UA128089C2 - 1h-індазол-3-карбоксамідні сполуки як інгібітори кінази-3 бета глікогенсинтази - Google Patents

1h-індазол-3-карбоксамідні сполуки як інгібітори кінази-3 бета глікогенсинтази Download PDF

Info

Publication number
UA128089C2
UA128089C2 UAA202006085A UAA202006085A UA128089C2 UA 128089 C2 UA128089 C2 UA 128089C2 UA A202006085 A UAA202006085 A UA A202006085A UA A202006085 A UAA202006085 A UA A202006085A UA 128089 C2 UA128089 C2 UA 128089C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
indazole
mmol
carboxamide
disorders
Prior art date
Application number
UAA202006085A
Other languages
English (en)
Inventor
Гвідо Фурлотті
Гвидо Фурлотти
Клаудія Каваріск'я
Клаудия Каварискья
Роза Буонфігліо
Роза Буонфиглио
Розелла Омбрато
Томмазо Якоанджелі
Томмазо Якоанджели
Original Assignee
Ацьєнде Кіміке Ріуніте Анджеліні Франческо - А.Чі.Р.А.Ф. С.П.А.
Ацьенде Кимике Риуните Анджелини Франческо - А.Чи.Р.А.Ф. С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ацьєнде Кіміке Ріуніте Анджеліні Франческо - А.Чі.Р.А.Ф. С.П.А., Ацьенде Кимике Риуните Анджелини Франческо - А.Чи.Р.А.Ф. С.П.А. filed Critical Ацьєнде Кіміке Ріуніте Анджеліні Франческо - А.Чі.Р.А.Ф. С.П.А.
Publication of UA128089C2 publication Critical patent/UA128089C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Даний винахід належить до 1H-індазол-3-карбоксамідних сполук як інгібіторів кінази-3 бета глікоген-синтази (GSK-3β) та до їх застосування у лікуванні пов'язаних з GSK-3β розладів, таких як, наприклад, (i) інсулінорезистентні розлади; (ii) нейродегенеративні захворювання; (iii) розлади настрою; (iv) шизофренічні розлади; (v) ракові розлади; (vi) запалення, (vii) остеопороз, (viii) гіпертрофія серця, (ix) епілепсії та (x) невропатичний біль.

Description

ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ
Даний винахід відноситься до 1Н-індазол-3З-карбоксамідних сполук, що діють як інгібітори кінази-3 бета глікоген-синтази (з5К-3рД) та до їх застосування у лікуванні зв'язаних з З5К-3рД розладів, таких як (ї) інсулінорезистентні розлади; (ії) нейродегенеративні захворювання; (її) розлади настрою; (ім) шизофренічні розлади; (м) ракові розлади; (мі) запалення, (мії) остеопороз, (мії) гіпертрофія серця, (їх) епілепсії та (х) невропатичний біль.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Протеїнкінази становлять велике сімейство структурно споріднених ферментів, які переносять фосфатні групи з високоенергетичних молекул-донорів (таких як аденозинтрифосфат, АТФ) до певних субстратів, як правило, білків. Після фосфорилювання субстрат зазнає функціональних змін, за допомогою яких кінази можуть модулювати різні біологічні функції.
Загалом, протеїнкінази можна розділити на декілька груп, відповідно до субстрату, який фосфорилюється. Наприклад, серін/треонінкіназа фосфорилює гідроксильну групу на бічному ланцюзі амінокислоти серіну або треоніну.
Кінази-3 глікогенсинтази (З5К-3) є конститутивно активними багатофункціональними ферментами, які тільки нещодавно виявлені, що належать до групи серін/греонінкіназ.
Людські 55К-3 кодуються двома різними та незалежними генами, що веде до білків 5К-За та 5К-3Д з молекулярною масою близько 51 та 47 кДа відповідно. Дві ізоформи мають майже однакові послідовності у своїх кіназних доменах, тоді як за межами кіназного домену їх послідовності суттєво відрізняються (Вепеаецйі еї аї., Меигозсіепсе І ецег5, 2004, 368, 123-126). а5К-За являє собою багатофункціональну протеїнсерінкіназу, а Ж5К-3В являє собою серін- треонінкіназу.
Було встановлено, що 55К-3Д широко експресується у всіх тканинах, з широкою експресією у мозку дорослого, що свідчить про фундаментальну роль у нейрональних сигнальних шляхах (Стітез апа доре, Ргодгев5 іп Меигобіоіоду, 2001, 65, 391-426). Інтерес до кіназ-3 глікогенсинтази виникає внаслідок її ролі у різних фізіологічних шляхах, таких як, наприклад, метаболізм, клітинний цикл, експресія генів, онкогенез ембріонального розвитку та нейропротекція (сСеєеїйа еї а!ї., Вийівп доитаї Рпаптасоіоду, 2009, 156, 885-898).
Зо а5К-3ЗВ спочатку був ідентифікований завдяки його ролі у регуляції глікогенсинтази для перетворення глюкози у глікоген (Етрі еї аї., Єиг У) Віоспет, 1980, 107, 519-527). С05К-ЗД показав високий ступінь специфічності до глікогенсинтази.
Діабет 2 типу був першим захворюванням, пов'язаним із з5К-3ДВ, через його негативну регуляцію декількох аспектів сигнального шляху інсуліну. У цьому шляху З-фосфоінозитид- залежна протеїнкіназа 1 (РОК-1) активує РКВ, яка, у свою чергу, інактивує 55К-3Д. Ця інактивація (35К-3Д8 призводить до дефосфорилювання та активації глікогенсинтази, яка сприяє синтезу глікогену (Сопеп еї аіІ., РЕВ5 Гей., 1997, 410, 3-10). Більше того, селективні інгібітори азк-зр, як очікується, посилюють сигналізацію інсуліну у скелетних м'язах переддіабетичного інсулінорезистентного щура, таким чином роблячи 5К-3В привабливою мішенню для лікування резистентності до інсуліну скелетних м'язів у переддіабетичному стані (СокККеп еї аї.,
Ат .). Рпувзіо!. Епдостіпої. Меїар., 2005, 288, Е1188-Е1194).
Також було встановлено, що (С5К-3В є потенційною мішенню для лікування інших патологічних станів, спричинених інсулінорезистентними розладами, такими як синдром Х, ожиріння та синдром полікистозу яєчників (Кіпу ОВ еї аї!., Оіареїез, 2003, 52: 588-595).
Було встановлено, що 55К-3Д бере участь у аномальному фосфорилюванні патологічного тау при хворобі Альцгеймера (Напдег єї аї., Мейгозсі. І ей., 1992, 147, 58-62; Маапеї7 апа
Еівспег, Маї Вем Опа бівсом., 2007, 6, 464-479; Нопа апа І еє, у. Віої. Снет., 1997, 272, 19547- 19553). Більше того, було доведено, що рання активація з5К-3ВД, індукована аполіпопротеїном
АроЕ4 та В-амілоїдом, може призвести до апоптозу та тау-гіперфосфорилювання (Седа?о-
Міпаце? еї аї., Чоштаї ої Мепйгоспетівігу, 2003, 87, 1152-1164). Серед інших аспектів хвороби
Альцгеймера також повідомляється про важливість активації 55К-3ДВ на молекулярному рівні (Нетапаве? апа Аміїа, РЕВ5 І ейНегв, 2008, 582, 3848-3854).
Більше того, було продемонстровано, що (з5К-38 бере участь у генезисі та підтримці нейродегенеративних змін, пов'язаних із хворобою Паркінсона (ЮОика Т. еї аіЇ,, Те ЕБАБЗЕВ
ЩЧошгтаї, 2009; 23, 2820-2830).
Відповідно до цих експериментальних спостережень, інгібітори З5К-3В можуть знайти застосування у лікуванні невропатологічних наслідків та когнітивних розладів та дефіциту уваги, пов'язаних з таупатіями; хвороби Альцгеймера; хвороби Паркінсона; хвороби Хантінгтона (участь С5К-3рД у таких дефіцитах та захворюваннях розкриті у Меїег Г. еї ані., ТКЕМО5 Рпагт 60 осі, 2004; 25, 471-480); деменції, такої як, але не обмежуючись цим, судинна деменція,
посттравматична деменція, деменція, спричинена менінгітом, тощо; гострого інсульту; травматичних пошкоджень; порушень мозкового кровообігу; травми головного та спинного мозку; периферичних невропатій; ретинопатій та глаукоми (участь зЗ5К-3ДВД у таких умовах розкрито у УМО 2010/109005).
Крім того, 55К-3Д був пов'язаний з розладами настрою, такими як біполярні розлади, депресія та шизофренія.
Інгібування з5К-3Д може бути важливою терапевтичною мішенню стабілізаторів настрою, а регуляція (З5К-3В може брати участь у терапевтичних ефектах інших препаратів, що застосовуються у психіатрії. Дисрегульована З5К-38 при розладі настрою, біполярному розладі, депресії та шизофренії може мати численні ефекти, які можуть погіршити нервову пластичність, такі як модуляція нейрональної структури, нейрогенез, експресія генів та здатність нейронів реагувати на стресові, потенційно летальні умови (оре апа Рой, Сит. ЮОпша Тагоеїв, 2006, 7, 1421-1434).
Роль С5К-3ВД у розладі настрою була підкреслена дослідженням літію та вальпроату (Спеп еї а!., У. Мешгоснет., 1999, 72, 1327-1330; Ківіп апа Меп, Ргос. Маї!. Асад. сі. ОБА, 1996, 93, 8455-8459)), обидва з яких є інгібіторами 55К-3Д та використовуються для лікування розладів настрою. Також існують звіти з генетичної точки зору, що підтверджують роль З5К-3ДВ у фізіології захворювання біполярного розладу (Соціа, Ехретпі. Оріп. ТНег. Тагдеїв, 2006, 10, 377- 392).
Повідомлялося про зниження рівнів білку АКТІ та його фосфорилювання 5К-3ВД на серіні-9 у периферичних лімфоцитах та мозку осіб із шизофренією. Відповідно, цей висновок підтверджує думку про те, що зміни сигналізації АКТ1-55К-38 сприяють патогенезу шизофренії (Етатіап єї аї!., Маї Сепеї, 2004, 36, 131-137).
Крім того, роль 55К-3ВД у раку є загальновизнаним явищем.
Потенціал невеликих молекул, які інгібують 55К-3Д, був доведений для деяких специфічних способів лікування раку (діа Її шо, Сапсег І ейегз, 2009, 273, 194-200). Експресія та активація азК-зЗрВ пов'язані з прогресуванням раку передміхурової залози (Кіппаб еї аї., Меоріазіа, 2008, 10, 624-633), а інгібування О5КЗБ також пропонується як конкретна мішень для раку підшлункової залози (Сагсеа еї аЇ., Сцтепі Сапсег Огид Тагдвїв, 2007, 7, 209-215) та раку яєчників (Оі Сао еї аї., Сеі! Везєагсі, 2006, 16 671-677). Сильне інгібування 55К-3Д у ракових клітинах товстої кишки активує роЗ-залежний апоптоз та антагонізує ріст пухлини (Сбпо5п еї аї.,
Сіїп Сапсег Нез 2005, 11, 4580-4588).
Визначення функціональної ролі (35К-3рД при МІ І -асоційованому лейкозі свідчить про те, що інгібування З5К-3В може бути перспективною терапією, яка є селективною для трансформованих клітин, які залежать від надекспресії НОХ (Вігсі єї а!., Сапсег Сеїї, 2010, 17, 529-531). а5К-3В бере участь у численних сигнальних шляхах запалення, наприклад, серед інших показано, що інгібування 55К-3рД індукує секрецію протизапального цитокіну 1-10. Згідно з цим висновком, інгібітори з5К-3Д можуть бути корисними для регулювання пригнічення запалення (а. Кіатег еї а!., Ситепі Меадісіпа! Спетівігу, 2010, 17 (26), 2873-2281, Мапа еї аї!., Суїокіпе, 2010, 53, 130-140).
Нещодавні дослідження також виявили роль з5кК-3р у деяких різних захворюваннях, таких як остеопороз, гіпертрофія серця, епілепсія та невропатичний біль.
У першому випадку було показано, що інгібування 5К-3В збільшує кісткову масу, як повідомляють .). Реп еї аї. у "Рпоїоасіїмайоп ої ТАЄ ма АКІ5К-3р з5ідпаїїпу раїйулау рготоїев5 озіводепіс айегепіайоп", Іпі у Віоснет Сеї! Вісі. 2015 Зер; 66:59-68. Він розкрив новий механізм, згідно з яким АКиИЗ5КЗВ/ТА (транскрипційний коактиватор з РО2-зв'язуючим мотивом), активований лазерним опроміненням низької потужності (ГРІ), покращує диференціацію остеобластів. Ця методика підвищує рівень білку та ядерну агрегацію ТА7 шляхом інгібування його фосфорилювання серіну, залежно від сигналізації АКИО5К-ЗрД. а5Кк-ЗВ є ключовим антигіпертрофічним фактором у серцевих клітинах, який регулює як перебування у ядрі, так і активність певного субстрату, ядерного фактору активованих Т-клітин (МЕАТ). При гіпертрофічній стимуляції, тобто за допомогою тестостерону, 5К-3Д фосфорилюється на Зего, що інгібує його активність, спричиняючи гіперактивацію МЕАТ та подальше збільшення гіпертрофії серцевих міоцитів (Юигап .). еї аї., зЗК-ЗВ/МЕАТ 5ідпаїїйпу 15
Іпмоїмед іп Тевіозіегопе-Іпдисейд Сагаїас Муосуїе Нурепгорну. РІ о5 Опе. 2016 ЮОес 15:711(12)). 2. МП егаї., у "МаІргоаїе Абепиате5 Епдоріазтіс Кейсишт 5іге55-Іпдисей Ароріовів іп БН-5У5У
СеїІ міа Ше АКТ/а5К-ЗВ Зідпаїїпд Раїймау", Іпі У Мої Зсі. 2017 Ре 8:18(2) підкреслив кореляцію між вальпроатом (МРА) та шляхами АКТ та 5К-3рД. Лікування МРА підвищуюче регулювало бо фосфорилювання АКТ та інгібувало експресію З5К-3В. Цей висновок свідчить про те, що нейропротекторні ефекти МРА також опосередковуються через активацію сигнального шляху
АКТ/а5К-ЗВД.
Нарешті, М. Каптаї; еї а!., у "Оєстгеазеадй Асіїміу іп Меигораїйіс Раїп бопт апа Сепе Ехргезвіоп ої Сусіїп-Ререпаепі Кіпазе5 апа Сіусодеп Зупіпазе Кіпазе-3 Веїа іп 5оЇви5 Мизсіє ої М/івїаг Маїе
Ваїб", ІГап Кей Сгезсепі Мей 9. 2015 дип; 17(6), показали, що збільшення З5К-38 при невропатичному болі може додатково сприяти розладам, пов'язаним із болем, та атрофії камбалаподібного м'язу.
Огляд 5К-ЗВ, його функції, його терапевтичного потенціалу та можливих інгібіторів наведено у 5. РІПиКап еї аї., "йа5К-38В: гоїе іп (Шегарешіс Іапазсаре апа демеюортепі ої тоашіатюгтв", ВійїБи Чдоцта! ої Рпаптасоіоду (2010), 160, 1-19 та у Е. Вешгеї єї аї., "СІусодеп зупіпазе Кіпазе-3 (45К-3): Ведшиайоп, асіїопв5, апа адізеазе5", Рнаптасоїоду 4 ТПегарецшіісв 148 (2015) 114-131.
УМО 2004/014864 розкриває 1Н-індазол-З-карбоксамідні сполуки як селективні інгібітори циклін-залежної кінази (СОК). Такі сполуки вважаються корисними для лікування раку через механізм, опосередкований СОК», та нейродегенеративних захворювань, зокрема хвороби
Альцгеймера, через механізм, опосередкований СОК5, та як противірусні та протигрибкові засоби через механізм, опосередкований СОК7, СОКа» та СОК».
Циклінозалежні кінази (СОК) являють собою серін/гтреонінкінази, вперше виявлені завдяки їх ролі у регуляції клітинного циклу. СОК також беруть участь у регуляції транскрипції, обробці
МРНК та диференціації нервових клітин. Такі кінази активуються лише після їх взаємодії та зв'язування з регуляторними субодиницями, а саме циклінами.
УМО2015143380А1 та 05974527182 розкривають 1Н-індазол-З-карбоксамідні сполуки як активні інгредієнти при лікуванні розладів, що характеризуються активацією сигналізації шляху
Мупі (наприклад, рак, аномальна клітинна проліферація, ангіогенез, хвороба Альцгеймера, захворювання легенів, фіброзні розлади, хрящові (хондральні) дефекти та остеоартроз), модуляцією клітинних подій, опосередкованих сигналізацією шляху УУпі, та неврологічних станів/розладів/захворювань, пов'язаних із надекспресією ОМЕКТА.
Більше того, 1Н-індазол-3-карбоксамідні сполуки також були описані як знеболюючі засоби при лікуванні хронічного та невропатичного болю (див., наприклад, УМО 2004/074275 та УМО
Зо 2004/101548) та як антагоністи 5-НТа рецепторів, корисні у лікуванні шлунково-кишкових розладів, розладів центральної нервової системи та серцево-судинних розладів (див., наприклад, УУО 1994/10174).
Нарешті, деякі 1Н-індазол-3-карбоксамідні сполуки, що діють як інгібітори кінази-3 бета глікоген-синтази (з5К-3р), та їх застосування для лікування розладів, пов'язаних з 5кК-3р, таких як (ї) інсулінорезистентні розлади; (ії) нейродегенеративні захворювання; (ії) розлади настрою; (ім) шизофренічні розлади; (м) ракові розлади; та (мі) запалення, були розкриті у міжнародних патентних публікаціях УМО2013124158 та М/О2013124169.
КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Так як 5К-3Д8 тільки нещодавно був відкритий як фармакологічна ціль, існує велика потреба у пошуку сполук, які селективно інгібують З5К-3ВД.
Заявник неочікувано виявив нові 1Н-індазол-З-карбоксамідні сполуки у відповідності з наступною формулою (1).
Заявник також неочікувано виявив, що зазначені нові сполуки здатні інгібувати з5К-З3Д та мають дуже високу афінність до С5К-З3В, у порівнянні іншими кіназами, та підвищену селективність у відношенні ПЕКСО каналу.
Таким чином, зазначені сполуки здатні селективно інгібувати З5К-3Д без взаємодій з НЕКО іонним каналом, який може відповідати за шкідливі побічні ефекти у серцево-судинній системі.
Відповідно, сполуки згідно з даним винаходом є корисними для лікування патологічних станів, що виникають внаслідок неконтрольованої активації та/або надекспресії (5К-3рД, вибраних з групи, що включає (ії) інсулінорезистентні розлади, такі як діабет типу-2, синдром Х, ожиріння синдром полікистозу яєчників; (ії) нейродегенеративні захворювання, такі як хвороба
Паркінсона, хвороба Альцгеймера та хвороба Хантінгтона; (ії) розлади настрою, такі як біполярні розлади та депресивні розлади; (їм) шизофренічні розлади; (м) ракові розлади, такі як рак передміхурової залози, підшлункової залози, яєчнику та прямої та товстої кишки (колоректальний рак) та Мі! -асоційована лейкемія (недиференційований лейкоз); (мі) запалення, (мії) остеопороз, (мії) гіпертрофія серця, (їх) епілепсії та (х) невропатичний біль.
Отже, у першому аспекті, даний винахід відноситься до 1Н-індазол-3-карбоксамідних сполук, що мають наступну загальну формулу (1):
о
МН. лить
Кк. х
М
/
М й () де
Ва являє собою карбоциклічне або гетероциклічне кільце, аліфатичне або ароматичне, що містить від З до 12 членів, необов'язково заміщене одним або більшою кількістю замісників, вибраних з групи, що включає такі як: галоген, гідрокси-група, Сі-Свє алкіл, гідрокси С:і-Св алкіл,
С-Св алкокси-група, гідрокси С1і-Сє алкокси-група, Сі-Свє алкокси С:і-Св алкіл, Сі-Св алкокси С1-
Св алкокси-група та С1-Свє алкіл-аміно-група;
У являє собою зв'язок, Сі-Св алкільну, Со-Свє алкенільну або С2-Св алкінільну групу, необов'язково заміщену одним або більшою кількістю замісників, вибраних з групи, що включає такі як: галоген, гідрокси-група, -МН», С1-Сз алкіл та Сі-Сз алкокси-група;
Вь являє собою аліфатичне гетероциклічне кільце, що має від 5 до 10 членів, яке містить щонайменше один гетероатом, вибраний з 5 та О, необов'язково заміщене одним або більшою кількістю замісників, вибраних з групи, що включає такі як: галоген, гідрокси-група, -МН», оксо- група (50), Сі-Сз алкіл та Сі-Сз алкокси-група; та їх солей приєднання з фармацевтично прийнятними органічними та неорганічними кислотами або основами, за умови, що, коли Кь являє собою оксанільну групу, тоді М не являє собою зв'язок, та коли
Вь являє собою оксоланільну групу та Ка являє собою піридинільну або монофторпіридинільну групу, тоді М не являє собою -СНе- групу.
У другому аспекті, даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить щонайменше одну сполуку формули (І), як описано вище, та щонайменше один інертний фармацевтично прийнятний наповнювач.
У третьому аспекті даний винахід відноситься до застосування 1Н-індазол-3- карбоксамідних сполук, що мають наступну загальну формулу (1): о
МН ут
Кк. х
М
/
М
Н () де
Ва являє собою карбоциклічне або гетероциклічне кільце, аліфатичне або ароматичне, що містить від З до 12 членів, необов'язково заміщене одним або більшою кількістю замісників, вибраних з групи, що включає такі як: галоген, гідрокси-група, Сі-Свє алкіл, гідрокси С:і-Св алкіл,
С1-Св алкокси-група, гідрокси Сі-Свє алкокси-група, Сі-Свє алкокси С1-Сє алкіл, Сі-Св алкокси Сі-
Св алкокси-група та С1-Свє алкіл-аміно-група;
У являє собою зв'язок, Сі-Св алкільну, Со-Свє алкенільну або С2-Св алкінільну групу, необов'язково заміщену одним або більшою кількістю замісників, вибраних з групи, що включає такі як: галоген, гідрокси-група, -МН», С1-Сз алкіл та Сі-Сз алкокси-група;
Вь являє собою аліфатичне гетероциклічне кільце, що містить від 5 до 10 членів, яке містить щонайменше один гетероатом, вибраний з 5 та О, необов'язково заміщене одним або більшою кількістю замісників, вибраних з групи, що включає такі як: галоген, гідрокси-група, -МН», оксо- група (50), Сі-Сз алкіл та Сі-Сз алкокси-група; та їх солей приєднання з фармацевтично прийнятними органічними та неорганічними кислотами або основами; для лікування захворювання, що виникає внаслідок неконтрольованої активації та/або надекспресії (з5К-3Д, яке вибирають з групи, що включає такі як: (ї) інсулінорезистентні розлади, такі як діабет типу-2, синдром Х, ожиріння та синдром полікистозу яєчників; (ії) нейродегенеративні захворювання, такі як хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера та хвороба Хантінгтона; (ії) розлади настрою, такі як біполярні розлади та депресивні розлади; (ім) шизофренічні розлади; (м) ракові розлади, такі як рак передміхурової залози, підшлункової залози, яєчнику та прямої та товстої кишки (колоректальний рак) та МІ! -асоційована лейкемія;
(м) запалення, (мії) остеопороз, (мії) гіпертрофія серця, (їх) епілепсії та (х) невропатичний біль.
У четвертому аспекті, даний винахід відноситься до способу лікування патологічного стану, що виникає внаслідок неконтрольованої активації та/або надекспресії З5К-3ВД, який вибирають з групи, що включає такі як: (ї) інсулінорезистентні розлади, такі як діабет типу-2, синдром Х, ожиріння та синдром полікистозу яєчників; (і) нейродегенеративні захворювання, такі як хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера та хвороба Хантінгтона; (ії) розлади настрою, такі як біполярні розлади та депресивні розлади; (їм) шизофренічні розлади; (м) ракові розлади, такі як рак передміхурової залози, підшлункової залози, яєчнику та прямої та товстої кишки (колоректальний рак) та МІ! -асоційована лейкемія; (мі) запалення, (мії) остеопороз, (мії) гіпертрофія серця, (їх) епілепсії та (х) невропатичний біль, шляхом введення людині, якій це необхідно, ефективної кількості 1Н-індазол-3-карбоксаміду, що має наступну загальну формулу (І): о
МН. лить
Кк. х
М
/
М й () де
Ва являє собою карбоциклічне або гетероциклічне кільце, аліфатичне або ароматичне, що містить від З до 12 членів, необов'язково заміщене одним або більшою кількістю замісників, вибраних з групи, що включає такі як: галоген, гідрокси-група, Сі-Свє алкіл, гідрокси С:і-Св алкіл,
С-Св алкокси-група, гідрокси С1і-Сє алкокси-група, Сі-Свє алкокси С:і-Св алкіл, Сі-Св алкокси С1-
Св алкокси-група та С1-Свє алкіл-аміно-група;
У являє собою зв'язок, Сі-Св алкільну, Со-Свє алкенільну або С2-Св алкінільну групу, необов'язково заміщену одним або більшою кількістю замісників, вибраних з групи, що включає такі як: галоген, гідрокси-група, -МН», С1-Сз алкіл та Сі-Сз алкокси-група;
Вь являє собою аліфатичне гетероциклічне кільце, що містить від 5 до 10 членів, яке містить щонайменше один гетероатом, вибраний з 5 та О, необов'язково заміщене одним або більшою кількістю замісників, вибраних з групи, що включає такі як: галоген, гідрокси-група, -МН», оксо- група (50), Сі-Сз алкіл та Сі-Сз алкокси-група; та його солей приєднання з фармацевтично прийнятними органічними та неорганічними кислотами або основами.
Даний винахід також включає проліки, стереоіїзомери та енантіомери сполук формули (1),
Зо описаних вище.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Відповідно до кращого варіанту втілення даного винаходу, значення Ка, Нь та ХУ формули (І) вище описані у цьому описі нижче.
Переважно, Ка являє собою карбоциклічне або гетероциклічне кільце, аліфатичне або ароматичне, яке має від 4 до 10 членів, необов'язково заміщене одним або більшою кількістю замісників, вибраних з групи, що включає такі як: галоген, гідрокси-група, Сі-Свє алкіл, гідрокси
С1-Св алкіл, Сі-Св алкокси-група, гідрокси С1-Св алкокси-група, Сі-Св алкокси С1-Св алкіл, С1-Св алкокси Сі-Св алкокси-група та С:-Св алкіл аміно-група.
Більш переважно, Ка являє собою карбоциклічне або гетероциклічне кільце, аліфатичне або ароматичне, яке має від 5 до 6 членів, необов'язково заміщене одним або більшою кількістю замісників, яке вибирають з групи, що включає такі як: галоген, гідрокси-група, С:-Св алкіл, гідрокси Сі-Св алкіл, Сі-Св алкокси-група, гідрокси Сі-Св алкокси-група, Сі-Св алкокси С1-Св алкіл, Сі-Св алкокси С1-Свє алкокси-група та Сі-Св алкіл-аміно-група.
Зокрема, карбоциклічне або етероциклічне кільце, аліфатичне або ароматичне, яке має від 5 до 6 членів, може бути вибране з групи, що включає такі як: феніл, циклогексан, циклогептан, піридин, піразин, піримідин, піридазин, піперидин, піперазин, фуран, тіофен, пірол, піролідин, імідазол, морфолін, тіазол, тіазолідин, тіадіазол, тіадіазолідин, оксазол, оксазолідин, ізоксазол, ізоксазолідин та піразол.
Навіть ще більш переважно, Ка являє собою ароматичне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, що містить б членів, необов'язково заміщене одним або двома замісниками, які вибирають з групи, що включає такі як: галоген, гідрокси-група, Сі-Св алкіл, гідрокси С:і-Св алкіл,
С-Св алкокси-група, гідрокси С1і-Сє алкокси-група, Сі-Свє алкокси С:і-Св алкіл, Сі-Св алкокси С1-
Св алкокси-група та Сі-Св алкіл аміно-група.
Зокрема, ароматичне карбоциклічне кільце, представлене радикалом Ка, являє собою арильну групу або нафтильну групу. Переважно, ароматичне карбоциклічне кільце, представлене радикалом Ка, являє собою фенільну групу.
Зокрема, ароматичне гетероциклічне кільце, представлене радикалом Ка, являє собою піридинільну групу, піримідинільну групу або піролільну групу. Переважно, ароматичне гетероциклічне кільце, представлене радикалом Ка, являє собою піридинільну групу.
Переважно, У являє собою зв'язок або Сі-Свє алкільну групу, необов'язково заміщену одним або більшою кількістю замісників, вибраних з групи, що включає такі як: галоген, гідрокси-група, -МН», С:-Сз алкіл та Сі-Сз алкокси-група.
Більш переважно, У являє собою Сі1-Свє алкільну групу, необов'язково заміщену одним або більшою кількістю замісників, вибраних з групи, що включає такі як: галоген, гідрокси-група, -
МН», С1-Сз алкіл та Сі-Сз алкокси-група.
Навіть ще більш переважно, У являє собою С1-Сз алкільну групу, необов'язково заміщену одним або більшою кількістю замісників, вибраних з групи, що включає такі як: галоген, гідрокси- група, -МН», С1-Сз алкіл та С1-Сз алкокси-група.
Переважно, Кь являє собою аліфатичне гетероциклічне кільце, яке має від 5 до 6 членів, яке містить щонайменше один гетероатом, вибраний з 5 та 0, необов'язково заміщене одним або більшою кількістю замісників, вибраних з групи, що включає такі як: галоген, гідрокси-група, -
МН», оксо-група (50), Сі-Сз алкіл та Сі-Сз алкокси-група.
Більш переважно, Кь являє собою аліфатичне гетероциклічне кільце, яке має від 5 до 6 членів, що містить щонайменше один атом кисню, необов'язково заміщене одним або більшою кількістю замісників, вибраних з групи, що включає такі як: галоген, гідрокси-група, -МН», оксо- група (50), Сі-Сз алкіл та С1-Сз алкокси-група.
Зокрема, аліфатичне гетероциклічне кільце, представлене радикалом Кь, являє собою тіоланільну групу, оксоланільну групу, тіанільну групу або оксанільну групу. Переважно, ароматичне гетероциклічне кільце, представлене радикалом Кь, являє собою 1,1- діоксотіоланільну групу, оксоланільну групу або оксанільну групу.
У даному описі та у наступних пунктах Формули винаходу, термін "С1-Св алкіл" означає лінійний або розгалужений алкільний ланцюг, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, такий як, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, трет-пентил, втор-пентил, 3- пентил, н-гексил, ізогексил, нео-гексил, 3- метил-пентил, 2,3-диметилбутил.
У даному описі та у наступних пунктах Формули винаходу, термін "гідрокси Сі-Св алкіл" приймає значення - "С1-Сє алкільна" група, у якій один або більше атомів водню алкільного ланцюгу заміщений гідрокси-групою. Як приклад, термін гідрокси С; алкіл означає групу НО-СН»о- 35 .
У даному описі та у наступних пунктах Формули винаходу, термін "С1-С4 алкіл" означає лінійний або розгалужений алкільний ланцюг, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, такий як, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил та трет-бутил.
У даному описі та у наступних пунктах Формули винаходу, термін "С1-Сз алкіл" означає лінійний або розгалужений алкільний ланцюг, що містить від 1 до З атомів вуглецю, такий як, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл.
У даному описі та у наступних пунктах Формули винаходу, термін "гідрокси С1-Сз алкіл" приймає значення - "С1-Сз алкільна" група, у якій один або більше атомів водню алкільного ланцюгу заміщений гідроксильною групою.
У даному описі та у наступних пунктах Формули винаходу, термін "С1-Сє алкокси" означає лінійний або розгалужений алкокси ланцюг, що містить від 1 до б атомів вуглецю, такий як, наприклад, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, трет- бутокси, н-пентокси, ізопентокси, неопентокси, трет-пентокси, втор-пентокси, З-пентокси, н- гексокси, ізогексокси, нео-гексокси, З-метил-пентокси, 2,3-диметилбутокси.
У даному описі та у наступних пунктах Формули винаходу, термін "гідрокси С1-Св алкокси" приймає значення - "Сі-Сє алкокси" група, у якій один або більше атомів водню алкільного ланцюгу заміщений гідроксильною групою. Як приклад, термін гідрокси С: алкокси означає групу нОо-СНеО-.
У даному описі та у наступних пунктах Формули винаходу, термін "С1-Свє алкокси С1і-Св алкіл" приймає значення - "С1-Свє алкільна" група, у якій один або більше атомів водню алкільного ланцюгу заміщений С.і-Сє алкокси групою. Як приклад, термін С: алкокси С: алкіл означає групу
СНзОо-СН»-.
У даному описі та у наступних пунктах Формули винаходу, термін "Сі-Св алкокси С1-Св алкокси" приймає значення - "Сі-Свє алкокси" група, у якій один або більше атомів водню бо алкільного ланцюгу заміщений додатковою С1-Свє алкокси групою. Як приклад, термін С: алкокси б
Сх алкокси означає групу СНЗО-СНгО-.
У даному описі та у наступних пунктах Формули винаходу, термін "Сі-Сз алкокси" означає лінійний або розгалужений алкокси ланцюг, що містить від 1 до З атомів вуглецю, такий як, наприклад, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси.
У даному описі та у наступних пунктах Формули винаходу, термін "гідрокси С1-Сз алкокси" приймає значення - "Сі-Сз алкокси" група, у якій один або більше атомів водню алкільного ланцюгу заміщений гідроксильною групою.
У даному описі та у наступних пунктах Формули винаходу, термін "С2-Свє алкеніл" означає двовалентний лінійний або розгалужений алкіленовий ланцюг, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, такий як, наприклад, етеніл (-СН-СН-), пропеніл (-СН-СН-СНе- або -С(СНз)-СН-) або бутеніл. (-СН-СН-СНа.СН:- або -СНаСН-СН-СНо- або -С(СНз)-СН-СНег-), пентеніл (-С0-0-
СНСНеСН»о- або -«СНаСНо-С-С-СНе- або -С(СНаСНз)-С-0-), або гексеніл (-0-0-СНаСН.СНСН»- або -«СНСНгС-С-СНоСН»- або - СНЄЕСНоС(СНз)-С-0-).
У даному описі та у наступних пунктах Формули винаходу, термін "С2-Са алкеніл" означає двовалентний лінійний або розгалужений алкіленовий ланцюг, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, такий як, наприклад, етеніл (-СН-СН-), пропеніл (-СН-СН-СНе- або -С(СНз)-СН-) або бутеніл -СН-СН-СНеСН»- або -«СНЕСН-СН-СН»- або -Ф(СНз)-СН-СНе-).
У даному описі та у наступних пунктах Формули винаходу, термін "С2-Св алкініл означає двовалентний лінійний або розгалужений алкінільний ланцюг, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, такий як, наприклад, етиніл (-СЕС-), пропініл (--СЕС-СНо- або -СН2-СЕС-), бутиніл (- бЕС-СНоСН»- або - СН»-СЕС-СН»е- або -С(СНз)-СЕС-), пентиніл (--СЕС-СНаСНеСН»- або - СНЕСНе- бЕС-СНо- або -С(СНеСНз)-СЕС-), або гексиніл (--СЕС-СНа.СН».СНеСН»- або -«СНаСНаСЕС-СНоСН»- або - СНЄСНеС(СНз)-СЕС-).
У даному описі та у наступних пунктах Формули винаходу, термін "С2-С4 алкініл означає двовалентний лінійний або розгалужений алкінільний ланцюг, що містить від 2 до 4 атомів вуглецю, такий як, наприклад, етиніл (-СЕС-), пропініл (--СЕС-СНо- або -СН2-СЕС-), бутиніл (-
СЕС-СНЬСН»- або - СН»-СЕС-СН»- або -С(СНз)-СЕС-).
У даному описі та у наступних пунктах Формули винаходу, термін "Сі-Св алкіл-аміно" приймає значення - "С1-Сє алкільна" група, у якій один або більше атомів водню заміщений
Зо аміно-групою, що має формулу -МА:Р», де Кі та Ко» незалежно являють собою атом водню, Сі1-
Са алкільну групу, Сг-Са алкенільну групу, С2-Са алкінільну групу та фенільну групу, або ЕК: та Ко разом з атомом азоту утворюють аліфатичне гетероциклічне кільце, що має 5-6 членів, яке необов'язково містить щонайменше один додатковий гетероатом, вибраний з М, 5 та 0.
Переважно, аліфатичне гетероциклічне кільце, утворене К;: та Ко разом з атомом азоту -
МА:РВ»: аміно-групи, являє собою піролідинове, оксазолідинове, тіазолідинове, піперидинове, піперазинове, морфолінове або тіоморфолінове кільце. Переважно, аліфатичне гетероциклічне кільце, утворене ЕК: та ЕК» разом з атомом азоту -МА:Р2 аміно-групи, являє собою піролідинове, піперидинове або морфолінове кільце.
Певні сполуки даного винаходу можуть існувати у таутомерних формах, та цей винахід включає усі такі таутомерні форми цих сполук, якщо не вказано інше.
Якщо не вказано інше, структури, зображені у цьому документі, також мають включати всі стереохімічні форми цієї структури; тобто К та 5 конфігурації для кожного асиметричного центру. Таким чином, окремі стереохімічні ізомери, а також енантіомерні та діастереомерні суміші цих сполук входять у обсяг даного винаходу. Таким чином, даний винахід охоплює кожен діастереомер або енантіомер, по суті вільний від інших ізомерів (» 90 95 та переважно » 95 95, вільних від інших стереоізомерів на молярній основі), а також суміш таких ізомерів.
Конкретні оптичні ізомери можна отримати шляхом розділення рацемічних сумішей за звичайними способами, наприклад, шляхом утворення діастереомерних солей, обробкою оптично активною кислотною або основою. Прикладами відповідних кислот є винна, діацетил- винна, дибензоїл-винна, дитолуоїл-винна та камфорсульфонова кислота, а потім розділення суміші діастереомерів кристалізацією з подальшим вивільненням оптично активних основ з цих солей. Інший спосіб розділення оптичних ізомерів передбачає використання колонки для хіральної хроматографії, оптимально обраної для максимального розділення енантіомерів. Ще один спосіб включає синтез ковалентних діастереомерів шляхом взаємодії сполук даного винаходу з оптично чистою кислотою у активованій формі або оптично чистим ізоціанатом.
Синтезовані діастереомери можна розділити за звичайними способами, такими як хроматографія, дистиляція, кристалізація або сублімація, а потім гідролізувати для доставки енантіомерно чистої сполуки. Оптично активні сполуки даного винаходу можна отримати, використовуючи активні вихідні речовини. Ці ізомери можуть бути у формі вільної кислоти, бо вільної основи, складного ефіру або солі.
Сполуки відповідно до даного винаходу можуть існувати у радіоактивно-міченій формі, тобто зазначені сполуки можуть містити один або більше атомів, що мають атомне масове чи масове число, відмінне від атомного масового чи масового числа, яке зазвичай зустрічається у природі.
Радіоїзотопи водню, вуглецю, фосфору, фтору та хлору включають ЗН, "70, 32рР, 555, 18Е та 5601, відповідно. Сполуки даного винаходу, які містять ті радіоіїзотопи та/або інші радіоїзотопи інших атомів, входять у обсяг даного винаходу. Зокрема, тритієві, тобто УН, та вуглець-14, тобто 770, радіоїзотопи є кращими завдяки простоті їх отримання та виявлення.
Радіомічені сполуки даного винаходу загалом можуть бути приготовані за способами, добре відомими фахівцям у даній галузі. Зручно, такі радіомічені сполуки можна одержати, виконуючи процедури, розкриті у цьому документі, за винятком заміни легкодоступного радіоактивно міченого реагенту на нерадіомічений реагент.
Сполуки у відповідності з даним винаходом переважно використовують у вигляді солей з фармацевтично прийнятними органічними та неорганічними кислотами або основами.
Переважно, фармацевтично прийнятні органічні кислоти вибирають з групи, що включає такі як: щавлева, малеїнова, метансульфонова, паратолуолсульфонова, бурштинова, лимонна, яблучна, винна, молочна кислота.
Переважно, фармацевтично прийнятні органічні основи вибирають з групи, що включає такі як: трометамін, лізин, аргінін, гліцин, аланін та етаноламін.
Переважно, фармацевтично прийнятні неорганічні кислоти вибирають з групи, що включає такі як: хлористоводнева, бромистоводнева, фосфорна та сірчана кислота.
Переважно, фармацевтично прийнятні неорганічні основи вибирають з групи, що включає такі як: гідроксид або карбонат лужних або лужно-земельних металів, таких як натрій, калій та кальцій.
Даний винахід також включає проліки, стереоїзомери та енантіомери сполук формули (1), описані вище.
Термін "проліки", що використовується у даному описі, відноситься до агента, який перетворюється на вихідний препарат іп мімо за допомогою якогось фізіологічного хімічного процесу (наприклад, проліки, доведені до фізіологічного рН, перетворюються на бажану лікарську форму). Проліки часто корисні, оскільки у деяких ситуаціях їх легше вводити, ніж
Зо вихідний препарат. Наприклад, вони можуть бути біодоступними при пероральному застосуванні, тоді як вихідний препарат - ні. Проліки також можуть мати покращену розчинність у фармакологічних композиціях порівняно з вихідним препаратом. Прикладом проліків, без обмежень, може бути сполука даного винаходу, де їх вводять у вигляді складного ефіру ("проліки") для полегшення передачі через клітинну мембрану, де розчинність у воді не є корисною, але потім вони метаболічно гідролізуються потрапляючи всередину клітини, де розчинність у воді є корисною.
Проліки мають багато корисних властивостей. Наприклад, проліки можуть бути більш розчинними у воді, ніж кінцевий препарат, тим самим полегшуючи внутрішньовенне введення препарату. Проліки можуть також мати вищий рівень пероральної біодоступності, ніж кінцевий препарат. Після введення проліки ферментативно або хімічно розщеплюються для доставки остаточного препарату у кров або тканину.
Складно-ефірні проліки сполук, розкритих у цьому описі, конкретно розглядаються.
Складний ефір може бути утворений з гідроксильної функціональної групи, зв'язаної із сполукою формули (І), наведеною вище, за допомогою реакції з карбоновою кислотою або амінокислотою. Не маючи на увазі будь-яких обмежень, складний ефір може являти собою алкіловий ефір, ариловий ефір або гетероариловий ефір. Термін алкіл приймає значення, загальнозрозуміле фахівцям у даній галузі, та відноситься до лінійних, розгалужених або циклічних алкільних залишків. Сі-в алкіл-складні ефіри є особливо корисними, де алкільна частина складного ефіру має від 1 до б атомів вуглецю та включає, не обмежуючись
БО наведеними, метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізо-бутил, трет-бутил, ізомери пентилу, ізомери гексилу, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил та їх комбінації, що мають від 1 до 6 атомів вуглецю.
Сполуки даного винаходу відповідно до формули (І) вище можуть бути використані для лікування патологічного стану, що виникає внаслідок неконтрольованої активації та/або надекспресії З5К-3ДВ, який вибирають з групи, що включає такі як: (ї) інсулінорезистентні розлади; (ії) нейродегенеративні захворювання; (ії) розлади настрою; (ім) шизофренічні розлади; (ху) ракові розлади; (мі) запалення, (мії) остеопороз, (мії) гіпертрофія серця, (їх) епілепсії та Сх) невропатичний біль.
Переважно, інсулінорезистентні розлади вибирають з групи, що включає такі як: діабет типу- 60 2, синдром Х, ожиріння та синдром полікистозу яєчників.
Переважно, гострі та хронічні нейродегенеративні захворювання вибирають з групи, що включає такі як: хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера та хвороба Хантінгтона.
Переважно, розлади настрою вибирають з групи, що включає такі як: біполярні розлади, такі як біполярний розлад типу І, біполярний розлад типу ІІ, циклотимія та неспецифічний біполярний розлад (ВО-МО5), та депресивні розлади, такі як атипова депресія (АВ), меланхолічна депресія, психотична глибока депресія (РМО), кататонічна депресія, післяпологова депресія (РРО), сезонний афективний розлад (5АБ), дистимія та неспецифічний депресивний розлад (00-МО5).
Переважно, шизофренічні розлади вибирають з групи, що включає такі як: параноїдна шизофренія, гебефренічна шизофренія, кататонічна шизофренія, проста шизофренія, резидуальна (залишкова) шизофренія та недиференційована шизофренія.
Переважно, ракові розлади вибирають з групи, що включає такі як: рак передміхурової залози, підшлункової залози, яєчнику та колоректальний рак та Мі асоційована лейкемія.
Як правило, 1Н-індазол-3-карбоксамідні сполуки відповідно до формули (І), корисні у даному винаході, вводять у формі фармацевтичної композиції.
Відповідно, додатковий аспект даного винаходу відноситься до фармацевтичної композиції, що містить щонайменше одну сполуку формули (І), як описано вище, та щонайменше один інертний фармацевтично прийнятний наповнювач.
Переважно, фармацевтичну композицію даного винаходу одержують у прийнятних лікарських формах, що містять ефективну кількість щонайменше однієї сполуки формули (І), як описано вище, її солі з фармацевтично прийнятною органічною або неорганічною кислотою або основою, або її проліків, та щонайменше один інертний фармацевтично прийнятний наповнювач.
Прикладами придатних лікарських форм є таблетки, капсули, таблетки, вкриті оболонкою, гранули, розчини та сиропи для перорального введення; розчини, помадка та мазь для місцевого застосування; лікувальні пластирі для трансдермального введення; супозиторії для ректального введення та ін'єкційні стерильні розчини.
Іншими придатними лікарськими формами є ті, що мають пролонговане вивільнення, та лікарські форми на основі ліпосом для перорального ін'єкційного або трансдермального введення.
Як описано у цьому документі, фармацевтична композиція даного винаходу містить сполуку даного винаходу разом з фармацевтично прийнятним наповнювачем, який, як використовується у цьому документі, включає будь-які та всі розчинники, розріджувачі або інший носій, засоби для диспергування та суспендування, поверхнево-активні речовини, ізотонічні агенти, загусники або емульгуючі агенти, консерванти, тверді зв'язуючі речовини, мастила тощо, як підходить для конкретної бажаної лікарської форми.
Деякі приклади матеріалів, які можуть служити фармацевтично прийнятними наповнювачами, включають, не обмежуючись наведеними, цукри, такі як лактоза, глюкоза та сахароза; крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль та картопляний крохмаль; целюлозу та її похідні, такі як карбоксиметилцелюлоза натрію, етилцелюлоза та ацетат целюлози; порошок трагаканта; солод; желатин; тальк; допоміжні речовини, такі як масло какао та воски для супозиторіїв; олії, такі як арахісова олія, бавовняна олія; сафлорова олія; кунжутна олія; оливкова олія; кукурудзяна олія та соєва олія; гліколі; такі як пропіленгліколь; складні ефіри, такі як етил-олеат та етил-лаурат; агар; буферні агенти, такі як гідроксид магнію та гідроксид алюмінію; альгінову кислоту; апірогенну воду; ізотонічний сольовий розчин; розчин Рінгера; етиловий спирт та розчини фосфатних буферів, інші нетоксичні сумісні мастильні матеріали, такі як лаурилсульфат натрію та стеарат магнію, барвники, вивільняючі агенти, агенти покриття, підсолоджувачі, ароматизатори та ароматизатори, консерванти та антиоксиданти.
Терміни "фармацевтично прийнятний" та "фізіологічно прийнятний" призначені для
БО визначення, без будь-яких конкретних обмежень, будь-якого матеріалу, придатного для приготування фармацевтичної композиції для введення живій істоті.
Лікарські форми можуть також містити інші традиційні інгредієнти, такі як: консерванти, стабілізатори, поверхнево-активні речовини, буфери, солі для регулювання осмотичного тиску, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, ароматизатори тощо.
Кількість 1Н-індазол-З-карбоксаміду відповідно до формули (І) або його фармацевтично прийнятої солі приєднання кислоти у фармацевтичній композиції даного винаходу, може варіюватися у широкому діапазоні залежно від відомих факторів, наприклад, типу патології, тяжкості захворювання, маси тіла пацієнта, лікарської форми, обраного шляху введення, кількості введень на день та ефективності обраної 1Н-індазол-З-карбоксамідної сполуки згідно з бо формулою (І). Однак фахівець у даній галузі може легко та рутинно визначити оптимальну кількість.
Як правило, кількість сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятої солі приєднання кислоти у фармацевтичній композиції даного винаходу буде такою, щоб забезпечити рівень введення від 0,0001 до 100 мг/кг/день. Переважно, рівень введення становить від 0,001 до 50 мг/кг/добу, та навіть більш переважно від 0,01 до 10 мг/кг/добу.
Як кваліфікований фахівець оцінить, можуть знадобитися менші або більші дози, ніж зазначені вище. Конкретні схеми дозування та лікування для конкретного пацієнта залежать від різноманітних факторів, включаючи активність конкретної використовуваної сполуки, вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать, дієту, час прийому, швидкість виведення, комбінацію препаратів, тяжкість та перебіг хвороби, а також схильність пацієнта до хвороби та рішення лікаря.
Фармацевтичні композиції даного винаходу можна вводити перорально, парентерально, інгаляційним спреєм, місцево, ректально, назально, букально, вагінально або через імплантований резервуар. Термін парентеральний, як використовується у даному описі, включає підшкірні, внутрішньошкірні, внутрішньовенні, внутрішньом'язові, внутрішньосуглобні, інтрасиновіальні, інтрастернальні, інтратекальні, внутрішньоосередкові та внутрішньочерепні ін'єкційні або інфузійні способи.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть також вводитись назальним аерозолем або інгаляцією або шляхом імплантації (наприклад, хірургічним шляхом), наприклад, імплантованого або постійного пристрою, такого як стент.
Лікарські форми фармацевтичної композиції даного винаходу можуть бути одержані за способами, знайомими фармацевтичному хіміку, та включає змішування, гранулювання, пресування, розчинення, стерилізацію тощо.
Фахівець у цій галузі має добре відому літературу про гетероциклічне та інші відповідні хімічні перетворення, технології відновлення та очищення, у поєднанні з інформацією, що міститься у прикладах, наведених нижче, стосовно настанов щодо стратегій синтезу, захисних груп та інших матеріалів та способів, корисних для синтезу, відновлення та характеризування сполук даного винаходу, включаючи сполуки, що містять різні варіанти для Ка, У та Рь.
Різні синтетичні підходи можуть бути використані для отримання описаних тут сполук,
Зо включаючи ті підходи, що схематично зображені нижче. Фахівець у цій галузі зрозуміє, що у цих підходах можуть бути використані захисні групи. "Захисні групи" - це залишки, які використовуються для тимчасового блокування хімічної реакції у потенційно реактивному місці (наприклад, амін, гідроксил, тіол, альдегід тощо), таким чином, що реакція може бути здійснена вибірково у іншому місці багатофункціональної сполуки. У кращих варіантах здійснення захисна група вступає у реакцію селективно з гарним виходом, приводячи до одержання захищеного субстрату, придатного для запланованих реакцій; захисна група має бути селективно знімною з гарним виходом завдяки легко доступним переважно нетоксичним реагентам, які не надмірно атакують інші присутні функціональні групи; захисна група переважно утворює легко відокремлювану похідну (більш переважно без утворення нових стереогенних центрів); та захисна група переважно має мінімум додаткової функціональності, щоб уникнути ускладнення додаткових ділянок реакції. Широкий спектр захисних груп та стратегій, реагентів та умов їх встановлення та видалення відомі у даній галузі техніки.
Також можна вибрати реагенти, збагачені на бажаний ізотоп, наприклад, тритій замість водню, щоб створити сполуки даного винаходу, що містять такий(ї) ізотоп(и). Сполуки, що містять тритій замість водню у одному або кількох місцях, або містять різні ізотопи С, М, Р та о, охоплюються даним винаходом та можуть бути використані, наприклад, для вивчення метаболізму та/або розподілу сполук у тканині або для зміни швидкості або шляху метаболізму або інших аспектів біологічного функціонування. Сполуки даного винаходу можуть бути синтезовані, використовуючи описані нижче способи, разом зі способами синтезу, відомими у галузі синтетичної органічної хімії, або шляхом їх варіації, як це оцінюють фахівці у даній галузі.
Кращі способи включають, не обмежуючись описаними, ті, що розкриті нижче. Реакції проводяться у розчиннику, який відповідає використовуваним реагентам та матеріалам та придатний для перетворення, що здійснюється. Фахівцям у галузі органічного синтезу буде зрозуміло, що функціональність, присутня у молекулі, повинна відповідати запропонованим перетворенням. Іноді для цього потрібно деяке судження, щоб змінити порядок стадій синтезу або вибрати одну конкретну схему процесу перед іншою, щоб отримати бажану сполуку винаходу.
Необмежуючі приклади сполук формули (І) у відповідності з даним винаходом являють собою ті, що представлені у наступній Таблиці А. 60
Таблиця А сн, от о о 4 Ух МН
М.
М
/
М
Н
Осн, о о хх МН 2
М
Б
/
М
Н
ОН о о
Ух МН
З
М я в /
М
Н сн, не-- о / 4 чи о о
МН у
М
Н
Осн, о
М о сх щі «і
Б
М
Б
/
М
Н он о
М со хх о «і
М
М
/
М
Н
Е
Е
7
Щі; /
М
Н
Е
Е і /
М
Н
Щ
Е од З
З і /
М
Н
Е о
М
Е о в-0
І ю Щі г /
М
Н сн, от о
ЦО
11 -х о ку
М.
М
/
М
Н
Е
Е
9 ух 12 МН о
ГУ й
М
Н
Е
С і о 13 пуйо
І м
Н
Е
С і о 14
Он о і м
Н
Е
С і о «ТУ
М о м
Н сн гл М не / М -- о ук о 16 МН
М,
М
Н
Зх 17 щу о ул -т- МН
М щ
Н
-М
У о 18 но щ-о
Ми о
М
М
Н
-М
Ми о 19 " щ-о
Ми о
М
М
Н с й кі о вх о
І
М 2 МН ло
Ж
М
Н
-м ло х о 21 неї що з Ми
І о
М
М
Н
-к х / о 22 ща п
З
АХ
М
Н
-к х/ о 23 МА о
М
М
Н
-М
ХХ / о
М ай
Н
Е о
Е о 25 МН
ГУ м
Н
9775 і, КО
М о 27 хх МН
М
М
/
М
Н
М нак ох о - є) 28 МН
Х
М
М
Н
ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ЧАСТИНА
І"Н-ЯМР спектроскопія: внутрішній стандарт - тетраметилсилан; ДМСО-дв6 - дейтерований диметилсульфоксид; (5) - синглет; (4) - дублет; () - триплет; (бг) - широкий; (да) - дублет дублетів; (4) - дублет триплетів; (да4) - дублет дублетів дублетів;/(а() - дублет триплетів дублетів; (т) - мультиплет; .) - константа взаємодії; б - хімічний зсув (у ррт).
Одержання сполук формули (І)
Сполуки формули (І) можуть бути одержані шляхом застосування хімічних перетворень, описаних у загальних процедурах А, В, С та 0, розкритих у цьому описі.
Загальна процедура А: Синтез проміжних сполук ІМ та М о о, КОС, . он муж, т й МН, у-- ть біспнаногато дибор ау о МН, у--тв
М Ве і 7 х / (А) НОВІОСС / діоксан 100 С М
М ДМФА, КТ М /
Н (В) НОВУЕОС.НСІ Н (Стадія 2) М
ДМФА, КТ М Н и (С) НАТО, ОІРЕА У
ДМФА, КТ (Стадія 1)
Стадія 1
Спосіб (А): НОВІ (1,1 екв.) та ОСС (1,07 екв.) додавали до розчину 5-бром-1Н-індазол-3- карбонової кислоти (ІІ, 1 екв.) у ДМФА при 0 "С. Через 1 годину, розчин відповідного аміну (ПП, 1,2 екв.) додавали при тій же температурі. Суміш перемішували при 0 "С впродовж 2 годин та залишали досягнути кімнатної температури впродовж ночі. Реакцію перевіряли за допомогою
ВЕРХ/МС. Потім суміш концентрували та розбавляли за допомогою ЕОАс, промивали водним 2н. Маон розчином та сольовим розчином. Органічну фазу сушили над безводним Мд5оО, фільтрували та випарювали при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки, що має загальну формулу ІМ. Очищення шляхом флеш-хроматографії проводили, коли потрібно.
Спосіб (В): Суміш 5-бром-1Н-індазол-З-карбонової кислоти (ІІ, 1 екв.), відповідного аміну (ЇЇ, 1 - 1,2 екв), НОВІ (1,2 екв.) та ЕОС.НСЇ (1,2 екв.) у ДМФА перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакцію контролювали за допомогою ВЕРХ/МС. Суміш концентрували та потім розбавляли за допомогою ЕАс. Цей розчин промивали водним 2н.
Маон розчином та сольовим розчином. Органічну фазу сушили над безводним Моазох, фільтрували та випарювали при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки, що має загальну формулу ІМ. Очищення шляхом флеш-хроматографії проводили, коли потрібно.
Спосіб (С): До розчину 5-бром-1Н-індазол-3-карбонової кислоти ІІ (1 екв.) у сухому ДМФА у атмосфері Аг додавали відповідний амін (І, 1,2 екв.), ОІРЕА (4,5 екв.) та НАТИ (1,2 екв.). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж ночі, розчинник випарювали при зниженому тиску. Залишок розбавляли за допомогою ДХМ та промивали водою. Водний шар екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг5О»4, фільтрували та випарювали при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки, що має загальну формулу
ІМ. Очищення шляхом флеш-хроматографії проводили, коли потрібно. 5Б-Бром-М-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-1Н-індазол-3-карбоксамід (ІМа). Заголовну сполуку одержували відповідно до загальної процедури А, стадія 1, спосіб (А), використовуючи
Б-бром-1Н-індазол-З-карбонову кислоту (ІП, 0,1 г, 0,415 ммоль), (тетрагідро-2Н-піран-4- ілуметанамін (Ша, 0,055 г, 0,481 ммоль), НОВІ (0,062 г, 0,456 ммоль), ОСС (0,092 г, 0,444 ммоль). Сирий продукт очищували шляхом флеш-хроматографії (502, ДХМ/Меон), що дозволяло одержати 0,11 г заголовного продукту. Вихід - 69 95. ВЕРХ-МС (Е5І) т/7: 338,1 (М-
НЕ.
Б-Бром-М-(1,1-діоксидотетрагідротіофен-З-іл)-1Н-індазол-З-карбоксамід (ІМБ). Заголовну сполуку одержували відповідно до загальної процедури А, стадія 1, спосіб (В), використовуючи
Б-бром-1Н-індазол-З3-карбонову кислоту (ІЇ, 0,3 г, 1,245 ммоль), З-амінотетрагідротіофен 1,1- діоксид (ПІБ, 0,168 г, 1,245 ммоль), НОВІ (0,202 г, 1,494 ммоль), ЕОС.НСЇ (0,286 г, 1,494 ммоль).
Сирий продукт (0,22 г) використовували у наступній стадії без додаткового очищення. Вихід - 49 96. ВЕРХ-МС (Е5І) пт/2: 359,9 |М-НІ". 5Б-Бром-М-((тетрагідрофуран-2-іл)метил)-1Н-індазол-3-карбоксамід (ІМс). Заголовну сполуку одержували відповідно до загальної процедури А, стадія 1, спосіб (В), використовуючи 5-бром- 1Н-індазол-3-карбонову кислоту (ІІ, 0,2 г, 0,830 ммоль), (тетрагідрофуран-2-ілуметанамін (Пс, 0,084 г, 0,830 ммоль), НОВІ (0,135 г, 0,996 ммоль), ЕОС.НСЇ (0,191 г, 0,996 ммоль). Сирий продукт (0,16 г) використовували у наступній стадії без додаткового очищення. Вихід - 59 95.
ВЕРХ-МС (Е5І) т/л: 326,0 ІМ-НЕГ. 5Б-Бром-М-((тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)-1Н-індазол-3-карбоксамід (Ма). Заголовну сполуку одержували відповідно до загальної процедури А, стадія 1, спосіб (В), використовуючи
Б-бром-1Н-індазол-З-карбонову кислоту (І, 0,2 г, 0,830 ммоль), (тетрагідро-2Н-піран-2- ілуметанамін (Ша, 0,096 г, 0,830 ммоль), НОВІ (0,135 г, 0,996 ммоль), ЕОС.НСЇ (0,191 г, 0,996 ммоль). Сирий продукт (0,15 г) використовували у наступній стадії без додаткового очищення.
Вихід - 40 95. ВЕРХ-МС (Е5І) ттп/7: 340,0 |М-НІ". 5Б-Бром-М-((тетрагідрофуран-3-іл)метил)-1Н-індазол-3-карбоксамід (Ме). Заголовну сполуку одержували відповідно до загальної процедури А, стадія 1, спосіб (В), використовуючи 5-бром- 1Н-індазол-3-карбонову кислоту (ІІ, 0,2 г, 0,830 ммоль), (тетрагідрофуран-3-іл)уметанамін (Ше, 0,084 г, 0,830 ммоль), НОВІ (0,135 г, 0,996 ммоль), ЕОС.НСЇ (0,191 г, 0,996 ммоль). Сирий продукт (0,27 г) використовували у наступній стадії без додаткового очищення. Вихід - 29 9.
ВЕРХ-МС (Е5І) т/л: 326,0 ІМ-НЕГ.
Б-бром-М-(тетрагідрофуран-3-іл)-1Н-індазол-3-карбоксамід (МО. Заголовну сполуку одержували відповідно до загальної процедури А, стадія 1, спосіб (В), використовуючи 5-бром- 1Н-індазол-3-карбонову кислоту (ІІ, 0,3 г, 1,245 ммоль), тетрагідрофуран-З-амін (ШЕ, 0,108 г, 1,245 ммоль), НОВІ (0,20 г, 1,494 ммоль), ЕОС.НСЇ (0,29 г, 1,494 ммоль). Сирий продукт (0,30 г) використовували у наступній стадії без додаткового очищення. Вихід - 77 95. ВЕРХ-МС (Е5І) т/2: 311,1 (М-НЕ.
Б-бром-М-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-1Н-індазол-З-карбоксамід (ІМ9). Заголовну сполуку
Зо одержували відповідно до загальної процедури А, стадія 1, спосіб (В), використовуючи 5-бром- 1Н-індазол-3-карбонову кислоту (ІЇ, 0,4 г, 1,66 ммоль), тетрагідро-2Н-піран-3-аміну гідрохлорид (Шо, 0,274 г, 1,991 ммоль), НОВІ (0,27 г, 1,991 ммоль), ЕОС.НСЇ (0,38 г, 1,991 ммоль). Сирий продукт очищували шляхом флеш-хроматографії (5102, циклогексан/шБ(ОАс), що дозволяло одержати 0,13 г заголовного продукту. Вихід - 21 95. ВЕРХ-МС (Е5І) т/2: 326,0 |М-НІ".
Б-бром-М-(1,1-діоксо-1ХА"-тіолан-3-ілуметил|-1Н-індазол-З-карбоксамід (ІМ). Заголовну сполуку одержували відповідно до загальної процедури А, стадія 1, спосіб (С), використовуючи
Б-бром-1Н-індазол-3-карбонову кислоту (ІЇ, 0,25 г, 1,3 ммоль), 3-(амінометил)-1Х"-тіолан-1,1-діон (ШИ, 0,23 г, 1,991 ммоль), ОІРЕА (0,98 мл, 5,6 ммоль), та НАТИ (0,47 г, 1,3 ммоль) Сирий продукт очищували шляхом флеш-хроматографії (5іО», ДХМ/МеонН), що дозволяло одержати 0,23 г заголовного продукту. Вихід - 60 965. ВЕРХ-МС (Е5І) т/2: 371 |М-НІ».
Стадія 2
Суміш сполуки ЇМ (1 екв.), біс(пінаколато)дибор (3 екв.) та КОАс (2 екв.) у 1,4-діоксан спочатку дегазували потоком Маг впродовж 10 хвилин та потім додавали Расі»(аррі) (0,2 екв.).
Після зрошування потоком Ма знову, суміш перемішували при 100 "С впродовж ночі, потім розбавляли за допомогою МеоОН та фільтрували через целіт для видалення нерозчинних твердих речовин. Розчинник випарювали при зниженому тиску та залишок очищували шляхом флеш-хроматографії з одержанням проміжної сполуки формули У.
М-(«тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н- індазол-3-карбоксамід (Ма). Заголовну сполуку одержували відповідно до загальної процедури
А, стадія 2, використовуючи 5-бром-М-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-1Н-індазол-3- карбоксамід (Ма, 1,5 г, 4,4 ммоль), біс(пінаколато)дибор (3,4 г, 13 ммоль), КОАс (0,87 г, 8,9 ммоль), Расіх(арр) (0,65 г, 0,89 ммоль) Сирий продукт очищували шляхом флеш- хроматографії (502, ДХМ/МеоН) з одержанням 0,77 г заголовного продукту. Вихід - 45 Ор.
ВЕРХ-МС (Е5І) т/л: 3261 ІМ-НЕІ.
М - (1,1 - діоксо - 1Х" - тіолан - З - іл) - 5 - (4,4,5,5 - тетраметил - 1,3,2 - діоксаборолан - 2 - іл) - 1Н - індазол - З - карбоксамід (МБ). Заголовну сполуку одержували відповідно до загальної процедури А, стадія 2, використовуючи 5-бром-М-(1,1-діоксидотетрагідротіофен-З-іл)-1 Н- індазол-З-карбоксамід (ІМ, 0,2 г, 0,6 ммоль), біс(пінаколато)дибор (0,4 г, 1,7 ммоль), КОАс (0,11 г, 1,2 ммоль), Расіх(аррі) (0,08 г, 0,1 ммоль). Сирий продукт очищували шляхом флеш- бо хроматографії (5іО», ДХМ/МеонН) з одержанням 0,23 г заголовного продукту. Вихід - 100 Ор.
ВЕРХ-МС (Е5І) п/з: 406 1 ІМ-НЕГ.
М-(1,1-діоксо-1А6-тіолан-3-ілуметил|-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н- індазол-3-карбоксамід (Мс). Заголовну сполуку одержували відповідно до загальної процедури
А, стадія 2, використовуючи 5-бром-М-(1,1-діоксо-1Х"-тіолан-3-ілуметилі|-1 Н-індазол-3- карбоксамід (ІМИ, 0,2 г, 0,6 ммоль), біс(пінаколато)дибор (0,4 г, 1,7 ммоль), КОАс (0,11 г, 1,2 ммоль), Расіх«(аррі) (0,08 г, 0,1 ммоль). Сирий продукт очищували шляхом флеш-хроматографії (5іІОг2, ДХМ/МеОнН) з одержанням 0,24 г заголовного продукту. Вихід - 100 95. ВЕРХ-МС (Е5І) т/2: 420,1 М-НЕ.
Загальна процедура В: Синтез проміжних сполук Ка-Вг (МІ-МП, Х) та Ка-В(ОВ)» (ХІ)
М кх мавн, 75 ман, Меї хх т Дама,
ДУ -вро Меон,кт Вг тгФ, Кт д ВІ н (Стадія 1) но (Стадія 2) Мео о МІ М
МІ
МН м "М я "ве й тя По яЙ | З т іспінаколато дибор,
М У, й ВІ РаСІХаррі) Р Ж в7о
Мавн(одс)» в ЖВ-ШУНЗШУЧТТх КК І
ДХМ, Кт хо діоксан 100 ФС Х ї (Стадія 3) Х. | : -в
Кк, х (Стадія 4) 2 ХІ
Стадія 1
До розчину відповідного бромпіридин-карбальдегіду (МІ, 1 екв.) у МеонН краплинним способом додавали Мавн» (2 екв.). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж З годин. Після цього, додавали воду та суміш концентрували у вакуумі. Залишок розбавляли водою та екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні фази сушили над безводним
Маз5о», фільтрували та випарювали при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки, що має загальну формулу МІЇ, яку використовували у наступній стадії без додаткового очищення. (5-Бромпіридин-3-іл)уметанол (МіІІа). Заголовну сполуку одержували відповідно до загальної процедури В, стадія 1, використовуючи 5-бромпіридин-3-карбальдегід (Міа, 0,25 г, 1,34 ммоль),
МавВнаяе (0,10 г, 2,69 ммоль). Сирий продукт (0,15 г) використовували у наступній стадії без додаткового очищення. Вихід - 60 95. (3-Бромпіридин-4-іл)уметанол (МІІБ). Заголовну сполуку одержували відповідно до загальної процедури В, стадія 1, використовуючи 3-бромпіридин-4-карбальдегід (МІБ, 0,25 г, 1,34 ммоль),
МавВна (0,10 г, 2,69 ммоль). Сирий продукт (0,17 г) використовували у наступній стадії без додаткового очищення. Вихід - 69 95.
Стадія 2
До розчину відповідного бромпіридин-метанолу (МІЇ, 1 екв.) у ТГФ при 0 "С додавали Ман 6О 95 (2 екв.). Суміш перемішували при 0 "С впродовж 30 хвилин. Після цього додавали Меї (1,2 екв.) та суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Суміш розбавляли водою та екстрагували за допомогою Еб2О. Об'єднані органічні фази сушили над безводним Мао, фільтрували та випарювали при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки, що має загальну формулу МІЇЇ, яку використовували у наступній стадії без додаткового очищення.
З-Бром-5-(метоксиметил)піридин (МІШа). Заголовну сполуку одержували відповідно до загальної процедури В, стадія 2, використовуючи (5-бромпіридин-3-ілуметанол (Ма, 0,15 г, 0,81 ммоль), Ман 60 95 (0,06 г, 1,62 ммоль), Ме! (0,06 мл, 0,97 ммоль). Сирий продукт (0,12 г) використовували у наступній стадії без додаткового очищення. Вихід - 70 95.
З-Бром-4-(метоксиметил)піридин (МІШБ). Заголовну сполуку одержували відповідно до загальної процедури В, стадія 2, використовуючи (3-бромпіридин-4-іл)уметанол (МБ, 0,17 г, 0,92 ммоль), Ман 60 95 (0,07 г, 1,84 ммоль), Ме! (0,07 мл, 1,10 ммоль). Сирий продукт (0,12 г) використовували у наступній стадії без додаткового очищення. Вихід - 62 95.
Стадія З
Розчин відповідного бромпіридин-карбальдегіду (МІ, 1 екв.) та аміну (ІХ, 1 - 5 екв.) у ДХМ перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Після цього додавали Мавн(Одс)з (1,5 екв.). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакцію контролювали за допомогою ВЕРХ/МС. Залишок розбавляли водним ін. розчином Маон, перемішували впродовж 1 години, та екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні фази сушили над безводним Ма50О»5, фільтрували та випарювали при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки, що має загальну формулу Х, яку використовували у наступній стадії без додаткового очищення. 1-(5-Бромпіридин-3-іл)-М, М-диметилметанамін (Ха). Заголовну сполуку одержували відповідно до загальної процедури В, стадія З, використовуючи 5-бромпіридин-3-карбальдегід (Ма, 0,25 г, 1,34 ммоль), диметиламін (ІХа, 0,064 г, 1,41 ммоль), Мавн(одс): (0,43 г, 2 ммоль).
Сирий продукт (0,24 г) використовували у наступній стадії без додаткового очищення. Вихід - 83 96. ВЕРХ-МС (ЕІ) т/2: 217,0 |ІМ-НІ".
З-Бром-5-((піролідин-1-іл)уметил|піридин (ХВ). Заголовну сполуку одержували відповідно до загальної процедури В, стадія 3, використовуючи 5-бромпіридин-3-карбальдегід (Міа, 0,25 г, 1,34 ммоль), піролідин (ІХБ, 0,10 г, 1,41 ммоль), Мавн(ОАс) з (0,43 г, 2 ммоль). Сирий продукт (0,29 г) використовували у наступній стадії без додаткового очищення. Вихід - 89 95. ВЕРХ-МС (Е5І) т/2: 243,0 |М-НІ.
З-Бром-4-((піролідин-1-іл)уметил|піридин (Хс). Заголовну сполуку одержували відповідно до загальної процедури В, стадія З використовуючи 3-бромпіридин-4-карбальдегід (МІБ, 0,25 г, 1,34 ммоль), піролідин (ІХБ, 0,12 г, 1,74 ммоль), Мавн(ОАс) з (0,43 г, 2 ммоль). Сирий продукт (0,32 г) використовували у наступній стадії без додаткового очищення. Вихід - 73 95. ВЕРХ-МС (Е5І) т/2: 243,0 |М-НІ. 4-(3-Бромпіридин-4-ілуметил|морфолін (Ха). Заголовну сполуку одержували відповідно до загальної процедури В, стадія 3, використовуючи 3-бромпіридин-4-карбальдегід (МІБ, 0,25 г, 1,34 ммоль), морфолін (ІХс, 0,15 г, 1,74 ммоль), Мавн(одс)з (0,43 г, 2 ммоль). Сирий продукт (0,37 г) використовували у наступній стадії без додаткового очищення. Вихід - 99 95. ВЕРХ-МС (Е5І) т/2: 258,9 |М-НІ". 1--3-Бромпіридин-4-іл)-М, М-диметилметанамін (Хе). Заголовну сполуку одержували відповідно до загальної процедури В, стадія З, використовуючи 3-бромпіридин-4-карбальдегід (МІБ, 0,5 г, 2,69 ммоль), диметиламін (ІХа, 6,72 мл, 13,44 ммоль), Мавн(одс):з (0,86 г, 4 ммоль).
Сирий продукт (0,56 г) використовували у наступній стадії без додаткового очищення. Вихід -
Зо 82 96. ВЕРХ-МС (ЕІ) т/2: 217,0 |ІМ-НІ".
Трет-бутил. 4-(З-бромпіридин-4-іл)уметил|піперазин-1-карбоксилат (ХУ). Заголовну сполуку одержували відповідно до загальної процедури В, стадія 3, використовуючи 3-бромпіридин-4- карбальдегід (МІВ, 0,25 г, 1,34 ммоль), М-Вос-піперазин (ІХа, 0,25 г, 1,34 ммоль), Мавн(оОдс)з (0,12 г, 2,02 ммоль). Сирий продукт (0,36 г) використовували у наступній стадії без додаткового очищення. Вихід - 76 95. ВЕРХ-МС (Е5І) п/2: 358,1 ІМ-НІ". 4-(5-Бромпіридин-3-ілуметил)морфолін (Ха). Заголовну сполуку одержували відповідно до загальної процедури В, стадія 3, використовуючи 5-бромпіридин-3-карбальдегід (Міа, 0,25 г, 1,34 ммоль), морфолін (ІХс, 0,12 г, 1,34 ммоль), Мавн(оОдс)з (0,43 г, 2 ммоль). Сирий продукт (0,32 г) використовували у наступній стадії без додаткового очищення. Вихід - 78 95. ВЕРХ-МС (Е5І) т/2: 258,9 |М-НІ. 1--5-Бромпіридин-3-іл)-М-метилметанамін (ХП). Заголовну сполуку одержували відповідно до загальної процедури В, стадія 3, використовуючи 5-бромпіридин-3-карбальдегід (Міа, 0,25 г, 1,34 ммоль), метанамін (ІХе, 0,63 г, 6,72 ммоль), Мавн(оОдс)» (0,43 г, 2 ммоль). Сирий продукт (0,085 г) використовували у наступній стадії без додаткового очищення. Вихід - 99 95. ВЕРХ-МС (Е5І) т/2: 202,0 |М-НІ".
Стадія 4
Суміш сполуки Х (1 екв.), біс(пінаколато)дибору (1,5 екв.) та КОАс (3 екв.) у 1,4-діоксані поміщали у посудину Шленка. Отриману суміш дегазували за допомогою Мо впродовж 10 хвилин. Потім додавали Расіх(аррі) (0,2 екв.) та суміш нагрівали при 100 "С впродовж ночі.
Перетворення контролювали за допомогою ВЕРХ/МС. Суміш розбавляли сумішшю
ЕОАСсС/Меон та нерозчинні тверді речовини видаляли фільтруванням через целіт. Розчинник випарювали при зниженому тиску та залишок очищували шляхом флеш-хроматографії з одержанням проміжної сполуки, що має загальну формулу ХІ.
Трет-бутил-4-((3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-4-іл|метил) піперазин- 1-карбоксилат (ХіІа). Заголовну сполуку одержували відповідно до загальної процедури В, стадія 4, використовуючи трет-бутил 4-((З-бромпіридин-4-іл)метил|піперазин-1-карбоксилат (ХІІ, 2,5 г, 7,02 ммоль), біс(пінаколато)дибор (2,67 г, 10,53 ммоль), КОАс (2,06 г, 21,05 ммоль), Расізхаррі) (1,14 г, 1,0 ммоль). Сирий продукт очищували шляхом флеш-хроматографії (51іО»,
СНеСїІз/Меон) з одержанням 1,23 г заголовного продукту. Вихід - 50 95. ВЕРХ-МС (Е5І) п/з: 60 404,1 ІМ-НІ».
4-((5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-3-іл)уметил)-морфолін (ХІБ).
Заголовну сполуку одержували відповідно до загальної процедури В, стадія 4, використовуючи 4-(5-бромпіридин-3-ілуметилуморфолін (Ха, 0,317 г, 1,23 ммоль), біс(пінаколато)дибор (0,626 г, 2,47 ммоль), КОАс (0,242 г, 2,47 ммоль), Расіх(аррі) (0,201 г, 0,25 ммоль). Сирий продукт (0,827 г) використовували у наступній стадії без додаткового очищення. Вихід - 99 95. ВЕРХ-МС (Е5І) т/2: 305,0 (М-НІ.
Загальна процедура С: Синтез сполук І (Приклади 1-11 та 13-28)
В.А-В(ОК), ХІ о або МН ав, ва-В(ОН), ХІ У
ІМ 1 - о Х (А) Сз5Е, РаСсІаррі) М діоксан/вода М (В) С5.СО,, РаСІ(дррі) діоксан/вода ! (Стадія 1) в.-Вг МЕМ, Х о
У 7 з МН у ит (А) С5Р, РаСІ(дррО) в діоксан/вода Х М (В) с5,СО,, РаСІХайррі) М діоксан/вода Н (С) Ма,Со,, РІ(РРП.), І
ДМФА
(Стадія 1)
Стадія 1
Спосіб (А): Суміш відповідної проміжної сполуки ІМ або М (1 екв.), проміжної сполуки Ка-
В(ОВ)» (ХІ, 2 екв.), Ка-В(ОН)» (ХІЇ, 2 екв.) або Ка-Вг (МІ-МІЇЇ, Х, 1,2-2 екв.) та С5Е (2 екв.) у 1,4- діоксані та воді (4:11) поміщали у посудину Шленка. Отриману суміш дегазували потоком Ме впродовж 10 хвилин. Потім додавали Расіз(аррі) (0,05 - 0,2 екв.) та суміш нагрівали при 100 С впродовж ночі. Перетворення контролювали за допомогою ВЕРХ/МС. Суміш розбавляли за допомогою Меон та потім нерозчинні тверді речовини видаляли фільтруванням через целіт.
Розчинник випарювали при зниженому тиску та залишок очищували шляхом флеш- хроматографії з одержанням кінцевої сполуки, що має загальну формулу І.
Спосіб (В): Суміш відповідної проміжної сполуки ІМ або М (1 екв.), проміжної сполуки Ка-
В(ОН)» (ХІЇ, 1,3-4 екв.) або Ва-Вг (МІ-МШ, Х, 1,1 екв.) та С520Оз3 (1,3-4 екв.) у суміші 1,4- діоксан/вода (4:11) поміщали у посудину Шленка. Отриману суміш дегазували потоком Ме впродовж 10 хвилин. Потім додавали Расіг(аррі) (0,08 - 0,25 екв.) та суміш нагрівали у мікрохвильовій печі при 1302 впродовж 15 хвилин. Перетворення контролювали за допомогою
ВЕРХ/МС. Суміш розбавляли за допомогою ЕІАСс/Меон та потім нерозчинні тверді речовини видаляли фільтруванням через целіт. Розчинник випарювали при зниженому тиску та залишок очищували шляхом флеш-хроматографії з одержанням кінцевої сполуки, що має загальну формулу І.
Спосіб (С): Суміш відповідної проміжної сполуки ІМ або М (1 екв.), проміжної сполуки Ка-
В(ОН)»г (ХІЇ, 2 екв.) або К.-Вг (МІ-МІ, Х, 1,1 екв.) та водного 2н. розчину МагСОз (1.1 екв.) у ДМФА поміщали у посудину Шленка. Отриману суміш дегазували потоком Маг впродовж 10 хвилин.
Зо Потім додавали Ра(РРІз). (0,05 екв.) та суміш нагрівали при 100 С впродовж ночі.
Перетворення контролювали за допомогою ВЕРХ/МС. Суміш розбавляли сумішшю
ЕЮАсС/МеоОнН та потім нерозчинні тверді речовини видаляли фільтруванням через целіт.
Розчинник випарювали при зниженому тиску та залишок очищували шляхом флеш- хроматографії з одержанням кінцевої сполуки, що має загальну формулу І. 5-(5-Ізопропоксипіридин-3-іл)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил)-1 Н-індазол-3-карбоксамід (Приклад 1). Заголовну сполуку одержували відповідно до загальної процедури С, стадія 1, спосіб (А), використовуючи 5-бром-М-((тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил)-1 Н-індазол-3-
карбоксамід (ІМа, 0,1 г, 0,296 ммоль), (5-ізопропокси-піридин-3-іл)боронову кислоту (ХІПа, 0,080 г, 0,44 ммоль), С5Е (0,09 г, 0,59 ммоль), Расіг(аррі) (0,024 г, 0,030 ммоль). Сирий продукт очищували шляхом флеш-хроматографії (5іО», ДХМ/Меон) з одержанням 0,07 г заголовного продукту. Вихід - 63 956. ВЕРХ-МС (Е5І) т/72: 395,1 |М-НІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб): 6 8,77 (5, 1Н), 8,65 (5, 1Н), 8,54-8,50 (т, 1Н), 8,47-8,44 (т, 1Н), 7,88-7,82 (т, 1Н), 7,682-7,77 (т, 1Н), 5,07- 4,98 (т, 1Н), 4,01-3,92 (т, 2Н), 3,47-3,36 (т, 4Н), 2,00-1,90 (т, 1Н), 1,77-1,69 (т, 2Н), 1,47 (а, 96,0 Гц, 6Н), 1,45-1,33 (т, 2Н). 5-(5-"Метоксиметил)піридин-3-іл)-М-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1Н-індазол-3- карбоксамід (Приклад 2). Заголовну сполуку одержували відповідно до загальної процедури С, стадія 1, спосіб (А), використовуючи М-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-індазол-З-карбоксамід (Ма, 0,2 г, 0,29 ммоль), 3-бром-5- (метоксиметил)піридин (МПа, 0,12 г, 0,57 ммоль), С5Е (0,087 г, 0,57 ммоль), Расі»(аррі) (0,012 г, 0,014 ммоль). Сирий продукт очищували за допомогою обернено фазової хроматографії (С18,
МНа.НСОз/АСМ) з одержанням 0,015 г заголовного продукту. Вихід - 13 95. ВЕРХ-МС (Е5І) т/л: 381,1 М-НЕ. "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 8,79 (а, 9-2,2 Гц, 1Н), 8,54-8,47 (т, 2Н), 8,13 (ї, 9-21
Гу, 1ТН), 7,80-7,68 (т, 2Н), 4,59 (5, 2Н), 3,95 (ад, 9У-11,5 Гу, 2,6 Гц, 2Н), 3,46 (5, ЗН), 3,45-3,38 (т, 2Н), 3,35 (й, 9-7,0 Гц, 2Н), 1,99-1,88 (т, 1Н), 1,75-1,68 (т, 2Н), 1,44-1,31 (т, 2Н). 5-(5-«Гідроксиметил)піридин-3-іл)-М-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-1Н-індазол-3- карбоксамід (Приклад 3). Заголовну сполуку одержували відповідно до загальної процедури С, стадія 1, спосіб (А), використовуючи М-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-індазол-З-карбоксамід (Ма, 0,1 г, 0,26 ммоль), (5-бромпіридин-3- іл)уметанол (Ма, 0,098 г, 0,52 ммоль), С5Е (0,079 г, 0,52 ммоль), Расізх(аррі) (0,019 г, 0,026 ммоль). Сирий продукт очищували за допомогою обернено фазової хроматографії (С18,
МНаАНСОз/АСМ) з одержанням 0,013 г заголовного продукту. Вихід - 13 95. ВЕРХ-МС (Е5І) т/л: 367,1 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 8,78 (1, 9У-2,0 Гц, 1 Н), 8,52 (т, 2 Н), 8,14 (т, 1 Н), 7,73 (т, 2 Н), 4,76 (5, 2 Н), 3,96 (да, 9У-11,2 та 2,8 Гц, 2 Н), 3,42 (19, 9-12,0 та 24 Гц, 2 Н), 3,36 (й, 9У-7,2 Гц, 2 Н), 1,94 (т, 1 Н), 1,73 (да, 9У-12,3 та 2,0 Гц, 2 Н), 1,38 (т, 2 Н). 5-(5-Ізопропоксипіридин-3-іл)-М-(тетрагідрофуран-3-іл)метил)-1 Н-індазол-3-карбоксамід (Приклад 4). Заголовну сполуку одержували відповідно до загальної процедури С, стадія 1,
Зо спосіб (А), використовуючи 5-бром-М-(тетрагідрофуран-З3-іл)уметил)-1Н-індазол-3-карбоксамід (Ме, 0,140 г, 0,40 ммоль), (5-ізопропоксипіридин-З-іл)/боронову кислоту (ХПа, 0,136 г, 0,50 ммоль), С5Е (0,131 г, 1,1 ммоль), Расіх«(аррю) (0,076 г, 0,1 ммоль). Сирий продукт очищували шляхом флеш-хроматографії (5іОг2, ДХМ/МеОнН) з одержанням 0,1 г заголовного продукту. Вихід - 52.95. ВЕРХ-МС (ЕІ) т/;: 380,4 М-НІ. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІв): б 10,67 (в, 1Н), 8,65 (аа, уУ1,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,53 (9, 9-1,9 Гу, 1Н), 8,30 (а, 9-2,7 Гу, 1Н), 7,71 (аа, 9-88, 1,7 Гц, 1Н), 7,63 (а9, 9-8,8, 0,9 Гц, 1Н), 7,55 - 7,47 (т, 1Н), 7,33 (0, 9У-6,1 Гу, ОН), 4,73 (дд, 9-12,1,6,1 Гц, 1Н), 4,05 - 3,687 (т, 2Н), 3,82 (19, 9-8,2, 6,9 Гу, 1Н), 3,71 (ад, У-8,8, 5,2 Гу, 1Н), 3,69 - 3,47 (т, 2Н), 2,16 - 2,65 (т, 1Н), 2,22 - 2,06 (т, 2Н), 1,78 (9, 9-12,8, 6,9 Гц, 2Н), 1,42 (а, 9-61 Гу, 6Н). 5-(5-"Метоксиметил)піридин-3-іл)-М-(1,1-діоксидотетрагідротіофен-3-іл)уметил)-1 Н-індазол-3- карбоксамід (Приклад 5). Заголовну сполуку одержували відповідно до загальної процедури С, стадія 1, спосіб (А), використовуючи М-(1,1-діоксо-1А6-тіолан-3-іл)уметил/|-5-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-індазол-З-карбоксамід (Мс 0,23 г, 0, ммоль), 3-бром-5- (метоксиметил)піридин (М Ша, 0,12 г, 0,57 ммоль), С5Е (0,172 г, 1,1 ммоль), Расіг(аррі) (0,083 г, 0,2 ммоль). Сирий продукт очищували за допомогою обернено фазової хроматографії (С18,
НСООНІ/АСМ). Отриману форміатну сіль розчиняли у НгО, промивали за допомогою АСОКЕЇї та водний шар підлужували водним 10 95 розчином МансСоз. Осад відфільтровували, промивали за допомогою НгО та ЕСО з одержанням 0,080 г заголовного продукту. Вихід - 26 965. ВЕРХ-МС (ЕБІ) т/2: 415,12 МАНІ. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): б 13,74 (5, 1Н), 8,84 (й, 9-2,3 Гц, 1Н), 8,74 (ї, 9-61 Гу, 1Н), 8,53 (а, 9-1,9 Гц, 1Н), 8,44 (5, 1Н), 8,02 (І, 9-2,2 Гц, 1Н), 7,78 (да, У-8,8, 1,3 Гу, 2Н), 4,56 (5, 2Н), 3,49 - 3,41 (т, 2Н), 3,37 (5, ЗН), 3,24 -3,15 (т, 2Н), 3,13 - 3,01 (т, 1Н), 2,92 (да, 9у13,2,9,2 Гц, 1Н), 2,80 - 2,68 (т, 1Н), 2,29 - 2,18 (т, 1Н), 1,98 - 1,79 (т, 1Н). 5-(5-«Гідроксиметил)піридин-3-іл)-М-(1,1-діоксидотетрагідротіофен-3-іл)-1 Н-індазол-3- карбоксамід (Приклад 6). Заголовну сполуку одержували відповідно до загальної процедури С, стадія 1, спосіб (А), використовуючи
М - (1,1 - діоксо - 1Х" - тіолан - З - іл) - 5 - (4,4,5,5 - тетраметил - 1,3,2 - діоксаборолан - 2 - іл) - 1Н - індазол - З - карбоксамід (МБ, 0,23 г, 0,6 ммоль), (5-бромпіридин-3-ілуметанол (МіІіа, 0,12 г, 0,60 ммоль), С5Е (0,172 г, 1,1 ммоль), Расігх(арр) (0,083 г, 002 ммоль). Сирий продукт очищували за допомогою обернено фазової хроматографії (С18, НСООН/АСМ). Отриману форміатну сіль розчиняли у Н2О, промивали за допомогою АСОЕЇї та водний шар підлужували 60 водним 10 95 розчином МансСоз. Осад відфільтровували, промивали за допомогою НгО та ЕБО з одержанням 0,060 г заголовного продукту. Вихід - 26 95. ВЕРХ-МС (ЕЗ5І) т/7: 387,1 |М-НІЕ.'Н
ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): б 13,83 (5, 1Н), 8,90 (й, 9-7,8 Гу, 1Н), 8,80 (а, 9-2,3 Гу, 1Н), 8,53 (а, 9У1,9 Гу, 1Н), 8,44 (5, 1Н), 8,03 (а, 9-2,3 Гу, 1Н), 7,79 (а, 9-3,0 Гу, 2Н), 5,43 (а, 9-63 Гц, 1Н), 4,79 (р, 97,7 Гу, 1Н), 4,65 (а, 9У-4,6 Гц, 2Н), 3,57 - 3,40 (т, 2Н), 3,28 - 3,15 (т, 2Н), 2,39 - 2,24 (т, 2Н). 5-(2,3-Дифторфеніл)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил)-1Н-індазол-3-карбоксамід (Приклад 7). Заголовну сполуку одержували відповідно до загальної процедури С, стадія 1, спосіб (В), використовуючи /5-бром-М-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-1Н-індазол-З-карбоксамід (ІМа, 0,107 г, 0,316 ммоль), 2,3-дифторфенілборонову кислоту (ХІІБ, 0,200 г, 1,266 ммоль), С52СОз (0,412 г, 1,266 ммоль), Расіг(аррі (0,058 г, 0,079 ммоль). Сирий продукт очищували шляхом флеш-хроматографії (5іО», циклогексан/г(ОАс) з одержанням 0,016 г заголовного продукту.
Вихід - 14 95. ВЕРХ-МС (ЕІ) т/2: 372,1 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б 13,69 (бБг. 5., 1Н), 8,45-8,48 (т, 1Н), 8,33 (бБг. 5., 1Н), 7,70-7,73 (т, 1Н), 7,58-7,61 (т, 1Н), 7,36-7,47 (т, 2Н), 7,28- 7,33 (т, 1Н), 3,80-3,84 (2Н, т), 3,17-3,26 (т, 4Н), 1,79-1,88 (т, 1Н), 1,56-1,59 (т, 2Н), 1,14-1,24 (т, 2Н). 5-(2,3-Дифторфеніл)-М-(1,1-діоксидотетрагідротіофен-З-іл)-1 Н-індазол-3-карбоксамід (Приклад 10). Заголовну сполуку одержували відповідно до загальної процедури С, стадія 1, спосіб (В), використовуючи 5-бром-М-(1,1-діоксидотетрагідротіофен-З-іл)-1 Н-індазол-3- карбоксамід (ІМБЬ, 0,22 г, 0,614 ммоль), 2,3-дифторфенілборонову кислоту (ХІІ, 0,194 г, 1,228 ммоль), С520Оз (0,400 г, 1,228 ммоль), Расізх(аррю (0,045 г, 0,061 ммоль). Сирий продукт очищували шляхом флеш-хроматографії (5іО2, циклогексан/г(ОАс) з одержанням 0,072 г заголовного продукту. Вихід - 28,5 95. ВЕРХ-МС (ЕІ) т/72: 392,0 |М-НІГ. "Н ЯМР (400 МГЦ, дмоо-авб): б 13,83 (Бг, 5,, 1Н), 8,86-8,88 (т, 1Н), 8,33 (Бг. 5., 1Н), 7,73-7,76 (т, 1Н), 7,60-7,63 (т, 1Н), 7,28-7,47 (т, ЗН), 4,73-4,82 (т, 1Н), 3,44-3,52 (т, 1Н), 3,34-3,40 (т, 1Н), 3,16-3,23 (т, 2Н), 2,38-2,44 (т, 1Н), 2,26-2,33 (т, 1Н). 5-(5-Ізопропоксипіридин-3-іл)-М-(1,1-діоксидотетрагідротіофен-3-іл)метил)-1Н-індазол-3- карбоксамід (Приклад 11). Заголовну сполуку одержували відповідно до загальної процедури С, стадія 1, спосіб (А), використовуючи 5-бром-М-(1,1-діоксо-1А"-тіолан-3-іл)уметил|-1 Н-індазол-3- карбоксамід (ІМП, 0,200 г, 0,50 ммоль), (5-ізопропоксипіридин-З3-іл)/боронову кислоту (ХІа, 0,170
Зо г, 0,60 ммоль), С5Е (0,163 г, 1,1 ммоль), Расігх(арр) (0,094 г, 01 ммоль). Сирий продукт очищували шляхом флеш-хроматографії (5іОг2, ДХМ/МеонН) з одержанням 0,1 г заголовного продукту. Вихід - 48 956. ВЕРХ-МС (ЕБІ) т/2: 429,4 |М-НІ. Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): 6 13,75 (5, 1Н), 8,75 (ї, 9-6,1 Гу, 1Н), 8,44 (да, 9-12,4, 1,6 Гу, 2Н), 8,27 (9, 9-2,7 Гу, 1Н), 7,86 - 7,69 (т, 2Н), 7,66 - 7,52 (т, 1Н), 4,67 (р, 9-61 Гц, 1Н), 3,46 (Ід, 9-6,5, 2,1 Гц, 2Н), 3,29 - 3,17 (т, 2Н), 3,15 - 3,01 (т, 1Н), 2,93 (ай4, 9У-13,2, 9,3 Гц, 1Н), 2,683 - 2,67 (т, 1Н), 2,31 - 2,16 (т, 1Н), 1,99 - 1,80 (т, 1Н), 1,34 (а, 9-6,0 Гу, 6Н). 5-(2,3-Дифторфеніл)-М-(тетрагідрофуран-2-іл)метил)-1Н-індазол-3-карбоксамід (Приклад 13). Заголовну сполуку одержували відповідно до загальної процедури С, стадія 1, спосіб (В), використовуючи 5-бром-М-((тетрагідрофуран-2-ілуметил)-1Н-індазол-3-карбоксамід (ІМс, 0,158 г, 0,487 ммоль), 2,3-дифторфенілборонову кислоту (ХІІ, 0,154 г, 0,975 ммоль), С52СОз (0,318 г, 0,975 ммоль), Расіх(аррі) (0,036 г, 0,049 ммоль). Сирий продукт очищували шляхом флеш- хроматографії (5іО», циклогексан/Е(ОАс) з одержанням 0,060 г заголовного продукту. Вихід - 31 95. ВЕРХ-МС (Е5І) т/2: 358,1 |М-НГ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб): б 13,72 (Бг. 5., 1Н), 8,33 (бБг. 5.,1Н), 8,25-8,28 (т, 1Н), 7,71-7,74 (т, 1Н), 7,58-7,61 (т, 1Н), 7,36-7,47 (т, 2Н), 7,28-7,33 (т, 1Н), 3,98-4,04 (т, 1Н), 3,74-3,80 (т, 1Н), 3,59-3,64 (т, 1Н), 3,33-3,36 (т, 2Н), 1,75-1,93 (т, ЗН), 1,58- 1,66 (т, 1Н). 5-(2,3-Дифторфеніл)-М-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілуметил)-1Н-індазол-3-карбоксамід (Приклад 14). Заголовну сполуку одержували відповідно до загальної процедури С, стадія 1, спосіб (В), використовуючи /5-бром-М-((тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)-1Н-індазол-З-карбоксамід (ІМ,
БО 0,141 г, 0,417 ммоль), 2,3-дифторфенілборонову кислоту (ХІІ, 0,132 г, 0,834 ммоль), С52СОз (0,27 г, 0,834 ммоль), Расіх(аррі) (0,031 г, 0,042 ммоль). Сирий продукт очищували шляхом флеш-хроматографії (5іО», циклогексан/г(ОАс) з одержанням 0,019 г заголовного продукту.
Вихід - 12 95. ВЕРХ-МС (Е5І) т/2: 372,1 |М-НІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): б 8,35 (бБг. 5., 1Н), 8,18-8,21 (т, 1Н), 7,73-7,75 (т, 1Н), 7,60-7,63 (т, 1Н), 7,36-7,48 (т, 2Н), 7,30-7,35 (т, 1Н), 3,87- 3,90 (т, 1Н), 3,45-3,51 (т, 2Н), 3,27-3,30 (т, 2Н), 1,74-1,81 (т, 1Н), 1,61-1,64 (т, 1Н), 1,42-1,48 (т, ЗН), 1,16-1,25 (т, 1Н). 5-(2,3-Дифторфеніл)-М-(тетрагідрофуран-3-іл)метил)-1 Н-індазол-3-карбоксамід (Приклад 15). Заголовну сполуку одержували відповідно до загальної процедури С, стадія 1, спосіб (В), використовуючи 5-бром-М-((тетрагідрофуран-3-іл)метил)-1 Н-індазол-3-карбоксамід (ІМе, 0,269 г, 60 0,830 ммоль), 2,3-дифторфенілборонову кислоту (ХІІ, 0,262 г, 1,660 ммоль), С52СОз (0,541 г,
1,660 ммоль), Расіг(аррі) (0,061 г, 0,083 ммоль). Сирий продукт очищували шляхом флеш- хроматографії (5іО2, Циклогексан/Е(ОАс) з одержанням 0,015 г заголовного продукту. Вихід - 95. ВЕРХ-МС (Е5І) пт/л: 358,1 |М-НІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б 13,72 (бг, 5, , 1Н), 8,59- 8,62 (т, 1Н), 8,33 (біг, 5,, 1Н), 7,71-7,73 (т, 1Н), 7,59-7,61 (т, 1Н), 7,28-7,47 (т, ЗН), 3,57-3,76 (т, 5 ЗН), 3,47-3,51 (т, 1Н), 3,26-3,31 (т, 2Н), 2,52-2,56 (т, 1Н), 1,87-1,95 (т, 1Н), 1,58-1,66 (т, 1Н).
Потім рацемічну суміш розділяли шляхом хіральної хроматографії з одержанням двох кінцевих енантіомерів 5-(2,3-дифторфеніл)-М-((5)-тетрагідрофуран-З3-іл)уметил)-1 Н-індазол-3- карбоксаміду (Приклад 8) та 5-(2,3-дифторфеніл)-М-((Р)-тетрагідрофуран-З-іл)метил)-1 Н- індазол-3-карбоксаміду (Приклад 9). 5-(5-(Диметиламіно)метил)піридин-3-іл)-М-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-метил)-1Н-індазол-3- карбоксамід (Приклад 16). Заголовну сполуку одержували відповідно до загальної процедури С, стадія 1, спосіб (А), використовуючи М-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-індазол-3-карбоксамід (Ма, 0,1 г, 0,26 ммоль), 1-(5-бромпіридин-3- іл)-М, М-диметилметанамін (Ха, 0,11 г, 0,52 ммоль), С5Е (0,079 г, 0,52 ммоль), Расіхаррї) (0,019 г, 0,026 ммоль). Сирий продукт очищували шляхом флеш-хроматографії (5іО», ДХМ/Меон) з одержанням 0,046 г заголовного продукту. Вихід - 45 95. ВЕРХ-МС (Е5І) т/2: 394,2 |М-НІ.'Н
ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 8,78 (й, 9-1,9 Гц, 1Н), 8,53-8,48 (т, 1Н), 8,14 (І, 92,0 Гц, 1н), 7,77-7,68 (т, 2Н), 3,95 (ай, 9У-11,5, 2,6 Гц, 2Н), 3,63 (5, 2Н), 3,40 (Ід, 9-11,9, 2,1 Гц, 2Н), 3,36-3,33 (т, 2Н), 2,45 (5, 6Н), 1,98-1,87 (т, 1Н), 1,75-1,69 (т, 2Н), 1,43-1,32 (т, 2Н). 5-(5-(Піролідин-1-ілметил)піридин-3-іл)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1Н-індазол-3- карбоксамід (Приклад 17). Заголовну сполуку одержували відповідно до загальної процедури С, стадія 1, спосіб (А), використовуючи М-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-індазол-3-карбоксамід (Ма, 0,1 г, 0,26 ммоль), 3-бром-5-|(піролідин- 1-ілуметил|піридин (ХбБ, 0,13 г, 0,52 ммоль), С5Е (0,079 г, 0,52 ммоль), Расізх(аррі) (0,019 г, 0,026 ммоль). Сирий продукт очищували шляхом флеш-хроматографії (5102, ДХМ/Меон) з одержанням 0,068 г заголовного продукту. Вихід - 62 95. ВЕРХ-МС (Е5І) т/2: 420,2 |М-НІ.'Н
ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 8,80 (й, 9-2,2 Гц, 1Н), 8,55-8,49 (т, 2Н), 8,15 (Ї, 9-21 Гу, 1Н), 7,78-7,67 (т, 2Н), 3,95 (ай, 911,5, 2,7 Гц, 2Н), 3,84 (5, 2Н), 3,47-3,37 (т, 2Н), 3,37-3,34 (т, 2Н), 2,74-2,65 (т, 4Н), 1,97-1,89 (т, 1Н), 1,89-1,82 (т, 4Н), 1,76-1,67 (т, 2Н), 1,44-1,91 (т, 2Н).
Зо 5-(4-"Гідроксиметил)піридин-3-іл)-М-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-1Н-індазол-3- карбоксамід (Приклад 18). Заголовну сполуку одержували відповідно до загальної процедури С, стадія 1, спосіб (С), використовуючи М-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-5-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-індазол-З-карбоксамід (Ма, 0,1 г, 0,26 ммоль), З3-бромпіридин-4- карбальдегід (МІБ, 0,053 г, 0,29 ммоль), МагСОз (0,055 г, 0,52 ммоль), РІ(РРз)4 (0,015 г, 0,013 ммоль). Сирий продукт очищували шляхом флеш-хроматографії (5102, ДХМ/Меон) з одержанням 0,013 г заголовного продукту. Вихід - 14 95. ВЕРХ-МС (Е5І) т/2: 367,1 (МАНІ. "НН
ЯМР (400 МГц, СОзОбБ): б 8,53 (й, 9-5,2 Гц, 1Н), 8,40 (65, 1Н), 8,19-8,16 (т, 1 Н), 7,69 (аа, 9-15,8, 6,9 Гц, 2Н), 7,41 (аа, У-8,6, 1,6 Гц, 1Н), 4,61 (5, 2Н), 3,94 (да, 9У-11,4, 2,68 Гц, 2Н), 3,39 (Ід, У-11,8, 2,0 Гц, 2Н), 3,32 (а, 927,0 Гу, 2Н), 1,99-1,85 (т, 1Н), 1,75-1,65 (т, 2Н), 1,42-1,24 (т, 2Н). 5-(4-(Піролідин-1-ілметил)піридин-3-іл)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1Н-індазол-3- карбоксамід (Приклад 19). Заголовну сполуку одержували відповідно до загальної процедури С, стадія 1, спосіб (А), використовуючи М-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-індазол-3-карбоксамід (Ма, 0,1 г, 0,26 ммоль), З-бром-4-(піролідин- 1-ілметил)піридин (Хс, 0,094 г, 0,39 ммоль), С5Е (0,079 г, 0,52 ммоль), Расізх(аррі) (0,011 г, 0,013 ммоль). Сирий продукт очищували за допомогою обернено фазової хроматографії (С18,
МНа.НСОз/АСМ) з одержанням 0,009 г заголовного продукту. Вихід - 8 95. ВЕРХ-МС (Е5І) т/л: 420,2 М-НІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 8,51 (а, У-5,1 Гц, 1Н), 8,44 (5, 1Н), 8,24-8,21 (т, 1Н), 7,70-7,66 (т, 2Н), 7,44 (да, 9-86, 1,6 Гу, 1Н), 3,98-3,92 (т, 2Н), 3,67 (в, 2Н), 3,40 (й, 9У-11,9, 21
Гу, 2Н), 3,35-3,32 (т, 2Н), 2,49-2,37 (т, 4Н), 1,98-1,687 (т, 1Н), 1,77-1,67 (т, 6Н), 1,44-1,30 (т, 5О 2Н). 5-(4--"Морфолінометил)піридин-3-іл)-М-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1Н-індазол-3- карбоксамід карбоксамід (Приклад 20). Заголовну сполуку одержували відповідно до загальної процедури С, стадія 1, спосіб (А), використовуючи М-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-індазол-З-карбоксамід (Ма, 0,1 г, 0,26 ммоль), 4-((3- бромпіридин-4-ілуметилІіморфолін (Ха, 0,094 г, 0,39 ммоль), С5Е (0,079 г, 0,52 ммоль),
Расігх(аррі) (0,011 г, 0,013 ммоль). Сирий продукт очищували за допомогою обернено фазової хроматографії (С18, МНАНСОз/АСМ) з одержанням 0,030 г заголовного продукту. Вихід - 26 9.
ВЕРХ-МС (Е5І) ту/л: 436,2 |М-НІ". "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 8,50 (й, У-5,2 Гц, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 8,27-8,25 (т, 1Н), 7,69-7,66 (т, 2Н), 7,45 (да, 9-8,6, 1,6 Гу, 1Н), 3,98-3,93 (т, 2Н), 3,65-3,61 (т, 60 АН), 3,50 (5, 2Н), 3,41 (14, 9У-11,8, 2,0 Гц, 2Н), 3,35-3,33 (т, 2Н), 2,38-2,91 (т, 4Н), 1,99-1,87 (т,
1Н), 1,76-1,68 (т, 2Н), 1,43-1,31 (т, 2Н). 5-(4-(Диметиламіно)метил)піридин-3-іл)-М-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-метил)-1Н-індазол-3- карбоксамід (Приклад 21). Заголовну сполуку одержували відповідно до загальної процедури С, стадія 1, спосіб (В), використовуючи М-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-індазол-3-карбоксамід (Ма, 0,12 г, 0,25 ммоль), 1-(3-бромпіридин-4- іл)-М, М-диметилметанамін (Хе, 0,064 г, 0,30 ммоль), С52СОз (0,16 г, 0,50 ммоль), Расіз(аррі) (0,019 г, 0,026 ммоль). Сирий продукт очищували за допомогою обернено фазової хроматографії (С18, МНАНСОЗз/АСМ) з одержанням 0,013 г заголовного продукту. Вихід - 13 95.
ВЕРХ-МС (Е5І) т/л: 394,2 |М-НІ". "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): 5 8,51 (й, У-5,2 Гц, 1Н), 8,44 (5, 1Н), 8,19 (5, 1Н), 7,66 (І, 9-7,3 Гц, 2Н), 7,41 (аа, У-8,6, 1,5 Гу, 1Н), 3,97-3,91 (т, 2Н), 3,40 (9, 9У-11,8, 1,8 Гц, 2Н), 3,33 (а, 9-6,9 Гц, 2Н), 2,13 (5, 6Н), 1,98-1,86 (т, 1Н), 1,74-1,67 (т, 2Н), 1,42-1,29 (т, 2Н). 5-(4-(Метоксиметил)піридин-3-іл)-М-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1Н-індазол-3- карбоксамід (Приклад 22). Заголовну сполуку одержували відповідно до загальної процедури С, стадія 1, спосіб (А), використовуючи М-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-індазол-З-карбоксамід (Ма, 0,2 г, 0,29 ммоль), 3-бром-4- (метоксиметил)піридин (МП, 0,079 г, 0,39 ммоль), С5Е (0,079 г, 0,52 ммоль), Расігх(аррі) (0,021 г, 0,026 ммоль). Сирий продукт очищували за допомогою колонкової обернено фазової С18 (МНАНСОзЗ/АСМ) з одержанням 0,046 г заголовного продукту. Вихід - 6 965. ВЕРХ-МС (Е5І) т/з: 381,1 М-НІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 8,54 (й, 9-5,2 Гц, 1Н), 8,46 (5, 1Н), 8,23-8,21 (т, 1Н), 7,69 (аа, 9-86, 0,8 Гу, 1Н), 7,65-7,62 (т, 1Н), 7,43 (да, 9-86, 1,7 Гц, 1Н), 4,45 (5, 2Н), 3,98-3,93 (т, 2Н), 3,41 (19, 9-11,9, 21 Гц, 2Н), 3,35 (5, ЗН), 3,34 (а, 9-7,0 Гц, 2Н), 1,98-1,87 (т, 1Н), 1,75- 1,68 (т, 2Н), 1,43-1,31 (т, 2Н). 5-(Піридин-3-іл)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил)-1Н-індазол-3-карбоксамід (Приклад 23).
Заголовну сполуку одержували відповідно до загальної процедури С, стадія 1, спосіб (А), використовуючи /5-бром-М-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-1Н-індазол-З-карбоксамід (ІМа, 0,150 г, 0,44 ммоль), З-піридилборонову кислоту (ХіЇс, 0,11 г, 0,89 ммоль), С5Е (0,13 г, 0,89 ммоль), Расігх(арр) (0,033 г, 0,044 ммоль) Сирий продукт очищували шляхом флеш- хроматографії (5іО», ДХМ/Меон) з одержанням 0,053 г заголовного продукту. Вихід - 35 95.
Зо ВЕРХ-МС (Е5І) т/2: 337,2 |М-НГ. "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 8,87 (а, 9-1,8 Гц, 1Н), 8,53-8,49 (т, 2Н), 8,19-8,15 (т, 1Н), 7,76-7,70 (т, 2Н), 7,54 (ад, 9-7,9, 4,9 Гц, 1Н), 4,00-3,93 (т, 2Н), 3,46- 3,37 (т, 2Н), 3,36 (а, У-6,9 Гц, 2Н), 2,01-1,88 (т, 1Н), 1,76-1,68 (т, 2Н), 1,45-1,32 (т, 2Н). 5-(4-(піперазин-1-ілметил)піридин-3-іл)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1 Н-індазол-3- карбоксамід (Приклад 24). Заголовну сполуку одержували відповідно до загальної процедури С, стадія 1, спосіб (А), використовуючи 5-бром-М-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-1Н-індазол-3- карбоксамід (ІМа, 0,1 г, 0,30 ммоль), трет-бутил 4-13-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)піридин-4-іл|Іметил)піперазин-1-карбоксилат (Хіа, 0,238 г, 0,59 ммоль), С5Е (0,090 г, 0,59 ммоль), Расіх(аррО) (0,048 г, 0,06 ммоль). Сирий продукт очищували шляхом флеш- хроматографії (5іОг2, СНеСіІзЗ/МеонН) з одержанням 0,057 г трет-бутил 5-(4-(піперазин-1- ілметил)піридин-3-іл)-М-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-метил)-1Н-індазол-З-карбоксаміду. Вихід - 19 95. Потім з азоту М проміжної сполуки (0,13 г, 0,25 ммоль) знімали захист, використовуючи 2н. розчин НСІ у ЕСО (1,88 мл, 3,76 ммоль). Сирий продукт елюювали через 5СХ (сильна катіонообмінна хроматографія) картридж (5 г) з одержанням 0,100 г заголовного продукту.
Вихід: 87 95. ВЕРХ-МС (ЕІ) пту/л: 435,1 |М-НІ"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 8,53 (й, 9-51 Гц, 1Н), 8,49 (5, 1Н), 8,37 (р5, 1Н), 7,70 (а, 9-8,6 Гу, 1Н), 7,64 (й, 9-51 Гц, 1Н), 7,43 (ад, У-8,6, 1,6 Гц, 1Н), 4,00-3,93 (т, 2Н), 3,58 (5, 2Н), 3,46-3,38 (т, 2Н), 3,34 (й, 9-6,9 Гц, 2Н), 3,18-3,13 (т, 2Н), 2,63- 2,51 (т, 4Н), 1,98-1,88 (т, 1Н), 1,76-1,68 (т, 2Н), 1,44-1,30 (т, 2Н). 5-(2,3-дифторфеніл)-М-(тетрагідрофуран-3-іл)-1 Н-індазол-3-карбоксамід (Приклад 25).
Заголовну сполуку одержували відповідно до загальної процедури С, стадія 1, спосіб (В), використовуючи 5-бром-М-(тетрагідрофуран-3-іл)-1Н-індазол-З-карбоксамід (ІМ', 0,169 г, 0,545 ммоль), 2,3-дифторфенілборонову кислоту (ХІБ, 0,172 г, 1,090 ммоль), С52СОз (0,35 г, 1,09 ммоль), Расіх(аррО) (0,04 г, 0,054 ммоль). Сирий продукт очищували шляхом флеш- хроматографії (5іО», ДХМ/МеонН) з одержанням 0,027 г заголовного продукту. Вихід - 10 95.
ВЕРХ-МС (Е5І) т/2: 344,2 |М-НІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз/СОзОБ): б 8,53 (Бг. 5., 1Н), 7,54-7,66 (т, ЗН), 7,13-7,18 (т, 2Н), 4,75-4,83 (т, 1Н), 3,83-4,07 (т, 5Н), 2,34-2,44 (т, 1Н). 5-(5-«(«морфолінометил)піридин-3-іл)-М-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1Н-індазол-3- карбоксамід (Приклад 27). Заголовну сполуку одержували відповідно до загальної процедури С, стадія 1, спосіб (А), використовуючи 5-бром-М-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-1Н-індазол-3- карбоксамід (ІМа, 0,1 г, 0,30 ммоль), 4-((5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин- бо З-ілуметил)уморфолін (ХІБ, 0,400 г, 0,591 ммоль), С5Е (0,090 г, 0,59 ммоль), Расіх(аррї) (0,048 г,
0,06 ммоль). Сирий продукт очищували за допомогою обернено фазової хроматографії (С18,
МНаАНСОз/АСМ) з одержанням 0,024 г заголовного продукту. Вихід - 17 95. ВЕРХ-МС (Е5І) т/л: 436,2 |М-НІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 8,79 (й, 92,2 Гц, 1Н), 8,54-8,48 (т, 2Н), 8,16 (ї, 9-21
Гу, 1н), 7,78-7,70 (т, 2Н), 4,00-3,94 (т, 2Н), 3,74-3,70 (т, 4Н), 3,67 (5, 2Н), 3,47-3,39 (т, 2Н), 3,36 (9, 9-7,0 Гц, 2Н), 2,59-2,49 (т, 2Н), 2,01-1,88 (т, 4Н), 1,79-1,68 (т, 2Н), 1,45-1,33 (т, 2Н). 5-(5-(метиламіно)метил)піридин-3-іл)-М-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-1Н-індазол-3- карбоксамід (Приклад 28). Заголовну сполуку одержували відповідно до загальної процедури С, стадія 1, спосіб (А), використовуючи М-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-індазол-3-карбоксамід (Ма, 0,1 г, 0,26 ммоль), 1-(5-бромпіридин-3- іл)-М-метилметанамін (ХП, 0,078 г, 0,389 ммоль), С5Е (0,079 г, 0,519 ммоль), Расігх(аррю (0,011 г, 0,013 ммоль). Сирий продукт очищували за допомогою обернено фазової хроматографії (С18,
МНаАНСОз/АСМ) з одержанням 0,020 г заголовного продукту. Вихід - 19 95. ВЕРХ-МС (Е5І) т/л: 380,1 (МАН. Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 8,78 (а, 9-1,9 Гу, 1Н), 8,53-8,48 (т, 2Н), 8,14 (і, 9-20
Гу, 1), 7,77-7,68 (т, 2Н), 3,95 (да, 9У-11,5, 2,6 Гц, 2Н), 3,40 (Ід, 9-11,9, 2,1 Гу, 2Н), 3,36-3,33 (т, 2Н), 2,45 (5, ЗН), 1,98-1,687 (т, 1Н), 1,75-1,69 (т, 2Н), 1,43-1,32 (т, 2Н).
Загальна процедура 0: Синтез сполук І (Приклад 12) о о о сон
ОМе Ка-В(ОН), ХІЇ ОоМе Ммаон (водн.), ЕЮН -Щ-ЖЗ- 20 ХК ----лЛ--ї-єК
Со масо» Рфаррд сь Р, Є я Є
М Діоксан/вода, 100 є М / / М (Стадія 2) й й (Стадія 1) Й
Хі! хм ХМ 9 МН е
МН, С Є чу»
Кк. сл 1 1. ж х
ЕМ, РУВОР м
ДМФА, 25 й (Стадія 3) І
Стадія 1
До суміші метил 5-бром-1Н-індазол-З-карбоксилату (ХІІ, 1 екв.) та відповідної боронової кислоти (ХІЇ, 2,5 екв.) у 1,4-діоксані додавали розчин МагСОз (2 екв.) у воді. Реакційну суміш дегазували впродовж 10 хвилин та додавали РасСіз(аррО) (0,05 екв.; 1:11 комплекс з дихлорметаном). Реакційну суміш нагрівали при 100 С впродовж З годин у потоці АГ, охолоджували, розбавляли водою та екстрагували за допомогою ЕТАс. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили та фільтрували. Видалення розчиннику приводило до одержання залишку, який очищували колонковою хроматографією з одержанням проміжної сполуки, що має загальну формулу ХІМ.
Метил /5-(2,3-дифторфеніл)-1Н-індазол-З-карбоксилат (ХіІмМа). Заголовну сполуку одержували відповідно до загальної процедури 0, стадія 1, використовуючи метил 5-бром-1Н-
Зо індазол-3-карбоксилат (ХІІ, 1,00 г, 3,92 ммоль), (2,3-дифторфеніл)боронову кислоту (ХІІБ, 1,55 г, 9,81 ммоль), Маг2СбОз (0,83 г, 7,83 ммоль), Расігхж(арріО) (0,17 г, 0,21 ммоль). Сирий продукт очищували шляхом колонкової хроматографії (5іО2, ацетон/н-гексан) з одержанням 0,60 г заголовного продукту. Вихід - 53 9о.
Стадія 2
Суміш карбоксилату (ХІМ, 1 екв.) та водного Зн. розчину МаоН у ЕЮН (1:1) нагрівали при зрошенні за зворотним холодильником впродовж З годин. Після охолодження, реакційну суміш зробили кислою за допомогою водного ін. розчину НОСІ (рН « 3) та екстрагували за допомогою
ЕОАс. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили та фільтрували. Випарювання розчиннику приводило до одержання залишку, який очищували шляхом флеш-хроматографії з одержанням проміжної сполуки, що має загальну формулу ХМ. 5-(2,3-Дифторфеніл)-1Н-індазол-3-карбонова кислота (ХМа). Заголовну сполуку одержували відповідно до загальної процедури 0, стадія 2, використовуючи метил 5-(2,3-дифторфеніл)-1 Н- індазол-3-карбоксилат (ХіІМа, 0,60 г, 2,08 ммоль), водний Зн. розчин Маон (8 мл) у ЕЮН (8 мл).
Сирий продукт очищували шляхом флеш-хроматографії (5іОг, СНСІзЗ/МеонН) з одержанням 0,55 г заголовного продукту. Вихід - 96 Об.
Стадія З
Суміш кислоти (ХМ, 1 екв.), відповідного аміну (ІІ, 1,5 екв.), Е2М (1,5 екв.) та РУВОР (1 екв.) у безводному ДМФА перемішували при 25 "С впродовж 12 годин, розбавляли водою та екстрагували за допомогою ЕТОАс. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили та фільтрували. Випарювання розчиннику приводило до одержання залишку, який очищували шляхом флеш-хроматографії з одержанням кінцевої сполуки загальної формули І. 5-(2,3-дифторфеніл)-М-((тетрагідро-2Н-піран-3-іл)метил)-1 Н-індазол-3-карбоксамід (Приклад 12). Заголовну сполуку одержували відповідно до загальної процедури 0, стадія 3, використовуючи 5-(2,3-дифторфеніл)-1Н-індазол-3-карбонову кислоту (ХМа, 0,07 г, 0,25 ммоль), (тетрагідро-2Н-піран-3-іл)уметанамін (ПН, 0,04 г, 0,37 ммоль), ЕїзМ (0,04 г, 0,05 мл, 0,37 ммоль) та РУВОР (0,13 г, 0,25 ммоль). Сирий продукт очищували шляхом флеш-хроматографії (51О»,
СНеСз/Меон, потім С18, НгО/АСМ/0,01 96 ТФОК) з одержанням 0,02 г заголовного продукту.
Вихід - 18 95. ВЕРХ-МС (Е5І) т/7: 372,1 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 6 1,20-1,29 (т, 1Н), 1,39-1,49 (т, 1Н), 1,56-1,60 (т, 1Н), 1,75-1,79 (т, 1Н), 1,82-1,90 (т, 1Н), 3,10-3,24 (т, ЗН), 3,27- 3,30 (т, 1Н), 3,68-3,71 (т, 1Н), 3,77 (да, 9У-2,9 та 11,2 Гц, 1Н), 7,28-7,33 (т, 1Н), 7,37-7,47 (т, 2Н), 7,59-7,61 (т, 1Н), 7,72-7,74 (т, 1Н), 8,34 (5, 1Н), 8,50 (І, 9-61 Гц, 1Н), 13,67 ррт (бБбг 5, 1Н).
Фармакологічні властивості
Фармакологічні властивості сполук формули (І), корисних у даному винаході, оцінювали за способами, описаними у наступному розділі.
Сполуки даного винаходу оцінювали разом з порівняльною сполукою С, що має структуру, представлену нижче (що відповідає сполуці 8 патентної заявки УМО2013124158). л
Е в, си от
А "
СА
/
М
Н
Дослідження І - Активність у відношенні людської (з35кК-3р (дослідження іп міго)
Активність у відношенні людської (з5К-3В сполук даного винаходу, перерахованих у наступній Таблиці 1, та порівняльної сполуки С оцінювали при п'яти концентраціях у інтервалі від 10 мкМ до 1 нМ з десятикратними розведеннями у двох повторах, використовуючи наступні способи (відповідно до Меїег еї аІ., Спет. Віої!., 2003-10:1255-1266).
Людський рекомбінантний фермент (з5К-3ДВ інкубували впродовж 90 хвилин при 22"С у присутності сполук або носія у реакційному буфері, що містить АТФ плюс 100 нм нефосфорильований специфічний субстратний пептид (О19Яп-СЕЕКМІМТРАТРРРІОСК-амід).
Субстратне фосфорилювання вимірювали за допомогою технології ГАМСЕ (РегкіпЕЇтег, СТ,
ИБА).
Значення ІСво (концентрація, що спричиняє половину максимального інгібування контрольної специфічної активності) визначали за допомогою аналізу методом нелінійної регресії кривих інгібування, створених на основі середніх значень повторів, використовуючи апроксимацію кривої за рівнянням Хілла.
Дослідження ІЇ - Селективність по відношенню до каналу ПЕКС (дослідження іп міо)
Підтвердження взаємодії з калієвими каналами сполук винаходу, перелічених у наступній
Таблиці 1, та порівняльної сполуки С, було зроблено за допомогою автоматизованого цільноклітинного петч-клемп дослідження (фіксації потенціалу), описаного у Маїпез, С. (2006),
Ехреп Оріп. Тнег. Тагодеїв, 10 (2): 230-241, використовуючи рекомбінантну клітинну лінію людини
СНО-КІ, яка стабільно експресує іонний канал ПЕКО.
Значення ІСво (концентрація, що викликає наполовину максимальне пригнічення контрольної питомої активності) визначали при п'яти концентраціях у інтервалі від 100 мкМ до 10 нМ з десятикратними розведеннями у двох повторах.
Ступінь інгібування (95) одержували шляхом вимірювання амплітуди слідового струму, який індукується одним секундним тестовим імпульсом до - 40 мВ після двосекундного імпульсу до 20 мВ, до та після інкубації препарату (різницю струму нормалізували до контролю та множили на 100 з одержанням відсотку інгібування). Криві (09) концентрація - відповідь узгоджували з логістичним рівнянням (три параметри, що передбачають повний блок струму при дуже високих дослідних концентраціях сполуки) для одержання оцінок 50 95 концентрації інгібіторів (ІСво).
Залежність концентрація - відповідь кожної сполуки створювали на основі відсотку зменшення амплітуди струму послідовними концентраціями.
Результати дослідження І та ЇЇ
Отримані результати подані у наступній Таблиці 1, разом зі співвідношенням між значеннями ПЕКСО та з5кК-3р.
Таблиця 1 о аЗК-3 пЕНОа пЕНС/ аБК-З 02811111 1711111100045. | ....ЮюЮюЮД962ЮюЮюБ1 .|ДюБЮюьняшцЮя --213933..ЙД.::и Я ЦС 05111111 Ї711111710016 |... 00711111 10611111 171111110017. | 50071111 02087111 171111110032 | 55 ..ЮЙЮЙЙЙчКЙКрКрр.юлюо 172 КМРУМЖ( 0081 71111110015. | ....7.77719777777177171717171111110671 1111717147711717111110436. | 50071771 11228111 17111110б0060 77717117 11111111

Claims (19)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. 1Н-індазол-3-карбоксамідна сполука, що має наступну загальну формулу (1): о МН лить Кк, х М / М Н ;() у якій Ва являє собою карбоциклічне або гетероциклічне кільце, аліратичне або ароматичне, що містить від З до 12 членів, необов'язково заміщене одним або більшою кількістю замісників, вибраних з групи, що включає такі як: галоген, гідроксигрупа, Сі-Свалкіл, гідроксіСі-Свалкіл, С1-
Свалкоксигрупа, гідроксіс--Свалкоксигрупа, С-СвалкоксісС:-Свалкіл, Сі-Свалкоксіс- Свалкоксигрупа та Сі-Свалкіламіногрупа; У являє собою зв'язок, Сі-Свалкільну, Со-Свалкенільну або Сг-Свалкінільну групу, необов'язково заміщену одним або більшою кількістю замісників, вибраних з групи, що включає такі як: галоген, гідроксигрупа, -МН», Сі-Сзалкіл та Сі-Сзалкоксигрупа; Вь являє собою аліфатичне гетероциклічне кільце, що містить від 5 до 10 членів, яке включає щонайменше один гетероатом, вибраний з 5 та О, необов'язково заміщене одним або більшою кількістю замісників, вибраних з групи, що включає такі як: галоген, гідроксигрупа, -МН», оксогрупа (50), С1-Сз алкіл та С1-Сз алкоксигрупа; та її солі приєднання з фармацевтично прийнятними органічними та неорганічними кислотами або основами, за умови, що, коли Кь являє собою оксанільну групу, тоді М не являє собою зв'язок, та коли Кь являє собою оксоланільну групу та Ка являє собою піридинільну або монофторпіридинільну групу, тоді М не являє собою -СНе- групу.
2. 1Н-індазол-З-карбоксамідна сполука за п. 1, у якій Ка являє собою карбоциклічне або гетероциклічне кільце, аліфатичне або ароматичне, яке має від 4 до 10 членів.
3. 1Н-індазол-З-карбоксамідна сполука за п. 1, у якій Ка являє собою карбоциклічне або гетероциклічне кільце, аліфатичне або ароматичне, яке має від 5 до 6 членів.
4. 1Н-індазол-3-карбоксамідна сполука за п. 1, у якій Ка являє собою ароматичне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, що має 6 членів, переважно фенільну групу або піридинільну групу.
5. 1Н-індазол-3-карбоксамідна сполука за п. 1, у якій М являє собою зв'язок або С:і-Свалкільну групу.
6. 1Н-індазол-3-карбоксамідна сполука за п. 1, у якій Кь являє собою аліфатичне гетероциклічне кільце, яке має від 5 до 6 членів, яке містить щонайменше один гетероатом, вибраний з 5 та 0.
7. 1Н-індазол-3-карбоксамідна сполука за п. 1, у якій Кь являє собою аліфатичне гетероциклічне кільце, яке має від 5 до 6 членів, що містить щонайменше один атом кисню.
8. 1Н-індазол-З-карбоксамідна сполука за п. 1, у якій Кь являє собою тіоланільну групу, оксоланільну групу, тіанільну групу або оксанільну групу.
9. 1Н-індазол-З-карбоксамідна сполука за п. 1, у якій Кь являє собою 1,1-діоксотіоланільну Зо групу, оксоланільну групу або оксанільну групу.
10. 1Н-індазол-3-карбоксамідна сполука за п. 1, у якій зазначена Сі-Свалкіламіногрупа являє собою С.і-Свалкільну групу, у якій один або більша кількість атомів водню алкільного ланцюга заміщені аміногрупою, що має формулу -МА:Р», у якій Кі та К» незалежно являють собою атом водню, Сі-Сзалкільну групу, Со-Слалкенільну групу, Со-Слалкінільну групу та фенільну групу, або ВА: та ЕК» разом з атомом азоту утворюють аліфатичне гетероциклічне кільце, що має від 5 до 6 членів, яке необов'язково містить щонайменше один додатковий гетероатом, вибраний з М, 5 та о.
11. 1Н-індазол-3-карбоксамідна сполука за п. 10, у якій зазначене аліфатичне гетероциклічне кільце, утворене Кі та Кг разом з атомом азоту зазначеної -МА:Вгаміногрупи, являє собою піролідинове, оксазолідинове, тіазолідинове, піперидинове, піперазинове, морфолінове або тіоморфолінове кільце.
12. Застосування 1Н-індазол-3-карбоксамідних сполук, що мають наступну загальну формулу (І): о МА уиНь Кк, х М / М Н ;() у якій Ва являє собою карбоциклічне або гетероциклічне кільце, аліратичне або ароматичне, що містить від З до 12 членів, необов'язково заміщене одним або більшою кількістю замісників, вибраних з групи, що включає такі як: галоген, гідроксигрупа, Сі-Свалкіл, гідроксіСі-Свалкіл, С1- Свалкоксигрупа, гідроксіс--Свалкоксигрупа, С-СвалкоксісС:-Свалкіл, Сі-Свалкоксіс- Свалкоксигрупа та Сі-Свалкіламіногрупа; У являє собою зв'язок, Сі-Свалкільну, Со-Свалкенільну або Сг-Свалкінільну групу, необов'язково заміщену одним або більшою кількістю замісників, вибраних з групи, що включає такі як:
галоген, гідроксигрупа, -МН», Сі-Сзалкіл та Сі-Сзалкоксигрупа; Вь являє собою аліфатичне гетероциклічне кільце, що містить від 5 до 10 членів, яке містить щонайменше один гетероатом, вибраний з 5 та О, необов'язково заміщене одним або більшою кількістю замісників, вибраних з групи, що включає такі як: галоген, гідроксигрупа, -МН», оксогрупа (50), Сі-Сзалкіл та Сі-Сзалкоксигрупа; та їх солей приєднання з фармацевтично прийнятними органічними та неорганічними кислотами або основами; для лікування захворювання, що виникає внаслідок неконтрольованої активації та/або надекспресії (з5К-3Д, яке вибирають з групи, що включає такі як: (ї) інсулінорезистентні розлади; (ії) нейродегенеративні захворювання; (ії) розлади настрою; (ім) шизофренічні розлади; (хм) ракові розлади; (мі) запалення, (мії) остеопороз, (мії) гіпертрофія серця, (їх) епілепсії та Сх) невропатичний біль.
13. Застосування 1Н-індазол-3-карбоксаміду за п. 12, де зазначені інсулінорезистентні розлади вибирають з групи, що включає такі як: діабет типу 2, синдром Х, ожиріння та синдром полікистозу яєчників.
14. Застосування 1Н-індазол-З-карбоксаміду за п. 12, де зазначені нейродегенеративні захворювання вибирають з групи, що включає такі як: хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера та хвороба Хантінгтона.
15. Застосування 1Н-індазол-3-карбоксаміду за п. 12, де зазначені розлади настрою вибирають з групи, що включає такі як: біполярні розлади, такі як біполярний розлад типу І, біполярний розлад типу ЇЇ, циклотимія та неспецифічний біполярний розлад (ВО-МО5), та депресивні розлади, такі як атипова депресія (АОС), меланхолічна депресія, психотична глибока депресія (РМО), кататонічна депресія, післяпологова депресія (РРО), сезонний афективний розлад (ЗАД), дистимія та неспецифічний депресивний розлад (00-МО5).
16. Застосування 1Н-індазол-З-карбоксаміду за п. 12, де зазначені шизофренічні розлади вибирають з групи, що включає такі як: параноїдна шизофренія, гебефренічна шизофренія, кататонічна шизофренія, проста шизофренія, резидуальна (залишкова) шизофренія та недиференційована шизофренія.
17. Застосування 1Н-індазол-3-карбоксаміду за п. 12, де зазначені ракові розлади вибирають з Зо групи, що включає такі як: рак передміхурової залози, підшлункової залози, яєчнику та колоректальний рак та МІ! -асоційована лейкемія.
18. Спосіб лікування патологічного стану, що виникає внаслідок неконтрольованої активації та/або надекспресії (35К-3Д, який вибирають з групи, що включає такі як: (ї) інсулінорезистентні розлади; (ії) нейродегенеративні захворювання; (ії) розлади настрою; (ім) шизофренічні розлади; (м) ракові розлади; (мі) запалення, (мії) остеопороз, (мії) гіпертрофія серця, (їх) епілепсії та (3 невропатичний біль, шляхом введення людині, якій це необхідно, ефективної кількості 1 Н- індазол-3-карбоксаміду, що має наступну загальну формулу (1): о МН у ить
Кк. х М / М й ,() у якій Ва являє собою карбоциклічне або гетероциклічне кільце, аліратичне або ароматичне, що містить від З до 12 членів, необов'язково заміщене одним або більшою кількістю замісників, вибраних з групи, що включає такі як: галоген, гідроксигрупа, Сі-Свалкіл, гідроксіСі-Свалкіл, С1- Свалкоксигрупа, гідроксіс--Свалкоксигрупа, С-СвалкоксісС:-Свалкіл, Сі-Свалкоксіс- Свалкоксигрупа та Сі-Свалкіламіногрупа; У являє собою зв'язок, Сі-Свалкільну, Со-Свалкенільну або Сг-Свалкінільну групу, необов'язково заміщену одним або більшою кількістю замісників, вибраних з групи, що включає такі як: галоген, гідроксигрупа, -МН», Сі-Сзалкіл та Сі-Сзалкоксигрупа; Вь являє собою аліфатичне гетероциклічне кільце, що містить від 5 до 10 членів, яке містить щонайменше один гетероатом, вибраний з 5 та 0, необов'язково заміщене одним або більшою кількістю замісників, вибраних з групи, що включає такі як: галоген, гідроксигрупа, -МН», оксогрупа (50), Сі-Сзалкіл та Сі-Сзалкоксигрупа; та його солей приєднання з фармацевтично прийнятними органічними та неорганічними кислотами або основами.
19. Фармацевтична композиція, що містить ефективну кількість щонайменше однієї сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-11, її солі з фармацевтично прийнятною органічною або неорганічною кислотою або основою та щонайменше один інертний фармацевтично прийнятний наповнювач.
UAA202006085A 2018-05-07 2019-05-06 1h-індазол-3-карбоксамідні сполуки як інгібітори кінази-3 бета глікогенсинтази UA128089C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18171084 2018-05-07
PCT/EP2019/061532 WO2019215075A1 (en) 2018-05-07 2019-05-06 1h-indazole-3-carboxamide compounds as glycogen synthase kinase 3 beta inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA128089C2 true UA128089C2 (uk) 2024-04-03

Family

ID=62134122

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202006085A UA128089C2 (uk) 2018-05-07 2019-05-06 1h-індазол-3-карбоксамідні сполуки як інгібітори кінази-3 бета глікогенсинтази

Country Status (25)

Country Link
US (1) US11472795B2 (uk)
EP (1) EP3790873B1 (uk)
JP (1) JP7411574B2 (uk)
KR (1) KR20210005863A (uk)
AU (1) AU2019265606B2 (uk)
BR (1) BR112020021922A2 (uk)
CA (1) CA3094896A1 (uk)
DK (1) DK3790873T3 (uk)
EA (1) EA202092422A1 (uk)
ES (1) ES2913975T3 (uk)
GE (1) GEP20227437B (uk)
HR (1) HRP20220664T1 (uk)
HU (1) HUE058894T2 (uk)
IL (1) IL278330B1 (uk)
LT (1) LT3790873T (uk)
MA (1) MA52557A (uk)
MD (1) MD3790873T2 (uk)
MX (1) MX2020011882A (uk)
PL (1) PL3790873T3 (uk)
PT (1) PT3790873T (uk)
RS (1) RS63255B1 (uk)
SG (1) SG11202009230WA (uk)
SI (1) SI3790873T1 (uk)
UA (1) UA128089C2 (uk)
WO (1) WO2019215075A1 (uk)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021125802A1 (ko) * 2019-12-16 2021-06-24 한국화학연구원 신규한 인다졸 유도체 및 이의 용도
CN114230565B (zh) * 2020-09-09 2023-10-27 成都奥睿药业有限公司 5-取代吲哚3-酰胺衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR950704328A (ko) 1992-11-05 1995-11-17 데이비드 로버츠 5-HT₄ 수용체 길항제로서의 피페리딘 유도체(Piperidine Derivatives as 5-HT₄ Receptor Antagonists)
GB0218625D0 (en) 2002-08-10 2002-09-18 Astex Technology Ltd Pharmaceutical compounds
ITMI20030287A1 (it) 2003-02-18 2004-08-19 Acraf Indazolammidi dotate di attivita' analgesica metodo, per
ITMI20030972A1 (it) 2003-05-15 2004-11-16 Acraf Indazolo dotato di attivita' analgesica, metodo per prepararlo e composizione farmaceutica che lo comprende.
TW201040191A (en) 2009-03-27 2010-11-16 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
IN2014CN02646A (uk) 2011-09-14 2015-08-07 Samumed Llc
EA024939B1 (ru) 2012-02-21 2016-11-30 Ацьенде Кимике Рьюните Анджелини Франческо А.К.Р.А.Ф. С.П.А. 1h-индазол-3-карбоксамидные соединения в качестве ингибиторов гликогенсинтазы киназы 3-бета
BR112014018657B1 (pt) 2012-02-21 2022-08-02 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A Compostos de 1h-indazol-3-carboxamida
US9745271B2 (en) 2014-03-20 2017-08-29 Samumed, Llc 5-substituted indazole-3-carboxamides and preparation and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DK3790873T3 (da) 2022-05-23
HRP20220664T1 (hr) 2022-06-24
EA202092422A1 (ru) 2021-02-12
JP7411574B2 (ja) 2024-01-11
AU2019265606B2 (en) 2023-10-12
HUE058894T2 (hu) 2022-09-28
CA3094896A1 (en) 2019-11-14
US11472795B2 (en) 2022-10-18
CN112135821A (zh) 2020-12-25
MD3790873T2 (ro) 2022-07-31
MA52557A (fr) 2021-03-17
AU2019265606A1 (en) 2020-10-15
IL278330A (uk) 2020-12-31
WO2019215075A1 (en) 2019-11-14
RS63255B1 (sr) 2022-06-30
JP2021523134A (ja) 2021-09-02
EP3790873B1 (en) 2022-04-27
LT3790873T (lt) 2022-06-10
PT3790873T (pt) 2022-05-11
IL278330B1 (en) 2024-02-01
PL3790873T3 (pl) 2022-06-27
SG11202009230WA (en) 2020-11-27
US20210053956A1 (en) 2021-02-25
BR112020021922A2 (pt) 2021-01-26
MX2020011882A (es) 2021-01-20
SI3790873T1 (sl) 2022-07-29
EP3790873A1 (en) 2021-03-17
ES2913975T3 (es) 2022-06-07
GEP20227437B (en) 2022-11-10
KR20210005863A (ko) 2021-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW202140461A (zh) Ras抑制劑及其使用方法
US11878020B2 (en) Modulators of Rho-associated protein kinase
EP3191477B1 (en) Fused bicyclic (hetero)aromatic compounds useful for the treatment of cancers
EP2800748B1 (en) Cyclic amide derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase and uses thereof
KR20190032420A (ko) Fgfr 억제제로서 사용되는 헤테로시클릭 화합물
MX2014009297A (es) Compuestos de 1h-indazol-3-carboxamida como inhibidores de glucogeno sintasa quinasa 3 beta.
EP3774783A1 (en) Tri-substituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of pi3-kinase and autophagy pathways
UA128089C2 (uk) 1h-індазол-3-карбоксамідні сполуки як інгібітори кінази-3 бета глікогенсинтази
CN112135821B (zh) 作为糖原合酶激酶3β抑制剂的1H-吲唑-3-甲酰胺化合物
EA043429B1 (ru) 1h-индазол-3-карбоксамидные соединения в качестве ингибиторов киназы гликогенсинтазы 3-бета
AU2014266867B2 (en) Pyrimidin-4-yl)oxy)-1H-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof