KR20210057213A - 칸나비노이드 수용체 조절제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 칸나비노이드 CB2 수용체의 활성을 조절하는 화학식 Ia의 특정 화합물 및 그의 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 CB1 수용체 및 CB2 수용체 둘 모두의 활성을 조절하는 화학식 Ia의 특정 화합물 및 그의 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 및 그의 제약 조성물은 통증, 예를 들어 골 및 관절 통증, 근육 통증, 치통, 편두통 및 다른 두통 통증, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 치료제의 부작용으로 발생하는 통증 및 골관절염과 관련된 통증; 통각과민; 이질통; 염증성 통각과민; 신경병증성 통각과민; 급성 통각; 골다공증; 다발성 경화증-관련 경직; 자가면역 장애; 알레르기 반응; CNS 염증; 아테롬성동맥경화증; 바람직하지 않은 면역 세포 활성 및 염증; 연령-관련 황반 변성; 기침; 백혈병; 림프종; CNS 종양; 전립선암; 알츠하이머병; 졸중-유발 손상; 치매; 근위축성 측삭 경화증 및 파킨슨병의 치료에 유용한 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 칸나비노이드 CB2 수용체의 활성을 조절하는 화학식 Ia의 특정 화합물 및 그의 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 CB1 수용체 및 CB2 수용체 둘 모두의 활성을 조절하는 화학식 Ia의 특정 화합물 및 그의 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 및 그의 제약 조성물은 통증, 예를 들어 골 및 관절 통증, 근육 통증, 치통, 편두통 및 다른 두통 통증, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 치료제의 부작용으로 발생하는 통증 및 골관절염, 암, 다발성 경화증, 알레르기 반응, 신염 증후군, 경피증, 갑상선염, 당뇨병성 신경병증, 섬유근육통, HIV 관련-신경병증, 좌골신경통 및 자가면역 상태로부터 선택된 장애와 관련된 통증; 통각과민; 이질통; 염증성 통각과민; 신경병증성 통각과민; 급성 통각; 골다공증; 다발성 경화증-관련 경직; 자가면역 장애, 예를 들어 다발성 경화증, 길랑-바레 증후군, 다발성신경근병증, 만성 염증성 탈수초, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추관절염 및 반응성 관절염으로 이루어진 군으로부터 선택된 자가면역 장애; 알레르기 반응, 예를 들어 아토피성 피부염, 소양증, 두드러기, 천식, 결막염, 알레르기성 비염 및 아나필락시스로부터 선택된 장애와 관련된 알레르기 반응; CNS 염증, 예를 들어 알츠하이머병, 졸중, 치매, 근위축성 측삭 경화증 및 인간 면역결핍 바이러스로부터 선택된 장애와 관련된 CNS 염증; 아테롬성동맥경화증; 골관절염, 아나필락시스, 베체트병, 이식편 거부, 혈관염, 통풍, 척추염, 바이러스성 질환, 박테리아성 질환, 루푸스, 염증성 장 질환, 자가면역성 간염 및 제1형 당뇨병으로부터 선택된 장애와 관련된 바람직하지 않은 면역 세포 활성 및 염증; 연령-관련 황반 변성; 기침; 백혈병; 림프종; CNS 종양; 전립선암; 알츠하이머병; 졸중-유발 손상; 치매; 근위축성 측삭 경화증 및 파킨슨병의 치료에 유용한 방법에 관한 것이다.
칸나비노이드는 식물 및 동물 둘 모두에서 발견되는 세포외 신호전달 분자의 군이다. 이들 분자로부터의 신호는 2가지의 G-단백질 커플링된 수용체인 칸나비노이드 수용체 1 (CB1) 및 칸나비노이드 수용체 2 (CB2)에 의해 동물에서 조정된다. CB1은 CNS의 뉴런에서 가장 풍부하게 나타나지만, 다양한 말초 조직 및 세포에서 또한 낮은 농도로 존재한다 (문헌 [Matsuda, L. A. et al. (1990) Nature 346:561-564]). 대조적으로, CB2는 비-신경 조직에서, 예를 들어 조혈 세포, 내피 세포, 골모세포, 파골세포, 내분비 췌장 및 암성 세포주에서 독점적으로는 아니지만 우세하게 나타난다 (문헌 [Munro, S. et al. (1993) Nature 365:61-65]; 그리고 문헌 [Pacher, P. et al. (2006) Pharmacol. Rev. 58(3): 389-462]에서 검토). 이와 같이, CB1은 주로 신체에 대한 칸나비노이드의 향정신성 효과를 조정하는 역할을 하는 것으로 여겨지는 반면, CB2는 주로 그의 대부분의 비-신경 효과에 있어서 역할을 하는 것으로 여겨진다.
본 개시내용에 인용된 참고문헌의 본문은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 참고문헌에 포함된 용어의 정의가 본원에 정의된 의미와 상이한 경우, 본원에 제공된 의미를 지향한다.
본 발명의 한 측면은 하기 화학식 Ia의 화합물로부터 선택된 특정 피라졸 유도체, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 및 N-옥시드를 포함한다.
<화학식 Ia>
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 H 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
X는 NR7이고, Y는 CC(O)N(R8)R9이거나; 또는
X는 CC(O)N(R8)R9이고, Y는 NR7이고;
R7은 -R10-R11-R12-R13이고; 여기서,
R10은 C1-C6 알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택되거나; 또는 R10은 부재하고;
R11은 -C(O)NH- 및 C1-C6 알킬렌으로부터 선택되거나; 또는 R11은 부재하고;
R12는 C1-C6 알킬렌이거나; 또는 R12는 부재하고;
R13은 C1-C6 알킬, 아릴, C3-C7 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 히드록실로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알킬술포닐, 아미노, C3-C7 시클로알킬, 시아노, C2-C8 디알킬아미노, C1-C6 할로알킬, 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R8은 -R14-R15-R16-R17이고; 여기서,
R14는 C1-C6 알킬렌, C3-C7 시클로알킬렌, C3-C7 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬렌 및 헤테로시클릴렌은 각각 C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 아릴, 카르복시, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 히드록실로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬 및 아릴은 C1-C6 알콕시, 아릴, 할로겐, 헤테로아릴 및 히드록실로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R14는 부재하고;
R15는 -C(O)NH-, -C(O)-, -C(O)O-, C1-C6 알킬렌, C3-C7 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택되고; 여기서 상기 헤테로시클릴렌은 C1-C6 알킬로 임의로 치환되거나; 또는 R15는 부재하고;
R16은 C1-C6 알킬렌이거나; 또는 R16은 부재하고;
R17은 H, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알킬카르복스아미드, C2-C6 알키닐, 우레일, 아미노, 아릴, 아릴아미노, 아릴카르보닐, 아릴옥시, 카르보-C1-C6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-C7 시클로알킬, C5-C11 비시클로알킬, C3-C7 시클로알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C2-C8 디알킬술폰아미드, C1-C6 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로비시클릴, 헤테로시클릴, 히드록실 및 포스포노옥시로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬아미노, 아미노, 아릴, 아릴아미노, 아릴옥시, C5-C11 비시클로알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 시클로알킬아미노, 헤테로아릴, 헤테로비시클릴, 헤테로시클릴 및 우레일은 각각 C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬술포닐, 아미노, 아릴, 카르복시, 시아노, C3-C7 시클로알킬, C2-C8 디알킬아미노, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 히드록실로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R9는 H, C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬로부터 선택되거나; 또는
R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 각각 카르보-C1-C6-알콕시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 아릴, 카르보-C1-C6-알콕시, C1-C6 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴 및 히드록실로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클릴 및 헤테로비시클릴로부터 선택된 기를 형성하고; 여기서 상기 아릴, C1-C6 알킬 및 헤테로아릴은 C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된다.
본 발명의 한 측면은 하기 화학식 Ia의 화합물로부터 선택된 특정 피라졸 유도체, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물을 포함한다.
<화학식 Ia>
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 H 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
X는 NR7이고, Y는 CC(O)N(R8)R9이거나; 또는
X는 CC(O)N(R8)R9이고, Y는 NR7이고;
R7은 -R10-R11-R12-R13이고; 여기서,
R10은 C1-C6 알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택되거나; 또는 R10은 부재하고;
R11은 -C(O)NH- 및 C1-C6 알킬렌으로부터 선택되거나; 또는 R11은 부재하고;
R12는 C1-C6 알킬렌이거나; 또는 R12는 부재하고;
R13은 C1-C6 알킬, 아릴, C3-C7 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 히드록실로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알킬술포닐, 아미노, C3-C7 시클로알킬, 시아노, C2-C8 디알킬아미노, C1-C6 할로알킬, 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R8은 -R14-R15-R16-R17이고; 여기서,
R14는 C1-C6 알킬렌, C3-C7 시클로알킬렌, C3-C7 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬렌 및 헤테로시클릴렌은 각각 C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 아릴, 카르복시, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 히드록실로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬 및 아릴은 C1-C6 알콕시, 아릴, 할로겐, 헤테로아릴 및 히드록실로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R14는 부재하고;
R15는 -C(O)NH-, -C(O)-, C1-C6 알킬렌, C3-C7 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택되고; 여기서 상기 헤테로시클릴렌은 C1-C6 알킬로 임의로 치환되거나; 또는 R15는 부재하고;
R16은 C1-C6 알킬렌이거나; 또는 R16은 부재하고;
R17은 H, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알킬카르복스아미드, C2-C6 알키닐, 우레일, 아미노, 아릴, 아릴아미노, 아릴카르보닐, 아릴옥시, 카르보-C1-C6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-C7 시클로알킬, C5-C11 비시클로알킬, C3-C7 시클로알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C2-C8 디알킬술폰아미드, C1-C6 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로비시클릴, 헤테로시클릴, 히드록실 및 포스포노옥시로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬아미노, 아릴, 아릴아미노, 아릴옥시, C5-C11 비시클로알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 시클로알킬아미노, 헤테로아릴, 헤테로비시클릴, 헤테로시클릴 및 우레일은 각각 C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬술포닐, 아미노, 아릴, 카르복시, 시아노, C3-C7 시클로알킬, C2-C8 디알킬아미노, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 히드록실로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R9는 H, C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬로부터 선택되거나; 또는
R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 각각 카르보-C1-C6-알콕시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 아릴, 카르보-C1-C6-알콕시, C1-C6 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴 및 히드록실로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클릴 및 헤테로비시클릴로부터 선택된 기를 형성하고; 여기서 상기 아릴, C1-C6 알킬 및 헤테로아릴은 C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 칸나비노이드 수용체-매개 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 칸나비노이드 수용체-매개 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 CB2 수용체-매개 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 CB2 수용체-매개 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 CB1/CB2 수용체-매개 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 CB1/CB2 수용체-매개 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 통증의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 골 및 관절 통증의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 골 및 관절 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 골통의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 골통을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 관절통의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 관절통을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 골관절염과 관련된 통증의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 골관절염과 관련된 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 골관절염의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 골관절염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 골다공증의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 골다공증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 통각과민의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 통각과민을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 이질통의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 이질통을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 염증성 통증의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 염증성 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 염증성 통각과민의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 염증성 통각과민을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 신경병증성 통증의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 신경병증성 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 신경병증성 통각과민의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 신경병증성 통각과민을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 급성 통각의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 급성 통각을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 근육 통증의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 근육 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 치통의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 치통을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 편두통 및 다른 두통 통증의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 편두통 및 다른 두통 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 치료제의 부작용으로 발생하는 통증의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 치료제의 부작용으로 발생하는 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 암, 다발성 경화증, 알레르기 반응, 신염 증후군, 경피증, 갑상선염, 당뇨병성 신경병증, 섬유근육통, HIV 관련-신경병증, 좌골신경통 및 자가면역 상태로부터 선택된 장애와 관련된 통증의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 암, 다발성 경화증, 알레르기 반응, 신염 증후군, 경피증, 갑상선염, 당뇨병성 신경병증, 섬유근육통, HIV 관련-신경병증, 좌골신경통 및 자가면역 상태로부터 선택된 장애와 관련된 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 다발성 경화증-관련 경직의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 다발성 경화증-관련 경직을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 자가면역 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 자가면역 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 다발성 경화증, 길랑-바레 증후군, 다발성신경근병증, 만성 염증성 탈수초, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추관절염 및 반응성 관절염으로부터 선택된 자가면역 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 다발성 경화증, 길랑-바레 증후군, 다발성신경근병증, 만성 염증성 탈수초, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추관절염 및 반응성 관절염로부터 선택된 자가면역 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 알레르기 반응의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 알레르기 반응을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 아토피성 피부염, 소양증, 두드러기, 천식, 결막염, 알레르기성 비염 및 아나필락시스로부터 선택된 장애와 관련된 알레르기 반응의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 아토피성 피부염, 소양증, 두드러기, 천식, 결막염, 알레르기성 비염 및 아나필락시스로부터 선택된 장애와 관련된 알레르기 반응을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 CNS 염증의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 CNS 염증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 알츠하이머병, 졸중, 치매, 근위축성 측삭 경화증 및 인간 면역결핍 바이러스로부터 선택된 장애와 관련된 CNS 염증의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 알츠하이머병, 졸중, 치매, 근위축성 측삭 경화증 및 인간 면역결핍 바이러스로부터 선택된 장애와 관련된 CNS 염증의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 아테롬성동맥경화증의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 아테롬성동맥경화증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 골관절염, 아나필락시스, 베체트병, 이식편 거부, 혈관염, 통풍, 척추염, 바이러스성 질환, 박테리아성 질환, 루푸스, 염증성 장 질환, 자가면역성 간염 및 제1형 당뇨병으로부터 선택된 장애와 관련된 바람직하지 않은 면역 세포 활성 및 염증의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 골관절염, 아나필락시스, 베체트병, 이식편 거부, 혈관염, 통풍, 척추염, 바이러스성 질환, 박테리아성 질환, 루푸스, 염증성 장 질환, 자가면역성 간염 및 제1형 당뇨병으로부터 선택된 장애와 관련된 바람직하지 않은 면역 세포 활성 및 염증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 연령-관련 황반 변성의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 연령-관련 황반 변성을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 기침의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 기침을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 백혈병의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 백혈병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 림프종의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 림프종을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 CNS 종양의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 CNS 종양을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 전립선암의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 전립선암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 알츠하이머병의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 알츠하이머병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 졸중-유발 손상의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 졸중-유발 손상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 치매의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 치매를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 근위축성 측삭 경화증의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 근위축성 측삭 경화증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 파킨슨병의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 파킨슨병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 칸나비노이드 수용체-매개 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 CB2 수용체-매개 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 CB1/CB2 수용체-매개 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 통증의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 골 및 관절 통증의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 골통의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 관절통의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 골관절염과 관련된 통증의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 골관절염의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 골다공증의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 통각과민의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 이질통의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 염증성 통증의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 염증성 통각과민의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 신경병증성 통증의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 신경병증성 통각과민의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 급성 통각의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 근육 통증의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 치통의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 편두통 및 다른 두통 통증의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 치료제의 부작용으로 발생하는 통증의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 암, 다발성 경화증, 알레르기 반응, 신염 증후군, 경피증, 갑상선염, 당뇨병성 신경병증, 섬유근육통, HIV 관련-신경병증, 좌골신경통 및 자가면역 상태로부터 선택된 장애와 관련된 통증의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 다발성 경화증-관련 경직의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 자가면역 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 다발성 경화증, 길랑-바레 증후군, 다발성신경근병증, 만성 염증성 탈수초, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추관절염 및 반응성 관절염으로 이루어진 군으로부터 선택된 자가면역 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 알레르기 반응의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 아토피성 피부염, 소양증, 두드러기, 천식, 결막염, 알레르기성 비염 및 아나필락시스로부터 선택된 장애와 관련된 알레르기 반응의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 CNS 염증의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 알츠하이머병, 졸중, 치매, 근위축성 측삭 경화증 및 인간 면역결핍 바이러스로부터 선택된 장애와 관련된 CNS 염증의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 아테롬성동맥경화증의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 골관절염, 아나필락시스, 베체트병, 이식편 거부, 혈관염, 통풍, 척추염, 바이러스성 질환, 박테리아성 질환, 루푸스, 염증성 장 질환, 자가면역성 간염 및 제1형 당뇨병으로부터 선택된 장애와 관련된 바람직하지 않은 면역 세포 활성 및 염증의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 연령-관련 황반 변성의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 기침의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 백혈병의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 림프종의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 CNS 종양의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 전립선암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 알츠하이머병의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 졸중-유발 손상의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 치매의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 근위축성 측삭 경화증의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 파킨슨병의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 칸나비노이드 수용체-매개 장애의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 요법에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 CB2 수용체-매개 장애의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 CB1/CB2 수용체-매개 장애의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 통증의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 골 및 관절 통증의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 골통의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 관절통의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 골관절염과 관련된 통증의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 골관절염의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 골다공증의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 통각과민의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 이질통의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 염증성 통증의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 염증성 통각과민의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 신경병증성 통증의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 신경병증성 통각과민의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 급성 통각의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 근육 통증의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 치통의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 편두통 및 다른 두통 통증의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 치료제의 부작용으로 발생하는 통증의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 암, 다발성 경화증, 알레르기 반응, 신염 증후군, 경피증, 갑상선염, 당뇨병성 신경병증, 섬유근육통, HIV 관련-신경병증, 좌골신경통 및 자가면역 상태로부터 선택된 장애와 관련된 통증의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 다발성 경화증-관련 경직의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 자가면역 장애의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 다발성 경화증, 길랑-바레 증후군, 다발성신경근병증, 만성 염증성 탈수초, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추관절염 및 반응성 관절염으로 이루어진 군으로부터 선택된 자가면역 장애의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 알레르기 반응의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 아토피성 피부염, 소양증, 두드러기, 천식, 결막염, 알레르기성 비염 및 아나필락시스로부터 선택된 장애와 관련된 알레르기 반응의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 CNS 염증의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 알츠하이머병, 졸중, 치매, 근위축성 측삭 경화증 및 인간 면역결핍 바이러스로부터 선택된 장애와 관련된 CNS 염증의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 아테롬성동맥경화증의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 골관절염, 아나필락시스, 베체트병, 이식편 거부, 혈관염, 통풍, 척추염, 바이러스성 질환, 박테리아성 질환, 루푸스, 염증성 장 질환, 자가면역성 간염 및 제1형 당뇨병으로부터 선택된 장애와 관련된 바람직하지 않은 면역 세포 활성 및 염증의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 연령-관련 황반 변성의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 기침의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 백혈병의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 림프종의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 CNS 종양의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 전립선암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 알츠하이머병의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 졸중-유발 손상의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 치매의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 근위축성 측삭 경화증의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 파킨슨병의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본원에 개시된 본 발명의 상기 측면 및 다른 측면들은 특허 개시내용이 진행됨에 따라 보다 상세하게 설명될 것이다.
도 1은 래트의 염증성 통증의 FCA-유도된 통각과민 모델에서의 화합물 493의 효과 (투여 1 시간 후)를 보여준다. 실시예 7을 참조한다.
도 2는 래트의 골관절염의 일나트륨 아이오도아세테이트 (MIA) 모델에서의 화합물 493의 효과 (투여 1 시간 후)를 보여준다. 실시예 5를 참조한다.
도 3은 래트의 파클리탁셀-유도된 이질통에 대한 화합물 493 (10 mg/kg)의 효과를 보여준다. 실시예 8을 참조한다.
도 4는 래트의 수술후 통증의 피부 절개 모델에 대한 화합물 493의 효과를 보여준다. 실시예 6을 참조한다.
도 5는 래트의 체온 및 운동 활성에 대한 화합물 455의 효과를 보여준다. 실시예 9를 참조한다.
도 6은 래트의 체온 및 운동 활성에 대한 화합물 660의 효과를 보여준다. 실시예 9를 참조한다.
도 7은 래트의 체온 및 운동 활성에 대한 화합물 700의 효과를 보여준다. 실시예 9를 참조한다.
도 8은 래트의 체온 및 운동 활성에 대한 화합물 667의 효과를 보여준다. 실시예 9를 참조한다.
도 9는 X가 CC(O)N(R8)R9이고, Y가 NR7인 본 발명의 화합물의 일반적 합성을 보여준다. 먼저, 2-(부트-3-에닐)옥시란 유도체를 염기로 처리하여 고리화시킨다. 생성된 비시클릭 알콜을 케톤으로 산화시키고, 염기의 존재 하에 디알킬 옥살레이트 유도체와 반응시킨다. 이어서, 치환된 히드라진과의 반응에 의해 피라졸 고리를 형성하고, 생성된 에스테르를 가수분해하고, 아민과 커플링시켜 본 발명의 화합물을 형성한다.
도 10은 R7이 4-옥시-피라진-2-일 기인 본 발명의 화합물의 일반적 합성을 보여준다.
도 11은 삼치환된 피라졸의 형성 후에 기 R7을 도입시키는 것을 제외하고는 도 9에 나타낸 것과 유사한 본 발명의 화합물의 일반적 합성을 보여준다.
도 12는 R7이 5-치환된-피리딘-2-일 기 또는 5-치환된-피라진-2-일 기인 본 발명의 화합물의 일반적 합성을 보여준다.
도 13은 R7이 4-치환된-피리딘-2-일 기인 본 발명의 화합물의 일반적 합성을 보여준다.
도 14는 X가 NR7이고 Y가 CC(O)N(R8)R9인 본 발명의 화합물의 일반적 합성을 보여준다. 먼저, 비시클로[3.1.0]헥산-3-올 유도체를 산화시키고, 생성된 케톤을 염기의 존재 하에 디알킬 옥살레이트 유도체와 반응시킨다. 이어서, 치환된 히드라진과의 반응에 의해 피라졸 고리를 형성하고, 생성된 에스테르를 가수분해하고, 아민과 커플링시켜 본 발명의 화합물을 형성한다.
도 15는 결정질 형태의 화합물 699 CH2Cl2 용매화물을 함유하는 샘플에 대한 시차 주사 열량측정법 (DSC) 온도기록도, 및 결정질 형태의 화합물 699 CH2Cl2 용매화물을 함유하는 샘플의 열중량 분석 (TGA) 온도기록도를 보여준다.
도 16은 CH2Cl2/헥산을 사용한 재결정화로부터 수득한 결정질 형태의 화합물 699 CH2Cl2 용매화물을 함유하는 샘플에 대한 분말 X선 회절 패턴 (PXRD) (위쪽 선), 및 CH2Cl2 중에 비-용해화된 화합물 699를 슬러리화시켜 수득한 결정질 형태의 화합물 699 CH2Cl2 용매화물을 함유하는 샘플에 대한 분말 X선 회절 패턴 (PXRD) (아래쪽 선)의 중첩도를 보여준다. PXRD는 CH2Cl2 슬러리로부터 수득한 결정질 용매화물이 CH2Cl2/헥산으로부터의 재결정화에 의해 생성된 결정질 용매화물과 실질적으로 구별되지 않음을 나타내었다.
도 17은 STZ-유도된 PDPN 모델에서의 비히클 (메틸 셀룰로스)과 비교한 화합물 699 (10 mpk)의 효과를 보여준다. 실시예 12를 참조한다.
도 18은 STZ-유도된 PDPN 모델에서의 비히클 (메틸 셀룰로스)과 비교한 화합물 919 (10 mpk)의 효과를 보여준다. 실시예 12를 참조한다.
도 2는 래트의 골관절염의 일나트륨 아이오도아세테이트 (MIA) 모델에서의 화합물 493의 효과 (투여 1 시간 후)를 보여준다. 실시예 5를 참조한다.
도 3은 래트의 파클리탁셀-유도된 이질통에 대한 화합물 493 (10 mg/kg)의 효과를 보여준다. 실시예 8을 참조한다.
도 4는 래트의 수술후 통증의 피부 절개 모델에 대한 화합물 493의 효과를 보여준다. 실시예 6을 참조한다.
도 5는 래트의 체온 및 운동 활성에 대한 화합물 455의 효과를 보여준다. 실시예 9를 참조한다.
도 6은 래트의 체온 및 운동 활성에 대한 화합물 660의 효과를 보여준다. 실시예 9를 참조한다.
도 7은 래트의 체온 및 운동 활성에 대한 화합물 700의 효과를 보여준다. 실시예 9를 참조한다.
도 8은 래트의 체온 및 운동 활성에 대한 화합물 667의 효과를 보여준다. 실시예 9를 참조한다.
도 9는 X가 CC(O)N(R8)R9이고, Y가 NR7인 본 발명의 화합물의 일반적 합성을 보여준다. 먼저, 2-(부트-3-에닐)옥시란 유도체를 염기로 처리하여 고리화시킨다. 생성된 비시클릭 알콜을 케톤으로 산화시키고, 염기의 존재 하에 디알킬 옥살레이트 유도체와 반응시킨다. 이어서, 치환된 히드라진과의 반응에 의해 피라졸 고리를 형성하고, 생성된 에스테르를 가수분해하고, 아민과 커플링시켜 본 발명의 화합물을 형성한다.
도 10은 R7이 4-옥시-피라진-2-일 기인 본 발명의 화합물의 일반적 합성을 보여준다.
도 11은 삼치환된 피라졸의 형성 후에 기 R7을 도입시키는 것을 제외하고는 도 9에 나타낸 것과 유사한 본 발명의 화합물의 일반적 합성을 보여준다.
도 12는 R7이 5-치환된-피리딘-2-일 기 또는 5-치환된-피라진-2-일 기인 본 발명의 화합물의 일반적 합성을 보여준다.
도 13은 R7이 4-치환된-피리딘-2-일 기인 본 발명의 화합물의 일반적 합성을 보여준다.
도 14는 X가 NR7이고 Y가 CC(O)N(R8)R9인 본 발명의 화합물의 일반적 합성을 보여준다. 먼저, 비시클로[3.1.0]헥산-3-올 유도체를 산화시키고, 생성된 케톤을 염기의 존재 하에 디알킬 옥살레이트 유도체와 반응시킨다. 이어서, 치환된 히드라진과의 반응에 의해 피라졸 고리를 형성하고, 생성된 에스테르를 가수분해하고, 아민과 커플링시켜 본 발명의 화합물을 형성한다.
도 15는 결정질 형태의 화합물 699 CH2Cl2 용매화물을 함유하는 샘플에 대한 시차 주사 열량측정법 (DSC) 온도기록도, 및 결정질 형태의 화합물 699 CH2Cl2 용매화물을 함유하는 샘플의 열중량 분석 (TGA) 온도기록도를 보여준다.
도 16은 CH2Cl2/헥산을 사용한 재결정화로부터 수득한 결정질 형태의 화합물 699 CH2Cl2 용매화물을 함유하는 샘플에 대한 분말 X선 회절 패턴 (PXRD) (위쪽 선), 및 CH2Cl2 중에 비-용해화된 화합물 699를 슬러리화시켜 수득한 결정질 형태의 화합물 699 CH2Cl2 용매화물을 함유하는 샘플에 대한 분말 X선 회절 패턴 (PXRD) (아래쪽 선)의 중첩도를 보여준다. PXRD는 CH2Cl2 슬러리로부터 수득한 결정질 용매화물이 CH2Cl2/헥산으로부터의 재결정화에 의해 생성된 결정질 용매화물과 실질적으로 구별되지 않음을 나타내었다.
도 17은 STZ-유도된 PDPN 모델에서의 비히클 (메틸 셀룰로스)과 비교한 화합물 699 (10 mpk)의 효과를 보여준다. 실시예 12를 참조한다.
도 18은 STZ-유도된 PDPN 모델에서의 비히클 (메틸 셀룰로스)과 비교한 화합물 919 (10 mpk)의 효과를 보여준다. 실시예 12를 참조한다.
정의
명료성 및 일관성을 위해, 본 특허 문서 전반에 걸쳐 하기 정의가 사용될 것이다.
용어 "효능제"는 G-단백질-커플링된 수용체, 예컨대 칸나비노이드 수용체와 상호작용하여 이를 활성화시키고, 이에 따라 상기 수용체의 생리학적 또는 약리학적 반응 특성을 개시하도록 할 수 있는 모이어티를 의미하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 효능제는 수용체에 결합 시 세포내 반응을 활성화시킬 수 있거나, 또는 막에 대한 GTP 결합을 향상시킬 수 있다.
용어 "길항제"는 효능제 (예를 들어, 내인성 리간드)와 동일한 부위에서 수용체에 경쟁적으로 결합하지만, 수용체의 활성 형태에 의해 개시되는 세포내 반응을 활성화시키지 않으며, 이에 따라 효능제 또는 부분 효능제에 의한 세포내 반응을 억제할 수 있는 모이어티를 의미하는 것으로 의도된다. 길항제는 효능제 또는 부분 효능제의 부재 시 기준 세포내 반응을 감소시키지 않는다.
본원에 사용된 용어 "수화물"은 비공유적 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 물을 추가로 포함하는 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "용매화물"은 비공유적 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 추가로 포함하는 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 의미한다. 바람직한 용매는 휘발성, 비독성 및/또는 인간에게 미량 투여가능한 것이다.
치료와 관련된 경우의 용어 "치료를 필요로 하는" 및 용어 "이를 필요로 하는"은 개체 또는 동물이 치료를 필요로 하거나 또는 치료로부터 이익을 얻게될 것이라는 의료인 (예를 들어, 인간의 경우 전문의, 간호사, 전문 간호사 등; 비-인간 포유동물을 비롯한 동물의 경우 수의사)에 의한 판단을 의미하는 것으로, 상호교환적으로 사용된다. 이러한 판단은 의료인의 전문 지식의 영역 내에 있는 다양한 인자에 기초하여 이루어지며, 여기에는 본 발명의 화합물에 의해 치료가능한 질환, 상태 또는 장애의 결과로서 개체 또는 동물이 아프거나 아프게 될 것이라는 지식이 포함된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 보호적 또는 예방적 방식으로 사용될 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물은 상기 질환, 상태 또는 장애를 경감, 억제 또는 개선시키기 위해 사용될 수 있다.
용어 "개체"는 임의의 동물, 예컨대 포유동물, 바람직하게는 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 영장류 및 가장 바람직하게는 인간을 의미하는 것으로 의도된다.
용어 "역 효능제"는 수용체의 내인성 형태 또는 수용체의 구성적으로 활성화된 형태에 결합하며, 수용체의 활성 형태에 의해 개시되는 기준 세포내 반응을 효능제 또는 부분 효능제의 부재 시 관찰되는 활성의 정상 기저 수준 미만으로 억제하거나, 또는 막에 대한 GTP 결합을 감소시키는 모이어티를 의미하는 것으로 의도된다. 바람직하게는, 기준 세포내 반응은 역 효능제의 부재 하의 기준 반응과 비교하여 역 효능제의 존재 하에 30％ 이상, 보다 바람직하게는 50％ 이상, 가장 바람직하게는 75％ 이상 억제된다.
용어 "조절하다 또는 조절하는"은 특정 활성, 기능 또는 분자의 양, 질, 반응 또는 효과를 증가시키거나 감소시키는 것을 의미하는 것으로 의도된다.
용어 "제약 조성물"은 하나 이상의 활성 성분, 예를 들어 비제한적으로 본 발명의 화합물의 염, 용매화물 및 수화물을 포함하는 조성물을 의미하는 것으로 의도되며, 상기 조성물은 포유동물 (예를 들어, 비제한적으로 인간)에서의 특정 유효 결과에 대한 조사에 따라야 한다. 당업자는 활성 성분이 기술자의 요구에 기초하여 목적하는 유효한 결과를 갖는지 여부를 측정하는데 적절한 기술을 이해하고 인지할 것이다.
용어 "치료 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의 또는 의료인에 의해, 또는 개체에 의해 발견되는,
(1) 질환의 예방; 예를 들어, 질환, 상태 또는 장애에 걸리기 쉬울 수 있으나, 질환의 병리상태 또는 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않은 개체에서의 질환, 상태 또는 장애의 예방,
(2) 질환의 억제; 예를 들어, 질환, 상태 또는 장애의 병리상태 또는 증상을 경험하거나 나타내고 있는 개체에서의 질환, 상태 또는 장애의 억제 (즉, 병리상태 및/또는 증상의 추가 진행의 정지) 및
(3) 질환의 개선; 예를 들어, 질환, 상태 또는 장애의 병리상태 또는 증상을 경험하거나 나타내고 있는 개체에서의 질환, 상태 또는 장애의 개선 (즉, 상기 병리상태 및/또는 증상의 역전)
중 하나 이상을 포함하는 조직, 계통, 동물, 개체 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 제약 작용제의 양을 의미하는 것으로 의도된다.
화학적 기, 모이어티 또는 라디칼
용어 "C1-C4 아실"은 카르보닐 기의 탄소에 부착된 C1-C4 알킬 기를 포함하는 라디칼을 의미하는 것으로 의도되며, 여기서 C1-C4 알킬은 본원에 나타낸 바와 동일한 정의를 갖는다. 그 예는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일, 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "아미노"는 -NH2 기를 의미하는 것으로 의도된다.
용어 "아릴"은, 단일 고리 또는 2개의 융합된 고리를 함유할 수 있고, 여기서 1개 이상의 고리가 방향족인 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 고리계를 의미하는 것으로 의도된다. 그 예는 페닐, 인다닐 및 나프틸을 포함한다.
용어 "아릴아미노"는 질소에 부착된 아릴 기를 포함하는 라디칼을 의미하는 것으로 의도되며, 여기서 아릴은 본원에 나타낸 바와 동일한 정의를 갖는다. 그 예는 페닐아미노 및 나프틸아미노를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "아릴카르보닐"은 카르보닐 기의 탄소 원자에 부착된 아릴 기를 포함하는 라디칼을 의미하는 것으로 의도되며, 여기서 아릴은 본원에 나타낸 바와 동일한 정의를 갖는다. 그 예는 벤조일 및 나프틸카르보닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "아릴옥시"는 산소에 부착된 아릴 기를 포함하는 라디칼을 의미하는 것으로 의도되며, 여기서 아릴은 본원에 나타낸 바와 동일한 정의를 갖는다. 그 예는 페녹시 및 나프틸옥시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "C1-C6 알콕시"는 산소 원자에 직접적으로 부착된 C1-C6 알킬 기를 포함하는 라디칼을 의미하는 것으로 의도되며, 여기서 C1-C6 알킬은 본원에 나타낸 바와 동일한 정의를 갖는다. 일부 실시양태는 1 내지 5개의 탄소를 함유한다. 일부 실시양태는 1 내지 4개의 탄소를 함유한다. 일부 실시양태는 1 내지 3개의 탄소를 함유한다. 일부 실시양태는 1 또는 2개의 탄소를 함유한다. 그 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, 이소부톡시, s-부톡시 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "C1-C6 알콕시카르보닐"은 카르보닐 기의 탄소에 부착된 단일 C1-C6 알콕시 기를 포함하는 라디칼을 의미하는 것으로 의도되며, 여기서 C1-C6 알콕시는 본원에 나타낸 바와 동일한 정의를 갖는다. 알콕시카르보닐 기는 
로 표시될 수 있다.
용어 "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소를 함유하는 직쇄형 또는 분지형 탄소 라디칼을 의미하는 것으로 의도된다. 일부 실시양태는 1 내지 5개의 탄소를 함유한다. 일부 실시양태는 1 내지 4개의 탄소를 함유한다. 일부 실시양태는 1 내지 3개의 탄소를 함유한다. 일부 실시양태는 1 또는 2개의 탄소를 함유한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 1-메틸부틸 [즉, -CH(CH3)CH2CH2CH3], 2-메틸부틸 [즉, -CH2CH(CH3)CH2CH3], n-헥실 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "C1-C4 알킬"은 1 내지 4개의 탄소를 함유하는 직쇄형 또는 분지형 탄소 라디칼을 의미하는 것으로 의도된다. 일부 실시양태는 1 내지 3개의 탄소를 함유한다. 일부 실시양태는 1 또는 2개의 탄소를 함유한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, 이소부틸, t-부틸 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "C1-C6 알킬아미노"는 NH 기에 부착된 하나의 C1-C6 알킬 기를 포함하는 라디칼을 의미하는 것으로 의도되며, 여기서 C1-C6 알킬은 본원에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다. 몇몇 예는 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, s-부틸아미노, 이소부틸아미노, t-부틸아미노 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태는 "C1-C2 알킬아미노"이다.
용어 "C1-C6 알킬카르복스아미드"는 아미드 기의 탄소 또는 질소에 부착된 단일 C1-C6 알킬 기를 의미하는 것으로 의도되며, 여기서 C1-C6 알킬은 본원에 나타낸 바와 동일한 정의를 갖는다. C1-C6 알킬카르복스아미도 기는
로 표시될 수 있다.
그 예는 N-메틸카르복스아미드, N-프로필카르복스아미드, N-n-프로필카르복스아미드, N-이소프로필카르복스아미드, N-n-부틸카르복스아미드, N-s-부틸카르복스아미드, N-이소부틸카르복스아미드, N-t-부틸카르복스아미드 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "C1-C6 알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형, 포화 지방족, 2가 라디칼을 의미하는 것으로 의도된다. 일부 실시양태는 1 내지 5개의 탄소를 함유한다. 일부 실시양태는 1 내지 4개의 탄소를 함유한다. 일부 실시양태는 1 내지 3개의 탄소를 함유한다. 일부 실시양태는 1 또는 2개의 탄소를 함유한다. 그 예는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소프로필렌, n-부틸렌, s-부틸렌, 이소부틸렌, t-부틸렌, 펜틸렌, 이소펜틸렌, t-펜틸렌, 네오펜틸렌, 1-메틸부틸렌 [즉, -CH(CH3)CH2CH2CH3], 2-메틸부틸렌 [즉, -CH2CH(CH3)CH2CH3], n-헥실렌 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "C1-C6 알킬술포닐"은 술포닐 기의 황에 부착된 C1-C6 알킬 기를 포함하는 라디칼을 의미하는 것으로 의도되며, 여기서 C1-C6 알킬 라디칼은 본원에 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다. 그 예는 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐, n-부틸술포닐, s-부틸술포닐, 이소부틸술포닐, t-부틸술포닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "C5-C11 비시클로알킬"은 5 내지 11개의 고리 탄소 원자를 함유하는 2개의 융합되거나 가교된 포화 고리를 포함하는 라디칼을 의미하는 것으로 의도된다. 비시클로알킬 기의 예는 비시클로[3.1.1]헵틸, 비시클로[2.2.1]헵틸 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "C3-C7 시클로알킬렌"은 3 내지 7개의 탄소를 함유하는 단일 불포화 고리 디-라디칼을 의미하는 것으로 의도된다. 일부 실시양태는 3 내지 6개의 탄소를 함유한다. 일부 실시양태는 3 내지 5개의 탄소를 함유한다. 일부 실시양태는 5 내지 7개의 탄소를 함유한다. 일부 실시양태는 3 내지 4개의 탄소를 함유한다. 그 예는 시클로프로펜디일, 시클로부텐디일, 시클로펜텐디일, 시클로헥센디일, 시클로헵텐디일 등을 포함한다.
용어 "C3-C7 시클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소를 함유하는 포화 고리 라디칼을 의미하는 것으로 의도된다. 일부 실시양태는 3 내지 6개의 탄소를 함유한다. 일부 실시양태는 3 내지 5개의 탄소를 함유한다. 일부 실시양태는 5 내지 7개의 탄소를 함유한다. 일부 실시양태는 3 내지 4개의 탄소를 함유한다. 그 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 포함한다.
용어 "C3-C7 시클로알킬아미노"은 아미노 기의 질소에 부착된 C3-C7 시클로알킬을 포함하는 라디칼을 의미하는 것으로 의도되며, 여기서 C3-C7 시클로알킬은 본원에 나타낸 바와 동일한 정의를 갖는다. 그 예는 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 시클로펜틸아미노, 시클로헥실아미노 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "C3-C7 시클로알킬렌"은 3 내지 7개의 탄소를 함유하는 포화 고리 디-라디칼을 의미하는 것으로 의도된다. 일부 실시양태는 3 내지 6개의 탄소를 함유한다. 일부 실시양태는 3 내지 5개의 탄소를 함유한다. 일부 실시양태는 5 내지 7개의 탄소를 함유한다. 일부 실시양태는 3 내지 4개의 탄소를 함유한다. 그 예는 시클로프로판디일, 시클로부탄디일, 시클로펜탄디일, 시클로헥산디일, 시클로헵탄디일 등을 포함한다. 일부 실시양태에서 C3-C7 시클로알킬렌은 1,1-시클로프로판디일, 1,1-시클로부탄디일, 1,1-시클로펜탄디일, 1,1-시클로헥산디일, 1,1-시클로헵탄디일 등으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서 C3-C7 시클로알킬렌은 1,2-시클로프로판디일, 1,2-시클로부탄디일, 1,2-시클로펜탄디일, 1,2-시클로헥산디일, 1,2-시클로헵탄디일 등으로부터 선택된다.
용어 "카르보-C1-C6-알콕시"는 카르복실산의 C1-C6 알킬 에스테르를 의미하는 것으로 의도되며, 여기서 C1-C6 알킬은 본원에 나타낸 바와 동일한 정의를 갖는다. 그 예는 카르보메톡시 [-C(O)OCH3], 카르보에톡시, 카르보-n-프로폭시, 카르보이소프로폭시, 카르보-n-부톡시, 카르보-s-부톡시, 카르보-이소부톡시, 카르보-t-부톡시, 카르보-n-펜톡시, 카르보-이소펜톡시, 카르보-t-펜톡시, 카르보-네오펜톡시, 카르보-n-헥실옥시 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "카르복스아미드"는 기 -CONH2를 의미하는 것으로 의도된다.
용어 "카르복시"는 기 -CO2H를 의미하는 것으로 의도되며; 또한 카르복실산 기로도 지칭된다.
용어 "시아노"는 기 -CN을 의미하는 것으로 의도된다.
용어 "C2-C8 디알킬아미노"는 2개의 동일하거나 상이한 C1-C4 알킬 기로 치환된 아미노 기를 포함하는 라디칼을 의미하는 것으로 의도되며, C1-C4 알킬은 본원에 나타낸 바와 동일한 정의를 갖는다. 몇몇 예는 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디에틸아미노, 메틸프로필아미노, 메틸이소프로필아미노, 에틸프로필아미노, 에틸이소프로필아미노, 디프로필아미노, 프로필이소프로필아미노 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태는 C2-C4 디알킬아미노이다.
용어 "C2-C8 디알킬술폰아미드"는 하기 나타낸 기 중 하나를 의미하는 것으로 의도된다.
용어 "C1-C6 할로알콕시"는 산소 원자에 직접적으로 부착된 C1-C6 할로알킬 기를 포함하는 라디칼을 의미하는 것으로 의도되며, 여기서 C1-C6 할로알킬은 본원에 나타낸 바와 동일한 정의를 갖는다. 그 예는 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "C1-C6 할로알킬"은 1개 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C6 알킬 기를 포함하는 라디칼을 의미하는 것으로 의도되며, 여기서 C1-C6 알킬은 본원에 나타낸 바와 동일한 정의를 갖는다. C1-C6 할로알킬은 완전히 치환될 수 있으며, 이러한 경우 이것은 화학식 CnL2n+1 (여기서, L은 할로겐이고 "n"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임)로 표시될 수 있다. 1개 초과의 할로겐이 존재하는 경우, 이는 동일하거나 상이할 수 있으며, 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 할로알킬은 1 내지 5개의 탄소를 함유한다. 일부 실시양태에서, 할로알킬은 1 내지 4개의 탄소를 함유한다. 일부 실시양태에서, 할로알킬은 1 내지 3개의 탄소를 함유한다. 일부 실시양태에서, 할로알킬은 1 또는 2개의 탄소를 함유한다. 할로알킬 기의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도 기를 의미하는 것으로 의도된다.
용어 "헤테로아릴"은 단일 고리, 2개의 융합된 고리 또는 3개의 융합된 고리를 함유할 수 있으며, 여기서 1개 이상의 고리가 방향족이고 1개 이상의 고리 원자가 예를 들어 O, S 및 N으로부터 선택된 헤테로원자이고, 여기서 N이 H, C1-C4 아실, C1-C4 알킬 또는 옥시드 (즉, 방향족 고리 질소와 함께 N-옥시드를 형성함)로 임의로 치환되는 것인, 5 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 고리계를 의미하는 것으로 의도된다. 일부 실시양태는 예를 들어 5 내지 6개의 고리 원자를 함유하며, 그 예로는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐 등이 있다. 일부 실시양태는 8 내지 14개의 고리 원자를 함유하며, 그 예로는 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 트리아지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 퓨리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 1H-벤즈이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸란, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 4H-벤조[1,3]디옥시닐, 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀리닐, 1,4,6,7-테트라히드로-이미다조[4,5-c]피리디닐, 7,8-디히드로-5H-[1,6]나프티리디닐, 5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐 등이 있다.
용어 "헤테로아릴렌"은 1개 이상의 방향족 고리 원자가 예를 들어 O, S 및 N으로부터 선택된 헤테로원자이고, 여기서 N이 H, C1-C4 아실, C1-C4 알킬 또는 옥시드 (즉, 방향족 고리 질소와 함께 N-옥시드를 형성함)로 임의로 치환되는 것인, 단일 고리, 2개의 융합된 고리 또는 3개의 융합된 고리일 수 있는 5 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 방향족 고리 디-라디칼을 의미하는 것으로 의도된다. 일부 실시양태는 5 내지 6개의 고리 원자를 함유하며, 그 예로는 푸란디일, 티오펜디일, 피롤디일, 이미다졸디일, 옥사졸디일, 티아졸디일, 이속사졸디일, 피라졸디일, 이소티아졸디일, 옥사디아졸디일, 트리아졸디일, 티아디아졸디일, 피리딘디일, 피라진디일, 피리미딘디일, 피리다진디일, 트리아진디일 등이 있다. 일부 실시양태는 8 내지 14개의 고리 원자를 함유하며, 그 예로는 퀴놀리진디일, 퀴놀린디일, 이소퀴놀린디일, 신놀린디일, 프탈라진디일, 퀴나졸린디일, 퀴녹살린디일, 트리아진디일, 인돌디일, 이소인돌디일, 인다졸디일, 인돌리진디일, 퓨린디일, 나프티리딘디일, 프테리딘디일, 카르바졸디일, 아크리딘디일, 페나진디일, 페노티아진디일, 페녹사진디일, 벤족사졸디일, 벤조티아졸디일, 1H-벤즈이미다졸디일, 이미다졸피리딘디일, 벤조티엔디일, 벤조푸란디일, 이소벤조푸란디일 등이 있다.
용어 "헤테로아릴옥시"는 산소에 부착된 헤테로아릴 기를 포함하는 라디칼을 의미하는 것으로 의도되며, 여기서 헤테로아릴은 본원에 나타낸 바와 동일한 정의를 갖는다.
용어 "헤테로비시클릴"은 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자가 예를 들어 O, S 및 N으로부터 선택된 헤테로원자이고, 여기서 N이 H, C1-C4 아실 또는 C1-C4 알킬로 임의로 치환되고 S가 1 또는 2개의 산소로 임의로 치환되는 것인, 5 내지 11개의 고리 원자를 함유하는 2개의 융합되거나 가교된, 비-방향족 고리를 포함하는 라디칼을 의미하는 것으로 의도된다. 헤테로비시클릴 기의 예는 옥타히드로피롤로[1,2-a]피라지닐, 1-아자-비시클로[2.2.2]옥틸, 9-아자-비시클로[3.3.1]노닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로시클릴"은 1, 2 또는 3개의 고리 원자가 예를 들어 O, S 및 N으로부터 선택된 헤테로원자이고, 여기서 N이 H, C1-C4 아실 또는 C1-C4 알킬로 치환되고 S가 1 또는 2개의 산소로 임의로 치환되는 것인, 3 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 비-방향족 고리 라디칼을 의미하는 것으로 의도된다. 헤테로시클릴 기의 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, [1,3]-디옥솔라닐, 티오모르폴리닐, [1,4]옥사제파닐, 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 아제파닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1-옥소-헥사히드로-1λ4-티오피라닐, 1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-티오피라닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로시클릴렌"은 1, 2 또는 3개의 고리 원자가 예를 들어 O, S 및 N으로부터 선택된 헤테로원자이고, 여기서 N이 H, C1-C4 아실 또는 C1-C4 알킬로 치환되고 S가 1 또는 2개의 산소로 임의로 치환되는 것인, 3 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 비-방향족 고리 디-라디칼을 의미하는 것으로 의도된다. 헤테로시클릴렌 기의 예는 아지리딘디일, 아제티딘디일, 피페리딘디일, 모르폴린디일, 피페라진디일, 피롤리딘디일, [1,3]-디옥솔란디일, 티오모르폴린디일, [1,4]옥사제판디일, 1,1-디옥소티오모르폴린디일, 아제판디일, 테트라히드로푸란디일 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "히드록실"은 기 -OH를 의미하는 것으로 의도된다.
용어 "포스포노옥시"는 기 -OP(O)(OH)2를 의미하는 것으로 의도된다.
용어 "우레일"은 기 -NH2C(O)NH2를 의미하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물
본 발명의 한 측면은 하기 화학식 Ia에 나타낸 바와 같은 특정 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.
<화학식 Ia>
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, X 및 Y는 상기 및 하기 본원에 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다.
명료성을 위하여 별도의 실시양태의 본문에서 기재되는 본 발명의 특정 특징은 또한 단일 실시양태로 조합하여 제공될 수 있음을 인지한다. 반대로, 간결성을 위하여 단일 실시양태의 본문에서 기재되는 본 발명의 다양한 특징을 또한 별도로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공할 수 있다. 본원에 기재된 일반적인 화학식, 예를 들어 Ia, Ic, Id 및 Ie 등에 함유된 가변기 (e.g., R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, X 및 Y)로 표시된 화학적 기와 관련된 실시양태의 모든 조합은, 각각의 모든 조합이 안정한 화합물 (즉, 단리되고, 특징분석되고, 생물학적 활성을 위해 시험될 수 있는 화합물)을 생성하는 화합물을 포함하는 정도로, 이러한 조합이 개별적으로 상술되어 인용된 것처럼 본 발명에 구체적으로 포함된다. 또한, 상기 가변기를 기재하는 실시양태에 열거된 화학적 기의 모든 하위조합 뿐만 아니라 본원에 기재된 용도 및 의학적 적응증의 모든 하위조합이 또한, 각각 및 모든 화학적 기의 하위조합, 및 용도 및 의학적 적응증의 하위조합이 개별적으로 및 명백히 본원에서 기술되는 것처럼, 본 발명에 구체적으로 포함된다.
본원에 사용된 "치환된"은, 화학적 기의 하나 이상의 수소 원자가 비-수소 치환기 또는 기로 교체된 것을 나타내고, 비-수소 치환기 또는 기는 1가 또는 2가일 수 있다. 상기 치환기 또는 기가 2가인 경우, 상기 기가 또 다른 치환기 또는 기로 추가 치환된다는 것을 이해한다. 본원에서 화학적 기가 "치환된" 경우, 이는 최대 원자가까지의 치환기를 가질 수 있으며, 예를 들어 메틸기는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있고, 메틸렌기는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고, 페닐기는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 치환될 수 있고, 나프틸기는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 치환기로 치환될 수 있고, 이외 동일한 방식이다. 마찬가지로, "1개 이상의 치환기로 치환된"은 1개의 치환기 내지는 기에 물리적으로 허용되는 총 개수의 치환기로의 상기 기의 치환을 지칭한다. 추가로, 기가 1개 초과의 기로 치환된 경우, 이들은 동일할 수 있거나 상이할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 호변이성질체 형태, 예컨대 케토-에놀 호변이성질체 등을 포함할 수 있다. 호변이성질체 형태는 적절한 치환에 의해 한 형태로 입체적으로 고정되어 있을 수 있거나, 또는 평형 상태로 존재할 수 있다. 다양한 호변이성질체 형태가 본 발명의 화합물의 범위내에 있음을 이해한다.
본 개시내용은 본 발명의 화합물 및 그의 염 및 결정질 형태에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 중간체 및/또는 최종 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함할 수 있다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖되 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적인 예로서 비제한적으로, 수소의 동위원소에는 2H (중수소) 및 3H (삼중수소)가 포함된다. 탄소의 동위원소에는 13C 및 14C가 포함된다.
화학식 Ia 및 그와 관련된 화학식의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있으며, 따라서 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있음을 이해하고 인지한다. 본 발명이 이러한 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물, 예컨대 비제한적으로 라세미체까지 확장되며 이들을 포함한다는 것을 이해한다. 화학식 Ia 및 본 개시내용 전반에 걸쳐 사용된 화학식의 화합물이 달리 명시 또는 도시되지 않는 한 모든 개별 거울상이성질체 및 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된 것임을 이해한다.
기 R1:
일부 실시양태에서, R1은 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은 H이다.
일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 메틸이다.
일부 실시양태에서, R1은 이소프로필이다.
기 R2:
일부 실시양태에서, R2는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R2는 H이다.
일부 실시양태에서, R2는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 메틸이다.
일부 실시양태에서, R2는 이소프로필이다.
기 R3:
일부 실시양태에서, R3은 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R3은 H이다.
일부 실시양태에서, R3은 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 메틸이다.
일부 실시양태에서, R3은 이소프로필이다.
기 R4:
일부 실시양태에서, R4는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R4는 H이다.
일부 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, R4는 이소프로필이다.
기 R5:
일부 실시양태에서, R5는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R5는 H이다.
일부 실시양태에서, R5는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R5는 메틸이다.
일부 실시양태에서, R5는 이소프로필이다.
기 R6:
일부 실시양태에서, R6은 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R6은 H이다.
일부 실시양태에서, R6은 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R6은 메틸이다.
일부 실시양태에서, R6은 이소프로필이다.
기 X:
일부 실시양태에서, X는 NR7이고; 여기서 R7은 -R10-R11-R12-R13이다
일부 실시양태에서, X는 CCONR8R9이다.
일부 실시양태에서, X는 CC(O)NHR8이다.
기 Y:
일부 실시양태에서, Y는 NR7이고; 여기서 R7은 -R10-R11-R12-R13이다
일부 실시양태에서, Y는 CCONR8R9이다.
일부 실시양태에서, Y는 CC(O)NHR8이다.
기 R7:
일부 실시양태에서, R7은 -R10-R11-R12-R13 또는 그의 N-옥시드이다.
일부 실시양태에서, R7은 -R10-R11-R12-R13이다.
일부 실시양태에서, R7은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 각각 시아노 및 할로겐으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R7은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 각각 플루오로, 클로로 및 시아노로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R7은 2,4-디플루오로-페닐, 2,4-디클로로-페닐, 5-클로로-피리딘-2-일, 5-시아노-피라진-2-일, 피라진-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 4-클로로-피리딘-2-일, 4-플루오로-피리딘-2-일, 4-시아노-피리딘-2-일 및 4-옥시-피라진-2-일로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R7은 2,4-디플루오로-페닐, 2,4-디클로로-페닐, 5-클로로-피리딘-2-일, 5-시아노-피라진-2-일, 피라진-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 4-클로로-피리딘-2-일, 4-플루오로-피리딘-2-일, 4-시아노-피리딘-2-일 및 4-옥시-피라진-2-일로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R7은 2,4-디플루오로-페닐, 5-브로모-피리딘-2-일, 4-시아노-페닐, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 5-티아졸-2-일-피리딘-2-일, 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 5-o-톨릴-피리딘-2-일, 5-디메틸아미노-피라진-2-일, 2,4-디클로로-페닐, 5-이소프로필-피리딘-2-일, 5-메틸-피리딘-2-일, 5-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-일, 2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐, 2-플루오로-페닐, 5-클로로-피리딘-2-일, 5-브로모-피리딘-3-일, tert-부틸, 2-메톡시-피리딘-4-일, 2,2-디메틸-프로필, 테트라히드로-피란-4-일메틸, 페닐, 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-클로로-피라진-2-일, 1-옥소-헥사히드로-1λ4-티오피란-4-일, 5-모르폴린-4-일-피리딘-2-일, 6-브로모-피리딘-3-일, 5-메톡시-피리딘-2-일, 5,6-디플루오로-피리딘-3-일, 6-메톡시-피리다진-3-일, 2-클로로-피리딘-4-일, 5-시클로프로필-피라진-2-일, 1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 1-벤질-피페리딘-4-일, 6-시아노-피라진-2-일, 2-히드록시-2-메틸-프로필, 4-플루오로-페닐, 5-에틸-피리딘-2-일, 이소프로필, 5-페닐-피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 2,5-디플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 피리미딘-4-일, 2-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸, 3,5-디플루오로-피리딘-2-일, 피라진-2-일, 테트라히드로-티오피란-4-일, 5-p-톨릴-피리딘-2-일, 4-메톡시-페닐, 2-모르폴린-4-일-에틸, 5-시아노-피리딘-2-일, 5-시아노-피라진-2-일, 6'-메틸-[3,3']비피리디닐-6-일, 6-클로로-피리다진-3-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-에틸-피라진-2-일, 6-메톡시-피라진-2-일, 5-디메틸아미노-피리딘-2-일, 1-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸, 5-피리미딘-5-일-피리딘-2-일, 4-메틸-피리딘-2-일, 5-메톡시-피라진-2-일, 5-프로필-피리딘-2-일, 6-클로로-피리딘-3-일, 5-m-톨릴-피리딘-2-일, 5-히드록시-피라진-2-일, 시클로프로필-피리딘-2-일, 2,6-디플루오로-페닐, 3-플루오로-피리딘-4-일, 5-이소프로필-피라진-2-일, 5-브로모-피라진-2-일, 5-시클로펜틸-피리딘-2-일, o-톨릴, 4-플루오로-벤질, 3-메틸-피리딘-2-일, 6-메틸-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-디메틸아미노-피라진-2-일, 1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일, 5-(4-플루오로-페닐)-피리딘-2-일, 5-시클로프로필-피리딘-2-일, 6-에틸-피라진-2-일, 5-메틸아미노-피라진-2-일, 5-메틸-피라진-2-일, 3-플루오로-피리딘-2-일, 5-시클로부틸-피라진-2-일, 5-에톡시-피라진-2-일, 5-트리플루오로메틸-피라진-2-일, 5-시아노-피리딘-3-일, 5-시클로프로필메틸-피라진-2-일, 5-펜타플루오로에틸-피라진-2-일, 5-헵타플루오로프로필-피라진-2-일, 5-클로로-4-메틸-피리딘-2-일, 5-클로로-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 4-브로모-피리딘-2-일, 4-클로로-피리딘-2-일, 4-플루오로-피리딘-2-일, 4-옥시-피라진-2-일, 4-시클로프로필-피리딘-2-일, 4-시아노-피리딘-2-일, 4-메탄술포닐-피리딘-2-일, 4-메톡시-피리딘-2-일, 피페리딘-4-일, 테트라히드로-피란-4-일, 3-메틸-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일, 3-플루오로-5-메톡시-피리딘-2-일, 2-클로로-4-플루오로-페닐, 6-플루오로-피리딘-3-일, 6-시아노-피리딘-3-일, 3-히드록시-3-메틸-부틸, 4-아이오도-피리딘-2-일, 1-옥시-피리딘-3-일, 4-tert-부틸카르바모일-피리딘-2-일 및 4-히드록시-피리딘-2-일로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R7은 2,4-디플루오로-페닐, 5-브로모-피리딘-2-일, 4-시아노-페닐, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 5-티아졸-2-일-피리딘-2-일, 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 5-o-톨릴-피리딘-2-일, 5-디메틸아미노-피라진-2-일, 2,4-디클로로-페닐, 5-이소프로필-피리딘-2-일, 5-메틸-피리딘-2-일, 5-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-일, 2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐, 2-플루오로-페닐, 5-클로로-피리딘-2-일, 5-브로모-피리딘-3-일, tert-부틸, 2-메톡시-피리딘-4-일, 2,2-디메틸-프로필, 테트라히드로-피란-4-일메틸, 페닐, 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-클로로-피라진-2-일, 1-옥소-헥사히드로-1λ4-티오피란-4-일, 5-모르폴린-4-일-피리딘-2-일, 6-브로모-피리딘-3-일, 5-메톡시-피리딘-2-일, 5,6-디플루오로-피리딘-3-일, 6-메톡시-피리다진-3-일, 2-클로로-피리딘-4-일, 5-시클로프로필-피라진-2-일, 1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 1-벤질-피페리딘-4-일, 6-시아노-피라진-2-일, 2-히드록시-2-메틸-프로필, 4-플루오로-페닐, 5-에틸-피리딘-2-일, 이소프로필, 5-페닐-피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 2,5-디플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 피리미딘-4-일, 2-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸, 3,5-디플루오로-피리딘-2-일, 피라진-2-일, 테트라히드로-티오피란-4-일, 5-p-톨릴-피리딘-2-일, 4-메톡시-페닐, 2-모르폴린-4-일-에틸, 5-시아노-피리딘-2-일, 5-시아노-피라진-2-일, 6'-메틸-[3,3']비피리디닐-6-일, 6-클로로-피리다진-3-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-에틸-피라진-2-일, 6-메톡시-피라진-2-일, 5-디메틸아미노-피리딘-2-일, 1-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸, 5-피리미딘-5-일-피리딘-2-일, 4-메틸-피리딘-2-일, 5-메톡시-피라진-2-일, 5-프로필-피리딘-2-일, 6-클로로-피리딘-3-일, 5-m-톨릴-피리딘-2-일, 5-히드록시-피라진-2-일, 시클로프로필-피리딘-2-일, 2,6-디플루오로-페닐, 3-플루오로-피리딘-4-일, 5-이소프로필-피라진-2-일, 5-브로모-피라진-2-일, 5-시클로펜틸-피리딘-2-일, o-톨릴, 4-플루오로-벤질, 3-메틸-피리딘-2-일, 6-메틸-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-디메틸아미노-피라진-2-일, 1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일, 5-(4-플루오로-페닐)-피리딘-2-일, 5-시클로프로필-피리딘-2-일, 6-에틸-피라진-2-일, 5-메틸아미노-피라진-2-일, 5-메틸-피라진-2-일, 3-플루오로-피리딘-2-일, 5-시클로부틸-피라진-2-일, 5-에톡시-피라진-2-일, 5-트리플루오로메틸-피라진-2-일, 5-시아노-피리딘-3-일, 5-시클로프로필메틸-피라진-2-일, 5-펜타플루오로에틸-피라진-2-일, 5-헵타플루오로프로필-피라진-2-일, 5-클로로-4-메틸-피리딘-2-일, 5-클로로-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 4-브로모-피리딘-2-일, 4-클로로-피리딘-2-일, 4-플루오로-피리딘-2-일, 4-옥시-피라진-2-일, 4-시클로프로필-피리딘-2-일, 4-시아노-피리딘-2-일, 4-메탄술포닐-피리딘-2-일, 4-메톡시-피리딘-2-일 및 피페리딘-4-일로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R7은 2,4-디플루오로-페닐이다. 일부 실시양태에서, R7은 5-브로모-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 4-시아노-페닐이다. 일부 실시양태에서, R7은 피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 5-티아졸-2-일-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 5-o-톨릴-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 5-디메틸아미노-피라진-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 2,4-디클로로-페닐이다. 일부 실시양태에서, R7은 5-이소프로필-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 5-메틸-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 5-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐이다. 일부 실시양태에서, R7은 2-플루오로-페닐이다. 일부 실시양태에서, R7은 5-클로로-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 5-브로모-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 tert-부틸이다. 일부 실시양태에서, R7은 2-메톡시-피리딘-4-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 2,2-디메틸-프로필이다. 일부 실시양태에서, R7은 테트라히드로-피란-4-일메틸이다. 일부 실시양태에서, R7은 페닐이다. 일부 실시양태에서, R7은 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 6-클로로-피라진-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 1-옥소-헥사히드로-1λ4-티오피란-4-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 5-모르폴린-4-일-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 6-브로모-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 5-메톡시-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 5,6-디플루오로-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 6-메톡시-피리다진-3-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 2-클로로-피리딘-4-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 5-시클로프로필-피라진-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 1-벤질-피페리딘-4-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 6-시아노-피라진-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 2-히드록시-2-메틸-프로필이다. 일부 실시양태에서, R7은 4-플루오로-페닐이다. 일부 실시양태에서, R7은 5-에틸-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, R7은 5-페닐-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 피리딘-4-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 2,5-디플루오로-페닐이다. 일부 실시양태에서, R7은 3-플루오로-페닐이다. 일부 실시양태에서, R7은 피리미딘-4-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 2-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸이다. 일부 실시양태에서, R7은 3,5-디플루오로-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 피라진-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 테트라히드로-티오피란-4-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 5-p-톨릴-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 4-메톡시-페닐이다. 일부 실시양태에서, R7은 2-모르폴린-4-일-에틸이다. 일부 실시양태에서, R7은 5-시아노-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 5-시아노-피라진-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 6'-메틸-[3,3']비피리디닐-6-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 6-클로로-피리다진-3-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 5-플루오로-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 5-에틸-피라진-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 6-메톡시-피라진-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 5-디메틸아미노-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 1-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸이다. 일부 실시양태에서, R7은 5-피리미딘-5-일-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 4-메틸-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 5-메톡시-피라진-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 5-프로필-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 5-m-톨릴-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 5-히드록시-피라진-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 시클로프로필-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 2,6-디플루오로-페닐이다. 일부 실시양태에서, R7은 3-플루오로-피리딘-4-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 5-이소프로필-피라진-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 5-브로모-피라진-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 5-시클로펜틸-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 o-톨릴이다. 일부 실시양태에서, R7은 4-플루오로-벤질이다. 일부 실시양태에서, R7은 3-메틸-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 6-메틸-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 6-디메틸아미노-피라진-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 5-(4-플루오로-페닐)-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 5-시클로프로필-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 6-에틸-피라진-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 5-메틸아미노-피라진-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 디클로로-페닐이다. 일부 실시양태에서, R7은 5-메틸-피라진-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 3-플루오로-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 5-시클로부틸-피라진-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 5-에톡시-피라진-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 5-트리플루오로메틸-피라진-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 5-시아노-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 5-시클로프로필메틸-피라진-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 5-펜타플루오로에틸-피라진-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 5-헵타플루오로프로필-피라진-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 5-클로로-4-메틸-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 5-클로로-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 4-브로모-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 4-클로로-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 4-플루오로-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 4-옥시-피라진-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 4-시클로프로필-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 4-시아노-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 4-메탄술포닐-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 4-메톡시-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 피페리딘-4-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 테트라히드로-피란-4-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 3-메틸-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 3-플루오로-5-메톡시-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 2-클로로-4-플루오로-페닐이다. 일부 실시양태에서, R7은 6-플루오로-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 6-시아노-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 3-히드록시-3-메틸-부틸이다. 일부 실시양태에서, R7은 4-아이오도-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 1-옥시-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 4-tert-부틸카르바모일-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R7은 4-히드록시-피리딘-2-일이다.
기 R8:
일부 실시양태에서, R8은 -R14-R15-R16-R17이다.
일부 실시양태에서, R8은 1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필, 2-히드록시-1,1-디메틸-에틸, 1-히드록시메틸-시클로프로필, 2-히드록시-인단-1-일, 1-히드록시메틸-시클로부틸, tert-부틸, 2-히드록시-1-페닐-에틸, 2-히드록시-1-히드록시메틸-1-메틸-에틸, tert-부틸아미노, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸, 2-메틸-1-(포스포노옥시)프로판-2-일, 1-메틸-시클로부틸, 1-히드록시메틸-2-메틸-프로필, 시아노-디메틸-메틸, 2,2-디메틸-1-(메틸카르바모일)-프로필, 3,3-디메틸-1-(포스포노옥시)부탄-2-일, 2-히드록시-1-테트라히드로-피란-4-일-에틸, 1,2-디메틸-프로필, 1-피리딘-2-일-시클로부틸, 2-(메틸아미노)-2-옥소-1-페닐에틸, 2,2-디메틸-1-피리딘-2-일-프로필, 1-메톡시-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일, 1-(2-아미노-3-메틸부타노일옥시)-3-메틸부탄-2-일, 1-(4-카르복시부타노일옥시)-3-메틸부탄-2-일, 3,3,3-트리플루오로-1-히드록시메틸-프로필, 2-플루오로-1,1-디메틸-에틸, 2-플루오로-1-플루오로메틸-1-히드록시메틸-에틸, 1-플루오로메틸-2,2-디메틸-프로필, 1-플루오로메틸-시클로부틸, 1-트리플루오로메틸-시클로프로필 및 1-트리플루오로메틸-시클로부틸로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R8은 H, 2-메틸-2-모르폴린-4-일-프로필, 1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실, 1-페닐-시클로프로필, 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 1-메틸-1-페닐-에틸, 1-(2-메톡시-에틸)-피롤리딘-3-일메틸, 1-(메톡시카르보닐)시클로프로필, 테트라히드로-피란-4-일메틸, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일, 1-(4-플루오로-페닐)-시클로프로필, 6-메틸-피리딘-3-일메틸, 2-히드록시-1-페닐-에틸, 1,3,3-트리메틸-비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 2-히드록시-1,1-디메틸-에틸, 2-(5-히드록시-1H-인돌-3-일)-에틸, 1-히드록시메틸-시클로프로필, 3-클로로-5-메틸-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-3-일, 1-(3-플루오로-페닐)-시클로부틸, 2-메틸-피리딘-3-일, 2-히드록시-1-(테트라히드로-푸란-3-일)-에틸, 2-(피리딘-3-일옥시)-프로필, 카르바모일-페닐-메틸, 5-플루오로-2-메톡시-페닐, 2-메톡시-에틸, 2,3-디히드록시-프로필, 1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일, 2-옥소-2-페닐-에틸, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-아제티딘-3-일, 2-히드록시-1-피리딘-2-일-에틸, 3-히드록시-피리딘-4-일, 1-메틸-1-피리딘-4-일-에틸, 1-히드록시메틸-2-3H-이미다졸-4-일-에틸, 4-히드록시-3-메톡시-벤질, 5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-피리미딘-4-일, 1-(4-플루오로-페닐)-3-히드록시-프로필, 1-피리딘-4-일-시클로프로필, 2-히드록시-1-피리딘-3-일-에틸, 1,1-디메틸-2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸, 6-시아노-피리딘-3-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 2,5-디메틸-벤질, 1-이소프로필-피페리딘-4-일, 2-메톡시-1-메톡시메틸-에틸, 2,3-디메틸-벤질, 1-피리딘-2-일-에틸, 6-클로로-피리딘-3-일메틸, 3-메틸-피리딘-2-일, 2-히드록시-인단-1-일, 1-히드록시메틸-시클로부틸, 2-(4-클로로-페닐)-1,1-디메틸-에틸, 3-히드록시-피리딘-2-일메틸, 3-메틸-피리딘-4-일, 5-tert-부틸-이속사졸-3-일, 1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-에틸, 1H-벤조이미다졸-2-일, tert-부틸, 4-페닐-티아졸-2-일, 1-(2-플루오로-페닐)-시클로부틸, 2,4-디메톡시-벤질, 5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일, 4-벤질-모르폴린-2-일메틸, 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸, 테트라히드로-푸란-3-일, 피리딘-3-일메틸, 피라진-2-일, 피페리딘-4-일, 1-(6-히드록시-피리딘-3-일)-1-메틸-에틸, 1-메틸-1-피리딘-2-일-에틸, 1-히드록시메틸-시클로펜틸, 1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일, 2-히드록시-시클로펜틸, 2-히드록시-1-(히드록시메틸)-프로필, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)메틸, 3,5-디메톡시-페닐, 6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-일메틸, 4,6-디메틸-피리딘-2-일, 1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸, 2-히드록시-시클로헥실메틸, 1-(4-메톡시-페닐)-시클로프로필, 1-에틸-피롤리딘-2-일메틸, 인단-1-일, 피리미딘-4-일, 2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐, 6-히드록시-피리딘-2-일, 시클로부틸, 1-(3-메톡시-페닐)-시클로프로필, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피롤리딘-3-일, 2-히드록시-피리딘-3-일, 4-디플루오로메톡시-벤질, 1-피페리딘-1-일-시클로펜틸메틸, 3-히드록시-3-메틸-부틸, 1-(4-플루오로-페닐)-시클로부틸, 4-메톡시-벤질, 피리딘-2-일, 2-히드록시-2-페닐-에틸, 2-히드록시메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일, 3-히드록시-피리딘-2-일, 4-디메틸아미노-테트라히드로-피란-4-일메틸, 2-(4-플루오로-페닐)-에틸, 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일메틸, 2-모르폴린-4-일-에틸, 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-카르복시피페리딘-4-일, 퀴놀린-3-일, 1-모르폴린-4-일메틸-시클로펜틸, 1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸, 2-히드록시-2-피리딘-2-일-에틸, 피리딘-3-일, 2-디메틸아미노-벤질, 테트라히드로-티오피란-4-일, 1-m-톨릴-시클로프로필, 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-3-일, 5-메톡시-피리딘-2-일메틸, 2-히드록시-1-피리딘-4-일-에틸, 4-메틸-피리딘-2-일, 4-카르복시-2-플루오로페닐, 6-메탄술포닐-피리딘-3-일, 1-o-톨릴-시클로부틸, 1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸, 2,6-디메톡시-피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 4-히드록시메틸-테트라히드로-피란-4-일, 2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸, 3-플루오로-피리딘-4-일, 1-카르바모일-2-페닐-에틸, 옥사졸-4-일메틸, 6-메톡시-피리미딘-4-일, 1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일, 1-메톡시-1-옥소-3-페닐프로판-2-일, 1-(2-메톡시-에틸)-피롤리딘-3-일, 1-(6-메틸-피리딘-2-일)-에틸, 2-히드록시-1-(4-히드록시-페닐)-에틸, 2-메톡시-피리딘-4-일, 1-피리딘-2-일-시클로프로필, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일, 3-메틸-피리딘-2-일메틸, 3-플루오로-피리딘-2-일, 1-피리딘-4-일-시클로부틸, 2-카르복시-1-(피리딘-3-일)에틸, 2-히드록시-1-메틸-에틸, 1-(메톡시카르보닐)시클로헥실, 3-히드록시메틸-피리딘-4-일, 2-히드록시-1-페닐-에틸, 3-디메틸아미노-테트라히드로-티오펜-3-일메틸, 테트라히드로-피란-4-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 1-카르바모일-시클로부틸, 5-플루오로-2-메틸-벤질, 2-모르폴린-4-일-2-피리딘-3-일-에틸, 1-(3-메톡시-페닐)-시클로부틸, 5-메틸-피리딘-2-일, 1-(테트라히드로-푸란-2-일)메틸, 1-디메틸아미노메틸-시클로펜틸, 2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸, 벤조티아졸-2-일, 1-(2-플루오로-페닐)-시클로프로필, 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일, 2-히드록시-1-피리딘-4-일-에틸, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-아제티딘-3-일메틸, 6-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일메틸, 1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 2,3-디메톡시-벤질, 3-시아노-5-메틸-피리딘-2-일, 2,3-디히드로-벤조푸란-3-일, 1-히드록시메틸-시클로헥실, 2,5-디플루오로-벤질, 4-디메틸아미노-벤질, 4-히드록시-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 5-메틸-티아졸-2-일, 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 5-히드록시-1H-피라졸-3-일, 2-티오모르폴린-4-일-에틸, 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸, 2-아미노-시클로헥실, 3-디메틸아미노-1-옥소-테트라히드로-1λ4-티오펜-3-일메틸, 4-메틸-모르폴린-2-일메틸, 1-(2-메톡시-페닐)-시클로프로필, 2-카르복시-1-(4-플루오로페닐)프로판-2-일, 피리딘-2-일메틸, 피리다진-3-일, 4-피리딘-2-일-티아졸-2-일, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-4-일메틸, 6-클로로-2-메틸-피리딘-3-일, 6-히드록시-피리딘-3-일, 3-트리플루오로메톡시-벤질, 1-모르폴린-4-일-시클로펜틸메틸, 1-피리딘-2-일-시클로부틸메틸, 인단-1-일아미드, 2-히드록시-1-히드록시메틸-1-메틸-에틸, 5-히드록시메틸-피리딘-2-일, 5-플루오로-1-옥시-피리딘-2-일, 6-메톡시-피리딘-2-일, 1-메틸-1-피리딘-3-일-에틸, 6-메틸-피리딘-3-일, 2-히드록시-1-히드록시메틸-프로필, 2-클로로-피리딘-3-일, 3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸, 6-플루오로-피리딘-2-일, 3-디메틸아미노-벤질, 6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일, 1-o-톨릴-시클로프로필, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-3-일, 6-메탄술포닐-4-메틸-피리딘-3-일, 2-메틸-퀴놀린-4-일, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피롤리딘-3-일메틸, 벤조옥사졸-2-일, 1-메틸-피페리딘-4-일메틸, 2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-2-메틸-프로필, 1-메틸-피페리딘-2-일메틸, 피리딘-4-일메틸, 4-히드록시메틸-피리딘-2-일, 5,7-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일, 6,6-디메틸-비시클로[3.1.1]헵트-2-일메틸, 1-(5-메틸-피리딘-2-일)-에틸, 2-플루오로-피리딘-3-일, 모르폴린-4-일, 2-히드록시-2-피리딘-4-일-에틸, 피리딘-4-일, 4-히드록시-피리딘-2-일, 3-메톡시-벤질, 1-옥시-피리딘-2-일, 1-에틸-프로필, 6-카르복시피리딘-2-일, 1,2,2,6,6-펜타메틸-피페리딘-4-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 시클로펜틸, 모르폴린-2-일메틸, 1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸, 2-디메틸아미노-2-피리딘-3-일-에틸, 1-(4-메톡시-페닐)-시클로부틸, 3-히드록시-벤질, 테트라히드로-푸란-2-일메틸, 4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-일메틸, 1-(3-플루오로-페닐)-시클로프로필, 2-o-톨릴-에틸, 3-히드록시메틸-1-이소부틸-피롤리딘-3-일, 1-(2-메톡시-에틸)-아제티딘-3-일, 6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일메틸, 1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일메틸, 2-(4-플루오로-페녹시)-에틸, 2,6-디메틸-피리미딘-4-일, 1-히드록시메틸-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸, 4-메탄술포닐-벤질, 1-피리딘-3-일-시클로프로필, 9-메틸-9-아자-비시클로[3.3.1]논-1-일, 2,6-디메틸-피리딘-3-일, 4-히드록시-벤질, 2-옥소-2-페닐-에틸), 1-메틸-1H-피라졸-3-일메틸, 피리미딘-2-일, 5-메틸-피라진-2-일, 1-(2-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-에틸, 6-메탄술포닐-2-메틸-피리딘-3-일, 2-히드록시-벤질, 6-브로모-2-메틸-피리딘-3-일, 2-메톡시-피리딘-3-일, 1-(4-클로로-페닐)-시클로부틸, 2-(피리딘-2-술포닐)-에틸, 1-피리딘-2-일-시클로프로필메틸, 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일, 벤질, 3,5-디메틸-피라진-2-일, 1-(2-히드록시-피리딘-3-일)-1-메틸-에틸, 1-(에톡시카르보닐)시클로부틸, 1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일메틸, 퀴놀린-4-일메틸, 2-(4-플루오로-페닐)-1-(2-히드록시-에틸카르바모일)-1-메틸-에틸, 2-모르폴린-4-일-피리딘-3-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 3-디플루오로메톡시-벤질, 4-히드록시-1-메틸-피페리딘-4-일메틸, 1-(2,5-디메틸피롤리딘-1-카르보닐)시클로펜틸, 2-메톡시-벤질, 6-메틸-피리딘-2-일메틸, 3-클로로-피리딘-4-일, 2-카르복시프로판-2-일, 6-클로로-피리딘-3-일, 2-히드록시-2-피리딘-3-일-에틸, 1-p-톨릴-시클로프로필, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-4-일, 4-메톡시-피리딘-2-일, 3-아제판-1-일-2,2-디메틸-프로필, 1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일, 5-메틸-피라진-2-일메틸, 1-옥소-헥사히드로-1λ4-티오피란-4-일, 2-(2-클로로-페닐)-에틸, 3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸, 2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸, (1-메틸-피롤리딘-2-일)-피리딘-2-일, 5-플루오로-2-히드록시-페닐, 메틸, 4-(메톡시카르보닐)-1-메틸피페리딘-4-일, 4-히드록시메틸-1-메틸-피페리딘-4-일, 2-(2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-에틸, 1-페닐-시클로헥실, 3-메틸-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 1-시아노-시클로헥실, 1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-시클로헥실, 2-시아노프로판-2-일, 3-메틸-1-페닐우레이도, 1-카르바모일-2,2-디메틸-프로필, tert-부틸아미노, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸, 2,2-디메틸-1-메틸카르바모일-프로필, 1-시클로프로필-에틸, 아미노, N-tert-부틸메틸술폰아미도, 1,1-디메틸-프로프-2-이닐, 2-메틸-1-(포스포노옥시)프로판-2-일, 1-tert-부틸-3-메틸우레이도, 4-시아노-테트라히드로-피란-4-일, 1-메틸-시클로부틸, 1-히드록시메틸-2-메틸-프로필, 시클로부틸아미노, 1-시아노-시클로펜틸, 시아노-디메틸-메틸, 2,2-디메틸-1-(메틸카르바모일)-프로필, 페닐아미노, 1-히드록시메틸-프로필, 1-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일)-에틸, 3,3-디메틸-1-(포스포노옥시)부탄-2-일), 2-히드록시-1-테트라히드로-피란-4-일-에틸, 1,2-디메틸-프로필, 1-피리딘-2-일-시클로부틸, 1-히드록시메틸-2-페닐-에틸, 4-메틸카르바모일-테트라히드로-피란-4-일, 1-메틸-1-메틸카르바모일-에틸, 2,2-디메틸-1-모르폴린-4-일메틸-프로필, 1-메틸카르바모일-시클로펜트-3-에닐, 2-메톡시-2-옥소-1-(피리딘-2-일)에틸, 메틸카르바모일-피리딘-2-일-메틸, 1-메틸카르바모일-시클로펜틸, 1-(tert-부틸카르바모일)-2,2-디메틸-프로필, 2,2-디메틸-1-(피리딘-2-일카르바모일)-프로필, 1-(피리딘-2-일카르바모일)-시클로부틸, 1-메틸카르바모일-시클로부틸, 2-(메틸아미노)-2-옥소-1-페닐에틸, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 2,6-디메틸-피페리딘-1-일, 1-시클로프로필카르바모일-2,2-디메틸-프로필, 2,2-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸카르바모일)-프로필, 1-에틸카르바모일-2,2-디메틸-프로필, 2-히드록시-1-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸, N-시클로부틸메틸술폰아미도, N-페닐메틸술폰아미도, 1-시클로프로필-2-히드록시-에틸, 1,2,2-트리메틸-프로필, 2-옥소-1-(피리딘-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)에틸, 2,2-디메틸-1-피리딘-2-일-프로필, 1-메톡시-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일, 1-카르복시-2,2-디메틸프로필, 1-(히드록시-메틸-카르바모일)-2,2-디메틸-프로필, 1-디메틸카르바모일-2,2-디메틸-프로필, 1-(아제티딘-1-카르보닐)-2,2-디메틸-프로필, 1-메톡시카르바모일-2,2-디메틸-프로필, 1-(메톡시-메틸-카르바모일)-2,2-디메틸-프로필, 1-tert-부톡시카르바모일-2,2-디메틸-프로필, 2,2-디메틸-1-피리딘-2-일-프로필, (1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일)아미노, 1-히드록시카르바모일-2,2-디메틸-프로필, 1-히드록시메틸-2-메틸-부틸, 1-(2-히드록시-에틸카르바모일)-2,2-디메틸-프로필, 1,1-비스-히드록시메틸-프로필, 1-(5-플루오로-피리딘-2-일)-2,2-디메틸-프로필, 4-히드록시메틸-테트라히드로-2H-피란-4-일, 1-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일옥시)-2-메틸프로판-2-일, 1-(2-아미노-3-메틸부타노일옥시)-3-메틸부탄-2-일, 1-(2-아미노-3-메틸부타노일옥시)-2-메틸프로판-2-일, 2-히드록시-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-에틸, 1-(4-카르복시부타노일옥시)-2-메틸프로판-2-일, 1-(4-카르복시부타노일옥시)-3-메틸부탄-2-일, 1-(4-카르복시부타노일옥시)-3,3-디메틸부탄-2-일, 1-(2-아미노-3-메틸부타노일옥시)-3,3-디메틸부탄-2-일, 2-(2-아미노-3-메틸부타노일옥시)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸, 3,3,3-트리플루오로-1-히드록시메틸-프로필, 3-플루오로-1-메톡시-3-메틸-1-옥소부탄-2-일, 1-에톡시-4,4,4-트리플루오로-1-옥소-3-(트리플루오로메틸)부탄-2-일, 2-플루오로-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필, 1-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일옥시)-3,3-디메틸부탄-2-일, 4,4,4-트리플루오로-1-메톡시-1-옥소부탄-2-일, 2-플루오로-1,1-디메틸-에틸, 3-플루오로-2-(플루오로메틸)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일, 2-플루오로-1-플루오로메틸-1-히드록시메틸-에틸, 3-히드록시-1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일, 2-카르복시-1-히드록시프로판-2-일, 2,2,2-트리플루오로에틸아미노, 1-플루오로메틸-2-메틸-프로필, 1-플루오로메틸-2,2-디메틸-프로필, 3-메틸-옥세탄-3-일, 1-플루오로메틸-시클로부틸, 1,1-비스-히드록시메틸-2-메틸-프로필, 1-트리플루오로메틸-시클로프로필, 1-메틸-시클로프로필 및 1-트리플루오로메틸-시클로부틸로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R8은 H, 2-메틸-2-모르폴린-4-일-프로필, 1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실, 1-페닐-시클로프로필, 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 1-메틸-1-페닐-에틸, 1-(2-메톡시-에틸)-피롤리딘-3-일메틸, 1-(메톡시카르보닐)시클로프로필, 테트라히드로-피란-4-일메틸, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일, 1-(4-플루오로-페닐)-시클로프로필, 6-메틸-피리딘-3-일메틸, 2-히드록시-1-페닐-에틸, 1,3,3-트리메틸-비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 2-히드록시-1,1-디메틸-에틸, 2-(5-히드록시-1H-인돌-3-일)-에틸, 1-히드록시메틸-시클로프로필, 3-클로로-5-메틸-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-3-일, 1-(3-플루오로-페닐)-시클로부틸, 2-메틸-피리딘-3-일, 2-히드록시-1-(테트라히드로-푸란-3-일)-에틸, 2-(피리딘-3-일옥시)-프로필, 카르바모일-페닐-메틸, 5-플루오로-2-메톡시-페닐, 2-메톡시-에틸, 2,3-디히드록시-프로필, 1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일, 2-옥소-2-페닐-에틸, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-아제티딘-3-일, 2-히드록시-1-피리딘-2-일-에틸, 3-히드록시-피리딘-4-일, 1-메틸-1-피리딘-4-일-에틸, 1-히드록시메틸-2-3H-이미다졸-4-일-에틸, 4-히드록시-3-메톡시-벤질, 5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-피리미딘-4-일, 1-(4-플루오로-페닐)-3-히드록시-프로필, 1-피리딘-4-일-시클로프로필, 2-히드록시-1-피리딘-3-일-에틸, 1,1-디메틸-2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸, 6-시아노-피리딘-3-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 2,5-디메틸-벤질, 1-이소프로필-피페리딘-4-일, 2-메톡시-1-메톡시메틸-에틸, 2,3-디메틸-벤질, 1-피리딘-2-일-에틸, 6-클로로-피리딘-3-일메틸, 3-메틸-피리딘-2-일, 2-히드록시-인단-1-일, 1-히드록시메틸-시클로부틸, 2-(4-클로로-페닐)-1,1-디메틸-에틸, 3-히드록시-피리딘-2-일메틸, 3-메틸-피리딘-4-일, 5-tert-부틸-이속사졸-3-일, 1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-에틸, 1H-벤조이미다졸-2-일, tert-부틸, 4-페닐-티아졸-2-일, 1-(2-플루오로-페닐)-시클로부틸, 2,4-디메톡시-벤질, 5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일, 4-벤질-모르폴린-2-일메틸, 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸, 테트라히드로-푸란-3-일, 피리딘-3-일메틸, 피라진-2-일, 피페리딘-4-일, 1-(6-히드록시-피리딘-3-일)-1-메틸-에틸, 1-메틸-1-피리딘-2-일-에틸, 1-히드록시메틸-시클로펜틸, 1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일, 2-히드록시-시클로펜틸, 2-히드록시-1-(히드록시메틸)-프로필, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)메틸, 3,5-디메톡시-페닐, 6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-일메틸, 4,6-디메틸-피리딘-2-일, 1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸, 2-히드록시-시클로헥실메틸, 1-(4-메톡시-페닐)-시클로프로필, 1-에틸-피롤리딘-2-일메틸, 인단-1-일, 피리미딘-4-일, 2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐, 6-히드록시-피리딘-2-일, 시클로부틸, 1-(3-메톡시-페닐)-시클로프로필, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피롤리딘-3-일, 2-히드록시-피리딘-3-일, 4-디플루오로메톡시-벤질, 1-피페리딘-1-일-시클로펜틸메틸, 3-히드록시-3-메틸-부틸, 1-(4-플루오로-페닐)-시클로부틸, 4-메톡시-벤질, 피리딘-2-일, 2-히드록시-2-페닐-에틸, 2-히드록시메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일, 3-히드록시-피리딘-2-일, 4-디메틸아미노-테트라히드로-피란-4-일메틸, 2-(4-플루오로-페닐)-에틸, 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일메틸, 2-모르폴린-4-일-에틸, 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-카르복시피페리딘-4-일, 퀴놀린-3-일, 1-모르폴린-4-일메틸-시클로펜틸, 1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸, 2-히드록시-2-피리딘-2-일-에틸, 피리딘-3-일, 2-디메틸아미노-벤질, 테트라히드로-티오피란-4-일, 1-m-톨릴-시클로프로필, 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-3-일, 5-메톡시-피리딘-2-일메틸, 2-히드록시-1-피리딘-4-일-에틸, 4-메틸-피리딘-2-일, 4-카르복시-2-플루오로페닐, 6-메탄술포닐-피리딘-3-일, 1-o-톨릴-시클로부틸, 1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸, 2,6-디메톡시-피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 4-히드록시메틸-테트라히드로-피란-4-일, 2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸, 3-플루오로-피리딘-4-일, 1-카르바모일-2-페닐-에틸, 옥사졸-4-일메틸, 6-메톡시-피리미딘-4-일, 1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일, 1-메톡시-1-옥소-3-페닐프로판-2-일, 1-(2-메톡시-에틸)-피롤리딘-3-일, 1-(6-메틸-피리딘-2-일)-에틸, 2-히드록시-1-(4-히드록시-페닐)-에틸, 2-메톡시-피리딘-4-일, 1-피리딘-2-일-시클로프로필, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일, 3-메틸-피리딘-2-일메틸, 3-플루오로-피리딘-2-일, 1-피리딘-4-일-시클로부틸, 2-카르복시-1-(피리딘-3-일)에틸, 2-히드록시-1-메틸-에틸, 1-(메톡시카르보닐)시클로헥실, 3-히드록시메틸-피리딘-4-일, 2-히드록시-1-페닐-에틸, 3-디메틸아미노-테트라히드로-티오펜-3-일메틸, 테트라히드로-피란-4-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 1-카르바모일-시클로부틸, 5-플루오로-2-메틸-벤질, 2-모르폴린-4-일-2-피리딘-3-일-에틸, 1-(3-메톡시-페닐)-시클로부틸, 5-메틸-피리딘-2-일, 1-(테트라히드로-푸란-2-일)메틸, 1-디메틸아미노메틸-시클로펜틸, 2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸, 벤조티아졸-2-일, 1-(2-플루오로-페닐)-시클로프로필, 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일, 2-히드록시-1-피리딘-4-일-에틸, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-아제티딘-3-일메틸, 6-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일메틸, 1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 2,3-디메톡시-벤질, 3-시아노-5-메틸-피리딘-2-일, 2,3-디히드로-벤조푸란-3-일, 1-히드록시메틸-시클로헥실, 2,5-디플루오로-벤질, 4-디메틸아미노-벤질, 4-히드록시-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 5-메틸-티아졸-2-일, 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 5-히드록시-1H-피라졸-3-일, 2-티오모르폴린-4-일-에틸, 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸, 2-아미노-시클로헥실, 3-디메틸아미노-1-옥소-테트라히드로-1λ4-티오펜-3-일메틸, 4-메틸-모르폴린-2-일메틸, 1-(2-메톡시-페닐)-시클로프로필, 2-카르복시-1-(4-플루오로페닐)프로판-2-일, 피리딘-2-일메틸, 피리다진-3-일, 4-피리딘-2-일-티아졸-2-일, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-4-일메틸, 6-클로로-2-메틸-피리딘-3-일, 6-히드록시-피리딘-3-일, 3-트리플루오로메톡시-벤질, 1-모르폴린-4-일-시클로펜틸메틸, 1-피리딘-2-일-시클로부틸메틸, 2-히드록시-1-히드록시메틸-1-메틸-에틸, 5-히드록시메틸-피리딘-2-일, 5-플루오로-1-옥시-피리딘-2-일, 6-메톡시-피리딘-2-일, 1-메틸-1-피리딘-3-일-에틸, 6-메틸-피리딘-3-일, 2-히드록시-1-히드록시메틸-프로필, 2-클로로-피리딘-3-일, 3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸, 6-플루오로-피리딘-2-일, 3-디메틸아미노-벤질, 6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일, 1-o-톨릴-시클로프로필, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-3-일, 6-메탄술포닐-4-메틸-피리딘-3-일, 2-메틸-퀴놀린-4-일, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피롤리딘-3-일메틸, 벤조옥사졸-2-일, 1-메틸-피페리딘-4-일메틸, 2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-2-메틸-프로필, 1-메틸-피페리딘-2-일메틸, 피리딘-4-일메틸, 4-히드록시메틸-피리딘-2-일, 5,7-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일, 6,6-디메틸-비시클로[3.1.1]헵트-2-일메틸, 1-(5-메틸-피리딘-2-일)-에틸, 2-플루오로-피리딘-3-일, 모르폴린-4-일, 2-히드록시-2-피리딘-4-일-에틸, 피리딘-4-일, 4-히드록시-피리딘-2-일, 3-메톡시-벤질, 1-옥시-피리딘-2-일, 1-에틸-프로필, 6-카르복시피리딘-2-일, 1,2,2,6,6-펜타메틸-피페리딘-4-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 시클로펜틸, 모르폴린-2-일메틸, 1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸, 2-디메틸아미노-2-피리딘-3-일-에틸, 1-(4-메톡시-페닐)-시클로부틸, 3-히드록시-벤질, 테트라히드로-푸란-2-일메틸, 4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-일메틸, 1-(3-플루오로-페닐)-시클로프로필, 2-o-톨릴-에틸, 3-히드록시메틸-1-이소부틸-피롤리딘-3-일, 1-(2-메톡시-에틸)-아제티딘-3-일, 6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일메틸, 1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일메틸, 2-(4-플루오로-페녹시)-에틸, 2,6-디메틸-피리미딘-4-일, 1-히드록시메틸-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸, 4-메탄술포닐-벤질, 1-피리딘-3-일-시클로프로필, 9-메틸-9-아자-비시클로[3.3.1]논-1-일, 2,6-디메틸-피리딘-3-일, 4-히드록시-벤질, 2-옥소-2-페닐-에틸), 1-메틸-1H-피라졸-3-일메틸, 피리미딘-2-일, 5-메틸-피라진-2-일, 1-(2-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-에틸, 6-메탄술포닐-2-메틸-피리딘-3-일, 2-히드록시-벤질, 6-브로모-2-메틸-피리딘-3-일, 2-메톡시-피리딘-3-일, 1-(4-클로로-페닐)-시클로부틸, 2-(피리딘-2-술포닐)-에틸, 1-피리딘-2-일-시클로프로필메틸, 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일, 벤질, 3,5-디메틸-피라진-2-일, 1-(2-히드록시-피리딘-3-일)-1-메틸-에틸, 1-(에톡시카르보닐)시클로부틸, 1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일메틸, 퀴놀린-4-일메틸, 2-(4-플루오로-페닐)-1-(2-히드록시-에틸카르바모일)-1-메틸-에틸, 2-모르폴린-4-일-피리딘-3-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 3-디플루오로메톡시-벤질, 4-히드록시-1-메틸-피페리딘-4-일메틸, 1-(2,5-디메틸피롤리딘-1-카르보닐)시클로펜틸, 2-메톡시-벤질, 6-메틸-피리딘-2-일메틸, 3-클로로-피리딘-4-일, 2-카르복시프로판-2-일, 6-클로로-피리딘-3-일, 2-히드록시-2-피리딘-3-일-에틸, 1-p-톨릴-시클로프로필, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-4-일, 4-메톡시-피리딘-2-일, 3-아제판-1-일-2,2-디메틸-프로필, 1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일, 5-메틸-피라진-2-일메틸, 1-옥소-헥사히드로-1λ4-티오피란-4-일, 2-(2-클로로-페닐)-에틸, 3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸, 2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸, (1-메틸-피롤리딘-2-일)-피리딘-2-일, 5-플루오로-2-히드록시-페닐, 메틸, 4-(메톡시카르보닐)-1-메틸피페리딘-4-일, 4-히드록시메틸-1-메틸-피페리딘-4-일, 2-(2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-에틸, 1-페닐-시클로헥실, 3-메틸-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 1-시아노-시클로헥실, 1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-시클로헥실, 2-시아노프로판-2-일, 3-메틸-1-페닐우레이도, 1-카르바모일-2,2-디메틸-프로필, tert-부틸아미노, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸, 2,2-디메틸-1-메틸카르바모일-프로필, 1-시클로프로필-에틸, 아미노, N-tert-부틸메틸술폰아미도, 1,1-디메틸-프로프-2-이닐, 2-메틸-1-(포스포노옥시)프로판-2-일, 1-tert-부틸-3-메틸우레이도, 4-시아노-테트라히드로-피란-4-일, 1-메틸-시클로부틸, 1-히드록시메틸-2-메틸-프로필, 시클로부틸아미노, 1-시아노-시클로펜틸, 시아노-디메틸-메틸, 2,2-디메틸-1-(메틸카르바모일)-프로필, 페닐아미노, 1-히드록시메틸-프로필, 1-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일)-에틸, 3,3-디메틸-1-(포스포노옥시)부탄-2-일), 2-히드록시-1-테트라히드로-피란-4-일-에틸, 1,2-디메틸-프로필, 1-피리딘-2-일-시클로부틸, 1-히드록시메틸-2-페닐-에틸, 4-메틸카르바모일-테트라히드로-피란-4-일, 1-메틸-1-메틸카르바모일-에틸, 2,2-디메틸-1-모르폴린-4-일메틸-프로필, 1-메틸카르바모일-시클로펜트-3-에닐, 2-메톡시-2-옥소-1-(피리딘-2-일)에틸, 메틸카르바모일-피리딘-2-일-메틸, 1-메틸카르바모일-시클로펜틸, 1-(tert-부틸카르바모일)-2,2-디메틸-프로필, 2,2-디메틸-1-(피리딘-2-일카르바모일)-프로필, 1-(피리딘-2-일카르바모일)-시클로부틸, 1-메틸카르바모일-시클로부틸, 2-(메틸아미노)-2-옥소-1-페닐에틸, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 2,6-디메틸-피페리딘-1-일, 1-시클로프로필카르바모일-2,2-디메틸-프로필, 2,2-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸카르바모일)-프로필, 1-에틸카르바모일-2,2-디메틸-프로필, 2-히드록시-1-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸, N-시클로부틸메틸술폰아미도, N-페닐메틸술폰아미도, 1-시클로프로필-2-히드록시-에틸, 1,2,2-트리메틸-프로필, 2-옥소-1-(피리딘-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)에틸, 2,2-디메틸-1-피리딘-2-일-프로필, 1-메톡시-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일, 1-카르복시-2,2-디메틸프로필, 1-(히드록시-메틸-카르바모일)-2,2-디메틸-프로필, 1-디메틸카르바모일-2,2-디메틸-프로필, 1-(아제티딘-1-카르보닐)-2,2-디메틸-프로필, 1-메톡시카르바모일-2,2-디메틸-프로필, 1-(메톡시-메틸-카르바모일)-2,2-디메틸-프로필, 1-tert-부톡시카르바모일-2,2-디메틸-프로필 및 2,2-디메틸-1-피리딘-2-일-프로필로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R8은 H이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-메틸-2-모르폴린-4-일-프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-페닐-시클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-메틸-1-페닐-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(2-메톡시-에틸)-피롤리딘-3-일메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(메톡시카르보닐)시클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 테트라히드로-피란-4-일메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(4-플루오로-페닐)-시클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 6-메틸-피리딘-3-일메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-히드록시-1-페닐-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 1,3,3-트리메틸-비시클로[2.2.1]헵트-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-히드록시-1,1-디메틸-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-(5-히드록시-1H-인돌-3-일)-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-히드록시메틸-시클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 3-클로로-5-메틸-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 6-플루오로-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(3-플루오로-페닐)-시클로부틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-메틸-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-히드록시-1-(테트라히드로-푸란-3-일)-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-(피리딘-3-일옥시)-프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 카르바모일-페닐-메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 5-플루오로-2-메톡시-페닐이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-메톡시-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 2,3-디히드록시-프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-옥소-2-페닐-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-아제티딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-히드록시-1-피리딘-2-일-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 3-히드록시-피리딘-4-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-메틸-1-피리딘-4-일-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-히드록시메틸-2-3H-이미다졸-4-일-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 4-히드록시-3-메톡시-벤질이다. 일부 실시양태에서, R8은 5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-피리미딘-4-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(4-플루오로-페닐)-3-히드록시-프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-피리딘-4-일-시클로프로필이다. 일부 실시양태에서, 일부 실시양태에서, R8은 2-히드록시-1-피리딘-3-일-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 1,1-디메틸-2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 6-시아노-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 5-플루오로-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 2,5-디메틸-벤질이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-이소프로필-피페리딘-4-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-메톡시-1-메톡시메틸-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 2,3-디메틸-벤질이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-피리딘-2-일-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 6-클로로-피리딘-3-일메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 3-메틸-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-히드록시-인단-1-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 (1S,2S)-2-히드록시-인단-1-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 (1S,2R)-2-히드록시-인단-1-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 (1R,2R)-2-히드록시-인단-1-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 (1R,2S)-2-히드록시-인단-1-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-히드록시메틸-시클로부틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-(4-클로로-페닐)-1,1-디메틸-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 3-히드록시-피리딘-2-일메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 3-메틸-피리딘-4-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 5-tert-부틸-이속사졸-3-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 1H-벤조이미다졸-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 tert-부틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 4-페닐-티아졸-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(2-플루오로-페닐)-시클로부틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 2,4-디메톡시-벤질이다. 일부 실시양태에서, R8은 5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 4-벤질-모르폴린-2-일메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 테트라히드로-푸란-3-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 피리딘-3-일메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 피라진-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 피페리딘-4-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(6-히드록시-피리딘-3-일)-1-메틸-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-메틸-1-피리딘-2-일-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-히드록시메틸-시클로펜틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-히드록시-시클로펜틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-히드록시-1-(히드록시메틸)-프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 3,5-디메톡시-페닐이다. 일부 실시양태에서, R8은 6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-일메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 4,6-디메틸-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-히드록시-시클로헥실메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(4-메톡시-페닐)-시클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-에틸-피롤리딘-2-일메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 인단-1-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 피리미딘-4-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐이다. 일부 실시양태에서, R8은 6-히드록시-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 시클로부틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(3-메톡시-페닐)-시클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피롤리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-히드록시-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 4-디플루오로메톡시-벤질이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-피페리딘-1-일-시클로펜틸메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 3-히드록시-3-메틸-부틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(4-플루오로-페닐)-시클로부틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 4-메톡시-벤질이다. 일부 실시양태에서, R8은 피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-히드록시-2-페닐-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-히드록시메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 3-히드록시-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 4-디메틸아미노-테트라히드로-피란-4-일메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-(4-플루오로-페닐)-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-모르폴린-4-일-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-카르복시피페리딘-4-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 퀴놀린-3-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-모르폴린-4-일메틸-시클로펜틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-히드록시-2-피리딘-2-일-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-디메틸아미노-벤질이다. 일부 실시양태에서, R8은 테트라히드로-티오피란-4-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-m-톨릴-시클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 5-메톡시-피리딘-2-일메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-히드록시-1-피리딘-4-일-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 4-메틸-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 4-카르복시-2-플루오로페닐이다. 일부 실시양태에서, R8은 6-메탄술포닐-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-o-톨릴-시클로부틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 2,6-디메톡시-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 4-히드록시메틸-테트라히드로-피란-4-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 3-플루오로-피리딘-4-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-카르바모일-2-페닐-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 옥사졸-4-일메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 6-메톡시-피리미딘-4-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-메톡시-1-옥소-3-페닐프로판-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(2-메톡시-에틸)-피롤리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(6-메틸-피리딘-2-일)-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-히드록시-1-(4-히드록시-페닐)-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-메톡시-피리딘-4-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-피리딘-2-일-시클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 3-메틸-피리딘-2-일메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 3-플루오로-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-피리딘-4-일-시클로부틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-카르복시-1-(피리딘-3-일)에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-히드록시-1-메틸-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(메톡시카르보닐)시클로헥실이다. 일부 실시양태에서, R8은 3-히드록시메틸-피리딘-4-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-히드록시-1-페닐-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 3-디메틸아미노-테트라히드로-티오펜-3-일메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 테트라히드로-피란-4-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 5-클로로-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-카르바모일-시클로부틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 5-플루오로-2-메틸-벤질이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-모르폴린-4-일-2-피리딘-3-일-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(3-메톡시-페닐)-시클로부틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 5-메틸-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(테트라히드로-푸란-2-일)메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-디메틸아미노메틸-시클로펜틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 벤조티아졸-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(2-플루오로-페닐)-시클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-히드록시-1-피리딘-4-일-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-아제티딘-3-일메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 6-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 2,3-디메톡시-벤질이다. 일부 실시양태에서, R8은 3-시아노-5-메틸-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 2,3-디히드로-벤조푸란-3-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-히드록시메틸-시클로헥실이다. 일부 실시양태에서, R8은 2,5-디플루오로-벤질이다. 일부 실시양태에서, R8은 4-디메틸아미노-벤질이다. 일부 실시양태에서, R8은 4-히드록시-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 5-메틸-티아졸-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 5-히드록시-1H-피라졸-3-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-티오모르폴린-4-일-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-아미노-시클로헥실이다. 일부 실시양태에서, R8은 3-디메틸아미노-1-옥소-테트라히드로-1λ4-티오펜-3-일메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 4-메틸-모르폴린-2-일메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(2-메톡시-페닐)-시클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-카르복시-1-(4-플루오로페닐)프로판-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 피리딘-2-일메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 피리다진-3-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 4-피리딘-2-일-티아졸-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-4-일메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 6-클로로-2-메틸-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 6-히드록시-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 3-트리플루오로메톡시-벤질이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-모르폴린-4-일-시클로펜틸메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-피리딘-2-일-시클로부틸메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-히드록시-1-히드록시메틸-1-메틸-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 5-히드록시메틸-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 5-플루오로-1-옥시-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 6-메톡시-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-메틸-1-피리딘-3-일-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 6-메틸-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-히드록시-1-히드록시메틸-프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-클로로-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 6-플루오로-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 3-디메틸아미노-벤질이다. 일부 실시양태에서, R8은 6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-o-톨릴-시클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 6-메탄술포닐-4-메틸-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-메틸-퀴놀린-4-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피롤리딘-3-일메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 벤조옥사졸-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-메틸-피페리딘-4-일메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-2-메틸-프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-메틸-피페리딘-2-일메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 피리딘-4-일메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 4-히드록시메틸-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 5,7-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 6,6-디메틸-비시클로[3.1.1]헵트-2-일메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(5-메틸-피리딘-2-일)-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-플루오로-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 모르폴린-4-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-히드록시-2-피리딘-4-일-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 피리딘-4-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 4-히드록시-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 3-메톡시-벤질이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-옥시-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-에틸-프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 6-카르복시피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 1,2,2,6,6-펜타메틸-피페리딘-4-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 6-메톡시-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 시클로펜틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 모르폴린-2-일메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-디메틸아미노-2-피리딘-3-일-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(4-메톡시-페닐)-시클로부틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 3-히드록시-벤질이다. 일부 실시양태에서, R8은 테트라히드로-푸란-2-일메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-일메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(3-플루오로-페닐)-시클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-o-톨릴-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 3-히드록시메틸-1-이소부틸-피롤리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(2-메톡시-에틸)-아제티딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-(4-플루오로-페녹시)-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 2,6-디메틸-피리미딘-4-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-히드록시메틸-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 4-메탄술포닐-벤질이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-피리딘-3-일-시클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 9-메틸-9-아자-비시클로[3.3.1]논-1-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 2,6-디메틸-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 4-히드록시-벤질이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-옥소-2-페닐-에틸)이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-메틸-1H-피라졸-3-일메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 피리미딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 5-메틸-피라진-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(2-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 6-메탄술포닐-2-메틸-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-히드록시-벤질이다. 일부 실시양태에서, R8은 6-브로모-2-메틸-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-메톡시-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(4-클로로-페닐)-시클로부틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-(피리딘-2-술포닐)-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-피리딘-2-일-시클로프로필메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 벤질이다. 일부 실시양태에서, R8은 3,5-디메틸-피라진-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(2-히드록시-피리딘-3-일)-1-메틸-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(에톡시카르보닐)시클로부틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 퀴놀린-4-일메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-(4-플루오로-페닐)-1-(2-히드록시-에틸카르바모일)-1-메틸-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-모르폴린-4-일-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 6-메틸-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 3-디플루오로메톡시-벤질이다. 일부 실시양태에서, R8은 4-히드록시-1-메틸-피페리딘-4-일메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(2,5-디메틸피롤리딘-1-카르보닐)시클로펜틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-메톡시-벤질이다. 일부 실시양태에서, R8은 6-메틸-피리딘-2-일메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 3-클로로-피리딘-4-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-카르복시프로판-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 6-클로로-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-히드록시-2-피리딘-3-일-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-p-톨릴-시클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-4-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 4-메톡시-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 3-아제판-1-일-2,2-디메틸-프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 5-메틸-피라진-2-일메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-옥소-헥사히드로-1λ4-티오피란-4-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-(2-클로로-페닐)-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 (1-메틸-피롤리딘-2-일)-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 5-플루오로-2-히드록시-페닐이다. 일부 실시양태에서, R8은 메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 4-(메톡시카르보닐)-1-메틸피페리딘-4-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 4-히드록시메틸-1-메틸-피페리딘-4-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-(2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-페닐-시클로헥실이다. 일부 실시양태에서, R8은 3-메틸-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-시아노-시클로헥실이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-시클로헥실이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-시아노프로판-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 3-메틸-1-페닐우레이도이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-카르바모일-2,2-디메틸-프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 tert-부틸아미노이다. 일부 실시양태에서, R8은 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 2,2-디메틸-1-메틸카르바모일-프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-시클로프로필-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 아미노이다. 일부 실시양태에서, R8은 N-tert-부틸메틸술폰아미도이다. 일부 실시양태에서, R8은 1,1-디메틸-프로프-2-이닐이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-메틸-1-(포스포노옥시)프로판-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-tert-부틸-3-메틸우레이도이다. 일부 실시양태에서, R8은 4-시아노-테트라히드로-피란-4-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-메틸-시클로부틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-히드록시메틸-2-메틸-프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 시클로부틸아미노이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-시아노-시클로펜틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 시아노-디메틸-메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 2,2-디메틸-1-(메틸카르바모일)-프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 페닐아미노이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-히드록시메틸-프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일)-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 3,3-디메틸-1-(포스포노옥시)부탄-2-일)이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-히드록시-1-테트라히드로-피란-4-일-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 1,2-디메틸-프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-피리딘-2-일-시클로부틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-히드록시메틸-2-페닐-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 4-메틸카르바모일-테트라히드로-피란-4-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-메틸-1-메틸카르바모일-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 2,2-디메틸-1-모르폴린-4-일메틸-프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-메틸카르바모일-시클로펜트-3-에닐이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-메톡시-2-옥소-1-(피리딘-2-일)에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 메틸카르바모일-피리딘-2-일-메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-메틸카르바모일-시클로펜틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(tert-부틸카르바모일)-2,2-디메틸-프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 2,2-디메틸-1-(피리딘-2-일카르바모일)-프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(피리딘-2-일카르바모일)-시클로부틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-메틸카르바모일-시클로부틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-(메틸아미노)-2-옥소-1-페닐에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 피롤리딘-1-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 피페리딘-1-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 2,6-디메틸-피페리딘-1-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-시클로프로필카르바모일-2,2-디메틸-프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 2,2-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸카르바모일)-프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-에틸카르바모일-2,2-디메틸-프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-히드록시-1-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 N-시클로부틸메틸술폰아미도이다. 일부 실시양태에서, R8은 N-페닐메틸술폰아미도이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-시클로프로필-2-히드록시-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 1,2,2-트리메틸-프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-옥소-1-(피리딘-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 2,2-디메틸-1-피리딘-2-일-프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-메톡시-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-카르복시-2,2-디메틸프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(히드록시-메틸-카르바모일)-2,2-디메틸-프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-디메틸카르바모일-2,2-디메틸-프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(아제티딘-1-카르보닐)-2,2-디메틸-프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-메톡시카르바모일-2,2-디메틸-프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(메톡시-메틸-카르바모일)-2,2-디메틸-프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-tert-부톡시카르바모일-2,2-디메틸-프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 2,2-디메틸-1-피리딘-2-일-프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 플루오로메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 2,2,2-트리플루오로에틸아미노이다. 일부 실시양태에서, R8은 (1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일)아미노이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-히드록시카르바모일-2,2-디메틸-프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-히드록시메틸-2-메틸-부틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(2-히드록시-에틸카르바모일)-2,2-디메틸-프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 1,1-비스-히드록시메틸-프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(5-플루오로-피리딘-2-일)-2,2-디메틸-프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 4-히드록시메틸-테트라히드로-2H-피란-4-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일옥시)-2-메틸프로판-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(2-아미노-3-메틸부타노일옥시)-3-메틸부탄-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(2-아미노-3-메틸부타노일옥시)-2-메틸프로판-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-히드록시-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(4-카르복시부타노일옥시)-2-메틸프로판-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(4-카르복시부타노일옥시)-3-메틸부탄-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(4-카르복시부타노일옥시)-3,3-디메틸부탄-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(2-아미노-3-메틸부타노일옥시)-3,3-디메틸부탄-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-(2-아미노-3-메틸부타노일옥시)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 3,3,3-트리플루오로-1-히드록시메틸-프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 3-플루오로-1-메톡시-3-메틸-1-옥소부탄-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-에톡시-4,4,4-트리플루오로-1-옥소-3-(트리플루오로메틸)부탄-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-플루오로-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일옥시)-3,3-디메틸부탄-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 4,4,4-트리플루오로-1-메톡시-1-옥소부탄-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-플루오로-1,1-디메틸-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 3-플루오로-2-(플루오로메틸)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-플루오로-1-플루오로메틸-1-히드록시메틸-에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 3-히드록시-1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 2-카르복시-1-히드록시프로판-2-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 2,2,2-트리플루오로에틸아미노이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-플루오로메틸-2-메틸-프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-플루오로메틸-2,2-디메틸-프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 3-메틸-옥세탄-3-일이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-플루오로메틸-시클로부틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 1,1-비스-히드록시메틸-2-메틸-프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-트리플루오로메틸-시클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-메틸-시클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 1-트리플루오로메틸-시클로부틸이다.
기 R9:
일부 실시양태에서, R9는 H, C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R9는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R9는 H, 메틸, tert-부틸 및 시클로부틸로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R9는 H이다.
일부 실시양태에서, R9는 메틸이다.
일부 실시양태에서, R9는 tert-부틸이다.
일부 실시양태에서, R9는 시클로부틸이다.
기 R10:
일부 실시양태에서, R10은 C1-C6 알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R10은 1,1-디메틸에틸렌, 1,1-디메틸메틸렌, 에틸렌, 메틸렌, 1,4-피페리디닐렌, 2,5-피라지닐렌 및 2,4-피리디닐렌으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R10은 C1-C6 알킬렌이다.
일부 실시양태에서, R10은 1,1-디메틸에틸렌, 1,1-디메틸메틸렌, 에틸렌 및 메틸렌으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R10은 1,1-디메틸에틸렌이다.
일부 실시양태에서, R10은 1,1-디메틸메틸렌이다.
일부 실시양태에서, R10은 에틸렌이다.
일부 실시양태에서, R10은 메틸렌이다.
일부 실시양태에서, R10은 헤테로아릴렌이다.
일부 실시양태에서, R10은 2,5-피라지닐렌 및 2,4-피리디닐렌으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R10은 헤테로시클릴렌이다.
일부 실시양태에서, R10은 1,4-피페리디닐렌이다.
일부 실시양태에서, R10은 부재한다.
기 R11:
일부 실시양태에서, R11은 -C(O)NH- 및 C1-C6 알킬렌으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R11은 -C(O)NH- 및 메틸렌으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R11은 -C(O)NH-이다.
일부 실시양태에서, R11은 C1-C6 알킬렌이다.
일부 실시양태에서, R11은 메틸렌이다.
일부 실시양태에서, R11은 부재한다.
기 R12:
일부 실시양태에서, R12는 C1-C6 알킬렌이다.
일부 실시양태에서, R12는 메틸렌이다.
일부 실시양태에서, R12는 1,1-디메틸-메틸렌이다.
일부 실시양태에서, R12는 부재한다.
기 R13:
일부 실시양태에서, R13은 C1-C6 알킬, 아릴, C3-C7 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 히드록실로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알킬술포닐, 아미노, C3-C7 시클로알킬, 시아노, C2-C8 디알킬아미노, C1-C6 할로알킬, 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R13은 C1-C6 알킬, 아릴, C3-C7 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 히드록실로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 플루오로, 브로모, 클로로, 아이오도, 메톡시, 시아노, 메틸, tert-부틸, 이소프로필, 히드록실, 에틸, 헵타플루오로프로필, 시클로부틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 디메틸아미노, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 프로필, 아미노 및 메탄술포닐로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R13은 C1-C6 알킬, 아릴, C3-C7 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 히드록실로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 플루오로, 브로모, 클로로, 메톡시, 시아노, 메틸, tert-부틸, 이소프로필, 히드록실, 에틸, 헵타플루오로프로필, 시클로부틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 디메틸아미노, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 프로필, 아미노 및 메탄술포닐로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R13은 2,4-디플루오로-페닐, 2,4-디클로로-페닐, 2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐, 2,6-디플루오로-페닐, 2,5-디플루오로-페닐, 4-메톡시-페닐, 4-시아노-페닐, 4-플루오로-페닐, 페닐, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, o-톨릴, tert-부틸, 이소프로필, 2,2-디메틸프로필, 히드록실, 2-히드록시-2-메틸프로필, 1-옥소-헥사히드로-1λ4-티오피란-4-일, 1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일, 테트라히드로티오피란-4-일, 모르폴린-4-일, 테트라히드로-피란-4-일, 1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 피라진-2-일, 5-에틸-피라진-2-일, 5-히드록시-피라진-2-일, 5-이소프로필-피라진-2-일, 5-헵타플루오로프로필-피라진-2-일, 5-시클로부틸-피라진-2-일, 5-메틸-피라진-2-일, 6-에틸-피라진-2-일, 5-트리플루오로메틸-피라진-2-일, 시클로프로필, 5-시클로프로필-피라진-2-일, 6-클로로-피라진-2-일, 5-디메틸아미노-피라진-2-일, 4-시아노-페닐, 6-메톡시-피리다진-3-일, 6-클로로-피리다진-3-일, 피리미딘-5-일, 6-디메틸아미노-피라진-2-일, 6-메톡시-피라진-2-일, 2-피리미딘-4-일, 5-브로모-피라진-2-일, 5-히드록시-피라진-2-일, 5-메톡시-피라진-2-일, 5-에톡시피라진-2-일, 5-메틸아미노-피라진-2-일, 5-브로모-피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 5-이소프로필-피리딘-2-일, 5-이소프로필-피리딘-2-일, 5-메틸-피리딘-2-일, 5-에틸-피리딘-2-일, 5-메톡시-피리딘-2-일, 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 5-시아노-피리딘-2-일, 5-디메틸아미노-피리딘-2-일, 4-메틸-피리딘-2-일, 5-클로로-4-메틸-피리딘-2-일, 5-클로로-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 3-플루오로-피리딘-2-일, 6-메틸-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 3-메틸-피리딘-2-일, 5-프로필-피리딘-2-일, 5-시클로프로필-피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 3,5-디플루오로-피리딘-2-일, 6-브로모-피리딘-3-일, 5-브로모-피리딘-3-일, 5,6-디플루오로-피리딘-3-일, 6-클로로-피리딘-3-일, 3-플루오로-피리딘-4-일, 5-시아노-피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-클로로-피리딘-4-일, 2-메톡시-피리딘-4-일, 6-메틸-피리딘-3-일, m-톨릴, 티아졸-2-일, 시클로펜틸, 4-아미노-피리딘-2-일, 4-메톡시-피리딘-2-일, 4-클로로-피리딘-2-일, 4-플루오로-피리딘-2-일, 4-시클로프로필-피리딘-2-일, 4-브로모-피리딘-2-일, 4-메탄술포닐-피리딘-2-일, 4-시아노-피리딘-2-일, 히드록시메틸, 4-옥시-피라진-2-일, 3-메틸-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일, 3-플루오로-5-메톡시-피리딘-2-일, 2-클로로-4-플루오로-페닐, 6-플루오로-피리딘-3-일, 6-시아노-피리딘-3-일, 4-아이오도-피리딘-2-일, 1-옥시-피리딘-3-일 및 4-히드록시-피리딘-2-일로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R13은 2,4-디플루오로-페닐, 2,4-디클로로-페닐, 2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐, 2,6-디플루오로-페닐, 2,5-디플루오로-페닐, 4-메톡시-페닐, 4-시아노-페닐, 4-플루오로-페닐, 페닐, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, o-톨릴, tert-부틸, 이소프로필, 2,2-디메틸프로필, 히드록실, 2-히드록시-2-메틸프로필, 1-옥소-헥사히드로-1λ4-티오피란-4-일, 1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일, 테트라히드로티오피란-4-일, 모르폴린-4-일, 테트라히드로-피란-4-일, 1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 피라진-2-일, 5-에틸-피라진-2-일, 5-히드록시-피라진-2-일, 5-이소프로필-피라진-2-일, 5-헵타플루오로프로필-피라진-2-일, 5-시클로부틸-피라진-2-일, 5-메틸-피라진-2-일, 6-에틸-피라진-2-일, 5-트리플루오로메틸-피라진-2-일, 시클로프로필, 5-시클로프로필-피라진-2-일, 6-클로로-피라진-2-일, 5-디메틸아미노-피라진-2-일, 4-시아노-페닐, 6-메톡시-피리다진-3-일, 6-클로로-피리다진-3-일, 피리미딘-5-일, 6-디메틸아미노-피라진-2-일, 6-메톡시-피라진-2-일, 2-피리미딘-4-일, 5-브로모-피라진-2-일, 5-히드록시-피라진-2-일, 5-메톡시-피라진-2-일, 5-에톡시피라진-2-일, 5-메틸아미노-피라진-2-일, 5-브로모-피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 5-이소프로필-피리딘-2-일, 5-이소프로필-피리딘-2-일, 5-메틸-피리딘-2-일, 5-에틸-피리딘-2-일, 5-메톡시-피리딘-2-일, 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 5-시아노-피리딘-2-일, 5-디메틸아미노-피리딘-2-일, 4-메틸-피리딘-2-일, 5-클로로-4-메틸-피리딘-2-일, 5-클로로-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 3-플루오로-피리딘-2-일, 6-메틸-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 3-메틸-피리딘-2-일, 5-프로필-피리딘-2-일, 5-시클로프로필-피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 3,5-디플루오로-피리딘-2-일, 6-브로모-피리딘-3-일, 5-브로모-피리딘-3-일, 5,6-디플루오로-피리딘-3-일, 6-클로로-피리딘-3-일, 3-플루오로-피리딘-4-일, 5-시아노-피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-클로로-피리딘-4-일, 2-메톡시-피리딘-4-일, 6-메틸-피리딘-3-일, m-톨릴, 티아졸-2-일, 시클로펜틸, 4-메톡시-피리딘-2-일, 4-클로로-피리딘-2-일, 4-플루오로-피리딘-2-일, 4-시클로프로필-피리딘-2-일, 4-브로모-피리딘-2-일, 4-메탄술포닐-피리딘-2-일, 4-시아노-피리딘-2-일, 히드록시메틸 및 4-옥시-피라진-2-일로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R13은 2,4-디플루오로-페닐이다. 일부 실시양태에서, R13은 2,4-디클로로-페닐이다. 일부 실시양태에서, R13은 2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐이다. 일부 실시양태에서, R13은 2,6-디플루오로-페닐이다. 일부 실시양태에서, R13은 2,5-디플루오로-페닐이다. 일부 실시양태에서, R13은 4-메톡시-페닐이다. 일부 실시양태에서, R13은 4-시아노-페닐이다. 일부 실시양태에서, R13은 4-플루오로-페닐이다. 일부 실시양태에서, R13은 페닐이다. 일부 실시양태에서, R13은 2-플루오로-페닐이다. 일부 실시양태에서, R13은 3-플루오로-페닐이다. 일부 실시양태에서, R13은 o-톨릴이다. 일부 실시양태에서, R13은 tert-부틸이다. 일부 실시양태에서, R13은 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, R13은 2,2-디메틸프로필이다. 일부 실시양태에서, R13은 히드록실이다. 일부 실시양태에서, R13은 2-히드록시-2-메틸프로필이다. 일부 실시양태에서, R13은 1-옥소-헥사히드로-1λ4-티오피란-4-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 테트라히드로티오피란-4-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 모르폴린-4-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 테트라히드로-피란-4-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 피라진-2-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 5-에틸-피라진-2-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 5-히드록시-피라진-2-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 5-이소프로필-피라진-2-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 5-헵타플루오로프로필-피라진-2-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 5-시클로부틸-피라진-2-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 5-메틸-피라진-2-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 6-에틸-피라진-2-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 5-트리플루오로메틸-피라진-2-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 시클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R13은 5-시클로프로필-피라진-2-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 6-클로로-피라진-2-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 5-디메틸아미노-피라진-2-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 4-시아노-페닐이다. 일부 실시양태에서, R13은 6-메톡시-피리다진-3-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 6-클로로-피리다진-3-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 피리미딘-5-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 6-디메틸아미노-피라진-2-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 6-메톡시-피라진-2-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 2-피리미딘-4-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 5-브로모-피라진-2-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 5-히드록시-피라진-2-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 5-메톡시-피라진-2-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 5-에톡시피라진-2-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 5-메틸아미노-피라진-2-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 5-브로모-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 5-이소프로필-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 5-이소프로필-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 5-메틸-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 5-에틸-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 5-메톡시-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 5-시아노-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 5-디메틸아미노-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 4-메틸-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 5-클로로-4-메틸-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 5-클로로-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 3-플루오로-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 6-메틸-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 3-메틸-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 5-프로필-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 5-시클로프로필-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 5-플루오로-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 3,5-디플루오로-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 6-브로모-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 5-브로모-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 5,6-디플루오로-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 6-클로로-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 3-플루오로-피리딘-4-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 5-시아노-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 피리딘-4-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 2-클로로-피리딘-4-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 2-메톡시-피리딘-4-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 6-메틸-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 m-톨릴이다. 일부 실시양태에서, R13은 티아졸-2-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 시클로펜틸이다. 일부 실시양태에서, R13은 4-아미노-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 4-메톡시-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 4-클로로-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 4-플루오로-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 4-시클로프로필-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 4-브로모-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 4-메탄술포닐-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 4-시아노-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 히드록시메틸이다. 일부 실시양태에서, R13은 4-옥시-피라진-2-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 3-메틸-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 3-플루오로-5-메톡시-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 2-클로로-4-플루오로-페닐이다. 일부 실시양태에서, R13은 6-플루오로-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 6-시아노-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 4-아이오도-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 1-옥시-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R13은 4-히드록시-피리딘-2-일이다.
기 R14:
일부 실시양태에서, R14는 C1-C6 알킬렌, C3-C7 시클로알킬렌, C3-C7 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬렌 및 헤테로시클릴렌은 각각 C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 아릴, 카르복시, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 히드록실로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬 및 아릴은 C1-C6 알콕시, 아릴, 할로겐, 헤테로아릴 및 히드록실로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R14는 C1-C6 알킬렌 및 C3-C7 시클로알킬렌으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬렌은 C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 히드록실로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬은 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R14는 C1-C6 알킬렌, C3-C7 시클로알킬렌, C3-C7 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬렌 및 헤테로시클릴렌은 각각 메틸, tert-부틸, 에틸, 테트라히드로-2H-피라닐, 이소프로필, 벤질, 피리디닐, 히드록시메틸, 4-플루오로-페닐, tert-부톡시카르보닐, 카르복시, 메톡시메틸, 히드록시에틸, 테트라히드로-푸라닐, 3H-이미다졸릴메틸, 히드록실, 피롤리디닐, 시클로프로필, sec-부틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-플루오로프로판-2-일, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 및 플루오로메틸로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R14는 C1-C6 알킬렌, C3-C7 시클로알킬렌, C3-C7 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬렌 및 헤테로시클릴렌은 각각 메틸, tert-부틸, 에틸, 테트라히드로-2H-피라닐, 이소프로필, 벤질, 피리디닐, 히드록시메틸, 4-플루오로-페닐, tert-부톡시카르보닐, 카르복시, 메톡시메틸, 히드록시에틸, 테트라히드로-푸라닐, 3H-이미다졸릴메틸, 히드록실, 피롤리디닐 및 시클로프로필로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R14는 C1-C6 알킬렌 및 C3-C7 시클로알킬렌으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬렌은 테트라히드로-2H-피라닐, 히드록실, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 플루오로메틸로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R14는 메틸렌, 에틸렌, 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 피페리디닐렌, 피리디닐렌, 테트라히드로피라닐렌, 티아졸릴렌, 시클로헥실렌, 시클로펜틸렌, 시클로펜테닐렌, 디옥소헥사히드로티로피라닐렌, 피롤리디닐렌, 테트라히드로티오페닐렌, 프로필렌, 3,3-옥세타닐렌 및 -SO2-로부터 선택되고; 여기서 상기 에틸렌, 메틸렌, 피페리디닐렌, 프로필렌 및 피롤리디닐렌은 각각 메틸, tert-부틸, 에틸, 테트라히드로-2H-피라닐, 이소프로필, 벤질, 피리디닐, 히드록시메틸, 4-플루오로-페닐, tert-부톡시카르보닐, 카르복시, 메톡시메틸, 히드록시에틸, 테트라히드로-푸라닐, 3H-이미다졸릴메틸, 히드록실, 피롤리디닐, 시클로프로필, sec-부틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-플루오로프로판-2-일, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 및 플루오로메틸로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R14는 메틸렌, 에틸렌, 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 피페리디닐렌, 피리디닐렌, 테트라히드로피라닐렌, 티아졸릴렌, 시클로헥실렌, 시클로펜틸렌, 시클로펜테닐렌, 디옥소헥사히드로티로피라닐렌, 피롤리디닐렌, 테트라히드로티오페닐렌, 프로필렌 및 -SO2-로부터 선택되고; 여기서 상기 에틸렌, 메틸렌, 피페리디닐렌, 프로필렌 및 피롤리디닐렌은 각각 메틸, tert-부틸, 에틸, 테트라히드로-2H-피라닐, 이소프로필, 벤질, 피리디닐, 히드록시메틸, 4-플루오로-페닐, tert-부톡시카르보닐, 카르복시, 메톡시메틸, 히드록시에틸, 테트라히드로-푸라닐, 3H-이미다졸릴메틸, 히드록실, 피롤리디닐 및 시클로프로필로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R14는 메틸렌, 에틸렌, 1,1-시클로프로필렌, 1,1-디메틸-메틸렌, 1,1-시클로부틸렌, tert-부틸-메틸렌, 1-메틸-4,4-피페리디닐렌, 4,4-테트라히드로-2H-피라닐렌, 메틸-메틸렌, 1,1-시클로헥실렌, 1,2-시클로헥실렌, 1,1-디메틸-에틸렌, 1-tert-부틸-에틸렌, 1-에틸-에틸렌, 1-메틸-에틸렌, 1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-에틸렌, 이소프로필-메틸렌, 1,1-시클로펜틸렌, 벤질-메틸렌, 4,4-시클로펜트-1-에닐렌, 1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-4,4-티오피라닐렌, 1-tert-부톡시카르보닐-4,4-피페리디닐렌, 1-(피리딘-4-일)-에틸렌, 1-(피리딘-3-일)-에틸렌, 1-(피리딘-2-일)-에틸렌, 1-(4-플루오로-페닐)-에틸렌, 1-히드록시메틸-1-메틸-에틸렌, 1-카르복시-1-메틸-에틸렌, 1-메톡시메틸-에틸렌, 1-히드록시메틸-에틸렌, 1-(1-히드록시에틸)-에틸렌, 1,1-디메틸-에틸렌, 1-(테트라히드로-푸란-3-일)-에틸렌, 페닐-메틸렌, 1-(3H-이미다졸-4-일메틸)-에틸렌, 1-(4-히드록시-페닐)-에틸렌, 벤질-에틸렌, (1-히드록시메틸-2-메틸)-에틸렌, 1-이소프로필-에틸렌, 피리딘-2-일-메틸렌, 1,1-디메틸-프로필렌, 2-히드록시-프로필렌, (1-이소부틸-피롤리딘-3-일)-메틸렌, 1,3-아제티디닐렌, 1,3-피롤리디닐렌, 1,3-피페리디닐렌, 1,4-피페리디닐렌, 2,4-티아졸릴렌, 3,4-피리디닐렌, 2,4-피리디닐렌, 2,5-피리디닐렌, -SO2-, 2,5-피리디닐렌, 1-시클로프로필-에틸렌, 1-(sec-부틸)-에틸렌, 1-히드록시메틸-1-에틸-에틸렌, 1-이소프로필-에틸렌, 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-에틸렌, (2-플루오로프로판-2-일)-메틸렌, (1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)-메틸렌, 1-(2-플루오로프로판-2-일)-에틸렌, (2,2,2-트리플루오로에틸)-메틸렌, 1,1-디(플루오로메틸)-에틸렌, (히드록시메틸)(메틸)메틸렌, (히드록시메틸)(메틸)메틸렌, 3,3-옥세타닐렌 및 1-히드록시메틸-1-이소프로필-에틸렌으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R14는 메틸렌, 에틸렌, 1,1-시클로프로필렌, 1,1-디메틸-메틸렌, 1,1-시클로부틸렌, tert-부틸-메틸렌, 1-메틸-4,4-피페리디닐렌, 4,4-테트라히드로-2H-피라닐렌, 메틸-메틸렌, 1,1-시클로헥실렌, 1,2-시클로헥실렌, 1,1-디메틸-에틸렌, 1-tert-부틸-에틸렌, 1-에틸-에틸렌, 1-메틸-에틸렌, 1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-에틸렌, 이소프로필-메틸렌, 1,1-시클로펜틸렌, 벤질-메틸렌, 4,4-시클로펜트-1-에닐렌, 1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-4,4-티오피라닐렌, 1-tert-부톡시카르보닐-4,4-피페리디닐렌, 1-(피리딘-4-일)-에틸렌, 1-(피리딘-3-일)-에틸렌, 1-(피리딘-2-일)-에틸렌, 1-(4-플루오로-페닐)-에틸렌, 1-히드록시메틸-1-메틸-에틸렌, 1-카르복시-1-메틸-에틸렌, 1-메톡시메틸-에틸렌, 1-히드록시메틸-에틸렌, 1-(1-히드록시에틸)-에틸렌, 1,1-디메틸-에틸렌, 1-(테트라히드로-푸란-3-일)-에틸렌, 페닐-메틸렌, 1-(3H-이미다졸-4-일메틸)-에틸렌, 1-(4-히드록시-페닐)-에틸렌, 벤질-에틸렌, (1-히드록시메틸-2-메틸)-에틸렌, 1-이소프로필-에틸렌, 피리딘-2-일-메틸렌, 1,1-디메틸-프로필렌, 2-히드록시-프로필렌, (1-이소부틸-피롤리딘-3-일)-메틸렌, 1,3-아제티디닐렌, 1,3-피롤리디닐렌, 1,3-피페리디닐렌, 1,4-피페리디닐렌, 2,4-티아졸릴렌, 3,4-피리디닐렌, 2,4-피리디닐렌, 2,5-피리디닐렌, -SO2-, 2,5-피리디닐렌 및 1-시클로프로필-에틸렌으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R14는 1,1-시클로프로필렌, 1,1-디메틸-메틸렌, 1,1-시클로부틸렌, tert-부틸-메틸렌, 1,1-디메틸-에틸렌, 1-tert-부틸-에틸렌, 1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-에틸렌, 이소프로필-메틸렌, 1-히드록시메틸-1-메틸-에틸렌, 페닐-메틸렌, 1-이소프로필-에틸렌, 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-에틸렌 및 1,1-디(플루오로메틸)-에틸렌으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R14는 메틸렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 에틸렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 1,1-시클로프로필렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 1,1-디메틸-메틸렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 1,1-시클로부틸렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 tert-부틸-메틸렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 1-메틸-4,4-피페리디닐렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 4,4-테트라히드로-2H-피라닐렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 메틸-메틸렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 1,1-시클로헥실렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 1,2-시클로헥실렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 1,1-디메틸-에틸렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 1-tert-부틸-에틸렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 1-에틸-에틸렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 1-메틸-에틸렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-에틸렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 이소프로필-메틸렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 1,1-시클로펜틸렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 벤질-메틸렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 4,4-시클로펜트-1-에닐렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-4,4-티오피라닐렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 1-tert-부톡시카르보닐-4,4-피페리디닐렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 1-(피리딘-4-일)-에틸렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 1-(피리딘-3-일)-에틸렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 1-(피리딘-2-일)-에틸렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 1-(4-플루오로-페닐)-에틸렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 1-히드록시메틸-1-메틸-에틸렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 1-카르복시-1-메틸-에틸렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 1-메톡시메틸-에틸렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 1-히드록시메틸-에틸렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 1-(1-히드록시에틸)-에틸렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 1,1-디메틸-에틸렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 1-(테트라히드로-푸란-3-일)-에틸렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 페닐-메틸렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 1-(3H-이미다졸-4-일메틸)-에틸렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 1-(4-히드록시-페닐)-에틸렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 벤질-에틸렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 (1-히드록시메틸-2-메틸)-에틸렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 1-이소프로필-에틸렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 피리딘-2-일-메틸렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 1,1-디메틸-프로필렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 2-히드록시-프로필렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 (1-이소부틸-피롤리딘-3-일)-메틸렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 1,3-아제티디닐렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 1,3-피롤리디닐렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 1,3-피페리디닐렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 1,4-피페리디닐렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 2,4-티아졸릴렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 3,4-피리디닐렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 2,4-피리디닐렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 2,5-피리디닐렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 -SO2-이다. 일부 실시양태에서, R14는 2,5-피리디닐렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 1-시클로프로필-에틸렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 1-(sec-부틸)-에틸렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 1-히드록시메틸-1-에틸-에틸렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 1-이소프로필-에틸렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-에틸렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 (2-플루오로프로판-2-일)-메틸렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 (1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)-메틸렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 1-(2-플루오로프로판-2-일)-에틸렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 (2,2,2-트리플루오로에틸)-메틸렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 1,1-디(플루오로메틸)-에틸렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 (히드록시메틸)(메틸)메틸렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 (히드록시메틸)(메틸)메틸렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 3,3-옥세타닐렌이다. 일부 실시양태에서, R14는 1-히드록시메틸-1-이소프로필-에틸렌이다.
일부 실시양태에서, R14는 부재한다.
기 R15:
일부 실시양태에서, R15는 -C(O)NH-, -C(O)-, -C(O)O-, C1-C6 알킬렌, C3-C7 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택되고; 여기서 상기 헤테로시클릴렌은 C1-C6 알킬로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R15는 -C(O)NH-, -C(O)-, C1-C6 알킬렌, C3-C7 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택되고; 여기서 상기 헤테로시클릴렌은 C1-C6 알킬로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R15는 -C(O)NH-, -C(O)-, -C(O)O-, C1-C6 알킬렌, C3-C7 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택되고; 여기서 상기 헤테로시클릴렌은 메틸로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R15는 -C(O)NH-, -C(O)-, C1-C6 알킬렌, C3-C7 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택되고; 여기서 상기 헤테로시클릴렌은 메틸로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R15는 피롤리디닐렌, 피페리디닐렌, 피리디닐렌, 아제티디닐렌, -C(O)NH-, -C(O)-, -C(O)O-, 모르폴리닐렌, 메틸렌, 에틸렌, 시클로프로필렌, 테트라히드로피라닐렌, 시클로펜틸렌, 테트라히드로티오페닐렌, 옥소테트라히드로티오페닐렌으로부터 선택되고; 여기서 상기 피페리디닐렌은 메틸로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R15는 피롤리디닐렌, 피페리디닐렌, 피리디닐렌, 아제티디닐렌, -C(O)NH-, -C(O)-, 모르폴리닐렌, 메틸렌, 에틸렌, 시클로프로필렌, 테트라히드로피라닐렌, 시클로펜틸렌, 테트라히드로티오페닐렌, 옥소테트라히드로티오페닐렌으로부터 선택되고; 여기서 상기 피페리디닐렌은 메틸로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R15는 1,3-피롤리디닐렌, 1,4-피페리디닐렌, 2,6-피리디닐렌, 1,3-아제티디닐렌, -C(O)NH-, -C(O)-, -C(O)O-, 1,2-피롤리디닐렌, 2,4-모르폴리닐렌, 에틸렌, 메틸렌, 1,1-시클로펜틸렌, 4,4-테트라히드로-2H-피라닐렌, 3,3-테트라히드로-티오페닐렌, 1,1-시클로프로필렌, 1-메틸-4,4-피페리디닐렌 및 1-옥소-테트라히드로-1λ4-3,3-티오페닐렌으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R15는 1,3-피롤리디닐렌, 1,4-피페리디닐렌, 2,6-피리디닐렌, 1,3-아제티디닐렌, -C(O)NH-, -C(O)-, 1,2-피롤리디닐렌, 2,4-모르폴리닐렌, 에틸렌, 메틸렌, 1,1-시클로펜틸렌, 4,4-테트라히드로-2H-피라닐렌, 3,3-테트라히드로-티오페닐렌, 1,1-시클로프로필렌, 1-메틸-4,4-피페리디닐렌 및 1-옥소-테트라히드로-1λ4-3,3-티오페닐렌으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R15는 -C(O)NH- 및 -C(O)O-로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R15는 1,3-피롤리디닐렌이다. 일부 실시양태에서, R15는 1,4-피페리디닐렌이다. 일부 실시양태에서, R15는 2,6-피리디닐렌이다. 일부 실시양태에서, R15는 1,3-아제티디닐렌이다. 일부 실시양태에서, R15는 -C(O)NH-이다. 일부 실시양태에서, R15는 -C(O)-이다. 일부 실시양태에서, R15는 1,2-피롤리디닐렌이다. 일부 실시양태에서, R15는 2,4-모르폴리닐렌이다. 일부 실시양태에서, R15는 에틸렌이다. 일부 실시양태에서, R15는 메틸렌이다. 일부 실시양태에서, R15는 1,1-시클로펜틸렌이다. 일부 실시양태에서, R15는 4,4-테트라히드로-2H-피라닐렌이다. 일부 실시양태에서, R15는 3,3-테트라히드로-티오페닐렌이다. 일부 실시양태에서, R15는 1,1-시클로프로필렌이다. 일부 실시양태에서, R15는 1-메틸-4,4-피페리디닐렌이다. 일부 실시양태에서, R15는 1-옥소-테트라히드로-1λ4-3,3-티오페닐렌이다.
일부 실시양태에서, R15는 부재한다.
기 R16:
일부 실시양태에서, R16은 C1-C6 알킬렌이다.
일부 실시양태에서, R16은 에틸렌, 메틸렌, 이소프로필-메틸렌 및 프로필렌으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R16은 메틸렌, 이소프로필-메틸렌 및 프로필렌으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R16은 에틸렌 및 메틸렌으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R16은 에틸렌이다.
일부 실시양태에서, R16은 메틸렌이다.
일부 실시양태에서, R16은 부재한다.
기 R17:
일부 실시양태에서, R17은 H, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알킬카르복스아미드, C2-C6 알키닐, 우레일, 아미노, 아릴, 아릴아미노, 아릴카르보닐, 아릴옥시, 카르보-C1-C6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-C7 시클로알킬, C5-C11 비시클로알킬, C3-C7 시클로알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C2-C8 디알킬술폰아미드, C1-C6 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로비시클릴, 헤테로시클릴, 히드록실 및 포스포노옥시로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬아미노, 아릴, 아릴아미노, 아릴옥시, C5-C11 비시클로알킬, C3-C7 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로비시클릴, 헤테로시클릴 및 우레일은 각각 C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬술포닐, 아미노, 아릴, 카르복시, 시아노, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 시클로알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 히드록실로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R17은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, 아미노, 아릴, 카르복시, 시아노, C1-C6 할로알킬, 헤테로아릴, 히드록실 및 포스포노옥시로부터 선택되고; 여기서 상기 아릴은 1개의 히드록실 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R17은 H, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알킬카르복스아미드, C2-C6 알키닐, 우레일, 아미노, 아릴, 아릴아미노, 아릴카르보닐, 아릴옥시, 카르보-C1-C6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-C7 시클로알킬, C5-C11 비시클로알킬, C3-C7 시클로알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C2-C8 디알킬술폰아미드, C1-C6 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로비시클릴, 헤테로시클릴, 히드록실 및 포스포노옥시로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬아미노, 아미노, 아릴, 아릴아미노, 아릴옥시, C5-C11 비시클로알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 시클로알킬아미노, 헤테로아릴, 헤테로비시클릴, 헤테로시클릴 및 우레일은 각각 아미노, tert-부톡시카르보닐아미노, 메틸, tert-부톡시카르보닐, 에틸, 히드록실, 이소프로필, tert-부틸, 플루오로, 클로로, 메톡시, 메탄술포닐, 카르복시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 디메틸아미노, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르복시, 카르복스아미드, 트리플루오로메틸, 디에틸아미노, 시아노, tert-부틸아미노, 시클로프로필, 시클로부틸, 페닐, 브로모, 1-메틸-피롤리디닐, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R17은 H, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알킬카르복스아미드, C2-C6 알키닐, 우레일, 아미노, 아릴, 아릴아미노, 아릴카르보닐, 아릴옥시, 카르보-C1-C6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-C7 시클로알킬, C5-C11 비시클로알킬, C3-C7 시클로알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C2-C8 디알킬술폰아미드, C1-C6 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로비시클릴, 헤테로시클릴, 히드록실 및 포스포노옥시로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬아미노, 아릴, 아릴아미노, 아릴옥시, C5-C11 비시클로알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 시클로알킬아미노, 헤테로아릴, 헤테로비시클릴, 헤테로시클릴 및 우레일은 각각 아미노, 1-tert-부톡시카르보닐아미노, 메틸, 1-tert-부톡시카르보닐, 에틸, 히드록실, 이소프로필, tert-부틸, 플루오로, 클로로, 메톡시, 메탄술포닐, 카르복시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 디메틸아미노, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르복시, 카르복스아미드, 트리플루오로메틸, 디에틸아미노, 시아노, tert-부틸아미노, 시클로프로필, 시클로부틸, 페닐, 브로모 및 1-메틸-피롤리디닐로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R17은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, 아미노, 아릴, 카르복시, 시아노, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실 및 포스포노옥시로부터 선택되고; 여기서 상기 아릴 및 C3-C7 시클로알킬은 각각 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R17은 H, 아미노, 1-tert-부톡시카르보닐아미노, 모르폴린-4-일, 4-메틸-피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-3-일, 테트라히드로-티오피란-4-일, 1-옥소-헥사히드로-1λ4-티오피란-4-일, 테트라히드로-피란-4-일, 피롤리딘-1-일, 1-tert-부톡시카르보닐-아제티딘-3-일, 2,6-디메틸-모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일, 1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일, 테트라히드로-푸란-2-일, 1-에틸-피롤리딘-2-일, 1-메틸-피롤리딘-2-일, 모르폴린-2-일, 1-메틸-피페리딘-2-일, 1-메틸-피페리딘-4-일, 4-히드록시-1-메틸-피페리딘-4-일, 티오모르폴린-4-일, 테트라히드로-푸란-3-일, 1-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-4-일, 1,2,2,6,6-펜타메틸-피페리딘-4-일, 1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 4-메틸-모르폴린-2-일, 4-tert-부톡시카르보닐-모르폴린-2-일, 1-이소프로필-피페리딘-4-일, 4-히드록시-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 3-메틸-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 페닐, 2-히드록시-인단-1-일, 인단-1-일, 시클로펜틸, 2-히드록시-시클로펜틸, 시클로부틸, 2-히드록시-시클로헥실, 1,3,3-트리메틸-비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 6,6-디메틸-비시클로[3.1.1]헵트-2-일, 1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일, 9-메틸-9-아자-비시클로[3.3.1]논-1-일, 3-아제판-1-일, 2-플루오로-페닐, 2-클로로-페닐, 4-플루오로-페닐, 4-클로로-페닐, 3-플루오로-페닐, 5-플루오로-2-메톡시-페닐, 2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐, 4-카르복시-2-플루오로-페닐, 2,5-디플루오로-페닐, m-톨릴, o-톨릴, 2,5-디메틸-페닐, 2,3-디메틸-페닐, 4-히드록시-3-메톡시-페닐, 2,4-디메톡시-페닐, 2,3-디메톡시-페닐, 3,5-디메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 2-메톡시-페닐, 3-히드록시-페닐, 4-히드록시-페닐, 2-히드록시-페닐, 5-플루오로-2-히드록시-페닐, 3-트리플루오로메톡시-페닐, 4-디플루오로메톡시-페닐, 3-디플루오로메톡시-페닐, 4-플루오로-페녹시, 2-디메틸아미노-페닐, 4-디메틸아미노-페닐, 6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 2,6-디메틸-피리미딘-4-일, 피리다진-3-일, 5-메틸-피라진-2-일, 6-메톡시-피리미딘-4-일, 피라진-2-일, 3,5-디메틸-피라진-2-일, 5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-피리미딘-4-일, 히드록실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르복시, 1-피페리딘-1-일, 카르복스아미드, 메톡시, 트리플루오로메틸, 메틸, tert-부틸, 디에틸아미노, 디메틸아미노, 시아노, tert-부틸아미노, 시클로프로필, 피리딘-3-일옥시, 1H-테트라졸-5-일, 5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일, 포스포노옥시, 시클로부틸아미노, 페닐아미노, 1-tert-부틸-3-메틸우레이도, 3-메틸-1-페닐우레이도, N-tert-부틸메틸술폰아미도, 1-시클로부틸-3-메틸우레이도, 메틸카르바모일, 5-히드록시-1H-인돌-3-일, 1H-벤조이미다졸-2-일, 5,7-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일, 1H-벤조이미다졸-2-일, 2-(tert-부톡시카르보닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4-일, 2-메틸-퀴놀린-4-일, 벤조옥사졸-2-일, 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일, 2,3-디히드로-벤조푸란-3-일, 벤조티아졸-2-일, 1,4-디메틸-1H-피롤-2-일, 3-메틸-3H-이미다졸-4-일, 1H-이미다졸-4-일, 5-히드록시-1H-피라졸-3-일, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 4-피리딘-2-일-티아졸-2-일, 5-메틸-티아졸-2-일, 옥사졸-4-일, 4-페닐-티아졸-2-일, 5-tert-부틸-이속사졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 3-히드록시-피리딘-2-일, 6-히드록시-피리딘-3-일, 3-히드록시-피리딘-4-일, 4-히드록시-피리딘-2-일, 6-히드록시-피리딘-2-일, 2-히드록시-피리딘-3-일, 2-메톡시-피리딘-3-일, 5-메톡시-피리딘-2-일, 4-메톡시-피리딘-2-일, 2-메톡시-피리딘-4-일, 6-메톡시-피리딘-2-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 3-플루오로-피리딘-2-일, 2-플루오로-피리딘-3-일, 6-플루오로-피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-3-일, 3-플루오로-피리딘-4-일, 3-메틸-피리딘-2-일, 3-메틸-피리딘-4-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 4-메틸-피리딘-2-일, 6-메틸-피리딘-3-일, 2-메틸-피리딘-3-일, 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 4,6-디메틸-피리딘-2-일, 4,6-디메틸-피리딘-2-일, 3-클로로-5-메틸-피리딘-2-일, 6-시아노-피리딘-3-일, 3-시아노-5-메틸-피리딘-2-일, 3-시아노-5-메틸-피리딘-2-일, 3-클로로-5-메틸-피리딘-2-일, 2-클로로-피리딘-3-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 6-클로로-2-메틸-피리딘-3-일, 6-클로로-피리딘-3-일, 3-클로로-피리딘-4-일, 6-브로모-2-메틸-피리딘-3-일, 5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일, 6-카르복시피리딘-2-일, 6-메탄술포닐-4-메틸-피리딘-3-일, 6-메탄술포닐-4-메틸-피리딘-3-일, 6-메탄술포닐-2-메틸-피리딘-3-일, 6-메탄술포닐-피리딘-3-일, 2,6-디메톡시-피리딘-3-일, 5-플루오로-1-옥시-피리딘-2-일, 1-옥시-피리딘-2-일, 6-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일메틸, 5-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-피리딘-2-일, 6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일, 6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일, 에티닐, tert-부틸(메틸)아미노, 2,2,2-트리플루오로에틸, N-시클로부틸메틸술폰아미도, N-페닐메틸술폰아미도, 히드록시(메틸)아미노, 메톡시(메틸)아미노, 아제티딘-1-일, tert-부톡시, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸아미노 및 (1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일)아미노로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R17은 H, 아미노, 1-tert-부톡시카르보닐아미노, 모르폴린-4-일, 4-메틸-피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-3-일, 테트라히드로-티오피란-4-일, 1-옥소-헥사히드로-1λ4-티오피란-4-일, 테트라히드로-피란-4-일, 피롤리딘-1-일, 1-tert-부톡시카르보닐-아제티딘-3-일, 2,6-디메틸-모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일, 1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일, 테트라히드로-푸란-2-일, 1-에틸-피롤리딘-2-일, 1-메틸-피롤리딘-2-일, 모르폴린-2-일, 1-메틸-피페리딘-2-일, 1-메틸-피페리딘-4-일, 4-히드록시-1-메틸-피페리딘-4-일, 티오모르폴린-4-일, 테트라히드로-푸란-3-일, 1-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-4-일, 1,2,2,6,6-펜타메틸-피페리딘-4-일, 1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 4-메틸-모르폴린-2-일, 4-tert-부톡시카르보닐-모르폴린-2-일, 1-이소프로필-피페리딘-4-일, 4-히드록시-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 3-메틸-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 페닐, 2-히드록시-인단-1-일, 인단-1-일, 시클로펜틸, 2-히드록시-시클로펜틸, 시클로부틸, 2-히드록시-시클로헥실, 1,3,3-트리메틸-비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 6,6-디메틸-비시클로[3.1.1]헵트-2-일, 1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일, 9-메틸-9-아자-비시클로[3.3.1]논-1-일, 3-아제판-1-일, 2-플루오로-페닐, 2-클로로-페닐, 4-플루오로-페닐, 4-클로로-페닐, 3-플루오로-페닐, 5-플루오로-2-메톡시-페닐, 2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐, 4-카르복시-2-플루오로-페닐, 2,5-디플루오로-페닐, m-톨릴, o-톨릴, 2,5-디메틸-페닐, 2,3-디메틸-페닐, 4-히드록시-3-메톡시-페닐, 2,4-디메톡시-페닐, 2,3-디메톡시-페닐, 3,5-디메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 2-메톡시-페닐, 3-히드록시-페닐, 4-히드록시-페닐, 2-히드록시-페닐, 5-플루오로-2-히드록시-페닐, 3-트리플루오로메톡시-페닐, 4-디플루오로메톡시-페닐, 3-디플루오로메톡시-페닐, 4-플루오로-페녹시, 2-디메틸아미노-페닐, 4-디메틸아미노-페닐, 6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 2,6-디메틸-피리미딘-4-일, 피리다진-3-일, 5-메틸-피라진-2-일, 6-메톡시-피리미딘-4-일, 피라진-2-일, 3,5-디메틸-피라진-2-일, 5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-피리미딘-4-일, 히드록실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르복시, 1-피페리딘-1-일, 카르복스아미드, 메톡시, 트리플루오로메틸, 메틸, tert-부틸, 디에틸아미노, 디메틸아미노, 시아노, tert-부틸아미노, 시클로프로필, 피리딘-3-일옥시, 1H-테트라졸-5-일, 5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일, 포스포노옥시, 시클로부틸아미노, 페닐아미노, 1-tert-부틸-3-메틸우레이도, 3-메틸-1-페닐우레이도, N-tert-부틸메틸술폰아미도, 1-시클로부틸-3-메틸우레이도, 메틸카르바모일, 5-히드록시-1H-인돌-3-일, 1H-벤조이미다졸-2-일, 5,7-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일, 1H-벤조이미다졸-2-일, 2-(tert-부톡시카르보닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4-일, 2-메틸-퀴놀린-4-일, 벤조옥사졸-2-일, 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일, 2,3-디히드로-벤조푸란-3-일, 벤조티아졸-2-일, 1,4-디메틸-1H-피롤-2-일, 3-메틸-3H-이미다졸-4-일, 1H-이미다졸-4-일, 5-히드록시-1H-피라졸-3-일, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 4-피리딘-2-일-티아졸-2-일, 5-메틸-티아졸-2-일, 옥사졸-4-일, 4-페닐-티아졸-2-일, 5-tert-부틸-이속사졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 3-히드록시-피리딘-2-일, 6-히드록시-피리딘-3-일, 3-히드록시-피리딘-4-일, 4-히드록시-피리딘-2-일, 6-히드록시-피리딘-2-일, 2-히드록시-피리딘-3-일, 2-메톡시-피리딘-3-일, 5-메톡시-피리딘-2-일, 4-메톡시-피리딘-2-일, 2-메톡시-피리딘-4-일, 6-메톡시-피리딘-2-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 3-플루오로-피리딘-2-일, 2-플루오로-피리딘-3-일, 6-플루오로-피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-3-일, 3-플루오로-피리딘-4-일, 3-메틸-피리딘-2-일, 3-메틸-피리딘-4-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 4-메틸-피리딘-2-일, 6-메틸-피리딘-3-일, 2-메틸-피리딘-3-일, 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 4,6-디메틸-피리딘-2-일, 4,6-디메틸-피리딘-2-일, 3-클로로-5-메틸-피리딘-2-일, 6-시아노-피리딘-3-일, 3-시아노-5-메틸-피리딘-2-일, 3-시아노-5-메틸-피리딘-2-일, 3-클로로-5-메틸-피리딘-2-일, 2-클로로-피리딘-3-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 6-클로로-2-메틸-피리딘-3-일, 6-클로로-피리딘-3-일, 3-클로로-피리딘-4-일, 6-브로모-2-메틸-피리딘-3-일, 5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일, 6-카르복시피리딘-2-일, 6-메탄술포닐-4-메틸-피리딘-3-일, 6-메탄술포닐-4-메틸-피리딘-3-일, 6-메탄술포닐-2-메틸-피리딘-3-일, 6-메탄술포닐-피리딘-3-일, 2,6-디메톡시-피리딘-3-일, 5-플루오로-1-옥시-피리딘-2-일, 1-옥시-피리딘-2-일, 6-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일메틸, 5-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-피리딘-2-일, 6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일, 6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일, 에티닐, tert-부틸(메틸)아미노, 2,2,2-트리플루오로에틸, N-시클로부틸메틸술폰아미도, N-페닐메틸술폰아미도, 히드록시(메틸)아미노, 메톡시(메틸)아미노, 아제티딘-1-일 및 tert-부톡시로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R17은 아미노, 2-히드록시-인단-1-일, 히드록실, 카르복시, 트리플루오로메틸, 메틸, tert-부틸, 시아노, tert-부틸아미노, 포스포노옥시, 피리딘-2-일 및 플루오로메틸로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R17은 H이다. 일부 실시양태에서, R17은 아미노이다. 일부 실시양태에서, R17은 1-tert-부톡시카르보닐아미노이다. 일부 실시양태에서, R17은 모르폴린-4-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 4-메틸-피페리딘-1-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 피페리딘-4-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 테트라히드로-티오피란-4-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 1-옥소-헥사히드로-1λ4-티오피란-4-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 테트라히드로-피란-4-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 피롤리딘-1-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 1-tert-부톡시카르보닐-아제티딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 2,6-디메틸-모르폴린-4-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 피페리딘-1-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 테트라히드로-푸란-2-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 1-에틸-피롤리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 1-메틸-피롤리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 모르폴린-2-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 1-메틸-피페리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 1-메틸-피페리딘-4-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 4-히드록시-1-메틸-피페리딘-4-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 티오모르폴린-4-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 테트라히드로-푸란-3-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 1-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-4-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 1,2,2,6,6-펜타메틸-피페리딘-4-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 4-메틸-모르폴린-2-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 4-tert-부톡시카르보닐-모르폴린-2-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 1-이소프로필-피페리딘-4-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 4-히드록시-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 3-메틸-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 페닐이다. 일부 실시양태에서, R17은 2-히드록시-인단-1-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 인단-1-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 시클로펜틸이다. 일부 실시양태에서, R17은 2-히드록시-시클로펜틸이다. 일부 실시양태에서, R17은 시클로부틸이다. 일부 실시양태에서, R17은 2-히드록시-시클로헥실이다. 일부 실시양태에서, R17은 1,3,3-트리메틸-비시클로[2.2.1]헵트-2-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 6,6-디메틸-비시클로[3.1.1]헵트-2-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 9-메틸-9-아자-비시클로[3.3.1]논-1-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 3-아제판-1-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 2-플루오로-페닐이다. 일부 실시양태에서, R17은 2-클로로-페닐이다. 일부 실시양태에서, R17은 4-플루오로-페닐이다. 일부 실시양태에서, R17은 4-클로로-페닐이다. 일부 실시양태에서, R17은 3-플루오로-페닐이다. 일부 실시양태에서, R17은 5-플루오로-2-메톡시-페닐이다. 일부 실시양태에서, R17은 2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐이다. 일부 실시양태에서, R17은 4-카르복시-2-플루오로-페닐이다. 일부 실시양태에서, R17은 2,5-디플루오로-페닐이다. 일부 실시양태에서, R17은 m-톨릴이다. 일부 실시양태에서, R17은 o-톨릴이다. 일부 실시양태에서, R17은 2,5-디메틸-페닐이다. 일부 실시양태에서, R17은 2,3-디메틸-페닐이다. 일부 실시양태에서, R17은 4-히드록시-3-메톡시-페닐이다. 일부 실시양태에서, R17은 2,4-디메톡시-페닐이다. 일부 실시양태에서, R17은 2,3-디메톡시-페닐이다. 일부 실시양태에서, R17은 3,5-디메톡시-페닐이다. 일부 실시양태에서, R17은 4-메톡시-페닐이다. 일부 실시양태에서, R17은 3-메톡시-페닐이다. 일부 실시양태에서, R17은 2-메톡시-페닐이다. 일부 실시양태에서, R17은 3-히드록시-페닐이다. 일부 실시양태에서, R17은 4-히드록시-페닐이다. 일부 실시양태에서, R17은 2-히드록시-페닐이다. 일부 실시양태에서, R17은 5-플루오로-2-히드록시-페닐이다. 일부 실시양태에서, R17은 3-트리플루오로메톡시-페닐이다. 일부 실시양태에서, R17은 4-디플루오로메톡시-페닐이다. 일부 실시양태에서, R17은 3-디플루오로메톡시-페닐이다. 일부 실시양태에서, R17은 4-플루오로-페녹시이다. 일부 실시양태에서, R17은 2-디메틸아미노-페닐이다. 일부 실시양태에서, R17은 4-디메틸아미노-페닐이다. 일부 실시양태에서, R17은 6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 벤조[1,3]디옥솔-5-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 피리미딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 피리미딘-4-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 2,6-디메틸-피리미딘-4-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 피리다진-3-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 5-메틸-피라진-2-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 6-메톡시-피리미딘-4-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 피라진-2-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 3,5-디메틸-피라진-2-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-피리미딘-4-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 히드록실이다. 일부 실시양태에서, R17은 메톡시카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R17은 에톡시카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R17은 카르복시이다. 일부 실시양태에서, R17은 1-피페리딘-1-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 카르복스아미드이다. 일부 실시양태에서, R17은 메톡시이다. 일부 실시양태에서, R17은 트리플루오로메틸이다. 일부 실시양태에서, R17은 메틸이다. 일부 실시양태에서, R17은 tert-부틸이다. 일부 실시양태에서, R17은 디에틸아미노이다. 일부 실시양태에서, R17은 디메틸아미노이다. 일부 실시양태에서, R17은 시아노이다. 일부 실시양태에서, R17은 tert-부틸아미노이다. 일부 실시양태에서, R17은 시클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R17은 피리딘-3-일옥시이다. 일부 실시양태에서, R17은 1H-테트라졸-5-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 포스포노옥시이다. 일부 실시양태에서, R17은 시클로부틸아미노이다. 일부 실시양태에서, R17은 페닐아미노이다. 일부 실시양태에서, R17은 1-tert-부틸-3-메틸우레이도이다. 일부 실시양태에서, R17은 3-메틸-1-페닐우레이도이다. 일부 실시양태에서, R17은 N-tert-부틸메틸술폰아미도이다. 일부 실시양태에서, R17은 1-시클로부틸-3-메틸우레이도이다. 일부 실시양태에서, R17은 메틸카르바모일이다. 일부 실시양태에서, R17은 5-히드록시-1H-인돌-3-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 1H-벤조이미다졸-2-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 5,7-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 1H-벤조이미다졸-2-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 2-(tert-부톡시카르보닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 퀴놀린-3-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 퀴놀린-4-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 2-메틸-퀴놀린-4-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 벤조옥사졸-2-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 2,3-디히드로-벤조푸란-3-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 벤조티아졸-2-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 1,4-디메틸-1H-피롤-2-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 3-메틸-3H-이미다졸-4-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 1H-이미다졸-4-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 5-히드록시-1H-피라졸-3-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 1-메틸-1H-피라졸-3-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 4-피리딘-2-일-티아졸-2-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 5-메틸-티아졸-2-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 옥사졸-4-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 4-페닐-티아졸-2-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 5-tert-부틸-이속사졸-3-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 피리딘-4-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 3-히드록시-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 6-히드록시-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 3-히드록시-피리딘-4-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 4-히드록시-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 6-히드록시-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 2-히드록시-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 2-메톡시-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 5-메톡시-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 4-메톡시-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 2-메톡시-피리딘-4-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 6-메톡시-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 6-메톡시-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 3-플루오로-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 2-플루오로-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 6-플루오로-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 5-플루오로-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 6-플루오로-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 3-플루오로-피리딘-4-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 3-메틸-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 3-메틸-피리딘-4-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 6-메틸-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 4-메틸-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 6-메틸-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 2-메틸-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 4,6-디메틸-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 4,6-디메틸-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 3-클로로-5-메틸-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 6-시아노-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 3-시아노-5-메틸-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 3-시아노-5-메틸-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 3-클로로-5-메틸-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 2-클로로-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 5-클로로-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 6-클로로-2-메틸-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 6-클로로-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 3-클로로-피리딘-4-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 6-브로모-2-메틸-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 6-카르복시피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 6-메탄술포닐-4-메틸-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 6-메탄술포닐-4-메틸-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 6-메탄술포닐-2-메틸-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 6-메탄술포닐-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 2,6-디메톡시-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 5-플루오로-1-옥시-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 1-옥시-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 6-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일메틸이다. 일부 실시양태에서, R17은 5-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 에티닐이다. 일부 실시양태에서, R17은 tert-부틸(메틸)아미노이다. 일부 실시양태에서, R17은 2,2,2-트리플루오로에틸이다. 일부 실시양태에서, R17은 N-시클로부틸메틸술폰아미도이다. 일부 실시양태에서, R17은 N-페닐메틸술폰아미도이다. 일부 실시양태에서, R17은 히드록시(메틸)아미노이다. 일부 실시양태에서, R17은 메톡시(메틸)아미노이다. 일부 실시양태에서, R17은 아제티딘-1-일이다. 일부 실시양태에서, R17은 tert-부톡시이다. 일부 실시양태에서, R17은 플루오로메틸이다. 일부 실시양태에서, R17은 2,2,2-트리플루오로에틸아미노이다. 일부 실시양태에서, R17은 (1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일)아미노이다.
특정 R15 및 R17 조합:
일부 실시양태에서, R15는 -C(O)NH-, -C(O)-, C1-C6 알킬렌, C3-C7 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택되고; 여기서 상기 헤테로시클릴렌은 C1-C6 알킬로 임의로 치환되거나; 또는 R15는 부재하고;
R17은 H, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알킬카르복스아미드, C2-C6 알키닐, 우레일, 아미노, 아릴, 아릴아미노, 아릴카르보닐, 아릴옥시, 카르보-C1-C6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-C7 시클로알킬, C5-C11 비시클로알킬, C3-C7 시클로알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C2-C8 디알킬술폰아미드, C1-C6 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로비시클릴, 헤테로시클릴, 히드록실 및 포스포노옥시로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬아미노, 아릴, 아릴아미노, 아릴옥시, C5-C11 비시클로알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 시클로알킬아미노, 헤테로아릴, 헤테로비시클릴, 헤테로시클릴 및 우레일은 각각 C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬술포닐, 아미노, 아릴, 카르복시, 시아노, C3-C7 시클로알킬, C2-C8 디알킬아미노, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 히드록실로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
특정 조합:
일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 H 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, R1 및 R6은 각각 H 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; R2, R3, R4 및 R5는 각각 H이다.
일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 H, 메틸 및 이소프로필로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은 H 및 메틸로부터 선택되고; R2, R3, R4 및 R5는 각각 H이고; R6은 H 및 이소프로필로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은 메틸이고; R2, R3, R4 및 R5는 각각 H이고; R6은 이소프로필이다.
일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 H이다.
일부 실시양태에서, R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 각각 카르보-C1-C6-알콕시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 아릴, 카르보-C1-C6-알콕시, C1-C6 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴 및 히드록실으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클릴 및 헤테로비시클릴로부터 선택된 기를 형성하고; 여기서 상기 아릴, C1-C6 알킬 및 헤테로아릴은 C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-시클로헥실메틸-피페라진-1-일, 헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일, 5,7-디히드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일, 4-메톡시-2,3-디히드로-인돌-1-일, 2-페닐-피롤리딘-1-일, 2-피리딘-2-일-티오모르폴린-4-일, 2-히드록시메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일, 4-히드록시-피페리딘-1-일, 헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일, 7-(메톡시카르보닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 7-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 1,4,6,7-테트라히드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일, 5-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-일, 3-히드록시-7,8-디히드로-5H-[1,6]나프티리딘-6-일, 4-(tert-부톡시카르보닐)-2-(히드록시메틸)피페라진-1-일, 1,3-디히드로-이소인돌-2-일, 3-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일, 4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일, 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 4-(3-메톡시-피리딘-2-일)-피페라진-1-일, 3-히드록시-피페리딘-1-일, 4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일, 6-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 모르폴린-4-일, 2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일, 1,3-디히드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일, 3-피리딘-4-일-피롤리딘-1-일, 4-(피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일, 3-피리딘-2-일-피롤리딘-1-일, 7-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-일, 3-피리딘-3-일-피롤리딘-1-일, 3-히드록시-피롤리딘-1-일, 4-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일)-피페라진-1-일, 2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일, 2-페닐-모르폴린-4-일 또는 피라진-2-일을 형성한다.
일부 실시양태에서, R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-시클로헥실메틸-피페라진-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5,7-디히드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-메톡시-2,3-디히드로-인돌-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 2-페닐-피롤리딘-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 2-피리딘-2-일-티오모르폴린-4-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 2-히드록시메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-히드록시-피페리딘-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 7-(메톡시카르보닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 7-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 1,4,6,7-테트라히드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 3-히드록시-7,8-디히드로-5H-[1,6]나프티리딘-6-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-(tert-부톡시카르보닐)-2-(히드록시메틸)피페라진-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 1,3-디히드로-이소인돌-2-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 3-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-(3-메톡시-피리딘-2-일)-피페라진-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 3-히드록시-피페리딘-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 6-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴린-4-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 1,3-디히드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 3-피리딘-4-일-피롤리딘-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-(피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 3-피리딘-2-일-피롤리딘-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 7-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 3-피리딘-3-일-피롤리딘-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 3-히드록시-피롤리딘-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일)-피페라진-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 2-페닐-모르폴린-4-일 또는 피라진-2-일을 형성한다.
본 발명의 일부 실시양태는 하기 화학식 Ic의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 및 N-옥시드에 관한 것이다.
<화학식 Ic>
상기 식에서,
R1 및 R6은 각각 H 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
X는 NR7이고, Y는 CC(O)N(R8)R9이거나; 또는
X는 CC(O)N(R8)R9이고, Y는 NR7이고;
R7은 -R10-R11-R12-R13이고; 여기서,
R10은 C1-C6 알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택되거나; 또는 R10은 부재하고;
R11은 -C(O)NH- 및 C1-C6 알킬렌으로부터 선택되거나; 또는 R11은 부재하고;
R12는 C1-C6 알킬렌이거나; 또는 R12는 부재하고;
R13은 C1-C6 알킬, 아릴, C3-C7 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 히드록실로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알킬술포닐, 아미노, C3-C7 시클로알킬, 시아노, C2-C8 디알킬아미노, C1-C6 할로알킬, 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R8은 -R14-R15-R16-R17이고; 여기서,
R14는 C1-C6 알킬렌, C3-C7 시클로알킬렌, C3-C7 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬렌 및 헤테로시클릴렌은 각각 C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 아릴, 카르복시, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 히드록실로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬 및 아릴은 C1-C6 알콕시, 아릴, 할로겐, 헤테로아릴 및 히드록실로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R14는 부재하고;
R15는 -C(O)NH-, -C(O)-, -C(O)O-, C1-C6 알킬렌, C3-C7 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택되고; 여기서 상기 헤테로시클릴렌은 C1-C6 알킬로 임의로 치환되거나; 또는 R15는 부재하고;
R16은 C1-C6 알킬렌이거나; 또는 R16은 부재하고;
R17은 H, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알킬카르복스아미드, C2-C6 알키닐, 우레일, 아미노, 아릴, 아릴아미노, 아릴카르보닐, 아릴옥시, 카르보-C1-C6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-C7 시클로알킬, C5-C11 비시클로알킬, C3-C7 시클로알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C2-C8 디알킬술폰아미드, C1-C6 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로비시클릴, 헤테로시클릴, 히드록실 및 포스포노옥시로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬아미노, 아미노, 아릴, 아릴아미노, 아릴옥시, C5-C11 비시클로알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 시클로알킬아미노, 헤테로아릴, 헤테로비시클릴, 헤테로시클릴 및 우레일은 각각 C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬술포닐, 아미노, 아릴, 카르복시, 시아노, C3-C7 시클로알킬, C2-C8 디알킬아미노, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 히드록실로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R9는 H, C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬로부터 선택되거나; 또는
R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 각각 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 아릴, 카르보-C1-C6-알콕시, C1-C6 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴 및 히드록실로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클릴 및 헤테로비시클릴로부터 선택된 기를 형성하고; 여기서 상기 아릴, C1-C6 알킬 및 헤테로아릴은 C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된다.
본 발명의 일부 실시양태는 하기 화학식 Ic의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 및 N-옥시드에 관한 것이다.
<화학식 Ic>
상기 식에서,
R1 및 R6은 각각 H 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
X는 NR7이고, Y는 CC(O)N(R8)R9이거나; 또는
X는 CC(O)N(R8)R9이고, Y는 NR7이고;
R7은 -R10-R11-R12-R13이고; 여기서,
R10은 C1-C6 알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택되거나; 또는 R10은 부재하고;
R11은 -C(O)NH- 및 C1-C6 알킬렌으로부터 선택되거나; 또는 R11은 부재하고;
R12는 C1-C6 알킬렌이거나; 또는 R12는 부재하고;
R13은 C1-C6 알킬, 아릴, C3-C7 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 히드록실로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알킬술포닐, 아미노, C3-C7 시클로알킬, 시아노, C2-C8 디알킬아미노, C1-C6 할로알킬, 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R8은 -R14-R15-R16-R17이고; 여기서,
R14는 C1-C6 알킬렌, C3-C7 시클로알킬렌, C3-C7 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬렌 및 헤테로시클릴렌은 각각 C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 아릴, 카르복시, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 히드록실로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬 및 아릴은 C1-C6 알콕시, 아릴, 할로겐, 헤테로아릴 및 히드록실로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R14는 부재하고;
R15는 -C(O)NH-, -C(O)-, C1-C6 알킬렌, C3-C7 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택되고; 여기서 상기 헤테로시클릴렌은 C1-C6 알킬로 임의로 치환되거나; 또는 R15는 부재하고;
R16은 C1-C6 알킬렌이거나; 또는 R16은 부재하고;
R17은 H, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알킬카르복스아미드, C2-C6 알키닐, 우레일, 아미노, 아릴, 아릴아미노, 아릴카르보닐, 아릴옥시, 카르보-C1-C6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-C7 시클로알킬, C5-C11 비시클로알킬, C3-C7 시클로알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C2-C8 디알킬술폰아미드, C1-C6 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로비시클릴, 헤테로시클릴, 히드록실 및 포스포노옥시로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬아미노, 아릴, 아릴아미노, 아릴옥시, C5-C11 비시클로알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 시클로알킬아미노, 헤테로아릴, 헤테로비시클릴, 헤테로시클릴 및 우레일은 각각 C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬술포닐, 아미노, 아릴, 카르복시, 시아노, C3-C7 시클로알킬, C2-C8 디알킬아미노, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 히드록실로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R9는 H, C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬로부터 선택되거나; 또는
R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 각각 카르보-C1-C6-알콕시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 아릴, 카르보-C1-C6-알콕시, C1-C6 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴 및 히드록실로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클릴 및 헤테로비시클릴로부터 선택된 기를 형성하고; 여기서 상기 아릴, C1-C6 알킬 및 헤테로아릴은 C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된다.
본 발명의 일부 실시양태는 하기 화학식 Ic의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 및 N-옥시드에 관한 것이다.
<화학식 Ic>
상기 식에서,
R1 및 R6은 각각 H 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
X는 NR7이고, Y는 CC(O)N(R8)R9이거나; 또는
X는 CC(O)N(R8)R9이고, Y는 NR7이고;
R7은 -R10-R11-R12-R13이고; 여기서,
R10은 1,1-디메틸에틸렌, 1,1-디메틸메틸렌, 에틸렌, 메틸렌, 1,4-피페리디닐렌, 2,5-피라지닐렌 및 2,4-피리디닐렌으로부터 선택되거나; 또는 R10은 부재하고;
R11은 -C(O)NH- 및 메틸렌으로부터 선택되거나; 또는 R11은 부재하고;
R12는 메틸렌이거나; 또는 R12는 부재하고;
R13은 C1-C6 알킬, 아릴, C3-C7 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 히드록실로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 플루오로, 브로모, 클로로, 아이오도, 메톡시, 시아노, 메틸, tert-부틸, 이소프로필, 히드록실, 에틸, 헵타플루오로프로필, 시클로부틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 디메틸아미노, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 프로필, 아미노 및 메탄술포닐로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R8은 -R14-R15-R16-R17이고; 여기서,
R14는 C1-C6 알킬렌, C3-C7 시클로알킬렌, C3-C7 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬렌 및 헤테로시클릴렌은 각각 메틸, tert-부틸, 에틸, 테트라히드로-2H-피라닐, 이소프로필, 벤질, 피리디닐, 히드록시메틸, 4-플루오로-페닐, tert-부톡시카르보닐, 카르복시, 메톡시메틸, 히드록시에틸, 테트라히드로-푸라닐, 3H-이미다졸릴메틸, 히드록실, 피롤리디닐, 시클로프로필, sec-부틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-플루오로프로판-2-일, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 및 플루오로메틸로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R14는 부재하고;
R15는 -C(O)NH-, -C(O)-, -C(O)O-, C1-C6 알킬렌, C3-C7 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택되고; 여기서 상기 헤테로시클릴렌은 메틸로 임의로 치환되거나; 또는 R15는 부재하고;
R16은 에틸렌, 메틸렌, 이소프로필-메틸렌 및 프로필렌으로부터 선택되거나; 또는 R16은 부재하고;
R17은 H, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알킬카르복스아미드, C2-C6 알키닐, 우레일, 아미노, 아릴, 아릴아미노, 아릴카르보닐, 아릴옥시, 카르보-C1-C6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-C7 시클로알킬, C5-C11 비시클로알킬, C3-C7 시클로알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C2-C8 디알킬술폰아미드, C1-C6 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로비시클릴, 헤테로시클릴, 히드록실 및 포스포노옥시로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬아미노, 아미노, 아릴, 아릴아미노, 아릴옥시, C5-C11 비시클로알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 시클로알킬아미노, 헤테로아릴, 헤테로비시클릴, 헤테로시클릴 및 우레일은 각각 아미노, tert-부톡시카르보닐아미노, 메틸, tert-부톡시카르보닐, 에틸, 히드록실, 이소프로필, tert-부틸, 플루오로, 클로로, 메톡시, 메탄술포닐, 카르복시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 디메틸아미노, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르복시, 카르복스아미드, 트리플루오로메틸, 디에틸아미노, 시아노, tert-부틸아미노, 시클로프로필, 시클로부틸, 페닐, 브로모, 1-메틸-피롤리디닐, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R9는 H, C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬로부터 선택되거나; 또는
R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 각각 카르보-C1-C6-알콕시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 아릴, 카르보-C1-C6-알콕시, C1-C6 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴 및 히드록실로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클릴 및 헤테로비시클릴로부터 선택된 기를 형성하고; 여기서 상기 아릴, C1-C6 알킬 및 헤테로아릴은 C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된다.
본 발명의 일부 실시양태는 하기 화학식 Ic의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 및 N-옥시드에 관한 것이다.
<화학식 Ic>
상기 식에서,
R1 및 R6은 각각 H 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
X는 NR7이고, Y는 CC(O)N(R8)R9이거나; 또는
X는 CC(O)N(R8)R9이고, Y는 NR7이고;
R7은 -R10-R11-R12-R13이고; 여기서,
R10은 1,1-디메틸에틸렌, 1,1-디메틸메틸렌, 에틸렌, 메틸렌, 1,4-피페리디닐렌, 2,5-피라지닐렌 및 2,4-피리디닐렌으로부터 선택되거나; 또는 R10은 부재하고;
R11은 -C(O)NH- 및 메틸렌으로부터 선택되거나; 또는 R11은 부재하고;
R12는 메틸렌이거나; 또는 R12는 부재하고;
R13은 C1-C6 알킬, 아릴, C3-C7 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 히드록실로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 플루오로, 브로모, 클로로, 메톡시, 시아노, 메틸, tert-부틸, 이소프로필, 히드록실, 에틸, 헵타플루오로프로필, 시클로부틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 디메틸아미노, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 프로필, 아미노 및 메탄술포닐로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R8은 -R14-R15-R16-R17이고; 여기서,
R14는 C1-C6 알킬렌, C3-C7 시클로알킬렌, C3-C7 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬렌 및 헤테로시클릴렌은 각각 메틸, tert-부틸, 에틸, 테트라히드로-2H-피라닐, 이소프로필, 벤질, 피리디닐, 히드록시메틸, 4-플루오로-페닐, tert-부톡시카르보닐, 카르복시, 메톡시메틸, 히드록시에틸, 테트라히드로-푸라닐, 3H-이미다졸릴메틸, 히드록실, 피롤리디닐 및 시클로프로필로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R14는 부재하고;
R15는 -C(O)NH-, -C(O)-, C1-C6 알킬렌, C3-C7 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택되고; 여기서 상기 헤테로시클릴렌은 메틸로 임의로 치환되거나; 또는 R15는 부재하고;
R16은 에틸렌 및 메틸렌으로부터 선택되거나; 또는 R16은 부재하고;
R17은 H, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알킬카르복스아미드, C2-C6 알키닐, 우레일, 아미노, 아릴, 아릴아미노, 아릴카르보닐, 아릴옥시, 카르보-C1-C6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-C7 시클로알킬, C5-C11 비시클로알킬, C3-C7 시클로알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C2-C8 디알킬술폰아미드, C1-C6 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로비시클릴, 헤테로시클릴, 히드록실 및 포스포노옥시로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬아미노, 아릴, 아릴아미노, 아릴옥시, C5-C11 비시클로알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 시클로알킬아미노, 헤테로아릴, 헤테로비시클릴, 헤테로시클릴 및 우레일은 각각 아미노, 1-tert-부톡시카르보닐아미노, 메틸, 1-tert-부톡시카르보닐, 에틸, 히드록실, 이소프로필, tert-부틸, 플루오로, 클로로, 메톡시, 메탄술포닐, 카르복시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 디메틸아미노, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르복시, 카르복스아미드, 트리플루오로메틸, 디에틸아미노, 시아노, tert-부틸아미노, 시클로프로필, 시클로부틸, 페닐, 브로모 및 1-메틸-피롤리디닐로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R9는 H, C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬로부터 선택되거나; 또는
R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 각각 카르보-C1-C6-알콕시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 아릴, 카르보-C1-C6-알콕시, C1-C6 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴 및 히드록실로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클릴 및 헤테로비시클릴로부터 선택된 기를 형성하고; 여기서 상기 아릴, C1-C6 알킬 및 헤테로아릴은 C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된다.
본 발명의 일부 실시양태는 하기 화학식 Ic의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 및 N-옥시드에 관한 것이다.
<화학식 Ic>
상기 식에서,
R1은 H 및 메틸로부터 선택되고;
R6은 H 및 이소프로필로부터 선택되고;
X는 NR7이고, Y는 CC(O)N(R8)R9이거나; 또는
X는 CC(O)N(R8)R9이고, Y는 NR7이고;
R7은 -R10-R11-R12-R13이고; 여기서,
R10은 1,1-디메틸에틸렌, 1,1-디메틸메틸렌, 에틸렌, 메틸렌, 1,4-피페리디닐렌, 2,5-피라지닐렌 및 2,4-피리디닐렌으로부터 선택되거나; 또는 R10은 부재하고;
R11은 -C(O)NH- 및 메틸렌으로부터 선택되거나; 또는 R11은 부재하고;
R12는 1,1-디메틸-메틸렌이거나; 또는 R12는 부재하고;
R13은 2,4-디플루오로-페닐, 2,4-디클로로-페닐, 2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐, 2,6-디플루오로-페닐, 2,5-디플루오로-페닐, 4-메톡시-페닐, 4-시아노-페닐, 4-플루오로-페닐, 페닐, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, o-톨릴, tert-부틸, 이소프로필, 2,2-디메틸프로필, 히드록실, 2-히드록시-2-메틸프로필, 1-옥소-헥사히드로-1λ4-티오피란-4-일, 1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일, 테트라히드로티오피란-4-일, 모르폴린-4-일, 테트라히드로-피란-4-일, 1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 피라진-2-일, 5-에틸-피라진-2-일, 5-히드록시-피라진-2-일, 5-이소프로필-피라진-2-일, 5-헵타플루오로프로필-피라진-2-일, 5-시클로부틸-피라진-2-일, 5-메틸-피라진-2-일, 6-에틸-피라진-2-일, 5-트리플루오로메틸-피라진-2-일, 시클로프로필, 5-시클로프로필-피라진-2-일, 6-클로로-피라진-2-일, 5-디메틸아미노-피라진-2-일, 4-시아노-페닐, 6-메톡시-피리다진-3-일, 6-클로로-피리다진-3-일, 피리미딘-5-일, 6-디메틸아미노-피라진-2-일, 6-메톡시-피라진-2-일, 2-피리미딘-4-일, 5-브로모-피라진-2-일, 5-히드록시-피라진-2-일, 5-메톡시-피라진-2-일, 5-에톡시피라진-2-일, 5-메틸아미노-피라진-2-일, 5-브로모-피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 5-이소프로필-피리딘-2-일, 5-이소프로필-피리딘-2-일, 5-메틸-피리딘-2-일, 5-에틸-피리딘-2-일, 5-메톡시-피리딘-2-일, 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 5-시아노-피리딘-2-일, 5-디메틸아미노-피리딘-2-일, 4-메틸-피리딘-2-일, 5-클로로-4-메틸-피리딘-2-일, 5-클로로-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 3-플루오로-피리딘-2-일, 6-메틸-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 3-메틸-피리딘-2-일, 5-프로필-피리딘-2-일, 5-시클로프로필-피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 3,5-디플루오로-피리딘-2-일, 6-브로모-피리딘-3-일, 5-브로모-피리딘-3-일, 5,6-디플루오로-피리딘-3-일, 6-클로로-피리딘-3-일, 3-플루오로-피리딘-4-일, 5-시아노-피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-클로로-피리딘-4-일, 2-메톡시-피리딘-4-일, 6-메틸-피리딘-3-일, m-톨릴, 티아졸-2-일, 시클로펜틸, 4-아미노-피리딘-2-일, 4-메톡시-피리딘-2-일, 4-클로로-피리딘-2-일, 4-플루오로-피리딘-2-일, 4-시클로프로필-피리딘-2-일, 4-브로모-피리딘-2-일, 4-메탄술포닐-피리딘-2-일, 4-시아노-피리딘-2-일, 히드록시메틸, 4-옥시-피라진-2-일, 3-메틸-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일, 3-플루오로-5-메톡시-피리딘-2-일, 2-클로로-4-플루오로-페닐, 6-플루오로-피리딘-3-일, 6-시아노-피리딘-3-일, 4-아이오도-피리딘-2-일, 1-옥시-피리딘-3-일 및 4-히드록시-피리딘-2-일로부터 선택되고;
R8은 -R14-R15-R16-R17이고; 여기서,
R14는 메틸렌, 에틸렌, 1,1-시클로프로필렌, 1,1-디메틸-메틸렌, 1,1-시클로부틸렌, tert-부틸-메틸렌, 1-메틸-4,4-피페리디닐렌, 4,4-테트라히드로-2H-피라닐렌, 메틸-메틸렌, 1,1-시클로헥실렌, 1,2-시클로헥실렌, 1,1-디메틸-에틸렌, 1-tert-부틸-에틸렌, 1-에틸-에틸렌, 1-메틸-에틸렌, 1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-에틸렌, 이소프로필-메틸렌, 1,1-시클로펜틸렌, 벤질-메틸렌, 4,4-시클로펜트-1-에닐렌, 1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-4,4-티오피라닐렌, 1-tert-부톡시카르보닐-4,4-피페리디닐렌, 1-(피리딘-4-일)-에틸렌, 1-(피리딘-3-일)-에틸렌, 1-(피리딘-2-일)-에틸렌, 1-(4-플루오로-페닐)-에틸렌, 1-히드록시메틸-1-메틸-에틸렌, 1-카르복시-1-메틸-에틸렌, 1-메톡시메틸-에틸렌, 1-히드록시메틸-에틸렌, 1-(1-히드록시에틸)-에틸렌, 1,1-디메틸-에틸렌, 1-(테트라히드로-푸란-3-일)-에틸렌, 페닐-메틸렌, 1-(3H-이미다졸-4-일메틸)-에틸렌, 1-(4-히드록시-페닐)-에틸렌, 벤질-에틸렌, (1-히드록시메틸-2-메틸)-에틸렌, 1-이소프로필-에틸렌, 피리딘-2-일-메틸렌, 1,1-디메틸-프로필렌, 2-히드록시-프로필렌, (1-이소부틸-피롤리딘-3-일)-메틸렌, 1,3-아제티디닐렌, 1,3-피롤리디닐렌, 1,3-피페리디닐렌, 1,4-피페리디닐렌, 2,4-티아졸릴렌, 3,4-피리디닐렌, 2,4-피리디닐렌, 2,5-피리디닐렌, -SO2-, 2,5-피리디닐렌, 1-시클로프로필-에틸렌, 1-(sec-부틸)-에틸렌, 1-히드록시메틸-1-에틸-에틸렌, 1-이소프로필-에틸렌, 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-에틸렌, (2-플루오로프로판-2-일)-메틸렌, (1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)-메틸렌, 1-(2-플루오로프로판-2-일)-에틸렌, (2,2,2-트리플루오로에틸)-메틸렌, 1,1-디(플루오로메틸)-에틸렌, (히드록시메틸)(메틸)메틸렌, (히드록시메틸)(메틸)메틸렌, 3,3-옥세타닐렌 및 1-히드록시메틸-1-이소프로필-에틸렌으로부터 선택되거나; 또는 R14는 부재하고;
R15는 1,3-피롤리디닐렌, 1,4-피페리디닐렌, 2,6-피리디닐렌, 1,3-아제티디닐렌, -C(O)NH-, -C(O)-, -C(O)O-, 1,2-피롤리디닐렌, 2,4-모르폴리닐렌, 에틸렌, 메틸렌, 1,1-시클로펜틸렌, 4,4-테트라히드로-2H-피라닐렌, 3,3-테트라히드로-티오페닐렌, 1,1-시클로프로필렌, 1-메틸-4,4-피페리디닐렌 및 1-옥소-테트라히드로-1λ4-3,3-티오페닐렌으로부터 선택되거나; 또는 R15는 부재하고;
R16은 에틸렌 및 메틸렌으로부터 선택되거나; 또는 R16은 부재하고;
R17은 H, 아미노, 1-tert-부톡시카르보닐아미노, 모르폴린-4-일, 4-메틸-피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-3-일, 테트라히드로-티오피란-4-일, 1-옥소-헥사히드로-1λ4-티오피란-4-일, 테트라히드로-피란-4-일, 피롤리딘-1-일, 1-tert-부톡시카르보닐-아제티딘-3-일, 2,6-디메틸-모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일, 1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일, 테트라히드로-푸란-2-일, 1-에틸-피롤리딘-2-일, 1-메틸-피롤리딘-2-일, 모르폴린-2-일, 1-메틸-피페리딘-2-일, 1-메틸-피페리딘-4-일, 4-히드록시-1-메틸-피페리딘-4-일, 티오모르폴린-4-일, 테트라히드로-푸란-3-일, 1-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-4-일, 1,2,2,6,6-펜타메틸-피페리딘-4-일, 1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 4-메틸-모르폴린-2-일, 4-tert-부톡시카르보닐-모르폴린-2-일, 1-이소프로필-피페리딘-4-일, 4-히드록시-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 3-메틸-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 페닐, 2-히드록시-인단-1-일, 인단-1-일, 시클로펜틸, 2-히드록시-시클로펜틸, 시클로부틸, 2-히드록시-시클로헥실, 1,3,3-트리메틸-비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 6,6-디메틸-비시클로[3.1.1]헵트-2-일, 1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일, 9-메틸-9-아자-비시클로[3.3.1]논-1-일, 3-아제판-1-일, 2-플루오로-페닐, 2-클로로-페닐, 4-플루오로-페닐, 4-클로로-페닐, 3-플루오로-페닐, 5-플루오로-2-메톡시-페닐, 2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐, 4-카르복시-2-플루오로-페닐, 2,5-디플루오로-페닐, m-톨릴, o-톨릴, 2,5-디메틸-페닐, 2,3-디메틸-페닐, 4-히드록시-3-메톡시-페닐, 2,4-디메톡시-페닐, 2,3-디메톡시-페닐, 3,5-디메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 2-메톡시-페닐, 3-히드록시-페닐, 4-히드록시-페닐, 2-히드록시-페닐, 5-플루오로-2-히드록시-페닐, 3-트리플루오로메톡시-페닐, 4-디플루오로메톡시-페닐, 3-디플루오로메톡시-페닐, 4-플루오로-페녹시, 2-디메틸아미노-페닐, 4-디메틸아미노-페닐, 6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 2,6-디메틸-피리미딘-4-일, 피리다진-3-일, 5-메틸-피라진-2-일, 6-메톡시-피리미딘-4-일, 피라진-2-일, 3,5-디메틸-피라진-2-일, 5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-피리미딘-4-일, 히드록실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르복시, 1-피페리딘-1-일, 카르복스아미드, 메톡시, 트리플루오로메틸, 메틸, tert-부틸, 디에틸아미노, 디메틸아미노, 시아노, tert-부틸아미노, 시클로프로필, 피리딘-3-일옥시, 1H-테트라졸-5-일, 5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일, 포스포노옥시, 시클로부틸아미노, 페닐아미노, 1-tert-부틸-3-메틸우레이도, 3-메틸-1-페닐우레이도, N-tert-부틸메틸술폰아미도, 1-시클로부틸-3-메틸우레이도, 메틸카르바모일, 5-히드록시-1H-인돌-3-일, 1H-벤조이미다졸-2-일, 5,7-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일, 1H-벤조이미다졸-2-일, 2-(tert-부톡시카르보닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4-일, 2-메틸-퀴놀린-4-일, 벤조옥사졸-2-일, 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일, 2,3-디히드로-벤조푸란-3-일, 벤조티아졸-2-일, 1,4-디메틸-1H-피롤-2-일, 3-메틸-3H-이미다졸-4-일, 1H-이미다졸-4-일, 5-히드록시-1H-피라졸-3-일, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 4-피리딘-2-일-티아졸-2-일, 5-메틸-티아졸-2-일, 옥사졸-4-일, 4-페닐-티아졸-2-일, 5-tert-부틸-이속사졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 3-히드록시-피리딘-2-일, 6-히드록시-피리딘-3-일, 3-히드록시-피리딘-4-일, 4-히드록시-피리딘-2-일, 6-히드록시-피리딘-2-일, 2-히드록시-피리딘-3-일, 2-메톡시-피리딘-3-일, 5-메톡시-피리딘-2-일, 4-메톡시-피리딘-2-일, 2-메톡시-피리딘-4-일, 6-메톡시-피리딘-2-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 3-플루오로-피리딘-2-일, 2-플루오로-피리딘-3-일, 6-플루오로-피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-3-일, 3-플루오로-피리딘-4-일, 3-메틸-피리딘-2-일, 3-메틸-피리딘-4-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 4-메틸-피리딘-2-일, 6-메틸-피리딘-3-일, 2-메틸-피리딘-3-일, 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 4,6-디메틸-피리딘-2-일, 4,6-디메틸-피리딘-2-일, 3-클로로-5-메틸-피리딘-2-일, 6-시아노-피리딘-3-일, 3-시아노-5-메틸-피리딘-2-일, 3-시아노-5-메틸-피리딘-2-일, 3-클로로-5-메틸-피리딘-2-일, 2-클로로-피리딘-3-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 6-클로로-2-메틸-피리딘-3-일, 6-클로로-피리딘-3-일, 3-클로로-피리딘-4-일, 6-브로모-2-메틸-피리딘-3-일, 5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일, 6-카르복시피리딘-2-일, 6-메탄술포닐-4-메틸-피리딘-3-일, 6-메탄술포닐-4-메틸-피리딘-3-일, 6-메탄술포닐-2-메틸-피리딘-3-일, 6-메탄술포닐-피리딘-3-일, 2,6-디메톡시-피리딘-3-일, 5-플루오로-1-옥시-피리딘-2-일, 1-옥시-피리딘-2-일, 6-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일메틸, 5-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-피리딘-2-일, 6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일, 6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일, 에티닐, tert-부틸(메틸)아미노, 2,2,2-트리플루오로에틸, N-시클로부틸메틸술폰아미도, N-페닐메틸술폰아미도, 히드록시(메틸)아미노, 메톡시(메틸)아미노, 아제티딘-1-일, tert-부톡시, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸아미노 및 (1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일)아미노로부터 선택되고;
R9는 H, 메틸, tert-부틸 및 시클로부틸로부터 선택되거나; 또는
R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-시클로헥실메틸-피페라진-1-일, 헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일, 5,7-디히드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일, 4-메톡시-2,3-디히드로-인돌-1-일, 2-페닐-피롤리딘-1-일, 2-피리딘-2-일-티오모르폴린-4-일, 2-히드록시메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일, 4-히드록시-피페리딘-1-일, 헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일, 7-(메톡시카르보닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 7-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 1,4,6,7-테트라히드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일, 5-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-일, 3-히드록시-7,8-디히드로-5H-[1,6]나프티리딘-6-일, 4-(tert-부톡시카르보닐)-2-(히드록시메틸)피페라진-1-일, 1,3-디히드로-이소인돌-2-일, 3-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일, 4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일, 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 4-(3-메톡시-피리딘-2-일)-피페라진-1-일, 3-히드록시-피페리딘-1-일, 4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일, 6-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 모르폴린-4-일, 2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일, 1,3-디히드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일, 3-피리딘-4-일-피롤리딘-1-일, 4-(피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일, 3-피리딘-2-일-피롤리딘-1-일, 7-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-일, 3-피리딘-3-일-피롤리딘-1-일, 3-히드록시-피롤리딘-1-일, 4-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일)-피페라진-1-일, 2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일, 2-페닐-모르폴린-4-일 및 피라진-2-일을 형성한다.
본 발명의 일부 실시양태는 하기 화학식 Ic의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 및 N-옥시드에 관한 것이다.
<화학식 Ic>
상기 식에서,
R1은 H 및 메틸로부터 선택되고;
R6은 H 및 이소프로필로부터 선택되고;
X는 NR7이고, Y는 CC(O)N(R8)R9이거나; 또는
X는 CC(O)N(R8)R9이고, Y는 NR7이고;
R7은 -R10-R11-R12-R13이고; 여기서,
R10은 1,1-디메틸에틸렌, 1,1-디메틸메틸렌, 에틸렌, 메틸렌, 1,4-피페리디닐렌, 2,5-피라지닐렌 및 2,4-피리디닐렌으로부터 선택되거나; 또는 R10은 부재하고;
R11은 -C(O)NH- 및 메틸렌으로부터 선택되거나; 또는 R11은 부재하고;
R12는 1,1-디메틸-메틸렌이거나; 또는 R12는 부재하고;
R13은 2,4-디플루오로-페닐, 2,4-디클로로-페닐, 2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐, 2,6-디플루오로-페닐, 2,5-디플루오로-페닐, 4-메톡시-페닐, 4-시아노-페닐, 4-플루오로-페닐, 페닐, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, o-톨릴, tert-부틸, 이소프로필, 2,2-디메틸프로필, 히드록실, 2-히드록시-2-메틸프로필, 1-옥소-헥사히드로-1λ4-티오피란-4-일, 1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일, 테트라히드로티오피란-4-일, 모르폴린-4-일, 테트라히드로-피란-4-일, 1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 피라진-2-일, 5-에틸-피라진-2-일, 5-히드록시-피라진-2-일, 5-이소프로필-피라진-2-일, 5-헵타플루오로프로필-피라진-2-일, 5-시클로부틸-피라진-2-일, 5-메틸-피라진-2-일, 6-에틸-피라진-2-일, 5-트리플루오로메틸-피라진-2-일, 시클로프로필, 5-시클로프로필-피라진-2-일, 6-클로로-피라진-2-일, 5-디메틸아미노-피라진-2-일, 4-시아노-페닐, 6-메톡시-피리다진-3-일, 6-클로로-피리다진-3-일, 피리미딘-5-일, 6-디메틸아미노-피라진-2-일, 6-메톡시-피라진-2-일, 2-피리미딘-4-일, 5-브로모-피라진-2-일, 5-히드록시-피라진-2-일, 5-메톡시-피라진-2-일, 5-에톡시피라진-2-일, 5-메틸아미노-피라진-2-일, 5-브로모-피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 5-이소프로필-피리딘-2-일, 5-이소프로필-피리딘-2-일, 5-메틸-피리딘-2-일, 5-에틸-피리딘-2-일, 5-메톡시-피리딘-2-일, 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 5-시아노-피리딘-2-일, 5-디메틸아미노-피리딘-2-일, 4-메틸-피리딘-2-일, 5-클로로-4-메틸-피리딘-2-일, 5-클로로-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 3-플루오로-피리딘-2-일, 6-메틸-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 3-메틸-피리딘-2-일, 5-프로필-피리딘-2-일, 5-시클로프로필-피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 3,5-디플루오로-피리딘-2-일, 6-브로모-피리딘-3-일, 5-브로모-피리딘-3-일, 5,6-디플루오로-피리딘-3-일, 6-클로로-피리딘-3-일, 3-플루오로-피리딘-4-일, 5-시아노-피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-클로로-피리딘-4-일, 2-메톡시-피리딘-4-일, 6-메틸-피리딘-3-일, m-톨릴, 티아졸-2-일, 시클로펜틸, 4-아미노-피리딘-2-일, 4-메톡시-피리딘-2-일, 4-클로로-피리딘-2-일, 4-플루오로-피리딘-2-일, 4-시클로프로필-피리딘-2-일, 4-브로모-피리딘-2-일, 4-메탄술포닐-피리딘-2-일, 4-시아노-피리딘-2-일, 히드록시메틸 및 4-옥시-피라진-2-일로부터 선택되고;
R8은 -R14-R15-R16-R17이고; 여기서,
R14는 메틸렌, 에틸렌, 1,1-시클로프로필렌, 1,1-디메틸-메틸렌, 1,1-시클로부틸렌, tert-부틸-메틸렌, 1-메틸-4,4-피페리디닐렌, 4,4-테트라히드로-2H-피라닐렌, 메틸-메틸렌, 1,1-시클로헥실렌, 1,2-시클로헥실렌, 1,1-디메틸-에틸렌, 1-tert-부틸-에틸렌, 1-에틸-에틸렌, 1-메틸-에틸렌, 1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-에틸렌, 이소프로필-메틸렌, 1,1-시클로펜틸렌, 벤질-메틸렌, 4,4-시클로펜트-1-에닐렌, 1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-4,4-티오피라닐렌, 1-tert-부톡시카르보닐-4,4-피페리디닐렌, 1-(피리딘-4-일)-에틸렌, 1-(피리딘-3-일)-에틸렌, 1-(피리딘-2-일)-에틸렌, 1-(4-플루오로-페닐)-에틸렌, 1-히드록시메틸-1-메틸-에틸렌, 1-카르복시-1-메틸-에틸렌, 1-메톡시메틸-에틸렌, 1-히드록시메틸-에틸렌, 1-(1-히드록시에틸)-에틸렌, 1,1-디메틸-에틸렌, 1-(테트라히드로-푸란-3-일)-에틸렌, 페닐-메틸렌, 1-(3H-이미다졸-4-일메틸)-에틸렌, 1-(4-히드록시-페닐)-에틸렌, 벤질-에틸렌, (1-히드록시메틸-2-메틸)-에틸렌, 1-이소프로필-에틸렌, 피리딘-2-일-메틸렌, 1,1-디메틸-프로필렌, 2-히드록시-프로필렌, (1-이소부틸-피롤리딘-3-일)-메틸렌, 1,3-아제티디닐렌, 1,3-피롤리디닐렌, 1,3-피페리디닐렌, 1,4-피페리디닐렌, 2,4-티아졸릴렌, 3,4-피리디닐렌, 2,4-피리디닐렌, 2,5-피리디닐렌, -SO2-, 2,5-피리디닐렌 및 1-시클로프로필-에틸렌으로부터 선택되거나; 또는 R14는 부재하고;
R15는 1,3-피롤리디닐렌, 1,4-피페리디닐렌, 2,6-피리디닐렌, 1,3-아제티디닐렌, -C(O)NH-, -C(O)-, 1,2-피롤리디닐렌, 2,4-모르폴리닐렌, 에틸렌, 메틸렌, 1,1-시클로펜틸렌, 4,4-테트라히드로-2H-피라닐렌, 3,3-테트라히드로-티오페닐렌, 1,1-시클로프로필렌, 1-메틸-4,4-피페리디닐렌 및 1-옥소-테트라히드로-1λ4-3,3-티오페닐렌으로부터 선택되거나; 또는 R15는 부재하고;
R16은 에틸렌 및 메틸렌으로부터 선택되거나; 또는 R16은 부재하고;
R17은 H, 아미노, 1-tert-부톡시카르보닐아미노, 모르폴린-4-일, 4-메틸-피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-3-일, 테트라히드로-티오피란-4-일, 1-옥소-헥사히드로-1λ4-티오피란-4-일, 테트라히드로-피란-4-일, 피롤리딘-1-일, 1-tert-부톡시카르보닐-아제티딘-3-일, 2,6-디메틸-모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일, 1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일, 테트라히드로-푸란-2-일, 1-에틸-피롤리딘-2-일, 1-메틸-피롤리딘-2-일, 모르폴린-2-일, 1-메틸-피페리딘-2-일, 1-메틸-피페리딘-4-일, 4-히드록시-1-메틸-피페리딘-4-일, 티오모르폴린-4-일, 테트라히드로-푸란-3-일, 1-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-4-일, 1,2,2,6,6-펜타메틸-피페리딘-4-일, 1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 4-메틸-모르폴린-2-일, 4-tert-부톡시카르보닐-모르폴린-2-일, 1-이소프로필-피페리딘-4-일, 4-히드록시-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 3-메틸-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 페닐, 2-히드록시-인단-1-일, 인단-1-일, 시클로펜틸, 2-히드록시-시클로펜틸, 시클로부틸, 2-히드록시-시클로헥실, 1,3,3-트리메틸-비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 6,6-디메틸-비시클로[3.1.1]헵트-2-일, 1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일, 9-메틸-9-아자-비시클로[3.3.1]논-1-일, 3-아제판-1-일, 2-플루오로-페닐, 2-클로로-페닐, 4-플루오로-페닐, 4-클로로-페닐, 3-플루오로-페닐, 5-플루오로-2-메톡시-페닐, 2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐, 4-카르복시-2-플루오로-페닐, 2,5-디플루오로-페닐, m-톨릴, o-톨릴, 2,5-디메틸-페닐, 2,3-디메틸-페닐, 4-히드록시-3-메톡시-페닐, 2,4-디메톡시-페닐, 2,3-디메톡시-페닐, 3,5-디메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 2-메톡시-페닐, 3-히드록시-페닐, 4-히드록시-페닐, 2-히드록시-페닐, 5-플루오로-2-히드록시-페닐, 3-트리플루오로메톡시-페닐, 4-디플루오로메톡시-페닐, 3-디플루오로메톡시-페닐, 4-플루오로-페녹시, 2-디메틸아미노-페닐, 4-디메틸아미노-페닐, 6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 2,6-디메틸-피리미딘-4-일, 피리다진-3-일, 5-메틸-피라진-2-일, 6-메톡시-피리미딘-4-일, 피라진-2-일, 3,5-디메틸-피라진-2-일, 5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-피리미딘-4-일, 히드록실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르복시, 1-피페리딘-1-일, 카르복스아미드, 메톡시, 트리플루오로메틸, 메틸, tert-부틸, 디에틸아미노, 디메틸아미노, 시아노, tert-부틸아미노, 시클로프로필, 피리딘-3-일옥시, 1H-테트라졸-5-일, 5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일, 포스포노옥시, 시클로부틸아미노, 페닐아미노, 1-tert-부틸-3-메틸우레이도, 3-메틸-1-페닐우레이도, N-tert-부틸메틸술폰아미도, 1-시클로부틸-3-메틸우레이도, 메틸카르바모일, 5-히드록시-1H-인돌-3-일, 1H-벤조이미다졸-2-일, 5,7-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일, 1H-벤조이미다졸-2-일, 2-(tert-부톡시카르보닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4-일, 2-메틸-퀴놀린-4-일, 벤조옥사졸-2-일, 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일, 2,3-디히드로-벤조푸란-3-일, 벤조티아졸-2-일, 1,4-디메틸-1H-피롤-2-일, 3-메틸-3H-이미다졸-4-일, 1H-이미다졸-4-일, 5-히드록시-1H-피라졸-3-일, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 4-피리딘-2-일-티아졸-2-일, 5-메틸-티아졸-2-일, 옥사졸-4-일, 4-페닐-티아졸-2-일, 5-tert-부틸-이속사졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 3-히드록시-피리딘-2-일, 6-히드록시-피리딘-3-일, 3-히드록시-피리딘-4-일, 4-히드록시-피리딘-2-일, 6-히드록시-피리딘-2-일, 2-히드록시-피리딘-3-일, 2-메톡시-피리딘-3-일, 5-메톡시-피리딘-2-일, 4-메톡시-피리딘-2-일, 2-메톡시-피리딘-4-일, 6-메톡시-피리딘-2-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 3-플루오로-피리딘-2-일, 2-플루오로-피리딘-3-일, 6-플루오로-피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-3-일, 3-플루오로-피리딘-4-일, 3-메틸-피리딘-2-일, 3-메틸-피리딘-4-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 4-메틸-피리딘-2-일, 6-메틸-피리딘-3-일, 2-메틸-피리딘-3-일, 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 4,6-디메틸-피리딘-2-일, 4,6-디메틸-피리딘-2-일, 3-클로로-5-메틸-피리딘-2-일, 6-시아노-피리딘-3-일, 3-시아노-5-메틸-피리딘-2-일, 3-시아노-5-메틸-피리딘-2-일, 3-클로로-5-메틸-피리딘-2-일, 2-클로로-피리딘-3-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 6-클로로-2-메틸-피리딘-3-일, 6-클로로-피리딘-3-일, 3-클로로-피리딘-4-일, 6-브로모-2-메틸-피리딘-3-일, 5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일, 6-카르복시피리딘-2-일, 6-메탄술포닐-4-메틸-피리딘-3-일, 6-메탄술포닐-4-메틸-피리딘-3-일, 6-메탄술포닐-2-메틸-피리딘-3-일, 6-메탄술포닐-피리딘-3-일, 2,6-디메톡시-피리딘-3-일, 5-플루오로-1-옥시-피리딘-2-일, 1-옥시-피리딘-2-일, 6-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일메틸, 5-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-피리딘-2-일, 6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일, 6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일, 에티닐, tert-부틸(메틸)아미노, 2,2,2-트리플루오로에틸, N-시클로부틸메틸술폰아미도, N-페닐메틸술폰아미도, 히드록시(메틸)아미노, 메톡시(메틸)아미노, 아제티딘-1-일 및 tert-부톡시로부터 선택되고;
R9는 H, 메틸, tert-부틸 및 시클로부틸로부터 선택되거나; 또는
R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-시클로헥실메틸-피페라진-1-일, 헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일, 5,7-디히드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일, 4-메톡시-2,3-디히드로-인돌-1-일, 2-페닐-피롤리딘-1-일, 2-피리딘-2-일-티오모르폴린-4-일, 2-히드록시메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일, 4-히드록시-피페리딘-1-일, 헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일, 7-(메톡시카르보닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 7-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 1,4,6,7-테트라히드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일, 5-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-일, 3-히드록시-7,8-디히드로-5H-[1,6]나프티리딘-6-일, 4-(tert-부톡시카르보닐)-2-(히드록시메틸)피페라진-1-일, 1,3-디히드로-이소인돌-2-일, 3-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일, 4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일, 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 4-(3-메톡시-피리딘-2-일)-피페라진-1-일, 3-히드록시-피페리딘-1-일, 4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일, 6-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 모르폴린-4-일, 2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일, 1,3-디히드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일, 3-피리딘-4-일-피롤리딘-1-일, 4-(피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일, 3-피리딘-2-일-피롤리딘-1-일, 7-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-일, 3-피리딘-3-일-피롤리딘-1-일, 3-히드록시-피롤리딘-1-일, 4-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일)-피페라진-1-일, 2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일, 2-페닐-모르폴린-4-일 및 피라진-2-일을 형성한다.
본 발명의 일부 실시양태는 하기 화학식 Ic의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 및 N-옥시드에 관한 것이다.
<화학식 Ic>
상기 식에서,
R1은 H 및 메틸로부터 선택되고;
R6은 H 및 이소프로필로부터 선택되고;
X는 NR7이고, Y는 CC(O)N(R8)R9이거나; 또는
X는 CC(O)N(R8)R9이고, Y는 NR7이고;
R7은 2,4-디플루오로-페닐, 5-브로모-피리딘-2-일, 4-시아노-페닐, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 5-티아졸-2-일-피리딘-2-일, 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 5-o-톨릴-피리딘-2-일, 5-디메틸아미노-피라진-2-일, 2,4-디클로로-페닐, 5-이소프로필-피리딘-2-일, 5-메틸-피리딘-2-일, 5-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-일, 2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐, 2-플루오로-페닐, 5-클로로-피리딘-2-일, 5-브로모-피리딘-3-일, tert-부틸, 2-메톡시-피리딘-4-일, 2,2-디메틸-프로필, 테트라히드로-피란-4-일메틸, 페닐, 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-클로로-피라진-2-일, 1-옥소-헥사히드로-1λ4-티오피란-4-일, 5-모르폴린-4-일-피리딘-2-일, 6-브로모-피리딘-3-일, 5-메톡시-피리딘-2-일, 5,6-디플루오로-피리딘-3-일, 6-메톡시-피리다진-3-일, 2-클로로-피리딘-4-일, 5-시클로프로필-피라진-2-일, 1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 1-벤질-피페리딘-4-일, 6-시아노-피라진-2-일, 2-히드록시-2-메틸-프로필, 4-플루오로-페닐, 5-에틸-피리딘-2-일, 이소프로필, 5-페닐-피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 2,5-디플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 피리미딘-4-일, 2-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸, 3,5-디플루오로-피리딘-2-일, 피라진-2-일, 테트라히드로-티오피란-4-일, 5-p-톨릴-피리딘-2-일, 4-메톡시-페닐, 2-모르폴린-4-일-에틸, 5-시아노-피리딘-2-일, 5-시아노-피라진-2-일, 6'-메틸-[3,3']비피리디닐-6-일, 6-클로로-피리다진-3-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-에틸-피라진-2-일, 6-메톡시-피라진-2-일, 5-디메틸아미노-피리딘-2-일, 1-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸, 5-피리미딘-5-일-피리딘-2-일, 4-메틸-피리딘-2-일, 5-메톡시-피라진-2-일, 5-프로필-피리딘-2-일, 6-클로로-피리딘-3-일, 5-m-톨릴-피리딘-2-일, 5-히드록시-피라진-2-일, 시클로프로필-피리딘-2-일, 2,6-디플루오로-페닐, 3-플루오로-피리딘-4-일, 5-이소프로필-피라진-2-일, 5-브로모-피라진-2-일, 5-시클로펜틸-피리딘-2-일, o-톨릴, 4-플루오로-벤질, 3-메틸-피리딘-2-일, 6-메틸-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-디메틸아미노-피라진-2-일, 1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일, 5-(4-플루오로-페닐)-피리딘-2-일, 5-시클로프로필-피리딘-2-일, 6-에틸-피라진-2-일, 5-메틸아미노-피라진-2-일, 5-메틸-피라진-2-일, 3-플루오로-피리딘-2-일, 5-시클로부틸-피라진-2-일, 5-에톡시-피라진-2-일, 5-트리플루오로메틸-피라진-2-일, 5-시아노-피리딘-3-일, 5-시클로프로필메틸-피라진-2-일, 5-펜타플루오로에틸-피라진-2-일, 5-헵타플루오로프로필-피라진-2-일, 5-클로로-4-메틸-피리딘-2-일, 5-클로로-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 4-브로모-피리딘-2-일, 4-클로로-피리딘-2-일, 4-플루오로-피리딘-2-일, 4-옥시-피라진-2-일, 4-시클로프로필-피리딘-2-일, 4-시아노-피리딘-2-일, 4-메탄술포닐-피리딘-2-일, 4-메톡시-피리딘-2-일, 피페리딘-4-일, 테트라히드로-피란-4-일, 3-메틸-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일, 3-플루오로-5-메톡시-피리딘-2-일, 2-클로로-4-플루오로-페닐, 6-플루오로-피리딘-3-일, 6-시아노-피리딘-3-일, 3-히드록시-3-메틸-부틸, 4-아이오도-피리딘-2-일, 1-옥시-피리딘-3-일, 4-tert-부틸카르바모일-피리딘-2-일 및 4-히드록시-피리딘-2-일로부터 선택되고;
R8은 H, 2-메틸-2-모르폴린-4-일-프로필, 1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실, 1-페닐-시클로프로필, 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 1-메틸-1-페닐-에틸, 1-(2-메톡시-에틸)-피롤리딘-3-일메틸, 1-(메톡시카르보닐)시클로프로필, 테트라히드로-피란-4-일메틸, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일, 1-(4-플루오로-페닐)-시클로프로필, 6-메틸-피리딘-3-일메틸, 2-히드록시-1-페닐-에틸, 1,3,3-트리메틸-비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 2-히드록시-1,1-디메틸-에틸, 2-(5-히드록시-1H-인돌-3-일)-에틸, 1-히드록시메틸-시클로프로필, 3-클로로-5-메틸-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-3-일, 1-(3-플루오로-페닐)-시클로부틸, 2-메틸-피리딘-3-일, 2-히드록시-1-(테트라히드로-푸란-3-일)-에틸, 2-(피리딘-3-일옥시)-프로필, 카르바모일-페닐-메틸, 5-플루오로-2-메톡시-페닐, 2-메톡시-에틸, 2,3-디히드록시-프로필, 1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일, 2-옥소-2-페닐-에틸, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-아제티딘-3-일, 2-히드록시-1-피리딘-2-일-에틸, 3-히드록시-피리딘-4-일, 1-메틸-1-피리딘-4-일-에틸, 1-히드록시메틸-2-3H-이미다졸-4-일-에틸, 4-히드록시-3-메톡시-벤질, 5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-피리미딘-4-일, 1-(4-플루오로-페닐)-3-히드록시-프로필, 1-피리딘-4-일-시클로프로필, 2-히드록시-1-피리딘-3-일-에틸, 1,1-디메틸-2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸, 6-시아노-피리딘-3-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 2,5-디메틸-벤질, 1-이소프로필-피페리딘-4-일, 2-메톡시-1-메톡시메틸-에틸, 2,3-디메틸-벤질, 1-피리딘-2-일-에틸, 6-클로로-피리딘-3-일메틸, 3-메틸-피리딘-2-일, 2-히드록시-인단-1-일, 1-히드록시메틸-시클로부틸, 2-(4-클로로-페닐)-1,1-디메틸-에틸, 3-히드록시-피리딘-2-일메틸, 3-메틸-피리딘-4-일, 5-tert-부틸-이속사졸-3-일, 1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-에틸, 1H-벤조이미다졸-2-일, tert-부틸, 4-페닐-티아졸-2-일, 1-(2-플루오로-페닐)-시클로부틸, 2,4-디메톡시-벤질, 5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일, 4-벤질-모르폴린-2-일메틸, 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸, 테트라히드로-푸란-3-일, 피리딘-3-일메틸, 피라진-2-일, 피페리딘-4-일, 1-(6-히드록시-피리딘-3-일)-1-메틸-에틸, 1-메틸-1-피리딘-2-일-에틸, 1-히드록시메틸-시클로펜틸, 1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일, 2-히드록시-시클로펜틸, 2-히드록시-1-(히드록시메틸)-프로필, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)메틸, 3,5-디메톡시-페닐, 6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-일메틸, 4,6-디메틸-피리딘-2-일, 1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸, 2-히드록시-시클로헥실메틸, 1-(4-메톡시-페닐)-시클로프로필, 1-에틸-피롤리딘-2-일메틸, 인단-1-일, 피리미딘-4-일, 2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐, 6-히드록시-피리딘-2-일, 시클로부틸, 1-(3-메톡시-페닐)-시클로프로필, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피롤리딘-3-일, 2-히드록시-피리딘-3-일, 4-디플루오로메톡시-벤질, 1-피페리딘-1-일-시클로펜틸메틸, 3-히드록시-3-메틸-부틸, 1-(4-플루오로-페닐)-시클로부틸, 4-메톡시-벤질, 피리딘-2-일, 2-히드록시-2-페닐-에틸, 2-히드록시메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일, 3-히드록시-피리딘-2-일, 4-디메틸아미노-테트라히드로-피란-4-일메틸, 2-(4-플루오로-페닐)-에틸, 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일메틸, 2-모르폴린-4-일-에틸, 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-카르복시피페리딘-4-일, 퀴놀린-3-일, 1-모르폴린-4-일메틸-시클로펜틸, 1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸, 2-히드록시-2-피리딘-2-일-에틸, 피리딘-3-일, 2-디메틸아미노-벤질, 테트라히드로-티오피란-4-일, 1-m-톨릴-시클로프로필, 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-3-일, 5-메톡시-피리딘-2-일메틸, 2-히드록시-1-피리딘-4-일-에틸, 4-메틸-피리딘-2-일, 4-카르복시-2-플루오로페닐, 6-메탄술포닐-피리딘-3-일, 1-o-톨릴-시클로부틸, 1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸, 2,6-디메톡시-피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 4-히드록시메틸-테트라히드로-피란-4-일, 2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸, 3-플루오로-피리딘-4-일, 1-카르바모일-2-페닐-에틸, 옥사졸-4-일메틸, 6-메톡시-피리미딘-4-일, 1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일, 1-메톡시-1-옥소-3-페닐프로판-2-일, 1-(2-메톡시-에틸)-피롤리딘-3-일, 1-(6-메틸-피리딘-2-일)-에틸, 2-히드록시-1-(4-히드록시-페닐)-에틸, 2-메톡시-피리딘-4-일, 1-피리딘-2-일-시클로프로필, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일, 3-메틸-피리딘-2-일메틸, 3-플루오로-피리딘-2-일, 1-피리딘-4-일-시클로부틸, 2-카르복시-1-(피리딘-3-일)에틸, 2-히드록시-1-메틸-에틸, 1-(메톡시카르보닐)시클로헥실, 3-히드록시메틸-피리딘-4-일, 2-히드록시-1-페닐-에틸, 3-디메틸아미노-테트라히드로-티오펜-3-일메틸, 테트라히드로-피란-4-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 1-카르바모일-시클로부틸, 5-플루오로-2-메틸-벤질, 2-모르폴린-4-일-2-피리딘-3-일-에틸, 1-(3-메톡시-페닐)-시클로부틸, 5-메틸-피리딘-2-일, 1-(테트라히드로-푸란-2-일)메틸, 1-디메틸아미노메틸-시클로펜틸, 2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸, 벤조티아졸-2-일, 1-(2-플루오로-페닐)-시클로프로필, 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일, 2-히드록시-1-피리딘-4-일-에틸, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-아제티딘-3-일메틸, 6-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일메틸, 1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 2,3-디메톡시-벤질, 3-시아노-5-메틸-피리딘-2-일, 2,3-디히드로-벤조푸란-3-일, 1-히드록시메틸-시클로헥실, 2,5-디플루오로-벤질, 4-디메틸아미노-벤질, 4-히드록시-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 5-메틸-티아졸-2-일, 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 5-히드록시-1H-피라졸-3-일, 2-티오모르폴린-4-일-에틸, 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸, 2-아미노-시클로헥실, 3-디메틸아미노-1-옥소-테트라히드로-1λ4-티오펜-3-일메틸, 4-메틸-모르폴린-2-일메틸, 1-(2-메톡시-페닐)-시클로프로필, 2-카르복시-1-(4-플루오로페닐)프로판-2-일, 피리딘-2-일메틸, 피리다진-3-일, 4-피리딘-2-일-티아졸-2-일, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-4-일메틸, 6-클로로-2-메틸-피리딘-3-일, 6-히드록시-피리딘-3-일, 3-트리플루오로메톡시-벤질, 1-모르폴린-4-일-시클로펜틸메틸, 1-피리딘-2-일-시클로부틸메틸, 인단-1-일아미드, 2-히드록시-1-히드록시메틸-1-메틸-에틸, 5-히드록시메틸-피리딘-2-일, 5-플루오로-1-옥시-피리딘-2-일, 6-메톡시-피리딘-2-일, 1-메틸-1-피리딘-3-일-에틸, 6-메틸-피리딘-3-일, 2-히드록시-1-히드록시메틸-프로필, 2-클로로-피리딘-3-일, 3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸, 6-플루오로-피리딘-2-일, 3-디메틸아미노-벤질, 6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일, 1-o-톨릴-시클로프로필, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-3-일, 6-메탄술포닐-4-메틸-피리딘-3-일, 2-메틸-퀴놀린-4-일, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피롤리딘-3-일메틸, 벤조옥사졸-2-일, 1-메틸-피페리딘-4-일메틸, 2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-2-메틸-프로필, 1-메틸-피페리딘-2-일메틸, 피리딘-4-일메틸, 4-히드록시메틸-피리딘-2-일, 5,7-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일, 6,6-디메틸-비시클로[3.1.1]헵트-2-일메틸, 1-(5-메틸-피리딘-2-일)-에틸, 2-플루오로-피리딘-3-일, 모르폴린-4-일, 2-히드록시-2-피리딘-4-일-에틸, 피리딘-4-일, 4-히드록시-피리딘-2-일, 3-메톡시-벤질, 1-옥시-피리딘-2-일, 1-에틸-프로필, 6-카르복시피리딘-2-일, 1,2,2,6,6-펜타메틸-피페리딘-4-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 시클로펜틸, 모르폴린-2-일메틸, 1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸, 2-디메틸아미노-2-피리딘-3-일-에틸, 1-(4-메톡시-페닐)-시클로부틸, 3-히드록시-벤질, 테트라히드로-푸란-2-일메틸, 4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-일메틸, 1-(3-플루오로-페닐)-시클로프로필, 2-o-톨릴-에틸, 3-히드록시메틸-1-이소부틸-피롤리딘-3-일, 1-(2-메톡시-에틸)-아제티딘-3-일, 6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일메틸, 1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일메틸, 2-(4-플루오로-페녹시)-에틸, 2,6-디메틸-피리미딘-4-일, 1-히드록시메틸-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸, 4-메탄술포닐-벤질, 1-피리딘-3-일-시클로프로필, 9-메틸-9-아자-비시클로[3.3.1]논-1-일, 2,6-디메틸-피리딘-3-일, 4-히드록시-벤질, 2-옥소-2-페닐-에틸), 1-메틸-1H-피라졸-3-일메틸, 피리미딘-2-일, 5-메틸-피라진-2-일, 1-(2-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-에틸, 6-메탄술포닐-2-메틸-피리딘-3-일, 2-히드록시-벤질, 6-브로모-2-메틸-피리딘-3-일, 2-메톡시-피리딘-3-일, 1-(4-클로로-페닐)-시클로부틸, 2-(피리딘-2-술포닐)-에틸, 1-피리딘-2-일-시클로프로필메틸, 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일, 벤질, 3,5-디메틸-피라진-2-일, 1-(2-히드록시-피리딘-3-일)-1-메틸-에틸, 1-(에톡시카르보닐)시클로부틸, 1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일메틸, 퀴놀린-4-일메틸, 2-(4-플루오로-페닐)-1-(2-히드록시-에틸카르바모일)-1-메틸-에틸, 2-모르폴린-4-일-피리딘-3-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 3-디플루오로메톡시-벤질, 4-히드록시-1-메틸-피페리딘-4-일메틸, 1-(2,5-디메틸피롤리딘-1-카르보닐)시클로펜틸, 2-메톡시-벤질, 6-메틸-피리딘-2-일메틸, 3-클로로-피리딘-4-일, 2-카르복시프로판-2-일, 6-클로로-피리딘-3-일, 2-히드록시-2-피리딘-3-일-에틸, 1-p-톨릴-시클로프로필, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-4-일, 4-메톡시-피리딘-2-일, 3-아제판-1-일-2,2-디메틸-프로필, 1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일, 5-메틸-피라진-2-일메틸, 1-옥소-헥사히드로-1λ4-티오피란-4-일, 2-(2-클로로-페닐)-에틸, 3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸, 2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸, (1-메틸-피롤리딘-2-일)-피리딘-2-일, 5-플루오로-2-히드록시-페닐, 메틸, 4-(메톡시카르보닐)-1-메틸피페리딘-4-일, 4-히드록시메틸-1-메틸-피페리딘-4-일, 2-(2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-에틸, 1-페닐-시클로헥실, 3-메틸-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 1-시아노-시클로헥실, 1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-시클로헥실, 2-시아노프로판-2-일, 3-메틸-1-페닐우레이도, 1-카르바모일-2,2-디메틸-프로필, tert-부틸아미노, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸, 2,2-디메틸-1-메틸카르바모일-프로필, 1-시클로프로필-에틸, 아미노, N-tert-부틸메틸술폰아미도, 1,1-디메틸-프로프-2-이닐, 2-메틸-1-(포스포노옥시)프로판-2-일, 1-tert-부틸-3-메틸우레이도, 4-시아노-테트라히드로-피란-4-일, 1-메틸-시클로부틸, 1-히드록시메틸-2-메틸-프로필, 시클로부틸아미노, 1-시아노-시클로펜틸, 시아노-디메틸-메틸, 2,2-디메틸-1-(메틸카르바모일)-프로필, 페닐아미노, 1-히드록시메틸-프로필, 1-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일)-에틸, 3,3-디메틸-1-(포스포노옥시)부탄-2-일), 2-히드록시-1-테트라히드로-피란-4-일-에틸, 1,2-디메틸-프로필, 1-피리딘-2-일-시클로부틸, 1-히드록시메틸-2-페닐-에틸, 4-메틸카르바모일-테트라히드로-피란-4-일, 1-메틸-1-메틸카르바모일-에틸, 2,2-디메틸-1-모르폴린-4-일메틸-프로필, 1-메틸카르바모일-시클로펜트-3-에닐, 2-메톡시-2-옥소-1-(피리딘-2-일)에틸, 메틸카르바모일-피리딘-2-일-메틸, 1-메틸카르바모일-시클로펜틸, 1-(tert-부틸카르바모일)-2,2-디메틸-프로필, 2,2-디메틸-1-(피리딘-2-일카르바모일)-프로필, 1-(피리딘-2-일카르바모일)-시클로부틸, 1-메틸카르바모일-시클로부틸, 2-(메틸아미노)-2-옥소-1-페닐에틸, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 2,6-디메틸-피페리딘-1-일, 1-시클로프로필카르바모일-2,2-디메틸-프로필, 2,2-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸카르바모일)-프로필, 1-에틸카르바모일-2,2-디메틸-프로필, 2-히드록시-1-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸, N-시클로부틸메틸술폰아미도, N-페닐메틸술폰아미도, 1-시클로프로필-2-히드록시-에틸, 1,2,2-트리메틸-프로필, 2-옥소-1-(피리딘-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)에틸, 2,2-디메틸-1-피리딘-2-일-프로필, 1-메톡시-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일, 1-카르복시-2,2-디메틸프로필, 1-(히드록시-메틸-카르바모일)-2,2-디메틸-프로필, 1-디메틸카르바모일-2,2-디메틸-프로필, 1-(아제티딘-1-카르보닐)-2,2-디메틸-프로필, 1-메톡시카르바모일-2,2-디메틸-프로필, 1-(메톡시-메틸-카르바모일)-2,2-디메틸-프로필, 1-tert-부톡시카르바모일-2,2-디메틸-프로필, 2,2-디메틸-1-피리딘-2-일-프로필, (1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일)아미노, 1-히드록시카르바모일-2,2-디메틸-프로필, 1-히드록시메틸-2-메틸-부틸, 1-(2-히드록시-에틸카르바모일)-2,2-디메틸-프로필, 1,1-비스-히드록시메틸-프로필, 1-(5-플루오로-피리딘-2-일)-2,2-디메틸-프로필, 4-히드록시메틸-테트라히드로-2H-피란-4-일, 1-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일옥시)-2-메틸프로판-2-일, 1-(2-아미노-3-메틸부타노일옥시)-3-메틸부탄-2-일, 1-(2-아미노-3-메틸부타노일옥시)-2-메틸프로판-2-일, 2-히드록시-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-에틸, 1-(4-카르복시부타노일옥시)-2-메틸프로판-2-일, 1-(4-카르복시부타노일옥시)-3-메틸부탄-2-일, 1-(4-카르복시부타노일옥시)-3,3-디메틸부탄-2-일, 1-(2-아미노-3-메틸부타노일옥시)-3,3-디메틸부탄-2-일, 2-(2-아미노-3-메틸부타노일옥시)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸, 3,3,3-트리플루오로-1-히드록시메틸-프로필, 3-플루오로-1-메톡시-3-메틸-1-옥소부탄-2-일, 1-에톡시-4,4,4-트리플루오로-1-옥소-3-(트리플루오로메틸)부탄-2-일, 2-플루오로-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필, 1-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일옥시)-3,3-디메틸부탄-2-일, 4,4,4-트리플루오로-1-메톡시-1-옥소부탄-2-일, 2-플루오로-1,1-디메틸-에틸, 3-플루오로-2-(플루오로메틸)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일, 2-플루오로-1-플루오로메틸-1-히드록시메틸-에틸, 3-히드록시-1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일, 2-카르복시-1-히드록시프로판-2-일, 2,2,2-트리플루오로에틸아미노, 1-플루오로메틸-2-메틸-프로필, 1-플루오로메틸-2,2-디메틸-프로필, 3-메틸-옥세탄-3-일, 1-플루오로메틸-시클로부틸, 1,1-비스-히드록시메틸-2-메틸-프로필, 1-트리플루오로메틸-시클로프로필, 1-메틸-시클로프로필 및 1-트리플루오로메틸-시클로부틸로부터 선택되고;
R9는 H, 메틸, tert-부틸 및 시클로부틸로부터 선택되거나; 또는
R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-시클로헥실메틸-피페라진-1-일, 헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일, 5,7-디히드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일, 4-메톡시-2,3-디히드로-인돌-1-일, 2-페닐-피롤리딘-1-일, 2-피리딘-2-일-티오모르폴린-4-일, 2-히드록시메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일, 4-히드록시-피페리딘-1-일, 헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일, 7-(메톡시카르보닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 7-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 1,4,6,7-테트라히드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일, 5-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-일, 3-히드록시-7,8-디히드로-5H-[1,6]나프티리딘-6-일, 4-(tert-부톡시카르보닐)-2-(히드록시메틸)피페라진-1-일, 1,3-디히드로-이소인돌-2-일, 3-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일, 4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일, 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 4-(3-메톡시-피리딘-2-일)-피페라진-1-일, 3-히드록시-피페리딘-1-일, 4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일, 6-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 모르폴린-4-일, 2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일, 1,3-디히드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일, 3-피리딘-4-일-피롤리딘-1-일, 4-(피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일, 3-피리딘-2-일-피롤리딘-1-일, 7-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-일, 3-피리딘-3-일-피롤리딘-1-일, 3-히드록시-피롤리딘-1-일, 4-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일)-피페라진-1-일, 2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일, 2-페닐-모르폴린-4-일 및 피라진-2-일을 형성한다.
본 발명의 일부 실시양태는 하기 화학식 Ic의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 및 N-옥시드에 관한 것이다.
<화학식 Ic>
상기 식에서,
R1은 H 및 메틸로부터 선택되고;
R6은 H 및 이소프로필로부터 선택되고;
X는 NR7이고, Y는 CC(O)N(R8)R9이거나; 또는
X는 CC(O)N(R8)R9이고, Y는 NR7이고;
R7은 2,4-디플루오로-페닐, 5-브로모-피리딘-2-일, 4-시아노-페닐, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 5-티아졸-2-일-피리딘-2-일, 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 5-o-톨릴-피리딘-2-일, 5-디메틸아미노-피라진-2-일, 2,4-디클로로-페닐, 5-이소프로필-피리딘-2-일, 5-메틸-피리딘-2-일, 5-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-일, 2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐, 2-플루오로-페닐, 5-클로로-피리딘-2-일, 5-브로모-피리딘-3-일, tert-부틸, 2-메톡시-피리딘-4-일, 2,2-디메틸-프로필, 테트라히드로-피란-4-일메틸, 페닐, 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-클로로-피라진-2-일, 1-옥소-헥사히드로-1λ4-티오피란-4-일, 5-모르폴린-4-일-피리딘-2-일, 6-브로모-피리딘-3-일, 5-메톡시-피리딘-2-일, 5,6-디플루오로-피리딘-3-일, 6-메톡시-피리다진-3-일, 2-클로로-피리딘-4-일, 5-시클로프로필-피라진-2-일, 1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 1-벤질-피페리딘-4-일, 6-시아노-피라진-2-일, 2-히드록시-2-메틸-프로필, 4-플루오로-페닐, 5-에틸-피리딘-2-일, 이소프로필, 5-페닐-피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 2,5-디플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 피리미딘-4-일, 2-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸, 3,5-디플루오로-피리딘-2-일, 피라진-2-일, 테트라히드로-티오피란-4-일, 5-p-톨릴-피리딘-2-일, 4-메톡시-페닐, 2-모르폴린-4-일-에틸, 5-시아노-피리딘-2-일, 5-시아노-피라진-2-일, 6'-메틸-[3,3']비피리디닐-6-일, 6-클로로-피리다진-3-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-에틸-피라진-2-일, 6-메톡시-피라진-2-일, 5-디메틸아미노-피리딘-2-일, 1-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸, 5-피리미딘-5-일-피리딘-2-일, 4-메틸-피리딘-2-일, 5-메톡시-피라진-2-일, 5-프로필-피리딘-2-일, 6-클로로-피리딘-3-일, 5-m-톨릴-피리딘-2-일, 5-히드록시-피라진-2-일, 시클로프로필-피리딘-2-일, 2,6-디플루오로-페닐, 3-플루오로-피리딘-4-일, 5-이소프로필-피라진-2-일, 5-브로모-피라진-2-일, 5-시클로펜틸-피리딘-2-일, o-톨릴, 4-플루오로-벤질, 3-메틸-피리딘-2-일, 6-메틸-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-디메틸아미노-피라진-2-일, 1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일, 5-(4-플루오로-페닐)-피리딘-2-일, 5-시클로프로필-피리딘-2-일, 6-에틸-피라진-2-일, 5-메틸아미노-피라진-2-일, 5-메틸-피라진-2-일, 3-플루오로-피리딘-2-일, 5-시클로부틸-피라진-2-일, 5-에톡시-피라진-2-일, 5-트리플루오로메틸-피라진-2-일, 5-시아노-피리딘-3-일, 5-시클로프로필메틸-피라진-2-일, 5-펜타플루오로에틸-피라진-2-일, 5-헵타플루오로프로필-피라진-2-일, 5-클로로-4-메틸-피리딘-2-일, 5-클로로-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 4-브로모-피리딘-2-일, 4-클로로-피리딘-2-일, 4-플루오로-피리딘-2-일, 4-옥시-피라진-2-일, 4-시클로프로필-피리딘-2-일, 4-시아노-피리딘-2-일, 4-메탄술포닐-피리딘-2-일, 4-메톡시-피리딘-2-일 및 피페리딘-4-일로부터 선택되고;
R8은 H, 2-메틸-2-모르폴린-4-일-프로필, 1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실, 1-페닐-시클로프로필, 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 1-메틸-1-페닐-에틸, 1-(2-메톡시-에틸)-피롤리딘-3-일메틸, 1-(메톡시카르보닐)시클로프로필, 테트라히드로-피란-4-일메틸, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일, 1-(4-플루오로-페닐)-시클로프로필, 6-메틸-피리딘-3-일메틸, 2-히드록시-1-페닐-에틸, 1,3,3-트리메틸-비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 2-히드록시-1,1-디메틸-에틸, 2-(5-히드록시-1H-인돌-3-일)-에틸, 1-히드록시메틸-시클로프로필, 3-클로로-5-메틸-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-3-일, 1-(3-플루오로-페닐)-시클로부틸, 2-메틸-피리딘-3-일, 2-히드록시-1-(테트라히드로-푸란-3-일)-에틸, 2-(피리딘-3-일옥시)-프로필, 카르바모일-페닐-메틸, 5-플루오로-2-메톡시-페닐, 2-메톡시-에틸, 2,3-디히드록시-프로필, 1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일, 2-옥소-2-페닐-에틸, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-아제티딘-3-일, 2-히드록시-1-피리딘-2-일-에틸, 3-히드록시-피리딘-4-일, 1-메틸-1-피리딘-4-일-에틸, 1-히드록시메틸-2-3H-이미다졸-4-일-에틸, 4-히드록시-3-메톡시-벤질, 5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-피리미딘-4-일, 1-(4-플루오로-페닐)-3-히드록시-프로필, 1-피리딘-4-일-시클로프로필, 2-히드록시-1-피리딘-3-일-에틸, 1,1-디메틸-2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸, 6-시아노-피리딘-3-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 2,5-디메틸-벤질, 1-이소프로필-피페리딘-4-일, 2-메톡시-1-메톡시메틸-에틸, 2,3-디메틸-벤질, 1-피리딘-2-일-에틸, 6-클로로-피리딘-3-일메틸, 3-메틸-피리딘-2-일, 2-히드록시-인단-1-일, 1-히드록시메틸-시클로부틸, 2-(4-클로로-페닐)-1,1-디메틸-에틸, 3-히드록시-피리딘-2-일메틸, 3-메틸-피리딘-4-일, 5-tert-부틸-이속사졸-3-일, 1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-에틸, 1H-벤조이미다졸-2-일, tert-부틸, 4-페닐-티아졸-2-일, 1-(2-플루오로-페닐)-시클로부틸, 2,4-디메톡시-벤질, 5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일, 4-벤질-모르폴린-2-일메틸, 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸, 테트라히드로-푸란-3-일, 시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르, 피리딘-3-일메틸, 피라진-2-일, 피페리딘-4-일, 1-(6-히드록시-피리딘-3-일)-1-메틸-에틸, 1-메틸-1-피리딘-2-일-에틸, 1-히드록시메틸-시클로펜틸, 1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일, 2-히드록시-시클로펜틸, 2-히드록시-1-(히드록시메틸)-프로필, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)메틸, 3,5-디메톡시-페닐, 6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-일메틸, 4,6-디메틸-피리딘-2-일, 1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸, 2-히드록시-시클로헥실메틸, 1-(4-메톡시-페닐)-시클로프로필, 1-에틸-피롤리딘-2-일메틸, 인단-1-일, 피리미딘-4-일, 2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐, 6-히드록시-피리딘-2-일, 시클로부틸, 1-(3-메톡시-페닐)-시클로프로필, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피롤리딘-3-일, 2-히드록시-피리딘-3-일, 4-디플루오로메톡시-벤질, 1-피페리딘-1-일-시클로펜틸메틸, 3-히드록시-3-메틸-부틸, 1-(4-플루오로-페닐)-시클로부틸, 4-메톡시-벤질, 피리딘-2-일, 2-히드록시-2-페닐-에틸, 2-히드록시메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일, 3-히드록시-피리딘-2-일, 4-디메틸아미노-테트라히드로-피란-4-일메틸, 2-(4-플루오로-페닐)-에틸, 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일메틸, 2-모르폴린-4-일-에틸, 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-카르복시피페리딘-4-일, 퀴놀린-3-일, 1-모르폴린-4-일메틸-시클로펜틸, 1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸, 2-히드록시-2-피리딘-2-일-에틸, 피리딘-3-일, 2-디메틸아미노-벤질, 테트라히드로-티오피란-4-일, 1-m-톨릴-시클로프로필, 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-3-일, 5-메톡시-피리딘-2-일메틸, 2-히드록시-1-피리딘-4-일-에틸, 4-메틸-피리딘-2-일, 4-카르복시-2-플루오로페닐, 6-메탄술포닐-피리딘-3-일, 1-o-톨릴-시클로부틸, 1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸, 2,6-디메톡시-피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 4-히드록시메틸-테트라히드로-피란-4-일, 2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸, 3-플루오로-피리딘-4-일, 1-카르바모일-2-페닐-에틸, 옥사졸-4-일메틸, 6-메톡시-피리미딘-4-일, 1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일, 1-메톡시-1-옥소-3-페닐프로판-2-일, 1-(2-메톡시-에틸)-피롤리딘-3-일, 1-(6-메틸-피리딘-2-일)-에틸, 2-히드록시-1-(4-히드록시-페닐)-에틸, 2-메톡시-피리딘-4-일, 1-피리딘-2-일-시클로프로필, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일, 3-메틸-피리딘-2-일메틸, 3-플루오로-피리딘-2-일, 1-피리딘-4-일-시클로부틸, 2-카르복시-1-(피리딘-3-일)에틸, 2-히드록시-1-메틸-에틸, 1-(메톡시카르보닐)시클로헥실, 3-히드록시메틸-피리딘-4-일, 2-히드록시-1-페닐-에틸, 3-디메틸아미노-테트라히드로-티오펜-3-일메틸, 테트라히드로-피란-4-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 1-카르바모일-시클로부틸, 5-플루오로-2-메틸-벤질, 2-모르폴린-4-일-2-피리딘-3-일-에틸, 1-(3-메톡시-페닐)-시클로부틸, 5-메틸-피리딘-2-일, 1-(테트라히드로-푸란-2-일)메틸, 1-디메틸아미노메틸-시클로펜틸, 2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸, 벤조티아졸-2-일, 1-(2-플루오로-페닐)-시클로프로필, 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일, 2-히드록시-1-피리딘-4-일-에틸, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-아제티딘-3-일메틸, 6-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일메틸, 1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 2,3-디메톡시-벤질, 3-시아노-5-메틸-피리딘-2-일, 2,3-디히드로-벤조푸란-3-일, 1-히드록시메틸-시클로헥실, 2,5-디플루오로-벤질, 4-디메틸아미노-벤질, 4-히드록시-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 5-메틸-티아졸-2-일, 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 5-히드록시-1H-피라졸-3-일, 2-티오모르폴린-4-일-에틸, 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸, 2-아미노-시클로헥실, 3-디메틸아미노-1-옥소-테트라히드로-1λ4-티오펜-3-일메틸, 4-메틸-모르폴린-2-일메틸, 1-(2-메톡시-페닐)-시클로프로필, 2-카르복시-1-(4-플루오로페닐)프로판-2-일, 피리딘-2-일메틸, 피리다진-3-일, 4-피리딘-2-일-티아졸-2-일, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-4-일메틸, 6-클로로-2-메틸-피리딘-3-일, 6-히드록시-피리딘-3-일, 3-트리플루오로메톡시-벤질, 1-모르폴린-4-일-시클로펜틸메틸, 1-피리딘-2-일-시클로부틸메틸, 2-히드록시-1-히드록시메틸-1-메틸-에틸, 5-히드록시메틸-피리딘-2-일, 5-플루오로-1-옥시-피리딘-2-일, 6-메톡시-피리딘-2-일, 1-메틸-1-피리딘-3-일-에틸, 6-메틸-피리딘-3-일, 2-히드록시-1-히드록시메틸-프로필, 2-클로로-피리딘-3-일, 3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸, 6-플루오로-피리딘-2-일, 3-디메틸아미노-벤질, 6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일, 1-o-톨릴-시클로프로필, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-3-일, 6-메탄술포닐-4-메틸-피리딘-3-일, 2-메틸-퀴놀린-4-일, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피롤리딘-3-일메틸, 벤조옥사졸-2-일, 1-메틸-피페리딘-4-일메틸, 2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-2-메틸-프로필, 1-메틸-피페리딘-2-일메틸, 피리딘-4-일메틸, 4-히드록시메틸-피리딘-2-일, 5,7-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일, 6,6-디메틸-비시클로[3.1.1]헵트-2-일메틸, 1-(5-메틸-피리딘-2-일)-에틸, 2-플루오로-피리딘-3-일, 모르폴린-4-일, 2-히드록시-2-피리딘-4-일-에틸, 피리딘-4-일, 4-히드록시-피리딘-2-일, 3-메톡시-벤질, 1-옥시-피리딘-2-일, 1-에틸-프로필, 6-카르복시피리딘-2-일, 1,2,2,6,6-펜타메틸-피페리딘-4-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 시클로펜틸, 모르폴린-2-일메틸, 1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸, 2-디메틸아미노-2-피리딘-3-일-에틸, 1-(4-메톡시-페닐)-시클로부틸, 3-히드록시-벤질, 테트라히드로-푸란-2-일메틸, 4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-일메틸, 1-(3-플루오로-페닐)-시클로프로필, 2-o-톨릴-에틸, 3-히드록시메틸-1-이소부틸-피롤리딘-3-일, 1-(2-메톡시-에틸)-아제티딘-3-일, 6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일메틸, 1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일메틸, 2-(4-플루오로-페녹시)-에틸, 2,6-디메틸-피리미딘-4-일, 1-히드록시메틸-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸, 4-메탄술포닐-벤질, 1-피리딘-3-일-시클로프로필, 9-메틸-9-아자-비시클로[3.3.1]논-1-일, 2,6-디메틸-피리딘-3-일, 4-히드록시-벤질, 2-옥소-2-페닐-에틸), 1-메틸-1H-피라졸-3-일메틸, 피리미딘-2-일, 5-메틸-피라진-2-일, 1-(2-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-에틸, 6-메탄술포닐-2-메틸-피리딘-3-일, 2-히드록시-벤질, 6-브로모-2-메틸-피리딘-3-일, 2-메톡시-피리딘-3-일, 1-(4-클로로-페닐)-시클로부틸, 2-(피리딘-2-술포닐)-에틸, 1-피리딘-2-일-시클로프로필메틸, 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일, 벤질, 3,5-디메틸-피라진-2-일, 1-(2-히드록시-피리딘-3-일)-1-메틸-에틸, 1-(에톡시카르보닐)시클로부틸, 1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일메틸, 퀴놀린-4-일메틸, 2-(4-플루오로-페닐)-1-(2-히드록시-에틸카르바모일)-1-메틸-에틸, 2-모르폴린-4-일-피리딘-3-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 3-디플루오로메톡시-벤질, 4-히드록시-1-메틸-피페리딘-4-일메틸, 1-(2,5-디메틸피롤리딘-1-카르보닐)시클로펜틸, 2-메톡시-벤질, 6-메틸-피리딘-2-일메틸, 3-클로로-피리딘-4-일, 2-카르복시프로판-2-일, 6-클로로-피리딘-3-일, 2-히드록시-2-피리딘-3-일-에틸, 1-p-톨릴-시클로프로필, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-4-일, 4-메톡시-피리딘-2-일, 3-아제판-1-일-2,2-디메틸-프로필, 1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일, 5-메틸-피라진-2-일메틸, 1-옥소-헥사히드로-1λ4-티오피란-4-일, 2-(2-클로로-페닐)-에틸, 3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸, 2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸, (1-메틸-피롤리딘-2-일)-피리딘-2-일, 5-플루오로-2-히드록시-페닐, 메틸, 4-(메톡시카르보닐)-1-메틸피페리딘-4-일, 4-히드록시메틸-1-메틸-피페리딘-4-일, 2-(2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-에틸, 1-페닐-시클로헥실, 3-메틸-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 1-시아노-시클로헥실, 1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-시클로헥실, 2-시아노프로판-2-일, 3-메틸-1-페닐우레이도, 1-카르바모일-2,2-디메틸-프로필, tert-부틸아미노, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸, 2,2-디메틸-1-메틸카르바모일-프로필, 1-시클로프로필-에틸, 아미노, N-tert-부틸메틸술폰아미도, 1,1-디메틸-프로프-2-이닐, 2-메틸-1-(포스포노옥시)프로판-2-일, 1-tert-부틸-3-메틸우레이도, 4-시아노-테트라히드로-피란-4-일, 1-메틸-시클로부틸, 1-히드록시메틸-2-메틸-프로필, 시클로부틸아미노, 1-시아노-시클로펜틸, 시아노-디메틸-메틸, 2,2-디메틸-1-(메틸카르바모일)-프로필, 페닐아미노, 1-히드록시메틸-프로필, 1-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일)-에틸, 3,3-디메틸-1-(포스포노옥시)부탄-2-일), 2-히드록시-1-테트라히드로-피란-4-일-에틸, 1,2-디메틸-프로필, 1-피리딘-2-일-시클로부틸, 1-히드록시메틸-2-페닐-에틸, 4-메틸카르바모일-테트라히드로-피란-4-일, 1-메틸-1-메틸카르바모일-에틸, 2,2-디메틸-1-모르폴린-4-일메틸-프로필, 1-메틸카르바모일-시클로펜트-3-에닐, 2-메톡시-2-옥소-1-(피리딘-2-일)에틸, 메틸카르바모일-피리딘-2-일-메틸, 1-메틸카르바모일-시클로펜틸, 1-(tert-부틸카르바모일)-2,2-디메틸-프로필, 2,2-디메틸-1-(피리딘-2-일카르바모일)-프로필, 1-(피리딘-2-일카르바모일)-시클로부틸, 1-메틸카르바모일-시클로부틸, 2-(메틸아미노)-2-옥소-1-페닐에틸, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 2,6-디메틸-피페리딘-1-일, 1-시클로프로필카르바모일-2,2-디메틸-프로필, 2,2-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸카르바모일)-프로필, 1-에틸카르바모일-2,2-디메틸-프로필, 2-히드록시-1-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸, N-시클로부틸메틸술폰아미도, N-페닐메틸술폰아미도, 1-시클로프로필-2-히드록시-에틸, 1,2,2-트리메틸-프로필, 2-옥소-1-(피리딘-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)에틸, 2,2-디메틸-1-피리딘-2-일-프로필, 1-메톡시-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일, 1-카르복시-2,2-디메틸프로필, 1-(히드록시-메틸-카르바모일)-2,2-디메틸-프로필, 1-디메틸카르바모일-2,2-디메틸-프로필, 1-(아제티딘-1-카르보닐)-2,2-디메틸-프로필, 1-메톡시카르바모일-2,2-디메틸-프로필, 1-(메톡시-메틸-카르바모일)-2,2-디메틸-프로필, 1-tert-부톡시카르바모일-2,2-디메틸-프로필 및 2,2-디메틸-1-피리딘-2-일-프로필로부터 선택되고;
R9는 H, 메틸, tert-부틸 및 시클로부틸로부터 선택되거나; 또는
R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-시클로헥실메틸-피페라진-1-일, 헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일, 5,7-디히드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일, 4-메톡시-2,3-디히드로-인돌-1-일, 2-페닐-피롤리딘-1-일, 2-피리딘-2-일-티오모르폴린-4-일, 2-히드록시메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일, 4-히드록시-피페리딘-1-일, 헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일, 7-(메톡시카르보닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 7-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 1,4,6,7-테트라히드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일, 5-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-일, 3-히드록시-7,8-디히드로-5H-[1,6]나프티리딘-6-일, 4-(tert-부톡시카르보닐)-2-(히드록시메틸)피페라진-1-일, 1,3-디히드로-이소인돌-2-일, 3-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일, 4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일, 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 4-(3-메톡시-피리딘-2-일)-피페라진-1-일, 3-히드록시-피페리딘-1-일, 4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일, 6-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 모르폴린-4-일, 2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일, 1,3-디히드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일, 3-피리딘-4-일-피롤리딘-1-일, 4-(피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일, 3-피리딘-2-일-피롤리딘-1-일, 7-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-일, 3-피리딘-3-일-피롤리딘-1-일, 3-히드록시-피롤리딘-1-일, 4-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일)-피페라진-1-일, 2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일, 2-페닐-모르폴린-4-일 및 피라진-2-일을 형성한다.
본 발명의 일부 실시양태는 하기 화학식 Ic의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 및 N-옥시드에 관한 것이다.
<화학식 Ic>
상기 식에서,
R1은 H이고;
R6은 H이고;
X는 NR7이고, Y는 CC(O)N(R8)R9이거나; 또는
X는 CC(O)N(R8)R9이고, Y는 NR7이고;
R7은 2,4-디플루오로-페닐, 5-브로모-피리딘-2-일, 4-시아노-페닐, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 5-티아졸-2-일-피리딘-2-일, 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 5-o-톨릴-피리딘-2-일, 5-디메틸아미노-피라진-2-일, 2,4-디클로로-페닐, 5-이소프로필-피리딘-2-일, 5-메틸-피리딘-2-일, 5-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-일, 2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐, 2-플루오로-페닐, 5-클로로-피리딘-2-일, 5-브로모-피리딘-3-일, tert-부틸, 2-메톡시-피리딘-4-일, 2,2-디메틸-프로필, 테트라히드로-피란-4-일메틸, 페닐, 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-클로로-피라진-2-일, 1-옥소-헥사히드로-1λ4-티오피란-4-일, 5-모르폴린-4-일-피리딘-2-일, 6-브로모-피리딘-3-일, 5-메톡시-피리딘-2-일, 5,6-디플루오로-피리딘-3-일, 6-메톡시-피리다진-3-일, 2-클로로-피리딘-4-일, 5-시클로프로필-피라진-2-일, 1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 1-벤질-피페리딘-4-일, 6-시아노-피라진-2-일, 2-히드록시-2-메틸-프로필, 4-플루오로-페닐, 5-에틸-피리딘-2-일, 이소프로필, 5-페닐-피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 2,5-디플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 피리미딘-4-일, 2-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸, 3,5-디플루오로-피리딘-2-일, 피라진-2-일, 테트라히드로-티오피란-4-일, 5-p-톨릴-피리딘-2-일, 4-메톡시-페닐, 2-모르폴린-4-일-에틸, 5-시아노-피리딘-2-일, 5-시아노-피라진-2-일, 6'-메틸-[3,3']비피리디닐-6-일, 6-클로로-피리다진-3-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-에틸-피라진-2-일, 6-메톡시-피라진-2-일, 5-디메틸아미노-피리딘-2-일, 1-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸, 5-피리미딘-5-일-피리딘-2-일, 4-메틸-피리딘-2-일, 5-메톡시-피라진-2-일, 5-프로필-피리딘-2-일, 6-클로로-피리딘-3-일, 5-m-톨릴-피리딘-2-일, 5-히드록시-피라진-2-일, 시클로프로필-피리딘-2-일, 2,6-디플루오로-페닐, 3-플루오로-피리딘-4-일, 5-이소프로필-피라진-2-일, 5-브로모-피라진-2-일, 5-시클로펜틸-피리딘-2-일, o-톨릴, 4-플루오로-벤질, 3-메틸-피리딘-2-일, 6-메틸-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-디메틸아미노-피라진-2-일, 1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일, 5-(4-플루오로-페닐)-피리딘-2-일, 5-시클로프로필-피리딘-2-일, 6-에틸-피라진-2-일, 5-메틸아미노-피라진-2-일, 5-메틸-피라진-2-일, 3-플루오로-피리딘-2-일, 5-시클로부틸-피라진-2-일, 5-에톡시-피라진-2-일, 5-트리플루오로메틸-피라진-2-일, 5-시아노-피리딘-3-일, 5-시클로프로필메틸-피라진-2-일, 5-펜타플루오로에틸-피라진-2-일, 5-헵타플루오로프로필-피라진-2-일, 5-클로로-4-메틸-피리딘-2-일, 5-클로로-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 4-브로모-피리딘-2-일, 4-클로로-피리딘-2-일, 4-플루오로-피리딘-2-일, 4-옥시-피라진-2-일, 4-시클로프로필-피리딘-2-일, 4-시아노-피리딘-2-일, 4-메탄술포닐-피리딘-2-일, 4-메톡시-피리딘-2-일, 피페리딘-4-일, 테트라히드로-피란-4-일, 3-메틸-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일, 3-플루오로-5-메톡시-피리딘-2-일, 2-클로로-4-플루오로-페닐, 6-플루오로-피리딘-3-일, 6-시아노-피리딘-3-일, 3-히드록시-3-메틸-부틸, 4-아이오도-피리딘-2-일, 1-옥시-피리딘-3-일, 4-tert-부틸카르바모일-피리딘-2-일 및 4-히드록시-피리딘-2-일로부터 선택되고;
R8은 H, 2-메틸-2-모르폴린-4-일-프로필, 1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실, 1-페닐-시클로프로필, 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 1-메틸-1-페닐-에틸, 1-(2-메톡시-에틸)-피롤리딘-3-일메틸, 1-(메톡시카르보닐)시클로프로필, 테트라히드로-피란-4-일메틸, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일, 1-(4-플루오로-페닐)-시클로프로필, 6-메틸-피리딘-3-일메틸, 2-히드록시-1-페닐-에틸, 1,3,3-트리메틸-비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 2-히드록시-1,1-디메틸-에틸, 2-(5-히드록시-1H-인돌-3-일)-에틸, 1-히드록시메틸-시클로프로필, 3-클로로-5-메틸-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-3-일, 1-(3-플루오로-페닐)-시클로부틸, 2-메틸-피리딘-3-일, 2-히드록시-1-(테트라히드로-푸란-3-일)-에틸, 2-(피리딘-3-일옥시)-프로필, 카르바모일-페닐-메틸, 5-플루오로-2-메톡시-페닐, 2-메톡시-에틸, 2,3-디히드록시-프로필, 1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일, 2-옥소-2-페닐-에틸, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-아제티딘-3-일, 2-히드록시-1-피리딘-2-일-에틸, 3-히드록시-피리딘-4-일, 1-메틸-1-피리딘-4-일-에틸, 1-히드록시메틸-2-3H-이미다졸-4-일-에틸, 4-히드록시-3-메톡시-벤질, 5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-피리미딘-4-일, 1-(4-플루오로-페닐)-3-히드록시-프로필, 1-피리딘-4-일-시클로프로필, 2-히드록시-1-피리딘-3-일-에틸, 1,1-디메틸-2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸, 6-시아노-피리딘-3-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 2,5-디메틸-벤질, 1-이소프로필-피페리딘-4-일, 2-메톡시-1-메톡시메틸-에틸, 2,3-디메틸-벤질, 1-피리딘-2-일-에틸, 6-클로로-피리딘-3-일메틸, 3-메틸-피리딘-2-일, 2-히드록시-인단-1-일, 1-히드록시메틸-시클로부틸, 2-(4-클로로-페닐)-1,1-디메틸-에틸, 3-히드록시-피리딘-2-일메틸, 3-메틸-피리딘-4-일, 5-tert-부틸-이속사졸-3-일, 1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-에틸, 1H-벤조이미다졸-2-일, tert-부틸, 4-페닐-티아졸-2-일, 1-(2-플루오로-페닐)-시클로부틸, 2,4-디메톡시-벤질, 5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일, 4-벤질-모르폴린-2-일메틸, 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸, 테트라히드로-푸란-3-일, 피리딘-3-일메틸, 피라진-2-일, 피페리딘-4-일, 1-(6-히드록시-피리딘-3-일)-1-메틸-에틸, 1-메틸-1-피리딘-2-일-에틸, 1-히드록시메틸-시클로펜틸, 1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일, 2-히드록시-시클로펜틸, 2-히드록시-1-(히드록시메틸)-프로필, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)메틸, 3,5-디메톡시-페닐, 6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-일메틸, 4,6-디메틸-피리딘-2-일, 1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸, 2-히드록시-시클로헥실메틸, 1-(4-메톡시-페닐)-시클로프로필, 1-에틸-피롤리딘-2-일메틸, 인단-1-일, 피리미딘-4-일, 2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐, 6-히드록시-피리딘-2-일, 시클로부틸, 1-(3-메톡시-페닐)-시클로프로필, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피롤리딘-3-일, 2-히드록시-피리딘-3-일, 4-디플루오로메톡시-벤질, 1-피페리딘-1-일-시클로펜틸메틸, 3-히드록시-3-메틸-부틸, 1-(4-플루오로-페닐)-시클로부틸, 4-메톡시-벤질, 피리딘-2-일, 2-히드록시-2-페닐-에틸, 2-히드록시메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일, 3-히드록시-피리딘-2-일, 4-디메틸아미노-테트라히드로-피란-4-일메틸, 2-(4-플루오로-페닐)-에틸, 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일메틸, 2-모르폴린-4-일-에틸, 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-카르복시피페리딘-4-일, 퀴놀린-3-일, 1-모르폴린-4-일메틸-시클로펜틸, 1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸, 2-히드록시-2-피리딘-2-일-에틸, 피리딘-3-일, 2-디메틸아미노-벤질, 테트라히드로-티오피란-4-일, 1-m-톨릴-시클로프로필, 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-3-일, 5-메톡시-피리딘-2-일메틸, 2-히드록시-1-피리딘-4-일-에틸, 4-메틸-피리딘-2-일, 4-카르복시-2-플루오로페닐, 6-메탄술포닐-피리딘-3-일, 1-o-톨릴-시클로부틸, 1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸, 2,6-디메톡시-피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 4-히드록시메틸-테트라히드로-피란-4-일, 2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸, 3-플루오로-피리딘-4-일, 1-카르바모일-2-페닐-에틸, 옥사졸-4-일메틸, 6-메톡시-피리미딘-4-일, 1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일, 1-메톡시-1-옥소-3-페닐프로판-2-일, 1-(2-메톡시-에틸)-피롤리딘-3-일, 1-(6-메틸-피리딘-2-일)-에틸, 2-히드록시-1-(4-히드록시-페닐)-에틸, 2-메톡시-피리딘-4-일, 1-피리딘-2-일-시클로프로필, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일, 3-메틸-피리딘-2-일메틸, 3-플루오로-피리딘-2-일, 1-피리딘-4-일-시클로부틸, 2-카르복시-1-(피리딘-3-일)에틸, 2-히드록시-1-메틸-에틸, 1-(메톡시카르보닐)시클로헥실, 3-히드록시메틸-피리딘-4-일, 2-히드록시-1-페닐-에틸, 3-디메틸아미노-테트라히드로-티오펜-3-일메틸, 테트라히드로-피란-4-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 1-카르바모일-시클로부틸, 5-플루오로-2-메틸-벤질, 2-모르폴린-4-일-2-피리딘-3-일-에틸, 1-(3-메톡시-페닐)-시클로부틸, 5-메틸-피리딘-2-일, 1-(테트라히드로-푸란-2-일)메틸, 1-디메틸아미노메틸-시클로펜틸, 2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸, 벤조티아졸-2-일, 1-(2-플루오로-페닐)-시클로프로필, 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일, 2-히드록시-1-피리딘-4-일-에틸, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-아제티딘-3-일메틸, 6-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일메틸, 1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 2,3-디메톡시-벤질, 3-시아노-5-메틸-피리딘-2-일, 2,3-디히드로-벤조푸란-3-일, 1-히드록시메틸-시클로헥실, 2,5-디플루오로-벤질, 4-디메틸아미노-벤질, 4-히드록시-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 5-메틸-티아졸-2-일, 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 5-히드록시-1H-피라졸-3-일, 2-티오모르폴린-4-일-에틸, 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸, 2-아미노-시클로헥실, 3-디메틸아미노-1-옥소-테트라히드로-1λ4-티오펜-3-일메틸, 4-메틸-모르폴린-2-일메틸, 1-(2-메톡시-페닐)-시클로프로필, 2-카르복시-1-(4-플루오로페닐)프로판-2-일, 피리딘-2-일메틸, 피리다진-3-일, 4-피리딘-2-일-티아졸-2-일, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-4-일메틸, 6-클로로-2-메틸-피리딘-3-일, 6-히드록시-피리딘-3-일, 3-트리플루오로메톡시-벤질, 1-모르폴린-4-일-시클로펜틸메틸, 1-피리딘-2-일-시클로부틸메틸, 인단-1-일아미드, 2-히드록시-1-히드록시메틸-1-메틸-에틸, 5-히드록시메틸-피리딘-2-일, 5-플루오로-1-옥시-피리딘-2-일, 6-메톡시-피리딘-2-일, 1-메틸-1-피리딘-3-일-에틸, 6-메틸-피리딘-3-일, 2-히드록시-1-히드록시메틸-프로필, 2-클로로-피리딘-3-일, 3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸, 6-플루오로-피리딘-2-일, 3-디메틸아미노-벤질, 6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일, 1-o-톨릴-시클로프로필, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-3-일, 6-메탄술포닐-4-메틸-피리딘-3-일, 2-메틸-퀴놀린-4-일, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피롤리딘-3-일메틸, 벤조옥사졸-2-일, 1-메틸-피페리딘-4-일메틸, 2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-2-메틸-프로필, 1-메틸-피페리딘-2-일메틸, 피리딘-4-일메틸, 4-히드록시메틸-피리딘-2-일, 5,7-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일, 6,6-디메틸-비시클로[3.1.1]헵트-2-일메틸, 1-(5-메틸-피리딘-2-일)-에틸, 2-플루오로-피리딘-3-일, 모르폴린-4-일, 2-히드록시-2-피리딘-4-일-에틸, 피리딘-4-일, 4-히드록시-피리딘-2-일, 3-메톡시-벤질, 1-옥시-피리딘-2-일, 1-에틸-프로필, 6-카르복시피리딘-2-일, 1,2,2,6,6-펜타메틸-피페리딘-4-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 시클로펜틸, 모르폴린-2-일메틸, 1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸, 2-디메틸아미노-2-피리딘-3-일-에틸, 1-(4-메톡시-페닐)-시클로부틸, 3-히드록시-벤질, 테트라히드로-푸란-2-일메틸, 4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-일메틸, 1-(3-플루오로-페닐)-시클로프로필, 2-o-톨릴-에틸, 3-히드록시메틸-1-이소부틸-피롤리딘-3-일, 1-(2-메톡시-에틸)-아제티딘-3-일, 6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일메틸, 1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일메틸, 2-(4-플루오로-페녹시)-에틸, 2,6-디메틸-피리미딘-4-일, 1-히드록시메틸-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸, 4-메탄술포닐-벤질, 1-피리딘-3-일-시클로프로필, 9-메틸-9-아자-비시클로[3.3.1]논-1-일, 2,6-디메틸-피리딘-3-일, 4-히드록시-벤질, 2-옥소-2-페닐-에틸), 1-메틸-1H-피라졸-3-일메틸, 피리미딘-2-일, 5-메틸-피라진-2-일, 1-(2-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-에틸, 6-메탄술포닐-2-메틸-피리딘-3-일, 2-히드록시-벤질, 6-브로모-2-메틸-피리딘-3-일, 2-메톡시-피리딘-3-일, 1-(4-클로로-페닐)-시클로부틸, 2-(피리딘-2-술포닐)-에틸, 1-피리딘-2-일-시클로프로필메틸, 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일, 벤질, 3,5-디메틸-피라진-2-일, 1-(2-히드록시-피리딘-3-일)-1-메틸-에틸, 1-(에톡시카르보닐)시클로부틸, 1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일메틸, 퀴놀린-4-일메틸, 2-(4-플루오로-페닐)-1-(2-히드록시-에틸카르바모일)-1-메틸-에틸, 2-모르폴린-4-일-피리딘-3-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 3-디플루오로메톡시-벤질, 4-히드록시-1-메틸-피페리딘-4-일메틸, 1-(2,5-디메틸피롤리딘-1-카르보닐)시클로펜틸, 2-메톡시-벤질, 6-메틸-피리딘-2-일메틸, 3-클로로-피리딘-4-일, 2-카르복시프로판-2-일, 6-클로로-피리딘-3-일, 2-히드록시-2-피리딘-3-일-에틸, 1-p-톨릴-시클로프로필, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-4-일, 4-메톡시-피리딘-2-일, 3-아제판-1-일-2,2-디메틸-프로필, 1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일, 5-메틸-피라진-2-일메틸, 1-옥소-헥사히드로-1λ4-티오피란-4-일, 2-(2-클로로-페닐)-에틸, 3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸, 2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸, (1-메틸-피롤리딘-2-일)-피리딘-2-일, 5-플루오로-2-히드록시-페닐, 메틸, 4-(메톡시카르보닐)-1-메틸피페리딘-4-일, 4-히드록시메틸-1-메틸-피페리딘-4-일, 2-(2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-에틸, 1-페닐-시클로헥실, 3-메틸-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 1-시아노-시클로헥실, 1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-시클로헥실, 2-시아노프로판-2-일, 3-메틸-1-페닐우레이도, 1-카르바모일-2,2-디메틸-프로필, tert-부틸아미노, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸, 2,2-디메틸-1-메틸카르바모일-프로필, 1-시클로프로필-에틸, 아미노, N-tert-부틸메틸술폰아미도, 1,1-디메틸-프로프-2-이닐, 2-메틸-1-(포스포노옥시)프로판-2-일, 1-tert-부틸-3-메틸우레이도, 4-시아노-테트라히드로-피란-4-일, 1-메틸-시클로부틸, 1-히드록시메틸-2-메틸-프로필, 시클로부틸아미노, 1-시아노-시클로펜틸, 시아노-디메틸-메틸, 2,2-디메틸-1-(메틸카르바모일)-프로필, 페닐아미노, 1-히드록시메틸-프로필, 1-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일)-에틸, 3,3-디메틸-1-(포스포노옥시)부탄-2-일), 2-히드록시-1-테트라히드로-피란-4-일-에틸, 1,2-디메틸-프로필, 1-피리딘-2-일-시클로부틸, 1-히드록시메틸-2-페닐-에틸, 4-메틸카르바모일-테트라히드로-피란-4-일, 1-메틸-1-메틸카르바모일-에틸, 2,2-디메틸-1-모르폴린-4-일메틸-프로필, 1-메틸카르바모일-시클로펜트-3-에닐, 2-메톡시-2-옥소-1-(피리딘-2-일)에틸, 메틸카르바모일-피리딘-2-일-메틸, 1-메틸카르바모일-시클로펜틸, 1-(tert-부틸카르바모일)-2,2-디메틸-프로필, 2,2-디메틸-1-(피리딘-2-일카르바모일)-프로필, 1-(피리딘-2-일카르바모일)-시클로부틸, 1-메틸카르바모일-시클로부틸, 2-(메틸아미노)-2-옥소-1-페닐에틸, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 2,6-디메틸-피페리딘-1-일, 1-시클로프로필카르바모일-2,2-디메틸-프로필, 2,2-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸카르바모일)-프로필, 1-에틸카르바모일-2,2-디메틸-프로필, 2-히드록시-1-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸, N-시클로부틸메틸술폰아미도, N-페닐메틸술폰아미도, 1-시클로프로필-2-히드록시-에틸, 1,2,2-트리메틸-프로필, 2-옥소-1-(피리딘-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)에틸, 2,2-디메틸-1-피리딘-2-일-프로필, 1-메톡시-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일, 1-카르복시-2,2-디메틸프로필, 1-(히드록시-메틸-카르바모일)-2,2-디메틸-프로필, 1-디메틸카르바모일-2,2-디메틸-프로필, 1-(아제티딘-1-카르보닐)-2,2-디메틸-프로필, 1-메톡시카르바모일-2,2-디메틸-프로필, 1-(메톡시-메틸-카르바모일)-2,2-디메틸-프로필, 1-tert-부톡시카르바모일-2,2-디메틸-프로필, 2,2-디메틸-1-피리딘-2-일-프로필, (1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일)아미노, 1-히드록시카르바모일-2,2-디메틸-프로필, 1-히드록시메틸-2-메틸-부틸, 1-(2-히드록시-에틸카르바모일)-2,2-디메틸-프로필, 1,1-비스-히드록시메틸-프로필, 1-(5-플루오로-피리딘-2-일)-2,2-디메틸-프로필, 4-히드록시메틸-테트라히드로-2H-피란-4-일, 1-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일옥시)-2-메틸프로판-2-일, 1-(2-아미노-3-메틸부타노일옥시)-3-메틸부탄-2-일, 1-(2-아미노-3-메틸부타노일옥시)-2-메틸프로판-2-일, 2-히드록시-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-에틸, 1-(4-카르복시부타노일옥시)-2-메틸프로판-2-일, 1-(4-카르복시부타노일옥시)-3-메틸부탄-2-일, 1-(4-카르복시부타노일옥시)-3,3-디메틸부탄-2-일, 1-(2-아미노-3-메틸부타노일옥시)-3,3-디메틸부탄-2-일, 2-(2-아미노-3-메틸부타노일옥시)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸, 3,3,3-트리플루오로-1-히드록시메틸-프로필, 3-플루오로-1-메톡시-3-메틸-1-옥소부탄-2-일, 1-에톡시-4,4,4-트리플루오로-1-옥소-3-(트리플루오로메틸)부탄-2-일, 2-플루오로-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필, 1-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일옥시)-3,3-디메틸부탄-2-일, 4,4,4-트리플루오로-1-메톡시-1-옥소부탄-2-일, 2-플루오로-1,1-디메틸-에틸, 3-플루오로-2-(플루오로메틸)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일, 2-플루오로-1-플루오로메틸-1-히드록시메틸-에틸, 3-히드록시-1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일, 2-카르복시-1-히드록시프로판-2-일, 2,2,2-트리플루오로에틸아미노, 1-플루오로메틸-2-메틸-프로필, 1-플루오로메틸-2,2-디메틸-프로필, 3-메틸-옥세탄-3-일, 1-플루오로메틸-시클로부틸, 1,1-비스-히드록시메틸-2-메틸-프로필, 1-트리플루오로메틸-시클로프로필, 1-메틸-시클로프로필 및 1-트리플루오로메틸-시클로부틸로부터 선택되고;
R9는 H, 메틸, tert-부틸 및 시클로부틸로부터 선택되거나; 또는
R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-시클로헥실메틸-피페라진-1-일, 헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일, 5,7-디히드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일, 4-메톡시-2,3-디히드로-인돌-1-일, 2-페닐-피롤리딘-1-일, 2-피리딘-2-일-티오모르폴린-4-일, 2-히드록시메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일, 4-히드록시-피페리딘-1-일, 헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일, 7-(메톡시카르보닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 7-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 1,4,6,7-테트라히드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일, 5-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-일, 3-히드록시-7,8-디히드로-5H-[1,6]나프티리딘-6-일, 4-(tert-부톡시카르보닐)-2-(히드록시메틸)피페라진-1-일, 1,3-디히드로-이소인돌-2-일, 3-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일, 4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일, 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 4-(3-메톡시-피리딘-2-일)-피페라진-1-일, 3-히드록시-피페리딘-1-일, 4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일, 6-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 모르폴린-4-일, 2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일, 1,3-디히드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일, 3-피리딘-4-일-피롤리딘-1-일, 4-(피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일, 3-피리딘-2-일-피롤리딘-1-일, 7-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-일, 3-피리딘-3-일-피롤리딘-1-일, 3-히드록시-피롤리딘-1-일, 4-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일)-피페라진-1-일, 2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일, 2-페닐-모르폴린-4-일 및 피라진-2-일을 형성한다.
본 발명의 일부 실시양태는 하기 화학식 Ic의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 및 N-옥시드에 관한 것이다.
<화학식 Ic>
상기 식에서,
R1은 H이고;
R6은 H이고;
X는 NR7이고, Y는 CC(O)N(R8)R9이거나; 또는
X는 CC(O)N(R8)R9이고, Y는 NR7이고;
R7은 2,4-디플루오로-페닐, 5-브로모-피리딘-2-일, 4-시아노-페닐, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 5-티아졸-2-일-피리딘-2-일, 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 5-o-톨릴-피리딘-2-일, 5-디메틸아미노-피라진-2-일, 2,4-디클로로-페닐, 5-이소프로필-피리딘-2-일, 5-메틸-피리딘-2-일, 5-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-일, 2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐, 2-플루오로-페닐, 5-클로로-피리딘-2-일, 5-브로모-피리딘-3-일, tert-부틸, 2-메톡시-피리딘-4-일, 2,2-디메틸-프로필, 테트라히드로-피란-4-일메틸, 페닐, 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-클로로-피라진-2-일, 1-옥소-헥사히드로-1λ4-티오피란-4-일, 5-모르폴린-4-일-피리딘-2-일, 6-브로모-피리딘-3-일, 5-메톡시-피리딘-2-일, 5,6-디플루오로-피리딘-3-일, 6-메톡시-피리다진-3-일, 2-클로로-피리딘-4-일, 5-시클로프로필-피라진-2-일, 1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 1-벤질-피페리딘-4-일, 6-시아노-피라진-2-일, 2-히드록시-2-메틸-프로필, 4-플루오로-페닐, 5-에틸-피리딘-2-일, 이소프로필, 5-페닐-피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 2,5-디플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 피리미딘-4-일, 2-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸, 3,5-디플루오로-피리딘-2-일, 피라진-2-일, 테트라히드로-티오피란-4-일, 5-p-톨릴-피리딘-2-일, 4-메톡시-페닐, 2-모르폴린-4-일-에틸, 5-시아노-피리딘-2-일, 5-시아노-피라진-2-일, 6'-메틸-[3,3']비피리디닐-6-일, 6-클로로-피리다진-3-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-에틸-피라진-2-일, 6-메톡시-피라진-2-일, 5-디메틸아미노-피리딘-2-일, 1-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸, 5-피리미딘-5-일-피리딘-2-일, 4-메틸-피리딘-2-일, 5-메톡시-피라진-2-일, 5-프로필-피리딘-2-일, 6-클로로-피리딘-3-일, 5-m-톨릴-피리딘-2-일, 5-히드록시-피라진-2-일, 시클로프로필-피리딘-2-일, 2,6-디플루오로-페닐, 3-플루오로-피리딘-4-일, 5-이소프로필-피라진-2-일, 5-브로모-피라진-2-일, 5-시클로펜틸-피리딘-2-일, o-톨릴, 4-플루오로-벤질, 3-메틸-피리딘-2-일, 6-메틸-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-디메틸아미노-피라진-2-일, 1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일, 5-(4-플루오로-페닐)-피리딘-2-일, 5-시클로프로필-피리딘-2-일, 6-에틸-피라진-2-일, 5-메틸아미노-피라진-2-일, 5-메틸-피라진-2-일, 3-플루오로-피리딘-2-일, 5-시클로부틸-피라진-2-일, 5-에톡시-피라진-2-일, 5-트리플루오로메틸-피라진-2-일, 5-시아노-피리딘-3-일, 5-시클로프로필메틸-피라진-2-일, 5-펜타플루오로에틸-피라진-2-일, 5-헵타플루오로프로필-피라진-2-일, 5-클로로-4-메틸-피리딘-2-일, 5-클로로-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 4-브로모-피리딘-2-일, 4-클로로-피리딘-2-일, 4-플루오로-피리딘-2-일, 4-옥시-피라진-2-일, 4-시클로프로필-피리딘-2-일, 4-시아노-피리딘-2-일, 4-메탄술포닐-피리딘-2-일, 4-메톡시-피리딘-2-일 및 피페리딘-4-일로부터 선택되고;
R8은 H, 2-메틸-2-모르폴린-4-일-프로필, 1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실, 1-페닐-시클로프로필, 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 1-메틸-1-페닐-에틸, 1-(2-메톡시-에틸)-피롤리딘-3-일메틸, 1-(메톡시카르보닐)시클로프로필, 테트라히드로-피란-4-일메틸, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일, 1-(4-플루오로-페닐)-시클로프로필, 6-메틸-피리딘-3-일메틸, 2-히드록시-1-페닐-에틸, 1,3,3-트리메틸-비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 2-히드록시-1,1-디메틸-에틸, 2-(5-히드록시-1H-인돌-3-일)-에틸, 1-히드록시메틸-시클로프로필, 3-클로로-5-메틸-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-3-일, 1-(3-플루오로-페닐)-시클로부틸, 2-메틸-피리딘-3-일, 2-히드록시-1-(테트라히드로-푸란-3-일)-에틸, 2-(피리딘-3-일옥시)-프로필, 카르바모일-페닐-메틸, 5-플루오로-2-메톡시-페닐, 2-메톡시-에틸, 2,3-디히드록시-프로필, 1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일, 2-옥소-2-페닐-에틸, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-아제티딘-3-일, 2-히드록시-1-피리딘-2-일-에틸, 3-히드록시-피리딘-4-일, 1-메틸-1-피리딘-4-일-에틸, 1-히드록시메틸-2-3H-이미다졸-4-일-에틸, 4-히드록시-3-메톡시-벤질, 5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-피리미딘-4-일, 1-(4-플루오로-페닐)-3-히드록시-프로필, 1-피리딘-4-일-시클로프로필, 2-히드록시-1-피리딘-3-일-에틸, 1,1-디메틸-2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸, 6-시아노-피리딘-3-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 2,5-디메틸-벤질, 1-이소프로필-피페리딘-4-일, 2-메톡시-1-메톡시메틸-에틸, 2,3-디메틸-벤질, 1-피리딘-2-일-에틸, 6-클로로-피리딘-3-일메틸, 3-메틸-피리딘-2-일, 2-히드록시-인단-1-일, 1-히드록시메틸-시클로부틸, 2-(4-클로로-페닐)-1,1-디메틸-에틸, 3-히드록시-피리딘-2-일메틸, 3-메틸-피리딘-4-일, 5-tert-부틸-이속사졸-3-일, 1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-에틸, 1H-벤조이미다졸-2-일, tert-부틸, 4-페닐-티아졸-2-일, 1-(2-플루오로-페닐)-시클로부틸, 2,4-디메톡시-벤질, 5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일, 4-벤질-모르폴린-2-일메틸, 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸, 테트라히드로-푸란-3-일, 시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르, 피리딘-3-일메틸, 피라진-2-일, 피페리딘-4-일, 1-(6-히드록시-피리딘-3-일)-1-메틸-에틸, 1-메틸-1-피리딘-2-일-에틸, 1-히드록시메틸-시클로펜틸, 1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일, 2-히드록시-시클로펜틸, 2-히드록시-1-(히드록시메틸)-프로필, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)메틸, 3,5-디메톡시-페닐, 6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-일메틸, 4,6-디메틸-피리딘-2-일, 1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸, 2-히드록시-시클로헥실메틸, 1-(4-메톡시-페닐)-시클로프로필, 1-에틸-피롤리딘-2-일메틸, 인단-1-일, 피리미딘-4-일, 2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐, 6-히드록시-피리딘-2-일, 시클로부틸, 1-(3-메톡시-페닐)-시클로프로필, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피롤리딘-3-일, 2-히드록시-피리딘-3-일, 4-디플루오로메톡시-벤질, 1-피페리딘-1-일-시클로펜틸메틸, 3-히드록시-3-메틸-부틸, 1-(4-플루오로-페닐)-시클로부틸, 4-메톡시-벤질, 피리딘-2-일, 2-히드록시-2-페닐-에틸, 2-히드록시메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일, 3-히드록시-피리딘-2-일, 4-디메틸아미노-테트라히드로-피란-4-일메틸, 2-(4-플루오로-페닐)-에틸, 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일메틸, 2-모르폴린-4-일-에틸, 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-카르복시피페리딘-4-일, 퀴놀린-3-일, 1-모르폴린-4-일메틸-시클로펜틸, 1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸, 2-히드록시-2-피리딘-2-일-에틸, 피리딘-3-일, 2-디메틸아미노-벤질, 테트라히드로-티오피란-4-일, 1-m-톨릴-시클로프로필, 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-3-일, 5-메톡시-피리딘-2-일메틸, 2-히드록시-1-피리딘-4-일-에틸, 4-메틸-피리딘-2-일, 4-카르복시-2-플루오로페닐, 6-메탄술포닐-피리딘-3-일, 1-o-톨릴-시클로부틸, 1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸, 2,6-디메톡시-피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 4-히드록시메틸-테트라히드로-피란-4-일, 2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸, 3-플루오로-피리딘-4-일, 1-카르바모일-2-페닐-에틸, 옥사졸-4-일메틸, 6-메톡시-피리미딘-4-일, 1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일, 1-메톡시-1-옥소-3-페닐프로판-2-일, 1-(2-메톡시-에틸)-피롤리딘-3-일, 1-(6-메틸-피리딘-2-일)-에틸, 2-히드록시-1-(4-히드록시-페닐)-에틸, 2-메톡시-피리딘-4-일, 1-피리딘-2-일-시클로프로필, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일, 3-메틸-피리딘-2-일메틸, 3-플루오로-피리딘-2-일, 1-피리딘-4-일-시클로부틸, 2-카르복시-1-(피리딘-3-일)에틸, 2-히드록시-1-메틸-에틸, 1-(메톡시카르보닐)시클로헥실, 3-히드록시메틸-피리딘-4-일, 2-히드록시-1-페닐-에틸, 3-디메틸아미노-테트라히드로-티오펜-3-일메틸, 테트라히드로-피란-4-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 1-카르바모일-시클로부틸, 5-플루오로-2-메틸-벤질, 2-모르폴린-4-일-2-피리딘-3-일-에틸, 1-(3-메톡시-페닐)-시클로부틸, 5-메틸-피리딘-2-일, 1-(테트라히드로-푸란-2-일)메틸, 1-디메틸아미노메틸-시클로펜틸, 2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸, 벤조티아졸-2-일, 1-(2-플루오로-페닐)-시클로프로필, 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일, 2-히드록시-1-피리딘-4-일-에틸, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-아제티딘-3-일메틸, 6-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일메틸, 1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 2,3-디메톡시-벤질, 3-시아노-5-메틸-피리딘-2-일, 2,3-디히드로-벤조푸란-3-일, 1-히드록시메틸-시클로헥실, 2,5-디플루오로-벤질, 4-디메틸아미노-벤질, 4-히드록시-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 5-메틸-티아졸-2-일, 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 5-히드록시-1H-피라졸-3-일, 2-티오모르폴린-4-일-에틸, 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸, 2-아미노-시클로헥실, 3-디메틸아미노-1-옥소-테트라히드로-1λ4-티오펜-3-일메틸, 4-메틸-모르폴린-2-일메틸, 1-(2-메톡시-페닐)-시클로프로필, 2-카르복시-1-(4-플루오로페닐)프로판-2-일, 피리딘-2-일메틸, 피리다진-3-일, 4-피리딘-2-일-티아졸-2-일, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-4-일메틸, 6-클로로-2-메틸-피리딘-3-일, 6-히드록시-피리딘-3-일, 3-트리플루오로메톡시-벤질, 1-모르폴린-4-일-시클로펜틸메틸, 1-피리딘-2-일-시클로부틸메틸, 2-히드록시-1-히드록시메틸-1-메틸-에틸, 5-히드록시메틸-피리딘-2-일, 5-플루오로-1-옥시-피리딘-2-일, 6-메톡시-피리딘-2-일, 1-메틸-1-피리딘-3-일-에틸, 6-메틸-피리딘-3-일, 2-히드록시-1-히드록시메틸-프로필, 2-클로로-피리딘-3-일, 3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸, 6-플루오로-피리딘-2-일, 3-디메틸아미노-벤질, 6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일, 1-o-톨릴-시클로프로필, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-3-일, 6-메탄술포닐-4-메틸-피리딘-3-일, 2-메틸-퀴놀린-4-일, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피롤리딘-3-일메틸, 벤조옥사졸-2-일, 1-메틸-피페리딘-4-일메틸, 2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-2-메틸-프로필, 1-메틸-피페리딘-2-일메틸, 피리딘-4-일메틸, 4-히드록시메틸-피리딘-2-일, 5,7-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일, 6,6-디메틸-비시클로[3.1.1]헵트-2-일메틸, 1-(5-메틸-피리딘-2-일)-에틸, 2-플루오로-피리딘-3-일, 모르폴린-4-일, 2-히드록시-2-피리딘-4-일-에틸, 피리딘-4-일, 4-히드록시-피리딘-2-일, 3-메톡시-벤질, 1-옥시-피리딘-2-일, 1-에틸-프로필, 6-카르복시피리딘-2-일, 1,2,2,6,6-펜타메틸-피페리딘-4-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 시클로펜틸, 모르폴린-2-일메틸, 1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸, 2-디메틸아미노-2-피리딘-3-일-에틸, 1-(4-메톡시-페닐)-시클로부틸, 3-히드록시-벤질, 테트라히드로-푸란-2-일메틸, 4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-일메틸, 1-(3-플루오로-페닐)-시클로프로필, 2-o-톨릴-에틸, 3-히드록시메틸-1-이소부틸-피롤리딘-3-일, 1-(2-메톡시-에틸)-아제티딘-3-일, 6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일메틸, 1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일메틸, 2-(4-플루오로-페녹시)-에틸, 2,6-디메틸-피리미딘-4-일, 1-히드록시메틸-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸, 4-메탄술포닐-벤질, 1-피리딘-3-일-시클로프로필, 9-메틸-9-아자-비시클로[3.3.1]논-1-일, 2,6-디메틸-피리딘-3-일, 4-히드록시-벤질, 2-옥소-2-페닐-에틸), 1-메틸-1H-피라졸-3-일메틸, 피리미딘-2-일, 5-메틸-피라진-2-일, 1-(2-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-에틸, 6-메탄술포닐-2-메틸-피리딘-3-일, 2-히드록시-벤질, 6-브로모-2-메틸-피리딘-3-일, 2-메톡시-피리딘-3-일, 1-(4-클로로-페닐)-시클로부틸, 2-(피리딘-2-술포닐)-에틸, 1-피리딘-2-일-시클로프로필메틸, 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일, 벤질, 3,5-디메틸-피라진-2-일, 1-(2-히드록시-피리딘-3-일)-1-메틸-에틸, 1-(에톡시카르보닐)시클로부틸, 1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일메틸, 퀴놀린-4-일메틸, 2-(4-플루오로-페닐)-1-(2-히드록시-에틸카르바모일)-1-메틸-에틸, 2-모르폴린-4-일-피리딘-3-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 3-디플루오로메톡시-벤질, 4-히드록시-1-메틸-피페리딘-4-일메틸, 1-(2,5-디메틸피롤리딘-1-카르보닐)시클로펜틸, 2-메톡시-벤질, 6-메틸-피리딘-2-일메틸, 3-클로로-피리딘-4-일, 2-카르복시프로판-2-일, 6-클로로-피리딘-3-일, 2-히드록시-2-피리딘-3-일-에틸, 1-p-톨릴-시클로프로필, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-4-일, 4-메톡시-피리딘-2-일, 3-아제판-1-일-2,2-디메틸-프로필, 1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일, 5-메틸-피라진-2-일메틸, 1-옥소-헥사히드로-1λ4-티오피란-4-일, 2-(2-클로로-페닐)-에틸, 3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸, 2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸, (1-메틸-피롤리딘-2-일)-피리딘-2-일, 5-플루오로-2-히드록시-페닐, 메틸, 4-(메톡시카르보닐)-1-메틸피페리딘-4-일, 4-히드록시메틸-1-메틸-피페리딘-4-일, 2-(2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-에틸, 1-페닐-시클로헥실, 3-메틸-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 1-시아노-시클로헥실, 1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-시클로헥실, 2-시아노프로판-2-일, 3-메틸-1-페닐우레이도, 1-카르바모일-2,2-디메틸-프로필, tert-부틸아미노, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸, 2,2-디메틸-1-메틸카르바모일-프로필, 1-시클로프로필-에틸, 아미노, N-tert-부틸메틸술폰아미도, 1,1-디메틸-프로프-2-이닐, 2-메틸-1-(포스포노옥시)프로판-2-일, 1-tert-부틸-3-메틸우레이도, 4-시아노-테트라히드로-피란-4-일, 1-메틸-시클로부틸, 1-히드록시메틸-2-메틸-프로필, 시클로부틸아미노, 1-시아노-시클로펜틸, 시아노-디메틸-메틸, 2,2-디메틸-1-(메틸카르바모일)-프로필, 페닐아미노, 1-히드록시메틸-프로필, 1-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일)-에틸, 3,3-디메틸-1-(포스포노옥시)부탄-2-일), 2-히드록시-1-테트라히드로-피란-4-일-에틸, 1,2-디메틸-프로필, 1-피리딘-2-일-시클로부틸, 1-히드록시메틸-2-페닐-에틸, 4-메틸카르바모일-테트라히드로-피란-4-일, 1-메틸-1-메틸카르바모일-에틸, 2,2-디메틸-1-모르폴린-4-일메틸-프로필, 1-메틸카르바모일-시클로펜트-3-에닐, 2-메톡시-2-옥소-1-(피리딘-2-일)에틸, 메틸카르바모일-피리딘-2-일-메틸, 1-메틸카르바모일-시클로펜틸, 1-(tert-부틸카르바모일)-2,2-디메틸-프로필, 2,2-디메틸-1-(피리딘-2-일카르바모일)-프로필, 1-(피리딘-2-일카르바모일)-시클로부틸, 1-메틸카르바모일-시클로부틸, 2-(메틸아미노)-2-옥소-1-페닐에틸, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 2,6-디메틸-피페리딘-1-일, 1-시클로프로필카르바모일-2,2-디메틸-프로필, 2,2-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸카르바모일)-프로필, 1-에틸카르바모일-2,2-디메틸-프로필, 2-히드록시-1-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸, N-시클로부틸메틸술폰아미도, N-페닐메틸술폰아미도, 1-시클로프로필-2-히드록시-에틸, 1,2,2-트리메틸-프로필, 2-옥소-1-(피리딘-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)에틸, 2,2-디메틸-1-피리딘-2-일-프로필, 1-메톡시-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일, 1-카르복시-2,2-디메틸프로필, 1-(히드록시-메틸-카르바모일)-2,2-디메틸-프로필, 1-디메틸카르바모일-2,2-디메틸-프로필, 1-(아제티딘-1-카르보닐)-2,2-디메틸-프로필, 1-메톡시카르바모일-2,2-디메틸-프로필, 1-(메톡시-메틸-카르바모일)-2,2-디메틸-프로필, 1-tert-부톡시카르바모일-2,2-디메틸-프로필 및 2,2-디메틸-1-피리딘-2-일-프로필로부터 선택되고;
R9는 H, 메틸, tert-부틸 및 시클로부틸로부터 선택되거나; 또는
R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-시클로헥실메틸-피페라진-1-일, 헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일, 5,7-디히드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일, 4-메톡시-2,3-디히드로-인돌-1-일, 2-페닐-피롤리딘-1-일, 2-피리딘-2-일-티오모르폴린-4-일, 2-히드록시메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일, 4-히드록시-피페리딘-1-일, 헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일, 7-(메톡시카르보닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 7-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 1,4,6,7-테트라히드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일, 5-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-일, 3-히드록시-7,8-디히드로-5H-[1,6]나프티리딘-6-일, 4-(tert-부톡시카르보닐)-2-(히드록시메틸)피페라진-1-일, 1,3-디히드로-이소인돌-2-일, 3-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일, 4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일, 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 4-(3-메톡시-피리딘-2-일)-피페라진-1-일, 3-히드록시-피페리딘-1-일, 4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일, 6-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 모르폴린-4-일, 2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일, 1,3-디히드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일, 3-피리딘-4-일-피롤리딘-1-일, 4-(피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일, 3-피리딘-2-일-피롤리딘-1-일, 7-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-일, 3-피리딘-3-일-피롤리딘-1-일, 3-히드록시-피롤리딘-1-일, 4-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일)-피페라진-1-일, 2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일, 2-페닐-모르폴린-4-일 및 피라진-2-일을 형성한다.
본 발명의 일부 실시양태는 하기 화학식 Id의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 및 N-옥시드에 관한 것이다.
<화학식 Id>
상기 식에서,
X는 NR7이고, Y는 CC(O)NHR8이거나; 또는
X는 CC(O)NHR8이고, Y는 NR7이고;
R7은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 각각 시아노 및 할로겐으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R8은 -R14-R15-R16-R17이고; 여기서,
R14는 C1-C6 알킬렌 및 C3-C7 시클로알킬렌으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬렌은 C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 히드록실로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬은 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R14는 부재하고;
R15는 -C(O)NH- 및 -C(O)O-로부터 선택되거나; 또는 R15는 부재하고;
R16은 C1-C6 알킬렌이거나; 또는 R16은 부재하고;
R17은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, 아미노, 아릴, 카르복시, 시아노, C1-C6 할로알킬, 헤테로아릴, 히드록실 및 포스포노옥시로부터 선택되고; 여기서 상기 아릴은 1개의 히드록실 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 일부 실시양태는 하기 화학식 Id의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 및 N-옥시드에 관한 것이다.
<화학식 Id>
상기 식에서,
X는 NR7이고, Y는 CC(O)NHR8이거나; 또는
X는 CC(O)NHR8이고, Y는 NR7이고;
R7은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 각각 플루오로, 클로로 및 시아노로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R8은 -R14-R15-R16-R17이고; 여기서,
R14는 C1-C6 알킬렌 및 C3-C7 시클로알킬렌으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬렌은 테트라히드로-2H-피라닐, 히드록실, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 플루오로메틸로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R14는 부재하고;
R15는 -C(O)NH- 및 -C(O)O-로부터 선택되거나; 또는 R15는 부재하고;
R16은 메틸렌, 이소프로필-메틸렌 및 프로필렌으로부터 선택되거나; 또는 R16은 부재하고;
R17은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, 아미노, 아릴, 카르복시, 시아노, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실 및 포스포노옥시로부터 선택되고; 여기서 상기 아릴 및 C3-C7 시클로알킬은 각각 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
본 발명의 일부 실시양태는 하기 화학식 Id의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 및 N-옥시드에 관한 것이다.
<화학식 Id>
상기 식에서,
X는 NR7이고, Y는 CC(O)NHR8이거나; 또는
X는 CC(O)NHR8이고, Y는 NR7이고;
R7은 2,4-디플루오로-페닐, 2,4-디클로로-페닐, 5-클로로-피리딘-2-일, 5-시아노-피라진-2-일, 피라진-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 4-클로로-피리딘-2-일, 4-플루오로-피리딘-2-일, 4-시아노-피리딘-2-일 및 4-옥시-피라진-2-일로부터 선택되고;
R8은 -R14-R15-R16-R17이고; 여기서,
R14는 1,1-시클로프로필렌, 1,1-디메틸-메틸렌, 1,1-시클로부틸렌, tert-부틸-메틸렌, 1,1-디메틸-에틸렌, 1-tert-부틸-에틸렌, 1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-에틸렌, 이소프로필-메틸렌, 1-히드록시메틸-1-메틸-에틸렌, 페닐-메틸렌, 1-이소프로필-에틸렌, 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-에틸렌 및 1,1-디(플루오로메틸)-에틸렌으로부터 선택되거나; 또는 R14는 부재하고;
R15는 -C(O)NH- 및 -C(O)O-로부터 선택되거나; 또는 R15는 부재하고;
R16은 메틸렌, 이소프로필-메틸렌 및 프로필렌으로부터 선택되거나; 또는 R16은 부재하고;
R17은 아미노, 2-히드록시-인단-1-일, 히드록실, 카르복시, 트리플루오로메틸, 메틸, tert-부틸, 시아노, tert-부틸아미노, 포스포노옥시, 피리딘-2-일 및 플루오로메틸로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시양태는 하기 화학식 Id의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 및 N-옥시드에 관한 것이다.
<화학식 Id>
상기 식에서,
X는 NR7이고, Y는 CC(O)NHR8이거나; 또는
X는 CC(O)NHR8이고, Y는 NR7이고;
R7은 2,4-디플루오로-페닐, 2,4-디클로로-페닐, 5-클로로-피리딘-2-일, 5-시아노-피라진-2-일, 피라진-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 4-클로로-피리딘-2-일, 4-플루오로-피리딘-2-일, 4-시아노-피리딘-2-일 및 4-옥시-피라진-2-일로부터 선택되고;
R8은 1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필, 2-히드록시-1,1-디메틸-에틸, 1-히드록시메틸-시클로프로필, 2-히드록시-인단-1-일, 1-히드록시메틸-시클로부틸, tert-부틸, 2-히드록시-1-페닐-에틸, 2-히드록시-1-히드록시메틸-1-메틸-에틸, tert-부틸아미노, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸, 2-메틸-1-(포스포노옥시)프로판-2-일, 1-메틸-시클로부틸, 1-히드록시메틸-2-메틸-프로필, 시아노-디메틸-메틸, 2,2-디메틸-1-(메틸카르바모일)-프로필, 3,3-디메틸-1-(포스포노옥시)부탄-2-일, 2-히드록시-1-테트라히드로-피란-4-일-에틸, 1,2-디메틸-프로필, 1-피리딘-2-일-시클로부틸, 2-(메틸아미노)-2-옥소-1-페닐에틸, 2,2-디메틸-1-피리딘-2-일-프로필, 1-메톡시-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일, 1-(2-아미노-3-메틸부타노일옥시)-3-메틸부탄-2-일, 1-(4-카르복시부타노일옥시)-3-메틸부탄-2-일, 3,3,3-트리플루오로-1-히드록시메틸-프로필, 2-플루오로-1,1-디메틸-에틸, 2-플루오로-1-플루오로메틸-1-히드록시메틸-에틸, 1-플루오로메틸-2,2-디메틸-프로필, 1-플루오로메틸-시클로부틸, 1-트리플루오로메틸-시클로프로필 및 1-트리플루오로메틸-시클로부틸로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시양태는 하기 화학식 Ie의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 및 N-옥시드에 관한 것이다.
<화학식 Ie>
상기 식에서,
R7은 -R10-R11-R12-R13이고; 여기서,
R10은 C1-C6 알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택되거나; 또는 R10은 부재하고;
R11은 -C(O)NH- 및 C1-C6 알킬렌으로부터 선택되거나; 또는 R11은 부재하고;
R12는 C1-C6 알킬렌이거나; 또는 R12는 부재하고;
R13은 C1-C6 알킬, 아릴, C3-C7 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 히드록실로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알킬술포닐, 아미노, C3-C7 시클로알킬, 시아노, C2-C8 디알킬아미노, C1-C6 할로알킬, 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R8은 -R14-R15-R16-R17이고; 여기서,
R14는 C1-C6 알킬렌, C3-C7 시클로알킬렌, C3-C7 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬렌 및 헤테로시클릴렌은 각각 C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 아릴, 카르복시, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 히드록실로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬 및 아릴은 C1-C6 알콕시, 아릴, 할로겐, 헤테로아릴 및 히드록실로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R14는 부재하고;
R15는 -C(O)NH-, -C(O)-, -C(O)O-, C1-C6 알킬렌, C3-C7 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택되고; 여기서 상기 헤테로시클릴렌은 C1-C6 알킬로 임의로 치환되거나; 또는 R15는 부재하고;
R16은 C1-C6 알킬렌이거나; 또는 R16은 부재하고;
R17은 H, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알킬카르복스아미드, C2-C6 알키닐, 우레일, 아미노, 아릴, 아릴아미노, 아릴카르보닐, 아릴옥시, 카르보-C1-C6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-C7 시클로알킬, C5-C11 비시클로알킬, C3-C7 시클로알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C2-C8 디알킬술폰아미드, C1-C6 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로비시클릴, 헤테로시클릴, 히드록실 및 포스포노옥시로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬아미노, 아릴, 아릴아미노, 아릴옥시, C5-C11 비시클로알킬, C3-C7 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로비시클릴, 헤테로시클릴 및 우레일은 각각 C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬술포닐, 아미노, 아릴, 카르복시, 시아노, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 시클로알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 히드록실로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R9는 H, C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬로부터 선택되거나; 또는
R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 각각 카르보-C1-C6-알콕시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 아릴, 카르보-C1-C6-알콕시, C1-C6 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴 및 히드록실로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클릴 및 헤테로비시클릴로부터 선택된 기를 형성하고; 여기서 상기 아릴, C1-C6 알킬 및 헤테로아릴은 C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된다.
본 발명의 일부 실시양태는 하기 화학식 Ie의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 및 N-옥시드에 관한 것이다.
<화학식 Ie>
상기 식에서,
R7은 -R10-R11-R12-R13이고; 여기서,
R10은 C1-C6 알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택되거나; 또는 R10은 부재하고;
R11은 -C(O)NH- 및 C1-C6 알킬렌으로부터 선택되거나; 또는 R11은 부재하고;
R12는 C1-C6 알킬렌이거나; 또는 R12는 부재하고;
R13은 C1-C6 알킬, 아릴, C3-C7 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 히드록실로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알킬술포닐, 아미노, C3-C7 시클로알킬, 시아노, C2-C8 디알킬아미노, C1-C6 할로알킬, 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R8은 -R14-R15-R16-R17이고; 여기서,
R14는 C1-C6 알킬렌, C3-C7 시클로알킬렌, C3-C7 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬렌 및 헤테로시클릴렌은 각각 C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 아릴, 카르복시, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 히드록실로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬 및 아릴은 C1-C6 알콕시, 아릴, 할로겐, 헤테로아릴 및 히드록실로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R14는 부재하고;
R15는 -C(O)NH-, -C(O)-, C1-C6 알킬렌, C3-C7 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택되고; 여기서 상기 헤테로시클릴렌은 C1-C6 알킬로 임의로 치환되거나; 또는 R15는 부재하고;
R16은 C1-C6 알킬렌이거나; 또는 R16은 부재하고;
R17은 H, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알킬카르복스아미드, C2-C6 알키닐, 우레일, 아미노, 아릴, 아릴아미노, 아릴카르보닐, 아릴옥시, 카르보-C1-C6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-C7 시클로알킬, C5-C11 비시클로알킬, C3-C7 시클로알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C2-C8 디알킬술폰아미드, C1-C6 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로비시클릴, 헤테로시클릴, 히드록실 및 포스포노옥시로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬아미노, 아릴, 아릴아미노, 아릴옥시, C5-C11 비시클로알킬, C3-C7 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로비시클릴, 헤테로시클릴 및 우레일은 각각 C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬술포닐, 아미노, 아릴, 카르복시, 시아노, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 시클로알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 히드록실로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R9는 H, C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬로부터 선택되거나; 또는
R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 각각 카르보-C1-C6-알콕시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 아릴, 카르보-C1-C6-알콕시, C1-C6 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴 및 히드록실로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클릴 및 헤테로비시클릴로부터 선택된 기를 형성하고; 여기서 상기 아릴, C1-C6 알킬 및 헤테로아릴은 C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된다.
본 발명의 일부 실시양태는 하기 화학식 Ie의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 및 N-옥시드에 관한 것이다.
<화학식 Ie>
상기 식에서,
R7은 -R10-R11-R12-R13이고; 여기서,
R10은 1,1-디메틸에틸렌, 1,1-디메틸메틸렌, 에틸렌, 메틸렌, 1,4-피페리디닐렌, 2,5-피라지닐렌 및 2,4-피리디닐렌으로부터 선택되거나; 또는 R10은 부재하고;
R11은 -C(O)NH- 및 메틸렌으로부터 선택되거나; 또는 R11은 부재하고;
R12는 메틸렌이거나; 또는 R12는 부재하고;
R13은 C1-C6 알킬, 아릴, C3-C7 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 히드록실로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 플루오로, 브로모, 클로로, 아이오도, 메톡시, 시아노, 메틸, tert-부틸, 이소프로필, 히드록실, 에틸, 헵타플루오로프로필, 시클로부틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 디메틸아미노, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 프로필, 아미노 및 메탄술포닐로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R8은 -R14-R15-R16-R17이고; 여기서,
R14는 C1-C6 알킬렌, C3-C7 시클로알킬렌, C3-C7 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬렌 및 헤테로시클릴렌은 각각 메틸, tert-부틸, 에틸, 테트라히드로-2H-피라닐, 이소프로필, 벤질, 피리디닐, 히드록시메틸, 4-플루오로-페닐, tert-부톡시카르보닐, 카르복시, 메톡시메틸, 히드록시에틸, 테트라히드로-푸라닐, 3H-이미다졸릴메틸, 히드록실, 피롤리디닐, 시클로프로필, sec-부틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-플루오로프로판-2-일, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 및 플루오로메틸로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R14는 부재하고;
R15는 -C(O)NH-, -C(O)-, -C(O)O-, C1-C6 알킬렌, C3-C7 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택되고; 여기서 상기 헤테로시클릴렌은 C1-C6 알킬로 임의로 치환되거나; 또는 R15는 부재하고;
R16은 에틸렌 및 메틸렌으로부터 선택되거나; 또는 R16은 부재하고;
R17은 H, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알킬카르복스아미드, C2-C6 알키닐, 우레일, 아미노, 아릴, 아릴아미노, 아릴카르보닐, 아릴옥시, 카르보-C1-C6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-C7 시클로알킬, C5-C11 비시클로알킬, C3-C7 시클로알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C2-C8 디알킬술폰아미드, C1-C6 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로비시클릴, 헤테로시클릴, 히드록실 및 포스포노옥시로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬아미노, 아미노, 아릴, 아릴아미노, 아릴옥시, C5-C11 비시클로알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 시클로알킬아미노, 헤테로아릴, 헤테로비시클릴, 헤테로시클릴 및 우레일은 각각 아미노, tert-부톡시카르보닐아미노, 메틸, tert-부톡시카르보닐, 에틸, 히드록실, 이소프로필, tert-부틸, 플루오로, 클로로, 메톡시, 메탄술포닐, 카르복시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 디메틸아미노, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르복시, 카르복스아미드, 트리플루오로메틸, 디에틸아미노, 시아노, tert-부틸아미노, 시클로프로필, 시클로부틸, 페닐, 브로모, 1-메틸-피롤리디닐, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R9는 H, C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬로부터 선택되거나; 또는
R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 각각 카르보-C1-C6-알콕시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 아릴, 카르보-C1-C6-알콕시, C1-C6 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴 및 히드록실로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클릴 및 헤테로비시클릴로부터 선택된 기를 형성하고; 여기서 상기 아릴, C1-C6 알킬 및 헤테로아릴은 C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된다.
본 발명의 일부 실시양태는 하기 화학식 Ie의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 및 N-옥시드에 관한 것이다.
<화학식 Ie>
상기 식에서,
R7은 -R10-R11-R12-R13이고; 여기서,
R10은 1,1-디메틸에틸렌, 1,1-디메틸메틸렌, 에틸렌, 메틸렌, 1,4-피페리디닐렌, 2,5-피라지닐렌 및 2,4-피리디닐렌으로부터 선택되거나; 또는 R10은 부재하고;
R11은 -C(O)NH- 및 메틸렌으로부터 선택되거나; 또는 R11은 부재하고;
R12는 메틸렌이거나; 또는 R12는 부재하고;
R13은 C1-C6 알킬, 아릴, C3-C7 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 히드록실로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 플루오로, 브로모, 클로로, 메톡시, 시아노, 메틸, tert-부틸, 이소프로필, 히드록실, 에틸, 헵타플루오로프로필, 시클로부틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 디메틸아미노, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 프로필, 아미노 및 메탄술포닐로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R8은 -R14-R15-R16-R17이고; 여기서,
R14는 C1-C6 알킬렌, C3-C7 시클로알킬렌, C3-C7 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬렌 및 헤테로시클릴렌은 각각 메틸, tert-부틸, 에틸, 테트라히드로-2H-피라닐, 이소프로필, 벤질, 피리디닐, 히드록시메틸, 4-플루오로-페닐, tert-부톡시카르보닐, 카르복시, 메톡시메틸, 히드록시에틸, 테트라히드로-푸라닐, 3H-이미다졸릴메틸, 히드록실, 피롤리디닐 및 시클로프로필로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R14는 부재하고;
R15는 -C(O)NH-, -C(O)-, C1-C6 알킬렌, C3-C7 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택되고; 여기서 상기 헤테로시클릴렌은 메틸로 임의로 치환되거나; 또는 R15는 부재하고;
R16은 에틸렌 및 메틸렌으로부터 선택되거나; 또는 R16은 부재하고;
R17은 H, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알킬카르복스아미드, C2-C6 알키닐, 우레일, 아미노, 아릴, 아릴아미노, 아릴카르보닐, 아릴옥시, 카르보-C1-C6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-C7 시클로알킬, C5-C11 비시클로알킬, C3-C7 시클로알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C2-C8 디알킬술폰아미드, C1-C6 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로비시클릴, 헤테로시클릴, 히드록실 및 포스포노옥시로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬아미노, 아릴, 아릴아미노, 아릴옥시, C5-C11 비시클로알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 시클로알킬아미노, 헤테로아릴, 헤테로비시클릴, 헤테로시클릴 및 우레일은 각각 아미노, 1-tert-부톡시카르보닐아미노, 메틸, 1-tert-부톡시카르보닐, 에틸, 히드록실, 이소프로필, tert-부틸, 플루오로, 클로로, 메톡시, 메탄술포닐, 카르복시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 디메틸아미노, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르복시, 카르복스아미드, 트리플루오로메틸, 디에틸아미노, 시아노, tert-부틸아미노, 시클로프로필, 시클로부틸, 페닐, 브로모 및 1-메틸-피롤리디닐로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R9는 H, C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬로부터 선택되거나; 또는
R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 각각 카르보-C1-C6-알콕시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 아릴, 카르보-C1-C6-알콕시, C1-C6 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴 및 히드록실로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클릴 및 헤테로비시클릴로부터 선택된 기를 형성하고; 여기서 상기 아릴, C1-C6 알킬 및 헤테로아릴은 C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된다.
본 발명의 일부 실시양태는 하기 화학식 Ie의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.
<화학식 Ie>
상기 식에서,
R7은 -R10-R11-R12-R13이고; 여기서,
R10은 1,1-디메틸에틸렌, 1,1-디메틸메틸렌, 에틸렌, 메틸렌, 1,4-피페리디닐렌, 2,5-피라지닐렌 및 2,4-피리디닐렌으로부터 선택되거나; 또는 R10은 부재하고;
R11은 -C(O)NH- 및 메틸렌으로부터 선택되거나; 또는 R11은 부재하고;
R12는 1,1-디메틸-메틸렌이거나; 또는 R12는 부재하고;
R13은 2,4-디플루오로-페닐, 2,4-디클로로-페닐, 2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐, 2,6-디플루오로-페닐, 2,5-디플루오로-페닐, 4-메톡시-페닐, 4-시아노-페닐, 4-플루오로-페닐, 페닐, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, o-톨릴, tert-부틸, 이소프로필, 2,2-디메틸프로필, 히드록실, 2-히드록시-2-메틸프로필, 1-옥소-헥사히드로-1λ4-티오피란-4-일, 1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일, 테트라히드로티오피란-4-일, 모르폴린-4-일, 테트라히드로-피란-4-일, 1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 피라진-2-일, 5-에틸-피라진-2-일, 5-히드록시-피라진-2-일, 5-이소프로필-피라진-2-일, 5-헵타플루오로프로필-피라진-2-일, 5-시클로부틸-피라진-2-일, 5-메틸-피라진-2-일, 6-에틸-피라진-2-일, 5-트리플루오로메틸-피라진-2-일, 시클로프로필, 5-시클로프로필-피라진-2-일, 6-클로로-피라진-2-일, 5-디메틸아미노-피라진-2-일, 4-시아노-페닐, 6-메톡시-피리다진-3-일, 6-클로로-피리다진-3-일, 피리미딘-5-일, 6-디메틸아미노-피라진-2-일, 6-메톡시-피라진-2-일, 2-피리미딘-4-일, 5-브로모-피라진-2-일, 5-히드록시-피라진-2-일, 5-메톡시-피라진-2-일, 5-에톡시피라진-2-일, 5-메틸아미노-피라진-2-일, 5-브로모-피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 5-이소프로필-피리딘-2-일, 5-이소프로필-피리딘-2-일, 5-메틸-피리딘-2-일, 5-에틸-피리딘-2-일, 5-메톡시-피리딘-2-일, 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 5-시아노-피리딘-2-일, 5-디메틸아미노-피리딘-2-일, 4-메틸-피리딘-2-일, 5-클로로-4-메틸-피리딘-2-일, 5-클로로-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 3-플루오로-피리딘-2-일, 6-메틸-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 3-메틸-피리딘-2-일, 5-프로필-피리딘-2-일, 5-시클로프로필-피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 3,5-디플루오로-피리딘-2-일, 6-브로모-피리딘-3-일, 5-브로모-피리딘-3-일, 5,6-디플루오로-피리딘-3-일, 6-클로로-피리딘-3-일, 3-플루오로-피리딘-4-일, 5-시아노-피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-클로로-피리딘-4-일, 2-메톡시-피리딘-4-일, 6-메틸-피리딘-3-일, m-톨릴, 티아졸-2-일, 시클로펜틸, 4-아미노-피리딘-2-일, 4-메톡시-피리딘-2-일, 4-클로로-피리딘-2-일, 4-플루오로-피리딘-2-일, 4-시클로프로필-피리딘-2-일, 4-브로모-피리딘-2-일, 4-메탄술포닐-피리딘-2-일, 4-시아노-피리딘-2-일, 히드록시메틸, 4-옥시-피라진-2-일, 3-메틸-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일, 3-플루오로-5-메톡시-피리딘-2-일, 2-클로로-4-플루오로-페닐, 6-플루오로-피리딘-3-일, 6-시아노-피리딘-3-일, 4-아이오도-피리딘-2-일, 1-옥시-피리딘-3-일 및 4-히드록시-피리딘-2-일로부터 선택되고;
R8은 -R14-R15-R16-R17이고; 여기서,
R14는 메틸렌, 에틸렌, 1,1-시클로프로필렌, 1,1-디메틸-메틸렌, 1,1-시클로부틸렌, tert-부틸-메틸렌, 1-메틸-4,4-피페리디닐렌, 4,4-테트라히드로-2H-피라닐렌, 메틸-메틸렌, 1,1-시클로헥실렌, 1,2-시클로헥실렌, 1,1-디메틸-에틸렌, 1-tert-부틸-에틸렌, 1-에틸-에틸렌, 1-메틸-에틸렌, 1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-에틸렌, 이소프로필-메틸렌, 1,1-시클로펜틸렌, 벤질-메틸렌, 4,4-시클로펜트-1-에닐렌, 1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-4,4-티오피라닐렌, 1-tert-부톡시카르보닐-4,4-피페리디닐렌, 1-(피리딘-4-일)-에틸렌, 1-(피리딘-3-일)-에틸렌, 1-(피리딘-2-일)-에틸렌, 1-(4-플루오로-페닐)-에틸렌, 1-히드록시메틸-1-메틸-에틸렌, 1-카르복시-1-메틸-에틸렌, 1-메톡시메틸-에틸렌, 1-히드록시메틸-에틸렌, 1-(1-히드록시에틸)-에틸렌, 1,1-디메틸-에틸렌, 1-(테트라히드로-푸란-3-일)-에틸렌, 페닐-메틸렌, 1-(3H-이미다졸-4-일메틸)-에틸렌, 1-(4-히드록시-페닐)-에틸렌, 벤질-에틸렌, (1-히드록시메틸-2-메틸)-에틸렌, 1-이소프로필-에틸렌, 피리딘-2-일-메틸렌, 1,1-디메틸-프로필렌, 2-히드록시-프로필렌, (1-이소부틸-피롤리딘-3-일)-메틸렌, 1,3-아제티디닐렌, 1,3-피롤리디닐렌, 1,3-피페리디닐렌, 1,4-피페리디닐렌, 2,4-티아졸릴렌, 3,4-피리디닐렌, 2,4-피리디닐렌, 2,5-피리디닐렌, -SO2-, 2,5-피리디닐렌, 1-시클로프로필-에틸렌, 1-(sec-부틸)-에틸렌, 1-히드록시메틸-1-에틸-에틸렌, 1-이소프로필-에틸렌, 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-에틸렌, (2-플루오로프로판-2-일)-메틸렌, (1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)-메틸렌, 1-(2-플루오로프로판-2-일)-에틸렌, (2,2,2-트리플루오로에틸)-메틸렌, 1,1-디(플루오로메틸)-에틸렌, (히드록시메틸)(메틸)메틸렌, (히드록시메틸)(메틸)메틸렌, 3,3-옥세타닐렌 및 1-히드록시메틸-1-이소프로필-에틸렌으로부터 선택되거나; 또는 R14는 부재하고;
R15는 1,3-피롤리디닐렌, 1,4-피페리디닐렌, 2,6-피리디닐렌, 1,3-아제티디닐렌, -C(O)NH-, -C(O)-, -C(O)O-, 1,2-피롤리디닐렌, 2,4-모르폴리닐렌, 에틸렌, 메틸렌, 1,1-시클로펜틸렌, 4,4-테트라히드로-2H-피라닐렌, 3,3-테트라히드로-티오페닐렌, 1,1-시클로프로필렌, 1-메틸-4,4-피페리디닐렌 및 1-옥소-테트라히드로-1λ4-3,3-티오페닐렌으로부터 선택되거나; 또는 R15는 부재하고;
R16은 에틸렌 및 메틸렌으로부터 선택되거나; 또는 R16은 부재하고;
R17은 H, 아미노, 1-tert-부톡시카르보닐아미노, 모르폴린-4-일, 4-메틸-피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-3-일, 테트라히드로-티오피란-4-일, 1-옥소-헥사히드로-1λ4-티오피란-4-일, 테트라히드로-피란-4-일, 피롤리딘-1-일, 1-tert-부톡시카르보닐-아제티딘-3-일, 2,6-디메틸-모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일, 1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일, 테트라히드로-푸란-2-일, 1-에틸-피롤리딘-2-일, 1-메틸-피롤리딘-2-일, 모르폴린-2-일, 1-메틸-피페리딘-2-일, 1-메틸-피페리딘-4-일, 4-히드록시-1-메틸-피페리딘-4-일, 티오모르폴린-4-일, 테트라히드로-푸란-3-일, 1-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-4-일, 1,2,2,6,6-펜타메틸-피페리딘-4-일, 1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 4-메틸-모르폴린-2-일, 4-tert-부톡시카르보닐-모르폴린-2-일, 1-이소프로필-피페리딘-4-일, 4-히드록시-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 3-메틸-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 페닐, 2-히드록시-인단-1-일, 인단-1-일, 시클로펜틸, 2-히드록시-시클로펜틸, 시클로부틸, 2-히드록시-시클로헥실, 1,3,3-트리메틸-비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 6,6-디메틸-비시클로[3.1.1]헵트-2-일, 1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일, 9-메틸-9-아자-비시클로[3.3.1]논-1-일, 3-아제판-1-일, 2-플루오로-페닐, 2-클로로-페닐, 4-플루오로-페닐, 4-클로로-페닐, 3-플루오로-페닐, 5-플루오로-2-메톡시-페닐, 2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐, 4-카르복시-2-플루오로-페닐, 2,5-디플루오로-페닐, m-톨릴, o-톨릴, 2,5-디메틸-페닐, 2,3-디메틸-페닐, 4-히드록시-3-메톡시-페닐, 2,4-디메톡시-페닐, 2,3-디메톡시-페닐, 3,5-디메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 2-메톡시-페닐, 3-히드록시-페닐, 4-히드록시-페닐, 2-히드록시-페닐, 5-플루오로-2-히드록시-페닐, 3-트리플루오로메톡시-페닐, 4-디플루오로메톡시-페닐, 3-디플루오로메톡시-페닐, 4-플루오로-페녹시, 2-디메틸아미노-페닐, 4-디메틸아미노-페닐, 6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 2,6-디메틸-피리미딘-4-일, 피리다진-3-일, 5-메틸-피라진-2-일, 6-메톡시-피리미딘-4-일, 피라진-2-일, 3,5-디메틸-피라진-2-일, 5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-피리미딘-4-일, 히드록실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르복시, 1-피페리딘-1-일, 카르복스아미드, 메톡시, 트리플루오로메틸, 메틸, tert-부틸, 디에틸아미노, 디메틸아미노, 시아노, tert-부틸아미노, 시클로프로필, 피리딘-3-일옥시, 1H-테트라졸-5-일, 5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일, 포스포노옥시, 시클로부틸아미노, 페닐아미노, 1-tert-부틸-3-메틸우레이도, 3-메틸-1-페닐우레이도, N-tert-부틸메틸술폰아미도, 1-시클로부틸-3-메틸우레이도, 메틸카르바모일, 5-히드록시-1H-인돌-3-일, 1H-벤조이미다졸-2-일, 5,7-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일, 1H-벤조이미다졸-2-일, 2-(tert-부톡시카르보닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4-일, 2-메틸-퀴놀린-4-일, 벤조옥사졸-2-일, 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일, 2,3-디히드로-벤조푸란-3-일, 벤조티아졸-2-일, 1,4-디메틸-1H-피롤-2-일, 3-메틸-3H-이미다졸-4-일, 1H-이미다졸-4-일, 5-히드록시-1H-피라졸-3-일, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 4-피리딘-2-일-티아졸-2-일, 5-메틸-티아졸-2-일, 옥사졸-4-일, 4-페닐-티아졸-2-일, 5-tert-부틸-이속사졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 3-히드록시-피리딘-2-일, 6-히드록시-피리딘-3-일, 3-히드록시-피리딘-4-일, 4-히드록시-피리딘-2-일, 6-히드록시-피리딘-2-일, 2-히드록시-피리딘-3-일, 2-메톡시-피리딘-3-일, 5-메톡시-피리딘-2-일, 4-메톡시-피리딘-2-일, 2-메톡시-피리딘-4-일, 6-메톡시-피리딘-2-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 3-플루오로-피리딘-2-일, 2-플루오로-피리딘-3-일, 6-플루오로-피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-3-일, 3-플루오로-피리딘-4-일, 3-메틸-피리딘-2-일, 3-메틸-피리딘-4-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 4-메틸-피리딘-2-일, 6-메틸-피리딘-3-일, 2-메틸-피리딘-3-일, 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 4,6-디메틸-피리딘-2-일, 4,6-디메틸-피리딘-2-일, 3-클로로-5-메틸-피리딘-2-일, 6-시아노-피리딘-3-일, 3-시아노-5-메틸-피리딘-2-일, 3-시아노-5-메틸-피리딘-2-일, 3-클로로-5-메틸-피리딘-2-일, 2-클로로-피리딘-3-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 6-클로로-2-메틸-피리딘-3-일, 6-클로로-피리딘-3-일, 3-클로로-피리딘-4-일, 6-브로모-2-메틸-피리딘-3-일, 5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일, 6-카르복시피리딘-2-일, 6-메탄술포닐-4-메틸-피리딘-3-일, 6-메탄술포닐-4-메틸-피리딘-3-일, 6-메탄술포닐-2-메틸-피리딘-3-일, 6-메탄술포닐-피리딘-3-일, 2,6-디메톡시-피리딘-3-일, 5-플루오로-1-옥시-피리딘-2-일, 1-옥시-피리딘-2-일, 6-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일메틸, 5-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-피리딘-2-일, 6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일, 6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일, 에티닐, tert-부틸(메틸)아미노, 2,2,2-트리플루오로에틸, N-시클로부틸메틸술폰아미도, N-페닐메틸술폰아미도, 히드록시(메틸)아미노, 메톡시(메틸)아미노, 아제티딘-1-일, tert-부톡시, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸아미노 및 (1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일)아미노로부터 선택되고;
R9는 H, 메틸, tert-부틸 및 시클로부틸로부터 선택되거나; 또는
R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-시클로헥실메틸-피페라진-1-일, 헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일, 5,7-디히드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일, 4-메톡시-2,3-디히드로-인돌-1-일, 2-페닐-피롤리딘-1-일, 2-피리딘-2-일-티오모르폴린-4-일, 2-히드록시메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일, 4-히드록시-피페리딘-1-일, 헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일, 7-(메톡시카르보닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 7-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 1,4,6,7-테트라히드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일, 5-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-일, 3-히드록시-7,8-디히드로-5H-[1,6]나프티리딘-6-일, 4-(tert-부톡시카르보닐)-2-(히드록시메틸)피페라진-1-일, 1,3-디히드로-이소인돌-2-일, 3-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일, 4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일, 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 4-(3-메톡시-피리딘-2-일)-피페라진-1-일, 3-히드록시-피페리딘-1-일, 4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일, 6-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 모르폴린-4-일, 2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일, 1,3-디히드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일, 3-피리딘-4-일-피롤리딘-1-일, 4-(피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일, 3-피리딘-2-일-피롤리딘-1-일, 7-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-일, 3-피리딘-3-일-피롤리딘-1-일, 3-히드록시-피롤리딘-1-일, 4-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일)-피페라진-1-일, 2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일, 2-페닐-모르폴린-4-일 및 피라진-2-일을 형성한다.
본 발명의 일부 실시양태는 하기 화학식 Ie의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 및 N-옥시드에 관한 것이다.
<화학식 Ie>
상기 식에서,
R7은 -R10-R11-R12-R13이고; 여기서,
R10은 1,1-디메틸에틸렌, 1,1-디메틸메틸렌, 에틸렌, 메틸렌, 1,4-피페리디닐렌, 2,5-피라지닐렌 및 2,4-피리디닐렌으로부터 선택되거나; 또는 R10은 부재하고;
R11은 -C(O)NH- 및 메틸렌으로부터 선택되거나; 또는 R11은 부재하고;
R12는 1,1-디메틸-메틸렌이거나; 또는 R12는 부재하고;
R13은 2,4-디플루오로-페닐, 2,4-디클로로-페닐, 2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐, 2,6-디플루오로-페닐, 2,5-디플루오로-페닐, 4-메톡시-페닐, 4-시아노-페닐, 4-플루오로-페닐, 페닐, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, o-톨릴, tert-부틸, 이소프로필, 2,2-디메틸프로필, 히드록실, 2-히드록시-2-메틸프로필, 1-옥소-헥사히드로-1λ4-티오피란-4-일, 1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일, 테트라히드로티오피란-4-일, 모르폴린-4-일, 테트라히드로-피란-4-일, 1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 피라진-2-일, 5-에틸-피라진-2-일, 5-히드록시-피라진-2-일, 5-이소프로필-피라진-2-일, 5-헵타플루오로프로필-피라진-2-일, 5-시클로부틸-피라진-2-일, 5-메틸-피라진-2-일, 6-에틸-피라진-2-일, 5-트리플루오로메틸-피라진-2-일, 시클로프로필, 5-시클로프로필-피라진-2-일, 6-클로로-피라진-2-일, 5-디메틸아미노-피라진-2-일, 4-시아노-페닐, 6-메톡시-피리다진-3-일, 6-클로로-피리다진-3-일, 피리미딘-5-일, 6-디메틸아미노-피라진-2-일, 6-메톡시-피라진-2-일, 2-피리미딘-4-일, 5-브로모-피라진-2-일, 5-히드록시-피라진-2-일, 5-메톡시-피라진-2-일, 5-에톡시피라진-2-일, 5-메틸아미노-피라진-2-일, 5-브로모-피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 5-이소프로필-피리딘-2-일, 5-이소프로필-피리딘-2-일, 5-메틸-피리딘-2-일, 5-에틸-피리딘-2-일, 5-메톡시-피리딘-2-일, 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 5-시아노-피리딘-2-일, 5-디메틸아미노-피리딘-2-일, 4-메틸-피리딘-2-일, 5-클로로-4-메틸-피리딘-2-일, 5-클로로-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 3-플루오로-피리딘-2-일, 6-메틸-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 3-메틸-피리딘-2-일, 5-프로필-피리딘-2-일, 5-시클로프로필-피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 3,5-디플루오로-피리딘-2-일, 6-브로모-피리딘-3-일, 5-브로모-피리딘-3-일, 5,6-디플루오로-피리딘-3-일, 6-클로로-피리딘-3-일, 3-플루오로-피리딘-4-일, 5-시아노-피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-클로로-피리딘-4-일, 2-메톡시-피리딘-4-일, 6-메틸-피리딘-3-일, m-톨릴, 티아졸-2-일, 시클로펜틸, 4-아미노-피리딘-2-일, 4-메톡시-피리딘-2-일, 4-클로로-피리딘-2-일, 4-플루오로-피리딘-2-일, 4-시클로프로필-피리딘-2-일, 4-브로모-피리딘-2-일, 4-메탄술포닐-피리딘-2-일, 4-시아노-피리딘-2-일, 히드록시메틸 및 4-옥시-피라진-2-일로부터 선택되고;
R8은 -R14-R15-R16-R17이고; 여기서,
R14는 메틸렌, 에틸렌, 1,1-시클로프로필렌, 1,1-디메틸-메틸렌, 1,1-시클로부틸렌, tert-부틸-메틸렌, 1-메틸-4,4-피페리디닐렌, 4,4-테트라히드로-2H-피라닐렌, 메틸-메틸렌, 1,1-시클로헥실렌, 1,2-시클로헥실렌, 1,1-디메틸-에틸렌, 1-tert-부틸-에틸렌, 1-에틸-에틸렌, 1-메틸-에틸렌, 1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-에틸렌, 이소프로필-메틸렌, 1,1-시클로펜틸렌, 벤질-메틸렌, 4,4-시클로펜트-1-에닐렌, 1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-4,4-티오피라닐렌, 1-tert-부톡시카르보닐-4,4-피페리디닐렌, 1-(피리딘-4-일)-에틸렌, 1-(피리딘-3-일)-에틸렌, 1-(피리딘-2-일)-에틸렌, 1-(4-플루오로-페닐)-에틸렌, 1-히드록시메틸-1-메틸-에틸렌, 1-카르복시-1-메틸-에틸렌, 1-메톡시메틸-에틸렌, 1-히드록시메틸-에틸렌, 1-(1-히드록시에틸)-에틸렌, 1,1-디메틸-에틸렌, 1-(테트라히드로-푸란-3-일)-에틸렌, 페닐-메틸렌, 1-(3H-이미다졸-4-일메틸)-에틸렌, 1-(4-히드록시-페닐)-에틸렌, 벤질-에틸렌, (1-히드록시메틸-2-메틸)-에틸렌, 1-이소프로필-에틸렌, 피리딘-2-일-메틸렌, 1,1-디메틸-프로필렌, 2-히드록시-프로필렌, (1-이소부틸-피롤리딘-3-일)-메틸렌, 1,3-아제티디닐렌, 1,3-피롤리디닐렌, 1,3-피페리디닐렌, 1,4-피페리디닐렌, 2,4-티아졸릴렌, 3,4-피리디닐렌, 2,4-피리디닐렌, 2,5-피리디닐렌, -SO2-, 2,5-피리디닐렌 및 1-시클로프로필-에틸렌으로부터 선택되거나; 또는 R14는 부재하고;
R15는 1,3-피롤리디닐렌, 1,4-피페리디닐렌, 2,6-피리디닐렌, 1,3-아제티디닐렌, -C(O)NH-, -C(O)-, 1,2-피롤리디닐렌, 2,4-모르폴리닐렌, 에틸렌, 메틸렌, 1,1-시클로펜틸렌, 4,4-테트라히드로-2H-피라닐렌, 3,3-테트라히드로-티오페닐렌, 1,1-시클로프로필렌, 1-메틸-4,4-피페리디닐렌 및 1-옥소-테트라히드로-1λ4-3,3-티오페닐렌으로부터 선택되거나; 또는 R15는 부재하고;
R16은 에틸렌 및 메틸렌으로부터 선택되거나; 또는 R16은 부재하고;
R17은 H, 아미노, 1-tert-부톡시카르보닐아미노, 모르폴린-4-일, 4-메틸-피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-3-일, 테트라히드로-티오피란-4-일, 1-옥소-헥사히드로-1λ4-티오피란-4-일, 테트라히드로-피란-4-일, 피롤리딘-1-일, 1-tert-부톡시카르보닐-아제티딘-3-일, 2,6-디메틸-모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일, 1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일, 테트라히드로-푸란-2-일, 1-에틸-피롤리딘-2-일, 1-메틸-피롤리딘-2-일, 모르폴린-2-일, 1-메틸-피페리딘-2-일, 1-메틸-피페리딘-4-일, 4-히드록시-1-메틸-피페리딘-4-일, 티오모르폴린-4-일, 테트라히드로-푸란-3-일, 1-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-4-일, 1,2,2,6,6-펜타메틸-피페리딘-4-일, 1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 4-메틸-모르폴린-2-일, 4-tert-부톡시카르보닐-모르폴린-2-일, 1-이소프로필-피페리딘-4-일, 4-히드록시-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 3-메틸-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 페닐, 2-히드록시-인단-1-일, 인단-1-일, 시클로펜틸, 2-히드록시-시클로펜틸, 시클로부틸, 2-히드록시-시클로헥실, 1,3,3-트리메틸-비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 6,6-디메틸-비시클로[3.1.1]헵트-2-일, 1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일, 9-메틸-9-아자-비시클로[3.3.1]논-1-일, 3-아제판-1-일, 2-플루오로-페닐, 2-클로로-페닐, 4-플루오로-페닐, 4-클로로-페닐, 3-플루오로-페닐, 5-플루오로-2-메톡시-페닐, 2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐, 4-카르복시-2-플루오로-페닐, 2,5-디플루오로-페닐, m-톨릴, o-톨릴, 2,5-디메틸-페닐, 2,3-디메틸-페닐, 4-히드록시-3-메톡시-페닐, 2,4-디메톡시-페닐, 2,3-디메톡시-페닐, 3,5-디메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 2-메톡시-페닐, 3-히드록시-페닐, 4-히드록시-페닐, 2-히드록시-페닐, 5-플루오로-2-히드록시-페닐, 3-트리플루오로메톡시-페닐, 4-디플루오로메톡시-페닐, 3-디플루오로메톡시-페닐, 4-플루오로-페녹시, 2-디메틸아미노-페닐, 4-디메틸아미노-페닐, 6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 2,6-디메틸-피리미딘-4-일, 피리다진-3-일, 5-메틸-피라진-2-일, 6-메톡시-피리미딘-4-일, 피라진-2-일, 3,5-디메틸-피라진-2-일, 5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-피리미딘-4-일, 히드록실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르복시, 1-피페리딘-1-일, 카르복스아미드, 메톡시, 트리플루오로메틸, 메틸, tert-부틸, 디에틸아미노, 디메틸아미노, 시아노, tert-부틸아미노, 시클로프로필, 피리딘-3-일옥시, 1H-테트라졸-5-일, 5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일, 포스포노옥시, 시클로부틸아미노, 페닐아미노, 1-tert-부틸-3-메틸우레이도, 3-메틸-1-페닐우레이도, N-tert-부틸메틸술폰아미도, 1-시클로부틸-3-메틸우레이도, 메틸카르바모일, 5-히드록시-1H-인돌-3-일, 1H-벤조이미다졸-2-일, 5,7-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일, 1H-벤조이미다졸-2-일, 2-(tert-부톡시카르보닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4-일, 2-메틸-퀴놀린-4-일, 벤조옥사졸-2-일, 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일, 2,3-디히드로-벤조푸란-3-일, 벤조티아졸-2-일, 1,4-디메틸-1H-피롤-2-일, 3-메틸-3H-이미다졸-4-일, 1H-이미다졸-4-일, 5-히드록시-1H-피라졸-3-일, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 4-피리딘-2-일-티아졸-2-일, 5-메틸-티아졸-2-일, 옥사졸-4-일, 4-페닐-티아졸-2-일, 5-tert-부틸-이속사졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 3-히드록시-피리딘-2-일, 6-히드록시-피리딘-3-일, 3-히드록시-피리딘-4-일, 4-히드록시-피리딘-2-일, 6-히드록시-피리딘-2-일, 2-히드록시-피리딘-3-일, 2-메톡시-피리딘-3-일, 5-메톡시-피리딘-2-일, 4-메톡시-피리딘-2-일, 2-메톡시-피리딘-4-일, 6-메톡시-피리딘-2-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 3-플루오로-피리딘-2-일, 2-플루오로-피리딘-3-일, 6-플루오로-피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-3-일, 3-플루오로-피리딘-4-일, 3-메틸-피리딘-2-일, 3-메틸-피리딘-4-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 4-메틸-피리딘-2-일, 6-메틸-피리딘-3-일, 2-메틸-피리딘-3-일, 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 4,6-디메틸-피리딘-2-일, 4,6-디메틸-피리딘-2-일, 3-클로로-5-메틸-피리딘-2-일, 6-시아노-피리딘-3-일, 3-시아노-5-메틸-피리딘-2-일, 3-시아노-5-메틸-피리딘-2-일, 3-클로로-5-메틸-피리딘-2-일, 2-클로로-피리딘-3-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 6-클로로-2-메틸-피리딘-3-일, 6-클로로-피리딘-3-일, 3-클로로-피리딘-4-일, 6-브로모-2-메틸-피리딘-3-일, 5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일, 6-카르복시피리딘-2-일, 6-메탄술포닐-4-메틸-피리딘-3-일, 6-메탄술포닐-4-메틸-피리딘-3-일, 6-메탄술포닐-2-메틸-피리딘-3-일, 6-메탄술포닐-피리딘-3-일, 2,6-디메톡시-피리딘-3-일, 5-플루오로-1-옥시-피리딘-2-일, 1-옥시-피리딘-2-일, 6-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일메틸, 5-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-피리딘-2-일, 6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일, 6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일, 에티닐, tert-부틸(메틸)아미노, 2,2,2-트리플루오로에틸, N-시클로부틸메틸술폰아미도, N-페닐메틸술폰아미도, 히드록시(메틸)아미노, 메톡시(메틸)아미노, 아제티딘-1-일 및 tert-부톡시로부터 선택되고;
R9는 H, 메틸, tert-부틸 및 시클로부틸로부터 선택되거나; 또는
R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-시클로헥실메틸-피페라진-1-일, 헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일, 5,7-디히드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일, 4-메톡시-2,3-디히드로-인돌-1-일, 2-페닐-피롤리딘-1-일, 2-피리딘-2-일-티오모르폴린-4-일, 2-히드록시메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일, 4-히드록시-피페리딘-1-일, 헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일, 7-(메톡시카르보닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 7-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 1,4,6,7-테트라히드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일, 5-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-일, 3-히드록시-7,8-디히드로-5H-[1,6]나프티리딘-6-일, 4-(tert-부톡시카르보닐)-2-(히드록시메틸)피페라진-1-일, 1,3-디히드로-이소인돌-2-일, 3-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일, 4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일, 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 4-(3-메톡시-피리딘-2-일)-피페라진-1-일, 3-히드록시-피페리딘-1-일, 4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일, 6-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 모르폴린-4-일, 2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일, 1,3-디히드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일, 3-피리딘-4-일-피롤리딘-1-일, 4-(피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일, 3-피리딘-2-일-피롤리딘-1-일, 7-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-일, 3-피리딘-3-일-피롤리딘-1-일, 3-히드록시-피롤리딘-1-일, 4-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일)-피페라진-1-일, 2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일, 2-페닐-모르폴린-4-일 및 피라진-2-일을 형성한다.
본 발명의 일부 실시양태는 하기 화학식 Ie의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 및 N-옥시드에 관한 것이다.
<화학식 Ie>
상기 식에서,
R7은 2,4-디플루오로-페닐, 5-브로모-피리딘-2-일, 4-시아노-페닐, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 5-티아졸-2-일-피리딘-2-일, 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 5-o-톨릴-피리딘-2-일, 5-디메틸아미노-피라진-2-일, 2,4-디클로로-페닐, 5-이소프로필-피리딘-2-일, 5-메틸-피리딘-2-일, 5-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-일, 2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐, 2-플루오로-페닐, 5-클로로-피리딘-2-일, 5-브로모-피리딘-3-일, tert-부틸, 2-메톡시-피리딘-4-일, 2,2-디메틸-프로필, 테트라히드로-피란-4-일메틸, 페닐, 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-클로로-피라진-2-일, 1-옥소-헥사히드로-1λ4-티오피란-4-일, 5-모르폴린-4-일-피리딘-2-일, 6-브로모-피리딘-3-일, 5-메톡시-피리딘-2-일, 5,6-디플루오로-피리딘-3-일, 6-메톡시-피리다진-3-일, 2-클로로-피리딘-4-일, 5-시클로프로필-피라진-2-일, 1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 1-벤질-피페리딘-4-일, 6-시아노-피라진-2-일, 2-히드록시-2-메틸-프로필, 4-플루오로-페닐, 5-에틸-피리딘-2-일, 이소프로필, 5-페닐-피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 2,5-디플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 피리미딘-4-일, 2-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸, 3,5-디플루오로-피리딘-2-일, 피라진-2-일, 테트라히드로-티오피란-4-일, 5-p-톨릴-피리딘-2-일, 4-메톡시-페닐, 2-모르폴린-4-일-에틸, 5-시아노-피리딘-2-일, 5-시아노-피라진-2-일, 6'-메틸-[3,3']비피리디닐-6-일, 6-클로로-피리다진-3-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-에틸-피라진-2-일, 6-메톡시-피라진-2-일, 5-디메틸아미노-피리딘-2-일, 1-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸, 5-피리미딘-5-일-피리딘-2-일, 4-메틸-피리딘-2-일, 5-메톡시-피라진-2-일, 5-프로필-피리딘-2-일, 6-클로로-피리딘-3-일, 5-m-톨릴-피리딘-2-일, 5-히드록시-피라진-2-일, 시클로프로필-피리딘-2-일, 2,6-디플루오로-페닐, 3-플루오로-피리딘-4-일, 5-이소프로필-피라진-2-일, 5-브로모-피라진-2-일, 5-시클로펜틸-피리딘-2-일, o-톨릴, 4-플루오로-벤질, 3-메틸-피리딘-2-일, 6-메틸-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-디메틸아미노-피라진-2-일, 1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일, 5-(4-플루오로-페닐)-피리딘-2-일, 5-시클로프로필-피리딘-2-일, 6-에틸-피라진-2-일, 5-메틸아미노-피라진-2-일, 5-메틸-피라진-2-일, 3-플루오로-피리딘-2-일, 5-시클로부틸-피라진-2-일, 5-에톡시-피라진-2-일, 5-트리플루오로메틸-피라진-2-일, 5-시아노-피리딘-3-일, 5-시클로프로필메틸-피라진-2-일, 5-펜타플루오로에틸-피라진-2-일, 5-헵타플루오로프로필-피라진-2-일, 5-클로로-4-메틸-피리딘-2-일, 5-클로로-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 4-브로모-피리딘-2-일, 4-클로로-피리딘-2-일, 4-플루오로-피리딘-2-일, 4-옥시-피라진-2-일, 4-시클로프로필-피리딘-2-일, 4-시아노-피리딘-2-일, 4-메탄술포닐-피리딘-2-일, 4-메톡시-피리딘-2-일, 피페리딘-4-일, 테트라히드로-피란-4-일, 3-메틸-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일, 3-플루오로-5-메톡시-피리딘-2-일, 2-클로로-4-플루오로-페닐, 6-플루오로-피리딘-3-일, 6-시아노-피리딘-3-일, 3-히드록시-3-메틸-부틸, 4-아이오도-피리딘-2-일, 1-옥시-피리딘-3-일, 4-tert-부틸카르바모일-피리딘-2-일 및 4-히드록시-피리딘-2-일로부터 선택되고;
R8은 H, 2-메틸-2-모르폴린-4-일-프로필, 1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실, 1-페닐-시클로프로필, 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 1-메틸-1-페닐-에틸, 1-(2-메톡시-에틸)-피롤리딘-3-일메틸, 1-(메톡시카르보닐)시클로프로필, 테트라히드로-피란-4-일메틸, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일, 1-(4-플루오로-페닐)-시클로프로필, 6-메틸-피리딘-3-일메틸, 2-히드록시-1-페닐-에틸, 1,3,3-트리메틸-비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 2-히드록시-1,1-디메틸-에틸, 2-(5-히드록시-1H-인돌-3-일)-에틸, 1-히드록시메틸-시클로프로필, 3-클로로-5-메틸-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-3-일, 1-(3-플루오로-페닐)-시클로부틸, 2-메틸-피리딘-3-일, 2-히드록시-1-(테트라히드로-푸란-3-일)-에틸, 2-(피리딘-3-일옥시)-프로필, 카르바모일-페닐-메틸, 5-플루오로-2-메톡시-페닐, 2-메톡시-에틸, 2,3-디히드록시-프로필, 1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일, 2-옥소-2-페닐-에틸, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-아제티딘-3-일, 2-히드록시-1-피리딘-2-일-에틸, 3-히드록시-피리딘-4-일, 1-메틸-1-피리딘-4-일-에틸, 1-히드록시메틸-2-3H-이미다졸-4-일-에틸, 4-히드록시-3-메톡시-벤질, 5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-피리미딘-4-일, 1-(4-플루오로-페닐)-3-히드록시-프로필, 1-피리딘-4-일-시클로프로필, 2-히드록시-1-피리딘-3-일-에틸, 1,1-디메틸-2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸, 6-시아노-피리딘-3-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 2,5-디메틸-벤질, 1-이소프로필-피페리딘-4-일, 2-메톡시-1-메톡시메틸-에틸, 2,3-디메틸-벤질, 1-피리딘-2-일-에틸, 6-클로로-피리딘-3-일메틸, 3-메틸-피리딘-2-일, 2-히드록시-인단-1-일, 1-히드록시메틸-시클로부틸, 2-(4-클로로-페닐)-1,1-디메틸-에틸, 3-히드록시-피리딘-2-일메틸, 3-메틸-피리딘-4-일, 5-tert-부틸-이속사졸-3-일, 1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-에틸, 1H-벤조이미다졸-2-일, tert-부틸, 4-페닐-티아졸-2-일, 1-(2-플루오로-페닐)-시클로부틸, 2,4-디메톡시-벤질, 5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일, 4-벤질-모르폴린-2-일메틸, 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸, 테트라히드로-푸란-3-일, 피리딘-3-일메틸, 피라진-2-일, 피페리딘-4-일, 1-(6-히드록시-피리딘-3-일)-1-메틸-에틸, 1-메틸-1-피리딘-2-일-에틸, 1-히드록시메틸-시클로펜틸, 1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일, 2-히드록시-시클로펜틸, 2-히드록시-1-(히드록시메틸)-프로필, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)메틸, 3,5-디메톡시-페닐, 6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-일메틸, 4,6-디메틸-피리딘-2-일, 1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸, 2-히드록시-시클로헥실메틸, 1-(4-메톡시-페닐)-시클로프로필, 1-에틸-피롤리딘-2-일메틸, 인단-1-일, 피리미딘-4-일, 2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐, 6-히드록시-피리딘-2-일, 시클로부틸, 1-(3-메톡시-페닐)-시클로프로필, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피롤리딘-3-일, 2-히드록시-피리딘-3-일, 4-디플루오로메톡시-벤질, 1-피페리딘-1-일-시클로펜틸메틸, 3-히드록시-3-메틸-부틸, 1-(4-플루오로-페닐)-시클로부틸, 4-메톡시-벤질, 피리딘-2-일, 2-히드록시-2-페닐-에틸, 2-히드록시메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일, 3-히드록시-피리딘-2-일, 4-디메틸아미노-테트라히드로-피란-4-일메틸, 2-(4-플루오로-페닐)-에틸, 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일메틸, 2-모르폴린-4-일-에틸, 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-카르복시피페리딘-4-일, 퀴놀린-3-일, 1-모르폴린-4-일메틸-시클로펜틸, 1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸, 2-히드록시-2-피리딘-2-일-에틸, 피리딘-3-일, 2-디메틸아미노-벤질, 테트라히드로-티오피란-4-일, 1-m-톨릴-시클로프로필, 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-3-일, 5-메톡시-피리딘-2-일메틸, 2-히드록시-1-피리딘-4-일-에틸, 4-메틸-피리딘-2-일, 4-카르복시-2-플루오로페닐, 6-메탄술포닐-피리딘-3-일, 1-o-톨릴-시클로부틸, 1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸, 2,6-디메톡시-피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 4-히드록시메틸-테트라히드로-피란-4-일, 2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸, 3-플루오로-피리딘-4-일, 1-카르바모일-2-페닐-에틸, 옥사졸-4-일메틸, 6-메톡시-피리미딘-4-일, 1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일, 1-메톡시-1-옥소-3-페닐프로판-2-일, 1-(2-메톡시-에틸)-피롤리딘-3-일, 1-(6-메틸-피리딘-2-일)-에틸, 2-히드록시-1-(4-히드록시-페닐)-에틸, 2-메톡시-피리딘-4-일, 1-피리딘-2-일-시클로프로필, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일, 3-메틸-피리딘-2-일메틸, 3-플루오로-피리딘-2-일, 1-피리딘-4-일-시클로부틸, 2-카르복시-1-(피리딘-3-일)에틸, 2-히드록시-1-메틸-에틸, 1-(메톡시카르보닐)시클로헥실, 3-히드록시메틸-피리딘-4-일, 2-히드록시-1-페닐-에틸, 3-디메틸아미노-테트라히드로-티오펜-3-일메틸, 테트라히드로-피란-4-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 1-카르바모일-시클로부틸, 5-플루오로-2-메틸-벤질, 2-모르폴린-4-일-2-피리딘-3-일-에틸, 1-(3-메톡시-페닐)-시클로부틸, 5-메틸-피리딘-2-일, 1-(테트라히드로-푸란-2-일)메틸, 1-디메틸아미노메틸-시클로펜틸, 2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸, 벤조티아졸-2-일, 1-(2-플루오로-페닐)-시클로프로필, 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일, 2-히드록시-1-피리딘-4-일-에틸, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-아제티딘-3-일메틸, 6-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일메틸, 1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 2,3-디메톡시-벤질, 3-시아노-5-메틸-피리딘-2-일, 2,3-디히드로-벤조푸란-3-일, 1-히드록시메틸-시클로헥실, 2,5-디플루오로-벤질, 4-디메틸아미노-벤질, 4-히드록시-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 5-메틸-티아졸-2-일, 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 5-히드록시-1H-피라졸-3-일, 2-티오모르폴린-4-일-에틸, 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸, 2-아미노-시클로헥실, 3-디메틸아미노-1-옥소-테트라히드로-1λ4-티오펜-3-일메틸, 4-메틸-모르폴린-2-일메틸, 1-(2-메톡시-페닐)-시클로프로필, 2-카르복시-1-(4-플루오로페닐)프로판-2-일, 피리딘-2-일메틸, 피리다진-3-일, 4-피리딘-2-일-티아졸-2-일, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-4-일메틸, 6-클로로-2-메틸-피리딘-3-일, 6-히드록시-피리딘-3-일, 3-트리플루오로메톡시-벤질, 1-모르폴린-4-일-시클로펜틸메틸, 1-피리딘-2-일-시클로부틸메틸, 인단-1-일아미드, 2-히드록시-1-히드록시메틸-1-메틸-에틸, 5-히드록시메틸-피리딘-2-일, 5-플루오로-1-옥시-피리딘-2-일, 6-메톡시-피리딘-2-일, 1-메틸-1-피리딘-3-일-에틸, 6-메틸-피리딘-3-일, 2-히드록시-1-히드록시메틸-프로필, 2-클로로-피리딘-3-일, 3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸, 6-플루오로-피리딘-2-일, 3-디메틸아미노-벤질, 6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일, 1-o-톨릴-시클로프로필, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-3-일, 6-메탄술포닐-4-메틸-피리딘-3-일, 2-메틸-퀴놀린-4-일, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피롤리딘-3-일메틸, 벤조옥사졸-2-일, 1-메틸-피페리딘-4-일메틸, 2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-2-메틸-프로필, 1-메틸-피페리딘-2-일메틸, 피리딘-4-일메틸, 4-히드록시메틸-피리딘-2-일, 5,7-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일, 6,6-디메틸-비시클로[3.1.1]헵트-2-일메틸, 1-(5-메틸-피리딘-2-일)-에틸, 2-플루오로-피리딘-3-일, 모르폴린-4-일, 2-히드록시-2-피리딘-4-일-에틸, 피리딘-4-일, 4-히드록시-피리딘-2-일, 3-메톡시-벤질, 1-옥시-피리딘-2-일, 1-에틸-프로필, 6-카르복시피리딘-2-일, 1,2,2,6,6-펜타메틸-피페리딘-4-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 시클로펜틸, 모르폴린-2-일메틸, 1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸, 2-디메틸아미노-2-피리딘-3-일-에틸, 1-(4-메톡시-페닐)-시클로부틸, 3-히드록시-벤질, 테트라히드로-푸란-2-일메틸, 4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-일메틸, 1-(3-플루오로-페닐)-시클로프로필, 2-o-톨릴-에틸, 3-히드록시메틸-1-이소부틸-피롤리딘-3-일, 1-(2-메톡시-에틸)-아제티딘-3-일, 6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일메틸, 1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일메틸, 2-(4-플루오로-페녹시)-에틸, 2,6-디메틸-피리미딘-4-일, 1-히드록시메틸-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸, 4-메탄술포닐-벤질, 1-피리딘-3-일-시클로프로필, 9-메틸-9-아자-비시클로[3.3.1]논-1-일, 2,6-디메틸-피리딘-3-일, 4-히드록시-벤질, 2-옥소-2-페닐-에틸), 1-메틸-1H-피라졸-3-일메틸, 피리미딘-2-일, 5-메틸-피라진-2-일, 1-(2-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-에틸, 6-메탄술포닐-2-메틸-피리딘-3-일, 2-히드록시-벤질, 6-브로모-2-메틸-피리딘-3-일, 2-메톡시-피리딘-3-일, 1-(4-클로로-페닐)-시클로부틸, 2-(피리딘-2-술포닐)-에틸, 1-피리딘-2-일-시클로프로필메틸, 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일, 벤질, 3,5-디메틸-피라진-2-일, 1-(2-히드록시-피리딘-3-일)-1-메틸-에틸, 1-(에톡시카르보닐)시클로부틸, 1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일메틸, 퀴놀린-4-일메틸, 2-(4-플루오로-페닐)-1-(2-히드록시-에틸카르바모일)-1-메틸-에틸, 2-모르폴린-4-일-피리딘-3-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 3-디플루오로메톡시-벤질, 4-히드록시-1-메틸-피페리딘-4-일메틸, 1-(2,5-디메틸피롤리딘-1-카르보닐)시클로펜틸, 2-메톡시-벤질, 6-메틸-피리딘-2-일메틸, 3-클로로-피리딘-4-일, 2-카르복시프로판-2-일, 6-클로로-피리딘-3-일, 2-히드록시-2-피리딘-3-일-에틸, 1-p-톨릴-시클로프로필, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-4-일, 4-메톡시-피리딘-2-일, 3-아제판-1-일-2,2-디메틸-프로필, 1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일, 5-메틸-피라진-2-일메틸, 1-옥소-헥사히드로-1λ4-티오피란-4-일, 2-(2-클로로-페닐)-에틸, 3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸, 2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸, (1-메틸-피롤리딘-2-일)-피리딘-2-일, 5-플루오로-2-히드록시-페닐, 메틸, 4-(메톡시카르보닐)-1-메틸피페리딘-4-일, 4-히드록시메틸-1-메틸-피페리딘-4-일, 2-(2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-에틸, 1-페닐-시클로헥실, 3-메틸-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 1-시아노-시클로헥실, 1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-시클로헥실, 2-시아노프로판-2-일, 3-메틸-1-페닐우레이도, 1-카르바모일-2,2-디메틸-프로필, tert-부틸아미노, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸, 2,2-디메틸-1-메틸카르바모일-프로필, 1-시클로프로필-에틸, 아미노, N-tert-부틸메틸술폰아미도, 1,1-디메틸-프로프-2-이닐, 2-메틸-1-(포스포노옥시)프로판-2-일, 1-tert-부틸-3-메틸우레이도, 4-시아노-테트라히드로-피란-4-일, 1-메틸-시클로부틸, 1-히드록시메틸-2-메틸-프로필, 시클로부틸아미노, 1-시아노-시클로펜틸, 시아노-디메틸-메틸, 2,2-디메틸-1-(메틸카르바모일)-프로필, 페닐아미노, 1-히드록시메틸-프로필, 1-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일)-에틸, 3,3-디메틸-1-(포스포노옥시)부탄-2-일), 2-히드록시-1-테트라히드로-피란-4-일-에틸, 1,2-디메틸-프로필, 1-피리딘-2-일-시클로부틸, 1-히드록시메틸-2-페닐-에틸, 4-메틸카르바모일-테트라히드로-피란-4-일, 1-메틸-1-메틸카르바모일-에틸, 2,2-디메틸-1-모르폴린-4-일메틸-프로필, 1-메틸카르바모일-시클로펜트-3-에닐, 2-메톡시-2-옥소-1-(피리딘-2-일)에틸, 메틸카르바모일-피리딘-2-일-메틸, 1-메틸카르바모일-시클로펜틸, 1-(tert-부틸카르바모일)-2,2-디메틸-프로필, 2,2-디메틸-1-(피리딘-2-일카르바모일)-프로필, 1-(피리딘-2-일카르바모일)-시클로부틸, 1-메틸카르바모일-시클로부틸, 2-(메틸아미노)-2-옥소-1-페닐에틸, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 2,6-디메틸-피페리딘-1-일, 1-시클로프로필카르바모일-2,2-디메틸-프로필, 2,2-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸카르바모일)-프로필, 1-에틸카르바모일-2,2-디메틸-프로필, 2-히드록시-1-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸, N-시클로부틸메틸술폰아미도, N-페닐메틸술폰아미도, 1-시클로프로필-2-히드록시-에틸, 1,2,2-트리메틸-프로필, 2-옥소-1-(피리딘-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)에틸, 2,2-디메틸-1-피리딘-2-일-프로필, 1-메톡시-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일, 1-카르복시-2,2-디메틸프로필, 1-(히드록시-메틸-카르바모일)-2,2-디메틸-프로필, 1-디메틸카르바모일-2,2-디메틸-프로필, 1-(아제티딘-1-카르보닐)-2,2-디메틸-프로필, 1-메톡시카르바모일-2,2-디메틸-프로필, 1-(메톡시-메틸-카르바모일)-2,2-디메틸-프로필, 1-tert-부톡시카르바모일-2,2-디메틸-프로필, 2,2-디메틸-1-피리딘-2-일-프로필, (1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일)아미노, 1-히드록시카르바모일-2,2-디메틸-프로필, 1-히드록시메틸-2-메틸-부틸, 1-(2-히드록시-에틸카르바모일)-2,2-디메틸-프로필, 1,1-비스-히드록시메틸-프로필, 1-(5-플루오로-피리딘-2-일)-2,2-디메틸-프로필, 4-히드록시메틸-테트라히드로-2H-피란-4-일, 1-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일옥시)-2-메틸프로판-2-일, 1-(2-아미노-3-메틸부타노일옥시)-3-메틸부탄-2-일, 1-(2-아미노-3-메틸부타노일옥시)-2-메틸프로판-2-일, 2-히드록시-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-에틸, 1-(4-카르복시부타노일옥시)-2-메틸프로판-2-일, 1-(4-카르복시부타노일옥시)-3-메틸부탄-2-일, 1-(4-카르복시부타노일옥시)-3,3-디메틸부탄-2-일, 1-(2-아미노-3-메틸부타노일옥시)-3,3-디메틸부탄-2-일, 2-(2-아미노-3-메틸부타노일옥시)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸, 3,3,3-트리플루오로-1-히드록시메틸-프로필, 3-플루오로-1-메톡시-3-메틸-1-옥소부탄-2-일, 1-에톡시-4,4,4-트리플루오로-1-옥소-3-(트리플루오로메틸)부탄-2-일, 2-플루오로-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필, 1-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일옥시)-3,3-디메틸부탄-2-일, 4,4,4-트리플루오로-1-메톡시-1-옥소부탄-2-일, 2-플루오로-1,1-디메틸-에틸, 3-플루오로-2-(플루오로메틸)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일, 2-플루오로-1-플루오로메틸-1-히드록시메틸-에틸, 3-히드록시-1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일, 2-카르복시-1-히드록시프로판-2-일, 2,2,2-트리플루오로에틸아미노, 1-플루오로메틸-2-메틸-프로필, 1-플루오로메틸-2,2-디메틸-프로필, 3-메틸-옥세탄-3-일, 1-플루오로메틸-시클로부틸, 1,1-비스-히드록시메틸-2-메틸-프로필, 1-트리플루오로메틸-시클로프로필, 1-메틸-시클로프로필 및 1-트리플루오로메틸-시클로부틸로부터 선택되고;
R9는 H, 메틸, tert-부틸 및 시클로부틸로부터 선택되거나; 또는
R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-시클로헥실메틸-피페라진-1-일, 헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일, 5,7-디히드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일, 4-메톡시-2,3-디히드로-인돌-1-일, 2-페닐-피롤리딘-1-일, 2-피리딘-2-일-티오모르폴린-4-일, 2-히드록시메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일, 4-히드록시-피페리딘-1-일, 헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일, 7-(메톡시카르보닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 7-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 1,4,6,7-테트라히드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일, 5-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-일, 3-히드록시-7,8-디히드로-5H-[1,6]나프티리딘-6-일, 4-(tert-부톡시카르보닐)-2-(히드록시메틸)피페라진-1-일, 1,3-디히드로-이소인돌-2-일, 3-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일, 4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일, 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 4-(3-메톡시-피리딘-2-일)-피페라진-1-일, 3-히드록시-피페리딘-1-일, 4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일, 6-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 모르폴린-4-일, 2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일, 1,3-디히드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일, 3-피리딘-4-일-피롤리딘-1-일, 4-(피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일, 3-피리딘-2-일-피롤리딘-1-일, 7-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-일, 3-피리딘-3-일-피롤리딘-1-일, 3-히드록시-피롤리딘-1-일, 4-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일)-피페라진-1-일, 2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일, 2-페닐-모르폴린-4-일 및 피라진-2-일을 형성한다.
본 발명의 일부 실시양태는 하기 화학식 Ie의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 및 N-옥시드에 관한 것이다.
<화학식 Ie>
상기 식에서,
R7은 2,4-디플루오로-페닐, 5-브로모-피리딘-2-일, 4-시아노-페닐, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 5-티아졸-2-일-피리딘-2-일, 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 5-o-톨릴-피리딘-2-일, 5-디메틸아미노-피라진-2-일, 2,4-디클로로-페닐, 5-이소프로필-피리딘-2-일, 5-메틸-피리딘-2-일, 5-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-일, 2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐, 2-플루오로-페닐, 5-클로로-피리딘-2-일, 5-브로모-피리딘-3-일, tert-부틸, 2-메톡시-피리딘-4-일, 2,2-디메틸-프로필, 테트라히드로-피란-4-일메틸, 페닐, 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-클로로-피라진-2-일, 1-옥소-헥사히드로-1λ4-티오피란-4-일, 5-모르폴린-4-일-피리딘-2-일, 6-브로모-피리딘-3-일, 5-메톡시-피리딘-2-일, 5,6-디플루오로-피리딘-3-일, 6-메톡시-피리다진-3-일, 2-클로로-피리딘-4-일, 5-시클로프로필-피라진-2-일, 1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 1-벤질-피페리딘-4-일, 6-시아노-피라진-2-일, 2-히드록시-2-메틸-프로필, 4-플루오로-페닐, 5-에틸-피리딘-2-일, 이소프로필, 5-페닐-피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 2,5-디플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 피리미딘-4-일, 2-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸, 3,5-디플루오로-피리딘-2-일, 피라진-2-일, 테트라히드로-티오피란-4-일, 5-p-톨릴-피리딘-2-일, 4-메톡시-페닐, 2-모르폴린-4-일-에틸, 5-시아노-피리딘-2-일, 5-시아노-피라진-2-일, 6'-메틸-[3,3']비피리디닐-6-일, 6-클로로-피리다진-3-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-에틸-피라진-2-일, 6-메톡시-피라진-2-일, 5-디메틸아미노-피리딘-2-일, 1-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸, 5-피리미딘-5-일-피리딘-2-일, 4-메틸-피리딘-2-일, 5-메톡시-피라진-2-일, 5-프로필-피리딘-2-일, 6-클로로-피리딘-3-일, 5-m-톨릴-피리딘-2-일, 5-히드록시-피라진-2-일, 시클로프로필-피리딘-2-일, 2,6-디플루오로-페닐, 3-플루오로-피리딘-4-일, 5-이소프로필-피라진-2-일, 5-브로모-피라진-2-일, 5-시클로펜틸-피리딘-2-일, o-톨릴, 4-플루오로-벤질, 3-메틸-피리딘-2-일, 6-메틸-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-디메틸아미노-피라진-2-일, 1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일, 5-(4-플루오로-페닐)-피리딘-2-일, 5-시클로프로필-피리딘-2-일, 6-에틸-피라진-2-일, 5-메틸아미노-피라진-2-일, 5-메틸-피라진-2-일, 3-플루오로-피리딘-2-일, 5-시클로부틸-피라진-2-일, 5-에톡시-피라진-2-일, 5-트리플루오로메틸-피라진-2-일, 5-시아노-피리딘-3-일, 5-시클로프로필메틸-피라진-2-일, 5-펜타플루오로에틸-피라진-2-일, 5-헵타플루오로프로필-피라진-2-일, 5-클로로-4-메틸-피리딘-2-일, 5-클로로-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 4-브로모-피리딘-2-일, 4-클로로-피리딘-2-일, 4-플루오로-피리딘-2-일, 4-옥시-피라진-2-일, 4-시클로프로필-피리딘-2-일, 4-시아노-피리딘-2-일, 4-메탄술포닐-피리딘-2-일, 4-메톡시-피리딘-2-일 및 피페리딘-4-일로부터 선택되고;
R8은 H, 2-메틸-2-모르폴린-4-일-프로필, 1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실, 1-페닐-시클로프로필, 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 1-메틸-1-페닐-에틸, 1-(2-메톡시-에틸)-피롤리딘-3-일메틸, 1-(메톡시카르보닐)시클로프로필, 테트라히드로-피란-4-일메틸, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일, 1-(4-플루오로-페닐)-시클로프로필, 6-메틸-피리딘-3-일메틸, 2-히드록시-1-페닐-에틸, 1,3,3-트리메틸-비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 2-히드록시-1,1-디메틸-에틸, 2-(5-히드록시-1H-인돌-3-일)-에틸, 1-히드록시메틸-시클로프로필, 3-클로로-5-메틸-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-3-일, 1-(3-플루오로-페닐)-시클로부틸, 2-메틸-피리딘-3-일, 2-히드록시-1-(테트라히드로-푸란-3-일)-에틸, 2-(피리딘-3-일옥시)-프로필, 카르바모일-페닐-메틸, 5-플루오로-2-메톡시-페닐, 2-메톡시-에틸, 2,3-디히드록시-프로필, 1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일, 2-옥소-2-페닐-에틸, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-아제티딘-3-일, 2-히드록시-1-피리딘-2-일-에틸, 3-히드록시-피리딘-4-일, 1-메틸-1-피리딘-4-일-에틸, 1-히드록시메틸-2-3H-이미다졸-4-일-에틸, 4-히드록시-3-메톡시-벤질, 5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-피리미딘-4-일, 1-(4-플루오로-페닐)-3-히드록시-프로필, 1-피리딘-4-일-시클로프로필, 2-히드록시-1-피리딘-3-일-에틸, 1,1-디메틸-2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸, 6-시아노-피리딘-3-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 2,5-디메틸-벤질, 1-이소프로필-피페리딘-4-일, 2-메톡시-1-메톡시메틸-에틸, 2,3-디메틸-벤질, 1-피리딘-2-일-에틸, 6-클로로-피리딘-3-일메틸, 3-메틸-피리딘-2-일, 2-히드록시-인단-1-일, 1-히드록시메틸-시클로부틸, 2-(4-클로로-페닐)-1,1-디메틸-에틸, 3-히드록시-피리딘-2-일메틸, 3-메틸-피리딘-4-일, 5-tert-부틸-이속사졸-3-일, 1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-에틸, 1H-벤조이미다졸-2-일, tert-부틸, 4-페닐-티아졸-2-일, 1-(2-플루오로-페닐)-시클로부틸, 2,4-디메톡시-벤질, 5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일, 4-벤질-모르폴린-2-일메틸, 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸, 테트라히드로-푸란-3-일, 시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르, 피리딘-3-일메틸, 피라진-2-일, 피페리딘-4-일, 1-(6-히드록시-피리딘-3-일)-1-메틸-에틸, 1-메틸-1-피리딘-2-일-에틸, 1-히드록시메틸-시클로펜틸, 1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일, 2-히드록시-시클로펜틸, 2-히드록시-1-(히드록시메틸)-프로필, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)메틸, 3,5-디메톡시-페닐, 6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-일메틸, 4,6-디메틸-피리딘-2-일, 1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸, 2-히드록시-시클로헥실메틸, 1-(4-메톡시-페닐)-시클로프로필, 1-에틸-피롤리딘-2-일메틸, 인단-1-일, 피리미딘-4-일, 2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐, 6-히드록시-피리딘-2-일, 시클로부틸, 1-(3-메톡시-페닐)-시클로프로필, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피롤리딘-3-일, 2-히드록시-피리딘-3-일, 4-디플루오로메톡시-벤질, 1-피페리딘-1-일-시클로펜틸메틸, 3-히드록시-3-메틸-부틸, 1-(4-플루오로-페닐)-시클로부틸, 4-메톡시-벤질, 피리딘-2-일, 2-히드록시-2-페닐-에틸, 2-히드록시메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일, 3-히드록시-피리딘-2-일, 4-디메틸아미노-테트라히드로-피란-4-일메틸, 2-(4-플루오로-페닐)-에틸, 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일메틸, 2-모르폴린-4-일-에틸, 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-카르복시피페리딘-4-일, 퀴놀린-3-일, 1-모르폴린-4-일메틸-시클로펜틸, 1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸, 2-히드록시-2-피리딘-2-일-에틸, 피리딘-3-일, 2-디메틸아미노-벤질, 테트라히드로-티오피란-4-일, 1-m-톨릴-시클로프로필, 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-3-일, 5-메톡시-피리딘-2-일메틸, 2-히드록시-1-피리딘-4-일-에틸, 4-메틸-피리딘-2-일, 4-카르복시-2-플루오로페닐, 6-메탄술포닐-피리딘-3-일, 1-o-톨릴-시클로부틸, 1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸, 2,6-디메톡시-피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 4-히드록시메틸-테트라히드로-피란-4-일, 2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸, 3-플루오로-피리딘-4-일, 1-카르바모일-2-페닐-에틸, 옥사졸-4-일메틸, 6-메톡시-피리미딘-4-일, 1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일, 1-메톡시-1-옥소-3-페닐프로판-2-일, 1-(2-메톡시-에틸)-피롤리딘-3-일, 1-(6-메틸-피리딘-2-일)-에틸, 2-히드록시-1-(4-히드록시-페닐)-에틸, 2-메톡시-피리딘-4-일, 1-피리딘-2-일-시클로프로필, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일, 3-메틸-피리딘-2-일메틸, 3-플루오로-피리딘-2-일, 1-피리딘-4-일-시클로부틸, 2-카르복시-1-(피리딘-3-일)에틸, 2-히드록시-1-메틸-에틸, 1-(메톡시카르보닐)시클로헥실, 3-히드록시메틸-피리딘-4-일, 2-히드록시-1-페닐-에틸, 3-디메틸아미노-테트라히드로-티오펜-3-일메틸, 테트라히드로-피란-4-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 1-카르바모일-시클로부틸, 5-플루오로-2-메틸-벤질, 2-모르폴린-4-일-2-피리딘-3-일-에틸, 1-(3-메톡시-페닐)-시클로부틸, 5-메틸-피리딘-2-일, 1-(테트라히드로-푸란-2-일)메틸, 1-디메틸아미노메틸-시클로펜틸, 2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸, 벤조티아졸-2-일, 1-(2-플루오로-페닐)-시클로프로필, 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일, 2-히드록시-1-피리딘-4-일-에틸, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-아제티딘-3-일메틸, 6-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일메틸, 1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 2,3-디메톡시-벤질, 3-시아노-5-메틸-피리딘-2-일, 2,3-디히드로-벤조푸란-3-일, 1-히드록시메틸-시클로헥실, 2,5-디플루오로-벤질, 4-디메틸아미노-벤질, 4-히드록시-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 5-메틸-티아졸-2-일, 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 5-히드록시-1H-피라졸-3-일, 2-티오모르폴린-4-일-에틸, 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸, 2-아미노-시클로헥실, 3-디메틸아미노-1-옥소-테트라히드로-1λ4-티오펜-3-일메틸, 4-메틸-모르폴린-2-일메틸, 1-(2-메톡시-페닐)-시클로프로필, 2-카르복시-1-(4-플루오로페닐)프로판-2-일, 피리딘-2-일메틸, 피리다진-3-일, 4-피리딘-2-일-티아졸-2-일, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-4-일메틸, 6-클로로-2-메틸-피리딘-3-일, 6-히드록시-피리딘-3-일, 3-트리플루오로메톡시-벤질, 1-모르폴린-4-일-시클로펜틸메틸, 1-피리딘-2-일-시클로부틸메틸, 2-히드록시-1-히드록시메틸-1-메틸-에틸, 5-히드록시메틸-피리딘-2-일, 5-플루오로-1-옥시-피리딘-2-일, 6-메톡시-피리딘-2-일, 1-메틸-1-피리딘-3-일-에틸, 6-메틸-피리딘-3-일, 2-히드록시-1-히드록시메틸-프로필, 2-클로로-피리딘-3-일, 3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸, 6-플루오로-피리딘-2-일, 3-디메틸아미노-벤질, 6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일, 1-o-톨릴-시클로프로필, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-3-일, 6-메탄술포닐-4-메틸-피리딘-3-일, 2-메틸-퀴놀린-4-일, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피롤리딘-3-일메틸, 벤조옥사졸-2-일, 1-메틸-피페리딘-4-일메틸, 2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-2-메틸-프로필, 1-메틸-피페리딘-2-일메틸, 피리딘-4-일메틸, 4-히드록시메틸-피리딘-2-일, 5,7-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일, 6,6-디메틸-비시클로[3.1.1]헵트-2-일메틸, 1-(5-메틸-피리딘-2-일)-에틸, 2-플루오로-피리딘-3-일, 모르폴린-4-일, 2-히드록시-2-피리딘-4-일-에틸, 피리딘-4-일, 4-히드록시-피리딘-2-일, 3-메톡시-벤질, 1-옥시-피리딘-2-일, 1-에틸-프로필, 6-카르복시피리딘-2-일, 1,2,2,6,6-펜타메틸-피페리딘-4-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 시클로펜틸, 모르폴린-2-일메틸, 1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸, 2-디메틸아미노-2-피리딘-3-일-에틸, 1-(4-메톡시-페닐)-시클로부틸, 3-히드록시-벤질, 테트라히드로-푸란-2-일메틸, 4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-일메틸, 1-(3-플루오로-페닐)-시클로프로필, 2-o-톨릴-에틸, 3-히드록시메틸-1-이소부틸-피롤리딘-3-일, 1-(2-메톡시-에틸)-아제티딘-3-일, 6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일메틸, 1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일메틸, 2-(4-플루오로-페녹시)-에틸, 2,6-디메틸-피리미딘-4-일, 1-히드록시메틸-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸, 4-메탄술포닐-벤질, 1-피리딘-3-일-시클로프로필, 9-메틸-9-아자-비시클로[3.3.1]논-1-일, 2,6-디메틸-피리딘-3-일, 4-히드록시-벤질, 2-옥소-2-페닐-에틸), 1-메틸-1H-피라졸-3-일메틸, 피리미딘-2-일, 5-메틸-피라진-2-일, 1-(2-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-에틸, 6-메탄술포닐-2-메틸-피리딘-3-일, 2-히드록시-벤질, 6-브로모-2-메틸-피리딘-3-일, 2-메톡시-피리딘-3-일, 1-(4-클로로-페닐)-시클로부틸, 2-(피리딘-2-술포닐)-에틸, 1-피리딘-2-일-시클로프로필메틸, 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일, 벤질, 3,5-디메틸-피라진-2-일, 1-(2-히드록시-피리딘-3-일)-1-메틸-에틸, 1-(에톡시카르보닐)시클로부틸, 1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일메틸, 퀴놀린-4-일메틸, 2-(4-플루오로-페닐)-1-(2-히드록시-에틸카르바모일)-1-메틸-에틸, 2-모르폴린-4-일-피리딘-3-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 3-디플루오로메톡시-벤질, 4-히드록시-1-메틸-피페리딘-4-일메틸, 1-(2,5-디메틸피롤리딘-1-카르보닐)시클로펜틸, 2-메톡시-벤질, 6-메틸-피리딘-2-일메틸, 3-클로로-피리딘-4-일, 2-카르복시프로판-2-일, 6-클로로-피리딘-3-일, 2-히드록시-2-피리딘-3-일-에틸, 1-p-톨릴-시클로프로필, 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-4-일, 4-메톡시-피리딘-2-일, 3-아제판-1-일-2,2-디메틸-프로필, 1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일, 5-메틸-피라진-2-일메틸, 1-옥소-헥사히드로-1λ4-티오피란-4-일, 2-(2-클로로-페닐)-에틸, 3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸, 2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸, (1-메틸-피롤리딘-2-일)-피리딘-2-일, 5-플루오로-2-히드록시-페닐, 메틸, 4-(메톡시카르보닐)-1-메틸피페리딘-4-일, 4-히드록시메틸-1-메틸-피페리딘-4-일, 2-(2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-에틸, 1-페닐-시클로헥실, 3-메틸-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일, 1-시아노-시클로헥실, 1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-시클로헥실, 2-시아노프로판-2-일, 3-메틸-1-페닐우레이도, 1-카르바모일-2,2-디메틸-프로필, tert-부틸아미노, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸, 2,2-디메틸-1-메틸카르바모일-프로필, 1-시클로프로필-에틸, 아미노, N-tert-부틸메틸술폰아미도, 1,1-디메틸-프로프-2-이닐, 2-메틸-1-(포스포노옥시)프로판-2-일, 1-tert-부틸-3-메틸우레이도, 4-시아노-테트라히드로-피란-4-일, 1-메틸-시클로부틸, 1-히드록시메틸-2-메틸-프로필, 시클로부틸아미노, 1-시아노-시클로펜틸, 시아노-디메틸-메틸, 2,2-디메틸-1-(메틸카르바모일)-프로필, 페닐아미노, 1-히드록시메틸-프로필, 1-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일)-에틸, 3,3-디메틸-1-(포스포노옥시)부탄-2-일), 2-히드록시-1-테트라히드로-피란-4-일-에틸, 1,2-디메틸-프로필, 1-피리딘-2-일-시클로부틸, 1-히드록시메틸-2-페닐-에틸, 4-메틸카르바모일-테트라히드로-피란-4-일, 1-메틸-1-메틸카르바모일-에틸, 2,2-디메틸-1-모르폴린-4-일메틸-프로필, 1-메틸카르바모일-시클로펜트-3-에닐, 2-메톡시-2-옥소-1-(피리딘-2-일)에틸, 메틸카르바모일-피리딘-2-일-메틸, 1-메틸카르바모일-시클로펜틸, 1-(tert-부틸카르바모일)-2,2-디메틸-프로필, 2,2-디메틸-1-(피리딘-2-일카르바모일)-프로필, 1-(피리딘-2-일카르바모일)-시클로부틸, 1-메틸카르바모일-시클로부틸, 2-(메틸아미노)-2-옥소-1-페닐에틸, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 2,6-디메틸-피페리딘-1-일, 1-시클로프로필카르바모일-2,2-디메틸-프로필, 2,2-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸카르바모일)-프로필, 1-에틸카르바모일-2,2-디메틸-프로필, 2-히드록시-1-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸, N-시클로부틸메틸술폰아미도, N-페닐메틸술폰아미도, 1-시클로프로필-2-히드록시-에틸, 1,2,2-트리메틸-프로필, 2-옥소-1-(피리딘-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)에틸, 2,2-디메틸-1-피리딘-2-일-프로필, 1-메톡시-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일, 1-카르복시-2,2-디메틸프로필, 1-(히드록시-메틸-카르바모일)-2,2-디메틸-프로필, 1-디메틸카르바모일-2,2-디메틸-프로필, 1-(아제티딘-1-카르보닐)-2,2-디메틸-프로필, 1-메톡시카르바모일-2,2-디메틸-프로필, 1-(메톡시-메틸-카르바모일)-2,2-디메틸-프로필, 1-tert-부톡시카르바모일-2,2-디메틸-프로필 및 2,2-디메틸-1-피리딘-2-일-프로필로부터 선택되고;
R9는 H, 메틸, tert-부틸 및 시클로부틸로부터 선택되거나; 또는
R8 및 R9는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-시클로헥실메틸-피페라진-1-일, 헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일, 5,7-디히드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일, 4-메톡시-2,3-디히드로-인돌-1-일, 2-페닐-피롤리딘-1-일, 2-피리딘-2-일-티오모르폴린-4-일, 2-히드록시메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일, 4-히드록시-피페리딘-1-일, 헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일, 7-(메톡시카르보닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 7-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 1,4,6,7-테트라히드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일, 5-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-일, 3-히드록시-7,8-디히드로-5H-[1,6]나프티리딘-6-일, 4-(tert-부톡시카르보닐)-2-(히드록시메틸)피페라진-1-일, 1,3-디히드로-이소인돌-2-일, 3-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일, 4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일, 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 4-(3-메톡시-피리딘-2-일)-피페라진-1-일, 3-히드록시-피페리딘-1-일, 4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일, 6-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 모르폴린-4-일, 2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일, 1,3-디히드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일, 3-피리딘-4-일-피롤리딘-1-일, 4-(피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일, 3-피리딘-2-일-피롤리딘-1-일, 7-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-일, 3-피리딘-3-일-피롤리딘-1-일, 3-히드록시-피롤리딘-1-일, 4-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일)-피페라진-1-일, 2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일, 2-페닐-모르폴린-4-일 및 피라진-2-일을 형성한다.
본 발명의 일부 실시양태는 하기 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 모든 조합을 포함하고, 여기서의 화학 명칭 바로 앞의 볼드체 화합물 번호가 본 개시내용의 다른 곳에서 사용된다.
화합물 1: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-메틸-2-모르폴린-4-일-프로필)-아미드; 화합물 2: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((R)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드; 화합물 3: ((2S,5S)-2-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르; 화합물 4: (1aR,5aR)-2-(5-브로모-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-페닐-시클로프로필)-아미드; 화합물 5: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-아미드; 화합물 6: (1aR,5aR)-2-(4-시아노-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; 화합물 7: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [1-(2-메톡시-에틸)-피롤리딘-3-일메틸]-아미드; 화합물 8: 1-{[(1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르; 화합물 9: (4-시클로헥실메틸-피페라진-1-일)-[(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일]-메타논; 화합물 10: (1aR,5aR)-2-피리딘-3-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미드; 화합물 11: 4-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 화합물 12: (1aR,5aR)-2-피리딘-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [1-(4-플루오로-페닐)-시클로프로필]-아미드; 화합물 13: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (6-메틸-피리딘-3-일메틸)-아미드; 화합물 14: 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-3-카르복실산 ((S)-2-히드록시-1-페닐-에틸)-아미드; 화합물 15: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((1S,2S,4R)-1,3,3-트리메틸-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-아미드; 화합물 16: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-페닐-시클로프로필)-아미드; 화합물 17: (1aS,5aS)-2-(5-티아졸-2-일-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 18: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; 화합물 19: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [2-(5-히드록시-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미드; 화합물 20: (1aR,5aR)-2-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-히드록시메틸-시클로프로필)-아미드; 화합물 21: [(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일]-(S)-헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일-메타논; 화합물 22: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (3-클로로-5-메틸-피리딘-2-일)-아미드; 화합물 23: (1aS,5aS)-2-(5-o-톨릴-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 24: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (6-플루오로-피리딘-3-일)-아미드; 화합물 25: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [1-(3-플루오로-페닐)-시클로부틸]-아미드; 화합물 26: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-메틸-피리딘-3-일)-아미드; 화합물 27: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [2-히드록시-1-(테트라히드로-푸란-3-일)-에틸]-아미드; 화합물 28: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [2-(피리딘-3-일옥시)-프로필]-아미드; 화합물 29: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-카르바모일-페닐-메틸)-아미드; 화합물 30: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (5-플루오로-2-메톡시-페닐)-아미드; 화합물 31: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-메톡시-에틸)-아미드; 화합물 32: [(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일]-(5,7-디히드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메타논; 화합물 33: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-2,3-디히드록시-프로필)-아미드; 화합물 34: (S)-3-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 화합물 35: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-옥소-2-페닐-에틸)-아미드; 화합물 36: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-아제티딘-3-일]-아미드; 화합물 37: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-2-히드록시-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드; 화합물 38: [(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일]-(4-메톡시-2,3-디히드로-인돌-1-일)-메타논; 화합물 39: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (3-히드록시-피리딘-4-일)-아미드; 화합물 40: (1aR,5aR)-2-(5-디메틸아미노-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 41: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-메틸-1-피리딘-4-일-에틸)-아미드; 화합물 42: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((R)-1-히드록시메틸-2-3H-이미다졸-4-일-에틸)-아미드; 화합물 43: (1aR,5aR)-2-(2,4-디클로로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 44: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-히드록시-3-메톡시-벤질아미드; 화합물 45: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-피리미딘-4-일)-아미드; 화합물 46: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [(R)-1-(4-플루오로-페닐)-3-히드록시-프로필]-아미드; 화합물 47: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-피리딘-4-일-시클로프로필)-아미드; 화합물 48: (1aR,5aR)-2-(5-이소프로필-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 49: [(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일]-((S)-2-페닐-피롤리딘-1-일)-메타논; 화합물 50: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1-피리딘-3-일-에틸)-아미드; 화합물 51: [(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일]-(2-피리딘-2-일-티오모르폴린-4-일)-메타논; 화합물 52: (1aR,5aR)-2-(5-메틸-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미드; 화합물 53: (1aS,5aS)-2-[5-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-일]-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 54: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [1,1-디메틸-2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-아미드; 화합물 55: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (6-시아노-피리딘-3-일)-아미드; 화합물 56: (1aR,5aR)-2-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아미드; 화합물 57: (1aR,5aR)-2-(2-플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 58: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 2,5-디메틸-벤질아미드; 화합물 59: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-이소프로필-피페리딘-4-일)-아미드; 화합물 60: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-메톡시-1-메톡시메틸-에틸)-아미드; 화합물 61: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-히드록시메틸-시클로프로필)-아미드; 화합물 62: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 2,3-디메틸-벤질아미드; 화합물 63: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((R)-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드; 화합물 64: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-페닐-시클로프로필)-아미드; 화합물 65: (1aR,5aR)-2-(5-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-2-히드록시-1-페닐-에틸)-아미드; 화합물 66: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (6-클로로-피리딘-3-일메틸)-아미드; 화합물 67: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (3-메틸-피리딘-2-일)-아미드; 화합물 68: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((1S,2R)-2-히드록시-인단-1-일)-아미드; 화합물 69: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-히드록시메틸-시클로부틸)-아미드; 화합물 70: (1aR,5aR)-2-(5-브로모-피리딘-3-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 71: (1aR,5aR)-2-tert-부틸-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [2-(4-클로로-페닐)-1,1-디메틸-에틸]-아미드; 화합물 72: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (3-히드록시-피리딘-2-일메틸)-아미드; 화합물 73: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (3-메틸-피리딘-4-일)-아미드; 화합물 74: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-아미드; 화합물 75: (1aR,5aR)-2-(2-메톡시-피리딘-4-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 76: (1aR,5aR)-2-(2,2-디메틸-프로필)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; 화합물 77: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-에틸]-아미드; 화합물 78: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1H-벤조이미다졸-2-일)-아미드; 화합물 79: (1aR,5aR)-2-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 tert-부틸아미드; 화합물 80: (1aR,5aR)-2-페닐-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 81: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (4-페닐-티아졸-2-일)-아미드; 화합물 82: (1aR,5aR)-2-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-페닐-시클로프로필)-아미드; 화합물 83: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [1-(2-플루오로-페닐)-시클로부틸]-아미드; 화합물 84: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 2,4-디메톡시-벤질아미드; 화합물 85: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일)-아미드; 화합물 86: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (4-벤질-모르폴린-2-일메틸)-아미드; 화합물 87: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-히드록시메틸-시클로부틸)-아미드; 화합물 88: (1aR,5aR)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 89: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미드; 화합물 90: 6-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 화합물 91: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (3R)-(테트라히드로-푸란-3-일)-아미드; 화합물 92: 1-{[(1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르; 화합물 93: (1aR,5aR)-2-(6-클로로-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 94: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드; 화합물 95: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 피라진-2-일아미드; 화합물 96: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((1R,2S)-2-히드록시-인단-1-일)-아미드; 화합물 97: (1aR,5aR)-2-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-페닐-시클로프로필)-아미드; 화합물 98: (1aR,5aR)-2-(1-옥소-헥사히드로-1λ4-티오피란-4-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 99: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 피페리딘-4-일아미드; 화합물 100: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [1-(6-히드록시-피리딘-3-일)-1-메틸-에틸]-아미드; 화합물 101: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-메틸-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드; 화합물 102: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-히드록시메틸-시클로펜틸)-아미드; 화합물 103: (1aS,5aS)-2-(5-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 104: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (3S)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아미드; 화합물 105: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((R)-2-히드록시-1-페닐-에틸)-아미드; 화합물 106: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((1S,2S)-2-히드록시-시클로펜틸)-아미드; 화합물 107: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [(R)-2-히드록시-1-((S)-히드록시메틸)-프로필]-아미드; 화합물 108: 4-({[(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 화합물 109: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (3,5-디메톡시-페닐)-아미드; 화합물 110: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 111: (1aR,5aR)-2-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 112: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-일메틸)-아미드; 화합물 113: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (4,6-디메틸-피리딘-2-일)-아미드; 화합물 114: 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-3-카르복실산 (1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드; 화합물 115: (1aR,5aR)-2-(6-브로모-피리딘-3-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-페닐-시클로프로필)-아미드; 화합물 116: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; 화합물 117: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((1R,2R)-2-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드; 화합물 118: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [1-(4-메톡시-페닐)-시클로프로필]-아미드; 화합물 119: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-아미드; 화합물 120: (1aR,5aR)-2-tert-부틸-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (S)-인단-1-일아미드; 화합물 121: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 피리미딘-4-일아미드; 화합물 122: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-아미드; 화합물 123: (1aR,5aR)-2-(5-메틸-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-페닐-시클로프로필)-아미드; 화합물 124: (1aR,5aR)-2-(5-메톡시-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 125: (1aR,5aR)-2-(5,6-디플루오로-피리딘-3-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; 화합물 126: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (6-히드록시-피리딘-2-일)-아미드; 화합물 127: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 시클로부틸아미드; 화합물 128: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [1-(3-메톡시-페닐)-시클로프로필]-아미드; 화합물 129: (1aR,5aR)-2-(6-메톡시-피리다진-3-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 130: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [(S)-1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피롤리딘-3-일]-아미드; 화합물 131: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-피리딘-3-일)-아미드; 화합물 132: (1aR,5aR)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 133: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-디플루오로메톡시-벤질아미드; 화합물 134: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-피페리딘-1-일-시클로펜틸메틸)-아미드; 화합물 135: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (3-히드록시-3-메틸-부틸)-아미드; 화합물 136: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [1-(4-플루오로-페닐)-시클로부틸]-아미드; 화합물 137: (1aR,5aR)-2-(5-시클로프로필-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 138: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드; 화합물 139: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 메틸-피리딘-2-일-아미드; 화합물 140: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-2-페닐-에틸)-아미드; 화합물 141: (1aR,5aR)-2-(1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 tert-부틸아미드; 화합물 142: (1aR,5aR)-2-(1-벤질-피페리딘-4-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 143: [(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일]-((R)-2-히드록시메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-메타논; 화합물 144: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (3-히드록시-피리딘-2-일)-아미드; 화합물 145: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (4-디메틸아미노-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미드; 화합물 146: (1aR,5aR)-2-(4-시아노-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-페닐-시클로프로필)-아미드; 화합물 147: (1aR,5aR)-2-(6-시아노-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 148: (1aR,5aR)-2-tert-부틸-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드; 화합물 149: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일메틸]-아미드; 화합물 150: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (6-히드록시-피리딘-2-일)-아미드; 화합물 151: (1aR,5aR)-2-(5-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 152: (1aS,5aS)-2-피리딘-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-페닐-시클로프로필)-아미드; 화합물 153: [(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일]-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-메타논; 화합물 154: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드; 화합물 155: (1aR,5aR)-2-피리딘-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미드; 화합물 156: 4-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-피페리딘-1,4-디카르복실산 모노-tert-부틸 에스테르; 화합물 157: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (3-히드록시-피리딘-2-일)-아미드; 화합물 158: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 퀴놀린-3-일아미드; 화합물 159: (1aR,5aR)-2-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-페닐-시클로프로필)-아미드; 화합물 160: (1aR,5aR)-2-(5-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-모르폴린-4-일메틸-시클로펜틸)-아미드; 화합물 161: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸)-아미드; 화합물 162: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-2-피리딘-2-일-에틸)-아미드; 화합물 163: 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-3-카르복실산 (테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미드; 화합물 164: (1aR,5aR)-2-(4-플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-페닐-시클로프로필)-아미드; 화합물 165: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 피리딘-3-일아미드; 화합물 166: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 2-디메틸아미노-벤질아미드; 화합물 167: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (테트라히드로-티오피란-4-일)-아미드; 화합물 168: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-m-톨릴-시클로프로필)-아미드; 화합물 169: (1aS,5aS)-2-(5-에틸-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 170: (1aR,5aR)-2-이소프로필-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; 화합물 171: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [(S)-1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-3-일]-아미드; 화합물 172: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (5-메톡시-피리딘-2-일메틸)-아미드; 화합물 173: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((R)-2-히드록시-1-피리딘-4-일-에틸)-아미드; 화합물 174: (1aR,5aR)-2-(2,4-디클로로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-히드록시메틸-시클로프로필)-아미드; 화합물 175: [(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일]-(R)-헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일-메타논; 화합물 176: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (4-메틸-피리딘-2-일)-아미드; 화합물 177: 4-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-3-플루오로-벤조산; 화합물 178: (1aR,5aR)-2-피리딘-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 179: (1aS,5aS)-2-(5-페닐-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 180: 2-[(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-카르복실산 메틸 에스테르; 화합물 181: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (6-메탄술포닐-피리딘-3-일)-아미드; 화합물 182: (1aR,5aR)-2-피리딘-3-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-페닐-시클로프로필)-아미드; 화합물 183: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-o-톨릴-시클로부틸)-아미드; 화합물 184: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드; 화합물 185: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-아미드; 화합물 186: (1aR,5aR)-2-피리딘-4-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 피리딘-2-일아미드; 화합물 187: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (4-히드록시메틸-테트라히드로-피란-4-일)-아미드; 화합물 188: (1aR,5aR)-2-(2,5-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 189: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-아미드; 화합물 190: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (3-플루오로-피리딘-4-일)-아미드; 화합물 191: (1aR,5aR)-2-(2,4-디클로로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; 화합물 192: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-카르바모일-2-페닐-에틸)-아미드; 화합물 193: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (옥사졸-4-일메틸)-아미드; 화합물 194: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (6-메톡시-피리미딘-4-일)-아미드; 화합물 195: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일)-아미드; 화합물 196: (1aR,5aR)-2-(4-시아노-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미드; 화합물 197: (1aR,5aR)-2-(3-플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 198: 2-[((1aR,5aR)-2-tert-부틸-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐)-아미노]-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르; 화합물 199: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [(R)-1-(2-메톡시-에틸)-피롤리딘-3-일]-아미드; 화합물 200: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [1-(6-메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아미드; 화합물 201: (1aR,5aR)-2-(1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; 화합물 202: (1aR,5aR)-2-피리미딘-4-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 203: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [(R)-2-히드록시-1-(4-히드록시-페닐)-에틸]-아미드; 화합물 204: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-메톡시-피리딘-4-일)-아미드; 화합물 205: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-피리딘-2-일-시클로프로필)-아미드; 화합물 206: (1aR,5aR)-2-(2-플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (4-히드록시메틸-테트라히드로-피란-4-일)-아미드; 화합물 207: (R)-3-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 화합물 208: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (3-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미드; 화합물 209: (1aR,5aR)-2-[2-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸]-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; 화합물 210: (1aR,5aR)-2-(3,5-디플루오로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 211: [(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일]-(7-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메타논; 화합물 212: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (3-플루오로-피리딘-2-일)-아미드; 화합물 213: 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-3-카르복실산 (1-페닐-시클로프로필)-아미드; 화합물 214: (1aR,5aR)-2-(2-플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-피리딘-4-일-시클로부틸)-아미드; 화합물 215: [(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일]-(1,4,6,7-테트라히드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-메타논; 화합물 216: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아미드; 화합물 217: 3-{[(1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-3-(R)-피리딘-3-일-프로피온산; 화합물 218: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-2-히드록시-1-메틸-에틸)-아미드; 화합물 219: (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (4-히드록시메틸-테트라히드로-피란-4-일)-아미드; 화합물 220: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((R)-2-히드록시-1-페닐-에틸)-아미드; 화합물 221: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [(S)-1-(4-플루오로-페닐)-3-히드록시-프로필]-아미드; 화합물 222: 1-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르; 화합물 223: (1aR,5aR)-2-(테트라히드로-티오피란-4-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 224: [(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일]-((R)-2-페닐-피롤리딘-1-일)-메타논; 화합물 225: ((1R,2R)-2-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르; 화합물 226: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일)-아미드; 화합물 227: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 아미드; 화합물 228: (1aS,5aS)-2-(5-p-톨릴-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 229: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (S)-인단-1-일아미드; 화합물 230: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (3-히드록시메틸-피리딘-4-일)-아미드; 화합물 231: (1aR,5aR)-2-피리딘-4-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-페닐-시클로프로필)-아미드; 화합물 232: (1aR,5aR)-2-(4-플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-2-히드록시-1-페닐-에틸)-아미드; 화합물 233: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (3-디메틸아미노-테트라히드로-티오펜-3-일메틸)-아미드; 화합물 234: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (테트라히드로-피란-4-일)-아미드; 화합물 235: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (5-클로로-피리딘-2-일)-아미드; 화합물 236: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-카르바모일-시클로부틸)-아미드; 화합물 237: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 5-플루오로-2-메틸-벤질아미드; 화합물 238: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-모르폴린-4-일-2-피리딘-3-일-에틸)-아미드; 화합물 239: (1aR,5aR)-2-(4-메톡시-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; 화합물 240: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [1-(3-메톡시-페닐)-시클로부틸]-아미드; 화합물 241: [(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일]-(5-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-메타논; 화합물 242: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (5-메틸-피리딘-2-일)-아미드; 화합물 243: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [(S)-1-(테트라히드로-푸란-2-일)메틸]-아미드; 화합물 244: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-히드록시메틸-시클로펜틸)-아미드; 화합물 245: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-디메틸아미노메틸-시클로펜틸)-아미드; 화합물 246: (1aR,5aR)-2-tert-부틸-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; 화합물 247: [(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일]-(3-히드록시-7,8-디히드로-5H-[1,6]나프티리딘-6-일)-메타논; 화합물 248: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 벤조티아졸-2-일아미드; 화합물 249: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [1-(2-플루오로-페닐)-시클로프로필]-아미드; 화합물 250: (1aR,5aR)-2-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 251: (1aR,5aR)-2-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; 화합물 252: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드; 화합물 253: 4-[(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-3-히드록시메틸-피페라진-1-카르복실산 (S)-tert-부틸 에스테르; 화합물 254: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((R)-2-히드록시-1-피리딘-4-일-에틸)-아미드; 화합물 255: (1aR,5aR)-2-(5-시아노-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-히드록시메틸-시클로프로필)-아미드; 화합물 256: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-아제티딘-3-일메틸]-아미드; 화합물 257: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (6-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일메틸)-아미드; 화합물 258: (1aR,5aR)-2-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아미드; 화합물 259: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일)-아미드; 화합물 260: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 2,3-디메톡시-벤질아미드; 화합물 261: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (3-시아노-5-메틸-피리딘-2-일)-아미드; 화합물 262: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2,3-디히드로-벤조푸란-3-일)-아미드; 화합물 263: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-히드록시메틸-시클로헥실)-아미드; 화합물 264: (1aR,5aR)-2-(5-시아노-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 265: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 2,5-디플루오로-벤질아미드; 화합물 266: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-디메틸아미노-벤질아미드; 화합물 267: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((3R,4R)-4-히드록시-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일)-아미드; 화합물 268: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [1-(3-메톡시-페닐)-시클로프로필]-아미드; 화합물 269: (1aR,5aR)-2-피리딘-3-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 270: [(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일]-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-메타논; 화합물 271: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-아미드; 화합물 272: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((1S,2S)-2-히드록시-인단-1-일)-아미드; 화합물 273: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [1-(4-플루오로-페닐)-시클로프로필]-아미드; 화합물 274: (1aR,5aR)-2-(5-에틸-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 275: [(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일]-(3-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-메타논; 화합물 276: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (5-메틸-티아졸-2-일)-아미드; 화합물 277: [(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일]-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-메타논; 화합물 278: 1-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르; 화합물 279: (1aS,5aS)-2-(6'-메틸-[3,3']비피리디닐-6-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 280: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (3R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아미드; 화합물 281: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아미드; 화합물 282: (1aR,5aR)-2-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-페닐-시클로프로필)-아미드; 화합물 283: (1aR,5aR)-2-(5-메틸-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 284: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (5-히드록시-1H-피라졸-3-일)-아미드; 화합물 285: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-티오모르폴린-4-일-에틸)-아미드; 화합물 286: (1aR,5aR)-2-(2,4-디클로로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-페닐-시클로프로필)-아미드; 화합물 287: (1aR,5aR)-2-(5-브로모-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; 화합물 288: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-아미드; 화합물 289: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((1S,2S)-2-아미노-시클로헥실)-아미드; 화합물 290: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (3-디메틸아미노-1-옥소-테트라히드로-1λ4-티오펜-3-일메틸)-아미드; 화합물 291: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (4-메틸-모르폴린-2-일메틸)-아미드; 화합물 292: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (3-메틸-피리딘-2-일)-아미드; 화합물 293: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((1R,2S)-2-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드; 화합물 294: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [1-(2-메톡시-페닐)-시클로프로필]-아미드; 화합물 295: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((R)-1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-아미드; 화합물 296: (R)-2-[((1aR,5aR)-2-tert-부틸-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐)-아미노]-3-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-프로피온산; 화합물 297: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 피라진-2-일아미드; 화합물 298: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (피리딘-2-일메틸)-아미드; 화합물 299: (1aR,5aR)-2-(5-메틸-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; 화합물 300: (1aR,5aR)-2-(5-브로모-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-히드록시메틸-시클로프로필)-아미드; 화합물 301: (1aR,5aR)-2-(3,5-디플루오로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; 화합물 302: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 피리다진-3-일아미드; 화합물 303: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (4-피리딘-2-일-티아졸-2-일)-아미드; 화합물 304: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [1-(2-메톡시-페닐)-시클로프로필]-아미드; 화합물 305: (1aR,5aR)-2-(6-클로로-피리다진-3-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 306: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-4-일메틸]-아미드; 화합물 307: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (6-클로로-2-메틸-피리딘-3-일)-아미드; 화합물 308: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (6-히드록시-피리딘-3-일)-아미드; 화합물 309: (1aR,5aR)-2-(5-플루오로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 310: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 3-트리플루오로메톡시-벤질아미드; 화합물 311: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-모르폴린-4-일-시클로펜틸메틸)-아미드; 화합물 312: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (4-벤질-모르폴린-2-일메틸)-아미드; 화합물 313: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-피리딘-2-일-시클로부틸메틸)-아미드; 화합물 314: (1aR,5aR)-2-(5-에틸-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 315: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (R)-인단-1-일아미드; 화합물 316: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-2-히드록시-1-페닐-에틸)-아미드; 화합물 317: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1-히드록시메틸-1-메틸-에틸)-아미드; 화합물 318: (1aR,5aR)-2-(1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-페닐-시클로프로필)-아미드; 화합물 319: (1aR,5aR)-2-(6-메톡시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 320: [(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일]-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메타논; 화합물 321: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (5-히드록시메틸-피리딘-2-일)-아미드; 화합물 322: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (5-플루오로-1-옥시-피리딘-2-일)-아미드; 화합물 323: (1aR,5aR)-2-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; 화합물 324: (1aR,5aR)-2-(5-디메틸아미노-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 325: (1aR,5aR)-2-tert-부틸-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; 화합물 326: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (6-메톡시-피리딘-2-일)-아미드; 화합물 327: [(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일]-[4-(3-메톡시-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메타논; 화합물 328: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-메틸-1-피리딘-3-일-에틸)-아미드; 화합물 329: (1aR,5aR)-2-(5-시아노-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-페닐-시클로프로필)-아미드; 화합물 330: [(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일]-(3-히드록시-피페리딘-1-일)-메타논; 화합물 331: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (6-메틸-피리딘-3-일)-아미드; 화합물 332: (1aR,5aR)-2-(5-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; 화합물 333: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((1R,2R)-2-히드록시-1-히드록시메틸-프로필)-아미드; 화합물 334: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 피리딘-2-일아미드; 화합물 335: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-클로로-피리딘-3-일)-아미드; 화합물 336: (1aR,5aR)-2-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미드; 화합물 337: (1aR,5aR)-2-(5-시아노-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 338: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-아미드; 화합물 339: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (6-플루오로-피리딘-2-일)-아미드; 화합물 340: 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-3-카르복실산 (1-메틸-1-피리딘-4-일-에틸)-아미드; 화합물 341: (1aR,5aR)-2-(6-브로모-피리딘-3-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 342: (1aR,5aR)-2-[1-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-메틸-1-피리딘-4-일-에틸)-아미드; 화합물 343: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 3-디메틸아미노-벤질아미드; 화합물 344: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아미드; 화합물 345: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-o-톨릴-시클로프로필)-아미드; 화합물 346: (1aS,5aS)-2-페닐-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 347: ((1aR,5aR)-2-tert-부틸-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-메타논; 화합물 348: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [(R)-1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-3-일]-아미드; 화합물 349: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (6-메탄술포닐-4-메틸-피리딘-3-일)-아미드; 화합물 350: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-2-히드록시-1-피리딘-4-일-에틸)-아미드; 화합물 351: (1aS,5aS)-2-(5-브로모-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 352: (1aR,5aR)-2-피리딘-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; 화합물 353: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (5-메틸-피리딘-2-일)-아미드; 화합물 354: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-메틸-퀴놀린-4-일)-아미드; 화합물 355: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-피리딘-4-일-시클로부틸)-아미드; 화합물 356: (1aS,5aS)-2-(5-피리미딘-5-일-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 357: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피롤리딘-3-일메틸]-아미드; 화합물 358: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 벤조옥사졸-2-일아미드; 화합물 359: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-피리딘-4-일-시클로프로필)-아미드; 화합물 360: (1aS,5aS)-2-(5-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 361: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-아미드; 화합물 362: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미드; 화합물 363: (1aR,5aR)-2-피리딘-4-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아미드; 화합물 364: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드; 화합물 365: (1aR,5aR)-2-(4-메틸-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 366: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-메틸-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드; 화합물 367: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-2-메틸-프로필]-아미드; 화합물 368: (3bS,4aR,5R)-1-(2,4-디플루오로-페닐)-3b-이소프로필-5-메틸-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-3-카르복실산 ((1S,2S)-2-히드록시-인단-1-일)-아미드; 화합물 369: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-메틸-피페리딘-2-일메틸)-아미드; 화합물 370: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드; 화합물 371: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (4-히드록시메틸-피리딘-2-일)-아미드; 화합물 372: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (5,7-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-아미드; 화합물 373: (1aR,5aR)-2-(4-시아노-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 tert-부틸아미드; 화합물 374: (1aR,5aR)-2-(5-메톡시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 375: (1aR,5aR)-2-tert-부틸-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((1S,2S,5S)-6,6-디메틸-비시클로[3.1.1]헵트-2-일메틸)-아미드; 화합물 376: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [(S)-1-(2-메톡시-에틸)-피롤리딘-3-일]-아미드; 화합물 377: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [1-(5-메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아미드; 화합물 378: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [2-히드록시-1-(테트라히드로-푸란-3-일)-에틸]-아미드; 화합물 379: (1aS,5aS)-2-(5-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (4-히드록시메틸-테트라히드로-피란-4-일)-아미드; 화합물 380: [(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일]-(6-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메타논; 화합물 381: [(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일]-모르폴린-4-일-메타논; 화합물 382: (1aR,5aR)-2-(5-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미드; 화합물 383: (1aR,5aR)-2-(4-플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (4-히드록시메틸-테트라히드로-피란-4-일)-아미드; 화합물 384: (S)-3-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 화합물 385: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-플루오로-피리딘-3-일)-아미드; 화합물 386: (1aR,5aR)-2-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; 화합물 387: (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 388: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 모르폴린-4-일아미드; 화합물 389: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-2-피리딘-4-일-에틸)-아미드; 화합물 390: 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-3-카르복실산 ((1S,2S)-2-히드록시-인단-1-일)-아미드; 화합물 391: (1aR,5aR)-2-(2-플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-페닐-시클로프로필)-아미드; 화합물 392: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 피리딘-4-일아미드; 화합물 393: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (4-히드록시-피리딘-2-일)-아미드; 화합물 394: (S)-3-{[(1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-3-피리딘-3-일-프로피온산; 화합물 395: (1aR,5aR)-2-(5-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [1-(4-플루오로-페닐)-시클로프로필]-아미드; 화합물 396: (1aS,5aS)-2-(5-프로필-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 397: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 3-메톡시-벤질아미드; 화합물 398: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아미드; 화합물 399: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-옥시-피리딘-2-일)-아미드; 화합물 400: (1aR,5aR)-2-(1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미드; 화합물 401: (1aR,5aR)-2-(6-클로로-피리딘-3-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 402: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-에틸-프로필)-아미드; 화합물 403: 6-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-피리딘-2-카르복실산; 화합물 404: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (3-시아노-5-메틸-피리딘-2-일)-아미드; 화합물 405: [(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일]-((S)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-메타논; 화합물 406: (1aS,5aS)-2-(5-m-톨릴-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 407: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (5-플루오로-2-메톡시-페닐)-아미드; 화합물 408: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미드; 화합물 409: (1aR,5aR)-2-(4-플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 410: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1,2,2,6,6-펜타메틸-피페리딘-4-일)-아미드; 화합물 411: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (6-메톡시-피리딘-3-일)-아미드; 화합물 412: (1aR,5aR)-2-피리딘-4-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 시클로펜틸아미드; 화합물 413: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (모르폴린-2-일메틸)-아미드; 화합물 414: (1aR,5aR)-2-(5-히드록시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 415: 3-({[(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 화합물 416: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-디메틸아미노-2-피리딘-3-일-에틸)-아미드; 화합물 417: (1aR,5aR)-2-(4-메톡시-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미드; 화합물 418: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [1-(4-메톡시-페닐)-시클로부틸]-아미드; 화합물 419: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 3-히드록시-벤질아미드; 화합물 420: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (6-메톡시-피리딘-2-일)-아미드; 화합물 421: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [(R)-1-(테트라히드로-푸란-2-일)메틸]-아미드; 화합물 422: 2-({[(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-메틸)-모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 화합물 423: (1aR,5aR)-2-(5-시클로프로필-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 424: (1aR,5aR)-2-tert-부틸-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드; 화합물 425: [(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일]-(1,3-디히드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-메타논; 화합물 426: (R)-2-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르; 화합물 427: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [1-(3-플루오로-페닐)-시클로프로필]-아미드; 화합물 428: (1aR,5aR)-2-(2,6-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 429: (R)-3-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 화합물 430: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-o-톨릴-에틸)-아미드; 화합물 431: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (3-히드록시메틸-1-이소부틸-피롤리딘-3-일)-아미드; 화합물 432: (1aR,5aR)-2-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 433: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [1-(2-메톡시-에틸)-아제티딘-3-일]-아미드; 화합물 434: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일메틸)-아미드; 화합물 435: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-2-히드록시-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드; 화합물 436: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일메틸)-아미드; 화합물 437: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-아미드; 화합물 438: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (3-클로로-5-메틸-피리딘-2-일)-아미드; 화합물 439: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드; 화합물 440: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-히드록시메틸-시클로프로필)-아미드; 화합물 441: (1aR,5aR)-2-(5-이소프로필-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 442: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (피리딘-2-일메틸)-아미드; 화합물 443: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-아미드; 화합물 444: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [(S)-1-히드록시메틸-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-아미드; 화합물 445: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((R)-2-히드록시-1-피리딘-3-일-에틸)-아미드; 화합물 446: (1aR,5aR)-2-(5-브로모-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 447: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-메탄술포닐-벤질아미드; 화합물 448: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (6-플루오로-피리딘-2-일)-아미드; 화합물 449: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((1R,2R)-2-히드록시-인단-1-일)-아미드; 화합물 450: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-피리딘-3-일-시클로프로필)-아미드; 화합물 451: (1aR,5aR)-2-(5-프로필-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 452: [(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일]-(3-피리딘-4-일-피롤리딘-1-일)-메타논; 화합물 453: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (5-히드록시메틸-피리딘-2-일)-아미드; 화합물 454: [(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일]-[4-(피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일]-메타논; 화합물 455: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (4-히드록시메틸-테트라히드로-피란-4-일)-아미드; 화합물 456: (1aS,5aS)-2-[5-(2,4-디플루오로-페닐)-피리딘-2-일]-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 457: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (9-메틸-9-아자-비시클로[3.3.1]논-1-일)-아미드; 화합물 458: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2,6-디메틸-피리딘-3-일)-아미드; 화합물 459: (1aR,5aR)-2-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미드; 화합물 460: (1aR,5aR)-2-(2-플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-2-히드록시-1-페닐-에틸)-아미드; 화합물 461: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-히드록시-벤질아미드; 화합물 462: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-옥소-2-페닐-에틸)-아미드; 화합물 463: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 tert-부틸아미드; 화합물 464: (1aR,5aR)-2-(5-브로모-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미드; 화합물 465: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-아미드; 화합물 466: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드; 화합물 467: (1aR,5aR)-2-피리딘-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-페닐-시클로프로필)-아미드; 화합물 468: (1aR,5aR)-2-(6-브로모-피리딘-3-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드; 화합물 469: [(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일]-(3-피리딘-2-일-피롤리딘-1-일)-메타논; 화합물 470: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((1R,2R)-2-아미노-시클로헥실)-아미드; 화합물 471: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((R)-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드; 화합물 472: (1aR,5aR)-2-피리딘-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-피리딘-2-일-시클로프로필)-아미드; 화합물 473: (1aS,5aS)-2-(5-시클로펜틸-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 474: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 피리미딘-2-일아미드; 화합물 475: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (5-메틸-피라진-2-일)-아미드; 화합물 476: (1aR,5aR)-2-o-톨릴-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 477: (1aR,5aR)-2-(4-플루오로-벤질)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; 화합물 478: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [1-(2-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-에틸]-아미드; 화합물 479: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (6-메탄술포닐-2-메틸-피리딘-3-일)-아미드; 화합물 480: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-2-히드록시-1-메틸-에틸)-아미드; 화합물 481: (1aR,5aR)-2-(3-메틸-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 482: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 2-히드록시-벤질아미드; 화합물 483: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (6-브로모-2-메틸-피리딘-3-일)-아미드; 화합물 484: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-메톡시-피리딘-3-일)-아미드; 화합물 485: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [1-(4-클로로-페닐)-시클로부틸]-아미드; 화합물 486: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [2-(피리딘-2-술포닐)-에틸]-아미드; 화합물 487: [(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일]-(7-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-일)-메타논; 화합물 488: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-피리딘-2-일-시클로프로필)-아미드; 화합물 489: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-피리딘-2-일-시클로프로필메틸)-아미드; 화합물 490: (1aR,5aR)-2-(6-메틸-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 491: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드; 화합물 492: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-아미드; 화합물 493: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 494: 1-{[(1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르; 화합물 495: (1aR,5aR)-2-(6-디메틸아미노-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 496: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 벤질아미드; 화합물 497: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (3,5-디메틸-피라진-2-일)-아미드; 화합물 498: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (5-플루오로-1-옥시-피리딘-2-일)-아미드; 화합물 499: (1aR,5aR)-2-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미드; 화합물 500: (1aR,5aR)-2-(1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 501: [(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일]-(3-피리딘-3-일-피롤리딘-1-일)-메타논; 화합물 502: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [1-(2-히드록시-피리딘-3-일)-1-메틸-에틸]-아미드; 화합물 503: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-플루오로-피리딘-3-일)-아미드; 화합물 504: 1-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르; 화합물 505: (1aS,5aS)-2-(5-시아노-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 506: [(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일]-((S)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-메타논; 화합물 507: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-2-히드록시-1-페닐-에틸)-아미드; 화합물 508: (1aR,5aR)-2-(2-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((1R,2S)-2-히드록시-1-히드록시메틸-프로필)-아미드; 화합물 509: 3-({[(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 화합물 510: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (테트라히드로-피란-4-일)-아미드; 화합물 511: (1aR,5aR)-2-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아미드; 화합물 512: (1aR,5aR)-2-(5-브로모-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 513: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (퀴놀린-4-일메틸)-아미드; 화합물 514: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 피리미딘-4-일아미드; 화합물 515: 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-3-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 516: 1-{[(1aR,5aR)-2-(6-브로모-피리딘-3-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르; 화합물 517: (1aR,5aR)-2-tert-부틸-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [(R)-2-(4-플루오로-페닐)-1-(2-히드록시-에틸카르바모일)-1-메틸-에틸]-아미드; 화합물 518: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 피리딘-2-일아미드; 화합물 519: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드; 화합물 520: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-피리딘-4-일-시클로부틸)-아미드; 화합물 521: (1aS,5aS)-2-[5-(4-플루오로-페닐)-피리딘-2-일]-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 522: (1aR,5aR)-2-tert-부틸-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (R)-인단-1-일아미드; 화합물 523: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [(S)-1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-3-일]-아미드; 화합물 524: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아미드; 화합물 525: (1aR,5aR)-2-(5-메틸-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 tert-부틸아미드; 화합물 526: (1aR,5aR)-2-(1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 527: (1aR,5aR)-2-피리딘-3-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; 화합물 528: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아미드; 화합물 529: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (테트라히드로-푸란-2-일메틸)-아미드; 화합물 530: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [1-(4-메톡시-페닐)-시클로프로필]-아미드; 화합물 531: (1aS,5aS)-2-(5-시클로프로필-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 532: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [(R)-1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피롤리딘-3-일]-아미드; 화합물 533: [(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일]-[4-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-메타논; 화합물 534: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [1-(4-플루오로-페닐)-시클로프로필]-아미드; 화합물 535: (1aS,5aS)-2-피리딘-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 536: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 3-디플루오로메톡시-벤질아미드; 화합물 537: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (4-히드록시-1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-아미드; 화합물 538: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [1-((R)-2-(S)-메틸-5-메틸-피롤리딘-1-카르보닐)-시클로펜틸]-아미드; 화합물 539: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-메틸-1-피리딘-3-일-에틸)-아미드; 화합물 540: (1aR,5aR)-2-(4-메톡시-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-페닐-시클로프로필)-아미드; 화합물 541: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 2-메톡시-벤질아미드; 화합물 542: 2-({[(1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-메틸)-모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 화합물 543: (1aR,5aR)-2-(6-에틸-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 544: (1aR,5aR)-2-tert-부틸-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미드; 화합물 545: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미드; 화합물 546: (1aS,5aS)-2-(5-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-페닐-시클로프로필)-아미드; 화합물 547: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (3-클로로-피리딘-4-일)-아미드; 화합물 548: 2-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-2-메틸-프로피온산; 화합물 549: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (6-클로로-피리딘-3-일)-아미드; 화합물 550: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-모르폴린-4-일메틸-시클로펜틸)-아미드; 화합물 551: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-2-피리딘-3-일-에틸)-아미드; 화합물 552: (1aR,5aR)-2-(4-플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-피리딘-4-일-시클로부틸)-아미드; 화합물 553: [(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일]-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)-메타논; 화합물 554: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-p-톨릴-시클로프로필)-아미드; 화합물 555: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [(R)-1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-3-일]-아미드; 화합물 556: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-2-히드록시-1-피리딘-4-일-에틸)-아미드; 화합물 557: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-4-일]-아미드; 화합물 558: [(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일]-((R)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-메타논; 화합물 559: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (4-메톡시-피리딘-2-일)-아미드; 화합물 560: (1aR,5aR)-2-(5-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-페닐-시클로프로필)-아미드; 화합물 561: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (3-아제판-1-일-2,2-디메틸-프로필)-아미드; 화합물 562: (1aR,5aR)-2-피리딘-4-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미드; 화합물 563: (1aR,5aR)-2-(5-메틸아미노-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 564: 3-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 화합물 565: (1aR,5aR)-2-(2,4-디클로로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미드; 화합물 566: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (5-메틸-피라진-2-일메틸)-아미드; 화합물 567: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-옥소-헥사히드로-1λ4-티오피란-4-일)-아미드; 화합물 568: (1aR,5aR)-2-(5-메틸-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 569: ((1aR,5aR)-2-tert-부틸-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-(2-페닐-모르폴린-4-일)-메타논; 화합물 570: (S)-2-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르; 화합물 571: (1aS,5aS)-2-(5-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-히드록시메틸-시클로프로필)-아미드; 화합물 572: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [2-(2-클로로-페닐)-에틸]-아미드; 화합물 573: (1aR,5aR)-2-(3-플루오로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 574: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아미드; 화합물 575: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-아미드; 화합물 576: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [5-((S)-1-메틸-피롤리딘-2-일)-피리딘-2-일]-아미드; 화합물 577: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-히드록시메틸-시클로헥실)-아미드; 화합물 578: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (4,6-디메틸-피리딘-2-일)-아미드; 화합물 579: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-2-히드록시-1-피리딘-3-일-에틸)-아미드; 화합물 580: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (5-플루오로-2-히드록시-페닐)-아미드; 화합물 581: (1aR,5aR)-2-(5-시클로부틸-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 582: (1aR,5aR)-2-(5-에톡시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 583: (1aR,5aR)-2-(5-트리플루오로메틸-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 584: (1aR,5aR)-2-(5-트리플루오로메틸-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 디메틸아미드; 화합물 585: (1aR,5aR)-2-(5-시아노-피리딘-3-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 586: (1aR,5aR)-2-(5-시클로프로필메틸-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 587: (1aR,5aR)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (4-히드록시메틸-테트라히드로-피란-4-일)-아미드; 화합물 588: (1aR,5aR)-2-(5-브로모-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (4-히드록시메틸-테트라히드로-피란-4-일)-아미드; 화합물 589: (1aR,5aR)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-히드록시메틸-시클로프로필)-아미드; 화합물 590: (1aR,5aR)-2-(5-시클로프로필-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (4-히드록시메틸-테트라히드로-피란-4-일)-아미드; 화합물 591: (1aR,5aR)-2-(5-트리플루오로메틸-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (4-히드록시메틸-테트라히드로-피란-4-일)-아미드; 화합물 592: (1aR,5aR)-2-(5-시아노-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (4-히드록시메틸-테트라히드로-피란-4-일)-아미드; 화합물 593: (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 tert-부틸아미드; 화합물 594: (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-피리딘-4-일-시클로부틸)-아미드; 화합물 595: (1aR,5aR)-2-(5-브로모-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-히드록시메틸-시클로프로필)-아미드; 화합물 596: (1aR,5aR)-2-(5-펜타플루오로에틸-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 597: (1aR,5aR)-2-(5-헵타플루오로프로필-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 598: 4-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-1-메틸-피페리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르; 화합물 599: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (4-히드록시메틸-1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드; 화합물 600: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [2-((R)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-에틸]-아미드; 화합물 601: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [2-((S)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-에틸]-아미드; 화합물 602: (1aR,5aR)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-피리딘-4-일-시클로부틸)-아미드; 화합물 603: (1aS,5aS)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-피리딘-4-일-시클로부틸)-아미드; 화합물 604: (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-페닐-시클로헥실)-아미드; 화합물 605: 1-[((1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐)-아미노]-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르; 화합물 606: (1aR,5aR)-2-(5-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-피리딘-4-일-시클로부틸)-아미드; 화합물 607: (1aR,5aR)-2-(5-클로로-4-메틸-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 608: (1aR,5aR)-2-(5-클로로-4-메틸-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (4-히드록시메틸-테트라히드로-피란-4-일)-아미드; 화합물 609: (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-히드록시메틸-시클로헥실)-아미드; 화합물 610: (1aS,5aS)-2-(5-브로모-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (4-히드록시메틸-테트라히드로-피란-4-일)-아미드; 화합물 611: (1aR,5aR)-2-(5-클로로-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 612: (1aS,5aS)-2-(5-브로모-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 613: (1aR,5aR)-2-(5-클로로-4-메틸-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-피리딘-4-일-시클로부틸)-아미드; 화합물 614: (1aR,5aR)-2-(5-클로로-4-메틸-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 tert-부틸아미드; 화합물 615: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 tert-부틸아미드; 화합물 616: (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (3-메틸-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일)-아미드; 화합물 617: (1aR,5aR)-2-(5-클로로-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-피리딘-4-일-시클로부틸)-아미드; 화합물 618: (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-시아노-시클로헥실)-아미드; 화합물 619: (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-시클로헥실]-아미드; 화합물 620: (1aS,5aS)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 tert-부틸아미드; 화합물 621: (1aS,5aS)-2-(5-시아노-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 622: (1aR,5aR)-2-(4-브로모-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 623: (1aR,5aR)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (시아노-디메틸-메틸)-아미드; 화합물 624: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드; 화합물 625: (1aR,5aR)-2-(4-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (시아노-디메틸-메틸)-아미드; 화합물 626: (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 N'-메틸카르바모일-N'-페닐-히드라지드; 화합물 627: (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (시아노-디메틸-메틸)-아미드; 화합물 628: (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-카르바모일-2,2-디메틸-프로필)-아미드; 화합물 629: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드; 화합물 630: (1aR,5aR)-2-(4-시클로프로필-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 tert-부틸아미드; 화합물 631: (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 N'-tert-부틸-히드라지드; 화합물 632: (1aR,5aR)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 tert-부틸아미드; 화합물 633: (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 634: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-2,2-디메틸-1-메틸카르바모일-프로필)-아미드; 화합물 635: (1aR,5aR)-2-(4-브로모-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드; 화합물 636: (1aR,5aR)-2-(4-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 tert-부틸아미드; 화합물 637: (1aR,5aR)-2-(4-시아노-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (시아노-디메틸-메틸)-아미드; 화합물 638: (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((R)-1-시클로프로필-에틸)-아미드; 화합물 639: (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 N-시클로부틸-히드라지드; 화합물 640: (1aR,5aR)-2-(5-클로로-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 tert-부틸아미드; 화합물 641: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 642: (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드; 화합물 643: (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 N'-메틸술포닐-N'-tert-부틸-히드라지드; 화합물 644: (1aR,5aR)-2-(4-시아노-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 645: (1aR,5aR)-2-(4-브로모-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1,1-디메틸-프로프-2-이닐)-아미드; 화합물 646: 인산 모노-(2-{[(1aR,5aR)-2-(4-시아노-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-2-메틸-프로필) 에스테르; 화합물 647: (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 N'-메틸카르바모일-N'-tert-부틸-히드라지드; 화합물 648: (1aR,5aR)-2-(4-브로모-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-피리딘-4-일-시클로부틸)-아미드; 화합물 649: (1aR,5aR)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 650: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-카르바모일-2,2-디메틸-프로필)-아미드; 화합물 651: (1aR,5aR)-2-(4-메탄술포닐-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드; 화합물 652: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (4-시아노-테트라히드로-피란-4-일)-아미드; 화합물 653: (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 N'-시클로부틸-N'-메틸카르바모일-히드라지드; 화합물 654: (1aR,5aR)-2-(5-클로로-4-메틸-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (시아노-디메틸-메틸)-아미드; 화합물 655: (1aR,5aR)-2-(4-브로모-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 656: (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-메틸-시클로부틸)-아미드; 화합물 657: (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-히드록시메틸-시클로부틸)-아미드; 화합물 658: (1aR,5aR)-2-(5-클로로-4-메틸-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 659: (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-피리딘-2-일-시클로프로필)-아미드; 화합물 660: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 tert-부틸아미드; 화합물 661: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필)-아미드; 화합물 662: (1aR,5aR)-2-(4-메톡시-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 663: (1aR,5aR)-2-(4-시아노-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 664: (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 N'-시클로부틸-히드라지드; 화합물 665: (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-시아노-시클로펜틸)-아미드; 화합물 666: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (시아노-디메틸-메틸)-아미드; 화합물 667: (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [2,2-디메틸-1-((S)-메틸카르바모일)-프로필]-아미드; 화합물 668: (1aR,5aR)-2-(4-시아노-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드; 화합물 669: (1aR,5aR)-2-(4-시아노-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 tert-부틸아미드; 화합물 670: (1aR,5aR)-2-(4-브로모-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-메틸-시클로부틸)-아미드; 화합물 671: (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-시클로프로필-에틸)-아미드; 화합물 672: (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 N'-페닐-히드라지드; 화합물 673: (1aR,5aR)-2-(4-브로모-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 tert-부틸아미드; 화합물 674: (1aR,5aR)-2-(4-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 675: (1aR,5aR)-2-(4-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 676: 1-[((1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐)-아미노]-시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르; 화합물 677: (1aR,5aR)-2-(4-브로모-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (시아노-디메틸-메틸)-아미드; 화합물 678: (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드; 화합물 679: (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-메틸-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드; 화합물 680: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-프로필)-아미드; 화합물 681: (1aR,5aR)-2-(4-메톡시-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 tert-부틸아미드; 화합물 682: (1aR,5aR)-2-(4-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [1-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일)-에틸]-아미드; 화합물 683: 인산 모노-{(S)-3,3-디메틸-2-[((1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐)-아미노]-부틸} 에스테르; 화합물 684: (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-2-히드록시-1-테트라히드로-피란-4-일-에틸)-아미드; 화합물 685: (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((R)-2-히드록시-1-테트라히드로-피란-4-일-에틸)-아미드; 화합물 686: (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((R)-1,2-디메틸-프로필)-아미드; 화합물 687: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 N'-tert-부틸-히드라지드; 화합물 688: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-피리딘-2-일-시클로부틸)-아미드; 화합물 689: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 690: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필)-아미드; 화합물 691: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸)-아미드; 화합물 692: (4-메틸-피페라진-1-일)-((1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-메타논; 화합물 693: (1aR, 2S,5aR)-2-(1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 694: (1aR, 2R,5aR)-2-(1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 695: (1aS,5aS)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-피리딘-2-일-시클로부틸)-아미드; 화합물 696: (1aS,5aS)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드; 화합물 697: (1aS,5aS)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((R)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드; 화합물 698: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-히드록시메틸-시클로부틸)-아미드; 화합물 699: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드; 화합물 700: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-피리딘-2-일-시클로부틸)-아미드; 화합물 701: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-2,2-디메틸-1-메틸카르바모일-프로필)-아미드; 화합물 702: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-피리딘-4-일-시클로부틸)-아미드; 화합물 703: 인산 모노-((S)-3,3-디메틸-2-{[(1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-부틸) 에스테르; 화합물 704: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-2,2-디메틸-1-메틸카르바모일-프로필)-아미드; 화합물 705: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (4-메틸카르바모일-테트라히드로-피란-4-일)-아미드; 화합물 706: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-메틸-1-메틸카르바모일-에틸)-아미드; 화합물 707: (1aS,5aS)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-2,2-디메틸-1-모르폴린-4-일메틸-프로필)-아미드; 화합물 708: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-메틸카르바모일-시클로펜트-3-에닐)-아미드; 화합물 709: {[(1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-피리딘-2-일-아세트산 메틸 에스테르; 화합물 710: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (메틸카르바모일-피리딘-2-일-메틸)-아미드; 화합물 711: {[(1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-피리딘-2-일-아세트산 메틸 에스테르; 화합물 712: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-2,2-디메틸-1-모르폴린-4-일메틸-프로필)-아미드; 화합물 713: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (메틸카르바모일-피리딘-2-일-메틸)-아미드; 화합물 714: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-메틸카르바모일-시클로펜틸)-아미드; 화합물 715: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [1-((S)-tert-부틸카르바모일)-2,2-디메틸-프로필]-아미드; 화합물 716: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-피리딘-2-일-시클로프로필)-아미드; 화합물 717: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; 화합물 718: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; 화합물 719: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [(S)-2,2-디메틸-1-(피리딘-2-일카르바모일)-프로필]-아미드; 화합물 720: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [1-(피리딘-2-일카르바모일)-시클로부틸]-아미드; 화합물 721: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-메틸카르바모일-시클로부틸)-아미드; 화합물 722: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-메틸카르바모일-페닐-메틸)-아미드; 화합물 723: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 피롤리딘-1-일아미드; 화합물 724: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드; 화합물 725: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-아미드; 화합물 726: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-시클로프로필카르바모일-2,2-디메틸-프로필)-아미드; 화합물 727기: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [(S)-2,2-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸카르바모일)-프로필]-아미드; 화합물 728: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-에틸카르바모일-2,2-디메틸-프로필)-아미드; 화합물 729: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 N'-tert-부틸-N'-메틸-히드라지드; 화합물 730: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 tert-부틸-(2,2-디메틸-1-피리딘-2-일-프로필)-아미드; 화합물 731: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 tert-부틸-(2,2-디메틸-1-피리딘-2-일-프로필)-아미드; 화합물 732: (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필)-아미드; 화합물 733: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((1S,2R)-2-히드록시-시클로펜틸)-아미드; 화합물 734: (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-피리딘-2-일-시클로부틸)-아미드; 화합물 735: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [(S)-2-히드록시-1-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸]-아미드; 화합물 736: (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 N'-메틸술포닐-N'-시클로부틸-히드라지드; 화합물 737: (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 N'-메틸술포닐-N'-페닐-히드라지드; 화합물 738: (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 시클로펜틸아미드; 화합물 739: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-시클로프로필-2-히드록시-에틸)-아미드; 화합물 740: (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((R)-1,2,2-트리메틸-프로필)-아미드; 화합물 741: (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((1S,2R)-2-히드록시-시클로펜틸)-아미드; 화합물 742: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((R)-2-히드록시-1-테트라히드로-피란-4-일-에틸)-아미드; 화합물 743: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [피리딘-2-일-(2,2,2-트리플루오로-에틸카르바모일)-메틸]-아미드; 화합물 744: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2,2-디메틸-1-피리딘-2-일-프로필)-아미드; 화합물 745: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2,2-디메틸-1-피리딘-2-일-프로필)-아미드; 화합물 746: (S)-3,3-디메틸-2-{[(1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-부티르산 메틸 에스테르; 화합물 747: (S)-3,3-디메틸-2-{[(1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-부티르산; 화합물 748: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [(S)-1-(히드록시-메틸-카르바모일)-2,2-디메틸-프로필]-아미드; 화합물 749: (1aR,5aR)-2-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-2,2-디메틸-1-메틸카르바모일-프로필)-아미드; 화합물 750: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-디메틸카르바모일-2,2-디메틸-프로필)-아미드; 화합물 751: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [(S)-1-(아제티딘-1-카르보닐)-2,2-디메틸-프로필]-아미드; 화합물 752: (1aR,5aR)-2-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-피리딘-2-일-시클로부틸)-아미드; 화합물 753: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-피리딘-2-일-시클로프로필)-아미드; 화합물 754: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [1-(4-플루오로-페닐)-시클로부틸]-아미드; 화합물 755: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-메톡시카르바모일-2,2-디메틸-프로필)-아미드; 화합물 756: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [(S)-1-(메톡시-메틸-카르바모일)-2,2-디메틸-프로필]-아미드; 화합물 757: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-2,2-디메틸-1-피리딘-2-일-프로필)-아미드; 화합물 758: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((R)-2,2-디메틸-1-피리딘-2-일-프로필)-아미드; 화합물 759: (1aR,5aR)-2-(4-시아노-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-피리딘-2-일-시클로부틸)-아미드; 화합물 760: (S)-2-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-3,3-디메틸-부티르산; 화합물 761: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-메틸카르바모일-페닐-메틸)-아미드; 화합물 762: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-tert-부톡시카르바모일-2,2-디메틸-프로필)-아미드; 화합물 763: (1aR,5aR)-2-피페리딘-4-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-2,2-디메틸-1-메틸카르바모일-프로필)-아미드; 화합물 764: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-아미드; 화합물 765: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-트리플루오로메틸-시클로부틸)-아미드; 화합물 766: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((R)-2,2-디메틸-1-피리딘-2-일-프로필)-아미드; 화합물 767: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-2,2-디메틸-1-피리딘-2-일-프로필)-아미드; 화합물 768: (1aR,5aR)-2-(테트라히드로-피란-4-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-피리딘-2-일-시클로부틸)-아미드; 화합물 769: (1aR,5aR)-2-(테트라히드로-피란-4-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드; 화합물 770: (1aR,5aR)-2-((R)-3-메틸-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-피리딘-2-일-시클로부틸)-아미드; 화합물 771: (1aR,5aR)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-피리딘-2-일-시클로부틸)-아미드; 화합물 772: (1aR,5aR)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드; 화합물 773: (1aR,5aR)-2-(5-브로모-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드; 화합물 774: (1aR,5aR)-2-(5-브로모-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-피리딘-2-일-시클로부틸)-아미드; 화합물 775: (1aR,5aR)-2-(5-시아노-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드; 화합물 776: (1aR,5aR)-2-(5-시아노-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-피리딘-2-일-시클로부틸)-아미드; 화합물 777: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시카르바모일-2,2-디메틸-프로필)-아미드; 화합물 778: (1aR,5aR)-2-((R)-3-메틸-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드; 화합물 779: (1aR,5aR)-2-((S)-3-메틸-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드; 화합물 780: (1aR,5aR)-2-(5-플루오로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드; 화합물 781: (1aR,5aR)-2-(5-플루오로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-피리딘-2-일-시클로부틸)-아미드; 화합물 782: (1aR,5aR)-2-(5-플루오로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((R)-2,2-디메틸-1-피리딘-2-일-프로필)-아미드; 화합물 783: (1aR,5aR)-2-(5-플루오로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-2,2-디메틸-1-피리딘-2-일-프로필)-아미드; 화합물 784: (1aR,5aR)-2-(5-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-피리딘-2-일-시클로부틸)-아미드; 화합물 785: (1aR,5aR)-2-(5-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((1S,2S)-1-히드록시메틸-2-메틸-부틸)-아미드; 화합물 786: (1aR,5aR)-2-(5-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드; 화합물 787: (1aR,5aR)-2-(5-플루오로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-2,2-디메틸-1-메틸카르바모일-프로필)-아미드; 화합물 788: (1aR,5aR)-2-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드; 화합물 789: (1aR,5aR)-2-(5-브로모-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((R)-2,2-디메틸-1-피리딘-2-일-프로필)-아미드; 화합물 790: (1aR,5aR)-2-(5-브로모-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-2,2-디메틸-1-피리딘-2-일-프로필)-아미드; 화합물 791: (1aR,5aR)-2-(5-시아노-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((R)-2,2-디메틸-1-피리딘-2-일-프로필)-아미드; 화합물 792: (1aR,5aR)-2-(5-시아노-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-2,2-디메틸-1-피리딘-2-일-프로필)-아미드; 화합물 793: (1aR,5aR)-2-(테트라히드로-피란-4-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-2,2-디메틸-1-메틸카르바모일-프로필)-아미드; 화합물 794: (1aR,5aR)-2-(5-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-2,2-디메틸-1-메틸카르바모일-프로필)-아미드; 화합물 795: (1aR,5aR)-2-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-피리딘-2-일-시클로부틸)-아미드; 화합물 796: (1aR,5aR)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1-히드록시메틸-1-메틸-에틸)-아미드; 화합물 797: (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2,2-디메틸-1-피리딘-2-일-프로필)-아미드; 화합물 798: (1aS,5aS)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2,2-디메틸-1-피리딘-2-일-프로필)-아미드; 화합물 799: (1aR,5aR)-2-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-2,2-디메틸-1-피리딘-2-일-프로필)-아미드; 화합물 800: (1aR,5aR)-2-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드; 화합물 801: (1aR,5aR)-2-(5-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-2,2-디메틸-1-피리딘-2-일-프로필)-아미드; 화합물 802: (1aR,5aR)-2-(5-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((R)-2,2-디메틸-1-피리딘-2-일-프로필)-아미드; 화합물 803: (1aR,5aR)-2-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드; 화합물 804: (1aR,5aR)-2-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((R)-2,2-디메틸-1-피리딘-2-일-프로필)-아미드; 화합물 805: (1aR,5aR)-2-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-2,2-디메틸-1-피리딘-2-일-프로필)-아미드; 화합물 806: (1aR,5aR)-2-(3,5-디플루오로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((R)-2,2-디메틸-1-피리딘-2-일-프로필)-아미드; 화합물 807: (1aR,5aR)-2-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((R)-2,2-디메틸-1-피리딘-2-일-프로필)-아미드; 화합물 808: (1aR,5aR)-2-(3,5-디플루오로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드; 화합물 809: (1aS,5aS)-2-피리딘-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-2,2-디메틸-1-피리딘-2-일-프로필)-아미드; 화합물 810: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((R)-2,2-디메틸-1-피리딘-2-일-프로필)-아미드; 화합물 811: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-2,2-디메틸-1-피리딘-2-일-프로필)-아미드; 화합물 812: (1aR,5aR)-2-피리딘-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-2,2-디메틸-1-피리딘-2-일-프로필)-아미드; 화합물 813: (1aR,5aR)-2-피리딘-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드; 화합물 814: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [1-(2-히드록시-에틸카르바모일)-2,2-디메틸-프로필]-아미드; 화합물 815: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [(S)-1-(테트라히드로-푸란-2-일)메틸]-아미드; 화합물 816: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [1-(2-플루오로-페닐)-시클로부틸]-아미드; 화합물 817: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [1-(2-플루오로-페닐)-시클로부틸]-아미드; 화합물 818: (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [(S)-1-(2-히드록시-에틸카르바모일)-2,2-디메틸-프로필]-아미드; 화합물 819: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1,1-비스-히드록시메틸-프로필)-아미드; 화합물 820: (1aR,5aR)-2-(4-시아노-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1-히드록시메틸-1-메틸-에틸)-아미드; 화합물 821: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-메틸-시클로부틸)-아미드; 화합물 822: (1aR,5aR)-2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 823: (1aR,5aR)-2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((R)-2,2-디메틸-1-피리딘-2-일-프로필)-아미드; 화합물 824: (1aR,5aR)-2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드; 화합물 825: (1aR,5aR)-2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1-히드록시메틸-1-메틸-에틸)-아미드; 화합물 826: (1aR,5aR)-2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-2,2-디메틸-1-메틸카르바모일-프로필)-아미드; 화합물 827: (1aR,5aR)-2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-피리딘-2-일-시클로부틸)-아미드; 화합물 828: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((R)-1,2-디메틸-프로필)-아미드; 화합물 829: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-페닐-시클로프로필)-아미드; 화합물 830: (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시카르바모일-2,2-디메틸-프로필)-아미드; 화합물 831: (S)-3,3-디메틸-2-[((1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐)-아미노]-부티르산; 화합물 832: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [1-(5-플루오로-피리딘-2-일)-2,2-디메틸-프로필]-아미드; 화합물 833: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [(S)-1-(2-히드록시-에틸카르바모일)-2,2-디메틸-프로필]-아미드; 화합물 834: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (4-히드록시메틸-테트라히드로-피란-4-일)-아미드; 화합물 835: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (테트라히드로-피란-4-일)-아미드; 화합물 836: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [(R)-1-(5-플루오로-피리딘-2-일)-2,2-디메틸-프로필]-아미드; 화합물 837: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [(S)-1-(5-플루오로-피리딘-2-일)-2,2-디메틸-프로필]-아미드; 화합물 838: (1aR,5aR)-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산) 2-{[2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-2-메틸-프로필 에스테르; 화합물 839: (1aR,5aR)-(S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (S)-3-메틸-2-{[2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-부틸 에스테르; 화합물 840: (1aR,5aR)-(S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 2-{[(R)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-2-메틸-프로필 에스테르; 화합물 841: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [(S)-2-히드록시-1-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸]-아미드; 화합물 842: (1aR,5aR)-펜탄디오산 모노-(2-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-2-메틸-프로필) 에스테르; 화합물 843: (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [(R)-2-히드록시-1-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸]-아미드; 화합물 844: (1aR,5aR)-펜탄디오산 모노-((S)-3-메틸-2-{[(1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-부틸) 에스테르; 화합물 845: (1aS,5aS)-펜탄디오산 모노-((S)-3,3-디메틸-2-{[2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-부틸) 에스테르; 화합물 846: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [2-히드록시-1-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸]-아미드; 화합물 847: (1aR,5aR)-2-(4-시아노-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필)-아미드; 화합물 848: (1aS,5aS)-(S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (S)-3,3-디메틸-2-{[2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-부틸 에스테르; 화합물 849: (1aR,5aR)-(S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (S)-2-[(2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐)-아미노]-2-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸 에스테르; 화합물 850: (1aR,5aR)-2-(5-플루오로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필)-아미드; 화합물 851: (1aR,5aR)-2-(4-시아노-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-3,3,3-트리플루오로-1-히드록시메틸-프로필)-아미드; 화합물 852: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [(R)-2-히드록시-1-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸]-아미드; 화합물 853: 3-플루오로-2-{[(1aR,5aR)-2-(5-플루오로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르; 화합물 854: (1aR,5aR)-2-(5-플루오로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-3,3,3-트리플루오로-1-히드록시메틸-프로필)-아미드; 화합물 855: 4,4,4-트리플루오로-2-{[(1aR,5aR)-2-(5-플루오로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-3-트리플루오로메틸-부티르산 에틸 에스테르; 화합물 856: (1aR,5aR)-2-(6-플루오로-피리딘-3-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-3,3,3-트리플루오로-1-히드록시메틸-프로필)-아미드; 화합물 857: (1aR,5aR)-2-(6-플루오로-피리딘-3-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필)-아미드; 화합물 858: (1aR,5aR)-2-(5-플루오로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-2-플루오로-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필)-아미드; 화합물 859: (1aR,5aR)-2-(5-플루오로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((R)-2-플루오로-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필)-아미드; 화합물 860: (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산 (S)-3,3-디메틸-2-{[(1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-부틸 에스테르; 화합물 861: 2-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-4,4,4-트리플루오로-부티르산 메틸 에스테르; 화합물 862: 3-플루오로-2-{[(1aR,5aR)-2-(6-플루오로-피리딘-3-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르; 화합물 863: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-플루오로-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 864: (1aR,5aR)-2-(6-플루오로-피리딘-3-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-플루오로-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 865: 2-{[(1aR,5aR)-2-(4-시아노-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-3-플루오로-2-플루오로메틸-프로피온산 메틸 에스테르; 화합물 866: 2-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-3-플루오로-2-플루오로메틸-프로피온산 메틸 에스테르; 화합물 867: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-플루오로-1-플루오로메틸-1-히드록시메틸-에틸)-아미드; 화합물 868: (1aR,5aR)-2-(6-시아노-피리딘-3-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-플루오로-1-플루오로메틸-1-히드록시메틸-에틸)-아미드; 화합물 869: 2-{[(1aR,5aR)-2-(4-시아노-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르; 화합물 870: 2-{[(1aR,5aR)-2-(4-시아노-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-2-메틸-프로피온산; 화합물 871: 3-플루오로-2-플루오로메틸-2-{[(1aR,5aR)-2-(5-트리플루오로메틸-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르; 화합물 872: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((R)-3,3,3-트리플루오로-1-히드록시메틸-프로필)-아미드; 화합물 873: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-3,3,3-트리플루오로-1-히드록시메틸-프로필)-아미드; 화합물 874: (1aR,5aR)-2-(5-트리플루오로메틸-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-플루오로-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 875: (1aR,5aR)-2-(5-트리플루오로메틸-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필)-아미드; 화합물 876: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1,1-비스-히드록시메틸-프로필)-아미드; 화합물 877: (1aR,5aR)-2-(6-시아노-피리딘-3-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1-히드록시메틸-1-메틸-에틸)-아미드; 화합물 878: (1aR,5aR)-2-(6-플루오로-피리딘-3-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 879: (1aR,5aR)-2-(3-히드록시-3-메틸-부틸)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-2,2-디메틸-1-메틸카르바모일-프로필)-아미드; 화합물 880: (1aR,5aR)-2-(6-클로로-피리딘-3-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1-히드록시메틸-1-메틸-에틸)-아미드; 화합물 881: (1aR,5aR)-2-(4-아이오도-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 882: (1aR,5aR)-2-(4-아이오도-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1-히드록시메틸-1-메틸-에틸)-아미드; 화합물 883: (1aR,5aR)-2-(1-옥시-피리딘-3-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드; 화합물 884: (1aR,5aR)-2-(1-옥시-피리딘-3-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-2,2-디메틸-1-메틸카르바모일-프로필)-아미드; 화합물 885: (1aR,5aR)-2-(4-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1-히드록시메틸-1-메틸-에틸)-아미드; 화합물 886: (1aS,5aS)-2-(4-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1-히드록시메틸-1-메틸-에틸)-아미드; 화합물 887: (1aS,5aS)-2-(4-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필)-아미드; 화합물 888: 2-{[(1aS,5aS)-2-(4-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-3-플루오로-2-플루오로메틸-프로피온산 메틸 에스테르; 화합물 889: (1aS,5aS)-2-(4-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-플루오로-1-플루오로메틸-1-히드록시메틸-에틸)-아미드; 화합물 890: (1aS,5aS)-2-(4-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 N'-tert-부틸-히드라지드; 화합물 891: (1aS,5aS)-2-(4-시아노-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-3,3,3-트리플루오로-1-히드록시메틸-프로필)-아미드; 화합물 892: (1aS,5aS)-2-(4-시아노-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필)-아미드; 화합물 893: (1aS,5aS)-2-(4-시아노-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1-히드록시메틸-1-메틸-에틸)-아미드; 화합물 894: (1aR,5aR)-2-(1-옥시-피리딘-3-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1-히드록시메틸-1-메틸-에틸)-아미드; 화합물 895: (1aR,5aR)-2-(4-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필)-아미드; 화합물 896: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필)-아미드; 화합물 897: (1aS,5aS)-2-(4-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-플루오로-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 898: (1aR,5aR)-2-(4-tert-부틸카르바모일-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 tert-부틸아미드; 화합물 899: (1aR,5aR)-2-(4-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-2-플루오로-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필)-아미드; 화합물 900: (1aR,5aR)-2-(4-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((R)-2-플루오로-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필)-아미드; 화합물 901: (1aS,5aS)-2-(4-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-3,3,3-트리플루오로-1-히드록시메틸-프로필)-아미드; 화합물 902: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 N'-tert-부틸-히드라지드; 화합물 903: (1aS,5aS)-2-(4-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 N'-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-히드라지드; 화합물 904: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-플루오로-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 905: (1aS,5aS)-2-(4-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 N'-(1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일)-히드라지드; 화합물 906: (1aR,5aR)-2-(4-메톡시-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드; 화합물 907: (1aR,5aR)-2-(4-메톡시-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-2,2-디메틸-1-메틸카르바모일-프로필)-아미드; 화합물 908: (1aR,5aR)-2-(4-히드록시-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드; 화합물 909: (1aR,5aR)-2-(4-히드록시-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-2,2-디메틸-1-메틸카르바모일-프로필)-아미드; 화합물 910: (1aS,5aS)-2-(4-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((R)-2-플루오로-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필)-아미드; 화합물 911: (1aS,5aS)-2-(4-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-2-플루오로-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필)-아미드; 화합물 912: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((R)-1,2-디메틸-프로필)-아미드; 화합물 913: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-2-히드록시-1-페닐-에틸)-아미드; 화합물 914: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-3,3,3-트리플루오로-1-히드록시메틸-프로필)-아미드; 화합물 915: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-플루오로메틸-2-메틸-프로필)-아미드; 화합물 916: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-플루오로메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드; 화합물 917: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-플루오로-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 918: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-플루오로메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드; 화합물 919: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 920: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((1S,2S)-2-히드록시-인단-1-일)-아미드; 화합물 921: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((1S,2R)-2-히드록시-인단-1-일)-아미드; 화합물 922: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (3-메틸-옥세탄-3-일)-아미드; 화합물 923: (1aS,5aS)-3,3-디메틸-2-{[(S)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-부티르산; 화합물 924: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-플루오로메틸-시클로부틸)-아미드; 화합물 925: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1,1-비스-히드록시메틸-2-메틸-프로필)-아미드; 화합물 926: (1aS,5aS)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-트리플루오로메틸-시클로부틸)-아미드; 화합물 927: (1aS,5aS)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-아미드; 화합물 928: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-메틸-시클로프로필)-아미드; 화합물 929: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-옥세탄-3-일)-아미드; 화합물 930: (1aS,5aS)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-아미드; 및 화합물 931: (1aR,5aR)-2-(4-플루오로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드.
추가로, 본 발명의 화학적 속 및 개별 화합물, 예를 들어 상기 목록에 나타낸 화합물 (그의 부분입체이성질체 및 거울상이성질체 포함)은 그의 모든 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 특히 수화물을 포함한다.
본 발명의 화학식 Ia의 화합물은 당업자가 이용하는 관련 공개 문헌의 절차에 따라 제조될 수 있다. 이들 반응을 위한 예시적인 시약 및 절차는 이후 작업 실시예에서 확인한다. 보호 및 탈보호는 당업계에 일반적으로 공지되어 있는 절차에 의해 수행될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Greene, T. W. and Wuts, P. G. M., Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, 1999 [Wiley]] 참조).
본 발명은, 각각의 키랄 탄소에 대한 구체적인 입체화학적 지정에 따라 개별적으로 개시된 것처럼, 본원에 개시된 각각의 화합물 및 일반적인 화학식의 각각의 부분입체이성질체, 각각의 거울상이성질체 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해한다. 개별 이성질체의 분리 (예컨대, 키랄 HPLC, 부분입체이성질체 혼합물의 재결정화 등에 의해) 또는 개별 이성질체의 선택적인 합성 (예컨대, 거울상이성질체 선택적인 합성 등에 의해)은 당업자에게 널리 공지된 다양한 방법의 적용에 의해 달성된다.
적응증 및 예방 및/또는 치료 방법
본원에 개시된 칸나비노이드 수용체 활성의 조절제에 대한 상기 유익한 용도 이외에도, 본원에 개시된 화합물은 몇몇 추가 질환 및 장애의 치료 및 그의 증상의 개선에 유용하다. 그 예는 비제한적으로 다음을 포함한다.
1. 통증.
칸나비노이드의 진통 특성은 수년간 인식되어 왔다. 예를 들어, 동물 연구는 CB1/CB2 효능제 아난다미드, THC, CP55,940 및 WIN 55212-2가 화학적, 기계적 및 열적 통증 자극으로부터의 급성 및 만성 통증에 대하여 효과적임을 입증하였다 (문헌 [Walker and Huang (2002) Pharmacol. Ther. 95:127-135]에서 검토; 문헌 [Pacher, P et al. (2006) Pharmacol. Rev. 58(3): 389-462]에서 검토). 인간에서, CB1/CB2 효능제 HU-210의 국소 투여는 캡사이신-유도된 통각과민 및 이질통을 감쇠시키고 (문헌 [Rukwied, R. et al. (2003) Pain 102:283-288]), CB1/CB2 효능제 THC 및 칸나비디올 (나빅시몰(nabiximol), 상표명 새티벡스(Sativex)®)의 공동-투여는 암-관련 통증 (문헌 [GW Pharmaceuticals press release Jan 19, 2005, Jun 19, 2007]) 및 다발성-경화증-관련 통증 및 경직 (문헌 [GW Pharmaceuticals press release Sept 27, 2005, Mar 11, 2009])의 경감을 제공한다.
이러한 진통 효과를 조절하는 데 있어서 CB1의 역할은 널리 입증되어 있다 (문헌 [Manzanares, J. et al. (2006) Current Neuropharmacology 4:239-57]에서 검토; [Pacher, P. et al. (2006) Pharmacol. Rev. 58(3): 389-462]에서 검토). 예를 들어, 말초 또는 중추 CB1의 차단은 통각과민으로 이어지는 반면 (문헌 [Richardson, J. D. et al. (1997) Eur. J. Pharmacol. 345:145-153]; [Calignano, A. et al. (1998) Nature 394:277-281]), CB1 효능제 아라키도닐-2-클로로에틸아미드의 외인성 투여에 의한 CB1 활성화는 통증을 감소시킨다 (문헌 [Furuse, S. et al. (2009) Anesthesiology 111(1):173-86]).
그리 널리 입증되어 있지 않더라도, CB2는 또한 칸나비노이드의 진통 효과를 조정함에 있어서 역할을 담당한다 (문헌 [Guindon and Hohmann (2008) Br. J. Pharmacol. 153:319-334]에서 검토). 예를 들어, CB2-선택적 효능제 AM1241의 전신 전달은 설치류에서의 염증성 통증의 카라기난, 캡사이신 및 포르말린 모델에서 유도된 통각과민을 억제한다 (문헌 [Guindon and Hohmann (2008) Br. J. Pharmacol. 153:319-334]에서 검토). AM1241의 국부 (피하) 또는 전신 투여는 또한 신경병증성 통증의 만성 압박 손상 모델에서 척수 신경의 라이게이션 후에 래트에서 촉각 및 열 과민증을 역전시키며 (문헌 [Malan, T. P. et al. (2001) Pain 93:239-245; [Ibrahim, M. M. et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. 100(18):10529-10533]), 상기 효과는 CB2-선택적 길항제 AM630으로의 처리에 의해 억제된다 (문헌 [Ibrahim, M. M. et al. (2005) Proc. Natl. Acad. Sci. 102(8):3093-8]). 전신 투여된 CB2-선택적 효능제 GW405833은 척수 신경의 라이게이션 후에 래트에서 기계적인 자극에 대한 과민증을 역전시킨다 (문헌 [Hu, B. et al. (2009) Pain 143:206-212]). 따라서, CB2-선택적 효능제는 또한 급성, 염증성 및 신경병증성 통증, 및 통각과민의 실험 모델에서 통증을 감쇠시키는 것으로 입증되었다.
따라서, CB2-특이적 효능제 및/또는 CB1/CB2 효능제는 급성 통각 및 염증성 통각과민, 뿐만 아니라 신경병증성 통증에 의해 유발된 이질통 및 통각과민의 치료 및/또는 예방에 있어서 유용한 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 이러한 효능제는 자가면역 상태로부터 발생하는 통증; 알레르기 반응; 골 및 관절 통증; 근육 통증; 치통; 신염 증후군; 경피증; 갑상선염; 편두통 및 다른 두통 통증; 당뇨병성 신경병증과 관련된 통증; 섬유근육통, HIV-관련 신경병증, 좌골신경통 및 신경통; 암으로부터 발생하는 통증; 및 질환 치료용 치료제의 역효과로서 발생하는 통증을 치료하기 위한 진통제로서 유용하다.
또한, 칸나비노이드는 중추신경계, 척수 및 말초 감각 신경에 대한 효과를 수반하는 복합적 메카니즘 의해 그의 항통각 효과를 행사하지만 (문헌 [Pacher, P. et al. (2006) Pharmacol. Rev. 58(3): 389-462]에서 검토), 말초 신경계에 국소화된 침해수용성 뉴런에서만 CB1이 결핍된 마우스에서의 염증성 및 신경병증성 통증 모델의 분석은 침해수용체의 말초 말단에 발현되는 CB1-유형 수용체가 칸나비노이드-유도된 무통증에 대해 기여하는 바가 매우 중요함을 입증한다 (문헌 [Agarwal, N. et al. (2007) Nat. Neurosci. 10(7): 870-879]). 따라서, 혈뇌 장벽을 가로지를 수 없는 CB1의 효능제가 또한 급성 통증, 염증성 통증, 신경병증성 통증 및 통각과민의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
2. 면역계의 장애.
자가면역 장애. 칸나비노이드 수용체 효능제는 자가면역 장애에서 이상 면역 반응을 감쇠시키는 것으로 입증되었고, 일부 경우에서, 면역계에 의해 부적절하게 표적화되고 있는 조직에 대한 보호를 제공한다.
예를 들어, 다발성 경화증 (MS)은 CNS에서 뉴런의 탈수초를 유발하는 자가면역 장애이다. CB1/CB2 효능제 THC는 MS의 실험용 자가면역성 뇌척수염 (EAE) 마우스 모델에서 임상 질환의 중증도를 억제하며, 상기 효과는 뉴런에 대하여 CB1에 의해, 그리고 면역 세포에 대하여 CB2에 의해 조정되는 것으로 여겨진다 (문헌 [Maresz, K. et al. (2007) Nat. Med. 13(4):492-497]). 이러한 결과와 일치하게, CB1-선택적 효능제 WIN 55212-2는 마우스의 실험용 알레르기성 포도막염 (EAU) 모델에서 유의한 신경보호를 제공하는 반면 (문헌 [Pryce, G. et al. (2003) Brain 126:2191-2202]), CB2-선택적 효능제 HU-308은 EAE 모델에서 미성숙 골수 세포 및 T 세포의 동원, 소교세포 및 침윤성 골수 세포 증식 및 축삭 손실을 현저하게 감소시킨다 (문헌 [Palazuelos, J. et al. (2008). J. Biol. Chem. 283(19):13320-9]). 마찬가지로, CB1/CB2 효능제 WIN 55212-2는 EAE 마우스 모델에서 뇌에서의 백혈구 롤링 및 부착을 현저하게 억제하며, 상기 효과는 CB1-선택적 길항제 SR141716A가 아닌 CB2-선택적 길항제 SR144528에 의해 차단된다 (문헌 [Ni, X. et al. Mult. Sclerosis 10(2):158-64]). 따라서, CB2-선택적 효능제 및/또는 CB1/CB2 효능제는 다발성 경화증 및 관련 자가면역 탈수초성 질환, 예를 들어 길랑-바레 증후군, 다발성신경근병증 및 만성 염증성 탈수초의 치료 및/또는 예방에서 유용하다.
또 다른 예로서, 자가면역 질환 류마티스 관절염 (RA)은 주로 관절을 공격하여 염증성 활막염을 일으키며 종종 관절 연골 파괴 및 관절 강직으로 진행되는 골격계의 만성 전신 염증성 장애이다. CB1/CB2 효능제 WIN 55212-2 및 HU-210은 시험관내에서 소 코 연골 체외이식편의 IL-1알파-자극된 프로테오글리칸 및 콜라겐 분해를 현저하게 억제한다 (문헌 [Mbvundula, E. et al. (2006) J. Pharm. and Pharmacol. 58:351-358]). 따라서, CB2-선택적 효능제 및/또는 CB1/CB2 효능제는 자가면역 관절염 질환, 예를 들어 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추관절염 및 반응성 관절염의 치료 및/또는 예방에서 유용하다.
제1형 과민증 및 알레르기 반응. 칸나비노이드 수용체 효능제는 또한 알레르기 반응에서의 이상 면역 반응을 감쇠시키는 것으로 입증되었다. 제1형 또는 즉시형 과민증에서, 알레르겐에 의해 활성화된 형질 세포는 IgE 항체를 분비하며, 이는 조직 비만 세포 및 혈액 호염기구 및 호산구의 표면에서 Fc 수용체에 결합한다. 동일한 알레르겐에 대한 반복된 노출은 감작화된 세포 상의 결합 IgE의 가교를 일으키며, 이는 약리 활성 매개체, 예컨대 히스타민, 류코트리엔 및 프로스타글란딘의 분비를 유발한다. 이러한 매개체는 알레르기와 관련된 증상, 예를 들어 혈관확장 및 상승된 투과성, 평활근 경련, 및 백혈구 혈관외유출의 원인이 된다. CB1/CB2 효능제 HU-210의 국소 투여는 인간 피부에서 이러한 히스타민-유도된 반응을 감소시킨다 (문헌 [Dvorak, M. et al. (2003) Inflamm. Res. 52:238-245]). 유사하게, CB1/CB2 효능제 THC 또는 증가된 수준의 내인성 칸나비노이드의 피하 주사는 알레르기성 접촉성 피부염에 대한 마우스 모델에서 그와 관련된 피부 염증 및 소양증 (가려움증)을 감소시킨다. (문헌 [Karsak et al. (2007) Science, 316(5830), 1494-1497]). 대조적으로, CB1 수용체 길항제 S141716A 또는 CB2 수용체 길항제 SR 144528의 주사는 이러한 염증 및 소양증을 악화시킨다 (문헌 [Karsak et al. (2007) Science, 316(5830), 1494-1497]). 따라서, CB2-선택적 효능제 및/또는 CB1/CB2 효능제는 알레르기 반응, 예를 들어 아토피성 피부염 (소양증/가려움증), 두드러기 (담마진), 천식, 결막염, 알레르기성 비염 (고초열) 및 아나필락시스의 치료에서 유용하다.
CNS 염증 관련 상태. CB2 효능제는 CNS에서 염증을 감쇠시키는 것으로 입증되었다. 예를 들어, CB2 효능제의 투여는 알츠하이머병의 설치류 모델에서 소교세포의 활성화를 방지한다 (문헌 [Ashton J. C., et al. (2007) Curr. Neuropharmacol. 5(2):73-80]). 마찬가지로, CB2 효능제의 투여는 졸중의 설치류 폐쇄 모델에서 경색의 부피를 30%만큼 감소시킨다 (문헌 [Zhang, M. et al. (2007) J. Cereb. Blood Flow Metab. 27:1387-96]). 따라서, CB2 효능제는 CNS 염증 관련 신경병리, 예를 들어 알츠하이머, 졸중-유발 손상, 치매, ALS 및 HIV의 치료 및/또는 예방에서 유용하다.
혈관 염증 관련 상태. CB2는 아테롬성동맥경화판의 T 세포 및 대식세포에서 나타나며, CB1/CB2 효능제 THC는 ApoE 녹아웃 마우스 (아테롬성동맥경화증의 널리 연구된 마우스 모델)에서 아테롬성동맥경화증의 진행을 감소시킨다. CB2-특이적 길항제 SR 144528은 시험관내 및 생체내에서 상기 효과를 완전히 차단한다 (문헌 [Steffens, S. et al. (2005) Nature 434:782-786]). 따라서, CB2 효능제는 아테롬성동맥경화증의 치료에서 유용하다.
이상 면역 반응 및 바람직하지 않은 면역 반응과 관련된 기타 장애. 다양한 유형의 면역 세포에서의 CB2의 발현, 및 CB2 효능제가 이러한 세포의 활성에 대해 갖는 것으로 관찰된 감쇠 효과를 고려하여, CB2 효능제는 바람직하지 않은 면역 세포 활성 및/또는 염증이 관찰되는 기타 장애의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 이러한 예시적 장애는 골관절염, 아나필락시스, 베체트병, 이식편 거부, 혈관염, 통풍, 척추염, 바이러스성 및 박테리아성 질환, 예를 들어 AIDS, 및 수막염; 및 다른 자가면역 장애, 예컨대 루푸스, 예를 들어 전신 홍반성 루푸스; 염증성 장 질환, 예를 들어 크론병, 궤양성 결장염; 건선; 자가면역성 간염; 및 제1형 당뇨병을 포함한다.
3. 골 및 관절 질환.
골다공증. CB2는 골모세포, 골세포 및 파골세포에서 발현된다. 골모세포는 새로운 골을 만들고, 반면에 파골세포는 이를 분해한다. CB2-특이적 효능제 HU-308은 시험관내에서 피질내 골모세포 수 및 활성을 개선하면서 동시에 골수-유래 골모세포/간질 세포에서 파골세포 전구체의 증식을 억제하고, 생체내에서 난소절제술-유도된 골 손실을 감쇠시키고, 피질내 골 형성 자극 및 파골세포 수 억제에 의해 피질 층을 자극한다 (문헌 [Ofek, O. et al. (2006) Proc. Natl. Acad. Sci. 103(3):696-701]). 따라서, CB2 효능제는 골 밀도가 감소되는 질환, 예컨대 골다공증의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
관절염. 상기 논의된 바와 같이, CB2-선택적 효능제 및 CB1/CB2 효능제는 자가면역 관절염 질환, 예를 들어 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추관절염 및 반응성 관절염의 치료 및/또는 예방, 및 골관절염과 관련된 염증의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 또한, 상기 논의된 바와 같이, CB1-선택적 효능제 및 CB1/CB2 효능제는 이러한 관절염성 장애와 관련된 통증의 치료에 유용하다.
4. 안질환.
망막 색소 상피 (RPE) 세포는 눈의 광수용체 세포에 영양을 지원하고, RPE 세포 사멸은 연령-관련 황반 변성 (AMD)에 대한 주요 기여인자인 것으로 입증되었다. CB1/CB2 효능제 CP55940은 RPE 세포를 산화 손상으로부터 유의하게 보호하고; CB2 수용체 효능제, JWH015가 유사한 보호를 제공한다 (문헌 [Wei, Y. et al. (2009) Mol. Vis. 15:1243-51]). 따라서, CB2-선택적 효능제는 AMD와 관련된 시력 상실의 발병 또는 진행을 예방하는 데 유용하다.
5. 기침.
기침반사는 대부분 감각 구심신경섬유의 2개 클래스 (유수 A-델타 섬유 및 무수 C-섬유)의 제어하에 있으며, 그의 활성화 (즉, 탈분극)는 미주신경 구심 경로를 통해 기침을 유발한다. CB1/CB2 효능제 CP55940은 시험관내에서 기니아 피그 및 인간 미주신경 표본의 캡사이신-, PGE2- 및 고장성 염수-유도된 탈분극을 감소시킨다 (문헌 [Patel, H. J. et al. (2003) British J. Pharma. 140:261-8]). CB1/CB2 효능제 WIN 55212-2는 마우스에서 캡사이신-유도된 기침의 수를 용량-의존적으로 억제한다 (문헌 [Morita, K. et al. (2003) Eur. J. Pharmacol. 474:269-272]). CB1/CB2 효능제 아난다미드는 기니아 피그에서 캡사이신-유도된 기침의 수를 용량-의존적으로 억제한다 (문헌 [Calignano, A. et al. (2000) Nature 408:96-101]). CB1-특이적 길항제 SR141716A는 WN 55212-2 및 아난다미드의 진해 효과를 감쇠시킨다 (문헌 [Morita, K. et al. (2003) Eur. J. Pharmacol. 474:269-272; Calignano, A. et al. (2000) Nature 408:96-101]). CB2-선택적 효능제 JWH133은 시험관내에서 기니아 피그 및 인간 미주신경 표본의 캡사이신-, PGE2- 및 고장성 염수-유도된 탈분극을 감소시키고, CB2-선택적 효능제 JWH133의 투여 후에 해소제 시트르산에 노출시키는 것은 의식있는 기니아 피그에서 기침을 현저하게 감소시킨다 (문헌 [Patel, H. J. et al. (2003) British J. Pharma. 140:261-8]). 따라서, CB1 및 CB2는 둘 다 칸나비노이드의 진해 작용을 조정하는데 중요한 역할을 하고, CB1-선택적 효능제 및 CB1/CB2 효능제는 기침의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
6. 암.
수많은 인간 백혈병 및 림프종 세포주, 예를 들어 저캇(Jurkat), Molt-4 및 Sup-T1은 CB1이 아닌 CB2를 발현하고, CB2의 효능제는 이들 및 원발성 급성 림프모구성 백혈병 (ALL) 세포에서 아폽토시스를 유발한다 (문헌 [Nagarkatti, L. C. et al. US2004/0259936]). 유사하게, CB2는 교모세포종 세포주에서 발현되고, CB2의 효능제로의 처리는 시험관내에서 이들 세포의 아폽토시스를 유발한다 (문헌 [Widmer, M. (2008) J. Neurosci. Res. 86(14):3212-20]). 따라서, CB2-선택적 효능제는 면역계의 악성종양, 예를 들어 백혈병, 림프종, 및 신경교 계통의 고형 종양의 성장을 감쇠시키는 데 유용하다.
또한, 상기 논의된 바와 같이, CB1-선택적 효능제 및 CB1/CB2 효능제는 암과 관련된 통증을 경감시키는 데 유용하다 (문헌 [GW Pharmaceuticals press release Jan 19, 2005, Jun 19, 2007]).
CB2-매개 신호전달은 전립선암 세포의 생체내 및 시험관내 성장 억제에 관여하며, 이는 CB2 효능제가 전립선암의 관리에 있어서 잠재적인 치료적 중요성을 갖는다는 것을 시사한다 (문헌 [Inhibition of human tumour prostate PC-3 cell growth by cannabinoids R(+)-Methanandamide and JWH-015: Involvement of CB2; Olea-Herrero, et al. British Journal of Cancer advance online publication 18 August 2009; doi: 10.1038/sj.bjc. 6605248]).
7. 재생 의학.
CB2의 효능제는 CNS에서 뉴런의 전구 풀의 확대를 조절한다. CB2 길항제는 어린 동물의 SVZ에서 전구 세포의 증식 및 배양 신경 줄기 세포의 증식을 억제하는 반면, CB2-선택적 효능제는 생체내에서 전구 세포 증식을 자극하며 이 효과는 나이든 동물에서 보다 명백하다 (문헌 [Goncalves, M. B. et al. (2008) Mol. Cell Neurosci. 38(4):526-36]). 따라서, CB2의 효능제는 재생 의약에서, 예를 들어 손상 또는 질환, 예컨대 알츠하이머병, 졸중-유발 손상, 치매, 근위축성 측삭 경화증 (ALS) 및 파킨슨병 중에 손실된 뉴런의 대체를 위한 전구 세포의 확대를 촉진시키는 데 유용하다.
제약 조성물
본 발명의 추가 측면은 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태는 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 실시양태는 본원에 개시된 임의의 화합물 실시양태에 따른 하나 이상의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법을 포함한다.
제제는 임의의 적합한 방법에 의해, 전형적으로는 활성 화합물(들)을 액체 또는 미분된 고체 담체, 또는 이들 둘 다와 필요한 비율로 균일하게 혼합한 다음, 필요에 따라 생성된 혼합물을 목적하는 형태로 형성함으로써 제조될 수 있다.
통상의 부형제, 예컨대 결합제, 충전재, 허용되는 습윤제, 타정 윤활제 및 붕해제는 경구 투여를 위한 정제 및 캡슐에 사용될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제제는 용액, 에멀젼, 수성 또는 유성 현탁액 및 시럽의 형태일 있다. 대안적으로, 경구 제제는 사용전에 물 또는 또 다른 적합한 액체 비히클과 재구성될 수 있는 건조 분말의 형태일 수 있다. 추가의 첨가제, 예컨대 현탁화제 또는 유화제, 비-수성 비히클 (예컨대, 식용 오일), 보존제 및 향미제 및 착색제를 액체 제제에 첨가할 수 있다. 비경구 투여 형태는 본 발명의 화합물을 적절한 액체 비히클에 용해시키고, 상기 용액을 멸균 여과한 후, 적절한 바이알 또는 앰플에 충전 및 밀봉함으로써 제조될 수 있다. 이들은 투여 형태의 제조를 위해 당업계에 널리 공지된 여러 적절한 방법의 몇몇 예일 뿐이다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 널리 공지된 기술을 이용하여 제약 조성물로 제제화될 수 있다. 본원에 언급된 것 이외의 적합한 제약상 허용되는 담체는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editors: Gennaro et al.)]을 참조한다.
예방 또는 치료에 사용하기 위해 대안적인 용도로 본 발명의 화합물을 미가공 또는 순수한 화학물질로서 투여할 수 있지만, 상기 화합물 또는 활성 성분을 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함하는 제약 제제 또는 조성물로서 제공하는 것이 바람직하다.
제약 제제는 경구, 직장, 비강, 국소 (예컨대, 협측 및 설하), 질 또는 비경구 (예컨대, 근육내, 피하 및 정맥내) 투여에 적합한 것, 또는 흡입, 취입 또는 경피 패치에 의한 투여에 적합한 형태를 포함한다. 경피 패치는 약물의 분해를 최소화하는 유효한 방식으로 흡수를 위한 약물을 제공함으로써 제어된 속도로 약물을 분배한다. 전형적으로, 경피 패치는 불투과성 백킹층, 단일 감압성 접착제, 및 이형 라이너를 갖는 제거가능한 보호층을 포함한다. 당업자는 기술자의 필요에 따라 목적하는 효과적인 경피 패치를 제작하기 위한 적절한 기술을 이해하고 인지할 것이다.
따라서, 본 발명의 화합물은 통상의 보조제, 담체, 또는 희석제와 함께 제약 제제 및 그의 단위 투여 형태에 첨가될 수 있으며, 이러한 형태는 고체, 예컨대 정제 또는 충전된 캡슐, 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 겔 또는 그로 충전된 캡슐 (모두 경구 사용을 위한 것임)로서, 직장 투여를 위한 좌제의 형태로, 또는 비경구 (예컨대 피하) 사용을 위한 멸균 주사가능한 용액의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 제약 조성물 및 그의 단위 투여 형태는 통상의 성분들을 통상의 비율로, 추가의 활성 화합물 또는 성분과 함께 또는 이들 없이 포함할 수 있고, 이러한 단위 투여 형태는 사용되는 의도된 1일 투여량 범위에 상응하는 임의의 적합한 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다.
경구 투여의 경우, 제약 조성물은 예를 들어 정제, 캡슐, 현탁액 또는 액체의 형태일 수 있다. 제약 조성물은 바람직하게는 특정량의 활성 성분을 함유하는 투여 단위의 형태로 제조된다. 이러한 투여 단위의 예는 통상의 첨가제, 예컨대 락토스, 만니톨, 옥수수 전분 또는 감자 전분; 결합제, 예컨대 결정성 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분 또는 나트륨 카르복시메틸-셀룰로스; 및 윤활제, 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘를 함유하는는 캡슐, 정제, 분말, 과립 또는 현탁액이다. 활성 성분은 또한 예를 들어 염수, 덱스트로스 또는 물이 적합한 제약상 허용되는 담체로서 사용될 수 있는 조성물로서 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물 또는 생리학상 기능적 유도체는 제약 조성물 중의 활성 성분으로서, 구체적으로 칸나비노이드 수용체 조절제로서 사용될 수 있다. 용어 "활성 성분"은 "제약 조성물"의 문맥에 따라 정의되며, 일반적으로 제약적 이익을 제공하지 않는 것으로 인식되는 "비활성 성분"과는 대조적으로 주요 약리학적 효과를 제공하는 제약 조성물의 성분을 의미하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물을 사용할 경우 용량은 광범위한 제한내에서 통상적으로 전문의에게 공지된 바와 같이 달라질 수 있으며, 이는 각각의 개별 사례에서 개별 상태에 맞게 조정된다. 예를 들어, 이는 치료할 질병의 특성 및 중증도, 환자의 상태, 사용되는 화합물, 또는 급성 또는 만성 질환 상태를 치료하는지 또는 그의 예방이 수행되는지 여부, 또는 본 발명의 화합물 이외에 추가의 활성 화합물이 투여되는지 여부에 따라 달라진다. 본 발명의 대표적인 용량은 약 0.001 mg 내지 약 5000 mg, 약 0.001 mg 내지 약 2500 mg, 약 0.001 mg 내지 약 1000 mg, 0.001 mg 내지 약 500 mg, 0.001 mg 내지 약 250 mg, 약 0.001 mg 내지 100 mg, 약 0.001 mg 내지 약 50 mg 및 약 0.001 mg 내지 약 25 mg을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다중 용량은 특히 비교적 다량이 필요한 경우에, 하루 동안에 예를 들어 2, 3 또는 4회 용량으로 투여될 수 있다. 개체에 따라서, 그리고 환자의 의사 또는 간병인에 의해 적절한 것으로 고려되는 경우, 본원에 기재된 용량보다 많거나 적게 벗어날 필요가 있을 수 있다.
치료에 사용하기 위해 필요한 활성 성분, 또는 그의 활성 염 또는 유도체의 양은 선택된 특정한 염 뿐만 아니라, 투여 경로, 치료할 상태의 특징 및 환자의 연령 및 상태에 따라 달라질 것이며, 궁극적으로 전문의 또는 임상의의 판단하에 있을 것이다. 일반적으로, 당업자는 모델 시스템, 전형적으로는 동물 모델에서 수득한 생체내 데이터를 또 다른 것, 예컨대 인간에게 외삽하는 방법을 이해한다. 일부 상황에서, 또 다른 것, 예컨대 포유동물, 바람직하게는 인간과 비교할 경우 이러한 외삽은 단순히 동물 모델의 체중을 기준으로 할 수 있지만, 더욱 흔하게는 이러한 외삽은 단순히 체중만을 기준으로 하지 않으며, 오히려 다양한 인자를 포함시킨다. 대표적인 인자로는 환자의 유형, 연령, 체중, 성별, 식이 및 의학적 상태, 질환의 중증도, 투여 경로, 약리학적 고려사항, 예컨대 사용되는 특정 화합물의 활성, 효능, 약동학적 및 독성학적 프로파일, 약물 전달 시스템이 사용되는지 여부, 급성 또는 만성 질환 상태가 치료되는지 또는 예방이 수행되는지 여부, 또는 본 발명의 화합물 이외에 약물 조합물의 일부로서 추가의 활성 화합물이 투여되는지 여부가 있다. 본 발명의 화합물 및/또는 조성물을 이용하여 질환 상태를 치료하기 위한 투여 요법은 상기 인용된 다양한 인자에 따라 선택된다. 따라서, 실제 투여 요법은 광범위하게 달라질 수 있으며, 따라서 바람직한 투여 요법으로부터 벗어날 수 있고, 당업자는 이들 전형적인 범위를 벗어나는 투여량 및 투여 요법이 시험될 수 있고, 적절한 경우 본 발명의 방법에 사용될 수 있음을 인지할 것이다.
바람직한 용량은 편리하게는 단일 용량으로 또는 적절한 간격으로 투여되는 분할 용량 (예를 들어, 1일 2회, 3회, 4회 또는 그 초과의 하위-용량)으로 제공될 수 있다. 하위-용량 자체는 예를 들어 여유있게 구분되는 수많은 간격의 투여로 추가 분할될 수 있다. 1일 용량은, 특히 비교적 다량이 투여되는 것이 적절한 것으로 고려되는 경우에 몇몇, 예를 들어 2, 3 또는 4 부분의 투여로 분할될 수 있다. 적절한 경우, 개체의 거동에 따라 지정된 1일 용량보다 많거나 적게 벗어날 필요가 있을 수 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 경구 및 비경구 투여 형태로 투여될 수 있다. 하기 투여 형태가 활성 성분으로서 본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함할 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다.
본 발명의 화합물로부터 제약 조성물을 제조하기 위해, 적합한 제약상 허용되는 담체는 고체, 액체 또는 이들 둘의 혼합물로 선택될 수 있다. 고체 형태 제제로는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 카쉐, 좌제 및 분산성 과립이 있다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.
분말에서, 담체는 미분된 활성 성분과의 혼합물로 존재하는 미분된 고체이다.
정제에서, 활성 성분을 필요한 결합 능력을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합하고, 목적하는 형태 및 크기로 압축한다.
분말 및 정제는 다양한 백분율 양의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 분말 또는 정제 중에서의 대표적인 양은 0.5 내지 약 90％의 활성 화합물을 함유할 수 있지만, 기술자는 이러한 범위를 벗어나는 양이 필요한 경우를 알 것이다. 분말 및 정제를 위한 적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. 용어 "제제"는 담체가 있거나 없는 활성 성분을 담체로 둘러싸서 그와 회합되게 하는 담체로서 캡슐화 물질로 활성 화합물을 제제화하는 것을 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, 카쉐 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 카쉐 및 로젠지가 경구 투여에 적합한 고체 형태로 사용될 수 있다.
좌제의 제조를 위해, 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고, 거기에 활성 성분을 균일하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 금형에 붓고, 냉각시켜 고형화시킨다.
질 투여에 적합한 제제는 활성 성분 이외에 당업계에 적절한 것으로 공지된 담체를 함유하는 패서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포말 또는 스프레이로서 제공될 수 있다.
액체 형태 제제로는 용액, 현탁액 및 에멀젼, 예를 들어 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액이 있다. 예를 들어, 비경구 주사 액체 제제는 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 중의 용액으로서 제제화될 수 있다. 주사가능한 제제, 예를 들어 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 제제화될 수 있다. 특히, 이용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 상기 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 배합 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 주사가능한 제제에 지방산, 예컨대 올레산을 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 비경구 투여 (예를 들어, 주사, 예를 들어 볼루스 주입 또는 연속 주입에 의해)를 위해 제제화될 수 있으며, 보존제가 첨가된 앰플, 예비-충전 시린지, 소용적 주입기 또는 다중-투여 용기 중의 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 제약 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액, 또는 에멀젼과 같은 형태를 가질 수 있으며, 제제화제, 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균 발열원-무함유 물과 재구성하기 위한, 멸균 고체의 무균성 단리에 의해 또는 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득되는 분말 형태일 수 있다.
경구 사용에 적합한 수성 제제는 활성 성분을 물에 용해 또는 현탁시키고, 목적에 따라 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다.
경구 사용에 적합한 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 또는 다른 널리 공지된 현탁제와 함께 물에 분산시킴으로써 제조할 수 있다.
또한, 사용하기 직전에 경구 투여를 위한 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제가 포함된다. 이러한 액체 형태에는 용액, 현탁액 및 에멀젼이 포함된다. 이들 제제는 활성 성분 이외에도, 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
표피로의 국소 투여를 위해, 본 발명에 따른 화합물을 연고, 크림 또는 로션으로서 또는 경피 패치로서 제제화할 수 있다.
연고 및 크림은, 예를 들어 수성 또는 유성 기제를 사용하여 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 제제화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기제를 사용하여 제제화될 수 있으며, 또한 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다.
구강으로의 국소 투여에 적합한 제제로는 향미 기제, 보통 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 활성 성분을 포함하는 로젠지; 비활성 기제, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아 중에 활성 성분을 포함하는 파스틸; 및 적합한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강세정제가 있다.
용액 또는 현탁액을 통상적인 수단에 의해, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 스프레이를 사용하여 비강에 직접 적용한다. 상기 제제는 단일 또는 다중-투여 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 다중-투여 형태의 경우, 이는 환자가 적절한 예정된 부피의 용액 또는 현탁액을 투여함으로써 달성될 수 있다. 스프레이의 경우, 이는 예를 들어 계량식 분무화 스프레이 펌프를 이용하여 달성될 수 있다.
기도로의 투여는 또한 활성 성분이 적합한 추진제와 함께 가압식 팩으로 제공되는 에어로졸 제제에 의해 달성될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 그를 포함하는 제약 조성물이 에어로졸로서, 예를 들어 비강 에어로졸로서 또는 흡입에 의해 투여되는 경우, 이는 예를 들어 스프레이, 연무기, 펌프 연무기, 흡입 장치, 계량식 흡입기 또는 건조 분말 흡입기를 이용하여 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물을 에어로졸로서 투여하기 위한 제약 형태는 당업자에게 널리 공지된 공정에 의해 제조될 수 있다. 그의 제조를 위해, 예를 들어 물, 물/알콜 혼합물 또는 적합한 염수 용액 중 본 발명의 화합물의 용액 또는 분산액을 통상적인 첨가제, 예를 들어 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률 증가를 위한 흡수 향상제, 가용화제, 분산제 등, 및 적절한 경우 통상적인 추진제, 예를 들어 이산화탄소, CFC, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 또는 디클로로테트라플루오로에탄 등과 함께 사용할 수 있다. 편리하게는, 에어로졸은 또한 계면활성제, 예컨대 레시틴을 함유할 수 있다. 약물의 용량은 계량식 밸브를 제공함으로써 제어될 수 있다.
기도로 투여하기 위해 의도된 제제, 예컨대 비강내 제제에서, 화합물은 일반적으로 예를 들어 10 ㎛ 이하 정도의 작은 입도를 가질 것이다. 이러한 입도는 당업계에 공지된 수단에 의해, 예를 들어 마이크로화에 의해 수득될 수 있다. 목적에 따라, 활성 성분의 지연 방출을 제공하도록 적합화된 제제가 사용될 수 있다.
대안적으로, 활성 성분은 건조 분말, 예컨대 적합한 분말 기제, 예컨대 락토스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 중의 화합물의 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 편리하게는, 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는 단위 투여 형태로, 예를 들어 캡슐 또는 카트리지, 예를 들어 젤라틴, 또는 블리스터 팩으로 제공될 수 있다.
제약 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태로 제공된다. 이러한 형태에서, 상기 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 투여 형태는 포장된 제제, 구분된 양의 제제를 함유하는 패키지, 예컨대 패킷된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 중의 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 카쉐, 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 이들 중 임의의 것이 적절한 개수로 포장된 형태일 수 있다.
경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐, 및 정맥내 투여를 위한 액체가 바람직한 조성물이다.
본 발명에 따른 화합물은 임의로 제약상 허용되는 염, 예컨대 제약상 허용되는 비독성 산, 예컨대 무기산 및 유기산으로부터 제조된 제약상 허용되는 산 부가염으로서 존재할 수 있다. 대표적인 산으로는, 이들로 한정되지는 않지만, 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포술폰산, 시트르산, 에텐술폰산, 디클로로아세트산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 히푸르산, 브로민화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 옥살산, p-톨루엔술폰산 등이 있다. 카르복실산 관능기를 함유하는 본 발명의 특정 화합물은 임의로 비독성의 제약상 허용되는 금속 양이온, 및 유기 염기로부터 유래된 양이온을 함유하는 제약상 허용되는 염으로서 존재할 수 있다. 대표적인 금속으로는, 이들로 한정되지는 않지만, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 등이 있다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 금속은 나트륨이 있다. 대표적인 유기 염기로는, 이들로 한정되지는 않지만, 벤자틴 (N1,N2-디벤질에탄-1,2-디아민), 클로로프로카인 (2-(디에틸아미노)에틸 4-(클로로아미노)벤조에이트), 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 ((2R,3R,4R,5S)-6-(메틸아미노)헥산-1,2,3,4,5-펜탄올), 프로카인 (2-(디에틸아미노)에틸 4-아미노벤조에이트) 등이 있다. 특정 제약상 허용되는 염이 문헌 [Berge, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977)]에 수록되어 있다.
산 부가염은 화합물 합성의 직접적인 생성물로서 수득될 수 있다. 대안적으로, 유리 염기를 적절한 산을 함유하는 적합한 용매에 용해시키고, 용매를 증발시킴으로서 염을 단리하거나, 또는 다르게는 염과 용매를 분리할 수 있다. 본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 표준 저분자량 용매와 함께 용매화물을 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 "전구약물"로 전환될 수 있다. 용어 "전구약물"은 당업계에 공지된 특정한 화학적 기로 변형된 화합물을 나타내며, 개체에게 투여시, 이들 기는 생체내변환을 거쳐 모 화합물을 제공한다. 따라서, 전구약물은 화합물의 성질을 변경시키거나 제거하기 위해 일시적인 방식으로 사용되는 하나 이상의 특수화된 비-독성 보호기를 함유하는 본 발명의 화합물로서 여겨질 수 있다. 일반적인 측면에서, "전구약물" 접근법은 경구 흡수를 용이하게 하기 위해 활용된다. 철저한 논의는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series]; 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987] (이들 두 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 제공되어 있다.
본 발명의 실시양태는 본원에 개시된 임의의 화합물 실시양태에 따른 하나 이상의 화합물을 본원에 기재된 하나 이상의 공지된 제약 작용제 및 제약상 허용되는 담체와 혼합하는 것을 포함하는, "조합-요법"을 위한 제약 조성물의 제조 방법을 포함한다.
칸나비노이드 수용체 조절제를 제약 조성물에서 활성 성분으로 사용하는 경우, 이들이 인간에서 뿐만 아니라 다른 비-인간 포유동물에서의 사용을 위해서도 의도됨을 주목한다. 실제로, 동물 건강 관리 분야에서는 최근, 반려 동물 (예를 들어, 고양이, 개 등) 및 가축 (예를 들어, 소, 닭 등)에서의 칸나비노이드 수용체-관련 질환 또는 장애의 치료를 위해 칸나비노이드 수용체 조절제와 같은 활성제의 사용이 고려되어야 하는 것으로 진전되었다.
수화물 및 용매화물
어구 "제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물"이 본원의 특정한 화학식과 관련하여 사용된 경우, 이는 상기 특정한 화학식의 화합물의 용매화물 및/또는 수화물, 상기 특정한 화학식의 화합물의 제약상 허용되는 염 뿐만 아니라, 상기 특정한 화학식의 화합물의 제약상 허용되는 염의 용매화물 및/또는 수화물을 포함하는 것으로 의도됨을 이해한다.
본 발명의 화합물은 다양한 경구 및 비경구 투여 형태로 투여될 수 있다. 하기 투여 형태가 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 제약상 허용되는 염, 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 포함할 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 또한, 본 발명의 화합물 및 그의 염의 다양한 수화물 및 용매화물이 제약 조성물의 제조에 중간체로서 사용될 것이다. 본원에 언급된 것 이외의 적합한 수화물 및 용매화물을 제조 및 확인하는 전형적인 절차는 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [pages 202-209 of K.J. Guillory, "Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids," in: Polymorphism in Pharmaceutical Solids, ed. Harry G. Brittan, Vol. 95, Marcel Dekker, Inc., New York, 1999]을 참조하며, 상기 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 따라서, 본 발명의 한 측면은 당업계에 공지된 방법, 예컨대 열중량 분석 (TGA), TGA-질량 분광분석법, TGA-적외선 분광분석법, 분말 X-선 회절 (XRPD), 칼 피셔(Karl Fisher) 적정, 고해상도 X-선 회절 등에 의해 단리 및 특징분석될 수 있는, 본원에 기재된 화학식 Ia의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염의 수화물 및 용매화물에 관한 것이다. 통상적인 방식으로 용매화물 및 수화물을 확인하기 위한 신속하고 효율적인 서비스를 제공하는 몇몇 상업적 개체가 있다. 이러한 서비스를 제공하는 예시적인 회사로는 윌밍턴 파마테크(Wilmington PharmaTech, 델라웨어주 윌밍턴), 아반티움 테크놀로지즈(Avantium Technologies, 암스테르담) 및 앱튜이트(Aptuit, 코네티컷주 그린위치)가 있다.
다형체 및 유사다형체
다형성은 결정 격자에서 분자의 다양한 배열 및/또는 입체형태를 갖는, 2개 이상의 결정질 상으로 존재하는 물질의 능력이다. 다형체는 액체 또는 기체 상태에서 동일한 특성을 보여주지만 그들은 고체 상태에서 상이하게 거동한다.
단일-성분 다형체 이외에도, 약물은 또한 염 및 다른 다성분 결정질 상으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 용매화물 및 수화물은 게스트로서 각각 API 호스트, 및 용매 또는 물 분자를 함유할 수 있다. 유사하게, 게스트 화합물이 실온에 고체인 경우, 생성된 형태는 종종 공결정으로 불린다. 염, 용매화물, 수화물 및 공결정은 또한 다형성을 나타낼 수 있다. 동일한 API 호스트를 공유하지만 그의 게스트에 관하여 상이한 결정질 상은 서로의 유사다형체로서 지칭될 수 있다.
용매화물은 명확한 결정 격자에서 결정화의 용매 분자를 함유한다. 결정화의 용매가 물인 용매화물은 수화물로 칭해진다. 물은 대기의 구성성분이기 때문에, 약물의 수화물은 보다 용이하게 형성될 수 있다.
예로서, 스탈리(Stahly)는 최근에 "다양한 구조적 유형"으로 존재하는 245개의 화합물의 다형체 스크린을 발표했고 그 중 약 90%가 다양한 고체 형태를 나타냄을 밝혔다. 전체적으로, 대략 절반의 화합물은 다형성이었고, 대개 1 내지 3가지 형태를 가졌다. 화합물의 약 1/3은 수화물을 형성하였고, 약 1/3은 용매화물을 형성하였다. 64개의 화합물의 공결정 스크린으로부터의 데이터는, 60%가 수화물 또는 용매화물이 아닌 공결정을 형성함을 보여주었다. (문헌 [G. P. Stahly, Crystal Growth & Design (2007), 7(6), 1007-1026.]).
기타 유용성
본 발명의 또 다른 목적은 방사선-영상화에, 뿐만 아니라 방사선-표지된 화합물의 결합 억제에 의해 칸나비노이드 수용체 리간드를 확인하고 인간을 비롯한 조직 샘플에서 칸나비노이드 수용체의 위치를 확인하고 정량화하는 검정 (시험관내 및 생체내 검정 둘 모두)에 유용한 방사선-표지된 본 발명의 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 추가의 목적은 이러한 방사선-표지된 화합물을 포함하는 신규한 칸나비노이드 수용체 검정을 개발하는 것이다.
본 발명은 동위원소-표지된 본 발명의 화합물을 포함한다. 동위원소 또는 방사선-표지된 화합물은, 하나 이상의 원자가 천연에서 가장 흔히 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체 또는 치환된 것 외에는, 본원에 기재된 화합물과 동일한 것이다. 본 발명의 화합물에 도입될 수 있는 적합한 방사성핵종으로는, 이들로 한정되지는 않지만 2H (또한 중수소의 D로 기재됨), 3H (또한 삼중수소의 T로 기재됨), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 75Br, 76Br, 77Br, 82Br, 123I, 124I, 125I 및 131I가 있다. 본 발명의 방사선-표지된 화합물에 도입되는 방사성핵종은 상기 방사선-표지된 화합물의 구체적인 적용에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 시험관내 칸나비노이드 수용체 표지화 및 경쟁 검정의 경우, 일반적으로 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I 또는 35S를 도입한 화합물이 가장 유용할 것이다. 방사선-영상화 적용의 경우에는, 일반적으로 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br 또는 77Br이 가장 유용할 것이다.
"방사성-표지된" 또는 "표지된 화합물"은 적어도 하나의 방사성핵종을 포함하는 화학식 Ia, Ic 또는 Ie의 화합물인 것으로 이해되고; 일부 실시양태에서, 방사성핵종은 3H, 14C, 125I, 35S 및 82Br로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 일부 실시양태에서, 방사성핵종 3H 및/또는 14C 동위원소가 이들 연구에 유용하다. 추가로, 더욱 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 더욱 양호한 대사 안정성 (예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)으로 인한 특정 치료학적 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 몇몇 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 이후 도면 및 실시예에 개시된 것과 유사한 하기 절차에 의해 동위원소 표지되지 않은 시약을 동위원소 표지된 시약으로 치환시킴으로써 제조될 수 있다. 유용한 다른 합성 방법은 이후 논의된다. 또한, 본 발명의 화합물에 제시된 모든 원자는 이러한 원자의 가장 흔히 나타나는 동위원소이거나, 또는 보기드문 방사선-동위원소 또는 비-방사선활성 동위원소일 수 있음을 이해해야 한다.
방사선-동위원소를 유기 화합물에 도입하는 합성 방법이 본 발명의 화합물에 적용되며, 이는 당업계에 널리 공지되어 있다. 이들 합성 방법, 예를 들어 표적 분자에 활성 수준의 삼중수소를 도입하는 방법은 다음과 같다:
A. 삼중수소 기체를 이용한 촉매적 환원: 이 절차는 보통 높은 비활성 생성물을 생성하며, 할로겐화된 또는 불포화된 전구체를 필요로 한다.
B. 수소화붕소나트륨 [3H]을 이용한 환원: 이 절차는 다소 비용이 낮고, 환원가능한 관능기, 예컨대 알데히드, 케톤, 락톤, 에스테르 등을 함유하는 전구체를 필요로 한다.
C. 수소화알루미늄리튬 [3H]를 이용한 환원: 이 절차는 거의 이론적인 비활성에서 생성물을 제공한다. 이는 또한 환원가능한 관능기, 예컨대 알데히드, 케톤, 락톤, 에스테르 등을 함유하는 전구체를 필요로 한다.
D. 삼중수소 기체 노출 표지화: 이 절차는 적합한 촉매의 존재하에 교환가능한 양성자를 함유하는 전구체를 삼중수소 기체에 노출시키는 것을 포함한다.
E. 메틸 아이오다이드 [3H]를 이용한 N-메틸화: 이 절차는 보통 적절한 전구체를 높은 비활성 메틸 아이오다이드 (3H)로 처리함으로써 O-메틸 또는 N-메틸 (3H) 생성물을 제조하는데 이용된다. 이 방법은 일반적으로 더욱 높은 비활성, 예를 들어 약 70-90 Ci/mmol의 경우에 가능하다.
활성 수준의 125I를 표적 분자에 도입하는 합성 방법은 다음과 같다:
A. 샌드마이어(Sandmeyer) 및 유사 반응: 이 절차는 아릴 아민 또는 헤테로아릴 아민을 디아조늄 염, 예컨대 디아조늄 테트라플루오로보레이트 염으로 변형시킨 후, Na125I를 사용하여 125I 표지된 화합물로 변형시킨다. 대표적인 절차는 문헌 [Zhu, G-D. and co-workers in J. Org. Chem., 2002, 67, 943-948]에 보고되어 있다.
B. 페놀의 오르토 125아이오딘화: 이 절차는 문헌 [Collier, T. L. and co-workers in J. Labelled Compd. Radiopharm., 1999, 42, S264-S266]에 보고된 바와 같이 페놀의 오르토 위치에 125I가 도입되도록 한다.
C. 125I를 사용한 아릴 및 헤테로아릴 브로마이드 교환: 이 방법은 일반적으로 2 단계 방법이다. 제1 단계는, 트리-알킬주석할라이드 또는 헥사알킬이주석 [예를 들어, (CH3)3SnSn(CH3)3]의 존재 하에, 예를 들어 Pd 촉매화 반응 [즉, Pd(Ph3P)4]을 이용하여 또는 아릴 또는 헤테로아릴 리튬을 통해 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드를 상응하는 트리-알킬주석 중간체로 전환시키는 것이다. 대표적인 절차는 문헌 [Le Bas, M.-D. and co-workers, J. Labelled Compd. Radiopharm. 2001, 44, S280-S282]에 보고되어 있다.
화학식 Ia의 방사선 표지된 칸나비노이드 수용체 화합물은 화합물의 확인/평가를 위한 스크리닝 검정에 이용될 수 있다. 일반적으로, 새로 합성되거나 확인된 화합물 (즉, 시험 화합물)은 "화학식 Ia의 방사선-표지된 화합물"과 칸나비노이드 수용체의 결합을 감소시키는 그의 능력에 대해 평가될 수 있다. 따라서, 칸나비노이드 수용체에 결합하는 것에 대해 "화학식 Ia의 방사선-표지된 화합물"과 경쟁하는 시험 화합물의 능력은 그의 결합 친화도와 직접적으로 상호관련된다.
본 발명의 특정 표지 화합물은 특정 칸나비노이드 수용체에 결합한다. 한 실시양태에서 표지된 화합물은 약 500 μM 미만의 IC50을 갖고, 또 다른 실시양태에서 표지된 화합물은 약 100 μM 미만의 IC50을 갖고, 또 다른 실시양태에서 표지된 화합물은 약 10 μM 미만의 IC50을 갖고, 또 다른 실시양태에서 표지된 화합물은 약 1 μM 미만의 IC50을 갖고, 또 다른 실시양태에서 표지된 억제제는 약 0.1 μM 미만의 IC50을 갖는다.
개시된 수용체 및 방법의 다른 용도는 특히 본 개시내용을 고찰함으로써 당업자에게 명백해질 것이다.
인식되는 바와 같이, 본 발명의 방법의 단계들은 임의의 특정한 횟수로 또는 임의의 특정한 순서로 수행될 필요는 없다. 본 발명의 추가의 목적, 이점 및 신규한 특징은 예시적으로 의도되고 제한적으로 의도되지 않은 하기 실시예의 실험시에 당업자에 의해 명백해질 것이다.
실시예
실시예 1: 본 발명의 화합물의 합성.
본 발명의 화합물에 대한 예시적인 합성은 도 9 내지 14에 도시되어 있으며, 여기서 기호들은 본 개시내용 전반에 걸쳐 사용된 것과 동일한 정의를 갖는다.
본 발명의 화합물 및 그의 합성은 추가로 하기 실시예에 의해 설명된다. 하기 실시예는 본 발명을 추가로 정의하기 위해 제공되었지만, 본 발명이 이들 실시예의 특정 사항으로 제한되지는 않는다. 상기 및 하기 본원에 기재된 화합물은 오토놈(AutoNom) 버전 2,2, 오토놈 2000, CS 켐드로우 울트라(ChemDraw Ultra) 버젼 7.0.1 또는 CS 켐드로우 울트라 버젼 9.0.7에 따라 명명되었다. 특정한 예에서 공통된 명칭이 사용되었으며, 이들 공통된 명칭은 당업자에 의해 인식됨을 이해한다.
화학: 양성자 핵 자기 공명 (1H NMR) 스펙트럼은 QNP (Quad Nucleus Probe) 또는 BBI (Broad Band Inverse) 및 z-구배가 장착된 브루커 아반스(Bruker Avance)-400 상에서 기록하였다. 화학적 이동은 기준으로서 사용된 잔류 용매 신호에 대해 백만분율 (ppm)로 나타내었다. NMR 약어는 다음과 같이 사용하였다: s = 단일선, d = 이중선, dd = 이중선의 이중선, ddd = 이중선의 이중선의 이중선, dt = 삼중선의 이중선, t = 삼중선, td = 이중선의 삼중선, tt = 삼중선의 삼중선, q = 사중선, m = 다중선, bs = 넓은 단일선, bt = 넓은 삼중선. 마이크로웨이브 조사는 스미쓰 신티사이저(Smith Synthesizer)™ 또는 엠리스 옵티마이저(Emrys Optimizer)™ (바이오타지(Biotage))를 이용하여 수행하였다. 박층 크로마토그래피 (TLC)는 실리카 겔 60 F254 (머크(Merck)) 상에서 수행하고, 정제용 박층 크로마토그래피 (정제용 TLC)는 PK6F 실리카 겔 60Å 1 mm 플레이트 (와트만(Whatman)) 상에서 수행하고, 칼럼 크로마토그래피는 카이젤겔(Kieselgel) 60, 0.063-0.200 mm (머크)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에서 수행하였다. 증발을 감압 하에 뷔치(Buechi) 회전 증발기 상에서 수행하였다.
LCMS 분광법: HPLC-펌프: LC-10AD VP, 시마즈 인코포레이티드(Shimadzu Inc.); HPLC 시스템 제어기: SCL-10A VP, 시마즈 인코포레이티드; UV-검출기: SPD-10A VP, 시마즈 인코포레이티드; 오토샘플러: CTC HTS, PAL, 립 사이언티픽(Leap Scientific); 질량 분광측정계: 터보 이온 스프레이 공급원이 장착된 API 150EX, AB/MDS 사이엑스(Sciex); 소프트웨어: 애널리스트(Analyst) 1.2.
실시예 1.1: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (중간체 1)의 제조.
단계 A: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 에틸 에스테르의 제조. [방법 A]
무수 에탄올 (300 mL) 중 (1R,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (9.19 g, 96 mmol) 및 디에틸 옥살레이트 (12.98 mL, 96 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡시드의 1.0 M THF 용액 (105 mL, 105 mmol)을 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. (2,4-디플루오로페닐)히드라진 히드로클로라이드 (17.26 g, 96 mmol)를 첨가하고, 이어서 염화수소의 3.0 M 수용액 (96 mL, 287 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 부피를 약 200 mL 만큼 감소시키고, 이어서 염수 (300 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 250 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (18.4 g)로서 수득하였다.
단계 B: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산의 제조. [방법 B]
메탄올 (100 mL) 및 THF (100 mL) 중 (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 에틸 에스테르 (17.4 g, 57.2 mmol)의 용액에 수산화나트륨의 2.0 M 수용액 (86 mL, 172 mmol)을 첨가하였다. 생성된 오렌지색 용액을 23℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 나머지 수용액을 물을 사용하여 150 mL로 희석한 다음, 격렬히 교반하면서 6M HCl을 첨가하여 pH 2로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 헹군 다음, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물을 황갈색 고체 (15.62 g)로서 수득하였다.
실시예 1.2: (1aR,5aR)-2-(피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (중간체 2)의 제조.
단계 A: 칼륨 2-에톡시-2-옥소-1-((1R,5R)-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-3-일리덴)에탄올레이트의 제조.
무수 에탄올 (250 mL) 중 (1R,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (10 g, 91 mmol) 및 디에틸 옥살레이트 (12.29 mL, 91 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡시드의 1.0 M THF 용액 (91 mL, 91 mmol)을 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 20℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (250 mL)로 희석하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 헹군 다음, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체 (16.7 g)로서 수득하였다.
단계 B: (1aR,5aR)-2-(피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 에틸 에스테르의 제조. [방법 C]
에탄올 (5 mL) 중 2-에톡시-2-옥소-1-((1R,5R)-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-3-일리덴)에탄올레이트 (300 mg, 1.28 mmol)의 교반 현탁액에 2-히드라지닐피라진 (141 mg, 1.28 mmol)에 이어서 6N HCl (0.5 mL, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 H2O로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 H2O로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (150 mg)을 수득하였다.
단계 C: (1aR,5aR)-2-(피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산의 제조. [방법 D]
디옥산 (2 mL) 중 (1aR,5aR)-2-(피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 에틸 에스테르 (150 mg, 0.56 mmol)의 용액에 1N LiOH (1.1 mL, 1.11 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 4N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, H2O로 희석하자 침전물이 형성되었다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 헹군 다음, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (100 mg)로서 수득하였다.
실시예 1.3: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (중간체 3)의 제조.
표제 화합물을 방법 A 및 B에 기재된 것과 유사한 방식으로 (1S,5R)-비시클로[3.1.0]헥산-2-온을 사용하여 제조하였다.
실시예 1.4: (1aR,5aR)-2-tert-부틸-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드 (화합물 325)의 제조.
단계 A: (1aR,5aR)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산의 제조
[방법 E]
0℃에서 N2 하에 EtOH 중 (1R,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (729 mg, 7.6 mmol) 및 디에틸 옥살레이트 (1030 ㎕, 7.6 mmol)의 용액에 1M 칼륨 tert-부톡시드 (8342 ㎕, 8.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 6 시간 동안 교반하고, 상기 시점에 H2O (4 mL) 중 히드라진 모노히드로클로라이드 (779 mg, 11.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15 시간 동안 교반하고, 에탄올을 감압 하에 제거하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 THF (6 mL) 및 H2O (6 mL) 중에 용해시켰다. LiOH (363 mg, 15.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 하에 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물은 1N HCl을 사용하여 산성화시키고, EtOAc (2회)로 추출하고, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 합한 HPLC 분획을 농축시켜 CH3CN을 제거하고, 나머지 수층을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (322 mg)로서 수득하였다.
단계 B: (1aR,5aR)-2-tert-부틸-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산의 제조. [방법 F]
후벽 튜브내의 (1aR,5aR)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (330 mg, 2.0 mmol), tert-부탄올 (300 mg, 4.1 mmol) 및 TFA (1 mL)의 혼합물을 밀봉하고, 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 H2O (8 mL)로 희석하고, DCM (2회)으로 추출하였다. 유기물을 포화 NaHCO3으로 추출하여 유기 불순물을 제거한 다음, 수성 층을 4N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, DCM (2회)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 생성물을 백색 분말 (270 mg)로서 수득하였다.
단계 C: (1aR,5aR)-2-tert-부틸-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-메틸-1-페닐에틸)-아미드의 제조. [방법 G]
DMF (1 mL) 중 (1aR,5aR)-2-tert-부틸-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (30 mg, 0.136 mmol), HATU (55 mg, 0.143 mmol)의 용액에 Et3N (16 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5 분 동안 교반한 후, 2-페닐프로판-2-아민 (20 mg, 0.143 mmol)을 반응물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (25 mg)을 수득하였다.
실시예 1.5: (1aR,5aR)-2-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드 (화합물 251)의 제조. [방법 H]
DMF (1 mL) 중 (1aR,5aR)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (40 mg, 0.24 mmol), HATU (93 mg, 0.24 mmol)의 용액에 Et3N (25 mg, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5 분 동안 교반한 후, 2-페닐프로판-2-아민 (33 mg, 0.24 mmol)을 반응물에 첨가하였다. 추가로 1 시간 동안 교반한 후, 4-(2-클로로에틸)모르폴린 히드로클로라이드 (45 mg, 0.24 mmol) 및 Cs2CO3 (79 mg, 0.24 mmol)을 반응물에 첨가하였다. 반응물을 150℃에서 3.5 시간 동안 마이크로웨이브 처리하고, 여과하고, 정제용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물 (12 mg)을 수득하였다.
실시예 1.6: (1aR,5aR)-2-이소프로필-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드 (화합물 170)의 제조. [방법 I]
단계 A: 에틸 (1aR,5aR)-2-이소프로필-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실레이트의 제조. [방법 J]
(1aR,5aR)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 에틸 에스테르 (0.100 g, 0.520 mmol) (실시예 1.4, 단계 A로부터)을 무수 DMF (5.20 mL) 중에 용해시켰다. CsCO3 (0.678 g, 2.081 mmol)을 첨가하여 현탁액을 수득하였고, 이를 25℃에서 몇 분 동안 교반하였다. 2-브로모프로판 (0.098 mL, 1.041 mmol)을 25℃에서 적가하였다. 4 시간 동안 교반한 후, 반응물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (2 x 10 mL), 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 오일 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일 (0.073 g)로서 수득하였다.
단계 B: (1aR,5aR)-2-이소프로필-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산의 제조.
표제 화합물을 방법 D에 기재된 것과 유사한 방식으로 에틸 (1aR,5aR)-2-이소프로필-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다.
단계 C: (1aR,5aR)-2-이소프로필-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-메틸-1-페닐에틸)-아미드의 제조.
표제 화합물을 방법 G에 기재된 것과 유사한 방식으로 (1aR,5aR)-2-이소프로필-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 및 2-페닐프로판-2-아민을 사용하여 제조하였다.
실시예 1.7: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드 (화합물 18)의 제조. [방법 K]
표제 화합물을, 중간체 1 (참조: 실시예 1.1) 및 2-페닐프로판-2-아민을 사용하여 방법 G에 기재된 것과 유사한 방식 (실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 것 제외)으로 제조하였다.
실시예 1.8: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-에틸]-아미드 (화합물 77)의 제조.
단계 A: 2-(6-메톡시피리딘-3-일)프로판-2-아민의 제조. [방법 L]
염화세륨 (III) (4.59 g, 18.64 mmol)을 함유하는 불꽃 건조된 플라스크에 질소 분위기 하에 THF (60 mL)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, -50℃ 미만으로 냉각시킨 다음, 헥산 중 메틸리튬 (11.65 mL, 18.64 mmol)을 첨가하였다. 전체 반응 혼합물을 그 온도에서 30 분 동안 교반하고, THF (2 mL) 중 6-메톡시니코티노니트릴 (0.5 g, 3.73 mmol)을 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, -40℃ 미만에서 진한 NH4OH (15 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 25℃가 되도록 하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 고체를 10% MeOH/CH2Cl2로 세척하였다. 합한 여과물을 농축시키고, 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 포화 NaHCO3으로 중화시킨 다음, 1:4 iPrOH/CH2Cl2로 추출하였다. 유기물을 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (180 mg)을 수득하였다.
단계 B: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-(6-메톡실피리딘-3-일)-1,1-디메틸-메틸)-아미드의 제조. [방법 M]
DMF 중 중간체 1 (참조: 실시예 1.1, 100 mg, 0.362 mmol), HATU (165 mg, 0.434 mmol) 및 DIEA (0.126 mL, 0.724 mmol)의 교반 용액에 2-(6-메톡시피리딘-3-일)프로판-2-아민 (72.2 mg, 0.434 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (138 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1.9: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 피리딘-2-일아미드 (화합물 518)의 제조. [방법 N]
DMF (1 mL) 중 중간체 3 (참조: 실시예 1.3, 50 mg, 0.181 mmol), HATU (70 mg, 0.185 mmol)의 용액에 Et3N (20 mg, 0.120 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5 분 동안 교반한 후, 피리딘-2-아민 (26 mg, 0.272 mmol)을 반응물에 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 3 시간 동안 교반하고, 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (40 mg)을 수득하였다:
실시예 1.10: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드 (화합물 493)의 제조.
DMF (20 mL) 중 중간체 1 (참조: 실시예 1.1, 2 g, 7.24 mmol), 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP, 4.52 g, 8.69 mmol) 및 DIEA (2.52 mL, 14.48 mmol)의 교반 용액에 2-아미노-2-메틸프로판-1-올 (0.833 mL, 8.69 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (2.08 g)로서 수득하였다.
실시예 1.11: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-히드록시메틸-시클로프로필)-아미드 (화합물 61)의 제조. [방법 O]
(1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (메틸 시클로프로판카르복실레이트) 아미드 (30 mg, 0.08 mmol) [중간체 3 (참조: 실시예 1.3) 및 메틸 1-아미노시클로프로판카르복실레이트를 사용하여 방법 G에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조]을 물/디옥산 혼합물 (1/1 비율, 1 mL) 중에 현탁시킨 다음, 수소화붕소나트륨 (21.3 mg, 0.562 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, HCl 용액을 사용하여 중화시키고, 이어서 정제용 LCMS로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (7.0 mg)로서 수득하였다.
실시예 1.12: (1aR,5aR)-2-(5-에틸-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드 (화합물 274)의 제조. [방법 P]
아르곤 하에, 건조 1,4-디옥산 (2.0 mL, 0.077 mmol) 중 (1aR,5aR)-2-(5-브로모-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드 (0.030 g, 0.077 mmol) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)-프로판-니켈(II) 클로라이드 (0.0083 g, 0.015 mmol)의 혼합물에 헥산 중 1.0 M 디에틸아연의 용액 (0.15 mL, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 10 분 동안 가열하였다. 반응물을 MeOH로 켄칭하고, 농축시킨 다음, 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체 (8 mg)로서 수득하였다.
실시예 1.13: (1aR,5aR)-2-(5-브로모-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드 (화합물 446)의 제조.
단계 A: 2-브로모-5-히드라지닐피라진의 제조. [방법 Q]
IPA (30 mL) 중 2,5-디브로모피라진 (2.4g, 10.1 mmol)의 용액에 히드라진 일수화물 (2.5g, 50.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 65℃에서 밤새 교반하고 0℃로 냉각시키자 침전물이 형성되었다. 고체 침전물을 수집하고, 건조시켜 표제 화합물 (1.6 g)을 수득하였다.
단계 B: (1aR,5aR)-2-(5-브로모피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산의 제조.
표제 화합물을 방법 C 및 D에 기재된 것과 유사한 방식으로 칼륨 2-에톡시-2-옥소-1-((1R,5R)-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-3-일리덴)에탄올레이트 및 2-브로모-5-히드라지닐피라진을 사용하여 제조하였다.
단계 C: (1aR,5aR)-2-(5-브로모피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드의 제조.
표제 화합물을 방법 G에 기재된 것과 유사한 방식으로 (1aR,5aR)-2-(5-브로모피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 및 2-아미노-2-메틸프로판-1-올을 사용하여 제조하였다.
실시예 1.14: (1aR,5aR)-2-(5-시아노-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드 (화합물 264)의 제조.
후벽 튜브 내의 NMP (1.0 mL) 중 (1aR,5aR)-2-(5-브로모-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드 (40 mg, 0.10 mmol) 및 시아노구리 (13.7 mg, 0.15 mmol)의 불균질 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 200℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응물을 여과하고, 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 1.15: (1aR,5aR)-2-(2-메톡시-피리딘-4-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드 (화합물 75)의 제조. [방법 R]
교반용 막대가 들어있는 오븐-건조된 바이알에 (1aR,5aR)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드 (0.017 g, 0.048 mmol), 나트륨 메톡시드 (0.008 mg, 0.15 mmol), 및 무수 DMSO (0.022 mL, 0.048 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 1M HCl을 사용하여 pH 5까지 산성화시키고, 아세토니트릴로 희석한 다음, 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체 (7 mg)로서 수득하였다.
실시예 1.16: (1aS,5aS)-2-(5-페닐-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드 (화합물 179)의 제조. [방법 S]
교반용 막대가 들은 밀봉된 5 mL 후벽 튜브에 (1aS,5aS)-2-(5-브로모-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드 (0.020 g, 0.051 mmol) 및 DME (0.31 mL, 0.051 mmol), 탄산세슘 (0.033 g, 0.10 mmol), 페닐보론산 (0.0094 g, 0.077 mmol)을 첨가하였다. 물 (0.051 mL, 0.051 mmol)을 첨가하고, 튜브를 아르곤으로 플러싱하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.0060 g, 0.0051 mmol)을 첨가하고, 튜브를 마개를 막고, 아르곤으로 다시 플러싱하였다. 반응물을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 35 분 동안 가열하였다. 샘플을 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 황갈색 고체 (12 mg)로서 수득하였다.
실시예 1.17: (1aS,5aS)-2-(5-시아노-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드 (화합물 505)의 제조. [방법 T]
교반용 막대가 들은 후벽 밀봉된 튜브에 DMA (1.2 mL) 중 (1aS,5aS)-2-(5-브로모-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드 (0.020 g, 0.051 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.012 g, 0.010 mmol), 및 디시아노아연 (0.012 g, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 아르곤으로 플러싱하고, 마이크로웨이브 조사 하에 140℃에서 90 분 동안 가열하였다. 빙수 (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (4 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.011 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1.18: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-2-히드록시-1-피리딘-4-일-에틸)-아미드 (화합물 350)의 제조.
단계 A: (R)-1-(피리딘-4-일)에탄-1,2-디올의 제조. [방법 U]
t-BuOH/H2O (1:1) 중 AD-믹스-β (13.3 g)의 교반 현탁액에 4-비닐피리딘 (1 g, 9.51 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 아황산나트륨 (14.3 g)을 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 분리한 후, 수성 상을 추가로 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.26 g)을 수득하였다.
단계 B: (R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(피리딘-4-일)에탄올의 제조. [방법 V]
DMF (5 mL) 중 (R)-1-(피리딘-4-일)에탄-1,2-디올 (220 mg, 1.581 mmol) 및 이미다졸 (235 mg, 3.45 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 tert-부틸클로로디메틸실란 (390 mg, 2.59 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 4 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (155 mg)로서 수득하였다.
단계 C: (R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(피리딘-4-일)에틸 메탄술포네이트의 제조.
DCM 중 (R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(피리딘-4-일)에탄올 (80 mg, 0.316 mmol), 트리에틸아민 (97 ㎕, 0.695 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (3.85 mg, 0.032 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 메탄술포닐 클로라이드 (36.8 ㎕, 0.474 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 20 분 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3 용액, 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여, 추가 정제없이 표제 화합물을 수득하였다.
단계 D: (S)-4-(1-아지도-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)피리딘의 제조.
(R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(피리딘-4-일)에틸 메탄술포네이트를 DMF에 녹이고, 나트륨 아지드 (61.6 mg, 0.947 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 가온하고, 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (58 mg)로서 수득하였다.
단계 E: (S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(피리딘-4-일)에탄아민의 제조.
10% Pd/C (10 mg)를 메탄올 중 (S)-4-(1-아지도-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)피리딘 (58 mg, 0.208 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 탈기한 다음, 수소를 채웠다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 추가 정제없이 표제 화합물 (50 mg)을 수득하였다.
단계 F: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (S)-(2-히드록시-1-(피리딘-4-일)에틸 아미드의 제조.
DMF (1 mL) 중 중간체 1 (참조: 실시예 1.1, 20 mg, 0.072 mmol), HATU (33 mg, 0.087 mmol) 및 DIEA (0.025 mL, 0.145 mmol)의 교반 용액에 (S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(피리딘-4-일)에탄아민 (18 mg, 0.072 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, THF 중 1M TBAF 용액 (0.144 mL, 0.144 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 정제용 LCMS로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (6.3 mg)로서 수득하였다.
실시예 1.19: (1aR,5aR)-2-(5-트리플루오로메틸-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드 (화합물 583)의 제조. [방법 W]
단계 A: (1aR,5aR)-2-(5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산의 제조.
오븐-건조된 20 mL 섬광 바이알에 플루오린화칼륨 (523 mg, 9.00 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (1714 mg, 9.00 mmol)를 넣었다. N-메틸-2-피롤리디논 (10 mL)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (2.66 mL, 18.00 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, (1aR,5aR)-2-(5-브로모피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (289 mg, 0.900 mmol) (실시예 1.13, 단계 B로부터)을 첨가하였다. 갈색 혼합물을 50℃에서 17 시간 동안 교반한 다음, 1M HCl (75 mL)에 부었다. EtOAc (50 mL)를 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (45 mg)로서 수득하였다.
단계 B: (1aR,5aR)-2-(5-트리플루오로메틸피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드의 제조.
표제 화합물을 방법 G에 기재된 것과 유사한 방식으로 (1aR,5aR)-2-(5-트리플루오로메틸피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 및 2-아미노-2-메틸프로판-1-올을 사용하여 제조하였다.
실시예 1.20: 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-3-카르복실산 (1-메틸-1-피리딘-4-일-에틸)-아미드 (화합물 340)의 제조. [방법 X]
단계 A: 비시클로[3.1.0]헥산-3-온의 제조.
디클로로메탄 (25 mL) 중 비시클로[3.1.0]헥산-3-올 (1.00 g, 10.19 mmol)의 얼음-냉각된 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (4.75 g, 11.21 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 4 시간 동안 교반하였고, 이에 따라 반응물이 서서히 23℃로 가온되었다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 1.0 M 수성 NaOH (3 x 25 mL), 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 디클로로메탄을 대기압 하에 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 50℃, 1 mtorr에서 증류시켜, 표제 화합물 (0.56 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 B: 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르의 제조.
변성 무수 에탄올 (10 mL) 중 비시클로[3.1.0]헥산-3-온 (0.30 g, 3.12 mmol) 및 디에틸 옥살레이트 (0.433 mL, 3.20 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡시드의 1.0 M THF 용액 (3.28 mL, 3.28 mmol)을 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. (2,4-디플루오로페닐)히드라진 히드로클로라이드 (0.564 g, 3.12 mmol)를 첨가하고, 이어서 염화수소의 3.0 M 수용액 (3.12 mL, 9.36 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 염수 (100 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.672 g) 및 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-3-카르복실산 메틸 에스테르 (0.090 g)의 혼합물을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 C: 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-3-카르복실산의 제조.
메탄올 (6 mL) 및 THF (6.00 mL) 중 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.66 g, 2.169 mmol) 및 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-3-카르복실산 메틸 에스테르 (0.08 g, 0.276 mmol)의 용액에 수산화나트륨의 2.0 M 수용액 (3.25 mL, 6.51 mmol)을 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 나머지 수용액을 물 (25 mL)로 희석한 다음, 6M HCl을 첨가하여 pH 2로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 헹군 다음, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물을 황갈색 고체 (0.575 g)로서 수득하였다.
단계 D: 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-3-카르복실산 (1-메틸-1-피리딘-4-일-에틸)-아미드 트리플루오로아세테이트의 제조.
표제 화합물을 방법 G에 기재된 것과 유사한 방식으로 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-3-카르복실산 및 2-(피리딘-4-일)프로판-2-아민을 사용하여 제조하였다.
실시예 1.21: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (5-플루오로-1-옥시-피리딘-2-일)-아미드 (화합물 498)의 제조. [방법 Y]
단계 A: 2-아미노-5-플루오로피리딘 1-옥시드의 제조.
빙조 내에서, DCM/MeOH (20 mL) 중 5-플루오로피리딘-2-아민 (500 mg, 4.46 mmol)의 교반 용액에 MCPBA (1199 mg, 5.35 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 천천히 가온하고, 밤새 교반하였다. 적색-오렌지색 용액을 SCX 수지에 로딩하고, 이어서 이를 메탄올로 세척하고, 메탄올 중 2N 암모니아로 용리하여 생성물을 수집하였다. 용매를 증발시켜 추가 정제없이 표제 화합물을 황색-갈색빛 고체 (420 mg)로서 수득하였다.
단계 B: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (5-플루오로-1-옥시-피리딘-2-일)-아미드의 제조.
DMF (1 mL) 중 중간체 1 (참조: 실시예 1.1, 50 mg, 0.181 mmol), HATU (83 mg, 0.217 mmol) 및 DIEA (0.063 mL, 0.362 mmol)의 교반 용액에 2-아미노-5-플루오로피리딘 1-옥시드 (34.8 mg, 0.272 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 표제 화합물 (30 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1.22: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-아미드 (화합물 74)의 제조.
단계 A: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐 클로라이드의 제조.
디클로로메탄 (25 mL) 중 중간체 1 (참조: 실시예 1.1, 2.10 g, 7.60 mmol)의 얼음-냉각된 용액에 1 방울의 건조 DMF에 이어서 옥살릴 클로라이드의 2.0 M 디클로로메탄 용액 (7.60 mL, 15.20 mmol)을 첨가하였다. 오렌지색 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 23℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 산 클로라이드를 황갈색 고체 (2.25 g)로서 수득하였다.
단계 B: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-아미드의 제조. [방법 Z]
(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐 클로라이드 (40 mg, 0.136 mmol)를 디클로로메탄 (1 mL) 중 5-tert-부틸이속사졸-3-아민 (19.03 mg, 0.136 mmol), 트리에틸아민 (0.038 mL, 0.271 mmol), 및 DMAP (1.658 mg, 0.014 mmol)의 용액에 첨가하였다. 오렌지색 용액을 23℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (39 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1.23: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 아미드 (화합물 227)의 제조.
(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 에틸 에스테르 (200 mg, 0.657 mmol)를 암모니아의 7M 메탄올성 용액 (2 mL, 14.00 mmol) 중에 부분적으로 용해시켰다. 혼합물을 밀봉된 후벽 유리 튜브에서 100℃에서 1 시간 동안, 이어서 120℃에서 2 시간, 그리고 125℃에서 12 시간 동안 마이크로웨이브 조사하에 가열하였다. 메탄올을 감압 하에 제거하였다. 나머지 잔류물을 에테르로 연화처리하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (122 mg)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 1.24: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (모르폴린-2-일메틸)-아미드 (화합물 413)의 제조.
2-({[(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-메틸)-모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (140 mg, 0.295 mmol)에 HCl의 4.0 M 디옥산 용액 (2.213 mL, 8.85 mmol)을 첨가하였다. 용액을 23℃에서 2.5 시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (8 mL)에 녹였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집한 다음, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (히드로클로라이드 염, 90 mg)을 수득하였다.
실시예 1.25: (1aR,5aR)-2-(6-브로모-피리딘-3-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드 (화합물 468)의 제조.
단계 A: 2-브로모-5-히드라지닐피리딘의 제조.
히드라진 일수화물 (5.51 mL, 114 mmol)에 2-브로모-5-플루오로피리딘 (1.00 g, 5.68 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 후벽 유리 튜브에서 마이크로웨이브 조사 하에 110℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 농후한 백색 현탁액을 물 60 mL에 붓고, 5 분 동안 격렬히 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 헹군 다음, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (0.35 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 B: (1aR,5aR)-2-(6-브로모피리딘-3-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 에틸 에스테르의 제조.
표제 화합물을 방법 C에 기재된 것과 유사한 방식으로 칼륨 2-에톡시-2-옥소-1-((1R,5R)-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-3-일리덴)에탄올레이트 및 2-브로모-5-히드라지닐피리딘을 사용하여 제조하였다.
단계 C: (1aR,5aR)-2-(6-브로모피리딘-3-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산의 제조.
표제 화합물을 방법 B에 기재된 것과 유사한 방식으로 (1aR,5aR)-2-(6-브로모피리딘-3-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 에틸 에스테르 및 2.0 M 수산화나트륨을 사용하여 제조하였다.
단계 D: (1aR,5aR)-2-(6-브로모-피리딘-3-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드의 제조.
표제 화합물을 방법 G에 기재된 것과 유사한 방식으로 (1aR,5aR)-2-(6-브로모피리딘-3-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 및 2-메틸-1-모르폴리노프로판-2-아민을 사용하여 제조하였다.
실시예 1.26: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (4-메틸-모르폴린-2-일메틸)-아미드 (화합물 291)의 제조.
DMF (0.5 mL) 중 (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (모르폴린-2-일메틸)-아미드 (40 mg, 0.097 mmol) 및 탄산칼륨 (26.9 mg, 0.195 mmol)의 혼합물에 아이오도메탄 (6.06 ㎕, 0.097 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과한 다음, HPLC로 정제하여 표제 화합물 (TFA 염, 40 mg)을 흡습성 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1.27: (1aR,5aR)-2-(5-플루오로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드 (화합물 309)의 제조.
단계 A: (1aR,5aR)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 에틸 에스테르의 제조.
후벽 유리 튜브에 들은 1-부탄올 (8 mL) 중 히드라진 일수화물 (3.13 mL, 64.6 mmol)의 용액에 2-클로로-5-플루오로피리딘 (1.00 g, 7.60 mmol)을 첨가하였다. 용기를 질소로 플러싱한 다음 밀봉하였다. 용액을 마이크로웨이브 조사 하에 200℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압하에 농축시켜, 오렌지색 고체를 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트 (30 mL)에 녹이고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 농축시켜 5-플루오로-2-히드라지닐피리딘 및 2-클로로-5-히드라지닐피리딘의 39:61 혼합물로서의 오렌지색 고체 (0.8 g)를 수득하였다.
표제 화합물을 방법 C에 기재된 것과 유사한 방식으로 칼륨 2-에톡시-2-옥소-1-((1R,5R)-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-3-일리덴)에탄올레이트, 및 5-플루오로-2-히드라지닐피리딘 및 2-클로로-5-히드라지닐피리딘의 혼합물을 사용하여 제조하였다.
단계 B: (1aR,5aR)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산의 제조.
표제 화합물을 방법 B에 기재된 것과 유사한 방식으로 (1aR,5aR)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
단계 C: (1aR,5aR)-2-(5-플루오로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드의 제조.
표제 화합물을 방법 G에 기재된 것과 유사한 방식으로 (1aR,5aR)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 및 2-아미노-2-메틸프로판-1-올을 사용하여 제조하였다.
실시예 1.28: (1aR,5aR)-2-(5-메톡시-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드 (화합물 124)의 제조.
단계 A: (1aR,5aR)-2-(5-메톡시-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 에틸 에스테르의 제조.
20 mL 섬광 바이알에 (1aR,5aR)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 에틸 에스테르 (492 mg, 2.56 mmol), 2-아이오도-5-메톡시피리딘 (662 mg, 2.82 mmol), DL-프롤린 (58.9 mg, 0.512 mmol), 아이오딘화구리(I) (48.7 mg, 0.256 mmol), 및 탄산칼륨 (708 mg, 5.12 mmol)을 채웠다. 바이알을 질소로 플러싱하고, DMSO (15 mL)를 첨가하였다. 반응물을 75℃에서 질소 하에 15 시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과한 다음, HPLC로 정제하여 표제 화합물 (279 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 B: (1aR,5aR)-2-(5-메톡시-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산의 제조.
표제 화합물을 방법 B에 기재된 것과 유사한 방식으로 (1aR,5aR)-2-(5-메톡시-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
단계 C: (1aR,5aR)-2-(5-메톡시-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드의 제조.
표제 화합물을 방법 G에 기재된 것과 유사한 방식으로 (1aR,5aR)-2-(5-메톡시-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 및 2-아미노-2-메틸프로판-1-올을 사용하여 제조하였다.
실시예 1.29: (1aR,5aR)-2-(6-클로로-피리다진-3-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드 (화합물 305)의 제조. [방법 AA]
단계 A: (1aR,5aR)-2-(6-클로로피리다진-3-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 에틸 에스테르의 제조.
표제 화합물을 방법 C에 기재된 것과 유사한 방식으로 칼륨 2-에톡시-2-옥소-1-((1R,5R)-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-3-일리덴)에탄올레이트 및 3-클로로-6-히드라지닐피리다진을 사용하여 제조하였다.
단계 B: (1aR,5aR)-2-(6-클로로피리다진-3-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 및 (1aR,5aR)-2-(6-메톡시피리다진-3-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산의 제조.
메탄올 (2 mL) 및 THF (2 mL) 중 (1aR,5aR)-2-(6-클로로피리다진-3-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 에틸 에스테르 (245 mg, 0.804 mmol)의 용액에 수산화나트륨의 2.0 M 수용액 (1.206 mL, 2.412 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 증류에 의해 제거하였다. 나머지 잔류물에 물 15 mL를 첨가하였다. 1M HCl을 첨가하여 수용액을 pH 2로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 헹군 다음 건조시켜, (1aR,5aR)-2-(6-클로로피리다진-3-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 및 (1aR,5aR)-2-(6-메톡시피리다진-3-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산의 4:1 혼합물 (LC를 근거로 함) (180 mg)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 C: (1aR,5aR)-2-(6-클로로피리다진-3-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드의 제조.
DMF (2 mL) 중 (1aR,5aR)-2-(6-클로로피리다진-3-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 및 (1aR,5aR)-2-(6-메톡시피리다진-3-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산의 4:1 혼합물 (100 mg, 0.361 mmol), 2-아미노-2-메틸프로판-1-올 (32.2 mg, 0.361 mmol), 및 트리에틸아민 (0.101 mL, 0.723 mmol)의 용액에 HATU (151 mg, 0.398 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 3 시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (73 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1.30: (1aR,5aR)-2-(6-디메틸아미노-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드 (화합물 495)의 제조.
(1aR,5aR)-2-(6-클로로-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드 (25 mg, 0.072 mmol)를 디메틸아민의 2.0 M THF 용액 (0.719 mL, 1.438 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 30 분 동안, 이어서 110℃에서 60 분 동안 마이크로웨이브 조사하에 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (18 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1.31: (1aR,5aR)-2-(6-메톡시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드 (화합물 319)의 제조.
(1aR,5aR)-2-(6-클로로-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드 (25 mg, 0.072 mmol)를 나트륨 메톡시드의 3.7 M 메탄올 용액 (0.583 mL, 2.156 mmol)에 첨가하였다. 백색 현탁액을 23℃에서 30 분 동안 교반하였다. 1M HCl (2.5 mL) 및 물 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (12 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1.32: (1aR,5aR)-2-(1-옥소-헥사히드로-1λ4-티오피란-4-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드 (화합물 98)의 제조. [방법 BB]
디클로로메탄 (2 mL) 중 (1aR,5aR)-2-(테트라히드로-티오피란-4-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드 (42 mg, 0.125 mmol)의 용액에 MCPBA (28.1 mg, 0.125 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 추가의 MCPBA (14 mg)를 첨가한 후, 이것을 1 시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용 TLC로 정제하여 표제 화합물 (18 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1.33: (1aR,5aR)-2-(6-시아노-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드 (화합물 147)의 제조. [방법 CC]
THF (1 mL) 중 (1aR,5aR)-2-(6-클로로-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드 (30 mg, 0.086 mmol), 시안화아연 (30 mg, 0.259 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (9.97 mg, 8.63 μmol)의 용액을 밀봉된 후벽 유리 튜브에서 마이크로웨이브 조사 하에 100℃에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 정제용 TLC 판에 의해 정제하여 표제 화합물 (14 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1.34: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-디메틸아미노메틸-시클로펜틸)-아미드 (화합물 245)의 제조.
단계 A: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-옥소-메틸-시클로펜틸)-아미드의 제조.
디클로로메탄 (4 mL) 중 (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-히드록시메틸-시클로펜틸)-아미드 (193 mg, 0.517 mmol)의 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (230 mg, 0.543 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (170 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 B: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-디메틸아미노메틸-시클로펜틸)-아미드의 제조.
메탄올 (0.5 mL) 중 (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-옥소-메틸-시클로펜틸)-아미드 (26 mg, 0.070 mmol)의 용액에 디메틸아민의 2.0 M THF 용액 (0.088 mL, 0.175 mmol) 및 아세트산 (0.681 ㎕, 0.012 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 15 분 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (16.3 mg, 0.077 mmol)를 첨가하고, 추가로 1.5 시간 동안 교반하였다. 한 방울의 아세트산을 첨가하고, 교반을 실온에서 3 시간 동안 계속하였다. 추가의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (20 mg) 및 2M 디메틸아민 (200 ㎕)을 첨가하고, 교반을 3 일 동안 계속하였다. 혼합물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (5.7 mg)을 무색 고체로서 수득하였다.
실시예 1.35: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [1-((R)-2-(S)-메틸-5-메틸-피롤리딘-1-카르보닐)-시클로펜틸]-아미드 (화합물 538)의 제조.
단계 A: tert-부틸 1-((2R,5S)-2,5-디메틸피롤리딘-1-카르보닐)시클로펜틸카르바메이트의 제조.
DMF (5 mL) 중 1-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로펜탄카르복실산 (500 mg, 2.181 mmol), (2R,5S)-2,5-디메틸피롤리딘, HCl (296 mg, 2.181 mmol), 및 트리에틸아민 (0.912 mL, 6.54 mmol)의 현탁액에 HATU (829 mg, 2.181 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 4 시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (25 mL)에 녹인 다음, 0.5 M HCl (2 x 25 mL), 포화 NaHCO3 (2 x 25 mL), 및 염수 (2 x 25 mL)로 연속적으로 세척하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.47 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 B: (1-아미노시클로펜틸) ((2R,5S)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일)메타논 히드로클로라이드의 제조.
tert-부틸 1-((2R,5S)-2,5-디메틸피롤리딘-1-카르보닐)시클로펜틸카르바메이트 (170 mg, 0.548 mmol)에 염화수소의 4.0 M 디옥산 용액 (0.137 mL, 0.548 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 64 시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 에테르 (10 mL)에 녹였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에테르로 헹구고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 C: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [1-((R)-2-(S)-메틸-5-메틸-피롤리딘-1-카르보닐)-시클로펜틸]-아미드의 제조.
표제 화합물을 방법 G에 기재된 것과 유사한 방식으로 (1-아미노시클로펜틸)((2R,5S)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일)메타논 히드로클로라이드 및 (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산을 사용하여 제조하였다.
실시예 1.36: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-아제티딘-3-일]-아미드 (화합물 36)의 제조. [방법 DD]
3-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 20% TFA/DCM 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 양이온 교환 수지에 의해 정제하여 (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (아제티딘-3-일) 아미드를 수득하였다. 이 물질을 IPA 중 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판 및 Et3N과 혼합하였다. 반응물을 150℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 1.37: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (3-히드록시-피리딘-2-일)-아미드 (화합물 157)의 제조. [방법 EE]
중간체 1 (참조: 실시예 1.1, 50 mg, 0.181 mmol)을 DMF (1 mL) 중에 용해시켰다. PyBOP (104 mg, 0.199 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.098 mL, 0.561 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 3 분 동안 교반하였다. 이어서, 2-아미노피리딘-3-올 (19.93 mg, 0.181 mmol)을 혼합물에 첨가하여 호박색 용액을 수득하였으며, 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (20 mg)을 수득하였다.
실시예 1.38: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (4-히드록시-피리딘-2-일)-아미드 (화합물 393)의 제조.
N2 분위기 하에 DCM (1.6 mL) 중 4-메톡시피리딘-2-아민 (100 mg, 0.806 mmol)의 용액을 드라이 아이스 / IPA 조에서 냉각시키고, 시린지를 이용하여 트리브로모보란 (0.305 mL, 3.23 mmol)을 첨가하였다. 빙조를 제거한 후, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, 추가로 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 포화 NaHCO3 (20 mL)으로 세척하고 (pH=7로), DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-아미노피리딘-4-올을 수득하였다. 표제 화합물을 방법 EE에 기재된 것과 유사한 방식으로 중간체 1 (참조: 실시예 1.1) 및 2-아미노피리딘-4-올을 사용하여 제조하였다.
실시예 1.39: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [(R)-1-(4-플루오로-페닐)-3-히드록시-프로필]-아미드 (화합물 46)의 제조. [방법 FF]
중간체 3 (참조: 실시예 1.3, 0.040 g, 0.145 mmol), HATU (0.066 g, 0.174 mmol) 및 트리에틸아민 (0.040 mL, 0.290 mmol)을 DMF 중에서 1 시간 동안 교반하였다. 여기에 (R)-3-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로판-1-올 (0.029 g, 0.174 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (38.1 mg)을 수득하였다.
실시예 1.40: (1aR,5aR)-2-(1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드 (화합물 526)의 제조.
(1aR,5aR)-2-(1,1-디옥소-테트라히드로티오펜-3-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산을 방법 C 및 D에 기재된 것과 유사한 방식으로 칼륨 2-에톡시-2-옥소-1-((1R,5R)-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-3-일리덴)에탄올레이트 및 (1,1-디옥소-테트라히드로티오펜-3-일)히드라진을 사용하여 제조하였다.
표제 화합물을, 상기 기재된 산 및 2-아미노-2-메틸프로판-1-올을 사용하여 방법 G에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
키랄 HPLC를 통한 분해.
칼럼: 정상 정제용 키랄셀 OD®, 5 cm ID x 50 cm L, 20 μm 입도
용리액: 25% EtOH/헥산
구배: 등용매
유량: 60 mL/분
검출기: 254 nm
체류 시간: 제1 부분입체이성질체 - 43.4 분; 제2 부분입체이성질체 - 48.8 분.
실시예 1.41: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미드 (화합물 408)의 제조. [방법 GG]
중간체 3 (참조: 실시예 1.3, 27 mg, 0.1 mmol), (테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄아민 (11 mg, 0.1 mmol), 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V) (48 mg, 0.13 mmol), Et3N (41 ㎕, 0.3 mmol) 및 THF (1 mL)를 후벽 밀봉된 튜브에서 마이크로웨이브 조사하에 100℃에서 10 분 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 ACN (3 mL) 중에 용해시키고, HPLC로 정제하여 표제 화합물 (TFA 염, 26 mg)을 고체로서 수득하였다.
실시예 1.42: (1aR,5aR)-2-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아미드 (화합물 258)의 제조. [방법 HH]
단계 A: 에틸 (1aR,5aR)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실레이트의 제조.
(1R,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (1.000 g, 10.40 mmol)을 에탄올 (40 mL)에 녹이고, 칼륨 tert-부톡시드 (THF 중 1.0 M) (13.00 mL, 13.00 mmol)를 첨가하고, 이어서 디에틸 옥살레이트 (1.413 mL, 10.40 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 가열하고, 70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 히드라진 (10.40 mL, 10.40 mmol)을 첨가하고, 이어서 염산 (약 3M 수성) (10.40 mL, 31.2 mmol)을 첨가하였다. 용액을 70℃에서 1 시간 동안 교반하고, HPLC로 정제하여 표제 화합물 (356 mg, 1.852 mmol, 17.80 % 수율)을 고체로서 수득하였다.
단계 B: 에틸 (1aR,5aR)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실레이트의 제조.
DMSO (10 mL) 중 수산화칼륨 (561 mg, 10.00 mmol)에 질소 분위기 하에 에틸 1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실레이트 (356 mg, 1.852 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 4-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 (962 mg, 5.37 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 빙냉수 50 mL에 붓고, 빙초산 (0.71 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 감압 하에 농축시키고, HPLC로 정제하여 표제 화합물 (127 mg, 24 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 C: (1aR,5aR)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산의 제조.
에틸 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실레이트 (127 mg, 0.437 mmol)를 THF (4.00 mL) 및 H2O (4.00 mL) 중에 용해시켰다. 수산화리튬 수화물 (55.1 mg, 1.312 mmol)을 첨가하고, 반응물을 45℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 (115 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 D: (1aR,5aR)-2-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아미드의 제조. [방법 II]
표제 화합물을 방법 GG에 기재된 것과 유사한 방식으로 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (27 mg, 0.1 mmol) 및 5-플루오로피리딘-2-아민을 사용하여 제조하였다.
실시예 1.43: (1aR,5aR)-2-피리딘-4-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아미드 (화합물 363)의 제조. [방법 JJ]
단계 A: 에틸 (1aR,5aR)-1-(피리딘-4-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실레이트의 제조.
표제 화합물을 방법 A에 기재된 것과 유사한 방식으로 (1R,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-2-온 및 4-히드라지닐피리딘 히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다.
단계 B: (1aR,5aR)-1-(피리딘-4-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산의 제조.
에틸 (1aR,5aR)-1-(피리딘-4-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실레이트 (357 mg, 1.326 mmol)를 THF (4.00 mL) 및 H2O (4.00 mL)에 녹였다. LiOH (95 mg, 3.98 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 (473 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 C: (1aR,5aR)-2-피리딘-4-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아미드의 제조. [방법 KK]
표제 화합물을 방법 GG에 기재된 것과 유사한 방식으로 (1aR,5aR)-1-(피리딘-4-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 및 5-플루오로피리딘-2-아민을 사용하여 제조하였다.
실시예 1.44: (1aR,5aR)-2-(5-메틸-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드 (화합물 299)의 제조. [방법 LL]
2-(5-메틸피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산을 (1R,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-2-온 및 2-히드라지닐-5-메틸피리딘을 사용하여 방법 A에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
표제 화합물을 방법 KK에 기재된 것과 유사한 방식으로 2-(5-메틸피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 및 2-페닐프로판-2-아민을 사용하여 제조하였다.
실시예 1.45: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-옥소-헥사히드로-1λ4-티오피란-4-일)-아미드 (화합물 567)의 제조. [방법 MM]
무수 DCM (0.5 mL) 중 (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (테트라히드로-티오피란-4-일)-아미드 (0.014 g, 0.037 mmol)의 용액을 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. DCM (0.5 mL) 중 3-클로로벤조퍼옥시산 (7.08 mg, 0.041 mmol)을 적가하고, 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM/물 및 NaHCO3으로 추출하였다. 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.1 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1.46: (1aS,5aS)-2-(5-시클로프로필-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드 (화합물 531)의 제조.
톨루엔/H2O (1.5 mL/0.050 mL) 중 (1aS,5aS)-2-(5-브로모-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드 (0.020 g, 0.051 mmol), 시클로프로필보론산 (6.59 mg, 0.077 mmol) 및 인산칼륨 (0.033 g, 0.153 mmol)의 혼합물에 질소 분위기하에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (5.91 mg, 5.11 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 후벽 밀봉된 튜브에서 마이크로웨이브 조사하에 100℃에서 30 분 동안 가열하였다. 추가의 시클로프로필보론산 (6.59 mg, 0.077 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 추가로 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (5.1 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1.47: (1aS,5aS)-2-(5-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드 (화합물 103)의 제조. [방법 NN]
톨루엔 (1.00 mL) 중 (1aS,5aS)-2-(5-브로모-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드 (0.015 g, 0.038 mmol), 모르폴린 (5.01 ㎕, 0.058 mmol), Pd2(dba)3 (0.702 mg, 0.767 μmol), BINAP (0.955 mg, 1.533 μmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (5.16 mg, 0.054 mmol)의 혼합물을 후벽 밀봉된 튜브에서 마이크로웨이브 조사하에 80℃에서 1 시간 동안, 이어서 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (4.1 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 1.48: (1aR,5aR)-2-(5-시클로프로필-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드 (화합물 423)의 제조.
톨루엔/H2O (1.5 mL/0.050 mL) 중 (1aR,5aR)-2-(5-브로모-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드 (0.030 g, 0.077 mmol), 시클로프로필보론산 (0.020 g, 0.230 mmol), 인산칼륨 (0.049 g, 0.230 mmol) 및 트리시클로헥실포스핀 (4.30 mg, 0.015 mmol)의 혼합물에 팔라듐 (II) 아세테이트 (1.721 mg, 7.67 μmol)를 질소 분위기하에 첨가하고, 반응 혼합물을 후벽 밀봉된 튜브에서 마이크로웨이브 조사하에 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성물을 정제용 HPLC 2회에 의해 정제하였다. 상응하는 분획을 수집하고, 동결건조시켜 표제 화합물 (12.6 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1.49: 4-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (화합물 11)의 제조. [방법 OO]
DMF (2 mL) 중 중간체 1 (참조: 실시예 1.1, 100 mg, 0.362 mmol) 및 BOP-Cl (111 mg, 0.434 mmol)의 교반 용액에 DIEA (0.126 mL, 0.724 mmol)를 첨가하였다. 10 분 후, tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (72.5 mg, 0.362 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (120 mg)을 수득하였다.
실시예 1.50: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 피페리딘-4-일아미드 (화합물 99)의 제조.
4-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (100 mg, 0.218 mmol)를 20% TFA/DCM (3 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 양이온 교환 수지에 의해 정제하여 표제 화합물 (66 mg)을 수득하였다.
실시예 1.51: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일메틸]-아미드 (화합물 149)의 제조. [방법 PP]
반응 바이알에 2-프로판올 (1.5 mL) 중 (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (피페리딘-4-일메틸)-아미드 (20 mg, 0.054 mmol), 1-브로모-2-메톡시에탄 (0.01 mL, 0.107 mmol) 및 DIEA (0.019 mL, 0.107 mmol)를 채웠다. 반응물을 150℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 표제 화합물 (14 mg)을 수득하였다.
실시예 1.52: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [1-(6-히드록시-피리딘-3-일)-1-메틸-에틸]-아미드 (화합물 100)의 제조. [방법 QQ]
디클로로메탄 중 (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-(6-메톡실피리딘-3-일)-1,1-디메틸-메틸)-아미드 (65 mg, 0.15 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 아이오도트리메틸실란 (106 ㎕, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 환류하였다. 혼합물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 표제 화합물 (40 mg)을 수득하였다.
실시예 1.53: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 메틸-피리딘-2-일-아미드 (화합물 139)의 제조.
NaH (2.3 mg, 0.057 mmol)를 함유하는 반응 바이알에 질소 보호 하에 DMF (0.5 mL) 중 (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 피리딘-2-일아미드 (10 mg, 0.028 mmol)를 첨가하였다. 15 분 후, DMF (0.1 mL) 중 아이오도메탄 (2.7 ㎕, 0.043 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 정제용 LCMS로 정제하여 표제 화합물 (3.5 mg)을 수득하였다.
실시예 1.54: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (3-디메틸아미노-1-옥소-테트라히드로-1λ4-티오펜-3-일메틸)-아미드 (화합물 290)의 제조.
단계 A: 3-(아미노메틸)-3-(N,N-디메틸아미노)테트라메틸렌 술폭시드의 제조.
DCM:MeOH (4:1, 10 mL) 중 3-(아미노메틸)-N,N-디메틸테트라히드로티오펜-3-아민 (160 mg, 0.998 mmol)의 교반 용액에 MCPBA (246 mg, 1.098 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 천천히 가온하고, 밤새 교반하였다. 조 물질을 양이온 교환 수지에 의해 정제하여, 추가 정제없이 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (3-디메틸아미노-1-옥소-테트라히드로-1λ4-티오펜-3-일메틸)-아미드의 제조.
표제 화합물을 방법 G에 기재된 것과 유사한 방식으로 중간체 3 (참조: 실시예 1.3) 및 3-(아미노메틸)-3-(N,N-디메틸아미노)테트라메틸렌 술폭시드를 사용하여 제조하였다.
실시예 1.55: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-히드록시메틸-시클로펜틸)-아미드 (화합물 244)의 제조. [방법 RR]
DMF (1 mL) 중 (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (40 mg, 0.145 mmol) 및 PyBOP (90 mg, 0.174 mmol)의 교반 용액에 DIEA (0.05 mL, 0.724 mmol)를 첨가하였다. 10 분 후, (1-아미노시클로펜틸)메탄올 (20 mg, 0.174 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 표제 화합물 (23 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1.56: (1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-카르바모일-시클로부틸)-아미드 (화합물 236)의 제조.
1-{[(1aS,5aS)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르 (20 mg, 0.05 mmol)를 메탄올 중 7N 암모니아 (4 mL) 중에 용해시켰다. 밀봉된 반응 바이알을 65℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 정제용 TLC 판에 의해 정제하여 표제 화합물 (14 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1.57: (1aR,5aR)-2-(5-메톡시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드 (화합물 374)의 제조.
단계 A: (1aR,5aR)-2-(5-메톡시피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산의 제조.
메탄올 중 (1aR,5aR)-2-(5-브로모피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 에틸 에스테르 (120 mg, 0.344 mmol)를 함유하는 반응 바이알에 나트륨 메톡시드 (74 mg, 1.375 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 마이크로웨이브 조사하에 1 시간 동안 가열하고, 물에 붓고, HCl 용액으로 산성화시키고, DCM:IPA의 용액 (4:1)으로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (70 mg)을 수득하였다.
단계 B: (1aR,5aR)-2-(5-메톡시피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드의 제조.
표제 화합물을 방법 RR에 기재된 것과 유사한 방식으로 (1aR,5aR)-2-(5-메톡시피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 및 2-아미노-2-메틸프로판-1-올을 사용하여 제조하였다.
실시예 1.58: (1aR,5aR)-2-(5-히드록시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드 (화합물 414)의 제조.
단계 A: (1aR,5aR)-2-(5-히드록시피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산의 제조.
THF 중 (1aR,5aR)-2-(5-브로모피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 에틸 에스테르 (100 mg, 0.286 mmol)의 혼합물에 1N NaOH 용액 (1.43 mL, 1.43 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 1 시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물에 물을 첨가하고, HCl 용액으로 산성화시켜, 표제 화합물 (52 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 B: (1aR,5aR)-2-(5-히드록시피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드의 제조.
표제 화합물을 방법 RR에 기재된 것과 유사한 방식으로 (1aR,5aR)-2-(5-히드록시피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 및 2-아미노-2-메틸프로판-1-올을 사용하여 제조하였다.
실시예 1.59: (1aR,5aR)-2-(5-시클로프로필메틸-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드 (화합물 586)의 제조.
질소 보호 하에, 아연 현탁액 (1.76 mL, 1.338 mmol)을 DMA 중 디아이오딘 (4.5 mg, 0.018 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 몇 분 후, (브로모메틸)시클로프로판 (120 mg, 0.892 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 3 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, THF (1 mL) 중 (1aR,5aR)-2-(5-브로모-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드 (70 mg, 0.178 mmol) 및 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (0) (9.1 mg, 0.018 mmol)을 함유하는 플라스크로 옮겼다. 전체 반응 혼합물을 환류하에 밤새 가열하고, 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (5 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1.60: (1aR,5aR)-2-(5-시아노-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-페닐-시클로프로필)-아미드 (화합물 329)의 제조.
교반용 막대가 들은 밀봉된 5 mL 후벽 튜브에 DMA (0.66 mL) 중 (1aR,5aR)-2-(5-브로모피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 에틸 에스테르 (0.048 g, 0.138 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.032 g, 0.028 mmol), 및 디시아노아연 (0.032 g, 0.276 mmol)을 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 아르곤으로 플러싱하고, 마이크로웨이브 조사 하에 140℃에서 90 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 빙수 (10 mL)를 첨가하고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (4 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체 (0.030 g)를 수득하였다. 고체를 방법 D에 기재된 것과 유사한 방식으로 가수분해하여, (1aR,5aR)-2-(5-시아노피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산을 수득하였다. 표제 화합물을 방법 G에 기재된 것과 유사한 방식으로 상기 기재된 산 및 1-페닐시클로프로판아민을 사용하여 제조하였다.
실시예 1.61: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((1R,2R)-2-아미노-시클로헥실)-아미드 (화합물 470)의 제조. [방법 SS]
((1R,2R)-2-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (75 mg, 0.159 mmol)를 20 % TFA/DCM의 용액에 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 SCX 수지에 의해 정제하여 표제 화합물 (54 mg)을 수득하였다.
실시예 1.62: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-카르바모일-페닐-메틸)-아미드 (화합물 29)의 제조.
단계 A. (2S)-메틸 2-(1-(2,4-디플루오로페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복스아미도)-2-페닐아세테이트의 제조.
표제 화합물을 방법 G에 기재된 것과 유사한 방식으로 중간체 1 (참조: 실시예 1.1) 및 (S)-메틸 2-아미노-2-페닐아세테이트를 사용하여 제조하였다. 물질을 HPLC에 의해 정제하고, 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 B. (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-카르바모일-페닐-메틸)-아미드의 제조.
MeOH (50 당량) 및 (2S)-메틸 2-(1-(2,4-디플루오로페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복스아미도)-2-페닐아세테이트 중 암모니아의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, HPLC로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
실시예 1.63: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1-피리딘-3-일-에틸)-아미드 (화합물 579 및 화합물 445의 라세미 혼합물)의 제조.
표제 화합물을 방법 G에 기재된 것과 유사한 방식으로 중간체 1 (참조: 실시예 1.1) 및 2-아미노-2-(피리딘-3-일)에탄올을 사용하여 제조하였다.
키랄 HPLC를 통한 분해.
칼럼: 정상 정제용 키랄셀 OD®, 5 cm ID x 50 cm L, 20 μm 입도
용리액: 85% 헥산/15% IPA
구배: 등용매
유량: 60 mL/분
검출기: 280 nm
체류 시간: 제1 부분입체이성질체 - 33 분; 제2 부분입체이성질체 - 36 분.
실시예 1.64: (1aR,5aR)-2-(5-디메틸아미노-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드 (화합물 40)의 제조. [방법 VV]
(1aR,5aR)-2-(5-브로모-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드 (30 mg, 0.076 mmol)를 함유하는 반응 바이알에 THF 중 디메틸아민 (1.15 mL, 2.294 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 5 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 표제 화합물 (18 mg)을 담황색 고체로서 수득하였다.
실시예 1.65: (1aR,5aR)-2-(5-에틸-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드 (화합물 314)의 제조. [방법 WW]
THF 중 (1aR,5aR)-2-(5-브로모-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드 (35 mg, 0.089 mmol) 및 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (0) (4.6 mg, 8.92 μmol)을 함유하는 반응 바이알에 실온에서 헥산 중 디에틸아연 (268 ㎕, 0.268 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 2 시간 동안 가열하고, 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 고체를 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 표제 화합물 (17 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1.66: (1aR,5aR)-2-(4-시아노-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-아미드 (화합물 663)의 제조. [방법 XX]
질소 분위기하에, DMA (2 mL) 중 (1aR,5aR)-2-(4-브로모-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-아미드 (35 mg, 0.082 mmol) 및 디시아노아연 (19.2 mg, 0.164 mmol)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (9.4 mg, 0.0081 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 후벽 밀봉된 튜브에서 마이크로웨이브 조사 하에 130℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (13 mg)을 수득하였다.
실시예 1.67: (1aR,5aR)-2-(4-메탄술포닐-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드 (화합물 651)의 제조.
단계 A: (1aR,5aR)-2-(4-(메틸술포닐)피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산의 제조.
DMSO (1.5 mL) 중 (1aR,5aR)-2-(4-브로모피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (80 mg, 0.25 mmol) 및 나트륨 메탄술피네이트 (28 mg, 0.28 mmol)의 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 H2O로 희석한 다음, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기물을 H2O로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (50 mg)을 수득하였다.
단계 B: (1aR,5aR)-2-(4-메탄술포닐-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드의 제조.
표제 화합물을 방법 G에 기재된 것과 유사한 방식으로 (1aR,5aR)-2-(4-(메틸술포닐)피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 및 (S)-2-아미노-3,3-디메틸부탄-1-올을 사용하여 제조하였다.
실시예 1.68: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [2-히드록시-1-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸]-아미드 (화합물 735 및 화합물 742의 라세미 혼합물)의 제조.
표제 화합물을 방법 G에 기재된 것과 유사한 방식으로 중간체 1 (참조: 실시예 1.1) 및 2-아미노-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에탄올을 사용하여 제조하였다.
키랄 HPLC를 통한 분해.
칼럼: 정상 정제용 키랄셀 OD®, 5 cm ID x 50 cm L, 20 μm 입도
용리액: 90% 헥산/ 10% IPA
구배: 등용매
유량: 60 mL/분
검출기: 280 nm
체류 시간: 제1 부분입체이성질체 - 28 분; 제2 부분입체이성질체 - 30 분.
실시예 1.69: (1aR,5aR)-2-(5-펜타플루오로에틸-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드 (화합물 596)의 제조.
단계 A: (1aR,5aR)-2-(5-(퍼플루오로에틸)피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산의 제조. [방법 YY]
플루오린화칼륨 (1.809 g, 31.1 mmol) 및 아이오딘화구리(I) (5.93 g, 31.1 mmol)를 오븐-건조된 20 mL 섬광 바이알 중에서 합하였다. N-메틸-2-피롤리디논 (15 mL)에 이어서 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (4.43 g, 31.1 mmol) (발열!)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 바이알에서 50℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, (1aR,5aR)-2-(5-브로모피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1.00 g, 3.11 mmol)을 첨가하였다. 갈색 혼합물을 밀봉된 바이알 중에서 50℃에서 17 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1M HCl (100 mL)에 붓고, 25% iPrOH/CH2Cl2 (50 mL)를 첨가하고, 5 분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 2회의 추가 50 mL 분량의 25% iPrOH/CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.50 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 B: (1aR,5aR)-2-(5-펜타플루오로에틸-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드의 제조.
표제 화합물을 방법 G에 기재된 것과 유사한 방식으로 2-아미노-2-메틸프로판-1-올 및 (1aR,5aR)-2-(5-(퍼플루오로에틸)피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산을 사용하여 제조하였다.
실시예 1.70: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (4-히드록시메틸-1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드 (화합물 599)의 제조.
THF (1 mL) 중 4-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-1-메틸-피페리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 (50 mg, 0.116 mmol)의 용액에 리튬 보로히드라이드의 2.0 M THF 용액 (0.116 mL, 0.232 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 3 시간 동안 교반하였다 (20 분에 메탄올 5 방울을 첨가함). 1.0 M NaOH (5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 TFA 염 (12 mg)으로서 수득하였다.
실시예 1.71: (1aR,5aR)-2-(5-클로로-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드 (화합물 611)의 제조.
단계 A: 5-클로로-2-히드라지닐-4-(트리플루오로메틸)피리딘의 제조.
이소프로판올 (20 mL) 중 2,5-디클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (1 g, 4.63 mmol)의 용액에 히드라진 일수화물 (2.021 mL, 41.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 황갈색 고체 (0.94 g)로서 수득하였다.
단계 B: 에틸 (1aR,5aR)-1-(5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-3-카르복실레이트의 제조.
표제 화합물을 칼륨 2-에톡시-2-옥소-1-((1R,5R)-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-3-일리덴)에탄올레이트 및 5-클로로-2-히드라지닐-4-(트리플루오로메틸)피리딘으로부터 방법 C에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
단계 C: (1aR,5aR)-1-(5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-3-카르복실산의 제조.
표제 화합물을 방법 B에 기재된 것과 유사한 방식으로 에틸 1-(5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-3-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다.
단계 D: (1aR,5aR)-2-(5-클로로-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드의 제조.
표제 화합물을 방법 G에 기재된 것과 유사한 방식으로 (1aR,5aR)-1-(5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-3-카르복실산 및 2-아미노-2-메틸프로판-1-올을 사용하여 제조하였다.
실시예 1.72: (1aR,5aR)-2-(4-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [1-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일)-에틸]-아미드 (화합물 682)의 제조.
DMF (2 mL) 중 (1aR,5aR)-2-(4-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (시아노-디메틸-메틸)-아미드 (100 mg, 0.293 mmol), 나트륨 아지드 (28.5 mg, 0.439 mmol) 및 트리에틸아민 히드로클로라이드 (81 mg, 0.585 mmol)의 혼합물을 후벽 밀봉된 튜브에서 마이크로웨이브 조사 하에 110℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 추가의 나트륨 아지드 50 mg 및 트리에틸아민 히드로클로라이드 150 mg을 첨가하고, 혼합물을 125℃에서 마이크로웨이브 하에 추가로 5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (33 mg)로서 수득하였다.
실시예 1.73: 인산 모노-(2-{[(1aR,5aR)-2-(4-시아노-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-2-메틸-프로필) 에스테르 (화합물 646)의 제조.
피리딘 (10 mL) 중 (1aR,5aR)-2-(4-시아노-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드 (500 mg, 1.482 mmol)의 용액을 혼합물이 응고될 때까지 드라이 아이스/아세톤 조에서 냉각시켰다. 냉각 조를 제거하고, 혼합물이 녹자마자 (약 -42℃) 포스포릴 트리클로라이드 (0.691 mL, 7.41 mmol)를 첨가하였다. 45 분 동안 교반하면서 온도가 -42℃에서 유지되도록 냉각 조를 주기적으로 교체하였다. 여전히 -42℃에서, 0.5 M 수성 HCl 50 mL를 첨가하였다. 감압하에 (50℃ 수조) 증류시켜 부피를 20 mL로 감소시켰다. 나머지 용액을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체 (338 mg)를 수득하였다. 고체를 물 (10 mL) 및 아세토니트릴 (2 mL) 중에 현탁시켰다. 탄산나트륨 (81.5 mg, 0.769 mmol)을 첨가하여 용액을 형성하였다. 생성된 용액을 동결건조시켜 표제 화합물의 나트륨 염을 백색 고체 (385 mg)로서 수득하였다.
실시예 1.74: (1aR,5aR)-2-(4-브로모-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드 (화합물 635)의 제조.
DMF (15 mL) 중 (1aR,5aR)-2-(4-브로모-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2.00 g, 6.25 mmol) 및 트리에틸아민 (1.741 mL, 12.49 mmol)의 용액에 HATU (2.423 g, 6.37 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 5 분 동안 교반한 다음, (S)-2-아미노-3,3-디메틸부탄-1-올 (0.805 g, 6.87 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (2.48 g)로서 수득하였다.
실시예 1.75: (1aR,5aR)-2-(4-시아노-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드 (화합물 668)의 제조.
(1aR,5aR)-2-(4-브로모-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드 (2.38 g, 5.68 mmol)를 DMA (10 mL) 중에 용해시켰다. 질소를 용액을 통해 20 분 동안 버블링하였다. 시안화아연(II) (1.333 g, 11.35 mmol) 및 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 (0.328 g, 0.284 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 하에 120℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 100 mL로 희석하고, 여과한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 다음, EtOAc/헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물을 백색 고체 (1.78 g)로서 수득하였다.
실시예 1.76: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-시클로프로필-2-히드록시-에틸)-아미드 (화합물 739)의 제조.
단계 A: (2S)-(1aR,5aR)-2-시클로프로필-2-(1-(2,4-디플루오로페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-3-카르복스아미도)아세트산의 제조
표제 화합물을 방법 G에 기재된 것과 유사한 방식으로 (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 및 (S)-2-아미노-2-시클로프로필아세트산을 사용하여 제조하였다.
단계 B: (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-시클로프로필-2-히드록시-에틸)-아미드의 제조.
THF (4 mL) 중 (S)-시클로프로필-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-아세트산 (175 mg, 0.469 mmol)의 용액에 보란의 1.0 M THF 용액 (1.875 mL, 1.875 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 (25 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 이어서 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (72 mg)로서 수득하였다.
실시예 1.77: (1aR,5aR)-2-(4-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 tert-부틸아미드 (화합물 636)의 제조.
DMA (1 mL) 중 (1aR,5aR)-2-(4-브로모-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 tert-부틸아미드 (0.010 g, 0.027 mmol) 및 염화리튬 (5.65 mg, 0.133 mmol)의 혼합물을 후벽 밀봉된 튜브 마이크로웨이브 조사하에 160℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 염화리튬 (20 mg) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (5 mg)를 첨가하였다. 반응물을 후벽 밀봉된 튜브에서 마이크로웨이브 조사 하에 180℃에서 10 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (4.6 mg)로서 수득하였다.
실시예 1.78: (1aR,5aR)-2-(4-시클로프로필-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 tert-부틸아미드 (화합물 630)의 제조.
질소 분위기 하에 톨루엔/H2O (1.5 mL/0.050 mL) 중 (1aR,5aR)-2-(4-브로모-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 tert-부틸아미드 (0.020 g, 0.053 mmol), 시클로프로필보론산 (0.014 g, 0.160 mmol), 인산칼륨 (0.034 g, 0.160 mmol) 및 트리시클로헥실포스핀 (2.99 mg, 10.66 μmol)의 혼합물에 팔라듐 (II) 아세테이트 (1.197 mg, 5.33 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 후벽 밀봉된 튜브에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (5.7 mg)로서 수득하였다.
실시예 1.79: (1aS,5aS)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드 (화합물 696)의 제조.
단계 A: (1aS,5aS)-2-(피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산의 제조.
표제 화합물을 실시예 1.2에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
단계 B: (1aS,5aS)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드의 제조.
표제 화합물을 방법 G에 기재된 것과 유사한 방식으로 (1aS,5aS)-2-(피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 및 (S)-2-아미노-3,3-디메틸부탄-1-올을 사용하여 제조하였다.
실시예 1.80: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드 (화합물 699)의 제조. [방법 PPP]
클로로포름 (10 mL) 중 (1aS,5aS)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드 (900 mg, 2.64 mmol)의 용액에 3-클로로벤조퍼옥시산 (1772 mg, 7.91 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 추가의 MCPBA (1.2 g)를 첨가하고, 교반을 실온에서 18 시간 동안 계속하였다. 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (550 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
샘플을 CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화하여 결정질 용매화물을 수득하였다. 이 용매화물에 대한 열중량 분석 (TGA) 온도기록도는 164℃에서 흡열 용융으로 인한 약 5% 중량 손실을 나타내었다.
화합물 699의 비-용매화 형태를 CH2Cl2 중에 슬러리로 만들고, 약 28℃에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 원심분리 필터를 이용하여 여과하고, 공기건조시킨 후, 분말 X-선 회절 패턴 (PXRD)을 분석하였다. PXRD 패턴은 CH2Cl2 슬러리에 따른 물질이 CH2Cl2/헥산으로부터의 재결정화에 의해 생성된 원래 용매화물 형태와 구별되지 않음을 나타내었다. CH2Cl2/헥산을 이용한 재결정화로부터 수득한 결정질 CH2Cl2 용매화물에 대한 시차 주사 열량측정법 (DSC) 온도기록도 및 열중량 분석 (TGA) 온도기록도를 도 15에 나타내었고; 2가지 상이한 방법 (즉, CH2Cl2/헥산을 이용하는 재결정화; 및 CH2Cl2 중에 슬러리화된 비-용매화 화합물 699)으로부터 얻은 각각의 결정질 CH2Cl2 용매화물에 대한 PXRD 패턴을 도 16에 중첩하여 나타내었다.
실시예 1.81: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-피리딘-2-일-시클로부틸)-아미드 (화합물 700)의 제조.
표제 화합물을 방법 G에 기재된 것과 유사한 방식으로 (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 및 1-(피리딘-2-일)시클로부탄아민을 사용하여 제조하였다.
실시예 1.82: (1aS,5aS)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-2,2-디메틸-1-모르폴린-4-일메틸-프로필)-아미드 (화합물 707)의 제조. [방법 ZZ]
단계 A: (S)-N-(3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-1-(피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-3-카르복스아미드의 제조.
클로로포름 (3 mL) 중 (1aS,5aS)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드 (200 mg, 0.586 mmol)의 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (261 mg, 0.615 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (160 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 B: ((1aS,5aS)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-2,2-디메틸-1-모르폴린-4-일메틸-프로필)-아미드)의 제조.
메탄올 (1 mL) 중 (S)-N-(3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-1-(피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-3-카르복스아미드 (50 mg, 0.147 mmol)의 용액에 모르폴린 (0.026 mL, 0.295 mmol) 및 1 방울의 아세트산을 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 15 분 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드라이드 (13.89 mg, 0.221 mmol)를 첨가하고, 교반을 23℃에서 18 시간 동안 계속하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (22 mg)을 무색 필름으로서 수득하였다.
실시예 1.83: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (메틸카르바모일-피리딘-2-일-메틸)-아미드 (화합물 710)의 제조. [방법 BBB]
THF (1 mL) 중 {[(1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-피리딘-2-일-아세트산 메틸 에스테르 (50 mg, 0.123 mmol) 및 메틸아민 (THF 중 2 M 용액, 0.123 mL, 0.246 mmol)의 용액에 디에틸알루미늄 클로라이드의 용액 (헥산 중 1 M, 0.492 mL, 0.492 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 (25 mL)을 첨가하고, 혼합물을 25% IPA/디클로로메탄 (3 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (42 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 1.84: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 N'-tert-부틸-히드라지드 (화합물 687)의 제조.
단계 A: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산의 제조.
포름산 (50 mL) 중 (1aR,5aR)-2-(피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (3.35 g, 13.83 mmol)의 용액에 과산화수소 (물 중 35%, 6.7 mL, 69.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 45℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 LiOH 용액 중에 용해시키고, EtOAc로 추출하였다. 분리된 수층을 HCl 용액을 사용하여 약 pH 2로 산성화시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (2.15 g)을 연갈색 고체로서 수득하였다.
단계 B: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 N'-tert-부틸-히드라지드의 제조. [방법 CCC]
DMF (4 mL) 중 (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (129 mg, 0.5 mmol) 및 HATU (190 mg, 0.500 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (126 mg, 1.250 mmol)을 첨가하고, 이어서 tert-부틸히드라진 (44.1 mg, 0.500 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (70 mL)로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (87 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1.85: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 N'-tert-부틸-N'-메틸-히드라지드 (화합물 729)의 제조.
아세토니트릴 (3 mL) 중 (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 N'-tert-부틸-히드라지드 (25 mg, 0.076 mmol) 및 아이오도메탄 (54.0 mg, 0.381 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (15.41 mg, 0.152 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 22℃에서 72 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (15 mL)로 희석하고, NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (17 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1.86: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드 (화합물 629)의 제조.
포름산 (10 mL) 중 (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드 (1.024 g, 3.0 mmol)의 용액에 과산화수소 (물 중 35%, 0.582 mL, 6.00 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 45℃에서 72 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 THF/MeOH (40mL/40mL) 중에 용해시키고, 물 (5 mL) 중 수산화리튬 (1.437 g, 60.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, NH4Cl 용액으로 중화시켰다. 유기 용매를 제거한 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성된 오일을 ACN (5 mL)으로 처리하고, 농축시켜 표제 화합물 (0.49 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1.87: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-히드록시메틸-시클로부틸)-아미드 (화합물 698)의 제조.
표제 화합물을 실시예 1.86에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 1.88: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 tert-부틸아미드 (화합물 660)의 제조.
포름산 (50 mL) 중 (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 tert-부틸아미드 (1.487 g, 5.0 mmol)의 용액에 과산화수소 (물 중 35%, 0.97 mL, 10.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 45℃에서 48 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (602 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1.89: 인산 모노-((S)-3,3-디메틸-2-{[(1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-부틸) 에스테르 (화합물 703)의 제조.
포름산 (5 mL) 중 인산 모노-{(S)-3,3-디메틸-2-[((1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐)-아미노]-부틸} 에스테르 (500 mg, 1.074 mmol)의 용액에 과산화수소 (물 중 35%, 0.31 mL, 3.22 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 45℃에서 6 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (284 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1.90: (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 N'-tert-부틸-히드라지드 (화합물 631)의 제조. [방법 DDD]
아세토니트릴 (100 mL) 중 (1aR,5aR)-2-(피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1.211 g, 5.0 mmol) 및 HATU (2.091 g, 5.50 mmol)의 현탁액에 실온에서 트리에틸아민 (1.771 g, 17.50 mmol)을 첨가하였다. 2-tert-부틸히드라지늄 클로라이드 (0.748 g, 6.00 mmol)를 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 12 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (150 mL)로 희석하고, NaHCO3 용액 (100 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.42 g)을 유리질 고체로서 수득하였다.
실시예 1.91: (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-히드록시메틸-시클로부틸)-아미드 (화합물 657)의 제조.
디옥산 (2.0 mL) 및 물 (1.0 mL) 중 수소화붕소나트륨 (0.206 g, 5.44 mmol)의 용액에 1-[((1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐)-아미노]-시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르 (1.0 g, 2.72 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 출발 물질이 소모될 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 2M HCl을 첨가하여 pH를 3으로 조정하였다. 단리된 침전물을 DCM 중에 용해시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.5 g)을 고체로서 수득하였다.
실시예 1.92: (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 N'-메틸술포닐-N'-tert-부틸-히드라지드 (화합물 643)의 제조. [방법 EEE]
THF (5 mL) 중 (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 N'-tert-부틸-히드라지드 (0.094 g, 0.301 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.069 g, 0.602 mmol)에 이어서 트리에틸아민 (0.076 g, 0.752 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 48 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (24 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1.93: (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 N'-메틸카르바모일-N'-tert-부틸-히드라지드 (화합물 647)의 제조. [방법 FFF]
CH2Cl2 (4 mL) 중 (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 N'-tert-부틸-히드라지드 (94 mg, 0.3 mmol)의 용액에 이소시아네이토메탄 (22.25 mg, 0.390 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 72 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (99 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1.94: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드 (화합물 718)의 제조. [방법 GGG]
ACN (4 mL) 중 (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (77.4 mg, 0.3 mmol), 쿠밀아민 (40.5 mg, 0.3 mmol), N-(2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1-(디메틸아미노)에틸리덴)-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트(V) (125 mg, 0.33 mmol), DIEA (104 ㎕, 0.60 mmol)를 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HPLC에 의해 정제하여 회백색 고체 (70 mg)를 수득하였다.
실시예 1.95: (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1-테트라히드로-피란-4-일-에틸)-아미드 (화합물 684 및 화합물 685의 혼합물)의 제조.
표제 화합물을 방법 G에 기재된 것과 유사한 방식으로 중간체 2 및 2-아미노-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에탄올을 사용하여 제조하였다.
키랄 HPLC를 통한 분해.
칼럼: 정상 정제용 키랄셀 OD®, 5 cm ID x 50 cm L, 20 μm 입도
용리액: 90% 헥산/10% IPA
구배: 등용매
유량: 60 mL/분
검출기: 280 nm
체류 시간: 제1 부분입체이성질체 - 31 분; 제2 부분입체이성질체 - 35 분.
실시예 1.96: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (4-메틸카르바모일-테트라히드로-피란-4-일)-아미드 (화합물 705)의 제조.
단계 A: tert-부틸 4-(메틸카르바모일)테트라히드로-2H-피란-4-일카르바메이트의 제조. [방법 HHH]
DCM (8 mL) 중 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 (0.5 g, 2.04 mmol), HATU (0.81 g, 2.14 mmol), 및 Et3N (0.32 mL, 2.5 mmol)의 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 메틸아민 (EtOH 중 33%, 0.6 mL, 6.1 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, H2O 및 1N HCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: 4-아미노-N-메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드의 제조. [방법 III]
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 4-(메틸카르바모일)테트라히드로-2H-피란-4-일카르바메이트의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 SCX (강 양이온산 교환) 수지 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.1 g)을 수득하였다.
단계 C: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (4-메틸카르바모일-테트라히드로-피란-4-일)-아미드의 제조.
표제 화합물을 방법 G에 기재된 것과 유사한 방식으로 (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 및 4-아미노-N-메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드를 사용하여 제조하였다.
실시예 1.97: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [(S)-2,2-디메틸-1-(피리딘-2-일카르바모일)-프로필]-아미드 (화합물 719)의 제조.
단계 A: (S)-2-아미노-3,3-디메틸-N-(피리딘-2-일)부탄아미드의 제조.
(S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,3-디메틸부탄산 (1.00 g, 4.32 mmol), 피리딘-2-아민 (1.506 g, 16.00 mmol), DIEA (8.36 mL, 48 mmol), 및 HATU (7.87 g, 20.80 mmol)를 ACN (5 mL)에 녹이고, 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 30 분 동안 가열하였다. ACN을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물 중에 용해시키고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 감압 하에 농축시키고, 정제용 HPLC로 정제하였다. 염화수소 (THF 중 4 M, 4 mL, 16 mmol)를 생성된 고체에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물 중에 용해시키고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 수성 층을 30 % NaOH 용액으로 염기성화시켰다. 생성된 고체 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 DCM (2x 50 mL)으로 추출하였다. DCM 층을 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (83 mg)을 갈색 액체로서 수득하였다.
단계 B: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [(S)-2,2-디메틸-1-(피리딘-2-일카르바모일)-프로필]-아미드의 제조.
(1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (72.9 mg, 0.28 mmol), (S)-2-아미노-3,3-디메틸-N-(피리딘-2-일)부탄아미드 (78 mg, 0.28 mmol), N-(2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1-(디메틸아미노)에틸리덴)-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트(V) (139 mg, 0.37 mmol), DIEA (147 ㎕, 0.85 mmol) 및 ACN (5 mL)을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 회백색 고체 (39 mg)를 수득하였다.
실시예 1.98: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-메틸카르바모일-시클로부틸)-아미드 (화합물 721)의 제조.
단계 A: 1-[((1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐)-아미노]-시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르의 제조.
(1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (300 mg, 1.16 mmol), 에틸-1-아미노시클로부탄카르복실레이트 (166 mg, 1.16 mmol), N-(2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1-(디메틸아미노)에틸리덴)-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트(V) (571 mg, 1.51 mmol), DIEA (606 ㎕, 3.49 mmol) 및 ACN (5 mL)을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체 (420 mg, 94% 수율)를 수득하였다.
단계 B: 1-(2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복스아미도)시클로부탄카르복실산의 제조.
THF(5 mL)/물 (5 mL) 중 1-[((1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐)-아미노]-시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르 (412 mg, 1.07 mmol), 수산화리튬 수화물 (90 mg, 2.15 mmol)을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 나머지 수용액을 6M HCl 용액을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척한 다음, 진공 오븐에서 건조시켜 연황색 고체 (290 mg)를 수득하였다.
단계 C: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-메틸카르바모일-시클로부틸)-아미드의 제조.
1-(2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복스아미도)시클로부탄카르복실산 (100 mg, 0.28 mmol), 메탄아민 (0.84 mL, 0.84 mmol), N-(2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1-(디메틸아미노)에틸리덴)-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트(V) (139 mg, 0.37 mmol), DIEA (147 ㎕, 0.85 mmol) 및 ACN (5 mL)을 120℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 30 분 동안 가열하였다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (52 mg)로서 수득하였다.
실시예 1.99: (1aR,5aR)-2-(4-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (시아노-디메틸-메틸)-아미드 (화합물 625)의 제조. [방법 JJJ]
DMA (10 mL) 중 (1aR,5aR)-2-(4-브로모-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (시아노-디메틸-메틸)-아미드 (0.800 g, 2.071 mmol), 염화리튬 (0.878 g, 20.71 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.334 g, 1.036 mmol)의 혼합물을 후벽 밀봉된 튜브에서 마이크로웨이브 조사 하에 180℃에서 11 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (160 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1.100: (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [2,2-디메틸-1-((S)-메틸카르바모일)-프로필]-아미드 (화합물 667)의 제조.
표제 화합물을 방법 G에 기재된 것과 유사한 방식으로 중간체 2 및 (S)-2-아미노-N,3,3-트리메틸부탄아미드를 사용하여 제조하였다.
실시예 1.101: (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드 (화합물 642)의 제조.
표제 화합물을, 중간체 2 및 (S)-2-아미노-3,3-디메틸부탄-1-올을 사용하여 방법 G에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 1.102: (1aR,5aR)-2-(4-시아노-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 tert-부틸아미드 (화합물 669)의 제조.
DMA (2 mL) 중 (1aR,5aR)-2-(4-브로모-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 tert-부틸아미드 (100 mg, 0.265 mmol) 및 디시아노아연 (62.4 mg, 0.53 mmol)의 혼합물에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (61.4 mg, 0.051 mmol)을 첨가하였다. N2로 5 분 동안 탈기시킨 후, 반응 혼합물을 후벽 밀봉된 튜브에서 마이크로웨이브하에 130℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 휘발성 용매를 제거한 후, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (58 mg)을 수득하였다.
실시예 1.103: 인산 모노-{(S)-3,3-디메틸-2-[((1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐)-아미노]-부틸} 에스테르 (화합물 683)의 제조.
피리딘 (5 mL) 중 (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드 (600 mg, 1.757 mmol)의 혼합물을 응고될 때까지 (피리딘 mp = -42℃) 드라이 아이스/아세톤 조에서 냉각시켰다. 냉각 조를 제거하고, 혼합물이 녹자마자 POCl3 (0.819 ml, 8.79 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -42℃에서 2 시간 동안 교반하고, HCl 용액 (3.0 M, 15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체 (260 mg)를 수득하였다. H2O/AcCN (4 mL/3 mL) 중 고체 (240 mg, 0.570 mmol)의 용액을 H2O (3 mL) 중 Na2CO3 (57.3 mg, 0.541 mmol)의 용액과 혼합하였다. 혼합물을 건조시켜 표제 화합물의 나트륨 염 (258 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1.104: (S)-3,3-디메틸-2-{[(1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-부티르산 (화합물 747)의 제조. [방법 OOO]
THF/MeOH/H2O (10 mL / 5 mL / 5 mL) 중 (S)-3,3-디메틸-2-{[(1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-부티르산 메틸 에스테르 (1.10 g, 2.85 mmol)의 용액에 수산화리튬 (0.068 g, 2.85 mmol)을 첨가하였다. 이것을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 제거한 후, 나머지 수용액을 EtOAc (30 mL)로 세척하고, 2N HCl 용액으로 pH2로 산성화시켰다. 생성된 고체를 여과하고, H2O로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (697 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1.105: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [피리딘-2-일-(2,2,2-트리플루오로-에틸카르바모일)-메틸]-아미드 (화합물 743)의 제조.
THF (1 mL) 중 {[(1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-피리딘-2-일-아세트산 메틸 에스테르 (50 mg, 0.123 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에탄아민 (24.37 mg, 0.246 mmol)의 용액에 디에틸알루미늄 클로라이드 (헥산 중 1 M, 0.492 mL, 0.492 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 (25 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25% IPA/디클로로메탄 (3 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물 (22 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1.106: (1aR,5aR)-2-(4-시아노-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-피리딘-2-일-시클로부틸)-아미드 (화합물 759)의 제조.
단계 A: (1aR,5aR)-2-(4-시아노-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산의 제조.
(1aR,5aR)-2-(4-브로모-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1.00 g, 3.12 mmol)을 DMA (10 mL) 중에 용해시켰다. 수소화나트륨 (60 중량%, 0.125 g, 3.12 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 격렬히 교반하였다. 질소를 혼합물을 통해 10 분 동안 버블링하였다. 시안화아연(II) (0.734 g, 6.25 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.180 g, 0.156 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 1 시간 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 메탄올 (5 mL)로 희석하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.557 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 B: (1aR,5aR)-2-(4-시아노-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-피리딘-2-일-시클로부틸)-아미드의 제조.
표제 화합물을 (1aR,5aR)-2-(4-시아노-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 및 1-(피리딘-2-일)시클로부탄아민 디히드로클로라이드로부터 방법 G에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 1.107: (1aS,5aS)-2-(피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (중간체 4)의 제조.
단계 A: (1S,5R)-비시클로[3.1.0]헥산-2-온의 제조.
드라이 아이스/아세톤 조에서 냉각시킨 MTBE (1000 mL) 중 (S)-2-(부트-3-에닐)옥시란 (100 g, 1019 mmol) 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (86 mL, 509 mmol)의 교반 용액에 BuLi의 2.5 M 헥산 용액 (489 mL, 1223 mmol)을 내부 온도가 -12 내지 -5℃에서 유지되도록 하는 속도로 (첨가 시간 = 1 시간) 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 -5 내지 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 3M 수성 HCl (545 mL)을 적가하여 켄칭하였다 (내부 온도가 3℃로 올라감). 층을 분리하고, 유기 층을 3M HCl (200 mL)로 세척하였다. 합한 수성 층을 MTBE (2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 300 mL)로 세척하고, 농축시켜 연황색 용액 (약 1000 mL)을 수득하였다. 오버헤드 교반기가 장착된 5L 3구 둥근 바닥 플라스크 내의 상기 용액에 물 (407 mL) 중 이염기성 인산칼륨 (216 g, 1240 mmol), 일염기성 인산칼륨 (12.8 g, 94 mmol) 및 브로민화칼륨 (18.19 g, 153 mmol)의 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 드라이 아이스/이소프로판올 조에서 -20℃로 냉각시켰다. TEMPO (4.30 g, 27.5 mmol)를 첨가하였다. 온도를 0℃로 가온되도록 하고, 내부 온도를 -10 내지 0℃ 사이로 유지하면서 수성 차아염소산나트륨 (1.54 M, 1059 mL, 1630 mmol)을 70 분에 걸쳐 적가하였다. 교반을 0℃에서 1 시간 동안 더 계속하였다. 아황산나트륨 (50 g)을 첨가하여 잉여 차아염소산나트륨을 켄칭하였다 (온도가 12℃로 상승하였음). 층을 분리하고, 수성 층을 MTBE (500 mL에 이어서 250 mL)로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 층 (전체 부피 약 1600 mL)을 건조 (MgSO4)시킨 다음, 여과하였다. 용액을 농축시켰다 (약 300 mL). 잔류물을 증류시켜 (2 torr/36℃, 주: 수용 플라스크를 드라이 아이스/아세톤 조에서 냉각시킴) 표제 화합물 (65.8 g)을 밝은 오렌지색 오일로서 수득하였다.
단계 B: 2-히드라지닐피라진의 제조.
질소 분위기 하에, 2-클로로피라진 (96 mL, 1073 mmol)을 35 중량% 수성 히드라진 (544 mL, 6009 mmol)에 65℃에서 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가한 후, 교반을 63 내지 67℃에서 16 시간 동안 계속하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 일 동안 정치시켰다. 혼합물을 여과하여 소량의 침전물을 제거한 다음, 10% iPrOH/디클로로메탄 (5 x 250 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 이소프로필 아세테이트 (600 mL)로 연화처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 이소프로필 아세테이트로 헹군 다음, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (60 g)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 C: (1aS,5aS)-2-(피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 에틸 에스테르의 제조. [방법 KKK]
무수 에탄올 (0.9 L) (메탄올로 변성되지 않음) 중 (1S,5R)-비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (52.9 g, 539 mmol) 및 디에틸 옥살레이트 (0.073 L, 539 mmol)의 용액 포함)에 칼륨 tert-부톡시드의 THF 용액 (1.0 M, 0.539 L, 539 mmol)을 15 분에 걸쳐 첨가하였다 (온도를 43℃ 미만으로 유지하면서). 생성된 황색 용액을 40℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 2-히드라지닐피라진 (59.4 g, 539 mmol)을 첨가하고, 이어서 염화수소의 6.0 M 수용액 (0.270 L, 1618 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수 (5 L)에 부었다. 침전물이 바로 형성되었다. 빙조에서 30 분 동안 교반한 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (5 x 1 L)로 헹구고, 건조시켜, 표제 화합물 (106 g)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 D: (1aS,5aS)-2-(피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (중간체 4)의 제조. [방법 LLL]
MeOH (300 mL) 및 THF (300 mL) 중 (1aS,5aS)-2-(피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 에틸 에스테르 (106 g, 392 mmol)의 현탁액에 NaOH의 2.0 M 수용액 (235 mL, 471 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 회전증발기로 제거하였다. 나머지 수용액을 H2O를 사용하여 약 1.5 L로 희석하고, 이어서 6M HCl (약 95 mL)을 사용하여 pH 약 2로 산성화시켰다. 생성된 깨끗한 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 헹구고, 건조시켜 표제 화합물 (95 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1.108: (1aS,5aS)-2-(피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 N-옥시드 (중간체 5)의 제조.
실온에서 포름산 (688 mL) 중 (1aS,5aS)-2-(피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (68.8 g, 284 mmol)의 현탁액에 과산화수소의 50 중량% 수용액 (82 mL, 1420 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 64℃로 가열하였다. 반응물을 58 내지 64℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 추가의 50% H2O2 8 mL를 첨가하고, 교반을 60℃에서 추가로 1 시간 동안 계속하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (1 L)로 희석하였다. 빙조에서 1 시간 동안 냉각시킨 후, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 헹구고, 진공 하에 건조시켜 연황색 고체 (56.7 g) (약 2%의 출발 물질 함유)를 수득하였다. 물질을 상기 언급한 반응 조건에 재적용하여, 표제 화합물 (45 g)을 수득하였다.
실시예 1.109: (1aR,5aR)-2-(피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산의 제조.
표제 화합물을 실시예 1.107에 기재된 것과 유사한 방식으로 (R)-2-(부트-3-에닐)옥시란을 사용하여 제조하였다.
실시예 1.110: (1aR,5aR)-2-(피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 N-옥시드 (중간체 6)의 제조.
표제 화합물을 실시예 1.108에 기재된 것과 유사한 방식으로 중간체 2를 사용하여 제조하였다.
실시예 1.111: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-메틸-시클로부틸)-아미드 (화합물 821)의 제조. [방법 UU]
아세토니트릴 (5 mL) 중 중간체 6 (200 mg, 0.77 mmol), HATU (300 mg, 0.78 mmol), 및 Et3N (0.15 mL, 1.17 mmol)의 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 1-메틸시클로부탄아민 (70 mg, 0.82 mmol)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, H2O 및 1N HCl로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (120 mg)을 수득하였다.
실시예 1.112: (1aS,5aS)-2-(4-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-플루오로-1,1-디메틸-에틸)-아미드 (화합물 897)의 제조. [방법 MMM]
단계 A: (1aS,5aS)-2-(4-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 에틸 에스테르의 제조.
표제 화합물을 실시예 1.108, 단계 C에 기재된 것과 유사한 방식으로 (1S,5R)-비시클로[3.1.0]헥산-2-온 및 4-클로로-2-히드라지닐피리딘을 사용하여 제조하였다.
단계 B: (1aS,5aS)-2-(4-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산의 제조.
아세토니트릴 (30 mL) 중 (1aS,5aS)-2-(4-브로모-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 에틸 에스테르 (2.1 g, 6.0 mmol)의 용액에 진한 HCl (1.4 mL, 18.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, H2O로 희석하였다. 고체 침전물을 여과하고, H2O로 세척하고, 건조시켜 고체 (1.7 g)를 수득하였다. 상술한 고체를 디옥산 (10 mL) 중에 용해시켰다. 1N LiOH (9.0 mL)를 첨가한 후, 반응물을 40℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, H2O로 희석하고, 4N HCl로 산성화시키자 침전물이 형성되었다. 고체를 여과하고, H2O로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C: (1aS,5aS)-2-(4-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-플루오로-1,1-디메틸-에틸)-아미드 (화합물 897)의 제조.
표제 화합물을 방법 UU에 기재된 것과 유사한 방식으로 (1aS,5aS)-2-(4-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 및 1-플루오로-2-메틸프로판-2-아민 히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다.
실시예 1.113: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-아미드 (화합물 919)의 제조.
표제 화합물을 방법 UU에 기재된 것과 유사한 방식으로 중간체 5 및 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-아민을 사용하여 제조하였다.
실시예 1.114: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((1S,2S)-2-히드록시-인단-1-일)-아미드 (화합물 920)의 제조.
표제 화합물을 방법 UU에 기재된 것과 유사한 방식으로 중간체 5 및 (1S,2S)-1-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-2-올을 사용하여 제조하였다.
실시예 1.115: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((1S,2R)-2-히드록시-인단-1-일)-아미드 (화합물 921)의 제조.
표제 화합물을 방법 UU에 기재된 것과 유사한 방식으로 중간체 5 및 (1S,2R)-1-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-2-올을 사용하여 제조하였다.
실시예 1.116: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [2-히드록시-1-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸]-아미드 (화합물 841)의 제조.
표제 화합물을 방법 UU에 기재된 것과 유사한 방식으로 중간체 6 및 2-아미노-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에탄올을 사용하여 제조하였다. 조 반응 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체를 수득하였다.
키랄 HPLC를 통한 분해
칼럼: 키랄셀 OD 정제용 칼럼, 5 cm ID x 50 cm L
주입량: 약 60 mg
용리액: 50% IPA/헥산
구배: 등용매
유량: 60 mL/분
검출기: 280 nm
체류 시간: 제1 부분입체이성질체 - 37.0 분, 제2 부분입체이성질체 - 44.2 분
실시예 1.117: (1aS,5aS)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-아미드 (화합물 927)의 제조.
표제 화합물을 방법 UU에 기재된 것과 유사한 방식으로 중간체 4 및 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-아민을 사용하여 제조하였다.
실시예 1.118: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-트리플루오로메틸-시클로부틸)-아미드 (화합물 765)의 제조.
단계 A: 1-(트리플루오로메틸)시클로부탄아민 히드로클로라이드의 제조.
무수 tert-부탄올 (20 mL) 중 1-(트리플루오로메틸)시클로부탄카르복실산 (1 g, 5.95 mmol) 및 트리에틸아민 (0.912 mL, 6.54 mmol)을 4Å 분자체 분말의 존재하에 실온에서 교반하였다. 혼합물에 디페닐 포스포르아지데이트 (1.801 g, 6.54 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 2 일 동안 환류시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 유성 잔류물을 에테르 중에서 교반하고, 에테르 층을 분리하였다. 절차를 3 회 반복하였다. 합한 유기물을 5% 시트르산, 포화 수성 NaHCO3 (2회), 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 tert-부틸 1-(트리플루오로메틸)시클로부틸카르바메이트 (713 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. 고체를 메탄올 중 1.25 N HCl 용액 (10 mL) 중에 용해시키고, 50℃에서 밤새 교반하고, 농축시켜 표제 화합물 (493 mg)을 수득하였다.
단계 B: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-트리플루오로메틸-시클로부틸)-아미드 (화합물 765)의 제조.
표제 화합물을 방법 UU에 기재된 것과 유사한 방식으로 중간체 5 및 1-(트리플루오로메틸)시클로부탄아민 히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다.
실시예 1.119: (1aS,5aS)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-트리플루오로메틸-시클로부틸)-아미드 (화합물 926)의 제조.
표제 화합물을 방법 UU에 기재된 것과 유사한 방식으로 중간체 4 및 1-(트리플루오로메틸)시클로부탄아민 히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다.
실시예 1.120: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-아미드 (화합물 764)의 제조.
단계 A: 1-(트리플루오로메틸)시클로프로판아민 히드로클로라이드의 제조.
표제 화합물을 실시예 1.118, 단계 A에 기재된 것과 유사한 방식으로 1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르복실산을 사용하여 제조하였다.
단계 B: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-아미드 (화합물 764)의 제조.
표제 화합물을 방법 UU에 기재된 것과 유사한 방식으로 중간체 5 및 1-(트리플루오로메틸)시클로프로판아민 히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다.
실시예 1.121: (1aS,5aS)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-아미드 (화합물 930)의 제조.
표제 화합물을 방법 UU에 기재된 것과 유사한 방식으로 중간체 4 및 1-(트리플루오로메틸)시클로프로판아민 히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다.
실시예 1.122: (1aR,5aR)-펜탄디오산 모노-((S)-3-메틸-2-{[(1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-부틸) 에스테르 (화합물 844) 및 그의 나트륨 염의 제조.
DCM (5 mL) 중 (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필)-아미드 (화합물 690) (100 mg, 0.291 mmol), DMAP (17.79 mg, 0.146 mmol) 및 트리에틸아민 (79 ㎕, 0.582 mmol)의 용액에 디히드로-2H-피란-2,6(3H)-디온 (100 mg, 0.874 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 합한 분획을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 물 2회로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (95 mg)로서 수득하였다.
(1aR,5aR)-펜탄디온산 모노-((S)-3-메틸-2-{[(1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-부틸) 에스테르 (165 mg, 0.36 mmol)를 THF (5 mL) 중에 용해시키고, 40℃에서 5 분 동안 가열하고, 0.1 N NaOH 용액 (3.6 mL, 0.36 mmol)을 천천히 첨가하고, 냉각시키면서 30 분 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔류물을 동결건조시켜 나트륨 염을 백색 고체 (165 mg)로서 수득하였다.
실시예 1.123: (1aR,5aR)-2-(4-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필)-아미드 (화합물 895)의 제조.
단계 A: (1aR,5aR)-2-(4-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산의 제조.
아세토니트릴 (30 mL) 중 (1aR,5aR)-2-(4-아이오도-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 에틸 에스테르 (1.0 g, 2.53 mmol)의 용액에 진한 HCl 용액 (2 mL)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 제거한 후, 수성 잔류물을 물로 희석하고, NaHCO3 용액을 첨가하여 pH를 2 내지 3으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 THF/MeOH/H2O (20/20/10)의 혼합물 중에 용해시키고, LiOH (61 mg)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 농축시켰다. 수성 잔류물을 물로 희석하고, HCl 용액을 첨가하여 pH를 2 내지 3으로 조정하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (610 mg)을 수득하였다.
단계 B: (1aR,5aR)-2-(4-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필)-아미드 (화합물 895)의 제조. [방법 NNN]
AcCN (5 mL) 중 (1aR,5aR)-2-(4-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (68.9 mg, 0.25 mmol), HATU (95 mg, 0.25 mmol) 및 Et3N (25.3 mg, 0.25 mmol)의 용액에 실온에서 (S)-2-아미노-3-메틸부탄-1-올 (25.3 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (72 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1.124: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-옥세탄-3-일)-아미드 (화합물 929)의 제조.
단계 A: 2-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)옥세탄-3-일)프로판-2-술핀아미드의 제조.
2-메틸-N-(옥세탄-3-일리덴)프로판-2-술핀아미드 (100 mg, 0.571 mmol)를 THF (2 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 -35℃로 냉각시키고, 테트라메틸암모늄 플루오라이드 (63.8 mg, 0.685 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 아르곤을 채웠다. THF (1 mL) 중 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (0.134 ml, 0.856 mmol)을 시린지를 통해 천천히 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 2 시간 동안 교반하고, -10℃로 가온가고, 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (53 mg)을 수득하였다.
단계 B: 3-(트리플루오로메틸)옥세탄-3-아민 히드로클로라이드의 제조.
2-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)옥세탄-3-일)프로판-2-술핀아미드 (52 mg, 0.212 mmol)를 메탄올 (1 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 빙수조에서 냉각시키고, 디옥산 중 4N HCl (240 ㎕, 0.954 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 5 시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 고체를 에테르로 2회 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (27 mg)을 수득하였다.
단계 C: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-옥세탄-3-일)-아미드 (화합물 929)의 제조.
표제 화합물을 방법 UU에 기재된 것과 유사한 방식으로 중간체 5 및 3-(트리플루오로메틸)옥세탄-3-아민 히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다.
실시예 1.125: (1aR,5aR)-2-(4-시아노-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1-히드록시메틸-1-메틸-에틸)-아미드 (화합물 820)의 제조.
단계 A: 4-브로모-2-히드라지닐피리딘의 제조.
에탄올 (120 mL) 중 4-브로모-2-플루오로피리딘 (23.75 g, 135 mmol)의 용액에 히드라진 일수화물 (65.5 mL, 1350 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 16 시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 고체를 물로 연화처리하고, 여과에 의해 수집하고, 물로 헹구고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (23.2 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 B: (1aR,5aR)-2-(4-브로모-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 에틸 에스테르의 제조.
표제 화합물을, (1R,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-2-온 및 4-브로모-2-히드라지닐피리딘을 사용하여 방법 KKK에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 C: (1aR,5aR)-2-(4-브로모-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산의 제조.
THF (50 mL) 및 MeOH (50.0 mL) 중 (1aR,5aR)-2-(4-브로모-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 에틸 에스테르 (9.0 g, 25.8 mmol)의 용액에 수산화나트륨의 2.0 M 수용액 (25.8 mL, 51.7 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 물을 사용하여 나머지 잔류물을 150 mL로 희석하였다. 이 용액을 여과하여 미량의 불용성 불순물을 제거한 다음 6M HCl을 사용하여 pH 약 3으로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 헹군 다음, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (8.3 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 D: (1aR,5aR)-2-(4-시아노-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산의 제조.
(1aR,5aR)-2-(4-브로모-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1.00 g, 3.12 mmol)을 DMA (10 mL) 중에 용해시켰다. 60 중량% 수소화나트륨 (0.125 g, 3.12 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 격렬히 교반하였다. 질소를 혼합물을 통해 10 분 동안 버블링하였다. 시안화아연(II) (0.734 g, 6.25 mmol) 및 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 (0.180 g, 0.156 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 1 시간 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 메탄올 (5 mL)로 희석하고, 여과한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.557 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 E: (1aR,5aR)-2-(4-시아노-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1-히드록시메틸-1-메틸-에틸)-아미드 (화합물 820)의 제조.
DMF (2 mL) 중 (1aR,5aR)-2-(4-시아노-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (100 mg, 0.376 mmol), 2-아미노-2-메틸프로판-1,3-디올 (39.5 mg, 0.376 mmol), 및 트리에틸아민 (0.105 mL, 0.751 mmol)의 용액에 HATU (157 mg, 0.413 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (125 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1.126: (1aR,5aR)-(R)-2-(5-플루오로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드 (화합물 780)의 제조.
단계 A: 5-플루오로-2-히드라지닐피리딘의 제조.
히드라진 일수화물 (14.75 mL, 304 mmol) 및 1-부탄올 (10 mL)의 혼합물에 2-클로로-5-플루오로피리딘 (5.00 g, 38.0 mmol)을 첨가하였다. 용액을 밀봉된 후벽 유리 튜브에서 180℃에서 1 시간 동안 마이크로웨이브 처리하였다. 생성된 백색 현탁액을 EtOH와 함께 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 이어서 농축시켰다. 생성된 백색 고체를 에틸 아세테이트 (250 mL)에 녹이고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 연한 오렌지색 고체로서 수득하였다. 이 고체를 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 B: (S)-2-아미노-3,3-디메틸부탄-1-올 및 (4aR,5aR)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로-1H-시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2,-c]피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르의 제조.
표제 화합물을 실시예 1.108, 단계 C에 기재된 것과 유사한 방식으로 (1R,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-2-온 및 and 5-플루오로-2-히드라지닐피리딘을 사용하여 제조하였다.
단계 C: (S)-2-아미노-3,3-디메틸부탄-1-올 및 (4aR,5aR)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로-1H-시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2,-c]피라졸-3-카르복실산의 제조.
메탄올 (15 mL) 및 THF (15.00 mL) 중 (S)-2-아미노-3,3-디메틸부탄-1-올 및 (4aR,5aR)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로-1H-시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2,-c]피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 (1.72 g, 5.99 mmol)의 용액에 수산화나트륨의 2.0 M 수용액 (5.99 mL, 11.97 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 나머지 잔류물을 물 (100 mL)에 녹였다. 혼합물을 3M HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 헹군 다음, 건조시켜 표제 화합물 (1.48 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 D: (1aR,5aR)-(R)-2-(5-플루오로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드 (화합물 780)의 제조.
DMF (3 mL) 중 (4aR,5aR)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로-1H-시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2,-c]피라졸-3-카르복실산 (200 mg, 0.771 mmol), (S)-2-아미노-3,3-디메틸부탄-1-올 (99 mg, 0.849 mmol) 및 트리에틸아민 (0.215 mL, 1.543 mmol)의 용액에 HATU (323 mg, 0.849 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (243 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1.127: (1aR,5aR)-2-(4-시아노-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필)-아미드 (화합물 847)의 제조.
DMF (2 mL) 중 (1aR,5aR)-2-(4-시아노-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (50 mg, 0.188 mmol), (S)-2-아미노-3-메틸부탄-1-올 (19.37 mg, 0.188 mmol), 및 트리에틸아민 (0.052 mL, 0.376 mmol)의 용액에 HATU (71.4 mg, 0.188 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 30 분 동안 교반하고, HPLC로 정제하여 표제 화합물 (53 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1.128: (1aR,5aR)-2-(4-시아노-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-3,3,3-트리플루오로-1-히드록시메틸-프로필)-아미드 (화합물 851)의 제조.
단계 A: (S)-2-아미노-4,4,4-트리플루오로부탄-1-올의 제조.
THF (15 mL) 중 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,4,4-트리플루오로부탄산 (1.0 g, 3.89 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.813 mL, 4.67 mmol)의 얼음-냉각된 용액에 에틸 클로로포르메이트 (0.409 mL, 4.28 mmol)를 적가하였다. 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 23℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 백색 침전물을 제거하고, 여과물을 리튬 보로히드라이드의 2M THF 용액 (1.944 mL, 3.89 mmol)으로 처리하자 격렬한 기체 발생이 일어났다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 염수 (25 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 4,4,4-트리플루오로-1-히드록시부탄-2-일카르바메이트 (0.80 g)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 고체 물질을 디옥산 중 4M HCl (10 mL)로 60 분 동안 처리한 다음, 농축시켜 표제 화합물 (0.54 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 B: (1aR,5aR)-2-(4-시아노-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-3,3,3-트리플루오로-1-히드록시메틸-프로필)-아미드 (화합물 851)의 제조.
DMF (2 mL) 중 (1aR,5aR)-2-(4-시아노-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (50 mg, 0.188 mmol), (S)-2-아미노-4,4,4-트리플루오로부탄-1-올 히드로클로라이드 (33.7 mg, 0.188 mmol), 및 트리에틸아민 (0.052 mL, 0.376 mmol)의 용액에 HATU (71.4 mg, 0.188 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 30 분 동안 교반하고, HPLC에 이어서 정제용 TLC로 정제하여 표제 생성물 (6 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1.129: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-플루오로메틸-2-메틸-프로필)-아미드 (화합물 915)의 제조.
단계 A: (4S)-2-옥소-3-벤질-4-이소프로필-1,2,3-옥사티아졸리딘의 제조.
벤젠 (300 mL) 중 (S)-2-아미노-3-메틸부탄-1-올 (10.0 g, 97 mmol), 벤즈알데히드 (10.34 mL, 102 mmol), 및 4-메틸벤젠술폰산 수화물 (3.69 mg, 0.019 mmol)의 용액을 딘-스타크 트랩으로 15 시간 동안 환류시켰다 (80℃) (물 약 2 mL가 수집됨). 용액을 농축시키고 (연황색 고체가 생성됨), 메탄올 (200 mL) 중에 재용해시켰다. 메탄올 용액을 빙조에서 냉각시킨 다음, 나트륨 시아노트리히드로보레이트 (7.31 g, 116 mmol)로 처리하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다 (50% 전환율). NaBH4 (3 g, 79.3 mmol)를 첨가하고, 교반을 실온에서 20 분 동안 계속하였다. 혼합물을 농축시켰다. 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)에 녹인 다음, 포화 NaHCO3 (100 mL)에 이어서 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과한 다음, 농축시켜 (S)-2-(벤질아미노)-3-메틸부탄-1-올을 무색 오일로서 수득하였다. 이 오일을 디클로로메탄 (300 mL) 중에 용해시켰다. N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (67.5 mL, 388 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 질소로 플러싱하고, 혼합물을 드라이 아이스/아세톤 조에서 냉각시켰다. 내부 온도를 -60℃ 내지 -30℃ 사이로 유지하면서 티오닐 클로라이드 (7.78 mL, 107 mmol)를 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 1 시간에 걸쳐 서서히 실온으로 가온하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (18 g)을 오렌지색 오일 (에피머의 혼합물)로서 수득하였다.
단계 B: (4S)-2,2-디옥소-3-벤질-4-이소프로필-1,2,3-옥사티아졸리딘의 제조.
아세토니트릴 (45 mL) 및 물 (45.0 mL) 중 (4S)-2-옥소-3-벤질-4-이소프로필-1,2,3-옥사티아졸리딘 (6.00 g, 25.07 mmol)의 얼음-냉각된 용액에 루테늄 클로라이드 (5.20 mg, 0.025 mmol)에 이어서 과아이오딘산나트륨 (8.04 g, 37.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반함에 따라 빙조가 녹았고, 반응물이 서서히 실온으로 가온되었다. 혼합물을 에테르 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.9 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 C: (S)-N-벤질-1-플루오로-3-메틸부탄-2-아민의 제조.
THF (30 mL) 중 (4S)-2,2-디옥소-3-벤질-4-이소프로필-1,2,3-옥사티아졸리딘 (1.9 g, 7.44 mmol)의 얼음-냉각된 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1.0 M THF 용액 (14.88 mL, 14.88 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반함에 따라 빙조가 녹았고, 반응물이 실온으로 서서히 가온되었으며, 이어서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 나머지 잔류물을 에테르 (25 mL) 및 20% vol/vol 수성 황산 (25 mL)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2M NaOH (약 50 mL)로 중화시키고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에테르 (25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과한 다음, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.4 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 D: (S)-1-플루오로-3-메틸부탄-2-아민 히드로클로라이드의 제조.
메탄올 (30 mL) 중 (S)-N-벤질-1-플루오로-3-메틸부탄-2-아민 (1.4 g, 7.17 mmol)의 용액에 5 중량% 습윤 Pd/C (0.305 g, 0.143 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 125 psi 수소 하에 23℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하였다. 메탄올성 HCl (1.25 M, 6 mL)을 첨가하고, 용액을 농축시켰다. 잔류물을 에테르 (50 mL)에 녹였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에테르로 헹군 다음, 건조시켜 표제 화합물 (0.60 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 E: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-플루오로메틸-2-메틸-프로필)-아미드 (화합물 915)의 제조.
표제 화합물을 방법 UU에 기재된 것과 유사한 방식으로 중간체 5 및 (S)-1-플루오로-3-메틸부탄-2-아민 히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다.
실시예 1.130: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 N'-tert-부틸-히드라지드 (화합물 902)의 제조. [방법 TT]
DMF (4 mL) 중 중간체 5 (129 mg, 0.5 mmol) 및 HATU (190 mg, 0.500 mmol)의 용액에 실온에서 트리에틸아민 (126 mg, 1.250 mmol)에 이어서 tert-부틸히드라진 (44.1 mg, 0.500 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (70 mL)로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (87 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1.131: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필)-아미드 (화합물 896)의 제조.
표제 화합물을 방법 TT에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 1.132: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [(S)-1-(2-히드록시-에틸카르바모일)-2,2-디메틸-프로필]-아미드 (화합물 833)의 제조.
단계 A: (S)-tert-부틸 1-(2-히드록시에틸아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트의 제조.
(S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,3-디메틸부탄산 (0.925 g, 4.0 mmol), HATU (1.597 g, 4.20 mmol) 및 트리에틸아민 (0.810 g, 8.00 mmol)의 용액에 2-아미노에탄올 (0.257 g, 4.20 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.05 g)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 B: (S)-2-아미노-N-(2-히드록시에틸)-3,3-디메틸부탄아미드의 제조.
(S)-tert-부틸 1-(2-히드록시에틸아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트를 메틸렌 클로라이드 중 트리플루오로아세트산으로 밤새 처리하였다. 용액을 농축시켜 추가 정제없이 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [(S)-1-(2-히드록시-에틸카르바모일)-2,2-디메틸-프로필]-아미드의 제조.
표제 화합물을 방법 TT에 기재된 것과 유사한 방식으로 중간체 6 및 (S)-2-아미노-N-(2-히드록시에틸)-3,3-디메틸부탄아미드를 사용하여 제조하였다.
실시예 1.133: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-2,2-디메틸-1-피리딘-2-일-프로필)-아미드 (화합물 767)의 제조. [방법 AAA]
단계 A: (R)-N-((S)-2,2-디메틸-1-(피리딘-2-일)프로필)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-페닐프로판아미드 및 (R)-N-((R)-2,2-디메틸-1-(피리딘-2-일)프로필)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-페닐프로판아미드의 제조.
디클로로메탄 (20 mL) 중 라세미 2,2-디메틸-1-(피리딘-2-일)프로판-1-아민 (1.0 g, 6.09 mmol) 및 트리에틸아민 (0.849 mL, 6.09 mmol)의 얼음-냉각된 용액에 (S)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-페닐프로파노일 클로라이드 (1.148 mL, 6.09 mmol)의 디클로로메탄 (5 mL) 용액을 첨가하였다. 용액을 23℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 실리카 칼럼 상에 로딩하였다. 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 부분입체이성질체로서 수득하였다: 황색 오일로서의 제1-용리 부분입체이성질체 (0.56 g) 및 제2-용리 부분입체이성질체 (0.504 g).
단계 B: (S)-2,2-디메틸-1-(피리딘-2-일)프로판-1-아민 및 (R)-2,2-디메틸-1-(피리딘-2-일)프로판-1-아민의 제조.
48 중량% 수성 브로민화수소 (5.02 mL, 44.2 mmol) 중 (R)-N-((S)-2,2-디메틸-1-(피리딘-2-일)프로필)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-페닐프로판아미드 (0.56 g, 1.472 mmol) 또는 (R)-N-((R)-2,2-디메틸-1-(피리딘-2-일)프로필)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-페닐프로판아미드 (0.56 g, 1.472 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 조사 하에 160℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 (25 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 25 mL)으로 추출하고, 디클로로메탄 추출물을 버렸다. 수용액을 2M 수성 NaOH (25 mL)로 염기성화시킨 다음, 디클로로메탄 (3 x 25 mL)으로 추출하였다. 이들 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과한 다음 농축시켜, 제1-용리 부분입체이성질체로부터 유도된 거울상이성질체 2,2-디메틸-1-(피리딘-2-일)프로판-1-아민 (0.175 g) 및 제2-용리 부분입체이성질체로부터 유도된 거울상이성질체 2,2-디메틸-1-(피리딘-2-일)프로판-1-아민 (0.200 g)을 황색 오일로서 수득하였다.
제1 용리 모셔 아미드로부터 유도된 거울상이성질체: 
제2 용리 모셔 아미드로부터 유도된 거울상이성질체: 
단계 C: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-2,2-디메틸-1-피리딘-2-일-프로필)-아미드의 제조.
DMF (3 mL) 중 중간체 5 (200 mg, 0.774 mmol), (S)-2,2-디메틸-1-(피리딘-2-일)프로판-1-아민 (127 mg, 0.774 mmol), 및 트리에틸아민 (0.216 mL, 1.549 mmol)의 용액에 HATU (324 mg, 0.852 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, DMSO (2 mL)로 희석하였다. 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (183 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1.134: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((R)-2,2-디메틸-1-피리딘-2-일-프로필)-아미드 (화합물 766)의 제조.
DMF (3 mL) 중 중간체 5 (200 mg, 0.774 mmol), (R)-2,2-디메틸-1-(피리딘-2-일)프로판-1-아민 (127 mg, 0.774 mmol), 및 트리에틸아민 (0.216 mL, 1.549 mmol)의 용액에 HATU (324 mg, 0.852 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, DMSO (2 mL)로 희석하였다. 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (230 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1.135: (1aS,5aS)-(S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (S)-3,3-디메틸-2-{[2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-부틸 에스테르 (화합물 848)의 제조.
단계 A: (1aS,5aS)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드의 제조.
DMF (15 mL) 중 중간체 4 (1.4 g, 5.78 mmol) 및 트리에틸아민 (1.611 mL, 11.56 mmol)의 용액에 HATU (2.242 g, 5.90 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 5 분 동안 교반한 다음, (S)-2-아미노-3,3-디메틸부탄-1-올 (0.711 g, 6.07 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 15 분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.97 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 B: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드의 제조.
클로로포름 (10 mL) 중 (1aS,5aS)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드 (900 mg, 2.64 mmol)의 용액에 3-클로로벤조퍼옥시산 (1772 mg, 7.91 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 추가의 mCPBA 1.2 g을 첨가하고, 교반을 실온에서 18 시간 동안 계속하였다. 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (550 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 C: (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산 (S)-3,3-디메틸-2-{[(1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-부틸 에스테르의 제조.
1,2-디클로로에탄 (10 mL) 중 (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드 (500 mg, 1.399 mmol), (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (1003 mg, 4.62 mmol), 트리에틸아민 (1.170 mL, 8.39 mmol), 및 DMAP (68.4 mg, 0.560 mmol)의 용액에 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (495 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 D: (1aS,5aS)-(S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (S)-3,3-디메틸-2-{[2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-부틸 에스테르의 제조.
(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산 (S)-3,3-디메틸-2-{[(1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-부틸 에스테르 (495 mg, 0.889 mmol)에 HCl (디옥산 중 4 M, 5.56 mL, 22.23 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 회백색 고체를 2:1 물/아세토니트릴 (10 mL)에 녹인 다음, 동결건조시켜 표제 화합물의 HCl 염 (437 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1.136: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-3,3,3-트리플루오로-1-히드록시메틸-프로필)-아미드 (화합물 914)의 제조.
단계 A: (S)-2-아미노-4,4,4-트리플루오로부탄-1-올의 제조.
THF (15 mL) 중 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,4,4-트리플루오로부탄산 (1.0 g, 3.89 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.813 mL, 4.67 mmol)의 얼음-냉각된 용액에 에틸 클로로포르메이트 (0.409 mL, 4.28 mmol)를 적가하였다. 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 23℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 백색 침전물을 제거하고, 여과물을 리튬 보로히드라이드의 2M THF 용액 (1.944 mL, 3.89 mmol)으로 처리하자, 격렬한 기체 발생이 일어났다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 염수 (25 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 4,4,4-트리플루오로-1-히드록시부탄-2-일카르바메이트 (0.80 g)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 고체 물질을 디옥산 중 4M HCl (10 mL)로 60 분 동안 처리한 다음, 농축시켜 표제 화합물 (0.54 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 B: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-3,3,3-트리플루오로-1-히드록시메틸-프로필)-아미드의 제조.
DMF (1 mL) 중 중간체 5 (75 mg, 0.290 mmol), (S)-2-아미노-4,4,4-트리플루오로부탄-1-올, HCl (52.2 mg, 0.290 mmol), 및 트리에틸아민 (0.121 mL, 0.871 mmol)의 용액에 HATU (110 mg, 0.290 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시킨 다음, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (75 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1.137: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1,1-비스-히드록시메틸-2-메틸-프로필)-아미드 (화합물 925)의 제조.
단계 A: 2-아미노-2-이소프로필프로판-1,3-디올의 제조.
THF (60 mL) 중 2-아미노-2-(히드록시메틸)-3-메틸부탄산 (2943 mg, 20 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (2270 mg, 60.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 빙조에서 냉각시키고, 아이오딘 (7614 mg, 30.0 mmol)의 THF (10 mL) 용액을 적가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 환류시켰다 (66℃). 반응물을 빙조에서 냉각시키고, 메탄올 (10 mL) (먼저 적가함)에 이어서 염수 (75 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시킨 다음, 여과하였다. 디옥산 중 4M HCl (6 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켰다. 에테르를 첨가하고, 침전물을 수집하여 표제 화합물 (300 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 B: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1,1-비스-히드록시메틸-2-메틸-프로필)-아미드의 제조.
DMF (1 mL) 중 중간체 5 (75 mg, 0.290 mmol), 2-아미노-2-이소프로필프로판-1,3-디올 (38.7 mg, 0.290 mmol), 및 트리에틸아민 (0.121 mL, 0.871 mmol)의 용액에 HATU (110 mg, 0.290 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 20 분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (12 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1.138: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((R)-1,2-디메틸-프로필)-아미드 (화합물 912)의 제조.
표제 화합물을 방법 UU에 기재된 것과 유사한 방식으로 중간체 5 및 (R)-3-메틸부탄-2-아민을 사용하여 제조하였다.
실시예 1.139: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((R)-1,2-디메틸-프로필)-아미드 (화합물 828)의 제조.
표제 화합물을 방법 UU에 기재된 것과 유사한 방식으로 중간체 6 및 (R)-3-메틸부탄-2-아민을 사용하여 제조하였다.
실시예 1.140: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-플루오로-1,1-디메틸-에틸)-아미드 (화합물 904)의 제조.
표제 화합물을 방법 UU에 기재된 것과 유사한 방식으로 중간체 5 및 1-플루오로-2-메틸프로판-2-아민을 사용하여 제조하였다.
실시예 1.141: (1aS,5aS)-2-(4-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필)-아미드 (화합물 887)의 제조.
단계 A: (1aS,5aS)-2-(4-브로모-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 에틸 에스테르의 제조.
표제 화합물을 방법 KKK에 기재된 것과 유사한 방식으로 (1S,5R)-비시클로[3.1.0]헥산-2-온 및 4-브로모-2-히드라지닐피리딘을 사용하여 제조하였다.
단계 B: (1aS,5aS)-2-(4-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산의 제조.
아세토니트릴 (30 mL) 중 (1aS,5aS)-2-(4-브로모-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 에틸 에스테르 (2.1 g, 6.0 mmol)의 용액에 진한 HCl (1.4 mL, 18.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 6 시간 동안 교반한 다음, H2O로 희석하였다. 고체를 여과하고, H2O로 세척하고 건조시켜, (1aS,5aS)-2-(4-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 에틸 에스테르 (1.7 g)를 수득하였고, 이는 약 20 %의 가수분해된 산을 함유하였다. 상술한 에스테르를 디옥산 (10 mL) 중에 용해시켰다. 1N LiOH (9.0 mL)를 첨가한 후, 반응물을 40℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, H2O로 희석하고, 4N HCl로 산성화시키자 침전물이 형성되었다. 고체를 여과하고, H2O로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C: (1aS,5aS)-2-(4-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필)-아미드의 제조.
표제 화합물을 방법 UU에 기재된 것과 유사한 방식으로 (1aS,5aS)-2-(4-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 및 (S)-2-아미노-3-메틸부탄-1-올을 사용하여 제조하였다.
실시예 1.142: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-2-히드록시-1-페닐-에틸)-아미드 (화합물 913)의 제조.
표제 화합물을 방법 UU에 기재된 것과 유사한 방식으로 중간체 5 및 (S)-2-아미노-2-페닐에탄올을 사용하여 제조하였다.
실시예 1.143: (1aS,5aS)-2-(4-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-2-플루오로-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필)-아미드 (화합물 911)의 제조.
단계 A: 2-{[(1aS,5aS)-2-(4-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-3-플루오로-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르의 제조.
표제 화합물을 HATU 커플링 방법에 의해 (1aS,5aS)-2-(4-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 및 메틸 2-아미노-3-플루오로-3-메틸부타노에이트 히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다.
단계 B: (1aS,5aS)-2-(4-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-플루오로-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필)-아미드의 제조.
2-{[(1aS,5aS)-2-(4-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-3-플루오로-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르 (171 mg, 0.420 mmol)를 디옥산 (3 mL) 및 물 (2 mL) 중에 용해시켰다. 수소화붕소나트륨 (63.6 mg, 1.681 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 1N HCl 용액으로 중화시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다.
키랄 HPLC를 통한 분해.
칼럼: 키랄팩 IA: 250 x 20 mm (L x ID), 5 μM 입도
용리액: 5% 에탄올/헥산
구배: 등용매
유량: 10 mL/분
검출기: 280 nm
체류 시간: 제1 부분입체이성질체: 25.6 분; 제2 부분입체이성질체: 28.9 분.
실시예 1.144: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-플루오로메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드 (화합물 916)의 제조.
단계 A: (S)-2-(벤질아미노)-3,3-디메틸부탄-1-올의 제조.
(S)-2-아미노-3,3-디메틸부탄-1-올 (4.01 g, 34.2 mmol)을 벤젠 (120 mL) 중에 용해시켰다. 벤즈알데히드 (3.65 mL, 35.9 mmol) 및 p-TsOH 일수화물 (1.302 mg, 6.84 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 딘-스타크를 이용하여 환류하에 5 시간 동안 가열하여 물을 제거하고, 이어서 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 무수 MeOH (100 mL) 중에 용해시키고, 빙수조에서 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 (1.942 g, 51.3 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 1N NaOH 용액으로 켄칭하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켜 표제 화합물 (5.77 g)을 무색 오일로서 추가 정제 없이 수득하였다.
단계 B: (4S)-4-(tert-부틸)-3-(페닐메틸)-1,2,3-옥사티아졸리딘-2-옥시드의 제조.
건조 DCM (100 mL) 중 (S)-2-(벤질아미노)-3,3-디메틸부탄-1-올 (5.77 g, 27.8 mmol)을 -20℃로 냉각시키고, DIEA (19.39 ml, 111 mmol)를 첨가하고, 이어서 DCM (10 mL) 중 티오닐 클로라이드 (2.228 ml, 30.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 1 시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (6.26 g)을 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였다.
단계 C: (4S)-4-(tert-부틸)-3-(페닐메틸)-1,2,3-옥사티아졸리딘-2,2-디옥시드의 제조.
아세토니트릴 (30 mL) 및 물 (30 mL) 중 (4S)-4-(tert-부틸)-3-(페닐메틸)-1,2,3-옥사티아졸리딘-2-옥시드 (6.26 g, 24.71 mmol)의 용액에 0℃에서 루테늄 클로라이드 수화물 (5.13 mg, 0.025 mmol)에 이어서 과아이오딘산나트륨 (7.93 g, 37.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 3 시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켜 표제 화합물 (6.22 g)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 D: (S)-N-벤질-1-플루오로-3,3-디메틸부탄-2-아민의 제조.
THF (100 mL) 중 (4S)-4-(tert-부틸)-3-(페닐메틸)-1,2,3-옥사티아졸리딘-2,2-디옥시드 (6.22 g, 23.09 mmol)의 용액에 THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액 (46.2 ml, 46.2 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 에테르 (50 mL) 및 20% H2SO4 수용액 (20 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 고체 NaHCO3으로 천천히 중화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (4.13 g)을 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 E: (S)-1-플루오로-3,3-디메틸부탄-2-아민 히드로클로라이드의 제조.
메탄올 (50 mL) 중 (S)-N-벤질-1-플루오로-3,3-디메틸부탄-2-아민 (4.12 g, 19.68 mmol)의 용액에 탄소 상 10% 팔라듐 (2.095 g, 1.968 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 분위기 (60 Psi)하에 24 시간 동안 진탕시키고, 에탄올 중 HCl의 1.25 M 용액 (31.5 mL, 39.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (3.1 g)을 수득하였다.
단계 F: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-플루오로메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드의 제조.
표제 화합물을 방법 UU에 기재된 것과 유사한 방식으로 중간체 5 및 (S)-1-플루오로-3,3-디메틸부탄-2-아민 히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다.
실시예 1.145: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-플루오로메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드 (화합물 918)의 제조.
표제 화합물을 방법 UU에 기재된 것과 유사한 방식으로 중간체 6 및 (S)-1-플루오로-3,3-디메틸부탄-2-아민 히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다.
실시예 1.146: (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-플루오로메틸-시클로부틸)-아미드 (화합물 924)의 제조.
표제 화합물을 방법 UU에 기재된 것과 유사한 방식으로, 중간체 5 및 1-(플루오로메틸)시클로부탄아민 히드로클로라이드 (이는 실시예 1.144의 단계 A 내지 단계 E에 기재된 것과 유사한 방식으로 (1-아미노시클로부틸)메탄올을 사용하여 제조함)를 사용하여 제조하였다.
실시예 1.147: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [1-(5-플루오로-피리딘-2-일)-2,2-디메틸-프로필]-아미드 (화합물 832)의 제조.
단계 A: 1-(5-플루오로피리딘-2-일)-2,2-디메틸프로판-1-아민의 제조.
THF (5 mL) 중 5-플루오로피콜린알데히드 (0.10 g, 0.799 mmol)의 얼음-냉각된 용액에 LiHMDS의 1.0 M THF 용액 (0.879 mL, 0.879 mmol)을 첨가하였다. 보라색 용액을 0℃에서 20 분 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각시켰다. tert-부틸리튬의 1.7 M 펜탄 용액 (0.470 mL, 0.799 mmol)을 적가하였다. 교반을 -78℃에서 1.5 시간 동안 계속하였다. 물 (20 mL)을 첨가하여 반응물을 조심스럽게 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켜 표제 화합물 (123 mg)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
단계 B: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [1-(5-플루오로-피리딘-2-일)-2,2-디메틸-프로필]-아미드의 제조.
DMF (5 mL) 중 중간체 6 (175 mg, 0.678 mmol), 1-(5-플루오로피리딘-2-일)-2,2-디메틸프로판-1-아민 (123 mg, 0.678 mmol), 및 트리에틸아민 (0.189 mL, 1.355 mmol)의 용액에 HATU (309 mg, 0.813 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 20 분 동안 교반한 다음, 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (120 mg)을 에피머의 혼합물로서 수득하였다.
키랄 HPLC를 통한 분해.
칼럼: 키랄팩 IA: 250 x 20 mm (L x ID), 5 μM 입도
용리액: 35% IPA/헥산
구배: 등용매
유량: 8 mL/분
검출기: 280 nm
체류 시간: 제1 부분입체이성질체: 15.6 분; 제2 부분입체이성질체: 19.0 분
제1 부분입체이성질체: 15.6 분
제2 부분입체이성질체: 19.0 분
실시예 1.148: (1aR,5aR)-2-(4-플루오로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드 (화합물 931)의 제조.
단계 A: 2-히드라지닐-4-아이오도피리딘의 제조.
에탄올 (60 mL) 중 2-플루오로-4-아이오도피리딘 (7.00 g, 31.4 mmol)의 용액에 히드라진 일수화물 (15.23 mL, 314 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 15 시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 1:1 헥산/에테르로 연화처리하였다. 나머지 고체를 추가로 물로 연화처리하고, 이어서 진공하에 건조시켜, 표제 화합물 (6.6 g)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
단계 B: (1aR,5aR)-2-(4-아이오도-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 에틸 에스테르의 제조.
무수 에탄올 (100 mL) 중 (1R,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (2.045 g, 21.27 mmol) 및 디에틸 옥살레이트 (2.91 mL, 21.27 mmol)의 용액에 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트의 1.0 M THF 용액 (21.27 mL, 21.27 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 2-히드라지닐-4-아이오도피리딘 (5.00 g, 21.27 mmol)을 첨가하고, 이어서 염화수소의 3.0 M 수용액 (21.27 mL, 63.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 45℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 염수 (150 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (5.8 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 C: (1aR,5aR)-2-(4-아이오도-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산의 제조.
MeOH (10.00 mL) 및 THF (10.00 mL) 중 (1aR,5aR)-2-(4-아이오도-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 에틸 에스테르의 용액에 수산화나트륨의 2M 수용액 (5.20 mL, 10.40 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 나머지 고체를 물 (30 mL) 중에 용해시켰다. 6M 수성 HCl을 첨가하여 용액을 pH 약 2로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 헹군 다음, 건조시켜 표제 화합물 (190 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 D: (1aR,5aR)-2-(4-플루오로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산의 제조.
DMSO (2.5 mL) 중 (1aR,5aR)-2-(4-아이오도-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (174 mg, 0.47 mmol)의 용액에 플루오린화세슘 (500 mg, 3.29 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 200℃에서 60 분 동안 가열하였다. 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (85 mg)로서 수득하였다.
단계 E: (1aR,5aR)-2-(4-플루오로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드의 제조.
DMF (1 mL) 중 (1aR,5aR)-2-(4-플루오로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (68 mg, 0.262 mmol), 2-아미노-2-메틸프로판-1-올 (23.38 mg, 0.262 mmol), 및 트리에틸아민 (0.073 mL, 0.525 mmol)의 용액에 HATU (105 mg, 0.275 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 20 분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (80 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1.149: 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-3-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드 (화합물 515)의 제조.
표제 화합물을 방법 X에 기재된 것과 유사한 방식으로 2-아미노-2-메틸프로판-1-올을 사용하여 제조하였다.
실시예 1.150: (1aR,5aR)-2-(5-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드 (화합물 151)의 제조.
표제 화합물을 방법 G에 기재된 것과 유사한 방식으로 2-아미노-2-메틸프로판-1,3-디올 및 (1aR,5aR)-2-(5-클로로피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산을 사용하여 제조하였다. 상술한 산을 방법 A 및 B에 기재된 것과 유사한 방법으로 (1R,5S)-비시클로[3,1,0]헥산-2-온 및 5-클로로-2-히드라지닐피리딘을 사용하여 제조하였다.
실시예 1.151: (1aR,5aR)-2-(2,4-디클로로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-히드록시메틸-시클로프로필)-아미드 (화합물 174)의 제조.
표제 화합물을 방법 G에 기재된 것과 유사한 방식으로 (1aR,5aR)-2-(2,4-디클로로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 및 (1-히드록시메틸-시클로프로필)-아민을 사용하여 제조하였다.
실시예 1.152: (1aR,5aR)-2-피라진-2-일-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 tert-부틸아미드 (화합물 593)의 제조.
표제 화합물을 방법 G에 기재된 것과 유사한 방식으로 중간체 2 및 tert-부틸 아민을 사용하여 제조하였다.
실시예 1.153: (1aR,5aR)-2-(4-시아노-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드 (화합물 644)의 제조.
표제 화합물을 방법 T에 기재된 것과 유사한 방식으로 (1aR,5aR)-2-(5-브로모-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드 및 디시아노아연을 사용하여 제조하였다.
실시예 1.154: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필)-아미드 (화합물 690)의 제조.
표제 화합물을 방법 CCC에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 1.155: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-2,2-디메틸-1-메틸카르바모일-프로필)-아미드 (화합물 704)의 제조.
표제 화합물을 방법 CCC에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 1.156: (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-메틸카르바모일-페닐-메틸)-아미드 (화합물 722)의 제조.
(S)-2-아미노-N-메틸-2-페닐아세트아미드를 방법 HHH 및 III에 기재된 것과 유사한 방식으로 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세트산 및 메틸아민을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물을 방법 G에 기재된 것과 유사한 방식으로 (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 및 (S)-2-아미노-N-메틸-2-페닐아세트아미드를 사용하여 제조하였다.
실시예 1.157: (S)-3,3-디메틸-2-{[(1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-부티르산 메틸 에스테르 (화합물 746)의 제조.
표제 화합물을 방법 CCC에 기재된 것과 유사한 방식으로 (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 및 (S)-메틸 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트를 사용하여 제조하였다.
실시예 1.158: (1aS,5aS)-2-(4-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-플루오로-1-플루오로메틸-1-히드록시메틸-에틸)-아미드 (화합물 889)의 제조.
단계 A: 메틸 2-A아미노-3-플루오로-2-(플루오로메틸)프로파노에이트의 제조.
표제 화합물을 문헌 [Synthesis 1994 vol. 7 pp. 701-702]에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 B: 2-{[(1aS,5aS)-2-(4-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-3-플루오로-2-플루오로메틸-프로피온산 메틸 에스테르의 제조.
DMF (2 mL) 중 (1aS,5aS)-2-(4-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (100 mg, 0.363 mmol), 메틸 2-아미노-3-플루오로-2-(플루오로메틸)프로파노에이트 히드로클로라이드 (76 mg, 0.399 mmol) 및 트리에틸아민 (0.101 mL, 0.725 mmol)의 용액에 HATU (138 mg, 0.363 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 C: (1aS,5aS)-2-(4-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-플루오로-1-플루오로메틸-1-히드록시메틸-에틸)-아미드의 제조.
THF (2 mL) 및 MeOH (0.200 mL) 중 2-{[(1aS,5aS)-2-(4-클로로-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르보닐]-아미노}-3-플루오로-2-플루오로메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (130 mg, 0.316 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (23.94 mg, 0.633 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 (15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (106 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1.159: (1aS,5aS)-2-(4-시아노-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-3,3,3-트리플루오로-1-히드록시메틸-프로필)-아미드 (화합물 891)의 제조.
단계 A: (1aS,5aS)-2-(4-브로모-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산의 제조.
메탄올 (5 mL) 및 THF (5.00 mL) 중 (1aS,5aS)-2-(4-브로모-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 에틸 에스테르 (1.00 g, 2.87 mmol)의 용액에 수산화나트륨의 2.0 M 수용액 (2.87 mL, 5.74 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 증류에 의해 제거하였다. 나머지 수용액을 물 (20 mL)로 희석한 다음 6M 수성 HCl을 첨가하여 pH 약 2로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 헹군 다음, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (0.87 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 B: (1aS,5aS)-2-(4-시아노-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산의 제조.
(1aS,5aS)-2-(4-브로모-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (0.87 g, 2.72 mmol)을 DMA (10 mL) 중에 용해시켰다. 수소화나트륨 (0.109 g, 2.72 mmol)을 첨가하고, 질소를 혼합물을 통해 10 분 동안 버블링하였다. 시안화아연(II) (0.638 g, 5.44 mmol) 및 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 (0.157 g, 0.136 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밀봉된 튜브에서 마이크로웨이브 가열하에 120℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 (25 mL) 및 6M 수성 HCl (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25% iPrOH/디클로로메탄 (3 x 25 mL)으로 추출하였다 (제1 추출 후에 2상 혼합물을 여과하여 에멀젼을 투명하게 만듬). 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.68 g)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
단계 C: (S)-2-아미노-4,4,4-트리플루오로부탄-1-올의 제조.
THF (15 mL) 중 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,4,4-트리플루오로부탄산 (1.0 g, 3.89 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.813 mL, 4.67 mmol)의 얼음-냉각된 용액에 에틸 클로로포르메이트 (0.409 mL, 4.28 mmol)를 적가하였다. 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 23℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 백색 침전물을 제거하고, 여과물을 리튬 보로히드라이드의 2M THF 용액 (1.944 mL, 3.89 mmol)으로 처리하자 격렬한 기체 발생이 일어났다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 염수 (25 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 4,4,4-트리플루오로-1-히드록시부탄-2-일카르바메이트 (0.80 g)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 고체를 디옥산 중 4M HCl (10 mL)로 60 분 동안 처리한 다음, 농축시켜 표제 화합물의 HCl 염 (0.54 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 D: (1aS,5aS)-2-(4-시아노-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-3,3,3-트리플루오로-1-히드록시메틸-프로필)-아미드의 제조.
DMF (1 mL) 중 (1aS,5aS)-2-(4-시아노-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (75 mg, 0.282 mmol) 및 트리에틸아민 (0.118 mL, 0.845 mmol)의 용액에 HATU (118 mg, 0.310 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 5 분 동안 교반한 다음, (S)-2-아미노-4,4,4-트리플루오로부탄-1-올 히드로클로라이드 (55.6 mg, 0.310 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (86 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1.160: 본 발명의 추가의 화합물에 대한 분석 데이터 및 제조 방법.
본 발명의 특정 화합물을 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 일반적 합성 방법 및 이들 화합물에 대한 분석 데이터를 하기 표에 나타내었다.
실시예 2: 직접적 cAMP 측정을 위한 균일 시간-분해 형광 (HTRF®) 검정
A: CB2 검정
화합물을 CB2 수용체로 안정하게 형질감염된 재조합 CHO-K1 세포에서 직접적 cAMP 측정을 위한 HTRF® 검정 (문헌 [Gabriel et al., ASSAY and Drug Development Technologies, 1:291-303, 2003])을 이용하여 CB2 수용체 (예를 들어, 인간 CB2 수용체)의 효능제 및 역 효능제에 대해 스크리닝하였다. CHO-K1 세포를 ATCC® (버지니아주 매너사스; 카탈로그 # CCL-61)로부터 입수하였다. 직접적 cAMP 측정을 위한 HTRF® 검정에서 CB2 수용체의 효능제가 cAMP 농도를 감소시킨 화합물로서 검출되었다. 직접적 cAMP 측정을 위한 HTRF® 검정에서 CB2 수용체의 역 효능제가 cAMP 농도를 증가시킨 화합물로서 검출되었다. HTRF® 검정을 또한 CB2 수용체 효능제 및 역 효능제에 대한 EC50 값을 측정하는 데 이용하였다.
B: CB1 검정
화합물을 또한 CB1 수용체로 안정하게 형질감염된 재조합 CHO-K1 세포에서 직접적 cAMP 측정을 위한 HTRF® 검정 (문헌 [Gabriel et al., ASSAY and Drug Development Technologies, 1:291-303, 2003])을 이용하여 CB1 수용체 (예를 들어, 인간 CB1 수용체)의 효능제 및 역 효능제에 대해 스크리닝하였다. CHO-K1 세포를 ATCC® (버지니아주 매너사스; 카탈로그 # CCL-61)로부터 입수하였다. 직접적 cAMP 측정을 위한 HTRF® 검정에서 CB1 수용체의 효능제가 cAMP 농도를 감소시킨 화합물로서 검출되었다. 직접적 cAMP 측정을 위한 HTRF® 검정에서 CB1 수용체의 역 효능제가 cAMP 농도를 증가시킨 화합물로서 검출되었다. HTRF® 검정을 또한 CB1 수용체 효능제 및 역 효능제에 대한 EC50 값을 측정하는 데 이용하였다.
검정의 원리: HTRF® 검정 키트는 시스바이오-US, 인코포레이티드 (Cisbio-US, Inc.; 매사추세츠주 베드포드; 카탈로그 # 62AM4PEC)로부터 구입하였다. 상기 키트에 의해 지원되는 HTRF® 검정은 CHO-K1 세포에 의해 생산된 내인성 cAMP 및 염료 d2로 표지된 추적자 cAMP 사이의 경쟁적 면역검정이다. 추적자 결합은 크립테이트로 표지된 모노클로날 항-cAMP 항체에 의해 가시화된다. 특이적 신호 (즉, 형광 공명 에너지 전이, FRET)는 표준물 또는 샘플 중 표지되지 않은 cAMP의 농도에 반비례한다.
표준 곡선: 검정에 포함된 표준물 (0.17 내지 712 nM cAMP)의 형광 비 (665 nm/620 nm)를 계산하고, 이를 이용하여 키트 제조업체의 지침에 따라 cAMP 표준 곡선을 생성하였다. 샘플 (시험 화합물 또는 화합물 완충제)의 형광 비를 계산하고, 이를 이용하여 cAMP 표준 곡선을 기준으로 한 각각의 cAMP 농도를 추론하였다.
검정의 설정: HTRF® 검정은 본질적으로 키트 제조업체의 지침에 따라 2-단계 프로토콜을 이용하여 384-웰 플레이트 포맷 (프록시플레이트(ProxiPlate); 퍼킨엘머(PerkinElmer), 캘리포니아주 프리몬트; 카탈로그 # 6008280)으로 웰 당 총 부피 20 ㎕로 수행하였다. 각각의 실험 웰에 염화칼슘 및 염화마그네슘을 함유하는 포스페이트 완충 염수 (PBS+; 인비트로젠(Invitrogen), 캘리포니아주 칼스배드; 카탈로그 # 14040) 5 ㎕ 중 1500개의 재조합 CHO-K1 세포에 이어서 0.2% BSA, 4 μM 포르스콜린 및 1 mM IBMX (시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 미주리주 세인트 루이스; 각각 카탈로그 # A8806, F6886 및 I5879)로 보충된 검정 완충제 (PBS+) 5 ㎕ 중 시험 화합물을 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 키트 제조업체의 지침에 따라 용해 완충액 중 cAMP-d2 접합체 5 ㎕ 및 용해 완충액 중 크립테이트 접합체 5 ㎕를 각각의 웰에 첨가하였다. 이이서, 플레이트를 실온에서 추가로 1시간 동안 인큐베이션한 후, 검정 플레이트를 판독하였다.
검정 판독: HTRF® 판독은 페라스타(PHERAstar, BMG 랩텍(Labtech) 인코포레이티드, 노쓰 캐롤라이나주 더럼) 또는 엔비젼™ (퍼킨엘머, 캘리포니아주 프리몬트) 마이크로플레이트 판독기를 이용하여 달성하였다.
본 발명의 특정 화합물 및 그의 상응하는 EC50 값을 하기 표 B에 나타내었다.
<표 B>
본 발명의 특정한 다른 화합물은 본 검정에서 약 279 pM 내지 약 76.47 μM 범위의 hCB1 EC50 값, 및 약 170 pM 내지 약 44.72 μM 범위의 hCB2 EC50 값을 가졌다. 본 발명의 특정한 다른 화합물은 본 검정에서 약 94 pM 내지 약 2.7 nM 범위의 hCB2 EC50 값을 가졌다.
실시예 3: 패스헌터(PathHunter) β-아레스틴 검정
A: CB2 검정
화합물을 디스코브(Discove)Rx 패스헌터 β-아레스틴 검정 (활성화시에, CB2 수용체에 결합하는 β-아레스틴을 측정함)을 이용하여 인간 CB2 수용체의 효능제에 대해 스크리닝하였다. CB2를 pCMV-PK 벡터 (디스코브Rx, 캘리포니아주 프리몬트; 카탈로그 # 93-0167)로 클로닝하고, CHO-K1 EA-아레스틴 부모 세포주 (디스코브Rx, 캘리포니아주 프리몬트; 카탈로그 # 93-0164)로 형질감염시켰다. CB2-프로링크(ProLink) 융합 단백질을 안정하게 발현하는 CHO-K1 양성 클론을 CB2 효능제 CP55,940에 대한 그의 반응에 의해 확인하였다. 항-HA 유동 세포측정법에 의한 검출시의 큰 효능제 창(agonist window) 및 균일 발현이 대하여 클론 # 61을 선택하였다.
검정의 원리: 패스헌터 β-아레스틴 검정은 효소 단편 상보성을 이용하여 β-아레스틴과 활성화된 GPCR의 상호작용을 측정한다 (문헌 [Yan et al., J. Biomol. Screen. 7: 451-459, 2002]). 작은 42개 아미노산 β-갈락토시다제 단편 (프로링크)은 GPCR의 c-말단에 융합되고, β-아레스틴은 보다 큰 β-갈락토시다제 단편, EA (효소 수용자)에 융합된다. β-아레스틴의 활성화된 GPCR에 대한 결합은 2개의 효소 단편의 상보성을 유발하고, 이는 화학발광 패스헌터 플래쉬 검출 키트 (디스코브Rx, 캘리포니아주 프리몬트; 카탈로그 # 93-0001)를 이용하여 측정할 수 있는 활성 β-갈락토시다제 효소를 형성한다.
검정: CB2-프로링크 융합 단백질을 발현하는 안정한 CHO-K1 세포를 384-웰 플레이트 (옵티플레이트 384-플러스(Optiplate 384-Plus), 퍼킨엘머, 캘리포니아주 프리몬트; 카탈로그 # 6007299)에서 밤새 1% FBS를 함유하는 옵티(Opti)-MEM 배지 (인비트로젠, 캘리포니아주 칼스배드; 카탈로그 # 31985088)에 5000 세포/5 ㎕/웰로 플레이팅하였다. 1% BSA로 보충된 옵티-MEM에 희석한 시험 화합물 5uL를 옵티플레이트의 각 웰로 옮겼다. 이어서, 플레이트를 37℃/5% CO2에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 패스헌터 플래쉬 검출 키트 (디스코브Rx, 캘리포니아주 프리몬트; 카탈로그 # 93-0001)로부터 제조된 기질 12 ㎕를 옵티플레이트의 각 웰로 옮겼다. 이어서, 플레이트를 실온의 암실에서 2 시간 동안 인큐베이션하고, 그 후에 검정 플레이트를 판독하였다.
검정 판독: β-아레스틴 검정 판독은 페라스타 (BMG 랩텍 인코포레이티드, 노쓰 캐롤라이나주 더럼) 또는 엔비젼™ (퍼킨엘머, 캘리포니아주 프리몬트) 마이크로플레이트 판독기를 이용하여 달성하였다.
B: CB1 검정
화합물을 디스코브Rx 패스헌터 β-아레스틴 검정 (활성화시에, CB1 수용체에 결합하는 β-아레스틴을 측정함)을 이용하여 인간 CB1 수용체의 효능제에 대해 스크리닝하였다. CB1을 pCMV-PK 벡터 (디스코브Rx, 캘리포니아주 프리몬트; 카탈로그 # 93-0167)로 클로닝하고, CHO-K1 EA-아레스틴 부모 세포주 (디스코브Rx, 캘리포니아주 프리몬트; 카탈로그 # 93-0164)로 형질감염시켰다. CB1-프로링크(ProLink) 융합 단백질을 안정하게 발현하는 CHO-K1 양성 클론을 CB1 효능제 CP55,940에 대한 그의 반응에 의해 확인하였다. 항-HA 유동 세포측정법에 의한 검출시의 큰 효능제 창(agonist window) 및 균일 발현이 대하여 클론 # 3을 선택하였다.
검정의 원리: 패스헌터 β-아레스틴 검정은 효소 단편 상보성을 이용하여 β-아레스틴과 활성화된 GPCR의 상호작용을 측정한다 (문헌 [Yan et al., J. Biomol. Screen. 7: 451-459, 2002]). 작은 42개 아미노산 β-갈락토시다제 단편 (프로링크)은 GPCR의 c-말단에 융합되고, β-아레스틴은 보다 큰 β-갈락토시다제 단편, EA (효소 수용자)에 융합된다. β-아레스틴의 활성화된 GPCR에 대한 결합은 2개의 효소 단편의 상보성을 유발하고, 이는 화학발광 패스헌터 플래쉬 검출 키트 (디스코브Rx, 캘리포니아주 프리몬트; 카탈로그 # 93-0001)를 이용하여 측정할 수 있는 활성 β-갈락토시다제 효소를 형성한다.
검정: CB1-프로링크 융합 단백질을 발현하는 안정한 CHO-K1 세포를 384-웰 플레이트 (옵티플레이트 384-플러스, 퍼킨엘머, 캘리포니아주 프리몬트; 카탈로그 # 6007299)에서 밤새 1% FBS를 함유하는 옵티-MEM 배지 (인비트로젠, 캘리포니아주 칼스배드; 카탈로그 # 31985088)에 5000개 세포/5 ㎕/웰로 플레이팅하였다. 1% BSA로 보충된 옵티-MEM에 희석한 시험 화합물 5uL를 옵티플레이트의 각 웰로 옮겼다. 이어서, 플레이트를 37℃/5% CO2에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 패스헌터 플래쉬 검출 키트 (디스코브Rx, 캘리포니아주 프리몬트; 카탈로그 # 93-0001)로부터 제조된 기질 12 ㎕를 옵티플레이트의 각 웰로 옮겼다. 이어서, 플레이트를 실온의 암실에서 2 시간 동안 인큐베이션하고, 그 후에 검정 플레이트를 판독하였다.
검정 판독: β-아레스틴 검정 판독은 페라스타 (BMG 랩텍 인코포레이티드, 노쓰 캐롤라이나주 더럼) 또는 엔비젼™ (퍼킨엘머, 캘리포니아주 프리몬트) 마이크로플레이트 판독기를 이용하여 달성하였다.
본 발명의 특정 화합물 및 그의 상응하는 EC50 값을 하기 표 C에 나타내었다.
<표 C>
본 발명의 특정한 다른 화합물은 본 검정에서 약 2.6 nM 내지 약 89.06 μM 범위의 hCB1 EC50 값, 및 약 643 pM 내지 약 7 μM 범위의 hCB2 EC50 값을 가졌다. 본 발명의 특정한 다른 화합물은 본 검정에서 약 10.9 nM 내지 약 100 μM 범위의 hCB1 EC50 값, 및 약 384 pM 내지 약 100 μM 범위의 hCB2 EC50 값을 가졌다.
실시예 4: 방사성리간드 결합 검정
막의 제조: 인간 CB2 수용체를 안정하게 발현하는 HEK293 세포를 수집하고, 빙냉 PBS로 세척하고, 48,000×g에서 4℃에서 20분 동안 원심분리하였다. 이어서, 세포 펠릿을 수집하고, 세척 완충제 (20 mM HEPES, pH 7.4 및 1 mM EDTA) 중에 재현탁시키고, 브링크만 폴리트론(Brinkman Polytron)을 이용하여 얼음 상에서 균질화하고, 48,000×g에서 4℃에서 20분 동안 원심분리하였다. 생성된 펠릿을 빙냉 20 mM HEPES, pH 7.4 중에 재현탁시키고, 얼음 상에서 다시 균질화하고, 4℃에서 20분 동안 재원심분리하고, 이어서 막 펠릿을 필요시까지 -80℃에서 보관하였다.
[3H]CP55,940 및 [3H]WIN55,212-2 방사성리간드 결합 검정: 인간 CB2 수용체에 대한 방사성리간드 결합 검정은 2가지 상이한 효능제 방사성리간드, [3H]CP55,940 및 [3H]WIN55,212-2, 및 유사한 검정 조건을 이용하여 수행하였다. 두 검정 모두에 대해, 비특이적 결합을 10 μM 비표지된 화합물의 존재 하에 결정하였다. 경쟁 실험은 시험 화합물 (1 pM 내지 100 μM 범위의 농도), 25 ㎕의 방사성리간드 ([3H]CP55,904 및 [3H]WIN55,212-2에 대하여 1 nM의 최종 검정 농도) 및 50 ㎕의 막 (두 검정 모두에 대하여 20 μg/ml의 최종 단백질)을 함유하는 20 ㎕의 검정 완충제 (50 mM 트리스, pH 7.4, 2.5 mM EDTA, 5 mM MgCl2 및 0.5 mg/ml의 지방산 무함유 BSA)를 첨가하는 것으로 구성되었다. 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션하고, 검정 플레이트를 감압 하에 GF/B 필터 상에서 여과하고, 검정 완충제로 세척하고, 50℃ 오븐에서 밤새 건조시켰다. 이어서, 베타신트(BetaScint) 섬광 칵테일 25 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 팩커드 탑카운트(Packard TopCount) 섬광 계수기에서 판독하였다.
본 발명의 특정 화합물 및 그의 상응하는 Ki 값을 하기 표 D에 나타내었다.
<표 D>
본 발명의 특정한 다른 화합물은 본 검정에서 약 124 nM 내지 약 19.36 μM 범위의 hCB1 Ki 값, 및 약 3.22 nM 내지 약 4.69 μM 범위의 hCB2 Ki 값을 가졌다.
실시예 5: 골관절염 통증에 대한 화합물의 효과.
관절로 일나트륨 아이오도아세테이트 (MIA)를 주사하는 것 (문헌 [Kalbhen, 1987])은 연골세포에서 글리세르알데히드-3-포스페이트 데히드로게나제의 활성을 억제하고, 이는 해당작용의 중단을 일으키고 결국 세포 사멸을 유발한다. 골세포의 점진적 손실은 관절 연골의 조직학적 및 형태학적 변화를 유발하며, 이는 골관절염 환자에서 나타나는 것과 매우 유사하다.
200 g 수컷 스프라그 돌리 래트에서 골관절염을 유발하였다. 이소플루란에 의한 가벼운 마취 후, 래트에게 50 ㎕ 부피의 0.9% 멸균 염수에 용해된 MIA (2 mg) (시그마 알드리치, 미국 미주리주 세인트 루이스; 카탈로그 # I9148)의 단일 관절 내 주사를 30G 바늘을 사용하여 왼쪽 무릎의 관절강 내로 슬개골 인대를 통하여 투여하였다. 주사 후, 동물을 마취로부터 회복시킨 후, 주 수용 사육장으로 돌려보냈다.
전형적으로 질환 진행 동안, 동맥내 주사 후 0에서 7 일의 염증 기간이 있었고, 이어서 14에서 55일에 연골 및 연골하 골의 진행성 변성이 있었다. 14 일째 이후로 통증 발생에 대하여 본 발명의 화합물을 사용한 효능 연구를 수행하였고, 이는 주 2회 (각각의 검정의 사이에 3 일 이상의 세척 기간을 둠) 수행하였다. 3가지 상이한 검정을 이용하여 통증을 측정하였다. 촉각 이질통은 폰 프라이(von Frey) 검정을 통해 측정하였고, 뒷다리 발 중량 분포는 활동불능화(incapacitence) 시험기 (콜룸부스(Columbus) 기기, 콜룸부스, 미국 오하이오주)를 이용하여 모니터링하였고, 뒷다리 악력은 악력 계측기 (콜룸부스 기기, 콜룸부스, OH, USA)를 이용하여 측정하였다. 간략하게, 폰 프라이 검정은 폰 프라이 필라멘트를 사용한 표준 업다운 방법을 이용하여 수행하였다. 뒷발 중량 분포는 챔버 내에 래트를, 각각의 뒷발이 활동불능화 시험기의 별개의 힘측정 플레이트에 머무르도록 위치시켜 결정하였다. 3회의 제2 시기에 걸쳐 각각의 뒷다리에 의해 행사된 힘 (그램으로 측정)을 평균내었다. 3회 측정치를 각각의 래트로부터 얻어내고, 뒷발 중량 분포의 변화를 계산하였다. 최대 뒷다리 악력을 악력 계측기 상의 뒷다리 메쉬 게이지 세트에 행사된 최대 압축력을 기록함으로써 수행하였다. 시험 동안, 각각의 래트를 제지하고, 주입된 무릎의 발이 메쉬를 움켜쥐도록 하였다. 이어서, 움켜쥔 것이 풀어질 때까지 동물을 상향 동작으로 당겼다. 각각의 래트를 3회씩 시험하고, 대조군으로서 반대쪽 발을 이용하였다.
기준선의 동물들을 시험 화합물로 처리하였다. 이어서, 래트의 MIA 처리 군 (군 당 6마리)에 비히클 (PEG400, 경구로), 화합물 493 (3 mg/kg, 10 mg/kg 및 30 mg/kg, 경구로) 또는 모르핀 (3 mg/kg, 피하로)을 투여하였다. 투여 부피는 500 ㎕였다. 투여 1 시간 후, 폰 프라이 검정, 뒷다리 중량 분포 및/또는 뒷다리 악력 분석을 수행하여 시험 화합물의 효능을 측정하였다. 도 2에 나타낸, 비히클과 비교된 화합물 493에 의한 발 움츠림 역치 (PWT)의 증가는 시험 화합물이 골관절염의 MIA 모델에서 치료 효능을 나타냄을 암시한다.
실시예 6: 래트의 피부-절개 모델에 대한 화합물의 효과
문헌 [Brennan et al., 1996]에 기재된 바와 같이 (약간 변형함) 래트 뒷발의 발바닥 표면의 피부 및 근육을 1 cm 절개하여 수술후 통증을 유발하였다. 수술을 위해, 200 내지 300 g 중량의 래트를 2% 이소플루란으로 마취하였다. 오른쪽 뒷발의 발바닥 표면을 10% 포비돈-아이오딘 용액을 사용하는 멸균 방식으로 준비시켰다. 발의 중앙에서 출발하여 뒤꿈치로 연장하면서 발의 발바닥 측면의 피부 및 근막을 통하여 11 번 블레이드를 사용하여 1 cm 종단 절개를 생성하였다. 발바닥 근육을 들어올려 종단 절개하였다. 가벼운 압력으로 지혈한 후, 피부를 5-0 나일론의 2개의 매트리스 봉합사로 봉합하였다. 동물을 깨끗한 깔개를 갖춘 케이지에서 개별적으로 회복시켰다.
수술 2 내지 3시간 후, 동물을 시험 화합물로 처리하였다. 화합물 493을 30 mg/kg으로 경구 투여하였다. 특정 중량 (체중이 250 g 미만인 동물에 대해 0.4, 1, 2, 4, 6, 8, 15 g; 일부 실험에서 체중이 250 g 이상인 동물에 대해 1, 2, 4, 6, 8, 15, 26 g)에서 구부러지도록 조정된 폰 프라이 헤어를 사용하여 촉각 이질통을 평가하였다. 먼저, 발바닥 중앙 표면 상의 절개부에 인접한 영역을 8 g의 폰 프라이 힘으로 검사하여 반응 스폿을 평가하였다. 움츠림 반응이 없는 경우, 가장 높은 힘 (체중이 250 g이상인 래트에 대해 26 g, 체중이 250 g 미만인 래트에 대해 15 g)에서 반응이 없을 때까지 다음의 더 높은 힘 (15 g)을 이용하였다. 반응 스폿이 확인되면, 이어서 50% 움츠림 역치를 업/다운 방법을 이용하여 결정하였다 (문헌 [Chaplan et al., 1994]). 각각의 시험을 2 g의 폰 프라이 힘으로 시작하였고, 움츠림 반응이 없는 경우 다음의 더 높은 힘을 전달하였다. 반응이 있는 경우, 다음의 더 낮은 힘을 전달하였다. 이 절차는 가장 높은 힘 (동물 크기에 따라 15 g 또는 26 g)에서 반응이 없을 때까지 또는 초기 반응 후에 4회의 자극이 전달될 때까지 수행하였다. 이어서, 50% 발 움츠림 역치 (PWT)를 문헌 [Chaplan et al., 1994 (Chaplan S. R., Bach F. W., Pogrel J. W., Chung J. M., Yaksh T. L.: Quantitative assessment of tactile allodynia in the tat paw. J. Neuroscience Methods 1994, 531(1):1022-1027)]에 기재된 바와 같이 계산하였다. 도 4는 비히클 및 인도메티신 (30 mg/kg으로 투여)과 비교한 화합물 493 (30 mg/kg으로 경우 투여)으로 처리한 동물의 통증 반응을 보여준다.
실시예 7: 래트에서의 FCA-유도된 통각과민에 대한 화합물의 효과
동물 정보: 하를란(Harlan)으로부터의 수컷 스프라그 돌리 래트 (받을 당시 200 내지 225 g)를 이용하였다. 도착하는 대로, 래트를 와이어 상단, 목재 칩 깔개, 및 걸어 놓은 급식 및 물 병이 갖추어진 슈-박스 폴리카르보네이트 케이지에 케이지 당 4마리씩 수용하였다. 동물을 5 내지 7일 동안 순응시킨 후, 프로인트 완전 아주반트 (FCA) (시그마; 카탈로그 # 5881)를 주사하였다.
실험 절차: 화합물 시험 2 일 (48 시간) 전에, FCA 주사 직전 모든 래트의 기준선을 판독하였다. 이어서, 래트에게 1 mg/ml Mtb (미코박테리움 투베르쿨로시스)를 함유하는 FCA 50 ㎕를 흡입 마취 (이소플루란)하에 오른쪽 발바닥에 주사하였다. FCA 주사 48시간 후, 판독치를 투여전 기준선으로 받아들이고, 이어서 래트에게 비히클 0.5 mL 또는 화합물 (250 g 래트 당 0.5 mL)을 경구 투여하였다. 투여 1 시간 후에 다시 판독치를 얻었다. 모든 판독치는 발 압력을 통해 기계적 통각과민을 측정하는 아날제시-미터(Analgesy-Meter) (우고 바실(Ugo Basile))를 이용하여 얻었다.
임상 점수화: FCA-유도된 통각과민을 아날제시-미터로 시험하였다. 간략하게, 아날제시 미터로 증가하는 압력을 오른쪽 뒷발에 적용하였다. 발 움츠림 역치는 움츠림을 유발하는 압력이었다.
약물 처리: FCA 주사 48시간 후, 화합물 투여 전에 기준선을 판독하고, 이어서 래트에게 비히클 (PEG400) 또는 화합물 493을 0.1, 1, 3, 10 및 30 mg/kg으로 경구 투여하였다. 한편, 한 군의 래트에게는 양성 대조군으로서의 디클로페낙 50 mg/kg을 경구 투여하였다. 투여 1 시간 후에 판독하였다. 투여 부피는 250 g 래트당 500 ㎕였다. 도 1로부터 명백해지듯이, 비히클과 비교하여 화합물 493에 있어서의 발 움츠림 역치 (PWT)의 증가는 염증성 통증의 FCA-유도된 통각과민 모델에서 화합물 493이 투여 1 시간 후에 치료 효능을 나타냈음을 시사한다.
실시예 8: 스프라그 돌리 래트에서의 파클리탁셀-유도된 이질통.
유사분열 억제제인 파클리탁셀 (탁솔(Taxol)®)은 고형 종양 뿐만 아니라 난소 및 유방암의 치료에 가장 효과적이고 빈번히 사용되는 화학요법제 중 하나이다. 그러나, 요법은 종종 통증성 말초 신경병증의 원치않는 부작용과 관련된다.
동물: 수컷 스프라그 돌리 래트 [200-250 g] (하를란 래보러토리즈 인코포레이티드, 캘리포니아주 리버모어)를 케이지 당 3마리씩 수용하고, 먹이 (하를란 텍라드(Harlan Teklad), 캘리포니아주 오렌지, 설치류 식이 8604) 및 물에 자유롭게 접근할 수 있도록 하면서 12 시간 : 12 시간의 명암 주기 (6:30 am에 점등)의 습도제어 (40 내지 60%) 및 온도제어 (68 내지 72℉) 시설에서 유지하였다. 처리 시작 전에 1주일간 래트가 동물 시설에 익숙해지도록 하였다.
이질통의 유도: 0, 2, 4 및 6 일째에 래트를 10% 크레모포르 비히클 (500 ㎕) 중 파클리탁셀 (시그마 알드리치, 미주리주 세인트 루이스) 2 mg/kg으로 복강내 처리하였다.
임상 점수화: 촉각 이질통을 폰 프라이 필라멘트를 이용하여 시험하였다. 간략하게, 폰 프라이 검정을 발의 촉각 감도를 결정하는 폰 프라이 필라멘트를 사용하는 표준화된 업다운 방법을 이용하여 수행하였다. 발에 증가하거나 감소하는 두께의 필라멘트를 실제 힘의 로그 스케일로 적용함으로써, 감지 강도의 선형 스케일을 결정하였다.
약물 처리: 파클리탁셀 투여 시작 8 일 후, 기준선 측정 (폰 프라이 검정)을 화합물 투여 전에 수행하였다. 래트의 파클리탁셀 처리군 (군 당 6마리)에 비히클 (PEG400) 또는 10 mg/kg 화합물 493을 경구 투여하였다. 양성 대조군으로서, 래트에게 물 중 가바펜틴 100 mg/kg을 복강내 투여하였다. 경구 및 복강 처리를 위한 투여 부피는 500 ㎕였다. 투여 30, 60 및 180분 후에 폰 프라이 검정을 수행하여 시험 화합물의 효능을 측정하였다. 비히클 및 가바펜틴과 비교하여, 화합물 493의 처리에 의한 발 움츠림 역치 (PWT)의 증가는 시험 화합물이 암 통증의 파클리탁셀 모델에서 치료 효능을 나타냄을 암시한다. 시간 경과에 따라 투여 1 시간 후에 최대 효능을 나타내었다. 도 3을 참조한다.
실시예 9: 래트의 체온 및 운동 활성에 대한 화합물의 효과.
동물: 수컷 스프라그 돌리 래트 (300 내지 400 g)를 케이지 당 3마리씩 수용하고, 먹이 (하를란 텍라드, 캘리포니아주 오렌지, 설치류 식이 8604) 및 물에 자유롭게 접근할 수 있도록 하면서 12 시간 : 12 시간의 명암 주기 (7:00 am에 점등)의 습도제어 (30 내지 70%) 및 온도제어 (20 내지 22 ℃) 시설에서 유지하였다. 시험 전에 1주일간 래트가 동물 시설에 익숙해지도록 하였다.
체온 및 운동 활성의 측정: 체온을 온도 디스플레이 장치 (피지템프(Physitemp) TH-5)에 연결된 스테인레스 스틸 래트 온도 프로브를 이용하여 측정하였다. 프로브를 1 인치 깊이로 직장내에 삽입하고, 판독치가 안정화되면 (대략 삽입 10초 후) 판독치를 기록하였다. 체온을 화합물 투여 직전 (시간 0) 및 투여 60분 후에 측정하였다. 운동 활성을 표준 래트 케이지에서 광전지 빔의 차단을 검출하는 해밀턴-킨더 모터 모니터(Hamilton-Kinder Motor Monitor) 시스템을 이용하여 측정하고, 이 데이터를 컴퓨터로 전송하였다. 운동 활성을 투여 후 60분에서 90분 까지, 제2 체온 측정 직후에 시작하여 30 분 동안 측정하였다. 100% PEG 400 중에 현탁 또는 용해된 화합물을 2 내지 6 mL/kg 부피로 경구 투여하였다.
도 5 내지 8에, 래트에서의 체온 및 운동 활성에 대한 4가지 상이한 화합물의 효과를 나타내었다. 도 6 및 도 7에 도시된 화합물은 1 내지 100 mg/kg (경구) 용량의 이들 시험에서 불활성이었다. 도 5에서, 화합물은 시험된 최고 용량 (100 mg/kg)에서 체온을 감소시켰으나, 이 효과는 통계적으로 유의하지 않았고; 한편 화합물은 운동 활성을 현저하게 감소시켰다. 도 8에서, 화합물은 시험된 최고 용량 (100 mg/kg)에서 체온 및 운동 활성을 둘 다 현저하게 감소시켰다.
실시예 10: 척수 신경 라이게이션 수술에 대한 화합물의 효과
래트에서 척추에 근접한 L5 및 L6 척수 신경의 타이트한 라이게이션에 의해 신경 손상을 일으킨 후, 이들을 (L4와) 결합하여 좌골신경을 형성하였다. 이 수술을 위해, 동물을 이소플루란의 연속적 흡입을 이용한 전신 마취하에 두었다. 수술은 멸균 기기, 수술 장갑 및 무균 절차를 이용하여 전용 수술실에서 수행함으로써 임상적 감염을 방지하였다. 수술 부위를 면도하고, 아이오딘 용액 및 알콜로 소독하였다. 꼬리 또는 발 조임에 대한 동물의 반사적 반응을 시험하면서, 동물의 마취 수준을 계속적으로 관찰하였다. 절차 중에 그리고 동물이 마취에서 회복하는 동안에 둘 다 전기 방석을 이용하여 체온을 유지시켰다. 이 절차를 위해, L4-L6의 수준의 하배부 상에서 피부를 절개하고, 근육, 인대 및 후관절을 척추로부터 잘라냈다. 골반 및 L5 가로 돌기를 확인함으로써 정확한 위치를 확인하였다. L5 가로 돌기를 제거하여 L4 및 L5 신경을 노출시켰다. L4를 손상시키지 않으면서 L5를 조심스럽게 (풀링(pulled) 유리 후크 사용) 후크에 걸고 타이트하게 라이게이션하였다 (6-0 실크 봉합사). 이어서, L6을 골반 뼈 바로 아래에 위치시키고, 또한 후크로 걸어 라이게이션하였다. 상처의 괴사조직을 제거하고, 내부 봉합사 및 외부 스테이플로 봉합하였다. 동물에게 락테이트화 링거 용액의 수술 후 주사를 투여하고, 그의 수용 케이지로 돌려보냈다. 이들이 마취로부터 완전히 회복 (유의한 운동실조 없이 움직이는 능력으로 정의함)될 때까지 (전형적으로 10분 미만) 주의깊게 모니터링하였다. 손상된 뒷발의 운동 제어가 손실 (L4 운동 손상)된 임의의 동물은 안락사시켰다. 먼저, 촉각 이질통의 시작에 대해 신경병증성 동물을 수술 후 7-10 일 시험하였다. 이질통은 대략 수술 14 일 후에 나타나, 수술 후 45-50 일 동안 지속되었다. 상기 기간 동안 진통제 화합물을 만성 통증 증상을 감소시키거나 제거하는 그의 능력에 대해 시험하였다.
실시예 11: 만성 압박 손상 수술에 대한 화합물의 효과.
느슨한 결찰에 의해 좌골신경에 신경 손상을 유발하였다. 이 수술을 위해, 동물을 이소플루란의 연속적 흡입을 이용한 전신 마취하에 두었다. 수술은 멸균 기기, 수술 장갑 및 무균 절차를 이용하여 전용 수술실에서 수행함으로써 임상적 감염을 방지하였다. 수술 부위를 면도하고, 아이오딘 용액 및 알콜로 소독하였다. 꼬리 또는 발 조임에 대한 동물의 반사적 반응을 시험하고 동물의 호흡을 엄밀하게 모니터링하면서, 동물의 마취 수준을 계속적으로 관찰하였다. 절차 중에 그리고 동물이 마취에서 회복하는 동안에 둘 다 전기 방석을 이용하여 체온을 유지시켰다. 이 절차를 위해, 대퇴골 상에서 피부를 절개하고, 근육을 비절개 박리하여 좌골신경을 노출시켰다. 4회의 느슨한 결찰 (크롬 창자 흡수성 봉합사)을 신경주변에 만들고, 상처를 내부 봉합사 및 외부 스테이플로 봉합하였다. 동물에게 락테이트화 링거 용액의 수술 후 주사를 투여하고, 그의 수용 케이지로 돌려보냈다. 이들이 마취로부터 완전히 회복 (유의한 운동실조 없이 움직이는 능력으로 정의함)될 때까지 (전형적으로 10분 미만) 주의깊게 모니터링하였다. 먼저, 촉각 이질통에 대해 신경병증성 동물을 수술 후 7-15 일 시험하였다. 상기 기간 동안 진통제 화합물을 만성 통증 증상을 감소시키거나 제거하는 그의 능력에 대해 시험하였다.
실시예 12: 스트렙토조토신-유도된 통증성 당뇨병성 말초 신경병증 (PDPN) 모델.
수컷 스프라그-돌리 래트에게 시트르산나트륨 완충제 중 스트렙토조토신 (STZ)을 50 mg/kg으로 복강내 주사하였다. 10% 수크로스 물을 STZ 투여 후 처음 48 시간 동안 자유롭게 제공하고, 그 후에는 주기적으로 식수를 제공하였다. 래트의 혈당 수준 및 체중을 주 1회 모니터링하였다. 시간이 지남에 따른 촉각 이질통의 발생을 폰 프라이 필라멘트를 이용하여 분석하고, 50% 움츠림 역치를 딕손(Dixon) 업다운 절차를 이용하여 결정하였다. 당뇨병 및 이질통 래트에서 통증 역치에 대한 CB2 효능제 화합물 699 및 화합물 919의 효과를, 0.5% 메틸셀룰로스 비히클 중 각각의 화합물을 10 mg/kg 용량으로 경구 투여함으로써 평가하였다. 촉각 이질통을 투여 1, 4 및 6시간 후에 평가하였다. 도 17 및 도 18에 나타낸 바와 같이, CB2 효능제 화합물 699 및 화합물 919는 둘 다 상기 모델에서 6시간에 걸쳐 확고하고 지속적인 진통 효능을 나타내었다.
당업자는 본원에 설명된 예시적인 실시예에 대해 다양한 변형, 부가, 치환 및 변화가 본 발명의 취지에서 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있으며, 따라서 이들이 본 발명의 범위내에 있는 것으로 고려됨을 인식할 것이다.
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- 칸나비노이드 수용체-매개 장애의 치료를 위한 하기 화합물의 용도.
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| WO2018208847A1 (en) | 2017-05-08 | 2018-11-15 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treatment of pain from inflammatory bowel disease |
| WO2019043635A1 (en) | 2017-09-01 | 2019-03-07 | Richter Gedeon Nyrt. | COMPOUNDS INHIBITING THE ACTIVITY OF D-AMINO ACID OXIDASE |
| WO2020112581A1 (en) * | 2018-11-28 | 2020-06-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel substituted piperazine amide compounds as indoleamine 2, 3-dioxygenase (ido) inhibitors |
| WO2021047583A1 (zh) * | 2019-09-12 | 2021-03-18 | 四川海思科制药有限公司 | 一种三环吡唑衍生物及其制备 |
| WO2021047581A1 (zh) * | 2019-09-12 | 2021-03-18 | 四川海思科制药有限公司 | 一种六氢化苯并吡唑衍生物及其制备 |
| JPWO2022064933A1 (ko) | 2020-09-24 | 2022-03-31 | ||
| CN114736173B (zh) * | 2022-05-24 | 2024-06-11 | 无锡捷化医药科技有限公司 | 一种3-（二氟甲基）氧杂环丁烷-3-胺盐酸盐的制备方法 |
Family Cites Families (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3964478B2 (ja) | 1995-06-30 | 2007-08-22 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ヘテロ環含有カルボン酸誘導体及びそれを含有する医薬 |
| ES2287016T3 (es) | 1999-04-28 | 2007-12-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Derivados de diaril-acido como ligandos del receptor ppar. |
| CA2468794A1 (en) | 2001-12-07 | 2003-06-19 | Virginia Commonwealth University | Treatment of neoplasia |
| SE0300010D0 (sv) | 2003-01-07 | 2003-01-07 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
| ITMI20041033A1 (it) * | 2004-05-24 | 2004-08-24 | Neuroscienze S C A R L | Composti farmaceutici |
| AP2228A (en) | 2004-07-12 | 2011-04-01 | Cadila Healthcare Ltd | Tricyclic pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators. |
| WO2006010379A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Novel thiophene derivatives as immunosuppressive agents |
| FR2875230A1 (fr) * | 2004-09-13 | 2006-03-17 | Sanofi Aventis Sa | Derives de pyrazole condense, leur preparation et leur application en therapeutique |
| DE102004054666A1 (de) | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Bayer Cropscience Gmbh | Substituierte Pyrazol-3-carboxamide, Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren |
| PE20060949A1 (es) * | 2004-12-23 | 2006-10-11 | Arena Pharm Inc | Derivados fusionados de pirazol como agonistas del receptor de niacina |
| CA2613678A1 (en) * | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Novel cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation |
| ATE459352T1 (de) | 2006-07-04 | 2010-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzimidazol-cannabinoid-agonisten mit einer substituierten heterocyclischen gruppe |
| EA200900403A1 (ru) | 2006-09-25 | 2009-10-30 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Соединения, которые модулируют рецептор св2 |
| US8481574B2 (en) | 2006-10-12 | 2013-07-09 | Abbott Laboratories | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
| WO2008048914A1 (en) | 2006-10-17 | 2008-04-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Polycyclic compounds which modulate the cb2 receptor |
| AU2007315848A1 (en) | 2006-11-03 | 2008-05-08 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Bridged bicyclic indazoles as cannabinoid receptor ligands |
| US8173638B2 (en) | 2006-11-21 | 2012-05-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds which modulate the CB2 receptor |
| WO2008079316A1 (en) | 2006-12-20 | 2008-07-03 | Cara Therapeutics, Inc. | Tetrahydroquinolinones, tetrahydronaphthyridones and derivatives thereof |
| US20090325936A1 (en) | 2006-12-20 | 2009-12-31 | Bilodeau Mark T | Imidazopyridine analogs as cb2 receptor modulators, useful in the treatment of pain, respiratory and non-respiratory diseases |
| WO2008109007A1 (en) | 2007-03-02 | 2008-09-12 | Cara Therapeutics, Inc. | Bridged phenanthridines |
| JP5504153B2 (ja) | 2007-03-30 | 2014-05-28 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ベンズイミダゾールカンナビノイドアゴニスト |
| US20090209536A1 (en) | 2007-06-17 | 2009-08-20 | Kalypsys, Inc. | Aminoquinazoline cannabinoid receptor modulators for treatment of disease |
| KR101605210B1 (ko) | 2007-06-21 | 2016-03-21 | 케러 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 치환된 이미다조헤테로사이클 |
| US8338623B2 (en) | 2007-07-09 | 2012-12-25 | Abbvie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
| US7943658B2 (en) | 2007-07-23 | 2011-05-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method |
| US20120004222A1 (en) | 2007-08-21 | 2012-01-05 | Zhicai Wu | Cb2 receptor ligands for the treatment of pain |
| UA104010C2 (en) | 2008-12-18 | 2013-12-25 | Эли Лилли Энд Компани | Purine compounds |
| CN102282147B (zh) | 2009-01-28 | 2015-09-30 | 卡拉治疗学股份有限公司 | 二环吡唑并-杂环 |
| US7741350B1 (en) | 2009-01-28 | 2010-06-22 | Cara Therapeutics, Inc. | Bicyclic pyrazolo-heterocycles |
| US8778950B2 (en) | 2009-08-28 | 2014-07-15 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Cannabinoid receptor modulators |
| CN109970708B (zh) * | 2011-02-25 | 2022-06-21 | 艾尼纳制药公司 | 大麻素受体调节剂 |
| WO2012116277A1 (en) * | 2011-02-25 | 2012-08-30 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Cannabinoid receptor modulators |
| DK3395812T3 (da) * | 2011-02-25 | 2022-11-28 | Arena Pharm Inc | Krystallinske former og fremgangsmåder til fremstilling af kondenserede azacykler (cannabinoid-receptor-modulatorer) |
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