ES2564961T3 - Compuestos de 1H-indazol-3-carboxamida como inhibidores de la glucógeno sintasa cinasa 3 beta - Google Patents

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Abstract

Compuestos de 1H-indazol-3-carboxamida que presentan la fórmula general (I) siguiente en la que Ra y Ra', iguales o diferentes entre sí, son un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo hidroxi; un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y alcoxi C1-C6, opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes, seleccionados de entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -NH2 y alcoxi C1-C3; un anillo carbocíclico o heterocíclico, alifático o aromático, que presenta de 3 a 12 miembros, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados de entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 y -C(O)NR1R2; Y es un enlace, un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -NH2 y alcoxi C1-C3; Rb es un grupo alcoxi; -C(O)OH; -C(O)OR1; -NO2; -NHC(O)R1; R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alquenilo C2-C4, un grupo alquinilo C2-C4 y un grupo fenilo; y sus sales de adición con ácidos y bases orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables;

Description

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DESCRIPCION
Compuestos de 1H-indazol-3-carboxamida como inhibidores de la glucogeno sintasa cinasa 3 beta.
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos de 1H-indazol-3-carboxamida que actuan como inhibidores de la glucogeno sintasa cinasa 3 beta (GSK-3p) y los compuestos de formula (I) para la utilizacion en el tratamiento de trastornos relacionados con la GSK-3p, tales como (i) trastornos de resistencia a la insulina; (ii) enfermedades neurodegenerativas; (iii) trastornos del estado de animo; (iv) trastornos esquizofrenicos; (v) trastornos cancerosos; (vi) inflamacion; (vii) trastornos por abuso de sustancias; (viii) epilepsias; y (ix) dolor neuropatico.
Estado de la tecnica
Las protefna cinasas constituyen una gran familia de enzimas estructuralmente relacionadas, que transfieren grupos fosfato de moleculas donantes de alta energfa (tales como trifosfato de adenosina, ATP) a sustratos especfficos, generalmente protefnas. Tras la fosforilacion, el sustrato experimenta un cambio funcional, con lo que las cinasas pueden modular diversas funciones biologicas.
En general, las protefna cinasas pueden dividirse en varios grupos, segun el sustrato que se fosforila. Por ejemplo, la serina/treonina cinasa fosforila el grupo hidroxilo presente en la cadena lateral del aminoacido serina o treonina.
Las glucogeno sintasa cinasas 3 (GSK-3) son enzimas multifuncionales constitutivamente activas, descubiertas muy recientemente, que pertenecen al grupo de las serina/treonina cinasas.
Las GSK-3 humanas estan codificadas por dos genes diferentes e independientes, lo que conduce a las protefnas GSK-3a y GSK-3p, con pesos moleculares de aproximadamente 51 kDa y 47 kDa, respectivamente. Las dos isoformas comparten secuencias casi identicas en sus dominios de cinasa, mientras que fuera de estos sus secuencias difieren sustancialmente (Benedetti et al, Neuroscience Letters, 2004, 368, 123-126). La GSK-3a es una protefna serina cinasa multifuncional y la GSK-3p es una serina/treonina cinasa.
Se ha descubierto que la GSK-3p esta ampliamente expresada en todos los tejidos, con una expresion muy extendida en el cerebro adulto que sugiere un papel fundamental en las rutas de senalizacion neuronal (Grimes y Jope, Progress in Neurobiology, 2001, 65, 391-426). El interes por las glucogeno sintasa cinasas 3 surge de su papel en diferentes rutas fisiologicas, tales como, por ejemplo, el metabolismo, el ciclo celular, la expresion genica, el desarrollo embrionario, la oncogenesis y la neuroproteccion (Geetha et al, British Journal Pharmacology, 2009, 156, 885-898).
La GSK-3p fue identificada originalmente por su papel en la regulacion de la glucogeno sintasa para la conversion de glucosa en glucogeno (Embi et al, Eur J Biochem, 1980, 107, 519-527). La GSK-3p mostro un alto grado de especificidad para la glucogeno sintasa.
La diabetes de tipo 2 fue el primer trastorno patologico con el que se relaciono la GSK-3p, debido a su regulacion negativa de varios aspectos de la ruta de senalizacion de la insulina. En esta ruta, la protefna cinasa 1 dependiente de la 3-fosfoinositida (PDK-1) activa la PKB, que a su vez inactiva la GSK-3p. Esta inactivacion de la GSK-3p conduce a la desfosforilacion y activacion de la glucogeno sintasa, que facilita la sfntesis de glucogeno (Cohen et al, FEBS Lett., 1997, 410, 3-10). Por otra parte, se espera que los inhibidores selectivos de la GSK-3p mejoren la senalizacion de la insulina en el musculo esqueletico de rata resistente a la insulina prediabetica, lo que hace de la GSK-3p una diana atractiva para el tratamiento de la resistencia a la insulina en el musculo esqueletico en el estado prediabetico (Dokken et al, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2005, 288, E1188-E1194).
Tambien se descubrio que la GSK-3p constituye una diana farmacologica potencial en otros estados patologicos debidos a trastornos por resistencia a la insulina, como el sfndrome X, la obesidad y el sfndrome de ovario poliqufstico (Ring DB et al, Diabetes, 2003, 52: 588-595).
Se ha descubierto que la GSK-3p participa en la fosforilacion anormal de la protefna tau patologica en la enfermedad de Alzheimer (Hanger et al, Neurosci. Lett., 1992, 147, 58-62; Mazanetz y Fischer, Nat. Rev. Drug Discov., 2007, 6, 464-479; Hong y Lee, J. Biol. Chem., 1997, 272, 19.547-19.553). Por otra parte, se ha demostrado que la activacion temprana de la GSK-3p, inducida por la apolipoprotefna ApoE4 y el peptido p-amiloide, puede conducir a la apoptosis y a la hiperfosforilacion de la protefna tau (Cedazo-Minguez et al, Journal of Neurochemistry, 2003, 87, 1.152-1.164). Entre otros aspectos de la enfermedad de Alzheimer, tambien se ha documentado la importancia de la activacion de la GSK-3p a escala molecular (Hernandez y Avila, FEBS Letters, 2008, 582, 3.848-3.854).
Por otra parte, se ha demostrado que la GSK-3p esta implicada en la genesis y el mantenimiento de los cambios neurodegenerativos asociados con la enfermedad de Parkinson (Duka T. et al, The FASEB Journal, 2009; 23, 2.8202.830).
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De acuerdo con estas observaciones experimentales, los inhibidores de la GSK-3p pueden encontrar aplicaciones en el tratamiento de las consecuencias neuropatologicas y los deficits cognitivos y de atencion asociados con las taupatfas; lla enfermedad de Alzheimer; la enfermedad de Parkinson; la enfermedad de Huntington (la implicacion de la GsK-3p en dichos deficits y enfermedades se describe en Meijer L. et al, TRENDS Pharm Sci, 2004; 25, 471-480); demencias, como por ejemplo, aunque sin limitarse a las mismas, demencia vascular, demencia postraumatica, demencia causada por meningitis y similares; accidente cerebrovascular agudo; lesiones traumaticas; accidentes cerebrovasculares; traumatismo cerebral y de la medula espinal; neuropatfas perifericas; retinopatfas y glaucoma (la implicacion de la GSK-3p en dichas afecciones se describe en el documento WO 2010/109005).
El tratamiento de los trastornos neurodegenerativos medulares, como la esclerosis lateral amiotrofica, la esclerosis multiple, la atrofia muscular espinal y la neurodegeneracion por lesion de la medula espinal, tambien se ha sugerido en varios estudios relacionados con la inhibicion de la GSK-3p, tal como, por ejemplo, en Caldero J. et al, “Lithium prevents excitotoxic cell death of motoneurons in organotypic slice cultures of spinal cord”, Neuroscience, 17 de febrero de 2010;165(4):1.353-69, Leger B. et al, “Atrogin-1, MuRF1, and FoXO, as well as phosphorilated GSK-3beta and 4E-BP1 are reduced in skeletal muscle of chronic spinal cord-injured patients”, Muscle Nerve, julio de 2009; 40(1):69-78, y Galimberti D. et al, “GSK3p genetic variability in patients with Multiple Sclerosis”, Neurosci. Lett., 15 de junio de 2011; 497(1):46-8.
Ademas, la GSK-3p se ha relacionado con trastornos del estado de animo, tales como trastornos bipolares, depresion y esquizofrenia.
La inhibicion de la GSK-3p puede ser una importante diana terapeutica de los estabilizadores del estado de animo, y la regulacion de la GSK-3p puede participar en los efectos terapeuticos de otros farmacos utilizados en psiquiatrfa. La GSK-3p desregulada en los trastornos del estado de animo, el trastorno bipolar, la depresion y la esquizofrenia podrfa tener multiples efectos que podrfan dificultar la plasticidad neural, tal como la modulacion de la arquitectura neuronal, la neurogenesis, la expresion genica y la capacidad de las neuronas para responder a estados de estres potencialmente letales (Jope y Roh, Curr. Drug Targets, 2006, 7, 1.421-1.434).
El papel de la GSK-3p en los trastornos del estado de animo fue subrayado por el estudio del litio y el valproato (Chen et al, J. Neurochem., 1999, 72, 1.327-1.330; Klein y Melton, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, 93, 8.455-8.459), siendo ambos inhibidores de la GSK-3p que se utilizan en el tratamiento de los trastornos del estado de animo. Tambien existen estudios desde el punto de vista genetico que apoyan el papel de la GSK-3p en la fisiologfa patologica del trastorno bipolar (Gould, Expert. Opin. Ther. Targets, 2006, 10, 377-392).
Se ha documentado una disminucion en los niveles de protefna AKT1 y su fosforilacion de la GSK-3p en la serina 9 en los linfocitos perifericos y el cerebro de los individuos afectados de esquizofrenia. Este hallazgo apoya la hipotesis de que las alteraciones de la senalizacion AKT1-GSK-3p contribuyen a la patogenesis de la esquizofrenia (Emamian et al, Nat. Genet., 2004, 36, 131-137).
Ademas, el papel de la GSK-3p en el cancer es un fenomeno comunmente aceptado.
El potencial de algunas moleculas pequenas que inhiben la GSK-3p se ha puesto en evidencia para algunos tratamientos especfficos del cancer (Jia Luo, Cancer Letters, 2009, 273, 194-200). La expresion y la activacion de la GSK-3p se asocian con la progresion del cancer de prostata (Rinnab et al, Neoplasia, 2008, 10, 624-633) y la inhibicion de la GSK-3p se ha propuesto tambien como diana especffica para el cancer de pancreas (Garcea et al, Current Cancer Drug Targets, 2007, 7, 209-215) y el cancer de ovario (Qi Cao et al, Cell Research, 2006, 16 671-677). La inhibicion aguda de la GSK-3p en las celulas cancerosas del cancer colorrectal activa la apoptosis dependiente de p53 y antagoniza el crecimiento tumoral (Ghosh et al, Clin. Cancer Res. 2005, 11, 4.580-4.588).
La identificacion del papel funcional para la GSK-3p en la leucemia asociada a MLL sugiere que la inhibicion de la GSK-3p puede constituir una terapia prometedora que sea selectiva para las celulas transformadas dependientes de la sobreexpresion de HOX (Birch et al, Cancer Cell, 2010, 17, 529-531).
La GSK-3p participa en numerosas rutas de senalizacion inflamatoria, por ejemplo, entre otros, se ha demostrado que la inhibicion de la GSK-3p induce la secrecion de la citocina antiinflamatoria IL-10. De acuerdo con este hallazgo, los inhibidores de la GSK-3p podrfan ser utiles para regular la supresion de la inflamacion (G. Klamer et al, Current Medicinal Chemistry, 2010, 17(26), 2.873-2.281, Wang et al, Cytokine, 2010, 53, 130-140).
Tambien se ha demostrado que la inhibicion de la GSK-3p atenua los comportamientos inducidos por la cocafna en ratones. La administracion de cocafna a ratones tratados previamente con un inhibidor de la GSK-3p ha demostrado que la inhibicion farmacologica de la GSK3 reduce las respuestas conductuales agudas a la cocafna y las neuroadaptaciones a largo plazo producidas por el consumo repetido de cocafna (Cocaine-induced hyperactivity and sensitization are dependent on GSK3, Miller JS et al, Neuropharmacology, 2009 Jun; 56(8):1.116-23, Epub, 27 de marzo de 2009).
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El papel de la GSK-3p en el desarrollo de varias formas de epilepsia se ha demostrado en diversos estudios, que sugieren que la inhibicion de la GSK-3p podrfa ser una via para el tratamiento de la epilepsia (Novel glycogen synthase kinase 3 and ubiquitination pathways in progressive myoclonus epilepsy, Lohi H. et al, Hum. Mol. Genet., 15 de septiembre de 2005;14(18):2.727-36, y Hyperphosphorilation and aggregation of Tau in laforin-deficient mice, an animal model for Lafora disease, Puri R. et al, J. Biol. Chem., 21 de agosto de 2009;284(34):22.657-63).
La relacion entre la inhibicion de la GSK-3p y el tratamiento del dolor neuropatico ha sido demostrada por Mazzardo- Martins L. et al en “glycogen synthase kinase 3-specific inhibitor AR-A014418 decreases neuropathic pain in mice: evidence for the mechanisms of action", Neuroscience. 13 diciembre de 2012; 226, y Xiaoping Gu et al., "The Role of Akt/GSK3p Signaling Pathway in Neuropathic Pain in Mice", poster A525, Anesthesiology 13 a 17 de octubre de 2012, 2012 Washington.
En “GSK-3p: role in therapeutic landscape and development of modulators” (S. Phukan et al, British Journal of Pharmacology (2010), 160, 1-19) se desarrolla un analisis de la GSK-3p, su funcion, su potencial terapeutico y sus posibles inhibidores.
El documento WO 2004/014864 da a conocer compuestos de 1H-indazol-3-carboxamida como inhibidores selectivos de las cinasas dependientes de ciclina (CDK). Se supone que dichos compuestos son utiles en el tratamiento del cancer, a traves de un mecanismo mediado por la CDK2, y de las enfermedades neurodegenerativas, en particular la enfermedad de Alzheimer, a traves de un mecanismo mediado por la CDK5, y como antiviral y antifungico, a traves de un mecanismo mediado por la CDK7, la CDK8 y la CDK9.
Las cinasas dependientes de ciclina (CDK) son serina/treonina cinasas que se descubrieron, en primer lugar, por su papel en la regulacion del ciclo celular. Las CDK tambien participan en la regulacion de la transcripcion, el procesamiento del ARNm y la diferenciacion de las celulas nerviosas. Dichas cinasas se activan solo despues de su interaccion y union con subunidades reguladoras, concretamente ciclinas.
Ademas, los compuestos de 1H-indazol-3-carboxamida se han descrito tambien como analgesicos en el tratamiento del dolor cronico y neuropatico (vease, por ejemplo, los documentos WO 2004/074275 y WO 2004/101548), y como antagonistas del receptor 5-HT4, utiles en el tratamiento de trastornos gastrointestinales, trastornos del sistema nervioso central y trastornos cardiovasculares (vease, por ejemplo, el documento WO 1994/10174).
El documento WO2008/154241 divulga unos derivados de indazol como inhibidor de GSK-3.
Sumario de la invencion
Dado que la GSK-3p se ha descubierto muy recientemente como diana farmacologica, hay una fuerte necesidad de encontrar compuestos que la inhiban selectivamente.
Sorprendentemente, el presente solicitante ha descubierto nuevos compuestos de 1H-indazol-3-carboxamida segun la formula (I) siguiente.
El solicitante ha descubierto asimismo sorprendentemente que dichos nuevos compuestos pueden inhibir la GSK-3p y tienen una muy alta afinidad por la GSK-3p en comparacion con otras cinasas. Por consiguiente, dichos compuestos son capaces de inhibir selectivamente la GSK-3p.
Correspondientemente, los compuestos segun la presente invencion son utiles en el tratamiento de los estados patologicos derivados de la activacion descontrolada y/o la sobreexpresion de la GSK-3p, seleccionados entre el grupo que comprende (i) trastornos de resistencia a la insulina, tales como la diabetes tipo 2, el sfndrome X, la obesidad y el sfndrome de ovario poliqufstico; (ii) enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y los trastornos neurodegenerativos medulares; (iii) trastornos del estado de animo, tales como trastornos bipolares y trastornos depresivos; (iv) trastornos esquizofrenicos; (v) trastornos cancerosos, tales como cancer de prostata, cancer de pancreas, cancer de ovario y cancer colorrectal, y leucemia asociada a MLL; (vi) inflamacion; (vii) trastornos por abuso de sustancias; (viii) epilepsias; y dolor neuropatico (ix).
En un primer aspecto, la presente invencion se refiere a compuestos de 1H-indazol-3-carboxamida que presentan la siguiente formula general (I)
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en la que
Ra y Ra', iguales o diferentes entre si, son un atomo de hidrogeno; un atomo de halogeno; un grupo hidroxi; un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y alcoxi C1-C6, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes, seleccionados entre el grupo que comprende halogeno, hidroxi, -NH2 y alcoxi C1-C3; un anillo carbocfclico o heterocfclico, alifatico o aromatico, que tiene de 3 a 12 miembros, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes, seleccionados entre el grupo que comprende halogeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi Ci- C6, -NR1R2, -C(O)OH, -C(O)ORi y -C(O)NRiR2;
Y es un enlace, un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes, seleccionados entre el grupo que comprende halogeno, hidroxi, -NH2 y alcoxi C1-C3;
Rb es un grupo alcoxi C1-C6; -C(O)OH; -C(O)ORi; -NO2; -NHC(O)Ri;
Ri y R2 son, independientemente, un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alquenilo C2-C4, un grupo alquinilo C2-C4 y un grupo fenilo;
y sus sales de adicion con acidos y bases organicos e inorganicos farmaceuticamente aceptables.
En un segundo aspecto, la presente invencion se refiere a los compuestos que presentan la formula general (I) siguiente
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en la que
Ra y Ra', iguales o diferentes entre si, son un atomo de hidrogeno; un atomo de halogeno; un grupo hidroxi; un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y alcoxi C1-C6, opcionalmente sustituidos por uno o mas sustituyentes, seleccionados de entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2 y alcoxi C1-C3; un anillo carbocfclico o heterocfclico, alifatico o aromatico, que presenta de 3 a 12 miembros, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes, seleccionados de entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 y -C(O)NR^;
Y es un enlace, un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2 y alcoxi C1-C3;
Rb es un grupo alcoxi C1-C6; -C(O)OH; -C(O)OR1 -NO2; -NHC(O)R1
R1 y R2 son independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alquenilo C2-C4, un grupo alquinilo C2-C4 y un grupo fenilo;
y sus sales de adicion con acidos y bases organicos e inorganicos farmaceuticamente aceptables;
para su utilizacion en el tratamiento de una enfermedad derivada de la activacion descontrolada y/o la sobreexpresion de la GSK-3p, seleccionada entre el grupo que comprende (i) trastornos de resistencia a la insulina, tales como la diabetes de tipo 2, el sfndrome X, la obesidad y el sfndrome de ovario poliqufstico; (ii) enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y los trastornos neurodegenerativos medulares; (iii) trastornos del estado de animo, tales como trastornos bipolares y trastornos depresivos; (iv) trastornos esquizofrenicos; (v) trastornos cancerosos, tales como cancer de prostata, cancer de pancreas, cancer de ovario y cancer colorrectal, y leucemia asociada a MLL; (vi) inflamacion; (vii) trastornos por abuso de sustancias; (viii) epilepsias; y (ix) dolor neuropatico.
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En otro aspecto, la presente invencion se refiere a los compuestos de formula (I) para su utilizacion en un metodo de tratamiento de un estado patologico derivado de la activacion descontrolada y/o la sobreexpresion de la GSK-3p, seleccionado entre el grupo que comprende (i) trastornos de resistencia a la insulina, tales como la diabetes de tipo 2, el sfndrome X, la obesidad y el sfndrome de ovario poliqufstico; (ii) enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y los trastornos neurodegenerativos medulares; (iii) trastornos del estado de animo, tales como trastornos bipolares y trastornos depresivos; (iv) trastornos esquizofrenicos; (v) trastornos cancerosos, tales como cancer de prostata, cancer de pancreas, cancer de ovario y cancer colorrectal, y leucemia asociada a MLL; (vi) inflamacion; (vii) trastornos por abuso de sustancias; y (viii) epilepsias; y (ix) dolor neuropatico mediante la administracion a un ser humano que la necesite de una cantidad eficaz de una 1H-indazol-3-carboxamida con la siguiente formula general (I)
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en la que
Ra y Ra', iguales o diferentes entre si, son un atomo de hidrogeno; un atomo de halogeno; un grupo hidroxi; un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y alcoxi C1-C6, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes, seleccionados entre el grupo que comprende halogeno, hidroxi, -NH2 y alcoxi C1-C3; un anillo carbocfclico o heterocfclico, alifatico o aromatico, que tiene de 3 a 12 miembros, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes, seleccionados entre el grupo que comprende halogeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1- Ca, -NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 y -C(O)NR1R2;
Y es un enlace, un grupo alquilo C1-Ca, alquenilo C2-Ca o alquinilo C2-Ca, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes, seleccionados entre el grupo que comprende halogeno, hidroxi, -NH2 y alcoxi C1-C3;
Rb es un grupo alcoxi C1-Ca; -C(O)OH; -C(O)OR1; -NO2; -NHC(O)R1;
R1 y R2 son, independientemente, un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alquenilo C2-C4, un grupo alquinilo C2-C4 y un grupo fenilo;
y sus sales de adicion con acidos y bases organicos e inorganicos farmaceuticamente aceptables.
La presente invencion tambien incluye los profarmacos de tipo ester, los estereoisomeros y los enantiomeros de los compuestos de formula (I) descritos anteriormente.
Descripcion detallada de la invencion
A lo largo de la presente descripcion y de las reivindicaciones adjuntas, “alquilo C1-a” se refiere a grupos alquilo lineales o ramificados con entre 1 y a atomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, 3-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, sec-hexilo y neohexilo.
A lo largo de la presente descripcion y de las reivindicaciones adjuntas, “alquilo C1-4” se refiere a grupos alquilo lineales o ramificados con entre 1 y 4 atomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y tert-butilo.
A lo largo de la presente descripcion y de las reivindicaciones adjuntas, “alquilo C1-3” se refiere a grupos alquilo lineales o ramificados con entre 1 y 3 atomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo e isopropilo.
A lo largo de la presente descripcion y de las reivindicaciones adjuntas, “alquenilo C2-a” se refiere a grupos alquilo lineales o ramificados con entre 2 y a atomos de carbono y, por lo menos, un doble enlace, tales como etenil(vinilo), 1-propenilo, 2-propenil(alilo), isopropenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo.
A lo largo de la presente descripcion y de las reivindicaciones adjuntas, “alquenilo C2-4” se refiere a grupos alquilo lineales o ramificados con entre 2 y 4 atomos de carbono y, por lo menos, un doble enlace, tales como etenil(vinilo), 1-propenilo, 2-propenil(alilo), isopropenilo y butenilo.
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A lo largo de la presente descripcion y de las reivindicaciones adjuntas, “alquinilo C2-6” se refiere a grupos alquilo
lineales o ramificados con entre 2 y 6 atomos de carbono y, por lo menos, un triple enlace, tales como etinilo,
1 -propinilo, 2-propinil(propargilo), butinilo, pentinilo y hexinilo.
A lo largo de la presente descripcion y de las reivindicaciones adjuntas, “alquinilo C2-4” se refiere a grupos alquilo
lineales o ramificados con entre 2 y 4 atomos de carbono y, por lo menos, un triple enlace, tales como etinilo,
1 -propinilo, 2-propinil(propargilo) y butinilo.
A lo largo de la presente descripcion y de las reivindicaciones adjuntas, “alcoxi CW se refiere a grupos alcoxi lineales o ramificados con entre 1 y 6 atomos de carbono, tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, tert-butoxi, n-pentoxi, sec-pentoxi, isopentoxi y n-esiloxi.
A lo largo de la presente descripcion y de las reivindicaciones adjuntas, “alcoxi C1-3” se refiere a grupos alcoxi lineales o ramificados con entre 1 y 3 atomos de carbono, tales como metoxi, etoxi, n-propoxi e isopropoxi.
Segun una forma de realizacion preferida de la presente invencion, los significados de Ra, Ra', Rb e Y de la formula (I) anterior se describen a continuacion.
Preferentemente, Ra y Ra', iguales o diferentes entre si, son un atomo de hidrogeno; un atomo de halogeno, seleccionado entre cloro, bromo y yodo; un grupo hidroxi; un grupo alquilo C1-C6, y un grupo alquenilo C1-C6, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes, seleccionados entre el grupo que comprende halogeno, hidroxi, -NH2 y alcoxi C1-C3; un anillo carbocfclico o heterocfclico, alifatico o aromatico, que tiene de 4 a 10 miembros, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes, seleccionados entre el grupo que comprende halogeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR y -C(O)NR1R2.
Mas preferentemente, Ra y Ra', iguales o diferentes entre si, son un atomo de halogeno, seleccionado entre cloro y bromo; un grupo hidroxi; un grupo alquilo C1-C6; un grupo alcoxi C1-C6; o un anillo carbocfclico o heterocfclico, alifatico o aromatico, que tiene de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes, seleccionados entre el grupo que comprende halogeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -NR1R2 y -C(O)OH.
Ventajosamente, dicho anillo carbocfclico o heterocfclico, alifatico o aromatico, que tiene 5 o 6 miembros, se selecciona entre fenilo, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, pirrol, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 2H-pirano, ciclohexilo, ciclopentilo, piperidina, piperazina.
Aun mas preferentemente, Ra y Ra', iguales o diferentes entre sf, son un atomo de bromo, un grupo hidroxi; un grupo alcoxi C1-C3; o un anillo carbocfclico o heterocfclico que tiene 6 miembros, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes, seleccionados entre el grupo que comprende halogeno, hidroxi, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, -NR1R2 y - C(O)OH.
En una forma de realizacion preferida, dicho anillo carbocfclico o heterocfclico, alifatico o aromatico, que tiene 6 miembros, se selecciona entre fenilo, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, 2H-pirano, ciclohexilo, piperidina, piperazina.
En una forma de realizacion aun mas preferida, dicho anillo carbocfclico o heterocfclico, alifatico o aromatico, que tiene 6 miembros, se selecciona entre fenilo, piridina, pirimidina, 2H-pirano, ciclohexilo.
En una forma de realizacion todavfa mas preferida, dicho anillo carbocfclico o heterocfclico, alifatico o aromatico, que presenta 5 miembros es seleccionado de entre oxazol e isoxazol.
Preferentemente, Y es un enlace, un grupo alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes, seleccionados entre el grupo que comprende halogeno, hidroxi, -NH2 y alcoxi C1-C3.
Mas preferentemente, Y es un grupo alquilo C1-C6.
Aun mas preferentemente, Y es un grupo alquilo C1-C3.
Preferentemente, Rb es un grupo alcoxi C1-C6; -C(O)OH; -C(O)OR, o -NHCOR1.
Mas preferentemente, Rb es un grupo alcoxi C1-C6 o -C(O)OH.
Todavfa mas preferentemente, Rb es un grupo alcoxi C1-C3 o -C(O)OH.
Preferentemente, R1 y R2 son independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-C4, o un grupo fenilo. Mas preferentemente, R1 y R2 son, independientemente, un grupo alquilo C1-C3.
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Aun mas preferentemente, Ri y R2 son ambos un grupo metilo.
Los compuestos segun la presente invencion se utilizan preferentemente como sales con acidos o bases organicos e inorganicos farmaceuticamente aceptables.
Preferentemente, los acidos organicos farmaceuticamente aceptables se seleccionan entre el grupo que comprende acido oxalico, acido maleico, acido metanosulfonico, acido para-toluensulfonico, acido succfnico, acido cftrico, acido malico, acido tartarico y acido lactico.
Preferentemente, las bases organicas farmaceuticamente aceptables se seleccionan entre el grupo que comprende trometamina, lisina, arginina, glicina, alanina y etanolamina.
Preferentemente, los acidos inorganicos farmaceuticamente aceptables se seleccionan entre el grupo que comprende acido clorhfdrico, acido bromhfdrico, acido fosforico y acido sulfurico.
Preferentemente, las bases inorganicas farmaceuticamente aceptables se seleccionan entre el grupo que comprende hidroxido o carbonato de metales alcalinos o alcalinoterreos, tales como sodio, potasio y calcio.
La presente invencion tambien incluye los profarmacos de tipo ester, estereoisomeros y enantiomeros de los compuestos de formula (I) descritos anteriormente.
Se contemplan especfficamente los profarmacos de tipo ester de los compuestos dados a conocer en la presente memoria. Se puede formar un ester a partir de un grupo funcional acido carboxflico unido a un compuesto con la formula (I) anterior por reaccion con un alcohol o fenol. Alternativamente, se puede formar un ester a partir de un grupo funcional hidroxilo unido a un compuesto con la formula (I) anterior por reaccion con un acido carboxflico o un aminoacido. Aunque no se limita a los mismos, un ester puede ser un ester de alquilo, un ester de arilo o un ester de heteroarilo. El termino alquilo tiene el significado generalmente entendido por los expertos en la materia, y se refiere a restos alquilo lineales, ramificados o cfclicos. Son particularmente utiles los esteres de alquilo C1-6, donde la parte alquilo del ester tiene de 1 a 6 atomos de carbono, incluidos, aunque sin limitarse a los mismos, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, t-butilo, isomeros de pentilo, isomeros de hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y combinaciones de los mismos con 1-6 atomos de carbono.
Los compuestos de la presente invencion segun la formula (I) anterior pueden utilizarse para el tratamiento de un estado patologico derivado de la activacion descontrolada y/o la sobreexpresion de la GSK-3p, seleccionado entre el grupo que comprende (i) trastornos de resistencia a la insulina; (ii) enfermedades neurodegenerativas; (iii) trastornos del estado de animo; (iv) trastornos esquizofrenicos; (v) trastornos cancerosos; (vi) inflamacion; (vii) trastornos por abuso de sustancias; (viii) epilepsias; y (ix) dolor neuropatico.
Ventajosamente, los trastornos de resistencia a la insulina son la diabetes de tipo 2, el sfndrome X, la obesidad y el sfndrome de ovario poliqufstico.
Ventajosamente, las enfermedades neurodegenerativas agudas y cronicas son la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y los trastornos neurodegenerativos medulares.
Preferentemente, los trastornos neurodegenerativos medulares son la esclerosis lateral amiotrofica, la esclerosis multiple, la atrofia muscular espinal y la neurodegeneracion debida a una lesion de la medula espinal.
Ventajosamente, los trastornos del estado de animo son trastornos bipolares y trastornos depresivos.
Preferentemente, los trastornos bipolares son el trastorno bipolar I, el trastorno bipolar II, la ciclotimia y el trastorno bipolar no especificado (BD-NOS).
Preferentemente, los trastornos depresivos son el trastorno depresivo mayor (MDD), la depresion atfpica (AD), la depresion melancolica, la depresion mayor psicotica (PMD), la depresion catatonica, la depresion posparto (PPD), el trastorno afectivo estacional (SAD), la distimia y el trastorno depresivo no especificado (DD-NOS).
Ventajosamente, los trastornos esquizofrenicos son la esquizofrenia paranoide, la esquizofrenia de tipo desorganizado, la esquizofrenia catatonica, la esquizofrenia simple, la esquizofrenia residual y la esquizofrenia indiferenciada.
Ventajosamente, los trastornos cancerosos son el cancer de prostata, el cancer de pancreas, el cancer de ovario y el cancer colorrectal, y la leucemia asociada a MLL.
Ventajosamente, los trastornos por abuso de sustancias son trastornos de adiccion debidos a psicoestimulantes. Tfpicamente, los compuestos de 1H-indazol-3-carboxamida segun la formula (I) utiles en la presente invencion se
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administran en forma de composicion farmaceutica.
Correspondientemente, otro aspecto de la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende, por lo menos, un compuesto de formula (I) tal como se ha descrito anteriormente y, por lo menos, un excipiente inerte, farmaceuticamente aceptable.
Preferentemente, la composicion farmaceutica de la presente invencion se prepara en formas farmaceuticas adecuadas, que comprenden una cantidad eficaz de, por lo menos, un compuesto de formula (I), tal como se ha descrito anteriormente, una sal del mismo con un acido o base organico o inorganico farmaceuticamente aceptable, o un profarmaco de tipo ester del mismo, y, por lo menos, un excipiente inerte farmaceuticamente aceptable.
Entre los ejemplos de formas farmaceuticas adecuadas se encuentran comprimidos, capsulas, comprimidos recubiertos, granulos, soluciones y jarabes para su administracion oral; soluciones, pomadas y cremas para su administracion topica; parches medicinales para su administracion transdermica; supositorios para su administracion rectal y soluciones esteriles inyectables.
Otras formas farmaceuticas adecuadas son las que presentan una liberacion controlada y las basadas en liposomas para su administracion oral, inyectable o transdermica.
Las formas farmaceuticas tambien pueden contener otros ingredientes tradicionales, tales como: conservantes, estabilizantes, tensioactivos, tampones, sales para regular la presion osmotica, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes y similares.
La cantidad de 1H-indazol-3-carboxamida segun la formula (I) o de su sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable en la composicion farmaceutica de la presente invencion puede variar dentro de un amplio intervalo, dependiendo de factores conocidos, por ejemplo, el tipo de patologfa, la gravedad de la enfermedad, el peso del paciente, la forma farmaceutica, la via de administracion elegida, el numero de administraciones por dfa y la eficacia del compuesto de 1H-indazol-3-carboxamida segun la formula (I). Sin embargo, el experto en la materia puede determinar la cantidad optima de un modo sencillo y rutinario.
Tfpicamente, la cantidad de compuesto de formula (I) o de su sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable en la composicion farmaceutica de la presente invencion es tal que se asegura un nivel de administracion comprendido entre 0,0001 mg/kg/dfa y 100 mg/kg/dfa. Preferentemente, el nivel de administracion esta comprendido entre 0,001 mg/kg/dfa y 50 mg/kg/dfa, y aun mas preferentemente entre 0,01 mg/kg/dfa y 10 mg/kg/dfa.
Las formas farmaceuticas de la composicion farmaceutica de la presente invencion se pueden preparar mediante tecnicas conocidas por el qufmico farmaceutico, que comprenden mezclado, granulacion, compresion, disolucion, esterilizacion y similares.
Entre los ejemplos no limitativos de los compuestos de formula (I) segun la presente invencion se encuentran los de la siguiente tabla 1.
Tabla 1
Nombre IUPAC Estructura
1
acido [4-({[(5-metoxi-1 H-indazol-3- il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]acetico v'OJ-
2
5-metoxi-N-({1-[2-metoxietil)-piperidin-4-il]metil}-1H- indazol-3-carboxamida CH, / • r"° IT
3
acido [4-({[(5-metoxi-1 H-indazol-3- il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]propionico OH LJL./N" H
Nombre IUPAC Estructura
4
N-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]metil}-5-(piridin-3-il)- 1 H-indazol-3-carboxamida ch3 / 3 r"0 H
5
N-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]metil}-5-(4- metoxipiridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida ch3 ?H3 H
6
5-(2-fluorofenil)-N-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4- il]metil}-1H-indazol-3-carboxamida ch3 ! 3 ___0 H
7
N-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]metil}-5-(6- metilpiridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida ch3 r~° n y-N^r H
8
5-(2,3-difluorofenil)-N-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4- il]metil}-1H-indazol-3-carboxamida ch3 F Q/ H
9
N-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]metil}-5-fenil-1H- indazol-3-carboxamida ch3 / 3 H
10
N-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]metil}-5-(5- metilpiridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida ,CHj iCH3 i r° H
11
5-(4-hidroxifenil)-N-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4- il]metil}-1H-indazol-3-carboxamida ch3 r'0 ho °^\ r—x I || ^1 y—nh n-^ H
12
N-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]metil}-5-(4- metoxifenil)-1H-indazol-3-carboxamida CHi fH3 r° H
13
N-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]metil}-5-(4- metilfenil)-1H-indazol-3-carboxamida ch3 H3G. 0. r—V / XX^^J H
Nombre IUPAC Estructura
14
N-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]metil}-5-(2- metoxipiridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida ch3 h3c-'° J H
15
N-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]metil}-5-(6- metoxipiridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida ch3 °'tX^X^Crr \Ty H
16
N-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]metil}-5-(2- metilfenil)-1H-indazol-3-carboxamida ch3 ch3 (JL/ H
17
acido 4-[3-({[1-(2-metoxietil)piperidin-4- il]metil}carbamoil)-1H-indazol-5-il]benzoico ch3 | i V-NH j H
18
5-(2-etoxi-4,5-d ifluorofenil)-N-{[ 1 -(2- metoxietil)piperidin-4-il]metil}-1 H-indazol-3- carboxamida ch3 ch3 \ r° AW ^ H
19
5-bromo-N-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]metil}-1H- indazol-3-carboxamida O Vt CH; H
5
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15
Parte experimental
Espectroscopia de 1H-RMN: patron interno = tetrametilsilano; DMSO-d6 = dimetilsulfoxido deuterado; (s) = singlete; (d) = doblete; (t) = triplete; (br) = ancho; (dd) = doble doblete; (dt) = doble triplete; (ddd) = doble doble doblete; (dtd) = doble triplete de dobletes; (m) = multiplete; J = constante de acoplamiento; 6 = desplazamiento qufmico (en ppm).
Preparacion de compuestos de formula (I)
Los compuestos de formula (I) pueden obtenerse por metodos conocidos por los expertos en la tecnica, por ejemplo, por los siguientes metodos A a D.
Metodo A
imagen4
Se anadieron 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 7,40 g, 54,8 mmol) y N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC, 11 g, 53,3 mmol) a una solucion de un acido 1H-indazol-3-carboxflico sustituido adecuado (compuesto i, 12 g, 49,8 mmol) en DMF (200 ml) a 0°C. Tras 1 hora, se anadio una solucion de una [piperidin-4-il]metanamina sustituida en 1 20 adecuada (compuesto ii, 10 g, 58,1 mmol) en DMF (100 ml) a la misma temperatura. La mezcla se agito a 0°C durante 2 horas y a continuacion se dejo que alcanzara la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyo con AcOEt y el solido se elimino por filtracion. La solucion se extrajo tres veces con acido clorhfdrico
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(HCl) 2 N. El pH de la fase acida se aumento (hasta aproximadamente 13) con NaOH 5 N y la solucion se extrajo tres veces con diclorometano (DCM). La fase organica se seco con Na2SO4 anhidro.
El disolvente se filtro, se evaporo a presion reducida y el residuo se purifico adecuadamente.
Por ejemplo, el compuesto (19) puede ser preparado segun el metodo A como se describe a continuacion.
Compuesto (19)
imagen5
Se anaden 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 7,40 g, 54,8 mmoles) y N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DDC, 11 g, 53,3 mmoles) a una solucion de acido 5-bromo-1H-indazol-3-carboxflico (compuesto iii, 12 g, 49,8 mmoles) en DMF (200 ml) a 0°C. Tras 1 hora, se anade una solucion de 1-[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]metanamina (compuesto iv, 10 g, 58,1 mmoles) en DMF (100 ml) a la misma temperatura. La mezcla se agita a 0°C durante 2 horas a continuacion se deja que alcance la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluye con AcOEt a continuacion se elimina el solido por filtracion. La disolucion se extrae tres veces con 2N HCl. El pH de la fase acida se aumenta (aproximadamente 13) con 5N NaOH y la disolucion se extrae tres veces con DCM. La fase organica se seca con Na2SO4 anhidro.
El disolvente se filtra, evapora bajo presion reducida y el residuo se purifica mediante cromatograffa en columna rapida (SO CHCla/MeOH = 85/15).
El compuesto (19) asf obtenido se purifico tal como se describe en la tabla 2, obteniendo 9,5 g de solido.
Metodo B
Primera etapa
imagen6
A una suspension de un compuesto adecuado (v) (2,13 g; 0,0061 mol) en tolueno (50 ml) se le anadio gota a gota una solucion de 1-(1-bencilpiperidin-4-il)metanamina (compuesto vi; 2,52 g; 0,012 mol), preparada tal como se describe en el documento WO 94/10174, y trietilamina (TEA; 3,2 ml; 0,023 mol) en tolueno (10 ml). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 12 horas y despues se filtro. El disolvente se elimino por evaporacion a presion reducida y el residuo se recogio con acetato de etilo. La fase organica se transfirio a un embudo separado, se lavo con solucion saturada de NaHCO3 y agua, se separo y se seco sobre Na2SO4.
El producto obtenido (vii) se cristalizo adecuadamente.
Seaunda etapa:
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Una solucion de una N-[(1-bencilpiperidin-4-il)metil]-1H-indazol-3-carboxamida adecuada (compuesto vii; 0,506 g; 1,34 mmol) en etanol absoluto (8 ml) y acido acetico glacial (0,8 ml) se hidrogeno en un sistema de flujo continuo de microrreactor (H-Cube), utilizando CartCart Pd/C 10% como cartucho. Los parametros esenciales del H-Cube se establecieron de la siguiente manera: temperatura 80°C; presion 10 bar; caudal 1 ml/minuto.
Despues de tres horas, la solucion se concentro a presion reducida, se diluyo con agua y se transfirio a un embudo de separacion. A continuacion, la fase acuosa se lavo con acetato de etilo, se volvio basica con NaOH 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Se recogieron las capas organicas, se secaron sobre Na2SO4 y el disolvente se elimino por evaporacion a presion reducida.
El solido obtenido se seco en una estufa al vacfo, obteniendose 0,27 g de la N-(piperidin-4-ilmetil)-1 H-indazol-3- carboxamida sustituida deseada (viii), que se utilizo sin ninguna purificacion adicional.
Tercera etapa:
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A una solucion de compuesto (viii) (0,75 mmol; 215 mg) en metiletilcetona (MEK; 9 ml) agitada a 85°C, se le anadieron gota a gota el compuesto halogenado adecuado (ix; 1,05 eq) y trietilamina (TEA; 210 pl; 2 eq). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 8 horas, a continuacion se enfrio y se diluyo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con una solucion saturada de NH4Cl y agua. La fase organica se separo y se seco sobre Na2SO4.
El disolvente se elimino por evaporacion a presion reducida y el producto (I) se purifico tal como se describe en la tabla 2.
Por ejemplo, el compuesto (2) puede prepararse segun el metodo B como se describe a continuacion:
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Es hidrogenada una solucion de N-[(1-bencipiperidina-4-il)metil]-5-metoxi-1H-indazol-3-carboxamida (compuesto x; 0,506 g; 1,34 mmol) en etanol absoluto (8 ml) y acido acetico glacial (0,8 ml) en un sistema de flujo continuo de microrreactor (H-cube) utilizando CartCart Pd/C al 10% como cartucho. Los parametros clave de H-cube se establecen de la manera siguiente: temperatura 80°C; presion 10 bar; flujo 1 ml/minuto.
Tras tres horas, se concentra la solucion mediante presion reducida, se diluye con agua y se transfiere en un embudo de separacion. La fase acuosa se lava a continuacion con acetato de etilo, realizado alcalino con 1 N NaOH y se extrae con acetato de etilo. Las capas organicas se recogen, secan sobre Na2SO4 y se elimina el disolvente mediante evaporacion bajo presion reducida.
El solido asf obtenido se seca en una estufa al vacfo para proporcionar 0,27 de la 5-metoxi-N-(piperidin-4-ilmetil)-1H- indazol-3-carboxamida (xi) deseada, que se utiliza sin ninguna purificacion adicional.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 13,43 (br. s., 1H), 8,27 (t, J = 6,13 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 0,55, 8,96 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 2,47, 9,06 Hz, 1H), 6,81 (br. s., 1H), 3,81 (s, 3H), 3,19 (t, J = 6,22 Hz, 2H), 3,04 (d, J = 5,12 Hz, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,85 (d, J = 11,34 Hz, 2H), 2,38 (t, J = 6,77 Hz, 2H), 1,91 (t, J = 10,61 Hz, 2H), 1,45 - 1,72 (m, 3H), 1,04 - 1,34 (m, 2H).
[M.M.+H+] calculado 289,1665; [M.M.+H+] descubierto 289,1648.
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Se anaden por goteo 1-cloro-2-metoxi-etano (xii; 1,05 Eq) y trietilamina (TEA; 210 ml; 2 Eq) a una solucion de (xi) (0,75 mmol; 215 mg) en metil-etil-cetona (MEK; 9 ml) agitada a 85°C. La mezcla de reaccion se somete a reflujo durante 8 horas, se enfrfa y diluye con acetato de etilo. La capa organica se lava con una solucion de NhuCl saturada y agua. La fase organica se separa y se seca sobre Na2SO4.
Se elimina el disolvente evaporando bajo una presion reducida, y el compuesto (2) es purificado como se describe a continuacion en la tabla 2.
Metodo C
Primera etapa:
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Se anadio cloruro de tionilo (SOCh; 9,3 ml; 0,128 mol) a una suspension de un acido 1H-indazol-3-carboxflico sustituido adecuado (compuesto i; 2,36 g; 0,0123 mol) en tolueno (77 ml) y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 4 horas. El disolvente se elimino por evaporacion a presion reducida y el residuo se recogio dos veces en tolueno, obteniendose 2,13 g del producto deseado (xiii) 7H,14H-pirazino[1,2-b:4,5-b']di-indazol-7,14-diona sustituido en 2,10.
Segunda etapa:
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A una suspension de (xiii) (5,2 mmol) en tolueno (40 ml) se le anadio gota a gota una solucion de la amina adecuada (ii; 2,1 eq) y trietilamina (TEA; 3,6 eq; 2,6 ml). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 8 horas, despues se enfrio y se agito en HCl 2 N (20 ml) durante 8 horas. La suspension se transfirio en un embudo de separacion y la fase acuosa se separo y se basifico con NaOH 1 N.
El disolvente se elimino por evaporacion a presion reducida y el producto (I) se purifico tal como se describe a continuacion.
Metodo D
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Una solucion de producto (xiv), un acido arilboronico adecuadamente sustituido (compuesto xv),
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[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloro-paladio (II) [Pd(dppf)Cl2], carbonato de cesio en 1,4-dioxano y agua (relacion 3:1) se sometio a irradiacion con microondas.
El programa se establecio de la siguiente manera:
- 3'; T1 = 160°C, T2 = 130°C; potencia max. 300 W
- 45'; T1 = 160°C, T 2 = 130°C; potencia max. 300 W
- 5'; T1 = 20°C, T2 = 15°C.
Tras un ciclo de irradiacion con microondas, los disolventes se eliminaron por evaporacion a presion reducida y la mezcla de reaccion se diluyo con una solucion de cloroformo y metanol en una proporcion de 2:1 y se filtro.
Los productos (I) obtenidos de este modo se purificaron tal como se describe a continuacion.
Metodos de purificacion
Los compuestos de formula (I), obtenidos de acuerdo con uno de los procedimientos divulgados anteriormente A a D, se pueden purificar con una de las siguientes tecnicas (a) - (c).
(a) Cromatograffa en columna rapida sobre gel de sflice.
La cromatograffa en columna rapida se llevo a cabo con un sistema Biotage Flash Master Personal sobre cartucho de sflice 20-45 pM o un sistema de cromatograffa en columna rapida Grace Reveleris con cartucho de sflice 40 pM.
Caudal = 60 ml/min.
Los disolventes utilizados como eluyentes son el metanol y el cloroformo.
(b) Cristalizacion
Se utilizo un disolvente de cristalizacion diferente en funcion del compuesto que se pretendfa purificar. Los disolventes se muestran en la siguiente tabla 2.
(c) Sistema de preparacion LC/MS.
El sistema LC/MS estaba formado por un gestor de muestras Waters 2767, un detector dual de absorbancia A Waters 2478 y un espectrometro de masas de cuadrupolo unico Waters Micromass ZQ con una fuente de ionizacion por electroespray (ESI). La columna utilizada fue una X-Bridge Prep C18 de 5 pm con precolumna de 19 x 10 mm (Waters). La recogida de fracciones estaba disponible a traves del software MassLynx™ v. 4.1. La longitud de onda de deteccion se fijo en 230 nm y la temperatura a 25°C.
La muestra se disolvio (50 mg/ml) en DMSO/CH3CN en una proporcion 1:1. La fase movil era: canal A = CH3CN + acido formico al 0,1% (eluyente A) canal B = H2O + acido formico al 0,1% (eluyente B) caudal = 40 ml/min
gradiente = porcentajes mfnimo y maximo de eluyente A alcanzados en 15 minutos son representados en la tabla 2 siguiente.
La siguiente tabla 2 muestra la preparacion y el metodo de purificacion para cada compuesto de formula (I), indicados en la tabla 1, y la masa monoisotopica para cada compuesto.
Tabla 2
N°
Metodo de preparacion Metodo de purificacion Parametros o disolvente utilizado para la purificacion MM experimental [M+H+] MM teorico [M+H+]
1
B (b) AcOEt 347.1677 347.1729
2
B (b) EtOH/AcOEt 347.2080 347.2083
3
B (b) EtOH abs/AcOEt 361.1856 361.1876
4
D (c) 2-40 394.2241 394.2238
5
D (c) 2-40 424.2350 424.2343
6
D ____(c)____ 10-45 411.2196 411.2191
N°
Metodo de preparacion Metodo de purificacion Parametros o disolvente utilizado para la purificacion MM experimental [M+H+l MM teorico [M+H+l
7
D (c) 2-27 408.2397 408.2394
8
D (c) 15-50 429.2105 429.2097
9
D (c) 10-45 393.2290 393.2285
10
D (c) 10-45 424.2350 424.2343
11
D (c) 10-34 409.2247 409.2234
12
D (c) 15-43 423.2400 423.2391
13
D (c) 20-55 407.2449 407.2442
14
D (c) 10-34 424.2340 424.2343
15
D (c) 10-34 424.2343 424.2343
16
D (c) 20-55 407.2453 407.2447
17
D (c) 10-34 437.2190 437.2189
18
D (c) 20-55 473.2360 473.2364
19
A (c) THF/H2O 395.1064 395.1077
MM: masa monoisotopica AcOEt: acetato de etilo EtOH: etanol
5 EtOH abs: etanol absoluto THF: tetrahidrofurano H2O:agua
10
Tabla 3
N°
Picos de 'H RMN
1
DMSO-d6; 6 13.95 (br. s., 2H), 8.24 (t, J = 6.06 Hz, 1H), 7.38 - 7.62 (m, 2H), 6.86 - 7.13 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.18 (t, J = 6.16 Hz, 2H), 2.94 (d, J = 11.10 Hz, 2H), 2.74 (s, 2H), 1.99 (t, J = 10.90 Hz, 2H), 1.45 - 1.66 (m, 3H), 1.11 - 1.35 (m, 2H)
2
DMSO-d6; 6 13.41 (br. s., 1H), 8.25 (t, J = 6.07 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.50 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.06 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 2.50, 9.05 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.41 (t, J = 5.97 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.19 (t, J = 6.26 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 11.56 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 5.97 Hz, 2H), 1.79 - 2.06 (m, 2H), 1.48 - 1.73 (m, 3H), 0.99 - 1.39 (m, 2H)
3
DMSO-d6; 6 8.24 (t, J=6.04 Hz, 1H), 7.46-7.61 (m, 2H), 7.03 (dd, J=2.60, 8.70 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.18 (t, J=6.31 Hz, 2H), 2.83 (d, J=11.25 Hz, 2H), 2.40-2.48 (m, 2H), 2.05-2.16 (m, 2H), 1.78-1.94 (m, 2H), 1.49-1.68 (m, 3H), 1.12-1.29 (m, 2H)
4
DMSO-d6; 6 13.71 (br. s., 1H), 8.90 (dd, J=0.82, 2.47 Hz, 1H), 8.58 (dd, J=1.56, 4.67 Hz, 1H), 8.42-8.44 (m, 1H), 8.40 (t, J=6.00 Hz, 1H), 8.09 (ddd, J=1.65, 2.42, 8.00 Hz, 1H), 7.70-7.81 (m, 2H), 7.51 (ddd, J=0.82, 4.76, 7.96 Hz, 1H), 3.37-3.44 (m, 2H), 3.14-3.24 (m, J=5.90, 5.90 Hz, 5H), 2.84 (d, J=11.53 Hz, 2H), 2.43 (t, J=6.04 Hz, 2H), 1.82-1.99 (m, 2H), 1.47-1.74 (m, 3H), 1.09-1.29 (m, 2H)
5
DMSO-d6; 6 13.66 (br. s., 1H), 8.47 (d, J=5.85 Hz, 1H), 8.33-8.42 (m, 2H), 8.24 (dd, J=0.91, 1.65 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=0.91, 8.60 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=1.65, 8.60 Hz, 1H), 7.19 (d, J=5.67 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.38-3.45 (m, 2H), 3.15-3.25 (m, 5H), 2.88 (d, J=11.34 Hz, 2H), 2.48 (t, J=6.00 Hz, 2H), 1.98 (t, J=10.89 Hz, 2H), 1.47-1.73 (m, 3H), 1.09-1.31 (m, 2H)
6
DMSO-d6; 6 13.55 (s, 1H), 8.25-8.40 (m, 2H), 7.70 (dd, J=0.73, 8.78 Hz, 1H), 7.50-7.63 (m, 2H), 7.38-7.49 (m, 1H), 7.28-7.38 (m, 2H), 3.40 (t, J=5.95 Hz, 2H), 3.12-3.25 (m, J=6.60 Hz, 5H), 2.84 (d, J=11.34 Hz, 2H), 2.42 (t, J=6.04 Hz, 2H), 1.82-1.99 (m, 2H), 1.46-1.72 (m, 3H), 1.06-1.28 (m, 2H)
7
DMSO-d6; 6 13.68 (br. s., 1H), 8.77 (d, J=1.83 Hz, 1H), 8.32-8.43 (m, 2H), 7.98 (dd, J=2.47, 7.96 Hz, 1H), 7.73 (d, J=1.28 Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.05 Hz, 1H), 3.41 (t, J=5.95 Hz, 2H), 3.23 (s, 5H), 2.85 (d, J=11.34 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.43 (t, J=5.95 Hz, 2H), 1.79-2.01 (m, 2H), 1.44-1.74 (m, 3H), 1.07- 1.33 (m, 2H)
8
DMSO-d6; 6 13.09 (s, 1H), 8.23-8.42 (m, 2H), 7.72 (dd, J=0.82, 8.69 Hz, 1H), 7.55 (td, J=1.76, 8.74 Hz, 1H), 7.24-7.49 (m, 3H), 3.40 (t, J=6.04 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.18 (d, J=6.40 Hz, 2H), 2.84 (d, J=11.53 Hz, 2H), 2.42 (t, J=5.95 Hz, 2H), 1.82-2.02 (m, 2H), 1.41-1.71 (m, 3H), 1.06-1.31 (m, 2H)
9
DMSO-d6; 6 13.65 (br. s., 1H), 8.40 (t, J=1.28 Hz, 1H), 8.36 (t, J=6.13 Hz, 1H), 7.65-7.75 (m, 4H), 7.44-7.53 (m, 2H), 7.32-7.41 (m, 1H), 3.40 (t, J=6.04 Hz, 2H), 3.12-3.27 (m, J=6.00, 6.00 Hz, 5H), 2.84 (d, J=11.34 Hz, 2H), 2.42 (t, J=6.04 Hz, 2H), 1.83-1.97 (m, 2H), 1.49-1.71 (m, 3H), 1.09-1.31 (m, 2H)
10
DMSO-d6; 6 13.71 (br. s., 1H), 8.49 (d, J=1.65 Hz, 1H), 8.43 (dd, J=0.91, 1.65 Hz, 1H), 8.40 (t, J=6.13 Hz, 1H), 8.30 (d, J=2.74 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=1.60, 8.70 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=0.90, 8.70 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=1.83, 2.74 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.40 (t, J=6.04 Hz, 2H), 3.10-3.26 (m, 5H), 2.84 (d, J=11.53 Hz, 2H), 2.43 (t, J=5.95 Hz, 2H), 1.82-2.00 (m, 2H), 1.44-1.73 (m, 3H), 1.05-1.31 (m, 2H)
11
DMSO-d6; 6 13.53 (br. s., 1H), 9.52 (br. s., 1H), 8.32 (t, J=6.13 Hz, 1H), 8.29 (t, J=1.28 Hz, 1H), 7.63 (d, J=1.28 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.78 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.60 Hz, 2H), 3.40 (t, J=5.95 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.153.21 (m, 2H), 2.84 (d, J=11.53 Hz, 2H), 2.42 (t, J=5.95 Hz, 2H), 1.91 (t, J=10.61 Hz, 2H), 1.43-1.72 (m, 3H), 1.03-1.33 (m, 2H)
5
10
15
20
25
30
35
N°
Picos de 'H RMN
12
DMSO-d6; 6 13.20 (s, 1H), 8.18-8.40 (m, 2H), 7.49-7.73 (m, 4H), 6.88-7.10 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.40 (t, J=5.95 Hz, 2H), 3.22 (s, 5H), 2.84 (d, J=11.34 Hz, 2H), 2.42 (t, J=5.95 Hz, 2H), 1.79-2.01 (m, 2H), 1.43-1.74 (m, 3H), 1.09- 1.29 (m, 2H)
13
DMSO-d6; 6 13.62 (br. s., 1H), 8.29-8.41 (m, 2H), 7.63-7.74 (m, 2H), 7.57 (d, J=8.05 Hz, 2H), 7.29 (d, J=7.87 Hz, 2H), 3.40 (t, J=5.95 Hz, 2H), 3.22 (s, 5H), 2.84 (d, J=11.34 Hz, 2H), 2.42 (t, J=5.95 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.80- 2.02 (m, 2H), 1.43-1.70 (m, 3H), 1.05-1.31 (m, 2H)
14
DMSO-d6; 6 8.24-8.38 (m, 2H), 8.18 (dd, J=1.83, 4.94 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=1.83, 7.32 Hz, 1H), 7.62-7.69 (m, 1H), 7.46-7.58 (m, 1H), 7.11 (dd, J=4.94, 7.14 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.40 (t, J=5.95 Hz, 2H), 3.22 (s, 5H), 2.84 (d, J=11.53 Hz, 2H), 2.42 (t, J=6.04 Hz, 2H), 1.82-1.97 (m, 2H), 1.47- 1.72 (m, 3H), 1.06-1.29 (m, 2H)
15
DMSO-d6; 6 13.36 (s, 1H), 8.47 (dd, J=0.73, 2.56 Hz, 1H), 8.26-8.37 (m, 2H), 8.01 (dd, J=2.60, 8.60 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=1.00, 8.80 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=1.80, 8.80 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=0.73, 8.60 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.40 (t, J=6.04 Hz, 2H), 3.22 (s, 5H), 2.84 (d, J=11.34 Hz, 2H), 2.42 (t, J=6.04 Hz, 2H), 1.80-2.01 (m, 2H), 1.47-1.74 (m, 3H), 1.02-1.35 (m, 2H)
16
DMSO-d6; 6 13.59 (s, 1H), 8.34 (t, J=6.13 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=1.56, 0.82 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=0.73, 8.60 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=1.65, 8.60 Hz, 1H), 7.35-7.20 (m, 1H), 3.40 (t, J=5.95 Hz, 2H), 3.22 (s, 5H), 2.84 (d, J=11.53 Hz, 2H), 2.42 (t J=6.04 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.90 (t, J=10.61 Hz, 2H), 1.50-1.70 (m, 3H), 1.10-1.30 (m, 2H)
17
DMSO-d6; 6 13.72 (br.s, 1H), 8.49-8.29 (m, 1H), 8.33 (t, J=6.04 Hz, 1H), 7.83-8.03 (m, 2H), 7.78-7.62 (m, 2H), 7.51-7.61 (m, 2H), 3.41 (t, J=6.04 Hz, 2H), 3.22 (s, 5H), 2.84 (d, J=11.34 Hz, 2H), 2.43 (t J=5.95 Hz, 2H), 1.91 (t, J=10.70 Hz, 2H), 1.71-1.53 (m, 3H), 1.31-1.11 (m, 2H)
18
DMSO-d6; 6 13.56 (s, 1H), 8.36-8.16 (m, 2H), 7.72-7.52 (m, 1H), 7.50 (dd, J=8.78,1.65 Hz 1H), 7.41 (dd J=11.53, 9.33 Hz, 1H), 7.25 (dd J=12.99, 7.14 Hz, 1H), 4.05 (q, J=6.95 Hz, 2H), 3.40 (t, J=5095 Hz, 2H), 3.293.09 (m, 5H), 2.83 (d J=11.34 Hz, 2H), 2.42 (t, J=5.95 Hz, 2H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 3H), 1.24 (s, 5H)
19
DMSO-d6; 6 13.74 (br. s., 1H), 8.42 (t, J=6.07 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=1.83, 0.67 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.70, 0.70 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8.70, 1.70 Hz, 1H), 3.41 (t, J=5.97 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.13-3.21 (m, 2H), 2.78-2.94 (m, 2H), 2.30-2.47 (m, 2H), 1.82-2.09 (m, 2H), 1.39-1.77 (m, 3H), 1.08-1.30 (m, 2H)
DMSO: dimetilsulfoxido
Los compuestos 20 a 44 se prepararon tal como se describe a continuacion.
Sfntesis del compuesto 20- [4-({[5-bromo-6-metoxi-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]acetato de etilo
20a) [4-(aminometil)piperidin-1-il]acetato de etilo
A una solucion agitada de N-[fenilmetilideno]-1-(piperidin-4-il)metanamina (22 g, 0,109 moles preparados como se describe en el documento WO2004/101548) en etanol absoluto (150 ml), se le anadieron bromoacetato de etilo (12 ml, 0,109 moles) y carbonato potasico (33 g, 0,24 moles). La solucion es calentada hasta reflujo durante 8 horas, a continuacion es calentada y concentrada por evaporacion del disolvente bajo una presion reducida. La mezcla de reaccion es diluida con 3N HCl (150 ml) y es agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La solucion acida es lavada a continuacion con acetato de etilo y convertida en alcalina anadiendo Na2CO3. La fase acuosa es extrafda con tres partes de diclorometano, que se reunen y secan sobre Na2SO4. El disolvente se elimina mediante evaporacion bajo una presion reducida y el producto resultante etil [4-(aminometil)piperidin-1-il]acetato 20a es utilizado tal cual sin ninguna purificacion adicional.
MS: 201 m/z (M+H+).
Se anadieron 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 2,43 g, 14,2 mmol) y N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC, 2,93 g, 14,2 mmol) a una solucion de acido 5-bromo-6-metoxi-1H-indazol-3-carboxflico (3,5 g, 12,9 mmol) en DMF (40 ml) a 0°C. Tras 1 hora, se anadio una solucion del compuesto 20a (2,6 g, 12,9 mmol) en DMF (25 ml) a la misma temperatura. La mezcla se agito a 0°C durante 2 horas y a continuacion se dejo que alcanzara la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyo con AcOEt y el solido se elimino por filtracion. La solucion se extrajo tres veces con acido clorhfdrico (HCl) 2 N. El pH de la fase acida se aumento (hasta aproximadamente 13) con NaOH 5 N y la solucion se extrajo tres veces con diclorometano (DCM). La fase organica se seco sobre Na2SO4 anhidro y el disolvente se filtro y se evaporo a presion reducida, obteniendose 1,6 g (3,5 mmoles, rendimiento de 27%) de 4-({[(5-bromo-6-metoxi-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il] acetato de etilo (compuesto 20).
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 6 = 13.46 (br. s., 1H), 8.35 (t, J=6.2 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 4.07 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.16 (s, 4H), 2.81 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.19 - 2.03 (m, 2H), 1.70 - 1.44 (m, 3H), 1.31 - 1.04 (m, 5H)
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Sfntesis del compuesto 21- Acido {4-[({[(6-metoxi-5-(piridin-3-il)-1H-indazol-3-
il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il}-acetico hidrato formiato
Una solucion del compuesto 20 (200 mg, 0,44 mmol), acido piridin-3-ilbor6nico (217 mg, 1,77 mmol), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloro-paladio (II) [Pd(dppf)Cl2] (81 mg, 0,11 mmol) y carbonato de cesio (575 mg, 1,76 mmol) en 1,4-dioxano y agua (relacion 3:1,8 ml) se sometio a irradiacion con microondas del siguiente modo:
Perfodo = 3'; T = 160°C, T2 = 130°C; potencia max. 300 W Perfodo = 45'; T1 = 160°C, T 2 = 130°C; potencia max. 300 W Perfodo = 5'; T1 = 20°C, T2 = 15°C.
Tras un ciclo de irradiacion con microondas, los disolventes se eliminaron por evaporacion a presion reducida y la mezcla de reaccion se diluyo con una solucion de metanol (20 ml), se filtro sobre Celite y se seco al vacfo. El producto bruto se filtro sobre un cartucho de sflice y se lavo con cloroformo y metanol en una relacion 1:1. El solido resultante se disolvio en DMSO y se purifico por HPLC preparativa (canal A = CH3CN + acido formico al 0,1%; canal B = H2O + acido formico al 0,1%: caudal = 40 ml/min; gradiente = 2% - 40% de eluyente A en 15 minutos), obteniendose acido {4-[({[6-metoxi-5-piridin-3-il)-1H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il}acetico formato hidrato (67 mg, rendimiento del 36%).
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 6 = 13.44 (br. s., 1H), 8.66 (dd, J=0.9, 2.4 Hz, 1 H), 8.54 (dd, J=1.8, 4.8 Hz, 1 H), 8.42 (t, J=6.2 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.91 - 7.85 (m, 1 H), 7.45 (ddd, J=0.9, 4.8, 7.8 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 3.86 (s, 3H), 3.41 (br. s., 1 H), 3.30 - 3.00 (m, 6H), 2.54 (s, 2H), 1.73 (d, J=11.0 Hz, 3H), 1.52 - 1.28 (m, 2H)
MS: 424 m/z (M+H)+.
Sfntesis del compuesto 22- Acido {4-[({[(6-metoxi-5-(5-metoxi piridin-3-il)-1H-indazol-3- il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il}-acetico hidrato
Se prepara acido {4-[({[(6-metoxi-5-(metoxipiridin-3-il)-1H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il}-acetico hidrato 22 segun el procedimiento descrito para el compuesto 21, partiendo de acido (5-metoxipiridin-3-il)boronico y utilizando los parametros de HPLC preparativa siguientes: canal A= CH3CN + 0,1% de acido formico; canal B= H2O + 0,1% de acido formico: flujo= 40 ml/min; gradiente 10% - 45% de eluyente A en 15 minutos. Rendimiento: 33 mg, 17%.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 6 = 13.46 (br. s., 1H), 8.42 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 8.26 (dd, J=2.0, 6.8 Hz, 2H), 8.02 (s, 1 H), 7.43 (dd, J=1.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.98 (br. s., 1 H), 3.30 - 3.01 (m, 6H), 2.66 - 2.53 (m, 2H), 1.73 (d, J=10.6 Hz, 3H), 1.40 (q, J=11.6 Hz, 2H)
MS: 454 m/z (M+H)+.
Sfntesis del compuesto 23- Acido {4-[({[(5-(2,2-difluorofenil)-6-metoxi-1H-indazol-3- il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il} acetico hidrato
Se prepara acido {4-[({[(5-(2,2-difluorofenil)-6-metoxi-1H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il} acetico hidrato 23 segun el procedimiento descrito para el compuesto 21, partiendo de acido (2,3-difluorofenil)boronico y utilizando los parametros de HPLC preparativa siguientes: canal A= CH3CN + 0,1% de acido formico; canal B= H2O + 0,1% de acido formico: flujo= 40 ml/min; gradiente 15% - 50% de eluyente A en 15 minutos. Rendimiento: 48 mg, 24%.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 6 = 13.50 (br. s., 1H), 8.42 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.53 - 7.36 (m, 1 H), 7.33 - 7.16 (m, 2H), 7.13 (s, 1 H), 4.13 (br. s., 1 H), 3.84 (s, 3H), 3.30 - 3.08 (m, 6H), 2.65 - 2.53 (m, 2H), 1.72 (d, J=11.0 Hz, 3H), 1.40 (q, J=11.7 Hz, 2H)
MS: 459 m/z (M+H)+.
Sfntesis del compuesto 24- Acido 4-[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1- il]butanoico
24a) 4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se prepara 4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo 24a, segun el procedimiento descrito para el compuesto 20, a partir de acido 5-metoxi-1H-indazol-3-carboxflico y 4- (aminometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo. Rendimiento: 35,2 g, 96%.
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24b) clorhidrato de 5-metoxi-N-(piperidin-4-ilmetil)-1H-indazol-3-carboxamida
Se anade 2 M HCl en Et2O (1,8 l) a una solucion del compuesto 24a (92,8 g, 0,24 moles) en MeOH (500 ml). La mezcla se agita durante 3 horas a temperatura ambiente a continuacion el solido resultante es filtrado y secado para proporcionar clorhidrato de 5-metoxi-N-(piperidin-4-ilmetil)-1H-indazol-3-carboxamida 24b (61,1 g, rendimiento 89%).
MS: 289 m/z (M+H)+.
24c) 4-r4-((r(5-metoxi-1H-indazol-3-il)carbonil1amino)metil)piperidin-1-il1butanoato de etilo
Se somete a reflujo una mezcla del compuesto 24b (8 g, 24,6 mmoles) y carbonato de potasio (17 g, 123 mmoles) en acetona (250 ml) durante 1 hora, anadiendose a continuacion 4-clorobutanoato de etilo (3,62 ml, 25,9 mmoles) gota a gota. La mezcla es sometida a continuacion a reflujo durante la noche enfriandose y filtrandose a continuacion. El solido resultante es secado y purificado mediante HPLC preparativa (canal A = CH3CN + 0,1% de acido formico; canal B = H2O + 0,1% de acido formico: flujo = 40 ml/min; gradiente = 10% - 45% de eluyente A en 15 minutos) proporcionando 0,9 g (rendimiento de 9%) de 4-[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3- il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]butanoato de etilo 24c.
MS: 403 m/z (M+H)+.
A una solucion del compuesto 24c (744 mg, 1,85 mmoles) en MeOH (10 ml) se le anade NaOH acuoso (1 M, 3,7 ml). La solucion se somete a reflujo durante la noche eliminandose a continuacion el disolvente organico al vacfo, se diluye el residuo con H2O y se ajusta el pH a 5 anadiendo 1 M HCl. La mezcla se mantiene a 4°C durante la noche filtrandose a continuacion el resultante solido, lavandose con agua dulce y secandose al vacfo para proporcionar acido 4-[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]butanoico 24 (72 mg, rendimiento de 10%).
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 6 = 13.54 (br. s., 1H), 11.25 (br. s., 1 H), 8.46 (t, J=6.1 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J=2.3, 8.9 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.37 (d, J=12.2 Hz, 2H), 3.23 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.00 - 2.89 (m, 2H), 2.81 (t, J=11.4 Hz, 2H), 2.32 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.01 - 1.70 (m, 5H), 1.64 - 1.41 (m, 2H)
MS: 375 m/z (M+H)+.
Sfntesis del compuesto 25- Acido {4-[({[(5-pirimidin-5-il)-1H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1- il}acetico hidrato
25a) 4-({[(5-bromo-1H-indazol-3-il)carbonil1amino}metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se prepara 4-({[(5-bromo-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo 25a, segun el procedimiento descrito para el compuesto 20, a partir de acido 5-bromo-1H-indazol-3-carboxflico y 4- (aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. Rendimiento: 40,6 g, 87%
MS: 437 m/z (M+H)+
25b) Clorhidrato de 5-bromo-N-(piperidin-4-ilmetil)-1H-indazol-3-carboxamida
Se prepara clorhidrato de 5-bromo-N-(piperidin-4-ilmetil)-1H-indazol-3-carboxamida, segun el procedimiento descrito para el compuesto 24b, a partir del compuesto 25a. Rendimiento: 23,8 g. 76%
MS: 337 m/z (M+H)+
25c) [4-({[(5-bromo-1H-indazol-3-il)carbonil1amino}metil)piperidin-1-il1 acetato de etilo
Es agitada una mezcla del compuesto 25b (2 g, 5,4 mmoles) y carbonato de potasio (2,3 g, 16,6 mmoles) en DMF (45 ml) durante 1 hora a 70°C. Se anade gota a gota una solucion de bromoacetato de etilo (0,89 ml, 8 mmoles) en DMF (5 ml). Tras 3 horas a 70°C la mezcla de reaccion es enfriada, diluida con agua y extrafda tres veces con EtOAc. Las fases organicas reunidas son secadas sobre Na2SO4 y concentradas al vacfo. El producto en bruto es purificado mediante cromatograffa en columna rapida (sflice, CHCL3:MeOH 95:5) proporcionando 710 mg (rendimiento de 31%) de [4-({[(5-bromo-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il] acetato de etilo 25c.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 6 = 13.74 (s, 1 H), 8.43 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 8.32 (dd, J=0.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J=0.6, 8.9 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=1.9, 8.9 Hz, 1H), 4.07 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.20 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.81 (d, J=11.2 Hz, 2H), 2.22 - 2.03 (m, 2H), 1.72 - 1.46 (m, 3H), 1.31 - 1.08 (m, 5H).
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Se prepara acido {4-[({[(5-pirimidin-5-il)-1H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il}acetico hidrato, segun el procedimiento descrito para el compuesto 21, a partir del compuesto 25c y acido pirimidin-5-ilboronico. El producto es purificado mediante cristalizacion en MeOH. Rendimiento: 43 mg, 18%.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 6 = 13.90 (br. s., 1 H), 9.20 (s, 1 H), 9.15 (s, 2H), 8.54 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.00 - 7.56 (m, 2H), 4.63 (br. s., 1 H), 3.45 - 3.01 (m, 6H), 2.60 (t, J=11.3 Hz, 2H), 1.76 (d, J=11.3 Hz, 3H), 1.44 (q, J=11.3 Hz, 2H)
MS: 395 m/z (M+H)+
Sfntesis del compuesto 26- acido {4-[({[5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-indazol-3- il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il} acetico hidrato
Se prepara acido {4-[({[5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il} acetico hidrato 26, segun el procedimiento descrito para el compuesto 21, a partir del compuesto 25c y acido (3,5-dimetilsoxazol-4- il)boronico. El producto es purificado por cristalizacion en MeOH. Rendimiento: 55 mg, 23%.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 6 = 13.84 (br. s., 1H), 8.50 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.72 (d, J=8.6 Hz, 1 H),
7.40 (dd, J=1.5, 8.8 Hz, 1 H), 4.10 (br. s., 1 H), 3.36 - 3.03 (m, 6H), 2.60 (t, J=11.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.75 (d, J=11.2 Hz, 3H), 1.42 (q, J=11.4 Hz, 2H)
MS: 412 m/z (M+H)+
Sfntesis del compuesto 27- Acido {4-[({[5-(2,3-diclorofenil)-1H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il} acetico hidrato
Se prepara acido {4-[({[5-(2,3-diclorofenil)-1H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il} acetico hidrato 27, segun el procedimiento descrito para el compuesto 21, a partir del compuesto 25c y acido (2,3-diclorofenil)boronico y utilizando los parametros de HPLC preparativa para la purificacion: canal A= CH3CN + 0,1% de acido formico; canal B= H2O + 0,1% de acido formico: flujo= 40 ml/min; gradiente= 20% - 55% de eluyente A en 15 minutos. Rendimiento: 42 mg, 15%.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 6 = 13.81 (br. s., 1H), 8.50 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=0.9, 1.6 Hz, 1 H), 7.78 - 7.60 (m, 2H), 7.54 - 7.34 (m, 3H), 4.08 (br. s., 1 H), 3.38 - 2.96 (m, 6H), 2.58 (t, J=11.0 Hz, 2H), 1.74 (d, J=11.0 Hz, 3H), 1.42 (q, J=11.6 Hz, 2H)
MS: 461 m/z (M+H)+
Sfntesis del compuesto 28- Acido {4-[({[5-(3-fluorofenil)-1H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il} acetico hidrato
Se prepara acido {4-[({[5-(3-fluorofenil)-1H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il} acetico hidrato 28, segun el procedimiento descrito para el compuesto 21, a partir del compuesto 25c y acido (3-fluorofenil)boronico y utilizando los parametros de HPLC preparativa para la purificacion siguientes: canal A= CH3CN + 0,1% de acido formico; canal B= H2O + 0,1% de acido formico: flujo= 40 ml/min; gradiente= 15%-50% de eluyente A en 15 minutos. Rendimiento: 87 mg, 36%.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 6 = 13.71 (br. s., 1 H), 8.45 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.86 - 7.66 (m, 2H), 7.63 -
7.41 (m, 3H), 7.19 (dddd, J=2.4, 2.6, 6.5, 9.0 Hz, 1 H), 4.75 (br. s., 1 H), 3.34 - 3.07 (m, 6H), 2.64 - 2.53 (m, 2H), 1.75 (d, J=11.0 Hz, 3H), 1.42 (q, J=11.5 Hz, 2H)
MS: 411 m/z (M+H)+
Sfntesis del compuesto 29- acido [4-[({[5-(2,3-difluorofenil)-1H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il} acetico
Se prepara acido [4-[({[5-(2,3-difluorofenil)-1 H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1 -il} acetico 29, segun el procedimiento descrito para el compuesto 21, partiendo del compuesto 25c y acido (2,3-difluorofenil)boronico y utilizando los parametros de HPLC preparativa para la purificacion siguientes: canal A= CH3CN + 0,1% de acido formico; canal B= H2O + 0,1% de acido formico: flujo= 40 ml/min; gradiente= 15 a 50% de eluyente A en 15 minutos. Rendimiento: 20 mg, (11,7%).
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1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 = 13.68 (br. s., 1 H), 8.51 (t, J=6.1 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=0.6 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J=0.7, 8.8 Hz, 1 H), 7.61 (td, J=1.7, 8.7 Hz, 1 H), 7.51 - 7.25 (m, 3H), 3.33 - 3.10 (m, 6H), 2.64 - 2.53 (m, 2H), 1.74 (d, J=10.5 Hz, 3H), 1.54 - 1.29 (m, 2H)
Sfntesis del compuesto 30- Acido {4-[({[5-(5-metoxipiridin-3-il)-1H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin- 1-il}metil) acetico
Se prepara acido {4-[({[5-(5-metoxipiridin-3-il)-1H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il}metil) acetico 30, segun el procedimiento descrito para el compuesto 21, partiendo del compuesto 25c y acido (5-metoxipiridin-3- il)boronico y utilizando los parametros de HPLC preparativa para la purificacion siguientes: canal A= CH3CN + 0,1% de acido formico; canal B= H2O + 0,1% de acido formico: flujo= 40 ml/min; gradiente= 2 a 40% de eluyente A en 15 minutos. Rendimiento: 47 mg (27,8%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 = 13.73 (br. s., 1H), 8.54 - 8.49 (m, 1 H), 8.48 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 8.44 - 8.39 (m, 1 H), 8.30 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.81 - 7.76 (m, 1 H), 7.76 - 7.69 (m, J=0.7 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J=1.8, 2.7 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3H), 3.29 - 3.12 (m, 6H), 2.69 - 2.55 (m, 2H), 1.75 (d, J=11.0 Hz, 3H), 1.58 - 1.27 (m, 2H)
Sfntesis del compuesto 31- acido [4-({[5-etil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]metil) acetico
Es calentada una mezcla del producto 25c (170 mg, 0,4 mmol), acido vinil-boronico pinacol ester (0,53 mmol), [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloro-paladio (II) (50 mg, 0,06 mmol), solucion saturada de carbonato de sodio (1,7 ml) en tolueno/etanol (proporcion 1:1, 10 ml) en un horno de microondas a 150°C, 500 W durante 2 horas. Tras la filtracion sobre celita, los disolventes se extraen bajo una presion reducida y se eluye el producto en bruto a traves de un cartucho de gel de sflice con una mezcla de proporcion de cloroformo/metanol 1:1. Los disolventes se eliminan bajo una presion reducida y se disuelve el producto intermedio en bruto resultante en etanol (20 mg/ml) e hidrogenado en un cartucho de Pd/C al 10% a 30°C, 1 ml/min en un hidrogenador Nano H-CUBE de Thales para obtener acido [4-({[5-etil-1 H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]metil) acetico 31, purificado utilizando los parametros de HPLc preparativa para la purificacion siguientes: canal A= CH3CN + 0,1% de acido formico; canal B= H2O + 0,1% de acido formico: flujo= 40 ml/min; gradiente= 2 a 40% de eluyente A en 15 minutos. Rendimiento: 170 mg (41,0%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 = 13.48 (br. s., 1 H), 8.38 (t, J=6.1 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.52 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J=1.6, 8.6 Hz, 1 H), 4.38 (br. s., 1 H), 3.33 - 3.09 (m, 6H), 2.73 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.65 - 2.53 (m, 2H), 1.83 - 1.60 (m, 3H), 1.54 - 1.31 (m, 2H), 1.23 (t, J=7.5 Hz, 3H)
Sfntesis del compuesto 32- Acido [4-[({[5-(propan-2-il)-1H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il} acetico
Se prepara acido [4-[({[5-(propan-2-il)-1H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il} acetico 32, segun el procedimiento descrito para el compuesto 31, partiendo del acido 1-metiletilen-boronico pinacol ester. Rendimiento= 33 mg (7,7%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 = 13.45 (br. s., 1 H), 8.38 (t, J=6.1 Hz, 1 H), 8.10 - 7.86 (m, 1 H), 7.52 (dd, J=0.5, 8.6 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J=1.6, 8.8 Hz, 1 H), 4.65 (br. s., 1 H), 3.29 - 3.13 (m, 6H), 3.02 (quind, J=6.8, 13.7 Hz, 1 H), 2.57 (t, J=11.3 Hz, 2H), 1.73 (d, J=10.8 Hz, 3H), 1.55 - 1.32 (m, 2H), 1.26 (d, J=7.0 Hz, 6H)
Sfntesis del compuesto 33- Acido {4-[({[5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol-3- il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il} acetico
Se prepara acido {4-[({[5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il} acetico 33, segun el procedimiento descrito para el compuesto 31 (sin la etapa de hidrogenacion), partiendo de acido 4-metil- 3,6-dihidro-2H-piranil-boronico pinacol ester. Rendimiento= 150 mg (37,7%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 = 13.65 (br. s., 1 H), 8.44 (t, J=5.9 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.71 - 7.47 (m, 2H), 6.27 (br. s., 1H), 5.78 - 4.52 (m, 1 H), 4.25 (d, J=2.2 Hz, 2H), 3.86 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.34 - 3.05 (m, 6H), 2.68 - 2.54 (m, 4H), 1.74 (d, J=10.9 Hz, 3H), 1.42 (q, J=11.5 Hz, 2H).
Sfntesis del compuesto 34- Acido [4-({[(5-ciclohexil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il] acetico
Se prepara acido [4-({[(5-ciclohexil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il] acetico 34, segun el procedimiento descrito para el compuesto 31, partiendo del acido ciclohexenil-boronico pinacol ester. Rendimiento= 158 mg (39,6%).
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1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 = 13.48 (br. s., 1 H), 8.38 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J=1.2, 8.7 Hz, 1 H), 4.67 (br. s., 1 H), 3.24 (d, J=4.8 Hz, 6H), 2.68 - 2.53 (m, 3H), 1.96 - 1.58 (m, 8H), 1.54 - 1.14 (m, 7H)
Sfntesis del compuesto 35- Acido [4-({[(5-pentil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il] acetico
Se prepara acido [4-({[(5-pentil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il] acetico 35, segun el procedimiento descrito para el compuesto 31, partiendo de acido 5-pentil-boronico pinacol ester. Rendimiento= 176 mg (45,6%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 = 13.49 (br. s., 1 H), 8.38 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.51 (dd, J=0.7, 8.6 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J=1.5, 8.8 Hz, 1 H), 3.20 (s, 6H), 2.69 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.59 (t, J=11.1 Hz, 2H), 1.86 - 1.15 (m, 11 H), 0.93 - 0.77 (m, 3H).
Sfntesis del compuesto 36- 5-metoxi-N-[(1-{3-[(fenilcarbonil)amino]propil}piperidin-4-il)metil]-1H-indazol-3- carboxamida
36a) {3-[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il)carbonil1amino}metil)piperidin-1-il]propil}carbamato de terc-butilo.
Una solucion del compuesto 24b (1,37 g, 4,36 mmol) en DMF (45 ml) y trietilamina (1,3 ml, 9,5 mmol) es agitada a 80°C durante 1 h y es tratada a continuacion con (3-bromopropil)carbamato de terc-butilo (1,7 g, 7,1 mmol). La mezcla es agitada durante la noche a la misma temperatura. La reaccion es a continuacion enfriada a temperatura ambiente y se elimina el disolvente mediante evaporacion a una presion reducida. El {3-[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3- il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]propil}carbamato de terc-butilo 36a en bruto es utilizado para la etapa siguiente sin purificaciones adicionales.
LC-MS: 446,3 (M+H)+.
36b) N-{[1-(3-aminopropil)piperidin-4-il]metil}-5-metoxi-1H-indazol-3-carboxamida
Una solucion de {3-[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]propil}carbamato de terc-butilo en bruto 36a (aproximadamente 1,8 g) en CH2Cl2 (15 ml) es tratada con acido trifluoroacetico (7 ml) a temperatura ambiente durante la noche. La solucion es a continuacion vertida en agua (50 ml) y lavada con CH2O2 (3x 20 ml). La fase acida es basificada y concentrada a presion reducida. Se extrae el residuo solido con una mezcla de CH2Cl/CH3OH en una proporcion 8/2 (3x 20 ml) y se evapora el solvente a presion reducida. La N-{[1-(3- aminopropil)piperidin-4-il]metil}-5-metoxi-1H-indazol-3-carboxamida 36b en bruto es utilizada para las etapas siguientes sin purificaciones adicionales.
LC-MS: 346,2 m/z (M+H)+
A una solucion de N-{[1-(3-aminopropil)piperidin-4-il]metil}-5-metoxi-1H-indazol-3-carboxamida 36b en bruto (aproximadamente 350 mg, 1 mmol) en DMSO (1,5 ml) y CH2Cl2 (10 ml) se le anade cloruro de benzoilo (71 ml, 0,61 mmol). La solucion es agitada a continuacion a temperatura ambiente durante 2 h. Se anade la mezcla a continuacion a agua (20 ml) y se extrae con CH2Cl2 (3x 10 ml). Las fases organicas combinadas son concentradas a presion reducida y el producto en bruto es purificado mediante cromatrograffa en columna rapida en gel de sflice, utilizando una mezcla de CHCl3/CH3OH= 9:1 como eluyente. Se obtiene 5-metoxi-N-[(1-{3-
[(fenilcarbonil)amino]propil}piperidin-4-il)metil]-1H-indazol-3-carboxamida 36 (71 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 = 13.43 (s,1H), 8.59-8.47 (t, J=5.31 Hz, 1 H), 8.38-8.24 (t, J=6.04 Hz, 1 H), 7.907.74 (m, 2H), 7.61-7.35 (m, 5H), 7.10-6.99 (dd, J=9.15, 2.56 Hz, 1H), 3.89-3.69 (s, 3H), 3.39-3.12 (m, 6H), 3.11-2.94 (m, 2H), 2.25-1.89 (m, 2H), 1.83-1.53 (m, 5H), 1.36-1.12 (d, J=11.34 Hz, 2H)
LC-MS: 450,25 (MH+).
Sfntesis del compuesto 37- N-[(1-{3-[(butanoilamino)propil]piperidin-4-il}metil)-5-metoxi-1H-indazol-3- carboxamida
Se prepara N-[(1-{3-[(butanoilamino)propil]piperidin-4-il}metil)-5-metoxi-1H-indazol-3-carboxamida 37 segun el procedimiento descrito para el compuesto 36, partiendo del cloruro de butanoilo. Rendimiento= 75 mg (36,8%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 = 13.44 (s,1H), 8.41-8.26 (t, J=6.11 Hz, 1 H), 7.89-7.69 (t, J=5.12 Hz, 1 H), 7.587.54 (d, J=2.31, 1 H), 7.53-7.47 (dd, J=8.92, 0.66 Hz, 1H), 7.11-6.96 (dd, J=9.08, 2.48 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.522.77 (m, 10H), 2.10-1.92 (t, J=7.27 Hz, 2H), 1.81-1.12 (m, 9H), 0.91-0.77 (t, J=7.27, 3H)
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Sfntesis del compuesto 38- N-[(1-{3-[(2E)-but-2-enolamino]propil}piperidin-4-il)metil]-5-metoxi-1H-indazol-3- carboxamida
Se prepara N-[(1-{3-[(2E)-but-2-enolamino]propil}piperidin-4-il)metil]-5-metoxi-1H-indazol-3-carboxamida 38 segun el procedimiento descrito para el compuesto 36, partiendo de cloruro de (2E)-but-2-enoilo. Rendimiento= 45 mg (51,4%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 = 13.44 (s, 1 H), 8.45-8.25 (m, 1 H), 8.00-7.75 (m, 1 H), 7.60-7.53 (d, J=2.40 Hz, 1 H), 7.53-7.47 (d, J=8.90 Hz, 1 H), 7.09-7.01 (dd, J=2.70, 2.30 Hz, 1 H), 6.67-6.50 (m, 1 H), 5.75-6.00 (m, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.50-1.00 (m, 20H)
LC-MS: 414,25 (M-H+).
Sfntesis del compuesto 39- 5-metoxi-N-({1-[3-(propanoilamino)propil]piperidin-4-il}metil)-1H-indazol-3- carboxamida
Se prepara 5-metoxi-N-({1-[3-(propanoilamino)propil]piperidin-4-il}metil)-1H-indazol-3-carboxamida 39, segun el procedimiento descrito para el compuesto 36, partiendo de cloruro de propanoilo. Rendimiento= 90 mg (68,8%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 = 13.28 (s, 1 H), 8.17-8.00 (m, 1 H), 7.65-7.55 (m, 1 H), 7.58-7.54 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 7.52-7.45 (d, J=9.20 Hz, 1 H), 7.10-7.00 (dd, J=9.15, 2.60 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3H), 3.30-2.85 (m, 8H), 2.11-2.00 (q, J=7.70 Hz, 2H), 1.80-1.52 (m, 6H), 1.40-1.15 (m, 3H), 1.03-0.95 (t, J=7.70 Hz, 3H)
LC-MS: 402,25 (M-H+).
Sfntesis del compuesto 40- N-({1-[3-(but-2-inoilamino)propil]piperidin-4-il}metil)-5-metoxi-1H-indazol-3- carboxamida
Se prepara N-({1-[3-(but-2-inoilamino)propil]piperidin-4-il}metil)-5-metoxi-1H-indazol-3-carboxamida 40 segun el procedimiento descrito para el compuesto 36, partiendo de cloruro de 2-butinoilo. Rendimiento= 17 mg (17,1%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 = 13.34 (s, 1H), 8.52-8.42 (t, J=5.31 Hz, 1 H), 8.27-8.18 (t, J=6.04 Hz, 1H), 7.567.52 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 7.52-7.47 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 7.05-6.99 (dd, J=8.96, 2.38 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.21-3.13 (t, J=6.40 Hz, 2H), 3.11-3.01 (q, J=6.59 Hz, 2H), 2.87-2.75 (d, J=11.34 Hz, 2H), 2.30-2.18 (t, J=6.95 Hz, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.88-1.73 (t, J=10.61 Hz, 2H), 1.70-1.45 (m, 5H), 1.30-1.10 (m, 2H)
LC-MS: 412,23 (M-H+).
Sfntesis del compuesto 41- Acido [4-({[(5-bromo-6-metoxi-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il] acetico
A una solucion del compuesto 20 (200 mg, 0,44 mmol) en CH2Cl2 (15 ml) refrigerada hasta -78°C se le anade lentamente una solucion de 1 M BBr3 en CH2Cl2 (2,2 ml, 2,2 mmol) (aproximadamente 1 h). Se deja que la mezcla alcance la temperatura ambiente y se agita a esta temperatura durante 2 dfas. La mezcla se vierte a continuacion en una solucion saturada de NaHCO3 se extrae con CH2Cl2 (3x 100 ml). La fase basica es acidificada con 1 N HCl y se concentra a una presion reducida. El residuo es tratado a continuacion con DMSO (6 ml) y se purifica el acido [4- ({[(5-bromo-6-metoxi-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il] acetico 41 utilizando los parametros de HPLc preparativa siguientes: canal A = CH3CN + 0,1% de acido formico; canal B = H2O + 0,1% de acido formico: flujo = 40 ml/min; gradiente= 10 a 45% de eluyente A en 15 minutos. Rendimiento 36 mg.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 = 13.27 (br. s., 1H), 12.53 - 8.62 (m, OH), 8.39 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.27 - 8.14 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.74 - 3.42 (m, 2H), 3.34 - 3.07 (m, 6H), 2.62 (t, J=11.2 Hz, 2H), 1.74 (d, J=11.0 Hz, 3H), 1.42 (q, J=11.7 Hz, 2H)
Sfntesis del compuesto 42 - Acido [4-({[(5-bromo-6-hidroxi-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il] acetico
Se obtiene acido [4-({[(5-bromo-6-hidroxi-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il] acetico 42 mediante la etapa de purificacion descrita en la preparacion del compuesto 41. Rendimiento 35 mg.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 = 13.66 (br. s., 1 H), 8.45 (t, J=6.1 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 6.80 - 4.69 (m, 1 H), 3.93 (s, 3H), 3.33 - 3.10 (m, 6H), 2.64 (t, J=11.2 Hz, 2H), 1.75 (d, J=10.9 Hz, 3H), 1.43 (q, J=11.6 Hz, 2H)
Sfntesis del compuesto 44- [4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il] acetato de etilo
Se prepara [4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il] acetato de etilo, segun el procedimiento descrito para el compuesto 25c, partiendo del clorhidrato de 5-metoxi-N-(piperidin-4-ilmetil)-1H-indazol-3- 5 carboxamida 24b (65%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 = 13.54 (s, 1 H), 8.30 (t, J=6.06 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.51 (d, J=8.91 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=8.91 Hz, 1 H), 4.00 (q, J=7.13 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 3.17-3.24 (m, 2H), 2.81-2.95 (m, 4H), 1.50-1.75 (m, 3H), 1.16-1.36 (m, 2H), 1.11 (t, J=7.13 Hz, 3H)
10
LC-MS: 375,2 (M-H+).
15
En la siguiente tabla 1A se presentan el nombre qufmico y la estructura de los compuestos 20-44 descritos anteriormente.
TABLA 1A
Nombre IUPAC
Estructura
20
[4-({[(5-bromo-6-metoxi-1H-indazol-3- il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]acetato de etilo
imagen14
21
Acido {4-[({[(6-m etoxi-5-( piridi n-3-il)-1 H-indazol-3- il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il}-acetico hidrato formiato
imagen15
22
Acido {4-[({[(6-metoxi-5-(5-metoxipiridin-3-il)-1 H- indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il} acetico hidrato
23
Acido {4-[({[(5-(2,2-difluorofenil)-6-metoxi-1 H- indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il} acetico hidrato
Nombre IUPAC
Estructura
24
Acido 4-[4-({[(5-metoxi-1 H-indazol-3- il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]butanoico
imagen16
24c
4-[4-({[(5-metoxi-1 H-indazol-3- il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]butanoato de etilo
25
Acido {4-[({[(5-pirimidin-5-il)-1 H-indazol-3- il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il}acetico hidrato
imagen17
25c
[4-({[(5-bromo-1 H-indazol-3- il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il] acetato de etilo
imagen18
26
Acido {4-[({[5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1 H-indazol- 3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il} acetico hidrato
27
Acido {4-[({[5-(2,3-diclorofenil)-1 H-indazol-3- il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il} acetico hidrato
imagen19
28
Acido {4-[({[5-( 3-fl u o rofe n il)-1 H-indazol-3- il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il} acetico hidrato
29
Acido [4-[({[5-(2,3-difluorofenil)-1 H-indazol-3- il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il} acetico
Nombre IUPAC Estructura
30
Acido {4-[({[5-(5-metoxipiridin-3-il)-1 H-indazol-3- il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il}metil) acetico o-^NH /chg y \_/ \=/
31
Acido [4-({[5-etil-1H-indazol-3- il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]metil) acetico o O ’V—OH H
32
Acido [4-[({[5-(propan-2-il)-1 H-indazol-3- il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il} acetico o ch3 \ VOH Ul> H
33
Acido {4-[({[5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1 H-indazol- 3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il} acetico Q v^CK \X> ° H
34
Acido [4-({[(5-ciclohexil-1 H-indazol-3- il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il] acetico Cl prOp0H U3 0 N H
35
Acido [4-({[(5-pentil-1 H-indazol-3- il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il] acetico C v^CK 'y NH '----' ^—OH Ct> 0 N H
36
5-metoxi-N-[(1-{3- [(fenilcarbonil)amino]propil}piperidin-4-il)metil]-1H- indazol-3-carboxamida ch3 \ ^ // / n\—r xxs^o H
37
N-[(1-{3-[(butanoilamino)propil]piperidin-4-il}metil)- 5-metoxi-1H-indazol-3-carboxamida ch3 9\ ____ /? o. V r Y\ ^ H
38
N-[(1-{3-[(2E)-but-2-enolamino]propil}piperidin-4- il)metil]-5-metoxi-1H-indazol-3-carboxamida ch3 \ ^ /? T X> ch3 H
5
10
15
20
25
30
Nombre IUPAC Estructura
39
5-metoxi-N-({1-[3-(propanoilamino)propil]piperidin- 4-il}metil)-1H-indazol-3-carboxamida ch3 \ ___ // U) H
40
N-({1-[3-(but-2-inoilamino)propil]piperidin-4-il}metil)- 5-metoxi-1H-indazol-3-carboxamida pH 3 °V_-NH O OO \ H CHj,
41
Acido [4-({[(5-bromo-6-metoxi-1 H-indazol-3- il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il] acetico Br n \__ 9, 0 HO---ft ' N Jn H
42
Acido [4-({[(5-bromo-6-hidroxi-1 H-indazol-3- il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il] acetico Br Q xn^n H
44
[4-({[(5-metoxi-1 H-indazol-3- il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il] acetato de etilo ch3 0 6 V-NH Co ^0 H
Propiedades farmacologicas
Las propiedades farmacologicas de los compuestos de formula (I) utiles en la presente invencion se evaluaron por los metodos descritos en las siguientes secciones.
Prueba I - Actividad en la GSK-3B humana (ensayo in vitro)
La actividad en la GSK-3p humana se evaluo mediante los siguientes metodos (de acuerdo con Meijer et al, Chem. Biol., 2003-10:1.255-1.266).
En un primer ensayo de cribado, los compuestos se sometieron a pruebas por duplicado a una concentracion de 10 pM.
La enzima humana recombinante GSK-3p se incubo durante 90 minutos a 22°C en presencia de compuestos o vehfculo en un tampon de reaccion que contenfa ATP mas peptido sustrato especffico no fosforilado 100 nM (Ulight- CFFKNIVTPRTPPpSQGK-amida). La fosforilacion del sustrato se midio mediante la tecnologfa LaNCE (PerkinElmer, CT, EE. UU.).
Los resultados, recogidos en la siguiente tabla 4, se expresan como porcentaje de inhibicion de la actividad especffica de control obtenida en presencia de los compuestos de prueba (como % de inhibicion a 10 pM).
En un segundo ensayo, los mismos compuestos se ensayaron a cinco concentraciones comprendidas entre 100 pM y 10 nM, con diluciones en un factor de diez y por duplicado. Los compuestos 1 a 15 se sometieron a pruebas utilizando el mismo primer ensayo, los compuestos 16 a 41 se sometieron a pruebas en otro ensayo basado en la union y el desplazamiento del andamiaje de inhibidor de cinasa competitivo de ATP marcado con AlexaFluor® 647, utilizando el paquete de ensayo Eu Kinase con tecnologfa LanthaScreen™ TR-FRET, de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Life Technologies, Italia). Los resultados de los dos ensayos son comparables.
Los valores de IC50 (concentracion que produce la mitad de la inhibicion maxima de la actividad especffica de control), indicados en la tabla 4, se determinaron por analisis de regresion no lineal de las curvas de inhibicion generadas con valores de replicados medios aplicando ajuste de curvas por ecuacion de Hill.
5
10
15
20
25
Tabla 4
Compuesto n°:
% de inhibicion [10 pMI IC50 [pM]
1
92 0,67
2
85 0,87
3
94 0,69
4
- 0,03
5
- 0,05
6
- 0,07
7
- 0,06
8
- 0,02
9
- 0,20
10
- 0,03
11
- 0,89
12
- 0,56
13
- 0,56
14
- 1,40
15
- 0,05
16
- 0,58
18
- 1,06
24
- 1,03
25
- 0,22
25b
- 0,53
26
- 0,91
27
- 0,10
28
- 0,11
29
- 0,03
30
- 0,02
31
- 0,96
32
- 3,91
33
- 1,04
34
- 1,07
35
- 2,04
36
- 3,42
37
- 0,97
38
- 0,78
39
- 0,95
40
- 0,88
41
71 -
Los resultados pusieron de manifiesto que los compuestos segun la presente invencion, tenfan una buena actividad inhibidora en este ensayo: para 10 pM, el % de inhibicion es superior al 70% y la IC50 se obtiene con menos de 4,060 pM de cada compuesto. La mayorfa de los compuestos muestran un valor de IC50 inferior a 1,50 pM.
Prueba II - Selectividad en GSK-3B (ensayo in vitro)
(a) Los compuestos 1 y 2 se someten a prueba frente a un panel de 60 cinasas a fin de evaluar su selectividad. Los ensayos se eligieron teniendo en cuenta la diversidad de familias de ensayo.
Las cinasas sometidas a pruebas eran representativas de las siguientes subfamilias de cinasas:
- protefna serina/treonina cinasas;
- protefna tirosina cinasas;
- otras cinasas; y
- cinasas atfpicas.
Se incubaron cinasas recombinantes humanas en presencia de sustratos peptfdicos especfficos mas ATP con diferentes perfodos (10, 15, 30, 60 o 90 minutos) a 22°C. El sustrato fosforilado se detecto por tecnologfa LANCE o HTRF (CISBIO, MA, EE. UU.). Los compuestos se someten a prueba a 10 pMI por duplicado.
Los resultados se expresan como porcentaje de inhibicion de la actividad especffica de control obtenida en presencia de los compuestos de prueba y se recogen en la siguiente tabla 5.
Tabla 5
Familia de
Subfamilia de Ensayo % de inhibicion de los valores de
cinasas
cinasas
control para el compuesto 1
Compuesto 1 compuesto 2
RTK Cinasa c-met (h) 3 0
RTK Cinasa EphA4 (h) 0 0
RTK Cinasa EphB2 (h) 4 7
RTK Cinasa EphB4 (h) 2 17
RTK Cinasa FGFR1 (h) 0 0
RTK Cinasa FGFR4 (h) 0 0
Protefna tirosina cinasas
RTK Cinasa IGF1R (h) 0 0
RTK
IRK (h) (InsR) 0 0
RTK
Cinasa Ret (h) 0 0
RTK TRKA (h) 1 0
CTK Cinasa Abl (h) 0 0
CTK JAK1 (h) 0 0
CTK JAK2 (h) 0 0
CTK Cinasa Fyn (h) 0 3
CTK Cinasa Src (h) 1 6
CMGC GSK3beta (h) 94 90
CMGC DYRK1a (h) 76 56
CMGC Cinasa PCTAIRE1 (h) 22 71
CMGC CDC2/CDK1 (h) (cicB) 7 0
CMGC CDK2 (h) (cicA) 18 11
CMGC CDK5 /p35 (h) 19 13
CMGC ERK1 (h) 20 15
CMGC ERK2 (h) (P42mapk) 58 46
CMGC Cinasa p38alpha (h) 0 0
CMGC Cinasa p38gamma (h) 0 0
CMGC Cinasa p38delta (h) 0 0
CaMK CHK1 (h) 5 8
CaMK AMPKalpha 16 19
CaMK CaMK4 (h) 0 0
CaMK DAPK1 (h) 22 12
CaMK DCAMKL1 (h) 0 3
CaMK Cinasa Pim2 (h) 3 4
Protefna serina/treonina cinasas
CaMK MAPKAPK2 (h) 0 0
CaMK
MNK2 (h) 0 0
CaMK
PhKgamma 2 (h) 30 1
CaMK
Cinasa Pim1 (h) 0 2
CaMK smMLCK (h) (MYLK) 0 8
AGC GRK3 /BARK2 (h) (ADRBK2) 0 0
AGC Akt1/PKBalpha (h) 0 4
AGC MSK1 (h) 7 16
AGC PDK1 (h) 6 6
AGC RSK2 (h) 0 1
AGC PKA (h) 0 2
AGC PKCalpha (h) 0 0
AGC PKCbeta 1 (h) 0 1
AGC PKCgamma (h) 3 0
CK1 CK1alpha (h) 0 12
STE PAK1 (h) 1 0
STE HGK (h) (MAP4K4) 8 23
STE MEK1/MAP2K1 (h) 24 9
STE TAOK2 (TA01) (h) 3 26
TKL DLK1 (h) (MAP3K12) 0 0
TKL IRAK4 (h) 0 8
- IKKalpha (h) 0 0
- IKKepsilon (h) (IKBKE) 0 0
Otras cinasas
- Cinasa MYT1 (h) 0 1
-
NEK1 (h) 0 0
- NEK7 (h) 0 0
- Cinasa AurA/Aur2 (h) 7 1
Familia de
Subfamilia de Ensayo % de inhibicion de los valores de
cinasas
cinasas
control para el compuesto 1
Compuesto 1 compuesto 2
- Cinasa AurB/Aur1 (h) 0 6
Cinasas atfpicas
- Cinasa mTOR (h) (FRAP1) 2 2
Los resultados confirmaron que ambos compuestos sometidos a ensayo presentan una actividad inhibidora sobre la GSK-3p y que presentan una mayor afinidad por la GSK-3p en comparacion con las otras cinasas, y mostro un buen perfil de selectividad.
5
(b) Los compuestos 3, 8, 29 y 31 se sometieron a pruebas con respecto al mismo panel de 60 cinasas, en las mismas condiciones descritas anteriormente para los compuestos 1 y 2.
Los resultados se expresan como porcentaje de inhibicion de la actividad especffica de control obtenida en 10 presencia de los compuestos de prueba y se recogen en la siguiente tabla 6.
TABLA 6
Familia de cinasas
Subfamilia de cinasas Ensayo Compuesto 3 Compuesto 8 Compuesto 29 Compuesto 31
Protefna tirosina cinasas
RTK Cinasa c-met (h) 0 7 -- --
RTK
Cinasa EphA4 (h) 0 0 -- --
RTK
Cinasa EphB2 (h) 0 2 -- --
RTK
Cinasa EphB4 (h) 0 0 -- --
RTK
Cinasa FGFR1 (h) 0 8 -- --
RTK
Cinasa FGFR4 (h) 0 2 -- --
RTK
Cinasa IGF1R (h) 0 3 -- --
RTK
IRK (h) (InsR) 0 9 0 0
RTK
Cinasa Ret (h) 0 0 -- --
RTK
TRKA (h) 0 14 3 0
CTK
Cinasa Abl (h) 0 0 -- --
CTK
JAK1 (h) 4 7 -- --
CTK
JAK2 (h) 0 23 -- --
CTK
Cinasa Fyn (h) 0 0 -- --
CTK
Cinasa Src (h) 0 0 0 9
Protefna serina/treonina cinasas
CMGC GSK3beta (h) 89 99 100 89
CMGC
DYRK1a (h) 51 99 100 77
CMGC
Cinasa PCTAIRE1 (h) 0 84 49 27
CMGC
CDC2/CDK1 (h) (cicB) 8 80 80 10
CMGC
CDK2 (h) (cicA) 21 92 77 35
CMGC
CDK5 /p35 (h) 9 77 77 16
CMGC
ERK1 (h) 19 66 61 1
CMGC
ERK2 (h) (P42mapk) 34 74 67 9
CMGC
Cinasa p38alpha (h) 0 1 -- --
CMGC
Cinasa p38gamma (h) -- -- -- --
CMGC
Cinasa p38delta (h) 0 18 -- --
CaMK
CHK1 (h) 0 0 -- --
CaMK
AMPKalpha 5 68 -- --
CaMK
CaMK4 (h) 15 4 -- --
CaMK
DAPK1 (h) 3 47 -- --
CaMK
DCAMKL1 (h) 0 0 -- --
CaMK
Cinasa Pim2 (h) 0 0 -- --
CaMK
MAPKAPK2 (h) 0 17 -- --
CaMK
MNK2 (h) 3 4 -- --
CaMK
PhKgamma 2 (h) 1 0 -- --
CaMK
Cinasa Pim1 (h) 12 17 -- --
CaMK
smMLCK (h) (MYLK) -- -- 17 1
AGC
GRK3 /BARK2 (h) (ADRBK2) 0 8 -- --
AGC
Akt1/PKBalpha (h) 0 0 -- --
AGC
MSK1 (h) -- -- -- --
AGC
PDK1 (h) 0 0 -- --
AGC
RSK2 (h) 4 4 -- --
AGC
PKA (h) 0 0 -- --
Familia de cinasas
Subfamilia de cinasas Ensayo Compuesto 3 Compuesto 8 Compuesto 29 Compuesto 31
AGC PKCalpha (h) 5 19 -- --
AGC
PKCbeta 1 (h) 0 28 -- --
AGC
PKCgamma (h) 2 0 -- --
CK1
CKIalpha (h) 0 6 -- --
STE
PAK1 (h) 0 3 -- --
STE
HGK (h) (MAP4K4) 3 72 71 10
STE
MEK1/MAP2K1 (h) -- -- 75 9
STE
TAOK2 (TAO1) (h) 0 79 61 9
TKL
DLK1 (h) (MAP3K12) 0 58 -- --
TKL
IRAK4 (h) 0 0 -- --
Otras cinasas
- IKKalpha (h) 0 1 -- --
-
IKKepsilon (h) (IKBKE) 0 3 -- --
-
Cinasa MYT1 (h) 2 20 -- --
-
NEK1 (h) -- -- 9 0
-
NEK7 (h) 2 0 -- --
-
Cinasa AurA/Aur2 (h) 4 10 -- --
-
Cinasa AurB/Aur1 (h) 0 0 -- --
Cinasas atfpicas
- Cinasa mTOR (h) (FRAP1) -- -- -- --
Los resultados confirmaron que tambien los compuestos 3 y 31 tenfan una actividad inhibidora de la GSK-3p y una mayor afinidad por la GSK-3p en comparacion con todas las demas cinasas, y mostraron un buen perfil de selectividad, asf como que los compuestos 8 y 29 tenfan una actividad inhibidora de la GSK-3p y una buena afinidad 5 por la GSK-3p en comparacion con la mayorfa de las demas cinasas de la misma familia y las cinasas de familias diferentes.

Claims (22)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de 1H-indazol-3-carboxamida que presentan la formula general (I) siguiente
    imagen1
    en la que
    Ra y Ra', iguales o diferentes entre si, son un atomo de hidrogeno; un atomo de halogeno; un grupo hidroxi; un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y alcoxi C1-C6, opcionalmente sustituidos por uno o mas sustituyentes, seleccionados de entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2 y alcoxi C1-C3; un anillo carbocfclico o heterocfclico, alifatico o aromatico, que presenta de 3 a 12 miembros, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes, seleccionados de entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 y -C(O)NR1R2;
    Y es un enlace, un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2 y alcoxi C1-C3;
    Rb es un grupo alcoxi; -C(O)OH; -C(O)OR1; -NO2; -NHC(O)R1;
    R1 y R2 son independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alquenilo C2-C4, un grupo alquinilo C2-C4 y un grupo fenilo;
    y sus sales de adicion con acidos y bases organicos e inorganicos farmaceuticamente aceptables;
  2. 2. Compuestos de 1H-indazol-3-carboxamida segun la reivindicacion 1, en los que Ra y Ra', iguales o diferentes entre si, son un atomo de hidrogeno; un atomo de halogeno, seleccionado de entre cloro, bromo y yodo; un grupo hidroxi; un grupo alquilo C1-C6, y un grupo alcoxi C1-C6, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2 o alcoxi C1-C3; un anillo carbocfclico o heterocfclico, saturado o insaturado, que presenta de 4 a 10 miembros, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 y -C(O)NR1R2; y R1 y R2 son independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1- C4, un grupo alquenilo C2-C4, un grupo alquinilo C2-C4, y un grupo fenilo.
  3. 3. Compuestos de 1H-indazol-3-carboxamida segun la reivindicacion 2, en los que Ra y Ra', iguales o diferentes entre sf, son un atomo de halogeno, seleccionado de entre cloro o bromo; un grupo hidroxi; un grupo alquilo C1-C6; un grupo alcoxi C1-C6; o un anillo carbocfclico o heterocfclico, saturado o insaturado, que presenta de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes, seleccionados de entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6; -NR1R2, y -COOH; y R1 y R2 son independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alquenilo C2-C4, un grupo alquinilo C2-C4, y un grupo fenilo.
  4. 4. Compuestos de 1H-indazol-3-carboxamida segun la reivindicacion 3, en los que Ra y Ra', iguales o diferentes entre sf, son un atomo de bromo, un grupo hidroxi; un grupo alcoxi C1-C3; o un anillo carbocfclico o heterocfclico insaturado que presenta 6 miembros, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes, seleccionados de entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, -NR1R2 y -COOH; y R1 y R2 son independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alquenilo C2-C4, un grupo alquinilo C2- C4, y un grupo fenilo.
  5. 5. Compuestos de 1H-indazol-3-carboxamida segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que Y es un enlace, un grupo alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes, seleccionados de entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2 y alcoxi C1-C3.
  6. 6. Compuestos de 1H-indazol-3-carboxamida segun la reivindicacion 5, en los que Y es un grupo alquilo C1-C6.
  7. 7. Compuestos de 1H-indazol-3-carboxamida segun la reivindicacion 6, en los que Y es un grupo alquilo C1-C3.
  8. 8. Compuestos de 1H-indazol-3-carboxamida segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que Rb es un grupo alcoxi C1-C6; -C(O)OH; -C(O)OR1; -NHCOR1.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
  9. 9. Compuestos de 1H-indazol-3-carboxamida segun la reivindicacion 8, en los que Rb es un grupo alcoxi C1-C6; - C(O)OH.
  10. 10. Compuestos de 1H-indazol-3-carboxamida segun la reivindicacion 9, en los que Rb es un grupo alcoxi C1-C3, - C(O)OH.
  11. 11. Compuestos de 1H-indazol-3-carboxamida segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que R1 y R2 son independientemente un grupo alquilo C1-C3.
  12. 12. Compuestos de 1H-indazol-3-carboxamida que presentan la formula general (I) siguiente
    imagen2
    en la que
    Ra y Ra', iguales o diferentes entre si, son un atomo de hidrogeno; un atomo de halogeno; un grupo hidroxi; un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y alcoxi C1-C6, opcionalmente sustituidos por uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2 y alcoxi C1-C3; un anillo carbocfclico o heterocfclico, alifatico o aromatico, que presenta de 3 a 12 miembros, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 y -C(O)NR1R2;
    Y es un enlace, un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2 y alcoxi C1-C3;
    Rb es un grupo alcoxi C1-C6; -C(O)OH; -C(O)OR1; -NO2; -NHC(O)R1;
    R1 y R2 son independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alquenilo C2-C4, un grupo alquinilo C2-C4 y un grupo fenilo;
    y sus sales de adicion con acidos y bases organicos e inorganicos farmaceuticamente aceptables;
    para la utilizacion en el tratamiento de una enfermedad que se origina a partir de la activacion descontrolada y/o la sobreexpresion de la GSK-3p, seleccionada de entre el grupo que consiste en (i) trastornos de resistencia a la insulina; (ii) enfermedades neurodegenerativas; (iii) trastornos del estado de animo; (iv) trastornos esquizofrenicos; (v) trastornos cancerosos; (vi) inflamacion; (vii) trastornos por abuso de sustancias; (viii) epilepsias; y (ix) dolor neuropatico.
  13. 13. 1H-indazol-3-carboxamida para la utilizacion segun la reivindicacion 12, en la que dichos trastornos de resistencia a la insulina son seleccionados de entre el grupo que consiste en diabetes de tipo 2, sfndrome X, obesidad y sfndrome del ovario poliqufstico.
  14. 14. 1H-indazol-3-carboxamida para la utilizacion segun la reivindicacion 12, en la que dichos trastornos neurodegenerativos son seleccionados de entre el grupo que consiste en enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y trastornos neurodegenerativos medulares.
  15. 15. 1H-indazol-3-carboxamida para la utilizacion segun la reivindicacion 14, en la que dichos trastornos neurodegenerativos medulares son seleccionados de entre el grupo que consiste en esclerosis lateral amiotrofica, esclerosis multiple, atrofia muscular espinal y neurodegeneracion debida a lesion de la medula espinal.
  16. 16. 1H-indazol-3-carboxamida para la utilizacion segun la reivindicacion 12, en la que dichos trastornos del estado de animo son seleccionados de entre el grupo que consiste en trastornos bipolares y trastornos depresivos.
  17. 17. 1H-indazol-3-carboxamida para la utilizacion segun la reivindicacion 16, en la que dichos trastornos bipolares son seleccionados de entre el grupo que consiste en bipolar I, bipolar II, ciclotimia y trastorno bipolar no especificado (BD-NOS).
  18. 18. 1H-indazol-3-carboxamida para la utilizacion segun la reivindicacion 16, en la que dichos trastornos depresivos son seleccionados de entre el grupo que consiste en trastorno depresivo mayor (MDD), depresion atfpica (AD),
    10
    15
    depresion melancolica, depresion mayor psicotica (PMD), depresion catatonica, depresion posparto (PPD), trastorno afectivo estacional (SAD), distimia y trastorno depresivo no especificado (DD-NOS).
  19. 19. 1H-indazol-3-carboxamida para la utilizacion segun la reivindicacion 12, en la que dichos trastornos por abuso de sustancias son seleccionados de entre el grupo de trastornos por abuso debidos a psicoestimulantes.
  20. 20. 1H-indazol-3-carboxamida para la utilizacion segun la reivindicacion 12, en la que dichos trastornos esquizofrenicos son seleccionados de entre el grupo que consiste en esquizofrenia de tipo paranoide, esquizofrenia de tipo desorganizado, esquizofrenia de tipo catatonico, esquizofrenia de tipo simple, esquizofrenia de tipo residual y esquizofrenia de tipo indiferenciado.
  21. 21.1H-indazol-3-carboxamida para la utilizacion segun la reivindicacion 12, en la que dichos trastornos cancerosos son seleccionados de entre el grupo que consiste en cancer de prostata, pancreatico, ovarico y colorrectal, y leucemia asociada a MLL.
  22. 22. Composicion farmaceutica que comprende una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de formula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 anteriores, una sal del mismo con un acido o base organico/a o inorganico/a farmaceuticamente aceptable, o un profarmaco ester del mismo, y, por lo menos un excipiente inerte farmaceuticamente aceptable.
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