KR20140130124A - 글리코겐 합성효소 키나아제 3 베타 억제제로서 1h-인다졸-3-카복사미드 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 글리코겐 합성효소 키나아제 3 베타(GSK-3β) 억제제로서 작용하는 1H-인다졸-3-카복사미드 화합물 및 (i) 인슐린-저항 질환; (ii) 신경퇴행성 질환; (iii) 기분 질환; (iv) 정신분열질환; (v) 암 질환; (vi) 염증, (vii) 물질 남용 질환; (viii) 간질 및 (ix) 신경병증 통증과 같은 GSK-3β-관련 질환의 치료에서 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

글리코겐 합성효소 키나아제 3 베타 억제제로서 1H-인다졸-3-카복사미드 화합물{1H-Indazole-3-Carboxamide Compounds as Glycogen Synthase Kinase 3 Beta Inhibitors}
본 발명은 글리코겐 합성효소 키나아제 3 베타(GSK-3β) 억제제로서 작용하는 1H-인다졸-3-카복사미드 화합물 및 (i) 인슐린-저항 질환; (ii) 신경퇴행성 질환; (iii) 기분 질환; (iv) 정신분열질환; (v) 암 질환; (vi) 염증, (vii) 물질 남용 질환; (viii) 간질 및 (ix) 신경병증 통증과 같은 GSK-3β-관련 질환의 치료에서 이들의 용도에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 고 에너지 도너 분자(예를 들어 아데노신 트라이포스페이트, ATP)로부터 특정 기질, 주로 단백질로 인산염 그룹을 전달하는 구조적으로 관련된 효소의 대형 패밀리를 구성한다. 인산화 이후, 기질은 기능 변화를 겪음, 이에 의해 키나아제는 다양한 생물학적 기능을 조절할 수 있다.
일반적으로, 단백질 키나아제는 인산화되는 기질에 따라, 여러 그룹으로 나뉠 수 있다. 예를 들어, 세린/트레오닌 키나아제는 세린 또는 트레오닌 아미노산의 측쇄 상에서 수산기를 인산화한다.
글리코겐 합성효소 키나아제 3(GSK-3)는 매우 최근에 발견되고, 세린/트레오닌 키나아제 그룹에 속하는 구조성으로 활성인 다기능 효소이다.
인간 GSK-3는 2개의 다르고 독립적인 유전자에 의해 암호화되며, 각각 약 51 및 47kDa의 분자량을 가진 GSK-3α 및 GSK-3β 단백질을 유도한다. 2개의 아이소형은 이들의 키나아제 도메인에서 거의 동일한 서열을 공유하는 반면, 키나아제 도메인의 외부에서, 이들의 서열은 실질적으로 다르다(Benedetti et al ., Neuroscience Letters, 2004, 368, 123-126). GSK-3α는 다기능성 단백질 세린 키나아제이며 GSK-3β는 세린-트레오닌 키나아제이다.
GSK-3β는 모든 조직에서 널리 발현되며, 성인 뇌에서 넓게 퍼진 발현을 가져서, 신경 신호전달 경로에서 기본적인 역할을 암시하는 것이 발견되었다(Grimes and Jope , Progress in Neurobiology , 2001, 65, 391-426). 글리코겐 합성효소 키나아제 3의 관심은, 예를 들어, 신진대사, 세포 주기, 유전자 발현, 배아 발달 종양형성 및 신경보호와 같은 다양한 생리학적 경로에서 이의 역할로부터 발생한다(Geetha et al ., British Journal Pharmacology , 2009, 156, 885-898).
GSK-3β는 글루코오스의 글리코겐으로의 전환을 위한 글리코겐 합성효소의 제어에서 그 역할에 대해 최초로 확인되었다(Embi et al ., Eur J Biochem , 1980, 107, 519-527). GSK-3β는 글리코겐 합성효소에 대한 높은 정도의 특이성을 나타내었다.
제 2 형 당뇨병은 인슐린 신호전달 경로의 여러 양태의 음성 제어 때문에, GSK-3β와 관련된 첫 번째 병적 이상이었다. 이런 경로에서 3-포스포이노시티드-의존성 단백질 키나아제 1(PDK-1)는 PKB를 활성화하며, 차례로 GSK-3β를 불활성화한다. GSK-3β의 이런 불활성화는 글리코겐 합성을 돕는 글리코겐 합성효소의 탈인산화 및 활성화를 유도한다(( Cohen et al ., FEBS Lett ., 1997, 410, 3-10). 또한, GSK-3β의 선택적 억제제들은 당뇨병 진단 전 인슐린-저항성 쥐 골격근에서 인슐린 신호전달을 강화하는 것으로 예상되어, GSK-3β를 당뇨병 진단 전 상태에서 골격근 인슐린 저항의 치료를 위한 매력적인 표적으로 만든다(Dokken et al ., Am J. Physiol. Endocrinol . Metab ., 2005, 288, E1188 - E1194).
GSK-3β는 또한 증후군 X, 비만 및 다낭난소증후군과 같은 인슐린-저항성 질환에 의한 다른 병적 이상에서 잠재적인 약물 표적인 것으로 발견되었다(Ring DB et al ., Diabetes , 2003, 52: 588-595).
GSK-3β는 알츠하이머병에서 병적 타우의 비정상적 인산화에 관여한다는 것이 발견되었다(Hanger et al ., Neurosci . Lett ., 1992, 147, 58-62; Mazanetz and Fischer, Nat Rev Drug Discov ., 2007, 6, 464-479; Hong and Lee , J. Biol . Chem., 1997, 272, 19547-19553). 또한, 아포리포단백질 ApoE4 및 β-아밀로이드에 의해 유도된 GSK-3β의 초기 활성화는 세포자멸사 및 타우 과인산화를 유도할 수 있다는 것이 입증되었다(Cedazo - Minguez et al ., Journal of Neurochemistry , 2003, 87, 1152-1164)). 알츠하이머병의 다른 양태 중에서, 분자 수준에서 GSK-3β의 활성화의 관련성이 보고되었다(Hernandez and Avila , FEBS Letters , 2008, 582, 3848-3854).
또한, GSK-3β는 파킨슨병과 관련된 신경퇴행성 변화의 기원 및 유지에 관여된다는 것이 입증되었다(Duka T. et al ., The FASEB Journal , 2009; 23, 2820-2830).
이런 실험 관찰들에 따라, GSK-3β의 억제제들은 타우병증(tauopathies); 알츠하이머병; 파킨슨병; 헌팅톤병(이런 결핍 및 질환에서 GSK-3β의 관여는 Meijer L. et al., TRENDS Pharm Sci, 2004; 25, 471-480에 개시된다); 혈관 치매, 외상후 치매, 수막염에 의해 유발된 치매 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 치매; 급성 뇌졸중; 외상성 손상; 뇌혈관 사건; 뇌 및 척수 외상; 말초 신경병증; 망막병증 및 녹내장(이런 질환에서 GSK-3β의 관여는 WO 2010/109005에 개시된다)과 관련된 신경병적 결과 및 인지 및 주의 결핍의 치료에서 응용분야를 찾을 수 있다.
근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 척수 손상에 의한 척추 근 무력증 및 신경퇴화와 같은 척추 신경퇴행성질환의 치료는 또한, 예를 들어, Caldero J. et al., "Lithium prevents excitotoxic cell death of motoneurons in organotypic slice cultures of spinal cord", Neuroscience. 2010 Feb 17;165(4):1353-69, Leger B. et al., "Atrogin-1, MuRF1, and FoXO, as well as phosphor일ated GSK-3beta and 4E-BP1 are reduced in skeletal muscle of chronic spinal cord-injured patients", Muscle Nerve, 2009 Jul; 40(1):69-78, and Galimberti D. et al., "GSK3β genetic variability in patients with Multiple Sclerosis", Neurosci Lett. 2011 Jun 15;497(1):46-8과 같은 GSK-3β 억제와 관련된 여러 연구에서 제안되었다.
또한, GSK-3β는 조울증, 우울증 및 정신분열과 같은 기분 질환과 연관이 있다.
GSK-3β의 억제는 기분 안정제의 중요한 치료 표적일 수 있으며 GSK-3β의 제어는 정신 의학에 사용된 다른 약물의 치료 효과에 관여할 수 있다.
기분 질환, 조울증, 우울증 및 정신분열에서 제어장애 GSK-3β는 신경 구조의 변형, 신경생성, 유전자 발현 및 긴장이 많고 잠재적인 치명적 이상에 반응하는 뉴런의 능력과 같은 신경 가소성을 손상시킬 수 있는 여러 효과를 미칠 수 있다(Jope and Roh , Curr . Drug Targets , 2006, 7, 1421-1434).
기분 질환에서 GSK-3β의 역할은 모두 GSK-3β 억제제이며 기분 질환을 치료하는데 사용되는 리튬 및 발프로에이트의 연구(Chen et al ., J. Neurochem ., 1999, 72, 1327-1330; Klein and Melton , Proc . Natl . Acad . Sci . USA , 1996, 93, 8455-8459)에 의해 강조되었다. 또한 조울증의 병적 생리학에서 GSK-3β의 역할을 입증하는 유전적 관점으로부터의 현존하는 보고서들이 있다(Gould , Expert . Opin . Ther. Targets , 2006, 10, 377-392).
정신분열이 있는 개인의 말초 림프구 및 뇌의 세린-9에서 GSK-3β의 AKT1 단백질 수준 및 이의 인산화에 감소가 보고되었다. 따라서, 이런 발견은 AKT1-GSK-3β 신호전달에 변형은 정신분열 발병에 영향을 미친다는 제안을 입증한다(Emamian et al ., Nat Genet , 2004, 36, 131-137).
또한, 암에서 GSK-3β의 역할은 잘 이해된 현상이다.
GSK-3β를 억제하는 소형 분자의 잠재력은 일부 특정 암 치료에 대해 입증되었다(Jia Luo, Cancer Letters, 2009, 273, 194-200). GSK-3β 발현 및 활성화는 전립선 암 진행과 관련이 있고(Rinnab et al., Neoplasia, 2008, 10, 624-633) GSK3b는 또한 췌장암(Garcea et al., Current Cancer Drug Targets, 2007, 7, 209-215) 및 난소암(Qi Cao et al., Cell Research, 2006, 16 671-677)에 대한 특정 표적으로서 제안되었다. 결장-직장 암 세포들에서 GSK-3β의 급성 억제는 p53-의존성 세포자멸사를 활성화하며 종양 성장에 길항작용을 미친다(Ghosh et al., Clin Cancer Res 2005, 11, 4580-4588).
MLL-관련 백혈병에서 GSK-3β에 대한 기능적 역할의 확인은 GSK-3β 억제가 HOX 과다발현에 좌우되는 돌연변이 세포들에 대해 선택적인 전도 유망한 치료법일 수 있다는 것을 암시한다(Birch et al., Cancer Cell, 2010, 17, 529-531).
GSK-3β는 여러 염증 신호전달 경로에 관여하며, 예를 들어, 그 중에서 GSK-3β 억제는 항-염증 사이토카인 IL-10의 분비를 유도하는 것으로 나타났다. 이런 발견에 따라, GSK-3β 억제제는 염증의 억제를 조절하는데 유용할 수 있다(G. Klamer et al ., Current Medicinal Chemistry , 2010, 17(26), 2873-2281, Wang et al., Cytokine, 2010, 53, 130-140).
GSK-3β 억제는 또한 생쥐에서 코카인-유도 행동을 약하게 하는 것으로 나타났다. GSK-3β 억제제로 선처리한 생쥐에서 코카인의 투여는 GSK3의 약리학적 억제가 코카인에 대한 민감한 행동 반응 및 반복된 코가인에 의해 유발된 장기간 신경적응현상 모두를 감소시킨다는 것을 입증하였다(Cocaine - induced hyperactivity and sensitization are dependent on GSK3 , Miller JS et al . Neuropharmacology . 2009 Jun ; 56(8):1116-23, Epub 2009 Mar 27).
여러 형태의 간질의 발생에서 GSK-3β의 역할은 여러 연구에서 입증되었고, 이는 의 억제는 간질의 치료를 위한 경로일 수 있다는 것을 암시한다(Novel glycogen synthase kinase 3 and ubiquitination pathways in progressive myoclonus epilepsy , Lohi H et al ., Hum Mol Genet . 2005 Sep 15;14(18):2727-36 and Hyperphosphor 일 ation and aggregation of Tau in laforin - deficient mice , an animal model for Lafora disease , Puri R et al ., J Biol Chem . 2009 Aug 21;284(34):22657-63).
GSK-3β 억제 및 신경병증 통증의 치료 사이의 관계는 Mazzardo-Martins L. et al., "Glycogen synthase kinase 3-specific inhibitor AR-A014418 decreases neuropathic pain in mice: evidence for the mechanisms of action", Neuroscience. 2012 Dec 13;226, 및 Xiaoping Gu et al., "The Role of Akt/GSK3β Signaling Pathway in Neuropathic Pain in Mice", Poster A525, Anesthesiology 2012 October 13-17, 2012 Washington에 의해 입증되었다.
GSK-3β, 이의 기능, 이의 치료 잠재력 및 이의 가능한 억제제에 대한 검토는 "GSK-3β: role in therapeutic landscape and development of modulators"(S. Phukan et al ., British Journal of Pharmacology (2010), 160, 1-19)에 제공된다.
WO 2004/014864는 선택적 사이클린-의존성 키나아제(CDK) 억제제들로서 1H-인다졸-3-카복사미드 화합물들을 개시한다. 이런 화합물들은 CDK2에 의해 매개된 메커니즘을 통해 암 및 CDK5에 의해 매개된 메커니즘을 통해 신경퇴행성 병, 특히 알츠하이머병의 치료 및 CDK7, CDK8 및 CDK9에 의해 매개된 메커니즘을 통해 항-바이러스제 및 항균제로서 유용한 것으로 생각된다.
사이클린-의존성 키나아제(CDKs)는 세포 주기를 조절하는 역할에 대해 처음으로 발견된 세린/트레오닌 키나아제이다. CDK는 또한 전사, mRNA 처리 및 신경 세포의 분화를 조절하는데 관여한다. 이런 키나아제는 조절 서브유닛, 즉 사이클린과 상호작용 및 결합 이후에만 활성화된다.
또한, 1H-인다졸-3-카복사미드 화합물은 또한 만성 및 신경병증 통증의 치료에서 진통제(예를 들어, WO 2004/074275 및 WO 2004/101548 참조) 및 위장관 이상, 중추신경계 이상 및 심혈관 이상의 치료에 유용한 5-HT4 수용체 길항제(예를 들어, WO 1994/10174 참조)로서 기술되었다.
GSK-3β는 약리학적 표적으로서 단지 최근에 발견되었기 때문에, GSK-3β를 선택적으로 억제하는 화합물들을 찾는 강한 요구가 존재한다.
본 출원인은 다음 일반식(I)에 따른 신규한 1H-인다졸-3-카복사미드 화합물들을 놀랍게 발견하였다.
본 출원인은 또한 , 다른 키나아제와 비교할 때, 상기 신규한 화합물들이 GSK-3β를 억제할 수 있고 GSK-3β에 대해 매우 높은 친화력을 가질 수 있다는 것을 놀랍게 발견하였다. 따라서, 상기 화합물은 GSK-3β를 선택적으로 억제할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 (i) 제 2 형 당뇨병, 증후군 X, 비만 및 다낭난소증후군과 같은 인슐린-저항 질환; (ii) 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병 및 척수 신경퇴행성질환과 같은 신경퇴행성병; (iii) 조울증 및 우울증과 같은 기분 질환; (iv) 정신분열질환; (v) 전립선암, 췌장암, 난소암, 및 결장-직장암 및 MLL-관련 백혈병과 같은 암 질환; (vi) 염증, (vii) 물질 남용 질환; (viii) 간질; 및 (ix) 신경병증 통증을 포함하는 그룹으로부터 선택된 GSK-3β의 미제어 활성화 및/또는 과다발현으로부터 발생하는 병적 상태의 치료에 유용하다.
제 1 양태에서, 본 발명은 다음 일반식(I)을 가지는 1H-인다졸-3-카복사미드 화합물 및 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기산 및 염기와의 첨가염에 관한 것이며;
Figure pct00001
여기서
동일하거나 서로 다른 Ra 및 Ra'는 수소 원자; 할로겐 원자; 하이드록시기; 할로겐, 하이드록시기, -NH2 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알카인일 및 C1-C6 알콕시기; 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 및 -C(O)NR1R2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고, 3원 내지 12원을 가지며, 지방족 또는 방향족인 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리이며;
Y는 결합, 할로겐, 하이드록시, -NH2 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일 또는 C2-C6 알카인일이며;
Rb는 C1-C6 알콕시기; -C(O)OH; -C(O)OR1; -NO2; -NHC(O)R1이며;
R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자, C1-C4 알킬기, C2-C4 알켄일기, C2-C4 알카인일기 및 페닐기이다.
제 2 양태에서, 본 발명은 (i) 제 2 형 당뇨병, 증후군 X, 비만 및 다낭난소증후군과 같은 인슐린-저항 질환; (ii) 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병 및 척수 신경퇴행성질환과 같은 신경퇴행성병; (iii) 조울증 및 우울증과 같은 기분 질환; (iv) 정신분열질환; (v) 전립선암, 췌장암, 난소암, 및 결장-직장암 및 MLL-관련 백혈병과 같은 암 질환; (vi) 염증, (vii) 물질 남용 질환; (viii) 간질 및 (ix) 신경병증 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 GSK-3β의 미제어 활성화 및/또는 과다발현으로부터 발생하는 질병의 치료를 위한 다음 일반식(I)을 가지는 1H-인다졸-3-카복사미드 화합물 및 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기산 및 염기와의 첨가염의 용도에 관한 것이며;
Figure pct00002
여기서
동일하거나 서로 다른 Ra 및 Ra'는 수소 원자; 할로겐 원자; 할로겐, 하이드록시, -NH2 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알카인일 및 C1-C6 알콕시기; 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 및 -C(O)NR1R2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고, 3원 내지 12원을 가지며, 지방족 또는 방향족인 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리이며;
Y는 결합, 할로겐, 하이드록시, -NH2 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일 또는 C2-C6 알카인일이며;
Rb는 C1-C6 알콕시기; -C(O)OH; -C(O)OR1; -NO2; -NHC(O)R1이며;
R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자, C1-C4 알킬기, C2-C4 알켄일기, C2-C4 알카인일기 및 페닐기이다.
다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 다음 일반식(I)을 가지는 1H-인다졸-3-카복사미드 및 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기산 및 염기와의 첨가염을 치료가 필요한 사람에게 투여하여 (i) 제 2 형 당뇨병, 증후군 X, 비만 및 다낭난소증후군과 같은 인슐린-저항 질환; (ii) 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병 및 척수 신경퇴행성질환과 같은 신경퇴행성병; (iii) 조울증 및 우울증과 같은 기분 질환; (iv) 정신분열질환; (v) 전립선암, 췌장암, 난소암, 및 결장-직장암 및 MLL-관련 백혈병과 같은 암 질환; (vi) 염증, (vii) 물질 남용 질환; (viii) 간질 및 (ix) 신경병증 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 GSK-3β의 미제어 활성화 및/또는 과다발현으로부터 발생하는 병적 상태의 치료 방법에 관한 것이며;
Figure pct00003
여기서
동일하거나 서로 다른 Ra 및 Ra'는 수소 원자; 할로겐 원자; 할로겐, 하이드록시, -NH2 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알카인일 및 C1-C6 알콕시기; 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 및 -C(O)NR1R2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고, 3원 내지 12원을 가지며, 지방족 또는 방향족인 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리이며;
Y는 결합, 할로겐, 하이드록시, -NH2 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일 또는 C2-C6 알카인일이며;
Rb는 C1-C6 알콕시기; -C(O)OH; -C(O)OR1; -NO2; -NHC(O)R1이며;
R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자, C1-C4 알킬기, C2-C4 알켄일기, C2-C4 알카인일기 및 페닐기이다.
본 발명은 또한 상기한 일반식(I)의 화합물의 프로드럭, 입체이성질체 및 거울상이성질체를 포함한다.
본 발명의 내용 중에 포함되어 있다.
상세한 설명 및 다음 청구항 전체에서, "C1 -6 알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 3-펜틸, 아이소-펜틸, 네오-펜틸, n-헥실, sec-헥실 및 네오-헥실과 같은 1개 내지 6개 탄소 원자를 가진 직선형 또는 가지형 알킬기를 나타낸다.
상세한 설명 및 다음 청구항 전체에서, "C1 -4 알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸과 같은 1개 내지 4개 탄소 원자를 가진 직선형 또는 가지형 알킬기를 나타낸다.
상세한 설명 및 다음 청구항 전체에서, "C1 -3 알킬"은 메틸, 에틸, 프로필 및 아이소프로필과 같은 1개 내지 3개 탄소 원자를 가진 직선형 또는 가지형 알킬기를 나타낸다.
상세한 설명 및 다음 청구항 전체에서, "C2 -6 알켄일"은 에텐일(바이닐), 1-프로펜일, 2-프로펜일(알릴), 아이소프로펜일, 부텐일, 펜텐일 및 헥센일과 같은 2개 내지 6개 탄소 원자 및 적어도 하나의 이중 결합을 가진 직선형 또는 가지형 알켄일기를 나타낸다.
상세한 설명 및 다음 청구항 전체에서, "C2 -4 알켄일"은 에텐일(바이닐), 1-프로펜일, 2-프로펜일(알릴), 아이소프로펜일 및 부텐일과 같은 2개 내지 4개 탄소 원자 및 적어도 하나의 이중 결합을 가진 직선형 또는 가지형 알켄일기를 나타낸다.
상세한 설명 및 다음 청구항 전체에서, "C2 -6 알카인일"은 에타인일, 1-프로파인일, 2-프로파인일(프로파르길), 부타인일, 펜타인일 및 헥사인일과 같은 2개 내지 6개 탄소 원자 및 적어도 하나의 삼중 결합을 가진 직선형 또는 가지형 알카인일기를 나타낸다.
상세한 설명 및 다음 청구항 전체에서, "C2 -4 알카인일"은 에타인일, 1-프로파인일, 2-프로파인일(프로파르길) 및 부타인일과 같은 2개 내지 4개 탄소 원자 및 적어도 하나의 삼중 결합을 가진 직선형 또는 가지형 알카인일기를 나타낸다.
상세한 설명 및 다음 청구항 전체에서, "C1 -6 알콕시"는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, sec-펜톡시, 아이소펜톡시 및 n-에실옥시와 같은 1개 내지 6개 탄소 원자를 가진 직선형 또는 가지형 알콕시기를 나타낸다.
상세한 설명 및 다음 청구항 전체에서, "C1 -3 알콕시"는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 아이소-프로폭시와 같은 1개 내지 3개 탄소 원자를 가진 직선형 또는 가지형 알콕시기를 나타낸다.
본 발명의 한 바람직한 실시태양에 따라, 상기 일반식(I)의 Ra, Ra', Rb 및 Y의 의미는 아래에 기술된 것이다.
동일하거나 서로 다른 Ra 및 Ra'는 수소 원자; 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 할로겐 원자; 하이드록시기; 할로겐, 하이드록시, -NH2 또는 C1-C3 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시기; 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 및 -C(O)NR1R2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고, 4원 내지 10원을 가지며, 지방족 또는 방향족인 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리이다.
더욱 바람직하게는, 동일하거나 서로 다른 Ra 및 Ra'는 염소 및 브롬으로부터 선택된 할로겐 원자; 하이드록시기; C1-C6 알킬기; C1-C6 알콕시기; 또는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NR1R2 및 -C(O)OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고, 5원 내지 6원을 가지며, 지방족 또는 방향족인 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리이다.
유리하게는, 5원 또는 6원을 가지며, 지방족 또는 방향족인 상기 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리는 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피롤, 퓨란, 티오펜, 옥사졸, 아이소옥사졸, 티아졸, 아이소티아졸, 2H-피란, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 피페리딘, 피페라진으로부터 선택된다.
더욱더 바람직하게는, 동일하거나 서로 다른 Ra 및 Ra'는 브롬 원자; 하이드록시기; C1-C3 알콕시기; 또는 할로겐, 하이드록시, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, -NR1R2 및 -C(O)OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 한 개 또는 두 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고, 6원을 가지는 방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리이다.
한 바람직한 실시태양에서, 6원을 가지며, 지방족 또는 방향족인 상기 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리는 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 2H-피란, 사이클로헥실, 피페리딘, 피페라진으로부터 선택된다.
더욱더 바람직한 실시태양에서, 6원을 가지며, 지방족 또는 방향족인 상기 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리는 페닐, 피리딘, 피리미딘, 2H-피란, 사이클로헥실로부터 선택된다.
더욱더 바람직한 실시태양에서, 5원을 가지며, 지방족 또는 방향족인 상기 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리는 옥사졸 및 아이소옥사졸로부터 선택된다.
바람직하게는, Y는 결합이며, 할로겐, 하이드록시, -NH2 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬기이다.
더욱 바람직하게는, Y는 C1-C6 알킬기이다.
더욱더 바람직하게는, Y는 C1-C3 알킬기이다.
바람직하게는, Rb는 C1-C6 알콕시기; -C(O)OH; -C(O)OR1; 또는 -NHCOR1이다.
더욱 바람직하게는, Rb는 C1-C6 알콕시기 또는 -C(O)OH이다.
더욱더 바람직하게는, Rb는 C1-C3 알콕시기 또는 -C(O)OH이다.
바람직하게는, R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자, C1-C4 알킬기 또는 페닐기이다.
더욱 바람직하게는, R1 및 R2는 독립적으로 C1-C3 알킬기이다.
더욱더 바람직하게는, R1 및 R2는 모두 메틸기이다.
본 발명에 따른 화합물들은 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기 산 또는 염기와의 염으로 사용된다.
바람직하게는, 약학적으로 허용가능한 유기 산은 옥살산, 말레산, 메테인설폰산, 파라톨루엔설폰산, 숙신산, 시트르산, 말산, 타르타르산 및 락트산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는, 약학적으로 허용가능한 유기 염기는 트로메타민, 리신, 아르기닌, 글리신, 알라닌 및 에탄올아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는, 약학적으로 허용가능한 무기 산은 염산, 브롬산, 인산 및 황산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는, 약학적으로 허용가능한 무기 염기는 나트륨, 칼륨 및 칼슘과 같은 알칼리 또는 알칼리토금속의 수산화물 또는 탄산염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 상기 일반식(I)의 화합물의 프로드럭, 입체이성질체 및 거울상이성질체를 포함한다.
본 발명에서 사용된 용어 "프로드럭"은 일부 생리학적 화학 과정에 의해 인비보로 모 약물로 전환되는 물질이다(예를 들어, 생리학적 pH에 도달된 프로드럭은 원하는 약물 형태로 전환된다). 프로드럭은 주로 유용한데 이는 일부 상황에서, 이들은 모 약물보다 투여하기 더 쉬울 수 있기 때문이다. 이들은, 예를 들어, 경구 투여에 의해 생체이용가능할 수 있는 반면 모 약물은 아니다. 프로드럭은 또한 모 약물에 비해 약학적 조성물에서 개선된 용해도를 가질 수 있다. 제한 없이, 프로드럭의 한 예는 물 용해도가 유익하지 않은 세포막을 가로지르는 전달을 촉진하는 에스터("프로드럭")로서 투여되나 일단 물 용해도가 유익한 세포 내에서 활성 물질인 카복실산으로 대사적으로 가수분해되는 본 발명의 화합물일 수 있다.
프로드럭은 여러 유용한 특성을 가진다. 예를 들어, 프로드럭은 최종 약물보다 더욱 수용성일 수 있어서, 약물의 정맥 투여를 촉진한다. 프로드럭은 또한 최종 약물보다 더 높은 수준의 경구 생체이용가능성을 가질 수 있다. 투여 이후, 프로드럭은 효과적으로 또는 화학적으로 절단되어 최종 약물을 혈액 또는 조직에 전달한다.
본 발명에 개시된 화합물들의 에스터 프로드럭이 특별이 고려된다. 에스터는 알코올 또는 페놀과의 반응에 의해 상기 일반식(I)의 화합물에 연결된 카복실산 작용기로부터 형성될 수 있다. 선택적으로, 에스터는 카복실산 또는 아미노산과의 반응에 의해 상기 일반식(I)의 화합물에 연결된 하이드록실 작용기로부터 형성될 수 있다. 제한하려는 것은 아니며, 에스터는 알킬 에스터, 아릴 에스터 또는 헤테로아릴 에스터일 수 있다. 용어 알킬은 당업자가 일반적으로 이해하는 의미를 가지며 직선형, 가지형 또는 고리형 알킬 모이어티를 의미한다. C1 -6 알킬 에스터가 특히 유용하며, 에스터의 알킬 부분은 1개 내지 6개 탄소를 가지며 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 아이소-부틸, t-부틸, 펜틸 이성질체, 헥실 이성질체, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 1-6개 탄소 원자를 가진 이의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
상기 일반식(I)에 따른 본 발명의 화합물들은 (i) 인슐린-저항 질환; (ii) 신경퇴행성 질환; (iii) 기분 질환; (iv) 정신분열질환; (v) 암 질환; (vi) 염증, (vii) 물질 남용 질환; (viii) 간질 및 (ix) 신경병증 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 GSK-3β의 미제어 활성화 및/또는 과다발현으로부터 발생하는 병적 상태의 치료를 위해 사용될 수 있다.
유리하게는, 인슐린-저항 질환은 제 2 형 당뇨병, 증후군 X, 비만 및 다낭난소증후군이다.
유리하게는, 급성 및 만성 신경퇴행성병은 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병 및 척수 신경퇴행성질환이다..
바람직하게는, 척수 신경퇴행성질환은 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 척수 손상에 의한 척추 근 무력증 및 신경퇴화이다.
유리하게는, 기분 질환은 조울증 및 우울증이다.
바람직하게는, 조울증은 조울 I, 조울 II, 순환 기분 및 달리 명시하지 않으면 조울증(BD-NOS)이다.
바람직하게는, 우울증은 주 우울증(MDD), 비정형적 우울증(AD), 멜랑콜리성 우울증, 정신병적 주 우울증(PMD), 긴장성 우울증, 산후 우울증(PPD), 계절적 정서 장애(SAD), 기분부전증 및 달리 명시하지 않으면 우울증(DD-NOS)이다.
유리하게는, 정신분열증은 편집성 정신분열증, 혼란성 정신분열증, 긴장성 정신분열증, 단순 정신분열증, 잔류성 정신분열증 및 미분화성 정신분열증이다.
유리하게는, 암 질환은 전립선암, 췌장암, 난소암 및 결장-직장암 및 MLL-관련 백혈병이다.
유리하게는, 물질 남용 질환은 정신자극제에 의한 남용 질환이다.
통상적으로, 본 발명에 유용한 일반식(I)에 따른 1H-인다졸-3-카복사미드 화합물들은 약학적 조성물의 형태로 투여된다.
따라서, 본 발명의 다른 태양은 상기 일반식(I)의 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 불활성인 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명의 약학적 조성물은 유효량의 상기 일반식(I)의 적어도 하나의 화합물, 약학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 산 또는 염기와의 염 또는 이의 프로드럭 및 적어도 하나의 불활성인 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 적절한 제형으로 제조된다.
적절한 제형의 예들은 정제, 캡슐, 코팅 정제, 과립, 경구 투여용 용액 및 시럽; 국소 투여용 용액, 포마드 및 연고; 경피 투여용 의약 패치; 직장 투여용 좌약 및 주사용 살균 용액이다.
다른 적절한 제형은 서방형인 제형 및 경구, 주사 또는 경피 투여용 리포솜을 기반으로 한 제형이다.
제형은 또한 방부제, 안정제, 계면활성제, 버퍼, 삼투압 조절용 염, 유화제, 감미료, 착색제, 향미제 등과 같은 다른 전통적인 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에서 일반식(I)에 따른 1H-인다졸-3-카복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 첨가염의 양은 공지된 인자들, 예를 들어, 병변의 종류, 질환의 심각성, 환자의 체중, 제형, 선택된 투여 경로, 일일 투여 횟수 및 일반식(I)에 따른 1H-인다졸-3-카복사미드 화합물의 효과에 따라 넓은 범위로 변할 수 있다. 그러나, 당업자는 쉽고 일상적인 방식으로 최적량을 결정할 수 있다.
통상적으로, 본 발명의 약학적 조성물에서 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 첨가염의 양은 0.0001 내지 100mg/kg/day의 투여량을 확보할 수 있는 것이다. 바람직하게는, 투여량은 0.001 내지 50mg/kg/day, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 10mg/kg/day이다.
본 발명의 약학적 조성물의 제형은 약학화학자에게 친숙하며 혼합, 과립화, 압축, 용해, 살균 등을 포함하는 기술들에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물들의 비 제한적인 예들은 다음 표 1의 화합물들이다.
[표 1]
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
실험 부분
1H-NMR 분광학: 내부 표준 = 테트라메틸실레인; DMSO-d6 = 중수소화 다이메틸 설폭사이드; (s) = 싱글렛; (d) = 더블렛; (t) = 트리플렛; (br) = 넓음; (dd) = 더블 더블렛; (dt) = 더블 트리플렛; (ddd) = 더블 더블 더블렛 ;(dtd) = 더블 트리플 더블렛; (m) = 멀티플렛; J = 결합 상수; δ= 화학적 이동(in ppm).
일반식(I)의 화합물의 제조
일반식(I)의 화합물을, 예를 들어, 다음 방법 A 내지 D에 의해 당업자에게 공지된 방법으로 얻을 수 있다.
방법 A
Figure pct00007
1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt, 7.40g, 54.8mmoles) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC, 11g, 53.3mmoles)를 0℃에서 DMF(200ml) 속 알맞은 치환된 1H-인다졸-3-카복실산(화합물 i, 12g, 49.8mmoles)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, DMF(100ml) 속 알맞은 치환된 1-치환[피페리딘-4-일]메테인아민(화합물 ii, 10g, 58.1mmoles)의 용액을 동일한 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반한 후 밤새 실온에 도달하게 방치하였다. 혼합물을 AcOEt로 희석하고 고체를 여과로 제거하였다. 용액을 염산(HCl) 2N로 3회 추출하였다. 산상의 pH를 5N NaOH로 증가시켰고(약 13) 용액을 다이클로로메테인(DCM)으로 3회 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시켰다.
용매를 여과하고, 감압하에서 증발시키고 잔류물을 적절하게 정제하였다.
예를 들어, 화합물(19)는 아래 기술된 대로 방법 A에 따라 제조될 수 있다.
화합물(19)
Figure pct00008
1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt, 7.40g, 54.8mmoles) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC, 11g, 53.3mmoles)를 0℃에서 DMF(200ml) 속 5-브로모- 1H-인다졸-3-카복실산(화합물 iii, 12g, 49.8mmoles)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, DMF(100ml) 속 1-[1-(2-(메톡시에틸)피페리딘-4-일]메테인아민(화합물 ii, 10g, 58.1mmoles)의 용액을 동일한 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반한 후 밤새 실온에 도달하게 방치하였다. 혼합물을 AcOEt로 희석하고 고체를 여과로 제거하였다. 용액을 염산(HCl) 2N로 3회 추출하였다. 산상의 pH를 5N NaOH로 증가시켰고(약 13) 용액을 다이클로로메테인(DCM)으로 3회 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시켰다.
용매를 여과하고, 감압하에서 증발시키고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, CHCl3/MeOH=85/15)로 정제하였다.
이렇게 얻은 화합물(19)을 표 2에 개시한 대로 정제하고, 9.5g의 고체를 얻었다.
방법 B
1 단계:
Figure pct00009
톨루엔(50ml) 속 알맞은 화합물(v)(2.13g; 0.0061moles)의 현탁액에 톨루엔(10ml) 속 WO94/10174에 기술된 대로 제조된 1-(1-벤질피페리딘-4-일)메테인아민(화합물 xiv; 2.52g; 0.012moles) 및 트라이에틸아민(TEA; 3.2ml; 0.023mole)의 용액을 적하하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 환류한 후 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트로 흡수하였다. 유기상을 분별 깔때기에 옮기고, 포화 NaHCO3 용액과 물로 세척하고, 분리하고 Na2SO4 상에서 건조하였다.
얻은 생성물(vii)을 적절하게 결정화하였다.
2 단계:
Figure pct00010
무수 에탄올(8ml) 및 빙초산(0.8ml) 속 알맞은 N-[(1-벤질피페리딘-4-일)메틸]-1H-인다졸-3-카복사미드(화합물 vii; 0.506g; 1.34mmol)의 용액을 카트리지로서 CartCart Pd/C 10%를 사용하여 마이크로 반응기 연속 흐름 시스템(H-Cube)에서 수소화하였다. H-Cube의 주요 변수는 다음과 같이 설정하였다: 온도 80℃; 압력 10 bar; 유속 1ml/minute.
3시간 후, 용액을 감압하에서 농축하고, 물과 세척하고 분별 깔때기에 옮겼다. 그런 후에 수상을 에틸 아세테이트로 세척하고, 1N NaOH로 알칼리성으로 만들고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조하고 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하였다.
이렇게 얻은 고체를 진공하에서 스토브에서 건조시켜 0.27g의 원하는 치환된 N-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인다졸-3-카복사미드(viii)를 얻었고, 추가 정제 없이 사용하였다.
3 단계:
Figure pct00011
85℃에서 교반한 메틸-에틸-케톤(MEK; 9ml) 속 (viii)(0.75mmol; 215mg)의 용액에, 알맞은 할로겐화 화합물(ix; 1.05Eq) 및 트라이에틸아민(TEA; 210㎕; 2Eq)을 적하하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 환류한 후, 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 용액과 물로 세척하였다. 유기상을 분리하고 Na2SO4 상에서 건조하였다.
용매를 감압하에서 증발시켜 제거하고 생성물(I)을 아래 기술된 대로 정제하였다.
예를 들어, 화합물(2)을 아래 기술된 대로 방법 B에 따라 제조하였다.
Figure pct00012
무수 에탄올(8ml) 및 빙초산(0.8ml) 속 N-[(1-벤질피페리딘-4-일)메틸]-5-메톡시-1H-인다졸-3-카복사미드(화합물 x; 0.506g; 1.34mmol)의 용액을 카트리지로서 CartCart Pd/C 10%를 사용하여 마이크로 반응기 연속 흐름 시스템(H-Cube)에서 수소화하였다. H-Cube의 주요 변수는 다음과 같이 설정하였다: 온도 80℃; 압력 10 bar; 유속 1ml/minute.
3시간 후, 용액을 감압하에서 농축하고, 물과 세척하고 분별 깔때기에 옮겼다. 그런 후에 수상을 에틸 아세테이트로 세척하고, 1N NaOH로 알칼리성으로 만들고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조하고 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하였다.
이렇게 얻은 고체를 진공하에서 스토브에서 건조시켜 0.27g의 원하는 5-메톡시-N-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인다졸-3-카복사미드(xi)를 얻었고, 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (DMSO-d6 - 300 MHz): δ 13.43 (br. s., 1H), 8.27 (t, J = 6.13 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 0.55, 8.96 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 2.47, 9.06 Hz, 1H), 6.81 (br. s., 1H), 3.81 (s, 3H), 3.19 (t, J = 6.22 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 5.12 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.85 (d, J = 11.34 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 6.77 Hz, 2H), 1.91 (t, J = 10.61 Hz, 2H), 1.45 - 1.72 (m, 3H), 1.04 - 1.34 (m, 2H).
[M.M.+H+] 계산 289.1665; [M.M.+H+] 측정 289.1648.
Figure pct00013
85℃에서 교반한 메틸-에틸-케톤(MEK; 9ml) 속 (xi)(0.75mmol; 215mg)의 용액에, 1-클로로-2-메톡시-에테인(xii; 1.05Eq) 및 트라이에틸아민(TEA; 210㎕; 2Eq)을 적하하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 환류한 후, 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 용액과 물로 세척하였다. 유기상을 분리하고 Na2SO4 상에서 건조하였다.
용매를 감압하에서 증발시켜 제거하고 화합물(2)를 표 2에 기술된 대로 정제하였다.
방법 C
1 단계:
Figure pct00014
티오닐 클로라이드(SOCl2; 9.3ml; 0.128moles)를 톨루엔(77ml) 속 알맞은 치환된 1H-인다졸-3-카복실산(화합물 i; 2.36g; 0.0123moles)의 현탁액에 첨가하였고, 반응 혼합물을 4시간 동안 환류하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하고 잔류물을 톨루엔에서 2회 흡수시켜 2.13g의 원하는 생성물(xiii) 2,10-치환 7H,14H-피라지노[1,2-b:4,5-b']다이-인다졸-7,14-다이온을 얻었다.
2 단계:
Figure pct00015
톨루엔(40ml) 속 (xiii)(5.2mmol)의 현탁액에, 알맞은 아민(ii; 2.1Eq) 및 트라이에틸아민(TEA; 3.6Eq; 2.6ml)의 용액을 적하하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 환류한 후, 냉각하고 8시간 동안 2N HCl(20ml)에서 교반하였다. 현탁액을 분별 깔때기에 옮기고 수상을 분리하고 1N NaOH로 알칼리성으로 만들었다.
용매를 감압하에서 증발시켜 제거하고 생성물(I)을 하기한 대로 정제하였다.
방법 D
Figure pct00016
1,4-다이옥세인과 물(비 3: 1) 속 생성물(xiv), 알맞게 치환된 아릴보론산(화합물 xv), [1,1'-비스(디이페닐포스피노)페로센]-다이클로로-팔라듐(II)[Pd(dppf)Cl2], 탄산 세슘의 용액에 마이크로파 조사하였다.
프로그램은 다음과 같이 설정하였다:
- 3'; T1=160℃, T2=130℃; 최대 파워 300W
-45'; T1=160℃, T2=130℃; 최대 파워 300W
- 5'; T1=20℃, T2=15℃.
마이크로파 조사의 한 사이클 후, 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하고 반응 혼합물을 2:1 비의 클로로폼 및 메탄올의 용액으로 희석하고 여과하였다.
이렇게 얻은 생성물(I)을 아래 기술된 대로 정제하였다.
정제 방법
방법 A 내지 D의 하나에 따라 얻은 일반식(I)의 화합물들은 다음 기술(a)-(c)의 하나로 정제될 수 있다.
(a) 실라카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피
플래쉬 크로마토그래피를 20-45μM 실리카 카트리지 상의 바이오티지 플래쉬 마스터 퍼스널 시스템 또는 40μM 실리카 카트리지를 가진 그레이스 레벨리스 플래쉬 크로마토그래피 시스템으로 실행하였다.
유속 = 60ml/min.
용출액으로 사용된 용매는 메탄올과 클로로폼이다.
(b) 결정화
정제될 화합물에 따라 다른 결정화 용매를 사용하였다. 용매는 다음 표 2에 도시된다.
(c) 분취용 LC/MS 시스템
LC/MS 시스템은 워터스 2767 샘플 매니저, 워터스 2478 듀얼 λ 흡광도 탐지기 및 전자분무 이온화(ESI) 소스를 가진 워터스 마이크로매스 ZQ 싱글 쿼드러풀 질량 분석기로 이루어졌다. 사용된 컬럼은 19x10mm(워터스) 프리-컬럼을 가진 X-브리지 분취용 C18 5㎛이었다. 분획 수집은 시스템 소프트웨어 MassLynxTM v. 4.1로부터 이용할 수 있다. 탐지 파장은 230nm로 설정하고 온도는 25℃로 설정하였다.
샘플을 1:1 비율의 DMSO/CH3CN에 용해하였다(50mg/ml).
이동상은 다음이었다:
채널 A = CH3CN + 0.1% 폼산(용출액 A)
채널 B = H2O + 0.1% 폼산(용출액 B)
유속 = 40ml/min
구배 = 15분 후에 도달한 용출액 A의 최소 및 최대 백분율은 다음 표 2에 도시된다.
다음 표 2는 표 1에 나열된 대로, 일반식(I)의 각 화합물에 대한 제조 및 정제 방법 및 각 화합물에 대한 모노이소토픽 질량 모두를 도시한다.
[표 2]
Figure pct00017
MM: 모노이소토픽 질량
AcOEt: 에틸 아세테이트
EtOH : 에탄올
EtOH abs: 무수 에탄올
THF: 테트라하이드로퓨란
H2O: 물
[표 3]
Figure pct00018
Figure pct00019
DMSO: 다이메틸 설폭사이드
화합물 20 내지 44를 아래 기술된 대로 제조하였다.
화합물 20의 합성 - 에틸 [4-({[5- 브로모 -6- 메톡시 -1H- 인다졸 -3-일)카본일]아미노} 메틸 )피페리딘-1-일]아세트산염
20a) 에틸[4-(아미노메틸)피페리딘-1-일]아세트산염
무수 에탄올(150ml) 속 N-[페닐메틸리덴]-1-(피페리딘-4-일)메테인아민(22g, 0.109moles(WO2004/101548에 기술된 대로 제조)의 교반된 용액에, 에틸 브로모아세트산염(12mL, 0.109moles) 및 탄산 칼륨(33g, 0.24moles)을 첨가하였다. 용액을 8시간 동안 가열하여 환류한 후, 냉각하고 감압하에서 증발시켜 농축하였다. 반응 혼합물을 3N HCl(150mL)로 희석하고 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 그런 후에 산 용액을 에틸 아세테이트로 세척하고 Na2CO3를 첨가하여 알칼리성으로 만들었다.수상을 세 부분의 다이클로로메테인으로 추출하였고, 세 부분의 다이클로로메테인을 다시 합치고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하고 얻은 에틸[4-(아미노메틸)피페리딘-1-일]아세트산염 20a를 추가 정제 없이 그대로 사용하였다.
MS: 201mz(M+H+).
1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt, 2.43g, 14.2mmoles) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC, 2.93g, 14.2mmoles)를 0℃에서 DMF(40mL) 속 5-브로모-6-메톡시-1H-인다졸-3-카복실산(3.5g, 12.9mmoles)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, DMF(25mL) 속 화합물 20a(2.6g, 12.9mmoles)의 용액을 동일한 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반한 후 밤새 실온에 도달하게 방치하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 고체를 여과로 제거하였다. 용액을 염산(HCl) 2N로 3회 추출하였다. 산상의 pH를 5N NaOH로 증가시켰고(약 13) 용액을 다이클로로메테인(DCM)으로 3회 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고 용매를 여과하고 감압하에서 증발시켜 1.6g(3.5mmoles, 27% 수율)의 에틸 [4-({[5-브로모-6-메톡시-1H-인다졸-3-일)카본일]아미노}메틸)피페리딘-1-일]아세트산염(화합물 20)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 13.46 (br. s., 1H), 8.35 (t, J=6.2 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.07 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.16 (s, 4H), 2.81 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.19 - 2.03 (m, 2H), 1.70 - 1.44 (m, 3H), 1.31 - 1.04 (m, 5H)
MS: 453 m/z (M+H)+.
화합물 21의 합성 - {4-[({[6- 메톡시 -5-(피리딘-3-일)-1H- 인다졸 -3-일]카본일}아미노) 메틸 ]피페리딘-1-일}아세트산 폼산염 수화물
1,4-다이옥세인과 물(3:1 비, 8mL) 속 화합물 20(200mg, 0.44mmoles), 피리딘-3-일보론산(217mg, 1.77mmoles), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]-다이클로로-팔라듐(II)[Pd(dppf)Cl2](81mg, 0.11mmoles) 및 탄산 세슘(575mg, 1.76mmoles)의 용액에 다음과 같이 마이크로파 조사하였다:
기간 = 3'; T1=160℃, T2=130℃; 최대 파워 300W
기간 = 45'; T1=160℃, T2=130℃; 최대 파워 300W
기간 = 5'; T1=20℃, T2=15℃.
마이크로파 조사의 한 사이클 후, 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하고 반응 혼합물을 메탄올(20mL)의 용액으로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하고 진공하에서 건조하였다. 미정제 생성물을 실리카 카트리지 상에 여과하고 1:1 비의 클로로폼 및 메탄올로 세척하였다. 얻은 고체를 DMSO에 용해하고 분취용 HPLC(채널 A = CH3CN + 0.1% 폼산; 채널 B = H2O + 0.1% 폼산: 유속 = 40ml/min; 구배 = 15분 후 용출액 A의 2% - 40%)를 통해 정제하여, {4-[({[6-메톡시-5-(피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일]카본일}아미노)메틸]피페리딘-1-일}아세트산 폼산염 수화물 21을 얻었다(67mg, 36% 수율).
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 13.44 (br. s., 1H), 8.66 (dd, J=0.9, 2.4 Hz, 1H), 8.54 (dd, J=1.8, 4.8 Hz, 1H), 8.42 (t, J=6.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.45 (ddd, J=0.9, 4.8, 7.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.41 (br. s., 1H), 3.30 - 3.00 (m, 6H), 2.54 (s, 2H), 1.73 (d, J=11.0 Hz, 3H), 1.52 - 1.28 (m, 2H)
MS: 424 m/z (M+H)+.
화합물 22의 합성 - {[4-({[(6- 메톡시 -5-(5- 메톡시피리딘 -3-일)-1H- 인다졸 -3-일]카본일}아미노} 메틸 ]피페리딘-1-일}아세트산 수화물
{[4-({[(6-메톡시-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일]카본일}아미노}메틸]피페리딘-1-일}아세트산 수화물 22를 (5-메톡시피리딘-3-일)보론산으로부터 그리고 정제를 위한 다음 분취용 HPLC 변수를 사용하여 화합물 21에 대해 기술된 절차에 따라 제조하였다: 채널 A = CH3CN + 0.1% 폼산; 채널 B = H2O + 0.1% 폼산: 유속 = 40ml/min; 구배 = 15분 후 용출액 A의 10% - 45%. 수율: 33mg, 17%.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 13.46 (br. s., 1H), 8.42 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.26 (dd, J=2.0, 6.8 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.43 (dd, J=1.6, 2.7 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.98 (br. s., 1H), 3.30 - 3.01 (m, 6H), 2.66 - 2.53 (m, 2H), 1.73 (d, J=10.6 Hz, 3H), 1.40 (q, J=11.6 Hz, 2H)
MS: 454 m/z (M+H)+.
화합물 23의 합성 - {4-[({[5-(2,3- 다이플루오로페닐 )-6- 메톡시 -1H- 인다졸 -3-일]카본일}아미노) 메틸 ]피페리딘-1-일}아세트산 수화물
{4-[({[5-(2,3-다이플루오로페닐)-6-메톡시-1H-인다졸-3-일]카본일}아미노)메틸]피페리딘-1-일}아세트산 수화물 23을 (2,3-다이플루오로페닐)보론산으로부터 그리고 정제를 위한 다음 분취용 HPLC 변수를 사용하여 화합물 21에 대해 기술된 절차에 따라 제조하였다: 채널 A = CH3CN + 0.1% 폼산; 채널 B = H2O + 0.1% 폼산: 유속 = 40ml/min; 구배 = 15분 후 용출액 A의 15% - 50%. 수율: 48mg, 24%.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 13.50 (br. s., 1H), 8.42 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.53 - 7.36 (m, 1H), 7.33 - 7.16 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 4.13 (br. s., 1H), 3.84 (s, 3H), 3.30 - 3.08 (m, 6H), 2.65 - 2.53 (m, 2H), 1.72 (d, J=11.0 Hz, 3H), 1.40 (q, J=11.7 Hz, 2H)
MS: 459 m/z (M+H)+.
화합물 24의 합성 - 4-[4-({[5- 메톡시 -1H- 인다졸 -3-일]카본일]아미노} 메틸 )피페리딘-1-일]부탄산
24a) Tert-부틸 4-({[5-메톡시-1H-인다졸-3-일)카본일]아미노}메틸)피페리딘-1-카복실산염
Tert-부틸 4-({[5-메톡시-1H-인다졸-3-일)카본일]아미노}메틸)피페리딘-1-카복실산염 24a를 5-메톡시-1H-인다졸-3-카복실산 및 tert-부틸-4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실산염으로부터 화합물 20에 대해 기술된 절차에 따라 제조하였다. 수율: 35.2g, 96%.
MS: 389m/z(M+H)+.
24b) 5-메톡시-N-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인다졸-3-카복사미드 하이드로클로라이드
Et2O(1.8L) 속 2M HCl을 MeOH(500mL) 속 화합물 24a(92.8g, 0.24moles)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 후 얻은 고체를 여과하고 건조하여 5-브로모-N-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인다졸-3-카복사미드 하이드로클로라이드 24b(61.1g, 89% 수율)을 얻었다.
MS: 289m/z(M+H)+.
24c) 에틸 4-[4-({[5-메톡시-1H-인다졸-3-일)카본일]아미노}메틸)피페리딘-1-일]부탄산염
아세톤(250mL) 속 화합물 24b(8g, 24.6mmoles) 및 탄산칼륨(17g, 123mmoles)의 혼합물을 1시간 동안 환류한 후, 에틸 4-클로로부탄산염(3.62mL, 25.9mmoles)을 적하하여 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류한 후 냉각하고 여과하였다. 얻은 고체를 건조하고 분취용 HPLC(채널 A = CH3CN + 0.1% 폼산; 채널 B = H2O + 0.1% 폼산: 유속 = 40ml/min; 구배 = 15분 후 용출액 A의 10% - 45%)를 통해 정제하여 0.9g(9% 수율)의 에틸 4-[4-({[5-메톡시-1H-인다졸-3-일)카본일]아미노}메틸)피페리딘-1-일]부탄산염 24c를 얻었다.
MS: 403 m/z (M+H)+.
MeOH(10mL) 속 화합물 24c(744mg, 1.85mmoles)의 용액에 수성 NaOH(1M, 3.7mL)를 첨가하였다. 용액을 밤새 환류하고 유기상을 진공하에서 제거하였고, 잔류물을 H2O로 희석하고 pH를 1M HCl를 첨가함으로써 5로 조절하였다. 혼합물을 밤새 4℃로 유지하고 얻은 고체를 여과하고, 새로운 물로 세척하고 진공하에서 건조시켜 4-[4-({[5-메톡시-1H-인다졸-3-일]카본일]아미노}메틸)피페리딘-1-일]부탄산 24(72mg, 10% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 13.54 (br. s., 1H), 11.25 (br. s., 1H), 8.46 (t, J=6.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=2.3, 8.9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.37 (d, J=12.2 Hz, 2H), 3.23 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.00 - 2.89 (m, 2H), 2.81 (t, J=11.4 Hz, 2H), 2.32 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.01 - 1.70 (m, 5H), 1.64 - 1.41 (m, 2H)
MS: 375 m/z (M+H)+.
화합물 25의 합성 - {4-[({[5-(피리미딘-5-일)-1H- 인다졸 -3-일]카본일}아미노) 메틸 ]피페리딘-1-일}아세트산 수화물
25a) Tert-부틸 4-({[5-브로모-1H-인다졸-3-일)카본일]아미노}메틸)피페리딘-1-카복실산염
Tert-부틸 4-({[5-브로모-1H-인다졸-3-일)카본일]아미노}메틸)피페리딘-1-카복실산염 25a를 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실산 및 tert-부틸-4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실산염으로부터 화합물 20에 대해 기술된 절차에 따라 제조하였다. 수율: 40.6g, 87%.
MS: 437m/z(M+H)+.
25b) 5-브로모-N-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인다졸-3-카복사미드 하이드로클로라이드
5-브로모-N-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인다졸-3-카복사미드 하이드로클로라이드 25b를 화합물 25a로부터 시작하여 화합물 24b에 대해 기술한 절차에 따라 제조하였다. 수율 23.8g, 76%.
MS: 337m/z(M+H)+.
25c) 에틸 [4-({[5-브로모-1H-인다졸-3-일)카본일]아미노}메틸)피페리딘-1-일]아세트산염
DMF(45mL) 속 화합물 25b(2g, 5.4mmoles) 및 탄산칼륨(2.3g, 16.6mmoles)의 혼합물을 1시간 동안 70℃에서 교반하였다. DMF(5mL) 속 에틸 브로모아세트산염(0.89mL, 8mmoles)의 용액을 적하하여 첨가하였다. 70℃에서 3시간 후 반응 혼합물을 냉각하고, 물로 희석하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기상을 Na2SO4 위에서 건조하고 진공하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, CHCl3:MeOH 95:5)를 통해 정제하여 710mg(31% 수율)의 에틸 [4-({[5-브로모-1H-인다졸-3-일)카본일]아미노}메틸)피페리딘-1-일]아세트산염 25c를 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 13.74 (s, 1H), 8.43 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.32 (dd, J=0.6, 1.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=0.6, 8.9 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=1.9, 8.9 Hz, 1H), 4.07 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.20 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.81 (d, J=11.2 Hz, 2H), 2.22 - 2.03 (m, 2H), 1.72 - 1.46 (m, 3H), 1.31 - 1.08 (m, 5H).
MS: 423 m/z (M+H)+.
4-[({5-(피리미딘-5-일)-1H-인다졸-3-일]카본일}아미노)메틸]피페리딘-1-일}아세트산 수화물 25를 화합물 25c 및 피리미딘-5-일보론산으로부터 화합물 21에 대해 기술한 절차에 따라 제조하였다. 생성물을 MeOH에서 결정화에 의해 정제하였다. 수율: 43mg, 18%.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 13.90 (br. s., 1H), 9.20 (s, 1H), 9.15 (s, 2H), 8.54 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.00 - 7.56 (m, 2H), 4.63 (br. s., 1H), 3.45 - 3.01 (m, 6H), 2.60 (t, J=11.3 Hz, 2H), 1.76 (d, J=11.3 Hz, 3H), 1.44 (q, J=11.3 Hz, 2H)
MS: 395 m/z (M+H)+.
화합물 26의 합성 - {4-[({[5-(3,5- 다이메틸아이소옥사졸 -4-일)-1H- 인다졸 -3-일]카본일}아미노) 메틸 ]피페리딘-1-일}아세트산 수화물
{4-[({[5-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]카본일}아미노)메틸]피페리딘-1-일}아세트산 수화물 26을 화합물 25c 및 (3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)보론산으로부터 화합물 21에 대해 기술된 절차에 따라 제조하였다. 생성물을 MeOH에서 결정화하여 정제하였다. 수율:55mg, 23%.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 13.84 (br. s., 1H), 8.50 (t, J=5.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=1.5, 8.8 Hz, 1H), 4.10 (br. s., 1H), 3.36 - 3.03 (m, 6H), 2.60 (t, J=11.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.75 (d, J=11.2 Hz, 3H), 1.42 (q, J=11.4 Hz, 2H)
MS: 412 m/z (M+H)+.
화합물 27의 합성 - {4-[({[5-(2,3- 다이클로로페닐 )-1H- 인다졸 -3-일]카본일}아미노) 메틸 ]피페리딘-1-일}아세트산 수화물
{4-[({[5-(2,3-다이클로로페닐)-1H-인다졸-3-일]카본일}아미노)메틸]피페리딘-1-일}아세트산 수화물 27을 화합물 25c 및 (2,3-다이클로로페닐)보론산으로부터 그리고 다음 분취용 HPLC 변수를 사용하여 화합물 21에 대해 기술된 절차에 따라 제조하였다: 채널 A = CH3CN + 0.1% 폼산; 채널 B = H2O + 0.1% 폼산: 유속 = 40ml/min; 구배 = 15분 후 용출액 A의 20% - 55%. 수율: 42mg, 15%.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 13.81 (br. s., 1H), 8.50 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.17 (dd, J=0.9, 1.6 Hz, 1H), 7.78 - 7.60 (m, 2H), 7.54 - 7.34 (m, 3H), 4.08 (br. s., 1H), 3.38 - 2.96 (m, 6H), 2.58 (t, J=11.0 Hz, 2H), 1.74 (d, J=11.0 Hz, 3H), 1.42 (q, J=11.6 Hz, 2H)
MS: 461 m/z (M+H)+.
화합물 28의 합성 - {4-[({[5-(3- 플루오로페닐 )-1H- 인다졸 -3-일]카본일}아미노) 메틸 ]피페리딘-1-일}아세트산 수화물
{4-[({[5-(3-플루오로페닐)-1H-인다졸-3-일]카본일}아미노)메틸]피페리딘-1-일}아세트산 수화물 28을 화합물 25c 및 (3-플루오로페닐)보론산으로부터 다음 분취용 HPLC 변수를 사용하여 화합물 21에 대해 기술된 절차에 따라 제조하였다: 채널 A = CH3CN + 0.1% 폼산; 채널 B = H2O + 0.1% 폼산: 유속 = 40ml/min; 구배 = 15분 후 용출액 A의 15% - 50%. 수율: 87mg, 36%.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 13.71 (br. s., 1H), 8.45 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.86 - 7.66 (m, 2H), 7.63 - 7.41 (m, 3H), 7.19 (dddd, J=2.4, 2.6, 6.5, 9.0 Hz, 1H), 4.75 (br. s., 1H), 3.34 - 3.07 (m, 6H), 2.64 - 2.53 (m, 2H), 1.75 (d, J=11.0 Hz, 3H), 1.42 (q, J=11.5 Hz, 2H)
MS: 411 m/z (M+H)+.
화합물 29의 합성 - {4-[({[5-(2,3- 다이플루오로페닐 )-1H- 인다졸 -3-일]카본일}아미노) 메틸 ]피페리딘-1-일}아세트산
{4-[({[5-(2,3-다이플루오로페닐)-1H-인다졸-3-일]카본일}아미노)메틸]피페리딘-1-일}아세트산 29를 화합물 25c 및 (2,3-다이플루오로페닐)보론산으로부터 그리고 다음 분취용 HPLC 변수를 사용하여 화합물 21에 대해 기술된 절차에 따라 제조하였다: 채널 A = CH3CN + 0.1% 폼산; 채널 B = H2O + 0.1% 폼산: 유속 = 40ml/min; 구배 = 15분 후 용출액 A의 15% - 50%. 수율: 20mg(11.7%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13.68 (br. s., 1H), 8.51 (t, J=6.1 Hz, 1H), 8.35 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=0.7, 8.8 Hz, 1H), 7.61 (td, J=1.7, 8.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.25 (m, 3H), 3.33 - 3.10 (m, 6H), 2.64 - 2.53 (m, 2H), 1.74 (d, J=10.5 Hz, 3H), 1.54 - 1.29 (m, 2H)
화합물 30의 합성 - {4-[({[5-(5- 메톡시피리딘 -3-일)-1H- 인다졸 -3-일]카본일}아미노) 메틸 ]피페리딘-1-일}아세트산
{4-[({[5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일]카본일}아미노)메틸]피페리딘-1-일}아세트산 30을 화합물 25c 및 (5-메톡시피리딘-3-일)보론산으로부터 그리고 다음 분취용 HPLC 변수를 사용하여 화합물 21에 대해 기술된 절차에 따라 제조하였다: 채널 A = CH3CN + 0.1% 폼산; 채널 B = H2O + 0.1% 폼산: 유속 = 40ml/min; 구배 = 15분 후 용출액 A의 2% - 40%. 수율: 47mg(27.8%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13.73 (br. s., 1H), 8.54 - 8.49 (m, 1H), 8.48 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.44 - 8.39 (m, 1H), 8.30 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.76 - 7.69 (m, J=0.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=1.8, 2.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.29 - 3.12 (m, 6H), 2.69 - 2.55 (m, 2H), 1.75 (d, J=11.0 Hz, 3H), 1.58 - 1.27 (m, 2H)
화합물 31의 합성 - [4-({[(5-에틸-1H- 인다졸 -3-일)카본일]아미노} 메틸 )피페리딘-1-일]아세트산
톨루엔/에탄올(비 1:1, 10mL) 속 생성물 25c(170mg, 0.4mmol), 바이닐-보론산 피나콜 에스터(0.53mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]-다이클로로-팔라듐(II)[Pd(dppf)Cl2](50mg, 0.06mmoles), 탄산나트륨 포화 용액(1.7mL)의 혼합물을 2시간 동안 500W, 150℃에서 마이크로파 오븐에서 가열하였다. 셀라이트 상에서 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하고 미정제 생성물을 클로로폼/메탄올 1:1 비의 혼합물을 가진 실리카겔 카트리지를 통해 용출하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 얻은 미정제 중간체를 에탄올(20mg/mL)에 용해하고 탈레스 나노 H-CUBE 수소화기에서 30℃, 1mL/min에서 10% Pd/C 카트리지 상에서 수소화하여 [4-({[(5-에틸-1H-인다졸-3-일)카본일]아미노}메틸)피페리딘-1-일]아세트산 31을 얻었고, 다음 분취용 HPLC 변수를 사용하여 정제하였다: 채널 A = CH3CN + 0.1% 폼산; 채널 B = H2O + 0.1% 폼산: 유속 = 40ml/min; 구배 = 15분 후 용출액 A의 10% - 45%. 수율: 170mg(41.0%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13.48 (br. s., 1H), 8.38 (t, J=6.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=1.6, 8.6 Hz, 1H), 4.38 (br. s., 1H), 3.33 - 3.09 (m, 6H), 2.73 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.65 - 2.53 (m, 2H), 1.83 - 1.60 (m, 3H), 1.54 - 1.31 (m, 2H), 1.23 (t, J=7.5 Hz, 3H)
화합물 32의 합성 - {4-[({[(5-프로판-2-일)-1H- 인다졸 -3-일]카본일}아미노)메틸]피페리딘-1-일}아세트산
{4-[({[(5-프로판-2-일)-1H-인다졸-3-일]카본일}아미노)메틸]피페리딘-1-일}아세트산 32를 1-메틸에틸렌-보론산 피나콜 에스터로부터 시작하여, 화합물 31에 대해 기술한 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 33mg(7.7%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13.45 (br. s., 1H), 8.38 (t, J=6.1 Hz, 1H), 8.10 - 7.86 (m, 1H), 7.52 (dd, J=0.5, 8.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=1.6, 8.8 Hz, 1H), 4.65 (br. s., 1H), 3.29 - 3.13 (m, 6H), 3.02 (quind, J=6.8, 13.7 Hz, 1H), 2.57 (t, J=11.3 Hz, 2H), 1.73 (d, J=10.8 Hz, 3H), 1.55 - 1.32 (m, 2H), 1.26 (d, J=7.0 Hz, 6H)
화합물 33의 합성 - {4-[({[(5-3,6- 다이하이드로 -2H-피란-4-일)-1H- 인다졸 -3-일]카본일}아미노) 메틸 ]피페리딘-1-일}아세트산
{4-[({[(5-3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-일]카본일}아미노)메틸]피페리딘-1-일}아세트산 33을 1-메틸에틸렌-보론산 피나콜 에스터로부터 시작하여, 화합물 31에 대해 기술한 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 33mg(7.7%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13.65 (br. s., 1H), 8.44 (t, J=5.9 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.71 - 7.47 (m, 2H), 6.27 (br. s., 1H), 5.78 - 4.52 (m, 1H), 4.25 (d, J=2.2 Hz, 2H), 3.86 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.34 - 3.05 (m, 6H), 2.68 - 2.54 (m, 4H), 1.74 (d, J=10.9 Hz, 3H), 1.42 (q, J=11.5 Hz, 2H).
화합물 34의 합성 - [4-({[(5- 사이클로헥실-1H- 인다졸 -3-일)카본일]아미노}메틸)피페리딘-1-일]아세트산
[4-({[(5-사이클로헥실-1H-인다졸-3-일)카본일]아미노}메틸)피페리딘-1-일]아세트산 34를 사이클로헥센일-보론산 피나콜 에스터로부터 시작하여, 화합물 31에 대해 기술한 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 158mg(39.6%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13.48 (br. s., 1H), 8.38 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=1.2, 8.7 Hz, 1H), 4.67 (br. s., 1H), 3.24 (d, J=4.8 Hz, 6H), 2.68 - 2.53 (m, 3H), 1.96 - 1.58 (m, 8H), 1.54 - 1.14 (m, 7H)
화합물 35의 합성 - [4-({[(5- 펜틸-1H- 인다졸 -3-일)카본일]아미노} 메틸 )피페리딘-1-일]아세트산
[4-({[(5-펜틸-1H-인다졸-3-일)카본일]아미노}메틸)피페리딘-1-일]아세트산 35를 5-펜틸-보론산 피나콜 에스터로부터 시작하여, 화합물 31에 대해 기술한 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 176mg(45.6%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13.49 (br. s., 1H), 8.38 (t, J=5.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.51 (dd, J=0.7, 8.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=1.5, 8.8 Hz, 1H), 3.20 (s, 6H), 2.69 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.59 (t, J=11.1 Hz, 2H), 1.86 - 1.15 (m, 11H), 0.93 - 0.77 (m, 3H).
화합물 36의 합성 - 5- 메톡시 -N-[(1-{3-[( 페닐카본일 )아미노]프로필}피페리딘-4-일] 메틸 ]-1H- 인다졸 -3- 카밤산염
36a) tert-부틸 {3-[4-({[(5-메톡시-1H-인다졸-3-일)카본일]아미노}메틸)피페리딘-1-일]프로필}카밤산염
DMF(45ml) 및 트라이에틸아민(1.3ml, 9.5mmol) 속 화합물 24b(1.37g, 4.36mmol)의 용액을 1시간 동안 80℃에서 교반한 후 tert-부틸(3-브로모프로필)카밤산염(1.7g, 7.1mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 그런 후에 반응용액을 실온으로 냉각하고 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하였다. 미정제 tert-부틸 {3-[4-({[(5-메톡시-1H-인다졸-3-일)카본일]아미노}메틸)피페리딘-1-일]프로필}카밤산염 36a를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LC-MS: 446.3 (M+H)+.
36b) N-{1-(3-아미노프로필)피페리딘-4-일]메틸}-5-메톡시-1H-인다졸-3-카복사미드
CH2Cl2(15ml) 속 미정제 tert-부틸 {3-[4-({[(5-메톡시-1H-인다졸-3-일)카본일]아미노}메틸)피페리딘-1-일]프로필}카밤산염 36a(대략 1.8g)의 용액을 실온에서 밤새 트라이플루오로아세트산(7ml)로 처리하였다. 그런 후에 용액을 물(50ml)에 붓고 CH2Cl2로 세척하였다(3x20ml). 산상을 염기화하고 감압하에서 농축하였다. 고체 잔류물을 8/2 비의 CH3Cl/CH3OH의 혼합물로 추출하고(3x20ml) 용매를 감압하에서 증발시켰다. 미정제 N-{1-(3-아미노프로필)피페리딘-4-일]메틸}-5-메톡시-1H-인다졸-3-카복사미드 36b를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LC-MS: 346.2 (M+H)+.
DMSO(1.5mL) 및 CH2Cl2(10mL) 속 미정제 N-{1-(3-아미노프로필)피페리딘-4-일]메틸}-5-메톡시-1H-인다졸-3-카복사미드 36b(대략 350mg, 1mmol)의 용액에 벤조일 클로라이드(71㎕, 0.61mmol)를 첨가하였다. 그런 후에 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 후에 혼합물을 물(20ml)에 첨가하고 CH2Cl2로 추출하였다(3x10ml). 결합된 유기상을 감압하에서 농축하고 미정제 생성물을 용출액으로서 CH3Cl/CH3OH = 9:1의 혼합물을 사용하는 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 5-메톡시-N-[(1-{3-[(페닐카본일)아미노]프로필}피페리딘-4-일]메틸]-1H-인다졸-3-카밤산염 36을 얻었다(71mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13.43 (s,1H), 8.59-8.47 (t, J=5.31 Hz, 1H), 8.38-8.24 (t, J=6.04 Hz, 1H), 7.90-7.74 (m, 2H), 7.61-7.35 (m, 5H), 7.10-6.99 (dd, J=9.15, 2.56 Hz, 1H), 3.89-3.69 (s, 3H), 3.39-3.12 (m, 6H), 3.11-2.94 (m, 2H), 2.25-1.89 (m, 2H), 1.83-1.53 (m, 5H), 1.36-1.12 (d, J=11.34 Hz, 2H)
LC-MS: 450.25 (MH+)
화합물 37의 합성 - N-({1-[3-( 부타노일아미노 )프로필]피페리딘-4-일} 메틸 )-5-메 톡 시-1H- 인다졸 -3- 카복사미드
N-({1-[3-(부타노일아미노)프로필]피페리딘-4-일}메틸)-5-메톡시-1H-인다졸-3-카복사미드 37을 부탄올 클로라이드로부터 시작하여, 화합물 36에 대해 기술된 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 75mg(36.8%).
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 13.44 (s,1H), 8.41-8.26 (t, J=6.11 Hz, 1H), 7.89-7.69 (t, J=5.12 Hz, 1H), 7.58-7.54 (d, J=2.31, 1H), 7.53-7.47 (dd, J=8.92, 0.66 Hz, 1H), 7.11-6.96 (dd, J=9.08, 2.48 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.52-2.77 (m, 10H), 2.10-1.92 (t, J=7.27 Hz, 2H), 1.81-1.12 (m, 9H), 0.91-0.77 (t, J=7.27, 3H)
LC-MS: 444.30 (MH+)
화합물 38의 합성 - N-[(1-{3-[(2E)- 부트 -2- 에노일아미노 ]프로필}피페리딘-4-일} 메틸 ]-5- 메톡시 -1H- 인다졸 -3- 카복사미드
N-[(1-{3-[(2E)-부트-2-에노일아미노]프로필}피페리딘-4-일}메틸]-5-메톡시-1H-인다졸-3-카복사미드 38을 (2E)-부트-2-에노일 클로라이드로부터 시작하여, 화합물 36에 대해 기술된 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 45mg(51.4%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13.44 (s, 1H), 8.45-8.25 (m, 1H), 8.00-7.75 (m, 1H), 7.60-7.53 (d, J=2.40 Hz, 1H), 7.53-7.47 (d, J=8.90 Hz, 1H), 7.09-7.01 (dd, J=2.70, 2.30 Hz, 1H), 6.67-6.50 (m, 1H), 5.75-6.00 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.50-1.00 (m, 20H)
LC-MS: 414.25 (M-H+)
화합물 39의 합성 - 5- 메톡시 -N-({1-[3-( 프로파노일아미노 )프로필]피페리딘-4-일} 메틸 }-1H- 인다졸 -3- 카복사미드
5-메톡시-N-({1-[3-(프로파노일아미노)프로필]피페리딘-4-일}메틸}-1H-인다졸-3-카복사미드 39를 프로파노일 클로라이드로부터 시작하여, 화합물 36에 대해 기술된 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 90mg(68.8%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13.28 (s, 1H), 8.17-8.00 (m, 1H), 7.65-7.55 (m, 1H), 7.58-7.54 (d, J=2.20 Hz, 1H), 7.52-7.45 (d, J=9.20 Hz, 1H), 7.10-7.00 (dd, J=9.15, 2.60 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.30-2.85 (m, 8H), 2.11-2.00 (q, J=7.70 Hz, 2H), 1.80-1.52 (m, 6H), 1.40-1.15 (m, 3H), 1.03-0.95 (t, J=7.70 Hz, 3H)
LC-MS: 402.25 (M-H+)
화합물 40의 합성 - N-({1-[3-( 부트 -2- 타노일아미노 )프로필]피페리딘-4-일}메틸}-1H- 인다졸 -3- 카복사미드
N-({1-[3-(부트-2-타노일아미노)프로필]피페리딘-4-일}메틸}-1H-인다졸-3-카복사미드 40을 2-부타노일 클로라이드로부터 시작하여, 화합물 36에 대해 기술된 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 17mg(17.1%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13.34 (s, 1H), 8.52-8.42 (t, J=5.31 Hz, 1H), 8.27-8.18 (t, J=6.04 Hz, 1H), 7.56-7.52 (d, J=2.20 Hz, 1H), 7.52-7.47 (d, J=8.78 Hz, 1H), 7.05-6.99 (dd, J=8.96, 2.38 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.21-3.13 (t, J=6.40 Hz, 2H), 3.11-3.01 (q, J=6.59 Hz, 2H), 2.87-2.75 (d, J=11.34 Hz, 2H), 2.30-2.18 (t, J=6.95 Hz, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.88-1.73 (t, J=10.61 Hz, 2H), 1.70-1.45 (m, 5H), 1.30-1.10 (m, 2H)
LC-MS: 412.23 (M-H+)
화합물 41의 합성 - [4-({[(5- 브로모 -6- 하이드록시 -1H- 인다졸 -3-일)카본일]아미노} 메틸 )피페리딘-1-일]아세트산
-78℃로 냉각한 CH2Cl2(15mL) 속 화합물 20(200mg, 0.44mmol)의 용액에 CH2Cl2(2.2mL, 2.2mmol) 속 1M BBr3의 용액을 첨가하였다(약 1시간). 혼합물을 실온에 도달하도록 방치하고 2일 동안 실온에서 교반하였다. 그런 후에 혼합물을 NaHCO3의 포화 용액에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다(3x100ml). 염기상을 1N HCl로 산성화하고 감압하에서 농축하였다. 그런 후에 잔류물을 DMSO(6ml)로 처리하고 [4-({[(5-브로모-6-하이드록시-1H-인다졸-3-일)카본일]아미노}메틸)피페리딘-1-일]아세트산 41을 다음 분취용 HPLC 변수를 사용하여 정제하였다: 채널 A = CH3CN + 0.1% 폼산; 채널 B = H2O + 0.1% 폼산: 유속 = 40ml/min; 구배 = 15분 후 용출액 A의 10% - 45%. 수율: 36mg.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13.27 (br. s., 1H), 12.53 - 8.62 (m, 0H), 8.39 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.27 - 8.14 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.74 - 3.42 (m, 2H), 3.34 - 3.07 (m, 6H), 2.62 (t, J=11.2 Hz, 2H), 1.74 (d, J=11.0 Hz, 3H), 1.42 (q, J=11.7 Hz, 2H)
화합물 42의 합성 - [4-({[(5- 브로모 -6- 메톡시 -1H- 인다졸 -3-일)카본일]아미노} 메틸 )피페리딘-1-일]아세트산
[4-({[(5-브로모-6-메톡시-1H-인다졸-3-일)카본일]아미노}메틸)피페리딘-1-일]아세트산 42를 화합물 41의 제조에서 기술한 정제 단계에 의해 얻었다. 수율 35mg.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13.66 (br. s., 1H), 8.45 (t, J=6.1 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.80 - 4.69 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.33 - 3.10 (m, 6H), 2.64 (t, J=11.2 Hz, 2H), 1.75 (d, J=10.9 Hz, 3H), 1.43 (q, J=11.6 Hz, 2H)
화합물 44의 합성 - 에틸[4-({[(5- 메톡시 -1H- 인다졸 -3-일)카본일]아미노} 메틸 )피페리딘-1-일]아세트산염
에틸[4-({[(5-메톡시-1H-인다졸-3-일)카본일]아미노}메틸)피페리딘-1-일]아세트산염 44를 5-메톡시-N-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인다졸-3-카복사미드 하이드로클로라이드 24b(65%)로부터 시작하여, 화합물 25c에 대해 기술된 절차에 따라 제조하였다(65%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13.54 (s, 1H), 8.30 (t, J=6.06 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.91 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.91 Hz, 1H), 4.00 (q, J=7.13 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 3.17-3.24 (m, 2H), 2.81-2.95 (m, 4H), 1.50-1.75 (m, 3H), 1.16-1.36 (m, 2H), 1.11 (t, J=7.13 Hz, 3H)
LC-MS: 375.2 (M-H+)
다음 표 1a는 상기 화합물 20-44의 화학적 명칭 및 구조를 요약한다.
[표 1a]
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023

약리학적 특성
본 발명에 유용한 일반식(I)의 화합물의 약리학적 특성은 다음 섹션에서 기술된 방법에 의해 평가하였다.
테스트 I - 인간 GSK -3β에 대한 활성(인비트로 테스트)
인간 GSK-3β에 대한 활성을 (Meijer et al.,　Chem. Biol., 2003-10:1255-1266에 따른) 다음 방법을 사용하여 분석하였다.
첫 번째 스크리닝 분석법에서, 화합물을 10μM의 농도에서 이중으로 테스트하였다.
인간 재조합 효소 GSK-3β를 ATP 및 100 nM 미인산화된 특이적 기질 펩타이드(Ulight-CFFKNIVTPRTPPPSQGK-아마이드)를 포함하는 반응 버퍼에서 화합물들 또는 비히클의 존재하에서 22℃에서 90분 동안 배양하였다. 기질 인산화는 LANCE 기술(PerkinElmer, CT, USA)에 의해 측정하였다.
다음 표 4에 보고된 결과는 테스트 화합물의 존재하에서 얻은 제어 특이적 활성의 억제의 백분율(10μM에서 % 억제)로서 표현된다.
두 번째 분석법에서, 동일한 화합물을 이중으로 10배 희석하여 100μM 내지 10nM 범위의 5개 농도에서 분석하였다. 화합물 1 내지 15를 동일한 첫 번째 분석법을 사용하여 테스트하였고, 화합물 16 내지 41을 제조사 지시(Life Technologies, Italy)에 따라 LanthaScreenTM TR-FRET 테크놀러지 Eu 키나아제 분석 패킷을 사용하여 AlexaFluor® 647 표지화된, ATP-경쟁적 키나아제 억제제 스캐폴드의 결합 및 치환을 기초로 한 다른 분석법으로 테스트하였다. 두 분석법의 결과는 필적할 수 있다.
표 4에 보고된 IC50 값(제어 특이적 활성의 절반 최대 억제를 유발하는 농도)는 Hill 방정식 곡선 피팅을 사용하여 평균 복제값으로 생성된 억제 곡선의 비선형 회귀 분석에 의해 측정하였다.
[표 4]
Figure pct00024
결과는 본 발명에 따른 화합물들은 이 분석법에서 우수한 억제 활성을 가졌다는 것을 나타내었다: 10μM에서 % 억제는 70%보다 크며 IC50은 각 화합물의 4.00μM 미만으로 얻어진다. 대부분의 화합물은 1.50μM보다 낮은 IC50 값을 나타내었다.
테스트 II - GSK -3β에 대한 선택성(인비트로 테스트)
(a) 화합물 1 및 2을 선택성을 분석하기 위해 60 키나아제의 패널에 대해 테스트하였다. 분석법은 분석 패밀리의 다양성을 고려하여 선택하였다.
테스트된 키나아제는 다음 키나아제 서브-패밀리를 나타내었다:
- 단백질-세린/트레오인 키나아제;
- 단백질-티로신
- 다른 키나아제; 및
- 비정형적 키나아제.
인간 재조합 키나아제를 22℃에서 다른 시간(10, 15, 30, 60 또는 90분) 도안 특이적 펩타이드 기질 및 ATP의 존재하에서 배양하였다. 인산화 기질은 LANCE 또는 HTRF 기술(CISBIO, MA, USA)에 의해 탐지하였다. 화합물들을 이중으로 10μM에서 테스트하였다.
결과는 테스트 화합물들의 존재하에서 제어 특이적 활성의 억제의 백분율로 표현되며 다음 표 5에 보고된다.
[표 5]
Figure pct00025
Figure pct00026
결과는 테스트된 화합물들이 다른 키나아제와 비교할 때 GSK-3β에 대한 억제 활성을 가지며 GSK-3β에 대한 더 높은 친화력을 가져서, 우수한 선택성 프로파일을 나타낸다는 것을 확인시켰다.
(b) 화합물 3, 8, 29 및 31은 화합물 1 및 2에 대한 기술한 동일한 조건하에서 60 키나아제의 동일한 패널에 대해 테스트하였다.
결과는 테스트 화합물의 존재하에서 얻은 제어 특이적 활성의 억제의 백분율로 표현되며 다음 표 6에 보고된다.
[표 6]
Figure pct00027
Figure pct00028
결과는 또한 화합물 3 및 31이 모든 다른 키나아제와 비교할 때 GSK-3β에 대한 억제 활성 및 GSK-3β에 대한 더 높은 친화력을 가져서, 우수한 선택성 프로파일을 나타낸다는 것을 확인시켰고, 화합물 8 및 29는 동일한 패밀리의 다른 키나아제의 대부분 및 다른 패밀리의 키나아제와 비교할 때 GSK-3β에 대한 억제 활성 및 GSK-3β에 대한 우수한 친화력을 가졌다는 것을 확인시켰다.

Claims (23)

  1. 다음 일반식(I)을 가지는 1H-인다졸-3-카복사미드 화합물 및 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기산 및 염기와의 첨가염:
    Figure pct00029

    여기서
    동일하거나 서로 다른 Ra 및 Ra'는 수소 원자; 할로겐 원자; 하이드록시기; 할로겐, 하이드록시기, -NH2 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알카인일 및 C1-C6 알콕시기; 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 및 -C(O)NR1R2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고, 3원 내지 12원을 가지며, 지방족 또는 방향족인 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리이며;
    Y는 결합, 할로겐, 하이드록시, -NH2 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일 또는 C2-C6 알카인일이며;
    Rb는 C1-C6 알콕시기; -C(O)OH; -C(O)OR1; -NO2; -NHC(O)R1이며;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자, C1-C4 알킬기, C2-C4 알켄일기, C2-C4 알카인일기 및 페닐기이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    동일하거나 서로 다른 Ra 및 Ra'는 수소 원자; 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 할로겐 원자; 하이드록시기; 할로겐, 하이드록시, -NH2 또는 C1-C3 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시기; 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 및 -C(O)NR1R2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고, 4원 내지 10원을 가지며, 포화 또는 불포화인 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리이며; R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자, C1-C4 알킬기, C2-C4 알켄일기, C2-C4 알카인일기 및 페닐기인 1H-인다졸-3-카복사미드 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    동일하거나 서로 다른 Ra 및 Ra'는 염소 및 브롬으로부터 선택된 할로겐 원자; 하이드록시기; C1-C6 알킬기; C1-C6 알콕시기; 또는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NR1R2 및 -C(O)OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고, 5원 내지 6원을 가지며, 포화 또는 불포화인 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리이며; 이며; R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자, C1-C4 알킬기, C2-C4 알켄일기, C2-C4 알카인일기 및 페닐기인 1H-인다졸-3-카복사미드 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    동일하거나 서로 다른 Ra 및 Ra'는 브롬 원자; 하이드록시기; C1-C3 알콕시기; 또는 할로겐, 하이드록시, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, -NR1R2 및 -C(O)OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 한 개 또는 두 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고, 6원을 가지는 불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리이며; R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자, C1-C4 알킬기, C2-C4 알켄일기, C2-C4 알카인일기 및 페닐기인 1H-인다졸-3-카복사미드 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y는 결합이며, 할로겐, 하이드록시, -NH2 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬기인 1H-인다졸-3-카복사미드 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    Y는 C1-C6 알킬기인 1H-인다졸-3-카복사미드 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    Y는 C1-C3 알킬기인 1H-인다졸-3-카복사미드 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rb는 C1-C6 알콕시기; -C(O)OH; -C(O)OR1; -NHCOR1인 1H-인다졸-3-카복사미드 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    Rb는 C1-C6 알콕시기; -C(O)OH인 1H-인다졸-3-카복사미드 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    Rb는 C1-C3 알콕시기; -C(O)OH인 1H-인다졸-3-카복사미드 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2는 독립적으로 C1-C3 알킬기인 1H-인다졸-3-카복사미드 화합물.
  12. (i) 인슐린-저항 질환; (ii) 신경퇴행성병; (iii) 기분 질환; (iv) 정신분열질환; (v) 암 질환; (vi) 염증, (vii) 물질 남용 질환; (viii) 간질 및 (ix) 신경병증 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 GSK-3β의 미제어 활성화 및/또는 과다발현으로부터 발생하는 질병의 치료를 위한 다음 일반식(I)을 가지는 1H-인다졸-3-카복사미드 화합물 및 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기산 및 염기와의 첨가염의 용도:
    Figure pct00030

    여기서
    동일하거나 서로 다른 Ra 및 Ra'는 수소 원자; 할로겐 원자; 하이드록시기; 할로겐, 하이드록시, -NH2 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알카인일 및 C1-C6 알콕시기; 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 및 -C(O)NR1R2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고, 3원 내지 12원을 가지며, 지방족 또는 방향족인 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리이며;
    Y는 결합, 할로겐, 하이드록시, -NH2 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일 또는 C2-C6 알카인일이며;
    Rb는 C1-C6 알콕시기; -C(O)OH; -C(O)OR1; -NO2; -NHC(O)R1이며;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자, C1-C4 알킬기, C2-C4 알켄일기, C2-C4 알카인일기 및 페닐기이다.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 인슐린-저항 질환은 제 2 형 당뇨병, 증후군 X, 비만 및 다낭난소증후군으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 용도.
  14. 제 12 항에 있어서,
    상기 신경퇴행성병은 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병 및 척수 신경퇴행성질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 용도.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 척수 신경퇴행성질환은 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 척수 손상에 의한 척추 근 무력증 및 신경퇴화로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 용도.
  16. 제 12 항에 있어서,
    상기 기분 질환은 조울증 및 우울증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 용도.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 조울증은 조울 I, 조울 II, 순환 기분 및 달리 명시하지 않으면 조울증(BD-NOS)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 용도.
  18. 제 16 항에 있어서,
    상기 우울증은 주 우울증(MDD), 비정형적 우울증(AD), 멜랑콜리성 우울증, 정신병적 주 우울증(PMD), 긴장성 우울증, 산후 우울증(PPD), 계절적 정서 장애(SAD), 기분부전증 및 달리 명시하지 않으면 우울증(DD-NOS)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 용도.
  19. 제 12 항에 있어서,
    상기 물질 남용 질환은 정신자극제에 의한 남용 질환의 그룹으로부터 선택되는 것인 용도.
  20. 제 12 항에 있어서,
    상기 정신분열증은 편집성 정신분열증, 혼란성 정신분열증, 긴장성 정신분열증, 단순 정신분열증, 잔류성 정신분열증 및 미분화성 정신분열증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 용도.
  21. 제 12 항에 있어서,
    상기 암 질환은 전립선암, 췌장암, 난소암 및 결장-직장암 및 MLL-관련 백혈병으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 용도.
  22. 유효량의 다음 일반식(I)을 가지는 1H-인다졸-3-카복사미드 및 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기산 및 염기와의 첨가염을 치료가 필요한 사람에게 투여하여 (i) 인슐린-저항 질환; (ii) 신경퇴행성병; (iii) 기분 질환; (iv) 정신분열질환; (v) 암 질환; (vi) 염증, (vii) 물질 남용 질환; (viii) 간질 및 (ix) 신경병증 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 GSK-3β의 미제어 활성화 및/또는 과다발현으로부터 발생하는 병적 상태의 치료 방법;
    Figure pct00031

    여기서
    동일하거나 서로 다른 Ra 및 Ra'는 수소 원자; 할로겐 원자; 하이드록시기; 할로겐, 하이드록시, -NH2 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알카인일 및 C1-C6 알콕시기; 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 및 -C(O)NR1R2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고, 3원 내지 12원을 가지며, 지방족 또는 방향족인 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리이며;
    Y는 결합, 할로겐, 하이드록시, -NH2 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일 또는 C2-C6 알카인일이며;
    Rb는 C1-C6 알콕시기; -C(O)OH; -C(O)OR1; -NO2; -NHC(O)R1이며;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자, C1-C4 알킬기, C2-C4 알켄일기, C2-C4 알카인일기 및 페닐기이다.
  23. 유효량의 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 정의된 일반식(I)의 적어도 하나의 화합물, 약학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 산 또는 염기와의 염 또는 이의 프로드럭 및 적어도 하나의 불활성인 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
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