diastereômeros, bem como isômeros ópticos, por exemplo, misturas de enantiômeros, incluindo misturas racêmicas, bem como enantiômeros e diastereômeros individuais, que surgem como consequência da assimetria estrutural em certos compostos. A separação dos isômeros individuais ou síntese seletiva dos isômeros individuais é realizada pela aplicação de vários métodos que são bem conhecidos dos profissionais da técnica. A menos que indicado de outra forma, quando um composto divulgado é nomeado ou representado por uma estrutura sem especificar a estereoquímica e tem um ou mais centros quirais, entende-se que representa todos os estereoisômeros possíveis do composto.
[058] O termo "administração" ou "administrando" refere-se a um método de fornecimento de uma dosagem de um composto ou composição farmacêutica a um vertebrado ou invertebrado, incluindo um mamífero, uma ave, um peixe ou um anfíbio, onde o método é, por exemplo, por via oral, subcutânea, intravenosa, intralinfática, intranasal, tópica, transdérmica, intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonar, vaginal, retal, ontologicamente, neuro- otologicamente, intraocular, subconjuctival, via injeção na câmara anterior do olho, intravitrealmente, intraperitonealmente, intraperitonealmente, intraperitonealmente, intraperitonealmente, via irrigação da ferida, intrabucal, intra-abdominal, intra- articular, intra-aural, intrabronquial, intracapsular, intrameningeal, via inalação, via endotraqueal ou instilação endobrônquica, via instilação direta nas cavidades pulmonares, intra-espinhal, intrassinovialmente, intratorostomicamente, via epiduralmente, intratimpanicamente, intracisternamente, intravascularmente, por via intraventricular, intraóssea, por meio de irrigação de osso infectado ou por meio de aplicação como parte de qualquer mistura com um dispositivo protético. O método de administração pode variar dependendo de vários fatores, por exemplo, os componentes da composição farmacêutica, o local da doença, a doença envolvida e a gravidade da doença.
[059] Um "diagnóstico", conforme usado neste documento, é um composto, método, sistema ou dispositivo que auxilia na identificação ou caracterização de um estado de saúde ou doença. O diagnóstico pode ser usado em ensaios padrão como é conhecido na técnica.
[060] O termo “mamífero” é usado em seu sentido biológico usual. Assim, inclui especificamente humanos, gado, cavalos, macacos, cães, gatos, camundongos, ratos, vacas, ovelhas, porcos, cabras e primatas não humanos, mas também inclui muitas outras espécies.
[061] O termo "veículo farmaceuticamente aceitável", "diluente farmaceuticamente aceitável" ou "excipiente farmaceuticamente aceitável" inclui todos e quaisquer solventes, co-solventes, agentes complexantes, meios de dispersão, revestimentos, agentes isotônicos e retardadores de absorção e similares que não são biologicamente ou caso contrário, indesejável. O uso de tais meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido na técnica. Exceto na medida em que qualquer meio ou agente convencional seja incompatível com o ingrediente ativo, seu uso nas composições terapêuticas é contemplado. Ingredientes ativos suplementares também podem ser incorporados nas composições. Além disso, vários adjuvantes, tais como os comumente usados na técnica, podem ser incluídos. Estes e outros compostos são descritos na literatura, por exemplo, no Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJ. As considerações para a inclusão de vários componentes em composições farmacêuticas são descritas, por exemplo, em Gilman et al. (Eds.) (2010); Goodman e Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Ed., The McGraw-Hill Companies.
[062] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades dos compostos fornecidos neste documento e que não são biologicamente ou de outra forma indesejáveis. Em muitos casos, os compostos fornecidos neste documento são capazes de formar sais de ácido e/ou base em virtude da presença de grupos amino e/ou carboxila ou grupos similares aos mesmos. Muitos desses sais são conhecidos na técnica, por exemplo, como descrito em WO 87/05297. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos. Os ácidos inorgânicos dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares. Os ácidos orgânicos a partir dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, cinâmico ácido, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido salicílico e similares. Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com bases inorgânicas e orgânicas. As bases inorgânicas das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e similares; são particularmente preferenciais os sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio. As bases orgânicas das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, resinas de troca iônica básicas e similares, especificamente, tais como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina e etanolamina.
[063] "Solvato" refere-se ao composto formado pela interação de um solvente e um composto conforme fornecido neste documento ou um sal do mesmo. Os solvatos adequados são solvatos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo hidratos.
[064] "Paciente", conforme usado neste documento, significa um humano ou um mamífero não humano, por exemplo, um cachorro, um gato, um camundongo, um rato, uma vaca, uma ovelha, um porco, uma cabra, um primata não humano ou um pássaro, por exemplo, uma galinha, bem como qualquer outro vertebrado ou invertebrado. Em algumas modalidades, o paciente é um humano.
[065] Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto, conforme fornecido neste documento, é aquela que é suficiente para atingir o efeito fisiológico desejado e pode variar de acordo com a natureza e gravidade da condição da doença e a potência do composto. "Quantidade terapeuticamente eficaz" também se destina a incluir um ou mais dos compostos de Fórmula I em combinação com um ou mais outros agentes que são eficazes para tratar as doenças e/ou condições descritas neste documento. A combinação de compostos pode ser uma combinação sinérgica. A sinergia, conforme descrito, por exemplo, por Chou e Talalay, Advances in Enzyme Regulation (1984), 22, 27-55, ocorre quando o efeito dos compostos quando administrados em combinação é maior do que o efeito aditivo dos compostos quando administrados isoladamente como um único agente. Em geral, um efeito sinérgico é mais claramente demonstrado em concentrações subótimas dos compostos. Será apreciado que diferentes concentrações podem ser empregadas para profilaxia do que para o tratamento de uma doença ativa. Essa quantidade pode depender ainda mais da altura, peso, sexo, idade e histórico médico do paciente.
[066] Um efeito terapêutico alivia, até certo ponto, um ou mais dos sintomas da doença.
[067] “Tratar”, “tratamento” ou “tratando”, conforme usado neste documento, refere-se à administração de um composto ou composição farmacêutica conforme fornecido neste documento para fins terapêuticos. O termo "tratamento terapêutico" refere-se à administração de tratamento a um paciente que já sofre de uma doença, causando, assim, um efeito terapeuticamente benéfico, como melhorar os sintomas existentes, melhorar as causas metabólicas subjacentes dos sintomas, adiar ou prevenir o desenvolvimento posterior de um distúrbio, e/ou reduzindo a gravidade dos sintomas que irão ou deverão se desenvolver.
[068] "Morfeia", conforme usado neste documento, refere-se a uma condição da pele em que manchas descoloridas e/ou endurecidas aparecem na pele (por exemplo, uma ou mais camadas externas da pele) resultante da deposição excessiva de colágeno.
[069] "Síndrome de Raynaud", conforme usado neste documento, refere-se a uma doença em que certas partes do corpo (por exemplo, dedos das mãos e/ou pés) ficam dormentes e/ou frias em resposta a vários estímulos (por exemplo, temperaturas frias e/ou estresse) devido a estreitamento arterial.
[070] "Doença de Darier", conforme usado neste documento, refere-se a um distúrbio autossômico dominante caracterizado pelo aparecimento de manchas escuras crostosas na pele (por exemplo, pápulas ceratóticas, ceratose folicular ou disceratose folicular) que podem conter pus.
[071] "Cicatrização de feridas", conforme usado neste documento, refere-se a um processo pelo qual a pele e/ou outro tecido corporal se repara após sofrer, por exemplo, dano e/ou trauma.
[072] "Ictiose", conforme usado neste documento, refere-se a um grupo de doenças genéticas da pele caracterizadas pela presença de pele seca, escamosa, rachada e/ou escamosa.
[073] "Tendinopatia", conforme usado neste documento, refere-se a uma doença ou distúrbio de um tendão caracterizado por inflamação, deterioração e/ou lesão do tendão e/ou contato do tecido, próximo ou associado ao tendão. A tendinopatia inclui, por exemplo, inflamação do tendão (por exemplo,
tendinite), degeneração não inflamatória de, por exemplo, a estrutura e/ou composição de um tendão (por exemplo, tendinose), inflamação do paratenon próximo ou em contato com um tendão (por exemplo, paratenonite), microtrauma no tendão e ruptura do tendão (por exemplo, ruptura aguda, crônica, parcial e/ou completa). O termo também abrange tenossinovite, uma tendinopatia do revestimento externo do tendão que ocorre em certos tendões, como os tendões flexores e o tendão de Aquiles. Os sintomas de tendinopatia incluem dor em repouso, à palpação do tendão e/ou com movimento, por exemplo, do tendão, tecido, articulação ou osso próximo ou associado ao tendão; rigidez articular; dificuldade de movimentação; fraqueza da articulação ou músculos ao redor do tendão; vermelhidão da pele perto do tendão; inchaço do tendão e/ou do tecido próximo ao tendão; e/ou crepitação.
[074] "Tendinose", conforme usado neste documento, refere-se a uma lesão não inflamatória do tendão caracterizada por degeneração intratendinosa do tendão, tipicamente na forma de microrrupturas no tecido e em torno do tendão causada por uso excessivo, levando a um aumento no número de células de reparo de tendão ao redor da área de dano. A degeneração do tendão é causada por danos ou desorganização das fibras de colágeno, células e componentes vasculares do tendão, o que pode reduzir a resistência à tração do tendão e pode levar à ruptura do tendão se não for tratada.
[075] "Tendinite", conforme usado neste documento, refere-se a uma lesão inflamatória do tendão, caracterizada por degeneração como a observada na tendinose, mas também acompanhada por inflamação do tendão, ruptura vascular e uma resposta de reparo inflamatório. A tendinite está frequentemente associada à proliferação fibroblástica e miofibroblástica, bem como hemorragia e tecido de granulação em organização. Geralmente, a tendinite é referida pela parte do corpo envolvida, como a tendinite de Aquiles (que afeta o tendão de Aquiles) ou a tendinite patelar (também conhecida como "joelho de saltador", que afeta o tendão patelar), embora haja certas exceções, como a lateral epicondilite (também conhecida como "cotovelo de tenista", que afeta o tendão do Extensor Carpi Radialis Brevis). Os sintomas podem variar de dores e rigidez local a uma sensação de queimação em torno de toda a articulação ao redor do tendão inflamado. Em alguns casos, a tendinite é caracterizada por inchaço, às vezes acompanhado de calor e vermelhidão; também pode haver nós visíveis ao redor da junta. Para muitos pacientes, a dor geralmente é pior durante e após a atividade, e o tendão e a área da articulação podem ficar mais rígidos no dia seguinte à medida que os músculos se contraem com o movimento do tendão.
[076] "Psoríase", conforme usado neste documento, refere-se a uma doença autoimune na qual as células da pele se acumulam e fazem com que manchas vermelhas e escamosas apareçam na pele.
[077] "Dermatite" (também conhecida como eczema), conforme usado neste documento, refere-se à inflamação genérica da pele. Tipos específicos de dermatite incluem dermatite atópica, de contato, numular, fotoinduzida e de estase. Essas doenças são caracterizadas por coceira, pele vermelha e erupção na pele.
[078] "Eluição de fármaco" e/ou liberação controlada, conforme usado neste documento, refere-se a todo e qualquer mecanismo, por exemplo, difusão, migração, permeação e/ou dessorção pela qual a(s) fármaco(s) incorporada(s) no material eluente de fármaco passam dele ao longo do tempo no tecido corporal circundante.
[079] "Material eluente de fármacos" e/ou material de liberação controlada, conforme usado neste documento, refere-se a qualquer material natural, sintético ou semissintético capaz de adquirir e reter uma forma ou configuração desejada e na qual uma ou mais fármacos podem ser incorporadas e a partir das quais podem ser incorporadas fármaco(s) são capazes de eluir com o tempo.
[080] "Fármaco elutável", conforme usado neste documento, refere-se a qualquer fármaco ou combinação de fármacos com a capacidade de passar ao longo do tempo a partir do material eluidor de fármaco no qual é incorporado nas áreas circundantes do corpo. Compostos
[081] Os compostos e composições descritos neste documento podem ser usados como agentes antiproliferativos, por exemplo, agentes anticâncer e anti-angiogênese e/ou como inibidores da via de sinalização de Wnt, por exemplo, para o tratamento de doenças ou distúrbios associados à sinalização de Wnt aberrante. Além disso, os compostos podem ser usados como inibidores de uma ou mais quinases, receptores de quinase ou complexos de quinase. Esses compostos e composições também são úteis para controlar a proliferação celular, diferenciação e/ou apoptose.
[082] Os compostos e composições descritos neste documento podem ser usados para inibir DYRK1A para o tratamento de um distúrbio ou doença em que a superexpressão de DYRK1A está implicada, doença de Alzheimer, Esclerose Lateral Amiotrófica, Síndrome de Down, Demência Frontotemporal com Parkinsonismo-17 (FTDP-17), Demência de corpos de Lewy, Doença de Parkinson, Doença de Pick e doenças adicionais com neurodegeneração pronunciada, como Autismo, Demência, Epilepsia, Doença de Huntington, Múltipla Esclerose; doenças e distúrbios associados a lesão cerebral adquirida, como encefalopatia traumática crônica, lesão cerebral traumática, tumor e acidente vascular cerebral.
[083] Algumas modalidades da presente divulgação incluem compostos de Fórmula I:
I ou sais, sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos dos mesmos.
[084] Em algumas modalidades, R1, R2, and R4 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H e haleto.
[085] Em algumas modalidades, R3 é um anel heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído como definido em qualquer lugar neste documento. 3
[086] Em algumas modalidades, R é um anel heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído com 1-4 (por exemplo, 1-3, 1-2, 1) R42;
[087] Em algumas modalidades, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em: furanila opcionalmente substituída com 1-4 (por exemplo, 1-3, 1- 2, 1) R42, tiofenila opcionalmente substituída com 1-4 (por exemplo, 1-3, 1-2, 1) R42, pirrolila opcionalmente substituída com 1-4 (por exemplo, 1-3, 1-2, 1) R42, em que cada m é independentemente 1 a 4 (por exemplo, 1-3, 1-2, 1).
[088] Em algumas modalidades, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em: , , , , ,e ; em que cada um de R6-R25 é, independentemente, um substituinte conforme definido abaixo ou uma ligação simples ligando R 3 ao anel indazol; em que apenas um dentre ntre R6-R9 (quando presente) é uma ligação, apenas um dentre ntre R10-R13 (quando presente) é uma ligação, apenas um dentre ntre R14- R16 (quando presente) é uma ligação, apenas um dentre R17-R19 (quando presente) é uma ligação, apenas um dentre R20-R 22 é uma ligação e apenas um dentre R23-R25 (quando presente) é uma ligação; para fins de esclarecimento, qualquer um dos átomos de nitrogênio ligados a R6, R10, R14, ou R17 pode servir como o ponto de ligação de R3 ao anel de indazol; da mesma maneira, qualquer um dos átomos de carbono ligados a R7, R8, R9, R11, R12, R13, R15, R16, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25 podem servir como o ponto de ligação de R3 ao anel de indazol; adequadamente:
[089] Em algumas modalidades, -(C1-4alquileno) é, opcionalmente, substituído por um ou mais substituintes conforme definido em qualquer lugar neste documento.
[090] Em algumas modalidades, -(C1-4 alquileno) é, opcionalmente substituído com um ou mais halogenetos (por exemplo, F, Cl, Br, I) ou um ou mais -(C1-3 alquila) não substituída (por exemplo, C2 -3, 1-2, 1 alquila).
[091] Em algumas modalidades, -(C1-4 alquileno) é, opcionalmente substituído com um ou mais halogenetos (por exemplo, F, Cl, Br, I) e um ou mais - (C1-3 alquila) não substituída (por exemplo, C2 -3, 1-2, 1 alquila).
[092] Em algumas modalidades, -(C1-4 alquileno) é, opcionalmente, substituído por um ou mais F ou um ou mais Me.
[093] Em algumas modalidades, -(C1-4 alquileno) é, opcionalmente, substituído por um ou mais F e um ou mais Me.
[094] Em algumas modalidades, -(C1-4alquileno) é –CH2-.
[095] Em algumas modalidades, -(C1-4alquileno) é –CH2CH2–.
[096] Em algumas modalidades, -(C1-4alquileno) é –CH2CH2CH2–.
[097] Em algumas modalidades, R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, - (C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -heteroarila substituída com 1-4 (por exemplo, 1-3, 1-2, 1) R26, um monocíclico -(alquileno C1-4) p heterociclila opcionalmente substituído com 1-10 (por exemplo, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R27, um espirocíclico -heterociclila opcionalmente substituído com 1-10 (por exemplo, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R27, -(C1-4 alquileno) p carbociclila opcionalmente substituído com 1-12 (por exemplo, 1-11, 1- 10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R28, e -arila opcionalmente substituída com 1-5 (por exemplo, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R29; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar neste documento.
[098] Em outra modalidade, R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -heteroarila substituída com 1-4 (por exemplo, 1-3, 1-2, 1) R26, um monocíclico -(alquileno C1-4) p heterociclila de 6 membros opcionalmente substituído com 1-10 (por exemplo, 1- 9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R27, um espirocíclico -heterociclila opcionalmente substituído com 1-10 (por exemplo, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R27, -(C1-4 alquileno) p carbociclila opcionalmente substituído com 1-12 (por exemplo, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R28, e -arila opcionalmente substituída com 1-5 (por exemplo, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R29; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar neste documento.
[099] Em algumas modalidades, R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, -(C1-9 alquila) não substituído, - (C2-9 alquenila) não substituído, -(C2-9 alquinila) não substituído, -(C1 -9 haloalquila) não substituído, -(C1-4 alquileno)pheterociclila, opcionalmente substituído com 1-10 (por exemplo, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R30, e –carbociclila opcionalmente substituído com 1-12 (por exemplo, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1- 5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R31; em que -(C1-4alquileno) é opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar do presente documento.
[0100] Em algumas modalidades, R7, R8, e R9 são independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, haleto (por exemplo, F, Cl, Br, I), -(C1-9 alquila) não substituído, -(C2-9 alquenila) não substituído, -(C2-9 alquinila) não substituído, -(C1 -9 haloalquila) não substituído, - (C1-4 alquileno)pOH, -(C1-4 alquileno)pheterociclila, opcionalmente substituído com 1,-10 (por exemplo, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R27, em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar do presente documento;
[0101] Em algumas modalidades, um dentre R6 e R7, R7 e R8, ou R8 e R9 são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado a partir do grupo que consiste em –heterociclila, opcionalmente substituído com 1-10 (por exemplo, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R32 e –carbociclila, opcionalmente substituído com 1-12 (por exemplo, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R33.
[0102] Em algumas modalidades, R6 e R7 são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado do grupo que consiste em –heterociclila opcionalmente substituído com 1-10 (por exemplo, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R32 e –carbociclila opcionalmente substituído com 1-12 (por exemplo, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1 -7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R33.
[0103] Em algumas modalidades, R7 e R8 são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado do grupo que consiste em –heterociclila opcionalmente substituído com 1-10 (por exemplo, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R32 e –carbociclila opcionalmente substituído com 1-12 (por exemplo, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1 -7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R33.
[0104] Em algumas modalidades, R8 e R9 são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado do grupo que consiste em –heterociclila opcionalmente substituído com 1-10 (por exemplo, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R32 e –carbociclila opcionalmente substituído com 1-12 (por exemplo, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1 -7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R33.
[0105] Em algumas modalidades, R10 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, -(C1-9 alquila) não substituído, - (C2-9 alquenila) não substituído, -(C2-9 alquinila) não substituído, -(C1 -9 haloalquila) não substituído, -(C1-4 alquileno)pheterociclila, opcionalmente substituído com 1-10 (por exemplo, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R30, e –carbociclila opcionalmente substituído com 1-12 (por exemplo, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1- 5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R31; em que -(C1-4alquileno) é opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar do presente documento;
[0106] Em algumas modalidades, R11, R12, e R13 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, haleto (por exemplo, F, Cl, Br, I),, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída e -(C1-9 haloalquila) não substituída.
[0107] Em algumas modalidades, um dentre R10 e R11, R11 e R12, ou R13 e R10 são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado a partir do grupo que consiste em –heterociclila, opcionalmente substituído com 1-10 (por exemplo, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R32 e –carbociclila, opcionalmente substituído com 1-12 (por exemplo, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1- 5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R33.
[0108] Em algumas modalidades, R10 e R11 são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado do grupo que consiste em – heterociclila opcionalmente substituído com 1-10 (por exemplo, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R32 e –carbociclila opcionalmente substituído com 1-12 (por exemplo, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R33.
[0109] Em algumas modalidades, R11 e R12 são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado do grupo que consiste em – heterociclila opcionalmente substituído com 1-10 (por exemplo, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R32 e –carbociclila opcionalmente substituído com 1-12 (por exemplo, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1 -7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R33.
[0110] Em algumas modalidades, R13 e R10 são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado do grupo que consiste em – heterociclila opcionalmente substituído com 1-10 (por exemplo, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R32 e –carbociclila opcionalmente substituído com 1-12 (por exemplo, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1 -7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R33.
[0111] Em algumas modalidades, R14 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, -(C1-9 alquila) não substituído, - (C2-9 alquenila) não substituído, -(C2-9 alquinila) não substituído, -(C1 -9 haloalquila) não substituído, -(C1-4 alquileno)pheterociclila, opcionalmente substituído com 1-10 (por exemplo, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R30, e –carbociclila opcionalmente substituído com 1-12 (por exemplo, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-
5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R31; em que -(C1-4alquileno) é opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar do presente documento;
[0112] Em algumas modalidades, R15 e R16 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, haleto (por exemplo, F, Cl, Br, I),, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída e -(C1-9 haloalquila) não substituída.
[0113] Em algumas modalidades, um dentre R14 e R15 ou R16 e R14 são tomados em conjunto para formar um heterociclila opcionalmente substituído com 1-10 (por exemplo, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)R32.
[0114] Em algumas modalidades, R14 e R15 ou são tomados em conjunto para formar um heterociclila opcionalmente substituído com 1-10 (por exemplo, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)R32.
[0115] Em algumas modalidades, R16 e R14 ou são tomados em conjunto para formar um heterociclila opcionalmente substituído com 1-10 (por exemplo, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)R32.
[0116] Em algumas modalidades, R17 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, -(C1-9 alquila) não substituído, - (C2-9 alquenila) não substituído, -(C2-9 alquinila) não substituído, -(C1 -9 haloalquila) não substituído, -(C1-4 alquileno)pheterociclila, opcionalmente substituído com 1-10 (por exemplo, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R30, e –carbociclila opcionalmente substituído com 1-12 (por exemplo, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1- 5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R31; em que -(C1-4alquileno) é opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar do presente documento;
[0117] Em algumas modalidades, R18 e R19 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, haleto (por exemplo, F, Cl, Br, I),, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída e -(C1-9 haloalquila) não substituída.
[0118] Em algumas modalidades, R18 e R19 são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado do grupo que consiste em – heterociclila opcionalmente substituído com 1-10 (por exemplo, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R32 e –carbociclila opcionalmente substituído com 1-12 (por exemplo, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1 -7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R33.
[0119] Em algumas modalidades, R20, R21, e R22 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, haleto (por exemplo, F, Cl, Br, I),, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída e -(C1-9 haloalquila) não substituída.
[0120] Em algumas modalidades, um dentre R20 e R21, R21 e R22 são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado a partir do grupo que consiste em –heterociclila, opcionalmente substituído com 1-10 (por exemplo, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R32 e –carbociclila, opcionalmente substituído com 1-12 (por exemplo, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R33.
[0121] Em algumas modalidades, R20 e R21 são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado do grupo que consiste em – heterociclila opcionalmente substituído com 1-10 (por exemplo, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R32 e –carbociclila opcionalmente substituído com 1-12 (por exemplo, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1 -7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R33.
[0122] Em algumas modalidades, R21 e R22 são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado do grupo que consiste em – heterociclila opcionalmente substituído com 1-10 (por exemplo, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R32 e –carbociclila opcionalmente substituído com 1-12 (por exemplo, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1 -7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R33.
[0123] Em algumas modalidades, R23, R24, e R25 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, haleto (por exemplo, F, Cl, Br, I),, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída e -(C1-9 haloalquila) não substituída.
[0124] Em algumas modalidades, R23 e R24 são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado do grupo que consiste em – heterociclila opcionalmente substituído com 1-10 (por exemplo, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R32 e –carbociclila opcionalmente substituído com 1-12 (por exemplo, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1 -7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R33.
[0125] Em algumas modalidades R26 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em haleto (por exemplo, F, Cl, Br, I), – OR34, -(C1-9 alquila) não substituído, -(C2-9 alquenila) não substituído, -(C2-9 alquinila) não substituído, -(C1 -9 haloalquila) não substituída, –C(C=O)N(R41)2, - (C1-4 alquileno)pheterociclila, opcionalmente substituída com 1-10 (por exemplo, 1- 9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R35, e -O(C1-4 alquileno) em que cada -O(C1-4 alquileno)pheterociclila é, opcionalmente substituída com 1-10 (por exemplo, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R36; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar neste documento.
[0126] Em algumas modalidades, cada R27 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em haleto (por exemplo, F, Cl, Br, I),, - (C1-9 alquila) não substituído, -(C2-9 alquenila) não substituído, -(C2-9 alquinila) não substituído, -(C1-9 haloalquila) não substituído, –carbociclila e opcionalmente substituído com 1-12 (por exemplo, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R28.
[0127] Em algumas modalidades, cada R27 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em haleto (por exemplo, F, Cl, Br, I),, - (C1-9 alquila) não substituído, -(C2-9 alquenila) não substituído, -(C2-9 alquinila) não substituído, -(C1-9 haloalquila) não substituído, –carbociclila e opcionalmente substituída com 1-12 (por exemplo, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1)-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1- 2, 1) R28 e -arila opcionalmente substituída com 1-5 (por exemplo, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R46.
[0128] Em algumas modalidades, cada R28 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em haleto (por exemplo, F, Cl, Br, I), – OR38, -(C1-9 alquila) não substituído, -(C2-9 alquenila) não substituído, -(C2-9 alquinila) não substituído, -(C1-9 haloalquila) não substituído e -(C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída com 1-10 (por exemplo, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R37; em que -(C1-4 alquileno) é, opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar do presente documento.
[0129] Em algumas modalidades, cada R29 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em haleto (por exemplo, F, Cl, Br, I), – OR38, -(C 1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C 2-9 alcinila) não substituída, -(C 1-9 haloalquila) não substituída, -(C 1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída com 1-10 (por exemplo, 1-9, 1-8, 1 -7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R39, –Nheterociclila opcionalmente substituída com 1-10 (por exemplo, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R40 e –Oheterociclila opcionalmente substituída com 1-10 (por exemplo, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R40; em que -(C1-4 alquileno) é, opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar do presente documento.
[0130] Em algumas modalidades, cada R29 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em haleto (por exemplo, F, Cl, Br, I), – OR38, -(C 1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C 2-9 alcinila) não substituída, -(C 1-9 haloalquila) não substituída, -(C 1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída com 1-10 (por exemplo, 1-9, 1-8, 1 -7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R39, –Nheterociclila opcionalmente substituída com
1-10 (por exemplo, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R40 e –O(C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída com 1-10 (por exemplo, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R40; em que -(C1-4 alquileno) é, opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar do presente documento.
[0131] Em algumas modalidades, cada R30 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituída (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 alquila), não substituída -(C2-4 alquenila) (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3 alquenila), não substituída -(C2-4 alquinila) (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1- 3 alquinila), não substituída -(C1-4 haloalquila) (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 haloalquila), haleto (por exemplo, F, Cl, Br, I) e –CN.
[0132] Em algumas modalidades, cada R31 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituída (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 alquila), não substituída -(C2-4 alquenila) (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3 alquenila), não substituída -(C2-4 alquinila) (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1- 3 alquinila), não substituída -(C1-4 haloalquila), haleto (por exemplo, F, Cl, Br, I) e – CN.
[0133] Em algumas modalidades, cada R32 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituída (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 alquila), não substituída -(C2-4 alquenila) (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3 alquenila), não substituída -(C2-4 alquinila) (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1- 3 alquinila), não substituída -(C1-4 haloalquila) (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 haloalquila), haleto (por exemplo, F, Cl, Br, I) e –CN.
[0134] Em algumas modalidades, cada R33 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituída (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 alquila), não substituída -(C2-4 alquenila) (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3 alquenila), não substituída -(C2-4 alquinila) (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1-
3 alquinila), não substituída -(C1-4 haloalquila) (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 haloalquila), haleto (por exemplo, F, Cl, Br, I) e –CN.
[0135] Em algumas modalidades, cada R34 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituída (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 alquila), não substituída -(C2-4 alquenila) (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3 alquenila), não substituída -(C2-4 alquinila) (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1- 3 alquinila), não substituída -(C1-4 haloalquila) (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 haloalquila).
[0136] Em algumas modalidades, cada R35 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituída (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 alquila), não substituída -(C2-4 alquenila) (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3 alquenila), não substituída -(C2-4 alquinila) (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1- 3 alquinila), não substituída -(C1-4 haloalquila) (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 haloalquila), haleto (por exemplo, F, Cl, Br, I) e –CN.
[0137] Em algumas modalidades, cada R36 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituída (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 alquila), não substituída -(C2-4 alquenila) (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3 alquenila), não substituída -(C2-4 alquinila) (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1- 3 alquinila), não substituída -(C1-4 haloalquila) (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 haloalquila), haleto (por exemplo, F, Cl, Br, I) e –CN.
[0138] Em algumas modalidades, cada R37 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituída (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 alquila), não substituída -(C2-4 alquenila) (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3 alquenila), não substituída -(C2-4 alquinila) (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1- 3 alquinila), não substituída -(C1-4 haloalquila) (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 haloalquila), haleto (por exemplo, F, Cl, Br, I) e –CN.
[0139] Em algumas modalidades, cada R38 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, -(C1-4 alquila) não substituída (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 alquila), não substituída -(C2-4 alquenila) (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3 alquenila), não substituída -(C2-4 alquinila) (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3 alquinila), não substituída -(C1-4 haloalquila) (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 haloalquila).
[0140] Em algumas modalidades, cada R39 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituída (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 alquila), não substituída -(C2-4 alquenila) (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3 alquenila), não substituída -(C2-4 alquinila) (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1- 3 alquinila), não substituída -(C1-4 haloalquila) (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 haloalquila), haleto (por exemplo, F, Cl, Br, I) e –CN.
[0141] Em algumas modalidades, cada R40 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituída (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 alquila), não substituída -(C2-4 alquenila) (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3 alquenila), não substituída -(C2-4 alquinila) (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1- 3 alquinila), não substituída -(C1-4 haloalquila) (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 haloalquila), haleto (por exemplo, F, Cl, Br, I) e –CN.
[0142] Em algumas modalidades, cada R41 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H e -(C1-9 alquila).
[0143] Em algumas modalidades, cada R42 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, haleto (por exemplo, F, Cl, Br, I), -(C1-9 alquila) não substituído, -(C2-9 alquenila) não substituído, -(C2-9 alquinila) não substituído, -(C1 -9 haloalquila) não substituído, -(C1-4 alquileno)pOH, -(C1-4 alquileno)pheterociclila, opcionalmente substituído com 1-10 (por exemplo, 1-9, 1- 8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R30, e –carbociclila opcionalmente substituído com 1-12 (por exemplo, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R31; em que
-(C1-4alquileno) é opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar do presente documento;
[0144] Em algumas modalidades, dois grupos adjacentes R42 são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado do grupo que consiste em –heterociclila opcionalmente substituído com 1-10 (por exemplo, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R32 e –carbociclila opcionalmente substituído com 1-12 (por exemplo, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1 -7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R33.
[0145] Em algumas modalidades, cada R43 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituída (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 alquila), não substituída -(C2-4 alquenila) (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3 alquenila), não substituída -(C2-4 alquinila) (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1- 3 alquinila), não substituída -(C1-4 haloalquila) (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 haloalquila), haleto (por exemplo, F, Cl, Br, I) e –CN.
[0146] Em algumas modalidades, cada R44 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituída (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 alquila), -(C2-4 alquenila) não substituída, -(C2-4 alquinila) não substituída (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3 alquinila), -(C1-4 haloalquila) não substituída (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 haloalquila), haleto (por exemplo, F, Cl, Br, I) e –CN.
[0147] Em algumas modalidades, cada R45 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituída (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 alquila), não substituída -(C2-4 alquenila) (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3 alquenila), não substituída -(C2-4 alquinila) (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1- 3 alquinila), não substituída -(C1-4 haloalquila) (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 haloalquila), haleto (por exemplo, F, Cl, Br, I) e –CN.
[0148] Em algumas modalidades, cada R46 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituída (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 alquila), não substituída -(C2-4 alquenila) (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3 alquenila), não substituída -(C2-4 alquinila) (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1- 3 alquinila), não substituída -(C1-4 haloalquila) (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 haloalquila), haleto (por exemplo, F, Cl, Br, I) e –CN.
[0149] Em algumas modalidades, cada X é O ou S.
[0150] Em algumas modalidades, cada p é independentemente 0 ou
1.
[0151] Em algumas modalidades, cada m é independentemente 1 a
4. Em algumas modalidades, há a condição de que a Fórmula I não seja uma estrutura selecionada do grupo que consiste em: .
[0152] Em algumas modalidades, R1, R2 e R4 são H.
[0153] Em algumas modalidades, R1 e R4 são H e R2 é F.
[0154] Em algumas modalidades, R1 e R2 são H e R4 é F.
[0155] Em algumas modalidades, R2 e R4 são H e R1 é F.
[0156] Em algumas modalidades, R3 é .
[0157] Em certas modalidades, R8 é uma ligação simples conectando R3 ao anel indazol, ou seja, R3 tem a seguinte fórmula:
.
[0158] Em algumas modalidades, R3 é e n é 1 a 3.
[0159] Em algumas modalidades, R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, não substituído -(C1-3 alquila) (por exemplo, C2-3, 1-2, 1 alquila), não substituída -(C1-2 haloalquila), e -(carbociclila C3-4) opcionalmente substituído com 1-2 R31.
[0160] Em algumas modalidades, R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, metila, -CF3 e ciclopropila, opcionalmente substituída com 1-2 R31.
[0161] Em algumas modalidades, R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, haleto, não substituído -(C1-2 alquila) (por exemplo, C1 alquila) e não substituída -(C1-2 haloalquila).
[0162] Em algumas modalidades, R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, F, metila e –CF3.
[0163] Em algumas modalidades, R9 é selecionado do grupo que consiste em H e haleto.
[0164] Em algumas modalidades, R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e F.
[0165] Em algumas modalidades, R3 é .
[0166] Em certas modalidades, R11 é uma ligação simples conectando R3 ao anel indazol, ou seja, R3 tem a seguinte fórmula: .
[0167] Em algumas modalidades, R3 é e n é 1 a 3.
[0168] Em algumas modalidades, R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, -(C1-3 alquila) não substituída, -(C1-2 haloalquila) não substituída e -(C3-4 carbociclila) opcionalmente substituída com 1-2 R31.
[0169] Em algumas modalidades, R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, metila, -CF3 e ciclopropila, opcionalmente substituída com 1-2 R31.
[0170] Em algumas modalidades, R12 é selecionado do grupo que consiste em H e haleto.
[0171] Em algumas modalidades, R12 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e F.
[0172] Em algumas modalidades, R13 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, haleto, -(C1-2 alquila) não substituída (por exemplo, C1 alquila), e -(C1-2 haloalquila) não substituída (por exemplo, C1 haloalquila)
[0173] Em algumas modalidades, R13 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, F, metila e –CF3.
[0174] Em algumas modalidades, R3 é .
[0175] Em algumas modalidades, R 3 é e X é S.
[0176] Em algumas modalidades, R3 é e X é O.
[0177] Em certas modalidades, R23 é uma ligação simples conectando R3 ao anel indazol, ou seja, R3 tem a seguinte fórmula: .
[0178] Em algumas modalidades, R3 é .
[0179] Em algumas modalidades, R3 é .
[0180] Em algumas modalidades, R24 é selecionado do grupo que consiste em H e haleto.
[0181] Em algumas modalidades, R24 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e F.
[0182] Em algumas modalidades, R25 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, haleto, -(C1-2 alquila) não substituída (por exemplo, C1 alquila), e -(C1-2 haloalquila) não substituída (por exemplo, C1 haloalquila)
[0183] Em algumas modalidades, R25 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, F, metila e –CF3.
[0184] Em algumas modalidades, R3 é .
[0185] Em certas modalidades, R15 é uma ligação simples conectando R 3 ao anel indazol, ou seja, R 3 tem a seguinte fórmula: .
[0186] Em algumas modalidades, R3 é e n é 1 a 3.
[0187] Em algumas modalidades, R14 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, não substituído -(C1-3 alquila) (por exemplo, C2-3, 1-2, 1 alquila), não substituída -(C1-2 haloalquila), e -(carbociclila C3-4) opcionalmente substituído com 1-2 R31.
[0188] Em algumas modalidades, R14 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, metila, -CF3 e ciclopropila, opcionalmente substituída com 1-2 R31.
[0189] Em algumas modalidades, R16 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, haleto, -(C1-2 alquila) não substituída (por exemplo, C1 alquila), e -(C1-2 haloalquila) não substituída (por exemplo, C1 haloalquila)
[0190] Em algumas modalidades, R16 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, F, metila e –CF3.
[0191] Em algumas modalidades, R31 é selecionado a partir do grupo que consiste em, haleto, -(C1-3 alquila) não substituída (por exemplo, C2-3, 1-2, 1 alquila) e -(C1-2 haloalquila) não substituída.
[0192] Em algumas modalidades, R31 é selecionado a partir do grupo que consiste em F, metila e –CF3.
[0193] Em algumas modalidades, R32 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e -(C1-2 alquila) não substituída (por exemplo, C1 alquila).
[0194] Em algumas modalidades, R32 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e metila.
[0195] Em algumas modalidades, R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-5 alquila) não substituída (por exemplo, CC2-5, 3-5, 4-5, 2-4, 3-4, 2-3, 1-4, 1-3, 1-2, 1 alquila), x-(C 1-4 haloalquila) não substituída, -heteroarila substituída com 1-2 R26, um monocíclico -(C 1-4 alquileno)p heterociclila opcionalmente substituídoa com 1-3 R27, um espirocíclico -heterociclila opcionalmente substituída com 1-3 R27, -(C1-4 alquileno)pcarbociclila opcionalmente substituída com 1-12 R28, e –arila opcionalmente substituída com 1-2 R29; em que cada -(C1-4alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar do presente documento.
[0196] Em algumas modalidades, R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-5 alquila) não substituída (por exemplo, C2-5, 3-5, 4-5, 2-4, 3-4, 2-3, 1- 4, 1-3, 1-2, 1 alquila), x-(C 1-4 haloalquila) não substituída, -heteroarila substituída com 1-2 R26, um monocíclico -(C 1-4 alquileno)p heterociclila de 6 membros opcionalmente substituída com 1-3 R27, um espirocíclico -heterociclila opcionalmente substituída com 1-3 R27, -(C1-4 alquileno)pcarbociclila opcionalmente substituída com 1-12 R28, e –arila opcionalmente substituída com 1-2 R29; em que cada -(C1-4alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar do presente documento.
[0197] Em algumas modalidades, R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em -(C 1-4 alquila) não substituída (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 alquila) e -(C1-3 fluoroalquila) não substituída (por exemplo, C2-3, 1-2, 1 fluoroalquila).
[0198] Em algumas modalidades, R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em –piridinila substituída com 1 R26 e –tiazolila substituída com 1 R26.
[0199] Em algumas modalidades, R5 é selecionado do grupo que consiste em um monocíclico -heterociclila opcionalmente substituído com 1-2 R27 e um espirocíclico -heterociclila opcionalmente substituído com 1 R27.
[0200] Em algumas modalidades, R5 é selecionado do grupo que consiste em um monocíclico -heterociclila de 6 membros opcionalmente substituído com 1-2 R27 e um espirocíclico -heterociclila opcionalmente substituído com 1 R27.
[0201] Em algumas modalidades, R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em –carbociclila opcionalmente substituída com 1-2 R28 e –CH2 carbociclila, opcionalmente substituída com 1-2 R28.
[0202] Em algumas modalidades, R5 é –fenila substituída com 1-2 R29.
[0203] Em algumas modalidades, R26 é selecionado do grupo que consiste em haleto, –O(C1-2 fluoroalquila), -(C1-3 alquila) não substituída (por exemplo, C 2-3, 1-2, 1 alquila), -(C1-3 fluoroalquila) não substituída (por exemplo, 2-3, 1-
2, 1 fluoroalquila), -heterociclila opcionalmente substituída com 1-2 R35, e - Oheterociclila opcionalmente substituída com 1-2 R36.
[0204] Em algumas modalidades, R 26 é selecionado a partir do grupo que consiste em F, –OCHF2, –OCF3, metil, –CF3, , , e .
[0205] Em algumas modalidades, R27 é selecionado a partir do grupo que consiste em haleto, -(C 1-4 alquila) não substituída (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 alquila), -(C1-4 haloalquila) não substituída (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1- 2, 1 haloalquila), e -(C3-4 carbociclila) opcionalmente substituída com 1-2 R28.
[0206] Em algumas modalidades, R27 é selecionado a partir do grupo que consiste em F, -(C 1-4 alquila) não substituída (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1- 3, 1-2, 1 alquila), -(C1-4 fluoroalquila) não substituída (por exemplo, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 fluoroalquila) e –ciclopropila.
[0207] Em algumas modalidades, R28 é selecionado a partir do grupo que consiste em haleto, -O(C1-3 alquila) (por exemplo, C2-3, 1-2, 1 alquila), -(C 1-3 alquila) não substituída (por exemplo, C2-3, 1-2, 1 alquila), -(C1-3 haloalquila) não substituído (por exemplo, C2-3, 1-2, 1 haloalquila) e –CH2 heterociclila opcionalmente substituído por 1- 2 R37.
[0208] Em algumas modalidades, R28 é selecionado a partir do grupo que consiste em F, –OMe, ,e .
[0209] Em algumas modalidades, R29 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em haleto, –OH, –O (C1-3 haloalquila) (por exemplo, C 2-3, 1-2, 1 haloalquila), -(C1- 3 alquila) não substituída (por exemplo, C2-3, 1-2, 1 alquila), -(C1-3 haloalquila) não substituída (por exemplo, C2-3, 1-2, 1 haloalquila), -heterociclila opcionalmente substituído com 1 -2 R39, –CH2 heterociclila opcionalmente substituída com 1-2 R39, –Nheterociclila opcionalmente substituída com 1-2 R40 e –Oheterociclila opcionalmente substituída com 1-2 R40.
[0210] Em algumas modalidades, R29 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em F, –OH, –OCHF 2, –OCF 3, metil, – CF3, , , , , , , , , ,e .
[0211] Em algumas modalidades, R29 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em haleto, –OH, –O (C1-3 haloalquila) (por exemplo, C2-3, 1-2, 1 haloalquila), -(C1- 3 alquila) não substituída (por exemplo, C2-3, 1-2, 1 alquila), -(C1-3 haloalquila) não substituída (por exemplo, C2-3, 1-2, 1 haloalquila), -heterociclila opcionalmente substituído com 1-2 R39, –CH2 heterociclila opcionalmente substituída com 1-2 R39, –Nheterociclila opcionalmente substituída com 1-2 R40 e –O(C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída com 1-2 R40.
[0212] Em algumas modalidades, R 29 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em F, –OH, –OCHF2, –OCF3, metila, – CF3, , , , , , , , , , ,e .
[0213] Compostos ilustrativos de Fórmula (I) são mostrados na Tabela 1.
Tabela 1.
1 2 3 4 5 6
F F N O N O F
NH NH 7 8 N 9 N
N N N N
H H 10 11 12 13 14 15 16 17 18
F NH O
F 61 62 63 N O
NH N N N H F O F H
N 64 O 65 66
N NH N N N
H 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78
N O F F
O 79 80 N N NH 81
N F N H N
O 82 O 83 84
S NH N N N
H 85 86 87 88 89 90 91 92 93
Administração e Composições Farmacêuticas
[0214] Algumas modalidades incluem a administração dos compostos descritos neste documento como composições farmacêuticas que compreendem: (a) uma quantidade segura e terapeuticamente eficaz de indazol-3- carboxamida, ou enantiômero, diastereoisômero ou tautômero correspondent do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável; e (b) um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0215] Em algumas modalidades, os métodos descritos neste documento incluem ainda a administração dos compostos desta invenção em combinação (administrados em conjunto ou sequencialmente) com outros agentes conhecidos.
[0216] Exemplos não limitativos de doenças que podem ser tratadas com uma combinação de um composto de Fórmula (I) e outro agente ativo são câncer colorretal, câncer de ovário, inflamação crônica, retinopatia diabética, fibrose pulmonar e osteoartrite. Por exemplo, um composto de Fórmula (I) pode ser combinado com um ou mais compostos quimioterápicos.
[0217] Em algumas modalidades,ºCâncer colorretal pode ser tratado com uma combinação de um composto de Fórmula (I) e um ou mais dos seguintes medicamentos: 5-Fluorouracila (5-FU), que pode ser administrada com a leucovorina, um fármaco similar à vitamina (também chamada de ácido folínico); capecitabina (XELODA®), irinotecano (CAMPOSTAR®), oxaliplatina (ELOXATIN®). Exemplos de combinações desses fármacos que podem ser ainda combinadas com um composto de Fórmula (I) são FOLFOX (5-FU, leucovorina e oxaliplatina), FOLFIRI (5-FU, leucovorina e irinotecano), FOLFOXIRI (leucovorina, 5- FU, oxaliplatina e irinotecano) e CapeOx (Capecitabina e oxaliplatina). Para câncer retal, a quimioterapia com 5-FU ou capecitabina combinada com radiação pode ser administrada antes da cirurgia (tratamento neoadjuvante).
[0218] Em algumas modalidades,ºCâncer ovário pode ser tratado com uma combinação de um composto de Fórmula (I) e um ou mais dos seguintes medicamentos: O topotecano, doxorrubicina lipossomal (DOXIL®), gemcitabina (GEMZAR ®), Ciclofosfamida (CYTOXAN ®), vinorelbina (NAVELBINE®), Ifosfamida (IFEX®), etoposido (VP-16), Altretamina (HEXALEN®), capecitabina (XELODA®), Irinotecano (CPT-11, CAMPTOSAR®), Melfalano, Pemetrexedo (ALIMTA®) e paclitaxel ligado a albumina (nab-paclitaxel, ABRAXANE®). Exemplos de combinações dessas fármacos que podem ser ainda combinadas com um composto de Fórmula (I) são TIP (paclitaxel [Taxol], ifosfamida e cisplatina), VeIP (vinblastina, ifosfamida e cisplatina) e VIP (etoposídeo [VP-16], ifosfamida e cisplatina).
[0219] Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I) pode ser usado para tratarºCâncer em combinação com qualquer um dos seguintes métodos: (a) Terapia hormonal, tal como inibidores da aromatase, análogos e inibidores de LHRH [hormônio liberador do hormônio luteinizante] e outros; (b) Procedimentos de ablação ou embolização, como ablação por radiofrequência (RFA), ablação com etanol (álcool), termoterapia com microondas e criocirurgia (crioterapia); (c) Quimioterapia usando agentes alquilantes tais como cisplatina e carboplatina, oxaliplatina, mecloretamina, ciclofosfamida, clorambucil e ifosfamida; (d) Quimioterapia usando antimetabolitos como azatioprina e mercaptopurina; (e) Quimioterapia usando alcalóides vegetais e terpenóides, tais como alcalóides vinca (isto é, vincristina, vinblastina, vinorelbina e vindesina) e taxanos; (f) Quimioterapia com podofilotoxina, etoposídeo, teniposídeo e docetaxel; (g) Quimioterapia usando inibidores de topoisomerase, tais como irinotecano, topotecano, amsacrina, etoposido, fosfato de etoposido e teniposido; (h) Quimioterapia usando antibióticos citotóxicos, tais como actinomicina, antraciclinas, doxorrubicina, daunorrubicina, valrubicina, idarrubicina, epirrubicina, bleomicina, plicamicina e mitomicina; (i) Quimioterapia usando inibidores de tirosina quinase, como mesilato de Imatinibe (GLEEVEC®, também conhecido como STI-571), Gefitinibe (Iressa, também conhecido como ZD1839), Erlotinibe (comercializado como TARCEVA®), Bortezomibe (VELCADE®), tamoxifeno, tofacitinibe, crizotinibe, inibidores de Bcl-2 (por exemplo, obatoclax em ensaios clínicos, ABT-263 e Gossipol), inibidores de PARP (por exemplo, Iniparibe, Olaparibe em ensaios clínicos), inibidores de PI3K (por exemplo, receptor de VEGF perifosina em um ensaio de fase III), VEGF periftor 2 inibidores (por exemplo, Apatinibe), AN-152, (AEZS-108), inibidores de Braf (por exemplo, vemurafenibe, dabrafenibe e LGX818), inibidores MEK (por exemplo, trametinibe e MEK162), inibidores de CDK (por exemplo, PD-0332991), salinomicina e Sorafenibe; (j) Quimioterapia usando anticorpos monoclonais como Rituximabe (comercializado como MABTHERA® ou RITUXAN®), Trastuzumabe (Herceptin também conhecido como ErbB2), Cetuximabe (comercializado como ERBITUX®) e Bevacizumabe (comercializado como AVASTIN®); e (k) terapia de radiação.
[0220] Em algumas modalidades, a retinopatia diabética pode ser tratada com uma combinação de um composto de Fórmula (I) e um ou mais dentre os seguintes suplementos naturais: Boldo, vassoura de açougueiro, ginkgo, extrato de semente de uva e picnogenol (casca de pinheiro).
[0221] Em algumas modalidades, a fibrose pulmonar idiopática/fibrose pulmonar pode ser tratada com uma combinação de um composto de Fórmula (I) e um ou mais dos seguintes medicamentos: pirfenidona (a pirfenidona foi aprovada para uso em 2011 na Europa sob a marca Esbriet®), prednisona, azatioprina, N-acetilcisteína, interferon-γ 1b, bosentana (bosentana está sendo estudada atualmente em pacientes com FPI, [The American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine (2011), 184 (1), 92-9]), Nintedanib (BIBF 1120 e Vargatef), QAX576 [British Journal of Pharmacology (2011), 163 (1), 141– 172] e agentes anti-inflamatórios, como corticosteróides.
[0222] Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I) pode ser usado para tratar fibrose pulmonar idiopática/fibrose pulmonar em combinação com qualquer um dos seguintes métodos: oxigenoterapia, reabilitação pulmonar e cirurgia.
[0223] Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I) pode ser usado para tratar a osteoartrite em combinação com qualquer um dos seguintes métodos: (a) Fármacos anti-inflamatórios não esteróides (NSAIDs), tais como ibuprofeno, naproxeno, aspirina e acetaminofeno; (b) fisioterapia; (c) injeções de medicamentos corticosteroides; (d) injeções de derivados de ácido hialurônico (por exemplo, Hyalgan, Synvisc); (e) narcóticos, como codeína; (f) em combinação com suspensórios e/ou palmilhas ou qualquer dispositivo que possa imobilizar ou apoiar sua articulação para ajudá-lo a manter a pressão (por exemplo, talas, suspensórios, palmilhas ou outros dispositivos médicos); (g) realinhamento de ossos (osteotomia); (h) substituição da articulação (artroplastia); e (i) em combinação com uma classe de dor crônica.
[0224] Em algumas modalidades, a degeneração macular pode ser tratada com uma combinação de um composto de Fórmula (I) e um ou mais dos seguintes medicamentos: Bevacizumabe (Avastin®), Ranibizumabe (Lucentis®), Pegaptanibe (Macugen), Aflibercept (Eylea®), verteporfina (Visudyne®) em combinação com terapia fotodinâmica (PDT) ou com qualquer um dos seguintes métodos: (a) em combinação com laser para destruir vasos sanguíneos anormais (fotocoagulação); e (b) em combinação com o aumento da ingestão de vitaminas antioxidantes e zinco.
[0225] Em algumas modalidades, a retinite pigmentosa pode ser tratada com uma combinação de um composto de Fórmula (I) e um ou mais dos seguintes medicamentos: UF-021 (Ocuseva™), palmitato de vitamina A e pikachurina ou com qualquer um dos seguintes métodos: (a) com o implante de retina Argus ® II; e (b) com células-tronco e/ou terapia gênica.
[0226] A administração dos compostos divulgados neste documento ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis pode ser através de qualquer um dos modos de administração aceitos, incluindo, mas não se limitando a, oral, subcutânea, intravenosa, intranasal, tópica, transdérmica, intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonar, vaginal, retalmente, ontologicamente, neurootologicamente, intraocularmente, subconjutivamente, via injeção na câmara anterior do olho, intravítrea, intraperitoneal, intratecal, intracisticamente, intrapleural, via irrigação de ferida, intrabucal, intra-abdominal, intra-articular, intra- aural, intrabronquial, intracapsular, intrameningealmente, via inalação, via instilação endotraqueal ou endobrônquica, via instilação direta nas cavidades pulmonares, intraespinhal, intrassinovial, intratorácica, via toracostomia irrigação,
epidural, intratimpânica, intracisternal, intravascularmente, intraventricular, intrassinovialmente, intratoracicamente, via toracostomia irrigação, epidural, intratimpânica, intracisternal, intravascularmente, intraventricular, intraventricular, intra-óssea, irrigação de osso infectado, intra-ósseo ou via via aplicação como parte de qualquer mistura com dispositivos protéticos. Em algumas modalidades, o método de administração inclui administração oral ou parenteral.
[0227] Os compostos fornecidos neste documento destinados ao uso farmacêutico podem ser administrados como produtos cristalinos ou amorfos. As composições farmaceuticamente aceitáveis podem incluir sólidos, semi - sólidos, líquidos, soluções, coloidais, lipossomas, emulsões, suspensões, complexos, coacervatos e aerossóis. Formas de dosagem, tais como, por exemplo, comprimidos, cápsulas, pós, líquidos, suspensões, supositórios, aerossóis, implantes, liberação controlada ou similares. Eles podem ser obtidos, por exemplo, como tampões sólidos, pós ou filmes por métodos como precipitação, cristalização, moagem, moagem, processamento de fluido supercrítico, coacervação, coacervação complexa, encapsulação, emulsificação, complexação, liofilização, secagem por pulverização ou secagem evaporativa. A secagem por micro-ondas ou radiofrequência pode ser usada para este propósito. Os compostos também podem ser administrados em formas de dosagem de liberação sustentada ou controlada, incluindo injeções de depósito, bombas osmóticas, pílulas (comprimidos e ou cápsulas), adesivos transdérmicos (incluindo eletrotransporte), implantes e similares, para administração pulsada prolongada e/ou cronometrada a uma taxa predeterminada.
[0228] Os compostos podem ser administrados sozinhos ou mais tipicamente em combinação com um veículo farmacêutico convencional, excipiente ou similar. O termo "excipiente" é usado neste documento para descrever qualquer ingrediente diferente do(s) composto(s) da divulgação.
Excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, trocadores de íons, alumina, estearato de alumínio, lecitina, sistemas de distribuição de fármaco autoemulsionantes (SEDDS), tais como succinato de d-α- tocoferol polietilenoglicol 1000, surfactantes usados em formas de dosagem farmacêutica, tais como Tweens, poloxâmeros ou outras matrizes de distribuição poliméricas similares, proteínas séricas, como albumina de soro humano, substâncias tampão, como fosfatos, tris, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeos parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinilpirrolidona, substâncias à base de celulose, polietilenoglicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, bloco de polietileno-polioxipropileno polímeros e gordura de lã. Ciclodextrinas, como α-, , e γ-ciclodextrina, ou derivados quimicamente modificados, tais como hidroxialquilciclodextrinas, incluindo 2- e 3-hidroxipropil-β-ciclodextrinas, ou outros derivados solubilizados também podem ser usados para aumentar a distribuição dos compostos descritos neste documento. Podem ser preparadas formas de dosagem ou composições contendo um composto como descrito neste documento na faixa de 0,005% a 100% com o equilíbrio feito a partir de um veículo não tóxico. As composições contempladas podem conter 0,001% -100% de um composto fornecido neste documento, em uma modalidade 0,1-95%, em outra modalidade 75-85%, em uma outra modalidade 20-80%. Os métodos reais de preparação de tais formas de dosagem são conhecidos, ou serão evidentes, para os especialistas nesta técnica; por exemplo, consulte Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22ª Edição (Pharmaceutical Press, Londres, Reino Unido. 2012).
[0229] Em uma modalidade, as composições tomarão a forma de uma forma de dosagem unitária, como uma pílula ou comprimido e, portanto, a composição pode conter, juntamente com um composto fornecido neste documento, um diluente, como lactose, sacarose, fosfato dicálcico ou similares; um lubrificante como estearato de magnésio ou similar; e um aglutinante tal como amido, goma de acácia, polivinilpirrolidina, gelatina, celulose, derivados de celulose ou similares. Em outra forma de dosagem sólida, um pó, marume, solução ou suspensão (por exemplo, em carbonato de propileno, óleos vegetais, PEGs, poloxâmero 124 ou triglicerídeos) é encapsulado em uma cápsula (cápsula de gelatina ou celulose). As formas de dosagem unitária em que um ou mais compostos fornecidos neste documento ou agentes ativos adicionais são fisicamente separados também são contempladas; por exemplo, cápsulas com grânulos (ou comprimidos em uma cápsula) de cada fármaco; comprimidos de duas camadas; tampas de gel de dois compartimentos, etc. As formas de dosagem orais de liberação retardada ou de revestimento entérico também são contempladas.
[0230] Composições líquidas farmaceuticamente administráveis podem, por exemplo, ser preparadas por dissolução, dispersão, etc. de um composto fornecido neste documento e adjuvantes farmacêuticos opcionais em um veículo (por exemplo, água, solução salina, dextrose aquosa, glicerol, glicóis, etanol ou similares) para formar uma solução, colóide, lipossoma, emulsão, complexos, coacervato ou suspensão. Se desejado, a composição farmacêutica também pode conter pequenas quantidades de substâncias auxiliares não tóxicas, tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes, co-solventes, agentes solubilizantes, agentes tamponantes de pH e similares (por exemplo, acetato de sódio, citrato de sódio, derivados de ciclodextrina, monolaurato de sorbitano, acetato de trietanolamina, oleato de trietanolamina e similares).
[0231] Em algumas modalidades, a dosagem unitária de compostos de Fórmula (I) é de cerca de 0,25 mg/Kg a cerca de 50 mg/Kg em humanos.
[0232] Em algumas modalidades, a dosagem unitária de compostos de Fórmula (I) é de cerca de 0,25 mg/Kg a cerca de 20 mg/Kg em humanos.
[0233] Em algumas modalidades, a dosagem unitária de compostos de Fórmula (I) é de cerca de 0,50 mg/Kg a cerca de 19 mg/Kg em humanos.
[0234] Em algumas modalidades, a dosagem unitária de compostos de Fórmula (I) é de cerca de 0,75 mg/Kg a cerca de 18 mg/Kg em humanos.
[0235] Em algumas modalidades, a dosagem unitária de compostos de Fórmula (I) é de cerca de 1,0 mg/Kg a cerca de 17 mg/Kg em humanos.
[0236] Em algumas modalidades, a dosagem unitária de compostos de Fórmula (I) é de cerca de 1,25 mg/Kg a cerca de 16 mg/Kg em humanos.
[0237] Em algumas modalidades, a dosagem unitária de compostos de Fórmula (I) é de cerca de 1,50 mg/Kg a cerca de 15 mg/Kg em humanos.
[0238] Em algumas modalidades, a dosagem unitária de compostos de Fórmula (I) é de cerca de 1,75 mg/Kg a cerca de 14 mg/Kg em humanos.
[0239] Em algumas modalidades, a dosagem unitária de compostos de Fórmula (I) é de cerca de 2,0 mg/Kg a cerca de 13 mg/Kg em humanos.
[0240] Em algumas modalidades, a dosagem unitária de compostos de Fórmula (I) é de cerca de 3,0 mg/Kg a cerca de 12 mg/Kg em humanos.
[0241] Em algumas modalidades, a dosagem unitária de compostos de Fórmula (I) é de cerca de 4,0 mg/Kg a cerca de 11 mg/Kg em humanos.
[0242] Em algumas modalidades, a dosagem unitária de compostos de Fórmula (I) é de cerca de 5,0 mg/Kg a cerca de 10 mg/Kg em humanos.
[0243] Em algumas modalidades, as composições são fornecidas em formas de dosagem unitária adequadas para administração única.
[0244] Em algumas modalidades, as composições são fornecidas em formas de dosagem unitária adequadas para administração duas vezes ao dia.
[0245] Em algumas modalidades, as composições são fornecidas em formas de dosagem unitária adequadas para administração três vezes ao dia.
[0246] Os injetáveis podem ser preparados em formas convencionais, como soluções líquidas, colóides, lipossomas, complexos, coacervato ou suspensões, como emulsões, ou em formas sólidas adequadas para reconstituição em líquido antes da injeção. A percentagem de um composto fornecido neste documento contido em tais composições parentéricas é altamente dependente da sua natureza específica, bem como da atividade do composto e das necessidades do paciente. No entanto, percentagens de ingrediente ativo de 0,01% a 10% em solução são empregáveis e podem ser maiores se a composição for um sólido ou suspensão, que pode ser subsequentemente diluída para as percentagens acima.
[0247] Em algumas modalidades, a composição compreenderá cerca de 0,1-10% do agente ativo em solução.
[0248] Em algumas modalidades, a composição compreenderá cerca de 0,1-5% do agente ativo em solução.
[0249] Em algumas modalidades, a composição compreenderá cerca de 0,1-4% do agente ativo em solução.
[0250] Em algumas modalidades, a composição compreenderá cerca de 0,15-3% do agente ativo em solução.
[0251] Em algumas modalidades, a composição compreenderá cerca de 0,2-2% do agente ativo em solução.
[0252] Em algumas modalidades, as composições são fornecidas em formas de dosagem adequadas para dosagem contínua por infusão intravenosa ao longo de um período de cerca de 1-96 horas.
[0253] Em algumas modalidades, as composições são fornecidas em formas de dosagem adequadas para dosagem contínua por infusão intravenosa ao longo de um período de cerca de 1-72 horas.
[0254] Em algumas modalidades, as composições são fornecidas em formas de dosagem adequadas para dosagem contínua por infusão intravenosa ao longo de um período de cerca de 1-48 horas.
[0255] Em algumas modalidades, as composições são fornecidas em formas de dosagem adequadas para dosagem contínua por infusão intravenosa ao longo de um período de cerca de 1-24 horas.
[0256] Em algumas modalidades, as composições são fornecidas em formas de dosagem adequadas para dosagem contínua por infusão intravenosa ao longo de um período de cerca de 1-12 horas.
[0257] Em algumas modalidades, as composições são fornecidas em formas de dosagem adequadas para dosagem contínua por infusão intravenosa ao longo de um período de cerca de 1-6 horas.
[0258] Em algumas modalidades, essas composições podem ser administradas por infusão intravenosa a humanos em doses de cerca de 5 mg/m2 a cerca de 300 mg/m2.
[0259] Em algumas modalidades, essas composições podem ser administradas por infusão intravenosa a humanos em doses de cerca de 5 mg/m2 a cerca de 200 mg/m2.
[0260] Em algumas modalidades, essas composições podem ser administradas por infusão intravenosa a humanos em doses de cerca de 5 mg/m2 a cerca de 100 mg/m2.
[0261] Em algumas modalidades, essas composições podem ser administradas por infusão intravenosa a humanos em doses de cerca de 10 mg/m2 a cerca de 50 mg/m2.
[0262] Em algumas modalidades, essas composições podem ser administradas por infusão intravenosa a humanos em doses de cerca de 50 mg/m2 a cerca de 200 mg/m2.
[0263] Em algumas modalidades, essas composições podem ser administradas por infusão intravenosa a humanos em doses de cerca de 75 mg/m2 a cerca de 175 mg/m2.
[0264] Em algumas modalidades, essas composições podem ser administradas por infusão intravenosa a humanos em doses de cerca de 100 mg/m2 a cerca de 150 mg/m2.
[0265] Deve-se notar que as concentrações e os valores de dosagem também podem variar dependendo do composto específico e da gravidade da condição a ser aliviada. Deve ser ainda compreendido que para qualquer paciente em particular, os regimes de dosagem específicos devem ser ajustados ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das composições, e que os intervalos de concentração estabelecidos neste documento são apenas exemplificativos e não se destinam a limitar o escopo ou prática das composições reivindicadas.
[0266] Em uma modalidade, as composições podem ser administradas ao trato respiratório (incluindo nasal e pulmonar), por exemplo, através de um nebulizador, inaladores dosimetrados, atomizador, vaporizador, aerossol, inalador de pó seco, insuflador, instilação de líquido ou outro dispositivo ou técnica adequada.
[0267] Em algumas modalidades, os aerossóis destinados a distribuição na mucosa nasal são fornecidos para inalação pelo nariz. Para uma distribuição ideal às cavidades nasais, tamanhos de partícula inalados de cerca de 5 a cerca de 100 mícrons são úteis, com tamanhos de partícula de cerca de 10 a cerca de 60 mícrons sendo preferenciais. Para distribuição nasal, um tamanho de partícula inalado maior pode ser desejado para maximizar a impactação na mucosa nasal e para minimizar ou prevenir a deposição pulmonar da formulação administrada. Em algumas modalidades, os aerossóis destinados à distribuição ao pulmão são fornecidos para inalação pelo nariz ou pela boca. Para distribuição ao pulmão, tamanhos de partícula aerodinâmica inalados de cerca de menos de 10 µm são úteis (por exemplo, cerca de 1 a cerca de 10 mícrons). As partículas inaladas podem ser definidas como gotículas líquidas contendo fármaco dissolvido, gotículas líquidas contendo partículas de fármaco em suspensão (nos casos em que o fármaco é insolúvel no meio de suspensão), partículas secas de fármaco puro, fármaco incorporado com excipientes, lipossomas, emulsões, coloidal sistemas, coacervados, agregados de nanopartículas de fármacos ou partículas secas de um diluente que contêm nanopartículas de fármacos incorporadas.
[0268] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (I) divulgados neste documento destinados à entrega respiratória (sistêmica ou local) podem ser administrados como formulações aquosas, como soluções ou suspensões não aquosas, como suspensões ou soluções em propulsores de hidrocarbonetos halogenados com ou sem álcool, como um sistema coloidal, como emulsões, coacervatos ou como pós secos. As formulações aquosas podem ser aerossolizadas por nebulizadores líquidos empregando atomização hidráulica ou ultrassônica ou por sistemas de microbomba modificados (como os inaladores de névoa macia, os sistemas Aerodose® ou AERx®). Os sistemas à base de propulsor podem usar inaladores pressurizados dosimetrados adequados (pMDIs). Os pós secos podem usar dispositivos inaladores de pó seco (DPIs), que são capazes de dispersar a substância medicamentosa de forma eficaz. Um tamanho de partícula e distribuição desejados podem ser obtidos escolhendo um dispositivo apropriado.
[0269] Em algumas modalidades, as composições de Fórmula (I) divulgadas neste documento podem ser administradas ao ouvido por vários métodos. Por exemplo, um cateter de janela redonda (por exemplo, Patente U.S. nº 6.440.102 e 6.648.873).
[0270] Alternativamente, as formulações podem ser incorporadas em um pavio para uso entre o ouvido externo e médio (por exemplo, Pat. No.
6.120.484) ou absorvido por esponja de colágeno ou outro suporte sólido (por exemplo, Patente U.S. nº 4.164.559).
[0271] Se desejado, as formulações da divulgação podem ser incorporadas em uma formulação de gel (por exemplo, Patente U.S. nº 4,474,752 e 6,911,211).
[0272] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (I) divulgados neste documento destinados a entrega ao ouvido podem ser administrados por meio de uma bomba implantada e sistema de entrega através de uma agulha diretamente no ouvido médio ou interno (cóclea) ou através de um canal de eletrodo estilete de implante coclear ou um canal alternativo de entrega de fármaco preparado, tal como, mas não limitado a, uma agulha através do osso temporal para a cóclea.
[0273] Outras opções incluem a entrega por meio de uma bomba por meio de um filme fino revestido em um eletrodo multicanal ou eletrodo com um canal de entrega de fármaco especialmente embutido (vias) esculpido no filme fino para essa finalidade. Em outras modalidades,ºComposto sólido ácido ou básico de Fórmula (I) pode ser distribuído a partir do reservatório de um sistema de bombeamento implantado externo ou interno.
[0274] As formulações da divulgação também podem ser administradas ao ouvido por injeção intratimpânica no ouvido médio, ouvido interno ou cóclea (por exemplo, Patente U.S nº 6.377.849 e nº 11/337.815).
[0275] A injeção intratimpânica de agentes terapêuticos é a técnica de injeção de um agente terapêutico atrás da membrana timpânica no ouvido médio e/ou interno. Em uma modalidade, as formulações descritas neste documento são administradas diretamente na membrana da janela redonda por meio de injeção transtimpânica. Em outra modalidade, as formulações de agente modulador de canal iônico auris aceitáveis descritas neste documento são administradas na membrana da janela redonda através de uma abordagem não transtimpânica ao ouvido interno. Em modalidades adicionais, a formulação descrita neste documentoé administrada na membrana da janela redonda por meio de uma abordagem cirúrgica à membrana da janela redonda que compreende a modificação da crista fenestrae cóclea.
[0276] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (I) são formulados em composições retais, tais como enemas, géis retais, espumas retais, aerossóis retais, supositórios, supositórios de geléia ou enemas de retenção, contendo bases de supositório convencionais, como manteiga de cacau ou outros glicerídeos, bem como polímeros sintéticos, tais como polivinilpirrolidona, PEG (como pomadas de PEG) e similares.
[0277] Supositórios para administração retal da fármaco (como uma solução, colóide, suspensão ou um complexo) podem ser preparados pela mistura de um composto fornecido neste documento com um excipiente não irritante adequado que é sólido em temperaturas comuns, mas líquido na temperatura retal e irá portanto, derreta ou corroem/dissolvem no reto e liberamºComposto. Esses materiais incluem manteiga de cacau, gelatina glicerinada, óleos vegetais hidrogenados, poloxâmeros, misturas de polietilenoglicóis de vários pesos moleculares e ésteres de ácido graxo de polietilenoglicol. Nas formas de supositório das composições, uma cera de baixo ponto de fusão, tal como, mas não limitada a, uma mistura de glicerídeos de ácido graxo, opcionalmente em combinação com manteiga de cacau, é primeiro fundida.
[0278] Em algumas modalidades, as composições podem ser administradas por adesivo transdérmico.
[0279] Outros modos de entrega incluem o uso de andaimes biodegradáveis ou não biodegradáveis.
[0280] Deve-se notar que as concentrações e os valores de dosagem também podem variar com a gravidade da condição a ser aliviada. Deve ser ainda compreendido que para qualquer paciente em particular, os regimes de dosagem específicos devem ser ajustados ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das composições, e que os intervalos de concentração estabelecidos neste documento são apenas exemplificativos e não se destinam a limitar o escopo ou prática das composições reivindicadas.
[0281] As composições sólidas podem ser fornecidas em vários tipos diferentes de formas de dosagem, dependendo das propriedades físico- químicas do composto fornecido neste documento, a taxa de dissolução desejada, considerações de custo e outros critérios. Em uma das modalidades, a composição sólida é uma unidade única. Isto implica que uma dose unitária do composto está compreendida numa única forma ou artigo sólido de formato físico. Em outras palavras, a composição sólida é coerente, o que contrasta com uma forma de dosagem de unidades múltiplas, em que as unidades são incoerentes.
[0282] Exemplos de unidades simples que podem ser utilizadas como formas de dosagem para a composição sólida incluem comprimidos, tais como comprimidos prensados, unidades similares a filme, unidades similares a folha, wafers, unidades de matriz liofilizada e similares. Em uma modalidade, a composição sólida é uma forma liofilizada altamente porosa. Esses liofilizados, às vezes também chamados de wafers ou comprimidos liofilizados, são particularmente úteis para sua rápida desintegração, que também permite a rápida dissolução do composto.
[0283] Por outro lado, para algumas aplicações, a composição sólida também pode ser formada como uma forma de dosagem de unidade múltipla, conforme definido acima. Exemplos de unidades múltiplas são pós, grânulos, micropartículas, peletes, minicomprimidos, grânulos, pós liofilizados e similares. Em uma modalidade, a composição sólida é um pó liofilizado. Esse sistema liofilizado disperso compreende uma infinidade de partículas de pó e, devido ao processo de liofilização usado na formação do pó, cada partícula tem uma microestrutura irregular e porosa através da qual o pó é capaz de absorver água muito rapidamente, resultando em rápida dissolução. As composições efervescentes também são contempladas para auxiliar a rápida dispersão e absorção do composto.
[0284] Outro tipo de sistema multiparticulado que também é capaz de alcançar a rápida dissolução do fármaco é o de pós, grânulos ou peletes de excipientes solúveis em água que são revestidos com um composto fornecido neste documento de modo queºComposto esteja localizado na superfície externa das partículas individuais. Neste tipo de sistema, o excipiente de baixo peso molecular solúvel em água pode ser útil para preparar os núcleos de tais partículas revestidas, que podem ser subsequentemente revestidas com uma composição de revestimento compreendendoºComposto e, por exemplo, um ou mais excipientes adicionais, tais como um aglutinante, um formador de poro, um sacarídeo, um álcool de açúcar, um polímero formador de filme, um plastificante ou outros excipientes usados em composições de revestimento farmacêutico.
[0285] Também são fornecidos neste documento kits.
Normalmente, um kit inclui um ou mais compostos ou composições conforme descrito neste documento.
Em certas modalidades, um kit pode incluir um ou mais sistemas de entrega, por exemplo, para entregar ou administrar um composto conforme fornecido neste documento, e instruções de uso do kit (por exemplo, instruções para tratar um paciente). Em outra modalidade, o kit pode incluir um composto ou composição conforme descrito neste documento e um rótulo que indica queºConteúdo deve ser administrado a um paciente com câncer.
Em outra modalidade, o kit pode incluir um composto ou composição como descrito neste documento e um rótulo que indica queºConteúdo deve ser administrado a um paciente com um ou mais de carcinoma hepatocelular, câncer de cólon, leucemia, linfoma, sarcoma, câncer de ovário, retinopatia diabética, fibrose pulmonar, artrite reumatóide, sepse, espondilite anquilosante, psoríase, esclerodermia, infecções micóticas e virais, doenças ósseas e cartilaginosas, doença de Alzheimer, doença pulmonar, fraturas ósseas/osteoporóticas (pulso, coluna, ombro e quadril), cartilagem articular defeitos (condrais), doença degenerativa do disco (ou degeneração do disco intervertebral), polipose coli, densidade óssea e defeitos vasculares no olho (Síndrome de Osteoporose-pseudoglioma, OPPG), vitreorretinopatia exsudativa familiar, angiogênese retinal, doença coronariana precoce, tetraamelia, regressão Müllerian-duct e virilização, síndrome SERKAL, diabetes tipo II, síndrome Fuhrmann, Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel phocomel síndrome ia, displasia odonto-onico-dérmica, obesidade, malformação mão/pé dividida, duplicação caudal, agenesia dentária, tumor de Wilms, displasia esquelética, hipoplasia dérmica focal, anoníquia autossômica recessiva, defeitos do tubo neural, síndrome alfa-talassemia (ATRX), síndrome do X frágil, síndrome ICF, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Beckwith- Wiedemann, doença de Norrie e síndrome de Rett.
Em outra modalidade, o kit pode incluir um composto ou composição conforme descrito neste documento e um rótulo que indica queºConteúdo deve ser administrado a um paciente com uma ou mais doenças ou condições selecionadas independentemente a partir do grupo que consiste em uma tendinopatia, dermatite, psoríase morféia, ictiose, síndrome de Raynaud e doença de Darier; e/ou para promover a cicatrização de feridas.
[0286] A dose real dos compostos ativos da presente invenção depende do composto específico e da condição a ser tratada; a seleção da dose apropriada é do conhecimento do versado na técnica. Métodos de Tratamento
[0287] Os compostos e composições fornecidos neste documento podem ser usados como inibidores e/ou moduladores de um ou mais componentes da via Wnt, que podem incluir uma ou mais proteínas Wnt e, portanto, podem ser usados para tratar uma variedade de distúrbios e doenças nas quais aberrante A sinalização de Wnt está envolvida.
[0288] Os exemplos não limitativos incluem uma ou mais doenças ou condições selecionadas independentemente do grupo que consiste em uma tendinopatia, dermatite, psoríase, morféia, ictiose, síndrome de Raynaud e doença de Darier. Em certas modalidades, os compostos e composições fornecidos neste documento podem ser usados para promover a cicatrização de feridas.
[0289] Em algumas modalidades, os métodos incluem ainda administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um ou mais dos compostos de Fórmula (I), em combinação (simultaneamente ou sequencialmente) com pelo menos um outro agente.
[0290] Em algumas modalidades, os métodos incluem ainda a administração de uma composição farmacêutica que inclui uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, pelo menos um outro agente.
[0291] Em algumas modalidades, uma ou mais doenças ou condições são uma tendinopatia. Em certas modalidades, a tendinopatia é tendinose. Em certas modalidades, a tendinopatia é tendinite. Em certas modalidades, a tendinopatia é tenossinovite.
[0292] Um tendão é uma faixa de tecido conjuntivo fibroso que geralmente conecta o músculo ao osso. Os tendões saudáveis incluem arranjos paralelos de fibras de colágeno tipo I compactadas, mas também incluem uma pequena quantidade de elastina e de proteoglicanos. Os tendões podem demorar para cicatrizar se feridos e às vezes não recuperam sua força original. As rupturas parciais cicatrizam pela rápida produção de colágeno tipo III desorganizado, que é mais fraco do que o tendão normal. A recorrência da lesão na região lesada do tendão é comum.
[0293] Os tendões que podem ser tratados pelos métodos da invenção incluem qualquer tendão do corpo humano ou mamífero. Exemplos não limitantes de tendões incluem o tendão patelar, o tendão tibial anterior, o tendão de Aquiles, o tendão dos isquiotibiais, o tendão semitendíneo, o tendão grácil, o tendão abdutor, o tendão adutor, o tendão supraespinhal, o tendão infraespinhal, o subescapular tendão, o tendão redondo menor, o tendão flexor, o tendão reto femoral, o tendão tibial posterior e o tendão quadríceps femoral.
[0294] Em algumas modalidades, o tendão é um tendão do pé ou tornozelo; por exemplo, o extensor longo do hálux, o flexor longo do hálux, o extensor longo dos dedos, o extensor curto dos dedos, o fibular longo, o fibular curto, o flexor curto do hálux, o flexor longo dos dedos, o tibial posterior, o tendão de Aquiles e o fáscia plantar.
[0295] Em algumas modalidades, o tendão é um tendão da perna; por exemplo, o tendão patelar, o tendão tibial anterior, o tendão de Aquiles, o tendão dos isquiotibiais, o tendão semitendíneo, o tendão grácil, o tendão abdutor, o tendão adutor, o tendão flexor, o tendão reto femoral, o tendão tibial posterior, e o tendão do quadríceps femoral.
[0296] Em algumas modalidades, o tendão é um tendão do ombro; por exemplo, o tendão supraespinhal, o tendão infraespinhal, o tendão subescapular e o tendão redondo menor (complexo do manguito rotador).
[0297] Em algumas modalidades, o tendão é um tendão do cotovelo; por exemplo, o tendão do bíceps, o tendão do tríceps, o extensor radial curto do carpo, o tendão extensor comum, o extensor dos dedos, o extensor do dedo mínimo, o extensor ulnar do carpo, o supinador, o tendão flexor comum, o pronador redondo, o flexor do carpo radial, o palmar longo, o flexor ulnar do carpo e o digitorum superficialis. Em algumas modalidades, o tendão é um tendão do pulso. Em algumas modalidades, o tendão do pulso é selecionado do grupo que consiste em tendão do bíceps, tendão do tríceps, extensor radial curto do carpo, tendão extensor comum, extensor dos dedos, extensor do dedo mínimo, extensor ulnar do carpo, supinador, o tendão flexor comum, o pronador redondo, o flexor radial do carpo, o palmar longo, o flexor ulnar do carpo, o digitorum superficialis, o flexor curto do polegar, o flexor longo do polegar, o abdutor curto do polegar, o abdutor longo do polegar, o flexor digitorum profundo, o flexor superficial dos dedos, o extensor curto do polegar e o extensor longo do polegar. Em algumas modalidades, o tendão é um tendão da mão. Em algumas modalidades, o tendão da mão é selecionado a partir do grupo que consiste no flexor curto do polegar, flexor longo do polegar, abdutor curto do polegar, abdutor longo do polegar, flexor profundo dos dedos, flexor superficial dos dedos, extensor curto do polegar e o extensor longo do polegar.
[0298] Exemplos não limitativos de tendinopatias incluem: tendinopatia clavicular ou patelar, tendinite patelar; síndrome de estresse tibial medial; Tendinopatia de Aquiles, epicondilite lateral ou "cotovelo de tenista"; epicondilite medial ou "cotovelo de jogador de golfe"; fascite plantar; e tendinopatia do manguito rotador.
[0299] Em algumas modalidades, a tendinopatia é tendinopatia do manguito rotador; por exemplo, tendinopatia supraespinhal, tendinopatia infraespinhal, tendinopatia subescapular e tendinopatia redondo menor.
[0300] Em algumas modalidades, a tendinopatia é epicondilite lateral ou "cotovelo de tenista" na origem do grupo de músculos extensores na inserção do côndilo umeral lateral, principalmente no tendão extensor radial do carpo (ECRB). Em algumas modalidades, a tendinopatia é epicondilite medial ou "cotovelo de jogador de golfe" na interface entre o pronador redondo e o flexor radial do carpo na origem do côndilo umeral medial.
[0301] Em algumas modalidades, a tendinopatia é tendinopatia patelar. Em algumas modalidades, a tendinopatia é a tendinopatia de Aquiles. Em algumas modalidades, a tendinopatia é fascite plantar. Em algumas modalidades, a tendinopatia é fascite plantar medial. Em algumas modalidades, a tendinopatia é fascite plantar lateral.
[0302] Em algumas modalidades, a tendinopatia é tendinose. Em algumas modalidades, a tendinose é selecionada do grupo que consiste em tendinose do extensor longo do hálux, tendinose do flexor longo do hálux, tendinose do extensor longo dos dedos, tendinose do extensor curto dos dedos, tendinose do fibular longo, tendinose do fibular curto, tendinose do flexor longo dos dedos, tendinose tibial posterior, tendinose do tendão de Aquiles e tendinose da fáscia plantar. Em algumas modalidades, a tendinose é selecionada a partir do grupo que consiste em tendinose patelar, tendinose tibial anterior, tendinose isquiotibial, tendinose semitendíneo, tendinose grácil, tendinose abdutora e tendinose adutora. Em algumas modalidades, a tendinose é selecionada a partir do grupo que consiste em tendinose flexora, tendinose reto femoral, tendinose tibial posterior e tendinose quadríceps femoral. Em algumas modalidades, a tendinose é selecionada a partir do grupo que consiste em tendinose supraespinhal, tendinose infraespinhal, tendinose subescapular e tendinose redondo menor.
[0303] Em algumas modalidades, a tendinose é selecionada a partir do grupo que consiste em tendinose do bíceps, tendinose do tríceps, tendinose do extensor radial curto do carpo, tendinose do extensor comum, tendinose do extensor dos dedos, tendinose do extensor do dedo mínimo, tendinose do extensor ulnar do carpo, tendinose do músculo supinador, tendinose do flexor comum, tendinose do pronador redondo, tendinose do flexor radial do carpo, tendinose do palmar longo, tendinose do flexor ulnar do carpo e tendinose superficial dos dedos. Em algumas modalidades, a tendinose é selecionada a partir do grupo que consiste em tendinose do bíceps, tendinose do tríceps, tendinose do extensor radial curto do carpo, tendinose do extensor comum, tendinose do extensor dos dedos, tendinose do extensor do dedo mínimo, tendinose do extensor ulnar do carpo, tendinose do músculo supinador, tendinose do flexor comum, tendinose do pronador redondo, tendinose do flexor radial do carpo, tendinose do palmar longo, tendinose do flexor ulnar do carpo, tendinose superficial dos dedos, tendinose do flexor curto do polegar, tendinose do flexor longo do polegar, tendinose do abdutor do polegar e flexor longo dos dedos tendinose, tendinose do extensor curto do polegar e tendinose do extensor longo do polegar. Em algumas modalidades, a tendinose é selecionada a partir do grupo que consiste em tendinose do flexor curto do polegar, tendinose do flexor longo do polegar, tendinose do abdutor curto do polegar, tendinose do abdutor longo do polegar, tendinose do flexor profundo dos dedos, tendinose do extensor curto dos dedos, tendinose extensor curto do polegar e extensor curto do polegar e tendinose do polegar longus.
[0304] Em algumas modalidades, a tendinopatia é tendinite. Em algumas modalidades, a tendinite é selecionada do grupo que consiste em tendinite do extensor longo do hálux, tendinite do flexor longo do hálux, tendinite do extensor longo dos dedos, tendinite do extensor curto dos dedos, tendinite do fibular longo, tendinite do fibular curto, tendinite do flexor longo dos dedos, tendinite do flexor longo dos dedos, tendinite tibial posterior, tendinite do tendão de Aquiles e tendinite da fáscia plantar. Em algumas modalidades, a tendinite é selecionada do grupo que consiste em tendinite patelar, tendinite tibial anterior, tendinite de isquiotibiais, tendinite semitendíneo, tendinite grácil, tendinite abdutora e tendinite adutora. Em algumas modalidades, a tendinite é selecionada a partir do grupo que consiste em tendinite flexora, tendinite reto femoral, tendinite tibial posterior e tendinite quadríceps femoral. Em algumas modalidades, a tendinite é selecionada a partir do grupo que consiste em tendinite supraespinhal, tendinite infraespinhal, tendinite subescapular e tendinite redondo menor.
[0305] Em algumas modalidades, a tendinite é selecionada do grupo que consiste em tendinite do bíceps, tendinite do tríceps, tendinite do extensor radial curto do carpo, tendinite do extensor comum, tendinite do extensor dos dedos, tendinite do extensor mínimo dos dedos, tendinite do extensor do carpo ulnar, tendinite do flexor comum, tendinite do pronador redondo, tendinite do flexor radial do carpo, tendinite do palmar longo, tendinite do flexor ulnar do carpo e tendinite dos dedos superficiais. Em algumas modalidades, a tendinite é selecionada a partir do grupo que consiste em tendinite do bíceps, tendinite do tríceps, tendinite do extensor radial curto do carpo, tendinite do extensor comum, tendinite do extensor dos dedos, tendinite do extensor do dedo mínimo, tendinite do extensor do carpo ulnar, tendinite do flexor comum, tendinite do pronador redondo, tendinite do flexor radial do carpo, tendinite do palmar longo, tendinite do flexor ulnar do carpo, tendinite superficial dos dedos, tendinite do flexor curto do polegar, tendinite do flexor longo do polegar, tendinite do flexor profundo do polegar do abdutor, tendinite do flexor profundo do polegar, tendinite do flexor profundo dos dedos tendinite, tendinite do extensor curto do polegar e tendinite do extensor longo do polegar. Em algumas modalidades, a tendinite é selecionada a partir do grupo que consiste em tendinite do flexor curto do polegar, tendinite do flexor longo do polegar, tendinite do abdutor curto do polegar, tendinite do abdutor longo do polegar, tendinite do flexor profundo dos dedos, tendinite do flexor curto dos dedos, tendinite do calcário curto do polegar, tendinite do extensor curto dos dedos e tendinite do extensor longo do polegar.
[0306] Em algumas modalidades, a tendinite é causada por lesões crônicas por uso excessivo de falha na cicatrização do tendão.
[0307] Em algumas modalidades, a lesão ou dano está localizado muito perto da junção músculo - tendão (junção miotendinosa).
[0308] Em algumas modalidades, a tendinite leva a cicatrizes e fibrose.
[0309] Os métodos da invenção podem resultar na melhoria de um ou mais dos seguintes: diminuição da dor da articulação ou membro afetado, diminuição da rigidez da articulação ou membro afetado, aumento da mobilidade da articulação ou membro afetado, aumento da força da articulação afetada ou membro, diminuindo a taxa de progressão da tendinopatia, diminuindo a inflamação, aumentando a força do tendão ou melhorando a taxa de recuperação da força do tendão. Vários métodos para medir a eficácia do tratamento incluem, mas não estão limitados a: Deficiências do braço, ombro e pontuação da mão (DASH), pontuação visual analógica (VAS) e teste de força de preensão.
[0310] Em algumas modalidades, o tratamento resulta em aumento da força do tendão. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma taxa mais rápida de recuperação da força do tendão. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em um aumento na força do tendão de cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90% dentro de cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 ou 21 dias de administração de um composto da invenção, em comparação com a linha de base.
[0311] Os métodos da invenção podem incluir tratamentos preventivos.
[0312] Em algumas modalidades, a administração é por injeção direta no local afetado. Em algumas modalidades, a injeção direta é realizada usando a "técnica de pimenta" com ou sem orientação de ultrassom. A "técnica de pimenta" é um método de injeção em que, após a agulha ser inserida na área sensível, várias pequenas injeções são realizadas retirando, redirecionando e reinserindo a agulha sem emergir da pele.
[0313] Em algumas modalidades, os métodos podem incluir ainda a administração de um ou mais outros regimes terapêuticos e/ou agentes eficazes para o tratamento de uma tendinopatia, por exemplo, cuidados paliativos, com tratamento com foco em medidas anti-inflamatórias, incluindo tratamento com medicamentos anti-inflamatórios não esteróides (NSAIDs), injeções de esteróides, injeções de cortisona, injeções de plasma rico em plaquetas (PRP), fisioterapia, terapia por ondas de choque, terapia a laser de baixo nível (fototerapia), terapia celular e escleroterapia.
[0314] Em algumas modalidades, uma ou mais doenças ou condições são psoríase. Exemplos não limitativos incluem: psoríase vulgar (incluindo psoríase numular e psoríase em placas); psoríase pustulosa generalizada (incluindo impetigo herpetiforme e doença de von Zumbusch); acrodermatite contínua; psoríase eritrodérmica; pustulose palmaris et plantaris; psoríase gutata; psoríase artropática; outra psoríase (incluindo psoríase inversa).
[0315] Em algumas modalidades, uma ou mais doenças ou condições são dermatite. Exemplos não limitativos incluem: dermatite atópica, dermatite de contato (por exemplo, dermatite de contato alérgica, dermatite de contato irritante), dermatite de estase, dermatite que levou à dermatite por esteróides, dermatite resistente a esteróides, dermatite à qual o tacrolimus não é aplicável, dermatite crônica, eritroderma (por exemplo, eritroderma pós- eczematosa e eritrodermia secundária a dermatoses, eritrodermia tóxica, eritrodermia descamativa infantil e eritrodermia paraneoplásica), eczema, eczema numular, eczema disidrótico, eczema asteatótico, eritrodermia seborréica, autossensibilização, dermatite cutânea, dermatite cutânea, dermatite cutânea, erupção cutânea prurido, dermatite cutânea, dermatite cutânea, dermatite cutânea prurido, eritema (por exemplo, nodoso ou multiforme), rosácea, dermatite similar à rosácea, líquen plano, dermatite fotoinduzida ou ceratose folicular. Em certas modalidades, a dermatite é dermatite de contato, por exemplo, dermatite de contato alérgica, por exemplo, resultante do contato direto da pele com uma substância, como hera venenosa, carvalho venenoso ou sumagre venenoso.
[0316] Em algumas modalidades, uma ou mais doenças ou condições é esclerodermia. Exemplos não limitativos incluem: esclerodermia localizada (incluindo morféia e esclerodermia linear) e esclerodermia sistêmica (esclerose sistêmica) (incluindo esclerodermia difusa e esclerodermia limitada (também conhecido como CREST que inclui calcinose, fenômeno de Raynaud, disfunção esofágica, esclerodactilia e elangiectasia)).
[0317] Em algumas modalidades, uma ou mais doenças ou condições é morfeia.
[0318] Em algumas modalidades, uma ou mais doenças ou condições é ictiose.
[0319] Em algumas modalidades, uma ou mais doenças ou condições é a doença de Darier.
[0320] Em algumas modalidades, os métodos podem incluir ainda a administração de um ou mais outros regimes terapêuticos e/ou agentes eficazes no tratamento de um distúrbio de pele descrito neste documento, por exemplo, corticosteroides, moduladores imunológicos, vitamina D3 e seus análogos, ácidos retinóicos e seus derivados farmaceuticamente ativos, ou combinações dos mesmos. Exemplos específicos não limitativos de fármacos incluem dipropionato de betametasona, propionato de clobetasol, propionato de halobetasol, diacetato de diflorasona, amcinonida, desoximetasona, fluocinonida, halcinonida, furoato de mometasona, valerato de betametasona, fluocinonida, acetonicasona, trianolinolida, flocinolida de acetonicasona, flocinolida de acetonicasona, flortonidasona e trianolinolida de acetonicasona, fluocinolida de acetonicasona. butirato, hidrocortisona valerato, dipropionato de alclometasona, flumetasona pivolato, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, prednisona, Benadril, tacrolimus, picrolimus, tazaroteno, isotretinoína, ciclosporina, antralina, vitamina D3, colecalciferol, calcitriol, calcitriol, tacalcitol, calcipotrieno, Gossipol, 4- hidroxiestradiol, 2-hidroxestradiol, 2-hidroxestrona, 2-benzimidazoliltioacetamida- N-etil-2-benzila (KH7.102), um anticorpo, um ácido nucleico ou combinações dos mesmos.
[0321] Em algumas modalidades, uma ou mais doenças ou condições é a síndrome de Raynaud.
[0322] Outros distúrbios e doenças em que a sinalização de Wnt aberrante está implicada incluem câncer e outras doenças associadas com angiogênese anormal, proliferação celular e ciclo celular. Consequentemente, os compostos e composições fornecidos neste documento podem ser usados para tratarºCâncer, para reduzir ou inibir a angiogênese, para reduzir ou inibir a proliferação celular, para corrigir um distúrbio genético e/ou para tratar uma condição/distúrbio/doença neurológica devido a mutações ou desregulação da via Wnt e/ou de um ou mais componentes de sinalização de Wnt. Exemplos não limitativos de doenças que podem ser tratadas com os compostos e composições fornecidos neste documento incluem uma variedade de cânceres, retinopatia diabética, fibrose pulmonar, artrite reumatóide, esclerodermia, infecções micóticas e virais, doenças ósseas e cartilaginosas, condições/doenças neurológicas, tais como Doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica (ELA), doença do neurônio motor, esclerose múltipla ou autismo, doença pulmonar, ossos/fraturas osteoporóticas (punho, coluna, ombro e quadril), polipose coli, densidade óssea e defeitos vasculares no olho (Osteoporose- síndrome de pseudoglioma, OPPG), vitreorretinopatia exsudativa familiar, angiogênese retinal, doença coronariana precoce, tetra-amelia, regressão do ducto de Müller e virilização, síndrome SERKAL, diabetes tipo II, síndrome de Fuhrmann, síndrome de Al-Awadi/Raas- Rothschild/Schinzel focomelia, displasia odonto-onico-dérmica, obesidade, malformação mão/pé dividida, duplicação caudal, agenesia dentária, tumor de Wilms, displasia esquelética, foc hipoplasia dérmica al, anoníquia autossômica recessiva, defeitos do tubo neural, síndrome alfa-talassemia (ATRX), síndrome do X frágil, síndrome ICF, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Beckwith-Wiedemann, doença de Norrie e síndrome de Rett.
[0323] Com relação ao câncer, a via Wnt é conhecida por ser ativada constitutivamente em uma variedade de cânceres, incluindo, por exemplo, câncer de cólon, carcinoma hepatocelular, câncer de pulmão, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer de pâncreas e leucemias, como CML, CLL e T -TUDO. Consequentemente, os compostos e composições descritos neste documento podem ser usados para tratar esses cânceres nos quais a via Wnt é ativada constitutivamente. Em certas modalidades,ºCâncer é escolhido de carcinoma hepatocelular, câncer de cólon, leucemia, linfoma, sarcoma e câncer de ovário.
[0324] Outros cânceres também podem ser tratados com os compostos e composições descritos neste documento.
[0325] Mais particularmente, os cânceres que podem ser tratados pelos compostos, composições e métodos descritos neste documento incluem, mas não estão limitados a, o seguinte:
[0326] 1) Cânceres de mama, incluindo, por exemplo, câncer de mama ER+, câncer de mama ER-, câncer de mama her2-, câncer de mama her2+, tumores estromais, como fibroadenomas, tumores filodes e sarcomas, e tumores epiteliais, como papilomas de ducto grande; carcinomas da mama incluindo carcinoma in situ (não invasivo) que inclui carcinoma ductal in situ (incluindo doença de Paget) e carcinoma lobular in situ, e carcinoma invasivo (infiltrante) incluindo, mas não limitado a, carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, medular carcinoma, carcinoma colóide (mucinoso), carcinoma tubular e carcinoma papilar invasivo; e diversos neoplasmas malignos. Outros exemplos de cânceres de mama podem incluir câncer de mama luminal A, luminal B, basal A, basal B e triplo negativo, que é negativo para receptor de estrogênio (ER-), negativo para receptor de progesterona e negativo para her2 (her2-). Em algumas modalidades,ºCâncer de mama pode ter um escore Oncotype de alto risco.
[0327] 2) cânceres cardíacos, incluindo, por exemplo sarcoma, por exemplo, angiossarcoma, fibrossarcoma, rabdomiossarcoma e lipossarcoma; mixoma; rabdomioma; fibroma; lipoma e teratoma.
[0328] 3) Cânceres de pulmão, incluindo, por exemplo, carcinoma broncogênico, por exemplo, células escamosas, células pequenas indiferenciadas, células grandes indiferenciadas e adenocarcinoma; carcinoma alveolar e bronquiolar; adenoma brônquico; sarcoma; linfoma; hamartoma condromatoso; e mesotelioma.
[0329] 4) Câncer gastrointestinal, incluindo, por exemplo, cânceres de esôfago, por exemplo, carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiossarcoma e linfoma; cânceres de estômago, por exemplo, carcinoma, linfoma e leiomiossarcoma; cânceres do pâncreas, por exemplo, adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinóides e vipoma; cânceres do intestino delgado, por exemplo, adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma e fibroma; cânceres do intestino grosso, por exemplo, adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma viloso, hamartoma e leiomioma.
[0330] 5) cânceres do trato geniturinário, incluindo, por exemplo, cânceres do rim, por exemplo, adenocarcinoma, tumor de Wilm (nefroblastoma), linfoma e leucemia; cânceres da bexiga e da uretra, por exemplo, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionais e adenocarcinoma; cânceres da próstata, por exemplo, adenocarcinoma e sarcoma; câncer do testículo, por exemplo, seminoma, teratoma, carcinoma embrionário, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiais, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatóides e lipoma.
[0331] 6) cânceres de fígado, incluindo, por exemplo, hepatoma, por exemplo, carcinoma hepatocelular; colangiocarcinoma; hepatoblastoma; angiossarcoma; adenoma hepatocelular; e hemangioma.
[0332] 7) Câncer ósseo, incluindo, por exemplo, sarcoma osteogênico (osteossarcoma), fibrossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticulares), mieloma múltiplo, cordomatoso de tumor de células gigantes malignas, osteocrondroma (osteocartilesaginoso) condroma benigno,
condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteóide e tumores de células gigantes.
[0333] 8) Cânceres do sistema nervoso, incluindo, por exemplo, cânceres do crânio, por exemplo, osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma e osteíte deformante; cânceres das meninges, por exemplo, meningioma, meningiossarcoma e gliomatose; cânceres do cérebro, por exemplo, astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwanoma, retinoblastoma e tumores congênitos; e cânceres da medula espinhal, por exemplo, neurofibroma, meningioma, glioma e sarcoma.
[0334] 9) Cânceres ginecológicos, incluindo, por exemplo, cânceres do útero, por exemplo, carcinoma endometrial; cânceres do colo do útero, por exemplo, carcinoma cervical e displasia cervical pré-tumor; cânceres dos ovários, por exemplo, carcinoma do ovário, incluindo cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma não classificado, tumores das células da teca da granulosa, tumores das células de Sertoli Leydig, disgerminoma e teratoma maligno; cânceres da vulva, por exemplo, carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrossarcoma e melanoma; cânceres da vagina, por exemplo, carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrióide e rabdomiossarcoma embrionário; e cânceres das trompas de Falópio, por exemplo, carcinoma.
[0335] 10) Cânceres hematológicos, incluindo, por exemplo, cânceres do sangue, por exemplo, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crônica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, doenças mieloproliferativas, mieloma múltiplo e síndrome mielodisplásica, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin (linfoma maligno) e macroglobulinemia de Waldenström.
[0336] 11) Cânceres de pele e doenças da pele, incluindo, por exemplo, melanoma maligno e melanoma metastático, carcinoma de células basais, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, nevos displásicos de nevos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides e esclerodermia.
[0337] 12) Cânceres da glândula adrenal, incluindo, por exemplo, neuroblastoma.
[0338] Os cânceres podem ser tumores sólidos que podem ou não ser metastáticos.ºCâncer também pode ocorrer, como na leucemia, como um tecido difuso. Assim, o termo "célula tumoral", conforme fornecido neste documento, inclui uma célula afetada por qualquer um dos distúrbios identificados acima.
[0339] Um método de tratamento de câncer usando um composto ou composição conforme descrito neste documento pode ser combinado com métodos existentes de tratamento de câncer, por exemplo, por quimioterapia, irradiação ou cirurgia (por exemplo, ooforectomia). Em algumas modalidades, um composto ou composição pode ser administrado antes, durante ou após outro agente anticâncer ou tratamento.
[0340] Os compostos e composições descritos neste documento podem ser usados como agentes anti-angiogênese e como agentes para modular e/ou inibir a atividade de proteínas quinases, proporcionando assim tratamentos para câncer e outras doenças associadas à proliferação celular mediada por proteínas quinases. Por exemplo, os compostos descritos neste documento podem inibir a atividade de uma ou mais quinases. Por conseguinte, é fornecido neste documento um método de tratamento do câncer ou prevenção ou redução da angiogênese através da inibição da quinase.
[0341] Além disso, e incluindo o tratamento do câncer, os compostos e composições descritos neste documento podem funcionar como agentes de controle do ciclo celular para o tratamento de distúrbios proliferativos em um paciente. Os distúrbios associados à proliferação excessiva incluem, por exemplo, câncer, esclerodermia, distúrbios imunológicos envolvendo proliferação indesejada de leucócitos e restenose e outros distúrbios do músculo liso. Além disso, tais compostos podem ser usados para prevenir a desdiferenciação de tecido e/ou células pós-mitóticas.
[0342] Doenças ou distúrbios associados à proliferação celular descontrolada ou anormal incluem, mas não estão limitados a, o seguinte:  uma variedade de cânceres, incluindo, mas não se limitando a, carcinoma, tumores hematopoiéticos de linhagem linfóide, tumores hematopoiéticos de linhagem mieloide, tumores de origem mesenquimal, tumores do sistema nervoso central e periférico e outros tumores incluindo melanoma, seminoma e sarcoma de Kaposi.  um processo de doença que apresenta proliferação celular anormal, por exemplo, hiperplasia prostática benigna, polipose adenomatose familiar, neurofibromatose, aterosclerose, artrite, glomerulonefrite, reestenose após angioplastia ou cirurgia vascular, doença inflamatória intestinal, rejeição de transplante, choque endotóxico e infecções fúngicas. Distúrbios fibróticos, como fibrose da pele; esclerodermia; fibrose sistêmica progressiva; fibrose pulmonar; fibrose muscular; fibrose renal; glomeruloesclerose; glomerulonefrite; formação de cicatriz hipertrófica; fibrose uterina; fibrose renal; cirrose do fígado, fibrose do fígado; doença hepática gordurosa (FLD); aderências, como aquelas que ocorrem no abdômen, pelve, coluna vertebral ou tendões; doença pulmonar obstrutiva crônica; fibrose após enfarte do miocárdio; fibrose pulmonar; fibrose e cicatrizes associadas a doença pulmonar difusa/intersticial; fibrose do sistema nervoso central, como fibrose após acidente vascular cerebral; fibrose associada a doenças neurodegenerativas, como doença de Alzheimer ou esclerose múltipla;
fibrose associada a vitreorretinopatia proliferativa (PVR); restenose; endometriose; doença isquêmica e fibrose por radiação.  condições defeituosas associadas à apoptose, tais como cânceres (incluindo, mas não se limitando aos tipos mencionados aqui), infecções virais (incluindo, mas não se limitando a herpesvírus, poxvírus, vírus Epstein-Barr, vírus Sindbis e adenovírus), prevenção do desenvolvimento de AIDS no HIV indivíduos infectados, doenças autoimunes (incluindo, mas não se limitando a lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, sepse, espondilite anquilosante, psoríase, esclerodermia, glomerulonefrite autoimune mediada, doença inflamatória intestinal e diabetes mellitus autoimune incluindo distúrbios neuro-degenerativos limitados), a doença de Alzheimer, doença pulmonar, esclerose lateral amiotrófica, retinite pigmentosa, doença de Parkinson, demência relacionada à AIDS, atrofia muscular espinhal e degeneração cerebelar), síndromes mielodisplásicas, anemia aplástica, lesão isquêmica associada a infartos do miocárdio, acidente vascular cerebral e lesão de reperfusão, arritmia, aterosclerose, induzida por toxinas ou relacionada ao álcool doenças no fígado, doenças hematológicas (incluindo, mas não se limitando a anemia crônica e anemia aplástica), doenças degenerativas do sistema músculo-esquelético (incluindo, mas não se limitando a osteoporose e artrite), tendinopatias, como tendinite e tendinose, rinossinusite sensível à aspirina, fibrose cística, esclerose múltipla, doenças renais e dor oncológica.  Algumas modalidades fornecidas neste documento referem- se a um método para o tratamento de uma doença, incluindo, mas não se limitando a, doenças ou distúrbios neurológicos, câncer, inflamação crônica, retinopatia diabética, fibrose pulmonar, artrite reumatóide, sepse, espondilite anquilosante, psoríase, esclerodermia, micótica e viral infecções, doenças ósseas e cartilaginosas, doenças pulmonares, osteoartrite, defeitos da cartilagem articular (condral), doença degenerativa do disco (ou degeneração do disco intervertebral),
polipose coli, densidade óssea e defeitos vasculares no olho (Síndrome de Osteoporose-pseudoglioma, OPPG), familiar vitreorretinopatia exsudativa, angiogênese retinal, doença coronariana precoce, tetra-amelia, regressão do ducto de Müller e virilização, síndrome SERKAL, diabetes tipo II, síndrome de Fuhrmann, síndrome de Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel focomelia, displasia odonto-onicodérmica, obesidade, malformação de mão/pé dividida, duplicação caudal, agenesia dentária, tumor de Wilms, displasia esquelética, hip dérmica focal oplasia, anoníquia autossômica recessiva, defeitos do tubo neural, síndrome alfa-talassemia (ATRX), síndrome do X frágil, síndrome ICF, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Beckwith-Wiedemann, doença de Norrie e síndrome de Rett.
[0343] Verificou-se que os compostos e composições fornecidos neste documento possuem atividades imunomoduladoras e espera-se que controlem o sistema imune inato (por exemplo, macrófagos e células T) e suprimam a liberação de citocinas pró-inflamatórias (por exemplo, TNF, IL-6), que é bem conhecido por ser envolvido na inflamação crônica em uma ampla variedade de áreas de doença. Portanto, os compostos e composições fornecidos neste documento podem ser usados para tratar a inflamação crônica associada a distúrbios e doenças, incluindo, mas não se limitando a, distúrbios oculares, dor nas articulações, artrite (reumatóide, osteo, gota psoriática), cânceres (cólon, mama, pulmão, pâncreas e outros), distúrbios gastrointestinais (colite ulcerosa e doenças inflamatórias do intestino), distúrbios pulmonares (distúrbio pulmonar obstrutivo crônico e asma), alergias, distúrbios de pele (dermatite atópica e psoríase), diabetes, pancreatite, tendinite, hepatite, doença cardíaca, miocardite, acidente vascular cerebral, lúpus e distúrbios neurológicos, como esclerose múltipla, Parkinson e demência, incluindo doença de Alzheimer.
[0344] Os compostos e composições fornecidos neste documento podem ser usados como inibidores e/ou moduladores da enzima DYRK1A e, portanto, podem ser usados para tratar uma variedade de distúrbios e doenças associadas à patologia da proteína tau, amiloide ou alfa-sinucleína, incluindo, mas não se limitando a, Doença de Alzheimer, Esclerose Lateral Amiotrófica, Síndrome de Down, Demência Frontotemporal com Parkinsonismo-17 (FTDP-17), Demência com corpos de Lewy, Doença de Parkinson, Doença de Pick e doenças adicionais com neurodegeneração pronunciada, como Autismo, Demência, Epilepsia, Doença de Huntington, Esclerose múltipla; doenças e distúrbios associados a lesão cerebral adquirida, como encefalopatia traumática crônica, lesão cerebral traumática, tumor e acidente vascular cerebral.
[0345] Exemplos não limitativos de distúrbios neurológicos (por exemplo, condições neurológicas e doenças neurológicas) que podem ser tratados com os compostos e composições fornecidos neste documento incluem doença de Alzheimer, afasia, apraxia, aracnoidite, ataxia telangiectasia, distúrbio de déficit de atenção e hiperatividade, distúrbio de processamento auditivo, autismo, alcoolismo, paralisia de Bell, transtorno bipolar, lesão do plexo braquial, doença de Canavan, síndrome do túnel do carpo, causalgia, síndrome da dor central, mielinólise pontina central, miopatia centronuclear, transtorno cefálico, aneurisma cerebral, arteriosclerose cerebral, atrofia cerebral, gigantismo cerebral, paralisia cerebral, vasculite cerebral, estenose da coluna cervical, doença de Charcot- Marie-Tooth, malformação de Chiari, síndrome da fadiga crônica, polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica (CIDP), dor crônica, síndrome de Coffin- Lowry, síndrome de dor regional complexa, neuropatia compressiva, diplegia facial congênita, degeneração corticobasal, arterite craniana, craniossinostose, doença de Creutzfeldt-Jakob, distúrbio de trauma cumulativo, síndrome de Cushing, doença de inclusão de corpos citomegálicos (CIBD), Dandy- Síndrome de Walker,
doença de Dawson, Síndrome de De Morsier, paralisia de Dejerine-Klumpke, doença de Dejerine-Sottas, síndrome da fase de sono retardado, demência, dermatomiosite, dispraxia do desenvolvimento, neuropatia diabética, esclerose difusa, síndrome de Dravet, disautonomia, discalculia, disgrafia, dislexia, distonia, síndrome da sela vazia, encefalite, encefalocele, angiomatose encefalotrigeminal, encoprese, epilepsia, paralisia de Erb, eritromelalgia, tremor essencial, doença de Fabry, síndrome de Fahr, paralisia espástica familial, convulsão febril, síndrome de Fisher, síndrome de Gaumann, ataxia de Gaumann, fibromialgia de Gerstreich, síndrome de Fau- grille, arterite de células gigantes, doença de inclusão de células gigantes, leucodistrofia de células globóides, heterotopia da substância cinzenta, síndrome de Guillain-Barré, mielopatia associada a HTLV-1, doença de Hallervorden-Spatz, espasmo hemifacial, paraplegia espástica hereditária, heredopatia em forma de polineurite de herpes zoster oticus, herpes zoster oticus, Síndrome de Hirayama, holoprosencefalia, doença de Huntington, hidranencefalia, hidrocefalia, hipercortisolismo, hipóxia, encefalomielite imunomediada, miosite de corpos de inclusão, incontinência pigmentar, doença de armazenamento de ácido fitânico infantil, doença de Refsum infantil, espasmos intracranianos, miopatia inflamatória intracraniana, Síndrome de Joubert, síndrome de Karak, síndrome de Kearns-Sayre, doença de Kennedy, síndrome de Kinsbourne, síndrome de Klippel Feil, doença de Krabbe, doença de Kugelberg-Welander, kuru, doença de Lafora, síndrome miastênica de Lambert-Eaton, síndrome de Landau-Kleffner, síndrome medular lateral (Wallenberg), Doença de Leigh, síndrome de Lennox-Gastaut, síndrome de Lesch-Nyhan, leucodistrofia, demência de corpo de Lewy, lissencefalia, síndrome de encarceramento, doença de Lou Gehrig, doença do disco lombar, estenose da coluna lombar, doença de Lyme, doença de Machado- Joseph (ataxia espinocerebelar tipo 3), macrencefalia, macropsia, megalencefalia, síndrome de Melkersson-Rosenthal, doença de Meniere, meningite, Doença de
Menkes, leucodistrofia metacromática, microcefalia, micropsia, síndrome de Miller Fisher, misofonia, miopatia mitocondrial, síndrome de Mobius, amiotrofia monomélica, doença do neurônio motor, distúrbio das habilidades motoras, doença de Moyamoya, mucopolissacaridoses, demência de múltiplos infartos, neuropatia motora multifocal, esclerose múltipla atrofia de múltiplos sistemas, distrofia muscular, encefalomielite miálgica, miastenia gravis, esclerose mielinoclástica difusa, encefalopatia mioclônica de bebês, mioclonia, miopatia, miopatia miotubular, miotonia congênita, narcolepsia, neurofibromatose, neuroléptica neuroléptica neuritematoso-viva, doença neuroléptica, neuroléptica neuroematossivina maligna, neuroléptica neuroléptica-neuritematosiva, doença neuroléptica-lipo-viva, doença neuroléptica-lipo-viva-neuritematosiva viva- Síndrome de McLeod, neuralgia occipital, Sequência de disrafismo espinhal oculto, síndrome de Ohtahara, atrofia olivopontocerebelar, síndrome opsoclonia mioclonia, neurite óptica, hipotensão ortostática, palinopsia, parestesia, doença de Parkinson, paramiotonia congênita, doenças paraneoplásicas, ataques paroxismáticos, paralisia-paroxística, síndrome de Parry-Romusberg, síndrome de Parry-Rommusberg, síndrome de Parry-Romium neuropatia periférica, reflexo fótico de espirro, doença de armazenamento de ácido fitânico, doença de Pick, polimicrogiria (PMG), polimiosite, porencefalia, síndrome pós-pólio, neuralgia pós- herpética (NPH), hipotensão postural, síndrome de Prader-Willi, esclerose lateral primária, doenças de príon, hemifacial progressiva, leucoencefalopatia multifocal progressiva, paralisia supranuclear progressiva, pseudotumor cerebral, síndrome de Ramsay Hunt tipo I, síndrome de Ramsay Hunt tipo II, síndrome de Ramsay Hunt tipo III, encefalite de Rasmussen, distrofia neurovascular reflexa, doença de Refsum, síndrome das pernas inquietas, mielopatia associada a retrovírus, síndrome de Rett, síndrome de Reye, distúrbio do movimento rítmico, síndrome de Romberg, dança de Saint Vitus, doença de Sandhoff, esquizofrenia, doença de
Schilder, esquizencefalia, disfunção de integração sensorial, septo-óptico displasia, síndrome de Shy-Drager, síndrome de Sjögren, síndrome de Sotos, espasticidade, espinha bífida, tumores da medula espinhal, atrofia muscular espinhal, ataxia espinocerebelar, síndrome Steele-Richardson-Olszewski, síndrome da pessoa rígida, acidente vascular cerebral, síndrome de Sturge- Weber, panencefalite esclerosante subaguda, encefalopatia arteriosclerótica superficial, Coreia de Sydenham, síncope, sinestesia, siringomielia, síndrome do túnel do tarso, discinesia tardia, disfrenia tardia, cisto de Tarlov, doença de Tay- Sachs, arterite temporal, tétano, síndrome da medula espinhal amarrada, doença de Thomsen, síndrome do desfiladeiro torácico, paralisia de Todd, Síndrome de Tourette, encefalopatia tóxica, ataque isquêmico transitório, encefalopatias espongiformes transmissíveis, mielite transversa, tremor, neuralgia do trigêmeo, paraparesia espástica tropical, tripanossomíase, esclerose tuberosa, ubisiose, doença de Von Hippel-Lindau (VHL), síndrome de Von Hippel-Lindau (VEHL), Encefalite de Vilelisk, Werdnig, doença de Hoffman, síndrome de West, síndrome de Williams, doença de Wilson e síndrome de Zellweger.
[0346] Os compostos e composições também podem ser úteis na inibição do desenvolvimento de câncer invasivo, angiogênese tumoral e metástase.
[0347] Em algumas modalidades, a divulgação fornece um método para tratar uma doença ou distúrbio associado à proliferação celular aberrante, administrando a um paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um ou mais dos compostos de Fórmula (I), em combinação (simultaneamente ou sequencialmente) com pelo menos um outro agente.
[0348] Em algumas modalidades, a divulgação fornece um método de tratamento ou melhoria em um paciente de um distúrbio ou doença selecionada do grupo que consiste em: câncer, fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática
(IPF), doença degenerativa do disco, osso/fraturas osteoporóticas, osso ou doença da cartilagem e osteoartrite, o método compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0349] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0350] Em algumas modalidades, o método para tratar um distúrbio ou doença em que a sinalização de Wnt aberrante está implicada em um paciente, o método compreende a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0351] Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é a dor e a inflamação associadas ao câncer.
[0352] Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é a dor e a inflamação associadas a uma articulação.
[0353] Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é a dor e a inflamação associadas ao joelho.
[0354] Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é a dor e a inflamação associadas ao quadril.
[0355] Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é a dor e a inflamação associadas ao ombro.
[0356] Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é a dor e a inflamação associadas à artrite.
[0357] Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é a dor e a inflamação associadas a distúrbios gastrointestinais.
[0358] Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é a dor e a inflamação associadas a distúrbios pulmonares.
[0359] Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é a dor e a inflamação associadas às alergias.
[0360] Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é a dor e a inflamação associadas a distúrbios de pele.
[0361] Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é a dor e a inflamação associadas ao diabetes.
[0362] Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é a dor e a inflamação associadas à pancreatite.
[0363] Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é a dor e a inflamação associadas à tendinite.
[0364] Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é a dor e a inflamação associadas à doença cardíaca.
[0365] Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é a dor e a inflamação associadas ao lúpus.
[0366] Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é a dor e a inflamação associadas a um distúrbio neurológico.
[0367] Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é a dor e a inflamação associadas à esclerose múltipla.
[0368] Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é a dor e a inflamação associadas ao mal de Parkinson.
[0369] Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é câncer.
[0370] Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é uma inflamação sistêmica.
[0371] Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é melanoma metastático.
[0372] Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é uma doença hepática gordurosa.
[0373] Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é a fibrose hepática.
[0374] Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é a regeneração do tendão.
[0375] Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é diabetes.
[0376] Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é uma doença degenerativa do disco.
[0377] Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é a osteoartrite.
[0378] Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é retinopatia diabética.
[0379] Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é fibrose pulmonar.
[0380] Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é fibrose pulmonar idiopática (IPF).
[0381] Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é uma doença degenerativa do disco.
[0382] Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é a artrite reumatóide.
[0383] Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é esclerodermia.
[0384] Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é uma infecção micótica ou viral.
[0385] Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é uma doença do osso ou da cartilagem.
[0386] Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é uma doença degenerativa do disco.
[0387] Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é um distúrbio neurológico.
[0388] Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é a doença de Alzheimer.
[0389] Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é a osteoartrite.
[0390] Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é uma doença pulmonar
[0391] Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é uma doença genética causada por mutações nos componentes de sinalização de Wnt, em que a doença genética é selecionada a partir de: polipose coli, síndrome de osteoporose-pseudoglioma, vitreorretinopatia exsudativa familiar, angiogênese retinal, doença coronariana precoce, tetraamelia síndrome, regressão do ducto de Müller e virilização, síndrome de SERKAL, diabetes mellitus tipo 2, síndrome de Fuhrmann, síndrome de Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel focomelia, displasia odonto-onicodérmica, obesidade, malformação de mão/pé dividida, duplicação caudal síndrome, agenesia dentária, tumor de Wilms, displasia esquelética, hipoplasia dérmica focal, anoníquia autossômica recessiva, defeitos do tubo neural, síndrome alfa-talassemia (ATRX), síndrome do X frágil, síndrome ICF, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Beckwith- Wiedemann, Doença de Norrie e síndrome de Rett.
[0392] Em algumas modalidades, o paciente é um humano.
[0393] Em algumas modalidades,ºCâncer é selecionado a partir de: carcinoma hepatocelular, câncer de cólon, câncer de mama, câncer de pâncreas, leucemia mieloide crônica (CML), leucemia mielomonocítica crônica, leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda, linfoma de Hodgkin, linfoma, sarcoma e câncer de ovário.
[0394] Em algumas modalidades,ºCâncer é escolhido a partir de: câncer de pulmão - células não pequenas, câncer de pulmão - células pequenas, mieloma múltiplo, câncer de nasofaringe, neuroblastoma, osteossarcoma, câncer de pênis, tumores hipofisários, câncer de próstata, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, câncer de glândula salivar, câncer de pele - células basais e escamosas, câncer de pele-melanoma, câncer de intestino delgado, câncer de estômago, câncer testicular, câncer de timo, câncer de tireoide, sarcoma uterino, câncer vaginal, vulvar câncer, câncer laríngeo ou hipofaríngeo, câncer renal, sarcoma de Kaposi, doença trofoblástica gestacional, tumor estromal gastrointestinal, tumor carcinoide gastrointestinal, câncer de vesícula biliar, câncer de olho (melanoma e linfoma), tumor Ewing, câncer de esôfago, câncer endometrial, câncer colorretal, câncer cervical, tumor cerebral ou da medula espinhal, metástase óssea, câncer ósseo, câncer de bexiga, câncer do ducto biliar, câncer anal e câncer cortical adrenal.
[0395] Em algumas modalidades,ºCâncer é carcinoma hepatocelular.
[0396] Em algumas modalidades,ºCâncer é câncer de cólon.
[0397] Em algumas modalidades,ºCâncer é câncer colorretal.
[0398] Em algumas modalidades,ºCâncer é câncer de mama.
[0399] Em algumas modalidades,ºCâncer é câncer de pâncreas.
[0400] Em algumas modalidades,ºCâncer é leucemia mieloide crônica (CML).
[0401] Em algumas modalidades,ºCâncer é leucemia mielomonocítica crônica.
[0402] Em algumas modalidades,ºCâncer é leucemia linfocítica crônica (CLL).
[0403] Em algumas modalidades,ºCâncer é leucemia mieloide aguda.
[0404] Em algumas modalidades,ºCâncer é leucemia linfocítica aguda.
[0405] Em algumas modalidades,ºCâncer é linfoma de Hodgkin.
[0406] Em algumas modalidades,ºCâncer é linfoma.
[0407] Em algumas modalidades,ºCâncer é sarcoma.
[0408] Em algumas modalidades,ºCâncer é câncer de ovário.
[0409] Em algumas modalidades,ºCâncer é câncer de pulmão - células não pequenas.
[0410] Em algumas modalidades,ºCâncer é câncer de pulmão - células pequenas.
[0411] Em algumas modalidades,ºCâncer é mieloma múltiplo.
[0412] Em algumas modalidades,ºCâncer é câncer de nasofaringe.
[0413] Em algumas modalidades,ºCâncer é neuroblastoma.
[0414] Em algumas modalidades,ºCâncer é osteossarcoma.
[0415] Em algumas modalidades,ºCâncer é câncer de pênis.
[0416] Em algumas modalidades,ºCâncer é tumores hipofisários.
[0417] Em algumas modalidades,ºCâncer é câncer de próstata.
[0418] Em algumas modalidades,ºCâncer é retinoblastoma.
[0419] Em algumas modalidades,ºCâncer é rabdomiossarcoma.
[0420] Em algumas modalidades,ºCâncer é câncer da glândula salivar.
[0421] Em algumas modalidades,ºCâncer é câncer de pele - células basais e escamosas.
[0422] Em algumas modalidades,ºCâncer é câncer de pele - melanoma.
[0423] Em algumas modalidades,ºCâncer é câncer do intestino delgado.
[0424] Em algumas modalidades,ºCâncer é câncer de estômago (gástrico).
[0425] Em algumas modalidades,ºCâncer é câncer testicular.
[0426] Em algumas modalidades,ºCâncer é câncer do timo.
[0427] Em algumas modalidades,ºCâncer é câncer de tireoide.
[0428] Em algumas modalidades,ºCâncer é sarcoma uterino.
[0429] Em algumas modalidades,ºCâncer é câncer vaginal.
[0430] Em algumas modalidades,ºCâncer é câncer vulvar.
[0431] Em algumas modalidades,ºCâncer é tumor de Wilms.
[0432] Em algumas modalidades,ºCâncer é câncer de laringe ou hipofaringe.
[0433] Em algumas modalidades,ºCâncer é câncer renal.
[0434] Em algumas modalidades,ºCâncer é sarcoma de Kaposi.
[0435] Em algumas modalidades,ºCâncer é doença trofoblástica gestacional.
[0436] Em algumas modalidades,ºCâncer é um tumor estromal gastrointestinal.
[0437] Em algumas modalidades,ºCâncer é um tumor carcinoide gastrointestinal.
[0438] Em algumas modalidades,ºCâncer é câncer da vesícula biliar.
[0439] Em algumas modalidades,ºCâncer é câncer de olho (melanoma e linfoma).
[0440] Em algumas modalidades,ºCâncer é tumor Ewing.
[0441] Em algumas modalidades,ºCâncer é câncer de esôfago.
[0442] Em algumas modalidades,ºCâncer é câncer endometrial.
[0443] Em algumas modalidades,ºCâncer é câncer colorretal.
[0444] Em algumas modalidades,ºCâncer é câncer cervical.
[0445] Em algumas modalidades,ºCâncer é um tumor cerebral ou da medula espinhal.
[0446] Em algumas modalidades,ºCâncer é metástase óssea.
[0447] Em algumas modalidades,ºCâncer é câncer ósseo.
[0448] Em algumas modalidades,ºCâncer é câncer de bexiga.
[0449] Em algumas modalidades,ºCâncer é câncer do ducto biliar.
[0450] Em algumas modalidades,ºCâncer é câncer anal.
[0451] Em algumas modalidades,ºCâncer é câncer cortical adrenal.
[0452] Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é uma condição neurológica, distúrbio ou doença, em que a condição/distúrbio/doença neurológica é selecionado a partir de: Doença de Alzheimer, demência frontotemporal, demência com corpos de Lewy, doenças de príons, doença de Parkinson, doença de Huntington, paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal, atrofia de múltiplos sistemas, esclerose lateral amiotrófica (ELA), miosite de corpos de inclusão, autismo, miopatias degenerativas, neuropatia diabética, outras neuropatias metabólicas, neuropatias endócrinas, hipotensão ortostática, esclerose múltipla e doença de Charcot-Marie- Tooth.
[0453] Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é uma doença neurológica ou distúrbio associado à proteína tau, amiloide ou patologia de alfa-sinucleína.
[0454] Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é selecionado do grupo que consiste em : Doença de Alzheimer, Esclerose Lateral Amiotrófica, Síndrome de Down, Demência Frontotemporal com Parkinsonismo-17 (FTDP-17), Demência de corpos de Lewy, Doença de Parkinson, Doença de Pick e doenças adicionais com neurodegeneração pronunciada, como Autismo, Demência, Epilepsia, Doença de Huntington, Múltipla Esclerose; doenças e distúrbios associados a lesão cerebral adquirida, como encefalopatia traumática crônica, lesão cerebral traumática, tumor e acidente vascular cerebral.
[0455] Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I) inibe DYRK1A.
[0456] Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I) inibe GSK3.
[0457] Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I) inibe GSK3β.
[0458] Em algumas modalidades,ºComposto de Fórmula (I) inibe uma ou mais proteínas na via de Wnt.
[0459] Em algumas modalidades,ºComposto de Fórmula (I) inibe a sinalização induzida por uma ou mais proteínas Wnt.
[0460] Em algumas modalidades, as proteínas Wnt são escolhidas a partir de: WNT1, WNT2, WNT2B, WNT3, WNT3A, WNT4. WNT5A, WNT5B, WNT6, WNT7A, WNT7B, WNT8A, WNT8B, WNT9A, WNT9B, WNT10A, WNT10B, WNT11 e WNT16.
[0461] Em algumas modalidades,ºComposto de Fórmula (I) inibe a atividade da quinase.
[0462] Em algumas modalidades, o método trata uma doença ou distúrbio mediado pela via de Wnt em um paciente, o método compreende a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto (ou compostos) de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0463] Em algumas modalidades,ºComposto de Fórmula (I) inibe uma ou mais proteínas Wnt.
[0464] Em algumas modalidades, o método trata uma doença ou distúrbio mediado pela atividade quinase em um paciente, o método compreende a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto (ou compostos) de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0465] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio compreendeºCrescimento do tumor, a proliferação celular ou a angiogênese.
[0466] Em algumas modalidades, o método inibe a atividade de um receptor de proteína quinase, o método compreendeºContato do receptor com uma quantidade eficaz de um composto (ou compostos) de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0467] Em algumas modalidades, o método trata uma doença ou distúrbio associado à proliferação celular aberrante em um paciente; o método compreende a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto (ou compostos) de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0468] Em algumas modalidades, o método evita ou reduz a angiogênese em um paciente; o método compreende a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto (ou compostos) de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0469] Em algumas modalidades, o método evita ou reduz a proliferação celular anormal em um paciente; o método compreende a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto (ou compostos) de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0470] Em algumas modalidades, o método trata uma doença ou distúrbio associado à proliferação celular aberrante em um paciente, o método compreende a administração ao paciente de uma composição farmacêutica que compreende um ou mais dos compostos da reivindicação 1 em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável e um ou mais outros agentes.
[0471] Além disso, os compostos e composições, por exemplo, como inibidores das quinases dependentes de ciclina (CDKs), podem modular o nível de síntese de RNA e DNA celular e, portanto, espera-se que sejam úteis no tratamento de infecções virais, como HIV, humanos vírus do papiloma, vírus do herpes, vírus Epstein-Barr, adenovírus, vírus Sindbis, vírus da varíola e similares.
[0472] Os compostos e composições descritos neste documento podem inibir a actividade de cinase de, por exemplo, complexos de CDK/ciclina, tal como os agentes activos no G0. ou G.1 estágio do ciclo celular, por exemplo, complexos de CDK2, CDK4 e/ou CDK6. Avaliação da atividade biológica
[0473] A atividade biológica dos compostos descritos neste documento pode ser testada usando qualquer ensaio adequado conhecido pelos versados na técnica, ver, por exemplo, WO 2001/053268 e WO 2005/009997. Por exemplo, a atividade de um composto pode ser testada usando um ou mais dos métodos de teste descritos abaixo.
[0474] Em um exemplo, as células tumorais podem ser rastreadas para crescimento independente de Wnt. Nesse método, as células tumorais de interesse são postas em contato com um composto (isto é, inibidor) de interesse, e a proliferação das células, por exemplo, por absorção de timidina tritiada, é monitorada. Em algumas modalidades, as células tumorais podem ser isoladas de um paciente candidato que foi rastreado quanto à presença de um câncer que está associado a uma mutação na via de sinalização de Wnt. Os cânceres candidatos incluem, sem limitação, aqueles listados acima.
[0475] Em outro exemplo, pode-se utilizar ensaios in vitro para a atividade biológica Wnt, por exemplo, estabilização de β-catenina e promoção do crescimento de células-tronco. Os ensaios para a atividade biológica de Wnt incluem a estabilização de β-catenina, que pode ser medida, por exemplo, por diluições em série de uma composição de inibidor candidato. Um ensaio exemplar para a atividade biológica de Wnt contata um inibidor candidato com células contendo sinalização de Wnt/β-catenina constitutivamente ativa. As células são cultivadas por um período de tempo suficiente para estabilizar a β-catenina, geralmente pelo menos cerca de 1 hora, e lisadas. O lisado celular é resolvido por SDS PAGE, depois transferido para nitrocelulose e testado com anticorpos específicos para β-catenina.
[0476] Em um outro exemplo, a atividade de um composto candidato pode ser medida em um bioensaio de eixo secundário Xenopus (Leyns, L. et al. Cell (1997), 88 (6), 747-756).
[0477] Em outro exemplo, os ensaios in vitro para a atividade biológica de DYRK1A podem ser usados, por exemplo, a regulação da fosforilação da proteína tau associada a microtúbulos (MAPT/Tau) em linha de células neuronais, como a linha de células de neuroblastoma SH-SY5Y humana. Os ensaios para o nível de fosforilação regulado por DYRK1A podem incluir níveis de monitoramento de pSer396 Tau basal, que podem ser medidos, por exemplo, por diluições em série de uma composição de inibidor candidato usando uma concentração máxima de dez micromolar e detectados por ELISA ou Western Blotting. Um ensaio exemplar para a fosforilação regulada por DYRK-1A usa as células SH-SY5Y cultivadas em um formato de placa de 96 cavidades por um período de tempo suficiente para estabilizar os microtúbulos e a fosforilação de Tau, geralmente pelo menos 2 dias, então tratadas com uma série 1/3 diluição de compostos durante a noite e lisados. O lisado celular é resolvido por SDS PAGE, depois transferido para nitrocelulose e sondado com um anticorpo específico para pSer396 Tau. O sinal de quimioluminescência para anticorpos ligados a HRP usados em western blotting é detectado usando um Carestream Image Station e a densitometria de blot para pSer396 e beta-actina são analisados usando ImageJ (NIH).
[0478] Em um outro exemplo, a atividade de um composto candidato pode ser medida por ELISA adicionando o lisado mencionado acima em placas revestidas com Tau total e detectado com um anticorpo pSer396 específico. A detecção colorimétrica do sinal ELISA é realizada pelo leitor de placas Cytation3 (Biotek).
[0479] Para ilustrar ainda mais esta divulgação, os seguintes exemplos são incluídos. Os exemplos não devem, é claro, ser interpretados como limitando especificamente a divulgação. As variações destes exemplos dentro do escopo das reivindicações estão dentro do alcance de um versado na técnica e são consideradas como estando dentro do escopo da divulgação conforme descrito e reivindicado neste documento. O leitor reconhecerá que o versado na técnica, armado com a presente divulgação e versado na técnica, é capaz de preparar e usar a divulgação sem exemplos exaustivos.
EXEMPLOS Preparação de Composto
[0480] Os materiais de partida usados na preparação dos compostos da divulgação são conhecidos, feitos por métodos conhecidos ou estão disponíveis comercialmente. Será evidente para o versado na técnica que os métodos para a preparação de precursores e funcionalidades relacionadas com os compostos reivindicados neste documento são geralmente descritos na literatura. O versado na técnica dada a literatura e esta divulgação está bem equipado para preparar qualquer um dos compostos.
[0481] É reconhecido que o versado na técnica da química orgânica pode facilmente realizar manipulações sem direção adicional, isto é, está bem dentro do escopo e da prática do versado na técnica realizar essas manipulações. Estes incluem a redução de compostos carbonílicos aos seus álcoois correspondentes, oxidações, acilações, substituições aromáticas, tanto eletrofílicas como nucleofílicas, eterificações, esterificação e saponificação e similares. Essas manipulações são discutidas em textos padrão, como Advanced Organic Chemistry de March: Reactions, Mechanisms, and Structure 7th Ed., John Wiley & Sons (2013), Carey e Sundberg, Advanced Organic Chemistry 5th Ed., Springer (2007), Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional nd Grupo Transformations, 2 Ed., John Wiley & Sons (1999) (incorporada neste documento por referência na sua totalidade) e similares.
[0482] O versado na técnica apreciará prontamente que certas reações são melhor realizadas quando outra funcionalidade é mascarada ou protegida na molécula, evitando assim quaisquer reações colaterais indesejáveis e/ou aumentando o rendimento da reação. Frequentemente, o versado na técnica utiliza grupos de proteção para conseguir tais rendimentos aumentados ou para evitar as reações indesejadas. Estas reações são encontradas na literatura e também estão dentro do escopo do versado na técnica. Exemplos de muitas dessas manipulações podem ser encontrados, por exemplo, em P. Wuts Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5ª Ed., John Wiley & Sons (2014), incorporado neste documento por referência em sua totalidade.
[0483] As marcas registradas usadas neste documento são apenas exemplos e refletem materiais ilustrativos usados no momento da divulgação. O versado na técnica reconhecerá que variações no lote, nos processos de fabricação e similares são esperadas. Portanto, os exemplos e as marcas registradas usadas neles não são limitantes e não se destinam a ser limitantes, mas são meramente uma ilustração de como um especialista pode escolher realizar uma ou mais das modalidades da divulgação.
[0484] (1H) espectros de ressonância magnética nuclear (NMR) foram medidos nos solventes indicados em um espectrômetro Bruker NMR (Avance TM DRX300, 300 MHz para 1H ou Avance TM DRX500, 500 MHz para 1 1 H) ou espectrômetro Varian NMR (Mercury 400BB, 400 MHz para H). As posições de pico são expressas em partes por milhão (ppm) em campo abaixo do tetrametilsilano. As multiplicidades de pico são denotadas como segue, s, singleto; d, dupleto; t, tripleto; q, quarteto; ABq, quarteto AB; quin, quinteto; sexo, sexteto; sep, septeto; non, noneto; dd, dupleto de dupletos; ddd, dupleto de dupletos de dupletos; d/ABq, dupleto do quarteto AB; dt, dupleto de tripletos; td, tripleto de dupletos; dq, dupleto de quartetos; m, multipleto.
[0485] As seguintes abreviações têm os significados indicados: salmoura = cloreto de sódio aquoso saturado CDCl3 = clorofórmio deuterado DAST = trifluoreto de dietilaminoenxofre DCE = dicloroetano DCM = diclorometano DHP = 3,4-dihidro-2H-pirano DIBAL = hidreto de diisobutilalumínio DIPEA = N, N-diisopropiletilamina DMAP = 4-dimetilaminopiridina DMF = N, N-dimetilformamida DMSO- d6 = dimetilsulfóxido deuterado
ESI-MS = espectrometria de massa por pulverização de elétrons EtOAc = acetato de etila Et3SiH = trietilsilano HATU = 1- [Bis (dimetilamino) metileno] -1H-1,2,3-triazolo [4,5-b] piridínio 3-óxido hexafluorofosfato HCl = ácido clorídrico HOAc = ácido acético KOAc = acetato de potássio K3PO4 = fosfato de potássio LAH = hidreto de alumínio e lítio MeCN = acetonitrila MeOH = metanol MgSO4 = sulfato de magnésio MsCl = cloreto de metanossulfonil (cloreto de mesil) MW = irradiação de microondas NaBH3CN = cianoborohidreto de sódio NaBH(OAc)3 = triacetoxiboro-hidreto de sódio NaHCO3 = bicarbonato de sódio NMR = ressonância magnética nuclear Pd/C = paládio sobre carbono PdCl2(dppf)2 = 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno-paládio (II) dicloreto Pd(PPh3)2Cl2 = dicloro-bis (trifenilfosfina) paládio (II) Pd(PPh3)4 = tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) PPTS = p-toluenossulfonato de piridínio r.t. = temperatura ambiente TEA = trietilamina TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano TLC = cromatografia em camada fina Tr-Cl = trifenilmetil cloreto(tritil cloreto) TsCl = 4-toluenossulfonil cloreto(tosil cloreto)
[0486] Os seguintes esquemas de exemplo são fornecidos para a orientação do leitor e representam coletivamente um método de exemplo para fazer os compostos fornecidos neste documento. Além disso, outros métodos para a preparação de compostos da divulgação serão prontamente evidentes para os versados na técnica à luz dos seguintes esquemas de reação e exemplos. O versado na técnica está totalmente equipado para preparar esses compostos por meio dos métodos dados a literatura e esta divulgação. As numerações compostas usadas nos esquemas sintéticos descritos abaixo são destinadas apenas a esses esquemas específicos e não devem ser interpretadas ou confundidas com as mesmas numerações em outras seções do pedido. Salvo indicação em contrário, todas as variáveis são conforme definidas acima. Procedimentos gerais
[0487] Os compostos de Fórmula I da presente divulgação podem ser preparados conforme representado no Esquema 1.
Esquema 1
[0488] O Esquema 1 descreve um método para preparação de derivados de indazol-3-carboxamida (I) formando primeiro a amida de Weinreb (III) de um ácido 1H-indazol-3-carboxílico (II). A amida de Weinreb (III) é reagida com (bis (trifluoroacetoxi) iodo) benzeno para produzir o ácido 5-iodo-1H-indazol-3- carboxílico (IV) seguido por proteção de THP do nitrogênio do indazol. A amida de Weinreb do indazol protegido V é reduzida a aldeído VI seguida pela reação com bis (pinacolato) diboro para fornecer o pinacol éster (VII). O acoplamento de Suzuki com uma variedade de brometos aromáticos e não aromáticos produz o indazol substituído R3 VIII. A oxidação do aldeído ao ácido (IX) seguida por acoplamento mediado por HATU de uma variedade de aminas e desprotecção sequente produz os derivados indazol-3-carboxamida desejados (I).
[0489] Os compostos de Fórmula I da presente divulgação também podem ser preparados conforme representado no Esquema 2.
Esquema 2
[0490] O Esquema 2 descreve um método alternativo para a preparação de derivados de indazol-3-carboxamida (I) por bromação da posição 5 do indazol seguida por esterificação para formar o éster XII. O nitrogênio do indazol é protegido por THP e o éster é hidrolisado em ácido XIV. O ácido é acoplado com uma variedade de aminas para produzir a amida XV que é então acoplada com uma variedade de ácidos borônicos (Via 1) para fornecer X. Alternativamente, XV pode ser convertido no éster boronato e, em seguida, acoplar-se a uma variedade de brometos (Via 2) para produzir X. A desproteção final do nitrogênio do indazol produz os derivados indazol-3-carboxamida desejados (I).
[0491] Os compostos de Fórmula I da presente divulgação também podem ser preparados conforme representado no Esquema 3.
Esquema 3
[0492] O Esquema 3 descreve outro método alternativo para a preparação de derivados de indazol-3-carboxamida (I) por bromação da posição 5 do indazol seguida pela Via 1: esterificação para formar éster XII, em seguida, proteção tritila do nitrogênio do indazol e, finalmente, hidrolisado de o éster em ácido XVII; ou Via 2: proteção tritila do nitrogênio do indazol diretamente ao ácido XVII. O ácido é acoplado com uma variedade de aminas para produzir a amida XVIII que é então acoplada com uma variedade de ácidos borônicos (Via 3) para fornecer XIX. Alternativamente, XVIII pode ser convertido no éster boronato e, em seguida, acoplar-se a uma variedade de brometos (Via 4) para produzir XIX. A desproteção final do nitrogênio do indazol produz os derivados indazol-3- carboxamida desejados (I).
[0493] Os seguintes são intermediários disponíveis comercialmente.
Exemplos Ilustrativos de Compostos
[0494] A preparação do intermediário ácido 5-bromo-1-(tetrahidro- 2H-piran-2-il) -1H-indazol-3-carboxílico (LII) é representada abaixo no Esquema 4.
Esquema 4 Etapa 1
[0495] Uma suspensão de ácido indazol-3-carboxílico (XLIX) (1,0 g, 6,16 mmol) em ácido acético glacial (60 mL) foi aquecida a 120oC para obter uma solução límpida. A solução foi arrefecida a 90oC. Uma solução de bromo (0,633 mL, 12,33 mmol) em ácido acético glacial (2 mL) foi adicionada lentamente à solução enquanto aquecia a 90oC. A solução foi ainda aquecida 16h a 90oC. A solução foi arrefecida à temperatura ambiente, vertida em água gelada e posteriormente agitada à temperatura ambiente durante 15 min. Os sólidos formados foram filtrados, lavados com água fria e secos sob vácuo à temperatura ambiente para obter ácido 5-bromo-1H-indazol-3-carboxílico (L) como um sólido branco (1,30 g, 5,39 mmol, 87,5% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 13,95 (s, 1H), 13,18 (br s, 1H), 8,21 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 7,0, 1,2 Hz, 1H); ESI-MS encontrado para C8H4BrN2O2 m/z 242,0 (M + H). Etapa 2
[0496] Ácido sulfúrico concentrado (1 mL) foi adicionado a uma suspensão de ácido 5-bromo-1H-indazol-3-carboxílico (L) (1,30 g, 5,39 mmol) em MeOH seco (50 mL) e aquecido ao refluxo durante 4h sob argônio. A solução foi arrefecida à temperatura ambiente e o MeOH foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com água. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para se obter metil 5-bromo-1H-indazol-3- carboxilato (LI) como um sólido branco (1,35 g, 5,29 mmol, 98% de rendimento). Na2SO4 ppm 14,13 (s, 1H), 8,21 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,2, 1,2 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H); ESI-MS encontrado para C9H7BrN2O2 m/z 256,0 (M + H). Etapa 3
[0497] Uma suspensão de metil 5-bromo-1H-indazol-3-carboxilato (LI) (1,35 g, 5,29 mmol), piridínio p-toluenossulfonato (0,143 g, 0,56 mmol) e 3,4 dihidro-2H-pirano (1,02 mL, 11,90 mmol) em dicloroetano anidro (20 mL) foi submetido a refluxo 5 h sob argônio. A suspensão foi transformada na solução límpida. A solução foi arrefecida e o excesso de solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com solução diluída de NaHCO3 (satd
NaHCO3 soln/H2O: 1:9). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (100% hexanos → 5:95 EtOAc: hexanos) para obter metil 5-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il) -1H- indazol-3-carboxilato (LIII) como um sólido branco (1,47 g, 4,34 mmol, 82% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8,22 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 7,2, 1,6 Hz, 1H),), 6,02 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,88 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 2,37-2,31 (m, 1H), 2,05-1,96 (m, 2H), 1,77-1,73 (m, 1H). 1,60-1,58 (m, 2H); ESI-MS encontrado para C14H15BrN2O3 m/z 340,0 (M + H). Etapa 4
[0498] Solução aquosa 2N de NaOH (10 mL) foi adicionada a uma suspensão de metil 5-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il) -1H-indazol-3-carboxilato (LIII) (1,30 g, 3,83 mmol) em água (20 mL) e aquecida a 90ºC por 1 h. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com água gelada e acidificada a pH 3,0 com HCl aquoso a 10%. Os sólidos formados foram filtrados, lavados com água fria e secos sob vácuo à temperatura ambiente para obter ácido 5-bromo-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -1H-indazol-3-carboxílico (LII) como um sólido branco (0,87 g, 2,68 mmol, 70% de rendimento). ESI-MS encontrado para C13H13BrN2O3 m/z 326,0 (M + H). Etapa 5
[0499] A uma solução de ácido 5-bromo-1H-indazol-3-carboxílico (L) (59,8 g, 248 mmol) em THF (800 mL) sob argônio foi adicionado 3,4 di-hidro- 2H- pirano (50,6 mL, 558 mmol) e p-TsOH (4,72 g, 24,8 mmol). A reação foi aquecida ao refluxo a 60ºC durante 16h. Uma porção adicional de p-TsOH (0,025 eq) e 3,4 di-hidro-2H- pirano (0,56 eq) foi adicionada e o refluxo continuou por 5 h. A solução foi concentrada sob vácuo. EtOAc foi adicionado ao resíduo e a suspensão foi filtrada e seca sob alto vácuo durante a noite para produzir ácido 5-
bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-carboxílico (LII) como um sólido branco (49,07 g, 150,9 mmol, 60,8% de rendimento). ESI-MS encontrado para C13H13BrN2O3 m/z 326,3 (M + H).
[0500] A preparação do intermediário ácido 5-bromo-6--1- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -1H-indazol-3-carboxílico (LVIII) é representada abaixo no Esquema 5.
Esquema 5 Etapa 1
[0501] Para uma solução de 4-bromo-3-fluoro-anilina (LIV) (5 g, 26,3 mmol, 1 eq), cloridrato de hidroxilamina (6,58 g, 94,7 mmol, 3,6 eq), sulfato de sódio (29,9 mmol, 210,5 mmol, 8 eq), HCl conc. (1,49 mL) em água (180 mL) foi adicionado 2,2,2-tricloro-1-etoxietanol (LV) (6,11 g, 31,6 mmol, 1,21 eq), em seguida, a mistura foi aquecida a 55ºC durante 20 h. Os sólidos foram então filtrados, lavados com água e secos sob vácuo a 60ºC por 3 h. Os sólidos foram então adicionados em lote a H2 SO4 (15,5 mL) a 60ºC a uma taxa de modo a manter a temperatura abaixo de 70ºC. Esta mistura foi então aquecida a 80ºC por 20 min e então vertida sobre gelo. Os sólidos foram filtrados, lavados com água e secos sob vácuo a 60ºC para produzir 5-bromo-6-fluoro-indolina-2,3-diona (LVI)
(5,33 g, 21,8 mmol, 83% de rendimento) como um amarelo sólido. 1H NMR (DMSO-d6, 500MHz) δ ppm 6,94 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,14 Hz, 1H), 11,28 (s, 1H); ESI-MS encontrado para C8H3BrFNO2 m/z 245,8 (81BrM+H). Etapa 2
[0502] 5-Bromo-6-fluoro-indolina-2,3-diona (LVI) (4,34 g, 17,8 mmol, 1 eq) foi adicionado a 1N NaOH (19,5 mL) e aquecido a 50ºC durante 1 h. A mistura acastanhada foi então agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Esta mistura foi então arrefecida a 0ºC e uma solução de nitrato de sódio (1,23 g, 17,8 mmol, 1 eq) em água (4,4 mL) foi adicionada e agitada a 0ºC por 20 min. Esta solução foi adicionada a uma solução de H2SO4 (1,9 mL, 35,6 mmol, 2 eq) em água (37 mL) a 0ºC durante 15 min, usando uma pipeta de Pasteur com a ponta sempre abaixo da superfície da solução. Esta solução foi agitada a 0oC durante 30 min. Cloreto de estanho (II) (8,1 g, 42,7 mmol, 2,4 eq) em HCl conc. (16,8 mL) foi adicionado a 0ºC ao longo de 30 min e a mistura foi agitada durante 2 h. Os sólidos foram filtrados, lavados com água e secos sob vácuo para produzir ácido 5-bromo-6-fluoro-1H-indazol-3-carboxílico (LVII) (4,2 g, 91,1% de rendimento) de um sólido marrom que foi usado sem mais purificação. 1H NMR (DMSO- d6, 500 MHz)δ ppm 7,70 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 6,59 Hz, 1H), 14,02 (brs, 1H); ESI-MS encontrado para C8H4BrFN2O2 m/z 258,6 (79BrM+H). Etapa 3
[0503] A uma solução de ácido 5-bromo-6-fluoro-1H-indazol-3- carboxílico (LVII) (2,0 g, 7,72 mmol) em MeCN (12 mL) foi adicionado TFA (30 µL, 0,40 mmol) e DHP (2,2 mL, 15,44 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado numa coluna de sílica gel [100% de CHCl3 (0,1% de TFA) → 10% de MeOH/CHCl3 (0,1% de TFA)] para se obter ácido 5-bromo-6-fluoro-1 -(tetrahidro- 2H-piran-2-il) -1H-indazol-3-carboxílico (LVIII) como um sólido amarelo (2,11 g,
6,14 mmol, 79,5% de rendimento). 1H NMR (DMSO- d6, 500 MHz) δ ppm 1,67- 1,86 (m, 3H), 1,96-2,11 (m, 2H), 2,32-2,44 (m, 1H), 3,67-3,83 (m, 1H), 3,85 -3,98 (m, 1H), 5,95 (dd, J = 2,47 Hz, J = 9,61 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,32 (s, 1H).
[0504] Preparação do intermediário 1-(2-fluoroetil) -4-(4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -1H-pirazol-1-il) piperidina (LXII) é descrito abaixo no Esquema 6.
Esquema 6 Etapa 1
[0505] A uma solução de TsCl (1,684 g, 8,83 mmol) em DCM (10 mL) a 0°C foi adicionada trietilamina (1,420 mL, 10,19 mmol), DMAP (0,083 g, 0,679 mmol) seguido pela adição gota a gota de 1-(2-fluoroetil) piperidin-4-ol (LIX) (1 g, 6,79 mmol) em DCM (10 mL). A reação foi trazida à temperatura ambiente e agitada durante 15 h. A mistura foi vertida em água e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca (sulfato de sódio), concentrada sob vácuo e o produto bruto foi purificado em uma coluna de sílica (100% hexanos → 70% EtOAc/hexanos) para proporcionar 1-(2-fluoroetil) piperidin-4-il 4- metilbenzenossulfonato (LX) como um óleo marrom (1,18 g, 3,92 mmol, 57,6% de rendimento). ESI-MS encontrado para C16H27BFN3O2 m/z 302,1 (M + H).
Etapa 2
[0506] Uma mistura de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) - 1H-pirazol (LXI) (0,3g, 1,546 mmol), 1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il 4- metilbenzenossulfonato (LX) (0,513 g, 1,701 mmol) e Cs2CO3 (0,655 g, 2,010 mmol) em DMF (6 mL) foi agitado a 80°C durante 6 h. A mistura foi diluída com água e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para fornecer 1-(2-fluoroetil) -4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) - 1H-pirazol-1-il) piperidina (LXII) como um óleo marrom (0,2 g, 0,619 mmol, 40,0% de rendimento). Usado na próxima etapa sem purificação. ESI-MS encontrado para C10H16N4 m/z 324,2 (M + H).
[0507] Preparação do intermediário tert-butil 2-fluoro-4-(4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -1H-pirazol-1-il) piperidina-1 -carboxilato (LXV) é descrito abaixo no Esquema 7.
Esquema 7 Etapa 1
[0508] A uma solução de terc- butil 3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato (LXIII) (1 g, 4,56 mmol) em DCM (10 mL) e trietilamina (0,954 mL, 6,84 mmol) a 0°C foi adicionado metanossulfonil cloreto (0,426 mL, 5,47 mmol) gota a gota. A reação foi trazida à temperatura ambiente e foi agitada durante 4 h. A mistura foi concentrada sob vácuo e diluída em EtOAc. A solução foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura. A camada orgânica foi seca (sulfato de sódio) e concentrada sob vácuo para gerar terc- butil 3-fluoro-4 - ((metilsulfonil) oxi) piperidina-1-carboxilato (LXIV) como um sólido branco (1,3 g, 4,37 mmol, 95,8 % de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,36 - 1,44 (m, 9 H), 1,77 - 1,96 (m, 2 H), 2,88 - 3,12 (m, 1 H), 3,13 - 3,23 (m, 1 H), 3,25 (s, 3 H), 3,87 (br s, 1 H), 4,02 - 4,14 (m, 1 H), 4,79 - 5,00 (m, 2 H); ESI-MS encontrado para C19H31BFN3O4 m/z 298,1 (M + H). Etapa 2
[0509] Uma mistura de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) - 1H-pirazol (LXI) (0,2 g, 1,031 mmol), terc- butil 3-fluoro- 4 -((metilsulfonil) oxi) piperidina-1-carboxilato (LXIV) (0,337 g, 1,134 mmol) e Cs2CO 3 (0,470 g, 1,443 mmol) em DMF (4 mL) foi aquecido a 90°C durante 16 h. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O produto em bruto foi purificado em uma coluna de gel de sílica (EtOAc/Hexanos 0% → 100%) para fornecer terc-butil 3-fluoro-4-(4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2 -dioxaborolan-2-il) -1H-pirazol-1-il) piperidina-1-carboxilato (LXV) como um óleo incolor (210 mg, 0,531 mmol, 51,5% de rendimento). Usado na próxima etapa sem purificação adicional. ESI-MS encontrado para C19H31BFN3O4 m/z 396,2 (M + H).
[0510] O intermediário seguinte foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 7 acima.
LXVI
[0511] terc-Butil-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -1H- pirazol-1-il) azetidina-1-carboxilato (LXVI): Óleo incolor (1,7 g, 4,87 mmol, 94,6% de rendimento). ESI-MS encontrado para C17H28BN3O4 m/z 350,2 (M + H).
[0512] A preparação do intermediário 1-metil-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il) -1H-pirazol-1-il) piperidina (LXIX) é representada abaixo no Esquema 8.
Esquema 8 Etapa 1
[0513] A uma solução de terc-butil 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) -1H-pirazol-1-il) piperidina-1-carboxilato (LXVII) (2,5 g, 6,63 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionado HCl 4 M (4,97 mL, 19,88 mmol) em dioxano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16h. A reação foi concentrada, re-suspenso em CHCl3 e lavado com NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com 20% de IPA /CHCl3 (2X). As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas para produzir 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -1H- pirazol-1-il) piperidina (LXVIII).
Etapa 2
[0514] Para uma solução de 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) -1H-pirazol-1-il) piperidina (LXVIII) em MeOH (15 mL) foi adicionado formaldeído (0,493 mL, 6,63 mmol) e ácido acético (1,138 mL, 19,88 mmol) e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 15 min triacetoxiboro- hidreto de sódio (4,21 g, 19,88 mmol) foi adicionado e a mistura agitada a 60°C por mais 2 h. A reação foi arrefecida e extinta com NaHCO3 aquoso saturado até pH ~ 7-8. A mistura foi extraída com CHCl3 (2 X) e as camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas para fornecer 1-metil-4-(4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) -1H-pirazol-1-il) piperidina (LXIX) como um sólido branco (0,32 g, 1,099 mmol, 16,58% de rendimento). ESI-MS encontrado para C15H26BN3O2 m/z 292,0 (M + H).
[0515] A preparação do intermediário 4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il) -1- (2-fluoro-2-metilpropil) piperidina (LXXII) é representada abaixo no Esquema 9.
LXXI Br O Br
F F S O F N N N O N
F K2CO3, MeCN, 80oC
N N H F
LXX LXXII Esquema 9 Etapa 1
[0516] A uma suspensão de 4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il) piperidina (0,5 g, 2,173 mmol) (LXX) e K 2 CO 3 (0,901 g, 6,52 mmol) em acetonitrila (8 mL) foi adicionado Trifluorometanossulfonato de 2-fluoro-2-metilpropil (LXXI) (0,731 g, 3,26 mmol). A mistura foi aquecida a 80°C durante 15 h e diluída com água. A mistura foi extraída com EtOAc e a camada orgânica lavada com salmoura; seco, filtrado e concentrado para fornecer 4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il) -1-(2-fluoro-2- metilpropil) piperidina (LXXII) como um sólido esbranquiçado (0,65 g, 2,137 mmol, 98,3% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1,31 (d, J = 21,40 Hz, 6 H), 1,89 - 1,96 (m, 4 H), 2,21 - 2,28 (m, 2 H), 2,46 (d, J = 23,10 Hz, 2 H), 2,96 (br d, J = 12,35 Hz, 2 H), 4,06 - 4,15 (m, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H); ESI-MS encontrado para C12H19BrFN3 m/z 306,1 (M + H).
[0517] A preparação do intermediário 4-bromo-5-(difluorometil) -1- metil-1H-pirazol (LXXV) é representada abaixo no Esquema 10.
Esquema 10 Etapa 1
[0518] A uma solução de 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-carbaldeído (LXXIII) (0,5 g, 2,65 mmol) em DCM (10 ml), sob atmosfera de N2, foi adicionado DAST (LXXIV) (0,874 ml, 6,61 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 18 h. LC-MS mostrou a conclusão do material de partida e um novo produto com maior tempo de retenção. A mistura de reação foi cuidadosamente tratada com NaHCO3 aquoso saturado e diluída com DCM. A camada orgânica foi separada e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo para obter 4-bromo-5- (difluorometil) -1-metil-1H-pirazol (LXXV) como um líquido marrom (0,125 g, 0,592 mmol, 22,39% de rendimento) que foi usado na próxima etapa sem purificação. ESI-MS encontrado para C5H5BrF2N2 m/z 211,1 (M + H).
[0519] A preparação do intermediário 6-(4-metilpiperazin-1-il) piridin- 3-amina (LXXIX) é descrita abaixo no Esquema 11.
Esquema 11 Etapa 1
[0520] A uma solução de 2-cloro-5-nitropiridina (LXXVI) (3,17 g, 20,0 mmol) em dioxano (50 mL) foi adicionado 1-metilpiperazina (LXXVII) (4,00 g, 40,0 mmol) e carbonato de potássio. A reação foi submetida a refluxo durante a noite, arrefecida à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O resíduo foi tratado com água e sonicado seguido de agitação durante 30 min. O sólido foi filtrado, lavado com água fria e seco para fornecer 1-metil-4-(5-nitropiridin-2-il) piperazina (LXXVIII) como um sólido amarelo (3,85 g, 17,3 mmol, 86,6% de rendimento). ESI-MS encontrado para C10H14N4O2 m/z 223,1 (M + H). Etapa 2
[0521] Paládio a 10% sobre carbono (40 mg) foi adicionado a uma solução de 1-metil-4-(5-nitropiridin-2-il) piperazina (LXXVIII) (3,80 g, 17,09 mmol) em EtOH (50,0 mL). O frasco foi evacuado e substituído por uma atmosfera de hidrogênio. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h sob hidrogênio.ºCatalisador foi filtrado através de uma almofada de Celite e o solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar 6-(4-metilpiperazin-1-il) piridin-3-amina (LXXIX) como um óleo viscoso marrom que solidificou sob vácuo
(3.30 g, 17,1 mmol, quantitativo). ESI-MS encontrado para C10H16N4 m/z 193,0 (M + H).
[0522] Os intermediários seguintes foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Esquema 11 acima.
LXXX
[0523] 6-(Azetidin-1-il) piridin-3-amina (LXXX): Sólido cor de vinho (1,45 g, 9,70 mmol, 99,3% de rendimento). ESI-MS encontrado para C8H11N3 m/z 149,0 (M + H).
LXXXI
[0524] 6-(3,3-Difluoroazetidin-1-il) piridin-3-amina (LXXXI): Sólido roxo (820 mg, 4,43 mmol, 89,9% de rendimento). ESI-MS encontrado para C8H9F2N3 m/z 186,0 (M + H).
LXXXII
[0525] 6-(pirrolidin-1-il) piridin-3-amina (LXXXII): Óleo púrpura escuro (1,43 g, 8,77 mmol, 100% de rendimento). ESI-MS encontrado para C9H13N3 m/z 164 (M + H).
LXXXIII
[0526] 6-(piperidin-1-il) piridin-3-amina (LXXXIII): Óleo viscoso vermelho escuro (4,93 g, 27,81 mmol, 95,9% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1,48-1,71 (m, 8H), 3,42-3,53 (m, 2H), 4,48 (brs, 2H), 6,59 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 9 Hz, J = 3 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 3 Hz, 1H); ESI-MS encontrado para C10H15N3 m/z 178,0 (M + H).
LXXXIV
[0527] 6-morfolinopiridin-3-amina (LXXXIV): Sólido roxo (782 mg, 4,36 mmol, 95% de rendimento). ESI-MS encontrado para C9H13N3O m/z 180 (M + H).
[0528] A preparação do intermediário 4-(2-(pirrolidin-1-il) etoxi) anilina (LXXXVIII) é descrita abaixo no Esquema 12.
Esquema 12
Etapa 1
[0529] A uma solução de 4-nitrofenol (LXXXV) (2,8 g, 20,0 mmol) em DMF (50 mL) foi adicionado 1-(2-cloroetil) pirrolidina HCl (LXXXVI) (3,4 g, 20,0 mmol) e carbonato de potássio (8,3 g, 60 mmol). A reação foi aquecida a 90ºC durante a noite, arrefecida à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O resíduo foi extraído com EtOAc, lavado com salmoura e seco sobre Na2SO4. A camada orgânica foi concentrada. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica ISCO (50% EtOAC/hexanos → 100% EtOAc) para se obter 1-(2-(4-nitrofenoxi) etil) pirrolidina (LXXXVII) como um sólido amarelo (0,65 g, 2,75 mmol, 13,8 % produção). ESI-MS encontrado para C12H16N2O3 m/z 237,1 (M + H). Etapa 2
[0530] Paládio a 10% sobre carbono (~ 7 mg) foi adicionado a uma solução de 1-(2-(4-nitrofenoxi) etil) pirrolidina (LXXXVII) (0,65 g, 2,75 mmol) em MeOH (10,0 mL). O frasco foi evacuado e substituído por uma atmosfera de hidrogênio. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante a noite sob hidrogênio.ºCatalisador foi filtrado através de uma almofada de Celite e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter 4-(2-(pirrolidin-1-il) etoxi) anilina (LXXXVIII) como um óleo amarelo (500 mg, 2,42 mmol, 88,1 % produção). ESI- MS encontrado para C12H18N2O m/z 207,0 (M + H).
[0531] O intermediário seguinte foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 12 acima.
LXXXIX
[0532] 3-(2-(pirrolidin-1-il) etoxi) anilina (LXXXIX): Óleo amarelo (2,19 g, 10,6 mmol, 66,1% de rendimento). ESI-MS encontrado para C12H18N2O m/z 207,1 (M + H).
[0533] A preparação do intermediário terc- butil 4-(5-aminopiridin-2- il) piperazina-1-carboxilato (XCII) é representada abaixo no Esquema 13.
Esquema 13 Etapa 1
[0534] A uma solução de 2-cloro-5-nitropiridina (LXXIV) (2,0 g, 12,6 mmol) em EtOH (20 mL) foi adicionado terc- butil piperazina-1-carboxilato (XC) (7,05 g, 37,9 mmol). A reação foi dirigida a 70ºC por 16 h. A reação foi concentrada sob vácuo e depois dissolvida em EtOAc. O EtOAc foi lavado com NaOH 1 M, salmoura e depois seco sobre MgSO4 para fornecer 4-(5-nitropiridin-2- il) piperazina-1-carboxilato de terc-butila (XCI) como um sólido amarelo (4,94 g). ESI-MS encontrado para C14H20N4O4 m/z 309,0 (M + H). Etapa 2
[0535] A preparação do intermediário terc- butil 4-(5-aminopiridin-2- il) piperazina-1-carboxilato (XCII) foi realizada seguindo o procedimento listado no Esquema 11, Etapa 2. Sólido roxo (990 mg, 3,56 mmol, quantitativo). ESI-MS encontrado para C14H22N4O2 m/z 278,8 (M + H).
[0536] A preparação do intermediário 6-isopropoxipiridin-3-amina (XCV) é descrita abaixo no Esquema 14.
Esquema 14 Etapa 1
[0537] A uma suspensão de 2-cloro-5-nitropiridina (LXXIV) (1,58 g, 10,0 mmol) em isopropanol (XCIII) (20 mL) foi adicionado NaH (60% em óleo mineral) (800 mg, 20 mmol) em porções. A solução foi agitada sob Ar à temperatura ambiente durante 2 h. A reação foi então extinta pela adição gota a gota de água. A solução foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi repartido entre CHCl3 e água. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi lavada com CHCl3.ºCHCl3 combinado foi lavado com água, salmoura, secou-se sobre MgSO4 e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica (5: 1 EtOAc: hexano) para produzir 2-cloro-5-nitropiridina (XCIV) como um sólido amarelo (880 mg, 4,83 mmol, 48,3% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,34 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 5,38 (sep, J = 6,5 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 2,5 Hz, J = 9 Hz, 1H), 9,07 (d, J = 3 Hz, 1H); ESI-MS encontrado para C8H10N2O3 m/z 183,1 (M + H).
Etapa 2
[0538] A preparação do intermediário 6-isopropoxipiridin-3-amina (XCV) foi realizada seguindo o procedimento listado no Esquema 11, Etapa 2. Óleo marrom (735 mg, 4,83 mmol, 100% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500
MHz) δ ppm 1,21 (d, J = 6 Hz, 6H), 4,68 (s, 2H), 5,01 (sep, J = 6 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 2,5 Hz, J = 8,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 3 Hz, 1H); ESI- MS encontrado para C8H12N2O m/z 153,1 (M + H).
[0539] Os intermediários seguintes foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Esquema 14 acima.
XCVI
[0540] 6-(Oxetan-3-iloxi) piridin-3-amina (XCVI): Sólido amarelo (1,69 g, 10,0 mmol, 100% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm δ 4,49 (dd, J = 5,5 Hz, J = 7,5 Hz, 2H), 4,75-4,85 (m, 4H), 5,38 (quin, J = 5,5 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 2,5 Hz, J = 8,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,5 Hz, 1H); ESI-MS encontrado para C8H10N2O2 m/z 167,0 (M + H).
XCVII
[0541] 6 -((1-Metilpiperidin-4-il) oxi) piridin-3-amina (XCVII): Sólido cinza claro (2,99 g, 14,4 mmol, 96,0% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,58 (dtd, J = 12,62, 9,19, 9,19, 3,84 Hz, 2 H), 1,84 - 1,92 (m, 2 H), 2,11 (br t, J = 9,61 Hz, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 2,58 - 2,65 (m, 2 H), 4,69 (s, 2 H), 4,74 (tt, J = 8,75, 4,15 Hz, 1 H), 6,49 (d, J = 8,51 Hz, 1 H), 6,97 (dd, J = 8,78, 3,02 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 2,74 Hz, 1 H); ESI-MS encontrado para C11H17N3O m/z 208,1 (M + H).
[0542] A preparação do intermediário 6-(difluorometoxi) piridin-3- amina (CI) é representada abaixo no Esquema 15.
Esquema 15 Etapa 1
[0543] A uma solução de 5-nitropiridin-2-ol (XCVIII) (1 g, 7,14 mmol) em acetonitrila (10 mL) a 0ºC foi adicionado carbonato de sódio (1,513 g, 14,28 mmol) e 2,2-difluoro- Ácido 2-(fluorossulfonil) acético (XCIX) (1,107 mL, 10,71 mmol). A reação foi deixada a agitar de 0ºC até a temperatura ambiente ao longo de 16 h. A reação foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com EtOAc, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado em uma coluna de gel de sílica (0% → 10% de EtOAc/hexano) para fornecer 2-(difluorometoxi) -5- nitropiridina (C) como um óleo marrom claro (1,01 g, 5,31 mmol, 74,4% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 7,36 (d, J = 9,61 Hz, 1 H), 7,82 (t, J = 71,70 Hz, 1 H), 8,70 (dd, J = 9,06, 2,74 Hz, 1 H), 9,15 (d, J = 2,74 Hz, 1 H); ESI-MS encontrado para C6H4F2N2O3 m/z 191,0 (M + H). Etapa 2
[0544] A preparação do intermediário 6-(difluorometoxi) piridin-3- amina (CI) foi realizada seguindo o procedimento listado no Esquema 11, Etapa 2. Óleo marrom (0,82 g, 5,12 mmol, 97,3% de rendimento). ESI-MS encontrado para C6H6F2N2O m/z 161,1 (M + H).
[0545] A preparação do intermediário 6-(pirrolidin-1-ilmetil) piridin-3- amina (CV) é ilustrada abaixo no Esquema 16.
Esquema 16 Etapa 1
[0546] A uma suspensão de metil 5-nitropicolinato (CII) (1,282 g, 7,03 mmol) em DCM (25 mL) agitada a -78ºC sob argônio foi adicionado lentamente DIBAL (1M em tolueno) (9,14 mL, 9,14 mmol). A solução foi deixada aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 3 h. Uma solução aquosa de tartarato de potássio e sódio foi adicionada, diluída posteriormente com água e DCM. A solução foi agitada à temperatura ambiente por mais 30 min antes da camada orgânica ser separada. A camada aquosa foi extraída 2x DCM, combinada com a camada orgânica, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para produzir 5-nitropicolinaldeído (CIII) como um óleo marrom (0,64 g, 4,2 mmol, 60% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8,17 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,81 (dd, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H), 9,56 (d, J = 2 Hz, 1H), 10,08 (s, 1H). Etapa 2
[0547] A preparação de 5-nitro-2-(pirrolidin-1-ilmetil) piridina (CV) foi realizada seguindo o procedimento listado no Esquema 21, Etapa 1. Óleo roxo
(0,41 g, 1,98 mmol, 86% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 9,28 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 11 Hz, 3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 11 Hz, 1H), 3,85 (s, 2H), 2,53- 2,50 (m, 4H), 1,75-1,70 (m, 4H). Etapa 3
[0548] A preparação do intermediário 6-(pirrolidin-1-ilmetil) piridin-3- amina (CVI) foi realizada seguindo o procedimento listado no Esquema 11, Etapa
2. Óleo castanho escuro (0,35 g, 1,97 mmol, quantitativo). ESI-MS encontrado para C10H15N3 m/z 178 (M + H).
[0549] Os intermediários seguintes foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Esquema 16 acima.
CVII
[0550] 6 -((4-Metilpiperazin-1-il) metil) piridin-3-amina (CVII): Óleo marrom (120 mg, 0,58 mmol, 100% de rendimento). ESI-MS encontrado para C11H18N4 m/z 207,0 (M + H).
CVIII
[0551] 4-(pirrolidin-1-ilmetil) anilina (CVIII): Óleo castanho claro (1,64 g, 9,30 mmol, 101% de rendimento). ESI-MS encontrado para C11H16N2 m/z 177,1 (M + H).
CIX
[0552] 4 -((4-Fluoropiperidin-1-il) metil) anilina (CIX): Óleo castanho claro (0,78g, 3,75 mmol, 74,4 % de rendimento). ESI-MS encontrado para C12H17FN2 m/z 209,1 (M + H).
[0553] A preparação do intermediário 2-cloro-5-(pirrolidin-1-ilmetil) anilina (CXII) é descrita abaixo no Esquema 17.
Esquema 17 Etapa 1
[0554] A uma solução em agitação de 4-cloro-3-nitrobenzaldeído (CX) (1,5 g, 8,08 mmol) em DCE (40 mL) foi adicionada pirrolidina (CIV) (0,664 mL, 8,08 mmol) e a mistura foi agitada durante 10 min. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (3,43 g, 16,17 mmol) foi então adicionado em porções e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h. A reação foi extinta com NaHCO3 sat. aq., diluído com DCM, a camada orgânica separada e lavada sequencialmente com NaHCO3, sat. aq. H2O e a NaCl sat. aq. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vácuo. O produto em bruto foi purificado por coluna de gel de sílica (100% hexanos → hexanos: EtOAc 2,5: 1) para obter 1-(4-cloro-3- nitrobenzil) pirrolidina (CXI) (1,39 g, 5,78 mmol, 71,4% de rendimento). ESI-MS encontrado para C11H13ClN2O2 m/z 241,0 (M + H). Etapa 2
[0555] Uma mistura de 1-(4-cloro-3-nitrobenzil) pirrolidina (CXI) (1,39 g, 5,78 mmol) e cloreto de estanho (II) (5,48 g, 28,9 mmol) em EtOH (30 mL) foi aquecida a refluxo durante a noite. Os solventes foram concentrados sob vácuo, o resíduo tomado em água, basificado com NaOH 1 N e extraído com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água, NaCl aq. sat., seco sobre Na2SO4anidro e seco em alto vácuo para obter 2-cloro-5-(pirrolidin-1-ilmetil) anilina (CXII) (0,61 g, 2,90 mmol, 50,1% de rendimento) que foi usado para a próxima etapa sem purificação. ESI-MS encontrado para C11H15ClN2 m/z 211,0 (M + H).
[0556] Os intermediários seguintes foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Esquema 17 acima.
CXIII
[0557] 4 -((3-Fluoroazetidin-1-il) metil) anilina (CXIII): Óleo marrom (226 mg, 1,254 mmol, 23,96% de rendimento). ESI-MS encontrado para C10H13FN2 m/z 181,0 (M + H).
CXIV
[0558] 4 -((4,4-Difluoropiperidin-1-il) metil) anilina (CXIV): Óleo marrom (0,16 g, 0,707 mmol, 12,33 % de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,91 (ddd, J = 19,90, 14,13, 5,76 Hz, 4 H), 2,41 (br s, 4 H), 3,33 (s, 2 H), 4,94 (s, 2 H), 6,50 (d, J = 8,23 Hz, 2 H), 6,92 (d, J = 8,23 Hz, 2 H); ESI-MS encontrado para C12H16F2N2 m/z 227,1 (M + H).
[0559] A preparação do intermediário 2-fluoro-4-(pirrolidin-1-ilmetil) anilina (CXVII) é descrita abaixo no Esquema 18.
Esquema 18 Etapa 1
[0560] A uma solução de 4-(bromometil) -2-fluoro-1-nitrobenzeno (CXV) (0,404 g, 1,726 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado DIPEA (0,452 mL, 2,59 mmol) a 0°C. Pirrolidina (CIV) (0,157 mL, 1,899 mmol) em THF (5 mL) foi adicionada lentamente. A mistura de reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 4 h. A reação foi concentrada sob vácuo e purificada por meio de coluna de gel de sílica (50% → 100% EtOAc/Hexanos) para produzir 1-(3-fluoro-4-nitrobenzil) pirrolidina (CXVI) como um óleo amarelo (0,220 g, 0,981 mmol, 56,8% de rendimento). ESI-MS encontrado para C11H13FN2O2 m/z 225,1 (M + H). Etapa 2
[0561] A preparação do intermediário 2-fluoro-4-(pirrolidin-1-ilmetil) anilina (CXVII) foi realizada seguindo o procedimento listado no Esquema 11, Etapa 2. Óleo de cor âmbar (0,212 g, 1,091 mmol, 100% de rendimento). ESI-MS encontrado para C11H15FN2 m/z 195 (M + H).
[0562] A preparação do intermediário 1-(2-fluoro-2-metilpropil) piperidin-4-amina (CXX) é ilustrada abaixo no Esquema 19.
Esquema 19 Etapa 1
[0563] Uma mistura de terc- butil piperidin-4-ilcarbamato (CXVIII) (50,0 g, 250 mmol), 2-fluoro-2-metilpropil trifluorometanossulfonato (LXXI) (84 g, 374 mmol) e carbonato de potássio (69,0 g, 499 mmol) em acetonitrilo (480 mL) foi aquecido a 85°C durante a noite. O solvente foi removido in vácuo, o resíduo foi partilhado entre EtOAc/água, a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre Na2 SO4 anidro, os solventes são removidos sob vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna utilizando EtOAc/hexanos a obter terc- butil (1-(2-fluoro-2-metilpropil) piperidin-4-il) carbamato (CXIX) (72,9 g, 266 mmol, 106% de rendimento) como um sólido branco amarelo. ESI-MS encontrado para C14H27FN2O2 m/z 274,9 (M + H). Etapa 2
[0564] terc- butil (1-(2-fluoro-2-metilpropil) piperidin-4-il) carbamato (CXIX) (68,5 g, 250 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido clorídrico 12 N em MeOH (41,6 mL, 499 mmol)) A mistura de reação foi tapada e agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob vácuo absoluto para recuperar um rendimento quantitativo de 1-(2-fluoro-2-metilpropil) piperidin-4- amina (CXX), 2HCl (62,1 g, 251 mmol, 101% de rendimento). Seguido para a próxima etapa sem purificação adicional. ESI-MS encontrado para C9H19FN2 m/z 175,1 (M + H).
[0565] O intermediário seguinte foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 19 acima.
CXXI
[0566] 1-(2,2-Difluoropropil) piperidin-4-amina (CXXI): Óleo marrom (1,685 g, 6,71 mmol, 74,7 % de rendimento). ESI-MS encontrado para C8H16F2N2 m/z 179,1 (M + H).
[0567] A preparação do intermediário 1-(2-fluoroetil) piperidin-4- amina (CXXIV) é descrita abaixo no Esquema 20.
CXXII
F F F O NH I O N HCl N MeCN, 85oC MeOH O N O N H2N
H H
CXVIII CXXIII CXXIV Esquema 20 Etapa 1
[0568] Uma mistura de terc- butil piperidin-4-ilcarbamato (CXVIII) (959 mg, 4,79 mmol), 1-fluoro-2-iodoetano (CXXII) (1,0 g, 5,75 mmol) e carbonato de potássio (3,32 g, 23,95 mmol) em acetonitrilo (20 mL) foi aquecido a 85°C durante a noite. O solvente foi removido in vácuo, o resíduo foi partilhado entre EtOAc/água, a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, os solventes são removidos sob vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna utilizando EtOAc/hexanos a obter terc- butil (1-(2-fluoroetil) piperidin-4-il) carbamato (CXXIII) (1,24 g, 5,0 mmol, 105% de rendimento) como um sólido branco amarelo. ESI-MS encontrado para C12H23FN2O2 m/z 247,0 (M + H).
Etapa 2
[0569] terc- butil (1-(2-fluoroetil) piperidin-4-il) carbamato (CXXIII) (1,24 g, 4,79 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido clorídrico 4 N em dioxano (10 mL, 40 mmol). A mistura de reação foi tapada e agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob quase vácuo para recuperar um rendimento quantitativo de 1-(2-fluoroetil) piperidin-4-amina * 2HCl (CXXIV) (1,2 g, 5,47 mmol, 114% de rendimento). Seguido para a próxima etapa sem purificação adicional. ESI-MS encontrado para C7H15FN2 m/z 147,0 (M + H).
[0570] Os intermediários seguintes foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Esquema 20 acima. N CF3 H2N
CXXV
[0571] 1-(2,2,2-Trifluoroetil) piperidin-4-amina (CXXV): Óleo castanho (2,1 g, 11,5 mmol). ESI-MS encontrado para C7H13F3N2 m/z 183,1 (M + H).
CXXVI
[0572] 1-(Ciclopropilmetil) piperidin-4-amina (CXXVI): Óleo castanho (1,96 g, 12,6 mmol). ESI-MS encontrado para C9H18N2 m/z 155,0 (M + H).
CXXVII
[0573] 1-isobutilpiperidin-4-amina (CXXVII): Sólido branco (14,48 g, 92,7 mmol). ESI-MS encontrado para C9H20N2 m/z 156,5 (M + H).
CXXVIII
[0574] 1-Neopentilpiperidin-4-amina (CXXVIII): Sólido laranja (600 mg, 3,52 mmol). ESI-MS encontrado para C10H22N2 m/z 170,9 (M + H).
CXXIX
[0575] 1-isobutilazetidin-3-amina (CXXIX): Sólido branco (0,524 g, 3,18 mmol). ESI-MS encontrado para C7H16N2 m/z 129,2 (M + H).
[0576] A preparação do intermediário (1r, 4r) -4 -((3-fluoroazetidin-1- il) metil) ciclohexan-1-amina (CXXXIII) é descrita abaixo no Esquema 21.
Esquema 21 Etapa 1
[0577] A uma solução de terc -butil-trans-4-formilciclohexil) carbamato (CXXX) (2,0 g, 8,8 mmol) em DCE (50 mL) foi adicionado 3- fluoroazetidina, HCl (CXXXI) (1,227g, 11,0 mmol) [pré-tratado com HOAc (1,511 mL, 26,4 mmol)] seguido pela adição de trietilamina (1,533 mL, 11,0 mmol). Após 15 min, triacetoxiboro-hidreto de sódio (3,73 g, 17,6 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com DCM, lavada com NaHCO3 aquoso saturado, água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, os solventes foram concentrados sob vácuo para produzir o terc-butil-trans- -((3-fluoroazetidin-1-il) metil) ciclohexil) carbamato (CXXXII) em bruto sólido (2,091 g, 7,3 mmol, 83,0% de rendimento). Usado na próxima etapa sem purificação. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0,79 - 0,91 (m, 1 H), 1,02 - 1,14 (m, 1 H), 1,37 (d, J = 3,84 Hz, 12 H), 1,41 (br d, J = 4,94 Hz, 2 H), 1,65 - 1,78 (m, 2 H), 2,24 (d, J = 6,86 Hz, 1 H), 2,31 (br d, J = 4,67 Hz, 1 H), 2,95 - 3,06 (m, 2 H), 3,10 (br s, 1 H), 3,40 (br s, 1 H), 3,46 - 3,58 (m, 2 H), 5,10 (dsxt, J = 58,00, 5,20 Hz, 1 H); ESI-MS encontrado para C15H27FN2O2 m/z 287,2 (M + H). Etapa 2
[0578] A uma solução de terc -butil-trans-4 -((3-fluoroazetidin-1-il) metil) ciclohexil) carbamato (CXXXII) (0,859 g, 3 mmol) em DCM (6 ml) foi adicionado TFA (6 ml, 78 mmol) gota a gota e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Os solventes foram concentrados sob vácuo e o resíduo foi seco sob alto vácuo. A (1r, 4r) -4 -((3-fluoroazetidin-1-il) metil) ciclohexan-1-amina (CXXXIII) em bruto foi usada na próxima etapa sem purificação. ESI-MS encontrado para C10H19FN2 m/z 187,1 (M + H).
[0579] Preparação do intermediário 5-bromo-N-((1r, 4r) -4-(pirrolidin- 1-ilmetil) ciclohexil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-carboxamida (CXXXVII) é descrito abaixo no Esquema 22.
Esquema 22 Etapa 1
[0580] A uma solução de trans -4-aminociclohexil) metanol (CXXXIV) (1,0 g, 6,04 mmol) e HATU (2,78 g, 7,30 mmol) em DMF (15 mL) foi adicionado DIPEA (4,03 mL, 23,07 mmol) e a mistura foi agitado durante 10 min. Em seguida, ácido 5-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il) -1H-indazol-3-carboxílico (LII) (2,5 g, 7,69 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. O LC-MS da mistura mostrou quase conclusão do material de partida. Os solventes foram concentrados in vácuo, o resíduo foi repartido entre EtOAc e NaHCO3, aquoso saturado, a camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2 SO4 anidro, os solventes foram removidos sob vácuo e o produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando (90→100% EtOAc/hexanos) para obter 5-bromo-N- trans -4-
(hidroximetil) ciclohexil) -1-(tetrahidro-2H-piran-2-il) -1H-indazol-3-carboxamida (CXXXV) como um sólido branco (2,06 g, 4,72 mmol, 61,4% de rendimento). ESI- MS encontrado para C20H26BrN3O3 m/z 438,1 (M + H). Etapa 2
[0581] A uma solução de DMSO (0,464 mL, 6,53 mmol) em DCM (3 mL) à temperatura ambiente sob Ar foi adicionado gota a gota oxalil dicloreto (0,285 mL, 3,27 mmol) em DCM (3,00 mL). Após 15 min, 5-bromo-N-trans -4- (hidroximetil) ciclohexil) -1-(tetrahidro-2H-piran-2-il) -1H-indazol-3-carboxamida (CXXXV) (0,95g, 2,177 mmol) em DCM (5,00 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Em seguida, trietilamina (0,910 mL, 6,53 mmol) foi adicionada gota a gota e a mistura foi continuada a agitar à temperatura ambiente durante 1h. LC-MS mostrou conversão completa do material de partida no produto. A mistura de reação foi diluída com H2O e DCM, a camada orgânica separada, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e os solventes foram concentrados sob vácuo para obter trans -5-bromo-N-(4- formilciclohexil) - 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il) -1H-indazol-3-carboxamida (CXXXVI) como um sólido inchado branco (0,875 g, 2,015 mmol, 93% de rendimento). Usado na próxima etapa sem purificação. ESI-MS encontrado para C20H24BrN3O3 m/z 434,1 (M + H). Etapa 3
[0582] A uma solução de trans -5-bromo-N-(4-formilciclohexil) -1- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -1H-indazol-3-carboxamida (CXXXVI) (0,434 g, 1 mmol) em DCE (5 mL) foi adicionado pirrolidina (CIV) (0,249 mL, 3,0 mmol) seguido pela adição de ácido acético (0,286 mL, 5,0 mmol). Após 15 min, cianoborohidreto de sódio (0,126 g, 2,0 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura foi diluída com DCM, lavada com NaHCO3 aquoso saturado, água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre
Na2 SO4 anidro, os solventes foram concentrados sob vácuo para produzir o trans -5-bromo-N-(4-(pirrolidin-1-ilmetil) ciclohexil) -1-(tetrahidro-2H-pirano em bruto -2- il) -1H-indazol-3-carboxamida (CXXXVII) como um sólido gomoso (0,489 g, 1,0 mmol, 100% de rendimento). Usado na próxima etapa sem purificação. ESI-MS encontrado para C24H33BrN4O2 m/z 489,2 (M + H). Exemplo 1.
[0583] Preparação de N -((2S, 4R) -1-(2-fluoro-2-metilpropil) -2- metilpiperidin-4-il) -5-(1-metil-1H-pirazol-4-il) -1H- indazol-3-carboxamida (44) é representado abaixo no Esquema 23.
Esquema 23
Etapa 1
[0584] Para uma solução de ácido 5-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2- il) -1H-indazol-3-carboxílico (XLIX) (0,745 g, 2,29 mmol) e HATU (0,827 g, 2,176 mmol) em DMF (8 mL) foi adicionado DIPEA (0,80 mL, 4,58 mmol) e a mistura foi agitada durante 10 min. Em seguida, foi adicionado trans-terc- butil 4-amino-2- metilpiperidina-1-carboxilato (CXXXVIII) (0,5 g, 2,33 mmol) e a mistura foi aquecida a 60°C durante 4 h. O LC-MS da mistura mostrou quase conclusão do material de partida. Os solventes foram concentrados in vácuo, o resíduo foi repartido entre EtOAc e NaHCO3, aquoso saturado, a camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2 SO4 anidro, os solventes foram removidos sob vácuo e o produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0 → 50% de EtOAc/hexanos) para obter trans-terc- butil 4-(5-bromo-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il) -1H-indazol-3-carboxamido) -2-metilpiperidina-1-carboxilato (CXXXIX) como um sólido branco (1,194 g, 2,290 mmol, 100% de rendimento). ESI-MS encontrado para C24H33BrN4O4 m/z 544,4 (M + H). Etapa 2
[0585] Uma solução de trans-terc- butil 4-(5-bromo-1-(tetrahidro-2H- piran-2-il) -1H-indazol-3-carboxamido) -2-metilpiperidina-1-carboxilato (CXXXIX) (1.19 g, 2,282 mmol) em 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (10 mL, 2,282 mmol) foi aquecido a 110°C durante 4 h com irradiação de microondas. Os solventes foram concentrados e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (0 → 30% 7N NH3/MeOH/CHCl3) para obter 5-bromo-N -((2S, 4R) -2- metilpiperidin-4-il) - 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il) -1H-indazol-3-carboxamida (CXL) como um sólido branco (0,576 g, 1,367 mmol, 59,9% de rendimento). ESI-MS encontrado para C19H25BrN4O2 m/z 422,2 (M + H).
Etapa 3
[0586] Para uma solução de trans -5-bromo-2-metilpiperidin-4-il-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -1H-indazol-3-carboxamida (CXL) (0,576 g, 1,367 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado carbonato de potássio (0,567 g, 4,10 mmol) seguido pela adição de trifluorometanossulfonato de 2-fluoro-2-metilpropil (LXXI) (0,383 g, 1,709 mmol). A mistura foi aquecida a 80°C durante 15 h. Os solventes foram concentrados, o resíduo particionado entre EtOAc e água, a camada orgânica separada e lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2 SO4 anidro, os solventes foram removidos sob vácuo e secos sob alto vácuo para obter 5-bromo-N -((2S, 4R) -1-(2-fluoro-2-metilpropil) -2- metilpiperidin-4-il) -1- (tetra-hidro-2H-piran-2-il) -1H-indazol-3-carboxamida (CXLI) (0,67 g, 1,352 mmol, 98,9% de rendimento). Usado na próxima etapa sem purificação. ESI-MS encontrado para C23H32BrFN4O2 m/z 496,2 (M + 1). Etapa 4
[0587] Para uma solução de trans -5-bromo-N-(1-(2-fluoro-2- metilpropil) -2-metilpiperidin-4-il) -1-(tetrahidro-2H-piran-2-il) -1H- indazol-3- carboxamida (CXLI) (0,22 g, 0,444 mmol), ácido (1-metil-1H-pirazol-4-il) borônico (XXIV) (0,084 g, 0,666 mmol) e Pd (dppf) Cl 2 - Aduto de DCM (0,018 g, 0,022 mmol) em acetonitrila (2 mL). Solução 2 M de carbonato de potássio (0,666 mL, 1,332 mmol) foi adicionado e N2 gasoso foi borbulhado na mistura durante 10 min. A mistura foi então aquecida a 110°C durante 0,5 h com irradiação de microondas. A mistura foi arrefecida, a camada orgânica separada, absorvida em sílica e purificada por cromatografia em coluna (0 → 70% de EtOAc/hexanos) para obter N -((2S, 4R) -1-(2-fluoro-2-metilpropil) - 2-metilpiperidin-4-il) -5-(1-metil-1H-pirazol- 4-il) -1-(tetrahidro-2H-piran-2-il) -1H-indazol-3-carboxamida (CXLII) como um sólido branco (0,1 g, 0,201 mmol, 45,3% de rendimento). ESI-MS encontrado para C27H37FN6O2 m/z 497,3 (M + 1).
Etapa 5
[0588] Para uma solução de trans -N-(1-(2-fluoro-2-metilpropil) -2- metilpiperidin-4-il) -5-(1-metil-1H-pirazol-4-il) -1-(tetra-hidro -2H-piran-2-il) -1H- indazol-3-carboxamida (CXLII) (0,1 g, 0,201 mmol) em DCM (0,75 mL) foi adicionado TFA (0,776 mL, 10,07 mmol) e a mistura foi agitada na sala temperatura por 18 h. Os solventes foram removidos sob vácuo, o resíduo tratado com 7 N NH3/MeOH, solventes removidos sob vácuo e o produto em bruto foi purificado por TLC preparativa usando 6% de 7 N NH3/MeOH/CHCl3 para obter N - ((2S, 4R) -1-(2-fluoro-2-metilpropil) -2-metilpiperidin-4-il) -5-(1-metil-1H-pirazol-4-il) -1H-indazol-3-carboxamida (44) como um sólido esbranquiçado (0,035 g, 0,085 mmol, 42,1% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,05 (3 H, d, J = 6,59 Hz), 1,30 (6 H, dd, J = 21,40, 4,70 Hz), 1,61 (1 H, br d, J = 12,62 Hz), 1,64 - 1,75 (2 H, m), 1,81 - 1,90 (1 H, m), 2,51 - 2,56 (2 H, m), 2,59 - 2,66 (1 H, m), 2,72 - 2,80 (1 H, m), 3,02 (1 H, br d, J = 6,31 Hz), 3,88 (3 H, s), 4,08 - 4,21 (1 H, m), 7,56 - 7,65 (2 H, m), 7,83 (1 H, s), 7,97 (1 H, br d, J = 7,96 Hz), 8,14 (1 H, s), 8,26 (1 H, s), 13,49 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C22H29FN6O m/z 413,3 (M + 1). Exemplo 2.
[0589] Preparação de N-(4-(difluorometoxi) fenil) -5-(1-(1-(2-fluoro-2- metilpropil) piperidin-4-il) -1H-pirazol-4-il) -1H-indazol- 3-carboxamida (61) é descrita abaixo no Esquema 24.
Esquema 24 Etapa 1
[0590] Para uma solução de ácido 5-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2- il) -1H-indazol-3-carboxílico (XLIX) (1 g, 3,08 mmol), 4-(difluorometoxi) anilina (XLI) (0,420 mL, 3,38 mmol) e HATU (1,286 g, 3,38 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado DIPEA (1,343 mL, 7,69 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60°C durante 2 h. Água foi então adicionada à mistura de reação e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura. A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada. O produto em bruto foi triturado em MeOH e o sólido resultante filtrado para fornecer 5-bromo-N-(4- (difluorometoxi) fenil) -1-(tetrahidro-2H-piran-2-il) -1H-indazol-3-carboxamida como um sólido branco (CXLIII) (1,26 g, 2,70 mmol, 88% de rendimento). ESI-MS encontrado C20H18BrF2N3O3 m/z 466,1 (M + H).
Etapa 2-3
[0591] A uma solução de 5-bromo-N-(4-(difluorometoxi) fenil) -1- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -1H-indazol-3-carboxamida (CXLIII) (100 mg, 0,214 mmol) e 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi (1,3,2-dioxaborolano) (65,4 mg, 0,257 mmol) em dioxano (5 mL acetato de potássio) adicionou-se (63,1 mg, 0,643 mmol) e Pd(dppf)Cl2-DCM aduto (17,51 mg, 0,021 mmol). A mistura foi borbulhada com nitrogênio e a reação selada e aquecida a 90°C durante 2 h. A reação foi arrefecida à temperatura ambiente e a ela foi adicionada 4-(4-bromo-1H-pirazol-1- il) -1-(2-fluoro-2-metilpropil) piperidina (LXXII) (71,8 mg, 0,236 mmol), K 3 PO 4 (2 M em água) (0,268 mL, 0,536 mmol) e Pd(PPh3)4 (24,78 mg, 0,021 mmol). A mistura foi borbulhada com nitrogênio e a reação aquecida em um tubo selado a 90ºC por 6 h. A reação foi arrefecida à temperatura ambiente, filtrada e concentrada. O produto em bruto foi purificado em uma coluna de gel de sílica (0% → 90% de EtOAc/hexanos) para fornecer N-(4-(difluorometoxi) fenil) -5-(1-(1-(2- fluoro-2-metilpropil) piperidin-4-il) -1H-pirazol-4-il) -1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il) -1H- indazol-3-carboxamida (CXLIV) como uma espuma branca (41 mg, 0,067 mmol, 31,3% de rendimento). ESI-MS encontrado para C32H37F3N6O3 m/z 611,3 (M + H). Etapa 4
[0592] Para uma solução de N-(4-(difluorometoxi) fenil) -5-(1-(1-(2- fluoro-2-metilpropil) piperidin-4-il) -1H-pirazol-4-il) -1-(tetrahidro-2H-piran-2-il) -1H- indazol-3-carboxamida (CXLIV) (40 mg, 0,066 mmol) em MeOH (3 mL) foi adicionado com HCl (0,164 mL, 0,655 mmol) (4 M em dioxano). A mistura foi aquecida a 60°C durante 2 h e concentrada. O produto em bruto foi purificado numa coluna de gel de sílica (0% → 5% 7N NH3 em MeOH/CHCl3). As frações contendo o produto foram combinadas, concentradas e trituradas em éter. O sólido resultante foi filtrado para fornecer N-(4-(difluorometoxi) fenil) -5-(1-(1-(2- fluoro-2-metilpropil) piperidin-4-il) -1H-pirazol-4-il) -1H-indazol-3-carboxamida (61)
como um sólido branco (20 mg, 0,038 mmol, 58,0% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,34 (6 H, d, J = 21,40 Hz), 1,97 - 2,10 (4 H, m), 2,29 (2 H, td, J = 11,53, 3,29 Hz), 3,01 (2 H, br d, J = 12,08 Hz), 4,15 (1 H, tt, J = 10,60, 5,18 Hz), 7,18 (1 H, t, J = 74,40 Hz), 7,16 - 7,20 (1 H, m), 7,65 (1 H, dd, J = 8,78, 0,82 Hz), 7,69 - 7,73 (1 H, m), 7,89 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 7,94 - 7,98 (2 H, m), 8,33 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 8,34 - 8,36 (1 H, m), 10,44 (1 H, s), 13,75 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C27H29F3N6O2 m/z 527,2 (M + 1).
[0593] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com os procedimentos descritos nos Exemplos 1 e 2 acima.
1
[0594] N-Isobutil-5-(1H-pirazol-4-il) -1H-indazol-3-carboxamida 1.
[0595] Sólido branco (45,5 mg, 0,161 mmol, 25,9% de rendimento). 1H NMR (DMS, 500 MHz) δ ppm 0,91 (d, J = 6,86 Hz, 6 H), 1,90 (dquin, J = 13,45, 6,72, 6,72, 6,72, 6,72 Hz, 1 H), 3,14 (t, J = 6,59 Hz, 2 H), 7,58 (d, J = 8,78 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 8,51, 1,65 Hz, 1 H), 7,91 (br s, 1 H), 8,17 (br s, 1 H), 8,28 - 8,33 (m, 2 H), 12,92 (br s, 1 H), 13,47 (br s, 1 H); ESI-MS encontrado para C15H17N5O m/z 284.2 (M+1).
2
[0596] N-Isobutil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il) -1H-indazol-3- carboxamida 2.
[0597] Sólido branco (25,5 mg, 0,086 mmol, 14,87% de rendimento). 1 H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0,90 (d, J = 6,59 Hz, 6 H), 1,90 (dquin, J = 13,62, 6,75, 6,75, 6,75, 6,75 Hz, 1 H), 3,14 (t, J = 6,59 Hz, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 7,57 - 7,60 (m, 1 H), 7,61 - 7,65 (m, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 8,30 (br t, J = 6,04 Hz, 1 H), 13,48 (br s, 1 H); ESI-MS encontrado para C16H19N5O m/z 298,2 (M + 1).
3
[0598] (R)-5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il) - 1H-indazol-3-carboxamida 3.
[0599] Sólido branco (27,6 mg, 0,082 mmol, 26,5% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,41 (d, J = 7,14 Hz, 3 H), 3,88 (s, 3 H), 4,85 - 4,96 (m, 1 H), 7,60 - 7,69 (m, 2 H), 7,85 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,86 (d, J = 9,06 Hz, 1 H), 13,69 (br s, 1 H); ESI-MS encontrado para C15H14F3N5O m/z 338,1 (M + 1).
4
[0600] (S)-5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il) - 1H-indazol-3-carboxamida 4.
[0601] Sólido branco (35,5 mg, 0,105 mmol, 34,4% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,41 (d, J = 7,14 Hz, 3 H), 3,88 (s, 3 H), 4,90 (dq, J = 15,75, 7,83 Hz, 1 H), 7,59 - 7,69 (m, 2 H), 7,85 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,85 (d, J = 9,06 Hz, 1 H), 13,67 (brs, 1 H); ESI-MS encontrado para C15H14F3N5O m/z 338,1 (M + 1).
5
[0602] 5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-N-(3,3,3-trifluoropropil) -1H-indazol- 3-carboxamida 5.
[0603] Sólido branco (34,2 mg, 0,101 mmol, 31,7% de rendimento). 1H de NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2,54 - 2,66 (m, 2 H), 3,56 (q, J = 6,86 Hz, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 7,58 - 7,66 (m, 2 H), 7,84 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 8,57 (t, J = 5,90 Hz, 1 H), 13,57 (br s, 1 H); ESI-MS encontrado para C15H14F3N5O m/z 338,1 (M + 1).
6
[0604] 7-Fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il) -N-(3,3,3-trifluoropropil) - 1H-indazol-3-carboxamida 6.
[0605] Sólido branco (47 mg, 0,132 mmol, 45,4% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2,54 - 2,66 (2 H, m), 3,56 (2 H, q, J = 6,77 Hz), 3,87 (3 H, s), 7,55 (1 H, dd, J = 12,62, 1,10 Hz), 7,89 (1 H, s), 8,09 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 8,22 (1 H, s), 8,67 (1 H, t, J = 5,90 Hz), 14,14 (1 H, br s); ESIMS encontrado para C15H13F4N5O m/z 356,1 (M + 1).
7
[0606] N-Isopropil-5-(1-(piperidin-4-il) -1H-pirazol-4-il) -1H-indazol-3- carboxamida 7.
[0607] Sólido branco (289 mg, 0,082 mmol, 41,2% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,21 (d, J = 6,59 Hz, 6 H), 1,83 (qd, J = 12,03, 3,98 Hz, 2 H), 1,94 - 2,04 (m, 2 H)), 2,60 (br t, J = 11,25 Hz, 2 H), 3,05 (br d, J = 12,35 Hz, 2 H), 4,13 - 4,26 (m, 2 H), 7,55 - 7,60 (m, 1 H), 7,63 - 7,68 (m, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 8,02 (d, J = 8,23 Hz, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 13,46 (br s, 1 H); ESI-MS encontrado para C19H24N6O m/z 353,2 (M + 1).
8
[0608] N-((4,4-Difluorociclohexil)metil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il) - 1H-indazol-3-carboxamida 8.
[0609] Sólido branco (14,4 mg, 0,039 mmol, 11,61% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,18 - 1,30 (m, 2 H), 1,70 - 1,86 (m, 5 H), 2,01 (br d, J = 9,33 Hz, 2 H), 3,23 (t, J = 6,45 Hz, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 7,57 - 7,65 (m, 2 H), 7,83 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,26 (d, J = 0,82 Hz, 1 H), 8,45 (t, J = 6,18 Hz, 1 H), 13,52 (br s, 1 H); ESI-MS encontrado para C19H21F2N5O m/z 374,1 (M + 1).
9
[0610] N-((1R, 2R)-2-Fluorociclohexil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il) -1H- indazol-3-carboxamida 9.
[0611] Sólido branco (28 mg, 0,082 mmol, 35,6% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,20 - 1,35 (m, 2 H), 1,42 - 1,55 (m, 2 H), 1,65 (br d, J = 10,98 Hz, 1 H), 1,74 (br d, J = 9,06 Hz, 1 H), 1,81 - 1,89 (m, 1 H), 2,07 - 2,16 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,98 - 4,09 (m, 1 H), 4,53 - 4,71 (m, 1 H), 7,61 (qd, J = 8,55, 1,23 Hz, 2 H), 7,83 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,26 (d, J = 0,82 Hz, 1 H), 8,39 (d, J = 9,06 Hz, 1 H), 13,54 (br s, 1 H); ESI-MS encontrado para C18H20FN5O m/z 342,1 (M + 1).
10
[0612] 6-Fluoro-N -((1R, 2R) -2-fluorociclohexil)-5-(1-metil-1H- pirazol-4-il) -1H-indazol-3-carboxamida 10.
[0613] Sólido castanho claro (15 mg, 0,042 mmol, 24,68% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,18 - 1,35 (2 H, m), 1,41 - 1,53 (2 H, m), 1,65 (1 H, br d, J = 10,70 Hz), 1,73 (1 H, br d, J = 9,33 Hz), 1,84 (1 H, br d, J = 9,88 Hz), 2,08 - 2,16 (1 H, m), 3,91 (3 H, s), 3,97 - 4,08 (1 H, m), 4,61 (1 H, dtd, J = 50,30, 10,20, 4,10 Hz), 7,50 (1 H, d, J = 11,25 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,12 (1 H, d, J = 2,20 Hz), 8,34 (1 H, d, J = 7,41 Hz), 8,47 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 13,63 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C18H19F2N5O m/z 360,2 (M + 1).
11
[0614] 7-Fluoro-N -((1R, 2R) -2-fluorociclohexil)-5-(1-metil-1H- pirazol-4-il) -1H-indazol-3-carboxamida 11.
[0615] Sólido branco (61 mg, 0,170 mmol, 58,4% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,20 - 1,35 (2 H, m), 1,42 - 1,54 (2 H, m), 1,65 (1 H, br d, J = 11,25 Hz), 1,74 (1 H, br d, J = 9,33 Hz), 1,85 (1 H, br d, J = 9,33 Hz), 2,12 (1 H, br d, J = 4,39 Hz), 3,87 (3 H, s), 3,97 - 4,09 (1 H, m), 4,62 (1 H, dtd, J = 50,00, 10,20, 4,20 Hz), 7,54 (1 H, dd, J = 12,35, 0,82 Hz), 7,88 (1 H, s), 8,09 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 8,20 (1 H, s), 8,51 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 14,10 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C18H19F2N5O m/z 360,1 (M + 1).
12
[0616] 5-(1-Ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R, 2R)-2-fluorociclohexil) -1H-indazol-3-carboxamida 12.
[0617] Sólido branco (64 mg, 0,174 mmol, 46,3% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0,95 - 1,01 (2 H, m), 1,08 - 1,14 (2 H, m), 1,20 - 1,36 (2 H, m), 1,41 - 1,54 (2 H, m), 1,65 (1 H, br d, J = 9,61 Hz), 1,74 (1 H, br d, J = 9,33 Hz), 1,85 (1 H, br d, J = 8,78 Hz), 2,12 (1 H, br d, J = 4,67 Hz), 3,75 (1 H, tt, J = 7,38, 3,88 Hz), 3,97 - 4,09 (1 H, m), 4,62 (1 H, dtd, J = 50,00, 10,40, 4,70 Hz), 7,56 - 7,61 (1 H, m), 7,63 - 7,68 (1 H, m), 7,83 (1 H, s), 8,24 (1 H, s), 8,28 (1 H, s), 8,39 (1 H, d, J = 9,06 Hz), 13,54 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C20H22FN5O m/ 368,2 (M + 1).
13
[0618] 5-(1,2-Dimetil-1H-imidazol-5-il) -N -((1R, 2R) -2- fluorociclohexil) -1H-indazol-3-carboxamida 13.
[0619] Sólido castanho claro (17 mg, 0,048 mmol, 24,73% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,20 - 1,34 (2 H, m), 1,42 - 1,54 (2 H, m), 1,65 (1 H, br d, J = 10,98 Hz), 1,73 (1 H, br d, J = 9,06 Hz), 1,84 (1 H, br d, J = 5,76 Hz), 2,12 (1 H, br d, J = 4,94 Hz), 2,36 (3 H, s), 3,52 (3 H, s), 3,96 - 4,09 (2 H, m), 4,61 (1 H, dtd, J = 50,30, 9,90, 4,40 Hz), 6,86 (1 H, s), 7,46 (1 H, dd, J = 8,64, 1,51 Hz), 7,69 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,15 (1 H, s), 8,46 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 13,68 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C19H22FN5O m/z 356,1 (M + 1).
[0620] N-(4,4-Difluorociclohexil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il) -1H- indazol-3-carboxamida 14.
[0621] Sólido branco (2,26 g, 6,29 mmol, 43,9%). 1H NMR (DMSO- d6, 500 MHz) δ ppm 1,69 - 1,80 (m, 2 H), 1,89 (br d, J = 13,72 Hz, 2 H), 1,92 - 2,12 (m, 4 H), 3,88 (s, 3 H), 3,99 - 4,09 (m, 1 H), 7,57 - 7,65 (m, 2 H), 7,83 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,29 (d, J = 8,23 Hz, 1 H), 13,52 (br s, 1 H); ESI-MS encontrado para C18H19F2N5O m/z 360,1 (M + 1).
15
[0622] N-(4,4-Difluorociclohexil)-6-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il) - 1H-indazol-3-carboxamida 15.
[0623] Sólido branco (54 mg, 0,143 mmol, 48,9% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,68 - 1,81 (2 H, m), 1,88 (2 H, br d, J = 14,55 Hz), 1,91 - 2,13 (4 H, m), 3,90 (3 H, s), 3,98 - 4,09 (1 H, m), 7,50 (1 H, d, J = 11,25 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,12 (1 H, d, J = 1,92 Hz), 8,28 - 8,34 (1 H, m), 8,37 (1 H, d, J =
7,96 Hz), 13,60 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C18H18F3N5O m/z 378,1 (M + 1).
16
[0624] N-(4,4-Difluorociclohexil)-7-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il) - 1H-indazol-3-carboxamida 16.
[0625] Sólido branco (64 mg, 0,170 mmol, 58,4% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,70 - 1,81 (2 H, m), 1,88 (2 H, br d, J = 14,82 Hz), 1,91 - 2,12 (4 H, m), 3,87 (3 H, s), 3,99 - 4,09 (1 H, m), 7,53 (1 H, d, J = 12,62 Hz), 7,88 (1 H, s), 8,07 (1 H, s), 8,20 (1 H, s), 8,41 (1 H, d, J = 8,23 Hz), 14,08 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C18H18F3N5O m/z 378,1 (M + 1).
F F N O NH N N N
H Cl 17
[0626] 7-cloro-N-(4,4-difluorociclohexil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il) - 1H-indazol-3-carboxamida 17.
[0627] Sólido branco (44 mg, 0,112 mmol, 59,3% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,71 - 1,81 (2 H, m), 1,89 (2 H, br d, J = 14,82
Hz), 1,92 - 2,12 (4 H, m), 3,87 (3 H, s), 3,99 - 4,09 (1 H, m), 7,77 (1 H, d, J = 1,37 Hz), 7,89 (1 H, s), 8,20 - 8,23 (2 H, m), 8,39 (1 H, d, J = 8,23 Hz), 13,98 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C18H18ClF2N5O m/z 394,1 (M + 1).
F F N O NH N N N
H 18
[0628] N-(4,4-Difluorociclohexil) -5-(1-etil-1H-pirazol-4-il) -1H- indazol-3-carboxamida 18.
[0629] Sólido branco (52 mg, 0,139 mmol, 49,4% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,42 (3 H, t, J = 7,27 Hz), 1,70 - 1,81 (2 H, m), 1,89 (2 H, br d, J = 14,00 Hz), 1,91 - 2,12 (4 H, m), 3,99 - 4,09 (1 H, m), 4,16 (2 H, q, J = 7,14 Hz), 7,56 - 7,61 (1 H, m), 7,62 - 7,67 (1 H, m), 7,84 (1 H, s), 8,19 (1 H, s), 8,26 (1 H, s), 8,29 (1 H, d, J = 8,23 Hz), 13,51 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C19H21F2N5O m/z 374,1 (M + 1).
19
[0630] 5-(1-Ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-N-(4,4-difluorociclohexil) -1H- indazol-3-carboxamida 19.
[0631] Sólido branco (78 mg, 0,202 mmol, 55,9% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0,95 - 1,01 (2 H, m), 1,08 - 1,13 (2 H, m), 1,69 - 1,80 (2 H, m), 1,89 (2 H, br d, J = 14,55 Hz), 1,91 - 2,13 (4 H, m), 3,75 (1 H, tt, J = 7,44, 3,81 Hz), 3,98 - 4,09 (1 H, m), 7,55 - 7,60 (1 H, m), 7,63 - 7,67 (1 H, m), 7,83 (1 H, s), 8,23 (1 H, s), 8,26 (1 H, s), 8,29 (1 H, d, J = 7,96 Hz), 13,51 (1 H, s Ir); ESI-MS encontrado para C20H21F2N5O m/z 386,1 (M + 1).
20
[0632] N-(4,4-Difluorociclohexil) -5-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il) -1H- indazol-3-carboxamida 20.
[0633] Sólido branco (25,4 mg, 0,068 mmol, 44,5% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,69 - 1,80 (m, 2 H), 1,88 (br d, J = 14,27 Hz, 2 H), 1,91 - 2,12 (m, 4 H), 2,39 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 3,99 - 4,10 (m, 1 H), 7,46 (dd, J = 8,78, 1,65 Hz, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,63 (d, J = 9,33 Hz, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 8,23 Hz, 1 H), 13,56 (br s, 1 H); ESI-MS encontrado para C19H21F2N5O m/z 374,2 (M + 1).
21
[0634] N-(4,4-Difluorociclohexil) -5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il) -1H- indazol-3-carboxamida 21.
[0635] Sólido branco (25,4 mg, 0,068 mmol, 41,5% de rendimento). 1 H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,69 - 1,80 (m, 2 H), 1,88 (br d, J = 14,00 Hz, 2 H), 1,91 - 2,11 (m, 4 H), 2,31 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 3,99 - 4,10 (m, 1 H), 7,48 (dd, J = 8,64, 1,51 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 8,51 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 0,82 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 8,23 Hz, 1 H), 13,54 (br s, 1 H); ESI-MS encontrado para C19H21F2N5O m/z 374,2 (M + 1).
22
[0636] N-(4,4-Difluorociclohexil) -5-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il) -1H- indazol-3-carboxamida 22.
[0637] Sólido branco (88 mg, 0,236 mmol, 53,9 % de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,69 - 1,80 (m, 2 H), 1,88 (br d, J = 14,00 Hz, 2 H), 1,91 - 2,13 (m, 4 H), 2,36 (s, 3 H), 3,52 (s, 3 H), 3,98 - 4,10 (m, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 7,46 (dd, J = 8,78, 1,65 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,51 Hz, 1 H), 8,14 (d, J = 0,82 Hz, 1 H), 8,34 (d, J = 8,23 Hz, 1 H), 13,66 (br s, 1 H); ESIMS encontrado para C19H21F2N5O m/z 374,2 (M + 1).
[0638] N-((1R, 4R)-4-((3-Fluoroazetidin-1-il) metil) ciclohexil) -5-(1- metil-1H-pirazol-4-il) -1H-indazol-3-carboxamida 23.
[0639] Sólido esbranquiçado (37 mg, 0,090 mmol, 28,8% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0,93 - 1,04 (2 H, m), 1,23 (1 H, br s), 1,34 - 1,45 (2 H, m), 1,46 - 1,61 (1 H, m), 1,77 (2 H, br d, J = 11,53 Hz), 1,85 (2 H, br d, J = 9,88 Hz), 2,31 (1 H, br s), 2,96 - 3,14 (2 H, m), 3,56 (2 H, br s), 3,72 - 3,83 (1 H, m), 3,88 (3 H, s), 5,03 - 5,22 (1 H, m), 7,55 - 7,64 (2 H, m), 7,82 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 8,01 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,12 - 8,15 (1 H, m), 8,25 (1 H, s), 13,47 (1 H, s); ESI-MS encontrado para C22H27FN6O m/z 411,3 (M + 1).
F N N O NH N N F N
H 24
[0640] 6-fluoro-N-((1R, 4R)-4 -((3-fluoroazetidin-1-il) metil) ciclohexil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il) -1H-indazol-3-carboxamida 24.
[0641] Sólido branco (45 mg, 0,105 mmol, 41,4% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0,92 - 1,03 (1 H, m), 1,35 - 1,60 (5 H, m), 1,67
(1 H, br d, J = 11,80 Hz), 1,77 (1 H, br d, J = 12,90 Hz), 1,84 (1 H, br d, J = 10,70 Hz), 2,29 (1 H, d, J = 6,86 Hz), 2,42 (1 H, br d, J = 4,94 Hz), 2,97 - 3,07 (2 H, m), 3,50 - 3,59 (2 H, m), 3,90 (3 H, s), 5,03 - 5,22 (1 H, m), 7,49 (1 H, dd, J = 10,98, 6,04 Hz), 7,81 (1 H, s), 7,91 (1 H, d, J = 7,96 Hz), 8,12 (1 H, br d, J = 2,47 Hz), 8,32 (1 H, dd, J = 7,55, 3,70 Hz), 13,57 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C22H26F2N6O m/z 429,2 (M + 1).
25
[0642] 5-(1-(tert-Butil) -1H-pirazol-4-il) -N -((1R, 4R) -4 -((3- fluoroazetidin-1-il) metil) ciclohexil)-1H-indazol- 3-carboxamida 25.
[0643] Sólido branco (39 mg, 0,086 mmol, 66,1% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0,93 - 1,03 (2 H, m), 1,18 - 1,28 (2 H, m), 1,35 - 1,53 (3 H, m), 1,57 (9 H, s), 1,78 (1 H, br d, J = 11,80 Hz), 1,86 (1 H, br d, J = 9,61 Hz), 2,29 (2 H, d, J = 6,86 Hz), 2,98 - 3,08 (2 H, m), 3,50 - 3,59 (2 H, m), 3,72 - 3,82 (1 H, m), 5,12 (1 H, dquin, J = 58,00, 4,90, 4,90, 4,90, 4,90 Hz), 7,57 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 7,68 (1 H, dd, J = 8,64, 1,51 Hz), 7,84 (1 H, s), 8,00 (1 H, d, J = 8,23 Hz), 8,24 - 8,27 (1 H, m), 8,29 (1 H, s), 13,45 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C25H33FN6O m/z 453,3 (M + 1).
[0644] 5-(1-Ciclopropil-1H-pirazol-4-il) -N -((1R, 4R) -4 -((3- fluoroazetidin-1-il) metil) ciclohexil) -1H-indazol-3-carboxamida 26.
[0645] Sólido branco (76 mg, 0,174 mmol, 63,8% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0,96 - 1,01 (3 H, m), 1,08 - 1,14 (2 H, m), 1,23 (1 H, br s), 1,35 - 1,60 (4 H, m), 1,68 (1 H, br d, J = 11,25 Hz), 1,77 (1 H, br d, J = 11,53 Hz), 1,85 (1 H, br d, J = 10,43 Hz), 2,29 (1 H, d, J = 6,86 Hz), 2,42 (1 H, br d, J = 5,76 Hz), 2,98 - 3,07 (2 H, m), 3,50 - 3,59 (2 H, m), 3,75 (1 H, tt, J = 7,34, 3,77 Hz), 3,97 (1 H, br d, J = 4,12 Hz), 5,03 - 5,22 (1 H, m), 7,55 - 7,60 (1 H, m), 7,62 - 7,66 (1 H, m), 7,82 (1 H, d, J = 1,92 Hz), 8,03 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,23 (1 H, d, J = 3,02 Hz), 8,26 (1 H, br s), 13,48 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C24H29FN6O m/z 437,2 (M + 1).
27
[0646] N-((1R, 4R)-4-((3-Fluoroazetidin-1-il) metil) ciclohexil)-5- (4,5,6,7-tetrahidropirazolo [1,5- a] piridin-3-il) -1H-indazol-3-carboxamida 27.
[0647] Sólido branco (7 mg, 0,016 mmol, 14,32% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0,92 - 1,03 (1 H, m), 1,23 (1 H, s), 1,35 - 1,59 (5 H, m), 1,67 (1 H, br s), 1,74 - 1,88 (2 H, m), 2,27 - 2,44 (2 H, m), 2,96 - 3,07 (2 H, m), 3,16 (2 H, br t, J = 5,35 Hz), 3,50 - 3,59 (2 H, m), 3,73 - 4,01 (2 H, m), 4,04 (2 H, br t, J = 5,21 Hz), 4,09 (2 H, s), 5,04 - 5,22 (1 H, m), 7,51 (1 H, br d, J = 8,78 Hz), 7,61 (1 H, dd, J = 8,78, 5,21 Hz), 7,75 (1 H, s), 7,84 - 8,06 (1 H, m), 8,07 (1 H, br d, J = 4,39 Hz), 13,51 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C25H31FN6O m/z 451,2 (M + 1).
28
[0648] 5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R, 4R)-4-(pirrolidin-1-ilmetil) ciclohexil) -1H-indazol-3-carboxamida 28.
[0649] Sólido castanho claro (33 mg, 0,081 mmol, 31,9% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0,91 - 1,02 (1 H, m), 1,34 - 1,52 (3 H, m), 1,53 - 1,62 (1 H, m), 1,68 (5 H, br d, J = 3,29 Hz), 1,82 - 1,90 (3 H, m), 2,23 (1 H, br d, J = 6,86 Hz), 2,34 - 2,44 (5 H, m), 3,74 - 3,84 (1 H, m), 3,88 (3 H, s), 7,55 - 7,66 (2 H, m), 7,81 - 7,84 (1 H, m), 8,00 (1 H, d, J = 8,23 Hz), 8,12 - 8,15 (1 H, m), 8,26 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 13,47 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C23H30N6O m/z 407,3 (M + 1).
[0650] 5-(1-Metil-3-(trifluorometil) -1H-pirazol-5-il)-N-(1- metilpiperidin-4-il) -1H-indazol-3-carboxamida 29.
[0651] Sólido branco (10,8 mg, 0,03 mmol, 24,2% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,64 - 1,79 (4 H, m), 1,92 - 2,00 (2 H, m), 2,17 (3 H, s), 2,76 (2 H, br d, J = 11,53 Hz), 3,75 - 3,86 (1 H, m), 3,92 (3 H, s), 6,92 (1 H, s), 7,61 (1 H, dd, J = 8,78, 1,65 Hz), 7,76 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,24 (1 H, d, J = 8,23 Hz), 8,30 (1 H, s), 13,78 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C19H21F3N6O m/z 406,8 (M + 1).
30
[0652] N-((3R, 4S) -3-Fluoro-1-isobutilpiperidin-4-il -5-(1-metil-1H- pirazol-4-il) -1H-indazol-3-carboxamida 30.
[0653] Sólido branco (121,2 mg, 0,304 mmol, 35,8% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0,86 (br d, J = 6,31 Hz, 5 H), 1,70 (br d, J = 10,43 Hz, 1 H), 1,73 - 1,81 (m, 1 H)), 1,92 - 2,02 (m, 1 H), 2,03 - 2,13 (m, 3 H), 2,21 (dd, J = 38,20, 12,90 Hz, 1 H), 2,85 (br d, J = 11,25 Hz, 1 H), 3,10 (br t, J =
10,84 Hz, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,98 - 4,13 (m, 1 H), 4,81 (d, J = 49,80 Hz, 1 H), 7,59 - 7,67 (m, 2 H), 7,83 (d, J = 0,82 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 13,59 (s, 1 H); ESI-MS encontrado para C21H27FN6O m/z 399,2 (M + 1).
31
[0654] N-((3S, 4R) -3-Fluoro-1-isobutilpiperidin-4-il -5-(1-metil-1H- pirazol-4-il) -1H-indazol-3-carboxamida 31.
[0655] Sólido branco (26,9 mg, 0,068 mmol, 52,5 % de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0,86 (d, J = 6,31 Hz, 6 H), 1,70 (br d, J = 10,15 Hz, 1 H), 1,73 - 1,82 (m, 1 H), 1,97 (qd, J = 12,12, 3,70 Hz, 1 H), 2,03 - 2,13 (m, 3 H), 2,21 (dd, J = 38,20, 12,70 Hz, 1 H), 2,85 (br d, J = 10,15 Hz, 1 H), 3,07 - 3,15 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,98 - 4,13 (m, 1 H), 4,81 (d, J = 49,80 Hz, 1 H), 7,58 - 7,67 (m, 2 H), 7,83 (d, J = 0,82 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 8,23 Hz, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 13,58 (br s, 1 H); ESI-MS encontrado para C21H27FN6O m/z 399,2 (M + 1).
32
[0656] N-((3R, 4R) -3-Fluoro-1-isobutilpiperidin-4-il -5-(1-metil-1H- pirazol-4-il) -1H-indazol-3-carboxamida 32.
[0657] Sólido branco (22,4 mg, 0,056 mmol, 39,9% de rendimento). 1 H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0,86 (d, J = 6,59 Hz, 6 H), 1,63 - 1,86 (m, 3 H), 1,93 - 2,04 (m, 2 H), 2,12 (dd, J = 7,55, 3,70 Hz, 2 H), 2,78 (br d, J = 10,98 Hz, 1 H), 3,14 - 3,21 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,96 - 4,08 (m, 1 H), 4,70 (dtd, J = 50,00, 9,70, 9,70, 5,00 Hz, 1 H), 7,57 - 7,66 (m, 2 H), 7,83 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,51 (d, J = 8,78 Hz, 1 H), 13,56 (br s, 1 H); ESI-MS encontrado para C21H27FN6O m/z 399,2 (M + 1).
33
[0658] N-((3S, 4S) -3-Fluoro-1-isobutilpiperidin-4-il -5-(1-metil-1H- pirazol-4-il) -1H-indazol-3-carboxamida 33.
[0659] Sólido esbranquiçado (25 mg, 0,063 mmol, 37,4% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0,86 (6 H, d, J = 6,31 Hz), 1,64 - 1,88 (3 H, m), 1,94 - 2,05 (2 H, m), 2,08 - 2,18 (2 H, m), 2,79 (1 H, br d, J = 9,61 Hz), 3,14 - 3,20 (1 H, m), 3,88 (3 H, s), 3,96 - 4,08 (1 H, m), 4,62 - 4,80 (1 H, m), 7,57 - 7,67 (2 H, m), 7,83 (1 H, s), 8,14 (1 H, s), 8,26 (1 H, s), 8,49 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 13,54 (1 H, s); ESI-MS encontrado para C21H27FN6O m/z 399,3 (M + 1).
[0660] 6-Fluoro-N-((3S, 4S) -3-fluoro-1-isobutilpiperidin-4-il)-5-(1- metil-1H-pirazol-4-il) -1H-indazol-3-carboxamida 34.
[0661] Sólido branco (27 mg, 0,065 mmol, 25,4% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0,86 (6 H, d, J = 6,59 Hz), 1,64 - 1,73 (1 H, m), 1,73 - 1,86 (2 H, m), 1,93 - 2,04 (2 H, m), 2,08 - 2,17 (2 H, m), 2,78 (1 H, br d, J = 10,15 Hz), 3,14 - 3,21 (1 H, m), 3,90 (3 H, s), 3,95 - 4,08 (1 H, m), 4,70 (1 H, dtd, J = 50,00, 9,70, 4,70 Hz), 7,51 (1 H, d, J = 10,98 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,12 (1 H, d, J = 2,20 Hz), 8,34 (1 H, d, J = 7,41 Hz), 8,57 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 13,65 (1 H, s); ESI- MS encontrado para C21H26F2N6O m/z 417,2 (M + 1).
35
[0662] 7-Fluoro-N-((3S, 4S) -3-fluoro-1-isobutilpiperidin-4-il)-5-(1- metil-1H-pirazol-4-il) -1H-indazol-3-carboxamida 35.
[0663] Sólido branco (51 mg, 0,122 mmol, 34,1% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0,86 (6 H, d, J = 6,59 Hz), 1,64 - 1,86 (3 H, m),
1,94 - 2,04 (2 H, m), 2,07 - 2,17 (2 H, m), 2,79 (1 H, br d, J = 10,15 Hz), 3,14 - 3,20 (1 H, m), 3,87 (3 H, s), 3,96 - 4,08 (1 H, m), 4,71 (1 H, dtd, J = 50,00, 9,70, 4,70 Hz), 7,54 (1 H, dd, J = 12,35, 0,82 Hz), 7,88 (1 H, s), 8,08 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 8,20 (1 H, s), 8,61 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 14,12 (1 H, br s); ESIMS encontrado para C21H26F2N6O m/z 417,2 (M + 1).
36
[0664] N-(1-(2-Fluoro-2-metilpropil) piperidin-4-il) -5-(1H-pirazol-4-il) -1H-indazol-3-carboxamida 36.
[0665] Sólido branco (17 mg, 0,044 mmol, 22,22% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,31 (6 H, d, J = 21,40 Hz), 1,65 - 1,80 (4 H, m), 2,15 - 2,24 (2 H, m), 2,44 (2 H, d, J = 23,10 Hz), 2,91 (2 H, br d, J = 12,08 Hz), 3,77 - 3,87 (1 H, m), 7,49 (1 H, ddd, J = 7,00, 5,08, 1,65 Hz), 7,64 (1 H, d, J = 8,23 Hz), 7,74 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 8,13 - 8,18 (1 H, m), 8,20 (1 H, d, J = 8,23 Hz), 8,25 (1 H, d, J = 4,94 Hz), 8,38 (1 H, s), 13,71 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C20H25FN6O m/z 385,2 (M + 1).
37
[0666] N-(1-(2-Fluoro-2-metilpropil) piperidin-4-il) -5-(1-metil-1H- pirazol-4-il) -1H-indazol-3-carboxamida 37.
[0667] Sólido branco (38,2 mg, 0,096 mmol, 17,79 % de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,29 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H), 1,65 - 1,80 (m, 4 H), 2,16 - 2,24 (m, 2 H), 2,44 (d, J = 23,10 Hz, 2 H), 2,91 (br d, J = 11,53 Hz, 2 H), 3,76 - 3,84 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 7,56 - 7,60 (m, 1 H), 7,60 - 7,64 (m, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 8,08 (d, J = 7,96 Hz, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 13,49 (br s, 1 H); ESI-MS encontrado para C21H27FN6O m/z 399,2 (M + 1).
38
[0668] 7-cloro-N-(1-(2-fluoro-2-metilpropil) piperidin-4-il) -5-(1-metil- 1H-pirazol-4-il) -1H-indazol-3-carboxamida 38.
[0669] Sólido branco (0,036 g, 0,083 mmol, 61,4% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,32 (6 H, d, J = 21,40 Hz), 1,65 - 1,80 (4 H, m), 2,19 (2 H, td, J = 11,60, 2,61 Hz)), 2,44 (2 H, d, J = 22,90 Hz), 2,88 - 2,94 (2 H, m), 3,76 - 3,85 (1 H, m), 3,87 (3 H, s), 7,77 (1 H, d, J = 1,37 Hz), 7,89 (1 H, s), 8,19 - 8,24 (3 H, m), 13,99 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C21H26ClFN6O m/z 433,2 (M + 1).
F N N O NH N N N
H 39
[0670] 5-(1-Etil-1H-pirazol-4-il) -N-(1-(2-fluoro-2-metilpropil) piperidin-4-il) -1H-indazol-3-carboxamida 39.
[0671] Sólido branco (37 mg, 0,090 mmol, 40,5% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,32 (6 H, d, J = 21,40 Hz), 1,42 (3 H, t, J = 7,27 Hz), 1,64 - 1,81 (4 H, m), 2,16 - 2,25 (2 H, m), 2,44 (2 H, d, J = 23,10 Hz), 2,91 (2 H, br d, J = 11,80 Hz), 3,76 - 3,87 (1 H, m), 4,16 (2 H, q, J = 7,41 Hz), 7,57 - 7,61 (1 H, m), 7,62 - 7,66 (1 H, m), 7,83 (1 H, s), 8,09 (1 H, d, J = 7,96 Hz), 8,19 (1 H, s), 8,27 (1 H, s), 13,49 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C22H29FN6O m/z 413,2 (M + 1).
40
[0672] 5-(1-Ciclopropil-1H-pirazol-4-il) -N-(1-(2-fluoro-2-metilpropil) piperidin-4-il) -1H-indazol-3-carboxamida 40.
[0673] Sólido branco (22,5 mg, 0,053 mmol, 33,7% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0,95 - 1,02 (2 H, m), 1,07 - 1,13 (2 H, m),
1,32 (6 H, d, J = 21,40 Hz), 1,64 - 1,82 (4 H, m), 2,15 - 2,25 (2 H, m), 2,44 (2 H, d, J = 22,90 Hz), 2,91 (2 H, br d, J = 12,08 Hz), 3,75 (1 H, tt, J = 7,34, 3,77 Hz), 3,78 - 3,87 (1 H, m), 7,55 - 7,60 (1 H, m), 7,62 - 7,67 (1 H, m), 7,82 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 8,08 (1 H, br d, J = 8,23 Hz), 8,23 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J = 1,37 Hz), 13,49 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C23H29FN6O m/z 425,3 (M + 1).
F N F N F O NH N N N
H 41
[0674] 5-(5-(Difluorometil) -1-metil-1H-pirazol-4-il) -N-(1-(2-fluoro-2- metilpropil) piperidin-4-il) -1H-indazol-3-carboxamida 41
[0675] Sólido esbranquiçado (0,055 g, 0,123 mmol, 46,7% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,31 (6 H, d, J = 21,40 Hz), 1,64 - 1,80 (4 H, m), 2,16 - 2,24 (2 H, m), 2,44 (2 H, d, J = 23,10 Hz), 2,90 (2 H, br d, J = 12,08 Hz), 3,77 - 3,87 (1 H, m), 4,02 (3 H, s), 7,20 (1 H, t, J = 53,30 Hz), 7,43 (1 H, dd, J = 8,78, 1,65 Hz), 7,67 (1 H, dd, J = 8,51, 0,82 Hz), 7,73 (1 H, s), 8,10 - 8,18 (2 H, m), 13,63 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C22H27F3N6O m/z 449,2 (M + 1).
42
[0676] 5-(1,2-Dimetil-1H-imidazol-5-il) -N-(1-(2-fluoro-2-metilpropil) piperidin-4-il) -1H-indazol-3-carboxamida 42.
[0677] Sólido castanho (7 mg, 0,017 mmol, 16,85% de rendimento). 1 H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1,31 (4 H, d, J = 21,40 Hz), 1,65 - 1,80 (6 H, m), 2,15 - 2,23 (2 H, m), 2,36 (3 H, s), 2,44 (2 H, d, J = 22,90 Hz), 2,84 - 2,95 (2 H, m), 3,52 (3 H, s), 3,76 - 3,87 (1 H, m), 6,86 (1 H, s), 7,45 (1 H, dd, J = 8,78, 1,65 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,12 - 8,18 (2 H, m), 13,65 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C22H29FN6O m/z413,2 (M + 1).
43
[0678] 5-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il) -N-(1-(2-fluoro-2-metilpropil) piperidin-4-il) -1H-indazol-3-carboxamida 43.
[0679] Sólido branco (45 mg, 0,109 mmol, 54,2% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,31 (6 H, d, J = 21,40 Hz), 1,65 - 1,78 (4 H, m), 2,15 - 2,21 (2 H, m), 2,22 (3 H, s), 2,40 (3 H, s), 2,43 (2 H, d, J = 23,10 Hz), 2,90 (2 H, br d, J = 11,53 Hz), 3,76 - 3,86 (1 H, m), 7,40 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 7,70 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 8,09 (1 H, s), 8,17 (1 H, d, J = 7,96 Hz), 13,66 (1 H, br s); ESIMS encontrado para C22H28FN5O2 m/z 414,2 (M + 1).
[0680] 5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il) -N-(2-metil-2-azaspiro [3.5] nonan- 7-il) -1H-indazol-3-carboxamida 45.
[0681] Sólido esbranquiçado (0,013 g, 0,034 mmol, 20,37% de rendimento). 1H NMR (DMSO- d6, 500 MHz) δ ppm 1,40 - 1,52 (4 H, m), 1,72 (2 H, br s), 1,82 - 1,91 (2 H, m), 2,21 (3 H, s), 2,84 (2 H, s), 2,91 (2 H, s), 3,78 (1 H, br s), 3,88 (3 H, s), 7,55 - 7,65 (2 H, m), 7,82 (1 H, s), 7,96 (1 H, d, J = 8,23 Hz), 8,13 (1 H, s), 8,25 (1 H, s), 13,49 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C21H26N6O m/z 379,2 (M + 1).
46
[0682] 5-(1-Ciclopropil-1H-pirazol-4-il) -N-(4-fluorofenil) -1H-indazol- 3-carboxamida 46.
[0683] Sólido branco (56 mg, 0,155 mmol, 76,7% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0,96 - 1,03 (2 H, m), 1,09 - 1,14 (2 H, m), 3,76 (1 H, tt, J = 7,44, 3,81 Hz), 7,15 - 7,22 (2 H, m), 7,62 - 7,66 (1 H, m), 7,68 - 7,72 (1
H, m), 7,87 (1 H, s), 7,90 - 7,96 (2 H, m), 8,28 (1 H, s), 8,32 - 8,35 (1 H, m), 10,40 (1 H, s), 13,74 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C20H16FN5O m/z 362,1 (M + 1).
47
[0684] 5-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-N-(4-fluorofenil) -1H- indazol-3-carboxamida 47.
[0685] Sólido branco (10 mg, 0,027 mmol, 12,41% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 3,76 (2 H, br t, J = 7,55 Hz), 3,97 (2 H, br t, J = 7,55 Hz), 5,21 (1 H, quin, J = 7,41 Hz), 7,19 (2 H, t, J = 8,78 Hz), 7,63 - 7,68 (1 H, m), 7,69 - 7,74 (1 H, m), 7,91 - 8,01 (3 H, m), 8,36 (1 H, s), 8,39 (1 H, s), 10,40 (1 H, s); ESI-MS encontrado para C20H17FN6O m/z 377,1 (M + 1).
48
[0686] N-(4-Fluorofenil) -5-(1-(piperidin-4-il) -1H-pirazol-4-il) -1H- indazol-3-carboxamida 48.
[0687] Sólido branco (68 mg, 0,168 mmol, 77,4% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,83 (2 H, qd, J = 12,03, 3,98 Hz), 1,96 - 2,03 (2 H, m), 2,60 (2 H, td, J = 12,35, 2,20 Hz), 3,05 (2 H, br d, J = 12,35 Hz), 4,21 (1 H,
tt, J = 11,63, 4,15 Hz), 7,19 (2 H, t, J = 8,92 Hz), 7,62 - 7,66 (1 H, m), 7,68 - 7,73 (1 H, m), 7,88 (1 H, s), 7,91 - 7,97 (2 H, m), 8,26 (1 H, s), 8,33 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 10,40 (1 H, s); ESI-MS encontrado para C22H21FN6O m/z 405,2 (M + 1).
49
[0688] 6-Fluoro-N-(4-fluorofenil) -5-(1-(piperidin-4-il) -1H-pirazol-4-il) -1H-indazol-3-carboxamida 49.
[0689] Sólido branco (38 mg, 0,090 mmol, 62,0% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,85 (2 H, qd, J = 12,03, 4,25 Hz), 1,95 - 2,02 (2 H, m), 2,56 - 2,65 (2 H, m), 3,06 (2 H, br d, J = 12,35 Hz), 4,27 (1 H, tt, J = 11,49, 4,15 Hz), 7,19 (2 H, t, J = 8,78 Hz), 7,54 (1 H, d, J = 11,25 Hz), 7,87 (1 H, d, J = 1,65 Hz), 7,90 - 7,96 (2 H, m), 8,20 (1 H, d, J = 1,65 Hz), 8,40 (1 H, d, J = 7,41 Hz), 10,44 (1 H, s); ESI-MS encontrado para C22H20F2N6O m/z 423,2 (M + 1).
50
[0690] N-(4-Clorofenil) -6-fluoro-5-(1-(piperidin-4-il) -1H-pirazol-4-il) - 1H-indazol-3-carboxamida 50.
[0691] Sólido branco (50 mg, 0,114 mmol, 77,0% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,85 (2 H, qd, J = 12,08, 3,84 Hz), 1,94 - 2,02 (2 H, m), 2,60 (2 H, td, J = 12,28, 2,33 Hz), 3,05 (2 H, br d, J = 12,35 Hz), 4,27 (1 H, tt, J = 11,56, 4,08 Hz), 7,37 - 7,44 (2 H, m), 7,55 (1 H, d, J = 10,98 Hz), 7,87 (1 H, d, J = 1,65 Hz), 7,93 - 7,98 (2 H, m), 8,21 (1 H, d, J = 1,65 Hz), 8,40 (1 H, d, J = 7,41 Hz), 10,55 (1 H, s); ESI-MS encontrado para C22H20ClFN6O m/z 439,1 (M + 1).
51
[0692] 6-Fluoro-N-(4-fluorofenil) -5-(1-(1-metilpiperidin-4-il) -1H- pirazol-4-il) -1H-indazol-3-carboxamida 51.
[0693] Sólido bege (25 mg, 0,057 mmol, 21,3% de rendimento). 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ ppm 2,10 - 2,21 (4 H, m), 2,23 - 2,32 (2 H, m), 2,35 (3 H, s), 3,03 (2 H, br d, J = 12,08 Hz), 4,26 (1 H, tt, J = 10,39, 5,25 Hz), 7,09 - 7,16 (2 H, m), 7,38 (1 H, d, J = 10,98 Hz), 7,75 - 7,82 (2 H, m), 7,94 (1 H, d, J = 1,65 Hz), 8,12 (1 H, d, J = 1,92 Hz), 8,49 (1 H, d, J = 7,41 Hz); ESI-MS encontrado para C23H22F2N6O m/z 437,2 (M + 1).
52
[0694] N-(4-Fluorofenil) -5-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo [1,2-a] pirazin- 3-il) -1H-indazol-3-carboxamida 52.
[0695] Sólido branco (45 mg, 0,120 mmol, 81,1% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2,72 (1 H, br s), 3,06 (2 H, br t, J = 5,21 Hz), 3,90 - 3,97 (4 H, m), 7,04 (1 H, s), 7,19 (2 H, t, J = 8,92 Hz), 7,57 (1 H, dd, J = 8,78, 1,65 Hz), 7,73 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 7,89 - 7,95 (2 H, m), 8,23 (1 H, s), 10,45 (1 H, s), 13,85 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C20H17FN6O m/z 377,1 (M + 1).
53
[0696] N-(4-Fluorofenil) -5-(5,6,7,8-tetra-hidro- [1,2,4] triazolo [4,3- a] pirazin-3-il) -1H-indazol-3-carboxamida 53
[0697] Sólido branco (25 mg, 0,066 mmol, 53,1% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2,73 (1 H, br s), 3,08 (2 H, br t, J = 4,80 Hz), 4,02 - 4,09 (4 H, m), 7,20 (2 H, t, J = 8,92 Hz), 7,79 - 7,84 (1 H, m), 7,86 - 7,90 (1 H, m), 7,90 - 7,96 (2 H, m), 8,55 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 10,52 (1 H, s), 14,00 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C19H16FN7O m/z 378,1 (M + 1).
54
[0698] 5-(1-(Azetidin-3-il) -1H-pirazol-4-il) -N-(4-(difluorometoxi) fenil) -1H-indazol-3-carboxamida 54.
[0699] Sólido branco (19 mg, 0,045 mmol, 28,4% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 3,76 (2 H, br t, J = 7,96 Hz), 3,97 (2 H, br t, J = 7,68 Hz), 5,21 (1 H, quin, J = 7,41 Hz), 7,18 (1 H, t, J = 74,50 Hz), 7,16 - 7,20 (2 H, m), 7,63 - 7,68 (1 H, m), 7,69 - 7,75 (1 H, m), 7,93 - 8,00 (3 H, m), 8,36 (1 H, s), 8,39 (1 H, s), 10,43 (1 H, s); ESI-MS encontrado para C21H18F2N6O2 m/z 425,2 (M + 1).
55
[0700] N-(4-(Difluorometoxi) fenil) -5-(1-(piperidin-4-il) -1H-pirazol-4- il) -1H-indazol-3-carboxamida 55.
[0701] Sólido branco (68 mg, 0,150 mmol, 73,6% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,84 (2 H, qd, J = 12,03, 3,98 Hz), 1,96 - 2,02 (2 H, m), 2,60 (2 H, td, J = 12,28, 2,06 Hz), 3,05 (2 H, br d, J = 12,62 Hz), 4,21 (1 H, tt, J = 11,60, 4,05 Hz), 7,18 (1 H, t, J = 74,50 Hz), 7,16 - 7,20 (2 H, m), 7,62 - 7,67 (1 H, m), 7,68 - 7,74 (1 H, m), 7,88 (1 H, s), 7,93 - 7,99 (2 H, m), 8,26 (1 H, s), 8,32 - 8,36 (1 H, m), 10,42 (1 H, s); ESI-MS encontrado para C23H22F2N6O2 m/z 453,2 (M + 1).
[0702] N-(4-(Difluorometoxi) fenil) -6-fluoro-5-(1-(piperidin-4-il) -1H- pirazol-4-il) -1H-indazol-3-carboxamida 56.
[0703] Sólido esbranquiçado (28 mg, 0,060 mmol, 41,0% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,85 (2 H, qd, J = 12,03, 3,98 Hz), 1,95 - 2,02 (2 H, m), 2,60 (2 H, td, J = 12,28, 2,06 Hz), 3,06 (2 H, br d, J = 12,62 Hz), 4,27 (1 H, tt, J = 11,66, 3,98 Hz), 7,18 (1 H, t, J = 74,50 Hz), 7,18 (2 H, br d, J = 9,06 Hz), 7,55 (1 H, d, J = 10,98 Hz), 7,87 (1 H, d, J = 1,65 Hz), 7,92 - 7,98 (2 H, m), 8,20 (1 H, d, J = 1,65 Hz), 8,40 (1 H, d, J = 7,41 Hz), 10,47 (1 H, s); ESI-MS encontrado para C23H21F3N6O2 m/z 471,2 (M + 1).
57
[0704] N-(4-(Difluorometoxi) fenil) -5-(1-(3-fluoropiperidin-4-il) -1H- pirazol-4-il) -1H-indazol-3-carboxamida 57.
[0705] Sólido branco (26 mg, 0,055 mmol, 31,5% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,97 - 2,05 (2 H, m), 2,53 - 2,61 (2 H, m), 2,96
(1 H, br d, J = 10,43 Hz), 3,34 (1 H, br s), 4,33 - 4,44 (1 H, m), 4,73 - 4,91 (1 H, m), 7,18 (1 H, t, J = 74,50 Hz), 7,16 - 7,20 (2 H, m), 7,64 - 7,67 (1 H, m), 7,68 - 7,73 (1 H, m), 7,93 - 7,98 (3 H, m), 8,34 (2 H, d, J = 9,06 Hz), 10,43 (1 H, s), 13,75 (1 H, s); ESI-MS encontrado para C23H21F3N6O2 m/z 471,2 (M + 1).
58
[0706] N-(4-(Difluorometoxi) fenil) -5-(1-(1-metilpiperidin-4-il) -1H- pirazol-4-il) -1H-indazol-3-carboxamida 58.
[0707] Sólido esbranquiçado (0,6 g, 1,286 mmol, 54,5% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,98 - 2,10 (6 H, m), 2,21 (3 H, s), 2,84 - 2,90 (2 H, m), 4,09 - 4,18 (1 H, m)), 7,18 (1 H, t, J = 74,50 Hz), 7,16 - 7,20 (2 H, m), 7,62 - 7,66 (1 H, m), 7,69 - 7,74 (1 H, m), 7,89 (1 H, s), 7,93 - 8,00 (2 H, m), 8,29 (1 H, s), 8,34 (1 H, s), 10,44 (1 H, s), 13,76 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C24H24F2N6O2 m/z 467,2 (M + 1).
59
[0708] N-(4-(Difluorometoxi) fenil) -6-fluoro-5-(1-(1-metilpiperidin-4-il) -1H-pirazol-4-il) -1H-indazol-3-carboxamida 59.
[0709] Sólido bege (25 mg, 0,052 mmol, 39,1% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,98 - 2,10 (6 H, m), 2,21 (3 H, s), 2,87 (2 H, br d, J = 6,31 Hz), 4,15 - 4,24 (1 H, m), 7,18 (1 H, t, J = 74,50 Hz), 7,18 (2 H, d, J = 9,06 Hz), 7,56 (1 H, d, J = 10,98 Hz), 7,88 (1 H, d, J = 1,37 Hz), 7,92 - 7,98 (2 H, m), 8,24 (1 H, d, J = 1,65 Hz), 8,40 (1 H, d, J = 7,41 Hz), 10,49 (1 H, s), 13,84 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C24H23F3N6O2 m/z 485,2 (M + 1).
60
[0710] N-(4-(Difluorometoxi) enil)-5-(1-(1-(2-fluoroetil) piperidin-4-il) - 1H-pirazol-4-il) -1H-indazol-3-carboxamida 60.
[0711] Sólido branco (7 mg, 0,014 mmol, 23,37% de rendimento). H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,96 - 2,09 (4 H, m), 2,22 (2 H, td, J = 11,25, 3,02 Hz), 2,67 (2 H, dt, J = 28,30, 5,00 Hz), 3,01 (2 H, br d, J = 11,80 Hz), 4,12 - 4,22 (1 H, m), 4,56 (2 H, dt, J = 46,80, 4,00 Hz), 7,18 (1 H, t, J = 74,50 Hz), 7,18 (2 H, d, J = 9,06 Hz), 7,62 - 7,67 (1 H, m), 7,68 - 7,73 (1 H, m), 7,89 (1 H, s), 7,95 (2 H, d, J = 9,06 Hz), 8,31 (1 H, s), 8,34 (1 H, s), 10,43 (1 H, s), 13,75 (1 H, br s); ESI- MS encontrado para C25H25F3N6O2 m/z 499,2 (M + 1).
[0712] N-(4-(Difluorometoxi) fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il) -1H- pirazol-4-il) -1H-indazol-3-carboxamida 62.
[0713] Sólido branco (52 mg, 0,115 mmol, 64,9% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,95 - 2,08 (4 H, m), 3,45 - 3,54 (2 H, m), 3,96 - 4,03 (2 H, m), 4,39 - 4,48 (1 H, m), 7,18 (1 H, t, J = 74,80 Hz), 7,18 (2 H, br d, J = 9,06 Hz), 7,62 - 7,67 (1 H, m), 7,69 - 7,74 (1 H, m), 7,91 (1 H, s), 7,96 (2 H, d, J = 9,06 Hz), 8,32 (1 H, s), 8,35 (1 H, s), 10,42 (1 H, s), 13,75 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C23H21F2N5O3 m/z 454,2 (M + 1).
63
[0714] N-(4-(Difluorometoxi) fenil) -5-(1-(piperidin-4-ilmetil) -1H- pirazol-4-il) -1H-indazol-3-carboxamida 63.
[0715] Sólido branco (44 mg, 0,094 mmol, 49,1% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,04 - 1,16 (2 H, m), 1,44 (2 H, br d, J = 11,53 Hz), 1,87 - 1,99 (1 H, m), 2,36 - 2,45 (2 H, m), 2,91 (2 H, br d, J = 12,08 Hz), 3,99
(2 H, br d, J = 6,86 Hz), 7,18 (1 H, t, J = 74,50 Hz), 7,18 (2 H, br d, J = 8,78 Hz), 7,62 - 7,72 (2 H, m), 7,89 (1 H, s), 7,93 - 7,99 (2 H, m), 8,22 (1 H, s), 8,32 (1 H, s), 10,44 (1 H, s); ESI-MS encontrado para C24H24F2N6O2 m/z 467,2 (M + 1).
64
[0716] N-(4-(Difluorometoxi) fenil) -5-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo [1,2- a] pirazin-3-il) -1H-indazol-3-carboxamida 64.
[0717] Sólido branco (38 mg, 0,090 mmol, 72,7% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2,72 (1 H, br s), 3,07 (2 H, br t, J = 5,21 Hz), 3,90 - 3,96 (4 H, m), 7,17 (1 H, t, J = 74,80 Hz), 7,04 (1 H, s), 7,18 (2 H, br d, J = 9,06 Hz), 7,57 (1 H, dd, J = 8,64, 1,51 Hz), 7,73 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 7,91 - 7,97 (2 H, m), 8,24 (1 H, s), 10,47 (1 H, s), 13,88 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C21H18F2N6O2 m/z 425,1 (M + 1).
65
[0718] 6-Fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il) -N-(4-(1-metilpiperidin-4-il) fenil) -1H-indazol-3-carboxamida 65.
[0719] Sólido branco (73 mg, 0,169 mmol, 69,8% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,58 - 1,70 (2 H, m), 1,70 - 1,77 (2 H, m), 1,95 (2 H, td, J = 11,60, 2,33 Hz), 2,19 (3 H, s), 2,42 (1 H, tt, J = 11,84, 3,81 Hz), 2,86 (2 H, br d, J = 11,25 Hz), 3,91 (3 H, s), 7,21 (2 H, d, J = 8,78 Hz), 7,55 (1 H, d, J = 11,25 Hz), 7,80 (2 H, d, J = 8,51 Hz), 7,85 (1 H, d, J = 1,10 Hz), 8,16 (1 H, d, J = 1,92 Hz), 8,39 (1 H, d, J = 7,41 Hz), 10,28 (1 H, s), 13,77 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C24H25FN6O m/z 433,2 (M + 1).
66
[0720] 6-Fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il) -N-(4-(4-metilpiperazin-1- il) fenil) -1H-indazol-3-carboxamida 66.
[0721] Sólido bege (79 mg, 0,182 mmol, 72,6% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2,27 (3 H, s), 2,51 - 2,56 (4 H, m), 3,12 (4 H, br s), 3,91 (3 H, s), 6,93 (2 H, d, J = 9,06 Hz), 7,54 (1 H, d, J = 10,98 Hz), 7,73 (2 H, d, J = 9,06 Hz), 7,85 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 8,16 (1 H, d, J = 2,20 Hz), 8,39 (1 H, d, J = 7,41 Hz), 10,15 (1 H, s), 13,76 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C23H24FN7O m/z 434,2 (M + 1).
[0722] 6-Fluoro-N-(4 -((3-fluoroazetidin-1-il) metil) fenil) -5-(1-metil- 1H-pirazol-4-il) -1H-indazol-3-carboxamida 67.
[0723] Sólido bege (12 mg, 0,028 mmol, 28,8% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 3,06 - 3,17 (2 H, m), 3,48 - 3,57 (2 H, m), 3,59 (2 H, s), 3,91 (3 H, s), 5,08 - 5,27 (1 H, m), 7,24 (2 H, d, J = 8,51 Hz), 7,55 (1 H, d, J = 10,98 Hz), 7,83 (2 H, d, J = 8,51 Hz), 7,85 (1 H, d, J = 1,10 Hz), 8,16 (1 H, d, J = 2,20 Hz), 8,39 (1 H, d, J = 7,41 Hz), 10,31 (1 H, s), 13,79 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C22H20F2N6O m/z423,2 (M + 1).
68
[0724] 5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il) -N-(4-(pirrolidin-1-ilmetil) fenil) -1H- indazol-3-carboxamida 68.
[0725] Sólido branco (0,49 g, 1,224 mmol, 54,9% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,69 (br s, 4 H), 2,43 (br s, 4 H), 3,54 (s, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 7,27 (d, J = 8,23 Hz, 2 H), 7,63 - 7,70 (m, 2 H), 7,83 (d, J = 8,51 Hz,
2 H), 7,87 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 10,24 (s, 1 H), 13,72 (s l, 1 H); ESI- MS encontrado para C23H24N6O m/z 401,3 (M + 1).
69
[0726] 6-Fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il) -N-(4-(pirrolidin-1-ilmetil) fenil) -1H-indazol-3-carboxamida 69.
[0727] Sólido esbranquiçado (700 mg, 1,673 mmol, 64,7% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,69 (4 H, dt, J = 6,66, 3,12 Hz), 2,42 (4 H, br s), 3,54 (2 H, s), 3,91 (3 H, s), 7,27 (2 H, d, J = 8,51 Hz), 7,55 (1 H, d, J = 11,25 Hz), 7,83 (2 H, d, J = 8,51 Hz), 7,85 (1 H, d, J = 1,10 Hz), 8,16 (1 H, d, J = 2,20 Hz), 8,40 (1 H, d, J = 7,41 Hz), 10,30 (1 H, s), 13,78 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C23H23FN6O m/z 419,2 (M + 1).
70
[0728] 5-(1-Etil-1H-pirazol-4-il)-N-(4-(pirrolidin-1-ilmetil) fenil) -1H- indazol-3-carboxamida 70.
[0729] Sólido branco (13,3 mg, 0,03 mmol, 13,8% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,43 (t, J = 7,27 Hz, 3 H), 1,69 (br s, 4 H),
2,43 (br s, 4 H), 3,54 (s, 2 H), 4,17 (q, J = 7,14 Hz, 2 H), 7,27 (d, J = 8,51 Hz, 2 H), 7,62 - 7,66 (m, 1 H), 7,67 - 7,71 (m, 1 H), 7,84 (d, J = 8,51 Hz, 2 H), 7,88 (s, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 10,24 (s, 1 H), 13,72 (br s, 1 H); ESI-MS encontrado para C24H26N6O m/z 415,2 (M + 1).
71
[0730] 5-(1-Isopropil-1H-pirazol-4-il) -N-(4-(pirrolidin-1-ilmetil) fenil) - 1H-indazol-3-carboxamida 71.
[0731] Sólido esbranquiçado (15 mg, 0,035 mmol, 39,9% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,47 (6 H, d, J = 6,59 Hz), 1,70 (4 H, br s), 2,43 (4 H, br s), 3,54 (2 H, s), 4,53 (1 H, quin, J = 6,72 Hz), 7,27 (2 H, d, J = 8,51 Hz), 7,62 - 7,67 (1 H, m), 7,69 - 7,73 (1 H, m), 7,84 (2 H, d, J = 8,51 Hz), 7,88 (1 H, s), 8,27 (1 H, s), 8,34 (1 H, s), 10,24 (1 H, s), 13,69 (1 H, br s); ESI- MS encontrado para C25H28N6O m/z 429,3 (M + 1).
72
[0732] 5-(1-Ciclopropil-1H-pirazol-4-il) -N-(4-(pirrolidin-1-ilmetil) fenil) -1H-indazol-3-carboxamida 72.
[0733] Sólido esbranquiçado (75 mg, 0,176 mmol, 49,9% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0,96 - 1,02 (2 H, m), 1,09 - 1,15 (2 H, m), 1,69 (4 H, dt, J = 6,66, 3,12 Hz), 2,42 (4 H, br s), 3,54 (2 H, s), 3,76 (1 H, tt, J = 7,41, 3,70 Hz), 7,27 (2 H, d, J = 8,51 Hz), 7,62 - 7,66 (1 H, m), 7,68 - 7,72 (1 H, m), 7,83 (2 H, d, J = 8,51 Hz), 7,87 (1 H, s), 8,28 (1 H, s), 8,34 (1 H, s), 10,24 (1 H, s), 13,71 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C25H26N6O m/z 427,3 (M + 1).
73
[0734] N-(2-Fluoro-4-(pirrolidin-1-ilmetil) fenil) -5-(1-metil-1H-pirazol- 4-il) -1H-indazol-3-carboxamida 73.
[0735] Sólido amarelo-branco (24,4 mg, 0,058 mmol, 17,65% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,63 - 1,69 (m, 1 H), 1,70 - 1,74 (m, 3 H), 2,40 (br s, 1 H), 2,46 (br s, 3 H), 3,59 (s, 2 H), 3,86 - 3,90 (m, 3 H), 7,17 (br d, J = 8,23 Hz, 1 H), 7,21 - 7,26 (m, 1 H), 7,65 - 7,69 (m, 2 H), 7,84 - 7,92 (m, 2 H), 8,18 (s, 1 H), 8,28 - 8,30 (m, 1 H), 9,76 (s, 1 H), 13,77 (s l, 1 H); ESI-MS encontrado para C23H23FN6O m/z 419,2 (M + 1).
74
[0736] N-(2-Hidroxi-4-(pirrolidin-1-ilmetil) fenil) -5-(1-metil-1H-pirazol- 4-il) -1H-indazol-3-carboxamida 74.
[0737] Sólido amarelo-branco (7,3 mg, 0,018 mmol, 17,62% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,93 (dt, J = 6,11, 3,12 Hz, 4 H), 3,14 (br t, J = 6,17 Hz, 4 H), 3,89 (s, 3 H), 4,47 (d, J = 5,76 Hz, 2 H), 5,11 (t, J = 5,76 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 6,86 Hz, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 7,62 - 7,71 (m, 2 H), 7,87 (s, 1 H), 8,02 (d, J = 7,96 Hz, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 9,68 (s, 1 H), 13,72 (br s, 1 H); ESI-MS encontrado para C23H24N6O2 m/z 417,2 (M + 1).
75
[0738] 6-Fluoro-N-(4 -((4-fluoropiperidin-1-il) metil) fenil) -5-(1-metil- 1H-pirazol-4-il) -1H-indazol-3-carboxamida 75.
[0739] Sólido branco (40 mg, 0,089 mmol, 79,5% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,64 - 1,76 (2 H, m), 1,79 - 1,92 (2 H, m), 2,28 (2 H, br s), 2,51 - 2,55 (2 H, m), 3,44 (2 H, s), 3,91 (3 H, s), 4,60 - 4,77 (1 H, m), 7,26 (2 H, d, J = 8,51 Hz), 7,55 (1 H, d, J = 10,98 Hz), 7,84 (2 H, d, J = 8,51 Hz), 7,85 (1 H, br s), 8,17 (1 H, d, J = 1,92 Hz), 8,39 (1 H, d, J = 7,41 Hz), 10,33 (1 H, s), 13,80 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C24H24F2N6O m/z 451,2 (M + 1).
F N F N O NH N N F N
H 76
[0740] N-(4 -((4,4-Difluoropiperidin-1-il) metil) fenil) -6-fluoro-5-(1- metil-1H-pirazol-4-il) -1H-indazol-3-carboxamida 76.
[0741] Sólido branco (50 mg, 0,107 mmol, 42,1% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,90 - 2,02 (4 H, m), 2,45 - 2,49 (4 H, m), 3,52 (2 H, s), 3,91 (3 H, s), 7,28 (2 H, d, J = 8,51 Hz), 7,55 (1 H, d, J = 10,98 Hz), 7,81 - 7,88 (3 H, m), 8,16 (1 H, d, J = 2,20 Hz), 8,40 (1 H, d, J = 7,41 Hz), 10,33 (1 H, s), 13,80 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C24H23F3N6O m/z 469,2 (M + 1).
77
[0742] 6-Fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il) -N-(4-(morfolinometil) fenil) -1H-indazol-3-carboxamida 77.
[0743] Sólido branco (57,6 mg, 0,133 mmol, 55,0% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2,35 (br s, 4 H), 3,43 (s, 2 H), 3,58 (t, J = 4,53 Hz, 4 H), 3,91 (s, 3 H), 7,27 (d, J = 8,51 Hz, 2 H), 7,55 (d, J = 11,25 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 8,51 Hz, 3 H), 8,16 (d, J = 1,92 Hz, 1 H), 8,40 (d, J = 7,41 Hz, 1 H),
10,32 (s, 1 H), 13,79 (br s, 1 H); ESI-MS encontrado para C23H23FN6O2 m/z 435,2 (M + 1).
78
[0744] 6-Fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il) -N-(4 -((4-metilpiperazin-1- il) metil) fenil) -1H-indazol-3-carboxamida 78.
[0745] Sólido branco (47 mg, 0,105 mmol, 62,7% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2,15 (3 H, s), 2,36 (8 H, br s), 3,42 (2 H, s), 3,91 (3 H, s), 7,25 (2 H, d, J = 8,23 Hz), 7,55 (1 H, d, J = 11,25 Hz), 7,83 (2 H, d, J = 8,51 Hz), 7,85 (1 H, d, J = 1,10 Hz), 8,16 (1 H, d, J = 2,20 Hz), 8,40 (1 H, d, J = 7,41 Hz), 10,31 (1 H, s), 13,79 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C24H26FN7O m/z 448,2 (M + 1).
79
[0746] 6-Fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il) -N-(4 -((1-metilpiperidin-4- il) oxi) fenil) -1H-indazol-3-carboxamida 79.
[0747] Sólido branco (1,96 g, 4,37 mmol, 87,8% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,57 - 1,68 (2 H, m), 1,87 - 1,96 (2 H, m), 2,11 -
2,17 (2 H, m), 2,17 (3 H, s), 2,62 (2 H, br dd, J = 11,11, 4,53 Hz), 3,91 (3 H, s), 4,28 - 4,36 (1 H, m), 6,90 - 6,97 (2 H, m), 7,54 (1 H, d, J = 10,98 Hz), 7,73 - 7,80 (2 H, m), 7,85 (1 H, d, J = 1,10 Hz), 8,16 (1 H, d, J = 2,20 Hz), 8,39 (1 H, d, J = 7,41 Hz), 10,23 (1 H, s), 13,76 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C24H25FN6O2 m/z 449,2 (M + 1).
N O F F N O NH N N F N
H 80
[0748] 5-(1-(Difluorometil) -1H-pirazol-4-il) -6-fluoro-N-(4 -((1- metilpiperidin-4-il) oxi) fenil) -1H-indazol-3-carboxamida 80.
[0749] Sólido branco (74 mg, 0,153 mmol, 69,5% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,57 - 1,68 (2 H, m), 1,92 (2 H, br d, J = 11,25 Hz), 2,11 - 2,17 (2 H, m), 2,17 (3 H, s), 2,58 - 2,65 (2 H, m), 4,31 (1 H, dt, J = 8,23, 4,12 Hz), 6,90 - 6,97 (2 H, m), 7,62 (1 H, d, J = 10,98 Hz), 7,75 - 7,80 (2 H, m), 7,91 (1 H, t, J = 59,10 Hz), 8,27 (1 H, s), 8,49 (1 H, d, J = 7,41 Hz), 8,66 (1 H, d, J = 1,65 Hz), 10,27 (1 H, s), 13,85 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C24H23F3N6O2 m/z 485,2 (M + 1).
81
[0750] 5-(1,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il) -6-fluoro-N-(4 -((1- metilpiperidin-4-il) oxi) fenil) -1H-indazol-3-carboxamida 81.
[0751] Sólido branco (48 mg, 0,104 mmol, 40,5% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,57 - 1,67 (2 H, m), 1,87 - 1,96 (2 H, m), 2,11 - 2,16 (2 H, m), 2,17 (3 H, s), 2,28 (3 H, s), 2,57 - 2,66 (2 H, m), 3,82 (3 H, s), 4,31 (1 H, dt, J = 8,30, 4,22 Hz), 6,90 - 6,95 (2 H, m), 7,51 (1 H, d, J = 1,65 Hz), 7,55 (1 H, d, J = 10,15 Hz), 7,73 - 7,78 (2 H, m), 8,11 (1 H, d, J = 7,41 Hz), 10,24 (1 H, s), 13,80 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C25H27FN6O2 m/z 463,2 (M + 1).
82
[0752] N-(4 -((1-Metilpiperidin-4-il) oxi) fenil) -5-(2-metiltiazol-5-il) - 1H-indazol-3-carboxamida 82.
[0753] Sólido esbranquiçado (9,5 mg, 0,021 mmol, 9,65% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,57 - 1,68 (2 H, m), 1,92 (2 H, br d, J = 9,61 Hz), 2,12 - 2,17 (2 H, m), 2,17 (3 H, s), 2,57 - 2,66 (2 H, m), 2,69 (3 H, s), 4,32 (1 H, dt, J = 8,30, 4,22 Hz), 6,91 - 6,97 (2 H, m), 7,69 - 7,73 (1 H, m), 7,75 - 7,80 (3 H, m), 8,04 (1 H, s), 8,33 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 10,25 (1 H, s), 13,86 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C24H25N5O2S m/z 448,0 (M + 1).
[0754] 6-Fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il) -N-(4 -((1-metilpiperidin-4- il) amino) fenil) -1H-indazol-3-carboxamida 83.
[0755] Sólido bege (88 mg, 0,197 mmol, 74,7% de rendimento). 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ ppm 1,45 - 1,57 (2 H, m), 2,04 (2 H, br d, J = 13,17 Hz), 2,22 (2 H, br t, J = 10,98 Hz), 2,31 (3 H, s), 2,88 (2 H, br d, J = 11,80 Hz), 3,96 (3 H, s), 6,68 - 6,75 (2 H, m), 7,37 (1 H, d, J = 11,25 Hz), 7,44 - 7,52 (2 H, m), 7,91 (1 H, d, J = 1,10 Hz), 8,02 (1 H, d, J = 2,20 Hz), 8,48 (1 H, d, J = 7,41 Hz); ESI-MS encontrado para C24H26FN7O m/z 448,2 (M + 1).
84
[0756] 6-Fluoro-N-(isoindolin-5-il) -5-(1-metil-1H-pirazol-4-il) -1H- indazol-3-carboxamida 84.
[0757] Sólido branco (52 mg, 0,138 mmol, 47,6% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 3,91 (s, 3 H), 4,05 (br s, 2 H), 4,08 (br s, 2 H), 7,22 (d, J = 7,96 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 11,25 Hz, 1 H), 7,62 - 7,68 (m, 1 H), 7,85 (s,
2 H), 8,16 (d, J = 2,20 Hz, 1 H), 8,40 (d, J = 7,41 Hz, 1 H), 10,27 (s, 1 H); ESI-MS encontrado para C20H17FN6O m/z 377,1 (M + 1).
85
[0758] 6-Fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il) -N-(2-metilisoindolin-5-il) - 1H-indazol-3-carboxamida 85.
[0759] Sólido castanho-amarelado (85,2 mg, 0,218 mmol, 75,2% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2,49 (s, 3 H), 3,78 (br s, 2 H), 3,82 (br s, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 7,18 (d, J = 8,23 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 11,25 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J = 7,96, 1,92 Hz, 1 H), 7,81 - 7,87 (m, 2 H), 8,16 (d, J = 2,20 Hz, 1 H), 8,40 (d, J = 7,41 Hz, 1 H), 10,28 (s, 1 H), 13,78 (br s, 1 H); ESI-MS encontrado para C21H19FN6O m/z 391,1 (M + 1).
86
[0760] 5-(1-(Azetidin-3-il) -1H-pirazol-4-il) -N-(6-(difluorometoxi) piridin-3-il) -1H-indazol-3-carboxamida 86.
[0761] Sólido branco (29 mg, 0,068 mmol, 59,4% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 3,76 (2 H, t, J = 8,10 Hz), 3,92 - 4,00 (2 H, m),
5,21 (1 H, quin, J = 7,41 Hz), 7,13 (1 H, d, J = 9,06 Hz), 7,67 (1 H, t, J = 73,50 Hz), 7,66 - 7,68 (1 H, m), 7,71 - 7,75 (1 H, m), 7,97 (1 H, s), 8,35 (1 H, s), 8,38 - 8,44 (2 H, m), 8,78 (1 H, d, J = 2,47 Hz), 10,66 (1 H, s); ESI-MS encontrado para C20H17F2N7O2 m/z 426,2 (M + 1).
87
[0762] N-(6-(Difluorometoxi) piridin-3-il) -5-(1-(piperidin-4-il) -1H- pirazol-4-il) -1H-indazol-3-carboxamida 87.
[0763] Sólido branco (50 mg, 0,110 mmol, 74,0% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,79 - 1,90 (2 H, m), 2,00 (2 H, br d, J = 8,51 Hz), 2,60 (2 H, br t, J = 11,53 Hz), 3,06 (2 H, br d, J = 12,35 Hz), 4,18 - 4,26 (1 H, m), 7,13 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 7,68 (1 H, t, J = 73,40 Hz), 7,64 - 7,67 (1 H, m), 7,70 - 7,74 (1 H, m), 7,89 (1 H, s), 8,27 (1 H, s), 8,33 (1 H, s), 8,41 (1 H, dd, J = 8,78, 2,74 Hz), 8,78 (1 H, d, J = 2,47 Hz), 10,66 (1 H, s); ESI-MS encontrado para C22H21F2N7O2 m/z 454,2 (M + 1).
88
[0764] N-(6-(Difluorometoxi) piridin-3-il) -5-(1-(1-metilpiperidin-4-il) - 1H-pirazol-4-il) -1H-indazol-3-carboxamida 88.
[0765] Sólido branco (71 mg, 0,152 mmol, 88,4% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,98 - 2,10 (6 H, m), 2,21 (3 H, s), 2,83 - 2,91 (2 H, m), 4,09 - 4,18 (1 H, m), 7,13 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 7,68 (1 H, t, J = 73,10 Hz), 7,64 - 7,67 (1 H, m), 7,70 - 7,74 (1 H, m), 7,90 (1 H, s), 8,30 (1 H, s), 8,33 (1 H, s), 8,41 (1 H, dd, J = 8,92, 2,61 Hz), 8,78 (1 H, d, J = 2,74 Hz), 10,67 (1 H, s), 13,83 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C23H23F2N7O2 m/z 468,2 (M + 1).
F O F N N N O NH N N N
H 89
[0766] N-(6-(Difluorometoxi) piridin-3-il) -5-(1-(2-(pirrolidin-1-il) etil) - 1H-pirazol-4-il) -1H-indazol-3-carboxamida 89.
[0767] Sólido branco (27 mg, 0,058 mmol, 39,8% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,67 (4 H, dt, J = 6,72, 3,22 Hz), 2,45 - 2,49 (4 H, m), 2,87 (2 H, t, J = 6,72 Hz)), 4,24 (2 H, t, J = 6,72 Hz), 7,13 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 7,68 (2 H, t, J = 73,50 Hz), 7,65 - 7,67 (1 H, m), 7,68 - 7,72 (1 H, m), 7,88 (1 H, s), 8,26 (1 H, s), 8,32 (1 H, s), 8,41 (1 H, dd, J = 8,92, 2,61 Hz), 8,78 (1 H, d, J = 2,74 Hz), 10,66 (1 H, s), 13,81 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C23H23F2N7O2 m/z 468,2 (M + 1).
[0768] N-(6-(Difluorometoxi) piridin-3-il) -5-(1-(2-morfolinoetil) -1H- pirazol-4-il) -1H-indazol-3-carboxamida 90.
[0769] Sólido branco (60 mg, 0,124 mmol, 64,0% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2,43 (4 H, br s), 2,77 (2 H, t, J = 6,59 Hz), 3,52 - 3,59 (4 H, m), 4,26 (2 H, t, J = 6,59 Hz), 7,13 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 7,67 (1 H, t, J = 73,20 Hz), 7,65 - 7,68 (1 H, m), 7,69 - 7,72 (1 H, m), 7,89 (1 H, s), 8,26 (1 H, s), 8,32 (1 H, s), 8,40 (1 H, dd, J = 8,78, 2,47 Hz), 8,78 (1 H, d, J = 2,74 Hz), 10,66 (1 H, s), 13,82 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C23H23F2N7O3 m/z 484,2 (M + 1).
91
[0770] 5-(1-Ciclopropil-1H-pirazol-4-il) -N-(6-(pirrolidin-1-il) piridin-3- il) -1H-indazol-3-carboxamida 91.
[0771] Sólido branco (27 mg, 0,065 mmol, 72,2% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0,95 - 1,02 (2 H, m), 1,08 - 1,14 (2 H, m), 1,95 (4 H, dt, J = 6,31, 3,43 Hz), 3,35 - 3,40 (4 H, m), 3,76 (1 H, tt, J = 7,38, 3,88 Hz),
6,46 (1 H, d, J = 9,06 Hz), 7,59 - 7,65 (1 H, m), 7,66 - 7,71 (1 H, m), 7,86 (1 H, s), 7,97 (1 H, dd, J = 9,06, 2,74 Hz), 8,28 (1 H, s), 8,32 (1 H, s), 8,49 (1 H, d, J = 2,47 Hz), 10,12 (1 H, s), 13,68 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C23H23N7O m/z 414,2 (M + 1).
92
[0772] 5-(1-Ciclopropil-1H-pirazol-4-il) -6-fluoro-N-(6-(pirrolidin-1-il) piridin-3-il) -1H-indazol-3-carboxamida 92.
[0773] Sólido esbranquiçado (20,5 mg, 0,05 mmol). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0,96 - 1,03 (m, 2 H), 1,10 - 1,16 (m, 2 H), 1,92 - 1,97 (m, 4 H), 3,37 (br t, J = 6,59 Hz, 4 H), 3,81 (tt, J = 7,34, 3,77 Hz, 1 H), 6,45 (d, J = 9,06 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 11,25 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 1,37 Hz, 1 H), 7,95 (dd, J = 9,06, 2,47 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 1,65 Hz, 1 H), 8,39 (d, J = 7,41 Hz, 1 H), 8,48 (d, J = 2,47 Hz, 1 H), 10,18 (s, 1 H), 13,77 (s, 1 H); ESI-MS encontrado para C23H22FN7O m/z 432,2 (M + 1).
N HN N N O NH N N N
H 93
[0774] 5-(1-(Piperidin-4-il) -1H-pirazol-4-il) -N-(6-(pirrolidin-1-il) piridin-3-il) -1H-indazol-3-carboxamida 93.
[0775] Sólido branco (23 mg, 0,050 mmol, 36,7% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,83 (2 H, qd, J = 12,03, 4,25 Hz), 1,91 - 2,03 (6 H, m), 2,56 - 2,64 (2 H, m), 3,05 (2 H, br d, J = 12,62 Hz), 3,36 - 3,40 (4 H, m), 4,21 (1 H, tt, J = 11,60, 3,91 Hz), 6,46 (1 H, d, J = 9,06 Hz), 7,60 - 7,64 (1 H, m), 7,67 - 7,72 (1 H, m), 7,88 (1 H, s), 7,97 (1 H, dd, J = 9,06, 2,74 Hz), 8,26 (1 H, s), 8,32 (1 H, s), 8,49 (1 H, d, J = 2,74 Hz), 10,12 (1 H, s), 13,67 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C25H28N8O m/z 457,2 (M + 1).
94
[0776] 6-Fluoro-5-(1-(piperidin-4-il) -1H-pirazol-4-il) -N-(6-(pirrolidin- 1-il) piridin-3-il) -1H-indazol-3 -carboxamida 94.
[0777] Sólido branco (52 mg, 0,110 mmol, 82,1% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,84 (2 H, qd, J = 12,03, 3,98 Hz), 1,91 - 2,01 (6 H, m), 2,59 (2 H, td, J = 12,21, 2,20 Hz), 3,05 (2 H, br d, J = 12,62 Hz), 3,35 - 3,41 (4 H, m), 4,27 (1 H, tt, J = 11,49, 4,01 Hz), 6,46 (1 H, d, J = 9,06 Hz), 7,53 (1 H, d, J = 11,25 Hz), 7,86 (1 H, d, J = 1,65 Hz), 7,96 (1 H, dd, J = 8,92, 2,61 Hz), 8,20 (1 H, d, J = 1,65 Hz), 8,39 (1 H, d, J = 7,41 Hz), 8,48 (1 H, d, J = 2,47 Hz), 10,18 (1 H, s); ESI-MS encontrado para C25H27FN8O m/z 475,3 (M + 1).
[0778] 6-Fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il) -N-(6-(4-metilpiperazin-1- il) piridin-3-il) -1H-indazol-3-carboxamida 95.
[0779] Sólido branco (20 mg, 0,046 mmol, 59,7% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2,22 (3 H, s), 2,37 - 2,43 (4 H, m), 3,41 - 3,46 (4 H, m), 3,91 (3 H, s), 6,85 (1 H, d, J = 9,33 Hz), 7,54 (1 H, d, J = 10,98 Hz), 7,84 (1 H, d, J = 1,10 Hz), 8,02 (1 H, dd, J = 9,19, 2,61 Hz), 8,16 (1 H, d, J = 2,20 Hz), 8,38 (1 H, d, J = 7,41 Hz), 8,57 (1 H, d, J = 2,74 Hz), 10,28 (1 H, s), 13,78 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C22H23FN8O m/z 435,2 (M + 1).
96
[0780] 6-Fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il) -N-(6 -((1-metilpiperidin-4- il) oxi) piridin-3-il) -1H-indazol-3- carboxamida 96.
[0781] Sólido branco (60 mg, 0,133 mmol, 54,8% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,61 - 1,71 (2 H, m), 1,96 (2 H, br d, J = 10,43
Hz), 2,11 - 2,17 (2 H, m), 2,18 (3 H, s), 2,64 (2 H, br s), 3,91 (3 H, s), 4,94 (1 H, dt, J = 8,71, 4,56 Hz), 6,80 (1 H, d, J = 9,06 Hz), 7,56 (1 H, d, J = 10,98 Hz), 7,85 (1 H, s), 8,13 - 8,17 (2 H, m), 8,38 (1 H, d, J = 7,41 Hz), 8,59 (1 H, d, J = 2,47 Hz), 10,46 (1 H, s), 13,82 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C23H24FN7O2 m/z 450,2 (M + 1).
97
[0782] N-(2-Metiltiazol-5-il) -5-(1-(piperidin-4-il) -1H-pirazol-4-il) -1H- indazol-3-carboxamida 97.
[0783] Sólido branco (88 mg, 0,216 mmol, 85,4% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,79 - 1,90 (2 H, m), 1,96 - 2,04 (2 H, m), 2,57 (3 H, s), 2,58 - 2,65 (2 H, m)), 3,06 (2 H, br d, J = 12,35 Hz), 4,21 (1 H, tt, J = 11,60, 3,91 Hz), 7,62 (1 H, s), 7,64 - 7,68 (1 H, m), 7,70 - 7,75 (1 H, m), 7,91 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 8,30 (1 H, s), 8,32 (1 H, d, J = 0,82 Hz); ESI-MS encontrado para C20H21N7OS m/z 408,1 (M + 1).
98
[0784] 5-(1-(1-metilpiperidin-4-il) -1H-pirazol-4-il) -N-(2-metiltiazol-5- il) -1H-indazol-3-carboxamida 98.
[0785] Sólido branco (55 mg, 0,130 mmol, 84,4% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,98 - 2,10 (6 H, m), 2,21 (3 H, s), 2,57 (3 H, s), 2,84 - 2,90 (2 H, m), 4,09 - 4,18 (1 H, m), 7,62 (1 H, s), 7,64 - 7,68 (1 H, m), 7,70 - 7,74 (1 H, m), 7,91 (1 H, s), 8,32 (2 H, d, J = 3,57 Hz), 11,79 (1 H, br s), 13,86 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C21H23N7OS m/z 422,2 (M + 1).
99
[0786] 5-(1-Ciclopropil-1H-pirazol-4-il) -N -((3S, 4S) -3-fluoro-1- isobutilpiperidin-4-il) -1H-indazol-3-carboxamida 99.
[0787] Sólido branco (15,7 mg, 0,038 mmol, 41,8% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,86 (6 H, d, J = 6,59 Hz), 0,95 - 1,01 (2 H, m), 1,07 - 1,14 (2 H, m), 1,63 - 1,74 (1 H, m), 1,74 - 1,80 (1 H, m), 1,80 - 1,87 (1 H, m), 1,93 - 2,04 (2 H, m), 2,08 - 2,17 (2 H, m), 2,79 (1 H, br d, J = 9,61 Hz), 3,13 - 3,21 (1 H, m), 3,75 (1 H, tt, J = 7,44, 3,81 Hz), 3,95 - 4,08 (1 H, m), 4,62 - 4,79 (1 H, m), 7,56 - 7,62 (1 H, m), 7,63 - 7,68 (1 H, m), 7,83 (1 H, s), 8,24 (1 H, s), 8,27 (1 H, s), 8,51 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 13,56 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C23H29FN6O m/z 425,2 (M + 1).
[0788] 5-(1,2-Dimetil-1H-imidazol-5-il) -N -((3S, 4S) -3-fluoro-1- isobutilpiperidin-4-il) -1H-indazol-3-carboxamida 100.
[0789] Sólido bege (8,2 mg, 0,083 mmol, 9,9% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,86 (6 H, d, J = 6,31 Hz), 1,63 - 1,73 (1 H, m), 1,73 - 1,86 (2 H, m), 1,93 - 2,04 (2 H, m), 2,07 - 2,18 (2 H, m), 2,36 (3 H, s), 2,74 - 2,81 (1 H, m), 3,12 - 3,20 (1 H, m), 3,52 (3 H, s), 3,96 - 4,09 (1 H, m), 4,61 - 4,79 (1 H, m), 6,86 (1 H, s), 7,47 (1 H, dd, J = 8,64, 1,51 Hz), 7,69 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 8,15 (1 H, s), 8,57 (1 H, d, J = 9,06 Hz), 13,71 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C22H29FN6O m/z 413,2 (M + 1).
101
[0790] N-(1-(2,2-Difluoroetil) piperidin-4-il) -7-fluoro-5-(1-metil-1H- pirazol-4-il) -1H-indazol-3-carboxamida 101.
[0791] Sólido branco (48 mg, 0,118 mmol, 59,1% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,64 - 1,73 (2 H, m), 1,73 - 1,80 (2 H, m), 2,21 - 2,30 (2 H, m), 2,73 (2 H, td, J = 15,64, 4,39 Hz), 2,92 (2 H, br d, J = 11,80 Hz), 3,78 - 3,86 (1 H, m), 3,87 (3 H, s), 6,14 (1 H, tt, J = 56,10, 4,40 Hz), 7,53 (1 H, dd, J = 12,62, 1,10 Hz), 7,87 (1 H, s), 8,08 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 8,19 (1 H, s), 8,28 (1 H, d, J = 8,23 Hz), 14,07 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C19H21F3N6O m/z 407,2 (M + 1).
106
[0792] N-(2,2-Difluoro-3-(pirrolidin-1-il) propil) -5-(1-metil-1H-pirazol- 4-il) -1H-indazol-3-carboxamida 106.
[0793] Sólido esbranquiçado (0,038 g, 0,098 mmol, 51,4% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,72 (dt, J = 6,59, 3,29 Hz, 4 H), 2,58 - 2,65 (m, 4 H), 2,97 (t, J = 14,55 Hz, 2 H), 3,82 - 3,92 (m, 5 H), 7,59 - 7,67 (m, 2 H), 7,85 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,53 (t, J = 6,31 Hz, 1 H), 13,61 (br s, 1 H); ESI-MS encontrado para C19H22F2N6O m/z 389 (M + 1).
119
[0794] 7-Fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il) -N-(4-(pirrolidin-1-ilmetil) fenil) -1H-indazol-3-carboxamida 119.
[0795] Sólido esbranquiçado (34 mg, 0,081 mmol, 40,6% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,69 (4 H, dt, J = 6,52, 3,19 Hz), 2,43 (4 H, br s), 3,54 (2 H, s), 3,88 (3 H, s), 7,27 (2 H, d, J = 8,51 Hz), 7,58 (1 H, dd, J = 12,35, 1,10 Hz), 7,83 (2 H, d, J = 8,51 Hz), 7,92 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 8,14 (1 H, d, J = 1,10 Hz), 8,25 (1 H, s), 10,35 (1 H, s), 14,24 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C23H23FN6O m/z 419,2 (M+1).
122
[0796] 5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il) -N-(4 -((1-metilpiperidin-4-il) oxi) fenil) -1H-indazol-3-carboxamida 122.
[0797] Sólido branco (82 mg, 0,190 mmol, 75,1% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,58 - 1,67 (m, 2 H), 1,88 - 1,96 (m, 2 H), 2,12 - 2,17 (m, 2 H), 2,17 (s, 3 H)), 2,58 - 2,66 (m, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 4,31 (dt, J = 8,16, 4,29 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 8,78 Hz, 2 H), 7,62 - 7,70 (m, 2 H), 7,78 (d, J = 9,06 Hz, 2 H), 7,86 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 10,17 (s, 1 H), 13,68 (br s, 1 H); ESI-MS encontrado para C24H26N6O2 m/z 431,2 (M + 1).
[0798] 5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il) -N-(6 -((1-metilpiperidin-4-il) oxi) piridin-3-il) -1H-indazol-3-carboxamida 124.
[0799] Sólido branco (70 mg, 0,162 mmol, 62,0% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,60 - 1,71 (m, 2 H), 1,97 (br dd, J = 8,92, 3,70 Hz, 2 H), 2,10 - 2,17 (m, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 2,60 - 2,68 (m, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 4,94 (tt, J = 8,54, 4,08 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 8,78 Hz, 1 H), 7,63 - 7,70 (m, 2 H), 7,86 (d, J = 0,82 Hz, 1 H), 8,16 (dd, J = 8,78, 2,74 Hz, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,60 (d, J = 2,74 Hz, 1 H), 10,40 (s, 1 H), 13,75 (br s, 1 H); ESI-MS encontrado para C23H25N7O2 m/z 432,2 (M + 1).
125
[0800] N-(5-Fluoropiridin-3-il) -5-(1-(1-metilpiperidin-4-il) -1H-pirazol- 4-il) -1H-indazol-3-carboxamida 125.
[0801] Sólido branco (87 mg, 0,207 mmol, 80,2% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,98 - 2,10 (m, 6 H), 2,21 (s, 3 H), 2,84 - 2,91 (m, 2 H), 4,09 - 4,19 (m, 1 H), 7,65 - 7,69 (m, 1 H), 7,71 - 7,76 (m, 1 H), 7,91 (s, 1
H), 8,30 - 8,36 (m, 4 H), 8,97 - 9,01 (m, 1 H), 10,88 (s, 1 H), 13,89 (s l, 1 H); ESI- MS encontrado para C22H22FN7O m/z 420,2 (M + 1).
126
[0802] 6-Fluoro-N-(5-fluoropiridin-3-il) -5-(1-(1-metilpiperidin-4-il) - 1H-pirazol-4-il) -1H-indazol-3-carboxamida 126.
[0803] Sólido branco (22,6 mg, 0,052 mmol, 48,1% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,98 - 2,11 (m, 6 H), 2,22 (s, 3 H), 2,88 (br d, J = 7,41 Hz, 2 H), 4,15 - 4,26 (m, 1 H), 7,59 (d, J = 10,98 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 1,65 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 1,37 Hz, 1 H), 8,29 - 8,35 (m, 2 H), 8,41 (d, J = 7,41 Hz, 1 H), 8,96 - 9,01 (m, 1 H), 10,93 (s, 1 H), 13,97 (br s, 1 H); ESI-MS encontrado para C22H21F2N7O m/z 438,1 (M + 1).
127
[0804] 6-Fluoro-5-(1-(1-metilpiperidin-4-il) -1H-pirazol-4-il) -N-(2- metiltiazol-5-il) -1H-indazol-3-carboxamida 127.
[0805] Sólido branco (27,9 mg, 0,06 mmol, 59,4%). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,99 - 2,10 (m, 6 H), 2,21 (s, 3 H), 2,57 (s, 3 H), 2,87 (br d, J = 4,94 Hz, 2 H), 4,20 (br s, 1 H), 7,58 (d, J = 10,98 Hz, 1 H), 7,63 (s, 1 H),
7,89 (d, J = 1,65 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 1,37 Hz, 1 H), 8,39 (d, J = 7,14 Hz, 1 H), 11,85 (br s, 1 H), 13,95 (br s, 1 H); ESI-MS encontrado para C21H22FN7OS m/z 440,1 (M + 1).
128
[0806] N-(6-(Metilcarbamoil) piridin-3-il) -5-(1-(1-metilpiperidin-4-il) - 1H-pirazol-4-il) -1H-indazol-3-carboxamida 128.
[0807] Sólido de cor creme (76 mg, 0,166 mmol, 75,0% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,98 - 2,12 (m, 6 H), 2,21 (s, 3 H), 2,82 (d, J = 4,94 Hz, 3 H), 2,85 - 2,90 (m, 2 H), 4,09 - 4,19 (m, 1 H), 7,65 - 7,69 (m, 1 H), 7,71 - 7,76 (m, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 8,03 (d, J = 8,51 Hz, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,52 (dd, J = 8,51, 2,47 Hz, 1 H), 8,68 (q, J = 4,85 Hz, 1 H), 9,16 (d, J = 2,47 Hz, 1 H), 10,87 (s, 1 H), 13,88 (br s, 1 H); ESI-MS encontrado para C24H26N8O2 m/z 458,7 (M + 1).
129
[0808] 7-Fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il) -N-(6 -((1-metilpiperidin-4- il) oxi) piridin-3-il) -1H-indazol-3- carboxamida 129.
[0809] Sólido branco (95 mg, 0,211 mmol, 80,5% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,61 - 1,72 (m, 2 H), 1,93 - 2,01 (m, 2 H), 2,12 - 2,21 (m, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 2,61 - 2,70 (m, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 4,95 (tt, J = 8,61, 4,29 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 8,78 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 12,62 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 8,13 (d, J = 1,10 Hz, 1 H), 8,15 (dd, J = 8,92, 2,61 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,59 (d, J = 2,47 Hz, 1 H), 10,49 (s, 1 H), 14,28 (br s, 1 H); ESI-MS encontrado para C23H24FN7O2 m/z 449,8 (M + 1).
131
[0810] (S) -5-(1,2-Dimetil-1H-imidazol-5-il) -N-(1,1,1-trifluoropropan- 2-il) -1H-indazol-3-carboxamida 131.
[0811] Sólido branco (31,0 mg, 0,088 mmol, 42,7% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,41 (3 H, d, J = 7,14 Hz), 2,36 (3 H, s), 3,53 (3 H, s), 4,90 (1 H, dq, J = 15,64, 7,87 Hz), 6,88 (1 H, s), 7,49 (1 H, dd, J = 8,64, 1,51 Hz), 7,72 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 8,13 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 8,93 (1 H, d, J = 9,06 Hz), 13,84 (1 H, s); ESI-MS encontrado para C16H16F3N5O m/z 352,2 (M + 1).
132
[0812] (S) -5-(1,2-Dimetil-1H-imidazol-5-il) -N-(1,1,1-trifluorobutan-2- il) -1H-indazol-3-carboxamida 132.
[0813] Sólido branco (33,0 mg, 0,090 mmol, 50,2% de rendimento). 1 H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,94 (3 H, t, J = 7,41 Hz), 1,72 - 1,84 (1 H, m), 1,84 - 1,96 (1 H, m), 2,36 (3 H, s), 3,53 (3 H, s), 4,62 - 4,75 (1 H, m), 6,88 (1 H, s), 7,49 (1 H, dd, J = 8,64, 1,51 Hz), 7,73 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 8,13 (1 H, s), 8,85 (1 H, d, J = 9,33 Hz), 13,85 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C17H18F3N5O m/z 366,1 (M + 1).
133
[0814] (S) -5-(1,2-Dimetil-1H-imidazol-5-il) -N-(1,1,1-trifluoro-3- metilbutan-2-il) -1H-indazol-3-carboxamida 133.
[0815] Sólido esbranquiçado (37,0 mg, 0,098 mmol, 54,5% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,99 (3 H, d, J = 6,86 Hz), 1,04 (3 H, d, J = 6,86 Hz), 2,30 (1 H, dq, J = 14,10, 6,83 Hz), 2,36 (3 H, s), 3,53 (3 H, s), 4,58 (1 H, sxt, J = 8,78 Hz), 6,88 (1 H, s), 7,50 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 7,73 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 8,12 (1 H, s), 8,68 (1 H, d, J = 9,88 Hz), 13,85 (1 H, br s); ESI- MS encontrado para C18H20F3N5O m/z 380,15 (M + 1).
134
[0816] (S) -5-(1,2-Dimetil-1H-imidazol-5-il) -7-fluoro-N-(1,1,1- trifluoropropan-2-il) -1H-indazol-3-carboxamida 134.
[0817] Sólido branco (33,0 mg, 0,089 mmol, 28,9% de rendimento). 1 H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,41 (3 H, d, J = 7,14 Hz), 2,36 (3 H, s), 3,55 (3 H, s), 4,90 (1 H, dq, J = 15,75, 7,74 Hz), 6,94 (1 H, s), 7,41 (1 H, dd, J = 11,94, 0,96 Hz), 7,95 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 9,06 (1 H, d, J = 9,06 Hz), 14,42 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C16H15F4N5O m/z 370,1 (M + 1).
135
[0818] (S) -7-Fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il) -N-(1,1,1- trifluoropropan-2-il) -1H-indazol-3-carboxamida 135.
[0819] Sólido branco (13,0 mg, 0,037 mmol, 25,1% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,41 (3 H, d, J = 7,14 Hz), 3,87 (3 H, s), 4,90 (1 H, dq, J = 15,75, 7,83 Hz), 7,57 (1 H, dd, J = 12,49, 0,96 Hz), 7,90 (1 H, s), 8,07 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 8,23 (1 H, s), 8,99 (1 H, d, J = 9,06 Hz), 14,25 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C15H13F4N5O m/z 356,1 (M + 1).
137
[0820] N-((3s, 5s, 7s)-Adamantan-1-il) -5-(1-metil-1H-pirazol-4-il) - 1H-indazol-3-carboxamida 137.
[0821] Sólido branco (35 mg, 0,089 mmol, 40,7% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,68 (br s, 6 H), 2,08 (br s, 3 H), 2,12 (s, 6 H), 3,87 (s, 3 H), 7,22 (s, 1 H), 7,55 - 7,60 (m, 1 H), 7,60 - 7,64 (m, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 13,45 (br s, 1 H); ESI-MS encontrado para C22H25N5O m/z 376,2 (M + 1).
138
[0822] 6-Fluoro-N-(4-metiloxazol-2-il) -5-(1-(1-metilpiperidin-4-il) - 1H-pirazol-4-il) -1H-indazol-3-carboxamida 138.
[0823] Sólido esbranquiçado (11,6 g, 27,4 mmol, 20,48% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,98 - 2,11 (m, 6 H), 2,22 (s, 3 H), 2,88 (br d, J = 7,41 Hz, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 4,16 - 4,24 (m, 1 H), 7,53 (d, J = 10,98 Hz, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,87 (d, J = 1,37 Hz, 1 H), 8,22 (d, J = 1,65 Hz, 1 H), 8,40 (d, J = 7,41 Hz, 1 H), 10,60 (s, 1 H), 13,76 (br s, 1 H); ESI-MS encontrado para C21H22FN7O2 m/z 424,2 (M + 1).
139
[0824] 5-(1,2-Dimetil-1H-imidazol-5-il) -N-(2-metiltiazol-5-il) -1H- indazol-3-carboxamida 139.
[0825] Sólido branco (28,0 mg, 0,079 mmol, 49,5% de rendimento). 1 H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,37 (3 H, s), 2,57 (3 H, s), 3,55 (3 H, s), 6,91 (1 H, s), 7,52 (1 H, dd, J = 8,78, 1,65 Hz), 7,63 (1 H, s), 7,76 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 8,17 (1 H, s), 11,85 (1 H, br s), 14,03 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C17H16N6OS m/z 353,1 (M + 1).
140
[0826] 5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il) -N-(1-(piperidin-4-il) -1H-pirazol-4-il) -1H-indazol-3-carboxamida 140.
[0827] Sólido esbranquiçado (33,0 mg, 0,085 mmol, 47,9% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,12 - 2,23 (4 H, m), 3,01 - 3,11 (2 H, m), 3,38 (2 H, br d, J = 12,90 Hz), 3,89 (3 H, s), 4,45 - 4,55 (1 H, m), 7,61 - 7,69 (2 H, m), 7,77 (1 H, s), 7,86 (1 H, s), 8,12 (1 H, s), 8,19 (1 H, s), 8,32 (1 H, s), 10,61 (1 H, s), 13,79 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C20H22N8O m/z 391,2 (M + 1).
[0828] 5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il) -N-(1-(1-metilpiperidin-4-il) -1H- pirazol-4-il) -1H-indazol-3-carboxamida 141.
[0829] Sólido esbranquiçado (43,6 mg, 0,108 mmol, 52,7% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,88 - 2,01 (4 H, m), 2,07 (2 H, br t, J = 11,11 Hz), 2,22 (3 H, s), 2,86 (2 H, br d, J = 11,25 Hz), 3,89 (3 H, s), 4,06 - 4,14 (1 H, m), 7,60 - 7,69 (2 H, m), 7,73 (1 H, s), 7,86 (1 H, s), 8,09 (1 H, s), 8,19 (1 H, s), 8,33 (1 H, s), 10,53 (1 H, s), 13,67 (1 H, s); ESI-MS encontrado para C21H24N8O m/z 405,2 (M + 1).
142
[0830] N-(1-Metil-1H-pirazol-4-il) -5-(1-(1-metilpiperidin-4-il) -1H- pirazol-4-il) -1H-indazol-3-carboxamida 142.
[0831] Sólido esbranquiçado (19,4 mg, 0,048 mmol, 32,3% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,98 - 2,09 (6 H, m), 2,21 (3 H, s), 2,85 - 2,90 (2 H, m), 3,83 (3 H, s), 4,09 - 4,18 (1 H, m), 7,61 - 7,65 (1 H, m),
7,67 - 7,72 (2 H, m), 7,88 (1 H, s), 8,05 (1 H, s), 8,28 (1 H, s), 8,34 (1 H, s), 10,54 (1 H, s), 13,67 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C21H24N8O m/z 405,2 (M + 1).
143
[0832] N-(3-Metilisotiazol-5-il) -5-(1-(1-metilpiperidin-4-il) -1H-pirazol- 4-il) -1H-indazol-3-carboxamida 143.
[0833] Sólido esbranquiçado (26,2 mg, 0,062 mmol, 38,1% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,98 - 2,11 (6 H, m), 2,22 (3 H, s), 2,34 (3 H, s), 2,84 - 2,91 (2 H, m), 4,09 - 4,18 (1 H, m), 7,02 (1 H, s), 7,66 - 7,71 (1 H, m), 7,72 - 7,78 (1 H, m), 7,94 (1 H, s), 8,33 (1 H, s), 8,36 (1 H, s), 12,47 (1 H, br s), 14,01 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C21H23N7OS m/z 422,2 (M + 1).
144
[0834] 5-(1-(1-metilpiperidin-4-il) -1H-pirazol-4-il) -N-(5-metiltiazol-2- il) -1H-indazol-3-carboxamida 144.
[0835] Sólido esbranquiçado (17,9 mg, 0,043 mmol, 33,7% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,98 - 2,10 (6 H, m), 2,22 (3 H, s), 2,40 (3 H, s), 2,84 - 2,92 (2 H, m), 4,10 - 4,18 (1 H, m), 7,21 (1 H, s), 7,64 - 7,69
(1 H, m), 7,71 - 7,75 (1 H, m), 7,93 (1 H, s), 8,31 (1 H, s), 8,34 (1 H, s), 11,92 (1 H, br s), 13,92 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C21H23N7OS m/z 422,15 (M + 1).
145
[0836] N-((3S, 4S)-3-Fluoro-1-isobutilpiperidin-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il) -1H-indazol-3-carboxamida 145.
[0837] Sólido bege (111,0 mg, 0,289 mmol, 25,7% de rendimento). 1 H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,86 (6 H, d, J = 6,31 Hz), 1,64 - 1,75 (1 H, m), 1,75 - 1,80 (1 H, m), 1,80 - 1,88 (1 H, m), 1,94 - 2,04 (2 H, m), 2,08 - 2,18 (2 H, m), 2,79 (1 H, br d, J = 10,43 Hz), 3,12 - 3,22 (1 H, m), 3,96 - 4,08 (1 H, m), 4,62 - 4,80 (1 H, m), 7,60 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 7,68 (1 H, dd, J = 8,78, 1,65 Hz), 7,90 (1 H, br s), 8,18 (1 H, br s), 8,30 (1 H, s), 8,51 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 12,94 (1 H, br s), 13,55 (1 H, s); ESI-MS encontrado para C20H25FN6O m/z 385,2 (M + 1).
146
[0838] 5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il) -N -((1R, 5S) -8-metil-8-azabiciclo [3.2.1] octan-3-il) -1H-indazol-3- carboxamida 146.
[0839] Sólido branco (10,1 mg, 0,028 mmol, 13,8% de rendimento). 1 H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,75 (2 H, br d, J = 14,00 Hz), 1,83 - 1,89 (2 H, m), 2,01 - 2,06 (2 H, m), 2,09 (2 H, ddd, J = 14,34, 6,52, 4,12 Hz), 2,17 (3 H, s), 3,07 (2 H, br s), 3,88 (3 H, s), 4,07 (1 H, q, J = 6,59 Hz), 7,57 - 7,66 (2 H, m), 7,75 (1 H, d, J = 6,86 Hz), 7,83 (1 H, s), 8,14 (1 H, s), 8,24 (1 H, s), 13,51 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C20H24N6O m/z 365,2 (M + 1).
147
[0840] 5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il) -N -((1-metilpiperidin-4-il) metil) - 1H-indazol-3-carboxamida 147.
[0841] Sólido bege (14,7 mg, 0,042 mmol, 14,7% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,19 (2 H, qd, J = 11,94, 4,25 Hz), 1,49 - 1,59 (1 H, m), 1,60 - 1,66 (2 H, m), 1,74 - 1,84 (2 H, m), 2,12 (3 H, s), 2,73 (2 H, br d, J = 11,25 Hz), 3,19 (2 H, t, J = 6,59 Hz), 3,88 (2 H, s), 7,56 - 7,60 (1 H, m), 7,61 - 7,66 (1 H, m), 7,83 (1 H, s), 8,15 (1 H, s), 8,26 (1 H, s), 8,35 (1 H, t, J = 6,17 Hz), 13,50 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C19H24N6O m/z 353,2 (M + 1).
[0842] 5-(1,2-Dimetil-1H-imidazol-5-il) -N-(1-(4-fluorofenil) piperidin- 4-il) -1H-indazol-3-carboxamida 148.
[0843] Sólido esbranquiçado (61,0 mg, 0,141 mmol, 56,0% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,74 - 1,85 (2 H, m), 1,86 - 1,93 (2 H, m), 2,37 (3 H, s), 2,74 (2 H, td, J = 12,14, 2,33 Hz), 3,52 (3 H, s), 3,63 (2 H, br d, J = 12,35 Hz), 3,95 - 4,06 (1 H, m), 6,87 (1 H, s), 6,95 - 7,00 (2 H, m), 7,01 - 7,08 (2 H, m), 7,46 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 7,69 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 8,13 - 8,18 (1 H, m), 8,33 (1 H, d, J = 8,23 Hz), 13,67 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C24H25FN6O m/z 433,2 (M + 1).
149
[0844] 6-Fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il) -N-(3-(4-metilpiperazin-1- il) fenil) -1H-indazol-3-carboxamida 149.
[0845] Sólido branco (63,0 mg, 0,134 mmol, 49,8% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (3 H, s), 2,44 - 2,48 (4 H, m), 3,09 - 3,18 (4 H, m), 3,91 (3 H, s), 6,68 (1 H, dd, J = 8,10, 2,06 Hz), 7,16 (1 H, t, J = 8,10 Hz), 7,35 (1 H, dd, J = 7,96, 1,10 Hz), 7,55 (1 H, d, J = 10,98 Hz), 7,58 (1 H, t, J = 1,92 Hz), 7,86 (1 H, d, J = 1,10 Hz), 8,17 (1 H, d, J = 1,92 Hz), 8,39 (1 H, d, J = 7,41 Hz), 10,11 (1 H, s), 13,80 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C23H24FN7O m/z 434,2 (M + 1).
150
[0846] 6-Fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il) -N-(3-(piperidin-4-iloxi) fenil) -1H-indazol-3-carboxamida 150.
[0847] Sólido branco (70,0 mg, 0,148 mmol, 55,6% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,39 - 1,52 (2 H, m), 1,90 - 2,00 (2 H, m), 2,54 - 2,63 (2 H, m), 2,97 (2 H, dt, J = 12,56, 4,15 Hz), 3,91 (3 H, s), 4,30 - 4,41 (1 H, m), 6,67 (1 H, dd, J = 8,23, 1,92 Hz), 7,21 (1 H, t, J = 8,10 Hz), 7,50 (1 H, dd, J = 8,23, 1,10 Hz), 7,55 (1 H, d, J = 10,98 Hz), 7,57 (1 H, t, J = 2,20 Hz), 7,86 (1 H, d, J = 1,10 Hz), 8,17 (1 H, d, J = 2,20 Hz), 8,39 (1 H, d, J = 7,41 Hz), 10,27 (1 H, s); ESI-MS encontrado para C23H23FN6O2 m/z 435,2 (M + 1).
[0848] 6-Fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il) -N-(3 -((1-metilpiperidin-4- il) oxi) fenil) -1H-indazol-3-carboxamida 151.
[0849] Sólido branco (113,0 mg, 0,232 mmol, 63,3% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,60 - 1,72 (2 H, m), 1,92 - 1,98 (2 H, m), 2,14 - 2,22 (2 H, m), 2,19 (3 H, s), 2,58 - 2,68 (2 H, m), 3,91 (3 H, s), 4,32 (1 H, tt, J = 7,86, 3,81 Hz), 6,68 (1 H, dd, J = 8,10, 2,33 Hz), 7,22 (1 H, t, J = 8,23 Hz), 7,51 (1 H, d, J = 7,96 Hz), 7,56 (1 H, d, J = 10,98 Hz), 7,58 (1 H, t, J = 2,06 Hz), 7,86 (1 H, d, J = 1,10 Hz), 8,17 (1 H, d, J = 2,20 Hz), 8,40 (1 H, d, J = 7,41 Hz), 10,29 (1 H, s), 13,82 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C24H25FN6O2 m/z 449,2 (M + 1).
N O N O NH N N N H
F 152
[0850] 7-Fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il) -N-(4 -((1-metilpiperidin-4- il) oxi) fenil) -1H-indazol-3-carboxamida 152.
[0851] Sólido branco (92,0 mg, 0,205 mmol, 75,4% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,58 - 1,68 (2 H, m), 1,88 - 1,97 (2 H, m), 2,11 - 2,22 (2 H, m), 2,18 (3 H, s), 2,57 - 2,67 (2 H, m), 3,88 (3 H, s), 4,32 (1 H, tt, J = 8,23, 3,84 Hz), 6,90 - 6,97 (2 H, m), 7,58 (1 H, dd, J = 12,49, 0,96 Hz), 7,77 (2 H, d, J = 9,06 Hz), 7,91 (1 H, s), 8,14 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 8,24 (1 H, s), 10,27 (1 H, s), 14,22 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C24H25FN6O2 m/z 449,2 (M + 1).
153
[0852] 6-Fluoro-5-(3-(hidroximetil) -1-metil-1H-pirazol-4-il) -N-(4 -((1- metilpiperidin-4-il) oxi) fenil) -1H-indazol- 3-carboxamida 153.
[0853] Sólido branco (23,0 mg, 0,048 mmol, 38,7% de rendimento). 1 H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,56 - 1,68 (2 H, m), 1,87 - 1,97 (2 H, m), 2,09 - 2,22 (2 H, m), 2,17 (3 H, s), 2,57 - 2,67 (2 H, m), 3,87 (3 H, s), 4,26 - 4,34 (1 H, m), 4,46 (2 H, d, J = 5,21 Hz), 4,95 (1 H, t, J = 5,21 Hz), 6,92 (2 H, d, J = 9,06 Hz), 7,51 (1 H, d, J = 10,43 Hz), 7,75 (2 H, d, J = 9,06 Hz), 7,88 (1 H, d, J = 2,47 Hz), 8,44 (1 H, d, J = 7,68 Hz), 10,20 (1 H, s), 13,75 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C25H27FN6O3 m/z 479,2 (M + 1).
[0854] 6-Fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il) -N-(3-(2-(pirrolidin-1-il) etoxi) fenil) -1H-indazol-3-carboxamida 154.
[0855] Sólido esbranquiçado (66,0 mg, 0,135 mmol, 58,6% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,64 - 1,74 (4 H, m), 2,52 - 2,56 (4 H, m), 2,80 (2 H, t, J = 5,90 Hz), 3,91 (3 H, s), 4,06 (2 H, t, J = 5,90 Hz), 6,68 (1 H, dd, J = 8,23, 2,20 Hz), 7,23 (1 H, t, J = 8,23 Hz), 7,48 (1 H, dd, J = 8,10, 1,23 Hz), 7,56 (1 H, d, J = 10,98 Hz), 7,62 (1 H, t, J = 2,06 Hz), 7,86 (1 H, d, J = 1,10 Hz), 8,17 (1 H, d, J = 1,92 Hz), 8,40 (1 H, d, J = 7,41 Hz), 10,29 (1 H, s), 13,81 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C24H25FN6O2 m/z 449,2 (M + 1).
155
[0856] 6-Fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il) -N-(4-(2-(pirrolidin-1-il) etoxi) fenil) -1H-indazol-3-carboxamida 155.
[0857] Sólido branco (36,0 mg, 0,074 mmol, 49,2% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,69 (4 H, dt, J = 6,72, 3,22 Hz), 2,51 - 2,55 (4 H, m), 2,78 (2 H, t, J = 5,90 Hz)), 3,91 (3 H, s), 4,05 (2 H, t, J = 5,90 Hz), 6,89 - 6,96 (2 H, m), 7,54 (1 H, d, J = 11,25 Hz), 7,78 (2 H, d, J = 9,06 Hz), 7,85 (1 H, d, J = 1,10 Hz), 8,16 (1 H, d, J = 2,20 Hz), 8,39 (1 H, d, J = 7,41 Hz), 10,24 (1 H, s), 13,76 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C24H25FN6O2 m/z 449,2 (M + 1).
N N O N O NH N N F N
H 156
[0858] 6-Fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il) -N-(2 -((1-metilpiperidin-4- il) oxi) piridin-4-il) -1H-indazol-3- carboxamida 156.
[0859] Sólido bege (81,0 mg, 0,166 mmol, 65,5% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,58 - 1,74 (2 H, m), 1,95 (2 H, br dd, J = 9,19, 3,70 Hz), 2,11 - 2,22 (2 H, m), 2,18 (3 H, s), 2,58 - 2,68 (2 H, m), 3,91 (3 H, s), 4,97 (1 H, tt, J = 8,44, 4,19 Hz), 7,40 (1 H, d, J = 1,37 Hz), 7,47 (1 H, dd, J = 5,76, 1,65 Hz), 7,58 (1 H, d, J = 10,98 Hz), 7,87 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 8,04 (1 H, d, J = 5,76 Hz), 8,18 (1 H, d, J = 2,20 Hz), 8,39 (1 H, d, J = 7,41 Hz), 10,71 (1 H, s), 13,92 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C23H24FN7O2 m/z 450,2 (M + 1).
[0860] 6-Fluoro-N-(5-fluoro-6 -((1-metilpiperidin-4-il) oxi) piridin-3-il) - 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il) -1H- indazol-3-carboxamida 157.
[0861] Sólido branco (120,0 mg, 0,257 mmol, 67,4% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,65 - 1,75 (2 H, m), 1,94 - 2,02 (2 H, m), 2,14 - 2,22 (2 H, br s), 2,18 (3 H, s), 2,59 - 2,68 (2 H, m), 3,91 (3 H, s), 5,00 - 5,09 (1 H, m), 7,57 (1 H, d, J = 10,98 Hz), 7,85 (1 H, d, J = 1,10 Hz), 8,17 (1 H, d, J = 2,20 Hz), 8,23 (1 H, dd, J = 12,35, 2,20 Hz), 8,38 (1 H, d, J = 7,41 Hz), 8,47 (1 H, d, J = 2,20 Hz), 10,66 (1 H, s), 13,89 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C23H23F2N7O2 m/z 468,2 (M + 1).
158
[0862] 6-Fluoro-5-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il) -N-(4 -((1- metilpiperidin-4-il) oxi) fenil) -1H-indazol-3-carboxamida 158.
[0863] Sólido branco (86,0 mg, 0,180 mmol, 74,9% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,47 (6 H, d, J = 6,59 Hz), 1,57 - 1,68 (2 H,
m), 1,92 (2 H, br dd, J = 13,31, 2,88 Hz), 2,11 - 2,22 (2 H, m), 2,18 (3 H, s), 2,56 - 2,66 (2 H, m), 4,27 - 4,36 (1 H, m), 4,58 (1 H, dquin, J = 13,22, 6,78, 6,78, 6,78, 6,78 Hz), 6,93 (2 H, d, J = 8,78 Hz), 7,54 (1 H, d, J = 11,25 Hz), 7,77 (2 H, d, J = 8,78 Hz), 7,85 (1 H, d, J = 1,92 Hz), 8,21 (1 H, d, J = 1,65 Hz), 8,40 (1 H, d, J = 7,41 Hz), 10,22 (1 H, s), 13,75 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C26H29FN6O2 m/z 477,2 (M + 1).
159
[0864] N-(4-Fluorofenil) -5-(1-(1-metilpiperidin-4-il) -1H-pirazol-4-il) - 1H-indazol-3-carboxamida 159.
[0865] Sólido branco (85,0 mg, 0,203 mmol, 78,4% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,00 - 2,11 (6 H, m), 2,21 (3 H, s), 2,83 - 2,91 (2 H, m), 4,09 - 4,18 (1 H, m), 7,19 (2 H, t, J = 8,92 Hz), 7,61 - 7,67 (1 H, m), 7,69 - 7,74 (1 H, m), 7,89 (1 H, s), 7,91 - 7,96 (2 H, m), 8,29 (1 H, s), 8,33 (1 H, s), 10,41 (1 H, s), 13,74 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C23H23FN6O m/z 419,2 (M + 1).
160
[0866] 6-Fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il) -N-(4 -((1-metilpiperidin-4- il) oxi) fenil) -1H-indazol-3-carboxamida 160.
[0867] Sólido esbranquiçado (5,2 mg, 0,012 mmol, 15,8% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,58 - 1,68 (2 H, m), 1,88 - 1,97 (2 H, m), 2,11 - 2,24 (2 H, m), 2,18 (3 H, s), 2,56 - 2,67 (2 H, m), 3,95 (3 H, s), 4,32 (1 H, tt, J = 7,99, 3,81 Hz), 6,61 (1 H, dd, J = 4,53, 2,06 Hz), 6,94 (2 H, d, J = 9,06 Hz), 7,53 (1 H, d, J = 11,25 Hz), 7,77 (2 H, d, J = 9,06 Hz), 7,80 (1 H, d, J = 2,20 Hz), 8,76 (1 H, d, J = 7,68 Hz), 10,25 (1 H, s), 13,79 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C24H25FN6O2 m/z 449,25 (M + 1).
161
[0868] 5-(1,2-Dimetil-1H-imidazol-5-il) -N-(4 -((1-metilpiperidin-4-il) oxi) fenil) -1H-indazol-3-carboxamida 161.
[0869] Sólido esbranquiçado (30,0 mg, 0,068 mmol, 70,3% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,57 - 1,68 (2 H, m), 1,88 - 1,97 (2 H, m), 2,12 - 2,21 (2 H, m), 2,18 (3 H, s), 2,37 (3 H, s), 2,57 - 2,66 (2 H, m), 3,54 (3 H, s), 4,27 - 4,36 (1 H, m), 6,89 (1 H, s), 6,93 (2 H, d, J = 9,06 Hz), 7,50 (1 H, dd, J = 8,51, 1,37 Hz), 7,73 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 7,76 (2 H, d, J = 8,78 Hz), 8,19 (1 H, s), 10,24 (1 H, s), 13,83 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C25H28N6O2 m/z 445,2 (M + 1).
[0870] N-(4 -((1-Metilpiperidin-4-il) oxi) fenil) -5-(2-metiltiazol-4-il) - 1H-indazol-3-carboxamida 162.
[0871] Sólido esbranquiçado (16,0 mg, 0,036 mmol, 31,7% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,68 (2 H, br d, J = 7,96 Hz), 1,95 (2 H, br s), 2,29 (3 H, br s), 2,35 (2 H, br s), 2,70 - 2,82 (2 H, m), 2,75 (3 H, s), 4,37 (1 H, br s), 6,95 (2 H, br d, J = 8,78 Hz), 7,69 (1 H, br d, J = 8,78 Hz), 7,80 (2 H, br d, J = 8,51 Hz), 7,93 (1 H, s), 8,03 (1 H, br d, J = 8,78 Hz), 8,82 (1 H, s), 10,23 (1 H, s), 13,80 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C24H25N5O2S m/z 448,2 (M + 1).
163
[0872] 6-Fluoro-N-(4 -((1-metilpiperidin-4-il) oxi) fenil) -5-(2- metiltiazol-5-il) -1H-indazol-3-carboxamida 163.
[0873] Sólido esbranquiçado (13,7 mg, 0,029 mmol, 87,9% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,74 - 1,88 (2 H, m), 1,97 - 2,10
(2 H, m), 2,58 (3 H, br s), 2,72 (3 H, s), 2,75 - 2,93 (2 H, m), 3,00 - 3,14 (2 H, m), 4,49 (1 H, br s), 6,99 (2 H, d, J = 9,06 Hz), 7,67 (1 H, d, J = 11,25 Hz), 7,79 (2 H, d, J = 9,06 Hz), 7,99 (1 H, d, J = 1,37 Hz), 8,42 (1 H, d, J = 7,41 Hz), 10,34 (1 H, s), 13,98 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C24H24FN5O2S m/z 466,15 (M + 1).
N O O NH N S N N
H 164
[0874] 5-(3-Metilisotiazol-5-il) -N-(4 -((1-metilpiperidin-4-il) oxi) fenil) -1H-indazol-3-carboxamida 164.
[0875] Sólido castanho-amarelado (15,6 mg, 0,035 mmol, 31,4% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,60 - 1,72 (2 H, m), 1,90 - 1,99 (2 H, m), 2,18 - 2,33 (2 H, m), 2,24 (3 H, br s), 2,47 (3 H, s), 2,62 - 2,76 (2 H, m), 4,35 (1 H, br s), 6,95 (2 H, d, J = 9,06 Hz), 7,63 (1 H, s), 7,76 - 7,83 (4 H, m), 8,49 (1 H, s), 10,31 (1 H, s), 13,96 (1 H, br s); ESI-MS encontrado para C24H25N5O2S m/z 448,2 (M + 1). Exemplo 3.
[0876] O ensaio de triagem para atividade Wnt é descrito a seguir. As linhas de células repórter podem ser geradas pela transdução estável de linhas de células de câncer (por exemplo, câncer de cólon) ou células primárias (por exemplo, células intestinais IEC-6) com uma construção lentiviral que inclui um promotor responsivo a Wnt que conduz a expressão do gene da luciferase do vagalume.
[0877] As células de carcinoma do cólon SW480 foram transduzidas com um vetor lentiviral que expressa luciferase com um promotor Sp5 humano que consiste em uma sequência de oito sítios de ligação TCF/LEF. As células SW480 que expressam de forma estável o gene repórter Sp5-Luc e um gene de resistência à higromicina foram selecionadas por tratamento com 150 µg/mL de higromicina durante 7 dias. Estas células SW480 transduzidas de forma estável foram expandidas em cultura de células e usadas para todas as atividades de triagem adicionais. Cada composto foi dissolvido em DMSO como um estoque 10 mM e usado para preparar placas de fonte de composto. A diluição em série (1: 3, curvas de resposta à dose de 10 pontos a partir de 10 µM) e a transferência do composto foi realizada usando o ECHO 550 (Labcyte, Sunnyvale, CA) em placas de ensaio de fundo sólido branco de 384 cavidades (Greiner Bio-One) com preenchimento de DMSO apropriado para uma concentração final de DMSO de 0,1%. Para os ensaios do gene repórter Sp5-Luc, as células foram semeadas a
4.000 células/cavidade em placas de 384 cavidades com um meio DMEM contendo 1% de soro fetal bovino e 1% de Penicilina-Estreptomicina e incubadas por 36 a 48 horas a 37°C e 5% de CO 2. Após a incubação, 15 µl de reagente de luminescência BriteLite Plus (Perkin Elmer) foram adicionados a cada cavidade das placas de ensaio de 384 cavidades. As placas foram colocadas em um agitador orbital por 2 min e então a luminescência foi quantificada usando o leitor de placas Envision (Perkin Elmer). As leituras foram normalizadas para células tratadas apenas com DMSO e as atividades normalizadas foram utilizadas para cálculos de EC 50 usando o log de dose-resposta (inibidor) em função da resposta - inclinação variável (quatro parâmetros) recurso de regressão não linear disponível no GraphPad Prism 5.0 (ou Dotmatics). Para EC50 de >10 uM, a percentagem de inibição a 10 uM é fornecida.
[0878] A Tabela 2 mostra a atividade medida para compostos representativos de Fórmula I, conforme descrito neste documento.
Tabela 2. EC50 EC50 EC50 EC50 Composto Composto Composto Composto (µM) (µM) (µM) (µM) 1 0,358 37 0,747 73 1,549 128 0,180 2 0,819 38 >10 74 2,167 129 6,115 3 >10 39 3,881 75 0,542 131 >10 4 3,835 40 1,717 76 1,287 132 >10 5 0,655 41 0,828 77 0,411 133 >10 6 0,325 42 0,507 78 0,249 134 >10 7 2,600 43 >10 79 0,266 135 >10 8 0,565 44 0,279 80 8,515 137 4,235 9 1,980 45 1,649 81 0,115 138 0,125 10 3,405 46 1,462 82 1,465 139 0,335 11 >10 47 4,580 83 0,275 140 0,713 12 5,470 48 0,239 84 1,343 141 0,079 13 >10 49 0,256 85 0,566 142 0,130 14 0,903 50 1,191 86 1,838 143 0,090 15 >10 51 0,560 87 0,216 144 >10 16 >10 52 >10 88 0,435 145 0,345 17 >10 53 1,842 89 4,338 146 1,585 18 0,801 54 4,381 90 2,127 147 3,869 19 1,046 55 0,428 91 1,130 148 4,489 20 >10 56 0,376 92 2,309 149 0,217 21 >10 57 1,086 93 1,586 150 0,248 22 2,014 58 1,503 94 0,798 151 0,113 23 0,768 59 0,555 95 0,175 152 1,460 24 1,336 60 3,848 96 0,165 153 >10 25 >10 61 >10 97 0,269 154 0,306 26 1,184 62 2,280 98 0,100 155 0,315 27 0,677 63 9,435 99 0,840 156 0,109 28 0,688 64 0,937 100 1,025 157 1,149 29 >10 65 0,805 101 >10 158 1,161 30 >10 66 0,953 106 0,685 159 0,680 31 0,610 67 0,549 119 3,055 160 3,560 32 1,830 68 0,264 122 0,205 161 0,642 33 0,267 69 0,308 124 0,140 162 >10
34 >10 70 0,512 125 0,355 163 1,530 35 0,345 71 1,493 126 0,335 164 1,385 36 0,474 72 0,545 127 0,100 Exemplo 4.
[0879] Os compostos representativos foram rastreados usando o procedimento de ensaio para a atividade da quinase DYRK1A como descrito abaixo.
[0880] Cada composto foi dissolvido em DMSO como um estoque 10 mM e usado para preparar placas de fonte de composto. A diluição em série (1: 3, curvas de resposta à dose de 11 pontos de 10 µM a 0,00016 µM) e a transferência do composto foi realizada usando o ECHO 550 (Labcyte, Sunnyvale, CA) em placas de fundo redondo de parede preta de 1536 cavidades (Corning).
[0881] O ensaio da quinase DYRK1A é executado usando o kit de ensaio Z-lyte do peptídeo Ser/Thr 18 de acordo com as instruções do fabricante (Life Technologies- a Division of Thermo-Fisher). Este é um ensaio não radioativo usando transferência de energia de ressonância de fluorescência (FRET) entre a cumarina e a fluoresceína para detectar a atividade da quinase, que é representada como a razão da emissão de cumarina/emissão de fluoresceína.
[0882] Resumidamente, DYRK1A quinase recombinante, ATP e Ser/Thr peptídeo 18 foram preparados em tampão de quinase 1X para concentrações finais de 0,19 µg/mL, 30 µM e 4 µM, respectivamente. A mistura foi deixada incubar com os compostos representativos durante uma hora à temperatura ambiente. Todas as reações foram realizadas em duplicado. As formas não fosforiladas ("0% de controle") e fosforiladas ("100% de controle") de Ser/Thr 18 serviram como reações de controle. Além disso, uma curva de resposta à dose de 11 pontos de estaurosporina (1 uM no topo) foi executada para servir como um controle de composto positivo.
[0883] Após a incubação, o Reagente de Desenvolvimento A foi diluído em Tampão de Desenvolvimento e depois adicionado à reação e deixado a incubar por mais uma hora à temperatura ambiente. A placa foi lida no Ex 400 Em 455 para detectar o sinal de cumarina e no Ex 400 Em 520 para medir o sinal (EnVision Multilabel Plate Reader, PerkinElmer).
[0884] A razão de emissão (Em) foi calculada como uma razão do sinal de emissão de cumarina (C) (a 445 nm)/sinal de emissão de fluoresceína (F) (a 520 nm). A fosforilação percentual foi então calculada usando a seguinte fórmula: [1 -((proporção Em X F100%) - C100%)/((C0% -C100%) + (proporção Em X (F100% - F0%)))]. As curvas de dose-resposta foram gerados e os valores de concentração inibidora (IC50) foram calculados usando regressão curva de ajuste não linear nas Dotmatics' Estudos Software (Bispos Stortford, Reino Unido).
[0885] A Tabela 3 mostra a atividade medida para compostos representativos de Fórmula I, conforme descrito neste documento. Tabela 3. EC50 EC50 EC50 EC50 Composto Composto Composto Composto (µM) (µM) (µM) (µM) 1 0,030 37 0,005 73 0,003 128 0,005 2 0,025 38 >10 74 0,305 129 0,030 3 0,134 39 0,022 75 0,003 131 0,220 4 0,026 40 0,045 76 0,107 132 0,453 5 0,025 41 0,250 77 0,004 133 0,930 6 0,207 42 0,028 78 0,001 134 0,482 7 0,055 43 0,067 79 0,002 135 0,439 8 0,031 44 0,007 80 0,019 137 8,291 9 0,018 45 0,006 81 0,001 138 0,006 10 0,016 46 4,450 82 0,007 139 0,004 11 0,198 47 0,190 83 0,002 140 0,002 12 0,171 48 0,023 84 0,002 141 0,001 13 0,046 49 0,015 85 0,002 142 0,008 14 0,018 50 0,034 86 0,098 143 0,005 15 0,036 51 0,016 87 0,008 144 0,008
16 0,378 52 0,011 88 0,016 145 0,037 17 >10 53 0,027 89 0,304 146 0,010 18 0,121 54 0,244 90 0,329 147 0,026 19 0,117 55 0,037 91 0,050 148 0,049 20 0,013 56 0,027 92 0,039 149 0,001 21 1,820 57 1,050 93 0,006 150 0,004 22 0,025 58 0,053 94 0,004 151 0,005 23 0,001 59 0,028 95 0,001 152 0,038 24 0,002 60 1,500 96 0,001 153 1,213 25 0,618 61 9,940 97 0,002 154 0,005 26 0,005 62 3,920 98 0,002 155 0,001 27 0,004 63 0,767 99 0,813 156 0,002 28 0,002 64 0,016 100 0,046 157 0,001 29 >10 65 0,004 101 0,408 158 0,023 30 0,012 66 0,002 106 0,040 159 0,023 31 0,026 67 0,009 119 0,021 160 0,061 32 0,005 68 0,001 122 0,002 161 0,005 33 0,024 69 0,002 124 0,001 162 0,141 34 0,016 70 0,005 125 0,008 163 0,004 35 0,261 71 0,025 126 0,009 164 0,003 36 0,007 72 0,006 127 0,004 Exemplo 5.
[0886] Os compostos representativos foram rastreados usando o procedimento de ensaio para a atividade da quinase GSK3β como descrito abaixo.
[0887] Cada composto foi dissolvido em DMSO como um estoque 10 mM e usado para preparar placas de fonte de composto. A diluição em série (1: 3, curvas de resposta à dose de 11 pontos de 10 µM a 0,0003 µM) e a transferência do composto foi realizada usando o ECHO 550 (Labcyte, Sunnyvale, CA) em placas de fundo redondo de parede preta de 1536 cavidades (Corning).
[0888] O ensaio da quinase GSK3β é executado usando o kit de ensaio Z-lyte do peptídeo Ser/Thr 09 de acordo com as instruções do fabricante (Life Technologies- a Division of Thermo-Fisher). Este é um ensaio não radioativo usando transferência de energia de ressonância de fluorescência (FRET) entre a cumarina e a fluoresceína para detectar a atividade da quinase, que é representada como a razão da emissão de cumarina/emissão de fluoresceína.
[0889] Resumidamente, GSK3β quinase recombinante, ATP e Ser/Thr peptídeo 09 foram preparados em tampão de quinase 1X para concentrações finais de 0,04 µg/mL, 46 µM e 4 µM, respectivamente. A mistura foi deixada incubar com os compostos representativos durante uma hora à temperatura ambiente. Todas as reações foram realizadas em duplicado. As formas não fosforiladas ("0% de controle") e fosforiladas ("100% de controle") de Ser/Thr 18 serviram como reações de controle.
[0890] Após a incubação, o Tampão de Desenvolvimento diluído é adicionado à reação e deixado incubar por mais uma hora em temperatura ambiente. A placa foi lida no Ex 400 Em 455 para detectar o sinal de cumarina e no Ex 400 Em 520 para medir o sinal (EnVision Multilabel Plate Reader, PerkinElmer).
[0891] A razão de emissão (Em) foi calculada como uma razão do sinal de emissão de cumarina (C) (a 445 nm)/sinal de emissão de fluoresceína (F) (a 520 nm). A fosforilação percentual foi então calculada usando a seguinte fórmula: [1 -((proporção Em X F100%) - C100%)/((C0% -C100%) + (proporção Em X (F100% - F0%)))].
[0892] As curvas de dose-resposta foram gerados e os valores de concentração inibidora (IC50) foram calculados usando regressão curva de ajuste não linear nas Dotmatics' Estudos Software (Bispos Stortford, Reino Unido).
[0893] A Tabela 4 mostra a atividade de compostos representativos de Fórmula I conforme fornecido neste documento. Tabela 4. EC50 EC50 EC50 EC50 Composto Composto Composto Composto (µM) (µM) (µM) (µM) 1 0,028 37 0,014 73 0,068 128 0,633
2 0,011 38 >10 74 0,878 129 0,087 3 0,106 39 0,033 75 0,039 131 0,027 4 0,024 40 0,687 76 0,302 132 0,106 5 0,008 41 0,076 77 0,026 133 1,354 6 0,015 42 0,029 78 0,018 134 0,046 7 0,255 43 1,056 79 0,060 135 0,043 8 0,022 44 0,007 80 0,783 137 1,338 9 0,006 45 0,031 81 0,035 138 0,193 10 0,009 46 0,704 82 0,041 139 0,020 11 0,020 47 0,674 83 0,074 140 0,005 12 0,038 48 0,260 84 0,021 141 0,004 13 0,024 49 0,187 85 0,035 142 0,208 14 0,023 50 0,476 86 0,354 143 0,052 15 0,058 51 0,558 87 0,182 144 6,443 16 0,041 52 0,011 88 0,774 145 0,041 17 >10 53 0,001 89 0,656 146 0,008 18 0,060 54 2,080 90 0,403 147 0,015 19 0,064 55 1,230 91 0,332 148 0,057 20 0,021 56 0,330 92 0,699 149 0,049 21 0,903 57 5,380 93 0,430 150 0,052 22 0,061 58 3,020 94 0,272 151 0,080 23 0,005 59 1,290 95 0,046 152 0,065 24 0,022 60 >10 96 0,030 153 >10 25 0,788 61 9,370 97 0,098 154 0,020 26 0,034 62 >10 98 0,208 155 0,038 27 0,012 63 2,320 99 0,068 156 0,053 28 0,011 64 0,021 100 0,043 157 0,020 29 >10 65 0,044 101 0,086 158 0,349 30 0,061 66 0,065 106 0,014 159 0,548 31 0,055 67 0,035 119 0,041 160 3,256 32 0,031 68 0,006 122 0,038 161 0,120 33 0,036 69 0,020 124 0,023 162 5,056 34 0,050 70 0,025 125 0,278 163 0,094 35 0,157 71 0,169 126 0,237 164 0,088 36 0,023 72 0,040 127 0,245
Exemplo 6.
[0894] Os compostos representativos foram rastreados utilizando o procedimento de ensaio para avaliar o efeito na viabilidade celular, conforme descrito abaixo.
[0895] As células de carcinoma do cólon SW480 foram transduzidas com um vetor lentiviral que expressa luciferase com um promotor Sp5 humano que consiste em uma sequência de oito sítios de ligação TCF/LEF. As células SW480 que expressam de forma estável o gene repórter Sp5-Luc e um gene de resistência à higromicina foram selecionadas por tratamento com 150 µg/mL de higromicina durante 7 dias. Estas células SW480 transduzidas de forma estável foram expandidas em cultura de células e usadas para todas as atividades de triagem adicionais. Cada composto foi dissolvido em DMSO como um estoque 10 mM e usado para preparar placas de fonte de composto. A diluição em série (1: 3, curvas de resposta à dose de 8 pontos a partir de 10 µM a 0,0045 µM) e a transferência do composto foi realizada usando o ECHO 550 (Labcyte, Sunnyvale, CA) em placas de ensaio de fundo sólido branco de 384 cavidades (Greiner Bio- One) com preenchimento de DMSO apropriado para uma concentração final de DMSO de 0,1%.
[0896] Para os Ensaios de Viabilidade Celular, as células foram semeadas a 2.000 células/cavidade em placas de 384 cavidades com um meio DMEM contendo 1% de soro fetal de bovino e 1% de Penicilina-Estreptomicina e incubadas por quatro dias, horas a 37°C e 5% CO2. Oito réplicas de células tratadas com DMSO serviram como controles e as células tratadas comºComposto foram realizadas em duplicata.
[0897] Após a incubação, 10 µL de CellTiter-Glo (Promega) foram adicionados a cada cavidade, deixando-se incubar por aproximadamente 12 minutos. Este reagente “ resulta na lise celular e geração de um sinal luminescente proporcional à quantidade de ATP presente. A quantidade de ATP é diretamente proporcional ao número de células presentes na cultura, conforme relatos anteriores.ºCellTiter-Glo® Assay gera um sinal luminescente "tipo brilho", produzido pela reação da luciferase (Promega.com) ”.
[0898] Após a incubação, as placas foram lidas no Ex 560 nm Em 590 nm (Cytation 3, BioTek). As curvas de dose-resposta foram geradas e os valores de concentração de EC50 foram calculados usando ajuste de curva de regressão não linear no GraphPad Prism (San Diego, CA) ou Dotmatics 'Studies Software (Bishops Stortford, Reino Unido). Para EC50 de >10 uM, a percentagem de inibição a 10 uM é fornecida.
[0899] A Tabela 5 mostra a atividade de compostos representativos de Fórmula I conforme fornecido neste documento. Tabela 5. EC50 EC50 EC50 EC50 Composto Composto Composto Composto (µM) (µM) (µM) (µM) 1 2,575 37 0,849 73 6,968 128 0,493 2 5,984 38 >10 74 >10 129 3,015 3 8,951 39 1,310 75 1,100 131 3,037 4 2,550 40 1,083 76 6,200 132 >10 5 2,525 41 3,001 77 2,831 133 >10 6 0,737 42 >10 78 0,454 134 >10 7 5,600 43 >10 79 0,140 135 >10 8 0,511 44 1,519 80 5,000 137 5,222 9 1,328 45 4,768 81 0,139 138 0,105 10 1,075 46 4,500 82 1,250 139 0,473 11 1,939 47 >10 83 0,220 140 2,600 12 2,257 48 0,354 84 0,300 141 0,064 13 >10 49 0,208 85 0,203 142 0,116 14 >10 50 0,648 86 >10 143 0,060 15 2,598 51 0,305 87 0,554 144 1,300 16 7,892 52 >10 88 0,338 145 0,372 17 >10 53 >10 89 4,600 146 >10 18 7,463 54 >10 90 7,394 147 6,703
19 3,073 55 1,343 91 2,100 148 8,021 20 >10 56 0,201 92 >10 149 0,331 21 >10 57 0,570 93 0,823 150 0,214 22 >10 58 0,328 94 0,732 151 0,258 23 0,409 59 0,327 95 0,286 152 0,783 24 0,829 60 3,727 96 0,118 153 >10 25 6,019 61 >10 97 0,354 154 0,414 26 0,849 62 >10 98 0,116 155 0,414 27 6,452 63 0,768 99 5,184 156 0,064 28 0,442 64 1,700 100 8,017 157 1,300 29 9,242 65 1,100 101 >10 158 0,784 30 >10 66 0,759 106 >10 159 0,810 31 >10 67 1,000 119 1,874 160 2,600 32 1,323 68 0,360 122 0,380 161 0,833 33 >10 69 0,191 124 0,170 162 4,600 34 1,842 70 0,518 125 0,664 163 0,331 35 8,280 71 1,100 126 1,534 164 0,268 36 0,691 72 0,228 127 0,093 Exemplo 7.
[0900] Os compostos representativos foram rastreados usando fibroblastos humanos primários (derivados de pacientes com IPF) tratados com TGF-β1 para determinar sua capacidade de inibir o processo fibrótico.
[0901] Cultura de células de fibroblastos humanos : Fibroblastos humanos primários derivados de pacientes com FPI (células LL29) [1Xiaoqiu Liu, et.al., "Fibrotic Lung Fibroblasts Show Blunted Inhibition by cAMP Due to Deficient cAMP Response Element-Binding Protein Phosphorylation", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2005), 315 (2), 678-687; 2 Watts, KL, et.al., “RhoA signaling modulates cyclin D1 expression in human lung fibroblasts; implicações para a fibrose pulmonar idiopática ”, Respiratory Research (2006), 7 (1), 88] foram obtidos da American Type Culture Collection (ATCC) e expandidos em meio F12 suplementado com 15% de soro fetal bovino e 1% de penicilina/estreptomicina.
[0902] Triagem de compostos: Cada composto foi dissolvido em DMSO como um estoque 10 mM e usado para preparar placas de fonte de composto.
A diluição em série (1: 2, curvas de resposta à dose de 11 pontos de 10 µM a 0,94 nM) e a transferência do composto foi realizada usando o ECHO 550 (Labcyte, Sunnyvale, CA) em placas de ensaio de fundo transparente de 384 cavidades (Greiner Bio-One) com preenchimento de DMSO apropriado para uma concentração final de DMSO de 0,1%. As células LL29 foram semeadas a 1.500 células/cavidade em 70 µL/cavidade de meio F12 suplementado com 1% de soro fetal bovino.
TGF-β1 (Peprotech; 20 ng/mL) foi adicionado às placas para induzir a fibrose (ref. 1 e 2 acima). Os cavidades tratadas com TGF-β1 e contendo DMSO foram usados como controle positivo, e as células com apenas DMSO foram controle negativo.
As células foram incubadas a 37°C e 5% de CO2 durante 4 dias.
Após a incubação por 4 dias, coloração de ácido nucleico verde SYTOX (Life Technologies [Thermo Fisher Scientific]) foi adicionada aos cavidades em uma concentração final de 1 µM e incubada em temperatura ambiente por 30 min.
As células foram então fixadas usando formaldeído 4% (Ciências de Microscopia Eletrônica), lavadas 3 vezes com PBS seguido por bloqueio e permeabilização usando albumina de soro bovino a 3% (BSA; Sigma) e 0,3% de Triton X-100 (Sigma) em PBS.
As células foram então coradas com anticorpo específico para α- actina de músculo liso (αSMA; Abcam) (ref. 1 e 2 acima) em 3% de albumina de soro bovino (BSA; Sigma) e 0,3% de Triton X-100 (Sigma) em PBS, e incubado durante a noite a 4ºC.
As células foram então lavadas 3 vezes com PBS, seguido de incubação com anticorpo secundário conjugado Alexa Flor-647 (Life Technologies [Thermo Fisher Scientific]) e DAPI em 3% de albumina de soro bovino (BSA; Sigma) e 0,3% de Triton X-100 (Sigma) em PBS à temperatura ambiente durante 1 hora.
As células foram então lavadas 3 vezes com PBS e as placas foram seladas para obtenção de imagens.
A coloração de αSMA foi fotografada por excitação a 630 nm e emissão a 665 nm e quantificada usando o programa de Análise Compartimental no CellInsight CX5 (Thermo Scientific). As células mortas ou apoptóticas foram excluídas da análise com base na coloração verde de SYTOX positiva. A % do total de células positivas para αSMA foram contadas em cada cavidade e normalizadas para a média de 11 cavidades tratados com TGF-β1 na mesma placa usando o software de estudos Dotmatics. As médias normalizadas (alteração dobrada em relação ao não tratado) de 3 cavidades replicados para cada concentração de composto foram usadas para criar curvas de resposta à dose e os valores de EC50 foram calculados usando ajuste de curva de regressão não linear no Software de Estudos Dotmatics. Para EC50 de >10 uM, a percentagem de inibição a 10 uM é fornecida.
[0903] A Tabela 6 mostra a atividade de compostos representativos de Fórmula I conforme fornecido neste documento. Tabela 6. EC50 EC50 EC50 EC50 Composto Composto Composto Composto (µM) (µM) (µM) (µM) 1 0,160 37 0,118 73 0,799 128 0,439 2 0,075 38 >10 74 0,035 129 1,842 3 2,581 39 0,272 75 0,159 131 4,491 >10 4 0,171 40 0,068 76 0,174 132 (48,8%) >10 5 0,151 41 0,342 77 0,291 133 (35,8%) 6 0,148 42 1,363 78 0,545 134 1,074 7 >10 43 2,171 79 0,061 135 >10 8 0,146 44 0,199 80 1,302 137 2,086 9 0,324 45 0,355 81 0,341 138 0,435 10 0,331 46 0,543 82 0,288 139 1,239 11 >10 47 5,211 83 0,250 140 0,301 12 0,621 48 0,449 84 1,687 141 0,103 13 1,391 49 1,006 85 0,904 142 0,115 14 0,114 50 1,113 86 1,192 143 0,207 15 3,316 51 0,816 87 0,672 144 2,186
16 1,013 52 0,540 88 0,624 145 0,100 17 1,195 53 >10 89 1,196 146 >10 18 0,950 54 2,917 90 >10 147 0,723 19 1,178 55 0,236 91 1,487 148 4,625 20 3,407 56 1,533 92 0,313 149 >10 21 0,294 57 0,597 93 1,204 150 0,317 22 2,199 58 5,139 94 1,385 151 >10 23 0,149 59 2,543 95 0,195 152 1,120 24 0,125 60 1,283 96 0,367 153 >10 25 1,892 61 0,009 97 0,291 154 1,127 26 >10 62 3,105 98 0,119 155 0,167 27 0,346 63 2,028 99 0,855 156 1,378 28 0,409 64 1,527 100 2,357 157 2,578 29 >10 65 0,620 101 >10 158 1,146 30 >10 66 0,650 106 0,795 159 1,366 31 2,456 67 0,150 119 0,315 160 3,240 32 0,372 68 0,074 122 2,635 161 3,716 33 0,043 69 0,328 124 0,101 162 2,636 34 0,439 70 0,126 125 0,599 163 1,005 35 0,288 71 0,322 126 2,448 164 0,305 36 0,147 72 0,242 127 0,048 Exemplo 8.
[0904] Os compostos representativos foram selecionados usando o seguinte procedimento de ensaio para determinar sua capacidade de inibir IL-6 e, portanto, demonstrar suas propriedades anti-inflamatórias.
[0905] Células Mononucleares do Sangue Periférico Humano: Fresh Normal PB MNC (Catálogo # PB001, AllCells, Alameda, CA) foram enviados durante a noite a 4ºC e ressuspensos no Roswell Park Memorial Institute (RPMI) meio 1640, com suplemento GlutaMAX (Catálogo # 61870127, ThermoFisher Scientific, Waltham, MA) suplementado com 1% de penicilina-estreptomicina (Catálogo # 15140163, ThermoFisher Scientific, Waltham, MA) e 1% de soro fetal bovino (FBS) (Catálogo # 16140089, ThermoFisher Scientific, Waltham, MA) meio de ensaio.
[0906] Triagem de compostos: Células mononucleares de sangue periférico humano fresco normal (huPBMCs) foram ressuspensas em 1% de meio de ensaio FBS-RPMI com 1% de penicilina-estreptomicina a 1% para uma concentração de células de 1 x 10e6 células/mL.
Cada composto foi dissolvido em DMSO (Catálogo # D8418-100ml, Sigma-Aldrich, St.
Louis, MO) como um estoque de 10 mM e usado para preparar placas de origem de composto.
A diluição em série (1: 3, curvas de resposta à dose de 10 pontos a partir de 10 µM) e a transferência do composto foi realizada usando o ECHO 550 (Labcyte, Sunnyvale, CA) em placas de ensaio Proxiplate-Plus brancas de 384 cavidades (Catálogo # 6008289, PerkinElmer, Shelton, CT) com preenchimento de DMSO apropriado para uma concentração final de DMSO de 0,25%. Os huPBMCs foram semeados a 5000 células/cavidade nas placas de ensaio Proxiplate-Plus de 384 cavidades e incubados a 37ºC-5% de CO2 por 2 horas. 50 ng/mL de lipopolissacarídeos de Escherichia coli 0111: B4 (Catálogo # L5293-2ML, Sigma-Aldrich, St.
Louis, MO) foram adicionados após 2 horas e as células foram incubadas por mais 22 horas a 37ºC-5% CO2. Após 22 horas de incubação, uma mistura de anti-IL6 XL665 e anti- IL-6 Cryptate diluída em tampão de reconstituição (Catálogo # 62IL6PEC, Cisbio Inc., Bedford, MA) foi adicionada a cada cavidade.
Após incubação durante 3 horas à temperatura ambiente, a Fluorescência Resolvida no Tempo Homogênea (HTRF) foi medida usando o Envision (Perkin Elmer, Shelton, CT) a 665 nm e 620 nM.
A razão de fluorescência em 665 nm a 620 nm foi usada como uma leitura para quantificação de IL-6. Todas as amostras foram processadas em duplicata.
As leituras foram normalizadas para células tratadas com DMSO e as atividades normalizadas foram utilizadas para cálculos de EC50. EC50 foi determinado usando software gerado por Dotmatics Limited (Windhill Bishops Stortford Herts, Reino Unido) usando o procedimento de ajuste de parâmetro Levenberg-Marquardt 4 com gradientes finitos diferentes. Para EC50 de >10 uM, a percentagem de inibição a 10 uM é fornecida.
[0907] A Tabela 7 mostra a atividade de compostos representativos de Fórmula I conforme fornecido neste documento. Tabela 7. EC50 EC50 EC50 EC50 Composto Composto Composto Composto (µM) (µM) (µM) (µM) >10 1 1,166 37 0,546 80 3,444 133 (20,2%) >10 >10 2 3,009 38 81 1,064 134 (8,8%) (8,1%) >10 3 9,069 39 1,261 82 3,934 135 (50,6%) 4 2,893 40 1,929 83 1,239 137 >10 >10 5 2,935 41 2,861 84 138 2,733 (2,1%) >10 >10 6 42 85 2,992 139 3,108 (37,8%) (10,4%) >10 7 2,009 43 9,150 86 140 1,249 (14,8%) 8 3,357 44 1,027 87 3,848 141 0,382 9 1,091 45 1,266 88 8,781 142 1,096 >10 10 0,903 46 89 6,587 143 1,414 (48,3%) >10 >10 11 3,321 90 144 (37,0%) (49,0%) >10 12 1,161 48 5,415 91 145 1,144 (53,6%) >10 >10 13 >10 49 3,729 92 146 (0%) (4,7%) >10 14 3,542 50 6,046 93 147 1,066 (5,5%) >10 >10 15 3,549 51 2,557 94 148 (5,0%) (24,2%) >10 >10 >10 16 54 95 1,000 149 (37,5%) (9,7%) (44,7%) 18 3,824 55 3,854 96 1,211 150 3,574 19 3,682 56 2,148 97 2,275 151 7,366 >10 20 59 2,588 98 1,125 152 6,847 (36,4%) >10 >10 21 60 8,977 99 3,277 153 (15,5%) (3,7%) >10 >10 >10 22 63 100 154 1,864 (10,2%) (6,2%) (5,5%)
>10 23 0,345 65 3,176 101 155 2,051 (14,1%) 24 0,419 66 1,279 106 6,854 156 4,291 26 1,041 68 >10 119 1,931 157 1,313 27 3,821 69 1,324 122 0,948 158 5,990 28 0,401 70 1,375 124 0,989 159 2,822 >10 30 >10 71 4,800 125 3,518 160 (27,9%) 31 4,258 72 1,201 126 5,776 161 3,398 32 1,269 73 1,160 127 0,786 162 7,686 >10 33 3,149 74 128 3,278 163 8,832 (22,1%) 34 3,106 75 1,156 129 6,766 164 1,332 >10 >10 35 78 1,137 131 (9,2%) (15,1%) >10 36 0,348 79 1,755 132 (12,7%) Exemplo 9.
[0908] Os compostos representativos foram selecionados usando células-tronco mesenquimais humanas primárias (hMSCs) para determinar sua capacidade de induzir a diferenciação de tenócitos (processo pelo qual o tendão é desenvolvido).
[0909] Cultura de células-tronco mesenquimais humanas : Células- tronco mesenquimais humanas primárias (hMSCs) foram adquiridas em Lonza (Walkersville, MD) e expandidas em Mesenchymal Stem Cell Growth Media (Lonza). As células entre as passagens 3 e 6 foram utilizadas para as experiências.
[0910] Triagem de compostos: Cada composto foi dissolvido em DMSO como um estoque 10 mM e usado para preparar placas de origem do composto. Para o ensaio de diferenciação de tenócitos, a diluição em série (1: 2, curvas de resposta à dose de 10 pontos de 10 μM a 19,5 nM) e a transferência de composto foi realizada usando o ECHO 550 (Labcyte, Sunnyvale, CA) em 384 cavidades de fundo preto claro placas de ensaio (Greiner Bio-One) com preenchimento de DMSO apropriado para uma concentração final de DMSO de
0,17%. As hMSCs foram semeadas a 3.000 células/cavidade em 70 µL/cavidade de meio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM, Life Technologies, Carlsbad, CA) com 1% de soro fetal bovino (FBS, Life Technologies). Fator morfogênico ósseo (BMP) e fator de crescimento fetal (FGF) (10 ng/ml cada, Peprotech, Inc., Rocky Hill, NJ) foram usados como controles positivos para diferenciação, enquanto cavidades de controle negativo foram tratados com 120 nL de DMSO para normalização e cálculo dos valores de CE 50. As células foram incubadas a 37°C e 5% de CO2 durante 4 dias. As células foram fixadas usando formaldeído a 4% (Ciências de Microscopia Eletrônica) e coradas com anticorpos anti-Esclerase (anti-SCXA) (Abgent, San Diego, CA) [Webb S., et.al., A sinalização do receptor de ácido retinóico preserva as características das células-tronco do tendão e evita a diferenciação espontânea in vitro, Stem Cell Research & Therapy 2016, 7:45] durante a noite a 4°C. As células foram lavadas com solução salina tamponada com fosfato (PBS, Life Technologies) e incubadas com anticorpos secundários Alexa-flor 647 anti-coelho (Life Technologies) e DAPI (Life Technologies) durante 1 hora à temperatura ambiente. As células foram lavadas usando PBS e fotografadas usandoºCellInsight CX5 (Life Technologies, filtro 594/633 nm). O número de células positivas para SCXA em cada cavidade foi quantificado usandoºCellInsight CX5. Os dados foram normalizados para a média de 12 cavidades tratadas com DMSO na mesma placa usando o módulo de Estudos Dotmatics. Foram calculadas as médias normalizadas (alteração dobrada em relação ao DMSO) de 3 cavidades replicados para cada concentração de composto. Devido às limitações de solubilidade de alguns dos compostos, os valores para doses mais altas foram corrigidos manualmente e o ajuste da curva e as determinações de EC50 foram realizadas usando estudos Dotmatics.
[0911] A Tabela 8 mostra a atividade de compostos representativos de Fórmula I conforme fornecido neste documento.
Tabela 8. EC50 EC50 EC50 Composto Composto Composto Composto EC50 (µM) (µM) (µM) (µM) >100 >100 >100 16 1,379 125 140 153 (12,3%) (12,6%) (20,7%) >100 30 1,472 126 2,587 141 0,930 154 (21,0%) >100 34 1,323 127 2,494 142 156 2,641 (38,2%) >100 >100 35 2,066 128 5,719 143 157 (23,0%) (35,3%) >100 >100 >100 >100 82 129 144 158 (2,9%) (13,0%) (27,4%) (17,4%) >100 88 2,547 131 2,772 145 0,863 159 (15,5%) >100 >100 >100 99 2,827 132 146 160 (26,5%) (35,9%) (18,6%) >100 >100 100 1,879 133 147 2,638 161 (15,8%) (31,8%) >100 >100 >100 101 134 148 3,094 162 (33,0%) (38,8%) (12,7%) >100 >100 >100 106 1,296 135 149 163 (16,1%) (36,0%) (40,7%) >100 >100 119 13,986 137 2,481 150 164 (17,4%) (33,1%) >100 >100 122 138 4,925 151 (37,4%) (3,5%) >100 >100 124 0,315 139 152 (21,2%) (34,7%)

Claims (86)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Fórmula I:
I caracterizado pelo fato de que: R1, R2, and R4 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H e haleto; R3 é um anel heteroarila de 5 membros, opcionalmente substituída com 1-4 R42; R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -heteroarila substituída com 1-4 R26, um monocíclico -(C1-4 alquileno)pheterociclila, opcionalmente substituída com 1-10 R27, um espirocíclico -heterociclila, opcionalmente substituída com 1-10 R27, -(C1- 4 alquileno)pcarbociclila, opcionalmente substituída com 1-12 R28, e –arila opcionalmente substituída com 1-5 R29, em que cada –(C1-4alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar do presente documento; cada R26 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em haleto, -OR34, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9haloalquila) não substituída, – C(C=O)N(R41)2, -(C1-4 alquileno)p heterociclila opcionalmente substituída com 1- 10 R35, e -O(C1-4 alquileno)p heterociclila, opcionalmente substituída com 1-10 R36; em que cada –(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar do presente documento; cada R27 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, – carbociclila, opcionalmente substituída com 1-12 R28, e –arila opcionalmente substituída com 1-5 R46, cada R28 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em haleto, –OR38, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, e -(C1-4 alquileno) heterociclila, opcionalmente substituída com 1-10 R37; em que - (C1-4 alquileno) é, opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar do presente documento; cada R29 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em haleto, –OR38, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, - (C1-4 alquileno)pheterociclila, opcionalmente substituída por 1-10 R39, – NHheterociclila opcionalmente substituída por 1-10 R40, e –O (C1-4 alquileno)pheterociclila, opcionalmente substituída com 1-10 R40, em que cada - (C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar do presente documento; cada R34 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituída, -(C2-4 alquenila) não substituída, -(C2- 4 alquinila) não substituída e -(C1-4 haloalquila) não substituída; cada R35 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituída, -(C2-4 alquenila) não substituída, -(C2- 4 alquinila) não substituída e -(C1-4 haloalquila) não substituída, haleto e –CN; cada R36 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituída, -(C2-4 alquenila) não substituída, -(C2- 4 alquinila) não substituída e -(C1-4 haloalquila) não substituída, haleto e –CN;
cada R37 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituída, -(C2-4 alquenila) não substituída, -(C2- 4 alquinila) não substituída e -(C1-4 haloalquila) não substituída, haleto e –CN; cada R38 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, -(C1-4 alquila) não substituída, -(C2-4 alquenila) não substituída, -(C2-4 alquinila) não substituída e -(C1-4 haloalquila) não substituída; cada R39 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituída, -(C2-4 alquenila) não substituída, -(C2- 4 alquinila) não substituída e -(C1-4 haloalquila) não substituída, haleto e –CN; cada R40 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituída, -(C2-4 alquenila) não substituída, -(C2- 4 alquinila) não substituída e -(C1-4 haloalquila) não substituída, haleto e –CN; cada R41 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H e -(C1-9 alquila); cada R42 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1 -9 haloalquila) não substituída, - (C1-4 alquileno)pOH, -(C1-4 alquileno)pheterociclila, opcionalmente substituída com 1-10 R43, e –carbociclila opcionalmente substituída com 1-12 R44, em que cada -(C1-4alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar do presente documento; alternativamente, dois grupos R42 adjacentes são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado a partir do grupo que consiste em –heterociclila, opcionalmente substituída com 1-10 R45 e –carbociclila, opcionalmente substituída com 1-12 R46; cada R43 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituída, -(C2-4 alquenila) não substituída, -(C2- 4 alquinila) não substituída e -(C1-4 haloalquila) não substituída, haleto e –CN;
cada R44 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituída, -(C2-4 alquenila) não substituída, -(C2- 4 alquinila) não substituída e -(C1-4 haloalquila) não substituída, haleto e –CN; cada R45 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituída, -(C2-4 alquenila) não substituída, -(C2- 4 alquinila) não substituída e -(C1-4 haloalquila) não substituída, haleto e –CN; cada R46 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituída, -(C2-4 alquenila) não substituída, -(C2- 4 alquinila) não substituída e -(C1-4 haloalquila) não substituída, haleto e –CN; cada p é independentemente 0 ou 1; e com a condição de que a Fórmula I seja diferente de uma estrutura selecionado a partir do grupo que consiste em: .
2. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Fórmula I:
I caracterizado pelo fato de que: R1, R2, and R4 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H e haleto; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
, , , , ,e ; em que cada um de R6-R25 é, independentemente, um substituinte conforme definido abaixo ou uma ligação simples ligando R3 ao anel indazol; em que apenas um dentre R6-R9 (quando presente) é uma ligação, apenas um dentre R10-R13 (quando presente) é uma ligação, apenas um dentre R14-R16 (quando presente) é uma ligação, apenas um dentre R17-R19 (quando presente) é uma ligação, apenas um dentre R20-R 22 é uma ligação e apenas um dentre R23-R25 (quando presente) é uma ligação; para fins de esclarecimento, qualquer um dos átomos de nitrogênio ligados a R6, R10, R14, ou R17 pode servir como o ponto de ligação de R3 ao anel de indazol; da mesma maneira, qualquer um dos átomos de carbono ligados a R7, R8, R9, R11, R12, R13, R15, R16, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25 podem servir como o ponto de ligação de R3 ao anel de indazol; adequadamente: quando o átomo de nitrogênio ao qual R6 está ligado serve como o ponto de ligação de R para o anel de indazol, então R6 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol; quando o átomo de carbono ao qual R7 está ligado serve como o ponto de ligação de R para o anel de indazol, então R7 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol; quando o átomo de carbono ao qual R8 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol, então R8 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol; quando o átomo de carbono ao qual R9 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol, então R9 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol;
quando o átomo de nitrogênio ao qual R10 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol, então R10 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol; quando o átomo de carbono ao qual R11 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol, então R11 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol; quando o átomo de carbono ao qual R12 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol, então R12 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol; quando o átomo de carbono ao qual R13 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol, então R13 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol; quando o átomo de nitrogênio ao qual R14 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol, então R14 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol; quando o átomo de carbono ao qual R15 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol, então R15 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol; quando o átomo de carbono ao qual R16 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol, então R16 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol; quando nitrogênio ao qual R17 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol, então R17 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol; quando o átomo de carbono ao qual R18 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol, então R18 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol; quando o átomo de carbono ao qual R19 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol então R19 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol;
quando o átomo de carbono ao qual R20 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol, então R20 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol; quando o átomo de carbono ao qual R21 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol, então R21 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol; quando o átomo de carbono ao qual R22 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol, então R22 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol; quando o átomo de carbono ao qual R23 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol, então R23 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol; quando o átomo de carbono ao qual R24 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol, então R24 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol; quando o carbono ao qual R25 está ligado serve como o ponto de ligação de R3 para o anel de indazol, então R25 é uma ligação simples que liga R3 ao anel de indazol; R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, - (C1-9 haloalquila) não substituída, -heteroarila substituída com 1-4 R26, um monocíclico -(C1-4 alquileno)pheterociclila, opcionalmente substituída com 1-10 R27, um espirocíclico -heterociclila opcionalmente substituída com 1-10 R27, -(C1- 4 alquileno)pcarbociclila, opcionalmente substituída com 1-12R28, e –arila opcionalmente substituída com 1-5 R29, em que cada –(C1-4alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar do presente documento; R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -(C1-4 alquileno)pheterociclila, opcionalmente substituída com 1-10 R30, e –carbociclila opcionalmente substituída com 1-12 R31; em que -(C1-4alquileno) é opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar do presente documento; R7, R8, e R9 são independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1 -9 haloalquila) não substituída, - (C1-4 alquileno)pOH, -(C1-4 alquileno)pheterociclila, opcionalmente substituída com 1-10 R27, em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar do presente documento; alternativamente, um dentre R6 e R7, R7 e R8, ou R8 e R9 são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado a partir do grupo que consiste em –heterociclila, opcionalmente substituída com 1-10 R32 e -carbociclila, opcionalmente substituída com 1-12 R33; R10 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1 -9 haloalquila) não substituída, -(C1-4 alquileno)pheterociclila, opcionalmente substituída com 1-10 R30, e –carbociclila opcionalmente substituída com 1-12 R31, em que -(C1-4alquileno) é opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar do presente documento; R11, R12, e R13 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída e -(C1-9 haloalquila) não substituída; alternativamente, um dentre R10 e R11, R11 e R12, ou R13 e R10 são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado a partir do grupo que consiste em –heterociclila, opcionalmente substituída com 1-10 R32 e – carbociclila, opcionalmente substituída com 1-12 R33;
R14 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1 -9 haloalquila) não substituída, -(C1-4 alquileno)pheterociclila, opcionalmente substituída com 1-10 R30, e –carbociclila opcionalmente substituída com 1-12 R31; em que -(C1-4alquileno) é opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar do presente documento; R15 e R16 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída e -(C1-9 haloalquila) não substituída; alternativamente, um dentre R14 e R15 ou R16 e R14 são tomados em conjunto para formar um heterociclila opcionalmente substituída com 1-10 R32, R17 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -(C1-4 alquileno)pheterociclila, opcionalmente substituída com 1-10 R30, e –carbociclila opcionalmente substituída com 1-12 R31; em que -(C1-4alquileno) é opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar do presente documento; R18 e R19 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída e -(C1-9 haloalquila) não substituída; alternativamente, R18 e R19 são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado a partir do grupo que consiste em –heterociclila, opcionalmente substituída com 1-10 R32 e –carbociclila, opcionalmente substituída com 1-12 R33; R20, R21, e R22 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída e -(C1-9 haloalquila) não substituída;
alternativamente, um dentre R20 e R21 ou R21 e R22 são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado a partir do grupo que consiste em –heterociclila, opcionalmente substituída com 1-10 R32 e –carbociclila, opcionalmente substituída com 1-12 R33; R23, R24, e R25 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída e -(C1-9 haloalquila) não substituída; alternativamente, R23 e R24 são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado a partir do grupo que consiste em –heterociclila, opcionalmente substituída com 1-10 R32 e –carbociclila, opcionalmente substituída com 1-12 R33; cada R26 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em haleto, –OR34, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, –(C1-9haloalquila) não substituída, – C(C=O)N(R41)2, -(C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída com 1- 10 R35, e –O(C1-4 alquileno)pheterociclila, opcionalmente substituída com 1-10 R36; em que cada –(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar do presente documento; cada R27 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, – carbociclila, opcionalmente substituída com 1-12 R28, e –arila opcionalmente substituída com 1-5 R46, cada R28 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em haleto, –OR38, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, e -(C1-4 alquileno) heterociclila, opcionalmente substituída com 1-10 R37; em que -(C1-4 alquileno) é, opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar do presente documento;
cada R29 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em haleto, –OR38, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, - (C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1-10 R39, – NHheterociclila opcionalmente substituída por 1-10 R40, e –O (C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída com 1-10 R40, em que -(C1-4 alquileno) é opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer lugar do presente documento; cada R30 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituída, -(C2-4 alquenila) não substituída, -(C2- 4 alquinila) não substituída e -(C1-4 haloalquila) não substituída, haleto e –CN; cada R31 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituída, -(C2-4 alquenila) não substituída, -(C2- 4 alquinila) não substituída e -(C1-4 haloalquila) não substituída, haleto e –CN; cada R32 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituída, -(C2-4 alquenila) não substituída, -(C2- 4 alquinila) não substituída e -(C1-4 haloalquila) não substituída, haleto e –CN; cada R33 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituída, -(C2-4 alquenila) não substituída, -(C2- 4 alquinila) não substituída e -(C1-4 haloalquila) não substituída, haleto e –CN; cada R34 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituída, -(C2-4 alquenila) não substituída, -(C2- 4 alquinila) não substituída e -(C1-4 haloalquila) não substituída; cada R35 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituída, -(C2-4 alquenila) não substituída, -(C2- 4 alquinila) não substituída e -(C1-4 haloalquila) não substituída, haleto e –CN; cada R36 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituída, -(C2-4 alquenila) não substituída, -(C2- 4 alquinila) não substituída e -(C1-4 haloalquila) não substituída, haleto e –CN;
cada R37 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituída, -(C2-4 alquenila) não substituída, -(C2- 4 alquinila) não substituída e -(C1-4 haloalquila) não substituída, haleto e –CN; cada R38 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, -(C1-4 alquila) não substituída, -(C2-4 alquenila) não substituída, - (C2-4 alquinila) não substituída e -(C1-4 haloalquila) não substituída; cada R39 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituída, -(C2-4 alquenila) não substituída, -(C2- 4 alquinila) não substituída e -(C1-4 haloalquila) não substituída, haleto e –CN; cada R40 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituída, -(C2-4 alquenila) não substituída, -(C2- 4 alquinila) não substituída e -(C1-4 haloalquila) não substituída, haleto e –CN; cada R41 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H e -(C1-9 alquila); cada R46 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituída, -(C2-4 alquenila) não substituída, -(C2- 4 alquinila) não substituída e -(C1-4 haloalquila) não substituída, haleto e –CN; cada X é O ou S; cada p é independentemente 0 ou 1; e com a condição de que a Fórmula I seja diferente de uma estrutura selecionado a partir do grupo que consiste em: .
3. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- 2, caracterizado pelo fato de que R1, R2 e R4 são H.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- 2, caracterizado pelo fato de que R1 e R4 são H e R2 é F.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2- 4, caracterizado pelo fato de que R3 é .
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2- 4, caracterizado pelo fato de que R3 é .
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2- 4, caracterizado pelo fato de que R3 é e n é 1 a 3.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2- 6, caracterizado pelo fato de que R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, -(C1-3 alquila) não substituída, -(C1-2 haloalquila) não substituída e -(C3-4 carbociclila) opcionalmente substituída com 1-2 R31.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-6 e 8, caracterizado pelo fato de que R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, metila, -CF3 e ciclopropila, opcionalmente substituída com 1-2 R31.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2- 6, caracterizado pelo fato de que R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, haleto, -(C1-2 alquila) não substituída, e -(C1-2 haloalquila) não substituída.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-6 e 10, caracterizado pelo fato de que R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, F, metila e –CF3.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-4 e 7, caracterizado pelo fato de que R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e haleto.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 2,-4 e 12, caracterizado pelo fato de que R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e F.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2- 4, caracterizado pelo fato de que R3 é .
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2- 4, caracterizado pelo fato de que R3 é .
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2- 4, caracterizado pelo fato de que R3 é e n é 1 a 3.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 - 4 e 14-15, caracterizado pelo fato de que R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, -(C1-3 alquila) não substituída, -(C1-2 haloalquila) não substituída e -(C3-4 carbociclila) opcionalmente substituída com 1-2 R31.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2- 4, 14-15 e 17, caracterizado pelo fato de que R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, metila, -CF3 e ciclopropila, opcionalmente substituída com 1- 2 R31.
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-4 e 14-16, caracterizado pelo fato de que R12 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e haleto.
20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2- 4, 14-16 e 19, caracterizado pelo fato de que R12 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e F.
21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-4 e 14-15, caracterizado pelo fato de que R13 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, haleto, -(C1-2 alquila) não substituída, e -(C1-2 haloalquila) não substituída.
22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2- 4, 14-15 e 21, caracterizado pelo fato de que R13 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, F, metila e –CF3.
23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-4, caracterizado pelo fato de que R3 é .
24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-4 e 23, caracterizado pelo fato de que R24 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e haleto.
25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-4 e 23-24, caracterizado pelo fato de que R24 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e F.
26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-4 e 23, caracterizado pelo fato de que R25 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, haleto, -(C1-2 alquila) não substituída, e -(C1-2 haloalquila) não substituída.
27. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-4, 23 e 26, caracterizado pelo fato de que R25 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, F, metila e –CF3.
28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2- 4, caracterizado pelo fato de que R3 é .
29. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2- 4, caracterizado pelo fato de que R3 é e n é 1 a 3.
30. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-4 e 28, caracterizado pelo fato de que R14 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, -(C1-3 alquila) não substituída, -(C1-2 haloalquila) não substituída e -(C3-4 carbociclila) opcionalmente substituída com 1-2 R31.
31. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2- 4, 28 e 30, caracterizado pelo fato de que R14 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, metila, -CF3 e ciclopropila, opcionalmente substituída com 1- 2 R31.
32. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-4 e 28, caracterizado pelo fato de que R16 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, haleto, -(C1-2 alquila) não substituída, e -(C1-2 haloalquila) não substituída.
33. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2- 4, 28 e 32, caracterizado pelo fato de que R16 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, F, metila e –CF3.
34. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2- 4, 28 e 30-31, caracterizado pelo fato de que R31 é selecionado a partir do grupo que consiste em haleto, -(C1-3 alquila) não substituída, e -(C1-2 haloalquila) não substituída.
35. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2- 4, 28, 30-31 e 34, caracterizado pelo fato de que R31 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, F, metila e –CF3.
36. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2- 4, 16 e 29, caracterizado pelo fato de que R32 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e -(C1-2 alquila) não substituída.
37. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2- 4, 16, 29 e 36, caracterizado pelo fato de que R32 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e metila.
38. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 37, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2- 9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -heteroarila substituída com 1-4 R26, um monocíclico -(C1-4 alquileno)pheterociclila de 6 membros, opcionalmente substituída com 1-10 R27, um espirocíclico - heterociclila opcionalmente substituída com 1-10 R27, -(C1-4 alquileno)p carbociclila, opcionalmente substituída com 1-12 R28, e –arila opcionalmente substituída com 1-5 R29.
39. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- 38, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-5 alquila) não substituída, -(C1-4 haloalquila) não substituída, - heteroarila substituída com 1-2 R26, um monocíclico -(C1-4 alquileno)pheterociclila de 6 membros opcionalmente substituída com 1-3 R27, um espirocíclico - heterociclila, opcionalmente substituída com 1-3 R27, -(C1-4 alquileno)pcarbociclila opcionalmente substituída com 1-12 R28 e –arila opcionalmente substituída com 1-2 R29 .
40. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- 39, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-4 alquila) não substituída, e -(C1-3 fluoroalquila) não substituída.
41. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- 39, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em –piridinila substituída com 1 R26 e –tiazolila substituída com 1 R26.
42. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- 39, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em um monocíclico -heterociclila de 6 membros, opcionalmente substituída com 1-2 R27 e um espirocíclico -heterociclila opcionalmente substituída com 1-2 R27.
43. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- 39, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em –carbociclila opcionalmente substituída com 1-2 R28 e –CH2 carbociclila opcionalmente substituída com 1-2 R28 .
44. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- 39, caracterizado pelo fato de que R5 é –fenila substituída com 1-2 R29.
45. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- 39 e 41, caracterizado pelo fato de que R26 é selecionado a partir do grupo que consiste em haleto, –O(C1-2 fluoroalquila), -(C1-3 alquila) não substituída, -(C1-3 fluoroalquila) não substituída, –heterociclila opcionalmente substituída com 1-2 R35, e –Oheterociclila opcionalmente substituída com 1-2 R36.
46. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- 39, 41 e 45, caracterizado pelo fato de que R26 é selecionado a partir do grupo que consiste em F, –OCHF2, –OCF3, metila, –CF3, , , e .
47. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- 39 e 42, caracterizado pelo fato de que R27 é selecionado a partir do grupo que consiste em haleto, -(C1-4 alquila) não substituída, -(C1-4 haloalquila) não substituída, –carbociclila opcionalmente substituída com 1-2 R28 e –arila opcionalmente substituída com 1-2 R46 .
48. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- 39, 42 e 47, caracterizado pelo fato de que R27 é selecionado a partir do grupo que consiste em F, -(C1-4 alquila) não substituída, -(C1-4 fluoroalquila) não substituída, -ciclopropila e fenila.
49. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- 39 e 43, caracterizado pelo fato de que R28 é selecionado a partir do grupo que consiste em haleto, –O(C1-3 alquila), -(C1-3 alquila) não substituída, -(C1-3 haloalquila) não substituída e –CH2 heterociclila opcionalmente substituída com 1-2 R37.
50. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- 39, 43 e 49, caracterizado pelo fato de que R28 é selecionado a partir do grupo que consiste em F, –OMe, e .
51. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- 39 e 44, caracterizado pelo fato de que R29 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em haleto, -OH, -O(C1-3 haloalquila), -(C1-3 alquila) não substituída, -(C1-3 haloalquila) não substituída, –heterociclila opcionalmente substituída com 1-2 R39, –CH2heterociclila opcionalmente substituída com 1-2 R39, –NHheterociclila opcionalmente substituída com 1-2 R40, e –O (C1-2 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída com 1-2 R40 .
52. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-39, 44 e 51, caracterizado pelo fato de que R29 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em F, –OH, –OCHF2, –OCF3, metila, –CF3, ,
, , , , , , , , ,e .
53. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-2, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula I é selecionado a partir do grupo que consiste em: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , , ,
, , , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , , ,
, , , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , , ,
, , , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , , , , , , , , , , , , e , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
54. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto definido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-53, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
55. Método de tratamento de um distúrbio ou doença em um paciente, caracterizado pelo fato de que o distúrbio ou doença é selecionado a partir do grupo que consiste em: tendinopatia, dermatite, psoríase, morféia, ictiose, síndrome de Raynaud, doença de Darier, câncer, fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática (IPF), doença degenerativa do disco, fraturas ósseas / osteoporóticas, doença do osso ou cartilagem, distúrbio neurológico, osteoartrite, pulmão doença, um distúrbio fibrótico, o método compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-53, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
56. Método, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que o distúrbio ou doença é câncer.
57. Método, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que o distúrbio ou doença é tendinopatia.
58. Método, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que o distúrbio ou doença é dermatite.
59. Método, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que o distúrbio ou doença é psoríase.
60. Método, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que o distúrbio ou doença é morfeia.
61. Método, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que o distúrbio ou doença é ictiose.
62. Método, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que o distúrbio ou doença é a síndrome de Raynaud.
63. Método, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que o distúrbio ou doença é a doença de Darier.
64. Método, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que o distúrbio ou doença é fibrose pulmonar.
65. Método, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que o distúrbio ou doença é fibrose pulmonar idiopática (IPF).
66. Método, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que o distúrbio ou doença é uma doença pulmonar.
67. Método, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que o distúrbio ou doença é uma doença degenerativa do disco.
68. Método, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que o distúrbio ou doença é uma fratura óssea / osteoporótica.
69. Método, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que o distúrbio ou doença é uma doença do osso ou da cartilagem.
70. Método, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que o distúrbio ou doença é a osteoartrite.
71. Método, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que o distúrbio ou doença é um distúrbio neurológico .
72. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 55 a 71, caracterizado pelo fato de que o paciente é um humano.
73. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 55 a 56, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado a partir do grupo que consiste em: carcinoma hepatocelular, câncer de cólon, câncer de mama, câncer de pâncreas, leucemia mieloide crônica (CML), leucemia mielomonocítica crônica, leucemia linfocítica crônica ( CLL), leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda, linfoma de Hodgkin, linfoma, sarcoma e câncer de ovário.
74. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 55 a 56, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado a partir do grupo que consiste em: câncer de pulmão -células não pequenas, câncer de pulmão - células pequenas, mieloma múltiplo, câncer de nasofaringe, neuroblastoma, osteossarcoma, câncer de pênis, tumores hipofisários, câncer de próstata, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, câncer de glândula salivar, câncer de pele -
células basais e escamosas, câncer de pele -melanoma, câncer de intestino delgado, câncer de estômago, câncer testicular, câncer de timo, câncer de tireoide, sarcoma uterino, câncer vaginal, vulvar câncer, câncer laríngeo ou hipofaríngeo, câncer renal, sarcoma de Kaposi, doença trofoblástica gestacional, tumor estromal gastrointestinal, tumor carcinoide gastrointestinal, câncer de vesícula biliar, câncer de olho (melanoma e linfoma), tumor Ewing, câncer de esôfago, câncer endometrial, câncer colorretal, câncer cervical, tumor cerebral ou da medula espinhal, metástase óssea, câncer ósseo, câncer de bexiga, câncer do ducto biliar, câncer anal e câncer cortical adrenal.
75. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 55 e 71, caracterizado pelo fato de que o distúrbio ou doença é um distúrbio neurológico, em que a condição / distúrbio / doença neurológica é selecionada a partir do grupo que consiste em: demências frontotemporais, demência com corpos lascivos, doenças priônicas, mal de Parkinson doença, doença de Huntington, paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal, atrofia de múltiplos sistemas, esclerose lateral amiotrófica (ELA), miosite de corpos de inclusão, autismo, miopatias degenerativas, neuropatia diabética, outras neuropatias metabólicas, neuropatias endócrinas, hipotensão ortostática, esclerose múltipla e carcotestática Doença de Marie-Tooth.
76. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 55, 71 e 75, caracterizado pelo fato de que o distúrbio ou doença é um distúrbio neurológico associado à proteína tau, amiloide ou patologia de alfa-sinucleína.
77. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 55, 71 e 75-76, caracterizado pelo fato de que o distúrbio ou doença é selecionado a partir do grupo que consiste em : Doença de Alzheimer, Esclerose Lateral Amiotrófica, Síndrome de Down, Demência Frontotemporal com Parkinsonismo- 17 (FTDP-17), Demência de corpos de Lewy, Doença de Parkinson, Doença de Pick e doenças adicionais com neurodegeneração pronunciada, como Autismo, Demência, Epilepsia, Doença de Huntington, Múltipla Esclerose; doenças e distúrbios associados a lesão cerebral adquirida, como encefalopatia traumática crônica, lesão cerebral traumática, tumor e acidente vascular cerebral.
78. Método, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que o distúrbio ou doença é um distúrbio fibrótico, em que o distúrbio fibrótico é selecionado do grupo que consiste em: fibrose da pele; esclerodermia; fibrose sistêmica progressiva; fibrose pulmonar; fibrose muscular; fibrose renal; glomeruloesclerose; glomerulonefrite; formação de cicatriz hipertrófica; fibrose uterina; fibrose renal; cirrose do fígado, fibrose do fígado; aderências; doença pulmonar obstrutiva crônica; fibrose após enfarte do miocárdio; fibrose pulmonar; fibrose e cicatrizes associadas a doença pulmonar difusa / intersticial; fibrose do sistema nervoso central; fibrose associada a vitreorretinopatia proliferativa (PVR); restenose; endometriose; doença isquêmica e fibrose por radiação.
79. Método, de acordo com a reivindicação 78, caracterizado pelo fato de que o distúrbio fibrótico é esclerodermia.
80. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 55 a 79, caracterizado pelo fato de que o composto inibe uma ou mais proteínas na via de Wnt.
81. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 55 a 79, caracterizado pelo fato de que o composto inibe a sinalização induzida por uma ou mais proteínas Wnt.
82. Método, de acordo com a reivindicação 81, caracterizado pelo fato de que as proteínas Wnt são selecionadas do grupo que consiste em: WNT1, WNT2, WNT2B, WNT3, WNT3A, WNT4, WNT5A, WNT5B, WNT6, WNT7A, WNT7B, WNT8A, WNT8B, WNT9A, WNT9B, WNT10A, WNT10B, WNT10B, WNT10B, WNT10B, WNT10B, e WNT10B,
83. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 55-79, caracterizado pelo fato de que o composto inibe DYRK1A.
84. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 55-79, caracterizado pelo fato de que o composto inibe GSK3β.
85. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 55 a 79, caracterizado pelo fato de que o composto inibe uma atividade de quinase.
86. Método de prevenção ou redução da angiogênese em um paciente, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-53, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
BR112020017087-9A 2018-02-23 2019-02-22 Indazol-3-carboxamidas substituídas 5-heteroarila e preparação e uso das mesmas BR112020017087A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862634656P 2018-02-23 2018-02-23
US62/634,656 2018-02-23
PCT/US2019/019129 WO2019165192A1 (en) 2018-02-23 2019-02-22 5-heteroaryl substituted indazole-3-carboxamides and preparation and use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112020017087A2 true BR112020017087A2 (pt) 2020-12-22

Family

ID=65812386

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112020017087-9A BR112020017087A2 (pt) 2018-02-23 2019-02-22 Indazol-3-carboxamidas substituídas 5-heteroarila e preparação e uso das mesmas

Country Status (18)

Country Link
US (2) US10934297B2 (pt)
EP (1) EP3755696B1 (pt)
JP (1) JP7369132B2 (pt)
KR (1) KR20200126393A (pt)
CN (1) CN112020501A (pt)
AU (1) AU2019224075A1 (pt)
BR (1) BR112020017087A2 (pt)
CA (1) CA3091913A1 (pt)
CL (1) CL2020002177A1 (pt)
EA (1) EA202092002A1 (pt)
ES (1) ES2945558T3 (pt)
IL (1) IL276814A (pt)
MA (1) MA51908A (pt)
MX (1) MX2020008852A (pt)
PE (1) PE20211447A1 (pt)
PH (1) PH12020551300A1 (pt)
SG (1) SG11202008029UA (pt)
WO (1) WO2019165192A1 (pt)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3091913A1 (en) 2018-02-23 2019-08-29 Samumed, Llc 5-heteroaryl substituted indazole-3-carboxamides and preparation and use thereof
EP3790873B1 (en) * 2018-05-07 2022-04-27 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.p.A. 1h-indazole-3-carboxamide compounds as glycogen synthase kinase 3 beta inhibitors
WO2020059841A1 (ja) * 2018-09-21 2020-03-26 国立大学法人 長崎大学 プリオン病治療薬
WO2021125802A1 (ko) * 2019-12-16 2021-06-24 한국화학연구원 신규한 인다졸 유도체 및 이의 용도
WO2021120890A1 (en) * 2019-12-20 2021-06-24 Novartis Ag Pyrazolyl derivatives useful as anti-cancer agents

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4164559A (en) 1977-09-21 1979-08-14 Cornell Research Foundation, Inc. Collagen drug delivery device
US4474752A (en) 1983-05-16 1984-10-02 Merck & Co., Inc. Drug delivery system utilizing thermosetting gels
US4783443A (en) 1986-03-03 1988-11-08 The University Of Chicago Amino acyl cephalosporin derivatives
US6440102B1 (en) 1998-07-23 2002-08-27 Durect Corporation Fluid transfer and diagnostic system for treating the inner ear
DE19853299C2 (de) 1998-11-19 2003-04-03 Thomas Lenarz Katheter zur Applikation von Medikamenten in Flüssigkeitsräumen des menschlichen Innenohrs
US6120484A (en) 1999-02-17 2000-09-19 Silverstein; Herbert Otological implant for delivery of medicament and method of using same
US6967023B1 (en) 2000-01-10 2005-11-22 Foamix, Ltd. Pharmaceutical and cosmetic carrier or composition for topical application
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
US6648873B2 (en) 2001-09-21 2003-11-18 Durect Corp. Aural catheter system including anchor balloon and balloon inflation device
GB0218625D0 (en) * 2002-08-10 2002-09-18 Astex Technology Ltd Pharmaceutical compounds
CA2499128C (en) 2002-09-25 2012-07-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, and benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
FR2845382A1 (fr) * 2002-10-02 2004-04-09 Sanofi Synthelabo Derives d'indazolecarboxamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
US7008953B2 (en) 2003-07-30 2006-03-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. 3, 5 Disubstituted indazole compounds, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation
FR2867778B1 (fr) * 2004-03-16 2006-06-09 Sanofi Synthelabo Utilisation de derives d'indazolecarboxamides pour la preparation d'un medicament destine au traitement et a la prevention du paludisme
MXPA06010852A (es) * 2004-03-25 2007-01-16 Memory Pharm Corp Indazoles, benzotiazoles, benzoisotiazoles, bencisoxazoles y preparacion y usos de los mismos.
CN101001856A (zh) * 2004-03-25 2007-07-18 记忆药物公司 吲唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑及其制备和用途
WO2011050245A1 (en) * 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
BR112014003237A2 (pt) * 2011-08-12 2017-04-25 Hoffmann La Roche compostos de indazol, composições e métodos de uso
EP3473099A1 (en) 2011-09-14 2019-04-24 Samumed, LLC Indazole-3-carboxamides and their use as wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors
JP6141331B2 (ja) 2012-02-21 2017-06-07 アジェンデ・キミケ・リウニテ・アンジェリニ・フランチェスコ・ア・チ・エレ・ア・エフェ・ソシエタ・ペル・アチオニＡｚｉｅｎｄｅ Ｃｈｉｍｉｃｈｅ Ｒｉｕｎｉｔｅ Ａｎｇｅｌｉｎｉ Ｆｒａｎｃｅｓｃｏ Ａ．Ｃ．Ｒ．Ａ．Ｆ．Ｓｏｃｉｅｔａ Ｐｅｒ Ａｚｉｏｎｉ グリコーゲンシンターゼキナーゼ３ベータ阻害剤としての１ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド化合物
PH12017500997A1 (en) 2012-04-04 2018-02-19 Samumed Llc Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
EP3119393A4 (en) 2014-03-20 2018-02-28 Samumed, LLC 5-substituted indazole-3-carboxamides and preparation and use thereof
WO2016040182A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-1h-imidazo[4,5-c]pyridine and therapeutic uses thereof
CA3004506A1 (en) 2015-11-06 2017-05-11 Samumed, Llc Use of n-(5-(3-(7-(3- fluorophenyl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-indazol-5-yl)pyridin-3-yl)-3-methylbutanamide in the treatment of osteoarthritis
CA3026076A1 (en) 2016-06-01 2017-12-07 Samumed, Llc Process for preparing n-(5-(3-(7-(3-fluorophenyl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-indazol-5-yl)pyridin-3-yl)-3-methylbutanamide
WO2018075858A1 (en) 2016-10-21 2018-04-26 Samumed, Llc Methods of using indazole-3-carboxamides and their use as wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors
CA3091913A1 (en) 2018-02-23 2019-08-29 Samumed, Llc 5-heteroaryl substituted indazole-3-carboxamides and preparation and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN112020501A (zh) 2020-12-01
AU2019224075A1 (en) 2020-09-10
WO2019165192A1 (en) 2019-08-29
JP2021516674A (ja) 2021-07-08
CL2020002177A1 (es) 2021-01-08
PH12020551300A1 (en) 2021-10-25
SG11202008029UA (en) 2020-09-29
ES2945558T3 (es) 2023-07-04
CA3091913A1 (en) 2019-08-29
KR20200126393A (ko) 2020-11-06
US11713320B2 (en) 2023-08-01
EA202092002A1 (ru) 2021-01-21
MX2020008852A (es) 2020-10-14
US20220402921A1 (en) 2022-12-22
PE20211447A1 (es) 2021-08-05
JP7369132B2 (ja) 2023-10-25
US20190263821A1 (en) 2019-08-29
IL276814A (en) 2020-10-29
EP3755696B1 (en) 2023-04-05
EP3755696A1 (en) 2020-12-30
MA51908A (fr) 2021-06-02
US10934297B2 (en) 2021-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11548872B2 (en) Isoquinolin-3-yl carboxamides and preparation and use thereof
US10287267B2 (en) Isoquinolin-3-yl carboxamides and preparation and use thereof
ES2945558T3 (es) Indazol-3-carboxamidas sustituidas con 5-heteroarilo y preparación y uso de las mismas
WO2019079626A1 (en) 6- (HETEROARYL 5-CHAIN) ISOQUINOLIN-3-YL CARBOXAMIDES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE
US10759799B2 (en) Indazole containing macrocycles and therapeutic uses thereof
WO2019084497A1 (en) 6- (HETEROARYL AND ARYL WITH 6 CHAINS) ISOQUINOLIN-3-YL CARBOXAMIDES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE
WO2019084496A1 (en) 6- (HETEROARYL 5-CHAIN) ISOQUINOLIN-3-YL- (HETEROARYL 5-CHAIN) CARBOXAMIDES, PREPARATION AND USE
RU2775505C2 (ru) Изохинолин-3-иловые карбоксамиды и их получение и применение
BR112018072169B1 (pt) Compostos isoquinolin-3-il carboxamidas, composição farmacêutica compreendendo os ditos compostos e uso terapêutico dos mesmos

Legal Events

Date Code Title Description
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 5A ANUIDADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2763 DE 19/12/2023.