KR20200126393A - 5-헤테로아릴 치환된 인다졸-3-카복사미드 및 그의 제조 및 용도 - Google Patents

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Abstract

다양한 질환 및 병리학 치료를 위한 인다졸 화합물이 개시된다. 더욱 특히, 본개시물은 Wnt 경로 신호전달 활성화를 특징으로 하는 장애 (예를 들어, 건염, 피부염, 건선, 국소피부경화증, 어린선, 레이노 증후군, 다리에증, 경피증, 암, 비정상 세포성 증식, 혈관신생, 알츠하이머병, 폐 질환, 및 골관절염), Wnt 경로 신호전달에 의해 매개된 세포성 이벤트조절, 그리고 DYRK1A과발현에 연결된 신경 병태/장애/질환의 치료에서의 인다졸 화합물 또는 그의 유사체의 용도에 관한 것이다.

Description

5-헤테로아릴 치환된 인다졸-3-카복사미드 및 그의 제조 및 용도
관련 출원
본 출원은, 2018년 2월 23일 출원된, 미국 가출원 번호 62/634,656의 우선권을 주장하고, 이는 그의 전체가 참조로써 본명세서에 포함된다.
본개시물은 하나 이상의 Wnt 단백질의 저해제를 포함하는, Wnt 경로 내 하나 이상의 단백질의 저해제 및 이를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 특히, 본개시물은 Wnt 경로 신호전달 활성화를 특징으로 하는 장애의 치료 (예를 들어, 건염, 피부염, 건선, 국소피부경화증, 어린선, 레이노 증후군, 다리에증, 경피증, 암, 비정상 세포성 증식, 혈관신생, 알츠하이머병, 폐 질환, 섬유증 장애, 연골 (연골) 손상, 및 골관절염; 및/또는 상처 회복 촉진), Wnt 경로 신호전달에 의해 매개된 세포성 이벤트의 조절, 그리고 Wnt 경로 및/또는 Wnt 신호전달 성분 중 하나 이상의 돌연변이 또는 조절장애로 인한 유전적 질환 및 신경 병태/장애/질환에서의 인다졸 화합물 또는 그의 염 또는 유사체의 용도에 관한 것이다. 또한 Wnt-관련 질환 상태, 그리고 DYRK1A 과발현에 연관된 신경 병태/장애/질환의 치료 방법이 제공된다.
Wnt 성장 인자 계통은 마우스에서 확인된 10 개 이상의 유전자 및 인간에서 확인된 적어도 19 개의 유전자를 포함한다. 신호전달 분자의 Wnt 계통 구성원은 무척추동물 및 척추동물 발달 동안 많은 단거리 및 장거리 패턴화 공정을 매개한다. Wnt 신호전달 경로는 성장 및 분화를 조절하는 유도성 상호작용에서 중요한 역할로 알려져 있고, 후-배아 조직 완전성(integrity)의 항상성 유지에도 또한 역할을 한다. Wnt는, c-myc, c jun, fra-l, 및 cyclin Dl을 포함하는 유전자의 발현을 자극하는 세포질 B-카테닌을 안정시킨다. 게다가, Wnt 신호전달의 잘못된 조절은 발달 결함을 초래할 수 있고 몇몇의 인간 암의 기원과 관련된다. Wnt 경로는 현재 피부, 혈액, 내장, 전립선, 근육 및 신경계를 포함하는 증가하는 성인 조직의 목록에서 줄기 또는 간(progenitor) 세포의 유지에 또한 관련되어왔다.
Wnt 경로의 병리학적 활성화는 또한 서구권에서 모든 산발적인 경우의 85% 이상에서 결장직장 암으로 이어지는 초기 사건으로 여겨진다. Wnt 경로의 활성화는 간세포 암종, 유방 암, 난소 암, 췌장 암, 흑색종, 중피종, 림프종 및 백혈병에 대해 또한 광범위하게 보고되었다. 암에 대하고, Wnt 경로의 억제제는 줄기 세포 연구에 또는 이상(aberrant) Wnt 활성화 가령 당뇨병성 망막증, 폐 섬유증, 류마티스 관절염, 경피증 뿐만 아니라 진균 및 바이러스 감염 및 골 및 연골 질환을 특징으로 하는 임의의 질환의 치료에 사용될 수 있다. 따라서, 이것은 분야에서 굉장한 관심사인 치료 목표이다.
암에 더하고, Wnt 신호전달 성분의 돌연변이로 인한 많은 경우의 유전성 질환이 있다. 몇몇의 많은 질환의 예시는 알츠하이머 질환 [Proc. Natl. Acad. Sci. U S A (2007), 104(22), 9434-9], 골관절염, 대장폴립증 [Science (1991), 253(5020), 665-669], 골 밀도 및 안 내 혈관성 결함 (골다공증-가성신경교종 증후군, OPPG) [N. Engl. J. Med. (2002) , 346(20), 1513-21], 가족성 삼출성 유리체망막증 [Hum. Mutat. (2005) , 26(2), 104-12], 망막 혈관형성 [Nat. Genet. (2002) , 32(2), 326-30], 초기 관상동맥 질환 [Science (2007) , 315(5816), 1278-82], 테트라-아멜리아 증후군 [Am. J. Hum. Genet. (2004) , 74(3), 558-63], 뮐러-관 퇴행 및 남성화 [Engl. J. Med. (2004) , 351(8), 792-8], SERKAL 증후군 [Am. J. Hum. Genet. (2008) , 82(1), 39-47], 진성 당뇨병 유형 2 [Am. J. Hum. Genet. (2004) , 75(5), 832-43; N. Engl. J. Med. (2006) , 355(3), 241-50], 퍼만 증후군 [Am. J. Hum. Genet. (2006) , 79(2), 402-8], 알-아와디/라스-로스차일드/쉰젤 단지증 증후군 [Am. J. Hum. Genet. (2006) , 79(2), 402-8], 이-손발톱-피부 이형성 [Am. J. Hum. Genet. (2007) , 81(4), 821-8], 비만 [Diabetologia (2006) , 49(4), 678-84], 분리-손/발 기형 [Hum. Mol. Genet. (2008) , 17(17), 2644-53], 미골 중복 증후군 [Am. J. Hum. Genet. (2006) , 79(1), 155-62], 무치증 [Am. J. Hum. Genet. (2004) , 74(5), 1043-50], 윌름스 종양 [Science (2007) , 315(5812), 642-5], 골격 이형성 [Nat. Genet. (2009) , 41(1), 95-100], 국소 진피 형성 저하증 [Nat. Genet. (2007) , 39(7), 836-8], 상염색체 열성 무조증 [Nat. Genet. (2006) , 38(11), 1245-7], 신경 관 결함 [N. Engl. J. Med. (2007) , 356(14), 1432-7], 알파-지중해성 빈열 (ATRX) 증후군 [The Journal of Neuroscience (2008) , 28(47), 12570 -12580], 취약 X 증후군 [PLoS Genetics (2010) , 6(4), e1000898], ICF 증후군, 안젤만 증후군 [Brain Research Bulletin (2002) , 57(1), 109-119], 프라더-윌리 증후군 [Journal of Neuroscience (2006) , 26(20), 5383-5392], 베크위드-위드만 증후군 [Pediatric and Developmental Pathology (2003) , 6(4), 299-306] 및 레트 증후군이다.
Wnt 신호전달 경로에 의한 세포 신호전달의 조절은 뉴런 순환의 형성에 중요하다. Wnt 경로는 신경 조직에서, 다른 것들 중에서, 엑손 경로 발견, 수지상 발달, 및 시냅스 어셈블리를 조절한다. 상이한 수용체를 통해, Wnt 경로는 다양한 신호전달 경로 및 세포골격 상의 국소 변화 또는 핵 기능을 포함하는 전반적인 세포 변화로 이어지는 다른 과정을 활성화 및/또는 조절한다. 최근에, 뉴런 연결의 형성 및 개선에 필수적인 뉴런 활성과, Wnt 신호전달 사이의 관계가 밝혀졌다. 실제로, 뉴런 활성은 다양한 Wnt 단백질의 방출 및 그들의 수용체의 위치를 조절한다. Wnt 경로는 뉴런 활성 또는 경험에 의해 유발되는 시냅스 구조상 변화를 매개한다. 증거는, Wnt 신호전달의 기능 장애가 신경 장애에 기여하는 것을 암시한다 [Brain Research Reviews (2000) , 33(1), 1-12; Oncogene (2006) 25(57), 7545-7553; Molecular Neurodegeneration (2008) , 3, 9; Neurobiology of Disease (2010) , 38(2), 148-153; Journal of Neurodevelopmental Disorders (2011) , 3(2), 162-174 and Cold Spring Harbor Perspectives in Biology February (2012) , 4(2).
건병증은, 전형적으로 점진적인 마모 및 힘줄의 찢어짐, 예를 들어, 남용 또는 노화로 인한, 및 힘줄 변성, 약화, 찢어짐, 및 통증으로 이어지는 힘줄의 만성 장애 또는 손상이다. 그들의 직업, 운동, 또는 규칙적인 일과 내 다중, 반복된 행동을 하는 경향이 있는 개인은 더욱 건병증이 생길 가능성이 있는 경향이 있다. 건병증은 통증, 강성, 및 부상 영역 내에서 강도의 손실을 통상적으로 초래한다.
피부 장애는 많은 사람에게 공통적인 고통이다. 가장 흔한 것은 피부염 (습진으로서 또한 알려져 있다) 및 건선이다. 피부염 및 건선 둘 모두는 이러한 병태가 발생하는 신체 상의 위치에 상관없이 대상에 심각한 물리적 및/또는 심리적 고통을 초래할 수 있다.
이중 특이성 티로신-인산화-조절 키나제 1A는 인간에서 DYRK1A 유전자에 의해 코딩되는 효소이다. DYRK1A는 이중 특이성 티로신 인산화 조절 키나제 (DYRK) 계열의 구성원이다. DYRK1A는 핵 표적화 신호 서열, 단백질 키나아제 도메인, 류신 지퍼 모티프 및 매우 보존적인 13- 연속 히스티딘 반복을 포함한다. DYRK1A는 세린/트레오닌 및 티로신 잔기에서 자가인산화를 촉매한다. DYRK1A는 세포 증식을 조절하는 신호 경로에서 중요한 역할을 할 수 있으며 뇌 발달에 관여할 수 있다. DYRK1A는 21 번 염색체의 다운 증후군 임계 영역에 국한되어 있으며, 다운 증후군과 관련된 결함을 학습하기 위한 후보 유전자로 간주된다. DYRK1A는 성인 뇌 뉴런에서도 발현되어 DYRK1A가 성숙한 중추 신경계에서 역할을 할 수 있음을 나타낸다. 따라서 여러 증거가 DYRK1A의 시냅스 기능을 지적한다. 예를 들어, DYRK1A는 식균 단백질 복합체 기계 (Dynamin 1, Amphiphysin 및 Synaptojanin)의 여러 구성 요소의 상호 작용을 인산화하고 조절하여 시냅스 소포 재활용의 역할을 시사하는 것으로 밝혀졌다. 또한, DYRK1A의 다형성 (SNP)은 단핵구 유래 대식세포에서 HIV-1 복제 및 HIV-1에 감염된 두 개의 독립적인 집단에서 AIDS 로의 진행과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다.
요약
본개시물은 Wnt 활성을 길항, 예를 들어, 비정상 성장 상태를 역전 또는 제어 또는 Wnt 신호전달 성분 내 돌연변이로 인한 유전적 장애를 교정하기에 충분한 양으로, 물질 가령 인다졸 화합물과 세포를 접촉시키는 것을 수반하는 방법 및 시약을 제공한다.
본개시물은 건염, 피부염, 건선, 국소피부경화증, 어린선, 레이노 증후군, 및 다리에증으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 질환 또는 병태의 치료; 및/또는 상처 회복촉진에서의 하나 이상의 인다졸-3-카복사미드 화합물 또는 염 또는 그의 유사체의 용도를 특징으로 한다. 상기 방법은 개체 (예를 들어, 이를 필요로 하는 개체)에게 여기서 기술된 바와 같은 치료적으로 효과적인 양의 하나 이상의 인다졸-3-카복사미드 화합물 또는 염 또는 그의 유사체를 투여하는 것을 포함한다.
본개시물은 또한 DYRK1A 활성을 길항 예를 들어, i) 산전 및 초기 산후 뇌 발달을 정상화; ii) 청소년 및 성인기의 인지 기능 향상 및/또는 iii) 알츠하이머형 신경 퇴행을 약화시키기에 충분한 양으로, 물질 가령 인다졸 화합물과 세포를 접촉시키는 것을 수반하는 방법 및 시약을 제공한다.
여기서 개시된 일부 구체예는 인다졸 코어를 함유하는 Wnt 및/또는 DYRK1A 저해제를 포함한다. 여기서 개시된 다른 구체예는 이들 화합물을 사용하는 약제학적 조성물 및 치료 방법을 포함한다.
여기서 개시된 하나의 구체예는 식 I의 구조를 가지는 화합물:
Figure pct00001
I
그리고 그의 프로드럭 및 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
식 (I)의 일부 구체예에서:
R1, R2, 및 R4는 H 및 할라이드로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R3는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
Figure pct00002
, 및
Figure pct00003
;
여기서 각각의 R6-R25는, 독립적으로, 여기서 정의된 바와 같은 치환체 또는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고; 여기서 R6-R9 (존재시) 중 단지 하나는 결합, R10-R13 (존재시) 중 단지 하나는 결합, R14-R16 (존재시) 중 단지 하나는 결합, R17-R19 (존재시) 중 단지 하나는 결합, R20-R22 중 단지 하나는 결합, 및 R23-R25 중 단지 하나는 결합이고; 명확성을 위해, R6, R10, R14, 또는 R17에 부착된 질소 원자 중 어느 하나는 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 수 있고; 유사하게, R7, R8, R9, R11, R12, R13, R15, R16, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25에 부착된 탄소 원자 중 어느 하나는 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 수 있고; 따라서:
R6가 부착된 질소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R6는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
R7가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R7는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
R8가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R8는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
R9가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R9는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
R10가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R10는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
R11가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R11는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
R12가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R12는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
R13가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R13는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
R14가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R14는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
R15가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R15는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
R16가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R16는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
R17가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R17는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
R18가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R18는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
R19가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에 대신 부착할 때, 그러면 R19는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
R20가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R20는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
R21가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R21는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
R22가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R22는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
R23가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R23는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
R24가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R24는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
R25가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R25는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
R5는 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), 1-4 R26로 치환된 -헤테로아릴, 1-10 R27로 임의로 치환된 모노시클릭-(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 1-10 R27로 임의로 치환된 스피로시클릭-헤테로시클릴, 1-12 R28로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴, 및 1-5 R29로 임의로 치환된 -아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 각각의 -(C1-4 알킬렌)은, 독립적으로, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환되고;
R6는 H, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), 1-10 R30로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 및 1-12 R31로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환되고;
R7, R8, 및 R9는 H, 할라이드, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), -(C1-4 알킬렌)pOH, 및1-10 R27로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 -(C1-4 알킬렌)은, 독립적으로, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환되고;
대안적으로, R6 및 R7, R7 및 R8, 또는 R8 및 R9 중 하나는 함께 결합하여 1-10 R32로 임의로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12 R33로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 링을 형성하고;
R10는 H, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), 1-10 R30로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 및 1-12 R31로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환되고;
R11, R12, 및 R13는 H, 할라이드, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 및 비치환된 -(C1-9 할로알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
대안적으로, R10 및 R11, R11 및 R12, 또는 R13 및 R10 중 하나는 함께 결합하여 1-10 R32로 임의로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12 R33로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 링을 형성하고;
R14는 H, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), 1-10 R30로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 및 1-12 R31로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환되고;
R15 및 R16는 H, 할라이드, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 및 비치환된 -(C1-9 할로알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
대안적으로, R14 및 R15 또는 R16 및 R14 중 하나는 함께 결합하여 1-10 R32로 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고;
R17는 H, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), 1-10 R30로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 및 1-12 R31로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환되고;
R18 및 R19는 H, 할라이드, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 및 비치환된 -(C1-9 할로알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
대안적으로, R18 및 R19는 함께 결합하여 1-10 R32로 임의로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12 R33로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 링을 형성하고;
R20, R21, 및 R22는 H, 할라이드, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 및 비치환된 -(C1-9 할로알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
대안적으로, R20 및 R21 또는 R21 및 R22 중 하나는 함께 결합하여 1-10 R32로 임의로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12 R33로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 링을 형성하고;
R23, R24, 및 R25는 H, 할라이드, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 및 비치환된 -(C1-9 할로알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
대안적으로, R23 및 R24는 함께 결합하여 1-10 R32로 임의로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12 R33로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 링을 형성하고;
각각의 R26는 할라이드, -OR34, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), -C(C=O)N(R41)2, 1-10 R35로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 및 1-10 R36로 임의로 치환된 -O(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 -(C1-4 알킬렌)은, 독립적으로, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 R27는 할라이드, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), 1-12 R28로 임의로 치환된 -카르보시클릴, 및 1-5 R46로 임의로 치환된 -아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R28는 할라이드, -OR38, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), 및 1-10 R37로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 R29는 할라이드, -OR38, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), 1-10 R39로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 1-10 R40로 임의로 치환된 -NH헤테로시클릴, 및 1-10 R40로 임의로 치환된 -O(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 R30는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R31는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R32는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R33는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R34는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 및 비치환된 -(C1-4 할로알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R35는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R36는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R37는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R38는 H, 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 및 비치환된 -(C1-4 할로알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R39는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R40는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R41는 H 및 -(C1-9 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;각각의 R46는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 X는 O 또는 S;
각각의 p는 독립적으로 0 또는 1; 그리고
단 식 I는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 구조가 아니다:
Figure pct00004
.
식 (I)의 일부 구체예에서:
R1, R2, 및 R4는 H 및 할라이드로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R3는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
Figure pct00005
, 및
Figure pct00006
;
여기서 각각의 R6-R25는, 독립적으로, 여기서 정의된 바와 같은 치환체 또는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고; 여기서 R6-R9 (존재시) 중 단지 하나는 결합, R10-R13 (존재시) 중 단지 하나는 결합, R14-R16 (존재시) 중 단지 하나는 결합, R17-R19 (존재시) 중 단지 하나는 결합, R20-R22 중 단지 하나는 결합, 및 R23-R25 중 단지 하나는 결합이고; 명확성을 위해, R6, R10, R14, 또는 R17에 부착된 질소 원자 중 어느 하나는 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 수 있고; 유사하게, R7, R8, R9, R11, R12, R13, R15, R16, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25에 부착된 탄소 원자 중 어느 하나는 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 수 있고; 따라서:
R6가 부착된 질소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R6는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
R7가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R7는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
R8가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R8는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
R9가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R9는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
R10가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R10는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
R11가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R11는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
R12가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R12는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
R13가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R13는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
R14가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R14는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
R15가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R15는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
R16가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R16는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
R17가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R17는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
R18가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R18는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
R19가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에 대신 부착할 때, 그러면 R19는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
R20가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R20는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
R21가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R21는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
R22가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R22는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
R23가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R23는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
R24가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R24는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
R25가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R25는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
R5는 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), 1-4 R26로 치환된 -헤테로아릴, 1-10 R27로 임의로 치환된 모노시클릭-(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 1-10 R27로 임의로 치환된 스피로시클릭-헤테로시클릴, 1-12 R28로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴, 및 1-5 R29로 임의로 치환된 -아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 각각의 -(C1-4 알킬렌)은, 독립적으로, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환되고;
R6는 H, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), 1-10 R30로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 및 1-12 R31로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환되고;
R7, R8, 및 R9는 H, 할라이드, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), -(C1-4 알킬렌)pOH, 및1-10 R27로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 -(C1-4 알킬렌)은, 독립적으로, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환되고;
대안적으로, R6 및 R7, R7 및 R8, 또는 R8 및 R9 중 하나는 함께 결합하여 1-10 R32로 임의로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12 R33로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 링을 형성하고;
R10는 H, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), 1-10 R30로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 및 1-12 R31로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환되고;
R11, R12, 및 R13는 H, 할라이드, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 및 비치환된 -(C1-9 할로알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
대안적으로, R10 및 R11, R11 및 R12, 또는 R13 및 R10 중 하나는 함께 결합하여 1-10 R32로 임의로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12 R33로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 링을 형성하고;
R14는 H, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), 1-10 R30로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 및 1-12 R31로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환되고;
R15 및 R16는 H, 할라이드, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 및 비치환된 -(C1-9 할로알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
대안적으로, R14 및 R15 또는 R16 및 R14 중 하나는 함께 결합하여 1-10 R32로 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고;
R17는 H, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), 1-10 R30로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 및 1-12 R31로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환되고;
R18 및 R19는 H, 할라이드, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 및 비치환된 -(C1-9 할로알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
대안적으로, R18 및 R19는 함께 결합하여 1-10 R32로 임의로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12 R33로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 링을 형성하고;
R20, R21, 및 R22는 H, 할라이드, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 및 비치환된 -(C1-9 할로알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
대안적으로, R20 및 R21 또는 R21 및 R22 중 하나는 함께 결합하여 1-10 R32로 임의로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12 R33로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 링을 형성하고;
R23, R24, 및 R25는 H, 할라이드, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 및 비치환된 -(C1-9 할로알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
대안적으로, R23 및 R24는 함께 결합하여 1-10 R32로 임의로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12 R33로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 링을 형성하고;
각각의 R26는 할라이드, -OR34, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), -C(C=O)N(R41)2, 1-10 R35로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 및 1-10 R36로 임의로 치환된 -O(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 -(C1-4 알킬렌)은, 독립적으로, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 R27는 할라이드, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), 및 1-12 R28로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R28는 할라이드, -OR38, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), 및 1-10 R37로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 R29는 할라이드, -OR38, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), 1-10 R39로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 1-10 R40로 임의로 치환된 -NH헤테로시클릴, 및 1-10 R40로 임의로 치환된 -O헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 R30는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R31는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R32는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R33는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R34는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 및 비치환된 -(C1-4 할로알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R35는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R36는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R37는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R38는 H, 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 및 비치환된 -(C1-4 할로알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R39는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R40는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R41는 H 및 -(C1-9 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 X는 O 또는 S;
각각의 p는 독립적으로 0 또는 1; 그리고
단 식 I는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 구조가 아니다:
Figure pct00007
.
식 (I)의 또다른 구체예에서:
R1, R2, 및 R4는 H 및 할라이드로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R3는 여기서 정의된 바와 같은 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 링, 예를 들어, R3는 1-4 R42로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 링이고;
R5는 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), 1-4 R26로 치환된 -헤테로아릴, 1-10 R27로 임의로 치환된 모노시클릭-(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 1-10 R27로 임의로 치환된 스피로시클릭-헤테로시클릴, 1-12 R28로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴, 및 1-5 R29로 임의로 치환된 -아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 각각의 -(C1-4 알킬렌)은, 독립적으로, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 R26는 할라이드, -OR34, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), -C(C=O)N(R41)2, 1-10 R35로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 및 1-10 R36로 임의로 치환된 -O(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 -(C1-4 알킬렌)은, 독립적으로, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 R27는 할라이드, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), 1-12 R28로 임의로 치환된 -카르보시클릴, 및 1-5 R46로 임의로 치환된 -아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R28는 할라이드, -OR38, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), 및 1-10 R37로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 R29는 할라이드, -OR38, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), 1-10 R39로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 1-10 R40로 임의로 치환된 -NH헤테로시클릴, 및 1-10 R40로 임의로 치환된 -O(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 -(C1-4 알킬렌)은, 독립적으로, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 R34는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 및 비치환된 -(C1-4 할로알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R35는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R36는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R37는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R38는 H, 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 및 비치환된 -(C1-4 할로알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R39는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R40는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R41는 H 및 -(C1-9 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R42는 H, 할라이드, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), -(C1-4 알킬렌)pOH, 1-10 R43로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 및 1-12 R44로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 -(C1-4 알킬렌)은, 독립적으로, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환되고;
대안적으로, 두 개의 인접한 R42 기는 함께 결합하여 1-10 R45로 임의로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12 R46로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 링을 형성하고;
각각의 R43는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R44는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R45는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R46는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 p는 독립적으로 0 또는 1; 그리고
단 식 I는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 구조가 아니다:
Figure pct00008
.
식 (I)의 또다른 구체예에서:
R1, R2, 및 R4는 H 및 할라이드로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R3는 여기서 정의된 바와 같은 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 링, 예를 들어, R3는 1-4 R42로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 링이고;
R5는 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), 1-4 R26로 치환된 -헤테로아릴, 1-10 R27로 임의로 치환된 모노시클릭-(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 1-10 R27로 임의로 치환된 스피로시클릭-헤테로시클릴, 1-12 R28로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴, 및 1-5 R29로 임의로 치환된 -아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 각각의 -(C1-4 알킬렌)은, 독립적으로, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 R26는 할라이드, -OR34, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), -C(C=O)N(R41)2, 1-10 R35로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 및 1-10 R36로 임의로 치환된 -O(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 -(C1-4 알킬렌)은, 독립적으로, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 R27는 할라이드, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), 및 1-12 R28로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R28는 할라이드, -OR38, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), 및 1-10 R37로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 R29는 할라이드, -OR38, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), 1-10 R39로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 1-10 R40로 임의로 치환된 -NH헤테로시클릴, 및 1-10 R40로 임의로 치환된 -O헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 -(C1-4 알킬렌)은, 독립적으로, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 R34는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 및 비치환된 -(C1-4 할로알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R35는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R36는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R37는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R38는 H, 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 및 비치환된 -(C1-4 할로알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R39는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R40는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R41는 H 및 -(C1-9 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R42는 H, 할라이드, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), -(C1-4 알킬렌)pOH, 1-10 R43로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 및 1-12 R44로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 -(C1-4 알킬렌)은, 독립적으로, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환되고;
대안적으로, 두 개의 인접한 R42 기는 함께 결합하여 1-10 R45로 임의로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12 R46로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 링을 형성하고;
각각의 R43는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R44는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R45는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R46는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 p는 독립적으로 0 또는 1; 그리고
단 식 I는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 구조가 아니다:
Figure pct00009
.
일부 구체예는 일반식 (I)의 화합물의 입체이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예는 일반식 (I)의 화합물의 프로드럭을 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예는 일반식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
여기서 개시된 다른 구체예는 비정상 Wnt 신호전달이 암시된 장애 또는 질환, 가령 암 및 비정상 혈관신생, 세포성 증식, 세포 주기 및 Wnt 신호전달 성분 돌연변이과 관련된 다른 질환에 걸린 환자에게, 식 (I)에 따르는 화합물을 투여하는 것에 의해, 하나 이상의 Wnt 단백질을 포함하는 Wnt 경로의 하나 이상의 구성원을 저해하는 방법을 포함한다. 따라서, 여기서 제공된 화합물 및 조성물은 암을 치료, 혈관신생을 감소 또는 저해, 또는 세포성 증식을 감소 또는 저해 및 Wnt 신호전달 성분 내 돌연변이로 인한 유전적 장애를 교정하기 위해 사용될 수 있다.
여기서 개시된 다른 구체예는 DYRK1A 과발현이 암시된 장애 또는 질환 가령 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 다운 증후군, 파킨슨증을 동반한 전측두엽성 치매 (FTDP-17), 루이소체 치매, 파킨슨병, 픽병, 그리고 뚜렷한 신경 퇴화가 있는 추가 질환 가령 자폐증, 치매, 간질, 헌팅턴병, 다발성 경화증; 후천성 뇌 손상과 관련된 질병 및 장애 가령 만성 외상성 뇌병증, 외상성 뇌 손상, 종양 및 뇌졸중에 걸린 환자에게 투여하는 것에 의해 DYRK1A을 저해하는 방법을 포함한다.
본원에 제공된 화합물 및 조성물로 치료할 수 있는 질환의 비-제한적인 예는 다양한 암, 당뇨병성 망막병증, 폐 섬유증, 류마티스 관절염, 패혈증, 강직성 척추염, 건선, 경피증, 진균 및 바이러스 감염, 골 연골 형성 이상, 알츠하이머병, 폐 질환, 뼈/골다공증 (손목, 척추, 어깨 및 엉덩이) 골절, 관절 연골 (연골) 결함, 퇴행성 디스크 질환 (또는 추간판 감퇴), 대장 용종증, 골다공증-가교종 증후군, 가족성 삼출성 유리체 망막병증, 망막 혈관 신생, 조기 관상 동맥 질환, 테트라-아멜리아 증후군, 뮐러관 감퇴 및 남성화, SERKAL 증후군, 당뇨병 2 형, 퍼만 증후군, 알-아와디/라스-로스차일드/쉰젤 단지증 증후군, 이-손발톱-피부 이형성, 비만, 분리 손/발 기형, 미골 중복 증후군, 무치증, 윌름스 종양, 골격 이형성, 국소 진피 형성 저하증, 상염색체 열성 무조증, 신경관 결함, 알파-지중해성 빈혈 (ATRX) 증후군, 취약 X 증후군, ICF 증후군, 안젤만 증후군, 프라더-윌리 증후군, 베크위드-위드만 증후군, 노리병 및 레트 증후군을 포함한다.
본개시물의 일부 구체예는 식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
상기 일반 설명 및 다음 상세 설명은 단지 예시적이고 설명적이며, 청구된 바와 같이 본개시물을 제한하는 것은 아님을 이해해야 한다.
상세한 설명
하나 이상의 Wnt 단백질을 포함하는, Wnt 경로의 하나 이상의 구성원을 저해하는 조성물 및 방법이 여기서 제공된다. 다른 Wnt 저해제 및 이를 사용하기 위한 방법이 미국 출원 일련 번호 13/614,296; 14/019,229; 그리고 14/664,517에 개시되고, 이들은 모두 참고로서 그의 전체가 여기에 포함된다.
DYRK1A을 저해하는 조성물 및 방법이 여기서 제공된다. 다른 DYRK1A 저해제 및 이를 사용하기 위한 방법이 미국 출원 일련 번호 14/664,517에 개시되고, 이들은 모두 참고로서 그의 전체가 여기에 포함된다.
여기서 제공된 일부 구체예는, 비제한적으로, 신경 질환 또는 장애, 암, 만성 염증, 암, 당뇨병성 망막병증, 폐 섬유증, 류마티스 관절염, 패혈증, 강직성 척추염, 건선, 경피증, 진균 및 바이러스 감염, 골 및 연골 질환, 폐 질환, 골관절염, 관절 연골 (연골) 결함, 퇴행성 디스크 질환 (또는 추간판 감퇴), 대장 용종증, 눈 내 골밀도 및 혈관 손상 (골다공증-가신경교종 증후군, OPPG), 가족성 삼출성 유리체 망막병증, 망막 혈관 신생, 조기 관상 동맥 질환, 테트라-아멜리아 증후군, 뮐러관 감퇴 및 남성화, SERKAL 증후군, 당뇨병 2 형, 퍼만 증후군, 알-아와디/라스-로스차일드/쉰젤 단저증 증후군, 이-손발톱-피부 이형성, 비만, 분리 손/발 기형, 미골 중복 증후군, 무치증, 윌름스 종양, 골격 이형성, 국소 진피 형성 저하증, 상염색체 열성 무조증, 신경관 결함, 알파-지중해성 빈혈 (ATRX) 증후군, 취약 X 증후군, ICF 증후군, 안젤만 증후군, 프라더-윌리 증후군, 베크위드-위드만 증후군, 노리병 및 레트 증후군을 포함하는 질환 치료 방법에 관한 것이다.
일부 구체예에서, 여기서 제공된 화합물 및 조성물로 치료될 수 있는 골 및 연골 질환의 비-제한적 예시는 골주 (골증식체), 두개골유합, 진행성 골화성 섬유이형성, 섬유성 형성장애, 골 거대 세포 종양, 고관절 파열, 반월상연골 파열, 골관절염, 관절 연골 (연골) 손상, 퇴행성 디스크 질환 (또는 추간 디스크 감퇴), 이단성 골연골염, 연골종 (골 종양), 골화석종, 재발성 다발연골염, 및 Salter-Harris 골절을 포함한다.
일부 구체예에서, 여기서 제공된 화합물 및 조성물로 치료될 수 있는 타우 단백질, 아밀로이드 또는 알파-시누클레인 병리학과 관련된 신경 질환 또는 장애의 비-제한적 예시는, 비제한적으로, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 다운 증후군, 파킨슨증을 동반한 전측두엽성 치매 (FTDP-17), 루이소체 치매, 파킨슨병, 픽병, 그리고 뚜렷한 신경 퇴화가 있는 추가 질환 가령 자폐증, 치매, 간질, 헌팅턴병, 다발성 경화증; 후천성 뇌 손상과 관련된 질병 및 장애 가령 만성 외상성 뇌병증, 외상성 뇌 손상, 종양 및 뇌졸중을 포함한다.
일부 구체예에서, 여기서 제공된 화합물 및 조성물로 치료될 수 있는, 만성 염증이 수반된 질환의 비-제한적 예시는 안장애, 관절 통증, 관절염 (류머티스성, 골, 건선 통풍), 암 (대장, 유방, 폐, 췌장, 등), 위장관 장애 (괴사성 대장염 및 염증성 장 질환), 폐 장애 (만성 패색성 폐 장애 및 천식), 알레르기, 피부 장애 (아토피성 피부염 및 건선), 당뇨병, 췌장염, 건염, 간염, 심장 질환, 심근염, 뇌졸중, 루푸스, 및 신경 장애 가령 다발성 경화증, 파킨슨병 및 알츠하이머병을 포함하는 치매를 포함한다.
일부 구체예에서, 여기서 제공된 화합물 및 조성물로 치료될 수 있는 암의 비-제한적 예시는 대장, 난소, 췌장, 유방, 간, 전립선, 및 혈액 암을 포함한다.
일부 구체예에서, Wnt 경로의 병리학적 활성화 또는 돌연변이 또는 DYRK1A 과발현에 의해 유발된, 동물, 예를 들어, 포유동물의 치료에 효과적인 약제학적 조성물이 제공된다. 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체 및 여기서 기술된 바와 같은 화합물을 포함한다.
정의
다르게 정의되지 않는다면, 여기서 사용된 모든 기술적 과학적 용어는 본발명이 속하는 분야에서의 숙련가에게 흔히 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 기타 출판물은 그 전체가 참조로 포함된다. 여기에서 용어에 대한 정의가 여러 개가 있는 경우, 달리 명시되지 않는 한 이 섹션의 정의가 우선한다.
여기서 사용된, "알킬"은 단지 탄소 및 수소를 함유하는 분지쇄, 또는 직쇄 화학적 기, 가령 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, sec-펜틸 및 neo-펜틸을 의미한다. 알킬 기는 비치환 또는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 9 탄소 원자 (예를 들어, 1 내지 6 탄소 원자, 1 내지 4 탄소 원자, 또는 1 내지 2 탄소 원자)를 포함한다.
여기서 사용된, "알케닐"은 단지 탄소 및 수소를 함유하고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합고 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 화학적 기, 가령 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 등을 의미한다. 다양한 구체예에서, 알케닐 기는 비치환 또는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 대표적으로, 알케닐 기는 2 내지 9 탄소 원자 (예를 들어, 2 내지 6 탄소 원자, 2 내지 4 탄소 원자, 또는 2 탄소 원자)를 포함할 것이다.
"엑소시클릭 이중 결합"은 링 구조에 연결된 및 따라서 외부적인 탄소-탄소 이중 결합을 의미한다.
여기서 사용된, "알키닐"은 단지 탄소 및 수소를 함유하고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 화학적 기, 가령 에티닐, 1-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 등을 의미한다. 다양한 구체예에서, 알키닐 기는 비치환 또는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 대표적으로, 알키닐 기는 2 내지 9 탄소 원자 (예를 들어, 2 내지 6 탄소 원자, 2 내지 4 탄소 원자, 또는 2 탄소 원자)를 포함할 것이다.
여기서 사용된, "알킬렌"은 단지 탄소 및 수소를 함유하는 2가 분지쇄, 또는 직쇄 화학적 기, 가령 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소-프로필렌, n-부틸렌, 이소-부틸렌, sec-부틸렌, tert-부틸렌, n-펜틸렌, 이소-펜틸렌, sec-펜틸렌 및 neo-펜틸렌을 의미한다. 알킬렌 기는 비치환 또는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 일부 구체예에서, 알킬렌 기는 1 내지 9 탄소 원자 (예를 들어, 1 내지 6 탄소 원자, 1 내지 4 탄소 원자, 또는 1 내지 2 탄소 원자)를 포함한다.
여기서 사용된, "알케닐렌"은 단지 탄소 및 수소를 함유하고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 2가 분지쇄, 또는 직쇄 화학적 기, 가령 에테닐렌, 1-프로페닐렌, 2-프로페닐렌, 2-메틸-1-프로페닐렌, 1-부테닐렌, 2-부테닐렌, 등을 의미한다. 다양한 구체예에서, 알케닐렌 기는 비치환 또는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 대표적으로, 알케닐렌 기는 2 내지 9 탄소 원자 (예를 들어, 2 내지 6 탄소 원자, 2 내지 4 탄소 원자, 또는 2 탄소 원자)를 포함할 것이다.
여기서 사용된, "알키닐렌"은 단지 탄소 및 수소를 함유하고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합, 가령 에티닐렌, 1-프로피닐렌, 1-부티닐렌, 2-부티닐렌, 등을 함유하는 2가 분지쇄, 또는 직쇄 화학적 기를 의미한다. 다양한 구체예에서, 알키닐렌 기는 비치환 또는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 대표적으로, 알키닐렌 기는 2 내지 9 탄소 원자 (예를 들어, 2 내지 6 탄소 원자, 2 내지 4 탄소 원자, 또는 2 탄소 원자)를 포함할 것이다.
여기서 사용된, "알콕시"는 알킬 기가 여기서 기술된 바와 같은 알킬-O- 기를 의미한다. 예시적 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시, 헥속시 및 헵톡시, 및 또한 그의 선형 또는 분지쇄 위치 이성질체를 포함한다.
여기서 사용된, "할로알콕시"는 할로알킬 기가 여기서 기술된 바와 같은 할로알킬-O- 기를 의미한다. 예시적 할로알콕시 기는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 및 또한 그의 선형 또는 분지쇄 위치 이성질체를 포함한다.
여기서 사용된, "카르보시클릴"은 고리계 골격, 가령 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 시클로헥세닐 내 탄소 원자만을 함유하는 시클릭 고리계를 의미한다. 카르보시클릴은 다중 융합 고리를 포함할 수 있다. 카르보시클릴은, 고리계 내 적어도 하나의 고리는 방향족이 아니라면 임의의 포화도를 가질 수 있다. 카르보시클릴 기는 비치환 또는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 일부 구체예에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 10 탄소 원자, 예를 들어, 3 내지 6 탄소 원자를 포함한다.
여기서 사용된, "아릴"은 5 내지 14 링 원자, 대안적으로 5, 6, 9, 또는 10 링 원자를 갖고; 그리고 시클릭 어레이 내에 공유된 6, 10, 또는 14 파이 전자를 갖는 링 골격 내에 존재하는 단지 탄소 원자를 갖는 모노-, 바이-, 트리- 또는 폴리시클릭 기를 의미하고; 여기서 시스템 내 적어도 하나의 링은 방향족이다. 아릴 기는 비치환 또는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 아릴의 예시는 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 2,3-디히드로-1H-인데닐, 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 아릴은 페닐이다.
여기서 사용된, "아릴알킬렌"은 아릴 및 알킬렌 모이어티가 이전에 기술된 바와 같은 아릴-알킬렌- 기를 의미한다. 일부 구체예에서, 아릴알킬렌 기는 C1-4알킬렌 모이어티를 함유한다. 예시적 아릴알킬렌 기는 벤질 및 2-펜에틸을 포함한다.
여기서 사용된, 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14 링 원자, 대안적으로 5, 6, 9, 또는 10 링 원자를 갖고; 그리고 시클릭 어레이 내에 공유된 6, 10, 또는 14 파이 전자를 갖는 모노-, 바이-, 트리- 또는 폴리시클릭 기를 의미하고; 여기서 시스템 내 적어도 하나의 링은 방향족이고 시스템 내 적어도 하나의 링은 N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유한다. 헤테로아릴 기는 비치환 또는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 헤테로아릴의 예시는 티에닐, 피리디닐, 푸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티오디아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 피라닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 티아졸릴 벤조티에닐, 벤족사디아졸릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 시놀리닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 푸리닐, 티에노피리디닐, 피리도[2,3-d]피리미디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 티에노[2,3-c]피리디닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 피라졸로[3,4-c]피리디닐, 피라졸로[4,3-c]피리딘, 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 테트라졸릴, 크로만, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥산, 벤조[d][1,3]디옥솔, 2,3-디히드로벤조푸란, 테트라히드로퀴놀린, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]옥사티인, 이소인돌린, 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴은 티에닐, 피리디닐, 푸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이소인돌리닐, 피라닐, 피라지닐, 및 피리미디닐로부터 선택된다.
여기서 사용된, "할로", "할라이드" 또는 "할로겐"은 클로로, 브로모, 플루오로, 또는 아이오도 원자 라디칼이다. 일부 구체예에서, 할로는 클로로, 브로모 또는 플루오로이다. 예를 들어, 할라이드는 플루오로일 수 있다.
여기서 사용된, "할로알킬"은 하나 이상의 클로로, 브로모, 플루오로, 및/또는 아이오도 원자(들)로 치환된 선형 또는 분지쇄, 알킬, 알케닐 또는 알키닐인 탄화수소 치환체를 의미한다. 일부 구체예에서, 할로알킬은 플루오로알킬이고, 여기서 수소 원자 중 하나 이상은 플루오로에 의해 치환된다. 일부 구체예에서, 할로알킬은 길이가 1 내지 약 3 탄소 (예를 들어, 길이가 1 내지 약 2 탄소 또는 길이가 1 탄소)이다. 용어 "할로알킬렌"은 할로알킬의 디라디칼 변형체를 의미하고, 그러한 디라디칼은 라디칼, 다른 원자 사이에서, 또는 링 및 또다른 기능 기 사이에서 간격제로 행동할 수 있다.
여기서 사용된, "헤테로시클릴"은 링 시스템 골격 내 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 비방향족 시클릭 링 시스템을 의미한다. 헤테로시클릴은 다발성 융합된 링을 포함할 수 있다. 헤테로시클릴은 하나 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 일부 구체예에서, 헤테로사이클은 5-7 구성원을 가진다. 6 원 모노시클릭 헤테로사이클에서, 헤테로원자(들)는 O, N 또는 S로부터 선택된 1 내지 3이고, 여기서 헤테로사이클이 5 원일 때, O, N, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 가질 수 있다. 헤테로시클릴의 예시는 아지리닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 1,4,2-디티아졸릴, 디히드로피리디닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피라닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피리디닐, 옥사지닐, 티아지닐, 티이닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 피페리디닐, 피라졸리디닐 이미다졸리디닐, 티오모르폴리닐, 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 헤테로시클릴은 아제티디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 및 테트라히드로피리디닐로부터 선택된다.
여기서 사용된, "모노시클릭 헤테로시클릴"은 링 시스템 골격 내 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 단일 비방향족 시클릭 링을 의미한다. 헤테로시클릴은 하나 이상의 치환체로 치환 또는 비치환될 수 있다. 일부 구체예에서, 헤테로사이클은 5-7 구성원을 가진다. 6 원 모노시클릭 헤테로사이클에서, 헤테로원자(들)는 1 내지 3의 O, N 또는 S로부터 선택되고, 여기서 헤테로사이클은 5원일 때, O, N, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개 헤테로원자를 가질 수 있다. 헤테로시클릴의 예시는 아지리닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 1,4,2-디티아졸릴, 디히드로피리디닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피라닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피리디닐, 옥사지닐, 티아지닐, 티이닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 피페리디닐, 피라졸리디닐 이미다졸리디닐, 티오모르폴리닐, 등을 포함한다.
여기서 사용된, "스피로시클릭 헤테로시클릴"은 링 시스템 골격 내 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하고, 링은 단지 하나의 원자를 통해 연결된 비방향족 바이시클릭 링 시스템을 의미한다. 스피로시클릭 헤테로시클릴은 하나 이상의 치환체로 치환 또는 비치환될 수 있다. 일부 구체예에서, 스피로시클릭 헤테로사이클은 5-11 구성원을 가지고 헤테로원자(들)은 1 내지 5의 O, N 또는 S 로부터 선택된다. 스피로시클릭 헤테로시클릴의 예시는 2-아자스피로[2.2]펜탄, 4-아자스피로[2.5]옥탄, 1-아자스피로[3.5]노난, 2-아자스피로[3.5]노난, 2-아자스피로[4.4]노난, 6-아자스피로[2.6]노난, 1,7-디아자스피로[4.5]데칸, 2,5-디아자스피로[3.6]데칸, 등을 포함한다.
용어 "치환된"은 분자의 하나 이상의 비-수소 원자 상의 수소를 대체하는 치환체를 갖는 모이어티를 지칭한다. "치환" 또는 "로 치환된"는 그러한 치환은 치환된 원자 및 치환체의 허용된 원자가에 따르고, 치환이 안정한 화합물을 유발, 예를 들어, 가령 재배열, 환화, 제거, 등에 의해 즉석에서 전환을 격지 않는 단서를 포함한다고 이해된다. 치환체는 예를 들어 다음을 포함할 수 있다: 히드록실, -NH2, -NH(C1-3 알킬), 및 -N(C1-3 알킬)2 중 하나 이상으로 임의로 치환된-(C1-9 알킬); -(C1-9 할로알킬); 할라이드; 히드록실; 카르보닐 [가령 -C(O)OR, 및 -C(O)R]; 티오카르보닐 [가령 -C(S)OR, -C(O)SR, 및 -C(S)R]; 할라이드, 히드록실, -NH2, -NH(C1-3 알킬), 및 -N(C1-3 알킬)2 중 하나 이상으로 임의로 치환된 -(C1-9 알콕실); -OPO(OH)2; 포스포네이트 [가령 -PO(OH)2 및 -PO(OR')2]; -OPO(OR')R"; -NRR'; -C(O)NRR'; -C(NR)NR'R"; -C(NR')R"; 시아노; 니트로; 아지도; -SH; -S-R; -OSO2(OR); 설포네이트 [가령 -SO2(OH) 및 -SO2(OR)]; -SO2NR'R"; 그리고 -SO2R; 여기서 각각의 경우의 R, R' 및 R"는 H; -(C1-9 알킬); 1-3R'''로 임의로 치환된 C6-10 아릴; N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖고 1-3 R'''로 임의로 치환된 5-10 원 헤테로아릴; 1-3 R'''로 임의로 치환된 C3-7 카르보시클릴; 그리고 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖고 1-3 R'''로 임의로 치환된 3-8 원 헤테로시클릴;로부터 독립적으로 선택되고 여기서 각각의 R'''는 -(C1-6 알킬), -(C1-6 할로알킬), 할라이드 (예를 들어, F), 히드록실, -C(O)OR, -C(O)R, -(C1-6 알콕실), -NRR', -C(O)NRR', 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 경우의 R 및 R'는 H 및 -(C1-6 알킬)로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, 치환체는 -(C1-6 알킬), -(C1-6 할로알킬), 할라이드 (예를 들어, F), 히드록실, -C(O)OR, -C(O)R, -(C1-6 알콕실), -NRR', -C(O)NRR', 및 시아노로부터 선택되고, 여기서 각각의 경우의 R 및 R'는 H 및 -(C1-6 알킬)로부터 독립적으로 선택된다.
본 명세서에서 사용되는 것과 같이, 두 그룹이 "고리"를 형성하기 위해 "연결된" 또는 "결합된" 것으로 명시된 때, 결합은 두 그룹 사이에 형성되고 하나 또는 둘 모두의 그룹 상의 수소 원자를 결합으로 대체하고, 그렇게 함으로써 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴 고리를 형성하는 것을 포함할 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 본업계의 숙련가는, 그러한 고리는 일반적인 화학적 반응에 의해 용이하게 형성될 수 있거나 형성됨을 인식할 것이다. 일부 구체예에서, 그러한 3-7 구성원, 예를 들어, 5 또는 6 구성원 링을 가진다.
본 업계의 숙련가는, 본명세서에서 기술된 몇몇의 화학적 구조는, 이론상 하나 이상의 다른 공명 형태로 나타내어질 수 있거나 동적일 때라도 하나 이상의 다른 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있다는 것을 인식할 것이고; 숙련가는 그러한 호변 이성질체 형태는 오로지 그러한 화합물(들)의 샘플의 매우 적은 일부라는 것을 인식한다. 그러한 화합물은, 그러한 공명 형태 또는 호변 이성질체는 본명세서에서 명쾌하게 나타내어질 수 없을지라도, 본발명의 범위 이내에 분명하게 고려된다.
본 명세서에서 제공된 화합물은 다양한 입체화학적 형태를 포함할 수 있다. 화합물은 부분입체 이성질체 뿐만 아니라 광학 이성질체, 예를 들어 라세미 혼합물을 포함하는 거울상이성질체의 혼합물, 뿐만 아니라 특정 화합물에서의 구조상 비대칭의 결과로서 발생하는, 개별 거울상이성질체 및 부분입체 이성질체를 또한 포함한다. 개별 이성질체의 분리 또는 개별 이성질체의 선택적 합성은 본업계의 숙련가에게 잘 알려져 있는 다양한 방법의 적용에 의해 달성된다. 달리 명시되지 않는 한, 개시된 화합물은 입체화학을 명시하는 것 없이 구조에 의해 명명되거나 도시되고 하나 또는 그 이상의 키랄 중심을 가질 때, 화합물의 모든 가능한 입체이성질체를 나타내는 것으로 이해된다.
용어 "투여" 또는 "투여하는"는, 포유동물, 새, 물고기, 또는 양서류를 포함하는 척추동물 또는 무척추동물에게 화합물 또는 약제학적 조성물의 투여량을 제공하는 방법을 나타내고, 여기서 방법은, 예를 들어, 경구, 피하, 정맥 내, 림프 내, 비강 내, 국소적으로, 피부 경유, 복막 내, 근 내, 폐 내, 질 내, 직장 내, 귀 내, 신경-귀 내, 안 내, 결막 하, 전안방 주사를 통한, 유리체강 내, 복막 내, 척추강 내, 낭종 내, 늑막 내, 상처 관개를 통한, 볼 내, 복부 내, 관절 내, 청각 내, 기관지 내, 낭 내, 뇌막 내, 흡입을 통한, 기관 내 또는 기관지 내 점적을 통한, 폐 강 내로 직접 점적을 통한, 척수 내, 활막 내, 흉부 내, 흉강 삽관 관개를 통해, 경막 외, 고실 내, 수조 내, 혈관 내, 심실 내, 골 내, 감염된 골의 관개를 통한, 또는 보철 장치를 갖는 임의의 혼화재의 일부로서 적용을 통한 방법이다. 투여의 방법은 다양한 인자, 예를 들어, 약제학적 조성물의 성분, 질환의 장소, 포함되는 질환, 및 질환의 중증도에 따라 달라질 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 것과 같은 "진단"은 건강 또는 질환 상태의 식별 또는 특성화를 돕는 화합물, 방법, 시스템, 또는 장치이다. 진단은 본업계에서 알려져 있는 것과 같은 표준 분석에서 사용될 수 있다.
용어 "포유동물"은 그의 통상적인 생물학적 의미로 사용된다. 따라서, 포유동물은 구체적으로 인간, 소, 말, 원숭이, 개, 고양이, 마우스, 래트, 소, 양, 돼지, 염소 및 비-인간 영장류를 포함하고, 또한 많은 다른 종을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체", "약제학적으로 허용 가능한 희석제" 또는 "약제학적으로 허용 가능한 부형제"는 생물학적으로 또는 달리 요망되지 않는 임의의 및 모든 용매, 공-용매, 착화제, 분산 매질, 코팅, 등장 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약제학적으로 활성 물질을 위한 그러한 매질 및 물질의 용도는 본업계에서 잘 알려져 있다. 임의의 종래의 배지 또는 물질이 활성 성분과 공존할 수 없는 것을 제외하고, 치료적 조성물로의 그의 용도는 고려된다. 보충 활성 성분은 또한 조성물 내로 포함될 수 있다. 게다가, 본업계에서 흔히 사용되는 다양한 보조제가 포함될 수 있다. 이러한 및 다른 그러한 화합물은 문헌 내에서, 예를 들어, Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJ 내에서 기술된다. 약제학적 조성물 내 다양한 성분의 포함에 대한 고려사항은, 예를 들어, Gilman et al. (Eds.) (2010); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Ed., The McGraw-Hill Companies에서 기술된다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 여기서 제공된 화합물의 생물학적 유효성 및 특징을 보유하고, 생물학적으로 또는 달리 요망되지 않는 염을 나타낸다. 많은 경우에서, 여기서 제공된 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 그룹 또는 그와 유사한 그룹의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 많은 그러한 염은 예를 들어 WO 87/05297에 기술되어 있는 바와 같이 업계에서 공지되어 있다. 약제학적으로 허용 가능한 산 부가 염은 무기산 및 유기산으로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기산은, 예를 들어, 염산, 하이드로브롬산, 황산, 질산, 인산, 등을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기산은, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 등을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어, 소듐, 포타슘, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄, 등을 포함하고; 암모늄, 포타슘, 소듐, 칼슘 및 마그네슘 염이 특히 바람직하다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어, 1차, 2차, 및 3차 아민, 자연적으로 발생하는 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지, 등, 구체적으로 가령 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 및 에탄올아민을 포함한다.
"용매화합물"은 용매 및 여기서 제공된 화합물의 상호작용에 의해 형성된 화합물을 나타낸다. 적합한 용매화합물은 수화물을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 용매화합물이다.
본 명세서에서 사용되는 것과 같은 "환자"은 인간 또는 비-인간 포유동물, 예를 들어, 개, 고양이, 마우스, 랫트, 소, 양, 돼지, 염소, 비-인간 영장류 또는 새, 예를 들어, 닭, 뿐만 아니라 임의의 다른 척추동물 또는 무척추동물을 의미한다. 일부 구체예에서, 환자는 사람이다.
여기서 제공된 화합물의 "치료적으로 효과적인 양"은 요망되는 효과를 달성하기에 충분하고 질환 병태의 성질 및 중증도, 및 화합물의 역가에 따라 달라질 수 있는 것이다. "치료적으로 효과적인 양"은 여기서 기술된 질환 및/또는 병태를 억제하기에 효과적인 하나 또는 그 이상의 다른 물질과의 조합으로 하나 또는 그 이상의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것으로 또한 의도된다. 화합물의 조합은 상승 조합일 수 있다. 예를 들어, Chou and Talalay, Advances in Enzyme Regulation (1984), 22, 27-55에 의해 기술된 것과 같은, 조합으로 투여될 때 화합물의 효과가 단일 물질로서 단독으로 투여할 때 화합물의 부가 효과보다 클 때 상승 작용이 발생한다. 일반적으로, 상승 효과는 화합물의 최적의 농도 이하에서 가장 분명하게 보여진다. 활성 질환의 치료보다 예방에 상이한 농도가 이용될 수 있다는 것이 인식될 것이다. 이러한 양은 환자의 키, 몸무게, 성별, 나이 및 병력에 추가로 의존할 수 있다.
치료적 효과는, 질환의 하나 또는 그 이상의 증상을, 어느 정도 완화시킨다.
본 명세서에서 사용되는 것과 같은 "치료(Treat)," "치료(treatment)," 또는 "치료하는 것(treating),"은 치료적 목적을 위해 여기서 제공된 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 나타낸다. 용어 "치료적 치료"는 질환으로부터 이미 고통받고 있는 환자에 투여하여 따라서 치료적으로 유익한 효과, 가령 존재하는 증상을 개선하는 것, 증상의 대사적 원인을 바탕으로 하여 개선하는 것, 장애의 추가의 발달을 지연 또는 예방하는 것 및/또는 발달할 또는 발달할 것이라 예상되는 증상의 중증도를 감소시키는 것을 유발하는 치료를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 것과 같은 "국소피부경화증"은 과도한 콜라겐 침착에 의해 변색된 및/또는 경화된 패치가 피부 (예를 들어, 하나 또는 그 이상의 외부 층의 피부) 상에 나타나는 피부 병태를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 것과 같은 "레이노 증후군"은 신체의 특정 부분 (예를 들어, 손가락 및/또는 발가락)이 동맥 협소화 때문에 다양한 자극에 대하여 (예를 들어, 저온 온도 및/또는 스트레스) 마비 및/또는 저온을 느끼는 질환을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 것과 같은 "다리에 질환"은 농을 함유할 수 있는 피부 상에 진하고 딱딱한 패치의 출현(예를 들어, 각화성 구진, 모낭 각화증 또는 모낭 이상각화증)을 특징으로 하는 상염색체 우성 장애를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 것과 같은 "상처 치유"는 피부 및/또는 다른 신체 조직이, 예를 들어, 손상 및/또는 외상을 겪은 이후 스스로 수복하는 과정을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 것과 같은 "어린선"은 건조한, 비늘 모양의, 균열된, 및/또는 박편상 피부의 존재를 특징으로 하는 유전성 피부 장애의 그룹을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 것과 같은 "건병증"은, 힘줄 및/또는 힘줄과 접촉한, 근처의, 또는 연관된 조직의 염증, 악화, 및/또는 손상을 특징으로 하는, 힘줄의 질환 또는 장애를 나타낸다. 건병증은, 예를 들어, 힘줄의 염증 (예를 들어, 건염), 예를 들어, 힘줄의 구조 및/또는 조성물 (예를 들어, 건증)의 비-염증성 변성, 근처 또는 힘줄과 접촉한 건주위조직의 염증 (예를 들어, 건주위조직염), 힘줄에 대한 미세-외상, 및 힘줄의 파열 (예를 들어, 급성, 만성, 부분 및/또는 완전 파열)을 포함한다. 용어는, 특정 힘줄 가령 굴근 힘줄 및 아킬레스 건에서 발생하는, 힘줄의 외부 라이닝의 건초염, 건병증을 또한 포함한다. 건병증의 증상은, 휴식 시, 촉지 시, 및/또는, 예를 들어, 힘줄, 조직, 관절, 또는 힘줄 근처 또는 이와 연관된 뼈 운동 시 힘줄의 통증; 관절 강성; 움직임 어려움; 힘줄 주변 관절 또는 근육의 약화; 힘줄 근처 피부의 발적; 힘줄의 및/또는 힘줄 근처 조직의 붓기; 및/또는 마찰음을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 것과 같은 "건증"은, 손상의 영역 주변 힘줄 수복 세포의 숫자의 증가로 이어지는, 남용에 의해 초래되는 전형적으로 힘줄 내 및 주변의 조직 내 미세파열의 형태로의 힘줄의 건 내 변성을 특징으로 하는, 힘줄에 대한 비-염증성 손상을 나타낸다. 힘줄의 변성은 힘줄의 콜라겐 섬유, 세포, 및 혈관성 성분에 대한 손상 또는 조직붕괴에 의해 초래되고, 이는 힘줄의 인장 강도를 감소시킬 수 있고 치료되지 않는다면 힘줄 파열로 이어질 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 것과 같은 "건염"은, 건증에서 관찰되는 것과 같은 변성을 특징으로 하는, 뿐만 아니라 힘줄의 염증, 혈관성 파괴 및 염증성 수복 반응과 동반되는 힘줄에 대한 염증성 손상을 나타낸다. 건염은 종종 섬유아세포 및 근섬유아세포 증식, 뿐만 아니라 출혈 및 육아 조직 조직화와 관련된다. 일반적으로, 건염은, 특정 예외, 가령 외측 상과염 (단요측수근신근 힘줄에 영향을 미치는 "테니스 엘보,"로서 또한 알려져 있다)이 있을지라도, 포함되는 신체 부위에 의해, 가령 아킬레스 건염 (아킬레스 건에 영향을 미치는), 또는 슬개골 건염 (슬개골 힘줄에 영향을 미치는 "점퍼즈 무릎"로서 또한 알려져 있다)으로서 언급된다. 증상은, 통증(aches) 또는 통증(pains) 및 국소 강성으로부터, 염증이 생긴 힘줄 주변 전체 관절을 둘러싼 불타는 감각까지 달라질 수 있다. 몇몇의 경우에서, 건염은 때때로 열 및 발적을 동반되는 붓기를 특징으로 하고; 또한 관절 주변에 결절이 보일 수 있다. 많은 환자에 대해, 통증은 활성 동안 및 이후 통상적으로 나빠지고 힘줄의 운동으로부터 근육 수축 때문에 다음날 힘줄 및 관절 영역은 뻣뻣해질 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 것과 같이 "건선"은 피부 세포가 쌓이고 일어나는, 적색, 비늘 모양의 패치를 초래하는, 피부 상에 나타나는 자가면역 질환을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 것과 같이 "피부염" (습진으로서 또한 알려져 있다)은 피부의 포괄적인 염증을 나타낸다. 피부염의 특정한 유형은 아토피성, 접촉성, 화폐상, 광-유발성, 및 울체성 피부염을 포함한다. 이러한 질환은 가려움, 적색 피부, 및 발진을 특징으로 한다.
여기서 사용된 "약물-용리" 및/또는 제어 방출은 모든 메카니즘, 예를 들어, 약물-용리 물질 내 함입된 약물(들)이 주변 바디 조직 내로 시간 경과에 따라서 통과되는 확산, 이동, 투과 및/또는 탈착을 지칭한다.
여기서 사용된 "약물-용리 물질" 및/또는 제어 방출 물질은 하나 이상의 약물이 포함될 수 있고 포함된 약물(들)이 시간 경과에 따라서 용리될 수 있는 소정의 형상 또는 배열을 획득 및 유도할 수 있는 천연, 합성 또는 반-합성 물질을 지칭한다.
여기서 사용된 "용리가능 약물"은 용리가능 약물이 포함되어 있는 약물-용리 물질로부터 주변 바디 영역으로 시간 경과에 따라서 통과될 수 있는 능력을 갖는 약물 또는 약물의 조합을 지칭한다.
화합물
여기서 기술된 화합물 및 조성물은 항-증식성 물질, 예를 들어, 항-암 및 항-혈관신생 물질로서, 및/또는 Wnt 신호전달 경로의 저해제로서, 예를 들어, 비정상 Wnt 신호전달과 관련된 질환 또는 장애 치료용으로 사용될 수 있다. 또한, 여기서 기술된 화합물은 하나 이상의 키나제, 키나제 수용체, 또는 키나제 복합체의 저해제로서 사용될 수 있다. 그러한 화합물 및 조성물은 또한 세포성 증식, 분화, 및/또는 아폽토시스 제어에 유용하다.
여기서 기술된 화합물 및 조성물은 DYRK1A 과발현이 암시된 장애 또는 질환 가령 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 다운 증후군, 파킨슨증을 동반한 전측두엽성 치매 (FTDP-17), 루이소체 치매, 파킨슨병, 픽병, 그리고 뚜렷한 신경 퇴화가 있는 추가 질환 가령 자폐증, 치매, 간질, 헌팅턴병, 다발성 경화증; 후천성 뇌 손상과 관련된 질병 및 장애 가령 만성 외상성 뇌병증, 외상성 뇌 손상, 종양 및 뇌졸중을 치료하기 위해 DYRK1A을 저해하기 위해 사용될 수 있다.
본개시물의 일부 구체예는 식 I 화합물:
Figure pct00010
I
또는 그의 염, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 프로드럭을 포함한다.
일부 구체예에서, R1, R2, 및 R4는 H 및 할라이드로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, R3는 여기서 정의된 바와 같이 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 링이다.
일부 구체예에서, R3는 1-4 (예를 들어, 1-3, 1-2, 1) R42로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 링이고;
일부 구체예에서, R3는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고: 1-4 (예를 들어, 1-3, 1-2, 1) R42로 임의로 치환된 푸라닐, 1-4 (예를 들어, 1-3, 1-2, 1) R42로 임의로 치환된 티오페닐, 1-4 (예를 들어, 1-3, 1-2, 1) R42로 임의로 치환된 피롤릴,
Figure pct00011
여기서 각각 m는 독립적으로 1 내지 4 (예를 들어, 1-3, 1-2, 1)이다.
일부 구체예에서, R3는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
Figure pct00012
, 및
Figure pct00013
;
여기서 각각의 R6-R25는, 독립적으로, 여기서 정의된 바와 같은 치환체 또는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고; 여기서 R6-R9 (존재시) 중 단지 하나는 결합, R10-R13 (존재시) 중 단지 하나는 결합, R14-R16 (존재시) 중 단지 하나는 결합, R17-R19 (존재시) 중 단지 하나는 결합, R20-R22 중 단지 하나는 결합, 및 R23-R25 중 단지 하나는 결합이고; 명확성을 위해, R6, R10, R14, 또는 R17에 부착된 질소 원자 중 어느 하나는 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 수 있고; 유사하게, R7, R8, R9, R11, R12, R13, R15, R16, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25에 부착된 탄소 원자 중 어느 하나는 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 수 있다.
일부 구체예에서, -(C1-4 알킬렌)은, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, -(C1-4 알킬렌)은, 하나 이상의 할라이드 (예를 들어, F, Cl, Br, I) 또는 하나 이상의 비치환된 -(C1-3 알킬) (예를 들어, C2-3, 1-2, 1 알킬)로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, -(C1-4 알킬렌)은, 하나 이상의 할라이드 (예를 들어, F, Cl, Br, I) 및 하나 이상의 비치환된 -(C1-3 알킬) (예를 들어, C2-3, 1-2, 1 알킬)로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, -(C1-4 알킬렌)은, 하나 이상의 F 또는 하나 이상의 Me로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, -(C1-4 알킬렌)은, 하나 이상의 F 및 하나 이상의 Me로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, -(C1-4 알킬렌)은 -CH2-이다.
일부 구체예에서, -(C1-4 알킬렌)은 -CH2CH2-이다.
일부 구체예에서, -(C1-4 알킬렌)은 -CH2CH2CH2-이다.
일부 구체예에서, R5는 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), 1-4 (예를 들어, 1-3, 1-2, 1) R26로 치환된 -헤테로아릴, 1-10 (예를 들어, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R27로 임의로 치환된 모노시클릭-(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 1-10 (예를 들어, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R27로 임의로 치환된 스피로시클릭-헤테로시클릴, 1-12 (예를 들어, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R28로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴, 및 1-5 (예를 들어, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R29로 임의로 치환된 -아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 각각의 -(C1-4 알킬렌)은, 독립적으로, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환된다.
또다른 구체예에서, R5는 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), 1-4 (예를 들어, 1-3, 1-2, 1) R26로 치환된 -헤테로아릴, 1-10 (예를 들어, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R27로 임의로 치환된 6-원 모노시클릭-(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 1-10 (예를 들어, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R27로 임의로 치환된 스피로시클릭-헤테로시클릴, 1-12 (예를 들어, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R28로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴, 및 1-5 (예를 들어, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R29로 임의로 치환된 -아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 각각의 -(C1-4 알킬렌) 는, 독립적으로, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, R6는 H, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), 1-10 (예를 들어, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R30로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 및 1-12 (예를 들어, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R31로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, R7, R8, 및 R9는 H, 할라이드 (예를 들어, F, Cl, Br, I), 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), -(C1-4 알킬렌)pOH, 및1-10 (예를 들어, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R27로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 -(C1-4 알킬렌)은, 독립적으로, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, R6 및 R7, R7 및 R8, 또는 R8 및 R9 중 하나는 함께 결합하여 1-10 (예를 들어, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R32로 임의로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12 (예를 들어, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R33로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 링을 형성한다.
일부 구체예에서, R6 및 R7는 함께 결합하여 1-10 (예를 들어, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R32로 임의로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12 (예를 들어, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R33로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 링을 형성한다.
일부 구체예에서, R7 및 R8는 함께 결합하여 1-10 (예를 들어, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R32로 임의로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12 (예를 들어, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R33로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 링을 형성한다.
일부 구체예에서, R8 및 R9는 함께 결합하여 1-10 (예를 들어, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R32로 임의로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12 (예를 들어, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R33로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 링을 형성한다.
일부 구체예에서, R10는 H, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), 1-10 (예를 들어, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R30로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 및 1-12 (예를 들어, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R31로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, R11, R12, 및 R13는 H, 할라이드 (예를 들어, F, Cl, Br, I), 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 및 비치환된 -(C1-9 할로알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, R10 및 R11, R11 및 R12, 또는 R13 및 R10 중 하나는 함께 결합하여 1-10 (예를 들어, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R32로 임의로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12 (예를 들어, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R33로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 링을 형성한다.
일부 구체예에서, R10 및 R11는 함께 결합하여 1-10 (예를 들어, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R32로 임의로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12 (예를 들어, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R33로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 링을 형성한다.
일부 구체예에서, R11 및 R12는 함께 결합하여 1-10 (예를 들어, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R32로 임의로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12 (예를 들어, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R33로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 링을 형성한다.
일부 구체예에서, R13 및 R10는 함께 결합하여 함께 결합하여 1-10 (예를 들어, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R32로 임의로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12 (예를 들어, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R33로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 링을 형성한다.
일부 구체예에서, R14는 H, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), 1-10 (예를 들어, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R30로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 및 1-12 (예를 들어, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R31로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, R15 및 R16는 H, 할라이드 (예를 들어, F, Cl, Br, I), 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 및 비치환된 -(C1-9 할로알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, R14 및 R15 또는 R16 및 R14 중 하나는 함께 결합하여 1-10 (예를 들어, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R32로 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성한다.
일부 구체예에서, R14 및 R15는 함께 결합하여 1-10 (예를 들어, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R32로 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성한다.
일부 구체예에서, R16 및 R14는 함께 결합하여 1-10 (예를 들어, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R32로 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성한다.
일부 구체예에서, R17는 H, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), 1-10 (예를 들어, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R30로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 및 1-12 (예를 들어, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R31로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, R18 및 R19는 H, 할라이드 (예를 들어, F, Cl, Br, I), 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 및 비치환된 -(C1-9 할로알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, R18 및 R19는 함께 결합하여 1-10 (예를 들어, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R32로 임의로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12 (예를 들어, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R33로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 링을 형성한다.
일부 구체예에서, R20, R21, 및 R22는 H, 할라이드 (예를 들어, F, Cl, Br, I), 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 및 비치환된 -(C1-9 할로알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, R20 및 R21 또는 R21 및 R22 중 하나는 함께 결합하여 1-10 (예를 들어, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R32로 임의로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12 (예를 들어, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R33로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 링을 형성한다.
일부 구체예에서, R20 및 R21는 함께 결합하여 1-10 (예를 들어, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R32로 임의로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12 (예를 들어, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R33로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 링을 형성한다.
일부 구체예에서, R21 및 R22는 함께 결합하여 1-10 (예를 들어, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R32로 임의로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12 (예를 들어, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R33로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 링을 형성한다.
일부 구체예에서, R23, R24, 및 R25는 H, 할라이드 (예를 들어, F, Cl, Br, I), 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 및 비치환된 -(C1-9 할로알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, R23 및 R24는 함께 결합하여 1-10 (예를 들어, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R32로 임의로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12 (예를 들어, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R33로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 링을 형성한다.
일부 구체예에서, 각각의 R26는 할라이드 (예를 들어, F, Cl, Br, I), -OR34, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), -C(C=O)N(R41)2, 1-10 (예를 들어, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R35로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 및로 임의로 치환된 -O(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 1-10 (예를 들어, 1-9. 1-8. 1-7. 1-6. 1-5. 1-4. 1-3. 1-2. 1) R36로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 -(C1-4 알킬렌)은, 독립적으로, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 각각의 R27는 할라이드 (예를 들어, F, Cl, Br, I), 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), 및 1-12 (예를 들어, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R28로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 각각의 R27는 할라이드 (예를 들어, F, Cl, Br, I), 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), 1-12 (예를 들어, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R28로 임의로 치환된 -카르보시클릴, 및 1-5 (예를 들어, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R46로 임의로 치환된 -아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
일부 구체예에서, 각각의 R28는 할라이드 (예를 들어, F, Cl, Br, I), -OR38, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), 및로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 1-10 (예를 들어, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R37로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 각각의 R29는 할라이드 (예를 들어, F, Cl, Br, I), -OR38, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), 1-10 (예를 들어, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R39로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 1-10 (예를 들어, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R40로 임의로 치환된 -NH헤테로시클릴, 및 1-10 (예를 들어, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R40로 임의로 치환된 -O헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 각각의 R29는 할라이드 (예를 들어, F, Cl, Br, I), -OR38, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), 1-10 (예를 들어, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R39로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 1-10 (예를 들어, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R40로 임의로 치환된 -NH헤테로시클릴, 및 1-10 (예를 들어, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R40로 임의로 치환된 -O(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 각각의 R30는 비치환된 -(C1-4 알킬) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 할로알킬), 할라이드 (예를 들어, F, Cl, Br, I), 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 각각의 R31는 비치환된 -(C1-4 알킬) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드 (예를 들어, F, Cl, Br, I), 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 각각의 R32는 비치환된 -(C1-4 알킬) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 할로알킬), 할라이드 (예를 들어, F, Cl, Br, I), 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 각각의 R33는 비치환된 -(C1-4 알킬) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 할로알킬), 할라이드 (예를 들어, F, Cl, Br, I), 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 각각의 R34는 비치환된 -(C1-4 알킬) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3 알키닐), 및 비치환된 -(C1-4 할로알킬) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 할로알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 각각의 R35는 비치환된 -(C1-4 알킬) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 할로알킬), 할라이드 (예를 들어, F, Cl, Br, I), 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 각각의 R36는 비치환된 -(C1-4 알킬) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 할로알킬), 할라이드 (예를 들어, F, Cl, Br, I), 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 각각의 R37는 비치환된 -(C1-4 알킬) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 할로알킬), 할라이드 (예를 들어, F, Cl, Br, I), 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 각각의 R38는 H, 비치환된 -(C1-4 알킬) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3 알키닐), 및 비치환된 -(C1-4 할로알킬) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 할로알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 각각의 R39는 비치환된 -(C1-4 알킬) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 할로알킬), 할라이드 (예를 들어, F, Cl, Br, I), 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 각각의 R40는 비치환된 -(C1-4 알킬) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 할로알킬), 할라이드 (예를 들어, F, Cl, Br, I), 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 각각의 R41는 H 및 -(C1-9 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 각각의 R42는 H, 할라이드 (예를 들어, F, Cl, Br, I), 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), -(C1-4 알킬렌)pOH, 1-10 (예를 들어, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R30로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 및 1-12 (예를 들어, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R31로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 -(C1-4 알킬렌)은, 독립적으로, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 두 개의 인접한 R42 기는 함께 결합하여 1-10 (예를 들어, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R32로 임의로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12 (예를 들어, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R33로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 링을 형성한다.
일부 구체예에서, 각각의 R43는 비치환된 -(C1-4 알킬) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 할로알킬), 할라이드 (예를 들어, F, Cl, Br, I), 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 각각의 R44는 비치환된 -(C1-4 알킬) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 할로알킬), 할라이드 (예를 들어, F, Cl, Br, I), 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 각각의 R45는 비치환된 -(C1-4 알킬) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 할로알킬), 할라이드 (예를 들어, F, Cl, Br, I), 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 각각의 R46는 비치환된 -(C1-4 알킬) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 할로알킬), 할라이드 (예를 들어, F, Cl, Br, I), 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 각각의 X는 O 또는 S이다.
일부 구체예에서, 각각의 p는 독립적으로 0 또는 1이다.
일부 구체예에서, 각각 m는 독립적으로 1 내지 4이다.
일부 구체예에서, 식 I는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 구조가 아니다라는 단서가 있다:
Figure pct00014
.
일부 구체예에서, R1, R2 및 R4는 H이다.
일부 구체예에서, R1 및 R4는 H, 및 R2는 F이다.
일부 구체예에서, R1 및 R2는 H, 및 R4는 F이다.
일부 구체예에서, R2 및 R4는 H, 및 R1는 F이다.
일부 구체예에서, R3는
Figure pct00015
이다.
특정의 구체예에서, R8는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이다, 즉, R3은 다음 식을 가진다:
Figure pct00016
.
일부 구체예에서, R3는
Figure pct00017
이고 n은 1 내지 3이다.
일부 구체예에서, R6는 H, 비치환된 -(C1-3 알킬) (예를 들어, C2-3, 1-2, 1 알킬), 비치환된 -(C1-2 할로알킬), 및 1-2 R31로 임의로 치환된 -(C3-4 카르보시클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R6는 H, 메틸, -CF3, 및 1-2 R31로 임의로 치환된 시클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R7는 H, 할라이드, 비치환된 -(C1-2 알킬) (예를 들어, C1 알킬), 및 비치환된 -(C1-2 할로알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R7는 H, F, 메틸, 및 -CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R9는 H 및 할라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R9는 H 및 F로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R3는
Figure pct00018
이다.
특정의 구체예에서, R11는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이다, 즉, R3은 다음 식을 가진다:
Figure pct00019
.
일부 구체예에서, R3는
Figure pct00020
이고 n은 1 내지 3이다.
일부 구체예에서, R10는 H, 비치환된 -(C1-3 알킬), 비치환된 -(C1-2 할로알킬), 및 1-2 R31로 임의로 치환된 -(C3-4 카르보시클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R10는 H, 메틸, -CF3, 및 1-2 R31로 임의로 치환된 시클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R12는 H 및 할라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R12는 H 및 F로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R13는 H, 할라이드, 비치환된 -(C1-2 알킬) (예를 들어, C1 알킬), 및 비치환된 -(C1-2 할로알킬) (예를 들어, C1 할로알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R13는 H, F, 메틸, 및 -CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R3는
Figure pct00021
이다.
일부 구체예에서, R3는
Figure pct00022
이고 X는 S이다.
일부 구체예에서, R3는
Figure pct00023
이고 X는 O이다.
특정의 구체예에서, R23는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이다, 즉, R3은 다음 식을 가진다:
Figure pct00024
.
일부 구체예에서, R3는
Figure pct00025
이다.
일부 구체예에서, R3는
Figure pct00026
이다.
일부 구체예에서, R24는 H 및 할라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R24는 H 및 F로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R25는 H, 할라이드, 비치환된 -(C1-2 알킬) (예를 들어, C1 알킬), 및 비치환된 -(C1-2 할로알킬) (예를 들어, C1 할로알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R25는 H, F, 메틸, 및 -CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R3는
Figure pct00027
이다.
특정의 구체예에서, R15는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이다, 즉, R3은 다음 식을 가진다:
Figure pct00028
.
일부 구체예에서, R3는
Figure pct00029
이고 n은 1 내지 3이다.
일부 구체예에서, R14는 H, 비치환된 -(C1-3 알킬) (예를 들어, C2-3, 1-2, 1 알킬), 비치환된 -(C1-2 할로알킬), 및 1-2 R31로 임의로 치환된 -(C3-4 카르보시클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R14는 H, 메틸, -CF3, 및 1-2 R31로 임의로 치환된 시클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R16는 H, 할라이드, 비치환된 -(C1-2 알킬) (예를 들어, C1 알킬), 및 비치환된 -(C1-2 할로알킬) (예를 들어, C1 할로알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R16는 H, F, 메틸, 및 -CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R31는 할라이드, 비치환된 -(C1-3 알킬) (예를 들어, C2-3, 1-2, 1 알킬), 및 비치환된 -(C1-2 할로알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R31는 F, 메틸, 및 -CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R32는 H 및 비치환된 -(C1-2 알킬) (예를 들어, C1 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R32는 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R5는 비치환된 -(C1-5 알킬) (예를 들어, C2-5, 3-5, 4-5, 2-4, 3-4, 2-3, 1-4, 1-3, 1-2, 1 알킬), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 1-2 R26로 치환된 -헤테로아릴, 1-3 R27로 임의로 치환된 모노시클릭-(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 1-3 R27로 임의로 치환된 스피로시클릭-헤테로시클릴, 1-12 R28로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴, 및 1-2 R29로 임의로 치환된 -아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 각각의 -(C1-4 알킬렌)은, 독립적으로, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, R5는 비치환된 -(C1-5 알킬) (예를 들어, C2-5, 3-5, 4-5, 2-4, 3-4, 2-3, 1-4, 1-3, 1-2, 1 알킬), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 1-2 R26로 치환된 -헤테로아릴, 1-3 R27로 임의로 치환된 6-원 모노시클릭-(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 1-3 R27로 임의로 치환된 스피로시클릭-헤테로시클릴, 1-12 R28로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴, 및 1-2 R29로 임의로 치환된 -아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 각각의 -(C1-4 알킬렌)은, 독립적으로, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, R5는 비치환된 -(C1-4 알킬) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 알킬) 및 비치환된 -(C1-3 플루오로알킬) (예를 들어, C2-3, 1-2, 1 플루오로알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R5는 1 R26로 치환된 -피리디닐 및 1 R26로 치환된 -티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R5는 1-2 R27로 임의로 치환된 모노시클릭-헤테로시클릴 및 1 R27로 임의로 치환된 스피로시클릭-헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R5는 1-2 R27로 임의로 치환된 6-원 모노시클릭-헤테로시클릴 및 1 R27로 임의로 치환된 스피로시클릭-헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R5는 1-2 R28로 임의로 치환된 -카르보시클릴 및 1-2 R28로 임의로 치환된 -CH2카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R5는 1-2 R29로 치환된 -페닐이다.
일부 구체예에서, R26는 할라이드, -O(C1-2 플루오로알킬), 비치환된 -(C1-3 알킬) (예를 들어, C2-3, 1-2, 1 알킬), 비치환된 -(C1-3 플루오로알킬) (예를 들어, C2-3, 1-2, 1 플루오로알킬), 1-2 R35로 임의로 치환된 -헤테로시클릴, 및 1-2 R36로 임의로 치환된 -O헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R26는 F, -OCHF2, -OCF3, 메틸, -CF3,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
, 및
Figure pct00032
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R27는 할라이드, 비치환된 -(C1-4 알킬) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 알킬), 비치환된 -(C1-4 할로알킬) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 할로알킬), 및 1-2 R28로 임의로 치환된 -(C3-4 카르보시클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R27는 F, 비치환된 -(C1-4 알킬) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 알킬), 비치환된 -(C1-4 플루오로알킬) (예를 들어, C2-4, 3-4, 2-3, 1-3, 1-2, 1 플루오로알킬), 및 -시클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R28는 할라이드, -O(C1-3 알킬) (예를 들어, C2-3, 1-2, 1 알킬), 비치환된 -(C1-3 알킬) (예를 들어, C2-3, 1-2, 1 알킬), 비치환된 -(C1-3 할로알킬) (예를 들어, C2-3, 1-2, 1 할로알킬), 및 1-2 R37로 임의로 치환된 -CH2헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R28는 F, -OMe,
Figure pct00033
, 및
Figure pct00034
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R29는 할라이드, -OH, -O(C1-3 할로알킬) (예를 들어, C2-3, 1-2, 1 할로알킬), 비치환된 -(C1-3 알킬) (예를 들어, C2-3, 1-2, 1 알킬), 비치환된 -(C1-3 할로알킬) (예를 들어, C2-3, 1-2, 1 할로알킬), 1-2 R39로 임의로 치환된 -헤테로시클릴, 1-2 R39로 임의로 치환된 -CH2헤테로시클릴, 1-2 R40로 임의로 치환된 -NH헤테로시클릴, 및 1-2 R40로 임의로 치환된 -O헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, R29는 F, -OH, -OCHF2, -OCF3, 메틸, -CF3,
Figure pct00035
Figure pct00036
로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, R29는 할라이드, -OH, -O(C1-3 할로알킬) (예를 들어, C2-3, 1-2, 1 할로알킬), 비치환된 -(C1-3 알킬) (예를 들어, C2-3, 1-2, 1 알킬), 비치환된 -(C1-3 할로알킬) (예를 들어, C2-3, 1-2, 1 할로알킬), 1-2 R39로 임의로 치환된 -헤테로시클릴, 1-2 R39로 임의로 치환된 -CH2헤테로시클릴, 1-2 R40로 임의로 치환된 -NH헤테로시클릴, 및 1-2 R40로 임의로 치환된 -O(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, R29는 F, -OH, -OCHF2, -OCF3, 메틸, -CF3,
Figure pct00037
로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
예시적 식 (I)의 화합물을 표 1에 나타낸다.
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
투여 및 약제학적 조성물
일부 구체예는: (a) 안전한 및 치료적으로 효과적인 양의 인다졸-3-카복사미드, 또는 그의 상응하는 거울상체, 부분입체이성질체 또는 호변체, 또는 약제학적으로 허용가능한 염; 그리고 (b) 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서의 여기서 기술된 화합물의 투여를 포함한다.
일부 구체예에서, 여기서 기술된 방법은 추가로 다른 공지된 물질과 병용 (함께 또는 순차적으로 투여)된 본발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
식 (I)의 화합물 및 다른 또다른 활성 물질의 조합 으로 치료될 수 있는 질환의 비-제한적 예시는 대장결장 암, 난소 암, 만성 염증, 당뇨병성 망막증, 폐성 섬유증, 및 골관절염이다. 예를 들어, 식 (I)의 화합물은 하나 이상의 화학요법 화합물과 병용될 수 있다.
일부 구체예에서, 대장결장 암은 화학식 I의 화합물 및 다음 약물 중 하나 이상의 조합으로 치료될 수 있다: 5- 플루 오로라 실 (5-FU), 이는 비타민 유사와 함께 투여될 수 있음; 비타민-유사 약물 류코보린 (폴린 산이라고도 함); 카페시타빈 (XELODA®), 이리노테칸 (CAMPOSTAR®), 옥살리플라틴 (EL옥사TIN®). 화학식 I의 화합물과 추가로 조합될 수 있는 이들 약물의 조합의 예는 FOLFOX (5-FU, 류코보린 및 옥살리플라틴), FOLFIRI (5-FU, 류코보린 및 이리노테칸), FOLFOXIRI (류코보린, 5- FU, 옥살리플라틴 및 이리노테칸) 및 CapeOx (카페시타빈 및 옥살리플라틴)이다. 직장암의 경우, 수술 전에 5-FU 화학 요법 또는 방사선과 병용 카페시 타빈을 투여할 수 있다 (신보조제 치료).
일부 구체예에서, 난소 암은 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 다음 약물의 조합으로 치료될 수 있다: 토포테칸, 리포솜 독소루비신 (DOXIL®), 젬시타빈 (GEMZAR®), 시클로포스파미드 (CYT옥사N) ®), 빈노렐빈 (NAVELBINE®), 이포스파미드 (IFEX®), 에토포시드 (VP-16), 알트레타민 (HEXALEN®), 카페시타빈 (XELODA®), 이리노테칸 (CPT-11, CAMPTOSAR®), 멜팔란, 페메트렉세드 (ALIMTA®) 및 알부민 결합 파클리탁셀 (nab-paclitaxel, ABRAXANE®). 화학식 I의 화합물과 추가로 조합될 수 있는 이러한 약물의 조합의 예는 TIP (파클리탁셀 [탁솔], 이포스파미드 및 시스플라틴), VeIP (빈블라스틴, 이포스파미드 및 시스플라틴) 및 VIP (에토포사이드 [VP-16 ], 이포스파미드 및 시스플라틴)이다.
일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 다음 방법 중 임의의 방법과 조합하여 암을 치료하는 데 사용될 수 있다: (a) 아로마타제 억제제, LHRH [황체형성 호르몬 방출 호르몬] 유사체 및 억제제와 같은 호르몬 요법, 등 (b) 고주파 절제 (RFA), 에탄올 (알코올) 절제, 마이크로파 온열 요법 및 냉동 수술 (냉동 요법)과 같은 절제 또는 색전술 절차; (c) 시스플라틴 및 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 메클로레타민, 시클로포스파미드, 클로람 부실 및 이포스파미드와 같은 알킬화제를 사용한 화학 요법; (d) 아자티오프린 및 머캅토퓨린과 같은 항대사산물을 사용한 화학 요법; (e) 식물 알칼로이드 및 빈카 알칼로이드 (즉, 빈크리스틴, 빈블라 스틴, 비노렐빈 및 빈데신) 및 탁산과 같은 테르페이드를 사용한 화학 요법; (f) 포도필로톡신, 에토포사이드, 테니포사이드 및 도세탁셀을 사용한 화학 요법; (g) 이리노테칸, 토포테칸, 암사크린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트 및 테니포시드와 같은 토포이소머라제 억제제를 사용한 화학 요법; (h) 악티노마이신, 안트라시클린, 독소루비신, 다우노루비신, 발루비신, 이다루비신, 에피루비신, 블레오마이신, 플리카마이신 및 미토마이신과 같은 세포 독성 항생제를 사용한 화학 요법; (i) 이마티닙 메실레이트 (GLEEVEC®, STI-571로도 알려짐), 게피티닙 (Iressa, ZD1839로도 알려짐), 에를로티닙 (TARCEVA®로 시판 됨), 보르테조밉 (VELCADE®), 타목시펜과 같은 티로신-키나제 억제제를 사용한 화학 요법, 토파시티닙, 크리조티닙, Bcl-2 억제제 (예: 임상 시험 중인 오바토클락스, ABT-263 및 Gossypol), PARP 억제제 (예: Iniparib, 임상 시험중인 Olaparib), PI3K 억제제 (예: 3 상 시험중인 페리포신), VEGF 수용체 2 억제제 (예: 아파티닙), AN-152, (AEZS-108), Braf 억제제 (예: 베무라페닙, 다브라페닙 및 LGX818), MEK 억제제 (예: 트라메티닙 및 MEK162), CDK 억제제 (예: PD-0332991), 살리노마이신 및 소라페닙; (j) 리툭시맙 (MABTHERA® 또는 RITUXAN®로 시판됨), 트라츠주맙 (ErbB2로 시판되는 Herceptin), 세툭시맙 (ERBITUX®로 시판 됨) 및 베바시주맙 (AVASTIN®으로 시판됨)과 같은 단일 클론 항체를 사용한 화학 요법; 그리고 (k) 방사선 요법.
일부 구체예에서, 당뇨병성 망막증은 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 다음 천연 보충제의 조합으로 치료될 수 있다: 빌베리, 루스쿠스, 은행 나무, 포도씨 추출물, 피크노제놀 (소나무 껍질).
일부 구체예에서, 원인불명 폐성 섬유증/폐성 섬유증 식 (I)의 화합물 및 다음 약물 중 하나 이상의 조합으로 치료될 수 있다: 피르페니 돈 (피르페니돈은 2011 년 상표 Esbriet® 하에서 유럽에서 사용하도록 승인됨), 프레드니손, 아자티오프린, N- 아세틸 시스테인, 인터페론 -γ 1b, 보센탄 (보센탄은 현재 IPF 환자에서 연구되고 있음, [The American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine (2011)), 184 (1), 92 -9]), Nintedanib (BIBF 1120 및 Vargatef), QAX576 [British Journal of Pharmacology (2011), 163 (1), 141-172] 및 코르티코 스테로이드와 같은 항염증제.
일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 산소 요법, 폐 재활 및 수술 중 임의의 방법과 조합하여 특발성 폐 섬유증/폐 섬유증을 치료하는 데 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물을 사용하여 다음 방법 중 임의의 방법과 조합하여 골관절염을 치료할 수 있다: (a) 이부프로펜, 나프록센, 아스피린 및 아세트아미노펜과 같은 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID); (b) 물리 치료; (c) 코르티코스테로이드 약물의 주사; (d) 히알루론산 유도체 (예: Hyalgan, Synvisc); (e) 코데인과 같은 마약; (f) 보조기 및/또는 신발 삽입물 또는 관절을 고정하거나 지지하여 관절에 압력을 가하지 않도록 도와줄할 수 있는 장치와 함께 사용 (예: 부목, 보조기, 신발 삽입물 또는 기타 의료 기기). (g) 뼈 재정렬 (절골술); (h) 관절 치환술 (관절 치환술); 그리고 (i) 만성 통증 부류와 함께.
일부 구체예에서, 황반 변성은 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 다음 약물의 조합으로 치료될 수 있다: 베바시주맙 (Avastin®), 라니비주맙 (Lucentis®), 페갑타닙(Macugen), 아플리베르셉트 (Eylea®), 베르테포르핀 (Visudyne®)과 광역학 요법 (PDT) 또는 다음 방법 중 하나와 함께 사용: (a) 레이저와 함께 비정상 혈관 파괴 (광 응고); (b) 항산화 비타민 및 아연의 비타민 섭취 증가와 함께.
일부 구체예에서, 색소성 망막염은 식 (I)의 화합물 및 다음 약물 중 하나 이상의 조합으로 치료될 수 있다: UF-021 (Ocuseva ™), 비타민 A 팔미테이트 및 피카추린 또는 다음 방법: (a) Argus® II 망막 임플란트 사용; 그리고 (b) 줄기 세포 및/또는 유전자 요법.
본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약 상 허용되는 염의 투여는 경구, 피하, 정맥 내, 비강 내, 국소, 경피, 복강 내, 근육 내, 폐내, 질, 직장, 존재론적, 신경이학적, 안구 내, 접합 하, 전방 안구 주입을 통해, 유리 체내, 복강 내, 척수강 내, 낭내, 흉막 내, 상처 관개를 통해, 구강 내, 복강 내, 관절 내, 귀내, 기관 지내, 캡슐 내, 수막 내, 흡입을 통해, 기관 내 또는 기관지내 점안을 통해, 폐강에 직접 점적을 통해, 척추강내, 활액 내, 흉강 내, 흉강 내 관개를 통해, 경막내, 고막내, 골막내, 관내, 혈관 내, 감염의 심실내 뼈, 또는 보철 장치와의 혼합물의 일부로서의 적용을 통해를 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 허용된 투여 방식을 통해 이루어질 수 있다. 일부 구체예에서, 투여 방법은 경구 또는 비경구 투여를 포함한다.
약제학적 용도로 본원에 제공된 화합물은 결정질 또는 무정형 제품으로 투여될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 조성물은 고체, 반고체, 액체, 용액, 콜로이드, 리포솜, 에멀젼, 현탁액, 복합체, 코아세르베이트 및 에어로졸을 포함할 수 있다. 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 액체, 현탁액, 좌약, 에어로졸, 임플란트, 제어 방출 등과 같은 투여 형태. 예를 들어, 이들은 침전, 결정화, 밀링, 분쇄, 초임계 유체 처리, 코아세르베이션, 복합 코아세르베이션, 캡슐화, 유화, 복합화, 동결 건조, 분무 건조와 같은 방법에 의해 고체 플러그, 분말 또는 필름으로 얻을 수 있다. 이를 위해 마이크로파 또는 무선 주파수 건조를 사용할 수 있다. 화합물은 또한 미리 결정된 속도로 장기간 및/또는 시간에 따른 펄스 투여를 위해 데포 주사, 삼투 펌프, 알약 (정제 및 또는 캡슐), 경피 (전기 수송 포함) 패치, 임플란트 등을 포함하는 지속 또는 제어 방출 투여 형태로 투여될 수 있다.
화합물은 단독으로 또는 보다 전형적으로 통상적인 약제학적 담체, 부형제 등과 조합하여 투여될 수 있다. 용어 "부형제"는 본개시 내용의 화합물 (들) 이외의 임의의 성분을 설명하기 위해 본원에서 사용된다. 약제학적으로 허용되는 부형제는 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 자기 유화 약물 전달 시스템 (SEDDS), 예컨대 d-α- 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트, 트윈, 폴록사머 또는 기타 유사한 중합체 전달 매트릭스과 같은 약제학적 투여 형태에 사용되는 계면활성제, 인간 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질, 인산염, 트리스, 글리신, 소르브산, 소르브산 칼륨과 같은 완충 물질, 포화 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질의 부분 글리세라이드 혼합물, 프로타민 설페이트, 인산 수소이나트륨, 인산 수소 칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스 기반 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체 및 양모 지방을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. α-, 및 γ-시클로덱스트린과 같은 시클로덱스트린, 또는 2- 및 3- 히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 포함하는 히드록시 알킬 시클로덱스트린과 같은 화학적으로 변형된 유도체, 또는 기타 가용화된 유도체도 또한 본원에 기재된 화합물의 전달을 향상시키기 위해 사용될 수 있다. 본명세서에 기재된 바와 같은 화합물을 0.005 % 내지 100 % 범위로 함유하는 투여 형태 또는 조성물은 무독성 담체로 구성되어 제조될 수 있다. 고려되는 조성물은 본원에 제공된 화합물 0.001 % -100 %, 한 구체예에서 0.1-95 %, 다른 구체예에서 75-85 %, 추가 구체예에서 20-80 %를 함유할 수 있다. 이러한 투여 형태를 제조하는 실제 방법은 당업자에게 공지되어 있거나 명백할 것이며; 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition (Pharmaceutical Press, London, UK. 2012) 참조.
한 구체예에서, 조성물은 환약 또는 정제와 같은 단위 투여 형태의 형태를 취할 것이며, 따라서 조성물은 본원에 제공된 화합물과 함께 락토스, 수크로스, 인산이칼슘, 또는 등; 마그네슘 스테아레이트 등과 같은 윤활제; 그리고 전분, 아카시아 검, 폴리비닐 피롤리딘, 젤라틴, 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체 등과 같은 결합제를 포함한다. 다른 고체 투여 형태에서, 분말, 환제, 용액 또는 현탁액 (예를 들어, 프로필렌 카르보네이트, 식물성 오일, PEG, 폴록사머 124 또는 트리글리세리드)은 캡슐 (젤라틴 또는 셀룰로스베이스 캡슐)에 캡슐화된다. 본원에 제공된 하나 이상의 화합물 또는 추가 활성제가 물리적으로 분리된 단위 투여 형태도 고려된다; 예를 들어, 각 약물의 과립 (또는 캡슐 내의 정제)이 있는 캡슐; 2 층 정제; 2- 구획 겔 캡 등. 장용 코팅 또는 지연 방출 경구 투여 형태가 또한 고려된다.
액체 약제학적으로 투여 가능한 조성물은 예를 들어 본원에 제공된 화합물 및 임의의 약제학적 보조제를 담체 (예를 들어, 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 글리콜, 에탄올 등)에 용해, 분산 등을 하여 용액, 콜로이드, 리포솜, 에멀젼, 복합체, 코아세르베이트 또는 현탁액을 형성함으로써 제조할 수 있다. 원하는 경우, 약제학적 조성물은 또한 습윤제, 유화제, 공용 매, 가용화제, pH 완충제 등과 같은 소량의 무독성 보조 물질 (예를 들어, 나트륨 아세테이트, 나트륨 시트레이트, 시클로덱스트린 유도체, 소르비탄 모노 라우레이트, 트리에탄올 아민 아세테이트, 트리에탄올 아민 올레이트 등)을 함유할 수 있다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 단위 투여량은 사람에서 약 0.25 mg/Kg 내지 약 50 mg/Kg이다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 단위 투여량은 사람에서 약 0.25 mg/Kg 내지 약 20 mg/Kg이다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 단위 투여량은 사람에서 약 0.50 mg/Kg 내지 약 19 mg/Kg이다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 단위 투여량은 사람에서 약 0.75 mg/Kg 내지 약 18 mg/Kg이다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 단위 투여량은 사람에서 약 1.0 mg/Kg 내지 약 17 mg/Kg이다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 단위 투여량은 사람에서 약 1.25 mg/Kg 내지 약 16 mg/Kg이다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 단위 투여량은 사람에서 약 1.50 mg/Kg 내지 약 15 mg/Kg이다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 단위 투여량은 사람에서 약 1.75 mg/Kg 내지 약 14 mg/Kg이다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 단위 투여량은 사람에서 약 2.0 mg/Kg 내지 약 13 mg/Kg이다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 단위 투여량은 사람에서 약 3.0 mg/Kg 내지 약 12 mg/Kg이다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 단위 투여량은 사람에서 약 4.0 mg/Kg 내지 약 11 mg/Kg이다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 단위 투여량은 사람에서 약 5.0 mg/Kg 내지 약 10 mg/Kg이다.
일부 구체예에서, 상기 조성물은 단일 투여에 적절한 단위 투여량 형태로 제공된다.
일부 구체예에서, 상기 조성물은 1일 2회 투여에 적절한 단위 투여량 형태로 제공된다.
일부 구체예에서, 상기 조성물은 1일 3회 투여에 적절한 단위 투여량 형태로 제공된다.
주사제는 액체 용액, 콜로이드, 리포좀, 복합체, 코아세르베이트 또는 현탁액으로서, 에멀젼으로서, 또는 주사 전에 액체에서 재구성하기에 적합한 고체 형태로 통상적인 형태로 제조될 수 있다. 이러한 비경구 조성물에 함유된 본원에서 제공되는 화합물의 백분율은 화합물의 활성 및 환자의 요구뿐만 아니라 그의 특정 특성에 크게 의존한다. 그러나, 용액에서 0.01 % 내지 10 %의 활성 성분의 백분율이 사용될 수 있고, 조성물이 고체 또는 현탁액인 경우 더 높을 수 있으며, 이는 후속적으로 상기 백분율로 희석될 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 조성물은 용액 내 약 0.1-10%의 활성 물질을 포함할 것이다.
일부 구체예에서, 상기 조성물은 용액 내 약 0.1-5%의 활성 물질을 포함할 것이다.
일부 구체예에서, 상기 조성물은 용액 내 약 0.1-4%의 활성 물질을 포함할 것이다.
일부 구체예에서, 상기 조성물은 용액 내 약 0.15-3%의 활성 물질을 포함할 것이다.
일부 구체예에서, 상기 조성물은 용액 내 약 0.2-2%의 활성 물질을 포함할 것이다.
일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 1-96 시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의한 계속 투여에 적절한 투여량 형태로 제공된다.
일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 1-72 시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의한 계속 투여에 적절한 투여량 형태로 제공된다.
일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 1-48 시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의한 계속 투여에 적절한 투여량 형태로 제공된다.
일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 1-24 시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의한 계속 투여에 적절한 투여량 형태로 제공된다.
일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 1-12 시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의한 계속 투여에 적절한 투여량 형태로 제공된다.
일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 1-6 시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의한 계속 투여에 적절한 투여량 형태로 제공된다.
일부 구체예에서, 이들 조성물은 약 5 mg/m2 내지 약 300 mg/m2의 투여량에서 사람에게 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 이들 조성물은 약 5 mg/m2 내지 약 200 mg/m2의 투여량에서 사람에게 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 이들 조성물은 약 5 mg/m2 내지 약 100 mg/m2의 투여량에서 사람에게 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 이들 조성물은 약 10 mg/m2 내지 약 50 mg/m2의 투여량에서 사람에게 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 이들 조성물은 약 50 mg/m2 내지 약 200 mg/m2의 투여량에서 사람에게 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 이들 조성물은 약 75 mg/m2 내지 약 175 mg/m2의 투여량에서 사람에게 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 이들 조성물은 약 100 mg/m2 내지 약 150 mg/m2의 투여량에서 사람에게 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다.
농도 및 투여량 값은 또한 특정 화합물 및 완화될 상태의 중증도에 따라 달라질 수 있음에 유의해야 한다. 임의의 특정 환자에 대해, 특정 투여 요법은 조성물의 투여를 투여하거나 감독하는 사람의 개인적 필요 및 전문적인 판단에 따라 시간이 지남에 따라 조정되어야 하며, 여기에 제시된 농도 범위는 단지 예시일 뿐이며 청구된 조성물의 범위 또는 실행을 제한하려는 것은 아님을 추가로 이해해야 한다.
한 구체예에서, 조성물은 예를 들어 분무기, 정량 흡입기, 분무기, 분무기, 에어로졸, 건조 분말 흡입기, 주입기, 액체 점적 또는 기타 적합한 장치 또는 기술을 통해 호흡기 (비강 및 폐 포함)에 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 코를 통한 흡입을 위해 코 점막으로 전달하기 위한 에어로졸이 제공된다. 비강으로의 최적 전달을 위해, 약 5 내지 약 100 마이크론의 흡입 입자 크기가 유용하며, 약 10 내지 약 60 마이크론의 입자 크기가 바람직하다. 비강 전달의 경우, 비점막에 대한 충격을 최대화하고 투여된 제제의 폐 침착을 최소화하거나 방지하기 위해 더 큰 흡입 입자 크기가 필요할 수 있다. 일부 구체예에서, 폐로 전달하기 위한 에어로졸은 코 또는 입을 통한 흡입을 위해 제공된다. 폐로 전달하기 위해서는 약 10 μm 미만의 흡입 공기 역학적 입자 크기가 유용하다 (예: 약 1 내지 약 10 마이크론). 흡입 입자는 용해된 약물을 포함하는 액체 방울, 부유 약물 입자를 포함하는 액체 방울 (약물이 현탁 매질에 불용성인 경우), 순수 약물 물질의 건조 입자, 부형제가 포함된 약물 물질, 리포솜, 에멀젼, 콜로이드 시스템, 코아세르베이트, 약물 나노 입자의 응집체, 또는 약물 나노 입자가 내장된 희석제의 건조 입자로 정의될 수 있다.
일부 구체예에서, 호흡 전달 (전신 또는 국소)을 위해 본원에 개시된 화학식 I의 화합물은 수성 제제로서, 비 수성 용액 또는 현탁액으로서, 또는 알코올을 갖는 또는 없는 할로겐화 탄화수소 추진제 중의 현탁액 또는 용액으로서, 콜로이드 시스템, 에멀젼, 코아세르베이트 또는 건조 분말로서 투여될 수 있다. 수성 제제는 수압 또는 초음파 분무를 사용하는 액체 분무기 또는 변형된 마이크로 펌프 시스템 (예: 소프트 미스트 흡입기, Aerodose® 또는 AERx® 시스템)에 의해 에어로졸화될 수 있다. 추진제 기반 시스템은 적절한 가압 정량 흡입기 (pMDI)를 사용할 수 있다. 건조 분말은 원료 의약품을 효과적으로 분산시킬 수 있는 건조 분말 흡입기 (DPI)를 사용할 수 있다. 적절한 장치를 선택하여 원하는 입자 크기와 분포를 얻을 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 화학식 I의 조성물은 다양한 방법에 의해 귀에 투여될 수 있다. 예를 들어, 둥근 창 카테터 (예: 미국 특허 번호 6,440,102 및 6,648,873)를 사용할 수 있다.
대안적으로, 제형은 외이와 중이 사이에 사용하기 위해 심지에 통합되거나 (예를 들어, 미국 특허 번호 6,120,484) 콜라겐 스펀지 또는 다른 고체 지지체에 흡수될 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호 4,164,559).
원하는 경우, 본개시 내용의 제형은 겔 제형 (예를 들어, 미국 특허 번호 4,474,752 및 6,911,211)에 포함될 수 있다.
일부 구체예에서, 귀에 전달하기 위해 본원에 개시된 화학식 I의 화합물은 이식된 펌프 및 전달 시스템을 통해 바늘을 통해 중이 또는 내이 (와우)로 직접 또는 인공 와우 스타일렛 전극 채널 또는 대안적으로 준비된 약물 전달 채널, 예를 들어 바늘에 한정되지 않고 측두골을 통해 달팽이관으로 투여될 수 있다.
다른 옵션은 이러한 목적을 위해 박막에 특별히 삽입된 약물 전달 채널 (경로)이 새겨진 다채널 전극 또는 전극 상에 코팅된 박막을 통한 펌프를 통한 전달을 포함한다. 다른 구체예에서, 화학식 I의 산성 또는 염기성 고체 화합물은 외부 또는 내부 이식된 펌핑 시스템의 저장소로부터 전달될 수 있다.
본 개시 내용의 제형은 또한 중이, 내이 또는 달팽이관 (예를 들어, 미국 특허 번호 6,377,849 및 일련 번호 11/337,815)으로의 고막내 주사에 의해 귀에 투여될 수 있다.
치료제의 고막내 주사는 고막 뒤의 치료제를 중이 및/또는 내이로 주사하는 기술이다. 한 구체예에서, 본원에 기재된 제제는 고막을 통한 주사를 통해 고막 상에 직접 투여된다. 또 다른 구체예에서, 본원에 기재된 이온 채널 조절제 귀에 허용되는 제제는 내이에 대한 비-고막 접근법을 통해 고막 상에 투여된다. 추가 구체예에서, 본원에 기재된 제형은 윤창 달팽이관의 변형을 포함하는 고막에 대한 외과적 접근을 통해 고막 상에 투여된다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물은 직장 조성물 가령 종래의 좌약 기재 가령 코코아 버터 또는 다른 글리세리드 그리고 폴리비닐 피롤리돈, PEG (PEG 연고와 같은) 등과 같은 합성 중합체를 함유하는 관장제, 직장 겔, 직장 폼, 직장 에어로졸, 좌약, 젤리 좌약, 또는 체류 관장제로 제제화된다.
약물의 직장 투여를 위한 좌약 (용액, 콜로이드, 현탁액 또는 복합체)은 본원에 제공된 화합물을 상온에서는 고체이지만 직장에서는 액체이고 따라서 직장에서 녹거나 침식/용해되어 화합물을 방출하는 적절한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질에는 코코아 버터, 글리세린화 젤라틴, 수소화 식물성 기름, 폴록사머, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜 혼합물 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르가 포함된다. 조성물의 좌약 형태에서, 선택적으로 코코아 버터와 조합된 지방산 글리세리드의 혼합물 (이에 제한되지 않음)과 같은 저융점 왁스가 먼저 용융된다.
일부 구체예에서, 조성물은 경피 패치에 의해 투여될 수 있다.
다른 전달 방식은 생분해성 또는 비-생분해성 스캐 폴드를 사용하는 것을 포함한다.
농도 및 투여량 값은 완화될 상태의 중증도에 따라 달라질 수 있다는 점에 유의해야 한다. 임의의 특정 환자에 대해, 특정 투여 요법은 조성물의 투여를 투여하거나 감독하는 사람의 개인적 필요 및 전문적인 판단에 따라 시간이 지남에 따라 조정되어야 하며, 여기에 제시된 농도 범위는 단지 예시일 뿐이며 청구된 조성물의 범위 또는 실행을 제한하려는 것은 아님을 추가로 이해해야 한다.
고체 조성물은 본원에 제공된 화합물의 물리 화학적 특성, 원하는 용해 속도, 비용 고려 사항 및 기타 기준에 따라 다양한 상이한 유형의 투여 형태로 제공될 수 있다. 구체예 중 하나에서, 고체 조성물은 단일 단위이다. 이것은 하나의 단위 용량의 화합물이 단일 물리적 형태의 고체 형태 또는 물품에 포함된다는 것을 의미한다. 즉, 단위가 일관성이 없는 다중 단위 투여 형태와는 달리 고체 조성물은 일관성이 있다.
고체 조성물의 투여 형태로 사용될 수 있는 단일 단위의 예는 압축 정제, 필름형 단위, 호일형 단위, 웨이퍼, 동결 건조된 매트릭스 단위 등과 같은 정제를 포함한다. 한 구체예에서, 고체 조성물은 고도로 다공성의 동결 건조된 형태이다. 이러한 동결 건조물 (때때로 웨이퍼 또는 동결 건조 정제라고도 함)은 화합물의 신속한 용해를 가능하게 하는 빠른 분해에 특히 유용한다.
한편, 일부 적용을 위해 고체 조성물은 또한 상기 정의된 바와 같이 다중 단위 투여 형태로 형성될 수 있다. 다중 단위의 예는 분말, 과립, 마이크로 입자, 펠릿, 소형 정제, 비드, 동결 건조 분말 등이다. 한 구체예에서, 고체 조성물은 동결 건조된 분말이다. 이러한 분산된 동결 건조 시스템은 다수의 분말 입자로 구성되며, 분말 형성에 사용되는 동결 건조 공정으로 인해 각 입자는 불규칙한 다공성 미세 구조를 가지고 있어 분말이 물을 매우 빠르게 흡수할 수 있어 빠른 용해가 가능한다. 발포성 조성물은 또한 화합물의 빠른 분산 및 흡수를 돕기 위해 고려된다.
또한 신속한 약물 용해를 달성할 수 있는 또 다른 유형의 다중 미립자 시스템은 화합물이 개별 입자의 외부 표면에 위치하도록 본원에 제공된 화합물로 코팅된 수용성 부형제의 분말, 과립 또는 펠렛의 시스템이다. 이러한 유형의 시스템에서, 수용성 저 분자량 부형제는 이러한 코팅된 입자의 코어를 제조하는 데 유용할 수 있으며, 이는 후속적으로 화합물 및 예를 들어, 하나 이상의 추가 부형제 가령 결합제, 기공 형성제, 당류, 당 알코올, 필름 형성 중합체, 가소제, 또는 제약 코팅 조성물에 사용되는 기타 부형제를 포함하는 코팅 조성물로 코팅될 수 있다.
또한 키트가 본원에서 제공된다. 전형적으로, 키트는 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물 또는 조성물을 포함한다. 특정 구체예에서, 키트는 예를 들어 본원에 제공된 바와 같은 화합물을 전달 또는 투여하기 위한 하나 이상의 전달 시스템 및 키트 사용 지침 (예를 들어, 환자 치료를위한 지침)을 포함할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 키트는 본원에 기재된 화합물 또는 조성물 및 내용물이 암 환자에게 투여되어야 함을 나타내는 라벨을 포함할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 키트는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물 및 내용물이 다음 중 하나 이상을 갖는 환자에게 투여되어야 함을 나타내는 라벨을 포함할 수 있다: 간세포 암종, 결장암, 백혈병, 림프종, 육종, 난소 암당뇨병성 망막증, 폐 섬유증, 류마티스성 관절염, 패혈증, 강직성 척추염, 건선, 경피증, 진균성 및 바이러스 감염, 뼈 및 연골 질환, 알츠하이머병, 폐 질환, 뼈/골다공증 (손목, 척추, 어깨 및 엉덩이) 골절, 관절 연골 (연골) 결함, 퇴행성 디스크 질환 (또는 추간판 퇴행), 대장 용종증, 골밀도 및 눈의 혈관 결함 (골다공증-가성 교종 증후군, OPPG), 가족성 삼출성 유리체 망막병증, 망막 혈관 형성, 초기 관상 동맥 질환, 테트라-아멜리아, 뮐러관 퇴행 및 남성화, SERKAL 증후군, 제 2형 당뇨병, 퍼만 증후군, 알-아와디/라스-로스차일드/쉰젤 단저증 증후군, 이-손발톱-피부 이형성, 비만, 분리 손/발 기형, 미골 중복 증후군, 무치증, 윌름스 종양, 골격 이형성, 국소 진피 형성 저하증, 상염색체 열성 무조증, 신경관 결함, 알파-지중해성 빈혈 (ATRX) 증후군, 취약 X 증후군, ICF 증후군, 안젤만 증후군, 프라더-윌리 증후군, 베크위드-위드만 증후군, 노리병 및 레트 증후군. 또다른 구체예에서, 키트는 여기서 기술된 바와 같은 화합물 또는 조성물 및, 내용물이 건염, 피부염, 건선, 국소피부경화증, 어린선, 레이노 증후군, 및 다리에증으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 질환 또는 병태를 갖는 환자에게 투여되고; 및/또는 촉진 상처 회복을 위함을 나타내는 라벨을 포함할 수 있다.
본 발명의 활성 화합물의 실제 용량은 특정 화합물 및 치료할 상태에 따라 달라지며; 적절한 용량의 선택은 숙련된 기술자의 지식 범위 내에 있다.
치료 방법
본원에 제공된 화합물 및 조성물은 하나 이상의 Wnt 단백질을 포함할 수 있는 Wnt 경로의 하나 이상의 성분의 억제제 및/또는 조절제로서 사용될 수 있으며, 따라서 비정상적인 Wnt 시그널링이 관련된 다양한 장애 및 질병을 치료하는 데 사용될 수 있다.
비-제한적 예시는 건염, 피부염, 건선, 국소피부경화증, 어린선, 레이노 증후군, 및 다리에증으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 질환 또는 병태를 포함한다. 특정의 구체예에서, 여기서 제공된 화합물 및 조성물은 상처 회복촉진을 위해 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 추가로 효과적인 양의 중 하나 이상 식 (I)의 화합물을, (동시에 또는 순차적으로) 적어도 하나의 다른 물질과 함께 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 추가로 치료적으로 효과적인 양의 식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 임의로 적어도 하나의 다른 물질을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 질환 또는 병태는 건염이다. 특정의 구체예에서, 건염은 건병증이다. 특정의 구체예에서, 건염은 건염이다. 특정의 구체예에서, 건염은 건초염이다.
힘줄은 일반적으로 근육과 뼈를 연결하는 섬유질 결합 조직의 밴드이다. 건강한 힘줄에는 서로 밀접하게 포장된 I형 콜라겐 섬유의 평행 배열이 포함되지만 소량의 엘라스틴과 프로테오글리칸도 포함된다. 힘줄은 다치면 치유 속도가 느릴 수 있으며 때로는 원래의 힘을 회복하지 못할 수도 있다. 부분적인 파열은 정상적인 힘줄보다 약한 비 조직화된 III형 콜라겐의 빠른 생성으로 치유된다. 손상된 힘줄 부위의 부상 재발은 흔하다.
본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 힘줄은 인간 또는 포유류 신체의 모든 힘줄을 포함한다. 힘줄의 비-제한적인 예로는 슬개 건, 앞쪽 경골 건, 아킬레스 건, 햄스트링 건, 반힘줄 건, 박 건, 외향 건, 내향 건, 극상 건, 극하 건, 견갑하건, 대퇴근 건, 굴근 건, 대퇴 직근 건, 대퇴 경골 건, 대퇴사 두근 건 등이 있다.
일부 구체예에서, 힘줄은 발 또는 발목의 힘줄이고; 예를 들어, 장족무지신, 장족무지굴, 장지신, 단지신근, 긴종아리근, 짧은종아리근, 단족무지굴, 장지굴근, 후경골, 아킬레스 건, 그리고 발바닥 근막이다.
일부 구체예에서, 힘줄은 다리의 힘줄이고; 예를 들어, 슬개 건, 앞쪽 경골 건, 아킬레스 건, 햄스트링 건, 반건 근 건, 그라 실리스 건, 외전 건, 내전 건, 굴근 건, 대퇴 직근 건, 경골 뒤쪽 건, 그리고 대퇴사 두근 건이다.
일부 구체예에서, 힘줄은 어깨의 힘줄; 예를 들어, 극상 힘줄, 극하 힘줄, 견갑하 건 및 소원 건 (회전근개 콤플렉스)이다.
일부 구체예에서, 힘줄은 팔꿈치의 힘줄; 예를 들어, 이두근 힘줄, 삼두근 힘줄, 요골 신근, 요골 신근 힘줄, 손가락 신근, 손가락 신근, 척골 신근, 척골 신근, 척골 굴근, 공통 굴근 힘줄, 내전근, 요측수근굴근, 장수장근, 척측수근굴근 및 천지굴근이다. 일부 구체예에서, 힘줄은 손목의 힘줄이다. 일부 구체예에서, 힘줄은 손목의 힘줄이다. 일부 구체예에서, 손목의 힘줄은 이두근 힘줄, 삼두근 힘줄, 요골근신근, 공통 신근, 지신근, 소지신근, 척골 신근, 척골 신근, 공통 굴근, 내전근, 요골 굴근, 장수근, 척골 굴근, 천지근, 단수무지굴근, 장수무지굴근, 단모지외전근, 장모지외전근, 심수지굴근, 천지굴근, 단모지신근 및 장모지신근으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 힘줄은 손의 힘줄이다. 일부 구체예에서, 손의 힘줄은 단수무지굴근, 장수무지굴근, 단무지굴근, 장무지굴근, 심수지굴근, 천지굴근, 단모지신근 및 장모지신근으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
건병증의 비-제한적인 예는 다음을 포함한다: 쇄골 또는 슬개 건병증, 슬개 건염; 내측 경골 스트레스 증후군; 아킬레스 건병증, 외측 상과염 또는 "테니스 팔꿈치;" 내측상 과염 또는 "골퍼 팔꿈치"; 발바닥 근막염; 그리고 회전근 건병증.
일부 구체예에서, 건병증은 회전근개 건병증이고; 예를 들어, 극상 건염, 극하 건염, 견갑하 건염, 및 소원 건염이다.
일부 구체예에서, 건병증은, 주로 단요측수근신근 (ECRB) 내 외측 상완골 삽입에서의 신근 그룹 기원의 외측 상과염 또는 "테니스 팔꿈치"이다. 일부 구체예에서, 건병증은 내측 상과염 또는 내측 상완골의 내측 상완골과 내측 상완골의 요골 굴근 기점 사이의 계면에서의 "골퍼 팔꿈치"이다.
일부 구체예에서, 건염은 슬개골 건염이다. 일부 구체예에서, 건염은 아킬레스 건염이다. 일부 구체예에서, 건염은 족저근막염이다. 일부 구체예에서, 건염은 내측 족저근막염이다. 일부 구체예에서, 건염은 측면 족저근막염이다.
일부 구체예에서, 건염은 건병증이다. 일부 구체예에서, 건병증은 장족무지신근 건병증, 장족무지굴근 건병증, 장족무지신근 건병증, 단족무지신근 건병증, 장비골 건병증, 단비골 건병증, 단족무지굴근 건병증, 장족무지굴근 건병증, 후경골근 건병증, 아킬레스 건 건병증, 및 족저근막 건병증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 건병증은 슬개골 건병증, 전경골근 건병증, 햄스트링 건병증, 반힘줄근 건병증, 박근 건병증, 외향근 건병증, 및 내전근 건병증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 건병증은 굴근 건병증, 대퇴직근 건병증, 후경골 건병증, 및 대퇴사두근 건병증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 건병증은 극상 건병증, 극하 건병증, 견갑하 건병증, 및 소원 건병증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 건병증은 이두박근 건병증, 삼두박근 건병증, 단요측수근신근 건병증, 공통 신근 건병증, 지신근 건병증, 소지신근 건병증, 척측수근신근 건병증, 회외근 건병증, 공통 굴근 건병증, 원형회내근 건병증, 요측수근굴근 건병증, 장수장근 건병증, 척측수근굴근 건병증 및 천지굴근 건병증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 건병증은 이두박근 건병증, 삼두박근 건병증, 단요측수근신근 건병증, 공통 신근 건병증, 지신근 건병증, 소지신근 건병증, 척측수근신근 건병증, 회외근 건병증, 공통 굴근 건병증, 원형회내근 건병증, 요측수근굴근 건병증, 장수장근 건병증, 척측수근굴근 건병증, 천지굴근 건병증, 단수무지굴근 건병증, 장수무지굴근 건병증, 단모지외전근 건병증, 장모지외전근 건병증, 심수지굴근 건병증, 천지굴근 건병증, 단무지신근 건병증, 및 장무지신근 건병증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 건병증은 단수무지굴근 건병증, 장수무지굴근 건병증, 단모지외전근 건병증, 장모지외전근 건병증, 심수지굴근 건병증, 천지굴근 건병증, 단무지신근 건병증, 및 장무지신근 건병증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 건병증은 건염이다. 일부 구체예에서, 건염은 장족무지신근 건염, 장족무지굴근 건염, 장족무지신근 건염, 단족무지신근 건염, 장비골 건염, 단비골 건염, 단족무지굴근 건염, 장족무지굴근 건염, 후경골근 건염, 아킬레스 건 건염, 및 족저근막 건염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 건염은 슬개골 건염, 전경골근 건염, 햄스트링 건염, 반힘줄근 건염, 박근 건염, 외향근 건염, 및 내전근 건염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 건염은 굴근 건염, 대퇴직근 건염, 후경골 건염, 및 대퇴사두근 건염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 건염은 극상 건염, 극하 건염, 견갑하 건염, 및 소원 건염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 건염은 이두박근 건염, 삼두박근 건염, 단요측수근신근 건염, 공통 신근 건염, 지신근 건염, 소지신근 건염, 척측수근신근 건염, 회외근 건염, 공통 굴근 건염, 원형회내근 건염, 요측수근굴근 건염, 장수장근 건염, 척측수근굴근 건염 및 천지굴근 건염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 건염은 이두박근 건염, 삼두박근 건염, 단요측수근신근 건염, 공통 신근 건염, 지신근 건염, 소지신근 건염, 척측수근신근 건염, 회외근 건염, 공통 굴근 건염, 원형회내근 건염, 요측수근굴근 건염, 장수장근 건염, 척측수근굴근 건염, 천지굴근 건염, 단수무지굴근 건염, 장수무지굴근 건염, 단모지외전근 건염, 장모지외전근 건염, 심수지굴근 건염, 천지굴근 건염, 단무지신근 건염, 및 장무지신근 건염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 건염은 단수무지굴근 건염, 장수무지굴근 건염, 단모지외전근 건염, 장모지외전근 건염, 심수지굴근 건염, 천지굴근 건염, 단무지신근 건염, 석회화 건염, 및 장무지신근 건염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 건염은 치유 실패한 건의 만성 과다 사용 손상에 의해 야기된다.
일부 구체예에서, 손상 또는 손상은 근육-건 접합부 (근근 접합부)에 매우 가깝게 국한된다.
일부 구체예에서, 건염은 흉터 및 섬유증을 유발한다.
본 발명의 방법은 다음 중 하나 이상의 개선을 초래할 수 있다: 영향을 받는 관절 또는 사지의 통증 감소, 영향을 받는 관절 또는 사지의 경직도 감소, 영향을 받는 관절 또는 사지의 이동성 증가, 강도 증가 영향을 받는 관절 또는 사지, 건병증 진행 속도 감소, 염증 감소, 건 강도 증가 또는 건 강도 회복 속도 개선. 치료의 효과를 측정하기 위한 다양한 방법에는 다음이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다: 팔, 어깨 및 손의 장애 점수 (DASH), 시각 아날로그 점수 (VAS) 및 그립 강도 테스트.
일부 구체예에서, 치료는 힘줄의 강도를 증가시킨다. 일부 구체예에서, 치료는 힘줄 강도 회복의 더 빠른 속도를 초래한다. 일부 구체예에서, 치료는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 또는 21 일의 본발명의 화합물 투여 내에서 약 30 %, 약 40 %, 약 50 %, 약 60 %, 약 70 %, 약 80 %, 약 90 %의 힘줄 강도의 증가를 초래한다.
본 발명의 방법은 예방 치료를 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 투여는 환부에 직접 주사하는 것이다. 일부 구체예에서, 직접 주사는 초음파 안내가 있거나 없는 "후추 기법"을 사용하여 달성된다. "후추 기법"은 바늘이 부드러운 부위에 삽입된 후 피부에서 나오지 않고 바늘을 빼내고 방향을 바꾸고 다시 삽입하여 여러 번 작은 주사를 하는 주사 방법이다.
일부 구체예에서, 방법은 비-스테로이드성 약물 (NSAID), 스테로이드 주사, 코르티손 주사, 혈소판 풍부 혈장 (PRP) 주사, 물리 요법, 충격파 요법, 저수준 레이저 요법 (광선 요법), 세포 요법 및 경화 요법을 포함하는 항염증 치료를 포함하는 항염증 조치에 초점을 맞춘 치료와 함께 건병증, 예를 들어 완화 치료에 효과적인 하나 이상의 다른 치료 요법 및/또는 제제를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 질환 또는 상태는 건선이다. 비-제한적인 예는 다음을 포함한다: 심상성 건선 (수상 건선 및 플라크 건선 포함); 일반화된 농포성 건선 (농가진 포진 및 폰 줌부쉬병 포함); 연속성 선단피부염; 적혈구 건선; 손발바닥농포증; 건선 건선; 관절 병성 건선; 기타 건선 (역 건선 포함).
일부 구체예에서, 하나 이상의 질병 또는 상태는 피부염이다. 비-제한적인 예는 다음을 포함한다: 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 (예를 들어, 알레르기성 접촉성 피부염, 자극성 접촉성 피부염), 정체성 피부염, 스테로이드 피부염으로 이어진 피부염, 스테로이드 저항성 피부염, 타크로리무스를 적용할 수 없는 피부염, 만성 피부염, 홍피증 (예: 피부병에 이차적인 습진 후 적혈구 및 홍피증, 독성 적혈구 종, 영아 박리성 적혈구종 및 부신생물성 적혈구종), 습진, 수액성 습진, 발한 습진, 아스테타성 홍반염, 지방 홍반염, 자가(기)감작성피부염, 울체성피부염, 약물성 피부염, 지루성 피부염, 지루성 피부염 혈관염, 가려움증, 피부 가려움증, 홍반 (예: 결절 또는 다형성), 주사비, 주사비 유사 피부염, 편평태선, 광유발성 피부염 또는 여포 각화증. 특정 구체예에서, 피부염은 접촉성 피부염, 예를 들어, 포이즌 아이비, 포이즌 오크 또는 포이즌 옻나무와 같은 물질과의 직접적인 피부 접촉으로 인한 알레르기성 접촉 피부염이다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 질환 또는 병태는 경피증이다. 비-제한적인 예는 다음을 포함한다: 국부성 경피증 (모피 및 선형 경피증 포함) 및 전신성 경피증 (전신성 경화증 포함) (확산성 경피증 및 제한적 경피증 포함 (CREST로도 알려져 있으며 석회증, 레이노 현상, 식도 기능 장애, 공막증 및 혈관 확장증 포함)).
일부 구체예에서, 하나 이상의 질환 또는 병태는 국소피부경화증이다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 질환 또는 병태는 어린선이다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 질환 또는 병태는 다리에증이다.
일부 구체예에서, 방법은 본원에 기재된 피부 장애를 치료하는데 효과적인 하나 이상의 다른 치료 요법 및/또는 제제, 예를 들어 코르티코 스테로이드, 면역 조절제, 비타민 D3 및 그의 유사체, 레티노산 및 그의 제약학적 활성 유도체, 또는 이들의 조합을 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 약물의 특정 비제한적인 예는 베타메타손 디프로피오네이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 할로베타솔 프로피오네이트, 디플로라손 디아세테이트, 암시노니드, 데속시메타손, 플루오시노니드, 할시노니드, 모메타손 푸로에이트, 베타메타손 발레레이트, 플루오시노나이드, 플루오시노론 프로피오네이트, 플루옥시놀론 아세토나이드, 플루란드레놀리드, 데소니드, 하이드로코티손 부티레이트, 하이드로코티손 발레레이트, 알클로메타손 디프로피오네이트, 플루메타손 피볼레이트, 히드로코티손, 하이드로코티손 아세테이트, 프레드니손, 베나드릴, 타크로리무스, 피콜리무스, 타자로텐, 이소트레티노인, 시클로스포린, 안트랄린, 비타민 D3, 콜레칼시페롤, 칼시트리올, 칼시포트리올, 타칼시톨, 칼시포트리엔, Gossypol, 4-히드록시에스트라디올, 2-히드록시에스트라디올, 2-히드록시에스트론, 2-벤즈이미다졸릴티오아세트아미드-N-에틸-2-벤질 (KH7.102), 항체, 핵산, 또는 그의 조합을 포함한다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 질환 또는 병태는 레이노 증후군이다.
비정상 Wnt 신호전달이 암시된 다른 장애 및 질환은 비정상 혈관신생, 세포성 증식, 및 세포 주기과 관련된 암 및 다른 질환을 포함한다. 따라서, 여기서 제공된 화합물 및 조성물은 암을 치료, 혈관신생을 감소 또는 저해, 또는 세포성 증식을 감소 또는 저해 및 Wnt 신호전달 성분 내 돌연변이로 인한 유전적 장애 및/또는 돌연변이 또는 Wnt 경로 및/또는 Wnt 신호전달 성분 중 하나 이상의 비조절로 인한 신경 병태/장애/질환 치료를 교정하기 위해 사용될 수 있다. 여기서 제공된 화합물 및 조성물로 치료될 수 있는 질환의 비-제한적 예시는 다양한 암, 당뇨병성 망막증, 폐성 섬유증, 류머티스성 관절염, 경피증, 진균 및 바이러스 감염, 골 및 연골 질환, 신경 병태/질환 가령 알츠하이머병, 근위축 측면 경화증 (ALS), 운동 신경 질환, 다발성 경화증 또는 자폐증, 폐 질환, 뼈/골다공증 (손목, 척추, 어깨 및 엉덩이) 골절, 관절 연골 (연골) 결함, 퇴행성 디스크 질환 (또는 추간판 퇴행), 대장 용종증, 골밀도 및 눈의 혈관 결함 (골다공증-가성 교종 증후군, OPPG), 가족성 삼출성 유리체 망막병증, 망막 혈관 형성, 초기 관상 동맥 질환, 테트라-아멜리아, 뮐러관 퇴행 및 남성화, SERKAL 증후군, 제 2형 당뇨병, 퍼만 증후군, 알-아와디/라스-로스차일드/쉰젤 단저증 증후군, 이-손발톱-피부 이형성, 비만, 분리 손/발 기형, 미골 중복 증후군, 무치증, 윌름스 종양, 골격 이형성, 국소 진피 형성 저하증, 상염색체 열성 무조증, 신경관 결함, 알파-지중해성 빈혈 (ATRX) 증후군, 취약 X 증후군, ICF 증후군, 안젤만 증후군, 프라더-윌리 증후군, 베크위드-위드만 증후군, 노리병 및 레트 증후군을 포함한다.
암에 있어서, Wnt 경로는 예를 들면, 결장 암, 간세포 암종, 폐 암, 난소 암, 전립선 암, 췌장 암 및 백혈병 이를 테면 CML, CLL 및 T-ALL을 포함하는 다양한 암에서 구성적으로 활성화되는 것으로 알려져 있다. 구성적 활성화는 구성적으로 활성인 β-카테닌으로 인하고, 아마도 분해 경로의 인자 또는 저해의 상호작용에 의한 안정화로 인한 것이다. 따라서, 본명세서에서 설명된 화합물들과 조성물들은Wnt 경로가 구성적으로 활성화된 암을 치료하는데 이용될 수 있다. 특정 구체예들에서, 암은 간세포 암종, 결장 암, 백혈병, 림프종, 육종 및 난소 암에서 선택된다.
본 명세서에서 설명된 화합물들과 조성물들을 이용하여 다른 암들이 치료될 수 있다.
좀더 구체적으로, 본명세서에서 설명된 화합물들과 조성물들 그리고 방법들에 의해 치료될 수 있는 암은 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는다:
1) 유방 암, 예를 들면 ER+ 유방 암, ER- 유방 암, her2- 유방 암, her2+ 유방 암, 간질 종양들 이를 테면, 섬유선종, 가엽 종양들, 및 육종, 및 상피 종양들 이를 테면, 거대관 유두종; 원위치(in situ) 도관 암종(Paget 질환 포함)과 원위치(in situ) 소엽 암종을 포함하는 원위치(비침습성) 암종과, 그리고 침습성 도관 암종, 침습성 소엽 암종, 골수 암종, 교질 (뮤신성) 암종, 관의 암종, 및 침습성 유두종 암종을 포함하나 이에 한정되지 않는 침습성(침입성) 암종을 포함하는 유방의 암종; 그리고 기타 악성 및 신생물. 유방 암들의 추가 예로는 루미날(luminal) A, 루미날 B, 기저(basal) A, 기저 B, 및 삼중 음성 유방 암으로, 에스트로겐 수용체 음성 (ER-), 프로게스테론 수용체 음성, 및 her2 음성 (her2-)이다. 일부 구체예들에서, 유방 암은 고위험 Oncotype 점수를 보유할 수 있다.
2) 심장 암, 예를 들면 육종, 가령, 혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 및 지방육종; 점액종; 횡문근종; 섬유종; 지방종 및 기형종을 포함.
3) 폐 암, 예를 들면, 기관지의 암종, 가령, 편평상피세포, 미분화된 소세포, 미분화된 거대 세포, 및 선암; 폐포 및 세기관지(bronchiolar) 암종; 기관지 선종; 육종; 임파종; 연골종성 과오종; 그리고 중피종을 포함.
4) 위장 암, 예를 들면, 식도암, 가령, 편평상피세포 암종, 선암, 평활근육종, 및 임파종; 위의 암, 가령, 암종, 임파종, 및 평활근육종; 췌장의 암, 가령, 유관암, 췌도세포선종, 글루카곤종, 가스트리노마, 카르시노이드 종양, 및 비포마(vipoma); 소장의 암, 가령, 선암, 임파종, 카르시노이드 종양, Kaposi 육종, 평활근육종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 및 섬유종; 대장의 암, 가령, 선암, 관의 선종, 융모성 선종, 과오종, 및 평활근육종을 포함.
5) 비뇨생식기관 암, 예를 들면, 신장의 암, 가령, 선암, Wilm 종양 (신아세포종), 임파종, 및 백혈병; 방광 및 요도의 암, 가령, 편평상피세포 암종, 과도기 세포 암종, 및 선암; 전립선의 암, 가령, 선암, 및 육종; 고환 암, 가령, 정상피종, 기형종, 배아 암종, 기암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 샘모양 종양, 및 지방종을 포함.
6) 간 암, 예를 들면, 간암, 가령, 간세포 암종; 담관암; 간모세포종; 혈관육종; 간세포 선종; 그리고 혈관종을 포함.
7) 골 암, 예를 들면, 골원성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유 조직구종, 연골육종, Ewing 육종, 악성 임파종 (세망 세포 육종), 다수의 골수종, 악성 거대 세포 종양 척색종, 골연골종 (외골연성), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골혼합성섬유종, 유골 골종 및 거대 세포 종양을 포함.
8) 신경계 암, 예를 들면, 두개골암, 가령, 골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 및 변형성 골암; 수막의 암, 가령, 수막종, 수막육종, 및 신경교종증; 뇌의 암, 가령, 성상세포종, 수아종, 교종, 뇌실막세포종, 배세포종 (송과선종), 다형성 아교세포종, 희돌기아교세포종, 신경초종, 망막아종, 및 선천적 종양; 그리고 척추 암, 가령, 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 및 육종.
9) 부인과 암, 예를 들면, 자궁 암, 가령, 자궁내막 암종; 경부 암, 가령, 경부 암종, 및 선-종양 경부 형성장애; 난소암, 가령, 난소 암종, 장액성 낭포, 뮤신성 낭포선암, 미분류 암종, 과립 난포막 세포 종양, Sertoli Leydig 세포 종양, 이상배세포종, 및 악성 기형종; 외음부 암, 가령, 편평상피세포 암종, 상피내 암종, 선암, 섬유육종, 및 흑색종; 음부 암, 가령, 투명 세포 암종, 편평상피세포 암종, 포도 육종, 및 배아 횡문근육종; 그리고 나팔관 암, 가령, 암종 포함.
10) 혈액 암, 예를 들면, 혈액암, 가령, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골증식성 질환, 다발성 골수종, 및 골수형성이상 증후군, Hodgkin 임파종, 비-Hodgkin 임파종 (악성 임파종) 및 Waldenstrㆆm의 거대글로블린혈증 포함.
11) 피부 암 및 피부 장애, 예를 들면, 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평상피세포 암종, Kaposi 육종, 비정형모반(moles dysplastic nevi), 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 및 경피증 포함.
12) 부신 암, 예를 들면, 신경교종 포함.
암은 전이성 또는 비전이성인 고형 종양일 수 있다. 암은 백혈병과 같이 방산 조직으로 발생될 수 있다. 따라서, 본명세서에서 제공된 용어 "종양 세포"는 상기 확인된 질환중 임의의 하나에 걸린 세포를 포함한다.
본 명세서에서 설명된 것과 같은 화합물 또는 조성물을 이용하여 암을 치료하는 방법은 암을 치료하는 기존 방법, 예를 들면 화학요법, 방사선, 또는 외과설 (가령, 난소절제술)과 복합될 수 있다. 일부 구체예들에서, 화합물 또는 조성물은 또다른 항암제 또는 치료 전, 후 또는 치료 동안 투여될 수 있다.
본 명세서에서 설명된 화합물들과 조성물들은 항-혈관신생 물질과 단백질 키나제의 활성을 조절 및/또는 억제하는 물질로 이용될 수 있고, 따라서 단백질 키나제에 의해 중재되는 세포 증식과 연관된 암 및 기타 질환에 대한 치료를 제공할 수 있다. 예를 들면, 본명세서에서 설명된 화합물들은 하나 또는 그 이상의 키나제 활성을 저해할 수 있다. 따라서, 암 치료 또는 키나제 억제를 통하여 혈관 신생을 감소 또는 억제시키는 방법이 본명세서에서 제공된다.
또한, 그리고 암 치료를 포함하고, 본명세서에서 설명된 화합물들과 조성물들은 환자에서 증식성 장애 치료를 위한 세포-주기 조절 물질로 기능할 수 있다. 과도한 증식과 관련된 장애는 예를 들면, 암, 경피증, 백혈구의 바람직하지 못한 증식과 관련된 면역학적 장애 그리고 재협착증 및 기타 평활근 장애를 포함한다. 추가로, 이러한 화합물들은 유사분열 이후 조직 또는 세포의 탈-분화를 억제하는데 이용될 수 있다.
조절안된 또는 비정상 세포 증식과 연관된 질환 또는 장애는 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는다:
● 암종, 림프 계통의 조혈성 종양, 골수 계통의 조혈성 종양, 간엽성 기원의 종양, 중추 및 말초 신경계의 종양 그리고 흑색종, 정상피종 및 Kaposi 육종을 포함하는 기타 종양을 포함하나 이에 한정되지 않는 다양한 암.
● 비정상 세포 증식을 특징으로 하는 질환 과정, 가령, 양성 전립선 비대증, 가족성 선종성 용종증, 신경섬유종증, 아테롬성경화증, 관절염, 사구체신염, 혈관형성 또는 혈관 수술 후 재협착증, 염증성 장 질환, 이식 거부, 내독서 쇼크 및 곰팡이 감염. 섬유성 장애, 이를 테면 피부 섬유증; 경피증; 진행성 전신 섬유증; 폐 섬유증; 근육 섬유증; 신장 섬유증; 사구체경화증; 사구체신염; 비대한 반흔 형성; 자궁 섬유증; 신장 섬유증; 간 경화증, 간 섬유증; 유착, 이를 테면 복부, 골반, 척추 또는 힘줄에서 발생되는 유착; 만성 폐쇄성 폐 질환; 심근경색 후 섬유증; 폐 섬유증; 섬유증 및 미만성/간질성 폐 질환과 관련된 반흔형성; 중추 신경계 섬유증, 이를 테면 발작이후 섬유증; 신경-퇴행성 질환 이를 테면 알츠하이머 질환 또는 다발성 경화증과 관련된 섬유증; 증식성 유리체망막증(PVR)과 관련된 섬유증; 재협착증; 자궁내막증; 허혈 질환 및 방사선 섬유증.
● 결함성 아폽토시스-관련된 질환, 이를 테면 암 (본 명세서에서 언급된 유형들을 포함하나 이에 한정되지 않음), 바이러스 감염 (포진바이러스, 수두바이러스, Epstein-Barr 바이러스, Sindbis 바이러스 및 아데노바이러스를 포함하나 이에 한정되지 않는다), HIV-감염된 개인에서 AIDS 발생의 억제, 자가면역 질환 (전신 홍반성 낭창, 류마티스성 관절염, 경피증, 자가면역 중개된 사구체신염, 염증성 장 질환 및 자가면역 진성 당뇨병을 포함하나 이에 한정되지 않는다), 신경퇴행성 장애(Alzheimer 질환, 폐 질환, 근위축성 측색 경화증, 색소성 망막염, Parkinson 질환, AIDS-관련된 치매, 척추 근육 위축 및 소뇌 변성을 포함하나 이에 한정되지 않는다), 골수형성이상 증후군, 재생불량성 빈혈, 심근경색과 관련된 허혈성 손상, 발작 및 재관류 손상, 부정맥, 아테롬성경화증, 독소-유도된 또는 알코올 관련된 간 질환, 혈액성 질환 (만성 빈혈 및 재생불량성 빈혈을 포함하나 이에 한정되지 않는다), 근골격계의 퇴행성 질환(골다공증 및 관절염을 포함하나 이에 한정되지 않는다), 아스피린-민감성 비부동비염, 낭성 섬유증, 다발성 경화증, 신장 질환 및 암 통증.
● Wnt 신호생성 성분들에서 돌연변이로 인한 유전적 질환, 이를 테면 대장용종, 골다공증-가성신경교종 증후군, 가족성 삼출성 초자체망막증, 망막 혈관신생성, 초기 관상동맥 질환, 테트라-아멜리아 증후군, 뮬러-관 퇴행 및 남성화, SERKAL 증후군, 유형 II 진성 당뇨병, 퍼만 증후군, 알-아와디/라스-로스차일드/쉰젤 단지증 증후군, 이 손발톱 피부 형성장애, 비만, 손/발 분리 기형, 미골 중복 증후군, 무치증, 윌름스 종양, 골격 이형성, 소진피형성저하증, 상염색체 열성 무감마글로불린혈증, 신경관결함증, 알파 지중해성 빈혈 (ATRX) 증후군, 취약 X 증후군, ICF 증후군, 안젤만 증후군, 프라더-윌리 증후군, 베크위드-위드만 증후군 및 레트 증후군.
여기서 제공된 화합물 및 조성물은 면역조절 활성을 가진다고 밝혀졌고 선천적 면역 시스템 (예를 들어 마크로파지 및 T 세포)를 제어하고 넓고 다양한 질환 영역에서 만성 염증에 수반된다고 널리 공지된 프로-염증성 시토킨 방출 (예를 들어 TNF, IL-6)을 억제한다고 기대된다. 따라서 여기서 제공된 화합물 및 조성물은 비제한적으로 안장애, 관절 통증, 관절염 (류머티스성, 골, 건선 통풍), 암 (대장, 유방, 폐, 췌장, 등), 위장관 장애 (괴사성 대장염 및 염증성 장 질환), 폐 장애 (만성 패색성 폐 장애 및 천식), 알레르기, 피부 장애 (아토피성 피부염 및 건선), 당뇨병, 췌장염, 건염, 간염, 심장 질환, 심근염, 뇌졸중, 루푸스, 및 신경 장애 가령 다발성 경화증, 파킨슨병 및 치매 알츠하이머병을 포함하는 만성 염증과 관련된 장애 및 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
여기서 제공된 화합물 및 조성물은 효소 DYRK1A의 저해제 및/또는 조절제로서 사용될 수 있고, 따라서 비제한적으로, 알츠하이머병, 근위축 측면 경화증, 다운 증후군, 파킨슨증-17 (FTDP-17)을 동반한 전측두엽 치매, 루이체 치매, 파킨슨병 질환, 픽병, 및 현저한 신경퇴행을 동반한 부가적 질환 가령 자폐증, 치매, 간질, 헌팅턴병, 다발성 경화증; 질환 및 장애와 관련된 후천성 뇌 손상 가령 만성 외상성 뇌병증, 외상성 뇌 손상, 종양, 및 뇌졸중을 포함하는 아밀로이드 또는 알파-시누클레인 병리학과 관련된 타우 다양한 장애 및 질환 단백질을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
여기서 제공된 화합물 및 조성물로 치료될 수 있는 신경 장애 (예를 들어, 신경 병태 및 신경 질환)의 비-제한적 예시는 다음을 포함한다: 알츠하이머병, 실어증, 실어증, 거미막염, 모세 혈관 확장 실조, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 청각 처리 장애, 자폐증, 알코올 중독, 벨 마비, 양극성 장애, 상완 신경총 손상, 카나반병, 손목 터널 증후군, 작열통, 중추 통증 증후군, 중추 뇌교 골수용해, 중심핵 근병증, 두부 장애, 뇌동맥류, 뇌동맥 경화증, 뇌위축, 뇌성 거인증, 뇌성 마비, 뇌 혈관염, 경부 척추 협착증, 샤르코-마리-투스병, 키아리 기형, 만성 피로 증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증 (CIDP), 만성 통증, 코핀-로리 증후군, 복합 국소 통증 증후군, 압박 신경병증, 선천성 안면 양측마비, 피질 기저 퇴행, 두개골 동맥염, 두개 유합 증, 크로이츠 펠트-야콥병, 누적 외상 장애, 쿠싱 증후군, 거대 세포 봉입체 질환 (CIBD), Dandy-Walker 증후군, Dawson 질병, De Morsier 증후군, Dejerine-Klumpke 마비, Dejerine-Sottas병, 수면 지연 증후군, 치매, 피부근염, 발달 장애, 당뇨병성 신경병증, 미만성 경화증, Dravet 증후군, 자율 신경 장애, 난산증, 쓰기장애, 난독증, 근긴장 이상, 엠프티셀라증후군, 뇌염, 뇌류, 뇌삼차신경 혈관종증, 분변 실금, 간질, Erb 마비, 홍색팔다리통증, 본태성 떨림, Fabry병, Fahr증후군, 가족성 경련 마비, 열발작, Fisher 증후군, Friedreich 운동실조, 섬유근육통, Foville 증후군, Gaucher병, Gerstmann 증후군, 거대 세포 동맥염, 거대 세포 봉입 질환, 구상 세포 백혈구 이영양증, 회백질 이소증, Guillain-Barre 증후군, HTLV-1 관련 골수병증, Hallervorden-Spatz병, 반안면 경련, 유전성 경련성 하반신 마비, 다발성 신경근성 포진, 대상 포진, 히라야마 증후군, 대뇌 뇌증, 헌팅턴병, 무뇌수두증, 수두증, 고 코르티솔증, 저산소증, 면역-매개성 뇌척수염, 봉입체 근염, 색소 실금, 유아 피탄산 축적병, 유아 Refsum 질환, 유아 경련, 염증성 근육병증, 두개내 낭종, 두개내 고혈압, Joubert 증후군, Karak 증후군, Kearns-Sayre 증후군, 케네디병, Kinsbourne 증후군, Klippel Feil 증후군, Krabbe병, Kugelberg-Welander병, 쿠르병, Lafora병, Lambert-Eaton myasthenic 증후군, Landau-Kleffner 증후군, 외측 수질 (Wallenberg) 증후군, Leigh 질환, Lennox-Gastaut 증후군, Lesch-Nyhan 증후군, 백혈구 이영양증, 루이소체 치매, 평평뇌증, 감금 증후군, 루게릭병, 요추 디스크 질환, 요추 협착증, 라임병, 마차도-요셉 병 (척수뇌성 운동 실조증 3 형), 황반뇌증, 대시 증, 중뇌증, 멜커슨-로젠탈 증후군, 메니에르병, 수막염, 멘케스병, 변색성 백혈구 이영양증, 소두증, 소시증, Miller Fisher 증후군, 미소포니아, 미토콘드리아 근병증, 뫼비우스 증후군, 단일사지 근위축증, 운동 뉴런 질환, 운동 기능 장애, 모야모야병, 점액 다당류증, 다-경색 치매, 다초점 운동 신경병증, 다발성 경화증, 다계통 위축, 근이영양증, 근육성 뇌척수염, 중증 근무력증, 골수쇄골 미만성 경화증, 영아의 근간대성 뇌병증, 근간대성, 근병증, 근관 근병증, 선천성 근긴장증, 기면증, 신경섬유종증, 신경이완성 악성 종양 증후군, 루푸스병, 신경근긴장증, 신경원성세로이드 리포푸신증, Niemann-Pick병, O'Sullivan-McLeod 증후군, 후두 신경통, 잠재 척추 파열증, 오타하라 증후군, 올리브다리뇌소뇌위축, 안구간대경련-근간대경련 증후군, 시신경염, 기립성 저혈압, 반복시, 감각 이상, 파킨슨병, 선천성 이상근긴장증, 부종양병, 발작성의 발작, Parry-Romberg 증후군, Pelizaeus-Merzbacher병, 주기성 마비, 말초 신경병증, 광성 재채기 반사, 피탄산 축적병, 픽병, 다소뇌회증 (PMG), 다발근염, 공뇌증, 소아마비-후 증후군, 포진후 신경통 (PHN), 자세 저혈압, 프라더-윌리 증후군, 원발성 측삭 경화증, 프리온 질환, 진행성 반안면 위축, 진행성 다초점 백질뇌병증, 진행성 핵상 마비, 가뇌종양, 램지 헌트 증후군 I 형, 램지 헌트 증후군 II 형, 램지 헌트 증후군 III 형, 라스무센 뇌염, 반사 신경혈관 이영양증, Refsum병,하지 불안 증후군, 레트로바이러스-관련 골수병증, 레트 증후군, Reye 증후군, 리듬 운동 장애, Romberg 증후군, Saint Vitus 댄스, 산호프병, 정신 분열증, 실더병, 정신 분열증, 감각 통합 장애, 중격-시신경 형성이상, Shy-Drager 증후군, 쇼그렌 증후군, 배부름 재채기(snatiation), Sotos 증후군, 경련, 척추이분증, 척수 종양, 척추 근육 위축, 척수 소뇌 운동 실조, 스틸-리차드슨-올제브스키 증후군, 뻣뻣한-사람 증후군, 뇌졸중, 스터지-웨버 증후군, 아급성 경화성 범뇌염, 피질하동맥 경화성 뇌병증, 표재성 동맥경화증, 시드남 무도병, 실신, 공감각, 척수 공동증, 발목굴증후군, 지발성 안면 마비, 지발성 운동이상증, Tarlov 낭종, Tay-Sachs병, 측두동맥염, 파상풍, 척수견인증, Thomsen병, 흉곽 출구 증후군, 동통성 틱, 토드 마비, 투렛 증후군, 독성 뇌병증, 일과성 허혈성 발작, 전염성 해면상 뇌병증, 횡척수염, 떨림, 삼차 신경통, 열대 경련성 마비, 트리파노소마증, 결절성 경화증, ubisiosis, Von Hippel-Lindau 질환 (VHL), Viliuisk 뇌척수염 (VE), Wallenberg 증후군, Werdnig, Hoffman 질환, 웨스트 증후군, William 증후군, Wilson 질환 및 Zellweger 증후군.
화합물들 및 조성물들은 침습성 암, 종양 혈관신생 및 전이 발생의 억제에 또한 유용할 수 있다.
일부 구체예에서, 본개시물은 적어도 하나의 다른 물질과 조합된 (동시에 또는 순차적으로) 효과적인 양의 중 하나 이상 식 (I)의 화합물을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 비정상적 세포 증식과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 본개시물은 환자에서의 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 장애 또는 질환의 치료 또는 완화 방법을 제공한다: 암, 폐성 섬유증, 원인불명 폐성 섬유증 (IPF), 퇴행성 디스크 질환, 골/골다골성 골절, 골 또는 연골 질환, 및 골관절염, 상기 방법은 치료적으로 효과적인 양의 청구항 제 1항에 따르는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함함.
일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 치료적으로 효과적인 양의 식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 비정상 Wnt 신호전달이 암시된 환자에서의 장애 또는 질환을 치료하고, 상기 방법은 치료적으로 효과적인 양의 식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 암과 관련된 통증 및 염증이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 관절과 관련된 통증 및 염증이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 무릎과 관련된 통증 및 염증이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 엉덩이와 관련된 통증 및 염증이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 어깨와 관련된 통증 및 염증이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 관절염과 관련된 통증 및 염증이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 위장관 장애와 관련된 통증 및 염증이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 폐 장애와 관련된 통증 및 염증이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 알레르기와 관련된 통증 및 염증이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 피부 장애와 관련된 통증 및 염증이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 당뇨병과 관련된 통증 및 염증이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 췌장염과 관련된 통증 및 염증이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 건염과 관련된 통증 및 염증이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 심장 질환과 관련된 통증 및 염증이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 루푸스와 관련된 통증 및 염증이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 신경 장애와 관련된 통증 및 염증이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 다발성 경화증과 관련된 통증 및 염증이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 파킨슨병과 관련된 통증 및 염증이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 암이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 전신 염증이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 전이성 흑색종이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 지방 간 질환이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 간 섬유증이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 건 재생이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 당뇨병이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 퇴행성 디스크 질환이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 골관절염이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 당뇨성 망막증이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 폐성 섬유증이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 원인불명 폐성 섬유증 (IPF)이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 퇴행성 디스크 질환이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 류머티스성 관절염이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 경피증이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 진균 또는 바이러스 감염이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 골 또는 연골 질환이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 퇴행성 디스크 질환이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 신경 장애이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 알츠하이머병이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 골관절염이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 폐 질환이다
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 Wnt 신호전달 성분 내 돌연변이에 의해 유발된 유전적 질환, 여기서 유전적 질환은 다음으로부터 선택된다: 용종증 대장균, 골다공증-가성 교종 증후군, 가족성 삼출성 유리체 망막병증, 망막 혈관 신생, 초기 관상 동맥 질환, 테트라 아멜리아 증후군, 뮐러관 퇴행 및 남성화, SERKAL 증후군, 당뇨병 2 형, 퍼만 증후군, 알-아와디/라스-로스차일드/쉰젤 단지증 증후군, 이-손발톱-피부 이형성, 비만, 분리 손/발 기형, 미골 중복 증후군, 무치증, 윌름스 종양, 골격 이형성, 국소 진피 형성 저하증, 상염색체 열성 무조증, 신경관 결함, 알파-지중해성 빈혈 (ATRX) 증후군, 취약 X 증후군, ICF 증후군, 안젤만 증후군, 프라더-윌리 증후군, 베크위드-위드만 증후군, 노리병 및 레트 증후군.
일부 구체예에서, 환자는 인간이다.
일부 구체예에서, 암은 다음으로부터 선택된다: 간세포성 암종, 대장 암, 유방 암, 췌장 암, 만성 골수 백혈병 (CML), 만성 골수단핵구 백혈병, 만성 림프구 백혈병 (CLL), 급성 골수 백혈병, 급성 림프구 백혈병, 호지킨 림프종, 림프종, 육종 및 난소 암.
일부 구체예에서, 암은 다음으로부터 선택된다: 폐 암 - 비-소세포, 폐 암 - 소세포, 다발성 골수종, 비인두 암, 신경아세포종, 골육종, 음경암, 뇌하수체 종양, 전립선 암, 망막아종, 횡문근육종, 침샘 암, 피부 암 - 기저 및 편평상피 세포, 피부 암 - 흑색종, 소장암, 위 (위) 암, 고환 암, 흉선암, 갑상선 암, 자궁 육종, 질암, 외음부 암, 후두 또는 하인두 암, 신장 암, Kaposi 육종, 임신영양막병, 위장관 간질 종양, 위장관 암종 종양, 담낭 암, 안암 (흑색종 및 림프종), Ewing 종양, 식도 암, 자궁 내막 암, 대장결장 암, 자궁경부 암, 뇌 또는 척수 종양, 골 전이, 골 암, 방광 암, 담관 암, 항문 암 및 부신피질 암.
일부 구체예에서, 암은 간세포성 암종이다.
일부 구체예에서, 암은 대장 암이다.
일부 구체예에서, 암은 대장결장 암이다.
일부 구체예에서, 암은 유방 암이다.
일부 구체예에서, 암은 췌장 암이다.
일부 구체예에서, 암은 만성 골수 백혈병 (CML)이다.
일부 구체예에서, 암은 만성 골수단핵구 백혈병이다.
일부 구체예에서, 암은 만성 림프구 백혈병 (CLL)이다.
일부 구체예에서, 암은 급성 골수 백혈병이다.
일부 구체예에서, 암은 급성 림프구 백혈병이다.
일부 구체예에서, 암은 호지킨 림프종이다.
일부 구체예에서, 암은 림프종이다.
일부 구체예에서, 암은 육종이다.
일부 구체예에서, 암은 난소 암이다.
일부 구체예에서, 암은 폐 암 - 비-소세포이다.
일부 구체예에서, 암은 폐 암 - 소세포이다.
일부 구체예에서, 암은 다발성 골수종이다.
일부 구체예에서, 암은 비인두 암이다.
일부 구체예에서, 암은 신경아세포종이다.
일부 구체예에서, 암은 골육종이다.
일부 구체예에서, 암은 음경암이다.
일부 구체예에서, 암은 뇌하수체 종양이다.
일부 구체예에서, 암은 전립선 암이다.
일부 구체예에서, 암은 망막아종이다.
일부 구체예에서, 암은 횡문근육종이다.
일부 구체예에서, 암은 침샘 암이다.
일부 구체예에서, 암은 피부 암 - 기저 및 편평상피 세포이다.
일부 구체예에서, 암은 피부 암 - 흑색종이다.
일부 구체예에서, 암은 소장암이다.
일부 구체예에서, 암은 위 (위) 암이다.
일부 구체예에서, 암은 고환 암이다.
일부 구체예에서, 암은 흉선암이다.
일부 구체예에서, 암은 갑상선 암이다.
일부 구체예에서, 암은 자궁 육종이다.
일부 구체예에서, 암은 질암이다.
일부 구체예에서, 암은 외음부 암이다.
일부 구체예에서, 암은 윌름스 종양이다.
일부 구체예에서, 암은 후두 또는 하인두 암이다.
일부 구체예에서, 암은 신장 암이다.
일부 구체예에서, 암은 Kaposi 육종이다.
일부 구체예에서, 암은 임신영양막병이다.
일부 구체예에서, 암은 위장관 간질 종양이다.
일부 구체예에서, 암은 위장관 암종 종양이다.
일부 구체예에서, 암은 담낭 암이다.
일부 구체예에서, 암은 안암 (흑색종 및 림프종)이다.
일부 구체예에서, 암은 Ewing 종양이다.
일부 구체예에서, 암은 식도 암이다.
일부 구체예에서, 암은 자궁 내막 암이다.
일부 구체예에서, 암은 대장결장 암이다.
일부 구체예에서, 암은 자궁경부 암이다.
일부 구체예에서, 암은 뇌 또는 척수 종양이다.
일부 구체예에서, 암은 골 전이이다.
일부 구체예에서, 암은 골 암이다.
일부 구체예에서, 암은 방광 암이다.
일부 구체예에서, 암은 담관 암이다.
일부 구체예에서, 암은 항문 암이다.
일부 구체예에서, 암은 부신피질 암이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 신경 병태, 장애 또는 질환, 여기서 신경 병태/장애/질환은 다음으로부터 선택된다: 알츠하이머병, 전측두엽 치매, 루이체 치매, 프리온 질환, 파킨슨병, 헌팅턴병, 진행성 핵상마비, 피질기저 퇴행, 다계통 위축증, 근위축 측면 경화증 (ALS), 봉입체 근염, 자폐증, 퇴행성 근질환, 당뇨병성 신경증, 다른 대사성 신경증, 내분비 신경증, 기립성의 저혈압, 다발성 경화증 및 샤르코-마리-투스병.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 타우 단백질, 아밀로이드 또는 알파-시누클레인 병리학과 관련된 신경 질환 또는 장애이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 알츠하이머병, 근위축 측면 경화증, 다운 증후군, 파킨슨증-17 (FTDP-17)을 동반한 전측두엽 치매, 루이체 치매, 파킨슨병 질환, 픽병, 및 현저한 신경퇴행을 동반한 부가적 질환 가령 자폐증, 치매, 간질, 헌팅턴병, 다발성 경화증; 질환 및 장애와 관련된 후천성 뇌 손상 가령 만성 외상성 뇌병증, 외상성 뇌 손상, 종양, 및 뇌졸중.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물은 DYRK1A을 저해한다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물은 GSK3을 저해한다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물은 GSK3β을 저해한다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물은 Wnt 경로 내 하나 이상의 단백질을 저해한다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물은 하나 이상의 Wnt 단백질에 의해 유도된 신호전달을 저해한다.
일부 구체예에서, Wnt 단백질은 다음으로부터 선택된다: WNT1, WNT2, WNT2B, WNT3, WNT3A, WNT4. WNT5A, WNT5B, WNT6, WNT7A, WNT7B, WNT8A, WNT8B, WNT9A, WNT9B, WNT10A, WNT10B, WNT11, 및 WNT16.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물은 키나제 활성을 저해한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 환자에서의 Wnt 경로에 의해 매개된 질환 또는 장애를 치료하고, 상기 방법은 치료적으로 효과적인 양의 식 (I)의 화합물 (또는 화합물), 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물은 하나 이상의 Wnt 단백질을 저해한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 환자에서의 키나제 활성에 의해 매개된 질환 또는 장애를 치료하고, 상기 방법은 치료적으로 효과적인 양의 식 (I)의 화합물 (또는 화합물), 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 질환 또는 장애는 종양 성장, 세포 증식, 또는 혈관신생를 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 단백질 키나제 수용체의 활성을 저해하고, 상기 방법은 수용체를 효과적인 양의 식 (I)의 화합물 (또는 화합물), 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 환자에서의 비정상 세포성 증식과 관련된 질환 또는 장애를 치료하고; 상기 방법은 치료적으로 효과적인 양의 식 (I)의 화합물 (또는 화합물), 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 환자에서의 혈관신생을 예방 또는 감소시키고; 상기 방법은 치료적으로 효과적인 양의 식 (I)의 화합물 (또는 화합물), 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 환자에서의 비정상 세포성 증식을 예방 또는 감소시키고; 상기 방법은 치료적으로 효과적인 양의 식 (I)의 화합물 (또는 화합물), 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 환자에서의 비정상 세포성 증식과 관련된 질환 또는 장애를 치료하고, 상기 방법은 제 1 항에 있어서 화합물의 중 하나 이상을 약제학적으로 허용가능한 담체 및 하나 이상의 다른 물질과 조합하여 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또한, 예를 들어, 시클린-의존성 키나제 (CDKs)의 저해제로서의 상기 화합물 및 조성물은, 세포성 RNA 및 DNA 합성의 수준을 조절할 수 있고 따라서 바이러스 감염 가령 HIV, 인간 유도종 바이러스, 헤르페스 바이러스, Epstein-Barr 바이러스, 아데노바이러스, Sindbis 바이러스, 수두 바이러스 등의 치료에서 유용할 것으로 기대된다.
여기서 기술된 화합물 및 조성물은 예를 들어, CDK/시클린 복합체의 키나제 활성, 가령 CDK2, CDK4, 및/또는 CDK6 복합체의, 예를 들어, 세포 주기의 G0. 또는 G.1 단계에서의 활성을 저해할 수 있다.
생물학적 활성의 평가
본 명세서에서 기술된 화합물의 생물학적 활성은 본업계의 숙련가에게 알려져 있는, 예를 들어, WO 2001/053268 또는 WO 2005/009997의 임의의 적합한 분석을 사용하여 테스트될 수 있다. 예를 들어, 화합물의 활성은 아래에 개략된 하나 또는 그 이상의 테스트 방법을 사용하여 테스트될 수 있다.
하나의 예시에서, 종양 세포는 Wnt 독립 성장에 대해 스크리닝될 수 있다. 그러한 방법에서, 대상 종양 세포를 대상 화합물 (즉 저해제)와 접촉시키고 세포 증식을, 예를 들어 삼중수소 티미딘의 업테이크에 의해 모니터링한다. 일부 구체예에서, 종양 세포를 Wnt 신호전달 경로 내 돌연변이와 관련된 암의 존재에 대해 스크리닝된 후보 환자로부터 분리할 수 있다. 후보 암는, 제한 없이 상기 나열된 것들을 포함한다.
또 다른 예시에서, Wnt 생물학적 활성, 예를 들어 B-카테닌의 안정화 및 줄기 세포의 성장 촉진에 대한 시험관 내 분석을 활용할 수 있다. Wnt의 생물학적 활성에 대한 분석은, 예를 들어, 후보 억제제 조성물의 연속적인 희석에 의해, 측정될 수 있는 B-카테닌의 안정화를 포함한다. Wnt 생물학적 활성에 대한 예시적 분석은 후보 억제제를 Wnt/β-카테닌 신호전달을 구성적으로 함유하는 세포와 접촉시킨다. B-카테닌을 안정화시키기에 충분한 기간 동안, 통상적으로 적어도 약 1 시간 세포를 배양했고, 용해시켰다. 세포 용해물을 SDS PAGE에 의해 분해하고, 그 다음 니트로셀룰로오스로 전달하고 B-카테닌에 특이적인 항체를 이용하여 프로브한다.
추가의 예시에서, 후보 화합물의 활성은 Xenopus 2차 축 생분석 내에서 측정될 수 있다 (Leyns, L. et al. Cell ( 1997) , 88(6), 747-756).
또다른 예시에서, DYRK1A 생물 활성, 예를 들어 뉴런 세포주 가령 인간 SH-SY5Y 신경아세포종 세포주 내 미소관-관련 단백질 타우 (MAPT/Tau) 인산화의 조절에 대한 시험관내 분석이 사용될 수 있다. 인산화의 DYRK1A-조절된 수준에 대한 분석는 10 마이크로 몰 탑 농도를 사용하여 후보 저해제 조성물의 일련의 희석에 의해 측정되고 ELISA 또는 Western Blotting에 의해 검출될 수 있는 기저 pSer396 Tau 수준 모니터링을 포함할 수 있다. DYRK-1A-조절된 인산화에 대한 예시적 분석은 미소관 및 타우 인산화를 안정화시키기에 충분한 기간, 통상 적어도 2 일 동안 96 웰 플레이트 형태 내에서 배양되고, 이후 밤새 화합물의 1/3 일련의 희석액으로 처리되고 분해된 SH-SY5Y 세포를 사용한다. 세포 분해물은 SDS PAGE에 의해 분해되고, 이후 니트로셀룰로스로 옮기고 pSer396 Tau에 대해 특이적인 항체를 이용하여 프로브한다. 웨스턴 블로팅에서 사용된 HRP-연결 항체에 대한 화학발광 신호는 Carestream Image Station 및 pSer396에 대한 블롯 농도계를 사용하여 검출되고 ImageJ (NIH)를 사용하여 베타-액틴을 분석한다.
추가 예시에서, 후보 화합물의 활성은 상기 분해물을 총 Tau-코팅된 플레이트 내로 부가하여 ELISA에 의해 측정되고 특이적 pSer396 항체로 검출될 수 있다. Cytation3 플레이트 판독기 (Biotek)에 의해 ELISA 신호의 비색 검출을 수행한다.
본 발명을 추가로 보여주기 위해, 다음의 실시예는 포함된다. 실시예는, 당연히, 본발명을 구체적으로 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 청구범위의 범위 이내의 이러한 실시예의 변화는 본업계의 숙련가의 범위 이내이고, 본명세서에서 기술된, 및 청구된 것과 같은 본발명의 범위 이내에 속하는 것으로 간주된다. 본개시 및 본업계의 기술로 무장한 본업계의 숙련가는, 철저한 실시예 없이 본발명을 제조하고 사용하는 것을 가능하게 한다는 것을 독자는 인식할 것이다.
예시
화합물 제조
본 발명의 화합물을 제조하는데 사용되는 출발 물질은, 공지된 방법에 의해 제조되는 것으로 알려져 있거나 상업적으로 이용 가능하다. 본명세서에서 청구된 화합물에 관련된 전구체 및 작용기를 제조하기 위한 방법은 문헌 내에서 일반적으로 기술되는 것이 본업계의 숙련가에게 분명할 것이다. 본문헌 및 본개시물을 제공받은 본업계의 숙련가는 본명세서에서 청구된 화합물을 용이하게 제조할 수 있다.
유기 화학 업계의 숙련가는 추가의 지시 없이 조작을 용이하게 수행할 수 있다는 것, 즉, 이러한 조작을 수행하는 것은 본업계의 숙련가의 범위 및 실행 이내에 잘 있다는 것이 인식된다. 이들은 카르보닐 화합물의 해당하는 알코올로의 환원, 산화, 아실화, 방향족 치환, 둘 모두 친전자성 및 친핵성, 에테르화, 에스테르화 및 비누화 등을 포함한다. 이러한 조작은 표준 텍스트 가령 March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure 6th Ed., John Wiley & Sons (2007), Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 5th Ed., Springer (2007), Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Transformations, 2nd Ed., John Wiley & Sons (1999) (그의 전체가 참조로써 본명세서에 포함되는) 등 내에서 논의된다.
본 업계의 숙련가는, 특정 반응은 다른 작용기가 분자 내에서 마스킹되거나 보호될 때 최고로 수행되고, 따라서 임의의 요망되지 않는 부반응을 회피하는 것 및/또는 반응의 수율을 증가시키는 것을 용이하게 인식할 것이다. 종종 본업계의 숙련가는 그러한 증가된 수율 달성하기 위해 또는 요망되지 않는 반응을 회피하기 위해 보호기를 활용한다. 이러한 반응은 문헌 내에서 발견되고 또한 충분히 본업계의 숙련가의 범위 이내에 있다. 많은 이러한 조작의 예시는 예를 들어 T. Greene 및 P. Wuts Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., John Wiley & Sons (2007)에서 발견될 수 있고, 그의 전체가 참조로써 본명세서에 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 상표는 오로지 실시예이고 본발명의 시점에서 사용되는 예시적인 물질을 반영한다. 본업계의 숙련가는 로트, 제조 공정, 등의 변형이 예상된다는 것을 인식할 것이다. 이런 이유로 실시예, 및 실시예에서 사용되는 상표는 비-제한적이고, 제한하려고 하는 것이 아니지만, 그저 어떻게 본업계의 숙련가가 본발명의 구체예의 하나 또는 그 이상을 선택하여 수행할 수 있는지의 예시이다.
(1H) 핵 자기 공명 스펙트럼 (NMR)을 Bruker NMR 분광계 (1H에 대해 Avance TM DRX300, 300 MHz 또는 1H에 대해 Avance TM DRX500, 500 MHz) 또는 Varian NMR 분광계 (Mercury 400BB, 1H에 대해 400 MHz) 상에서 명시된 용매 내에서 측정했다. 피크 위치는 테트라메틸실란으로부터 100만분율 (ppm) 다운필드로 표현된다. 피크 다중도는 다음과 같이, s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; ABq, AB 사중선; quin, 오중선; sex, 육중선; sep, 칠중선; non, 구중선; dd, 이중선의 이중선; d/ABq, AB 사중선의 이중선; dt, 삼중선의 이중선; td, 이중선의 삼중선; m, 다중선으로 나타내어진다.
다음의 약어는 명시된 의미를 갖는다:.
식염수 = 포화 수성 소듐 클로라이드
CDCl3 = 중수소화 클로로포름
DAST = 디에틸아미노황 트리플루오라이드
DCE = 디클로로에탄
DCM = 디클로로메탄
DHP = 3,4-디히드로-2H-피란
DIBAL = 디이소부틸알루미늄 하이드라이드
DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP = 4-디메틸아미노피리딘
DMF = N,N-디메틸형태아미드
DMSO-d 6 = 중수소화 디메틸설폭시드
ESIMS = 전자 분무 질량 분광법
EtOAc = 에틸 아세테이트
Et3SiH = 트리에틸실란
HATU = 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
HCl = 염산
HOAc = 아세트산
KOAc = 포타슘 아세테이트
K3PO4 = 포타슘 포스페이트
LAH = 리튬 알루미늄 하이드라이드
MeCN = 아세토니트릴
MeOH = 메탄올
MgSO4 = 마그네슘 설페이트
MsCl = 메탄설포닐 클로라이드 (메실 클로라이드)
MW = 마이크로파 조사
NaBH3CN = 소듐 시아노보로하이드라이드
NaBH(OAc)3 = 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드
NaHCO3 = 소듐 바이카르보네이트
NMR = 핵 자기 공명
Pd/C = 탄소 상 팔라듐
PdCl2(dppf)2 = 1,1'- 비스(디페닐포스피노)페로센 -팔라듐(II)디클로라이드
Pd(PPh3)2Cl2 = 디클로로- 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II)
Pd(PPh3)4 = 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
PPTS = 피리디늄 p-톨루엔설포네이트
r.t. = 실온
TEA = 트리에틸아민
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라히드로푸란
TLC = 박층 크로마토그래피
Tr-Cl = 트리페닐메틸 클로라이드 (트리틸 클로라이드)
TsCl = 4-톨루엔설포닐 클로라이드 (토실 클로라이드)
다음의 실시예 반응식은 독자에 대한 안내로서 제공되고, 본명세서에서 제공된 화합물을 제조하기 위한 예시 방법을 집합적으로 나타낸다. 게다가, 본발명의 화합물을 제조하기 위한 다른 방법은 다음의 반응 반응식 및 실시예를 고려하여 본업계의 숙련가에게 용이하게 분명할 것이다. 본업계의 숙련가는 본문헌 및 본발명에서 주어진 이들 방법에 의해 이러한 화합물을 확실히 용이하게 제조할 수 있다. 아래에 도시된 합성 반응식 내에서 사용되는 화합물 번호는 오로지 특정한 반응식에 대해서만 의미가 있고, 본출원의 다른 구획 내 동일한 번호로서 해석되거나 또는 이와 혼동되어서는 안된다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 변수는 상기 정의된 것과 같다.
일반 절차
반응식 1 내에 도시된 것과 같이 본발명의 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure pct00047
Figure pct00048
반응식 1
반응식 1 은, 1H-인다졸-3-카르복실산 (II)의 Weinreb 아미드 (III) 제1 형성에 의한 인다졸-3-카복사마이드 유도체 (I)의 제조를 위한 방법을 기술한다. Weinreb 아미드 (III)를 (비스(트리플루오로아세톡시)아이오도)벤젠과 반응시켜 5-아이오도-1H-인다졸-3-카르복실산 (IV) 생성하고 뒤이어 인다졸 질소의 THP 보호를 한다. 보호된 인다졸 (V)의 Weinreb 아미드를 알데히드 (VI)로 환원시키고 뒤이어 비스(피나콜라토)다이보론과 반응시켜 피나콜 에스테르 (VII)를 얻는다. 다양한 방향족 및 비방향족 브로마이드와 커플링된 Suzuki는 R3 치환된 인다졸 (VIII)을 수득한다. 알데히드의 산 (IX)으로 산화시킨 뒤 다양한 아민의 HATU 매개 커플링 및 연속적인 탈보호는 요망되는 인다졸-3-카복사마이드 유도체 (I)를 생성한다.
반응식 2 내에 도시된 것과 같이 본발명의 화학식 I의 화합물을 또한 제조할 수 있다.
Figure pct00049
반응식 2
반응식 2은 인다졸 5-위치의 브로민화 뒤이어 에스테르 (XII)를 형성하기 위한 에스테르화에 의한 인다졸-3-카복사마이드 유도체 (I)의 제조를 위한 대체 방법을 기술한다. 인다졸 질소를 THP로 보호하고 에스테르를 산 (XIV)으로 가수분해한다. 산을 다양한 아민과 커플링시켜 아미드 (XV)를 생성하고 그 다음 아미드 (XV)를 다양한 보론산 (경로 1)과 커플링시켜 (X)를 얻는다. 그렇지 않으면, (XV)를 보로네이트 에스테르로 전환시키고 그 다음 다양한 브로마이드 (경로 2)와 커플링시켜 (X)를 수득한다. 인다졸 질소의 최종 탈보호는 요망되는 인다졸-3-카복사마이드 유도체 (I)를 수득한다.
반응식 3 내에 도시된 것과 같이 본발명의 화학식 I의 화합물을 또한 제조할 수 있다.
Figure pct00050
반응식 3
반응식 3은 인다졸 5-위치의 브로민화, 뒤이어 경로 1: 에스테르 (XII)를 형성하기 위한 에스테르화, 그 다음 인다졸 질소의 트리틸 보호 및 그 다음 최종적으로 산 (XVII)으로의 에스테르의 가수분해; 또는 경로 2: 직접 산 (XVII)으로의 인다졸 질소의 트리틸 보호에 의한 인다졸-3-카복사마이드 유도체 (I)의 제조를 위한 또 다른 대체 방법을 기술한다. 산을 다양한 아민과 커플링시켜 아미드 (XVIII)를 생성하고 그 다음 아미드 (XVIII)를 다양한 보론산 (경로 3)과 커플링시켜 (XIX)를 얻는다. 그렇지 않으면, (XVIII)를 보로네이트 에스테르로 전환시키고 그 다음 다양한 브로마이드 (경로 4)와 커플링시켜 (XIX)를 수득할 수 있다. 인다졸 질소의 최종 탈보호는 요망되는 인다졸-3-카복사마이드 유도체 (I)를 수득한다.
다음은 시판 중간체이다.
Figure pct00051
Figure pct00052
예시적 화합물 실시예
중간체 5-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복시산 (LII)의 제조가 아래 반응식 4에 도시된다.
Figure pct00053
반응식 4
단계 1
빙초산 (60 mL) 내 인다졸-3-카복시산 (XLIX) (1.0 g, 6.16 mmol)의 현탁액을 120oC에서 가열하여 투명한 용액을 얻었다. 용액을 90oC까지 냉각시켰다. 빙초산 (2 mL) 내 브롬 (0.633 mL, 12.33 mmol)의 용액을 90oC에서 가열하면서 천천히 용액에 부가했다. 용액을 16 h 90oC에서 추가로 가열했다. 용액을 실온까지 냉각시키고, 얼음 물 내로 붓고 실온에서 15 min 동안 추가로 교반했다. 형성된 고체를 여과하고, 냉수로 세척하고 진공 하에서 실온에서 건조시켜 5-브로모-1H-인다졸-3-카복시산 (L)을 백색 고체로서 얻었다 (1.30 g, 5.39 mmol, 87.5% 수율). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 13.95 (s, 1H), 13.18 (br s, 1H), 8.21 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.0, 1.2 Hz, 1H); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C8H4BrN2O2 m/z 242.0 (M+H).
단계 2
농축 황산 (1 mL)를 건조 MeOH (50 mL) 내 5-브로모-1H-인다졸-3-카복시산 (L) (1.30 g, 5.39 mmol)의 현탁액에 부가하고 환류까지 4 h 동안 아르곤 하에서 가열했다. 용액을 실온까지 냉각시키고 MeOH를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 EtOAc 내에 용해시키고 물로 세척했다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하고 메틸 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실레이트 (LI)을 백색 고체로서 얻었다 (1.35 g, 5.29 mmol, 98% 수율). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 14.13 (s, 1H), 8.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C9H7BrN2O2 m/z 256.0 (M+H).
단계 3
무수 디클로로에탄 (20 mL) 내 메틸 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실레이트 (LI) (1.35 g, 5.29 mmol), 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (0.143 g, 0.56 mmol) 및 3,4 디히드로-2H-피란 (1.02 mL, 11.90 mmol)의 현탁액을 5 h 아르곤 하에서 환류시켰다. 현탁액은 투명한 용액으로 변했다. 용액을 냉각시키고 과잉 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 EtOAc 내에 용해시키고 희석 NaHCO3 용액 (satd. NaHCO3 soln/H2O: 1:9)로 세척했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (100% 헥산 → 5:95 EtOAc:헥산)에 의해 정제시켜 메틸 5-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복실레이트 (LIII)을 백색 고체로서 얻었다 (1.47 g, 4.34 mmol, 82% 수율). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.22 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H),), 6.02 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.77-1.73 (m, 1H). 1.60-1.58 (m, 2H); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C14H15BrN2O3 m/z 340.0 (M+H).
단계 4
2 N 수성 NaOH 용액 (10 mL)를 물 (20 mL) 내 메틸 5-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복실레이트 (LIII) (1.30 g, 3.83 mmol)의 현탁액에 부가하고 90oC에서 1 h 동안 가열했다. 용액을 실온까지 냉각시키고, 얼음 물로 희석하고 pH 3.0까지 10% 수성 HCl로 산성화시켰다. 형성된 고체를 여과하고, 냉수로 세척하고 진공 하에서 실온에서 건조시켜 5-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복시산 (LII)을 백색 고체로서 얻었다 (0.87 g, 2.68 mmol, 70% 수율). 다음에 대한 ESIMS 실험치: C13H13BrN2O3 m/z 326.0 (M+H).
단계 5
THF (800 mL) 내 5-브로모-1H-인다졸-3-카복시산 (L) (59.8 g, 248 mmol)의 용액에 아르곤 하에서 3,4 디히드로-2H-피란 (50.6 mL, 558 mmol) 및 p-TsOH (4.72 g, 24.8 mmol)를 부가했다. 반응을 환류까지 60oC에서 16 h 동안 가열했다. p-TsOH (0.025 eq) 및 3,4 디히드로-2H-피란 (0.56 eq)의 부가적 부분을 부가하고 환류를 5 h 동안 계속하였다. 용액을 진공 하에서 농축했다. EtOAc를 잔사에 부가하고 현탁액을 여과하고 고진공 하에서 밤새 건조시켜 5-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복시산 (LII)를 백색 고체로서 생성했다 (49.07 g, 150.9 mmol, 60.8% 수율). 다음에 대한 ESIMS 실험치: C13H13BrN2O3 m/z 326.3 (M+H).
중간체 5-브로모-6-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복시산 (LVIII)의 제조가 아래 반응식 5에 도시된다.
Figure pct00054
반응식 5
단계 1
물 (180 mL) 내 4-브로모-3-플루오로-아닐린 (LIV) (5 g, 26.3 mmol, 1 eq), 히드록실아민 히드로클로라이드 (6.58 g, 94.7 mmol, 3.6 eq), 소듐 설페이트 (29.9 mmol, 210.5 mmol, 8 eq), conc. HCl (1.49 mL)의 용액에 2,2,2-트리클로로-1-에톡시에탄올 (LV) (6.11 g, 31.6 mmol, 1.21 eq)를 부가하고 이후 혼합물을 55oC까지 20 h 동안 가열했다. 고체를 이후 여과하고, 물로 세척하고 진공 하에서 60oC에서 3 h 동안 건조시켰다. 고체를 이후 배치식으로 H2SO4 (15.5 mL)에 60oC에서 온도를 70oC 아래로 유지하는 속도에서 부가했다. 이 혼합물을 이후 80oC까지 20 min 동안 가열하고 이후 얼음 위에 부었다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고 진공상에서 60oC에서 건조시켜 5-브로모-6-플루오로-인돌린-2,3-디온 (LVI) (5.33 g, 21.8 mmol, 83 % 수율)를 황색 고체로서 생성했다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 500MHz) δ ppm 6.94 (d, J=8.78 Hz, 1H), 7.88 (d, J=7.14 Hz, 1H), 11.28 (s, 1H); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C8H3BrFNO2 m/z 245.8 (81BrM+H).
단계 2
5-브로모-6-플루오로-인돌린-2,3-디온 (LVI) (4.34 g, 17.8mmol, 1 eq)를 1N NaOH (19.5 mL)에 부가하고 50oC까지 1 h 동안 가열했다. 갈색 혼합물을 이후 실온에서 2 h 동안 교반했다. 이 혼합물을 이후 0oC까지 냉각시키고 물 (4.4 mL) 내 소듐 니트레이트 (1.23 g, 17.8 mmol, 1 eq)의 용액을 부가하고 0oC에서 20 min 동안 교반했다. 이 용액을 물 (37 mL) 내 H2SO4 (1.9 mL, 35.6 mmol, 2 eq)의 용액에 0oC에서 팁을 항상 용액 표면 아래로 두면서 Pasteur 피펫을 사용하여 15 min에 걸쳐 부가했다. 이 용액을 0oC에서 30 min 동안 교반했다. conc. HCl (16.8 mL) 내 주석 (II) 클로라이드 (8.1 g, 42.7 mmol, 2.4 eq)를 0oC에서 30 min에 걸쳐 부가하고 혼합물을 2 h 동안 교반했다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고 진공 하에서 건조시켜 5-브로모-6-플루오로-1H-인다졸-3-카복시산 (LVII) (4.2 g, 91.1% 수율)를 갈색 고체로 생성했고 이를 추가 정제 없이 사용했다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 500MHz) δ ppm 7.70 (d, J=8.78 Hz, 1H), 8.31 (d, J=6.59 Hz, 1H), 14.02 (brs, 1H); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C8H4BrFN2O2 m/z 258.6 (79BrM+H).
단계 3
MeCN (12 mL) 내 5-브로모-6-플루오로-1H-인다졸-3-카복시산 (LVII) (2.0 g, 7.72 mmol)의 용액에 TFA (30 μL, 0.40 mmol) 및 DHP (2.2 mL, 15.44 mmol)를 부가했다. 반응을 실온에서 24 h 동안 교반했다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔사를 실리카 겔 칼럼 [100% CHCl3 (0.1% TFA) → 10% MeOH/CHCl3 (0.1% TFA)] 상에서 정제하여 5-브로모-6-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복시산 (LVIII)을 황색 고체로서 얻었다 (2.11 g, 6.14 mmol, 79.5% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500MHz) δ ppm 1.67-1.86 (m, 3H), 1.96-2.11 (m, 2H), 2.32-2.44 (m, 1H), 3.67-3.83 (m, 1H), 3.85-3.98 (m, 1H), 5.95 (dd, J=2.47Hz, J=9.61Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).
중간체 1-(2-플루오로에틸)-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘 (LXII)의 제조가 아래 반응식 6에 도시된다.
Figure pct00055
반응식 6
단계 1
DCM (10 mL) 내 TsCl (1.684 g, 8.83 mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (1.420 mL, 10.19 mmol), DMAP (0.083 g, 0.679 mmol)를 부가하고 이후 DCM (10 mL) 내 1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-올 (LIX) (1 g, 6.79 mmol)을 한방울씩 부가했다. 반응을 주변 온도로 만들고 15 h 동안 교반했다. 혼합물을 물 내로 붓고 DCM로 추출했다. 유기 층을 건조시키고 (소듐 설페이트), 진공에서 농축하고 미정제 생성물을 실리카 칼럼 (100% 헥산→70%EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일 4-메틸벤젠설포네이트 (LX)을 갈색 오일로서 얻었다 (1.18 g, 3.92 mmol, 57.6% 수율). 다음에 대한 ESIMS 실험치: C16H27BFN3O2 m/z 302.1 (M+H).
단계 2
DMF (6 mL) 내 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (LXI) (0.3 g, 1.546 mmol), 1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일 4-메틸벤젠설포네이트 (LX) (0.513 g, 1.701 mmol) 및 Cs2CO3 (0.655 g, 2.010 mmol)의 혼합물을 80℃에서 6 h 동안 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고 DCM로 추출했다. 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 농축하여 1-(2-플루오로에틸)-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘 (LXII)을 갈색 오일 (0.2 g, 0.619 mmol, 40.0% 수율)로서 얻었다. 다음 단계에서 정제 없이 사용했다. 다음에 대한 ESIMS 실험치: C10H16N4 m/z 324.2 (M+H).
중간체 tert-부틸 2-플루오로-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (LXV)의 제조가 아래 반응식 7에 도시된다.
Figure pct00056
반응식 7
단계 1
DCM (10 mL) 및 트리에틸아민 (0.954 mL, 6.84 mmol) 내 tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카복실레이트 (LXIII) (1 g, 4.56 mmol)의 용액에 0℃에서 메탄설포닐 클로라이드 (0.426 mL, 5.47 mmol)를 한방울씩 부가했다. 반응을 주변 온도로 만들고 4 h 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하고 EtOAc 내에 희석했다. 용액을 포화 수성 소듐 바이카르보네이트 및 식염수로 세척했다. 유기 층을 건조시켰다 (소듐 설페이트) 및 진공에서 농축하여 tert-부틸 3-플루오로-4-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (LXIV)을 백색 고체로서 얻었다(1.3 g, 4.37 mmol, 95.8% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.36 - 1.44 (m, 9 H), 1.77 - 1.96 (m, 2 H), 2.88 - 3.12 (m, 1 H), 3.13 - 3.23 (m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 3.87 (br s, 1 H), 4.02 - 4.14 (m, 1 H), 4.79 - 5.00 (m, 2 H); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C19H31BFN3O4 m/z 298.1 (M+H).
단계 2
DMF (4 mL) 내 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (LXI) (0.2 g, 1.031 mmol), tert-부틸 3-플루오로-4-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (LXIV) (0.337 g, 1.134 mmol) 및 Cs2CO3 (0.470 g, 1.443 mmol)의 혼합물을 90℃에서 16 h 동안 가열했다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 유기 층을 물로 세척하고, 식염수, 및 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 농축했다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 (EtOAc/헥산 0%→100%) 상에서 정제하여 tert-부틸 3-플루오로-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일) 피페리딘-1-카복실레이트 (LXV)을 무색 오일로서 얻었다 (210 mg, 0.531 mmol, 51.5% 수율). 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다. 다음에 대한 ESIMS 실험치: C19H31BFN3O4 m/z 396.2 (M+H).
다음 중간체를 상기 반응식 7에서 기술된 절차에 따라서 제조했다.
Figure pct00057
LXVI
tert-부틸 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트 (LXVI): 무색 오일 (1.7 g, 4.87 mmol, 94.6% 수율). 다음에 대한 ESIMS 실험치: C17H28BN3O4 m/z 350.2 (M+H).
중간체 1-메틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘 (LXIX)의 제조가 아래 반응식 8에 도시된다.
Figure pct00058
반응식 8
단계 1
DCM (15 mL) 내 tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (LXVII) (2.5 g, 6.63 mmol)의 용액에 디옥산 내 4 M HCl (4.97 mL, 19.88 mmol)를 부가하고 혼합물 실온에서 16 h 동안 교반했다. 반응을 농축하고, CHCl3 내에 재-현탁시키고 포화 수성 NaHCO3로 세척했다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 20% iPA/CHCl3 (2X)로 추출했다. 조합시킨 유기 층을 건조시키고, 여과하고 농축하고 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘 (LXVIII)를 생성했다.
단계 2
MeOH (15 mL) 내 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘 (LXVIII)의 용액에 포름알데히드 (0.493 mL, 6.63 mmol) 및 아세트산 (1.138 mL, 19.88 mmol)를 부가하고 혼합물을 실온에서 15 min 동안 교반하고 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (4.21 g, 19.88 mmol)를 부가하고 혼합물을 60℃에서 부가적 2 h 동안 교반했다. 반응을 냉각시키고 포화 수성 NaHCO3로 pH~7-8까지 켄칭했다. 혼합물을 CHCl3 (2 X)로 추출하고 조합시킨 유기 층을 건조시키고, 여과하고 농축하여 1-메틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘 (LXIX)을 백색 고체로서 얻었다 (0.32 g, 1.099 mmol, 16.58% 수율). 다음에 대한 ESIMS 실험치: C15H26BN3O2 m/z 292.0 (M+H).
중간체 4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘 (LXXII)의 제조가 아래 반응식 9에 도시된다.
Figure pct00059
반응식 9
단계 1
아세토니트릴 (8 mL) 내 4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)피페리딘 (0.5 g, 2.173 mmol) (LXX) 및 K2CO3 (0.901 g, 6.52 mmol)의 현탁액에 2-플루오로-2-메틸프로필 트리플루오로메탄설포네이트 (LXXI) (0.731 g, 3.26 mmol)를 부가했다. 혼합물을 80℃에서 15 h 동안 가열하고 물로 희석했다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 유기 층을 식염수로 세척했다; 건조시키고, 여과하고 농축하여 4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘 (LXXII)을 회색 고체로서 얻었다 (0.65 g, 2.137 mmol, 98.3% 수율). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.31 (d, J=21.40 Hz, 6 H), 1.89 - 1.96 (m, 4 H), 2.21 - 2.28 (m, 2 H), 2.46 (d, J=23.10 Hz, 2 H), 2.96 (br d, J=12.35 Hz, 2 H), 4.06 - 4.15 (m, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C12H19BrFN3 m/z 306.1 (M+H).
중간체 4-브로모-5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸 (LXXV)의 제조가 아래 반응식 10에 도시된다.
Figure pct00060
반응식 10
단계 1
DCM (10 ml) 내 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-5-카브알데히드 (LXXIII) (0.5 g, 2.65 mmol)의 용액에, N2 대기 하에서, DAST (LXXIV) (0.874 ml, 6.61 mmol)를 실온에서 부가하고 혼합물을 18 h 동안 교반했다. LC-MS는 출발 물질 완료 및 더 높은 체류 시간을 갖는 새로운 생성물을 나타냈다. 반응 혼합물을 조심스럽게 포화 수성 NaHCO3로 처리하고 DCM로 희석했다. 유기 층을 분리하고 물 및 식염수로 세척했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 4-브로모-5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸 (LXXV)로서 갈색 액체 (0.125 g, 0.592 mmol, 22.39% 수율)을 얻었고 이를 다음 단계에 정제 없이 사용했다. 다음에 대한 ESIMS 실험치: C5H5BrF2N2 m/z 211.1 (M+H).
중간체 6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민 (LXXIX)의 제조가 아래 반응식 11에 도시된다.
Figure pct00061
반응식 11
단계 1
디옥산 (50 mL) 내 2-클로로-5-니트로피리딘 (LXXVI) (3.17 g, 20.0 mmol)의 용액에 1-메틸피페라진 (LXXVII) (4.00 g, 40.0 mmol) 및 포타슘 카르보네이트를 부가했다. 반응을 밤새 환류시키고, 실온까지 냉각시키고 진공 하에서 농축했다. 잔사를 물로 처리하고 초음파처리하고 이후 30 min 동안 교반했다. 고체를 여과하고, 냉수로 세척하고 건조시켜 1-메틸-4-(5-니트로피리딘-2-일)피페라진 (LXXVIII)을 황색 고체로서 얻었다 (3.85 g, 17.3 mmol, 86.6% 수율). 다음에 대한 ESIMS 실험치: C10H14N4O2 m/z 223.1 (M+H).
단계 2
10% 탄소 상 팔라듐 (40 mg)를 EtOH (50.0 mL) 내 1-메틸-4-(5-니트로피리딘-2-일)피페라진 (LXXVIII) (3.80 g, 17.09 mmol)의 용액에 부가했다. 플라스크를 비우고 수소 대기로 교체했다. 용액을 실온에서 6 h 동안 수소 하에서 교반했다. 촉매를 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하여 6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민 (LXXIX)을 갈색 점성 오일로서 얻었고 이를 진공 하에서 고형화시켰다 (3.30 g, 17.1 mmol, 정량). 다음에 대한 ESIMS 실험치: C10H16N4 m/z 193.0 (M+H).
다음 중간체를 상기 반응식 11에서 기술된 절차에 따라서 제조했다.
Figure pct00062
LXXX
6-(아제티딘-1-일)피리딘-3-아민 (LXXX): 버간디색 고체 (1.45 g, 9.70 mmol, 99.3% 수율). 다음에 대한 ESIMS 실험치: C8H11N3 m/z 149.0 (M+H).
Figure pct00063
LXXXI
6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-아민 (LXXXI): 보라색 고체 (820 mg, 4.43 mmol, 89.9% 수율). 다음에 대한 ESIMS 실험치: C8H9F2N3 m/z 186.0 (M+H).
Figure pct00064
LXXXII
6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-아민 (LXXXII): 짙은 보라색 오일 (1.43 g, 8.77 mmol, 100% 수율). 다음에 대한 ESIMS 실험치: C9H13N3 m/z 164 (M+H).
Figure pct00065
LXXXIII
6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-아민 (LXXXIII): 짙은 적색 점성 오일 (4.93 g, 27.81 mmol, 95.9% 수율). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.48-1.71 (m, 8H), 3.42-3.53 (m, 2H), 4.48 (brs, 2H), 6.59 (d, J=9Hz, 1H), 6.89 (dd, J=9Hz, J=3Hz, 1H), 7.58 (d, J=3Hz, 1H); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C10H15N3 m/z 178.0 (M+H).
Figure pct00066
LXXXIV
6-모르폴리노피리딘-3-아민 (LXXXIV): 보라색 고체 (782 mg, 4.36 mmol, 95% 수율). 다음에 대한 ESIMS 실험치: C9H13N3O m/z 180 (M+H).
중간체 4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)아닐린 (LXXXVIII)의 제조가 아래 반응식 12에 도시된다.
Figure pct00067
반응식 12
단계 1
DMF (50 mL) 내 4-니트로페놀 (LXXXV) (2.8 g, 20.0 mmol)의 용액에 1-(2-클로로에틸)피롤리딘 HCl (LXXXVI) (3.4 g, 20.0 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (8.3 g, 60 mmol)를 부가했다. 반응을 90oC에서 밤새 가열하고, 실온까지 냉각시키고 진공 하에서 농축했다. 잔사를 EtOAc로 추출하고, 식염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 층을 농축했다. 잔사를 ISCO 실리카 칼럼 (50% EtOAC/헥산→100% EtOAc) 상에서 정제하여 1-(2-(4-니트로펜옥시)에틸)피롤리딘 (LXXXVII)를 황색 고체로서 얻었다 (0.65 g, 2.75 mmol, 13.8% 수율). 다음에 대한 ESIMS 실험치: C12H16N2O3 m/z 237.1 (M+H).
단계 2
10% 탄소 상 팔라듐 (~7 mg)를 MeOH (10.0 mL) 내 1-(2-(4-니트로펜옥시)에틸)피롤리딘 (LXXXVII) (0.65 g, 2.75 mmol)의 용액에 부가했다. 플라스크를 비우고 수소 대기로 교체했다. 용액을 실온에서 밤새 수소 하에서 교반했다. 촉매를 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하여 4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)아닐린 (LXXXVIII)을 황색 오일로서 얻었다 (500 mg, 2.42 mmol, 88.1% 수율). 다음에 대한 ESIMS 실험치: C12H18N2O m/z 207.0 (M+H).
다음 중간체를 상기 반응식 12에서 기술된 절차에 따라서 제조했다.
Figure pct00068
LXXXIX
3-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)아닐린 (LXXXIX): 황색 오일 (2.19 g, 10.6 mmol, 66.1% 수율). 다음에 대한 ESIMS 실험치: C12H18N2O m/z 207.1 (M+H).
중간체 tert-부틸 4-(5-아미노피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (XCII)의 제조가 아래 반응식 13에 도시된다.
Figure pct00069
반응식 13
단계 1
EtOH (20 mL) 내 2-클로로-5-니트로피리딘 (LXXIV) (2.0 g, 12.6 mmol)의 용액에 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (XC) (7.05 g, 37.9 mmol)를 부가했다. 반응을 70oC에서 16 h 동안 가열했다. 반응을 진공 하에서 농축하고 이후 EtOAc 내에 용해시켰다. EtOAc를 1 M NaOH, 식염수로 세척하고 이후 MgSO4 상에서 건조시켜 tert-부틸 4-(5-니트로피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (XCI)을 황색 고체로서 얻었다 (4.94 g). 다음에 대한 ESIMS 실험치: C14H20N4O4 m/z 309.0 (M+H).
단계 2
중간체 tert-부틸 4-(5-아미노피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (XCII)의 제조를 이후 반응식 11, 단계 2에서 나열된 절차를 수행했다. 보라색 고체 (990 mg, 3.56 mmol, 정량). 다음에 대한 ESIMS 실험치: C14H22N4O2 m/z 278.8 (M+H).
중간체 6-이소프로폭시피리딘-3-아민 (XCV)의 제조가 아래 반응식 14에 도시된다.
Figure pct00070
반응식 14
단계 1
이소프로판올 (XCIII) (20 mL) 내 2-클로로-5-니트로피리딘 (LXXIV) (1.58 g, 10.0 mmol)의 현탁액에 NaH ( 미네랄 오일 내 60%) (800 mg, 20 mmol)를 조금씩 부가했다. 용액을 Ar 하에서 실온에서 2 h 동안 교반했다. 반응을 이후 부가물을 한방울씩 부가하여 켄칭했다. 용액을 진공 하에서 농축하고 잔사를 CHCl3 및 물 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고 수성 상을 CHCl3로 세척했다. 조합시킨 CHCl3을 물로 세척하고, 식염수, MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축했다. 잔사를 실리카 칼럼 (5:1 EtOAc:헥산) 상에서 정제하여 2-클로로-5-니트로피리딘 (XCIV)를 황색 고체로서 얻었다 (880 mg, 4.83 mmol, 48.3% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.34 (d, J=6.5Hz, 6H), 5.38 (sep, J=6.5Hz, 1H), 6.96 (d, J=9.5Hz, 1H), 8.44 (dd, J=2.5Hz, J=9Hz, 1H), 9.07 (d, J=3Hz, 1H); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C8H10N2O3 m/z 183.1 (M+H).
단계 2
중간체 6-이소프로폭시피리딘-3-아민 (XCV)의 제조를 이후 반응식 11, 단계 2에서 나열된 절차를 수행했다. 갈색 오일 (735 mg, 4.83 mmol, 100% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.21 (d, J=6Hz, 6H), 4.68 (s, 2H), 5.01 (sep, J=6Hz, 1H), 6.45 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.97 (dd, J=2.5Hz, J=8.5Hz, 1H), 7.48 (d, J=3Hz, 1H); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C8H12N2O m/z 153.1 (M+H).
다음 중간체를 상기 반응식 14에서 기술된 절차에 따라서 제조했다.
Figure pct00071
XCVI
6-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-3-아민 (XCVI): 황색 고체 (1.69 g, 10.0 mmol, 100% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 4.49 (dd, J=5.5Hz, J=7.5Hz, 2H), 4.75-4.85 (m, 4H), 5.38 (quin, J=5.5Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.02 (dd, J=2.5Hz, J=8.5Hz, 1H), 7.42 (d, J=2.5Hz, 1H); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C8H10N2O2 m/z 167.0 (M+H).
Figure pct00072
XCVII
6-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-아민 (XCVII): 옅은 회색 고체 (2.99 g, 14.4 mmol, 96.0% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.58 (dtd, J=12.62, 9.19, 9.19, 3.84 Hz, 2 H), 1.84 - 1.92 (m, 2 H), 2.11 (br t, J=9.61 Hz, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 2.58 - 2.65 (m, 2 H), 4.69 (s, 2 H), 4.74 (tt, J=8.75, 4.15 Hz, 1 H), 6.49 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J=8.78, 3.02 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=2.74 Hz, 1 H); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C11H17N3O m/z 208.1 (M+H).
중간체 6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-아민 (CI)의 제조가 아래 반응식 15에 도시된다.
Figure pct00073
반응식 15
단계 1
아세토니트릴 (10 mL) 내 5-니트로피리딘-2-올 (XCVIII) (1 g, 7.14 mmol)의 용액에 0oC에서 소듐 카르보네이트 (1.513 g, 14.28 mmol), 및 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세트산 (XCIX) (1.107 mL, 10.71 mmol)를 부가했다. 반응을 16 h에 걸쳐 0oC 내지 실온 교반시켰다. 반응을 포화 수성 소듐 바이카르보네이트로 켄칭하고 EtOAc로 추출하고, 식염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 (0%→10%EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 2-(디플루오로메톡시)-5-니트로피리딘 (C)을 옅은 갈색 오일로서 얻었다 (1.01 g, 5.31 mmol, 74.4% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 7.36 (d, J=9.61 Hz, 1 H), 7.82 (t, J=71.70 Hz, 1 H), 8.70 (dd, J=9.06, 2.74 Hz, 1 H), 9.15 (d, J=2.74 Hz, 1 H); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C6H4F2N2O3 m/z 191.0 (M+H).
단계 2
중간체 6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-아민 (CI)의 제조를 이후 반응식 11, 단계 2에서 나열된 절차를 수행했다. 갈색 오일 (0.82 g, 5.12 mmol, 97.3% 수율). 다음에 대한 ESIMS 실험치: C6H6F2N2O m/z 161.1 (M+H).
중간체 6-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-아민 (CV)의 제조가 아래 반응식 16에 도시된다.
Figure pct00074
반응식 16
단계 1
-78oC에서 교반시킨 DCM (25 mL) 내 메틸 5-니트로피콜리네이트 (CII) (1.282 g, 7.03 mmol)의 현탁액에 DIBAL ( 톨루엔 내 1M) (9.14 mL, 9.14 mmol)를 아르곤 하에서 천천히 부가했다. 용액을 실온까지 3 h에 걸쳐 데웠다. 포타슘 소듐 타르트레이트의 수성 용액을 부가하고, 물 및 DCM로 추가로 희석했다. 유기 층을 분리하기 전 용액을 실온에서 또다른 30 min 동안 교반했다. 수성 층을 2x DCM 추출하고, 유기 층과 조합시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 5-니트로피콜린알데히드 (CIII)를 갈색 오일로서 생성했다 (0.64 g, 4.2 mmol, 60% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm 8.17 (d, J=9Hz, 1H), 8.81 (dd, J=9Hz, J=2Hz, 1H), 9.56 (d, J=2Hz, 1H), 10.08 (s, 1H).
단계 2
5-니트로-2-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘 (CV)의 제조를 이후 반응식 21, 단계 1에서 나열된 절차를 수행했다. 보라색 오일 (0.41 g, 1.98 mmol, 86% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm 9.28 (d, J=3Hz, 1H), 8.56 (dd, J=11Hz, 3Hz, 1H), 7.72 (d, J=11Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 2.53-2.50 (m, 4H), 1.75-1.70 (m, 4H).
단계 3
중간체 6-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-아민 (CVI)의 제조를 이후 반응식 11, 단계 2에서 나열된 절차를 수행했다. 짙은 갈색 오일 (0.35 g, 1.97 mmol, 정량). 다음에 대한 ESIMS 실험치: C10H15N3 m/z 178 (M+H).
다음 중간체를 상기 반응식 16에서 기술된 절차에 따라서 제조했다.
Figure pct00075
CVII
6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-3-아민 (CVII): 갈색 오일 (120 mg, 0.58 mmol, 100% 수율). 다음에 대한 ESIMS 실험치: C11H18N4 m/z 207.0 (M+H).
Figure pct00076
CVIII
4-(피롤리딘-1-일메틸)아닐린 (CVIII): 옅은 갈색 오일 (1.64 g, 9.30 mmol, 101 % 수율). 다음에 대한 ESIMS 실험치: C11H16N2 m/z 177.1 (M+H).
Figure pct00077
CIX
4-((4-플루오로피페리딘-1-일)메틸)아닐린 (CIX): 옅은 갈색 오일 (0.78 g, 3.75 mmol, 74.4 % 수율). 다음에 대한 ESIMS 실험치: C12H17FN2 m/z 209.1 (M+H).
중간체 2-클로로-5-(피롤리딘-1-일메틸)아닐린 (CXII)의 제조가 아래 반응식 17에 도시된다.
Figure pct00078
반응식 17
단계 1
DCE (40 mL) 내 4-클로로-3-니트로벤즈알데히드 (CX) (1.5 g, 8.08 mmol)의 교반 용액에 피롤리딘 (CIV) (0.664 ml, 8.08 mmol)를 부가하고 혼합물을 10 min 동안 교반했다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (3.43 g, 16.17 mmol)를 이후 조금씩 부가하고 혼합물을 실온에서 20 h 동안 교반했다. 반응을 aq. sat. NaHCO3로 켄칭하고, DCM로 희석하고, 유기 층을 분리하고 aq. sat. NaHCO3, H2O 및 aq. sat. NaCl로 순차적으로 세척했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 (100% 헥산→헥산:EtOAc 2.5:1)에 의해 정제시켜 1-(4-클로로-3-니트로벤질)피롤리딘 (CXI) (1.39 g, 5.78 mmol, 71.4 % 수율)을 얻었다. 다음에 대한 ESIMS 실험치: C11H13ClN2O2 m/z 241.0 (M+H).
단계 2
EtOH (30 mL) 내 1-(4-클로로-3-니트로벤질)피롤리딘 (CXI) (1.39 g, 5.78 mmol) 및 주석(II) 클로라이드 (5.48 g, 28.9 mmol)의 혼합물을 환류까지 밤새 가열했다. 용매를 진공에서 농축하고, 잔사를 물 내에 취하고, 1N NaOH로 염기화시키고 클로로포름으로 추출했다. 유기 층을 물, aq. sat. NaCl로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 고진공에서 건조시켜 2-클로로-5-(피롤리딘-1-일메틸)아닐린 (CXII) (0.61 g, 2.90 mmol, 50.1 % 수율)을 얻었고 이를 다음 단계에 정제 없이 사용했다. 다음에 대한 ESIMS 실험치: C11H15ClN2 m/z 211.0 (M+H).
다음 중간체를 상기 반응식 17에서 기술된 절차에 따라서 제조했다.
Figure pct00079
CXIII
4-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)아닐린 (CXIII): 갈색 오일 (226 mg, 1.254 mmol, 23.96% 수율). 다음에 대한 ESIMS 실험치: C10H13FN2 m/z 181.0 (M+H).
Figure pct00080
CXIV
4-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)아닐린 (CXIV): 갈색 오일 (0.16 g, 0.707 mmol, 12.33 % 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.91 (ddd, J=19.90, 14.13, 5.76 Hz, 4 H), 2.41 (br s, 4 H), 3.33 (s, 2 H), 4.94 (s, 2 H), 6.50 (d, J=8.23 Hz, 2 H), 6.92 (d, J=8.23 Hz, 2 H); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C12H16F2N2 m/z 227.1 (M+H).
중간체 2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일메틸)아닐린 (CXVII)의 제조가 아래 반응식 18에 도시된다.
Figure pct00081
반응식 18
단계 1
THF (15 mL) 내 4-(브로모메틸)-2-플루오로-1-니트로벤젠 (CXV) (0.404 g, 1.726 mmol)의 용액에 0℃에서 DIPEA (0.452 mL, 2.59 mmol)를 부가했다. THF (5 mL) 내 피롤리딘 (CIV) (0.157 ml, 1.899 mmol)를 천천히 부가했다. 반응 혼합물을 실온까지 데우고 4 h 동안 교반했다. 반응을 진공 하에서 농축하고 실리카 겔 칼럼 (50%→100% EtOAc/헥산)를 통해 정제시켜 1-(3-플루오로-4-니트로벤질)피롤리딘 (CXVI)를 황색 오일로서 얻었다 (0.220 g, 0.981 mmol, 56.8% 수율). 다음에 대한 ESIMS 실험치: C11H13FN2O2 m/z 225.1 (M+H).
단계 2
중간체 2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일메틸)아닐린 (CXVII)의 제조를 이후 반응식 11, 단계 2에서 나열된 절차를 수행했다. 호박색 오일 (0.212 g, 1.091 mmol, 100% 수율). 다음에 대한 ESIMS 실험치: C11H15FN2 m/z 195 (M+H).
중간체 1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-아민 (CXX)의 제조가 아래 반응식 19에 도시된다.
Figure pct00082
반응식 19
단계 1
아세토니트릴 (480 mL) 내 tert-부틸 피페리딘-4-일카바메이트 (CXVIII) (50.0 g, 250 mmol), 2-플루오로-2-메틸프로필 트리플루오로메탄설포네이트 (LXXI) (84 g, 374 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (69.0 g, 499 mmol)의 혼합물을 85℃까지 밤새 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 EtOAc/물 사이에서 분배시키고, 유기 층을 분리하고, 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하고 미정제를 EtOAc/헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 tert-부틸 (1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)카바메이트 (CXIX) (72.9 g, 266 mmol, 106 % 수율)을 황색 백색 고체로서 얻었다. 다음에 대한 ESIMS 실험치: C14H27FN2O2 m/z 274.9 (M+H).
단계 2
tert-부틸 (1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)카바메이트 (CXIX) (68.5 g, 250 mmol)를 MeOH (41.6 mL, 499 mmol) 내 12 N 염산의 용액에 부가했다. 반응 혼합물을 뚜껑을 덮고 실온에서 밤새 교반했다. 용매를 고진공 하에서 제거하여 1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-아민 (CXX), 2HCl (62.1 g, 251 mmol, 101 % 수율)의 정량 수율을 회수했다. 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다. 다음에 대한 ESIMS 실험치: C9H19FN2 m/z 175.1 (M+H).
다음 중간체를 상기 반응식 19에서 기술된 절차에 따라서 제조했다.
Figure pct00083
CXXI
1-(2,2-디플루오로프로필)피페리딘-4-아민 (CXXI): 갈색 오일 (1.685 g, 6.71 mmol, 74.7 % 수율). 다음에 대한 ESIMS 실험치: C8H16F2N2 m/z 179.1 (M+H).
중간체 1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-아민 (CXXIV)의 제조가 아래 반응식 20에 도시된다.
Figure pct00084
반응식 20
단계 1
아세토니트릴 (20 mL) 내 tert-부틸 피페리딘-4-일카바메이트 (CXVIII) (959 mg, 4.79 mmol), 1-플루오로-2-아이오도에탄 (CXXII) (1.0 g, 5.75 mmol), 및 포타슘 카르보네이트 (3.32 g, 23.95 mmol)의 혼합물을 85℃까지 밤새 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 EtOAc/물 사이에서 분배시키고, 유기 층을 분리하고, 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하고 미정제를 EtOAc/헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 tert-부틸 (1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일)카바메이트 (CXXIII) (1.24 g, 5.0 mmol, 105 % 수율)을 황색 백색 고체로서 얻었다. 다음에 대한 ESIMS 실험치: C12H23FN2O2 m/z 247.0 (M+H).
단계 2
tert-부틸 (1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일)카바메이트 (CXXIII) (1.24 g, 4.79 mmol)를 디옥산 (10 mL, 40 mmol) 내 4 N 염산의 용액에 부가했다. 반응 혼합물을 뚜껑을 덮고 실온에서 밤새 교반했다. 용매를 고진공 하에서 제거하여 1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-아민*2HCl (CXXIV)(1.2 g, 5.47 mmol, 114 % 수율)의 정량 수율을 회수했다. 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다. 다음에 대한 ESIMS 실험치: C7H15FN2 m/z 147.0 (M+H).
다음 중간체를 상기 반응식 20에서 기술된 절차에 따라서 제조했다.
Figure pct00085
CXXV
1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-아민 (CXXV): 갈색 오일 (2.1 g, 11.5 mmol). 다음에 대한 ESIMS 실험치: C7H13F3N2 m/z 183.1 (M+H).
Figure pct00086
CXXVI
1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-아민 (CXXVI): 갈색 오일 (1.96 g, 12.6 mmol). 다음에 대한 ESIMS 실험치: C9H18N2 m/z 155.0 (M+H).
Figure pct00087
CXXVII
1-이소부틸피페리딘-4-아민 (CXXVII): 백색 고체 (14.48 g, 92.7 mmol). 다음에 대한 ESIMS 실험치: C9H20N2 m/z 156.5 (M+H).
Figure pct00088
CXXVIII
1-네오펜틸피페리딘-4-아민 (CXXVIII): 오렌지색 고체 (600 mg, 3.52 mmol). 다음에 대한 ESIMS 실험치: C10H22N2 m/z 170.9 (M+H).
Figure pct00089
CXXIX
1-이소부틸아제티딘-3-아민 (CXXIX): 백색 고체 (0.524 g, 3.18 mmol). 다음에 대한 ESIMS 실험치: C7H16N2 m/z 129.2 (M+H).
중간체 (1r,4r)-4-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸) 시클로헥산-1-아민 (CXXXIII)의 제조가 아래 반응식 21에 도시된다.
Figure pct00090
반응식 21
단계 1
DCE (50 mL) 내 tert-부틸-trans-4-포밀시클로헥실)카바메이트 (CXXX) (2.0 g, 8.8 mmol)의 용액에 3-플루오로아제티딘, HCl (CXXXI) (1.227 g, 11.0 mmol) [ HOAc (1.511 mL, 26.4 mmol)로 예비처리]를 부가하고 이후 트리에틸아민 (1.533 mL, 11.0 mmol)을 부가했다. 15 min후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (3.73 g, 17.6 mmol)를 부가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 DCM로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 식염수 용액으로 세척했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 농축하여 미정제 tert-부틸-trans-4-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸) 시클로헥실)카바메이트 (CXXXII)를 백색 고체로서 얻었다 (2.091 g, 7.3 mmol, 83.0% 수율). 다음 단계에 정제 없이 사용. 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 0.79 - 0.91 (m, 1 H), 1.02 - 1.14 (m, 1 H), 1.37 (d, J=3.84 Hz, 12 H), 1.41 (br d, J=4.94 Hz, 2 H), 1.65 - 1.78 (m, 2 H), 2.24 (d, J=6.86 Hz, 1 H), 2.31 (br d, J=4.67 Hz, 1 H), 2.95 - 3.06 (m, 2 H), 3.10 (br s, 1 H), 3.40 (br s, 1 H), 3.46 - 3.58 (m, 2 H), 5.10 (dsxt, J=58.00, 5.20 Hz, 1 H); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C15H27FN2O2 m/z 287.2 (M+H).
단계 2
DCM (6 ml) 내 tert-부틸-trans-4-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸) 시클로헥실) 카바메이트 (CXXXII) (0.859 g, 3 mmol)의 용액에 TFA (6 ml, 78 mmol)를 한방울씩 부가하고 혼합물을 3 hr 동안 실온에서 교반했다. 용매를 진공에서 농축하고 잔사를 고진공 하에서 건조시켰다. 미정제 (1r,4r)-4-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸) 시클로헥산-1-아민 (CXXXIII)를 다음 단계에 정제 없이 사용했다. 다음에 대한 ESIMS 실험치: C10H19FN2 m/z 187.1 (M+H).
중간체 5-브로모-N-((1r,4r)-4-(피롤리딘-1-일메틸) 시클로헥실)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 (CXXXVII)의 제조가 아래 반응식 22에 도시된다.
Figure pct00091
반응식 22
단계 1
DMF (15 mL) 내 trans-4-아미노시클로헥실)메탄올 (CXXXIV) (1.0 g, 6.04 mmol) 및 HATU (2.78 g, 7.30 mmol)의 용액에 DIPEA (4.03 mL, 23.07 mmol)를 부가하고 혼합물을 10 min 동안 교반했다. 이후, 5-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복시산 (LII) (2.5 g, 7.69 mmol)를 부가하고 혼합물을 실온에서 18 h 동안 교반했다. 혼합물의 LC-MS는 출발 물질이 거의 완료되었음을 나타냈다. 용매를 진공에서 농축하고, 잔사를 분배시켰다 EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3 사이에서, 유기 층을 분리하고, 물 및 식염수로 세척했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하고 미정제 생성물을 (90→100% EtOAc/헥산)를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 5-브로모-N-trans-4-(히드록시메틸) 시클로헥실)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 (CXXXV)을 백색 고체로서 얻었다 (2.06 g, 4.72 mmol, 61.4% 수율). 다음에 대한 ESIMS 실험치: C20H26BrN3O3 m/z 438.1 (M+H).
단계 2
DCM (3 mL) 내 DMSO (0.464 mL, 6.53 mmol)의 용액에 실온에서 Ar 하에서 DCM (3.00 mL) 내 옥살릴 디클로라이드 (0.285 ml, 3.27 mmol)를 한방울씩 부가했다. 15 min 후, DCM (5.00 mL) 내 5-브로모-N-trans-4-(히드록시메틸) 시클로헥실)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 (CXXXV) (0.95 g, 2.177 mmol)를 부가하고 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반했다. 이후, 트리에틸아민 (0.910 mL, 6.53 mmol)를 한방울씩 부가하고 혼합물을 실온에서 1 h 동안 계속 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 생성물로 완전 전환되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 H2O 및 DCM로 희석하고, 유기 층을 분리하고, 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 농축하여 trans-5-브로모-N-(4-포밀시클로헥실)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 (CXXXVI)을 백색 팽창된 고체로서 얻었다 (0.875 g, 2.015 mmol, 93 % 수율). 다음 단계에 정제 없이 사용. 다음에 대한 ESIMS 실험치: C20H24BrN3O3 m/z 434.1 (M+H).
단계 3
DCE (5 mL) 내 trans-5-브로모-N-(4-포밀시클로헥실)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 (CXXXVI) (0.434 g, 1 mmol)의 용액에 피롤리딘 (CIV) (0.249 ml, 3.0 mmol)를 부가하고 이후 아세트산 (0.286 mL, 5.0 mmol)을 부가했다. 15 min후, 소듐 시아노보로하이드라이드 (0.126 g, 2.0 mmol)를 부가하고 혼합물을 실온에서 18 h 동안 교반했다. 혼합물을 DCM로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 식염수 용액으로 세척했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 농축하여 미정제 trans-5-브로모-N-(4-(피롤리딘-1-일메틸) 시클로헥실)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 (CXXXVII)를 검상 고체로서 생성했다 (0.489 g, 1.0 mmol, 100% 수율). 다음 단계에 정제 없이 사용. 다음에 대한 ESIMS 실험치: C24H33BrN4O2 m/z 489.2 (M+H).
실시예 1.
N-((2S,4R)-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-2-메틸피페리딘-4-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 (44)의 제조가 아래 반응식 23에 도시된다.
Figure pct00092
반응식 23
단계 1
DMF (8 mL) 내 5-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복시산 (XLIX) (0.745 g, 2.29 mmol) 및 HATU (0.827 g, 2.176 mmol)의 용액에 DIPEA (0.80 mL, 4.58 mmol)를 부가하고 혼합물을 10 min 동안 교반했다. 이후, trans-tert-부틸 4-아미노-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트 (CXXXVIII) (0.5 g, 2.33 mmol)를 부가하고 혼합물을 60℃까지 4 h 동안 가열했다. 혼합물의 LC-MS는 출발 물질이 거의 완료되었음을 나타냈다. 용매를 진공에서 농축하고, 잔사를 EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3 사이에서 분배시키고, 유기 층을 분리하고, 물 및 식염수로 세척했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하고 미정제를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0→50% EtOAc/헥산)에 의해 정제시켜 trans-tert-부틸 4-(5-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카르보x아미도)-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트 (CXXXIX)을 백색 고체로서 얻었다 (1.194 g, 2.290 mmol, 100 % 수율). ESIMS 실험치 C24H33BrN4O4 m/z 544.4 (M+Na).
단계 2
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (10 mL, 2.282 mmol) 내 trans-tert-부틸 4-(5-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카르보x아미도)-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트 (CXXXIX) (1.19 g, 2.282 mmol)의 용액을 마이크로파 조사와 함께 110℃까지 4 h 동안 가열했다. 용매를 농축하고 미정제를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (0→30% 7N NH3/MeOH/CHCl3) 5-브로모-N-((2S,4R)-2-메틸피페리딘-4-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 (CXL)을 백색 고체로서 얻었다 (0.576 g, 1.367 mmol, 59.9% 수율). 다음에 대한 ESIMS 실험치: C19H25BrN4O2 m/z 422.2 (M+H).
단계 3
아세토니트릴 (5 mL) 내 trans-5-브로모-2-메틸피페리딘-4-일-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 (CXL) (0.576 g, 1.367 mmol)의 용액에 포타슘 카르보네이트 (0.567 g, 4.10 mmol)를 부가하고 이후 2-플루오로-2-메틸프로필 트리플루오로메탄설포네이트 (LXXI) (0.383 g, 1.709 mmol)을 부가했다. 혼합물을 80℃까지 15 h 동안 가열했다. 용매를 농축하고, 잔사를 EtOAc 및 물 사이에서 분배시키고, 유기 층을 분리하고 식염수로 세척했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하고 고진공 하에서 건조시켜 5-브로모-N-((2S,4R)-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-2-메틸피페리딘-4-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 (CXLI)을 얻었다 (0.67 g, 1.352 mmol, 98.9% 수율). 다음 단계에 정제 없이 사용. 다음에 대한 ESIMS 실험치: C23H32BrFN4O2 m/z 496.2 (M+1).
단계 4
아세토니트릴 (2 mL) 내 trans-5-브로모-N-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-2-메틸피페리딘-4-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 (CXLI) (0.22 g, 0.444 mmol), (1-메틸-1H-피라졸-4-일)보론산 (XXIV) (0.084 g, 0.666 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2-DCM 부가물 (0.018 g, 0.022 mmol)의 용액에. 포타슘 카르보네이트 (0.666 mL, 1.332 mmol)의 2 M용액을 부가하고 N2 가스를 혼합물 내로 10 min 동안 발포시켰다. 혼합물을 이후 110℃까지 0.5 h 동안 마이크로파 조사와 함께 가열했다. 혼합물을 냉각시키고, 유기 층을 분리하고, 실리카 상에 흡착시키고 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (0→70% EtOAc/헥산) N-((2S,4R)-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-2-메틸피페리딘-4-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 (CXLII)을 백색 고체로서 얻었다 (0.1 g, 0.201 mmol, 45.3% 수율). 다음에 대한 ESIMS 실험치: C27H37FN6O2 m/z 497.3 (M+1).
단계 5
DCM (0.75 mL) 내 trans-N-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-2-메틸피페리딘-4-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 (CXLII) (0.1 g, 0.201 mmol)의 용액에 TFA (0.776 mL, 10.07 mmol)를 부가하고 혼합물을 실온에서 18 h 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 7 N NH3/MeOH로 처리하고, 용매를 진공에서 제거하고 미정제를6%의 7 N NH3/MeOH/CHCl3를 사용하여 분취용 TLC에 의해 정제시켜 N-((2S,4R)-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-2-메틸피페리딘-4-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 (44)을 회색 고체로서 얻었다 (0.035 g, 0.085 mmol, 42.1% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.05 (3 H, d, J=6.59 Hz), 1.30 (6 H, dd, J=21.40, 4.70 Hz), 1.61 (1 H, br d, J=12.62 Hz), 1.64 - 1.75 (2 H, m), 1.81 - 1.90 (1 H, m), 2.51 - 2.56 (2 H, m), 2.59 - 2.66 (1 H, m), 2.72 - 2.80 (1 H, m), 3.02 (1 H, br d, J=6.31 Hz), 3.88 (3 H, s), 4.08 - 4.21 (1 H, m), 7.56 - 7.65 (2 H, m), 7.83 (1 H, s), 7.97 (1 H, br d, J=7.96 Hz), 8.14 (1 H, s), 8.26 (1 H, s), 13.49 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C22H29FN6O m/z 413.3 (M+1).
실시예 2.
N-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-5-(1-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 (61)의 제조가 아래 반응식 24에 도시된다.
Figure pct00093
반응식 24
단계 1
DMF (10 mL) 내 5-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복시산 (XLIX) (1 g, 3.08 mmol), 4-(디플루오로메톡시)아닐린 (XLI) (0.420 mL, 3.38 mmol) 및 HATU (1.286 g, 3.38 mmol)의 용액에 DIPEA (1.343 mL, 7.69 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 60℃에서 2 h 동안 교반했다. 물을 이후 반응 혼합물에 부가하고 EtOAc로 추출했다. 유기 층을 물, 포화 수성 NaHCO3 및 식염수로 세척했다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고 농축했다. 미정제 생성물을 MeOH 내에서 분쇄하고 얻어진 고체 여과하고5-브로모-N-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복사미드을 백색 고체로서 얻었다 (CXLIII) (1.26 g, 2.70 mmol, 88 % 수율). ESIMS 실험치 C20H18BrF2N3O3 m/z 466.1 (M+H).
단계 2-3
디옥산 (5 mL) 내 5-브로모-N-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 (CXLIII) (100 mg, 0.214 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (65.4 mg, 0.257 mmol)의 용액에 포타슘 아세테이트 (63.1 mg, 0.643 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2-DCM 부가물 (17.51 mg, 0.021 mmol)을 부가했다. 혼합물을 질소로 발포시키고 반응을 밀봉하고 90℃에서 2 h 동안 가열했다. 반응을 실온까지 냉각시키고 거기에 4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘 (LXXII) (71.8 mg, 0.236 mmol), K3PO4 (물 내 2 M) (0.268 ml, 0.536 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (24.78 mg, 0.021 mmol)를 부가했다. 혼합물을 질소로 발포시키고 반응을 밀봉 튜브 내에서 90oC에서 6 h 동안 가열했다. 반응을 실온까지 냉각시키고, 여과하고 농축했다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 (0%→90% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 N-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-5-(1-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 (CXLIV)을 백색 발포물로서 얻었다 (41 mg, 0.067 mmol, 31.3% 수율). 다음에 대한 ESIMS 실험치: C32H37F3N6O3 m/z 611.3 (M+H).
단계 4
MeOH (3 mL) 내 N-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-5-(1-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 (CXLIV) (40 mg, 0.066 mmol)의 용액에 HCl (0.164 mL, 0.655 mmol) (디옥산 내 4 M)를 부가했다. 혼합물을 60℃에서 2 h 동안 가열하고 농축했다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 (MeOH/CHCl3 내 0%→5% 7N NH3) 상에서 정제했다. 생성물을 함유하는 분획들을 조합시키고, 농축하고, 에테르 내에서 분쇄했다. 얻어진 고체를 여과하고 N-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-5-(1-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필) 피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 (61)을 백색 고체로서 얻었다(20 mg, 0.038 mmol, 58.0% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.34 (6 H, d, J=21.40 Hz), 1.97 - 2.10 (4 H, m), 2.29 (2 H, td, J=11.53, 3.29 Hz), 3.01 (2 H, br d, J=12.08 Hz), 4.15 (1 H, tt, J=10.60, 5.18 Hz), 7.18 (1 H, t, J=74.40 Hz), 7.16 - 7.20 (1 H, m), 7.65 (1 H, dd, J=8.78, 0.82 Hz), 7.69 - 7.73 (1 H, m), 7.89 (1 H, d, J=0.82 Hz), 7.94 - 7.98 (2 H, m), 8.33 (1 H, d, J=0.82 Hz), 8.34 - 8.36 (1 H, m), 10.44 (1 H, s), 13.75 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C27H29F3N6O2 m/z 527.2 (M+1).
다음 화합물을 상기 실시예 1 및 2에서 기술된 절차에 따라서 제조했다.
Figure pct00094
1
N-이소부틸-5-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 1.
백색 고체 (45.5 mg, 0.161 mmol, 25.9% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 0.91 (d, J=6.86 Hz, 6 H), 1.90 (dquin, J=13.45, 6.72, 6.72, 6.72, 6.72 Hz, 1 H), 3.14 (t, J=6.59 Hz, 2 H), 7.58 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.51, 1.65 Hz, 1 H), 7.91 (br s, 1 H), 8.17 (br s, 1 H), 8.28 - 8.33 (m, 2 H), 12.92 (br s, 1 H), 13.47 (br s, 1 H); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C15H17N5O m/z 284.2 (M+1).
Figure pct00095
2
N-이소부틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 2.
백색 고체 (25.5 mg, 0.086 mmol, 14.87% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 0.90 (d, J=6.59 Hz, 6 H), 1.90 (dquin, J=13.62, 6.75, 6.75, 6.75, 6.75 Hz, 1 H), 3.14 (t, J=6.59 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 7.57 - 7.60 (m, 1 H), 7.61 - 7.65 (m, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.30 (br t, J=6.04 Hz, 1 H), 13.48 (br s, 1 H); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C16H19N5O m/z 298.2 (M+1).
Figure pct00096
3
(R)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 3.
백색 고체 (27.6 mg, 0.082 mmol, 26.5% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.41 (d, J=7.14 Hz, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 4.85 - 4.96 (m, 1 H), 7.60 - 7.69 (m, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.86 (d, J=9.06 Hz, 1 H), 13.69 (br s, 1 H); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C15H14F3N5O m/z 338.1 (M+1).
Figure pct00097
4
(S)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 4.
백색 고체 (35.5 mg, 0.105 mmol, 34.4% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.41 (d, J=7.14 Hz, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 4.90 (dq, J=15.75, 7.83 Hz, 1 H), 7.59 - 7.69 (m, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.85 (d, J=9.06 Hz, 1 H), 13.67 (br s, 1 H); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C15H14F3N5O m/z 338.1 (M+1).
Figure pct00098
5
5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-인다졸-3-카복사미드 5.
백색 고체 (34.2 mg, 0.101 mmol, 31.7% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 2.54 - 2.66 (m, 2 H), 3.56 (q, J=6.86 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 7.58 - 7.66 (m, 2 H), 7.84 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.57 (t, J=5.90 Hz, 1 H), 13.57 (br s, 1 H); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C15H14F3N5O m/z 338.1 (M+1).
Figure pct00099
6
7-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-인다졸-3-카복사미드 6.
백색 고체 (47 mg, 0.132 mmol, 45.4% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 2.54 - 2.66 (2 H, m), 3.56 (2 H, q, J=6.77 Hz), 3.87 (3 H, s), 7.55 (1 H, dd, J=12.62, 1.10 Hz), 7.89 (1 H, s), 8.09 (1 H, d, J=0.82 Hz), 8.22 (1 H, s), 8.67 (1 H, t, J=5.90 Hz), 14.14 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C15H13F4N5O m/z 356.1 (M+1).
Figure pct00100
7
N-이소프로필-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 7.
백색 고체 (289 mg, 0.082 mmol, 41.2% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.21 (d, J=6.59 Hz, 6 H), 1.83 (qd, J=12.03, 3.98 Hz, 2 H), 1.94 - 2.04 (m, 2 H), 2.60 (br t, J=11.25 Hz, 2 H), 3.05 (br d, J=12.35 Hz, 2 H), 4.13 - 4.26 (m, 2 H), 7.55 - 7.60 (m, 1 H), 7.63 - 7.68 (m, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 8.02 (d, J=8.23 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 13.46 (br s, 1 H); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C19H24N6O m/z 353.2 (M+1).
Figure pct00101
8
N-((4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 8.
백색 고체 (14.4 mg, 0.039 mmol, 11.61% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.18 - 1.30 (m, 2 H), 1.70 - 1.86 (m, 5 H), 2.01 (br d, J=9.33 Hz, 2 H), 3.23 (t, J=6.45 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 7.57 - 7.65 (m, 2 H), 7.83 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.26 (d, J=0.82 Hz, 1 H), 8.45 (t, J=6.18 Hz, 1 H), 13.52 (br s, 1 H); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C19H21F2N5O m/z 374.1 (M+1).
Figure pct00102
9
N-((1R,2R)-2-플루오로시클로헥실)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 9.
백색 고체 (28 mg, 0.082 mmol, 35.6% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.20 - 1.35 (m, 2 H), 1.42 - 1.55 (m, 2 H), 1.65 (br d, J=10.98 Hz, 1 H), 1.74 (br d, J=9.06 Hz, 1 H), 1.81 - 1.89 (m, 1 H), 2.07 - 2.16 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.98 - 4.09 (m, 1 H), 4.53 - 4.71 (m, 1 H), 7.61 (qd, J=8.55, 1.23 Hz, 2 H), 7.83 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.26 (d, J=0.82 Hz, 1 H), 8.39 (d, J=9.06 Hz, 1 H), 13.54 (br s, 1 H); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C18H20FN5O m/z 342.1 (M+1).
Figure pct00103
10
6-플루오로-N-((1R,2R)-2-플루오로시클로헥실)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 10.
옅은 갈색 고체 (15 mg, 0.042 mmol, 24.68% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.18 - 1.35 (2 H, m), 1.41 - 1.53 (2 H, m), 1.65 (1 H, br d, J=10.70 Hz), 1.73 (1 H, br d, J=9.33 Hz), 1.84 (1 H, br d, J=9.88 Hz), 2.08 - 2.16 (1 H, m), 3.91 (3 H, s), 3.97 - 4.08 (1 H, m), 4.61 (1 H, dtd, J=50.30, 10.20, 4.10 Hz), 7.50 (1 H, d, J=11.25 Hz), 7.81 (1 H, s), 8.12 (1 H, d, J=2.20 Hz), 8.34 (1 H, d, J=7.41 Hz), 8.47 (1 H, d, J=8.78 Hz), 13.63 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C18H19F2N5O m/z 360.2 (M+1).
Figure pct00104
11
7-플루오로-N-((1R,2R)-2-플루오로시클로헥실)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 11.
백색 고체 (61 mg, 0.170 mmol, 58.4% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.20 - 1.35 (2 H, m), 1.42 - 1.54 (2 H, m), 1.65 (1 H, br d, J=11.25 Hz), 1.74 (1 H, br d, J=9.33 Hz), 1.85 (1 H, br d, J=9.33 Hz), 2.12 (1 H, br d, J=4.39 Hz), 3.87 (3 H, s), 3.97 - 4.09 (1 H, m), 4.62 (1 H, dtd, J=50.00, 10.20, 4.20 Hz), 7.54 (1 H, dd, J=12.35, 0.82 Hz), 7.88 (1 H, s), 8.09 (1 H, d, J=0.82 Hz), 8.20 (1 H, s), 8.51 (1 H, d, J=8.78 Hz), 14.10 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C18H19F2N5O m/z 360.1 (M+1).
Figure pct00105
12
5-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-N-((1R,2R)-2-플루오로시클로헥실)-1H-인다졸-3-카복사미드 12.
백색 고체 (64 mg, 0.174 mmol, 46.3% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 0.95 - 1.01 (2 H, m), 1.08 - 1.14 (2 H, m), 1.20 - 1.36 (2 H, m), 1.41 - 1.54 (2 H, m), 1.65 (1 H, br d, J=9.61 Hz), 1.74 (1 H, br d, J=9.33 Hz), 1.85 (1 H, br d, J=8.78 Hz), 2.12 (1 H, br d, J=4.67 Hz), 3.75 (1 H, tt, J=7.38, 3.88 Hz), 3.97 - 4.09 (1 H, m), 4.62 (1 H, dtd, J=50.00, 10.40, 4.70 Hz), 7.56 - 7.61 (1 H, m), 7.63 - 7.68 (1 H, m), 7.83 (1 H, s), 8.24 (1 H, s), 8.28 (1 H, s), 8.39 (1 H, d, J=9.06 Hz), 13.54 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C20H22FN5O m/z 368.2 (M+1).
Figure pct00106
13
5-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-((1R,2R)-2-플루오로시클로헥실)-1H-인다졸-3-카복사미드 13.
옅은 갈색 고체 (17 mg, 0.048 mmol, 24.73% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.20 - 1.34 (2 H, m), 1.42 - 1.54 (2 H, m), 1.65 (1 H, br d, J=10.98 Hz), 1.73 (1 H, br d, J=9.06 Hz), 1.84 (1 H, br d, J=5.76 Hz), 2.12 (1 H, br d, J=4.94 Hz), 2.36 (3 H, s), 3.52 (3 H, s), 3.96 - 4.09 (2 H, m), 4.61 (1 H, dtd, J=50.30, 9.90, 4.40 Hz), 6.86 (1 H, s), 7.46 (1 H, dd, J=8.64, 1.51 Hz), 7.69 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.15 (1 H, s), 8.46 (1 H, d, J=8.78 Hz), 13.68 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C19H22FN5O m/z 356.1 (M+1).
Figure pct00107
14
N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 14.
백색 고체 (2.26 g, 6.29 mmol, 43.9%). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.69 - 1.80 (m, 2 H), 1.89 (br d, J=13.72 Hz, 2 H), 1.92 - 2.12 (m, 4 H), 3.88 (s, 3 H), 3.99 - 4.09 (m, 1 H), 7.57 - 7.65 (m, 2 H), 7.83 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.29 (d, J=8.23 Hz, 1 H), 13.52 (br s, 1 H); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C18H19F2N5O m/z 360.1 (M+1).
Figure pct00108
15
N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-6-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 15.
백색 고체 (54 mg, 0.143 mmol, 48.9% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.68 - 1.81 (2 H, m), 1.88 (2 H, br d, J=14.55 Hz), 1.91 - 2.13 (4 H, m), 3.90 (3 H, s), 3.98 - 4.09 (1 H, m), 7.50 (1 H, d, J=11.25 Hz), 7.81 (1 H, s), 8.12 (1 H, d, J=1.92 Hz), 8.28 - 8.34 (1 H, m), 8.37 (1 H, d, J=7.96 Hz), 13.60 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C18H18F3N5O m/z 378.1 (M+1).
Figure pct00109
16
N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-7-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 16.
백색 고체 (64 mg, 0.170 mmol, 58.4% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.70 - 1.81 (2 H, m), 1.88 (2 H, br d, J=14.82 Hz), 1.91 - 2.12 (4 H, m), 3.87 (3 H, s), 3.99 - 4.09 (1 H, m), 7.53 (1 H, d, J=12.62 Hz), 7.88 (1 H, s), 8.07 (1 H, s), 8.20 (1 H, s), 8.41 (1 H, d, J=8.23 Hz), 14.08 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C18H18F3N5O m/z 378.1 (M+1).
Figure pct00110
17
7-클로로-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 17.
백색 고체 (44 mg, 0.112 mmol, 59.3% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.71 - 1.81 (2 H, m), 1.89 (2 H, br d, J=14.82 Hz), 1.92 - 2.12 (4 H, m), 3.87 (3 H, s), 3.99 - 4.09 (1 H, m), 7.77 (1 H, d, J=1.37 Hz), 7.89 (1 H, s), 8.20 - 8.23 (2 H, m), 8.39 (1 H, d, J=8.23 Hz), 13.98 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C18H18ClF2N5O m/z 394.1 (M+1).
Figure pct00111
18
N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-5-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 18.
백색 고체 (52 mg, 0.139 mmol, 49.4% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.42 (3 H, t, J=7.27 Hz), 1.70 - 1.81 (2 H, m), 1.89 (2 H, br d, J=14.00 Hz), 1.91 - 2.12 (4 H, m), 3.99 - 4.09 (1 H, m), 4.16 (2 H, q, J=7.14 Hz), 7.56 - 7.61 (1 H, m), 7.62 - 7.67 (1 H, m), 7.84 (1 H, s), 8.19 (1 H, s), 8.26 (1 H, s), 8.29 (1 H, d, J=8.23 Hz), 13.51 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C19H21F2N5O m/z 374.1 (M+1).
Figure pct00112
19
5-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1H-인다졸-3-카복사미드 19.
백색 고체 (78 mg, 0.202 mmol, 55.9% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 0.95 - 1.01 (2 H, m), 1.08 - 1.13 (2 H, m), 1.69 - 1.80 (2 H, m), 1.89 (2 H, br d, J=14.55 Hz), 1.91 - 2.13 (4 H, m), 3.75 (1 H, tt, J=7.44, 3.81 Hz), 3.98 - 4.09 (1 H, m), 7.55 - 7.60 (1 H, m), 7.63 - 7.67 (1 H, m), 7.83 (1 H, s), 8.23 (1 H, s), 8.26 (1 H, s), 8.29 (1 H, d, J=7.96 Hz), 13.51 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C20H21F2N5O m/z 386.1 (M+1).
Figure pct00113
20
N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-5-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 20.
백색 고체 (25.4 mg, 0.068 mmol, 44.5% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.69 - 1.80 (m, 2 H), 1.88 (br d, J=14.27 Hz, 2 H), 1.91 - 2.12 (m, 4 H), 2.39 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 3.99 - 4.10 (m, 1 H), 7.46 (dd, J=8.78, 1.65 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.63 (d, J=9.33 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.31 (d, J=8.23 Hz, 1 H), 13.56 (br s, 1 H); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C19H21F2N5O m/z 374.2 (M+1).
Figure pct00114
21
N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-5-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 21.
백색 고체 (25.4 mg, 0.068 mmol, 41.5% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.69 - 1.80 (m, 2 H), 1.88 (br d, J=14.00 Hz, 2 H), 1.91 - 2.11 (m, 4 H), 2.31 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 3.99 - 4.10 (m, 1 H), 7.48 (dd, J=8.64, 1.51 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 8.17 (d, J=0.82 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=8.23 Hz, 1 H), 13.54 (br s, 1 H); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C19H21F2N5O m/z 374.2 (M+1).
Figure pct00115
22
N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-5-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 22.
백색 고체 (88 mg, 0.236 mmol, 53.9 % 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.69 - 1.80 (m, 2 H), 1.88 (br d, J=14.00 Hz, 2 H), 1.91 - 2.13 (m, 4 H), 2.36 (s, 3 H), 3.52 (s, 3 H), 3.98 - 4.10 (m, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 7.46 (dd, J=8.78, 1.65 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=0.82 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=8.23 Hz, 1 H), 13.66 (br s, 1 H); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C19H21F2N5O m/z 374.2 (M+1).
Figure pct00116
23
N-((1R,4R)-4-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸) 시클로헥실)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 23.
회색 고체 (37 mg, 0.090 mmol, 28.8% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 0.93 - 1.04 (2 H, m), 1.23 (1 H, br s), 1.34 - 1.45 (2 H, m), 1.46 - 1.61 (1 H, m), 1.77 (2 H, br d, J=11.53 Hz), 1.85 (2 H, br d, J=9.88 Hz), 2.31 (1 H, br s), 2.96 - 3.14 (2 H, m), 3.56 (2 H, br s), 3.72 - 3.83 (1 H, m), 3.88 (3 H, s), 5.03 - 5.22 (1 H, m), 7.55 - 7.64 (2 H, m), 7.82 (1 H, d, J=0.82 Hz), 8.01 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.12 - 8.15 (1 H, m), 8.25 (1 H, s), 13.47 (1 H, s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C22H27FN6O m/z 411.3 (M+1).
Figure pct00117
24
6-플루오로-N-((1R,4R)-4-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸) 시클로헥실)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 24.
백색 고체 (45 mg, 0.105 mmol, 41.4% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 0.92 - 1.03 (1 H, m), 1.35 - 1.60 (5 H, m), 1.67 (1 H, br d, J=11.80 Hz), 1.77 (1 H, br d, J=12.90 Hz), 1.84 (1 H, br d, J=10.70 Hz), 2.29 (1 H, d, J=6.86 Hz), 2.42 (1 H, br d, J=4.94 Hz), 2.97 - 3.07 (2 H, m), 3.50 - 3.59 (2 H, m), 3.90 (3 H, s), 5.03 - 5.22 (1 H, m), 7.49 (1 H, dd, J=10.98, 6.04 Hz), 7.81 (1 H, s), 7.91 (1 H, d, J=7.96 Hz), 8.12 (1 H, br d, J=2.47 Hz), 8.32 (1 H, dd, J=7.55, 3.70 Hz), 13.57 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C22H26F2N6O m/z 429.2 (M+1).
Figure pct00118
25
5-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)-N-((1R,4R)-4-((3-플루오로아제티딘-1-일) 메틸) 시클로헥실)-1H-인다졸-3-카복사미드 25.
백색 고체 (39 mg, 0.086 mmol, 66.1% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 0.93 - 1.03 (2 H, m), 1.18 - 1.28 (2 H, m), 1.35 - 1.53 (3 H, m), 1.57 (9 H, s), 1.78 (1 H, br d, J=11.80 Hz), 1.86 (1 H, br d, J=9.61 Hz), 2.29 (2 H, d, J=6.86 Hz), 2.98 - 3.08 (2 H, m), 3.50 - 3.59 (2 H, m), 3.72 - 3.82 (1 H, m), 5.12 (1 H, dquin, J=58.00, 4.90, 4.90, 4.90, 4.90 Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.51 Hz), 7.68 (1 H, dd, J=8.64, 1.51 Hz), 7.84 (1 H, s), 8.00 (1 H, d, J=8.23 Hz), 8.24 - 8.27 (1 H, m), 8.29 (1 H, s), 13.45 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C25H33FN6O m/z 453.3 (M+1).
Figure pct00119
26
5-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-N-((1R,4R)-4-((3-플루오로아제티딘-1-일) 메틸) 시클로헥실)-1H-인다졸-3-카복사미드 26.
백색 고체 (76 mg, 0.174 mmol, 63.8% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 0.96 - 1.01 (3 H, m), 1.08 - 1.14 (2 H, m), 1.23 (1 H, br s), 1.35 - 1.60 (4 H, m), 1.68 (1 H, br d, J=11.25 Hz), 1.77 (1 H, br d, J=11.53 Hz), 1.85 (1 H, br d, J=10.43 Hz), 2.29 (1 H, d, J=6.86 Hz), 2.42 (1 H, br d, J=5.76 Hz), 2.98 - 3.07 (2 H, m), 3.50 - 3.59 (2 H, m), 3.75 (1 H, tt, J=7.34, 3.77 Hz), 3.97 (1 H, br d, J=4.12 Hz), 5.03 - 5.22 (1 H, m), 7.55 - 7.60 (1 H, m), 7.62 - 7.66 (1 H, m), 7.82 (1 H, d, J=1.92 Hz), 8.03 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.23 (1 H, d, J=3.02 Hz), 8.26 (1 H, br s), 13.48 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C24H29FN6O m/z 437.2 (M+1).
Figure pct00120
27
N-((1R,4R)-4-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸) 시클로헥실)-5-(4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 27.
백색 고체 (7 mg, 0.016 mmol, 14.32% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 0.92 - 1.03 (1 H, m), 1.23 (1 H, s), 1.35 - 1.59 (5 H, m), 1.67 (1 H, br s), 1.74 - 1.88 (2 H, m), 2.27 - 2.44 (2 H, m), 2.96 - 3.07 (2 H, m), 3.16 (2 H, br t, J=5.35 Hz), 3.50 - 3.59 (2 H, m), 3.73 - 4.01 (2 H, m), 4.04 (2 H, br t, J=5.21 Hz), 4.09 (2 H, s), 5.04 - 5.22 (1 H, m), 7.51 (1 H, br d, J=8.78 Hz), 7.61 (1 H, dd, J=8.78, 5.21 Hz), 7.75 (1 H, s), 7.84 - 8.06 (1 H, m), 8.07 (1 H, br d, J=4.39 Hz), 13.51 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C25H31FN6O m/z 451.2 (M+1).
Figure pct00121
28
5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((1R,4R)-4-(피롤리딘-1-일메틸) 시클로헥실)-1H-인다졸-3-카복사미드 28.
옅은 갈색 고체 (33 mg, 0.081 mmol, 31.9% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 0.91 - 1.02 (1 H, m), 1.34 - 1.52 (3 H, m), 1.53 - 1.62 (1 H, m), 1.68 (5 H, br d, J=3.29 Hz), 1.82 - 1.90 (3 H, m), 2.23 (1 H, br d, J=6.86 Hz), 2.34 - 2.44 (5 H, m), 3.74 - 3.84 (1 H, m), 3.88 (3 H, s), 7.55 - 7.66 (2 H, m), 7.81 - 7.84 (1 H, m), 8.00 (1 H, d, J=8.23 Hz), 8.12 - 8.15 (1 H, m), 8.26 (1 H, d, J=0.82 Hz), 13.47 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C23H30N6O m/z 407.3 (M+1).
Figure pct00122
29
5-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 29.
백색 고체 (10.8 mg, 0.03 mmol, 24.2% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.64 - 1.79 (4 H, m), 1.92 - 2.00 (2 H, m), 2.17 (3 H, s), 2.76 (2 H, br d, J=11.53 Hz), 3.75 - 3.86 (1 H, m), 3.92 (3 H, s), 6.92 (1 H, s), 7.61 (1 H, dd, J=8.78, 1.65 Hz), 7.76 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.24 (1 H, d, J=8.23 Hz), 8.30 (1 H, s), 13.78 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C19H21F3N6O m/z 406.8 (M+1).
Figure pct00123
30
N-((3R,4S)-3-플루오로-1-이소부틸피페리딘-4-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 30.
백색 고체 (121.2 mg, 0.304 mmol, 35.8% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 0.86 (br d, J=6.31 Hz, 5 H), 1.70 (br d, J=10.43 Hz, 1 H), 1.73 - 1.81 (m, 1 H), 1.92 - 2.02 (m, 1 H), 2.03 - 2.13 (m, 3 H), 2.21 (dd, J=38.20, 12.90 Hz, 1 H), 2.85 (br d, J=11.25 Hz, 1 H), 3.10 (br t, J=10.84 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.98 - 4.13 (m, 1 H), 4.81 (d, J=49.80 Hz, 1 H), 7.59 - 7.67 (m, 2 H), 7.83 (d, J=0.82 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=8.30 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 13.59 (s, 1 H); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C21H27FN6O m/z 399.2 (M+1).
Figure pct00124
31
N-((3S,4R)-3-플루오로-1-이소부틸피페리딘-4-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 31.
백색 고체 (26.9 mg, 0.068 mmol, 52.5% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 0.86 (d, J=6.31 Hz, 6 H), 1.70 (br d, J=10.15 Hz, 1 H), 1.73 - 1.82 (m, 1 H), 1.97 (qd, J=12.12, 3.70 Hz, 1 H), 2.03 - 2.13 (m, 3 H), 2.21 (dd, J=38.20, 12.70 Hz, 1 H), 2.85 (br d, J=10.15 Hz, 1 H), 3.07 - 3.15 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.98 - 4.13 (m, 1 H), 4.81 (d, J=49.80 Hz, 1 H), 7.58 - 7.67 (m, 2 H), 7.83 (d, J=0.82 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=8.23 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 13.58 (br s, 1 H); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C21H27FN6O m/z 399.2 (M+1).
Figure pct00125
32
N-((3R,4R)-3-플루오로-1-이소부틸피페리딘-4-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 32.
백색 고체 (22.4 mg, 0.056 mmol, 39.9% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 0.86 (d, J=6.59 Hz, 6 H), 1.63 - 1.86 (m, 3 H), 1.93 - 2.04 (m, 2 H), 2.12 (dd, J=7.55, 3.70 Hz, 2 H), 2.78 (br d, J=10.98 Hz, 1 H), 3.14 - 3.21 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.96 - 4.08 (m, 1 H), 4.70 (dtd, J=50.00, 9.70, 9.70, 5.00 Hz, 1 H), 7.57 - 7.66 (m, 2 H), 7.83 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.51 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 13.56 (br s, 1 H); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C21H27FN6O m/z 399.2 (M+1).
Figure pct00126
33
N-((3S,4S)-3-플루오로-1-이소부틸피페리딘-4-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 33.
회색 고체 (25 mg, 0.063 mmol, 37.4% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 0.86 (6 H, d, J=6.31 Hz), 1.64 - 1.88 (3 H, m), 1.94 - 2.05 (2 H, m), 2.08 - 2.18 (2 H, m), 2.79 (1 H, br d, J=9.61 Hz), 3.14 - 3.20 (1 H, m), 3.88 (3 H, s), 3.96 - 4.08 (1 H, m), 4.62 - 4.80 (1 H, m), 7.57 - 7.67 (2 H, m), 7.83 (1 H, s), 8.14 (1 H, s), 8.26 (1 H, s), 8.49 (1 H, d, J=8.78 Hz), 13.54 (1 H, s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C21H27FN6O m/z 399.3 (M+1).
Figure pct00127
34
6-플루오로-N-((3S,4S)-3-플루오로-1-이소부틸피페리딘-4-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 34.
백색 고체 (27 mg, 0.065 mmol, 25.4% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 0.86 (6 H, d, J=6.59 Hz), 1.64 - 1.73 (1 H, m), 1.73 - 1.86 (2 H, m), 1.93 - 2.04 (2 H, m), 2.08 - 2.17 (2 H, m), 2.78 (1 H, br d, J=10.15 Hz), 3.14 - 3.21 (1 H, m), 3.90 (3 H, s), 3.95 - 4.08 (1 H, m), 4.70 (1 H, dtd, J=50.00, 9.70, 4.70 Hz), 7.51 (1 H, d, J=10.98 Hz), 7.81 (1 H, s), 8.12 (1 H, d, J=2.20 Hz), 8.34 (1 H, d, J=7.41 Hz), 8.57 (1 H, d, J=8.78 Hz), 13.65 (1 H, s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C21H26F2N6O m/z 417.2 (M+1).
Figure pct00128
35
7-플루오로-N-((3S,4S)-3-플루오로-1-이소부틸피페리딘-4-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 35.
백색 고체 (51 mg, 0.122 mmol, 34.1% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 0.86 (6 H, d, J=6.59 Hz), 1.64 - 1.86 (3 H, m), 1.94 - 2.04 (2 H, m), 2.07 - 2.17 (2 H, m), 2.79 (1 H, br d, J=10.15 Hz), 3.14 - 3.20 (1 H, m), 3.87 (3 H, s), 3.96 - 4.08 (1 H, m), 4.71 (1 H, dtd, J=50.00, 9.70, 4.70 Hz), 7.54 (1 H, dd, J=12.35, 0.82 Hz), 7.88 (1 H, s), 8.08 (1 H, d, J=0.82 Hz), 8.20 (1 H, s), 8.61 (1 H, d, J=8.78 Hz), 14.12 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C21H26F2N6O m/z 417.2 (M+1).
Figure pct00129
36
N-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-5-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 36.
백색 고체 (17 mg, 0.044 mmol, 22.22% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.31 (6 H, d, J=21.40 Hz), 1.65 - 1.80 (4 H, m), 2.15 - 2.24 (2 H, m), 2.44 (2 H, d, J=23.10 Hz), 2.91 (2 H, br d, J=12.08 Hz), 3.77 - 3.87 (1 H, m), 7.49 (1 H, ddd, J=7.00, 5.08, 1.65 Hz), 7.64 (1 H, d, J=8.23 Hz), 7.74 (1 H, d, J=8.78 Hz), 8.13 - 8.18 (1 H, m), 8.20 (1 H, d, J=8.23 Hz), 8.25 (1 H, d, J=4.94 Hz), 8.38 (1 H, s), 13.71 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C20H25FN6O m/z 385.2 (M+1).
Figure pct00130
37
N-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 37.
백색 고체 (38.2 mg, 0.096 mmol, 17.79 % 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.29 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H), 1.65 - 1.80 (m, 4 H), 2.16 - 2.24 (m, 2 H), 2.44 (d, J=23.10 Hz, 2 H), 2.91 (br d, J=11.53 Hz, 2 H), 3.76 - 3.84 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 7.56 - 7.60 (m, 1 H), 7.60 - 7.64 (m, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 8.08 (d, J=7.96 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 13.49 (br s, 1 H); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C21H27FN6O m/z 399.2 (M+1).
Figure pct00131
38
7-클로로-N-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 38.
백색 고체 (0.036 g, 0.083 mmol, 61.4% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.32 (6 H, d, J=21.40 Hz), 1.65 - 1.80 (4 H, m), 2.19 (2 H, td, J=11.60, 2.61 Hz), 2.44 (2 H, d, J=22.90 Hz), 2.88 - 2.94 (2 H, m), 3.76 - 3.85 (1 H, m), 3.87 (3 H, s), 7.77 (1 H, d, J=1.37 Hz), 7.89 (1 H, s), 8.19 - 8.24 (3 H, m), 13.99 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C21H26ClFN6O m/z 433.2 (M+1).
Figure pct00132
39
5-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-N-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 39.
백색 고체 (37 mg, 0.090 mmol, 40.5% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.32 (6 H, d, J=21.40 Hz), 1.42 (3 H, t, J=7.27 Hz), 1.64 - 1.81 (4 H, m), 2.16 - 2.25 (2 H, m), 2.44 (2 H, d, J=23.10 Hz), 2.91 (2 H, br d, J=11.80 Hz), 3.76 - 3.87 (1 H, m), 4.16 (2 H, q, J=7.41 Hz), 7.57 - 7.61 (1 H, m), 7.62 - 7.66 (1 H, m), 7.83 (1 H, s), 8.09 (1 H, d, J=7.96 Hz), 8.19 (1 H, s), 8.27 (1 H, s), 13.49 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C22H29FN6O m/z 413.2 (M+1).
Figure pct00133
40
5-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-N-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 40.
백색 고체 (22.5 mg, 0.053 mmol, 33.7% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 0.95 - 1.02 (2 H, m), 1.07 - 1.13 (2 H, m), 1.32 (6 H, d, J=21.40 Hz), 1.64 - 1.82 (4 H, m), 2.15 - 2.25 (2 H, m), 2.44 (2 H, d, J=22.90 Hz), 2.91 (2 H, br d, J=12.08 Hz), 3.75 (1 H, tt, J=7.34, 3.77 Hz), 3.78 - 3.87 (1 H, m), 7.55 - 7.60 (1 H, m), 7.62 - 7.67 (1 H, m), 7.82 (1 H, d, J=0.82 Hz), 8.08 (1 H, br d, J=8.23 Hz), 8.23 (1 H, s), 8.26 (1 H, d, J=1.37 Hz), 13.49 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C23H29FN6O m/z 425.3 (M+1).
Figure pct00134
41
5-(5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 41.
회색 고체 (0.055 g, 0.123 mmol, 46.7% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.31 (6 H, d, J=21.40 Hz), 1.64 - 1.80 (4 H, m), 2.16 - 2.24 (2 H, m), 2.44 (2 H, d, J=23.10 Hz), 2.90 (2 H, br d, J=12.08 Hz), 3.77 - 3.87 (1 H, m), 4.02 (3 H, s), 7.20 (1 H, t, J=53.30 Hz), 7.43 (1 H, dd, J=8.78, 1.65 Hz), 7.67 (1 H, dd, J=8.51, 0.82 Hz), 7.73 (1 H, s), 8.10 - 8.18 (2 H, m), 13.63 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C22H27F3N6O m/z 449.2 (M+1).
Figure pct00135
42
5-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 42.
갈색 고체 (7 mg, 0.017 mmol, 16.85% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ 1.31 (4 H, d, J=21.40 Hz), 1.65 - 1.80 (6 H, m), 2.15 - 2.23 (2 H, m), 2.36 (3 H, s), 2.44 (2 H, d, J=22.90 Hz), 2.84 - 2.95 (2 H, m), 3.52 (3 H, s), 3.76 - 3.87 (1 H, m), 6.86 (1 H, s), 7.45 (1 H, dd, J=8.78, 1.65 Hz), 7.68 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.12 - 8.18 (2 H, m), 13.65 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C22H29FN6O m/z 413.2 (M+1).
Figure pct00136
43
5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 43.
백색 고체 (45 mg, 0.109 mmol, 54.2% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.31 (6 H, d, J=21.40 Hz), 1.65 - 1.78 (4 H, m), 2.15 - 2.21 (2 H, m), 2.22 (3 H, s), 2.40 (3 H, s), 2.43 (2 H, d, J=23.10 Hz), 2.90 (2 H, br d, J=11.53 Hz), 3.76 - 3.86 (1 H, m), 7.40 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.70 (1 H, d, J=8.78 Hz), 8.09 (1 H, s), 8.17 (1 H, d, J=7.96 Hz), 13.66 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C22H28FN5O2 m/z 414.2 (M+1).
Figure pct00137
45
5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(2-메틸-2-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 45.
회색 고체 (0.013 g, 0.034 mmol, 20.37% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.40 - 1.52 (4 H, m), 1.72 (2 H, br s), 1.82 - 1.91 (2 H, m), 2.21 (3 H, s), 2.84 (2 H, s), 2.91 (2 H, s), 3.78 (1 H, br s), 3.88 (3 H, s), 7.55 - 7.65 (2 H, m), 7.82 (1 H, s), 7.96 (1 H, d, J=8.23 Hz), 8.13 (1 H, s), 8.25 (1 H, s), 13.49 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C21H26N6O m/z 379.2 (M+1).
Figure pct00138
46
5-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-N-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-3-카복사미드 46.
백색 고체 (56 mg, 0.155 mmol, 76.7% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 0.96 - 1.03 (2 H, m), 1.09 - 1.14 (2 H, m), 3.76 (1 H, tt, J=7.44, 3.81 Hz), 7.15 - 7.22 (2 H, m), 7.62 - 7.66 (1 H, m), 7.68 - 7.72 (1 H, m), 7.87 (1 H, s), 7.90 - 7.96 (2 H, m), 8.28 (1 H, s), 8.32 - 8.35 (1 H, m), 10.40 (1 H, s), 13.74 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C20H16FN5O m/z 362.1 (M+1).
Figure pct00139
47
5-(1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-3-카복사미드 47.
백색 고체 (10 mg, 0.027 mmol, 12.41% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 3.76 (2 H, br t, J=7.55 Hz), 3.97 (2 H, br t, J=7.55 Hz), 5.21 (1 H, quin, J=7.41 Hz), 7.19 (2 H, t, J=8.78 Hz), 7.63 - 7.68 (1 H, m), 7.69 - 7.74 (1 H, m), 7.91 - 8.01 (3 H, m), 8.36 (1 H, s), 8.39 (1 H, s), 10.40 (1 H, s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C20H17FN6O m/z 377.1 (M+1).
Figure pct00140
48
N-(4-플루오로페닐)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 48.
백색 고체 (68 mg, 0.168 mmol, 77.4% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.83 (2 H, qd, J=12.03, 3.98 Hz), 1.96 - 2.03 (2 H, m), 2.60 (2 H, td, J=12.35, 2.20 Hz), 3.05 (2 H, br d, J=12.35 Hz), 4.21 (1 H, tt, J=11.63, 4.15 Hz), 7.19 (2 H, t, J=8.92 Hz), 7.62 - 7.66 (1 H, m), 7.68 - 7.73 (1 H, m), 7.88 (1 H, s), 7.91 - 7.97 (2 H, m), 8.26 (1 H, s), 8.33 (1 H, d, J=0.82 Hz), 10.40 (1 H, s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C22H21FN6O m/z 405.2 (M+1).
Figure pct00141
49
6-플루오로-N-(4-플루오로페닐)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 49.
백색 고체 (38 mg, 0.090 mmol, 62.0% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.85 (2 H, qd, J=12.03, 4.25 Hz), 1.95 - 2.02 (2 H, m), 2.56 - 2.65 (2 H, m), 3.06 (2 H, br d, J=12.35 Hz), 4.27 (1 H, tt, J=11.49, 4.15 Hz), 7.19 (2 H, t, J=8.78 Hz), 7.54 (1 H, d, J=11.25 Hz), 7.87 (1 H, d, J=1.65 Hz), 7.90 - 7.96 (2 H, m), 8.20 (1 H, d, J=1.65 Hz), 8.40 (1 H, d, J=7.41 Hz), 10.44 (1 H, s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C22H20F2N6O m/z 423.2 (M+1).
Figure pct00142
50
N-(4-클로로페닐)-6-플루오로-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 50.
백색 고체 (50 mg, 0.114 mmol, 77.0% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.85 (2 H, qd, J=12.08, 3.84 Hz), 1.94 - 2.02 (2 H, m), 2.60 (2 H, td, J=12.28, 2.33 Hz), 3.05 (2 H, br d, J=12.35 Hz), 4.27 (1 H, tt, J=11.56, 4.08 Hz), 7.37 - 7.44 (2 H, m), 7.55 (1 H, d, J=10.98 Hz), 7.87 (1 H, d, J=1.65 Hz), 7.93 - 7.98 (2 H, m), 8.21 (1 H, d, J=1.65 Hz), 8.40 (1 H, d, J=7.41 Hz), 10.55 (1 H, s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C22H20ClFN6O m/z 439.1 (M+1).
Figure pct00143
51
6-플루오로-N-(4-플루오로페닐)-5-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 51.
베이지색 고체 (25 mg, 0.057 mmol, 21.3% 수율). 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ ppm 2.10 - 2.21 (4 H, m), 2.23 - 2.32 (2 H, m), 2.35 (3 H, s), 3.03 (2 H, br d, J=12.08 Hz), 4.26 (1 H, tt, J=10.39, 5.25 Hz), 7.09 - 7.16 (2 H, m), 7.38 (1 H, d, J=10.98 Hz), 7.75 - 7.82 (2 H, m), 7.94 (1 H, d, J=1.65 Hz), 8.12 (1 H, d, J=1.92 Hz), 8.49 (1 H, d, J=7.41 Hz); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C23H22F2N6O m/z 437.2 (M+1).
Figure pct00144
52
N-(4-플루오로페닐)-5-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 52.
백색 고체 (45 mg, 0.120 mmol, 81.1% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 2.72 (1 H, br s), 3.06 (2 H, br t, J=5.21 Hz), 3.90 - 3.97 (4 H, m), 7.04 (1 H, s), 7.19 (2 H, t, J=8.92 Hz), 7.57 (1 H, dd, J=8.78, 1.65 Hz), 7.73 (1 H, d, J=8.51 Hz), 7.89 - 7.95 (2 H, m), 8.23 (1 H, s), 10.45 (1 H, s), 13.85 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C20H17FN6O m/z 377.1 (M+1).
Figure pct00145
53
N-(4-플루오로페닐)-5-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 53.
백색 고체 (25 mg, 0.066 mmol, 53.1% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 2.73 (1 H, br s), 3.08 (2 H, br t, J=4.80 Hz), 4.02 - 4.09 (4 H, m), 7.20 (2 H, t, J=8.92 Hz), 7.79 - 7.84 (1 H, m), 7.86 - 7.90 (1 H, m), 7.90 - 7.96 (2 H, m), 8.55 (1 H, d, J=0.82 Hz), 10.52 (1 H, s), 14.00 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C19H16FN7O m/z 378.1 (M+1).
Figure pct00146
54
5-(1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-1H-인다졸-3-카복사미드 54.
백색 고체 (19 mg, 0.045 mmol, 28.4% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 3.76 (2 H, br t, J=7.96 Hz), 3.97 (2 H, br t, J=7.68 Hz), 5.21 (1 H, quin, J=7.41 Hz), 7.18 (1 H, t, J=74.50 Hz), 7.16 - 7.20 (2 H, m), 7.63 - 7.68 (1 H, m), 7.69 - 7.75 (1 H, m), 7.93 - 8.00 (3 H, m), 8.36 (1 H, s), 8.39 (1 H, s), 10.43 (1 H, s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C21H18F2N6O2 m/z 425.2 (M+1).
Figure pct00147
55
N-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 55.
백색 고체 (68 mg, 0.150 mmol, 73.6% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.84 (2 H, qd, J=12.03, 3.98 Hz), 1.96 - 2.02 (2 H, m), 2.60 (2 H, td, J=12.28, 2.06 Hz), 3.05 (2 H, br d, J=12.62 Hz), 4.21 (1 H, tt, J=11.60, 4.05 Hz), 7.18 (1 H, t, J=74.50 Hz), 7.16 - 7.20 (2 H, m), 7.62 - 7.67 (1 H, m), 7.68 - 7.74 (1 H, m), 7.88 (1 H, s), 7.93 - 7.99 (2 H, m), 8.26 (1 H, s), 8.32 - 8.36 (1 H, m), 10.42 (1 H, s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C23H22F2N6O2 m/z 453.2 (M+1).
Figure pct00148
56
N-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-6-플루오로-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 56.
회색 고체 (28 mg, 0.060 mmol, 41.0% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.85 (2 H, qd, J=12.03, 3.98 Hz), 1.95 - 2.02 (2 H, m), 2.60 (2 H, td, J=12.28, 2.06 Hz), 3.06 (2 H, br d, J=12.62 Hz), 4.27 (1 H, tt, J=11.66, 3.98 Hz), 7.18 (1 H, t, J=74.50 Hz), 7.18 (2 H, br d, J=9.06 Hz), 7.55 (1 H, d, J=10.98 Hz), 7.87 (1 H, d, J=1.65 Hz), 7.92 - 7.98 (2 H, m), 8.20 (1 H, d, J=1.65 Hz), 8.40 (1 H, d, J=7.41 Hz), 10.47 (1 H, s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C23H21F3N6O2 m/z 471.2 (M+1).
Figure pct00149
57
N-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-5-(1-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 57.
백색 고체 (26 mg, 0.055 mmol, 31.5% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.97 - 2.05 (2 H, m), 2.53 - 2.61 (2 H, m), 2.96 (1 H, br d, J=10.43 Hz), 3.34 (1 H, br s), 4.33 - 4.44 (1 H, m), 4.73 - 4.91 (1 H, m), 7.18 (1 H, t, J=74.50 Hz), 7.16 - 7.20 (2 H, m), 7.64 - 7.67 (1 H, m), 7.68 - 7.73 (1 H, m), 7.93 - 7.98 (3 H, m), 8.34 (2 H, d, J=9.06 Hz), 10.43 (1 H, s), 13.75 (1 H, s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C23H21F3N6O2 m/z 471.2 (M+1).
Figure pct00150
58
N-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-5-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 58.
회색 고체 (0.6 g, 1.286 mmol, 54.5% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.98 - 2.10 (6 H, m), 2.21 (3 H, s), 2.84 - 2.90 (2 H, m), 4.09 - 4.18 (1 H, m), 7.18 (1 H, t, J=74.50 Hz), 7.16 - 7.20 (2 H, m), 7.62 - 7.66 (1 H, m), 7.69 - 7.74 (1 H, m), 7.89 (1 H, s), 7.93 - 8.00 (2 H, m), 8.29 (1 H, s), 8.34 (1 H, s), 10.44 (1 H, s), 13.76 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C24H24F2N6O2 m/z 467.2 (M+1).
Figure pct00151
59
N-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-6-플루오로-5-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 59.
베이지색 고체 (25 mg, 0.052 mmol, 39.1% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.98 - 2.10 (6 H, m), 2.21 (3 H, s), 2.87 (2 H, br d, J=6.31 Hz), 4.15 - 4.24 (1 H, m), 7.18 (1 H, t, J=74.50 Hz), 7.18 (2 H, d, J=9.06 Hz), 7.56 (1 H, d, J=10.98 Hz), 7.88 (1 H, d, J=1.37 Hz), 7.92 - 7.98 (2 H, m), 8.24 (1 H, d, J=1.65 Hz), 8.40 (1 H, d, J=7.41 Hz), 10.49 (1 H, s), 13.84 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C24H23F3N6O2 m/z 485.2 (M+1).
Figure pct00152
60
N-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-5-(1-(1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 60.
백색 고체 (7 mg, 0.014 mmol, 23.37% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.96 - 2.09 (4 H, m), 2.22 (2 H, td, J=11.25, 3.02 Hz), 2.67 (2 H, dt, J=28.30, 5.00 Hz), 3.01 (2 H, br d, J=11.80 Hz), 4.12 - 4.22 (1 H, m), 4.56 (2 H, dt, J=46.80, 4.00 Hz), 7.18 (1 H, t, J=74.50 Hz), 7.18 (2 H, d, J=9.06 Hz), 7.62 - 7.67 (1 H, m), 7.68 - 7.73 (1 H, m), 7.89 (1 H, s), 7.95 (2 H, d, J=9.06 Hz), 8.31 (1 H, s), 8.34 (1 H, s), 10.43 (1 H, s), 13.75 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C25H25F3N6O2 m/z 499.2 (M+1).
Figure pct00153
62
N-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 62.
백색 고체 (52 mg, 0.115 mmol, 64.9% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.95 - 2.08 (4 H, m), 3.45 - 3.54 (2 H, m), 3.96 - 4.03 (2 H, m), 4.39 - 4.48 (1 H, m), 7.18 (1 H, t, J=74.80 Hz), 7.18 (2 H, br d, J=9.06 Hz), 7.62 - 7.67 (1 H, m), 7.69 - 7.74 (1 H, m), 7.91 (1 H, s), 7.96 (2 H, d, J=9.06 Hz), 8.32 (1 H, s), 8.35 (1 H, s), 10.42 (1 H, s), 13.75 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C23H21F2N5O3 m/z 454.2 (M+1).
Figure pct00154
63
N-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-5-(1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 63.
백색 고체 (44 mg, 0.094 mmol, 49.1% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.04 - 1.16 (2 H, m), 1.44 (2 H, br d, J=11.53 Hz), 1.87 - 1.99 (1 H, m), 2.36 - 2.45 (2 H, m), 2.91 (2 H, br d, J=12.08 Hz), 3.99 (2 H, br d, J=6.86 Hz), 7.18 (1 H, t, J=74.50 Hz), 7.18 (2 H, br d, J=8.78 Hz), 7.62 - 7.72 (2 H, m), 7.89 (1 H, s), 7.93 - 7.99 (2 H, m), 8.22 (1 H, s), 8.32 (1 H, s), 10.44 (1 H, s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C24H24F2N6O2 m/z 467.2 (M+1).
Figure pct00155
64
N-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-5-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 64.
백색 고체 (38 mg, 0.090 mmol, 72.7% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 2.72 (1 H, br s), 3.07 (2 H, br t, J=5.21 Hz), 3.90 - 3.96 (4 H, m), 7.17 (1 H, t, J=74.80 Hz), 7.04 (1 H, s), 7.18 (2 H, br d, J=9.06 Hz), 7.57 (1 H, dd, J=8.64, 1.51 Hz), 7.73 (1 H, d, J=8.78 Hz), 7.91 - 7.97 (2 H, m), 8.24 (1 H, s), 10.47 (1 H, s), 13.88 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C21H18F2N6O2 m/z 425.1 (M+1).
Figure pct00156
65
6-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(1-메틸피페리딘-4-일) 페닐)-1H-인다졸-3-카복사미드 65.
백색 고체 (73 mg, 0.169 mmol, 69.8% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.58 - 1.70 (2 H, m), 1.70 - 1.77 (2 H, m), 1.95 (2 H, td, J=11.60, 2.33 Hz), 2.19 (3 H, s), 2.42 (1 H, tt, J=11.84, 3.81 Hz), 2.86 (2 H, br d, J=11.25 Hz), 3.91 (3 H, s), 7.21 (2 H, d, J=8.78 Hz), 7.55 (1 H, d, J=11.25 Hz), 7.80 (2 H, d, J=8.51 Hz), 7.85 (1 H, d, J=1.10 Hz), 8.16 (1 H, d, J=1.92 Hz), 8.39 (1 H, d, J=7.41 Hz), 10.28 (1 H, s), 13.77 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C24H25FN6O m/z 433.2 (M+1).
Figure pct00157
66
6-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일) 페닐)-1H-인다졸-3-카복사미드 66.
베이지색 고체 (79 mg, 0.182 mmol, 72.6% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 2.27 (3 H, s), 2.51 - 2.56 (4 H, m), 3.12 (4 H, br s), 3.91 (3 H, s), 6.93 (2 H, d, J=9.06 Hz), 7.54 (1 H, d, J=10.98 Hz), 7.73 (2 H, d, J=9.06 Hz), 7.85 (1 H, d, J=0.82 Hz), 8.16 (1 H, d, J=2.20 Hz), 8.39 (1 H, d, J=7.41 Hz), 10.15 (1 H, s), 13.76 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C23H24FN7O m/z 434.2 (M+1).
Figure pct00158
67
6-플루오로-N-(4-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 67.
베이지색 고체 (12 mg, 0.028 mmol, 28.8% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 3.06 - 3.17 (2 H, m), 3.48 - 3.57 (2 H, m), 3.59 (2 H, s), 3.91 (3 H, s), 5.08 - 5.27 (1 H, m), 7.24 (2 H, d, J=8.51 Hz), 7.55 (1 H, d, J=10.98 Hz), 7.83 (2 H, d, J=8.51 Hz), 7.85 (1 H, d, J=1.10 Hz), 8.16 (1 H, d, J=2.20 Hz), 8.39 (1 H, d, J=7.41 Hz), 10.31 (1 H, s), 13.79 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C22H20F2N6O m/z 423.2 (M+1).
Figure pct00159
68
5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-1H-인다졸-3-카복사미드 68.
백색 고체 (0.49 g, 1.224 mmol, 54.9% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.69 (br s, 4 H), 2.43 (br s, 4 H), 3.54 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 7.27 (d, J=8.23 Hz, 2 H), 7.63 - 7.70 (m, 2 H), 7.83 (d, J=8.51 Hz, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 10.24 (s, 1 H), 13.72 (br s, 1 H); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C23H24N6O m/z 401.3 (M+1).
Figure pct00160
69
6-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-1H-인다졸-3-카복사미드 69.
회색 고체 (700 mg, 1.673 mmol, 64.7% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.69 (4 H, dt, J=6.66, 3.12 Hz), 2.42 (4 H, br s), 3.54 (2 H, s), 3.91 (3 H, s), 7.27 (2 H, d, J=8.51 Hz), 7.55 (1 H, d, J=11.25 Hz), 7.83 (2 H, d, J=8.51 Hz), 7.85 (1 H, d, J=1.10 Hz), 8.16 (1 H, d, J=2.20 Hz), 8.40 (1 H, d, J=7.41 Hz), 10.30 (1 H, s), 13.78 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C23H23FN6O m/z 419.2 (M+1).
Figure pct00161
70
5-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-1H-인다졸-3-카복사미드 70.
백색 고체 (13.3 mg, 0.03 mmol, 13.8% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.43 (t, J=7.27 Hz, 3 H), 1.69 (br s, 4 H), 2.43 (br s, 4 H), 3.54 (s, 2 H), 4.17 (q, J=7.14 Hz, 2 H), 7.27 (d, J=8.51 Hz, 2 H), 7.62 - 7.66 (m, 1 H), 7.67 - 7.71 (m, 1 H), 7.84 (d, J=8.51 Hz, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 10.24 (s, 1 H), 13.72 (br s, 1 H); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C24H26N6O m/z 415.2 (M+1).
Figure pct00162
71
5-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-1H-인다졸-3-카복사미드 71.
회색 고체 (15 mg, 0.035 mmol, 39.9% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.47 (6 H, d, J=6.59 Hz), 1.70 (4 H, br s), 2.43 (4 H, br s), 3.54 (2 H, s), 4.53 (1 H, quin, J=6.72 Hz), 7.27 (2 H, d, J=8.51 Hz), 7.62 - 7.67 (1 H, m), 7.69 - 7.73 (1 H, m), 7.84 (2 H, d, J=8.51 Hz), 7.88 (1 H, s), 8.27 (1 H, s), 8.34 (1 H, s), 10.24 (1 H, s), 13.69 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C25H28N6O m/z 429.3 (M+1).
Figure pct00163
72
5-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-1H-인다졸-3-카복사미드 72.
회색 고체 (75 mg, 0.176 mmol, 49.9% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 0.96 - 1.02 (2 H, m), 1.09 - 1.15 (2 H, m), 1.69 (4 H, dt, J=6.66, 3.12 Hz), 2.42 (4 H, br s), 3.54 (2 H, s), 3.76 (1 H, tt, J=7.41, 3.70 Hz), 7.27 (2 H, d, J=8.51 Hz), 7.62 - 7.66 (1 H, m), 7.68 - 7.72 (1 H, m), 7.83 (2 H, d, J=8.51 Hz), 7.87 (1 H, s), 8.28 (1 H, s), 8.34 (1 H, s), 10.24 (1 H, s), 13.71 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C25H26N6O m/z 427.3 (M+1).
Figure pct00164
73
N-(2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 73.
황색-백색 고체 (24.4 mg, 0.058 mmol, 17.65% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.63 - 1.69 (m, 1 H), 1.70 - 1.74 (m, 3 H), 2.40 (br s, 1 H), 2.46 (br s, 3 H), 3.59 (s, 2 H), 3.86 - 3.90 (m, 3 H), 7.17 (br d, J=8.23 Hz, 1 H), 7.21 - 7.26 (m, 1 H), 7.65 - 7.69 (m, 2 H), 7.84 - 7.92 (m, 2 H), 8.18 (s, 1 H), 8.28 - 8.30 (m, 1 H), 9.76 (s, 1 H), 13.77 (br s, 1 H); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C23H23FN6O m/z 419.2 (M+1).
Figure pct00165
74
N-(2-히드록시-4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 74.
황색-백색 고체 (7.3 mg, 0.018 mmol, 17.62% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.93 (dt, J=6.11, 3.12 Hz, 4 H), 3.14 (br t, J=6.17 Hz, 4 H), 3.89 (s, 3 H), 4.47 (d, J=5.76 Hz, 2 H), 5.11 (t, J=5.76 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=6.86 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.62 - 7.71 (m, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 8.02 (d, J=7.96 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 9.68 (s, 1 H), 13.72 (br s, 1 H); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C23H24N6O2 m/z 417.2 (M+1).
Figure pct00166
75
6-플루오로-N-(4-((4-플루오로피페리딘-1-일)메틸)페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 75.
백색 고체 (40 mg, 0.089 mmol, 79.5% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.64 - 1.76 (2 H, m), 1.79 - 1.92 (2 H, m), 2.28 (2 H, br s), 2.51 - 2.55 (2 H, m), 3.44 (2 H, s), 3.91 (3 H, s), 4.60 - 4.77 (1 H, m), 7.26 (2 H, d, J=8.51 Hz), 7.55 (1 H, d, J=10.98 Hz), 7.84 (2 H, d, J=8.51 Hz), 7.85 (1 H, br s), 8.17 (1 H, d, J=1.92 Hz), 8.39 (1 H, d, J=7.41 Hz), 10.33 (1 H, s), 13.80 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C24H24F2N6O m/z 451.2 (M+1).
Figure pct00167
76
N-(4-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)페닐)-6-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 76.
백색 고체 (50 mg, 0.107 mmol, 42.1% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.90 - 2.02 (4 H, m), 2.45 - 2.49 (4 H, m), 3.52 (2 H, s), 3.91 (3 H, s), 7.28 (2 H, d, J=8.51 Hz), 7.55 (1 H, d, J=10.98 Hz), 7.81 - 7.88 (3 H, m), 8.16 (1 H, d, J=2.20 Hz), 8.40 (1 H, d, J=7.41 Hz), 10.33 (1 H, s), 13.80 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C24H23F3N6O m/z 469.2 (M+1).
Figure pct00168
77
6-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-1H-인다졸-3-카복사미드 77.
백색 고체 (57.6 mg, 0.133 mmol, 55.0% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 2.35 (br s, 4 H), 3.43 (s, 2 H), 3.58 (t, J=4.53 Hz, 4 H), 3.91 (s, 3 H), 7.27 (d, J=8.51 Hz, 2 H), 7.55 (d, J=11.25 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=8.51 Hz, 3 H), 8.16 (d, J=1.92 Hz, 1 H), 8.40 (d, J=7.41 Hz, 1 H), 10.32 (s, 1 H), 13.79 (br s, 1 H); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C23H23FN6O2 m/z 435.2 (M+1).
Figure pct00169
78
6-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-인다졸-3-카복사미드 78.
백색 고체 (47 mg, 0.105 mmol, 62.7% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 2.15 (3 H, s), 2.36 (8 H, br s), 3.42 (2 H, s), 3.91 (3 H, s), 7.25 (2 H, d, J=8.23 Hz), 7.55 (1 H, d, J=11.25 Hz), 7.83 (2 H, d, J=8.51 Hz), 7.85 (1 H, d, J=1.10 Hz), 8.16 (1 H, d, J=2.20 Hz), 8.40 (1 H, d, J=7.41 Hz), 10.31 (1 H, s), 13.79 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C24H26FN7O m/z 448.2 (M+1).
Figure pct00170
79
6-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시) 페닐)-1H-인다졸-3-카복사미드 79.
백색 고체 (1.96 g, 4.37 mmol, 87.8% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.57 - 1.68 (2 H, m), 1.87 - 1.96 (2 H, m), 2.11 - 2.17 (2 H, m), 2.17 (3 H, s), 2.62 (2 H, br dd, J=11.11, 4.53 Hz), 3.91 (3 H, s), 4.28 - 4.36 (1 H, m), 6.90 - 6.97 (2 H, m), 7.54 (1 H, d, J=10.98 Hz), 7.73 - 7.80 (2 H, m), 7.85 (1 H, d, J=1.10 Hz), 8.16 (1 H, d, J=2.20 Hz), 8.39 (1 H, d, J=7.41 Hz), 10.23 (1 H, s), 13.76 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C24H25FN6O2 m/z 449.2 (M+1).
Figure pct00171
80
5-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-N-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1H-인다졸-3-카복사미드 80.
백색 고체 (74 mg, 0.153 mmol, 69.5% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.57 - 1.68 (2 H, m), 1.92 (2 H, br d, J=11.25 Hz), 2.11 - 2.17 (2 H, m), 2.17 (3 H, s), 2.58 - 2.65 (2 H, m), 4.31 (1 H, dt, J=8.23, 4.12 Hz), 6.90 - 6.97 (2 H, m), 7.62 (1 H, d, J=10.98 Hz), 7.75 - 7.80 (2 H, m), 7.91 (1 H, t, J=59.10 Hz), 8.27 (1 H, s), 8.49 (1 H, d, J=7.41 Hz), 8.66 (1 H, d, J=1.65 Hz), 10.27 (1 H, s), 13.85 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C24H23F3N6O2 m/z 485.2 (M+1).
Figure pct00172
81
5-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-N-(4-((1-메틸피페리딘-4-일) 옥시)페닐)-1H-인다졸-3-카복사미드 81.
백색 고체 (48 mg, 0.104 mmol, 40.5% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.57 - 1.67 (2 H, m), 1.87 - 1.96 (2 H, m), 2.11 - 2.16 (2 H, m), 2.17 (3 H, s), 2.28 (3 H, s), 2.57 - 2.66 (2 H, m), 3.82 (3 H, s), 4.31 (1 H, dt, J=8.30, 4.22 Hz), 6.90 - 6.95 (2 H, m), 7.51 (1 H, d, J=1.65 Hz), 7.55 (1 H, d, J=10.15 Hz), 7.73 - 7.78 (2 H, m), 8.11 (1 H, d, J=7.41 Hz), 10.24 (1 H, s), 13.80 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C25H27FN6O2 m/z 463.2 (M+1).
Figure pct00173
82
N-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-5-(2-메틸티아졸-5-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 82.
회색 고체 (9.5 mg, 0.021 mmol, 9.65% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.57 - 1.68 (2 H, m), 1.92 (2 H, br d, J=9.61 Hz), 2.12 - 2.17 (2 H, m), 2.17 (3 H, s), 2.57 - 2.66 (2 H, m), 2.69 (3 H, s), 4.32 (1 H, dt, J=8.30, 4.22 Hz), 6.91 - 6.97 (2 H, m), 7.69 - 7.73 (1 H, m), 7.75 - 7.80 (3 H, m), 8.04 (1 H, s), 8.33 (1 H, d, J=0.82 Hz), 10.25 (1 H, s), 13.86 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C24H25N5O2S m/z 448.0 (M+1).
Figure pct00174
83
6-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노) 페닐)-1H-인다졸-3-카복사미드 83.
베이지색 고체 (88 mg, 0.197 mmol, 74.7% 수율). 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ ppm 1.45 - 1.57 (2 H, m), 2.04 (2 H, br d, J=13.17 Hz), 2.22 (2 H, br t, J=10.98 Hz), 2.31 (3 H, s), 2.88 (2 H, br d, J=11.80 Hz), 3.96 (3 H, s), 6.68 - 6.75 (2 H, m), 7.37 (1 H, d, J=11.25 Hz), 7.44 - 7.52 (2 H, m), 7.91 (1 H, d, J=1.10 Hz), 8.02 (1 H, d, J=2.20 Hz), 8.48 (1 H, d, J=7.41 Hz); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C24H26FN7O m/z 448.2 (M+1).
Figure pct00175
84
6-플루오로-N-(isoindolin-5-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 84.
백색 고체 (52 mg, 0.138 mmol, 47.6% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 3.91 (s, 3 H), 4.05 (br s, 2 H), 4.08 (br s, 2 H), 7.22 (d, J=7.96 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=11.25 Hz, 1 H), 7.62 - 7.68 (m, 1 H), 7.85 (s, 2 H), 8.16 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 8.40 (d, J=7.41 Hz, 1 H), 10.27 (s, 1 H); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C20H17FN6O m/z 377.1 (M+1).
Figure pct00176
85
6-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(2-메틸isoindolin-5-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 85.
Tan 고체 (85.2 mg, 0.218 mmol, 75.2% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 2.49 (s, 3 H), 3.78 (br s, 2 H), 3.82 (br s, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 7.18 (d, J=8.23 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=11.25 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J=7.96, 1.92 Hz, 1 H), 7.81 - 7.87 (m, 2 H), 8.16 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 8.40 (d, J=7.41 Hz, 1 H), 10.28 (s, 1 H), 13.78 (br s, 1 H); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C21H19FN6O m/z 391.1 (M+1).
Figure pct00177
86
5-(1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 86.
백색 고체 (29 mg, 0.068 mmol, 59.4% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 3.76 (2 H, t, J=8.10 Hz), 3.92 - 4.00 (2 H, m), 5.21 (1 H, quin, J=7.41 Hz), 7.13 (1 H, d, J=9.06 Hz), 7.67 (1 H, t, J=73.50 Hz), 7.66 - 7.68 (1 H, m), 7.71 - 7.75 (1 H, m), 7.97 (1 H, s), 8.35 (1 H, s), 8.38 - 8.44 (2 H, m), 8.78 (1 H, d, J=2.47 Hz), 10.66 (1 H, s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C20H17F2N7O2 m/z 426.2 (M+1).
Figure pct00178
87
N-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 87.
백색 고체 (50 mg, 0.110 mmol, 74.0% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.79 - 1.90 (2 H, m), 2.00 (2 H, br d, J=8.51 Hz), 2.60 (2 H, br t, J=11.53 Hz), 3.06 (2 H, br d, J=12.35 Hz), 4.18 - 4.26 (1 H, m), 7.13 (1 H, d, J=8.78 Hz), 7.68 (1 H, t, J=73.40 Hz), 7.64 - 7.67 (1 H, m), 7.70 - 7.74 (1 H, m), 7.89 (1 H, s), 8.27 (1 H, s), 8.33 (1 H, s), 8.41 (1 H, dd, J=8.78, 2.74 Hz), 8.78 (1 H, d, J=2.47 Hz), 10.66 (1 H, s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C22H21F2N7O2 m/z 454.2 (M+1).
Figure pct00179
88
N-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-5-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 88.
백색 고체 (71 mg, 0.152 mmol, 88.4% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.98 - 2.10 (6 H, m), 2.21 (3 H, s), 2.83 - 2.91 (2 H, m), 4.09 - 4.18 (1 H, m), 7.13 (1 H, d, J=8.78 Hz), 7.68 (1 H, t, J=73.10 Hz), 7.64 - 7.67 (1 H, m), 7.70 - 7.74 (1 H, m), 7.90 (1 H, s), 8.30 (1 H, s), 8.33 (1 H, s), 8.41 (1 H, dd, J=8.92, 2.61 Hz), 8.78 (1 H, d, J=2.74 Hz), 10.67 (1 H, s), 13.83 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C23H23F2N7O2 m/z 468.2 (M+1).
Figure pct00180
89
N-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-5-(1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 89.
백색 고체 (27 mg, 0.058 mmol, 39.8% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.67 (4 H, dt, J=6.72, 3.22 Hz), 2.45 - 2.49 (4 H, m), 2.87 (2 H, t, J=6.72 Hz), 4.24 (2 H, t, J=6.72 Hz), 7.13 (1 H, d, J=8.78 Hz), 7.68 (2 H, t, J=73.50 Hz), 7.65 - 7.67 (1 H, m), 7.68 - 7.72 (1 H, m), 7.88 (1 H, s), 8.26 (1 H, s), 8.32 (1 H, s), 8.41 (1 H, dd, J=8.92, 2.61 Hz), 8.78 (1 H, d, J=2.74 Hz), 10.66 (1 H, s), 13.81 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C23H23F2N7O2 m/z 468.2 (M+1).
Figure pct00181
90
N-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-5-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 90.
백색 고체 (60 mg, 0.124 mmol, 64.0% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 2.43 (4 H, br s), 2.77 (2 H, t, J=6.59 Hz), 3.52 - 3.59 (4 H, m), 4.26 (2 H, t, J=6.59 Hz), 7.13 (1 H, d, J=8.78 Hz), 7.67 (1 H, t, J=73.20 Hz), 7.65 - 7.68 (1 H, m), 7.69 - 7.72 (1 H, m), 7.89 (1 H, s), 8.26 (1 H, s), 8.32 (1 H, s), 8.40 (1 H, dd, J=8.78, 2.47 Hz), 8.78 (1 H, d, J=2.74 Hz), 10.66 (1 H, s), 13.82 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C23H23F2N7O3 m/z 484.2 (M+1).
Figure pct00182
91
5-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-N-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 91.
백색 고체 (27 mg, 0.065 mmol, 72.2% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 0.95 - 1.02 (2 H, m), 1.08 - 1.14 (2 H, m), 1.95 (4 H, dt, J=6.31, 3.43 Hz), 3.35 - 3.40 (4 H, m), 3.76 (1 H, tt, J=7.38, 3.88 Hz), 6.46 (1 H, d, J=9.06 Hz), 7.59 - 7.65 (1 H, m), 7.66 - 7.71 (1 H, m), 7.86 (1 H, s), 7.97 (1 H, dd, J=9.06, 2.74 Hz), 8.28 (1 H, s), 8.32 (1 H, s), 8.49 (1 H, d, J=2.47 Hz), 10.12 (1 H, s), 13.68 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C23H23N7O m/z 414.2 (M+1).
Figure pct00183
92
5-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-N-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 92.
회색 고체 (20.5 mg, 0.05 mmol). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 0.96 - 1.03 (m, 2 H), 1.10 - 1.16 (m, 2 H), 1.92 - 1.97 (m, 4 H), 3.37 (br t, J=6.59 Hz, 4 H), 3.81 (tt, J=7.34, 3.77 Hz, 1 H), 6.45 (d, J=9.06 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=11.25 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=1.37 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J=9.06, 2.47 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=1.65 Hz, 1 H), 8.39 (d, J=7.41 Hz, 1 H), 8.48 (d, J=2.47 Hz, 1 H), 10.18 (s, 1 H), 13.77 (s, 1 H); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C23H22FN7O m/z 432.2 (M+1).
Figure pct00184
93
5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-N-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 93.
백색 고체 (23 mg, 0.050 mmol, 36.7% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.83 (2 H, qd, J=12.03, 4.25 Hz), 1.91 - 2.03 (6 H, m), 2.56 - 2.64 (2 H, m), 3.05 (2 H, br d, J=12.62 Hz), 3.36 - 3.40 (4 H, m), 4.21 (1 H, tt, J=11.60, 3.91 Hz), 6.46 (1 H, d, J=9.06 Hz), 7.60 - 7.64 (1 H, m), 7.67 - 7.72 (1 H, m), 7.88 (1 H, s), 7.97 (1 H, dd, J=9.06, 2.74 Hz), 8.26 (1 H, s), 8.32 (1 H, s), 8.49 (1 H, d, J=2.74 Hz), 10.12 (1 H, s), 13.67 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C25H28N8O m/z 457.2 (M+1).
Figure pct00185
94
6-플루오로-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-N-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 94.
백색 고체 (52 mg, 0.110 mmol, 82.1% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.84 (2 H, qd, J=12.03, 3.98 Hz), 1.91 - 2.01 (6 H, m), 2.59 (2 H, td, J=12.21, 2.20 Hz), 3.05 (2 H, br d, J=12.62 Hz), 3.35 - 3.41 (4 H, m), 4.27 (1 H, tt, J=11.49, 4.01 Hz), 6.46 (1 H, d, J=9.06 Hz), 7.53 (1 H, d, J=11.25 Hz), 7.86 (1 H, d, J=1.65 Hz), 7.96 (1 H, dd, J=8.92, 2.61 Hz), 8.20 (1 H, d, J=1.65 Hz), 8.39 (1 H, d, J=7.41 Hz), 8.48 (1 H, d, J=2.47 Hz), 10.18 (1 H, s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C25H27FN8O m/z 475.3 (M+1).
Figure pct00186
95
6-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 95.
백색 고체 (20 mg, 0.046 mmol, 59.7% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 2.22 (3 H, s), 2.37 - 2.43 (4 H, m), 3.41 - 3.46 (4 H, m), 3.91 (3 H, s), 6.85 (1 H, d, J=9.33 Hz), 7.54 (1 H, d, J=10.98 Hz), 7.84 (1 H, d, J=1.10 Hz), 8.02 (1 H, dd, J=9.19, 2.61 Hz), 8.16 (1 H, d, J=2.20 Hz), 8.38 (1 H, d, J=7.41 Hz), 8.57 (1 H, d, J=2.74 Hz), 10.28 (1 H, s), 13.78 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C22H23FN8O m/z 435.2 (M+1).
Figure pct00187
96
6-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(6-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시) 피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 96.
백색 고체 (60 mg, 0.133 mmol, 54.8% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.61 - 1.71 (2 H, m), 1.96 (2 H, br d, J=10.43 Hz), 2.11 - 2.17 (2 H, m), 2.18 (3 H, s), 2.64 (2 H, br s), 3.91 (3 H, s), 4.94 (1 H, dt, J=8.71, 4.56 Hz), 6.80 (1 H, d, J=9.06 Hz), 7.56 (1 H, d, J=10.98 Hz), 7.85 (1 H, s), 8.13 - 8.17 (2 H, m), 8.38 (1 H, d, J=7.41 Hz), 8.59 (1 H, d, J=2.47 Hz), 10.46 (1 H, s), 13.82 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C23H24FN7O2 m/z 450.2 (M+1).
Figure pct00188
97
N-(2-메틸티아졸-5-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 97.
백색 고체 (88 mg, 0.216 mmol, 85.4% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.79 - 1.90 (2 H, m), 1.96 - 2.04 (2 H, m), 2.57 (3 H, s), 2.58 - 2.65 (2 H, m), 3.06 (2 H, br d, J=12.35 Hz), 4.21 (1 H, tt, J=11.60, 3.91 Hz), 7.62 (1 H, s), 7.64 - 7.68 (1 H, m), 7.70 - 7.75 (1 H, m), 7.91 (1 H, d, J=0.82 Hz), 8.30 (1 H, s), 8.32 (1 H, d, J=0.82 Hz); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C20H21N7OS m/z 408.1 (M+1).
Figure pct00189
98
5-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-N-(2-메틸티아졸-5-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 98.
백색 고체 (55 mg, 0.130 mmol, 84.4% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.98 - 2.10 (6 H, m), 2.21 (3 H, s), 2.57 (3 H, s), 2.84 - 2.90 (2 H, m), 4.09 - 4.18 (1 H, m), 7.62 (1 H, s), 7.64 - 7.68 (1 H, m), 7.70 - 7.74 (1 H, m), 7.91 (1 H, s), 8.32 (2 H, d, J=3.57 Hz), 11.79 (1 H, br s), 13.86 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C21H23N7OS m/z 422.2 (M+1).
Figure pct00190
99
5-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-N-((3S,4S)-3-플루오로-1-이소부틸피페리딘-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 99.
백색 고체 (15.7 mg, 0.038 mmol, 41.8% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.86 (6 H, d, J=6.59 Hz), 0.95 - 1.01 (2 H, m), 1.07 - 1.14 (2 H, m), 1.63 - 1.74 (1 H, m), 1.74 - 1.80 (1 H, m), 1.80 - 1.87 (1 H, m), 1.93 - 2.04 (2 H, m), 2.08 - 2.17 (2 H, m), 2.79 (1 H, br d, J=9.61 Hz), 3.13 - 3.21 (1 H, m), 3.75 (1 H, tt, J=7.44, 3.81 Hz), 3.95 - 4.08 (1 H, m), 4.62 - 4.79 (1 H, m), 7.56 - 7.62 (1 H, m), 7.63 - 7.68 (1 H, m), 7.83 (1 H, s), 8.24 (1 H, s), 8.27 (1 H, s), 8.51 (1 H, d, J=8.78 Hz), 13.56 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C23H29FN6O m/z 425.2 (M+1).
Figure pct00191
100
5-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-((3S,4S)-3-플루오로-1-이소부틸피페리딘-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 100.
베이지색 고체 (8.2 mg, 0.083 mmol, 9.9% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.86 (6 H, d, J=6.31 Hz), 1.63 - 1.73 (1 H, m), 1.73 - 1.86 (2 H, m), 1.93 - 2.04 (2 H, m), 2.07 - 2.18 (2 H, m), 2.36 (3 H, s), 2.74 - 2.81 (1 H, m), 3.12 - 3.20 (1 H, m), 3.52 (3 H, s), 3.96 - 4.09 (1 H, m), 4.61 - 4.79 (1 H, m), 6.86 (1 H, s), 7.47 (1 H, dd, J=8.64, 1.51 Hz), 7.69 (1 H, d, J=8.78 Hz), 8.15 (1 H, s), 8.57 (1 H, d, J=9.06 Hz), 13.71 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C22H29FN6O m/z 413.2 (M+1).
Figure pct00192
101
N-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 101.
백색 고체 (48 mg, 0.118 mmol, 59.1% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.64 - 1.73 (2 H, m), 1.73 - 1.80 (2 H, m), 2.21 - 2.30 (2 H, m), 2.73 (2 H, td, J=15.64, 4.39 Hz), 2.92 (2 H, br d, J=11.80 Hz), 3.78 - 3.86 (1 H, m), 3.87 (3 H, s), 6.14 (1 H, tt, J=56.10, 4.40 Hz), 7.53 (1 H, dd, J=12.62, 1.10 Hz), 7.87 (1 H, s), 8.08 (1 H, d, J=0.82 Hz), 8.19 (1 H, s), 8.28 (1 H, d, J=8.23 Hz), 14.07 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C19H21F3N6O m/z 407.2 (M+1).
Figure pct00193
106
N-(2,2-디플루오로-3-(피롤리딘-1-일)프로필)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 106.
회색 고체 (0.038 g, 0.098 mmol, 51.4% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.72 (dt, J=6.59, 3.29 Hz, 4 H), 2.58 - 2.65 (m, 4 H), 2.97 (t, J=14.55 Hz, 2 H), 3.82 - 3.92 (m, 5 H), 7.59 - 7.67 (m, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.53 (t, J=6.31 Hz, 1 H), 13.61 (br s, 1 H); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C19H22F2N6O m/z 389 (M+1).
Figure pct00194
119
7-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-1H-인다졸-3-카복사미드 119.
회색 고체 (34 mg, 0.081 mmol, 40.6% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.69 (4 H, dt, J=6.52, 3.19 Hz), 2.43 (4 H, br s), 3.54 (2 H, s), 3.88 (3 H, s), 7.27 (2 H, d, J=8.51 Hz), 7.58 (1 H, dd, J=12.35, 1.10 Hz), 7.83 (2 H, d, J=8.51 Hz), 7.92 (1 H, d, J=0.82 Hz), 8.14 (1 H, d, J=1.10 Hz), 8.25 (1 H, s), 10.35 (1 H, s), 14.24 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C23H23FN6O m/z 419.2 (M+1).
Figure pct00195
122
5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1H-인다졸-3-카복사미드 122.
백색 고체 (82 mg, 0.190 mmol, 75.1% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.58 - 1.67 (m, 2 H), 1.88 - 1.96 (m, 2 H), 2.12 - 2.17 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.58 - 2.66 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 4.31 (dt, J=8.16, 4.29 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=8.78 Hz, 2 H), 7.62 - 7.70 (m, 2 H), 7.78 (d, J=9.06 Hz, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 10.17 (s, 1 H), 13.68 (br s, 1 H); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C24H26N6O2 m/z 431.2 (M+1).
Figure pct00196
124
5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(6-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 124.
백색 고체 (70 mg, 0.162 mmol, 62.0% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.60 - 1.71 (m, 2 H), 1.97 (br dd, J=8.92, 3.70 Hz, 2 H), 2.10 - 2.17 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.60 - 2.68 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 4.94 (tt, J=8.54, 4.08 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 7.63 - 7.70 (m, 2 H), 7.86 (d, J=0.82 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J=8.78, 2.74 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.60 (d, J=2.74 Hz, 1 H), 10.40 (s, 1 H), 13.75 (br s, 1 H); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C23H25N7O2 m/z 432.2 (M+1).
Figure pct00197
125
N-(5-플루오로피리딘-3-일)-5-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 125.
백색 고체 (87 mg, 0.207 mmol, 80.2% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.98 - 2.10 (m, 6 H), 2.21 (s, 3 H), 2.84 - 2.91 (m, 2 H), 4.09 - 4.19 (m, 1 H), 7.65 - 7.69 (m, 1 H), 7.71 - 7.76 (m, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 8.30 - 8.36 (m, 4 H), 8.97 - 9.01 (m, 1 H), 10.88 (s, 1 H), 13.89 (br s, 1 H); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C22H22FN7O m/z 420.2 (M+1).
Figure pct00198
126
6-플루오로-N-(5-플루오로피리딘-3-일)-5-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 126.
백색 고체 (22.6 mg, 0.052 mmol, 48.1% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.98 - 2.11 (m, 6 H), 2.22 (s, 3 H), 2.88 (br d, J=7.41 Hz, 2 H), 4.15 - 4.26 (m, 1 H), 7.59 (d, J=10.98 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=1.65 Hz, 1 H), 8.26 (d, J=1.37 Hz, 1 H), 8.29 - 8.35 (m, 2 H), 8.41 (d, J=7.41 Hz, 1 H), 8.96 - 9.01 (m, 1 H), 10.93 (s, 1 H), 13.97 (br s, 1 H); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C22H21F2N7O m/z 438.1 (M+1).
Figure pct00199
127
6-플루오로-5-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-N-(2-메틸티아졸-5-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 127.
백색 고체 (27.9 mg, 0.06 mmol, 59.4%). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.99 - 2.10 (m, 6 H), 2.21 (s, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 2.87 (br d, J=4.94 Hz, 2 H), 4.20 (br s, 1 H), 7.58 (d, J=10.98 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.89 (d, J=1.65 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=1.37 Hz, 1 H), 8.39 (d, J=7.14 Hz, 1 H), 11.85 (br s, 1 H), 13.95 (br s, 1 H); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C21H22FN7OS m/z 440.1 (M+1).
Figure pct00200
128
N-(6-(메틸카브amoyl)피리딘-3-일)-5-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 128.
크림 색 고체 (76 mg, 0.166 mmol, 75.0% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.98 - 2.12 (m, 6 H), 2.21 (s, 3 H), 2.82 (d, J=4.94 Hz, 3 H), 2.85 - 2.90 (m, 2 H), 4.09 - 4.19 (m, 1 H), 7.65 - 7.69 (m, 1 H), 7.71 - 7.76 (m, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 8.03 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.52 (dd, J=8.51, 2.47 Hz, 1 H), 8.68 (q, J=4.85 Hz, 1 H), 9.16 (d, J=2.47 Hz, 1 H), 10.87 (s, 1 H), 13.88 (br s, 1 H); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C24H26N8O2 m/z 458.7 (M+1).
Figure pct00201
129
7-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(6-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시) 피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 129.
백색 고체 (95 mg, 0.211 mmol, 80.5% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.61 - 1.72 (m, 2 H), 1.93 - 2.01 (m, 2 H), 2.12 - 2.21 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 2.61 - 2.70 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 4.95 (tt, J=8.61, 4.29 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=12.62 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 8.13 (d, J=1.10 Hz, 1 H), 8.15 (dd, J=8.92, 2.61 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.59 (d, J=2.47 Hz, 1 H), 10.49 (s, 1 H), 14.28 (br s, 1 H); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C23H24FN7O2 m/z 449.8 (M+1).
Figure pct00202
131
(S)-5-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 131.
백색 고체 (31.0 mg, 0.088 mmol, 42.7% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.41 (3 H, d, J=7.14 Hz), 2.36 (3 H, s), 3.53 (3 H, s), 4.90 (1 H, dq, J=15.64, 7.87 Hz), 6.88 (1 H, s), 7.49 (1 H, dd, J=8.64, 1.51 Hz), 7.72 (1 H, d, J=8.78 Hz), 8.13 (1 H, d, J=0.82 Hz), 8.93 (1 H, d, J=9.06 Hz), 13.84 (1 H, s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C16H16F3N5O m/z 352.2 (M+1).
Figure pct00203
132
(S)-5-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-(1,1,1-트리플루오로butan-2-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 132.
백색 고체 (33.0 mg, 0.090 mmol, 50.2% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.94 (3 H, t, J=7.41 Hz), 1.72 - 1.84 (1 H, m), 1.84 - 1.96 (1 H, m), 2.36 (3 H, s), 3.53 (3 H, s), 4.62 - 4.75 (1 H, m), 6.88 (1 H, s), 7.49 (1 H, dd, J=8.64, 1.51 Hz), 7.73 (1 H, d, J=8.78 Hz), 8.13 (1 H, s), 8.85 (1 H, d, J=9.33 Hz), 13.85 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C17H18F3N5O m/z 366.1 (M+1).
Figure pct00204
133
(S)-5-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-(1,1,1-트리플루오로-3-메틸butan-2-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 133.
회색 고체 (37.0 mg, 0.098 mmol, 54.5% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.99 (3 H, d, J=6.86 Hz), 1.04 (3 H, d, J=6.86 Hz), 2.30 (1 H, dq, J=14.10, 6.83 Hz), 2.36 (3 H, s), 3.53 (3 H, s), 4.58 (1 H, sxt, J=8.78 Hz), 6.88 (1 H, s), 7.50 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.73 (1 H, d, J=8.78 Hz), 8.12 (1 H, s), 8.68 (1 H, d, J=9.88 Hz), 13.85 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C18H20F3N5O m/z 380.15 (M+1).
Figure pct00205
134
(S)-5-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-7-플루오로-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 134.
백색 고체 (33.0 mg, 0.089 mmol, 28.9% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.41 (3 H, d, J=7.14 Hz), 2.36 (3 H, s), 3.55 (3 H, s), 4.90 (1 H, dq, J=15.75, 7.74 Hz), 6.94 (1 H, s), 7.41 (1 H, dd, J=11.94, 0.96 Hz), 7.95 (1 H, d, J=0.82 Hz), 9.06 (1 H, d, J=9.06 Hz), 14.42 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C16H15F4N5O m/z 370.1 (M+1).
Figure pct00206
135
(S)-7-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 135.
백색 고체 (13.0 mg, 0.037 mmol, 25.1% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.41 (3 H, d, J=7.14 Hz), 3.87 (3 H, s), 4.90 (1 H, dq, J=15.75, 7.83 Hz), 7.57 (1 H, dd, J=12.49, 0.96 Hz), 7.90 (1 H, s), 8.07 (1 H, d, J=0.82 Hz), 8.23 (1 H, s), 8.99 (1 H, d, J=9.06 Hz), 14.25 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C15H13F4N5O m/z 356.1 (M+1).
Figure pct00207
137
N-((3s,5s,7s)-Adamantan-1-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 137.
백색 고체 (35 mg, 0.089 mmol, 40.7% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.68 (br s, 6 H), 2.08 (br s, 3 H), 2.12 (s, 6 H), 3.87 (s, 3 H), 7.22 (s, 1 H), 7.55 - 7.60 (m, 1 H), 7.60 - 7.64 (m, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 13.45 (br s, 1 H); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C22H25N5O m/z 376.2 (M+1).
Figure pct00208
138
6-플루오로-N-(4-메틸옥사zol-2-일)-5-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 138.
회색 고체 (11.6 g, 27.4 mmol, 20.48% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.98 - 2.11 (m, 6 H), 2.22 (s, 3 H), 2.88 (br d, J=7.41 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.16 - 4.24 (m, 1 H), 7.53 (d, J=10.98 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.87 (d, J=1.37 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=1.65 Hz, 1 H), 8.40 (d, J=7.41 Hz, 1 H), 10.60 (s, 1 H), 13.76 (br s, 1 H); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C21H22FN7O2 m/z 424.2 (M+1).
Figure pct00209
139
5-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-(2-메틸티아졸-5-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 139.
백색 고체 (28.0 mg, 0.079 mmol, 49.5% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.37 (3 H, s), 2.57 (3 H, s), 3.55 (3 H, s), 6.91 (1 H, s), 7.52 (1 H, dd, J=8.78, 1.65 Hz), 7.63 (1 H, s), 7.76 (1 H, d, J=8.78 Hz), 8.17 (1 H, s), 11.85 (1 H, br s), 14.03 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C17H16N6OS m/z 353.1 (M+1).
Figure pct00210
140
5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 140.
회색 고체 (33.0 mg, 0.085 mmol, 47.9% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.12 - 2.23 (4 H, m), 3.01 - 3.11 (2 H, m), 3.38 (2 H, br d, J=12.90 Hz), 3.89 (3 H, s), 4.45 - 4.55 (1 H, m), 7.61 - 7.69 (2 H, m), 7.77 (1 H, s), 7.86 (1 H, s), 8.12 (1 H, s), 8.19 (1 H, s), 8.32 (1 H, s), 10.61 (1 H, s), 13.79 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C20H22N8O m/z 391.2 (M+1).
Figure pct00211
141
5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 141.
회색 고체 (43.6 mg, 0.108 mmol, 52.7% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.88 - 2.01 (4 H, m), 2.07 (2 H, br t, J=11.11 Hz), 2.22 (3 H, s), 2.86 (2 H, br d, J=11.25 Hz), 3.89 (3 H, s), 4.06 - 4.14 (1 H, m), 7.60 - 7.69 (2 H, m), 7.73 (1 H, s), 7.86 (1 H, s), 8.09 (1 H, s), 8.19 (1 H, s), 8.33 (1 H, s), 10.53 (1 H, s), 13.67 (1 H, s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C21H24N8O m/z 405.2 (M+1).
Figure pct00212
142
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 142.
회색 고체 (19.4 mg, 0.048 mmol, 32.3% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.98 - 2.09 (6 H, m), 2.21 (3 H, s), 2.85 - 2.90 (2 H, m), 3.83 (3 H, s), 4.09 - 4.18 (1 H, m), 7.61 - 7.65 (1 H, m), 7.67 - 7.72 (2 H, m), 7.88 (1 H, s), 8.05 (1 H, s), 8.28 (1 H, s), 8.34 (1 H, s), 10.54 (1 H, s), 13.67 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C21H24N8O m/z 405.2 (M+1).
Figure pct00213
143
N-(3-메틸이소티아졸-5-일)-5-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 143.
회색 고체 (26.2 mg, 0.062 mmol, 38.1% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.98 - 2.11 (6 H, m), 2.22 (3 H, s), 2.34 (3 H, s), 2.84 - 2.91 (2 H, m), 4.09 - 4.18 (1 H, m), 7.02 (1 H, s), 7.66 - 7.71 (1 H, m), 7.72 - 7.78 (1 H, m), 7.94 (1 H, s), 8.33 (1 H, s), 8.36 (1 H, s), 12.47 (1 H, br s), 14.01 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C21H23N7OS m/z 422.2 (M+1).
Figure pct00214
144
5-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-N-(5-메틸티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 144.
회색 고체 (17.9 mg, 0.043 mmol, 33.7% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.98 - 2.10 (6 H, m), 2.22 (3 H, s), 2.40 (3 H, s), 2.84 - 2.92 (2 H, m), 4.10 - 4.18 (1 H, m), 7.21 (1 H, s), 7.64 - 7.69 (1 H, m), 7.71 - 7.75 (1 H, m), 7.93 (1 H, s), 8.31 (1 H, s), 8.34 (1 H, s), 11.92 (1 H, br s), 13.92 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C21H23N7OS m/z 422.15 (M+1).
Figure pct00215
145
N-((3S,4S)-3-플루오로-1-이소부틸피페리딘-4-일)-5-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 145.
베이지색 고체 (111.0 mg, 0.289 mmol, 25.7% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.86 (6 H, d, J=6.31 Hz), 1.64 - 1.75 (1 H, m), 1.75 - 1.80 (1 H, m), 1.80 - 1.88 (1 H, m), 1.94 - 2.04 (2 H, m), 2.08 - 2.18 (2 H, m), 2.79 (1 H, br d, J=10.43 Hz), 3.12 - 3.22 (1 H, m), 3.96 - 4.08 (1 H, m), 4.62 - 4.80 (1 H, m), 7.60 (1 H, d, J=8.78 Hz), 7.68 (1 H, dd, J=8.78, 1.65 Hz), 7.90 (1 H, br s), 8.18 (1 H, br s), 8.30 (1 H, s), 8.51 (1 H, d, J=8.78 Hz), 12.94 (1 H, br s), 13.55 (1 H, s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C20H25FN6O m/z 385.2 (M+1).
Figure pct00216
146
5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((1R,5S)-8-메틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 146.
백색 고체 (10.1 mg, 0.028 mmol, 13.8% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.75 (2 H, br d, J=14.00 Hz), 1.83 - 1.89 (2 H, m), 2.01 - 2.06 (2 H, m), 2.09 (2 H, ddd, J=14.34, 6.52, 4.12 Hz), 2.17 (3 H, s), 3.07 (2 H, br s), 3.88 (3 H, s), 4.07 (1 H, q, J=6.59 Hz), 7.57 - 7.66 (2 H, m), 7.75 (1 H, d, J=6.86 Hz), 7.83 (1 H, s), 8.14 (1 H, s), 8.24 (1 H, s), 13.51 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C20H24N6O m/z 365.2 (M+1).
Figure pct00217
147
5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-인다졸-3-카복사미드 147.
베이지색 고체 (14.7 mg, 0.042 mmol, 14.7% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.19 (2 H, qd, J=11.94, 4.25 Hz), 1.49 - 1.59 (1 H, m), 1.60 - 1.66 (2 H, m), 1.74 - 1.84 (2 H, m), 2.12 (3 H, s), 2.73 (2 H, br d, J=11.25 Hz), 3.19 (2 H, t, J=6.59 Hz), 3.88 (2 H, s), 7.56 - 7.60 (1 H, m), 7.61 - 7.66 (1 H, m), 7.83 (1 H, s), 8.15 (1 H, s), 8.26 (1 H, s), 8.35 (1 H, t, J=6.17 Hz), 13.50 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C19H24N6O m/z 353.2 (M+1).
Figure pct00218
148
5-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-(1-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 148.
회색 고체 (61.0 mg, 0.141 mmol, 56.0% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.74 - 1.85 (2 H, m), 1.86 - 1.93 (2 H, m), 2.37 (3 H, s), 2.74 (2 H, td, J=12.14, 2.33 Hz), 3.52 (3 H, s), 3.63 (2 H, br d, J=12.35 Hz), 3.95 - 4.06 (1 H, m), 6.87 (1 H, s), 6.95 - 7.00 (2 H, m), 7.01 - 7.08 (2 H, m), 7.46 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.69 (1 H, d, J=8.78 Hz), 8.13 - 8.18 (1 H, m), 8.33 (1 H, d, J=8.23 Hz), 13.67 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C24H25FN6O m/z 433.2 (M+1).
Figure pct00219
149
6-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-인다졸-3-카복사미드 149.
백색 고체 (63.0 mg, 0.134 mmol, 49.8% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.23 (3 H, s), 2.44 - 2.48 (4 H, m), 3.09 - 3.18 (4 H, m), 3.91 (3 H, s), 6.68 (1 H, dd, J=8.10, 2.06 Hz), 7.16 (1 H, t, J=8.10 Hz), 7.35 (1 H, dd, J=7.96, 1.10 Hz), 7.55 (1 H, d, J=10.98 Hz), 7.58 (1 H, t, J=1.92 Hz), 7.86 (1 H, d, J=1.10 Hz), 8.17 (1 H, d, J=1.92 Hz), 8.39 (1 H, d, J=7.41 Hz), 10.11 (1 H, s), 13.80 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C23H24FN7O m/z 434.2 (M+1).
Figure pct00220
150
6-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(3-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-1H-인다졸-3-카복사미드 150.
백색 고체 (70.0 mg, 0.148 mmol, 55.6% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.39 - 1.52 (2 H, m), 1.90 - 2.00 (2 H, m), 2.54 - 2.63 (2 H, m), 2.97 (2 H, dt, J=12.56, 4.15 Hz), 3.91 (3 H, s), 4.30 - 4.41 (1 H, m), 6.67 (1 H, dd, J=8.23, 1.92 Hz), 7.21 (1 H, t, J=8.10 Hz), 7.50 (1 H, dd, J=8.23, 1.10 Hz), 7.55 (1 H, d, J=10.98 Hz), 7.57 (1 H, t, J=2.20 Hz), 7.86 (1 H, d, J=1.10 Hz), 8.17 (1 H, d, J=2.20 Hz), 8.39 (1 H, d, J=7.41 Hz), 10.27 (1 H, s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C23H23FN6O2 m/z 435.2 (M+1).
Figure pct00221
151
6-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(3-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1H-인다졸-3-카복사미드 151.
백색 고체 (113.0 mg, 0.232 mmol, 63.3% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.60 - 1.72 (2 H, m), 1.92 - 1.98 (2 H, m), 2.14 - 2.22 (2 H, m), 2.19 (3 H, s), 2.58 - 2.68 (2 H, m), 3.91 (3 H, s), 4.32 (1 H, tt, J=7.86, 3.81 Hz), 6.68 (1 H, dd, J=8.10, 2.33 Hz), 7.22 (1 H, t, J=8.23 Hz), 7.51 (1 H, d, J=7.96 Hz), 7.56 (1 H, d, J=10.98 Hz), 7.58 (1 H, t, J=2.06 Hz), 7.86 (1 H, d, J=1.10 Hz), 8.17 (1 H, d, J=2.20 Hz), 8.40 (1 H, d, J=7.41 Hz), 10.29 (1 H, s), 13.82 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C24H25FN6O2 m/z 449.2 (M+1).
Figure pct00222
152
7-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1H-인다졸-3-카복사미드 152.
백색 고체 (92.0 mg, 0.205 mmol, 75.4% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.58 - 1.68 (2 H, m), 1.88 - 1.97 (2 H, m), 2.11 - 2.22 (2 H, m), 2.18 (3 H, s), 2.57 - 2.67 (2 H, m), 3.88 (3 H, s), 4.32 (1 H, tt, J=8.23, 3.84 Hz), 6.90 - 6.97 (2 H, m), 7.58 (1 H, dd, J=12.49, 0.96 Hz), 7.77 (2 H, d, J=9.06 Hz), 7.91 (1 H, s), 8.14 (1 H, d, J=0.82 Hz), 8.24 (1 H, s), 10.27 (1 H, s), 14.22 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C24H25FN6O2 m/z 449.2 (M+1).
Figure pct00223
153
6-플루오로-5-(3-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1H-인다졸-3-카복사미드 153.
백색 고체 (23.0 mg, 0.048 mmol, 38.7% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.56 - 1.68 (2 H, m), 1.87 - 1.97 (2 H, m), 2.09 - 2.22 (2 H, m), 2.17 (3 H, s), 2.57 - 2.67 (2 H, m), 3.87 (3 H, s), 4.26 - 4.34 (1 H, m), 4.46 (2 H, d, J=5.21 Hz), 4.95 (1 H, t, J=5.21 Hz), 6.92 (2 H, d, J=9.06 Hz), 7.51 (1 H, d, J=10.43 Hz), 7.75 (2 H, d, J=9.06 Hz), 7.88 (1 H, d, J=2.47 Hz), 8.44 (1 H, d, J=7.68 Hz), 10.20 (1 H, s), 13.75 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C25H27FN6O3 m/z 479.2 (M+1).
Figure pct00224
154
6-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(3-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-1H-인다졸-3-카복사미드 154.
회색 고체 (66.0 mg, 0.135 mmol, 58.6% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.64 - 1.74 (4 H, m), 2.52 - 2.56 (4 H, m), 2.80 (2 H, t, J=5.90 Hz), 3.91 (3 H, s), 4.06 (2 H, t, J=5.90 Hz), 6.68 (1 H, dd, J=8.23, 2.20 Hz), 7.23 (1 H, t, J=8.23 Hz), 7.48 (1 H, dd, J=8.10, 1.23 Hz), 7.56 (1 H, d, J=10.98 Hz), 7.62 (1 H, t, J=2.06 Hz), 7.86 (1 H, d, J=1.10 Hz), 8.17 (1 H, d, J=1.92 Hz), 8.40 (1 H, d, J=7.41 Hz), 10.29 (1 H, s), 13.81 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C24H25FN6O2 m/z 449.2 (M+1).
Figure pct00225
155
6-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-1H-인다졸-3-카복사미드 155.
백색 고체 (36.0 mg, 0.074 mmol, 49.2% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.69 (4 H, dt, J=6.72, 3.22 Hz), 2.51 - 2.55 (4 H, m), 2.78 (2 H, t, J=5.90 Hz), 3.91 (3 H, s), 4.05 (2 H, t, J=5.90 Hz), 6.89 - 6.96 (2 H, m), 7.54 (1 H, d, J=11.25 Hz), 7.78 (2 H, d, J=9.06 Hz), 7.85 (1 H, d, J=1.10 Hz), 8.16 (1 H, d, J=2.20 Hz), 8.39 (1 H, d, J=7.41 Hz), 10.24 (1 H, s), 13.76 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C24H25FN6O2 m/z 449.2 (M+1).
Figure pct00226
156
6-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(2-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 156.
베이지색 고체 (81.0 mg, 0.166 mmol, 65.5% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.58 - 1.74 (2 H, m), 1.95 (2 H, br dd, J=9.19, 3.70 Hz), 2.11 - 2.22 (2 H, m), 2.18 (3 H, s), 2.58 - 2.68 (2 H, m), 3.91 (3 H, s), 4.97 (1 H, tt, J=8.44, 4.19 Hz), 7.40 (1 H, d, J=1.37 Hz), 7.47 (1 H, dd, J=5.76, 1.65 Hz), 7.58 (1 H, d, J=10.98 Hz), 7.87 (1 H, d, J=0.82 Hz), 8.04 (1 H, d, J=5.76 Hz), 8.18 (1 H, d, J=2.20 Hz), 8.39 (1 H, d, J=7.41 Hz), 10.71 (1 H, s), 13.92 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C23H24FN7O2 m/z 450.2 (M+1).
Figure pct00227
157
6-플루오로-N-(5-플루오로-6-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 157.
백색 고체 (120.0 mg, 0.257 mmol, 67.4% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.65 - 1.75 (2 H, m), 1.94 - 2.02 (2 H, m), 2.14 - 2.22 (2 H, br s), 2.18 (3 H, s), 2.59 - 2.68 (2 H, m), 3.91 (3 H, s), 5.00 - 5.09 (1 H, m), 7.57 (1 H, d, J=10.98 Hz), 7.85 (1 H, d, J=1.10 Hz), 8.17 (1 H, d, J=2.20 Hz), 8.23 (1 H, dd, J=12.35, 2.20 Hz), 8.38 (1 H, d, J=7.41 Hz), 8.47 (1 H, d, J=2.20 Hz), 10.66 (1 H, s), 13.89 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C23H23F2N7O2 m/z 468.2 (M+1).
Figure pct00228
158
6-플루오로-5-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-N-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1H-인다졸-3-카복사미드 158.
백색 고체 (86.0 mg, 0.180 mmol, 74.9% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.47 (6 H, d, J=6.59 Hz), 1.57 - 1.68 (2 H, m), 1.92 (2 H, br dd, J=13.31, 2.88 Hz), 2.11 - 2.22 (2 H, m), 2.18 (3 H, s), 2.56 - 2.66 (2 H, m), 4.27 - 4.36 (1 H, m), 4.58 (1 H, dquin, J=13.22, 6.78, 6.78, 6.78, 6.78 Hz), 6.93 (2 H, d, J=8.78 Hz), 7.54 (1 H, d, J=11.25 Hz), 7.77 (2 H, d, J=8.78 Hz), 7.85 (1 H, d, J=1.92 Hz), 8.21 (1 H, d, J=1.65 Hz), 8.40 (1 H, d, J=7.41 Hz), 10.22 (1 H, s), 13.75 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C26H29FN6O2 m/z 477.2 (M+1).
Figure pct00229
159
N-(4-플루오로페닐)-5-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 159.
백색 고체 (85.0 mg, 0.203 mmol, 78.4% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.00 - 2.11 (6 H, m), 2.21 (3 H, s), 2.83 - 2.91 (2 H, m), 4.09 - 4.18 (1 H, m), 7.19 (2 H, t, J=8.92 Hz), 7.61 - 7.67 (1 H, m), 7.69 - 7.74 (1 H, m), 7.89 (1 H, s), 7.91 - 7.96 (2 H, m), 8.29 (1 H, s), 8.33 (1 H, s), 10.41 (1 H, s), 13.74 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C23H23FN6O m/z 419.2 (M+1).
Figure pct00230
160
6-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-N-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1H-인다졸-3-카복사미드 160.
회색 고체 (5.2 mg, 0.012 mmol, 15.8% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.58 - 1.68 (2 H, m), 1.88 - 1.97 (2 H, m), 2.11 - 2.24 (2 H, m), 2.18 (3 H, s), 2.56 - 2.67 (2 H, m), 3.95 (3 H, s), 4.32 (1 H, tt, J=7.99, 3.81 Hz), 6.61 (1 H, dd, J=4.53, 2.06 Hz), 6.94 (2 H, d, J=9.06 Hz), 7.53 (1 H, d, J=11.25 Hz), 7.77 (2 H, d, J=9.06 Hz), 7.80 (1 H, d, J=2.20 Hz), 8.76 (1 H, d, J=7.68 Hz), 10.25 (1 H, s), 13.79 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C24H25FN6O2 m/z 449.25 (M+1).
Figure pct00231
161
5-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1H-인다졸-3-카복사미드 161.
회색 고체 (30.0 mg, 0.068 mmol, 70.3% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.57 - 1.68 (2 H, m), 1.88 - 1.97 (2 H, m), 2.12 - 2.21 (2 H, m), 2.18 (3 H, s), 2.37 (3 H, s), 2.57 - 2.66 (2 H, m), 3.54 (3 H, s), 4.27 - 4.36 (1 H, m), 6.89 (1 H, s), 6.93 (2 H, d, J=9.06 Hz), 7.50 (1 H, dd, J=8.51, 1.37 Hz), 7.73 (1 H, d, J=8.78 Hz), 7.76 (2 H, d, J=8.78 Hz), 8.19 (1 H, s), 10.24 (1 H, s), 13.83 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C25H28N6O2 m/z 445.2 (M+1).
Figure pct00232
162
N-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-5-(2-메틸티아졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 162.
회색 고체 (16.0 mg, 0.036 mmol, 31.7% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.68 (2 H, br d, J=7.96 Hz), 1.95 (2 H, br s), 2.29 (3 H, br s), 2.35 (2 H, br s), 2.70 - 2.82 (2 H, m), 2.75 (3 H, s), 4.37 (1 H, br s), 6.95 (2 H, br d, J=8.78 Hz), 7.69 (1 H, br d, J=8.78 Hz), 7.80 (2 H, br d, J=8.51 Hz), 7.93 (1 H, s), 8.03 (1 H, br d, J=8.78 Hz), 8.82 (1 H, s), 10.23 (1 H, s), 13.80 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C24H25N5O2S m/z 448.2 (M+1).
Figure pct00233
163
6-플루오로-N-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-5-(2-메틸티아졸-5-일)-1H-인다졸-3-카복사미드 163.
회색 고체 (13.7 mg, 0.029 mmol, 87.9% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.74 - 1.88 (2 H, m), 1.97 - 2.10 (2 H, m), 2.58 (3 H, br s), 2.72 (3 H, s), 2.75 - 2.93 (2 H, m), 3.00 - 3.14 (2 H, m), 4.49 (1 H, br s), 6.99 (2 H, d, J=9.06 Hz), 7.67 (1 H, d, J=11.25 Hz), 7.79 (2 H, d, J=9.06 Hz), 7.99 (1 H, d, J=1.37 Hz), 8.42 (1 H, d, J=7.41 Hz), 10.34 (1 H, s), 13.98 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C24H24FN5O2S m/z 466.15 (M+1).
Figure pct00234
164
5-(3-메틸이소티아졸-5-일)-N-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1H-인다졸-3-카복사미드 164.
황갈색 고체 (15.6 mg, 0.035 mmol, 31.4% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.60 - 1.72 (2 H, m), 1.90 - 1.99 (2 H, m), 2.18 - 2.33 (2 H, m), 2.24 (3 H, br s), 2.47 (3 H, s), 2.62 - 2.76 (2 H, m), 4.35 (1 H, br s), 6.95 (2 H, d, J=9.06 Hz), 7.63 (1 H, s), 7.76 - 7.83 (4 H, m), 8.49 (1 H, s), 10.31 (1 H, s), 13.96 (1 H, br s); 다음에 대한 ESIMS 실험치: C24H25N5O2S m/z 448.2 (M+1).
실시예 3.
Wnt 활성에 대한 스크리닝 분석은 다음과 같이 기술된다. 암 세포주 (예를 들어, 대장 암) 또는 1차 세포 (예를 들어, IEC-6 내장 세포)를 반딧불이 루시퍼라제 유전자 발현을 추진하는 Wnt-반응성 프로모터을 포함하는 렌티바이러스 구축물로 안정하게 형질도입시켜 리포터 세포주가 생성될 수 있다.
SW480 대장 암종 세포를 8개 TCF/LEF 결합 부위의 서열로 이루어진 인간 Sp5 프로모터로 루시퍼라제 발현시키는 렌티바이러스 벡터를 형질도입시켰다. Sp5-Luc 리포터 유전자 및 하이그로마이신 내성 유전자를 안정하게 발현시키는 SW480 세포를 7 일 동안150 μg/mL의 하이그로마이신 처리로 선택했다. 이들 안정하게 형질도입된 SW480 세포를 세포 배양물 내에서 증폭시키고 모든 추가 스크리닝 활성에 대해 사용했다. 각각의 화합물을 10 mM 스톡으로서 DMSO 내에 용해시키고 화합물 소스 플레이트를 제조하기 위해 사용했다. 0.1%의 최종 DMSO 농도에 대한 적절한 DMSO 충전물을 갖는384-웰 백색 고체 바닥 분석 플레이트 (Greiner Bio-One) 내로의 일련의 희석 (1:3, 10-점 투여량-반응 곡선 출발 10 μM) 및 화합물 이동을 ECHO 550 (Labcyte, Sunnyvale, CA)를 사용하여 수행했다. Sp5-Luc 리포터 유전자 분석을 위해, 세포를 1% 태아 소혈청, 및 1% 페니실린-스트렙토마이신을 함유하는 DMEM 배지를 갖는 384-웰 플레이트 내에서 4,000 세포/웰에서 플레이팅하고 37℃ 및 5% CO2에서 36 내지 48 시간 동안 배양했다. 배양 이후, 15 μl의 BriteLite Plus 발광 시약 (Perkin Elmer)를 384-웰 분석 플레이트의 각각의 웰에 부가했다. 플레이트를 2 min 동안 오비탈 쉐이커 상에 배치하고 이후 Envision (Perkin Elmer) 플레이트 리더를 사용하여 발광을 정량했다. DMSO 만으로 처리된 세포로 판독치를 정상화하고, GraphPad Prism 5.0 (또는 Dotmatics)에서 이용가능한 투여량-반응 log (저해제) 대 반응-변수 기울기 (4 파라미터) 비선형 회귀 특징를 사용하여 EC50 계산을 위해 정상화된 활성을 이용했다. EC50 >10 μM에 대해, 10 μM에서의 퍼센트 저해가 제공된다.
표 2는 여기서 기술된 바와 같은 대표적인 식 I의 화합물에 대해 측정된 활성을 나타낸다.
화합물 EC 50
(μM) 		화합물 EC 50
(μM) 		화합물 EC 50
(μM) 		화합물 EC 50
(μM)
1 0.358 37 0.747 73 1.549 128 0.180
2 0.819 38 >10 74 2.167 129 6.115
3 >10 39 3.881 75 0.542 131 >10
4 3.835 40 1.717 76 1.287 132 >10
5 0.655 41 0.828 77 0.411 133 >10
6 0.325 42 0.507 78 0.249 134 >10
7 2.600 43 >10 79 0.266 135 >10
8 0.565 44 0.279 80 8.515 137 4.235
9 1.980 45 1.649 81 0.115 138 0.125
10 3.405 46 1.462 82 1.465 139 0.335
11 >10 47 4.580 83 0.275 140 0.713
12 5.470 48 0.239 84 1.343 141 0.079
13 >10 49 0.256 85 0.566 142 0.130
14 0.903 50 1.191 86 1.838 143 0.090
15 >10 51 0.560 87 0.216 144 >10
16 >10 52 >10 88 0.435 145 0.345
17 >10 53 1.842 89 4.338 146 1.585
18 0.801 54 4.381 90 2.127 147 3.869
19 1.046 55 0.428 91 1.130 148 4.489
20 >10 56 0.376 92 2.309 149 0.217
21 >10 57 1.086 93 1.586 150 0.248
22 2.014 58 1.503 94 0.798 151 0.113
23 0.768 59 0.555 95 0.175 152 1.460
24 1.336 60 3.848 96 0.165 153 >10
25 >10 61 >10 97 0.269 154 0.306
26 1.184 62 2.280 98 0.100 155 0.315
27 0.677 63 9.435 99 0.840 156 0.109
28 0.688 64 0.937 100 1.025 157 1.149
29 >10 65 0.805 101 >10 158 1.161
30 >10 66 0.953 106 0.685 159 0.680
31 0.610 67 0.549 119 3.055 160 3.560
32 1.830 68 0.264 122 0.205 161 0.642
33 0.267 69 0.308 124 0.140 162 >10
34 >10 70 0.512 125 0.355 163 1.530
35 0.345 71 1.493 126 0.335 164 1.385
36 0.474 72 0.545 127 0.100
실시예 4.
대표적인 화합물을 아래 기술된 DYRK1A 키나제 활성에 대한 분석 절차를 사용하여 스크리닝했다.
각각의 화합물을 10 mM 스톡으로서 DMSO 내에 용해시키고 화합물 소스 플레이트를 제조하기 위해 사용했다. 일련의 희석 (1:3, 11-점 투여량-반응 곡선 10 μM 내지 0.00016 μM) 및 1536-웰 흑색-벽 둥근 바닥 플레이트 (Corning) 내로 ECHO 550 (Labcyte, Sunnyvale, CA)를 사용하여 화합물 이동을 수행했다.
제조자 지침 (Life Technologies- Division of Thermo-Fisher)에 따라서 Ser/Thr 18 펩티드 Z-lyte 분석 키트를 사용하여 DYRK1A 키나제 분석을 수행했다. 이는 쿠마린 방출/플루오레세인 방출 비로서 나타내어지는 키나제 활성을 검출하기 위해 쿠마린 및 플루오레세인 사이에서의 형광 공명 에너지 이동 (FRET)을 사용하는 비-방사성활성 분석이다.
간단히, 1X 키나제 완충액 내에서 각각 0.19 μg/mL, 30 μM, 및 4 μM의 최종 농도로 재조합 DYRK1A 키나제, ATP 및 Ser/Thr 펩티드 18을 제조했다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 대표적인 화합물과 함께 배양했다. 모든 반응을 이중으로 수행했다. Ser/Thr 18의 비인산화 ("0% 대조구") 및 인산화 ("100% 대조구") 형태는 반응 대조구로서 작용했다. 부가적으로, 양성 화합물 제어로서의 역할을 위해 Staurosporine (1uM top)의 11-점 투여량-반응 곡선를 수행했다.
배양 후, Development 시약 A를 Development 완충액 내에 희석하고 이후 반응에 부가하고 1 시간 동안 실온에서 추가로 배양했다. Ex 400 Em 455에서 플레이트를 판독하여 쿠마린 신호를 검출하고 Ex 400 Em 520에서 플레이트를 판독하여 신호를 측정했다 (EnVision Multilabel Plate Reader, PerkinElmer).
방출 비 (Em)를 쿠마린 (C) 방출 신호 (445 nm에서)/플루오레세인 (F) 방출 신호 (520 nm에서)의 비로서 계산했다. 퍼센트 인산화를 이후 다음 식을 사용하여 계산했다: [1 - ((Em 비 X F100%)-C100%)/ ((C0%-C100%) + (Em 비 X (F100% - F0%)))]. 투여량-반응 곡선을 생성하고 Dotmatics' Studies Software (Bishops Stortford, UK)에서의 비-선형 회귀 곡선 핏을 사용하여 저해 농도 (IC50) 값을 계산했다.
표 3는 여기서 기술된 바와 같은 대표적인 식 I의 화합물에 대해 측정된 활성을 나타낸다.
화합물 EC 50
(μM) 		화합물 EC 50
(μM) 		화합물 EC 50
(μM) 		화합물 EC 50
(μM)
1 0.030 37 0.005 73 0.003 128 0.005
2 0.025 38 >10 74 0.305 129 0.030
3 0.134 39 0.022 75 0.003 131 0.220
4 0.026 40 0.045 76 0.107 132 0.453
5 0.025 41 0.250 77 0.004 133 0.930
6 0.207 42 0.028 78 0.001 134 0.482
7 0.055 43 0.067 79 0.002 135 0.439
8 0.031 44 0.007 80 0.019 137 8.291
9 0.018 45 0.006 81 0.001 138 0.006
10 0.016 46 4.450 82 0.007 139 0.004
11 0.198 47 0.190 83 0.002 140 0.002
12 0.171 48 0.023 84 0.002 141 0.001
13 0.046 49 0.015 85 0.002 142 0.008
14 0.018 50 0.034 86 0.098 143 0.005
15 0.036 51 0.016 87 0.008 144 0.008
16 0.378 52 0.011 88 0.016 145 0.037
17 >10 53 0.027 89 0.304 146 0.010
18 0.121 54 0.244 90 0.329 147 0.026
19 0.117 55 0.037 91 0.050 148 0.049
20 0.013 56 0.027 92 0.039 149 0.001
21 1.820 57 1.050 93 0.006 150 0.004
22 0.025 58 0.053 94 0.004 151 0.005
23 0.001 59 0.028 95 0.001 152 0.038
24 0.002 60 1.500 96 0.001 153 1.213
25 0.618 61 9.940 97 0.002 154 0.005
26 0.005 62 3.920 98 0.002 155 0.001
27 0.004 63 0.767 99 0.813 156 0.002
28 0.002 64 0.016 100 0.046 157 0.001
29 >10 65 0.004 101 0.408 158 0.023
30 0.012 66 0.002 106 0.040 159 0.023
31 0.026 67 0.009 119 0.021 160 0.061
32 0.005 68 0.001 122 0.002 161 0.005
33 0.024 69 0.002 124 0.001 162 0.141
34 0.016 70 0.005 125 0.008 163 0.004
35 0.261 71 0.025 126 0.009 164 0.003
36 0.007 72 0.006 127 0.004
실시예 5.
아래 기술된 GSK3β 키나제 활성에 대한 분석 절차를 사용하여 대표적인 화합물을 스크리닝했다.
각각의 화합물을 10 mM 스톡으로서 DMSO 내에 용해시키고 화합물 소스 플레이트를 제조하기 위해 사용했다. 일련의 희석 (1:3, 11-점 투여량-반응 곡선 10 μM 내지0.0003 μM) 및 1536-웰 흑색-벽 둥근 바닥 플레이트 (Corning) 내로 ECHO 550 (Labcyte, Sunnyvale, CA)를 사용하여 화합물 이동을 수행했다.
제조자 지침 (Life Technologies- Division of Thermo-Fisher)에 따라서 Ser/Thr 18 펩티드 Z-lyte 분석 키트를 사용하여 GSK3β 키나제 분석을 수행했다. 이는 쿠마린 방출/플루오레세인 방출 비로서 나타내어지는 키나제 활성을 검출하기 위해 쿠마린 및 플루오레세인 사이에서의 형광 공명 에너지 이동 (FRET)을 사용하는 비-방사성활성 분석이다.
간단히, 1X 키나제 완충액 내에서 각각 0.04 μg/mL, 46 μM, 및 4 μM의 최종 농도로 재조합 GSK3β 키나제, ATP 및 Ser/Thr 펩티드 09을 제조했다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 대표적인 화합물과 함께 배양했다. 모든 반응을 이중으로 수행했다. Ser/Thr 18의 비인산화 ("0% 대조구") 및 인산화 ("100% 대조구") 형태는 반응 대조구로서 작용했다. 부가적으로, 양성 화합물 제어로서의 역할을 위해 Staurosporine (1uM top)의 11-점 투여량-반응 곡선를 수행했다.
배양 후, Development 완충액을 반응에 부가하고 1 시간 동안 실온에서 추가로 배양했다. Ex 400 Em 455에서 플레이트를 판독하여 쿠마린 신호를 검출하고 Ex 400 Em 520에서 플레이트를 판독하여 신호를 측정했다 (EnVision Multilabel Plate Reader, PerkinElmer).
방출 비 (Em)를 쿠마린 (C) 방출 신호 (445 nm에서)/플루오레세인 (F) 방출 신호 (520 nm에서)의 비로서 계산했다. 퍼센트 인산화를 이후 다음 식을 사용하여 계산했다: [1 - ((Em 비 X F100%)-C100%)/ ((C0%-C100%) + (Em 비 X (F100% - F0%)))]. 투여량-반응 곡선을 생성하고 Dotmatics' Studies Software (Bishops Stortford, UK)에서의 비-선형 회귀 곡선 핏을 사용하여 저해 농도 (IC50) 값을 계산했다.
표 4는 여기서 기술된 바와 같은 대표적인 식 I의 화합물에 대해 측정된 활성을 나타낸다.
화합물 EC 50
(μM) 		화합물 EC 50
(μM) 		화합물 EC 50
(μM) 		화합물 EC 50
(μM)
1 0.028 37 0.014 73 0.068 128 0.633
2 0.011 38 >10 74 0.878 129 0.087
3 0.106 39 0.033 75 0.039 131 0.027
4 0.024 40 0.687 76 0.302 132 0.106
5 0.008 41 0.076 77 0.026 133 1.354
6 0.015 42 0.029 78 0.018 134 0.046
7 0.255 43 1.056 79 0.060 135 0.043
8 0.022 44 0.007 80 0.783 137 1.338
9 0.006 45 0.031 81 0.035 138 0.193
10 0.009 46 0.704 82 0.041 139 0.020
11 0.020 47 0.674 83 0.074 140 0.005
12 0.038 48 0.260 84 0.021 141 0.004
13 0.024 49 0.187 85 0.035 142 0.208
14 0.023 50 0.476 86 0.354 143 0.052
15 0.058 51 0.558 87 0.182 144 6.443
16 0.041 52 0.011 88 0.774 145 0.041
17 >10 53 0.001 89 0.656 146 0.008
18 0.060 54 2.080 90 0.403 147 0.015
19 0.064 55 1.230 91 0.332 148 0.057
20 0.021 56 0.330 92 0.699 149 0.049
21 0.903 57 5.380 93 0.430 150 0.052
22 0.061 58 3.020 94 0.272 151 0.080
23 0.005 59 1.290 95 0.046 152 0.065
24 0.022 60 >10 96 0.030 153 >10
25 0.788 61 9.370 97 0.098 154 0.020
26 0.034 62 >10 98 0.208 155 0.038
27 0.012 63 2.320 99 0.068 156 0.053
28 0.011 64 0.021 100 0.043 157 0.020
29 >10 65 0.044 101 0.086 158 0.349
30 0.061 66 0.065 106 0.014 159 0.548
31 0.055 67 0.035 119 0.041 160 3.256
32 0.031 68 0.006 122 0.038 161 0.120
33 0.036 69 0.020 124 0.023 162 5.056
34 0.050 70 0.025 125 0.278 163 0.094
35 0.157 71 0.169 126 0.237 164 0.088
36 0.023 72 0.040 127 0.245
실시예 6.
아래 기술된 세포 생존성에 대한 효과를 평가하기 위해 분석 절차를 사용하여 대표적인 화합물을 스크리닝했다.
SW480 대장 암종 세포를 8개 TCF/LEF 결합 부위의 서열로 이루어진 인간 Sp5 프로모터로 루시퍼라제 발현시키는 렌티바이러스 벡터를 형질도입시켰다. Sp5-Luc 리포터 유전자 및 하이그로마이신 내성 유전자를 안정하게 발현시키는 SW480 세포를 7 일 동안150 μg/mL의 하이그로마이신 처리로 선택했다. 이들 안정하게 형질도입된 SW480 세포를 세포 배양물 내에서 증폭시키고 모든 추가 스크리닝 활성에 대해 사용했다. 각각의 화합물을 10 mM 스톡으로서 DMSO 내에 용해시키고 화합물 소스 플레이트를 제조하기 위해 사용했다. 0.1%의 최종 DMSO 농도에 대한 적절한 DMSO 충전물을 갖는384-웰 백색 고체 바닥 분석 플레이트 (Greiner Bio-One) 내로의 일련의 희석 (1:3, 8-점 투여량-반응 곡선 출발 10 μM) 및 화합물 이동을 ECHO 550 (Labcyte, Sunnyvale, CA)를 사용하여 수행했다.
세포 생존성 분석을 위해, 세포를 1% 태아 소혈청, 및 1% 페니실린-스트렙토마이신을 함유하는 DMEM 배지를 갖는 384-웰 플레이트 내에서 2,000 세포/웰에서 플레이팅하고 37℃ 및 5% CO2에서 4일 시간 동안 배양했다. DMSO-처리 세포의 8개 복제물은 대조구로서 작용하고 화합물로 처리된 세포는 이중으로 수행했다.
배양 이후, 10 μL의 CellTiter-Glo (Promega)를 각각의 웰에 부가하고 대략 12 분간 배양했다. 이 시약은 "세포 분해 및 존재하는 ATP의 양에 비례하는 발광 신호 발생을 유발한다. ATP의 양은 이전의 보고서와 마찬가지로 배양물 내에 존재하는 세포수와 비례한다. CellTiter-Glo® 분석은 루시퍼라제 반응에 의해 생성되는 "글로-타입 " 발광 신호를 발생시킨다 (Promega.com)".
배양 후, 플레이트를 Ex 560 nm Em 590 nm에서 판독했다 (Cytation 3, BioTek). 투여량-반응 곡선을 생성하고 GraphPad Prism (San Diego, CA) 또는 Dotmatics' Studies Software (Bishops Stortford, UK)에서의 비-선형 회귀 곡선 핏을 사용하여 EC50 농도 값을 계산했다. EC50 >10 μM에 대해, 10 μM에서의 퍼센트 저해가 제공된다.
표 5는 여기서 기술된 바와 같은 대표적인 식 I의 화합물에 대해 측정된 활성을 나타낸다.
화합물 EC 50
(μM) 		화합물 EC 50
(μM) 		화합물 EC 50
(μM) 		화합물 EC 50
(μM)
1 2.575 37 0.849 73 6.968 128 0.493
2 5.984 38 >10 74 >10 129 3.015
3 8.951 39 1.310 75 1.100 131 3.037
4 2.550 40 1.083 76 6.200 132 >10
5 2.525 41 3.001 77 2.831 133 >10
6 0.737 42 >10 78 0.454 134 >10
7 5.600 43 >10 79 0.140 135 >10
8 0.511 44 1.519 80 5.000 137 5.222
9 1.328 45 4.768 81 0.139 138 0.105
10 1.075 46 4.500 82 1.250 139 0.473
11 1.939 47 >10 83 0.220 140 2.600
12 2.257 48 0.354 84 0.300 141 0.064
13 >10 49 0.208 85 0.203 142 0.116
14 >10 50 0.648 86 >10 143 0.060
15 2.598 51 0.305 87 0.554 144 1.300
16 7.892 52 >10 88 0.338 145 0.372
17 >10 53 >10 89 4.600 146 >10
18 7.463 54 >10 90 7.394 147 6.703
19 3.073 55 1.343 91 2.100 148 8.021
20 >10 56 0.201 92 >10 149 0.331
21 >10 57 0.570 93 0.823 150 0.214
22 >10 58 0.328 94 0.732 151 0.258
23 0.409 59 0.327 95 0.286 152 0.783
24 0.829 60 3.727 96 0.118 153 >10
25 6.019 61 >10 97 0.354 154 0.414
26 0.849 62 >10 98 0.116 155 0.414
27 6.452 63 0.768 99 5.184 156 0.064
28 0.442 64 1.700 100 8.017 157 1.300
29 9.242 65 1.100 101 >10 158 0.784
30 >10 66 0.759 106 >10 159 0.810
31 >10 67 1.000 119 1.874 160 2.600
32 1.323 68 0.360 122 0.380 161 0.833
33 >10 69 0.191 124 0.170 162 4.600
34 1.842 70 0.518 125 0.664 163 0.331
35 8.280 71 1.100 126 1.534 164 0.268
36 0.691 72 0.228 127 0.093
실시예 7.
섬유증 과정을 저해하는 그의 능력을 결정하기 위해 대표적인 화합물을 TGF-β1로 처리된 1차 인간 섬유아세포 (IPF 환자로부터 유래)를 사용하여 스크리닝했다.
인간 섬유아세포 세포 배양: IPF 환자로부터 유래된 1차 인간 섬유아세포 (LL29 세포) [ 1 Xiaoqiu Liu, et.al., "Fibrotic Lung Fibroblasts Show Blunted Inhibition by cAMP Due to Deficient cAMP Response Element-Binding Protein Phosphorylation", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2005) , 315(2), 678-687; 2 Watts, K. L., et.al., "RhoA signaling modulates cyclin D1 expression in human lung fibroblasts; implications for idiopathic pulmonary fibrosis", Respiratory Research (2006) , 7(1), 88]을 American Type Culture Collection (ATCC)로부터 얻고 15% 태아 소혈청 및 1% 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된 F12 배지 내에서 증폭시켰다.
화합물 스크리닝: 각각의 화합물을 10 mM 스톡으로서 DMSO 내에 용해시키고 화합물 소스 플레이트를 제조하기 위해 사용했다. 0.1%의 최종 DMSO 농도에 대한 적절한 DMSO 충전물을 사용하여 ECHO 550 (Labcyte, Sunnyvale, CA)를 사용하여 384-웰 투명한 바닥 분석 플레이트 (Greiner Bio-One) 내로의 일련의 희석 (1:2, 11-점 투여량-반응 곡선 10 μM 내지 0.94 nM) 및 화합물 이동을 수행했다. 1% 태아 소혈청으로 보충된70 μL/웰 F12 배지 내에서 1,500 세포/웰에서 LL29 세포를 플레이팅했다. 섬유화 (상기 1 및 2 참조)를 유도하기 위해 TGF-β1 (Peprotech; 20 ng/mL)를 플레이트에 부가했다. TGF-β1로 처리 및 DMSO을 함유하는 웰을 양성 제어구로서 사용하고, 단지 DMSO를 갖는 세포는 음성 제어구였다. 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 4 일 배양했다. 4 일 배양 이후, SYTOX 녹색 핵산 착색제 (Life Technologies [Thermo Fisher Scientific])를 1 μM의 최종 농도에서 웰에 부가하고 실온에서 30 min 동안 배양했다. 세포를 이후 4% 포름알데히드 (Electron Microscopy Sciences)를 사용하여 고정하고, PBS 로3회 세척하고 이후 PBS 내 3% Bovine Serum Albumin (BSA; Sigma) 및 0.3% Triton X-100 (Sigma)를 사용하여 블로킹 및 투과했다. PBS 내 3% Bovine Serum Albumin (BSA; Sigma) 및 0.3% Triton X-100 (Sigma) 내 α-평활근 액틴 (αSMA; Abcam) (상기 1 및 2 참조)에 특이적인 항체로 세포를 이후 착색하고, 밤새 4oC에서 배양했다. 세포를 이후 3회 PBS로 세척하고, 이후 Alexa Flor-647 공액화 2차 항체 (Life Technologies [Thermo Fisher Scientific]) 및 PBS 내 3% Bovine Serum Albumin (BSA; Sigma) 및 0.3% Triton X-100 (Sigma) 내 DAPI와 함께 실온에서 1 h 동안 배양했다. 세포를 이후 PBS로 3회 세척하고 플레이트를 조영을 위해 밀봉했다. αSMA 착색을 630 nm에서의 여기 및 665 nm에서의 방출에 의해 조영하고 CellInsight CX5 (Thermo Scientific) 상 Compartmental Analysis 프로그램을 사용하여 정량했다. 양성 SYTOX 녹색 착색에 기초한 분석으로부터 죽은 또는 아폽토시스 세포를 배제했다. αSMA에 대해 양성인 총 세포%을 각각의 웰 내에서 계수하고 Dotmatics' Studies Software를 사용하여 동일 플레이트 상 TGF-β1로 처리된 11 웰의 평균에 대해 정상화했다. 각각의 화합물 농도에 대한 3 복제 웰의 정상화 평균 (비처리에 비한 배수 변화)을 투여량-반응 곡선을 생성하기 위해 사용하고 EC50 값을 Dotmatics' Studies Software 내 비-선형 회귀 곡선 핏을 사용하여 계산했다. EC50 >10 μM에 대해, 10 μM에서의 퍼센트 저해가 제공된다.
표 6는 여기서 기술된 바와 같은 대표적인 식 I의 화합물에 대해 측정된 활성을 나타낸다.
화합물 EC 50
(μM) 		화합물 EC 50
(μM) 		화합물 EC 50
(μM) 		화합물 EC 50
(μM)
1 0.160 37 0.118 73 0.799 128 0.439
2 0.075 38 >10 74 0.035 129 1.842
3 2.581 39 0.272 75 0.159 131 4.491
4 0.171 40 0.068 76 0.174 132 >10 (48.8%)
5 0.151 41 0.342 77 0.291 133 >10 (35.8%)
6 0.148 42 1.363 78 0.545 134 1.074
7 >10 43 2.171 79 0.061 135 >10
8 0.146 44 0.199 80 1.302 137 2.086
9 0.324 45 0.355 81 0.341 138 0.435
10 0.331 46 0.543 82 0.288 139 1.239
11 >10 47 5.211 83 0.250 140 0.301
12 0.621 48 0.449 84 1.687 141 0.103
13 1.391 49 1.006 85 0.904 142 0.115
14 0.114 50 1.113 86 1.192 143 0.207
15 3.316 51 0.816 87 0.672 144 2.186
16 1.013 52 0.540 88 0.624 145 0.100
17 1.195 53 >10 89 1.196 146 >10
18 0.950 54 2.917 90 >10 147 0.723
19 1.178 55 0.236 91 1.487 148 4.625
20 3.407 56 1.533 92 0.313 149 >10
21 0.294 57 0.597 93 1.204 150 0.317
22 2.199 58 5.139 94 1.385 151 >10
23 0.149 59 2.543 95 0.195 152 1.120
24 0.125 60 1.283 96 0.367 153 >10
25 1.892 61 0.009 97 0.291 154 1.127
26 >10 62 3.105 98 0.119 155 0.167
27 0.346 63 2.028 99 0.855 156 1.378
28 0.409 64 1.527 100 2.357 157 2.578
29 >10 65 0.620 101 >10 158 1.146
30 >10 66 0.650 106 0.795 159 1.366
31 2.456 67 0.150 119 0.315 160 3.240
32 0.372 68 0.074 122 2.635 161 3.716
33 0.043 69 0.328 124 0.101 162 2.636
34 0.439 70 0.126 125 0.599 163 1.005
35 0.288 71 0.322 126 2.448 164 0.305
36 0.147 72 0.242 127 0.048
실시예 8.
IL-6을 저해하는 그의 능력을 결정하고 따라서 그의 항-염증성 특성을 입증하기 위해 다음 분석 절차를 사용하여 대표적인 화합물을 스크리닝했다.
인간 말초 혈액 단핵 세포: Fresh Normal PB MNC (Catalog # PB001, AllCells, Alameda, CA)을 밤새 4oC에서 수송하고 1% 페니실린-스트렙토마이신 (Catalog# 15140163, ThermoFisher Scientific, Waltham, MA) 및 1% 태아 소혈청 (FBS) (Catalog # 16140089, ThermoFisher Scientific, Waltham, MA) 분석 배지로 보충된 GlutaMAX Supplement (Catalog #61870127, ThermoFisher Scientific, Waltham, MA)와 함께 Roswell Park Memorial Institute (RPMI) 1640 Medium 내에서 재현탁했다.
화합물 스크리닝: 신선한 정상 인간 말초 혈액 단핵 세포 (huPBMCs)을 1% 페니실린-스트렙토마이신 1%를 갖는 1% FBS-RPMI 분석 배지 내에서 1 x 10e6 세포/mL의 세포 농도로 재현탁했다. 각각의 화합물을 10 mM 스톡으로서 DMSO (Catalog # D8418-100ml, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) 내에 용해시키고 화합물 소스 플레이트를 제조하기 위해 사용했다. 일련의 희석 (1:3, 10-점 투여량-반응 곡선 출발 10 μM) 및 0.25%의 최종 DMSO 농도에 대해 적절한 DMSO 충전물을 갖는 384-웰 백색 Proxiplate -Plus 분석 플레이트 (Catalog #6008289, PerkinElmer, Shelton, CT) 내로 ECHO 550 (Labcyte, Sunnyvale, CA)를 사용하여 화합물 이동을 수행했다. 384-웰 Proxiplate -Plus 분석 플레이트 내 5000 세포/웰에서 huPBMCs을 플레이팅하고 37oC-5% CO2에서 2 h 동안 배양했다. Escherichia coli 0111:B4로부터의 50 ng/mL의 Lipopolysaccharides (Catalog #L5293-2ML, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)를 2 시간 후 부가하고 세포를 또다른 22 시간 동안 37oC-5% CO2에서 배양했다. 22 시간 배양 후, 재구성 완충액 (Catalog #62IL6PEC, Cisbio Inc., Bedford, MA) 내에 희석시킨 항-IL6 XL665 및 항-IL-6 Cryptate의 혼합물를 각각의 웰에 부가했다. 3 h 동안 실온에서 배양 이후, 665 nm 및 620 nM에서 Envision (Perkin Elmer, Shelton, CT)을 사용하여 시간 분해능 형광 측정법(homogeneous time-resolved fluorescence) (HTRF)를 측정했다. 665 nm 대 620 nm에서의 형광 비를 IL-6 정량에 대한 판독값으로서 사용했다. 모든 샘플을 이중으로 처리했다. 판독을 DMSO 처리 세포에 대해 정상화하고 EC50 계산치에 대해 정상화 활성을 이용했다. 유한 상이 구배를 갖는 Levenberg-Marquardt 4 파라미터 피팅 절차를 사용하여 Dotmatics Limited (Windhill Bishops Stortford Herts, UK)에 의해 생성된 소프트웨어를 사용하여 EC50를 결정했다. EC50 >10 μM에 대해, 10 μM에서의 퍼센트 저해가 제공된다.
표 7는 여기서 기술된 바와 같은 대표적인 식 I의 화합물에 대해 측정된 활성을 나타낸다.
Figure pct00235
Figure pct00236
실시예 9.
건세포 분화 (힘줄이 발달하는 과정)를 유도하는 그의 능력을 결정하기 위해 1차 인간 간엽성 줄기 세포 (hMSCs)를 사용하여 대표적인 화합물을 스크리닝했다.
인간 간엽성 줄기 세포 배양: 1차 인간 간엽성 줄기 세포 (hMSCs)을 Lonza (Walkersville, MD)로부터 구입하고 간엽성 줄기 세포 성장 배지 (Lonza) 내에서 증폭시켰다. 실험을 위해 3 및 6 계대 사이의 세포를 사용했다.
화합물 스크리닝: 각각의 화합물을 10mM 스톡으로서 DMSO 내에 용해시키고 화합물 소스 플레이트를 제조하기 위해 사용했다. 건세포 분화 분석을 위해, 일련의 희석 (1:2, 10-점 투여량-반응 곡선 10 μM 내지 19.5 nM) 및 0.17%의 최종 DMSO 농도에 대해 적절한 DMSO 충전물을 갖는 384-웰 흑색 투명한 바닥 분석 플레이트 (Greiner Bio-One) 내로 ECHO 550 (Labcyte, Sunnyvale, CA)를 사용하여 화합물 이동을 수행했다. 1% 태아 소혈청 (FBS, Life Technologies)를 갖는 70 μL/웰 Dulbecco 변형 Eagle's 배지 (DMEM, Life Technologies, Carlsbad, CA) 내3,000 세포/웰에서 hMSCs을 플레이팅했다. 골 모르포겐 인자 (BMP) 및 태아 성장 인자 (FGF) (10 ng/ml 각각, Peprotech, Inc., Rocky Hill, NJ)을 분화에 대한 양성-대조구로서 사용하고 음성 대조구 웰을 정상화 및 EC50 값 계산을 위해 120 nL DMSO로 처리했다. 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 4 일간 배양했다. 세포를 4% 포름알데히드 (Electron Microscopy Sciences)를 사용하여 고정하고, 항- Sclerasis (항-SCXA) 항체 (Abgent, San Diego, CA) [Webb S., et.al., Retinoic acid receptor signaling preserves tendon stem cell characteristics and prevents spontaneous differentiation in vitro, Stem Cell Research & Therapy 2016, 7:45]로 밤새 4℃에서 착색했다. 세포를 포스페이트 완충된 식염수 (PBS, Life Technologies)로 세척하고 항-토끼 Alexa-flor 647 2차 항체 (Life Technologies) 및 DAPI (Life Technologies)와 함께 1 h 동안 실온에서 배양했다. 세포를 PBS를 사용하여 세척하고, CellInsight CX5 (Life Technologies, 594/633nm 필터)를 사용하여 조영했다. 각각의 웰 내 SCXA에 양성인 세포수를 CellInsight CX5을 사용하여 정량했다. Dotmatics Studies 모듈을 사용하여 동일 플레이트 상 12 DMSO 치료 웰의 평균에 대해 데어터를 정상화했다. 각각의 화합물 농도에 대한 3 복제 웰의 정상화 평균 (DMSO에 비한 배수 변화)을 계산했다. 일부 화합물의 용해도 한계로 인해, 더 높은 투여량에 대한 값을 수동으로 교정하고 Dotmatics Studies를 사용하여 곡선 피팅 및 EC50 결정을 수행했다. 투여량-반응 곡선을 생성하기 위해 사용하고 EC50 값을 Dotmatics' Studies Software 내 비-선형 회귀 곡선 핏을 사용하여 계산했다.
표 8는 여기서 제공된 대표적인 식 I의 화합물의 활성을 나타낸다.
표 8.
화합물 EC 50
(μM) 		화합물 EC 50
(μM) 		화합물 EC 50
(μM) 		화합물 EC 50
(μM)
16 1.379 125 >100 (12.3%) 140 >100 (12.6%) 153 >100 (20.7%)
30 1.472 126 2.587 141 0.930 154 >100 (21.0%)
34 1.323 127 2.494 142 >100 (38.2%) 156 2.641
35 2.066 128 5.719 143 >100 (23.0%) 157 >100 (35.3%)
82 >100 (2.9%) 129 >100 (13.0%) 144 >100 (27.4%) 158 >100 (17.4%)
88 2.547 131 2.772 145 0.863 159 >100 (15.5%)
99 2.827 132 >100 (26.5%) 146 >100 (35.9%) 160 >100 (18.6%)
100 1.879 133 >100 (15.8%) 147 2.638 161 >100 (31.8%)
101 >100 (33.0%) 134 >100 (38.8%) 148 3.094 162 >100 (12.7%)
106 1.296 135 >100 (16.1%) 149 >100 (36.0%) 163 >100 (40.7%)
119 13.986 137 2.481 150 >100 (17.4%) 164 >100 (33.1%)
122 >100 (37.4%) 138 4.925 151 >100 (3.5%)
124 0.315 139 >100 (21.2%) 152 >100 (34.7%)

Claims (86)

  1. 식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00237

    I
    여기서:
    R1, R2, 및 R4는 H 및 할라이드로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3는 1-4 R42로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 링이고;
    R5는 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), 1-4 R26로 치환된 -헤테로아릴, 1-10 R27로 임의로 치환된 모노시클릭-(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 1-10 R27로 임의로 치환된 스피로시클릭-헤테로시클릴, 1-12 R28로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴, 및 1-5 R29로 임의로 치환된 -아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 각각의 -(C1-4 알킬렌)은, 독립적으로, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 R26는 할라이드, -OR34, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), -C(C=O)N(R41)2, 1-10 R35로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 및 1-10 R36로 임의로 치환된 -O(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 -(C1-4 알킬렌)은, 독립적으로, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 R27는 할라이드, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), 1-12 R28로 임의로 치환된 -카르보시클릴, 및 1-5 R46로 임의로 치환된 -아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R28는 할라이드, -OR38, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), 및 1-10 R37로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 R29는 할라이드, -OR38, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), 1-10 R39로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 1-10 R40로 임의로 치환된 -NH헤테로시클릴, 및 1-10 R40로 임의로 치환된 -O(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 -(C1-4 알킬렌)은, 독립적으로, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 R34는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 및 비치환된 -(C1-4 할로알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R35는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R36는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R37는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R38는 H, 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 및 비치환된 -(C1-4 할로알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R39는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R40는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R41는 H 및 -(C1-9 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R42는 H, 할라이드, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), -(C1-4 알킬렌)pOH, 1-10 R43로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 및 1-12 R44로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 -(C1-4 알킬렌)은, 독립적으로, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환되고;
    대안적으로, 두 개의 인접한 R42 기는 함께 결합하여 1-10 R45로 임의로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12 R46로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 링을 형성하고;
    각각의 R43는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R44는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R45는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R46는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 p는 독립적으로 0 또는 1; 그리고
    단 식 I는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 구조가 아님:
    Figure pct00238
    .
  2. 식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00239

    I
    여기서:
    R1, R2, 및 R4는 H 및 할라이드로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
    Figure pct00240
    , 및
    Figure pct00241
    ;
    여기서 각각의 R6-R25는, 독립적으로, 아래에서 정의된 바와 같은 치환체 또는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고; 여기서 R6-R9 (존재시) 중 단지 하나는 결합, R10-R13 (존재시) 중 단지 하나는 결합, R14-R16 (존재시) 중 단지 하나는 결합, R17-R19 (존재시) 중 단지 하나는 결합, R20-R22 중 단지 하나는 결합, 및 R23-R25 중 단지 하나는 결합이고; 명확성을 위해, R6, R10, R14, 또는 R17에 부착된 질소 원자 중 어느 하나는 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 수 있고; 유사하게, R7, R8, R9, R11, R12, R13, R15, R16, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25에 부착된 탄소 원자 중 어느 하나는 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 수 있고; 따라서:
    R6가 부착된 질소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R6는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
    R7가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R7는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
    R8가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R8는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
    R9가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R9는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
    R10가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R10는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
    R11가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R11는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
    R12가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R12는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
    R13가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R13는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
    R14가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R14는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
    R15가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R15는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
    R16가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R16는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
    R17가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R17는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
    R18가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R18는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
    R19가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에 대신 부착할 때, 그러면 R19는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
    R20가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R20는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
    R21가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R21는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
    R22가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R22는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
    R23가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R23는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
    R24가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R24는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
    R25가 부착된 탄소 원자가 R3의 인다졸 링에의 부착점으로서 작용할 때, 그러면 R25는 R3를 인다졸 링에 연결하는 단일 결합이고;
    R5는 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), 1-4 R26로 치환된 -헤테로아릴, 1-10 R27로 임의로 치환된 모노시클릭-(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 1-10 R27로 임의로 치환된 스피로시클릭-헤테로시클릴, 1-12 R28로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴, 및 1-5 R29로 임의로 치환된 -아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 각각의 -(C1-4 알킬렌)은, 독립적으로, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환되고;
    R6는 H, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), 1-10 R30로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 및 1-12 R31로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환되고;
    R7, R8, 및 R9는 H, 할라이드, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), -(C1-4 알킬렌)pOH, 및1-10 R27로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 -(C1-4 알킬렌)은, 독립적으로, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환되고;
    대안적으로, R6 및 R7, R7 및 R8, 또는 R8 및 R9 중 하나는 함께 결합하여 1-10 R32로 임의로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12 R33로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 링을 형성하고;
    R10는 H, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), 1-10 R30로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 및 1-12 R31로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환되고;
    R11, R12, 및 R13는 H, 할라이드, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 및 비치환된 -(C1-9 할로알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    대안적으로, R10 및 R11, R11 및 R12, 또는 R13 및 R10 중 하나는 함께 결합하여 1-10 R32로 임의로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12 R33로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 링을 형성하고;
    R14는 H, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), 1-10 R30로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 및 1-12 R31로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환되고;
    R15 및 R16는 H, 할라이드, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 및 비치환된 -(C1-9 할로알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    대안적으로, R14 및 R15 또는 R16 및 R14 중 하나는 함께 결합하여 1-10 R32로 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고;
    R17는 H, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), 1-10 R30로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 및 1-12 R31로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환되고;
    R18 및 R19는 H, 할라이드, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 및 비치환된 -(C1-9 할로알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    대안적으로, R18 및 R19는 함께 결합하여 1-10 R32로 임의로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12 R33로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 링을 형성하고;
    R20, R21, 및 R22는 H, 할라이드, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 및 비치환된 -(C1-9 할로알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    대안적으로, R20 및 R21 또는 R21 및 R22 중 하나는 함께 결합하여 1-10 R32로 임의로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12 R33로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 링을 형성하고;
    R23, R24, 및 R25는 H, 할라이드, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 및 비치환된 -(C1-9 할로알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    대안적으로, R23 및 R24는 함께 결합하여 1-10 R32로 임의로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12 R33로 임의로 치환된 -카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 링을 형성하고;
    각각의 R26는 할라이드, -OR34, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), -C(C=O)N(R41)2, 1-10 R35로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 및 1-10 R36로 임의로 치환된 -O(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 -(C1-4 알킬렌)은, 독립적으로, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 R27는 할라이드, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), 1-12 R28로 임의로 치환된 -카르보시클릴, 및 1-5 R46로 임의로 치환된 -아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R28는 할라이드, -OR38, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), 및 1-10 R37로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 R29는 할라이드, -OR38, 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), 1-10 R39로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 1-10 R40로 임의로 치환된 -NH헤테로시클릴, 및 1-10 R40로 임의로 치환된 -O(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은, 여기서 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 R30는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R31는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R32는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R33는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R34는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 및 비치환된 -(C1-4 할로알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R35는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R36는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R37는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R38는 H, 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 및 비치환된 -(C1-4 할로알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R39는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R40는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R41는 H 및 -(C1-9 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R46는 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C2-4 알케닐), 비치환된 -(C2-4 알키닐), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 할라이드, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 X는 O 또는 S;
    각각의 p는 독립적으로 0 또는 1; 그리고
    단 식 I는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 구조가 아님:
    Figure pct00242
    .
  3. 제 1-2항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2 및 R4는 H인 화합물.
  4. 제 1-2항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R4는 H, 및 R2는 F인 화합물.
  5. 제 2-4항 중 어느 한 항에 있어서, R3는
    Figure pct00243
    인 화합물.
  6. 제 2-4항 중 어느 한 항에 있어서, R3는
    Figure pct00244
    인 화합물.
  7. 제 2-4항 중 어느 한 항에 있어서, R3는
    Figure pct00245
    이고 n은 1 내지 3인 화합물.
  8. 제 2-6항 중 어느 한 항에 있어서, R6는 H, 비치환된 -(C1-3 알킬), 비치환된 -(C1-2 할로알킬), 및 1-2 R31로 임의로 치환된 -(C3-4 카르보시클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제 2-6 및 8항 중 어느 한 항에 있어서, R6는 H, 메틸, -CF3, 및 1-2 R31로 임의로 치환된 시클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  10. 제 2-6항 중 어느 한 항에 있어서, R7는 H, 할라이드, 비치환된 -(C1-2 알킬), 및 비치환된 -(C1-2 할로알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  11. 제 2-6 및 10항 중 어느 한 항에 있어서, R7는 H, F, 메틸, 및 -CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  12. 제 2-4 및 7항 중 어느 한 항에 있어서, R9는 H 및 할라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  13. 제 2-4, 7, 및 12항 중 어느 한 항에 있어서, R9는 H 및 F로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  14. 제 2-4항 중 어느 한 항에 있어서, R3는
    Figure pct00246
    인 화합물.
  15. 제 2-4항 중 어느 한 항에 있어서, R3는
    Figure pct00247
    인 화합물.
  16. 제 2-4항 중 어느 한 항에 있어서, R3는
    Figure pct00248
    이고 n은 1 내지 3인 화합물.
  17. 제 2-4 및 14-15항 중 어느 한 항에 있어서, R10는 H, 비치환된 -(C1-3 알킬), 비치환된 -(C1-2 할로알킬), 및 1-2 R31로 임의로 치환된 -(C3-4 카르보시클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  18. 제 2-4, 14-15, 및 17항 중 어느 한 항에 있어서, R10는 H, 메틸, -CF3, 및 1-2 R31로 임의로 치환된 시클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  19. 제 2-4 및 14-16항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 R12는 H 및 할라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  20. 제 2-4, 14-16, 및 19항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 H 및 F로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  21. 제 2-4 및 14-15항 중 어느 한 항에 있어서, R13는 H, 할라이드, 비치환된 -(C1-2 알킬), 및 비치환된 -(C1-2 할로알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  22. 제 2-4, 14-15, 및 21항 중 어느 한 항에 있어서, R13는 H, F, 메틸, 및 -CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  23. 제 2-4항 중 어느 한 항에 있어서, R3는
    Figure pct00249
    인 화합물.
  24. 제 2-4 및 23항 중 어느 한 항에 있어서, R24는 H 및 할라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  25. 제 2-4 및 23-24항 중 어느 한 항에 있어서, R24는 H 및 F로 이루어진 그룹으로부터 선택되는인 화합물.
  26. 제 2-4 및 23항 중 어느 한 항에 있어서, R25는 H, 할라이드, 비치환된 -(C1-2 알킬), 및 비치환된 -(C1-2 할로알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  27. 제 2-4항, 23, 및 26 중 어느 한 항에 있어서, R25는 H, F, 메틸, 및 -CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  28. 제 2-4항 중 어느 한 항에 있어서, R3는
    Figure pct00250
    인 화합물.
  29. 제 2-4항 중 어느 한 항에 있어서, R3는
    Figure pct00251
    이고 n은 1 내지 3인 화합물.
  30. 제 2-4 및 28항 중 어느 한 항에 있어서, R14는 H, 비치환된 -(C1-3 알킬), 비치환된 -(C1-2 할로알킬), 및 1-2 R31로 임의로 치환된 -(C3-4 카르보시클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  31. 제 2-4, 28, 및 30항 중 어느 한 항에 있어서, R14는 H, 메틸, -CF3, 및 1-2 R31로 임의로 치환된 시클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  32. 제 2-4 및 28항 중 어느 한 항에 있어서, R16는 H, 할라이드, 비치환된 -(C1-2 알킬), 및 비치환된 -(C1-2 할로알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  33. 제 2-4, 28, 및 32항 중 어느 한 항에 있어서, R16는 H, F, 메틸, 및 -CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  34. 제 2-4, 28, 및 30-31항 중 어느 한 항에 있어서, R31는 할라이드, 비치환된 -(C1-3 알킬), 및 비치환된 -(C1-2 할로알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  35. 제 2-4, 28, 30-31, 및 34항 중 어느 한 항에 있어서, R31는 F, 메틸, 및 -CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  36. 제 2-4, 16, 및 29항 중 어느 한 항에 있어서, R32는 H 및 비치환된 -(C1-2 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  37. 제 2-4, 16, 29, 및 36항 중 어느 한 항에 있어서, R32는 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  38. 제 1-37항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 비치환된 -(C1-9 알킬), 비치환된 -(C2-9 알케닐), 비치환된 -(C2-9 알키닐), 비치환된 -(C1-9 할로알킬), 1-4 R26로 치환된 -헤테로아릴, 6-원 1-10 R27로 임의로 치환된 모노시클릭-(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 1-10 R27로 임의로 치환된 스피로시클릭-헤테로시클릴, 1-12 R28로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴, 및 1-5 R29로 임의로 치환된 -아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  39. 제 1-38항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 비치환된 -(C1-5 알킬), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 1-2 R26로 치환된 -헤테로아릴, 1-3 R27로 임의로 치환된 6-원 모노시클릭-(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 1-3 R27로 임의로 치환된 스피로시클릭-헤테로시클릴, 1-12 R28로 임의로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴, 및 1-2 R29로 임의로 치환된 -아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  40. 제 1-39항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 비치환된 -(C1-4 알킬) 및 비치환된 -(C1-3 플루오로알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  41. 제 1-39항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 1 R26로 치환된 -피리디닐 및 1 R26로 치환된 -티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  42. 제 1-39항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 1-2 R27로 임의로 치환된 6-원 모노시클릭-헤테로시클릴 및 스피로시클릭 1 R27로 임의로 치환되고-헤테로시클릴 로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  43. 제 1-39항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 1-2 R28로 임의로 치환된 -카르보시클릴 및 1-2 R28로 임의로 치환된 -CH2카르보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  44. 제 1-39항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 1-2 R29로 치환된 -페닐인 화합물.
  45. 제 1-39 및 41항 중 어느 한 항에 있어서, R26는 할라이드, -O(C1-2 플루오로알킬), 비치환된 -(C1-3 알킬), 비치환된 -(C1-3 플루오로알킬), -1-2 R35로 임의로 치환된 헤테로시클릴, 및1-2 R36으로 임의로 치환된 -O헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  46. 제 1-39, 41, 및 45항 중 어느 한 항에 있어서, R26는 F, -OCHF2, -OCF3, 메틸, -CF3,
    Figure pct00252
    ,
    Figure pct00253
    , 및
    Figure pct00254
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  47. 제 1-39 및 42항 중 어느 한 항에 있어서, R27는 할라이드, 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C1-4 할로알킬), 1-2 R28로 임의로 치환된 -카르보시클릴, 및 1-2 R46로 임의로 치환된 -아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  48. 제 1-39, 42, 및 47항 중 어느 한 항에 있어서, R27는 F, 비치환된 -(C1-4 알킬), 비치환된 -(C1-4 플루오로알킬), -시클로프로필, 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  49. 제 1-39 및 43항 중 어느 한 항에 있어서, R28는 할라이드, -O(C1-3 알킬), 비치환된 -(C1-3 알킬), 비치환된 -(C1-3 할로알킬), 및 1-2 R37로 임의로 치환된 -CH2헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  50. 제 1-39, 43, 및 49항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 R28는 F, -OMe,
    Figure pct00255
    , 및
    Figure pct00256
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  51. 제 1-39 및 44항 중 어느 한 항에 있어서, R29는 할라이드, -OH, -O(C1-3 할로알킬), 비치환된 -(C1-3 알킬), 비치환된 -(C1-3 할로알킬), 1-2 R39로 임의로 치환된 -헤테로시클릴, 1-2 R39로 임의로 치환된 -CH2헤테로시클릴, 1-2 R40로 임의로 치환된 -NH헤테로시클릴, 및 1-2 R40로 임의로 치환된 -NH헤테로시클릴 -O(C1-2 알킬렌)p헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  52. 제 1-39, 44, 및 51항 중 어느 한 항에 있어서, R29는 F, -OH, -OCHF2, -OCF3, 메틸, -CF3,
    Figure pct00257

    Figure pct00258
    Figure pct00259
    , 및
    Figure pct00260
    로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  53. 제 1-2항 중 어느 한 항에 있어서, 식 I의 화합물은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된인 화합물:
    Figure pct00261

    Figure pct00262

    Figure pct00263

    Figure pct00264

    Figure pct00265

    Figure pct00266

    Figure pct00267

    Figure pct00268

    Figure pct00269

    Figure pct00270

    Figure pct00271
    , 및
    Figure pct00272
    , 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  54. 치료적으로 효과적인 양의 제 1-53항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  55. 환자에서의 장애 또는 질환 치료 방법, 여기서 장애 또는 질환은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고: 건염, 피부염, 건선, 국소피부경화증, 어린선, 레이노 증후군, 다리에증, 암, 폐성 섬유증, 원인불명 폐성 섬유증 (IPF), 퇴행성 디스크 질환, 골/골다골성 골절, 골 또는 연골 질환, 신경 장애, 골관절염, 폐 질환, 섬유증 장애, 상기 방법은 치료적으로 효과적인 양의 제 1-53항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함함.
  56. 제 55항에 있어서, 장애 또는 질환은 암인 방법.
  57. 제 55항에 있어서, 장애 또는 질환은 건염인 방법.
  58. 제 55항에 있어서, 장애 또는 질환은 피부염인 방법.
  59. 제 55항에 있어서, 장애 또는 질환은 건선인 방법.
  60. 제 55항에 있어서, 장애 또는 질환은 국소피부경화증인 방법.
  61. 제 55항에 있어서, 장애 또는 질환은 어린선인 방법.
  62. 제 55항에 있어서, 장애 또는 질환은 레이노 증후군인 방법.
  63. 제 55항에 있어서, 장애 또는 질환은 다리에증인 방법.
  64. 제 55항에 있어서, 장애 또는 질환은 폐성 섬유증인 방법.
  65. 제 55항에 있어서, 장애 또는 질환은 원인불명 폐성 섬유증 (IPF)인 방법.
  66. 제 55항에 있어서, 장애 또는 질환은 폐 질환인 방법.
  67. 제 55항에 있어서, 장애 또는 질환은 퇴행성 디스크 질환인 방법.
  68. 제 55항에 있어서, 장애 또는 질환은 골/골다공성 골절인 방법.
  69. 제 55항에 있어서, 장애 또는 질환은 골 또는 연골 질환인 방법.
  70. 제 55항에 있어서, 장애 또는 질환은 골관절염인 방법.
  71. 제 55항에 있어서, 장애 또는 질환은 신경 장애인 방법.
  72. 제 55-71항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 인간인 방법.
  73. 제 55-56항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법: 간세포성 암종, 대장 암, 유방 암, 췌장 암, 만성 골수 백혈병 (CML), 만성 골수단핵구 백혈병, 만성 림프구 백혈병 (CLL), 급성 골수 백혈병, 급성 림프구 백혈병, 호지킨 림프종, 림프종, 육종, 및 난소 암.
  74. 제 55-56항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법: 폐 암 - 비-소세포, 폐 암 - 소세포, 다발성 골수종, 비인두 암, 신경아세포종, 골육종, 음경암, 뇌하수체 종양, 전립선 암, 망막아종, 횡문근육종, 침샘 암, 피부 암 - 기저 및 편평상피 세포, 피부 암 - 흑색종, 소장암, 위 암, 고환 암, 흉선암, 갑상선 암, 자궁 육종, 질암, 외음부 암, 후두 또는 하인두 암, 신장 암, Kaposi 육종, 임신영양막병, 위장관 간질 종양, 위장관 암종 종양, 담낭 암, 안암 (흑색종 및 림프종), Ewing 종양, 식도 암, 자궁 내막 암, 대장결장 암, 자궁경부 암, 뇌 또는 척수 종양, 골 전이, 골 암, 방광 암, 담관 암, 항문 암, 및 부신피질 암.
  75. 제 55 및 71항 중 어느 한 항에 있어서, 장애 또는 질환은 신경 장애, 여기서 신경 병태/장애/질환은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법: 전측두엽성 치매, 루비체 치매, 프리온병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 진행성 핵상 마비, 피질 기저 퇴행, 다계통 위축, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 봉입체 근염, 자폐증, 퇴행성 근병증, 당뇨병성 신경병증, 기타 대사성 신경병증, 내분비 신경병증, 기립성 저혈압, 다발성 경화증 및 샤르코-마리-투스병.
  76. 제 55, 71 및 75항 중 어느 한 항에 있어서, 장애 또는 질환은 타우 단백질, 아밀로이드, 또는 알파-시누클레인 병리학과 관련된 신경 장애인 방법.
  77. 제 55, 71 및 75-76항 중 어느 한 항에 있어서, 장애 또는 질환은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법: 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 다운 증후군, 파킨슨증을 동반한 전측두엽성 치매 (FTDP-17), 루이소체 치매, 파킨슨병, 픽병, 그리고 뚜렷한 신경 퇴화가 있는 추가 질환 가령 자폐증, 치매, 간질, 헌팅턴병, 다발성 경화증; 후천성 뇌 손상과 관련된 질병 및 장애 가령 만성 외상성 뇌병증, 외상성 뇌 손상, 종양 및 뇌졸중.
  78. 제 55항에 있어서, 장애 또는 질환은 섬유증 장애, 여기서 섬유증 장애은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법: 피부 섬유증; 경피증; 진행성 전신 섬유증; 폐 섬유증; 근육 섬유증; 신장 섬유증; 사구체 경화증; 사구체신염; 비대성 흉터 형성; 자궁 섬유증; 신장섬유증; 간경화, 간 섬유증; 유착; 만성 만성 폐쇄성 폐 질환; 심근 경색 후 섬유증; 폐성 섬유증; 미만성/간질성 폐 질환과 관련된 섬유증 및 흉터; 중추신경계 섬유증; 증식성 유리체 망막병증 (PVR)과 관련된 섬유증; 재협착; 자궁내막증; 허혈성 질환, 및 방사선 섬유증.
  79. 제 78항에 있어서, 섬유증 장애는 경피증인 방법.
  80. 제 55-79항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 Wnt 경로 내 하나 이상의 단백질을 저해하는 방법.
  81. 제 55-79항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 하나 이상의 Wnt 단백질에 의해 유도된 신호전달을 저해하는 방법.
  82. 제 81항에 있어서, Wnt 단백질는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고방법: WNT1, WNT2, WNT2B, WNT3, WNT3A, WNT4, WNT5A, WNT5B, WNT6, WNT7A, WNT7B, WNT8A, WNT8B, WNT9A, WNT9B, WNT10A, WNT10B, WNT11, 및 WNT16.
  83. 제 55-79항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 DYRK1A을 저해하는 방법.
  84. 제 55-79항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 GSK3β을 저해하는 방법.
  85. 제 55-79항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 키나제 활성을 저해하는 방법.
  86. 환자에서의 혈관신생 예방 또는 감소방법, 상기 방법은 치료적으로 효과적인 양의 제 1-53항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함함.
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