EA024939B1 - 1h-индазол-3-карбоксамидные соединения в качестве ингибиторов гликогенсинтазы киназы 3-бета - Google Patents

1h-индазол-3-карбоксамидные соединения в качестве ингибиторов гликогенсинтазы киназы 3-бета Download PDF

Info

Publication number
EA024939B1
EA024939B1 EA201491449A EA201491449A EA024939B1 EA 024939 B1 EA024939 B1 EA 024939B1 EA 201491449 A EA201491449 A EA 201491449A EA 201491449 A EA201491449 A EA 201491449A EA 024939 B1 EA024939 B1 EA 024939B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
indazole
disorders
alkoxy
alkyl
Prior art date
Application number
EA201491449A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201491449A1 (ru
Inventor
Мария Алессандра Ализи
Никола Каццолла
Патриция Драгоне
Гвидо Фурлотти
Катерина Мауджери
Розелла Омбрато
Франческа Манчини
Original Assignee
Ацьенде Кимике Рьюните Анджелини Франческо А.К.Р.А.Ф. С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ацьенде Кимике Рьюните Анджелини Франческо А.К.Р.А.Ф. С.П.А. filed Critical Ацьенде Кимике Рьюните Анджелини Франческо А.К.Р.А.Ф. С.П.А.
Publication of EA201491449A1 publication Critical patent/EA201491449A1/ru
Publication of EA024939B1 publication Critical patent/EA024939B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к 1Н-индазол-3-карбоксамидным соединениям, имеющим следующую общую формулу (I), в качестве ингибиторов гликогенсинтазы киназы 3-бета (GSK-3β) и к их применению при лечении связанных с GSK-3β заболеваний, таких как, например, (i) инсулинрезистентные нарушения; (ii) нейродегенеративные заболевания; (iii) расстройства настроения; (iv) шизофренические расстройства; (v) злокачественные расстройства; (vi) воспаление, (vii) расстройства вследствие токсикомании; (viii) эпилепсии и (ix) невропатическая боль.

Description

Изобретение относится к 1Н-индазол-3-карбоксамидным соединениям, имеющим следующую общую формулу (I), в качестве ингибиторов гликогенсинтазы киназы 3-бета (ΟδΚ-3β) и к их применению при лечении связанных с ΟδΚ-3β заболеваний, таких как, например, (ί) инсулинрезистентные нарушения; (и) нейродегенеративные заболевания; (ίϋ) расстройства настроения; (ίν) шизофренические расстройства; (ν) злокачественные расстройства; (νί) воспаление, (νϋ) расстройства вследствие токсикомании; (νίϋ) эпилепсии и (ίχ) невропатическая боль.
Область изобретения
Изобретение относится к 1Н-индазол-3-карбоксамидным соединениям, действующим в качестве ингибиторов гликогенсинтазы киназы 3-бета (ΟδΚ-3 β), и к их применению при лечении расстройств, связанных с ΟδΚ-3β, таких как (ί) инсулинрезистентные нарушения; (ίί) нейродегенеративные заболевания; (ίίί) расстройства настроения; (ίν) шизофренические расстройства; (ν) злокачественные расстройства; (νί) воспаление, (νίί) расстройства вследствие токсикомании; (νίίί) эпилепсии; и (ίχ) невропатическая боль.
Уровень техники
Протеинкиназы составляют большое семейство структурно родственных ферментов, которые передают фосфатные группы от донорных молекул с высокой энергией (таких как аденозинтрифосфат, АТФ) специфическим субстратам, обычно белкам. После фосфорилирования субстрат подвергается функциональному изменению, с помощью которого киназы могут модулировать различные биологические функции.
Обычно протеинкиназы могут быть разделены на несколько групп в соответствии с субстратом, который фосфорилирован. Например, серин/треонин киназы фосфорилируют гидроксильную группу на боковой цепи аминокислот серина или треонина.
Гликогенсинтазы киназы 3 (Ο8Κ-3) являются постоянно активными многофункциональными ферментами, обнаруженными совсем недавно, принадлежащими к группе серии/треонин киназ.
Человеческие Ο8Κ-3 кодируются двумя различными и независимыми генами, что приводит к белкам ΟδΚ-3α- и ΟδΚ-3β с молекулярной массой около 51 и 47 кДа соответственно. Две изоформы разделяют почти идентичные последовательности в их киназных доменах, в то время как за пределами киназного домена их последовательности существенно отличаются (ВепебеШ е! а1., №иго5С1Спес Ьейегк, 2004, 368, 123-126). ΟδΚ-3α представляет собой многофункциональный белок серинкиназу, и ΟδΚ-3β представляет собой серин-треонин киназу.
Было установлено, что ΟδΚ-33 широко экспрессируется во всех тканях, с широким распространением экспрессии во взрослом мозге, предполагая фундаментальную роль в нервных сигнальных путях (Ог1ше8 апб 1оре. Ргодгекк ίη №игоЪю1оду, 2001, 65, 391-426). Интерес к киназам 3 гликогенсинтазы возник в связи с их ролью в различных физиологических путях, таких как, например, обмен веществ, клеточный цикл, экспрессия генов, онкогенез стадии эмбрионального развития и нейропротекция (Сеебш е! а1., ΒτίίίδΗ 1оигпа1 РЬагшаео1оду, 2009, 156, 885-898).
Сначала ΟδΚ-3β был идентифицирован из-за его роли в регуляции гликогенсинтазы для превращения глюкозы в гликоген (ЕтЫ е! а1., Еиг 1. ВюеЬет, 1980, 107, 519-527). ΟδΚ-3β показал высокую степень специфичности для гликогенсинтазы.
Диабет 2 типа был первым болезненным состоянием, в которое вовлечены ΟδΚ-3β ввиду их негативной регуляции некоторых аспектов сигнального пути инсулина. В этом пути 3-фосфоинозитидзависимая протеинкиназа 1 (ΡΌΚ-1) активирует РКВ, которая, в свою очередь, инактивирует ΟδΚ-3β. Эта инактивация ΟδΚ-3 β приводит к дефосфорилированию и активации гликогенсинтазы, которая помогает синтезу гликогена (СоЬеп е! а1., ΡΕΒδ Ьей, 1997, 410, 3-10). Более того, селективные ингибиторы ΟδΚ-3 β, как ожидается, усиливают передачу сигнала инсулина в преддиабетических инсулинрезистентных скелетных мышцах крыс, таким образом делая ΟδΚ-3 β привлекательной мишенью при лечении инсулиновой резистентности скелетной мышцы в преддиабетическом состоянии (Эоккеп е! а1., Аш ί. РЬук1о1. Епбоеппок Ме!аЪ., 2005, 288, Е1188-Е1194).
Также было установлено, что ΟδΚ-3 β является возможной лекарственной мишенью при других патологических состояниях, вызванных инсулинрезистентными нарушениями, такими как синдром X, ожирение и синдром поликистозных яичников (Юпд Ό.Β. е! а1., Э1аЪе1ек, 2003, 52: 588-595).
Было обнаружено, что ΟδΚ-3 β участвует в аномальном фосфорилировании патологического тау при болезни Альцгеймера (Напдег е! а1., №игокек Ьей, 1992, 147, 58-62; Ма/апе1/ апб РгкеЬег, №й Вех Эгид П1кеоу., 2007, 6, 464-479; Нопд апб Ьее, 1. Вю1. Сйеш., 1997, 272, 19547-19553). Кроме того, было доказано, что ранняя активация ΟδΚ-3β, индуцированная аполипопротеином АроЕ4 и β-амилоидом, может привести к апоптозу и гиперфосфорилированию тау (Себа/о-Мтдие/ е! а1., 1оигпа1 о£ №игоеЬет1кйу, 2003, 87, 1152-1164). Среди других аспектов болезни Альцгеймера сообщалось также об актуальности активации ΟδΚ-3β на молекулярном уровне (Негпапбе/ апб Ауба, ΡΕΒδ Ьейегк, 2008, 582, 3848-3854).
Кроме того, было показано, что ΟδΚ-3 β участвует в генезисе и поддержании нейродегенеративных изменений, связанных с болезнью Паркинсона (Энка Т. е! а1., ТЬе ΡАδΕΒ 1оигпа1, 2009; 23, 2820-2830).
В соответствии с этими экспериментальными наблюдениями ингибиторы ΟδΚ-3 β могут найти применение при лечении нейропатологических последствий и когнитивного дефицита и дефицита внимания, связанных с таутопатией; болезни Альцгеймера; болезни Паркинсона; болезни Хантингтона (участие ΟδΚ-3 β в таких дефицитах и заболеваниях описано в работе Меуег Ь. е! а1., ТРΕN^δ РЬагт δά, 2004; 25, 471-480); слабоумия, такого как, но не ограничиваясь этим, сосудистая деменция, посттравматическое слабоумие, слабоумие, вызванное менингитом и т.п.; острого инсульта; травматических повре- 1 024939 ждений; нарушений мозгового кровообращения; травмы мозга и спинного мозга; периферической нервной системы; ретинопатии и глаукомы (участие ΟδΚ-3β в таких состояниях описано в \УО 2010/109005).
Лечение спинальных нейродегенеративных расстройств, подобных амиотрофическому латеральному склерозу, рассеянному склерозу, спинальной мышечной атрофии и нейродегенерации в связи с повреждением спинного мозга, также было предложено в нескольких исследованиях, связанных с ингибированием ΟδΚ-3β, как, например, в работах Са1бего 1. е! а1., ЬБЫит ргеуеп!к ехсБо!ох1с се11 беа!Ь о£ то!опеигопк ίη огдапо!ур1с кБсе си1!игек о£ 8рша1 согб, Иеигокшепсе. 2010 РеЬ 17;165 (4) :1353-69, Ьедег В. е! а1., А!годт-1, МиКР1, апб РоХО, ак \\е11 ак рЬокрЬогу1а!еб С8К-3Ье1а апб 4Е-ВР1 аге гебисеб ш кке1е!а1 тикс1е о£ скгошс крша1 согб-т)игеб раЛеп!к, Микс1е Иегуе, 2009 1и1; 40(1):69-78, и ОаПтЬегб Ό. е! а1., ΟδΚ3β депейс уаЛаЬПЬу ш рабеп!к \νί11ι МиШр1е 8с1егок1к, Иеигока Ье!!. 2011 1ип 15;497(1):46-8. Кроме того, ΟδΚ-3β был связан с расстройствами настроения, такими как биполярные расстройства, депрессия и шизофрения.
Ингибирование ΟδΚ-3 β может быть важной терапевтической мишенью стабилизаторов настроения, и регулирование ΟδΚ-3β может быть вовлечено в терапевтические эффекты других препаратов, используемых в психиатрии. Дисрегуляция ΟδΚ-3β в расстройствах настроения, биполярное расстройство, депрессия и шизофрения могут иметь несколько эффектов, которые могут ухудшить нейронную пластичность, например модуляцию нейронной архитектуры, нейрогенез, экспрессию генов и способность нейронов реагировать на стрессовые, потенциально летальные состояния Доре апб Кок, Сигг. Игид Тагде!к, 2006, 7, 1421-1434).
Была подчеркнута роль ΟδΚ-3β в расстройствах настроения путем изучения лития и вальпроата (СЬеп е! а1., 1. ИеигосЬет., 1999, 72, 1327-1330; Ыеш апб Ме1!оп, Ргос. Иа!1. Асаб. §ск И8А, 1996, 93, 8455-8459), которые оба являются ингибиторами ΟδΚ-3β и используются для лечения расстройства настроения. Имеются также отчеты с генетической точки зрения, подтверждающие роль ΟδΚ-3β в физиологии заболеваний биполярного расстройства (Сои1б, Ехрей. Орш. ТЬег. Тагде!к, 2006, 10, 377-392).
Сообщалось о снижении уровней белка АКТ1 и его фосфорилирования ΟδΚ-3β в Серин-9 в периферических лимфоцитах и в мозге у людей с шизофренией. Соответственно, этот вывод подтверждает предположение о том, что изменения в сигнальном пути ΑΚΤ1-ΟδΚ-3β способствуют патогенезу шизофрении (Етат1ап е! а1., Иа! Сепе!, 2004, 36, 131-137).
Кроме того, роль СδΚ-3β в злокачественном новообразовании является широко признанным явлением.
Эффективность малых молекул, которые ингибируют СδΚ-3β, была подтверждена для некоторых специфических методов лечения рака (Ла Био, Сапсег Ьейегк, 2009, 273, 194-200). Экспрессия и активация СδΚ-3β связаны с прогрессированием рака простаты (КшпаЬ е! а1., Иеор1ак1а, 2008, 10, 624-633), и ингибирование 05>1<3Ь также было предложено в качестве специфической мишени при раке поджелудочной железы (Сагсеа е! а1., Сштеп! Сапсег Эгид Тагде!к, 2007, 7, 209-215) и раке яичников (Οί Сао е! а1., Се11 КекеагсЬ, 2006, 16 671-677). Раннее ингибирование СδΚ-3β в раковых клетках толстой кишки активирует р53-зависимый апоптоз и противодействует росту опухоли (СЬокЬ е! а1., СБп Сапсег Кек 2005, 11, 4580-4588).
Установление функционального значения СδΚ-3β в МЬЬ-связанной лейкемии предполагает, что ингибирование СδΚ-3β может быть перспективной терапией, которая является селективной для трансформированных клеток, которые зависят от избыточной экспрессии НОХ (ВЛсЬ е! а1., Сапсег Се11, 2010, 17, 529-531).
СδΚ-3β участвует в многочисленных воспалительных сигнальных путях, например, среди прочих, ингибирование СδΚ-3β, как было показано, вызывает секрецию противовоспалительного цитокина 1Ь10. В соответствии с этим выводом ингибиторы СδΚ-3β могут быть полезными для регулирования подавления воспаления (С. Ыатег е! а1., Сштеп! Мебюта1 СЬетщйу, 2010, 17(26), 2873-2281, \Уапд е! а1., Су!окше, 2010, 53, 130-140).
Ингибирование СδΚ-3β было также показано для ослабления вызванного кокаином поведения у мышей. Введение кокаина мышам, предварительно обработанным ингибитором СδΚ-3β, показало, что фармакологическое ингибирование Ο5Κ3 снижает как острые поведенческие реакции на кокаин, так и долгосрочные нейроадаптации к многократному воздействию кокаина (Сосаше-шбисеб Ьурегасйуйу апб кепйй/аОоп аге берепбеп! оп ΟδΟ, МШег 1.8. е! а1. №игорЬагтасо1оду. 2009 1ип; 56 (8):1116-23, ЕриЬ 2 009 Маг 27).
Роль СδΚ-3β в развитии некоторых форм эпилепсии была продемонстрирована в нескольких исследованиях, в которых предполагалось, что ингибирование СδΚ-3β может быть путем лечения эпилепсии (Иоуе1 д1усодеп куп!Ьаке кишке 3 апб иЫдшйпайоп ра1Ьтеаук ш ргодгеккАе туос1опик ерберку, ЬоЫ Н. е! а1., Нит Мо1. Сепе!. 2005 8ер 15;14(18):2727-36 апб НурегрЬокрЬогу1а1юп апб аддгедайоп о£ Таи т 1а£огтбейаеп! тюе, ап атта1 тобе1 £ог БаГога бйеаке, Рип К. е! а1., 1. Вю1. СЬет. 2009 Аид 21;284(34) 22657-63).
Связь между ингибированием СδΚ-3β и лечением невропатической боли была продемонстрирована в работах Ма//агбо-Магйпк Ь. е! а1., С1усодеп куп!Ьаке кишке 3-кресШс 1пЬ1Ы!ог АК-А014418 бесгеакек
- 2 024939 пеигораШк раш ίη Ш1се: еПбепсе Гог Пзе тесйапрпъ оГ асОоп. Ыеигокиепсе. 2012 Иес 13;226, и Χίαορίη§ Ои е! а1., ТНе Во1е оГ Лк1/О8К3Р δίβηαΐίη^ РаОлуау ίη №игора!Ыс Раш ίη Мюе, РоПег А525, Лпс51Не51о1оду 2012 Ос!оЬег 13-17, 2012 ХУахНшдЮп.
Анализ ΟδΚ-3β, его функции, его терапевтического потенциала и его возможных ингибиторов представлен в обзоре ΟδΚ-3β: го1е ш (НегареиОс 1апб8саре апб беуе1ортеп1 оГ тоби1а1ог8 (δ. РНикап е! а1., ΒτίίίδΗ 1оигпа1 оГ РНагтасо1оду (2010), 160, 1-19).
В \УО 2004/014864 описаны 1Н-индазол-3-карбоксамидные соединения в качестве селективных ингибиторов циклинзависимых киназ (СИК). Такие соединения могут быть использованы при лечении злокачественного новообразования с помощью механизма, опосредованного СИК2, и нейродегенеративных заболеваний, в частности болезни Альцгеймера, посредством механизма, опосредованного СИК5, и в качестве противовирусного и противогрибкового средства посредством механизма, опосредованного СИК7, СИК8 и СИК9.
Циклинзависимые киназы (СИК) представляют собой серин/треонин киназы, впервые обнаруженные из-за их роли в регуляции клеточного цикла. СИК также участвуют в регуляции транскрипции, процессинге мРНК и дифференциации нервных клеток. Такие киназы активируют только после их взаимодействия и связывания с регуляторными субъединицами, а именно циклинами.
Более того, 1Н-индазол-3-карбоксамидные соединения были также описаны в качестве анальгетиков при лечении хронической и невропатической боли (см., например, УО 2004/074275 и \УО 2004/101548) и в качестве антагонистов рецептора 5-НТ4, которые могут быть использованы при лечении желудочно-кишечных расстройств, расстройств центральной нервной системы и сердечно-сосудистых заболеваний (см., например, УО 1994/10174).
Сущность изобретения
Поскольку только недавно ΟδΙ<-3β был обнаружен в качестве фармакологической мишени, существует большая потребность в поиске соединений, которые селективно ингибируют ΟδΙ<-3β.
Заявитель неожиданно обнаружил новые 1Н-индазол-3-карбоксамидные соединения в соответствии с приведенной ниже формулой (I).
Заявитель также неожиданно обнаружил, что указанные новые соединения способны ингибировать ΟδΙ<-3β и имеют очень высокое сродство к ΟδΙ<-3β по сравнению с другими киназами. Таким образом, указанные соединения способны селективно ингибировать ΟδΙ<-3β.
Соответственно, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы при лечении патологических состояний, вызванных неконтролируемой активацией и/или избыточной экспрессией Οδ<-3β, выбранных из группы, включающей (I) инсулинрезистентные нарушения, такие диабет как 2-го типа, синдром X, ожирение и синдром поликистозных яичников; (II) нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона и спинальные нейродегенеративные расстройства; (III) расстройства настроения, такие как биполярные расстройства и депрессивные расстройства; (IV) шизофренические расстройства; (V) злокачественные расстройства, такие как рак простаты, поджелудочной железы, яичников и колоректальный рак, а также МЬЬсвязанный лейкоз; (VI) воспаление; (VII) расстройства вследствие токсикомании; (VIII) эпилепсии; и (IX) невропатическую боль.
Итак, в первом аспекте, настоящее изобретение относится к 1Н-индазол-3-карбоксамидным соединениям, имеющим следующую общую формулу (I):
где Ва и Ва', одинаковые или отличающиеся друг от друга, представляют собой атом водорода; атом галогена;
гидроксигруппу; С1-С6 алкильную, С2-С6 алкенильную, С2-С6 алкинильную и С1-С6 алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, -ΝΗ2 и С1-С3 алкокси; карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, алифатическое или ароматическое, содержащее от 3 до 12 членов, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, С1 -С6 алкила, С1 -С6 алкокси, -ΝΚ4Κ2, -С(О)ОН, -С(О)ОК: и -ЩОЖ^;
Υ представляет собой связь, С1-С6 алкильную, С2-С6 алкенильную или С2-С6 алкинильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, -ΝΗ2 и С1-С3 алкокси;
ВЬ представляет собой С1-С6 алкоксигруппу; -С(О)ОН; -С(О)ОК4; ^О2; -ΝΗΠίΟΚ.ρ
Βί и В2 представляют собой, независимо, атом водорода, С1-С4 алкильную группу, С2-С4 алкениль- 3 024939 ную группу, С2-С4 алкинильную группу и фенильную группу;
и их аддитивным солям с фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами и основаниями.
Во втором аспекте настоящее изобретение относится к применению 1Н-индазол-3-карбоксамидных соединений, имеющих следующую общую формулу (I):
где Ка и Ка', одинаковые или отличающиеся друг от друга, представляют собой атом водорода; атом галогена; гидроксигруппу; С1-С6 алкильную, С2-С6 алкенильную, С2-С6 алкинильную и С1-С6 алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, -ΝΗ2 и С1-С3 алкокси; карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, алифатическое или ароматическое, содержащее от 3 до 12 членов, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, С1 -С6 алкила, С1-С6 алкокси, -ΝΚ1Κ2, -С(О)ОН, -С(О)ОК и -ОДМ^;
Υ представляет собой связь, С1-С6 алкильную, С2-С6 алкенильную или С2-С6 алкинильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, -ΝΗ2 и С1-С3 алкокси;
Кь представляет собой С1-С6 алкоксигруппу; -С(О)ОН; -С(О)ОК1; -ΝΟ2; -ЖС(О)Щ;
К1 и К2 представляют собой, независимо, атом водорода, С1-С4 алкильную группу, С2-С4 алкенильную группу, С2-С4 алкинильную группу и фенильную группу;
и их аддитивных солей с фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами и основаниями;
при лечении заболевания, вызванного неконтролируемой активацией и/или избыточной экспрессией ΟδΚ-3β, выбранного из группы, включающей (ί) инсулинрезистентные нарушения, такие как сахарный диабет 2 типа, синдром X, ожирение и синдром поликистозных яичников; (ίί) нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона и спинальные нейродегенеративные расстройства;
(ίίί) расстройства настроения, такие как биполярные расстройства и депрессивные расстройства; (ίν) шизофренические расстройства; (ν) злокачественные расстройства, такие как рак простаты, поджелудочной железы, яичников и колоректальный рак, а также МЬЬ-связанная лейкемия; (νί) воспаление; (νίί) расстройства вследствие токсикомании; (νίίί) эпилепсии; и (ίχ) невропатическую боль.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения патологического состояния, вызванного неконтролируемой активацией и/или избыточной экспрессией ΟδΚ-3β, выбранного из группы, включающей (ί) инсулинрезистентные нарушения, такие как сахарный диабет 2 типа, синдром X, ожирение и синдром поликистозных яичников; (ίί) нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона и спинальные нейродегенеративные расстройства;
(ίίί) расстройства настроения, такие как биполярные расстройства и депрессивные расстройства; (ίν) шизофренические расстройства; (ν) злокачественные расстройства, такие как рак простаты, поджелудочной железы, яичников и колоректальный рак, а также МЬЬ-связанная лейкемия; (νί) воспаление; (νίί) расстройства вследствие токсикомании; (νίίί) эпилепсии; и (ίχ) невропатическую боль, путем введения нуждающемуся в этом человеку эффективного количества 1Н-индазол-3-карбоксамида, имеющего следующую общую формулу (I):
где Ка и Ка', одинаковые или отличающиеся друг от друга, представляют собой атом водорода; атом галогена; гидроксигруппу; С1-С6 алкильную, С2-С6 алкенильную, С2-С6 алкинильную и С1-С6 алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, -ΝΗ2 и С1-С3 алкокси; карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, алифатическое или ароматическое, содержащее от 3 до 12 членов, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, С1 -С6 алкила, С1-С6 алкокси, -ΝΚ1Κ2, -С(О)ОН, -С(О)ОК1 и -φ)ΝΚ,Κ2;
- 4 024939
Υ представляет собой связь, С1-С6 алкильную, С2-С6 алкенильную или С2-С6 алкинильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, -ΝΗ2 и С1-С3 алкокси;
Кь представляет собой С1-С6 алкоксигруппу; -С(О)ОН; -С(О)ОК1; -ΝΟ2; -ЖС(О)Кд
К1 и К2 представляют собой, независимо, атом водорода, С1-С4 алкильную группу, С2-С4 алкенильную группу, С2-С4 алкинильную группу и фенильную группу;
и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами и основаниями.
Настоящее изобретение включает также пролекарства, стереоизомеры и энантиомеры соединений формулы (I), описанной выше.
Подробное описание изобретения
В настоящем описании и в последующей формуле изобретения С1-6 алкил предназначен для обозначения линейных или разветвленных алкильных групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода, таких как метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, втор-пентил, 3пентил, изо-пентил, нео-пентил, н-гексил, втор-гексил и нео-гексил.
В настоящем описании и в последующей формуле изобретения С1-4 алкил предназначен для обозначения линейных или разветвленных алкильных групп, содержащих от 1 до 4 атомов углерода, таких как метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.
В настоящем описании и в последующей формуле изобретения С1-3 алкил предназначен для обозначения линейных или разветвленных алкильных групп, содержащих от 1 до 3 атомов углерода, таких как метил, этил, пропил и изопропил.
В настоящем описании и в последующей формуле изобретения, С2-6 алкенил предназначен для обозначения линейных или разветвленных алкильных групп, содержащих от 2 до 6 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь, таких как этенил (винил), 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), изопропенил, бутенил, пентенил и гексенил.
В настоящем описании и в последующей формуле изобретения С2-4 алкенил предназначен для обозначения линейных или разветвленных алкильных групп, содержащих от 2 до 4 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь, таких как этенил (винил), 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), изопропенил и бутенил.
В настоящем описании и в последующей формуле изобретения С2-6 алкинил предназначен для обозначения линейных или разветвленных алкильных групп, содержащих от 2 до 6 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь, таких как этинил, 1-пропинил, 2-пропинил (пропаргил), бутинил, пентинил и гексинил.
В настоящем описании и в последующей формуле изобретения С2-4 алкинил предназначен для обозначения линейных или разветвленных алкильных групп, содержащих от 2 до 4 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь, таких как этинил, 1-пропинил, 2-пропинил (пропаргил) и бутинил.
В настоящем описании и в последующей формуле изобретения С1-6 алкокси предназначен для обозначения линейных или разветвленных алкоксигрупп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода, таких как метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, втор-пентокси, изопентокси и н-гексилокси.
В настоящем описании и в последующей формуле изобретения С1-3 алкокси предназначен для обозначения линейных или разветвленных алкоксигрупп, содержащих от 1 до 3 атомов углерода, таких как метокси, этокси, н-пропокси и изо-пропокси.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения значения Ка, Ка' , Кь и Υ в формуле (I), представленной выше, описаны в данном документе ниже.
Предпочтительно, Ка и Ка', одинаковые или отличающиеся друг от друга, представляют собой атом водорода; атом галогена, выбранный из хлора, брома и йода; гидроксигруппу; С1-С6 алкильную и С1-С6 алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, -ΝΗ2 или С1-С3 алкокси; карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, алифатическое или ароматическое, содержащее от 4 до 10 членов, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, С1-С6 алкила, С1-С6 алкокси, -ΝΚ1Κ2, -С(О)ОН, -С(О)ОК1 и -ΟΐΟίΝΚ^.
Более предпочтительно, Ка и Ка', одинаковые или отличающиеся друг от друга, представляют собой атом галогена, выбранный из хлора и брома; гидроксигруппу; С1-С6 алкильную группу; С1-С6 алкоксигруппу; или карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, алифатическое или ароматическое, содержащее от 5 до 6 членов, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, С1-С6 алкила, С1-С6 алкокси, -ПКьК2 и С(О)ОН.
Преимущественно, указанное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, алифатическое или ароматическое, содержащее от 5 до 6 членов, выбрано из фенила, пиридина, пиримидина, пиразина, пиридазина, пиррола, фурана, тиофена, оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, 2Н-пирана, циклогексила, циклопентила, пиперидина, пиперазина.
Еще более предпочтительно, Ка и Ка', одинаковые или отличающиеся друг от друга, представляют со- 5 024939 бой атом брома, гидроксигруппу; С1-С3 алкоксигруппу; или ароматическое карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, содержащее 6 членов, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, С1-С3 алкила, С1-С3 алкокси, -ΝΒ1Β2 и -С(О)ОН.
В предпочтительном варианте осуществления указанное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, алифатическое или ароматическое, содержащее 6 членов, выбрано из фенила, пиридина, пиримидина, пиразина, пиридазина, 2Н-пирана, циклогексила, пиперидина, пиперазина.
В еще более предпочтительном варианте осуществления изобретения указанное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, алифатическое или ароматическое, содержащее 6 членов, выбрано из фенила, пиридина, пиримидина, 2Н-пирана, циклогексила.
В еще более предпочтительном варианте осуществления изобретения указанное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, алифатическое или ароматическое, содержащее 5 членов, выбрано из оксазола и изоксазола.
Предпочтительно, Υ представляет собой связь, С1-С6 алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, -ΝΗ2 и С1-С3 алкокси.
Более предпочтительно, Υ представляет собой С1-С6 алкильную группу.
Еще более предпочтительно, Υ представляет собой С1-С3 алкильную группу.
Предпочтительно, Кь представляет собой С1-С6 алкоксигруппу; -С(О)ОН; -С(О)ОК1 или -ΝΗΟΟΚ,μ
Более предпочтительно, Кь представляет собой С1-С6 алкоксигруппу или -С(О)ОН.
Еще более предпочтительно, Кь представляет собой С1-С3 алкоксигруппу или -С(О)ОН.
Предпочтительно, К1 и К2 представляют собой, независимо, атом водорода, С1-С4 алкильную группу или фенильную группу.
Более предпочтительно, К1 и К2 представляют собой, независимо, С1-С3 алкильную группу.
Еще более предпочтительно, К1 и К2 оба представляют собой метильную группу.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно используют в виде солей с фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами или основаниями.
Предпочтительно, фармацевтически приемлемые органические кислоты выбраны из группы, состоящей из щавелевой, малеиновой, метансульфоновой, паратолуолсульфоновой, янтарной, лимонной, яблочной, винной и молочной кислоты.
Предпочтительно, фармацевтически приемлемые органические основания выбраны из группы, состоящей из трометамина, лизина, аргинина, глицина, аланина и этаноламина.
Предпочтительно, фармацевтически приемлемые неорганические кислоты выбраны из группы, состоящей из хлористоводородной, бромистоводородной, фосфорной и серной кислоты.
Предпочтительно, фармацевтически приемлемые неорганические основания выбраны из группы, состоящей из гидроксидов или карбонатов щелочных или щелочноземельных металлов, таких как натрий, калий и кальций.
Настоящее изобретение включает также пролекарства, стереоизомеры и энантиомеры соединений формулы (I), описанной выше.
Как используется в настоящем документе, термин пролекарство относится к агенту, который преобразуется в исходное лекарственное средство ίη νίνο путем некоторого физиологического химического процесса (например, пролекарство при установлении физиологического рН преобразуется в желаемую лекарственную форму). Пролекарства часто используют потому, что в некоторых ситуациях они могут быть введены легче, чем исходное лекарственное средство. Они, например, могут быть биодоступны при пероральном введении, тогда как исходное лекарственное средство нет. Пролекарство также может иметь улучшенную растворимость в фармакологических композициях по сравнению с исходным лекарственным средством. Например, без ограничения, пролекарством может быть соединение по настоящему изобретению, когда его вводят в виде сложного эфира (пролекарство), чтобы облегчить проникновение через клеточную мембрану, при котором растворимость в воде не удобна, но затем оно подвергается метаболическому гидролизу до карбоновой кислоты, как только попадает внутрь клетки, где растворимость в воде удобна.
Пролекарства могут обладать многими полезными свойствами. Например, пролекарство может быть более растворимым в воде, чем конечное лекарственное средство, тем самым облегчая внутривенное введение препарата. Пролекарство может также иметь более высокий уровень пероральной биодоступности по сравнению с конечным препаратом. После введения пролекарство ферментативно или химически расщепляется с высвобождением конечного лекарственного средства в крови или в ткани.
Сложноэфирные пролекарства соединений, описанных в данном документе, оговорены особо. Сложный эфир может быть образован из функциональной группы карбоновой кислоты, присоединенной к соединению формулы (I), представленной выше, путем взаимодействия со спиртом или фенолом. Альтернативно, сложный эфир может быть образован из гидроксильной функциональной группы, присоединенной к соединению формулы (I), представленной выше, путем взаимодействия с карбоновой кислотой или с аминокислотой. Не предполагая ограничений, сложный эфир может представлять собой алкиловый сложный эфир, ариловый сложный эфир или гетероариловый сложный эфир. Термин алкил имеет значе- 6 024939 ние, обычно понимаемое специалистом в данной области, и относится к линейным, разветвленным или циклическим алкильным группам. С1-6алкиловые сложные эфиры являются особенно используемыми, когда алкильная часть эфира имеет от 1 до 6 атомов углерода и включает, но не ограничивается ими, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изо-бутил, трет-бутил, изомеры пентила, изомеры гексила, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и их комбинации, содержащие от 1-6 атомов углерода.
Соединения по настоящему изобретению в соответствии с формулой (I), представленной выше, могут быть использованы при лечении патологического состояния, вызванного неконтролируемой активацией и/или избыточной экспрессией ΟδΚ-3β, выбранного из группы, включающей (ί) инсулинрезистентные нарушения; (ίί) нейродегенеративные заболевания; (ίίί) расстройства настроения; (ίν) шизофренические расстройства; (ν) злокачественные расстройства; (νί) воспаление; (νίί) расстройства вследствие токсикомании; (νίίί) эпилепсии; и (ίχ) невропатическую боль.
Преимущественно, инсулинрезистентными нарушениями являются сахарный диабет 2 типа, синдром X, ожирение и синдром поликистозных яичников.
Преимущественно, острыми и хроническими нейродегенеративными заболеваниями являются болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона и спинальные нейродегенеративные расстройства.
Предпочтительно, спинальными нейродегенеративными расстройствами являются амиотрофический латеральный склероз, рассеянный склероз, спинальная мышечная атрофия и нейродегенерация в связи с повреждением спинного мозга.
Преимущественно, расстройствами настроения являются биполярные расстройства и депрессивные расстройства.
Предпочтительно, биполярными расстройствами являются биполярное расстройство I, биполярное расстройство II, циклотимия и биполярное расстройство, иным образом не обозначенное (Βϋ-ΝΟδ).
Предпочтительно, депрессивными расстройствами являются большое депрессивное расстройство (ΜΌΌ), атипичная депрессия (АО), меланхолическая депрессия, психотическая большая депрессия (ΡΜΟ), кататоническая депрессия, постродовая депрессия (ΡΡΟ), сезонное аффективное расстройство (ЗАО), дистимия и депрессивное расстройство, иным образом не обозначенное (ϋϋ-ΝΟδ).
Преимущественно, шизофреническими расстройствами являются параноидальная шизофрения, шизофрения дезорганизованного типа, кататоническая шизофрения, простая шизофрения, остаточная шизофрения и недифференцированная шизофрения.
Преимущественно, злокачественными расстройствами являются рак простаты, поджелудочной железы, яичников и колоректальный рак и МЬЬ-связанная лейкемия.
Преимущественно, расстройствами вследствие токсикомании являются острые расстройства вследствие злоупотребления психостимуляторами.
Обычно 1Н-индазол-3-карбоксамидные соединения в соответствии с формулой (I), используемые в данном изобретении, вводят в виде фармацевтической композиции.
Соответственно, дополнительный аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение формулы (I), описанной выше, и по меньшей мере один инертный фармацевтически приемлемый эксципиент.
Предпочтительно, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению получают в виде подходящих лекарственных форм, содержащих эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I), описанной выше, его соли с фармацевтически приемлемыми органическими или неорганическими кислотой или основанием, или его пролекарства, и по меньшей мере один инертный фармацевтически приемлемый эксципиент.
Примерами подходящих лекарственных форм являются таблетки, капсулы, таблетки с покрытием, гранулы, сиропы и растворы для перорального введения; растворы, помада и мазь для местного применения; лечебные пластыри для трансдермального введения; суппозитории для ректального введения и инъекционные стерильные растворы.
Другими подходящими лекарственными формами являются формы с замедленным высвобождением и формы на основе липосом для перорального, инъекционного или трансдермального введения.
Стандартные лекарственные формы могут также содержать другие обычно используемые ингредиенты, такие как: консерванты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, буферы, соли для регулирования осмотического давления, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы и тому подобное.
Количество 1Н-индазол-3-карбоксамида в соответствии с формулой (I) или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли в фармацевтической композиции по настоящему изобретению может изменяться в широком диапазоне в зависимости от известных факторов, например от типа патологии, тяжести заболевания, массы тела пациента, лекарственной формы, выбранного пути введения, количества введений в день и эффективности выбранного 1Н-индазол-3-карбоксамидного соединения в соответствии с формулой (I). Тем не менее специалист в данной области может легко определить оптимальное количество по стандартной методике.
Как правило, количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой кислотно- 7 024939 аддитивной соли в фармацевтической композиции по настоящему изобретению будет таким, чтобы обеспечить уровень введения от 0,0001 до 100 мг/кг/день. Предпочтительно, уровень введения составляет от 0,001 до 50 мг/кг/день и еще более предпочтительно от 0,01 до 10 мг/кг/день.
Дозированные формы фармацевтической композиции по настоящему изобретению могут быть получены с помощью методик, которые известны специалистам в фармацевтической химии и включают смешивание, гранулирование, прессование, растворение, стерилизацию и тому подобное.
Неограничивающие примеры соединений формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением представлены в следующей далее табл. 1.
Таблица 1
Название по ШРАС Структура
1 4-[4-({[(5-метокси-1Н-индазол-3-ил) карбонмл]амино}метил)пиперидин1-ил]уксусная кислота _ о г
2 5-метокси-1\1-{[1-(2-метоксиэтил)- пиперидин-4-ил]метил}-1Н- индазол-3-карбоксамид СН, / 3 сн5 °ν-ΝΗ утч н
3 [4-({[(5-метокси-1 Н-индазол-3ил)карбонил]амино}метил) пиперидин-1-ил]пропионовая кислота он 'О-/ н
4 N-{[1 -(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]метил}-5(пиридин-3-ил)-1 Н-индазол-3карбоксамид ;СНз и
5 N-{[1 -(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]метил}-5-(4метоксипиридин-3-ил)-1 Ниндазол-3-карбоксам ид СН, ιΗϊ А ААГ-аА Т 1 / н
6 5-(2-фторфени л)-1Ч-{[1 -(2метоксиэтил)пиперидин-4-ил] метил}-1 Н-индазол-3карбоксамид || 1 н
- 8 024939
7 М-{[1-(2-метоксиэтил) пиперидин-4-ил]метил}-5-(6метилпиридин-3-ил)-1 Н-индазол3-карбоксамид СН3 / 3 Τι гм г II / и
8 5-(2,3-дифторфенил)-М-{[1 -(2метоксиэтил)пиперидин-4-ил] метил}-1 Н-индазол-3карбоксамид рн3 X' V. И суул н
9 N-{[1 -(2-метоксиэтил) пиперидин-4-ил]метил)-5фенил-1 Н-индазол-3карбоксамид сн5 СиухУ н
10 Ν-{[ 1 -(2-метоксиэтил) пиперидин-4-ил]метил}-5-(5метилпиридин-3-ил)-1 Н-индазол3-карбоксамид ЧчлУ ЧУ и
11 5-(4-гид роксифени π)-Ν-{[1 -(2метоксиэтил)пиперидин-4-ил] метил}-1 Н-индазол-3карбоксамид _-о °ч\ Г-\ / ΤΙ Ί -ΝΗ 'м--7 сху н
12 N-{[1 -(2-метоксиэтил) пиперидин-4-ил]метил}-5-(4метоксифенил)-1 Н-индазол-3карбоксамид сн-. Г5 Я н
- 9 024939
13 М-{[1-(2-метоксиэтил) пиперидин-4-ил]метил}-5-(4метилфенил)-1 Н-индазол-3карбоксамид НзС< о сн3 υΑ-τΑ Ιί А- / н
14 N-{[1 -(2-метоксиэтил) пиперидин-4-ил]метил}-5-(2метоксипиридин-3-ил)-1Ниндазол-3-карбоксамид (Г4! СНЭ ш н
15 М-{[1-(2-метоксиэтил)пиперидин4-ил]метил]-5-(6метоксипиридин-3-ил)-1 Ниндазол-3-карбоксамид СНз I N Ά СН5 со- н
16 N-{[1 -(2-метоксиэтил) пиперидин-4-ил]мет ил )-5-(2метилфенил)-1 Н-индазол-3карбоксамид (Г А СН3 I А 4 н
17 4-[3-({[1-(2-метоксиэтил) пиперидин-4-ил]метил} карбамоип)-1 Н-индазол-5-ил] бензойная кислота О НС'/Х Ό те- н
18 5-(2-этокси-4,5дифторфени л )-Ν-{[1 -(2метоксиэтил)пиперидин-4-ил] метил}-1Н-индазол-3карбоксамид I Р^ Άγ СН3 эучА 05 н
19 5-δρθΜ-Ν-{[1 -(2-метоксиэтил) пиперидин-4-ил]метил}-Щиндазоп-3- карбоксамид Вг I хгА-г/' Η
Экспериментальная часть 'Н-ЯМР спектроскопия: внутренний стандарт - тетраметилсилан; ДМСО-й6 - дейтерированный диметилсульфоксид; (с) - синглет; (д) - дублет; (т) - триплет; (уш.) - уширенный; (дд) - двойной дублет; (дт) - двойной триплет; (ддд) - двойной двойной дублет; (дтд) - двойной тройной дублет; (м) - мультиплет; ί константа связывания; 5 - химический сдвиг (в м.д.).
Получение соединений формулы (I).
Соединения формулы (I) могут быть получены способами, известными специалистам в данной области, например, следующими способами Ά-Ό.
Способ А.
1-Гидроксибензотриазол (ΗΟΒΐ, 7,4 0 г, 54,8 ммоль) и Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (ЭСС. 11 г, 53,3 ммоль) добавляли к раствору соответствующим образом замещенной 1Н-индазол-3-карбоновой кислоты (соединение ί, 12 г, 49,8 ммоль) в ДМФА (200 мл) при температуре 0°С. Спустя 1 ч при той же температуре добавляли раствор соответствующим образом 1-замещенного [пиперидин-4-ил]метанамина (соединение ίί, 10 г, 58,1 ммоль) в ДМФА (100 мл). Смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 2 ч, затем оставляли до достижения комнатной температуры в течение ночи. Смесь разбавляли ΑεΘΕΐ, затем твердый продукт удаляли путем фильтрования. Раствор экстрагировали три раза 2н. соляной кислотой (НС1). рН кислотной фазы повышали (примерно до 13) с помощью 5н. ΝαΟΗ и раствор экстрагировали три раза дихлорметаном (ЭСМ). Органическую фазу сушили над безводным Ν;·ι2δΟ4.
Растворитель фильтровали, выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали подходящим образом.
Например, соединение (19) может быть получено в соответствии со способом А, как описано ниже.
- 10 024939
Соединение (19).
1-Гидроксибензотриазол (ΗϋΒΐ, 7,4 0 г, 54,8 ммоль) и Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (ЭСС. 11 г, 53,3 ммоль) добавляли к раствору 5-бром-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты (соединение ίίί, 12 г, 49,8 ммоль) в ДМФА (200 мл) при температуре 0°С. Спустя 1 ч при той же температуре добавляли раствор 1[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]метанамина (соединение ίν, 10 г, 58,1 ммоль) в ДМФА (100 мл). Смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 2 ч, затем оставляли до достижения комнатной температуры в течение ночи. Смесь разбавляли ΑεΘΕΐ, затем твердый продукт удаляли путем фильтрования. Раствор экстрагировали три раза 2н. НС1. рН кислотной фазы повышали (примерно до 13) с помощью 5н. ΝαΟΗ и раствор экстрагировали три раза ИСМ. Органическую фазу сушили над безводным Να2δϋ4.
Растворитель фильтровали, выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали путем флэшхроматографии (δίϋ2, СНС13/МеОН=85/15).
Полученное таким образом соединение (19) очищали, как раскрыто в табл. 2, получая 9,5 г твердого продукта.
Способ В.
К суспензии соответствующего соединения (ν) (2,13 г; 0,0061 моль) в толуоле (50 мл) добавляли по каплям раствор 1-(1-бензилпиперидин-4-ил)метанамина (соединение νί; 2,52 г; 0,012 моль), полученного, как описано в νϋ 94/10174, и триэтиламин (ΤΕΑ; 3,2 мл; 0,023 моль) в толуоле (10 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч и затем фильтровали. Растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении и остаток обрабатывали этилацетатом. Органическую фазу переносили в делительную колонку, промывали насыщенным раствором NаΗСϋз и водой, разделяли и сушили над Να2δϋ4.
Полученный продукт (νίί) подходящим образом кристаллизовали.
Вторая стадия
Раствор соответствующего №[(1-бензилпиперидин-4-ил)метил]-1Н-индазол-3-карбоксамида (соединение νίί; 0,506 г; 1,34 ммоль) в абсолютном этаноле (8 мл) и ледяной уксусной кислоте (0,8 мл) гидрировали в системе непрерывных микрореакторов (Н-СиЬе), используя в качестве картриджа СаПСаП Р6/С 10%. Ключевыми параметрами Н-СиЬе были следующие: температура 80°С; давление 10 бар; поток 1 мл/минута.
Через три часа раствор концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой и переносили в делительную воронку. Водную фазу затем промывали этилацетатом, подщелачивали 1н. ΝαΟΗ и экстрагировали этилацетатом. Органические слои собирали, сушили над Να2δϋ4 и растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении.
Полученное таким образом твердое вещество сушили в печи в вакууме с получением 0,27 г желаемого замещенного №(пиперидин-4-илметил)-1Н-индазол-3-карбоксамида (νίίί), который использовали без дополнительной очистки.
- 11 024939
Третья стадия
К раствору (νίίί) (0,75 ммоль; 215 мг) в метилэтилкетоне (МЕК; 9 мл), перемешиваемому при температуре 85°С, добавляли по каплям подходящее галогенированное соединение (IX; 1,05 экв.) и триэтиламин (ТЕА; 210 мкл; 2 экв.). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч, затем охлаждали и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором ΝΗ4Ο1 и водой. Органическую фазу отделяли и сушили над Ыа28О4.
Растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении и продукт (I) очищали, как описано ниже.
Например, соединение (2) может быть получено в соответствии со способом В, как описано ниже
Раствор Ы-[(1-бензилпиперидин-4-ил)метил]-5-метокси-1Н- индазол-3-карбоксамида (соединение х; 0,506 г; 1,34 ммоль) в абсолютном этаноле (8 мл) и ледяной уксусной кислоте (0,8 мл) гидрировали в системе непрерывных микрореакторов (Η-СиЬе), используя в качестве картриджа СайСай Рб/С 10%. Ключевыми параметрами Η-СиЬе были следующие: температура 80°С; давление 10 бар; поток 1 мл/мин.
Через три часа раствор концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой и переносили в делительную воронку. Водную фазу затем промывали этилацетатом, подщелачивали 1н. ΝαΟΗ и экстрагировали этилацетатом. Органические слои собирали, сушили над Ν;·ι28Ο4 и растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении.
Полученное таким образом твердое вещество сушили в печи в вакууме с получением 0,27 желаемого 5-метокси-Ы-(пиперидин-4-илметил)-1Н-индазол-3-карбоксамида (χι), который использовали без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (ДМСО-б6-300 МГц): δ 13,43 (уш.с, 1Н), 8,27 (т, 1=6,13 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=2,01 Гц, 1Н), 7,51 (дд, 4=0,55, 8,96 Гц, 1Н), 7,06 (дд, >2,47, 9,06 Гц, 1Н), 6,81 (уш.с, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,19 (т, >6,22 Гц, 2Н), 3,04 (д, 1=5,12 Гц, 2Н), 2,93 (с, 3Н), 2,85 (д, 1=11,34 Гц, 2Н), 2,38 (т, >6,77 Гц, 2Н), 1,91 (т, 1=10,61 Гц, 2Н), 1,45-1,72 (м, 3Н), 1,04-1,34 (м, 2Н).
[М.М.+Н+] вычислено 289,1665; [М.М.+Н+] найдено 289,1648.
К раствору (χι) (0,75 ммоль; 215 мг) в метилэтилкетоне (МЕК; 9 мл), перемешиваемому при температуре 85°С, добавляли по каплям 1-хлор-2-метоксиэтан (χίί; 1,05 экв.) и триэтиламин (ТЕА; 210 мкл; 2 экв.). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч, затем охлаждали и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором МН4С1 и водой. Органическую фазу отделяли и сушили над Να28Ο.4.
Растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении и соединение (2) очищали, как раскрыто ниже в табл. 2.
- 12 024939
Способ С.
Тионилхлорид (§ОС12; 9,3 мл; 0,12 8 моль) добавляли к суспензии соответствующим образом замещенной 1Н-индазол-3-карбоновой кислоты (соединение ί; 2,36 г; 0,0123 моль) в толуоле (77 мл) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении и остаток обрабатывали два раза толуолом с получением 2,13 г желаемого продукта (χίίί) 2,10-замещенного 7Н,14Н-пиразино[1,2-Ь:4,5-Ь']ди-индазол-7,14-диона.
Вторая стадия
К суспензии (χίίί) (5,2 ммоль) в толуоле (40 мл) добавляли по каплям раствор подходящего амина (ίί; 2,1 экв.) и триэтиламина (ТЕА; 3,6 экв.; 2,6 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч, затем охлаждали и перемешивали в 2н. НС1 (20 мл) в течение 8 ч. Суспензию переносили в делительную воронку и водную фазу отделяли и подщелачивали 1н. ΝαΟΗ.
Растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении и продукт (I) очищали, как описано ниже.
Способ И.
Раствор продукта (Χν), подходящим образом замещенную арилбороновую кислоту (соединение χν), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11) |РС(СррГ)С12|. карбонат цезия в 1,4-диоксане и воде (соотношение 3:1) подвергали воздействию микроволнового излучения (М^).
Программа была следующей:
3'; Т1=160°С, Т2=130°С; максимальная мощность 300 Вт;
45'; и=160°С, Т2=130°С; максимальная мощность 300 Вт;
5' ; и=20°С, Т2=15°С.
После одного цикла микроволнового облучения растворители удаляли путем выпаривания при пониженном давлении и реакционную смесь разбавляли смесью хлороформа и метанола в соотношении 2:1 и фильтровали.
Полученные таким образом продукты (I) очищали, как описано ниже.
Способы очистки.
Соединения формулы (I), полученные в соответствии с одним из предшествующих описанных способов А-Ό, могут быть очищены одним из следующих методов (а)-(с).
(a) Флэш-хроматография на силикагеле.
Флэш-хроматографию проводили на силикагелевом картридже 20-45 мкМ системы Вю1аде Р1авй Майег Рег5оиа1 или на силикагелевом картридже 40 мкМ системы флэш-хроматографии Стасе Рс\'с1сп5.
Поток=60 мл/мин.
Растворителями, используемыми в качестве элюентов, являются метанол и хлороформ.
(b) Кристаллизация.
Использовали различные кристаллизационные растворители в зависимости от соединения, которое подвергали очистке. Растворители представлены в следующей ниже табл. 2.
(c) Система препаративной ЖХ/МС.
Система ЖХ/МС, включающая программное обеспечение \Уа1ег5 2767 §ашр1е тападег, детектор абсорбции \Уа1ег5 2478 биа1 λ и одноквадрупольный масс-спектрометр с источником ионизации электро- 13 024939 распылением (ΕδΙ) \Уа1ег8 М1сгота88 Ζρ. Используемой колонкой была Х-Впбдс Ргер С18 5 мкм с предколонкой 19x10 мм (^Уа1ег8). Сбор фракций был доступен из системного программного обеспечения МаккЬупх™ ν. 4.1. Длина волны детектирования была установлена на 230 нм, и температуру устанавливали до 25°С.
Образец растворяли (50 мг/мл) в смеси ДМСО/СН3С№ с соотношением 1:1. Мобильная фаза представляла собой канал Л=СН3С№0,1%-ная муравьиная кислота (элюент А); канал В=Н2О+0,1%-ная муравьиная кислота (элюент В); поток=40 мл/мин;
градиент = минимальный и максимальный процент элюента А, достигнутый за 15 мин, показан в следующей табл. 2.
В следующей табл. 2 показаны как способ получения, так и способ очистки для каждого из соединений формулы (I), представленных в табл. 1, и масса моноизотопа для каждого соединения.
Таблица 2
№ Способ получе- ния Способ очистки Параметры или растворитель г используемые при очистке ММ найденная [М+Н4] ММ рассчитанная [М+НЧ
1 Б (Ь) АсОЕГ 347,1677 347,1729
2 Б (Ь) ЕЬОН/АсОЕЬ 347,2080 347,2083
3 В №) абс. ЕбОН/АсОЕ 361,1856 361,1376
4 В (с) 2-40 394,2241 394,2238
5 В (с) 2-40 424,2350 424,2343
6 0 (с) 10-4 5 411,2196 411,2191
7 0 (с) 2-27 408,2397 408,2394
8 0 (с) 15-50 429,2105 429,2097
9 В (с) 10-45 393,2290 393,2285
10 В (с) 10-45 424,2350 424,2343
11 В (с) 10-34 409,2247 409,2234
12 В (с) 15-43 423,2400 423,2391
13 В (с) 20-55 407,2449 407,2442
14 В (с) 10-34 424,2340 424,2343
15 В (с) 10-34 424,2343 424,2343
16 В (с) 20-55 407,2453 407,2447
17 В (с) 10-34 437,2190 437,2189
13 В (с) 20-55 473,2360 473,2364
19 А (Ь) ТГФ/НгО 395,1064 395,1077
ММ; масса моноизотопа АсОЕС: этилацетат ЕзОН; этанол абс. ЕбОН: абсолютный этанол ТГФ: тетрагидрофуран
Н2О; вода
Таблица 3
№ Пики 1Н-ЯМР
ДМСО-йе; δ 13,95 (уш.с, 2Н) , 8,24 (т, Л=6, 06 гц, 1Н) ,
7, 38-7, 62 (м, 2Н) , 6,86-7,13 (м, 1Н) , 3,81 (с, ЗН) ,
1 3,18 (τ, σ=6,16 Гц, 2Н) , 2,94 (д, 0=11,10 Гц, 2Н) , 2,74
(с, 2Н) , 1,99 (т, 0=10,90 Гц, 2Н) , 1,45-1,66 1,11-1,35 (м, 2Н) (м, ЗН) ,
ДМСО-а6; δ 13,41 (уш.с, 1Н) , 8,25 (т, 0=6,07 Гц, 1Н) ,
7,56 (д, Э=2,50 Гц, 1Н) , 7,51 (д, 3=9,06 Гц, 1Н), 7, 06
(дд, 3=2,50, 9,05 Гц, 1Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3,41 (т,
0=5,97 Гц, 2Н), 3,23 (с, ЗН) , 3,19 (т, г=6,26 Гц, 2Н) ,
2,85 (д, 3=11,56 Гц, 2Н) , 2,43 (т, 3=5,97 Гц, 2Н) ,
1,79-2, 06 (м, 2Н), 1, 48-1,73 (м, ЗН) , 0,99-1,39 (м, 2Н)
ДМСО-а6; δ 8,24 (т, г=6,04 Гц, 1Н) , 7,46-7,61 (м, 2Н) ,
7,03 (дд, σ=2, 60, 8,70 Гц, 1Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3, 18 (т,
3 0=6,31 Гц, 2Н) , 2,83 (д, 0=11,25 Гц, 2Н) , 2,40 -2, 48 (м,
2Н), 2,05-2,16 (м, 2Н) , 1,78-1,94 (м, 2Н) , (м, ЗН), 1,12-1,29 (м, 2Н) 1, 49- 1, 68
- 14 024939
4 ДМСО-άβ; δ 13/71 (уш.с, ΙΗ), 8,90 (дд, 0=0,82, 2,47 Гц, ΙΗ) , 8,58 (дд, 0=1,56, 4, 67 Гц, ΙΗ) , 8, 42-8, 44 (м, ΙΗ) , 8,40 (τ, 0=6,00 Гц, ΙΗ) , 8,09 (ддд, 0=1,65, 2, 42, 8, 00 Гц, ΙΗ), 7,70-7,81 (м, 2Η) , 7,51 (ддд, 0-0, 82, 4,76, 7,96 Гц, ΙΗ), 3,37-3, 44 (м, 2Н) , 3,14-3,24 (м, 0=5,90, 5,90 Гц, 5Н) , 2,84 (д, 0=11,53 Гц, 2Н) , 2,43 (т, 0=6,04 Гц, 2Н), 1,82-1,99 (м, 2Н) , 1,47-1, 74 (м, ЗН) , 1,09- 1,29 (м, 2Н)
5 ДМСО-сЦ; б 13,66 (утл.с, 1Н), 8,47 (д, 0=5,85 Гц, 1Н) , 8,33-8,42 (м, 2Н) , 8,24 (дд, 0=0,91, 1,65 Гц, 1Н) , 7,66 (дд, 0=0,91, 8,60 Гц, 1Н) , 7,53 (дд, 0=1,65, 8, 60 Гц, 1Н) , 7,19 (д, 0=5,67 Гц, 1Н) , 3,48 (с, ЗН) , 3,38-3,45 (м, 2Н) , 3,15-3,25 (м, 5Н) , 2,88 (д, 0=11,34 Гц, 2Н) , 2,48 (т, 0=6,00 Гц, 2Н) , 1,98 (т, 0=10,89 Гц, 2Н) , 1,47-1,73 (м, ЗН), 1,09-1,31 (м, 2Н)
6 ДМСО-У; б 13,55 (с, 1Н) , 8,25-8, 40 (м, 2Н) , 7,70 (дд, 0=0, 73, 8, 78 Гц, 1Н) , 7,50-7, 63 (м, 2Н) , 7, 38-7,49 (м, 1Н) , 7,28-7, 38 (м, 2Н) , 3,40 (т, 0=5,95 Гц, 2Н) , 3,12- 3,25 (м, 0=6,60 Гц, 5Н), 2,84 (д, 0=11,34 Гц, 2Н) , 2,42 (т, 0=6,04 Гц, 2Н), 1,82-1,99 (м, 2Н) , 1, 46-1, 72 (м, ЗН), 1,06-1,28 (м, 2Н)
7 ДМСО-Ое; δ 13,68 (уш.с, 1Н), 8,77 (д, 0=1,83 Гц, 1Н) , 8,32-8,43 (м, 2Н) , 7,98 (дд, 0=2,47, 7,96 Гц, 1Н) , 7,73 (д, 0=1,28 Гц, 2Н), 7,37 (д, 0=8,05 Гц, 1Н) , 3,41 (т, Д=5,95 Гц, 2Н) , 3,23 (с, 5Н), 2,85 (д, 0=11,34 Гц, 2Н) , 2,53 (с, ЗН), 2,43 (т, 0=5,95 Гц, 2Н) , 1,79-2,01 (м, 2Н), 1,44-1,74 (м, ЗН), 1,07-1,33 (м, 2Н)
8 ДМСО-У; δ 13,09 (с, 1Н) , 8,23-8,42 (м, 2Н) , 7,72 (дд, 0=0, 82, 8, 69 Гц, 1Н) , 7,55 (тд, 0=1, 76, 8,74 Гц, 1Н) , 7,24-7,49 (м, ЗН) , 3,40 (т, 0=6,04 Гц, 2Н), 3,22 (с, ЗН), 3,18 (д, σ=6,40 Гц, 2Н) , 2,84 (д, 0=11,53 Гц, 2Н) , 2,42 (т, 0=5,95 Гц, 2Н) , 1, 82-2,02 (м, 2Н) , 1,41-1,71 (м, ЗН), 1,06-1,31 (м, 2Н)
9 ДМСО-У; δ 13,65 (уш.с, 1Н),8,40 (т, 0=1,28 Гц, 1Н) , 8,36 (т, 0=6,13 Гц, 1Н) , 7, 65-7,75 (м, 4Н) , 7,44-7,53 (м, 2Н), 7,32-7,41 (м, 1Н), 3,40 (т, 0=6,04 Гц, 2Н) , 3,12-3,27 (м, 0=6, 00, 6, 00 Гц, 5Н) , 2,84 (д, 0=11,34 Гц, 2Н), 2,42 (т, 0=6,04 Гц, 2Н) , 1, 83-1,97 (м, 2Н) , 1,49-1,71 (м, ЗН), 1,09-1,31 (м, 2Н)
10 ДМСО-У; δ 13,71 (уш.с, 1Н), 8,49 (д, 0=1,65 Гц, 1Н) , 8,43 (дд, 0=0,91, 1,65 Гц, 1Н) , 8,40 (т, 0=6,13 Гц, 1Н) , 8,30 Сд, 0=2,74 Гц, 1Н) , 7,78 (дд, 0=1,60, 8,70 Гц, 1Н) , 7,73 (дд, 0=0, 90, 8, 70 Гц, 1Н) , 7,62 (дд, 0=1,83, 2,74 Гц, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 3,40 (т, 0=6, 04 Гц, 2Н), 3,10-3,26 (м, 5Н), 2,84 (д, 0=11,53 Гц, 2Н), 2,43 (т, 0=5,95 Гц, 2Н), 1,82-2, 00 (м, 2Н) , 1, 44-1, 73 (м, ЗН), 1,05-1,31 (м, 2Н)
- 15 024939
11 ДМСО-36; δ 13, 53(уш.с, 1Н) , 9,52 (уш.с, 1Н), 3,32 (т, 3=6,13 Гц, 1Н), 8,29 (т, 3=1,28 Гц, 1Н) , 7,63 Сд, 3-1,28 Гц, 2Н) , 7,49 (д, Л-8, 78 Гц, 2Н) , 6,87 (д, 3=8,60 Гц, 2Н) , 3,40 (т, σ=5,95 Гц, 2Н) , 3,22 (с, ЗН) , 3,15-3,21 (м, 2Н) , 2,84 (д, 3=11,53 Гц, 2Н) , 2,42 Ст, 3=5,95 ГЦ, 2Н) , 1,91 (т, 3=10,61 Гц, 2Н) , 1, 43-1,72 (м, ЗН), 1,03-1,33 (м, 2Н)
12 ДМСО-06,* δ 13,20 (с, 1Н) , 3,18-3,40 (м, 2Н) , 7,49-7,73 (м, 4Н) , 6,88-7,10 См, 2Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3,40 Ст, 3=5,95 Гц, 2Н) , 3,22 (с, 5Н) , 2,34 <д, 3=11,34 Гц, 2Н), 2,42 (т, 3=5,95 Гц, 2Н) , 1,79-2,01 <м, 2Н) , 1,43-1,74 (м, ЗН), 1,09-1,29 (м, 2Н)
13 ДМСО-06; δ 13,62 (уш.с, 1Н) , 8,29-8,41 (м, 2Н) , 7,637,74 (м, 2Н), 7,57 (д, 3=3,05 Гц, 2Н) , 7,29 (д, 3=7,87 Гц, 2Н) , 3,40 (т, 3=5,95 Гц, 2Н) , 3,22 (с, 5Н) , 2,84 (д, 3=11,34 Гц, 2Н) , 2,42 (т, 3=5,95 Гц, 2Н), 2,36 (с, ЗН) , 1, 80-2, 02 (м, 2Н) , 1, 43-1, 70 (м, ЗН) , 1,05-1,31 (м, 2Н)
14 ДМСО-си; δ 8, 24-8,38 (м, 2Н) , 8,18 (дд, 3=1,83, 4,94 Гц, 1Н) , 7,76 (дд, 3=1, 83, 7, 32 Гц, 1Н) , 7, 62-7, 69 (м, 1Н) , 7,46-7,53 (м, 1Н) , 7,11 (дд, 3=4,94, 7,14 Гц, 1Н) , 3,39 (с, ЗН) , 3,40 (т, 3=5,95 Гц, 2Н) , 3,22 (с, 5Н) , 2,84 Сд, 3=11,53 Гц, 2Н) , 2,42 (т, 3=6,04 Гц, 2Н) , 1,82-1,97 (м, 2Н) , 1,47-1,72 (м, ЗН) , 1, 06-1,29 (м, 2Н)
15 ДМСО-си; δ 13,36 (с, 1Н) , 8,47 (дд, 3=0,73, 2, 56 Гц, 1Н) , 8,26-8,37 (м, 2Н) , 8,01 (дд, 3=2, 60, 8, 60 Гц, 1Н) , 7,70 (дд, 3=1,00, 3,80 Гц, 1Н), 7,65 (дд, σ=1,80, 3,80 Гц, 1Н) , 6,93 (дд, 3=0, 73, 8, 60 Гц, 1Н), 3,91 (с, ЗН) , 3,40 (т, 3=6,04 Гц, 2Н), 3,22 (с, 5Н), 2,84 (д, 3=11,34 Гц, 2Н) , 2,42 (т, 3=6,04 Гц, 2Н) , 1,80-2,01 (м, 2Н) , 1,47-1,74 См, ЗН), 1,02-1,35 (м, 2Н)
16 дмсо-си; δ 13, 59 (с, 1Н) , 8,34 (т, σ=6, 13 Гц, 1Н) , 8,06 (дд, 3=1, 56, 0, 82 Гц, 1Н) , 7,65 (дд, 3=0,73, 3, 60 Гц, 1Н) , 7,39 (дд, 3=1, 65, 8, 60 Гц, 1Н) , 7, 35-7, 20 (м, 1Н) , 3,40 (т, 3=5,95 Гц, 2Н), 3,22 (с, 5Н>, 2,84 (д, 3=11,53 Гц, 2Н) , 2,42 (т, 3=6,04 Гц, 2Н) , 2,23 (с, ЗН) , 1,90 (т, σ=10,61 Гц, 2Н) , 1,50-1,70 (м, ЗН) , 1,10-1,30 (м, 2Н)
17 ДМСО-<и; δ 13,72 (уш.с, 1Н>, 8,49-8,29 (м, 1Н), 8,33 (т, 3=6,04 Гц, 1Н) , 7, 83-8, 03 (м, 2Н? , 7, 78-7, 62 (м, 2Н) , 7,51-7,61 (м, 2Н) , 3,41 (т, Л=6,04 Гц, 2Н), 3,22 (с, 5Н) , 2,84 (д, 3=11,34 Гц, 2Н) , 2,43 (т 3=5,95 Гц, 2Н), 1,91 (т, 3=10,70 Гц, 2Н) , 1,71-1,53 (м, ЗН), 1,31-1,11 (м, 2Н)
18 ДМСО-си; δ 13,56 (с, 1Н) , 8,36-8,16 (м, 2Н) , 7,72-7,52 (Μ, 1Н), 7,50 (ДД, 3=8,78, 1, 65 Гц 1Н) , 7,41 (дд 3=11,53, 9, 33 Гц, 1Н) , 7,25 (дд 3=12,99, 7,14 Гц, 1Н), 4,05 (кв, 3=6,95 Гц, 2Н) , 3,40 (т, 3=5095 Гц, 2Н) , 3,29-3, 09 (м, 5Н) , 2,83 (д 3=11,34 Гц, 2Н), 2,42 (т, 3=5,95 Гц, 2Н) , 2, 00-1, 80 (м, 2Н) , 1, 70-1, 50 (м, ЗН) , 1,24 (с, 5Н)
ДМСО-06; δ 13,74 (уш.с, 1Н), 8,42 (т, 3=6,07 Гц, 1Н) ,
8,31 (дд, σ=1, 83, 0, 67 Гц, 1Н), 7,61 (дд, σ=8,70, 0,70
19 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 3=8,70, 1,70 Гц, 1Н) , 3,41 Ст,
3=5,97 Гц, 2Н) , 3,22 (с, ЗН) , 3,13-3,21 (м, 2Н) , 2 , 78-
2,94 (м, 1,39-1,77 2Н), 2,30-2,47 (м, (м, ЗН), 1,08-1,30 2Н), 1,82-2,09 (м, (м, 2Н) 2Н),
ДМСО: диметилсульфоксид
Соединения 20-44 получали, как описано далее.
Синтез соединения 20. Этил [4-({[(5-бром-6-метокси-1Н-индазол-3-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1 -ил] ацетат.
20а) Этил [4-(аминометил)пиперидин-1-ил]ацетат.
К перемешиваемому раствору ^[фенилметилиден]-1-(пиперидин-4-ил)метанамина (22 г, 0,109 моль (получен, как описано в \УО 2004/101548) в абсолютном этаноле (150 мл) добавляли этилбромацетат (12 мл, 0,109 моль) и карбонат калия (33 г, 0,24 моль). Раствор нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 8 часов, затем охлаждали и концентрировали путем выпаривания растворителя при пониженном давлении. Реакционную смесь разбавляли 3н. НС1 (150 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Кислый раствор затем промывали этилацетатом и подщелачивали путем добавления №-ьСО3. Водную фазу экстрагировали тремя порциями дихлорметана, которые затем объединяли и сушили над №ьСО4. Растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении и полученный продукт этил [4-(аминометил)пиперидин-1-ил]ацетат 20а использовали как таковой без какой-либо дополнительной очистки.
МС: 201 т/ζ (М+Н+).
1-Гидроксибензотриазол (НОВ!, 2,43 г, 14,2 ммоль) и Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (ЭСС. 2,93
- 16 024939 г, 14,2 ммоль) добавляли к раствору 5-бром-6-метокси-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты (3,5 г, 12,9 ммоль) в ДМФА (40 мл) при температуре 0°С. Спустя 1 ч при той же температуре добавляли раствор соединения 20а (2,6 г, 12,9 ммоль) в ДМФА (25 мл). Смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 2 ч, затем оставляли до достижения комнатной температуры в течение ночи. Смесь разбавляли ЕЮАс и твердый продукт удаляли путем фильтрования. Раствор экстрагировали три раза 2н. соляной кислотой (НС1). рН кислотной фазы повышали (примерно до 13) с помощью 5н. ΝαΟΗ и раствор экстрагировали три раза дихлорметаном (ЭС.’М). Органическую фазу сушили над безводным №-ьСО4 и растворитель фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением 1,6 г (3,5 ммоль, 27%-ный выход) этил [4-({[(5-бром-6-метокси-1Н-индазол-3-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]ацетата (соединение 20).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ = 13,46 (уш.с, 1Н), 8,35 (т, 1=6,2 Гц, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 4,07 (кв, 1=7,3 Гц, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 3,16 (с, 4Н), 2,81 (д, 1=11,0 Гц, 2Н), 2,19-2,03 (м, 2Н), 1,70-1,44 (м, 3Н), 1,31-1,04 (м, 5Н).
МС: 453 т/ζ (М+Н)+.
Синтез соединения 21. Гидрат формиата {4-[({[6-метокси-5-(пиридин-3-ил)-1Н-индазол-3ил]карбонил}амино)метил]пиперидин-1-ил}уксусной кислоты.
Раствор соединения 20 (200 мг, 0,44 ммоль), пиридин-3-илбороновой кислоты (217 мг, 1,7 7 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) |Р0(0ррГ)С12| (81 мг, 0,11 ммоль) и карбоната цезия (57 5 мг, 1,76 ммоль) в 1,4-диоксане и воде (соотношение 3:1, 8 мл) подвергали воздействию микроволнового облучения следующим образом:
период времени = 3'; Т1=160°С, Т2=130°С; максимальная мощность 300 Вт; период времени = 45'; Ц=160°С, Т2=130°С; максимальная мощность 300 Вт; период времени = 5'; Ц=20°С, Т2=15°С.
После одного цикла микроволнового облучения растворители удаляли путем выпаривания при пониженном давлении и реакционную смесь разбавляли раствором метанола (20 мл), фильтровали через целит и сушили в вакууме. Сырой продукт фильтровали на силикагелевом картридже и промывали хлороформом и метанолом при соотношении 1:1. Полученный твердый продукт растворяли в ДМСО и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (канал А=СНзСN+0,1%-ная муравьиная кислота; канал В=Н2О+0,1%-ная муравьиная кислота: поток=40 мл/мин; градиент=2-40% элюента А за 15 мин), получая гидрат формиата {4-[({ [6-метокси-5 -(пиридин-3 -ил) -1Н-индазол-3 -ил] карбонил} амино)метил] пиперидин-1-ил}уксусной кислоты 21 (67 мг, 36%-ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ = 13,44 (уш.с, 1Н), 8,66 (дд, 1=0,9, 2,4 Гц, 1Н), 8,54 (дд, 1=1,8, 4,8 Гц, 1Н), 8,42 (т, 1=6,2 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,91-7,85 (м, 1Н), 7,45 (ддд, 1=0,9, 4,8, 7,8 Гц, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,41 (уш.с, 1Н), 3,30-3,00 (м, 6Н), 2,54 (с, 2Н), 1,73 (д, 1=11,0 Гц, 3Н), 1,52-1,28 (м, 2Н).
МС: 424 т/ζ (М+Н)+.
Синтез соединения 22. Гидрат {4-[({[6-метокси-5-(5-метоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-3ил]карбонил}амино)метил]пиперидин-1-ил}уксусной кислоты.
Гидрат {4-[({[6-метокси-5-(5-метоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-3-ил]карбонил}амино)метил]пиперидин-1-ил}уксусной кислоты 22 получали в соответствии со способом, описанным для соединения 21, исходя из (5-метоксипиридин-3-ил)бороновой кислоты и используя следующие параметры препаративной ВЭЖХ для очистки: канал А=СНзСN+0,1%-ная муравьиная кислота; канал В=Н2О+0,1%-ная муравьиная кислота: поток=40 мл/мин;
градиент=10%-45% элюента А за 15 мин. Выход: 33 мг, 17%.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ = 13,46 (уш.с, 1Н), 8,42 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 8,26 (дд, 1=2,0, 6,8 Гц, 2Н), 8,02 (с, 1Н), 7,43 (дд, 1=1,6, 2,7 Гц, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 3,98 (уш.с, 1Н), 3,30-3,01 (м, 6Н), 2,66-2,53 (м, 2Н), 1,73 (д, 1=10,6 Гц, 3Н), 1,40 (кв, 1=11,6 Гц, 2Н).
МС: 454 т/ζ (М+Н)+.
Синтез соединения 23. Гидрат {4-[({[5-(2,3-дифторфенил)-6-метокси-1Н-индазол-3-ил]карбонил}амино)метил]пиперидин-1-ил}уксусной кислоты.
Гидрат {4-[({[5-(2,3-дифторфенил)-6-метокси-1Н-индазол-3-ил]карбонил}амино)метил]пиперидин1-ил}уксусной кислоты 23 получали в соответствии со способом, описанным для соединения 21, исходя из (2,3-дифторфенил)бороновой кислоты и используя следующие параметры препаративной ВЭЖХ для очистки: канал А=СНзСN+0,1%-ная муравьиная кислота; канал В=Н2О+0,1%-ная муравьиная кислота: поток=40 мл/мин; градиент=15-50% элюента А за 15 мин. Выход: 48 мг, 24%.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ = 13,50 (уш.с, 1Н), 8,42 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,53-7,36 (м, 1Н), 7,33-7,16 (м, 2Н), 7,13 (с, 1Н), 4,13 (уш.с, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,30-3,08 (м, 6Н), 2,65-2,53 (м, 2Н), 1,72 (д, 1=11,0 Гц, 3Н), 1,40 (кв, 1=11,7 Гц, 2Н).
МС: 459 т/ζ (М+Н)+.
Синтез соединения 24. 4-[4-({[(5-Метокси-1Н-индазол-3-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1ил]бутановая кислота.
24а) Трет-бутил 4-({[(5-метокси-1Н-индазол-3-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-карбоксилат.
- 17 024939
Трет-бутил 4-({[(5-метокси-1Н-индазол-3-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-карбоксилат 24а получали в соответствии со способом, описанным для соединения 20, исходя из 5-метокси-1Н-индазол-3карбоновой кислоты и трет-бутил 4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилата. Выход: 35,2 г, 96%.
МС: 389 т/ζ (М+Н)+.
24Ь) Гидрохлорид 5-метокси-№(пиперидин-4-илметил)-1Н-индазол-3-карбоксамида 2М НС1 в Εΐ2ϋ (1,8 л) добавляли к раствору соединения 24а (92,8 г, 0,24 моль) в МеОН (500 мл). Смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, затем полученный твердый продукт отфильтровывали и сушили с получением гидрохлорида 5-метокси-№(пиперидин-4-илметил)-1Н-индазол-3-карбоксамида 24Ь (61,1 г, 89%-ный выход).
МС: 289 т/ζ (М+Н)+.
24с) Этил 4-[4-({ [(5-метокси-1Н-индазол-3-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]бутаноат.
Смесь соединения 24Ь (8 г, 2 4,6 ммоль) и карбоната калия (17 г, 123 ммоль) в ацетоне (250 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, затем добавляли по каплям этил 4-хлорбутаноат (3,62 мл, 25,9 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, затем охлаждали и фильтровали.
Полученный твердый продукт сушили и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (канал Α=СΗзСN+0,1%-ная муравьиная кислота; канал В=Н2О+0,1%-ная муравьиная кислота: поток=40 мл/мин; градиент=10%-45% элюента А за 15 минут) с получением 0,9 г (9%-ный выход) этил 4-[4-({[ (5-метокси1Н-индазол-3 -ил)карбонил] амино}метил)пиперидин-1 -ил] бутаноата 24 с.
МС: 403 т/ζ (М+Н)+.
К раствору соединения 24с (744 мг, 1,85 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли водный раствор №ЮН (1М, 3,7 мл). Раствор кипятили с обратным холодильником в течение ночи, затем органический растворитель удаляли в вакууме, остаток разбавляли Н2О и рН доводили до значения 5 путем добавления 1М НС1. Смесь выдерживали при температуре 4°С в течение ночи, затем полученный твердый продукт отфильтровывали, промывали свежей водой и сушили в вакууме с получением 4-[4-({[(5-метокси-1Ниндазол-3-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]бутановой кислоты 24 (72 мг, 10%-ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ = 13,54 (уш.с, 1Н), 11,25 (уш.с, 1Н), 8,46 (т, ί=6,1 Гц, 1Н), 7,55 (д, Л=2,3 Гц, 1Н), 7,52 (д, ί=8,9 Гц, 1Н), 7,05 (дд, ί=2,3, 8,9 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,37 (д, ί=12,2 Гц, 2Н), 3,23 (т, Э=6,1 Гц, 2Н), 3,00-2,89 (м, 2Н), 2,81 (т, >11,4 Гц, 2Н), 2,32 (т, Э=7,1 Гц, 2Н), 2,01-1,70 (м, 5Н), 1,641,41 (м, 2Н).
МС: 375 т/ζ (М+Н)+.
Синтез соединения 25. Гидрат {4-[({[5-(пиримидин-5-ил)-1Н-индазол-3-ил]карбонил}амино)метил] пиперидин-1 -ил}уксусной кислоты
25а) Трет-бутил 4-({ [(5-бром-1Н-индазол-3-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-карбоксилат.
Трет-бутил 4- ({[(5-бром-1Н-индазол-3-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-карбоксилат 25а получали в соответствии со способом, описанным для соединения 20, исходя из 5-бром-1Н-индазол-3карбоновой кислоты и трет-бутил 4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилата. Выход: 40,6 г, 87%.
МС: 437 т/ζ (М+Н)+.
25Ь) Гидрохлорид 5-бром-№(пиперидин-4-илметил)-1Н-индазол-3-карбоксамида.
Гидрохлорид 5-бром-№(пиперидин-4-илметил)-1Н-индазол-3-карбоксамида 25Ь получали в соответствии со способом, описанным для соединения 24Ь, исходя из соединения 25а. Выход: 2 3,8 г, 76%.
МС: 337 т/ζ (М+Н)+.
25с) Этил [4-({ [(5-бром-1Н-индазол-3-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]ацетат.
Смесь соединения 25Ь (2 г, 5,4 ммоль) и карбоната калия (2,3 г, 16, 6 ммоль) в ДМФА (45 мл) перемешивали в течение 1 ч при температуре 70°С. Добавляли по каплям раствор этилбромацетата (0,89 мл, 8 ммоль) в ДМФА (5 мл). Спустя 3 ч выдерживания при температуре 70°С реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали три раза ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушили над Ν;·ι2δϋ.·ι и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали посредством флэш-хроматографии (силикагель, СНС13:МеОН 95:5) с получением 710 мг (31%-ный выход) этил [4-( { [ (5-бром-1Н-индазол-3ил)карбонил] амино}метил)пиперидин-1 -ил] ацетата 25с.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ = 13,74 (с, 1Н), 8,43 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 8,32 (дд, 1=0,6, 1,9 Гц, 1Н), 7,61 (дд, 1=0,6, 8,9 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=1,9, 8,9 Гц, 1Н), 4,07 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,20 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,17 (с, 2Н), 2,81 (д, 1=11,2 Гц, 2Н), 2,22-2,03 (м, 2Н), 1,72-1,46 (м, 3Н), 1,31-1,08 (м, 5Н).
МС: 423 т/ζ (М+Н)+.
Гидрат 4-[({[5-(пиримидин-5-ил)-1Н-индазол-3-ил]карбонил}амино)метил]пиперидин-1-ил}уксусной кислоты 25 получали в соответствии со способом, описанным для соединения 21, исходя из соединения 25с и пиримидин-5-илбороновой кислоты. Продукт очищали путем кристаллизации в МеОН. Выход: 43 мг, 18%.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ = 13,90 (уш.с, 1Н), 9,20 (с, 1Н), 9,15 (с, 2Н), 8,54 (т, >6, 0 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,00-7,56 (м, 2Н), 4,63 (уш.с, 1Н), 3,45-3,01 (м, 6Н), 2,60 (т, 1=11,3 Гц, 2Н), 1,76 (д, Э=11,3 Гц, 3Н), 1,44 (кв, 1=11,3 Гц, 2Н).
- 18 024939
МС: 395 т/ζ (М+Н)+.
Синтез соединения 26. Гидрат {4-[({[5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-индазол-3-ил]карбонил}амино)метил]пиперидин-1-ил}уксусной кислоты.
Гидрат {4-[({[5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-индазол-3-ил]карбонил}амино)метил]пиперидин1-ил}уксусной кислоты 26 получали в соответствии со способом, описанным для соединения 21, исходя из соединения 25с и (3,5-диметилизоксазол-4-ил)бороновой кислоты. Продукт очищали путем кристаллизации в МеОН. Выход: 55 мг, 23%.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ = 13,84 (уш.с, 1Н), 8,50 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,72 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,40 (дд, 1=1,5, 8,8 Гц, 1Н), 4,10 (уш.с, 1Н), 3,36-3,03 (м, 6Н), 2,60 (т, 1=11,2 Гц, 2Н), 2,41 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 1,75 (д, 1=11,2 Гц, 3Н), 1,42 (кв, 1=11,4 Гц, 2Н).
МС: 412 т/ζ (М+Н)+.
Синтез соединения 27. Гидрат {4-[({[5-(2,3-дихлорфенил)-1Н-индазол-3-ил]карбонил}амино)метил] пиперидин-1 -ил}уксусной кислоты.
Г идрат {4-[({ [5-(2,3-дихлорфенил)-1Н-индазол-3 -ил] карбонил}амино)метил]пиперидин-1 ил}уксусной кислоты 27 получали в соответствии со способом, описанным для соединения 21, исходя из соединения 25с и (2,3-дихлорфенил)бороновой кислоты и используя следующие параметры препаративной ВЭЖХ для очистки: канал А=СΗзСN+0,1%-ная муравьиная кислота; канал В=Н2О+0,1%-ная муравьиная кислота: поток=40 мл/мин;
градиент=20-55% элюента А за 15 мин. Выход: 42 мг, 15%.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ = 13,81 (уш.с, 1Н), 8,50 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 8,17 (дд, 1=0,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,78-7,60 (м, 2Н), 7,54-7,34 (м, 3Н), 4,08 (уш.с, 1Н), 3,38-2,96 (м, 6Н), 2,58 (т, 1=11,0 Гц, 2Η), 1,74 (д, 1=11,0 Гц, 3Н), 1,42 (кв, 1=11,6 Гц, 2Н).
МС: 461 т/ζ (М+Н)+.
Синтез соединения 28. Гидрат {4-[({[5-(3-фторфенил)-1Н-индазол-3ил]карбонил}амино)метил]пиперидин-1-ил}уксусной кислоты.
Гидрат {4-[({[5-(3-фторфенил)-1Н-индазол-3-ил]карбонил}амино)метил]пиперидин-1-ил}уксусной кислоты 28 получали в соответствии со способом, описанным для соединения 21, исходя из соединения 25с и (3-фторфенил)бороновой кислоты и используя следующие параметры препаративной ВЭЖХ для очистки: канал А=СΗзСN+0,1%-ная муравьиная кислота; канал В=Н2О+0,1%-ная муравьиная кислота: поток=40 мл/мин; градиент=15%-50% элюента А за 15 минут. Выход: 87 мг, 36%.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ = 13,71 (уш.с, 1Н), 8,45 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,86-7,66 (м, 2Н), 7,63-7,41 (м, 3Н), 7,19 (дддд, 1=2,4, 2,6, 6,5, 9,0 Гц, 1Н), 4,75 (уш.с, 1Н), 3,34-3,07 (м, 6Н), 2,64-2,53 (м, 2Н), 1,75 (д, 1=11,0 Гц, 3Н), 1,42 (кв, 1=11,5 Гц, 2Н).
МС: 411 т/ζ (М+Н)+.
Синтез соединения 29. {4-[({[5-(2,3-Дифторфенил)-1Н-индазол-3-ил]карбонил}амино)метил]пиперидин-1-ил}уксусная кислота.
{4-[({[5-(2,3-Дифторфенил)-1Н-индазол-3-ил]карбонил}амино)метил]пиперидин-1-ил}уксусную кислоту 29 получали в соответствии со способом, описанным для соединения 21, исходя из соединения 25с и (2,3-дифторфенил)бороновой кислоты и используя следующие параметры препаративной ВЭЖХ для очистки: канал А=СΗзСN+0,1%-ная муравьиная кислота; канал В=Н2О+0,1%-ная муравьиная кислота: поток=40 мл/мин; градиент = от 15 до 50% элюента А за 15 мин. Выход: 20 мг, (11,7%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ = 13,68 (уш.с, 1Н), 8,51 (т, 1=6,1 Гц, 1Н), 8,35 (д, 1=0,6 Гц, 1Н), 7,74 (дд, 1=0,7, 8,8 Гц, 1Н), 7,61 (тд, 1=1,7, 8,7 Гц, 1Н), 7,51-7,25 (м, 3Н), 3,33-3,10 (м, 6Н), 2,64-2,53 (м, 2Н), 1,74 (д, 1=10,5 Гц, 3Н), 1,54-1,29 (м, 2Н).
Синтез соединения 30. {4-[({[5-(5-Метоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-3-ил]карбонил}амино)метил] пиперидин-1 -ил}уксусная кислота.
{4-[({[5-(5-Метоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-3-ил]карбонил}амино)метил]пиперидин-1-ил}уксусную кислоту 30 получали в соответствии со способом, описанным для соединения 21, исходя из соединения 25с и (5-метоксипиридин-3-ил)бороновой кислоты и используя следующие параметры препаративной ВЭЖХ для очистки: канал А=СΗзСN+0,1%-ная муравьиная кислота; канал В=Н2О+0,1%-ная муравьиная кислота: поток=40 мл/мин; градиент = от 2 до 40% элюента А за 15 мин. Выход: 47 мг (27,8%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ = 13,73 (уш.с, 1Н), 8,54-8,49 (м, 1Н), 8,48 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,44-8,39 (м, 1Н), 8,30 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,81-7,76 (м, 1Н), 7,76-7,69 (м, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,61 (дд, 1=1,8, 2,7 Гц, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 3,29-3,12 (м, 6Н), 2,69-2,55 (м, 2Н), 1,75 (д, 1=11,0 Гц, 3Н), 1,58-1,27 (м, 2Η).
Синтез соединения 31. [4-({[(5-Этил-1Н-индазол-3-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1ил]уксусная кислота.
Смесь продукта 25с (170 мг, 0,4 ммоль), пинаколового эфира винил-бороновой кислоты (0,53 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) (50 мг, 0,06 ммоль), насыщенного раствора карбоната натрия (1,7 мл) в смеси толуол/этанол (соотношение 1:1, 10 мл) нагревали в микроволновой печи при температуре 150°С, 500 Вт, в течение 2 ч. После фильтрования через целит растворители удаляли при пониженном давлении и сырой продукт элюировали через силикагелевый картридж смесью
- 19 024939 хлороформ/метанол при соотношении 1:1. Растворители удаляли при пониженном давлении и полученный сырой промежуточный продукт растворяли в этаноле (20 мг/мл) и гидрировали над картриджем 10% Ρά/С при температуре 30°С, 1 мл/мин в реакторе для гидрирования ТНа1с5 Ναηο Н-СИВЕ с получением [4-({[(5-этил-1Н-индазол-3-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]уксусной кислоты 31, очищали с использованием следующих параметров препаративной ВЭЖХ: канал Ά=ΟΗ3ΟΝ+0, 1%-ная муравьиная кислота; канал В=Н2О+0,1%-ная муравьиная кислота: поток=40 мл/мин; градиент = от 10 до 45% элюента А за 15 мин. Выход 170 мг, (41,0%).
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ = 13,48 (уш.с, 1Н), 8,38 (т, 1=6,1 Гц, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,52 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,28 (дд, 1=1,6, 8,6 Гц, 1Н), 4,38 (уш.с, 1Н), 3,33-3,09 (м, 6Н), 2,73 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,65-2,53 (м, 2Н), 1,83-1,60 (м, 3Н), 1,54-1.31 (м, 2Н), 1,23 (т, 1=7,5 Гц, 3Н).
Синтез соединения 32. {4-[({[5-(Пропан-2-ил)-1Н-индазол-3-ил]карбонил}амино)метил]пиперидин1-ил}уксусная кислота.
{4-[({[5-(Пропан-2-ил)-1Н-индазол-3-ил]карбонил}амино)метил]пиперидин-1-ил}уксусную кислоту 32 получали в соответствии со способом, описанным для соединения 31, исходя из пинаколового эфира 1-метилэтилен-бороновой кислоты. Выход=33 мг (7,7%).
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ = 13,45 (уш.с, 1Н), 8,38 (т, 1=6,1 Гц, 1Н), 8,10-7,86 (м, 1Н), 7,52 (дд, 1=0,5, 8,6 Гц, 1Н), 7,32 (дд, 1=1,6, 8,8 Гц, 1Н), 4,65 (уш.с, 1Н), 3,29-3,13 (м, 6Н), 3,02 (квинт, 1=6,8, 13,7 Гц, 1Н), 2,57 (т, 1=11,3 Гц, 2Н), 1,73 (д, 1=10,8 Гц, 3Н), 1,55-1,32 (м, 2Н), 1,26 (д, 1=7,0 Гц, 6Н).
Синтез соединения 33. {4-[({[5-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-индазол-3ил]карбонил}амино)метил]пиперидин-1-ил}уксусная кислота.
{4-[({[5-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-индазол-3-ил]карбонил}амино)метил]пиперидин-1ил}уксусную кислоту 33 получали в соответствии со способом, описанным для соединения 31 (без стадии гидрирования), исходя из пинаколового эфира 4-метил-3,6-дигидро-2Н-пиранил-бороновой кислоты. Выход=150 мг (37,7%).
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ = 13,65 (уш.с, 1Н), 8,44 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,71-7,47 (м, 2Н), 6,27 (уш.с, 1Н), 5,78-4,52 (м, 1Н), 4,25 (д, 1=2,2 Гц, 2Н), 3,86 (т, 1=5,3 Гц, 2Н), 3,34-3,05 (м, 6Н), 2,682,54 (м, 4Н), 1,74 (д, 1=10,9 Гц, 3Н), 1,42 (кв, 1=11,5 Гц, 2Н).
Синтез соединения 34. [4-({[(5-Циклогексил-1Н-индазол-3-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1ил]уксусная кислота.
[4-({[(5-Циклогексил-1Н-индазол-3-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]уксусную кислоту 34 получали в соответствии со способом, описанным для соединения 31, исходя из пинаколового эфира циклогексенил-бороновой кислоты. Выход=158 мг (39,6%).
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ = 13,48 (уш.с, 1Н), 8,38 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,51 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,30 (дд, 1=1,2, 8,7 Гц, 1Н), 4,67 (уш.с, 1Н), 3,24 (д, 1=4,8 Гц, 6Н), 2,68-2,53 (м, 3Н), 1,96-1,58 (м, 8Н), 1,54-1,14 (м, 7Н).
Синтез соединения 35. [4-({[(5-Пентил-1Н-индазол-3-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1ил]уксусная кислота.
[4-({[(5-Пентил-1Н-индазол-3-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]уксусную кислоту 35 получали в соответствии со способом, описанным для соединения 31, исходя из пинаколового эфира 5пентил-бороновой кислоты. Выход=176 мг (45,6%).
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ = 13,49 (уш.с, 1Н), 8,38 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,51 (дд, 1=0,7, 8,6 Гц, 1Н), 7,25 (дд, 1=1,5, 8,8 Гц, 1Н), 3,20 (с, 6Н), 2,69 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 2,59 (т, 1=11,1 Гц, 2Н), 1,86-1,15 (м, 11Н), 0,93-0,77 (м, 3Н).
Синтез соединения 36. 5-Метокси-^[(1-{3-[(фенилкарбонил)амино]пропил}пиперидин-4ил)метил]-1Н-индазол-3-карбоксамид.
36а) трет-Бутил {3-[4-({ [(5-метокси-1Н-индазол-3-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1ил]пропил}карбамат.
Раствор соединения 24Ь (1,37 г, 4,36 ммоль) в ДМФА (45 мл) и триэтиламине (1,3 мл, 9,5 ммоль) перемешивали при температуре 80°С в течение 1 ч и затем обрабатывали трет-бутил (3бромпропил)карбаматом (1,7 г, 7,1 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при той же температуре. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении. Сырой трет-бутил {3-[4-({[(5-метокси-1Н-индазол-3ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]пропил}карбамат 36а использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ-МС: 446,3 (М+Н)+.
36Ь) ^{[1-(3-аминопропил)пиперидин-4-ил]метил}-5-метокси-1Н-индазол-3-карбоксамид.
Раствор сырого трет-бутил{3-[4-({[(5-метокси-1Н-индазол-3-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1ил]пропил}карбамата 36а (приблизительно 1,8 г) в СН2С12 (15 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (7 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Раствор затем выливали в воду (50 мл) и промывали
СН2С12 (3x20 мл). Кислотную фазу подщелачивали и концентрировали при пониженном давлении. Твердый остаток экстрагировали смесью СН3С1/СН3ОН при соотношении 8/2 (3x20 мл) и растворитель выпари- 20 024939 вали при пониженном давлении. Сырой Ы-{[1-(3-аминопропил)пиперидин-4-ил]метил}-5-метокси-1Ниндазол-3-карбоксамид 36Ь использовали на следующих стадиях без дополнительной очистки.
ЖХ-МС: 34 6,2 (М+Н)+.
К раствору сырого Ы-{[1-(3-аминопропил)пиперидин-4-ил]метил}-5-метокси-1Н-индазол-3карбоксамида 36Ь (приблизительно 350 мг, 1 ммоль) в ДМСО (1,5 мл) и СН2С12 (10 мл) добавляли бензоилхлорид (71 мкл, 0,61 ммоль). Раствор затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь затем добавляли в воду (20 мл) и экстрагировали СН2С12 (3x10 мл). Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении и сырой продукт очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле, используя смесь СНС13/СН3ОН=9: 1 в качестве элюента. Получали 5метокси-Ы-[( 1-{3-[(фенилкарбонил)амино]пропил}пиперидин-4-ил)метил] -1Н-индазол-3 -карбоксамид 36 (71 мг).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ = 13,43 (с, 1Н), 8,59-8,47 (т, 1=5,31 Гц, 1Н), 8,38-8,24 (т, 1=6, 04 Гц, 1Н), 7,90-7,74 (м, 2Н), 7,61-7,35 (м, 5Н), 7,10-6,99 (дд, 1=9,15, 2,56 Гц, 1Н), 3,89-3,69 (с, 3Н), 3,39-3,12 (м, 6Н), 3,11-2,94 (м, 2Н), 2,25-1,89 (м, 2Н), 1,83-1,53 (м, 5Н), 1,36-1,12 (д, 1=11,34 Гц, 2Н).
ЖХ-МС: 450,25 (МН+).
Синтез соединения 37. Ы-({1-[3-(бутаноиламино)пропил]пиперидин-4-ил}метил)-5-метокси-1Ниндазол-3-карбоксамид.
Х-({1-[3-(бутаноиламино)пропил]пиперидин-4-ил}метил)-5-метокси-1Н-индазол-3-карбоксамид 37 получали в соответствии со способом, описанным для соединения 36, исходя из бутаноилхлорида. Выход=7 5 мг (36,8%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ = 13,44 (с, 1Н), 8,41-8,26 (т, 1=6,11 Гц, 1Н), 7,89-7,69 (т, 1=5, 12 Гц, 1Н), 7,58-7,54 (д, 1=2,31, 1Н), 7,53-7,47 (дд, 1=8,92, 0,66 Гц, 1Н), 7,11-6,96 (дд, 1=9,08, 2,48 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,52-2,77 (м, 10Н), 2,10-1,92 (т, 1=7,27 Гц, 2Н), 1,81-1,12 (м, 9Н), 0,91-0,77 (т, 1=7,27, 3Н).
ЖХ-МС: 416,27 (МН+).
Синтез соединения 38. Ы-[(1-{3-[(2Е)-бут-2-еноиламино]пропил}пиперидин-4-ил)метил]-5-метокси1Н-индазол-3 -карбоксамид.
Ы-[(1-{3-[(2Е)-бут-2-еноиламино]пропил}пиперидин-4-ил)метил]-5-метокси-1Н-индазол-3карбоксамид 38 получали в соответствии со способом, описанным для соединения 36, исходя из (2Е)бут-2-еноилхлорида. Выход=45 мг (51,4%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ = 13,44 (с, 1Н), 8,45-8,25 (м, 1Н), 8,00-7,75 (м, 1Н), 7,60-7,53 (д, 1=2,40 Гц, 1Н), 7,53-7,47 (д, 1=8,90 Гц, 1Н), 7,09-7,01 (дд, 1=2,70, 2,30 Гц, 1Н), 6,67-6,50 (м, 1Н), 5,75-6,00 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,50-1,00 (м, 20Н).
ЖХ-МС: 414,25 (М-Н+).
Синтез соединения 39. 5-Метокси-Х-({1-[3-(пропаноиламино)пропил]пиперидин-4-ил}метил)-1Ниндазол-3-карбоксамид.
5-Метокси-Ы-({1-[3-(пропаноиламино)пропил]пиперидин-4-ил}метил)-1Н-индазол-3-карбоксамид получали в соответствии со способом, описанным для соединения 36, исходя из пропаноилхлорида. Выход=90 мг (68,8%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ = 13,28 (с, 1Н), 8,17-8,00 (м, 1Н), 7,65-7,55 (м, 1Н), 7,58-7,54 (д, 1=2,20 Гц, 1Н), 7,52-7,45 (д, 1=9,20 Гц, 1Н), 7,10-7,00 (дд, 1=9,15, 2,60 Гц, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,30-2,85 (м, 8Н), 2,11-2,00 (кв, 1=7,70 Гц, 2Н), 1,80-1,52 (м, 6Н), 1,40-1,15 (м, 3Н), 1,03-0,95 (т, 1=7,70 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: 402,25 (М-Н+).
Синтез соединения 40. Ы-({1-[3-(бут-2-иноиламино)пропил]пиперидин-4-ил}метил)-5-метокси-1Ниндазол-3-карбоксамид.
Х-({1-[3-(бут-2-иноиламино)пропил]пиперидин-4-ил}метил)-5-метокси-1Н-индазол-3-карбоксамид получали в соответствии со способом, описанным для соединения 36, исходя из 2-бутиноилхлорида. Выход=17 мг (17,1%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ = 13,34 (с, 1Н), 8,52-8,42 (т, 1=5,31 Гц, 1Н), 8,27-8,18 (т, 1=6, 04 Гц, 1Н), 7,56-7,52 (д, 1=2,20 Гц, 1Н), 7,52-7,47 (д, 1=8,78 Гц, 1Н), 7,05-6,99 (дд, 1=8,96, 2,38 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,21-3,13 (т, 1=6,40 Гц, 2Н), 3,11-3,01 (кв, 1=6,59 Гц, 2Н), 2,87-2,75 (д, 1=11,34 Гц, 2Н), 2,30-2,18 (т, 1=6,95 Гц, 2Н), 1,94 (с, 3Н), 1,88-1,73 (т, 1=10,61 Гц, 2Н), 1,70-1,45 (м, 5Н), 1,30-1,10 (м, 2Н).
ЖХ-МС: 412,23 (М-Н+).
Синтез соединения 41. [4-({[(5-Бром-6-гидрокси-1Н-индазол-3-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]уксусная кислота.
К раствору соединения 20 (200 мг, 0,44 ммоль) в СН2С12 (15 мл), охлажденному до температуры -78°С, медленно добавляли раствор 1М ВВг3 в СН2С12 (2,2 мл, 2,2 ммоль) (примерно 1 ч). Смеси давали достичь комнатной температуры и перемешивали при данной температуре в течение 2 дней. Смесь затем выливали в насыщенный раствор ЫаНСО3 и экстрагировали СН2С12 (3x100 мл). Щелочную фазу подкисляли 1н. НС1 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток затем обрабатывали ДМСО (6 мл) и [4-({[(5-бром-6-гидрокси-1Н-индазол-3-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]уксусную кислоту 41 очищали, используя следующие параметры препаративной ВЭЖХ: канал А=СН3СЫ+0,1%-ная муравьи- 21 024939 ная кислота; канал В=Н2О+0,1%-ная муравьиная кислота: поток=40 мл/мин; градиент = от 10 до 45% элюента А за 15 мин. Выход 36 мг.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ = 13,27 (уш.с, 1Н), 12,53-8,62 (м, ОН), 8,39 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 8,278,14 (м, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 6,74-3,42 (м, 2Н), 3,34-3,07 (м, 6Н), 2,62 (т, 1=11,2 Гц, 2Н), 1,74 (д, 1=11,0 Гц, 3Н), 1,42 (кв, 1=11,7 Гц, 2Н).
Синтез соединения 42. [4-({[(5-Бром-6-метокси-1Н-индазол-3-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]уксусная кислота.
[4-({[(5-Бром-6-метокси-1Н-индазол-3-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]уксусную кислоту 42 получали с помощью стадии очистки, описанной для получения соединения 41. Выход 35 мг.
'II ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ = 13,66 (уш.с, 1Н), 8,45 (т, 1=6,1 Гц, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 6,80-4,69 (м, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 3,33-3,10 (м, 6Н), 2,64 (т, 1=11,2 Гц, 2Н), 1,75 (д, 1=10,9 Гц, 3Н), 1,43 (кв, 1=11,6 Гц, 2Н).
Синтез соединения 44. Этил [4-({[(5-метокси-1Н-индазол-3-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин1-ил]ацетат.
Этил[4-({[(5-метокси-1Н-индазол-3-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]ацетат получали в соответствии со способом, описанным для соединения 25с, исходя из гидрохлорида 5-метокси-Ы(пиперидин-4-илметил)-1Н-индазол-3-карбоксамида 24Ь (65%).
'II ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ = 13,54 (с, 1Н), 8,30 (т, 1=6,06 Гц, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,51 (д, 1=8,91 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=8,91 Гц, 1Н), 4,00 (кв, 1=7,13 Гц, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 3,34 (с, 2Н), 3,17-3,24 (м, 2Н), 2,812,95 (м, 4Н), 1,50-1,75 (м, 3Н), 1,16-1,36 (м, 2Н), 1,11 (т, 1=7,13 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: 375,2 (М-Н+).
В следующей далее табл. 1А представлены химические названия и структуры описанных выше соединений 20-44.
Таблица1А
Название по ШРАС Структура
20 Этил [4-({[(5-бром-6-метокси-1 Н- индазол-3-ил)карбонил]амино} метил)пиперидин-1-ил]ацетат сн3 -ΰ3
21 Гидрат формиата {4-[({[6-метокси-5(пиридин-3-ил)-1 Н-индазол-З-ил] карбонил}амино)метил]пиперидин1-ил}уксусной кислоты ои Р Оку м О к сн3
22 Г идрат {4-[(([6-метокси-5-(5метокси пиридин-3-ип)-1 Н-индазол3-ил]карбонил}амино)метил] пиперидин-1-ил}уксусной кислоты он а‘- СН3 о \ сн3
23 Г идрат (4-[({[5-(2,3-дифторфенил)6-метокси-1 Н-индазол-З-ил] карбонил}амино)метил]пиперидин1-ил}уксусной кислоты 0Н р^ °ύ'1η \ \ сн3
- 22 024939
24 4-[4-({[(5-метокси-1 Н-индазол-З-ил) карбонил]амино}метил)пиперидин1 -мл]бутановая кислота нэс 0^ % о -ΝΗ С —ΝΗ хг г
24с Этил 4-[4-({[(5-метокси-1 Н-индазол3-ил)карбонил]амино}метил) пиперидин-1 -и л]бутаноат СН3 °ΊΓι . / ^-Ν Η о
25 Гидрат (4-[({[5-(пиримидин-5-ил)1 Н-индазол-3-ил]карбонил}амино) метил]пиперидин-1-ил}уксусной кислоты а О 0 ч . Ζ Н '43 о, Ч—он —'
25с Этил [4-({[(5-бром-1 Н-индазол-З-ил) карбонил]амино}метил)пиперидин-1- ил]ацетат Вг 0 о N Н -ΝΗ_ Оу- о -с
26 Гидрат {4-[({[5-(3,5диметил изоксазол-4-ил)-1Ницд азол-3- ил]карбонил}амино) метил]пиперидин-1-ил}уксусной кислоты / о 1 н3с ,снэ м 0 ч Ζ N Н '43' 0 у—он —'
27 Г идрат {4-[({[5-(2,3-дихлорфенил)1 Н-индазол-3-ил]карбонил}амино) метил]пиперидин-1-ил}уксусной кислоты С1 сх ^С1 о 0 ч Н 43' о у—он
28 Гидрат {4-[{{15-(3-фторфенил)-1Ниндазол-3-ип)карбонил}амино) метил]пиперидин-1-ил}уксусной кислоты Р Ό о 0 ч . Ζ N Н 43 о, Ч—ОН —'
- 23 024939
29 {4-[({[5-(2,3-дифторфенил)-1 Ниндазол-3-ил]карбонил}амино) метил]пиперидин-1-ил}уксусная кислота Р Сл ^Р О х> Η °У-он
сГД
{4-[({[5-(5-метоксипиридин-3-ил)1 Н-индазол-3-ил)карбонил}амино) А
30 метил]пиперидин-1-ил}уксусная кислота о 0¾ ΝΗ
λ / Α—ΝΗ
4 N
31 [4-({[(5-этил-1 Н-индазол-З-ил) карбонил]амино}метил)пиперидин1-ил]уксусная кислота нл'·· о νί Оч —ОН ЧУ
А Λ > н н
{4-[({[5-(пропан-2-ил)-1Н-индазол-3- СН, о О. —он ХУ
ил]карбонил}амино)метил]
32 пиперидин-1 -ил}уксусная кислота НзСА4' νΛ
А- Π А •^Ы н
{4-[({[5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4ил)-1 Н-индазол-3-ил]карбонил} о^\ о _ΝΗ Аон
33 амино)метил]пиперидин-1-ил} уксусная кислота Ч- о Т-1 Н
34 [4-({[(5-циклогексил-1 Н-индазол-3ил}карбонил]амино}метил) пиперидин-1-ил]уксусная кислота Ч- О о N Н /АДа, -ΝΗ 0Н О
35 [4-({[(5-пвнтил-1 Н-индазол-З-ил) карбонил]амино}метил)пиперидин- ^сн3 О АДА·, -ΝΗ '-' —он
1-ил]уксусная кислота V- о N Н О
36 5-метокси-1Ч-[(1-{3- [(фенилкарбонил)амино]пропил} / 5 О . о Λ
пипермдин-4-ил)метмл]-1 Н- чд
индазол-З-ка рбоксамид 'ΝΖ Η
- 24 024939
37 М-({1-[3-(буганоипэмино)пропил] пиперидин-4-ип}метил)-5-метокси1 Н-индазол-З-карбоксамид сна ί 3 о о о N Н “4>\ сн3
N-[(1 -{3-[(2Е)-буг-2-еноиламино] СН3 I О
38 пропил}пиперцдин-4-ил)метил]-5- и ч, δ—! ' СН3
метокси-1 Н-индазол-З-карбоксамид чД _ ζ N Η
39 5-Μβτοκομι-Ν-({1 -(3(пропаноиламино)пропил] СН3 г О νηΪ \ / Α—
пиперидин-4-ил}метил)-1Н-индазол- 1
3-карбоксамид ί ? Ν Η
М-({1-[3-(бут-2-иноиламино)пропил] ό ΐ/Υλ 0
40 пиперидин-4-ил}метил)-5-метокси- Λ Υ Η
1 Н-индазол-З-карбоксамид 'сн3
[4-({[(5-бром-6-гид рокси-1 Н- Вг 0 \\ 0
индазол-3-ил)карбонип]амино} “У
41 метил)пиперидин-1-ил]уксусная
кислота Ν Η
[4-({[(5-бром-6-метокси-1Н-индазол- Вг Ал -он
42 3-ил)карбонил]амино}метил) пиперидин-1-ил]уксусная кислота Ύ ν ν-ν Η
Этил [4-({[(5-метокси-1 Н-индазол-3- с к г С 7—ΝΗ / \
44 ил)карбонил]амино}метил) 7ΓΛ.
пиперидин-1 -ил ]ацетат А ΆΝ Η # 0 0
Фармакологические свойства.
Фармакологические свойства соединений формулы (I), которые могут быть использованы по настоящему изобретению, оценивались с помощью способов, описанных в следующих разделах.
Исследование I. Активность на человеческой СδΚ-3β (исследование ш уйго).
Активность на человеческой СδΚ-3β оценивали с использованием следующих способов (в соответствии с Меуег е! а1., СЬет. Вю1., 2003-10:1255-1266).
В первом скрининговом анализе соединения были испытаны двукратно при концентрации 10 мкМ.
Человеческий рекомбинантный фермент СδΚ-3β инкубировали в течение 90 мин при 22°С в присутствии соединений или инертного наполнителя в реакционном буфере, содержащем АТФ плюс 100 нМ нефосфорилированного специфического субстрата пептида (υ1^дЬ!-СРРΚNIVΤРКΤРРР§^СΚ-амид). Фосфорилирование субстрата определяли с помощью технологии РАИСЕ (РегкшЕ1тег, СТ, И8А).
Результаты, представленные в табл. 4, выражены в виде процента ингибирования специфической активности контроля, достигаемого в присутствии исследуемого соединения (как % ингибирования при 10 мкМ).
Во втором анализе те же самые соединения анализировали при пяти концентрациях в диапазоне от 100 мкМ до 10 нм при десятикратных разведениях в двух повторениях. Соединения с 1 по 15 были испытаны с помощью того же первого анализа, соединения 16 до 41 были испытаны в другом анализе, основанном на связывании и перемещении меченого А1ехаР1иог® 647 с дизайном ингибитора киназы, конкурентного по отношению к АТФ, с использованием пакета анализа Ей Опаке технологии Ьап!Ьа8сгееп™ ТК-РКЕТ Ей в соответствии с инструкцией завода-изготовителя (Ы£е ТесЬпо1од1ек, 1!а1у). Результаты этих двух анализов сопоставимы.
Значения 1С50 (концентрация, вызывающая половину максимального ингибирования специфической активности контроля), представленные в табл. 4, были определены с помощью нелинейного регрессионного анализа кривых ингибирования, построенных из средних дублированных значений, используя построение кривой по уравнению Хилла.
- 25 024939
Таблица 4
Соединение № % ингибирования [10 мкм] 1С5о [мкМ]
1 92 0, 6Ί
2 85 0, 87
3 94 0, 69
4 - 0, 03
- 0,05
5 - 0, 05
6 - 0, 07
7 - 0, 06
8 - 0, 02
9 - 0, 20
10 - 0, 03
11 - 0, 89
12 - 0, 56
13 - 0, 56
14 - 1, 40
15 - 0, 05
16 - 0, 58
18 - 1, 06
24 - 1, 03
25 - 0, 22
2 5Ь - 0, 53
26 - 0, 91
27 - 0, 10
28 - 0, 11
29 - 0, 03
30 - 0/ 02
31 - 0, 96
32 - 3, 91
33 - 1, 04
34 - 1, 07
35 - 2, 04
36 - 3, 42
37 - 0, 97
38 - 0, 78
39 - 0, 95
40 - 0, 88
41 71 -
Результаты показали, что соединения в соответствии с настоящим изобретением обладают хорошей ингибирующей активностью в этом анализе: при 10 мкМ % ингибирования был больше 70%, и значение Ю50 получалось менее 4,00 мкМ для каждого соединения. Большинство соединений показали значение Ю50 ниже, чем 1,50 мкМ.
Исследование II. Селективность по отношению к ΟδΚ-3β (исследование ίη νίίΓο).
(А) Соединения 1 и 2 были испытаны в отношении состава из 60 киназ, чтобы оценить их селективность. Анализы были выбраны с учетом рассмотрения разнообразных исследуемых семейств.
Исследуемые киназы были представлены следующими подсемействами киназ:
протеинсерин/треонинкиназы;
протеинтирозинкиназы;
другие киназы; и атипичные киназы.
Человеческие рекомбинантные киназы инкубировали в присутствии специфических пептидных субстратов плюс АТФ в течение различного времени (10, 15, 30, 60 или 90 мин) при 22°С. Фосфорилированный субстрат отслеживали с помощью технологии БАЖ.’Е или НТКБ (ОЗВЮ, МА, ИЗА). Соединения были испытаны при 10 мкМ с повторением.
Результаты выражены в виде процента ингибирования специфической активности контроля, достигаемого в присутствии исследуемого соединения, и представлены в следующей далее табл. 5.
- 26 024939
Таблица 5
Семейство киназ Подсе- мейство киназ Анализ Значения % ингибирования контроля
Соединение 1 Соединение 2
Протеин- тирозинкиназы НТК с-МеЬ киназа (Ь) 3 0
НТК ЕрЬА4 киназа (Ιι) 0 0
НТК ЕрЬВ2 киназа (Ь) 4 7
НТК ЕрЬБ4 киназа (Ь) 2 17
НТК РСЕН1 киназа (Ь) 0 0
НТК ЕСЕН4 киназа (Ь) 0 0
НТК 1СЕ1Н киназа (Ь) 0 0
НТК 1НК(Ь) С1пеН) 0 0
НТК НеТ киназа (К) 0 0
НТК ТИКА (К) 1 0
СТК АЫ киназа (К) 0 0
стк 0АК1 (Ь) 0 0
СТК ЛАК2 (Ь) 0 0
стк Гуп киназа (К) 0 3
стк Згс киназа (К) 1 б
Протеинсерин/ треонинкинаЗы смсс СЗКЗбета (Ь) 94 90
смсс ОУНК1а СЬ) 76 56
смсс РСТА1НЕ1 киназа СЬ) 22 71
смсс СОС2/СОК1 (Ь) (сусВ) 7 0
смсс 3ΏΚ2 СЬ) СсусА) 18 11
смсс СЭК5 /р35 СЬ) 19 13
смсс ЕНК1 (Ь) 20 15
смсс ЕЕК2 (Ь) СР42тарк) 58 46
смсс рЗбальфа киназа СЬ) 0 0
смсс рЗбгамма киназа СЬ) 0 0
смсс рЗбдельта киназа СЬ) 0 0
СаМК СНК1 (Ь) 5 8
СаМК АМРКальфа 16 19
СаМК СаМК4 СЬ) 0 0
СаМК БАРК1 (Ь) 22 12
СаМК ЭСАМКЫ (Ь) 0 3
СаМК Ρίΐϊΐ2 киназа СЬ) 3 4
СаМК МАРКАРК2 (Ъ) 0 0
СаМК ΜΝΚ2 (Ь) 0 0
СаМК РЬКгамма2(Ь) 30 1
СаМК Ρίιηΐ киназа СЬ) 0 2
СаМК зтМЬСК(Ь) СМУЬК) 0 8
АС С СНКЗ/ВАНК2 (Ь) (АННВК2) 0 0
АС С Ак±1/РКВальфа (Ь) 0 4
АС С М5К1 (Ь) 7 16
АЗС РРК1 СЬ) б б
АСС Н5К2 (Ь) 0 1
АСС РКА СЬ) 0 2
АСС РКСальфа (Ь) 0 0
АСС РКСбета 1 СЬ) 0 1
АСС РКСгамма (Ь) 3 0
СК1 СК1альфа (Ь) 0 12
5 ТЕ ΡΑΚΙ (Ь) 1 0
5 ТЕ НСК СЬ) (МАР4К4) 8 23
5 ТЕ МЕК1/МАР2К1 (Ы 24 9
5 ТЕ ТАОК2СТАО1) СЬ) 3 26
- 27 024939
Результаты подтвердили, что оба исследуемые соединения обладают ингибирующей активностью по отношению к ΟδΚ-3β и что они имеют более высокую аффинность к ΟδΚ-3β по сравнению с другими киназами, демонстрируя хороший профиль селективности.
(Ь) Соединения 3, 8, 29 и 31 были исследованы в отношении того же состава из 60 киназ в тех же условиях, что описаны выше для соединений 1 и 2.
Результаты выражены в виде процента ингибирования специфической активности контроля, достигаемого в присутствии исследуемого соединения, и представлены в следующей далее табл. 6.
- 28 024939
Таблица 6
Семейство киназ Подсе- мейство киназ Анализ Соединение 3 Соединение 8 Соеди- нение 29 Соеди- нение 31
Протеин- тирозин- кинаЗы КТК с-МеЬ киназа (К) 0 7 - -
НТК ЕрЬА4 киназа (К) 0 0 - -
НТК ЕрЬВ2 киназа СЬ) 0 2 - -
НТК ЕрЬВ4 киназа СЬ) 0 0 - -
НТК ГСГК1 киназа СЬ) 0 8 - -
НТК ГС ГН 4 киназа (К) 0 2 - -
НТК 1СГ1Н киназа СЬ) 0 3 - -
НТК 1КК(Ь) (1пзН) 0 9 0 0
НТК НеЬ киназа (Ь) 0 0 - -
НТК ТНКА (Ь) 0 14 3 0
стк АЫ киназа (Ь) 0 0 - -
стк σΑκι (К) 4 7 - -
СТК 0АК2 (Ь) 0 23 - -
стк Гун киназа (Ь) 0 0 - -
стк Зге киназа сь) 0 0 0 9
Протеин- серин/ треонин- киназы смсс СЗКЗ&ета У) 89 99 100 89
смсс ОУНК1а СЬ) 51 99 100 77
смсс РСТА1КЕ1 киназа (К) 0 84 49 27
смсс сос2/свк1 (Ь) (сусВ) 8 80 80 10
смсс СРК2 (Ь) (сусА) 21 92 77 35
смсс СРК5/р35 (Ь) 9 77 77 16
смсс ЕНК1 (К) 19 бб 61 1
смсс ЕНК2(К) СР42тарк) 34 74 67 9
смсс р38альфа киназа (Ь) 0 1 - -
смсс рЗ8гамма киназа (Ь) - - - -
смсс р38дальта киназа (Ь) 0 18 - -
СаМК СНК1 (Ь) 0 0 - -
СаМК АМРКальфа 5 68 - -
СаМК СаМК4 СЬ) 15 4 - -
СаМК ОАРК1 СЬ) 3 47 - -
СаМК ОСАМКЫ (Ь) 0 0 - -
СаМК Р1т2 киназа СЬ) 0 0 - -
СаМК МАРКАРК2 СЬ) 0 17 - -
СаМК МЫК2 (Ь) 3 4 - -
СаМК РЬКгамма2 СЬ) 1 0 - -
СаМК Ρίηιΐ киназа СЬ) 12 17 - -
СаМК зтМЬСК СЬ) (МУЬК) - - 17 1
- 29 024939
Другие классы
Атипичные киназы
АЗС 0ККЗ/ВАВК2 №) (ΑΏΚΒΚ2) 0 8 - -
АЗС АкЫ/РКВаль фа (А) 0 0 - -
АЗС ΜΞΚ1 (А) - - - -
АЗС РРК1 (А) 0 0 - -
АЗС В.ЗК2 (А) 4 4 - -
АЗС РКА (А) 0 0 - -
АЗС РКСальфа (А) 5 19 - -
АЗС РКСбета 1 (А) 0 28 - -
АЗС РКСгамма №) 2 0 - -
СК1 СК1альфа (А) 0 б - -
5 ТЕ ΡΑΚΙ (А) 0 3 - -
5 ТЕ НЗК(А) (МАР4К4) 3 72 71 10
ΞΤΕ МЕК1/МАР2К1 (Н) - - 75 9
5 ТЕ ТАОК2 (ТАО1)(А) 0 79 61 9
ТКЬ ОЬК1 (А) (МАРЗК12) 0 58 - -
ТКЬ ΙΡΑΚ4 (А) 0 0 - -
- 1ККальфа (А) 0 1 - -
- 1ККЭПСИЛОН (А) (ΙΚΒΚΕ) 0 3 - -
- ΜΥΤ1 киназа (А) 2 20 - -
- ЫЕК1 (А) - - 9 0
- ЫЕК7 (А) 2 0 - -
- АигА/Аыг2 киназа (А) 4 10 - -
- АтдгВ/Аиг1 киназа (А) 0 0 - -
- тТОВ киназа (А) (ЕКАР1) - - - -
Результаты подтвердили, что соединения 3 и 31 также обладают ингибирующей активностью по отношению к ΟδΚ-3β и имеют более высокую аффинность к ΟδΚ-3β по сравнению со всеми другими киназами, демонстрируя хороший профиль селективности, и что соединения 8 и 29 обладают ингибирующей активностью по отношению к ΟδΚ-3β и имеют хорошую аффинность к ΟδΚ-3β по сравнению с большинством других киназ одного и того же семейства и киназ разных семейств.

Claims (23)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. 1Н-индазол-3-карбоксамидные соединения, имеющие следующую общую формулу (I):
    где Ка и Ка', одинаковые или отличающиеся друг от друга, представляют собой атом водорода; атом галогена; гидроксигруппу; Ц-Сб алкильную, С2-С6 алкенильную, С2-С6 алкинильную и Ц-Сб алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, -ΝΗ2 и С1-С3 алкокси; карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, алифатическое или ароматическое, содержащее от 3 до 12 членов, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, С1 -С6 алкила, С1-С6 алкокси, -ΝΚ1Κ2, -С(О)ОН, -С(О)ОК и -С(С)\КК<
    Υ представляет собой связь, С1-С6 алкильную, С2-С6 алкенильную или С2-С6 алкинильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, -ΝΗ2 и С1-С3 алкокси;
    Кь представляет собой С1-С6 алкоксигруппу; -С(О)ОН; -С(О)ОК,; -ИО2; -ИНССО)^;
    К| и К2 представляют собой, независимо, атом водорода, С1-С4 алкильную группу, С2-С4 алкенильную группу, С2-С4 алкинильную группу и фенильную группу;
    - 30 024939 и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами и основаниями.
  2. 2. 1Н-индазол-3-карбоксамидные соединения по п.1, где Ка и Ка', одинаковые или отличающиеся друг от друга, представляют собой атом водорода; атом галогена, выбранный из хлора, брома и йода; гидроксигруппу; С1-С6 алкильную и С1-С6 алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, -ΝΉ2 или С1 -С3 алкокси; карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, насыщенное или ненасыщенное, содержащее от 4 до 10 членов, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, С1-С6 алкила, С1-С6 алкокси, -ΝΚιΚ2, -С(О)ОН, -С(О)ОК1 и -СХОА^Ю; и Κι и К2 представляют собой, независимо, атом водорода, С1-С4 алкильную группу, С2-С4 алкенильную группу, С2-С4 алкинильную группу и фенильную группу.
  3. 3. 1Н-индазол-3-карбоксамидные соединения по п.2, где Ка и Ка', одинаковые или отличающиеся друг от друга, представляют собой атом галогена, выбранный из хлора или брома; гидроксигруппу; С1-С6 алкильную группу; С1-Сб алкоксигруппу; или карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, насыщенное или ненасыщенное, содержащее от 5 до 6 членов, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, С1-С6 алкила, С1-С6 алкокси, -ΝΚ|Κ2 и -СООН; и Κί и К2 представляют собой, независимо, атом водорода, С1-С4 алкильную группу, С2-С4 алкенильную группу, С2-С4 алкинильную группу и фенильную группу.
  4. 4. 1Н-индазол-3-карбоксамидные соединения по п.3, где Ка и Ка', одинаковые или отличающиеся друг от друга, представляют собой атом брома, гидроксигруппу; С1-С3 алкоксигруппу; или ненасыщенное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, содержащее 6 членов, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, С1 -С3 алкила, С1-С3 алкокси, -ΝΚιΚ2 и -СООН; и Κι и К2 представляют собой, независимо, атом водорода, С1-С4 алкильную группу, С2-С4 алкенильную группу, С2-С4 алкинильную группу и фенильную группу.
  5. 5. 1Н-индазол-3-карбоксамидные соединения по любому из предшествующих пунктов, где Υ представляет собой связь, С1-С6 алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, -ΝΉ2 и С1 -С3 алкокси.
  6. 6. 1Н-индазол-3-карбоксамидные соединения по п.5, где Υ представляет собой С1-С6 алкильную группу.
  7. 7. 1Н-индазол-3-карбоксамидные соединения по п.6, где Υ представляет собой С1-С3 алкильную группу.
  8. 8. 1Н-индазол-3-карбоксамидные соединения по любому из предшествующих пунктов, где КЬ представляет собой С1-С6 алкоксигруппу; -С(О)ОН; -С(О)ОКу -МНСОКь
  9. 9. 1Н-Индазол-3-карбоксамидные соединения по п.8, где КЬ представляет собой С1-Сб алкоксигруппу; -С(О)ОН.
  10. 10. 1Н-индазол-3-карбоксамидные соединения по п.9, где КЬ представляет собой С1-С3 алкоксигруппу, -С(О)ОН.
  11. 11. 1Н-индазол-3-карбоксамидные соединения по любому из предшествующих пунктов, где К1 и К2 представляют собой, независимо, С1-С3 алкильную группу.
  12. 12. Применение 1Н-индазол-3-карбоксамидных соединений, имеющих следующую общую формулу (I):
    где Ка и Ка', одинаковые или отличающиеся друг от друга, представляют собой атом водорода; атом галогена; гидроксигруппу; С1-С6 алкильную, С2-С6 алкенильную, С2-С6 алкинильную и С1-С6 алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, -ΝΉ2 и С1-С3 алкокси; карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, алифатическое или ароматическое, содержащее от 3 до 12 членов, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, С1-С6 алкила, СГС6 алкокси, -N^2, -С(О)ОН, -С(О)ОК1 и -С(О)\'КК;;
    Υ представляет собой связь, С1-С6 алкильную, С2-С6 алкенильную или С2-С6 алкинильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, ^Н2 и С1-С3 алкокси;
    КЬ представляет собой С1-С6 алкоксигруппу; -С(О)ОН; -С(О)ОК^ ^О2; -NНС(О)Κ1;
    К1 и К2 представляют собой, независимо, атом водорода, С1-С4 алкильную группу, С2-С4 алкенильную группу, С2-С4 алкинильную группу и фенильную группу;
    - 31 024939 и их аддитивных солей с фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами и основаниями;
    при лечении заболевания, вызванного неконтролируемой активацией и/или избыточной экспрессией ΟδΚ-3β, выбранного из группы, включающей (ί) инсулинрезистентные нарушения; (ίί) нейродегенеративные заболевания; (ίίί) расстройства настроения; (ίν) шизофренические расстройства; (ν) злокачественные расстройства; (νί) воспаление, (νίί) расстройства вследствие токсикомании; (νίίί) эпилепсии; (ίχ) невропатическую боль.
  13. 13. Применение 1Н-индазол-3-карбоксамида по п.12, где указанные инсулинрезистентные нарушения выбраны из группы, включающей сахарный диабет 2 типа, синдром X, ожирение и синдром поликистозных яичников.
  14. 14. Применение 1Н-индазол-3-карбоксамида по п.12, где указанные нейродегенеративные заболевания выбраны из группы, включающей болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона и спинальные нейродегенеративные расстройства.
  15. 15. Применение 1Н-индазол-3-карбоксамида по п.14, где указанные спинальные нейродегенеративные расстройства выбраны из группы, включающей амиотрофический латеральный склероз, рассеянный склероз, спинальную мышечную атрофию и нейродегенерацию в связи с повреждением спинного мозга.
  16. 16. Применение 1Н-индазол-3-карбоксамида по п.12, где указанные расстройства настроения выбраны из группы, включающей биполярные расстройства и депрессивные расстройства.
  17. 17. Применение 1Н-индазол-3-карбоксамида по п.16, где указанные биполярные расстройства выбраны из группы, включающей биполярное расстройство I типа, биполярное расстройство II типа, циклотимию и биполярное расстройство, иным образом не обозначенное (ΒΌ-Νϋδ).
  18. 18. Применение 1Н-индазол-3-карбоксамида по п.16, где указанные депрессивные расстройства выбраны из группы, включающей большое депрессивное расстройство (МОЭ), атипичную депрессию (АО), меланхолическую депрессию, психотическую большую депрессию (РМО), кататоническую депрессию, постродовую депрессию (РРО), сезонное аффективное расстройство (8АО), дистимию и депрессивное расстройство, иным образом не обозначенное (ΏΏ-ΝΟδ).
  19. 19. Применение 1Н-индазол-3-карбоксамида по п.12, где указанные расстройства, вызванные токсикоманией, выбраны из группы агрессивных нарушений, вызванных психостимуляторами.
  20. 20. Применение 1Н-индазол-3-карбоксамида по п.12, где указанные шизофренические расстройства выбраны из группы, включающей параноидальную шизофрению, шизофрению дезорганизованного типа, кататоническую шизофрению, простую шизофрению, остаточную шизофрению и недифференцированную шизофрению.
  21. 21. Применение 1Н-индазол-3-карбоксамида по п.12, где указанные злокачественные расстройства выбраны из группы, включающей рак простаты, поджелудочной железы, яичников и колоректальный рак, а также МЬЬ-связанную лейкемию.
  22. 22. Способ лечения патологического состояния, вызванного неконтролируемой активацией и/или избыточной экспрессией ΟδΚ-3β, выбранного из группы, включающей (г) инсулинрезистентные нарушения; (и) нейродегенеративные заболевания; (ίίί) расстройства настроения; (ίν) шизофренические расстройства; (ν) злокачественные расстройства; (νί) воспаление, (νίί) расстройства вследствие токсикомании; (νίίί) эпилепсии; (ίχ) невропатическую боль, путем введения нуждающемуся в этом человеку эффективного количества 1Н-индазол-3-карбоксамида, имеющего следующую общую формулу (I):
    где Ка и Ка', одинаковые или отличающиеся друг от друга, представляют собой атом водорода; атом галогена; гидроксигруппу; С1-С6 алкильную, С2-С6 алкенильную, С2-С6 алкинильную и С1-С6 алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, -№Н2 и С1-С3 алкокси; карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, алифатическое или ароматическое, содержащее от 3 до 12 членов, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, С1 -С6 алкила, С1-С6 алкокси, -ΝΚ1Κ2, -С(О)ОН, -С(О)ОК1 и -С(О№К2;
    Υ представляет собой связь, С4-С6 алкильную, С2-С6 алкенильную или С2-С5 алкинильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, -ЫН2 и С1-С3 алкокси;
    КЬ представляет собой С1-С6 алкоксигруппу; -С(О)ОН; -С(О)ОК^ -ΝΟ2; -ХНС(О)Кь
    К1 и К2 представляют собой, независимо, атом водорода, С1-С4 алкильную группу, С2-С4 алкенильную группу, С2-С4 алкинильную группу и фенильную группу;
    и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими ки- 32 024939 слотами и основаниями.
  23. 23. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I), определенного в любом из пп.1-11 выше, его соли с фармацевтически приемлемыми органическими или неорганическими кислотой или основанием и по меньшей мере один инертный фармацевтически приемлемый эксципиент.
EA201491449A 2012-02-21 2013-02-07 1h-индазол-3-карбоксамидные соединения в качестве ингибиторов гликогенсинтазы киназы 3-бета EA024939B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12156292 2012-02-21
PCT/EP2013/052400 WO2013124158A1 (en) 2012-02-21 2013-02-07 1h-indazole-3-carboxamide compounds as glycogen synthase kinase 3 beta inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201491449A1 EA201491449A1 (ru) 2014-11-28
EA024939B1 true EA024939B1 (ru) 2016-11-30

Family

ID=47739223

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201491449A EA024939B1 (ru) 2012-02-21 2013-02-07 1h-индазол-3-карбоксамидные соединения в качестве ингибиторов гликогенсинтазы киназы 3-бета

Country Status (27)

Country Link
US (3) US9611249B2 (ru)
EP (1) EP2817302B1 (ru)
JP (1) JP6141331B2 (ru)
KR (1) KR20140130124A (ru)
CN (1) CN104093712B (ru)
AR (1) AR090086A1 (ru)
AU (1) AU2013224302B2 (ru)
BR (1) BR112014018655B1 (ru)
CA (1) CA2860250C (ru)
CY (1) CY1117469T1 (ru)
DK (1) DK2817302T3 (ru)
EA (1) EA024939B1 (ru)
ES (1) ES2564961T3 (ru)
GE (1) GEP20166489B (ru)
HK (1) HK1203930A1 (ru)
HR (1) HRP20160125T1 (ru)
HU (1) HUE026893T2 (ru)
IL (1) IL233824A (ru)
ME (1) ME02353B (ru)
MX (1) MX351287B (ru)
PL (1) PL2817302T3 (ru)
RS (1) RS54567B1 (ru)
SG (2) SG10201701649YA (ru)
SI (1) SI2817302T1 (ru)
SM (1) SMT201600053B (ru)
UA (1) UA112564C2 (ru)
WO (1) WO2013124158A1 (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2817301T1 (sl) 2012-02-21 2016-03-31 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco - A.C.R.A.F. - S.P.A Uporaba 1H-indazol-3-karboksamidnih spojin kot inhibitorjev glikogen sintaza-kinaze-3beta
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
US9394285B2 (en) 2013-03-15 2016-07-19 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
CA2942687A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Samumed, Llc 5-substituted indazole-3-carboxamides and preparation and use thereof
EP3468960B1 (en) 2016-06-08 2022-03-23 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds as atf4 pathway inhibitors
ES2945558T3 (es) * 2018-02-23 2023-07-04 Biosplice Therapeutics Inc Indazol-3-carboxamidas sustituidas con 5-heteroarilo y preparación y uso de las mismas
HRP20220664T1 (hr) 2018-05-07 2022-06-24 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. 1h-indazol-3-karboksamid spojevi kao inhibitori glikogen sintaza kinaze 3 beta
AU2019280693B2 (en) 2018-06-05 2024-10-10 Actuate Therapeutics Inc. Methods of treating malignant lymphoproliferative disorders
JP7434294B2 (ja) 2018-09-13 2024-02-20 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー キナーゼ阻害剤としてのインダゾールカルボキサミド

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004074275A1 (en) * 2003-02-18 2004-09-02 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. Indazolamides with analgesic activity
WO2008154241A1 (en) * 2007-06-08 2008-12-18 Abbott Laboratories 5-heteroaryl substituted indazoles as kinase inhibitors
US20110112161A1 (en) * 2009-11-11 2011-05-12 David Robert Bolin Indole and indazole analogs as glycogen synthase activators

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0667867A1 (en) 1992-11-05 1995-08-23 Smithkline Beecham Plc Piperidine derivatives as 5-ht4 receptor antagonists
IT1291569B1 (it) * 1997-04-15 1999-01-11 Angelini Ricerche Spa Indazolammidi come agenti serotoninergici
WO2004014922A1 (en) * 2002-08-10 2004-02-19 Astex Technology Limited 3-(carbonyl) 1h-indazole compounds as cyclin dependent kinases (cdk) inhibitors
GB0218625D0 (en) 2002-08-10 2002-09-18 Astex Technology Ltd Pharmaceutical compounds
ITMI20030972A1 (it) 2003-05-15 2004-11-16 Acraf Indazolo dotato di attivita' analgesica, metodo per prepararlo e composizione farmaceutica che lo comprende.
WO2005014554A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Astex Therapeutics Limited 1h-indazole-3-carboxamide compounds as mapkap kinase modulators
GB0414438D0 (en) * 2004-06-28 2004-07-28 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
AR053662A1 (es) * 2005-01-21 2007-05-16 Astex Therapeutics Ltd Compuestos de pirazol inhibidores de la actividad quinasa cdk y gsk
EP1692939A1 (en) * 2005-02-19 2006-08-23 Bayer CropScience S.A. Pesticidal substituted piperidines
UA99927C2 (ru) 2007-11-12 2012-10-25 Ацьенде Кимике Риуните Анджелини Франческо А.Чи.Р.А.Ф. С.П.А. Медикамент, который является активным при невропатической боли
US8377968B2 (en) * 2008-06-02 2013-02-19 Zalicus Pharmaceuticals, Ltd. N-piperidinyl acetamide derivatives as calcium channel blockers
TW201040191A (en) 2009-03-27 2010-11-16 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004074275A1 (en) * 2003-02-18 2004-09-02 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. Indazolamides with analgesic activity
WO2008154241A1 (en) * 2007-06-08 2008-12-18 Abbott Laboratories 5-heteroaryl substituted indazoles as kinase inhibitors
US20110112161A1 (en) * 2009-11-11 2011-05-12 David Robert Bolin Indole and indazole analogs as glycogen synthase activators

Also Published As

Publication number Publication date
BR112014018655A8 (pt) 2017-07-11
RS54567B1 (en) 2016-06-30
CA2860250C (en) 2020-11-10
US9611249B2 (en) 2017-04-04
HRP20160125T1 (hr) 2016-03-11
DK2817302T3 (en) 2016-03-21
MX351287B (es) 2017-10-09
CA2860250A1 (en) 2013-08-29
EP2817302B1 (en) 2015-12-30
SI2817302T1 (sl) 2016-03-31
HK1203930A1 (zh) 2015-11-06
US10160746B2 (en) 2018-12-25
AU2013224302B2 (en) 2017-03-30
EA201491449A1 (ru) 2014-11-28
JP2015506993A (ja) 2015-03-05
US20150057294A1 (en) 2015-02-26
HUE026893T2 (en) 2016-07-28
UA112564C2 (uk) 2016-09-26
KR20140130124A (ko) 2014-11-07
BR112014018655B1 (pt) 2022-02-08
PL2817302T3 (pl) 2016-06-30
WO2013124158A1 (en) 2013-08-29
CN104093712B (zh) 2016-11-09
AR090086A1 (es) 2014-10-15
AU2013224302A1 (en) 2014-07-17
IL233824A0 (en) 2014-09-30
IL233824A (en) 2016-09-29
SMT201600053B (it) 2016-04-29
CN104093712A (zh) 2014-10-08
BR112014018655A2 (ru) 2017-06-20
MX2014009297A (es) 2014-08-27
CY1117469T1 (el) 2017-04-26
GEP20166489B (en) 2016-06-10
SG10201701649YA (en) 2017-04-27
US20170174657A1 (en) 2017-06-22
EP2817302A1 (en) 2014-12-31
US20170157121A1 (en) 2017-06-08
ME02353B (me) 2016-06-20
ES2564961T3 (es) 2016-03-30
JP6141331B2 (ja) 2017-06-07
SG11201403602WA (en) 2014-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6130964B2 (ja) Ａｐｊ受容体のトリアゾールアゴニスト
EA024939B1 (ru) 1h-индазол-3-карбоксамидные соединения в качестве ингибиторов гликогенсинтазы киназы 3-бета
JP6204975B2 (ja) Ａｂｌ１、ａｂｌ２およびｂｃｒ−ａｂｌ１の活性を阻害するためのベンズアミド誘導体
JP6078640B2 (ja) Ａｂｌ１、ａｂｌ２およびｂｃｒ−ａｂｌ１の活性を阻害するためのベンズアミド誘導体
JP5746698B2 (ja) カンナビノイド受容体モジュレーター
WO2018065921A1 (en) Substituted pyrrolidines as cftr modulators
JP2011528362A (ja) Ｇｐｒ１１９モジュレーターとしてのピリドンおよびピリダゾン類似体
AU2018243691A1 (en) Heterocyclic compound
EA007063B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОБЕНЗАМИДОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ГЛИКОГЕНСИНТАЗА-КИНАЗЫ 3β;
CA2860466C (en) Use of 1h-indazole-3-carboxamide compounds as glycogen synthase kinase 3 beta inhibitors
KR20220062515A (ko) Magl 억제제로서 4,4a,5,7,8,8a-헥사피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온 화합물
KR102160841B1 (ko) 2-피리돈 화합물
JP6977038B2 (ja) Ｇｓｋ−３阻害剤
TW201625588A (zh) 環狀胺衍生物
CA3116506A1 (en) Pyrrolo-pyridazine derivatives as muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators
WO2015057203A1 (en) Phenyl linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t
TW201910325A (zh) 吲哚衍生物及其用途