TWI829481B - 雙環吲唑糖皮質素受體拮抗劑 - Google Patents

雙環吲唑糖皮質素受體拮抗劑 Download PDF

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Abstract

本發明提供式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic、Ic-1、Id-1及Id-2化合物。式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic、Ic-1、Id-1及Id-2化合物可用於醫藥調配物中，及可用於調節糖皮質素受體。

Description

雙環吲唑糖皮質素受體拮抗劑
於大多數物種(包含人類)中，生理糖皮質素為皮質醇(氫化皮質酮)。於嚙齒動物中，生理糖皮質素為皮質酮。糖皮質素響應於ACTH (促腎上腺皮質素)分泌，其顯示生理節律變化及響應於壓力及食物升高。皮質醇含量於幾分鐘內對許多生理及心理壓力(包括創傷、手術、鍛煉、焦慮及抑鬱)響應。皮質醇為類固醇及藉由結合至細胞內糖皮質素受體(GR)起作用。於人類中，糖皮質素受體以兩種形式存在：777個胺基酸之配位體結合GR-α；及缺少50個羧基端殘基之GR-β同功異型物。因為此等殘基包含配位體結合域，所以GR-β不能結合天然配位體，及組成型定位於核中。
皮質醇之生物學效應(包含由皮質醇增多症引起之彼等)可在GR層面下使用受體調節劑(諸如促效劑、部分促效劑及拮抗劑)調節。若干不同類別之試劑能阻斷GR促效劑結合之生理作用。此等拮抗劑包括藉由結合至GR來抑制促效劑有效結合至及/或活化GR之能力之組合物。已發現一種此已知GR拮抗劑米非司酮(mifepristone)為人類中之有效抗糖皮質素劑(Bertagna (1984) J. Clin. Endocrinol. Metab. 59:25)。米非司酮以高親和力結合至GR，其中解離常數(K d)為10 -9M (Cadepond (1997) Annu. Rev. Med. 48:129)。
皮質醇(及皮質酮)亦結合至鹽皮質素受體MR。皮質醇針對MR較其針對GR具有更高親和力，及通常認為在正常生理條件下MR被完全佔用。在壓力條件下，皮質醇濃度增加及GR變得佔用。MR亦結合至鹽皮質素醛固酮，及醛固酮及皮質醇針對MR具有相似親和力。然而，糖皮質素在鹽皮質素之含量之約100倍下循環。使皮質醇(及皮質酮)失活之酶(11-β羥基類固醇脫氫酶1)於鹽皮質素靶組織中存在以防止藉由糖皮質素之過度刺激。
當向有需要個體投與時，類固醇可提供預期治療效應以及不利副作用二者。此項技術中所需為用於選擇性調節GR之新穎組合物及方法。令人驚奇地，本發明滿足此等及其他需求。
於一個實施例中，本發明提供一種式I化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1為具有3至12個環成員及1至4個各為N、O或S之雜原子之雜環烷基、苯基或具有5至10個環成員及1至5個各為N、O或S之雜原子之雜芳基，各獨立地經0至5個R 1a基團取代； 各R 1a獨立地為C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基烷基、C 1-6羥烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-OH、側氧基、-CN、-C(O)N(R 1b)(R 1c)、C 3-10環烷基、或具有3至12個環成員及1至4個各為N、O或S之雜原子之雜環烷基； 各R 1b及R 1c獨立地為氫、C 1-6烷基或具有1至3個各獨立地為N、O或S之雜原子之3至8員雜環烷基； A 1、A 2、A 3及A 4各獨立地為=CR 2-或=N-； 各R 2獨立地為氫、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、羥基、C 1-6羥烷基或-CN； 環A為C 3-6環烷基； L 2係不存在，為-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R 3)-、-S(O) 2-或-S(O) 2N(R 3)-； R 3為氫或C 1-6烷基； R 4為C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 2-6烷氧基烷基、-(CH 2CH 2O) 2-6CH 3、C 1-6羥烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 1-6烷基-C 3-8環烷基、雜環烷基、C 1-6烷基-雜環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜芳基或C 1-6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地經0至5個R 4a基團取代； 或者，R 3及R 4與其所連接之原子組合以形成具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之另外雜原子之雜環烷基，其中該雜環烷基經0、1或2個C 1-6烷基取代； 各R 4a獨立地為C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6羥烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-CN、-OH、側氧基、-C(O)R 4b、-C(O)OR 4b、-OC(O)R 4b、-OC(O)OR 4b、-C(O)N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4b)C(O)R 4c、-OC(O)N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4b)C(O)OR 4c、-S(O) 2R 4b、-S(O) 2N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4b)S(O) 2R 4c、C 3-8環烷基、C 1-6烷基-C 3-8環烷基、雜環烷基、C 1-6烷基-雜環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜芳基或C 1-6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基經0、1或2個C 1-6烷基取代； 各R 4b及R 4c為氫或C 1-6烷基； 各L 5獨立地不存在或為C 1-6伸烷基； 各R 5獨立地為C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、羥基、C 1-6羥烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-CN、側氧基、-OR 5a、-C(O)R 5a、-C(O)OR 5a、-OC(O)R 5a、-C(O)N(R 5a)(R 5b)、-N(R 5a)C(O)R 5b、-OC(O)N(R 5a)(R 5b)、-N(R 5a)C(O)OR 5b、-S(O) 2R 5a、-S(O) 2N(R 5a)(R 5b)、-N(R 5a)S(O) 2R 5b、C 3-8環烷基、雜環烷基、C 6-12芳基或雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地經0至4個R 5c基團取代； 各R 5a及R 5b獨立地為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 2-6烷氧基烷基、羥基、C 1-6羥烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 3-8環烷基、C 1-6烷基-C 3-8環烷基、雜環烷基、C 1-6烷基-雜環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜芳基或C 1-6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基經0至4個R 5d基團取代； 或者，R 5a及R 5b與其所連接之原子組合以形成具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之另外雜原子之雜環烷基，其中該雜環烷基經0、1或2個C 1-6烷基取代； 各R 5c獨立地為C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、羥基、C 1-6羥烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-CN、側氧基、-OH、-C(O)R 5c1、-C(O)OR 5c1、-OC(O)R 5c1、-OC(O)OR 5c1、-C(O)N(R 5c1)(R 5c2)、-N(R 5c1)C(O)R 5c2、-OC(O)N(R 5c1)(R 5c2)、-N(R 5c1)C(O)OR 5c2、-S(O) 2R 5c1、-S(O) 2N(R 5c1)(R 5c2)、-N(R 5c1)S(O) 2R 5c2、C 3-8環烷基、C 1-6烷基-C 3-8環烷基、雜環烷基、C 1-6烷基-雜環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜芳基或C 1-6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各雜環烷基及雜芳基經0、1或2個C 1-6烷基取代； 各R 5c1及R 5c2獨立地為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 1-6烷基-C 3-8環烷基、雜環烷基、C 1-6烷基-雜環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜芳基或C 1-6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各雜環烷基及雜芳基經0、1或2個C 1-6烷基取代； 或者，R 5c1及R 5c2與其所連接之原子組合以形成具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之另外雜原子之雜環烷基，其中該雜環烷基經0、1或2個C 1-6烷基取代； 各R 5d獨立地為C 1-6烷基或鹵素； 各R 6獨立地為C 1-6烷氧基、羥基、C 1-6羥烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基； 下標m為0、1、2、3、4或5；且 下標n為1或2。
於另一實施例中，本發明提供式I化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1為具有3至12個環成員及1至4個各為N、O或S之雜原子之雜環烷基、苯基或具有5至10個環成員及1至5個各為N、O或S之雜原子之雜芳基，各獨立地經0至5個R 1a基團取代； 各R 1a獨立地為C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基烷基、C 1-6羥烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-OH、側氧基、-CN、-C(O)N(R 1b)(R 1c)、C 3-10環烷基、或具有3至12個環成員及1至4個各為N、O或S之雜原子之雜環烷基； 各R 1b及R 1c獨立地為氫、C 1-6烷基或具有1至3個各獨立地為N、O或S之雜原子之3至8員雜環烷基； A 1、A 2、A 3及A 4各獨立地為=CR 2-或=N-； 各R 2獨立地為氫、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、羥基、C 1-6羥烷基或-CN； 環A為C 3-6環烷基； L 2為-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R 3)-、-S(O) 2-或-S(O) 2N(R 3)-； R 3為氫或C 1-6烷基； R 4為C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 1-6烷基-C 3-8環烷基、雜環烷基、C 1-6烷基-雜環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜芳基或C 1-6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地經0至5個R 4a基團取代； 或者，R 3及R 4與其所連接之原子組合以形成具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之另外雜原子之雜環烷基，其中該雜環烷基經0、1或2個C 1-6烷基取代； 各R 4a獨立地為C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6羥烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-CN、-OH、側氧基、-C(O)R 4b、-C(O)OR 4b、-OC(O)R 4b、-OC(O)OR 4b、-C(O)N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4b)C(O)R 4c、-OC(O)N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4b)C(O)OR 4c、-S(O) 2R 4b、-S(O) 2N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4b)S(O) 2R 4c、C 3-8環烷基、C 1-6烷基-C 3-8環烷基、雜環烷基、C 1-6烷基-雜環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜芳基或C 1-6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基經0、1或2個C 1-6烷基取代； 各R 4b及R 4c為氫或C 1-6烷基； 各L 5獨立地不存在或為C 1-6伸烷基； 各R 5獨立地為C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、羥基、C 1-6羥烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-CN、側氧基、-OR 5a、-C(O)R 5a、-C(O)OR 5a、-OC(O)R 5a、-C(O)N(R 5a)(R 5b)、-N(R 5a)C(O)R 5b、-OC(O)N(R 5a)(R 5b)、-N(R 5a)C(O)OR 5b、-S(O) 2R 5a、-S(O) 2N(R 5a)(R 5b)、-N(R 5a)S(O) 2R 5b、C 3-8環烷基、雜環烷基、C 6-12芳基或雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地經0至4個R 5c基團取代； 各R 5a及R 5b獨立地為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 2-6烷氧基烷基、羥基、C 1-6羥烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 3-8環烷基、C 1-6烷基-C 3-8環烷基、雜環烷基、C 1-6烷基-雜環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜芳基或C 1-6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基經0至4個R 5d基團取代； 或者，R 5a及R 5b與其所連接之原子組合以形成具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之另外雜原子之雜環烷基，其中該雜環烷基經0、1或2個C 1-6烷基取代； 各R 5c獨立地為C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、羥基、C 1-6羥烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-CN、側氧基、-OH、-C(O)R 5c1、-C(O)OR 5c1、-OC(O)R 5c1、-OC(O)OR 5c1、-C(O)N(R 5c1)(R 5c2)、-N(R 5c1)C(O)R 5c2、-OC(O)N(R 5c1)(R 5c2)、-N(R 5c1)C(O)OR 5c2、-S(O) 2R 5c1、-S(O) 2N(R 5c1)(R 5c2)、-N(R 5c1)S(O) 2R 5c2、C 3-8環烷基、C 1-6烷基-C 3-8環烷基、雜環烷基、C 1-6烷基-雜環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜芳基或C 1-6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各雜環烷基及雜芳基經0、1或2個C 1-6烷基取代； 各R 5c1及R 5c2獨立地為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 1-6烷基-C 3-8環烷基、雜環烷基、C 1-6烷基-雜環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜芳基或C 1-6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各雜環烷基及雜芳基經0、1或2個C 1-6烷基取代； 或者，R 5c1及R 5c2與其所連接之原子組合以形成具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之另外雜原子之雜環烷基，其中該雜環烷基經0、1或2個C 1-6烷基取代； 各R 5d獨立地為C 1-6烷基或鹵素； 各R 6獨立地為C 1-6烷氧基、羥基、C 1-6羥烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基； 下標m為0、1、2、3、4或5；且 下標n為1或2。
於另一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含本發明之化合物及醫藥上可接受之賦形劑。
於另一實施例中，本發明提供一種透過調節糖皮質素受體來治療病症或病狀之方法，該方法包括向需要此治療之個體投與治療上有效量之本發明之化合物或醫藥組合物，從而治療該病症或病狀。
於另一實施例中，本發明提供一種透過拮抗糖皮質素受體來治療病症或病狀之方法，該方法包括向需要此治療之個體投與有效量之本發明之化合物或醫藥組合物。
於另一實施例中，本發明提供化合物或醫藥組合物，其用於透過調節糖皮質素受體來治療病症或病狀之方法中。
於另一實施例中，本發明提供化合物或醫藥組合物，其用於透過拮抗糖皮質素受體來治療病症或病狀之方法中。
於另一實施例中，本發明提供本發明之化合物或醫藥組合物於製造用於透過調節糖皮質素受體來治療病症或病狀之藥劑中的用途。
於另一實施例中，本發明提供本發明之化合物或醫藥組合物於製造用於透過拮抗糖皮質素受體來治療病症或病狀之藥劑中的用途。
相關申請案之交互參照
本申請案主張2022年7月14日申請之美國臨時申請案第63/368,409號及2021年12月21日申請之美國臨時申請案第63/292,089號之優先權，出於所有目的，其各者之全文併入本文中。 I. 概要
本發明提供能調節及/或拮抗糖皮質素受體，及從而提供有益治療效應之式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic、Ic-1、Id-1及Id-2化合物。本發明亦提供藉由調節糖皮質素受體或藉由拮抗糖皮質素受體來治療病症及病狀之方法。本發明亦提供本發明之化合物於製造用於透過調節糖皮質素受體、促效糖皮質素受體或拮抗糖皮質素受體來治療病症或病狀之藥劑中的用途。 II. 定義
除非另有明確指定，否則本文中所用之所有技術及科學術語具有與本發明從屬技術之一般技術者通常所理解相同之含義。此外，與本文中所述方法或材料相似或等效之任何方法或材料可用於實踐本發明。出於本發明之目的，定義下列術語。
如本文中所用，「一(a/an)」或「該」不僅包含具有一個成員之態樣，而且包含具有超過一個成員之態樣。例如，除非上下文另有明確指定，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包含複數個提及物。因此，例如，提及「一細胞」包含複數個此等細胞及提及「該劑」包含提及熟習此項技術者已知之一或多種劑等等。
「烷基」係指具有指定碳原子數目之直鏈或分支鏈飽和脂族基團。烷基可包含任何數目之碳，諸如C 1‑2、C 1‑3、C 1‑4、C 1‑5、C 1‑6、C 1‑7、C 1‑8、C 1‑9、C 1‑10、C 2‑3、C 2‑4、C 2‑5、C 2‑6、C 3‑4、C 3‑5、C 3‑6、C 4‑5、C 4‑6及C 5‑6。例如，C 1‑6烷基包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基等。烷基亦可係指具有至多20個碳原子之烷基，諸如(但不限於)庚基、辛基、壬基、癸基等。烷基可經取代或未經取代。
「伸烷基」係指具有指定碳原子數目(即，C 1-6意指1至6個碳)及連接至少兩個其他基團之直鏈或分支鏈飽和脂族基團，即，二價烴基。連接至伸烷基之兩個部分可連接至伸烷基之相同原子或不同原子。例如，直鏈伸烷基可為-(CH 2) n-之二價基團，其中n為1、2、3、4、5或6。代表性C 1-4伸烷基包括(但不限於)亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸異丙基、伸丁基、伸異丁基及伸第二丁基。
「烯基」係指具有至少2個碳原子及至少一個雙鍵之直鏈或分支鏈烴。烯基可包含任何數目之碳，諸如C 2、C 2‑3、C 2‑4、C 2‑5、C 2‑6、C 2‑7、C 2‑8、C 2‑9、C 2‑10、C 3、C 3‑4、C 3‑5、C 3‑6、C 4、C 4‑5、C 4‑6、C 5、C 5‑6及C 6。烯基可具有任何適宜數目之雙鍵，包括(但不限於) 1、2、3、4、5個或更多個。烯基之實例包括(但不限於)乙烯基(vinyl/ethenyl)、丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基、丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、異戊烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1,3-己二烯基、1,4-己二烯基、1,5-己二烯基、2,4-己二烯基或1,3,5-己三烯基。烯基可經取代或未經取代。
「炔基」係指具有至少2個碳原子及至少一個三鍵之直鏈或分支鏈烴。炔基可包含任何數目之碳，諸如C 2、C 2‑3、C 2‑4、C 2‑5、C 2‑6、C 2‑7、C 2‑8、C 2‑9、C 2‑10、C 3、C 3‑4、C 3‑5、C 3‑6、C 4、C 4‑5、C 4‑6、C 5、C 5‑6及C 6。炔基之實例包括(但不限於)乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、丁二炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、異戊炔基、1,3-戊二炔基、1,4-戊二炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、1,3-己二炔基、1,4-己二炔基、1,5-己二炔基、2,4-己二炔基或1,3,5-己三炔基。炔基可經取代或未經取代。
「氘代烷基」係指如上所定義之烷基，其中氫原子中之至少一者經氘置換。如針對烷基，氘代烷基可具有任何適宜數目之碳原子，諸如C 1- 6。示例性C 1-4氘代烷基包括(但不限於) -CH 2D、-CHD 2、-CD 3、-CH 2CH 2D、-CH 2CHD 2、-CH 2CD 3及類似者。
「烷氧基」係指具有連接烷基至連接點之氧原子之烷基：烷基-O-。如針對烷基，烷氧基可具有任何適宜數目之碳原子，諸如C 1- 6。烷氧基包括(例如)甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、2-丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基等。烷氧基可經其中所述之各種取代基進一步取代。烷氧基可經取代或未經取代。
「烷氧基烷基」係指具有烷基組分及烷氧基組分之基團，其中該烷基組分連接該烷氧基組分至連接點。該烷基組分係如上所定義，不同之處在於該烷基組分係至少二價，為連接至烷氧基組分及連接點之伸烷基。該烷基組分可包含任何數目之碳，諸如C 1‑6、C 1‑2、C 1‑3、C 1‑4、C 1‑5、C 1‑6、C 2‑3、C 2‑4、C 2‑5、C 2‑6、C 3‑4、C 3‑5、C 3‑6、C 4‑5、C 4‑6及C 5‑6。該烷氧基組分係如上所定義。烷基-烷氧基之實例包括(但不限於) 2-乙氧基乙基及甲氧基甲基。
「羥烷基」或「烷基羥基」係指如上所定義之烷基，其中氫原子中之至少一者經羥基置換。如針對烷基，羥烷基或烷基羥基可具有任何適宜數目之碳原子，諸如C 1-6。示例性C 1-4羥烷基包括(但不限於)羥甲基、羥乙基(其中羥基係於1-或2-位置中)、羥丙基(其中羥基係於1-、2-或3-位置中)、羥丁基(其中羥基係於1-、2-、3-或4-位置中)、1,2‑二羥基乙基及類似者。
「鹵素」係指氟、氯、溴及碘。
「鹵烷基」係指如上所定義之烷基，其中氫原子中之一些或所有經鹵素原子置換。如針對烷基，鹵烷基可具有任何適宜數目之碳原子，諸如C 1-6。例如，鹵烷基包括三氟甲基、氟甲基等。於一些實例中，術語「全氟」可用於定義化合物或基團，其中所有氫經氟置換。例如，全氟甲基係指1,1,1-三氟甲基。
「鹵烷氧基」係指烷氧基，其中氫原子中之一些或所有經鹵素原子置換。如針對烷基，鹵烷氧基可具有任何適宜數目之碳原子，諸如C 1-6。烷氧基可經1、2、3個或更多個鹵素取代。當所有氫經鹵素(例如經氟)置換時，化合物經全取代，例如，經全氟代。鹵烷氧基包括(但不限於)三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、全氟乙氧基等。
「胺基」係指-N(R) 2基團，其中R基團尤其可為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基。R基團可係相同或不同。胺基可為一級(各R為氫)、二級(一個R為氫)或三級(各R非氫)。
「側氧基」係指羰基=O。
「環烷基」係指含有3至12個環原子或指定原子數目之飽和或部分不飽和單環、稠合雙環或橋接多環環組裝。環烷基可包含任何數目之碳，諸如C 3‑6、C 4‑6、C 5‑6、C 3‑8、C 4‑8、C 5‑8、C 6‑8、C 3‑9、C 3‑10、C 3‑11及C 3‑12。飽和單環環烷基環包括(例如)環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環辛基。飽和雙環及多環環烷基環包括(例如)降冰片烷、[2.2.2]雙環辛烷、十氫萘及金剛烷。環烷基亦可係部分不飽和，於環中具有一或多個雙鍵或三鍵。部分不飽和之代表性環烷基包括(但不限於)環丁烯、環戊烯、環己烯、環己二烯(1,3-及1,4-異構體)、環庚烯、環庚二烯、環辛烯、環辛二烯(1,3-、1,4-及1,5-異構體)、降冰片烯及降冰片二烯。當環烷基為飽和單環C 3‑8環烷基時，示例性基團包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。當環烷基為飽和單環C 3‑6環烷基時，示例性基團包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。環烷基可經取代或未經取代。
「烷基-環烷基」係指具有烷基組分及環烷基組分之基團，其中該烷基組分連接該環烷基組分至連接點。該烷基組分係如上所定義，不同之處在於該烷基組分係至少二價，為連接至環烷基組分及連接點之伸烷基。該烷基組分可包含任何數目之碳，諸如C 1‑6、C 1‑2、C 1‑3、C 1‑4、C 1‑5、C 2‑3、C 2‑4、C 2‑5、C 2‑6、C 3‑4、C 3‑5、C 3‑6、C 4‑5、C 4‑6及C 5‑6。該環烷基組分係如其中所定義。示例性烷基-環烷基包括(但不限於)甲基-環丙基、甲基-環丁基、甲基-環戊基及甲基-環己基。
「雜環烷基」或「雜環基」係指具有3至12個環成員及1至5個N、O及S之雜原子之飽和環體系。該等雜原子亦可經氧化，諸如(但不限於)-S(O)-及-S(O) 2-。雜環烷基可包含任何數目之環原子，諸如3至6、4至6、5至6、3至8、4至8、5至8、6至8、3至9、3至10、3至11、或3至12個環成員。任何適宜數目之雜原子可包含於雜環烷基中，諸如1、2、3、4或5個，或1至2、1至3、1至4、1至5、2至3、2至4、2至5、3至4或3至5個。雜環烷基可包含任何數目之碳，諸如C 3‑6、C 4‑6、C 5‑6、C 3‑8、C 4‑8、C 5‑8、C 6‑8、C 3‑9、C 3‑10、C 3‑11及C 3‑12。雜環烷基可包含諸如以下之基團：氮雜環丙烷、氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、氮雜環庚烷、二氮雜環庚烷、氮雜環辛烷、奎寧環、吡唑啶、咪唑啶、哌𠯤(1,2-、1,3-及1,4-異構體)、氧雜環丙烷、氧雜環丁烷、四氫呋喃、氧雜環己烷(四氫哌喃)、氧雜環庚烷、硫雜環丙烷、硫雜環丁烷、硫雜環戊烷(四氫噻吩)、硫雜環己烷(四氫噻喃)、噁唑啶、異噁唑啶、噻唑啶、異噻唑啶、二氧戊環、二硫戊環、嗎啉、硫代嗎啉、二噁烷或二噻烷。雜環烷基亦可稠合至芳族或非芳族環體系以形成包括(但不限於)吲哚啉之成員。雜環烷基亦可形成螺結構，諸如(但不限於)二氮雜雙環庚烷、二氮雜雙環辛烷、二氮雜螺辛烷或二氮雜螺壬烷。雜環烷基可未經取代或經取代。例如，雜環烷基尤其可經C 1‑6烷基或側氧基(=O)取代。雜環烷基亦可包含雙鍵或三鍵，諸如(但不限於)二氫吡啶或1,2,3,6-四氫吡啶。
雜環烷基可經由環上之任何位置連接。例如，氮雜環丙烷可為1-或2-氮雜環丙烷，氮雜環丁烷可為1-或2-氮雜環丁烷，吡咯啶可為1-、2-或3-吡咯啶，哌啶可為1-、2-、3-或4-哌啶，吡唑啶可為1-、2-、3-或4-吡唑啶，咪唑啶可為1-、2-、3-或4-咪唑啶，哌𠯤可為1-、2-、3-或4-哌𠯤，四氫呋喃可為1-或2-四氫呋喃，噁唑啶可為2-、3-、4-或5-噁唑啶，異噁唑啶可為2-、3-、4-或5-異噁唑啶，噻唑啶可為2-、3-、4-或5-噻唑啶，異噻唑啶可為2-、3-、4-或5-異噻唑啶，及嗎啉可為2-、3-或4-嗎啉。
當雜環烷基包含3至12個環成員及1至3個雜原子時，代表性成員包括(但不限於)吡咯啶、哌啶、四氫呋喃、噁烷、四氫噻吩、噻烷、吡唑啶、咪唑啶、哌𠯤、噁唑啶、異噁唑啶、噻唑啶、異噻唑啶、嗎啉、硫代嗎啉、二噁烷及二噻烷。雜環烷基亦可形成具有5至6個環成員及1至2個雜原子之環，其中代表性成員包括(但不限於)吡咯啶、哌啶、四氫呋喃、四氫噻吩、吡唑啶、咪唑啶、哌𠯤、噁唑啶、異噁唑啶、噻唑啶、異噻唑啶及嗎啉。
「烷基-雜環烷基」係指具有烷基組分及雜環烷基組分之基團，其中該烷基組分連接該雜環烷基組分至連接點。該烷基組分係如上所定義，不同之處在於該烷基組分係至少二價，為連接至雜環烷基組分及連接點之伸烷基。該烷基組分可包含任何數目之碳，諸如C 0‑6、C 1‑2、C 1‑3、C 1‑4、C 1‑5、C 1‑6、C 2‑3、C 2‑4、C 2‑5、C 2‑6、C 3‑4、C 3‑5、C 3‑6、C 4‑5、C 4‑6及C 5‑6。該雜環烷基組分係如上所定義。烷基-雜環烷基可經取代或未經取代。
「芳基」係指具有任何適宜數目之環原子及任何適宜數目之環之芳族環體系。芳基可包含任何適宜數目之環原子，諸如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16個環原子，以及6至10、6至12、或6至14個環成員。芳基可為單環，經稠合以形成雙環或三環基團，或藉由鍵連接以形成聯芳基。代表性芳基包括苯基、萘基及聯苯。其他芳基包括具有亞甲基連接基團之苄基。一些芳基具有6至12個環成員，諸如苯基、萘基及聯苯。其他芳基具有6至10個環成員，諸如苯基或萘基。一些其他芳基具有6個環成員，諸如苯基。芳基可經取代或未經取代。
「烷基-芳基」係指具有烷基組分及芳基組分之基團，其中該烷基組分連接該芳基組分至連接點。該烷基組分係如上所定義，不同之處在於該烷基組分係至少二價，為連接至芳基組分及連接點之伸烷基。該烷基組分可包含任何數目之碳，諸如C 0‑6、C 1‑2、C 1‑3、C 1‑4、C 1‑5、C 1‑6、C 2‑3、C 2‑4、C 2‑5、C 2‑6、C 3‑4、C 3‑5、C 3‑6、C 4‑5、C 4‑6及C 5‑6。該芳基組分係如上所定義。烷基-芳基之實例包括(但不限於)苄基及乙基苯。烷基-芳基可經取代或未經取代。
「雜芳基」係指含有5至16個環原子之單環或稠合雙環或三環芳族環組裝，其中環原子中之1至5者為諸如N、O或S之雜原子。該等雜原子亦可經氧化，諸如(但不限於) -N(O)-、-S(O)-及-S(O) 2-。雜芳基可包含任何數目之環原子，諸如5至6、3至8、4至8、5至8、6至8、3至9、3至10、3至11、或3至12個環成員。任何適宜數目之雜原子可包含於雜芳基中，諸如1、2、3、4或5個，或1至2、1至3、1至4、1至5、2至3、2至4、2至5、3至4或3至5個。雜芳基可具有5至8個環成員及1至4個雜原子，或5至8個環成員及1至3個雜原子，或5至6個環成員及1至4個雜原子，或5至6個環成員及1至3個雜原子。雜芳基可包括諸如以下之基團：吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、四唑、吡嗪、嘧啶、嗒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-及1,3,5-異構體)、噻吩、呋喃、噻唑、異噻唑、噁唑及異噁唑。雜芳基亦可稠合至芳族環體系(諸如苯環)以形成成員，包括(但不限於)苯并吡咯(諸如吲哚及異吲哚)、苯并吡啶(諸如喹啉及異喹啉)、苯并吡嗪(喹噁啉)、苯并嘧啶(喹唑啉)、苯并嗒嗪(諸如酞嗪及噌啉)、苯并噻吩及苯并呋喃。其他雜芳基包含藉由鍵連接之雜芳基環，諸如聯吡啶。雜芳基可經取代或未經取代。
雜芳基可經由環上之任何位置連接。例如，吡咯包括1-、2-及3-吡咯，吡啶包括2-、3-及4-吡啶，咪唑包括1-、2-、4-及5-咪唑，吡唑包括1-、3-、4-及5-吡唑，三唑包括1-、4-及5-三唑，四唑包括1-及5-四唑，嘧啶包括2-、4-、5-及6-嘧啶，嗒嗪包括3-及4-嗒嗪，1,2,3-三嗪包括4-及5-三嗪，1,2,4-三嗪包括3-、5-及6-三嗪，1,3,5-三嗪包括2-三嗪，噻吩包括2-及3-噻吩，呋喃包括2-及3-呋喃，噻唑包括2-、4-及5-噻唑，異噻唑包括3-、4-及5-異噻唑，噁唑包括2-、4-及5-噁唑，異噁唑包括3-、4-及5-異噁唑，吲哚包括1-、2-及3-吲哚，異吲哚包括1-及2-異吲哚，喹啉包括2-、3-及4-喹啉，異喹啉包括1-、3-及4-異喹啉，喹唑啉包括2-及4-喹唑啉，噌啉包括3-及4-噌啉，苯并噻吩包括2-及3-苯并噻吩，及苯并呋喃包括2-及3-苯并呋喃。
一些雜芳基包括具有5至10個環成員及1至3個環原子(包含N、O或S)之彼等，諸如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡嗪、嘧啶、嗒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-及1,3,5-異構體)、噻吩、呋喃、噻唑、異噻唑、噁唑、異噁唑、吲哚、異吲哚、喹啉、異喹啉、喹噁啉、喹唑啉、酞嗪、噌啉、苯并噻吩及苯并呋喃。其他雜芳基包括具有5至10個環成員及1至3個雜原子之彼等，諸如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡嗪、嘧啶、嗒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-及1,3,5-異構體)、噻吩、呋喃、噻唑、異噻唑、噁唑及異噁唑。一些其他雜芳基包括具有9至12個環成員及1至3個雜原子之彼等，諸如吲哚、異吲哚、喹啉、異喹啉、喹噁啉、喹唑啉、酞嗪、噌啉、苯并噻吩、苯并呋喃及聯吡啶。仍其他雜芳基包括具有5至6個環成員及1至2個環原子(包含N、O或S)之彼等，諸如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、吡嗪、嘧啶、嗒嗪、噻吩、呋喃、噻唑、異噻唑、噁唑及異噁唑。
「烷基-雜芳基」係指具有烷基組分及雜芳基組分之基團，其中該烷基組分連接該雜芳基組分至連接點。該烷基組分係如上所定義，不同之處在於該烷基組分係至少二價，為連接至雜芳基組分及連接點之伸烷基。該烷基組分可包含任何數目之碳，諸如C 0‑6、C 1‑2、C 1‑3、C 1‑4、C 1‑5、C 1‑6、C 2‑3、C 2‑4、C 2‑5、C 2‑6、C 3‑4、C 3‑5、C 3‑6、C 4‑5、C 4‑6及C 5‑6。該雜芳基組分係如其中所定義。烷基-雜芳基可經取代或未經取代。
「醫藥上可接受之賦形劑」係指幫助活性劑向個體投與及藉由個體吸收之物質。可用於本發明之醫藥賦形劑包括(但不限於)黏合劑、填料、崩解劑、潤滑劑、表面活性劑、包衣、甜味劑、調味劑及著色劑。熟習此項技術者應知曉，其他醫藥賦形劑可用於本發明中。
「治療(Treat/treating/treatment)」係指於治療或改善損傷、病理學或病狀中之任何成功標記，包括任何客觀或主觀參數，諸如減輕；緩解；症狀減少或使損傷、病理學或病狀對患者更耐受；退化或衰退速度減慢；使退化之最終點更少衰弱；改善患者之身體或精神健康。症狀之治療或改善可基於客觀或主觀參數；包括身體檢查、神經精神測試及/或精神評價之結果。
「投與」係指口服投與、呈栓劑投與、局部接觸、非經腸、靜脈內、腹膜內、肌肉內、病竈內、鼻內或皮下投與、鞘內投與或向個體植入緩慢釋放裝置(例如，迷你滲透泵)。
「治療上有效量」係指針對投與其產生治療效應之劑量。精確劑量將取決於治療目的，及將由熟習此項技術者使用已知技術確定(參見，例如，Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms(第1至3卷，1992)；Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(1999)；Pickar, Dosage Calculations(1999)；及 Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第20版，2003, Gennaro編輯，Lippincott, Williams & Wilkins)。於敏化細胞中，治療上有效劑量通常可較針對非敏化細胞之習知治療上有效劑量更低。
「糖皮質素受體」(「GR」)係指特異性結合至皮質醇及/或皮質醇類似物(諸如地塞米松(dexamethasone))之細胞內受體家族中之一者(參見，例如，Turner及Muller, J. Mol. Endocrinol. 2005年10月1日，35 283-292)。糖皮質素受體亦稱作皮質醇受體。該術語包含GR之同功異型物、重組GR及突變GR。
皮質醇受體為糖皮質素受體(GR)，具體而言II型GR，其特異性結合皮質醇及/或皮質醇類似物(諸如地塞米松) (參見，例如，Turner及Muller, J. Mol. Endocrinol. 2005年10月1日，35 283-292)。
「鹽皮質素受體」(MR)係指I型糖皮質素受體(GR I)，其於人類中藉由醛固酮活化。
「糖皮質素受體調節劑」(GRM)係指調節與糖皮質素受體結合至促效劑相關聯之任何生物反應之任何化合物。如本文中所用，關於GRM，糖皮質素受體可為GR。例如，充當促效劑之GRM (諸如地塞米松)增加HepG2細胞(人類肝臟肝細胞癌細胞系；ECACC，UK)中之酪胺酸胺基轉移酶(TAT)之活性。充當拮抗劑之GRM (諸如米非司酮)抑制HepG2細胞中之酪胺酸胺基轉移酶(TAT)活性之促效劑誘導的增加。TAT活性可如藉由A. Ali等人，J. Med. Chem., 2004, 47, 2441-2452之文獻中所概述量測。
「糖皮質素受體拮抗劑」(GRA)係指抑制與糖皮質素受體結合至促效劑相關聯之任何生物反應之任何化合物。如本文中所用，關於GRA，糖皮質素受體可為GR。因此，GR拮抗劑可藉由量測化合物抑制地塞米松之效應之能力來識別。TAT活性可如藉由A. Ali等人，J. Med. Chem., 2004, 47, 2441-2452之文獻中所概述量測。抑制劑為具有小於10微莫耳之IC 50(半最大抑制濃度)之化合物。參見美國專利8,685,973之實例1，其全部內容之全文係以引用的方式併入本文中。
「調節(Modulate/modulating)」係根據其普通尋常含義使用及係指改變或變化一或多種性質之行為。「調節」係指改變或變化一或多種性質之過程。例如，如適用於調節劑對靶蛋白質之效應，調節意指藉由增加或減少靶分子之性質或功能或靶分子之量來改變。
「調節劑」係指增加或減少靶分子之含量或靶分子之功能或分子之靶之物理狀態的組合物。
「拮抗(Antagonize/antagonizing)」係指抑制促效劑與受體分子之結合或抑制藉由受體-促效劑產生之信號。受體拮抗劑抑制或阻止促效劑介導之反應，諸如基因表現。
「拮抗劑」係指能可檢測地降低給定基因或蛋白質之表現或活性之物質。拮抗劑與不存在拮抗劑之對照相比可抑制表現或活性10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或更少。於一些實施例中，抑制為不存在拮抗劑下之表現或活性之1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或更多。
「抑制(Inhibition/inhibits)」及「抑制劑」係指阻止特定活動或功能之化合物或阻止特定活動或功能之方法。
「病症」或「病狀」係指為能利用本發明之糖皮質素受體調節劑治療之患者或個體之狀態或健康狀態。於一些實施例中，病症或病狀之實例包括(但不限於)阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、肌萎縮側索硬化(ALS)、抗精神病藥物誘導之體重增加、癌症、庫欣氏病(Cushing Disease)、庫欣氏(Cushing's)症候群、嚴重精神病性抑鬱症、非酒精性脂肪性肝炎及肥胖症。於一些實施例中，該等病症或病狀包括非酒精性肝病及/或非酒精性脂肪性肝炎。於一些實施例中，該等病症或病狀包括癌症。
「藥劑」係指用於治療疾病或病狀之組合物或物質。
「個體」係指患有或傾向於可藉由投與如本文中所提供之醫藥組合物治療之疾病或病狀之活生物體。非限制性實例包括人類、其他哺乳動物、牛、大鼠、小鼠、犬、猴、山羊、綿羊、奶牛、鹿、馬及其他非哺乳類動物。於一些實施例中，該患者為人類。 III. 化合物
本發明提供式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic、Ic-1、Id-1或Id-2化合物或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，本發明提供式I化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1為具有3至12個環成員及1至4個各為N、O或S之雜原子之雜環烷基、苯基或具有5至10個環成員及1至5個各為N、O或S之雜原子之雜芳基，各獨立地經0至5個R 1a基團取代； 各R 1a獨立地為C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基烷基、C 1-6羥烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-OH、側氧基、-CN、-C(O)N(R 1b)(R 1c)、C 3-10環烷基、或具有3至12個環成員及1至4個各為N、O或S之雜原子之雜環烷基； 各R 1b及R 1c獨立地為氫、C 1-6烷基或具有1至3個各獨立地為N、O或S之雜原子之3至8員雜環烷基； A 1、A 2、A 3及A 4各獨立地為=CR 2-或=N-； 各R 2獨立地為氫、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、羥基、C 1-6羥烷基或-CN； 環A為C 3-6環烷基； L 2係不存在，為-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R 3)-、-S(O) 2-或-S(O) 2N(R 3)-； R 3為氫或C 1-6烷基； R 4為C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 2-6烷氧基烷基、-(CH 2CH 2O) 2-6CH 3、C 1-6羥烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 1-6烷基-C 3-8環烷基、雜環烷基、C 1-6烷基-雜環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜芳基或C 1-6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地經0至5個R 4a基團取代； 或者，R 3及R 4與其所連接之原子組合以形成具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之另外雜原子之雜環烷基，其中該雜環烷基經0、1或2個C 1-6烷基取代； 各R 4a獨立地為C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6羥烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-CN、-OH、側氧基、-C(O)R 4b、-C(O)OR 4b、-OC(O)R 4b、-OC(O)OR 4b、-C(O)N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4b)C(O)R 4c、-OC(O)N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4b)C(O)OR 4c、-S(O) 2R 4b、-S(O) 2N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4b)S(O) 2R 4c、C 3-8環烷基、C 1-6烷基-C 3-8環烷基、雜環烷基、C 1-6烷基-雜環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜芳基或C 1-6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基經0、1或2個C 1-6烷基取代； 各R 4b及R 4c為氫或C 1-6烷基； 各L 5獨立地不存在或為C 1-6伸烷基； 各R 5獨立地為C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、羥基、C 1-6羥烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-CN、側氧基、-OR 5a、-C(O)R 5a、-C(O)OR 5a、-OC(O)R 5a、-C(O)N(R 5a)(R 5b)、-N(R 5a)C(O)R 5b、-OC(O)N(R 5a)(R 5b)、-N(R 5a)C(O)OR 5b、-S(O) 2R 5a、-S(O) 2N(R 5a)(R 5b)、-N(R 5a)S(O) 2R 5b、C 3-8環烷基、雜環烷基、C 6-12芳基或雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地經0至4個R 5c基團取代； 各R 5a及R 5b獨立地為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 2-6烷氧基烷基、羥基、C 1-6羥烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 3-8環烷基、C 1-6烷基-C 3-8環烷基、雜環烷基、C 1-6烷基-雜環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜芳基或C 1-6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基經0至4個R 5d基團取代； 或者，R 5a及R 5b與其所連接之原子組合以形成具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之另外雜原子之雜環烷基，其中該雜環烷基經0、1或2個C 1-6烷基取代； 各R 5c獨立地為C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、羥基、C 1-6羥烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-CN、側氧基、-OH、-C(O)R 5c1、-C(O)OR 5c1、-OC(O)R 5c1、-OC(O)OR 5c1、-C(O)N(R 5c1)(R 5c2)、-N(R 5c1)C(O)R 5c2、-OC(O)N(R 5c1)(R 5c2)、-N(R 5c1)C(O)OR 5c2、-S(O) 2R 5c1、-S(O) 2N(R 5c1)(R 5c2)、-N(R 5c1)S(O) 2R 5c2、C 3-8環烷基、C 1-6烷基-C 3-8環烷基、雜環烷基、C 1-6烷基-雜環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜芳基或C 1-6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各雜環烷基及雜芳基經0、1或2個C 1-6烷基取代； 各R 5c1及R 5c2獨立地為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 1-6烷基-C 3-8環烷基、雜環烷基、C 1-6烷基-雜環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜芳基或C 1-6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各雜環烷基及雜芳基經0、1或2個C 1-6烷基取代； 或者，R 5c1及R 5c2與其所連接之原子組合以形成具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之另外雜原子之雜環烷基，其中該雜環烷基經0、1或2個C 1-6烷基取代； 各R 5d獨立地為C 1-6烷基或鹵素； 各R 6獨立地為C 1-6烷氧基、羥基、C 1-6羥烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基； 下標m為0、1、2、3、4或5；且 下標n為1或2。
於一些實施例中，本發明提供式I化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1為具有3至12個環成員及1至4個各為N、O或S之雜原子之雜環烷基、苯基或具有5至10個環成員及1至5個各為N、O或S之雜原子之雜芳基，各獨立地經0至5個R 1a基團取代； 各R 1a獨立地為C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基烷基、C 1-6羥烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-OH、側氧基、-CN、-C(O)N(R 1b)(R 1c)、C 3-10環烷基、或具有3至12個環成員及1至4個各為N、O或S之雜原子之雜環烷基； 各R 1b及R 1c獨立地為氫、C 1-6烷基或具有1至3個各獨立地為N、O或S之雜原子之3至8員雜環烷基； A 1、A 2、A 3及A 4各獨立地為=CR 2-或=N-； 各R 2獨立地為氫、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、羥基、C 1-6羥烷基或-CN； 環A為C 3-6環烷基； L 2為-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R 3)-、-S(O) 2-或-S(O) 2N(R 3)-； R 3為氫或C 1-6烷基； R 4為C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 1-6烷基-C 3-8環烷基、雜環烷基、C 1-6烷基-雜環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜芳基或C 1-6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地經0至5個R 4a基團取代； 或者，R 3及R 4與其所連接之原子組合以形成具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之另外雜原子之雜環烷基，其中該雜環烷基經0、1或2個C 1-6烷基取代； 各R 4a獨立地為C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6羥烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-CN、-OH、側氧基、-C(O)R 4b、-C(O)OR 4b、-OC(O)R 4b、-OC(O)OR 4b、-C(O)N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4b)C(O)R 4c、-OC(O)N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4b)C(O)OR 4c、-S(O) 2R 4b、-S(O) 2N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4b)S(O) 2R 4c、C 3-8環烷基、C 1-6烷基-C 3-8環烷基、雜環烷基、C 1-6烷基-雜環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜芳基或C 1-6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基經0、1或2個C 1-6烷基取代； 各R 4b及R 4c為氫或C 1-6烷基； 各L 5獨立地不存在或為C 1-6伸烷基； 各R 5獨立地為C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、羥基、C 1-6羥烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-CN、側氧基、-OR 5a、-C(O)R 5a、-C(O)OR 5a、-OC(O)R 5a、-C(O)N(R 5a)(R 5b)、-N(R 5a)C(O)R 5b、-OC(O)N(R 5a)(R 5b)、-N(R 5a)C(O)OR 5b、-S(O) 2R 5a、-S(O) 2N(R 5a)(R 5b)、-N(R 5a)S(O) 2R 5b、C 3-8環烷基、雜環烷基、C 6-12芳基或雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地經0至4個R 5c基團取代； 各R 5a及R 5b獨立地為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 2-6烷氧基烷基、羥基、C 1-6羥烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 3-8環烷基、C 1-6烷基-C 3-8環烷基、雜環烷基、C 1-6烷基-雜環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜芳基或C 1-6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基經0至4個R 5d基團取代； 或者，R 5a及R 5b與其所連接之原子組合以形成具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之另外雜原子之雜環烷基，其中該雜環烷基經0、1或2個C 1-6烷基取代； 各R 5c獨立地為C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、羥基、C 1-6羥烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-CN、側氧基、-OH、-C(O)R 5c1、-C(O)OR 5c1、-OC(O)R 5c1、-OC(O)OR 5c1、-C(O)N(R 5c1)(R 5c2)、-N(R 5c1)C(O)R 5c2、-OC(O)N(R 5c1)(R 5c2)、-N(R 5c1)C(O)OR 5c2、-S(O) 2R 5c1、-S(O) 2N(R 5c1)(R 5c2)、-N(R 5c1)S(O) 2R 5c2、C 3-8環烷基、C 1-6烷基-C 3-8環烷基、雜環烷基、C 1-6烷基-雜環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜芳基或C 1-6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各雜環烷基及雜芳基經0、1或2個C 1-6烷基取代； 各R 5c1及R 5c2獨立地為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 1-6烷基-C 3-8環烷基、雜環烷基、C 1-6烷基-雜環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜芳基或C 1-6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各雜環烷基及雜芳基經0、1或2個C 1-6烷基取代； 或者，R 5c1及R 5c2與其所連接之原子組合以形成具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之另外雜原子之雜環烷基，其中該雜環烷基經0、1或2個C 1-6烷基取代； 各R 5d獨立地為C 1-6烷基或鹵素； 各R 6獨立地為C 1-6烷氧基、羥基、C 1-6羥烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基； 下標m為0、1、2、3、4或5；且 下標n為1或2。
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中R 1為具有3至12個環成員及1至4個各為N、O或S之雜原子之雜環烷基、苯基或具有5至10個環成員及1至5個各為N、O或S之雜原子之雜芳基，各獨立地經0至5個R 1a基團取代；各R 1a獨立地為C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基烷基、C 1-6羥烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-OH、側氧基、-CN、-C(O)N(R 1b)(R 1c)、C 3-10環烷基、或具有3至12個環成員及1至4個各為N、O或S之雜原子之雜環烷基；且各R 1b及R 1c獨立地為氫、C 1-6烷基或具有1至3個各獨立地為N、O或S之雜原子之3至8員雜環烷基。
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中R 1為經鹵素取代之苯基。於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中R 1為經氟取代之苯基。於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中R 1為 。
於一些實施例中，式I化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中A 1、A 2、A 3及A 4各獨立地為=CR 2-或=N-；且各R 2獨立地為氫、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、羥基、C 1-6羥烷基或-CN。於一些實施例中，式I化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中A 1、A 2、A 3及A 4各為=CR 2-。
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2或Ic化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中各R 2獨立地為氫或C 1-6烷基。於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2或Ic化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中各R 2獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基或異丙基。於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2或Ic化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中各R 2獨立地為氫或甲基。於一些實施例中，式Ia、Ib、Ib-1、Ib-2或Ic化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中各R 2為甲基。
於一些實施例中，式I化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中A 1、A 2及A 4各為=CH-；且A 3為=CH-或=C(Me)-。於一些實施例中，式I化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中A 1、A 2及A 4各為=CH-；且A 3為=C(Me)-。
本文中所述之A 1、A 2、A 3、A 4及R 2之各實施例可與本文中所述之R 1之各實施例組合。
於一些實施例中，式I化合物或其醫藥上可接受之鹽為具有式Ia之結構之化合物： 。
於一些實施例中，式I或Ia化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中環A為C 3-6環烷基。於一些實施例中，式I或Ia化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中環A為C 3-5環烷基。於一些實施例中，式I或Ia化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中環A為C 3環烷基或C 5環烷基。
本文中所述之環A之各實施例可與本文中所述之R 1、A 1、A 2、A 3、A 4及R 2之各實施例組合。
於一些實施例中，式I或Ia化合物或其醫藥上可接受之鹽為具有式Ib之結構之化合物： 。
於一些實施例中，式I、Ia或Ib化合物或其醫藥上可接受之鹽為具有式Ib-1之結構之化合物： 。
於一些實施例中，式I、Ia或Ib化合物或其醫藥上可接受之鹽為具有式Ib-2之結構之化合物： 。
於一些實施例中，式I或Ia化合物或其醫藥上可接受之鹽為具有式Ic之結構之化合物： 其中下標m為0或1。
於一些實施例中，式I、Ia或Ic化合物或其醫藥上可接受之鹽為具有式Ic-1之結構之化合物： 其中下標m為0或1。
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中L 2係不存在，為-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R 3)-、-S(O) 2-或-S(O) 2N(R 3)-；且R 3為氫或C 1-6烷基。於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中L 2係不存在，為-C(O)-、-C(O)O-、-S(O) 2-或-S(O) 2N(R 3)-；且R 3為氫或C 1-6烷基。於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中L 2為-C(O)-、-C(O)O-、-S(O) 2-或-S(O) 2N(R 3)-；且R 3為氫或C 1-6烷基。於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中L 2係不存在，為-C(O)-、-C(O)O-、-S(O) 2-或-S(O) 2N(R 3)-；且R 3為氫或甲基。於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中L 2為-C(O)-、-C(O)O-、-S(O) 2-或-S(O) 2N(R 3)-；且R 3為氫或甲基。於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中L 2係不存在，為-C(O)-或-S(O) 2-。於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中L 2為-C(O)-或-S(O) 2-。於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中L 2為-C(O)-。於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中L 2為-S(O) 2-。
本文中所述之L 2及R 3之各實施例可與本文中所述之R 1、A 1、A 2、A 3、A 4、R 2及環A之各實施例組合。
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic、Ic-1、Id-1或Id-2化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中 R 4為C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 2-6烷氧基烷基、-(CH 2CH 2O) 2-4CH 3、C 1-6羥烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 1-6烷基-C 3-8環烷基、雜環烷基、C 1-6烷基-雜環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜芳基或C 1-6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地經0至5個R 4a基團取代； 或者，R 3及R 4與其所連接之原子組合以形成具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之另外雜原子之雜環烷基，其中該雜環烷基經0、1或2個C 1-6烷基取代； 各R 4a獨立地為C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6羥烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-CN、-OH、側氧基、-C(O)R 4b、-C(O)OR 4b、-OC(O)R 4b、-OC(O)OR 4b、-C(O)N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4b)C(O)R 4c、-OC(O)N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4b)C(O)OR 4c、-S(O) 2R 4b、-S(O) 2N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4b)S(O) 2R 4c、C 3-8環烷基、C 1-6烷基-C 3-8環烷基、雜環烷基、C 1-6烷基-雜環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜芳基或C 1-6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基經0、1或2個C 1-6烷基取代；且 各R 4b及R 4c為氫或C 1-6烷基。
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic、Ic-1、Id-1或Id-2化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中 R 4為C 1-6烷基、C 2-6烷氧基烷基、-(CH 2CH 2O) 2-4CH 3、C 1-6羥烷基、C 3-8環烷基、C 1-6烷基-C 3-8環烷基、雜環烷基、C 1-6烷基-雜環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜芳基或C 1-6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地經0至5個R 4a基團取代； 或者，R 3及R 4與其所連接之原子組合以形成具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之另外雜原子之雜環烷基，其中該雜環烷基經0、1或2個C 1-6烷基取代； 各R 4a獨立地為C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6羥烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-CN、-OH、-S(O) 2R 4b、C 3-6環烷基及雜環烷基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之雜原子；且 各R 4b為C 1-6烷基。
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic、Ic-1、Id-1或Id-2化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中 R 4為C 1-6烷基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6羥烷基、C 3-8環烷基、C 1-6烷基-C 3-8環烷基、雜環烷基、C 1-6烷基-雜環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜芳基或C 1-6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地經0至5個R 4a基團取代； 或者，R 3及R 4與其所連接之原子組合以形成具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之另外雜原子之雜環烷基，其中該雜環烷基經0、1或2個C 1-6烷基取代；且 各R 4a獨立地為C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6羥烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-CN或-OH。
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic、Ic-1、Id-1或Id-2化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中 R 4為C 1-4烷基、C 2-4烷氧基烷基、-(CH 2CH 2O) 2-4CH 3、C 3-6環烷基、C 1-2烷基-C 3-6環烷基、雜環烷基、C 1-6烷基-雜環烷基、C 6-12芳基或雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至6個環成員及1至3個各獨立地為N或O之雜原子， 其中各雜芳基獨立地具有5至6個環成員及1至4個各獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地經0至3個R 4a基團取代；且 各R 4a獨立地為C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-3烷氧基烷基、鹵素、-CN、-S(O) 2R 4b、C 3-6環烷基及雜環烷基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之雜原子；且 各R 4b為C 1-6烷基。
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic、Ic-1、Id-1或Id-2化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中 R 4為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、-(CH 2CH 2O) 2CH 3、C 3-6環烷基、C 1-2烷基-C 3-6環烷基、雜環烷基、C 1-6烷基-雜環烷基、C 6-12芳基或雜芳基， 其中各環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基， 其中各雜環烷基為氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、吡咯啶、四氫呋喃、哌啶、四氫哌喃或嗎啉， 其中各雜芳基為吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、嗒嗪、嘧啶、吡嗪、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑或三唑，且 其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地經0至2個R 4a基團取代；且 各R 4a獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、氟、氯、溴、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CN、-S(O) 2Me、-S(O) 2Et、環丙基、環丁基、環戊基、哌啶、四氫哌喃或嗎啉。
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic、Ic-1、Id-1或Id-2化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中R 4為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、C 3-6環烷基、C 1-2烷基-C 3-6環烷基、雜環烷基、C 1-6烷基-雜環烷基、C 6-12芳基或雜芳基， 其中各環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基， 其中各雜環烷基為氮雜環丁烷、吡咯啶、四氫呋喃、哌啶、四氫哌喃或嗎啉， 其中各雜芳基為吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、嗒嗪、嘧啶、吡嗪、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑或三唑，且 其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地經0至2個R 4a基團取代；且 各R 4a獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、氟、氯、溴或-CN。
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic、Ic-1、Id-1或Id-2化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中R 4為甲基、乙基、異丙基、異丁基、第三丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、-(CH 2CH 2O) 2CH 3、
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic、Ic-1、Id-1或Id-2化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中R 4為甲基、乙基、異丙基、異丁基、第三丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic、Ic-1、Id-1或Id-2化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中R 4為甲基、乙基、異丙基、異丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、CH 2(CH 2OCH 2) 2H、
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic、Ic-1、Id-1或Id-2化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中R 4為甲基、乙基、異丙基、異丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic、Ic-1、Id-1或Id-2化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中R 4為甲基、異丙基、第三丁基、甲氧基乙基、
本文中所述之R 4、R 4a、R 4b及R 4c之各實施例可與本文中所述之R 1、A 1、A 2、A 3、A 4、R 2、環A、L 2及R 3之各實施例組合。
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中 各L 5獨立地不存在或為C 1-6伸烷基； 各R 5獨立地為C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、羥基、C 1-6羥烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-CN、側氧基、-OR 5a、-C(O)R 5a、-C(O)OR 5a、-OC(O)R 5a、-C(O)N(R 5a)(R 5b)、-N(R 5a)C(O)R 5b、-OC(O)N(R 5a)(R 5b)、-N(R 5a)C(O)OR 5b、-S(O) 2R 5a、-S(O) 2N(R 5a)(R 5b)、-N(R 5a)S(O) 2R 5b、C 3-8環烷基、雜環烷基、C 6-12芳基或雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地經0至4個R 5c基團取代； 各R 5a及R 5b獨立地為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 2-6烷氧基烷基、羥基、C 1-6羥烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 3-8環烷基、C 1-6烷基-C 3-8環烷基、雜環烷基、C 1-6烷基-雜環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜芳基或C 1-6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基經0至4個R 5d基團取代； 或者，R 5a及R 5b與其所連接之原子組合以形成具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之另外雜原子之雜環烷基，其中該雜環烷基經0、1或2個C 1-6烷基取代； 各R 5c獨立地為C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、羥基、C 1-6羥烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-CN、側氧基、-OH、-C(O)R 5c1、-C(O)OR 5c1、-OC(O)R 5c1、-OC(O)OR 5c1、-C(O)N(R 5c1)(R 5c2)、-N(R 5c1)C(O)R 5c2、-OC(O)N(R 5c1)(R 5c2)、-N(R 5c1)C(O)OR 5c2、-S(O) 2R 5c1、-S(O) 2N(R 5c1)(R 5c2)、-N(R 5c1)S(O) 2R 5c2、C 3-8環烷基、C 1-6烷基-C 3-8環烷基、雜環烷基、C 1-6烷基-雜環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜芳基或C 1-6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各雜環烷基及雜芳基經0、1或2個C 1-6烷基取代； 各R 5c1及R 5c2獨立地為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 1-6烷基-C 3-8環烷基、雜環烷基、C 1-6烷基-雜環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜芳基或C 1-6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各雜環烷基及雜芳基經0、1或2個C 1-6烷基取代； 或者，R 5c1及R 5c2與其所連接之原子組合以形成具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之另外雜原子之雜環烷基，其中該雜環烷基經0、1或2個C 1-6烷基取代；且 各R 5d獨立地為C 1-6烷基或鹵素。
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中 各L 5獨立地不存在或為C 1-6伸烷基； 各R 5獨立地為C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、羥基、C 1-6羥烷基、側氧基、-OR 5a、-C(O)R 5a、-C(O)OR 5a、-OC(O)R 5a、-C(O)N(R 5a)(R 5b)、-N(R 5a)C(O)R 5b、-OC(O)N(R 5a)(R 5b)、-N(R 5a)C(O)OR 5b、-S(O) 2R 5a、-S(O) 2N(R 5a)(R 5b)、-N(R 5a)S(O) 2R 5b、C 3-8環烷基、雜環烷基、C 6-12芳基或雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地經0至4個R 5c基團取代； 各R 5a及R 5b獨立地為氫、C 1-6烷基、C 3-8環烷基、C 1-6烷基-C 3-8環烷基、雜環烷基、C 1-6烷基-雜環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜芳基或C 1-6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基經0至4個R 5d基團取代； 或者，R 5a及R 5b與其所連接之原子組合以形成具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之另外雜原子之雜環烷基，其中該雜環烷基經0、1或2個C 1-6烷基取代； 各R 5c獨立地為C 1-6烷基、鹵素或C 1-6鹵烷基；且 各R 5d獨立地為C 1-6烷基或鹵素。
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中 各L 5獨立地不存在或為C 1-2伸烷基； 各R 5獨立地為C 1-3烷基、C 2-4炔基、C 1-3烷氧基、C 1-3羥烷基、側氧基、-OR 5a、-C(O)N(R 5a)(R 5b)、-N(R 5a)C(O)R 5b、雜環烷基、C 6-12芳基或雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至8個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地經0至4個R 5c基團取代； 各R 5a及R 5b獨立地為氫、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 6-12芳基、C 1-2烷基-C 6-12芳基或雜芳基，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、芳基及雜芳基經0至4個R 5d基團取代； 或者，R 5a及R 5b與其所連接之原子組合以形成具有3至6個環成員及1個N或O之另外雜原子之雜環烷基，其中該雜環烷基經0、1或2個C 1-3烷基取代； 各R 5c獨立地為C 1-3烷基、鹵素或C 1-3鹵烷基；且 各R 5d獨立地為C 1-3烷基或鹵素。
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中 各L 5獨立地不存在或為C 1-2伸烷基； 各R 5獨立地為C 1-3烷基、C 2-4炔基、C 1-3烷氧基、C 1-3羥烷基、側氧基、-OR 5a、-C(O)N(R 5a)(R 5b)、-N(R 5a)C(O)R 5b、C 6-12芳基或雜芳基，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各芳基及雜芳基獨立地經0至4個R 5c基團取代； 各R 5a及R 5b獨立地為氫、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 6-12芳基、C 1-2烷基-C 6-12芳基或雜芳基，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、芳基及雜芳基經0至4個R 5d基團取代； 或者，R 5a及R 5b與其所連接之原子組合以形成具有3至6個環成員及1個N或O之另外雜原子之雜環烷基，其中該雜環烷基經0、1或2個C 1-3烷基取代； 各R 5c獨立地為C 1-3烷基或C 1-3鹵烷基；且 各R 5d獨立地為鹵素。
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中 各L 5獨立地不存在或為-CH 2-； 各R 5獨立地為甲基、-C≡CH、-C≡CCH 3、-CH 2C≡CCH 3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、-CH 2OH、-CH 2CH 2OH、-CH 2CH 2CH 2OH、側氧基、-OR 5a、-C(O)N(R 5a)(R 5b)、-N(R 5a)C(O)R 5b、雜環烷基、C 6-12芳基或雜芳基， 其中各雜環烷基為氮雜環丁基、吡咯啶、哌啶或嗎啉， 其中該芳基為苯基， 其中各雜芳基為吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、嗒嗪、嘧啶、吡嗪、異噁唑、噁唑、苯并噁唑、異噻唑、噻唑、苯并噻唑、三唑、噁二唑或噻二唑，且 其中各雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地經0至2個R 5c基團取代； 各R 5a及R 5b獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、C 3-6環烷基、C 6-12芳基、C 1-2烷基-C 6-12芳基或雜芳基， 其中各環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基， 其中各芳基為苯基， 其中各雜芳基為吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、嗒嗪、嘧啶或吡嗪，且 其中各環烷基、芳基及雜芳基經0至2個R 5d基團取代； 或者，R 5a及R 5b與其所連接之原子組合以形成氮雜環丁烷、吡咯啶或哌啶之雜環烷基， 其中該雜環烷基經0、1或2個C 1-3烷基取代； 各R 5c獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、氟、氯、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3或-CH 2CF 3；且 各R 5d獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、氟、氯或溴。
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中 各L 5獨立地不存在或為-CH 2-； 各R 5獨立地為-C≡CH、-C≡CCH 3、-CH 2C≡CCH 3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、-CH 2OH、-CH 2CH 2OH、-CH 2CH 2CH 2OH、側氧基、-OR 5a、-C(O)N(R 5a)(R 5b)、-N(R 5a)C(O)R 5b、C 6-12芳基或雜芳基， 其中該芳基為苯基， 其中各雜芳基為吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、嗒嗪、嘧啶、吡嗪、異噁唑、噁唑、苯并噁唑、異噻唑、噻唑、苯并噻唑、三唑、噁二唑或噻二唑，且 其中各芳基及雜芳基獨立地經0至2個R 5c基團取代； 各R 5a及R 5b獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、C 3-6環烷基、C 6-12芳基、C 1-2烷基-C 6-12芳基或雜芳基， 其中各環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基， 其中各芳基為苯基， 其中各雜芳基為吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、嗒嗪、嘧啶或吡嗪，且 其中各環烷基、芳基及雜芳基經0至2個R 5d基團取代； 或者，R 5a及R 5b與其所連接之原子組合以形成氮雜環丁烷、吡咯啶或哌啶之雜環烷基， 其中該雜環烷基經0、1或2個C 1-3烷基取代； 各R 5c獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3或-CH 2CF 3；且 各R 5d獨立地為氟、氯或溴。
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中各R 5-L 5-基團為甲基、-C≡CCH 3、甲氧基、-CH 2OH、側氧基、
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中各R 5-L 5-基團為-C≡CCH 3、甲氧基、-CH 2OH、側氧基、
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中各R 5-L 5-基團為甲基、-CH 2OH、
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中各R 5-L 5-基團為-CH 2OH、
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中各R 5-L 5-基團為甲氧基、-C≡CCH 3、側氧基、
本文中所述之L 5、R 5、R 5a、R 5b、R 5c、R 5c1、R 5c2及R 5d之各實施例可與本文中所述之R 1、A 1、A 2、A 3、A 4、R 2、環A、L 2、R 3、R 4、R 4a、R 4b及R 4c之各實施例組合。
於一些實施例中，式I、Ia、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中各R 6獨立地為C 1-6烷氧基、羥基、C 1-6羥烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基；且下標m為0、1、2、3、4或5。於一些實施例中，式I、Ia、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中各R 6獨立地為C 1-6烷氧基、羥基或鹵素；且下標m為0或1。
於一些實施例中，式I、Ia、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中下標m為0或1。於一些實施例中，式I、Ia、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中各R 6獨立地為-OMe、-OEt、-OPr、-OiPr、羥基、F、Cl或Br；且下標m為0或1。於一些實施例中，式I、Ia、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中各R 6獨立地為-OMe、-OEt、羥基或F；且下標m為0或1。
於一些實施例中，式I、Ia、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中下標m為0。
本文中所述之R 6及下標m之各實施例可與本文中所述之R 1、A 1、A 2、A 3、A 4、R 2、環A、L 2、R 3、R 4、R 4a、R 4b、R 4c、L 5、R 5、R 5a、R 5b、R 5c、R 5c1、R 5c2及R 5d之各實施例組合。
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中下標n為1或2。於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中下標n為1。
本文中所述之下標n之各實施例可與本文中所述之R 1、A 1、A 2、A 3、A 4、R 2、環A、L 2、R 3、R 4、R 4a、R 4b、R 4c、L 5、R 5、R 5a、R 5b、R 5c、R 5c1、R 5c2、R 5d、R 6及下標m之各實施例組合。
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中R 1為經氟取代之苯基；A 1、A 2及A 4各為=CH-；且A 3為=C(Me)-。
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中R 1為經氟取代之苯基；A 1、A 2及A 4各為=CH-；A 3為=C(Me)-；且環A為C 3環烷基或C 5環烷基。
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中 R 1為經氟取代之苯基； A 1、A 2及A 4各為=CH-； A 3為=C(Me)-； 環A為C 3環烷基或C 5環烷基； L 2係不存在，為-C(O)-、-C(O)O-、-S(O) 2-或-S(O) 2N(R 3)-；且R 3為氫或C 1-6烷基； R 4為C 1-6烷基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6羥烷基、C 3-8環烷基、C 1-6烷基-C 3-8環烷基、雜環烷基、C 1-6烷基-雜環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜芳基或C 1-6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地經0至5個R 4a基團取代； 或者，R 3及R 4與其所連接之原子組合以形成具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之另外雜原子之雜環烷基，其中該雜環烷基經0、1或2個C 1-6烷基取代；且 各R 4a獨立地為C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6羥烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-CN或-OH。
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中 R 1為經氟取代之苯基； A 1、A 2及A 4各為=CH-； A 3為=C(Me)-； 環A為C 3環烷基或C 5環烷基； L 2係不存在，為-C(O)-、-C(O)O-、-S(O) 2-或-S(O) 2N(R 3)-；且R 3為氫或C 1-6烷基； R 4為C 1-6烷基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6羥烷基、C 3-8環烷基、C 1-6烷基-C 3-8環烷基、雜環烷基、C 1-6烷基-雜環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜芳基或C 1-6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地經0至5個R 4a基團取代； 或者，R 3及R 4與其所連接之原子組合以形成具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之另外雜原子之雜環烷基，其中該雜環烷基經0、1或2個C 1-6烷基取代；且 各R 4a獨立地為C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6羥烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-CN或-OH； 各L 5獨立地不存在或為C 1-2伸烷基； 各R 5獨立地為C 1-3烷基、C 2-4炔基、C 1-3烷氧基、C 1-3羥烷基、側氧基、-OR 5a、-C(O)N(R 5a)(R 5b)、-N(R 5a)C(O)R 5b、雜環烷基、C 6-12芳基或雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至8個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地經0至4個R 5c基團取代； 各R 5a及R 5b獨立地為氫、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 6-12芳基、C 1-2烷基-C 6-12芳基或雜芳基，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、芳基及雜芳基經0至4個R 5d基團取代； 或者，R 5a及R 5b與其所連接之原子組合以形成具有3至6個環成員及1個N或O之另外雜原子之雜環烷基，其中該雜環烷基經0、1或2個C 1-3烷基取代； 各R 5c獨立地為C 1-3烷基、鹵素或C 1-3鹵烷基；且 各R 5d獨立地為C 1-3烷基或鹵素。
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中 R 1為經氟取代之苯基； A 1、A 2及A 4各為=CH-； A 3為=C(Me)-； 環A為C 3環烷基或C 5環烷基； L 2係不存在，為-C(O)-、-C(O)O-、-S(O) 2-或-S(O) 2N(R 3)-；且R 3為氫或C 1-6烷基； R 4為C 1-6烷基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6羥烷基、C 3-8環烷基、C 1-6烷基-C 3-8環烷基、雜環烷基、C 1-6烷基-雜環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜芳基或C 1-6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地經0至5個R 4a基團取代； 或者，R 3及R 4與其所連接之原子組合以形成具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之另外雜原子之雜環烷基，其中該雜環烷基經0、1或2個C 1-6烷基取代；且 各R 4a獨立地為C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6羥烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-CN或-OH； 各L 5獨立地不存在或為C 1-2伸烷基； 各R 5獨立地為C 1-3烷基、C 2-4炔基、C 1-3烷氧基、C 1-3羥烷基、側氧基、-OR 5a、-C(O)N(R 5a)(R 5b)、-N(R 5a)C(O)R 5b、雜環烷基、C 6-12芳基或雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至8個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地經0至4個R 5c基團取代； 各R 5a及R 5b獨立地為氫、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 6-12芳基、C 1-2烷基-C 6-12芳基或雜芳基，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、芳基及雜芳基經0至4個R 5d基團取代； 或者，R 5a及R 5b與其所連接之原子組合以形成具有3至6個環成員及1個N或O之另外雜原子之雜環烷基，其中該雜環烷基經0、1或2個C 1-3烷基取代； 各R 5c獨立地為C 1-3烷基、鹵素或C 1-3鹵烷基； 各R 5d獨立地為C 1-3烷基或鹵素； 各R 6獨立地為C 1-6烷氧基、羥基或鹵素；且 下標m為0或1。
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中R 1為經氟取代之苯基；A 1、A 2及A 4各為=CH-；A 3為=C(Me)-；且環A為C 3環烷基。
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中 R 1為經氟取代之苯基； A 1、A 2及A 4各為=CH-； A 3為=C(Me)-； 環A為C 3環烷基； L 2係不存在，為-C(O)-、-C(O)O-、-S(O) 2-或-S(O) 2N(R 3)-；且 R 3為氫或甲基。
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中 R 1為經氟取代之苯基； A 1、A 2及A 4各為=CH-； A 3為=C(Me)-； 環A為C 3環烷基； L 2係不存在，為-C(O)-、-C(O)O-、-S(O) 2-或-S(O) 2N(R 3)-； R 3為氫或甲基； R 4為甲基、乙基、異丙基、異丁基、第三丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、-(CH 2CH 2O) 2CH 3、
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中 R 1為經氟取代之苯基； A 1、A 2及A 4各為=CH-； A 3為=C(Me)-； 環A為C 3環烷基； L 2係不存在，為-C(O)-、-C(O)O-、-S(O) 2-或-S(O) 2N(R 3)-； R 3為氫或甲基； R 4為甲基、乙基、異丙基、異丁基、第三丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、-(CH 2CH 2O) 2CH 3、 各R 5-L 5-基團為-CH 2OH、 且 下標m為0。
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中 R 1為經鹵素取代之苯基； A 1、A 2及A 4各為=CH-； A 3為=CH-或=C(Me)-； 環A為C 3-5環烷基； L 2係不存在，為-C(O)-、-C(O)O-、-S(O) 2-或-S(O) 2N(R 3)-； R 3為氫或C 1-3烷基； R 4為C 1-4烷基、C 2-4烷氧基烷基、-(CH 2CH 2O) 2-4CH 3、C 3-6環烷基、C 1-2烷基-C 3-6環烷基、雜環烷基、C 1-6烷基-雜環烷基、C 6-12芳基或雜芳基， 其中各雜環烷基獨立地具有3至6個環成員及1至3個各獨立地為N或O之雜原子， 其中各雜芳基獨立地具有5至6個環成員及1至4個各獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地經0至3個R 4a基團取代； 各R 4a獨立地為C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-3烷氧基烷基、鹵素、-CN、-S(O) 2R 4b、C 3-6環烷基及雜環烷基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之雜原子； 各R 4b為C 1-6烷基； 各L 5獨立地不存在或為C 1-2伸烷基； 各R 5獨立地為C 2-4炔基、C 1-3烷氧基、C 1-3羥烷基、側氧基、-OR 5a、-C(O)N(R 5a)(R 5b)、-N(R 5a)C(O)R 5b、雜環烷基、C 6-12芳基或雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至8個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地經0至4個R 5c基團取代； 各R 5a及R 5b獨立地為氫、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 6-12芳基、C 1-2烷基-C 6-12芳基或雜芳基，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、芳基及雜芳基經0至4個R 5d基團取代； 或者，R 5a及R 5b與其所連接之原子組合以形成具有3至6個環成員及1個N或O之另外雜原子之雜環烷基，其中該雜環烷基經0、1或2個C 1-3烷基取代； 各R 5c獨立地為C 1-3烷基、鹵素或C 1-3鹵烷基； 各R 5d獨立地為C 1-3烷基或鹵素； 各R 6獨立地為C 1-6烷氧基、羥基或鹵素； 下標m為0或1；且 下標n為1。
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中 R 1為 ； A 1、A 2及A 4各為=CH-； A 3為=CH-或=C(Me)-； 環A為C 3環烷基或C 5環烷基； L 2係不存在，為-C(O)-、-C(O)O-、-S(O) 2-或-S(O) 2N(R 3)-； R 3為氫或甲基； R 4為甲基、乙基、異丙基、異丁基、第三丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、CH 2(CH 2OCH 2) 2H、 各R 5-L 5-基團為甲基、-C≡CCH 3、甲氧基、-CH 2OH、側氧基、 各R 6獨立地為-OMe、-OEt、羥基或F； 下標m為0或1；且 下標n為1。
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中 R 1為 ； A 1、A 2及A 4各為=CH-； A 3為=CH-或=C(Me)-； 環A為C 3環烷基或C 5環烷基； L 2為-C(O)-、-C(O)O-、-S(O) 2-或-S(O) 2N(R 3)-； R 3為氫或甲基； R 4為甲基、乙基、異丙基、異丁基、第三丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、 各R 5-L 5-基團為-C≡CCH 3、甲氧基、-CH 2OH、側氧基、 各R 6獨立地為-OMe、-OEt、羥基或F；且 下標m為0或1；且 下標n為1。
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中 R 4為甲基、乙基、異丙基、異丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、CH 2(CH 2OCH 2) 2H、 且 各R 5-L 5-基團為甲基、-CH 2OH、
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中 R 4為甲基、乙基、異丙基、異丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、 各R 5-L 5-基團為-CH 2OH、
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中 R 4為甲基、異丙基、第三丁基、甲氧基乙基、 且 各R 5-L 5-基團為甲氧基、-C≡CCH 3、側氧基、
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中 R 4為甲基、異丙基、第三丁基、甲氧基乙基、 各R 5-L 5-基團為甲氧基、-C≡CCH 3、側氧基、
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1或Ib-2化合物或其醫藥上可接受之鹽為具有式Id-1或Id-2之結構之化合物： 。
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic、Ic-1、Id-1或Id-2化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中R 4為C 6-12芳基或具有5至6個環成員及1至4個各獨立地為N、O或S之雜原子之雜芳基，且其中芳基及雜芳基獨立地經0至3個R 4a基團取代；各R 4a獨立地為C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、鹵素、C 1-3鹵烷基、-CN、-S(O) 2R 4b、C 3-6環烷基及雜環烷基，其中各雜環烷基獨立地具有5至6個環成員及1至2個各獨立地為N、O或S之雜原子；且各R 4b為C 1-3烷基。
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic、Ic-1、Id-1或Id-2化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中R 4為經0至2個R 4a基團取代之苯基、吡啶、嗒嗪、嘧啶或吡嗪；且各R 4a獨立地為甲基、異丙基、甲氧基、氟、-CHF 2、-CF 3、-CN、-S(O) 2Me、環丙基或嗎啉。
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic、Ic-1、Id-1或Id-2化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中R 4為經0至1個R 4a基團取代之苯基或吡啶；且R 4a為-CN。
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic、Ic-1、Id-1或Id-2化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物，其中R 4為
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為表1A之化合物。 表 1A.
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為表1B之化合物。 表 1B.
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為表1C之化合物。 表 1C.
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為表1D之化合物。 表 1D.
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic、Ic-1、Id-1或Id-2化合物或其醫藥上可接受之鹽為表1E之化合物。 表 1E.
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic、Ic-1、Id-1或Id-2化合物或其醫藥上可接受之鹽為表1F之化合物。 表 1F.
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic、Ic-1、Id-1或Id-2化合物或其醫藥上可接受之鹽為表1G之化合物。 表 1G.
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic、Ic-1、Id-1或Id-2化合物或其醫藥上可接受之鹽為表1A、表1B、表1C、表1D、表1E、表1F或表1G之化合物。於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic、Ic-1、Id-1或Id-2化合物或其醫藥上可接受之鹽為表1A、表1B、表1C、表1D或表1E之化合物。於一些實施例中，式I、Ia、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為表1A或表1B之化合物。於一些實施例中，式I、Ia、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為表1A之化合物。於一些實施例中，式I、Ia、Ic或Ic-1化合物或其醫藥上可接受之鹽為表1B之化合物。
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic、Ic-1、Id-1或Id-2化合物為表1A、表1B、表1C、表1D、表1E、表1F或表1G之化合物。於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic、Ic-1、Id-1或Id-2化合物為表1A、表1B、表1C、表1D或表1E之化合物。於一些實施例中，式I、Ia、Ic或Ic-1化合物為表1A或表1B之化合物。於一些實施例中，式I、Ia、Ic或Ic-1化合物為表1A之化合物。於一些實施例中，式I、Ia、Ic或Ic-1化合物為表1B之化合物。
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Id-1或Id-2化合物或其醫藥上可接受之鹽為表1C、表1D或表1E、表1F或表1G之化合物。於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Id-1或Id-2化合物或其醫藥上可接受之鹽為表1C、表1D或表1E之化合物。於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Id-1或Id-2化合物或其醫藥上可接受之鹽為表1C之化合物。於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Id-1或Id-2化合物或其醫藥上可接受之鹽為表1D之化合物。於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Id-1或Id-2化合物或其醫藥上可接受之鹽為表1E之化合物。於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Id-1或Id-2化合物或其醫藥上可接受之鹽為表1F之化合物。於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Id-1或Id-2化合物或其醫藥上可接受之鹽為表1G之化合物。
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Id-1或Id-2化合物為表1C、表1D或表1E、表1F或表1G之化合物。於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Id-1或Id-2化合物為表1C、表1D或表1E之化合物。於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Id-1或Id-2化合物為表1C之化合物。於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Id-1或Id-2化合物為表1D之化合物。於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Id-1或Id-2化合物為表1E之化合物。於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Id-1或Id-2化合物為表1F之化合物。於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Id-1或Id-2化合物為表1G之化合物。
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Id-1或Id-2化合物或其醫藥上可接受之鹽為具有以下結構之化合物
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Id-1或Id-2化合物或其醫藥上可接受之鹽為具有以下結構之化合物
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Id-1或Id-2化合物或其醫藥上可接受之鹽為具有以下結構之化合物
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Id-1或Id-2化合物或其醫藥上可接受之鹽為具有以下結構之化合物
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Id-1或Id-2化合物或其醫藥上可接受之鹽為具有以下結構之化合物
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Id-1或Id-2化合物或其醫藥上可接受之鹽為具有以下結構之化合物
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Id-1或Id-2化合物或其醫藥上可接受之鹽為具有以下結構之化合物
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Id-1或Id-2化合物或其醫藥上可接受之鹽為具有以下結構之化合物
於一些實施例中，式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Id-1或Id-2化合物或其醫藥上可接受之鹽為具有以下結構之化合物
本發明之化合物可呈鹽存在。本發明包含此等鹽，其可為醫藥上可接受之鹽。可適用鹽形式之實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽(例如(+)-酒石酸鹽、(-)-酒石酸鹽或其混合物，包含外消旋混合物)、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽及與諸如麩胺酸之胺基酸之鹽。此等鹽可藉由熟習此項技術者已知之方法製備。亦包含鹼加成鹽，諸如鈉、鉀、鈣、銨、有機胺基或鎂鹽、或相似鹽。當本發明之化合物含有相對鹼性官能基時，酸加成鹽可藉由淨或於適宜惰性溶劑中使此等化合物之中性形式與足夠量之所需酸接觸來獲得。可接受之酸加成鹽之實例包括衍生自無機酸，如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、單氫碳酸、磷酸、單氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、單氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸之彼等，以及衍生自有機酸，如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、乳酸、扁桃酸、酞酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸及類似者之鹽。亦包含胺基酸之鹽，諸如精胺酸鹽及類似者，及有機酸，如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸之鹽及類似者。本發明之某些特定化合物含有鹼性及酸性官能基二者，該等官能基允許化合物轉化成鹼加成鹽或酸加成鹽。
其他鹽包括用於本發明之方法中之化合物之酸或鹼鹽。醫藥上可接受之鹽之說明性實例為礦物酸(鹽酸、氫溴酸、磷酸及類似者)鹽、有機酸(乙酸、丙酸、麩胺酸、檸檬酸及類似者)鹽及季銨(甲基碘、乙基碘及類似者)鹽。應瞭解，醫藥上可接受之鹽係無毒。關於適宜醫藥上可接受之鹽之另外資訊可見於Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985中，其係以引用的方式併入本文中。
醫藥上可接受之鹽包括取決於本文中所述化合物上發現之特定取代基，利用相對無毒酸或鹼製備之活性化合物之鹽。當本發明之化合物含有相對酸性官能基時，鹼加成鹽可藉由淨或於適宜惰性溶劑中使此等化合物之中性形式與足夠量之所需鹼接觸來獲得。醫藥上可接受之鹼加成鹽之實例包括鈉、鉀、鈣、銨、有機胺基、或鎂鹽或相似鹽。當本發明之化合物含有相對鹼性官能基時，酸加成鹽可藉由淨或於適宜惰性溶劑中使此等化合物之中性形式與足夠量之所需酸接觸來獲得。醫藥上可接受之酸加成鹽之實例包括衍生自無機酸，如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、單氫碳酸、磷酸、單氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、單氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸之彼等及類似者，以及衍生自相對無毒有機酸，如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、乳酸、扁桃酸、酞酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸及類似者之鹽。亦包含胺基酸之鹽，諸如精胺酸鹽及類似者，及有機酸，如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸之鹽及類似者(參見，例如，Berge等人，「Pharmaceutical Salts」， Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19)。本發明之某些特定化合物含有鹼性及酸性官能基二者，該等官能基允許化合物轉化成鹼加成鹽或酸加成鹽。
化合物之中性形式較佳地藉由使鹽與鹼或酸接觸及以習知方式分離母體化合物來再生。化合物之母體形式在某些物理性質方面(諸如於極性溶劑中之溶解度)與各種鹽形式不同。
本發明之某些化合物可以非溶劑化形式以及溶劑化形式(包含水合形式)存在。一般而言，溶劑化形式等效於非溶劑化形式且包含於本發明之範圍內。本發明之某些化合物可以多種結晶或非晶型形式存在。
本發明之某些化合物具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；可根據絕對立體化學定義為(R)-或(S)-或針對胺基酸，定義為(D)-或(L)-之對映異構體、外消旋體、非對映異構體、互變異構體、幾何異構體、立體異構體形式及個別異構體包含於本發明之範圍內。本發明之化合物不包含此項技術中已知因太不穩定而不能合成及/或分離之彼等。本發明意欲包含呈外消旋及光學純形式之化合物。光學活性(R)-及(S)-或(D)-及(L)-異構體可使用對掌性合成子或對掌性試劑製備，或使用習知技術解析。
異構體包括具有相同數目及種類之原子，及因此相同分子量，但是關於結構排列或原子之構型不同之化合物。
除非另有指定，否則本文中所述之結構亦意欲包含該結構之所有立體化學形式；即，針對各不對稱中心之R及S構型。因此，本發明化合物之單一立體化學異構體以及對映異構體及非對映異構體混合物係於本發明之範圍內。
除非另有指定，否則本發明之化合物亦可在構成此等化合物之原子中之一或多者處含有非天然比率之原子同位素。例如，本發明之化合物可利用放射性或穩定同位素，諸如例如氘( 2H)、氚( 3H)、碘-125 ( 125I)、氟-18 ( 18F)、氮-15 ( 15N)、氧-17 ( 17O)、氧-18 ( 18O)、碳-13 ( 13C)或碳-14 ( 14C)標記。本發明之化合物之所有同位素變型(無論是否放射性)包含於本發明之範圍內。
除了鹽形式外，本發明提供呈前藥形式之化合物。本文中所述化合物之前藥為容易在生理條件下經歷化學變化以提供本發明之化合物之彼等化合物。另外，前藥可藉由於離體環境中之化學或生物化學方法轉化成本發明之化合物。例如，當放入具有適宜酵素或化學試劑之經皮貼片儲集器中時，前藥可緩慢轉化成本發明之化合物。 IV. 組合物
於一些實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含本發明化合物中之任一者之化合物及醫藥上可接受之賦形劑。
本發明之化合物可以各種口服、非經腸及局部劑型製備及投與。口服製劑包括適用於藉由患者攝取之錠劑、丸劑、粉末、糖衣丸、膠囊、液體、口含錠、凝膠、糖漿、懸浮液等。本發明之化合物亦可藉由注射投與，即，經靜脈內、經肌肉內、經皮內、經皮下、經十二指腸內或經腹膜內。同樣，本文中所述化合物可藉由吸入投與，例如，經鼻內。另外，本發明之化合物可經皮投與。本發明之式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic、Ic-1、Id-1及Id-2化合物亦可藉由眼內、陰道內及直腸內途徑投與，包括栓劑、吹入劑、粉末及氣溶膠調配物(針對類固醇吸入劑之實例，參見Rohatagi, J. Clin. Pharmacol.35:1187-1193, 1995；Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol.75:107-111, 1995)。因此，本發明亦提供醫藥組合物，其包含一或多種醫藥上可接受之載劑及/或賦形劑及式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic、Ic-1、Id-1及Id-2化合物或其醫藥上可接受之鹽。
用於自本發明之化合物製備醫藥組合物，醫藥上可接受之載劑可為固體或液體。固體形式製劑包括粉末、錠劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑及可分散顆粒。固體載劑可為一或多種物質，其亦可充當稀釋劑、調味劑、表面活性劑、黏合劑、防腐劑、錠劑崩解劑或封裝材料。用於調配及投與之技術之細節充分述於科學及專利文獻中，參見，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton PA (「Remington's」)之最近版本。
於粉末中，載劑為細分固體，其於具有細分活性組分之混合物中。於錠劑中，將活性組分與具有必要結合性質之載劑及如所需之另外賦形劑以適宜比率混合及以所需形狀及尺寸壓實。
粉末、膠囊及錠劑較佳地含有5%或10%至70%活性化合物。適宜載劑為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、葡聚糖、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可油及類似者。術語「製劑」意欲包括含活性化合物與作為載劑之封裝材料之調配物，得到膠囊，其中由載劑包圍具有或不具有其他賦形劑之活性組分，其因此與載劑相聯結。相似地，包括扁囊劑及口含錠。錠劑、粉末、膠囊、丸劑、扁囊劑及口含錠可作為適用於口服投與之固體劑型使用。
適宜固體賦形劑為碳水化合物或蛋白質填料，包括(但不限於)糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；來自玉米、小麥、水稻、馬鈴薯或其他植物之澱粉；纖維素，諸如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉；及膠質，包括阿拉伯膠及黃蓍膠；以及蛋白質，諸如明膠及膠原。若需要時，則可添加崩解劑或增溶劑，諸如交聯聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂、藻酸或其鹽(諸如藻酸鈉)。
糖衣丸核係利用適宜塗層(諸如濃縮糖溶液)提供，該等溶液亦可含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、卡波姆(carbopol)膠、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆溶液及適宜有機溶劑或溶劑混合物。可將染料或顏料添加至錠劑或糖衣丸包衣中用於產品識別或表徵活性化合物之量(即，劑量)。本發明之醫藥製劑亦可使用(例如)由明膠製備之推合式膠囊，以及由明膠及塗層(諸如甘油或山梨醇)製備之軟密封膠囊供口服使用。推合式膠囊可含有式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic、Ic-1、Id-1及Id-2化合物與填料或黏合劑(諸如乳糖或澱粉)、潤滑劑(諸如滑石或硬脂酸鎂)及視情況選用之穩定劑混合。於軟膠囊中，可將式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic、Ic-1、Id-1及Id-2化合物溶解或懸浮於具有或不具有穩定劑之適宜液體(諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇)中。
製備栓劑時，首先將低熔點蠟(諸如脂肪酸甘油酯或可可油之混合物)熔化及將活性組分均勻分散於其中，如藉由攪拌。然後將熔融均勻混合物倒入合宜尺寸模具中，讓其冷卻及從而固化。
液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液，例如，水或水/丙二醇溶液。針對非經腸注射，可將液體製劑以含於水性聚乙醇溶液中之溶液調配。
適用於口服使用之水性溶液可藉由將活性組分溶解於水中及視需要添加適宜著色劑、調味劑、穩定劑及增稠劑來製備。適用於口服使用之水性懸浮液可藉由將細分活性組分分散於具有黏性材料(諸如天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠)及分散或潤濕劑(諸如天然產生之磷脂(例如，卵磷脂)、環氧烷烴與脂肪酸之縮合產物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物(例如，十七乙烯氧鯨蠟醇)、環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之部分酯之縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨醇單油酸酯)或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之部分酯之縮合產物(例如，聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯))之水中來製備。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑(諸如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯)、一或多種著色劑、一或多種調味劑及一或多種甜味劑(諸如蔗糖、阿斯巴甜(aspartame)或糖精)。調配物可針對滲透性調整。
亦包含固體形式製劑，其意欲在使用之前不久轉化成用於口服投與之液體形式製劑。此等液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。除了活性組分外，此等製劑可含有著色劑、調味劑、穩定劑、緩衝劑、人工及天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑及類似者。
油性懸浮液可藉由將式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic、Ic-1、Id-1及Id-2化合物懸浮於植物油(諸如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(諸如液體石蠟)或此等之混合物中來調配。油性懸浮液可含有增稠劑，諸如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可添加甜味劑以提供可口口服製劑，諸如甘油、山梨醇或蔗糖。此等調配物可藉由添加抗氧化劑(諸如抗壞血酸)保存。作為可注射油性媒劑之實例，參見Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther.281:93-102, 1997。本發明之醫藥調配物亦可呈水包油乳液之形式。油相可為上述植物油或礦物油或此等之混合物。適宜乳化劑包括天然產生之膠(諸如阿拉伯膠及黃蓍膠)、天然產生之磷脂(諸如大豆卵磷脂)、衍生自脂肪酸及己糖醇酐之酯或部分酯(諸如脫水山梨糖醇單油酸酯)及此等部分酯與環氧乙烷之縮合產物(諸如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)。該乳液亦可含有甜味劑及調味劑，如於糖漿及酏劑之調配物中。此等調配物亦可含有鎮痛劑、防腐劑或著色劑。
本發明之式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic、Ic-1、Id-1及Id-2化合物可藉由透皮藉由局部途徑遞送，呈敷藥棒、溶液、懸浮液、乳液、凝膠、乳霜、軟膏、貼片、果膠、塗料、粉末及氣溶膠調配。
本發明之式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic、Ic-1、Id-1及Id-2化合物及組合物亦可呈用於於體內緩慢釋放之微球遞送。例如，微球可經由含藥物之微球之皮內注射投與，該等微球經皮下緩慢釋放(參見Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995；作為可生物降解及可注射凝膠調配物(參見，例如，Gao Pharm. Res. 12:857-863, 1995)；或，作為用於口服投與之微球(參見，例如，Eyles, J. Pharm. Pharmacol.49:669-674, 1997))。透皮及皮內途徑二者均提供恆定遞送持續幾週或幾個月。
本發明之式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic、Ic-1、Id-1及Id-2化合物之醫藥調配物可呈鹽提供及可利用許多酸，包括(但不限於)鹽酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸等形成。鹽傾向於較對應游離鹼形式於水性或其他質子溶劑中更可溶。於其他情況下，製劑可為在4.5至5.5之pH範圍下之1 mM至50 mM組胺酸、0.1%至2%蔗糖、2%至7%甘露醇之凍乾粉末，將其在使用之前與緩衝劑組合。
本發明之式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic、Ic-1、Id-1及Id-2化合物之醫藥調配物可呈鹽提供及可利用鹼形成，即，陽離子鹽，諸如鹼及鹼土金屬鹽，諸如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂，以及銨鹽，諸如銨、三甲基銨、二乙基銨、及參(羥甲基)-甲基-銨鹽。
於一些實施例中，本發明之式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic、Ic-1、Id-1及Id-2化合物之調配物可藉由使用與細胞膜融合或經內吞之脂質體遞送，即，藉由採用附接至脂質體或直接附接至寡核苷酸之配位體，該等配位體結合至細胞之表面膜蛋白受體，導致內吞。藉由使用脂質體，特定言之在脂質體表面攜帶特異性針對靶細胞之配位體或原本優先指向特定器官之情況下，吾人可聚焦GR調節劑於活體內至靶細胞之遞送(參見，例如，Al-Muhammed, J. Microencapsul.13:293-306, 1996；Chonn, Curr. Opin. Biotechnol.6:698-708, 1995；Ostro, Am. J. Hosp. Pharm.46:1576-1587, 1989)。
該醫藥製劑較佳地呈單位劑型。於此形式中，將製劑細分成含有適宜量之活性組分之單位劑量。單位劑型可為經包裝製劑，該包裝含有離散量之製劑，諸如於小瓶或安瓿中之經包裝錠劑、膠囊及粉末。同樣，單位劑型自身可為膠囊、錠劑、扁囊劑或口含錠，或其可為適宜數目之呈包裝形式之此等中的任一者。
單位劑量製劑中之活性組分之數量可根據活性組分之特定應用及效力自0.1 mg至10000 mg，更通常1.0 mg至1000 mg，最通常10 mg至500 mg變化或調整。若所需，則組合物亦含有其他相容治療劑。
劑量方案亦考慮此項技術中熟知之藥物動力學參數，即，吸收率、生物可利用率、代謝、清除率及類似者(參見，例如，Hidalgo-Aragones (1996) J. Steroid Biochem. Mol. Biol.58:611-617；Groning (1996) Pharmazie51:337-341；Fotherby (1996) Contraception54:59-69；Johnson (1995) J. Pharm. Sci. 84:1144-1146；Rohatagi (1995) Pharmazie50:610-613；Brophy (1983) Eur. J. Clin. Pharmacol. 24:103-108；最近Remington's，見上)。申請專利當時之技術水平允許臨床醫生確定針對各個別患者、GR及/或MR調節劑及治療之疾病或病狀之劑量方案。
式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic、Ic-1、Id-1及Id-2化合物調配物之單次或多次投與可取決於如由患者所需且耐受之劑量及頻率投與。該等調配物應提供足夠量之活性劑以有效治療疾病狀態。因此，於一個實施例中，用於式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic、Ic-1、Id-1及Id-2化合物之口服投與之醫藥調配物係於約0.5至約30 mg/kg體重/天之每日量內。於替代實施例中，使用約1 mg至約20 mg/kg體重/患者/天之劑量。特定言之當向解剖學上隱蔽位點(諸如腦脊髓液(CSF)空間)投與藥物時，可使用更低劑量，與經口投與至血流中、至體腔中或至器官之內腔中相比。可於局部投與中使用實質上更高劑量。用於製備用於非經腸投與之包含式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic、Ic-1、Id-1及Id-2化合物之調配物的實際方法對熟習此項技術者已知或顯然且於如Remington's，見上之此等出版物中更詳細描述。亦參見Nieman，「Receptor Mediated Antisteroid Action」，Agarwal等人編輯，De Gruyter, New York (1987)。
本文中所述化合物可彼此，與已知可用於調節糖皮質素受體之其他活性劑或與單獨可不有效，但是可促進活性劑之功效之輔助劑組合使用。
於一些實施例中，共同投與包括於第二活性劑之0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小時內投與一種活性劑。共同投與包括同時，約同時(例如，於彼此之約1、5、10、15、20或30分鐘內)或以任何順序依序投與兩種活性劑。於一些實施例中，共同投與可藉由共同調配，即，製備包含兩種活性劑之單一醫藥組合物實現。於一些實施例中，活性劑可分開調配。於一些實施例中，活性劑及/或輔助劑可彼此連接或結合。
於包含本發明之式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic、Ic-1、Id-1及Id-2化合物之醫藥組合物於一或多種可接受之載劑中調配後，可將其放入適宜容器中及標記用於治療指定病狀。針對式I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic、Ic-1、Id-1及Id-2化合物之投與，此標籤將包含(例如)關於投與之量、頻率及方法之說明書。
於一些實施例中，本發明之組合物可用於非經腸投與，諸如靜脈內(IV)投與或投與至體腔或器官之內腔。用於投與之調配物通常將包括溶解於一或多種醫藥上可接受之載劑中之本發明之組合物的溶液。可採用之可接受之媒劑及溶劑為水及林格氏(Ringer's)溶液(等滲氯化鈉)。此外，可習慣採用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和固定油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸(諸如油酸)同樣可用於製備可注射劑中。此等溶液係無菌且一般不含非所需物質。此等調配物可藉由習知熟知滅菌技術滅菌。該等調配物可含有如近似生理條件所需之醫藥上可接受之輔助物質，諸如pH調節及緩衝劑、張力調節劑，例如，乙酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉及類似者。本發明之組合物於此等調配物中之濃度可廣泛變化，及主要基於流體體積、黏度、體重及類似者根據所選特定投與模式及患者之需求選擇。針對IV投與，調配物可為無菌可注射製劑，諸如無菌可注射水性或油性懸浮液。此懸浮液可根據已知技術使用彼等適宜分散或潤濕劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為含於無毒非經腸可接受稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，諸如1,3-丁二醇之溶液。 V. 方法及使用
於一些實施例中，本發明提供一種透過調節糖皮質素受體來治療病症或病狀之方法，該方法包括向需要此治療之個體投與治療上有效量之本發明之化合物中之任一者或本發明之醫藥組合物，從而治療該病症或病狀。
於示例性實施例中，GR調節劑為GR活性之拮抗劑(本文中亦稱作「糖皮質素受體拮抗劑」)。如本文中所用，糖皮質素受體拮抗劑係指部分或完全抑制(拮抗)糖皮質素受體(GR)促效劑(例如，皮質醇及合成或天然皮質醇類似物)結合至GR，從而抑制與GR結合至促效劑相關聯之任何生物反應的任何組合物或化合物。
於一些實施例中，該GR調節劑為特定糖皮質素受體拮抗劑。如本文中所用，特定糖皮質素受體拮抗劑係指藉由優先結合至GR而非另一核受體(NR)來抑制與GR結合至促效劑相關聯之任何生物反應的組合物或化合物。於一些實施例中，該特定糖皮質素受體拮抗劑優先結合至GR而非鹽皮質素受體(MR)、醛固酮受體(AR)或孕酮受體(PR)。於示例性實施例中，該特定糖皮質素受體拮抗劑優先結合至GR而非鹽皮質素受體(MR)。於另一示例性實施例中，該特定糖皮質素受體拮抗劑優先結合至GR而非孕酮受體(PR)。於另一示例性實施例中，該特定糖皮質素受體拮抗劑優先結合至GR而非醛固酮受體(AR)。
於一些實施例中，該特定糖皮質素受體拮抗劑以小於針對任何其他NR之Kd至少10倍之締合常數(Kd)結合至GR。於一些實施例中，該特定糖皮質素受體拮抗劑以小於針對任何其他NR之Kd至少100倍之締合常數(Kd)結合至GR。於一些實施例中，該特定糖皮質素受體拮抗劑以小於針對任何其他NR之Kd至少1000倍之締合常數(Kd)結合至GR。
於一些實施例中，本發明提供一種透過拮抗糖皮質素受體來治療病症或病狀之方法，該方法包括向需要此治療之個體投與有效量之本發明之化合物中之任一者或本發明之醫藥組合物。
於一些實施例中，該病症或病狀選自由以下組成之群：阿茲海默氏病、肌萎縮側索硬化(ALS)、抗精神病藥物誘導之體重增加、癌症、庫欣氏病、庫欣氏症候群、嚴重精神病性抑鬱症、非酒精性脂肪性肝炎及肥胖症。於一些實施例中，該病症或病狀可為卵巢癌、乳癌、非小細胞肺癌或前列腺癌。
於一些實施例中，該方法包括投與一或多種第二劑(例如，治療劑)。於一些實施例中，該方法包括以治療上有效量投與一或多種第二劑(例如，治療劑)。於一些實施例中，該第二劑為已知可用於調節糖皮質素受體之劑。於一些實施例中，該第二劑為用於治療阿茲海默氏病、肌萎縮側索硬化(ALS)、抗精神病藥物誘導之體重增加、癌症、庫欣氏病、庫欣氏症候群、嚴重精神病性抑鬱症、非酒精性脂肪性肝炎及肥胖症之劑。於一些實施例中，該第二劑為用於治療嚴重精神病性抑鬱症、應激障礙或抗精神病藥物誘導之體重增加之劑。於一些實施例中，該第二劑為用於治療非酒精性脂肪肝病及/或非酒精性脂肪性肝炎之劑。於一些實施例中，該第二劑為用於治療癌症之劑。於一些實施例中，該第二劑為抗癌劑。於一些實施例中，該第二劑為化療劑。
於一些實施例中，本發明之化合物中之任一者或本發明之醫藥組合物可用於透過調節糖皮質素受體來治療病症或病狀之方法中。
於一些實施例中，本發明之化合物中之任一者或本發明之醫藥組合物可用於透過拮抗糖皮質素受體來治療病症或病狀之方法中。
於一些實施例中，本發明之化合物中之任一者或本發明之醫藥組合物可用於製造用於透過調節糖皮質素受體來治療病症或病狀之藥劑中。
於一些實施例中，本發明之化合物中之任一者或本發明之醫藥組合物可用於製造用於透過拮抗糖皮質素受體來治療病症或病狀之藥劑中。 VI. 化合物實例 一般程序
所用起始物質及溶劑係獲自商業來源或根據文獻引文製備。除非另有指定，否則所有反應經攪拌。有機溶液係經無水硫酸鎂常規乾燥。氫化係在Thales H-立方流動反應器上在指定條件下或在氣體高壓滅菌器(高壓容器)中之壓力下進行。
管柱層析法係在經預填裝之二氧化矽(230至400網目，40至63 µm)濾筒上使用指定量進行。SCX係購自Supelco及在使用之前用1M鹽酸處理。除非另有指定，否則將待純化之反應混合物首先用MeOH稀釋及用幾滴AcOH製成酸性。將此溶液直接裝載至SCX上及用MeOH洗滌。然後將所需物質藉由用含1% NH 3之MeOH洗滌來溶離。
製備型逆相高效液相層析法. 製備型HPLC係使用在215及254 nm下之UV檢測利用Waters X-Select Prep-C18，5 µm，19 x 50 mm管柱利用含有0.1% v/v甲酸之H 2O-MeCN梯度歷時10分鐘( 方法 A)，或Waters X-Bridge Prep-C18，5 µm，19 x 50 mm管柱利用含有0.1%碳酸氫銨之H 2O-MeCN梯度歷時10分鐘( 方法 B)進行。 4-( 苄基硫基 )-2- 甲基 -2H-1,2,3- 三唑
4-(苄基硫基)-2-甲基-2H-1,2,3-三唑之製備係根據針對USPN 10,494,349 (出於所有目的，其全文係併入本文中)之實例1所述之程序進行。 2- 甲基 -2H-1,2,3- 三唑 -4- 磺醯氯
2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-磺醯氯之製備係根據針對USPN 10,047,082 (出於所有目的，其全文係併入本文中)之中間體5A所述之程序進行。 4-( 苄基硫基 )-2- 異丙基 -2H-1,2,3- 三唑
4-(苄基硫基)-2-異丙基-2H-1,2,3-三唑之製備係根據針對USPN 10,494,349 (出於所有目的，其全文係併入本文中)中之實例2所述之程序進行。 2- 異丙基 -2H-1,2,3- 三唑 -4- 磺醯氯
2-異丙基-2H-1,2,3-三唑-4-磺醯氯之製備係根據針對USPN 10,494,349 (出於所有目的，其全文係併入本文中)中之中間體5D所述之程序進行。 分析方法
逆相高效液相層析法. 方法 1 ：Waters XSelect CSH UPLC C18 1.7 µm (2.1 x 30 mm)在40℃下；流率0.77 mL∙min -1利用含有0.1% v/v甲酸之H 2O-MeCN梯度歷時3分鐘溶離，採用介於210與400 nm之間之UV檢測。梯度資訊：0至0.11分鐘，保持在95% H 2O-5% MeCN下，0.11至2.15分鐘，自95% H 2O-5% MeCN斜升至5% H 2O-95% MeCN；2.15至2.49分鐘，保持在5% H 2O-95% MeCN下，2.49至2.56分鐘，自5% H 2O-95% MeCN斜升至95% H 2O-5% MeCN；2.56至3.00分鐘，保持在95% H 2O-5% MeCN下。
方法 2：Waters XSelect CSH C18 2.5 µm (4.6 x 30 mm)在40℃下；流率2.5至4.5 mL∙min -1利用含有0.1% v/v甲酸之H 2O-MeCN梯度歷時4分鐘溶離，採用介於254與215 nm之間之UV檢測。梯度資訊：0至3.00分鐘，自95% H 2O-5% MeCN斜升至5% H 2O-95% MeCN；3.00至3.01分鐘，保持在5% H 2O-95% MeCN下，流率增加至4.5 mL min -1；3.01至3.50分鐘，保持在5% H 2O-95% MeCN下；3.50至3.60分鐘，返回至95% H 2O-5% MeCN，流率降低至3.50 mL min -1；3.60至3.90分鐘，保持在95% H 2O-5% MeCN下；3.90至4.00分鐘，保持在95% H 2O-5% MeCN下，流率降低至2.5 mL min -1。
方法 3 ：Waters XBridge BEH C18，1.7 µm (2.1 x 30 mm)在40℃下；流率2.5至4.5 mL∙min -1利用含有10 mM碳酸氫銨之H 2O-MeCN梯度歷時4分鐘溶離，採用在254 nm下之UV檢測。梯度資訊：0至0.11分鐘，保持在95% H 2O-5% MeCN下，0.11至2.15分鐘，自95% H 2O-5% MeCN斜升至5% H 2O-95% MeCN；2.15至2.49分鐘，保持在5% H 2O-95% MeCN下，2.49至2.56分鐘，自5% H 2O-95% MeCN斜升至95% H 2O-5% MeCN；2.56至3.00分鐘，保持在95% H 2O-5% MeCN下。
方法 4 ：Waters XSelect BEH C18 1.7 µm (2.1 x 30 mm)在40℃下；流率0.77 mL∙min -1利用含有10 mM碳酸氫銨之H 2O-MeCN梯度歷時3分鐘溶離，採用介於210與400 nm之間之UV檢測。梯度資訊：0至0.11分鐘，保持在95% H 2O-5% MeCN下，0.11至2.15分鐘，自95% H 2O-5% MeCN斜升至5% H 2O-95% MeCN；2.15至2.49分鐘，保持在5% H 2O-95% MeCN下，2.49至2.56分鐘，自5% H 2O-95% MeCN斜升至95% H 2O-5% MeCN；2.56至3.00分鐘，保持在95% H 2O-5% MeCN下。
方法 5 ：Waters XSelect CSH UPLC C18 1.7 µm (2.1 x 30 mm)在40℃下；流率0.77 mL∙min -1利用含有0.1% v/v甲酸之H 2O-MeCN梯度歷時10分鐘溶離，採用介於210與400 nm之間之UV檢測。梯度資訊：0.至9.52分鐘，自95% H 2O-5% MeCN斜升至5% H 2O-95% MeCN；9.52至9.93分鐘，保持在5% H 2O-95% MeCN下，9.93至10.00 min分鐘，自5% H 2O-95% MeCN斜升至95% H 2O-5% MeCN；10.00至10.20分鐘，保持在95% H 2O-5% MeCN下。
方法 6：Waters HClass；二元溶劑泵，SM-FTN，CMA，PDA：210至400 nm，QDa: ACQ-QDa ESI；管柱：Waters CSH C18，30 x 2.1 mm，1.7 μm，溫度：40℃，流率：0.77 mL/min，梯度：t0 = 2% B，t2.5min = 100% B，t3.0min = 100% B，溶離劑A：含0.1%甲酸之水，溶離劑B：乙腈。
方法 7 ：Waters HClass；四元溶劑泵，SM-FTN，CMA，PDA：210至400 nm，QDa: ACQ-QDa ESI；管柱：Waters CSH C18，30 x 2.1 mm，1.7 μm，溫度：40℃，流率：0.77 mL/min，梯度：t0 = 2% B，t2.5min = 100% B，t3.0min = 100% B，溶離劑A：含0.1%甲酸之水，溶離劑B：乙腈。
方法 8 ：UPLC_鹼性，裝置：Waters HClass；二元溶劑泵，SM-FTN，CMA，PDA：210至400 nm，QDa：ACQ-QDa ESI；管柱：Waters BEH C18，30 x 2.1 mm，1.7 μm，溫度：40℃，流率：0.77 mL/min，梯度：t0 = 2% B，t2.5min = 100% B，t3.0min = 100% B，溶離劑A：含0.1% NH 3之水，溶離劑B：乙腈。
方法 9：LCMS_酸性，裝置：Agilent 1260；二元泵，HiP採樣器，管柱室，DAD：260+/- 90 nm，G6150 MSD：ESI；管柱：Waters Cortecs C18，30 x 2.1 mm，2.7 μm，溫度：40℃，流率：1.35 mL/min，梯度：t0 = 5% B，t2.5min = 100% B，t3.0min = 100% B，溶離劑A：含0.1%甲酸之水，溶離劑B：乙腈。
NMR 光譜係使用Bruker Avance III HD 500 MHz儀器或Bruker Avance Neo 400 MHz，使用殘留非氘代溶劑或四甲基矽烷作為參考物或Varian Y 400 MHz儀器，使用四甲基矽烷作為參考物，或QOne AS400 400 MHz光譜儀使用殘留非氘代溶劑或四甲基矽烷作為參考物來記錄。
所有化學名稱已使用ChemDraw生成。 縮略語 COMU = 1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基伸乙胺基氧基)二甲胺基-嗎啉基-碳鎓六氟磷酸鹽 DBU =二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯 DCM =二氯甲烷 DIAD =氮雜二碳酸二異丙酯 DIBAL-H –二異丁基氫化鋁 DIPEA =二異丙基乙胺 DMF =二甲基甲醯胺 DMSO =二甲亞碸 EtOAc =乙酸乙酯 EtOH =乙醇 H，hr，HR，Hr =小時 HATU =六氟磷酸氮雜苯并三唑四甲基脲鎓 MeCN =乙腈 MeOH =甲醇 min =分鐘 MgSO 4=硫酸鎂 NaHCO 3=碳酸氫鈉 NaOH =氫氧化鈉 Na 2SO 4=硫酸鈉 NH 4Cl =氯化銨 RT，rt =室溫 sat. =飽和 SFC =超臨界液相層析法 TBME =第三丁基甲基醚 THF =四氫呋喃 Wt =重量 實例1：3a-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯 中間體A：5-溴-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑
將吡啶(18.7 g，19.1 mL，237 mmol)添加至含於DCM (500 mL)中之5-溴-6-甲基-1H-吲唑(25.0 g，118 mmol)、(4-氟苯基)二羥基硼酸(33.1 g，237 mmol)及乙酸銅(II) (21.5 g，118 mmol)之溶液中。將反應混合物在20℃下攪拌21小時。將反應混合物在減壓下濃縮，重新溶解於EtOAc (500 mL)中及用水(200 mL)、1N HCl (200 mL)、飽和碳酸氫鈉(2 x 200 mL)及鹽水(100 mL)洗滌。將有機層濃縮，使用MgSO 4乾燥，過濾，及將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由層析法在矽膠上(330 g濾筒，0至10% EtOAc/異己烷)純化，以得到呈黃色固體之5-溴-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑 ( 中間體 A)(34.2 g，0.11 mol，81%產率)；R t2.33 min (方法7)；m/z 305.3及307.5 (M+H) +(ES +)；δ H(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.30 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 2H), 7.50 - 7.38 (m, 2H), 2.50 (s, 3H)。
或者，5-溴-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑可根據針對PCT公開案第WO2021/262587號中之中間體C之方法製備。 中間體B：1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吲唑
將5-溴-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑 ( 中間體 A)(5.00 g，16.4 mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2-2’-雙(1,3,2-二氧雜硼戊環) (6.24 g，24.6 mmol)、乙酸鉀(8.04 g，81.9 mmol)及Pd(dppf)Cl 2.DCM (1.34 g，1.64 mmol)懸浮於1,4-二噁烷(30 mL)中。將混合物排空及用氮氣(3x)回填，然後加熱至80℃持續16小時。將混合物冷卻至室溫，然後透過矽藻土利用EtOAc (50 mL)溶離過濾。將濾液用水(2 x 50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，然後乾燥(Na 2SO 4)，過濾及於真空中濃縮。將粗產物藉由層析法在矽膠上(80 g濾筒，0至50% EtOAc/異己烷)純化，以得到呈淺黃色結晶固體之1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吲唑 ( 中間體 B)(6.8 g，13 mmol，79%產率)；R t2.05 min (方法1)；m/z 353.4 (M+H) +(ES +)；δ H(DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.35 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.58 (br. d, J= 0.9 Hz, 1H)，7.46 - 7.40 (m, 2H), 2.62 (d, J= 0.9 Hz, 3H), 1.33 (s, 12H)。 實例 1 ： 3a-(1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-5- 側氧基六氫環戊并 [c] 吡咯 -2(1H)- 甲酸第三丁酯
將含於1,4-二噁烷(22.5 mL)及水(2.50 mL)中之1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吲唑( 中間體 B，3.82 g，10.3 mmol)、6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(3.86 g，9.86 mmol)及三乙胺(4.08 g，5.62 mL，40.3 mmol)之溶液用N 2淨化10分鐘。添加羥基(環辛二烯)銠(I)二聚體(461 mg，1.01 mmol)及將溶液用N 2淨化5分鐘及然後加熱至80℃及攪拌5小時。允許將反應混合物冷卻至RT及允許靜置過週末。將反應混合物用飽和NH 4Cl水溶液(50 mL)稀釋，分層，及將水層用EtOAc (4 x 50 mL)萃取。將合併之有機物經MgSO 4乾燥，過濾及在二氧化矽上濃縮。將粗產物藉由層析法在矽膠上(220 g濾筒，0至20% EtOAc/DCM)純化，以得到呈濃黃色油之3a-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯(6.32 g，13 mmol，63%)；R t1.72 min (方法1)；m/z 450.4 (M+H) +(ES +)。 實例2：3a-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-5-(噻唑-2-基)八氫環戊并[c]吡咯-5-醇 中間體C：3a-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)六氫環戊并[c]吡咯-5(1H)-酮
向含於1,4-二噁烷(30 mL)中之3a-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯 ( 實例 1)(3.0 g，6.7 mmol)之溶液中添加含4M HCl之1,4-二噁烷(2.4 g，17 mL，67 mmol)。將所得黃色溶液在50℃下加熱18小時。在減壓下移除溶劑，以得到灰色固體。將固體於TBME (10 mL)中研磨，音波處理，過濾及用TBME (2 x 5 mL)洗滌，以得到呈灰色固體之3a-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)六氫環戊并[c]吡咯-5(1H)-酮，HCl ( 中間體 C)(1.80 g，4.61 mmol 69%產率)；R t0.66 min (方法2)；m/z 350.2 (M+H) +(ES +)。 中間體D：3a-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)六氫環戊并[c]吡咯-5(1H)-酮
在0℃下，向含於DCM (60 mL)中之3a-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)六氫環戊并[c]吡咯-5(1H)-酮，HCl ( 中間體 C)(1.70 g，4.41 mmol)及1-甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(1.59 g，8.81 mmol)之溶液中逐滴添加三乙胺(1.23 mL，8.81 mmol)。將所得暗橙色溶液在0℃下攪拌2小時及允許升溫上至室溫及攪拌18小時。將反應混合物在二氧化矽上濃縮及藉由層析法在矽膠上(80 g濾筒，0至100% EtOAc/異己烷，產物在100%下溶離)純化，以得到呈白色固體之3a-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)六氫環戊并[c]吡咯-5(1H)-酮(1.52 g，3.06 mmol，69.4%產率) ( 中間體 D)；R t1.23 min (方法2)；m/z 494.2 (M+H) +(ES +)。δ H(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.21 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.67 - 7.62 (m, 3H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 3.78 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 3.71 (dd, J= 10.3, 7.2 Hz, 1H), 3.64 - 3.57 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.50 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 3.27 (dd, J= 10.3, 4.2 Hz, 1H), 2.88 (d, J= 18.6 Hz, 1H), 2.65 (dd, J= 18.9, 8.2 Hz, 1H), 2.47 - 2.44 (m, 3H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 2.20 (dd, J= 18.8, 6.5 Hz, 1H)。 實例 2 ： 3a-(1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 )-5-( 噻唑 -2- 基 ) 八氫環戊并 [c] 吡咯 -5- 醇
在-78℃下，向含於THF (2 mL)中之2-溴噻唑(66.5 mg，36.5 µL，405 µmol)之溶液中逐滴添加丁基鋰(2.5M含於己烷中) (26.0 mg，162 µL，405 µmol)。將黃色溶液在-78℃下攪拌30分鐘，之後逐滴添加含於THF (4 mL)中之3a-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)六氫環戊并[c]吡咯-5(1H)-酮 ( 中間體 D)(100 mg，203 µmol)之溶液。將反應在-78℃下攪拌2小時及允許升溫上至室溫及攪拌18小時。將反應混合物用NaHCO 3之飽和溶液(10 mL)中止及用EtOAc (3 x 15 mL)萃取。合併有機層，經MgSO 4乾燥及過濾。在減壓下移除溶劑，以得到無色油。將粗產物藉由層析法在矽膠上(12 g濾筒，0至100% EtOAc/異己烷，在100%下溶離)純化，以得到呈白色結晶固體之3a-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-5-(噻唑-2-基)八氫環戊并[c]吡咯-5-醇(18 mg，31 µmol，15%產率) ( 實例 2)；R t1.29 min (方法3)；m/z 579.2 (M+H) +(ES +)；δ H(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.21 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.64 - 7.58 (m, 3H), 7.55 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 3.84 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 3.59 (dd, J= 10.1, 7.6 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.35 (dd, J= 10.1, 3.0 Hz, 2H), 2.85 (d, J= 14.1 Hz, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 4H), 2.01 (dd, J= 13.3, 8.4 Hz, 1H)。 實例3：2-(3a-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-甲氧基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)八氫環戊并[c]吡咯-5-基)噻唑
在0℃下，向含於THF (2 mL)中之3a-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-5-(噻唑-2-基)八氫環戊并[c]吡咯-5-醇(15 mg，26 µmol) ( 實例 2)之溶液中添加氫化鈉(1.6 mg，60重量%，39 µmol)。將所得黃色溶液在0℃下攪拌30分鐘，之後添加碘甲烷(7.4 mg，3.2 µL，52 µmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1.5小時及允許升溫上至室溫及攪拌18小時。將反應混合物用NaHCO 3之飽和溶液(10 mL)中止及用EtOAc (3 x 10 mL)萃取。合併有機層，經MgSO 4乾燥及過濾。在減壓下移除溶劑，以得到黃色油。將粗產物藉由層析法在矽膠上(4 g濾筒，0至100% EtOAc/異己烷)純化，以得到呈白色固體之2-(3a-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-甲氧基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)八氫環戊并[c]吡咯-5-基)噻唑(10 mg，16 µmol，63%產率) ( 實例 3)；R t1.47 min (方法4)；m/z 593.2 (M+H) +(ES +)；δ H(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.16 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 2H), 7.68 - 7.66 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 3.70 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.56 - 3.48 (m, 3H), 3.30 (1H，在水信號下面), 3.00 (s, 3H), 2.95 (d, J= 14.2 Hz, 1H), 2.59 (dd, J= 13.1, 6.9 Hz, 1H), 2.50 (4H，在DMSO信號下面), 2.05 - 1.98 (m, 1H)。 實例4：5-(5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-5-苯基六氫環戊并[c]吡咯-3a(1H)-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑
在-78℃下，向含於THF (1 mL)中之二乙胺基三氟化硫(11 mg，9.0 µL，70 µmol)之溶液中添加含於THF (1 mL)中之3a-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-5-苯基八氫環戊并[c]吡咯-5-醇(20 mg，35 µmol) ( 實例 10)之溶液。將所得無色溶液在-78℃下攪拌2小時。將反應混合物用NaHCO 3之飽和溶液(10 mL)中止及用EtOAc (3 x 10 mL)萃取。合併有機層，經MgSO 4乾燥及過濾。在減壓下移除溶劑，以得到黃色油。將粗產物藉由層析法在矽膠上(4 g濾筒，0至100% EtOAc/異己烷)純化，以得到呈白色固體之5-(5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-5-苯基六氫環戊并[c]吡咯-3a(1H)-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑(4.5 mg，7.8 µmol，22%) ( 實例 5)；R t1.88 min (方法5)；m/z 574.2 (M+H) +(ES +)；δ H(400 MHz，甲醇-d4) δ 8.16 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 3H), 7.61 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 7H), 3.95 - 3.85 (m, 2H), 3.76 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.66 - 3.62 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.97 (dd, J = 36.3, 15.3 Hz, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 2H), 2.51 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.35 - 2.16 (m, 1H)。 實例5：1-(4-氟苯基)-5-((3aR,5R,6aS)-5-甲氧基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-5-苯基六氫環戊并[c]吡咯-3a(1H)-基)-6-甲基-1H-吲唑 實例6：1-(4-氟苯基)-5-((3aS,5S,6aR)-5-甲氧基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-5-苯基六氫環戊并[c]吡咯-3a(1H)-基)-6-甲基-1H-吲唑 實例7：1-(4-氟苯基)-5-((3aR,5S,6aS)-5-甲氧基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-5-苯基六氫環戊并[c]吡咯-3a(1H)-基)-6-甲基-1H-吲唑 實例8：1-(4-氟苯基)-5-((3aS,5R,6aR)-5-甲氧基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-5-苯基六氫環戊并[c]吡咯-3a(1H)-基)-6-甲基-1H-吲唑
將1-(4-氟苯基)-5-(5-甲氧基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-5-苯基六氫環戊并[c]吡咯-3a(1H)-基)-6-甲基-1H-吲唑(512 mg，0.88 mmol) ( 實例 11)以41 mg/mL於MeOH中溶解，同時音波處理，過濾及然後藉由對掌性SFC在Waters prep 15上利用藉由DAD在210至400 nm之UV檢測，40℃，120巴下分離。管柱為Chiralpak IH 10 X 250 mm，5 μm，流率15 mL/ min在40% MeOH (0.1%氨水)、60% CO 2下，以分離主要峰及然後35% EtOH (0.1%氨水)，65% CO 2，以分離次要峰。匯集潔淨溶離份，用甲醇沖洗及使用旋轉蒸發器濃縮至乾，以得到呈白色固體之1-(4-氟苯基)-5-((3aR,5R,6aS)-5-甲氧基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-5-苯基六氫環戊并[c]吡咯-3a(1H)-基)-6-甲基-1H-吲唑(158 mg，270 µmol，30.8%) ( 實例 5)；R t1.77 min (方法6)；m/z 586.3 (M+H) +(ES +)；δ HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.67 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.63 (s, 4H), 3.59 - 3.53 (m, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 9.7, 3.7 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.35 - 2.26 (m, 1H), 2.22 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.05 (dd, J = 13.4, 7.5 Hz, 1H)。
呈白色固體之1-(4-氟苯基)-5-((3aS,5S,6aR)-5-甲氧基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-5-苯基六氫環戊并[c]吡咯-3a(1H)-基)-6-甲基-1H-吲唑(156 mg，266 µmol，30.5%) ( 實例 6)；R t1.77 min (方法6)；m/z 586.3 (M+H) +(ES +)；δ HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.68 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.63 (s, 4H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 9.7, 3.7 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.35 - 2.26 (m, 1H), 2.22 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.05 (dd, J = 13.4, 7.6 Hz, 1H)。
呈白色固體之1-(4-氟苯基)-5-((3aR,5S,6aS)-5-甲氧基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-5-苯基六氫環戊并[c]吡咯-3a(1H)-基)-6-甲基-1H-吲唑(1.4 mg，2.3 µmol，0.26%) ( 實例 7)；R t1.77 min (方法6)；m/z 586.3 (M+H) +(ES +)；δ HNMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.16 (s, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 6H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 2H), 3.64 - 3.51 (m, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.72 - 2.66 (m, 2H), 2.58 (dd, J = 14.2, 2.7 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 1H)。
呈白色固體之1-(4-氟苯基)-5-((3aS,5R,6aR)-5-甲氧基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-5-苯基六氫環戊并[c]吡咯-3a(1H)-基)-6-甲基-1H-吲唑(2.2 mg，3.6 µmol，0.41%) ( 實例 8)；R t1.77 min (方法6)；m/z 586.4 (M+H) +(ES +)；δ HNMR (400 MHz，甲醇-d4) δ  8.16 (s, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 7H), 3.79 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.65 - 3.50 (m, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.74 - 2.67 (m, 2H), 2.58 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.15 - 2.05 (m, 1H)。 實例9至16 表2：下表中所示之實例係藉由與針對實例1及2所述彼等相似之方法製備。
實例 結構 LC-MS 分析
9 3a-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(甲磺醯基)-5-苯基八氫環戊并[c]吡咯-5-醇    R t1.60 min (方法1)；    m/z 506.41 (M+H) +(ES +)   
10 3a-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-5-苯基八氫環戊并[c]吡咯-5-醇    R t1.51及1.55 min (方法1)；    m/z 572.4 (M+H) +(ES +)   
11 1-(4-氟苯基)-5-(5-甲氧基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-5-苯基六氫環戊并[c]吡咯-3a(1H)-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t1.76 min (方法6)；    m/z 586.5 (M+H) +(ES +)      
12 5-(5-乙氧基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-5-苯基六氫環戊并[c]吡咯-3a(1H)-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.46 min (方法1)；    m/z 600.2 (M+H) +(ES +)   
13 1-(4-氟苯基)-5-(5-甲氧基-2-(甲磺醯基)-5-苯基六氫環戊并[c]吡咯-3a(1H)-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t1.71 min (方法4)；    m/z 520.2 (M+H) +(ES +)   
14 1-(4-氟苯基)-5-(5-甲氧基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-5-(間甲苯基)六氫環戊并[c]吡咯-3a(1H)-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t1.77 min (方法2)；    m/z 600.2 (M+H) +(ES +)
15 3a-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-5-(吡啶-2-基)八氫環戊并[c]吡咯-5-醇    R t1.03 min (方法1)；    m/z 573.2 (M+H) +(ES +)   
16 1-(4-氟苯基)-5-(5-甲氧基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-5-(丙-1-炔-1-基)六氫環戊并[c]吡咯-3a(1H)-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t1.54 min (方法1)；    m/z 548.2 (M+H) +(ES +)   
實例 17 ： 3a-(1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-5- 羥基 -5- 苯基六氫環戊并 [ c] 吡咯 -2(1H)- 甲酸第三丁酯
將2M苯基氯化鎂之THF溶液(8.28 mL，16.6 mmol)添加至在0℃下之含於THF (10 mL)中之3a-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯( 實例 1) (1.55 g，2.76 mmol)之溶液中。將反應在0℃下攪拌30分鐘，然後添加苯基氯化鎂(2M含於THF中) (2.76 mL，5.52 mmol)及將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘。將反應混合物用NH 4Cl之飽和溶液(25 mL)中止，分層，及然後將水層用EtOAc (3 x 25 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(25 mL)洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾及於真空中濃縮。將粗產物在二氧化矽上濃縮及藉由層析法在矽膠上(80 g濾筒，0至60% EtOAc/異己烷)純化，以得到呈無色油之3a-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-羥基-5-苯基六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯 ( 實例 17)(1.34 g，2.54 mmol，53.1%產率)；R t2.32 min (方法6)；m/z 528.4 (M+H) +(ES +)；δ HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.08 (d, J 11.0, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 3.68 (d, J 11.0, 1H), 3.54 - 3.49 (m, 1H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 2.89 (d, J 14.1, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.39 - 2.32 (m, 2H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.38 - 1.27 (m, 9H)。 實例 18 ： 3a-(1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-5- 甲氧基 -5- 苯基六氫環戊并 [c] 吡咯 -2(1H)- 甲酸第三丁酯
在0℃下，向含於THF (15 mL)中之3a-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-羥基-5-苯基六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯(1.34 g，2.54 mmol) ( 實例 17)之溶液中添加氫化鈉(305 mg，60重量%，7.62 mmol)。將所得黃色溶液在0℃下攪拌30分鐘，之後添加碘甲烷(1.44 g，635 µL，10.2 mmol)。允許將反應混合物升溫上至20℃及攪拌17小時。將反應混合物用飽和NH 4Cl水溶液(25 mL)中止，分層，及然後將水層用EtOAc (3 x 25 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(25 mL)洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾及於真空中濃縮。將粗產物重新溶解於DCM中，在二氧化矽上濃縮，及藉由層析法在矽膠上(40 g金濾筒，0至20% (3:1 EtOAc/EtOH)/異己烷)純化，以得到呈淺黃色固體之3a-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-甲氧基-5-苯基六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯(1.30 g，2.4 mmol，79%產率) ( 實例 18)；R t2.55 min (方法6)；m/z 542.5 (M+H) +(ES +)。δ 8.22 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.7, 4.9 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 - 7.15 (m, 5H), 3.91 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.47 - 2.38 (m, 3H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 1.39 - 1.24 (m, 9H)。 實例 19 ： 1-(4- 氟苯基 )-5-(5- 甲氧基 -2-((2- 甲基 -2H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 磺醯基 )-5- 苯基六氫環戊并 [c] 吡咯 -3a(1H)- 基 )-6- 甲基 -1H- 吲唑中間體E：3a-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-甲氧基-5-苯基六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯
3a-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-甲氧基-5-苯基六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯(1.30 g，2.4 mmol) ( 實例 18)藉由對掌性SFC：Waters prep 100與利用PDA跨所有波長之UV檢測以及QDA，40℃，120巴分離。管柱為Phenomenex Lux® 5 µM Amylose-1 LC管柱250 x 50 mm，AXIA™填裝，25% MeOH/MeCN (0.03%氨水，75% CO 2)之流率65 mL/min，以得到呈灰白色部分固體之3a-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-甲氧基-5-苯基六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯(535 mg，988 µmol，32.8%) ( 中間體 E)；R t2.58 min (方法6)；m/z 542.5 (M+H) +(ES +)。 中間體F：1-(4-氟苯基)-5-(5-甲氧基-5-苯基六氫環戊并[c]吡咯-3a(1H)-基)-6-甲基-1H-吲唑
將溴化鋅(2.440 g，10.83 mmol)添加至含於DCM (60 mL)中之3a-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-甲氧基-5-苯基六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯(1630 mg，2.708 mmol) ( 中間體 E)之溶液中。將懸浮液音波處理1分鐘及然後將渾濁反應混合物在20℃下用力攪拌7小時，同時間歇音波處理。將反應混合物用DCM (30 mL)及過量飽和碳酸氫鈉溶液(60 mL 0.9M)處理。將混合物藉由音波處理、抹刀及攪拌攪動，以確保所有反應沉澱物溶解。此混合物透過相分離濾筒直接至用DCM預先潤濕之SCX管柱，將混合物藉由真空輔助至管柱上。一旦負載，就將管柱用MeOH (100 mL)洗滌及使用0.7M氨水之MeOH溶液溶離。將經溶離之液體在減壓下濃縮，以得到呈棕色膠之1-(4-氟苯基)-5-(5-甲氧基-5-苯基六氫環戊并[c]吡咯-3a(1H)-基)-6-甲基-1H-吲唑(54 mg，1.9 mmol，71%) ( 中間體 F)；R t1.56 min (方法6)；m/z 442.5 (M+H) +(ES +)。 實例 19 ： 1-(4- 氟苯基 )-5-(5- 甲氧基 -2-((2- 甲基 -2H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 磺醯基 )-5- 苯基六氫環戊并 [ c] 吡咯 -3a(1H)- 基 )-6- 甲基 -1H- 吲唑
向含於DCM (0.50 mL)中之1-(4-氟苯基)-5-(5-甲氧基-5-苯基六氫環戊并[c]吡咯-3a(1H)-基)-6-甲基-1H-吲唑 ( 中間體 F)(19.0 mg，33.6 µmol)之溶液中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(30.0 µL，172 µmol)，接著2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-磺醯氯(12.2 mg，67.1 µmol)。將反應混合物在20℃下攪拌2小時。將反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液(1 mL)中止。分層，及將水層用DCM (3 x 3 mL)萃取。將合併之有機相藉由疏水熔塊乾燥及於真空中濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC (Waters，鹼性(含0.1%氨水之水)，Basic，Waters XBridge BEH C18 ODB製備型管柱，含50至80% MeCN之水)純化。將溶離份溶解於MeCN中，於真空中濃縮及於乾燥器中乾燥1小時，以得到呈灰白色固體之1-(4-氟苯基)-5-(5-甲氧基-2-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-5-苯基六氫環戊并[c]吡咯-3a(1H)-基)-6-甲基-1H-吲唑 ( 實例 19)(11 mg，18 µmol，53%產率)；R t2.23 min (方法6)；m/z 587.3 (M+H) +(ES +)；δ H(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.20 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 3H), 3.92 - 3.69 (m, 6H), 3.52 - 3.36 (m, 2H), 2.96 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 2.23 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.11 (dd, J = 13.3, 8.7 Hz, 1H)旋轉異構體證據。 實例20：(3a-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-甲氧基-5-苯基六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基)(苯基)甲酮
向含於DCM (0.50 mL)中之1-(4-氟苯基)-5-(5-甲氧基-5-苯基六氫環戊并[c]吡咯-3a(1H)-基)-6-甲基-1H-吲唑(25.0 mg，48.7 µmol) ( 中間體 F)之溶液中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(31.5 mg，42.4 µL，243 µmol)，接著苯甲醯氯(13.7 mg，97.4 µmol)。將反應混合物在20℃下攪拌2小時。將反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液(1 mL)中止。分層，及將水層用DCM (3 x 1 mL)萃取。將合併之有機相藉由疏水熔塊乾燥及於真空中濃縮，以得到呈白色固體之(3a-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-甲氧基-5-苯基六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基)(苯基)甲酮(10.71 mg，19 µmol，38%) ( 實例 20)；R t2.43 min (方法4)；m/z 546.4 (M+H) +(ES +)。 實例21至33 表3：下表中所示之實例藉由與針對實例19及實例20所述彼等相似之方法製備。
實例 結構 LC-MS 分析
21 5-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-5-甲氧基-5-苯基六氫環戊并[c]吡咯-3a(1H)-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.33 min (方法4)；    m/z 600.2 (M+H) +(ES +)   
22 11-(4-氟苯基)-5-(5-甲氧基-5-苯基-2-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)六氫環戊并[c]吡咯-3a(1H)-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.44 min (方法4)；    m/z 614.3 (M+H) +(ES +)   
23 1-(4-氟苯基)-5-(2-((2-異丙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-5-甲氧基-5-苯基六氫環戊并[c]吡咯-3a(1H)-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.55 min (方法4)；    m/z 615.2 (M+H) +(ES +)   
24 5-(2-(環丙基磺醯基)-5-甲氧基-5-苯基六氫環戊并[c]吡咯-3a(1H)-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.37 min (方法4)；    m/z 546.2 (M+H) +(ES +)   
25 1-(4-氟苯基)-5-(2-((5-氟吡啶-3-基)磺醯基)-5-甲氧基-5-苯基六氫環戊并[c]吡咯-3a(1H)-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.28 min (方法4)；    m/z 601.2 (M+H) +(ES +)   
26 5-(2-((2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-5-甲氧基-5-苯基六氫環戊并[c]吡咯-3a(1H)-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.11 min (方法7)；    m/z 601.3 (M+H) +(ES +)   
27 1-(4-氟苯基)-5-(5-甲氧基-5-苯基-2-((2-丙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)六氫環戊并[c]吡咯-3a(1H)-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.16 min (方法7)；    m/z 615.4 (M+H) +(ES +)   
28 1-(4-氟苯基)-5-(5-甲氧基-2-((1-甲基環丙基)磺醯基)-5-苯基六氫環戊并[c]吡咯-3a(1H)-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.39 min (方法7)；    m/z 560.3 (M+H) +(ES +)   
29 1-(4-氟苯基)-5-(5-甲氧基-2-((2-甲氧基乙基)磺醯基)-5-苯基六氫環戊并[c]吡咯-3a(1H)-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.13 min (方法1)；   m/z 484.2 (M+H) +(ES +)
30 1-(4-氟苯基)-5-(2-(異丙基磺醯基)-5-甲氧基-5-苯基六氫環戊并[c]吡咯-3a(1H)-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.54 min (方法7)；    m/z 548.4 (M+H) +(ES +)   
31 1-(4-氟苯基)-5-(5-甲氧基-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺醯基)-5-苯基六氫環戊并[c]吡咯-3a(1H)-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.23 min (方法7)；    m/z 586.43 (M+H) +(ES +)   
32 5-(2-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)磺醯基)-5-甲氧基-5-苯基六氫環戊并[c]吡咯-3a(1H)-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑 R t2.30 min (方法7)； m/z 600.65 (M+H+)(ES+)   
33 1-(3a-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-甲氧基-5-苯基六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基)乙-1-酮    R t2.13 min (方法4)；   m/z 484.2 (M+H) +(ES +)      
實例34：1-(4-氟苯基)-5-(5-甲氧基-2-(甲磺醯基)六氫環戊并[c]吡咯-3a(1H)-基)-6-甲基-1H-吲唑 中間體G：3a-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(甲磺醯基)八氫環戊并[c]吡咯-5-醇
將硼氫化鈉(2.7 mg，70 µmol)添加至含於DCM (1 mL)中之3a-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(甲磺醯基)六氫環戊并[c]吡咯-5(1H)-酮 ( 使用與實例 2 相同之方法製備 )(20 mg，47 µmol)之溶液中及將反應攪拌過夜。將反應混合物用1M HCl (10 mL)中止及將水層用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。將合併之有機物經MgSO 4乾燥，過濾及於真空中濃縮。將粗產物藉由層析法在矽膠上(12 g濾筒，0至80% EtOAc/異己烷)上純化，以得到呈白色固體之3a-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(甲磺醯基)八氫環戊并[c]吡咯-5-醇之89:11非對映異構體混合物 ( 中間體 G)(20 mg，46 µmol，99%產率)作為非對映異構體之主要及次要對；R t1.30 min (主要)及1.27 min (次要) (方法1)；m/z 430.7 (M+H) +(ES +)。 實例 34 ： 1-(4- 氟苯基 )-5-(5- 甲氧基 -2-( 甲磺醯基 ) 六氫環戊并 [c] 吡咯 -3a(1H)- 基 )-6- 甲基 -1H- 吲唑
在0℃下，將氫化鈉(2.8 mg，60重量%，70 µmol)添加至含於THF (1 mL)中之3a-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(甲磺醯基)八氫環戊并[c]吡咯-5-醇 ( 中間體 G)(20 mg，47 µmol)之溶液中及將混合物攪拌30分鐘。添加碘甲烷(7.9 mg，3.5 µL，56 µmol)及將反應混合物在RT下攪拌過夜。然後將混合物用水(10 mL)中止。將水相用EtOAc (3 x 15 mL)萃取及將合併之有機物經MgSO 4乾燥，過濾及於真空中濃縮。將粗產物藉由層析法在矽膠上(12 g濾筒，0至50% EtOAc/異己烷)上純化，以得到呈白色固體之1-(4-氟苯基)-5-(5-甲氧基-2-(甲磺醯基)六氫環戊并[c]吡咯-3a(1H)-基)-6-甲基-1H-吲唑之9:1非對映異構體混合物 ( 實例 34)(7.0 mg，15 µmol，33%產率)；R t1.53 min (主要)及1.50 min (次要) (方法1)；m/z 444.4 (M+H) +(ES +)；δ H(DMSO-d6, 500 MHz) (針對主要非對映異構體之數據) 8.27 (d, J0.9, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 3.86 (d, J9.9, 1H), 3.74 (p, J7.2, 1H), 3.63 (dd, J9.7, 7.5, 1H), 3.41 (d, J10.0, 2H), 3.30 (d, J4.4, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.42 (dt, J13.9, 7.3, 1H), 2.31 (dd, J13.4, 7.3, 1H), 2.22 (dd, J13.4, 7.2, 1H), 1.64 (dt, J13.0, 7.4, 1H)。 實例 35 ： 5-( 苄氧基 )-3a-(1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 ) 六氫環戊并 [ c] 吡咯 -2(1H)- 甲酸第三丁酯
該化合物藉由與針對 實例 34所述彼等相似之方法製備，以得到呈白色固體之5-(苄氧基)-3a-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯(6 mg，0.01 mmol，20%) ( 實例 35)；Rt 2.44 min (方法4)；m/z 542.4 (M+H) +(ES +)。δ H(DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.25 (s, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.42 (t, J 8.8, 2H), 7.32 (m, 4H), 7.27 (td, J 6.0, 2.5, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.01 (p, J 7.0, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 1H), 3.74 - 3.69 (m, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 2.44 (dt, J 13.8, 7.2, 1H), 2.31 (d, J 7.1, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.40 - 1.25 (br. m, 9H)。CH 3峰在DMSO-d6信號下。 實例 36 及 37 ： 1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -5-(2-( 甲磺醯基 )-5- 苯氧基六氫環戊并 [ c] 吡咯 -3a(1H)- 基 )-1H- 吲唑中間體H：3a-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-苯氧基六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯
在0℃下，將DIAD (104 µL，536 µmol)添加至含於甲苯(3 mL)中之3a-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-羥基六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯(220 mg，487 µmol) ( 使用與中間體 G 相同之方法，使用中間體 A 製備 )、苯酚(59.6 mg，633 µmol)及三苯基膦(153 mg，585 µmol)之溶液中及將混合物在RT下攪拌過夜。添加苯酚(59.6 mg，633 µmol)、DIAD (104 µL，536 µmol)及三苯基膦(153 mg，585 µmol)及將反應攪拌2小時。將反應混合物分溶在EtOAc (10 mL)與水(10 mL)之間，分層，及用EtOAc (2 x 10 mL)萃取水層。將合併之有機物用飽和NaHCO 3(aq)(20 mL)洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾及於真空中濃縮。將粗產物藉由層析法在矽膠上(12 g濾筒，0至30% EtOAc/異己烷)上純化，以得到呈灰白色固體之3a-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-苯氧基六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯之93:7非對映異構體混合物 ( 中間體 H)(309 mg，0.48 mmol，99%產率)；R t2.09 min (主要)及2.14 min (次要)；(方法1)；m/z 528.8 (M+H) +(ES +)。 實例 36 ： 1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -5-(2-( 甲磺醯基 )-5- 苯氧基六氫環戊并 [c] 吡咯 -3a(1H)- 基 )-1H- 吲唑 實例 37 ： 1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -5-(2-( 甲磺醯基 )-5- 苯氧基六氫環戊并 [c] 吡咯 -3a(1H)- 基 )-1H- 吲唑
將HCl (4莫耳濃度，0.19 mL，0.76 mmol)添加至含於1,4-二噁烷(4 mL)中之3a-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-苯氧基六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯(137 mg，260 µmol) ( 中間體 H)之溶液中及將反應混合物攪拌1小時。將反應於真空中濃縮及將殘留物溶於吡啶(0.1 mL，1.3mmol)及DCM (3 mL)中。添加甲磺醯氯(44.6 mg，30.1 µL，389 µmol)及將混合物在室溫下攪拌2小時。添加水(10 mL)及DCM (10 mL)及分層，及將有機層用水(10 mL)洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾及於真空中濃縮。將粗產物藉由層析法在矽膠上(12 g濾筒，0至50% EtOAc/異己烷)純化，以得到1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(2-(甲磺醯基)-5-苯氧基六氫環戊并[c]吡咯-3a(1H)-基)-1H-吲唑(28 mg，54 µmol，21%)，將其以50 mg/mL溶解於DCM: MeOH中，同時音波處理，過濾及然後藉由對掌性SFC在Waters prep 15上，藉由DAD，在210至400 nm，40℃，120巴之UV檢測下分離。管柱為IH 10 X 250 mm，5 μm，流率15 mL/ min在40% MeOH (中性)、60% CO 2下。匯集潔淨溶離份，用甲醇沖洗及使用rocket蒸發器在40℃下濃縮至乾。將殘留物重新溶解於甲醇:DCM中，轉移至最後小瓶中及在Biotage V10上蒸發。然後將樣品於真空烘箱中在30℃/ 5毫巴下進一步乾燥過夜，以得到呈白色粉末之異構體1 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(2-(甲磺醯基)-5-苯氧基六氫環戊并[c]吡咯-3a(1H)-基)-1H-吲唑(3.3 mg) ( 實例 36)R t1.86 min (方法5)；m/z 506.4 (M+H) +(ES +)；及1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(2-(甲磺醯基)-5-苯氧基六氫環戊并[c]吡咯-3a(1H)-基)-1H-吲唑(3.4 mg) ( 實例 37)R t1.86 min (方法5)；m/z  506.4 (M+H) +(ES +) 實例 38 至 45表4：下表中所示之實例藉由與針對實例36及實例37所述彼等相似之方法製備。
實例 結構 LC-MS 分析
38 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(2-(甲磺醯基)-5-苯氧基六氫環戊并[c]吡咯-3a(1H)-基)-1H-吲唑    R t2.54 min (方法1)；   m/z 506.35 (M+H) +(ES +)      
39 (3a-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-苯氧基六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基)(苯基)甲酮    R t1.86 min (方法4)；    m/z 532.5 (M+H) +(ES +)   
40 1-(3a-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-苯氧基六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基)乙-1-酮    R t1.66 min (方法4)；    m/z 470.50 (M+H) +(ES +)   
41 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(2-(甲磺醯基)-5-(吡啶-2-基氧基)六氫環戊并[c]吡咯-3a(1H)-基)-1H-吲唑    R t1.63 min (方法1)；    m/z 507.35 (M+H) +(ES +)   
42 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(2-(甲磺醯基)-5-(吡啶-3-基氧基)六氫環戊并[c]吡咯-3a(1H)-基)-1H-吲唑    R t1.19 min (方法1)；    m/z 507.38 (M+H) +(ES +)   
43 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-5-苯氧基六氫環戊并[c]吡咯-3a(1H)-基)-1H-吲唑    R t1.86 min (方法1)；    m/z 600.5 (M+H) +(ES +)   
44 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(5-苯氧基-2-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)六氫環戊并[c]吡咯-3a(1H)-基)-1H-吲唑    R t1.75 min (方法1)；    m/z 572.7 (M+H) +(ES +)   
45    3a-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-苯氧基六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯    R t2.08 min (方法1)；    m/z 528.4 (M+H) +(ES +)   
實例 46 ： 1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -5-(2-( 甲磺醯基 )-5- 苯基六氫環戊并 [ c] 吡咯 -3a(1H)- 基 )-1H- 吲唑中間體I：3a-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(甲磺醯基)-5-苯基八氫環戊并[c]吡咯-5-醇
在0℃下，將苯基氯化鎂(2M含於THF中) (38.4 mg，140 µL，281 µmol)添加至含於THF (1 mL)中之3a-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(甲磺醯基)六氫環戊并[c]吡咯-5(1H)-酮(100 mg，234 µmol) (使用與 實例 2相同之方法製備 )之溶液中。允許將反應升溫至RT及攪拌過夜。將反應用H 2O (10 mL)中止及分離層。將水相用DCM (3 x 10 mL)萃取及將合併之有機物經MgSO 4乾燥，過濾及於真空中濃縮。將粗產物藉由層析法在矽膠上(12 g濾筒，0至50% EtOAc/異己烷)純化，以得到呈無色膠之3a-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(甲磺醯基)-5-苯基八氫環戊并[c]吡咯-5-醇之96.5:3.55非對映異構體混合物(34 mg，65 µmol，28%) ( 中間體 I)；R t1.86 min (方法5)；m/z  506.4 (M+H) +(ES +)。 中間體J：1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(2-(甲磺醯基)-5-苯基-2,3,6,6a-四氫環戊并[c]吡咯-3a(1H)-基)-1H-吲唑及1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(2-(甲磺醯基)-5-苯基-2,3,4,6a-四氫環戊并[c]吡咯-3a(1H)-基)-1H-吲唑之混合物。
將HCl (4M含於二噁烷中) (25 mg，0.17 mL，4.00莫耳濃度，0.67 mmol)添加至含於1,4-二噁烷(0.5 mL)中之3a-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(甲磺醯基)-5-苯基八氫環戊并[c]吡咯-5-醇(34 mg，67 µmol) ( 中間體 I)之溶液中及將反應攪拌2小時。將反應於真空中濃縮及將粗產物藉由層析法在矽膠上(12 g濾筒，0至50% EtOAc/異己烷)純化，以得到呈無色玻璃之1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(2-(甲磺醯基)-5-苯基-2,3,6,6a-四氫環戊并[c]吡咯-3a(1H)-基)-1H-吲唑及1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(2-(甲磺醯基)-5-苯基-2,3,4,6a-四氫環戊并[c]吡咯-3a(1H)-基)-1H-吲唑之不可分離混合物(30 mg，29 µmol，43%) ( 中間體 J)；R t1.86及1.86 min (方法1)；m/z  488.8 (M+H) +(ES +)。 實例 46 ： 1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -5-(2-( 甲磺醯基 )-5- 苯基六氫環戊并 [ c] 吡咯 -3a(1H)- 基 )-1H- 吲唑
將10%碳載鈀(15 mg，5.5 µmol)添加至含於EtOH (1 mL)中之1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(2-(甲磺醯基)-5-苯基-2,3,6,6a-四氫環戊并[c]吡咯-3a(1H)-基)-1H-吲唑及1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(2-(甲磺醯基)-5-苯基-2,3,4,6a-四氫環戊并[c]吡咯-3a(1H)-基)-1H-吲唑(27 mg，28 µmol)之混合物之溶液中及將反應混合物在氫氣氛圍(5巴)下攪拌過夜。將反應透過矽藻土過濾及於真空中濃縮，以得到呈灰白色發泡體之1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(2-(甲磺醯基)-5-苯基六氫環戊并[c]吡咯-3a(1H)-基)-1H-吲唑之1:1非對映異構體混合物(24 mg，47 µmol，84%)；R t1.84及1.85 min (方法1)；m/z 506.4 (M+H) +(ES +)。 實例47：(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)甲醇 中間體K：1-苄基-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯-2,5-二酮
將1-苄基-3-溴-1H-吡咯-2,5-二酮(2.11 g，7.94 mmol)、1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吲唑(2.33 g，6.62 mmol) ( 中間體 B)及磷酸三鉀(2.81 g，13.2 mmol)溶解於1,4-二噁烷(30 mL)及水(6 mL)中。將混合物用氮氣淨化5分鐘。添加PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(270 mg，331 µmol)，及將混合物再用氮氣淨化5分鐘，之後加熱至80℃過夜。將反應冷卻及用EtOAc (60 mL)稀釋，用水(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌。將有機層使用硫酸鈉乾燥及濃縮至暗棕色油。將粗產物藉由層析法在矽膠上(80 g濾筒，0至30% EtOAc/異己烷)純化，以得到呈淺黃色固體之1-苄基-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯-2,5-二酮(1.44 g，3.3 mmol，50%)；Rt 2.19 min (方法7)；m/z 412.2 (M+H) +(ES +)。δ H(400 MHz, DMSO- d 6) 8.44 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.50 - 7.25 (m, 7H), 7.13 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 2.52 (s, 3H)。 中間體L：3-苄基-1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-2,4-二側氧基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯
向含於甲苯(25 mL)中之1-苄基-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯-2,5-二酮(1444 mg，3.51 mmol)之溶液中添加含於甲苯中之15% 2-二偶氮乙酸乙酯溶液(8.1 g，8.9 mL，10.53 mmol)及將反應加熱至100℃持續18小時。於真空中移除溶劑及將殘留固體藉由層析法在矽膠上(80 g濾筒，0至25% EtOAc/異己烷)純化，以得到呈黃色固體之3-苄基-1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-2,4-二側氧基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(1210 mg，2.3 mmol，64%)；Rt 2.26 min (方法7)；m/z 498.2 (M+H) +(ES +)。 中間體M：(3-苄基-1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)甲醇 中間體N：(3-苄基-1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)甲醇
在0℃下，向含於1,4-二噁烷(50 mL)中之3-苄基-1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-2,4-二側氧基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(3.54 g，5.62 mmol)之溶液中緩慢添加DIBAL-H (1M含於己烷中) (8.5 g，60 mL，60 mmol)。將反應混合物攪拌，同時升溫至室溫過夜。將反應混合物冷卻至0℃及用2M NaOH溶液(5 mL)，接著水(6 mL)中止。將反應混合物攪拌，同時升溫至室溫持續15分鐘。添加Na 2SO 4，及繼續攪拌15分鐘。將反應混合物過濾及將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由層析法在矽膠上(80 g濾筒，0至10% (0.7M氨水/MeOH)/DCM)純化，以得到兩個分開對映異構體對；呈灰白色固體之(3-苄基-1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)甲醇(437 mg，0.61 mmol，11%) ( 中間體 M)Rt 1.35 min (方法7)；m/z 428.4 (M+H) +(ES +)及呈灰白色固體之(3-苄基-1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)甲醇(1.33 g，2.8 mmol，50%) ( 中間體 N)，Rt 1.3 min (方法7)；m/z 428.3 (M+H) +(ES +)，δ H(400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.24 - 8.19 (m, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.41 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 - 7.19 (m, 5H), 4.32 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.68 - 3.52 (m, 2H), 3.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.19 - 3.08 (m, 1H), 3.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.96 - 2.78 (m, 1H), 2.70 - 2.56 (m, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.78 - 1.71 (m, 1H) –一個CH被DMSO遮蔽，及未觀察到OH。 中間體O：(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)甲醇
將(3-苄基-1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)甲醇(535 mg，1.25 mmol) ( 中間體 N)溶解於EtOH (20 mL)中及用10%碳載鈀(133 mg，1.25 mmol)處理。將混合物用氮氣(x3)，然後氫氣(x3)淨化，之後在5個大氣下氫化4小時。將反應加熱至60℃及攪拌過夜。將樣品冷卻及在氫氣下再繼續攪拌48小時。藉由過濾移除觸媒，用EtOH (20 mL)洗滌。於真空中移除溶劑，以得到呈渾濁玻璃之(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)甲醇(428 mg，1.27 mmol，101%)；Rt 1.07 (90%)及1.12 (10%) min (方法7)；m/z 428.3 (M+H) +(ES +)。 實例 47 ： (1-(1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-3-((2- 甲基 -2H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 磺醯基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 ) 甲醇中間體P：2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-磺酸(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)甲酯
將含(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)甲醇(425 mg，1.26 mmol)之DCM (10 mL)用三乙胺(191 mg，263 µL，1.89 mmol)及2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-磺醯氯(274 mg，1.51 mmol)處理。將反應攪拌60分鐘。將反應用DCM (10 mL)及水(2 mL)稀釋及分離相。將水層用DCM (10 mL)洗滌及將合併之有機層於真空中濃縮，以得到無色玻璃。將粗產物藉由層析法在矽膠上(4 g濾筒，0至100% EtOAc/異己烷)上純化，以得到呈無色膠之(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)甲醇(350 mg，700 µmol，55.6%，96.5%純度) ( 實例 47)；Rt 1.79 min (方法7)；m/z 483.3 (M+H) +(ES +)。δ H(400 MHz, DMSO- d 6,VT90) δ 8.20 (m, 2H), 7.80 - 7.62 (m, 3H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 2H), 4.35 - 4.13 (m, 3H), 3.96 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.52 (m, 3H), 2.26 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.38 (m, 1H)，及呈無色膠之2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-磺酸(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)甲酯(75 mg，96 µmol，7.6%) ( 中間體 P) ；Rt 2.04 min (方法7)；m/z 627.2 (M+H) +(ES +)。 實例48：(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)甲醇
該化合物藉由與針對 實例 47所述彼等相似之方法使用 中間體 M製備，以得到(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)甲醇(4.3 mg，8.5 µmol，14%) ( 實例 48)；Rt 1.81 min (方法7)；m/z 483.6 (M+H) +(ES +)。δ H(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.22 - 8.20 (m, 2H), 7.79 - 7.70 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.38 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.51 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.88 - 3.73 (m, 4H), 3.62 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.08 (dd, J = 8.7, 5.1 Hz, 1H), 1.55 - 1.45 (m, 1H)。 實例49：1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-6-(苯氧基甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1H-吲唑
將含2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-磺酸(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)甲酯(80 mg，0.13 mmol) ( 中間體 P)之THF (3 mL)用苯酚鈉(30 mg，0.25 mmol)處理及在RT下攪拌24小時。將反應加熱至60℃持續18小時。將反應用DCM (15 mL)及水(5 mL)稀釋。分離相及將有機相濃縮至乾。將粗產物藉由層析法在矽膠上(4 g濾筒，0至100% EtOAc/異己烷)上純化，以得到呈白色固體之1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-6-(苯氧基甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1H-吲唑(16 mg，29 µmol，22%)；Rt 2.30 min (方法7)；m/z 559.3 (M+H) +(ES +)。δ H(400 MHz, DMSO- d 6,VT90) 8.20 (m, 2H), 8.01 - 7.65 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.46 - 7.31 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.79 (m, 3H), 4.26 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.54 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.66 (s, 1H)。 實例50：1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-6-((吡啶-2-基氧基)甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1H-吲唑 中間體Q：甲磺酸(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)甲酯
將(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)甲醇(150 mg，311 µmol) ( 中間體 N)溶解於DCM (8 mL)中及冷卻至0℃，之後添加三乙胺(94.4 mg，130 µL，933 µmol)及甲磺醯氯(107 mg，72.7 µL，933 µmol)。允許將反應升溫至室溫過夜。將反應用DCM (10 mL)稀釋及用水洗滌，之後透過相分離器濾筒。將有機相濃縮至乾，以得到呈無色膠之甲磺酸(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)甲酯(160 mg，285 µmol，91.8%) ( 中間體 Q)；Rt 1.92 min (方法7)；m/z 561.3 (M+H) +(ES +)。 實例 50 ： 1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -5-(3-((2- 甲基 -2H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 磺醯基 )-6-(( 吡啶 -2- 基氧基 ) 甲基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -1- 基 )-1H- 吲唑
將含甲磺酸(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)甲酯(90 mg，0.16 mmol) ( 中間體 Q)之DMF (3 mL)用氟化銫(80 mg，0.53 mmol)及吡啶-2-醇(31 mg，0.32 mmol)處理，在RT下攪拌24小時。將反應加熱至50℃持續16小時。將反應用吡啶-2-醇(31 mg，0.32 mmol)及氟化銫(80 mg，0.53 mmol)處理及在80℃下繼續攪拌4小時。將反應冷卻，用水(10 mL)稀釋及藉由過濾收集固體，以得到奶油狀固體。將粗產物藉由層析法在矽膠上(4 g濾筒，0至100% EtOAc/異己烷)純化，以得到呈白色固體之1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-6-((吡啶-2-基氧基)甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1H-吲唑(6 mg，0.01 mmol，7%)；Rt 1.84 min (方法7)；m/z 560.1 (M+H) +(ES +)。δ H(400 MHz, DMSO- d 6,VT90) 8.25 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.83 - 7.71 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.46 - 7.31 (m, 3H), 7.26 (m, 1H), 6.34 (m, 1H), 6.13 (m, 1H), 4.26 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 1.66 (m, 1H)。 實例51：1-(4-氟苯基)-5-(6-(異丙氧基甲基)-3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-6-甲基-1H-吲唑
將含甲磺酸(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)甲酯(85 mg，0.15 mmol) ( 中間體 Q)之THF (3 mL)用丙-2-醇鈉(0.12 g，1.5 mmol)處理及在RT下攪拌24小時。將反應加熱至60℃持續4小時。添加DMF (2 mL)，及將反應加熱至70℃過夜。將溫度增加至100℃及繼續攪拌過夜。將反應冷卻，用水(10 mL)稀釋及藉由過濾收集固體，以得到奶油狀固體。將粗產物藉由層析法在矽膠上(4 g濾筒，0至100% EtOAc/異己烷)純化，以得到呈白色固體之1-(4-氟苯基)-5-(6-(異丙氧基甲基)-3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-6-甲基-1H-吲唑(10 mg，19 µmol，13%)；Rt 2.04 min (方法7)；m/z 525.1 (M+H) +(ES +)。 實例52：5-(6-((4-氯苯氧基)甲基)-3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑 實例53：5-(6-((4-氯苯氧基)甲基)-3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑
將含於THF (4 mL)中之(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)甲醇(90 mg，0.19 mmol) ( 中間體 N)之溶液用4-氯苯酚(36 mg，0.28 mmol)、三苯基膦(73 mg，0.28 mmol)及然後DIAD (57 mg，54 µL，0.28 mmol)處理及將混合物攪拌16小時。將混合物用DCM (10 mL)稀釋及用水(5 mL)洗滌。將有機相於真空中濃縮，以得到無色膠。將粗產物藉由層析法在矽膠上(12 g濾筒，0至20% EtOAc/異己烷)純化，之後以12 mg/mL溶解於MeOH/THF中，過濾及然後藉由對掌性SFC在Waters prep 15上利用藉由DAD在210至400 nm，40℃，120巴下之UV檢測分離。管柱為A1 10 X 250 mm，5 μm，流率15 mL/ min在45% IPA (0.03%氨水)，55% CO 2下。匯集潔淨溶離份，用MeOH/THF沖洗及使用旋轉蒸發器濃縮至乾。將殘留物重新溶解於MeOH/THF中，轉移至最後小瓶中及在Biotage V10上蒸發。然後將樣品於真空烘箱中在30℃/ 5毫巴下進一步乾燥過夜，以得到呈無色玻璃之5-(6-((4-氯苯氧基)甲基)-3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑(11 mg，18 µmol，9.8%) ( 實例 52)；Rt 2.42 min (方法7)；m/z 593.7 (M+H) +(ES +)；呈無色玻璃之5-(6-((4-氯苯氧基)甲基)-3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑(12 mg，20 µmol，11%) ( 實例 53)；Rt 2.42 min (方法7)；m/z 593.7 (M+H) +(ES +)。 實例54：1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺 中間體R：3-苄基-1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸
在0℃下，向含於丙酮(10.5 mL)中之(3-苄基-1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)甲醇(1.25 g，59%，1.73 mmol) ( 中間體 N)之溶液中添加含於水(6.5 mL)中之氧化鉻(VI) (690 mg，6.90 mmol)及硫酸(1.18 g，644 µL，12.1 mmol)之溶液。將反應混合物攪拌，同時升溫至室溫過夜。將反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液中止，及藉由過濾移除過量鉻，用EtOAc (50 mL)及水(50 mL)洗滌。將濾液轉移至分液漏斗中，及分離層。將水層進一步用EtOAc (2 x 50 mL)萃取。將合併之有機層使用MgSO 4乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將水層用1M HCl溶液再酸化及進一步用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。將合併之有機層使用MgSO 4乾燥，過濾及在減壓下濃縮。合併粗產物及藉由層析法在矽膠上(24 g濾筒，0至10% MeOH/DCM)純化，以得到呈黃色玻璃之3-苄基-1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸(349 mg，0.71 mmol，41%)；Rt 1.33 min (方法7)；m/z 442.4 (M+H) +(ES +)。 中間體S：3-苄基-1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺。
向含於DCM (2 mL)中之3-苄基-1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸(157 mg，320 µmol)之溶液中添加HATU (134 mg，352 µmol)及DIPEA (137 mg，184 µL，1.06 mmol)，及將反應混合物在室溫下攪拌5分鐘。然後添加5-氟吡啶-2-胺(43 mg，0.38 mmol)，及繼續攪拌2小時。在減壓下移除DCM，及將粗物質重新溶解於DMF (2 mL)中。將反應混合物在60℃下加熱18小時。將反應混合物用DCM (10 mL)稀釋及用水(3 x 10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌。將有機層使用MgSO 4乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。將粗產物藉由層析法在矽膠上(12 g濾筒，0至100% EtOAc/異己烷)純化，以得到呈黃色固體之3-苄基-1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺(117 mg，0.19 mmol，61%)；Rt 1.48 min (方法7)；m/z 536.4 (M+H) +(ES +)。 實例 54 ： 1-(1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-N-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-3-((2- 甲基 -2H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 磺醯基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲醯胺
該化合物藉由與針對 實例 47所述彼等相似之方法 使用中間體 S製備， 以得到1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺(28.03 mg，45 µmol，67%) ( 實例 54)；Rt 2.03 min (方法7)；m/z 591.6 (M+H) +(ES +)。δ H(DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.14 - 10.79 (m, 1H), 8.46 - 8.05 (m, 3H), 7.86 - 7.65 (m, 4H), 7.63 - 7.31 (m, 4H), 4.39 - 4.20 (m, 3H), 4.12 - 3.95 (m, 1H), 3.87 - 3.47 (m, 2H), 3.18 - 3.04 (m, 1H), 2.92 - 2.61 (m, 2H), 2.48 - 2.45 (m, 2H), 2.18 - 2.07 (m, 1H)。 實例55：(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)(吡咯啶-1-基)甲酮
向含於DCM (0.5 mL)中之1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸(30 mg，52 µmol) (使用與針對 實例 47所述彼等相似之方法使用 中間體 R製備 )及DIPEA (13 mg，18 µL，0.10 mmol)之溶液中添加COMU (27 mg，62 µmol)。將反應混合物在室溫下攪拌5分鐘，然後添加吡咯啶(4.1 mg，4.8 µL，57 µmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物在矽膠上濃縮及藉由層析法在矽膠上(4 g濾筒，0至100% EtOAc/異己烷)純化，以得到呈白色固體之(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)(吡咯啶-1-基)甲酮(6.65 mg，11 µmol，22%)；Rt 1.98 min (方法7)；m/z 550.2 (M+H) +(ES +)。δ H(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.24 (s, 1H), 8.18 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.38 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.28 (s, 3H), 3.97 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 3H), 3.63 - 3.49 (m, 1H), 3.32 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 2.62 - 2.57 (m, 1H), 2.35 - 2.29 (m, 4H), 2.10 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.86 - 1.73 (m, 2H)。 實例56：1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺 實例57：1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺
將1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺(75 mg，42 µmol) ( 實例 54)以11 mg/mL溶解於DCM/MeOH/DMSO中，同時音波處理，過濾及然後藉由對掌性SFC在Sepiatec上利用藉由DAD在220 nm，40℃，120巴下之UV檢測分離。管柱為Chiralpak IC 10 X 250 mm，5 μm，流率20 mL/ min在55% MeOH/ (0.1%氨水)、45% CO 2下。匯集潔淨溶離份，用甲醇/DCM沖洗及使用rocket蒸發器在40℃下濃縮至乾。將殘留物重新溶解於甲醇/DCM中，轉移至最後小瓶中及在Biotage V10上蒸發。然後將樣品於真空烘箱中在30℃/ 5毫巴下進一步乾燥過夜，以得到呈無色膠之1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺(0.99 mg，1.6 µmol，3.0%) 實例 56；Rt 2.02 min (方法7)；m/z 591.5 (M+H) +(ES +)。δ H(400 MHz, MeOD) δ 8.28 - 7.99 (m, 3H), 7.88 - 7.64 (m, 4H), 7.58 - 7.27 (m, 4H), 4.38 - 4.27 (m, 3H), 4.23 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.96 - 3.79 (m, 2H), 3.76 - 3.42 (m, 1H), 3.28 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.90 - 2.62 (m, 2H), 2.57 (s, 2H), 2.32 (s, 1H)；及呈灰白色固體之1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺(2.24 mg，3.0 µmol，5.7%) 實例 57；Rt 2.02 min (方法7)；m/z 591.6 (M+H) +(ES +); δ H(400 MHz, MeOD) δ 8.28 - 7.99 (m, 3H), 7.88 - 7.64 (m, 4H), 7.58 - 7.27 (m, 4H), 4.38 - 4.27 (m, 3H), 4.23 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.96 - 3.79 (m, 2H), 3.76 - 3.42 (m, 1H), 3.28 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.90 - 2.62 (m, 2H), 2.57 (s, 2H), 2.32 (s, 1H) 實例58至67 表5：下表中所示之實例藉由與針對實例54或實例55所述彼等相似之方法製備。
實例 結構 LC-MS 分析
58 1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺    R t2.08 min (方法7)；    m/z 618.6 (M+H) +(ES +)   
59 氮雜環丁烷-1-基(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)甲酮    R t1.88 min (方法9)；    m/z 536.2 (M+H) +(ES +)   
60 N-環丁基-1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺    R t2.02 min (方法9)；    m/z 550.2 (M+H) +(ES +)   
61 N-環戊基-1-[1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基]-3-(2-甲基三唑-4-基)磺醯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺    R t2.00 min (方法9)；    m/z 564.2 (M+H) +(ES +)   
62 1-[1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基]-3-(2-甲基三唑-4-基)磺醯基-N-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺    R t2.13 min (方法9)；    m/z 572.2 (M+H) +(ES +)   
63 1-[1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基]-3-(2-甲基三唑-4-基)磺醯基-N-(間甲苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺    R t2.27 min (方法9)；    m/z 586.2 (M+H) +(ES +)
64 1-[1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基]-N-甲基-3-(2-甲基三唑-4-基)磺醯基-N-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺    R t2.15 min (方法9)；    m/z 586.1 (M+H) +(ES +)
65 N-乙基-1-[1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基]-3-(2-甲基三唑-4-基)磺醯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺    R t1.81 min (方法7)；    m/z 524.5 (M+H) +(ES +)
66 1-[1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基]-N-異丁基-3-(2-甲基三唑-4-基)磺醯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺    R t1.98 min (方法7)；    m/z 552.3 (M+H) +(ES +)
67 1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-(甲磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺    R t1.89 min (方法7)；    m/z 524.3 (M+H) +(ES +)   
實例 68 ： 3- 乙醯基 -1-(1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-N-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲醯胺
該化合物藉由與針對 實例 20所述彼等相似之方法使用 中間體 S製備，以得到3-乙醯基-1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺(11.59 mg，23 µmol)；R t1.74 min (方法7)；m/z 488.4 (M+H) +(ES +)。 實例69：1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(6-苯基-3-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1H-吲唑 中間體T：3-苄基-1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,4-二酮
歷時10分鐘將含於EtOH (30mL)中之肼單水合物(4.25 g，4.16 mL，84.8 mmol)之溶液用苯甲醛(3.00 g，2.87 mL，28.3 mmol)逐滴處理。將混合物攪拌60分鐘及用水(20 mL)處理。在減壓下移除乙醇。將水相用DCM (3 x 40 mL)萃取。將合併之有機物使用硫酸鈉乾燥及於真空中濃縮，以得到呈淺黃色油之(Z)-亞苄基肼(3 g，0.02 mol，90%)。將含於1,4-二噁烷(200 mL)中之亞苄基肼(5.00 g，41.6 mmol)之溶液冷卻至15℃及歷時10分鐘用氧化錳(IV) (14.5 g，166 mmol)分部分處理。移除冷卻，及歷時約30分鐘將反應升溫至20℃及一旦升溫至20℃完成，就將反應透過玻璃纖維過濾器墊過濾至經冷卻之接收燒瓶(冰浴)中，以得到暗紅色/橙色溶液。添加1-苄基-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯-2,5-二酮(6.85 g，16.6 mmol) ( 中間體 T)及將反應攪拌過夜。將反應在真空下濃縮及將粗產物藉由層析法在矽膠上(220 g濾筒，0至40% EtOAc/異己烷)純化，以得到呈灰白色固體之3-苄基-1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,4-二酮(7.87 g，15 mmol，90%)；Rt 2.35 min (80%) 2.38 min (20%) (方法7)；m/z 502.5 (M+H) +(ES +)作為主要及次要對映異構體對之混合物。 中間體U：5-(3-苄基-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑 中間體V：5-(3-苄基-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑
在0℃下，向含於1,4-二噁烷(100 mL)中之3-苄基-1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,4-二酮(3.81 g，7.60 mmol)及3-苄基-1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,4-二酮(4.07 g，8.11 mmol)之溶液中緩慢添加DIBAL-H (1莫耳濃度於庚烷中) (14.2 g，100 mL，100 mmol)。將所得混合物攪拌，同時升溫至室溫過夜。將反應混合物冷卻至0℃及用2M NaOH溶液(8 mL)，接著水(10 mL)中止。允許將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘及然後經Na 2SO 4乾燥。於室溫下攪拌15分鐘後，將混合物過濾，及將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由層析法在矽膠上(120 g金濾筒，0至50% EtOAc/異己烷)純化，以得到呈白色固體之5-(3-苄基-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑(1.61 g，3.3 mmol，21%) ( 中間體 V)；Rt 1.77 min (方法7)；m/z 474.5 (M+H) +(ES +)。8.29 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.50 - 7.28 (m, 7H), 7.12 - 6.99 (m, 3H), 6.52 - 6.40 (m, 2H), 3.36 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 3.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 9.3, 3.7 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.12 (dd, J = 8.5, 3.5 Hz, 1H)及呈白色固體之5-(3-苄基-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑(3.41 g，6.8 mmol，44%) ( 中間體 U)；Rt 1.63 min (方法7)；m/z 474.1 (M+H) +(ES +)。δ H(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.28 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.44 - 7.30 (m, 8H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.00 - 6.88 (m, 2H), 6.84 - 6.77 (m, 2H), 3.78 - 3.61 (m, 2H), 3.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H)。 中間體W：1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1H-吲唑
向含於甲醇(50 mL)中之5-(3-苄基-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑(3.41 g，6.8 mmol) ( 中間體 U)之溶液中添加碳載鈀(766 mg，10重量%，720 µmol)。將反應混合物在氫氣氛圍(5巴)下在50℃下加熱3小時。藉由透過玻璃纖維濾紙過濾來移除觸媒，及將濾液在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1H-吲唑(2.66 g，6.2 mmol，87%)；Rt 1.39 min (方法7)；m/z 384.5 (M+H) +(ES +)。δ H(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.27 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.44 - 7.29 (m, 3H), 7.01 - 6.88 (m, 3H), 6.83 - 6.75 (m, 2H), 3.47 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 2.66 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 2.45 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.31 - 2.25 (m, 1H), 2.15 (s, 3H)。 中間體X：1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1H-吲唑 中間體Y：1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1H-吲唑
將1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1H-吲唑(2.66 g)溶解於MeOH (12 mL)中，過濾及然後藉由對掌性SFC在Waters prep 15上利用藉由DAD在210至400 nm，40℃，120巴下之UV檢測分離。管柱為C4 10 x 250 mm，5 µM，流率15mL/ min在55% MeOH (0.03%氨水)，45% CO 2下。匯集潔淨溶離份，用甲醇沖洗及使用旋轉蒸發器濃縮至乾。將殘留物重新溶解於甲醇中，轉移至最後小瓶中及在Biotage V10上蒸發。然後將樣品於真空烘箱中在30℃/ 5毫巴下進一步乾燥過夜，以得到1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1H-吲唑(1.28 g，3.34 mmol，46.4%)中間體 X；Rt 1.39 min (方法7)；m/z 384.5 (M+H) +(ES +)。δ H(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.27 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.44 - 7.29 (m, 3H), 7.01 - 6.88 (m, 3H), 6.83 - 6.75 (m, 2H), 3.47 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 2.66 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 2.45 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.31 - 2.25 (m, 1H), 2.15 (s, 3H)，及1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1H-吲唑(1.09 g，2.84 mmol，39.5%) 中間體 Y；數據與以上記錄之彼等一致。 實例 69 ： 1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -5-(6- 苯基 -3-((1- 丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -1- 基 )-1H- 吲唑
向含於DCM (0.5 mL)中之1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1H-吲唑(20 mg，52 µmol)中間體 X之溶液中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(20 mg，27 µL，0.16 mmol)，接著1-丙基-1H-吡唑-4-磺醯氯(13 mg，63 µmol)。將反應混合物在室溫下攪拌45分鐘。將反應混合物在矽膠上濃縮及藉由層析法在矽膠上(4 g濾筒，0至100% EtOAc/異己烷)純化，以得到呈白色固體之1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(6-苯基-3-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1H-吲唑(27.37 mg，47 µmol，90%)；Rt 2.30 min (方法7)；m/z 556.2 (M+H) +(ES +)。δ H(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.57 - 8.46 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 2H), 7.41 - 7.31 (m, 3H), 7.11 - 6.89 (m, 3H), 6.76 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.54 - 3.41 (m, 1H), 3.12 - 2.92 (m, 1H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.39 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.88 - 1.69 (m, 2H), 0.90 - 0.70 (m, 3H)。 實例70至109 表6：下表中所示之實例藉由與針對實例69所述彼等相似之方法製備。
實例 結構 LC-MS 分析
70 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1H-吲唑    R t2.38 min (方法7)；    m/z 529.2 (M+H) +(ES +)   
71 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1H-吲唑    R t2.32 min (方法9)；    m/z 529.2 (M+H) +(ES +)
72 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1H-吲唑    R t2.33 min (Method 1);    m/z 529.4 (M+H) +(ES +)
73 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1H-吲唑    R t2.15 min (方法7)；    m/z 528.4 (M+H) +(ES +)
74 5-(3-((2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑 R t2.33 min (方法7)； m/z 543.4 (M+H) +(ES +)
75 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(6-苯基-3-((2-丙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1H-吲唑    R t2.39 min (方法7)；    m/z 557.1 (M+H) +(ES +)
76 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺醯基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1H-吲唑    R t2.33 min (方法9)；    m/z 528.2 (M+H) +(ES +)
77 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(3-(甲磺醯基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1H-吲唑    R t2.14 min (方法7)；    m/z 462.2 (M+H) +(ES +)
78 1-(4-氟苯基)-5-(3-((5-氟吡啶-3-基)磺醯基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.49 min (方法9)；    m/z 543.2 (M+H) +(ES +)
79 1-(4-氟苯基)-5-(3-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.19 min (方法7)；    m/z 572.5 (M+H) +(ES +)
80 1-(4-氟苯基)-5-(3-((2-異丙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.52 min (方法9)；    m/z 557.2 (M+H) +(ES +)
81 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-6-(3-(三氟甲基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1H-吲唑    R t2.37 min (方法7)；    m/z 597.4 (M+H) +(ES +)
82 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-6-(3-(三氟甲基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1H-吲唑    R t2.34 min (方法7)；    m/z 597.4 (M+H) +(ES +)
83 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1H-吲唑    R t2.38 min (Method 7) ; m/z 597.6 (M+H) +(ES +)
84 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1H-吲唑    R t2.35 min (方法7)；    m/z 597.4 (M+H) +(ES +)
85 5-(3-(環丙基磺醯基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.37 min (方法9)；    m/z 488.3 (M+H) +(ES +)
86 1-(4-氟苯基)-5-(3-((2-甲氧基乙基)磺醯基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.33 min (方法9)；    m/z 506.2 (M+H) +(ES +)
87 4-((1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)磺醯基)嗎啉    R t2.38 min (方法9)；    m/z 533.2 (M+H) +(ES +)
88 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(6-苯基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1H-吲唑    R t2.33 min (方法9)；    m/z 532.2 (M+H) +(ES +)
89 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(6-苯基-3-(苯磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1H-吲唑    R t2.54 min (方法9)；    m/z 524.2 (M+H) +(ES +)
90 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(6-苯基-3-(吡啶-3-基磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1H-吲唑    R t2.35 min (方法9)；    m/z 525.2 (M+H) +(ES +)   
91 5-((1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)磺醯基)噻唑    R t2.39 min (方法9)；    m/z 531.1 (M+H) +(ES +)
92 5-(3-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)磺醯基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.39 min (方法9)；    m/z 542.2 (M+H) +(ES +)
93 5-(3-((環丙基甲基)磺醯基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.44 min (方法9)；    m/z 502.3 (M+H) +(ES +)
94 5-(3-(乙磺醯基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.21 min (方法7)；    m/z 476.4 (M+H) +(ES +)
95 5-(6-(3-氯苯基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.28 min (方法7)；    m/z 562.4 (M+H) +(ES +)
96 5-(6-(3-氯苯基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.24 min (方法7)；    m/z 562.5 (M+H) +(ES +)
97 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(3-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1H-吲唑    R t2.24 min (方法9)；    m/z 529.1 (M+H) +(ES +)
98 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(3-(甲磺醯基)-6-(3-(三氟甲基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1H-吲唑    R t2.34 min (方法9)；    m/z 530.1 (M+H) +(ES +)
99 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(6-苯基-3-(吡咯啶-1-基磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1H-吲唑    R t2.45 min (方法9)；    m/z 517.1 (M+H) +(ES +)
100 1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-異丁基-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-磺醯胺    R t2.47 min (方法9)；    m/z 519.2 (M+H) +(ES +)
101 1-(4-氟苯基)-5-(3-(異丙基磺醯基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.30 min (方法7)；    m/z 490.4 (M+H) +(ES +)
102 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(6-苯基-3-(哌啶-1-基磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1H-吲唑    R t2.58 min (方法9)；    m/z 531.1 (M+H) +(ES +)
103 1-((1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)磺醯基)氮雜環丁烷-3-甲腈    R t2.22 min (方法7)；    m/z 528.4 (M+H) +(ES +)
104 1-(4-氟苯基)-5-(3-(異丁基磺醯基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.38 min (方法7)；    m/z 504.2 (M+H) +(ES +)
105 5-(3-(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.29 min (方法7)；    m/z 503.4 (M+H) +(ES +)
106 1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-甲基-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-磺醯胺    R t2.21 min (方法9)；    m/z 477.1 (M+H) +(ES +)
107 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(6-苯基-3-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1H-吲唑    R t2.33 min (方法9)；    m/z 546.1 (M+H) +(ES +)
108 1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-N,N-二甲基-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-磺醯胺    R t2.37 min (方法9)；    m/z 491.1 (M+H) +(ES +)
109 1-(4-氟苯基)-5-(3-((4-甲氧基哌啶-1-基)磺醯基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.34 min (方法7)；    m/z 561.5 (M+H) +(ES +)   
實例 110 ： (1-(1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-6- 苯基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 )( 苯基 ) 甲酮
向含於DCM (0.5 mL)中之1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1H-吲唑(20 mg，52 µmol) ( 中間體 X)之溶液中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(20 mg，27 µL，0.16 mmol)，接著苯甲醯氯(8.8 mg，7.3 µL，63 µmol)。將反應混合物在室溫下攪拌45分鐘。將反應混合物在矽膠上濃縮及藉由層析法在矽膠上(4 g濾筒，0至100% EtOAc/異己烷)純化，以得到呈白色固體之(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)(苯基)甲酮(23.10 mg，45 µmol，86%)；Rt 2.28 min (方法7)；m/z 488.4 (M+H) +(ES +)。 實例111至130 表7：下表中所示之實例藉由與針對實例110所述彼等相似之方法製備
實例 結構 LC-MS 分析
111 1-(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)乙-1-酮    R t2.01 min (方法7)；    m/z 426.5 (M+H) +(ES +)   
112 (1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)(吡啶-3-基)甲酮    R t1.98 min (方法7)；    m/z 489.4 (M+H) +(ES +)   
113 1-(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-2-甲基丙-1-酮    R t2.22 min (方法7)；    m/z 454.5 (M+H) +(ES +)   
114 3-(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)苯甲腈    R t2.34 min (方法9)；    m/z 513.2 (M+H) +(ES +)   
115 4-(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)苯甲腈    R t2.34 min (方法9)；    m/z 513.2 (M+H) +(ES +)   
116 (1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)(吡啶-2-基)甲酮    R t2.26 min (方法9)；    m/z 489.2 (M+H) +(ES +)
117 (3-氟苯基)(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)甲酮    R t2.43 min (方法7)；    m/z 506.2 (M+H) +(ES +)
118 1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸甲酯    R t2.25 min (方法7)；    m/z 442.2 (M+H) +(ES +)
119 1-(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-2-甲氧基乙-1-酮    R t2.11 min (方法9)；    m/z 456.2 (M+H) +(ES +)
120 環丁基(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)甲酮    R t2.40 min (方法9)；    m/z 466.2 (M+H) +(ES +)
121 (1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)(嗎啉基)甲酮    R t2.08 min (方法7)；    m/z 497.5 (M+H) +(ES +)   
122 1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸乙酯    R t2.46 min (方法9)；    m/z 456.2 (M+H) +(ES +)   
123 1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸2-甲氧基乙酯    R t2.30 min (方法9)；    m/z 486.2 (M+H) +(ES +)   
124 1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-甲基-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺    R t2.06 min (方法9)；    m/z 441.1 (M+H) +(ES +)   
125 1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]甲烷-3-甲酸四氫-2H-哌喃-4-酯    R t2.39 min (方法7)；    m/z 512.2 (M+H) +(ES +)   
126 (1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)(吡咯啶-1-基)甲酮    R t2.37 min (方法7)；    m/z 481.3 (M+H) +(ES +)   
127 (1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲酮    R t2.13 min (方法7)；    m/z 493.3 (M+H) +(ES +)   
128 (2-氟苯基)(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)甲酮    R t2.29 min (方法7)；    m/z 506.1 (M+H) +(ES +)   
129 (1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮    R t1.98 min (方法7)；    m/z 492.3 (M+H) +(ES +)   
130 2-(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)苯甲腈    R t2.21 min (方法7)；    m/z 513.1 (M+H) +(ES +)   
實例131：5-(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑
向含於乙腈(2 mL)中之1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸(50 mg，87 µmol) ( 中間體 R)及碳二亞胺(28 mg，0.17 mmol)之溶液中添加(E)-N'-羥基乙脒(16 mg，0.22 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加另一部分之碳二亞胺(28 mg，0.17 mmol)，及將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。然後添加N-羥基乙脒(16 mg，0.22 mmol)，及繼續攪拌1小時。添加DBU (111 mg，110 µL，730 µmol)，及在80℃下繼續攪拌3小時。將反應混合物用水(10 mL)稀釋及至DCM (3 x 10 mL)中萃取。將合併之有機層使用MgSO 4乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將粗產物藉由層析法在矽膠上(4 g濾筒，0至100% EtOAc/異己烷)純化，以得到呈黃色固體之5-(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑(21.49 mg，38 µmol，44%)；Rt 1.98 min (方法7)； m/z 535.5 (M+H) +(ES +)。δ H(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.26 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 4.29 (s, 3H), 4.12 (br. s, 1H), 3.94 - 3.76 (m, 2H), 3.42 - 3.31 (m, 1H), 2.98 - 2.93 (m, 1H), 2.82 - 2.76 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.06 (s, 3H) –由於峰之加寬，一個ArH未觀察到)。 實例132：5-(6-((1H-吡唑-1-基)甲基)-3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑
向在0℃下之含於THF (0.5 mL)中之1H-吡唑(10 mg，0.15 mmol)之溶液中添加氫化鈉(7.1 mg，60重量%，0.18 mmol)。將反應混合物在此溫度下攪拌15分鐘，及然後添加甲磺酸1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)甲酯(40 mg，71 µmol) ( 中間體 Q)。將反應混合物加熱至回流及攪拌過夜。將反應混合物用水(10 mL)中止及至DCM (3 x 10 mL)中萃取。將合併之有機層使用MgSO 4乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。將粗產物藉由層析法在矽膠上(4 g濾筒，0至60% EtOAc/異己烷)純化，以得到呈白色固體之5-(6-((1H-吡唑-1-基)甲基)-3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑(7.79 mg，14 µmol，19%)；Rt 1.98 min (方法7)；m/z 533.1 (M+H) +(ES +)。δ H8.22 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 4H), 6.18 (s, 1H), 4.25 (s, 3H), 4.10 - 3.88 (m, 2H), 3.71 - 3.36 (m, 4H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.78 - 1.60 (m, 1H)。 實例133：2-(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)噁唑
將含於伊頓試劑(Eaton's reagent) (0.83 g，0.55 mL，0.45 mmol)中之N-(2,2-二甲氧基乙基)-1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺(75 mg，90 µmol) ( 藉由與實例 55 相似方法製備 )之溶液在135℃下攪拌18小時。添加另一部分之伊頓試劑(0.83 g，0.55 mL，0.45 mmol)，及再繼續攪拌18小時。將反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液(50 mL)小心中止及至DCM (3 x 20 mL)中萃取。將合併之有機層使用MgSO 4乾燥，過濾及在減壓下濃縮，以得到2-(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)噁唑(48 mg，71%)。將此物質重新溶解於DCM (1 mL)中及添加DIPEA (29.5 mg，39.8 µL，229 µmol)，接著2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-磺醯氯(16.6 mg，91.4 µmol)。將反應混合物在室溫下攪拌20分鐘。將反應混合物在矽膠上濃縮及藉由層析法在矽膠上(4 g濾筒，0至100% EtOAc/異己烷)純化，以得到呈白色固體之2-(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)噁唑(1.54 mg，2.8 µmol，6.2%)；Rt 2.06 min (方法7)； m/z 520.1 (M+H) +(ES +)。δ H8.22 - 7.92 (m, 2H), 7.87 - 7.58 (m, 3H), 7.57 - 7.44 (m, 1H), 7.40 - 7.18 (m, 3H), 7.00 - 6.75 (m, 1H), 4.41 - 4.17 (m, 4H), 4.03 - 3.43 (m, 3H), 3.05 - 2.71 (m, 2H), 2.47 - 2.29 (m, 3H)。 實例134：2-(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)苯并[d]噁唑
向含於甲苯(1 mL)中之1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(2-羥基苯基)-3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺(24 mg，35 µmol) (藉由與 實例 55相似方法製備 )之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(1.4 mg，6.9 µmol)。將反應混合物在回流下加熱過夜。將反應混合物冷卻至室溫及用飽和NaHCO 3水溶液中止。將反應混合物至DCM (3 x 20 mL)中萃取。將合併之有機層使用MgSO乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。將粗產物藉由層析法在矽膠上(4 g濾筒，0至100% EtOAc/異己烷)純化，以得到呈灰白色固體之2-(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)苯并[d]噁唑(6.96 mg，12 µmol，33%)；Rt 2.23 min (方法7)； m/z 570.1 (M+H) +(ES +)。δ H8.27 (s, 1H), 8.23 - 7.75 (m, 2H), 7.76 - 7.59 (m, 2H), 7.54 - 7.37 (m, 3H), 7.32 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 - 7.10 (m, 2H), 4.31 (s, 3H), 4.27 - 4.03 (m, 1H), 4.00 - 3.78 (m, 2H), 3.40 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 2.78 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H)。 實例135：N-((1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)甲基)乙醯胺
向在0℃下之含於THF (1 mL)中之1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺(33 mg，67 µmol) (使用與 實例 55相似方法製備 )之溶液中添加硼烷∙THF複合物(23 mg，0.27 mL，1莫耳濃度THF)。將反應混合物攪拌，同時升溫至室溫持續4小時。添加另一部分之硼烷∙THF (23 mg，0.27 mL，1莫耳濃度THF)，及繼續攪拌72小時。將反應混合物藉由添加Na 2SO 4.10H 2O中止及在室溫下攪拌直至停止冒泡。藉由過濾移除固體，用THF (2 x 10 mL)洗滌，及將濾液在減壓下濃縮及藉由層析法在矽膠上(4 g濾筒，0至10% (0.7M氨水/MeOH)/DCM)純化，以得到呈白色固體之(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)甲胺(11 mg，21 µmol，24%)。將此物質溶解於DCM (0.5 mL)中及添加DIPEA (8.2 mg，11 µL，64 µmol)，接著乙醯氯(2.0 mg，1.8 µL，25 µmol)。將反應混合物攪拌，同時升溫至室溫過夜。將反應混合物在矽膠上濃縮及藉由層析法在矽膠上(4 g濾筒，0至10% (0.7M氨水/MeOH)/DCM)純化，以得到呈白色固體之N-((1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)甲基)乙醯胺(8.31 mg，15 µmol，71%)；Rt 1.74 min (方法7)； m/z 524.3 (M+H) +(ES +)。δ H8.38 - 8.28 (m, 1H), 8.28 - 8.20 (m, 1H), 8.04 - 7.82 (m, 1H), 7.81 - 7.58 (m, 4H), 7.47 - 7.35 (m, 2H), 4.34 - 4.19 (m, 3H), 4.02 - 3.86 (m, 1H), 3.70 - 3.49 (m, 2H), 3.14 - 2.89 (m, 3H), 2.23 - 1.99 (m, 3H), 1.86 - 1.67 (m, 3H), 1.52 - 1.34 (m, 1H) –一個質子被DMSO遮蔽。 實例138至140 表8：下表中所示之實例藉由與針對實例69所述彼等相似之方法製備
實例 結構 LC-MS 分析
138 1-(4-氟苯基)-5-(3-((2-(2-甲氧乙氧基)乙基)磺醯基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.27 min (方法7)；    m/z 550.2 (M+H) +(ES +)   
139 5-(3-(環丁基磺醯基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.33 min (方法7)；    m/z 502.4 (M+H) +(ES +)
140 5-(3-(氧雜環丁烷-3-基磺醯基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.14 min (方法7)；    m/z 504.3 (M+H) +(ES +)
實例141至163 表9：下表中所示之實例藉由與針對實例110所述彼等相似之方法製備
實例 結構 LC-MS 分析
141 (1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)(3-甲氧基苯基)甲酮    R t2.30 min (方法7)；    m/z 518.2 (M+H) +(ES +)   
142 (1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)(3-嗎啉基苯基)甲酮    R t2.24 min (方法7)；    m/z 573.8  (M+H) +(ES +)
143 (3-(二氟甲基)苯基)(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)甲酮    R t2.28 min (方法7)；    m/z 538.2  (M+H) +(ES +)
144 (1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酮    R t2.17 min (方法9)；    m/z 493.1 (M+H) +(ES +)
145 (1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮 R t2.37 min (方法9)； m/z 557.2 (M+H) +(ES +)
146 (1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮    R t2.36 min (方法9)；    m/z 503.2 (M+H) +(ES +)
147 (1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲酮    R t2.01 min (方法7)；    m/z 493.1 (M+H) +(ES +)
148 (1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮    R t2.25 min (方法7)；    m/z 557.3  (M+H) +(ES +)
149 2-(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)異菸鹼甲腈    R t2.35 min (方法9)；    m/z 514.1 (M+H) +(ES +)
150 (1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮    R t2.55 min (方法9)；    m/z 557.1 (M+H) +(ES +)
151 (1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)(5-甲基吡啶-2-基)甲酮    R t2.23 min (方法7)；    m/z 503.3 (M+H) +(ES +)
152 (1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)(5-氟吡啶-2-基)甲酮    R t2.24 min (方法7)；    m/z 507.4 (M+H) +(ES +)
153 (1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)(2-甲基噻唑-4-基)甲酮    R t2.21 min (方法9)；    m/z 509.2 (M+H) +(ES +)
154 (1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酮    R t2.09 min (方法9)；    m/z 492.2 (M+H) +(ES +)
155 2-(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)菸鹼甲腈    R t2.22 min (方法9)；    m/z 514.1 (M+H) +(ES +)
156 (1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)(3-氟吡啶-2-基)甲酮    R t2.22 min (方法9)；    m/z 507.1 (M+H) +(ES +)
157 (3,5-二氟吡啶-2-基)(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)甲酮    R t2.30 min (方法9)；    m/z 525.1 (M+H) +(ES +)
158 (1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)(噻唑-2-基)甲酮    R t2.41 min (方法9)；    m/z 495.0 (M+H) +(ES +)
159 (1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)(2-(甲磺醯基)苯基)甲酮    R t2.26 min (方法9)；    m/z 566.1 (M+H) +(ES +)
160 (1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲酮    R t2.07 min (方法7)；    m/z 496.3 (M+H) +(ES +)
161 (1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲酮    R t2.11 min (方法7)；    m/z 492.2 (M+H) +(ES +)   
162 (1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)(3-甲基吡啶-2-基)甲酮    R t2.12 min (方法7)；    m/z 503.4 (M+H) +(ES +)   
163 6-(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)菸鹼甲腈    R t2.18 min (方法7)；    m/z 514.5 (M+H) +(ES +)   
實例164：6-(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)吡啶甲腈
在氮氣下，在室溫下，將DCM (150 mL)放入經攪動之反應器中，接著添加1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1H-吲唑( 中間體 X，7.5 g，0.02 mol)、6-氰基-2-吡啶碳醯氯(3.3 g，0.02 mol)、 N-(3-二甲胺基丙基)- N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(5.8 g，0.03 mol)及1-羥基苯并三唑(2.7 g，0.02 mol)。將反應混合物在室溫下攪拌至少2小時，過濾及將濾餅用DCM (23 ml)洗滌。將合併之濾液用5% HCl水溶液(75 mL)、5% NaHCO 3水溶液(75 mL)、5% NaCl水溶液(75 mL)洗滌，及然後在減壓下濃縮。將所得殘留物藉由矽膠層析法純化，以得到呈灰白色固體之6-(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)吡啶甲腈，產率為35%及藉由HPLC之純度為＞97%。R t2.19 min (方法7)。m/z 514.3 (M+H) +(ES +)。δ HNMR (300 MHz, DMSO) δ 8.33 - 7.97 (m, 5H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.41 - 7.33 (m, 3H), 7.08 - 6.84 (m, 5H), 4.70 - 4.43 (m, 1H), 4.32 - 4.03 (m, 2H), 4.00 - 3.50 (m, 1H), 2.75 - 2.36 (m, 3H), 2.42 (s, 1H)及2.09 (s, 1H)。 實例165至178 表10：下表中所示之實例藉由與針對實例110所述彼等相似之方法製備
實例 結構 LC-MS 分析
165 (1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)(吡啶-4-基)甲酮       R t2.06 min (方法9)；    m/z 489.1 (M+H) +(ES +)   
166 (1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)(6-異丙基吡啶-2-基)甲酮 R t2.45 min (方法7)；    m/z 531.5 (M+H) +(ES +)   
167 (5-環丙基吡啶-2-基)(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)甲酮 R t2.34 min (方法7)；    m/z 529.4 (M+H) +(ES +)   
168 (1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮 R t2.38 min (方法7)；    m/z 557.2 (M+H) +(ES +)   
169 (1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)(4-甲氧基吡啶-2-基)甲酮 R t2.12 min (方法7)；    m/z 519.1 (M+H) +(ES +)   
170 (1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲酮 R t2.11 min (方法7)；    m/z 493.4 (M+H) +(ES +)   
171 (1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)(嘧啶-2-基)甲酮    R t1.99 min (方法7)；    m/z 490.4 (M+H) +(ES +)   
172 (1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲酮    R t1.95 min (方法7)；    m/z 493.3 (M+H) +(ES +)   
173 (1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)(苯基)甲酮    R t1.54 min (方法7)；    m/z 489.4 (M+H) +(ES +)   
174 (1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)(2-嗎啉基苯基)甲酮       R t2.27 min (方法7)；    m/z 573.6 (M+H) +(ES +)   
175 (1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)(4-甲基噻唑-2-基)甲酮       R t2.40 min (方法7)；    m/z 509.4 (M+H) +(ES +)   
176 (1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)(5-甲基噻唑-2-基)甲酮    R t2.39 min (方法7)；    m/z 509.3 (M+H) +(ES +)   
177 (1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)甲酮    R t2.15 min (方法7)；    m/z 506.4 (M+H) +(ES +)   
178 (4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)甲酮    R t2.18 min (方法7)；    m/z 526.8/528.8 (M+H) +(ES +)   
實例179：1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(6-苯基-3-(吡啶-2-基甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1H-吲唑
向含於DCM (0.5 mL)中之1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-((1S,5R,6S)-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1H-吲唑(10 mg，26 µmol) 中間體 X之溶液中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(17 mg，23 µL，0.13 mmol)，接著2-(溴甲基)吡啶HBr (7.9 mg，31 µmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物在矽膠上濃縮及藉由層析法在矽膠上(4 g濾筒，0至100% EtOAc/異己烷)純化，以得到呈白色固體之1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-((1S,5R,6S)-6-苯基-3-(吡啶-2-基甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1H-吲唑 實例 179(7.76 mg，16 µmol，60%)；Rt 1.55 min (方法9)；m/z 475.2 (M+H) +(ES +)。δ H(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.49 (dd, J = 4.9, 1.3 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.79 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 3H), 7.27 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 7.10 - 6.87 (m, 3H), 6.87 - 6.76 (m, 2H), 3.93 - 3.71 (m, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 1H), 3.29 - 3.17 (m, 1H), 3.06 - 2.83 (m, 2H), 2.73 - 2.54 (m, 1H), 2.42 (s, 1H), 2.15 (s, 3H)。 實例180：(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(嗎啉基甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)(苯基)甲酮 中間體Y：(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(羥甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)(苯基)甲酮
向在0℃下之含於DCM (50 mL)中之(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)甲醇 中間體 O(5.00 g，82重量%，12.2 mmol)之溶液中添加DIPEA (4.71 g，6.35 mL，36.5 mmol)，接著苯甲醯氯(2.05 g，1.69 mL，14.6 mmol)。將反應混合物攪拌，同時升溫至室溫持續1小時。將反應混合物用水稀釋及將雙相混合物使用相分離器分離。將有機層在減壓下濃縮及藉由層析法在矽膠上(80 g濾筒，0至100% EtOAc/異己烷)純化，以得到呈白色固體之(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(羥甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)(苯基)甲酮 中間體 Y(4.90 g，10 mmol，83%)；Rt 1.80 min (方法7)；m/z 442.4 (M+H) +(ES +)。δ H(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.33 - 8.16 (m, 1H), 8.00 - 7.72 (m, 3H), 7.72 - 7.32 (m, 8H), 4.72 - 4.36 (m, 1H), 4.34 - 3.95 (m, 1H), 3.91 - 3.41 (m, 2H), 3.27 - 2.81 (m, 2H), 2.60 (s, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 2.09 - 1.66 (m, 1H), 1.35 - 1.23 (m, 1H) –一個質子未觀察到。 中間體Z：3-苯甲醯基-1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醛
向在-78℃下之含於無水DCM (50 mL)中之草醯氯(1.54 g，1.06 mL，12.1 mmol)之溶液中逐滴添加DMSO (2.05 g，1.86 mL，26.3 mmol)。將反應混合物在此溫度下攪拌10分鐘，然後添加含於無水DCM (10 mL)中之(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(羥甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)(苯基)甲酮 中間體 N(4.90 g，91重量%，10.1 mmol)之溶液。將反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘，然後添加三乙胺(5.11 g，7.04 mL，50.5 mmol)。將反應混合物攪拌，同時升溫至室溫過夜。將反應混合物在減壓下濃縮及藉由層析法在矽膠上(80 g濾筒，0至100% EtOAc/異己烷)純化，以得到呈白色固體之3-苯甲醯基-1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醛 中間體 Z(2.87 g，6.1 mmol，60%)；Rt 1.92 min (方法7)；m/z 440.4 (M+H) +(ES +)。δ H(DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.06 - 8.64 (m, 1H), 8.38 - 8.18 (m, 1H), 8.10 - 7.31 (m, 11H), 4.72 - 4.20 (m, 1H), 4.20 - 3.81 (m, 1H), 3.81 - 3.40 (m, 1H), 3.21 - 2.82 (m, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.37 - 2.09 (m, 3H)。 實例 180 ： (1-(1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-6-( 嗎啉基甲基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 )( 苯基 ) 甲酮
向含於無水THF (1 mL)中之(1R,5R,6R)-3-苯甲醯基-1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醛 中間體 Z(10 mg，23 µmol)之溶液中添加嗎啉(5.9 mg，5.9 µL，68 µmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(9.6 mg，46 µmol)。在室溫下繼續攪拌30分鐘。將反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液(20 mL)中止，及將產物至DCM (3 x 20 mL)中萃取。將合併之有機層使用MgSO 4乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。將粗產物藉由層析法在矽膠上(4 g濾筒，0至10% (0.7M氨水/MeOH)/DCM)純化，以得到呈白色固體之(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(嗎啉基甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)(苯基)甲酮 實例 180(12.21 mg，23 µmol，100%)；Rt 1.50 min (方法9)；m/z 511.2 (M+H) +(ES +)。δ H(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.36 - 8.18 (m, 1H), 7.90 - 7.72 (m, 3H), 7.71 - 7.54 (m, 1H), 7.56 - 7.33 (m, 7H), 4.63 - 3.96 (m, 2H), 3.94 - 3.65 (m, 1H), 3.65 - 3.41 (m, 5H), 2.77 - 2.57 (m, 2H), 2.40 - 1.69 (m, 5H), 1.57 - 1.37 (m, 1H), 1.32 - 1.17 (m, 1H) –兩個質子被溶劑遮蔽。 實例181：5-(6-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑 表11：下表中所示之實例藉由與針對實例180所述彼等相似之方法製備
實例 結構 LC-MS 分析
181 5-(6-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-3-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t1.58 min (方法9)；    m/z 545.2 (M+H) +(ES +)   
實例182：(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-甲基-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)(苯基)甲酮 中間體AA：3-苄基-1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-甲基-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,4-二酮
向含於EtOH (3 mL)中之肼(1.23 g，1.20 mL，38.3 mmol)之溶液中逐滴添加苯乙酮(1.53 g，1.49 mL，12.8 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時及然後在減壓下濃縮。將粗物質用水(25 mL)稀釋及至DCM (3 x 25 mL)中萃取。將合併之有機層使用MgSO 4乾燥及在減壓下濃縮，以得到呈無色油之(E)-(1-苯基伸乙基)肼(1.91 g，12 mmol，90%)；Rt 1.50 min (方法8)；m/z 135.4 (M+H) +(ES +)。
將(E)-(1-苯基伸乙基)肼(1.91 g，12 mmol)溶解於1,4-二噁烷(50 mL)中及冷卻至約10℃。分部分添加氧化錳(IV) (6.34 g，72.9 mmol)，保持溫度恆定。將反應混合物攪拌，同時升溫至室溫持續45分鐘。將反應混合物透過玻璃纖維濾紙過濾至經冷卻之接收燒瓶中，用二噁烷洗滌。向所得濾液中添加1-苄基-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯-2,5-二酮(2.50 g，1 Eq，6.08 mmol)，及將反應混合物攪拌，同時升溫至室溫過夜。添加乙酸(1 mL)，及將反應混合物在減壓下濃縮。將粗產物藉由層析法在矽膠上(80 g濾筒，0至30% EtOAc/異己烷)純化，以得到呈黃色固體之3-苄基-1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-甲基-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,4-二酮之異構體之不可分離混合物(3.19 g，5.7 mmol，94%) (合併總計92%，4種異構體)。按照在UPLC上溶離之順序，異構體之比率為4:60:25:11。Rt 2.36、2.39、2.42及2.55 min (方法7)；m/z 516.4 (M+H) +(ES +)。 中間體AB：5-(3-苄基-6-甲基-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑 中間體AC：5-(3-苄基-6-甲基-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑
向在0℃下之含於1,4-二噁烷(50 mL)中之3-苄基-1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-甲基-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,4-二酮(3.19 g，5.69 mmol)之溶液中逐滴添加DIBAL-H (1M含於己烷中) (7.1 g，50 mL，1.00莫耳濃度，50 mmol)。將反應混合物攪拌，同時升溫至室溫過夜。將反應混合物冷卻至0℃及用水(2 mL)，接著15% NaOH溶液(2 mL)，接著水(5 mL)中止。將反應混合物攪拌，同時升溫至室溫持續15分鐘。添加MgSO 4，及繼續攪拌15分鐘。將反應混合物過濾，用EtOAc洗滌，及將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由層析法在矽膠上(80 g濾筒，0至20% EtOAc/異己烷)純化，以得到呈黏性無色油之5-(3-苄基-6-甲基-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑 中間體 AB(93 mg，0.13 mmol，2.3%)；Rt 1.73 min (方法7)；m/z 488.4 (M+H) +(ES +)及呈黏性無色油之5-(3-苄基-6-甲基-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑 中間體 AC(1.24 g，2.3 mmol，40%)；Rt 1.59 min (方法7)；m/z 488.4 (M+H) +(ES +)。δ H(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.07 (s, 1H), 7.74 - 7.62 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 7H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.96 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.92 - 6.80 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.64 - 3.52 (m, 1H), 3.37 - 3.24 (m, 1H), 3.23 - 3.12 (m, 1H), 2.80 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.85 (s, 3H)。 中間體AD：1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(6-甲基-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1H-吲唑
向含於甲醇(1 mL)中之5-(3-苄基-6-甲基-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑 中間體 AB(93 mg，0.13 mmol)之溶液中添加Pd/C (14 mg，10重量%，13 µmol)。將反應混合物在室溫下在氫氣氛圍(5巴)下攪拌過週末。藉由透過玻璃纖維濾紙過濾來移除觸媒，及將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由層析法在矽膠上(4 g濾筒，0至10% (0.7M氨水/MeOH)/DCM)純化，以得到呈無色玻璃之1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(6-甲基-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1H-吲唑 中間體 AD(32 mg，79 µmol，59%)，將其刮下為白色固體；Rt 1.45及1.48 min (方法7)；m/z 398.4 (M+H) +(ES +)。 實例 182 ： (1-(1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-6- 甲基 -6- 苯基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 )( 苯基 ) 甲酮
向含於DCM (1 mL)中之1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(6-甲基-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1H-吲唑(32 mg，79 µmol)之溶液中添加DIPEA (31 mg，41 µL，0.24 mmol)，接著苯甲醯氯(13 mg，11 µL，95 µmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加水(1 mL)，及將反應混合物透過相分離器，用DCM (2 x 1 mL)洗滌。將反應混合物在減壓下濃縮。將粗產物藉由層析法在矽膠上(4 g濾筒，0至100% EtOAc/異己烷)純化，以得到呈白色固體之(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-甲基-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)(苯基)甲酮(32.12 mg，61 µmol，77%)；Rt 2.36 min (方法7)；m/z 502.5 (M+H) +(ES +)。 實例183：(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-甲基-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)(苯基)甲酮 中間體AE：1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(6-甲基-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1H-吲唑
向含於甲醇(12 mL)中之5-(3-苄基-6-甲基-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑(1.24 g，2.29 mmol)之溶液中添加Pd/C (244 mg，10重量%，229 µmol)。將反應混合物在室溫下在氫氣氛圍(5巴)下攪拌過週末。藉由透過玻璃纖維濾紙過濾來移除觸媒，及將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由層析法在矽膠上(12 g濾筒，0至10% (0.7M氨水/MeOH)/DCM)純化，以得到呈白色固體之1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(6-甲基-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1H-吲唑 中間體 AE(896 mg，2.2 mmol，97%)；Rt 1.40 min (方法7)；m/z 398.5 (M+H) +(ES +)。 實例 183 ： (1-(1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-6- 甲基 -6- 苯基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 )( 苯基 ) 甲酮
向含於DCM (1 mL)中之1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(6-甲基-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1H-吲唑(32 mg，79 µmol)之溶液中添加DIPEA (31 mg，41 µL，0.24 mmol)，接著苯甲醯氯(13 mg，11 µL，95 µmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加水(1 mL)，及將反應混合物透過相分離器，用DCM (2 x 1 mL)洗滌。將反應混合物在減壓下濃縮。將粗產物藉由層析法在矽膠上(4 g濾筒，0至100% EtOAc/異己烷)純化，以得到呈白色固體之(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-甲基-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)(苯基)甲酮(28.60 mg，54 µmol，69%)；Rt 2.28 min (方法7)；m/z 502.5 (M+H) +(ES +)。 實例184：(6-苄基-1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)(苯基)甲酮 中間體AF：3-苄基-1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醛
向在-78℃下之含於無水DCM (10 mL)中之草醯氯(338 mg，233 µL，2.67 mmol)之溶液中逐滴添加DMSO (451 mg，410 µL，5.78 mmol)。將反應混合物在此溫度下攪拌10分鐘，然後添加含於無水DCM (2 mL)中之(3-苄基-1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)甲醇 中間體 N(1.00 g，95重量%，2.22 mmol)之溶液。將反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘，然後添加Et 3N (1.12 g，1.55 mL，11.1 mmol)。將反應混合物攪拌，同時升溫至室溫過夜。將反應混合物在減壓下濃縮，以得到呈橙色油之3-苄基-1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醛(1.09 g，2.2 mmol，100%)。將產物作為粗製物使用無需純化。Rt 1.39 min (方法7)；m/z 426.4 (M+H) +(ES +)。 中間體AG：(3-苄基-1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)(苯基)甲醇
向在-78℃下之含於無水THF (10 mL)中之3-苄基-1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醛(500 mg，87重量%，1.02 mmol)之溶液中逐滴添加苯基氯化鎂(0.15 g，0.55 mL，2莫耳濃度，1.1 mmol)。將反應混合物攪拌，同時升溫至室溫持續90分鐘。將反應混合物用飽和NH 4Cl水溶液(50 mL)中止及用DCM (3 x 50 mL)萃取。將合併之有機層使用MgSO 4乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。將粗產物藉由層析法在矽膠上(24 g濾筒，0至50% EtOAc/異己烷)純化，以得到呈白色固體之(3-苄基-1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)(苯基)甲醇 中間體 AG(290 mg，0.55 mmol，54%)；Rt 1.44 min (方法7)；m/z 504.4 (M+H) +(ES +)。δ H(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.43 - 8.19 (m, 1H), 7.90 - 7.55 (m, 4H), 7.53 - 6.76 (m, 13H), 5.46 - 4.75 (m, 1H), 3.82 - 3.39 (m, 4H), 2.91 - 2.67 (m, 2H), 2.51 (s, 2H), 2.30 - 1.70 (m, 3H)。 中間體AH：乙酸(3-苄基-1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)(苯基)甲酯
向含於DCM (0.5 mL)中之(3-苄基-1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)(苯基)甲醇(50 mg，99 µmol)之溶液中添加DIPEA (38 mg，52 µL，0.30 mmol)，接著乙醯氯(9.4 mg，8.5 µL，0.12 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。添加另一部分之DIPEA (38 mg，52 µL，0.30 mmol)，接著乙醯氯(9.4 mg，8.5 µL，0.12 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加另外DIPEA (0.26 g，0.35 mL，2.0 mmol)，接著乙醯氯(39 mg，35 µL，0.50 mmol)。再繼續攪拌5天。將反應混合物用水(5 mL)稀釋及至DCM (3 x 5 mL)中萃取。將合併之有機層使用MgSO 4乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。將粗產物藉由層析法在矽膠上(4 g濾筒，0至100% EtOAc/異己烷)純化，以得到呈無色油之乙酸(3-苄基-1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)(苯基)甲酯(26.0 mg，29 µmol，29%)；Rt 1.60及1.63 min (方法7)；m/z 546.5 (M+H) +(ES +)。 中間體AI：5-(6-苄基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑
向含於MeOH (0.5 mL) (加上幾滴DCM以幫助溶解)中之乙酸(3-苄基-1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)(苯基)甲酯(26 mg，61重量%，29 µmol)之溶液中添加Pd/C (3.1 mg，10重量%，2.9 µmol)。將反應混合物在室溫下在氫氣氛圍(5巴)攪拌過週末。藉由透過玻璃纖維濾紙過濾來移除觸媒，及將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由層析法在矽膠上(4 g濾筒，0至10% (0.7M NH 3/MeOH)/DCM)純化，以得到呈白色固體之5-(6-苄基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑(3.0 mg，6.9 µmol，24%,)；Rt 1.49 min (方法7)；m/z 398.4 (M+H) +(ES +)。 實例 184 ： (6- 苄基 -1-(1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 )( 苯基 ) 甲酮
向含於DCM (0.5 mL)中之5-(6-苄基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑(3.0 mg，7.5 µmol)之溶液中添加DIPEA (1.2 mg，1.6 µL，9.1 µmol)，接著苯甲醯氯(3.2 mg，2.6 µL，23 µmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加水(0.5 mL)，及將反應混合物透過相分離器，用DCM (2 x 0.5 mL)洗滌。將反應混合物在減壓下濃縮。將粗產物藉由層析法在矽膠上(4 g濾筒，0至100% EtOAc/異己烷)純化，以得到呈白色固體之(6-苄基-1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)(苯基)甲酮(4.13 mg，7.8 µmol，100%)；Rt 2.41 min (方法7)；m/z 502.4 (M+H) +(ES +)。δ H(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.35 - 8.18 (m, 1H), 7.96 - 7.57 (m, 4H), 7.57 - 7.33 (m, 7H), 7.35 - 7.01 (m, 5H), 4.66 - 3.97 (m, 2H), 3.93 - 3.07 (m, 3H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.32 - 2.26 (m, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 1.94 - 1.74 (m, 1H), 1.48 - 1.32 (m, 1H)。 實例185：1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(6-苯基-3-(嘧啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1H-吲唑
向含於異丙醇(0.5 mL)中之1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1H-吲唑 中間體 X(10 mg，26 µmol)及三乙胺(13 mg，18 µL，0.13 mmol)之溶液中添加2-氟嘧啶(5.1 mg，52 µmol)。將反應混合物於微波中在130℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將粗產物用DCM (1 mL)及水(1 mL)稀釋，及透過相分離器，用DCM (1 mL)洗滌。將合併之有機層直接裝載至管柱上及藉由層析法在矽膠上(4 g濾筒，0至100% EtOAc/異己烷)純化，以得到呈黃色固體之1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(6-苯基-3-(嘧啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1H-吲唑 實例 185(7.69 mg，16 µmol，61%)；Rt 2.41 min (方法9)；m/z 462.1 (M+H) +(ES +)。δ H(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.81 - 7.69 (m, 2H), 7.47 - 7.32 (m, 3H), 7.11 - 6.91 (m, 3H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 6.67 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.58 - 4.48 (m, 1H), 4.21 - 4.09 (m, 1H), 3.95 (dd, J = 11.2, 4.2 Hz, 1H), 3.51 - 3.37 (m, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.44 - 2.39 (m, 1H), 2.24 (s, 3H)。 實例186：(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(吡啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)(苯基)甲酮 中間體AJ：3-苄基-1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(吡啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,4-二酮
平行設置四個相同反應。向微波小瓶中添加吡啶甲醛(26.0 mg，23.1 µL，243 µmol)、4-甲基苯磺醯基肼(54.3 mg，292 µmol)、碳酸銫(158 mg，486 µmol)、5,10,15,20-四苯基-21H,23H-卟啉鈷(II) (8.16 mg，12.2 µmol)、1-苄基-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯-2,5-二酮(100 mg，243 µmol)及無水甲苯(2.00 mL)。將小瓶用氮氣淨化，密封，及在80℃下攪拌過夜。合併反應混合物，在減壓下濃縮。添加EtOAc (10 mL)，及將反應混合物透過玻璃纖維濾紙過濾，以移除過量無機物，用EtOAc洗滌。將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由層析法在矽膠上(12 g濾筒，0至100% EtOAc/異己烷)純化，以得到呈棕色油之3-苄基-1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(吡啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,4-二酮 中間體 AJ(342 mg，0.67 mmol，55%)；Rt 2.13 min (方法7)；m/z 503.4 (M+H) +(ES +)。 表12：下表中所示之實例藉由與針對實例110所述彼等相似之方法使用中間體AJ製備
實例 結構 LC-MS 分析
186 (1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(吡啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)(苯基)甲酮    R t1.78 min (方法7)；    m/z 489.4 (M+H) +(ES +)   
VII. 生物學實例 實例 1. GR 結合分析
測試化合物與糖皮質素受體(GR)之結合係使用螢光偏振(FP)分析利用GR之重組配位體結合域(LBD)來測定。測試化合物藉由其置換螢光標記之配位體及檢測所得之螢光偏振之減少的能力來評估。使用高(僅1% DMSO)及低(1 µM)對照將螢光偏振值轉化成抑制%及自使用Dotmatics軟體擬合之非線性回歸曲線計算IC 50值。 實例 2. Hep G2 TAT Ki
TAT之糖皮質素介導之活化藉由TAT啟動子中之糖皮質素響應元件藉由糖皮質素受體-促效劑複合物之轉活化產生。下列程序描述用於量測TAT於HepG2細胞(人類肝臟肝細胞癌細胞系；ECACC，UK)中藉由地塞米松誘導的分析。
TAT活性係如由A. Ali等人，J. Med. Chem., 2004, 47, 2441-2452之文獻中所概述量測。地塞米松誘導TAT產生，具有20 nM之平均EC 50值(半最大效應)。
將HepG2細胞使用補充有10% (v/v)胎牛血清、2 mM L-麩胺醯胺及1% (v/v) NEAA之MEME培養基在37℃，5%/95% (v/v) CO 2/空氣下培養。計算HepG2細胞數，及於不含酚紅、含10% (v/v)活性炭吸附處理之FBS、2 mM L-麩胺醯胺之RPMI 1640中調整至得到0.2 x 10 6個細胞/ml之密度及以200 μl以40,000個細胞/孔接種至96孔無菌組織培養微量滴定盤中，及在37℃，5% CO 2下培育24小時。
移除生長培養基及用分析培養基{不具有酚紅，2mM L-麩胺醯胺+ 10 µM毛喉素(forskolin)之RPMI 1640}替換。針對100 nM地塞米松之攻毒篩選測試化合物。將化合物自10 mM儲備溶液於100% (v/v)二甲亞碸中連續半對數稀釋。然後產生8個點之半對數稀釋曲線，接著至分析培養基中1:100稀釋，以得到10x最終分析[化合物]：此導致於0.1% (v/v)二甲亞碸中範圍為10至0.003 µM之最終分析[化合物]。
將100 nM地塞米松添加至測試化合物中，然後隨後將該等化合物在37℃，5/95 (v/v) CO 2/空氣下培育18至24小時，以允許最佳TAT誘導。
然後將HepG2細胞在4℃下用30 μl含有蛋白酶抑制劑混合物之細胞裂解緩衝液裂解15分鐘。然後添加155 μl受質混合物，其於0.1M磷酸鉀緩衝液(pH 7.4)中含有5.4 mM酪胺酸鈉鹽、10.8 mM α酮戊二酸及0.06 mM吡哆醛5’磷酸鹽。於37℃下培育2小時後，藉由添加15 μl 10M氫氧化鉀水溶液來終止反應，及將板在37℃下再培育30分鐘。藉由在λ 340 nm下之吸光度來量測TAT活性產物。
IC 50值係藉由繪製抑制% (標準化至100 nM地塞米松TAT刺激)相對於[化合物]之曲線及將數據擬合至4參數邏輯方程式來計算。將IC 50值使用Cheng及Prusoff方程式轉化成Ki (平衡解離常數)，假設該等拮抗劑為相對於地塞米松之競爭抑制劑。 表 13 ：活性數據
實例編號 HepG2 TAT Ki (nM)
1 370
2 490
3 290
4 540
5 240
6 44
7 350
8 310
9 130
10 220
11 33
12 170
13 78
14 110
15 330
16 270
17 42
18 44
19 47
20 79
21 37
22 32
23 30
24 32
25 52
26 53
27 78
28 32
29 72
30 32
31 130
32 -
33 220
34 800
35 160
36 72
37 170
38 97
39 190
40 420
41 110
42 260
43 41
44 370
45 96
46 87
47 270
48 570
49 120
50 680
51 290
52 380
53 110
54 33
55 300
56 38
57 190
58 20
59 360
60 200
61 200
62 38
63 88
64 130
65 430
66 150
67 84
68 90
69 24
70 24
71 15
72 160
73 36
74 15
75 25
76 9.4
77 39
78 25
79 33
80 23
81 30
82 200
83 130
84 50
85 21
86 32
87 20
88 47
89 17
90 14
91 22
92 9.5
93 29
94 31
95 -
96 110
97 32
98 200
99 28
100 82
101 41
102 26
103 27
104 30
105 14
106 55
107 32
108 16
109 13
110 23
111 52
112 65
113 58
114 26
115 36
116 31
117 34
118 40
119 48
120 52
121 49
122 22
123 27
124 120
125 29
126 34
127 19
128 5.9
129 37
130 5.7
131 240
132 350
133 260
134 55
135 300
138 70
139 45
140 65
141 19
142 15
143 25
144 120
145 48
146 14
147 37
148 9.2
149 13
150 18
151 28
152 20
153 38
154 16
155 19
156 20
157 18
158 12
159 24
160 70
161 61
162 29
163 19
164 7.2
165 84
166 47
167 21
168 39
169 35
170 41
171 36
172 26
173 130
174 39
175 13
176 45
177 23
178 19
179 48
180 600
181 250
182 180
183 37
184 860
185 100
186 630
雖然上述發明已出於清晰理解之目的經由說明及實例於一些細節中描述，但是熟習此項技術者應瞭解，可於隨附申請專利範圍之範圍內實踐某些改變及修改。此外，本文中所提供之各參考文獻之全文係以引用的方式併入，併入程度如同各參考文獻個別地以引用的方式併入般。在本申請案與本文中所提供之參考文獻之間存在衝突之情況下，以本申請案為準。

Claims (28)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，
    Figure 111149107-A0305-02-0266-110
     其中R1為經鹵素取代之苯基；A1、A2、A3及A4各獨立地為=CR2-；各R2獨立地為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烷氧基烷基、鹵素、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、羥基、C1-6羥烷基或-CN；環A為C3-5環烷基；L2係不存在，為-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)2-或-S(O)2N(R3)-；R3為氫或C1-3烷基；R4為C1-4烷基、C2-4烷氧基烷基、-(CH2CH2O)2-4CH3、C3-6環烷基、C1-2烷基-C3-6環烷基、雜環烷基、C1-6烷基-雜環烷基、C6-12芳基或雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至6個環成員及1至3個各獨立地為N或O之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至6個環成員及1至4個各獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地經0至3個R4a基 團取代；各R4a獨立地為C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-3烷氧基烷基、鹵素、C1-3鹵烷基、-CN、-S(O)2R4b、C3-6環烷基及雜環烷基，其中各雜環烷基獨立地具有3至6個環成員及1至2個各獨立地為N、O或S之雜原子；各R4b為C1-3烷基；各L5獨立地不存在或為C1-2伸烷基；各R5獨立地為C1-3烷基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、側氧基、-OR5a、-C(O)N(R5a)(R5b)、-N(R5a)C(O)R5b、雜環烷基、C6-12芳基或雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至8個環成員及1至3個各獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地經0至4個R5c基團取代；各R5a及R5b獨立地為氫、C1-6烷基、C3-6環烷基、C6-12芳基、C1-2烷基-C6-12芳基或雜芳基，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、芳基及雜芳基經0至4個R5d基團取代；或者，R5a及R5b與其所連接之原子組合以形成具有3至6個環成員及1個N或O之額外雜原子之雜環烷基，其中該雜環烷基經0、1或2個C1-3烷基取代；各R5c獨立地為C1-3烷基、鹵素或C1-3鹵烷基；各R5d獨立地為C1-3烷基或鹵素；各R6獨立地為C1-6烷氧基、羥基、或鹵素；下標m為0或1；且 下標n為1或2。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1為
    Figure 111149107-A0305-02-0268-2
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A1、A2及A4各為=CH-；且A3為=CH-或=C(Me)-。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有式(Ib)之結構：
    Figure 111149107-A0305-02-0268-7
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有式(Ib-1)之結構：
    Figure 111149107-A0305-02-0268-4
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有式(Ib-2)之結構：
    Figure 111149107-A0305-02-0269-8
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L2為-C(O)-。
  8. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4為甲基、乙基、異丙基、異丁基、第三丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、-(CH2CH2O)2CH3、
    Figure 111149107-A0305-02-0269-9
    Figure 111149107-A0305-02-0270-14
  9. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中各R5-L5-基團為甲基、-C≡CCH3、甲氧基、-CH2OH、側氧基、
    Figure 111149107-A0305-02-0270-109
    Figure 111149107-A0305-02-0271-15
  10. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1為
    Figure 111149107-A0305-02-0271-16
    A1、A2及A4各為=CH-；A3為=CH-或=C(Me)-；環A為C3環烷基或C5環烷基；L2係不存在，為-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)2-或-S(O)2N(R3)-；R3為氫或甲基；R4為甲基、乙基、異丙基、異丁基、第三丁基、甲氧基甲基、甲氧 基乙基、CH2(CH2OCH2)2H、
    Figure 111149107-A0305-02-0272-18
    Figure 111149107-A0305-02-0273-106
     各R5-L5-基團為甲基、-C≡CCH3、甲氧基、-CH2OH、側氧基、
    Figure 111149107-A0305-02-0273-107
    Figure 111149107-A0305-02-0274-22
     各R6獨立地為-OMe、-OEt、羥基或F；下標m為0或1；且下標n為1。
  11. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4為甲基、乙基、異丙基、異丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、CH2(CH2OCH2)2H、
    Figure 111149107-A0305-02-0274-23
    Figure 111149107-A0305-02-0275-24
    Figure 111149107-A0305-02-0276-27
     且各R5-L5-基團為甲基、-CH2OH、
    Figure 111149107-A0305-02-0276-105
  12. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有式(Id-1)或(Id-2)之結構：
    Figure 111149107-A0305-02-0277-29
  13. 如請求項1至6及12中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4為C6-12芳基或具有5至6個環成員及1至4個各獨立地為N、O或S之雜原子之雜芳基，且其中芳基及雜芳基獨立地經0至3個R4a基團取代；各R4a獨立地為C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵素、C1-3鹵烷基、-CN、-S(O)2R4b、C3-6環烷基及雜環烷基，其中各雜環烷基獨立地具有5至6個環成員及1至2個各獨立地為N、O或S之雜原子；且各R4b為C1-3烷基。
  14. 如請求項1至6及12中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4為
    Figure 111149107-A0305-02-0277-30
    Figure 111149107-A0305-02-0278-31
  15. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物選自由以下組成之群：
    Figure 111149107-A0305-02-0278-104
    Figure 111149107-A0305-02-0279-33
    Figure 111149107-A0305-02-0280-34
    Figure 111149107-A0305-02-0281-35
    Figure 111149107-A0305-02-0282-36
    Figure 111149107-A0305-02-0283-37
    Figure 111149107-A0305-02-0284-38
    Figure 111149107-A0305-02-0285-39
    Figure 111149107-A0305-02-0286-41
    Figure 111149107-A0305-02-0287-42
    Figure 111149107-A0305-02-0288-43
    Figure 111149107-A0305-02-0289-44
    Figure 111149107-A0305-02-0290-45
    Figure 111149107-A0305-02-0291-46
    Figure 111149107-A0305-02-0292-47
    Figure 111149107-A0305-02-0293-48
    Figure 111149107-A0305-02-0294-49
    Figure 111149107-A0305-02-0295-50
    Figure 111149107-A0305-02-0296-51
    Figure 111149107-A0305-02-0297-52
    Figure 111149107-A0305-02-0298-53
    Figure 111149107-A0305-02-0299-54
    Figure 111149107-A0305-02-0300-55
    Figure 111149107-A0305-02-0301-56
    Figure 111149107-A0305-02-0302-57
    Figure 111149107-A0305-02-0303-58
    Figure 111149107-A0305-02-0304-59
    Figure 111149107-A0305-02-0305-60
    Figure 111149107-A0305-02-0306-61
    Figure 111149107-A0305-02-0307-62
    Figure 111149107-A0305-02-0308-63
    Figure 111149107-A0305-02-0309-64
    Figure 111149107-A0305-02-0310-65
    Figure 111149107-A0305-02-0311-66
    Figure 111149107-A0305-02-0312-67
    Figure 111149107-A0305-02-0313-68
    Figure 111149107-A0305-02-0314-69
    Figure 111149107-A0305-02-0315-70
    Figure 111149107-A0305-02-0316-71
    Figure 111149107-A0305-02-0317-72
    Figure 111149107-A0305-02-0318-73
    Figure 111149107-A0305-02-0319-74
    Figure 111149107-A0305-02-0320-75
    Figure 111149107-A0305-02-0321-76
    Figure 111149107-A0305-02-0322-77
    Figure 111149107-A0305-02-0323-78
     。
  16. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有以下結構：
    Figure 111149107-A0305-02-0323-103
    Figure 111149107-A0305-02-0324-80
    Figure 111149107-A0305-02-0325-81
  17. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有以下結構：
    Figure 111149107-A0305-02-0325-101
  18. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有以下結構：
    Figure 111149107-A0305-02-0325-102
  19. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有以下結構：
    Figure 111149107-A0305-02-0326-98
  20. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有以下結構：
    Figure 111149107-A0305-02-0326-99
  21. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有以下結構：
    Figure 111149107-A0305-02-0326-100
  22. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有以下結構：
    Figure 111149107-A0305-02-0327-92
  23. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有以下結構：
    Figure 111149107-A0305-02-0327-97
  24. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有以下結構：
    Figure 111149107-A0305-02-0327-95
  25. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之賦形劑。
  26. 一種治療上有效量之如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造藥物之用途，該藥物係透過調節糖皮質素受體來治療需要此治療之個體的病症或病狀。
  27. 一種治療上有效量之如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造藥物之用途，該藥物係透過拮抗糖皮質素受體來治療需要此治療之個體的病症或病狀。
  28. 如請求項26或27之用途，其中該病症或病狀選自由以下組成之群：阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、肌萎縮側索硬化(ALS)、抗精神病藥物誘導之體重增加、癌症、庫欣氏病(Cushing Disease)、庫欣氏(Cushing's)症候群、嚴重精神病性抑鬱症、非酒精性脂肪性肝炎及肥胖症。
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