TWI811710B - 四級吲唑糖皮質素受體拮抗劑 - Google Patents

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安德魯 威廉 菲利普斯
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Abstract

本發明提供式I或II之化合物。式I或II之化合物可用於醫藥調配物中，且可用於調節糖皮質素受體。

Description

四級吲唑糖皮質素受體拮抗劑
在包括人類在內之大多數物種中，生理性糖皮質素係皮質醇(氫皮質酮)。在嚙齒動物中，生理性糖皮質素係皮質固酮。糖皮質素回應於ACTH (促皮質素)而分泌，其顯示晝夜節律變化以及回應於壓力及食物之升高。皮質醇含量在幾分鐘內對許多生理及心理壓力作出回應，包括創傷、手術、運動、焦慮和抑鬱。皮質醇係類固醇且藉由與細胞內糖皮質素受體(GR)結合來起作用。在人體中，糖皮質素受體係以兩種形式存在：777個胺基酸的配體結合GR-α；及缺乏50個羧基末端殘基之GR-β同功異型物。由於此等殘基包括配體結合域，GR-β不能結合天然配體，且組成性定位於細胞核中。
皮質醇之生物作用，包括由高皮質醇血症引起之生物作用，可使用受體調節劑，諸如促效劑、部分促效劑及拮抗劑在GR層面上進行調節。若干不同類別之藥劑能夠阻斷GR-促效劑結合之生理作用。此等拮抗劑包括藉由與GR結合來阻斷促效劑有效結合至及/或活化GR之能力的組合物。已發現一種此類已知的GR拮抗劑米非司酮(mifepristone)係在人體中有效的抗糖皮質素劑(Bertagna (1984)J . Clin . Endocrinol . Metab .59 :25)。米非司酮以高親和力結合至GR，其解離常數(Kd )為10- 9 M (Cadepond (1997)Annu. Rev. Med. 48 :129)。
皮質醇(及皮質固酮)亦結合至鹽皮質素受體MR。皮質醇對MR的親和力高於其對GR之親和力，且通常認為MR在正常生理條件下被完全佔據。在壓力條件下，皮質醇濃度增加且GR被佔據。MR亦結合至醛固酮且醛固酮及皮質醇對MR具有類似的親和力。然而，糖皮質素以鹽皮質素含量之大約100倍的含量循環。酶(11-β羥基類固醇脫氫酶1)存在於鹽皮質素目標組織中以防止由糖皮質素引起之過度刺激。
當向有需要之個體投與時，類固醇可提供預期治療作用以及負面副作用兩者。此項技術中需要用於選擇性調節GR之新組合物及方法。意外地是，本發明滿足此等需求及其他需求。
在一個實施例中，本發明提供一種式I之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1 係具有3至8個環成員及1至4個各為N、O或S之雜原子的雜環烷基、苯基或具有5至10個環成員及1至5個各為N、O或S之雜原子的雜芳基，各自獨立地經1至5個R1a 基團取代； 各R1a 獨立地係氫、C1-6 烷基、C1-6 氘烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基烷基、C1-6 羥基烷基、鹵素、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、-OH、側氧基、-CN、-C(O)N(R1b )(R1c )、C3-10 環烷基或具有3至8個環成員及1至4個各為N、O或S之雜原子的雜環烷基； 各R1b 及R1c 獨立地係氫、C1-6 烷基或具有1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至8員雜環烷基； A1 、A2 、A3 及A4 各自獨立地為=CR2 -或=N-； 各R2 獨立地係氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、鹵素、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、羥基或-CN； 環J係具有1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至10員雜環烷基，其中至少一個雜原子係N，且其中環J視情況經1至13個R3a 及R3b 基團取代； 各R3a 獨立地係氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、C1-6 羥基烷基、-C(O)R3a1 、-C(O)OR3a1 、-C(O)N(R3a1 )(R3a2 )、-OH、側氧基、C3-8 環烷基、C1-6 烷基-C3-8 環烷基、雜環烷基、C1-6 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C1-6 烷基-C6-12 芳基、雜芳基或C1-6 烷基-雜芳基，其中各烯基及炔基視情況經C6-12 芳基或雜芳基取代，其中各雜環烷基具有3至8個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各雜芳基具有5至10個環成員及1至5個各自獨立地為N、O或S之雜原子； 各R3a1 及R3a2 獨立地係氫或C1-6 烷基； 或者，連接至同一個原子之兩個R3a 基團可與其所連接之原子組合形成C3-6 環烷基； 或者，連接至不同原子之兩個R3a 基團可與其所連接之原子組合形成C3-10 環烷基或具有1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至10員雜環烷基，各自經1至4個R3a3 基團取代； 各R3a3 獨立地係氫或C1-6 烷基； 各R3b 獨立地係氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、C1-6 羥基烷基、-C(O)R3b1 、-C(O)OR3b1 、-C(O)N(R3b1 )(R3b2 )、C3-8 環烷基、C1-6 烷基-C3-8 環烷基、C2-6 炔基-C3-8 環烷基、雜環烷基、C1-6 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C1-6 烷基-C6-12 芳基、C2-6 烯基-C6-12 芳基、C2-6 炔基-C6-12 芳基、C1-6 烷基-O-C6-12 芳基、C1-6 烷氧基烷基-C6-12 芳基、-C(O)-C6-12 芳基、雜芳基或C1-6 烷基-雜芳基，其中各雜環烷基具有3至8個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基具有5至10個環成員及1至5個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各芳基及雜芳基經1至3個R3b3 基團取代； R3b1 及R3b2 各自獨立地為氫或C1-6 烷基； 或者，R3b1 及R3b2 與其所連接之原子組合形成具有1至2個各自獨立地為N、O或S之另外雜原子的3至6員雜環烷基； 各R3b3 係氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、C1-6 羥基烷基、鹵素、C1-6 鹵烷基或C1-6 鹵烷氧基； 或者，R3b 與相鄰環原子上之R3a 及其各自所連接之原子組合形成經0至4個鹵素取代之C3-6 環烷基； R4 係C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、-CN、C3-8 環烷基、具有1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至8員雜環烷基、C6-12 芳基或具有1至5個各自獨立地為N、O或S之雜原子的5至10員雜芳基，其中該環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基各自獨立地經1至5個R4a 基團取代； 各R4a 係氫、C1-6 烷基、C1-6 氘烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、C1-6 羥基烷基、鹵素、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、-CN、-OH、側氧基、-C(O)R4b 、-C(O)OR4b 、-C(O)N(R4b )(R4c )、-S(O)2 R4b 、-S(O)2 N(R4b )(R4c )、C3-8 環烷基、C1-6 烷基-C3-8 環烷基、雜環烷基、C1-6 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C1-6 烷基-C6-12 芳基、-O-C6-12 芳基、雜芳基、C1-6 烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至8個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至8個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經C1-6 烷氧基取代； 各R4b 及R4c 係氫或C1-6 烷基； L1 係不存在或-N(R5a )-； L2 係不存在、C1-6 伸烷基、-C(O)-、-C(O)-C1-6 伸烷基-、C(O)-C1-6 伸烷基-O-、-C(O)O-、-C(O)N(R5b )-、-S(O)2 -或-S(O)2 N(R5b )-；且 R5a 及R5b 各自獨立地為氫、C1-6 烷基或C2-6 烷氧基烷基； 其中當L2 不存在時，則R3b 不為氫，且 其中當A1 、A2 、A3 及A4 各自係-CH-，環J係， L1 係-NH-，且L2 係-C(O)-、-C(O)O-或-S(O)2 -時，則各R3a 係H。
在另一個實施例中，本發明提供一種式I之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1 係苯基或吡啶基，各自獨立地經1至5個R1a 基團取代，該1至5個R1a 基團各自獨立地為氫、C1-6 烷氧基、鹵素、-OH及-C(O)N(R1b )(R1c )； 各R1b 及R1c 獨立地係氫、C1-6 烷基或具有1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至8員雜環烷基； A1 、A2 、A3 及A4 各自獨立地為=CR2 -或=N-； 各R2 獨立地係氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、鹵素、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、羥基或-CN； 環J係具有1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至10員雜環烷基，其中至少一個雜原子係N，且其中環J視情況經1至13個R3a 及R3b 基團取代； 各R3a 係氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、C1-6 羥基烷基、-C(O)R3a1 、-C(O)OR3a1 、-C(O)N(R3a1 )(R3a2 )、側氧基、C3-8 環烷基、C1-6 烷基-C3-8 環烷基、雜環烷基、C1-6 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C1-6 烷基-C6-12 芳基、雜芳基或C1-6 烷基-雜芳基，其中各烯基及炔基視情況經C6-12 芳基或雜芳基取代，其中各雜環烷基具有3至8個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各雜芳基具有5至10個環成員及1至5個各自獨立地為N、O或S之雜原子； 各R3a1 及R3a2 獨立地係氫或C1-6 烷基； 或者，連接至同一個原子之兩個R3a 基團可與其所連接之原子組合形成C3-6 環烷基； 或者，連接至不同原子之兩個R3a 基團可與其所連接之原子組合形成C3-10 環烷基或具有1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至10員雜環烷基，各自經1至4個R3a3 基團取代； 各R3a3 獨立地係氫或C1-6 烷基； 各R3b 獨立地係氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、C1-6 羥基烷基、-C(O)R3b1 、-C(O)OR3b1 、-C(O)N(R3b1 )(R3b2 )、C3-8 環烷基、C1-6 烷基-C3-8 環烷基、雜環烷基、C1-6 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C1-6 烷基-C6-12 芳基、雜芳基或C1-6 烷基-雜芳基，其中各雜環烷基具有3至8個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基具有5至10個環成員及1至5個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各芳基及雜芳基經1至3個R3b3 基團取代； R3b1 及R3b2 各自獨立地為氫或C1-6 烷基； 或者，R3b1 及R3b2 與其所連接之原子組合形成具有1至2個各自獨立地為N、O或S之另外雜原子的3至6員雜環烷基； 各R3b3 係氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、C1-6 羥基烷基、鹵素、C1-6 鹵烷基或C1-6 鹵烷氧基； 或者，R3b 與相鄰環原子上之R3a 及其各自所連接之原子組合形成經0至4個鹵素取代之C3-6 環烷基； R4 係C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-CN、C3-8 環烷基、具有1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至8員雜環烷基、C6-12 芳基或具有1至5個各自獨立地為N、O或S之雜原子的5至10員雜芳基，其中該雜環烷基、芳基及雜芳基各自獨立地經1至5個R4a 基團取代； 各R4a 係氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、C1-6 羥基烷基、鹵素、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、-CN、側氧基、-C(O)R4b 、-C(O)OR4b 、-C(O)N(R4b )(R4c )、-S(O)2 R4b 、-S(O)2 N(R4b )(R4c )、C3-8 環烷基、C1-6 烷基-C3-8 環烷基、雜環烷基、C1-6 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基或-O-C6-12 芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至8個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各芳基視情況經C1-6 烷氧基取代； 各R4b 及R4c 係氫或C1-6 烷基； L1 係不存在或-N(R5a )-； L2 係不存在、-C(O)-、-C(O)-C1-6 伸烷基-、C(O)-C1-6 伸烷基-O-、-C(O)O-、-C(O)N(R5b )-、-S(O)2 -或-S(O)2 N(R5b )-；且 R5a 及R5b 各自獨立地為氫、C1-6 烷基或C2-6 烷氧基烷基。
在另一個實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
在另一個實施例中，本發明提供一種經由調節糖皮質素受體治療病症或病況之方法，該方法包含向需要此類治療之個體投與治療有效量的本發明之化合物或醫藥組合物，由此治療該病症或病況。
在另一個實施例中，本發明提供一種經由拮抗糖皮質素受體治療病症或病況的方法，其包含向需要此類治療之個體投與有效量的本發明之化合物或醫藥組合物。
在另一個實施例中，本發明提供一種用於經由調節糖皮質素受體治療病症或病況之方法中的化合物或醫藥組合物。
在另一個實施例中，本發明提供一種用於經由拮抗糖皮質素受體治療病症或病況之方法中的化合物或醫藥組合物。
在另一個實施例中，本發明提供本發明之化合物或醫藥組合物之用途，其係用於製造供經由調節糖皮質素受體治療病症或病況用之藥劑。
在另一個實施例中，本發明提供本發明之化合物或醫藥組合物之用途，其係用於製造供經由拮抗糖皮質素受體治療病症或病況用之藥劑。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2020年6月22日申請之美國臨時申請案第63/042,188號之優先權，其全文併入本文中用於所有目的。I. 綜述
本發明提供式I之化合物，其能夠調節及/或拮抗糖皮質素受體，且由此提供有益的治療作用。本發明亦提供藉由調節糖皮質素受體或藉由拮抗糖皮質素受體治療病症及病況之方法。本發明亦提供本發明之化合物之用途，其係用於製造供經由調節糖皮質素受體、對糖皮質素受體促效或拮抗糖皮質素受體治療病症或病況用之藥劑。II. 定義
除非另外具體指示，否則本文中所使用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本發明所屬領域技術者通常所理解相同的含義。另外，與本文所描述之方法或材料類似或等效的任何方法或材料均可用於實踐本發明。出於本發明之目的，定義以下術語。
如本文所使用，「一個(種)(a/an)」或「該」不僅包括具有一個成員之態樣，而且亦包括具有超過一個成員之態樣。舉例而言，除非上下文另外明確規定，否則單數形式「一個(種) (a/an)」及「該」包括複數個(種)指示物。因此，例如，提及「一個細胞(a cell)」包括複數個此類細胞且提及「該藥劑(the agent)」包括提及一或多種熟習此項技術者已知之藥劑等等。
「烷基」係指具有指定碳原子數之直鏈或分支鏈、飽和脂族基團。烷基可包括任何數量的碳，諸如C1-2 、C1-3 、C1-4 、C1-5 、C1-6 、C1-7 、C1-8 、C1-9 、C1-10 、C2-3 、C2-4 、C2-5 、C2-6 、C3-4 、C3-5 、C3-6 、C4-5 、C4-6 及C5-6 。舉例而言，C1 - 6 烷基包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、己基等。烷基亦可指具有至多20個碳原子之烷基，諸如但不限於庚基、辛基、壬基、癸基等。烷基可經取代或未經取代。
「伸烷基」係指具有指定碳原子數(亦即，C1 - 6 意謂一至六個碳)且連接至少兩個其他基團之直鏈或分支鏈、飽和脂族基團，亦即，二價烴基。連接至伸烷基之兩個部分可連接至伸烷基之同一個原子或不同原子。舉例而言，直鏈伸烷基可為-(CH2 )n -之二價基團，其中n係1、2、3、4、5或6。代表性C1 - 4 伸烷基包括但不限於亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸異丙基、伸丁基、伸異丁基及二級伸丁基。
「烯基」係指具有至少2個碳原子及至少一個雙鍵之直鏈或分支鏈烴。烯基可包括任何數量的碳，諸如C2 、C2-3 、C2-4 、C2-5 、C2-6 、C2-7 、C2-8 、C2-9 、C2-10 、C3 、C3-4 、C3-5 、C3-6 、C4 、C4-5 、C4-6 、C5 、C5-6 及C6 。烯基可具有任何適合數量之雙鍵，包括但不限於1、2、3、4、5個或更多個雙鍵。烯基之實例包括但不限於乙烯基(vinyl/ethenyl)、丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基、丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、異戊烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1,3-己二烯基、1,4-己二烯基、1,5-己二烯基、2,4-己二烯基或1,3,5-己三烯基。烯基可經取代或未經取代。
「炔基」係指具有至少2個碳原子及至少一個參鍵之直鏈或分支鏈烴。炔基可包括任何數量的碳，諸如C2 、C2-3 、C2-4 、C2-5 、C2-6 、C2-7 、C2-8 、C2-9 、C2-10 、C3 、C3-4 、C3-5 、C3-6 、C4 、C4-5 、C4-6 、C5 、C5-6 及C6 。炔基之實例包括但不限於乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、丁二炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、異戊炔基、1,3-戊二炔基、1,4-戊二炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、1,3-己二炔基、1,4-己二炔基、1,5-己二炔基、2,4-己二炔基或1,3,5-己三炔基。炔基可經取代或未經取代。
「氘烷基」係指至少一個氫原子經氘置換的如上文所定義之烷基。與烷基相同，氘烷基可具有任何適合數量的碳原子，諸如C1 -6 。例示性C1 - 4 氘烷基包括但不限於-CH2 D、-CHD2 、-CD3 、-CH2 CH2 D、-CH2 CHD2 、-CH2 CD3 及類似基團。
「烷氧基」係指具有將烷基連接至連接點之氧原子的烷基：烷基-O-。與烷基相同，烷氧基可具有任何適合數量的碳原子，諸如C1 -6 。烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、2-丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、戊氧基、己氧基等。烷氧基可進一步經本文所描述之多個取代基取代。烷氧基可經取代或未經取代。
「烷氧基烷基」係指具有烷基組分及烷氧基組分之基團，其中烷基組分將烷氧基組分連接至連接點。烷基組分如上文所定義，不過烷基組分係至少二價的，即伸烷基，以連接至烷氧基組分且連接至連接點。烷基組分可包括任何數量的碳，諸如C1-6 、C1-2 、C1-3 、C1-4 、C1-5 、C1-6 、C2-3 、C2-4 、C2-5 、C2-6 、C3-4 、C3-5 、C3-6 、C4-5 、C4-6 及C5-6 。在一些情況下，烷基組分可不存在。烷氧基組分如上文所定義。烷基-烷氧基之實例包括但不限於2-乙氧基-乙基及甲氧基甲基。
「羥基烷基」或「烷基羥基」係指至少一個氫原子經羥基置換的如上文所定義之烷基。與烷基相同，羥基烷基或烷基羥基可具有任何適合數量的碳原子，諸如C1 -6 。例示性C1 - 4 羥基烷基包括但不限於羥基甲基、羥基乙基(其中羥基在1位或2位)、羥基丙基(其中羥基在1位、2位或3位)、羥基丁基(其中羥基在1位、2位、3位或4位)、1,2-二羥基乙基及類似基團。
「鹵素」係指氟、氯、溴及碘。
「鹵烷基」係指一些或所有氫原子經鹵素原子置換的如上文所定義之烷基。與烷基相同，鹵烷基可具有任何適合數量的碳原子，諸如C1 -6 。舉例而言，鹵烷基包括三氟甲基、氟甲基等。在一些情況下，術語「全氟」可用於定義所有氫皆經氟置換的化合物或基團。舉例而言，全氟甲基係指1,1,1-三氟甲基。
「鹵烷氧基」係指一些或所有氫原子經鹵素原子取代之烷氧基。與烷基相同，鹵烷氧基可具有任何適合數量的碳原子，諸如C1 - 6 。烷氧基可經1、2、3個或更多個鹵素取代。當所有氫均經鹵素，例如經氟置換時，化合物係全取代的，例如全氟化的。鹵烷氧基包括但不限於三氟甲氧基、2,2,2,-三氟乙氧基、全氟乙氧基等。
「胺基」係指-N(R)2 基團，其中R基團可為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基等。R基團可相同或不同。胺基可為一級胺基(各R係氫)、二級胺基(一個R係氫)或三級胺基(各R不為氫)。
「烷基胺」係指具有一或多個胺基的如本文所定義之烷基。胺基可一級胺基、二級胺基或三級胺基。烷基胺可進一步經羥基取代以形成胺基-羥基。可用於本發明中的烷基胺包括但不限於乙胺、丙胺、異丙胺、乙二胺及乙醇胺。胺基可將烷基胺連接至與化合物其餘部分之連接點，可在烷基之ω位或將烷基之至少兩個碳原子連接在一起。熟習此項技術者應瞭解，其他烷基胺可用於本發明中。
「雜烷基」係指具有1至3個諸如N、O及S之雜原子的任何適合長度之烷基。雜烷基具有指定數量之碳原子，其中至少一個非末端碳經雜原子置換。另外雜原子亦可為有用的，包括但不限於B、Al、Si及P。雜原子亦可經氧化，諸如但不限於-S(O)-及-S(O)2 -。舉例而言，雜烷基可包括醚、硫醚及烷基胺。雜烷基不包括過氧基(-O-O-)或其他連續連接之雜原子。雜烷基之雜原子部分可置換烷基之氫以形成羥基、硫基或胺基。或者，雜原子部分可為連結原子，或插入兩個碳原子之間。
「側氧基」係指羰基，即=O。
「環烷基」係指含有3至12個環原子或指定數量之原子的飽和或部分不飽和、單環、稠合雙環或橋連多環環總成。環烷基可包括任何數量的碳，諸如C3-6 、C4-6 、C5-6 、C3-8 、C4-8 、C5-8 、C6-8 、C3-9 、C3-10 、C3-11 及C3-12 。飽和單環環烷基環包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環辛基。飽和雙環及多環環烷基環包括例如降冰片烷、[2.2.2]雙環辛烷、十氫萘及金剛烷。環烷基亦可為部分不飽和的，在環中具有一或多個雙鍵或參鍵。代表性的部分不飽和環烷基包括但不限於環丁烯、環戊烯、環己烯、環己二烯(1,3-異構體及1,4-異構體)、環庚烯、環庚二烯、環辛烯、環辛二烯(1,3-異構體、1,4-異構體及1,5-異構體)、降冰片烯及降冰片二烯。當環烷基係飽和單環C3 - 8 環烷基時，例示性基團包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。當環烷基係飽和單環C3 - 6 環烷基時，例示性基團包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基及環己基。環烷基可經取代或未經取代。
「烷基-環烷基」係指具有烷基組分及環烷基組分之基團，其中烷基組分將環烷基組分連接至連接點。烷基組分如上文所定義，不過烷基組分係至少二價的，即伸烷基，以連接至環烷基組分且連接至連接點。在一些情況下，烷基組分可不存在。烷基組分可包括任何數量的碳，諸如C1-6 、C1-2 、C1-3 、C1-4 、C1-5 、C2-3 、C2-4 、C2-5 、C2-6 、C3-4 、C3-5 、C3-6 、C4-5 、C4-6 及C5-6 。環烷基組分如本文所定義。例示性烷基-環烷基包括但不限於甲基-環丙基、甲基-環丁基、甲基-環戊基及甲基-環己基。
「烯基-環烷基」係指具有烯基組分及環烷基組分之基團，其中烯基組分將環烷基組分連接至連接點。烯基組分如上文所定義，不過烯基組分係至少二價的，即伸烯基，以連接至環烷基組分且連接至連接點。烯基組分可包括任何數量的碳，諸如C2-6 、C2-3 、C2-4 、C2-5 、C2-6 、C3-4 、C3-5 、C3-6 、C4-5 、C4-6 及C5-6 。環烷基組分如本文所定義。例示性伸烯基-環烷基包括但不限於伸乙烯基-環丙基、伸乙烯基-環丁基、伸乙烯基-環戊基及伸乙烯基-環己基。
「炔基-環烷基」係指具有炔基組分及環烷基組分之基團，其中炔基組分將環烷基組分連接至連接點。炔基組分如上文所定義，不過炔基組分係至少二價的，即伸炔基，以連接至環烷基組分且連接至連接點。炔基組分可包括任何數量的碳，諸如C2-6 、C2-3 、C2-4 、C2-5 、C2-6 、C3-4 、C3-5 、C3-6 、C4-5 、C4-6 及C5-6 。環烷基組分如本文所定義。例示性伸炔基-環烷基包括但不限於乙炔基-環丙基、丙炔基-環丙基、乙炔基-環丁基、乙炔基-環戊基及乙炔基-環己基。
「雜環烷基」係指具有3至12個環成員及1至5個N、O及S雜原子的飽和環系統。雜原子亦可經氧化，諸如但不限於-S(O)-及-S(O)2 -。雜環烷基可包括任何數量的環原子，諸如3至6個、4至6個、5至6個、3至8個、4至8個、5至8個、6至8個、3至9個、3至10個、3至11個或3至12個環成員。雜環烷基中可包括任何適合數量的雜原子，諸如1、2、3、4或5個，或1至2個、1至3個、1至4個、1至5個、2至3個、2至4個、2至5個、3至4個或3至5個。雜環烷基可包括任何數量的碳，諸如C3-6 、C4-6 、C5-6 、C3-8 、C4-8 、C5-8 、C6-8 、C3-9 、C3-10 、C3-11 及C3-12 。雜環烷基可包括諸如氮丙啶、氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、氮雜環庚烷、二氮雜環庚烷、氮雜環辛烷、啶、吡唑啶、咪唑啶、哌𠯤(1,2-異構體、1,3-異構體及1,4-異構體)、氧雜環丙烷、氧雜環丁烷、四氫呋喃、氧雜環己烷(四氫哌喃)、氧雜環庚烷、環硫乙烷、硫雜環丁烷、硫雜環戊烷(四氫噻吩)、噻𠮿(四氫硫代哌喃)、㗁唑啶、異㗁唑啶、噻唑啶、異噻唑啶、二氧雜環戊烷、二硫雜環戊烷、𠰌啉、硫代𠰌啉、二㗁烷或二噻𠮿之類基團。雜環烷基亦可與芳環或非芳環系統稠合以形成成員，包括但不限於吲哚啉。雜環烷基亦可形成螺結構，諸如但不限於二氮雜雙環庚烷、二氮雜雙環辛烷、二氮雜螺辛烷或二氮雜螺壬烷。雜環烷基可未經取代或經取代。舉例而言，雜環烷基可經C1 - 6 烷基或側氧基(=O)等基團取代。雜環烷基亦可包括雙鍵或參鍵，諸如但不限於二氫吡啶或1,2,3,6-四氫吡啶。
雜環烷基可經由環上任何位置連接。舉例而言，氮丙啶可為1-氮丙啶或2-氮丙啶，氮雜環丁烷可為1-氮雜環丁烷或2-氮雜環丁烷，吡咯啶可為1-吡咯啶、2-吡咯啶或3-吡咯啶，哌啶可為1-哌啶、2-哌啶、3-哌啶或4-哌啶，吡唑啶可為1-吡唑啶、2-吡唑啶、3-吡唑啶或4-吡唑啶，咪唑啶可為1-咪唑啶、2-咪唑啶、3-咪唑啶或4-咪唑啶，哌𠯤可為1-哌𠯤、2-哌𠯤、3-哌𠯤或4-哌𠯤，四氫呋喃可為1-四氫呋喃或2-四氫呋喃，㗁唑啶可為2-㗁唑啶、3-㗁唑啶、4-㗁唑啶或5-㗁唑啶，異㗁唑啶可為2-異㗁唑啶、3-異㗁唑啶、4-異㗁唑啶或5-異㗁唑啶，噻唑啶可為2-噻唑啶、3-噻唑啶、4-噻唑啶或5-噻唑啶，異噻唑啶可為2-異噻唑啶、3-異噻唑啶、4-異噻唑啶或5-異噻唑啶，且𠰌啉可為2-𠰌啉、3-𠰌啉或4-𠰌啉。
當雜環烷基包括3至8個環成員及1至3個雜原子時，代表性成員包括但不限於吡咯啶、哌啶、四氫呋喃、氧雜環己烷、四氫噻吩、噻𠮿、吡唑啶、咪唑啶、哌𠯤、㗁唑啶、異㗁唑啶、噻唑啶、異噻唑啶、𠰌啉、硫代𠰌啉、二㗁烷及二噻𠮿。雜環烷基亦可形成具有5至6個環成員及1至2個雜原子之環，其代表性成員包括但不限於吡咯啶、哌啶、四氫呋喃、四氫噻吩、吡唑啶、咪唑啶、哌𠯤、㗁唑啶、異㗁唑啶、噻唑啶、異噻唑啶及𠰌啉。
「烷基-雜環烷基」係指具有烷基組分及雜環烷基組分之基團，其中烷基組分將雜環烷基組分連接至連接點。烷基組分如上文所定義，不過烷基組分係至少二價的，即伸烷基，以連接至雜環烷基組分且連接至連接點。烷基組分可包括任何數量的碳，諸如C0-6 、C1-2 、C1-3 、C1-4 、C1-5 、C1-6 、C2-3 、C2-4 、C2-5 、C2-6 、C3-4 、C3-5 、C3-6 、C4-5 、C4-6 及C5-6 。雜環烷基組分如上文所定義。烷基-雜環烷基可經取代或未經取代。
「芳基」係指具有任何適合數量之環原子及任何適合數量之環的芳環系統。芳基可包括任何適合數量之環原子，諸如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16個環原子，以及6至10個、6至12個或6至14個環成員。芳基可為單環、稠合形成雙環或三環基團，或藉由鍵連接形成聯芳基。代表性芳基包括苯基、萘基及聯苯基。其他芳基包括苯甲基，具有亞甲基連接基團。一些芳基具有6至12個環成員，諸如苯基、萘基或聯苯基。其他芳基具有6至10個環成員，諸如苯基或萘基。一些其他芳基具有6個環成員，諸如苯基。芳基可經取代或未經取代。
「烷基-芳基」係指具有烷基組分及芳基組分之基團，其中烷基組分將芳基組分連接至連接點。烷基組分如上文所定義，不過烷基組分係至少二價的，即伸烷基，以連接至芳基組分且連接至連接點。烷基組分可包括任何數量的碳，諸如C0-6 、C1-2 、C1-3 、C1-4 、C1-5 、C1-6 、C2-3 、C2-4 、C2-5 、C2-6 、C3-4 、C3-5 、C3-6 、C4-5 、C4-6 及C5-6 。芳基組分如上文所定義。烷基-芳基之實例包括但不限於苯甲基及乙基苯。烷基-芳基可經取代或未經取代。
「烯基-芳基」係指具有烯基組分及芳基組分之基團，其中烯基組分將芳基組分連接至連接點。烯基組分如上文所定義，不過烯基組分係至少二價的，即伸烯基，以連接至芳基組分且連接至連接點。烯基組分可包括任何數量的碳，諸如C2-6 、C2-3 、C2-4 、C2-5 、C2-6 、C3-4 、C3-5 、C3-6 、C4-5 、C4-6 及C5-6 。芳基組分如上文所定義。烯基-芳基可經取代或未經取代。
「炔基-芳基」係指具有炔基組分及芳基組分之基團，其中炔基組分將芳基組分連接至連接點。炔基組分如上文所定義，不過炔基組分係至少二價的，即伸炔基，以連接至芳基組分且連接至連接點。炔基組分可包括任何數量的碳，諸如C2-6 、C2-3 、C2-4 、C2-5 、C2-6 、C3-4 、C3-5 、C3-6 、C4-5 、C4-6 及C5-6 。芳基組分如上文所定義。炔基-芳基可經取代或未經取代。
「烷氧基烷基-芳基」係指具有烷氧基烷基組分及芳基組分之基團，其中烷氧基烷基組分將芳基組分連接至連接點。烷氧基烷基組分如上文所定義，不過烷氧基烷基組分係至少二價的，以連接至芳基組分且連接至連接點。烷氧基烷基組分可包括任何數量的碳，諸如C2-6 、C2-3 、C2-4 、C2-5 、C2-6 、C3-4 、C3-5 、C3-6 、C4-5 、C4-6 及C5-6 。芳基組分如上文所定義。烷氧基烷基-芳基可經取代或未經取代。
「雜芳基」係指含有5至16個環原子之單環或稠合雙環或三環芳環總成，其中該等環原子中之1至5個為雜原子，諸如N、O或S。雜原子亦可經氧化，諸如但不限於-S(O)-及-S(O)2 -。雜芳基可包括任何數量的環原子，諸如5至6個、3至8個、4至8個、5至8個、6至8個、3至9個、3至10個、3至11個或3至12個環成員。雜芳基中可包括任何適合數量的雜原子，諸如1、2、3、4或5個，或1至2個、1至3個、1至4個、1至5個、2至3個、2至4個、2至5個、3至4個或3至5個。雜芳基可具有5至8個環成員及1至4個雜原子，或5至8個環成員及1至3個雜原子，或5至6個環成員及1至4個雜原子，或5至6個環成員及1至3個雜原子。雜芳基可包括諸如以下之基團：吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、四唑、吡𠯤、嘧啶、嗒𠯤、三𠯤(1,2,3-異構體、1,2,4-異構體及1,3,5-異構體)、噻吩、呋喃、噻唑、異噻唑、㗁唑及異㗁唑。雜芳基亦可與芳環系統，諸如苯環稠合，以形成成員，包括但不限於苯并吡咯，諸如吲哚及異吲哚；苯并吡啶，諸如喹啉及異喹啉；苯并吡𠯤(喹㗁啉)；苯并嘧啶(喹唑啉)；苯并嗒𠯤，諸如呔𠯤及㖕啉；苯并噻吩；及苯并呋喃。其他雜芳基包括藉由鍵連接之雜芳基環，諸如聯吡啶。雜芳基可經取代或未經取代。
雜芳基可經由環上任何位置連接。舉例而言，吡咯包括1-吡咯、2-吡咯及3-吡咯，吡啶包括2-吡啶、3-吡啶及4-吡啶，咪唑包括1-咪唑、2-咪唑、4-咪唑及5-咪唑，吡唑包括1-吡唑、3-吡唑、4-吡唑及5-吡唑，三唑包括1-三唑、4-三唑及5-三唑，四唑包括1-四唑及5-四唑，嘧啶包括2-嘧啶、4-嘧啶、5-嘧啶及6-嘧啶，嗒𠯤包括3-嗒𠯤及4-嗒𠯤，1,2,3-三𠯤包括4-三𠯤及5-三𠯤，1,2,4-三𠯤包括3-三𠯤、5-三𠯤及6-三𠯤，1,3,5-三𠯤包括2-三𠯤，噻吩包括2-噻吩及3-噻吩，呋喃包括2-呋喃及3-呋喃，噻唑包括2-噻唑、4-噻唑及5-噻唑，異噻唑包括3-異噻唑、4-異噻唑及5-異噻唑，㗁唑包括2-㗁唑、4-㗁唑及5-㗁唑，異㗁唑包括3-異㗁唑、4-異㗁唑及5-異㗁唑，吲哚包括1-吲哚、2-吲哚及3-吲哚，異吲哚包括1-異吲哚及2-異吲哚，喹啉包括2-喹啉、3-喹啉及4-喹啉，異喹啉包括1-異喹啉、3-異喹啉及4-異喹啉，喹唑啉包括2-喹唑啉及4-喹啉基，㖕啉包括3-㖕啉及4-㖕啉，苯并噻吩包括2-苯并噻吩及3-苯并噻吩，且苯并呋喃包括2-苯并呋喃及3-苯并呋喃。
一些雜芳基包括具有5至10個環成員及1至3個包括N、O或S在內之環原子的雜芳基，諸如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡𠯤、嘧啶、嗒𠯤、三𠯤(1,2,3-異構體、1,2,4-異構體及1,3,5-異構體)、噻吩、呋喃、噻唑、異噻唑、㗁唑、異㗁唑、吲哚、異吲哚、喹啉、異喹啉、喹㗁啉、喹唑啉、呔𠯤、㖕啉、苯并噻吩及苯并呋喃。其他雜芳基包括具有5至8個環成員及1至3個雜原子之雜芳基，諸如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡𠯤、嘧啶、嗒𠯤、三𠯤(1,2,3-異構體、1,2,4-異構體及1,3,5-異構體)、噻吩、呋喃、噻唑、異噻唑、㗁唑及異㗁唑。一些其他雜芳基包括具有9至12個環成員及1至3個雜原子之雜芳基，諸如吲哚、異吲哚、喹啉、異喹啉、喹㗁啉、喹唑啉、呔𠯤、㖕啉、苯并噻吩、苯并呋喃及聯吡啶。又其他雜芳基包括具有5至6個環成員及1至2個包括N、O或S在內之環原子的雜芳基，諸如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、吡𠯤、嘧啶、嗒𠯤、噻吩、呋喃、噻唑、異噻唑、㗁唑及異㗁唑。
「烷基-雜芳基」係指具有烷基組分及雜芳基組分之基團，其中烷基組分將雜芳基組分連接至連接點。烷基組分如上文所定義，不過烷基組分係至少二價的，即伸烷基，以連接至雜芳基組分且連接至連接點。烷基組分可包括任何數量的碳，諸如C0-6 、C1-2 、C1-3 、C1-4 、C1-5 、C1-6 、C2-3 、C2-4 、C2-5 、C2-6 、C3-4 、C3-5 、C3-6 、C4-5 、C4-6 及C5-6 。雜芳基組分如本文所定義。烷基-雜芳基可經取代或未經取代。
「醫藥學上可接受之賦形劑」係指有助於將活性劑投與個體且經個體吸收的物質。可用於本發明中之醫藥賦形劑包括但不限於黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、界面活性劑、包衣、甜味劑、調味劑及著色劑。熟習此項技術者將認識到，其他醫藥賦形劑亦可用於本發明。
「治療(treat/treating/treatment)」係指治療或改善損傷、病變或病況中之任何成功標誌，包括任何客觀或主觀參數，諸如症狀之消除、緩解、減輕或使損傷、病變或病況更易被患者耐受；減慢退化或減退之速率；使退化之終點不會變得太虛弱；改善患者之身體或心理健康。症狀之治療或改善可基於客觀或主觀參數；包括身體檢查、神經精神檢查及/或精神評價之結果。
「投與」係指向個體經口投與、以栓劑形式投與、表面接觸、非經腸、靜脈內、腹膜內、肌肉內、病灶內、鼻內或皮下投與、鞘內投與或植入緩慢釋放裝置，例如微滲透泵。
「治療有效劑量」係指產生其投與所達成之治療作用的劑量。準確劑量將取決於治療目的，且可將由熟習此項技術者使用已知技術確定(參見例如Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms (第1-3卷, 1992)；Lloyd,The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999)；Pickar,Dosage Calculations (1999)；及Remington: The Science and Practice of Pharmacy , 第20版, 2003, Gennaro編, Lippincott, Williams & Wilkins)。在敏化細胞中，治療有效劑量通常可小於非敏化細胞之習知治療有效劑量。
「糖皮質素受體」(「GR」)係指特異性結合至皮質醇及/或皮質醇類似物諸如地塞米松(dexamethasone)的細胞內受體家族中之一種(參見例如Turner及Muller, J. Mol. Endocrinol. 2005年10月1日, 35 283-292)。糖皮質素受體又稱皮質醇受體。該術語包括GR之同功異型物、重組GR及突變GR。
皮質醇受體係一種糖皮質素受體(GR)，特定言之為II型GR，其特異性結合皮質醇及/或皮質醇類似物，諸如地塞米松(參見例如Turner及Muller, J. Mol. Endocrinol. 2005年10月1日, 35 283-292)。
「鹽皮質素受體」(MR)係指I型糖皮質素受體(GR I)，其在人體中藉由醛固酮活化。
「糖皮質素受體調節劑」(GRM)係指調節與糖皮質素受體結合至促效劑相關之任何生物反應的任何化合物。如本文所使用，關於GRM，糖皮質素受體可為GR，或兩者。舉例而言，充當促效劑之GRM，諸如地塞米松，增加HepG2細胞(一種人類肝臟肝細胞癌細胞株；ECACC，UK)中酪胺酸胺基轉移酶(TAT)之活性。充當拮抗劑之GRM，諸如米非司酮，抑制HepG2細胞中促效劑誘導的酪胺酸胺基轉移酶(TAT)活性增加。TAT活性可如A. Ali等人, J. Med. Chem., 2004, 47, 2441-2452之文獻中所概述進行量測。
「糖皮質素受體拮抗劑」(GRA)係指抑制與糖皮質素受體結合至促效劑相關之任何生物反應的任何化合物。如本文所使用，關於GRA，糖皮質素受體可為GR。因此，可藉由量測化合物抑制地塞米松之作用的能力來鑑別GR拮抗劑。TAT活性可如A. Ali等人, J. Med. Chem., 2004, 47, 2441-2452之文獻中所概述進行量測。抑制劑係IC50 (半數最大抑制濃度)小於10微莫耳濃度之化合物。參見美國專利8,685,973之實例1，其全部內容以全文引用之方式併入本文中。
「調節(modulate/modulating)」係根據其普通一般含義使用且係指改變或變化一或多個特性之操作。「調節(modulation)」係指改變或變化一或多個特性之程序。舉例而言，當應用於調節劑對目標蛋白之作用時，調節意謂藉由增加或減小目標分子之特性或功能或目標分子之量來進行改變。
「調節劑」係指增加或減小目標分子之含量或目標分子之功能或分子目標之物理狀態的組合物。
「拮抗(Antagonize/antagonizing)」係指抑制促效劑在受體分子處之結合或抑制由受體-促效劑產生之信號。受體拮抗劑抑制或阻止促效劑介導之反應，諸如基因表現。
「拮抗劑」係指能夠可偵測地降低給定基因或蛋白質之表現或活性的物質。相較於無拮抗劑存在之對照，拮抗劑可將表現或活性抑制10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或更低百分比。在一些實施例中，抑制係在無拮抗劑存在下表現或活性的1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或更多倍。
「抑制(Inhibition/inhibit)」及「抑制劑」係指阻止特定作用或功能之化合物或阻止特定作用或功能之方法。
「病症」或「病況」係指能夠用本發明之糖皮質素受體調節劑治療的患者或個體之狀態或健康狀況。在一些實施例中，病症或病況之實例包括但不限於肥胖症、高血壓、抑鬱症、焦慮症及庫欣氏症候群(Cushing's Syndrome)。在一些實施例中，病症或病況包括非酒精性肝病及/或非酒精性脂肪性肝炎。在一些實施例中，病症或病況包括成癮症。在一些實施例中，病症或病況包括癌症。
「藥劑」係指用於治療疾病或病況之組合物或物質。
「個體」係指患有或易患可藉由投與如本文所提供之醫藥組合物來治療之疾病或病況的活生物體。非限制性實例包括人類、其他哺乳動物、牛科動物、大鼠、小鼠、狗、猴、山羊、綿羊、牛、鹿、馬及其他非哺乳類動物。在一些實施例中，患者係人類。III. 化合物
在一些實施例中，本發明提供一種式I之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1 係具有3至8個環成員及1至4個各為N、O或S之雜原子的雜環烷基、苯基或具有5至10個環成員及1至5個各為N、O或S之雜原子的雜芳基，各自獨立地經1至5個R1a 基團取代； 各R1a 獨立地係氫、C1-6 烷基、C1-6 氘烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基烷基、C1-6 羥基烷基、鹵素、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、-OH、側氧基、-CN、-C(O)N(R1b )(R1c )、C3-10 環烷基或具有3至8個環成員及1至4個各為N、O或S之雜原子的雜環烷基； 各R1b 及R1c 獨立地係氫、C1-6 烷基或具有1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至8員雜環烷基； A1 、A2 、A3 及A4 各自獨立地為=CR2 -或=N-； 各R2 獨立地係氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、鹵素、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、羥基或-CN； 環J係具有1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至10員雜環烷基，其中至少一個雜原子係N，且其中環J視情況經1至13個R3a 及R3b 基團取代； 各R3a 獨立地係氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、C1-6 羥基烷基、-C(O)R3a1 、-C(O)OR3a1 、-C(O)N(R3a1 )(R3a2 )、-OH、側氧基、C3-8 環烷基、C1-6 烷基-C3-8 環烷基、雜環烷基、C1-6 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C1-6 烷基-C6-12 芳基、雜芳基或C1-6 烷基-雜芳基，其中各烯基及炔基視情況經C6-12 芳基或雜芳基取代，其中各雜環烷基具有3至8個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各雜芳基具有5至10個環成員及1至5個各自獨立地為N、O或S之雜原子； 各R3a1 及R3a2 獨立地係氫或C1-6 烷基； 或者，連接至同一個原子之兩個R3a 基團可與其所連接之原子組合形成C3-6 環烷基； 或者，連接至不同原子之兩個R3a 基團可與其所連接之原子組合形成C3-10 環烷基或具有1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至10員雜環烷基，各自經1至4個R3a3 基團取代； 各R3a3 獨立地係氫或C1-6 烷基； 各R3b 獨立地係氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、C1-6 羥基烷基、-C(O)R3b1 、-C(O)OR3b1 、-C(O)N(R3b1 )(R3b2 )、C3-8 環烷基、C1-6 烷基-C3-8 環烷基、C2-6 炔基-C3-8 環烷基、雜環烷基、C1-6 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C1-6 烷基-C6-12 芳基、C2-6 烯基-C6-12 芳基、C2-6 炔基-C6-12 芳基、C1-6 烷基-O-C6-12 芳基、C1-6 烷氧基烷基-C6-12 芳基、-C(O)-C6-12 芳基、雜芳基或C1-6 烷基-雜芳基，其中各雜環烷基具有3至8個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基具有5至10個環成員及1至5個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各芳基及雜芳基經1至3個R3b3 基團取代； R3b1 及R3b2 各自獨立地為氫或C1-6 烷基； 或者，R3b1 及R3b2 與其所連接之原子組合形成具有1至2個各自獨立地為N、O或S之另外雜原子的3至6員雜環烷基； 各R3b3 係氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、C1-6 羥基烷基、鹵素、C1-6 鹵烷基或C1-6 鹵烷氧基； 或者，R3b 與相鄰環原子上之R3a 及其各自所連接之原子組合形成經0至4個鹵素取代之C3-6 環烷基； R4 係C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、-CN、C3-8 環烷基、具有1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至8員雜環烷基、C6-12 芳基或具有1至5個各自獨立地為N、O或S之雜原子的5至10員雜芳基，其中該環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基各自獨立地經1至5個R4a 基團取代； 各R4a 係氫、C1-6 烷基、C1-6 氘烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、C1-6 羥基烷基、鹵素、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、-CN、-OH、側氧基、-C(O)R4b 、-C(O)OR4b 、-C(O)N(R4b )(R4c )、-S(O)2 R4b 、-S(O)2 N(R4b )(R4c )、C3-8 環烷基、C1-6 烷基-C3-8 環烷基、雜環烷基、C1-6 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C1-6 烷基-C6-12 芳基、-O-C6-12 芳基、雜芳基、C1-6 烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至8個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至8個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經C1-6 烷氧基取代； 各R4b 及R4c 係氫或C1-6 烷基； L1 係不存在或-N(R5a )-； L2 係不存在、C1-6 伸烷基、-C(O)-、-C(O)-C1-6 伸烷基-、C(O)-C1-6 伸烷基-O-、-C(O)O-、-C(O)N(R5b )-、-S(O)2 -或-S(O)2 N(R5b )-；且 R5a 及R5b 各自獨立地為氫、C1-6 烷基或C2-6 烷氧基烷基； 其中當L2 不存在時，則R3b 不為氫，且 其中當A1 、A2 、A3 及A4 各自係-CH-，環J係， L1 係-NH-，且L2 係-C(O)-、-C(O)O-或-S(O)2 -時，則各R3a 係H。
在一些實施例中，本發明提供一種式I之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1 係苯基或吡啶基、各自獨立地經1至5個R1a 基團取代，該1至5個R1a 基團各自獨立地為氫、C1-6 烷氧基、鹵素、-OH及-C(O)N(R1b )(R1c )； 各R1b 及R1c 獨立地係氫、C1-6 烷基或具有1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至8員雜環烷基； A1 、A2 、A3 及A4 各自獨立地為=CR2 -或=N-； 各R2 獨立地係氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、鹵素、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、羥基或-CN； 環J係具有1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至10員雜環烷基，其中至少一個雜原子係N，且其中環J視情況經1至13個R3a 及R3b 基團取代； 各R3a 係氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、C1-6 羥基烷基、-C(O)R3a1 、-C(O)OR3a1 、-C(O)N(R3a1 )(R3a2 )、側氧基、C3-8 環烷基、C1-6 烷基-C3-8 環烷基、雜環烷基、C1-6 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C1-6 烷基-C6-12 芳基、雜芳基或C1-6 烷基-雜芳基，其中各烯基及炔基視情況經C6-12 芳基或雜芳基取代，其中各雜環烷基具有3至8個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各雜芳基具有5至10個環成員及1至5個各自獨立地為N、O或S之雜原子； 各R3a1 及R3a2 獨立地係氫或C1-6 烷基； 或者，連接至同一個原子之兩個R3a 基團可與其所連接之原子組合形成C3-6 環烷基； 或者，連接至不同原子之兩個R3a 基團可與其所連接之原子組合形成C3-10 環烷基或具有1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至10員雜環烷基，各自經1至4個R3a3 基團取代； 各R3a3 獨立地係氫或C1-6 烷基； 各R3b 獨立地係氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、C1-6 羥基烷基、-C(O)R3b1 、-C(O)OR3b1 、-C(O)N(R3b1 )(R3b2 )、C3-8 環烷基、C1-6 烷基-C3-8 環烷基、雜環烷基、C1-6 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C1-6 烷基-C6-12 芳基、雜芳基或C1-6 烷基-雜芳基，其中各雜環烷基具有3至8個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基具有5至10個環成員及1至5個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各芳基及雜芳基經1至3個R3b3 基團取代； R3b1 及R3b2 各自獨立地為氫或C1-6 烷基； 或者，R3b1 及R3b2 與其所連接之原子組合形成具有1至2個各自獨立地為N、O或S之另外雜原子的3至6員雜環烷基； 各R3b3 係氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、C1-6 羥基烷基、鹵素、C1-6 鹵烷基或C1-6 鹵烷氧基； 或者，R3b 與相鄰環原子上之R3a 及其各自所連接之原子組合形成經0至4個鹵素取代之C3-6 環烷基； R4 係C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-CN、C3-8 環烷基、具有1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至8員雜環烷基、C6-12 芳基或具有1至5個各自獨立地為N、O或S之雜原子的5至10員雜芳基，其中該雜環烷基、芳基及雜芳基各自獨立地經1至5個R4a 基團取代； 各R4a 係氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、C1-6 羥基烷基、鹵素、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、-CN、側氧基、-C(O)R4b 、-C(O)OR4b 、-C(O)N(R4b )(R4c )、-S(O)2 R4b 、-S(O)2 N(R4b )(R4c )、C3-8 環烷基、C1-6 烷基-C3-8 環烷基、雜環烷基、C1-6 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基或-O-C6-12 芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至8個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各芳基視情況經C1-6 烷氧基取代； 各R4b 及R4c 係氫或C1-6 烷基； L1 係不存在或-N(R5a )-； L2 係不存在、-C(O)-、-C(O)-C1-6 伸烷基-、C(O)-C1-6 伸烷基-O-、-C(O)O-、-C(O)N(R5b )-、-S(O)2 -或-S(O)2 N(R5b )-；且 R5a 及R5b 各自獨立地為氫、C1-6 烷基或C2-6 烷氧基烷基。
在一些實施例中，式I、II、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、V、VI或VII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中R1 係苯基或吡啶基，各自獨立地經1至5個R1a 基團取代，該1至5個R1a 基團各自獨立地為氫、C1-6 烷氧基、鹵素、-OH及-C(O)N(R1b )(R1c )，且各R1b 及R1c 可獨立地為氫、C1-6 烷基或具有1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至8員雜環烷基。
在一些實施例中，式I、II、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、V、VI或VII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中R1 係經1至5個R1a 基團取代之苯基，該1至5個R1a 基團各自獨立地為氫、C1-6 烷氧基、鹵素或-C(O)N(R1b )(R1c )，其中各R1b 及R1c 可獨立地為氫或具有1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的4至6員雜環烷基。在一些實施例中，式I或II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中R1 係經鹵素取代之苯基。在一些實施例中，式I或II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中R1 係經氟取代之苯基。在一些實施例中，式I或II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中R1 係4-氟-苯基。
在一些實施例中，式I、II、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVg、V、VI或VII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中R1 係。
在一些實施例中，式I、II、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVg、V、VI或VII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中R1 係。
在一些實施例中，式I、II、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、VI或VII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中A1 、A2 、A3 及A4 各自獨立地為=CR2 -或=N-；且各R2 獨立地係氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、鹵素、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、羥基或-CN。
在一些實施例中，式I、II、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、VI或VII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中A1 、A2 、A3 及A4 各自可獨立地為=CR2 -或=N-。在一些實施例中，式I、II、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、VI或VII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中A1 、A2 、A3 及A4 各自可為=CR2 -。在一些實施例中，式I、II、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、VI或VII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中A1 、A2 、A3 及A4 中之一個可為=N-。在一些實施例中，式I、II、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、VI或VII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中A1 可為=N-且A2 、A3 及A4 各自可為=CR2 -。在一些實施例中，式I、II、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、VI或VII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中A1 、A3 及A4 各自可為=CR2 -且A2 可為=N-。在一些實施例中，式I、II、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、VI或VII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中A1 、A2 及A4 各自可為=CR2 -且A3 可為=N-。在一些實施例中，式I、II、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、VI或VII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中A1 、A2 及A3 各自可為=CR2 且A4 可為=N-。
在一些實施例中，式I、II、IIa-1、IIa-2、IIb-1、IIb-2、IIc-1、IIc-2、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVg、V、VI或VII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中各R2 可獨立地為氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵素或C1-6 鹵烷氧基。在一些實施例中，式I、II、IIa-1、IIa-2、IIb-1、IIb-2、IIc-1、IIc-2、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVg、V、VI或VII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中至少一個R2 係C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵素或C1-6 鹵烷氧基。在一些實施例中，式I、II、IIa-1、IIa-2、IIb-1、IIb-2、IIc-1或IIc-2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中各R2 獨立地係氫、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、鹵素或C1-3 鹵烷氧基。在一些實施例中，式I、II、IIa-1、IIa-2、IIb-1、IIb-2、IIc-1、IIc-2、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVg、V、VI或VII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中R2 獨立地係氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、F、Cl、Br、-OCH2 F、-OCHF2 或-OCF3 。在一些實施例中，式I、II、IIa-1、IIa-2、IIb-1、IIb-2、IIc-1、IIc-2、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVg、V、VI或VII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中R2 獨立地係氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、F、Cl、Br、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 或-CN。
在一些實施例中，式I、II、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、VI或VII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中A1 、A2 、A3 及A4 各自獨立地為=CR2 -或=N-；且各R2 獨立地係氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵素或C1-6 鹵烷氧基。在一些實施例中，式I或II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中A1 、A2 、A3 及A4 各自係-CR2 -。
在一些實施例中，式I、II、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、VI或VII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中A1 係=CH-或=N-；A2 及A4 各自獨立地為=CH-、=C(Me)-或=N-；且A3 係=CH-、=C(Me)-、=C(iPr)-、=C(OMe)-、=C(F)-、=C(Cl)-、=C(OCHF2 )-或=N-。在一些實施例中，式I、II、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、VI或VII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中A1 、A2 及A4 各自係=CH-；且A3 係=CH-、=C(Me)-、=C(iPr)-、=C(OMe)-、=C(F)-、=C(Cl)-或=C(OCHF2 )。在一些實施例中，式I、II、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、VI或VII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中A1 係=CH-或=N-；A2 及A4 各自獨立地為=CH-、=C(Me)-或=N-；且A3 係=CH-、=C(Me)-、=C(iPr)-、=C(OMe)-、=C(Cl)-、=C(OCHF2 )-或=N-。
在一些實施例中，式I、II、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、VI或VII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中A1 係=CH-或=N-；A2 及A4 各自係=CH-；且A3 係=CH-、=C(Me)-、=C(iPr)-、=C(OMe)-或=C(F)-。在一些實施例中，式I、II、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、VI或VII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中A1 、A2 及A4 各自係=CH-；且A3 係=CH-、=C(Me)-、=C(iPr)-、=C(OMe)-或=C(F)-。
在一些實施例中，式I或II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中 環J係具有1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至10員雜環烷基，其中至少一個雜原子係N，且其中環J視情況經1至13個R3a 及R3b 基團取代； 各R3a 係氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、C1-6 羥基烷基、-C(O)R3a1 、-C(O)OR3a1 、-C(O)N(R3a1 )(R3a2 )、側氧基、C3-8 環烷基、C1-6 烷基-C3-8 環烷基、雜環烷基、C1-6 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C1-6 烷基-C6-12 芳基、雜芳基或C1-6 烷基-雜芳基，其中各烯基及炔基視情況經C6-12 芳基或雜芳基取代，其中各雜環烷基具有3至8個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各雜芳基具有5至10個環成員及1至5個各自獨立地為N、O或S之雜原子； 各R3a1 及R3a2 獨立地係氫或C1-6 烷基； 或者，連接至同一個原子之兩個R3a 基團可與其所連接之原子組合形成C3-6 環烷基； 或者，連接至不同原子之兩個R3a 基團可與其所連接之原子組合形成C3-10 環烷基或具有1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至10員雜環烷基，各自經1至4個R3a3 基團取代； 各R3a3 獨立地係氫或C1-6 烷基； 各R3b 獨立地係氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、C1-6 羥基烷基、-C(O)R3b1 、-C(O)OR3b1 、-C(O)N(R3b1 )(R3b2 )、C3-8 環烷基、C1-6 烷基-C3-8 環烷基、雜環烷基、C1-6 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C1-6 烷基-C6-12 芳基、雜芳基或C1-6 烷基-雜芳基，其中各雜環烷基具有3至8個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基具有5至10個環成員及1至5個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各芳基及雜芳基經1至3個R3b3 基團取代； R3b1 及R3b2 各自獨立地為氫或C1-6 烷基； 或者，R3b1 及R3b2 與其所連接之原子組合形成具有1至2個各自獨立地為N、O或S之另外雜原子的3至6員雜環烷基； 各R3b3 係氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、C1-6 羥基烷基、鹵素、C1-6 鹵烷基或C1-6 鹵烷氧基； 或者，R3b 與相鄰環原子上之R3a 及其各自所連接之原子組合形成經0至4個鹵素取代之C3-6 環烷基。
在一些實施例中，式I或II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中環J可為具有1至3個氮環原子之C3 - 8 雜環烷基，其中環J可視情況經1至13個R3a 及R3b 基團取代。在一些實施例中，式I或II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中環J可為具有1至2個氮環原子之C5 - 8 雜環烷基，其中環J可視情況經1至13個R3a 及R3b 基團取代。在一些實施例中，式I或II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中環J可為氮丙啶、氮雜環丁烷、吡咯啶、咪唑啶、哌啶、1,2,3,6-四氫吡啶、哌𠯤、氮雜環庚烷、二氮雜環庚烷、氮雜環辛烷、二氮雜雙環庚烷、二氮雜雙環辛烷、二氮雜螺辛烷或二氮雜螺壬烷，其中環J可視情況經1至13個R3a 及R3b 基團取代。在一些實施例中，式I或II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中環J可為吡咯啶、咪唑啶、哌啶、1,2,3,6-四氫吡啶、哌𠯤、氮雜環庚烷、二氮雜環庚烷、氮雜環辛烷、二氮雜雙環庚烷、二氮雜雙環辛烷、二氮雜螺辛烷或二氮雜螺壬烷，其中環J可視情況經1至13個R3a 及R3b 基團取代。
在一些實施例中，式I或II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中環J具有以下結構： ； 其中L3a 及L3b 各自為-C(R3a3 )(R3a3 )-；各R3a3 獨立地係氫或C1 - 6 烷基；且下標r及s各自獨立地係0、1或2，由此使r及s之和為2。
在一些實施例中，式I或II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中各R3a 係氫、C1-6 烷基、C2-6 烷氧基烷基、C1-6 羥基烷基、-C(O)OR3a1 、側氧基、C6-12 芳基或C1-6 烷基-C6-12 芳基；或者，連接至同一個原子之兩個R3a 基團可與其所連接之原子組合形成C3-6 環烷基；R3a1 係氫或C1-6 烷基；R3b 係氫、C1-6 烷基、C2-6 炔基、C2-6 烷氧基烷基、C1-6 羥基烷基、-C(O)OR3b1 、-C(O)N(R3b1 )(R3b2 )、C1-6 烷基-C6-12 芳基、C1-6 烷基-雜芳基，其中各雜芳基具有5至10個環成員及1至5個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各芳基及雜芳基經1至3個R3b3 基團取代；R3b1 及R3b2 各自獨立地為氫或C1-6 烷基；或者，R3b1 及R3b2 與其所連接之原子組合形成具有1至2個各自獨立地為N、O或S之另外雜原子的3至6員雜環烷基；各R3b3 係氫、C1-6 烷基、鹵素或C1-6 鹵烷基；且或者，R3b 與相鄰環原子上之R3a 及其各自所連接之原子組合形成經0至4個鹵素取代之C3-6 環烷基。
在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中環J具有以下結構： 其中X1 及X2 各自獨立地為-CR3b -或-N-，其中X1 及X2 中之至少一個係-N-；且下標p及q各自獨立地為0、1或2。
在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中該式I之化合物係式II之化合物： 其中X1 及X2 各自獨立地為-CR3b -或-N-，其中X1 及X2 中之至少一個係-N-；且下標p及q各自獨立地為0、1或2。
在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中該式I之化合物係式II之化合物： 其中X1 及X2 各自獨立地為-CR3b -或-N-，其中X1 及X2 中之至少一個係-N-；且下標p及q各自獨立地為0、1或2，且其中當A1 、A2 、A3 及A4 各自係-CH-，X1 係N，X2 係-CH-，下標p及q之總和係1，L1 係-NH-，且L2 係-C(O)-、-C(O)O-或-S(O)2 -時，則各R3a 係H。
在一些實施例中，式I或II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係其中X1 可為-CR3b -且X2 可為-N-的化合物。在一些實施例中，式I或II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係其中X1 可為-N-且X2 可為-CR3b 的化合物。在一些實施例中，式I或II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係其中X1 及X2 可均為-N-的化合物。
在一些實施例中，式I或II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中環J具有以下結構： ； 其中L3a 及L3b 各自係-C(R3a3 )(R3a3 )-；各R3a3 獨立地係氫或C1-6 烷基；且下標r及s各自獨立地為0、1或2，由此使r及s之總和係2。
在一些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構： 其中 X2 係-CR3b -或-N-；且 下標p、q、r、r1、s及s1各自獨立地為0、1或2，由此使r及s之總和係2或3，且r1及s1之總和係2或3， 其中當A1 、A2 、A3 及A4 各自係-CH-，X2 係-CH-，下標p及q之總和係1，L1 係-NH-，且L2 係-C(O)-、-C(O)O-或-S(O)2 -時，則各R3a 係H。
在一些實施例中，本發明提供式III、式IV、式V、式VI或式VII之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1 係具有3至8個環成員及1至4個各為N、O或S之雜原子的雜環烷基、苯基或具有5至10個環成員及1至5個各為N、O或S之雜原子的雜芳基，各自獨立地經1至5個R1a 基團取代； 各R1a 獨立地係氫、C1-6 烷基、C1-6 氘烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基烷基、C1-6 羥基烷基、鹵素、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、-OH、側氧基、-CN、-C(O)N(R1b )(R1c )、C3-10 環烷基或具有3至8個環成員及1至4個各為N、O或S之雜原子的雜環烷基； 各R1b 及R1c 獨立地係氫、C1-6 烷基或具有1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至8員雜環烷基； A1 、A2 、A3 及A4 各自獨立地為=CR2 -或=N-； 各R2 獨立地係氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、鹵素、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、羥基或-CN； 各R3a 獨立地係氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、C1-6 羥基烷基、-C(O)R3a1 、-C(O)OR3a1 、-C(O)N(R3a1 )(R3a2 )、-OH、側氧基、C3-8 環烷基、C1-6 烷基-C3-8 環烷基、雜環烷基、C1-6 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C1-6 烷基-C6-12 芳基、雜芳基或C1-6 烷基-雜芳基，其中各烯基及炔基視情況經C6-12 芳基或雜芳基取代，其中各雜環烷基具有3至8個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各雜芳基具有5至10個環成員及1至5個各自獨立地為N、O或S之雜原子； 各R3a1 及R3a2 獨立地係氫或C1-6 烷基； 或者，連接至同一個原子之兩個R3a 基團可與其所連接之原子組合形成C3-6 環烷基； 或者，連接至不同原子之兩個R3a 基團可與其所連接之原子組合形成C3-10 環烷基或具有1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至10員雜環烷基，各自經1至4個R3a3 基團取代； 各R3a3 獨立地係氫或C1-6 烷基； 各R3b 獨立地係氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、C1-6 羥基烷基、-C(O)R3b1 、-C(O)OR3b1 、-C(O)N(R3b1 )(R3b2 )、C3-8 環烷基、C1-6 烷基-C3-8 環烷基、C2-6 炔基-C3-8 環烷基、雜環烷基、C1-6 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C1-6 烷基-C6-12 芳基、C2-6 烯基-C6-12 芳基、C2-6 炔基-C6-12 芳基、C1-6 烷基-O-C6-12 芳基、C1-6 烷氧基烷基-C6-12 芳基、-C(O)-C6-12 芳基、雜芳基或C1-6 烷基-雜芳基，其中各雜環烷基具有3至8個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基具有5至10個環成員及1至5個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各芳基及雜芳基經1至3個R3b3 基團取代； R3b1 及R3b2 各自獨立地為氫或C1-6 烷基； 或者，R3b1 及R3b2 與其所連接之原子組合形成具有1至2個各自獨立地為N、O或S之另外雜原子的3至6員雜環烷基； 各R3b3 係氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、C1-6 羥基烷基、鹵素、C1-6 鹵烷基或C1-6 鹵烷氧基； 或者，R3b 與相鄰環原子上之R3a 及其各自所連接之原子組合形成經0至4個鹵素取代之C3-6 環烷基； X2 係-CR3b -或-N-； 下標p、q、r、r1、s及s1各自獨立地為0、1或2，由此使r及s之總和係2或3，且r1及s1之總和係2或3； R4 係C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、-CN、C3-8 環烷基、具有1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至8員雜環烷基、C6-12 芳基或具有1至5個各自獨立地為N、O或S之雜原子的5至10員雜芳基，其中該環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基各自獨立地經1至5個R4a 基團取代； 各R4a 係氫、C1-6 烷基、C1-6 氘烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、C1-6 羥基烷基、鹵素、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、-CN、-OH、側氧基、-C(O)R4b 、-C(O)OR4b 、-C(O)N(R4b )(R4c )、-S(O)2 R4b 、-S(O)2 N(R4b )(R4c )、C3-8 環烷基、C1-6 烷基-C3-8 環烷基、雜環烷基、C1-6 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C1-6 烷基-C6-12 芳基、-O-C6-12 芳基、雜芳基、C1-6 烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至8個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至8個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經C1-6 烷氧基取代； 各R4b 及R4c 係氫或C1-6 烷基； L1 係不存在或-N(R5a )-； L2 係不存在、C1-6 伸烷基、-C(O)-、-C(O)-C1-6 伸烷基-、C(O)-C1-6 伸烷基-O-、-C(O)O-、-C(O)N(R5b )-、-S(O)2 -或-S(O)2 N(R5b )-；且 R5a 及R5b 各自獨立地為氫、C1-6 烷基或C2-6 烷氧基烷基； 其中當L2 不存在時，則R3b 不為氫，且 其中當A1 、A2 、A3 及A4 各自係-CH-，X2 係-CH-，下標p及q之總和係1、L1 係-NH-，且L2 係-C(O)-、-C(O)O-或-S(O)2 -時，則各R3a 係H。
在一些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構： 其中 X2 係-CR3b -或-N-；且 下標p、q、r、r1、s及s1各自獨立地為0、1或2，由此使r及s之總和係2或3，且r1及s1之總和係2或3。
在一些實施例中，本發明提供式IIIa、式IIIb、式IV、式V、式VI或式VII之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1 係具有3至8個環成員及1至4個各為N、O或S之雜原子的雜環烷基、苯基或具有5至10個環成員及1至5個各為N、O或S之雜原子的雜芳基，各自獨立地經1至5個R1a 基團取代； 各R1a 獨立地係氫、C1-6 烷基、C1-6 氘烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基烷基、C1-6 羥基烷基、鹵素、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、-OH、側氧基、-CN、-C(O)N(R1b )(R1c )、C3-10 環烷基或具有3至8個環成員及1至4個各為N、O或S之雜原子的雜環烷基； 各R1b 及R1c 獨立地係氫、C1-6 烷基或具有1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至8員雜環烷基； A1 、A2 、A3 及A4 各自獨立地為=CR2 -或=N-； 各R2 獨立地係氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、鹵素、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、羥基或-CN； 各R3a 獨立地係氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、C1-6 羥基烷基、-C(O)R3a1 、-C(O)OR3a1 、-C(O)N(R3a1 )(R3a2 )、-OH、側氧基、C3-8 環烷基、C1-6 烷基-C3-8 環烷基、雜環烷基、C1-6 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C1-6 烷基-C6-12 芳基、雜芳基或C1-6 烷基-雜芳基，其中各烯基及炔基視情況經C6-12 芳基或雜芳基取代，其中各雜環烷基具有3至8個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各雜芳基具有5至10個環成員及1至5個各自獨立地為N、O或S之雜原子； 各R3a1 及R3a2 獨立地係氫或C1-6 烷基； 或者，連接至同一個原子之兩個R3a 基團可與其所連接之原子組合形成C3-6 環烷基； 或者，連接至不同原子之兩個R3a 基團可與其所連接之原子組合形成C3-10 環烷基或具有1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至10員雜環烷基，各自經1至4個R3a3 基團取代； 各R3a3 獨立地係氫或C1-6 烷基； 各R3b 獨立地係氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、C1-6 羥基烷基、-C(O)R3b1 、-C(O)OR3b1 、-C(O)N(R3b1 )(R3b2 )、C3-8 環烷基、C1-6 烷基-C3-8 環烷基、C2-6 炔基-C3-8 環烷基、雜環烷基、C1-6 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C1-6 烷基-C6-12 芳基、C2-6 烯基-C6-12 芳基、C2-6 炔基-C6-12 芳基、C1-6 烷基-O-C6-12 芳基、C1-6 烷氧基烷基-C6-12 芳基、-C(O)-C6-12 芳基、雜芳基或C1-6 烷基-雜芳基，其中各雜環烷基具有3至8個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基具有5至10個環成員及1至5個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各芳基及雜芳基經1至3個R3b3 基團取代； R3b1 及R3b2 各自獨立地為氫或C1-6 烷基； 或者，R3b1 及R3b2 與其所連接之原子組合形成具有1至2個各自獨立地為N、O或S之另外雜原子的3至6員雜環烷基； 各R3b3 係氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、C1-6 羥基烷基、鹵素、C1-6 鹵烷基或C1-6 鹵烷氧基； 或者，R3b 與相鄰環原子上之R3a 及其各自所連接之原子組合形成經0至4個鹵素取代之C3-6 環烷基； X2 係-CR3b -或-N-； 下標p、q、r、r1、s及s1各自獨立地為0、1或2，由此使r及s之總和係2或3，且r1及s1之總和係2或3； R4 係C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、-CN、C3-8 環烷基、具有1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至8員雜環烷基、C6-12 芳基或具有1至5個各自獨立地為N、O或S之雜原子的5至10員雜芳基，其中該環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基各自獨立地經1至5個R4a 基團取代； 各R4a 係氫、C1-6 烷基、C1-6 氘烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、C1-6 羥基烷基、鹵素、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、-CN、-OH、側氧基、-C(O)R4b 、-C(O)OR4b 、-C(O)N(R4b )(R4c )、-S(O)2 R4b 、-S(O)2 N(R4b )(R4c )、C3-8 環烷基、C1-6 烷基-C3-8 環烷基、雜環烷基、C1-6 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C1-6 烷基-C6-12 芳基、-O-C6-12 芳基、雜芳基、C1-6 烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至8個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至8個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經C1-6 烷氧基取代； 各R4b 及R4c 係氫或C1-6 烷基； L1 係不存在或-N(R5a )-； L2 係不存在、C1-6 伸烷基、-C(O)-、-C(O)-C1-6 伸烷基-、C(O)-C1-6 伸烷基-O-、-C(O)O-、-C(O)N(R5b )-、-S(O)2 -或-S(O)2 N(R5b )-；且 R5a 及R5b 各自獨立地為氫、C1-6 烷基或C2-6 烷氧基烷基； 其中當L2 不存在時，則R3b 不為氫。
在一些實施例中，式I或II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係其中L3a 及L3b 可各自獨立地為-CH2 -、-CH(Me)-或-C(Me)2 -的化合物。在一些實施例中，式I或II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係其中L3a 及L3b 可各自為-CH2 -的化合物。
在一些實施例中，式I、II、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc或V之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係其中各R3a 係氫、C1-6 烷基、C2-6 烷氧基烷基、C1-6 羥基烷基、-C(O)OR3a1 、C6-12 芳基或C1-6 烷基-C6-12 芳基；R3a1 係氫或C1-6 烷基；R3b 係氫、C1-6 烷基、C2-6 炔基、C2-6 烷氧基烷基、C1-6 羥基烷基、-C(O)OR3b1 、-C(O)N(R3b1 )(R3b2 )、C1-6 烷基-C6-12 芳基、C1-6 烷基-雜芳基，其中各雜芳基具有5至10個環成員及1至5個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各芳基及雜芳基經1至3個R3b3 基團取代；R3b1 及R3b2 各自獨立地為氫或C1-6 烷基；或者，R3b1 及R3b2 與其所連接之原子組合形成具有1至2個各自獨立地為N、O或S之另外雜原子的3至6員雜環烷基；且各R3b3 係氫、C1-6 烷基、鹵素或C1-6 鹵烷基；或者，R3b 與相鄰環原子上之R3a 及其各自所連接之原子組合形成經0至4個鹵素取代之C3-6 環烷基之化合物。
在一些實施例中，式I或II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中環J具有以下結構： 。
在一些實施例中，式I、II、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc或V之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中各R3a 係氫、C1-6 烷基、C2-3 烷氧基烷基、C1-3 羥基烷基、-C(O)OR3a1 、側氧基、C6-12 芳基或C1-2 烷基-C6-12 芳基；或者，連接至同一個原子之兩個R3a 基團可與其所連接之原子組合形成C3-4 環烷基；R3a1 係氫或C1-3 烷基；且R3b 係氫。在一些實施例中，式I、II、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc或V之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中各R3a 獨立地係氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、己基、-CH2 OMe、-CH2 OEt、-CH2 OPr、-CH2 OH、-CH2 CH2 OH、-CH2 CH2 CH2 OH、側氧基、-C(O)OMe、-C(O)OEt、-C(O)On Pr、苯基或苯甲基；或者，連接至同一個原子之兩個R3a 基團可組合形成環丙基、環丁基或環戊基。在一些實施例中，式I、II、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc或V之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中各R3a 係氫、甲基、異丁基、-CH2 OMe、-CH2 OH、側氧基、-C(O)OMe、苯基或苯甲基；或者，連接至同一個原子之兩個R3a 基團可與其所連接之原子組合形成C3-4 環烷基；且R3b 係氫。
在一些實施例中，式I或II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中環J具有以下結構： ， 其中各R3a 係氫、甲基、異丁基、-CH2 OMe、-CH2 OH、側氧基、-C(O)OMe、苯基或苯甲基。
在一些實施例中，式I、II、III、IIIa、IIIb或V之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中各R3a 係氫或甲基；且R3b 係氫。
在一些實施例中，式I或II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中環J具有以下結構：。
在一些實施例中，式I或II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中環J具有以下結構：。
在一些實施例中，式I或II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中環J具有以下結構：。
在一些實施例中，式I或II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中環J具有以下結構：。
在一些實施例中，式I、II、IIa-1、IIa-2、IIb-1、IIb-2、IIc-1、IIc-2、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc、IVd或IVg之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中 各R3a 係氫； R3b 係C1-6 烷基、C2-6 炔基、C2-6 烷氧基烷基、C1-6 羥基烷基、-C(O)OR3b1 、-C(O)N(R3b1 )(R3b2 )、C2-6 炔基-C3-6 環烷基、C1-6 烷基-C6-12 芳基、C2-6 烯基-C6-12 芳基、C2-6 炔基-C6-12 芳基、C1-6 烷基-O-C6-12 芳基、C1-6 烷氧基烷基-C6-12 芳基、-C(O)-C6-12 芳基或C1-6 烷基-雜芳基，其中各雜芳基具有5至10個環成員及1至5個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各芳基及雜芳基經1至3個R3b3 基團取代； R3b1 及R3b2 各自獨立地為氫或C1-6 烷基； 或者，R3b1 及R3b2 與其所連接之原子組合形成具有1至2個各自獨立地為N、O或S之另外雜原子的3至6員雜環烷基；且 各R3b3 係氫、C1-6 烷基、C1-6 羥基烷基、鹵素或C1-6 鹵烷基； 或者，R3b 與相鄰環原子上之R3a 及其各自所連接之原子組合形成經1至4個鹵素取代之C3-6 環烷基。
在一些實施例中，式I、II、IIa-1、IIa-2、IIb-1、IIb-2、IIc-1、IIc-2、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc、IVd或IVg之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中各R3a 係氫；R3b 係C1-6 烷基、C2-6 炔基、C2-6 烷氧基烷基、C1-6 羥基烷基、-C(O)OR3b1 、-C(O)N(R3b1 )(R3b2 )、C1-6 烷基-C6-12 芳基、C1-6 烷基-雜芳基，其中各雜芳基具有5至10個環成員及1至5個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各芳基及雜芳基經1至3個R3b3 基團取代；R3b1 及R3b2 各自獨立地為氫或C1-6 烷基；或者，R3b1 及R3b2 與其所連接之原子組合形成具有1至2個各自獨立地為N、O或S之另外雜原子的3至6員雜環烷基；且各R3b3 係氫、C1-6 烷基、鹵素或C1-6 鹵烷基；或者，R3b 與相鄰環原子上之R3a 及其各自所連接之原子組合形成經1至4個鹵素取代之C3-6 環烷基。
在一些實施例中，式I、II、IIa-1、IIa-2、IIb-1、IIb-2、IIc-1、IIc-2、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc、IVd或IVg之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中 各R3a 係氫； R3b 係C1-3 烷基、C2-3 炔基、C2-3 烷氧基烷基、C2-3 炔基-C3-6 環烷基、C1-3 烷基-C6-12 芳基、C2-3 烯基-C6-12 芳基、C2-3 炔基-C6-12 芳基、C1-3 烷基-O-C6-12 芳基、C1-3 烷氧基烷基-C6-12 芳基、-C(O)-C6-12 芳基或C1-3 烷基-雜芳基，其中各雜芳基具有5至10個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各芳基及雜芳基經1至3個R3b3 基團取代；且 各R3b3 係氫、C1-3 烷基、C1-3 羥基烷基、鹵素或C1-3 鹵烷基； 或者，R3b 與相鄰環原子上之R3a 及其各自所連接之原子組合形成經1至2個鹵素取代之C3-4 環烷基。
在一些實施例中，式I、II、IIa-1、IIa-2、IIb-1、IIb-2、IIc-1、IIc-2、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc、IVd或IVg之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中各R3a 係氫；R3b 係C1-3 烷基、苯甲基或C1-2 烷基-雜芳基，其中各雜芳基具有5至10個環成員及1至3個各自獨立地為N或S之雜原子，其中各芳基及雜芳基經1至3個R3b3 基團取代；且各R3b3 係氫、C1-3 烷基、鹵素或C1-3 鹵烷基；或者，R3b 與相鄰環原子上之R3a 及其各自所連接之原子組合形成經1至2個鹵素取代之C3-4 環烷基。
在一些實施例中，式I、II、IIa-1、IIa-2、IIb-1、IIb-2、IIc-1、IIc-2、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc、IVd或IVg之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中R3b 係甲基、乙基、-CH2 C≡CH、-CH2 OMe、-CH2 OH、-C(O)OEt、 。
在一些實施例中，式I、II、IIa-1、IIa-2、IIb-1、IIb-2、IIc-1、IIc-2、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc、IVd或IVg之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中R3b 係甲基、乙基、-CH2 C≡CH、-CH2 OMe、-CH2 OH、-C(O)OEt、 。
在一些實施例中，式I、II、IIa-1、IIa-2、IIb-1、IIb-2、IIc-1、IIc-2、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc、IVd或IVg之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中R3b 係甲基、。
在一些實施例中，式I、II、III、IIIa、IV、IVa、IVb、IVg或V之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中各R3a 係氫、甲基、異丁基、側氧基、-CH2 OMe、-CH2 OH、-C(O)OMe、苯基或苯甲基；且R3b 係甲基、乙基、-CH2 C≡CH、-CH2 OMe、-CH2 OH、-C(O)OEt、 。
在一些實施例中，式I、II、IIa-1、IIa-2、IIb-1、IIb-2、IIc-1、IIc-2、III、IIIa、IV、IVa、IVb、IVg或V之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中R3b 係甲基、乙基、-CH2 C≡CH、-CH2 OMe、-CH2 OH、-C(O)OEt、 。
在一些實施例中，式I、II、IIa-1、IIa-2、IIb-1、IIb-2、IIc-1 IIc-2、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe或IVf之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中R4 係C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-CN、C3-8 環烷基、具有1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至8員雜環烷基、C6-12 芳基或具有1至5個各自獨立地為N、O或S之雜原子的5至10員雜芳基，其中該雜環烷基、芳基及雜芳基各自獨立地經1至5個R4a 基團取代；各R4a 係氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、C1-6 羥基烷基、鹵素、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、-CN、側氧基、-C(O)R4b 、-C(O)OR4b 、-C(O)N(R4b )(R4c )、-S(O)2 R4b 、-S(O)2 N(R4b )(R4c )、C3-8 環烷基、C1-6 烷基-C3-8 環烷基、雜環烷基、C1-6 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基或-O-C6-12 芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至8個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各芳基視情況經C1-6 烷氧基取代；且各R4b 及R4c 係氫或C1-6 烷基。
在一些實施例中，式I、II、IIa-1、IIa-2、IIb-1、IIb-2、IIc-1 IIc-2、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe或IVf之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中R4 係C1-6 烷基、-CN、C3-8 環烷基、具有1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至8員雜環烷基、C6-12 芳基或具有1至5個各自獨立地為N、O或S之雜原子的5至10員雜芳基，其中該雜環烷基、芳基及雜芳基各自獨立地經1至5個R4a 基團取代；且各R4a 係氫、C1-6 烷基、C2-6 烷氧基烷基、C1-6 羥基烷基、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C1-6 烷基-C3-8 環烷基、具有1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至8員雜環烷基、C6-12 芳基或-O-C6-12 芳基，其中各芳基視情況經C1-6 烷氧基取代。
在一些實施例中，式I、II、IIa-1、IIa-2、IIb-1、IIb-2、IIc-1 IIc-2、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe或IVf之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中R4 係C1-4 烷基、-CN、C3-6 環烷基、具有1個雜原子N或O之5至6員雜環烷基、C6-12 芳基或具有1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子的5至10員雜芳基，其中該雜環烷基、芳基及雜芳基各自獨立地經1至2個R4a 基團取代；且各R4a 係氫、C1-4 烷基、C2-4 烷氧基烷基、C1-3 羥基烷基、C1-3 鹵烷基、C3-6 環烷基、C1-2 烷基-C3-5 環烷基、具有1個雜原子N、O或S之4至6員雜環烷基或C6-12 芳基，其中各芳基視情況經C1-3 烷氧基取代。
在一些實施例中，式I、II、IIa-1、IIa-2、IIb-1、IIb-2、IIc-1 IIc-2、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe或IVf之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中 R4 係C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、-CN、C3-6 環烷基、具有1個各為N或O之雜原子的4至6員雜環烷基、C6-12 芳基或具有1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子的5至10員雜芳基，其中該環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基各自獨立地經1至2個R4a 基團取代；且 各R4a 係氫、C1-3 烷基、C1-3 氘烷基、C1-3 烷氧基、C2-3 烷氧基烷基、C1-3 羥基烷基、鹵素、C1-3 鹵烷基、-CN、-OH、側氧基、-S(O)2 R4b 、-S(O)2 N(R4b )(R4c )、C3-6 環烷基、C1-2 烷基-C3-6 環烷基、C6-12 芳基或-O-C6-12 芳基，其中各芳基視情況經C1-6 烷氧基取代。
在一些實施例中，式I、II、IIa-1、IIa-2、IIb-1、IIb-2、IIc-1或IIc-2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係其中各R4a 係氫、C1-6 烷基、C2-6 烷氧基烷基、C1-6 羥基烷基、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C1-6 烷基-C3-8 環烷基、具有1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至8員雜環烷基、C6-12 芳基或-O-C6-12 芳基，其中各芳基視情況經C1-6 烷氧基取代之化合物。在一些實施例中，式I、II、IIa-1、IIa-2、IIb-1、IIb-2、IIc-1或IIc-2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中各R4a 係氫、C1-4 烷基、C2-4 烷氧基烷基、C1-3 羥基烷基、C1-3 鹵烷基、C3-6 環烷基、C1-2 烷基-C3-5 環烷基、具有1個雜原子N、O或S之4至6員雜環烷基或C6-12 芳基，其中各芳基視情況經C1-3 烷氧基取代。在一些實施例中，式I、II、IIa-1、IIa-2、IIb-1、IIb-2、IIc-1或IIc-2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中各R4a 係氫、甲基、正丙基、異丙基、異丁基、-OCH3 、-CH2 CH2 OCH3 、-CH2 OH、F、-CF3 、-CH2 CF3 、環戊基、-CH2 -環丙基、四氫呋喃基或2-甲氧基苯基。
在一些實施例中，式I、II、IIa-1、IIa-2、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe或IVf之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中R4 係甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、-CN、 。
在一些實施例中，式I、II、IIa-1、IIa-2、IIb-1、IIb-2、IIc-1或IIc-2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中各R4a 係氫、C1-4 烷基、C2-4 烷氧基烷基、C1-3 鹵烷基、C3-6 環烷基、C1-2 烷基-C3-5 環烷基或具有1個雜原子N、O或S之4至6員雜環烷基。在一些實施例中，式I、II、IIa-1、IIa-2、IIb-1、IIb-2、IIc-1或IIc-2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中各R4a 係氫、甲基、正丙基、異丙基、異丁基、-CH2 CH2 OCH3 、F、-CF3 、-CH2 CF3 、環戊基、-CH2 -環丙基或四氫呋喃基。
在一些實施例中，式I、II、IIa-1、IIa-2、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe或IVf之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中R4 係甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、 。
在一些實施例中，式I、II、IIa-1、IIa-2、IIb-1、IIb-2、IIc-1 IIc-2、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe或IVf之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中R4 係C1-3 烷基、-CN、C3-6 環烷基、具有1個各為N或O之雜原子的4至6員雜環烷基、C6-12 芳基或具有1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子的5至10員雜芳基，其中該雜環烷基、芳基及雜芳基各自獨立地經1至2個R4a 基團取代；且各R4a 係氫、C1-3 烷基、C1-3 羥基烷基、C3-6 環烷基、C1-2 烷基-C3-6 環烷基或C6-12 芳基，其中各芳基視情況經C1-6 烷氧基取代。
在一些實施例中，式I、II、IIa-1、IIa-2、IIb-1、IIb-2、IIc-1 IIc-2、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe或IVf之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中各R4a 係氫、C1-3 烷基、C1-3 羥基烷基、C3-6 環烷基、C1-2 烷基-C3-6 環烷基或C6-12 芳基，其中各芳基視情況經C1-6 烷氧基取代。在一些實施例中，式I、II、IIa-1、IIa-2、IIb-1、IIb-2、IIc-1 IIc-2、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe或IVf之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中各R4a 係氫、甲基、正丙基、-OCH3 、-CH2 OH、-CH2 -環丙基或2-甲氧基苯基。
在一些實施例中，式I、II、IIa-1、IIa-2、IIb-1、IIb-2、IIc-1 IIc-2、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe或IVf之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中 R4 係甲基、乙基、-CF2 CH3 、-CN、環丙基、環丁基、哌啶基、四氫哌喃基、嘧啶-二酮、苯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡啶-2-酮、嗒𠯤基、嘧啶基、吲唑基、吡唑并嘧啶、㗁唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、苯并異㗁唑基、噻吩基、苯并噻吩基或噻唑基；且 各R4a 係氫、甲基、乙基、正丙基、異丁基、-CD3 、甲氧基、-CH2 CH2 OCH3 、羥基甲基、F、Cl、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CF3 、-CN、-OH、側氧基、-S(O)2 Me、-S(O)2 NHMe、環丁基、環丙基甲基、2-甲氧基苯基或-OPh。
在一些實施例中，式I、II、IIa-1、IIa-2、IIb-1、IIb-2、IIc-1 IIc-2、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe或IVf之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中R4 係甲基、-CN、環丙基、哌啶基、四氫哌喃基、苯基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡唑并嘧啶、㗁唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、苯并異㗁唑基、噻吩基、苯并噻吩基或噻唑基；且各R4a 係氫、甲基、正丙基、甲氧基、羥基甲基、環丙基甲基或2-甲氧基苯基。
在一些實施例中，式I、II、IIa-1、IIa-2、IIb-1、IIb-2、IIc-1 IIc-2、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe或IVf之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中R4 係甲基、乙基、-CF2 CH3 、-CN、 。
在一些實施例中，式I、II、IIa-1、IIa-2、IIb-1、IIb-2、IIc-1 IIc-2、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe或IVf之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中R4 係甲基、-CN、 。
在一些實施例中，式I、II、IIa-1、IIa-2、IIb-1、IIb-2、IIc-1 IIc-2、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe或IVf之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中R4 係甲基、。
在一些實施例中，式I、II、IIa-1、IIa-2、IIb-1、IIb-2、IIc-1、IIc-2、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc、IVd或IVe之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係其中L1 係不存在或-N(R5a )-；L2 係不存在、-C(O)-、-C(O)-C1-6 伸烷基-、C(O)-C1-6 伸烷基-O-、-C(O)O-、-C(O)N(R5b )-、-S(O)2 -或-S(O)2 N(R5b )-；且R5a 及R5b 各自獨立地為氫、C1-6 烷基或C2-6 烷氧基烷基之化合物。
在一些實施例中，式I、II、IIa-1、IIa-2、IIb-1 IIb-2、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc、IVd或IVe之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中L1 係不存在、-NMe-或-NH-。在一些實施例中，式I、II、IIa-1、IIa-2、IIb-1、IIb-2、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc、IVd或IVe之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中L1 不存在。在一些實施例中，式I、II、IIa-1、IIa-2、IIb-1、IIb-2、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc、IVd或IVe之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中L1 係-NMe-或-NH-。在一些實施例中，式I、II、IIa-1、IIa-2、IIb-1、IIb-2、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc、IVd或IVe之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中L1 係-NMe-。在一些實施例中，式I、II、IIa-1、IIa-2、IIb-1、IIb-2、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc、IVd或IVe之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中L1 係-NH-。在一些實施例中，式I、II、IIa-1、IIa-2、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc、IVd或IVe之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中L2 係不存在、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR5b -、-S(O)2 -或-S(O)2 -NR5b -。在一些實施例中，式I、II、IIa-1、IIa-2、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc、IVd或IVe之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中L2 係不存在、-C(O)-、-C(O)CH2 -、-C(O)CH2 CH2 -、-C(O)(CH2 )3 O-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)2 -、-S(O)2 -NH-或-S(O)2 -N(Me)-。在一些實施例中，式I、II、IIa-1、IIa-2、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc、IVd或IVe之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中L2 係-S(O)2 -、-S(O)2 -NH-或-S(O)2 -N(Me)-。
在一些實施例中，式I、II、IIa-1、IIa-2、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc、IVd或IVe之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中L1 及L2 一起係不存在、-CH2 -、-C(O)-、-C(O)CH2 -、-C(O)CH2 CH2 -、-C(O)CH2 O-、-C(O)(CH2 )3 O-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)2 -、-NH-S(O)2 -、-N(Me)S(O)2 -、-N(CH2 CH2 OCH3 )S(O)2 -、-S(O)2 -NH-或-S(O)2 -N(Me)-。在一些實施例中，式I、II、IIa-1、IIa-2、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc、IVd或IVe之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中L1 及L2 一起係不存在、-C(O)-、-C(O)CH2 -、-C(O)CH2 CH2 -、-C(O)(CH2 )3 O-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)2 -、-NH-S(O)2 -、-N(Me)S(O)2 -、-N(CH2 CH2 OCH3 )S(O)2 -、-S(O)2 -NH-或-S(O)2 -N(Me)-。在一些實施例中，式I、II、IIa-1、IIa-2、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc、IVd或IVe之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係其中L1 及L2 一起係-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)2 -、-NH-S(O)2 -、-N(Me)S(O)2 -、-N(CH2 CH2 OCH3 )S(O)2 -、-S(O)2 -NH-或-S(O)2 -N(Me)-之化合物。在一些實施例中，式I、II、IIa-1、IIa-2、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc、IVd或IVe之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中L1 及L2 一起係不存在、-CH2 -、-C(O)-、-C(O)CH2 -、-C(O)CH2 CH2 -、-C(O)CH2 O-、-C(O)(CH2 )3 O-、-S(O)2 -、-NH-S(O)2 -或-N(Me)S(O)2 -。在一些實施例中，式I、II、IIa-1、IIa-2、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc、IVd或IVe之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中L1 及L2 一起係不存在、-C(O)-、-C(O)CH2 -、-C(O)CH2 CH2 -、-C(O)(CH2 )3 O-、-S(O)2 -、-NH-S(O)2 -或-N(Me)S(O)2 -。
在一些實施例中，式I、II或IIa-1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中 環J具有以下結構：； L1 不存在；且L2 係-C(O)-、-C(O)-C1-6 伸烷基-、C(O)-C1-6 伸烷基-O-、-C(O)O-或-S(O)2 -。在一些實施例中，式I、II或IIa-1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中L1 及L2 一起係-C(O)-、-C(O)CH2 -、-C(O)CH2 CH2 -、-C(O)(CH2 )3 O-或-S(O)2 -。
在一些實施例中，式I、II或IIa-2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中 環J具有以下結構：；且 L1 係-N(R5a )-；L2 係-C(O)-、-C(O)-C1-6 伸烷基-、C(O)-C1-6 伸烷基-O-或-S(O)2 -；且R5a 係氫或C1-6 烷基。在一些實施例中，式I、II或IIa-2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中L1 及L2 一起係-NHS(O)2 -或-N(Me)S(O)2 -。
在一些實施例中，式I或II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係式IIa-1或IIa-2之化合物： 其中各R2 、R3b 、L1 、L2 及R4 如本文所定義。
在一些實施例中，式I、II、IIa-1或IIa-2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係式IIb-1或IIb-2之化合物： 其中各R2 、R3b 、L1 及R4a 如本文所定義。
在一些實施例中，式I、II、IIa-1、IIa-2、IIb-1或IIb-2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係式IIc-1或IIc-2之化合物： 其中各R2 、R3b 、R4a 及R5a 如本文所定義。
在一些實施例中，式I或II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中 R1 係經1至5個R1a 基團取代之苯基，該1至5個R1a 基團各自獨立地為氫、C1-6 烷氧基、鹵素或-C(O)N(R1b )(R1c )，其中各R1b 及R1c 獨立地係氫或具有1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的4至6員雜環烷基； A1 、A2 、A3 及A4 各自獨立地為=CR2 -或=N-； 各R2 獨立地係氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵素或C1-6 鹵烷氧基； 環J具有以下結構： ； 各R3a 係氫、C1-6 烷基、C2-6 烷氧基烷基、C1-6 羥基烷基、-C(O)OR3a1 、C6-12 芳基或C1-6 烷基-C6-12 芳基； R3a1 係氫或C1-6 烷基； R3b 係氫、C1-6 烷基、C2-6 炔基、C2-6 烷氧基烷基、C1-6 羥基烷基、-C(O)OR3b1 、-C(O)N(R3b1 )(R3b2 )、C1-6 烷基-C6-12 芳基、C1-6 烷基-雜芳基，其中各雜芳基具有5至10個環成員及1至5個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各芳基及雜芳基經1至3個R3b3 基團取代； R3b1 及R3b2 各自獨立地為氫或C1-6 烷基； 或者，R3b1 及R3b2 與其所連接之原子組合形成具有1至2個各自獨立地為N、O或S之另外雜原子的3至6員雜環烷基； 各R3b3 係氫、C1-6 烷基、鹵素或C1-6 鹵烷基； 或者，R3b 與相鄰環原子上之R3a 及其各自所連接之原子組合形成經0至4個鹵素取代之C3-6 環烷基； L3a 及L3b 各自係-C(R3a3 )(R3a3 )-； 各R3a3 獨立地係氫或C1-6 烷基； R4 係C1-6 烷基、-CN、C3-8 環烷基、具有1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至8員雜環烷基、C6-12 芳基或具有1至5個各自獨立地為N、O或S之雜原子的5至10員雜芳基，其中該雜環烷基、芳基及雜芳基各自獨立地經1至5個R4a 基團取代； 各R4a 係氫、C1-6 烷基、C2-6 烷氧基烷基、C1-6 羥基烷基、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C1-6 烷基-C3-8 環烷基、具有1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至8員雜環烷基、C6-12 芳基或-O-C6-12 芳基，其中各芳基視情況經C1-6 烷氧基取代； L1 係不存在或-N(R5a )-； L2 係不存在、-C(O)-、-C(O)-C1-6 伸烷基-、C(O)-C1-6 伸烷基-O-、-C(O)O-、-C(O)N(R5b )-、-S(O)2 -或-S(O)2 N(R5b )-； R5a 及R5b 各自獨立地為氫、C1-6 烷基或C2-6 烷氧基烷基；且 下標r及s各自獨立地為0、1或2，由此使r及s之總和係2。
在一些實施例中，式I或II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中 R1 係 ； A1 係=CH-或=N-； A2 及A4 各自獨立地為=CH-、=C(Me)-或=N-； A3 係=CH-、=C(Me)-、=C(Et)-、=C(iPr)-、=C(OMe)-、=C(F)-、=C(Cl)-、=C(OCHF2 )-、=C(CN)-或=N-； 環J具有以下結構： ； 各R3a 係氫、甲基、異丁基、-OH、側氧基、-CH2 OMe、-CH2 OH、-C(O)OMe、苯基或苯甲基； R3b 係甲基、乙基、-CH2 C≡CH、-CH2 OMe、-CH2 OH、-C(O)OEt、 ； L1 及L2 一起係不存在、-CH2 -、-C(O)-、-C(O)CH2 -、-C(O)CH2 CH2 -、-C(O)CH2 O-、-C(O)(CH2 )3 O-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)2 -、-NH-S(O)2 -、-N(Me)S(O)2 -、-N(CH2 CH2 OCH3 )S(O)2 -、-S(O)2 -NH-或-S(O)2 -N(Me)-；且 R4 係甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、-CF2 CH3 、-CN、 。
在一些實施例中，式I或II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中 R1 係； A1 係=CH-或=N-； A2 及A4 各自獨立地為=CH-、=C(Me)-或=N-； A3 係=CH-、=C(Me)-、=C(iPr)-、=C(OMe)-、=C(F)-、=C(Cl)-、=C(OCHF2 )-或=N-； 環J具有以下結構： ； 各R3a 係氫、甲基、異丁基、側氧基、-CH2 OMe、-CH2 OH、-C(O)OMe、苯基或苯甲基； R3b 係甲基、乙基、-CH2 C≡CH、-CH2 OMe、-CH2 OH、-C(O)OEt、 ； L1 及L2 一起係不存在、-C(O)-、-C(O)CH2 -、-C(O)CH2 CH2 -、-C(O)(CH2 )3 O-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)2 -、-NH-S(O)2 -、-N(Me)S(O)2 -、-N(CH2 CH2 OCH3 )S(O)2 -、-S(O)2 -NH-或-S(O)2 -N(Me)-；且 R4 係甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、-CN、 。
在一些實施例中，式I或II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中 R1 係； A1 係=CH-或=N-； A2 及A4 各自獨立地為=CH-、=C(Me)-或=N-； A3 係=CH-、=C(Me)-、=C(iPr)-、=C(OMe)-、=C(Cl)-、=C(OCHF2 )-或=N-； 環J具有以下結構： ； 各R3a 係氫、甲基、異丁基、-CH2 OMe、-CH2 OH、側氧基、-C(O)OMe、苯基或苯甲基； L1 及L2 一起係-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)2 -、-NH-S(O)2 -、-N(Me)S(O)2 -、-N(CH2 CH2 OCH3 )S(O)2 -、-S(O)2 -NH-或-S(O)2 -N(Me)-；且 R4 係甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、 。
在一些實施例中，式I或II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中 R1 係； A1 係=CH-或=N-； A2 及A4 各自係=CH-； A3 係=CH-、=C(Me)-、=C(iPr)-、=C(OMe)-或=C(F)-； 環J具有以下結構：； R3b 係甲基、乙基、-CH2 C≡CH、-CH2 OMe、-CH2 OH、-C(O)OEt、 ； L1 及L2 一起係不存在、-C(O)-、-C(O)CH2 -、-C(O)CH2 CH2 -、-C(O)(CH2 )3 O-、-S(O)2 -、-NH-S(O)2 -或-N(Me)S(O)2 -；且 R4 係甲基、-CN、 。
在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中環J具有以下結構：。
在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中環J具有以下結構：；
在一些實施例中，式I、II或IV之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係具有以下結構之化合物：。
在一些實施例中，本發明提供一種式IVa之化合物：， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1 係具有3至8個環成員及1至4個各為N、O或S之雜原子的雜環烷基、苯基或具有5至10個環成員及1至5個各為N、O或S之雜原子的雜芳基，各自獨立地經1至5個R1a 基團取代； 各R1a 獨立地係氫、C1-6 烷基、C1-6 氘烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基烷基、C1-6 羥基烷基、鹵素、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、-OH、側氧基、-CN、-C(O)N(R1b )(R1c )、C3-10 環烷基或具有3至8個環成員及1至4個各為N、O或S之雜原子的雜環烷基； 各R1b 及R1c 獨立地係氫、C1-6 烷基或具有1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至8員雜環烷基； A1 、A2 、A3 及A4 各自獨立地為=CR2 -或=N-； 各R2 獨立地係氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、鹵素、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、羥基或-CN； 各R3a 獨立地係氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、C1-6 羥基烷基、-C(O)R3a1 、-C(O)OR3a1 、-C(O)N(R3a1 )(R3a2 )、-OH、側氧基、C3-8 環烷基、C1-6 烷基-C3-8 環烷基、雜環烷基、C1-6 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C1-6 烷基-C6-12 芳基、雜芳基或C1-6 烷基-雜芳基，其中各烯基及炔基視情況經C6-12 芳基或雜芳基取代，其中各雜環烷基具有3至8個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各雜芳基具有5至10個環成員及1至5個各自獨立地為N、O或S之雜原子； 各R3a1 及R3a2 獨立地係氫或C1-6 烷基； 或者，連接至同一個原子之兩個R3a 基團可與其所連接之原子組合形成C3-6 環烷基； 或者，連接至不同原子之兩個R3a 基團可與其所連接之原子組合形成C3-10 環烷基或具有1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至10員雜環烷基，各自經1至4個R3a3 基團取代； 各R3a3 獨立地係氫或C1-6 烷基； 各R3b 獨立地係C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、C1-6 羥基烷基、-C(O)R3b1 、-C(O)OR3b1 、-C(O)N(R3b1 )(R3b2 )、C3-8 環烷基、C1-6 烷基-C3-8 環烷基、C2-6 炔基-C3-8 環烷基、雜環烷基、C1-6 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C1-6 烷基-C6-12 芳基、C2-6 烯基-C6-12 芳基、C2-6 炔基-C6-12 芳基、C1-6 烷基-O-C6-12 芳基、C1-6 烷氧基烷基-C6-12 芳基、-C(O)-C6-12 芳基、雜芳基或C1-6 烷基-雜芳基，其中各雜環烷基具有3至8個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基具有5至10個環成員及1至5個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各芳基及雜芳基經1至3個R3b3 基團取代； R3b1 及R3b2 各自獨立地為氫或C1-6 烷基； 或者，R3b1 及R3b2 與其所連接之原子組合形成具有1至2個各自獨立地為N、O或S之另外雜原子的3至6員雜環烷基； 各R3b3 係氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、C1-6 羥基烷基、鹵素、C1-6 鹵烷基或C1-6 鹵烷氧基； R4 係C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、-CN、C3-8 環烷基、具有1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至8員雜環烷基、C6-12 芳基或具有1至5個各自獨立地為N、O或S之雜原子的5至10員雜芳基，其中該環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基各自獨立地經1至5個R4a 基團取代； 各R4a 係氫、C1-6 烷基、C1-6 氘烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、C1-6 羥基烷基、鹵素、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、-CN、-OH、側氧基、-C(O)R4b 、-C(O)OR4b 、-C(O)N(R4b )(R4c )、-S(O)2 R4b 、-S(O)2 N(R4b )(R4c )、C3-8 環烷基、C1-6 烷基-C3-8 環烷基、雜環烷基、C1-6 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C1-6 烷基-C6-12 芳基、-O-C6-12 芳基、雜芳基、C1-6 烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至8個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至8個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經C1-6 烷氧基取代； 各R4b 及R4c 係氫或C1-6 烷基； L1 係不存在或-N(R5a )-； L2 係不存在、C1-6 伸烷基、-C(O)-、-C(O)-C1-6 伸烷基-、C(O)-C1-6 伸烷基-O-、-C(O)O-、-C(O)N(R5b )-、-S(O)2 -或-S(O)2 N(R5b )-；且 R5a 及R5b 各自獨立地為氫、C1-6 烷基或C2-6 烷氧基烷基。
在一些實施例中，式I、II、III、IIIa、IV或IVa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中R1 係具有5至6個環成員及1至2個各為N之雜原子的雜環烷基、苯基或具有5至6個環成員及1至2個各為N或S之雜原子的雜芳基，各自經1至3個R1a 基團取代；且各R1a 獨立地係氫、C1-3 烷基、C1-3 氘烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 羥基烷基、鹵素、C1-3 鹵烷基、側氧基、-CN、C3-6 環烷基或具有3至5個環成員及1至2個各為N或O之雜原子的雜環烷基。在一些實施例中，式I、II、III、IIIa、IV或IVa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中R1 係哌啶、吡啶-2-酮、苯基、吡啶、吡唑或噻唑，各自經1至3個R1a 基團取代；且各R1a 係氫、甲基、乙基、異丙基、-CD3 、甲氧基、-CH2 OH、F、Cl、-CHF2 、-CF3 、側氧基、-CN、環丙基或氧雜環丁烷。
在一些實施例中，式I、II、III、IIIa、IIIb、IV或IVa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中R1 係 。
在一些實施例中，式I、II、III、IIIa、IIIb、IV或IVa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中R1 係。
在一些實施例中，式I、II、III、IIIa、IIIb、IV或IVa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係具有以下結構之化合物：。
在一些實施例中，式I、II、III、IIIa、IIIb、IV、IVa或IVb之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中A1 、A2 、A3 及A4 各自獨立地為=CR2 -或=N-；且各R2 獨立地係氫、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵素或-CN。在一些實施例中，式I、II、IIa-1、IIb-1、IIc-1、III、III、IIIa、IIIb、IV、IVa或IVb之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中各R2 獨立地係氫、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、F、Cl或-CN。在一些實施例中，式I、II、III、IIIa、IIIb、IV、IVa或IVb之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中A1 、A2 、A3 及A4 各自獨立地為=CH-、=C(Me)-、=C(Et)-、=C(iPr)-、=C(OMe)-、=C(F)-、=C(Cl)-、=C(CN)-或=N-。在一些實施例中，式I、II、III、IIIa、IIIb、IV、IVa或IVb之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中A1 係=CH-或=N-；A2 及A4 各自係=CH-；且A3 係=CH-、=C(Me)-、=C(Et)-、=C(iPr)-、=C(OMe)-、=C(F)-、=C(Cl)-或=C(CN)-。在一些實施例中，式I、II、III、IIIa、IIIb、IV、IVa或IVb之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中A1 、A2 及A4 各自係=CH-；且A3 係=C(Me)-。
在一些實施例中，式I、II、III、IIIa、IV、IVa或IVb之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係具有以下結構之化合物：。
在一些實施例中，式I、II、III、IIIa、IV、IVa、IVb或IVc之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中各R3a 獨立地係氫、-OH或側氧基。在一些實施例中，式I、II、III、IIIa、IV、IVa、IVb或IVc之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中各R3a 係氫。
在一些實施例中，式I、II、IIa-1、III、IIIa、IV、IVa、IVb或IVc之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係具有以下結構之化合物：。
在一些實施例中，式I、II、IIa-1、IIb-1、IIc-1、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc或IVd之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中R3b 係C1-6 烷基、C2-6 炔基、C2-6 烷氧基烷基、C2-6 炔基-C3-6 環烷基、C1-6 烷基-C6-12 芳基、C2-6 烯基-C6-12 芳基、C2-6 炔基-C6-12 芳基、C1-6 烷基-O-C6-12 芳基、C1-6 烷氧基烷基-C6-12 芳基、-C(O)-C6-12 芳基或C1-6 烷基-雜芳基，其中各雜芳基具有5至10個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各芳基及雜芳基經1至3個R3b3 基團取代；且各R3b3 係氫、C1-6 烷基、C1-6 羥基烷基、鹵素或C1-6 鹵烷基。
在一些實施例中，式I、II、IIa-1、IIb-1、IIc-1、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc或IVd之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中R3b 係C1-3 烷基、C2-3 炔基、C2-3 烷氧基烷基、C2-3 炔基-C3-6 環烷基、C1-3 烷基-C6-12 芳基、C2-3 烯基-C6-12 芳基、C2-3 炔基-C6-12 芳基、C1-3 烷基-O-C6-12 芳基、C1-3 烷氧基烷基-C6-12 芳基、-C(O)-C6-12 芳基或C1-3 烷基-雜芳基，其中各雜芳基具有5至10個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各芳基及雜芳基經1至3個R3b3 基團取代；且各R3b3 係氫、C1-3 烷基、C1-3 羥基烷基、鹵素或C1-3 鹵烷基。
在一些實施例中，式I、II、IIa-1、IIb-1、IIc-1、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc或IVd之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中R3b3 係氫、甲基、-CH2 OH、F、-CHF2 或-CF3 。在一些實施例中，式I、II、IIa-1、IIb-1、IIc-1、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc或IVd之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中R3b 係乙基、-CH2 C≡CH、-CH2 OMe、 。
在一些實施例中，式I、II、IIa-1、IIb-1、IIc-1、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc或IVd之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中R3b 係。
在一些實施例中，式I、II、IIa-1、III、IIIa、IV、IVa、IVb、IVc或IVd之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係具有以下結構之化合物：。
在一些實施例中，式I、II、IIa-1、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc、IVd或IVe之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中L1 係不存在；且L2 係不存在、C1-4 伸烷基、-C(O)-、-C(O)-C1-4 伸烷基-、C(O)-C1-4 伸烷基-O-或-S(O)2 -。在一些實施例中，式I、II、IIa-1、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc、IVd或IVe之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中L1 係不存在；且L2 係不存在、-CH2 -、-C(O)-、-C(O)CH2 -、-C(O)CH2 CH2 -、-C(O)CH2 O-、-C(O)(CH2 )3 O-或-S(O)2 -。在一些實施例中，式I、II、IIa-1、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc、IVd或IVe之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中L2 係-CH2 -、-C(O)-、-C(O)CH2 -、-C(O)CH2 CH2 -、-C(O)CH2 O-、-C(O)(CH2 )3 O-或-S(O)2 -。在一些實施例中，式I、II、IIa-1、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc、IVd或IVe之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中L2 係-C(O)-或-S(O)2 -。
在一些實施例中，式I、II、IIa-1、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc、IVd或IVe之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係具有以下結構之化合物：。
在一些實施例中，式I、II、IIa-1、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe或IVf之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係其中R4 係C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、-CN、C3-8 環烷基、具有1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至8員雜環烷基、C6-12 芳基，或具有1至5個各自獨立地為N、O或S之雜原子的5至10員雜芳基，其中該環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基各自獨立地經1至5個R4a 基團取代；各R4a 係氫、C1-6 烷基、C1-6 氘烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、C1-6 羥基烷基、鹵素、C1-6 鹵烷基、-CN、-OH、側氧基、-S(O)2 R4b 、-S(O)2 N(R4b )(R4c )、C3-6 環烷基、C6-12 芳基或-O-C6-12 芳基，其中各芳基視情況經C1-6 烷氧基取代；且各R4b 及R4c 係氫或C1-6 烷基之化合物。
在一些實施例中，式I、II、IIa-1、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe或IVf之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係其中R4 係C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、-CN、C3-6 環烷基、具有1個各為N或O之雜原子的4至6員雜環烷基、C6-12 芳基，或具有1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子的5至10員雜芳基，其中該環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基各自獨立地經1至2個R4a 基團取代；各R4a 係氫、C1-3 烷基、C1-3 氘烷基、C1-3 烷氧基、C2-3 烷氧基烷基、C1-3 羥基烷基、鹵素、C1-3 鹵烷基、-CN、-OH、側氧基、-S(O)2 R4b 、-S(O)2 N(R4b )(R4c )、C3-6 環烷基、C6-12 芳基或-O-C6-12 芳基，其中各芳基視情況經C1-3 烷氧基取代；且各R4b 及R4c 係氫或C1-3 烷基之化合物。
在一些實施例中，式I、II、IIa-1、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe或IVf之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係其中R4 係甲基、乙基、-CF2 CH3 、-CN、環丙基、環丁基、哌啶基、四氫哌喃基、嘧啶-二酮、苯基、吡啶基、吡啶-2-酮、喹啉基、吡唑基、咪唑基、嗒𠯤基、嘧啶基、吲唑基、三唑基、吡唑并嘧啶、四唑基、㗁唑基、異㗁唑基、苯并異㗁唑基、㗁二唑基、噻吩基、苯并噻吩基或噻唑基；且各R4a 係氫、甲基、乙基、正丙基、異丁基、-CD3 、甲氧基、-CH2 CH2 OCH3 、羥基甲基、F、Cl、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CF3 、-CN、-OH、側氧基、-S(O)2 Me、-S(O)2 NHMe、環丁基、2-甲氧基苯基或-OPh之化合物。
在一些實施例中，式I、II、IIa-1、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe或IVf之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中R4 係甲基、-CF2 CH3 、-CN、 。
在一些實施例中，式I、II、IIa-1、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe或IVf之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中R4 係。
在一些實施例中，式I、II、IIa-1、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe或IVf之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中R4 係。
在一些實施例中，式I、II、IV或IVa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係具有以下結構之化合物：。
在一些實施例中，式I、II、IIa-1、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe或IVf之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中R4 係。
在一些實施例中，式I、II、IV或IVa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中 R1 係 ； A1 係=CH-或=N-； A2 及A4 各自係=CH-； A3 係=CH-、=C(Me)-、=C(Et)-、=C(iPr)-、=C(OMe)-、=C(F)-、=C(Cl)-或=C(CN)-； 環J具有以下結構：； 各R3a 係氫、-OH或側氧基； R3b 係乙基、-CH2 C≡CH、-CH2 OMe、 ； L1 及L2 一起係不存在、-CH2 -、-C(O)-、-C(O)CH2 -、-C(O)CH2 CH2 -、-C(O)CH2 O-、-C(O)(CH2 )3 O-或-S(O)2 -；且 R4 係甲基、-CF2 CH3 、-CN、 。
在一些實施例中，式I、II、IV或IVa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係這樣一種化合物，其中 R1 係 ； A1 係=CH-； A2 及A4 各自係=CH-； A3 係=CH-、=C(Me)-、=C(Et)-、=C(OMe)-、=C(Cl)-或=C(CN)-； 環J具有以下結構：； 各R3a 係氫、-OH或側氧基； R3b 係-CH2 OMe、 ； L1 及L2 一起係-CH2-、-C(O)-、-C(O)CH2 -、-C(O)CH2 CH2 -、-C(O)CH2 O-或-S(O)2 -；且 R4 係甲基、-CF2 CH3 、 。
在一些實施例中，式I或II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係表1A中之化合物： 。
在一些實施例中，式I或II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係表1B中之化合物： 。
在一些實施例中，式I或II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係表1C中之化合物： 。
在一些實施例中，式I或II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係表1D中之化合物： 。
在一些實施例中，式I或II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係表1E中之化合物： 。
在一些實施例中，式I或II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係表1F中之化合物： 。
在一些實施例中，式I或II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係表1G中之化合物： 。
在一些實施例中，式I或II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係表1H中之化合物： 。
在一些實施例中，式I或II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係表1I中之化合物： 。
在一些實施例中，式I或II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係表1J中之化合物： 。
在一些實施例中，式I或II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係表1K中之化合物： 。
在一些實施例中，式I或II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係表1A、表1B、表1C、表1D、表1E、表1F、表1G、表1H、表1I、表IJ或表1K中之化合物。在一些實施例中，式I或II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係表1A、表1B、表1C、表1D或表1E中之化合物。在一些實施例中，式I或II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係表1F、表1G、表1H、表1I、表IJ或表1K中之化合物。在一些實施例中，式I、II、IV或IVa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係表1H、表1I、表IJ或表1K中之化合物。在一些實施例中，式I、II、IV或IVa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係表1H中之化合物。在一些實施例中，式I、II、IV或IVa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係表1I中之化合物。在一些實施例中，式I、II、IV或IVa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係表1J中之化合物。在一些實施例中，式I、II、IV或IVa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係表1K中之化合物。
在一些實施例中，式I、II、IV或IVa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係表2A中之化合物： 。
在一些實施例中，式I、II、IV或IVa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係表2B中之化合物： 。
在一些實施例中，式I、II、IV或IVa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係表2C中之化合物： 。
在一些實施例中，式I、II、IV或IVa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係表2D中之化合物： 。
在一些實施例中，式I、II、IV或IVa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係表2E中之化合物： 。
在一些實施例中，式I、II、IV或IVa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係表2F中之化合物： 。
在一些實施例中，式I、II、IV或IVa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係表2A、表2B、表2C、表2D、表2E或表2F中之化合物。在一些實施例中，式I、II、IV或IVa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係表2A中之化合物。在一些實施例中，式I、II、IV或IVa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係表2B中之化合物。在一些實施例中，式I、II、IV或IVa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係表2C中之化合物。在一些實施例中，式I、II、IV或IVa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係表2D中之化合物。在一些實施例中，式I、II、IV或IVa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係表2E中之化合物。在一些實施例中，式I、II、IV或IVa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係表2F中之化合物。
在一些實施例中，式I或II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係表1A、表1B、表1C、表1D、表1E、表1F、表1G、表1H、表1I、表IJ、表1K、表2A、表2B、表2C、表2D、表2E或表2F中之化合物。在一些實施例中，式I或II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係表1F、表1G、表1H、表1I、表IJ、表1K、表2A、表2B、表2C、表2D、表2E或表2F中之化合物。在一些實施例中，式I或II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係表1H、表1I、表IJ、表1K、表2A、表2B、表2C、表2D、表2E或表2F中之化合物。
本發明之化合物可以鹽形式存在。本發明包括此類鹽，其可為醫藥學上可接受之鹽。適用鹽形式之實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲烷磺酸鹽、硝酸鹽、順丁烯二酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽(例如(+)-酒石酸鹽、(-)-酒石酸鹽或其混合物，包括外消旋混合物)、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽，及與諸如麩胺酸之胺基酸之鹽。此等鹽可藉由熟習此項技術者已知之方法製備。亦包括鹼加成鹽，諸如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、有機胺鹽或鎂鹽，或類似鹽。當本發明之化合物含有相對呈鹼性之官能基時，可藉由使該等化合物之中性形式與足量所希望之酸在無溶劑下或在適合惰性溶劑中接觸來獲得酸加成鹽。可接受之酸加成鹽之實例包括衍生自如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及類似酸之無機酸的鹽，以及衍生自如乙酸、丙酸、異丁酸、順丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲烷磺酸及類似酸之有機酸的鹽。亦包括諸如精胺酸及類似物之胺基酸的鹽，以及如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及類似物之有機酸的鹽。本發明之某些特定化合物含有允許化合物轉化成鹼加成鹽或酸加成鹽之鹼性及酸性官能基兩者。
其他鹽包括用於本發明之方法中的化合物之酸鹽或鹼鹽。醫藥學上可接受之鹽的示例性實例為無機酸(鹽酸、氫溴酸、磷酸及類似酸)鹽、有機酸(乙酸、丙酸、麩胺酸、檸檬酸及類似酸)鹽及四級銨(甲基碘化物、乙基碘化物及類似物)鹽。應理解，醫藥學上可接受之鹽係無毒的。關於適合醫藥學上可接受之鹽的另外資訊可見於Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985，該文獻以引用的方式併入本文中。
醫藥學上可接受之鹽包括取決於本文所描述之化合物上發現之特定取代基，使用相對無毒之酸或鹼製備的活性化合物之鹽。當本發明之化合物含有相對呈酸性之官能基時，可藉由使該等合物之中性形式與足量所希望之鹼在無溶劑下或在適合惰性溶劑中接觸來獲得鹼加成鹽。醫藥學上可接受之鹼加成鹽的實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、有機胺鹽或鎂鹽，或類似鹽。當本發明之化合物含有相對呈鹼性之官能基時，可藉由使該等化合物之中性形式與足量所希望之酸在無溶劑下或在適合惰性溶劑中接觸來獲得酸加成鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽之實例包括衍生自如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及類似酸之無機酸的鹽；以及衍生自如乙酸、丙酸、異丁酸、順丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯基磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲烷磺酸及類似酸之相對無毒之有機酸的鹽。亦包括胺基酸之鹽，諸如精胺酸鹽及類似鹽；以及如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及類似酸之有機酸的鹽(參見例如Berge等人, 「Pharmaceutical Salts」,Journal of Pharmaceutical Science ,1977 ,66 , 1-19)。本發明之某些特定化合物含有允許化合物轉化成鹼加成鹽或酸加成鹽之鹼性及酸性官能基兩者。
化合物的中性形式較佳藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式分離母體化合物而再生。化合物之母體形式在某些物理特性方面與各種鹽形式不同，諸如於極性溶劑中之溶解性。
本發明之某些化合物可以未溶劑化形式以及包括水合形式在內之溶劑化形式存在。一般而言，溶劑化形式等同於未溶劑化形式且涵蓋於本發明之範圍內。本發明之某些化合物可以多種結晶或非晶形式存在。一般而言，所有物理形式對於本發明所涵蓋之用途均為等效的且意欲在本發明之範圍內。
本發明之某些化合物具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；可就絕對立體化學定義為(R)-或(S)-或針對胺基酸定義為(D)-或(L)-的鏡像異構體、外消旋體、非鏡像異構體、互變異構體、幾何異構體、立體異構形式，以及個別異構體涵蓋於本發明之範圍內。本發明之化合物不包括此項技術中已知太不穩定而難以合成及/或分離的化合物。本發明意欲包括呈外消旋及光學純形式之化合物。光學活性(R)-及(S)-或(D)-及(L)-異構體可使用對掌性合成子或對掌性試劑製備，或使用習知技術解析。
異構體包括具有相同原子數量及種類且因此具有相同分子量，但原子之結構排列或組態不同的化合物。
除非另外說明，否則本文所描繪之結構亦意欲包括該結構之所有立體化學形式；亦即，各不對稱中心之R組態及S組態。因此，本發明化合物之單一立體化學異構體以及鏡像異構體及非鏡像異構體混合物係在本發明之範圍內。
除非另外說明，否則本發明之化合物亦可在構成此類化合物之一或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。舉例而言，本發明之化合物可用放射性或穩定同位素標記，該等同位素諸如氘(2 H)、氚(3 H)、碘-125 (125 I)、氟-18 (18 F)、氮-15 (15 N)、氧-17 (17 O)、氧-18 (18 O)、碳-13 (13 C)或碳-14 (14 C)。本發明之化合物的所有同位素變體無論是否具放射性均涵蓋在本發明之範圍內。
除鹽形式以外，本發明亦提供呈前藥形式之化合物。本文所描述之化合物的前藥係容易在生理條件下經歷化學變化而提供本發明之化合物的化合物。另外，前藥可藉由化學方法或生物化學方法在離體環境中轉化成本發明之化合物。舉例而言，當前藥與適合的酶或化學試劑一起置於經皮貼片儲集層中時，其可緩慢轉化成本發明之化合物。IV. 組合物
在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，包含本發明化合物中之任一種的化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
本發明之化合物可以廣泛多種經口、非經腸及表面劑型製備及投與。口服製劑包括適合於患者攝入的錠劑、丸劑、散劑、糖衣藥丸、膠囊、液體、口含錠、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液等。本發明之化合物亦可藉由注射，亦即，藉由靜脈內、肌肉內、皮內、皮下、十二指腸內或腹膜內注射投與。本文所描述之化合物亦可藉由吸入，例如鼻內吸入投與。另外，本發明之化合物可經皮投與。本發明之式I化合物亦可藉由眼內、陰道內及直腸內途徑投與，包括栓劑、吹入、散劑及氣霧劑調配物(關於類固醇吸入劑之實例，參見Rohatagi,J. Clin. Pharmacol. 35:1187-1193, 1995；Tjwa,Ann. Allergy Asthma Immunol. 75:107-111, 1995)。因此，本發明亦提供醫藥組合物，其包括一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑以及式I之化合物或式I之化合物的醫藥學上可接受之鹽。
對於自本發明之化合物製備醫藥組合物，醫藥學上可接受之載劑可為固體或液體。固體形式製劑包括散劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑及可分散顆粒劑。固體載劑可為一或多種物質，其亦可充當稀釋劑、調味劑、界面活性劑、黏合劑、防腐劑、錠劑崩解劑或囊封材料。關於調配及投與之技術的細節充分描述於科學及專利文獻中，參見例如最新版Remington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton PA (「Remington's」)。
在散劑中，載劑係與細粉狀活性組分混合之細粉狀固體。在錠劑中，活性組分與具有所需黏合特性之載劑且視需要與另外賦形劑以適合比例混合且壓實為所希望之形狀及大小。
散劑、膠囊及錠劑較佳含有5%或10%至70%之活性化合物。適合載劑為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂及類似物。術語「製劑」意欲包括活性化合物與作為載劑之囊封材料一起調配以提供膠囊的調配物，其中在有或無其他賦形劑下，活性組分由載劑包圍，因此與其結合在一起。類似地，包括扁囊劑及口含錠。錠劑、散劑、膠囊、丸劑、扁囊劑及口含錠可以適於經口投與之固體劑型使用。
適合的固體賦形劑係碳水化合物或蛋白質填充劑，包括但不限於糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；來自玉米、小麥、稻米、馬鈴薯或其他植物之澱粉；纖維素，諸如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉；及樹膠，包括阿拉伯膠及黃蓍膠；以及蛋白質，諸如明膠及膠原。視需要，可添加崩解劑或增溶劑，諸如交聯聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂、海藻酸或其鹽，諸如海藻酸鈉。
糖衣藥丸核心具有適合包衣，諸如濃縮糖溶液，其亦可含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、卡波莫膠(carbopol gel)、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆液及適合的有機溶劑或溶劑混合物。可將染料或顏料添加至錠劑或糖衣藥丸包衣中以用於產品標識或表徵活性化合物之量(亦即，劑量)。本發明之醫藥製劑亦可使用例如由明膠製成之推入配合式膠囊，以及由明膠及諸如甘油或山梨糖醇之類包衣製成之軟質密封膠囊經口使用。推入配合式膠囊可含有與以下混合之式I化合物：填充劑或黏合劑，諸如乳糖或澱粉；潤滑劑，諸如滑石或硬脂酸鎂；及視情況選用之穩定劑。在軟膠囊中，式I之化合物可在存在或不存在穩定劑之情況下溶解或懸浮於諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇之類適合液體中。
為製備栓劑，首先將低熔點蠟，諸如脂肪酸甘油酯之混合物或可可脂熔融，並將活性組分如藉由攪拌均勻分散於其中。接著，將熔融的均質混合物傾入大小適宜之模具中，使其冷卻，且由此凝固。
液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液，例如水或水/丙二醇溶液。對於非經腸注射，液體製劑可調配為於聚乙二醇水溶液中之溶液形式。
適於經口使用之水溶液可藉由將活性組分溶解於水中且按需要添加適合的著色劑、調味劑、穩定劑及增稠劑來製備。適於經口使用之水性懸浮液可藉由將細粉狀活性組分分散於含黏性材料及分散劑或潤濕劑之水中來製備，該黏性材料諸如為天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠，該分散劑或潤濕劑諸如為天然存在之磷脂(例如卵磷脂)、環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物(例如十七伸乙基氧基鯨蠟醇)、環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之偏酯的縮合產物(例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之偏酯的縮合產物(例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，諸如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種調味劑；及一或多種甜味劑，諸如蔗糖、阿斯巴甜糖或糖精。可調整調配物之重量莫耳滲透濃度。
亦包括欲在即將使用前轉化成液體形式製劑供經口投與的固體形式製劑。此類液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。除活性組分外，此等製劑亦可含有著色劑、調味劑、穩定劑、緩衝劑、人工及天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑及類似物。
油懸浮液可藉由使式I化合物懸浮於植物油，諸如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油中，或懸浮於礦物油，諸如液體石蠟中；或其混合物中來調配。油懸浮液可含有增稠劑，諸如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可添加甜味劑以提供適口的口服製劑，諸如甘油、山梨糖醇或蔗糖。此等調配物可藉由添加抗氧化劑諸如抗壞血酸來保存。作為可注射油媒劑之一個實例，參見Minto,J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997。本發明之醫藥調配物亦可呈水包油乳液形式。油相可為上文所描述之植物油或礦物油，或其混合物。適合乳化劑包括天然存在之樹膠，諸如阿拉伯膠及黃蓍膠；天然存在之磷脂，諸如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸及己糖醇酐之酯或偏酯，諸如脫水山梨糖醇單油酸酯；及此等偏酯與環氧乙烷之縮合產物，諸如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳液亦可含有甜味劑及調味劑，在調配糖漿劑及酏劑時亦如此。此類調配物亦可含有緩和劑、防腐劑或著色劑。
本發明之式I化合物可藉由以下方式遞送：經皮，藉由局部途徑，調配為敷藥棒、溶液、懸浮液、乳液、凝膠、乳膏、軟膏、糊劑、凝膠劑、塗料、散劑及氣霧劑。
本發明之式I化合物及組合物亦可以微球體形式遞送以在體內緩慢釋放。舉例而言，微球體可經由皮內注射含藥物微球體來投與，其在皮下緩慢釋放(參見Rao,J . Biomater Sci . Polym 編, 7:623-645, 1995)；以可生物降解及可注射凝膠調配物形式投與(參見例如GaoPharm . Res . 12:857-863, 1995)；或以供經口投與之微球體形式投與(參見例如Eyles,J . Pharm . Pharmacol . 49:669-674, 1997)。經皮及皮內途徑提供數週或數月之持續遞送。
本發明之式I化合物的醫藥調配物可以鹽形式提供且可與許多酸形成，包括但不限於鹽酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸等。與相應游離鹼形式相比，鹽往往更易溶於水性及其他質子溶劑中。在其他情況下，製劑可為於pH值在4.5至5.5之範圍內的1 mM-50 mM組胺酸、0.1%-2%蔗糖、2%-7%甘露糖醇中之凍乾粉末，其在使用之前與緩衝液組合。
本發明之式I化合物之醫藥調配物可以鹽形式提供且可與鹼形成，即，陽離子鹽，諸如鹼及鹼土金屬鹽，諸如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂以及銨鹽，諸如銨、三甲基銨、二乙基銨及參-(羥甲基)-甲基-銨鹽。
在一些實施例中，本發明之式I化合物之調配物可藉由使用脂質體遞送，該等脂質體與細胞膜融合或經內吞，亦即，藉由採用連接至脂質體或直接連接至寡核苷酸之配體遞送，該等配體結合至細胞之表面膜蛋白受體而產生內吞作用。藉由使用脂質體，尤其是在脂質體表面攜帶對目標細胞具有特異性之配體或脂質體以其他方式優先引導至特定器官的情況下，吾人可集中於在活體內將GR調節劑遞送至目標細胞中。(參見例如Al-Muhammed,J. Microencapsul. 13:293-306, 1996；Chonn,Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995；Ostro,Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989)。
醫藥製劑較佳呈單位劑型。在此類形式中，將製劑再分成含有適當量之活性組分之單位劑量。單位劑型可為包裝製劑，該包裝含有離散量之製劑，諸如在小瓶或安瓿中之小包錠劑、膠囊及散劑。單位劑型亦可為膠囊、錠劑、扁囊劑或口含錠本身，或其可為呈包裝形式的適當數量之此等單位劑型中之任一種。
單位劑量製劑中活性組分之量可根據特定應用及活性組分之效力而在0.1 mg至10000 mg、更通常地1.0 mg至1000 mg、最通常地10 mg至500 mg間變化或調整。需要時，組合物亦可含有其他相容的治療劑。
劑量方案亦考慮此項技術中熟知之藥物動力學參數，亦即，吸收速率、生物利用率、代謝率、清除率及類似因素(參見例如Hidalgo-Aragones (1996)J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 58:611-617；Groning (1996)Pharmazie 51:337-341；Fotherby (1996)Contraception 54:59-69；Johnson (1995)J. Pharm. Sci . 84:1144-1146；Rohatagi (1995)Pharmazie 50:610-613；Brophy (1983)Eur. J. Clin. Pharmacol . 24:103-108；最新的Remington's，同上文)。目前先進技術允許臨床醫師確定用於每一個別患者、GR及/或MR調節劑以及所治療之疾病或病況的劑量方案。
取決於需要及患者耐受之劑量及頻率，可投與式I化合物調配物之單次或多次投藥。調配物應提供足量之活性劑以有效地治療疾病狀態。因此，在一個實施例中，供經口投與式I化合物之醫藥調配物的每日量係在每天每公斤體重約0.5至約30 mg之間。在一個替代性實施例中，使用每天每位患者每公斤體重約1 mg至約20 mg劑量。可使用較低劑量，特別是當將藥物投與解剖學上隔離之部位，諸如腦脊髓液(CSF)空間時，相對於經口投與，投與血流中、體腔中或器官內腔中。可使用實質上較高的劑量進行表面投與。用於製備供非經腸投與的包括式I化合物之調配物的實際方法係熟習此項技術者已知或顯而易知的且更詳細地描述於諸如上文Remington's之類出版物中。亦參見Nieman, 「Receptor Mediated Antisteroid Action」, Agarwal等人編, De Gruyter, New York (1987)。
本文所描述之化合物可彼此組合使用、與已知可用於調節糖皮質素受體之其他活性劑或與單獨使用可能無效，但可促成活性劑之功效的助劑組合使用。
在一些實施例中，共同投與包括在投與一種活性劑之0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小時內投與第二活性劑。共同投與包括同時、大致同時(例如彼此間隔約1、5、10、15、20或30分鐘內)或以任何次序依序投與兩種活性劑。在一些實施例中，共同投與可藉由共調配，亦即，製備包括兩種活性劑之單一醫藥組合物來實現。在一些實施例中，活性劑可分開地調配。在一些實施例中，活性劑及/或助劑可彼此連接或結合。
在一或多種可接受之載劑中調配本發明的包括式I化合物之醫藥組合物之後，可將該醫藥組合物置放於適當容器中並標記以治療指定病況。對於投與式I化合物，此類標記將包括例如關於投與之量、頻率及方法之說明書。
在一些實施例中，本發明之組合物可用於非經腸投與，諸如靜脈內(IV)投與或投與體腔或器官內腔中。供投與之調配物通常將包含本發明之組合物溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中的溶液。在可採用的可接受之媒劑及溶劑當中有水及林格氏溶液(Ringer's solution)、等張氯化鈉。此外，習知地可使用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和的不揮發性油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。另外，脂肪酸諸如油酸同樣可用於製備可注射製劑。此等溶液係無菌的且一般不含非所需物質。此等調配物可藉由習知、熟知滅菌技術滅菌。調配物可視需要含有用於接近生理條件的醫藥學上可接受之輔助物質，諸如pH調節劑及緩衝劑；張力調節劑，例如乙酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉及類似物。此等調配物中本發明之組合物的濃度可變化極大，且主要基於流體體積、黏度、體重及類似因素，根據選定的特定投與模式及患者之需求選擇。對於靜脈內投與，調配物可為無菌可注射製劑，諸如無菌可注射水性或油性懸浮液。此懸浮液可根據已知技術，使用適合分散劑或潤濕劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為於非經腸可接受之無毒稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，諸如於1,3-丁二醇中之溶液。
在一些實施例中，本發明之組合物的調配物可藉由使用脂質體遞送，該等脂質體與細胞膜融合或經內吞，亦即，藉由採用連接至脂質體或直接連接至寡核苷酸之配體，該等配體結合至細胞之表面膜蛋白受體而產生內吞作用。藉由使用脂質體，尤其是在脂質體表面攜帶對目標細胞具有特異性之配體或脂質體以其他方式優先引導至特定器官的情況下，吾人可集中於在活體內將本發明之組合物遞送至目標細胞中。(參見例如Al-Muhammed,J. Microencapsul. 13:293-306, 1996；Chonn,Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995；Ostro,Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989)。V. 方法及用途
在一些實施例中，本發明提供一種經由調節糖皮質素受體治療病症或病況之方法，該方法包含向需要此類治療之個體投與治療有效量的本發明之化合物中之任一種或本發明之醫藥組合物，由此治療該病症或病況。
在一個例示性實施例中，GR調節劑係GR活性拮抗劑(在本文中又稱為「糖皮質素受體拮抗劑」)。如本文所使用，糖皮質素受體拮抗劑係指部分或完全抑制(拮抗)糖皮質素受體(GR)促效劑(例如皮質醇及合成或天然皮質醇類似物)與GR之結合，由此抑制與GR結合至促效劑相關之任何生物反應的任何組合物或化合物。
在一些實施例中，GR調節劑係一種特異性糖皮質素受體拮抗劑。如本文所使用，特異性糖皮質素受體拮抗劑係指藉由優先結合至GR而非另一種核受體(NR)來抑制與GR結合至促效劑相關之任何生物反應的組合物或化合物。在一些實施例中，該特異性糖皮質素受體拮抗劑優先結合至GR而非鹽皮質素受體(MR)、醛固酮受體(AR)或孕酮受體(PR)。在一個例示性實施例中，該特異性糖皮質素受體拮抗劑優先結合至GR而非鹽皮質素受體(MR)。在另一個例示性實施例中，該特異性糖皮質素受體拮抗劑優先結合至GR而非孕酮受體(PR)。在另一個例示性實施例中，該特異性糖皮質素拮抗劑優先結合至GR而非醛固酮受體(AR)。
在一些實施例中，該特異性糖皮質素受體拮抗劑以比對任何其他NR之締合常數(Kd)低至少10倍之Kd結合至GR。在一些實施例中，該特異性糖皮質素受體拮抗劑以比對任何其他NR之締合常數(Kd)低至少100倍之Kd結合至GR。在一些實施例中，該特異性糖皮質素受體拮抗劑以比對任何其他NR之締合常數(Kd)低至少1000倍之Kd結合至GR。
在另一個實施例中，本發明提供一種經由拮抗糖皮質素受體治療病症或病況的方法，該方法包含向需要此類治療之個體投與有效量的本發明之化合物中之任一種或本發明之醫藥組合物。
在一些實施例中，該病症或病況係選自由以下組成之群：肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、肥胖症、糖尿病、心血管疾病、高血壓、X症候群、抑鬱症、焦慮症、青光眼、神經退化、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、庫欣氏症候群、庫欣氏病、癌症、肝病、骨質疏鬆症、肌肉虛弱、由腎上腺疾病相關皮質醇過量引起之病症、成癮、精神病、厭食症、惡病質、創傷後壓力症候群、術後骨折、GR相關代謝障礙、重度精神病性抑鬱症、輕度認知障礙、癡呆、高血糖症、壓力症、抗精神病劑誘發之體重增加、譫妄、抑鬱患者之認知障礙、產後精神病、產後抑鬱症及早產兒神經病症。
在一些實施例中，該方法包括投與一或多種第二藥劑(例如治療劑)。在一些實施例中，該方法包括投與治療有效量之一或多種第二藥劑(例如治療劑)。在一些實施例中，該第二藥劑係已知可用於調節糖皮質素受體之藥劑。在一些實施例中，該第二藥劑係用於治療以下之藥劑：肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、肥胖症、糖尿病、心血管疾病、高血壓、X症候群、抑鬱症、焦慮症、青光眼、神經退化、阿茲海默氏病、帕金森氏病、庫欣氏症候群、庫欣氏病、癌症、肝病、骨質疏鬆症、肌肉虛弱、由腎上腺疾病相關皮質醇過量引起之病症、成癮、精神病、厭食症、惡病質、創傷後壓力症候群、術後骨折、GR相關代謝障礙、重度精神病性抑鬱症、輕度認知障礙、癡呆、高血糖症、壓力症、抗精神病劑誘發之體重增加、譫妄、抑鬱患者之認知障礙、產後精神病、產後抑鬱症及早產兒神經病症。在一些實施例中，該第二藥劑係用於治療重度精神病性抑鬱症、壓力症或抗精神病劑誘發之體重增加的藥劑。在一些實施例中，該第二藥劑係用於治療非酒精性脂肪肝病及/或非酒精性脂肪性肝炎之藥劑。在一些實施例中，該第二藥劑係用於治療成癮症之藥劑。在一些實施例中，該第二藥劑係用於治療癌症之藥劑。在一些實施例中，該第二藥劑係抗癌劑。在一些實施例中，該第二藥劑係化學治療劑。
在一些實施例中，本發明之化合物中之任一種或本發明之醫藥組合物可用於經由調節糖皮質素受體治療病症或病況之方法。
在一些實施例中，本發明之化合物中之任一種或本發明之醫藥組合物可用於經由拮抗糖皮質素受體治療病症或病況之方法。
在一些實施例中，本發明之化合物中之任一種或本發明之醫藥組合物可用於製造經由調節糖皮質素受體治療病症或病況之藥劑。
在一些實施例中，本發明之化合物中之任一種或本發明之醫藥組合物可用於製造經由拮抗糖皮質素受體治療病症或病況之藥劑。VI. 實例 通用程序
所有起始物質及溶劑均自市售來源獲得或根據文獻引證製備。除非另外陳述，否則所有反應均經攪拌。有機溶液常規地經無水硫酸鎂乾燥。氫化係在Thales H-cube流動反應器上，在規定條件下或在壓力下於氣體高壓釜(高壓氣體貯罐)中執行。
管柱層析法係在使用指定量預裝填之二氧化矽(230-400目，40-63 µm)濾筒上執行。SCX係購自Supelco且在使用之前用1 M鹽酸處理。除非另外陳述，否則待純化之反應混合物先用MeOH稀釋並用幾滴AcOH使其呈酸性。此溶液直接裝載至SCX上並用MeOH洗滌。接著，所希望之材料藉由用含1% NH3 之MeOH洗滌來溶離。分析方法
反相高效液相層析 .方法 1 ： Waters XSelect CSH UPLC C18 1.7 µm(2.1×30 mm)，40℃；流動速率0.77 mL.min- 1 ，經3分鐘用含有0.1% v/v甲酸之H2 O-MeCN梯度溶離，採用在210與400 nm之間進行之UV偵測。梯度資訊：0-0.11分鐘，保持在95% H2 O-5% MeCN；0.11-2.15分鐘，自95% H2 O-5% MeCN逐漸上升至5% H2 O-95% MeCN；2.15-2.49分鐘，保持在5% H2 O-95% MeCN；2.49-2.56分鐘，自5% H2 O-95% MeCN逐漸上升至95%H2 O-5% MeCN；2.56-3.00分鐘，保持在95% H2 O-5% MeCN。
方法 2 ：Waters XSelect CSH C18 2.5 µm(4.6×30 mm)，40℃；流動速率2.5-4.5 mL min- 1 ，經4分鐘用含有0.1% v/v甲酸之H2 O-MeCN梯度溶離，採用在254及215 nm下進行之UV偵測。梯度資訊：0-3.00分鐘，自95% H2 O-5% MeCN逐漸上升至5% H2 O-95% MeCN；3.00-3.01分鐘，保持在5% H2 O-95% MeCN，流動速率增加至4.5 mL min- 1 ；3.01-3.50分鐘，保持在5% H2 O-95% MeCN；3.50-3.60分鐘，返回至95% H2 O-5% MeCN，流動速率降低至3.50 mL min- 1 ；3.60-3.90分鐘，保持在95% H2 O-5% MeCN；3.90-4.00分鐘，保持在95% H2 O-5% MeCN，流動速率降低至2.5 mL min- 1 。
方法 3 ： Waters XBridge BEH C18，1.7 µm(2.1×30 mm)，40℃；流動速率2.5-4.5 mL min- 1 ，經4分鐘用含有10 mM碳酸氫銨之H2 O-MeCN梯度溶離，採用在254 nm下進行之UV偵測。梯度資訊：0-0.11分鐘，保持在95% H2 O-5% MeCN；0.11-2.15分鐘，自95% H2 O-5% MeCN逐漸上升至5% H2 O-95% MeCN；2.15-2.49分鐘，保持在5% H2 O-95% MeCN；2.49-2.56分鐘，自5% H2 O-95% MeCN逐漸上升至95%H2 O-5% MeCN；2.56-3.00分鐘，保持在95% H2 O-5% MeCN。
方法 4 ： Waters XSelect BEH C18 1.7 µm(2.1×30 mm)，40℃；流動速率0.77 mL.min- 1 ，經3分鐘用含有10 mM碳酸氫銨之H2 O-MeCN梯度溶離，採用在210與400 nm之間進行之UV偵測。梯度資訊：0-0.11分鐘，保持在95% H2 O-5% MeCN；0.11-2.15分鐘，自95% H2 O-5% MeCN逐漸上升至5% H2 O-95% MeCN；2.15-2.49分鐘，保持在5% H2 O-95% MeCN；2.49-2.56分鐘，自5% H2 O-95% MeCN逐漸上升至95% H2 O-5% MeCN；2.56-3.00分鐘，保持在95% H2 O-5% MeCN。
方法 5 ： Waters XSelect CSH UPLC C18 1.7 µm(2.1×30 mm)，40℃；流動速率0.77 mL.min- 1 ，經10分鐘用含有0.1% v/v甲酸之H2 O-MeCN梯度溶離，採用在210與400 nm之間UV偵測。梯度資訊：0.-9.52分鐘，自95% H2 O-5% MeCN逐漸上升至5% H2 O-95% MeCN；9.52-9.93分鐘，保持在5% H2 O-95% MeCN；9.93-10.00分鐘，自5% H2 O-95% MeCN逐漸上升至95% H2 O-5% MeCN；10.00-10.20分鐘，保持在95% H2 O-5% MeCN。
方法 6 ：Waters HClass；二元溶劑泵，SM-FTN，CMA，PDA：210-400 nm；QDa：ACQ-QDa ESI；管柱：Waters CSH C18，30×2.1 mm，1.7 μm；溫度：40℃；流量：0.77 mL/min；梯度：t0=2% B，t2.5min=100% B，t3.0min=100% B；溶離劑A：含0.1%甲酸之水；溶離劑B：乙腈。
方法 7 ： Waters HClass；四級溶劑泵，SM-FTN，CMA，PDA：210-400 nm；QDa：ACQ-QDa ESI；管柱：Waters CSH C18，30×2.1 mm，1.7 μm；溫度：40℃；流量：0.77 mL/min；梯度：t0=2% B，t2.5min=100% B，t3.0min=100% B；溶離劑A：含0.1%甲酸之水；溶離劑B：乙腈。
方法 8 ： UPLC_Basic，設備：Waters HClass；二元溶劑泵，SM-FTN，CMA，PDA：210-400 nm；QDa：ACQ-QDa ESI；管柱：Waters BEH C18，30×2.1 mm，1.7 μm；溫度：40℃；流量：0.77 mL/min；梯度：t0=2% B，t2.5min=100% B，t3.0min=100% B；溶離劑A：含0.1% NH3之水；溶離劑B：乙腈。
NMR光譜係使用裝備有Bruker 5mm iProbe之Bruker 400MHz Avance Neo光譜儀，或裝備有Bruker 5mm SmartProbeTM之Bruker 500MHz Avance III HD光譜儀記錄。除非另外指示，否則光譜係在298K下量測，且相對於溶劑共振進行參考。化學位移係以百萬分率報導。資料係使用Bruker TopSpin軟體獲取且使用MestreNova軟體處理。
所有化學名稱均使用ChemDraw生成。中間物 中間物 A ： 4- 溴 -N-(4- 氟苯基 )-5- 甲基 -2- 硝基苯胺
將N,N-二異丙基乙胺(1.642 ml，9.40 mmol)添加至4-氟苯胺(0.810 ml，8.55 mmol)及1-溴-4-氟-2-甲基-5-硝基苯(2 g，8.55 mmol)於乙腈(10 mL)中之溶液中，並將反應混合物加熱至90℃過夜。使反應物冷卻至室溫並真空濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法(40 g濾筒，0-20% EtOAc/異己烷)純化，得到呈橙色油狀之4-溴-N-(4-氟苯基)-5-甲基-2-硝基苯胺(中間物 A ) (2.6 g，5.68 mmol，66.4%產率)，其靜置後凝固；δH (CDCl3 , 500 MHz) 9.34 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.16 (t, 8.5, 2H), 6.91 (s, 1H), 2.33 (s, 3H)。中間物 B ： 4- 溴 -N1-(4- 氟苯基 )-5- 甲基苯 -1,2- 二胺
將鐵(2.070 g，37.1 mmol)，隨後HCl水溶液(2 M，7.41 ml，14.82 mmol)添加至4-溴-N-(4-氟苯基)-5-甲基-2-硝基苯胺(中間物 A ) (2.41 g，7.41 mmol)於乙醇(5 mL)及乙酸(21 ml)中之溶液中在並在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用水(100 mL)稀釋並用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用飽和NaHCO3 水溶液(100 mL)洗滌，經矽藻土過濾，用EtOAc (50 mL)洗滌。真空濃縮濾液，得到呈褐色固體狀之4-溴-N1-(4-氟苯基)-5-甲基苯-1,2-二胺(中間物 B ) (2.23 g，6.80 mmol，92%產率)；δH (CDCl3 , 500 MHz)  7.04 (s, 1H), 6.97 - 6.92 (m, 3H), 6.73 (dd,J 8.9, 4.5, 2H), 2.27 (s, 3H)。未觀察到可交換之質子。中間物 C ： 5- 溴 -1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -1H- 苯并 [d][1,2,3] 三唑
將37% HCl (6.12 ml，74.5 mmol)添加至4-溴-N1-(4-氟苯基)-5-甲基苯-1,2-二胺(中間物 B ) (2.2 g，7.45 mmol)於水(13 mL)中之經攪拌之0℃懸浮液中。5分鐘後，逐滴添加亞硝酸鈉(0.599 g，8.68 mmol)於水(13 mL)中之溶液並將反應混合物攪拌2小時。藉由添加2 M NaOH(aq) 將反應混合物鹼化並藉由過濾收集所得沈澱，且藉由矽膠層析法(80 g濾筒，0-20% EtOAc/異己烷)純化，得到呈褐色固體狀之5-溴-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(中間物 C ) (502 mg，1.607 mmol，21.56%產率)；δH (CDCl3 , 500 MHz) 8.38 (s, 1H), 7.75 (dd,J 8.9, 4.6, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (dd,J 9.0, 8.0, 2H), 2.61 (s, 3H)。 實例1：(R)-1-(4-氟苯基)-5-(2-甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌𠯤-1-基)-1H-吲唑中間物 D ： 5- 溴 -1-(4- 氟苯基 )-1H- 吲唑
將吡啶(0.877 ml，10.84 mmol)添加至5-溴-1H-吲唑(1.068 g，5.42 mmol)、(4-氟苯基)酸(1.517 g，10.84 mmol)及乙酸銅(II)(1.477 g，8.13 mmol)於二氯甲烷(75 mL)中之溶液中並攪拌，經由刺穿隔膜敞開至空氣過夜。經由矽藻土墊過濾反應物，用二氯甲烷(30 mL)洗滌並真空濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法(80 g濾筒，0-10% EtOAc/異己烷)純化，得到呈白色固體狀之5-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑(中間物 D ) (610 mg，2.074 mmol，38.3%產率)；Rt 1.76 min (方法1)；m/z 291.63及293.46 (M+H)+ (ES+ )。中間物 E ： (R)-4-(1-(4- 氟苯基 )-1H- 吲唑 -5- 基 )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
藉由使氮氣鼓泡通過5分鐘，使5-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑(中間物 D ) (1.0 g，3.44 mmol)、(R)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(688 mg，3.44 mmol)及三級丁醇鈉(528 mg，5.50 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之溶液脫氣。接著，添加氯(巴豆基)(三-三級丁基膦)鈀(II) (69 mg，0.172 mmol)並使溶液再脫氣5分鐘。接著，將溶液加熱至80℃並攪拌過夜。使反應混合物冷卻至室溫並使其在EtOAc (50 mL)與水(80 mL)之間分配，分離各層並用EtOAc (2 × 50 mL)萃取水層。將合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾並真空濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法(40 g濾筒，0-30% EtOAc/異己烷)純化，得到呈白色固體狀之(R)-4-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(中間物 E ) (800 mg，1.929 mmol，56.2%產率)；Rt 1.72 min (方法1)；m/z 411.85 (M+H)+ (ES+ )。實例 1 ： (R)-1-(4- 氟苯基 )-5-(2- 甲基 -4-((1- 甲基 -1H- 吡唑 - 4- 基 ) 磺醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 )-1H- 吲唑
將HCl (4M於1,4-二㗁烷中) (886 µl，3.54 mmol)添加至(R)-4-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(中間物 E ) (97 mg，0.236 mmol)於1,4-二㗁烷(1 ml)中之溶液中，在室溫下攪拌反應3小時且接著濃縮至乾。
將1-甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(64.0 mg，0.354 mmol)於二氯甲烷(1 ml)中之溶液添加至(R)-1-(4-氟苯基)-5-(2-甲基哌𠯤-1-基)-1H-吲唑及吡啶(96 µl，1.182 mmol)於二氯甲烷(2 ml)中之溶液中並在室溫下將混合物攪拌過夜。添加水(10 ml)及二氯甲烷(10 ml)並分離各層，且將有機層用水(10 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾並真空濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法(12 g濾筒，0-50% EtOAc/異己烷)純化，得到呈無色固體狀之(R)-1-(4-氟苯基)-5-(2-甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌𠯤-1-基)-1H-吲唑實例 1 (70 mg，0.152 mmol，64.5%產率)；Rt 1.49 min (方法1)；m/z 455.11 (M+H)+ (ES+ )；δH (DMSO-d6, 500 MHz) 8.38 (s, 1H), 8.22 (d,J 0.9, 1H), 7.83 (d,J 0.7, 1H), 7.78 (dd,J 9.0, 4.8, 2H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.41 (t,J 8.8, 2H), 7.29 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.90 (dt,J 7.3, 4.1, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 2H), 3.04 (dd,J 11.0, 4.7, 1H), 2.88 (dd,J 11.1, 3.3, 1H), 2.73 (ddd,J 11.2, 8.2, 3.7, 1H), 0.95 (d,J 6.4, 3H)。 實例2：(R)-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基哌𠯤-1-基)(苯基)甲酮
將HCl (4M於1,4-二㗁烷中) (685 µl，2.74 mmol)添加至(R)-4-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(中間物 E ) (75 mg，0.183 mmol)於1,4-二㗁烷(1 ml)中之溶液中，在室溫下攪拌反應3小時且接著濃縮至乾。
將苯甲醯氯(31.6 µl，0.274 mmol)於二氯甲烷(1 ml)中之溶液添加至(R)-1-(4-氟苯基)-5-(2-甲基哌𠯤-1-基)-1H-吲唑及吡啶(73.9 µl，0.914 mmol)於二氯甲烷(2 ml)中之溶液中並在室溫下，將混合物攪拌過夜。添加水(10 ml)及二氯甲烷(10 ml)並分離各層，且將有機層用水(10 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾並真空濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法(12 g濾筒，0-50% EtOAc/異己烷)純化，得到呈深黃色固體狀之(R)-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基哌𠯤-1-基)(苯基)甲酮實例 2 (62 mg，0.147 mmol，80%產率)；Rt 1.55 min (方法1)；m/z 415.19 (M+H)+ (ES+ )；δH (DMSO-d6, 500 MHz) 8.22 (d,J 0.9, 1H), 7.79 (dd,J 9.0, 4.8, 2H), 7.72 (d,J 9.1, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 5H), 7.41 (dd,J 9.8, 7.8, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.28 (d,J 2.2, 1H), 4.26 (br. s, 0.5H), 4.07 - 3.91 (m, 1H), 3.83 (br. s, 0.5H), 3.59 (s, 1.5H), 3.44 - 3.34 (m, 1.5H), 3.23 (br. s, 0.5H), 3.11 (br. s, 1.5H), 0.93 (br.s, 1.5H), 0.80 (br. s, 1.5H)。化合物以1:1之構形異構體/旋轉異構體混合物存在。 實例3：1-(4-氟苯基)-5-(7-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-4-基)-1H-吲唑中間物 F ： 7-((1- 丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 )-4,7- 二氮雜螺 [2.5] 辛烷 -4- 甲酸三級丁酯
將1-丙基-1H-吡唑-4-磺醯氯(211 µl，1.413 mmol)於二氯甲烷(1 ml)中之溶液添加至4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(200 mg，0.942 mmol)及吡啶(381 µl，4.71 mmol)於二氯甲烷(10 ml)中之溶液中並在室溫下，將混合物攪拌過夜。添加水(10 ml)及二氯甲烷(10 ml)並分離各層。將有機層用水(10 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾並真空濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法(24 g濾筒，0-50% EtOAc/異己烷)純化，得到呈白色粉末狀之7-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(中間物 F ) (301 mg，0.775 mmol，82%產率)；δH (CDCl3 , 500 MHz) 7.74 (s, 1H), 7.72 (d,J 0.7, 1H), 4.14 (t,J 7.0, 2H), 3.65 (t,J 5.0, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.83 (s, 2H), 1.94 (h,J 7.3, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.05 (m, 2H), 0.94 (t,J 7.4, 3H), 0.93 - 0.89 (m, 2H)。實例 3 ： 1-(4- 氟苯基 )-5-(7-((1- 丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 )-4,7- 二氮雜螺 [2.5] 辛 -4- 基 )-1H- 吲唑
將HCl (4M於1,4-二㗁烷中) (1288 µl，5.15 mmol)添加至7-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(中間物 F ) (132 mg，0.344 mmol)於1,4-二㗁烷(1 ml)中之溶液中，在室溫下攪拌反應3小時且接著濃縮至乾。
添加5-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑(中間物 D ) (100 mg，0.344 mmol)、三級丁醇鈉(52.8 mg，0.550 mmol)及1,4-二㗁烷(1 mL)，並藉由使氮氣鼓泡通過5分鐘使溶液脫氣。添加氯(巴豆基)(三-三級丁基膦)鈀(II) (6.86 mg，0.017 mmol)並使溶液再脫氣5分鐘，且接著加熱至80℃，並攪拌過夜。使反應混合物冷卻至室溫並使其在乙酸乙酯(15 mL)與水(20 mL)之間分配，分離各層並用乙酸乙酯(2 × 15 mL)萃取水層。將合併之有機層經MgSO4 乾燥、過濾並真空濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法(12 g濾筒，0-50% EtOAc/異己烷)純化，得到呈淺褐色固體狀之1-(4-氟苯基)-5-(7-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-4-基)-1H-吲唑實例 3 (15 mg，0.029 mmol，8.39%產率)；Rt 1.67 min (方法1)；m/z 495.73 (M+H)+ (ES+ )；δH (DMSO-d6, 500 MHz) 8.30 (d,J 0.8, 1H), 8.13 (d,J 0.9, 1H), 7.76 - 7.72 (m, 3H), 7.62 (dt,J 9.3, 0.9, 1H), 7.40 (t,J 8.8, 2H), 7.28 (d,J 2.2, 1H), 7.22 (dd,J 9.2, 2.3, 1H), 4.03 (t,J 6.8, 2H), 3.78 (br. s, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.54 - 2.52 (obs. m, 2H), 1.63 (h,J 7.2, 2H), 0.89 - 0.79 (m, 4H), 0.49 (t,J 7.3, 3H)。 實例4：(S)-N-(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-3-基)-1-丙基-1H-吡唑-4-磺醯胺中間物 G. (S)-(1-(1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -1H- 吲唑 - 5- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 .
將含有5-溴-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑(經由關於中間物 D 之方法製備) (800 mg，2.62 mmol)、(S)-吡咯啶-3-基胺基甲酸三級丁酯(977 mg，5.24 mmol)、RuPhos G3預催化劑(219 mg，0.262 mmol)及碳酸銫(2.56 g，7.87 mmol)之小瓶抽空並回填氮氣(×3)。添加1,4-二㗁烷(15 mL)並在80℃下，將所得淺綠色懸浮液加熱3天。用飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)淬滅反應混合物並用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取。將有機層合併且使其通過疏水性玻璃料。減壓移除溶劑，得到深黃色殘餘物。將粗產物藉由矽膠層析法(用DCM裝載液體，120 g濾筒，0-50% EtOAc/異己烷)純化，得到呈灰白色固體狀之(S)-(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(中間物 G ) (976 mg，2.347 mmol，90%產率)；Rt 1.76 min (方法1)；m/z 411.4 (M+H)+ (ES+ )；δH (DMSO-d6, 500 MHz) 8.17 (d,J 0.9, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.17 (br d,J 7.1, 1H), 4.11 (obs. br. d,J 6.3, 1H), 3.31 - 3.25 (m, 1H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 2.95 (dd,J 9.4, 5.4, 1H), 2.41 (d, J 0.9, 3H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)。(S)-N-(1-(1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-1- 丙基 -1H- 吡唑 -4- 磺醯胺
向(S)-(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(中間物 G ) (500 mg，1.218 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加HCl (3.5 M於1,4-二㗁烷中) (3480 µl，12.18 mmol)。在室溫下，將所得渾濁溶液攪拌18小時。減壓移除溶劑並用三級丁基甲基醚(5 mL)濕磨所得固體，過濾，用三級丁基甲基醚(2 × 5 mL)沖洗，並在真空中乾燥，得到呈白色固體狀之(S)-1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-3-胺鹽酸鹽，其不經進一步純化即使用。
向(S)-1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-3-胺鹽酸鹽(160 mg，0.461 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液中添加吡啶(187 µl，2.307 mmol)及1-丙基-1H-吡唑-4-磺醯氯(193 mg，0.923 mmol)。在室溫下，將所得白色懸浮液攪拌4天。用飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)淬滅反應混合物並用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取。將有機層合併且使其通過疏水性玻璃料。減壓移除溶劑並將粗產物藉由矽膠層析法(液體裝載，40 g濾筒，0-50% EtOAc/異己烷)純化，得到呈黃色固體之(S)-N-(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-3-基)-1-丙基-1H-吡唑-4-磺醯胺(實例4) (58 mg，0.118 mmol，25.6%產率)；Rt 1.60 min (方法1)；m/z 483.4 (M+H)+ (ES+ )；δH (DMSO-d6, 500 MHz) 8.31 (s, 1H), 8.17 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 9.01, 4.8 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.41 (app. t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 4.12 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.85 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.17 - 3.05 (m, 3H), 2.95 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 2.37 - 2.32 (m, 3H), 2.13 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.78 (ddd, J = 12.1, 9.6, 6.2 Hz, 4H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 實例5：(S)-N-(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-3-基)-N-甲基-1-丙基-1H-吡唑-4-磺醯胺
在0℃下，向(S)-N-(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-3-基)-1-丙基-1H-吡唑-4-磺醯胺(實例 4 ) (48 mg，0.099 mmol)於二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中整份添加氫化鈉(60%於礦物油中) (4.77 mg，0.119 mmol)。在0℃下，將所得黃色溶液攪拌30分鐘並添加碘甲烷(12.44 µl，0.199 mmol)。在室溫下，將所得白色溶液攪拌1小時。用飽和碳酸氫鹽溶液(10 mL)淬滅反應混合物並用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取。將有機層合併且使其通過疏水性玻璃料。減壓移除溶劑並將粗產物藉由矽膠層析法(24 g濾筒，0-50% EtOAc/異己烷)純化，得到呈黃色固體狀之(S)-N-(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-3-基)-N-甲基-1-丙基-1H-吡唑-4-磺醯胺(實例 5 ) (42 mg，0.084 mmol，84%產率)；Rt 1.76分鐘(方法1)；m/z 497.4 (M+H)+ (ES+ )；δH (DMSO-d6, 500 MHz) 8.44 (d,J 0.7, 1H), 8.18 (d,J 0.9, 1H), 7.88 (d,J 0.7, 1H), 7.77 (dd,J 9.0, 4.8, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.41 (app. t,J 8.8, 2H), 7.34 (s, 1H), 4.66 - 4.55 (m, 1H), 4.13 (t,J 6.8, 2H), 3.13 (td,J 8.5, 3.3, 1H), 2.91 (m, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 3H), 0.78 (t,J 7.4, 3H)。 實例6：1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)-1H-吲唑中間物 H ： 4-(1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-5,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸三級丁酯
使5-溴-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑(使用關於中間物 D 所描述之方法製備) (0.262 g，0.859 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(0.4 g，1.294 mmol)、碳酸鉀(0.4 g，2.89 mmol)及Pd(dppf)Cl2.DCM (0.140 g，0.172 mmol)懸浮於1,4-二㗁烷(5 mL)及水(1 mL)之混合物中。將小瓶抽空並回填氮氣三次，接著加熱至回流，保持16小時。將混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(10 mL)稀釋，經矽藻土過濾，接著直接吸收至矽膠上且藉由矽膠層析法(24 g濾筒，0-100% EtOAc/異己烷)純化，得到呈淺黃色焦油狀之4-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(中間物 H ) (329 mg，0.783 mmol，91%產率)；Rt 1.99分鐘(方法1)；m/z 408.7 (M+H)+ (ES+ )。中間物 I ： 4-(1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
將4-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(中間物 H ) (329 mg，0.783 mmol)溶解於乙醇/四氫呋喃之混合物(5:1，6 mL)中並添加鈀/碳(39型，10%裝載量，50% w/w水) (150 mg，0.070 mmol)。在5巴氫氣壓力下，將混合物攪拌4小時。經由矽藻土過濾混合物，用乙醇(3 × 5 mL)及乙酸乙酯(3 × 5 mL)溶離。濃縮濾液後，分離出呈淺黃色固體泡沫狀之4-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(中間物 I ) (281 mg，0.672 mmol，86%產率)；Rt 1.97分鐘(方法1)；m/z 410.3 (M+H)+ (ES+ )。實例 6 ： 1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -5-(1-((1- 丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-1H- 吲唑
將4-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(中間物 I ) (0.05 g，0.122 mmol)溶解於HCl (4M於1,4-二㗁烷中) (2 mL，8.00 mmol)中並在室溫下攪拌1小時。在真空中移除溶劑並將殘餘物懸浮於二氯甲烷(2 mL)中。添加吡啶(50 µl，0.618 mmol)及甲烷磺醯氯(20 µl，0.258 mmol)並使混合物升溫至35℃ (浴溫)，保持3天。使混合物達到室溫，接著用1M HCl(aq) (1 mL)淬滅。有機相藉由通過疏水性玻璃料進行分離，接著真空濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法(4 g濾筒，0-100% EtOAc/異己烷)純化，得到呈無色固體狀之1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-1H-吲唑(實例 6 ) (36 mg，0.092 mmol，76%產率)；Rt 1.74分鐘(方法1)；m/z 482.3 (M+H)+ (ES+ )；δH (DMSO-d6, 500 MHz) 8.43 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (dd,J 8.9, 4.9, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.42 (app. t,J 8.6, 2H), 4.17 (t,J 6.9, 2H), 3.75 (d,J 11.3, 2H), 2.79 (tt,J 11.9, 3.5, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.42 - 2.35 (m, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 4H), 1.81 - 1.70 (m, 2H), 0.84 (t,J 7.4, 3H)。 實例7：1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-(甲基磺醯基)哌𠯤-2-酮中間物 J ： 4-(1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-3- 側氧基哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
在氮氣下，使5-溴-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑(使用關於中間物 D 所描述之方法製備) (0.25 g，0.819 mmol)、3-側氧基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(0.246 g，1.229 mmol)、碘化銅(0.031 g，0.164 mmol)及碳酸鉀(0.340 g，2.458 mmol)懸浮於1,4-二㗁烷(3 mL)中。將混合物抽空並回填氮氣三次。添加反-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.039 ml，0.246 mmol)並將混合物加熱至回流過夜。將混合物冷卻至室溫並經由矽藻土塞過濾，並在真空中移除溶劑。將粗產物藉由矽膠層析法(12 g濾筒，0-100% EtOAc/異己烷)純化，得到呈黃色固體狀之4-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-側氧基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(中間物 J ) (0.05 g，0.110 mmol，13.37%產率)；Rt 1.53分鐘(方法1)；m/z 425.3 (M+H)+ (ES+ )。實例 7 ： 1-(1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-4-( 甲基磺醯基 ) 哌 𠯤 -2- 酮
將4-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-側氧基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(中間物 J ) (0.025 g，0.059 mmol)溶解於HCl (4 M於1,4-二㗁烷中) (3 mL)中並在室溫下攪拌3小時。在真空中移除溶劑並將殘餘物懸浮於二氯甲烷(3 mL)中。添加甲烷磺醯氯(10 µl，0.129 mmol)，隨後添加三乙胺(0.04 ml，0.287 mmol)。在室溫下，將混合物攪拌過夜。在真空中移除溶劑並將殘餘物溶解於二甲亞碸(2 mL)中。將混合物過濾，接著直接藉由製備型HPLC (方法A，20-50% MeCN/水)純化。濃縮含產物之溶離份(Genevac)之後，分離出呈無色油狀之1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-(甲基磺醯基)哌𠯤-2-酮(實例 7 ) (10 mg，0.025 mmol，42.2%產率)；Rt 1.21分鐘(方法1)；m/z 403.1 (M+H)+ (ES+ )；δH (DMSO-d6, 500 MHz)  8.34 (d,J 0.9, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.45 (app. t,J 8.8, 2H), 4.04 (d,J 16.7, 1H), 3.97 (d,J 16.8, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。 實例8：1-(4-氟苯基)-5-((2R)-2-甲基-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)-1H-吲唑中間物 K ： (2R)-4-(1-(4- 氟苯基 )-1H- 吲唑 -5- 基 )-4- 羥基 -2- 甲基哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
將5-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑(中間物 D ) (291 mg，1.000 mmol)於四氫呋喃(3 mL)中之溶液冷卻至-78℃並用正丁基鋰(2.5 M於異己烷中) (600 µl，1.500 mmol)處理。立即添加(R)-2-甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(250 mg，1.172 mmol)於四氫呋喃(3 mL)中之溶液並在-78℃下，將混合物攪拌30分鐘。在低溫下，用飽和氯化銨水溶液(1 mL)，接著水(3 mL)淬滅混合物。添加乙酸乙酯(10 mL)。分離有機相，用鹽水(2 mL)洗滌，接著用MgSO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到黃色油狀物。將粗產物藉由矽膠層析法(24 g濾筒，0-70% EtOAc/異己烷，經20分鐘)純化，得到呈透明無色玻璃狀之(2R)-4-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-羥基-2-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(中間物 K ) (103 mg，0.232 mmol，23.24%產率)；Rt 0.74分鐘(方法1)；m/z 426.7 (M+H)+ (ES+ )。中間物 L ： (R)-1-(4- 氟 苯基 )-5-(6- 甲基 -1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 )-1H- 吲唑鹽酸鹽及 (R)-1-(4- 氟 苯基 )-5-(2- 甲基 -1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 )-1H- 吲唑鹽酸鹽
將(2R)-4-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-羥基-2-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(中間物 K ) (100 mg，0.226 mmol)溶解於HCl (4 M於1,4-二㗁烷中) (3 mL，12.00 mmol)中並在室溫下攪拌15分鐘。真空濃縮黃色油性懸浮液，得到(R)-1-(4-氟苯基)-5-(6-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲唑鹽酸鹽及(R)-1-(4-氟苯基)-5-(2-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲唑鹽酸鹽之1:1混合物(中間物 L ) (87 mg，100%)，其不經進一步純化即使用；Rt 0.39及0.44分鐘(方法1)；m/z 308.2 (M+H)+ (ES+ )。中間物 M ： (R)-1-(4- 氟 苯基 )-5-(6- 甲基 -1-((1- 丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 )-1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 )-1H- 吲唑及 (R)-1-(4- 氟 苯基 )-5-(2- 甲基 -1-((1- 丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 )-1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 )-1H- 吲唑
將(R)-1-(4-氟苯基)-5-(6-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲唑鹽酸鹽及(R)-1-(4-氟苯基)-5-(2-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲唑鹽酸鹽之1:1混合物(中間物 L ) (87 mg，0.226 mmol)懸浮於二氯甲烷(3 mL)中。添加1-丙基-1H-吡唑-4-磺醯氯(70.7 mg，0.339 mmol)，隨後添加三乙胺(0.1 ml，0.717 mmol)。將混合物加熱至回流，保持1小時。添加二氯甲烷(10 mL)及水(5 mL)。分離有機相，藉由使其通過疏水性玻璃料乾燥並真空濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法(12 g濾筒，0-100% EtOAc/異己烷)純化，得到呈透明無色油狀之(R)-1-(4-氟苯基)-5-(6-甲基-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲唑及(R)-1-(4-氟苯基)-5-(2-甲基-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲唑之1:1混合物(中間物 M ) (53 mg，0.103 mmol，45.5%產率)；Rt 0.75分鐘(方法1)；m/z 480.3 (M+H)+ (ES+ )。實例 8 ： 1-(4- 氟苯基 )-5-((2R)-2- 甲基 -1-((1- 丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-1H- 吲唑
將(R)-1-(4-氟苯基)-5-(2-甲基-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲唑(25 mg，0.048 mmol)及(R)-1-(4-氟苯基)-5-(6-甲基-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲唑(中間物 M ) (25 mg，0.048 mmol)之1:1混合物溶解於乙醇(2 mL)及四氫呋喃(1 mL)中。添加鈀/碳(39型，10% Pd，50 wt%水) (10 mg，4.70 µmol)並在5巴氫氣壓力下，將混合物攪拌4小時。經由矽藻土過濾混合物並真空濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法(12 g濾筒，0-100% EtOAc/異己烷)純化，得到呈1.4:1之非鏡像異構體混合物的(R)-1-(4-氟苯基)-5-(2-甲基-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)-1H-吲唑(實例 8 ) (43 mg，0.089 mmol，92%產率)；Rt 1.74及1.76分鐘(方法1)；m/z 482.3 (M+H)+ (ES+ )。 實例9：1-(4-氟苯基)-5-((2R,4R)-2-甲基-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)-1H-吲唑及 實例10：1-(4-氟苯基)-5-((2R)-2-甲基-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)-1H-吲唑
將呈1.4:1之非鏡像異構體混合物形式的(R)-1-(4-氟苯基)-5-(2-甲基-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)-1H-吲唑(實例 8 ) (32 mg，0.066 mmol)溶解於乙醇中達到20 mg/mL，無需音波處理或加熱，且接著，在Waters prep 15上，藉由在Chiralpak® IA管柱(1 × 25 cm，5 µm粒度)上在40℃、120巴下，使用25%乙醇以流動速率15mL/ min-1 進行對掌性SFC來分離，並在210 - 400 nm下利用DAD進行UV偵測。接著，真空濃縮合併之溶離份，得到呈無色玻璃狀之1-(4-氟苯基)-5-((2R,4R)-2-甲基-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)-1H-吲唑(實例 9 ) (10.5 mg，0.022 mmol)；Rt 1.77分鐘(方法1)；m/z 482.3 (M+H)+ (ES+ )；δH (DMSO-d6, 500 MHz) 8.47 (s, 1H), 8.30 (d,J 0.9, 1H), 7.89 (d,J 0.8, 1H), 7.79 (dd,J 9.0, 4.8, 2H), 7.73 (d,J 8.8, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.38 (dd,J 8.9, 1.7, 1H), 4.18 (t,J 6.9, 2H), 3.90 (dt,J 12.2, 4.2, 1H), 2.84 - 2.63 (m, 3H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 3H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.37 (d,J 6.3, 3H), 0.83 (t,J 7.4, 3H)；及呈無色玻璃狀之1-(4-氟苯基)-5-((2R,4S)-2-甲基-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)-1H-吲唑(實例 10 ) (15.1 mg，0.031 mmol)；Rt 1.74分鐘(方法1)；m/z 482.3 (M+H)+ (ES+ )；δH (DMSO-d6, 500 MHz) 8.43 (s, 1H), 8.29 (d,J 0.9, 1H), 7.87 (d,J 0.7, 1H), 7.79 (dd,J 9.0, 4.8, 2H), 7.72 (d,J 8.8, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.43 (app. t,J 8.8, 2H), 7.33 (dd,J 8.9, 1.7, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 4.15 (t,J 6.8, 2H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 3.20 - 3.02 (m, 2H), 1.88 - 1.70 (m, 4H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 1.53 (qd,J 12.7, 4.6, 1H), 1.18 (d,J 6.9, 3H), 0.80 (t,J 7.4, 3H)。 實例11：(R)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(2-甲基-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲唑
將藉由與關於中間物 M 所描述之方法類似之方法製備的(R)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(6-甲基-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲唑及(R)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(2-甲基-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲唑之混合物(41 mg，0.128 mmol)溶解於MeOH中達到50 mg/mL，無需音波處理或加熱，過濾且接著，在Waters prep 15上，藉由在LUX C4管柱(1 × 25 cm，5 µm粒度)上在40℃、120巴下，使用35% MeOH以流動速率15 mL/ min-1進行對掌性SFC來分離，並在210 - 400 nm下利用DAD進行UV偵測。接著，真空濃縮合併之溶離份，得到呈無色焦油狀之(R)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(2-甲基-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲唑(實例 11 ) (10.5 mg，0.021 mmol)；Rt 1.80分鐘(方法1)；m/z 494.3 (M+H)+ (ES+ )；δH (DMSO-d6, 500 MHz) 8.45 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (dd,J 9.0, 4.8, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.42 (app. t,J 8.8, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.60 - 5.55 (m, 1H), 4.32 (p,J 6.6, 1H), 4.24 - 4.11 (m, 4H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.94 (br. d,J 17.1 1H), 1.82 (h,J 7.2, 2H), 1.16 (d,J 6.8, 3H), 0.80 (t,J 7.4, 3H)。未分離出純淨的另一區位異構體。 實例12：1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-((2R,4R)-2-甲基-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)-1H-吲唑及 實例13：1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-((2R,4S)-2-甲基-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)-1H-吲唑
將藉由與關於實例7所描述之方法類似之方法製備的1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-((2R,4R)-2-甲基-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)-1H-吲唑及1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-((2R,4S)-2-甲基-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)-1H-吲唑之混合物(22 mg，0.045 mmol)溶解於MeOH中達到50 mg/mL，無需音波處理或加熱，過濾且接著，在Waters prep 15上，藉由在Chiralpak® IA管柱(1 × 25 cm，5 µm粒度)上在40℃、120巴下，使用25%乙醇以流動速率15mL/ min-1進行對掌性SFC來分離，並在210 - 400 nm下利用DAD進行UV偵測。接著，真空濃縮合併之溶離份，得到呈無色玻璃狀之1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-((2R,4R)-2-甲基-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)-1H-吲唑(實例 12 ) (10.2 mg，0.020 mmol)；Rt 1.80分鐘(方法1)；m/z 496.3 (M+H)+ (ES+ )；δH (DMSO-d6, 500 MHz) 8.47 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.45 - 7.30 (m, 2H), 4.17 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.92 - 3.84 (m, 1H), 2.97 - 2.69 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 3H), 1.72 - 1.58 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 3H)；及呈無色玻璃狀之1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-((2R,4S)-2-甲基-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)-1H-吲唑(10.1 mg，0.020 mmol) (實例 13 )；Rt 1.79分鐘(方法1)；m/z 496.4 (M+H)+ (ES+ )；δH (DMSO-d6, 500 MHz) 8.44 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (dd,J 9.0, 4.8, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (t,J 8.8, 2H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 4.16 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.84 - 3.72 (m, 1H), 3.24 - 3.10 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.83 (h,J 7.2, 2H), 1.77 - 1.55 (m, 4H), 1.22 (d,J 6.9, 3H), 0.81 (t,J 7.4, 3H)。 實例14：(S)-(1-((1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-4-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)哌𠯤-2-基)甲醇
在0℃下，向藉由與關於實例3所描述之方法類似之方法製備的(S)-5-(3-(((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-4-((1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌𠯤-1-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑(135 mg，0.180 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液中逐滴添加氟化四丁基銨(1M於THF中) (360 µl，0.360 mmol)。在0℃下，將所得淺黃色溶液攪拌1小時。用碳酸氫鈉溶液(10 mL)淬滅反應混合物並用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取。將有機層合併且用鹽水(1 × 5 mL)洗滌且使其通過疏水性玻璃料。減壓移除溶劑，得到殘餘物。將粗產物藉由矽膠層析法(24 g濾筒，0-100% EtOAc/異己烷)純化，得到呈黏性無色膠狀之(S)-(1-((1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-4-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)哌𠯤-2-基)甲醇(實例 14) (80 mg，0.155 mmol，86%產率)；Rt 1.49分鐘(方法1)；m/z 511.5 (M+H)+ (ES+ )；δH (DMSO-d6, 500 MHz) 8.44 (s, 1H), 8.20 (d,J 0.9, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77 (app. dd,J 9.0, 4.8, 2H), 7.70 (d,J 9.2, 1H), 7.41 (t,J 8.8, 2H), 7.25 (dd,J 9.3, 2.3, 1H), 7.18 (d,J 2.2, 1H), 5.02 (obs. br. t,J 5.5, 1H), 4.02 (d,J 7.2, 2H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 3.79 (td,J 9.9, 5.6, 1H), 3.70 (dd,J 12.5, 8.8, 2H), 3.52 - 3.46 (m, 1H), 3.43 (br. d,J 11.8, 1H), 3.31 - 3.26 (obs. m, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 2H), 1.25 (m, 1H), 0.53 - 0.47 (m, 2H), 0.39 - 0.33 (m, 2H)。 實例15：(S)-5-(4-((1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑
在0℃下，向(S)-(1-((1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-4-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)哌𠯤-2-基)甲醇(實例 14 ) (60 mg，0.118 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液中整份添加氫化鈉(60%於礦物油中) (7.05 mg，0.176 mmol)。在0℃下，將所得白色懸浮液攪拌30分鐘。添加碘甲烷(9.55 µl，0.153 mmol)並在室溫下，將所得溶液攪拌15小時。用飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)淬滅反應混合物並用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(5 mL)洗滌，使其通過疏水性玻璃料並減壓移除溶劑，得到黃色殘餘物。將粗產物藉由矽膠層析法(12 g濾筒，0-100% EtOAc/異己烷)純化，得到呈黏性無色油狀之(S)-5-(4-((1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑(實例 15 ) (20 mg，0.037 mmol，31.9%產率)；Rt 1.69分鐘(方法1)；m/z 525.4 (M+H)+ (ES+ )；δH (DMSO-d6, 500 MHz) 8.44 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.77 (dd,J = 9.0, 4.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.41 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.16 - 4.11 (m, 1H), 4.02 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.58 (br. d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.48 (dd,J = 9.6, 6.0 Hz, 1H), 3.45 (br. d,J = 12.1 Hz, 1H), 3.33 (m, 1H, 與H2 O信號重疊), 3.28 (s, 3H), 2.67 (dd, J = 12.3, 3.7 Hz, 1H), 2.60 (td, J = 11.7, 3.5 Hz, 1H), 1.25 (m, 1H), 0.53 - 0.47 (m, 2H), 0.38 - 0.34 (m, 2H)。 實例16：5-(3-苯甲基-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑中間物 N ： 1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -5-(4,4,5- 三甲基 -1,3,2- 二氧硼雜環戊烷 -2- 基 )-1H- 吲唑
使5-溴-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑(使用關於中間物 D 所描述之方法製備) (1.00 g，3.27 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼雜環戊烷) (1.30 g，5.12 mmol)、乙酸鉀(1.40 g，14.27 mmol)及Pd(dppf)Cl2 .DCM (250 mg，0.31 mmol)懸浮於1,4-二㗁烷(15 mL)中。將混合物抽空並回填氮氣(3×)，接著加熱至80℃，保持16小時。將混合物冷卻至室溫，接著經矽藻土過濾，用乙酸乙酯(50 mL)溶離。用水(2 × 50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌濾液，接著經Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法(80 g濾筒，0-50% EtOAc/異己烷)純化，得到呈淺黃色結晶固體狀之1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲唑(中間物 N ) (1.060 g，2.4 mmol，73%)；Rt 2.06分鐘(方法1)；m/z 353.4 (M+H)+ (ES+ )；δH (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.35 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.88 - 7.74 (m, 2H), 7.59 - 7.57 (m, 1H), 7.51 - 7.38 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.33 (s, 12H)。中間物 O ： 1- 苯甲基 -3-(1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 ) 吡咯啶 -2,5- 二酮
使1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲唑(中間物 N ) (1.060 g，2.4 mmol)、N-苯甲基順丁烯二醯亞胺(0.50 g，2.67 mmol)及羥基(環辛二烯)銠二聚體(55 mg，0.12 mmol)懸浮於1,4-二㗁烷(9 mL)及水(1 mL)之混合物中。添加三乙胺(0.37 g，3.6 mmol)並將混合物抽空且回填氮氣(3×)。將深褐色混合物加熱至50℃過夜。將混合物冷卻至室溫並真空濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法(80 g濾筒，0-50% EtOAc/異己烷)純化，得到呈淺黃色油狀之1-苯甲基-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-2,5-二酮(中間物 O ) (1.05 g，2.0 mmol，84%)；Rt 1.68分鐘(方法1)；m/z 414.5 (M+H)+ (ES+ )；δH (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.26 (s, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.23 (m, 5H), 4.68 (s, 2H), 4.60 (dd, J = 9.5, 5.1 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 18.2, 9.5 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 18.2, 5.2 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H)。中間物 P ： 1,3- 二苯甲基 -3-(1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 ) 吡咯啶 -2,5- 二酮
在0℃下，向1-苯甲基-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-2,5-二酮(中間物 O ) (454 mg，1.10 mmol)於四氫呋喃(8 mL)中之溶液中添加氫化鈉(66 mg，60% Wt, 1.65 mmol)。在0℃下，將所得深紫色溶液攪拌30分鐘，此時添加苯甲基溴(376 mg，2.20 mmol)並在室溫下，將所得紫色溶液攪拌2小時。在0℃下，藉由添加飽和碳酸氫鈉溶液(30 mL)淬滅反應混合物並用乙酸乙酯(3 × 25 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(10 mL)洗滌且使其通過疏水性玻璃料。移除溶劑，得到無色油狀物並將粗產物藉由矽膠層析法(40 g濾筒，0-50% EtOAc/異己烷)純化，得到呈白色固體狀之1,3-二苯甲基-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-2,5-二酮(中間物 P ) (135 mg，0.25 mmol，23%)；Rt 1.99分鐘(方法1)；m/z 504.5 (M+H)+ (ES+ )；δH (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.35 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.31 - 7.20 (m, 8H), 7.15 - 7.11 (m, 2H), 4.33 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 4.25 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 3.62 (d,J = 12.7 Hz, 1H), 3.40 (d,J = 12.7 Hz, 1H), 3.22 (d,J = 18.9 Hz, 1H), 3.05 (d,J = 18.9 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H)。中間物 Q ： 5-(1,3- 二苯甲基吡咯啶 -3- 基 )-1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -1H- 吲唑
向1,3-二苯甲基-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-2,5-二酮(中間物 P ) (135 mg，0.26 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液中逐滴添加氫化鋰鋁(2 M於THF中) (29 mg，0.4 mL，0.77 mmol)。將混合物加熱至60℃，保持2小時。冷卻至室溫後，將混合物用四氫呋喃(5 mL)稀釋，接著小心地用水(0.2 mL)，接著2 M氫氧化鈉水溶液(0.2 mL)，接著水(0.4 mL)淬滅。添加Na2 SO4 並過濾混合物。濃縮濾液後，分離出呈無色油狀之5-(1,3-二苯甲基吡咯啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑(中間物 Q ) (125 mg，0.26 mmol，102%)；Rt 1.23分鐘(方法1)；m/z 476.5 (M+H)+ (ES+ )；產物不經進一步純化即用於下一步驟中。中間物 R ： 5-(3- 苯甲基吡咯啶 -3- 基 )-1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -1H- 吲唑
將5-(1,3-二苯甲基吡咯啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑(中間物 Q ) (130.0 mg，0.25 mmol)溶解於乙酸乙酯(5 mL)中。添加10% Pd/C (39型) (26 mg，0.25 mmol) 並在5巴氫氣壓力下，在50℃下將混合物攪拌過夜。經矽藻土過濾混合物，用乙酸乙酯(3 × 5 mL)及甲醇(3 × 5 mL)溶離。將合併之濾液真空濃縮，得到呈無色油狀之5-(3-苯甲基吡咯啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑(中間物 R ) (100 mg，0.21 mmol，86%)；Rt 1.34分鐘(方法4)；m/z 386.5 (M+H)+ (ES+ )；δH (DMSO-d6, 500 MHz)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。實例 16 ： 5-(3- 苯甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -1H- 吲唑
向5-(3-苯甲基吡咯啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑(中間物 R ) (30 mg，0.63 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加甲烷磺醯氯(14 mg，0.13 mmol)及三乙胺(32 mg，0.32 mmol)。在室溫下，將所得黃色溶液攪拌18小時。藉由添加飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)淬滅反應並用二氯甲烷(3 × 10 mL)萃取。將有機層合併且使其通過疏水性玻璃料。減壓移除溶劑，得到黑色殘餘物。將粗產物藉由矽膠層析法(12 g濾筒，0-50% EtOAc/異己烷)純化，得到呈白色固體狀之5-(3-苯甲基-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑(實例 16 ) (5.0 mg，11 µmol，17%)；Rt 1.75分鐘(方法1)；m/z 464.1 (M+H)+ (ES+ )；δH (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.16 (s, 1H), 7.82 (dd,J = 8.8, 4.8 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.43 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 7.13 - 7.07 (m, 2H), 7.05 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 6.59 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 3.95 (br. d,J = 9.4 Hz, 1H), 3.63 (br. q,J = 9.0, 8.5 Hz, 1H), 3.50 (br. t,J = 9.5 Hz, 1H), 3.44 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 3.14 (br. d,J = 13.6 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H)與3.00 (m, 1H)重疊, 2.50 (m, 1H, 隱藏在DMSO信號中),(2) 2.47 (s, 3H), 2.21 (q,J = 10.6 Hz, 1H)。 實例17：(S)-5-(3-苯甲基-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑 實例18：(R)-5-(3-苯甲基-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑
藉由音波處理及加熱將外消旋產物溶解於1:1二氯甲烷:甲醇中達到50 mg/mL，接著過濾且在Waters prep 15上，藉由在Chiralpak® IC (Daicel Ltd.)管柱(1× 25 cm，5µm粒度)上，在40℃、120巴下，使用含0.1%氨之50%乙醇以流動速率15mL/ min-1進行對掌性SFC來分離，並在210 - 400 nm下利用DAD進行UV偵測。彙集純淨溶離份，用乙醇沖洗並使用旋轉蒸發器蒸發至乾。將殘餘物再溶解於乙醇中，轉移至最終小瓶中並在氮氣流下，在40℃下蒸發。接著，在真空烘箱中，在40℃/5毫巴下進一步乾燥樣品過週末，得到呈白色固體狀之(S)-5-(3-苯甲基-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑(實例 17 ) (23 mg，39 µmol，27%)；Rt 1.89分鐘(方法1)；m/z 558.8 (M+H)+ (ES+ )；δH (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.53 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.43 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 7.11 - 7.00 (m, 4H), 6.48 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 4.07 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.90 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 3.54 (dd,J = 16.2, 8.4 Hz, 1H), 3.36 (t,J = 10.2 Hz, 1H), 3.21 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 2.97 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 2.65 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.37 (s, 1H), 1.98 (q,J = 10.1 Hz, 1H), 1.71 (h,J = 7.1 Hz, 2H), 0.67 (t,J = 7.4 Hz, 3H)；及呈白色固體狀之(R)-5-(3-苯甲基-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑(實例 18 ) (25 mg，43 µmol，29%)。Rt 1.88分鐘(方法1)；m/z 558.4 (M+H)+ (ES+ )；δH (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.53 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.43 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 - 7.00 (m, 4H), 6.48 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 4.07 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.90 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 3.60 - 3.49 (m, 1H), 3.36 (t,J = 10.5 Hz, 1H), 3.21 (br. d,J = 9.7 Hz, 1H), 2.97 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 2.65 (br. d,J = 11.5 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 1.98 (q,J = 10.3 Hz, 1H), 1.71 (h,J = 7.2 Hz, 2H), 0.67 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。 實例19：(3-苯甲基-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-1-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮
向5-(3-苯甲基吡咯啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑(中間物 R ) (30 mg，78 µmol)及三乙胺(39 mg，54 µL，0.39 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加1-甲基-1H-吡唑-4-羰基氯(23 mg，0.16 mmol)。將所得黃色溶液攪拌16小時。用飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)淬滅反應混合物並用二氯甲烷(3 × 10 mL)萃取。將有機層合併且使其通過疏水性玻璃料。減壓移除溶劑，得到黃色殘餘物。將粗產物藉由在矽膠(12 g濾筒，0-100% EtOAc/異己烷)上且在矽膠(12 g濾筒，0-10% MeOH/DCM)上層析進行純化，得到呈白色固體狀之(3-苯甲基-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-1-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮(實例 19 ) (12 mg，24 µmol，31%)；Rt 1.60分鐘(方法1)；m/z 494.5 (M+H)+ (ES+ )；δH (DMSO-d6, 500 MHz, 363K) δ 8.16 - 8.12 (m, 2H), 7.84 - 7.79 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.10 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 7.04 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 6.63 (br. s, 2H), 4.38 (br. d,J = 11.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.81 - 3.65 (m, 2H), 3.08 - 3.02 (m, 2H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.53 (s, 4H), 2.35 - 2.25 (m, 1H)。 實例20：5-(3-苯甲基-1-甲基吡咯啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑
向5-(3-苯甲基吡咯啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑(中間物 R ) (20 mg，0.052 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加37%甲醛(8.4 mg，0.10 mmol)於水(1 mL)中之溶液。在室溫下，將所得溶液攪拌1小時，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(33 mg，0.16 mmol)。在室溫下，將所得溶液攪拌過夜。藉由添加10 mL水淬滅反應並用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。將有機層合併且使其通過疏水性玻璃料。減壓移除溶劑，得到無色油狀物。將粗產物藉由矽膠層析法(12 g濾筒，0-10% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體狀之5-(3-苯甲基-1-甲基吡咯啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑(實例 20 ) (10 mg，24 µmol，47%)；Rt 1.69分鐘(方法4)；m/z 400.5 (M+H)+ (ES+ )；δH (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.11 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.07 - 6.99 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 6.54 - 6.49 (m, 2H), 3.19 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.12 - 3.06 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.45 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 與2.36 - 2.31 (m, 1H)重疊, (3) 2.30 - 2.23 (m, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 1H)。 實例21：(4-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)(吡咯啶-1-基)甲酮中間物 S ： 4-(1-(4- 氟苯基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ) 哌啶 -1,4- 二甲酸 1-( 三級丁基 ) 酯 4- 甲酯
向冷卻至0℃的二環己胺(0.6 ml，3.02 mmol)於甲苯(5 mL)中之溶液中添加n-BuLi (2.5 M於己烷中) (1.1 ml，2.75 mmol)。在室溫下，將混合物攪拌15分鐘，隨後添加哌啶-1,4-二甲酸1-三級丁酯4-乙酯(0.685 ml，2.79 mmol)。再攪拌10分鐘後，添加Pd-162 (33 mg，0.082 mmol)及5-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑(中間物 D ) (0.5 g，1.718 mmol)於甲苯(5 mL)中之溶液。將混合物加熱至100℃，保持20分鐘。將混合物直接吸收至矽膠上且藉由矽膠層析法(40 g濾筒，0-50% EtOAc/異己烷)純化，得到呈淺黃色玻璃狀之4-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)哌啶-1,4-二甲酸1-三級丁酯4-乙酯(中間物 S ) (691 mg，1.404 mmol，82%產率)，其在靜置時逐漸結晶；Rt 1.95分鐘(方法1)；m/z 468.4 (M+H)+ (ES+ )；δH (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.37 (s, 1H), 7.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 3H), 7.52 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.90 - 3.79 (m, 2H), 3.11 - 2.86 (m, 2H), 2.50 - 2.45 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。實例 21 ： 4-(1-(4- 氟苯基 )-1H- 吲唑 -5- 基 )-1-((1- 丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 哌啶 -4- 甲酸乙酯
將4-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)哌啶-1,4-二甲酸1-三級丁酯4-乙酯(中間物 S ) (480 mg，1.027 mmol)溶解於HCl (4M於二㗁烷中) (5 mL，20.00 mmol)中並在室溫下攪拌1小時。在真空中移除溶劑並將殘餘物溶解於二氯甲烷(5 mL)中。添加1-丙基-1H-吡唑-4-磺醯氯(257 mg，1.232 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液，隨後添加三乙胺(400 µl，2.87 mmol)。在室溫下，將混合物攪拌過夜。將混合物用二氯甲烷(10 mL)稀釋，用1 M HCl水溶液(2 × 5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌，接著藉由通過疏水性玻璃料乾燥並真空濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法(24 g濾筒，0-60% EtOAc/異己烷)純化，得到呈淺黃色固體泡沫狀之4-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-甲酸乙酯(實例 21 ) (354 mg，0.636 mmol，62%產率)；Rt 1.72分鐘(方法1)；m/z 540.3 (M+H)+ (ES+ )；δH (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.41 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 3H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 4.12 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.98 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.53 - 3.43 (m, 2H), 2.62 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.75 (h, J = 7.2 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.69 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 實例22：(4-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)(吡咯啶-1-基)甲酮中間物 T ： 4-(1-(4- 氟苯基 )-1H- 吲唑 -5- 基 )-1-((1- 丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 哌啶 -4- 甲酸
將4-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-甲酸乙酯(使用與實例 21 相同之方法製備 ) (0.1 g，0.181 mmol)溶解於四氫呋喃及甲醇之混合物(3:1，4 mL)中。添加氫氧化鋰(0.022 g，0.903 mmol)於水(0.5 mL)中之溶液並將混合物加熱至50℃過夜。真空濃縮混合物，接著使其懸浮於乙醇(5 mL)及2 M氫氧化鈉水溶液(5 mL)之混合物中。將混合物加熱至回流3天。將混合物冷卻至室溫並在真空中移除乙醇。用1 M HCl水溶液酸化混合物。分離所形成之固體並在50℃下真空乾燥過夜，得到呈無色固體狀之4-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-甲酸(中間物 T ) (184 mg，0.315 mmol，174%產率)；Rt 0.66分鐘(方法1)；m/z 526.3 (M+H)+ (ES+ )；δH (DMSO-d6, 500 MHz) δ 12.68 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 4.14 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 2.82 - 2.75 (m, 2H), 2.49 - 2.46 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.12 - 2.04 (m, 2H), 1.78 (h, J = 7.2 Hz, 2H), 0.75 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。實例 22 ： (4-(1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-1-((1- 丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )( 吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮
向4-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-甲酸(中間物 T ) (40 mg，0.076 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之經攪拌之懸浮液中添加HATU (50 mg，0.131 mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(50 µl，0.286 mmol)。在室溫下攪拌15分鐘後，添加吡咯啶(10 µl，0.122 mmol)並在室溫下將混合物攪拌過夜。用乙酸乙酯(10 mL)稀釋混合物。將有機相用1 M HCl水溶液(10 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，接著經Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法(12 g濾筒，0-100% EtOAc/異己烷)純化，得到呈非晶形無色固體狀之(4-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)(吡咯啶-1-基)甲酮(實例 22 ) (17.3 mg，0.029 mmol，43%產率)；Rt 1.63分鐘(方法1)；m/z 579.3 (M+H)+ (ES+ )；δH (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.39 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 4.15 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.25 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.95 (br s, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.03 (br s, 2H), 1.79 (h, J = 7.1 Hz, 2H), 1.58 - 1.42 (m, 4H), 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 實例23：1-(4-氟苯基)-5-(4-(甲氧基甲基)-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)-1H-吲唑中間物 U ： (4-(1-(4- 氟苯基 )-1H- 吲唑 -5- 基 )-1-((1- 丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲醇
經5分鐘向4-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-甲酸乙酯(使用與實例 21 相同之方法製備) (150 mg，0.278 mmol)於四氫呋喃(3 mL)中之經攪拌溶液中緩慢添加氫化鋰鋁(2 M於THF中) (0.3 mL，0.60 mmol)。在室溫下，將混合物攪拌2小時。添加水(0.05 mL)，隨後添加2 M氫氧化鈉水溶液(0.05 mL)且接著再添加水(0.15 mL)。攪拌混合物直至停止氣體放出，接著經Na2 SO4 乾燥且經矽藻土過濾，用四氫呋喃(3 × 5 mL)溶離。真空濃縮濾液。將殘餘物溶解於微量二氯甲烷中，接著添加異己烷(5 mL)，得到渾濁懸浮液。在真空中移除溶劑，得到呈無色非晶形固體狀之(4-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)甲醇(中間物 U ) (130 mg，0.259 mmol，93%產率)；Rt 1.37分鐘(方法1)；m/z 498.4 (M+H)+ (ES+ )；δH (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.27 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 3H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 3H), 4.69 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.35 - 3.28 (m, 4H), 2.39 - 2.27 (m, 4H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.53 (h, J = 7.2 Hz, 2H), 0.32 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 實例24：1-(4-氟苯基)-5-(4-(甲氧基甲基)-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)-1H-吲唑
向(4-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)甲醇(中間物 U ) (25 mg，0.049 mmol)及碘甲烷(25 µl，0.400 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之經攪拌溶液中添加三級丁醇鈉(2 M於THF中) (40 µl，0.080 mmol)。在室溫下，將黃色混合物攪拌1小時，接著使其在二氯甲烷(5 mL)與水(2 mL)之間分配。分離有機相，用鹽水(1 mL)洗滌，藉由通過疏水性玻璃料乾燥，接著真空濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法(12 g濾筒，0-60% EtOAc/異己烷)純化，得到呈非晶形無色固體狀之1-(4-氟苯基)-5-(4-(甲氧基甲基)-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)-6-甲基-1H-吲唑(實例 24 ) (17.8 mg，0.033 mmol，67.9%產率)。Rt 1.67分鐘(方法1)；m/z 526.3 (M+H)+ (ES+ )；δH (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.25 (s, 1H), 8.20 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 2H), 7.69 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 3.98 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.26 - 3.20 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.58 - 2.52 (m, 4H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.54 (h, J = 7.2 Hz, 2H), 0.38 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 實例25：5-(4-苯甲基-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑中 間 物 V ： 4-(1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-1-((1- 丙基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 磺 醯 基 ) 哌啶 -4- 甲 醛
將戴斯-馬丁高碘烷(Dess-martinperiodinane) (236 mg，0.56 mmol)添加至(4-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)甲醇(中間物 U ) (237 mg，0.46 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之0℃溶液中。使反應物升溫至室溫並攪拌過夜。將反應物用二氯甲烷(10 mL)稀釋並用2M Na2 S2 O3 (20 mL)，隨後飽和碳酸鈉(20 mL)洗滌。有機層經MgSO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到呈白色固體狀之4-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-甲醛(中間物 V ) (277 mg，0.46 mmol，99%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中；Rt 0.73分鐘(方法1)；m/z 510.35 (M+H)+ (ES+ )。中 間 物 W ： (4-(1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-1-((1- 丙基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 磺 醯 基 ) 哌啶 -4- 基 )( 苯基 ) 甲醇
將氯化苯基鎂(2M於THF中) (0.14 mL，0.27 mmol)添加至4-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-甲醛(中間物 V ) (75 mg，0.14 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之0℃溶液中。使反應物升溫至室溫並攪拌過夜。用水(10 mL)淬滅反應並分離各層。用二氯甲烷(3 × 10 mL)萃取水相並將合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾並真空濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法(12 g濾筒，0-50% EtOAc/異己烷)純化，得到呈白色粉末狀之(4-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)(苯基)甲醇(中間物 W ) (53 mg，87 µmol，63%)。Rt 1.68分鐘(方法1)；m/z 588.80 (M+H)+ (ES+ )。實例 25 ： 5-(4- 苯甲基 -1-((1- 丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-1-(4- 氟苯基 )-1H- 吲唑
將醚合三氟化硼(68 mg，0.48 mmol)添加至(4-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)(苯基)甲醇(中間物 W ) (28 mg，0.48 mmol)及三乙基矽烷(76 µL，0.48 mmol)於二氯乙烷(1 mL)中之溶液中並在80℃下攪拌4小時。用水(10 mL)淬滅反應並分離各層。用二氯甲烷(3 × 10 mL)萃取水相且合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾並真空濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法(12 g濾筒，0-50% EtOAc/異己烷)純化，得到呈白色固體狀之5-(4-苯甲基-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑(實例 25 ) (2.00 mg，0.33 mmol，4%)；Rt 1.97分鐘(方法1)；m/z 572.50 (M+H)+ (ES+ )；δH (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.35 (d, J 0.8, 1H), 8.24 (d, J 0.9, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.77 (d, J 0.7, 1H), 7.77 - 7.74 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.25 (t, J 7.6, 2H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 4.15 (t, J 7.0, 2H), 3.89 (d, J 11.0, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 2.25 - 2.11 (m, 2H), 1.83 (h, J 7.2, 2H), 1.75- 1.68 (m, 1H), 1.42 - 1.35 (m, 1H), 1.35 - 1.15 (m, 2H), 0.84 (t, J 7.4, 3H)。 實例26：1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(3-甲基-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)-1H-吲唑中間物 X ： 1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -5-(3- 甲基吡啶 -4- 基 )-1H- 吲唑
向5-溴-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑(使用關於中間物 D 所描述之方法製備) (0.5 g，1.64 mmol)、(3-甲基吡啶-4-基)酸(0.25 g，1.83 mmol)及Pd(dppf)Cl2 .DCM (0.1 g，0.122 mmol)於二㗁烷(5 mL)中之懸浮液中添加碳酸鉀(0.75 g，5.43 mmol)於水(2 mL)中之溶液。將混合物抽空並回填氮氣(3×)，接著加熱至90℃，保持3小時。將混合物冷卻至室溫並用乙酸乙酯(10 mL)稀釋。分離有機相並將其直接吸收至矽膠上。將粗產物藉由矽膠層析法(24 g濾筒，0-100% EtOAc/異己烷)純化，得到呈淺褐色半固體狀之1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑(中間物 X ) (324 mg，0.99 mmol，60%產率)；Rt 1.03分鐘(方法1)；m/z 3018.3 (M+H)+ (ES+ )；δH (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.56 (s, 1H), 8.48 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.18 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)。中間物 Y ： 1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -5-(3- 甲基哌啶 -4- 基 )-1H- 吲唑
將1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑(中間物 X ) (100 mg，0.315 mmol)溶解於乙酸(2 mL)中。添加氧化鉑(IV) (50 mg，0.220 mmol)並在5巴氫氣壓力下，在50℃下將混合物攪拌16小時。經短矽藻土塞過濾混合物，用甲醇(5 × 10 mL)溶離。用SCX (3 g)處理濾液並攪拌15分鐘。用甲醇(100 mL)洗滌SCX，接著用0.7 M氨之甲醇溶液(5 × 10 mL)溶離產物。真空濃縮合併之溶離份，得到呈黃色油狀之1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-((3R,4R)-3-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑(中間物 Y ) (92 mg，0.284 mmol，90%產率)。該材料以粗品形式用於最終步驟中。實例 26 ： 1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -5-(3- 甲基 -1-((1- 丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-1H- 吲唑
將1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(3-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑(中間物 Y ) (92 mg，0.284 mmol)溶解於二氯甲烷(3 mL)中。添加1-丙基-1H-吡唑-4-磺醯氯(89 mg，0.427 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液，隨後添加三乙胺(100 µl，0.717 mmol)。在室溫下，將混合物攪拌3小時，接著直接藉由矽膠層析法(24 g濾筒，0-100% EtOAc/異己烷)純化，得到呈無色固體狀之1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-((3R,4R)-3-甲基-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)-1H-吲唑(實例 26 ) (31 mg，0.059 mmol，21%產率)；Rt 1.81分鐘(方法1)；m/z 496.4 (M+H)+ (ES+ )；δH (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.40 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 4.17 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.82 - 3.76 (m, 1H), 3.53 - 3.48 (m, 1H), 3.08 - 3.01 (m, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.41 - 2.33 (m, 2H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.84 (h, J = 7.2 Hz, 2H), 1.64 - 1.58 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。 實例27：5-(7,7-二氟-3-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-6-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑中間物 Z ： 7,7- 二氟 -6-(1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚烷 -3- 甲酸三級丁酯
將4-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(中間物 H ) (50 mg，0.123 mmol)及碘化鈉(10 mg，0.067 mmol)懸浮於四氫呋喃(3 mL)中並在室溫下攪拌。添加三甲基(三氟甲基)矽烷(50 µl，0.338 mmol)並將混合物加熱至60℃過夜。再添加三甲基(三氟甲基)矽烷(50 µl，0.338 mmol)並將混合物再加熱24小時。將混合物冷卻至室溫，將其吸收至矽膠上且藉由矽膠層析法(12 g濾筒，0-50% EtOAc/異己烷)純化，得到呈淺黃色油狀之7,7-二氟-6-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸三級丁酯(中間物 Z ) (42 mg，0.083 mmol，67%產率)；Rt 1.99分鐘(方法1)；m/z 458.4 (M+H)+ (ES+ )；當NMR係旋轉異構體時，其直接用於下一步驟中。實例 27 ： 5-(7,7- 二氟 -3-((1- 丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 )-3- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚 -6- 基 )-1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -1H- 吲唑
步驟 A：將7,7-二氟-6-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸三級丁酯(中間物 Z ) (40 mg，0.087 mmol)溶解於HCl (4M於二㗁烷中) (3 mL，12.00 mmol)中並在室溫下攪拌1小時。在真空中移除溶劑並用乙醚(3 mL)濕磨油性殘餘物，得到呈無色固體狀之5-(7,7-二氟-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-6-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑鹽酸鹽(32 mg，0.081 mmol，93%產率)。
步驟B：將5-(7,7-二氟-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-6-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑鹽酸鹽(15 mg，0.038 mmol)懸浮於二氯甲烷(2 mL)中。添加1-丙基-1H-吡唑-4-磺醯氯(12 mg，0.058 mmol)，隨後添加三乙胺(20 µl，0.143 mmol)。在室溫下，將混合物攪拌1小時，接著直接藉由矽膠層析法(4 g濾筒，0-100% EtOAc/異己烷)純化，得到呈無色固體泡沫狀之5-(7,7-二氟-3-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-6-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑(實例 27 ) (17 mg，0.030 mmol，80%產率)；Rt 1.78分鐘(方法1)；m/z 530.4 (M+H)+ (ES+ )；δH (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.48 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 4.18 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 2.71 - 2.63 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H)，一個質子被殘留DMSO遮蔽。 實例28：1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-甲基吡咯啶-3-磺醯胺
將含有於1,4-二㗁烷(2 mL)中之RuPhos G3預催化劑(13.70 mg，0.016 mmol)、N-甲基吡咯啶-3-磺醯胺鹽酸鹽(65.8 mg，0.328 mmol)、5-溴-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑(使用關於中間物 D 所描述之方法製備) (50 mg，0.164 mmol)的小瓶抽空並回填N2 (×3)。添加1M LiHMDS (655 µl，0.655 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之溶液並在室溫下，將所得橙色溶液攪拌18小時。用飽和碳酸氫鈉溶液(5 mL)淬滅反應混合物並用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取。將有機層合併且使其通過疏水性玻璃料。減壓移除溶劑，得到黑色油狀物。將粗產物藉由矽膠層析法(24 g濾筒，0-100% EtOAc/異己烷)純化，得到呈淺黃色固體狀之1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-甲基吡咯啶-3-磺醯胺(實例 28 ) (32 mg，0.078 mmol，48%產率)；Rt 1.46分鐘(方法1)；m/z 389.3 (M+H)+ (ES+ )；δH (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.20 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 3H), 7.09 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 4.02 (tt, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 3.18 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.44 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.34 - 2.18 (m, 2H)。 實例29：1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-甲基-N-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-3-磺醯胺中間物 AA ： 3-(N-(1- 丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺磺醯基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯
向3-(氯磺醯基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.741 mmol)及三乙胺(517 µl，3.71 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液中添加1-丙基-1H-吡唑-4-胺(186 mg，1.48 mmol)。在室溫下，將所得黃色溶液攪拌18小時。用飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)淬滅反應並用二氯甲烷(3 × 10 mL)萃取。將有機層合併且使其通過疏水性玻璃料。在真空中移除溶劑，得到深色油狀物。將粗產物藉由矽膠層析法(24 g濾筒，0-100% EtOAc/異己烷)純化，得到呈淺紫色油狀之3-(N-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)胺磺醯基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(中間物 AA ) (115 mg，0.305 mmol，41%產率)；Rt 1.19分鐘(方法1)；m/z 381.4 (M+H)+ (ES+ )；δH (DMSO-d6, 500 MHz) δ 9.39 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.99 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 26.6 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.40 (dt, J = 10.3, 7.2 Hz, 1H), 2.18 (q, J = 7.8, 7.4 Hz, 3H), 1.75 (h, J = 7.2 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。實例 29 ： 1-(1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-N-(1- 丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡咯啶 -3- 磺醯胺
該化合物係藉由與關於實例 29 所描述之方法類似的方法製備；Rt 1.57分鐘(方法1)；m/z 483.4 (M+H)+ (ES+). δH (DMSO-d6, 500 MHz) δ 9.30 (s, 1H), 8.20 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 3H), 7.33 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.90 (tt, J = 8.8, 6.0 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 10.3, 5.6 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 10.3, 8.5 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.41 (br s, 3H), 2.27 (m, 2H), 1.74 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 實例30：1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-甲基-N-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-3-磺醯胺
在0℃下，向1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-3-磺醯胺(實例 29 ) (30 mg，0.062 mmol)於二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中整份添加氫化鈉(2.98 mg，0.075 mmol)。在0℃下，將所得黃色溶液攪拌30分鐘並添加碘甲烷(7.77 µl，0.124 mmol)。在室溫下，將所得白色溶液攪拌2小時。用飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)淬滅反應混合物並用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取。將有機層合併且使其通過疏水性玻璃料。減壓移除溶劑，得到淺黃色殘餘物。將粗產物藉由矽膠層析法(12 g濾筒，0-50% EtOAc/異己烷)純化，得到呈淺黃色固體狀之1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-甲基-N-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-3-磺醯胺(實例 30 ) (10 mg，0.020 mmol，32%產率)；Rt 1.70分鐘(方法1)；m/z 497.4 (M+H)+ (ES+). δH (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.18 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 4.01 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.30 (m, 1H, 與水信號重疊), 3.24 (s, 3H), 3.23 - 3.14 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.37 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.31 (m, 1H), 2.18 (dq, J = 13.6, 6.9 Hz, 1H), 1.75 (h, J = 7.2 Hz, 2H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 實例31：4-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-苯基哌啶-1-甲醯胺
將1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(哌啶-4-基)-1H-吲唑鹽酸鹽(中間物 I 脫保護) (30 mg，0.087 mmol)懸浮於二氯甲烷(2 mL)中。添加三乙胺(50 µl，0.359 mmol)，隨後添加異氰酸苯酯(20 µl，0.183 mmol)。將混合物在室溫攪拌2小時，接著真空濃縮。將殘餘物溶解於DMSO (2 mL)中，接著藉由製備型HPLC (Waters，酸性(0.1%甲酸)，酸性，Waters X-Select Prep-C18，5 µm，19×50 mm管柱，35-65% MeCN於0.1%甲酸水溶液中)純化，得到呈無色固體之4-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-苯基哌啶-1-甲醯胺(實例 31 ) (9.8 mg，0.022 mmol，26%產率)；Rt 1.71分鐘(方法1)；m/z 429.5 (M+H)+ (ES+)。 δH (DMSO-d6, 500 MHz) δ  8.54 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.81-7.77 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 6.94 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 2H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 3.00 - 2.91 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.86 - 1.79 (m, 2H), 1.69 - 1.57 (m, 2H)。 實例32：4-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-異丙基哌啶-1-甲醯胺
該化合物係藉由與實例 31 所描述者類似的方法製備；Rt 1.59分鐘(方法1)；m/z 395.4 (M+H)+ (ES+)。 δH (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.23 (s, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 6.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.19 - 4.15 (m, 2H), 3.85 - 3.73 (m, 1H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.77 - 1.70 (m, 2H), 1.59 - 1.47 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 實例33：1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-1-基)-1H-吲唑中間物 AB ： 4-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
在0℃向1-甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(1.66 g，9.19 mmol)於四氫呋喃(25 mL) 中之溶液中添加水合肼(1.3 ml，26.1 mmol)。使混合物經1小時達到室溫。用二氯甲烷(50 mL)及水(10 mL)稀釋混合物。用含10%甲醇之二氯甲烷(3 × 20 mL)洗水層。將合併之有機層藉由通過疏水性玻璃料乾燥，接著真空濃縮，得到呈無色固體之1-甲基-1H-吡唑-4-磺醯肼(668 mg，3.79 mmol，41%產率)。將固體溶解於乙醇(10 mL)中。添加乙酸鉀(4.51 g，46.0 mmol)及4-溴哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.43 g，9.19 mmol)並將混合物加熱至回流3天。將混合物冷卻至室溫並將粗產物藉由矽膠層析法(24 g濾筒，0-100% EtOAc/異己烷)純化，得到呈透明無色油狀之4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(中間物 AB ) (78 mg，0.189 mmol，2%產率)；極弱發色團，因此UPLC分析不確定。δH (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.38 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.09 - 3.95 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.32 - 3.27 (m, 1H), 2.73 (s, 2H), 1.95 - 1.88 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.35 - 1.24 (m, 2H)。中間物 AC ： 4-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 哌啶
向4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(中間物 AB ) (40 mg，0.097 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液中一次性添加HCl (4 M於二㗁烷中) (1 mL，4.00 mmol)並在室溫下，將混合物攪拌1小時。在真空中移除溶劑並在40℃下，將所形成之固體真空乾燥1小時，得到4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶鹽酸鹽(中間物 AC )，其不經進一步純化即用於下一步驟中。實例 33 ： 1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -5-(4-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 哌啶 -1- 基 )-1H- 吲唑
將5-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑(使用關於中間物 D 所描述之方法製備) (27 mg，0.093 mmol)、4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶鹽酸鹽(中間物AC ) (26 mg，0.098 mmol)、三級丁醇鈉(25 mg，0.260 mmol)及Pd-162 (5 mg，0.013 mmol)於二㗁烷(2 mL)中之經攪拌懸浮液抽空並回填氮氣(3×)，接著加熱至90℃，保持16小時。將混合物冷卻至室溫且接著將其直接吸收至矽膠上。將粗產物藉由矽膠層析法(12 g濾筒，0-100% EtOAc/異己烷)純化，得到呈淺黃色泡沫狀之1-(4-氟苯基)-5-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-1-基)-1H-吲唑(實例33 ) (5 mg，0.001 mmol，12%產率)；Rt 1.31分鐘(方法1)；m/z 440.4 (M+H)+ (ES+ )；δH (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.42 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 2H), 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 2H), 2.07 - 2.01 (m, 2H), 1.72 - 1.61 (m, 2H)，一個質子被DMSO溶劑中之殘留水遮蔽。 實例34-96 表3：下表中所顯示之實例係藉由與關於實例1所描述之方法類似的方法製備。
實例 結構 LC-MS 分析
34 (R)-5-(2-苯甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌𠯤-1-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑 Rt 1.78分鐘(方法1)； m/z 530.97 (M+H)+ (ES+ )
35 (R)-5-(4-(環戊基磺醯基)-2-甲基哌𠯤-1-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑 Rt 1.71分鐘(方法1)； m/z 443.27 (M+H)+ (ES+ )
36 (S)-1-(4-氟苯基)-5-(2-甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌𠯤-1-基)-1H-吲唑 Rt 1.48分鐘(方法1)； m/z 455.45 (M+H)+ (ES+ )
37 (R)-1-(4-氟苯基)-5-(3-甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌𠯤-1-基)-1H-吲唑 Rt 1.54分鐘(方法1)； m/z 455.46 (M+H)+ (ES+ )
38 (R)-1-(4-氟苯基)-5-(3-甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌𠯤-1-基)-1H-吲唑 Rt 1.54分鐘(方法1)； m/z 455.34 (M+H)+ (ES+ )
39 (R)-5-(4-((1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-3-甲基哌𠯤-1-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑 Rt 1.71分鐘(方法1)； m/z 495.41 (M+H)+ (ES+ )
40 (R)-5-(4-((3,4-二氟苯基)磺醯基)-3-甲基哌𠯤-1-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑 Rt 1.88分鐘(方法1)； m/z 487.32 (M+H)+ (ES+ )
41 (R)-5-(3-苯甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌𠯤-1-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑 Rt 1.78分鐘(方法1)； m/z 531.67 (M+H)+ (ES+ )
42 (R)-1-(4-氟苯基)-5-(3-異丁基-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌𠯤-1-基)-1H-吲唑 Rt 1.79分鐘(方法1)； m/z 497.21 (M+H)+ (ES+ )
43 (R)-5-(4-((1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-3-甲基哌𠯤-1-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑 Rt 1.82分鐘(方法1)； m/z  509.49 (M+H)+ (ES+ )
44 (R)-1-(4-氟苯基)-5-(3-甲基-4-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌𠯤-1-基)-1H-吲唑 Rt 1.78分鐘(方法1)； m/z 523.4 (M+H)+ (ES+ )
45 5-(3,3-二甲基-4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑 Rt 1.61分鐘(方法1)； m/z  403.42 (M+H)+ (ES+ )
46 5-(3,3-二甲基-4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌𠯤-1-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑 Rt 1.77分鐘(方法1)； m/z  497.74 (M+H)+ (ES+ )
47 1-(4-氟苯基)-5-((1S,4S)-5-(甲基磺醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-1H-吲唑 Rt 1.38分鐘(方法1)； m/z  387.66 (M+H)+ (ES+ )
48 6-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-(甲基磺醯基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷 Rt 1.44分鐘(方法1)； m/z  387.37 (M+H)+ (ES+ )
49 (R)-1-(4-氟苯基)-4-甲基-5-(3-甲基-4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌𠯤-1-基)-1H-吲唑 Rt 1.81分鐘(方法1)； m/z  497.46 (M+H)+ (ES+ )
50 1-(4-氟苯基)-5-(4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1H-吲唑 Rt 1.66分鐘(方法1)； m/z  495.45 (M+H)+ (ES+ )
51 5-((2R,5S)-2,5-二甲基-4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑 Rt 1.58分鐘(方法1)； m/z  403.38 (M+H)+ (ES+ )
52 1-((1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-4-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)哌𠯤-2-甲酸甲酯 Rt 1.66分鐘(方法1)； m/z 539.4 (M+H)+ (ES+ )
53 (R)-1-(4-氟苯基)-5-(3-甲基-4-((1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌𠯤-1-基)-1H-吲唑 Rt 1.60分鐘(方法1)； m/z 525.4 (M+H)+ (ES+ )
54 (R)-5-(4-((1-環戊基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-3-甲基哌𠯤-1-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑 Rt 1.87分鐘(方法1)； m/z  523.5 (M+H)+ (ES+ )
55 5-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌𠯤-1-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑 Rt 1.75分鐘(方法1)； m/z  497.20 (M+H)+ (ES+ )
56 (R)-1-(4-氟苯基)-5-(3-甲基-4-((5-甲基-1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌𠯤-1-基)-1H-吲唑 Rt 1.75分鐘(方法1)； m/z  497.72 (M+H)+ (ES+ )
57 (R)-1-(4-氟苯基)-5-(3-甲基-4-((3-甲基-1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌𠯤-1-基)-1H-吲唑 Rt 1.74分鐘(方法1)； m/z  497.45 (M+H)+ (ES+ )
58 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-(甲基磺醯基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1H-吲唑 Rt 1.70分鐘(方法1)； m/z  415.42 (M+H)+ (ES+ )
59 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1H-吲唑 Rt 1.71分鐘(方法1)； m/z  481.43 (M+H)+ (ES+ )
60 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1H-吲唑 Rt 1.85分鐘(方法1)； m/z 509.44 (M+H)+ (ES+ )
61 5-((2S,5S)-2,5-二甲基-4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌𠯤-1-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑 Rt 1.77分鐘(方法1)； m/z  497.40 (M+H)+ (ES+ )
62 5-((2R,5R)-2,5-二甲基-4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑 Rt 1.61分鐘(方法1)； m/z  403.45 (M+H)+ (ES+ )
63 (R)-4-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-N-丙基哌𠯤-1-磺醯胺 Rt 1.67分鐘(方法1)； m/z 432.3 (M+H)+ (ES+ )
64 (R)-1-(4-氟苯基)-5-(4-((1-異丁基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-3-甲基哌𠯤-1-基)-1H-吲唑 Rt 1.75分鐘(方法1)； m/z 497.3 (M+H)+ (ES+ )
65 (R)-1-(4-氟苯基)-5-(3-甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)磺醯基)哌𠯤-1-基)-1H-吲唑 Rt 1.66分鐘(方法1)； m/z 455.2 (M+H)+ (ES+ )
66 8-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-5,8-二氮雜螺[3.5]壬烷 Rt 1.80分鐘(方法1)； m/z  509.10 (M+H)+ (ES+ )
67 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1H-吲唑 Rt 1.83分鐘(方法1)； m/z 549.3 (M+H)+ (ES+ )
68 1-(4-氟苯基)-5-(4-((2-異丙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-6-甲基-1H-吲唑 Rt 1.94分鐘(方法1)； m/z 510.5 (M+H)+ (ES+ )
69 1-(4-氟苯基)-5-(4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶 Rt 1.64分鐘(方法1)； m/z  496.37 (M+H)+ (ES+ )
70 1-(4-氟苯基)-6-甲氧基-5-(4-(甲基磺醯基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1H-吲唑 Rt 1.42分鐘(方法1)； m/z  431.43 (M+H)+ (ES+ )
71 1-(4-氟苯基)-5-(4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶 Rt 1.68分鐘(方法1)； m/z 496.44 (M+H)+ (ES+ )
72 1-(4-氟苯基)-5-(4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶 Rt 1.53分鐘(方法1)； m/z 496.37 (M+H)+ (ES+ )
73 3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷 Rt 1.74分鐘(方法1)； m/z  495.4 (M+H)+ (ES+ )
74 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑 Rt 1.73分鐘(方法1)； m/z 510.35 (M+H)+ (ES+ )
75 (R)-1-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-5-(3-甲基-4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌𠯤-1-基)-1H-吲唑 Rt 1.75分鐘(方法1)； m/z 509.4 (M+H)+ (ES+ )
76 (R)-1-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-5-(3-甲基-4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌𠯤-1-基)-1H-吲唑 Rt 1.86分鐘(方法1)； m/z 515.3 (M+H)+ (ES+ )
77 (R)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-甲基-5-(3-甲基-4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌𠯤-1-基)-1H-吲唑 Rt 1.70分鐘(方法1)； m/z 510.4 (M+H)+ (ES+ )
78 1-(4-氟苯基)-5-(4-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-6-甲基-1H-吲唑 Rt 1.73分鐘(方法1)； m/z 525.27 (M+H)+ (ES+ )
79 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1H-吲唑 Rt 1.73分鐘(方法1)； m/z 537.29 (M+H)+ (ES+ )
80 1-(4-氟苯基)-7-甲基-5-(4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1H-吲唑 Rt 1.63分鐘(方法1)； m/z 509.4 (M+H)+ (ES+ )
81 5-((2S,5S)-2,5-二甲基-4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌𠯤-1-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑 Rt 1.90分鐘(方法1)； m/z 511.2 (M+H)+ (ES+ )
82 5-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌𠯤-1-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑 Rt 1.86分鐘(方法1)； m/z 511.2 (M+H)+ (ES+ )
83 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(8-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吲唑 Rt 2.73分鐘(方法2)； m/z 509.0 (M+H)+ (ES+ )
84 3-(6-甲基-5-(4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1H-吲唑-1-基)-N-(四氫呋喃-3-基)苯甲醯胺 Rt 1.52分鐘(方法1)； m/z 604.5 (M+H)+ (ES+ )
85 3-(6-甲基-5-(4-(甲基磺醯基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1H-吲唑-1-基)-N-(四氫呋喃-3-基)苯甲醯胺 Rt 1.36分鐘(方法1)； m/z 510.5 (M+H)+ (ES+ )
86 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(2-苯基-4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌𠯤-1-基)-1H-吲唑 Rt 1.87分鐘(方法1)； m/z 559.4 (M+H)+ (ES+ )
87 (S)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(2-甲基-4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌𠯤-1-基)-1H-吲唑 Rt 1.84分鐘(方法1)； m/z 497.4 (M+H)+ (ES+ )
88 8-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(甲基磺醯基)-1,8-二氮雜螺[4.5]癸烷 Rt 2.50分鐘(方法2)； m/z 443.0 (M+H)+ (ES+ )
89 8-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-1,8-二氮雜螺[4.5]癸烷 Rt 2.77分鐘(方法2)； m/z 537.20 (M+H)+ (ES+ )
90 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(5-(甲基磺醯基)六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)-1H-吲唑 Rt 1.60分鐘(方法1)； m/z 415.47 (M+H)+ (ES+ )
91 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(5-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)-1H-吲唑 Rt 1.77分鐘(方法1)； m/z 509.44 (M+H)+ (ES+ )
92 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-((3aR,6aS)-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1H-吲唑 Rt 1.57分鐘(方法1)； m/z 481.37 (M+H)+ (ES+ )
93 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-((3aR,6aS)-5-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1H-吲唑 Rt 1.73分鐘(方法1)； m/z 509.40 (M+H)+ (ES+ )
94 8-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷 Rt 1.84分鐘(方法1)； m/z 537.45 (M+H)+ (ES+ )
95 2-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-8-(甲基磺醯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷 Rt 1.64分鐘(方法1)； m/z 443.40 (M+H)+ (ES+ )
96 2-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷 Rt 1.67分鐘(方法1)； m/z 509.43 (M+H)+ (ES+ )
實例97-103表 4 ：下表中所顯示之實例係藉由與關於實例 2 所描述之方法類似的方法製備。
實例 結構 LC-MS 分析
97 (R)-1-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基哌𠯤-1-基)乙-1-酮 Rt 1.17分鐘(方法1)； m/z 353.41 (M+H)+ (ES+ )
98 (R)-1-(2-苯甲基-4-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)哌𠯤-1-基)乙-1-酮 Rt 1.69分鐘(方法1)； m/z 429.49 (M+H)+ (ES+ )
99 (R)-1-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-異丁基哌𠯤-1-基)乙-1-酮 Rt 1.70分鐘(方法1)； m/z 395.46 (M+H)+ (ES+ )
100 (7-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-4-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮 Rt 1.53分鐘(方法1)； m/z 445.4 (M+H)+ (ES+ )
101 (3,4-二氟苯基)(7-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-4-基)甲酮 Rt 1.88分鐘(方法1)； m/z 477.5 (M+H)+ (ES+ )
102 7-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-苯基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲醯胺 Rt 1.82分鐘(方法1)； m/z 456.3 (M+H)+ (ES+ )
103 7-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸乙酯 Rt 1.90分鐘(方法1)； m/z 409.3 (M+H)+ (ES+ )
實例104：(R)-1-(4-氟苯基)-5-(3-甲基-4-(丙基磺醯基)哌𠯤-1-基)-1H-吲唑
該化合物係藉由與關於實例 3 所描述之方法類似的方法製備。Rt 1.71分鐘(方法1)；m/z  417.43 (M+H)+ (ES+ )。 實例105-133表 5 ：下表中所顯示之實例係藉由與關於實例 5 所描述之方法類似的方法製備。
實例 結構 LC-MS 分析
105 (S)-N-(1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-3-基)甲烷磺醯胺 Rt 1.39分鐘(方法1)； m/z 375.36 (M+H)+ (ES+ )
106 N-(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)哌啶-4-基)甲烷磺醯胺 Rt 1.43分鐘(方法1)； m/z 403.2 (M+H)+ (ES+ )
107 N-(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)哌啶-4-基)-1-丙基-1H-吡唑-4-磺醯胺 Rt 1.65分鐘(方法1)； m/z 497.3 (M+H)+ (ES+ )
108 (S)-N-(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-3-基)甲烷磺醯胺 Rt 1.40分鐘(方法1)； m/z 389.4 (M+H)+ (ES+ )
109 (R)-N-(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-3-基)甲烷磺醯胺 Rt 1.41分鐘(方法1)； m/z 389.3 (M+H)+ (ES+ )
110 (R)-N-(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺醯胺 Rt 1.44分鐘(方法1)； m/z 455.4 (M+H)+ (ES+ )
111 (S)-N-(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺醯胺 Rt 1.45分鐘(方法1)； m/z 455.4 (M+H)+ (ES+ )
112 (S)-N-(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-3-基)-N-甲基甲烷磺醯胺 Rt 1.58分鐘(方法1)； m/z 403.4 (M+H)+ (ES+ )
113 (R)-N-(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-3-基)-N-甲基甲烷磺醯胺 Rt 1.59分鐘(方法1)； m/z 403.4 (M+H)+ (ES+ )
114 (S)-N-(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-3-基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯胺 Rt 1.61分鐘(方法1)； m/z 469.3 (M+H)+ (ES+ )
115 (R)-N-(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-3-基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯胺 Rt 1.61分鐘(方法1)； m/z 469.4 (M+H)+ (ES+ )
116 N-(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)哌啶-4-基)-N-甲基甲烷磺醯胺 Rt 1.63分鐘(方法1)； m/z 417.2 (M+H)+ (ES+ )
117 N-(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)哌啶-4-基)-N-甲基-1-丙基-1H-吡唑-4-磺醯胺 Rt 1.81分鐘(方法1)； m/z 511.3 (M+H)+ (ES+ )
118 (S)-N-(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-3-基)-N-甲基-1-丙基-1H-吡唑-4-磺醯胺 Rt 1.61分鐘(方法1)； m/z 513.4 (M+H)+ (ES+ )
119 N-(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)-N-甲基-1-丙基-1H-吡唑-4-磺醯胺 Rt 1.83分鐘(方法1)； m/z 511.4 (M+H)+ (ES+ )
120 N-(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)-1-丙基-1H-吡唑-4-磺醯胺 Rt 1.69分鐘(方法1)； m/z 497.4 (M+H)+ (ES+ )
121 (R)-N-(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺醯胺 Rt 1.62分鐘(方法1)； m/z 513.39 (M+H)+ (ES+ )
122 (R)-N-(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-丙基-1H-吡唑-4-磺醯胺 Rt 1.80分鐘(方法1)； m/z 541.4 (M+H)+ (ES+ )
123 (S)-N-(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)哌啶-3-基)-N-甲基甲烷磺醯胺 Rt 1.68分鐘(方法1)； m/z 417.00 (M+H)+ (ES+ )
124 (S)-N-(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)哌啶-3-基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯胺 Rt 1.69分鐘(方法1)； m/z 483.00 (M+H)+ (ES+ )
125 (S)-N-(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)哌啶-3-基)-N-甲基-1-丙基-1H-吡唑-4-磺醯胺 Rt 1.83分鐘(方法1)； m/z 511.20 (M+H)+ (ES+ )
126 (R)-N-(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)哌啶-3-基)-N-甲基甲烷磺醯胺 Rt 1.68分鐘(方法1)； m/z 417.00 (M+H)+ (ES+ )
127 (R)-N-(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)哌啶-3-基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯胺 Rt 1.68分鐘(方法1)； m/z 483.00 (M+H)+ (ES+ )
128 (R)-N-(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)哌啶-3-基)-N-甲基-1-丙基-1H-吡唑-4-磺醯胺 Rt 1.84分鐘(方法1)； m/z 511.20 (M+H)+ (ES+ )
129 N-(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-甲基哌啶-4-基)-1-丙基-1H-吡唑-4-磺醯胺 Rt 1.70分鐘(方法1)； m/z 511.4 (M+H)+ (ES+ )
130 N-(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲烷磺醯胺 Rt 1.48分鐘(方法1)； m/z 417.3 (M+H)+ (ES+ )
131 N-(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-甲基哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺醯胺 Rt 1.51分鐘(方法1)； m/z 483.4 (M+H)+ (ES+ )
132 2-(環丙基甲基)-N-(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-甲基哌啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-磺醯胺 Rt 1.87分鐘(方法1)； m/z 524.5 (M+H)+ (ES+ )
133 1-(環丙基甲基)-N-(1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-磺醯胺 Rt 1.79分鐘(方法1)； m/z 523.5 (M+H)+ (ES+ )
實例134-146表 6 ： 下表中所顯示之實例係藉由與關於實例 6 所描述之方法類似的方法製備。
實例 結構 LC-MS 分析
134 1-(4-氟苯基)-5-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-1H-吲唑 Rt 1.51分鐘(方法1)； m/z 374.2 (M+H)+ (ES+ )
135 1-(4-氟苯基)-5-(1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)-1H-吲唑 Rt 1.70分鐘(方法1)； m/z 468.3 (M+H)+ (ES+ )
136 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-1H-吲唑 Rt 1.57分鐘(方法1)； m/z 388.5 (M+H)+ (ES+ )
137 1-(4-氟苯基)-5-(1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲唑 Rt 1.69分鐘(方法1)； m/z 466.3 (M+H)+ (ES+ )
138 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲唑 Rt 1.56分鐘(方法1)； m/z 386.2 (M+H)+ (ES+ )
139 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲唑 Rt 1.76分鐘(方法1)； m/z 480.3 (M+H)+ (ES+ )
140 6-氯-1-(4-氟苯基)-5-(1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)-1H-吲唑 Rt 1.86分鐘(方法1)； m/z 502.3/504.3 (M+H/氯同位素)+ (ES+ )
141 1-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-(1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲唑 Rt 1.89分鐘(方法1)； m/z 508.36 (M+H)+ (ES+ )
142 6-氯-1-(4-氟苯基)-5-(1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲唑 Rt 1.65分鐘(方法1)； m/z 406.14 (M+H)+ (ES+ )
143 6-氯-1-(4-氟苯基)-5-(1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲唑 Rt 1.83分鐘(方法1)； m/z 500.62 (M+H)+ (ES+ )
144 6-(二氟甲氧基)-1-(4-氟苯基)-5-(1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲唑 Rt 1.74分鐘(方法1)； m/z 531.98 (M+H)+ (ES+ )
145 3-(6-甲基-5-(1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)-N-(四氫呋喃-3-基)苯甲醯胺 Rt 1.44分鐘(方法1)； m/z 575.5 (M+H)+ (ES+ )
146 3-(6-甲基-5-(1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)-N-(四氫呋喃-3-基)苯甲醯胺 Rt 1.26分鐘(方法1)； m/z 481.4 (M+H)+ (ES+ )
實例147-189表 7 ：下表中所顯示之實例係藉由與關於實例 16 所描述之方法類似的方法製備。
實例 結構 LC-MS 分析
147 5-(3-苯甲基-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑 Rt 1.89分鐘(方法1)； m/z 558.8 (M+H)+ (ES+ )
148 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(1-(甲基磺醯基)-3-(吡啶-3-基甲基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑 Rt 1.03分鐘(方法1)； m/z 465.4 (M+H)+ (ES+ )
149 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-3-(吡啶-3-基甲基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑 Rt 1.23分鐘(方法1)； m/z 559.4 (M+H)+ (ES+ )
150 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(1-(甲基磺醯基)-3-(吡啶-2-基甲基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑 Rt 1.13分鐘(方法1)； m/z 465.4 (M+H)+ (ES+ )
151 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-3-(吡啶-2-基甲基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑 Rt 1.16分鐘(方法1)； m/z 531.4 (M+H)+ (ES+ )
152 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-3-(吡啶-2-基甲基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑 Rt 1.34分鐘(方法1)； m/z 581.4 (M+H)+ (ES+ )
153 5-(3-苯甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑 Rt 1.76分鐘(方法1)； m/z 530.4 (M+H)+ (ES+ )
154 5-((3-苯甲基-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-1-基)磺醯基)噻唑 Rt 1.84分鐘(方法1)； m/z 533.4 (M+H)+ (ES+ )
155 5-(3-苯甲基-1-(環丙基磺醯基)吡咯啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑 Rt 1.85分鐘(方法1)； m/z 490.4 (M+H)+ (ES+ )
156 5-(3-苯甲基-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑 Rt 1.81分鐘(方法1)； m/z 534.4 (M+H)+ (ES+ )
157 5-(3-苯甲基-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑 Rt 1.72分鐘(方法1)； m/z 450.4 (M+H)+ (ES+ )
158 5-(3-苯甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑 Rt 1.72分鐘(方法1)； m/z 516.4 (M+H)+ (ES+ )
159 5-(3-苯甲基-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑 Rt 1.84分鐘(方法1)； m/z 544.4 (M+H)+ (ES+ )
160 5-(3-苯甲基-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑 Rt 1.73分鐘(方法1)； m/z 480.4 (M+H)+ (ES+ )
161 5-(3-苯甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑 Rt 1.72分鐘(方法1)； m/z 546.4 (M+H)+ (ES+ )
162 5-(3-苯甲基-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑 Rt 1.84分鐘(方法1)； m/z 574.5 (M+H)+ (ES+ )
163 5-(3-苯甲基-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-6-異丙基-1H-吲唑 Rt 1.89分鐘(方法1)； m/z 492.4 (M+H)+ (ES+ )
164 5-(3-苯甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-6-異丙基-1H-吲唑 Rt 1.89分鐘(方法1)； m/z 558.5 (M+H)+ (ES+ )
165 5-(3-苯甲基-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-6-異丙基-1H-吲唑 Rt 2.00分鐘(方法1)； m/z 586.5 (M+H)+ (ES+ )
166 5-(3-苯甲基-1-(環丙基磺醯基)吡咯啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑 Rt 1.82分鐘(方法1)； m/z 506.4 (M+H)+ (ES+ )
167 5-(3-乙基-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑 Rt 1.63分鐘(方法1)； m/z 402.4 (M+H)+ (ES+ )
168 5-(3-乙基-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑 Rt 1.78分鐘(方法1)； m/z 496.4 (M+H)+ (ES+ )
169 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑 Rt 1.71分鐘(方法1)； m/z 599.6 (M+H)+ (ES+ )
170 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑 Rt 1.69分鐘(方法1)； m/z 599.4 (M+H)+ (ES+ )
171 5-(3-((6-(二氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑 Rt 1.59分鐘(方法1)； m/z 581.3 (M+H)+ (ES+ )
172 5-(3-苯甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑 Rt 1.67分鐘(方法1)； m/z 531.0 (M+H)+ (ES+ )
173 5-(3-苯甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-氟-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑 Rt 1.76分鐘(方法1)； m/z 534.0 (M+H)+ (ES+ )
174 5-(3-(4-氟苯甲基)-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑 Rt 1.78分鐘(方法1)； m/z 482.4 (M+H)+ (ES+ )
175 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(1-(甲基磺醯基)-3-(3-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑 Rt 1.85分鐘(方法1)； m/z 532.2 (M+H)+ (ES+ )
176 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-3-(3-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑 Rt 1.85分鐘(方法1)； m/z 598.4 (M+H)+ (ES+ )
177 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(1-(甲基磺醯基)-3-(4-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑 Rt 1.89分鐘(方法1)； m/z 532.4 (M+H)+ (ES+ )
178 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-3-(4-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑 Rt 1.89分鐘(方法1)； m/z 598.6 (M+H)+ (ES+ )
179 5-((3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)甲基)噻唑 Rt 1.47分鐘(方法1)； m/z 537.3 (M+H)+ (ES+ )
180 5-((3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)甲基)噻唑 Rt 1.45分鐘(方法1)； m/z 471.3 (M+H)+ (ES+ )
181 5-(3-苯甲基-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-氟-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑 Rt 1.77分鐘(方法1)； m/z 468.4 (M+H)+ (ES+ )
182 5-(3-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑 Rt 1.79分鐘(方法1)； m/z 547.6 (M+H)+ (ES+ )
183 5-((3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)甲基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑 Rt 1.52分鐘(方法1)； m/z 519.3 (M+H)+ (ES+ )
184 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(1-(甲基磺醯基)-3-(丙-2-炔-1-基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑 Rt 4.48分鐘(方法5)； m/z 412.3 (M+H)+ (ES+ )
185 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-3-(丙-2-炔-1-基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑 Rt 4.59分鐘(方法5)； m/z 478.4 (M+H)+ (ES+ )
186 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(3-(丙-2-炔-1-基)-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑 Rt 5.16分鐘(方法5)； m/z 506.4 (M+H)+ (ES+ )
187 2-((3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)甲基)噻唑 Rt 1.49分鐘(方法1)； m/z 471.3 (M+H)+ (ES+ )
188 2-((3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)甲基)噻唑 Rt 1.52分鐘(方法1)； m/z 537.3 (M+H)+ (ES+ )
189 2-((3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)甲基)噻唑 Rt 1.64分鐘(方法1)； m/z 565.3 (M+H)+ (ES+ )
實例190-208表 8 ：下表中所顯示之實例係藉由與關於實例 19 所描述之方法類似的方法製備。
實例 結構 LC-MS 分析
190 1-(3-苯甲基-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-1-基)乙-1-酮 Rt 1.65分鐘(方法1)； m/z  428.5 (M+H)+ (ES+ )
191 1-(3-(4-氟苯甲基)-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-1-基)乙-1-酮 Rt 1.68分鐘(方法1)； m/z 446.4 (M+H)+ (ES+ )
192 1-(3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(3-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-1-基)乙-1-酮 Rt 1.74分鐘(方法1)； m/z 496.1 (M+H)+ (ES+ )
193 (3-苯甲基-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-1-基)(苯基)甲酮 Rt 1.84分鐘(方法4)； m/z 490.4 (M+H)+ (ES+ )
194 1-(3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(4-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-1-基)乙-1-酮 Rt 1.79分鐘(方法1)； m/z 496.4 (M+H)+ (ES+ )
195 (3-苯甲基-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-1-基)(嗒𠯤-4-基)甲酮 Rt 1.59分鐘(方法1)； m/z 492.4 (M+H)+ (ES+ )
196 (3-苯甲基-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-1-基)(嘧啶-5-基)甲酮 Rt 1.63分鐘(方法1)； m/z 492.4 (M+H)+ (ES+ )
197 1-(3-苯甲基-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-1-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙-1-酮 Rt 1.74分鐘(方法1)； m/z 509.4 (M+H)+ (ES+ )
198 2-(苯并[d]異㗁唑-3-基)-1-(3-苯甲基-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-1-基)乙-1-酮 Rt 1.91分鐘(方法1)； m/z 545.1 (M+H)+ (ES+ )
199 1-(3-苯甲基-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-1-基)-4-(4-(羥基甲基)-3-甲氧基苯氧基)丁-1-酮 Rt 1.76分鐘(方法1)； m/z 630.5 (M+Na)+ (ES+ )
200 (3-苯甲基-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-1-基)(4-(羥基甲基)吡啶-2-基)甲酮 Rt 1.61分鐘(方法1)； m/z 521.4 (M+H)+ (ES+ )
201 1-(3-苯甲基-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(2-甲氧基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-酮 Rt 1.90分鐘(方法1)； m/z 616.4 (M+H)+ (ES+ )
202 2-(苯并[b]噻吩-3-基)-1-(3-苯甲基-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-1-基)乙-1-酮 Rt 2.04分鐘(方法1)； m/z 560.3 (M+H)+ (ES+ )
203 (3-苯甲基-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-1-基)(噻吩-3-基)甲酮 Rt 1.83分鐘(方法1)； m/z 496.4 (M+H)+ (ES+ )
204 (3-苯甲基-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-1-基)(2,5-二甲基㗁唑-4-基)甲酮 Rt 1.85分鐘(方法1)； m/z 508.2 (M+H)+ (ES+ )
205 (3-苯甲基-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-1-基)(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)甲酮 Rt 1.62分鐘(方法1)； m/z 530.2 (M+H)+ (ES+ )
206 3-(3-苯甲基-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-1-基)-3-側氧基丙腈 Rt 1.65分鐘(方法1)； m/z 452.2 (M+H)+ (ES+ )
207 (3-苯甲基-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-1-基)(1-甲基哌啶-4-基)甲酮 Rt 1.12分鐘(方法1)； m/z 510.3 (M+H)+ (ES+ )
208 1-(3-苯甲基-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-1-基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-1-酮 Rt 1.53分鐘(方法1)； m/z 508.2 (M+H)+ (ES+ )
實例209：1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌𠯤-2-酮
該化合物係藉由與關於實例 7 所描述之方法類似的方法製備。Rt 1.44分鐘(方法1)；m/z 497.3 (M+H)+ (ES+ )。 實例210-228表 9 ：下表中所顯示之實例係藉由與關於實例 16 所描述之方法類似的方法製備。
實例 結構 LC-MS 分析
210 5-(3-苯甲基-1-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑 Rt 1.69分鐘(方法6)； m/z 530.5 (M+H)+ (ES+ )
211 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-3-(3-苯基丙-2-炔-1-基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑 Rt 1.78分鐘(方法6)； m/z 554.4 (M+H)+ (ES+ )
212 5-(3-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑 Rt 1.75分鐘(方法6)； m/z 564.69 (M+H)+ (ES+ )
213 5-(3-苯甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑 Rt 1.81分鐘(方法6)； m/z 531.4 (M+H)+ (ES+ )
215 5-(3-苯甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑 Rt 1.76分鐘(方法6)； m/z 530.4 (M+H)+ (ES+ )
216 5-(3-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑 Rt 1.65分鐘(方法6)； m/z 564.3 (M+H)+ (ES+ )
217 5-(1-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-3-(4-氟苯甲基)吡咯啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑 Rt 1.78分鐘(方法6)； m/z 578.7 (M+H)+ (ES+ )
218 5-(3-苯甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑 Rt 1.80分鐘(方法6)； m/z 547.5 (M+H)+ (ES+ )
219 5-(3-(4-氟苯甲基)-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑 Rt 1.80分鐘(方法6)； m/z 565.7 (M+H)+ (ES+ )
220 5-(1-(環丙基磺醯基)-3-(4-氟苯甲基)吡咯啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑 Rt 1.8分鐘(方法6)； m/z 524.2 (M+H)+ (ES+ )
221 5-(3-(3-環丙基丙-2-炔-1-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑 Rt 1.72分鐘(方法2)； m/z 518.2 (M+H)+ (ES+ )
222 5-(3-苯甲基-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑 Rt 1.82分鐘(方法6)； m/z 484.4 (M+H)+ (ES+ )
223 5-(3-苯甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑 Rt 1.79分鐘(方法1)； m/z 550.6 (M+H)+ (ES+ )
224 5-(3-苯甲基-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑 Rt 1.72分鐘(方法6)； m/z 578.4 (M+H)+ (ES+ )
225 5-(3-苯甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑 Rt 1.81分鐘(方法6)； m/z 550.2 (M+H)+ (ES+ )
226 5-(3-苯甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑 Rt 1.87分鐘(方法6)； m/z 551.3 (M+H)+ (ES+ )
227 5-((3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)甲基)-2-甲基噻唑 Rt 1.45分鐘(方法6)； m/z 551.3 (M+H)+ (ES+ )
228 1,3-二苯甲基-3-(6-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-2,5-二酮 Rt 2.00分鐘(方法6)； m/z 524.4 (M+H)+ (ES+ )
實例229-235表 10 ：下表中所顯示之實例係藉由與關於實例 19 所描述之方法類似的方法製備。
實例 結構 LC-MS 分析
229 (3-苯甲基-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-1-基)(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲酮 Rt 2.00分鐘(方法6)； m/z  565.45 (M+H)+ (ES+ )
230 (3-苯甲基-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-1-基)(噻唑-4-基)甲酮 Rt 2.60分鐘(方法2)； m/z  513.0 (M+H)+ (ES+ )
231 (3-苯甲基-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-1-基)(噻唑-5-基)甲酮 Rt 2.53分鐘(方法2)； m/z 513.0 (M+H)+ (ES+ )
232 (3-苯甲基-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-1-基)(噻唑-5-基)甲酮 Rt 2.58分鐘(方法2)； m/z 496.8 (M+H)+ (ES+ )
233 (3-苯甲基-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-1-基)(噻唑-2-基)甲酮 Rt 1.84分鐘(方法2)； m/z 512.9 (M+H)+ (ES+ )
234 (3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)吡咯啶-1-基)(苯基)甲酮 Rt 1.56分鐘(方法1)； m/z 511.3 (M+H)+ (ES+ )
235 ((3-苯甲基-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-1-基)(噻唑-4-基)甲酮 Rt 1.77分鐘(方法1)； m/z 497.1 (M+H)+ (ES+ )
實例236：5-(3-苯甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑中間物 AD ： 6- 甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼雜環戊烷 -2- 基 )-1H- 吲唑
向5-溴-6-甲基-1H-吲唑(25.00 g，118.4 mmol)及二氫哌喃(19.93 g，21.5 mL，236.9 mmol)於氯仿(400 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(2.253 g，1.817 mL，11.84 mmol)。在室溫下，將褐色懸浮液攪拌48小時。用碳酸氫鈉(2 × 200 mL)洗滌反應混合物，使用無水硫酸鈉乾燥有機層並減壓移除溶劑，得到呈褐色油狀之5-溴-6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑(39 g，0.12 mol，97%)。用N2 將5-溴-6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑(39 g，87.3% Wt，0.12 mol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼雜環戊烷) (35 g，0.14 mol)及乙酸鉀(51 g，0.52 mol)於1,4-二㗁烷(250 mL)中之懸浮液吹掃15分鐘。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(4.7 g，5.8 mmol)並用N2 將溶液吹掃15分鐘，加熱至80℃並攪拌3.5小時。將反應混合物冷卻至室溫過夜並使其在EtOAc (500 mL)與1:1鹽水/H2 O (250 mL)之間分配，分離各層，並用EtOAc (300 mL)萃取水層。將合併之有機層用碳酸氫鈉溶液(2 × 250 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到呈深褐色油狀之6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲唑(45 g，0.11 mol，94%)( 中間物 AD) ，其以粗品形式用於下一步驟中。中間物 AE ： 1- 苯甲基 -3-(6- 甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ) 吡咯啶 -2,5- 二酮
用N2 將6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲唑( 中間物 AD) (45 g，82.5% Wt，0.11 mol)、1-苯甲基-1H-吡咯-2,5-二酮(24 g，0.13 mol)及三乙胺(16 g，23 mL，0.16 mol)於1,4-二㗁烷(300 mL)及水(33.3 mL)中之溶液吹掃10分鐘。添加羥基(環辛二烯)銠(I)二聚體(1.5 g，3.3 mmol)並用N2 將溶液吹掃5分鐘且接著，在80℃下加熱並攪拌1小時。將反應物冷卻並濃縮至較低體積(約150 mL)。使反應混合物在EtOAc (300 mL)與水(150 mL)之間分配，分離各層，並用半飽和鹽水(100 mL)洗滌有機層。有機層經MgSO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到深褐色油狀物。將粗產物藉由矽膠層析法(330 g濾筒，0-65% EtOAc/異己烷)純化，得到呈黏性棕褐色膠狀之1-苯甲基-3-(6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-2,5-二酮( 中間物 AE) (32 g，78 mmol，72%)；Rt 1.93分鐘(方法7)；m/z 404.3 (M+H)+ (ES+). δH (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.97 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.20 (m, 5H), 5.83 - 5.72 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.55 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 3.40 - 3.32 (m, 1H), 2.77 (ddd,J = 18.2, 5.1, 2.7 Hz, 1H), 2.41 (m, 4H), 1.99 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 1H), 1.61 - 1.5 (m, 2H)。中間物 AF ： 1,3- 二苯甲基 -3-(6- 甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ) 吡咯啶 -2,5- 二酮
用N2 將1-苯甲基-3-(6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-2,5-二酮( 中間物 AE) (6.10 g，74% Wt, 11.2 mmol)於THF (55.0 mL)中之溶液吹掃10分鐘，同時將其冷卻至0℃。整份添加氫化鈉(685 mg，60% Wt，17.1 mmol)並在0℃下，將所得溶液攪拌30分鐘。添加(溴甲基)苯(3.83 g，2.66 mL，22.4 mmol)並將反應混合物升溫至20℃，並攪拌23小時。用水(40 mL)淬滅反應混合物並用EtOAc (3 × 60 mL)萃取水相。將合併之有機相經MgSO4 乾燥，過濾，並真空濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法(120 g濾筒，0-50% EtOAc/異己烷)純化，得到呈白色固體狀之1,3-二苯甲基-3-(6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-2,5-二酮( 中間物 AF) (5.47 g，9.42 mmol，55.7%)；δH (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.57 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 8H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 5.77 (dd, J = 10.1, 2.9 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 14.4, 4.0 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 14.4, 5.2 Hz, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 1H), 3.57 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 2.19 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 2H)。中間物 AG ： 5-(1,3- 二苯甲基吡咯啶 -3- 基 )-6- 甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吲唑
在配備起泡器之3頸圓底燒瓶中，用N2 吹掃1,3-二苯甲基-3-(6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-2,5-二酮( 中間物 AF) (6.40 g，85% Wt，11.0 mmol)於1,4-二㗁烷(44.0 mL)中之溶液10分鐘，接著將其冷卻至0℃。添加DIBAL-H (1 M於己烷中) (11.7 g，82.0 mL，1 M，82.0 mmol)且接著將所得溶液升溫至20℃並攪拌18小時。將反應物冷卻至0℃並依序極慢地添加水(3.3 mL)、2 M NaOH (3.3 mL)及水(8.2 mL)。將反應混合物升溫至室溫，添加MgSO4 (過量)且接著將反應混合物攪拌15分鐘。過濾漿液，用EtOAc (2 × 50 mL)洗滌並真空濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法(120 g濾筒，0-50% EtOAc/異己烷)純化，得到呈淺黃色泡沫狀之5-(1,3-二苯甲基吡咯啶-3-基)-6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑( 中間物 AG) (3.96 g，7.99 mmol，72.5%)；δH (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 1H), 6.87 (td, J = 7.5, 3.5 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.41 - 6.33 (m, 2H), 5.80 - 5.71 (m, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 2H), 3.61 - 3.53 (m, 1H), 3.22 - 3.01 (m, 4H), 2.55 - 2.51 (m, 3H), 2.42 - 2.31 (m, 4H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 1H), 1.62 - 1.53 (m, 2H)。中間物 AH ： 5-(3- 苯甲基吡咯啶 -3- 基 )-6- 甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吲唑
將在EtOH (2.0 mL)中之10%鈀/碳(1.06 g，4% Wt，400 µmol)添加至5-(1,3-二苯甲基吡咯啶-3-基)-6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑( 中間物 AG) (3.96 g，94% Wt，7.99 mmol)於EtOH (15.0 mL)中之溶液中。在H2 (5巴)氛圍下，在20℃下將反應混合物攪拌23小時。經玻璃微纖維過濾器過濾反應混合物，用EtOH (3 × 25 mL)洗滌並真空濃縮，得到呈淺褐色油狀之5-(3-苯甲基吡咯啶-3-基)-6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑( 中間物 AH) (3.04 g，7.3 mmol，91%)；Rt 1.29分鐘(方法7)；m/z 376.3 (M+H)+ (ES+)。中間物 AI ： 5-(3- 苯甲基 -1-((2- 甲基 -2H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-6- 甲基 -1H- 吲唑
向5-(3-苯甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑(使用與關於實例 16 所描述類似之方法製備) (1.17 g，92% Wt，2.07 mmol)於乙醇(15.0 mL)中之懸浮液中添加HCl (4 M於二㗁烷中) (2.2 g，15 mL，4 M，60 mmol)。在20℃下，將反應混合物攪拌18小時。將反應混合物真空濃縮並使殘餘物在二氯甲烷(30 mL)與飽和NaHCO3 水溶液(30 mL)之間分配。分離各層且接著，用二氯甲烷(2 × 10 mL)萃取水相。將合併之有機相經MgSO4 乾燥，過濾，並真空濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法(40 g濾筒，0-100% (3:1 EtOAc/EtOH)/異己烷)純化，得到呈淺黃色固體狀之5-(3-苯甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑(1.20 g，2.4 mmol，60%) (中間物 AI) ；Rt 1.78分鐘(方法7)；m/z 437.2 (M+H)+ (ES+). δH (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.50 - 6.43 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 1H), 3.53 - 3.45 (m, 1H), 3.34 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.44 - 2.34 (m, 4H), 2.11 - 2.00 (m, 1H)。實例 236 ： 5-(3- 苯甲基 -1-((2- 甲基 -2H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-1-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-6- 甲基 -1H- 吲唑
將吡啶(130 mg，0.13 mL，1.65 mmol)添加至5-(3-苯甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑(360 mg，825 µmol) (中間物 AI) 、(6-甲氧基吡啶-3-基)酸(252 mg，1.65 mmol)及乙酸銅(II)(150 mg，825 µmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中並在敞開式容器中攪拌過夜。將反應物吸附至二氧化矽上並藉由矽膠層析法(24 g濾筒，0-80% EtOAc/異己烷)純化，得到呈白色固體狀之5-(3-苯甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑(26 mg，47 µmol，5.7%)( 實例 236) ；Rt 1.75分鐘(方法6)；m/z 544.4 (M+H)+ (ES+). δH (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.59 - 8.57 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.15 (d,J 0.9, 1H), 8.09 (dd,J 8.8, 2.8, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 5H), 6.54 - 6.51 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.97 (d,J 9.8, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.68 - 3.61 (m, 1H), 3.54 - 3.47 (m, 1H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.02 (d,J 13.4, 1H), 2.75 (d,J 13.5, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 4H), 2.12 - 2.03 (m, 1H)。 實例237：5-(5-(3-苯甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮
用N2 將5-(3-苯甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑(52.0 mg，94% Wt、112 µmol)、(1R,2R)-環己烷-1,2-二胺(14.3 mg，15.0 µL，125 µmol) (中間物 AI) 、5-溴-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(51.0 mg，252 µmol)及磷酸鉀(64.0 mg，302 µmol)於DMF (2.00 mL)中之懸浮液吹掃5分鐘，隨後添加碘化銅(I) (12.0 mg，63.0 µmol)。用N2 將反應混合物吹掃5分鐘且接著，在120℃下將反應混合物加熱21小時。將反應混合物冷卻至室溫，用5% LiCl(aq)溶液(10 mL)稀釋並用EtOAc (4 × 5 mL)萃取。將合併之有機相用1:1飽和鹽水(aq) /水(2 × 10 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，並真空濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC (Waters，酸性(含0.1%甲酸之水)，酸性，Waters X-Select CSH C18 ODB prep管柱，30-60% MeCN/水)純化，得到呈棕褐色固體狀之5-(5-(3-苯甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮( 實例 237) (32.3 mg，56.8 µmol，50.7%)；Rt 1.97分鐘(方法6)；m/z 558.3 (M+H)+ (ES+). δH (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.09 - 8.04 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 2.9, 1.3 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.12 - 6.99 (m, 4H), 6.54 - 6.47 (m, 2H), 4.17 (s, 3H), 3.97 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.53 - 3.46 (m, 1H), 3.36 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 4H), 2.13 - 2.01 (m, 4H)。 實例238-243 表11：下表中所顯示之實例係藉由與關於實例236所描述之方法類似的方法製備
實例 結構 LC-MS 分析
238 5-(3-苯甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑 Rt 1.45分鐘(方法6)； m/z  514.6 (M+H)+ (ES+ )
239 5-(5-(3-苯甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-氟苯甲腈 Rt 1.77分鐘(方法6)； m/z 556.6 (M+H)+ (ES+ )
240 5-(3-苯甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑 Rt 1.06分鐘(方法6)； m/z 528.4 (M+H)+ (ES+ )
241 3-(5-(3-苯甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲腈 Rt 1.76分鐘(方法6)； m/z 538.4 (M+H)+ (ES+ )
242 (5-(5-(3-苯甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-氟苯基)甲醇 Rt 2.00分鐘(方法7)； m/z 561.3 (M+H)+ (ES+ )
243 5-(5-(3-苯甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-2-氟苯甲腈 Rt 2.28分鐘(方法6)； m/z 572.0 (M+H)+ (ES+ )
實例244-274 表12：下表中所顯示之實例係藉由與關於實例237所描述之方法類似的方法製備
實例 結構 LC-MS 分析
244 4-(5-(3-苯甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 4.09分鐘(方法5)； m/z  544.3 (M+H)+ (ES+ )
245 5-(5-(3-苯甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲腈 Rt 1.49分鐘(方法8)； m/z  569.1 (M+H)+ (ES+ )
246 5-(5-(3-苯甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-3-氟-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.48分鐘(方法8)； m/z 562.4 (M+H)+ (ES+ )
247 5-(5-(3-苯甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-(二氟甲基)吡啶-2(1H)-酮 Rt 2.09分鐘(方法8)； m/z  580.0 (M+H)+ (ES+ )
248 5-(5-(3-苯甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 2.01分鐘(方法1)； m/z  578.0 (M+H)+ (ES+ )
249 5-(3-苯甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑 Rt 2.00分鐘(方法1)； m/z  517.2 (M+H)+ (ES+ )
250 5-(3-苯甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑 Rt 1.99分鐘(方法1)； m/z  520.3 (M+H)+ (ES+ )
251 5-(3-苯甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-1-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吲唑 Rt 1.92分鐘(方法7)； m/z 547.4 (M+H)+ (ES+ )
252 5-(3-苯甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-1-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吲唑 Rt 2.03分鐘(方法7)； m/z  543.2 (M+H)+ (ES+ )
253 5-(3-苯甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吲唑 Rt 1.88分鐘(方法7)； m/z  531.2 (M+H)+ (ES+ )
254 5-(3-苯甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑 Rt 2.22分鐘(方法7)； m/z 571.5 (M+H)+ (ES+ )
255 5-(3-苯甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-1-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吲唑 Rt 2.07分鐘(方法7)； m/z  553.1 (M+H)+ (ES+ )
256 4-(5-(3-苯甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)噻唑 Rt 2.14分鐘(方法7)； m/z  520.1 (M+H)+ (ES+ )
257 5-(3-苯甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吲唑 Rt 1.91分鐘(方法7)； m/z 531.2 (M+H)+ (ES+ )
258 5-(3-苯甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吲唑 Rt 1.99分鐘(方法7)； m/z  531.3 (M+H)+ (ES+ )
259 5-(3-苯甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吲唑 Rt 2.03分鐘(方法7)； m/z  517.3 (M+H)+ (ES+ )
260 5-(3-苯甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吲唑 Rt 1.96分鐘(方法7)； m/z 517.3 (M+H)+ (ES+ )
261 5-(5-(3-苯甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-(甲基-d3)吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.87分鐘(方法1)； m/z  547.0 (M+H)+ (ES+ )
262 5-(5-(3-苯甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-3-環丙基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.61分鐘(方法7)； m/z  584.3 (M+H)+ (ES+ )
263 5-(5-(3-苯甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-3-乙基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.94分鐘(方法7)； m/z 572.6 (M+H)+ (ES+ )
264 5-(3-苯甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1-(1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑 Rt 1.87分鐘(方法7)； m/z 559.2 (M+H)+ (ES+ )
265 5-(5-(3-苯甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.87分鐘(方法1)； m/z 560.2 (M+H)+ (ES+ )
266 5-(5-(3-苯甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.38分鐘(方法1)； m/z  544.5 (M+H)+ (ES+ )
267 5-(5-(3-苯甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.30分鐘(方法1)； m/z  530.4 (M+H)+ (ES+ )
268 5-(5-(3-苯甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-乙基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.93分鐘(方法1)； m/z 558.2 (M+H)+ (ES+ )
269 5-(5-(3-苯甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-異丙基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.50分鐘(方法1)； m/z  572.2 (M+H)+ (ES+ )
270 5-(5-(3-苯甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-環丙基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.48分鐘(方法1)； m/z  570.3 (M+H)+ (ES+ )
271 5-(5-(3-苯甲基-1-((3,4-二氟苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 2.10分鐘(方法6)； m/z  589.2 (M+H)+ (ES+ )
272 5-(3-苯甲基-1-((3,4-二氟苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑 Rt 2.12 分鐘(方法6)； m/z  548.2 (M+H)+ (ES+ )
273 5-(5-(3-苯甲基-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基哌啶-2-酮 Rt 1.43 分鐘(方法6)； m/z  575.8 (M+H)+ (ES+ )
274 1-甲基-5-(6-甲基-5-(1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-3-(1-苯基乙基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.84 分鐘(方法6)； m/z  558.2 (M+H)+ (ES+ )
實例275：5-(5-(3-苯甲基-1-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮中間物 AJ ： 5- 溴 -6- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲唑
向5-溴-6-甲基-1H-吲唑(25.00 g，118.4 mmol)於二氯甲烷(500 mL)中之溶液中添加溴化四丁基銨(381.9 mg，1.184 mmol)及50% wt/wt氫氧化鉀(30 g，20 mL，1 M，20 mmol)，隨後經5分鐘添加SEM-Cl (21.72 g，23.1 mL，130.3 mmol)。接著，在室溫攪拌反應物過夜。使反應物在水(200 mL)之間分配，分離各相且再用二氯甲烷(2 × 100 mL)萃取水相，接著將有機層用鹽水(100 mL)洗，隨後經MgSO4 乾燥並真空濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠層析法(330 g濾筒，0-50% EtOAc/異己烷)純化，得到呈黃色油狀之5-溴-6-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑( 中間物 AJ) ( 29.2 g，85.6 mmol，72.2%，100%純度)；Rt 1.75分鐘(方法6)；m/z 341.1 / 343.0 (M+H)+ (ES+). δH (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.06 (br. s, 2H), 7.77 - 7.75 (m, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.53 - 3.43 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 0.81 - 0.74 (m, 2H), -0.11 (s, 9H)中間物 AK ： 5-(1,3- 二苯甲基吡咯啶 -3- 基 )-6- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲唑
該化合物係藉由與關於實例 16 所描述之方法類似的方法製備，得到5-(1,3-二苯甲基吡咯啶-3-基)-6-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑( 中間物 AK) ； Rt 1.23分鐘(方法6)；m/z 512.2 (M+H)+ (ES+). δH (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 4H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 1H), 6.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.38 - 6.24 (m, 2H), 5.67 (s, 2H), 3.75 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 3.49 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.25 - 3.13 (m, 2H), 3.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.41 - 2.29 (m, 3H), 2.17 (ddd, J = 12.2, 9.4, 5.7 Hz, 1H), 0.79 (td, J = 7.7, 2.6 Hz, 2H), -0.11 (s, 9H)中間物 AL ： 5-(1,3- 二苯甲基吡咯啶 -3- 基 )-6- 甲基 -1H- 吲唑
向5-(1,3-二苯甲基吡咯啶-3-基)-6-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑( 中間物 AK) (5.00 g，9.77 mmol)於1,4-二㗁烷(22 mL)中之溶液中添加HCl (4 M於1,4-二㗁烷中) (5.34 g，36.6 mL，4 M，147 mmol)並在室溫下，將反應混合物攪拌2天。真空濃縮反應混合物。將所得紫色殘餘物再溶解於二氯甲烷(60 mL)中並用乙-1,2-二胺(5.8 g，6.5 mL，97 mmol)處理，此時，溶液變為橙色。在室溫下，將反應混合物攪拌90分鐘，接著用水(40 mL)淬滅。分離各層，並用二氯甲烷(2 × 20 mL)萃取水層。將合併之有機層經MgSO4 乾燥並真空濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法(80 g濾筒，0-50% EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之5-(1,3-二苯甲基吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑( 中間物 AL) (3.03 g，7.5 mmol，77%)；Rt 0.62分鐘(方法7)；m/z 382.2 (M+H)+ (ES+). δH (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 4H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 6.85 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.44 - 6.23 (m, 2H), 3.75 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.20 - 2.98 (m, 4H), 2.49 (obs s, 3H), 2.41 - 2.30 (m, 3H), 2.22 - 2.09 (m, 1H)。中間物 AM ： 5-(5-(3- 苯甲基吡咯啶 -3- 基 )-6- 甲基 -1H- 吲唑 -1- 基 )-1- 甲基吡啶 -2(1H)- 酮
向5-(5-(1,3-二苯甲基吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(2.15 g，4.40 mmol)( 使用與實例 237 類似之方法製備 ) 於二氯乙烷(30 mL)中之溶液中添加氯甲酸1-氯乙酯(1.26 g，949 µL，8.80 mmol)並在80℃下，將反應混合物攪拌3天。真空濃縮反應混合物並將殘餘物再溶解於MeOH (30 mL)中。在60℃下，將反應混合物攪拌2小時且接著冷卻至室溫並在矽膠上濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法(24 g濾筒，0-10% (0.7 M氨/MeOH)/DCM)純化，得到呈棕褐色固體狀之5-(5-(3-苯甲基吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中間物 AM) (571 mg，1.2 mmol，28%)；Rt 1.08分鐘(方法6)；m/z 399.2 (M+H)+ (ES+). δH (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.16 - 6.96 (m, 4H), 6.67 - 6.52 (m, 3H), 3.68 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.35 (m, 4H), 3.17 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.10 (q, J = 10.0 Hz, 1H)。實例 275 ： 5-(5-(3- 苯甲基 -1-((1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-6- 甲基 -1H- 吲唑 -1- 基 )-1- 甲基吡啶 -2(1H)- 酮
該化合物係藉由與關於實例 16 所描述之方法類似的方法，使用中間物 AM 製備，得到5-(5-(3-苯甲基-1-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮( 實例 275) ；Rt 1.78分鐘(方法6)；m/z 544.0 (M+H)+ (ES+). δH (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 3H), 6.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.54 - 6.49 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.74 - 3.64 (m, 1H), 3.54 (s, 4H), 3.38 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.41 (m, 4H), 2.00 (q, J = 9.9 Hz, 1H) 實例276-325 表13：下表中所顯示之實例係藉由與關於實例16所描述之方法類似的方法製備。
實例 結構 LC-MS 分析
276 5-(5-(3-苯甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 2.05分鐘(方法2)； m/z  543.0 (M+H)+ (ES+ )
277 5-(5-(3-苯甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-氯-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.49分鐘(方法1)； m/z  564.3 (M+H)+ (ES+ )
278 5-(5-(3-苯甲基-1-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.42分鐘(方法1)； m/z 611.5 (M+H)+ (ES+ )
279 5-(5-(3-苯甲基-1-((1-環丁基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.45分鐘(方法1)； m/z  583.5 (M+H)+ (ES+ )
280 5-(5-(3-苯甲基-1-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.41分鐘(方法1)； m/z  579.4 (M+H)+ (ES+ )
281 5-(5-(3-苯甲基-1-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.32分鐘(方法1)； m/z 587.4 (M+H)+ (ES+ )
282 5-(5-(3-苯甲基-1-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.84分鐘(方法1)； m/z  557.1 (M+H)+ (ES+ )
283 5-(5-(3-苯甲基-1-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.98分鐘(方法1)； m/z  557.0 (M+H)+ (ES+ )
284 5-(5-(3-苯甲基-1-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.84分鐘(方法1)； m/z 557.0 (M+H)+ (ES+ )
285 5-(5-(3-苯甲基-1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.45分鐘(方法1)； m/z  543.0 (M+H)+ (ES+ )
286 5-(5-(3-苯甲基-1-(吡啶-3-基磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.86分鐘(方法1)； m/z  540.2 (M+H)+ (ES+ )
287 5-(5-(3-苯甲基-1-((3,4-二氟苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 2.12分鐘(方法1)； m/z 575.0 (M+H)+ (ES+ )
288 5-(5-(3-苯甲基-1-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.70分鐘(方法1)； m/z  557.2 (M+H)+ (ES+ )
289 5-(5-(3-苯甲基-1-(環丙基磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.87分鐘(方法1)； m/z 503.0 (M+H)+ (ES+ )
290 5-(5-(3-苯甲基-1-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.70分鐘(方法1)； m/z  543.0 (M+H)+ (ES+ )
291 5-(5-(3-苯甲基-1-((1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.85分鐘(方法1)； m/z  558.0 (M+H)+ (ES+ )
292 5-(5-(3-苯甲基-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.53分鐘(方法1)； m/z 608.2 (M+H)+ (ES+ )
293 5-(5-(3-苯甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.45分鐘(方法7)； m/z  543.3 (M+H)+ (ES+ )
294 5-(5-(3-苯甲基-1-(苯基磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.65分鐘(方法1)； m/z  539.2 (M+H)+ (ES+ )
295 3-((3-苯甲基-3-(6-甲基-1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-1-基)磺醯基)苯甲腈 Rt 1.51分鐘(方法7)； m/z 564.3 (M+H)+ (ES+ )
296 5-(5-(3-苯甲基-1-((2-(甲基-d3)-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.41分鐘(方法1)； m/z  547.3 (M+H)+ (ES+ )
297 5-(5-(3-苯甲基-1-((3,5-二氟苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.62分鐘(方法7)； m/z  575.3 (M+H)+ (ES+ )
298 5-(5-(3-苯甲基-1-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.56分鐘(方法7)； m/z 557.3 (M+H)+ (ES+ )
299 5-(5-(3-苯甲基-1-((6-甲基吡啶-3-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.78分鐘(方法7)； m/z  554.2 (M+H)+ (ES+ )
300 5-(5-(3-苯甲基-1-((5-氟吡啶-3-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.84分鐘(方法7)； m/z  558.4 (M+H)+ (ES+ )
301 5-(5-(3-苯甲基-1-((2-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.95分鐘(方法7)； m/z 557.1 (M+H)+ (ES+ )
302 5-(5-(3-苯甲基-1-((3-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.98分鐘(方法7)； m/z  557.3 (M+H)+ (ES+ )
303 5-(5-(3-苯甲基-1-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.96分鐘(方法7)； m/z  608.2 (M+H)+ (ES+ )
304 5-(5-(3-苯甲基-1-((4-甲氧基苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.90分鐘(方法7)； m/z 569.1 (M+H)+ (ES+ )
305 5-(5-(3-苯甲基-1-((4-氯苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 2.03分鐘(方法7)； m/z  573.1 (M+H)+ (ES+ )
306 5-(5-(3-苯甲基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.87分鐘(方法7)； m/z  570.3 (M+H)+ (ES+ )
307 5-(5-(3-苯甲基-1-甲苯磺醯基吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.99分鐘(方法7)； m/z 553.3 (M+H)+ (ES+ )
308 4-((3-苯甲基-3-(6-甲基-1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-1-基)磺醯基)苯甲腈 Rt 1.88分鐘(方法7)； m/z  564.3 (M+H)+ (ES+ )
309 5-(5-(3-苯甲基-1-((5-甲基吡啶-3-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.78分鐘(方法7)； m/z  554.4 (M+H)+ (ES+ )
310 5-(5-(3-苯甲基-1-((3-甲氧基苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.94分鐘(方法7)； m/z 569.4 (M+H)+ (ES+ )
311 5-(5-(3-苯甲基-1-((4-氯吡啶-3-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.82分鐘(方法7)； m/z  574.3 (M+H)+ (ES+ )
312 5-(5-(3-苯甲基-1-((5-氯吡啶-3-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.90分鐘(方法7)； m/z  574.3 (M+H)+ (ES+ )
313 2-((3-苯甲基-3-(6-甲基-1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-氯苯甲腈 Rt 1.99分鐘(方法7)； m/z 598.3 (M+H)+ (ES+ )
314 5-(5-(3-苯甲基-1-((2,4-二氟苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.96分鐘(方法7)； m/z  575.2 (M+H)+ (ES+ )
315 5-(5-(3-苯甲基-1-((2,6-二氟苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.92分鐘(方法7)； m/z  575.3 (M+H)+ (ES+ )
316 5-(5-(3-苯甲基-1-((2,5-二氟苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.98分鐘(方法7)； m/z  575.3 (M+H)+ (ES+ )
317 5-(5-(3-苯甲基-1-((2,3-二氟苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.98分鐘(方法7)； m/z  575.2 (M+H)+ (ES+ )
318 5-(5-(3-苯甲基-1-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.41分鐘(方法1)； m/z  571.3 (M+H)+ (ES+ )
319 5-(5-(3-苯甲基-1-((1-異丁基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.47分鐘(方法1)； m/z 585.5 (M+H)+ (ES+ )
320 5-(5-(3-苯甲基-1-((2-異丙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.96分鐘(方法7)； m/z  575.2 (M+H)+ (ES+ )
321 5-(5-(3-苯甲基-1-(環丙基磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.84分鐘(方法1)； m/z  519.2 (M+H)+ (ES+ )
322 5-(5-(3-苯甲基-1-((2-甲基嘧啶-5-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.75分鐘(方法7)； m/z  555.2 (M+H)+ (ES+ )
323 5-(5-(3-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.67分鐘(方法7)； m/z  561.3 (M+H)+ (ES+ )
324 5-(5-(3-(4-氟苯甲基)-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.77分鐘(方法7)； m/z 562.2 (M+H)+ (ES+ )
325 1-(4-((3-苯甲基-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-1-基)磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮 Rt 2.08分鐘(方法7)； m/z 575.5 (M+H)+ (ES+ )
實例326-332表 14 ：下表中所顯示之實例係藉由與關於實例 19 所描述之方法類似的方法製備。
實例 結構 LC-MS 分析
326 5-(5-(1-苯甲醯基-3-苯甲基吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.37分鐘(方法1)； m/z  503.4 (M+H)+ (ES+ )
327 5-(5-(3-苯甲基-1-(嗒𠯤-4-羰基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.60分鐘(方法7)； m/z  505.0 (M+H)+ (ES+ )
328 5-(5-(3-苯甲基-1-(2,2-二氟丙醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.93分鐘(方法1)； m/z 491.0 (M+H)+ (ES+ )
329 5-(5-(3-苯甲基-1-(噻吩-3-羰基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.85分鐘(方法1)； m/z  509.0 (M+H)+ (ES+ )
330 5-(5-(3-苯甲基-1-(1-(三氟甲基)環丙烷-1-羰基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.93分鐘(方法1)； m/z  535.0 (M+H)+ (ES+ )
331 5-(5-(3-苯甲基-1-(2-甲基環丙烷-1-羰基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.77分鐘(方法7)； m/z 481.3 (M+H)+ (ES+ )
332 5-(5-(3-苯甲基-1-(環丙烷羰基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 Rt 1.37分鐘(方法7)； m/z  467.4 (M+H)+ (ES+ )
實例333：5-(5-(3-苯甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-乙基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮中間物 AN ： 5-(1,3- 二苯甲基吡咯啶 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-6- 乙烯基 -1H- 吲唑
在真空下，將含有6-氯-5-(1,3-二苯甲基吡咯啶-3-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(使用與關於實例 275 所描述之方法類似的方法製備) (300 mg，90% Wt，507 µmol)、碳酸銫(496 mg，1.52 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(156 mg，1.01 mmol)及Pd-161 (46.9 mg，101 µmol)之小瓶抽空且再填入N2 (×3)。添加1,4-二㗁烷(5 mL)，並在90℃下將所得溶液加熱18小時。將反應混合物冷卻至室溫且接著用飽和NaHCO3 溶液(20 mL)淬滅，並用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥並過濾。減壓移除溶劑，得到黃色油狀物。將粗產物藉由矽膠層析法(24 g濾筒，0-50% EtOAc/異己烷)純化，得到呈黏性黃色油狀之5-(1,3-二苯甲基吡咯啶-3-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-乙烯基-1H-吲唑( 中間物 AN) (300 mg，462 µmol，91.0%)；Rt 1.35分鐘(方法6)；m/z 524.6 (M+H)+ (ES+)。中間物 AO ： 5-(3- 苯甲基吡咯啶 -3- 基 )-6- 乙基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲唑
向5-(1,3-二苯甲基吡咯啶-3-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-乙烯基-1H-吲唑(300 mg，573 µmol)於EtOAc (6 mL)中之溶液中添加10%鈀/木炭(39型) (61.0 mg，10% Wt，57.3 µmol)並在5巴氫氣下，將反應混合物攪拌3天。再添加鈀/木炭(39型) (3.05 mg，28.6 µmol)並在5巴氫氣下，在50℃下將反應混合物加熱18小時。經Whatman GF/F濾墊過濾反應混合物並用EtOH (3 × 1 mL)沖洗。將合併之濾液真空濃縮，得到呈橙色油狀之5-(3-苯甲基吡咯啶-3-基)-6-乙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑( 中間物 AO) (215 mg，0.30 mmol，53%)，其以粗品形式用於下一步驟中；Rt 0.55分鐘(方法6)；m/z 436.5 (M+H)+ (ES+)。中間物 AP ： 5-(3- 苯甲基 -1-((2- 甲基 -2H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-6- 乙基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲唑
該化合物係藉由與關於實例 16 所描述之方法類似的方法製備，得到5-(3-苯甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-乙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑( 中間物 AP) ； Rt 1.93分鐘(方法6)；m/z 581.5 (M+H)+ (ES+)。中間物 AQ ： 5-(3- 苯甲基 -1-((2- 甲基 -2H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-6- 乙基 -1H- 吲唑
該化合物係藉由與關於實例 275 所描述之方法類似的方法製備，得到5-(3-苯甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-乙基-1H-吲唑( 中間物 AQ) ； Rt 1.45分鐘(方法6)；m/z 451.5 (M+H)+ (ES+)。實例 333 ： 5-(5-(3- 苯甲基 -1-((2- 甲基 -2H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-6- 乙基 -1H- 吲唑 -1- 基 )-1- 甲基吡啶 -2(1H)- 酮
該化合物係藉由與關於實例 237 所描述之方法類似的方法製備，得到5-(5-(3-苯甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-乙基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮( 實例 333) ；Rt 1.44分鐘(方法6)；m/z 558.1 (M+H)+ (ES+). δH (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.31 (s, 1H), 8.21 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.08 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.77 (dd,J = 9.6, 3.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 4H), 6.58 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 6.55 - 6.51 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.92 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 3.61 (q,J = 8.4 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.46 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.04 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 2.87 - 2.74 (m, 3H),(3) 2.43 - 2.33 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.29 (t,J = 7.3 Hz, 3H)。 實例334：5-(3-苯甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-6-甲腈中間物 AR ： 5-(1,3- 二苯甲基吡咯啶 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲唑 -6- 甲腈
在真空下，將含有碳酸鈉(155 mg，1.47 mmol)、二乙酸鈀(21.9 mg，97.7 µmol)、三水合鐵(II)氰化四鉀(413 mg，977 µmol)、2-(2-(二環己基磷烷基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚(78.9 mg，195 µmol)及6-氯-5-(1,3-二苯甲基吡咯啶-3-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(520 mg，977 µmol) (使用與關於實例 275 所描述之方法類似的方法製備)之小瓶抽空且再填入氮氣(×3)。添加1,4-二㗁烷(4 mL)及水(4 mL)並用氮氣使溶液脫氣10分鐘，並在微波中，在130℃下加熱12小時。用飽和NaHCO3 溶液(10 mL)淬滅反應混合物並用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。使合併之有機層通過疏水性玻璃料並減壓移除溶劑，得到淺黃色殘餘物。將粗產物藉由矽膠層析法(40 g濾筒，0-100% (0.7 M氨/MeOH)/DCM)純化，得到呈黏性黃色油狀之5-(1,3-二苯甲基吡咯啶-3-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲腈(430 mg，587 µmol，60.1%，74.4%純度)；Rt 1.28分鐘(方法6)；m/z 523.2 (M+H)+ (ES+)。中間物 AS ： 5-(3- 苯甲基 -1-((2- 甲基 -2H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-1H- 吲唑 -6- 甲腈
該化合物係藉由與關於實例 275 所描述之方法類似的方法製備，得到5-(3-苯甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-6-甲腈( 中間物 AR) ；Rt 1.45分鐘(方法6)；m/z 451.5 (M+H)+ (ES+)。實例 334 ： 5-(3- 苯甲基 -1-((2- 甲基 -2H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-1-(4- 氟苯基 )-1H- 吲唑 -6- 甲腈
該化合物係藉由與關於實例 16 所描述之方法類似的方法製備，得到5-(3-苯甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-6-甲腈(實例 334 )；Rt 1.65分鐘(方法8)；m/z 542.2 (M+H)+ (ES+)。δH (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.29 (s, 1H), 8.24 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 3H), 7.14 - 7.04 (m, 3H), 6.71 - 6.65 (m, 2H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.84 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 3.76 (dt,J = 10.1, 7.4 Hz, 1H), 3.64 - 3.53 (m, 1H), 3.39 (d,J = 13.8 Hz, 1H), 3.11 (d,J = 13.8 Hz, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H)。 實例335：5-(5-(3-苯甲基-4-甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮中間物 AT ： 1,3- 二苯甲基 -4- 甲基 -3-(6- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ) 吡咯啶 -2,5- 二酮
在0℃下，向1,3-二苯甲基-3-(6-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-2,5-二酮(4.12 g，87% Wt，6.64 mmol) (使用與實例 16 及實例 275 中所描述之方法類似的方法製備)於THF (60 mL)中之溶液中添加二異丙基胺基鋰(2 M於THF中) (1.1 g，5.0 mL，2.0 M，10 mmol)並在此溫度下，將所得溶液攪拌30分鐘。添加碘甲烷(1.89 g，827 µL，13.3 mmol)並將反應混合物升溫至室溫並攪拌過夜。用飽和NaHCO3 水溶液(50 mL)淬滅反應並用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。使用MgSO4 乾燥合併之有機層，過濾，並減壓濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法(220 g濾筒，0-40% EtOAc/異己烷)純化，得到呈黏性黃色油狀之1,3-二苯甲基-4-甲基-3-(6-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-2,5-二酮( 中間物 AT) (3.02 g，4.6 mmol，70%)，其在靜置過夜後凝固成黃色固體；Rt 2.61分鐘(方法7)；m/z 542.2 (M+H)+ (ES+)實例 335 ： 5-(5-(3- 苯甲基 -4- 甲基 -1-((2- 甲基 -2H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-6- 甲基 -1H- 吲唑 -1- 基 )-1- 甲基吡啶 -2(1H)- 酮
該化合物係藉由與關於實例 275 所描述之方法類似的方法製備，得到呈黃色固體狀之5-(5-(3-苯甲基-4-甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮( 實例 335) (59.75 mg，0.10 mmol，67%)。Rt 1.76分鐘(方法7)；m/z 558.2 (M+H)+ (ES+). δH (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.29 (s, 1H), 8.10 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.72 (dd,J = 9.6, 3.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 7.01 (dd,J = 8.1, 6.4 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.55 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 6.52 - 6.49 (m, 2H), 4.24 (s, 3H), 4.00 (dd,J = 10.3, 6.3 Hz, 1H), 3.77 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.48 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 3.28 (d,J = 10.2 Hz, 1H), 3.14 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 2.98 - 2.91 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 0.53 (d,J = 7.0 Hz, 3H) – 一個CH被水遮蔽。 實例336：1,3-二苯甲基-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-羥基吡咯啶-2-酮
向1,3-二苯甲基-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-2,5-二酮( 中間物 O) (0.105 g，209 µmol)於二㗁烷(3 mL)中之溶液中添加DIBAL-H之己烷溶液(29.7 mg，209 µL，1 M，209 µmol)並在室溫下攪拌反應物過夜。用NaHCO3 (10 mL)淬滅反應並用EtOAc (2 × 10 mL)萃取。有機層經MgSO4 乾燥並真空濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠層析法(24 g濾筒，0-100% EtOAc/異己烷)純化，得到呈黃色固體之5-(1,3-二苯甲基吡咯啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑( 實例 336) (52 mg，0.21 mmol，48%)；Rt 1.76分鐘(方法7)；m/z 558.2 (M+H)+ (ES+)。 實例337：1,3-二苯甲基-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-2-酮
向1,3-二苯甲基-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-羥基吡咯啶-2-酮(0.052 g，0.10 mmol)( 實例 336) 於TFA (1 mL)中之溶液中添加三乙基矽烷(0.12 g，0.16 mL，1.0 mmol)並在室溫下攪拌反應1小時。用NaHCO3 (10 mL)淬滅反應且接著添加EtOAc (2 × 10 mL)，將有機層合併且接著經MgSO4 乾燥並真空濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠層析法(12 g濾筒，0-100% EtOAc/異己烷)純化，得到呈淺黃色固體狀之1,3-二苯甲基-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-2-酮(0.016 g，32 µmol，31%)( 實例 337) 。Rt 3.00分鐘(方法2)；m/z 490.0 (M+H)+ (ES+). δH (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.32 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 - 7.74 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.43 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 - 7.20 (m, 8H), 7.18 - 6.97 (m, 2H), 4.49 (d,J = 14.5 Hz, 1H), 4.03 (d,J = 14.5 Hz, 1H), 3.45 - 3.28 (m, 2H), 3.2 (s, 3H), 2.99 - 2.81 (m, 1H), 2.34 - 2.14 (m, 3H)。 實例338：3-苯甲基-3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-2-酮中間物 AU ： 3-(1-(4- 氟苯基 )-1H- 吲唑 -5- 基 )-1-(4- 甲氧基苯甲基 ) 吡咯啶 -2,5- 二酮
向用氮氣脫氣10分鐘的1-(4-氟苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲唑(0.672 g，87% Wt，1.73 mmol) (使用與實例 16 中所描述之方法類似之方法製備)於二㗁烷(10 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡咯-2,5-二酮(413 mg，1.90 mmol)、三乙胺(262 mg，361 µL，2.59 mmol)及羥基(環辛二烯)銠(I)二聚體(39.4 mg，86.4 µmol)，隨後加熱至80℃過夜。將反應物冷卻，使其在EtOAc (2 × 20 mL)與水(20 mL)之間分配，且接著有機層經MgSO4 乾燥並真空濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠層析法(40 g濾筒，0-100% EtOAc/異己烷)純化，得到呈黃色固體狀之3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)吡咯啶-2,5-二酮( 中間物 AU) (0.651 g，1.5 mmol，87%)。Rt 2.49分鐘(方法2)；m/z 429.8 (M+H)+ (ES+)。中間物 AV ： 3- 苯甲基 -3-(1-(4- 氟苯基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ) 吡咯啶 -2- 酮
向3-苯甲基-3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)吡咯啶-2-酮(0.131 g，259 µmol) (使用與關於實例 337 所描述之方法類似的方法製備)於MeCN (3 mL)中之溶液中添加硝酸鈰銨(284 mg，518 µmol)並在室溫攪拌反應物過夜。再添加一份硝酸鈰銨(142 mg，259 µmol)並在室溫攪拌反應物過夜。使反應物在EtOAc (2 × 20 mL)與NaHCO3 (20 mL)之間分配，有機層經MgSO4 乾燥並真空濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠層析法(12 g濾筒，0-100% EtOAc/異己烷)純化，得到呈黃色固體狀之3-苯甲基-3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-2-酮( 中間物 AV) (0.028 g，70 µmol，27%)。Rt 2.40分鐘(方法2)；m/z 385.8 (M+H)+ (ES+). δH (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.34 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.84 - 7.70 (m, 5H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.23 - 7.13 (m, 3H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 3.18 - 3.07 (m, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.88 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 2.43 (ddd,J = 10.1, 6.8, 3.4 Hz, 1H), 2.32 (dt,J = 13.1, 8.1 Hz, 1H)。實例 338 ： 3- 苯甲基 -3-(1-(4- 氟苯基 )-1H- 吲唑 -5- 基 )-1-( 甲基磺醯基 ) 吡咯啶 -2- 酮
在0℃下，向3-苯甲基-3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-2-酮(0.027 g，70 µmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加氫化鈉(5.1 mg，60% Wt，0.13 mmol)並攪拌反應10分鐘，隨後添加甲烷磺醯氯(15 mg，10 µL，0.13 mmol)並使反應物升溫至室溫且攪拌過夜。再將反應物冷卻至0℃，添加氫化鈉(10 mg，0.42 mmol)並將反應混合物攪拌10分鐘，且接著添加甲烷磺醯氯(24 mg，16 µL，0.21 mmol)且再使反應進行過夜。藉由緩慢添加NaHCO3 (10 mL)且接著添加EtOAc (15 mL)淬滅反應，再用EtOAc (15 mL)萃取水層，且接著將有機層合併，用鹽水(15 mL)洗滌，且接著經MgSO4 乾燥並真空濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠層析法(12 g濾筒，0-50% EtOAc/異己烷)純化，得到呈淺黃色固體狀之3-苯甲基-3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-2-酮(0.005 g，0.01 mmol，20%，98%)( 實例 338) 。Rt 2.64分鐘(方法2)；m/z 463.8 (M+H)+ (ES+). δH (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.36 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 3H), 7.67 (dd,J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.21 - 7.16 (m, 3H), 7.01 - 6.95 (m, 2H), 3.60 - 3.50 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 2.57 (ddd,J = 13.2, 6.7, 4.4 Hz, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 1H)。 實例339：3-苯甲基-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-2-酮
該化合物係藉由與關於實例 338 所描述之方法類似的方法製備，得到3-苯甲基-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-2-酮( 實例 339) ；Rt 1.70分鐘(方法1)；m/z 478.3 (M+H)+ (ES+ )。δH (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.15 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.55 (q, J = 0.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 5H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 3.65 - 3.56 (m, 2H), 3.47 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.96 - 2.90 (m, 1H), 2.61 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.56 - 2.51 (m, 2H)。 實例340：1-(4-氟苯基)-5-(3-(甲氧基甲基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑中間物 AW ： 3-(1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-3-((4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼雜環戊烷 -2- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯
在含有氯化鎳,二甲氧基乙烷加合物(230 mg，1.05 mmol)之微波小瓶中添加DMA (7 mL)。使藍色溶液經歷真空/氮氣循環(×3)並在室溫下攪拌5分鐘。同時，向雙(頻哪醇根基)二硼(1.66 g，6.55 mmol)及5-溴-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑( 中間物 D) (2.50 g，8.19 mmol)於THF (15 mL)及二甲基乙醯胺(2 mL)中之溶液中添加3-亞甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(600 mg，594 µL，3.27 mmol)、三級丁醇鈉(2 M THF) (283 mg，1.47 mL，2 M，2.95 mmol)及三級丁醇鉀(1 M THF) (220 mg，1.96 mL，1 M，1.96 mmol)。使無色溶液經歷真空/氮氣循環(×3)並添加氯化鎳二甲氧基乙烷加合物(144 mg，4.37 mL，0.15 M，655 µmol)。將所得渾濁溶液在50℃下加熱16小時。藉由添加飽和NaHCO3 水溶液(50 mL)淬滅反應混合物並用EtOAc (3 × 50 mL)萃取產物。將有機層合併且使其通過相分離器。減壓移除溶劑，得到黃色油狀物。將粗產物藉由矽膠層析法(80 g濾筒，0-50% EtOAc/異己烷)純化，得到呈白色固體狀之3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 中間物 AW) (900 mg，1.6 mmol，49%)。Rt 2.12分鐘(方法1)；m/z 536.5 (M+H)+ (ES+ ). δH (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.83 - 7.72 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (q,J = 0.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 3.96 (br. d,J = 10.5 Hz, 1H), 3.55 (d,J = 10.6 Hz, 1H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 2.61 (d,J = 0.9 Hz, 3H), 2.55 - 2.52 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.32 (d,J = 2.1 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H), 0.94 (s, 6H)。中間物 AX ： 1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -5-(3-((4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼雜環戊烷 -2- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-1H- 吲唑
向3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(760 mg，1.42 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(1.62 g，1.09 mL，14.2 mmol)。在室溫下，將所得混合物攪拌18小時。將混合物減壓濃縮至乾，得到呈橙色油狀之1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(3-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑三氟乙酸鹽( 中間物 AX) (800 mg，1.41 mmol，99.6%)。Rt 1.43分鐘(方法8)；m/z 436.5 (M+H)+ (ES+ )。中間物 AY ： (3-(1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-1-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲醇
在0℃下，向1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-3-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑(215 mg，371 µmol) (藉由與關於實例 16 所描述之方法類似之方法製備)) 於THF (5 mL)中之溶液中添加2 M氫氧化鈉溶液(74.2 mg，928 µL，2 M，1.86 mmol)，隨後添加過氧化氫(30%水溶液) (84.1 mg，75.8 µL，30% Wt，742 µmol)。在0℃下，將所得溶液攪拌2小時。用飽和Na2 S2 O3 溶液(10 mL)淬滅反應並用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。使用無水硫酸鈉乾燥有機層並減壓移除溶劑。將粗產物藉由矽膠層析法(40 g濾筒，0-100% EtOAc/異己烷)純化，得到呈白色固體狀之(3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)甲醇( 中間物 AY) (180 mg，345 µmol，93.1%)；Rt 1.33分鐘(方法1)；m/z 470.4 (M+H)+ (ES+ ). δH (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.40 (s, 1H), 8.26 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 2H), 7.55 (d,J = 12.2 Hz, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 4.79 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 3.87 (d,J = 9.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.43 (dd,J = 10.9, 5.6 Hz, 1H), 3.31 - 3.25 (m, 3H), 3.23 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 2.57 - 2.52 (m, 1H) 2.50 (m, 3H) 2.07 - 1.99 (m, 1H)。實例 340 ： 1-(4- 氟苯基 )-5-(3-( 甲氧基甲基 )-1-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-6- 甲基 -1H- 吲唑
在0℃下，向(3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)甲醇( 中間物 AY) (15 mg，32 µmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%於礦物油中之分散液) (1.5 mg，60% Wt，38 µmol)。在0℃下，將所得溶液攪拌30分鐘，隨後添加碘甲烷(6.8 mg，3.0 µL，48 µmol)。在0℃下，將反應混合物攪拌2小時並使其升溫至室溫，保持16小時。用飽和NaHCO3 溶液(5 mL)淬滅反應混合物並用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將有機層合併且使其通過疏水性玻璃料。減壓移除溶劑，得到無色殘餘物。將粗產物藉由矽膠層析法(4 g濾筒，0-100% EtOAc/異己烷)純化，得到呈白色固體狀之1-(4-氟苯基)-5-(3-(甲氧基甲基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑( 實例 340) (10 mg，20 µmol，63%)。Rt 1.55分鐘(方法1)；m/z 484.4 (M+H)+ (ES+ ). δH (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.42 (s, 1H), 8.25 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 2H), 7.57 (d,J = 2.8 Hz, 2H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 3.90 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.31 - 3.25 (m, 4H)(4) , 3.20 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.55 - 2.51 (m, 4H), 2.16 - 2.04 (m, 1H)。 實例341：5-(3-((苯甲氧基)甲基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑
該化合物係藉由與關於實例 340 所描述之方法類似的方法製備，得到5-(3-((苯甲氧基)甲基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑(實例 341 )；Rt 1.76分鐘(方法1)；m/z 560.4 (M+H)+ (ES+ ). δH (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.41 (s, 1H), 8.26 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.89 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 3H), 7.07 - 7.02 (m, 2H), 4.29 - 4.17 (m, 2H), 3.95 (d,J = 9.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.42 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 3.31 - 3.21 (m, 4H) 2.59 - 2.53 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.16 - 2.06 (m, 1H)。 實例342：(E)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-3-苯乙烯基吡咯啶-3-基)-1H-吲唑中間物 AZ ： 3-(1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-1-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 吡咯啶 -3- 甲醛
在0℃下，向(3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)甲醇(30 mg，64 µmol)( 中間物 AY) 於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(54 mg，0.13 mmol)。在0℃下，將所得無色溶液攪拌2小時。使反應混合物在EtOAc (10 mL)與飽和NaHCO3 溶液(10 mL)之間分配並分離各相。有機層經MgSO4 乾燥並過濾。減壓移除溶劑，得到無色油狀物。將粗產物藉由矽膠層析法(12 g濾筒，0-100% EtOAc/異己烷)純化，得到呈白色固體狀之3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-甲醛( 中間物 AZ) (30 mg，60 µmol，94%)；Rt 1.45分鐘(方法1)；m/z 468.4 (M+H)+ (ES+ ). δH (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.34 (s, 1H), 8.39 - 8.31 (m, 2H), 7.86 - 7.82 (m, 2H), 7.81 - 7.77 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 4.23 (d,J = 10.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.36 - 3.33 (m, 2H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 2.75 (ddd,J = 11.6, 7.0, 3.7 Hz, 1H), 2.31 (dt,J = 12.9, 8.4 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H)。實例 342 ： (E)-1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -5-(1-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 )-3- 苯乙烯基吡咯啶 -3- 基 )-1H- 吲唑
在0℃下，向二乙氧基磷醯基甲基苯(37 mg，33 µL，0.16 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%於礦物油中之分散液) (6.4 mg，60% Wt，0.16 mmol)。在0℃下，將反應混合物攪拌1小時，隨後添加3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-甲醛(25 mg，53 µmol)( 中間物 AZ) 於THF (1 mL)中之溶液。使所得溶液升溫至室溫並攪拌4小時。藉由添加飽和NaHCO3 溶液(10 mL)淬滅反應混合物並藉由EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將有機層合併且經MgSO4 乾燥。移除溶劑，得到無色殘餘物。將粗產物藉由矽膠層析法(12 g濾筒，0-100% EtOAc/異己烷)純化，得到呈白色固體狀之(E)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-3-苯乙烯基吡咯啶-3-基)-1H-吲唑(10 mg，18 µmol，34%)( 實例 342) ；Rt 1.81分鐘(方法1)；m/z 542.4 (M+H)+ (ES+ )。δH (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.39 (s, 1H), 8.31 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.91 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.22 - 7.17 (m, 3H), 6.26 (d,J = 16.2 Hz, 1H), 5.99 (d,J = 16.2 Hz, 1H), 3.97 (d,J = 10.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.47 (d,J = 10.3 Hz, 1H), 3.45 - 3.40 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.50 (m, 1H) , 2.44 - 2.40 (m, 3H), 2.40 - 2.36 (m, 1H)。 實例343：1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-3-苯乙基吡咯啶-3-基)-1H-吲唑
向(E)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-3-本乙烯基吡咯啶-3-基)-1H-吲唑( 實例 342) (6 mg，0.01 mmol)於EtOAc (1 mL)中之溶液中添加鈀/碳(39型) (1 mg，10% Wt，1 µmol)並在2巴氫氣(氫化容器)下，將反應混合物攪拌150分鐘。經Whatman GF/F濾墊過濾反應混合物並用EtOAc (3 × 1 mL)沖洗。將合併之濾液真空濃縮，得到無色油狀物。將粗產物藉由矽膠層析法(200 mg濾筒，20-80% EtOAc/異己烷)純化，得到呈白色固體狀之1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-3-苯乙基吡咯啶-3-基)-1H-吲唑( 實例 343) (4.0 mg，7.2 µmol，65%，97.6%)；Rt 1.83分鐘(方法1)；m/z 544.1 (M+H)+ (ES+ ). δH (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.40 (s, 1H), 8.29 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.89 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 2H), 7.64 (d,J = 12.8 Hz, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.19 (dd,J = 8.2, 6.8 Hz, 2H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 2H), 3.84 (d,J = 10.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 3.31 - 3.27 (m, 1H), 2.56 (s, 4H), 2.29 - 2.15 (m, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.83 (td,J = 13.3, 4.7 Hz, 1H), 1.61 - 1.51 (m, 1H)。 實例344：1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-3-(苯氧基甲基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑中間物 BA ： 5-(3-( 溴甲基 )-1-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -1H- 吲唑
在0℃下，向(3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)甲醇(30 mg，64 µmol)( 中間物 AY) 及三苯基膦(20 mg，77 µmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加四溴化碳(25 mg，77 µmol)。在0℃下，將所得無色溶液攪拌2小時，並使其升溫至室溫且攪拌16小時。再添加四溴化碳(32 mg，96µmol)及三苯基膦(25 mg，96 µmol)並在35℃下，將淺黃色溶液加熱20小時。用飽和NaHCO3 溶液(10 mL)淬滅反應並用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將有機層合併且用鹽水(10 mL)洗滌並使其通過相分離器。減壓移除溶劑，得到無色殘餘物。將粗產物藉由矽膠層析法(12 g濾筒，0-100% EtOAc/異己烷)純化，得到呈白色固體狀之5-(3-(溴甲基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑( 中間物 BA) (23 mg，37 µmol，57%)；Rt 1.61分鐘(方法1)；m/z 532.4/534.4 (M+H)+ (ES+ ). δH (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.41 (s, 1H), 8.29 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.91 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 3.95 (d,J = 10.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 4H), 3.72 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 3.26 (dt,J = 9.9, 4.8 Hz, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.31 - 2.26 (m, 1H)。實例 344 ： 1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -5-(1-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 )-3-( 苯氧基甲基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-1H- 吲唑
向5-(3-(溴甲基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑( 中間物 BA) (10 mg，19 µmol)及苯酚(5.3 mg，56 µmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(13 mg，94 µmol)。在80℃下，將反應混合物加熱4天。藉由添加飽和NaHCO3 溶液(10 mL)淬滅反應混合物並用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將有機層合併且使其通過疏水性玻璃料。減壓移除溶劑，得到黃色殘餘物。將粗產物藉由矽膠層析法(4 g濾筒，0-100% EtOAc/異己烷)且藉由反相製備型HPLC，在Waters X-Select CSH管柱C18 (5 µm 30 × 100 mm，流動速率40 mL min-1 )上，用含0.1%甲酸之水-MeCN梯度經12分鐘溶離來純化，使用PDA以及ELS偵測器針對所有波長進行UV偵測。在整個方法中，在管柱稀釋泵得到2 mL min-1 MeCN，其包括在以下MeCN百分比中。梯度資訊：0.0-0.5分鐘，40% MeCN；0.5-10.5分鐘，自40% MeCN逐漸上升至70% MeCN；10.5-10.6分鐘，自70% MeCN逐漸上升至100% MeCN；10.6-12分鐘，保持在100% MeCN。在genevac中蒸發澄清溶離份並將殘餘物懸浮於乙腈及MeOH中，彙集起來，並在V10上蒸發。在真空烘箱中，在30℃/5毫巴下將固體再乾燥4小時，得到呈白色固體狀之1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-3-(苯氧基甲基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑(5.0 mg，8.9 µmol，47%)( 實例 344) ；Rt 1.73分鐘(方法1)；m/z 546.4 (M+H)+ (ES+ ). δH (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.40 (s, 1H), 8.28 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.92 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 6.88 (tt,J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 6.71 - 6.66 (m, 2H), 4.10 (d,J = 10.3 Hz, 1H), 3.83 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 3.73 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.42 (d,J = 10.3 Hz, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 2H),(4) 2.74 - 2.67 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.25 (dt,J = 12.5, 9.5 Hz, 1H)。 實例345：(3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)(苯基)甲酮中間物 BB ： (3-(1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-1-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 吡咯啶 -3- 基 )( 苯基 ) 甲醇
在0℃下，向3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-甲醛( 中間物 AZ) (65 mg，0.14 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加氯化苯基鎂(2 M於THF中) (38 mg，0.14 mL，2 M，0.28 mmol)。在0℃下，將所得溶液攪拌2小時。用飽和NaHCO3 溶液(15 mL)淬滅反應混合物並用EtOAc (3 × 15 mL)萃取。將有機層合併且使其通過疏水性玻璃料。減壓移除溶劑，得到無色殘餘物。將粗產物藉由矽膠層析法(12 g濾筒，0-100% EtOAc/異己烷)純化，得到呈白色固體狀之(3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)(苯基)甲醇( 中間物 BB) (45 mg，77 µmol，55%)；Rt 1.73分鐘(方法1)；m/z 546.4 (M+H)+ (ES+ )。實例 345 ： (3-(1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-1-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 吡咯啶 -3- 基 )( 苯基 ) 甲酮
在0℃下，向(3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)(苯基)甲醇(15 mg，27 µmol)( 中間物 BB) 於DCM (2 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(23 mg，55 µmol)。在0℃下，將所得無色溶液攪拌2小時。使反應混合物在EtOAc (10 mL)與飽和NaHCO3 溶液(10 mL)之間分配並分離各相。有機層經MgSO4 乾燥並過濾。減壓移除溶劑，得到無色油狀物。將粗產物藉由矽膠層析法(12 g濾筒，0-100% EtOAc/異己烷)純化，得到呈白色固體狀之(3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)(苯基)甲酮( 實例 345) (9.0 mg，16 µmol，58%)；Rt 1.64分鐘(方法1)；m/z 544.3 (M+H)+ (ES+ ). δH (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.37 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 2H), 7.65 - 7.60 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 4.10 - 3.94 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.07 (s, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.12 (d,J = 0.9 Hz, 3H)。 實例346：1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-3-(3-苯基丙基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑
向1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-3-(3-苯基丙-2-炔-1-基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑(10 mg，94% Wt，17 µmol) (實例 211 )於EtOAc (2 mL)中之溶液中添加Pd/C (39型) (1.8 mg，10% Wt, 1.7 µmol)並在2巴氫氣(氫化容器)下，將反應混合物攪拌150分鐘。經Whatman GF/F濾墊過濾反應混合物並用EtOAc (3 × 10 mL)沖洗。將合併之濾液真空濃縮，得到無色油狀物。將粗產物藉由矽膠層析法(4 g濾筒，0-50% EtOAc/異己烷)純化，得到呈白色固體狀之1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-3-(3-苯基丙基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑( 實例 346) (5.0 mg，8.5 µmol，50%)；Rt 1.86分鐘(方法1)；m/z 558.4 (M+H)+ (ES+ ). δH (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.40 (s, 1H), 8.22 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 2H), 7.56 (d,J = 10.2 Hz, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.75 (d,J = 9.9 Hz, 1H), 3.32 - 3.28 (m, 2H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.42 - 2.36 (m, 1H),(2) 2.31 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 1.48 - 1.37 (m, 1H), 1.31 - 1.15 (m, 1H), 1.06 - 1.00 (m, 1H)。 實例347：GR結合分析
使用螢光偏振(FP)分析，利用糖皮質素受體(GR)之重組配體結合域(LBD)測定測試化合物與GR之結合。藉由測試化合物置換螢光標記之配體的能力及偵測由此引起的螢光偏振之減弱來對其進行評估。使用高(僅1% DMSO)及低(1 µM CORT125134，(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-4,4a,5,6,7,8-六氫-1H-吡唑并[3,4-g]異喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮，參見美國專利第8,859,774號)對照將螢光偏振值轉化成抑制%並使用Dotmatics軟體，由非線性回歸曲線計算IC50 值。 實例348：Hep G2 TAT Ki
糖皮質素介導之TAT活化係藉由用糖皮質素受體-促效劑複合物反式活化TAT啟動子中之糖皮質素反應元件發生。以下方案描述用於量測HepG2細胞(一種人類肝臟肝細胞癌細胞株；ECACC, UK)中地塞米松對TAT之誘導作用的分析。
TAT活性係如A. Ali等人, J. Med. Chem., 2004, 47, 2441-2452之文獻中所概述進行量測。地塞米松誘導TAT產生，其平均EC50 值(半數最大作用)為20 nM。
在37℃、5%/95%(v/v) CO2 /空氣下，使用補充有10%(v/v)胎牛血清、2 mM L-麩醯胺酸及1%(v/v)NEAA之MEME培養基培養HepG2細胞。對HepG2細胞計數並在不含酚紅之RPMI 1640、10%(v/v)木炭剝離之FBS、2 mM L-麩醯胺酸中調整以得到0.125×106 個細胞/毫升的密度，並以在200 μl中25,000個細胞/孔接種於96孔無菌組織培養微量滴定盤中，且在37℃、5% CO2 下培育24小時。
移除生長培養基並更換為分析培養基{不含酚紅之RPMI 1640、2 mM L-麩醯胺酸+10 µM佛司可林(forskolin)}。針對100 nM地塞米松之攻擊篩選測試化合物。將化合物自10 mM儲備液連續半對數稀釋於100% (v/v)二甲亞碸中。接著，生成8點半對數稀釋曲線，隨後以1:100稀釋於分析培養基中，得到10×最終分析[化合物]：由此得到在0.1% (v/v)二甲亞碸中範圍為10至0.003 µM之最終分析[化合物]。
在37℃、5/95 (v/v)CO2 /空氣下，將測試化合物與細胞一起在微量滴定盤中預培育30分鐘，隨後添加100 nM地塞米松且接著保持20小時以允許最佳TAT誘導。
接著，在4℃下，用30 μl含有蛋白酶抑制劑混合液之細胞溶解緩衝液溶解HepG2細胞15分鐘。接著，添加155 μl在0.1M磷酸鉀緩衝液(pH 7.4)中含有5.4 mM酪胺酸鈉鹽、10.8 mM α酮戊二酸及0.06 mM吡哆醛5'磷酸之受質混合物。在37℃下培育2小時之後，藉由添加15 μl之10M氫氧化鉀水溶液終止反應，並在37℃下再培育各盤30分鐘。藉由在λ 340 nm下之吸光度量測TAT活性產物。
藉由將抑制%(針對100 nM地塞米松TAT刺激標準化)對比[化合物]作圖並將資料擬合至4參數邏輯斯蒂公式(logistic equation)來計算IC50 值。假定拮抗劑相對於地塞米松為競爭性抑制劑，使用Cheng及Prusoff公式將IC50 值轉化成Ki(平衡解離常數)。表 15 ：活性資料
實例編號 平均 GR 結合 IC50 (nM) Hep G2TATKi (nM)
1 930 594
2 1940   
3 206 10000
4 2   
5 126   
6 148 118
7 6114   
8 214 238
9 527   
10 214 238
11 258   
12 236   
13 82   
14 357 10000
15 455 10000
16 8 32
17 52 23
18 24 9
19    142
20 8 236
21 884   
22 857   
23 1300 10000
24 84 1514
25 67 29
26    50
27    759
28 114 1062
29 9 210
30    206
31 1357   
32 70 400
33 67 660
34 1104 10000
35 1813   
36 3550   
37 396 10000
38 1953   
39 81 242
40 546 10000
41 937   
42 2315   
43 95 467
44 1564   
45 562   
46 1133   
47 1411   
48 4051   
49 8225   
50 27 480
51 360 10000
52 700   
53 244 10000
54 142 10000
55 21 10000
56 80 1294
57 249 10000
58 32 321
59 19 246
60 8 39
61 25 205
62 431   
63 215   
64 151 10000
65 334 1482
66 429   
67 18 33
68 35 30
69 1158   
70 28 1583
71 238   
72 3745   
73 151 306
74 66   
75 325   
76 83   
77 1045   
78    70
79    84
80    536
81    58
82    65
83 515   
84 10 103
85 163 1420
86 162 864
87    42
88 7230   
89 434   
90 45 343
91 227 336
92    495
93    216
94 52 95
95 612   
96 2556   
97 1813   
98 749   
99 898   
100 233 1196
101 118 823
102 267 10000
103 135 1707
104 270 10000
105 320   
106 9   
107 3   
108 7   
109 48   
110 46   
111 3   
112 249   
113 52   
114 304   
115 21   
116 72   
117 57   
118    1640
119    251
120 3 218
121 40 120
122 14 155
123 73 284
124 58 216
125 208   
126 190   
127 174   
128 590   
129 5 66
130 8 144
131 4 98
132 13 34
133 7 50
134 3379   
135 473   
136 102 10000
137 308   
138 101   
139 218   
140    50
141 4225 487
142 429 715
143 384 32
144 265 180
145    208
146    942
147 42 12
148 24 331
149 13 108
150 13 169
151 17 161
152 13 63
153 11 26
154 269 14
155 13 16
156 11 36
157    257
158    161
159    101
160 5 24
161 11 39
162 18 16
163 106 60
164 189 89
165 72 37
166 14 26
167 8 256
168 6 67
169 217 159
170 123 104
171 67 171
172 58 83
173 66 69
174 9 28
175 24 20
176 60 33
177 212 28
178 197 30
179    331
180    809
181    165
182    24
183    182
184    252
185    164
186    37
187    199
188    173
189 11 91
190 5 55
191 6 61
192 14 72
193 28 25
194    109 102
195    70
196    79
197    65
198    30
199    33
200    59
201    48
202    67
203    21
204    71
205    109
206    59
207    594
208    152
209 3900   
210    41
211    47
212 9 19
213 17 13
215 10 10
216    53
217 17 14
218 14 10
219 26 13
220    24
221 56 45
222 11 39
223 14 38
224    21
225    15
226 21 13
227    350
228    28
229    210
230    74
231 13 48
232 10 37
233 70 52
234    150
235 12 34
236    81
237 4.8 22
238    64
239 28 36
240    73
241    44
242 18 44
243 65 38
244    840
245    190
246 6.3 49
247 55 240
248 55 260
249 4.8 39
250 4.1 26
251 27 180
252 29 94
253 24 240
254 87 44
255 27 44
256 990 170
257 52 220
258 31 76
259 180 540
260 150 350
261 2.9 44
262 280 190
263 110 100
264 26 210
265 16 120
266 4.7 40
267 5.6 93
268    160
269    1300
270    600
271 20 55
272 22 29
273    280
274 81 290
275 18 70
276 5.4 52
277    54
278    44
279    50
280    42
281    75
282    120
283    64
284    58
285    82
286 11 52
287 6.7 25
288 33 110
289 13 69
290 62 200
291    110
292 14 110
293 6.1 100
294 4 41
295 6.3 62
296 6.9 44
297 10 36
298 3.6 37
299 8.8 48
300 4.6 36
301 4.8 25
302 12 27
303 4.4 24
304 7.5 48
305 3 32
306 11 56
307 8.8 89
308 14 62
309 11 66
310 11 66
311 3 29
312 12 41
313 8.3 50
314 11 56
315 6.7 29
316 12 32
317 8.9 23
318 5.1 48
319    46
320 12 46
321 14 270
322 24 77
323 12 97
324 7.5 64
325 28 110
326 44 57
327 170 540
328 18 110
329 10 140
330 16 200
331 15 100
332 20 160
333    41
334    52
335 11 46
336 180 120
337 250 110
338 26 120
339 44 120
340 57 820
341 390 170
342    110
343    120
344    97
345    220
346    140
儘管出於清楚理解之目的，已藉助於說明及實例相當詳細地描述前述發明，但熟習此項技術者應瞭解，可在所附申請專利範圍之範圍內實踐某些改變及修改。此外，本文所提供之每一參考文獻係以全文引用的方式併入本文中，其引用程度就如同將每一參考文獻單獨地以引用的方式併入。當本申請案與本文所提供之參考文獻之間存在衝突時，應以本申請案為準。

Claims (68)

  1. 一種式I之化合物：
    Figure 110122726-A0305-02-0344-1
     或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係具有3至8個環成員及1至4個各為N之雜原子的雜環烷基、苯基，或具有5至10個環成員及1至5個各為N、O或S之雜原子的雜芳基，各自獨立地經1至5個R1a基團取代；各R1a獨立地係氫、C1-6烷基、C1-6氘烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基烷基、C1-6羥基烷基、鹵素、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、側氧基(oxo)、-CN、-C(O)N(R1b)(R1c)、C3-10環烷基，或具有3至8個環成員及1至4個各為N、O或S之雜原子的雜環烷基；各R1b及R1c獨立地係氫、C1-6烷基，或具有1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至8員雜環烷基；A1、A2、A3及A4各自獨立地為=CR2-或=N-；各R2獨立地係氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烷氧基烷基、鹵素、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、羥基或-CN；環J係具有1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至10員雜環烷基，其中至少一個雜原子係N，且其中環J視情況經1至13個R3a及R3b基團取代；各R3a獨立地係氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烷 氧基烷基、C1-6羥基烷基、-C(O)R3a1、-C(O)OR3a1、-C(O)N(R3a1)(R3a2)、-OH、側氧基、C3-8環烷基、C1-6烷基-C3-8環烷基、雜環烷基、C1-6烷基-雜環烷基、C6-12芳基、C1-6烷基-C6-12芳基、雜芳基或C1-6烷基-雜芳基，其中各烯基及炔基視情況經C6-12芳基或雜芳基取代，其中各雜環烷基具有3至8個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各雜芳基具有5至10個環成員及1至5個各自獨立地為N、O或S之雜原子；各R3a1及R3a2獨立地係氫或C1-6烷基；或者，連接至同一個原子之兩個R3a基團可與其所連接之原子組合形成C3-6環烷基；或者，連接至不同原子之兩個R3a基團可與其所連接之原子組合形成C3-10環烷基或具有1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至10員雜環烷基，各自經1至4個R3a3基團取代；各R3a3獨立地係氫或C1-6烷基；各R3b獨立地係氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C1-6羥基烷基、-C(O)R3b1、-C(O)OR3b1、-C(O)N(R3b1)(R3b2)、C3-8環烷基、C1-6烷基-C3-8環烷基、C2-6炔基-C3-8環烷基、雜環烷基、C1-6烷基-雜環烷基、C6-12芳基、C1-6烷基-C6-12芳基、C2-6烯基-C6-12芳基、C2-6炔基-C6-12芳基、C1-6烷基-O-C6-12芳基、C1-6烷氧基烷基-C6-12芳基、-C(O)-C6-12芳基、雜芳基或C1-6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基具有3至8個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基具有5至10個環成員及1至5個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各芳基及雜芳基經1至3個R3b3基團取代； R3b1及R3b2各自獨立地為氫或C1-6烷基；或者，R3b1及R3b2與其所連接之原子組合形成具有1至2個各自獨立地為N、O或S之另外雜原子的3至6員雜環烷基；各R3b3係氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C1-6羥基烷基、鹵素、C1-6鹵烷基或C1-6鹵烷氧基；或者，R3b與相鄰環原子上之R3a及其各自所連接之原子組合形成經0至4個鹵素取代之C3-6環烷基；R4係C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、-CN、C3-8環烷基、具有1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至8員雜環烷基、C6-12芳基，或具有1至5個各自獨立地為N、O或S之雜原子的5至10員雜芳基，其中該環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基各自獨立地經1至5個R4a基團取代；各R4a係氫、C1-6烷基、C1-6氘烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C1-6羥基烷基、鹵素、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、-CN、-OH、側氧基、-C(O)R4b、-C(O)OR4b、-C(O)N(R4b)(R4c)、-S(O)2R4b、-S(O)2N(R4b)(R4c)、C3-8環烷基、C1-6烷基-C3-8環烷基、雜環烷基、C1-6烷基-雜環烷基、C6-12芳基、C1-6烷基-C6-12芳基、-O-C6-12芳基、雜芳基、C1-6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至8個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至8個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經C1-6烷氧基取代；各R4b及R4c係氫或C1-6烷基；L1係不存在或-N(R5a)-； L2係不存在、C1-6伸烷基、-C(O)-、-C(O)-C1-6伸烷基-、C(O)-C1-6伸烷基-O-、-C(O)O-、-C(O)N(R5b)-、-S(O)2-或-S(O)2N(R5b)-；且R5a及R5b各自獨立地為氫、C1-6烷基或C2-6烷氧基烷基；其中當L2不存在時，則R3b不為氫，且其中當A1、A2、A3及A4各自係-CH-，環J係
    Figure 110122726-A0305-02-0347-2
     L1係-NH-，且L2係-C(O)-、-C(O)O-或-S(O)2-時，則各R3a係H。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1係苯基或吡啶基，各自獨立地經1至5個各自獨立地為氫、C1-6烷氧基、鹵素及-C(O)N(R1b)(R1c)之R1a基團取代；各R1b及R1c獨立地係氫、C1-6烷基，或具有1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至8員雜環烷基；A1、A2、A3及A4各自獨立地為=CR2-或=N-；各R2獨立地係氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烷氧基烷基、鹵素、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、羥基或-CN；環J係具有1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至10員雜環烷基，其中至少一個雜原子係N，且其中環J視情況經1至13個R3a及R3b基團取代；各R3a係氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C1-6羥基烷基、-C(O)R3a1、-C(O)OR3a1、-C(O)N(R3a1)(R3a2)、側氧基、C3-8環烷基、C1-6烷基-C3-8環烷基、雜環烷基、C1-6烷基-雜環烷 基、C6-12芳基、C1-6烷基-C6-12芳基、雜芳基或C1-6烷基-雜芳基，其中各烯基及炔基視情況經C6-12芳基或雜芳基取代，其中各雜環烷基具有3至8個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各雜芳基具有5至10個環成員及1至5個各自獨立地為N、O或S之雜原子；各R3a1及R3a2獨立地係氫或C1-6烷基；或者，連接至同一個原子之兩個R3a基團可與其所連接之原子組合形成C3-6環烷基；或者，連接至不同原子之兩個R3a基團可與其所連接之原子組合形成C3-10環烷基或具有1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至10員雜環烷基，各自經1至4個R3a3基團取代；各R3a3獨立地係氫或C1-6烷基；各R3b獨立地係氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C1-6羥基烷基、-C(O)R3b1、-C(O)OR3b1、-C(O)N(R3b1)(R3b2)、C3-8環烷基、C1-6烷基-C3-8環烷基、雜環烷基、C1-6烷基-雜環烷基、C6-12芳基、C1-6烷基-C6-12芳基、雜芳基或C1-6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基具有3至8個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基具有5至10個環成員及1至5個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各芳基及雜芳基經1至3個R3b3基團取代；R3b1及R3b2各自獨立地為氫或C1-6烷基；或者，R3b1及R3b2與其所連接之原子組合形成具有1至2個各自獨立地為N、O或S之另外雜原子的3至6員雜環烷基；各R3b3係氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C1-6羥基烷基、鹵素、C1-6鹵烷基或C1-6鹵烷氧基； 或者，R3b與相鄰環原子上之R3a及其各自所連接之原子組合形成經0至4個鹵素取代之C3-6環烷基；R4係C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-CN、C3-8環烷基、具有1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至8員雜環烷基、C6-12芳基，或具有1至5個各自獨立地為N、O或S之雜原子的5至10員雜芳基，其中該雜環烷基、芳基及雜芳基各自獨立地經1至5個R4a基團取代；各R4a係氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C1-6羥基烷基、鹵素、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、-CN、側氧基、-C(O)R4b、-C(O)OR4b、-C(O)N(R4b)(R4c)、-S(O)2R4b、-S(O)2N(R4b)(R4c)、C3-8環烷基、C1-6烷基-C3-8環烷基、雜環烷基、C1-6烷基-雜環烷基、C6-12芳基或-O-C6-12芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至8個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各芳基視情況經C1-6烷氧基取代；各R4b及R4c係氫或C1-6烷基；L1係不存在或-N(R5a)-；L2係不存在、-C(O)-、-C(O)-C1-6伸烷基-、C(O)-C1-6伸烷基-O-、-C(O)O-、-C(O)N(R5b)-、-S(O)2-或-S(O)2N(R5b)-；且R5a及R5b各自獨立地為氫、C1-6烷基或C2-6烷氧基烷基。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有以下結構：
    Figure 110122726-A0305-02-0350-3
    Figure 110122726-A0305-02-0350-4
    Figure 110122726-A0305-02-0350-5
    Figure 110122726-A0305-02-0350-7
    Figure 110122726-A0305-02-0350-8
     其中X2係-CR3b-或-N-；且下標p、q、r、r1、s及s1各自獨立地為0、1或2，使r及s之總和係2 或3，且r1及s1之總和係2或3，其中當A1、A2、A3及A4各自係-CH-，X2係-CH-，下標p及q之總和係1，L1係-NH-，且L2係-C(O)-、-C(O)O-或-S(O)2-時，則各R3a係H。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有以下結構：
    Figure 110122726-A0305-02-0351-9
    Figure 110122726-A0305-02-0351-10
    Figure 110122726-A0305-02-0351-11
    Figure 110122726-A0305-02-0351-12
    Figure 110122726-A0305-02-0352-13
    Figure 110122726-A0305-02-0352-14
     其中X2係-CR3b-或-N-；且下標p、q、r、r1、s及s1各自獨立地為0、1或2，使r及s之總和係2或3，且r1及s1之總和係2或3。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環J具有以下結構：
    Figure 110122726-A0305-02-0352-15
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環J具有以下結構：
    Figure 110122726-A0305-02-0353-17
  7. 如請求項5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環J具有以下結構：
    Figure 110122726-A0305-02-0353-19
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R3a係氫；R3b係C1-6烷基、C2-6炔基、C2-6烷氧基烷基、C1-6羥基烷基、-C(O)OR3b1、-C(O)N(R3b1)(R3b2)、C2-6炔基-C3-6環烷基、C1-6烷基-C6-12芳基、C2-6烯基-C6-12芳基、C2-6炔基-C6-12芳基、C1-6烷基-O-C6-12芳基、C1-6烷氧基烷基-C6-12芳基、-C(O)-C6-12芳基或C1-6烷基-雜芳基，其中各雜芳基具有5至10個環成員及1至5個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各芳基及雜芳基經1至3個R3b3基團取代；R3b1及R3b2各自獨立地為氫或C1-6烷基；或者，R3b1及R3b2與其所連接之原子組合形成具有1至2個各自獨立地為N、O或S之另外雜原子的3至6員雜環烷基；且各R3b3係氫、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、鹵素或C1-6鹵烷基；或者，R3b與相鄰環原子上之R3a及其各自所連接之原子組合形成經1 至4個鹵素取代之C3-6環烷基。
  9. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R3a係氫；R3b係C1-3烷基、C2-3炔基、C2-3烷氧基烷基、C2-3炔基-C3-6環烷基、C1-3烷基-C6-12芳基、C2-3烯基-C6-12芳基、C2-3炔基-C6-12芳基、C1-3烷基-O-C6-12芳基、C1-3烷氧基烷基-C6-12芳基、-C(O)-C6-12芳基或C1-3烷基-雜芳基，其中各雜芳基具有5至10個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各芳基及雜芳基經1至3個R3b3基團取代；且各R3b3係氫、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、鹵素或C1-3鹵烷基；或者，R3b與相鄰環原子上之R3a及其各自所連接之原子組合形成經1至2個鹵素取代之C3-4環烷基。
  10. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3b係甲基、乙基、-CH2C≡CH、-CH2OMe、-CH2OH、-C(O)OEt、
    Figure 110122726-A0305-02-0354-20
    Figure 110122726-A0305-02-0355-135
  11. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3b係甲基、
    Figure 110122726-A0305-02-0355-23
  12. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4係C1-6烷基、-CN、C3-8環烷基、具有1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至8員雜環烷基、C6-12芳基，或具有1至5個各自獨立地為N、O或S之雜原子的5至10員雜芳基，其中該雜環烷基、芳基及雜芳基各自獨立地經1至5個R4a基團取代；且各R4a係氫、C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C1-6羥基烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、C1-6烷基-C3-8環烷基、具有1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至8員雜環烷基、C6-12芳基或-O-C6-12芳基，其中各芳基視情況經C1-6烷氧基取代。
  13. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4係C1-4烷基、-CN、C3-6環烷基、具有1個雜原子N或O之5至6員雜環烷基、C6-12芳基，或具有1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子的5至10員雜芳基，其中該雜環烷基、芳基及雜芳基各自獨立地經1至2個R4a基團取代；且各R4a係氫、C1-3烷基、C2-4烷氧基烷基、C1-3羥基烷基、C1-3鹵烷基、C3-6環烷基、C1-2烷基-C3-5環烷基、具有1個雜原子N、O或S之4至6員雜環烷基，或C6-12芳基，其中各芳基視情況經C1-3烷氧基取代。
  14. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4係甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、-CN、
    Figure 110122726-A0305-02-0356-24
    Figure 110122726-A0305-02-0357-25
  15. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4係C1-3烷基、C1-3鹵烷基、-CN、C3-6環烷基、具有1個各為N或O之雜原子的4至6員雜環烷基、C6-12芳基，或具有1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子的5至10員雜芳基，其中該環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基各自獨立地經1至2個R4a基團取代；且各R4a係氫、C1-3烷基、C1-3氘烷基、C1-3烷氧基、C2-3烷氧基烷基、C1-3羥基烷基、鹵素、C1-3鹵烷基、-CN、-OH、側氧基、-S(O)2R4b、-S(O)2N(R4b)(R4c)、C3-6環烷基、C1-2烷基-C3-6環烷基、C6-12芳基或-O-C6-12芳基，其中各芳基視情況經C1-6烷氧基取代。
  16. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4係甲基、乙基、-CF2CH3、-CN、環丙基、環丁基、哌啶基、四氫哌喃基、嘧啶-二酮、苯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡啶-2-酮、嗒
    Figure 110122726-A0305-02-0357-145
    基、嘧啶基、吲唑基、吡唑并嘧啶、
    Figure 110122726-A0305-02-0357-146
    唑基、異
    Figure 110122726-A0305-02-0357-147
    唑基、
    Figure 110122726-A0305-02-0357-148
    二唑基、苯并異
    Figure 110122726-A0305-02-0357-149
    唑基、噻吩基、苯并噻吩基或噻唑基；且各R4a係氫、甲基、乙基、正丙基、異丁基、-CD3、甲氧基、-CH2CH2OCH3、羥基甲基、F、Cl、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CN、-OH、側氧基、-S(O)2Me、-S(O)2NHMe、環丁基、環丙基甲基、2-甲氧基苯基或-OPh。
  17. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4係甲基、乙基、-CF2CH3、-CN、
    Figure 110122726-A0305-02-0358-27
    Figure 110122726-A0305-02-0359-28
    Figure 110122726-A0305-02-0360-29
  18. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4係甲基、
    Figure 110122726-A0305-02-0360-32
  19. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1及L2一起係不存在、-CH2-、-C(O)-、-C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-C(O)CH2O-、-C(O)(CH2)3O-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)2-、-NH-S(O)2-、-N(Me)S(O)2-、-N(CH2CH2OCH3)S(O)2-、-S(O)2-NH-或-S(O)2-N(Me)-。
  20. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1及L2一起係不存在、-CH2-、-C(O)-、-C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-C(O)CH2O-、-C(O)(CH2)3O-、-S(O)2-、-NH-S(O)2-或-N(Me)S(O)2-。
  21. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係經1至5個R1a基團取代之苯基，該1至5個R1a基團各自獨立地為氫、C1-6烷氧基、鹵素或-C(O)N(R1b)(R1c)，其中各R1b及R1c獨立地係氫或具有1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的4至6員雜環烷基；A1、A2、A3及A4各自獨立地為=CR2-或=N-；各R2獨立地係氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素或C1-6鹵烷氧基；環J具有以下結構：
    Figure 110122726-A0305-02-0361-34
    Figure 110122726-A0305-02-0362-35
     各R3a係氫、C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C1-6羥基烷基、-C(O)OR3a1、C6-12芳基或C1-6烷基-C6-12芳基；R3a1係氫或C1-6烷基；R3b係氫、C1-6烷基、C2-6炔基、C2-6烷氧基烷基、C1-6羥基烷基、-C(O)OR3b1、-C(O)N(R3b1)(R3b2)、C1-6烷基-C6-12芳基、C1-6烷基-雜芳基，其中各雜芳基具有5至10個環成員及1至5個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各芳基及雜芳基經1至3個R3b3基團取代；R3b1及R3b2各自獨立地為氫或C1-6烷基；或者，R3b1及R3b2與其所連接之原子組合形成具有1至2個各自獨立地為N、O或S之另外雜原子的3至6員雜環烷基；各R3b3係氫、C1-6烷基、鹵素或C1-6鹵烷基；或者，R3b與相鄰環原子上之R3a及其各自所連接之原子組合形成經0至4個鹵素取代之C3-6環烷基；L3a及L3b各自係-C(R3a3)(R3a3)-；各R3a3獨立地係氫或C1-6烷基；R4係C1-6烷基、-CN、C3-8環烷基、具有1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至8員雜環烷基、C6-12芳基，或具有1至5個各自獨立地為N、O或S之雜原子的5至10員雜芳基，其中該雜環烷基、芳基及雜芳基各自獨立地經1至5個R4a基團取代；各R4a係氫、C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C1-6羥基烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、C1-6烷基-C3-8環烷基、具有1至3個各自獨立地為N、O或 S之雜原子的3至8員雜環烷基、C6-12芳基或-O-C6-12芳基，其中各芳基視情況經C1-6烷氧基取代；L1係不存在或-N(R5a)-；L2係不存在、-C(O)-、-C(O)-C1-6伸烷基-、C(O)-C1-6伸烷基-O-、-C(O)O-、-C(O)N(R5b)-、-S(O)2-或-S(O)2N(R5b)-；R5a及R5b各自獨立地為氫、C1-6烷基或C2-6烷氧基烷基；且下標r及s各自獨立地為0、1或2，使r及s之總和係2。
  22. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係
    Figure 110122726-A0305-02-0363-36
    Figure 110122726-A0305-02-0364-136
     A1係=CH-或=N-；A2及A4各自獨立地為=CH-、=C(Me)-或=N-；A3係=CH-、=C(Me)-、=C(Et)-、=C(iPr)-、=C(OMe)-、=C(F)-、=C(Cl)-、=C(OCHF2)-、=C(CN)-或=N-；環J具有以下結構：
    Figure 110122726-A0305-02-0365-38
     各R3a係氫、甲基、異丁基、-OH、側氧基、-CH2OMe、-CH2OH、-C(O)OMe、苯基或苯甲基；R3b係甲基、乙基、-CH2C≡CH、-CH2OMe、-CH2OH、-C(O)OEt、
    Figure 110122726-A0305-02-0366-39
     L1及L2一起係不存在、-CH2-、-C(O)-、-C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-C(O)CH2O-、-C(O)(CH2)3O-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)2-、-NH-S(O)2-、-N(Me)S(O)2-、-N(CH2CH2OCH3)S(O)2-、-S(O)2-NH-或-S(O)2-N(Me)-；且R4係甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、-CF2CH3、-CN、
    Figure 110122726-A0305-02-0367-40
    Figure 110122726-A0305-02-0368-41
  23. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係
    Figure 110122726-A0305-02-0368-42
     A1係=CH-或=N-； A2及A4各自獨立地為=CH-、=C(Me)-或=N-；A3係=CH-、=C(Me)-、=C(iPr)-、=C(OMe)-、=C(Cl)-、=C(OCHF2)-或=N-；環J具有以下結構：
    Figure 110122726-A0305-02-0369-138
     各R3a係氫、甲基、異丁基、-CH2OMe、-CH2OH、側氧基、-C(O)OMe、苯基或苯甲基；L1及L2一起係-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)2-、-NH-S(O)2-、-N(Me)S(O)2-、-N(CH2CH2OCH3)S(O)2-、-S(O)2-NH-或-S(O)2-N(Me)-；且R4係甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、
    Figure 110122726-A0305-02-0370-49
  24. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係
    Figure 110122726-A0305-02-0370-50
     A1係=CH-或=N-；A2及A4各自係=CH-；A3係=CH-、=C(Me)-、=C(iPr)-、=C(OMe)-或=C(F)-；環J具有以下結構：
    Figure 110122726-A0305-02-0370-53
     R3b係甲基、乙基、-CH2C≡CH、-CH2OMe、-CH2OH、-C(O)OEt、
    Figure 110122726-A0305-02-0371-54
     L1及L2一起係不存在、-C(O)-、-C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-C(O)(CH2)3O-、-S(O)2-、-NH-S(O)2-或-N(Me)S(O)2-；且R4係甲基、-CN、
    Figure 110122726-A0305-02-0371-55
  25. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環J具有以下結構：
    Figure 110122726-A0305-02-0371-139
  26. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有以下結構：
    Figure 110122726-A0305-02-0372-141
  27. 如請求項26之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係具有5至6個環成員及1至2個各為N之雜原子的雜環烷基、苯基，或具有5至6個環成員及1至2個各為N或S之雜原子的雜芳基，各自經1至3個R1a基團取代；且各R1a獨立地係氫、C1-3烷基、C1-3氘烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥基烷基、鹵素、C1-3鹵烷基、側氧基、-CN、C3-6環烷基，或具有3至5個環成員及1至2個各為N或O之雜原子的雜環烷基。
  28. 如請求項27之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係哌啶、吡啶-2-酮、苯基、吡啶、吡唑或噻唑，各自經1至3個R1a基團取代；且各R1a係氫、甲基、乙基、異丙基、-CD3、甲氧基、-CH2OH、F、Cl、-CHF2、-CF3、側氧基、-CN、環丙基或氧雜環丁烷。
  29. 如請求項28之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係
    Figure 110122726-A0305-02-0373-60
  30. 如請求項29之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係
    Figure 110122726-A0305-02-0373-61
  31. 如請求項30之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有以下結構：
    Figure 110122726-A0305-02-0374-63
  32. 如請求項31之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A1、A2、A3及A4各自獨立地為=CR2-或=N-；且各R2獨立地係氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素或-CN。
  33. 如請求項32之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R2獨立地係氫、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、F、Cl或-CN。
  34. 如請求項33之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A1、A2、A3及A4各自獨立地為=CH-、=C(Me)-、=C(Et)-、=C(iPr)-、=C(OMe)-、=C(F)-、=C(Cl)-、=C(CN)-或=N-。
  35. 如請求項34之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A1係=CH-或=N-；A2及A4各自係=CH-；且 A3係=CH-、=C(Me)-、=C(Et)-、=C(iPr)-、=C(OMe)-、=C(F)-、=C(Cl)-或=C(CN)-。
  36. 如請求項35之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A1、A2及A4各自係=CH-；且A3係=C(Me)-。
  37. 如請求項36之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有以下結構：
    Figure 110122726-A0305-02-0375-64
  38. 如請求項37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R3a獨立地係氫、-OH或側氧基。
  39. 如請求項38之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R3a係氫。
  40. 如請求項39之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有以下結構：
    Figure 110122726-A0305-02-0376-65
  41. 如請求項40之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3b係C1-6烷基、C2-6炔基、C2-6烷氧基烷基、C2-6炔基-C3-6環烷基、C1-6烷基-C6-12芳基、C2-6烯基-C6-12芳基、C2-6炔基-C6-12芳基、C1-6烷基-O-C6-12芳基、C1-6烷氧基烷基-C6-12芳基、-C(O)-C6-12芳基或C1-6烷基-雜芳基，其中各雜芳基具有5至10個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各芳基及雜芳基經1至3個R3b3基團取代；且各R3b3係氫、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、鹵素或C1-6鹵烷基。
  42. 如請求項41之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3b係C1-3烷基、C2-3炔基、C2-3烷氧基烷基、C2-3炔基-C3-6環烷基、C1-3烷基-C6-12芳基、C2-3烯基-C6-12芳基、C2-3炔基-C6-12芳基、C1-3烷基-O-C6-12芳基、C1-3烷氧基烷基-C6-12芳基、-C(O)-C6-12芳基或C1-3烷基-雜芳基，其中各雜芳基具有5至10個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各芳基及雜芳基經1至3個R3b3基團取代；且各R3b3係氫、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、鹵素或C1-3鹵烷基。
  43. 如請求項42之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3b3係氫、甲基、-CH2OH、F、-CHF2或-CF3。
  44. 如請求項43之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3b係乙基、-CH2C≡CH、-CH2OMe、
    Figure 110122726-A0305-02-0377-67
  45. 如請求項44之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3b係
    Figure 110122726-A0305-02-0377-68
  46. 如請求項45之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有以下結構：
    Figure 110122726-A0305-02-0378-69
  47. 如請求項46之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1係不存在；且L2係不存在、C1-4伸烷基、-C(O)-、-C(O)-C1-4伸烷基-、C(O)-C1-4伸烷基-O-或-S(O)2-。
  48. 如請求項47之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1係不存在；且L2係不存在、-CH2-、-C(O)-、-C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-C(O)CH2O-、-C(O)(CH2)3O-或-S(O)2-。
  49. 如請求項48之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L2係-CH2-、-C(O)-、-C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-C(O)CH2O-、-C(O)(CH2)3O-或-S(O)2-。
  50. 如請求項49之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L2係-C(O)-或-S(O)2-。
  51. 如請求項50之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有以下結構：
    Figure 110122726-A0305-02-0379-70
  52. 如請求項51之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4係C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-CN、C3-8環烷基、具有1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至8員雜環烷基、C6-12芳基，或具有1至5個各自獨立地為N、O或S之雜原子的5至10員雜芳基，其中該環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基各自獨立地經1至5個R4a基團取代；各R4a係氫、C1-6烷基、C1-6氘烷基、C1-6烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C1-6羥基烷基、鹵素、C1-6鹵烷基、-CN、-OH、側氧基、-S(O)2R4b、-S(O)2N(R4b)(R4c)、C3-6環烷基、C6-12芳基或-O-C6-12芳基，其中各芳基視情況經C1-6烷氧基取代；且各R4b及R4c係氫或C1-6烷基。
  53. 如請求項52之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4係C1-3烷基、C1-3鹵烷基、-CN、C3-6環烷基、具有1個各為N或O之雜原子的4至6員雜環烷基、C6-12芳基，或具有1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子的5至10員雜芳基，其中該環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基各自獨立地經1至2個R4a基團取代； 各R4a係氫、C1-3烷基、C1-3氘烷基、C1-3烷氧基、C2-3烷氧基烷基、C1-3羥基烷基、鹵素、C1-3鹵烷基、-CN、-OH、側氧基、-S(O)2R4b、-S(O)2N(R4b)(R4c)、C3-6環烷基、C6-12芳基或-O-C6-12芳基，其中各芳基視情況經C1-3烷氧基取代；且各R4b及R4c係氫或C1-3烷基。
  54. 如請求項53之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4係甲基、乙基、-CF2CH3、-CN、環丙基、環丁基、哌啶基、四氫哌喃基、嘧啶-二酮、苯基、吡啶基、吡啶-2-酮、喹啉基、吡唑基、咪唑基、嗒
    Figure 110122726-A0305-02-0380-150
    基、嘧啶基、吲唑基、三唑基、吡唑并嘧啶、四唑基、
    Figure 110122726-A0305-02-0380-151
    唑基、異
    Figure 110122726-A0305-02-0380-152
    唑基、苯并異
    Figure 110122726-A0305-02-0380-153
    唑基、
    Figure 110122726-A0305-02-0380-154
    二唑基、噻吩基、苯并噻吩基或噻唑基；且各R4a係氫、甲基、乙基、正丙基、異丁基、-CD3、甲氧基、-CH2CH2OCH3、羥基甲基、F、Cl、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CN、-OH、側氧基、-S(O)2Me、-S(O)2NHMe、環丁基、2-甲氧基苯基或-OPh。
  55. 如請求項54之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4係甲基、-CF2CH3、-CN、
    Figure 110122726-A0305-02-0381-71
    Figure 110122726-A0305-02-0382-72
  56. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係
    Figure 110122726-A0305-02-0383-73
     A1係=CH-或=N-；A2及A4各自係=CH-；A3係=CH-、=C(Me)-、=C(Et)-、=C(iPr)-、=C(OMe)-、=C(F)-、=C(Cl)-或=C(CN)-；環J具有以下結構：
    Figure 110122726-A0305-02-0384-74
     各R3a係氫、-OH或側氧基；R3b係乙基、-CH2C≡CH、-CH2OMe、
    Figure 110122726-A0305-02-0384-76
     L1及L2一起係不存在、-CH2-、-C(O)-、-C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-C(O)CH2O-、-C(O)(CH2)3O-或-S(O)2-；且R4係甲基、-CF2CH3、-CN、
    Figure 110122726-A0305-02-0384-77
    Figure 110122726-A0305-02-0385-79
    Figure 110122726-A0305-02-0386-80
  57. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係
    Figure 110122726-A0305-02-0386-81
    Figure 110122726-A0305-02-0387-82
     A1係=CH-；A2及A4各自係=CH-；A3係=CH-、=C(Me)-、=C(Et)-、=C(OMe)-、=C(Cl)-或=C(CN)-；環J具有以下結構：
    Figure 110122726-A0305-02-0387-142
     各R3a係氫、-OH或側氧基；R3b係-CH2OMe、
    Figure 110122726-A0305-02-0387-84
     L1及L2一起係-CH2-、-C(O)-、-C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-C(O)CH2O-或-S(O)2-；且R4係甲基、-CF2CH3、
    Figure 110122726-A0305-02-0388-86
    Figure 110122726-A0305-02-0389-87
  58. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係
    Figure 110122726-A0305-02-0389-155
    Figure 110122726-A0305-02-0390-89
    Figure 110122726-A0305-02-0391-90
    Figure 110122726-A0305-02-0392-91
    Figure 110122726-A0305-02-0393-92
    Figure 110122726-A0305-02-0394-93
    Figure 110122726-A0305-02-0395-94
    Figure 110122726-A0305-02-0396-95
    Figure 110122726-A0305-02-0397-96
    Figure 110122726-A0305-02-0398-97
    Figure 110122726-A0305-02-0399-98
    Figure 110122726-A0305-02-0400-99
    Figure 110122726-A0305-02-0401-143
    Figure 110122726-A0305-02-0402-101
    Figure 110122726-A0305-02-0403-102
    Figure 110122726-A0305-02-0404-103
    Figure 110122726-A0305-02-0405-104
    Figure 110122726-A0305-02-0406-105
    Figure 110122726-A0305-02-0407-106
    Figure 110122726-A0305-02-0408-107
    Figure 110122726-A0305-02-0409-108
    Figure 110122726-A0305-02-0410-109
    Figure 110122726-A0305-02-0411-112
    Figure 110122726-A0305-02-0412-113
    Figure 110122726-A0305-02-0413-114
    Figure 110122726-A0305-02-0414-115
    Figure 110122726-A0305-02-0415-116
    Figure 110122726-A0305-02-0416-117
    Figure 110122726-A0305-02-0417-118
    Figure 110122726-A0305-02-0418-120
    Figure 110122726-A0305-02-0419-121
    Figure 110122726-A0305-02-0420-122
    Figure 110122726-A0305-02-0421-124
    Figure 110122726-A0305-02-0422-125
  59. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具如下結構：
    Figure 110122726-A0305-02-0422-127
  60. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具如下結構：
    Figure 110122726-A0305-02-0422-157
  61. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具如下結構：
    Figure 110122726-A0305-02-0423-129
  62. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具如下結構：
    Figure 110122726-A0305-02-0423-144
  63. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具如下結構：
    Figure 110122726-A0305-02-0423-158
  64. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具如下結構：
    Figure 110122726-A0305-02-0424-133
  65. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至64中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。
  66. 一種如請求項1至64中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造供經由調節糖皮質素受體治療病症或病況之藥劑。
  67. 一種如請求項1至64中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造供經由拮抗糖皮質素受體治療病症或病況之藥劑。
  68. 一種如請求項1至64中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造供治療病症或病況之藥劑，其中該病症或病況係選自由以下組成之群：肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、肥胖症、糖尿病、心血管疾病、高血壓、X症候群、抑鬱症、焦慮症、青光眼、神經退化、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、庫欣氏症候群(Cushing's Syndrome)、庫欣氏病、癌症、肝病、骨質疏鬆症、肌肉虛弱、由腎上腺疾病相關皮質醇過量引起之病症、成癮、精神病、厭食症、惡病質、創傷後壓力症候群、術後骨折、GR相關代謝障礙、重度精神病性抑鬱症、輕度認知障礙、癡呆、高血糖症、壓力症、抗精神病劑誘 發之體重增加、譫妄、抑鬱患者之認知障礙、產後精神病、產後抑鬱症及早產兒神經病症。
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