MX2014009297A - Compuestos de 1h-indazol-3-carboxamida como inhibidores de glucogeno sintasa quinasa 3 beta. - Google Patents

Compuestos de 1h-indazol-3-carboxamida como inhibidores de glucogeno sintasa quinasa 3 beta.

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Abstract

La presente invención se refiere a los compuestos de 1H-indazol-3-carboxamida que tienen la siguiente fórmula (I) general como inhibidores de glucógeno sintasa quinasa 3 beta (GSK-3ß), y a su uso en el tratamiento de trastornos relacionados con GSK-3ß tal como, por ejemplo, (i) trastornos de resistencia a insulina; (ii) enfermedades neurodegenerativas; (iii) trastornos del humor; (iv) trastornos esquizofrénicos; (v) trastornos cancerígenos; (vi) inflamación, (vii) trastornos de abuso de sustancias; y (viii) epilepsias, y (ix) dolor neuropático.

Description

COMPUESTOS DE 1 H-INDAZOL-3-C ARBOXAMIDA COMO INHIBIDORES DE GLUCÓGENO SINTASA QUINASA 3 BETA Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos de 1H-indazol-3-carboxamida que actúan como inhibidores de glucógeno sintasa quinasa 3 beta (GSK-3 ) y a su uso en tratamiento de trastornos relacionados con GSK-33 tales como (i) trastornos de resistencia a insulina; (¡i) enfermedades neurodegenerativas; (Ni) trastornos del humor; (iv) trastornos esquizofrénicos; (v) trastornos cancerígenos; (vi) inflamación; (vii) trastornos de abuso de confianza; (viii) epilepsias; y (ix) dolor neuropático.
Antecedentes de la Invención Las proteínas quinasas constituyen una gran familia de enzimas estructuralmente relacionadas, que transfieren grupos de fosfato procedentes de moléculas donadoras de energía de alto nivel (tal como trifosfato de adenosina, ATP) a substratos específicos, normalmente proteínas. Después de la fosforilación, el substrato pasa por un cambio funcional, a través del cual las quinasas pueden modular diversas funciones biológicas.
En general, las proteinasas quinasas pueden dividirse en varios grupos, de acuerdo con el substrato que es fosforilado. Por ejemplo, de la serina/treonina quinasa, fosforila el grupo hidroxilo en la parte lateral del aminoácido de serina o treonina.
Las glucógeno sintasas quinasas 3 (GSK-3) son enzimas multifuncionales constitutivamente activas, descubiertas recientemente, que pertenecen al grupo de serina/treonina quinasas.
Las GSK-3 humanas son codificadas por dos genes diferentes e independientes, los cuales conducen a proteínas GSK-3a y GSK-33, con pesos moleculares de aproximadamente 51 y 47 kDa, respectivamente. Las dos isoformas comparten secuencias casi idénticas en sus dominios de quinasa, aunque fuera del dominio de quinasa, sus secuencias difieren sustancialmente (Benedetti et al., Neuroscience Letters, 2004, 368, 123-126). GSK-3a es una proteína serina quinasa multifuncional y GSK-33 es una serina-treonina quinasa.
Se ha descubierto que GSK-33 se expresa ampliamente en todos los tejidos, con expresión generalizada en el cerebro de adultos, lo que sugiere un papel fundamental en las trayectorias de señalización neuronal (Grimes and Jope, Progress in Neurobiology, 2001, 65, 391-426). El interés en las glucógeno sintasas quinasas 3 surge de su desempeño en diversas trayectorias fisiológicas, tal como por ejemplo, metabolismo, ciclo celular, expresión de gen, oncogénesis y neuroprotección de desarrollo embriónico (Geetha et al., British Journal Pharmacology, 2009, 156, 885-898).
GSK-3 fue identificada originalmente por su desempeño en la regulación de glucógeno sintasa para la conversión de glucosa a glucógeno (Embi et al., Eur J Biochem, 1980, 107, 519-527). GSK-33 mostró un alto grado de especificidad para glucógeno sintasa.
La diabetes tipo 2 fue la primera condición de enfermedad implicada con GSK-33, debido a su regulación negativa de diversos aspectos de la trayectoria de señalización de insulina. En esta trayectoria, la proteína quinasa 1 dependiente de 3-fosfoinositida (PDK-1) activa PKB, lo cual a su vez desactiva GSK-33. Esta desactivación de GSK-3 conduce a la desfosforilación y activación de la glucógeno sintasa, que ayuda a la síntesis de glucógeno (Cohén et al., FEBS Lett, 1997, 410, 3-10). Además, los inhibidores selectivos de GSK-3 se espera que incrementen la señalización de insulina en músculo esquelético de rata resistente a insulina prediabético, haciendo de esta forma a GSK-3 un objetivo atractivo para el tratamiento de resistencia a insulina de músculo esquelético en el estado prediabético (Dokken et al., Am J. Physiol. Endocrino!. Metab., 2005, 288, E1188-E1194).
GSK-3P también se encontró como un objetivo de fármaco potencial en otras condiciones patológicas debido a los trastornos de resistencia a insulina, tal como síndrome X, obesidad y síndrome de ovario poliquístico (Ring DB et al., Diabetes, 2003, 52: 588-595).
Se ha descubierto que GSK-33 está implicada en la fosforilación anormal de tau patológico en enfermedad de Alzheimer (Hanger et al., Neurosci. Lett, 1992, 147, 58-62; Mazanetz and Fischer, Nat Rev Drug Discov., 2007, 6, 464-479; Hong and Lee, J. Biol. Chem., 1997, 272, 19547-19553). Además, se probó que la activación temprana de GSK-3 , inducida por la apolipoproteína ApoE4 y ß-amiloide, puede conducir a apoptosis y a hiperfosforilación (Cedazo-Minguez et al., Journal of Neurochemistry, 2003, 87, 1152-1164). Entre otros aspectos de la enfermedad de Alzheimer, también se reportó la relevancia de la activación de GSK-3 en el nivel molecular (Hernández and Avila, FEBS Letters, 2008, 582, 3848-3854).
Además, se demostró que GSK-3P está implicada en la génesis y mantenimiento de cambios neurodegenerativos asociados con la enfermedad de Parkinson (Duka T. et al., The FASEB Journal, 2009; 23, 2820-2830).
De acuerdo con estas observaciones experimentales, los inhibidores de GSK-3p pueden encontrar aplicación en el tratamiento de las consecuencias neuropatológicas y los déficits cognitivos y de atención asociados con tauopatías; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson; enfermedad de Huntington (la implicación de GSK-33 en dichos déficits y enfermedades se describe en la Publicación de Meijer L. et al., TRENDS Pharm Sci, 2004; 25, 471-480); demencia, tal como pero sin limitarse a, demencia vascular, demencia post- traumática, demencia originada por meningitis y similares; ataque agudo; lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares; trauma de cerebro y médula espinal; neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma (la implicación de GSK-3p en dichas condiciones se describe en la Publicación Internacional WO 2010/109005).
El tratamiento de trastornos neurodegenerativos espinales, tipo esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, atrofia muscular espinal y neurodegeneración debido a lesión de la médula espinal también ha sido sugerido en diversos estudios relacionados con la inhibición de GSK-3 , tal como por ejemplo en la Publicación de Caldero J. et al., "Lithium prevenís excitotoxic cell death of motoneurons in organotypic slice cultures of spinal cord" (El litio evita muerte celular excitotóxica de motoneuronas en cultivos de rebanado organotípica de médula espinal), Neuroscience. 2010 Feb 17; 165(4) : 1353-69, Léger B. et al., "Atrogin-1, MuRF1 and FoXO, as well as phosphorilated GSK-3beta and 4E-BP1 are reduced in skeletal muscle of chronic spinal cord-injured patients" (Atrogin-1, MuRF1 y FoXO, así como GSK-3beta y 4E-BP1 fosforilados se reducen en músculo esquelético de pacientes con lesión de médula espinal crónica), "Muscle Nerve, 2009 Jul; 40(1):69-78, and Galimberti D. et al., "GSK3 genetic variability in patients with Múltiple Sclerosis" (Variabilidad genética de GSK33 en pacientes con Esclerosis Múltiple), Neurosci Lett. 2011 Jun 15;497(1 ):46-8. Además, GSK-33 ha estado ligada a trastornos de humor, tal como trastornos bipolares, depresión y esquizofrenia.
La inhibición de GSK-3 puede ser un objetivo terapéutico importante de estabilizadores del humor, y la regulación de GSK-3 puede estar implicada en los efectos terapéuticos de otros fármacos utilizados en psiquiatría. GSK-3p desregulado en trastornos de humor, trastorno bipolar, depresión y esquizofrenia puede tener múltiples efectos que podrían dañar la plasticidad neural, tal como modulación de la arquitectura neuronal, neurogénesis, expresión de gen y la capacidad que tienen las neuronas de responder a condiciones potencialmente letales, estresantes (Jope and Ron, Curr. Drug Targets, 2006, 7, 1421-1434).
El desempeño de GSK-33 en trastorno del humor fue señalado a través del estudio de litio y valproato (Chen et al., J. Neurochem., 1999, 72, 1327-1330; Klein and Melton, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 1996, 93, 8455-8459), ambos de los cuales son inhibidores de GSK-3 y se utilizan para tratar trastornos del humor. También existen reportes desde la perspectiva genética, que soportan el desempeño de GSK-3P en la fisiología de la enfermedad de trastorno bipolar (Gould, Expert. Opin. Ther. Targets, 2006, 10, 377-392).
Se reportó una disminución en los niveles de proteína AKT1 y su fosforilación de GSK-3P en Serina-9 en linfocitos periféricos y cerebros de individuos con esquizofrenia. Por consiguiente, este descubrimiento soporta el propósito de que las alteraciones en la señalización de AKT1-GSK-3p contribuyen a patogénesis de esquizofrenia (Emamian et al., Nat Genet, 2004, 36, 131-137).
Además, el desempeño de GSK-3p en cáncer es un fenómeno bien aceptado.
El potencial de moléculas pequeñas que inhiben GSK-3 ha sido evidenciado para algunos tratamientos de cáncer específicos (Jia Luo, Cáncer Letters, 2009, 273, 194-200). La expresión y activación de GSK-3 están asociadas con progreso de cáncer de próstata (Rinnab et al., Neoplasia, 2008, 10, 624-633) y la inhibición de GSK3b también es propuesta como objetivo para cáncer pancreático (Garcea et al., Current Cáncer Drug Targets, 2007, 7, 209-215) y cáncer ovariano (Qi Cao et al., Cell Research, 2006, 16 671-677). La inhibición aguda de GSK-33 en células de cáncer de colon rectal activa la apoptosis dependiente de p53 y antagoniza el crecimiento de tumor (Ghosh et al., Clin Cáncer Res 2005, 11, 4580-4588).
La identificación de un papel funcional para GSK-33 en leucemia asociada con MLL, sugiere que la inhibición de GSK-3ß puede ser una terapia prometedora que es selectiva para células transformadas que dependen de la sobreexpresión de HOX (Birch et al., Cáncer Cell, 2010, 17, 529-531).
GSK-3 está implicada en numerosas trayectorias de señalización inflamatoria, por ejemplo, entre otros, la inhibición de GSK-3 ha mostrado inducir secreción de la citocina antiinflamatoria IL-10. De acuerdo con este descubrimiento, los inhibidores de GSK-3 también pueden ser útiles para regular la supresión de inflamación (G. Klamer et al., Current Medicinal Chemistry, 2010, 17(26), 2873-2281, Wang et al., Cytokine, 2010, 53, 130-140).
La inhibición de GSK-3 también ha mostrado atenuar los comportamientos inducidos por cocaína en ratones. La administración de cocaína en ratones tratados previamente con un inhibidor de GSK-3 , demostró que la inhibición farmacológica de GSK3 redujo tanto las respuestas de comportamiento agudo a cocaína, como las neuroadaptaciones a largo plazo producidas por la cocaína repetida (Cocaine-induced hyperactivity and sensitization are dependent on GSK3 (Hiperactividad y sensibilización inducida por cocaína son dependientes de GSK3), Miller JS et al. Neuropharmacology. 2009 Jun; 56(8):1116-23, Epub 2009 Mar 27).
El desempeño de GSK-3 en el desarrollo de varias formas de epilepsias ha sido demostrado en varios estudios, lo cual sugiere que la inhibición de GSK-33 podría ser una trayectoria para el tratamiento de epilepsia (Novel glycogen synthase kinase 3 and ubiquitination pathways in progressive myoclonus epilepsy (La glucógeno sintasa quinasa 3 novedosa y las trayectorias de ubiquitinación en epilepsia de mioclono progresivo), Lohi H et al., Hum Mol Genet. 2005 Sep 15;14(18):2727-36 and Hyperphosphorilation and aggregation of Tau in laforin-deficient mice, an animal model for Lafora disease (Hiperfosforilación y agregación de Tau en ratones con deficiencia de laforina, un modelo animal para enfermedad de Lafora). Puri R et al., J Biol Chem. 2009 Aug 21 ;284(34) 22657-63).
La inhibición entre la relación de GSK-3 y el tratamiento de dolor neuropático ha sido demostrada en la Publicación de Mazzardo-Martins L. et al., "Glycogen synthase kinase 3-specific inhibitor AR-A014418 decreases neuropathic pain in mice: evidence for the mechanisms of action", (Inhibidor específico de sintasa quinasa de glucógeno 3, AR-A014418 disminuye dolor neuropático en ratones: evidencia de los mecanismos de acción), Neuroscience. Diciembre 2012, 13;226, y Xiaoping Gu et al., "The Role of Akt/GSK3p Signaling Pathway in Neuropathic Pain in Mice", (El Desempeño de la Trayectoria de Señalización Akt/GSK33 en Dolor Neuropático en Ratones), Poster A525, Anesthesiology Octubre 2012, 13-17, 2012 Washington.
Se proporciona una revisión de GSK-3 , su función, su potencial terapéutico y sus inhibidores posibles en "GSK-3 : role in therapeutic landscape and development of modulators" (GSK-3p: desempeño de panorama terapéutico y desarrollo de moduladores) (S. Phukan et al., British Journal of Pharmacology (2010), 160, 1-19).
WO 2004/014864 describe compuestos de 1 H-indazol-3-carboxamida como inhibidores de quinasas dependientes de ciclina (CDK) selectivas. Dichos compuestos se asumen como útiles en el tratamiento de cáncer, a través de un mecanismo transmitido por CDK2, y enfermedades neurodegenerativas, en particular enfermedad de Alzheimer, a través de un mecanismo transmitido por CDK5 y como antivirales y antifúngicos, a través de un mecanismo transmitido por CDK7, CDK8 y CDK9.
Las quinasas dependientes de ciclina (CDKs) son serina/treonina quinasas, descubiertas primero por su desempeño en regular el ciclo celular. Las CDKs también están implicadas en la regulación de transcripción, procesamiento de mARN y la diferenciación de células nerviosas. Dichas quinasas se activan únicamente después de su interacción y enlace con subunidades reguladoras, es decir ciclinas.
Además, los compuestos de 1 H-indazol-3-carboxamida también fueron descritos como analgésicos en el tratamiento de dolor crónico y neuropático (ver por ejemplo las Publicaciones Internacional WO 2004/074275 y WO 2004/101548) y como antagonistas de receptor 5-HT , útiles en el tratamiento de trastornos gastrointestinales, trastornos del sistema nervioso central y trastornos cardiovasculares (ver, por ejemplo la Publicación de WO 1994/10174).
Breve Descripción de la Invención Ya que GSK-3P ha sido descubierto recientemente como un objetivo farmacológico, existe una fuerte necesidad de encontrar compuestos que inhiban selectivamente GSK-3 .
El Solicitante ha descubierto sorprendentemente nuevos compuestos de 1 H-indazol-3-carboxamida de acuerdo con la siguiente fórmula (I).
El Solicitante también ha descubierto sorprendentemente que dichos compuestos nuevos, tienen la capacidad de inhibir GSK-3 y tienen afinidad muy alta para GSK-33, cuando se comparan con otras quinasas. Por lo tanto, los compuestos tienen la capacidad de inhibir selectivamente GSK-3 .
Por consiguiente, los compuestos de acuerdo con la presente invención son útiles para el tratamiento de condiciones patológicas que surgen de la activación y/o sobre-expresión incontrolada de 08?-3ß, seleccionada del grupo que comprende (i) trastornos de resistencia a insulina, tales como diabetes tipo 2, síndrome X, obesidad y síndrome de ovario poliquístico; (ii) enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, y trastornos neurodegenerativos espinales; (iii) enfermedades del humor, tales como trastornos bipolares y trastornos depresivos; (iv) trastornos esquizofrénicos; (v) trastornos cancerígenos, tales como cáncer de próstata, pancreático, de ovario, y colon-rectal y leucemia asociada con MLL; (vi) inflamación; (vii) trastornos de abuso de sustancias; y (viii) epilepsias; (ix) dolor neuropático.
Posteriormente, en un primer aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de 1 H-indazol-3-carboxamida que tienen la siguiente fórmula (I) general: en donde Ra y Ra', son iguales o diferentes entre si, son un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo hidroxi; un grupo Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo y C^-Ce alcoxi, opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, -NH2, y C1-C3 alcoxi; un anillo carbocíclico o heterocíclico, alifático o aromático, que tiene de 3 a 12 miembros, opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, C6 alquilo, C,-C6 alcoxi, -NR1R2, -C(0)OH, -CíOJOR y -C(0)NR.,R2; Y es un enlace, un grupo C^Ce alquilo, C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -NH2, y C1-C3 alcoxi; RB es un grupo d-Ce alcoxi; -C(0)OH; -CÍOJORT; -N02; -NHCÍO)^; Ri y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo C^-C4 alquilo, un grupo C2-C4 alquenilo, un grupo C2-C4 alquinilo, y un grupo fenilo; y sus sales de adición con ácidos y bases orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables.
En un segundo aspecto, la presente invención se refiere al uso de compuestos 1 H-indazol-3-carboxamida que tienen la siguiente fórmula (I) general en donde a y Ra', son iguales o diferentes entre si, son un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo hidroxi; un grupo Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo y ?^?ß alcoxi, opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, -NH2, y C^Ca alcoxi; un anillo carbocíclico o heterocíclico, alifático o aromático, que tiene de 3 a 12 miembros, opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, C,-C6 alquilo, C^-C6 alcoxi, -NRiR2, -C(0)OH, -0(0)0^ y - CÍOJNRTRZ; Y es un enlace, un grupo C -C6 alquilo, C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -NH2, y C-i-C3 alcoxi; RB es un grupo C^Ce alcoxi; -C(0)OH; -0(0)0^; -N02; -NHCÍOJR!; Ri y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo C^-CA alquilo, un grupo C2-C4 alquenilo, un grupo C2-C alquinilo, y un grupo fenilo; y sus sales de adición con ácidos y bases orgánicas e inorgánicas farmacéuticamente aceptables; para el tratamiento de una enfermedad que surge de la activación y/o sobre-expresión incontrolada de GSK-3 , seleccionada del grupo que comprende de (i) trastornos de resistencia a insulina, tales como diabetes tipo 2, síndrome X, obesidad y síndrome de ovario poliquístico; (ii) enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, y trastornos neurodegenerativos espinales; (iii) trastornos del humor, tales como trastornos bipolares y trastornos depresivos; (iv) trastornos esquizofrénicos; (v) trastornos cancerígenos, tales como cáncer de próstata, pancreático, de ovario, y colon-rectal y leucemia asociada con MLL; (vi) inflamación; (vii) trastornos de abuso de sustancias; y (viii) epilepsias; (ix) dolor neuropático.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un método de tratamiento de un estado patológico que surge de la de la activación y/o sobre-expresión incontrolada de GSK-3 , seleccionada del grupo que comprende en (i) trastornos de resistencia a insulina, tales como diabetes tipo 2, síndrome X, obesidad y síndrome de ovario poliquístico; (ii) enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, y trastornos neurodegenerativos espinales; (iii) enfermedades del humor, tales como trastornos bipolares y trastornos depresivos; (iv) trastornos esquizofrénicos; (v) trastornos cancerígenos, tales como cáncer de próstata, pancreático, de ovario, y colon-rectal y leucemia asociada con MLL; (vi) inflamación; (vii) trastornos de abuso de sustancias; y (viii) epilepsias; (ix) dolor neuropático a través de la administración a un ser humano que necesita del mismo de una cantidad efectiva de una 1H-¡ndazol-3-carboxamida que tienen la siguiente fórmula (I) general: en donde Ra y Ra', son iguales o diferentes entre si, son un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo hidroxi; un grupo C -C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo y C†-C6 alcoxi, opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, -NH2, y C1-C3 alcoxi; un anillo carbocíclico o heterocíclico, alifático o aromático, que tiene de 3 a 12 miembros, opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, C1-C6 alquilo, d-C6 alcoxi, -NRi R2, -C(0)OH, -C(0)OR y -CíOJNRiRs; Y es un enlace, un grupo Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -NH2, y Ci-Ca alcoxi; Rb es un grupo d-Ce alcoxi; -C(0)OH; -0(0)0^; -N02; -NHCÍOJRT ; R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo C1-C4 alquilo, un grupo C2-C4 alquenilo, un grupo C2-C4 alquinilo, y un grupo fenilo; y sus sales de adición con ácidos y bases orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también incluye los profármacos, estereoisómeros, y enantiómeros, de los compuestos de la fórmula (I) descritos anteriormente.
Descripción Detallada de la Invención A lo largo de la presente descripción y las reivindicaciones adjuntas, el término "Ci-6 alquilo" está proyectado para indicar grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, 3-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, sec-hexilo y neo-hexilo.
A lo largo de la presente descripción y las reivindicaciones adjuntas, el término "Ci-4 alquilo" está proyectado para indicar grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo.
A lo largo de la presente descripción y las reivindicaciones adjuntas, el término "Ci-3 alquilo" está proyectado para indicar grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 3 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo e isopropilo.
A lo largo de la presente descripción y las reivindicaciones adjuntas, el término "C2-e alquenilo" está proyectado para indicar grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y al menos un enlace doble, tales como etenilo (vinil), 1-propenilo, 2-propenilo (alil), isopropenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo.
A lo largo de la presente descripción y las reivindicaciones adjuntas, el término "C2-4 alquenilo" está proyectado para indicar grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 2 a 4 átomos de carbono y al menos un enlace doble, tales como etenilo (vinil), 1-propenilo, 2-propenilo (alil), isopropenilo y butenilo.
A lo largo de la presente descripción y las reivindicaciones adjuntas, el término "C2-6 alquinilo" está proyectado para indicar grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y al menos un enlace triple, tales como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo (propargil), butinilo, pentinilo y hexinilo.
A lo largo de la presente descripción y las reivindicaciones adjuntas, el término "C2-4 alquinilo" está proyectado para indicar grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 2 a 4 átomos de carbono y al menos un enlace triple, tales como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo (propargil) y butinilo.
A lo largo de la presente descripción y las reivindicaciones adjuntas, el término "Ci-6 alcoxi" está proyectado para indicar grupos alcoxi lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, ter-butoxi, n-pentox¡, sec-pentoxi, isopentoxi y n-esiloxi.
A lo largo de la presente descripción y las reivindicaciones adjuntas, el término "C -3 alcoxi" está proyectado para indicar grupos alcoxi lineales o ramificados que tienen de 1 a 3 átomos de carbono, tales como metoxi, etoxi, n-propoxi e iso-propoxi.
De acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención, los significados de Ra, Ra\ Rb e Y de la fórmula (I) anterior se describen a continuación.
Preferentemente, a y Ra\ iguales o diferentes entre sí, son un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno, seleccionado de cloro, bromo y yodo; un grupo hidroxi; un grupo ?t-?ß alquilo, y d-C6 alcoxi, opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -NH2, o CrC3 alcoxi; un anillo carbocíclico o heterocíclico, alifático o aromático, que tiene de 4 a 10 miembros, opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, C^-Ce alquilo, d-Ce alcoxi, -NRiRz, -C(0)OH, -0(0)0^ y -C(0)NR1R2.
Mas preferentemente, Ra y Ra', iguales o diferentes entre si, son un átomo de halógeno, seleccionado de cloro y bromo; un grupo hidroxi; un grupo C-¡-C6 alquilo; un grupo d-Ce alcoxi; un anillo carbocíclico o heterocíclico, alifático o aromático que tiene de 5 a 6 miembros, opcionalmente substituidos por uno o más substiuyentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, Ci-C6 alquilo, ?^?ß alcoxi, -NRTR2 y -C(0)OH.
Convenientemente, el anillo carbocíclico o heterocíclico, alifático o aromático, que tiene de 5 o 6 miembros es seleccionado de fenilo, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, pirrol, furan, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 2H-piran, ciclohexilo, ciclopentilo piperidina, piperazina.
Mas preferentemente, Ra y Ra\ iguales o diferentes entre si, son un átomo de bromo, un grupo hidroxi; un grupo C1-C3 alcoxi; o un anillo aromático, carbocíclico o heterocíclico, que tiene 6 miembros, opcionalmente substituidos por uno o dos substiuyentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, Ci-C3 alquilo, ? -03 alcoxi, -NR1R2 y -C(0)OH.
En una modalidad preferida, el anillo carbocíclico o heterocíclico, alifático o aromático, que tiene 6 miembros, se selecciona de fenilo, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, 2H-piran, ciclohexilo, piperidina, piperazina.
En una modalidad incluso más preferida, el anillo carbocíclico o heterocíclico, alifático o aromático, que tiene 6 miembros, se selecciona de fenilo, piridina, pirimidina, 2H-piran, ciclohexilo.
En una modalidad incluso más preferida, el anillo carbocíclico o heterocíclico, alifático o aromático, que tiene 5 miembros, se selecciona de oxazol e isoxazol.
Preferentemente, Y en un enlace, un grupo d-C6 alquilo, opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -NH2, y C1-C3 alcoxi.
Más preferentemente, Y es un grupo Ci-C3 alquilo.
Aún más preferentemente, Y es un grupo C1-C3 alquilo. Preferentemente, Rb es un grupo d-C6 alcoxi; -C(0)OH; - C(0)OR! o -NHCORL Más preferentemente, RB es un grupo C-i-C6 alcoxi, o -C(0)OH.
Aún más preferentemente, RB es un grupo d-C3 alcoxi, o -C(0)OH.
Preferentemente, R y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo C -CA alquilo, o un grupo fenilo.
Más preferentemente, R1 y R2 son independientemente un grupo Ci-03 alquilo.
Incluso más preferentemente, R1 y R2 ambos son el grupo metilo.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención se emplean preferentemente como sales con ácidos o bases orgánicas e inorgánicas farmacéuticamente aceptables.
Preferentemente, los ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables se seleccionan del grupo que consiste en ácido oxálico, maleico, metanosulfónico, paratoluenosulfónico, succínico, cítrico, málico, tartárico, láctico.
Preferentemente, las bases orgánicas farmacéuticamente aceptables se seleccionan del grupo que consiste en trometamina, Usina, arginina, glicina, alanina y etanolamina.
Preferentemente, los ácidos inorgánicos farmacéuticamente aceptables se seleccionan del grupo que consiste en ácido hidroclórico, hidrobrómico, fosfórico y sulfúrico.
Preferentemente, las bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables se seleccionan del grupo que consiste en hidróxido o carbonato de metales alcalinos o de tierra alcalina, tal como sodio, potasio y calcio.
La presente invención también incluye el uso de profármacos, estereoisómeros y enantiómeros de los compuestos de la fórmula (I) descritos anteriormente.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "profármaco" se refiere a un agente el cual se convierte al fármaco de origen in vivo a través de cierto proceso químico fisiológico (por ejemplo, un profármaco que se lleva al pH fisiológico se convierte a la forma de fármaco deseada). Los profármacos con frecuencia son útiles debido a que, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el fármaco de origen. Por ejemplo, pueden ser biodisponibles mediante administración oral, mientras que el fármaco de origen no. El profármaco también puede tener solubilidad incrementada en composiciones farmacológicas con respecto al fármaco de origen. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco puede ser un compuesto de la presente invención en donde se administra como un éster (el "profármaco") para facilitar la transmisión a través de la membrana celular en donde la solubilidad de agua no es benéfica, aunque posteriormente se hidroliza metabólicamente para el ácido carboxílico una vez dentro de la célula, en donde es benéfica la solubilidad en agua.
Los profármacos tienen muchas propiedades. Por ejemplo, un profármaco puede ser más soluble en agua que el fármaco final, facilitando de esta forma la administración intravenosa del fármaco. Un profármaco también puede tener un mayor nivel de biodisponibilidad oral que el fármaco final. Después de la administración, el profármaco se disocia enzimática o químicamente para suministrar el fármaco final en la sangre o tejido.
Los profármacos de éster de los compuestos aquí descritos están contemplados en forma específica. Un éster puede formarse a partir de un grupo funcional de ácido carboxílico enlazado a un compuesto de la fórmula (I) anterior mediante la reacción con un alcohol o fenol. Alternativamente, se puede formar un éster a partir de un grupo funcional hidroxilo enlazado a un compuesto de la fórmula (I) anterior mediante reacción con un ácido carboxílico o un aminoácido. Sin pretender limitarse, un éster puede ser un éster alquílico, un éster arílico o un éster heteroarílico. El término alquilo tiene el significado generalmente comprendido por los expertos en la técnica y se refiere a porciones de alquilo lineales, ramificadas o cíclicas. Los ésteres C1-6alquílico son particularmente útiles, en donde la parte alquilo del éster tiene de 1 a 6 átomos de carbono e incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, t-butilo, isómeros de pentilo, isómeros de hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y combinaciones de los mismos que tienen de 1 a 6 átomos de carbono.
Los compuestos de la presente invención de acuerdo con la fórmula (I) anterior, se pueden utilizar para el tratamiento de un estado patológico que surge de la activación y/o sobreexpresión incontrolada de GSK-3p, seleccionado del grupo que consiste en (i) trastornos de resistencia a insulina; (ii) enfermedades neurodegenerativas; (iii) trastornos de humor; (iv) trastornos esquizofrénicos; (v) trastornos cancerígenos; (vi) inflamación; (vii) trastornos de abuso de sustancias; y (viii) epilepsias.
En forma conveniente, los trastornos de resistencia a insulina son diabetes tipo 2, síndrome X, obesidad y síndrome de ovario poliquístico.
En forma conveniente, las enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas son enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y trastornos neurodegenerativos espinales.
Preferentemente, los trastornos neurodegenerativos espinales son esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, atrofia muscular espinal y neurodegeneración debido a lesión de médula espinal.
En forma conveniente, los trastornos de humor son trastornos bipolares y trastornos de depresión.
Preferentemente, los trastornos bipolares son trastorno bipolar I, bipolar II, de ciclotimia y bipolares no especificados de otra forma (BD-NOS).
Preferentemente, los trastornos depresivos son trastorno depresivo mayor (MDD), depresión atípica (AD), depresión melancólica, depresión mayor psicótica (PMD), depresión catatónica, depresión postparto (PPD), trastorno efectivo temporal (SAD), distimia y trastorno depresivo no especificado de otra forma (DD-NOS) Convenientemente, los trastornos esquizofrénicos son esquizofrenia paranoide, esquizofrenia desorganizada, esquizofrenia catatónica, esquizofrenia simple, esquizofrenia residual y esquizofrenia no diferenciada.
Convenientemente, los trastornos cancerígenos son cáncer de próstata, pancreático, ovario y colon-rectal y leucemia asociada con LL.
Convenientemente, los trastornos de abuso de sustancias, son trastornos de abuso debido a psicoestimulantes.
Normalmente, los compuestos de 1 H-indazol-3-carboxamida de acuerdo con la fórmula (I) útiles en la presente invención, se administran en la forma de una composición farmacéutica .
Por consiguiente un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la formula (I), tal como se describió anteriormente, y al menos un excipiente inerte farmacéuticamente aceptable.
Preferentemente, la composición farmacéutica de la presente invención se prepara en formas de dosificación adecuadas que comprenden una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la fórmula (I) tal como se describió anteriormente, una sal del mismo con un ácido o base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable, o un profármaco del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable inerte.
Los ejemplos de formas de dosificación adecuadas son tabletas, cápsulas; tabletas recubiertas, gránulos, soluciones y jarabes para administración oral; soluciones, pomadas y ungüentos para administración tópica; parches médicos para administración transdérmica; supositorios para administración rectal y soluciones estériles inyectables.
Otras formas de dosificación adecuadas son las de liberación sostenida y las basadas en liposomas para administración oral, inyectable o transdérmica.
Las formas de dosificación también pueden contener otros ingredientes tradicionales tales como: conservadores, estabilizadores, tensoactivos, amortiguadores, sales para regulación de presión osmótica, emulsificantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes y similares.
La cantidad de la 1 H-indazol-3-carboxamida de acuerdo con la fórmula (I) o la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma en la composición farmacéutica de la presente invención, puede variar con respecto a un amplio rango que depende de factores conocidos, por ejemplo, el tipo de patología, severidad de la enfermedad, peso corporal del paciente, la forma de dosificación, la ruta de administración elegida, el número de administración por día y la eficacia del compuesto de 1 H-indazol-3-carboxamida seleccionado de acuerdo con la fórmula (I). Sin embargo, un experto en la técnica puede determinar la cantidad óptima en forma fácil y rutinaria.
Normalmente, la cantidad del compuesto de la fórmula (I) 0 de la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo en la composición farmacéutica de la presente invención, será tal que asegure un nivel de administración de 0.0001 a 100 mg/kg/día. Preferentemente, el nivel de administración es de 0.001 a 50 mg/kg/día, e incluso más preferentemente de 0.01 a 10 mg/kg/dla.
Las formas de dosificación de la composición farmacéutica de la presente invención se pueden preparar a través de técnicas que son familiares para los químicos farmacéuticos, y comprender, mezclado, granulación, compresión, disolución, esterilización y similares.
Los ejemplos no limitantes de compuestos de la fórmula (I) que son útiles de acuerdo con la presente invención se eligen de la siguiente Tabla 1.
Tabla 1 PARTE EXPERIMENTAL Espectroscopia 1H-RMN: estándar interno = Tetrametilsilano; DMSO-d6 = sulfóxido de dimetilo deuterado; (s) = singlete; (d) = doblete; (t) = triplete; (br) = amplio; (dd) = doblete doble; (dt) = triplete doble; (ddd) = doblete de doblete doble; (dtd) = doblete de triplete doble; (m) = multiplete; J = constante de acoplamiento; d = cambio químico (en ppm).
Preparación de compuestos de la fórmula (I) Los compuestos de la fórmula (I) se pueden obtener a través de métodos conocidos para los expertos en la técnica, por ejemplo a través de los siguientes métodos del A al D.
Método A (¡) (¡O (I) Se agregaron 1 -hidroxibenzotriazol (HOBt, 7.40 g, 54.8 mmoles) y ?,?'-diciclohexilcarbodiimida (DCC, 11 g, 53.3 mmoles) a una solución de ácido 1 H-indazol-3-carboxílico sustituido conveniente (compuesto i, 12 g, 49.8 mmoles) en DMF (200 mi) a una temperatura de 0°C. Después de 1 hora, se agregó una solución de [piperidin-4-il]metanamina sustituida-1 conveniente (compuesto ii, 10 g, 58.1 mmoles) en DMF (100 mi) a la misma temperatura. La mezcla se agitó a una temperatura de 0°C durante 2 horas, posteriormente se dejó llegar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con AcOEt, posteriormente el sólido se eliminó mediante filtración. La solución se extrajo tres veces con ácido clorhídrico (HCI) 2N. El pH de la fase de ácido se incrementó (aproximadamente 13) con 5N NaOH y la solución se extrajo tres veces con diclorometano (DCM). La fase orgánica se secó con Na2S04 anhidro.
El solvente se filtró, se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó en forma adecuada.
Por ejemplo, el compuesto (19) puede prepararse de acuerdo con el método A tal como se describe más adelante.
Compuesto (19) (Ni) (iv) (19) Se agregaron 1 -hidroxibenzotriazol (HOBt, 7.40 g, 54.8 mmoles) y ?,?'-diciclohexilcarbodiimida (DCC, 11 g, 53.3 mmoles) a una solución de ácido 1 H-indazol-3-carboxílico sustituido conveniente (compuesto iii, 12 g, 49.8 mmoles) en DMF (200 mi) a una temperatura de 0°C. Después de 1 hora, se agregó una solución de 1 -[1 -(2-metroxietil)piperidin-4-¡Ijmetanamina (compuesto iv, 10 g, 58.1 mmoles) en DMF (100 mi) a la misma temperatura. La mezcla se agitó a una temperatura de 0°C durante 2 horas, posteriormente se dejó llegar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con AcOEt, posteriormente el sólido se eliminó mediante filtración. La solución se extrajo tres veces con ácido clorhídrico 2N HCI. El pH de la fase de ácido se incrementó (aproximadamente 13) con 5N NaOH y la solución se extrajo tres veces con diclorometano (DCM). La fase orgánica se secó con Na2S04 anhidro.
El solvente se filtró, se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantane (Si02, CHCI3/MeOH = 85/15).
El compuesto (19) obtenido de esta manera, se purificó tal como se describe en la Tabla 2, para obtener 9.5 g de sólido.
Método B Primer paso: (v) ( i) (vii) una suspensión del compuesto conveniente (v) (2.13 g 0.0061 moles) en tolueno (50 mi) se le agregó en forma de gotas una solución de 1 -(1 -bencilpiperidin-4-il)metanamina (compuesto vi; 2,52 g; 0.012 moles), preparado como se describe en la Publicación de WO 94/10174 y trietilamina (TEA; 3.2 mi; 0.023 moles) en tolueno (10 mi). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 12 horas, y posteriormente se filtró. El solvente se eliminó mediante evaporación bajo presión reducida y el residuo se tomó con acetato de etilo. La fase orgánica se transfirió en un embudo separado, se lavó con una solución de NaHC03 saturada y agua, se separó y secó sobre Na2S04.
El producto obtenido (vii) se cristalizó en forma adecuada. Segundo paso: ( ii) ( iii) Una solución de la N-[(1 -bencilpiperidin-4-il)metil]-1 H-indazol-3-carboxamida conveniente (compuesto vii; 0.506 g; 1.34 mmoles) en etanol absoluto (8 mi) y ácido acético glacial (0.8 mi) se hidrogenó en un sistema de flujo continuo de microrreactor (H-Cube) utilizando CartCart Pd/C 10% como cartucho. Los parámetros clave de H-Cube se establecieron como se indica: temperatura 80°; presión 10 bar; flujo 1 ml/minuto.
Después de tres horas, la solución se concentró mediante presión reducida, se diluyó con agua y transfirió en un embudo de separación. La fase acuosa se lavó posteriormente con acetato de etilo, se hizo alcalina con 1N NaOH y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se recolectaron, se secaron sobre Na2S0 y el solvente se eliminó mediante evaporación bajo presión reducida.
El sólido obtenido de esta forma se secó en una estufa bajo vacío para proporcionar 0.27 g de la N-(piperidin-4-ilmetil)- 1 H-indazol-3-carboxamida (viii) sustituida deseada, la cual se utilizó sin purificación adicional.
Tercer paso: (viü) (¡X) (I) A una solución del (viii) (0.75 mmoles; 215 mg) en metil-etil-cetona (MEK; 9 mi) agitada a una temperatura de 85°C, se le agregaron en forma de gotas el compuesto halogenado conveniente (ix; 1.05 Eq) y trietilamina (TEA; 210 µ?; 2 Eq). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 8 horas, posteriormente se enfrió y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución NH4CI saturada y agua. La fase orgánica se separó y se secó sobre Na2S04.
El solvente se eliminó mediante evaporación bajo presión reducida, y el producto (I) se purificó tal como se describe más adelante.
(X) (Xi) na solución de N-[(1 -bencilpiperidin-4-il)metil]-5- metoxi-1 H-indazol-3-carboxamida (compuesto x; 0.506 g; 1.34 mmol) en etanol absoluto (8 mi) y ácido acético glacial (0.8 mi), se hidrogenó en un sistema de flujo continuo de micro reactor (H-Cube) utilizando 10% de CartCart Pd/C como cartucho. Los parámetros clave de H-Cube se ajustaron como se muestra a continuación: temperatura 80°; presión 10 bar; flujo 1 ml/minuto.
Después de tres horas, la solución se concentró mediante presión reducida, se diluyó con agua y se transfirió a un embudo de separación. La fase acuosa posteriormente se lavó con acetato de etilo, se hizo alcalina con 1N NaOH y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se recolectaron, se secaron sobre Na2S04 y el solvente se eliminó mediante evaporación bajo presión reducida.
El sólido obtenido de esta forma se secó en una estufa bajo vacío para proporcionar 0.27 de la 5-metoxi-N-(piperidin-4-ilmetil)-1 H-indazol-3-carboxamida (xi) deseada, la cual se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN (DMSO-de - 300 MHz): d 13.43 (br. s., 1H), 8.27 (t, J = 6.13 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 0.55, 8.96 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 2.47, 9.06 Hz, 1H), 6.81 (br. s., 1H), 3.81 (s, 3H), 3.19 (t, J = 6.22 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 5.12 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.85 (d, J = 11.34 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 6.77 Hz, 2H), 1.91 (t, J = 10.61 Hz, 2H), 1.45 - 1.72 (m, 3H), 1.04 - 1.34 (m, 2H).
[ .M. + H+] calculado 289.1665; [M.M. + H+] encontrado 289.1648.
A una solución de (xi) (0.75 mmol; 215 mg) en metil-etil-cetona (MEK; 9 mi) se agitó a una temperatura de 85°C, se le agregó en forma de gotas 1 -cloro-2-metoxi-etano (xii; 1.05 Eq) y trietilamina (TEA; 210 µ?; 2 Eq). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 8 horas, posteriormente se enfrío y diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de NH4CI saturada y agua. La fase orgánica se separó y se secó sobre Na2S04.
El solvente se eliminó evaporando bajo presión reducida, y el compuesto (2) se purificó tal como se describe más adelante en la tabla 2.
Método C Primer paso: Se agregó cloruro de tionilo (SOCI2; 9,3 mi; 0.128 moles) a una suspensión de ácido 1 H-indazol-3-carboxílico sustituido conveniente (compuesto i; 2,36 g; 0.01 23 moles) en tolueno (77 mi), y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 4 horas. El solvente se eliminó mediante evaporación bajo presión reducida y el residuo se tomó dos veces en tolueno para proporcionar 2.13 g del producto deseado (xiii) 2, 10-sustituido 7H,14H-pirazino[1 ,2-b:4,5-b']di-indazol-7, 14-diona.
Segundo paso: (xiii) (ii) (I) A una suspensión de (xiii) (5,2 mmoles) en tolueno (40 mi), se le agregó en forma de gotas una solución de amina conveniente (compuesto ii; 2,1 Eq) y trietilamina (TEA; 3,6 Eq; 2.6 mi). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 8 horas, posteriormente se enfrió y se agitó en 2N HCI (20 mi) durante 8 horas. La suspensión se transfirió en un embudo de separación y se separó la fase acuosa y se hizo alcalina con 1N NaOH.
El solvente se eliminó mediante evaporación bajo presión reducida, y el producto (I) se purificó tal como se describe más adelante.
Método D Una solución del producto (xiv), un ácido arilborónico sustituido en forma conveniente (compuesto xx), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloro-paladio(ll) [Pd(dppf)CI2], carbonato de cesio en 1,4-dioxano y agua (proporción 3:1) se sometió a radiación de microondas.
El programa se ajustó como se indica: - 3'; T1 = 160°C, T2 = 130°C; potencia máxima 300 W - 45'; Ti = 160°C, T2=130°C; potencia máxima 300W - 5'; T-i = 20°C, T2=15°C.
Después de un ciclo de irradiación de microondas, los solventes se eliminaron evaporando bajo presión reducida y la mezcla de reacción se diluyó con una solución de cloroformo y metanol en una proporción 2:1, y se filtró.
Los productos (I) obtenidos de esta forma se purificaron como se indica a continuación.
Métodos de Purificación Los compuestos de la fórmula (I), obtenidos de acuerdo con uno de los métodos del A al D, se puede purificar con una de las siguientes técnicas (a) - (c). (a) Cromatografía instantánea sobre gel de sílice.
La cromatografía instantánea se llevó a cabo con un sistema Biotage Flash Master Personal en un cartucho de sílice 20 a 45 µ? o el sistema de cromatografía instantánea Grace Reveleris con 40 µ? de cartucho de sílice.
Flujo = 60 ml/min.
Los solventes utilizados como eluentes se muestran en la siguiente tabla 2. (b) Cristalización Se utilizó un solvente de cristalización diferente dependiendo del compuesto que será purificado. Los solventes se muestran en la siguiente tabla 2. (c) Sistema de preparación LC/MS.
El sistema LC/MS consistió en un manejador de Muestras Waters 2767, un detector de absorbencia dual ? Waters 2478 y un espectrómetro de masa de cuadropolo simple Waters Micromass ZQ con una fuente de ionización de electrorrocío (ESI). La columna utilizada fue una X-Bridge Prep C18 5 µ?t? con una precolumna 19x1 Omm (Waters). La recolección de fracción estuvo disponible en el software del sistema MassLynx™ v.4.1. Se estableció la longitud de onda de detección en 230 nm y la temperatura en 25°C.
La muestra se disolvió (50 mg/ml) en DMSO/CH3CN en una proporción 1:1. La fase móvil fue: canal A = CH3CN + 0.1% ácido fórmico (Eluyente A) canal B = H20 + 0.1% ácido fórmico (Eluyente B) flujo = 40 ml/min gradiente = el porcentaje mínimo o máximo del eluyente A alcanzado en 15 minutos se muestra en la siguiente Tabla 2.
La siguiente tabla 2 muestra tanto la preparación como el método de purificación para cada compuesto de la fórmula (I), tal como se describe en la tabla 1, y la masa monoisotópica para cada compuesto.
Tabla 2 MM: masa monoisotópica AcOEt: acetato de etilo EtOH: etanol EtOH: abs: etanol absoluto THF: tetrahidrofurano H20: agua Tabla 3 DMSO: sulfóxido de dimetilo Los compuestos 20 a 44 se preparan tal como se describe a continuación.
Síntesis del compuesto 20 - [4-({[(5-bromo-6-metoxi-1 H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]acetato de etilo 20a) [4-(aminometil)piperidin-1 -il]acetato de etilo A una solución agitada de N-[fenilmetilideno]-1 -(piperidin-4-il)metanamina (22 g, 0.109 moles) (preparado como se describe en la Publicación Internacional WO2004/101548) se le agregaron etanol absoluto (150 mi), bromoacetato de etilo (12 mL, 0.109 moles) y carbonato de potasio (33 g, 0.24 moles). La solución se calentó a reflujo durante 8 horas, posteriormente se enfrió y se concentró evaporando el solvente bajo presión reducida. La mezcla de reacción se diluyó con 3N HCI (1 50 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de ácido se lavó posteriormente con acetato de etilo y se hizo alcalina agregando Na2C03. La fase acuosa se extrajo con tres porciones de diclorometano, las cuales se reunieron y secaron sobre Na2S04. El solvente se eliminó evaporando bajo presión reducida y el producto resultante, [4-(aminometil)piperidin-1 -iljacetato de etilo 20a, se utilizó como tal sin purificación adicional.
MS: 201 m/z (M + H + ).
Se agregaron 1 -hidroxibenzotriazol (HOBt, 2.43 g, 14.2 mmoles) y ?,?'-diciclohexilcarbodiimida (DCC, 2.93 g, 14.2 mmoles) a una solución de ácido 5-bromo-6-metoxi-1 H-indazol-3-carboxílico (3.5 g, 12.9 mmoles) en DMF (40 mL) a una temperatura de 0°C. Después de 1 hora, se agregó una solución del compuesto 20a (2.6 g, 1 2.9 mmoles) en DMF (25 mL) a la misma temperatura. La mezcla se agitó a una temperatura de 0°C durante 2 horas, posteriormente se dejó llegar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y el sólido se eliminó mediante filtración. La solución se extrajo tres veces con ácido hidroclórico (HCI) 2N. El pH de la fase ácida se incrementó (aproximadamente 13) con 5N de NaOH y la solución se extrajo tres veces con diclorometano (DCM). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se filtró y evaporó bajo presión reducida para proporcionar 1.6 g (3.5 mmoles, 27% rendimiento) de [4-({[(5-bromo-6-metoxi-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-iljacetate de etilo (compuesto 20).
H RMN (300MHz, DMSO-d6) d = 13.46 (br. s., 1H), 8.35 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.07 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.16 (s, 4H), 2.81 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.19 -2.03 (m, 2H), 1.70 - 1.44 (m, 3H), 1.31 - 1.04 (m, 5H).
MS: 453 m/z (M + H) + .
Síntesis del compuesto 21 - hidrato de formiato de ácido {4-[({[6-metoxi-5-(piridin-3-il)-1 H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]pi eridin-1-il}acético A una solución del compuesto 20 (200 mg, 0.44 mmoles), ácido piridin-3-ilborónico (217 mg, 1.77 mmoles), [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloro-paladio(ll) [Pd(dppf)CI2] (81 mg, 0.11 mmoles) y carbonato de cesio (575 mg, 1.76 mmoles) en 1,4-dioxano y agua (proporción 3:1, 8 ml_) se sometió radiación de microondas como se indica a continuación: Período de tiempo = 3'; ?? = 160°C, T2=130°C; potencia máxima 300W Período de tiempo = 45'; ?? = 160°C, T2=130°C; potencia máxima 300W Período de tiempo = 5'; "? = 20°C, T2 =15°C.
Después de un ciclo de la reacción de microondas, los solventes se eliminaron evaporando bajo presión reducida y la mezcla de reacción se diluyó con una solución de metanol (20 ml_), se filtró sobre Celite y se secó bajo vacío. El producto crudo se filtró sobre un cartucho de sílice y se lavó con cloroformo y metanol en una proporción 1:1. El sólido resultante se disolvió en DMSO y se purificó mediante HPLC de preparación (canal A = CH3CN + 0.1% ácido fórmico; canal B = H20 + 0.1% ácido fórmico: flujo = 40 ml/min; gradiente = 2% a 40% de eluente A en 15 minutos), para proporcionar hidrato de formato de ácido {4-[({[6-metoxi-5-(piridin-3-il)-1 H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1 -il}acético 21 (67 mg, 36% rend ¡miento) . 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) d = 13.44 (br. s., 1H), 8.66 (dd, J = 0.9, 2.4 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.45 (ddd, J = 0.9, 4.8, 7.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.41 (br. s., 1H), 3.30 - 3.00 (m, 6H), 2.54 (s, 2H), 1.73 (d, J = 11.0 Hz, 3H), 1.52 - 1.28 (m, 2H) MS: 424 m/z (M + H) + .
Síntesis del compuesto 22 - hidrato de ácido {4-[({[6-metoxi-5-(5-metoxipiridin-3-il)-1H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1 -il}acético Se preparó hidrato de ácido {4-[({[6-metoxi-5-(5-metoxipiridin-3-il)-1H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]-piperidin-1 -il}acético 22 de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto 21, comenzando a partir de ácido (5-metoxipiridin-3-il)borónico y utilizando los siguientes parámetros HPLC de preparación para la purificación: canal A = CH3CN + 0.1% ácido fórmico; canal B = H20 + 0.1% ácido fórmico: flujo = 40 ml/min; gradiente = 10% a 45% de eluente A en 15 minutos. Rendimiento: 33 mg, 17%. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) d = 13.46 (br. s., 1H), 8.42 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 1.6, 2.7 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.98 (br. s., 1H), 3.30 - 3.01 (m, 6H), 2.66 - 2.53 (m, 2H), 1.73 (d, J = 10.6 Hz, 3H), 1.40 (q, J = 11.6 Hz, 2H) MS: 454 m/z (M + H) + .
Síntesis del compuesto 23 - hidrato de ácido {4-[({[5-(2,3-difluorofen¡l)-6-metoxi-1H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il}acético Se preparó hidrato de ácido {4-[({[5-(2,3-difluorofenil)-6-metoxi-1 H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il}acético 23 de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto 21, comenzando a partir de ácido (2,3-difluorofenil)borónico y utilizando los siguientes parámetros HPLC de preparación para purificación: canal A = CH3CN + 0.1% ácido fórmico; canal B = H20 + 0.1% ácido fórmico: flujo = 40 ml/min; gradiente = 15% a 50% de eluente A en 15 minutos. Rendimiento: 48 mg, 24%. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) d = 13.50 (br. s., 1H), 8.42 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.53 - 7.36 (m, 1H), 7.33 - 7.16 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 4.13 (br. s., 1H), 3.84 (s, 3H), 3.30 - 3.08 (m, 6H), 2.65 - 2.53 (m, 2H), 1.72 (d, J = 11.0 Hz, 3H), 1.40 (q, J = 11.7 Hz, 2H) MS: 459 m/z (M + H) + .
Síntesis del compuesto 24 - ácido 4-[4-({[(5-metoxi-1 H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]butanoico 24a) 4-({[(5-metoxi-1 H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidina-1 -carboxilato de ter-butilo Se preparó 4-({[(5-metoxi-1 H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidina-1 -carboxilato de ter-butilo 24a, de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto 20, a partir de ácido 5-metoxi-1 H-indazol-3-carboxílico y 4-(aminometil)piperidina-1 -carboxilato de ter-butilo. Rendimiento: 35.2 g, 96%.
MS: 389 m/z (M + H) + . 24b) Clorhidrato de 5-metoxi-N-(piperidin-4-ilmetil)-1 H-indazol-3-carboxamida Se agregó 2 M HCI en Et20 (1.8 L) a una solución del compuesto 24a (92.8 g, 0.24 moles) en MeOH (500 ml_). La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, posteriormente el sólido resultante se filtró y se secó para proporcionar clorhidrato de 5-metoxi-N-(piperidin-4-ilmetil)-1 H-indazol-3-carboxamida 24b (61.1 g, 89% rendimiento).
MS: 289 m/z (M + H) + . 24c) 4-[4-({[(5-metoxi-1 H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1 -iljbutanoato de etilo Una mezcla del compuesto 24b (8 g, 24.6 mmoles) y carbonato de potasio (17 g, 123 mmoles) en acetona (250 ml_) se sometió a reflujo durante 1 hora, posteriormente se agregó en forma de gotas 4-clorobutanoato de etilo (3.62 mL, 25.9 mmoles). La mezcla se sometió a reflujo durante la noche, posteriormente se enfrió y se filtró. El sólido resultante se secó y purificó mediante HPLC de preparación (canal A = CH3CN + 0.1% ácido fórmico; canal B = H20 + 0.1% ácido fórmico: flujo = 40 ml/min; gradiente = 10% a 45% de eluente A en 15 minutos) para proporcionar 0.9 g (9% rendimiento) de 4-[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]butanoato de etilo 24c.
MS: 403 m/z (M + H)\ A una solución del compuesto 24c (744 mg, 1.85 mmoles) en MeOH (10 mL), se le agregó NaOH acuoso (1 M, 3.7 mL). La solución se sometió a reflujo durante la noche, posteriormente el solvente orgánico se eliminó bajo vacío, el residuo se diluyó con H20 y el pH se ajustó a 5 agregando 1 M de HCI. La mezcla se mantuvo durante la noche a una temperatura de 4°C, posteriormente el sólido resultante se filtró, se lavó con agua fresca y se secó bajo vacío para proporcionar ácido 4-[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-iljbutanoico 24 (72 mg, 10% rendimiento). 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) d = 13.54 (br. s., 1H), 11.25 (br. s., 1H), 8.46 (t, J = 6.1Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 2.3, 8.9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.37 (d, J = 1 2.2 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 6.1Hz, 2H), 3.00 - 2.89 (m, 2H), 2.81 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 7.1Hz, 2H), 2.01 - 1.70 (m, 5H), 1.64 - 1.41 (m, 2H).
MS: 375 m/z (M + H) + .
Síntesis del compuesto 25 - hidrato de ácido {4-[({[5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il}acético 25a) 4-({[(5-bromo-1 H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperid¡na-1 -carboxilato de ter-butilo Se preparó 4-({[(5-bromo-1 H-indazol-3-il)carbon¡l]amino}metil)piperidina-1 -carboxilato de ter-butilo 25a, de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto 20, a partir de ácido 5-bromo-1 H-indazol-3-carboxílico y 4-(aminometil)piperidina-1 -carboxilato de ter-butilo. Rendimiento: 40.6 g, 87% MS: 437 m/z (M + H) + . 25b) Clorhidrato de 5-Bromo-N-(piperidin-4-ilmetil)-1 H-indazol-3-carboxamida Se preparó clorhidrato de 5-bromo-N-(piperidin-4-ilmetil)-1 H-indazol-3-carboxamida 25b, de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto 24b, comenzando a partir del compuesto 25a. Rendimiento: 23.8 g, 76%.
MS: 337 m/z (M + H) + . 25c) [4-({[(5-bromo-1 H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1 -il]acetato de etilo Una mezcla del compuesto 25b (2 g, 5.4 mmoles) y carbonato de potasio (2.3 g, 16.6 mmoles) en DMF (45 ml_) se agitó durante 1 hora a una temperatura de 70°C. Se agregó en forma de gotas una solución de bromoacetato de etilo (0.89 mL, 8 mmoles) en DMF (5 mL). Después de 3 horas a una temperatura de 70°C, la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2S04 y concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (sílice, CHCI3:MeOH 95:5) para proporcionar 710 mg (31% rendimiento) de [4-({[(5-bromo-1 H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil) piperidin-1 -iljacetato de etilo 25c. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) d = 13.74 (s, 1H), 8.43 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 0.6, 1.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 0.6, 8.9 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 1.9, 8.9 Hz, 1H), 4.07 (q, J = 7.1Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.81 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.22 - 2.03 (m, 2H), 1.72 - 1.46 (m, 3H), 1.31 - 1.08 (m, 5H).
MS: 423 m/z (M + H) + .
Se preparó hidrato de ácido 4-[({[5-(pirimidin-5-il)-1 H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1 -il}acético 25, de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto 21, a partir del compuesto 25c y ácido pirimidin-5-ilborónico. El producto se purificó mediante cristalización en MeOH. Rendimiento: 43 mg, 18%.
H RMN (300MHz, DMSO-d6) d = 13.90 (br. s., 1H), 9.20 (s, 1H), 9.15 (s, 2H), 8.54 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.00 - 7.56 (m, 2H), 4.63 (br. s., 1H), 3.45 - 3.01 (m, 6H), 2.60 (t, J=11.3 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 11.3 Hz, 3H), 1.44 (q, J = 11.3 Hz, 2H) MS: 395 m/z (M + H) + .
Síntesis del compuesto 26 - hidrato de ácido {4-[({[5- (3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1 H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperid¡n-1-il}acético Se preparó hidrato de ácido {4-[({[5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-indazol-3-il]carbonil}amino) metil]piperidin-1-il}acético 26, de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto 21, a partir del compuesto 25c y ácido (3,5-dimetilisoxazol-4-il)borónico. El producto se purificó mediante cristalización en MeOH. Rendimiento: 55 mg, 23%.
H RMN (300MHz, DMSO-d6) d = 13.84 (br. s., 1H), 8.50 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H), 4.10 (br. s., 1H), 3.36 - 3.03 (m, 6H), 2.60 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.75 (d, J = 11.2 Hz, 3H), 1.42 (q, J = 11.4 Hz, 2H) MS: 412 m/z (M + H) + .
Síntesis del compuesto 27 - hidrato de ácido {4-[({[5- (2,3-diclorofenil)-1 H-indazol-3-¡l]carbonil}amino)metil]piperidin-1 -il}acético Se preparó hidrato de ácido {4-[({[5-(2,3-diclorofenil)-1 H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1 -il}acético 27, de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto 21, a partir del compuesto 25c y ácido (2,3-diclorofenil)borónico y utilizando los siguientes parámetros HPLC de preparación para la purificación: canal A = CH3CN + 0.1% ácido fórmico; canal B = H20 + 0.1% ácido fórmico: flujo = 40 ml/min; gradiente = 20% a 55% de eluente A en 15 minutos. Rendimiento: 42 mg, 15%. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) d = 13.81 (br. s., 1H), 8.50 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 0.9, 1.6 Hz, 1H), 7.78 - 7.60 (m, 2H), 7.54 - 7.34 (m, 3H), 4.08 (br. s., 1H), 3.38 - 2.96 (m, 6H), 2.58 (t, J= 11.0 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 1 .0 Hz, 3H), 1.42 (q, J = 11.6 Hz, 2H) MS: 461 m/z (M + H) + .
Síntesis del compuesto 28 - hidrato de ácido {4-[({[5-(3-fluorofenil)-1 H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il}acético Se preparó hidrato de ácido {4-[({[5-(3-fluorofenil)-1 H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1 -il}acético 28, de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto 21, a partir del compuesto 25c y ácido (3-fluorofenil)borónico y utilizando los siguientes parámetros HPLC de preparación para la purificación: canal A = CH3CN + 0.1% ácido fórmico; canal B = H20 + 0.1% ácido fórmico: flujo = 40 ml/min; gradiente = 15% a 50% de eluente A en 15 minutos. Rendimiento: 87 mg, 36%. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) d = 13.71 (br. s., 1H), 8.45 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.86 - 7.66 (m, 2H), 7.63 - 7.41 (m, 3H), 7.19 (dddd, J = 2.4, 2.6, 6.5, 9.0 Hz, 1H), 4.75 (br. s., 1H), 3.34 - 3.07 (m, 6H), 2.64 - 2.53 (m, 2H), 1.75 (d, J = 11.0 Hz, 3H), 1.42 (q, J = 11.5 Hz, 2H) MS: 411 m/z (M + H) + .
Síntesis del compuesto 29 - ácido {4-[({[5-(2,3-difluorofenil)-1H-indazoi-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il}acético Se preparó ácido {4-[({[5-(2,3-difluorofenil)-1 H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1 -il}acético 29, de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto 21, comenzando a partir del compuesto 25c y ácido (2,3-difluorofenil)borónico y utilizando los siguientes parámetros HPLC de preparación para purificación: canal A = CH3CN + 0.1% ácido fórmico; canal B = H20 + 0.1% ácido fórmico: flujo = 40 ml/min; gradiente = 15 a 50% de eluente A en 15 minutos. Rendimiento: 20 mg, (11.7%).
H RMN (300 M Hz, D SO-d6) d = 13.68 (br. s., 1H), 8.51 (t, J = 6.1Hz, 1H), 8.35 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 0.7, 8.8 Hz, 1H), 7.61 (td, J = 1.7, 8.7 Hz, 1 H), 7.51 - 7.25 (m, 3H), 3.33 -3.10 (m, 6H), 2.64 - 2.53 (m, 2H), 1.74 (d, J=10.5 Hz, 3H), 1.54 - 1 .29 (m, 2H) Síntesis del compuesto 30 - ácido {4-[({[5-(5-metoxipiridin-3-il)-1 H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il}acético Se preparó ácido {4-[({[5-(5-metoxipiridin-3-il)-1 H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1 -il}acético 30, de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto 21, comenzando a partir del compuesto 25c y ácido (5- metoxip¡rid¡n-3-¡l)borónico y utilizando los siguientes parámetros HPLC de preparación para la purificación: canal A = CH3CN + 0.1% ácido fórmico; canal B = H20 + 0.1% ácido fórmico: flujo = 40 ml/min; gradiente = 2 a 40% de eluente A en 15 minutos. Rendimiento: 47 mg (27.8%).
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d = 13.73 (br. s., 1H), 8.54 -8.49 (m, 1H), 8.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.44 - 8.39 (m, 1H), 8.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.76 - 7.69 (m, J = 0.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 1.8, 2.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.29 - 3.12 (m, 6H), 2.69 - 2.55 (m, 2H), 1.75 (d, J = 11.0 Hz, 3H), 1.58 - 1.27 (m, 2H) Síntesis del compuesto 31 - ácido [4-({[(5-etil-1 H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]acético Una mezcla del producto 25c (1 70 mg, 0.4 mmoles), éster de pinacol de ácido vinil-borónico (0.53 mmoles), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloro-paladio(ll) (50 mg, 0.06 mmoles), solución saturada de carbonato de sodio (1.7 mL) en tolueno/etanol (proporción 1:1, 10 mL) se calentó en un horno de microondas a una temperatura de 150°C, 500W durante 2 horas. Después de filtración sobre celita, los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el producto crudo se diluyó a través de un cartucho de gel de sílice con una mezcla de cloroformo/metanol, proporción 1:1. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el intermediario crudo resultante se disolvió en etanol (20 mg/mL) y se hidrogenó sobre cartucho Pd/C al 10% a una temperatura de 30°C, 1 mL/min en un hidrogenado Thales Nano H-CUBE para obtener ácido [4-({[(5-etil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]acético 31, se purificó utilizando los siguientes parámetros HPLC de preparación: canal A = CH3CN + 0.1% ácido fórmico; canal B = H20 + 0.1% ácido fórmico: flujo = 40 ml/min; gradiente = 10 a 45% de eluente A en 15 minutos. Rendimiento 170 mg, (41.0%).
H RMN (300 MHz, D SO-d6) d = 13.48 (br. s., 1H), 8.38 (t, J = 6.1Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=1 .6, 8.6 Hz, 1H), 4.38 (br. s., 1H), 3.33 - 3.09 (m, 6H), 2.73 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.65 - 2.53 (m, 2H), 1.83 - 1.60 (m, 3H), 1.54 - 1.31 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H) Síntesis del compuesto 32 - ácido {4-[({[5-(propan-2-il)-1H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il}acético Se preparó ácido {4-[({[5-(propan-2-il)-1 H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1 -il}acético 32, de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto 31, comenzando a partir de éster de pinacol de ácido 1 -metiletilen-borónico. Rendimiento = 33 mg (7.7%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d = 13.45 (br. s., 1H), 8.38 (t, J = 6.1Hz, 1H), 8.10 - 7.86 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 0.5, 8.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 4.65 (br. s., 1H), 3.29 - 3.1 3 (m, 6H), 3.02 (quint, J = 6.8, 13.7 Hz, 1H), 2.57 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 10.8 Hz, 3H), 1.55 - 1.32 (m, 2H), 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
Síntesis del compuesto 33 - ácido {4-[({[5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1 -il}acético Se preparó ácido {4-[({[5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1 H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1 -il}acético 33, de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto 31 (sin el paso de hidrogenación), comenzando a partir de éster de pinacol de ácido 4-metil-3,6-dihidro-2H-piranil-borónico. Rendimiento = 150 mg (37.7 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d = 13.65 (br. s., 1H), 8.44 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.71 - 7.47 (m, 2H), 6.27 (br. s., 1H), 5.78 - 4.52 (m, 1H), 4.25 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.34 - 3.05 (m, 6H), 2.68 - 2.54 (m, 4H), 1.74 (d, J = 10.9 Hz, 3H), 1.42 (q, J = 11.5 Hz, 2H).
Síntesis del compuesto 34 - ácido [4-({[(5-ciclohexil- 1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]acético Se preparó [4-({[(5-ciclohexil-1 H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1 -il]acético 34, de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto 31, comenzando a partir de éster de pinacol de ácido ciclohexenil-borónico. Rendimiento = 158 mg (39.6 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d = 13.48 (br. s., 1H), 8.38 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 1.2, 8.7 Hz, 1H), 4.67 (br. s., 1H), 3.24 (d, J=4.8 Hz, 6H), 2.68 - 2.53 (m, 3H), 1.96 -1.58 (m, 8H), 1.54 - 1.14 (m, 7H).
Síntesis del compuesto 35 - ácido [4-({[(5-pentil-1 H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]acético Se preparó ácido [4-({[(5-pentil-1 H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1 -iljacético 35, de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto 31, comenzando a partir de éster de pinacol de ácido 5-pentil-borónico. Rendimiento = 176 mg (45.6 %). 1H R N (300 MHz, D SO-d6) d = 13.49 (br. s., 1H), 8.38 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 0.7, 8.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H), 3.20 (s, 6H), 2.69 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 1.86 - 1.15 (m, 1 1H), 0.93 - 0.77 (m, 3H).
Síntesis del compuesto 36 - 5-metoxi-N-[(1 -{3-[(fenil carbonil)amino]propil}piperidin-4-il)metil]-1H-indazol-3-carboxamida 36a) {3-[4-({[(5-metoxi-1 H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1 -il]propil}carbamato de ter-butilo Una solución del compuesto 24b (1.37 g, 4.36 mmol) en DMF (45 mi) y trietilamina (1.3 mi, 9.5 mmol) se agitó a una temperatura de 80°C durante 1 hora y posteriormente se trató con (3-bromopropil)carbamato de ter-butilo (1.7 g, 7.1 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a la misma temperatura. La reacción se enfrió posteriormente a temperatura ambiente y el solvente se eliminó mediante evaporación en presión reducida.
Se utilizó el {3-[4-({[(5-metoxi-1 H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]propil}-carbamato de ter-butilo 36a crudo para el paso subsecuente sin purificaciones adicionales.
LC-MS: 446.3 (M + H) + . 36b) N-{[1-(3-aminopropil)piperidin-4-il]metil}-5-metoxi-1H-indazol-3-carboxamida Una solución del {3-[4-({[(5-metoxi-1 H-indazol-3-il)carbon¡l]amino}metil)piperidin-1 -il]propil}carbamato de ter-butilo 36a crudo (aproximadamente 1.8 g) en CH2CI2 (15 mi) se trató con ácido trifluoroacético (7 mi) a temperatura ambiente durante la noche. La solución se vertió posteriormente en agua (50 mi) y se lavó con CH2CI2 (3 x 20 mi). La fase de ácido se hizo base y se concentró en presión reducida. El residuo sólido se extrajo con una mezcla de CH3CI/CH3OH en una proporción de 8/2 (3 x 20 mi) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. La N-{[1 -(3-aminopropil)piperidin-4-il]metil}-5-metoxi-1 H-indazol-3-carbox-amida 36b cruda se utilizó para los siguientes pasos sin purificaciones adicionales.
LC-MS: 346.2 (M + H) + .
A una solución de la N-{[1 -(3-aminopropil)piperidin-4-il]metil}-5-metoxi-1 H-indazol-3-carboxamida 36b cruda (aproximadamente 350 mg, 1 mmol) en DMSO (1.5 mL) y CH2CI2 (10 mL) se le agregó cloruro de benzoilo (71 µ?, 0.61 mmol). La solución se agitó posteriormente a temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente la mezcla se agregó a agua (20 mi) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 10 ml_). Las fases orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice, utilizando una mezcla de CHCI3/CH3OH = 9:1 como eluente. Se obtuvo 5-metoxi-N-[(1 -{3- [(fenilcarbonil)amino]propil}piperidin-4-il)metil]-1H-indazol-3-carboxamida 36 (71 mg).
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d = 13.43 (s, 1H), 8.59-8.47 (t, J = 5.31 Hz, 1H), 8.38-8.24 (t, J = 6.04 Hz, 1H), 7.90-7.74 (m, 2H), 7.61 -7.35 (m, 5H), 7.10-6.99 (dd, J = 9.15, 2.56 Hz, 1H), 3.89-3.69 (s, 3H), 3.39-3.12 (m, 6H), 3.1 1 -2.94 (m, 2H), 2.25-1.89 (m, 2H), 1.83-1.53 (m, 5H), 1.36-1.12 (d, J = 11.34 Hz, 2H).
LC-MS: 450.25 (MH + ).
Síntesis del compuesto 37 - N-({1-[3- (butanoilamino)propil]piperid¡n-4-il}metil)-5-metoxi-1H-indazol-3-carbox-amida Se preparó N-({1 -[3-(butanoilamino)propil]piperidin-4-il}metil)-5-metoxi-1 H-indazol-3-carboxamida 37, de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto 36, comenzando a partir de cloruro de butanoilo. Rendimiento = 75 mg (36.8 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d = 13.44 (s, 1H), 8.41 -8.26 (t, J = 6.11 Hz, 1H), 7.89-7.69 (t, J = 5.1 2 Hz, 1H), 7.58-7.54 (d, J = 2.31, 1H), 7.53-7.47 (dd, J = 8.92, 0.66 Hz, 1H), 7.1 1 -6.96 (dd, J = 9.08, 2.48 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.52-2.77 (m, 10H), 2.1 0-1.92 (t, J = 7.27 Hz, 2H), 1.81 -1.12 (m, 9H), 0.91 -0.77 (t, J = 7.27, 3H).
LC-MS: 416.27 (MH + ).
Síntesis del compuesto 38 - N-[(1 -{3-[(2E)-but-2-enoilamino]propil}piperidin-4-il)metil]-5-metoxi-1H-indazol-3-carboxamida Se preparó N-[(1 -{3-[(2E)-but-2-enoilamino]propil}piperidin-4-il)metil]-5-metoxi-1H-indazol-3-carboxamida 38, de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto 36, comenzando a partir de cloruro de (2E)-but-2-enoilo. Rendimiento = 45 mg (51.4 %).
RMN (300 MHz, DMSO-d6) d = 13.44 (s, 1H), 8.45-8.25 (m, 1H), 8.00-7.75 (m, 1H), 7.60-7.53 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.53-7.47 (d, J = 8.90 Hz, 1H), 7.09-7.01 (dd, J = 2.70, 2.30 Hz, 1H), 6.67-6.50 (m, 1H), 5.75-6.00 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.50-1.00 (m, 20H).
LC-MS: 414.25 (M-H + ).
Síntesis del compuesto 39 - 5-metoxi-N-({1 -[3-(propanoil amino)propil]piperidin-4-il}metil)-1H-indazol-3-carboxamida Se preparó 5-metoxi-N-({1 -[3- (propanoilamino)propil]piperidin-4-il}metil)-1H-indazol-3-carboxamida 39, de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto 36, comenzando a partir de cloruro de propanoilo. Rendimiento = 90 mg (68.8%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d = 13.28 (s, 1H), 8.17-8.00 (m, 1H), 7.65-7.55 (m, 1H), 7.58-7.54 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 7.52-7.45 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.10-7.00 (dd, J = 9.15, 2.60 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.30-2.85 (m, 8H), 2.11-2.00 (q, J = 7.70 Hz, 2H), 1.80-1.52 (m, 6H), 1.40-1.15 (m, 3H), 1.03-0.95 (t, J = 7.70 Hz, 3H).
LC-MS: 402.25 (M-H + ).
Síntesis del compuesto 40 - N-({1 -[3-(but-2-inoMamino)propil]piperidin-4-il}metil)-5-metoxi-1H-indazol-3-carboxamida Se preparó N-({1 -[3-(but-2-inoilamino)propil]piperidin-4-il}metil)-5-metoxi-1 H-indazol-3-carboxamida 40, de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto 36, comenzando a partir de cloruro de 2-butinoilo. Rendimiento = 17 mg (17.1%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d = 13.34 (s, 1H), 8.52-8.42 (t, J = 5.31 Hz, 1H), 8.27-8.18 (t, J = 6.04 Hz, 1H), 7.56-7.52 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 7.52-7.47 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.05-6.99 (dd, J = 8.96, 2.38 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.21-3.13 (t, J = 6.40 Hz, 2H), 3.11-3.01 (q, J = 6.59 Hz, 2H), 2.87-2.75 (d, J = 11.34 Hz, 2H), 2.30-2.18 (t, J = 6.95 Hz, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.88-1.73 (t, J = 10.61 Hz, 2H), 1.70-1.45 (m, 5H), 1.30-1.10 (m, 2H).
LC-MS: 412.23 (M-H + ).
Síntesis del compuesto 41 - ácido [4-({[(5-bromo-6-hidroxi-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-ii]acético A una solución del compuesto 20 (200 mg, 0.44 mmol) en CH2CI2 (15 mi), enfriada a una temperatura de -78 °C se le agregó lentamente una solución de 1 M BBr3 en CH2CI2 (2.2 mi, 2.2 mmol) (aproximadamente 1 hora). La mezcla se dejó llegar a temperatura ambiente y se agitó hasta temperatura durante 2 días. La mezcla se vertió posteriormente en una solución saturada de NaHC03 y se extrajo con CH2CI2 (3 x 100 mi). La fase básica se acidificó con HCI 1 N y se concentró bajo presión reducida. Posteriormente el residuo se trató con DIVISO (6 mi) y el ácido [4-({[(5-bromo-6-hidroxi-1 H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1 -iljacético 41 se purificó utilizando los siguientes parámetros HPLC de preparación: canal A = CH3CN + 0.1% ácido fórmico; canal B = H20 + 0.1% ácido fórmico: flujo = 40 ml/min; gradiente = 1 0 a 45 % de eluente A en 15 minutos. Rendimiento 36 mg. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d = 1 3.27 (br. s., 1H), 12.53 - 8.62 (m, OH), 8.39 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.27 - 8.14 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.74 - 3.42 (m, 2H), 3.34 - 3.07 (m, 6H), 2.62 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 11.0 Hz, 3H), 1.42 (q, J = 11.7 Hz, 2H).
Síntesis del compuesto 42 - ácido [4-({[(5-bromo-6-metoxi-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]acético Se obtuvo ácido [4-({[(5-bromo-6-metoxi-1 H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil) piperidin-1 -iljacético 42 a través del paso de purificación descrito en la preparación del compuesto 41. Rendimiento 35 mg. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d = 13.66 (br. s., 1H), 8.45 (t, J = 6.1Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.1 5 (s, 1H), 6.80 - 4.69 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.33 - 3.1 0 (m, 6H), 2.64 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 10.9 Hz, 3H), 1.43 (q, J = 11.6 Hz, 2H).
Síntesis del compuesto 44 - [4-({[(5-metoxi-1 H-i ndazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1 -iljacetato de etilo Se preparó [4-({[(5-metoxi-1 H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1 -il]acetato de etilo, de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto 25c, comenzando a partir de clorhidrato de 5-metoxi-N-(piperidin-4-i I m eti I )- 1 H-indazol-3-carboxamida 24b (65 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d = 1 3.54 (s, 1H), 8.30 (t, J = 6.06 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.91 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.91 Hz, 1H), 4.00 (q, J = 7.13 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 3.17-3.24 (m, 2H), 2.81 -2.95 (m, 4H), 1.50-1.75 (m, 3H), 1.16-1.36 (m, 2H), 1.1 1 (t, J = 7.1 3 Hz, 3H).
LC-MS: 375.2 (M-H + ).
La siguiente Tabla 1A resume el nombre químico y la estructura de los compuestos 20 a 44 antes descritos.
TABLA 1A Propiedades Farmacológicas Las propiedades farmacológicas de los compuestos de la fórmula (I) útiles en la presente invención, se evaluaron a través de los métodos que se describen en las siguientes secciones.
Prueba I - Actividad en GSK-3B humano (prueba ¡n vitro) La actividad en T8?-3ß humano se evaluó utilizando los siguientes métodos (de acuerdo con Meijer et al., Chem. Biol . , 2003-10:1255-1266).
En el primer ensayo de clasificación, los compuestos se probaron por duplicado en una concentración de 10 µ?.
Se incubó la enzima recombinante humana T8?-3ß durante 90 minutos a una temperatura de 22°C en la presencia de compuestos o vehículo en un amortiguador de reacción que contiene ATP más 100 nM de péptido de substrato específico no fosforilado (Ulight-CFFKNIVTPRTPPPSQGK-amida). Se midió la fosforilación de substrato mediante tecnología LANCE (PerkinElmer, CT, E.U.A.).
Los resultados, reportados en la siguiente tabla 4, se expresan como un porcentaje de inhibición de la actividad específica de control obtenida en la presencia de los compuestos de prueba (como % de inhibición en 10 µ?).
En un segundo ensayo, se ensayaron los mismos compuestos en las cinco concentraciones que fluctúan de 100 µ? a 10 nM con diluciones de diez veces por duplicado. Los compuestos 1 a 15, se probaron utilizando el mismo primer ensayo, los compuestos 16 a 41 se probaron en otro ensayo con base en el enlace y desplazamiento del andamio del inhibidor de quinasa competitivo-ATP, etiquetado con AlexaFluor® 647 utilizando el paquete del ensayo de quinasa Eu de tecnología TR-FRET LantaScreen™ de acuerdo con la instrucción del fabricante (Life Technologies, Italia). Los resultados de los dos ensayos son comparables.
Se determinaron los valores IC50 (concentración que origina una inhibición media máxima de la actividad específica de control), reportado en la tabla 4, mediante análisis de regresión no lineal de las curvas de inhibición generadas con valores de réplica promedio utilizando la adaptación de la curva de la ecuación de Hill.
Tabla 4 15 20 25 Los resultados mostraron que los compuestos de acuerdo con la presente invención, tuvieron buena actividad inhibidora en este ensayo: en 10 µ? el % de inhibición es mayor al 70% y el IC50 se obtiene con menos de 4.00 µ? de cada compuesto. La mayor parte de los compuestos mostraron un valor IC so menor a 1.50 µ?.
Prueba II - Selectividad en GSK-3B (prueba in vitro) (a) Los compuestos 1 y 2 se probaron contra un panel de 60 quinasas con el objeto de evaluar su selectividad. Los ensayos se eligieron tomando en consideración la diversidad de las familias de ensayo.
Las quinasas probadas fueron representativas de las siguientes sub-familias de quinasa: - proteína - serina/treonina quinasas; - proteína - tirosina quinasas; - otras quinasas; y - quinasas atípicas.
Se incubaron las quinasas recombinantes humanas en la presencia de substratos de péptido específico más ATP para diferentes tiempos (10, 15, 30, 60 o 90 minutos) a una temperatura de 22°C. Se detectó el substrato fosforilado mediante tecnología LANCE o HTRF (CISBIO, MA, E.U.A.). Los compuestos se probaron en 10 µ? por duplicado.
Los resultados se expresan como un porcentaje de inhibición de la actividad específica del control obtenida en la presencia de los compuestos de prueba, y se reportan en la siguiente Tabla 5.
Tabla 5 Los resultados confirmaron que ambos de los compuestos probados tienen una actividad inhibidora en GSK-33 y que tienen mayor afinidad a GSK-33 cuando se compara con las otras quinasas, mostrando un buen perfil de selectividad. (b) Los compuestos 3, 8, 29 y 31 se probaron contra el mismo panel de 60 quinasas bajo las mismas condiciones descritas anteriormente para los compuestos 1 y 2.
Los resultados se expresan como un porcentaje de inhibición de la actividad específica de control obtenida en la presencia de los compuestos de prueba y se reportan en la siguiente Tabla 6.
Tabla 6 Los resultados confirmaron que también los compuestos 3 y 31 tuvieron la actividad inhibidora en GSK-3P y mayor afinidad al GSK-3p cuando se comparan con todas las otras quinasas, mostrando un buen perfil de selectividad, y que los compuestos 8 y 29 tuvieron una actividad inhibidora en GSK-3 y buena afinidad para GSK-3 , cuando se comparan con la mayor parte de las otras quinasas en la misma familia, y con las quinasas de diferentes familias.

Claims (23)

REIVINDICACIONES
1. Compuestos de 1 H-indazol-3-carboxamida que tienen la siguiente fórmula (I) general en donde Ra y a', son iguales o diferentes entre si, son un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo hidroxi; un grupo d-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo y Ci-Ce alcoxi, opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, - NH2, y C1-C3 alcoxi; un anillo carbocíclico o heterocíclico, alifático o aromático, que tiene de 3 a 12 miembros, opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, d- C6 alquilo, C|-C6 alcoxi, -NR-|R2, -C(0)OH, -C(0)ORi y - CÍC NR^z; Y es un enlace, un grupo d-Ce alquilo, C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -NH2, y C1-C3 alcoxi; Rb es un grupo Ci-C6 alcoxi; -C(0)OH; -C(0)ORi¡ -N02; - NHCÍOJR!; Ri y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo Ci-C4 alquilo, un grupo C2-C4 alquenilo, un grupo C2-C4 alquinilo, y un grupo fenilo; y sus sales de adición con ácidos y bases orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables.
2. Los compuestos de 1 H-indazol-3-carboxamida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ra y Ra\ iguales o diferentes entre sí, son un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno, seleccionados de cloro, bromo y yodo; un grupo hidroxi; un grupo C-i-Ce alquilo, y un grupo C!-Ce alcoxi, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -NH2, o C-\-C3 alcoxi; un anillo carbocíclico o heterocíclico, saturado o insaturado, que tiene de 4 a 10 miembros, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, C-,-C6 alquilo, d-C6 alcoxi, -NR1R2, -C(0)OH , -0(0)0^ y -C(0)NR1R2; y Ri y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo C1-C4 alquilo, un grupo C2-C4 alquenilo, un grupo C2-C4 alquinilo, y un grupo fenilo.
3. Los compuestos de 1 H-indazol-3-carboxamida de acuerdo con la reivindicación 2, en donde Ra y Ra'. iguales o diferentes entre sí, son un átomo de halógeno, seleccionados de cloro o bromo; un grupo hidroxi; un grupo C -C6 alquilo, un grupo Ci-C6 alcoxi, o un anillo carbocíclico o heterocíclico, saturado o insaturado, que tiene de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, Ci-C6 alquilo, C -Ce alcoxi, -NR,R2, y -COOH; y Ri y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo C^-C4 alquilo, un grupo C2-C4 alquenilo, un grupo C2-C4 alquinilo, y un grupo fenilo.
4. Los compuestos de 1 H-indazol-3-carboxamida de acuerdo con la reivindicación 3, en donde Ra y Ra\ ¡guales o diferentes entre sí, son un átomo de bromo, un grupo hidroxi; un grupo C1-C3 alcoxi; o un anillo carbocíclico o heterocíclico insaturado, que tiene 6 miembros, opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, C1-C3 alquilo, C1-C3 alcoxi, -NRiR2 y -COOH ; y R, y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo C^-C, alquilo, un grupo C2-C alquenilo, un grupo C2-C4 alquinilo, y un grupo fenilo.
5. Los compuestos de 1 H-indazol-3-carboxamida de acuerdo con la reivindicación 5, en donde Y es un enlace, un grupo C -C5 alquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -NH2, y C1-C3 alcoxi.
6. Los compuestos de 1 H-indazol-3-carboxamida de acuerdo con la reivindicación 5, en donde Y es un grupo Ci-C6 alquilo.
7. Los compuestos de 1 H-indazol-3-carboxamida de acuerdo con la reivindicación 6, en donde Y es un grupo C1-C3 alquilo.
8. Los compuestos de 1 H-indazol-3-carboxamida de acuerdo cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde RB es un grupo C,-C6 alcoxi; -C(0)OH; -0(0)0^; -NHCORT .
9. Los compuestos de 1 H-indazol-3-carboxamida de acuerdo con la reivindicación 8, en donde R es un grupo Ci-C6 alcoxi; -C(0)OH.
10. Los compuestos de 1 H-indazol-3-carboxamida de acuerdo con la reivindicación 9, en donde RB es un grupo C1-C3 alcoxi, -C(0)OH.
11. Los compuestos de 1 H-indazol-3-carboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde y R2 son independientemente un grupo C^-C3 alquilo.
12. El uso de compuestos de 1 H-indazol-3-carboxamida que tienen la siguiente fórmula (I) general: RA y RA', son iguales o diferentes entre si, son un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo hidroxi; un grupo C!-Ce alquilo, C2-C5 alquenilo, C2-C6 alquinilo y C^-C6 alcoxi, opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, -NH2, y C^-C3 alcoxi; un anillo carbocíclico o heterocíclico, alifático o aromático, que tiene de 3 a 12 miembros, opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, C-r C6 alquilo, C^-Ce alcoxi, - N R 1 R2 , -C(0)OH, -CíOJOR! y -C(0)NR1R2; Y es un enlace, un grupo Ci-Ce alquilo, C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -NH2, y C1-C3 alcoxi; Rb es un grupo Ci-C6 alcoxi; -C(0)OH; -CÍOJORT; -N02; - NHCíOJR^ R-, y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo C -C4 alquilo, un grupo C2-C4 alquenilo, un grupo C2-C4 alquinilo, y un grupo fenilo; y sus sales de adición con ácidos y bases orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables; para el tratamiento de una enfermedad que surge de la activación y/o sobreexpresión incontrolada de GSK-33, seleccionado del grupo que consiste en (i) trastornos de resistencia a insulina; (ii) enfermedades neurodegenerativas; (ii¡) trastornos del humor; (iv) trastornos esquizofrénicos; (v) trastornos cancerígenos; (vi) inflamación, (vii) trastornos de abuso de sustancias; y (viii) epilepsias, y (ix) dolor neuropático.
13. El uso de una 1 H-indazol-3-carboxamida de acuerdo con la reivindicación 12, en donde los trastornos de resistencia a insulina se seleccionan del grupo que consiste en diabetes tipo 2, síndrome de X, obesidad y síndrome de ovario poliquístico.
14. El uso de una 1 H-indazol-3-carboxamida de acuerdo con la reivindicación 12, en donde las enfermedades neurodegenerativas se seleccionan del grupo que consiste en enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y trastornos neurodegenerativos espinales.
15. El uso de una 1 H-indazol-3-carboxamida de acuerdo con la reivindicación 14, en donde los trastornos neurodegenerativos espinales se seleccionan del grupo que consiste en esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, atrofia muscular espinal, y neurodegeneración debido a lesión de médula espinal.
16. El uso de una 1 H-indazol-3-carboxamida de acuerdo con la reivindicación 12, en donde los trastornos del humos se seleccionan del grupo que consiste en trastornos bipolares y trastornos depresivos.
17. El uso de una 1 H-indazol-3-carboxamida de acuerdo con la reivindicación 16, en donde los trastornos bipolares se seleccionan del grupo que consiste en trastorno bipolar I, bipolar II, ciclotimia y trastorno bipolar no especificado de otra forma (BD-NOS).
18. El uso de una 1 H-indazol-3-carboxamida de acuerdo con la reivindicación 16, en donde los trastornos depresivos se seleccionan del grupo que consiste en trastorno depresivo mayor (MDD), depresión atípica (AD), depresión melancólica, depresión mayor psicótica (PMD), depresión catatónica, depresión postparto (PPD), trastorno afectivo temporal (SAD), distimia, y trastorno depresivo no especificado de otra manera (DD-NOS).
19. El uso de una 1 H-indazol-3-carboxamida de acuerdo con la reivindicación 12, en donde los trastornos de abuso de sustancia se seleccionan del grupo de trastornos de abuso debido a psicoestimulantes.
20. El uso de una 1 H-indazol-3-carboxamida de acuerdo con la reivindicación 12, en donde los trastornos esquizofrénicos se seleccionan del grupo que consisten en esquizofrenia paranoide, esquizofrenia desorganizada, esquizofrenia catatónica, esquizofrenia simple, esquizofrenia residual y esquizofrenia no diferenciada.
21. El uso de una 1 H-indazol-3-carboxamida de acuerdo con la reivindicación 12, en donde los trastornos cancerígenos se seleccionan del grupo que consisten en cáncer de próstata, pancreático, de ovario, y colon-rectal y leucemia asociada con MLL.
22. Un método de tratamiento para un estado patológico que surge de la activación y/o sobreexpresión incontrolada de Tß?-ßß, seleccionado del grupo que consiste en (i) trastornos de resistencia a insulina; (ii) enfermedades neurodegenerativas; (iii) trastornos de humor; (iv) trastornos esquizofrénicos; (v) trastornos cancerígenos; (vi) inflamación, (vii) trastornos de abuso de sustancias; y (viii) epilepsias, y (ix) dolor neuropático, mediante la administración a un ser humano que necesita del mismo de una cantidad efectiva de una 1 H-indazol-3-carboxamida que tiene la siguiente fórmula (I) general: en donde Ra y Ra', son ¡guales o diferentes entre si, son un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo hidroxi; un grupo d-Ce alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo y C^-C6 alcoxi, opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, -NH2, y C -C3 alcoxi; un anillo carbocíclico o heterocíclico, alifático o aromático, que tiene de 3 a 12 miembros, opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, Ci-C6 alquilo, C^-Ce alcoxi, -NRTRS, -C(0)OH, -CÍOJORÍ y -C(0)NR., R2; Y es un enlace, un grupo Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -NH2, y CrC3 alcoxi; RB es un grupo C -C6 alcoxi; -C(0)OH; -0(0)0^; -N02; -NHC(0)R,; Ri y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo C^-CA alquilo, un grupo C2-C4 alquenilo, un grupo C2-C4 alquinilo, y un grupo fenilo; y sus sales de adición con ácidos y bases orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables.
23. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la fórmula (I), tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 anteriores, una sal del mismo con un ácido o base orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable, un profármaco del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable inerte.
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