JP5746698B2 - カンナビノイド受容体モジュレーター - Google Patents

カンナビノイド受容体モジュレーター Download PDF

Info

Publication number
JP5746698B2
JP5746698B2 JP2012526732A JP2012526732A JP5746698B2 JP 5746698 B2 JP5746698 B2 JP 5746698B2 JP 2012526732 A JP2012526732 A JP 2012526732A JP 2012526732 A JP2012526732 A JP 2012526732A JP 5746698 B2 JP5746698 B2 JP 5746698B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pyridin
methyl
ethyl
phenyl
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2012526732A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2013503161A (ja
JP2013503161A5 (ja
Inventor
ロバート エム． ジョンズ，
ロバート エム． ジョンズ，
サンドン ハン，
サンドン ハン，
ラース ソレセン，
ラース ソレセン，
ジェ−キュ ジュン，
ジェ−キュ ジュン，
ソンジャ ストラ−プレイネット，
ソンジャ ストラ−プレイネット，
シューウェン チュー，
シューウェン チュー，
イーフェン シオン，
イーフェン シオン，
ダウェイ ユエ，
ダウェイ ユエ，
Original Assignee
アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド
アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド, アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド filed Critical アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド
Publication of JP2013503161A publication Critical patent/JP2013503161A/ja
Publication of JP2013503161A5 publication Critical patent/JP2013503161A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5746698B2 publication Critical patent/JP5746698B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

本発明は、カンナビノイドＣＢ２受容体の活性をモジュレートする特定の式Ｉａの化合物およびその医薬組成物に関する。本発明はさらに、ＣＢ１受容体およびＣＢ２受容体の両方の活性をモジュレートする特定の式Ｉａの化合物およびその医薬組成物に関する。本発明の化合物およびその医薬組成物は、疼痛、例えば、骨および関節疼痛、筋肉疼痛、歯痛、片頭痛および他の頭痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、治療の有害作用として生じる疼痛、ならびに変形性関節症、癌、多発性硬化症、アレルギー反応、腎炎症候群、強皮症、甲状腺炎、糖尿病性神経障害、線維筋痛症、ＨＩＶ関連神経障害、坐骨神経痛および自己免疫状態から選択される障害に随伴する疼痛；痛覚過敏；異痛症；炎症性痛覚過敏；神経障害性痛覚過敏；急性侵害受容；骨粗鬆症；多発性硬化症に関連する痙縮；自己免疫障害、例えば、多発性硬化症、ギランバレー症候群、多発根神経障害、慢性炎症性脱髄、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および反応性関節炎からなる群から選択される自己免疫障害；アレルギー反応、例えば、アトピー性皮膚炎、掻痒症、蕁麻疹、喘息、結膜炎、アレルギー性鼻炎およびアナフィラキシーから選択される障害に関連するアレルギー反応；ＣＮＳ炎症、例えば、アルツハイマー病、卒中、認知症、筋萎縮性側索硬化症およびヒト免疫不全ウイルスから選択される障害に関連するＣＮＳ炎症；アテローム硬化症；望ましくない免疫細胞活性、ならびに変形性関節症、アナフィラキシー、ベーチェット病、移植片拒絶、脈管炎、通風、脊椎炎、ウイルス性疾患、細菌性疾患、狼瘡、炎症性腸疾患、自己免疫肝炎および１型糖尿病から選択される障害に関連する炎症；加齢性黄斑変性；咳；白血病；リンパ腫；ＣＮＳ腫瘍；前立腺癌；アルツハイマー病；卒中誘発性損傷；認知症；筋萎縮性側索硬化症およびパーキンソン病を治療する際に有用な方法を対象とする。
カンナビノイドは、植物および動物の両方において見いだされる細胞外シグナル伝達分子の一群である。これらの分子からのシグナルは、動物においては、２種のＧタンパク質結合受容体、即ちカンナビノイド受容体１（ＣＢ１）およびカンナビノイド受容体２（ＣＢ２）によって媒介される。ＣＢ１は、ＣＮＳの神経細胞において最も豊富に発現されるが、より低い濃度で様々な末梢組織および細胞にも存在する（非特許文献１）。対照的に、ＣＢ２は、専らではないが主に、非神経組織において、例えば造血細胞、内皮細胞、骨芽細胞、破骨細胞、内分泌膵臓および癌細胞系で発現される（非特許文献２；そして、非特許文献３に概説されている通り）。このように、ＣＢ１は、身体に対するカンナビノイドの向精神性作用の媒介を主に担っていると考えられる一方で、ＣＢ２は、その非神経作用の大部分を主に担っていると考えられる。
本開示において挙げられている参照文献の本文は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。参照によって組み込まれる用語の定義が本明細書で定義されている意味とは異なる場合、本明細書で示されている意味が意図されている。
Ｍａｔｓｕｄａ，Ｌ．Ａ．ら、（１９９０年）Ｎａｔｕｒｅ ３４６号：５６１〜５６４頁 Ｍｕｎｒｏ，Ｓ．ら、（１９９３年）Ｎａｔｕｒｅ ３６５号：６１〜６５頁 Ｐａｃｈｅｒ，Ｐ．ら、（２００６年）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５８巻（３号）：３８９〜４６２頁
本発明の一態様は、式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドから選択される特定のピラゾール誘導体を包含する：
Figure 0005746698
 ［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか、または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり、ここで、
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択されるか、またはＲ１０は存在せず；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか、またはＲ１１は存在せず；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１２は存在せず；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、ここで、
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよいか、またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、前記ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか、またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシルおよびホスホノオキシから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリルおよびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており、ここで、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびヘテロアリールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］。
本発明の一態様は、式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物から選択される特定のピラゾール誘導体を包含する：
Figure 0005746698
 ［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか、または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり、ここで、
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択されるか、またはＲ１０は存在せず；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか、またはＲ１１は存在せず；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１２は存在せず；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、ここで、
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよいか、またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、前記ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか、またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシルおよびホスホノオキシから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリルおよびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており、ここで、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびヘテロアリールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］。
本発明の一態様は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を混合することを含む医薬組成物を調製するためのプロセスに関する。
本発明の一態様は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
本発明の一態様は、個体におけるカンナビノイド受容体に媒介される障害を治療する方法に関し、この方法は、それを必要とする前記個体に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
本発明の一態様は、個体におけるＣＢ２受容体に媒介される障害を治療する方法に関し、この方法は、それを必要とする前記個体に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
本発明の一態様は、個体におけるＣＢ１／ＣＢ２受容体に媒介される障害を治療する方法に関し、この方法は、それを必要とする前記個体に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
本発明の一態様は、個体における疼痛を治療する方法に関し、この方法は、それを必要とする前記個体に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
本発明の一態様は、個体における骨および関節疼痛を治療する方法に関し、この方法は、それを必要とする前記個体に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
本発明の一態様は、個体における骨疼痛を治療する方法に関し、この方法は、それを必要とする前記個体に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
本発明の一態様は、個体における関節疼痛を治療する方法に関し、この方法は、それを必要とする前記個体に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
本発明の一態様は、個体における変形性関節症に随伴する疼痛を治療する方法に関し、この方法は、それを必要とする前記個体に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
本発明の一態様は、個体における変形性関節症を治療する方法に関し、この方法は、それを必要とする前記個体に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
本発明の一態様は、個体における骨粗鬆症を治療する方法に関し、この方法は、それを必要とする前記個体に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
本発明の一態様は、個体における痛覚過敏を治療する方法に関し、この方法は、それを必要とする前記個体に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
本発明の一態様は、個体における異痛症を治療する方法に関し、この方法は、それを必要とする前記個体に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
本発明の一態様は、個体における炎症性疼痛を治療する方法に関し、この方法は、それを必要とする前記個体に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
本発明の一態様は、個体における炎症性痛覚過敏を治療する方法に関し、この方法は、それを必要とする前記個体に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
本発明の一態様は、個体における神経因性疼痛を治療する方法に関し、この方法は、それを必要とする前記個体に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
本発明の一態様は、個体における神経障害性痛覚過敏を治療する方法に関し、この方法は、それを必要とする前記個体に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
本発明の一態様は、個体における急性侵害受容を治療する方法に関し、この方法は、それを必要とする前記個体に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
本発明の一態様は、個体における筋肉疼痛を治療する方法に関し、この方法は、それを必要とする前記個体に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
本発明の一態様は、個体における歯痛を治療する方法に関し、この方法は、それを必要とする前記個体に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
本発明の一態様は、個体における片頭痛および他の頭痛を治療する方法に関し、この方法は、それを必要とする前記個体に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
本発明の一態様は、個体における治療の有害作用として生じる疼痛を治療する方法に関し、この方法は、それを必要とする前記個体に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
本発明の一態様は、個体における癌、多発性硬化症、アレルギー反応、腎炎症候群、強皮症、甲状腺炎、糖尿病性神経障害、線維筋痛症、ＨＩＶ関連神経障害、坐骨神経痛および自己免疫状態から選択される障害に関連する疼痛を治療する方法に関し、この方法は、それを必要とする前記個体に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
本発明の一態様は、個体における多発性硬化症に関連する痙縮を治療する方法に関し、この方法は、それを必要とする前記個体に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
本発明の一態様は、個体における自己免疫障害を治療する方法に関し、この方法は、それを必要とする前記個体に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
本発明の一態様は、個体における多発性硬化症、ギランバレー症候群、多発根神経障害、慢性炎症性脱髄、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および反応性関節炎からなる群から選択される自己免疫障害を治療する方法に関し、この方法は、それを必要とする前記個体に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
本発明の一態様は、個体におけるアレルギー反応を治療する方法に関し、この方法は、それを必要とする前記個体に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
本発明の一態様は、個体におけるアトピー性皮膚炎、掻痒症、蕁麻疹、喘息、結膜炎、アレルギー性鼻炎およびアナフィラキシーから選択される障害に関連するアレルギー反応を治療する方法に関し、この方法は、それを必要とする前記個体に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
本発明の一態様は、個体におけるＣＮＳ炎症を治療する方法に関し、この方法は、それを必要とする前記個体に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
本発明の一態様は、個体におけるアルツハイマー病、卒中、認知症、筋萎縮性側索硬化症およびヒト免疫不全ウイルスから選択される障害に関連するＣＮＳ炎症を治療する方法に関し、この方法は、それを必要とする前記個体に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
本発明の一態様は、個体におけるアテローム硬化症を治療する方法に関し、この方法は、それを必要とする前記個体に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
本発明の一態様は、個体における変形性関節症、アナフィラキシー、ベーチェット病、移植片拒絶、脈管炎、通風、脊椎炎、ウイルス性疾患、細菌性疾患、狼瘡、炎症性腸疾患、自己免疫肝炎および１型糖尿病から選択される障害に関連する望ましくない免疫細胞活性および炎症を治療する方法に関し、この方法は、それを必要とする前記個体に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
本発明の一態様は、個体における加齢性黄斑変性を治療する方法に関し、この方法は、それを必要とする前記個体に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
本発明の一態様は、個体における咳を治療する方法に関し、この方法は、それを必要とする前記個体に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
本発明の一態様は、個体における白血病を治療する方法に関し、この方法は、それを必要とする前記個体に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
本発明の一態様は、個体におけるリンパ腫を治療する方法に関し、この方法は、それを必要とする前記個体に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
本発明の一態様は、個体におけるＣＮＳ腫瘍を治療する方法に関し、この方法は、それを必要とする前記個体に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
本発明の一態様は、個体における前立腺癌を治療する方法に関し、この方法は、それを必要とする前記個体に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
本発明の一態様は、個体におけるアルツハイマー病を治療する方法に関し、この方法は、それを必要とする前記個体に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
本発明の一態様は、個体における卒中誘発性損傷を治療する方法に関し、この方法は、それを必要とする前記個体に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
本発明の一態様は、個体における認知症を治療する方法に関し、この方法は、それを必要とする前記個体に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
本発明の一態様は、個体における筋萎縮性側索硬化症を治療する方法に関し、この方法は、それを必要とする前記個体に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
個体におけるパーキンソン病を治療する方法であって、それを必要とする前記個体に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法。
本発明の一態様は、カンナビノイド受容体に媒介される障害を治療するための医薬品を製造する際の本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、ＣＢ２受容体に媒介される障害を治療するための医薬品を製造する際の本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、ＣＢ１／ＣＢ２受容体に媒介される障害を治療するための医薬品を製造する際の本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、疼痛を治療するための医薬品を製造する際の本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、骨および関節疼痛を治療するための医薬品を製造する際の本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、骨疼痛を治療するための医薬品を製造する際の本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、関節疼痛を治療するための医薬品を製造する際の本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、変形性関節症に随伴する疼痛を治療するための医薬品を製造する際の本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、変形性関節症を治療するための医薬品を製造する際の本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、骨粗鬆症を治療するための医薬品を製造する際の本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、痛覚過敏を治療するための医薬品を製造する際の本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、異痛症を治療するための医薬品を製造する際の本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、炎症性疼痛を治療するための医薬品を製造する際の本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、炎症性痛覚過敏を治療するための医薬品を製造する際の本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、神経因性疼痛を治療するための医薬品を製造する際の本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、神経障害性痛覚過敏を治療するための医薬品を製造する際の本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、急性侵害受容を治療するための医薬品を製造する際の本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、筋肉疼痛を治療するための医薬品を製造する際の本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、歯痛を治療するための医薬品を製造する際の本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、片頭痛および他の頭痛を治療するための医薬品を製造する際の本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、治療の有害作用として生じる疼痛を治療するための医薬品を製造する際の本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、癌、多発性硬化症、アレルギー反応、腎炎症候群、強皮症、甲状腺炎、糖尿病性神経障害、線維筋痛症、ＨＩＶ関連神経障害、坐骨神経痛および自己免疫状態から選択される障害に関連する疼痛を治療するための医薬品を製造する際の本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、多発性硬化症に関連する痙縮を治療するための医薬品を製造する際の本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、自己免疫障害を治療するための医薬品を製造する際の本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、多発性硬化症、ギランバレー症候群、多発根神経障害、慢性炎症性脱髄、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および反応性関節炎からなる群から選択される自己免疫障害を治療するための医薬品を製造する際の本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、アレルギー反応を治療するための医薬品を製造する際の本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、アトピー性皮膚炎、掻痒症、蕁麻疹、喘息、結膜炎、アレルギー性鼻炎およびアナフィラキシーから選択される障害に関連するアレルギー反応を治療するための医薬品を製造する際の本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、ＣＮＳ炎症を治療するための医薬品を製造する際の本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、アルツハイマー病、卒中、認知症、筋萎縮性側索硬化症およびヒト免疫不全ウイルスから選択される障害に関連するＣＮＳ炎症を治療するための医薬品を製造する際の本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、アテローム硬化症を治療するための医薬品を製造する際の本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、変形性関節症、アナフィラキシー、ベーチェット病、移植片拒絶、脈管炎、通風、脊椎炎、ウイルス性疾患、細菌性疾患、狼瘡、炎症性腸疾患、自己免疫肝炎および１型糖尿病から選択される障害に関連する望ましくない免疫細胞活性および炎症を治療するための医薬品を製造する際の本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、加齢性黄斑変性を治療するための医薬品を製造する際の本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、咳を治療するための医薬品を製造する際の本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、白血病を治療するための医薬品を製造する際の本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、リンパ腫を治療するための医薬品を製造する際の本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、ＣＮＳ腫瘍を治療するための医薬品を製造する際の本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、前立腺癌を治療するための医薬品を製造する際の本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、アルツハイマー病を治療するための医薬品を製造する際の本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、卒中誘発損傷を治療するための医薬品を製造する際の本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、認知症を治療するための医薬品を製造する際の本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、筋萎縮性側索硬化症を治療するための医薬品を製造する際の本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、パーキンソン病を治療するための医薬品を製造する際の本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、カンナビノイド受容体に媒介される障害を治療する方法において使用するための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、療法によってヒトまたは動物の体を治療する方法において使用するための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、ＣＢ２受容体に媒介される障害を治療する方法において使用するための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、ＣＢ１／ＣＢ２受容体に媒介される障害を治療する方法において使用するための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、疼痛を治療する方法において使用するための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、骨および関節疼痛を治療する方法において使用するための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、骨疼痛を治療する方法において使用するための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、関節疼痛を治療する方法において使用するための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、変形性関節症に随伴する疼痛を治療する方法において使用するための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、変形性関節症を治療する方法において使用するための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、骨粗鬆症を治療する方法において使用するための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、痛覚過敏を治療する方法において使用するための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、異痛症を治療する方法において使用するための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、炎症性疼痛を治療する方法において使用するための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、炎症性痛覚過敏を治療する方法において使用するための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、神経因性疼痛を治療する方法において使用するための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、神経障害性痛覚過敏を治療する方法において使用するための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、急性侵害受容を治療する方法において使用するための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、筋肉疼痛を治療する方法において使用するための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、歯痛を治療する方法において使用するための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、片頭痛および他の頭痛を治療する方法において使用するための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、治療の有害作用として生じる疼痛を治療する方法において使用するための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、癌、多発性硬化症、アレルギー反応、腎炎症候群、強皮症、甲状腺炎、糖尿病性神経障害、線維筋痛症、ＨＩＶ関連神経障害、坐骨神経痛および自己免疫状態から選択される障害に関連する疼痛を治療する方法において使用するための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、多発性硬化症に関連する痙縮を治療する方法において使用するための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、自己免疫障害を治療する方法において使用するための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、多発性硬化症、ギランバレー症候群、多発根神経障害、慢性炎症性脱髄、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および反応性関節炎からなる群から選択される自己免疫障害を治療する方法において使用するための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、アレルギー反応を治療する方法において使用するための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、アトピー性皮膚炎、掻痒症、蕁麻疹、喘息、結膜炎、アレルギー性鼻炎およびアナフィラキシーから選択される障害に関連するアレルギー反応を治療する方法において使用するための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、ＣＮＳ炎症を治療する方法において使用するための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、アルツハイマー病、卒中、認知症、筋萎縮性側索硬化症およびヒト免疫不全ウイルスから選択される障害に関連するＣＮＳ炎症を治療する方法において使用するための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、アテローム硬化症を治療する方法において使用するための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、変形性関節症、アナフィラキシー、ベーチェット病、移植片拒絶、脈管炎、通風、脊椎炎、ウイルス性疾患、細菌性疾患、狼瘡、炎症性腸疾患、自己免疫肝炎および１型糖尿病から選択される障害に関連する望ましくない免疫細胞活性および炎症を治療する方法において使用するための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、加齢性黄斑変性を治療する方法において使用するための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、咳を治療する方法において使用するための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、白血病を治療する方法において使用するための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、リンパ腫を治療する方法において使用するための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、ＣＮＳ腫瘍を治療する方法において使用するための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、前立腺癌を治療するための医薬品を製造する際の本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、アルツハイマー病を治療する方法において使用するための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、卒中誘発性損傷を治療する方法において使用するための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、認知症を治療する方法において使用するための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、筋萎縮性側索硬化症を治療する方法において使用するための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、パーキンソン病を治療する方法において使用するための本発明の化合物に関する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉａの化合物から選択される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシド：
Figure 0005746698
［式中：
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ およびＲ ６ は、ＨおよびＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｘは、ＮＲ ７ であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ８ ）Ｒ ９ であるか、または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ８ ）Ｒ ９ であり、Ｙは、ＮＲ ７ であり；
Ｒ ７ は、−Ｒ １０ −Ｒ １１ −Ｒ １２ −Ｒ １３ であり、ここで、
Ｒ １０ は、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択されるか、またはＲ １０ は存在せず；
Ｒ １１ は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ １ 〜Ｃ ６ アルキレンから選択されるか、またはＲ １１ は存在せず；
Ｒ １２ は、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキレンであるか、またはＲ １２ は存在せず；
Ｒ １３ は、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アリール、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択され、ここで、該Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルアミノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキル、シアノ、Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ジアルキルアミノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ ８ は、−Ｒ １４ −Ｒ １５ −Ｒ １６ −Ｒ １７ であり、ここで、
Ｒ １４ は、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキレン、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルケニレン、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、該Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシカルボニル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、ここで、該Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルおよびアリールは、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよいか、またはＲ １４ は存在せず；
Ｒ １５ は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキレン、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、該ヘテロシクリレンは、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルで置換されていてもよいか、またはＲ １５ は存在せず；
Ｒ １６ は、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキレンであるか、またはＲ １６ は存在せず；
Ｒ １７ は、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルアミノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルカルボキサミド、Ｃ ２ 〜Ｃ ６ アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ １ 〜Ｃ ６ −アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキル、Ｃ ５ 〜Ｃ １１ ビシクロアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキルアミノ、Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ジアルキルアミノ、Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ジアルキルスルホンアミド、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシルおよびホスホノオキシから選択され、ここで、該Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ ５ 〜Ｃ １１ ビシクロアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリルおよびウレイルは、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシカルボニル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ジアルキルアミノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ ９ は、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルおよびＣ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキルから選択されるか、または、
Ｒ ８ およびＲ ９ は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ １ 〜Ｃ ６ −アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アリール、カルボ−Ｃ １ 〜Ｃ ６ −アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており、ここで、該アリール、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルおよびヘテロアリールは、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］。
（項目２）
Ｒ １５ が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキレン、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、該ヘテロシクリレンは、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルで置換されていてもよいか、またはＲ １５ は存在せず；
Ｒ １７ が、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルアミノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルカルボキサミド、Ｃ ２ 〜Ｃ ６ アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ １ 〜Ｃ ６ −アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキル、Ｃ ５ 〜Ｃ １１ ビシクロアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキルアミノ、Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ジアルキルアミノ、Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ジアルキルスルホンアミド、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシルおよびホスホノオキシから選択され、ここで、該Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ ５ 〜Ｃ １１ ビシクロアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリルおよびウレイルは、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシカルボニル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ジアルキルアミノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ １ およびＲ ６ が、ＨおよびＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ およびＲ ５ がそれぞれＨである、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ およびＲ ６ がそれぞれＨである、項目１または２に記載の化合物。
（項目５）
ＸがＮＲ ７ であり、ＹがＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ８ ）Ｒ ９ である、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
ＸがＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ８ ）Ｒ ９ であり、ＹがＮＲ ７ である、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ １０ が、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される、項目１から６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ １０ が存在しない、項目１から６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ １１ が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ １ 〜Ｃ ６ アルキレンから選択される、項目１から８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ １１ が存在しない、項目１から８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ １２ がＣ １ 〜Ｃ ６ アルキレンである、項目１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ １２ が存在しない、項目１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ １３ がＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アリール、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択され、ここで、該Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、メトキシ、シアノ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、ヒドロキシル、エチル、ヘプタフルオロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、プロピル、アミノおよびメタンスルホニルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ １３ が、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−シアノ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、ｏ−トリル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヒドロキシル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ ４ −チオピラン−４−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ ６ −チオピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、モルホリン−４−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ ６ −チオフェン−３−イル、ピラジン−２−イル、５−エチル−ピラジン−２−イル、５−ヒドロキシ−ピラジン−２−イル、５−イソプロピル−ピラジン−２−イル、５−ヘプタフルオロプロピル−ピラジン−２−イル、５−シクロブチル−ピラジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、６−エチル−ピラジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル、シクロプロピル、５−シクロプロピル−ピラジン−２−イル、６−クロロ−ピラジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル、４−シアノ−フェニル、６−メトキシ−ピリダジン−３−イル、６−クロロ−ピリダジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、６−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピラジン−２−イル、２−ピリミジン−４−イル、５−ブロモ−ピラジン−２−イル、５−ヒドロキシ−ピラジン−２−イル、５−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−エトキシピラジン−２−イル、５−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、５−ブロモ−ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−イソプロピル−ピリジン−２−イル、５−イソプロピル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、５−エチル−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピリジン−２−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、５−プロピル−ピリジン−２−イル、５−シクロプロピル−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル、６−ブロモ−ピリジン−３−イル、５−ブロモ−ピリジン−３−イル、５，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、５−シアノ−ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、２−メトキシ−ピリジン−４−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、ｍ−トリル、チアゾール−２−イル、シクロペンチル、４−アミノ−ピリジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル、４−クロロ−ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−シクロプロピル−ピリジン−２−イル、４−ブロモ−ピリジン−２−イル、４−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル、４−シアノ−ピリジン−２−イル、ヒドロキシメチル、４−オキシ−ピラジン−２−イル、３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ ６ −チオフェン−３−イル、５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−５−メトキシ−ピリジン−２−イル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−シアノ−ピリジン−３−イル、４−ヨード−ピリジン−２−イル、１−オキシ−ピリジン−３−イル、および４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルから選択される、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ ７ が、２，４−ジフルオロ−フェニル、５−ブロモ−ピリジン−２−イル、４−シアノ−フェニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、５−チアゾール−２−イル−ピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル、２，４−ジクロロ−フェニル、５−イソプロピル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル、２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル、２−フルオロ−フェニル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−ブロモ−ピリジン−３−イル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メトキシ−ピリジン−４−イル、２，２−ジメチル−プロピル、テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル、フェニル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピラジン−２−イル、１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ ４ −チオピラン−４−イル、５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル、６−ブロモ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−２−イル、５，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ピリダジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、５−シクロプロピル−ピラジン−２−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ ６ −チオフェン−３−イル、１−ベンジル−ピペリジン−４−イル、６−シアノ−ピラジン−２−イル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、４−フルオロ−フェニル、５−エチル−ピリジン−２−イル、イソプロピル、５−フェニル−ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、２，５−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、ピリミジン−４−イル、２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、テトラヒドロ−チオピラン−４−イル、５−ｐ−トリル−ピリジン−２−イル、４−メトキシ−フェニル、２−モルホリン−４−イル−エチル、５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピラジン−２−イル、６’−メチル−［３，３’］ビピリジニル−６−イル、６−クロロ−ピリダジン−３−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−エチル−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イル、１−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル、５−ピリミジン−５−イル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−プロピル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、５−ｍ−トリル−ピリジン−２−イル、５−ヒドロキシ−ピラジン−２−イル、シクロプロピル−ピリジン−２−イル、２，６−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、５−イソプロピル−ピラジン−２−イル、５−ブロモ−ピラジン−２−イル、５−シクロペンチル−ピリジン−２−イル、ｏ−トリル、４−フルオロ−ベンジル、３−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ ６ −チオピラン−４−イル、５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル、５−シクロプロピル−ピリジン−２−イル、６−エチル−ピラジン−２−イル、５−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−シクロブチル−ピラジン−２−イル、５−エトキシ−ピラジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル、５−シアノ−ピリジン−３−イル、５−シクロプロピルメチル−ピラジン−２−イル、５−ペンタフルオロエチル−ピラジン−２−イル、５−ヘプタフルオロプロピル−ピラジン−２−イル、５−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、４−ブロモ−ピリジン−２−イル、４−クロロ−ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−オキシ−ピラジン−２−イル、４−シクロプロピル−ピリジン−２−イル、４−シアノ−ピリジン−２−イル、４−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ ６ −チオフェン−３−イル、５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−５−メトキシ−ピリジン−２−イル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−シアノ−ピリジン−３−イル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル、４−ヨード−ピリジン−２−イル、１−オキシ−ピリジン−３−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピリジン−２−イル、および４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルから選択される、項目１から６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ １４ が、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキレン、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルケニレン、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、該Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシカルボニル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、ここで、該Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルおよびアリールは、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい、項目１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ １４ が、メチレン、エチレン、１，１−シクロプロピレン、１，１−ジメチル−メチレン、１，１−シクロブチレン、ｔｅｒｔ−ブチル−メチレン、１−メチル−４，４−ピペリジニレン、４，４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニレン、メチル−メチレン、１，１−シクロヘキシレン、１，２−シクロヘキシレン、１，１−ジメチル−エチレン、１−ｔｅｒｔ−ブチル−エチレン、１−エチル−エチレン、１−メチル−エチレン、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−エチレン、イソプロピル−メチレン、１，１−シクロペンチレン、ベンジル−メチレン、４，４−シクロペンタ−１−エニレン、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ ６ −４，４−チオピラニレン、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４，４−ピペリジニレン、１−（ピリジン−４−イル）−エチレン、１−（ピリジン−３−イル）−エチレン、１−（ピリジン−２−イル）−エチレン、１−（４−フルオロ−フェニル）−エチレン、１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチレン、１−カルボキシ−１−メチル−エチレン、１−メトキシメチル−エチレン、１−ヒドロキシメチル−エチレン、１−（１−ヒドロキシエチル）−エチレン、１，１−ジメチル−エチレン、１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−エチレン、フェニル−メチレン、１−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−エチレン、１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチレン、ベンジル−エチレン、（１−ヒドロキシメチル−２−メチル）−エチレン、１−イソプロピル−エチレン、ピリジン−２−イル−メチレン、１，１−ジメチル−プロピレン、２−ヒドロキシ−プロピレン、（１−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メチレン、１，３−アゼチジニレン、１，３−ピロリジニレン、１，３−ピペリジニレン、１，４−ピペリジニレン、２，４−チアゾリレン、３，４−ピリジニレン、２，４−ピリジニレン、２，５−ピリジニレン、−ＳＯ ２ −、２，５−ピリジニレン、１−シクロプロピル−エチレン、１−（ｓｅｃ−ブチル）−エチレン、１−ヒドロキシメチル−１−エチル−エチレン、１−イソプロピル−エチレン、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−エチレン、（２−フルオロプロパン−２−イル）−メチレン、（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）−メチレン、１−（２−フルオロプロパン−２−イル）−エチレン、（２，２，２−トリフルオロエチル）−メチレン、１，１−ジ（フルオロメチル）−エチレン、（ヒドロキシメチル）（メチル）メチレン、（ヒドロキシメチル）（メチル）メチレン、３，３−オキセタニレン、および１−ヒドロキシメチル−１−イソプロピル−エチレンから選択される、項目１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ １４ が存在しない、項目１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ １５ が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキレン、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、該ヘテロシクリレンは、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルで置換されていてもよい、項目１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ １５ が、１，３−ピロリジニレン、１，４−ピペリジニレン、２，６−ピリジニレン、１，３−アゼチジニレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、１，２−ピロリジニレン、２，４−モルホリニレン、エチレン、メチレン、１，１−シクロペンチレン、４，４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニレン、３，３−テトラヒドロ−チオフェニレン、１，１−シクロプロピレン、１−メチル−４，４−ピペリジニレン、および１−オキソ−テトラヒドロ−１λ ４ −３，３−チオフェニレンから選択される、項目１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ １５ が存在しない、項目１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ １６ がＣ １ 〜Ｃ ６ アルキレンである、項目１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ １６ が存在しない、項目１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ １７ が、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルアミノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルカルボキサミド、Ｃ ２ 〜Ｃ ６ アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ １ 〜Ｃ ６ −アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキル、Ｃ ５ 〜Ｃ １１ ビシクロアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキルアミノ、Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ジアルキルアミノ、Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ジアルキルスルホンアミド、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシルおよびホスホノオキシから選択され、ここで、該Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ ５ 〜Ｃ １１ ビシクロアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリルおよびウレイルは、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシカルボニル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキルアミノ、Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ジアルキルアミノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、項目１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ １７ が、Ｈ、アミノ、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イル、テトラヒドロ−チオピラン−４−イル、１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ ４ −チオピラン−４−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、ピロリジン−１−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル、２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ ６ −チオピラン−４−イル、テトラヒドロ−フラン−２−イル、１−エチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル、モルホリン−２−イル、１−メチル−ピペリジン−２−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、テトラヒドロ−フラン−３−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−４−イル、１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ ６ −チオフェン−３−イル、４−メチル−モルホリン−２−イル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−モルホリン−２−イル、１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル、４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ ６ −チオフェン−３−イル、３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ ６ −チオフェン−３−イル、フェニル、２−ヒドロキシ−インダン−１−イル、インダン−１−イル、シクロペンチル、２−ヒドロキシ−シクロペンチル、シクロブチル、２−ヒドロキシ−シクロヘキシル、１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−イル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル、９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−１−イル、３−アゼパン−１−イル、２−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル、４−カルボキシ−２−フルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、ｍ−トリル、ｏ−トリル、２，５−ジメチル−フェニル、２，３−ジメチル−フェニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、３，５−ジメトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−ヒドロキシ−フェニル、４−ヒドロキシ−フェニル、２−ヒドロキシ−フェニル、５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−ジフルオロメトキシ−フェニル、３−ジフルオロメトキシ−フェニル、４−フルオロ−フェノキシ、２−ジメチルアミノ−フェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル、６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、３，５−ジメチル−ピラジン−２−イル、５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル、ヒドロキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシ、１−ピペリジン−１−イル、カルボキサミド、メトキシ、トリフルオロメチル、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジエチルアミノ、ジメチルアミノ、シアノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、シクロプロピル、ピリジン−３−イルオキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、ホスホノオキシ、シクロブチルアミノ、フェニルアミノ、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルウレイド、３−メチル−１−フェニルウレイド、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルスルホンアミド、１−シクロブチル−３−メチルウレイド、メチルカルバモイル、５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、５，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、２−メチル−キノリン−４−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イル、５−メチル−チアゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、４−フェニル−チアゾール−２−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、３−ヒドロキシ−ピリジン−４−イル、４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル、２−メトキシ−ピリジン−４−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、３−メチル−ピリジン−４−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、２−メチル−ピリジン−３−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル、４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イル、６−シアノ−ピリジン−３−イル、３−シアノ−５−メチル−ピリジン−２−イル、３−シアノ−５−メチル−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、３−クロロ−ピリジン−４−イル、６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル、５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル、６−カルボキシピリジン−２−イル、６−メタンスルホニル−４−メチル−ピリジン−３−イル、６−メタンスルホニル−４−メチル−ピリジン−３−イル、６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル、２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、５−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−２−イル、１−オキシ−ピリジン−２−イル、６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルメチル、５−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル、６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル、６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル、エチニル、ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｎ−シクロブチルメチルスルホンアミド、Ｎ−フェニルメチルスルホンアミド、ヒドロキシ（メチル）アミノ、メトキシ（メチル）アミノ、アゼチジン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシ、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、および（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ ６ −チオフェン−３−イル）アミノから選択される、項目１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ ８ が、Ｈ、２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル、１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル、１−フェニル−シクロプロピル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、１−メチル−１−フェニル−エチル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピロリジン−３−イルメチル、１−（メトキシカルボニル）シクロプロピル、テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル、１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、６−メチル−ピリジン−３−イルメチル、２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル、１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル、３−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、１−（３−フルオロ−フェニル）−シクロブチル、２−メチル−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−エチル、２−（ピリジン−３−イルオキシ）−プロピル、カルバモイル−フェニル−メチル、５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−エチル、２，３−ジヒドロキシ−プロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル、２−オキソ−２−フェニル−エチル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アゼチジン−３−イル、２−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−エチル、３−ヒドロキシ−ピリジン−４−イル、１−メチル−１−ピリジン−４−イル−エチル、１−ヒドロキシメチル−２−３Ｈ−イミダゾール−４−イル−エチル、４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジル、５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル、１−（４−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル、１−ピリジン−４−イル−シクロプロピル、２−ヒドロキシ−１−ピリジン−３−イル−エチル、１，１−ジメチル−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル、６−シアノ−ピリジン−３−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、２，５−ジメチル−ベンジル、１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル、２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチル、２，３−ジメチル−ベンジル、１−ピリジン−２−イル−エチル、６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル、３−メチル−ピリジン−２−イル、２−ヒドロキシ−インダン−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロブチル、２−（４−クロロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチル、３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルメチル、３−メチル−ピリジン−４−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル、１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−フェニル−チアゾール−２−イル、１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロブチル、２，４−ジメトキシ−ベンジル、５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル、４−ベンジル−モルホリン−２−イルメチル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル、テトラヒドロ−フラン−３−イル、ピリジン−３−イルメチル、ピラジン−２−イル、ピペリジン−４−イル、１−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル、１−メチル−１−ピリジン−２−イル−エチル、１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル、２−ヒドロキシ−シクロペンチル、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−プロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル、３，５−ジメトキシ−フェニル、６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−イルメチル、４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル、１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル、２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル、１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル、１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル、インダン−１−イル、ピリミジン−４−イル、２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル、６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、シクロブチル、１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、４−ジフルオロメトキシ−ベンジル、１−ピペリジン−１−イル−シクロペンチルメチル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル、１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロブチル、４−メトキシ−ベンジル、ピリジン−２−イル、２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、４−ジメチルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル、２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルメチル、２−モルホリン−４−イル−エチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−カルボキシピペリジン−４−イル、キノリン−３−イル、１−モルホリン−４−イルメチル−シクロペンチル、１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル、２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イル−エチル、ピリジン−３−イル、２−ジメチルアミノ−ベンジル、テトラヒドロ−チオピラン−４−イル、１−ｍ−トリル−シクロプロピル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル、２−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イル−エチル、４−メチル−ピリジン−２−イル、４−カルボキシ−２−フルオロフェニル、６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル、１−ｏ−トリル−シクロブチル、１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル、２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、１−カルバモイル−２−フェニル−エチル、オキサゾール−４−イルメチル、６−メトキシ−ピリミジン−４−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ ６ −チオピラン−４−イル、１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピロリジン−３−イル、１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル、２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル、２−メトキシ−ピリジン−４−イル、１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル、３−メチル−ピリジン−２−イルメチル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、１−ピリジン−４−イル−シクロブチル、２−カルボキシ−１−（ピリジン−３−イル）エチル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、１−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル、３−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イル、２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル、３−ジメチルアミノ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イルメチル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、１−カルバモイル−シクロブチル、５−フルオロ−２−メチル−ベンジル、２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−３−イル−エチル、１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロブチル、５−メチル−ピリジン−２−イル、１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル、１−ジメチルアミノメチル−シクロペンチル、２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル、ベンゾチアゾール−２−イル、１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル、２−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イル−エチル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アゼチジン−３−イルメチル、６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルメチル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ ６ −チオフェン−３−イル、２，３−ジメトキシ−ベンジル、３−シアノ−５−メチル−ピリジン−２−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル、２，５−ジフルオロ−ベンジル、４−ジメチルアミノ−ベンジル、４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ ６ −チオフェン−３−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−メチル−チアゾール−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−チオモルホリン−４−イル−エチル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル、２−アミノ−シクロヘキシル、３−ジメチルアミノ−１−オキソ−テトラヒドロ−１λ ４ −チオフェン−３−イルメチル、４−メチル−モルホリン−２−イルメチル、１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル、２−カルボキシ−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル、ピリジン−２−イルメチル、ピリダジン−３−イル、４−ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イルメチル、６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、３−トリフルオロメトキシ−ベンジル、１−モルホリン−４−イル−シクロペンチルメチル、１−ピリジン−２−イル−シクロブチルメチル、インダン−１−イルアミド、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル、５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、１−メチル−１−ピリジン−３−イル−エチル、６−メチル−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−プロピル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−ジメチルアミノ−ベンジル、６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル、１−ｏ−トリル−シクロプロピル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−３−イル、６−メタンスルホニル−４−メチル−ピリジン−３−イル、２−メチル−キノリン−４−イル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルメチル、ベンゾオキサゾール−２−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル、２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−メチル−プロピル、１−メチル−ピペリジン−２−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル、５，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル、６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−イルメチル、１−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、モルホリン−４−イル、２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−エチル、ピリジン−４−イル、４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、３−メトキシ−ベンジル、１−オキシ−ピリジン−２−イル、１−エチル−プロピル、６−カルボキシピリジン−２−イル、１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、シクロペンチル、モルホリン−２−イルメチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル、２−ジメチルアミノ−２−ピリジン−３−イル−エチル、１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロブチル、３−ヒドロキシ−ベンジル、テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−イルメチル、１−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、２−ｏ−トリル−エチル、３−ヒドロキシメチル−１−イソブチル−ピロリジン−３−イ
ル、１−（２−メトキシ−エチル）−アゼチジン−３−イル、６−モルホリン−
４−イル−ピリジン−２−イルメチル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ ６ −チオフェン−３−イルメチル、２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル、２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル、１−ヒドロキシメチル−２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル、４−メタンスルホニル−ベンジル、１−ピリジン−３−イル−シクロプロピル、９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−１−イル、２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル、４−ヒドロキシ−ベンジル、２−オキソ−２−フェニル−エチル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル、ピリミジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、１−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル、６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−ベンジル、６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル、２−（ピリジン−２−スルホニル）−エチル、１−ピリジン−２−イル−シクロプロピルメチル、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル、ベンジル、３，５−ジメチル−ピラジン−２−イル、１−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル、１−（エトキシカルボニル）シクロブチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルメチル、キノリン−４−イルメチル、２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−１−メチル−エチル、２−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、３−ジフルオロメトキシ−ベンジル、４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル、１−（２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）シクロペンチル、２−メトキシ−ベンジル、６−メチル−ピリジン−２−イルメチル、３−クロロ−ピリジン−４−イル、２−カルボキシプロパン−２−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチル、１−ｐ−トリル−シクロプロピル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−アゼパン−１−イル−２，２−ジメチル−プロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル、５−メチル−ピラジン−２−イルメチル、１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ ４ −チオピラン−４−イル、２−（２−クロロ−フェニル）−エチル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル、（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル、メチル、４−（メトキシカルボニル）−１−メチルピペリジン−４−イル、４−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジン−４−イル、２−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル、１−フェニル−シクロヘキシル、３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ ６ −チオフェン−３−イル、１−シアノ−シクロヘキシル、１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル、２−シアノプロパン−２−イル、３−メチル−１−フェニルウレイド、１−カルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル、２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル、１−シクロプロピル−エチル、アミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルスルホンアミド、１，１−ジメチル−プロパ−２−イニル、２−メチル−１−（ホスホノオキシ）プロパン−２−イル、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルウレイド、４−シアノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル、１−メチル−シクロブチル、１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル、シクロブチルアミノ、１−シアノ−シクロペンチル、シアノ−ジメチル−メチル、２，２−ジメチル−１−（メチルカルバモイル）−プロピル、フェニルアミノ、１−ヒドロキシメチル−プロピル、１−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル、３，３−ジメチル−１−（ホスホノオキシ）ブタン−２−イル、２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル、１，２−ジメチル−プロピル、１−ピリジン−２−イル−シクロブチル、１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチル、４−メチルカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル、１−メチル−１−メチルカルバモイル−エチル、２，２−ジメチル−１−モルホリン−４−イルメチル−プロピル、１−メチルカルバモイル−シクロペンタ−３−エニル、２−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）エチル、メチルカルバモイル−ピリジン−２−イル−メチル、１−メチルカルバモイル−シクロペンチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル、２，２−ジメチル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−プロピル、１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−シクロブチル、１−メチルカルバモイル−シクロブチル、２−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル、１−シクロプロピルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、２，２−ジメチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−プロピル、１−エチルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル、Ｎ−シクロブチルメチルスルホンアミド、Ｎ−フェニルメチルスルホンアミド、１−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−エチル、１，２，２−トリメチル−プロピル、２−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル、２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル、１−メトキシ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル、１−カルボキシ−２，２−ジメチルプロピル、１−（ヒドロキシ−メチル−カルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル、１−ジメチルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、１−（アゼチジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル、１−メトキシカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル、（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ ６ −チオフェン−３−イル）アミノ、１−ヒドロキシカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、１−ヒドロキシメチル−２−メチル−ブチル、１−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル、１，１−ビス−ヒドロキシメチル−プロピル、１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピル、４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル、１−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−３−メチルブタン−２−イル、１−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル、２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−エチル、１−（４−カルボキシブタノイルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル、１−（４−カルボキシブタノイルオキシ）−３−メチルブタン−２−イル、１−（４−カルボキシブタノイルオキシ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル、１−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル、２−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル、３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル、３−フルオロ−１−メトキシ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル、１−エトキシ−４，４，４−トリフルオロ−１−オキソ−３−（トリフルオロメチル）ブタン−２−イル、２−フルオロ−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル、１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイルオキシ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル、４，４，４−トリフルオロ−１−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル、２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル、３−フルオロ−２−（フルオロメチル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル、２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシメチル−エチル、３−ヒドロキシ−１−メトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル、２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、１−フルオロメチル−２−メチル−プロピル、１−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピル、３−メチル−オキセタン−３−イル、１−フルオロメチル−シクロブチル、１，１−ビス−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル、１−トリフルオロメチル−シクロプロピル、１−メチル−シクロプロピル、および１−トリフルオロメチル−シクロブチルから選択される、項目１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ ９ がＨ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルおよびＣ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキルから選択される、項目１から２６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ ９ がＨである、項目１から２６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ ８ およびＲ ９ が、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ １ 〜Ｃ ６ −アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アリール、カルボ−Ｃ １ 〜Ｃ ６ −アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており、ここで、該アリール、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルおよびヘテロアリールは、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい、項目１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ ８ およびＲ ９ が、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル、ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、２−フェニル−ピロリジン−１−イル、２−ピリジン−２−イル−チオモルホリン−４−イル、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、７−（メトキシカルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、３−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル、１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル、４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、４−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル、６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、モルホリン−４−イル、２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル、３−ピリジン−４−イル−ピロリジン−１−イル、４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル、３−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル、７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル、３−ピリジン−３−イル−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル、２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル、２−フェニル−モルホリン−４−イル、およびピラジン−２−イルから選択される基を形成している、項目１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３１）
式Ｉｃの化合物から選択される項目１に記載の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシド：
Figure 0005746698
［式中：
Ｒ １ およびＲ ６ は、ＨおよびＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｘは、ＮＲ ７ であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ８ ）Ｒ ９ であるか、または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ８ ）Ｒ ９ であり、Ｙは、ＮＲ ７ であり；
Ｒ ７ は、−Ｒ １０ −Ｒ １１ −Ｒ １２ −Ｒ １３ であり、ここで、
Ｒ １０ は、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択されるか、またはＲ １０ は存在せず；
Ｒ １１ は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ １ 〜Ｃ ６ アルキレンから選択されるか、またはＲ １１ は存在せず；
Ｒ １２ は、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキレンであるか、またはＲ １２ は存在せず；
Ｒ １３ は、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アリール、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択され、ここで、該Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルアミノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキル、シアノ、Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ジアルキルアミノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ ８ は、−Ｒ １４ −Ｒ １５ −Ｒ １６ −Ｒ １７ であり、ここで、
Ｒ １４ は、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキレン、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルケニレン、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、該Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシカルボニル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、ここで、該Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルおよびアリールは、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよいか、またはＲ １４ は存在せず；
Ｒ １５ は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキレン、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、該ヘテロシクリレンは、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルで置換されていてもよいか、またはＲ １５ は存在せず；
Ｒ １６ は、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキレンであるか、またはＲ １６ は存在せず；
Ｒ １７ は、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルアミノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルカルボキサミド、Ｃ ２ 〜Ｃ ６ アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ １ 〜Ｃ ６ −アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキル、Ｃ ５ 〜Ｃ １１ ビシクロアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキルアミノ、Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ジアルキルアミノ、Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ジアルキルスルホンアミド、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシルおよびホスホノオキシから選択され、ここで、該Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ ５ 〜Ｃ １１ ビシクロアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリルおよびウレイルは、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシカルボニル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ジアルキルアミノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ ９ は、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルおよびＣ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキルから選択されるか、または
Ｒ ８ およびＲ ９ は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アリール、カルボ−Ｃ １ 〜Ｃ ６ −アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており、ここで、該アリール、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルおよびヘテロアリールは、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］。
（項目３２）
式Ｉｄの化合物から選択される項目１に記載の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシド：
Figure 0005746698
［式中：
Ｘは、ＮＲ ７ であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ ８ であるか、または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ ８ であり、Ｙは、ＮＲ ７ であり；
Ｒ ７ は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、シアノおよびハロゲンから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ ８ は、−Ｒ １４ −Ｒ １５ −Ｒ １６ −Ｒ １７ であり、ここで、
Ｒ １４ は、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキレンおよびＣ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキレンから選択され、ここで、該Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキレンは、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、ここで、該Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルは、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよいか、またはＲ １４ は存在せず；
Ｒ １５ は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択されるか、またはＲ １５ は存在せず；
Ｒ １６ は、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキレンであるか、またはＲ １６ は存在せず；
Ｒ １７ は、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルアミノ、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシルおよびホスホノオキシから選択され、ここで、該アリールは、１個のヒドロキシル基で置換されていてもよい］。
（項目３３）
式Ｉｄの化合物から選択される項目１に記載の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシド：
Figure 0005746698
［式中：
Ｘは、ＮＲ ７ であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ ８ であるか、または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ ８ であり、Ｙは、ＮＲ ７ であり；
Ｒ ７ は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、フルオロ、クロロおよびシアノから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ ８ は、−Ｒ １４ −Ｒ １５ −Ｒ １６ −Ｒ １７ であり、ここで、
Ｒ １４ は、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキレンおよびＣ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキレンから選択され、ここで、該Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキレンは、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ヒドロキシル、２，２，２−トリフルオロエチルおよびフルオロメチルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいか、またはＲ １４ は存在せず；
Ｒ １５ は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択されるか、またはＲ １５ は存在せず；
Ｒ １６ は、メチレン、イソプロピル−メチレンおよびプロピレンから選択されるか、またはＲ １６ は存在せず；
Ｒ １７ は、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルアミノ、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシルおよびホスホノオキシから選択され、ここで、該アリールおよびＣ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキルは、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい］。
（項目３４）
式Ｉｄの化合物から選択される項目１に記載の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシド：
Figure 0005746698
［式中：
Ｘは、ＮＲ ７ であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ ８ であるか、または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ ８ であり、Ｙは、ＮＲ ７ であり；
Ｒ ７ は、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピラジン−２−イル、ピラジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−クロロ−ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−シアノ−ピリジン−２−イルおよび４−オキシ−ピラジン−２−イルから選択され；
Ｒ ８ は、−Ｒ １４ −Ｒ １５ −Ｒ １６ −Ｒ １７ であり、ここで、
Ｒ １４ は、１，１−シクロプロピレン、１，１−ジメチル−メチレン、１，１−シクロブチレン、ｔｅｒｔ−ブチル−メチレン、１，１−ジメチル−エチレン、１−ｔｅｒｔ−ブチル−エチレン、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−エチレン、イソプロピル−メチレン、１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチレン、フェニル−メチレン、１−イソプロピル−エチレン、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−エチレンおよび１，１−ジ（フルオロメチル）−エチレンから選択されるか、またはＲ １４ は存在せず；
Ｒ １５ は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択されるか、またはＲ １５ は存在せず；
Ｒ １６ は、メチレン、イソプロピル−メチレンおよびプロピレンから選択されるか、またはＲ １６ は存在せず；
Ｒ １７ は、アミノ、２−ヒドロキシ−インダン−１−イル、ヒドロキシル、カルボキシ、トリフルオロメチル、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ホスホノオキシ、ピリジン−２−イルおよびフルオロメチルから選択される］。
（項目３５）
式Ｉｄの化合物から選択される項目１に記載の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシド：
Figure 0005746698
［式中、
Ｘは、ＮＲ ７ であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ ８ であるか、または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ ８ であり、Ｙは、ＮＲ ７ であり；
Ｒ ７ は、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピラジン−２−イル、ピラジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−クロロ−ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−シアノ−ピリジン−２−イルおよび４−オキシ−ピラジン−２−イルから選択され；
Ｒ ８ は、１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル、２−ヒドロキシ−インダン−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル、２−メチル−１−（ホスホノオキシ）プロパン−２−イル、１−メチル−シクロブチル、１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル、シアノ−ジメチル−メチル、２，２−ジメチル−１−（メチルカルバモイル）−プロピル、３，３−ジメチル−１−（ホスホノオキシ）ブタン−２−イル、２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル、１，２−ジメチル−プロピル、１−ピリジン−２−イル−シクロブチル、２−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル、２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル、１−メトキシ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル、１−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−３−メチルブタン−２−イル、１−（４−カルボキシブタノイルオキシ）−３−メチルブタン−２−イル、３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル、２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル、２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシメチル−エチル、１−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピル、１−フルオロメチル−シクロブチル、１−トリフルオロメチル−シクロプロピル、および１−トリフルオロメチル−シクロブチルから選択される］。
（項目３６）
式Ｉｅの化合物から選択される項目１に記載の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシド：
Figure 0005746698
［式中：
Ｒ ７ は、−Ｒ １０ −Ｒ １１ −Ｒ １２ −Ｒ １３ であり、ここで、
Ｒ １０ は、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択されるか、またはＲ １０ は存在せず；
Ｒ １１ は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ １ 〜Ｃ ６ アルキレンから選択されるか、またはＲ １１ は存在せず；
Ｒ １２ は、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキレンであるか、またはＲ １２ は存在せず；
Ｒ １３ は、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アリール、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択され、ここで、該Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルアミノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキル、シアノ、Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ジアルキルアミノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ ８ は、−Ｒ １４ −Ｒ １５ −Ｒ １６ −Ｒ １７ であり、ここで、
Ｒ １４ は、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキレン、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルケニレン、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、該Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシカルボニル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、ここで、該Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルおよびアリールは、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよいか、またはＲ １４ は存在せず；
Ｒ １５ は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキレン、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、該ヘテロシクリレンは、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルで置換されていてもよいか、またはＲ １５ は存在せず；
Ｒ １６ は、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキレンであるか、またはＲ １６ は存在せず；
Ｒ １７ は、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルアミノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルカルボキサミド、Ｃ ２ 〜Ｃ ６ アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ １ 〜Ｃ ６ −アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキル、Ｃ ５ 〜Ｃ １１ ビシクロアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキルアミノ、Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ジアルキルアミノ、Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ジアルキルスルホンアミド、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシルおよびホスホノオキシから選択され、ここで、該Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ ５ 〜Ｃ １１ ビシクロアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリルおよびウレイルは、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシカルボニル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキルアミノ、Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ジアルキルアミノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ ９ は、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルおよびＣ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキルから選択されるか、または
Ｒ ８ およびＲ ９ は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アリール、カルボ−Ｃ １ 〜Ｃ ６ −アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており、ここで、該アリール、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルおよびヘテロアリールは、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］。
（項目３７）
式Ｉｅの化合物から選択される項目１または２に記載の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシド：
Figure 0005746698
［式中：
Ｒ ７ は、−Ｒ １０ −Ｒ １１ −Ｒ １２ −Ｒ １３ であり、ここで、
Ｒ １０ は、１，１−ジメチルエチレン、１，１−ジメチルメチレン、エチレン、メチレン、１，４−ピペリジニレン、２，５−ピラジニレンおよび２，４−ピリジニレンから選択されるか、またはＲ １０ は存在せず；
Ｒ １１ は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびメチレンから選択されるか、またはＲ １１ は存在せず；
Ｒ １２ は、メチレンであるか、またはＲ １２ は存在せず；
Ｒ １３ は、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アリール、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択され、ここで、該Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、フルオロ、ブロモ、クロロ、メトキシ、シアノ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、ヒドロキシル、エチル、ヘプタフルオロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、プロピル、アミノおよびメタンスルホニルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ ８ は、−Ｒ １４ −Ｒ １５ −Ｒ １６ −Ｒ １７ であり、ここで、
Ｒ １４ は、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキレン、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルケニレン、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、該Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキレンおよびヘテロシクリレンは、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、イソプロピル、ベンジル、ピリジニル、ヒドロキシメチル、４−フルオロ−フェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、カルボキシ、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、テトラヒドロ−フラニル、３Ｈ−イミダゾリルメチル、ヒドロキシル、ピロリジニルおよびシクロプロピルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいか、またはＲ １４ は存在せず；
Ｒ １５ は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキレン、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、該ヘテロシクリレンは、メチルで置換されていてもよいか、またはＲ １５ は存在せず；
Ｒ １６ は、エチレンおよびメチレンから選択されるか、またはＲ １６ は存在せず；
Ｒ １７ は、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルアミノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルカルボキサミド、Ｃ ２ 〜Ｃ ６ アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ １ 〜Ｃ ６ −アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキル、Ｃ ５ 〜Ｃ １１ ビシクロアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキルアミノ、Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ジアルキルアミノ、Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ジアルキルスルホンアミド、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシルおよびホスホノオキシから選択され、ここで、該Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ ５ 〜Ｃ １１ ビシクロアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリルおよびウレイルは、アミノ、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メチル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エチル、ヒドロキシル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、メタンスルホニル、カルボキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシ、カルボキサミド、トリフルオロメチル、ジエチルアミノ、シアノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ブロモ、１−メチル−ピロリジニルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ ９ は、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルおよびＣ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキルから選択されるか、または
Ｒ ８ およびＲ ９ は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ １ 〜Ｃ ６ −アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アリール、カルボ−Ｃ １ 〜Ｃ ６ −アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており、ここで、該アリール、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルおよびヘテロアリールは、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］。
（項目３８）
以下の化合物から選択される項目１に記載の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物：
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（シアノ−ジメチル−メチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
リン酸モノ−（２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピル）エステル；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［２，２−ジメチル−１−（（Ｓ）−メチルカルバモイル）−プロピル］−アミド；
リン酸モノ−｛（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［（（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝エステル；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド；
リン酸モノ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチル）エステル；（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミド；
（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸メチルエステル；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−ペンタン二酸モノ−（（Ｓ）−３−メチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチル）エステル；
（１ａＳ，５ａＳ）−（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチルエステル；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドラジド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド；および
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド。
（項目３９）
項目１から３８のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
（項目４０）
個体においてカンナビノイド受容体に媒介される障害を治療するための方法であって、それを必要とする該個体に、治療的有効量の項目１から３８のいずれか一項に記載の化合物または項目３９に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
（項目４１）
個体においてＣＢ ２ 受容体に媒介される障害を治療するための方法であって、それを必要とする該個体に、治療的有効量の項目１から３８のいずれか一項に記載の化合物または項目３９に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
（項目４２）
個体においてＣＢ １ ／ＣＢ ２ 受容体に媒介される障害を治療するための方法であって、それを必要とする該個体に、治療的有効量の項目１から３８のいずれか一項に記載の化合物または項目３９に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
（項目４３）
個体において疼痛を治療するための方法であって、それを必要とする該個体に、治療的有効量の項目１から３８のいずれか一項に記載の化合物または項目３９に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
（項目４４）
個体において変形性関節症を治療するための方法であって、それを必要とする該個体に、治療的有効量の項目１から３８のいずれか一項に記載の化合物または項目３９に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
（項目４５）
カンナビノイド受容体に媒介される障害を治療するための医薬品を製造する際の、項目１から３８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目４６）
ＣＢ ２ 受容体に媒介される障害を治療するための医薬品を製造する際の、項目１から３８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目４７）
ＣＢ １ ／ＣＢ ２ 受容体に媒介される障害を治療するための医薬品を製造する際の、項目１から３８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目４８）
疼痛を治療するための医薬品を製造する際の、項目１から３８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目４９）
変形性関節症を治療するための医薬品を製造する際の、項目１から３８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目５０）
療法によってヒトまたは動物の体を治療する方法で使用するための、項目１から３８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５１）
カンナビノイド受容体に媒介される障害を治療する方法で使用するための、項目１から３８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５２）
ＣＢ ２ 受容体に媒介される障害を治療する方法で使用するための、項目１から３８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５３）
ＣＢ １ ／ＣＢ ２ 受容体に媒介される障害を治療する方法で使用するための、項目１から３８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５４）
疼痛を治療する方法で使用するための、項目１から３８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５５）
変形性関節症を治療する方法で使用するための、項目１から３８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５６）
項目１から３８のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することを含む、医薬組成物を調製するためのプロセス。
本明細書に開示されている本発明のこれらの態様および他の態様を、特許開示手続きとしてより詳細に記載することにする。
図１は、投与後１時間でのラットにおける炎症性疼痛のＦＣＡ誘発痛覚過敏モデルでの化合物４９３の作用を示している。実施例７を参照されたい。 図２は、投与後１時間でのラットにおける変形性関節症のヨード酢酸一ナトリウム（ＭＩＡ）モデルでの化合物４９３の作用を示している。実施例５を参照されたい。 図３は、ラットにおけるパクリタキセル誘発異痛症に対する１０ｍｇ／ｋｇの化合物４９３の作用を示している。実施例８を参照されたい。 図４は、ラットにおける術後疼痛の皮膚切開モデルに対する化合物４９３の作用を示している。実施例６を参照されたい。 図５は、ラットにおける体温および歩行活動に対する化合物４５５の作用を示している。実施例９を参照されたい。 図６は、ラットにおける体温および歩行活動に対する化合物６６０の作用を示している。実施例９を参照されたい。 図７は、ラットにおける体温および歩行活動に対する化合物７００の作用を示している。実施例９を参照されたい。 図８は、ラットにおける体温および歩行活動に対する化合物６６７の作用を示している。実施例９を参照されたい。 図９は、ＸがＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、ＹがＮＲ７である本発明の化合物の一般的な合成を示している。初めに、２−（ブタ−３−エニル）オキシラン誘導体を、塩基で処理することによって環化させる。生じた二環式アルコールを酸化させてケトンにし、塩基の存在下でジアルキルオキサレート誘導体と反応させる。次いで、置換ヒドラジンと反応させることによって、ピラゾール環を形成し、生じたエステルを加水分解し、アミンとカップリングさせて本発明の化合物を形成する。 図１０は、Ｒ７が４−オキシ−ピラジン−２−イル基である本発明の化合物の一般的な合成を示している。 図１１は、図９に示されているものと同様であるが、但し、基Ｒ７を、三置換ピラゾールの形成後に組み込む本発明の化合物の一般的な合成を示している。 図１２は、Ｒ７が５−置換−ピリジン−２−イル基または５−置換−ピラジン−２−イル基である本発明の化合物の一般的な合成を示している。 図１３は、Ｒ７が４−置換−ピリジン−２−イル基である本発明の化合物の一般的な合成を示している。 図１４は、ＸがＮＲ７であり、ＹがＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である本発明の化合物の一般的な合成を示している。初めに、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オール誘導体を酸化させ、生じたケトンを、塩基の存在下でジアルキルオキサレート誘導体と反応させる。次いで、置換ヒドラジンと反応させることによって、ピラゾール環を形成し、生じたエステルを加水分解し、アミンとカップリングさせて本発明の化合物を形成する。 図１５は、化合物６９９ＣＨ２Ｃｌ２溶媒和物の結晶形を含有する試料についての示差走査熱分析（ＤＳＣ）サーモグラムおよび化合物６９９ＣＨ２Ｃｌ２溶媒和物の結晶形を含有する試料の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示している。 図１６は、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを使用する再結晶化から得られた化合物６９９ＣＨ２Ｃｌ２溶媒和物の結晶形を含有する試料についての粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）（上のトレース）および溶媒和していない化合物６９９をＣＨ２Ｃｌ２中でスラリー化することによって得られた化合物６９９ＣＨ２Ｃｌ２溶媒和物の結晶形を含有する試料についての粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）（下のトレース）を重ね合わせて示している。このＰＸＲＤは、ＣＨ２Ｃｌ２スラリーから得られた結晶質溶媒和物は、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンからの再結晶化から生じた結晶質溶媒和物と本質的に区別がつかないことを示した。 図１７は、ＳＴＺ誘発ＰＤＰＮモデルにおけるビヒクル（メチルセルロース）と比較した化合物６９９（１０ｍｐｋ）の作用を示している。実施例１２を参照されたい。 図１８は、ＳＴＺ誘発ＰＤＰＮモデルにおけるビヒクル（メチルセルロース）と比較した化合物９１９（１０ｍｐｋ）の作用を示している。実施例１２を参照されたい。
発明の詳細な説明
定義
明瞭性および一貫性のために、次の定義をこの特許文書全体を通して使用することとする。
「アゴニスト」という用語は、Ｇタンパク質結合受容体、例えばカンナビノイド受容体と相互作用し、カンナビノイド受容体を活性化させ、それによってその受容体に特有の生理学的または薬理学的応答を開始させ得る成分を意味することとする。例えば、アゴニストは、受容体に結合すると、細胞内応答を活性化するか、または膜に対するＧＴＰの結合を増大させ得る。
「アンタゴニスト」という用語は、アゴニスト（例えば、内因性リガンド）と同じ部位において受容体に競合的に結合するが、活性型の受容体によって開始される細胞内応答を活性化せず、そのことによってアゴニストまたは部分アゴニストによる細胞内応答を阻害し得る成分を意味することとする。アンタゴニストは、アゴニストまたは部分アゴニストの不在下では基線細胞内応答を減少させない。
「水和物」という用語は本明細書で使用される場合、非共有性分子間力によって結合している化学量論的または非化学量論的量の水をさらに包含する本発明の化合物またはその塩を意味する。
「溶媒和物」という用語は本明細書で使用される場合、非共有性分子間力によって結合している化学量論的または非化学量論的量の溶媒をさらに包含する本発明の化合物またはその塩を意味する。好ましい溶媒は、揮発性であり、非毒性であり、かつ／または痕跡量でのヒトへの投与が許容され得る。
「治療を必要とする」という用語と、治療に言及する場合の「それを必要とする」という用語とは互換的に使用されて、ある個体または動物が治療を必要としているか、または治療によって恩恵を受けるはずであるという、介護者（例えば、ヒトの場合には医師、看護師、ナースプラクティショナーなど；非ヒト哺乳動物を包含する動物の場合には獣医師）によってなされる判断を意味する。介護者の専門知識の範囲内であるが、本発明の化合物によって治療可能な疾患、状態または障害の結果として個体または動物が病気であるか、または病気になるはずであるという知識を包含する様々な因子に基づいて、この判断はなされる。したがって、本発明の化合物は、防御または予防的に使用することができるか、または本発明の化合物を使用して、疾患、状態または障害を軽減、抑制または改善することができる。
「個体」という用語は、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類、最も好ましくはヒトを包含する任意の動物を意味することとする。
「インバースアゴニスト」という用語は、内在型の受容体または恒常的活性型の受容体に結合する成分であって、活性型の受容体によって開始される基線細胞内応答を、アゴニストまたは部分アゴニストの不在下で観察される活性の正常基準レベル未満に阻害するか、または膜に対するＧＴＰの結合を減少させる成分を意味することとする。好ましくは、基線細胞内応答は、インバースアゴニストの存在下で、インバースアゴニストの不在下での基線応答と比較して少なくとも３０％、より好ましくは少なくとも５０％、最も好ましくは少なくとも７５％阻害される。
「モジュレートする、またはモジュレートすること」という用語は、特定の活性、機能または分子の量、質、応答または作用の増大または減少を意味することとする。
「医薬組成物」という用語は、これらに限られないが、本発明の化合物の塩、溶媒和物および水和物を包含する少なくとも１種の活性成分を含む組成物を意味することとし、したがって、この組成物は、哺乳動物（例えば、限定ではないがヒト）における特定の有効な成果の調査に適している。当業者であれば、活性成分が、当業者の要求に基づく所望の有効な成果を有するかどうかを決定するのに適切な技術を理解し、認める。
「治療的有効量」という用語は、以下の１つまたは複数を包含する、研究者、獣医師、医師または他の臨床家もしくは介護者によって、または個人によって求められている組織、系、動物、個体またはヒトにおける生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または薬剤の量を意味することとする：
（１）疾患の予防、例えば、疾患、状態または障害に罹患しやすい可能性があるが、疾患の病理または総体的状態をまだ経験していないか、示していない個体における、疾患、状態または障害の予防、
（２）疾患の抑制、例えば、疾患、状態または障害の病理または総体的状態を経験しているか、または示している個体における疾患、状態または障害の抑制（即ち、病理および／または総体的状態のさらなる進行の停止）、ならびに
（３）疾患の改善、例えば、疾患、状態または障害の病理または総体的状態を経験しているか、または示している個体における疾患、状態または障害の改善（即ち、病理および／または総体的状態の後退）。
化学基、部分またはラジカル
「Ｃ１〜Ｃ４アシル」という用語は、カルボニル基の炭素に結合しているＣ１〜Ｃ４アルキル基を含むラジカルを意味することとし、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、本明細書において見いだされるのと同じ定義を有する。例には、これらに限られないがアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイルなどが包含される。
「アミノ」という用語は、基−ＮＨ２を意味することとする。
「アリール」という用語は、単一の環または縮合した２個の環を含んでよく、少なくとも１個の環が芳香族である６から１０個の炭素原子を含有する環系を意味することとする。例には、フェニル、インダニルおよびナフチルが包含される。
「アリールアミノ」という用語は、窒素に結合しているアリール基を含むラジカルを意味することとし、ここで、アリールは、本明細書において見いだされるのと同じ定義を有する。例には、これらに限られないが、フェニルアミノおよびナフチルアミノが包含される。
「アリールカルボニル」という用語は、カルボニル基の炭素原子に結合しているアリール基を含むラジカルを意味することとし、ここで、アリールは、本明細書において見いだされるのと同じ定義を有する。例には、これらに限られないが、ベンゾイルおよびナフチルカルボニルが包含される。
「アリールオキシ」という用語は、酸素に結合しているアリール基を含むラジカルを意味することとし、ここで、アリールは、本明細書において見いだされるのと同じ定義を有する。例には、これらに限られないが、フェノキシおよびナフチルオキシが包含される。
「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」という用語は、酸素原子に直接結合しているＣ１〜Ｃ６アルキル基を含むラジカルを意味することとし、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、本明細書において見いだされるのと同じ定義を有する。一部の実施形態は、１から５個の炭素を含有する。一部の実施形態は、１から４個の炭素を含有する。一部の実施形態は、１から３個の炭素を含有する。一部の実施形態は、１または２個の炭素を含有する。例には、これらに限られないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシなどが包含される。
「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル基の炭素に結合している単一のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を含むラジカルを意味することとし、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシは、本明細書において見いだされるのと同じ定義を有する。アルコキシカルボニル基は、下式によって表すことができる。
Figure 0005746698
 「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語は、１から６個の炭素を含有する直鎖または有枝鎖炭素ラジカルを意味することとする。一部の実施形態は、１から５個の炭素を含有する。一部の実施形態は、１から４個の炭素を含有する。一部の実施形態は、１から３個の炭素を含有する。一部の実施形態は、１または２個の炭素を含有する。アルキル基の例には、これらに限られないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、１−メチルブチル［即ち、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３］、２−メチルブチル［即ち、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３］、ｎ−ヘキシルなどが包含される。
「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」という用語は、１から４個の炭素を含有する直鎖または有枝鎖炭素ラジカルを意味することとする。一部の実施形態は、１から３個の炭素を含有する。一部の実施形態は、１または２個の炭素を含有する。アルキル基の例には、これらに限られないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどが包含される。
「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ」という用語は、ＮＨ基に結合している１個のＣ１〜Ｃ６アルキル基を含むラジカルを意味することとし、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、本明細書に記載されているのと同じ意味を有する。一部の例には、これらに限られないが、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノなどが包含される。一部の実施形態は、「Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ」である。
「Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド」という用語は、アミド基の炭素または窒素に結合している単一のＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味することとし、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、本明細書において見いだされるのと同じ定義を有する。Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド基は、下式によって表され得る：
Figure 0005746698
 例には、これらに限られないが、Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−プロピルカルボキサミド、Ｎ−イソプロピルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−ｓ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−イソブチルカルボキサミド、Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドなどが包含される。
「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン」という用語は、１から６個の炭素原子を有する直鎖または有枝鎖の飽和脂肪族二価ラジカルを意味することとする。一部の実施形態は、１から５個の炭素を含有する。一部の実施形態は、１から４個の炭素を含有する。一部の実施形態は、１から３個の炭素を含有する。一部の実施形態は、１または２個の炭素を含有する。例には、これらに限られないが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、ｓ−ブチレン、イソブチレン、ｔ−ブチレン、ペンチレン、イソペンチレン、ｔ−ペンチレン、ネオペンチレン、１−メチルブチレン［即ち、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３］、２−メチルブチレン［即ち、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３］、ｎ−ヘキシレンなどが包含される。
「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル」という用語は、スルホニル基の硫黄に結合しているＣ１〜Ｃ６アルキル基を含むラジカルを意味することとし、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルラジカルは、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。例には、これらに限られないが、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｓ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニルなどが包含される。
「Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル」という用語は、５から１１個の環炭素原子を含有する縮合または架橋した２個の飽和環を含むラジカルを意味することとする。ビシクロアルキル基の例には、これらに限られないが、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルなどが包含される。
「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン」という用語は、３から７個の炭素を含有する一不飽和の環ジラジカルを意味することとする。一部の実施形態は、３から６個の炭素を含有する。一部の実施形態は、３から５個の炭素を含有する。一部の実施形態は、５から７個の炭素を含有する。一部の実施形態は、３から４個の炭素を含有する。例には、シクロプロペンジイル、シクロブテンジイル、シクロペンテンジイル、シクロヘキセンジイル、シクロヘプテンジイルなどが包含される。
「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」という用語は、３から７個の炭素を含有する飽和環ラジカルを意味することとする。一部の実施形態は、３から６個の炭素を含有する。一部の実施形態は、３から５個の炭素を含有する。一部の実施形態は、５から７個の炭素を含有する。一部の実施形態は、３から４個の炭素を含有する。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが包含される。
「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ」という用語は、アミノ基の窒素に結合しているＣ３〜Ｃ７シクロアルキルを含むラジカルを意味することとし、ここで、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルは、本明細書において見いだされるのと同じ定義を有する。例には、これらに限られないが、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノなどが包含される。
「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン」という用語は、３から７個の炭素を含有する飽和の環ジラジカルを意味することとする。一部の実施形態は、３から６個の炭素を含有する。一部の実施形態は、３から５個の炭素を含有する。一部の実施形態は、５から７個の炭素を含有する。一部の実施形態は、３から４個の炭素を含有する。例には、シクロプロパンジイル、シクロブタンジイル、シクロペンタンジイル、シクロヘキサンジイル、シクロヘプタンジイルなどが包含される。一部の実施形態では、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレンは、１，１−シクロプロパンジイル、１，１−シクロブタンジイル、１，１−シクロペンタンジイル、１，１−シクロヘキサンジイル、１，１−シクロヘプタンジイルなどから選択される。一部の実施形態では、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレンは、１，２−シクロプロパンジイル、１，２−シクロブタンジイル、１，２−シクロペンタンジイル、１，２−シクロヘキサンジイル、１，２−シクロヘプタンジイルなどから選択される。
「カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ」という用語は、カルボン酸のＣ１〜Ｃ６アルキルエステルを意味することとし、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、本明細書において見いだされるのと同じ定義を有する。例には、これらに限られないが、カルボメトキシ［−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３］、カルボエトキシ、カルボ−ｎ−プロポキシ、カルボイソプロポキシ、カルボ−ｎ−ブトキシ、カルボ−ｓ−ブトキシ、カルボ−イソブトキシ、カルボ−ｔ−ブトキシ、カルボ−ｎ−ペントキシ、カルボ−イソペントキシ、カルボ−ｔ−ペントキシ、カルボ−ネオペントキシ、カルボ−ｎ−ヘキシルオキシなどが包含される。
「カルボキサミド」という用語は、基−ＣＯＮＨ２を意味することとする。
「カルボキシ」という用語は、カルボン酸基とも称される基−ＣＯ２Ｈを意味することとする。
「シアノ」という用語は、基−ＣＮを意味することとする。
「Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ」という用語は、２個の同じか、または異なるＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されているアミノ基を含むラジカルを意味することとし、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、本明細書において見いだされるのと同じ定義を有する。一部の例には、これらに限られないが、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、プロピルイソプロピルアミノなどが包含される。一部の実施形態は、Ｃ２〜Ｃ４ジアルキルアミノである。
「Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド」という用語は、下記に示されている次の基のいずれかを意味することとする：
Figure 0005746698
 ［式中、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、本明細書において見いだされるのと同じ定義を有する］。
「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ」という用語は、酸素原子に直接結合しているＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基を含むラジカルを意味することとし、ここで、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルは、本明細書において見いだされるのと同じ定義を有する。例には、これらに限られないが、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシなどが包含される。
「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」という用語は、１個または複数のハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基を含むラジカルを意味することとし、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、本明細書において見いだされるのと同じ定義を有する。Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルは完全に置換されていてもよく、完全に置換される場合にこのＣ１〜Ｃ６ハロアルキルは式ＣｎＬ２ｎ＋１によって表され得、ここで、Ｌはハロゲンであり、「ｎ」は１、２、３、４、５または６である。１個より多いハロゲンが存在する場合、それらは同じであっても異なっていてもよく、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される。一部の実施形態では、ハロアルキルは、１から５個の炭素を含有する。一部の実施形態では、ハロアルキルは、１から４個の炭素を含有する。一部の実施形態では、ハロアルキルは、１から３個の炭素を含有する。一部の実施形態では、ハロアルキルは、１または２個の炭素を含有する。ハロアルキル基の例には、これらに限られないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチルなどが包含される。
「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味することとする。
「ヘテロアリール」という用語は、５から１４個の環原子を含有する環系であって、この環系は単一の環、縮合した２個の環または縮合した３個の環を含有してよく、少なくとも１個の環が芳香族であり、少なくとも１個の環原子が例えば、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子であり、その際、ＮはＨ、Ｃ１〜Ｃ４アシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはオキシド（即ち、芳香環窒素と一緒になってＮ−オキシドを形成している）で置換されていてもよい環系を意味することとする。一部の実施形態は、５から６個の環原子を含有し、例えば、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどである。一部の実施形態は、８から１４個の環原子を含有し、例えば、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジニル、５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルなどである。
「ヘテロアリーレン」という用語は、５から１４個の環原子を含有する芳香環ジラジカルであって、この芳香環ジラジカルは単一の環、縮合した２個の環または縮合した３個の環であってよく、少なくとも１個の芳香環原子が、例えば、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子であり、その際、ＮはＨ、Ｃ１〜Ｃ４アシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはオキシド（即ち、芳香環窒素と一緒になってＮ−オキシドを形成している）で置換されていてもよい芳香環ジラジカルを意味することとする。一部の実施形態は、５から６個の環原子を含有し、例えばフランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、イミダゾールジイル、オキサゾールジイル、チアゾールジイル、イソオキサゾールジイル、ピラゾールジイル、イソチアゾールジイル、オキサジアゾールジイル、トリアゾールジイル、チアジアゾールジイル、ピリジンジイル、ピラジンジイル、ピリミジンジイル、ピリダジンジイル、トリアジンジイルなどである。一部の実施形態は、８から１４個の環原子を含有し、例えば、キノリジンジイル、キノリンジイル、イソキノリンジイル、シンノリンジイル、フタラジンジイル、キナゾリンジイル、キノキサリンジイル、トリアジンジイル、インドールジイル、イソインドールジイル、インダゾールジイル、インドリジンジイル、プリンジイル、ナフチリジンジイル、プテリジンジイル、カルバゾールジイル、アクリジンジイル、フェナジンジイル、フェノチアジンジイル、フェノキサジンジイル、ベンゾオキサゾールジイル、ベンゾチアゾールジイル、１Ｈ−ベンゾイミダゾールジイル、イミダゾピリジンジイル、ベンゾチエンジイル、ベンゾフランジイル、イソベンゾフランジイルなどである。
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、酸素に結合しているヘテロアリール基を含むラジカルを意味することとし、ここで、ヘテロアリールは、本明細書において見いだされるのと同じ定義を有する。
「ヘテロビシクリル」という用語は、縮合または架橋した２個の非芳香環を含むラジカルであって、このラジカルは５から１１個の環原子を含有し、１、２、３または４個の環原子が例えば、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子であり、その際に、Ｎは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アシルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていて、Ｓは１個または２個の酸素で置換されていてもよいラジカルを意味することとする。ヘテロビシクリル基の例には、これらに限られないが、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルなどが包含される。
「ヘテロシクリル」という用語は、３から８個の環原子を含有する非芳香環ラジカルであって、１、２または３個の環原子が例えば、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子であり、その際に、ＮはＨ、Ｃ１〜Ｃ４アシルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていて、Ｓは１個または２個の酸素で置換されていてもよい非芳香環ラジカルを意味することとする。ヘテロシクリル基の例には、これらに限られないが、アジリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、［１，３］−ジオキソラニル、チオモルホリニル、［１，４］オキサゼパニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、アゼパニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラニル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラニルなどが包含される。
「ヘテロシクリレン」という用語は、３から８個の環原子を含有する非芳香環ジラジカルであって、１、２または３個の環原子が例えば、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子であり、その際に、ＮはＨ、Ｃ１〜Ｃ４アシルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていて、Ｓは１個または２個の酸素で置換されていてもよい非芳香環ジラジカルを意味することとする。ヘテロシクリレン基の例には、これらに限られないが、アジリジンジイル、アゼチジンジイル、ピペリジンジイル、モルホリンジイル、ピペラジンジイル、ピロリジンジイル、［１，３］−ジオキソランジイル、チオモルホリンジイル、［１，４］オキサゼパンジイル、１，１−ジオキソチオモルホリンジイル、アゼパンジイル、テトラヒドロフランジイルなどが包含される。
「ヒドロキシル」という用語は、基−ＯＨを意味することとする。
「ホスホノオキシ」という用語は、基−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２を意味することとする。
「ウレイル」という用語は、基−ＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を意味することとする。
本発明の化合物
本発明の一態様は、式Ｉａで示されるとおりの特定の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物に関する：
Figure 0005746698
 ［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＸおよびＹは、本明細書中、前記および後記されているのと同じ定義を有する］。
明解にするために別々の実施形態の文脈で記載されている本発明の特定の特徴を、単一の実施形態で組み合わせて提供することもできることが認識される。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈で記載されている本発明の様々な特徴を別々に、または任意の適切な下位組合せで提供することもできる。本明細書に記載の例えばＩａ、Ｉｃ、ＩｄおよびＩｅなどの一般化学式の範囲内に含有される、変数記号（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、ＸおよびＹ）によって表される化学基に関する実施形態の組合せはいずれも、そのような組合せが安定な化合物（即ち、単離し、特性決定し、生物活性について試験することができる化合物）をもたらす化合物を包含する限り、あらゆる組合せが個々に明示的に列挙されているかのように、本発明によって明確に包含される。加えて、そのような変数記号を記載している実施形態に列挙されている化学基の全ての下位組合せ、さらに本明細書に記載の使用および医療適用のすべての下位組合せも、化学基の下位組合せならびに使用および医療適用の下位組合せの全てが個々に明示的に本明細書に列挙されているかのように、本発明によって明確に包含される。
本明細書で使用される場合、「置換（される）」とは、化学基の少なくとも１個の水素原子が、非水素置換基または非水素基によって置き換えられていることを指し、その非水素置換基または非水素基は、一価であっても二価であってもよい。置換基または基が二価である場合、この基は別の置換基または基でさらに置換されていると理解される。本明細書の化学基が「置換」されている場合、その化学基は、全ての価（ｖａｌａｎｃｅ）までの置換を有し得る。例えば、メチル基は、１、２または３個の置換基によって置換されていてよく、メチレン基は１または２個の置換基によって置換されていてよく、フェニル基は１、２、３、４または５個の置換基によって置換されていてよく、ナフチル基は１、２、３、４、５、６または７個の置換基によって置換されていてよいなどである。同様に、「１個または複数の置換基で置換されている」とは、１個の置換基から、基によって物理的に許容される全数までの置換基による基の置換を指す。さらに、基が１個を超える基で置換されている場合、それらは同一であってよいか、または異なっていてよい。
本発明の化合物は、ケト−エノール互変異性体などの互変異性形態も包含し得る。互変異性形態は、平衡状態であってよいか、または適切な置換によって一方の形態に立体的に固定されていてよい。様々な互変異性形態が本発明の化合物の範囲内にあると理解される。
本開示には、本化合物ならびにその塩および結晶形中に存在する原子の全ての同位体が包含される。本発明の化合物には、中間体および／または最終化合物中に存在する原子の全ての同位体が包含され得る。同位体には、原子番号は同じであるが、質量数が異なる原子が包含される。一般的な例としては、限定ではないが、水素の同位体には、２Ｈ（ジュウテリウム）および３Ｈ（トリチウム）が包含される。炭素の同位体には、１３Ｃおよび１４Ｃが包含される。
式Ｉａおよびそれに関連する式の化合物は、１個または複数のキラル中心を有することがあり、したがって鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体として存在し得ることが理解され、認識される。本発明は、全てのそのような鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびその混合物（ラセミ体を包含するが、これに限定されない）に及び、それらを包含すると理解される。式Ｉａおよび本開示全体を通して使用される式の化合物は、別段に述べられているかまたは示されていない限り、全ての個々の鏡像異性体およびその混合物を表すことを意図していると理解される。
基Ｒ１：
一部の実施形態では、Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、イソプロピルである。
基Ｒ２：
一部の実施形態では、Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、メチルである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、イソプロピルである。
基Ｒ３：
一部の実施形態では、Ｒ３は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ３は、メチルである。
一部の実施形態では、Ｒ３は、イソプロピルである。
基Ｒ４：
一部の実施形態では、Ｒ４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ４は、メチルである。
一部の実施形態では、Ｒ４は、イソプロピルである。
基Ｒ５：
一部の実施形態では、Ｒ５は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ５は、メチルである。
一部の実施形態では、Ｒ５は、イソプロピルである。
基Ｒ６：
一部の実施形態では、Ｒ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ６は、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ６は、メチルである。
一部の実施形態では、Ｒ６は、イソプロピルである。
基Ｘ：
一部の実施形態では、Ｘは、ＮＲ７であり、ここで、Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３である。
一部の実施形態では、Ｘは、ＣＣＯＮＲ８Ｒ９である。
一部の実施形態では、Ｘは、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８である。
基Ｙ：
一部の実施形態では、Ｙは、ＮＲ７であり、ここで、Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３である。
一部の実施形態では、Ｙは、ＣＣＯＮＲ８Ｒ９である。
一部の実施形態では、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８である。
基Ｒ７：
一部の実施形態では、Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３またはそのＮ−オキシドである。
一部の実施形態では、Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３である。
一部の実施形態では、Ｒ７は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールは、シアノおよびハロゲンから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ７は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールは、フルオロ、クロロおよびシアノから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ７は、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピラジン−２−イル、ピラジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−クロロ−ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−シアノ−ピリジン−２−イル、および４−オキシ−ピラジン−２−イルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ７は、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピラジン−２−イル、ピラジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−クロロ−ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−シアノ−ピリジン−２−イルおよび４−オキシ−ピラジン−２−イルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ７は、２，４−ジフルオロ−フェニル、５−ブロモ−ピリジン−２−イル、４−シアノ−フェニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、５−チアゾール−２−イル−ピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル、２，４−ジクロロ−フェニル、５−イソプロピル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル、２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル、２−フルオロ−フェニル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−ブロモ−ピリジン−３−イル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メトキシ−ピリジン−４−イル、２，２−ジメチル−プロピル、テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル、フェニル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピラジン−２−イル、１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル、５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル、６−ブロモ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−２−イル、５，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ピリダジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、５−シクロプロピル−ピラジン−２−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、１−ベンジル−ピペリジン−４−イル、６−シアノ−ピラジン−２−イル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、４−フルオロ−フェニル、５−エチル−ピリジン−２−イル、イソプロピル、５−フェニル−ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、２，５−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、ピリミジン−４−イル、２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、テトラヒドロ−チオピラン−４−イル、５−ｐ−トリル−ピリジン−２−イル、４−メトキシ−フェニル、２−モルホリン−４−イル−エチル、５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピラジン−２−イル、６’−メチル−［３，３’］ビピリジニル−６−イル、６−クロロ−ピリダジン−３−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−エチル−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イル、１−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル、５−ピリミジン−５−イル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−プロピル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、５−ｍ−トリル−ピリジン−２−イル、５−ヒドロキシ−ピラジン−２−イル、シクロプロピル−ピリジン−２−イル、２，６−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、５−イソプロピル−ピラジン−２−イル、５−ブロモ−ピラジン−２−イル、５−シクロペンチル−ピリジン−２−イル、ｏ−トリル、４−フルオロ−ベンジル、３−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル、５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル、５−シクロプロピル−ピリジン−２−イル、６−エチル−ピラジン−２−イル、５−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−シクロブチル−ピラジン−２−イル、５−エトキシ−ピラジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル、５−シアノ−ピリジン−３−イル、５−シクロプロピルメチル−ピラジン−２−イル、５−ペンタフルオロエチル−ピラジン−２−イル、５−ヘプタフルオロプロピル−ピラジン−２−イル、５−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、４−ブロモ−ピリジン−２−イル、４−クロロ−ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−オキシ−ピラジン−２−イル、４−シクロプロピル−ピリジン−２−イル、４−シアノ−ピリジン−２−イル、４−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−５−メトキシ−ピリジン−２−イル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−シアノ−ピリジン−３−イル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル、４−ヨード−ピリジン−２−イル、１−オキシ−ピリジン−３−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピリジン−２−イル、および４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ７は、２，４−ジフルオロ−フェニル、５−ブロモ−ピリジン−２−イル、４−シアノ−フェニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、５−チアゾール−２−イル−ピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル、２，４−ジクロロ−フェニル、５−イソプロピル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル、２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル、２−フルオロ−フェニル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−ブロモ−ピリジン−３−イル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メトキシ−ピリジン−４−イル、２，２−ジメチル−プロピル、テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル、フェニル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピラジン−２−イル、１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル、５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル、６−ブロモ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−２−イル、５，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ピリダジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、５−シクロプロピル−ピラジン−２−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、１−ベンジル−ピペリジン−４−イル、６−シアノ−ピラジン−２−イル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、４−フルオロ−フェニル、５−エチル−ピリジン−２−イル、イソプロピル、５−フェニル−ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、２，５−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、ピリミジン−４−イル、２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、テトラヒドロ−チオピラン−４−イル、５−ｐ−トリル−ピリジン−２−イル、４−メトキシ−フェニル、２−モルホリン−４−イル−エチル、５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピラジン−２−イル、６’−メチル−［３，３’］ビピリジニル−６−イル、６−クロロ−ピリダジン−３−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−エチル−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イル、１−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル、５−ピリミジン−５−イル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−プロピル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、５−ｍ−トリル−ピリジン−２−イル、５−ヒドロキシ−ピラジン−２−イル、シクロプロピル−ピリジン−２−イル、２，６−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、５−イソプロピル−ピラジン−２−イル、５−ブロモ−ピラジン−２−イル、５−シクロペンチル−ピリジン−２−イル、ｏ−トリル、４−フルオロ−ベンジル、３−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル、５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル、５−シクロプロピル−ピリジン−２−イル、６−エチル−ピラジン−２−イル、５−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−シクロブチル−ピラジン−２−イル、５−エトキシ−ピラジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル、５−シアノ−ピリジン−３−イル、５−シクロプロピルメチル−ピラジン−２−イル、５−ペンタフルオロエチル−ピラジン−２−イル、５−ヘプタフルオロプロピル−ピラジン−２−イル、５−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、４−ブロモ−ピリジン−２−イル、４−クロロ−ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−オキシ−ピラジン−２−イル、４−シクロプロピル−ピリジン−２−イル、４−シアノ−ピリジン−２−イル、４−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル、およびピペリジン−４−イルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ７は２，４−ジフルオロ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−ブロモ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は４−シアノ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ７はピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７はピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−チアゾール−２−イル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−ｏ−トリル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は２，４−ジクロロ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−イソプロピル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−メチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ７は２−フルオロ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−クロロ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−ブロモ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７はｔｅｒｔ−ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ７は２−メトキシ−ピリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は２，２−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ７はテトラヒドロ−ピラン−４−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ７はフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ７は４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は６−クロロ−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は６−ブロモ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−メトキシ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は６−メトキシ−ピリダジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は２−クロロ−ピリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−シクロプロピル−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は１−ベンジル−ピペリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は６−シアノ−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ７は４−フルオロ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−エチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７はイソプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−フェニル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７はピリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は２，５−ジフルオロ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ７は３−フルオロ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ７はピリミジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ７は３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７はピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７はテトラヒドロ−チオピラン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−ｐ−トリル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は４−メトキシ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ７は２−モルホリン−４−イル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−シアノ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−シアノ−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は６’−メチル−［３，３’］ビピリジニル−６−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は６−クロロ−ピリダジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−フルオロ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−エチル−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は６−メトキシ−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は１−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−ピリミジン−５−イル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は４−メチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−メトキシ−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−プロピル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−ｍ−トリル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−ヒドロキシ−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７はシクロプロピル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は２，６−ジフルオロ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ７は３−フルオロ−ピリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−イソプロピル−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−ブロモ−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−シクロペンチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７はｏ−トリルである。一部の実施形態では、Ｒ７は４−フルオロ−ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ７は３−メチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は６−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−シクロプロピル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は６−エチル−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−メチルアミノ−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７はジクロロ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−メチル−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は３−フルオロ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−シクロブチル−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−エトキシ−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−シアノ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−シクロプロピルメチル−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−ペンタフルオロエチル−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−ヘプタフルオロプロピル−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は４−ブロモ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は４−クロロ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は４−フルオロ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は４−オキシ−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は４−シクロプロピル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は４−シアノ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は４−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は４−メトキシ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７はピペリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７はテトラヒドロ−ピラン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は３−フルオロ−５−メトキシ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は２−クロロ−４−フルオロ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ７は６−フルオロ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は６−シアノ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ７は４−ヨード−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は１−オキシ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルである。
基Ｒ８：
一部の実施形態では、Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７である。
一部の実施形態では、Ｒ８は、１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル、２−ヒドロキシ−インダン−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル、２−メチル−１−（ホスホノオキシ）プロパン−２−イル、１−メチル−シクロブチル、１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル、シアノ−ジメチル−メチル、２，２−ジメチル−１−（メチルカルバモイル）−プロピル、３，３−ジメチル−１−（ホスホノオキシ）ブタン−２−イル、２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル、１，２−ジメチル−プロピル、１−ピリジン−２−イル−シクロブチル、２−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル、２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル、１−メトキシ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル、１−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−３−メチルブタン−２−イル、１−（４−カルボキシブタノイルオキシ）−３−メチルブタン−２−イル、３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル、２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル、２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシメチル−エチル、１−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピル、１−フルオロメチル−シクロブチル、１−トリフルオロメチル−シクロプロピル、および１−トリフルオロメチル−シクロブチルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル、１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル、１−フェニル−シクロプロピル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、１−メチル−１−フェニル−エチル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピロリジン−３−イルメチル、１−（メトキシカルボニル）シクロプロピル、テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル、１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、６−メチル−ピリジン−３−イルメチル、２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル、１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル、３−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、１−（３−フルオロ−フェニル）−シクロブチル、２−メチル−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−エチル、２−（ピリジン−３−イルオキシ）−プロピル、カルバモイル−フェニル−メチル、５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−エチル、２，３−ジヒドロキシ−プロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル、２−オキソ−２−フェニル−エチル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アゼチジン−３−イル、２−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−エチル、３−ヒドロキシ−ピリジン−４−イル、１−メチル−１−ピリジン−４−イル−エチル、１−ヒドロキシメチル−２−３Ｈ−イミダゾール−４−イル−エチル、４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジル、５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル、１−（４−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル、１−ピリジン−４−イル−シクロプロピル、２−ヒドロキシ−１−ピリジン−３−イル−エチル、１，１−ジメチル−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル、６−シアノ−ピリジン−３−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、２，５−ジメチル−ベンジル、１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル、２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチル、２，３−ジメチル−ベンジル、１−ピリジン−２−イル−エチル、６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル、３−メチル−ピリジン−２−イル、２−ヒドロキシ−インダン−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロブチル、２−（４−クロロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチル、３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルメチル、３−メチル−ピリジン−４−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル、１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−フェニル−チアゾール−２−イル、１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロブチル、２，４−ジメトキシ−ベンジル、５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル、４−ベンジル−モルホリン−２−イルメチル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル、テトラヒドロ−フラン−３−イル、ピリジン−３−イルメチル、ピラジン−２−イル、ピペリジン−４−イル、１−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル、１−メチル−１−ピリジン−２−イル−エチル、１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル、２−ヒドロキシ−シクロペンチル、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−プロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル、３，５−ジメトキシ−フェニル、６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−イルメチル、４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル、１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル、２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル、１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル、１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル、インダン−１−イル、ピリミジン−４−イル、２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル、６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、シクロブチル、１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、４−ジフルオロメトキシ−ベンジル、１−ピペリジン−１−イル−シクロペンチルメチル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル、１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロブチル、４−メトキシ−ベンジル、ピリジン−２−イル、２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、４−ジメチルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル、２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルメチル、２−モルホリン−４−イル−エチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−カルボキシピペリジン−４−イル、キノリン−３−イル、１−モルホリン−４−イルメチル−シクロペンチル、１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル、２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イル−エチル、ピリジン−３−イル、２−ジメチルアミノ−ベンジル、テトラヒドロ−チオピラン−４−イル、１−ｍ−トリル−シクロプロピル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル、２−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イル−エチル、４−メチル−ピリジン−２−イル、４−カルボキシ−２−フルオロフェニル、６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル、１−ｏ−トリル−シクロブチル、１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル、２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、１−カルバモイル−２−フェニル−エチル、オキサゾール−４−イルメチル、６−メトキシ−ピリミジン−４−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル、１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピロリジン−３−イル、１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル、２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル、２−メトキシ−ピリジン−４−イル、１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル、３−メチル−ピリジン−２−イルメチル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、１−ピリジン−４−イル−シクロブチル、２−カルボキシ−１−（ピリジン−３−イル）エチル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、１−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル、３−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イル、２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル、３−ジメチルアミノ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イルメチル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、１−カルバモイル−シクロブチル、５−フルオロ−２−メチル−ベンジル、２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−３−イル−エチル、１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロブチル、５−メチル−ピリジン−２−イル、１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル、１−ジメチルアミノメチル−シクロペンチル、２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル、ベンゾチアゾール−２−イル、１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル、２−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イル−エチル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アゼチジン−３−イルメチル、６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルメチル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、２，３−ジメトキシ−ベンジル、３−シアノ−５−メチル−ピリジン−２−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル、２，５−ジフルオロ−ベンジル、４−ジメチルアミノ−ベンジル、４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−メチル−チアゾール−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−チオモルホリン−４−イル−エチル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル、２−アミノ−シクロヘキシル、３−ジメチルアミノ−１−オキソ−テトラヒドロ−１λ４−チオフェン−３−イルメチル、４−メチル−モルホリン−２−イルメチル、１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル、２−カルボキシ−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル、ピリジン−２−イルメチル、ピリダジン−３−イル、４−ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イルメチル、６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、３−トリフルオロメトキシ−ベンジル、１−モルホリン−４−イル−シクロペンチルメチル、１−ピリジン−２−イル−シクロブチルメチル、インダン−１−イルアミド、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル、５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、１−メチル−１−ピリジン−３−イル−エチル、６−メチル−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−プロピル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−ジメチルアミノ−ベンジル、６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル、１−ｏ−トリル−シクロプロピル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−３−イル、６−メタンスルホニル−４−メチル−ピリジン−３−イル、２−メチル−キノリン−４−イル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルメチル、ベンゾオキサゾール−２−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル、２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−メチル−プロピル、１−メチル−ピペリジン−２−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル、５，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル、６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−イルメチル、１−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、モルホリン−４−イル、２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−エチル、ピリジン−４−イル、４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、３−メトキシ−ベンジル、１−オキシ−ピリジン−２−イル、１−エチル−プロピル、６−カルボキシピリジン−２−イル、１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、シクロペンチル、モルホリン−２−イルメチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル、２−ジメチルアミノ−２−ピリジン−３−イル−エチル、１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロブチル、３−ヒドロキシ−ベンジル、テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−イルメチル、１−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、２−ｏ−トリル−エチル、３−ヒドロキシメチル−１−イソブチル−ピロリジン−３−イル、１−（２−メトキシ−エチル）−アゼチジン−３−イ
ル、６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルメチル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルメチル、２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル、２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル、１−ヒドロキシメチル−２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル、４−メタンスルホニル−ベンジル、１−ピリジン−３−イル−シクロプロピル、９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−１−イル、２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル、４−ヒドロキシ−ベンジル、２−オキソ−２−フェニル−エチル）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル、ピリミジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、１−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル、６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−ベンジル、６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル、２−（ピリジン−２−スルホニル）−エチル、１−ピリジン−２−イル−シクロプロピルメチル、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル、ベンジル、３，５−ジメチル−ピラジン−２−イル、１−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル、１−（エトキシカルボニル）シクロブチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルメチル、キノリン−４−イルメチル、２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−１−メチル−エチル、２−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、３−ジフルオロメトキシ−ベンジル、４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル、１−（２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）シクロペンチル、２−メトキシ−ベンジル、６−メチル−ピリジン−２−イルメチル、３−クロロ−ピリジン−４−イル、２−カルボキシプロパン−２−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチル、１−ｐ−トリル−シクロプロピル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−アゼパン−１−イル−２，２−ジメチル−プロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル、５−メチル−ピラジン−２−イルメチル、１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル、２−（２−クロロ−フェニル）−エチル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル、（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル、メチル、４−（メトキシカルボニル）−１−メチルピペリジン−４−イル、４−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジン−４−イル、２−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル、１−フェニル−シクロヘキシル、３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、１−シアノ−シクロヘキシル、１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル、２−シアノプロパン−２−イル、３−メチル−１−フェニルウレイド、１−カルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル、２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル、１−シクロプロピル−エチル、アミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルスルホンアミド、１，１−ジメチル−プロパ−２−イニル、２−メチル−１−（ホスホノオキシ）プロパン−２−イル、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルウレイド、４−シアノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル、１−メチル−シクロブチル、１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル、シクロブチルアミノ、１−シアノ−シクロペンチル、シアノ−ジメチル−メチル、２，２−ジメチル−１−（メチルカルバモイル）−プロピル、フェニルアミノ、１−ヒドロキシメチル−プロピル、１−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル、３，３−ジメチル−１−（ホスホノオキシ）ブタン−２−イル）、２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル、１，２−ジメチル−プロピル、１−ピリジン−２−イル−シクロブチル、１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチル、４−メチルカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル、１−メチル−１−メチルカルバモイル−エチル、２，２−ジメチル−１−モルホリン−４−イルメチル−プロピル、１−メチルカルバモイル−シクロペンタ−３−エニル、２−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）エチル、メチルカルバモイル−ピリジン−２−イル−メチル、１−メチルカルバモイル−シクロペンチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル、２，２−ジメチル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−プロピル、１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−シクロブチル、１−メチルカルバモイル−シクロブチル、２−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル、１−シクロプロピルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、２，２−ジメチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−プロピル、１−エチルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル、Ｎ−シクロブチルメチルスルホンアミド、Ｎ−フェニルメチルスルホンアミド、１−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−エチル、１，２，２−トリメチル−プロピル、２−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル、２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル、１−メトキシ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル、１−カルボキシ−２，２−ジメチルプロピル、１−（ヒドロキシ−メチル−カルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル、１−ジメチルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、１−（アゼチジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル、１−メトキシカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル、（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）アミノ、１−ヒドロキシカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、１−ヒドロキシメチル−２−メチル−ブチル、１−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル、１，１−ビス−ヒドロキシメチル−プロピル、１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピル、４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル、１−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−３−メチルブタン−２−イル、１−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル、２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−エチル、１−（４−カルボキシブタノイルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル、１−（４−カルボキシブタノイルオキシ）−３−メチルブタン−２−イル、１−（４−カルボキシブタノイルオキシ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル、１−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル、２−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル、３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル、３−フルオロ−１−メトキシ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル、１−エトキシ−４，４，４−トリフルオロ−１−オキソ−３−（トリフルオロメチル）ブタン−２−イル、２−フルオロ−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル、１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイルオキシ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル、４，４，４−トリフルオロ−１−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル、２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル、３−フルオロ−２−（フルオロメチル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル、２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシメチル−エチル、３−ヒドロキシ−１−メトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル、２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、１−フルオロメチル−２−メチル−プロピル、１−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピル、３−メチル−オキセタン−３−イル、１−フルオロメチル−シクロブチル、１，１−ビス−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル、１−トリフルオロメチル−シクロプロピル、１−メチル−シクロプロピル、および１−トリフルオロメチル−シクロブチルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル、１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル、１−フェニル−シクロプロピル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、１−メチル−１−フェニル−エチル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピロリジン−３−イルメチル、１−（メトキシカルボニル）シクロプロピル、テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル、１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、６−メチル−ピリジン−３−イルメチル、２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル、１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル、３−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、１−（３−フルオロ−フェニル）−シクロブチル、２−メチル−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−エチル、２−（ピリジン−３−イルオキシ）−プロピル、カルバモイル−フェニル−メチル、５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−エチル、２，３−ジヒドロキシ−プロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル、２−オキソ−２−フェニル−エチル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アゼチジン−３−イル、２−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−エチル、３−ヒドロキシ−ピリジン−４−イル、１−メチル−１−ピリジン−４−イル−エチル、１−ヒドロキシメチル−２−３Ｈ−イミダゾール−４−イル−エチル、４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジル、５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル、１−（４−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル、１−ピリジン−４−イル−シクロプロピル、２−ヒドロキシ−１−ピリジン−３−イル−エチル、１，１−ジメチル−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル、６−シアノ−ピリジン−３−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、２，５−ジメチル−ベンジル、１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル、２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチル、２，３−ジメチル−ベンジル、１−ピリジン−２−イル−エチル、６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル、３−メチル−ピリジン−２−イル、２−ヒドロキシ−インダン−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロブチル、２−（４−クロロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチル、３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルメチル、３−メチル−ピリジン−４−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル、１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−フェニル−チアゾール−２−イル、１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロブチル、２，４−ジメトキシ−ベンジル、５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル、４−ベンジル−モルホリン−２−イルメチル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル、テトラヒドロ−フラン−３−イル、ピリジン−３−イルメチル、ピラジン−２−イル、ピペリジン−４−イル、１−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル、１−メチル−１−ピリジン−２−イル−エチル、１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル、２−ヒドロキシ−シクロペンチル、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−プロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル、３，５−ジメトキシ−フェニル、６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−イルメチル、４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル、１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル、２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル、１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル、１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル、インダン−１−イル、ピリミジン−４−イル、２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル、６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、シクロブチル、１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、４−ジフルオロメトキシ−ベンジル、１−ピペリジン−１−イル−シクロペンチルメチル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル、１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロブチル、４−メトキシ−ベンジル、ピリジン−２−イル、２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、４−ジメチルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル、２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルメチル、２−モルホリン−４−イル−エチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−カルボキシピペリジン−４−イル、キノリン−３−イル、１−モルホリン−４−イルメチル−シクロペンチル、１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル、２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イル−エチル、ピリジン−３−イル、２−ジメチルアミノ−ベンジル、テトラヒドロ−チオピラン−４−イル、１−ｍ−トリル−シクロプロピル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル、２−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イル−エチル、４−メチル−ピリジン−２−イル、４−カルボキシ−２−フルオロフェニル、６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル、１−ｏ−トリル−シクロブチル、１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル、２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、１−カルバモイル−２−フェニル−エチル、オキサゾール−４−イルメチル、６−メトキシ−ピリミジン−４−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル、１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピロリジン−３−イル、１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル、２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル、２−メトキシ−ピリジン−４−イル、１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル、３−メチル−ピリジン−２−イルメチル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、１−ピリジン−４−イル−シクロブチル、２−カルボキシ−１−（ピリジン−３−イル）エチル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、１−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル、３−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イル、２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル、３−ジメチルアミノ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イルメチル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、１−カルバモイル−シクロブチル、５−フルオロ−２−メチル−ベンジル、２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−３−イル−エチル、１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロブチル、５−メチル−ピリジン−２−イル、１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル、１−ジメチルアミノメチル−シクロペンチル、２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル、ベンゾチアゾール−２−イル、１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル、２−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イル−エチル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アゼチジン−３−イルメチル、６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルメチル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、２，３−ジメトキシ−ベンジル、３−シアノ−５−メチル−ピリジン−２−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル、２，５−ジフルオロ−ベンジル、４−ジメチルアミノ−ベンジル、４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−メチル−チアゾール−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−チオモルホリン−４−イル−エチル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル、２−アミノ−シクロヘキシル、３−ジメチルアミノ−１−オキソ−テトラヒドロ−１λ４−チオフェン−３−イルメチル、４−メチル−モルホリン−２−イルメチル、１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル、２−カルボキシ−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル、ピリジン−２−イルメチル、ピリダジン−３−イル、４−ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イルメチル、６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、３−トリフルオロメトキシ−ベンジル、１−モルホリン−４−イル−シクロペンチルメチル、１−ピリジン−２−イル−シクロブチルメチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル、５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、１−メチル−１−ピリジン−３−イル−エチル、６−メチル−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−プロピル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−ジメチルアミノ−ベンジル、６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル、１−ｏ−トリル−シクロプロピル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−３−イル、６−メタンスルホニル−４−メチル−ピリジン−３−イル、２−メチル−キノリン−４−イル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルメチル、ベンゾオキサゾール−２−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル、２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−メチル−プロピル、１−メチル−ピペリジン−２−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル、５，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル、６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−イルメチル、１−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、モルホリン−４−イル、２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−エチル、ピリジン−４−イル、４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、３−メトキシ−ベンジル、１−オキシ−ピリジン−２−イル、１−エチル−プロピル、６−カルボキシピリジン−２−イル、１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、シクロペンチル、モルホリン−２−イルメチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル、２−ジメチルアミノ−２−ピリジン−３−イル−エチル、１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロブチル、３−ヒドロキシ−ベンジル、テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−イルメチル、１−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、２−ｏ−トリル−エチル、３−ヒドロキシメチル−１−イソブチル−ピロリジン−３−イル、１−（２−メトキシ−エチル）−アゼチジン−３−イル、６−モルホリン−４−イ
ル−ピリジン−２−イルメチル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルメチル、２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル、２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル、１−ヒドロキシメチル−２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル、４−メタンスルホニル−ベンジル、１−ピリジン−３−イル−シクロプロピル、９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−１−イル、２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル、４−ヒドロキシ−ベンジル、２−オキソ−２−フェニル−エチル）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル、ピリミジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、１−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル、６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−ベンジル、６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル、２−（ピリジン−２−スルホニル）−エチル、１−ピリジン−２−イル−シクロプロピルメチル、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル、ベンジル、３，５−ジメチル−ピラジン−２−イル、１−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル、１−（エトキシカルボニル）シクロブチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルメチル、キノリン−４−イルメチル、２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−１−メチル−エチル、２−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、３−ジフルオロメトキシ−ベンジル、４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル、１−（２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）シクロペンチル、２−メトキシ−ベンジル、６−メチル−ピリジン−２−イルメチル、３−クロロ−ピリジン−４−イル、２−カルボキシプロパン−２−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチル、１−ｐ−トリル−シクロプロピル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−アゼパン−１−イル−２，２−ジメチル−プロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル、５−メチル−ピラジン−２−イルメチル、１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル、２−（２−クロロ−フェニル）−エチル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル、（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル、メチル、４−（メトキシカルボニル）−１−メチルピペリジン−４−イル、４−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジン−４−イル、２−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル、１−フェニル−シクロヘキシル、３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、１−シアノ−シクロヘキシル、１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル、２−シアノプロパン−２−イル、３−メチル−１−フェニルウレイド、１−カルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル、２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル、１−シクロプロピル−エチル、アミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルスルホンアミド、１，１−ジメチル−プロパ−２−イニル、２−メチル−１−（ホスホノオキシ）プロパン−２−イル、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルウレイド、４−シアノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル、１−メチル−シクロブチル、１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル、シクロブチルアミノ、１−シアノ−シクロペンチル、シアノ−ジメチル−メチル、２，２−ジメチル−１−（メチルカルバモイル）−プロピル、フェニルアミノ、１−ヒドロキシメチル−プロピル、１−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル、３，３−ジメチル−１−（ホスホノオキシ）ブタン−２−イル）、２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル、１，２−ジメチル−プロピル、１−ピリジン−２−イル−シクロブチル、１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチル、４−メチルカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル、１−メチル−１−メチルカルバモイル−エチル、２，２−ジメチル−１−モルホリン−４−イルメチル−プロピル、１−メチルカルバモイル−シクロペンタ−３−エニル、２−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）エチル、メチルカルバモイル−ピリジン−２−イル−メチル、１−メチルカルバモイル−シクロペンチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル、２，２−ジメチル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−プロピル、１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−シクロブチル、１−メチルカルバモイル−シクロブチル、２−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル、１−シクロプロピルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、２，２−ジメチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−プロピル、１−エチルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル、Ｎ−シクロブチルメチルスルホンアミド、Ｎ−フェニルメチルスルホンアミド、１−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−エチル、１，２，２−トリメチル−プロピル、２−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル、２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル、１−メトキシ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル、１−カルボキシ−２，２−ジメチルプロピル、１−（ヒドロキシ−メチル−カルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル、１−ジメチルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、１−（アゼチジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル、１−メトキシカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、および２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ８はＨである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−フェニル−シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−メチル−１−フェニル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（２−メトキシ−エチル）−ピロリジン−３−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（メトキシカルボニル）シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８はテトラヒドロ−ピラン−４−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−メチル−ピリジン−３−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ヒドロキシメチル−シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−フルオロ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（３−フルオロ−フェニル）−シクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−メチル−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−（ピリジン−３−イルオキシ）−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８はカルバモイル−フェニル−メチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は５−フルオロ−２−メトキシ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−メトキシ−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２，３−ジヒドロキシ−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−オキソ−２−フェニル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アゼチジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−ヒドロキシ−ピリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−メチル−１−ピリジン−４−イル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ヒドロキシメチル−２−３Ｈ−イミダゾール−４−イル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ８は５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（４−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ピリジン−４−イル−シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−１−ピリジン−３−イル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１，１−ジメチル−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−シアノ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は５−フルオロ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２，５−ジメチル−ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２，３−ジメチル−ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ピリジン−２−イル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−クロロ−ピリジン−３−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−メチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−インダン−１−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ヒドロキシメチル−シクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−（４−クロロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−メチル−ピリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８はｔｅｒｔ−ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−フェニル−チアゾール−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２，４−ジメトキシ−ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ８は５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−ベンジル−モルホリン−２−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８はテトラヒドロ−フラン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８はピリジン−３−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８はピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８はピペリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−メチル−１−ピリジン−２−イル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ヒドロキシメチル−シクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−シクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）メチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３，５−ジメトキシ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−エチル−ピロリジン−２−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８はインダン−１−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８はピリミジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８はシクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−ジフルオロメトキシ−ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ピペリジン−１−イル−シクロペンチルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−メトキシ−ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ８はピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−ジメチルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−モルホリン−４−イル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−カルボキシピペリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８はキノリン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−モルホリン−４−イルメチル−シクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８はピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ジメチルアミノ−ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ８はテトラヒドロ−チオピラン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ｍ−トリル−シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は５−メトキシ−ピリジン−２−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ
８は４−メチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−カルボキシ−２−フルオロフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ｏ−トリル−シクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８はピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−フルオロ−ピリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−カルバモイル−２−フェニル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８はオキサゾール−４−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−メトキシ−ピリミジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（２−メトキシ−エチル）−ピロリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−メトキシ−ピリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ピリジン−２−イル−シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−メチル−ピリジン−２−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−フルオロ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ピリジン−４−イル−シクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−カルボキシ−１−（ピリジン−３−イル）エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（メトキシカルボニル）シクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−ジメチルアミノ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８はテトラヒドロ−ピラン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は５−クロロ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−カルバモイル−シクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は５−フルオロ−２−メチル−ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−３−イル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は５−メチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ジメチルアミノメチル−シクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８はベンゾチアゾール−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アゼチジン−３−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２，３−ジメトキシ−ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−シアノ−５−メチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ヒドロキシメチル−シクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２，５−ジフルオロ−ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−ジメチルアミノ−ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は５−メチル−チアゾール−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−チオモルホリン−４−イル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８はベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−アミノ−シクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−ジメチルアミノ−１−オキソ−テトラヒドロ−１λ４−チオフェン−３−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−メチル−モルホリン−２−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−カルボキシ−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８はピリジン−２−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８はピリダジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−トリフルオロメトキシ−ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−モルホリン−４−イル−シクロペンチルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ピリジン−２−イル−シクロブチルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は５−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−メトキシ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−メチル−１−ピリジン−３−イル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−メチル−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−クロロ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−フルオロ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−ジメチルアミノ−ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ｏ−トリル−シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−メタンスルホニル−４−メチル−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−メチル−キノリン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８はベンゾオキサゾール−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−メチル−ピペリジン−４−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−メチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−メチル−ピペリジン−２−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８はピリジン−４−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は５，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−フルオロ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８はモルホリン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８はピリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−メトキシ−ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−オキシ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−エチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−カルボキシピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−メトキシ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８はシクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒ８はモルホリン−２−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ジメチルアミノ−２−ピリジン−３−イル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−ヒドロキシ−ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ８はテトラヒドロ−フラン−２−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−イルメチルである。一部の
実施形態では、Ｒ８は１−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ｏ−トリル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−ヒドロキシメチル−１−イソブチル−ピロリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（２−メトキシ−エチル）−アゼチジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ヒドロキシメチル−２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−メタンスルホニル−ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ピリジン−３−イル−シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−１−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２，６−ジメチル−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−ヒドロキシ−ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−オキソ−２−フェニル−エチル）である。一部の実施形態では、Ｒ８は１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８はピリミジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は５−メチル−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−メトキシ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−（ピリジン−２−スルホニル）−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ピリジン−２−イル−シクロプロピルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８はベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３，５−ジメチル−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（エトキシカルボニル）シクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８はキノリン−４−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−１−メチル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−メチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−ジフルオロメトキシ−ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）シクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−メトキシ−ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−メチル−ピリジン−２−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−クロロ−ピリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−カルボキシプロパン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−クロロ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ｐ−トリル−シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−メトキシ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−アゼパン−１−イル−２，２−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は５−メチル−ピラジン−２−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−（２−クロロ−フェニル）−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ８はメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−（メトキシカルボニル）−１−メチルピペリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−フェニル−シクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−シアノ−シクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−シアノプロパン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−メチル−１−フェニルウレイドである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−カルバモイル−２，２−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８はｔｅｒｔ−ブチルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ８は２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−シクロプロピル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８はアミノである。一部の実施形態では、Ｒ８はＮ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルスルホンアミドである。一部の実施形態では、Ｒ８は１，１−ジメチル−プロパ−２−イニルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−メチル−１−（ホスホノオキシ）プロパン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルウレイドである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−シアノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−メチル−シクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８はシクロブチルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−シアノ−シクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒ８はシアノ−ジメチル−メチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２，２−ジメチル−１−（メチルカルバモイル）−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８はフェニルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ヒドロキシメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３，３−ジメチル−１−（ホスホノオキシ）ブタン−２−イル）である。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１，２−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ピリジン−２−イル−シクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−メチルカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−メチル−１−メチルカルバモイル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２，２−ジメチル−１−モルホリン−４−イルメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−メチルカルバモイル−シクロペンタ−３−エニルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８はメチルカルバモイル−ピリジン−２−イル−メチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−メチルカルバモイル−シクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２，２−ジメチル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−シクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−メチルカルバモイル−シクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチルである。一部の実施形態では、Ｒ８はピロリジン−１−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８はピペリジン−１−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−シクロプロピルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２，２−ジメチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−エチルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８はＮ−シクロブチルメチルスルホンアミドである。一部の実施形態では、Ｒ８はＮ−フェニルメチルスルホンアミドである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１，２，２−トリメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチルである。一部の実施形態では、
Ｒ８は２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−メトキシ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−カルボキシ−２，２−ジメチルプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（ヒドロキシ−メチル−カルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ジメチルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（アゼチジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−メトキシカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８はフルオロメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２，２，２−トリフルオロエチルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ８は（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）アミノである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ヒドロキシカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ヒドロキシメチル−２−メチル−ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１，１−ビス−ヒドロキシメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−３−メチルブタン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（４−カルボキシブタノイルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（４−カルボキシブタノイルオキシ）−３−メチルブタン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（４−カルボキシブタノイルオキシ）−３，３−ジメチルブタン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−３，３−ジメチルブタン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−フルオロ−１−メトキシ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−エトキシ−４，４，４−トリフルオロ−１−オキソ−３−（トリフルオロメチル）ブタン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−フルオロ−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイルオキシ）−３，３−ジメチルブタン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４，４，４−トリフルオロ−１−メトキシ−１−オキソブタン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−フルオロ−２−（フルオロメチル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシメチル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−ヒドロキシ−１−メトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２，２，２−トリフルオロエチルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−フルオロメチル−２−メチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−メチル−オキセタン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−フルオロメチル−シクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１，１−ビス−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−トリフルオロメチル−シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−メチル−シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−トリフルオロメチル−シクロブチルである。
基Ｒ９：
一部の実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ９は、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびシクロブチルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ９は、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ９は、メチルである。
一部の実施形態では、Ｒ９は、ｔｅｒｔ−ブチルである。
一部の実施形態では、Ｒ９は、シクロブチルである。
基Ｒ１０：
一部の実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１０は、１，１−ジメチルエチレン、１，１−ジメチルメチレン、エチレン、メチレン、１，４−ピペリジニレン、２，５−ピラジニレンおよび２，４−ピリジニレンから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンである。
一部の実施形態では、Ｒ１０は、１，１−ジメチルエチレン、１，１−ジメチルメチレン、エチレンおよびメチレンから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１０は、１，１−ジメチルエチレンである。
一部の実施形態では、Ｒ１０は、１，１−ジメチルメチレンである。
一部の実施形態では、Ｒ１０は、エチレンである。
一部の実施形態では、Ｒ１０は、メチレンである。
一部の実施形態では、Ｒ１０は、ヘテロアリーレンである。
一部の実施形態では、Ｒ１０は、２，５−ピラジニレンおよび２，４−ピリジニレンから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１０は、ヘテロシクリレンである。
一部の実施形態では、Ｒ１０は、１，４−ピペリジニレンである。
一部の実施形態では、Ｒ１０は、存在しない。
基Ｒ１１：
一部の実施形態では、Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびメチレンから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
一部の実施形態では、Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンである。
一部の実施形態では、Ｒ１１は、メチレンである。
一部の実施形態では、Ｒ１１は、存在しない。
基Ｒ１２：
一部の実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンである。
一部の実施形態では、Ｒ１２は、メチレンである。
一部の実施形態では、Ｒ１２は、１，１−ジメチル−メチレンである。
一部の実施形態では、Ｒ１２は、存在しない。
基Ｒ１３：
一部の実施形態では、Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、メトキシ、シアノ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、ヒドロキシル、エチル、ヘプタフルオロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、プロピル、アミノおよびメタンスルホニルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、フルオロ、ブロモ、クロロ、メトキシ、シアノ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、ヒドロキシル、エチル、ヘプタフルオロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、プロピル、アミノおよびメタンスルホニルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１３は、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−シアノ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、ｏ−トリル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヒドロキシル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、モルホリン−４−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、ピラジン−２−イル、５−エチル−ピラジン−２−イル、５−ヒドロキシ−ピラジン−２−イル、５−イソプロピル−ピラジン−２−イル、５−ヘプタフルオロプロピル−ピラジン−２−イル、５−シクロブチル−ピラジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、６−エチル−ピラジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル、シクロプロピル、５−シクロプロピル−ピラジン−２−イル、６−クロロ−ピラジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル、４−シアノ−フェニル、６−メトキシ−ピリダジン−３−イル、６−クロロ−ピリダジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、６−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピラジン−２−イル、２−ピリミジン−４−イル、５−ブロモ−ピラジン−２−イル、５−ヒドロキシ−ピラジン−２−イル、５−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−エトキシピラジン−２−イル、５−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、５−ブロモ−ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−イソプロピル−ピリジン−２−イル、５−イソプロピル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、５−エチル−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピリジン−２−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、５−プロピル−ピリジン−２−イル、５−シクロプロピル−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル、６−ブロモ−ピリジン−３−イル、５−ブロモ−ピリジン−３−イル、５，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、５−シアノ−ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、２−メトキシ−ピリジン−４−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、ｍ−トリル、チアゾール−２−イル、シクロペンチル、４−アミノ−ピリジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル、４−クロロ−ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−シクロプロピル−ピリジン−２−イル、４−ブロモ−ピリジン−２−イル、４−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル、４−シアノ−ピリジン−２−イル、ヒドロキシメチル、４−オキシ−ピラジン−２−イル、３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−５−メトキシ−ピリジン−２−イル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−シアノ−ピリジン−３−イル、４−ヨード−ピリジン−２−イル、１−オキシ−ピリジン−３−イル、および４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１３は、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−シアノ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、ｏ−トリル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヒドロキシル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、モルホリン−４−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、ピラジン−２−イル、５−エチル−ピラジン−２−イル、５−ヒドロキシ−ピラジン−２−イル、５−イソプロピル−ピラジン−２−イル、５−ヘプタフルオロプロピル−ピラジン−２−イル、５−シクロブチル−ピラジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、６−エチル−ピラジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル、シクロプロピル、５−シクロプロピル−ピラジン−２−イル、６−クロロ−ピラジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル、４−シアノ−フェニル、６−メトキシ−ピリダジン−３−イル、６−クロロ−ピリダジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、６−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピラジン−２−イル、２−ピリミジン−４−イル、５−ブロモ−ピラジン−２−イル、５−ヒドロキシ−ピラジン−２−イル、５−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−エトキシピラジン−２−イル、５−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、５−ブロモ−ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−イソプロピル−ピリジン−２−イル、５−イソプロピル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、５−エチル−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピリジン−２−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、５−プロピル−ピリジン−２−イル、５−シクロプロピル−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル、６−ブロモ−ピリジン−３−イル、５−ブロモ−ピリジン−３−イル、５，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、５−シアノ−ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、２−メトキシ−ピリジン−４−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、ｍ−トリル、チアゾール−２−イル、シクロペンチル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル、４−クロロ−ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−シクロプロピル−ピリジン−２−イル、４−ブロモ−ピリジン−２−イル、４−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル、４−シアノ−ピリジン−２−イル、ヒドロキシメチル、および４−オキシ−ピラジン−２−イルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１３は２，４−ジフルオロ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は２，４−ジクロロ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は２，６−ジフルオロ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は２，５−ジフルオロ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は４−メトキシ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は４−シアノ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は４−フルオロ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１３はフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は２−フルオロ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は３−フルオロ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１３はｏ−トリルである。一部の実施形態では、Ｒ１３はｔｅｒｔ−ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ１３はイソプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は２，２−ジメチルプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ１３はヒドロキシルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３はテトラヒドロチオピラン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３はモルホリン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３はテトラヒドロ−ピラン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３はピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は５−エチル−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は５−ヒドロキシ−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は５−イソプロピル−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は５−ヘプタフルオロプロピル−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は５−シクロブチル−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は５−メチル−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は６−エチル−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３はシクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は５−シクロプロピル−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は６−クロロ−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は５−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は４−シアノ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は６−メトキシ−ピリダジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は６−クロロ−ピリダジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３はピリミジン−５−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は６−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は６−メトキシ−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は２−ピリミジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は５−ブロモ−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は５−ヒドロキシ−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は５−メトキシ−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は５−エトキシピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は５−メチルアミノ−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は５−ブロモ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３はピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は５−イソプロピル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は５−イソプロピル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は５−メチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は５−エチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は５−メトキシ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は５−シアノ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は５−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は４−メチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は５−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は５−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は３−フルオロ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は３−メチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は５−プロピル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は５−シクロプロピル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は５−フルオロ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は６−ブロモ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は５−ブロモ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は５，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は６−クロロ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は３−フルオロ−ピリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は５−シアノ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３はピリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は２−クロロ−ピリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は２−メトキシ−ピリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は６−メチル−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３はｍ−トリルである。一部の実施形態では、Ｒ１３はチアゾール−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３はシクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は４−アミノ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は４−メトキシ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は４−クロロ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は４−フルオロ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は４−シクロプロピル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は４−ブロモ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は４−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は４−シアノ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３はヒドロキシメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は４−オキシ−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は３−フルオロ−５−メトキシ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は２−クロロ−４−フルオロ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は６−フルオロ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は６−シアノ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は４−ヨード−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は１−オキシ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルである。
基Ｒ１４：
一部の実施形態では、Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキレンから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、イソプロピル、ベンジル、ピリジニル、ヒドロキシメチル、４−フルオロ−フェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、カルボキシ、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、テトラヒドロ−フラニル、３Ｈ−イミダゾリルメチル、ヒドロキシル、ピロリジニル、シクロプロピル、ｓｅｃ−ブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−フルオロプロパン−２−イル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルおよびフルオロメチルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、イソプロピル、ベンジル、ピリジニル、ヒドロキシメチル、４−フルオロ−フェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、カルボキシ、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、テトラヒドロ−フラニル、３Ｈ−イミダゾリルメチル、ヒドロキシル、ピロリジニルおよびシクロプロピルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキレンから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ヒドロキシル、２，２，２−トリフルオロエチルおよびフルオロメチルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１４は、メチレン、エチレン、シクロプロピレン、シクロブチレン、ピペリジニレン、ピリジニレン、テトラヒドロピラニレン、チアゾリレン、シクロヘキシレン、シクロペンチレン、シクロペンテニレン、ジオキソヘキサヒドロチオピラニレン、ピロリジニレン、テトラヒドロチオフェニレン、プロピレン、３，３−オキセタニレンおよび−ＳＯ２−から選択され、ここで、前記エチレン、メチレン、ピペリジニレン、プロピレンおよびピロリジニレンは、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、イソプロピル、ベンジル、ピリジニル、ヒドロキシメチル、４−フルオロ−フェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、カルボキシ、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、テトラヒドロ−フラニル、３Ｈ−イミダゾリルメチル、ヒドロキシル、ピロリジニル、シクロプロピル、ｓｅｃ−ブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−フルオロプロパン−２−イル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルおよびフルオロメチルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１４は、メチレン、エチレン、シクロプロピレン、シクロブチレン、ピペリジニレン、ピリジニレン、テトラヒドロピラニレン、チアゾリレン、シクロヘキシレン、シクロペンチレン、シクロペンテニレン、ジオキソヘキサヒドロチオピラニレン、ピロリジニレン、テトラヒドロチオフェニレン、プロピレンおよび−ＳＯ２−から選択され、ここで、前記エチレン、メチレン、ピペリジニレン、プロピレンおよびピロリジニレンは、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、イソプロピル、ベンジル、ピリジニル、ヒドロキシメチル、４−フルオロ−フェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、カルボキシ、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、テトラヒドロ−フラニル、３Ｈ−イミダゾリルメチル、ヒドロキシル、ピロリジニルおよびシクロプロピルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１４は、メチレン、エチレン、１，１−シクロプロピレン、１，１−ジメチル−メチレン、１，１−シクロブチレン、ｔｅｒｔ−ブチル−メチレン、１−メチル−４，４−ピペリジニレン、４，４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニレン、メチル−メチレン、１，１−シクロヘキシレン、１，２−シクロヘキシレン、１，１−ジメチル−エチレン、１−ｔｅｒｔ−ブチル−エチレン、１−エチル−エチレン、１−メチル−エチレン、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−エチレン、イソプロピル−メチレン、１，１−シクロペンチレン、ベンジル−メチレン、４，４−シクロペンタ−１−エニレン、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−４，４−チオピラニレン、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４，４−ピペリジニレン、１−（ピリジン−４−イル）−エチレン、１−（ピリジン−３−イル）−エチレン、１−（ピリジン−２−イル）−エチレン、１−（４−フルオロ−フェニル）−エチレン、１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチレン、１−カルボキシ−１−メチル−エチレン、１−メトキシメチル−エチレン、１−ヒドロキシメチル−エチレン、１−（１−ヒドロキシエチル）−エチレン、１，１−ジメチル−エチレン、１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−エチレン、フェニル−メチレン、１−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−エチレン、１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチレン、ベンジル−エチレン、（１−ヒドロキシメチル−２−メチル）−エチレン、１−イソプロピル−エチレン、ピリジン−２−イル−メチレン、１，１−ジメチル−プロピレン、２−ヒドロキシ−プロピレン、（１−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メチレン、１，３−アゼチジニレン、１，３−ピロリジニレン、１，３−ピペリジニレン、１，４−ピペリジニレン、２，４−チアゾリレン、３，４−ピリジニレン、２，４−ピリジニレン、２，５−ピリジニレン、−ＳＯ２−、２，５−ピリジニレン、１−シクロプロピル−エチレン、１−（ｓｅｃ−ブチル）−エチレン、１−ヒドロキシメチル−１−エチル−エチレン、１−イソプロピル−エチレン、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−エチレン、（２−フルオロプロパン−２−イル）−メチレン、（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）−メチレン、１−（２−フルオロプロパン−２−イル）−エチレン、（２，２，２−トリフルオロエチル）−メチレン、１，１−ジ（フルオロメチル）−エチレン、（ヒドロキシメチル）（メチル）メチレン、（ヒドロキシメチル）（メチル）メチレン、３，３−オキセタニレン、および１−ヒドロキシメチル−１−イソプロピル−エチレンから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１４は、メチレン、エチレン、１，１−シクロプロピレン、１，１−ジメチル−メチレン、１，１−シクロブチレン、ｔｅｒｔ−ブチル−メチレン、１−メチル−４，４−ピペリジニレン、４，４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニレン、メチル−メチレン、１，１−シクロヘキシレン、１，２−シクロヘキシレン、１，１−ジメチル−エチレン、１−ｔｅｒｔ−ブチル−エチレン、１−エチル−エチレン、１−メチル−エチレン、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−エチレン、イソプロピル−メチレン、１，１−シクロペンチレン、ベンジル−メチレン、４，４−シクロペンタ−１−エニレン、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−４，４−チオピラニレン、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４，４−ピペリジニレン、１−（ピリジン−４−イル）−エチレン、１−（ピリジン−３−イル）−エチレン、１−（ピリジン−２−イル）−エチレン、１−（４−フルオロ−フェニル）−エチレン、１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチレン、１−カルボキシ−１−メチル−エチレン、１−メトキシメチル−エチレン、１−ヒドロキシメチル−エチレン、１−（１−ヒドロキシエチル）−エチレン、１，１−ジメチル−エチレン、１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−エチレン、フェニル−メチレン、１−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−エチレン、１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチレン、ベンジル−エチレン、（１−ヒドロキシメチル−２−メチル）−エチレン、１−イソプロピル−エチレン、ピリジン−２−イル−メチレン、１，１−ジメチル−プロピレン、２−ヒドロキシ−プロピレン、（１−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メチレン、１，３−アゼチジニレン、１，３−ピロリジニレン、１，３−ピペリジニレン、１，４−ピペリジニレン、２，４−チアゾリレン、３，４−ピリジニレン、２，４−ピリジニレン、２，５−ピリジニレン、−ＳＯ２−、２，５−ピリジニレン、および１−シクロプロピル−エチレンから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１４は、１，１−シクロプロピレン、１，１−ジメチル−メチレン、１，１−シクロブチレン、ｔｅｒｔ−ブチル−メチレン、１，１−ジメチル−エチレン、１−ｔｅｒｔ−ブチル−エチレン、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−エチレン、イソプロピル−メチレン、１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチレン、フェニル−メチレン、１−イソプロピル−エチレン、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−エチレンおよび１，１−ジ（フルオロメチル）−エチレンから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１４はメチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４はエチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１，１−シクロプロピレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１，１−ジメチル−メチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１，１−シクロブチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４はｔｅｒｔ−ブチル−メチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１−メチル−４，４−ピペリジニレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は４，４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４はメチル−メチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１，１−シクロヘキシレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１，２−シクロヘキシレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１，１−ジメチル−エチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１−ｔｅｒｔ−ブチル−エチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１−エチル−エチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１−メチル−エチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−エチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４はイソプロピル−メチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１，１−シクロペンチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４はベンジル−メチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は４，４−シクロペンタ−１−エニレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−４，４−チオピラニレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４，４−ピペリジニレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１−（ピリジン−４−イル）−エチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１−（ピリジン−３−イル）−エチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１−（ピリジン−２−イル）−エチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１−（４−フルオロ−フェニル）−エチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１−カルボキシ−１−メチル−エチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１−メトキシメチル−エチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１−ヒドロキシメチル−エチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１−（１−ヒドロキシエチル）−エチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１，１−ジメチル−エチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−エチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４はフェニル−メチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−エチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４はベンジル−エチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は（１−ヒドロキシメチル−２−メチル）−エチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１−イソプロピル−エチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４はピリジン−２−イル−メチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１，１−ジメチル−プロピレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は２−ヒドロキシ−プロピレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は（１−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１，３−アゼチジニレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１，３−ピロリジニレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１，３−ピペリジニレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１，４−ピペリジニレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は２，４−チアゾリレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は３，４−ピリジニレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は２，４−ピリジニレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は２，５−ピリジニレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は−ＳＯ２−である。一部の実施形態では、Ｒ１４は２，５−ピリジニレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１−シクロプロピル−エチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１−（ｓｅｃ−ブチル）−エチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１−ヒドロキシメチル−１−エチル−エチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１−イソプロピル−エチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−エチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は（２−フルオロプロパン−２−イル）−メチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）−メチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１−（２−フルオロプロパン−２−イル）−エチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は（２，２，２−トリフルオロエチル）−メチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１，１−ジ（フルオロメチル）−エチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は（ヒドロキシメチル）（メチル）メチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は（ヒドロキシメチル）（メチル）メチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は３，３−オキセタニレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１−ヒドロキシメチル−１−イソプロピル−エチレンである。
一部の実施形態では、Ｒ１４は存在しない。
基Ｒ１５：
一部の実施形態では、Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、前記ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、前記ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、前記ヘテロシクリレンは、メチルで置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、前記ヘテロシクリレンは、メチルで置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１５は、ピロリジニレン、ピペリジニレン、ピリジニレン、アゼチジニレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、モルホリニレン、メチレン、エチレン、シクロプロピレン、テトラヒドロピラニレン、シクロペンチレン、テトラヒドロチオフェニレン、オキソテトラヒドロチオフェニレンから選択され、ここで、前記ピペリジニレンは、メチルで置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１５は、ピロリジニレン、ピペリジニレン、ピリジニレン、アゼチジニレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、モルホリニレン、メチレン、エチレン、シクロプロピレン、テトラヒドロピラニレン、シクロペンチレン、テトラヒドロチオフェニレン、オキソテトラヒドロチオフェニレンから選択され、ここで、前記ピペリジニレンは、メチルで置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１５は、１，３−ピロリジニレン、１，４−ピペリジニレン、２，６−ピリジニレン、１，３−アゼチジニレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、１，２−ピロリジニレン、２，４−モルホリニレン、エチレン、メチレン、１，１−シクロペンチレン、４，４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニレン、３，３−テトラヒドロ−チオフェニレン、１，１−シクロプロピレン、１−メチル−４，４−ピペリジニレンおよび１−オキソ−テトラヒドロ−１λ４−３，３−チオフェニレンから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１５は、１，３−ピロリジニレン、１，４−ピペリジニレン、２，６−ピリジニレン、１，３−アゼチジニレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、１，２−ピロリジニレン、２，４−モルホリニレン、エチレン、メチレン、１，１−シクロペンチレン、４，４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニレン、３，３−テトラヒドロ−チオフェニレン、１，１−シクロプロピレン、１−メチル−４，４−ピペリジニレンおよび１−オキソ−テトラヒドロ−１λ４−３，３−チオフェニレンから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１５は１，３−ピロリジニレンである。一部の実施形態では、Ｒ１５は１，４−ピペリジニレンである。一部の実施形態では、Ｒ１５は２，６−ピリジニレンである。一部の実施形態では、Ｒ１５は１，３−アゼチジニレンである。一部の実施形態では、Ｒ１５は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｒ１５は−Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｒ１５は１，２−ピロリジニレンである。一部の実施形態では、Ｒ１５は２，４−モルホリニレンである。一部の実施形態では、Ｒ１５はエチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１５はメチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１５は１，１−シクロペンチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１５は４，４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニレンである。一部の実施形態では、Ｒ１５は３，３−テトラヒドロ−チオフェニレンである。一部の実施形態では、Ｒ１５は１，１−シクロプロピレンである。一部の実施形態では、Ｒ１５は１−メチル−４，４−ピペリジニレンである。一部の実施形態では、Ｒ１５は１−オキソ−テトラヒドロ−１λ４−３，３−チオフェニレンである。
一部の実施形態では、Ｒ１５は、存在しない。
基Ｒ１６：
一部の実施形態では、Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンである。
一部の実施形態では、Ｒ１６は、エチレン、メチレン、イソプロピル−メチレンおよびプロピレンから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１６は、メチレン、イソプロピル−メチレンおよびプロピレンから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１６は、エチレンおよびメチレンから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１６は、エチレンである。
一部の実施形態では、Ｒ１６は、メチレンである。
一部の実施形態では、Ｒ１６は、存在しない。
基Ｒ１７：
一部の実施形態では、Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシルおよびホスホノオキシから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリルおよびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシルおよびホスホノオキシから選択され、ここで、前記アリールは、１個のヒドロキシル基で置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシルおよびホスホノオキシから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリルおよびウレイルは、アミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エチル、ヒドロキシル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、メタンスルホニル、カルボキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシ、カルボキサミド、トリフルオロメチル、ジエチルアミノ、シアノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ブロモ、１−メチル−ピロリジニル、２，２，２−トリフルオロエチルおよび１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシルおよびホスホノオキシから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリルおよびウレイルは、アミノ、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メチル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エチル、ヒドロキシル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、メタンスルホニル、カルボキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシ、カルボキサミド、トリフルオロメチル、ジエチルアミノ、シアノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ブロモおよび１−メチル−ピロリジニルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシルおよびホスホノオキシから選択され、ここで、前記アリールおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルは、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１７は、Ｈ、アミノ、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イル、テトラヒドロ−チオピラン−４−イル、１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、ピロリジン−１−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル、２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル、テトラヒドロ−フラン−２−イル、１−エチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル、モルホリン−２−イル、１−メチル−ピペリジン−２−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、テトラヒドロ−フラン−３−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−４−イル、１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、４−メチル−モルホリン−２−イル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−モルホリン−２−イル、１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル、４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、フェニル、２−ヒドロキシ−インダン−１−イル、インダン−１−イル、シクロペンチル、２−ヒドロキシ−シクロペンチル、シクロブチル、２−ヒドロキシ−シクロヘキシル、１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−イル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル、９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−１−イル、３−アゼパン−１−イル、２−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル、４−カルボキシ−２−フルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、ｍ−トリル、ｏ−トリル、２，５−ジメチル−フェニル、２，３−ジメチル−フェニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、３，５−ジメトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−ヒドロキシ−フェニル、４−ヒドロキシ−フェニル、２−ヒドロキシ−フェニル、５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−ジフルオロメトキシ−フェニル、３−ジフルオロメトキシ−フェニル、４−フルオロ−フェノキシ、２−ジメチルアミノ−フェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル、６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、３，５−ジメチル−ピラジン−２−イル、５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル、ヒドロキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシ、１−ピペリジン−１−イル、カルボキサミド、メトキシ、トリフルオロメチル、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジエチルアミノ、ジメチルアミノ、シアノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、シクロプロピル、ピリジン−３−イルオキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、ホスホノオキシ、シクロブチルアミノ、フェニルアミノ、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルウレイド、３−メチル−１−フェニルウレイド、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルスルホンアミド、１−シクロブチル−３−メチルウレイド、メチルカルバモイル、５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、５，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、２−メチル−キノリン−４−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イル、５−メチル−チアゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、４−フェニル−チアゾール−２−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、３−ヒドロキシ−ピリジン−４−イル、４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル、２−メトキシ−ピリジン−４−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、３−メチル−ピリジン−４−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、２−メチル−ピリジン−３−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル、４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イル、６−シアノ−ピリジン−３−イル、３−シアノ−５−メチル−ピリジン−２−イル、３−シアノ−５−メチル−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、３−クロロ−ピリジン−４−イル、６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル、５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル、６−カルボキシピリジン−２−イル、６−メタンスルホニル−４−メチル−ピリジン−３−イル、６−メタンスルホニル−４−メチル−ピリジン−３−イル、６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル、２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、５−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−２−イル、１−オキシ−ピリジン−２−イル、６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルメチル、５−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル、６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル、６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル、エチニル、ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｎ−シクロブチルメチルスルホンアミド、Ｎ−フェニルメチルスルホンアミド、ヒドロキシ（メチル）アミノ、メトキシ（メチル）アミノ、アゼチジン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシ、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、および（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）アミノから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１７は、Ｈ、アミノ、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イル、テトラヒドロ−チオピラン−４−イル、１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、ピロリジン−１−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル、２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル、テトラヒドロ−フラン−２−イル、１−エチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル、モルホリン−２−イル、１−メチル−ピペリジン−２−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、テトラヒドロ−フラン−３−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−４−イル、１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、４−メチル−モルホリン−２−イル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−モルホリン−２−イル、１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル、４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、フェニル、２−ヒドロキシ−インダン−１−イル、インダン−１−イル、シクロペンチル、２−ヒドロキシ−シクロペンチル、シクロブチル、２−ヒドロキシ−シクロヘキシル、１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−イル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル、９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−１−イル、３−アゼパン−１−イル、２−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル、４−カルボキシ−２−フルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、ｍ−トリル、ｏ−トリル、２，５−ジメチル−フェニル、２，３−ジメチル−フェニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、３，５−ジメトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−ヒドロキシ−フェニル、４−ヒドロキシ−フェニル、２−ヒドロキシ−フェニル、５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−ジフルオロメトキシ−フェニル、３−ジフルオロメトキシ−フェニル、４−フルオロ−フェノキシ、２−ジメチルアミノ−フェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル、６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、３，５−ジメチル−ピラジン−２−イル、５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル、ヒドロキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシ、１−ピペリジン−１−イル、カルボキサミド、メトキシ、トリフルオロメチル、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジエチルアミノ、ジメチルアミノ、シアノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、シクロプロピル、ピリジン−３−イルオキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、ホスホノオキシ、シクロブチルアミノ、フェニルアミノ、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルウレイド、３−メチル−１−フェニルウレイド、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルスルホンアミド、１−シクロブチル−３−メチルウレイド、メチルカルバモイル、５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、５，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、２−メチル−キノリン−４−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イル、５−メチル−チアゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、４−フェニル−チアゾール−２−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、３−ヒドロキシ−ピリジン−４−イル、４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル、２−メトキシ−ピリジン−４−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、３−メチル−ピリジン−４−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、２−メチル−ピリジン−３−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル、４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イル、６−シアノ−ピリジン−３−イル、３−シアノ−５−メチル−ピリジン−２−イル、３−シアノ−５−メチル−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、３−クロロ−ピリジン−４−イル、６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル、５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル、６−カルボキシピリジン−２−イル、６−メタンスルホニル−４−メチル−ピリジン−３−イル、６−メタンスルホニル−４−メチル−ピリジン−３−イル、６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル、２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、５−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−２−イル、１−オキシ−ピリジン−２−イル、６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルメチル、５−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル、６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル、６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル、エチニル、ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｎ−シクロブチルメチルスルホンアミド、Ｎ−フェニルメチルスルホンアミド、ヒドロキシ（メチル）アミノ、メトキシ（メチル）アミノ、アゼチジン−１−イル、およびｔｅｒｔ−ブトキシから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１７は、アミノ、２−ヒドロキシ−インダン−１−イル、ヒドロキシル、カルボキシ、トリフルオロメチル、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ホスホノオキシ、ピリジン−２−イルおよびフルオロメチルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１７はＨである。一部の実施形態では、Ｒ１７はアミノである。一部の実施形態では、Ｒ１７は１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ１７はモルホリン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は４−メチル−ピペリジン−１−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はピペリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はテトラヒドロ−チオピラン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はテトラヒドロ−ピラン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はピロリジン−１−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はピペリジン−１−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はテトラヒドロ−フラン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は１−エチル−ピロリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は１−メチル−ピロリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はモルホリン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は１−メチル−ピペリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は１−メチル−ピペリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はチオモルホリン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はテトラヒドロ−フラン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は４−メチル−モルホリン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−モルホリン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は２−ヒドロキシ−インダン−１−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はインダン−１−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はシクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は２−ヒドロキシ−シクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はシクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は２−ヒドロキシ−シクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−１−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は３−アゼパン−１−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は２−フルオロ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は２−クロロ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は４−フルオロ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は４−クロロ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は３−フルオロ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は５−フルオロ−２−メトキシ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は４−カルボキシ−２−フルオロ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は２，５−ジフルオロ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はｍ−トリルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はｏ−トリルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は２，５−ジメチル−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は２，３−ジメチル−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は２，４−ジメトキシ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は２，３−ジメトキシ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は３，５−ジメトキシ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は４−メトキシ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は３−メトキシ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は２−メトキシ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は３−ヒドロキシ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は４−ヒドロキシ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は２−ヒドロキシ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は３−トリフルオロメトキシ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は４−ジフルオロメトキシ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は３−ジフルオロメトキシ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は４−フルオロ−フェノキシである。一部の実施形態では、Ｒ１７は２−ジメチルアミノ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は４−ジメチルアミノ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はピリミジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はピリミジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はピリダジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は５−メチル−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は６−メトキシ−ピリミジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は３，５−ジメチル−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はヒドロキシルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はメトキシカルボニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はエトキシカルボニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はカルボキシである。一部の実施形態では、Ｒ１７は１−ピペリジン−１−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はカルボキサミドである。一部の実施形態では、Ｒ１７はメトキシである。一部の実施形態では、Ｒ１７はトリフルオロメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はｔｅｒｔ−ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はジエチルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ１７はジメチルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ１７はシアノである。一部の実施形態では、Ｒ１７はｔｅｒｔ−ブチルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ１７はシクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はピリジン−３−イルオキシである。一部の実施形態では、Ｒ１７は１Ｈ−テトラゾール−５−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はホスホノオキシである。一部の実施形態では、Ｒ１７はシクロブチルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ１７はフェニルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ１７は１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルウレイドである。一部の実施形態では、Ｒ１７は３−メチル−１−フェニルウレイドである。一部の実施形態では、Ｒ１７はＮ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルスルホンアミドである。一部の実施形態では、Ｒ１７は１−シクロブチル−３−メチルウレイドである。一部の実施形態では、Ｒ１７はメチルカルバモイルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は５，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はキノリン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はキノリン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は２−メチル−キノリン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はベンゾオキサゾール−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はベンゾチアゾール−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は１Ｈ−イミダゾール−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は４−ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イルである。一部の実施形態
では、Ｒ１７は５−メチル−チアゾール−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はオキサゾール−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は４−フェニル−チアゾール−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はピリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は３−ヒドロキシ−ピリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は２−メトキシ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は５−メトキシ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は４−メトキシ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は２−メトキシ−ピリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は６−メトキシ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は６−メトキシ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は３−フルオロ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は２−フルオロ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は６−フルオロ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は５−フルオロ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は６−フルオロ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は３−フルオロ−ピリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は３−メチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は３−メチル−ピリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は６−メチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は４−メチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は６−メチル−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は２−メチル−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は３−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は６−シアノ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は３−シアノ−５−メチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は３−シアノ−５−メチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は３−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は２−クロロ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は５−クロロ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は６−クロロ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は３−クロロ−ピリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は６−カルボキシピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は６−メタンスルホニル−４−メチル−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は６−メタンスルホニル−４−メチル−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は５−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は１−オキシ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は５−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はエチニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノである。一部の実施形態では、Ｒ１７は２，２，２−トリフルオロエチルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はＮ−シクロブチルメチルスルホンアミドである。一部の実施形態では、Ｒ１７はＮ−フェニルメチルスルホンアミドである。一部の実施形態では、Ｒ１７はヒドロキシ（メチル）アミノである。一部の実施形態では、Ｒ１７はメトキシ（メチル）アミノである。一部の実施形態では、Ｒ１７はアゼチジン−１−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はｔｅｒｔ−ブトキシである。一部の実施形態では、Ｒ１７はフルオロメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は２，２，２−トリフルオロエチルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ１７は（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）アミノである。
特定のＲ１５およびＲ１７組み合わせ：
一部の実施形態では、Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、前記ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか、またはＲ１５は存在せず；かつ
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシルおよびホスホノオキシから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリルおよびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい。
特定の組合せ：
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれＨである。
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、メチルおよびイソプロピルからそれぞれ独立に選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈおよびメチルから選択され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれＨであり、Ｒ６は、Ｈおよびイソプロピルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれＨであり、Ｒ６はイソプロピルである。
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれＨである。
一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており、ここで、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびヘテロアリールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル、ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、２−フェニル−ピロリジン−１−イル、２−ピリジン−２−イル−チオモルホリン−４−イル、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、７−（メトキシカルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、３−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル、１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル、４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、４−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル、６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、モルホリン−４−イル、２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル、３−ピリジン−４−イル−ピロリジン−１−イル、４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル、３−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル、７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル、３−ピリジン−３−イル−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル、２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル、２−フェニル−モルホリン−４−イルまたはピラジン−２−イルを形成している。
一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、２−フェニル−ピロリジン−１−イルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、２−ピリジン−２−イル−チオモルホリン−４−イルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、７−（メトキシカルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、３−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、４−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン−４−イルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、３−ピリジン−４−イル−ピロリジン−１−イルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、３−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−イルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、３−ピリジン−３−イル−ピロリジン−１−イルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、２−フェニル−モルホリン−４−イルまたはピラジン−２−イルを形成している。
本発明の一部の実施形態は、式Ｉｃの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドに関する：
Figure 0005746698
 ［式中：
Ｒ１およびＲ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか、または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり、ここで、
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択されるか、またはＲ１０は存在せず；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか、またはＲ１１は存在せず；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１２は存在せず；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、ここで、
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよいか、またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、前記ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか、またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシルおよびホスホノオキシから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリルおよびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており、ここで、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびヘテロアリールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］。
本発明の一部の実施形態は、式Ｉｃの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドに関する：
Figure 0005746698
 ［式中：
Ｒ１およびＲ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか、または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり、ここで、
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択されるか、またはＲ１０は存在せず；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか、またはＲ１１は存在せず；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１２は存在せず；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、ここで、
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよいか、またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、前記ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか、またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシルおよびホスホノオキシから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリルおよびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており、ここで、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびヘテロアリールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］。
本発明の一部の実施形態は、式Ｉｃの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドに関する：
Figure 0005746698
 ［式中：
Ｒ１およびＲ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか、または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり、ここで、
Ｒ１０は、１，１−ジメチルエチレン、１，１−ジメチルメチレン、エチレン、メチレン、１，４−ピペリジニレン、２，５−ピラジニレンおよび２，４−ピリジニレンから選択されるか、またはＲ１０は存在せず；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびメチレンから選択されるか、またはＲ１１は存在せず；
Ｒ１２は、メチレンであるか、またはＲ１２は存在せず；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、メトキシ、シアノ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、ヒドロキシル、エチル、ヘプタフルオロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、プロピル、アミノおよびメタンスルホニルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、ここで、
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、イソプロピル、ベンジル、ピリジニル、ヒドロキシメチル、４−フルオロ−フェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、カルボキシ、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、テトラヒドロ−フラニル、３Ｈ−イミダゾリルメチル、ヒドロキシル、ピロリジニル、シクロプロピル、ｓｅｃ−ブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−フルオロプロパン−２−イル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルおよびフルオロメチルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいか、またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、前記ヘテロシクリレンは、メチルで置換されていてもよいか、またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、エチレン、メチレン、イソプロピル−メチレンおよびプロピレンから選択されるか、またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシルおよびホスホノオキシから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリルおよびウレイルは、アミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エチル、ヒドロキシル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、メタンスルホニル、カルボキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシ、カルボキサミド、トリフルオロメチル、ジエチルアミノ、シアノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ブロモ、１−メチル−ピロリジニル、２，２，２−トリフルオロエチルおよび１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており、ここで、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびヘテロアリールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］。
本発明の一部の実施形態は、式Ｉｃの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドに関する：
Figure 0005746698
 ［式中：
Ｒ１およびＲ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか、または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり、ここで、
Ｒ１０は、１，１−ジメチルエチレン、１，１−ジメチルメチレン、エチレン、メチレン、１，４−ピペリジニレン、２，５−ピラジニレンおよび２，４−ピリジニレンから選択されるか、またはＲ１０は存在せず；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびメチレンから選択されるか、またはＲ１１は存在せず；
Ｒ１２は、メチレンであるか、またはＲ１２は存在せず；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、フルオロ、ブロモ、クロロ、メトキシ、シアノ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、ヒドロキシル、エチル、ヘプタフルオロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、プロピル、アミノおよびメタンスルホニルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、ここで、
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、イソプロピル、ベンジル、ピリジニル、ヒドロキシメチル、４−フルオロ−フェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、カルボキシ、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、テトラヒドロ−フラニル、３Ｈ−イミダゾリルメチル、ヒドロキシル、ピロリジニルおよびシクロプロピルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいか、またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、前記ヘテロシクリレンは、メチルで置換されていてもよいか、またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、エチレンおよびメチレンから選択されるか、またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシルおよびホスホノオキシから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリルおよびウレイルは、アミノ、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メチル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エチル、ヒドロキシル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、メタンスルホニル、カルボキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシ、カルボキサミド、トリフルオロメチル、ジエチルアミノ、シアノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ブロモおよび１−メチル−ピロリジニルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており、ここで、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびヘテロアリールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］。
本発明の一部の実施形態は、式Ｉｃの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドに関する：
Figure 0005746698
 ［式中、
Ｒ１は、Ｈおよびメチルから選択され；
Ｒ６は、Ｈおよびイソプロピルから選択され；
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか、または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、ＹはＮＲ７であり；
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり、ここで、
Ｒ１０は、１，１−ジメチルエチレン、１，１−ジメチルメチレン、エチレン、メチレン、１，４−ピペリジニレン、２，５−ピラジニレンおよび２，４−ピリジニレンから選択されるか、またはＲ１０は存在せず；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびメチレンから選択されるか、またはＲ１１は存在せず；
Ｒ１２は、１，１−ジメチル−メチレンであるか、またはＲ１２は存在せず；
Ｒ１３は、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−シアノ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、ｏ−トリル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヒドロキシル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、モルホリン−４−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、ピラジン−２−イル、５−エチル−ピラジン−２−イル、５−ヒドロキシ−ピラジン−２−イル、５−イソプロピル−ピラジン−２−イル、５−ヘプタフルオロプロピル−ピラジン−２−イル、５−シクロブチル−ピラジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、６−エチル−ピラジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル、シクロプロピル、５−シクロプロピル−ピラジン−２−イル、６−クロロ−ピラジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル、４−シアノ−フェニル、６−メトキシ−ピリダジン−３−イル、６−クロロ−ピリダジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、６−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピラジン−２−イル、２−ピリミジン−４−イル、５−ブロモ−ピラジン−２−イル、５−ヒドロキシ−ピラジン−２−イル、５−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−エトキシピラジン−２−イル、５−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、５−ブロモ−ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−イソプロピル−ピリジン−２−イル、５−イソプロピル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、５−エチル−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピリジン−２−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、５−プロピル−ピリジン−２−イル、５−シクロプロピル−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル、６−ブロモ−ピリジン−３−イル、５−ブロモ−ピリジン−３−イル、５，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、５−シアノ−ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、２−メトキシ−ピリジン−４−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、ｍ−トリル、チアゾール−２−イル、シクロペンチル、４−アミノ−ピリジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル、４−クロロ−ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−シクロプロピル−ピリジン−２−イル、４−ブロモ−ピリジン−２−イル、４−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル、４−シアノ−ピリジン−２−イル、ヒドロキシメチル、４−オキシ−ピラジン−２−イル、３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−５−メトキシ−ピリジン−２−イル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−シアノ−ピリジン−３−イル、４−ヨード−ピリジン−２−イル、１−オキシ−ピリジン−３−イル、および４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルから選択され；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、ここで、
Ｒ１４は、メチレン、エチレン、１，１−シクロプロピレン、１，１−ジメチル−メチレン、１，１−シクロブチレン、ｔｅｒｔ−ブチル−メチレン、１−メチル−４，４−ピペリジニレン、４，４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニレン、メチル−メチレン、１，１−シクロヘキシレン、１，２−シクロヘキシレン、１，１−ジメチル−エチレン、１−ｔｅｒｔ−ブチル−エチレン、１−エチル−エチレン、１−メチル−エチレン、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−エチレン、イソプロピル−メチレン、１，１−シクロペンチレン、ベンジル−メチレン、４，４−シクロペンタ−１−エニレン、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−４，４−チオピラニレン、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４，４−ピペリジニレン、１−（ピリジン−４−イル）−エチレン、１−（ピリジン−３−イル）−エチレン、１−（ピリジン−２−イル）−エチレン、１−（４−フルオロ−フェニル）−エチレン、１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチレン、１−カルボキシ−１−メチル−エチレン、１−メトキシメチル−エチレン、１−ヒドロキシメチル−エチレン、１−（１−ヒドロキシエチル）−エチレン、１，１−ジメチル−エチレン、１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−エチレン、フェニル−メチレン、１−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−エチレン、１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチレン、ベンジル−エチレン、（１−ヒドロキシメチル−２−メチル）−エチレン、１−イソプロピル−エチレン、ピリジン−２−イル−メチレン、１，１−ジメチル−プロピレン、２−ヒドロキシ−プロピレン、（１−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メチレン、１，３−アゼチジニレン、１，３−ピロリジニレン、１，３−ピペリジニレン、１，４−ピペリジニレン、２，４−チアゾリレン、３，４−ピリジニレン、２，４−ピリジニレン、２，５−ピリジニレン、−ＳＯ２−、２，５−ピリジニレン、１−シクロプロピル−エチレン、１−（ｓｅｃ−ブチル）−エチレン、１−ヒドロキシメチル−１−エチル−エチレン、１−イソプロピル−エチレン、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−エチレン、（２−フルオロプロパン−２−イル）−メチレン、（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）−メチレン、１−（２−フルオロプロパン−２−イル）−エチレン、（２，２，２−トリフルオロエチル）−メチレン、１，１−ジ（フルオロメチル）−エチレン、（ヒドロキシメチル）（メチル）メチレン、（ヒドロキシメチル）（メチル）メチレン、３，３−オキセタニレン、および１−ヒドロキシメチル−１−イソプロピル−エチレンから選択されるか、またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、１，３−ピロリジニレン、１，４−ピペリジニレン、２，６−ピリジニレン、１，３−アゼチジニレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、１，２−ピロリジニレン、２，４−モルホリニレン、エチレン、メチレン、１，１−シクロペンチレン、４，４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニレン、３，３−テトラヒドロ−チオフェニレン、１，１−シクロプロピレン、１−メチル−４，４−ピペリジニレンおよび１−オキソ−テトラヒドロ−１λ４−３，３−チオフェニレンから選択されるか、またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、エチレンおよびメチレンから選択されるか、またはＲ１６は存在せず；および
Ｒ１７は、Ｈ、アミノ、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イル、テトラヒドロ−チオピラン−４−イル、１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、ピロリジン−１−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル、２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル、テトラヒドロ−フラン−２−イル、１−エチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル、モルホリン−２−イル、１−メチル−ピペリジン−２−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、テトラヒドロ−フラン−３−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−４−イル、１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、４−メチル−モルホリン−２−イル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−モルホリン−２−イル、１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル、４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、フェニル、２−ヒドロキシ−インダン−１−イル、インダン−１−イル、シクロペンチル、２−ヒドロキシ−シクロペンチル、シクロブチル、２−ヒドロキシ−シクロヘキシル、１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−イル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル、９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−１−イル、３−アゼパン−１−イル、２−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル、４−カルボキシ−２−フルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、ｍ−トリル、ｏ−トリル、２，５−ジメチル−フェニル、２，３−ジメチル−フェニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、３，５−ジメトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−ヒドロキシ−フェニル、４−ヒドロキシ−フェニル、２−ヒドロキシ−フェニル、５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−ジフルオロメトキシ−フェニル、３−ジフルオロメトキシ−フェニル、４−フルオロ−フェノキシ、２−ジメチルアミノ−フェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル、６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、３，５−ジメチル−ピラジン−２−イル、５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル、ヒドロキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシ、１−ピペリジン−１−イル、カルボキサミド、メトキシ、トリフルオロメチル、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジエチルアミノ、ジメチルアミノ、シアノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、シクロプロピル、ピリジン−３−イルオキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、ホスホノオキシ、シクロブチルアミノ、フェニルアミノ、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルウレイド、３−メチル−１−フェニルウレイド、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルスルホンアミド、１−シクロブチル−３−メチルウレイド、メチルカルバモイル、５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、５，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、２−メチル−キノリン−４−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イル、５−メチル−チアゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、４−フェニル−チアゾール−２−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、３−ヒドロキシ−ピリジン−４−イル、４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル、２−メトキシ−ピリジン−４−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、３−メチル−ピリジン−４−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、２−メチル−ピリジン−３−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル、４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イル、６−シアノ−ピリジン−３−イル、３−シアノ−５−メチル−ピリジン−２−イル、３−シアノ−５−メチル−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、３−クロロ−ピリジン−４−イル、６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル、５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル、６−カルボキシピリジン−２−イル、６−メタンスルホニル−４−メチル−ピリジン−３−イル、６−メタンスルホニル−４−メチル−ピリジン−３−イル、６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル、２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、５−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−２−イル、１−オキシ−ピリジン−２−イル、６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルメチル、５−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル、６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル、６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル、エチニル、ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｎ−シクロブチルメチルスルホンアミド、Ｎ−フェニルメチルスルホンアミド、ヒドロキシ（メチル）アミノ、メトキシ（メチル）アミノ、アゼチジン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシ、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、および（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）アミノから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびシクロブチルから選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル、ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、２−フェニル−ピロリジン−１−イル、２−ピリジン−２−イル−チオモルホリン−４−イル、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、７−（メトキシカルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、３−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル、１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル、４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、４−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル、６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、モルホリン−４−イル、２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル、３−ピリジン−４−イル−ピロリジン−１−イル、４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル、３−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル、７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル、３−ピリジン−３−イル−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル、２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル、２−フェニル−モルホリン−４−イル、およびピラジン−２−イルを形成している］。
本発明の一部の実施形態は、式Ｉｃの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドに関する：
Figure 0005746698
 ［式中：
Ｒ１は、Ｈおよびメチルから選択され；
Ｒ６は、Ｈおよびイソプロピルから選択され；
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか、または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり、ここで、
Ｒ１０は、１，１−ジメチルエチレン、１，１−ジメチルメチレン、エチレン、メチレン、１，４−ピペリジニレン、２，５−ピラジニレンおよび２，４−ピリジニレンから選択されるか、またはＲ１０は存在せず；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびメチレンから選択されるか、またはＲ１１は存在せず；
Ｒ１２は、１，１−ジメチル−メチレンであるか、またはＲ１２は存在せず；
Ｒ１３は、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−シアノ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、ｏ−トリル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヒドロキシル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、モルホリン−４−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、ピラジン−２−イル、５−エチル−ピラジン−２−イル、５−ヒドロキシ−ピラジン−２−イル、５−イソプロピル−ピラジン−２−イル、５−ヘプタフルオロプロピル−ピラジン−２−イル、５−シクロブチル−ピラジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、６−エチル−ピラジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル、シクロプロピル、５−シクロプロピル−ピラジン−２−イル、６−クロロ−ピラジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル、４−シアノ−フェニル、６−メトキシ−ピリダジン−３−イル、６−クロロ−ピリダジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、６−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピラジン−２−イル、２−ピリミジン−４−イル、５−ブロモ−ピラジン−２−イル、５−ヒドロキシ−ピラジン−２−イル、５−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−エトキシピラジン−２−イル、５−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、５−ブロモ−ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−イソプロピル−ピリジン−２−イル、５−イソプロピル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、５−エチル−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピリジン−２−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、５−プロピル−ピリジン−２−イル、５−シクロプロピル−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル、６−ブロモ−ピリジン−３−イル、５−ブロモ−ピリジン−３−イル、５，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、５−シアノ−ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、２−メトキシ−ピリジン−４−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、ｍ−トリル、チアゾール−２−イル、シクロペンチル、４−アミノ−ピリジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル、４−クロロ−ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−シクロプロピル−ピリジン−２−イル、４−ブロモ−ピリジン−２−イル、４−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル、４−シアノ−ピリジン−２−イル、ヒドロキシメチル、および４−オキシ−ピラジン−２−イルから選択され；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、ここで、
Ｒ１４は、メチレン、エチレン、１，１−シクロプロピレン、１，１−ジメチル−メチレン、１，１−シクロブチレン、ｔｅｒｔ−ブチル−メチレン、１−メチル−４，４−ピペリジニレン、４，４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニレン、メチル−メチレン、１，１−シクロヘキシレン、１，２−シクロヘキシレン、１，１−ジメチル−エチレン、１−ｔｅｒｔ−ブチル−エチレン、１−エチル−エチレン、１−メチル−エチレン、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−エチレン、イソプロピル−メチレン、１，１−シクロペンチレン、ベンジル−メチレン、４，４−シクロペンタ−１−エニレン、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−４，４−チオピラニレン、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４，４−ピペリジニレン、１−（ピリジン−４−イル）−エチレン、１−（ピリジン−３−イル）−エチレン、１−（ピリジン−２−イル）−エチレン、１−（４−フルオロ−フェニル）−エチレン、１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチレン、１−カルボキシ−１−メチル−エチレン、１−メトキシメチル−エチレン、１−ヒドロキシメチル−エチレン、１−（１−ヒドロキシエチル）−エチレン、１，１−ジメチル−エチレン、１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−エチレン、フェニル−メチレン、１−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−エチレン、１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチレン、ベンジル−エチレン、（１−ヒドロキシメチル−２−メチル）−エチレン、１−イソプロピル−エチレン、ピリジン−２−イル−メチレン、１，１−ジメチル−プロピレン、２−ヒドロキシ−プロピレン、（１−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メチレン、１，３−アゼチジニレン、１，３−ピロリジニレン、１，３−ピペリジニレン、１，４−ピペリジニレン、２，４−チアゾリレン、３，４−ピリジニレン、２，４−ピリジニレン、２，５−ピリジニレン、−ＳＯ２−、２，５−ピリジニレン、および１−シクロプロピル−エチレンから選択されるか、またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、１，３−ピロリジニレン、１，４−ピペリジニレン、２，６−ピリジニレン、１，３−アゼチジニレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、１，２−ピロリジニレン、２，４−モルホリニレン、エチレン、メチレン、１，１−シクロペンチレン、４，４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニレン、３，３−テトラヒドロ−チオフェニレン、１，１−シクロプロピレン、１−メチル−４，４−ピペリジニレンおよび１−オキソ−テトラヒドロ−１λ４−３，３−チオフェニレンから選択されるか、またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、エチレンおよびメチレンから選択されるか、またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、アミノ、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イル、テトラヒドロ−チオピラン−４−イル、１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、ピロリジン−１−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル、２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル、テトラヒドロ−フラン−２−イル、１−エチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル、モルホリン−２−イル、１−メチル−ピペリジン−２−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、テトラヒドロ−フラン−３−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−４−イル、１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、４−メチル−モルホリン−２−イル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−モルホリン−２−イル、１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル、４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、フェニル、２−ヒドロキシ−インダン−１−イル、インダン−１−イル、シクロペンチル、２−ヒドロキシ−シクロペンチル、シクロブチル、２−ヒドロキシ−シクロヘキシル、１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−イル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル、９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−１−イル、３−アゼパン−１−イル、２−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル、４−カルボキシ−２−フルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、ｍ−トリル、ｏ−トリル、２，５−ジメチル−フェニル、２，３−ジメチル−フェニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、３，５−ジメトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−ヒドロキシ−フェニル、４−ヒドロキシ−フェニル、２−ヒドロキシ−フェニル、５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−ジフルオロメトキシ−フェニル、３−ジフルオロメトキシ−フェニル、４−フルオロ−フェノキシ、２−ジメチルアミノ−フェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル、６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、３，５−ジメチル−ピラジン−２−イル、５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル、ヒドロキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシ、１−ピペリジン−１−イル、カルボキサミド、メトキシ、トリフルオロメチル、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジエチルアミノ、ジメチルアミノ、シアノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、シクロプロピル、ピリジン−３−イルオキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、ホスホノオキシ、シクロブチルアミノ、フェニルアミノ、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルウレイド、３−メチル−１−フェニルウレイド、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルスルホンアミド、１−シクロブチル−３−メチルウレイド、メチルカルバモイル、５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、５，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、２−メチル−キノリン−４−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イル、５−メチル−チアゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、４−フェニル−チアゾール−２−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、３−ヒドロキシ−ピリジン−４−イル、４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル、２−メトキシ−ピリジン−４−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、３−メチル−ピリジン−４−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、２−メチル−ピリジン−３−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル、４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イル、６−シアノ−ピリジン−３−イル、３−シアノ−５−メチル−ピリジン−２−イル、３−シアノ−５−メチル−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、３−クロロ−ピリジン−４−イル、６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル、５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル、６−カルボキシピリジン−２−イル、６−メタンスルホニル−４−メチル−ピリジン−３−イル、６−メタンスルホニル−４−メチル−ピリジン−３−イル、６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル、２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、５−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−２−イル、１−オキシ−ピリジン−２−イル、６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルメチル、５−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル、６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル、６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル、エチニル、ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｎ−シクロブチルメチルスルホンアミド、Ｎ−フェニルメチルスルホンアミド、ヒドロキシ（メチル）アミノ、メトキシ（メチル）アミノ、アゼチジン−１−イル、およびｔｅｒｔ−ブトキシから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびシクロブチルから選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル、ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、２−フェニル−ピロリジン−１−イル、２−ピリジン−２−イル−チオモルホリン−４−イル、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、７−（メトキシカルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、３−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル、１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル、４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、４−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル、６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、モルホリン−４−イル、２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル、３−ピリジン−４−イル−ピロリジン−１−イル、４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル、３−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル、７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル、３−ピリジン−３−イル−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル、２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル、２−フェニル−モルホリン−４−イル、およびピラジン−２−イルを形成している］。
本発明の一部の実施形態は、式Ｉｃの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドに関する：
Figure 0005746698
 ［式中：
Ｒ１は、Ｈおよびメチルから選択され；
Ｒ６は、Ｈおよびイソプロピルから選択され；
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか、または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
Ｒ７は、２，４−ジフルオロ−フェニル、５−ブロモ−ピリジン−２−イル、４−シアノ−フェニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、５−チアゾール−２−イル−ピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル、２，４−ジクロロ−フェニル、５−イソプロピル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル、２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル、２−フルオロ−フェニル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−ブロモ−ピリジン−３−イル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メトキシ−ピリジン−４−イル、２，２−ジメチル−プロピル、テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル、フェニル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピラジン−２−イル、１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル、５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル、６−ブロモ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−２−イル、５，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ピリダジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、５−シクロプロピル−ピラジン−２−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、１−ベンジル−ピペリジン−４−イル、６−シアノ−ピラジン−２−イル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、４−フルオロ−フェニル、５−エチル−ピリジン−２−イル、イソプロピル、５−フェニル−ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、２，５−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、ピリミジン−４−イル、２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、テトラヒドロ−チオピラン−４−イル、５−ｐ−トリル−ピリジン−２−イル、４−メトキシ−フェニル、２−モルホリン−４−イル−エチル、５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピラジン−２−イル、６’−メチル−［３，３’］ビピリジニル−６−イル、６−クロロ−ピリダジン−３−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−エチル−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イル、１−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル、５−ピリミジン−５−イル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−プロピル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、５−ｍ−トリル−ピリジン−２−イル、５−ヒドロキシ−ピラジン−２−イル、シクロプロピル−ピリジン−２−イル、２，６−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、５−イソプロピル−ピラジン−２−イル、５−ブロモ−ピラジン−２−イル、５−シクロペンチル−ピリジン−２−イル、ｏ−トリル、４−フルオロ−ベンジル、３−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル、５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル、５−シクロプロピル−ピリジン−２−イル、６−エチル−ピラジン−２−イル、５−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−シクロブチル−ピラジン−２−イル、５−エトキシ−ピラジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル、５−シアノ−ピリジン−３−イル、５−シクロプロピルメチル−ピラジン−２−イル、５−ペンタフルオロエチル−ピラジン−２−イル、５−ヘプタフルオロプロピル−ピラジン−２−イル、５−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、４−ブロモ−ピリジン−２−イル、４−クロロ−ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−オキシ−ピラジン−２−イル、４−シクロプロピル−ピリジン−２−イル、４−シアノ−ピリジン−２−イル、４−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−５−メトキシ−ピリジン−２−イル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−シアノ−ピリジン−３−イル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル、４−ヨード−ピリジン−２−イル、１−オキシ−ピリジン−３−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピリジン−２−イル、および４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルから選択され；
Ｒ８は、Ｈ、２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル、１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル、１−フェニル−シクロプロピル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、１−メチル−１−フェニル−エチル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピロリジン−３−イルメチル、１−（メトキシカルボニル）シクロプロピル、テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル、１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、６−メチル−ピリジン−３−イルメチル、２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル、１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル、３−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、１−（３−フルオロ−フェニル）−シクロブチル、２−メチル−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−エチル、２−（ピリジン−３−イルオキシ）−プロピル、カルバモイル−フェニル−メチル、５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−エチル、２，３−ジヒドロキシ−プロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル、２−オキソ−２−フェニル−エチル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アゼチジン−３−イル、２−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−エチル、３−ヒドロキシ−ピリジン−４−イル、１−メチル−１−ピリジン−４−イル−エチル、１−ヒドロキシメチル−２−３Ｈ−イミダゾール−４−イル−エチル、４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジル、５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル、１−（４−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル、１−ピリジン−４−イル−シクロプロピル、２−ヒドロキシ−１−ピリジン−３−イル−エチル、１，１−ジメチル−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル、６−シアノ−ピリジン−３−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、２，５−ジメチル−ベンジル、１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル、２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチル、２，３−ジメチル−ベンジル、１−ピリジン−２−イル−エチル、６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル、３−メチル−ピリジン−２−イル、２−ヒドロキシ−インダン−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロブチル、２−（４−クロロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチル、３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルメチル、３−メチル−ピリジン−４−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル、１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−フェニル−チアゾール−２−イル、１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロブチル、２，４−ジメトキシ−ベンジル、５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル、４−ベンジル−モルホリン−２−イルメチル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル、テトラヒドロ−フラン−３−イル、ピリジン−３−イルメチル、ピラジン−２−イル、ピペリジン−４−イル、１−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル、１−メチル−１−ピリジン−２−イル−エチル、１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル、２−ヒドロキシ−シクロペンチル、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−プロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル、３，５−ジメトキシ−フェニル、６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−イルメチル、４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル、１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル、２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル、１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル、１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル、インダン−１−イル、ピリミジン−４−イル、２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル、６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、シクロブチル、１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、４−ジフルオロメトキシ−ベンジル、１−ピペリジン−１−イル−シクロペンチルメチル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル、１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロブチル、４−メトキシ−ベンジル、ピリジン−２−イル、２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、４−ジメチルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル、２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルメチル、２−モルホリン−４−イル−エチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−カルボキシピペリジン−４−イル、キノリン−３−イル、１−モルホリン−４−イルメチル−シクロペンチル、１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル、２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イル−エチル、ピリジン−３−イル、２−ジメチルアミノ−ベンジル、テトラヒドロ−チオピラン−４−イル、１−ｍ−トリル−シクロプロピル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル、２−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イル−エチル、４−メチル−ピリジン−２−イル、４−カルボキシ−２−フルオロフェニル、６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル、１−ｏ−トリル−シクロブチル、１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル、２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、１−カルバモイル−２−フェニル−エチル、オキサゾール−４−イルメチル、６−メトキシ−ピリミジン−４−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル、１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピロリジン−３−イル、１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル、２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル、２−メトキシ−ピリジン−４−イル、１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル、３−メチル−ピリジン−２−イルメチル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、１−ピリジン−４−イル−シクロブチル、２−カルボキシ−１−（ピリジン−３−イル）エチル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、１−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル、３−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イル、２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル、３−ジメチルアミノ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イルメチル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、１−カルバモイル−シクロブチル、５−フルオロ−２−メチル−ベンジル、２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−３−イル−エチル、１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロブチル、５−メチル−ピリジン−２−イル、１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル、１−ジメチルアミノメチル−シクロペンチル、２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル、ベンゾチアゾール−２−イル、１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル、２−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イル−エチル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アゼチジン−３−イルメチル、６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルメチル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、２，３−ジメトキシ−ベンジル、３−シアノ−５−メチル−ピリジン−２−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル、２，５−ジフルオロ−ベンジル、４−ジメチルアミノ−ベンジル、４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−メチル−チアゾール−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−チオモルホリン−４−イル−エチル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル、２−アミノ−シクロヘキシル、３−ジメチルアミノ−１−オキソ−テトラヒドロ−１λ４−チオフェン−３−イルメチル、４−メチル−モルホリン−２−イルメチル、１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル、２−カルボキシ−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル、ピリジン−２−イルメチル、ピリダジン−３−イル、４−ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イルメチル、６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、３−トリフルオロメトキシ−ベンジル、１−モルホリン−４−イル−シクロペンチルメチル、１−ピリジン−２−イル−シクロブチルメチル、インダン−１−イルアミド、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル、５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、１−メチル−１−ピリジン−３−イル−エチル、６−メチル−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−プロピル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−ジメチルアミノ−ベンジル、６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル、１−ｏ−トリル−シクロプロピル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−３−イル、６−メタンスルホニル−４−メチル−ピリジン−３−イル、２−メチル−キノリン−４−イル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルメチル、ベンゾオキサゾール−２−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル、２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−メチル−プロピル、１−メチル−ピペリジン−２−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル、５，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル、６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−イルメチル、１−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、モルホリン−４−イル、２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−エチル、ピリジン−４−イル、４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、３−メトキシ−ベンジル、１−オキシ−ピリジン−２−イル、１−エチル−プロピル、６−カルボキシピリジン−２−イル、１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、シクロペンチル、モルホリン−２−イルメチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル、２−ジメチルアミノ−２−ピリジン−３−イル−エチル、１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロブチル、３−ヒドロキシ−ベンジル、テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−イルメチル、１−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、２−ｏ−トリル−エチル、３−ヒドロキシメチル−１−イソブチル−ピロリジン−３−イル、１−（２−メトキシ−エチル）−アゼチジン−３−イル、６−モルホリン−
４−イル−ピリジン−２−イルメチル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルメチル、２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル、２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル、１−ヒドロキシメチル−２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル、４−メタンスルホニル−ベンジル、１−ピリジン−３−イル−シクロプロピル、９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−１−イル、２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル、４−ヒドロキシ−ベンジル、２−オキソ−２−フェニル−エチル）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル、ピリミジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、１−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル、６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−ベンジル、６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル、２−（ピリジン−２−スルホニル）−エチル、１−ピリジン−２−イル−シクロプロピルメチル、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル、ベンジル、３，５−ジメチル−ピラジン−２−イル、１−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル、１−（エトキシカルボニル）シクロブチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルメチル、キノリン−４−イルメチル、２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−１−メチル−エチル、２−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、３−ジフルオロメトキシ−ベンジル、４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル、１−（２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）シクロペンチル、２−メトキシ−ベンジル、６−メチル−ピリジン−２−イルメチル、３−クロロ−ピリジン−４−イル、２−カルボキシプロパン−２−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチル、１−ｐ−トリル−シクロプロピル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−アゼパン−１−イル−２，２−ジメチル−プロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル、５−メチル−ピラジン−２−イルメチル、１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル、２−（２−クロロ−フェニル）−エチル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル、（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル、メチル、４−（メトキシカルボニル）−１−メチルピペリジン−４−イル、４−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジン−４−イル、２−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル、１−フェニル−シクロヘキシル、３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、１−シアノ−シクロヘキシル、１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル、２−シアノプロパン−２−イル、３−メチル−１−フェニルウレイド、１−カルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル、２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル、１−シクロプロピル−エチル、アミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルスルホンアミド、１，１−ジメチル−プロパ−２−イニル、２−メチル−１−（ホスホノオキシ）プロパン−２−イル、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルウレイド、４−シアノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル、１−メチル−シクロブチル、１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル、シクロブチルアミノ、１−シアノ−シクロペンチル、シアノ−ジメチル−メチル、２，２−ジメチル−１−（メチルカルバモイル）−プロピル、フェニルアミノ、１−ヒドロキシメチル−プロピル、１−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル、３，３−ジメチル−１−（ホスホノオキシ）ブタン−２−イル）、２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル、１，２−ジメチル−プロピル、１−ピリジン−２−イル−シクロブチル、１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチル、４−メチルカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル、１−メチル−１−メチルカルバモイル−エチル、２，２−ジメチル−１−モルホリン−４−イルメチル−プロピル、１−メチルカルバモイル−シクロペンタ−３−エニル、２−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）エチル、メチルカルバモイル−ピリジン−２−イル−メチル、１−メチルカルバモイル−シクロペンチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル、２，２−ジメチル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−プロピル、１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−シクロブチル、１−メチルカルバモイル−シクロブチル、２−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル、１−シクロプロピルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、２，２−ジメチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−プロピル、１−エチルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル、Ｎ−シクロブチルメチルスルホンアミド、Ｎ−フェニルメチルスルホンアミド、１−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−エチル、１，２，２−トリメチル−プロピル、２−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル、２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル、１−メトキシ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル、１−カルボキシ−２，２−ジメチルプロピル、１−（ヒドロキシ−メチル−カルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル、１−ジメチルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、１−（アゼチジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル、１−メトキシカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル、（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）アミノ、１−ヒドロキシカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、１−ヒドロキシメチル−２−メチル−ブチル、１−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル、１，１−ビス−ヒドロキシメチル−プロピル、１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピル、４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル、１−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−３−メチルブタン−２−イル、１−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル、２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−エチル、１−（４−カルボキシブタノイルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル、１−（４−カルボキシブタノイルオキシ）−３−メチルブタン−２−イル、１−（４−カルボキシブタノイルオキシ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル、１−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル、２−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル、３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル、３−フルオロ−１−メトキシ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル、１−エトキシ−４，４，４−トリフルオロ−１−オキソ−３−（トリフルオロメチル）ブタン−２−イル、２−フルオロ−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル、１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイルオキシ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル、４，４，４−トリフルオロ−１−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル、２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル、３−フルオロ−２−（フルオロメチル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル、２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシメチル−エチル、３−ヒドロキシ−１−メトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル、２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、１−フルオロメチル−２−メチル−プロピル、１−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピル、３−メチル−オキセタン−３−イル、１−フルオロメチル−シクロブチル、１，１−ビス−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル、１−トリフルオロメチル−シクロプロピル、１−メチル−シクロプロピル、および１−トリフルオロメチル−シクロブチルから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびシクロブチルから選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル、ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、２−フェニル−ピロリジン−１−イル、２−ピリジン−２−イル−チオモルホリン−４−イル、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、７−（メトキシカルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、３−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル、１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル、４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、４−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル、６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、モルホリン−４−イル、２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル、３−ピリジン−４−イル−ピロリジン−１−イル、４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル、３−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル、７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル、３−ピリジン−３−イル−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル、２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル、２−フェニル−モルホリン−４−イル、およびピラジン−２−イルを形成している］。
本発明の一部の実施形態は、式Ｉｃの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドに関する：
Figure 0005746698
 ［式中：
Ｒ１は、Ｈおよびメチルから選択され；
Ｒ６は、Ｈおよびイソプロピルから選択され；
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか、または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
Ｒ７は、２，４−ジフルオロ−フェニル、５−ブロモ−ピリジン−２−イル、４−シアノ−フェニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、５−チアゾール−２−イル−ピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル、２，４−ジクロロ−フェニル、５−イソプロピル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル、２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル、２−フルオロ−フェニル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−ブロモ−ピリジン−３−イル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メトキシ−ピリジン−４−イル、２，２−ジメチル−プロピル、テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル、フェニル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピラジン−２−イル、１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル、５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル、６−ブロモ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−２−イル、５，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ピリダジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、５−シクロプロピル−ピラジン−２−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、１−ベンジル−ピペリジン−４−イル、６−シアノ−ピラジン−２−イル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、４−フルオロ−フェニル、５−エチル−ピリジン−２−イル、イソプロピル、５−フェニル−ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、２，５−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、ピリミジン−４−イル、２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、テトラヒドロ−チオピラン−４−イル、５−ｐ−トリル−ピリジン−２−イル、４−メトキシ−フェニル、２−モルホリン−４−イル−エチル、５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピラジン−２−イル、６’−メチル−［３，３’］ビピリジニル−６−イル、６−クロロ−ピリダジン−３−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−エチル−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イル、１−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル、５−ピリミジン−５−イル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−プロピル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、５−ｍ−トリル−ピリジン−２−イル、５−ヒドロキシ−ピラジン−２−イル、シクロプロピル−ピリジン−２−イル、２，６−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、５−イソプロピル−ピラジン−２−イル、５−ブロモ−ピラジン−２−イル、５−シクロペンチル−ピリジン−２−イル、ｏ−トリル、４−フルオロ−ベンジル、３−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル、５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル、５−シクロプロピル−ピリジン−２−イル、６−エチル−ピラジン−２−イル、５−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−シクロブチル−ピラジン−２−イル、５−エトキシ−ピラジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル、５−シアノ−ピリジン−３−イル、５−シクロプロピルメチル−ピラジン−２−イル、５−ペンタフルオロエチル−ピラジン−２−イル、５−ヘプタフルオロプロピル−ピラジン−２−イル、５−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、４−ブロモ−ピリジン−２−イル、４−クロロ−ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−オキシ−ピラジン−２−イル、４−シクロプロピル−ピリジン−２−イル、４−シアノ−ピリジン−２−イル、４−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル、およびピペリジン−４−イルから選択され；
Ｒ８は、Ｈ、２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル、１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル、１−フェニル−シクロプロピル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、１−メチル−１−フェニル−エチル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピロリジン−３−イルメチル、１−（メトキシカルボニル）シクロプロピル、テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル、１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、６−メチル−ピリジン−３−イルメチル、２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル、１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル、３−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、１−（３−フルオロ−フェニル）−シクロブチル、２−メチル−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−エチル、２−（ピリジン−３−イルオキシ）−プロピル、カルバモイル−フェニル−メチル、５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−エチル、２，３−ジヒドロキシ−プロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル、２−オキソ−２−フェニル−エチル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アゼチジン−３−イル、２−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−エチル、３−ヒドロキシ−ピリジン−４−イル、１−メチル−１−ピリジン−４−イル−エチル、１−ヒドロキシメチル−２−３Ｈ−イミダゾール−４−イル−エチル、４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジル、５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル、１−（４−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル、１−ピリジン−４−イル−シクロプロピル、２−ヒドロキシ−１−ピリジン−３−イル−エチル、１，１−ジメチル−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル、６−シアノ−ピリジン−３−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、２，５−ジメチル−ベンジル、１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル、２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチル、２，３−ジメチル−ベンジル、１−ピリジン−２−イル−エチル、６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル、３−メチル−ピリジン−２−イル、２−ヒドロキシ−インダン−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロブチル、２−（４−クロロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチル、３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルメチル、３−メチル−ピリジン−４−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル、１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−フェニル−チアゾール−２−イル、１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロブチル、２，４−ジメトキシ−ベンジル、５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル、４−ベンジル−モルホリン−２−イルメチル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル、テトラヒドロ−フラン−３−イル、シクロブタンカルボン酸エチルエステル、ピリジン−３−イルメチル、ピラジン−２−イル、ピペリジン−４−イル、１−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル、１−メチル−１−ピリジン−２−イル−エチル、１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル、２−ヒドロキシ−シクロペンチル、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−プロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル、３，５−ジメトキシ−フェニル、６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−イルメチル、４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル、１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル、２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル、１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル、１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル、インダン−１−イル、ピリミジン−４−イル、２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル、６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、シクロブチル、１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、４−ジフルオロメトキシ−ベンジル、１−ピペリジン−１−イル−シクロペンチルメチル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル、１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロブチル、４−メトキシ−ベンジル、ピリジン−２−イル、２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、４−ジメチルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル、２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルメチル、２−モルホリン−４−イル−エチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−カルボキシピペリジン−４−イル、キノリン−３−イル、１−モルホリン−４−イルメチル−シクロペンチル、１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル、２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イル−エチル、ピリジン−３−イル、２−ジメチルアミノ−ベンジル、テトラヒドロ−チオピラン−４−イル、１−ｍ−トリル−シクロプロピル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル、２−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イル−エチル、４−メチル−ピリジン−２−イル、４−カルボキシ−２−フルオロフェニル、６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル、１−ｏ−トリル−シクロブチル、１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル、２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、１−カルバモイル−２−フェニル−エチル、オキサゾール−４−イルメチル、６−メトキシ−ピリミジン−４−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル、１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピロリジン−３−イル、１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル、２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル、２−メトキシ−ピリジン−４−イル、１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル、３−メチル−ピリジン−２−イルメチル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、１−ピリジン−４−イル−シクロブチル、２−カルボキシ−１−（ピリジン−３−イル）エチル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、１−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル、３−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イル、２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル、３−ジメチルアミノ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イルメチル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、１−カルバモイル−シクロブチル、５−フルオロ−２−メチル−ベンジル、２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−３−イル−エチル、１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロブチル、５−メチル−ピリジン−２−イル、１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル、１−ジメチルアミノメチル−シクロペンチル、２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル、ベンゾチアゾール−２−イル、１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル、２−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イル−エチル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アゼチジン−３−イルメチル、６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルメチル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、２，３−ジメトキシ−ベンジル、３−シアノ−５−メチル−ピリジン−２−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル、２，５−ジフルオロ−ベンジル、４−ジメチルアミノ−ベンジル、４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−メチル−チアゾール−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−チオモルホリン−４−イル−エチル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル、２−アミノ−シクロヘキシル、３−ジメチルアミノ−１−オキソ−テトラヒドロ−１λ４−チオフェン−３−イルメチル、４−メチル−モルホリン−２−イルメチル、１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル、２−カルボキシ−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル、ピリジン−２−イルメチル、ピリダジン−３−イル、４−ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イルメチル、６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、３−トリフルオロメトキシ−ベンジル、１−モルホリン−４−イル−シクロペンチルメチル、１−ピリジン−２−イル−シクロブチルメチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル、５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、１−メチル−１−ピリジン−３−イル−エチル、６−メチル−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−プロピル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−ジメチルアミノ−ベンジル、６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル、１−ｏ−トリル−シクロプロピル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−３−イル、６−メタンスルホニル−４−メチル−ピリジン−３−イル、２−メチル−キノリン−４−イル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルメチル、ベンゾオキサゾール−２−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル、２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−メチル−プロピル、１−メチル−ピペリジン−２−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル、５，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル、６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−イルメチル、１−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、モルホリン−４−イル、２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−エチル、ピリジン−４−イル、４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、３−メトキシ−ベンジル、１−オキシ−ピリジン−２−イル、１−エチル−プロピル、６−カルボキシピリジン−２−イル、１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、シクロペンチル、モルホリン−２−イルメチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル、２−ジメチルアミノ−２−ピリジン−３−イル−エチル、１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロブチル、３−ヒドロキシ−ベンジル、テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−イルメチル、１−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、２−ｏ−トリル−エチル、３−ヒドロキシメチル−１−イソブチル−ピロリジン−３−イル、１−（２−メトキシ−エチル）−アゼチジン−３−イル、６−
モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルメチル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルメチル、２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル、２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル、１−ヒドロキシメチル−２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル、４−メタンスルホニル−ベンジル、１−ピリジン−３−イル−シクロプロピル、９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−１−イル、２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル、４−ヒドロキシ−ベンジル、２−オキソ−２−フェニル−エチル）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル、ピリミジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、１−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル、６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−ベンジル、６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル、２−（ピリジン−２−スルホニル）−エチル、１−ピリジン−２−イル−シクロプロピルメチル、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル、ベンジル、３，５−ジメチル−ピラジン−２−イル、１−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル、１−（エトキシカルボニル）シクロブチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルメチル、キノリン−４−イルメチル、２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−１−メチル−エチル、２−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、３−ジフルオロメトキシ−ベンジル、４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル、１−（２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）シクロペンチル、２−メトキシ−ベンジル、６−メチル−ピリジン−２−イルメチル、３−クロロ−ピリジン−４−イル、２−カルボキシプロパン−２−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチル、１−ｐ−トリル−シクロプロピル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−アゼパン−１−イル−２，２−ジメチル−プロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル、５−メチル−ピラジン−２−イルメチル、１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル、２−（２−クロロ−フェニル）−エチル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル、（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル、メチル、４−（メトキシカルボニル）−１−メチルピペリジン−４−イル、４−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジン−４−イル、２−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル、１−フェニル−シクロヘキシル、３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、１−シアノ−シクロヘキシル、１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル、２−シアノプロパン−２−イル、３−メチル−１−フェニルウレイド、１−カルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル、２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル、１−シクロプロピル−エチル、アミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルスルホンアミド、１，１−ジメチル−プロパ−２−イニル、２−メチル−１−（ホスホノオキシ）プロパン−２−イル、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルウレイド、４−シアノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル、１−メチル−シクロブチル、１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル、シクロブチルアミノ、１−シアノ−シクロペンチル、シアノ−ジメチル−メチル、２，２−ジメチル−１−（メチルカルバモイル）−プロピル、フェニルアミノ、１−ヒドロキシメチル−プロピル、１−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル、３，３−ジメチル−１−（ホスホノオキシ）ブタン−２−イル）、２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル、１，２−ジメチル−プロピル、１−ピリジン−２−イル−シクロブチル、１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチル、４−メチルカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル、１−メチル−１−メチルカルバモイル−エチル、２，２−ジメチル−１−モルホリン−４−イルメチル−プロピル、１−メチルカルバモイル−シクロペンタ−３−エニル、２−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）エチル、メチルカルバモイル−ピリジン−２−イル−メチル、１−メチルカルバモイル−シクロペンチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル、２，２−ジメチル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−プロピル、１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−シクロブチル、１−メチルカルバモイル−シクロブチル、２−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル、１−シクロプロピルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、２，２−ジメチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−プロピル、１−エチルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル、Ｎ−シクロブチルメチルスルホンアミド、Ｎ−フェニルメチルスルホンアミド、１−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−エチル、１，２，２−トリメチル−プロピル、２−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル、２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル、１−メトキシ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル、１−カルボキシ−２，２−ジメチルプロピル、１−（ヒドロキシ−メチル−カルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル、１−ジメチルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、１−（アゼチジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル、１−メトキシカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、および２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピルから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびシクロブチルから選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル、ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、２−フェニル−ピロリジン−１−イル、２−ピリジン−２−イル−チオモルホリン−４−イル、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、７−（メトキシカルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、３−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル、１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル、４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、４−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル、６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、モルホリン−４−イル、２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル、３−ピリジン−４−イル−ピロリジン−１−イル、４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル、３−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル、７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル、３−ピリジン−３−イル−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル、２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル、２−フェニル−モルホリン−４−イル、およびピラジン−２−イルを形成している］。
本発明の一部の実施形態は、式Ｉｃの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドに関する：
Figure 0005746698
 ［式中：
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ６は、Ｈであり；
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか、または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
Ｒ７は、２，４−ジフルオロ−フェニル、５−ブロモ−ピリジン−２−イル、４−シアノ−フェニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、５−チアゾール−２−イル−ピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル、２，４−ジクロロ−フェニル、５−イソプロピル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル、２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル、２−フルオロ−フェニル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−ブロモ−ピリジン−３−イル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メトキシ−ピリジン−４−イル、２，２−ジメチル−プロピル、テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル、フェニル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピラジン−２−イル、１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル、５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル、６−ブロモ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−２−イル、５，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ピリダジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、５−シクロプロピル−ピラジン−２−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、１−ベンジル−ピペリジン−４−イル、６−シアノ−ピラジン−２−イル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、４−フルオロ−フェニル、５−エチル−ピリジン−２−イル、イソプロピル、５−フェニル−ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、２，５−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、ピリミジン−４−イル、２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、テトラヒドロ−チオピラン−４−イル、５−ｐ−トリル−ピリジン−２−イル、４−メトキシ−フェニル、２−モルホリン−４−イル−エチル、５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピラジン−２−イル、６’−メチル−［３，３’］ビピリジニル−６−イル、６−クロロ−ピリダジン−３−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−エチル−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イル、１−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル、５−ピリミジン−５−イル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−プロピル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、５−ｍ−トリル−ピリジン−２−イル、５−ヒドロキシ−ピラジン−２−イル、シクロプロピル−ピリジン−２−イル、２，６−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、５−イソプロピル−ピラジン−２−イル、５−ブロモ−ピラジン−２−イル、５−シクロペンチル−ピリジン−２−イル、ｏ−トリル、４−フルオロ−ベンジル、３−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル、５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル、５−シクロプロピル−ピリジン−２−イル、６−エチル−ピラジン−２−イル、５−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−シクロブチル−ピラジン−２−イル、５−エトキシ−ピラジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル、５−シアノ−ピリジン−３−イル、５−シクロプロピルメチル−ピラジン−２−イル、５−ペンタフルオロエチル−ピラジン−２−イル、５−ヘプタフルオロプロピル−ピラジン−２−イル、５−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、４−ブロモ−ピリジン−２−イル、４−クロロ−ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−オキシ−ピラジン−２−イル、４−シクロプロピル−ピリジン−２−イル、４−シアノ−ピリジン−２−イル、４−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−５−メトキシ−ピリジン−２−イル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−シアノ−ピリジン−３−イル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル、４−ヨード−ピリジン−２−イル、１−オキシ−ピリジン−３−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピリジン−２−イル、および４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルから選択され；
Ｒ８は、Ｈ、２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル、１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル、１−フェニル−シクロプロピル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、１−メチル−１−フェニル−エチル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピロリジン−３−イルメチル、１−（メトキシカルボニル）シクロプロピル、テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル、１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、６−メチル−ピリジン−３−イルメチル、２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル、１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル、３−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、１−（３−フルオロ−フェニル）−シクロブチル、２−メチル−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−エチル、２−（ピリジン−３−イルオキシ）−プロピル、カルバモイル−フェニル−メチル、５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−エチル、２，３−ジヒドロキシ−プロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル、２−オキソ−２−フェニル−エチル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アゼチジン−３−イル、２−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−エチル、３−ヒドロキシ−ピリジン−４−イル、１−メチル−１−ピリジン−４−イル−エチル、１−ヒドロキシメチル−２−３Ｈ−イミダゾール−４−イル−エチル、４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジル、５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル、１−（４−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル、１−ピリジン−４−イル−シクロプロピル、２−ヒドロキシ−１−ピリジン−３−イル−エチル、１，１−ジメチル−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル、６−シアノ−ピリジン−３−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、２，５−ジメチル−ベンジル、１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル、２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチル、２，３−ジメチル−ベンジル、１−ピリジン−２−イル−エチル、６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル、３−メチル−ピリジン−２−イル、２−ヒドロキシ−インダン−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロブチル、２−（４−クロロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチル、３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルメチル、３−メチル−ピリジン−４−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル、１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−フェニル−チアゾール−２−イル、１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロブチル、２，４−ジメトキシ−ベンジル、５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル、４−ベンジル−モルホリン−２−イルメチル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル、テトラヒドロ−フラン−３−イル、ピリジン−３−イルメチル、ピラジン−２−イル、ピペリジン−４−イル、１−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル、１−メチル−１−ピリジン−２−イル−エチル、１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル、２−ヒドロキシ−シクロペンチル、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−プロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル、３，５−ジメトキシ−フェニル、６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−イルメチル、４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル、１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル、２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル、１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル、１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル、インダン−１−イル、ピリミジン−４−イル、２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル、６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、シクロブチル、１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、４−ジフルオロメトキシ−ベンジル、１−ピペリジン−１−イル−シクロペンチルメチル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル、１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロブチル、４−メトキシ−ベンジル、ピリジン−２−イル、２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、４−ジメチルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル、２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルメチル、２−モルホリン−４−イル−エチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−カルボキシピペリジン−４−イル、キノリン−３−イル、１−モルホリン−４−イルメチル−シクロペンチル、１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル、２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イル−エチル、ピリジン−３−イル、２−ジメチルアミノ−ベンジル、テトラヒドロ−チオピラン−４−イル、１−ｍ−トリル−シクロプロピル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル、２−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イル−エチル、４−メチル−ピリジン−２−イル、４−カルボキシ−２−フルオロフェニル、６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル、１−ｏ−トリル−シクロブチル、１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル、２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、１−カルバモイル−２−フェニル−エチル、オキサゾール−４−イルメチル、６−メトキシ−ピリミジン−４−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル、１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピロリジン−３−イル、１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル、２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル、２−メトキシ−ピリジン−４−イル、１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル、３−メチル−ピリジン−２−イルメチル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、１−ピリジン−４−イル−シクロブチル、２−カルボキシ−１−（ピリジン−３−イル）エチル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、１−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル、３−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イル、２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル、３−ジメチルアミノ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イルメチル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、１−カルバモイル−シクロブチル、５−フルオロ−２−メチル−ベンジル、２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−３−イル−エチル、１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロブチル、５−メチル−ピリジン−２−イル、１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル、１−ジメチルアミノメチル−シクロペンチル、２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル、ベンゾチアゾール−２−イル、１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル、２−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イル−エチル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アゼチジン−３−イルメチル、６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルメチル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、２，３−ジメトキシ−ベンジル、３−シアノ−５−メチル−ピリジン−２−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル、２，５−ジフルオロ−ベンジル、４−ジメチルアミノ−ベンジル、４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−メチル−チアゾール−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−チオモルホリン−４−イル−エチル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル、２−アミノ−シクロヘキシル、３−ジメチルアミノ−１−オキソ−テトラヒドロ−１λ４−チオフェン−３−イルメチル、４−メチル−モルホリン−２−イルメチル、１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル、２−カルボキシ−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル、ピリジン−２−イルメチル、ピリダジン−３−イル、４−ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イルメチル、６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、３−トリフルオロメトキシ−ベンジル、１−モルホリン−４−イル−シクロペンチルメチル、１−ピリジン−２−イル−シクロブチルメチル、インダン−１−イルアミド、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル、５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、１−メチル−１−ピリジン−３−イル−エチル、６−メチル−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−プロピル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−ジメチルアミノ−ベンジル、６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル、１−ｏ−トリル−シクロプロピル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−３−イル、６−メタンスルホニル−４−メチル−ピリジン−３−イル、２−メチル−キノリン−４−イル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルメチル、ベンゾオキサゾール−２−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル、２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−メチル−プロピル、１−メチル−ピペリジン−２−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル、５，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル、６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−イルメチル、１−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、モルホリン−４−イル、２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−エチル、ピリジン−４−イル、４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、３−メトキシ−ベンジル、１−オキシ−ピリジン−２−イル、１−エチル−プロピル、６−カルボキシピリジン−２−イル、１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、シクロペンチル、モルホリン−２−イルメチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル、２−ジメチルアミノ−２−ピリジン−３−イル−エチル、１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロブチル、３−ヒドロキシ−ベンジル、テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−イルメチル、１−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、２−ｏ−トリル−エチル、３−ヒドロキシメチル−１−イソブチル−ピロリジン−３−イル、１−（２−メトキシ−エチル）−アゼチジン−３−イル、６−モルホリン−
４−イル−ピリジン−２−イルメチル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルメチル、２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル、２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル、１−ヒドロキシメチル−２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル、４−メタンスルホニル−ベンジル、１−ピリジン−３−イル−シクロプロピル、９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−１−イル、２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル、４−ヒドロキシ−ベンジル、２−オキソ−２−フェニル−エチル）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル、ピリミジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、１−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル、６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−ベンジル、６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル、２−（ピリジン−２−スルホニル）−エチル、１−ピリジン−２−イル−シクロプロピルメチル、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル、ベンジル、３，５−ジメチル−ピラジン−２−イル、１−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル、１−（エトキシカルボニル）シクロブチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルメチル、キノリン−４−イルメチル、２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−１−メチル−エチル、２−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、３−ジフルオロメトキシ−ベンジル、４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル、１−（２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）シクロペンチル、２−メトキシ−ベンジル、６−メチル−ピリジン−２−イルメチル、３−クロロ−ピリジン−４−イル、２−カルボキシプロパン−２−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチル、１−ｐ−トリル−シクロプロピル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−アゼパン−１−イル−２，２−ジメチル−プロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル、５−メチル−ピラジン−２−イルメチル、１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル、２−（２−クロロ−フェニル）−エチル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル、（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル、メチル、４−（メトキシカルボニル）−１−メチルピペリジン−４−イル、４−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジン−４−イル、２−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル、１−フェニル−シクロヘキシル、３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、１−シアノ−シクロヘキシル、１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル、２−シアノプロパン−２−イル、３−メチル−１−フェニルウレイド、１−カルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル、２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル、１−シクロプロピル−エチル、アミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルスルホンアミド、１，１−ジメチル−プロパ−２−イニル、２−メチル−１−（ホスホノオキシ）プロパン−２−イル、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルウレイド、４−シアノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル、１−メチル−シクロブチル、１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル、シクロブチルアミノ、１−シアノ−シクロペンチル、シアノ−ジメチル−メチル、２，２−ジメチル−１−（メチルカルバモイル）−プロピル、フェニルアミノ、１−ヒドロキシメチル−プロピル、１−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル、３，３−ジメチル−１−（ホスホノオキシ）ブタン−２−イル）、２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル、１，２−ジメチル−プロピル、１−ピリジン−２−イル−シクロブチル、１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチル、４−メチルカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル、１−メチル−１−メチルカルバモイル−エチル、２，２−ジメチル−１−モルホリン−４−イルメチル−プロピル、１−メチルカルバモイル−シクロペンタ−３−エニル、２−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）エチル、メチルカルバモイル−ピリジン−２−イル−メチル、１−メチルカルバモイル−シクロペンチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル、２，２−ジメチル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−プロピル、１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−シクロブチル、１−メチルカルバモイル−シクロブチル、２−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル、１−シクロプロピルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、２，２−ジメチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−プロピル、１−エチルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル、Ｎ−シクロブチルメチルスルホンアミド、Ｎ−フェニルメチルスルホンアミド、１−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−エチル、１，２，２−トリメチル−プロピル、２−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル、２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル、１−メトキシ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル、１−カルボキシ−２，２−ジメチルプロピル、１−（ヒドロキシ−メチル−カルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル、１−ジメチルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、１−（アゼチジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル、１−メトキシカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル、（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）アミノ、１−ヒドロキシカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、１−ヒドロキシメチル−２−メチル−ブチル、１−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル、１，１−ビス−ヒドロキシメチル−プロピル、１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピル、４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル、１−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−３−メチルブタン−２−イル、１−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル、２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−エチル、１−（４−カルボキシブタノイルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル、１−（４−カルボキシブタノイルオキシ）−３−メチルブタン−２−イル、１−（４−カルボキシブタノイルオキシ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル、１−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル、２−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル、３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル、３−フルオロ−１−メトキシ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル、１−エトキシ−４，４，４−トリフルオロ−１−オキソ−３−（トリフルオロメチル）ブタン−２−イル、２−フルオロ−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル、１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイルオキシ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル、４，４，４−トリフルオロ−１−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル、２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル、３−フルオロ−２−（フルオロメチル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル、２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシメチル−エチル、３−ヒドロキシ−１−メトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル、２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、１−フルオロメチル−２−メチル−プロピル、１−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピル、３−メチル−オキセタン−３−イル、１−フルオロメチル−シクロブチル、１，１−ビス−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル、１−トリフルオロメチル−シクロプロピル、１−メチル−シクロプロピル、および１−トリフルオロメチル−シクロブチルから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびシクロブチルから選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル、ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、２−フェニル−ピロリジン−１−イル、２−ピリジン−２−イル−チオモルホリン−４−イル、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、７−（メトキシカルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、３−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル、１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル、４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、４−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル、６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、モルホリン−４−イル、２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル、３−ピリジン−４−イル−ピロリジン−１−イル、４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル、３−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル、７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル、３−ピリジン−３−イル−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル、２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル、２−フェニル−モルホリン−４−イル、およびピラジン−２−イルを形成している］。
本発明の一部の実施形態は、式Ｉｃの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドに関する：
Figure 0005746698
 ［式中：
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ６は、Ｈであり；
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか、または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
Ｒ７は、２，４−ジフルオロ−フェニル、５−ブロモ−ピリジン−２−イル、４−シアノ−フェニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、５−チアゾール−２−イル−ピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル、２，４−ジクロロ−フェニル、５−イソプロピル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル、２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル、２−フルオロ−フェニル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−ブロモ−ピリジン−３−イル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メトキシ−ピリジン−４−イル、２，２−ジメチル−プロピル、テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル、フェニル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピラジン−２−イル、１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル、５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル、６−ブロモ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−２−イル、５，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ピリダジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、５−シクロプロピル−ピラジン−２−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、１−ベンジル−ピペリジン−４−イル、６−シアノ−ピラジン−２−イル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、４−フルオロ−フェニル、５−エチル−ピリジン−２−イル、イソプロピル、５−フェニル−ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、２，５−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、ピリミジン−４−イル、２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、テトラヒドロ−チオピラン−４−イル、５−ｐ−トリル−ピリジン−２−イル、４−メトキシ−フェニル、２−モルホリン−４−イル−エチル、５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピラジン−２−イル、６’−メチル−［３，３’］ビピリジニル−６−イル、６−クロロ−ピリダジン−３−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−エチル−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イル、１−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル、５−ピリミジン−５−イル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−プロピル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、５−ｍ−トリル−ピリジン−２−イル、５−ヒドロキシ−ピラジン−２−イル、シクロプロピル−ピリジン−２−イル、２，６−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、５−イソプロピル−ピラジン−２−イル、５−ブロモ−ピラジン−２−イル、５−シクロペンチル−ピリジン−２−イル、ｏ−トリル、４−フルオロ−ベンジル、３−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル、５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル、５−シクロプロピル−ピリジン−２−イル、６−エチル−ピラジン−２−イル、５−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−シクロブチル−ピラジン−２−イル、５−エトキシ−ピラジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル、５−シアノ−ピリジン−３−イル、５−シクロプロピルメチル−ピラジン−２−イル、５−ペンタフルオロエチル−ピラジン−２−イル、５−ヘプタフルオロプロピル−ピラジン−２−イル、５−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、４−ブロモ−ピリジン−２−イル、４−クロロ−ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−オキシ−ピラジン−２−イル、４−シクロプロピル−ピリジン−２−イル、４−シアノ−ピリジン−２−イル、４−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル、およびピペリジン−４−イルから選択され；
Ｒ８は、Ｈ、２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル、１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル、１−フェニル−シクロプロピル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、１−メチル−１−フェニル−エチル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピロリジン−３−イルメチル、１−（メトキシカルボニル）シクロプロピル、テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル、１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、６−メチル−ピリジン−３−イルメチル、２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル、１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル、３−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、１−（３−フルオロ−フェニル）−シクロブチル、２−メチル−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−エチル、２−（ピリジン−３−イルオキシ）−プロピル、カルバモイル−フェニル−メチル、５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−エチル、２，３−ジヒドロキシ−プロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル、２−オキソ−２−フェニル−エチル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アゼチジン−３−イル、２−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−エチル、３−ヒドロキシ−ピリジン−４−イル、１−メチル−１−ピリジン−４−イル−エチル、１−ヒドロキシメチル−２−３Ｈ−イミダゾール−４−イル−エチル、４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジル、５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル、１−（４−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル、１−ピリジン−４−イル−シクロプロピル、２−ヒドロキシ−１−ピリジン−３−イル−エチル、１，１−ジメチル−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル、６−シアノ−ピリジン−３−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、２，５−ジメチル−ベンジル、１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル、２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチル、２，３−ジメチル−ベンジル、１−ピリジン−２−イル−エチル、６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル、３−メチル−ピリジン−２−イル、２−ヒドロキシ−インダン−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロブチル、２−（４−クロロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチル、３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルメチル、３−メチル−ピリジン−４−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル、１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−フェニル−チアゾール−２−イル、１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロブチル、２，４−ジメトキシ−ベンジル、５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル、４−ベンジル−モルホリン−２−イルメチル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル、テトラヒドロ−フラン−３−イル、シクロブタンカルボン酸エチルエステル、ピリジン−３−イルメチル、ピラジン−２−イル、ピペリジン−４−イル、１−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル、１−メチル−１−ピリジン−２−イル−エチル、１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル、２−ヒドロキシ−シクロペンチル、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−プロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル、３，５−ジメトキシ−フェニル、６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−イルメチル、４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル、１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル、２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル、１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル、１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル、インダン−１−イル、ピリミジン−４−イル、２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル、６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、シクロブチル、１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、４−ジフルオロメトキシ−ベンジル、１−ピペリジン−１−イル−シクロペンチルメチル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル、１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロブチル、４−メトキシ−ベンジル、ピリジン−２−イル、２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、４−ジメチルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル、２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルメチル、２−モルホリン−４−イル−エチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−カルボキシピペリジン−４−イル、キノリン−３−イル、１−モルホリン−４−イルメチル−シクロペンチル、１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル、２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イル−エチル、ピリジン−３−イル、２−ジメチルアミノ−ベンジル、テトラヒドロ−チオピラン−４−イル、１−ｍ−トリル−シクロプロピル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル、２−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イル−エチル、４−メチル−ピリジン−２−イル、４−カルボキシ−２−フルオロフェニル、６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル、１−ｏ−トリル−シクロブチル、１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル、２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、１−カルバモイル−２−フェニル−エチル、オキサゾール−４−イルメチル、６−メトキシ−ピリミジン−４−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル、１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピロリジン−３−イル、１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル、２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル、２−メトキシ−ピリジン−４−イル、１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル、３−メチル−ピリジン−２−イルメチル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、１−ピリジン−４−イル−シクロブチル、２−カルボキシ−１−（ピリジン−３−イル）エチル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、１−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル、３−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イル、２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル、３−ジメチルアミノ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イルメチル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、１−カルバモイル−シクロブチル、５−フルオロ−２−メチル−ベンジル、２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−３−イル−エチル、１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロブチル、５−メチル−ピリジン−２−イル、１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル、１−ジメチルアミノメチル−シクロペンチル、２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル、ベンゾチアゾール−２−イル、１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル、２−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イル−エチル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アゼチジン−３−イルメチル、６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルメチル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、２，３−ジメトキシ−ベンジル、３−シアノ−５−メチル−ピリジン−２−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル、２，５−ジフルオロ−ベンジル、４−ジメチルアミノ−ベンジル、４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−メチル−チアゾール−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−チオモルホリン−４−イル−エチル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル、２−アミノ−シクロヘキシル、３−ジメチルアミノ−１−オキソ−テトラヒドロ−１λ４−チオフェン−３−イルメチル、４−メチル−モルホリン−２−イルメチル、１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル、２−カルボキシ−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル、ピリジン−２−イルメチル、ピリダジン−３−イル、４−ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イルメチル、６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、３−トリフルオロメトキシ−ベンジル、１−モルホリン−４−イル−シクロペンチルメチル、１−ピリジン−２−イル−シクロブチルメチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル、５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、１−メチル−１−ピリジン−３−イル−エチル、６−メチル−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−プロピル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−ジメチルアミノ−ベンジル、６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル、１−ｏ−トリル−シクロプロピル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−３−イル、６−メタンスルホニル−４−メチル−ピリジン−３−イル、２−メチル−キノリン−４−イル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルメチル、ベンゾオキサゾール−２−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル、２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−メチル−プロピル、１−メチル−ピペリジン−２−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル、５，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル、６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−イルメチル、１−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、モルホリン−４−イル、２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−エチル、ピリジン−４−イル、４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、３−メトキシ−ベンジル、１−オキシ−ピリジン−２−イル、１−エチル−プロピル、６−カルボキシピリジン−２−イル、１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、シクロペンチル、モルホリン−２−イルメチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル、２−ジメチルアミノ−２−ピリジン−３−イル−エチル、１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロブチル、３−ヒドロキシ−ベンジル、テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−イルメチル、１−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、２−ｏ−トリル−エチル、３−ヒドロキシメチル−１−イソブチル−ピロリジン−３−イル、１−（２−メトキシ−エチル）−アゼチジン−３−イル、６−
モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルメチル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルメチル、２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル、２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル、１−ヒドロキシメチル−２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル、４−メタンスルホニル−ベンジル、１−ピリジン−３−イル−シクロプロピル、９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−１−イル、２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル、４−ヒドロキシ−ベンジル、２−オキソ−２−フェニル−エチル）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル、ピリミジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、１−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル、６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−ベンジル、６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル、２−（ピリジン−２−スルホニル）−エチル、１−ピリジン−２−イル−シクロプロピルメチル、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル、ベンジル、３，５−ジメチル−ピラジン−２−イル、１−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル、１−（エトキシカルボニル）シクロブチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルメチル、キノリン−４−イルメチル、２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−１−メチル−エチル、２−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、３−ジフルオロメトキシ−ベンジル、４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル、１−（２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）シクロペンチル、２−メトキシ−ベンジル、６−メチル−ピリジン−２−イルメチル、３−クロロ−ピリジン−４−イル、２−カルボキシプロパン−２−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチル、１−ｐ−トリル−シクロプロピル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−アゼパン−１−イル−２，２−ジメチル−プロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル、５−メチル−ピラジン−２−イルメチル、１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル、２−（２−クロロ−フェニル）−エチル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル、（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル、メチル、４−（メトキシカルボニル）−１−メチルピペリジン−４−イル、４−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジン−４−イル、２−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル、１−フェニル−シクロヘキシル、３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、１−シアノ−シクロヘキシル、１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル、２−シアノプロパン−２−イル、３−メチル−１−フェニルウレイド、１−カルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル、２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル、１−シクロプロピル−エチル、アミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルスルホンアミド、１，１−ジメチル−プロパ−２−イニル、２−メチル−１−（ホスホノオキシ）プロパン−２−イル、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルウレイド、４−シアノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル、１−メチル−シクロブチル、１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル、シクロブチルアミノ、１−シアノ−シクロペンチル、シアノ−ジメチル−メチル、２，２−ジメチル−１−（メチルカルバモイル）−プロピル、フェニルアミノ、１−ヒドロキシメチル−プロピル、１−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル、３，３−ジメチル−１−（ホスホノオキシ）ブタン−２−イル）、２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル、１，２−ジメチル−プロピル、１−ピリジン−２−イル−シクロブチル、１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチル、４−メチルカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル、１−メチル−１−メチルカルバモイル−エチル、２，２−ジメチル−１−モルホリン−４−イルメチル−プロピル、１−メチルカルバモイル−シクロペンタ−３−エニル、２−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）エチル、メチルカルバモイル−ピリジン−２−イル−メチル、１−メチルカルバモイル−シクロペンチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル、２，２−ジメチル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−プロピル、１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−シクロブチル、１−メチルカルバモイル−シクロブチル、２−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル、１−シクロプロピルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、２，２−ジメチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−プロピル、１−エチルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル、Ｎ−シクロブチルメチルスルホンアミド、Ｎ−フェニルメチルスルホンアミド、１−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−エチル、１，２，２−トリメチル−プロピル、２−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル、２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル、１−メトキシ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル、１−カルボキシ−２，２−ジメチルプロピル、１−（ヒドロキシ−メチル−カルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル、１−ジメチルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、１−（アゼチジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル、１−メトキシカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、および２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピルから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびシクロブチルから選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル、ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、２−フェニル−ピロリジン−１−イル、２−ピリジン−２−イル−チオモルホリン−４−イル、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、７−（メトキシカルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、３−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル、１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル、４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、４−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル、６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、モルホリン−４−イル、２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル、３−ピリジン−４−イル−ピロリジン−１−イル、４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル、３−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル、７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル、３−ピリジン−３−イル−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル、２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル、２−フェニル−モルホリン−４−イル、およびピラジン−２−イルを形成している］。
本発明の一部の実施形態は、式Ｉｄの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドに関する：
Figure 0005746698
 ［式中：
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であるか、または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
Ｒ７は、アリール、ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールは、シアノおよびハロゲンから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、ここで、
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキレンから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよいか、またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択されるか、またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシルおよびホスホノオキシから選択され、ここで、前記アリールは、１個のヒドロキシル基で置換されていてもよい］。
本発明の一部の実施形態は、式Ｉｄの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドに関する：
Figure 0005746698
 ［式中：
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であるか、または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
Ｒ７は、アリール、ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールは、フルオロ、クロロおよびシアノから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、ここで、
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキレンから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ヒドロキシル、２，２，２−トリフルオロエチルおよびフルオロメチルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいか、またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択されるか、またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、メチレン、イソプロピル−メチレンおよびプロピレンから選択されるか、またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシルおよびホスホノオキシから選択され、ここで、前記アリールおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルは、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい］。
本発明の一部の実施形態は、式Ｉｄの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドに関する：
Figure 0005746698
 ［式中：
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であるか、または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
Ｒ７は、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピラジン−２−イル、ピラジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−クロロ−ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−シアノ−ピリジン−２−イル、および４−オキシ−ピラジン−２−イルから選択され；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、ここで、
Ｒ１４は、１，１−シクロプロピレン、１，１−ジメチル−メチレン、１，１−シクロブチレン、ｔｅｒｔ−ブチル−メチレン、１，１−ジメチル−エチレン、１−ｔｅｒｔ−ブチル−エチレン、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−エチレン、イソプロピル−メチレン、１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチレン、フェニル−メチレン、１−イソプロピル−エチレン、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−エチレン、および１，１−ジ（フルオロメチル）−エチレンから選択されるか、またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択されるか、またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、メチレン、イソプロピル−メチレンおよびプロピレンから選択されるか、またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、アミノ、２−ヒドロキシ−インダン−１−イル、ヒドロキシル、カルボキシ、トリフルオロメチル、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ホスホノオキシ、ピリジン−２−イルおよびフルオロメチルから選択される］。
本発明の一部の実施形態は、式Ｉｄの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドに関する：
Figure 0005746698
 ［式中：
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であるか、または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
Ｒ７は、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピラジン−２−イル、ピラジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−クロロ−ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−シアノ−ピリジン−２−イル、および４−オキシ−ピラジン−２−イルから選択され；
Ｒ８は、１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル、２−ヒドロキシ−インダン−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル、２−メチル−１−（ホスホノオキシ）プロパン−２−イル、１−メチル−シクロブチル、１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル、シアノ−ジメチル−メチル、２，２−ジメチル−１−（メチルカルバモイル）−プロピル、３，３−ジメチル−１−（ホスホノオキシ）ブタン−２−イル、２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル、１，２−ジメチル−プロピル、１−ピリジン−２−イル−シクロブチル、２−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル、２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル、１−メトキシ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル、１−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−３−メチルブタン−２−イル、１−（４−カルボキシブタノイルオキシ）−３−メチルブタン−２−イル、３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル、２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル、２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシメチル−エチル、１−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピル、１−フルオロメチル−シクロブチル、１−トリフルオロメチル−シクロプロピル、および１−トリフルオロメチル−シクロブチルから選択される］。
本発明の一部の実施形態は、式Ｉｅの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドに関する：
Figure 0005746698
 ［式中：
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり、ここで、
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択されるか、またはＲ１０は存在せず；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか、またはＲ１１は存在せず；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１２は存在せず；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、ここで、
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよいか、またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、前記ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか、またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシルおよびホスホノオキシから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリルおよびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており、ここで、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびヘテロアリールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］。
本発明の一部の実施形態は、式Ｉｅの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドに関する：
Figure 0005746698
 ［式中：
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり、ここで、
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択されるか、またはＲ１０は存在せず；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか、またはＲ１１は存在せず；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１２は存在せず；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、ここで、
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよいか、またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、前記ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか、またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシルおよびホスホノオキシから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリルおよびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており、ここで、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびヘテロアリールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］。
本発明の一部の実施形態は、式Ｉｅの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドに関する：
Figure 0005746698
 ［式中：
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり、ここで、
Ｒ１０は、１，１−ジメチルエチレン、１，１−ジメチルメチレン、エチレン、メチレン、１，４−ピペリジニレン、２，５−ピラジニレンおよび２，４−ピリジニレンから選択されるか、またはＲ１０は存在せず；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびメチレンから選択されるか、またはＲ１１は存在せず；
Ｒ１２は、メチレンであるか、またはＲ１２は存在せず；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、メトキシ、シアノ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、ヒドロキシル、エチル、ヘプタフルオロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、プロピル、アミノおよびメタンスルホニルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、ここで、
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、イソプロピル、ベンジル、ピリジニル、ヒドロキシメチル、４−フルオロ−フェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、カルボキシ、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、テトラヒドロ−フラニル、３Ｈ−イミダゾリルメチル、ヒドロキシル、ピロリジニル、シクロプロピル、ｓｅｃ−ブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−フルオロプロパン−２−イル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルおよびフルオロメチルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいか、またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、前記ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか、またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、エチレンおよびメチレンから選択されるか、またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシルおよびホスホノオキシから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリルおよびウレイルは、アミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エチル、ヒドロキシル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、メタンスルホニル、カルボキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシ、カルボキサミド、トリフルオロメチル、ジエチルアミノ、シアノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ブロモ、１−メチル−ピロリジニル、２，２，２−トリフルオロエチルおよび１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており、ここで、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびヘテロアリールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］。
本発明の一部の実施形態は、式Ｉｅの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドに関する：
Figure 0005746698
 ［式中：
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり、ここで、
Ｒ１０は、１，１−ジメチルエチレン、１，１−ジメチルメチレン、エチレン、メチレン、１，４−ピペリジニレン、２，５−ピラジニレン、および２，４−ピリジニレンから選択されるか、またはＲ１０は存在せず；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびメチレンから選択されるか、またはＲ１１は存在せず；
Ｒ１２は、メチレンであるか、またはＲ１２は存在せず；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、フルオロ、ブロモ、クロロ、メトキシ、シアノ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、ヒドロキシル、エチル、ヘプタフルオロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、プロピル、アミノおよびメタンスルホニルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、ここで、
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、イソプロピル、ベンジル、ピリジニル、ヒドロキシメチル、４−フルオロ−フェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、カルボキシ、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、テトラヒドロ−フラニル、３Ｈ−イミダゾリルメチル、ヒドロキシル、ピロリジニルおよびシクロプロピルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいか、またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、前記ヘテロシクリレンは、メチルで置換されていてもよいか、またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、エチレンおよびメチレンから選択されるか、またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシルおよびホスホノオキシから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリルおよびウレイルは、アミノ、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メチル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エチル、ヒドロキシル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、メタンスルホニル、カルボキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシ、カルボキサミド、トリフルオロメチル、ジエチルアミノ、シアノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ブロモ、１−メチル−ピロリジニルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており、ここで、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびヘテロアリールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］。
本発明の一部の実施形態は、式Ｉｅの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物に関する：
Figure 0005746698
 ［式中：
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり、ここで、
Ｒ１０は、１，１−ジメチルエチレン、１，１−ジメチルメチレン、エチレン、メチレン、１，４−ピペリジニレン、２，５−ピラジニレン、および２，４−ピリジニレンから選択されるか、またはＲ１０は存在せず；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびメチレンから選択されるか、またはＲ１１は存在せず；
Ｒ１２は、１，１−ジメチル−メチレンであるか、またはＲ１２は存在せず；
Ｒ１３は、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−シアノ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、ｏ−トリル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヒドロキシル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、モルホリン−４−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、ピラジン−２−イル、５−エチル−ピラジン−２−イル、５−ヒドロキシ−ピラジン−２−イル、５−イソプロピル−ピラジン−２−イル、５−ヘプタフルオロプロピル−ピラジン−２−イル、５−シクロブチル−ピラジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、６−エチル−ピラジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル、シクロプロピル、５−シクロプロピル−ピラジン−２−イル、６−クロロ−ピラジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル、４−シアノ−フェニル、６−メトキシ−ピリダジン−３−イル、６−クロロ−ピリダジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、６−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピラジン−２−イル、２−ピリミジン−４−イル、５−ブロモ−ピラジン−２−イル、５−ヒドロキシ−ピラジン−２−イル、５−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−エトキシピラジン−２−イル、５−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、５−ブロモ−ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−イソプロピル−ピリジン−２−イル、５−イソプロピル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、５−エチル−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピリジン−２−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、５−プロピル−ピリジン−２−イル、５−シクロプロピル−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル、６−ブロモ−ピリジン−３−イル、５−ブロモ−ピリジン−３−イル、５，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、５−シアノ−ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、２−メトキシ−ピリジン−４−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、ｍ−トリル、チアゾール−２−イル、シクロペンチル、４−アミノ−ピリジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル、４−クロロ−ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−シクロプロピル−ピリジン−２−イル、４−ブロモ−ピリジン−２−イル、４−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル、４−シアノ−ピリジン−２−イル、ヒドロキシメチル、４−オキシ−ピラジン−２−イル、３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−５−メトキシ−ピリジン−２−イル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−シアノ−ピリジン−３−イル、４−ヨード−ピリジン−２−イル、１−オキシ−ピリジン−３−イル、および４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルから選択され；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、ここで、
Ｒ１４は、メチレン、エチレン、１，１−シクロプロピレン、１，１−ジメチル−メチレン、１，１−シクロブチレン、ｔｅｒｔ−ブチル−メチレン、１−メチル−４，４−ピペリジニレン、４，４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニレン、メチル−メチレン、１，１−シクロヘキシレン、１，２−シクロヘキシレン、１，１−ジメチル−エチレン、１−ｔｅｒｔ−ブチル−エチレン、１−エチル−エチレン、１−メチル−エチレン、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−エチレン、イソプロピル−メチレン、１，１−シクロペンチレン、ベンジル−メチレン、４，４−シクロペンタ−１−エニレン、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−４，４−チオピラニレン、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４，４−ピペリジニレン、１−（ピリジン−４−イル）−エチレン、１−（ピリジン−３−イル）−エチレン、１−（ピリジン−２−イル）−エチレン、１−（４−フルオロ−フェニル）−エチレン、１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチレン、１−カルボキシ−１−メチル−エチレン、１−メトキシメチル−エチレン、１−ヒドロキシメチル−エチレン、１−（１−ヒドロキシエチル）−エチレン、１，１−ジメチル−エチレン、１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−エチレン、フェニル−メチレン、１−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−エチレン、１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチレン、ベンジル−エチレン、（１−ヒドロキシメチル−２−メチル）−エチレン、１−イソプロピル−エチレン、ピリジン−２−イル−メチレン、１，１−ジメチル−プロピレン、２−ヒドロキシ−プロピレン、（１−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メチレン、１，３−アゼチジニレン、１，３−ピロリジニレン、１，３−ピペリジニレン、１，４−ピペリジニレン、２，４−チアゾリレン、３，４−ピリジニレン、２，４−ピリジニレン、２，５−ピリジニレン、−ＳＯ２−、２，５−ピリジニレン、１−シクロプロピル−エチレン、１−（ｓｅｃ−ブチル）−エチレン、１−ヒドロキシメチル−１−エチル−エチレン、１−イソプロピル−エチレン、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−エチレン、（２−フルオロプロパン−２−イル）−メチレン、（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）−メチレン、１−（２−フルオロプロパン−２−イル）−エチレン、（２，２，２−トリフルオロエチル）−メチレン、１，１−ジ（フルオロメチル）−エチレン、（ヒドロキシメチル）（メチル）メチレン、（ヒドロキシメチル）（メチル）メチレン、３，３−オキセタニレン、および１−ヒドロキシメチル−１−イソプロピル−エチレンから選択されるか、またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、１，３−ピロリジニレン、１，４−ピペリジニレン、２，６−ピリジニレン、１，３−アゼチジニレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、１，２−ピロリジニレン、２，４−モルホリニレン、エチレン、メチレン、１，１−シクロペンチレン、４，４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニレン、３，３−テトラヒドロ−チオフェニレン、１，１−シクロプロピレン、１−メチル−４，４−ピペリジニレン、および１−オキソ−テトラヒドロ−１λ４−３，３−チオフェニレンから選択されるか、またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、エチレンおよびメチレンから選択されるか、またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、アミノ、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イル、テトラヒドロ−チオピラン−４−イル、１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、ピロリジン−１−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル、２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル、テトラヒドロ−フラン−２−イル、１−エチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル、モルホリン−２−イル、１−メチル−ピペリジン−２−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、テトラヒドロ−フラン−３−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−４−イル、１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、４−メチル−モルホリン−２−イル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−モルホリン−２−イル、１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル、４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、フェニル、２−ヒドロキシ−インダン−１−イル、インダン−１−イル、シクロペンチル、２−ヒドロキシ−シクロペンチル、シクロブチル、２−ヒドロキシ−シクロヘキシル、１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−イル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル、９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−１−イル、３−アゼパン−１−イル、２−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル、４−カルボキシ−２−フルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、ｍ−トリル、ｏ−トリル、２，５−ジメチル−フェニル、２，３−ジメチル−フェニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、３，５−ジメトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−ヒドロキシ−フェニル、４−ヒドロキシ−フェニル、２−ヒドロキシ−フェニル、５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−ジフルオロメトキシ−フェニル、３−ジフルオロメトキシ−フェニル、４−フルオロ−フェノキシ、２−ジメチルアミノ−フェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル、６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、３，５−ジメチル−ピラジン−２−イル、５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル、ヒドロキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシ、１−ピペリジン−１−イル、カルボキサミド、メトキシ、トリフルオロメチル、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジエチルアミノ、ジメチルアミノ、シアノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、シクロプロピル、ピリジン−３−イルオキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、ホスホノオキシ、シクロブチルアミノ、フェニルアミノ、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルウレイド、３−メチル−１−フェニルウレイド、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルスルホンアミド、１−シクロブチル−３−メチルウレイド、メチルカルバモイル、５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、５，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、２−メチル−キノリン−４−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イル、５−メチル−チアゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、４−フェニル−チアゾール−２−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、３−ヒドロキシ−ピリジン−４−イル、４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル、２−メトキシ−ピリジン−４−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、３−メチル−ピリジン−４−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、２−メチル−ピリジン−３−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル、４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イル、６−シアノ−ピリジン−３−イル、３−シアノ−５−メチル−ピリジン−２−イル、３−シアノ−５−メチル−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、３−クロロ−ピリジン−４−イル、６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル、５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル、６−カルボキシピリジン−２−イル、６−メタンスルホニル−４−メチル−ピリジン−３−イル、６−メタンスルホニル−４−メチル−ピリジン−３−イル、６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル、２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、５−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−２−イル、１−オキシ−ピリジン−２−イル、６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルメチル、５−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル、６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル、６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル、エチニル、ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｎ−シクロブチルメチルスルホンアミド、Ｎ−フェニルメチルスルホンアミド、ヒドロキシ（メチル）アミノ、メトキシ（メチル）アミノ、アゼチジン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシ、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、および（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）アミノから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびシクロブチルから選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル、ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、２−フェニル−ピロリジン−１−イル、２−ピリジン−２−イル−チオモルホリン−４−イル、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、７−（メトキシカルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、３−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル、１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル、４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、４−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル、６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、モルホリン−４−イル、２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル、３−ピリジン−４−イル−ピロリジン−１−イル、４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル、３−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル、７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル、３−ピリジン−３−イル−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル、２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル、２−フェニル−モルホリン−４−イル、およびピラジン−２−イルを形成している］。
本発明の一部の実施形態は、式Ｉｅの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドに関する：
Figure 0005746698
 ［式中：
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり、ここで、
Ｒ１０は、１，１−ジメチルエチレン、１，１−ジメチルメチレン、エチレン、メチレン、１，４−ピペリジニレン、２，５−ピラジニレンおよび２，４−ピリジニレンから選択されるか、またはＲ１０は存在せず；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびメチレンから選択されるか、またはＲ１１は存在せず；
Ｒ１２は、１，１−ジメチル−メチレンであるか、またはＲ１２は存在せず；
Ｒ１３は、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−シアノ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、ｏ−トリル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヒドロキシル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、モルホリン−４−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、ピラジン−２−イル、５−エチル−ピラジン−２−イル、５−ヒドロキシ−ピラジン−２−イル、５−イソプロピル−ピラジン−２−イル、５−ヘプタフルオロプロピル−ピラジン−２−イル、５−シクロブチル−ピラジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、６−エチル−ピラジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル、シクロプロピル、５−シクロプロピル−ピラジン−２−イル、６−クロロ−ピラジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル、４−シアノ−フェニル、６−メトキシ−ピリダジン−３−イル、６−クロロ−ピリダジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、６−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピラジン−２−イル、２−ピリミジン−４−イル、５−ブロモ−ピラジン−２−イル、５−ヒドロキシ−ピラジン−２−イル、５−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−エトキシピラジン−２−イル、５−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、５−ブロモ−ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−イソプロピル−ピリジン−２−イル、５−イソプロピル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、５−エチル−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピリジン−２−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、５−プロピル−ピリジン−２−イル、５−シクロプロピル−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル、６−ブロモ−ピリジン−３−イル、５−ブロモ−ピリジン−３−イル、５，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、５−シアノ−ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、２−メトキシ−ピリジン−４−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、ｍ−トリル、チアゾール−２−イル、シクロペンチル、４−アミノ−ピリジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル、４−クロロ−ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−シクロプロピル−ピリジン−２−イル、４−ブロモ−ピリジン−２−イル、４−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル、４−シアノ−ピリジン−２−イル、ヒドロキシメチル、および４−オキシ−ピラジン−２−イルから選択され；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、ここで、
Ｒ１４は、メチレン、エチレン、１，１−シクロプロピレン、１，１−ジメチル−メチレン、１，１−シクロブチレン、ｔｅｒｔ−ブチル−メチレン、１−メチル−４，４−ピペリジニレン、４，４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニレン、メチル−メチレン、１，１−シクロヘキシレン、１，２−シクロヘキシレン、１，１−ジメチル−エチレン、１−ｔｅｒｔ−ブチル−エチレン、１−エチル−エチレン、１−メチル−エチレン、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−エチレン、イソプロピル−メチレン、１，１−シクロペンチレン、ベンジル−メチレン、４，４−シクロペンタ−１−エニレン、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−４，４−チオピラニレン、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４，４−ピペリジニレン、１−（ピリジン−４−イル）−エチレン、１−（ピリジン−３−イル）−エチレン、１−（ピリジン−２−イル）−エチレン、１−（４−フルオロ−フェニル）−エチレン、１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチレン、１−カルボキシ−１−メチル−エチレン、１−メトキシメチル−エチレン、１−ヒドロキシメチル−エチレン、１−（１−ヒドロキシエチル）−エチレン、１，１−ジメチル−エチレン、１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−エチレン、フェニル−メチレン、１−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−エチレン、１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチレン、ベンジル−エチレン、（１−ヒドロキシメチル−２−メチル）−エチレン、１−イソプロピル−エチレン、ピリジン−２−イル−メチレン、１，１−ジメチル−プロピレン、２−ヒドロキシ−プロピレン、（１−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メチレン、１，３−アゼチジニレン、１，３−ピロリジニレン、１，３−ピペリジニレン、１，４−ピペリジニレン、２，４−チアゾリレン、３，４−ピリジニレン、２，４−ピリジニレン、２，５−ピリジニレン、−ＳＯ２−、２，５−ピリジニレン、および１−シクロプロピル−エチレンから選択されるか、またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、１，３−ピロリジニレン、１，４−ピペリジニレン、２，６−ピリジニレン、１，３−アゼチジニレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、１，２−ピロリジニレン、２，４−モルホリニレン、エチレン、メチレン、１，１−シクロペンチレン、４，４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニレン、３，３−テトラヒドロ−チオフェニレン、１，１−シクロプロピレン、１−メチル−４，４−ピペリジニレン、および１−オキソ−テトラヒドロ−１λ４−３，３−チオフェニレンから選択されるか、またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、エチレンおよびメチレンから選択されるか、またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、アミノ、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イル、テトラヒドロ−チオピラン−４−イル、１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、ピロリジン−１−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル、２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル、テトラヒドロ−フラン−２−イル、１−エチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル、モルホリン−２−イル、１−メチル−ピペリジン−２−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、テトラヒドロ−フラン−３−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−４−イル、１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、４−メチル−モルホリン−２−イル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−モルホリン−２−イル、１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル、４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、フェニル、２−ヒドロキシ−インダン−１−イル、インダン−１−イル、シクロペンチル、２−ヒドロキシ−シクロペンチル、シクロブチル、２−ヒドロキシ−シクロヘキシル、１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−イル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル、９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−１−イル、３−アゼパン−１−イル、２−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル、４−カルボキシ−２−フルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、ｍ−トリル、ｏ−トリル、２，５−ジメチル−フェニル、２，３−ジメチル−フェニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、３，５−ジメトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−ヒドロキシ−フェニル、４−ヒドロキシ−フェニル、２−ヒドロキシ−フェニル、５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−ジフルオロメトキシ−フェニル、３−ジフルオロメトキシ−フェニル、４−フルオロ−フェノキシ、２−ジメチルアミノ−フェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル、６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、３，５−ジメチル−ピラジン−２−イル、５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル、ヒドロキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシ、１−ピペリジン−１−イル、カルボキサミド、メトキシ、トリフルオロメチル、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジエチルアミノ、ジメチルアミノ、シアノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、シクロプロピル、ピリジン−３−イルオキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、ホスホノオキシ、シクロブチルアミノ、フェニルアミノ、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルウレイド、３−メチル−１−フェニルウレイド、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルスルホンアミド、１−シクロブチル−３−メチルウレイド、メチルカルバモイル、５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、５，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、２−メチル−キノリン−４−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イル、５−メチル−チアゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、４−フェニル−チアゾール−２−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、３−ヒドロキシ−ピリジン−４−イル、４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル、２−メトキシ−ピリジン−４−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、３−メチル−ピリジン−４−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、２−メチル−ピリジン−３−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル、４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イル、６−シアノ−ピリジン−３−イル、３−シアノ−５−メチル−ピリジン−２−イル、３−シアノ−５−メチル−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、３−クロロ−ピリジン−４−イル、６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル、５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル、６−カルボキシピリジン−２−イル、６−メタンスルホニル−４−メチル−ピリジン−３−イル、６−メタンスルホニル−４−メチル−ピリジン−３−イル、６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル、２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、５−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−２−イル、１−オキシ−ピリジン−２−イル、６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルメチル、５−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル、６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル、６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル、エチニル、ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｎ−シクロブチルメチルスルホンアミド、Ｎ−フェニルメチルスルホンアミド、ヒドロキシ（メチル）アミノ、メトキシ（メチル）アミノ、アゼチジン−１−イル、およびｔｅｒｔ−ブトキシから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびシクロブチルから選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル、ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、２−フェニル−ピロリジン−１−イル、２−ピリジン−２−イル−チオモルホリン−４−イル、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、７−（メトキシカルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、３−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル、１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル、４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、４−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル、６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、モルホリン−４−イル、２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル、３−ピリジン−４−イル−ピロリジン−１−イル、４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル、３−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル、７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル、３−ピリジン−３−イル−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル、２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル、２−フェニル−モルホリン−４−イル、およびピラジン−２−イルを形成している］。
本発明の一部の実施形態は、式Ｉｅの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドに関する：
Figure 0005746698
 ［式中：
Ｒ７は、２，４−ジフルオロ−フェニル、５−ブロモ−ピリジン−２−イル、４−シアノ−フェニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、５−チアゾール−２−イル−ピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル、２，４−ジクロロ−フェニル、５−イソプロピル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル、２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル、２−フルオロ−フェニル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−ブロモ−ピリジン−３−イル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メトキシ−ピリジン−４−イル、２，２−ジメチル−プロピル、テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル、フェニル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピラジン−２−イル、１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル、５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル、６−ブロモ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−２−イル、５，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ピリダジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、５−シクロプロピル−ピラジン−２−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、１−ベンジル−ピペリジン−４−イル、６−シアノ−ピラジン−２−イル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、４−フルオロ−フェニル、５−エチル−ピリジン−２−イル、イソプロピル、５−フェニル−ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、２，５−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、ピリミジン−４−イル、２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、テトラヒドロ−チオピラン−４−イル、５−ｐ−トリル−ピリジン−２−イル、４−メトキシ−フェニル、２−モルホリン−４−イル−エチル、５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピラジン−２−イル、６’−メチル−［３，３’］ビピリジニル−６−イル、６−クロロ−ピリダジン−３−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−エチル−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イル、１−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル、５−ピリミジン−５−イル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−プロピル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、５−ｍ−トリル−ピリジン−２−イル、５−ヒドロキシ−ピラジン−２−イル、シクロプロピル−ピリジン−２−イル、２，６−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、５−イソプロピル−ピラジン−２−イル、５−ブロモ−ピラジン−２−イル、５−シクロペンチル−ピリジン−２−イル、ｏ−トリル、４−フルオロ−ベンジル、３−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル、５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル、５−シクロプロピル−ピリジン−２−イル、６−エチル−ピラジン−２−イル、５−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−シクロブチル−ピラジン−２−イル、５−エトキシ−ピラジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル、５−シアノ−ピリジン−３−イル、５−シクロプロピルメチル−ピラジン−２−イル、５−ペンタフルオロエチル−ピラジン−２−イル、５−ヘプタフルオロプロピル−ピラジン−２−イル、５−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、４−ブロモ−ピリジン−２−イル、４−クロロ−ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−オキシ−ピラジン−２−イル、４−シクロプロピル−ピリジン−２−イル、４−シアノ−ピリジン−２−イル、４−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−５−メトキシ−ピリジン−２−イル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−シアノ−ピリジン−３−イル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル、４−ヨード−ピリジン−２−イル、１−オキシ−ピリジン−３−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピリジン−２−イル、および４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルから選択され；
Ｒ８は、Ｈ、２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル、１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル、１−フェニル−シクロプロピル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、１−メチル−１−フェニル−エチル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピロリジン−３−イルメチル、１−（メトキシカルボニル）シクロプロピル、テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル、１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、６−メチル−ピリジン−３−イルメチル、２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル、１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル、３−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、１−（３−フルオロ−フェニル）−シクロブチル、２−メチル−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−エチル、２−（ピリジン−３−イルオキシ）−プロピル、カルバモイル−フェニル−メチル、５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−エチル、２，３−ジヒドロキシ−プロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル、２−オキソ−２−フェニル−エチル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アゼチジン−３−イル、２−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−エチル、３−ヒドロキシ−ピリジン−４−イル、１−メチル−１−ピリジン−４−イル−エチル、１−ヒドロキシメチル−２−３Ｈ−イミダゾール−４−イル−エチル、４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジル、５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル、１−（４−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル、１−ピリジン−４−イル−シクロプロピル、２−ヒドロキシ−１−ピリジン−３−イル−エチル、１，１−ジメチル−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル、６−シアノ−ピリジン−３−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、２，５−ジメチル−ベンジル、１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル、２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチル、２，３−ジメチル−ベンジル、１−ピリジン−２−イル−エチル、６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル、３−メチル−ピリジン−２−イル、２−ヒドロキシ−インダン−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロブチル、２−（４−クロロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチル、３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルメチル、３−メチル−ピリジン−４−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル、１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−フェニル−チアゾール−２−イル、１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロブチル、２，４−ジメトキシ−ベンジル、５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル、４−ベンジル−モルホリン−２−イルメチル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル、テトラヒドロ−フラン−３−イル、ピリジン−３−イルメチル、ピラジン−２−イル、ピペリジン−４−イル、１−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル、１−メチル−１−ピリジン−２−イル−エチル、１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル、２−ヒドロキシ−シクロペンチル、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−プロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル、３，５−ジメトキシ−フェニル、６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−イルメチル、４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル、１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル、２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル、１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル、１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル、インダン−１−イル、ピリミジン−４−イル、２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル、６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、シクロブチル、１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、４−ジフルオロメトキシ−ベンジル、１−ピペリジン−１−イル−シクロペンチルメチル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル、１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロブチル、４−メトキシ−ベンジル、ピリジン−２−イル、２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、４−ジメチルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル、２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルメチル、２−モルホリン−４−イル−エチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−カルボキシピペリジン−４−イル、キノリン−３−イル、１−モルホリン−４−イルメチル−シクロペンチル、１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル、２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イル−エチル、ピリジン−３−イル、２−ジメチルアミノ−ベンジル、テトラヒドロ−チオピラン−４−イル、１−ｍ−トリル−シクロプロピル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル、２−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イル−エチル、４−メチル−ピリジン−２−イル、４−カルボキシ−２−フルオロフェニル、６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル、１−ｏ−トリル−シクロブチル、１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル、２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、１−カルバモイル−２−フェニル−エチル、オキサゾール−４−イルメチル、６−メトキシ−ピリミジン−４−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル、１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピロリジン−３−イル、１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル、２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル、２−メトキシ−ピリジン−４−イル、１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル、３−メチル−ピリジン−２−イルメチル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、１−ピリジン−４−イル−シクロブチル、２−カルボキシ−１−（ピリジン−３−イル）エチル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、１−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル、３−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イル、２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル、３−ジメチルアミノ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イルメチル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、１−カルバモイル−シクロブチル、５−フルオロ−２−メチル−ベンジル、２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−３−イル−エチル、１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロブチル、５−メチル−ピリジン−２−イル、１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル、１−ジメチルアミノメチル−シクロペンチル、２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル、ベンゾチアゾール−２−イル、１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル、２−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イル−エチル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アゼチジン−３−イルメチル、６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルメチル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、２，３−ジメトキシ−ベンジル、３−シアノ−５−メチル−ピリジン−２−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル、２，５−ジフルオロ−ベンジル、４−ジメチルアミノ−ベンジル、４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−メチル−チアゾール−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−チオモルホリン−４−イル−エチル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル、２−アミノ−シクロヘキシル、３−ジメチルアミノ−１−オキソ−テトラヒドロ−１λ４−チオフェン−３−イルメチル、４−メチル−モルホリン−２−イルメチル、１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル、２−カルボキシ−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル、ピリジン−２−イルメチル、ピリダジン−３−イル、４−ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イルメチル、６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、３−トリフルオロメトキシ−ベンジル、１−モルホリン−４−イル−シクロペンチルメチル、１−ピリジン−２−イル−シクロブチルメチル、インダン−１−イルアミド、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル、５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、１−メチル−１−ピリジン−３−イル−エチル、６−メチル−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−プロピル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−ジメチルアミノ−ベンジル、６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル、１−ｏ−トリル−シクロプロピル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−３−イル、６−メタンスルホニル−４−メチル−ピリジン−３−イル、２−メチル−キノリン−４−イル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルメチル、ベンゾオキサゾール−２−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル、２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−メチル−プロピル、１−メチル−ピペリジン−２−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル、５，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル、６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−イルメチル、１−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、モルホリン−４−イル、２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−エチル、ピリジン−４−イル、４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、３−メトキシ−ベンジル、１−オキシ−ピリジン−２−イル、１−エチル−プロピル、６−カルボキシピリジン−２−イル、１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、シクロペンチル、モルホリン−２−イルメチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル、２−ジメチルアミノ−２−ピリジン−３−イル−エチル、１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロブチル、３−ヒドロキシ−ベンジル、テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−イルメチル、１−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、２−ｏ−トリル−エチル、３−ヒドロキシメチル−１−イソブチル−ピロリジン−３−イル、１−（２−メトキシ−エチル）−アゼチジン−３−イル、６−モルホリン−
４−イル−ピリジン−２−イルメチル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルメチル、２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル、２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル、１−ヒドロキシメチル−２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル、４−メタンスルホニル−ベンジル、１−ピリジン−３−イル−シクロプロピル、９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−１−イル、２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル、４−ヒドロキシ−ベンジル、２−オキソ−２−フェニル−エチル）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル、ピリミジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、１−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル、６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−ベンジル、６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル、２−（ピリジン−２−スルホニル）−エチル、１−ピリジン−２−イル−シクロプロピルメチル、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル、ベンジル、３，５−ジメチル−ピラジン−２−イル、１−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル、１−（エトキシカルボニル）シクロブチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルメチル、キノリン−４−イルメチル、２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−１−メチル−エチル、２−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、３−ジフルオロメトキシ−ベンジル、４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル、１−（２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）シクロペンチル、２−メトキシ−ベンジル、６−メチル−ピリジン−２−イルメチル、３−クロロ−ピリジン−４−イル、２−カルボキシプロパン−２−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチル、１−ｐ−トリル−シクロプロピル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−アゼパン−１−イル−２，２−ジメチル−プロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル、５−メチル−ピラジン−２−イルメチル、１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル、２−（２−クロロ−フェニル）−エチル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル、（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル、メチル、４−（メトキシカルボニル）−１−メチルピペリジン−４−イル、４−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジン−４−イル、２−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル、１−フェニル−シクロヘキシル、３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、１−シアノ−シクロヘキシル、１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル、２−シアノプロパン−２−イル、３−メチル−１−フェニルウレイド、１−カルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル、２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル、１−シクロプロピル−エチル、アミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルスルホンアミド、１，１−ジメチル−プロパ−２−イニル、２−メチル−１−（ホスホノオキシ）プロパン−２−イル、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルウレイド、４−シアノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル、１−メチル−シクロブチル、１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル、シクロブチルアミノ、１−シアノ−シクロペンチル、シアノ−ジメチル−メチル、２，２−ジメチル−１−（メチルカルバモイル）−プロピル、フェニルアミノ、１−ヒドロキシメチル−プロピル、１−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル、３，３−ジメチル−１−（ホスホノオキシ）ブタン−２−イル）、２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル、１，２−ジメチル−プロピル、１−ピリジン−２−イル−シクロブチル、１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチル、４−メチルカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル、１−メチル−１−メチルカルバモイル−エチル、２，２−ジメチル−１−モルホリン−４−イルメチル−プロピル、１−メチルカルバモイル−シクロペンタ−３−エニル、２−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）エチル、メチルカルバモイル−ピリジン−２−イル−メチル、１−メチルカルバモイル−シクロペンチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル、２，２−ジメチル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−プロピル、１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−シクロブチル、１−メチルカルバモイル−シクロブチル、２−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル、１−シクロプロピルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、２，２−ジメチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−プロピル、１−エチルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル、Ｎ−シクロブチルメチルスルホンアミド、Ｎ−フェニルメチルスルホンアミド、１−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−エチル、１，２，２−トリメチル−プロピル、２−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル、２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル、１−メトキシ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル、１−カルボキシ−２，２−ジメチルプロピル、１−（ヒドロキシ−メチル−カルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル、１−ジメチルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、１−（アゼチジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル、１−メトキシカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル、（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）アミノ、１−ヒドロキシカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、１−ヒドロキシメチル−２−メチル−ブチル、１−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル、１，１−ビス−ヒドロキシメチル−プロピル、１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピル、４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル、１−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−３−メチルブタン−２−イル、１−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル、２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−エチル、１−（４−カルボキシブタノイルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル、１−（４−カルボキシブタノイルオキシ）−３−メチルブタン−２−イル、１−（４−カルボキシブタノイルオキシ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル、１−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル、２−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル、３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル、３−フルオロ−１−メトキシ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル、１−エトキシ−４，４，４−トリフルオロ−１−オキソ−３−（トリフルオロメチル）ブタン−２−イル、２−フルオロ−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル、１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイルオキシ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル、４，４，４−トリフルオロ−１−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル、２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル、３−フルオロ−２−（フルオロメチル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル、２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシメチル−エチル、３−ヒドロキシ−１−メトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル、２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、１−フルオロメチル−２−メチル−プロピル、１−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピル、３−メチル−オキセタン−３−イル、１−フルオロメチル−シクロブチル、１，１−ビス−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル、１−トリフルオロメチル−シクロプロピル、１−メチル−シクロプロピル、および１−トリフルオロメチル−シクロブチルから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびシクロブチルから選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル、ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、２−フェニル−ピロリジン−１−イル、２−ピリジン−２−イル−チオモルホリン−４−イル、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、７−（メトキシカルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、３−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル、１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル、４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、４−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル、６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、モルホリン−４−イル、２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル、３−ピリジン−４−イル−ピロリジン−１−イル、４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル、３−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル、７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル、３−ピリジン−３−イル−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル、２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル、２−フェニル−モルホリン−４−イル、およびピラジン−２−イルを形成している］。
本発明の一部の実施形態は、式Ｉｅの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドに関する：
Figure 0005746698
 ［式中：
Ｒ７は、２，４−ジフルオロ−フェニル、５−ブロモ−ピリジン−２−イル、４−シアノ−フェニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、５−チアゾール−２−イル−ピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル、２，４−ジクロロ−フェニル、５−イソプロピル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル、２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル、２−フルオロ−フェニル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−ブロモ−ピリジン−３−イル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メトキシ−ピリジン−４−イル、２，２−ジメチル−プロピル、テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル、フェニル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピラジン−２−イル、１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル、５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル、６−ブロモ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−２−イル、５，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ピリダジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、５−シクロプロピル−ピラジン−２−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、１−ベンジル−ピペリジン−４−イル、６−シアノ−ピラジン−２−イル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、４−フルオロ−フェニル、５−エチル−ピリジン−２−イル、イソプロピル、５−フェニル−ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、２，５−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、ピリミジン−４−イル、２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、テトラヒドロ−チオピラン−４−イル、５−ｐ−トリル−ピリジン−２−イル、４−メトキシ−フェニル、２−モルホリン−４−イル−エチル、５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピラジン−２−イル、６’−メチル−［３，３’］ビピリジニル−６−イル、６−クロロ−ピリダジン−３−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−エチル−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イル、１−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル、５−ピリミジン−５−イル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−プロピル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、５−ｍ−トリル−ピリジン−２−イル、５−ヒドロキシ−ピラジン−２−イル、シクロプロピル−ピリジン−２−イル、２，６−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、５−イソプロピル−ピラジン−２−イル、５−ブロモ−ピラジン−２−イル、５−シクロペンチル−ピリジン−２−イル、ｏ−トリル、４−フルオロ−ベンジル、３−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル、５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル、５−シクロプロピル−ピリジン−２−イル、６−エチル−ピラジン−２−イル、５−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−シクロブチル−ピラジン−２−イル、５−エトキシ−ピラジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル、５−シアノ−ピリジン−３−イル、５−シクロプロピルメチル−ピラジン−２−イル、５−ペンタフルオロエチル−ピラジン−２−イル、５−ヘプタフルオロプロピル−ピラジン−２−イル、５−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、４−ブロモ−ピリジン−２−イル、４−クロロ−ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−オキシ−ピラジン−２−イル、４−シクロプロピル−ピリジン−２−イル、４−シアノ−ピリジン−２−イル、４−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル、およびピペリジン−４−イルから選択され；
Ｒ８は、Ｈ、２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル、１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル、１−フェニル−シクロプロピル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、１−メチル−１−フェニル−エチル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピロリジン−３−イルメチル、１−（メトキシカルボニル）シクロプロピル、テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル、１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、６−メチル−ピリジン−３−イルメチル、２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル、１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル、３−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、１−（３−フルオロ−フェニル）−シクロブチル、２−メチル−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−エチル、２−（ピリジン−３−イルオキシ）−プロピル、カルバモイル−フェニル−メチル、５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−エチル、２，３−ジヒドロキシ−プロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル、２−オキソ−２−フェニル−エチル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アゼチジン−３−イル、２−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−エチル、３−ヒドロキシ−ピリジン−４−イル、１−メチル−１−ピリジン−４−イル−エチル、１−ヒドロキシメチル−２−３Ｈ−イミダゾール−４−イル−エチル、４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジル、５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル、１−（４−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル、１−ピリジン−４−イル−シクロプロピル、２−ヒドロキシ−１−ピリジン−３−イル−エチル、１，１−ジメチル−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル、６−シアノ−ピリジン−３−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、２，５−ジメチル−ベンジル、１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル、２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチル、２，３−ジメチル−ベンジル、１−ピリジン−２−イル−エチル、６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル、３−メチル−ピリジン−２−イル、２−ヒドロキシ−インダン−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロブチル、２−（４−クロロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチル、３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルメチル、３−メチル−ピリジン−４−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル、１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−フェニル−チアゾール−２−イル、１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロブチル、２，４−ジメトキシ−ベンジル、５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル、４−ベンジル−モルホリン−２−イルメチル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル、テトラヒドロ−フラン−３−イル、シクロブタンカルボン酸エチルエステル、ピリジン−３−イルメチル、ピラジン−２−イル、ピペリジン−４−イル、１−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル、１−メチル−１−ピリジン−２−イル−エチル、１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル、２−ヒドロキシ−シクロペンチル、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−プロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル、３，５−ジメトキシ−フェニル、６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−イルメチル、４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル、１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル、２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル、１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル、１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル、インダン−１−イル、ピリミジン−４−イル、２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル、６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、シクロブチル、１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、４−ジフルオロメトキシ−ベンジル、１−ピペリジン−１−イル−シクロペンチルメチル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル、１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロブチル、４−メトキシ−ベンジル、ピリジン−２−イル、２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、４−ジメチルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル、２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルメチル、２−モルホリン−４−イル−エチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−カルボキシピペリジン−４−イル、キノリン−３−イル、１−モルホリン−４−イルメチル−シクロペンチル、１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル、２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イル−エチル、ピリジン−３−イル、２−ジメチルアミノ−ベンジル、テトラヒドロ−チオピラン−４−イル、１−ｍ−トリル−シクロプロピル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル、２−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イル−エチル、４−メチル−ピリジン−２−イル、４−カルボキシ−２−フルオロフェニル、６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル、１−ｏ−トリル−シクロブチル、１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル、２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、１−カルバモイル−２−フェニル−エチル、オキサゾール−４−イルメチル、６−メトキシ−ピリミジン−４−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル、１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピロリジン−３−イル、１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル、２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル、２−メトキシ−ピリジン−４−イル、１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル、３−メチル−ピリジン−２−イルメチル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、１−ピリジン−４−イル−シクロブチル、２−カルボキシ−１−（ピリジン−３−イル）エチル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、１−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル、３−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イル、２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル、３−ジメチルアミノ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イルメチル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、１−カルバモイル−シクロブチル、５−フルオロ−２−メチル−ベンジル、２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−３−イル−エチル、１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロブチル、５−メチル−ピリジン−２−イル、１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル、１−ジメチルアミノメチル−シクロペンチル、２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル、ベンゾチアゾール−２−イル、１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル、２−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イル−エチル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アゼチジン−３−イルメチル、６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルメチル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、２，３−ジメトキシ−ベンジル、３−シアノ−５−メチル−ピリジン−２−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル、２，５−ジフルオロ−ベンジル、４−ジメチルアミノ−ベンジル、４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−メチル−チアゾール−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−チオモルホリン−４−イル−エチル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル、２−アミノ−シクロヘキシル、３−ジメチルアミノ−１−オキソ−テトラヒドロ−１λ４−チオフェン−３−イルメチル、４−メチル−モルホリン−２−イルメチル、１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル、２−カルボキシ−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル、ピリジン−２−イルメチル、ピリダジン−３−イル、４−ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イルメチル、６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、３−トリフルオロメトキシ−ベンジル、１−モルホリン−４−イル−シクロペンチルメチル、１−ピリジン−２−イル−シクロブチルメチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル、５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、１−メチル−１−ピリジン−３−イル−エチル、６−メチル−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−プロピル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−ジメチルアミノ−ベンジル、６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル、１−ｏ−トリル−シクロプロピル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−３−イル、６−メタンスルホニル−４−メチル−ピリジン−３−イル、２−メチル−キノリン−４−イル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルメチル、ベンゾオキサゾール−２−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル、２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−メチル−プロピル、１−メチル−ピペリジン−２−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル、５，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル、６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−イルメチル、１−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、モルホリン−４−イル、２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−エチル、ピリジン−４−イル、４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、３−メトキシ−ベンジル、１−オキシ−ピリジン−２−イル、１−エチル−プロピル、６−カルボキシピリジン−２−イル、１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、シクロペンチル、モルホリン−２−イルメチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル、２−ジメチルアミノ−２−ピリジン−３−イル−エチル、１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロブチル、３−ヒドロキシ−ベンジル、テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−イルメチル、１−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、２−ｏ−トリル−エチル、３−ヒドロキシメチル−１−イソブチル−ピロリジン−３−イル、１−（２−メトキシ−エチル）−アゼチジン−３−イル、６−
モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルメチル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルメチル、２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル、２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル、１−ヒドロキシメチル−２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル、４−メタンスルホニル−ベンジル、１−ピリジン−３−イル−シクロプロピル、９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−１−イル、２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル、４−ヒドロキシ−ベンジル、２−オキソ−２−フェニル−エチル）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル、ピリミジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、１−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル、６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−ベンジル、６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル、２−（ピリジン−２−スルホニル）−エチル、１−ピリジン−２−イル−シクロプロピルメチル、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル、ベンジル、３，５−ジメチル−ピラジン−２−イル、１−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル、１−（エトキシカルボニル）シクロブチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルメチル、キノリン−４−イルメチル、２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−１−メチル−エチル、２−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、３−ジフルオロメトキシ−ベンジル、４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル、１−（２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）シクロペンチル、２−メトキシ−ベンジル、６−メチル−ピリジン−２−イルメチル、３−クロロ−ピリジン−４−イル、２−カルボキシプロパン−２−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチル、１−ｐ−トリル−シクロプロピル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−アゼパン−１−イル−２，２−ジメチル−プロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル、５−メチル−ピラジン−２−イルメチル、１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル、２−（２−クロロ−フェニル）−エチル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル、（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル、メチル、４−（メトキシカルボニル）−１−メチルピペリジン−４−イル、４−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジン−４−イル、２−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル、１−フェニル−シクロヘキシル、３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、１−シアノ−シクロヘキシル、１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル、２−シアノプロパン−２−イル、３−メチル−１−フェニルウレイド、１−カルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル、２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル、１−シクロプロピル−エチル、アミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルスルホンアミド、１，１−ジメチル−プロパ−２−イニル、２−メチル−１−（ホスホノオキシ）プロパン−２−イル、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルウレイド、４−シアノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル、１−メチル−シクロブチル、１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル、シクロブチルアミノ、１−シアノ−シクロペンチル、シアノ−ジメチル−メチル、２，２−ジメチル−１−（メチルカルバモイル）−プロピル、フェニルアミノ、１−ヒドロキシメチル−プロピル、１−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル、３，３−ジメチル−１−（ホスホノオキシ）ブタン−２−イル）、２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル、１，２−ジメチル−プロピル、１−ピリジン−２−イル−シクロブチル、１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチル、４−メチルカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル、１−メチル−１−メチルカルバモイル−エチル、２，２−ジメチル−１−モルホリン−４−イルメチル−プロピル、１−メチルカルバモイル−シクロペンタ−３−エニル、２−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）エチル、メチルカルバモイル−ピリジン−２−イル−メチル、１−メチルカルバモイル−シクロペンチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル、２，２−ジメチル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−プロピル、１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−シクロブチル、１−メチルカルバモイル−シクロブチル、２−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル、１−シクロプロピルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、２，２−ジメチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−プロピル、１−エチルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル、Ｎ−シクロブチルメチルスルホンアミド、Ｎ−フェニルメチルスルホンアミド、１−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−エチル、１，２，２−トリメチル−プロピル、２−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル、２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル、１−メトキシ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル、１−カルボキシ−２，２−ジメチルプロピル、１−（ヒドロキシ−メチル−カルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル、１−ジメチルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、１−（アゼチジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル、１−メトキシカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、および２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピルから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびシクロブチルから選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル、ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、２−フェニル−ピロリジン−１−イル、２−ピリジン−２−イル−チオモルホリン−４−イル、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、７−（メトキシカルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、３−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル、１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル、４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、４−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル、６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、モルホリン−４−イル、２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル、３−ピリジン−４−イル−ピロリジン−１−イル、４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル、３−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル、７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル、３−ピリジン−３−イル−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル、２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル、２−フェニル−モルホリン−４−イル、およびピラジン−２−イルを形成している］。
本発明の一部の実施形態は、以下の群（ここで、化学名の直前にある太字の化合物番号は、本開示の他箇所で使用される）から選択される１種または複数の化合物のあらゆる組合せを包含する。
化合物１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミド；化合物２：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物３：（（２Ｓ，５Ｓ）−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；化合物４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピル）−アミド；化合物５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミド；化合物８：１−｛［（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル；化合物９：（４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル）−［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−メタノン；化合物１０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピリジン−３−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；化合物１１：４−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；化合物１２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピリジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；化合物１３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；化合物１４：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物１５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−アミド；化合物１６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピル）−アミド；化合物１７：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（５−チアゾール−２−イル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物１８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物１９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミド；化合物２０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−アミド；化合物２１：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（Ｓ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−メタノン；化合物２２：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物２３：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（５−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物２４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−アミド；化合物２５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（３−フルオロ−フェニル）−シクロブチル］−アミド；化合物２６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；化合物２７：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−エチル］−アミド；化合物２８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［２−（ピリジン−３−イルオキシ）−プロピル］−アミド；化合物２９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−カルバモイル−フェニル−メチル）−アミド；化合物３０：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−アミド；化合物３１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド；化合物３２：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；化合物３３：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−アミド；化合物３４：（Ｓ）−３−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；化合物３５：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−アミド；化合物３６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アゼチジン−３−イル］−アミド；化合物３７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；化合物３８：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン；化合物３９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−ヒドロキシ−ピリジン−４−イル）−アミド；化合物４０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物４１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド；化合物４２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−３Ｈ−イミダゾール−４−イル−エチル）−アミド；化合物４３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物４４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジルアミド；化合物４５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレ
ン−４−カルボン酸（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミド；化合物４６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−アミド；化合物４７：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−４−イル−シクロプロピル）−アミド；化合物４８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物４９：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（（Ｓ）−２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；化合物５０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；化合物５１：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（２−ピリジン−２−イル−チオモルホリン−４−イル）−メタノン；化合物５２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；化合物５３：（１ａＳ，５ａＳ）−２−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物５４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１，１−ジメチル−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−アミド；化合物５５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−アミド；化合物５６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物５７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物５８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸２，５−ジメチル−ベンジルアミド；化合物５９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；化合物６０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチル）−アミド；化合物６１：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−アミド；化合物６２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸２，３−ジメチル−ベンジルアミド；化合物６３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；化合物６４：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピル）−アミド；化合物６５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物６６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；化合物６７：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物６８：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；化合物６９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−アミド；化合物７０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物７１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［２−（４−クロロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチル］−アミド；化合物７２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルメチル）−アミド；化合物７３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド；化合物７４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；化合物７５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物７６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，２−ジメチル−プロピル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物７７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル］−アミド；化合物７８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド；化合物７９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；化合物８０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−フェニル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物８１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミド；化合物８２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピル）−アミド；化合物８３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロブチル］−アミド；化合物８４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸２，４−ジメトキシ−ベンジルアミド；化合物８５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物８６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−ベンジル−モルホリン−２−イルメチル）−アミド；化合物８７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−アミド；化合物８８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物８９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；化合物９０：６−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；化合物９１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，
４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド；化合物９２：１−｛［（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−シクロブタンカルボン酸エチルエステル；化合物９３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物９４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；化合物９５：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ピラジン−２−イルアミド；化合物９６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；化合物９７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピル）−アミド；化合物９８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物９９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；化合物１００：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル］−アミド；化合物１０１：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；化合物１０２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−アミド；化合物１０３：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物１０４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３Ｓ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−アミド；化合物１０５：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物１０６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド；化合物１０７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−ヒドロキシメチル）−プロピル］−アミド；化合物１０８：４−（｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；化合物１０９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アミド；化合物１１０：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物１１１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物１１２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−イルメチル）−アミド；化合物１１３：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物１１４：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；化合物１１５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピル）−アミド；化合物１１６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物１１７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；化合物１１８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；化合物１１９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミド；化合物１２０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（Ｓ）−インダン−１−イルアミド；化合物１２１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ピリミジン−４−イルアミド；化合物１２２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−アミド；化合物１２３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピル）−アミド；化合物１２４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物１２５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物１２６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物１２７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸シクロブチルアミド；化合物１２８：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；化合物１２９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物１３０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イル］−アミド；化合物１３１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−アミド；化合物１３２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物１３３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸４−ジフルオロメトキシ−ベンジルアミド；化合物１３４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピペリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−アミド；化合物１３５：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−アミド；化合物１３６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル
）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロブチル］−アミド；化合物１３７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物１３８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；化合物１３９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸メチル−ピリジン−２−イル−アミド；化合物１４０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−アミド；化合物１４１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；化合物１４２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物１４３：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン；化合物１４４：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物１４５：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−ジメチルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；化合物１４６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピル）−アミド；化合物１４７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−シアノ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物１４８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド；化合物１４９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミド；化合物１５０：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物１５１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物１５２：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピリジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピル）−アミド；化合物１５３：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン；化合物１５４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；化合物１５５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピリジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；化合物１５６：４−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル；化合物１５７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物１５８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸キノリン−３−イルアミド；化合物１５９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピル）−アミド；化合物１６０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−モルホリン−４−イルメチル−シクロペンチル）−アミド；化合物１６１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−アミド；化合物１６２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；化合物１６３：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；化合物１６４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピル）−アミド；化合物１６５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド；化合物１６６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸２−ジメチルアミノ−ベンジルアミド；化合物１６７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−アミド；化合物１６８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ｍ−トリル−シクロプロピル）−アミド；化合物１６９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物１７０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−イソプロピル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物１７１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；化合物１７２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル）−アミド；化合物１７３：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド；化合物１７４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−アミド；化合物１７５：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（Ｒ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−メタノン；化合物１７６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物１７７：４−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−フルオロ−安息香酸；化合物１７８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピリジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物１７９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物１８０：２−［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−カルボン酸メチルエステル；化合物１８１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−アミド；化合物１８２：（１ａ
Ｒ，５ａＲ）−２−ピリジン−３−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピル）−アミド；化合物１８３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ｏ−トリル−シクロブチル）−アミド；化合物１８４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド；化合物１８５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−アミド；化合物１８６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピリジン−４−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド；化合物１８７：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；化合物１８８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物１８９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミド；化合物１９０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−アミド；化合物１９１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物１９２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニル−エチル）−アミド；化合物１９３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（オキサゾール−４−イルメチル）−アミド；化合物１９４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−アミド；化合物１９５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−アミド；化合物１９６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；化合物１９７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物１９８：２−［（（１ａＲ，５ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル；化合物１９９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メトキシ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−アミド；化合物２００：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミド；化合物２０１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物２０２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピリミジン−４−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物２０３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アミド；化合物２０４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−アミド；化合物２０５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；化合物２０６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；化合物２０７：（Ｒ）−３−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；化合物２０８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミド；化合物２０９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物２１０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物２１１：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン；化合物２１２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物２１３：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピル）−アミド；化合物２１４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−４−イル−シクロブチル）−アミド；化合物２１５：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン；化合物２１６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物２１７：３−｛［（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（Ｒ）−ピリジン−３−イル−プロピオン酸；化合物２１８：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド；化合物２１９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；化合物２２０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物２２１：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−アミド；化合物２２２：１−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル；化合物２２３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物２２４：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（（Ｒ）−２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；化合物２２５：（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；化合物２２６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（
５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物２２７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸アミド；化合物２２８：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（５−ｐ−トリル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物２２９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（Ｓ）−インダン−１−イルアミド；化合物２３０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イル）−アミド；化合物２３１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピリジン−４−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピル）−アミド；化合物２３２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物２３３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イルメチル）−アミド；化合物２３４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；化合物２３５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物２３６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−カルバモイル−シクロブチル）−アミド；化合物２３７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸５−フルオロ−２−メチル−ベンジルアミド；化合物２３８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；化合物２３９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物２４０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロブチル］−アミド；化合物２４１：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；化合物２４２：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物２４３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−アミド；化合物２４４：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−アミド；化合物２４５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ジメチルアミノメチル−シクロペンチル）−アミド；化合物２４６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−アミド；化合物２４７：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（３−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル）−メタノン；化合物２４８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ベンゾチアゾール−２−イルアミド；化合物２４９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；化合物２５０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物２５１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物２５２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；化合物２５３：４−［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−３−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルエステル；化合物２５４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド；化合物２５５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−アミド；化合物２５６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アゼチジン−３−イルメチル］−アミド；化合物２５７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルメチル）−アミド；化合物２５８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物２５９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−アミド；化合物２６０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸２，３−ジメトキシ−ベンジルアミド；化合物２６１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−シアノ−５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物２６２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−アミド；化合物２６３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−アミド；化合物２６４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物２６５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸２，５−ジフルオロ−ベンジルアミド；化合物２６６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸４−ジメチルアミノ−ベンジルアミド；化合物２６７：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−アミド；化合物２６８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；化合物２６９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピリジン−３−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物２７０：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；化合物２７１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−
トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物２７２：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；化合物２７３：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；化合物２７４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物２７５：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−メタノン；化合物２７６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；化合物２７７：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；化合物２７８：１−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル；化合物２７９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（６’−メチル−［３，３’］ビピリジニル−６−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物２８０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−アミド；化合物２８１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミド；化合物２８２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピル）−アミド；化合物２８３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物２８４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；化合物２８５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−チオモルホリン−４−イル−エチル）−アミド；化合物２８６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピル）−アミド；化合物２８７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物２８８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミド；化合物２８９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシル）−アミド；化合物２９０：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−１−オキソ−テトラヒドロ−１λ４−チオフェン−３−イルメチル）−アミド；化合物２９１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−メチル−モルホリン−２−イルメチル）−アミド；化合物２９２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物２９３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；化合物２９４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；化合物２９５：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミド；化合物２９６：（Ｒ）−２−［（（１ａＲ，５ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸；化合物２９７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ピラジン−２−イルアミド；化合物２９８：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド；化合物２９９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物３００：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−アミド；化合物３０１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物３０２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ピリダジン−３−イルアミド；化合物３０３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イル）−アミド；化合物３０４：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；化合物３０５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物３０６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミド；化合物３０７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；化合物３０８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−アミド；化合物３０９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物３１０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド；化合物３１１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−モルホリン−４−イル−シクロペンチルメチル）−アミド；化合物３１２：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−ベンジル−モルホリン−２−イルメチル）−アミド；化合物３１３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチルメチル）−アミド；化合物３１４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−エチル−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物３１５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（Ｒ）−インダン−１−イルアミド；化合物３１６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物３１７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド；化合物３１８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピル）−アミド；化合物３１９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物３２０：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン；化合物３２１：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物３２２：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物３２３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物３２４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物３２５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物３２６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物３２７：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−［４−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；化合物３２８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；化合物３２９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピル）−アミド；化合物３３０：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン；化合物３３１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；化合物３３２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物３３３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド；化合物３３４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド；化合物３３５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−アミド；化合物３３６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；化合物３３７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物３３８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミド；化合物３３９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物３４０：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（１−メチル−１−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド；化合物３４１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物３４２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド；化合物３４３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸３−ジメチルアミノ−ベンジルアミド；化合物３４４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミド；化合物３４５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ｏ−トリル−シクロプロピル）−アミド；化合物３４６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−フェニル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物３４７：（（１ａＲ，５ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；化合物３４８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；化合物３４９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−メタンスルホニル−４−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；化合物３５０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド；化合物３５１：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物３５２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピリジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物３５３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物３５４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−メチル−キノリン−４−イル）−アミド；化合物３５５：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−４−イル−シクロブチル）−アミド；化合物３５６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（５−ピリミジン−５−イル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物３５７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミド；化合物３５８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ベンゾオキサゾール−２−イルアミド；化合物３５９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−４−イル−シクロプロピル）−アミド；化合物３６０：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物３６１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−
ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミド；化合物３６２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；化合物３６３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピリジン−４−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物３６４：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物３６５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物３６６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；化合物３６７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−メチル−プロピル］−アミド；化合物３６８：（３ｂＳ，４ａＲ，５Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３ｂ−イソプロピル−５−メチル−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；化合物３６９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−２−イルメチル）−アミド；化合物３７０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド；化合物３７１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物３７２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−アミド；化合物３７３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；化合物３７４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−メトキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物３７５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−イルメチル）−アミド；化合物３７６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−アミド；化合物３７７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミド；化合物３７８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−エチル］−アミド；化合物３７９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；化合物３８０：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン；化合物３８１：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；化合物３８２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；化合物３８３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；化合物３８４：（Ｓ）−３−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；化合物３８５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−アミド；化合物３８６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物３８７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物３８８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド；化合物３８９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド；化合物３９０：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；化合物３９１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピル）−アミド；化合物３９２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド；化合物３９３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物３９４：（Ｓ）−３−｛［（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸；化合物３９５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；化合物３９６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（５−プロピル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物３９７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；化合物３９８：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物３９９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物４００：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；化合物４０１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物４０２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−エチル−プロピル）−アミド；化合物４０３：６−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ピリジン−２−カルボン酸；化合物４０４：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−シアノ−５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物４０５：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；化合物４０６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（５−ｍ−トリル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−
テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物４０７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−アミド；化合物４０８：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；化合物４０９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物４１０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；化合物４１１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミド；化合物４１２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピリジン−４−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸シクロペンチルアミド；化合物４１３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（モルホリン−２−イルメチル）−アミド；化合物４１４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ヒドロキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物４１５：３−（｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；化合物４１６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；化合物４１７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；化合物４１８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロブチル］−アミド；化合物４１９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸３−ヒドロキシ−ベンジルアミド；化合物４２０：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物４２１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−アミド；化合物４２２：２−（｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；化合物４２３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物４２４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；化合物４２５：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−メタノン；化合物４２６：（Ｒ）−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル；化合物４２７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；化合物４２８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物４２９：（Ｒ）−３−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；化合物４３０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ｏ−トリル−エチル）−アミド；化合物４３１：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−ヒドロキシメチル−１−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−アミド；化合物４３２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物４３３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−アゼチジン−３−イル］−アミド；化合物４３４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルメチル）−アミド；化合物４３５：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；化合物４３６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルメチル）−アミド；化合物４３７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−アミド；化合物４３８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物４３９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；化合物４４０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−アミド；化合物４４１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−イソプロピル−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物４４２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド；化合物４４３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−アミド；化合物４４４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミド；化合物４４５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；化合物４４６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物４４７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；化合物４４８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物４４９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；化合物４５０：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−３−イル−シクロプロピル）−ア
ミド；化合物４５１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−プロピル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物４５２：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（３−ピリジン−４−イル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；化合物４５３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物４５４：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；化合物４５５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；化合物４５６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物４５７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−１−イル）−アミド；化合物４５８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−アミド；化合物４５９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；化合物４６０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物４６１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸４−ヒドロキシ−ベンジルアミド；化合物４６２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−アミド；化合物４６３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；化合物４６４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；化合物４６５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミド；化合物４６６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；化合物４６７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピリジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピル）−アミド；化合物４６８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；化合物４６９：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（３−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；化合物４７０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキシル）−アミド；化合物４７１：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；化合物４７２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピリジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；化合物４７３：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（５−シクロペンチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物４７４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ピリミジン−２−イルアミド；化合物４７５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−メチル−ピラジン−２−イル）−アミド；化合物４７６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ｏ−トリル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物４７７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−フルオロ−ベンジル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物４７８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル］−アミド；化合物４７９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；化合物４８０：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド；化合物４８１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物４８２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸２−ヒドロキシ−ベンジルアミド；化合物４８３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；化合物４８４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミド；化合物４８５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−アミド；化合物４８６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［２−（ピリジン−２−スルホニル）−エチル］−アミド；化合物４８７：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル）−メタノン；化合物４８８：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；化合物４８９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロプロピルメチル）−アミド；化合物４９０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物４９１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；化合物４９２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−アミド；化合物４９３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物４９４：１−｛［（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル；化合物４９５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物
４９６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ベンジルアミド；化合物４９７：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３，５−ジメチル−ピラジン−２−イル）−アミド；化合物４９８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物４９９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；化合物５００：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物５０１：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（３−ピリジン−３−イル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；化合物５０２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル］−アミド；化合物５０３：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−アミド；化合物５０４：１−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−シクロブタンカルボン酸エチルエステル；化合物５０５：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物５０６：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；化合物５０７：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物５０８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド；化合物５０９：３−（｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；化合物５１０：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；化合物５１１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物５１２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物５１３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（キノリン−４−イルメチル）−アミド；化合物５１４：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ピリミジン−４−イルアミド；化合物５１５：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物５１６：１−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル；化合物５１７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−１−メチル−エチル］−アミド；化合物５１８：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド；化合物５１９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；化合物５２０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−４−イル−シクロブチル）−アミド；化合物５２１：（１ａＳ，５ａＳ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物５２２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（Ｒ）−インダン−１−イルアミド；化合物５２３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；化合物５２４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミド；化合物５２５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；化合物５２６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物５２７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピリジン−３−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物５２８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物５２９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミド；化合物５３０：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；化合物５３１：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（５−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物５３２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イル］−アミド；化合物５３３：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−［４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；化合物５３４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；化合物５３５：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピリジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物５３６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸３−ジフルオロメトキシ−ベンジルアミド；化合物５３７：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミド；化合物５３８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（（Ｒ）−２−（Ｓ）−メチル−５−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−シクロペンチル］−アミド；化合物５３９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；化合物５４０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３
−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピル）−アミド；化合物５４１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸２−メトキシ−ベンジルアミド；化合物５４２：２−（｛［（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；化合物５４３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−エチル−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物５４４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；化合物５４５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミド；化合物５４６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピル）−アミド；化合物５４７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−アミド；化合物５４８：２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピオン酸；化合物５４９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−アミド；化合物５５０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−モルホリン−４−イルメチル−シクロペンチル）−アミド；化合物５５１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；化合物５５２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−４−イル−シクロブチル）−アミド；化合物５５３：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン；化合物５５４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ｐ−トリル−シクロプロピル）−アミド；化合物５５５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；化合物５５６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド；化合物５５７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；化合物５５８：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；化合物５５９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物５６０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピル）−アミド；化合物５６１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−アゼパン−１−イル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物５６２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピリジン−４−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；化合物５６３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−メチルアミノ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物５６４：３−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；化合物５６５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；化合物５６６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−アミド；化合物５６７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル）−アミド；化合物５６８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物５６９：（（１ａＲ，５ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−（２−フェニル−モルホリン−４−イル）−メタノン；化合物５７０：（Ｓ）−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル；化合物５７１：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−アミド；化合物５７２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド；化合物５７３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物５７４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミド；化合物５７５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド；化合物５７６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［５−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド；化合物５７７：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−アミド；化合物５７８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物５７９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；化合物５８０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−アミド；化合物５８１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シクロブチル−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物５８２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−エトキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物５８３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物５８４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ジメチルアミド；化合物５８５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物５８６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シクロプロピルメチル−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物５８７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；化合物５８８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；化合物５８９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−アミド；化合物５９０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；化合物５９１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；化合物５９２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；化合物５９３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；化合物５９４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−４−イル−シクロブチル）−アミド；化合物５９５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−アミド；化合物５９６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ペンタフルオロエチル−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物５９７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ヘプタフルオロプロピル−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物５９８：４−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル；化合物５９９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；化合物６００：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−アミド；化合物６０１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−アミド；化合物６０２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−４−イル−シクロブチル）−アミド；化合物６０３：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−４−イル−シクロブチル）−アミド；化合物６０４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロヘキシル）−アミド；化合物６０５：１−［（（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル；化合物６０６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−４−イル−シクロブチル）−アミド；化合物６０７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物６０８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；化合物６０９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−アミド；化合物６１０：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；化合物６１１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物６１２：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物６１３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−４−イル−シクロブチル）−アミド；化合物６１４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；化合物６１５：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；化合物６１６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−アミド；化合物６１７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−４−イル−シクロブチル）−アミド；化合物６１８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−シアノ−シクロヘキシル）−アミド；化合物６１９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−アミド；化合物６２０：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；化合物６２１：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物６２２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物６２３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（シアノ−ジメチル−メチル）−アミド；化合物６２４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物６２５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（シアノ−ジメチル−メチル）−アミド；化合物６２６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−メチルカルバモイル−Ｎ’−フェニル−ヒドラジド；化合物６２７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（シアノ−ジメチル−メチル）−アミド；化合物６２８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−カルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物６２９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメ
チル−プロピル）−アミド；化合物６３０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；化合物６３１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドラジド；化合物６３２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；化合物６３３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物６３４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；化合物６３５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物６３６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；化合物６３７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（シアノ−ジメチル−メチル）−アミド；化合物６３８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１−シクロプロピル−エチル）−アミド；化合物６３９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ−シクロブチル−ヒドラジド；化合物６４０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；化合物６４１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物６４２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物６４３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−メチルスルホニル−Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドラジド；化合物６４４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物６４５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１，１−ジメチル−プロパ−２−イニル）−アミド；化合物６４６：リン酸モノ−（２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピル）エステル；化合物６４７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−メチルカルバモイル−Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドラジド；化合物６４８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−４−イル−シクロブチル）−アミド；化合物６４９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物６５０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−カルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物６５１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物６５２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−シアノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；化合物６５３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−シクロブチル−Ｎ’−メチルカルバモイル−ヒドラジド；化合物６５４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（シアノ−ジメチル−メチル）−アミド；化合物６５５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物６５６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−シクロブチル）−アミド；化合物６５７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−アミド；化合物６５８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物６５９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；化合物６６０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；化合物６６１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；化合物６６２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物６６３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物６６４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−シクロブチル−ヒドラジド；化合物６６５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−シアノ−シクロペンチル）−アミド；化合物６６６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（シアノ−ジメチル−メチル）−アミド；化合物６６７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［２，２−ジメチル−１−（（Ｓ）−メチルカルバモイル）−プロピル］−アミド；化合物６６８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物６６９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；化合物６７０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−シクロブチル）−アミド；化合物６７１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロプロピル−エチル）−アミド；化合物６７２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−フェニル−ヒドラジド；化合物６７３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；化合物６７４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物６７５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物６７６：１−［（（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ
−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル）−アミノ］−シクロブタンカルボン酸エチルエステル；化合物６７７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（シアノ−ジメチル−メチル）−アミド；化合物６７８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；化合物６７９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；化合物６８０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド；化合物６８１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；化合物６８２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−アミド；化合物６８３：リン酸モノ−｛（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［（（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝エステル；化合物６８４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル）−アミド；化合物６８５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル）−アミド；化合物６８６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物６８７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドラジド；化合物６８８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド；化合物６８９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物６９０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；化合物６９１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチル）−アミド；化合物６９２：（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−メタノン；化合物６９３：（１ａＲ，２Ｓ，５ａＲ）−２−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物６９４：（１ａＲ，２Ｒ，５ａＲ）−２−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物６９５：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド；化合物６９６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物６９７：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物６９８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−アミド；化合物６９９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物７００：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド；化合物７０１：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；化合物７０２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−４−イル−シクロブチル）−アミド；化合物７０３：リン酸モノ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチル）エステル；化合物７０４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；化合物７０５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−メチルカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；化合物７０６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−メチルカルバモイル−エチル）−アミド；化合物７０７：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−モルホリン−４−イルメチル−プロピル）−アミド；化合物７０８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチルカルバモイル−シクロペンタ−３−エニル）−アミド；化合物７０９：｛［（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ピリジン−２−イル−酢酸メチルエステル；化合物７１０：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（メチルカルバモイル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミド；化合物７１１：｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ピリジン−２−イル−酢酸メチルエステル；化合物７１２：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−モルホリン−４−イルメチル−プロピル）−アミド；化合物７１３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（メチルカルバモイル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミド；化合物７１４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチルカルバモイル−シクロペンチル）−アミド；化合物７１５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；化合物７１６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；化合物７１７：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物７１８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物７１９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−プロピル］−アミド；化合物７２０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロ
パ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−シクロブチル］−アミド；化合物７２１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチルカルバモイル−シクロブチル）−アミド；化合物７２２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミド；化合物７２３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド；化合物７２４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；化合物７２５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−アミド；化合物７２６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロプロピルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物７２７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−プロピル］−アミド；化合物７２８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−エチルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物７２９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ’−メチル−ヒドラジド；化合物７３０：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−（２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物７３１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−（２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物７３２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；化合物７３３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド；化合物７３４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド；化合物７３５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド；化合物７３６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−メチルスルホニル−Ｎ’−シクロブチル−ヒドラジド；化合物７３７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−メチルスルホニル−Ｎ’−フェニル−ヒドラジド；化合物７３８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸シクロペンチルアミド；化合物７３９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；化合物７４０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；化合物７４１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド；化合物７４２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル）−アミド；化合物７４３：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［ピリジン−２−イル−（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−アミド；化合物７４４：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物７４５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物７４６：（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸メチルエステル；化合物７４７：（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸；化合物７４８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（ヒドロキシ−メチル−カルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；化合物７４９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；化合物７５０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物７５１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（アゼチジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；化合物７５２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド；化合物７５３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；化合物７５４：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロブチル］−アミド；化合物７５５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−メトキシカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物７５６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；化合物７５７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物７５８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物７５９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド；化合物７６０：（Ｓ）−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−３，３−ジメチル−酪酸；化合物７６１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミド；化合物７６２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物７６３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピペリジン−４−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；化合物７６４
：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド；化合物７６５：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド；化合物７６６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物７６７：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物７６８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド；化合物７６９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物７７０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（（Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド；化合物７７１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド；化合物７７２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物７７３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物７７４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド；化合物７７５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物７７６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド；化合物７７７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物７７８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（（Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物７７９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（（Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物７８０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物７８１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド；化合物７８２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物７８３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物７８４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド；化合物７８５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−ブチル）−アミド；化合物７８６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物７８７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；化合物７８８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物７８９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物７９０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物７９１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物７９２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物７９３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；化合物７９４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；化合物７９５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド；化合物７９６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド；化合物７９７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物７９８：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物７９９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物８００：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物８０１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物８０２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物８０３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物８０４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物８０５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）
−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物８０６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物８０７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（３−フルオロ−５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物８０８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物８０９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピリジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物８１０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物８１１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物８１２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピリジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物８１３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピリジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物８１４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；化合物８１５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−アミド；化合物８１６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロブチル］−アミド；化合物８１７：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロブチル］−アミド；化合物８１８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；化合物８１９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１，１−ビス−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド；化合物８２０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド；化合物８２１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−シクロブチル）−アミド；化合物８２２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物８２３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物８２４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物８２５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド；化合物８２６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；化合物８２７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド；化合物８２８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物８２９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピル）−アミド；化合物８３０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物８３１：（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［（（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル）−アミノ］−酪酸；化合物８３２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；化合物８３３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；化合物８３４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；化合物８３５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；化合物８３６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｒ）−１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；化合物８３７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；化合物８３８：（１ａＲ，５ａＲ）−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸）２−｛［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピルエステル；化合物８３９：（１ａＲ，５ａＲ）−（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（Ｓ）−３−メチル−２−｛［２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチルエステル；化合物８４０：（１ａＲ，５ａＲ）−（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸２−｛［（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピルエステル；化合物８４１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド；化合物８４２：（１ａＲ，５ａＲ）−ペンタン二酸モノ−（２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピル）エステル；化合物８４３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド；化合物８４４：（１ａＲ，５ａＲ）−ペンタン二酸モノ−（（Ｓ）−３−メチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチル）エステル；化合物８４５：（１ａＳ，５ａＳ）−ペンタン二酸モノ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチル）エステル；化合物８４６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド；化合物８４７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２
，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；化合物８４８：（１ａＳ，５ａＳ）−（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチルエステル；化合物８４９：（１ａＲ，５ａＲ）−（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（Ｓ）−２−［（２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル）−アミノ］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルエステル；化合物８５０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；化合物８５１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド；化合物８５２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド；化合物８５３：３−フルオロ−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステル；化合物８５４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド；化合物８５５：４，４，４−トリフルオロ−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−トリフルオロメチル−酪酸エチルエステル；化合物８５６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド；化合物８５７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；化合物８５８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；化合物８５９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；化合物８６０：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチルエステル；化合物８６１：２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−４，４，４−トリフルオロ−酪酸メチルエステル；化合物８６２：３−フルオロ−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステル；化合物８６３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物８６４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物８６５：２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−フルオロ−２−フルオロメチル−プロピオン酸メチルエステル；化合物８６６：２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−フルオロ−２−フルオロメチル−プロピオン酸メチルエステル；化合物８６７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド；化合物８６８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド；化合物８６９：２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル；化合物８７０：２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸；化合物８７１：３−フルオロ−２−フルオロメチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル；化合物８７２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド；化合物８７３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド；化合物８７４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物８７５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；化合物８７６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１，１−ビス−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド；化合物８７７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド；化合物８７８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物８７９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；化合物８８０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド；化合物８８１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−ヨード−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物８８２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−ヨード−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド；化合物８８３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物８８４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；化合物８８５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド；化合物８８６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド；化合物８８７：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；化合物８８８：２−｛［（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボニル］−アミノ｝−３−フルオロ−２−フルオロメチル−プロピオン酸メチルエステル；化合物８８９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド；化合物８９０：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドラジド；化合物８９１：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド；化合物８９２：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；化合物８９３：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド；化合物８９４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド；化合物８９５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；化合物８９６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；化合物８９７：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物８９８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；化合物８９９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；化合物９００：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；化合物９０１：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド；化合物９０２：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドラジド；化合物９０３：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ヒドラジド；化合物９０４：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物９０５：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−ヒドラジド；化合物９０６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物９０７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；化合物９０８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物９０９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；化合物９１０：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；化合物９１１：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；化合物９１２：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物９１３：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物９１４：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド；化合物９１５：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フルオロメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；化合物９１６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物９１７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物９１８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物９１９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物９２０：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；化合物９２１：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；化合物９２２：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド；化合物９２３：（１ａＳ，５ａＳ）−３，３−ジメチル−２−｛［（Ｓ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸；化合物９２４：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フルオロメチル−シクロブチル）−アミド；化合物９２５：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１，１−ビス−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；化合物９２６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド；化合物９２７：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物９２８：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−シクロプロピル）−アミド；化合物９２９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−オキセタン−３−イル）−アミド；化合物９３０：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド；および化合物９３１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド。
加えて、本発明の化学物質の種類（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｇｅｎｒｅ）および個々の化合物、例えば、上記リストに見いだされる化合物（そのジアステレオ異性体および鏡像異性体を包含する）は、全ての薬学的に許容されるその塩および溶媒和物、特に水和物を包含する。
本発明の式（Ｉａ）の化合物は、当業者によって使用される関連する公表済みの文献手順に従って調製することができる。これらの反応の例示的な試薬および手順は、下記の実施例において明らかにする。保護および脱保護は、当分野で一般に公知の手順によって実施することができる（例えばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、１９９９年［Ｗｉｌｅｙ］を参照されたい）。
本発明は、本明細書に開示されている各化合物および一般式の各ジアステレオ異性体、各鏡像異性体およびその混合物を、それらが各不斉炭素に対して特定の立体化学的名称で個々に開示されているかのように包含すると理解される。個々の異性体の分離（例えば、ジアステレオ異性体混合物の再結晶、キラルＨＰＬＣなどによって）または個々の異性体の選択的合成（鏡像異性選択的合成などによって）は、当業者には周知の様々な方法を利用することによって達成される。
適応症ならびに予防および／または治療方法
本明細書に開示されているカンナビノイド受容体活性のモジュレーターに関する上記の有益な使用に加えて、本明細書に開示されている化合物は、いくつかの追加的な疾患および障害の治療ならびにその症状の改善において有用である。限定ではないが、これらには、下記が包含される：
１．疼痛
カンナビノイドの鎮痛特性は、長年認められている。例えば、動物研究によって、ＣＢ１／ＣＢ２アゴニストであるアナンダミド、ＴＨＣ、ＣＰ５５，９４０およびＷＩＮ５５２１２−２は化学的、機械的および熱的疼痛刺激に由来する急性および慢性疼痛に対して有効であることが証明されている（ＷａｌｋｅｒおよびＨｕａｎｇ（２００２年）、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｈｅｒ．、９５巻：１２７〜１３５頁に概説；Ｐａｃｈｅｒ，Ｐら（２００６年）、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｖ．、５８巻（３号）：３８９〜４６２頁に概説）。ヒトでは、ＣＢ１／ＣＢ２アゴニストであるＨＵ−２１０を局所投与すると、カプサイシン誘発痛覚過敏および異痛症が緩和され（Ｒｕｋｗｉｅｄ，Ｒ．ら（２００３年）、Ｐａｉｎ、１０２巻：２８３〜２８８頁）、ＣＢ１／ＣＢ２アゴニストであるＴＨＣおよびカンナビジオール（ナビキシモルス、商標Ｓａｔｉｖｅｘ（登録商標））を共投与すると、癌関連疼痛（ＧＷ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓが２００５年１月１９日、２００７年６月１９日に公表）および多発性硬化症関連疼痛および痙縮（ＧＷ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓが２００５年９月２７日、２００９年３月１１に公表）の軽減をもたらす。
これらの鎮痛効果を媒介する際のＣＢ１の役割は、十分に記録されている（Ｍａｎｚａｎａｒｅｓ，Ｊ．ら（２００６年）、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、４巻：２３９〜５７頁に概説；Ｐａｃｈｅｒ，Ｐ．ら（２００６）、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｖ．、５８巻（３号）：３８９〜４６２頁に概説）。例えば、末梢または中枢ＣＢ１の遮断は、痛覚過敏をもたらす（Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，Ｊ． Ｄ．ら（１９９７年）、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３４５巻：１４５〜１５３頁；Ｃａｌｉｇｎａｎｏ，Ａ．ら（１９９８年）、Ｎａｔｕｒｅ、３９４巻：２７７〜２８１頁）一方で、ＣＢ１アゴニストであるアラキドニル−２−クロロエチルアミドの外部投与によるＣＢ１活性化は、疼痛を軽減する（Ｆｕｒｕｓｅ，Ｓ．ら（２００９年）、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ、１１１巻（１号）：１７３〜８６頁）。
十分には記録されていないが、ＣＢ２もまた、カンナビノイドの鎮痛効果を媒介する際に役割を果たしている（ＧｕｉｎｄｏｎおよびＨｏｈｍａｎｎ（２００８年）、Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１５３巻：３１９〜３３４頁に概説）。例えば、ＣＢ２選択的アゴニストであるＡＭ１２４１の全身送達は、げっ歯類での炎症性疼痛のカラゲナン、カプサイシンおよびホルマリンモデルにおいて誘発された痛覚過敏を抑制する（ＧｕｉｎｄｏｎおよびＨｏｈｍａｎｎ（２００８年）、Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１５３巻：３１９〜３３４頁に概説）。ＡＭ１２４１の局所（皮下）または全身投与はまた、神経因性疼痛の慢性狭窄損傷モデルにおける脊髄神経の結紮後のラットでの触覚および熱的過敏性反応を反転させ（Ｍａｌａｎ，Ｔ． Ｐ．ら（２００１年）、Ｐａｉｎ、９３巻：２３９〜２４５頁；Ｉｂｒａｈｉｍ，Ｍ． Ｍ．ら（２００３年）、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．、１００巻（１８号）：１０５２９〜１０５３３頁）、この作用は、ＣＢ２選択的アンタゴニストであるＡＭ６３０で処置することによって阻害される（Ｉｂｒａｈｉｍ，Ｍ． Ｍ．ら（２００５年）、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．、１０２巻（８号）：３０９３〜８頁）。全身投与されたＣＢ２選択的アゴニストであるＧＷ４０５８３３は、脊髄神経を結紮した後のラットにおける機械的刺激に対する過敏性を有意に反転させる（Ｈｕ，Ｂ．ら（２００９年）、Ｐａｉｎ、１４３巻：２０６〜２１２頁）。したがって、ＣＢ２選択的アゴニストもまた、急性、炎症性および神経因性疼痛ならびに痛覚過敏の実験モデルにおいて疼痛を緩和することが証明されている。
したがって、ＣＢ２特異的アゴニストおよび／またはＣＢ１／ＣＢ２アゴニストは、急性侵害受容および炎症性痛覚過敏、ならびに神経因性疼痛によって生じている異痛症および痛覚過敏を治療および／または予防する際に使用される。例えば、これらのアゴニストは、自己免疫状態から生じている疼痛；アレルギー反応；骨および関節疼痛；筋肉疼痛；歯痛；腎炎症候群；強皮症；甲状腺炎；片頭痛および他の頭痛；糖尿病性神経障害に関連する疼痛；線維筋痛症、ＨＩＶ関連神経障害、坐骨神経痛および神経痛；癌から生じている疼痛；ならびに疾患を治療するための療法の悪影響として生じている疼痛を治療するための鎮痛剤として有用である。
さらに、カンナビノイドは、中枢神経系、脊髄および末梢知覚神経に対する作用を伴う複雑な機構によってその抗侵害受容性作用を発揮するが（Ｐａｃｈｅｒ，Ｐ．ら（２００６年）、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｖ．、５８巻（３号）：３８９〜４６２頁に概説）、末梢神経系に限局される侵害受容性神経細胞のみにおいてＣＢ１が欠損しているマウスでの炎症性および神経因性疼痛のモデルの分析によって、カンナビノイド誘発無痛症に対して、侵害受容器の末梢末端で発現されるＣＢ１型受容体の寄与は、卓絶していることが証明されている（Ａｇａｒｗａｌ，Ｎ．ら（２００７年）、Ｎａｔ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１０巻（７号）：８７０〜８７９頁）。したがって、血液脳関門を通過することができないＣＢ１のアゴニストでも、急性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛および痛覚過敏を治療および／または予防においてさらに用途を見出される。
２．免疫系の障害
自己免疫障害
カンナビノイド受容体アゴニストは、自己免疫障害における異常な免疫応答を緩和し、一部の場合には免疫系によって不適切にもターゲットとされている組織に対する保護をもたらすことが証明されている。
例えば、多発性硬化症（ＭＳ）は、ＣＮＳにおいて神経細胞の脱髄をもたらす自己免疫障害である。ＣＢ１／ＣＢ２アゴニストであるＴＨＣは、ＭＳの実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）マウスの臨床的疾患の苦しさを有意に阻害し、その作用は、神経細胞ではＣＢ１によって、免疫細胞ではＣＢ２によって媒介されると考えられている（Ｍａｒｅｓｚ，Ｋ．ら（２００７年）、Ｎａｔ． Ｍｅｄ．、１３巻（４号）：４９２〜４９７頁）。これらの結果と一致して、ＣＢ１選択的アゴニストであるＷＩＮ５５２１２−２は、マウスでの実験的アレルギー性ブドウ膜炎（ＥＡＵ）モデルにおいて有意な神経保護をもたらす（Ｐｒｙｃｅ，Ｇ．ら（２００３年）、Ｂｒａｉｎ、１２６巻：２１９１〜２２０２頁）一方で、ＣＢ２選択的アゴニストであるＨＵ−３０８は、ＥＡＥモデルにおいて未熟骨髄性細胞およびＴ細胞の補充、小グリアおよび浸潤性骨髄性細胞増殖および軸索損失を著しく低減させる（Ｐａｌａｚｕｅｌｏｓ，Ｊ．ら（２００８年）、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．、２８３巻（１９号）：１３３２０〜９頁）。同様に、ＣＢ１／ＣＢ２アゴニストであるＷＩＮ５５２１２−２は、ＥＡＥマウスモデルにおいて白血球ローリングおよび脳への付着を有意に阻害し、その作用は、ＣＢ２選択的アンタゴニストであるＳＲ１４４５２８によってブロックされるが、ＣＢ１選択的アンタゴニストであるＳＲ１４１７１６Ａによってはブロックされない（Ｎｉ，Ｘ．ら、Ｍｕｌｔ． Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、１０巻（２号）：１５８〜６４頁）。したがって、ＣＢ２選択的アゴニストおよび／またはＣＢ１／ＣＢ２アゴニストは、多発性硬化症および関連自己免疫脱髄疾患、例えばギランバレー症候群、多発根神経障害および慢性炎症性脱髄を治療および／または予防において用途を見出される。
他の例として、自己免疫疾患である関節リウマチ（ＲＡ）は、骨格系の慢性の全身炎症性障害であり、これは主に関節を攻撃して、炎症性滑膜炎をもたらし、多くの場合に関節軟骨の破壊および関節の強直へと進行する。ＣＢ１／ＣＢ２アゴニストであるＷＩＮ５５２１２−２およびＨＵ−２１０は、ウシの鼻軟骨外植片において、ＩＬ−１αによって刺激されるプロテオグリカンおよびコラーゲン分解をｉｎ ｖｉｔｒｏで有意に阻害する（Ｍｂｖｕｎｄｕｌａ，Ｅ．ら（２００６年）、Ｊ． Ｐｈａｒｍ．ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５８巻：３５１〜３５８頁）。したがって、ＣＢ２選択的アゴニストおよび／またはＣＢ１／ＣＢ２アゴニストは、自己免疫関節炎疾患、例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および反応性関節炎を治療および／または予防において用途を見出される。
１型過敏症およびアレルギー性応答
カンナビノイド受容体アゴニストは、アレルギー反応における異常な免疫応答を緩和することも証明されている。１型または即時過敏症では、アレルゲンによって活性化されている血漿細胞はＩｇＥ抗体を分泌し、これは、組織肥満細胞ならびに血液好塩基球および好酸球の表面上のＦｃ受容体に結合する。同じアレルゲンに繰り返し曝露されることで、感作細胞上で結合ＩｇＥの架橋が生じ、ヒスタミン、ロイコトリエンおよびプロスタグランジンなどの薬理学的に活性な仲介因子の分泌をもたらす。これらの仲介因子は、血管拡張および浸透性の増大、平滑筋痙攣ならびに白血球管外遊出を包含するアレルギーに関連する症状の原因となる。ＣＢ１／ＣＢ２アゴニストであるＨＵ−２１０の局所投与は、ヒトの皮膚においてこれらのヒスタミン誘発応答を低下させる（Ｄｖｏｒａｋ，Ｍ．ら（２００３年）、Ｉｎｆｌａｍｍ． Ｒｅｓ．、５２巻：２３８〜２４５頁）。同様に、ＣＢ１／ＣＢ２アゴニストであるＴＨＣの皮下注射または高レベルの内在カンナビノイドは、アレルギー性接触皮膚炎のためのマウスモデルにおいて、皮膚炎症およびそれに関連する掻痒症（かゆみ）を低減する（Ｋａｒｓａｋら（２００７年）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、３１６巻（５８３０号）、１４９４〜１４９７頁）。対照的に、ＣＢ１受容体アンタゴニストであるＳ１４１７１６ＡまたはＣＢ２受容体アンタゴニストであるＳＲ１４４５２８の注射は、この炎症および掻痒症を悪化させる（Ｋａｒｓａｋら（２００７年）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、３１６巻（５８３０号）、１４９４〜１４９７頁）。したがって、ＣＢ２選択的アゴニストおよび／またはＣＢ１／ＣＢ２アゴニストは、アトピー性皮膚炎（掻痒症／かゆみ）、蕁麻疹（発疹）、喘息、結膜炎、アレルギー性鼻炎（枯草熱）およびアナフィラキシーを包含するアレルギー反応を治療において用途を見出される。
ＣＮＳ炎症に関連する状態
ＣＢ２アゴニストは、ＣＮＳにおける炎症を緩和することが証明されている。例えば、ＣＢ２アゴニストを投与すると、アルツハイマー病のげっ歯類モデルにおいて小グリア細胞の活性化が予防される（Ａｓｈｔｏｎ Ｊ． Ｃ．ら（２００７年）、Ｃｕｒｒ． Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５巻（２号）：７３〜８０頁）。同様に、ＣＢ２アゴニストの投与は、卒中のげっ歯類閉塞モデルにおいて梗塞の体積を３０％低下させる（Ｚｈａｎｇ，Ｍ．ら（２００７年）、Ｊ． Ｃｅｒｅｂ． Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ．、２７巻：１３８７〜９６頁）。したがって、ＣＢ２アゴニストは、ＣＮＳ炎症に関連する神経病理、例えばアルツハイマー、卒中誘発損傷、認知症、ＡＬＳおよびＨＩＶを治療および／または予防において用途を見出される。
血管炎症に関連する状態
ＣＢ２は、アテローム斑ではマクロファージおよびＴ細胞において発現され、ＣＢ１／ＣＢ２アゴニストであるＴＨＣは、ＡｐｏＥノックアウトマウス、即ちアテローム硬化症の十分に研究されたマウスモデルにおいて、アテローム硬化症の進行を低下させる。ＣＢ２特異的アンタゴニストであるＳＲ１４４５２８は、この作用をｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏで完全にブロックする（Ｓｔｅｆｆｅｎｓ，Ｓ．ら（２００５年）、Ｎａｔｕｒｅ、４３４巻：７８２〜７８６頁）。したがって、ＣＢ２アゴニストは、アテローム硬化症の治療において用途を見出される。
異常か、または望ましくない免疫応答に関連する他の障害
いくつかの異なる種類の免疫細胞でのＣＢ２の発現と、これらの細胞の活性に対してＣＢ２アゴニストが有することが観察されている緩和作用とによって、ＣＢ２アゴニストは、望ましくない免疫細胞活性および／または炎症が観察される他の障害を治療および／または予防するのに有用である。そのような例示的な障害には、変形性関節症、アナフィラキシー、ベーチェット病、移植片拒絶、脈管炎、通風、脊椎炎、ウイルス性および細菌性疾患、例えばＡＩＤＳおよび髄膜炎；ならびに狼瘡、例えば全身性エリテマトーデスなどの他の自己免疫障害；炎症性腸疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎；乾癬；自己免疫肝炎；ならびに１型糖尿病が包含される。
３．骨および関節疾患
骨粗鬆症
ＣＢ２は、骨芽細胞、骨細胞および破骨細胞において発現される。骨芽細胞は新たな骨を作る一方で、破骨細胞は骨を分解する。ＣＢ２特異的アゴニストであるＨＵ−３０８は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでは皮質内骨芽細胞の数および活性を増大させつつ同時に、骨髄由来骨芽細胞／ストローマ細胞において破骨細胞前駆体の増殖を阻害し、ｉｎ ｖｉｖｏでは卵巣除去が誘発する骨損失を緩和し、かつ皮質内骨形成を刺激し、破骨細胞の数を抑制することによって、皮質厚を刺激する（Ｏｆｅｋ，Ｏ．ら（２００６年）、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．、１０３巻（３号）：６９６〜７０１頁）。したがって、ＣＢ２アゴニストは、骨密度が低下する骨粗鬆症などの疾患を治療および／または予防するのに有用である。
関節炎
上記で検討したとおり、ＣＢ２選択的アゴニストおよびＣＢ１／ＣＢ２アゴニストは、自己免疫関節炎疾患、例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および反応性関節炎を治療および／または予防するために、かつ変形性関節症に関連する炎症を治療および／または予防するのに有用である。加えて、上記で検討したとおり、ＣＢ１選択的アゴニストおよびＣＢ１／ＣＢ２アゴニストは、これらの関節炎障害に関連する疼痛を治療するのに有用である。
４．眼疾患
網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞は、栄養的支持を眼中の光受容細胞に与え、ＲＰＥ細胞死が、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）の主な原因であることが証明されている。ＣＢ１／ＣＢ２アゴニストであるＣＰ５５９４０は、ＲＰＥ細胞を酸化ダメージから有意に保護し；ＣＢ２受容体アゴニストであるＪＷＨ０１５は、匹敵する保護をもたらす（Ｗｅｉ，Ｙ．ら（２００９年）、Ｍｏｌ． Ｖｉｓ．、１５巻：１２４３〜５１頁）。したがって、ＣＢ２選択的アゴニストは、ＡＭＤに関連する視力喪失の発症または進行を予防において用途を見出される。
５．咳
咳反射は主に、２種の群の知覚求心性神経線維、即ち有髄Ａδ線維および非有髄Ｃ線維の制御下にあり、これらの活性化（即ち、脱分極）は、迷走神経求心性経路を介して咳を誘発する。ＣＢ１／ＣＢ２アゴニストであるＣＰ５５９４０は、カプサイシン、ＰＧＥ２および高張食塩水によって誘発されるモルモットおよびヒトの迷走神経標本の脱分極をｉｎ ｖｉｔｒｏで低減する（Ｐａｔｅｌ，Ｈ． Ｊ．ら（２００３年）、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ． Ｐｈａｒｍａ．、１４０巻：２６１〜８号）。ＣＢ１／ＣＢ２アゴニストであるＷＩＮ５５２１２−２は、マウスにおいてカプサイシンによって誘発される咳の回数を用量依存的に阻害した（Ｍｏｒｉｔａ，Ｋ．ら（２００３年）、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、４７４巻：２６９〜２７２頁）。ＣＢ１／ＣＢ２アゴニストであるアナンダミドは、モルモットにおいてカプサイシンによって誘発される咳の回数を用量依存的に阻害した（Ｃａｌｉｇｎａｎｏ，Ａ．ら（２０００年）、Ｎａｔｕｒｅ、４０８巻：９６〜１０１頁）。ＣＢ１特異的アンタゴニストであるＳＲ１４１７１６Ａは、ＷＮ５５２１２−２およびアナンダミドの鎮咳作用を弱める（Ｍｏｒｉｔａ，Ｋ．ら（２００３年）、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、４７４巻：２６９〜２７２頁；Ｃａｌｉｇｎａｎｏ，Ａら（２０００年）、Ｎａｔｕｒｅ、４０８巻：９６〜１０１頁）。ＣＢ２選択的アゴニストであるＪＷＨ１３３は、カプサイシン、ＰＧＥ２および高張食塩水によって誘発されるモルモットおよびヒトの迷走神経標本の脱分極をｉｎ ｖｉｔｒｏで低減し、咳作用物質であるクエン酸に曝露する前にＣＢ２選択的アゴニストであるＪＷＨ１３３を投与すると、意識のあるモルモットにおける咳が有意に低減する（Ｐａｔｅｌ，Ｈ． Ｊ．ら（２００３年）、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ． Ｐｈａｒｍａ．、１４０巻：２６１〜８頁）。したがって、ＣＢ１およびＣＢ２の両方が、カンナビノイドの鎮咳作用を媒介する際に重要な役割を果たし、ＣＢ１選択的アゴニストおよびＣＢ１／ＣＢ２アゴニストは、咳の治療および／または予防において有用である。
６．癌
Ｊｕｒｋａｔ、Ｍｏｌｔ−４およびＳｕｐ−Ｔ１を包含するいくつかのヒト白血病およびリンパ腫細胞系は、ＣＢ２は発現するが、ＣＢ１は発現せず、ＣＢ２のアゴニストは、これらの細胞および原発性急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）細胞においてアポトーシスを誘発する（Ｎａｇａｒｋａｔｔｉ，Ｌ． Ｃ．ら、米国特許出願公開第２００４／０２５９９３６号）。同様に、ＣＢ２は、神経膠芽細胞腫細胞系で発現され、ＣＢ２のアゴニストでの治療は、これらの細胞のアポトーシスをｉｎ ｖｉｔｒｏで誘発する（Ｗｉｄｍｅｒ，Ｍ．（２００８年）、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｒｅｓ．、８６巻（１４号）：３２１２〜２０頁）。したがって、ＣＢ２選択的アゴニストは、免疫系の悪性疾患、例えば、白血病、リンパ腫およびグリア系列の充実性腫瘍の増殖を緩和するのに有用である。
加えて、上記で検討したとおり、ＣＢ１選択的アゴニストおよびＣＢ１／ＣＢ２アゴニストは、癌に関連する疼痛を軽減するのに有用である（ＧＷ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓが２００５年１月１９日、２００７年６月１９日に公表）。
ＣＢ２に媒介されるシグナル伝達は、前立腺癌細胞のｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏ増殖阻害に関与しており、このことは、ＣＢ２アゴニストが前立腺癌の管理において潜在的な治療的重要性を有することを示唆している。（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｔｕｍｏｕｒ ｐｒｏｓｔａｔｅ ＰＣ−３ ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ ｂｙ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ Ｒ（＋）−Ｍｅｔｈａｎａｎｄａｍｉｄｅ ａｎｄ ＪＷＨ−０１５： Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ＣＢ２；Ｏｌｅａ−Ｈｅｒｒｅｒｏら、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ａｄｖａｎｃｅ ｏｎｌｉｎｅ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、２００９年８月１８日；ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓｊ．ｂｊｃ． ６６０５２４８）。
７．再生医療
ＣＢ２のアゴニストは、ＣＮＳ中の神経細胞の始原プールの伸張をモジュレートする。ＣＢ２アンタゴニストは、培養されている神経幹細胞の増殖および若年の動物のＳＶＺにおける始原細胞の増殖を阻害する一方で、ＣＢ２選択的アゴニストは、始原細胞増殖をｉｎ ｖｉｖｏで刺激し、その際、この作用は、老齢動物においてより顕著である（Ｇｏｎｃａｌｖｅｓ，Ｍ． Ｂ．ら（２００８年）、Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、３８巻（４号）：５２６〜３６頁）。したがって、ＣＢ２のアゴニストは、再生医療において、例えば、始原細胞の伸張を促進して、アルツハイマー病、卒中誘発性損傷、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）およびパーキンソン病などの損傷または疾患の間に喪失された神経細胞と置き換えるのに有用である。
医薬組成物
本発明のさらなる態様は、本明細書に記載されているとおりの１種または複数の化合物と１種または複数の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。一部の実施形態は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明の一部の実施形態は、本明細書中に開示されている任意の化合物実施形態による少なくとも１種の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することを含む医薬組成物を製造する方法を包含する。
製剤は、任意の適切な方法によって、典型的には、活性化合物（複数可）と液体もしくは微粉固体担体またはその両方とを必要とされる割合で均一に混合し、次いで、必要に応じて、生じた混合物を所望の形状に成形することによって、調製することができる。
結合剤、充填剤、許容される湿潤剤、打錠滑沢剤、崩壊剤などの慣用の賦形剤を、経口投与用の錠剤およびカプセル剤において使用することができる。経口投与用の液体調製物は、液剤、乳剤、水性または油性懸濁剤およびシロップ剤の形態であってよい。別法では、経口調製物は、使用前に水または他の適切な液体ビヒクルを用いて再構成することができる乾燥散剤の形態であってよい。懸濁化剤または乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を包含）、保存剤および香味剤および着色剤などの追加の添加物を液体調製物に添加することができる。非経口剤形は、本発明の化合物を適切な液体ビヒクルに溶解させ、溶液を濾過滅菌し、その後、適切なバイアルまたはアンプルに充填および封止することによって調製することができる。これらは、剤形を調製するための当分野で周知である多数の適切な方法のうちのほんの数例である。
本発明の化合物は、当分野で周知の技術を用いて医薬組成物に製剤化することができる。本明細書に記載のもの以外の適切な薬学的に許容される担体も当分野で公知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、２０００年、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（Ｇｅｎｎａｒｏら編）を参照されたい。
予防または治療に使用するために、本発明の化合物を、代替的使用において、そのまま、または純粋な化学物質として投与することが可能であるが、薬学的に許容される担体をさらに含む医薬製剤または組成物として化合物または活性成分を提供することが好ましい。
医薬製剤には、経口、直腸、経鼻、局所（頬側および舌下を包含）、膣もしくは非経口（筋肉内、皮下および静脈内を包含）投与に適した製剤、または吸入、吹送によるか、もしくは経皮パッチ剤による投与に適した形態の製剤が包含される。経皮パッチ剤は、最小限の薬物分解で効率的に吸収されるように薬物を提供することによって、制御された速度で薬物を投与する。典型的には、経皮パッチ剤は、不透過性支持層、単一の感圧性接着剤および剥離ライナーを備えた除去可能な保護層を含む。当業者であれば、当業者の必要性に基づいて、所望の有効な経皮パッチ剤を製造するのに適した技術を理解し、認識するであろう。
本発明の化合物は、慣用のアジュバント、担体または希釈剤と一緒に、医薬製剤およびその単位投薬量の形態にすることができ、そのような形態で、錠剤もしくは充填カプセル剤などの固体、または液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、ゲル剤もしくはこれらが充填されたカプセル剤などの液体としてすべて経口使用のために使用することができるか、直腸投与のための坐剤の剤形で使用することができるか、または非経口（皮下を包含）用の無菌注射用液剤の形態で使用することができる。そのような医薬組成物およびその単位剤形は、追加の活性化合物または成分と一緒に、またはそれらなしで、慣用の成分を慣用の割合で含むことができ、そのような単位剤形は、使用される所定の１日投薬量範囲に相応した任意の適切な有効量の活性成分を含有してよい。
経口投与では、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤または液剤の形態であってよい。医薬組成物は好ましくは、特定量の活性成分を含有する投薬量単位の形態で製造される。そのような投薬単位の例は、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンなどの慣用の添加物を含み；結晶性セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなどの結合剤を含み；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの崩壊剤を含み；タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を含む、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤または懸濁剤である。活性成分はまた、組成物として注射によって投与することもでき、その際、例えば、食塩水、デキストロースまたは水を適切な薬学的に許容される担体として使用することができる。
本発明の化合物またはその溶媒和物、水和物もしくは生理学的機能性誘導体は、医薬組成物中の活性成分として、特にカンナビノイド受容体モジュレーターとして使用することができる。「活性成分」という用語は、「医薬組成物」に関連して定義され、主要な薬理効果をもたらす医薬組成物の構成成分を意味することとし、薬学的利点をもたらさないと一般に認識されるであろう「不活性成分」とは対照的である。
本発明の化合物を使用する場合の用量は、幅広い限度内で変えることができ、通例であり、医師には公知であるとおり、個々の症例における個体の状態に合わせるべきである。用量は例えば、治療される疾病の性質および重症度、患者の状態、使用される化合物、または急性もしくは慢性病態が治療されるのか、または予防が行われるのか、または本発明の化合物に加えてさらなる活性化合物が投与されるかどうかに依存する。本発明の代表的用量には、これらに限られないが、約０．００１ｍｇから約５０００ｍｇ、約０．００１ｍｇから約２５００ｍｇ、約０．００１ｍｇから約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇから約５００ｍｇ、約０．００１ｍｇから約２５０ｍｇ、約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ、約０．００１ｍｇから約５０ｍｇおよび約０．００１ｍｇから約２５ｍｇが包含される。日中、特に比較的多量が必要であると考えられる場合には、複数の用量を、例えば２、３または４用量を投与することができる。個体に応じて、患者の医師または介護者が適切であると考える場合には、本明細書に記載の用量からの上方または下方への逸脱が必要なこともある。
治療で使用する必要がある活性成分またはその活性塩もしくは誘導体の量は、選択された特定の塩だけでなく、投与経路、治療される状態の性質ならびに患者の年齢および状態に伴って変わるはずであり、最終的には主治医または臨床医の判断によるはずである。一般に、当業者であれば、モデル系、典型的には動物モデルにおいて得られたｉｎ ｖｉｖｏデータをヒトなどの他の系に外挿する方法を理解している。一部の状況では、これらの外挿は、哺乳動物などの他の動物、好ましくはヒトと比較した動物モデルの体重に基づくにすぎない場合もあるが、これらの外挿が単に体重に基づくのではなく、むしろ様々な因子を組み込む場合の方が多い。代表的な因子には、患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事および病状、疾患の重症度、投与経路、使用される特定の化合物の活性、有効性、薬物動態学的および毒性プロファイルなどの薬理学的検討事項、薬物送達系が利用されるかどうか、急性または慢性病態が治療されているのか、または予防が行われるのか、またはさらなる活性化合物が本発明の化合物に加えて薬物併用の一部として投与されるのかどうかが包含される。本発明の化合物および／または組成物を用いて疾患状態を治療するための投与レジメンは、上記で挙げた様々な因子に従って選択される。したがって、使用される実際の投与レジメンは幅広く変えることができ、そのため、好ましい投与レジメンから逸脱することもあり、当業者であれば、これらの典型的範囲外の投薬量および投与レジメンを試験することができ、適切な場合には、本発明の方法において使用することができることを認識するはずである。
所望の用量を好都合には、単一用量で、または適切な間隔で、例えば、１日当たり２、３、または４回以上の部分用量として投与される分割用量として提供することができる。部分用量自体も例えば、いくつかの別個の大まかに間隔を空けた投与にさらに分割することができる。１日用量を、特に比較的多量が適切と考えられて投与される場合には、いくつか、例えば、２、３または４回の投与に分割することができる。適切ならば、個々の挙動に応じて、規定されている１日量からの上方または下方への逸脱が必要なこともある。
本発明の化合物は、幅広い様々な経口および非経口剤形で投与することができる。次の剤形が、活性構成成分として、本発明の化合物または本発明の化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を含んでよいことは、当業者には明らかであろう。
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、適切な薬学的に許容される担体の選択は、固体、液体またはそれら両方の混合物であってよい。固体調製物には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤が包含される。固体担体は、希釈剤、香味剤、溶解補助剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤またはカプセル封入材料として作用することもある１種または複数の物質であってよい。
散剤では、担体は、微粉活性構成成分と混合されている微粉固体である。
錠剤では、活性構成成分を、必要な結合能を有する担体と適切な割合で混合し、所望の形状およびサイズに圧縮する。散剤および錠剤は、様々な百分率量の活性化合物を含有してよい。散剤または錠剤における代表的量は、活性化合物に対して０．５から約９０パーセントを含有してよいが、当業者であれば、この範囲外の量が必要である場合を知っているであろう。散剤および錠剤に適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどである。「調製物」という用語は、カプセル剤を提供する担体としてカプセル封入材料を用いた活性化合物の製剤を包含することとし、その場合、活性構成成分を、担体と一緒にまたは担体なしで、担体によって包囲するので、担体は活性成分と会合している。同様に、カシェ剤およびロゼンジ剤が包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤およびロゼンジ剤を、経口投与に適した固体形態として使用することができる。
坐剤を調製するためには、脂肪酸グリセリド混合物またはカカオバターなどの低融点ワックスを初めに溶融させ、撹拌することによって活性構成成分を均一にその中に分散させる。次いで、溶融した均一な混合物を都合のよいサイズの型に注ぎ、冷却し、それによって凝固させる。
膣内投与に適した製剤は、活性成分に加えて、適切であることが当分野で公知の担体を含有する膣坐剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー剤として提供することができる。
液体調製物には、液剤、懸濁剤および乳剤、例えば水または水−プロピレングリコール液剤が包含される。例えば、非経口注射液体調製物は、ポリエチレングリコール水溶液中の液剤として製剤化することができる。注射用調製物、例えば、無菌注射用水性または油性懸濁剤は、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用する公知の技術に従って製剤化することができる。無菌注射用調製物はまた、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の（例えば１，３−ブタンジオール溶液として）無菌注射用液剤または懸濁剤であってもよい。使用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。加えて、無菌不揮発性油が溶媒または懸濁媒として従来使用されている。この目的で、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを包含する任意の無刺激性不揮発性油を使用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の調製において用途を見出される。
したがって、本発明による化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射または持続注入による）のために製剤化することができ、アンプル、充填済みシリンジ、少量注入液の単位用量形態で、または保存剤が添加された多回用量容器で、提供することができる。医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤などの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤および／または分散化剤などの調合剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）を含有してよい。別法では、活性成分は、適切なビヒクル、例えば発熱物質不含の無菌水を用いて使用前に構成するために、無菌固体の無菌単離によって、または溶液からの凍結乾燥によって得られる散剤形態であってよい。
経口使用に適した水性製剤は、活性構成成分を水に溶解または懸濁させ、適切な着色剤、着香剤、安定化剤および増粘剤を所望のとおりに添加することによって調製することができる。
経口使用に適した水性懸濁剤は、天然もしくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの粘稠性材料または他の周知の懸濁化剤と共に、微粉活性構成成分を水に分散させることによって製造することができる。
使用直前に経口投与用の液体調製物に変換されることが意図されている固形調製物も包含される。そのような液体形態には、液剤、懸濁剤および乳剤が包含される。これらの調製物は、活性構成成分に加えて、着色剤、着香剤、安定化剤、緩衝剤、人工および天然甘味剤、分散化剤（ｄｉｓｐｅｒｓａｎｔ）、増粘剤、可溶化剤などを含有してよい。
表皮への局所投与では、本発明による化合物は、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として、または経皮パッチ剤として、製剤化することができる。
軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、水性または油性基剤を用いて、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を添加して製剤化することができる。ローション剤は、水性または油性基剤を用いて製剤化することができ、一般に、１種または複数の乳化剤、安定化剤、分散化剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤も含有する。
口中への局所投与に適した製剤には、着香された基剤、通常はスクロースとアラビアゴムまたはトラガカントとの中に活性薬剤を含むロゼンジ剤；ゼラチンとグリセリンまたはスクロースとアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；および適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が包含される。
液剤または懸濁剤は、慣用の手段、例えば、ドロッパー、ピペットまたはスプレーを用いて鼻腔に直接適用される。製剤は、単一または多回用量の形態で提供することができる。ドロッパーまたはピペットの後者の場合には、これは、患者が適切な予め決定された体積の液剤または懸濁剤を投与することによって達成することができる。スプレー剤の場合、これは、例えば、定量アトマイジングスプレーポンプによって達成することができる。
呼吸器官への投与も、活性成分が適切な噴射剤と共に加圧パック中に用意されているエアゾール製剤によって達成することができる。本発明の化合物またはそれを含む医薬組成物をエアゾール、例えば、経鼻エアゾールとして、または吸入によって投与する場合、これは、例えば、スプレー、ネブライザー、ポンプネブライザー、吸入装置、定量吸入器またはドライパウダー吸入器を使用して実施することができる。本発明の化合物をエアゾールとして投与するための剤形は、当業者に周知のプロセスによって調製することができる。その調製のために、例えば、水、水／アルコール混合物または適切な食塩水中の本発明の化合物の液剤または分散剤を、通例の添加物、例えばベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生物学的利用能を増大させるための吸収促進剤、溶解補助剤、および分散化剤（ｄｉｓｐｅｒｓａｎｔ）などを用いて使用することができ、適切な場合には、通例の噴射剤には、例えば、二酸化炭素、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンなどのＣＦＣなどが包含される。エアゾールは好都合には、レシチンなどの界面活性剤を含有してもよい。薬物の用量は、定量バルブを用意することによって制御することができる。
鼻腔内製剤を包含する呼吸器官への投与が意図されている製剤では、化合物は一般に、例えば１０ミクロン以下の規模の小粒径を有する。そのような粒径は、当分野で公知の手段、例えば、微粉化によって得ることができる。所望の場合には、活性成分を徐放するように変えられた製剤を使用することができる。
別法では、活性成分は、乾燥粉末、例えば、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのデンプン誘導体およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供することもできる。好都合には、粉末担体は、鼻腔中でゲルを形成する。粉末組成物は、単位用量形態で、例えば、ゼラチン製のカプセルまたはカートリッジで、または粉末を吸入器によって投与することができるブリスターパックで提供することができる。
医薬調製物は、好ましくは単位剤形である。そのような形態では、調製物を、適切な量の有効分を含有する単位用量に細分する。単位剤形は、パッケージングされた調製物、パッケージングされた錠剤、カプセル剤および散剤などの別個の量の調製物をバイアルまたはアンプル中に含有するパッケージであってよい。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤またはロゼンジ剤自体であってよいか、またはパッケージングされた形態の適切な数のこれらのいずれかであってよい。
経口投与用の錠剤またはカプセル剤および静脈内投与用の液剤は、好ましい組成物である。
本発明による化合物は、無機および有機の酸を包含する薬学的に許容される非毒性の酸から調製される薬学的に許容される酸付加塩を包含する薬学的に許容される塩として存在してもよい。代表的な酸には、これらに限られないが、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、およびｐ−トルエンスルホン酸などが包含される。カルボン酸官能基を含有する特定の本発明の化合物は、非毒性で薬学的に許容される金属カチオンおよび有機塩基に由来するカチオンを含有する薬学的に許容される塩として存在してもよい。代表的な金属には、これらに限られないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛などが包含される。一部の実施形態では、薬学的に許容される金属は、ナトリウムである。代表的な有機塩基には、これらに限られないが、ベンザチン（Ｎ１，Ｎ２−ジベンジルエタン−１，２−ジアミン）、クロロプロカイン（２−（ジエチルアミノ）エチル４−（クロロアミノ）ベンゾエート）、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（メチルアミノ）ヘキサン−１，２，３，４，５−ペンタオール）、およびプロカイン（２−（ジエチルアミノ）エチル４−アミノベンゾエート）などが包含される。特定の薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６巻：１〜１９頁（１９７７年）に列挙されている。
酸付加塩は、化合物合成の直接生成物として得ることができる。代替法では、遊離塩基を、適切な酸を含有する適切な溶媒に溶解させ、溶媒を蒸発させることによって、または別の方法で塩と溶媒とを分離させることによって、塩を単離することができる。本発明の化合物は、当業者に公知の方法を使用して標準的な低分子量の溶媒との溶媒和物を形成していてもよい。
本発明の化合物は「プロドラッグ」に変換することができる。「プロドラッグ」という用語は、当分野で公知の特定の化学基で修飾されていて、個体に投与されると、これらの基が生体内変換を受けて親化合物をもたらす化合物を指す。したがって、プロドラッグは、化合物のある特性を変化させるかまたは排除するために一時的に使用される１個または複数の特定の非毒性保護基を含有する本発明の化合物とみなすことができる。一般的な一態様では、経口吸収を容易にするために「プロドラッグ」手法を利用する。徹底した考察は、両方とも、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの１４巻；およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７年に示されている。
本発明の一部の実施形態は、本明細書に開示されている化合物実施形態のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物を、本明細書に記載の少なくとも１種の公知の薬剤および薬学的に許容される担体と混合することを含む、「併用療法」のための医薬組成物を製造する方法を包含する。
カンナビノイド受容体モジュレーターが医薬組成物中の活性成分として利用される場合、これらは、ヒトにおいてだけでなく、他の非ヒト哺乳動物においても使用されることが意図されていることに留意されたい。実際に、動物の健康管理の領域における最近の進歩によって、コンパニオン動物（例えば、ネコ、イヌなど）および家畜動物（例えば、ウシ、ニワトリなど）におけるカンナビノイド受容体関連疾患または障害を治療するために、カンナビノイド受容体モジュレーターなどの活性薬剤を使用するように検討することが要求されている。当業者であれば、そのような状況におけるそのような化合物の有用性を理解すると容易に考えられる。
水和物および溶媒和物
本明細書中の特定の式に言及する際に、「薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物」という語句が使用されている場合、これは、その特定の式の化合物の溶媒和物および／または水和物、薬学的に許容されるその特定の式の化合物の塩、ならびに、薬学的に許容されるその特定の式の化合物の塩の溶媒和物および／または水和物が包含されることが意図されていることが理解される。
本発明の化合物は、幅広い様々な経口および非経口剤形で投与することができる。当業者には、次の剤形は、有効構成成分として、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物もしくは水和物を含んでもよいことは明らかである。さらに、本発明の化合物およびその塩の様々な水和物および溶媒和物は、医薬組成物を製造する際の中間体としての用途を見出される。本明細書中に述べられているものを除く、適切な水和物および溶媒和物を製造および同定するための典型的な手順は、当業者には周知であり；例えば、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるＫ．Ｊ． Ｇｕｉｌｌｏｒｙ、「Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ，Ｈｙｄｒａｔｅｓ，Ｓｏｌｖａｔｅｓ，ａｎｄ Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ Ｓｏｌｉｄｓ」の２０２〜２０９頁： Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ、Ｈａｒｒｙ Ｇ． Ｂｒｉｔｔａｎ編、９５巻、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９年を参照されたい。したがって、本発明の一態様は、熱重量分析（ＴＧＡ）、ＴＧＡ質量分析、ＴＧＡ赤外分光法、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、カールフィッシャー滴定、および高分解能Ｘ線回折などの当分野で公知の方法によって単離および特性決定することができる本明細書に記載されているとおりの式Ｉａの化合物および／またはその薬学的に許容される塩の水和物および溶媒和物に関する。溶媒和物および水和物を日常的なベースで同定するための迅速かつ有効なサービスを提供する数社の商業実体が存在する。これらのサービスを提供している会社の例には、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ ＰｈａｒｍａＴｅｃｈ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ）、Ａｖａｎｔｉｕｍ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）およびＡｐｔｕｉｔ（Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ、ＣＴ）が包含される。
多形（ＰＯＬＹＭＯＰＨＳ）および擬似多形
多形性とは、ある物質が結晶格子において分子の異なる配置および／または配座を有する２種以上の結晶相として存在し得ることである。多形は、液体または気体状態では同じ特性を示すが、固体状態では異なる動態を有する。
単一構成成分多形の他に、薬物は、塩および他の多構成成分結晶相としても存在し得る。例えば、溶媒和物および水和物は、ＡＰＩホストと、それぞれゲストとして溶媒または水分子を含有し得る。同様に、ゲスト化合物が室温で固体である場合、生じる形態は多くの場合に、共結晶と称される。塩、溶媒和物、水和物および共結晶も多形性を示すことがある。同じＡＰＩホストを共有するが、そのゲストに関して異なる結晶相は、相互の擬似多形と称されることがある。
溶媒和物は、結晶化の際の溶媒分子を一定の結晶格子中に含有する。結晶化の際の溶媒が水である溶媒和物は、水和物と称される。水は大気の成分（ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔ）であるので、薬物の水和物は、むしろ容易に形成することができる。
例えば、Ｓｔａｈｌｙは最近、「幅広い様々な構造種」からなる２４５種の化合物の多形体スクリーニングによって、そのうちの約９０％が複数の固体形態を示すことが明らかになったと公表した。総合すると、約半分の化合物が多形性を有し、多くの場合に１から３種の形態を有した。化合物のうちの約１／３が水和物を形成し、約１／３が溶媒和物を形成した。６４種の化合物の共結晶スクリーニングによるデータによって、６０％が水和物または溶媒和物以外の共結晶を形成することが示された（Ｇ． Ｐ． Ｓｔａｈｌｙ、Ｃｒｙｓｔａｌ Ｇｒｏｗｔｈ ＆ Ｄｅｓｉｇｎ（２００７年）、７巻（６号）、１００７〜１０２６頁）。
他の有用性
本発明の他の目的は、ヒトを包含する組織試料においてカンナビノイド受容体を位置限定し、定量するために、かつ放射性標識化合物の阻害結合によってカンナビノイド受容体リガンドを同定するために、ｉｎ ｖｉｔｒｏとｉｎ ｖｉｖｏとの両方で、放射性画像診断においてだけでなく、アッセイにおいても有用であろう放射性標識された本発明の化合物に関する。本発明のさらなる目的は、そのような放射性標識された化合物を含む新規カンナビノイド受容体アッセイを開発することである。
本発明は、同位体標識された本発明の化合物を包含する。同位体標識または放射性標識された化合物は、１個または複数の原子が、天然で最も一般的に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているか、または置換されているという事実以外には、本明細書に開示されている化合物と同一である化合物である。本発明の化合物に組み込むことができる適切な放射性核種には、これらに限られないが、２Ｈ（重水素のＤとしても記述される）、３Ｈ（トリチウムのＴとしても記述される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉが包含される。本発明の放射性標識化合物に組み込まれる放射性核種は、その放射性標識化合物の具体的な用途に依存する。例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏカンナビノイド受容体標識および競合アッセイでは、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉまたは３５Ｓが組み込まれている化合物が一般的に最も有用であろう。放射性画像診断用途では、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒまたは７７Ｂｒが一般に最も有用であろう。
「放射性標識」または「標識化合物」は、少なくとも１個の放射性核種が組み込まれている式Ｉａ、ＩｃまたはＩｅの化合物であると理解され、一部の実施形態では、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓおよび８２Ｂｒからなる群から選択される。
特定の同位体標識された本発明の化合物は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。一部の実施形態では、放射性核種３Ｈおよび／または１４Ｃ同位体がこれらの試験において有用である。さらに、ジュウテリウム（即ち、２Ｈ）などのより重い同位体で置換すると、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長、または必要投薬量の減少）が得られることがあり、したがって、一部の状況においては好ましいことがある。同位体標識された本発明の化合物は一般に、下記図面および実施例に開示されている手順に類似した手順に従って、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いることによって調製することができる。有用な他の合成方法を下記で考察する。さらに、本発明の化合物中に示されている原子はすべて、そのような原子の最も一般的に存在する同位体またはよりまれな放射性同位体もしくは非放射性同位体であってよいことを理解すべきである。
有機化合物に放射性同位体を組み込むための合成方法は、本発明の化合物に適用可能であり、当分野で周知である。例えば活性レベルのトリチウムを標的分子に組み入れるといった、これらの合成方法は、次のとおりである：
Ａ．トリチウムガスを用いる接触還元：この手順は通常、高い比放射能の生成物をもたらし、ハロゲン化前駆体または不飽和前駆体を必要とする。
Ｂ．水素化ホウ素ナトリウム［３Ｈ］を用いる還元：この手順はやや安価であり、アルデヒド、ケトン、ラクトン、およびエステルなどの還元可能な官能基を含有する前駆体を必要とする。
Ｃ．水素化アルミニウムリチウム［３Ｈ］を用いる還元：この手順は、ほぼ理論的な比放射能で生成物をもたらす。これもまた、アルデヒド、ケトン、ラクトン、およびエステルなどの還元可能な官能基を含有する前駆体を必要とする。
Ｄ．トリチウムガス暴露標識化：この手順は、適切な触媒の存在下で、交換可能なプロトンを含有する前駆体をトリチウムガスに暴露することを伴う。
Ｅ．ヨウ化メチル［３Ｈ］を用いるＮ−メチル化：この手順は通常、適切な前駆体を高い比放射能のヨウ化メチル（３Ｈ）で処理することによってＯ−メチルまたはＮ−メチル（３Ｈ）生成物を調製するために使用される。この方法は一般に、例えば約７０〜９０Ｃｉ／ｍｍｏｌなどのより高い比放射能を可能にする。
活性レベルの１２５Ｉを標的分子に組み込む合成方法には、以下が包含される：
Ａ．サンドマイヤー反応および同様の反応：この手順は、アリールアミンまたはヘテロアリールアミンをテトラフルオロホウ酸ジアゾニウムなどのジアゾニウム塩に変換し、続いてＮａ１２５Ｉを使用して１２５Ｉ標識化合物に変換する。代表的な手順は、Ｚｈｕ，Ｇ−Ｄ．および共同研究者によってＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００２年、６７巻、９４３〜９４８頁に報告された。
Ｂ．フェノールのオルト１２５ヨウ素化： Ｃｏｌｌｉｅｒ，Ｔ．Ｌ．および共同研究者によってＪ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｄ． Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．、１９９９年、４２巻、２６４〜２６６頁に報告されているとおり、この手順は、フェノールのオルト位での１２５Ｉの組み込みを可能にする。
Ｃ．１２５Ｉとの臭化アリールおよびヘテロアリール交換：この方法は一般に、２段階プロセスである。第一段階は、例えば、Ｐｄ触媒反応［即ち、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４］を使用するか、またはトリアルキルスズハライドまたはヘキサアルキルジスズ［例えば、（ＣＨ３）３ＳｎＳｎ（ＣＨ３）３］の存在下でのアリールリチウムまたはヘテロアリールリチウムを介する、臭化アリールまたは臭化ヘテロアリールの対応するトリアルキルスズ中間体への変換である。代表的な手順は、Ｌｅ Ｂａｓ，Ｍ．−Ｄ．および共同研究者によってＪ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｄ． Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．、２００１年、４４巻、２８０〜２８２頁に報告された。
放射性標識された式Ｉａのカンナビノイド受容体化合物をスクリーニングアッセイにおいて使用して、化合物を同定／評価することができる。一般的には、新たに合成または同定された化合物（即ち、試験化合物）は、カンナビノイド受容体に対する「放射性標識された式Ｉａの化合物」の結合を低減する能力について評価することができる。したがって、カンナビノイド受容体との結合について「放射性標識された式Ｉａの化合物」と競合する試験化合物の能力は、その結合親和性に直接相関する。
特定の標識された本発明の化合物は、特定のカンナビノイド受容体に結合する。一実施形態では、標識された化合物は約５００μＭ未満のＩＣ５０を有し、他の実施形態では、標識された化合物は約１００μＭ未満のＩＣ５０を有し、なお他の実施形態では、標識された化合物は約１０μＭ未満のＩＣ５０を有し、なお他の実施形態では、標識された化合物は約１μＭ未満のＩＣ５０を有し、なおさらに他の実施形態では、標識された阻害薬は約０．１μＭ未満のＩＣ５０を有する。
開示されている受容体および方法の他の使用は、特にこの開示を概観すれば当業者には明らかになる。
認識される通り、本発明の方法のステップを、任意の特定の回数または任意の特定の順序で行う必要はない。本発明のさらなる目的、利点および新規特徴は、下記の実施例を検討することによって当業者には明らかになるが、下記の実施例は説明を意図したものであって、限定的なものではない。
（実施例１）
本発明の化合物の合成
図９から１４に、本発明の化合物の合成を図解して示し、図中の記号は本開示全体で使用される定義と同じ定義を有する。
本発明の化合物およびその合成を下記の実施例によってさらに説明する。下記の実施例は、本発明をさらに規定するために提供されているが、但し、本発明をこれらの実施例の詳細に限定するものではない。本明細書に記載されている上記および下記の化合物は、ＡｕｔｏＮｏｍ ｖｅｒｓｉｏｎ ２．２、ＡｕｔｏＮｏｍ ２０００、ＣＳ ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ Ｖｅｒｓｉｏｎ ７．０．１またはＣＳ ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ Ｖｅｒｓｉｏｎ ９．０．７．に従って命名されている。特定の例では一般名を使用し、これらの一般名は当業者によって認識されるであろうと理解される。
化学的性質：プロトン核磁気共鳴（１ＨＮＭＲ）スペクトルは、ＱＮＰ（Ｑｕａｄ Ｎｕｃｌｅｕｓ Ｐｒｏｂｅ）またはＢＢＩ（Ｂｒｏａｄ Ｂａｎｄ Ｉｎｖｅｒｓｅ）およびｚ勾配を備えたＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅ−４００で記録した。化学シフトは、残留溶媒シグナルを基準として使用して百万分率（ｐｐｍ）で示す。ＮＭＲでの略語を下記のとおりに使用する：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｄｄ＝二重線の二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線、ｔ＝三重線、ｔｄ＝二重線の三重線、ｔｔ＝三重線の三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｓ＝幅広の一重線、ｂｔ＝幅広の三重線。マイクロ波照射をＳｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（商標）またはＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（商標）（Ｂｉｏｔａｇｅ）を使用して実施した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をシリカゲル６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）上で行い、分取薄層クロマトグラフィー（分取ＴＬＣ）を、ＰＫ６Ｆシリカゲル６０Å１ｍｍプレート（Ｗｈａｔｍａｎ）上で予め形成し、カラムクロマトグラフィーを、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、０．０６３〜０．２００ｍｍ（Ｍｅｒｃｋ）を使用するシリカゲルカラム上で実施した。蒸発をＢｕｅｃｈｉ回転蒸発器で減圧下で実行した。
ＬＣＭＳ仕様：ＨＰＬＣポンプ：ＬＣ−１０ＡＤ ＶＰ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｉｎｃ．；ＨＰＬＣシステム制御装置：ＳＣＬ−１０Ａ ＶＰ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｉｎｃ．；ＵＶ検出器：ＳＰＤ−１０Ａ ＶＰ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｉｎｃ；オートサンプラー：ＣＴＣ ＨＴＳ、ＰＡＬ、Ｌｅａｐ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；質量分析計：ターボイオンスプレー源を備えたＡＰＩ１５０ＥＸ、ＡＢ／ＭＤＳ Ｓｃｉｅｘ；ソフトウェア：Ａｎａｌｙｓｔ１．２。
（実施例１．１）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（中間体１）の調製
ステップＡ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルの調製［方法Ａ］
（１Ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（９．１９ｇ、９６ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（１２．９８ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）の無水エタノール（３００ｍＬ）溶液に、１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液（１０５ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた黄色の溶液を２０℃で２時間撹拌した。（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（１７．２６ｇ、９６ｍｍｏｌ）を、続いて、３．０Ｍの塩化水素水溶液（９６ｍＬ、２８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４０℃で１８時間撹拌した。体積を約２００ｍＬまで減らし、次いで、ブライン（３００ｍＬ）を加えた。混合物をジクロロメタン（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の固体（１８．４ｇ）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４９（ｔｄ，Ｊ＝４．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｔｄ，Ｊ＝７．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．１１−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９７−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．７２（ｍ，１Ｈ）。
ステップＢ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製［方法Ｂ］
メタノール（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステル（１７．４ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（８６ｍＬ、１７２ｍｍｏｌ）を加えた。生じたオレンジ色の溶液を２３℃で３時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。残った水溶液を水で１５０ｍＬに希釈し、次いで、激しく撹拌しながら６ＭのＨＣｌを加えることによってｐＨ２に酸性化した。沈澱物を濾過によって集め、水ですすぎ、次いで、減圧下で乾燥させて、表題化合物を黄褐色の固体（１５．６２ｇ）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．４１（ｔｄ，Ｊ＝４．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｔｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１６−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｔｄ，Ｊ＝９．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），１２．９３（ｂｓ，１Ｈ）。
（実施例１．２）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（中間体２）の調製
ステップＡ：カリウム２−エトキシ−２−オキソ−１−（（１Ｒ，５Ｒ）−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イリデン）エタノレートの調製
（１Ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（１０ｇ、９１ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（１２．２９ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２５０ｍＬ）溶液に、１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液（９１ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた黄色の溶液を２０℃で３時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で希釈した。沈澱物を濾過によって集め、ジエチルエーテルですすぎ、次いで、減圧下で乾燥させて、表題化合物を黄色の固体（１６．７ｇ）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．１４（ｔｄ，Ｊ＝４．５，３．４Ｈｚ，１Ｈ），０．７８（ｔｄ，Ｊ＝８．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２６−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．４７（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−４．０１（ｍ，２Ｈ）。
ステップＢ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルの調製［方法Ｃ］
撹拌されている、２−エトキシ−２−オキソ−１−（（１Ｒ，５Ｒ）−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イリデン）エタノレート（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）懸濁液に、２−ヒドラジニルピラジン（１４１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を、続いて、６ＮのＨＣｌ（０．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４７（ｔｄ，Ｊ＝４．７および３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２２−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．２６−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１６．６および６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．６および１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．３９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップＣ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製［方法Ｄ］
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステル（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、１ＮのＬｉＯＨ（１．１ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で１時間撹拌し、室温に冷却した。反応物を、４ＮのＨＣｌを用いてｐＨ２に酸性化し、Ｈ２Ｏで希釈して、沈澱物を生じさせた。生じた沈澱物を濾過によって集め、水ですすぎ、次いで、乾燥させて、表題化合物を白色の固体（１００ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．４３（ｔｄ，Ｊ＝４．５および３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｔｄ，Ｊ＝７．７および４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１６．６および６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．６および１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），１３．０１（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１．３）：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（中間体３）の調製
表題化合物を、方法ＡおよびＢに記載されている方法と同様の方法で、（１Ｓ，５Ｒ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．５１（ｔｄ，Ｊ＝４．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｔｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１４−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．７３（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１．４）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド（化合物３２５）の調製
ステップＡ：（１ａＲ，５ａＲ）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザシクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製［方法Ｅ］
ＥｔＯＨ中の（１Ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（７２９ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（１０３０μＬ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃、Ｎ２下で、１Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８３４２μＬ、８．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に加温し、６時間撹拌して、その時点で、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中のヒドラジン一塩酸塩（７７９ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５時間撹拌し、エタノールを減圧下で除去した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＴＨＦ（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）に溶かした。ＬｉＯＨ（３６３ｍｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波中、６０℃で２時間撹拌した。混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣによって精製した。合わせたＨＰＬＣフラクションを濃縮して、ＣＨ３ＣＮを除去し、残った水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を白色の固体（３２２ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．１８（ｔｄ，Ｊ＝４．５および３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｔｄ，Ｊ＝７．８および４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８０−２．８８（ｍ，１Ｈ），−ＮＨおよび−ＣＯ２Ｈは認められなかった。
ステップＢ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザシクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製［方法Ｆ］
厚肉管中に（１ａＲ，５ａＲ）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザシクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（３００ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）の混合物を密閉し、８０℃で一晩撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（８ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２回）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で抽出して、有機不純物を除去し、次いで、水性層を４ＮのＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、ＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題生成物を白色の粉末（２７０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．３７（ｔｄ，Ｊ＝４．６および３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｔｄ，Ｊ＝７．８および４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｓ，９Ｈ），２．１６−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１６．６および５．８Ｈｚ，１Ｈ），−ＣＯ２Ｈは認められなかった。
ステップＣ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザシクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニルエチル）−アミドの調製［方法Ｇ］
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザシクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５５ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分間撹拌した後に、２−フェニルプロパン−２−アミン（２０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（２５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３８．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．３４（ｔｄ，Ｊ＝４．５および３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１１（ｔｄ，Ｊ＝７．８および４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｓ，９Ｈ），１．７８（ｓ，６Ｈ），２．１１−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１６．６および５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｂｓ，１Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１．５）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド（化合物２５１）の調製［方法Ｈ］
（１ａＲ，５ａＲ）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザシクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の（１ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分間撹拌した後に、２−フェニルプロパン−２−アミン（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。さらに１時間撹拌した後に、４−（２−クロロエチル）モルホリンヒドロクロリド（４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。反応物を１５０℃で３．５時間マイクロ波処理し、濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３９５．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．３８（ｔｄ，Ｊ＝４．６および３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｔｄ，Ｊ＝７．８および４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｓ，６Ｈ），２．００−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．９４（ｍ，４Ｈ），３．６７−３．７２（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｂｓ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．４７（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１．６）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−イソプロピル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド（化合物１７０）の調製［方法Ｉ］
ステップＡ：エチル（１ａＲ，５ａＲ）−２−イソプロピル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザシクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボキシレートの調製［方法Ｊ］
（１ａＲ，５ａＲ）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザシクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステル（０．１００ｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）（実施例１．４、ステップＡから）を無水ＤＭＦ（５．２０ｍＬ）に溶かした。ＣｓＣＯ３（０．６７８ｇ、２．０８１ｍｍｏｌ）を加えて、懸濁液を得、これを２５℃で数分間撹拌した。２−ブロモプロパン（０．０９８ｍＬ、１．０４１ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下した。４時間撹拌した後に、反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を油状物（０．０７３ｇ）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．２９−０．３５（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｔｄ，Ｊ＝８．０２，４．９３Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｄｄ，Ｊ＝１５．１６，６．５７Ｈｚ，６Ｈ），２．０４−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．９９（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），５．３１−５．４３（ｍ，１Ｈ）。
ステップＢ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−イソプロピル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザシクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
表題化合物を、方法Ｄに記載されている方法と同様の方法で、エチル（１ａＲ，５ａＲ）−２−イソプロピル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザシクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボキシレートを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−イソプロピル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザシクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニルエチル）−アミドの調製
表題化合物を、方法Ｇに記載されている方法と同様の方法で、（１ａＲ，５ａＲ）−２−イソプロピル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザシクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸および２−フェニルプロパン−２−アミンを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１．７）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド（化合物１８）の調製［方法Ｋ］
表題化合物を、方法Ｇに記載されている方法と同様の方法で、中間体１（実施例１．１を参照のこと）および２−フェニルプロパン−２−アミンを使用して調製したが、但し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４８（ｔｄ，Ｊ＝４．６および３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．０８ − １．１８（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｓ，６Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．８５−３．０６（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．１６−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．７１（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１．８）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル］−アミド（化合物７７）の調製
ステップＡ：２−（６−メトキシピリジン−３−イル）プロパン−２−アミンの調製［方法Ｌ］
塩化セリウム（ＩＩＩ）（４．５９ｇ、１８．６４ｍｍｏｌ）を含む火炎乾燥させたフラスコに、ＴＨＦ（６０ｍＬ）を窒素雰囲気下で加えた。懸濁液を室温で２時間撹拌し、−５０℃よりも低い温度に冷却し、次いで、ヘキサン中のメチルリチウム（１１．６５ｍＬ、１８．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物全体をその温度で３０分間撹拌し、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の６−メトキシニコチノニトリル（０．５ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を外し、反応物を室温で１８時間撹拌し、濃ＮＨ４ＯＨ（１５ｍＬ）で−４０℃より低い温度でクエンチした。混合物を２５℃にし、セライトで濾過した。固体を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残渣をＨＰＬＣによって精製した。集めたフラクションを飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、次いで、ｉＰｒＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：４）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、表題化合物（１８０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．５０（ｓ，６Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．４，２．６および８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．４および２．６Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップＢ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−（６−メトキシルピリジン−３−イル）−１，１−ジメチル−メチル）−アミドの調製［方法Ｍ］
撹拌されている、ＤＭＦ中の中間体１（実施例１．１を参照のこと、１００ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６５ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１２６ｍＬ、０．７２４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（６−メトキシピリジン−３−イル）プロパン−２−アミン（７２．２ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１３８ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４７（ｔｄ，Ｊ＝４．６および３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．１２−１．１５（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝６．２および１６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．６８（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．９）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド（化合物５１８）の調製［方法Ｎ］
中間体３（実施例１．３を参照のこと、５０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（２０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分間撹拌した後に、ピリジン−２−アミン（２６ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。反応物を８０℃で３時間撹拌し、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（４０ｍｇ）を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．５２（ｔｄ，Ｊ＝４．８および３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｔｄ，Ｊ＝７．８および５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１５−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１６．２および６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．７５（ｍ，２Ｈ），８．３０−８．３２（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１．１０）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物４９３）の調製
Figure 0005746698
 撹拌されている、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体１（実施例１．１を参照のこと、２ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ、４．５２ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．５２ｍＬ、１４．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（０．８３３ｍＬ、８．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体（２．０８ｇ）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４８（ｔｄ，Ｊ＝４．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｔｄ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３７１（ｓ，３Ｈ），１．３７６（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），４．８１−４．８４（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｂｓ，１Ｈ），６．９９−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．６５（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１．１１）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−アミド（化合物６１）の調製［方法Ｏ］
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（メチルシクロプロパンカルボキシレート）アミド（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）（方法Ｇに記載されている方法と同様の方法で、中間体３（実施例１．３を参照のこと）およびメチル１−アミノシクロプロパンカルボキシレートを使用して調製）を水／ジオキサン混合物（１／１比、１ｍＬ）に懸濁させ、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（２１．３ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＨＣｌ溶液で中和し、次いで、分取ＬＣＭＳによって精製して、表題化合物を白色の固体（７．０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．４８（ｔｄ，Ｊ＝４．７および３．３Ｈｚ，１Ｈ），０．６９−０．７４（ｍ，４Ｈ），１．１２−１．１８（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．３および１６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．８３（ｍ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１．１２）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物２７４）の調製［方法Ｐ］
無水１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）中の（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（０．０３０ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−プロパン−ニッケル（ＩＩ）クロリド（０．００８３ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の混合物にアルゴン下で、１．０Ｍのジエチル亜鉛のヘキサン溶液（０．１５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波照射下、１００℃で１０分間加熱した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、濃縮し、次いで、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を固体（８ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４８（ｔｄ，Ｊ＝４．７および３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２４−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ），２．２５−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．８２（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１６．５および６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），７．００−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３２−８．３６（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１．１３）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物４４６）の調製
ステップＡ：２−ブロモ−５−ヒドラジニルピラジンの調製［方法Ｑ］
２，５−ジブロモピラジン（２．４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（３０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（２．５ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６５℃で一晩撹拌し、０℃に冷却して、沈澱物を生じさせた。固体沈澱物を集め、乾燥させて、表題化合物（１．６ｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１８８．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ４．３１（ｂｓ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）。
ステップＢ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ブロモピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
表題化合物を、方法ＣおよびＤに記載されている方法と同様の方法で、カリウム２−エトキシ−２−オキソ−１−（（１Ｒ，５Ｒ）−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イリデン）エタノレートおよび２−ブロモ−５−ヒドラジニルピラジンを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１８８．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ４．３１（ｂｓ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）。
ステップＣ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ブロモピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミドの調製
表題化合物を、方法Ｇに記載されている方法と同様の方法で、（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ブロモピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸および２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４５（ｔｄ，Ｊ＝４．７および３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｔｄ，Ｊ＝８．０および４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１６．８および６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．１４）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物２６４）の調製
Figure 0005746698
 ＮＭＰ（１．０ｍＬ）中の（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびシアノ銅（１３．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の不均一系混合物を厚肉管中、２００℃で、マイクロ波照射下で２時間加熱した。反応物を濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３９．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４６（ｔｄ，Ｊ＝４．７および３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｔｄ，Ｊ＝８．０および４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１６．８および６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），９．３３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．１５）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物７５）の調製［方法Ｒ］
撹拌棒を備えたオーブン乾燥させたバイアルに、（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（０．０１７ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（０．００８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＳＯ（０．０２２ｍＬ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で８時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、１ＭのＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、アセトニトリルで希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を固体（７ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．５８（ｔｄ，Ｊ＝４．７および３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２８−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．４５（ｍ，６Ｈ），２．３３−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１６．５および６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），６．９８（ｂｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．８および１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．１６）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物１７９）の調製［方法Ｓ］
撹拌棒を備えた５ｍＬ肉厚密閉管に、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（０．０２０ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（０．３１ｍＬ、０．０５１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０３３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．００９４ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加えた。水（０．０５１ｍＬ、０．０５１ｍｍｏｌ）を加え、管をアルゴンでフラッシュした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００６０ｇ、０．００５１ｍｍｏｌ）を加え、管に蓋をし、再びアルゴンでフラッシュした。反応物をマイクロ波照射下、１２０℃で３５分間加熱した。試料を冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を黄褐色の固体（１２ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３８９．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．５１（ｔｄ，Ｊ＝４．８および３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２６−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．４７（ｍ，６Ｈ），２．２８−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１６．５および６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｂｓ，１Ｈ），７．４２−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．５および２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．１７）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物５０５）の調製［方法Ｔ］
撹拌棒を備えた肉厚密閉管に、ＤＭＡ（１．２ｍＬ）中の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（０．０２０ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１２ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）およびジシアノ亜鉛（０．０１２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。管を密閉し、アルゴンでフラッシュし、マイクロ波照射下、１４０℃で９０分間加熱した。氷水（１０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題化合物（０．０１１ｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３８．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４７（ｔｄ，Ｊ＝４．８および３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２６−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ），２．２７−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１６．７および６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），６．８８−６．９４（ｂｓ，１Ｈ），８．０３−８．０９（ｍ，２Ｈ），８．７４−８．７７（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１．１８）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド（化合物３５０）の調製
ステップＡ：（Ｒ）−１−（ピリジン−４−イル）エタン−１，２−ジオールの調製［方法Ｕ］
撹拌されている、ＡＤ−ｍｉｘ−β（１３．３ｇ）のｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）中の懸濁液に、４−ビニルピリジン（１ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４８時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム（１４．３ｇ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。分離の後に、水性相を酢酸エチルでさらに抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．２６ｇ）を得た。
ステップＢ：（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（ピリジン−４−イル）エタノールの調製［方法Ｖ］
撹拌されている、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（ピリジン−４−イル）エタン−１，２−ジオール（２２０ｍｇ、１．５８１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２３５ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（３９０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温に加温し、４時間撹拌した。水を加え、水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体（１５５ｍｇ）として得た。
ステップＣ：（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（ピリジン−４−イル）エチルメタンスルホネートの調製
撹拌されている、ＤＣＭ中の（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール（８０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９７μＬ、０．６９５ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３．８５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（３６．８μＬ、０．４７４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を０℃で２０分間、次いで、室温で一晩撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３溶液、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得、さらには精製しなかった。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：（Ｓ）−４−（１−アジド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）ピリジンの調製
（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（ピリジン−４−イル）エチルメタンスルホネートをＤＭＦに溶かし、アジ化ナトリウム（６１．６ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃に加温し、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色の油状物（５８ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（ピリジン−４−イル）エタンアミンの調製
１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）をメタノール中の（Ｓ）−４−（１−アジド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）ピリジン（５８ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を脱ガスし、次いで、水素を充填した。反応物を室温で一晩撹拌し、濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物（５０ｍｇ）を得、さらには精製しなかった。
ステップＦ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（Ｓ）−（２−ヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イル）エチルアミドの調製
撹拌されている、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体１（実施例１．１を参照のこと、２０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３３ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０２５ｍＬ、０．１４５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（ピリジン−４−イル）エタンアミン（１８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ溶液（０．１４４ｍＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、分取ＬＣＭＳによって精製して、表題化合物を白色の固体（６．３ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４８（ｔｄ，Ｊ＝４．８および３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．１４−１．１９（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．２および１６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−４．０２（ｍ，２Ｈ），５．１５−５．１９（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．６８（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）。
（実施例１．１９）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物５８３）の調製［方法Ｗ］
ステップＡ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
オーブン乾燥させた２０ｍＬシンチレーションバイアルに、フッ化カリウム（５２３ｍｇ、９．００ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１７１４ｍｇ、９．００ｍｍｏｌ）を入れた。Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）を混合物に、続いて、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（２．６６ｍＬ、１８．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で１時間撹拌した。次いで、（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ブロモピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２８９ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）（実施例１．１３から、ステップＢ）を加えた。茶色の混合物を５０℃で１７時間撹拌し、その後、１ＭのＨＣｌ（７５ｍＬ）に注いだ。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、混合物を５分間激しく撹拌した。混合物を濾過し、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を黄色の固体（４５ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−トリフルオロメチルピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミドの調製
表題化合物を、方法Ｇに記載されている方法と同様の方法で、（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−トリフルオロメチルピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸および２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４７（ｔｄ，Ｊ＝４．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｔｄ，Ｊ＝７．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ），２．３０−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｂｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１．２０）
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（１−メチル−１−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド（化合物３４０）の調製［方法Ｘ］
ステップＡ：ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オンの調製
氷冷されているビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オール（１．００ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（４．７５ｇ、１１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を４時間撹拌し、その際、反応物が２３℃まで徐々に温かくなった。混合物を濾過し、濾液を１．０ＭのＮａＯＨ水溶液（３×２５ｍＬ）、水、次いで、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。ジクロロメタンを大気圧で蒸留によって除去した。残渣を５０℃、１ｍｔｏｒｒで蒸留して、表題化合物（０．５６ｇ）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ −０．０６（ｔｄ，Ｊ＝５．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），０．８７−０．９３（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．５５（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．６２（ｍ，１Ｈ）。
ステップＢ：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの調製
変性無水エタノール（１０ｍＬ）中のビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（０．３０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（０．４３３ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液（３．２８ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた黄色の溶液を２０℃で２時間撹拌した。（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（０．５６４ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を、続いて、３．０Ｍの塩化水素水溶液（３．１２ｍＬ、９．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４０℃で１８時間撹拌した。ブライン（１００ｍＬ）を加えた。混合物をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．６７２ｇ）および１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（０．０９０ｇ）の混合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．３６（ｔｄ，Ｊ＝４．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｔｄ，Ｊ＝７．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．０９−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．４９（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，１Ｈ）。
ステップＣ：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸の調製
メタノール（６ｍＬ）およびＴＨＦ（６．００ｍＬ）中の１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（０．６６ｇ、２．１６９ｍｍｏｌ）および１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（０．０８ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）の溶液に、２．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（３．２５ｍＬ、６．５１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた黄色の溶液を２０℃で１６時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。残った水溶液を水（２５ｍＬ）で希釈し、次いで、６ＭのＨＣｌを加えることによって、ｐＨ２に酸性化した。生じた沈澱物を濾過によって集め、水ですすぎ、次いで、減圧下で乾燥させて、表題化合物を黄褐色の固体（０．５７５ｇ）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．２８（ｔｄ，Ｊ＝４．４，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．８，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１２．８３（ｓ，１Ｈ）。
ステップＤ：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（１−メチル−１−ピリジン−４−イル−エチル）−アミドトリフルオロアセテートの調製
表題化合物を、方法Ｇに記載されている方法と同様の方法で、１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸および２−（ピリジン−４−イル）プロパン−２−アミンを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．３３（ｔｄ，Ｊ＝４．４，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．１４（ｔｄ，Ｊ＝７．８および５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．９，６．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１１．１９（ｂｓ，１Ｈ）。
（実施例１．２１）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−２−イル）−アミド（化合物４９８）の調製［方法Ｙ］
ステップＡ：２−アミノ−５−フルオロピリジン１−オキシドの調製
氷浴中で撹拌されている、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の５−フルオロピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭＣＰＢＡ（１１９９ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に徐々に加温し、一晩撹拌した。赤橙色の溶液をＳＣＸ樹脂に入れ、次いでこれを、メタノールで洗浄し、メタノール中２Ｎのアンモニアで溶離して、生成物を集めた。溶媒を蒸発させると、表題化合物が黄茶色みがかった固体（４２０ｍｇ）として得られ、さらには精製しなかった。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−２−イル）−アミドの調製
撹拌されている、中間体１（実施例１．１を参照のこと、５０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８３ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０６３ｍＬ、０．３６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、２−アミノ−５−フルオロピリジン１−オキシド（３４．８ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を分取ＬＣＭＳによって精製して、表題化合物（３０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．５２（ｔｄ，Ｊ＝４．６および３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．１９−１．２２（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．３および１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．７５（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．７および３．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．４および９．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１．２２）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド（化合物７４）の調製
ステップＡ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニルクロリドの調製
氷冷されている中間体１（実施例１．１を参照のこと、２．１０ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、無水ＤＭＦ１滴を、続いて、２．０Ｍの塩化オキサリルのジクロロメタン溶液（７．６０ｍＬ、１５．２０ｍｍｏｌ）を加えた。オレンジ色の溶液を０℃で１０分間、次いで、２３℃で２時間撹拌した。反応物を濃縮して、酸塩化物を黄褐色の固体（２．２５ｇ）として残した。
ステップＢ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミドの調製［方法Ｚ］
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニルクロリド（４０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−アミン（１９．０３ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．２７１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．６５８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に加えた。オレンジ色の溶液を２３℃で２．５時間撹拌した。混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３９ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．５２（ｔｄ，Ｊ＝４．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｔｄ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），２．１４−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），７．０１−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．６９（ｍ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１．２３）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸アミド（化合物２２７）の調製
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）を部分的に７Ｍのアンモニアのメタノール溶液（２ｍＬ、１４．００ｍｍｏｌ）に溶かした。混合物をマイクロ波照射下、密閉された肉厚ガラス管中、１００℃で１時間、次いで、１２０℃で２時間および１２５℃で１２時間加熱した。メタノールを減圧下で除去した。残った残渣をエーテルと共に摩砕し、沈澱物を濾過によって集めて、表題化合物（１２２ｍｇ）を黄褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．４０（ｔｄ，Ｊ＝４．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｔｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１５−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｂｓ，１Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｂｓ，１Ｈ），７．５６−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｔｄ，Ｊ＝８．９，６．０Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．２４）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（モルホリン−２−イルメチル）−アミド（化合物４１３）の調製
２−（｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４０ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）に、４．０ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（２．２１３ｍＬ、８．８５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２３℃で２．５時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をジエチルエーテル（８ｍＬ）に溶かした。生じた沈澱物を濾過によって集め、次いで、減圧下で乾燥させて、表題化合物（塩酸塩、９０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．４０（ｔｄ，Ｊ＝４．５，３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１４−１．１９（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．８７−３．００（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｔｄ，Ｊ＝８．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｂｓ，２Ｈ）。
（実施例１．２５）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド（化合物４６８）の調製
ステップＡ：２−ブロモ−５−ヒドラジニルピリジンの調製
ヒドラジン一水和物（５．５１ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）に２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１．００ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波照射下、密閉された肉厚ガラス管中、１１０℃で１時間加熱した。濃厚な白色の懸濁液を水６０ｍＬに注ぎ、５分間激しく撹拌した。沈澱物を濾過によって集め、水ですすぎ、次いで、減圧下で乾燥させて、表題化合物（０．３５ｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ４．１３（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｂｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップＢ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−ブロモピリジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
表題化合物を方法Ｃに記載されている方法と同様の方法で、カリウム２−エトキシ−２−オキソ−１−（（１Ｒ，５Ｒ）−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イリデン）エタノレートおよび２−ブロモ−５−ヒドラジニルピリジンを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．５８（ｔｄ，Ｊ＝４．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｔｄ，Ｊ＝７．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２９−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップＣ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−ブロモピリジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
表題化合物を方法Ｂに記載されている方法と同様の方法で、（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−ブロモピリジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルおよび２．０Ｍの水酸化ナトリウムを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．４９（ｔｄ，Ｊ＝４．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｔｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３０−１．３６（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，０．５Ｈｚ，１Ｈ），１２．９０（ｂｓ，１Ｈ）。
ステップＤ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミドの調製
表題化合物を方法Ｇに記載されている方法と同様の方法で、（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−ブロモピリジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸および２−メチル−１−モルホリノプロパン−２−アミンを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．４６（ｔｄ，Ｊ＝４．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｔｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ），２．３２−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１４−３．９４（ｍ，１０Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１．２６）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−メチル−モルホリン−２−イルメチル）−アミド（化合物２９１）の調製
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（モルホリン−２−イルメチル）−アミド（４０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２６．９ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードメタン（６．０６μＬ、０．０９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で１８時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（ＴＦＡ塩、４０ｍｇ）を吸湿性の白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．３７−０．４１（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．２０（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．７４−３．４７（ｍ，１１Ｈ），３．６１−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．９４−４．０５（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．８０（ｍ，１Ｈ），８．１５−８．２１（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１．２７）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物３０９）の調製
Figure 0005746698
 ステップＡ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
肉厚ガラス管中のヒドラジン一水和物（３．１３ｍＬ、６４．６ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（８ｍＬ）溶液に、２−クロロ−５−フルオロピリジン（１．００ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）を加えた。容器を窒素でフラッシュし、次いで、密閉した。溶液をマイクロ波照射下、２００℃で８時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮して、オレンジ色の固体を残した。固体を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶かし、不溶性物質を濾過によって除去した。濾液を濃縮して、オレンジ色の固体（０．８ｇ）を５−フルオロ−２−ヒドラジニルピリジンおよび２−クロロ−５−ヒドラジニルピリジンを３９：６１の混合物として得た。
表題化合物を方法Ｃに記載されている方法と同様の方法で、カリウム２−エトキシ−２−オキソ−１−（（１Ｒ，５Ｒ）−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イリデン）エタノレートと、５−フルオロ−２−ヒドラジニルピリジンおよび２−クロロ−５−ヒドラジニルピリジンの混合物とを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
表題化合物を方法Ｂに記載されている方法と同様の方法で、（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミドの調製
表題化合物を方法Ｇに記載されている方法と同様の方法で、（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸および２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４５（ｔｄ，Ｊ＝４．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｔｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４０４（ｓ，３Ｈ），１．４０８（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，７．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．２８）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物１２４）の調製
ステップＡ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
２０ｍＬシンチレーションバイアルに、（１ａＲ，５ａＲ）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステル（４９２ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、２−ヨード−５−メトキシピリジン（６６２ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、ＤＬ−プロリン（５８．９ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４８．７ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７０８ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を投入した。バイアルを窒素でフラッシュし、ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）を加えた。反応物を窒素下、７５℃で１５時間撹拌した。反応物を濾過し、次いで、ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（２７９ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３００．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４５（ｔｄ，Ｊ＝４．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２１−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝３．０，０．５Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップＢ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
表題化合物を方法Ｂに記載されている方法と同様の方法で、（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミドの調製
表題化合物を方法Ｇに記載されている方法と同様の方法で、（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸および２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４６（ｔｄ，Ｊ＝４．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．８３（ｂｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．２９）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物３０５）の調製［方法ＡＡ］
ステップＡ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
表題化合物を方法Ｃに記載されている方法と同様の方法で、カリウム２−エトキシ−２−オキソ−１−（（１Ｒ，５Ｒ）−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イリデン）エタノレートおよび３−クロロ−６−ヒドラジニルピリダジンを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸および（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
メタノール（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステル（２４５ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）の溶液に、２．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１．２０６ｍＬ、２．４１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で４時間撹拌した。有機溶媒を蒸留によって除去した。残った残渣に、水１５ｍＬを加えた。水溶液を、１ＭのＨＣｌを加えることによってｐＨ２に酸性化した。生じた沈澱物を濾過によって集め、水ですすぎ、次いで、乾燥させて、（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸および（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１８０ｍｇ）の４：１混合物（ＬＣに基づく）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋および２７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミドの調製
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸および（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）の４：１混合物、２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（３２．２ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）ならびにトリエチルアミン（０．１０１ｍＬ、０．７２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１５１ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で３時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（７３ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４７（ｔｄ，Ｊ＝４．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｔｄ，Ｊ＝７．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９４（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｂｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．３０）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物４９５）の調製
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（２５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を２．０ＭのジメチルアミンのＴＨＦ溶液（０．７１９ｍＬ、１．４３８ｍｍｏｌ）に加えた。反応物をマイクロ波照射下、１００℃で３０分間、次いで、１１０℃で６０分間加熱した。混合物を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１８ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４５（ｔｄ，Ｊ＝４．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｔｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｂｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１．３１）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物３１９）の調製
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（２５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を３．７Ｍのナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．５８３ｍＬ、２．１５６ｍｍｏｌ）に加えた。白色の懸濁液を２３℃で３０分間撹拌した。１ＭのＨＣｌ（２．５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を加えた。混合物をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１２ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．４７（ｔｄ，Ｊ＝４．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｔｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４１９（ｓ，３Ｈ），１．４２２（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．７０（ｂｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．３２）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物９８）の調製［方法ＢＢ］
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（４２ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、ＭＣＰＢＡ（２８．１ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２３℃で２時間撹拌した。追加のＭＣＰＢＡ（１４ｍｇ）を加えた後に、さらに１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＴＬＣによって精製して、表題化合物（１８ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ｐｐｍ ０．３０−０．３４（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．１７（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），２．００−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２５（ｍ，３Ｈ），２．４２−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．８６（ｍ，５Ｈ），３．０３−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｂｓ，１Ｈ），４．２９−４．４９（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．９０（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１．３３）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−シアノ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物１４７）の調製［方法ＣＣ］
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（３０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９．９７ｍｇ、８．６３μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液をマイクロ波照射下、密閉された肉厚ガラス管中、１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を分取ＴＬＣプレートによって精製して、表題化合物（１４ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４６（ｔｄ，Ｊ＝４．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｔｄ，Ｊ＝７．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ），２．３１−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１．３４）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ジメチルアミノメチル−シクロペンチル）−アミド（化合物２４５）の調製
ステップＡ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−オキソ−メチル−シクロペンチル）−アミドの調製
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−アミド（１９３ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（２３０ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２３℃で２時間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１７０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ジメチルアミノメチル−シクロペンチル）−アミドの調製
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−オキソ−メチル−シクロペンチル）−アミド（２６ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液に、２．０ＭのジメチルアミンのＴＨＦ溶液（０．０８８ｍＬ、０．１７５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．６８１μＬ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２３℃で１５分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６．３ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加え、さらに１．５時間撹拌した。酢酸１滴を加え、撹拌を室温で３時間継続した。追加のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ）および２Ｍのジメチルアミン（２００μＬ）を加え、撹拌を３日間継続した。混合物を分取ＴＬＣによって精製して、表題化合物（５．７ｍｇ）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４０１．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４８（ｔｄ，Ｊ＝４．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｔｄ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５８−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．８３（ｍ，４Ｈ），２．０９−２．１８（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ），２．７６−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．６８（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１．３５）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（（Ｒ）−２−（Ｓ）−メチル−５−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−シクロペンチル］−アミド（化合物５３８）の調製
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）シクロペンチルカルバメートの調製
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸（５００ｍｇ、２．１８１ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピロリジン、ＨＣｌ（２９６ｍｇ、２．１８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９１２ｍＬ、６．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の懸濁液に、ＨＡＴＵ（８２９ｍｇ、２．１８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２３℃で４時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶かし、次いで、０．５ＭのＨＣｌ（２×２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２５ｍＬ）およびブライン（２×２５ｍＬ）で連続して洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．４７ｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（１−アミノシクロペンチル）（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）メタノンヒドロクロリドの調製
ｔｅｒｔ−ブチル１−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）シクロペンチルカルバメート（１７０ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）に４．０Ｍの塩化水素のジオキサン溶液（０．１３７ｍＬ、０．５４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２３℃で６４時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をエーテル（１０ｍＬ）に溶かした。沈澱物を濾過によって集め、エーテルですすぎ、乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た。
ステップＣ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（（Ｒ）−２−（Ｓ）−メチル−５−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−シクロペンチル］−アミドの調製
表題化合物を方法Ｇに記載されている方法と同様の方法で、（１−アミノシクロペンチル）（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）メタノンヒドロクロリドおよび（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸を使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４６９．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ｐｐｍ ０．３９−０．４３（ｍ，１Ｈ），０．８９−１．２７（ｍ，８Ｈ），１．５７−１．６９（ｍ，７Ｈ），１．９６−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．１８（ｍ，３Ｈ），２．２３−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−４．３９（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．３６）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アゼチジン−３−イル］−アミド（化合物３６）の調製［方法ＤＤ］
３−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを２０％ＴＦＡ／ＤＣＭに溶かした。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカチオン交換樹脂によって精製して、（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（アゼチジン−３−イル）アミドを得た。この物質を３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパンおよびＥｔ３ＮとＩＰＡ中で混合した。反応物をマイクロ波照射下、１５０℃で１時間加熱した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１．３７）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−アミド（化合物１５７）の調製［方法ＥＥ］
中間体１（実施例１．１を参照のこと、５０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした。ＰｙＢＯＰ（１０４ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０９８ｍＬ、０．５６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約３分間撹拌した。次いで、２−アミノピリジン−３−オール（１９．９３ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を混合物に加えて、コハク色の溶液を得、これを室温で一晩撹拌した。混合物をＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（２０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ｐｐｍ ０．５３（ｔｄ，Ｊ＝４．８および３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｔｄ，Ｊ＝７．９および４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２１−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１６．６および６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．８３（ｍ，３Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１．３８）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−アミド（化合物３９３）の調製
４−メトキシピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．６ｍＬ）溶液をＮ２雰囲気下で、ドライアイス／ＩＰＡ浴中で冷却し、三臭化ホウ素（０．３０５ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。冷却浴を外した後に、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、さらに３０分間撹拌した。次いでこれを飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でｐＨ＝７になるまで洗浄し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２−アミノピリジン−４−オールを得た。表題化合物を方法ＥＥに記載されている方法と同様の方法で、中間体１（実施例１．１を参照のこと）および２−アミノピリジン−４−オールを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝３６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ｐｐｍ ０．５０（ｔｄ，Ｊ＝４．７および３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｔｄ，Ｊ＝７．８および４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２１−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１６．６および６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．１および２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔｄ，Ｊ＝８．８および５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．３９）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−アミド（化合物４６）の調製［方法ＦＦ］
中間体３（実施例１．３を参照のこと、０．０４０ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０６６ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４０ｍＬ、０．２９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中で１時間攪拌した。これに、（Ｒ）−３−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（０．０２９ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後に、反応物を濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製して、表題化合物（３８．１ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．３４−０．４１（ｍ，１Ｈ） １．０８−１．１７（ｍ，１Ｈ） １．８２−１．９４（ｍ，１Ｈ） １．９７−２．０８（ｍ，１Ｈ） ２．１２−２．１９（ｍ，１Ｈ） ２．２１−２．２９（ｍ，１Ｈ） ２．７２−２．７６（ｍ，１Ｈ） ２．８３−２．９２（ｍ，１Ｈ） ３．３２−３．４３（ｍ，２Ｈ） ４．５５（ｔ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ） ５．０５−５．１５（ｍ，１Ｈ） ７．０７−７．１６（ｍ，２Ｈ） ７．２７−７．３５（ｍ，１Ｈ） ７．３６−７．４３（ｍ，２Ｈ） ７．５６−７．６４（ｍ，１Ｈ） ７．７５−７．８４（ｍ，１Ｈ） ８．４８（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．４０）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物５２６）の調製
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸を方法ＣおよびＤに記載されている方法と同様の方法で、カリウム２−エトキシ−２−オキソ−１−（（１Ｒ，５Ｒ）−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イリデン）エタノレートおよび（１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）ヒドラジンを使用して調製した。
表題化合物を方法Ｇに記載されている方法と同様の方法で、上記の酸および２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．３７−０．４２（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．２３（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），２．０６−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７７（ｍ，３Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８および６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．６４（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），５．０５−５．１３（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣによる分割
カラム：順相分取Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ（登録商標）、ＩＤ５ｃｍ×Ｌ５０ｃｍ、粒径２０μｍ
溶離剤：２５％ＥｔＯＨ／ヘキサン
勾配：定組成
流速：６０ｍＬ／分
検出装置：２５４ｎｍ
保持時間：第１ジアステレオ異性体、４３．４分；第２ジアステレオ異性体、４８．８分
（実施例１．４１）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド（化合物４０８）の調製［方法ＧＧ］
中間体３（実施例１．３を参照のこと、２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（１１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４１μＬ、０．３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）をマイクロ波照射下、肉厚密閉管中、１００℃で１０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、生じた残渣をＡＣＮ（３ｍＬ）に溶かし、ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（ＴＦＡ塩、２６ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ｐｐｍ ０．４３（ｔｄ，Ｊ＝３．４１，４．５５Ｈｚ，１Ｈ），１．１３−１．１８（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１３．０１Ｈｚ，２Ｈ），１．７２−１．８３（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．３２，１６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｔｄ，Ｊ＝２．０２，１１．７５Ｈｚ，２Ｈ），３．８４−３．８９（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．７２（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１．４２）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド（化合物２５８）の調製［方法ＨＨ］
ステップＡ：エチル（１ａＲ，５ａＲ）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボキシレートの調製
（１Ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（１．０００ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶かし、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（１３．００ｍＬ、１３．００ｍｍｏｌ）を、続いてシュウ酸ジエチル（１．４１３ｍＬ、１０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を加熱し、７０℃で１時間撹拌した。次いで、ヒドラジン（１０．４０ｍＬ、１０．４０ｍｍｏｌ）を、続いて塩酸（約３Ｍの水溶液）（１０．４０ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を７０℃で１時間撹拌し、ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（３５６ｍｇ、１．８５２ｍｍｏｌ、収率１７．８０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：エチル（１ａＲ，５ａＲ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボキシレートの調製
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の水酸化カリウム（５６１ｍｇ、１０．００ｍｍｏｌ）に、エチル１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボキシレート（３５６ｍｇ、１．８５２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（９６２ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１．５時間撹拌し、氷冷水５０ｍＬに注ぎ、氷酢酸（０．７１ｍＬ）を加えた。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１２７ｍｇ、収率２４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
エチル２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボキシレート（１２７ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４．００ｍＬ）に溶かした。水酸化リチウム水和物（５５．１ｍｇ、１．３１２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４５℃で１．５時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（１１５ｍｇ）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミドの調製［方法ＩＩ］
表題化合物を方法ＧＧに記載されている方法と同様の方法で、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および５−フルオロピリジン−２−アミンを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５７．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４０（ｔｄ，Ｊ＝３．４１，４．８０Ｈｚ，１Ｈ），１．１７−１．２２（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．６３（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝６．４４，１６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｔｄ，Ｊ＝２．２７，１１．７Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．０４，１１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７８−７．８３（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．２７，９．４７Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．４３）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピリジン−４−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド（化合物３６３）の調製［方法ＪＪ］
ステップＡ：エチル（１ａＲ，５ａＲ）−１−（ピリジン−４−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボキシレートの調製
表題化合物を方法Ａに記載されている方法と同様の方法で、（１Ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンおよび４−ヒドラジニルピリジンヒドロクロリドを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．８０，８．４６Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ），１．４５−１．５０（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．４４，１６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ ），８．９１（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップＢ：（１ａＲ，５ａＲ）−１−（ピリジン−４−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
エチル（１ａＲ，５ａＲ）−１−（ピリジン−４−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボキシレート（３５７ｍｇ、１．３２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４．００ｍＬ）に溶かした。ＬｉＯＨ（９５ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１．５時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（４７３ｍｇ）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピリジン−４−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミドの調製［方法ＫＫ］
表題化合物を方法ＧＧに記載されている方法と同様の方法で、（１ａＲ，５ａＲ）−１−（ピリジン−４−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸および５−フルオロピリジン−２−アミンを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１．４４）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド（化合物２９９）の調製［方法ＬＬ］
２−（５−メチルピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸を、方法Ａに記載されている方法と同様の方法を使用して、（１Ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンおよび２−ヒドラジニル−５−メチルピリジンを使用して調製した。
表題化合物を方法ＫＫに記載されている方法と同様の方法で、２−（５−メチルピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸および２−フェニルプロパン−２−アミンを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．５１（ｔｄ，Ｊ＝３．４１，４．６７Ｈｚ，１Ｈ），１．２３−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｓ，６Ｈ），２．２６−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．６３（ｍ，１Ｈ），２． ８７（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．１９，１６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，２Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１．４５）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル）−アミド（化合物５６７）の調製［方法ＭＭ］
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−アミド（０．０１４ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液を氷浴上で０℃に冷却した。ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の３−クロロベンゾペルオキシ酸（７．０８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ／水およびＮａＨＣＯ３で抽出した。有機相を濃縮し、残渣をＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（２．１ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３９２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１．４６）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（５−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物５３１）の調製
トルエン／Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ／０．０５０ｍＬ）中の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（０．０２０ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６．５９ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（０．０３３ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の混合物に窒素雰囲気下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５．９１ｍｇ、５．１１μｍｏｌ）を加えた。反応物を肉厚密閉管中、マイクロ波照射下で１００℃で３０分間加熱した。追加のシクロプロピルボロン酸（６．５９ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃でさらに２時間加熱した。混合物をＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物（５．１ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１．４７）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物１０３）の調製［方法ＮＮ］
トルエン（１．００ｍＬ）中の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（０．０１５ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、モルホリン（５．０１μＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．７０２ｍｇ、０．７６７μｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．９５５ｍｇ、１．５３３μｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．１６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の混合物を肉厚の密閉管中、マイクロ波照射下で８０℃で１時間、続いて、１００℃で２時間加熱した。混合物をＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物（４．１ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１．４８）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物４２３）の調製
トルエン／Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ／０．０５０ｍＬ）中の（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（０．０３０ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．０２０ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．０４９ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（４．３０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の混合物に窒素雰囲気下で、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．７２１ｍｇ、７．６７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を肉厚の密閉管中、マイクロ波照射下で１００℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、生成物を分取ＨＰＬＣによって２回精製した。対応するフラクションを集め、凍結乾燥させて、表題化合物（１２．６ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１．４９）
４−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１１）の調製［方法ＯＯ］
撹拌されている、中間体１（実施例１．１を参照のこと、１００ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ−Ｃｌ（１１１ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．１２６ｍＬ、０．７２４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後に、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（７２．５ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１２０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４９（ｔｄ，Ｊ＝４．６および３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．１１−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．４８（ｍ ２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．９２−２．００（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１６．５および６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００−４．１０（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１．５０）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド（化合物９９）の調製
４−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカチオン交換樹脂によって精製して、表題化合物（６６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４８（ｔｄ，Ｊ＝４．２および３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１０−１．１７（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１６．４および６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１１−３．１９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９７−４．０５（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．７４（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１．５１）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミド（化合物１４９）の調製［方法ＰＰ］
反応バイアルに、２−プロパノール（１．５ｍＬ）中の（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（ピペリジン−４−イルメチル）−アミド（２０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．０１ｍＬ、０．１０７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０１９ｍＬ、０．１０７ｍｍｏｌ）を投入した。反応物をマイクロ波照射下、１５０℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＬＣＭＳによって精製して、表題化合物（１４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ０．４４（ｔｄ，Ｊ＝４．６および３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．１８−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．８８−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．１７−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９３−３．０５（ｍ，３Ｈ），３．２８−３．３４（埋没している，４Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７４（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．７８（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１．５２）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル］−アミド（化合物１００）の調製［方法ＱＱ］
撹拌されている、（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−（６−メトキシルピリジン−３−イル）−１，１−ジメチル−メチル）−アミド（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、ヨードトリメチルシラン（１０６μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温に加温し、一晩還流させた。混合物を分取ＬＣＭＳによって精製して、表題化合物（４０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．５０（ｔｄ，Ｊ＝４．７および３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１３−１．１８（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１６．５および６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．４および２．６Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．５３）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸メチル−ピリジン−２−イル−アミド（化合物１３９）の調製
ＮａＨ（２．３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに、（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド（１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、窒素保護下で加えた。１５分後に、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）中のヨードメタン（２．７μＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、分取ＬＣＭＳによって精製して、表題化合物（３．５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．５２（ｔｄ，Ｊ＝４．７および３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１５−１．２２（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１６．４および６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，３Ｈ），６．９７−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．９４（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０−８．５５（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１．５４）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−１−オキソ−テトラヒドロ−１λ４−チオフェン−３−イルメチル）−アミド（化合物２９０）の調製
ステップＡ：３−（アミノメチル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）テトラメチレンスルホキシドの調製
撹拌されている、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（４：１、１０ｍＬ）中の３−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルテトラヒドロチオフェン−３−アミン（１６０ｍｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭＣＰＢＡ（２４６ｍｇ、１．０９８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温に徐々に加温し、一晩撹拌した。粗製物をカチオン交換樹脂によって精製して、表題化合物を得、さらには精製しなかった。
ステップＢ：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−１−オキソ−テトラヒドロ−１λ４−チオフェン−３−イルメチル）−アミドの調製
表題化合物を方法Ｇに記載されている方法と同様の方法で、中間体３（実施例１．３を参照のこと）および３−（アミノメチル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）テトラメチレンスルホキシドを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ０．４８−０．５１（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．２８（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，３Ｈ），３．１５−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．３８（ｍ，２Ｈ，埋没している），３．５６−３．８５（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．８３（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１．５５）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−アミド（化合物２４４）の調製［方法ＲＲ］
撹拌されている、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（９０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．０５ｍＬ、０．７２４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後に、（１−アミノシクロペンチル）メタノール（２０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を分取ＬＣＭＳによって精製して、表題化合物（２３ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４８（ｔｄ，Ｊ＝４．７および３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１２−１．１８（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．８８（ｍ，６Ｈ），１．９４−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１６．５および６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．５９−７．７３（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１．５６）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−カルバモイル−シクロブチル）−アミド（化合物２３６）の調製
１−｛［（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−シクロブタンカルボン酸エチルエステル（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をメタノール中７Ｎのアンモニア（４ｍＬ）に溶かした。密閉した反応バイアルを６５℃で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＴＬＣプレートによって精製して、表題化合物（１４ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．４６（ｔｄ，Ｊ＝４．６および３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．１６−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．３１（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｍ，埋没している，３Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１６．３および６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．８８（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１．５７）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−メトキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物３７４）の調製
ステップＡ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−メトキシピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
メタノール中の（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ブロモピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステル（１２０ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに、ナトリウムメトキシド（７４ｍｇ、１．３７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下、１４０℃で１時間加熱し、水に注ぎ、ＨＣｌ溶液で酸性化し、ＤＣＭ：ＩＰＡ（４：１）の溶液で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して、表題化合物（７０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−メトキシピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミドの調製
表題化合物を方法ＲＲに記載されている方法と同様の方法で、（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−メトキシピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸および２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４４（ｔｄ，Ｊ＝４．６および３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１８−１．２２（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１６．５および６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｂｒ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．５８）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ヒドロキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物４１４）の調製
ステップＡ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ヒドロキシピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
ＴＨＦ中の（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ブロモピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）の混合物に、１ＮのＮａＯＨ溶液（１．４３ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波照射下、１２０℃で１時間加熱した。溶媒を除去した。残渣を水に加え、ＨＣｌ溶液で酸性化して、表題化合物（５２ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。
ステップＢ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ヒドロキシピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミドの調製
表題化合物を方法ＲＲに記載されている方法と同様の方法で、（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ヒドロキシピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸および２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．３６（ｔｄ，Ｊ＝４．５および３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１７−１．２３（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１６．３および６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｂｓ，１Ｈ）。
（実施例１．５９）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シクロプロピルメチル−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物５８６）の調製
窒素保護下で、亜鉛懸濁液（１．７６ｍＬ、１．３３８ｍｍｏｌ）を、二ヨウ素（ｄｉｉｏｄｉｎｅ）（４．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液に室温で加えた。数分後に、（ブロモメチル）シクロプロパン（１２０ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で３時間加熱し、室温に冷却し、次いで、（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（７０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（９．１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に含むフラスコに移した。反応混合物全体を一晩還流加熱し、冷却し、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。固体を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（５ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４６（ｔｄ，Ｊ＝４．７および３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２２−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．９５−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．１６（ｍ １Ｈ），２．２６−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．６８−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１６．５および６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．７７（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｂｒ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．６０）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピル）−アミド（化合物３２９）の調製
撹拌棒を備えた５ｍＬ肉厚密閉管に、ＤＭＡ（０．６６ｍＬ）中の（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステル（０．０４８ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３２ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）およびジシアノ亜鉛（０．０３２ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を加えた。管を密閉し、アルゴンでフラッシュし、マイクロ波照射下、１４０℃で９０分間加熱した。反応混合物に氷水（１０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体（０．０３０ｇ）を得た。固体を、方法Ｄに記載されている方法と同様の方法で加水分解して、（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シアノピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸を得た。表題化合物を方法Ｇに記載されている方法と同様の方法で、上で調製された酸および１−フェニルシクロプロパンアミンを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４６（ｔｄ，Ｊ＝４．７および３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２４−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．４５（ｍ，４Ｈ），２．２６−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１６．７および６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．５６（ｂｓ，１Ｈ），８．０４−８．０９（ｍ ２Ｈ），８．７６（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．６１）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキシル）−アミド（化合物４７０）の調製［方法ＳＳ］
（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液に加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＳＣＸ樹脂によって精製して、表題化合物（５４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．３９（ｔｄ，Ｊ＝４．３，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０４−１．２６（ｍ，５Ｈ），１．５９−１．８２（ｍ，４Ｈ），２．１４−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．５８（ｍ １Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１６．２，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．４１（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．８４（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１．６２）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−カルバモイル−フェニル−メチル）−アミド（化合物２９）の調製
ステップＡ．（２Ｓ）−メチル２−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボキサミド）−２−フェニルアセテートの調製
表題化合物を方法Ｇに記載されている方法と同様の方法で、中間体１（実施例１．１を参照のこと）および（Ｓ）−メチル２−アミノ−２−フェニルアセテートを使用して調製した。物質をＨＰＬＣによって精製し、そのまま次のステップで使用した。
ステップＢ．（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−カルバモイル−フェニル−メチル）−アミドの調製
ＭｅＯＨ中のアンモニア（５０当量）および（２Ｓ）−メチル２−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボキサミド）−２−フェニルアセテートの混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ０．４５（ｔｄ，Ｊ＝３．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１４（ｔｄ，Ｊ＝４．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．４および１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．９７−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６２−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．６３）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド（化合物５７９および化合物４４５のラセミ混合物）の調製
表題化合物を方法Ｇに記載されている方法と同様の方法で、中間体１（実施例１．１を参照のこと）および２−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）エタノールを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３９７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．４８（ｔｄ，Ｊ＝４．７および３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｔｄ，Ｊ＝７．９および４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｂｓ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１６．４および６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−４．０３（ｍ，２Ｈ），５．１９−５．２４（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．８および５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｂｓ，１Ｈ），８．６６（ｂｓ，１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣによる分割
カラム：順相分取Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ（登録商標）、ＩＤ５ｃｍ×Ｌ５０ｃｍ、粒径２０μｍ
溶離剤：８５％ヘキサン／１５％ＩＰＡ
勾配：定組成
流速：６０ｍＬ／分
検出器：２８０ｎｍ
保持時間：第１ジアステレオ異性体、３３分；第２ジアステレオ異性体、３６分。
（実施例１．６４）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物４０）の調製［方法ＶＶ］
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（３０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに、ＴＨＦ中のジメチルアミン（１．１５ｍＬ、２．２９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下、１１０℃で５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗製物を分取ＬＣＭＳによって精製して、表題化合物（１８ｍｇ）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．４６（ｔｄ，Ｊ＝４．６および３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１８−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１６．５および６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｓ，６Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．６５）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−エチル−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物３１４）の調製［方法ＷＷ］
ＴＨＦ中の（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（３５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（４．６ｍｇ、８．９２μｍｏｌ）を含む反応バイアルに、ヘキサン中のジエチル亜鉛（２６８μＬ、０．２６８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を２時間還流加熱し、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。固体をセライトで濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＬＣＭＳによって精製して、表題化合物（１７ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．４６（ｔｄ，Ｊ＝４．６および３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２１−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１６．５および６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．６６）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物６６３）の調製［方法ＸＸ］
ＤＭＡ（２ｍＬ）中の（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（３５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）およびジシアノ亜鉛（１９．２ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）の混合物に窒素雰囲気下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９．４ｍｇ、０．００８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を肉厚密閉管中、マイクロ波照射下、１３０℃で１時間加熱した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１３ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４４−０．４７（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔｄ，Ｊ＝７．９および４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｓ，６Ｈ），２．２５−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１６．７および６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｂｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．０および１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．６７）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物６５１）の調製
ステップＡ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびナトリウムメタンスルフィネート（２８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）溶液を８０℃で一晩撹拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、次いで、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（５０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの調製
表題化合物を方法Ｇに記載されている方法と同様の方法で、（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸および（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタン−１−オールを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４１９．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４４−０．４８（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），１．２３−１．２８（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１６．６および６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．９４−４．０４（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．０および１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．６８）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド（化合物７３５および化合物７４２のラセミ混合物）の調製
表題化合物を方法Ｇに記載されている方法と同様の方法で、中間体１（実施例１．１を参照のこと）および２−アミノ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノールを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４６−０．５０（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｔｄ，Ｊ＝７．８および４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４０−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９３−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１６．８および６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３３−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．９５−４．０２（ｍ，２Ｈ），６．９９−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．５９−７．６６（ｍ，１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣによる分割
カラム：順相分取Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ（登録商標）、ＩＤ５ｃｍ×Ｌ５０ｃｍ、粒径２０μｍ
溶離剤：９０％ヘキサン／１０％ＩＰＡ
勾配：定組成
流速：６０ｍＬ／分
検出器：２８０ｎｍ
保持時間：第１ジアステレオ異性体、２８分；第２ジアステレオ異性体、３０分。
（実施例１．６９）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ペンタフルオロエチル−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物５９６）の調製
ステップＡ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−（ペルフルオロエチル）ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製［方法ＹＹ］
フッ化カリウム（１．８０９ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（５．９３ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）をオーブン乾燥させた２０ｍＬシンチレーションバイアル中で合わせた。Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（１５ｍＬ）を、続いて、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（４．４３ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）（発熱性！）を加えた。混合物を密閉バイアル中、５０℃で１時間撹拌し、次いで、（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ブロモピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１．００ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を加えた。茶色の混合物を密閉バイアル中、５０℃で１７時間撹拌した。混合物を１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）に注ぎ、２５％ｉＰｒＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。混合物を濾過し、層を分離した。水性層を、５０ｍＬの２５％ｉＰｒＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でさらに２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（０．５０ｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ペンタフルオロエチル−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミドの調製
表題化合物を方法Ｇに記載されている方法と同様の方法で、２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールおよび（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−（ペルフルオロエチル）ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸を使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４７（ｔｄ，Ｊ＝４．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ），２．３０−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），９．３５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．７０）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド（化合物５９９）の調製
４−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、２．０Ｍの水素化ホウ素リチウムのＴＨＦ溶液（０．１１６ｍＬ、０．２３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で３時間撹拌した（メタノール５滴を２０分目に加えた）。１．０ＭのＮａＯＨ（５ｍＬ）を加えた。混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物をＴＦＡ塩（１２ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４０３．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．３９（ｔｄ，Ｊ＝４．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｔｄ，Ｊ＝７．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４０−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３７（ｍ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．７９（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．８３（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１．７１）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物６１１）の調製
ステップＡ：５−クロロ−２−ヒドラジニル−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの調製
２，５−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（２．０２１ｍＬ、４１．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応物を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、不溶性物質を濾過によって除去した。濾液を濃縮して、表題化合物を黄褐色の固体（０．９４ｇ）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ４．３９（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）。
ステップＢ：エチル（１ａＲ，５ａＲ）−１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−３−カルボキシレートの調製
表題化合物を方法Ｃに記載されている方法と同様の方法で、カリウム２−エトキシ−２−オキソ−１−（（１Ｒ，５Ｒ）−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イリデン）エタノレートおよび５−クロロ−２−ヒドラジニル−４−（トリフルオロメチル）ピリジンから調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（１ａＲ，５ａＲ）−１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−３−カルボン酸の調製
表題化合物を方法Ｂに記載されている方法と同様の方法で、エチル１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−３−カルボキシレートを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミドの調製
表題化合物を方法Ｇに記載されている方法と同様の方法で、（１ａＲ，５ａＲ）−１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−３−カルボン酸および２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４１５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４５（ｔｄ，Ｊ＝４．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ），２．２６−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１．７２）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−アミド（化合物６８２）の調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（シアノ−ジメチル−メチル）−アミド（１００ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（２８．５ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）および塩酸トリエチルアミン（８１ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）の混合物を肉厚密閉管中、マイクロ波照射下、１１０℃で１時間加熱した。別のアジ化ナトリウム５０ｍｇおよび塩酸トリエチルアミン１５０ｍｇを加え、混合物をマイクロ波の下、１２５℃でさらに５時間加熱した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色の固体（３３ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．３５（ｔｄ，Ｊ＝４．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｔｄ，Ｊ＝７．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７５７（ｓ，３Ｈ），１．７６４（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７１−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｂｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），１６．０（ｂｓ，１Ｈ）。
（実施例１．７３）
リン酸モノ−（２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピル）エステル（化合物６４６）の調製
Figure 0005746698
 （１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（５００ｍｇ、１．４８２ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液をドライアイス／アセトン浴中で、混合物が固化するまで冷却した。冷却浴を外し、混合物が溶融したら直ちに（約−４２℃）、三塩化ホスホリル（０．６９１ｍＬ、７．４１ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を定期的に代えて、４５分間撹拌している間、温度を−４２℃に維持した。−４２℃のままで、０．５ＭのＨＣｌ水溶液５０ｍＬを加えた。蒸留によって減圧下で（５０℃水浴）、体積を２０ｍＬまで減らした。残った溶液を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体（３３８ｍｇ）を得た。固体を水（１０ｍＬ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）に懸濁させた。炭酸ナトリウム（８１．５ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）を加えて、溶液を生じさせた。生じた溶液を凍結乾燥させて、表題化合物のナトリウム塩を白色の固体（３８５ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ｐｐｍ ０．５３−０．５６（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ），２．４１−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６−７．３３（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，デカップリングなし）δ ｐｐｍ ３．３６（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．７４）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物６３５）の調製
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２．００ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７４１ｍＬ、１２．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２．４２３ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で５分間撹拌し、次いで、（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタン−１−オール（０．８０５ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で１時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体（２．４８ｇ）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４４（ｔｄ，Ｊ＝４．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｔｄ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２３−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７８−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．９３−４．０１（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ） ８．２８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．７５）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物６６８）の調製
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（２．３８ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１０ｍＬ）に溶かした。窒素を溶液に２０分間泡を立てて通気した。シアン化亜鉛（ＩＩ）（１．３３３ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．３２８ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波の下、１２０℃で１時間加熱した。反応物を酢酸エチル１００ｍＬで希釈し、濾過し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化させて、表題化合物を白色の固体（１．７８ｇ）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４５（ｔｄ，Ｊ＝４．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７８−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．９４−４．０１（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．７６）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（化合物７３９）の調製
ステップＡ：（２Ｓ）−（１ａＲ，５ａＲ）−２−シクロプロピル−２−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−３−カルボキサミド）酢酸の調製
表題化合物を方法Ｇに記載されている方法と同様の方法で、（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸および（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピル酢酸を使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４６−０．７３（ｍ，５Ｈ），１．１５（ｔｄ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２３−１．３２（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−４．０１（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．７０（ｍ，１Ｈ）。
ステップＢ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミドの調製
（Ｓ）−シクロプロピル−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−酢酸（１７５ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、１．０ＭのボランのＴＨＦ溶液（１．８７５ｍＬ、１．８７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で２．５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）を加えた。混合物をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、続いて、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色の固体（７２ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．３５−０．４２（ｍ，２Ｈ），０．４８（ｔｄ，Ｊ＝４．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ），０．５２−０．６４（ｍ，２Ｈ），０．９４−１．０３（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｔｄ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｂｓ，１Ｈ），３．２７−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．６８（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１．７７）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド（化合物６３６）の調製
ＤＭＡ（１ｍＬ）中の（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド（０．０１０ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（５．６５ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の混合物を肉厚密閉管中、マイクロ波照射下、１６０で１時間加熱した。塩化リチウム（２０ｍｇ）および臭化テトラブチルアンモニウム（５ｍｇ）を加えた。反応物を肉厚密閉管中、マイクロ波照射下、１８０℃で１０時間加熱した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色の固体（４．６ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１．７８）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド（化合物６３０）の調製
トルエン／Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ／０．０５０ｍＬ）中の（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド（０．０２０ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．０１４ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．０３４ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（２．９９ｍｇ、１０．６６μｍｏｌ）の混合物に窒素雰囲気下で、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．１９７ｍｇ、５．３３μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を肉厚密閉管中、マイクロ波照射下、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色の固体（５．７ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１．７９）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物６９６）の調製
Figure 0005746698
 ステップＡ：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
表題化合物を実施例１．２に記載されている方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．４３（ｔｄ，Ｊ＝４．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），１２．９９（ｓ，１Ｈ）。
ステップＢ：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの調製
表題化合物を方法Ｇに記載されている方法と同様の方法で、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸および（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタン−１−オールを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４８（ｔｄ，Ｊ＝４．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．９８（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．８０）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物６９９）の調製［方法ＰＰＰ］
Figure 0005746698
 （１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（９００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、３−クロロベンゾペルオキシ酸（１７７２ｍｇ、７．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で３時間撹拌した。追加のＭＣＰＢＡ（１．２ｇ）を加え、撹拌を室温で１８時間継続した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（５５０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４９（ｔｄ，Ｊ＝４．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｂｓ，１Ｈ），２．２７−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．９７（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ）。
試料をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶化させて、結晶質溶媒和物を得た。この溶媒和物での熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムによって、１６４℃での溶融吸熱と共に生じる約５重量％の損失が示された。
化合物６９９の非溶媒和形態をＣＨ２Ｃｌ２中でスラリー化し、約２８℃で一晩撹拌した。懸濁液を、遠心フィルターを使用して濾過し、粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）分析の前に空気乾燥させた。ＰＸＲＤパターンによって、ＣＨ２Ｃｌ２スラリー後の物質は、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンからの再結晶から生じる元の溶媒和形態と区別できないことが示された。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを使用する再結晶化から得られた結晶質ＣＨ２Ｃｌ２溶媒和物での示差走査熱分析（ＤＳＣ）サーモグラムおよび熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムは図１５に示されており、２種の異なる方法（即ち、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを使用する再結晶化；およびＣＨ２Ｃｌ２中でスラリー化させた非溶媒和化合物６９９）から得られた結晶質ＣＨ２Ｃｌ２溶媒和物それぞれでのＰＸＲＤパターンは重ね合わせて、図１６に示されている。
（実施例１．８１）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド（化合物７００）の調製
Figure 0005746698
 表題化合物を方法Ｇに記載されている方法と同様の方法で、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸および１−（ピリジン−２−イル）シクロブタンアミンを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４６（ｔｄ，Ｊ＝４．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｔｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９７−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．７８（ｍ，３Ｈ），２．８４−２．９２（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００−８．０４（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６１−８．６３（ｍ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１．８２）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−モルホリン−４−イルメチル−プロピル）−アミド（化合物７０７）の調製［方法ＺＺ］
ステップＡ：（Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−（ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−３−カルボキサミドの調製
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（２００ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（２６１ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で３時間撹拌した。混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１６０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−モルホリン−４−イルメチル−プロピル）−アミド）の調製
（Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−（ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、モルホリン（０．０２６ｍＬ、０．２９５ｍｍｏｌ）および酢酸１滴を加えた。反応物を２３℃で１５分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３．８９ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を２３℃で１８時間継続した。混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（２２ｍｇ）を無色のフィルムとして得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４９（ｔｄ，Ｊ＝４．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．５４−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．７４−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．６７（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｔｄ，Ｊ＝１０．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），９．２８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．８３）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（メチルカルバモイル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミド（化合物７１０）の調製［方法ＢＢＢ］
｛［（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ピリジン−２−イル−酢酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍの溶液、０．１２３ｍＬ、０．２４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、塩化ジエチルアルミニウム溶液（ヘキサン中１Ｍ、０．４９２ｍＬ、０．４９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）を加え、混合物を２５％ＩＰＡ／ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４２ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４８−０．５０（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．３１（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．８３（ｍ，３Ｈ），２．８９−３．０４（ｍ，２Ｈ），５．６４−５．６６（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．９９−８．０１（ｍ，１Ｈ），８．２８−８．２９（ｍ，１Ｈ），８．５９−８．６３（ｍ，２Ｈ），８．９１７−８．９２２（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１．８４）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドラジド（化合物６８７）の調製
ステップＡ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３．３５ｇ、１３．８３ｍｍｏｌ）のギ酸（５０ｍＬ）溶液に、過酸化水素（水中３５％、６．７ｍＬ、６９．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４５℃で２４時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をＬｉＯＨ溶液に溶かし、ＥｔＯＡｃで抽出した。分離した水層をＨＣｌ溶液で約ｐＨ２に酸性化した。生じた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（２．１５ｇ）を淡茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．８および４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｔｄ，Ｊ＝７．９および４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１６．５および６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．２および１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），１３．１０（ｂｓ，１Ｈ）。
ステップＢ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドラジドの調製［方法ＣＣＣ］
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１２９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１２６ｍｇ、１．２５０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン（４４．１ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を１６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（８７ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．０および４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ），１．２４−１．３１（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１７．０および６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．１および１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１．８５）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ’−メチル−ヒドラジド（化合物７２９）の調製
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドラジド（２５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（５４．０ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１５．４１ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２２℃で７２時間撹拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１７ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．０および４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ），１．２３−１．２９（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１６．７および６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｂｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．１および１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１．８６）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物６２９）の調製
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（１．０２４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のギ酸（１０ｍＬ）溶液に、過酸化水素（水中３５％、０．５８２ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４５℃で７２時間撹拌し、濃縮した。残渣をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４０ｍＬ／４０ｍＬ）に溶かし、水（５ｍＬ）中の水酸化リチウム（１．４３７ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ溶液で中和した。有機溶媒を除去した後に、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生じた油状物をＡＣＮ（５ｍＬ）で処理し、濃縮して、表題化合物（０．４９ｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．０および４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｔｄ，Ｊ＝７．９および５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２８−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１６．７および６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．９および８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．９８（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，ＮＨ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝４．１および１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１．８７）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−アミド（化合物６９８）の調製
Figure 0005746698
 表題化合物を実施例１．８６に記載されている方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．０および４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｔｄ，Ｊ＝７．９および５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８７−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．３７（ｍ，５Ｈ），２．７１−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１６．７および６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝４．１および１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１．８８）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド（化合物６６０）の調製
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド（１．４８７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のギ酸（５０ｍＬ）溶液に、過酸化水素（水中３５％、０．９７ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４５℃で４８時間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（６０２ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．０および４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２３−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），２．２７−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１６．７および６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｂｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．１および１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１．８９）
リン酸モノ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチル）エステル（化合物７０３）の調製
Figure 0005746698
 リン酸モノ−｛（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［（（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝エステル（５００ｍｇ、１．０７４ｍｍｏｌ）のギ酸（５ｍＬ）溶液に、過酸化水素（水中３５％、０．３１ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４５℃で６時間撹拌し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（２８４ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．０および４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｔｄ，Ｊ＝７．９および５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１６．７および６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．３４（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，ＮＨ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．１および１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１．９０）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドラジド（化合物６３１）の調製［方法ＤＤＤ］
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１．２１１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．０９１ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中の懸濁液に、トリエチルアミン（１．７７１ｇ、１７．５０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２−ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジニウムクロリド（０．７４８ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を溶液に加え、反応物を室温で１２撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．４２ｇ）をガラス状の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．０および４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ），１．２４−１．２９（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１６．５および６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｂｓ，ＮＨ，１Ｈ），８ ０５（ｂｓ，ＮＨ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．５および１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．９１）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−アミド（化合物６５７）の調製
水素化ホウ素ナトリウム（０．２０６ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．０ｍＬ）溶液に、水（１．０ｍＬ）と共に、１−［（（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル）−アミノ］−シクロブタンカルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。出発物質が消費されるまで、混合物を室温で撹拌した。混合物を濃縮し、２ＭのＨＣｌを加えて、ｐＨを３に調節した。単離沈澱物をＤＣＭに溶かし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．５ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．０および４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｔｄ，Ｊ＝７．８および４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８５−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．４０（ｍ，５Ｈ），２．７３−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１６．６および６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｂｓ，ＮＨ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．３および１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．９２）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−メチルスルホニル−Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドラジド（化合物６４３）の調製［方法ＥＥＥ］
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドラジド（０．０９４ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（０．０６９ｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）を、続いて、トリエチルアミン（０．０７６ｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４８時間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２４ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３９１．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．０および４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２６−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），２．３０−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．９１−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．５および１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｂｓ，ＮＨ，１Ｈ），９．３０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．９３）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−メチルカルバモイル−Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドラジド（化合物６４７）の調製［方法ＦＦＦ］
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドラジド（９４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、イソシアナトメタン（２２．２５ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で７２時間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（９９ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．０および４．７Ｈｚ，１Ｈ），１３０（ｔｄ，Ｊ＝７．９および５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），２．３１−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），２．７７−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１６．７および６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，ＮＨ，１Ｈ），８．３９（ｂｓ，ＮＨ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．５および１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．９４）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド（化合物７１８）の調製［方法ＧＧＧ］
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（７７．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、クミルアミン（４０．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−（ジメチルアミノ）エチリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１０４μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（４ｍＬ）中、室温で２時間撹拌した。混合物をＨＰＬＣによって精製して、オフホワイト色の固体（７０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．４０（ｄｄ，Ｊ＝３．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２３−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｓ，６Ｈ），２．２−２．３（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．４０（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），９．２０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．９５）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル）−アミド（化合物６８４および化合物６８５の混合物）の調製
Figure 0005746698
 表題化合物を方法Ｇに記載されている方法と同様の方法で、中間体２および２−アミノ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノールを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４６−０．５０（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔｄ，Ｊ＝７．８および４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４２−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９８−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｂｓ，１Ｈ），２．７３−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１６．４および６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．８９（ｍ，３Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２および４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．５および１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣによる分割
カラム：順相分取Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ（登録商標）、ＩＤ５ｃｍ×Ｌ５０ｃｍ、粒径２０μｍ
溶離剤：９０％ヘキサン／１０％ＩＰＡ
勾配：定組成
流速：６０ｍＬ／分
検出器：２８０ｎｍ
保持時間：第１ジアステレオ異性体、３１分；第２ジアステレオ異性体、３５分。
（実施例１．９６）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−メチルカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド（化合物７０５）の調製
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルカルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメートの調製［方法ＨＨＨ］
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（０．５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．８１ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液を室温で１０分間撹拌した。メチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、０．６ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏおよび１ＮのＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：４−アミノ−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの調製［方法ＩＩＩ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルカルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメートのＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物をＳＣＸ（強カチオン交換）樹脂カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．１ｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−メチルカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミドの調製
表題化合物を方法Ｇに記載されている方法と同様の方法で、（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸および４−アミノ−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４８−０．５２（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｔｄ，Ｊ＝７．９および５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１３−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．３９（ｍ，３Ｈ），２．７４−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８３−３．９０（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．０および１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１．９７）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−プロピル］−アミド（化合物７１９）の調製
ステップＡ：（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ブタンアミドの調製
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸（１．００ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−アミン（１．５０６ｇ、１６．００ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８．３６ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７．８７ｇ、２０．８０ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５ｍＬ）に溶かし、マイクロ波照射下、１２０℃で３０分間加熱した。ＡＣＮを減圧下で除去し、残渣を水に溶かし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製した。塩化水素（ＴＨＦ中４Ｍ、４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を生じた固体に加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水に溶かし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。水性層を３０％のＮａＯＨ溶液で塩基性にした。生じた固体沈澱物を濾過によって除去した。濾液をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ層を乾燥させ、濃縮して、表題化合物（８３ｍｇ）を茶色の液体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−プロピル］−アミドの調製
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（７２．９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ブタンアミド（７８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−（ジメチルアミノ）エチリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１３９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１４７μＬ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（５ｍＬ）を室温で一晩撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイト色の固体（３９ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４４８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．４０（ｔｄ，Ｊ＝３．４１，４．５５Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），１．２２−１．２８（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．６９，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．０５，７．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．８３（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．３０−８．３５（ｍ，２Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝４．１７Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），１０．７（ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
（実施例１．９８）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチルカルバモイル−シクロブチル）−アミド（化合物７２１）の調製
ステップＡ：１−［（（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル）−アミノ］−シクロブタンカルボン酸エチルエステルの調製
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、エチル−１−アミノシクロブタンカルボキシレート（１６６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−（ジメチルアミノ）エチリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（５７１ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６０６μＬ、３．４９ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（５ｍＬ）を室温で５分間撹拌した。粗製物を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体（４２０ｍｇ、収率９４％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．４０（ｔｄ，Ｊ＝３．２８，４．４２Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ），１．２２−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．５２−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．４４，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．６４，４．１７Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝４．１７Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
ステップＢ：１−（２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボキサミド）シクロブタンカルボン酸の調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）／水（５ｍＬ）中の１−［（（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル）−アミノ］−シクロブタンカルボン酸エチルエステル（４１２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム水和物（９０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を室温で１時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。残った水溶液を、６ＭのＨＣｌ溶液でｐＨ２に酸性化した。生じた固体を濾過し、水で洗浄し、次いで、減圧炉中で乾燥させ、淡黄色の固体（２９０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．４１（ｔｄ，Ｊ＝３．５４，４．１７Ｈｚ，１Ｈ），１．２２−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３８（ｍ，３Ｈ），２．５２−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．４４，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．６４，４．１７Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝４．１７Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１２．３（ｂｓ，１Ｈ）。
ステップＣ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチルカルバモイル−シクロブチル）−アミドの調製
１−（２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボキサミド）シクロブタンカルボン酸（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、メタンアミン（０．８４ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−（ジメチルアミノ）エチリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１３９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１４７μＬ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（５ｍＬ）をマイクロ波照射下、１２０℃で３０分間加熱した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色の固体（５２ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３６９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．４０（ｔｄ，Ｊ＝３．２８，４．４２Ｈｚ，１Ｈ），１．２３−１．２９（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．３３（ｍ，３Ｈ），２．５２−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，３Ｈ），２．６５−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．４４，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｑ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．６４，４．１７Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝４．１７Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
（実施例１．９９）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（シアノ−ジメチル−メチル）−アミド（化合物６２５）の調製［方法ＪＪＪ］
Figure 0005746698
 ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（シアノ−ジメチル−メチル）−アミド（０．８００ｇ、２．０７１ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．８７８ｇ、２０．７１ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（０．３３４ｇ、１．０３６ｍｍｏｌ）の混合物を肉厚密閉管中、マイクロ波照射下、１８０℃で１１時間加熱した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１６０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４５（ｔｄ，Ｊ＝４．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８３９（ｓ，３Ｈ），１．８４４（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ） ８．３７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．１００）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［２，２−ジメチル−１−（（Ｓ）−メチルカルバモイル）−プロピル］−アミド（化合物６６７）の調製
Figure 0005746698
 表題化合物を方法Ｇに記載されている方法と同様の方法で、中間体２および（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミドを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．４１（ｔｄ，Ｊ＝４．４および３．５Ｈｚ，１Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），１．２３−１．２８（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），２．６８−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１６．２および６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．５および１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．１０１）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物６４２）の調製
Figure 0005746698
 表題化合物を方法Ｇに記載されているとおりに、中間体２および（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタン−１−オールを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．４１（ｔｄ，Ｊ＝４．４および３．３Ｈｚ，１Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），１．２３−１．２８（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１６．２および６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８２（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．５および１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．３９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．１０２）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド（化合物６６９）の調製
ＤＭＡ（２ｍＬ）中の（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド（１００ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）およびジシアノ亜鉛（６２．４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６１．４ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２で５分間脱ガスした後に、反応混合物をマイクロ波の下、肉厚密閉管中、１３０℃で１時間加熱した。揮発性溶媒を除去した後に、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（５８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４３−０．４７（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｔｄ，Ｊ＝７．８および５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），２．２４−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１６．７および６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｂｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．０および１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．１０３）
リン酸モノ−｛（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［（（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝エステル（化合物６８３）の調製
Figure 0005746698
 ピリジン（５ｍＬ）中の（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（６００ｍｇ、１．７５７ｍｍｏｌ）の混合物を、固化するまでドライアイス／アセトン浴中で冷却した（ピリジン融点＝−４２℃）。冷却浴を外し、混合物が溶融したら直ちに、ＰＯＣｌ３（０．８１９ｍｌ、８．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−４２℃で２時間撹拌し、ＨＣｌ溶液（３．０Ｍ、１５ｍＬ）を加えた。混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体（２６０ｍｇ）を得た。Ｈ２Ｏ／ＡｃＣＮ（４ｍＬ／３ｍＬ）中の固体（２４０ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（５７．３ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）の溶液と混合した。混合物を乾燥させて、表題化合物のナトリウム塩（２５８ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ｐｐｍ ０．４２−０．４７（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），１．２１−１．２７（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１６．４および６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．０８（ｍ，２Ｈ），８．４８−８．５１（ｍ，２Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１．１０４）
（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸（化合物７４７）の調製［方法ＯＯＯ］
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／５ｍＬ／５ｍＬ）中の（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸メチルエステル（１．１０ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．０６８ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で１５時間撹拌した。有機溶媒を除去した後に、残った水溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄し、２ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ２に酸性化した。生じた固体を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（６９７ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．０および４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ），１．２２−１．２８（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１６．７および６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，ＮＨ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．１および１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．１０５）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［ピリジン−２−イル−（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−アミド（化合物７４３）の調製
｛［（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ピリジン−２−イル−酢酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエタンアミン（２４．３７ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、塩化ジエチルアルミニウム（ヘキサン中１Ｍ、０．４９２ｍＬ、０．４９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）を加えた。混合物を２５％ＩＰＡ／ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、表題化合物（２２ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４６−０．５１（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．３２（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．８２−４．００（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．７５（ｍ，２Ｈ），８．００−８．０１（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５３−８．５５（ｍ，１Ｈ），８．６１−８．６２（ｍ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１．１０６）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド（化合物７５９）の調製
ステップＡ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１．００ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１０ｍＬ）に溶かした。水素化ナトリウム（６０重量％、０．１２５ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間激しく撹拌した。窒素を混合物に１０分間泡を立てて通気した。シアン化亜鉛（ＩＩ）（０．７３４ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１８０ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２０℃で１時間マイクロ波処理した。反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（０．５５７ｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミドの調製
表題化合物を方法Ｇに記載されている方法と同様の方法で、（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸および１−（ピリジン−２−イル）シクロブタンアミンジヒドロクロリドから調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４５（ｔｄ，Ｊ＝４．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９７−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．９２（ｍ，６Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．６０−８．６３（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１．１０７）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（中間体４）の調製
ステップＡ：（１Ｓ，５Ｒ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンの調製
ドライアイス／アセトン浴中で冷却され、撹拌されている、（Ｓ）−２−（ブタ−３−エニル）オキシラン（１００ｇ、１０１９ｍｍｏｌ）および２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（８６ｍＬ、５０９ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（１０００ｍＬ）溶液に、２．５ＭのＢｕＬｉのヘキサン溶液（４８９ｍＬ、１２２３ｍｍｏｌ）を、内部温度を−１２から−５℃に維持する速度で滴下した（添加時間＝１時間）。添加が完了した後に、反応物を−５から０℃で１時間撹拌し、３ＭのＨＣｌ水溶液（５４５ｍＬ）の滴下でクエンチした（内部温度は３℃に上昇した）。層を分離し、有機層を３ＭのＨＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性層をＭＴＢＥ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、淡黄色の溶液（約１０００ｍＬ）を得た。オーバーヘッド攪拌機を備えた５Ｌの三つ口丸底フラスコ中のこの溶液に、水（４０７ｍＬ）中のリン酸水素二カリウム（２１６ｇ、１２４０ｍｍｏｌ）、リン酸二水素カリウム（１２．８ｇ、９４ｍｍｏｌ）および臭化カリウム（１８．１９ｇ、１５３ｍｍｏｌ）の水溶液を加えた。ドライアイス／イソプロパノール浴中で、混合物を−２０℃に冷却した。ＴＥＭＰＯ（４．３０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を加えた。温度を０℃に加温し、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１．５４Ｍ、１０５９ｍＬ、１６３０ｍｍｏｌ）を７０分間かけて滴下し、その間、内部温度を−１０から０℃の間に維持した。撹拌を０℃でさらに１時間継続した。亜硫酸ナトリウム（５０ｇ）を加えて、過剰の次亜塩素酸ナトリウムをクエンチした（温度は１２℃に上昇した）。層を分離し、水性層をさらに２回、ＭＴＢＥで（５００ｍＬで、次いで、２５０ｍＬで）抽出した。合わせた有機層（全体積約１６００ｍＬ）を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで、濾過した。溶液を濃縮した（約３００ｍＬ）。残渣を蒸留して（２ｔｏｒｒ／３６℃、注：受けるフラスコをドライアイス／アセトン浴中で冷却）、表題化合物（６５．８ｇ）を薄オレンジ色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．９３（ｔｄ，Ｊ＝４．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７４−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．１９（ｍ，５Ｈ）。
ステップＢ：２−ヒドラジニルピラジンの調製
窒素雰囲気下で、２−クロロピラジン（９６ｍＬ、１０７３ｍｍｏｌ）を３５重量％ヒドラジン水溶液（５４４ｍＬ、６００９ｍｍｏｌ）に６５℃で１時間かけて滴下した。添加の後に、撹拌を６３〜６７℃で１６時間継続し、反応混合物を室温で２日間放置した。混合物を濾過して、少量の沈澱物を除去し、次いで、１０％ｉＰｒＯＨ／ジクロロメタン（５×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。生じた固体を酢酸イソプロピル（６００ｍＬ）と共に摩砕した。固体を濾過によって集め、酢酸イソプロピルですすぎ、次いで、減圧乾燥させて、表題化合物（６０ｇ）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４．２１（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップＣ：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルの調製［方法ＫＫＫ］
無水エタノール（０．９Ｌ）（メタノールで変性されていない）中の（１Ｓ，５Ｒ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（５２．９ｇ、５３９ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（０．０７３Ｌ、５３９ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、０．５３９Ｌ、５３９ｍｍｏｌ）を１５分かけて加えた（温度を４３℃未満に維持）。生じた黄色の溶液を４０℃で３．５時間撹拌した。２−ヒドラジニルピラジン（５９．４ｇ、５３９ｍｍｏｌ）を、続いて、６．０Ｍの塩化水素の水溶液（０．２７０Ｌ、１６１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で１．５時間撹拌した。混合物を氷水（５Ｌ）に注いだ。沈澱物が直ちに生じた。氷浴中で３０分間攪拌した後に、固体を濾過によって集め、水（５×１Ｌ）ですすぎ、乾燥させて、表題化合物（１０６ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．４７（ｔｄ，Ｊ＝４．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．２６−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．４０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップＤ：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（中間体４）の調製［方法ＬＬＬ］
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステル（１０６ｇ、３９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）およびＴＨＦ（３００ｍＬ）中の懸濁液に、２．０ＭのＮａＯＨ水溶液（２３５ｍＬ、４７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で２０時間撹拌した。有機溶媒を回転蒸発器で除去した。残った水溶液をＨ２Ｏで約１．５Ｌに希釈し、次いで、６ＭのＨＣｌ（約９５ｍＬ）でｐＨ約２に酸性化した。生じた微細な沈澱物を濾過によって集め、水ですすぎ、乾燥させて、表題化合物（９５ｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．４３（ｔｄ，Ｊ＝４．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），１３．０２（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１．１０８）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ−オキシド（中間体５）の調製
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６８．８ｇ、２８４ｍｍｏｌ）のギ酸（６８８ｍＬ）懸濁液に室温で、５０重量％の過酸化水素水溶液（８２ｍＬ、１４２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６４℃に加熱した。反応物を５８から６４℃で３時間撹拌した。さらなる５０％Ｈ２Ｏ２８ｍＬを加え、撹拌を６０℃でさらに１時間継続した。混合物を室温に冷却し、水（１Ｌ）で希釈した。氷浴中で１時間冷却した後に、沈澱物を濾過によって集め、水ですすぎ、減圧乾燥させて、淡黄色の固体（５６．７ｇ）を得たが、これは、出発物質約２％を含有した。物質を上述の反応条件に再び掛けて、表題化合物（４５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．４２（ｔｄ，Ｊ＝４．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｔｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．２，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ），１３．０８（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１．１０９）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
表題化合物を実施例１．１０７に記載されている方法と同様の方法で、（Ｒ）−２−（ブタ−３−エニル）オキシランを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．４３（ｔｄ，Ｊ＝４．５および３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｔｄ，Ｊ＝７．７および４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１６．６および６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．６および１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），１３．０１（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１．１１０）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ−オキシド（中間体６）の調製
表題化合物を実施例１．１０８に記載されている方法と同様の方法で、中間体２を使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．４３（ｔｄ，Ｊ＝４．６および３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｔｄ，Ｊ＝７．９および４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１６．５および６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．２および１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），１３．１０（ｂｓ，１Ｈ）。
（実施例１．１１１）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−シクロブチル）−アミド（化合物８２１）の調製［方法ＵＵ］
Figure 0005746698
 中間体６（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を室温で１０分間撹拌した。１−メチルシクロブタンアミン（７０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を溶液に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏおよび１ＮのＨＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１２０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．４４−０．４８（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１．１１２）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物８９７）の調製［方法ＭＭＭ］
Figure 0005746698
 ステップＡ：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
表題化合物を実施例１．１０８、ステップＣ、に記載されている方法と同様の方法で、（１Ｓ，５Ｒ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンおよび４−クロロ−２−ヒドラジニルピリジンを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステル（２．１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（１．４ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で６時間撹拌した。反応物を冷却し、Ｈ２Ｏで希釈した。固体沈澱物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、固体（１．７ｇ）を得た。上記の固体をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした。１ＮのＬｉＯＨ（９．０ｍＬ）を加えた後に、反応物を４０℃で４時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、４ＮのＨＣｌで酸性化して、沈澱物を生じさせた。固体を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物８９７）の調製
表題化合物を方法ＵＵに記載されている方法と同様の方法で、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸および１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−アミンヒドロクロリドを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．４２−０．４７（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｔｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝４７Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．１１３）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物９１９）の調製
Figure 0005746698
 表題化合物を方法ＵＵに記載されている方法と同様の方法で、中間体５および１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−アミンを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．４４−０．４９（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｓ，６Ｈ），２．２７−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．２，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．１１４）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド（化合物９２０）の調製
Figure 0005746698
 表題化合物を方法ＵＵに記載されている方法と同様の方法で、中間体５および（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．４８−０．５２（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｔｄ，Ｊ＝７．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３０−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．２，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．１１５）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド（化合物９２１）の調製
Figure 0005746698
 表題化合物を方法ＵＵに記載されている方法と同様の方法で、中間体５および（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．４６−０．５１（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．００−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｔｄ，Ｊ＝５．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．０，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．４，０．６Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．１１６）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド（化合物８４１）の調製
Figure 0005746698
 表題化合物を方法ＵＵに記載されている方法と同様の方法で、中間体６および２−アミノ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノールを使用して調製した。粗製反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．４７（ｔｄ，Ｊ＝４．６および３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２３−１．２９（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．８９−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．９１（ｍ，３Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．３および３．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝４．１および０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣによる分割
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ分取カラム、ＩＤ５ｃｍ×Ｌ５０ｃｍ
注入：約６０ｍｇ
溶離剤：５０％ＩＰＡ／ヘキサン
勾配：定組成
流速：６０ｍＬ／分
検出器：２８０ｎｍ
保持時間：第１ジアステレオ異性体 ３７．０分、第２ジアステレオ異性体 ４４．２分
（実施例１．１１７）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物９２７）の調製
Figure 0005746698
 表題化合物を方法ＵＵに記載されている方法と同様の方法で、中間体４および１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−アミンを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．４７（ｔｄ，Ｊ＝４．６および３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２３−１．２９（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｓ，６Ｈ），２．２７−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１６．６および６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．５および１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．２５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．１１８）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド（化合物７６５）の調製
Figure 0005746698
 ステップＡ：１−（トリフルオロメチル）シクロブタンアミンヒドロクロリドの調製
無水ｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）中の１−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボン酸（１ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９１２ｍＬ、６．５４ｍｍｏｌ）を室温、４Å分子ふるい粉末の存在下で撹拌した。混合物に、ジフェニルホスホラジデート（１．８０１ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下で２日間還流させ、濾過し、次いで、減圧濃縮した。油性の残渣をエーテル中で撹拌し、エーテル層を単離した。手順を３回繰り返した。合わせた有機層を５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル１−（トリフルオロメチル）シクロブチルカルバメート（７１３ｍｇ）を白色の固体として得た。固体をメタノール中１．２５ＮのＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）に溶かし、５０℃で一晩撹拌し、濃縮して、表題化合物（４９３ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．８７−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．５０（ｍ，４Ｈ），９．４０（ｂｒ，３Ｈ）。
ステップＢ：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド（化合物７６５）の調製
表題化合物を方法ＵＵに記載されている方法と同様の方法で、中間体５および１−（トリフルオロメチル）シクロブタンアミンヒドロクロリドを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．４７（ｔｄ，Ｊ＝４．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２３−１．２９（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．６９（ｍ，４Ｈ），２．７１−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１６．８および６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．１および１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．１および０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．５および０．６Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．１１９）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド（化合物９２６）の調製
Figure 0005746698
 表題化合物を方法ＵＵに記載されている方法と同様の方法で、中間体４および１−（トリフルオロメチル）シクロブタンアミンヒドロクロリドを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．４７（ｔｄ，Ｊ＝４．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２３−１．２９（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．７４−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１６．６および６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．５および１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．１２０）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド（化合物７６４）の調製
Figure 0005746698
 ステップＡ：１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンアミンヒドロクロリドの調製
表題化合物を実施例１．１１８、ステップＡに記載されている方法と同様の方法で、１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸を使用して調製した。
ステップＢ：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド（化合物７６４）の調製
表題化合物を方法ＵＵに記載されている方法と同様の方法で、中間体５および１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンアミンヒドロクロリドを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３６６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．４７（ｔｄ，Ｊ＝４．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２３−１．２９（ｍ，３Ｈ），１．３９−１．４３（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１６．８および６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝４．１および１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．１および０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．５および０．６Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．１２１）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド（化合物９３０）の調製
Figure 0005746698
 表題化合物を方法ＵＵに記載されている方法と同様の方法で、中間体４および１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンアミンヒドロクロリドを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．４７（ｔｄ，Ｊ＝４．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２３−１．２９（ｍ，３Ｈ），１．３９−１．４３（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１６．７および６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．５および１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．１２２）
（１ａＲ，５ａＲ）−ペンタン二酸モノ−（（Ｓ）−３−メチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチル）エステル（化合物８４４）およびそのナトリウム塩の調製
Figure 0005746698
 （１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド（化合物６９０）（１００ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１７．７９ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７９μＬ、０．５８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン（１００ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。合わせたフラクションをＤＣＭで抽出した。有機層を水で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を白色の固体（９５ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．４２（ｔｄ，Ｊ＝４．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２３−１．２７（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２７−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１６．５および６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．０および８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０および４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．１および１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝１．３，１Ｈ），１２．０（ｂｒ，１Ｈ）。
（１ａＲ，５ａＲ）−ペンタン二酸モノ−（（Ｓ）−３−メチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチル）エステル（１６５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、４０℃で５分間加熱し、０．１ＮのＮａＯＨ溶液（３．６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を徐々に加え、冷却しながら３０分間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を凍結乾燥させて、ナトリウム塩を白色の固体（１６５ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４５８．２［Ｍ＋Ｈ−Ｎａ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ０．４２（ｔｄ，Ｊ＝４．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２３−１．２７（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８５−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２５−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１６．５および６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．９９（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０および７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０および４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．２および１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ）。
（実施例１．１２３）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド（化合物８９５）の調製
ステップＡ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−ヨード−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ溶液（２ｍＬ）を加えた。反応物を８０℃で２０時間撹拌した。アセトニトリルを除去した後に、水性残渣を水で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液を加えて、ｐＨを２〜３に調節した。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０／２０／１０）の混合物に溶かし、ＬｉＯＨ（６１ｍｇ）を加えた。反応物を一晩撹拌し、濃縮した。水性残渣を水で希釈し、ＨＣｌ溶液を加えて、ｐＨを２〜３に調節した。生じた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（６１０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｔｄ，Ｊ＝７．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），１２．９８（ｓ，１Ｈ）。
ステップＢ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド（化合物８９５）の調製［方法ＮＮＮ］
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６８．９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２５．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＡｃＣＮ（５ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタン−１−オール（２５．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を一晩撹拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（７２ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３６１．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２２−１．２７（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．８８（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．１２４）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−オキセタン−３−イル）−アミド（化合物９２９）の調製
ステップＡ：２−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）オキセタン−３−イル）プロパン−２−スルフィンアミドの調製
２−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（１００ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした。溶液を−３５℃に冷却し、フッ化テトラメチルアンモニウム（６３．８ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱ガスし、アルゴンを充填した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．１３４ｍｌ、０．８５６ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して徐々に加えた。反応物をこの温度で２時間撹拌し、−１０℃に加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（５３ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．２９（ｓ，９Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），４．７８−４．８５（ｍ，３Ｈ），４．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．６および１．３Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップＢ：３−（トリフルオロメチル）オキセタン−３−アミンヒドロクロリドの調製
２−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）オキセタン−３−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（５２ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした。溶液を氷水浴で冷却し、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２４０μＬ、０．９５４ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。混合物を室温に加温し、５時間撹拌し、次いで、濃縮した。固体をエーテルで２回洗浄し、次いで、減圧乾燥させて、表題化合物（２７ｍｇ）を得た。
ステップＣ：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−オキセタン−３−イル）−アミド（化合物９２９）の調製
表題化合物を方法ＵＵに記載されている方法と同様の方法で、中間体５および３−（トリフルオロメチル）オキセタン−３−アミンヒドロクロリドを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．５０（ｔｄ，Ｊ＝４．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２３−１．２９（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１６．７および６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９９−５．０３（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．２および１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．１および０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．４および０．５Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．１２５）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド（化合物８２０）の調製
Figure 0005746698
 ステップＡ：４−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジンの調製
４−ブロモ−２−フルオロピリジン（２３．７５ｇ、１３５ｍｍｏｌ）のエタノール（１２０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（６５．５ｍＬ、１３５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５℃で１６時間撹拌し、次いで、濃縮した。生じた固体を水と共に摩砕し、濾過によって集め、水ですすぎ、減圧乾燥させて、表題化合物（２３．２ｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４．１９（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップＢ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
表題化合物を方法ＫＫＫに記載されているとおりに、（１Ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンおよび４−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジンを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）中の（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステル（９．０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２５．８ｍＬ、５１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で２時間撹拌し、次いで、濃縮して、有機溶媒を除去した。残った残渣を水で１５０ｍＬに希釈した。この溶液を濾過して、痕跡量の不溶性不純物を除去し、次いで、６ＭのＨＣｌを用いてｐＨ約３に酸性化した。生じた沈澱物を濾過によって集め、水ですすぎ、次いで、減圧下で乾燥させて、表題化合物（８．３ｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１．００ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１０ｍＬ）に溶かした。６０重量％の水素化ナトリウム（０．１２５ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間激しく撹拌した。窒素を混合物に１０分間泡を立てて通気した。シアン化亜鉛（ＩＩ）（０．７３４ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．１８０ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２０℃で１時間マイクロ波処理した。反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）で希釈し、濾過し、次いで、濃縮した。残渣をＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（０．５５７ｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド（化合物８２０）の調製
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）、２−アミノ−２−メチルプロパン−１，３−ジオール（３９．５ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１０５ｍＬ、０．７５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１５７ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で３０分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１２５ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．４６（ｔｄ，Ｊ＝４．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８９（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．７７（ｍ，４Ｈ），３．８７−３．９４（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−８．１７（ｍ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．１２６）
（１ａＲ，５ａＲ）−（Ｒ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物７８０）の調製
ステップＡ：５−フルオロ−２−ヒドラジニルピリジンの調製
ヒドラジン一水和物（１４．７５ｍＬ、３０４ｍｍｏｌ）および１−ブタノール（１０ｍＬ）の混合物に、２−クロロ−５−フルオロピリジン（５．００ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、密閉された肉厚ガラス管中、１８０℃で１時間マイクロ波処理した。生じた白色の懸濁液をＥｔＯＨと共に丸底フラスコに移し、次いで、濃縮した。生じた白色の固体を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶かし、不溶性物質を濾過によって除去した。濾液を濃縮して、表題化合物を淡オレンジ色の固体として得た。この固体をさらに精製することなく、次のステップで使用した。
ステップＢ：（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタン−１−オールおよび（４ａＲ，５ａＲ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４，４ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２，−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの調製
表題化合物を実施例１．１０８、ステップＣに記載されている方法と同様の方法で、（１Ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンおよび５−フルオロ−２−ヒドラジニルピリジンを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタン−１−オールおよび（４ａＲ，５ａＲ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４，４ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２，−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸の調製
メタノール（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（１５．００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタン−１−オールおよび（４ａＲ，５ａＲ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４，４ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２，−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１．７２ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、２．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（５．９９ｍＬ、１１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２３℃で２時間撹拌し、次いで、濃縮した。残った残渣を水（１００ｍＬ）に溶かした。混合物を３ＭのＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。生じた沈澱物を濾過によって集め、水ですすぎ、次いで、乾燥させて、表題化合物（１．４８ｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：（１ａＲ，５ａＲ）−（Ｒ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物７８０）の調製
（４ａＲ，５ａＲ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４，４ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２，−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタン−１−オール（９９ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２１５ｍＬ、１．５４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３２３ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で２時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２４３ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．４５（ｔｄ，Ｊ＝４．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２３−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．９８（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，７．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．１２７）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド（化合物８４７）の調製
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタン−１−オール（１９．３７ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５２ｍＬ、０．３７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（７１．４ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２３℃で３０分間攪拌し、ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（５３ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．４６（ｔｄ，Ｊ＝４．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（八重線，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７８−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．９２（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．１２８）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド（化合物８５１）の調製
ステップＡ：（Ｓ）−２−アミノ−４，４，４−トリフルオロブタン−１−オールの調製
氷冷されている（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４，４，４−トリフルオロブタン酸（１．０ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．８１３ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、クロロギ酸エチル（０．４０９ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却浴を外し、混合物を２３℃で２時間撹拌した。混合物を濾過して、白色の沈澱物を除去し、濾液を２Ｍの水素化ホウ素リチウムのＴＨＦ溶液（１．９４４ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）で処理し、その際、激しくガスが発生した。混合物を室温で２時間撹拌した。ブライン（２５ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４，４，４−トリフルオロ−１−ヒドロキシブタン−２−イルカルバメート（０．８０ｇ）を白色の固体として得た。この固体物質をジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）で６０分間処理し、次いで、濃縮して、表題化合物（０．５４ｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ２．５５−２．７９（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｂｓ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｂｓ，１Ｈ），８．２７（ｂｓ，３Ｈ）。
ステップＢ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド（化合物８５１）の調製
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−４，４，４−トリフルオロブタン−１−オールヒドロクロリド（３３．７ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５２ｍＬ、０．３７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（７１．４ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２３℃で３０分間攪拌し、ＨＰＬＣによって、続いて、分取ＴＬＣによって精製して、表題生成物（６ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．４５（ｔｄ，Ｊ＝４．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２４−１．２９（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３４−４．４２（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．１２９）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フルオロメチル−２−メチル−プロピル）−アミド（化合物９１５）の調製
ステップＡ：（４Ｓ）−２−オキソ−３−ベンジル−４−イソプロピル−１，２，３−オキサチアゾリジンの調製
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタン−１−オール（１０．０ｇ、９７ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（１０．３４ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（３．６９ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）のベンゼン（３００ｍＬ）溶液を、ディーンスタークトラップを用いて１５時間還流させた（８０℃）（水約２ｍＬを集めた）。溶液を濃縮し（淡黄色の固体が残る）、メタノール（２００ｍＬ）に再び溶解させた。メタノール溶液を氷浴中で冷却し、次いで、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（７．３１ｇ、１１６ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴を外し、混合物を３０分間撹拌した（５０％変換）。ＮａＢＨ４（３ｇ、７９．３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で２０分間継続した。混合物を濃縮した。残った残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶かし、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で、次いで、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで、濃縮して、（Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−３−メチルブタン−１−オールを無色の油状物として得た。この油状物をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶かした。Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６７．５ｍＬ、３８８ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを窒素でフラッシュし、混合物をドライアイス／アセトン浴中で冷却した。塩化チオニル（７．７８ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）を滴下し、その際、内部温度を−６０℃から−３０℃に維持した。添加が完了した後に、冷却浴を外し、混合物を室温に１時間かけて徐々に加温した。混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１８ｇ）をオレンジ色の油状物（エピマーの混合物）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（４Ｓ）−２，２−ジオキソ−３−ベンジル−４−イソプロピル−１，２，３−オキサチアゾリジンの調製
氷冷されている、アセトニトリル（４５ｍＬ）および水（４５．０ｍＬ）中の（４Ｓ）−２−オキソ−３−ベンジル−４−イソプロピル−１，２，３−オキサチアゾリジン（６．００ｇ、２５．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ルテニウム（５．２０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を、続いて、過ヨウ素酸ナトリウム（８．０４ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を溶かしながら、混合物を１時間撹拌し、反応物を室温に徐々に加温した。混合物をエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで濃縮した。生じた油状物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．９ｇ）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．８３−１．９５（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．４５（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．４４（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，５Ｈ）。
ステップＣ：（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１−フルオロ−３−メチルブタン−２−アミンの調製
氷冷されている（４Ｓ）−２，２−ジオキソ−３−ベンジル−４−イソプロピル−１，２，３−オキサチアゾリジン（１．９ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、１．０Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液（１４．８８ｍＬ、１４．８８ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を溶かしながら、混合物を１時間撹拌し、反応物を室温に徐々に加温し、次いで、一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残った残渣をエーテル（２５ｍＬ）および２０％ｖｏｌ／ｖｏｌの硫酸水溶液（２５ｍＬ）で処理した。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を２ＭのＮａＯＨ（約５０ｍＬ）で中和し、層を分離した。水性層をエーテル（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．４ｇ）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．８８（八重線，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５７−２．６６（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．５９（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．３６（ｍ，５Ｈ）。
ステップＤ：（Ｓ）−１−フルオロ−３−メチルブタン−２−アミンヒドロクロリドの調製
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１−フルオロ−３−メチルブタン−２−アミン（１．４ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、５重量％の湿潤Ｐｄ／Ｃ（０．３０５ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２３℃、１２５ｐｓｉの水素の下で１５時間撹拌した。触媒を濾過によって除去した。ＨＣｌメタノール溶液（１．２５Ｍ、６ｍＬ）を加え、溶液を濃縮した。残渣をエーテル（５０ｍＬ）に溶かした。生じた固体を濾過によって集め、エーテルですすぎ、次いで、乾燥させて、表題化合物（０．６０ｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．２３（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．７６（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｓ，３Ｈ）。
ステップＥ：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フルオロメチル−２−メチル−プロピル）−アミド（化合物９１５）の調製
表題化合物を方法ＵＵに記載されている方法と同様の方法で、中間体５および（Ｓ）−１−フルオロ−３−メチルブタン−２−アミンヒドロクロリドを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．４９（ｔｄ，Ｊ＝４．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（八重線，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２８−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．７０（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．２，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．１３０）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドラジド（化合物９０２）の調製［方法ＴＴ］
Figure 0005746698
 中間体５（１２９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１２６ｍｇ、１．２５０ｍｍｏｌ）を、続いて、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン（４４．１ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（８７ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．０および４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ），１．２５−１．３１（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０および６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝４．１および１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．１３１）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド（化合物８９６）の調製
Figure 0005746698
 表題化合物を方法ＴＴに記載されている方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．０および４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），１．２８（ｔｄ，Ｊ＝８．０および５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１６．７および６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．８８（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＮＨ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．１および１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．１３２）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド（化合物８３３）の調製
ステップＡ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメートの調製
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸（０．９２５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．５９７ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８１０ｇ、８．００ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノエタノール（０．２５７ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を一晩撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．０５ｇ）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３，３−ジメチルブタンアミドの調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメートを塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸で一晩処理した。溶液を濃縮して、表題化合物を得、さらには精製しなかった。
ステップＣ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミドの調製
表題化合物を方法ＴＴに記載されている方法と同様の方法で、中間体６および（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３，３−ジメチルブタンアミドを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４１５．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ），１．２４−１．２９（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８８（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｂｓ，ＮＨ，ＩＨ），７．５１（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．１および１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１．１３３）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド（化合物７６７）の調製［方法ＡＡＡ］
Figure 0005746698
 ステップＡ：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパンアミドおよび（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパンアミドの調製
氷冷されている、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のラセミの２，２−ジメチル−１−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン（１．０ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８４９ｍＬ、６．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパノイルクロリド（１．１４８ｍＬ、６．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を加えた。溶液を２３℃で３０分間攪拌し、次いで、シリカカラムに載せた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をジアステレオ異性体、即ち、１番目に溶離するジアステレオ異性体（０．５６ｇ）および２番目に溶離するジアステレオ異性体（０．５０４ｇ）を黄色の油状物として得た。
１番目に溶離するジアステレオ異性体：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３８１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８３（ｓ，９Ｈ），３．４０（ｑ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｔ，Ｊ＝４．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ）。
２番目に溶離するジアステレオ異性体：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３８１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．９６（ｓ，９Ｈ），３．４４（ｑ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｔ，Ｊ＝５．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップＢ：（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミンおよび（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミンの調製
４８重量％臭化水素水溶液（５．０２ｍＬ、４４．２ｍｍｏｌ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパンアミド（０．５６ｇ、１．４７２ｍｍｏｌ）または（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパンアミド（０．５６ｇ、１．４７２ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波照射下、１６０℃で２時間加熱した。混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出し、ジクロロメタン抽出物を廃棄した。水溶液を２ＭのＮａＯＨ水溶液（２５ｍＬ）で塩基性にし、次いで、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。これらの抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで濃縮して、１番目に溶離するジアステレオ異性体に由来する鏡像異性体の２，２−ジメチル−１−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン（０．１７５ｇ）および２番目に溶離するジアステレオ異性体に由来する鏡像異性体の２，２−ジメチル−１−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン（０．２００ｇ）を黄色の油状物として得た。
１番目に溶離するＭｏｓｈｅｒアミドに由来する鏡像異性体：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
２番目に溶離するＭｏｓｈｅｒアミドに由来する鏡像異性体：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミドの調製
中間体５（２００ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン（１２７ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２１６ｍＬ、１．５４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３２４ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で１時間撹拌し、次いで、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）で希釈した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１８３ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４０５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．３８（ｔｄ，Ｊ＝４．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２４−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６１−８．６２（ｍ，１Ｈ），８．９２−８．９３（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１．１３４）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド（化合物７６６）の調製
Figure 0005746698
 中間体５（２００ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン（１２７ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２１６ｍＬ、１．５４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３２４ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で１時間撹拌し、次いで、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）で希釈した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（２３０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４０５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．５０（ｔｄ，Ｊ＝４．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｔｄ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２４−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．９５（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６１−８．６３（ｍ，１Ｈ），８．９２−８．９３（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１．１３５）
（１ａＳ，５ａＳ）−（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチルエステル（化合物８４８）の調製
Figure 0005746698
 ステップＡ：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの調製
中間体４（１．４ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６１１ｍＬ、１１．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２．２４２ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で５分間攪拌し、次いで、（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタン−１−オール（０．７１１ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で１５分間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．９７ｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．４８（ｔｄ，Ｊ＝４．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．９８（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップＢ：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの調製
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（９００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、３−クロロベンゾペルオキシ酸（１７７２ｍｇ、７．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で３時間撹拌した。さらなるｍＣＰＢＡ１．２ｇを加え、撹拌を室温で１８時間継続した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（５５０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．４９（ｔｄ，Ｊ＝４．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｂｓ，１Ｈ），２．２７−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．９７（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップＣ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチルエステルの調製
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（５００ｍｇ、１．３９９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１００３ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１７０ｍＬ、８．３９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６８．４ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンを加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４９５ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５５７．５。
ステップＤ：（１ａＳ，５ａＳ）−（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチルエステルの調製
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチルエステル（４９５ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、５．５６ｍＬ、２２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で１時間撹拌し、次いで、濃縮した。オフホワイト色の固体を２：１の水／アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かし、次いで、凍結乾燥させて、表題化合物のＨＣｌ塩（４３７ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．４４（ｔｄ，Ｊ＝４．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｔｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，３Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），９．１１−９．１２（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１．１３６）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド（化合物９１４）の調製
ステップＡ：（Ｓ）−２−アミノ−４，４，４−トリフルオロブタン−１−オールの調製
氷冷されている（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４，４，４−トリフルオロブタン酸（１．０ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．８１３ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、クロロギ酸エチル（０．４０９ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却浴を外し、混合物を２３℃で２時間撹拌した。混合物を濾過して、白色の沈澱物を除去し、濾液を２Ｍの水素化ホウ素リチウムのＴＨＦ溶液（１．９４４ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）で処置し、その際、激しくガスが発生した。混合物を室温で２時間撹拌した。ブライン（２５ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４，４，４−トリフルオロ−１−ヒドロキシブタン−２−イルカルバメート（０．８０ｇ）を白色の固体として得た。この固体物質をジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）で６０分間処置し、次いで、濃縮して、表題化合物（０．５４ｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ２．５５−２．７９（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｂｓ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｂｓ，１Ｈ），８．２７（ｂｓ，３Ｈ）。
ステップＢ：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミドの調製
中間体５（７５ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−４，４，４−トリフルオロブタン−１−オール・ＨＣｌ（５２．２ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２１ｍＬ、０．８７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２３℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（７５ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．４８（ｔｄ，Ｊ＝４．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２８−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．８６（ｍ，２Ｈ），４．３４−４．４２（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．１３７）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１，１−ビス−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド（化合物９２５）の調製
ステップＡ：２−アミノ−２−イソプロピルプロパン−１，３−ジオールの調製
２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブタン酸（２９４３ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２２７０ｍｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を氷浴中で冷却し、ヨウ素（７６１４ｍｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を１６時間還流させた（６６℃）。反応物を氷浴中で冷却し、メタノール（１０ｍＬ）を（初めは滴下で）、続いて、ブライン（７５ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで、濾過した。ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（６ｍＬ）を加えた。次いで、混合物を濃縮した。エーテルを加え、沈澱物を集めて、表題化合物（３００ｍｇ）を白色の固体として得た。
ステップＢ：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１，１−ビス−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミドの調製
中間体５（７５ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−２−イソプロピルプロパン−１，３−ジオール（３８．７ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２１ｍＬ、０．８７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２３℃で２０分間攪拌し、次いで、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製して、表題化合物（１２ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．４８（ｔｄ，Ｊ＝４．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．２８（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，４Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．０，０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．１３８）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物９１２）の調製
Figure 0005746698
 表題化合物を方法ＵＵに記載されている方法と同様の方法で、中間体５および（Ｒ）−３−メチルブタン−２−アミンを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．４６−０．５０（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｔｄ，Ｊ＝８．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７５−１．８７（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−４．０５（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７８−８．８０（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１．１３９）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物８２８）の調製
Figure 0005746698
 表題化合物を方法ＵＵに記載されている方法と同様の方法で、中間体６および（Ｒ）−３−メチルブタン−２−アミンを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．４４−０．４８（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７５−１．８８（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−４．０５（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７９−８．８０（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１．１４０）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物９０４）の調製
Figure 0005746698
 表題化合物を方法ＵＵに記載されている方法と同様の方法で、中間体５および１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−アミンを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．４４−０．４８（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．７０３−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝４７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７８−８．７９（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１．１４１）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド（化合物８８７）の調製
ステップＡ：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
表題化合物を方法ＫＫＫに記載されている方法と同様の方法で、（１Ｓ，５Ｒ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンおよび４−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジンを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステル（２．１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（１．４ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で６時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏで希釈した。固体を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステル（１．７ｇ）を得たが、これは、約２０％の加水分解された酸を含有した。上述のエステルをジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした。１ＮのＬｉＯＨ（９．０ｍＬ）を加えた後に、反応物を４０℃で４時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、４ＮのＨＣｌで酸性化して、沈澱物を生じさせた。固体を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミドの調製
表題化合物を方法ＵＵに記載されている方法と同様の方法で、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸および（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタン−１−オールを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．４３−０．４８（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．２７（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．２０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．９０（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．１４２）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド（化合物９１３）の調製
Figure 0005746698
 表題化合物を方法ＵＵに記載されている方法と同様の方法で、中間体５および（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタノールを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．４３−０．４７（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔｄ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｂｓ，１Ｈ），２．７０−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−４．０４（ｍ，２Ｈ），５．１８−５．２４（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．１４３）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド（化合物９１１）の調製
ステップＡ：２−｛［（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−フルオロ−３−メチル−酪酸メチルエステルの調製
表題化合物をＨＡＴＵカップリング方法によって、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸およびメチル２−アミノ−３−フルオロ−３−メチルブタノエートヒドロクロリドを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．４２−０．５０（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝２１．０Ｈｚ，３Ｈ），２．２２−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８７−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．８５−４．９４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．４および１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップＢ：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミドの調製
２−｛［（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−フルオロ−３−メチル−酪酸メチルエステル（１７１ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶かした。水素化ホウ素ナトリウム（６３．６ｍｇ、１．６８１ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、１ＮのＨＣｌ溶液で中和し、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の泡状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．４５−０．５０（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝２２．１Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ，３Ｈ），２．２２−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８８−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．９０−４．００（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．２５（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．３および１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣによる分割
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ：２５０×２０ｍｍ（Ｌ×ＩＤ）、粒径５μＭ
溶離剤：５％エタノール／ヘキサン
勾配：定組成
流速：１０ｍＬ／分
検出器：２８０ｎｍ
保持時間：第１ジアステレオ異性体：２５．６分；第２ジアステレオ異性体：２８．９分。
（実施例１．１４４）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物９１６）の調製
ステップＡ：（Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−３，３−ジメチルブタン−１−オールの調製
（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタン−１−オール（４．０１ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）をベンゼン（１２０ｍＬ）に溶かした。ベンズアルデヒド（３．６５ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ一水和物（１．３０２ｍｇ、６．８４μｍｏｌ）を加えた。ディーン−スタークを使用して反応混合物を５時間還流加熱して、水を除去し、次いで、混合物を濃縮した。残渣を無水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶かし、氷水浴中で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．９４２ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、１ＮのＮａＯＨ溶液でクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮して、表題化合物（５．７７ｇ）を無色の油状物として得、さらには精製しなかった。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８８（ｓ，９Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．４および４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６および６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６および４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７６および３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．２７（ｍ，５Ｈ）。
ステップＢ：（４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（フェニルメチル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−２−オキシドの調製
無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−３，３−ジメチルブタン−１−オール（５．７７ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を−２０℃に冷却し、ＤＩＥＡ（１９．３９ｍｌ、１１１ｍｍｏｌ）を、続いて、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の塩化チオニル（２．２２８ｍｌ、３０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をこの温度で１時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（６．２６ｇ）をジアステレオ異性体混合物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（フェニルメチル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−２，２−ジオキシドの調製
アセトニトリル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中の（４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（フェニルメチル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−２−オキシド（６．２６ｇ、２４．７１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、塩化ルテニウム水和物（５．１３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を、続いて、過ヨウ素酸ナトリウム（７．９３ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に徐々に加温し、３時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮して、表題化合物（６．２２ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．００（ｓ，９Ｈ），３．２５−３．３０（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．４７および４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．４８（ｍ，５Ｈ）。
ステップＤ：（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１−フルオロ−３，３−ジメチルブタン−２−アミンの調製
（４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（フェニルメチル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−２，２−ジオキシド（６．２２ｇ、２３．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（４６．２ｍｌ、４６．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、エーテル（５０ｍＬ）および２０％Ｈ２ＳＯ４水溶液（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水で希釈し、固体のＮａＨＣＯ３で徐々に中和し、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４．１３ｇ）を薄黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．９６（ｓ，９Ｈ），２．４１（ｄｔ，Ｊ＝２４．７および４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．７２（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．３８（ｍ，５Ｈ）。
ステップＥ：（Ｓ）−１−フルオロ−３，３−ジメチルブタン−２−アミンヒドロクロリドの調製
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１−フルオロ−３，３−ジメチルブタン−２−アミン（４．１２ｇ、１９．６８ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、炭素上の１０％パラジウム（２．０９５ｇ、１．９６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＨ２雰囲気（６０Ｐｓｉ）下で２４時間振盪し、エタノール中１．２５ＭのＨＣｌ溶液（３１．５ｍＬ、３９．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。固体をセライトで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して表題化合物（３．１ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．９６（ｓ，９Ｈ），３．１１−３．２０（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．８２（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｓ，３Ｈ）。
ステップＦ：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの調製
表題化合物を方法ＵＵに記載されている方法と同様の方法で、中間体５および（Ｓ）−１−フルオロ−３，３−ジメチルブタン−２−アミンヒドロクロリドを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．５０（ｔｄ，Ｊ＝４．６および３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），１．２５−１．３０（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄｔ，Ｊ＝１６．８および０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１６．６および５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．７４（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．１および１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．１および０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．５および０．７Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．１４５）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物９１８）の調製
Figure 0005746698
 表題化合物を方法ＵＵに記載されている方法と同様の方法で、中間体６および（Ｓ）−１−フルオロ−３，３−ジメチルブタン−２−アミンヒドロクロリドを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．５０（ｔｄ，Ｊ＝４．６および３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），１．２５−１．３０（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１６．６および６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．７４（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．１および１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．１４６）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フルオロメチル−シクロブチル）−アミド（化合物９２４）の調製
Figure 0005746698
 表題化合物を方法ＵＵに記載されている方法と同様の方法で、中間体５および１−（フルオロメチル）シクロブタンアミンヒドロクロリドを使用して調製したが、これは、実施例１．１４４、ステップＡからステップＥに記載されている方法と同様の方法で、（１−アミノシクロブチル）メタノールを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．４８（ｔｄ，Ｊ＝４．６および３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２４−１．２９（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．４７（ｍ，５Ｈ），２．７０−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１６．７および６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝４７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．１および１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．１および０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．５および０．７Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．１４７）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド（化合物８３２）の調製
ステップＡ：１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミンの調製
氷冷されている５−フルオロピコリンアルデヒド（０．１０ｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、１．０ＭのＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（０．８７９ｍＬ、０．８７９ｍｍｏｌ）を加えた。紫色の溶液を０℃で２０分間撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。１．７Ｍのｔｅｒｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（０．４７０ｍＬ、０．７９９ｍｍｏｌ）を滴下した。撹拌を−７８℃で１．５時間継続した。水（２０ｍＬ）を加えることによって、反応物を慎重にクエンチした。層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮して、表題化合物（１２３ｍｇ）をオレンジ色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミドの調製
中間体６（１７５ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）、１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（１２３ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８９ｍＬ、１．３５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３０９ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で２０分間攪拌し、次いで、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１２０ｍｇ）をエピマーの混合物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣによる分割
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ：２５０×２０ｍｍ（Ｌ×ＩＤ）、粒径５μＭ
溶離剤：３５％ＩＰＡ／ヘキサン
勾配：定組成
流速：８ｍＬ／分
検出器：２８０ｎｍ
保持時間：第１ジアステレオ異性体：１５．６分；第２ジアステレオ異性体：１９．０分。
第１ジアステレオ異性体：１５．６分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．５１（ｔｄ，Ｊ＝４．５および３．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），１．２２−１．２８（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．９６（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．６および４．３，１Ｈ），７．３２（ｔｄ，Ｊ＝８．５および２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝４．０および１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｍ，１Ｈ）。
第２ジアステレオ異性体：１９．０分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．５１（ｔｄ，Ｊ＝４．５および３．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），１．２２−１．２８（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１６．８および１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１６．７および６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．６および４．３，１Ｈ），７．３２（ｔｄ，Ｊ＝８．５および２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝４．０および１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１．１４８）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物９３１）の調製
Figure 0005746698
 ステップＡ：２−ヒドラジニル−４−ヨードピリジンの調製
２−フルオロ−４−ヨードピリジン（７．００ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（１５．２３ｍＬ、３１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で１５時間撹拌し、次いで、濃縮した。生じた残渣を１：１のヘキサン／エーテルと共に摩砕した。残った固体を水とさらに摩砕し、次いで、減圧下で乾燥させて、表題化合物（６．６ｇ）を黄褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２３５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４．１５（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップＢ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−ヨード−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
（１Ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（２．０４５ｇ、２１．２７ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（２．９１ｍＬ、２１．２７ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１００ｍＬ）溶液に、１．０Ｍのカリウム２−メチルプロパン−２−オレートのＴＨＦ溶液（２１．２７ｍＬ、２１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で４時間撹拌した。２−ヒドラジニル−４−ヨードピリジン（５．００ｇ、２１．２７ｍｍｏｌ）を、続いて、３．０Ｍの塩化水素水溶液（２１．２７ｍＬ、６３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４５℃で１６時間撹拌した。ブライン（１５０ｍＬ）を加えた。混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（５．８ｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．４４（ｔｄ，Ｊ＝４．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．２２−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ）。
ステップＣ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−ヨード−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
ＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）およびＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中の（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−ヨード−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルの溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（５．２０ｍＬ、１０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮した。残った固体を水（３０ｍＬ）に溶かした。６ＭのＨＣｌ水溶液を加えることによって、溶液をｐＨ約２に酸性化した。生じた沈澱物を濾過によって集め、水ですすぎ、次いで、乾燥させて、表題化合物（１９０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−ヨード−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１７４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）溶液に、フッ化セシウム（５００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波照射下、２００℃で６０分間加熱した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色の固体（８５ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミドの調製
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６８ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（２３．３８ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７３ｍＬ、０．５２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で２０分間攪拌し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（８０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．４６（ｔｄ，Ｊ＝４．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｔｄ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．１４９）
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物５１５）の調製
Figure 0005746698
 表題化合物を方法Ｘに記載されている方法と同様の方法で、２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１．１５０）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物１５１）の調製
Figure 0005746698
 表題化合物を方法Ｇに記載されている方法と同様の方法で、２−アミノ−２−メチルプロパン−１，３−ジオールおよび（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸を使用して調製した。上述の酸は、方法ＡおよびＢに記載されている方法と同様の方法で、（１Ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３，１，０］ヘキサン−２−オンおよび５−クロロ−２−ヒドラジニルピリジンを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４５（ｔｄ，Ｊ＝４．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｔｄ，Ｊ＝８．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４０６（ｓ，３Ｈ），１．４１０（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｂｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．１５１）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−アミド（化合物１７４）の調製
Figure 0005746698
 表題化合物を方法Ｇに記載されている方法と同様の方法で、（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸および（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−アミンを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．５１（ｔｄ，Ｊ＝４．６および３．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９０−１．０３（ｍ，４Ｈ），１．１４−１．２１（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１６．６および６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｂｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．５および２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．１５２）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド（化合物５９３）の調製
Figure 0005746698
 表題化合物を方法Ｇに記載されている方法と同様の方法で、中間体２およびｔｅｒｔ−ブチルアミンを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．４７（ｔｄ，Ｊ＝４．６および３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２２−１．２７（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），２．２５−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１６．６および６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｂｒ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１．１５３）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物６４４）の調製
Figure 0005746698
 表題化合物を方法Ｔに記載されている方法と同様の方法で、（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミドおよびジシアノ亜鉛を使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．６および３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２５−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ），２．２６−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１６．７および６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），６．９３−６．９７（ｂｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．０および１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）。
（実施例１．１５４）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド（化合物６９０）の調製
Figure 0005746698
 表題化合物を方法ＣＣＣに記載されている方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．０および４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２８（ｔｄ，Ｊ＝８．０および５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．００−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１６．７および６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．８９（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＮＨ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．１および１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１．１５５）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド（化合物７０４）の調製
Figure 0005746698
 表題化合物を方法ＣＣＣに記載されている方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．０および４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２４−１．２９（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１６．５および６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，ＮＨ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，ＮＨ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝４．１および１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１．１５６）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミド（化合物７２２）の調製
Figure 0005746698
 （Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミドを方法ＨＨＨおよびＩＩＩに記載されている方法と同様の方法で、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸およびメチルアミンを使用して調製した。表題化合物を方法Ｇに記載されている方法と同様の方法で、（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸および（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミドを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４０−０．４７（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．２９（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．９および１．９Ｈｚ，３Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９２−３．００（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｂｓ，１Ｈ），７．３０−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．０および１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−８．０３（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８３−８．８５（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１．１５７）
（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸メチルエステル（化合物７４６）の調製
Figure 0005746698
 表題化合物を方法ＣＣＣに記載されている方法と同様の方法で、（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸および（Ｓ）−メチル２−アミノ−３，３−ジメチルブタノエートを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．０および４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），１．２４−１．２９（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１６．７および６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，ＮＨ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝４．１および１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．１５８）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド（化合物８８９）の調製
Figure 0005746698
 ステップＡ：メチル２−アミノ−３−フルオロ−２−（フルオロメチル）プロパノエートの調製
表題化合物を、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９４年、７巻、７０１〜７０２頁に記載されているとおりに調製した。
ステップＢ：２−｛［（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−フルオロ−２−フルオロメチル−プロピオン酸メチルエステルの調製
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、メチル２−アミノ−３−フルオロ−２−（フルオロメチル）プロパノエートヒドロクロリド（７６ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１０１ｍＬ、０．７２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１３８ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で２時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．４６（ｔｄ，Ｊ＝４．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｔｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２４−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．８１−５．１２（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップＣ：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミドの調製
ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２００ｍＬ）中の２−｛［（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−フルオロ−２−フルオロメチル−プロピオン酸メチルエステル（１３０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２３．９４ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）を加えた。混合物をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１０６ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．４６（ｔｄ，Ｊ＝４．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．８４（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．１５９）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド（化合物８９１）の調製
Figure 0005746698
 ステップＡ：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
メタノール（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステル（１．００ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、２．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２．８７ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で２時間撹拌した。有機溶媒を蒸留によって除去した。残った水溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、６ＭのＨＣｌ水溶液を加えることによって、ｐＨ約２に酸性化した。生じた沈澱物を濾過によって集め、水ですすぎ、次いで、減圧下で乾燥させて、表題化合物（０．８７ｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（０．８７ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１０ｍＬ）に溶かした。水素化ナトリウム（０．１０９ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を加え、窒素を混合物に１０分間泡を立てて通気した。シアン化亜鉛（ＩＩ）（０．６３８ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．１５７ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波加熱下、密閉管中、１２０℃で２時間撹拌した。水（２５ｍＬ）および６ＭのＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を加えた。混合物を２５％ｉＰｒＯＨ／ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した（二相の混合物を第１の抽出の後に濾過して、エマルジョンを透明にした）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．６８ｇ）を黄褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（Ｓ）−２−アミノ−４，４，４−トリフルオロブタン−１−オールの調製
氷冷されている（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４，４，４−トリフルオロブタン酸（１．０ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．８１３ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、クロロギ酸エチル（０．４０９ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却浴を外し、混合物を２３℃で２時間撹拌した。混合物を濾過して、白色の沈澱物を除去し、濾液を２Ｍの水素化ホウ素リチウムのＴＨＦ溶液（１．９４４ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）で処理し、その際、激しくガスが発生した。混合物を室温で２時間撹拌した。ブライン（２５ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４，４，４−トリフルオロ−１−ヒドロキシブタン−２−イルカルバメート（０．８０ｇ）を白色の固体として得た。この固体をジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）で６０分間処理し、次いで、濃縮して、表題化合物のＨＣｌ塩（０．５４ｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ２．５５−２．７９（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｂｓ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｂｓ，１Ｈ），８．２７（ｂｓ，３Ｈ）。
ステップＤ：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミドの調製
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（７５ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１８ｍＬ、０．８４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１１８ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で５分間攪拌し、次いで、（Ｓ）−２−アミノ−４，４，４−トリフルオロブタン−１−オールヒドロクロリド（５５．６ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で３０分間攪拌し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（８６ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．４７（ｔｄ，Ｊ＝４．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｔｄ，Ｊ＝８．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６９（ｍ，３Ｈ），２．７７−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３３−４．４１（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｔ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，０．６Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．１６０）
追加の本発明の化合物に関する分析データおよび調製方法
特定の本発明の化合物を、本明細書に記載されている方法と同様の方法で調製した。これらの化合物に関する一般的な合成方法および分析データを下記の表に示す。
Figure 0005746698
Figure 0005746698
Figure 0005746698
Figure 0005746698
Figure 0005746698
Figure 0005746698
Figure 0005746698
Figure 0005746698
Figure 0005746698
Figure 0005746698
Figure 0005746698
 （実施例２）
ダイレクトｃＡＭＰ測定のための均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ（登録商標））アッセイ
Ａ：ＣＢ２アッセイ
ＣＢ２受容体を安定トランスフェクションされた組換えＣＨＯ−Ｋ１細胞においてダイレクトｃＡＭＰ測定（Ｇａｂｒｉｅｌら、ＡＳＳＡＹ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１巻：２９１〜３０３頁、２００３年）のためのＨＴＲＦ（登録商標）アッセイを使用して、化合物をＣＢ２受容体（例えば、ヒトＣＢ２受容体）のアゴニストおよびインバースアゴニストについてスクリーニングした。ＣＨＯ−Ｋ１細胞は、ＡＴＣＣ（登録商標）（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ；カタログ＃ＣＣＬ−６１）から得た。ＣＢ２受容体のアゴニストを、ダイレクトｃＡＭＰ測定のためのＨＴＲＦ（登録商標）アッセイにおいてｃＡＭＰ濃度を低下させる化合物として検出した。ＣＢ２受容体のインバースアゴニストを、ダイレクトｃＡＭＰ測定のためのＨＴＲＦ（登録商標）アッセイにおいてｃＡＭＰ濃度を上昇させる化合物として検出した。ＨＴＲＦ（登録商標）アッセイをまた、ＣＢ２受容体アゴニストおよびインバースアゴニストでのＥＣ５０値を決定するためにも使用した。
Ｂ：ＣＢ１アッセイ
ＣＢ１受容体を安定トランスフェクションされた組換えＣＨＯ−Ｋ１細胞においてダイレクトｃＡＭＰ測定（Ｇａｂｒｉｅｌら、ＡＳＳＡＹ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１巻：２９１〜３０３頁、２００３年）のためのＨＴＲＦ（登録商標）アッセイを使用して、化合物をＣＢ１受容体（例えば、ヒトＣＢ１受容体）のアゴニストおよびインバースアゴニストについてもスクリーニングした。ＣＨＯ−Ｋ１細胞は、ＡＴＣＣ（登録商標）（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ；カタログ＃ＣＣＬ−６１）から得た。ＣＢ１受容体のアゴニストを、ダイレクトｃＡＭＰ測定のためのＨＴＲＦ（登録商標）アッセイにおいてｃＡＭＰ濃度を低下させる化合物として検出した。ＣＢ１受容体のインバースアゴニストを、ダイレクトｃＡＭＰ測定のためのＨＴＲＦ（登録商標）アッセイにおいてｃＡＭＰ濃度を上昇させる化合物として検出した。ＨＴＲＦ（登録商標）アッセイをまた、ＣＢ１受容体アゴニストおよびインバースアゴニストでのＥＣ５０値を決定するためにも使用した。
アッセイの原理：ＨＴＲＦ（登録商標）アッセイキットはＣｉｓｂｉｏ−ＵＳ，Ｉｎｃ．（Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ；カタログ＃６２ＡＭ４ＰＥＣ）から購入した。キットによってサポートされるＨＴＲＦ（登録商標）アッセイは、ＣＨＯ−Ｋ１細胞によって産生される内生ｃＡＭＰと色素ｄ２で標識されたトレーサーｃＡＭＰとの競合イムノアッセイである。トレーサー結合は、クリプテートで標識されたモノクローナル抗ｃＡＭＰ抗体によって可視化される。特異的シグナル（即ち、蛍光共鳴エネルギー移動、ＦＲＥＴ）は、標準または試料中の未標識のｃＡＭＰの濃度に対して逆比例する。
標準曲線：キット製造者の指示に従って、アッセイに包含される標準（０．１７から７１２ｎＭのｃＡＭＰ）の蛍光比（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）を算出し、ｃＡＭＰ標準曲線を作成するために使用した。試料（試験化合物または化合物緩衝液）の蛍光比を算出し、ｃＡＭＰ標準曲線を参照して、個々のｃＡＭＰ濃度を演繹するために使用した。
アッセイのセットアップ：２ステッププロトコルを使用し、本質的にキット製造者の指示に従って、３８４−ウェルプレートフォーマット（ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅｓ；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ；カタログ＃６００８２８０）中、１ウェル当たり２０μＬの全体積で、ＨＴＲＦ（登録商標）アッセイを実施した。各実験ウェルに、塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムを含有するリン酸緩衝食塩水５μＬ（ＰＢＳ＋；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ；カタログ＃１４０４０）中の組換えＣＨＯ−Ｋ１細胞１５００個を、続いて、アッセイ緩衝液５μＬ（０．２％ＢＳＡ、４μＭのフォルスコリンおよび１ｍＭのＩＢＭＸ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ；それぞれカタログ＃Ａ８８０６、Ｆ６８８６およびＩ５８７９）を補充されたＰＢＳ＋）中の試験化合物を移した。次いで、プレートを室温で１時間インキュベーションした。次いで、各ウェルに、溶解緩衝液中のｃＡＭＰ−ｄ２コンジュゲート５μＬおよび溶解緩衝液中Ｃｒｙｐｔａｔｅコンジュゲート５μＬをキット製造者の指示に従って加えた。次いで、プレートを室温で１時間さらにインキュベーションし、その後、アッセイプレートを読み取った。
アッセイの読み出し：ＨＴＲＦ（登録商標）の読み出しを、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ Ｉｎｃ．、Ｄｕｒｈａｍ、ＮＣ）またはＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｆｒｅｍｏｎｔ ＣＡ）マイクロプレートリーダーを使用して遂行した。
特定の本発明の化合物およびその対応するＥＣ５０値を表Ｂに示す。
Figure 0005746698
他の特定の本発明の化合物は、このアッセイにおいて約２７９ｐＭから約７６．４７μＭの範囲のｈＣＢ１ ＥＣ５０値およびこのアッセイにおいて約１７０ｐＭから約４４．７２μＭの範囲のｈＣＢ２ ＥＣ５０値を有した。他の特定の本発明の化合物は、このアッセイにおいて約９４ｐＭから約２．７ｎＭの範囲のｈＣＢ２ ＥＣ５０値を有した。
（実施例３）
ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ β−アレスチンアッセイ
Ａ：ＣＢ２アッセイ
活性化した際のＣＢ２受容体へのβ−アレスチン結合を測定するＤｉｓｃｏｖｅＲｘ ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ β−アレスチンアッセイを使用して、化合物をヒトＣＢ２受容体のアゴニストについてスクリーニングした。ＣＢ２をｐＣＭＶ−ＰＫベクター（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ、Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ；カタログ＃９３−０１６７）にクローニングし、ＣＨＯ−Ｋ１ ＥＡ−アレスチン親細胞系（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ、Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ；カタログ＃９３−０１６４）にトランスフェクションした。ＣＢ２−ＰｒｏＬｉｎｋ融合タンパク質を安定発現するＣＨＯ−Ｋ１陽性クローンを、ＣＢ２アゴニストであるＣＰ５５，９４０に対するその応答によって同定した。抗ＨＡフローサイトメトリーによって検出されるとおり、クローン＃６１をその大きなアゴニストウィンドウおよび均一な発現によって選択した。
アッセイの原理：ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ−アレスチンアッセイでは、酵素断片相補（Ｅｎｚｙｍｅ Ｆｒａｇｍｅｎｔ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ）（Ｙａｎら、Ｊ． Ｂｉｏｍｏｌ． Ｓｃｒｅｅｎ．、７巻：４５１〜４５９頁、２００２年）を使用して、β−アレスチンと活性化ＧＰＣＲとの相互作用を測定する。小さな４２アミノ酸β−ガラクトシダーゼ断片であるＰｒｏｌｉｎｋをＧＰＣＲのｃ末端に融合させ、β−アレスチンを、より大きなβ−ガラクトシダーゼ断片であるＥＡ（酵素受容体（Ｅｎｚｙｍｅ Ａｃｃｅｐｔｏｒ））に融合させる。β−アレスチンと活性化ＧＰＣＲとの結合は、２種の酵素断片の相補をもたらし、化学発光ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ Ｆｌａｓｈ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ、Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ：カタログ＃９３−０００１）を使用して測定することができる活性β−ガラクトシダーゼ酵素を形成する。
アッセイ：ＣＢ２−Ｐｒｏｌｉｎｋ融合タンパク質を発現する安定なＣＨＯ−Ｋ１細胞を３８４ウェルプレート（Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ ３８４−Ｐｌｕｓ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｆｒｅｍｏｎｔ ＣＡ；カタログ＃６００７２９９）中、５０００細胞／５μＬ／ウェルで、１％ＦＢＳを有するＯｐｔｉ−ＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ；カタログ＃３１９８５０８８）中で一晩平板培養した。１％ＢＳＡを補充されたＯｐｔｉ−ＭＥＭ中で希釈された試験化合物５μＬをＯｐｔｉｐｌａｔｅの各ウェルに移した。次いで、プレートを３７℃／５％ＣＯ２で２時間インキュベーションした。ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ Ｆｌａｓｈ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ、Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ：カタログ＃９３−０００１）から調製された基質１２μＬをＯｐｔｉｐｌａｔｅの各ウェルに移した。次いで、プレートを暗所、室温で２時間インキュベーションし、その後、アッセイプレートを読み取った。
アッセイ読み出し：β−アレスチンアッセイの読み出しを、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ Ｉｎｃ．、Ｄｕｒｈａｍ、ＮＣ）またはＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｆｒｅｍｏｎｔ ＣＡ）マイクロプレートリーダーを使用して遂行した。
Ｂ：ＣＢ１アッセイ
活性化した際のＣＢ１受容体へのβ−アレスチン結合を測定するＤｉｓｃｏｖｅＲｘ ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ β−アレスチンアッセイを使用して、化合物をヒトＣＢ１受容体のアゴニストについてスクリーニングした。ＣＢ１をｐＣＭＶ−ＰＫベクター（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ、Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ；カタログ＃９３−０１６７）にクローニングし、ＣＨＯ−Ｋ１ ＥＡ−アレスチン親細胞系（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ、Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ；カタログ＃９３−０１６４）にトランスフェクションした。ＣＢ１−ＰｒｏＬｉｎｋ融合タンパク質を安定発現するＣＨＯ−Ｋ１陽性クローンを、ＣＢ１アゴニストであるＣＰ５５，９４０に対するその応答によって同定した。抗ＨＡフローサイトメトリーによって検出されるとおり、クローン＃３をその大きなアゴニストウィンドウおよび均一な発現によって選択した。
アッセイの原理：ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ−アレスチンアッセイでは、酵素断片相補（Ｙａｎら、Ｊ． Ｂｉｏｍｏｌ． Ｓｃｒｅｅｎ．、７巻：４５１〜４５９頁、２００２年）を使用して、β−アレスチンと活性化ＧＰＣＲとの相互作用を測定する。小さな４２アミノ酸β−ガラクトシダーゼ断片であるＰｒｏｌｉｎｋをＧＰＣＲのｃ末端に融合させ、β−アレスチンを、より大きなβ−ガラクトシダーゼ断片であるＥＡ（Ｅｎｚｙｍｅ Ａｃｃｅｐｔｏｒ）に融合させる。β−アレスチンと活性化ＧＰＣＲとの結合は、２種の酵素断片の相補をもたらし、化学発光ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ Ｆｌａｓｈ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ、Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ：カタログ＃９３−０００１）を使用して測定することができる活性β−ガラクトシダーゼ酵素を形成する。
アッセイ：ＣＢ１−Ｐｒｏｌｉｎｋ融合タンパク質を発現する安定なＣＨＯ−Ｋ１細胞を３８４ウェルプレート（Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ ３８４−Ｐｌｕｓ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｆｒｅｍｏｎｔ ＣＡ；カタログ＃６００７２９９）中、５０００細胞／５μＬ／ウェルで、１％ＦＢＳを有するＯｐｔｉ−ＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ；カタログ＃３１９８５０８８）中で一晩平板培養した。１％ＢＳＡを補充されたＯｐｔｉ−ＭＥＭ中で希釈された試験化合物５μＬをＯｐｔｉｐｌａｔｅの各ウェルに移した。次いで、プレートを３７℃／５％ＣＯ２で２時間インキュベーションした。ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ Ｆｌａｓｈ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ、Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ：カタログ＃９３−０００１）から調製された基質１２μＬをＯｐｔｉｐｌａｔｅの各ウェルに移した。次いで、プレートを暗所、室温で２時間インキュベーションし、その後、アッセイプレートを読み取った。
アッセイ読み出し：β−アレスチンアッセイの読み出しを、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ（ＢＭＧ ＬＡＢＴＥＣＨ Ｉｎｃ．、Ｄｕｒｈａｍ、ＮＣ）またはＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｆｒｅｍｏｎｔ ＣＡ）マイクロプレートリーダーを使用して遂行した。
特定の本発明の化合物およびその対応するＥＣ５０値を表Ｃに示す。
Figure 0005746698
他の特定の本発明の化合物は、このアッセイにおいて約２．６ｎＭから約８９．０６μＭの範囲のｈＣＢ１ ＥＣ５０値およびこのアッセイにおいて約６４３ｐＭから約７μＭの範囲のｈＣＢ２ ＥＣ５０値を有した。他の特定の本発明の化合物は、このアッセイにおいて約１０．９ｎＭから約１００μＭの範囲のｈＣＢ１ ＥＣ５０値およびこのアッセイにおいて約３８４ｐＭから約１００μＭの範囲のｈＣＢ２ ＥＣ５０値を有した。
（実施例４）
放射リガンド結合アッセイ
膜の調製：ヒトＣＢ２受容体を安定発現するＨＥＫ２９３細胞を集め、氷冷ＰＢＳで洗浄し、４８，０００×ｇ、４℃で２０分間遠心した。次いで、細胞ペレットを集め、洗浄緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４および１ｍＭのＥＤＴＡ）に再懸濁させ、Ｂｒｉｎｋｍａｎ Ｐｏｌｙｔｒｏｎを使用して氷上で均質化し、４８，０００×ｇ、４℃で２０分間遠心した。生じたペレットを氷冷されている２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）に再懸濁させ、氷上で再び均質化し、４℃で２０分間再び遠心し、次いで、必要になるまで、膜ペレットを−８０℃で保存した。
［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０および［３Ｈ］ＷＩＮ５５，２１２−２放射リガンド結合アッセイ：２種の異なるアゴニスト放射リガンドである［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０および［３Ｈ］ＷＩＮ５５，２１２−２ならびに類似のアッセイ条件を使用して、ヒトＣＢ２受容体についての放射リガンド結合アッセイを行った。両方のアッセイで、非特異的結合を、１０μＭの未標識化合物の存在下で決定した。競合実験は、試験化合物（１ｐＭから１００μＭの範囲の濃度）、２５μＬの放射リガンド（［３Ｈ］ＣＰ５５，９０４および［３Ｈ］ＷＩＮ５５，２１２−２については１ｎＭの最終アッセイ濃度）および膜５０μＬ（両方のアッセイで２０μｇ／ｍＬの最終タンパク質）を含有するアッセイ緩衝液２０μＬ（５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、２．５ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＭｇＣｌ２および０．５ｍｇ／ｍＬの脂肪酸不含ＢＳＡ）を加えることからなった。インキュベーションを室温で１時間行い、アッセイプレートを減圧下で、ＧＦ／Ｂフィルターで濾過し、アッセイ緩衝液で洗浄し、５０℃の炉中で一晩乾燥させた。次いで、ＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチレーションカクテル２５μＬを各ウェルに加え、プレートをＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターで読み取った。
特定の本発明の化合物およびその対応するＫｉ値を表Ｄに示す。
Figure 0005746698
他の特定の本発明の化合物は、このアッセイで約１２４ｎＭから約１９．３６μＭの範囲のｈＣＢ１ Ｋｉ値およびこのアッセイで約３．２２ｎＭから約４．６９μＭの範囲のｈＣＢ２ Ｋｉ値を有した。
（実施例５）
変形性関節症疼痛に対する化合物の作用
関節へのヨード酢酸一ナトリウム（ＭＩＡ）の注射（Ｋａｌｂｈｅｎ、１９８７年）は、軟骨細胞においてグリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼの活性を阻害して、解糖作用の破壊を、最終的には細胞死をもたらす。軟骨細胞の進行性の喪失は、変形性関節症患者で見られる変化と極めて類似している関節軟骨の組織学的および形態学的変化をもたらす。
変形性関節症を２００ｇの雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットにおいて誘発した。イソフルランによる簡単な麻酔の後に、ラットに、０．９％無菌食塩水に溶かしたＭＩＡ（２ｍｇ）（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓａｉｎｔ Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ；Ｃａｔ ＃ Ｉ９１４８）の単回関節内注射を５０μＬ体積で与え、その際、膝蓋靭帯を介して左膝の関節空間に３０Ｇ針で投与した。注射の後、動物を麻酔から回復させ、その後、主な動物飼育施設に戻した。
典型的には、疾患の進行の間、関節内注射の後に０〜７日間の炎症期間があり、続いて、軟骨および軟骨下骨の進行性の変性が１４〜５５日目からあった。疼痛発症に関する本発明の化合物での有効性研究を１４日目から実施し、週に２回行い、その際、各アッセイの間に少なくとも３日間の洗い出し期間を設けた。３種の異なるアッセイを使用して、疼痛を測定した。触覚異痛症をフォンフライアッセイによって測定し、インキャパシタンス（ｉｎｃａｐａｃｉｔｅｎｃｅ）テスター（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、ＯＨ、ＵＳＡ）を使用して、後肢の足重量分布を監視し、握力測定器（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、ＯＨ、ＵＳＡ）を使用して、後肢握力を測定した。簡単には、フォンフライフィラメントを用いる標準的なアップダウン法を使用して、フォンフライアッセイを行った。後足がそれぞれ、インキャパシタンステスターの別々の押型板の上に位置するように、ラットをチャンバー内に入れることによって、後足重量分布を決定した。各後肢によって生じた力（グラムで測定）を３秒間にわたって平均化する。３回の測定を各ラットで行い、後足重量分布の変化を算出した。握力測定器に設置された後肢メッシュゲージに対して生じた最大圧縮力を記録することによって、ピークの後肢握力が導かれた。試験の間、各ラットを抑え、注射された膝の足にメッシュを握らせた。次いで、動物を、その握りが解けるまで、上方に引っ張った。ラットをそれぞれ３回試験し、その際、反対側の足を対照として使用した。
動物を、試験化合物での処置前に基線処理した。次いで、ＭＩＡ処置されたラット群（１群当たり６匹）に、ビヒクル（ＰＥＧ４００、経口）、化合物４９３（３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇで経口）またはモルヒネ（３ｍｇ／ｋｇ、皮下）を投与した。投与体積は５００μＬであった。投与の１時間後に、フォンフライアッセイ、後肢重量分布および／または後肢握力分析を行って、試験化合物の有効性を測定した。図２に示されているビヒクルと比較した化合物４９３による足引き込み閾値（ＰＷＴ）の上昇は、試験化合物が、変形性関節症のＭＩＡモデルにおいて治療有効性を表すことを示している。
（実施例６）
ラットにおける皮膚切開モデルに対する化合物の作用
記載されているとおりに（Ｂｒｅｎｎａｎら、１９９６年）だが、僅かに変更して、ラットの後足の足底表面の皮膚および筋肉を１ｃｍ切開することによって、手術後疼痛を生じさせた。手術のために、体重２００から３００ｇのラットに、２％イソフルランで麻酔をかけた。右後足の足底表面を、１０％ポビドンヨード溶液で無菌に処理した。１ｃｍ縦切開をナンバー１１のブレードで、足の足底面の皮膚および筋膜まで、足の中央部から開始して、かかとへと延ばして行った。足底筋肉を持ち上げて、縦に切開した。軽く抑えて止血した後に、皮膚を５−０ナイロンの２つのマットレス縫合で並置させた。動物を、清潔な床敷を備えたそのケージ内で個別に回復させた。
手術の２〜３時間後に、動物を試験化合物で処置した。化合物４９３を３０ｍｇ／ｋｇで経口投与した。特定の重量で曲がるように調整したフォンフライ毛（一部の実験では、体重２５０ｇ未満の動物では０．４、１、２、４、６、８、１５ｇ；体重２５０ｇ以上の動物では１、２、４、６、８、１５、２６ｇ）を用いて、触覚異痛症を評価した。応答スポットを評価するために、中央足底表面上の切開に隣接する領域を８ｇのフォンフライ毛で初めに探った。引き込み応答が無かった場合には、次のより大きい力（１５ｇ）を、最も大きい力（体重２５０ｇ以上のラットでは２６ｇ、体重２５０グラム未満のラットでは１５ｇ）で応答がなくなるまで使用した。応答スポットが同定されたら、次いで、アップ／ダウン方法（Ｃｈａｐｌａｎら、１９９４年）を使用して、５０％引き込み閾値を決定した。試験をそれぞれ、２ｇのフォンフライ力で開始し、引き込み応答がなかった場合には、次のより大きな力を加えた。応答があった場合には、次のより小さな力を加えた。最も大きな力（動物のサイズに応じて１５ｇまたは２６ｇ）でも応答がなくなるまで、または当初応答の後に４回の刺激を加えるまで、この手順を行った。次いで、５０％足引き込み閾値（ＰＷＴ）を、Ｃｈａｐｌａｎら、１９９４年（Ｃｈａｐｌａｎ Ｓ． Ｒ．、Ｂａｃｈ Ｆ． Ｗ．、Ｐｏｇｒｅｌ Ｊ． Ｗ．、Ｃｈｕｎｇ Ｊ． Ｍ．、Ｙａｋｓｈ Ｔ． Ｌ．： Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｔａｃｔｉｌｅ ａｌｌｏｄｙｎｉａ ｉｎ ｔｈｅ ｔａｔ ｐａｗ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ １９９４年、５３１巻（１号）：１０２２〜１０２７頁）に記載されているとおりに算出した。図４は、ビヒクルおよびインドメタシン（３０ｍｇ／ｋｇで投与）と比較して、化合物４９３（３０ｍｇ／ｋｇで経口投与）で処置された動物の疼痛応答を示している。
（実施例７）
ラットにおけるＦＣＡ誘発痛覚過敏に対する化合物の作用
動物情報：Ｈａｒｌａｎからの雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（受け取り時に２００〜２２５ｇ）を使用した。到着したらラットを、ワイヤ製上蓋、ウッドチップ床敷および吊り下げ型の食餌および水用ボトルを備えた靴箱型ポリカーボネートケージにケージ１つ当たり４匹で収容した。フロイント完全アジュバント（ＦＣＡ）（Ｓｉｇｍａ；カタログ＃５８８１）を注射する前に、動物を５〜７日間順応させた。
実験手順：化合物を試験する２日（４８時間）前に、全てのラットの基線読み取りをＦＣＡ注射の直前に行った。次いで、ラットに、１ｍｇ／ｍＬのＭｔｂ（結核菌）を含有するＦＣＡ５０μＬを、吸入麻酔（イソフルラン）下で右後足底に注射した。ＦＣＡ注射の４８時間後に、読み取りを投与前基線として行い、次いで、ラットに、ビヒクル０．５ｍＬまたは化合物（ラット２５０ｇ当たり０．５ｍＬ）を経口投与した。読み取りを、投与の１時間後に再び行った。全ての読み取りを、足圧力を介して機械的痛覚過敏を測定するＡｎａｌｇｅｓｙ−Ｍｅｔｅｒ（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ）で行った。
臨床的スコアリング：ＦＣＡ誘発痛覚過敏をＡｎａｌｇｅｓｙ−Ｍｅｔｅｒで試験した。簡単には、Ａｎａｌｇｅｓｙ Ｍｅｔｅｒを右後足に、圧力を高めながら当てた。足引き込み閾値は、引き込みをもたらす圧力であった。
薬物治療：ＦＣＡ注射の４８時間後に、基線読み取りを化合物の投与前に行い、次いで、ラットに、ビヒクル（ＰＥＧ４００）または化合物４９３を０．１、１、３、１０および３０ｍｇ／ｋｇで経口投与した。同時に、一群のラットに、陽性対照としてのジクロフェナク５０ｍｇ／ｋｇを経口投与した。投与の１時間後に再び、読み取りを行った。投与体積は、ラット２５０ｇ当たり５００μＬであった。図１から明らかであるとおり、ビヒクルと比較しての化合物４９３での足引き込み閾値（ＰＷＴ）の上昇は、化合物４９３が、炎症性疼痛のＦＣＡ誘発痛覚過敏モデルにおいて、投与後１時間で、治療有効性を表したことを示している。
（実施例８）
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットでのパクリタキセル誘発異痛症
有糸分裂阻害薬であるパクリタキセル（タキソール（登録商標））は、充実性腫瘍、ならびに卵巣癌および乳癌を治療するのに最も有効であり、多くの場合に使用されている化学療法薬の１種である。しかしながら療法は多くの場合に、疼痛性の末梢神経障害の望ましくない副作用を随伴する。
動物：雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット［２００〜２５０ｇ］（Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．、Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ、ＣＡ）をケージ１つ当たり３匹で収容し、湿度調節（４０〜６０％）および温度調節（６８〜７２°Ｆ）施設中で、１２時間：１２時間の明暗サイクル（６：３０ａｍに点灯）で、食餌（Ｈａｒｌａｎ Ｔｅｋｌａｄ、Ｏｒａｎｇｅ、ＣＡ、Ｒｏｄｅｎｔ Ｄｉｅｔ ８６０４）および水に自由にアクセスできる状態で維持した。処置を開始する前に、ラットを動物施設に１週間順応させた。
異痛症の誘発：ラットを、１０％クレモフォールビヒクル（５００μＬ）中の２ｍｇ／ｋｇのパクリタキセル（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓａｉｎｔ Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）で０、２、４および６日目に腹腔内で処置した。
臨床的スコアリング：触覚異痛症を、フォンフライフィラメントを使用して試験した。簡単には、足の触覚過敏性を決定するフォンフライフィラメントを用いる標準化アップダウン法を使用して、フォンフライアッセイを行った。実際の力の対数スケールで、厚みが次第に増大するか、または次第に低下するフィラメントを足に当てることによって、知覚強度の線状スケールを決定する。
薬物治療：パクリタキセル投与の開始の８日後に、基線測定（フォンフライアッセイ）を行い、その後に化合物を投与した。ラットのパクリタキセル治療群（１群当たり６匹）に、ビヒクル（ＰＥＧ４００）または１０ｍｇ／ｋｇの化合物４９３を経口投与した。陽性対照として、ラットに、水中の１００ｍｇ／ｋｇのガバペンチンを腹腔内投与した。経口および腹膜処置での投与体積は、５００μＬであった。フォンフライアッセイを行って、投与の３０、６０および１８０分後の試験化合物の有効性を測定した。ビヒクルおよびガバペンチンと比較して、化合物４９３での処置によって足引き込み閾値（ＰＷＴ）が増大したことは、試験化合物が、癌疼痛のパクリタキセルモデルにおいて治療有効性を表すことを示していた。時間経過は、投与の１時間後に最大有効性を示す。図３を参照されたい。
（実施例９）
ラットにおける体温および歩行活動に対する化合物の作用
動物：雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（３００〜４００ｇ）をケージ１つあたり３匹で収容し、湿度調節（３０〜７０％）および温度調節（２０〜２２℃）施設中で、１２時間：１２時間の明暗サイクル（７：００ａｍに点灯）で、食餌（Ｈａｒｌａｎ−Ｔｅｋｌａｄ、Ｏｒａｎｇｅ、ＣＡ、Ｒｏｄｅｎｔ Ｄｉｅｔ ８６０４）および水に自由にアクセスできる状態で維持した。試験前に、ラットを動物施設に１週間順応させた。
体温および歩行活動の測定：温度表示デバイス（Ｐｈｙｓｉｔｅｍｐ ＴＨ−５）に接続したステンレス鋼製のラット用体温プローブを使用して、体温を測定した。プローブを１インチの深さまで直腸に挿入し、示度が安定した挿入の約１０秒後に、示度を記録した。体温を、化合物投与の直前（０時点）および投与６０分後に測定した。標準ラットケージにおける光電池ビームの遮断を検出するＨａｍｉｌｔｏｎ−Ｋｉｎｄｅｒ Ｍｏｔｏｒ Ｍｏｎｉｔｏｒシステムを使用して、歩行活動を測定し、このデータをコンピューターに転送した。第２の体温測定の直後に開始して、投与後６０から９０分までの３０分間、歩行活動を測定した。化合物を１００％ＰＥＧ４００に懸濁または溶解させた２から６ｍＬ／ｋｇの体積で経口投与した。
図５から８は、ラットにおける体温および歩行活動に対する４種の異なる化合物の作用を示した。図６および図７に示されている化合物は、ＰＯで１から１００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量では、これらの試験において不活性であった。図５では、化合物は試験された最大用量（１００ｍｇ／ｋｇ）で、体温を低下させたが、この作用は、統計的に有意ではなかった；しかしながら、化合物は、歩行活動を有意に低下させる。図８では、化合物は試験された最大用量（１００ｍｇ／ｋｇ）で、体温および歩行活動の両方を有意に低下させた。
（実施例１０）
脊髄神経結紮手術に対する化合物の作用
ラットに、脊椎近くのＬ５およびＬ６脊髄神経を、それらが合わさって（Ｌ４と共に）坐骨神経を形成する手前できつく結紮することによって神経損傷を与える。この手術のために、イソフルランの連続吸入を使用して、動物を全身麻酔下に置く。手術を専用手術室中、無菌器具、手術用手袋および無菌手順を使用して行って、臨床感染を予防する。手術部位を剃毛し、ヨウ素溶液およびアルコールで消毒する。動物をその麻酔レベルに関して継続して観察し、その際、尾または足をつまむことに対する動物の反射応答を試験する。暖房パッドを使用して、手順の間と、麻酔から動物が回復する間との両方で、体温を維持する。この手順については、皮膚切開をＬ４−Ｌ６のレベルの下背で行い、筋肉、靱帯および椎間関節を脊椎から切除する。骨盤およびＬ５横突起を同定することによって、正確な位置を確認する。Ｌ５横を慎重に除去して、Ｌ４およびＬ５神経を露出させる。Ｌ４を損なうことなく、Ｌ５に慎重にフックを掛け（ガラスフックを引いて）、きつく結紮する（６−０絹糸縫合）。次いで、さらにＬ６を骨盤骨の真下に位置させ、フックを掛け、結紮する。創傷を創傷清拭し、内部縫合および外部ステープルで閉じる。動物に、乳酸加リンゲル液の手術後注射を投与し、そのホームケージに戻す。麻酔から完全に回復するまで（著しい運動失調なしに動くことができると定義）、典型的には１０分未満、動物を慎重に監視する。該当する後肢の運動制御を喪失している動物（Ｌ４運動損傷）はいずれも安楽死させる。神経障害性動物を初めに、手術後７〜１０日目に、触覚異痛症の開始に関して試験する。異痛症は、手術後約１４日目に見られ、手術後４５〜５０日間持続する。この時間の間に、鎮痛化合物を、この慢性疼痛症状を軽減または除去する能力について試験する。
（実施例１１）
慢性絞縮傷手術に対する化合物の作用
神経損傷を、坐骨神経を緩く結紮することによって誘発する。この手術のために、イソフルランの連続吸入を使用して、動物を全身麻酔下に置く。手術を専用手術室中、無菌器具、手術用手袋および無菌手順を使用して行って、臨床感染を予防する。手術部位を剃毛し、ヨウ素溶液およびアルコールで消毒する。動物をその麻酔レベルに関して継続して観察し、その際、尾または足をつまむことに対する動物の反射応答を試験し、動物の呼吸を厳密に監視する。暖房パッドを使用して、麻酔から動物が回復する間、体温を維持する。この手順については、皮膚切開を大腿骨上で行い、筋肉をブラントジセクションして、坐骨神経を露出させる。４本の緩い結紮（クローミック腸吸収性縫合糸）を神経に回し、創傷を内部縫合および外部ステープルで閉じる。動物に、乳酸加リンゲル液の手術後注射を投与し、そのホームケージに戻す。麻酔から完全に回復するまで（著しい運動失調なしに動くことができると定義）、典型的には１０分未満、動物を慎重に監視する。神経障害性動物を初めに、手術後７〜１５日目に、触覚異痛症に関して試験する。この時間帯の間に、鎮痛化合物を、これらの慢性疼痛症状を軽減または除去する能力について試験する。
（実施例１２）
ストレプトゾトシン誘発疼痛性糖尿病性末梢神経障害（ＰＤＰＮ）モデル
雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、クエン酸ナトリウム緩衝液中の５０ｍｇ／ｋｇのストレプトゾトシン（ＳＴＺ）を腹腔内注射した。１０％スクロース水をＳＴＺ後の初めの４８時間は自由に与え、その後は、通常の飲料用水を与えた。ラットを週に１回、血糖値および体重に関して監視した。フォンフライフィラメントを使用して、時間の経過に伴う触覚異痛症の発症を分析し、Ｄｉｘｏｎアップダウン手順を使用して、５０％引き込み閾値を決定した。糖尿病性および異痛症性ラットにおいて、０．５％メチルセルロースビヒクル中の化合物６９９および化合物９１９のいずれかを１０ｍｇ／ｋｇ用量で経口投与することによって、疼痛閾値に対するＣＢ２アゴニストである化合物６９９および化合物９１９の作用を評価した。触覚異痛症を、投与後１、４および６時間目に評価した。図１７および図１８に示されているとおり、ＣＢ２アゴニストである化合物６９９および化合物９１９は両方とも、このモデルにおいて６時間を超える頑健でありかつ持続する鎮痛有効性を示した。
当業者であれば、本発明の意図から逸脱することなく、本明細書に記載されている説明のための実施例に様々な変更、追加、置換および変形を加えることができ、したがってそれらは、本発明の範囲内とみなされることを認識する。

Claims (58)

  1. 式Ｉａの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される化合物：
    Figure 0005746698
     ［式中：
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
    Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか、または
    Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
    Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり、ここで、
    Ｒ１０は存在せず；
    Ｒ１１は存在せず；
    Ｒ１２は存在せず；
    Ｒ１３は、３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ ６ −チオフェン−３−イル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択され、ここで、該Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
    Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、ここで、
    Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、該Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、ここで、該Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよいか、またはＲ１４は存在せず；
    Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、該ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか、またはＲ１５は存在せず；
    Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１６は存在せず；
    Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシルおよびホスホノオキシから選択され、ここで、該Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリルおよびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
    Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、または、
    Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、７−（メトキシカルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、３−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル、１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル、７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル、２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており、ここで、該ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、カルボ−Ｃ １ 〜Ｃ ６ −アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アリール、カルボ−Ｃ １ 〜Ｃ ６ −アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、ここで、該アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびヘテロアリールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
    ここで、
    各アリールは、６〜１０個の炭素原子を含む環系であり、該環系は、単一の環または縮合した２個の環を含有し得、ここで、少なくとも１個の環が芳香族であり；
    各ヘテロアリールは、５から１４個の環原子を含有する環系であり、該環系は単一の環、縮合した２個の環または縮合した３個の環を含有し得、ここで、少なくとも１個の環が芳香族であり、少なくとも１個の環原子が、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子であり、ＮはＨ、Ｃ１〜Ｃ４アシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはオキシドで置換されていてもよく；
    各ヘテロシクリルは、３から８個の環原子を含有する非芳香環ラジカルであり、ここで、１、２または３個の環原子が、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子であり、ＮはＨ、Ｃ１〜Ｃ４アシルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていて、Ｓは１個または２個の酸素で置換されていてもよく；
    各ヘテロビシクリルは、縮合または架橋した２個の非芳香環を含むラジカルであり、ここで、該ラジカルは５から１１個の環原子を含有し、１、２、３または４個の環原子は、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子であり、Ｎは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アシルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていて、Ｓは１個または２個の酸素で置換されていてもよく；
    各ヘテロアリーレンは、５から１４個の環原子を含有する芳香環ジラジカルであり、該芳香環ジラジカルは単一の環、縮合した２個の環または縮合した３個の環であってよく、少なくとも１個の芳香環原子が、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子であり、ここで、ＮはＨ、Ｃ１〜Ｃ４アシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはオキシドで置換されていてもよく；
    各ヘテロシクリレンは、３から８個の環原子を含有する非芳香環ジラジカルであって、１、２または３個の環原子が、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子であり、ここで、ＮはＨ、Ｃ１〜Ｃ４アシルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていて、Ｓは１個または２個の酸素で必要に応じて置換されている］。
  2. Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、該ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか、またはＲ１５は存在せず；
    Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシルおよびホスホノオキシから選択され、ここで、該Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリルおよびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシド。
  3. Ｒ１およびＲ６が、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれＨである、請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシド。
  4. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれＨである、請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシド。
  5. ＸがＮＲ７であり、ＹがＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシド。
  6. ＸがＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、ＹがＮＲ７である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシド。
  7. Ｒ１３がＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択され、ここで、該Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、メトキシ、シアノ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、ヒドロキシル、エチル、ヘプタフルオロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、プロピル、アミノおよびメタンスルホニルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシド。
  8. Ｒ１３が、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−シアノ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、ｏ−トリル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヒドロキシル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、モルホリン−４−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、ピラジン−２−イル、５−エチル−ピラジン−２−イル、５−ヒドロキシ−ピラジン−２−イル、５−イソプロピル−ピラジン−２−イル、５−ヘプタフルオロプロピル−ピラジン−２−イル、５−シクロブチル−ピラジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、６−エチル−ピラジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル、シクロプロピル、５−シクロプロピル−ピラジン−２−イル、６−クロロ−ピラジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル、４−シアノ−フェニル、６−メトキシ−ピリダジン−３−イル、６−クロロ−ピリダジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、６−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピラジン−２−イル、２−ピリミジン−４−イル、５−ブロモ−ピラジン−２−イル、５−ヒドロキシ−ピラジン−２−イル、５−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−エトキシピラジン−２−イル、５−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、５−ブロモ−ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−イソプロピル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、５−エチル−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピリジン−２−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、５−プロピル−ピリジン−２−イル、５−シクロプロピル−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル、６−ブロモ−ピリジン−３−イル、５−ブロモ−ピリジン−３−イル、５，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、５−シアノ−ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、２−メトキシ−ピリジン−４−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、ｍ−トリル、チアゾール−２−イル、シクロペンチル、４−アミノ−ピリジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル、４−クロロ−ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−シクロプロピル−ピリジン−２−イル、４−ブロモ−ピリジン−２−イル、４−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル、４−シアノ−ピリジン−２−イル、ヒドロキシメチル、４−オキシ−ピラジン−２−イル、３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−５−メトキシ−ピリジン−２−イル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−シアノ−ピリジン−３−イル、４−ヨード−ピリジン−２−イル、１−オキシ−ピリジン−３−イル、および４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルから選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシド。
  9. Ｒ７が、２，４−ジフルオロ−フェニル、５−ブロモ−ピリジン−２−イル、４−シアノ−フェニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル、２，４−ジクロロ−フェニル、５−イソプロピル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル、２−フルオロ−フェニル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−ブロモ−ピリジン−３−イル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メトキシ−ピリジン−４−イル、２，２−ジメチル−プロピル、フェニル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピラジン−２−イル、１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル、６−ブロモ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−２−イル、５，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ピリダジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、５−シクロプロピル−ピラジン−２−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、６−シアノ−ピラジン−２−イル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、４−フルオロ−フェニル、５−エチル−ピリジン−２−イル、イソプロピル、ピリジン−４−イル、２，５−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、ピリミジン−４−イル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、テトラヒドロ−チオピラン−４−イル、４−メトキシ−フェニル、５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピラジン−２−イル、６−クロロ−ピリダジン−３−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−エチル−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−プロピル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、５−ヒドロキシ−ピラジン−２−イル、シクロプロピル−ピリジン−２−イル、２，６−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、５−イソプロピル−ピラジン−２−イル、５−ブロモ−ピラジン−２−イル、５−シクロペンチル−ピリジン−２−イル、ｏ−トリル、３−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル、５−シクロプロピル−ピリジン−２−イル、６−エチル−ピラジン−２−イル、５−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−シクロブチル−ピラジン−２−イル、５−エトキシ−ピラジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル、５−シアノ−ピリジン−３−イル、５−ペンタフルオロエチル−ピラジン−２−イル、５−ヘプタフルオロプロピル−ピラジン−２−イル、５−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、４−ブロモ−ピリジン−２−イル、４−クロロ−ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−オキシ−ピラジン−２−イル、４−シクロプロピル−ピリジン−２−イル、４−シアノ−ピリジン−２−イル、４−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−５−メトキシ−ピリジン−２−イル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−シアノ−ピリジン−３−イル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル、４−ヨード−ピリジン−２−イル、１−オキシ−ピリジン−３−イル、および４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルから選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシド。
  10. Ｒ１４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、該Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、ここで、該Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシド。
  11. Ｒ１４が、メチレン、エチレン、１，１−シクロプロピレン、１，１−ジメチル−メチレン、１，１−シクロブチレン、ｔｅｒｔ−ブチル−メチレン、１−メチル−４，４−ピペリジニレン、４，４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニレン、メチル−メチレン、１，１−シクロヘキシレン、１，２−シクロヘキシレン、１，１−ジメチル−エチレン、１−ｔｅｒｔ−ブチル−エチレン、１−エチル−エチレン、１−メチル−エチレン、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−エチレン、イソプロピル−メチレン、１，１−シクロペンチレン、ベンジル−メチレン、４，４−シクロペンタ−１−エニレン、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−４，４−チオピラニレン、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４，４−ピペリジニレン、１−（ピリジン−４−イル）−エチレン、１−（ピリジン−３−イル）−エチレン、１−（ピリジン−２−イル）−エチレン、１−（４−フルオロ−フェニル）−エチレン、１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチレン、１−カルボキシ−１−メチル−エチレン、１−メトキシメチル−エチレン、１−ヒドロキシメチル−エチレン、１−（１−ヒドロキシエチル）−エチレン、１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−エチレン、フェニル−メチレン、１−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−エチレン、１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチレン、ベンジル−エチレン、（１−ヒドロキシメチル−２−メチル）−エチレン、１−イソプロピル−エチレン、ピリジン−２−イル−メチレン、１，１−ジメチル−プロピレン、２−ヒドロキシ−プロピレン、（１−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メチレン、１，３−アゼチジニレン、１，３−ピロリジニレン、１，３−ピペリジニレン、１，４−ピペリジニレン、２，４−チアゾリレン、３，４−ピリジニレン、２，４−ピリジニレン、２，５−ピリジニレン、１−シクロプロピル−エチレン、１−（ｓｅｃ−ブチル）−エチレン、１−ヒドロキシメチル−１−エチル−エチレン、１−イソプロピル−エチレン、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−エチレン、（２−フルオロプロパン−２−イル）−メチレン、（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）−メチレン、１−（２−フルオロプロパン−２−イル）−エチレン、（２，２，２−トリフルオロエチル）−メチレン、１，１−ジ（フルオロメチル）−エチレン、（ヒドロキシメチル）（メチル）メチレン、３，３−オキセタニレン、および１−ヒドロキシメチル−１−イソプロピル−エチレンから選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシド。
  12. Ｒ１４が存在しない、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシド。
  13. Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、該ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシド。
  14. Ｒ１５が、１，３−ピロリジニレン、１，４−ピペリジニレン、２，６−ピリジニレン、１，３−アゼチジニレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、１，２−ピロリジニレン、２，４−モルホリニレン、エチレン、メチレン、１，１−シクロペンチレン、４，４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニレン、３，３−テトラヒドロ−チオフェニレン、１，１−シクロプロピレン、１−メチル−４，４−ピペリジニレン、および１−オキソ−テトラヒドロ−１λ４−３，３−チオフェニレンから選択される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシド。
  15. Ｒ１５が存在しない、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシド。
  16. Ｒ１６がＣ１〜Ｃ６アルキレンである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシド。
  17. Ｒ１６が存在しない、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシド。
  18. Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシルおよびホスホノオキシから選択され、ここで、該Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリルおよびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシド。
  19. Ｒ１７が、Ｈ、アミノ、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イル、テトラヒドロ−チオピラン−４−イル、１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、ピロリジン−１−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル、２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル、テトラヒドロ−フラン−２−イル、１−エチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル、モルホリン−２−イル、１−メチル−ピペリジン−２−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、テトラヒドロ−フラン−３−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−４−イル、１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、４−メチル−モルホリン−２−イル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−モルホリン−２−イル、１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル、４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、フェニル、２−ヒドロキシ−インダン−１−イル、インダン−１−イル、シクロペンチル、２−ヒドロキシ−シクロペンチル、シクロブチル、２−ヒドロキシ−シクロヘキシル、１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−イル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル、９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−１−イル、アゼパン−１−イル、２−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル、４−カルボキシ−２−フルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、ｍ−トリル、ｏ−トリル、２，５−ジメチル−フェニル、２，３−ジメチル−フェニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、３，５−ジメトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−ヒドロキシ−フェニル、４−ヒドロキシ−フェニル、２−ヒドロキシ−フェニル、５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−ジフルオロメトキシ−フェニル、３−ジフルオロメトキシ−フェニル、４−フルオロ−フェノキシ、２−ジメチルアミノ−フェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル、６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、３，５−ジメチル−ピラジン−２−イル、５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル、ヒドロキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシ、１−ピペリジン−１−イル、カルボキサミド、メトキシ、トリフルオロメチル、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジエチルアミノ、ジメチルアミノ、シアノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、シクロプロピル、ピリジン−３−イルオキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、ホスホノオキシ、シクロブチルアミノ、フェニルアミノ、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルウレイド、３−メチル−１−フェニルウレイド、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルスルホンアミド、１−シクロブチル−３−メチルウレイド、メチルカルバモイル、５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、５，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、２−メチル−キノリン−４−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イル、５−メチル−チアゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、４−フェニル−チアゾール−２−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、３−ヒドロキシ−ピリジン−４−イル、４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル、２−メトキシ−ピリジン−４−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、３−メチル−ピリジン−４−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、２−メチル−ピリジン−３−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イル、６−シアノ−ピリジン−３−イル、３−シアノ−５−メチル−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、３−クロロ−ピリジン−４−イル、６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル、５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル、６−カルボキシピリジン−２−イル、６−メタンスルホニル−４−メチル−ピリジン−３−イル、６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル、２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、５−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−２−イル、１−オキシ−ピリジン−２−イル、６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルメチル、５−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル、６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル、６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル、エチニル、ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｎ−シクロブチルメチルスルホンアミド、Ｎ−フェニルメチルスルホンアミド、ヒドロキシ（メチル）アミノ、メトキシ（メチル）アミノ、アゼチジン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシ、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、および（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）アミノから選択される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシド。
  20. Ｒ８が、Ｈ、２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル、１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル、１−フェニル−シクロプロピル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、１−メチル−１−フェニル−エチル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピロリジン−３−イルメチル、１−（メトキシカルボニル）シクロプロピル、テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル、１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、６−メチル−ピリジン−３−イルメチル、２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル、１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル、３−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、１−（３−フルオロ−フェニル）−シクロブチル、２−メチル−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−エチル、２−（ピリジン−３−イルオキシ）−プロピル、カルバモイル−フェニル−メチル、５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−エチル、２，３−ジヒドロキシ−プロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル、２−オキソ−２−フェニル−エチル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アゼチジン−３−イル、２−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−エチル、３−ヒドロキシ−ピリジン−４−イル、１−メチル−１−ピリジン−４−イル−エチル、１−ヒドロキシメチル−２−３Ｈ−イミダゾール−４−イル−エチル、４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジル、５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル、１−（４−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル、１−ピリジン−４−イル−シクロプロピル、２−ヒドロキシ−１−ピリジン−３−イル−エチル、１，１−ジメチル−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル、６−シアノ−ピリジン−３−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、２，５−ジメチル−ベンジル、１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル、２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチル、２，３−ジメチル−ベンジル、１−ピリジン−２−イル−エチル、６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル、３−メチル−ピリジン−２−イル、２−ヒドロキシ−インダン−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロブチル、２−（４−クロロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチル、３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルメチル、３−メチル−ピリジン−４−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル、１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−フェニル−チアゾール−２−イル、１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロブチル、２，４−ジメトキシ−ベンジル、５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル、４−ベンジル−モルホリン−２−イルメチル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル、テトラヒドロ−フラン−３−イル、ピリジン−３−イルメチル、ピラジン−２−イル、ピペリジン−４−イル、１−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル、１−メチル−１−ピリジン−２−イル−エチル、１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル、２−ヒドロキシ−シクロペンチル、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−プロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル、３，５−ジメトキシ−フェニル、６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−イルメチル、４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル、１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル、２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル、１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル、１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル、インダン−１−イル、ピリミジン−４−イル、２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル、６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、シクロブチル、１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、４−ジフルオロメトキシ−ベンジル、１−ピペリジン−１−イル−シクロペンチルメチル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル、１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロブチル、４−メトキシ−ベンジル、ピリジン−２−イル、２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、４−ジメチルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル、２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルメチル、２−モルホリン−４−イル−エチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−カルボキシピペリジン−４−イル、キノリン−３−イル、１−モルホリン−４−イルメチル−シクロペンチル、１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル、２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イル−エチル、ピリジン−３−イル、２−ジメチルアミノ−ベンジル、テトラヒドロ−チオピラン−４−イル、１−ｍ−トリル−シクロプロピル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル、２−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イル−エチル、４−メチル−ピリジン−２−イル、４−カルボキシ−２−フルオロフェニル、６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル、１−ｏ−トリル−シクロブチル、１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル、２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、１−カルバモイル−２−フェニル−エチル、オキサゾール−４−イルメチル、６−メトキシ−ピリミジン−４−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル、１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピロリジン−３−イル、１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル、２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル、２−メトキシ−ピリジン−４−イル、１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル、３−メチル−ピリジン−２−イルメチル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、１−ピリジン−４−イル−シクロブチル、２−カルボキシ−１−（ピリジン−３−イル）エチル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、１−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル、３−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イル、２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル、３−ジメチルアミノ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イルメチル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、１−カルバモイル−シクロブチル、５−フルオロ−２−メチル−ベンジル、２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−３−イル−エチル、１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロブチル、５−メチル−ピリジン−２−イル、１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル、１−ジメチルアミノメチル−シクロペンチル、２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル、ベンゾチアゾール−２−イル、１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル、２−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イル−エチル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アゼチジン−３−イルメチル、６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルメチル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、２，３−ジメトキシ−ベンジル、３−シアノ−５−メチル−ピリジン−２−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル、２，５−ジフルオロ−ベンジル、４−ジメチルアミノ−ベンジル、４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−メチル−チアゾール−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−チオモルホリン−４−イル−エチル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル、２−アミノ−シクロヘキシル、３−ジメチルアミノ−１−オキソ−テトラヒドロ−１λ４−チオフェン−３−イルメチル、４−メチル−モルホリン−２−イルメチル、１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル、２−カルボキシ−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル、ピリジン−２−イルメチル、ピリダジン−３−イル、４−ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イルメチル、６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、３−トリフルオロメトキシ−ベンジル、１−モルホリン−４−イル−シクロペンチルメチル、１−ピリジン−２−イル−シクロブチルメチル、インダン−１−イルアミド、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル、５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、１−メチル−１−ピリジン−３−イル−エチル、６−メチル−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−プロピル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−ジメチルアミノ−ベンジル、６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル、１−ｏ−トリル−シクロプロピル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−３−イル、６−メタンスルホニル−４−メチル−ピリジン−３−イル、２−メチル−キノリン−４−イル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルメチル、ベンゾオキサゾール−２−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル、２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−メチル−プロピル、１−メチル−ピペリジン−２−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル、５，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル、６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−イルメチル、１−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、モルホリン−４−イル、２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−エチル、ピリジン−４−イル、４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、３−メトキシ−ベンジル、１−オキシ−ピリジン−２−イル、１−エチル−プロピル、６−カルボキシピリジン−２−イル、１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、シクロペンチル、モルホリン−２−イルメチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル、
    ２−ジメチルアミノ−２−ピリジン−３−イル−エチル、１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロブチル、３−ヒドロキシ−ベンジル、テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−イルメチル、１−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、２−ｏ−トリル−エチル、３−ヒドロキシメチル−１−イソブチル−ピロリジン−３−イル、１−（２−メトキシ−エチル）−アゼチジン−３−イル、６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルメチル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルメチル、２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル、２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル、１−ヒドロキシメチル−２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル、４−メタンスルホニル−ベンジル、１−ピリジン−３−イル−シクロプロピル、９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−１−イル、２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル、４−ヒドロキシ−ベンジル、２−オキソ−２−フェニル−エチル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル、ピリミジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、１−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル、６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−ベンジル、６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル、２−（ピリジン−２−スルホニル）−エチル、１−ピリジン−２−イル−シクロプロピルメチル、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル、ベンジル、３，５−ジメチル−ピラジン−２−イル、１−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル、１−（エトキシカルボニル）シクロブチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルメチル、キノリン−４−イルメチル、２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−１−メチル−エチル、２−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、３−ジフルオロメトキシ−ベンジル、４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル、１−（２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）シクロペンチル、２−メトキシ−ベンジル、６−メチル−ピリジン−２−イルメチル、３−クロロ−ピリジン−４−イル、２−カルボキシプロパン−２−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチル、１−ｐ−トリル−シクロプロピル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−アゼパン−１−イル−２，２−ジメチル−プロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル、５−メチル−ピラジン−２−イルメチル、１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル、２−（２−クロロ−フェニル）−エチル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル、（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル、メチル、４−（メトキシカルボニル）−１−メチルピペリジン−４−イル、４−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジン−４−イル、２−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル、１−フェニル−シクロヘキシル、３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、１−シアノ−シクロヘキシル、１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル、２−シアノプロパン−２−イル、３−メチル−１−フェニルウレイド、１−カルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル、２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル、１−シクロプロピル−エチル、アミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルスルホンアミド、１，１−ジメチル−プロパ−２−イニル、２−メチル−１−（ホスホノオキシ）プロパン−２−イル、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルウレイド、４−シアノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル、１−メチル−シクロブチル、１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル、シクロブチルアミノ、１−シアノ−シクロペンチル、シアノ−ジメチル−メチル、２，２−ジメチル−１−（メチルカルバモイル）−プロピル、フェニルアミノ、１−ヒドロキシメチル−プロピル、１−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル、３，３−ジメチル−１−（ホスホノオキシ）ブタン−２−イル、２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル、１，２−ジメチル−プロピル、１−ピリジン−２−イル−シクロブチル、１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチル、４−メチルカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル、１−メチル−１−メチルカルバモイル−エチル、２，２−ジメチル−１−モルホリン−４−イルメチル−プロピル、１−メチルカルバモイル−シクロペンタ−３−エニル、２−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）エチル、メチルカルバモイル−ピリジン−２−イル−メチル、１−メチルカルバモイル−シクロペンチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル、２，２−ジメチル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−プロピル、１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−シクロブチル、１−メチルカルバモイル−シクロブチル、２−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル、１−シクロプロピルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、２，２−ジメチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−プロピル、１−エチルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル、Ｎ−シクロブチルメチルスルホンアミド、Ｎ−フェニルメチルスルホンアミド、１−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−エチル、
    １，２，２−トリメチル−プロピル、２−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル、２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル、１−メトキシ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル、１−カルボキシ−２，２−ジメチルプロピル、１−（ヒドロキシ−メチル−カルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル、１−ジメチルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、１−（アゼチジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル、１−メトキシカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル、（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）アミノ、１−ヒドロキシカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、１−ヒドロキシメチル−２−メチル−ブチル、１−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル、１，１−ビス−ヒドロキシメチル−プロピル、１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピル、４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル、１−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−３−メチルブタン−２−イル、１−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル、２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−エチル、１−（４−カルボキシブタノイルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル、１−（４−カルボキシブタノイルオキシ）−３−メチルブタン−２−イル、１−（４−カルボキシブタノイルオキシ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル、１−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル、２−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル、３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル、３−フルオロ−１−メトキシ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル、１−エトキシ−４，４，４−トリフルオロ−１−オキソ−３−（トリフルオロメチル）ブタン−２−イル、２−フルオロ−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル、１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイルオキシ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル、４，４，４−トリフルオロ−１−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル、２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル、３−フルオロ−２−（フルオロメチル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル、２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシメチル−エチル、３−ヒドロキシ−１−メトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル、２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、１−フルオロメチル−２−メチル−プロピル、１−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピル、３−メチル−オキセタン−３−イル、１−フルオロメチル−シクロブチル、１，１−ビス−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル、１−トリフルオロメチル−シクロプロピル、１−メチル−シクロプロピル、および１−トリフルオロメチル−シクロブチルから選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシド。
  21. Ｒ９がＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択される、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシド。
  22. Ｒ９がＨである、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシド。
  23. Ｒ８およびＲ９が、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており、ここで、該アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびヘテロアリールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシド。
  24. Ｒ８およびＲ９が、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル、ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、２−フェニル−ピロリジン−１−イル、２−ピリジン−２−イル−チオモルホリン−４−イル、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、７−（メトキシカルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、３−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル、１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル、４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、４−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル、６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、モルホリン−４−イル、２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル、３−ピリジン−４−イル−ピロリジン−１−イル、４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル、３−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル、７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル、３−ピリジン−３−イル−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル、２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル、および２−フェニル−モルホリン−４−イルから選択される基を形成している、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシド。
  25. 式Ｉｃの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される請求項１に記載の化合物：
    Figure 0005746698
     ［式中：
    Ｒ１およびＲ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
    Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか、または
    Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
    Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり、ここで、
    Ｒ１０は存在せず；
    Ｒ１１は存在せず；
    Ｒ１２は存在せず；
    Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択され、ここで、該Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
    Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、ここで、
    Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、該Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、ここで、該Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよいか、またはＲ１４は存在せず；
    Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、該ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか、またはＲ１５は存在せず；
    Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１６は存在せず；
    Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシルおよびホスホノオキシから選択され、ここで、該Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリルおよびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
    Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、または
    Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており、ここで、該アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびヘテロアリールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］。
  26. 式Ｉｄの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される請求項１に記載の化合物：
    Figure 0005746698
     ［式中：
    Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であるか、または
    Ｘは、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
    Ｒ７は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、シアノおよびハロゲンから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
    Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、ここで、
    Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキレンから選択され、ここで、該Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、ここで、該Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよいか、またはＲ１４は存在せず；
    Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択されるか、またはＲ１５は存在せず；
    Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１６は存在せず；
    Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシルおよびホスホノオキシから選択され、ここで、該アリールは、１個のヒドロキシル基で置換されていてもよい］。
  27. 式Ｉｄの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される請求項１に記載の化合物：
    Figure 0005746698
     ［式中：
    Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であるか、または
    Ｘは、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
    Ｒ７は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、フルオロ、クロロおよびシアノから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
    Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、ここで、
    Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキレンから選択され、ここで、該Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ヒドロキシル、２，２，２−トリフルオロエチルおよびフルオロメチルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいか、またはＲ１４は存在せず；
    Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択されるか、またはＲ１５は存在せず；
    Ｒ１６は、メチレン、イソプロピル−メチレンおよびプロピレンから選択されるか、またはＲ１６は存在せず；
    Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシルおよびホスホノオキシから選択され、ここで、該アリールおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルは、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい］。
  28. 式Ｉｄの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される請求項１に記載の化合物：
    Figure 0005746698
     ［式中：
    Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であるか、または
    Ｘは、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
    Ｒ７は、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピラジン−２−イル、ピラジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−クロロ−ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−シアノ−ピリジン−２−イルおよび４−オキシ−ピラジン−２−イルから選択され；
    Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、ここで、
    Ｒ１４は、１，１−シクロプロピレン、１，１−ジメチル−メチレン、１，１−シクロブチレン、ｔｅｒｔ−ブチル−メチレン、１，１−ジメチル−エチレン、１−ｔｅｒｔ−ブチル−エチレン、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−エチレン、イソプロピル−メチレン、１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチレン、フェニル−メチレン、１−イソプロピル−エチレン、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−エチレンおよび１，１−ジ（フルオロメチル）−エチレンから選択されるか、またはＲ１４は存在せず；
    Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択されるか、またはＲ１５は存在せず；
    Ｒ１６は、メチレン、イソプロピル−メチレンおよびプロピレンから選択されるか、またはＲ１６は存在せず；
    Ｒ１７は、アミノ、２−ヒドロキシ−インダン−１−イル、ヒドロキシル、カルボキシ、トリフルオロメチル、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ホスホノオキシ、ピリジン−２−イルおよびフルオロメチルから選択される］。
  29. 式Ｉｄの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される請求項１に記載の化合物：
    Figure 0005746698
     ［式中、
    Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であるか、または
    Ｘは、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
    Ｒ７は、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピラジン−２−イル、ピラジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−クロロ−ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−シアノ−ピリジン−２−イルおよび４−オキシ−ピラジン−２−イルから選択され；
    Ｒ８は、１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル、２−ヒドロキシ−インダン−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル、２−メチル−１−（ホスホノオキシ）プロパン−２−イル、１−メチル−シクロブチル、１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル、シアノ−ジメチル−メチル、２，２−ジメチル−１−（メチルカルバモイル）−プロピル、３，３−ジメチル−１−（ホスホノオキシ）ブタン−２−イル、２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル、１，２−ジメチル−プロピル、１−ピリジン−２−イル−シクロブチル、２−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル、２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル、１−メトキシ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル、１−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−３−メチルブタン−２−イル、１−（４−カルボキシブタノイルオキシ）−３−メチルブタン−２−イル、３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル、２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル、２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシメチル−エチル、１−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピル、１−フルオロメチル−シクロブチル、１−トリフルオロメチル−シクロプロピル、および１−トリフルオロメチル−シクロブチルから選択される］。
  30. 式Ｉｅの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される、請求項１に記載の化合物：
    Figure 0005746698
     ［式中：
    Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり、ここで、
    Ｒ１０は存在せず；
    Ｒ１１は存在せず；
    Ｒ１２は存在せず；
    Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択され、ここで、該Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
    Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、ここで、
    Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、該Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、ここで、該Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよいか、またはＲ１４は存在せず；
    Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、該ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか、またはＲ１５は存在せず；
    Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１６は存在せず；
    Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシルおよびホスホノオキシから選択され、ここで、該Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリルおよびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
    Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、または
    Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており、ここで、該アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびヘテロアリールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］。
  31. 式Ｉｅの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される、請求項１または２に記載の化合物：
    Figure 0005746698
     ［式中：
    Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり、ここで、
    Ｒ１０は存在せず；
    Ｒ１１は存在せず；
    Ｒ１２は存在せず；
    Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択され、ここで、該Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、フルオロ、ブロモ、クロロ、メトキシ、シアノ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、ヒドロキシル、エチル、ヘプタフルオロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、プロピル、アミノおよびメタンスルホニルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
    Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、ここで、
    Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、該Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、イソプロピル、ベンジル、ピリジニル、ヒドロキシメチル、４−フルオロ−フェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、カルボキシ、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、テトラヒドロ−フラニル、３Ｈ−イミダゾリルメチル、ヒドロキシル、ピロリジニルおよびシクロプロピルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいか、またはＲ１４は存在せず；
    Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、該ヘテロシクリレンは、メチルで置換されていてもよいか、またはＲ１５は存在せず；
    Ｒ１６は、エチレンおよびメチレンから選択されるか、またはＲ１６は存在せず；
    Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシルおよびホスホノオキシから選択され、ここで、該Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリルおよびウレイルは、アミノ、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メチル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エチル、ヒドロキシル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、メタンスルホニル、カルボキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシ、カルボキサミド、トリフルオロメチル、ジエチルアミノ、シアノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ブロモ、および１−メチル−ピロリジニルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
    Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、または
    Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており、ここで、該アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびヘテロアリールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］。
  32. 以下の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物：
    （１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物１５１）；
    （１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−アミド（化合物１７４）；
    （１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物２６４）；
    （１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物３０９）；
    （１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物４９３）；
    １−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物５１５）；
    （１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド（化合物５９３）；
    （１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（シアノ−ジメチル−メチル）−アミド（化合物６２５）；
    （１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物６４２）；
    （１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物６４４）；
    リン酸モノ−（２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピル）エステル（化合物６４６）；
    （１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［２，２−ジメチル−１−（（Ｓ）−メチルカルバモイル）−プロピル］−アミド（化合物６６７）；
    リン酸モノ−｛（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［（（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝エステル（化合物６８３）；（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル）−アミド（化合物６８４）；（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド（化合物６９０）；（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物６９６）；
    （１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−アミド（化合物６９８）；
    （１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物６９９）；
    （１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド（化合物７００）；
    リン酸モノ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチル）エステル（化合物７０３）；
    （１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド（化合物７０４）；
    （１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミド（化合物７２２）；
    （Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸メチルエステル（化合物７４６）；
    （１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド（化合物７６４）；
    （１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド（化合物７６５）；
    （１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド（化合物７６６；
    （１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド（化合物７６７）；
    （１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド（化合物８２０）；
    （１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−シクロブチル）−アミド（化合物８２１）；
    （１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物８２８）；
    （１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド（化合物８４１）；
    （１ａＲ，５ａＲ）−ペンタン二酸モノ−（（Ｓ）−３−メチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチル）エステル（化合物８４４）；
    （１ａＳ，５ａＳ）−（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチルエステル（化合物８４８）；
    （１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド（化合物８８９）；
    （１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド（化合物８９１）；
    （１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド（化合物８９６）；（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物８９７）；
    （１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドラジド（化合物９０２）；
    （１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物９０４）；
    （１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物９１２）；
    （１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド（化合物９１３）；
    （１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物９１８）；
    （１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物９１９）；（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド（化合物９２０）；（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド（化合物９２１）；（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フルオロメチル−シクロブチル）−アミド（化合物９２４）；
    （１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド（化合物９２６）；
    （１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物９２７）；
    （１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド（化合物９３０）；および
    （１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物９３１）。
  33. 以下の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物：
    （１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物６９６）。
  34. 以下の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物：
    （１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物６９９）。
  35. 以下の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物：
    （１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド（化合物７６４）。
  36. 以下の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物：
    （１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド（化合物７６５）。
  37. 以下の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物：
    （１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物９１９）。
  38. 以下の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物：
    （１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド（化合物９２１）。
  39. 以下の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物：
    （１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド（化合物９２６）。
  40. 請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシドと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  41. 個体においてカンナビノイド受容体に媒介される障害を治療するための組成物であって、治療的有効量の請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシド、あるいは請求項４０に記載の医薬組成物を含む組成物。
  42. 個体においてＣＢ２受容体に媒介される障害を治療するための組成物であって、治療的有効量の請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシド、あるいは請求項４０に記載の医薬組成物を含む組成物。
  43. 個体においてＣＢ１／ＣＢ２受容体に媒介される障害を治療するための組成物であって、治療的有効量の請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシド、あるいは請求項４０に記載の医薬組成物を含む組成物。
  44. 個体において疼痛を治療するための組成物であって、治療的有効量の請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシド、あるいは請求項４０に記載の医薬組成物を含む組成物。
  45. 個体において変形性関節症を治療するための組成物であって、治療的有効量の請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシド、あるいは請求項４０に記載の医薬組成物を含む組成物。
  46. カンナビノイド受容体に媒介される障害を治療するための医薬品の製造における、請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシドの使用。
  47. ＣＢ２受容体に媒介される障害を治療するための医薬品の製造における、請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシドの使用。
  48. ＣＢ１／ＣＢ２受容体に媒介される障害を治療するための医薬品の製造における、請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシドの使用。
  49. 痛覚過敏；異痛症；炎症性痛覚過敏；神経障害性痛覚過敏；急性侵害受容；骨粗鬆症；多発性硬化症に関連する痙縮；多発性硬化症、ギランバレー症候群、多発根神経障害、慢性炎症性脱髄、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および反応性関節炎からなる群から選択される自己免疫障害；アトピー性皮膚炎、掻痒症、蕁麻疹、喘息、結膜炎、アレルギー性鼻炎およびアナフィラキシーから選択される障害に関連するアレルギー反応；アルツハイマー病、卒中、認知症、筋萎縮性側索硬化症およびヒト免疫不全ウイルスから選択される障害に関連するＣＮＳ炎症；アテローム硬化症；変形性関節症、アナフィラキシー、ベーチェット病、移植片拒絶、脈管炎、通風、脊椎炎、ウイルス性疾患、細菌性疾患、狼瘡、炎症性腸疾患、自己免疫肝炎および１型糖尿病から選択される障害に関連する、望ましくない免疫細胞活性ならびに炎症；加齢性黄斑変性；咳；白血病；リンパ腫；ＣＮＳ腫瘍；前立腺癌；アルツハイマー病；卒中誘発性損傷；認知症；筋萎縮性側索硬化症およびパーキンソン病からなる群から選択される障害の治療のための医薬の製造における、請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシドの使用。
  50. 疼痛を治療するための医薬品の製造における、請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシドの使用。
  51. 骨疼痛、関節疼痛、筋肉疼痛、歯痛、片頭痛、頭痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、治療の有害作用として生じる疼痛、ならびに変形性関節症、癌、多発性硬化症、アレルギー反応、腎炎症候群、強皮症、甲状腺炎、糖尿病性神経障害、線維筋痛症、ＨＩＶ関連神経障害、坐骨神経痛および自己免疫状態からなる群から選択される障害に関連する疼痛から選択される疼痛の治療のための医薬の製造における、請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシドの使用。
  52. 変形性関節症を治療するための医薬品を製造する際の、請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシドの使用。
  53. 療法によってヒトまたは動物の体を治療するための組成物であって、請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシドを含む、組成物。
  54. 痛覚過敏；異痛症；炎症性痛覚過敏；神経障害性痛覚過敏；急性侵害受容；骨粗鬆症；多発性硬化症に関連する痙縮；多発性硬化症、ギランバレー症候群、多発根神経障害、慢性炎症性脱髄、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および反応性関節炎からなる群から選択される自己免疫障害；アトピー性皮膚炎、掻痒症、蕁麻疹、喘息、結膜炎、アレルギー性鼻炎およびアナフィラキシーから選択される障害に関連するアレルギー反応；アルツハイマー病、卒中、認知症、筋萎縮性側索硬化症およびヒト免疫不全ウイルスから選択される障害に関連するＣＮＳ炎症；アテローム硬化症；変形性関節症、アナフィラキシー、ベーチェット病、移植片拒絶、脈管炎、通風、脊椎炎、ウイルス性疾患、細菌性疾患、狼瘡、炎症性腸疾患、自己免疫肝炎および１型糖尿病から選択される障害に関連する、望ましくない免疫細胞活性ならびに炎症；加齢性黄斑変性；咳；白血病；リンパ腫；ＣＮＳ腫瘍；前立腺癌；アルツハイマー病；卒中誘発性損傷；認知症；筋萎縮性側索硬化症およびパーキンソン病からなる群から選択される障害を治療するための組成物であって、請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシドを含む、組成物。
  55. 疼痛を治療するための組成物であって、請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシドを含む、組成物。
  56. 骨疼痛、関節疼痛、筋肉疼痛、歯痛、片頭痛、頭痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、治療の有害作用として生じる疼痛、ならびに変形性関節症、癌、多発性硬化症、アレルギー反応、腎炎症候群、強皮症、甲状腺炎、糖尿病性神経障害、線維筋痛症、ＨＩＶ関連神経障害、坐骨神経痛および自己免疫状態からなる群から選択される障害に関連する疼痛から選択される疼痛を治療するための組成物であって、請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシドを含む、組成物。
  57. 変形性関節症を治療するための組成物であって、請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシドを含む、組成物。
  58. 請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシドと、薬学的に許容される担体とを混合することを含む、医薬組成物を調製するためのプロセス。
JP2012526732A 2009-08-28 2010-08-27 カンナビノイド受容体モジュレーター Active JP5746698B2 (ja)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27550609P 2009-08-28 2009-08-28
US61/275,506 2009-08-28
US39658810P 2010-05-28 2010-05-28
US61/396,588 2010-05-28
US40014610P 2010-07-22 2010-07-22
US61/400,146 2010-07-22
PCT/US2010/002360 WO2011025541A1 (en) 2009-08-28 2010-08-27 Cannabinoid receptor modulators

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015095753A Division JP2015145423A (ja) 2009-08-28 2015-05-08 カンナビノイド受容体モジュレーター

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2013503161A JP2013503161A (ja) 2013-01-31
JP2013503161A5 JP2013503161A5 (ja) 2013-10-10
JP5746698B2 true JP5746698B2 (ja) 2015-07-08

Family

ID=43127457

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2012526732A Active JP5746698B2 (ja) 2009-08-28 2010-08-27 カンナビノイド受容体モジュレーター
JP2015095753A Withdrawn JP2015145423A (ja) 2009-08-28 2015-05-08 カンナビノイド受容体モジュレーター
JP2017207036A Withdrawn JP2018021074A (ja) 2009-08-28 2017-10-26 カンナビノイド受容体モジュレーター
JP2019221000A Withdrawn JP2020033387A (ja) 2009-08-28 2019-12-06 カンナビノイド受容体モジュレーター
JP2021173078A Withdrawn JP2022009408A (ja) 2009-08-28 2021-10-22 カンナビノイド受容体モジュレーター

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015095753A Withdrawn JP2015145423A (ja) 2009-08-28 2015-05-08 カンナビノイド受容体モジュレーター
JP2017207036A Withdrawn JP2018021074A (ja) 2009-08-28 2017-10-26 カンナビノイド受容体モジュレーター
JP2019221000A Withdrawn JP2020033387A (ja) 2009-08-28 2019-12-06 カンナビノイド受容体モジュレーター
JP2021173078A Withdrawn JP2022009408A (ja) 2009-08-28 2021-10-22 カンナビノイド受容体モジュレーター

Country Status (19)

Country Link
US (6) US8778950B2 (ja)
EP (4) EP4036089A1 (ja)
JP (5) JP5746698B2 (ja)
KR (6) KR20180115807A (ja)
CN (2) CN103539785B (ja)
AR (1) AR077991A1 (ja)
AU (1) AU2010286988B2 (ja)
BR (1) BR112012008159A2 (ja)
CA (1) CA2770866C (ja)
EA (1) EA023586B1 (ja)
HK (1) HK1259082A1 (ja)
IL (1) IL218130A (ja)
IN (1) IN2012DN02474A (ja)
MX (1) MX2012002499A (ja)
NZ (1) NZ598288A (ja)
SG (3) SG178907A1 (ja)
TW (1) TWI503316B (ja)
WO (1) WO2011025541A1 (ja)
ZA (1) ZA202205142B (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014506602A (ja) * 2011-02-25 2014-03-17 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 縮合型アザ環の結晶形およびその調製プロセス（カンナビノイド受容体モジュレーター）
JP2014507445A (ja) * 2011-02-25 2014-03-27 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド カンナビノイド受容体モジュレーター
JP2015145423A (ja) * 2009-08-28 2015-08-13 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド カンナビノイド受容体モジュレーター

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9597340B2 (en) 2011-02-25 2017-03-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Cannabinoid receptor modulators
ITMI20122221A1 (it) 2012-12-21 2014-06-22 C4T S C A R L Nuovi composti del 2,3-diidro-4h-1,3-benzossazin-4-one, metodo per prepararli e forma farmaceutica che li comprende
EP2803668A1 (en) 2013-05-17 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles
JP5983714B2 (ja) * 2013-11-29 2016-09-06 大正製薬株式会社 含フッ素アミノ酸プロドラッグの結晶形とその製造方法
WO2015095953A1 (en) 2013-12-27 2015-07-02 The Centre For Drug Research And Development Sulfonamide-containing linkage systems for drug conjugates
SG11201702143PA (en) 2014-09-17 2017-04-27 Zymeworks Inc Cytotoxic and anti-mitotic compounds, and methods of using the same
WO2016085941A1 (en) * 2014-11-25 2016-06-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of cannabinoid receptor modulators
US10172786B2 (en) 2014-12-16 2019-01-08 Axim Biotechnologies, Inc. Oral care composition comprising cannabinoids
WO2017180528A1 (en) * 2016-04-10 2017-10-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment with selective cb2 receptor agonists
EP3452036A4 (en) 2016-05-04 2019-11-06 Inmed Pharmaceuticals Inc. USE OF TOPICAL FORMULATIONS OF CANNABINOIDS FOR THE TREATMENT OF BLEED EPIDERMOLYSIS AND RELATED CONNECTIVE TISSUE DISORDERS
WO2018208847A1 (en) 2017-05-08 2018-11-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of pain from inflammatory bowel disease
MA48625A (fr) * 2017-05-08 2020-03-18 Arena Pharm Inc Composés et méthodes de traitement de la douleur viscérale
WO2019043635A1 (en) 2017-09-01 2019-03-07 Richter Gedeon Nyrt. COMPOUNDS INHIBITING THE ACTIVITY OF D-AMINO ACID OXIDASE
US20230008022A1 (en) * 2018-11-28 2023-01-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted piperazine amide compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
WO2021047583A1 (zh) * 2019-09-12 2021-03-18 四川海思科制药有限公司 一种三环吡唑衍生物及其制备
WO2021047581A1 (zh) * 2019-09-12 2021-03-18 四川海思科制药有限公司 一种六氢化苯并吡唑衍生物及其制备
JPWO2022064933A1 (ja) 2020-09-24 2022-03-31
CN115536648B (zh) * 2021-06-29 2024-09-17 深圳开悦生命科技有限公司 一类抑制rna解旋酶dhx33的多环化合物及其应用
CN114736173B (zh) * 2022-05-24 2024-06-11 无锡捷化医药科技有限公司 一种3-（二氟甲基）氧杂环丁烷-3-胺盐酸盐的制备方法

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3964478B2 (ja) 1995-06-30 2007-08-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ヘテロ環含有カルボン酸誘導体及びそれを含有する医薬
YU72201A (sh) 1999-04-28 2005-07-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh. Derivati di-aril kiseline kao ppar receptorski ligandi
JP2005516004A (ja) 2001-12-07 2005-06-02 ヴァージニア コモンウェルス ユニバーシティ 新形成の治療
SE0300010D0 (sv) 2003-01-07 2003-01-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
ITMI20041033A1 (it) * 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Composti farmaceutici
NZ552670A (en) 2004-07-12 2010-02-26 Cadila Healthcare Ltd Tricyclic pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
WO2006010379A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel thiophene derivatives as immunosuppressive agents
FR2875230A1 (fr) * 2004-09-13 2006-03-17 Sanofi Aventis Sa Derives de pyrazole condense, leur preparation et leur application en therapeutique
DE102004054666A1 (de) 2004-11-12 2006-05-18 Bayer Cropscience Gmbh Substituierte Pyrazol-3-carboxamide, Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
PE20060949A1 (es) * 2004-12-23 2006-10-11 Arena Pharm Inc Derivados fusionados de pirazol como agonistas del receptor de niacina
PL1902034T3 (pl) * 2005-06-02 2011-09-30 Glenmark Pharmaceuticals Sa Nowe ligandy receptorów kanabinoidowych, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz proces ich wytwarzania
WO2008003665A1 (en) 2006-07-04 2008-01-10 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazole cannabinoid agonists bearing a substituted heterocyclic group
CA2664310A1 (en) 2006-09-25 2008-04-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
US8481574B2 (en) 2006-10-12 2013-07-09 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
WO2008048914A1 (en) 2006-10-17 2008-04-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polycyclic compounds which modulate the cb2 receptor
WO2008053341A2 (en) 2006-11-03 2008-05-08 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Bridged bicyclic indazoles as cannabinoid receptor ligands
US8173638B2 (en) 2006-11-21 2012-05-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the CB2 receptor
EP2120938A4 (en) 2006-12-20 2010-12-08 Merck Sharp & Dohme IMIDAZOPYRIDINE ANALOGUE AS CB2 RECEPTOR MODULATORS FOR THE TREATMENT OF PAIN, RESPIRATORY AND NON-RESPIRATORY DISEASES
WO2008079316A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Cara Therapeutics, Inc. Tetrahydroquinolinones, tetrahydronaphthyridones and derivatives thereof
US20080214537A1 (en) 2007-03-02 2008-09-04 Cara Therapeutics, Inc. Bridged phenanthridines
WO2008119694A1 (en) 2007-03-30 2008-10-09 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazole cannabinoid agonists
WO2008157500A1 (en) 2007-06-17 2008-12-24 Kalypsys, Inc. Aminoquinazoline cannabinoid receptor modulators for treatment of disease
WO2008157751A2 (en) 2007-06-21 2008-12-24 Cara Therapeutics, Inc. Substituted imidazoheterocycles
US8338623B2 (en) 2007-07-09 2012-12-25 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
US7943658B2 (en) 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
EP2203171A2 (en) 2007-08-21 2010-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Cb2 receptor ligands for the treatment of pain
UA104010C2 (en) 2008-12-18 2013-12-25 Эли Лилли Энд Компани Purine compounds
KR101787116B1 (ko) 2009-01-28 2017-10-18 케러 테라퓨틱스, 인코포레이티드 바이시클릭 피라졸로-헤테로사이클
US7741350B1 (en) 2009-01-28 2010-06-22 Cara Therapeutics, Inc. Bicyclic pyrazolo-heterocycles
CN103539785B (zh) * 2009-08-28 2015-09-23 艾尼纳制药公司 大麻素受体调节剂
CN109970708B (zh) * 2011-02-25 2022-06-21 艾尼纳制药公司 大麻素受体调节剂
ES2932441T3 (es) * 2011-02-25 2023-01-19 Arena Pharm Inc Formas cristalinas y procesos para la preparación de azaciclos condensados (moduladores de los receptores cannabinoides)
US9597340B2 (en) * 2011-02-25 2017-03-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Cannabinoid receptor modulators

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015145423A (ja) * 2009-08-28 2015-08-13 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド カンナビノイド受容体モジュレーター
JP2018021074A (ja) * 2009-08-28 2018-02-08 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド カンナビノイド受容体モジュレーター
JP2022009408A (ja) * 2009-08-28 2022-01-14 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド カンナビノイド受容体モジュレーター
JP2014506602A (ja) * 2011-02-25 2014-03-17 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 縮合型アザ環の結晶形およびその調製プロセス（カンナビノイド受容体モジュレーター）
JP2014507445A (ja) * 2011-02-25 2014-03-27 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド カンナビノイド受容体モジュレーター

Also Published As

Publication number Publication date
CN102596913B (zh) 2016-11-09
KR20170072358A (ko) 2017-06-26
KR20200008045A (ko) 2020-01-22
EP2470508A1 (en) 2012-07-04
CN102596913A (zh) 2012-07-18
KR20180115807A (ko) 2018-10-23
CA2770866A1 (en) 2011-03-03
IL218130A0 (en) 2012-06-28
IL218130A (en) 2016-02-29
TWI503316B (zh) 2015-10-11
NZ598288A (en) 2014-02-28
EP4036089A1 (en) 2022-08-03
TW201111366A (en) 2011-04-01
US20120214766A1 (en) 2012-08-23
AU2010286988B2 (en) 2014-09-11
US20130165412A1 (en) 2013-06-27
JP2013503161A (ja) 2013-01-31
AR077991A1 (es) 2011-10-05
CA2770866C (en) 2017-10-10
EP3363788A1 (en) 2018-08-22
SG10201901293RA (en) 2019-03-28
US20180354907A1 (en) 2018-12-13
EA201270336A1 (ru) 2012-09-28
US11214548B2 (en) 2022-01-04
JP2020033387A (ja) 2020-03-05
US20210188781A1 (en) 2021-06-24
WO2011025541A1 (en) 2011-03-03
CN103539785B (zh) 2015-09-23
BR112012008159A2 (pt) 2016-03-01
US9944606B2 (en) 2018-04-17
SG10201404925TA (en) 2014-10-30
ZA202205142B (en) 2023-10-25
KR20220132664A (ko) 2022-09-30
KR20210057213A (ko) 2021-05-20
US11746091B2 (en) 2023-09-05
IN2012DN02474A (ja) 2015-08-21
HK1259082A1 (zh) 2019-11-22
CN103539785A (zh) 2014-01-29
AU2010286988A1 (en) 2012-03-15
MX2012002499A (es) 2012-05-22
JP2018021074A (ja) 2018-02-08
SG178907A1 (en) 2012-04-27
KR102682216B1 (ko) 2024-07-04
US20220306586A1 (en) 2022-09-29
EA023586B1 (ru) 2016-06-30
EP4036082A1 (en) 2022-08-03
KR101749778B1 (ko) 2017-06-21
US20200017448A1 (en) 2020-01-16
US8778950B2 (en) 2014-07-15
JP2022009408A (ja) 2022-01-14
JP2015145423A (ja) 2015-08-13
KR20140015131A (ko) 2014-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11746091B2 (en) Cannabinoid receptor modulators
JP6218260B2 (ja) Ｊａｋ阻害剤としてのアミノピリミジニル化合物
JP2022066289A (ja) カンナビノイド受容体モジュレーター
WO2012116278A1 (en) Cannabinoid receptor modulators
TWI829481B (zh) 雙環吲唑糖皮質素受體拮抗劑

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130821

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20130821

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20140825

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20140828

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20141014

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20150417

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20150508

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5746698

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250