KR20210005863A - 글리코겐 합성효소 키나아제 3 베타 억제제로서 1h-인다졸-3-카복사마이드 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 글리코겐 합성효소 키나아제 3 베타(GSK-3β) 억제제로서 작용하는 1H-인다졸-3-카복사마이드 화합물 및 (i) 인슐린-저항성 장애; (ii) 신경퇴행성 질환; (iii) 기분 장애; (iv) 정신분열 장애; (v) 암 장애; (vi) 염증, (vii) 골다공증; (viii) 심장 비대; (ix) 간질 및 (x) 신경병증 통증과 같은 GSK-3β-관련 질환의 치료에서 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

글리코겐 합성효소 키나아제 3 베타 억제제로서 1H-인다졸-3-카복사마이드 화합물
본 발명은 글리코겐 합성효소 키나아제 3 베타(GSK-3β) 억제제로서 작용하는 1H-인다졸-3-카복사마이드 화합물 및 (i) 인슐린-저항성 장애; (ii) 신경 퇴행성 질환; (iii) 기분 장애; (iv) 정신 분열증 장애; (v) 암 장애; 및 (vi) 염증, (vii) 골다공증; (viii) 심장 비대; (ix) 간질 및 (x) 신경병증 통증과 같은 GSK-3β-관련 질환의 치료에서 이들의 용도에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 고 에너지 도너 분자(예를 들어 아데노신 트라이포스페이트, ATP)로부터 특정 기질, 주로 단백질로 인산염 그룹을 전달하는 구조적으로 관련된 효소의 대형 패밀리를 구성한다. 인산화 이후, 기질은 기능 변화를 겪음, 이에 의해 키나아제는 다양한 생물학적 기능을 조절할 수 있다.
일반적으로, 단백질 키나아제는 인산화되는 기질에 따라, 여러 그룹으로 나뉠 수 있다. 예를 들어, 세린/트레오닌 키나아제는 세린 또는 트레오닌 아미노산의 측쇄 상에서 수산기를 인산화한다.
글리코겐 합성효소 키나아제 3(GSK-3)는 매우 최근에 발견되고, 세린/트레오닌 키나아제 그룹에 속하는 구조성으로 활성인 다기능 효소이다.
인간 GSK-3는 2개의 다르고 독립적인 유전자에 의해 암호화되며, 각각 약 51 및 47kDa의 분자량을 가진 GSK-3α 및 GSK-3β 단백질을 유도한다. 2개의 아이소형은 이들의 키나아제 도메인에서 거의 동일한 서열을 공유하는 반면, 키나아제 도메인의 외부에서, 이들의 서열은 실질적으로 다르다(Benedetti et al ., Neuroscience Letters, 2004, 368, 123-126). GSK-3α는 다기능성 단백질 세린 키나아제이며 GSK-3β는 세린-트레오닌 키나아제이다.
GSK-3β는 모든 조직에서 널리 발현되며, 성인 뇌에서 넓게 퍼진 발현을 가져서, 신경 신호전달 경로에서 기본적인 역할을 암시하는 것이 발견되었다(Grimes and Jope , Progress in Neurobiology , 2001, 65, 391-426). 글리코겐 합성효소 키나아제 3의 관심은, 예를 들어, 신진대사, 세포 주기, 유전자 발현, 배아 발달 종양형성 및 신경보호와 같은 다양한 생리학적 경로에서 이의 역할로부터 발생한다(Geetha et al ., British Journal Pharmacology , 2009, 156, 885-898).
GSK-3β는 글루코오스의 글리코겐으로의 전환을 위한 글리코겐 합성효소의 제어에서 그 역할에 대해 최초로 확인되었다(Embi et al ., Eur J Biochem , 1980, 107, 519-527). GSK-3β는 글리코겐 합성효소에 대한 높은 정도의 특이성을 나타내었다.
제 2 형 당뇨병은 인슐린 신호전달 경로의 여러 양태의 음성 제어 때문에, GSK-3β와 관련된 첫 번째 병적 이상이었다. 이런 경로에서 3-포스포이노시티드-의존성 단백질 키나아제 1(PDK-1)는 PKB를 활성화하며, 차례로 GSK-3β를 불활성화한다. GSK-3β의 이런 불활성화는 글리코겐 합성을 돕는 글리코겐 합성효소의 탈인산화 및 활성화를 유도한다(( Cohen et al ., FEBS Lett ., 1997, 410, 3-10). 또한, GSK-3β의 선택적 억제제들은 당뇨병 진단 전 인슐린-저항성 쥐 골격근에서 인슐린 신호전달을 강화하는 것으로 예상되어, GSK-3β를 당뇨병 진단 전 상태에서 골격근 인슐린 저항의 치료를 위한 매력적인 표적으로 만든다(Dokken et al ., Am J. Physiol. Endocrinol . Metab ., 2005, 288, E1188 - E1194).
GSK-3β는 또한 증후군 X, 비만 및 다낭난소증후군과 같은 인슐린-저항성 장애에 의한 다른 병적 장애에서 잠재적인 약물 표적인 것으로 발견되었다(Ring DB et al ., Diabetes , 2003, 52: 588-595).
GSK-3β는 알츠하이머병에서 병적 타우의 비정상적 인산화에 관여한다는 것이 발견되었다(Hanger et al ., Neurosci . Lett ., 1992, 147, 58-62; Mazanetz and Fischer, Nat Rev Drug Discov ., 2007, 6, 464-479; Hong and Lee , J. Biol . Chem., 1997, 272, 19547-19553). 또한, 아포리포단백질 ApoE4 및 β-아밀로이드에 의해 유도된 GSK-3β의 초기 활성화는 세포자멸사 및 타우 과인산화를 유도할 수 있다는 것이 입증되었다(Cedazo - Minguez et al ., Journal of Neurochemistry , 2003, 87, 1152-1164)). 알츠하이머병의 다른 양태 중에서, 분자 수준에서 GSK-3β의 활성화의 관련성이 보고되었다(Hernandez and Avila , FEBS Letters , 2008, 582, 3848-3854).
또한, GSK-3β는 파킨슨병과 관련된 신경퇴행성 변화의 기원 및 유지에 관여된다는 것이 입증되었다(Duka T. et al ., The FASEB Journal , 2009; 23, 2820-2830).
이런 실험 관찰들에 따라, GSK-3β의 억제제들은 타우병증(tauopathies); 알츠하이머병; 파킨슨병; 헌팅톤병(이런 결핍 및 질환에서 GSK-3β의 관여는 Meijer L. et al., TRENDS Pharm Sci, 2004; 25, 471-480에 개시된다); 혈관 치매, 외상후 치매, 수막염에 의해 유발된 치매 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 치매; 급성 뇌졸중; 외상성 손상; 뇌혈관 사건; 뇌 및 척수 외상; 말초 신경병증; 망막병증 및 녹내장(이런 질환에서 GSK-3β의 관여는 WO 2010/109005에 개시된다)과 관련된 신경병적 결과 및 인지 및 주의 결핍의 치료에서 응용분야를 찾을 수 있다.
또한, GSK-3β는 조울증, 우울증 및 정신분열과 같은 기분 장애와 연관이 있다.
GSK-3β의 억제는 기분 안정제의 중요한 치료 표적일 수 있으며 GSK-3β의 제어는 정신 의학에 사용된 다른 약물의 치료 효과에 관여할 수 있다. 기분 장애, 조울증, 우울증 및 정신분열에서 제어장애 GSK-3β는 신경 구조의 변형, 신경생성, 유전자 발현 및 긴장이 많고 잠재적인 치명적 이상에 반응하는 뉴런의 능력과 같은 신경 가소성을 손상시킬 수 있는 여러 효과를 미칠 수 있다(Jope and Roh , Curr . Drug Targets , 2006, 7, 1421-1434).
기분 질환에서 GSK-3β의 역할은 모두 GSK-3β 억제제이며 기분 질환을 치료하는데 사용되는 리튬 및 발프로에이트의 연구(Chen et al ., J. Neurochem ., 1999, 72, 1327-1330; Klein and Melton , Proc . Natl . Acad . Sci . USA , 1996, 93, 8455-8459)에 의해 강조되었다. 또한 조울증의 병적 생리학에서 GSK-3β의 역할을 입증하는 유전적 관점으로부터의 현존하는 보고서들이 있다(Gould , Expert . Opin . Ther. Targets , 2006, 10, 377-392).
정신분열이 있는 개인의 말초 림프구 및 뇌의 세린-9에서 GSK-3β의 AKT1 단백질 수준 및 이의 인산화에 감소가 보고되었다. 따라서, 이런 발견은 AKT1-GSK-3β 신호전달에 변형은 정신분열 발병에 영향을 미친다는 제안을 입증한다(Emamian et al ., Nat Genet , 2004, 36, 131-137).
또한, 암에서 GSK-3β의 역할은 잘 이해된 현상이다.
GSK-3β를 억제하는 소형 분자의 잠재력은 일부 특정 암 치료에 대해 입증되었다(Jia Luo, Cancer Letters, 2009, 273, 194-200). GSK-3β 발현 및 활성화는 전립선 암 진행과 관련이 있고(Rinnab et al., Neoplasia, 2008, 10, 624-633) GSK3b는 또한 췌장암(Garcea et al., Current Cancer Drug Targets, 2007, 7, 209-215) 및 난소암(Qi Cao et al., Cell Research, 2006, 16 671-677)에 대한 특정 표적으로서 제안되었다. 결장-직장 암 세포들에서 GSK-3β의 급성 억제는 p53-의존성 세포자멸사를 활성화하며 종양 성장에 길항작용을 미친다(Ghosh et al., Clin Cancer Res 2005, 11, 4580-4588).
MLL-관련 백혈병에서 GSK-3β에 대한 기능적 역할의 확인은 GSK-3β 억제가 HOX 과다발현에 좌우되는 돌연변이 세포들에 대해 선택적인 전도 유망한 치료법일 수 있다는 것을 암시한다(Birch et al., Cancer Cell, 2010, 17, 529-531).
GSK-3β는 여러 염증 신호전달 경로에 관여하며, 예를 들어, 그 중에서 GSK-3β 억제는 항-염증 사이토카인 IL-10의 분비를 유도하는 것으로 나타났다. 이런 발견에 따라, GSK-3β 억제제는 염증의 억제를 조절하는데 유용할 수 있다(G. Klamer et al ., Current Medicinal Chemistry , 2010, 17(26), 2873-2281, Wang et al., Cytokine, 2010, 53, 130-140).
최근 연구는 골다공증, 심장 비대, 간질 및 신경병성 통증과 같은 일부 다른 질환에서 GSK-3β의 역할을 확인하였다.
전자의 경우, GSK-3β의 억제는 J. Feng et al. in "Photoactivation of TAZ via Akt/GSK-3β signaling pathway promotes osteogenic differentiation", Int J Biochem Cell Biol. 2015 Sep;66:59-68에 의해 보고된 바와 같이 골 질량을 증가시키는 것으로 나타났다. 그는 저전력 레이저 조사(LPLI)에 의해 활성화된 Akt/GSK3β/TAZ(PDZ 결합 모티프가 있는 전사 공동 활성화제)가 조골세포 분화를 향상시키는 새로운 메커니즘을 밝혔다. 이 기술은 Akt/GSK-3β 신호 전달에 의존하는 세린 인산화의 억제를 통해 TAZ의 단백질 수준과 핵 응집을 증가시킨다.
GSK-3β는 활성화된 T 세포의 핵 인자(NFAT)인 특정 기질의 핵 체류와 활성을 모두 조절하는 심장 세포의 핵심 항 비대 인자이다. 비대 자극하에서, 즉 테스토스테론에 의해, GSK-3β는 Ser9에서 인산화되어 활성을 억제하여 NFAT의 과다 활성화를 유발하고 이후에 심장 근세포 비대를 증가시킨다(Duran J. et al., GSK-3β/NFAT Signaling Is Involved in Testosterone-Induced Cardiac Myocyte Hypertrophy. PLoS One. 2016 Dec 15;11(12)).
Z. Li et al., in "Valproate Attenuates Endoplasmic Reticulum Stress-Induced Apoptosis in SH-SY5Y Cells via the AKT/GSK-3β Signaling Pathway", Int J Mol Sci. 2017 Feb 8;18(2)는 발프로에이트(VPA)와 AKT 및 GSK-3β 경로 간의 상관 관계를 강조하였다. VPA 처리는 AKT의 인산화를 상향 조절하고 GSK-3β의 발현을 억제했습니다. 이 발견은 VPA의 신경 보호 효과가 AKT/GSK-3β 신호 전달 경로의 활성화를 통해 매개됨을 시사한다.
마지막으로, M. Rahmati et al., in "Decreased Activity in Neuropathic Pain Form and Gene Expression of Cyclin-Dependent Kinase5 and Glycogen Synthase Kinase-3 Beta in Soleus Muscle of Wistar Male Rats", Iran Red Crescent Med J. 2015 Jun; 17(6)은 신경병성 통증에서 GSK-3β의 증가가 통증 관련 장애와 가자미근 위축을 더욱 촉진할 수 있음을 나타내었다.
GSK-3β, 이의 기능, 이의 치료 잠재력 및 이의 가능한 억제제에 대한 검토는 S. Phukan et al., "GSK-3β: role in therapeutic landscape and development of modulators", British Journal of Pharmacology (2010), 160, 1-19 및 E. Beurel et al., "Glycogen synthase kinase-3 (GSK-3): Regulation, actions, and diseases", Pharmacology & Therapeutics 148 (2015) 114-131에 제공된다.
WO 2004/014864는 선택적 사이클린-의존성 키나아제(CDK) 억제제들로서 1H-인다졸-3-카복사마이드 화합물들을 개시한다. 이런 화합물들은 CDK2에 의해 매개된 메커니즘을 통해 암 및 CDK5에 의해 매개된 메커니즘을 통해 신경퇴행성 병, 특히 알츠하이머병의 치료 및 CDK7, CDK8 및 CDK9에 의해 매개된 메커니즘을 통해 항-바이러스제 및 항균제로서 유용한 것으로 생각된다.
사이클린-의존성 키나아제(CDKs)는 세포 주기를 조절하는 역할에 대해 처음으로 발견된 세린/트레오닌 키나아제이다. CDK는 또한 전사, mRNA 처리 및 신경 세포의 분화를 조절하는데 관여한다. 이런 키나아제는 조절 서브유닛, 즉 사이클린과 상호작용 및 결합 이후에만 활성화된다.
WO2015143380A1 및 US9745271B2는 Wnt 경로 신호 전달의 활성화를 특징으로하는 장애(예를 들어, 암, 비정상 세포 증식, 혈관 신생, 알츠하이머 병, 폐 질환, 섬유증 장애, 연골부(연골) 결함 및 골관절염)의 활성화, Wnt 경로 신호 전달에 의해 매개되는 세포 사건의 조절, DYRK1A의 과발현과 관련된 신경학적 상태/장애/질환을 특징으로 하는 장애의 치료에서 활성 성분으로서 1H-인다졸-3-카복사마이드 화합물을 개시한다.
또한, 1H-인다졸-3-카복사마이드 화합물은 또한 만성 및 신경병증 통증의 치료에서 진통제(예를 들어, WO 2004/074275 및 WO 2004/101548 참조) 및 위장관 이상, 중추신경계 이상 및 심혈관 이상의 치료에 유용한 5-HT4 수용체 길항제(예를 들어, WO 1994/10174 참조)로서 기술되었다.
마지막으로, 글리코겐 합성효소 키나아제 3 베타(GSK-3β) 억제제로 작용하는 특정 1H-인다졸-3-카복사마이드 화합물 및 (i) 인슐린 저항성 장애; (ii) 신경 퇴행성 질환; (iii) 기분 장애; (iv) 정신 분열증 장애; (v) 암 장애; 및 (vi) 염증과 같은 GSK-3β 관련 장애의 치료에 이의 사용은 국제 특허 공개공보 WO2013124158 및 WO2013124169에 개시되어 있다.
GSK-3β는 약리학적 표적으로서 단지 최근에 발견되었기 때문에, GSK-3β를 선택적으로 억제하는 화합물들을 찾는 강한 요구가 존재한다.
본 출원인은 다음 일반식(I)에 따른 신규한 1H-인다졸-3-카복사마이드 화합물들을 놀랍게 발견하였다.
출원인은 또한 놀랍게도 상기 새로운 화합물이 다른 키나아제와 비교할 때 GSK-3β를 억제할 수 있고 GSK-3β에 대해 매우 높은 친화성을 가지며 hERG 채널에 대해 증가된 선택성을 갖는다는 것을 발견하였다.
그리하여, 상기 화합물은 심혈관계에 부작용을 일으킬 수 있는 hERG 이온 채널과의 상호 작용없이 GSK-3β를 선택적으로 억제할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 (i) 제 2 형 당뇨병, 증후군 X, 비만 및 다낭난소증후군과 같은 인슐린-저항성 장애; (ii) 파킨슨병, 알츠하이머병, 및 헌팅턴병과 같은 신경퇴행성 질환; (iii) 조울증 및 우울증과 같은 기분 장애; (iv) 정신분열 장애; (v) 전립선암, 췌장암, 난소암, 및 결장-직장암 및 MLL-관련 백혈병과 같은 암성 장애; (vi) 염증, (vii) 골다공증; (viii) 심장 비대; (ix) 간질; 및 (x) 신경병증 통증을 포함하는 그룹으로부터 선택된 GSK-3β의 미제어 활성화 및/또는 과다발현으로부터 발생하는 병적 상태의 치료에 유용하다.
제 1 양태에서, 본 발명은 다음 일반식(I)을 가지는 1H-인다졸-3-카복사마이드 화합물 및 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기산 및 염기와의 첨가염에 관한 것이다:
Figure pct00001
여기서
Ra는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시 C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알콕시 및 C1-C6 알킬 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 12원의 지방족 또는 방향족인 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리이며;
Y는 할로겐, 하이드록시, -NH2, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 결합, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일 또는 C2-C6 알카인일이며;
Rb는 할로겐, 하이드록시, -NH2, 옥소(=O), C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 S 및 O로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 지방족 헤테로사이클릭 고리이며;
단, Rb가 옥사닐 그룹일 때 Y는 결합이 아니고, Rb가 옥솔라닐 그룹이고 Ra가 피리디닐 또는 모노플루오로피리디닐 그룹일 때 Y는 -CH2- 그룹이 아닌 것을 조건으로 한다.
제 2 양태에서, 본 발명은 위에 기술된 바와 같은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 및 적어도 하나의 불활성 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
제 3 양태에서, 본 발명은 (i) 제 2 형 당뇨병, 증후군 X, 비만 및 다낭난소증후군과 같은 인슐린-저항성 장애; (ii) 파킨슨병, 알츠하이머병, 및 헌팅턴병과 같은 신경퇴행성 질환; (iii) 조울증 및 우울증과 같은 기분 장애; (iv) 정신분열 장애; (v) 전립선암, 췌장암, 난소암, 및 결장-직장암 및 MLL-관련 백혈병과 같은 암성 장애; (vi) 염증, (vii) 골다공증; (viii) 심장 비대; (ix) 간질; 및 (x) 신경병증 통증을 포함하는 그룹으로부터 선택된 GSK-3β의 미제어 활성화 및/또는 과다발현으로부터 발생하는 병적 상태의 치료를 위한 다음 일반식(I)을 가지는 1H-인다졸-3-카복사마이드 화합물 및 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기산 및 염기와의 첨가염의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00002
여기서
Ra는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시 C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알콕시 및 C1-C6 알킬 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 12원의 지방족 또는 방향족인 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리이며;
Y는 할로겐, 하이드록시, -NH2, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 결합, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일 또는 C2-C6 알카인일이며;
Rb는 할로겐, 하이드록시, -NH2, 옥소(=O), C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 S 및 O로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 지방족 헤테로사이클릭 고리이다.
제 4 양태에서, 본 발명은 유효량의 다음 일반식(I)을 가지는 1H-인다졸-3-카복사마이드 및 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기산 및 염기와의 첨가염을 치료가 필요한 사람에게 투여하여 (i) 제 2 형 당뇨병, 증후군 X, 비만 및 다낭난소증후군과 같은 인슐린-저항성 장애; (ii) 파킨슨병, 알츠하이머병, 및 헌팅턴병과 같은 신경퇴행성 질환; (iii) 조울증 및 우울증과 같은 기분 장애; (iv) 정신분열 장애; (v) 전립선암, 췌장암, 난소암, 및 결장-직장암 및 MLL-관련 백혈병과 같은 암성 장애; (vi) 염증, (vii) 골다공증; (viii) 심장 비대; (ix) 간질; 및 (x) 신경병증 통증을 포함하는 그룹으로부터 선택된 GSK-3β의 미제어 활성화 및/또는 과다발현으로부터 발생하는 병적 상태의 치료 방법에 관한 것이다:
Figure pct00003
여기서
Ra는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시 C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알콕시 및 C1-C6 알킬 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 12원의 지방족 또는 방향족인 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리이며;
Y는 할로겐, 하이드록시, -NH2, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 결합, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일 또는 C2-C6 알카인일이며;
Rb는 할로겐, 하이드록시, -NH2, 옥소(=O), C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 S 및 O로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 지방족 헤테로사이클릭 고리이다.
본 발명은 또한 상기한 일반식(I)의 화합물의 프로드럭, 입체이성질체 및 거울상이성질체를 포함한다.
본 발명의 내용 중에 포함되어 있다.
본 발명의 한 바람직한 실시태양에 따라, 상기 일반식(I)의 Ra, Rb 및 Y의 의미는 아래에 기술된 것이다.
바람직하게는 Ra는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시 C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알콕시 및 C1-C6 알킬 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 4 내지 10원의 지방족 또는 방향족인 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리이다.
더욱 바람직하게는 Ra는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시 C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알콕시 및 C1-C6 알킬 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 5 내지 6원의 지방족 또는 방향족인 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리이다.
특히, 5원 또는 6원을 가지며, 지방족 또는 방향족인 상기 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리는 페닐, 사이클로헥세인, 사이클로펜테인, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피페리딘, 피페라진, 퓨란, 티오펜, 피롤, 피롤리딘, 이미다졸, 모폴린, 티아졸, 티아졸, 티아졸리딘, 티아다이아졸, 티아다이아졸리딘, 옥사졸, 옥사졸리딘, 아이소옥사졸, 아이소옥사졸리딘 및 피라졸로부터 선택될 수 있다.
더욱더 바람직하게는, Ra는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시 C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알콕시 및 C1-C6 알킬 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 6원의 방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리이다.
특히, Ra로 표시되는 방향족 카보사이클릭 고리는 아릴기 또는 나프틸기이다. 유리하게는, Ra로 표시되는 방향족 카보사이클릭 고리는 페닐기이다.
특히, Ra로 표시되는 방향족 헤테로사이클릭 고리는 피리디닐기, 피리미디닐기 또는 피롤릴기이다. 유리하게는, Ra로 표시되는 방향족 헤테로사이클릭 고리는 피리디닐기이다.
바람직하게는, Y는 할로겐, 하이드록시, -NH2, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 결합 또는 C1-C6 알킬기이다.
더욱 바람직하게는, Y는 할로겐, 하이드록시, -NH2, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬기이다.
바람직하게는, Rb는 할로겐, 하이드록시, -NH2, 옥소(=O), C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 S 및 O로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원의 지방족 헤테로사이클릭 고리이다.
보다 바람직하게는, Rb는 할로겐, 하이드록시, -NH2, 옥소(=O), C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 적어도 하나의 산소 원자를 포함하는 5 내지 6원의 지방족 헤테로사이클릭 고리이다.
특히, Rb로 표시되는 지방족 헤테로사이클릭 고리는 티올라닐기, 옥솔라닐기, 티아닐기 또는 옥사닐기이다. 유리하게는, Rb로 표시되는 방향족 헤테로사이클릭 고리는 1,1-다이옥소티올라닐기, 옥솔라닐기 또는 옥사닐기이다.
상세한 설명 및 다음 청구항에서, 용어 "C1-C6 알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, sec-펜틸, 3-펜틸, n-헥실, 아이소헥실, 네오-헥실, 3-메틸-펜틸, 2,3-다이메틸부틸과 같은 1개 내지 6개 탄소 원자를 가진 직선형 또는 가지형 알킬기를 의미한다.
상세한 설명 및 다음 청구항에서, 용어 "하이드록시 C1-C6 알킬"은 "C1-C6 알킬"기의 의미를 가지며 여기서 알킬 사슬의 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시기에 의해 치환된다. 예로서, 용어 하이드록시 C1 알킬은 HO-CH2-기를 의미한다.
상세한 설명 및 다음 청구항에서, 용어 "C1-C4 알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸과 같은 1개 내지 4개 탄소 원자를 가진 직선형 또는 가지형 알킬기를 나타낸다.
상세한 설명 및 다음 청구항에서, 용어 "C1-C3 알킬"은 메틸, 에틸, 프로필 및 아이소프로필과 같은 1개 내지 3개 탄소 원자를 가진 직선형 또는 가지형 알킬기를 나타낸다.
상세한 설명 및 다음 청구항에서, 용어 "하이드록시 C1-C3 알킬"은 "C1-C3 알킬"기의 의미를 가지며 여기서 알킬 사슬의 하나 이상의 수소 원자가 하이드록실기에 의해 치환된다.
상세한 설명 및 다음 청구항 전체에서, 용어 "C1-C6 알콕시"는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, 아이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 아이소펜톡시, 네오펜톡시, tert-펜톡시, sec-펜톡시, 3-펜톡시, n-헥스옥시, 아이소헥스옥시, 네오-헥스옥시, 3-메틸-펜톡시, 2,3-다이메틸부톡시와 같은 1개 내지 6개 탄소 원자를 포함하는 직선형 또는 가지형 알콕시 사슬을 의미한다.
상세한 설명 및 다음 청구항에서, 용어 "하이드록시 C1-C6 알콕시"는 "C1-C6 알콕시"기의 의미를 가지며 여기서 알킬 사슬의 하나 이상의 수소 원자가 하이드록실기에 의해 치환된다. 예로서, 용어 하이드록시 C1 알콕시는 HO-CH2O-기를 의미한다.
상세한 설명 및 다음 청구항에서, 용어 "C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬"은 "C1-C6 알킬"기의 의미를 가지며 여기서 알킬 사슬의 하나 이상의 수소 원자가 C1-C6 알콕시기에 의해 치환된다. 예로서, 용어 C1 알콕시 C1 알킬은 CH3O-CH2-기를 의미한다.
상세한 설명 및 다음 청구항에서, 용어 "C1-C6 알콕시 C1-C6 알콕시"는 "C1-C6 알콕시"기의 의미를 가지며 여기서 알킬 사슬의 하나 이상의 수소 원자가 추가 C1-C6 알콕시기에 의해 치환된다. 예로서, 용어 C1 알콕시 C1 알콕시는 CH3O-CH2O-기를 의미한다.
상세한 설명 및 다음 청구항에서, 용어 "C1-C3 알콕시"는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시와 같은 1개 내지 3개 탄소 원자를 포함하는 직선형 또는 가지형 알콕시 사슬을 의미한다.
상세한 설명 및 다음 청구항에서, 용어 "하이드록시 C1-C3 알콕시"는 "C1-C3 알콕시"기의 의미를 가지며 여기서 알킬 사슬의 하나 이상의 수소 원자가 하이드록실기에 의해 치환된다.
상세한 설명 및 다음 청구항에서, 용어 "C2-C6 알켄일"은 에텐일(-CH=CH-), 프로펜일(-CH=CH-CH2- 또는 -C(CH3)=CH-) 또는 부텐일(-CH=CH- CH2CH2- 또는 -CH2CH=CH-CH2- 또는 -C(CH3)=CH-CH2-), 펜텐일(-C=C-CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH2-C=C-CH2- 또는 -C(CH2CH3)-C=C-), 또는 헥센일(-C=C-CH2CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH2C=C-CH2CH2- 또는 - CH2CH2C(CH3)-C=C-)과 같은 2개 내지 6개 탄소 원자를 포함하는 2가 직선형 또는 가지형 알켄일기를 의미한다.
상세한 설명 및 다음 청구항에서, 용어 "C2-C4 알켄일"은 에텐일(-CH=CH-), 프로펜일(-CH=CH-CH2- 또는 -C(CH3)=CH-) 또는 부텐일(-CH=CH- CH2CH2- 또는 -CH2CH=CH-CH2- 또는 -C(CH3)=CH-CH2-)과 같은 2개 내지 6개 탄소 원자를 포함하는 2가 직선형 또는 가지형 알켄일기를 의미한다.
상세한 설명 및 다음 청구항에서, 용어 "C2-C6 알카인일"은 에타인일(-C≡C-), 프로파인일(-C≡C-CH2- 또는 -CH2-C≡C-), 부타인일(-C≡C-CH2CH2- 또는 - CH2-C≡C-CH2- 또는 -C(CH3)-C≡C-), 펜타인일(-C≡C-CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH2-C≡C-CH2- 또는 -C(CH2CH3)-C≡C-) 또는 헥사인일(-C≡C-CH2CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH2C≡C-CH2CH2- 또는 -CH2CH2C(CH3)-C≡C-)과 같은 2개 내지 6개 탄소 원자를 포함하는 2가 직선형 또는 가지형 알카인일기를 의미한다.
상세한 설명 및 다음 청구항에서, 용어 "C2-C4 알카인일"은 에타인일(-C≡C-), 프로파인일(-C≡C-CH2- 또는 -CH2-C≡C-), 부타인일(-C≡C-CH2CH2- 또는 - CH2-C≡C-CH2- 또는 -C(CH3)-C≡C-)과 같은 2개 내지 4개 탄소 원자를 포함하는 2가 2가 직선형 또는 가지형 알카인일기를 의미한다.
상세한 설명 및 다음 청구항에서, 용어 "C1-C6 알킬 아미노"는 C1-C6 알킬기의 의미를 가지며 하나 이상의 수소 원자가 화학식 -NR1R2를 갖는 아미노기로 치환되며 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자, C1-C4 알킬기, C2-C4 알켄일기, C2-C4 알카인일기 및 페닐기이거나, 질소 원자와 함께 R1 및 R2는 N, S 및 O로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5 내지 6원을 갖는 지방족 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
바람직하게는, -NR1R2 아미노기의 질소 원자와 함께 R1 및 R2에 의해 형성된 지방족 헤테로사이클릭 고리는 피롤리딘, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리이다. 유리하게는, -NR1R2 아미노기의 질소 원자와 함께 R1 및 R2에 의해 형성된 지방족 헤테로사이클릭 고리는 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린 고리이다.
본 발명의 특정 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 달리 명시되지 않는 한 이러한 화합물의 이러한 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 본 발명에 묘사된 구조는 또한 구조의 모든 입체화학적 형태; 즉, 각 비대칭 중심에 대한 R 및 S 구성을 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 화합물의 단일 입체화학적 이성질체뿐만 아니라 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 따라서, 본 발명은 실질적으로 다른 이성질체가 없는 (>90%, 바람직하게는 >95%, 몰 기준으로 다른 입체 이성질체가 없는) 각 부분 입체 이성질체 또는 거울상 이성질체뿐만 아니라 이러한 이성질체의 혼합물을 포함한다.
특정 광학 이성질체는 통상적인 공정에 따른 라세미 혼합물의 분해, 예를 들어, 광학 활성 산 또는 염기에 의한 처리에 의해 부분 입체 이성질체 염의 형성에 의해 수득될 수 있다. 적절한 산의 예는 타르타르산, 다이아세틸타르타르산, 다이벤조일타르타르산, 다이톨루오일타르타르산 및 캄포르설폰산이고, 이어서 결정화에 의해 부분 입체 이성질체의 혼합물을 분리한 다음 이들 염으로부터 광학 활성 염기를 유리시킨다. 광학 이성질체의 분리를 위한 다른 공정은 거울상 이성질체의 분리를 최대화하기 위해 최적으로 선택된 키랄 크로마토그래피 컬럼의 사용을 포함한다. 또 다른 방법은 본 발명의 화합물을 활성화된 형태의 광학적으로 순수한 산 또는 광학적으로 순수한 이소시아네이트와 반응시킴으로써 공유 부분 입체 이성질체의 합성을 포함한다. 합성된 부분 입체 이성질체는 크로마토그래피, 증류, 결정화 또는 승화와 같은 통상적인 수단에 의해 분리된 다음 가수 분해되어 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물을 생산할 수 있다. 본 발명의 광학 활성 화합물은 활성 출발 물질을 사용하여 얻을 수 있다. 이들 이성질체는 유리 산, 유리 염기, 에스터 또는 염의 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 방사성 표지된 형태로 존재할 수 있으며, 즉, 상기 화합물은 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 함유하는 하나 이상의 원자를 함유할 수 있다. 수소, 탄소, 인, 불소 및 염소의 방사성 동위 원소는 각각 3H, 14C, 32P, 35S, 18F 및 36CI를 포함한다. 이들 방사성 동위 원소 및/또는 다른 원자의 다른 방사성 동위 원소를 함유하는 본 발명의 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 삼중 수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C 방사성 동위 원소는 제조 용이성과 검출 가능성 때문에 특히 바람직하다.
본 발명의 방사성 표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 편리하게는, 이러한 방사성 표지된 화합물은 비 방사성 표지 된 시약을 쉽게 입수 가능한 방사성 표지된 시약으로 대체하는 것을 제외하고는 본 발명에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물들은 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기 산 또는 염기와의 염으로 사용된다.
바람직하게는, 약학적으로 허용가능한 유기 산은 옥살산, 말레산, 메테인설폰산, 파라톨루엔설폰산, 숙신산, 시트르산, 말산, 타르타르산 및 락트산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는, 약학적으로 허용가능한 유기 염기는 트로메타민, 리신, 아르기닌, 글리신, 알라닌 및 에탄올아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는, 약학적으로 허용가능한 무기 산은 염산, 브롬산, 인산 및 황산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는, 약학적으로 허용가능한 무기 염기는 나트륨, 칼륨 및 칼슘과 같은 알칼리 또는 알칼리토금속의 수산화물 또는 탄산염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 상기 일반식(I)의 화합물의 프로드럭, 입체이성질체 및 거울상이성질체를 포함한다.
본 발명에서 사용된 용어 "프로드럭"은 일부 생리학적 화학 과정에 의해 인비보로 모 약물로 전환되는 물질이다(예를 들어, 생리학적 pH에 도달된 프로드럭은 원하는 약물 형태로 전환된다). 프로드럭은 주로 유용한데 이는 일부 상황에서, 이들은 모 약물보다 투여하기 더 쉬울 수 있기 때문이다. 이들은, 예를 들어, 경구 투여에 의해 생체이용가능할 수 있는 반면 모 약물은 아니다. 프로드럭은 또한 모 약물에 비해 약학적 조성물에서 개선된 용해도를 가질 수 있다. 제한 없이, 프로드럭의 한 예는 물 용해도가 유익하지 않은 세포막을 가로지르는 전달을 촉진하는 에스터("프로드럭")로서 투여되나 일단 물 용해도가 유익한 세포 내에서 대사적으로 가수분해되는 본 발명의 화합물일 수 있다.
프로드럭은 여러 유용한 특성을 가진다. 예를 들어, 프로드럭은 최종 약물보다 더욱 수용성일 수 있어서, 약물의 정맥 투여를 촉진한다. 프로드럭은 또한 최종 약물보다 더 높은 수준의 경구 생체이용가능성을 가질 수 있다. 투여 이후, 프로드럭은 효과적으로 또는 화학적으로 절단되어 최종 약물을 혈액 또는 조직에 전달한다.
본 발명에 개시된 화합물들의 에스터 프로드럭이 특별이 고려된다. 에스터는 카복실산 또는 아미노산과의 반응에 의해 상기 일반식(I)의 화합물에 연결된 하이드록실 작용기로부터 형성될 수 있다. 제한하려는 것은 아니며, 에스터는 알킬 에스터, 아릴 에스터 또는 헤테로아릴 에스터일 수 있다. 용어 알킬은 당업자가 일반적으로 이해하는 의미를 가지며 직선형, 가지형 또는 고리형 알킬 모이어티를 의미한다. C1 -6 알킬 에스터가 특히 유용하며, 에스터의 알킬 부분은 1개 내지 6개 탄소를 가지며 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 아이소-부틸, t-부틸, 펜틸 이성질체, 헥실 이성질체, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 1-6개 탄소 원자를 가진 이의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
상기 일반식(I)에 따른 본 발명의 화합물들은 (i) 인슐린-저항성 장애; (ii) 신경퇴행성 질환; (iii) 기분 장애; (iv) 정신분열 장애; (v) 암 장애; (vi) 염증, (vii) 골다공증, (viii) 심장 비대; (ix) 간질 및 (x) 신경병증 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 GSK-3β의 미제어 활성화 및/또는 과다발현으로부터 발생하는 병적 상태의 치료를 위해 사용될 수 있다.
유리하게는, 인슐린-저항성 장애는 제 2 형 당뇨병, 증후군 X, 비만 및 다낭난소증후군으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
유리하게는, 급성 및 만성 신경퇴행성 질환은 파킨슨병, 알츠하이머병 및 헌팅턴병으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
유리하게는, 기분 장애는 조울 I, 조울 II, 순환 기분 및 달리 명시하지 않으면 조울증(BD-NOS)과 같은 조울증 및 비정형적 우울증(AD), 멜랑콜리성 우울증, 정신병적 주 우울증(PMD), 긴장성 우울증, 산후 우울증(PPD), 계절적 정서 장애(SAD), 기분부전증 및 달리 명시하지 않으면 우울증(DD-NOS)과 같은 우울증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
유리하게는, 정신분열 장애는 편집성 정신분열증, 혼란성 정신분열증, 긴장성 정신분열증, 단순 정신분열증, 잔류성 정신분열증 및 미분화성 정신분열증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
유리하게는, 암 장애는 전립선암, 췌장암, 난소암 및 결장-직장암 및 MLL-관련 백혈병으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
통상적으로, 본 발명에 유용한 일반식(I)에 따른 1H-인다졸-3-카복사마이드 화합물들은 약학적 조성물의 형태로 투여된다.
따라서, 본 발명의 다른 태양은 상기 일반식(I)의 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 불활성인 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명의 약학적 조성물은 유효량의 상기 일반식(I)의 적어도 하나의 화합물, 약학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 산 또는 염기와의 염 또는 이의 프로드럭 및 적어도 하나의 불활성인 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 적절한 제형으로 제조된다.
적절한 제형의 예들은 정제, 캡슐, 코팅 정제, 과립, 경구 투여용 용액 및 시럽; 국소 투여용 용액, 포마드 및 연고; 경피 투여용 의약 패치; 직장 투여용 좌약 및 주사용 살균 용액이다.
다른 적절한 제형은 서방형인 제형 및 경구, 주사 또는 경피 투여용 리포솜을 기반으로 한 제형이다.
본 발명에 기술된 바와 같이, 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 본 발명의 화합물을 포함하며, 이는 원하는 특정 투여 형태에 적합한 바와 같이, 본 발명에 사용된 임의의 및 모든 용매, 희석제 또는 기타 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장제, 증점제 또는 유화제, 방부제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함한다.
약학적으로 허용 가능한 부형제로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카르복시 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 및 이의 유도체; 분말 트라가칸스; 맥아; 젤라틴; 활석; 코코아 버터 및 좌약 왁스와 같은 부형제; 땅콩유, 면실유; 홍화유; 참기름; 올리브유; 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스터; 한천; 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄과 같은 완충제; 알긴산; 발열원이 없는 물; 등장 식염수; 링거 용액; 에틸 알코올 및 인산염 완충액, 라우릴 황산나트륨 및 스테아르산 마그네슘과 같은 기타 무독성 호환 윤활제, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미료, 향미제 및 향수, 방부제 및 산화 방지제를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "약학적으로 허용 가능한" 및 "생리학적으로 허용 가능한"은 임의의 특별한 제한없이 생물에게 투여될 약학적 조성물을 제조하기에 적합한 임의의 물질을 정의하도록 의도된다.
제형은 또한 방부제, 안정제, 계면활성제, 버퍼, 삼투압 조절용 염, 유화제, 감미료, 착색제, 향미제 등과 같은 다른 전통적인 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에서 일반식(I)에 따른 1H-인다졸-3-카복사마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 첨가염의 양은 공지된 인자들, 예를 들어, 병변의 종류, 질환의 심각성, 환자의 체중, 제형, 선택된 투여 경로, 일일 투여 횟수 및 일반식(I)에 따른 1H-인다졸-3-카복사마이드 화합물의 효과에 따라 넓은 범위로 변할 수 있다. 그러나, 당업자는 쉽고 일상적인 방식으로 최적량을 결정할 수 있다.
통상적으로, 본 발명의 약학적 조성물에서 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 첨가염의 양은 0.0001 내지 100mg/kg/day의 투여량을 확보할 수 있는 것이다. 바람직하게는, 투여량은 0.001 내지 50mg/kg/day, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 10mg/kg/day이다.
숙련된 기술자가 이해하는 바와 같이, 위에서 언급된 것보다 더 낮거나 더 높은 용량이 필요할 수 있다. 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 및 치료 요법은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이 요법, 투여 시간, 배설 속도, 약물 조합, 질병의 심각성과 경과, 질병에 대한 환자의 성향 및 치료 의사의 판단을 포함하는 다양한 요인에 따라 달라진다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이, 국소, 직장, 비강, 협측, 질 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어 비경구는 피하, 피내, 정맥 내, 근육 내, 관절 내, 활 막내, 흉골 내, 척수강 내, 병변 내 및 두개 내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여되거나 이식(예를 들어, 외과적), 예를 들어 스텐트와 같은 이식 가능 또는 내재 장치와 함께 전달될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 제형은 약학화학자에게 친숙하며 혼합, 과립화, 압축, 용해, 살균 등을 포함하는 기술들에 의해 제조될 수 있다.
당업자는 안내를 위해, 합성 전략, 보호기 및 Ra, Y 및 Rb에 대한 다양한 선택을 포함하는 화합물을 포함하여 본 발명의 화합물의 합성, 회수 및 특성화에 유용한 방법에 대해 이하 실시예에 포함된 정보와 결합하여 이용할 헤테로사이클릭 및 기타 관련 화학 변형, 회수 및 정제 기술에 대한 잘 확립된 문헌을 가지고 있다.
아래에 개략적으로 묘사된 접근법을 포함하여 다양한 합성 접근법이 본 발명에 기술된 화합물을 생산하는 데 사용될 수 있다. 당업자는 보호기가 이러한 접근법에 사용될 수 있음을 인식할 것이다. "보호기"는 잠재적인 반응성 부위(예를 들어, 아민, 하이드록실, 티올, 알데하이드 등)에서 화학 반응을 일시적으로 차단하는 데 사용되는 모이어티이며 반응이 다기능성 화합물의 다른 부위에서 선택적으로 수행될 수 있다. 바람직한 실시태양에서, 보호기는 좋은 수율로 선택적으로 반응하여 계획된 반응에 적합한 보호된 기질을 제공하고; 보호기는 쉽게 이용 가능한, 바람직하게는 존재하는 다른 작용기를 부당하게 공격하지 않는 무독성 시약에 의해 좋은 수율로 선택적으로 제거되어야 하며; 보호기는 바람직하게는 쉽게 분리 가능한 유도체를 형성한다(더 바람직하게는 새로운 입체 중심의 생성 없이); 보호기는 바람직하게는 추가 반응 부위의 복잡화를 피하기 위해 최소한의 추가 기능을 갖는다. 다양한 보호기 및 이들을 배치 및 제거하기 위한 전략, 시약 및 조건이 당업계에 공지되어 있다.
또한, 원하는 동위 원소가 풍부한 시약, 예를 들어, 수소 대신 삼중 수소를 선택하여 이러한 동위 원소(들)를 함유하는 본 발명의 화합물을 생성할 수 있다. 하나 이상의 위치에서 수소 대신 삼중 수소를 함유하거나 C, N, P 및 O의 다양한 동위 원소를 함유하는 화합물이 본 발명에 포함되며, 예를 들어, 화합물의 대사 및/또는 조직 분포를 연구하는 데 사용될 수 있거나 대사 속도 또는 경로 또는 생물학적 기능의 다른 양태를 변경하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법과 함께 하기 기술된 방법을 사용하거나, 당업자가 인식하는 바와 같이 그에 대한 변형에 의해 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 아래에 설명된 방법을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 반응은 사용되는 시약 및 물질에 적합하고 변형이 발생하는 데 적합한 용매에서 수행된다. 유기 합성 분야의 숙련자는 분자에 존재하는 기능이 제안된 변환과 일치해야 한다는 것을 이해할 것이다. 이것은 때때로 본 발명의 원하는 화합물을 얻기 위해 합성 단계의 순서를 수정하거나 하나의 특정 공정 계획을 다른 것보다 선택하기 위해 약간의 판단을 필요로 할 것이다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물들의 비 제한적인 예들은 다음 표 A의 화합물들이다.
[표 A]
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
실험 부분
1H-NMR 분광학: 내부 표준 = 테트라메틸실레인; DMSO-d6 = 중수소화 다이메틸 설폭사이드; (s) = 싱글렛; (d) = 더블렛; (t) = 트리플렛; (br) = 넓음; (dd) = 더블 더블렛; (dt) = 더블 트리플렛; (ddd) = 더블 더블 더블렛 ;(dtd) = 더블 트리플 더블렛; (m) = 멀티플렛; J = 결합 상수; δ= 화학적 이동(in ppm).
일반식(I)의 화합물의 제조
화학식 I의 화합물은 본 발명에 기술된 일반 절차 A, B, C 및 D에서 보고된 화학적 변형을 적용하여 얻을 수 있다.
일반 절차 A: 중간체 IV 및 V의 합성
Figure pct00011
단계 1
방법(A): HOBt(1.1 eq.) 및 DCC(1.07 eq.)를 0℃에서 DMF 속 5-브로모-1H- 인다졸-3-카복실산(II, 1 eq.)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 동일한 온도에서 적절한 아민(III, 1.2 eq.) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 밤새 실온에 도달하도록 두었다. 반응은 HPLC/MS로 확인하였다. 그런 후에 혼합물을 농축하고 EtOAc로 희석하고 수성 2N NaOH 용액 및 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켜 일반식 IV를 갖는 중간체 화합물을 수득하였다. 필요한 경우 플래시 크로마토그래피에 의한 정제를 수행하였다.
방법(B): DMF 속 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실산(II, 1 eq.), 적절한 아민(III, 1-1.2 eq.), HOBt(1.2 eq.) 및 EDC.HCl(1.2 eq.)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응은 HPLC/MS로 확인하였다. 혼합물을 농축한 다음 EtOAc로 희석 하였다. 용액을 2N NaOH 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켜 일반식 IV를 갖는 중간체 화합물을 수득하였다. 필요한 경우 플래시 크로마토그래피에 의한 정제를 수행하였다.
방법(C): Ar 분위기 하에서 건조 DMF 속 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실산 II(1 eq.) 용액에 적절한 아민(III, 1.2 eq.), DIPEA(4.5 eq.) 및 HATU(1.2 eq.)를첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM으로 희석하고 물로 세척하였다. 수성층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켜 일반식 IV를 갖는 중간체 화합물을 수득하였다. 필요한 경우 플래시 크로마토그래피에 의한 정제를 수행하였다.
5-브로모-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-인다졸-3-카복사마이드 (IVa). 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실산(II, 0.1g, 0.415mmol), (테트라하이드로 -2H-피란-4-일)메테인아민(IIIa, 0.055g, 0.481mmol), HOBt(0.062g, 0.456mmol), DCC(0.092g, 0.444mmol)을 사용하여 일반 절차 A, 1 단계, 방법(A)에 따라 표제 화합물을 수득하였다 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, DCM/MeOH)로 정제하여 0.11g의 표제 생성물을 수득하였다. 수율 = 69%. HPLC-MS(ESI) m/z: 338.1[M-H]+.
5-브로모-N-(1,1-다이옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)-1H-인다졸-3-카복사마이드(IVb). 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실산(II, 0.3g, 1.245mmol), 3-아미노테트라하이드로티오펜 1,1-다이옥사이드(IIIb, 0.168g, 1.245mmol), HOBt(0.202g, 1.494mmol), EDC.HCl(0.286g, 1.494mmol))를 사용하여 일반 절차 A, 단계 1, 방법(B)에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 미정제물(0.22g)을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율 = 49%. HPLC-MS(ESI) m/z: 359.9[M-H]+.
5-브로모-N-((테트라 하이드로푸란-2-일)메틸)-1H-인다졸-3-카복사마이드 (IVc). 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실산(II, 0.2g, 0.830mmol), (테트라하이드로푸란-2-일)메테인아민(IIIc, 0.084g, 0.830mmol), HOBt(0.135g, 0.996mmol), EDC.HCl(0.191g, 0.996mmol))을 사용하여 일반 절차 A, 단계 1, 방법(B)에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 미정제물(0.16g)을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율 = 59%. HPLC-MS (ESI) m/z: 326.0[M-H]+.
5-브로모-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-1H-인다졸-3-카복사마이드 (IVd). 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실산(II, 0.2g, 0.830mmol), (테트라 하이드로-2H-피란-2-일)메테인아민(IIId, 0.096g, 0.830mmol), HOBt(0.135g, 0.996mmol), EDC.HCl(0.191g, 0.996mmol)을 사용하여 일반 절차 A, 단계 1, 방법(B)에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 미정제물(0.15g)을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율 = 40%. HPLC-MS (ESI) m/z: 340.0[M-H]+.
5-브로모-N-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-카복사마이드(IVe). 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실산(II, 0.2g, 0.830mmol), (테트라하이드로푸란-3-일)메테인아민(IIIe, 0.084g, 0.830mmol), HOBt(0.135g, 0.996mmol), EDC.HCl(0.191g, 0.996mmol))을 사용하여 일반 절차 A, 단계 1, 방법(B)에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 미정제물(0.27g)을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율 = 29%. HPLC-MS (ESI) m/z: 326.0[M-H]+.
5-브로모-N-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-인다졸-3-카복사마이드(IVf). 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실산(II, 0.3g, 1.245mmol), 테트라하이드로푸란-3-아민(IIIf, 0.108g, 1.245mmol), HOBt(0.20g, 1.494mmol), EDC.HCl(0.29g, 1.494mmol))을 사용하여 일반 절차 A, 단계 1, 방법(B)에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 미정제물(0.30g)을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율 = 77%. HPLC-MS (ESI) m/z: 311.1[M-H]+.
5-브로모-N-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-인다졸-3-카복사마이드(IVg). 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실산(II, 0.4g, 1.66mmol), 테트라하이드로-2H-피란-3-아민 염산염(IIIg, 0.274g, 1.991mmol), HOBt(0.27g, 1.991mmol), EDC.HCl(0.38g, 1.991mmol)을 사용하여 일반 절차 A, 단계 1, 방법(B)에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥세인/EtOAc)로 정제하여 0.13g의 표제 생성물을 수득하였다. 수율 = 21%. HPLC-MS(ESI) m/z: 326.0[M-H]+.
5-브로모-N-[(1,1-다이옥소-1λ 6 -티올란-3-일)메틸]-1H-인다졸-3-카복사마이드(IVh). 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실산(II, 0.25g, 1.3mmol), 3-(아미노메틸)-1λ6-티올란-1,1-디온(IIIh, 0.23g, 1.991mmol), DIPEA(0.98ml, 5.6mmol) 및 HATU(0.47g, 1.3mmol)을 사용하여 일반 절차 A, 단계 1, 방법(C)에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 미정제물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, DCM/MeOH)로 정제하여 0.23g의 표제 생성물을 수득하였다. 수율 = 60%. HPLC-MS (ESI) m/z: 371[M-H]+.
단계 2
1,4-다이옥세인 속 화합물 IV(1 eq.), 비스(피나콜라토)다이보론(3 eq.) 및 KOAc(2 eq.)의 혼합물을 먼저 N2 스트림으로 10분 동안 탈기한 다음 PdCl2(dppf)(0.2 eq.)를 첨가하였다. N2로 다시 퍼징한 후, 혼합물을 100℃에서 밤새 교반한 다음 MeOH로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하여 불용성 고체를 제거하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화학식 V의 중간체 화합물을 수득하였다.
N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-카복사마이드(Va). 5-브로모-N-((테트라하이드로 -2H-피란-4-일)메틸)-1H-인다졸-3-카복사마이드(IVa, 1.5g, 4.4mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(3.4g, 13mmol), KOAc(0.87g, 8.9mmol), PdCl2(dppf)(0.65g, 0.89mmol)를 사용하여 일반 절차 A, 단계 2에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, DCM/MeOH)로 정제하여 0.77g의 표제 생성물을 수득하였다. 수율 = 45%. HPLC-MS (ESI) m/z: 326.1[M-H]+.
N-(1,1-다이옥소-1λ 6 -티올란-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사 보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-카복사마이드(Vb). 5-브로모-N-(1,1-다이옥시도테트라 하이드로티오펜-3-일)-1H-인다졸-3-카복사마이미드(IVb, 0.2g, 0.6mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(0.4g, 1.7mmol), KOAc(0.11g, 1.2mmol), PdCl2(dppf)(0.08g, 0.1mmol)를 사용하여 일반 절차 A, 단계 2에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, DCM/MeOH)로 정제하여 0.23g의 표제 생성물을 수득하였다. 수율 = 100%. HPLC-MS (ESI) m/z: 406.1[M-H]+.
N-[(1,1-다이옥소-1λ 6 -티올란-3-일)메틸]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-카복사마이드(Vc). 5-브로모-N-[(1,1-다이옥소-1λ6-티올란-3-일)메틸]-1H-인다졸-3-카복사마이드(IVh, 0.2g, 0.6mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(0.4g, 1.7mmol), KOAc(0.11g, 1.2mmol), PdCl2(dppf)(0.08g, 0.1mmol))를 사용하여 일반 절차 A, 단계 2에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, DCM/MeOH)로 정제하여 0.24 g의 표제 생성물을 얻었다. 수율 = 100 %. HPLC-MS (ESI) m/z : 420.1[M-H]+.
일반 절차 B: 중간체 R a -Br(VI-VIII, X) 및 R a -B(OR) 2 (XI)의 합성
Figure pct00012
단계 1
MeOH 속 적절한 브로모피리딘-카브알데하이드(VI, 1 eq.)의 용액에 NaBH4(2 eq.)를 부분적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 물을 첨가하고 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켜 일반식 VII를 갖는 중간체 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
(5-브로모피리딘-3-일)메탄올(VIIa). 5-브로모피리딘-3-카브알데하이드(VIa, 0.25g, 1.34mmol), NaBH4(0.10g, 2.69mmol)를 사용하여 일반 절차 B, 단계 1에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 미정제물(0.15g)을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용 하였다. 수율 = 60%.
(3-브로모피리딘-4-일)메탄올(VIIb). 3-브로모피리딘-4-카브알데하이드(VIb, 0.25g, 1.34mmol), NaBH4(0.10g, 2.69mmol)를 사용하여 일반 절차 B, 단계 1에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 미정제물(0.17g)을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용 하였다. 수율 = 69%.
단계 2
THF 속 적절한 브로모피리딘-메탄올(VII, 1 eq.)의 용액에 NaH 60%(2 eq.)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 시간 후, MeI(1.2 eq.)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 Et2O로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켜 일반식 VIII을 갖는 중간체 화합물을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
3-브로모-5-(메톡시메틸)피리딘(VIIIa). (5-브로모피리딘-3-일)메탄올(VIIa, 0.15g, 0.81mmol), NaH 60%(0.06g, 1.62mmol), MeI(0.06mL, 0.97 mmol)를 사용하여 일반 절차 B, 단계 2에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 미정제물(0.12g)을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율 = 70%.
3-브로모-4-(메톡시메틸)피리딘(VIIIb). (3-브로모피리딘-4-일)메탄올(VIIb, 0.17g, 0.92mmol), NaH 60%(0.07g, 1.84mmol), MeI(0.07mL, 1.10mmol)을 사용하여 일반 절차 B, 단계 2에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 미정제물(0.12g)을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율 = 62%.
단계 3
DCM 속 적절한 브로모피리딘-카브알데하이드(VI, 1 eq.) 및 아민(IX, 1-5 eq.)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, NaBH(OAc)3(1.5 eq.)를 첨가 하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응은 HPLC/MS로 제어되었다. 잔류물을 1N NaOH 수용액으로 희석하고 1시간 동안 교반하고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켜 일반식 X를 갖는 중간체 화합물을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
1-(5-브로모피리딘-3-일)-N,N-다이메틸메테인아민(Xa). 5-브로모피리딘-3-카브알데하이드(VIa, 0.25g, 1.34mmol), 다이메틸아민(IXa, 0.064g, 1.41mmol), NaBH(OAc)3(0.43g, 2mmol)을 사용하여 일반 절차 B, 단계 3에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 미정제물(0.24g)을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율 = 83%. HPLC-MS (ESI) m/z: 217.0[M-H]+.
3-브로모-5-[(피롤리딘-1-일)메틸]피리딘(Xb). 5-브로모피리딘-3-카브알데하이드(VIa, 0.25g, 1.34mmol), 피롤리딘(IXb, 0.10g, 1.41mmol), NaBH(OAc)3(0.43g, 2mmol))를 사용하여 일반 절차 B, 단계 3에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 미정제물(0.29g)을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율 = 89%. HPLC-MS (ESI) m/z: 243.0[M-H]+.
3-브로모-4-[(피롤리딘-1-일)메틸]피리딘(Xc). 3-브로모피리딘-4-카브알데하이드(VIb, 0.25g, 1.34mmol), 피롤리딘(IXb, 0.12g, 1.74mmol), NaBH(OAc)3(0.43g, 2mmol)를 사용하여 일반 절차 B, 단계 3에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 미정제물(0.32g)을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율 = 73%. HPLC-MS(ESI) m/z: 243.0[M-H]+.
4-[(3-브로모피리딘-4-일)메틸]모르폴린(Xd). 3-브로모피리딘-4-카브알데하이드(VIb, 0.25g, 1.34mmol), 모르폴린(IXc, 0.15g, 1.74mmol), NaBH(OAc)3(0.43g, 2mmol))를 사용하여 일반 절차 B, 단계 3에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 미정제물(0.37g)을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율 = 99%. HPLC-MS (ESI) m/z: 258.9[M-H]+.
1-(3-브로모피리딘-4-일)-N,N-다이메틸메테인아민(Xe). 3-브로모피리딘-4- 카브알데하이드(VIb, 0.5g, 2.69mmol), 다이메틸아민(IXa, 6.72mL, 13.44mmol), NaBH(OAc)3(0.86g, 4mmol)을 사용하여 일반 절차 B, 단계 3에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 미정제물(0.56g)을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율 = 82%. HPLC-MS (ESI) m/z: 217.0[M-H]+.
Tert-부틸 4-[(3-브로모피리딘-4-일)메틸]피페라진-1-카복실레이트(Xf). 3-브로모피리딘-4-카브알데하이드(VIb, 0.25 g, 1.34 mmol), N-Boc-피페라진(IXd, 0.25g, 1.34mmol), NaBH(OAc)3(0.12g, 2.02mmol)를 사용하여 일반 절차 B, 단계 3에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 미정제물(0.36g)을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율 = 76%. HPLC-MS (ESI) m/z: 358.1[M-H]+.
4-((5-브로모피리딘-3-일)메틸)모르폴린(Xg). 5- 브로모피리딘-3-카브알데하이드(VIa, 0.25g, 1.34mmol), 모르폴린(IXc, 0.12g, 1.34mmol), NaBH(OAc)3(0.43g, 2mmol))를 사용하여 일반 절차 B, 단계 3에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 미정제물(0.32g)을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율 = 78%. HPLC-MS (ESI) m/z: 258.9[M-H]+.
1-(5-브로모피리딘-3-일)-N-메틸메테인아민(Xh). 5-브로모피리딘-3-카브알데하이드(VIa, 0.25g, 1.34mmol), 메테인아민(IXe, 0.63g, 6.72mmol), NaBH(OAc)3(0.43g, 2mmol))를 사용하여 일반 절차 B, 단계 3에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 미정제물(0.085g)을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율 = 99%. HPLC-MS (ESI) m/z: 202.0[M-H]+.
단계 4
1,4-다이옥세인 속 화합물 X(1 eq.), 비스(피나콜라토)다이보론(1.5 eq.) 및 KOAc(3 eq.)의 혼합물을 쉬링크 튜브에 넣었다. 생성된 혼합물을 10분 동안 N2로 탈기시켰다. 그런 다음 PdCl2(dppf)(0.2 eq.)를 첨가하고 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 전환은 HPLC/MS로 확인하였다. 혼합물을 EtOAc/MeOH로 희석하고 불용성 고체를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 일반식 XI를 갖는 중간체를 수득하였다.
Tert-부틸-4-{[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-4-일]메틸}피페라진-1-카복실레이트(XIa). tert-부틸 4-[(3-브로모피리딘-4-일)메틸]피페라진-1-카복실레이트(Xf, 2.5g, 7.02mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(2.67g, 10.53mmol), KOAc(2.06g, 21.05mmol), PdCl2(dppf)(1.14g, 1.40mmol)를 사용하여 일반 절차 B, 단계 4에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, CHCl3/MeOH)로 정제하여 1.23g의 표제 생성물을 수득하였다. 수율 = 50%. HPLC-MS (ESI) m/z: 404.1[M-H]+.
4-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)메틸)모르폴린(XIb). 4-((5-브로모피리딘-3-일)메틸)모르폴린(Xg, 0.317g, 1.23mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(0.626g, 2.47mmol), KOAc(0.242g, 2.47mmol), PdCl2(dppf)(0.201g, 0.25mmol)을 사용하여 일반 절차 B, 단계 4에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 미정제물(0.827g)을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율 = 99%. HPLC-MS (ESI) m/z: 305.0[M-H]+.
일반 절차 C: 화합물 I의 합성(실시예 1-11 및 13-28)
Figure pct00013
단계 1
방법(A): 1,4-다이옥세인 및 물(4:1) 속 적절한 중간체 IV 또는 V(1 eq.), 중간체 Ra-B(OR)2(XI, 2 eq.), Ra-B(OH)2(XII, 2 eq.) 또는 Ra-Br(VI-VIII, X, 1.2-2 eq.) 및 CsF(2 eq.)의 혼합물을 쉬링크 튜브에 넣었다. 생성된 혼합물을 10분 동안 N2로 탈기시켰다. 그런 다음 PdCl2(dppf)(0.05-0.2 eq.)를 첨가하고 혼합물을 100 ℃에서 밤새 가열하였다. 전환은 HPLC/MS로 확인하였다. 혼합물을 MeOH로 희석한 다음 불용성 고체를 셀라이트를 통해 여과하여 제거하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화학식 I의 최종 화합물을 수득하였다.
방법(B): 1,4-다이옥세인/물(4:1) 속 적절한 중간체 IV 또는 V(1 eq.), 중간체 Ra-B(OH)2(XII, 1.3-4 eq.) 또는 Ra-Br(VI-VIII, X, 1.1 eq.) 및 Cs2CO3(1.3-4 eq.)의 혼합물을 쉬링크 튜브에 넣었다. 생성된 혼합물을 10분 동안 N2로 탈기시켰다. 그런 다음 PdCl2(dppf)(0.08-0.25 eq.)를 첨가하고 혼합물을 마이크로웨이브에서 130℃에서 15분 동안 가열하였다. 전환은 HPLC/MS로 확인하였다. 혼합물을 EtOAc/MeOH로 희석한 다음 불용성 고체를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화학식 I의 최종 화합물을 수득하였다.
방법(C): DMF 속 적절한 중간체 IV 또는 V(1 eq.), 중간체 Ra-B(OH)2(XII, 2 eq.) 또는 Ra-Br(VI-VIII, X, 1.1 eq.) 및 2N Na2CO3 수용액(1.1 eq.)의 혼합물을 쉬링크 튜브에 넣었다. 생성된 혼합물을 10분 동안 N2로 탈기시켰다. 그런 다음 Pd(PPh3)4(0.05 eq.)를 첨가하고 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 전환은 HPLC/MS로 확인하였다. 혼합물을 EtOAc/MeOH로 희석한 다음 불용성 고체를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화학식 I의 최종 화합물을 수득하였다.
5-(5-아이소프로폭시피리딘-3-일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-인다졸-3-카복사마이드(실시예 1). 5-브로모-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-인다졸-3-카복사마이드(IVa, 0.1g, 0.296mmol), (5-아이소프로폭시피리딘-3-일)보론산(XIIa, 0.080g, 0.44mmol), CsF(0.09g, 0.59mmol), PdCl2(dppf)(0.024g, 0.030mmol)를 사용하여 일반 절차 C, 단계 1, 방법(A)에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, DCM/MeOH)로 정제하여 0.07g의 표제 생성물을 수득하였다. 수율 = 63%. HPLC-MS (ESI) m/z: 395.1[M-H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.77 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.54-8.50 (m, 1H), 8.47-8.44 (m, 1H), 7.88-7.82 (m, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 5.07-4.98 (m, 1H), 4.01-3.92 (m, 2H), 3.47-3.36 (m, 4H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.77-1.69 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.45-1.33 (m, 2H).
5-(5-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-인다졸-3-카복사마이드(실시예 2). N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-카복사마이드(Va, 0.2g, 0.29mmol), 3-브로모-5-(메톡시메틸)피리딘(VIIIa, 0.12g, 0.57mmol), CsF(0.087g, 0.57 mmol), PdCl2(dppf)(0.012g, 0.014mmol)을 사용하여 일반 절차 C, 단계 1, 방법(A)에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 미정제물을 역상 크로마토그래피(C18, NH4HCO3/ACN)로 정제하여 0.015g의 표제 생성물을 수득하였다. 수율 = 13%. HPLC-MS (ESI) m/z: 381.1[M-H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.54-8.47 (m, 2H), 8.13 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.80-7.68 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.95 (dd, J = 11.5 Hz, 2.6 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.45-3.38 (m, 2H), 3.35 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 2H), 1.44-1.31 (m, 2H).
5-(5-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-인다졸-3-카복사마이드(실시예 3). N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-카복사마이드(Va, 0.1g, 0.26mmol), (5-브로모피리딘-3-일)메탄올(VIIa, 0.098g, 0.52mmol), CsF(0.079g, 0.52mmol), PdCl2(dppf)(0.019g, 0.026mmol)을 사용하여 일반 절차 C, 단계 1, 방법(A)에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 미정제물을 역상 크로마토그래피(C18, NH4HCO3/ACN)로 정제하여 0.013g의 표제 생성물을 수득하였다. 수율 = 13%. HPLC-MS (ESI) m/z: 367.1[M-H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.78 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.52 (m, 2 H), 8.14 (m, 1 H), 7.73 (m, 2 H), 4.76 (s, 2 H), 3.96 (dd, J = 11.2 and 2.8 Hz, 2 H), 3.42 (td, J = 12.0 and 2.4 Hz, 2 H), 3.36 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.94 (m, 1 H), 1.73 (dd, J = 12.3 and 2.0 Hz, 2 H), 1.38 (m, 2 H).
5-(5-아이소프로폭시피리딘-3-일)-N-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-카복사마이드(실시예 4). 5-브로모-N-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-1H- 인다졸-3-카복사마이드(IVe, 0.140g, 0.40mmol), (5-아이소프로폭시피리딘-3-일)보론산(XIIa, 0.136g, 0.50mmol), CsF(0.131g, 1.1mmol), PdCl2(dppf)(0.076g, 0.1mmol)을 사용하여 일반 절차 C, 단계 1, 방법(A)에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, DCM/MeOH)로 정제하여 0.1g의 표제 생성물을 수득하였다. 수율 = 52%. HPLC-MS (ESI) m/z: 380.4[M-H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.67 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.33 (d, J = 6.1 Hz, 0H), 4.73 (dq, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 4.05 - 3.87 (m, 2H), 3.82 (td, J = 8.2, 6.9 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 3.69 - 3.47 (m, 2H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.22 - 2.06 (m, 2H), 1.78 (td, J = 12.8, 6.9 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
5-(5-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-N-(1,1-다이옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-카복사마이드(실시예 5). N-[(1,1-다이옥소-1λ6-티올란-3-일)메틸]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-카복사마이드(Vc 0.23g, 0.6mmol), 3-브로모-5-(메톡시메틸)피리딘(VIIIa, 0.12g, 0.57mmol), CsF(0.172g, 1.1mmol), PdCl2(dppf)(0.083g, 0.2mmol)를 사용하여 일반 절차 C, 단계 1, 방법(A)에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 미정제물을 역상 크로마토그래피(C18, HCOOH/ACN)로 정제하였다. 생성된 포르메이트 염을 H2O에 용해시키고 AcOEt로 세척하고 수층을 10% NaHCO3 수용액으로 염기성화시켰다. 침전물을 여과하고 H2O 및 Et2O로 세척하여 0.080g의 표제 생성물을 수득하였다. 수율 = 26%. HPLC-MS (ESI) m/z: 415.12[M-H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 13.74 (s, 1H), 8.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.74 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.02 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.78 (qd, J = 8.8, 1.3 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.49 - 3.41 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.24 - 3.15 (m, 2H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 2.92 (dd, J = 13.2, 9.2 Hz, 1H), 2.80 - 2.68 (m, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 1.98 - 1.79 (m, 1H).
5-(5-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)-N-(1,1-다이옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)-1H-인다졸-3-카복사마이드(실시예 6). N-(1,1-다이옥소-1λ6-티올란 -3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-카복사마이드(Vb, 0.23g, 0.6mmol), (5-브로모피리딘-3-일)메탄올(VIIa, 0.12g, 0.60mmol), CsF(0.172g, 1.1mmol), PdCl2(dppf)(0.083g, 0.2mmol)을 사용하여 일반 절차 C, 단계 1, 방법(A)에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 미정제물을 역상 크로마토그래피(C18, HCOOH/ACN)로 정제하였다. 생성된 포르메이트 염을 H2O에 용해시키고 AcOEt로 세척하고 수층을 10% NaHCO3 수용액으로 염기성화시켰다. 침전물을 여과하고 H2O 및 Et2O로 세척하여 0.060g의 표제 생성물을 수득하였다. 수율 = 26%. HPLC-MS (ESI) m/z: 387.1[M-H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 13.83 (s, 1H), 8.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 5.43 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.79 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.57 - 3.40 (m, 2H), 3.28 - 3.15 (m, 2H), 2.39 - 2.24 (m, 2H).
5-(2,3-다이플루오로페닐)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-인다졸-3-카복사마이드(실시예 7). 5-브로모-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-인다졸-3-카복사마이드(IVa, 0.107g, 0.316mmol), 2,3-다이플루오로페닐보론산(XIIb, 0.200g, 1.266mmol), Cs2CO3(0.412g, 1.266mmol), PdCl2(dppf)(0.058g, 0.079mmol)을 사용하여 일반 절차 C, 단계 1, 방법(B)에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥세인/EtOAc)로 정제하여 0.016g의 표제 생성물을 수득하였다. 수율 = 14%. HPLC-MS (ESI) m/z: 372.1[M-H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.69 (br. s., 1H), 8.45-8.48 (m, 1H), 8.33 (br. s., 1H), 7.70-7.73 (m, 1H), 7.58-7.61 (m, 1H), 7.36-7.47 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 1H), 3.80-3.84 (2H, m), 3.17-3.26 (m, 4H), 1.79-1.88 (m, 1H), 1.56-1.59 (m, 2H), 1.14-1.24 (m, 2H).
5-(2,3-다이플루오로페닐)-N-(1,1-다이옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)-1H-인다졸-3-카복사마이드(실시예 10). 5-브로모-N-(1,1- 다이옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)-1H-인다졸-3-카복사마이드(IVb, 0.22g, 0.614mmol), 2,3-다이플루오로페닐보론산(XIIb, 0.194g, 1.228mmol), Cs2CO3(0.400g, 1.228mmol), PdCl2(dppf)(0.045g, 0.061mmol)를 사용하여 일반 절차 C, 단계 1, 방법(B)에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥세인/EtOAc)로 정제하여 0.072g의 표제 생성물을 수득하였다. 수율 = 28.5%. HPLC-MS (ESI) m/z: 392.0[M-H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.83 (br. s., 1H), 8.86-8.88 (m, 1H), 8.33 (br. s., 1H), 7.73-7.76 (m, 1H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.28-7.47 (m, 3H), 4.73-4.82 (m, 1H), 3.44-3.52 (m, 1H), 3.34-3.40 (m, 1H), 3.16-3.23 (m, 2H), 2.38-2.44 (m, 1H), 2.26-2.33 (m, 1H).
5-(5-아이소프로폭시피리딘-3-일)-N-(1,1-다이옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-카복사마이드(실시예 11). 5-브로모-N-[(1,1-다이옥소-1λ6-티올란-3-일)메틸]-1H-인다졸-3-카복사마이드(IVh, 0.200g, 0.50mmol), (5-아이소프로폭시피리딘-3-일)보론산(XIIa, 0.170g, 0.60mmol), CsF(0.163g, 1.1mmol), PdCl2(dppf)(0.094g, 0.1mmol)을 사용하여 일반 절차 C, 단계 1, 방법(A)에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, DCM/MeOH)로 정제하여 0.1g의 표제 생성물을 수득하였다. 수율 = 48%. HPLC-MS (ESI) m/z: 429.4[M-H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 13.75 (s, 1H), 8.75 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 12.4, 1.6 Hz, 2H), 8.27 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.86 - 7.69 (m, 2H), 7.66 - 7.52 (m, 1H), 4.87 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 3.46 (td, J = 6.5, 2.1 Hz, 2H), 3.29 - 3.17 (m, 2H), 3.15 - 3.01 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 13.2, 9.3 Hz, 1H), 2.83 - 2.67 (m, 1H), 2.31 - 2.16 (m, 1H), 1.99 - 1.80 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
5-(2,3-다이플루오로페닐)-N-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)-1H-인다졸-3-카복사마이드(실시예 13). 5-브로모-N-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)-1H-인다졸-3-카복사마이드(IVc, 0.158g, 0.487mmol), 2,3-다이플루오로페닐보론산(XIIb, 0.154g, 0.975mmol), Cs2CO3(0.318g, 0.975mmol), PdCl2(dppf)(0.036g, 0.049mmol))를 사용하여 일반 절차 C, 단계 1, 방법(B)에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥세인/EtOAc)로 정제하여 0.060g의 표제 생성물을 수득하였다. 수율 = 31%. HPLC-MS (ESI) m/z: 358.1[M-H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.72 (br. s., 1H), 8.33 (br. s., 1H), 8.25-8.28 (m, 1H), 7.71-7.74 (m, 1H), 7.58-7.61 (m, 1H), 7.36-7.47 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 1H), 3.98-4.04 (m, 1H), 3.74-3.80 (m, 1H), 3.59-3.64 (m, 1H), 3.33-3.36 (m, 2H), 1.75-1.93 (m, 3H), 1.58-1.66 (m, 1H).
5-(2,3-다이플루오로페닐)-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-1H-인다졸-3-카복사마이드(실시예 14). 5-브로모-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-1H-인다졸-3-카복사마이드(IVd, 0.141g, 0.417mmol), 2,3-다이플루오로페닐보론산(XIIb, 0.132g, 0.834mmol), Cs2CO3(0.27g, 0.834mmol), PdCl2(dppf)(0.031g, 0.042mmol)을 사용하여 일반 절차 C, 단계 1, 방법(B)에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥세인/EtOAc)로 정제하여 0.019g의 표제 생성물을 수득하였다. 수율 = 12%. HPLC-MS (ESI) m/z: 372.1[M-H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (br. s., 1H), 8.18-8.21 (m, 1H), 7.73-7.75 (m, 1H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.36-7.48 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 1H), 3.87-3.90 (m, 1H), 3.45-3.51 (m, 2H), 3.27-3.30 (m, 2H), 1.74-1.81 (m, 1H), 1.61-1.64 (m, 1H), 1.42-1.48 (m, 3H), 1.16-1.25 (m, 1H).
5-(2,3-다이플루오로페닐)-N-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-1H-인다졸-3- 카복사마이드(실시예 15). 5-브로모-N-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-카복사마이드(IVe, 0.269g, 0.830mmol), 2,3-다이플루오로페닐보론산(XIIb, 0.262g, 1.660mmol), Cs2CO3(0.541g, 1.660mmol), PdCl2(dppf)(0.061g, 0.083mmol)를 사용하여 일반 절차 C, 단계 1, 방법(B)에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥세인/EtOAc)로 정제하여 0.015g의 표제 생성물을 수득하였다. 수율 = 5%. HPLC-MS (ESI) m/z: 358.1[M-H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.72 (br. s., 1H), 8.59-8.62 (m, 1H), 8.33 (br. s., 1H), 7.71-7.73 (m, 1H), 7.59-7.61 (m, 1H), 7.28-7.47 (m, 3H), 3.57-3.76 (m, 3H), 3.47-3.51 (m, 1H), 3.26-3.31 (m, 2H), 2.52-2.56 (m, 1H), 1.87-1.95 (m, 1H), 1.58-1.66 (m, 1H). 그런 다음 라세미 혼합물을 키랄 크로마토그래피로 분리하여 2개의 최종 거울상 이성질체 5-(2,3-다이플루오로페닐)-N-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-카복사마이드(실시예 8) 및 5-(2,3-다이플루오로페닐)-N-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-카복사마이드(실시예 9).
5-(5-((다이메틸아미노)메틸)피리딘-3-일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-인다졸-3-카복사마이드(실시예 16). N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-카복사마이드(Va, 0.1g, 0.26mmol), 1-(5-브로모피리딘-3-일)-N,N-다이메틸메테인아민(Xa, 0.11g, 0.52mmol), CsF(0.079g, 0.52mmol), PdCl2(dppf)(0.019g, 0.026mmol)을 사용하여 일반 절차 C, 단계 1, 방법(A)에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, DCM/MeOH)로 정제하여 0.046g의 표제 생성물을 수득하였다. 수율 = 45%. HPLC-MS (ESI) m/z: 394.2[M-H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.53-8.48 (m, 1H), 8.14 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77-7.68 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 11.5, 2.6 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.40 (td, J = 11.9, 2.1 Hz, 2H), 3.36-3.33 (m, 2H), 2.45 (s, 6H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.75-1.69 (m, 2H), 1.43-1.32 (m, 2H).
5-(5-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-인다졸-3-카복사마이드(실시예 17). N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-카복사마이드(Va, 0.1g, 0.26mmol), 3-브로모-5-[(피롤리딘-1-일)메틸]피리딘(Xb, 0.13g, 0.52mmol), CsF(0.079g, 0.52mmol), PdCl2(dppf)(0.019g, 0.026mmol)을 사용하여 일반 절차 C, 단계 1, 방법(A)에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, DCM/MeOH)로 정제하여 0.068g의 표제 생성물을 수득하였다. 수율 = 62%. HPLC-MS (ESI) m/z: 420.2[M-H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55-8.49 (m, 2H), 8.15 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.78-7.67 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 11.5, 2.7 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.47-3.37 (m, 2H), 3.37-3.34 (m, 2H), 2.74-2.65 (m, 4H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.89-1.82 (m, 4H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.44-1.31 (m, 2H).
5-(4-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-인다졸-3-카복사마이드(실시예 18). N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-카복사마이드(Va, 0.1g, 0.26mmol), 3-브로모피리딘-4-카브알데하이드(VIb, 0.053g, 0.29mmol), Na2CO3(0.055g , 0.52mmol), Pd(PPh3)4(0.015g, 0.013mmol)을 사용하여 일반 절차 C, 단계 1, 방법(C)에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, DCM/MeOH)로 정제하여 0.013g의 표제 생성물을 수득하였다. 수율 = 14%. HPLC-MS (ESI) m/z: 367.1[M-H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.40 (bs, 1H), 8.19-8.16 (m,1 H), 7.69 (dd, J = 15.8, 6.9 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.94 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 2H), 3.39 (td, J = 11.8, 2.0 Hz, 2H), 3.32 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.99-1.85 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.42-1.24 (m, 2H).
5-(4-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-인다졸-3-카복사마이드(실시예 19). N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-카복사마이드(Va, 0.1g, 0.26mmol), 3-브로모-4-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘(Xc, 0.094g, 0.39 mmol), CsF(0.079g, 0.52mmol), PdCl2(dppf)(0.011g, 0.013mmol)을 사용하여 일반 절차 C, 단계 1, 방법(A)에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 미정제물을 역상 크로마토그래피(C18, NH4HCO3/ACN)로 정제하여 0.009g의 표제 생성물을 수득하였다. 수율 = 8%. HPLC-MS (ESI) m/z: 420.2[M-H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.24-8.21 (m, 1H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.40 (td, J = 11.9, 2.1 Hz, 2H), 3.35-3.32 (m, 2H), 2.49-2.37 (m, 4H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.77-1.67 (m, 6H), 1.44-1.30 (m, 2H).
5-(4-(모르폴리노메틸)피리딘-3-일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-인다졸-3-카복사마이드(실시예 20). N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-카복사마이드(Va, 0.1g, 0.26mmol), 4-[(3-브로모피리딘-4-일)메틸]모르폴린(Xd, 0.094g, 0.39mmol), CsF(0.079g, 0.52mmol), PdCl2(dppf)(0.011g, 0.013mmol)을 사용하여 일반 절차 C, 단계 1, 방법(A)에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 미정제물을 역상 크로마토그래피(C18, NH4HCO3/ACN)로 정제하여 0.030g의 표제 생성물을 수득하였다. 수율 = 26%. HPLC-MS (ESI) m/z: 436.2[M-H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.27-8.25 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 3.98-3.93 (m, 2H), 3.65-3.61 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.41 (td, J = 11.8, 2.0 Hz, 2H), 3.35-3.33 (m, 2H), 2.38-2.31 (m, 4H), 1.99-1.87 (m, 1H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.43-1.31 (m, 2H).
5-(4-((다이메틸아미노)메틸)피리딘-3-일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-인다졸-3-카복사마이드(실시예 21). N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-카복사마이드(Va, 0.12g, 0.25mmol), 1-(3-브로모피리딘-4-일)-N,N-다이메틸메테인아민(Xe, 0.064g, 0.30mmol), Cs2CO3(0.16g, 0.50mmol), PdCl2(dppf)(0.019g, 0.026mmol)을 사용하여 일반 절차 C, 단계 1, 방법(B)에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 미정제물을 역상 크로마토그래피(C18, NH4HCO3/ACN)로 정제하여 0.013g의 표제 생성물을 수득하였다. 수율 = 13%. HPLC-MS (ESI) m/z: 394.2[M-H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.66 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 3.97-3.91 (m, 2H), 3.40 (td, J = 11.8, 1.8 Hz, 2H), 3.33 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.74-1.67 (m, 2H), 1.42-1.29 (m, 2H).
5-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-인다졸-3-카복사마이드(실시예 22). N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-5-(4,4,5,5- 테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-카복사마이드(Va, 0.2g, 0.29mmol), 3-브로모-4-(메톡시메틸)피리딘(VIIIb, 0.079g, 0.39mmol), CsF(0.079g, 0.52mmol), PdCl2(dppf)(0.021g, 0.026mmol)을 사용하여 일반 절차 C, 단계 1, 방법(A)에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 미정제물을 컬럼 역상 C18(NH4HCO3/ACN)으로 정제하여 0.046g의 표제 생성물을 수득하였다. 수율 = 6%. HPLC-MS (ESI) m/z: 381.1[M-H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.23-8.21 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.98-3.93 (m, 2H), 3.41 (td, J = 11.9, 2.1 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.34 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 2H), 1.43-1.31 (m, 2H).
5-(피리딘-3-일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-인다졸-3-카복사마이드(실시예 23). 5-브로모-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-인다졸 -3-카복사마이드(IVa, 0.150g, 0.44mmol), 3-피리딜보론산(XIIc, 0.11g, 0.89mmol), CsF(0.13g, 0.89mmol), PdCl2(dppf)(0.033g, 0.044mmol))를 사용하여 일반 절차 C, 단계 1, 방법(A)에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, DCM/MeOH)로 정제하여 0.053g의 표제 생성물을 수득하였다. 수율 = 35%. HPLC-MS (ESI) m/z: 337.2[M-H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.53-8.49 (m, 2H), 8.19-8.15 (m, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 4.00-3.93 (m, 2H), 3.46-3.37 (m, 2H), 3.36 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.01-1.88 (m, 1H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.45-1.32 (m, 2H).
5-(4-(피페라진-1-일메틸)피리딘-3-일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-인다졸-3-카복사마이드(실시예 24). 5-브로모-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-인다졸-3-카복사마이드(IVa, 0.1g, 0.30mmol), tert-부틸 4-{[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-4-일]메틸}피페라진-1-카복실레이트(XIa, 0.238g, 0.59mmol), CsF(0.090g, 0.59mmol), PdCl2(dppf)(0.048g, 0.06mmol))를 사용하여 일반 절차 C, 단계 1, 방법(A)에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 미정제물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, CHCl3/MeOH)로 정제하여 0.057g의 tert-부틸 5-(4-(피페라진-1-일메틸)피리딘-3-일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-인다졸-3-카복사마이드를 수득하였다. 수율 = 19%. 그런 다음 중간체(0.13g, 0.25mmol)를 Et2O(1.88mL, 3.76mmol) 속 2N HCl 용액을 사용하여 N-탈보호시켰다. 미정제물을 SCX 카트리지(5g)를 통해 용출하여 0.100g의 표제 생성물을 수득하였다. 수율: 87%. HPLC-MS (ESI) m/z: 435.1[M-H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.37 (bs, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 4.00-3.93 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.46-3.38 (m, 2H), 3.34 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.18-3.13 (m, 2H), 2.63-2.51 (m, 4H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.44-1.30 (m, 2H).
5-(2,3-다이플루오로페닐)-N-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-인다졸-3-카복사마이드(실시예 25). 5-브로모-N-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-인다졸-3-카복사마이드(IVf, 0.169g, 0.545mmol), 2,3-다이플루오로페닐보론산(XIIb, 0.172g, 1.090mmol), Cs2CO3(0.35g, 1.09mmol), PdCl2(dppf)(0.04g, 0.054mmol)를 사용하여 일반 절차 C, 단계 1, 방법(B)에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, DCM/MeOH)로 정제하여 0.027g의 표제 생성물을 수득하였다. 수율 = 10%. HPLC-MS (ESI) m/z: 344.2[M-H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD): δ 8.53 (br. s., 1H), 7.54-7.66 (m, 3H), 7.13-7.18 (m, 2H), 4.75-4.83 (m, 1H), 3.83-4.07 (m, 5H), 2.34-2.44 (m, 1H).
5-(5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-인다졸-3-카복사마이드(실시예 27). 5-브로모-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-인다졸-3-카복사마이드(IVa, 0.1g, 0.30mmol), 4-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)메틸)모르폴린(XIb, 0.400g, 0.591mmol), CsF(0.090g, 0.59mmol), PdCl2(dppf)(0.048g, 0.06mmol)를 사용하여 일반 절차 C, 단계 1, 방법(A)에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 미정제물을 역상 크로마토그래피(C18, NH4HCO3/ACN)로 정제하여 0.024g의 표제 생성물을 수득하였다. 수율 = 17%. HPLC-MS (ESI) m/z: 436.2[M-H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.54-8.48 (m, 2H), 8.16 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 4.00-3.94 (m, 2H), 3.74-3.70 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 3.47-3.39 (m, 2H), 3.36 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.59-2.49 (m, 2H), 2.01-1.88 (m, 4H), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.45-1.33 (m, 2H).
5-(5-((메틸아미노)메틸)피리딘-3-일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-인다졸-3-카복사마이드(실시예 28). N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-카복사마이드(Va, 0.1g, 0.26mmol), 1-(5-브로모피리딘-3-일)-N-메틸메테인아민(Xh, 0.078g, 0.389mmol), CsF(0.079g, 0.519mmol), PdCl2(dppf)(0.011g, 0.013mmol)을 사용하여 일반 절차 C, 단계 1, 방법(A)에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 미정제물을 역상 크로마토그래피(C18, NH4HCO3/ACN)로 정제하여 0.020g의 표제 생성물을 수득하였다. 수율 = 19%. HPLC-MS (ESI) m/z: 380.1[M-H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.53-8.48 (m, 2H), 8.14 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77-7.68 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 11.5, 2.6 Hz, 2H), 3.40 (td, J = 11.9, 2.1 Hz, 2H), 3.36-3.33 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.75-1.69 (m, 2H), 1.43-1.32 (m, 2H).
일반 절차 D: 화합물 I의 합성(실시예 12)
Figure pct00014
단계 1
1,4-다이옥세인 속 메틸 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실레이트(XIII, 1 eq.) 및 적절한 보론산(XII, 2.5 eq.)의 혼합물에, 물 속 Na2CO3(2 eq.)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 탈기시키고 PdCl2(dppf)(0.05 eq.; 다이클로로메테인과 1:1 복합체)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 Ar 스트림하에 3시간 동안 100℃에서 가열하고, 냉각시키고, 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조하고 여과하였다. 용매를 제거하여 잔류물을 얻었고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 일반식 XIV를 갖는 중간체를 수득하였다.
메틸 5-(2,3-다이플루오로페닐)-1H-인다졸-3-카복실레이트(XIVa). 메틸 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실레이트(XIII, 1.00g, 3.92mmol), (2,3-다이플루오로페닐)보론산(XIIb, 1.55g, 9.81mmol), Na2CO3(0.83g, 7.83mmol), PdCl2(dppf)(0.17g, 0.21mmol))을 사용하여 일반 절차 D, 단계 1에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 아세톤/n-헥세인)로 정제하여 0.60g의 표제 생성물을 수득하였다. 수율 = 53%.
단계 2
EtOH 속 카복실레이트(XIV, 1 eq.) 및 3N NaOH 수용액의 혼합물(1:1)을 3시간 동안 환류에서 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 1N HCl 수용액(pH
Figure pct00015
3)으로 산으로 만들고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조하고 여과 하였다. 용매를 증발시켜 잔류물을 얻었고 이를 플래시 크로마토그래피로 정제하여 일반식 XV를 갖는 중간체를 수득하였다.
5-(2,3-다이플루오로페닐)-1H-인다졸-3-카복실산(XVa). EtOH(8mL) 속 메틸 5-(2,3-다이플루오로페닐)-1H-인다졸-3-카복실레이트(XIVa, 0.60g, 2.08mmol), 3N NaOH 수용액(8 mL)을 사용하여 일반 절차 D, 단계 2에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, CHCl3/MeOH)로 정제하여 0.55g의 표제 생성물을 수득하였다. 수율 = 96%.
단계 3
무수 DMF 속 산(XV, 1 eq.), 적절한 아민(III, 1.5 당량), Et3N(1.5 eq.) 및 PyBOP(1 eq.)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 물로 희석하였고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조하고 여과하였다. 용매를 증발시켜 잔류물을 얻었 고이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 일반식 I의 최종 화합물을 수득하였다.
5-(2,3-다이플루오로페닐)-N-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-카복사마이드(실시예 12). 5-(2,3-다이플루오로페닐)-1H-인다졸-3-카복실산(XVa, 0.07g, 0.25mmol), (테트라하이드로-2H-피란-3-일)메테인아민(IIIh, 0.04g, 0.37mmol), Et3N(0.04g, 0.05mL, 0.37mmol) 및 PyBOP(0.13g, 0.25mmol)을 사용하여 일반 절차 D, 단계 3에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, CHCl3/MeOH, 이어서 C18, H2O/ACN/0.01% TFA)로 정제하여 0.02g의 표제 생성물을 수득하였다. 수율 = 18%. HPLC-MS (ESI) m/z: 372.1[M-H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.20-1.29 (m, 1H), 1.39-1.49 (m, 1H), 1.56-1.60 (m, 1H), 1.75-1.79 (m, 1H), 1.82-1.90 (m, 1H), 3.10-3.24 (m, 3H), 3.27-3.30 (m, 1H), 3.68-3.71 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 2.9 and 11.2 Hz, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.37-7.47 (m, 2H), 7.59-7.61 (m, 1H), 7.72-7.74 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.50 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 13.67 ppm (br s, 1H).
약리학적 특성
본 발명에 유용한 화학식 I의 화합물의 약리학적 특성은 다음 섹션에 기술된 방법에 의해 평가되었다.
본 발명의 화합물은 이하에 보고된 구조를 갖는 비교 화합물 C와 함께 평가되었다(WO2013124158의 화합물 8에 해당).
Figure pct00016
테스트 I-인간 GSK-3β에 대한 활성(시험관 내 테스트)
이하 표 1에 열거된 본 발명의 화합물 및 비교 화합물 C의 인간 GSK-3β에 대한 활성을 10μM 내지 1nM 범위의 5가지 농도에서 다음 방법을 사용하여 10배 희석하여 2회 평가하였다(Meijer et al., Chem. Biol., 2003-10 : 1255-1266에 따름).
인간 재조합 효소 GSK-3β는 ATP + 100nM 비 인산화 특정 기질 펩타이드(Ulight-CFFKNIVTPRTPPPSQGK-amide)를 포함하는 반응 버퍼에서 화합물 또는 비히클의 존재하에 22℃에서 90분 동안 배양하였다. 기질 인산화는 LANCE 기술(PerkinElmer, CT, USA)에 의해 측정하였다.
IC50 값(대조군 특이 활성의 최대 억제의 절반을 유발하는 농도)은 Hill 방정식 곡선 피팅을 사용하여 평균 복제 값으로 생성된 억제 곡선의 비선형 회귀 분석에 의해 결정하였다.
테스트 II - hERG 채널에서의 선택성(시험관 내 테스트)
이하 표 1에 열거된 본 발명의 화합물 및 비교 화합물 C의 칼륨 채널과의 상호 작용의 확인은 hERG 이온 채널을 안정적으로 발현하는 재조합 인간 세포주 CHO-K1을 사용하여 Mathes, C. (2006), Expert Opin. Ther. Targets, 10 (2) : 230-241에 기술된 자동화된 전 세포 패치 클램프 테스트를 통해 이루어졌다.
IC50 값 (대조군 특이 활성의 최대 억제를 반으로 억제하는 농도)은 100μM 내지 10nM 범위의 5가지 농도에서 10배 희석을 중복하여 결정하였다.
억제 정도(%)는 약물 인큐베이션 전후에 1초 테스트 펄스에 의해 -40mV에서 +20mV까지 유도되는 테일 전류 진폭을 측정하여 얻었다(차이 전류는 정규화되었다). 억제율을 얻기 위해 제어하고 100을 곱한다). 농도(로그) 반응 곡선은 50% 억제 농도(IC50)의 추정치를 생성하기 위해 로지스틱 방정식(매우 높은 테스트 화합물 농도에서 전류의 완전한 블록을 가정하는 3개의 매개 변수)에 적합하였다. 각 화합물의 농도 반응 관계는 순차적인 농도에 의한 전류 진폭의 백분율 감소로 구성되었다.
테스트 I 및 II의 결과
얻은 결과는 hERG와 GSK-3β 값 사이의 비율과 함께 다음 표 1에 제공된다.
화합물 N° GSK-3β
IC50 [μM]		 hERG
IC50 [μM]		 hERG/ GSK-3β 비율
1 0.0040 0.86 215
2 0.0060 5.7 950
3 0.0045 96 21,333
4 0.017 6.2 365
5 0.016 >100 -
6 0.017 >100 -
7 0.014 4 286
8 0.032 5.5 172
9 0.015 19 1,267
10 0.014 15 1,071
11 0.012 5.4 450
12 0.020 22 1,100
13 0.055 11 200
14 0.436 >100 -
15 0.026 4.3 165
16 0.023 44 1,913
17 0.017 6.7 394
18 0.033 41 1,242
19 0.14 16 114
20 0.0185 46 2,487
21 0.22 40 182
22 0.028 47 1,679
23 0.022 49 2,227
24 0.12 93.8 782
25 0.13 13 100
27 0.013 3.5 269
28 0.0060 >100 -
C 0.0216 0.0499 2.3

Claims (19)

  1. 다음 일반식(I)을 가지는 1H-인다졸-3-카복사마이드 화합물 및 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기산 및 염기와의 첨가염:
    Figure pct00017

    여기서
    Ra는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시 C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알콕시 및 C1-C6 알킬 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 12원의 지방족 또는 방향족인 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리이며;
    Y는 할로겐, 하이드록시, -NH2, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 결합, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일 또는 C2-C6 알카인일이며;
    Rb는 할로겐, 하이드록시, -NH2, 옥소(=O), C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 S 및 O로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 지방족 헤테로사이클릭 고리이며;
    단, Rb가 옥사닐 그룹일 때 Y는 결합이 아니고, Rb가 옥솔라닐 그룹이고 Ra가 피리디닐 또는 모노플루오로피리디닐 그룹일 때 Y는 -CH2- 그룹이 아닌 것을 조건으로 한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Ra는 4 내지 10원의 지방족 또는 방향족인 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리인 1H-인다졸-3-카복사마이드 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    Ra는 5 내지 6원의 지방족 또는 방향족인 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리인 1H-인다졸-3-카복사마이드 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    Ra는 6원, 바람직하게는 페닐기 또는 피리디닐기를 갖는 방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리인 1H-인다졸-3-카복사마이드 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    Y는 결합 또는 C1-C6 알킬기인 1H-인다졸-3-카복사마이드 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    Rb는 S 및 O로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원의 지방족 헤테로사이클릭 고리인 1H-인다졸-3-카복사마이드 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    Rb는 적어도 하나의 산소 원자를 포함하는 5 내지 6원의 지방족 헤테로사이클릭 고리인 1H-인다졸-3-카복사마이드 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    Rb는 티올라닐기, 옥솔라닐기, 티아닐기 또는 옥사닐기인 1H-인다졸-3-카복사마이드 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    Rb는 1,1-다이옥소티올라닐기, 옥소라닐기 또는 옥사닐기인 1H-인다졸-3-카복사마이드 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 C1-C6 알킬 아미노는 C1-C6 알킬기이며 알킬 사슬의 하나 이상의 수소 원자가 화학식 -NR1R2를 갖는 아미노기로 치환되며 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자, C1-C4 알킬기, C2-C4 알켄일기, C2-C4 알카인일기 및 페닐기이거나, 질소 원자와 함께 R1 및 R2는 N, S 및 O로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5 내지 6원을 갖는 지방족 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 것인 1H-인다졸-3-카복사마이드 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 -NR1R2 아미노기의 질소 원자와 함께 R1 및 R2에 의해 형성된 상기 지방족 헤테로사이클릭 고리는 피롤리딘, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리인 1H-인다졸-3-카복사마이드 화합물.
  12. (i) 인슐린-저항성 장애; (ii) 신경퇴행성 질환; (iii) 기분 장애; (iv) 정신분열 장애; (v) 암 장애; (vi) 염증, (vii) 골다공증; (viii) 심장 비대; (ix) 간질; 및 (x) 신경병증 통증을 포함하는 그룹으로부터 선택된 GSK-3β의 미제어 활성화 및/또는 과다발현으로부터 발생하는 병적 상태의 치료를 위한 다음 일반식(I)을 가지는 1H-인다졸-3-카복사마이드 화합물 및 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기산 및 염기와의 첨가염의 용도:
    Figure pct00018

    여기서
    Ra는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시 C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알콕시 및 C1-C6 알킬 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 12원의 지방족 또는 방향족인 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리이며;
    Y는 할로겐, 하이드록시, -NH2, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 결합, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일 또는 C2-C6 알카인일이며;
    Rb는 할로겐, 하이드록시, -NH2, 옥소(=O), C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 S 및 O로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 지방족 헤테로사이클릭 고리이다.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 인슐린-저항성 장애는 제 2 형 당뇨병, 증후군 X, 비만 및 다낭난소증후군으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 용도.
  14. 제 12 항에 있어서,
    상기 신경퇴행성 질환은 파킨슨병, 알츠하이머병 및 헌팅턴병으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 용도.
  15. 제 12 항에 있어서,
    상기 기분 장애는 조울 I, 조울 II, 순환 기분 및 달리 명시하지 않으면 조울증(BD-NOS)과 같은 조울증 및 비정형적 우울증(AD), 멜랑콜리성 우울증, 정신병적 주 우울증(PMD), 긴장성 우울증, 산후 우울증(PPD), 계절적 정서 장애(SAD), 기분부전증 및 달리 명시하지 않으면 우울증(DD-NOS)과 같은 우울증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 용도.
  16. 제 12 항에 있어서,
    상기 정신분열 장애는 편집성 정신분열증, 혼란성 정신분열증, 긴장성 정신분열증, 단순 정신분열증, 잔류성 정신분열증 및 미분화성 정신분열증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 용도.
  17. 제 12 항에 있어서,
    상기 암 장애는 전립선암, 췌장암, 난소암 및 결장-직장암 및 MLL-관련 백혈병으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 용도.
  18. 유효량의 다음 일반식(I)을 가지는 1H-인다졸-3-카복사마이드 및 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기산 및 염기와의 첨가염을 치료가 필요한 사람에게 투여하여 (i) 인슐린-저항성 장애; (ii) 신경퇴행성 질환; (iii) 기분 장애; (iv) 정신분열 장애; (v) 암 장애; (vi) 염증, (vii) 골다공증; (viii) 심장 비대; (ix) 간질; 및 (x) 신경병증 통증을 포함하는 그룹으로부터 선택된 GSK-3β의 미제어 활성화 및/또는 과다발현으로부터 발생하는 병적 상태의 치료 방법:
    Figure pct00019

    여기서
    Ra는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시 C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알콕시 및 C1-C6 알킬 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 12원의 지방족 또는 방향족인 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리이며;
    Y는 할로겐, 하이드록시, -NH2, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 결합, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일 또는 C2-C6 알카인일이며;
    Rb는 할로겐, 하이드록시, -NH2, 옥소(=O), C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 S 및 O로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원을 갖는 지방족 헤테로사이클릭 고리이다.
  19. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 정의된 적어도 하나의 유효량의 일반식(I)의 화합물, 약학적으로 허용 가능한 유기 또는 무기 산 또는 염기와 이의 염 또는 프로드럭 및 적어도 하나의 불활성 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
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