CN115557946A - 杂环内酰胺类化合物，包含其的药物组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学领域，涉及杂环内酰胺类化合物，包含其的药物组合物及其用途。具体地，本发明涉及一种具有式I结构的化合物，其表现出较好的HPK1抑制活性，可以作为高效的HPK1抑制剂，用于预防和/或治疗HPK1相关疾病。

Description

杂环内酰胺类化合物，包含其的药物组合物及其用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及杂环内酰胺类化合物、包含其的药物组合物及其用于预防和/或治疗与HPK1相关的疾病和/或病症的用途。
背景技术
癌细胞通常可以被适应性免疫系统识别，但是肿瘤微环境中的免疫抑制机制可以使肿瘤逃避免疫监视。增强抗肿瘤免疫性正在成为一种新的癌症治疗方法。抑制免疫检查点受体(如CTLA-4、PD-1或PD-L1)在部分癌症患者中产生了显著的临床疗效。
丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶1(mitogen-activated protein kinasekinase kinase kinase 1,MAP4K1)，也称为造血祖细胞激酶1(HPK1)，是一种丝氨酸/苏氨酸Ste20相关蛋白激酶，其表达仅限于造血细胞系统中(例如T细胞、B细胞、树突状细胞)(Huet al.,Genes Dev.(1996),10:2251-2264；Kiefer et al.,EMBO J.(1996),15:7013-7025)，是T淋巴细胞的细胞内负调节剂。当T细胞受体(T cell receptor，TCR)与配体CD3/28结合而激活后，HPK1被募集到质膜上，其残基Tyr381、Ser171和Thr165被LCK/ZAP70磷酸化(Shui et al.,Nat.Imunol(2007),8:84-91)，从而激活HPK1。激活后的HPK1可以磷酸化接头蛋白SLP-76的376位丝氨酸，从而招募14-3-3蛋白，导致TCR复合体不稳定，最终导致T细胞响应减弱以及T细胞增殖受抑制(Lasserre et al.,J.Cell Biol.(2011)195:839-853；Shui et al.,Nat.Immunol.(2007)8:84-91)。除TCR信号传导外，HPK1还以PKA依赖性方式通过前列腺素E2(PGE2)受体对T细胞信号传导负调节(Sawasdikosol et al.,Blood(2003),101:3687-3689)。进一步的研究表明，HPK1还有以下方面的功能：i)激活诱导的细胞死亡(AICD)和JNK激活；ii)与SLP76 SH2-结构域的结合，从而直接和粘附和脱粒促进衔接蛋白(ADAP)竞争，来调节T细胞上与白细胞功能相关的抗原1(LFA-1)整联蛋白的活化(Patzak et al.,J.Immunol.(2010)40:3220-3225)；iii)通过与IKK-a/-b交互作用调节核因子kB(NF-kB)的活化(Brenner et al.,EMBO J.(2005)24:4279-4290；Arnold et al.,Cell Death Differ.2007(14):568-575)。HPK1还参与调节T细胞中的MAP激酶通路信号传导和Ap-1转录(Liou et al.,Immunity(2000)12:399-408)。
在B细胞中，HPK1在BCR诱导的细胞活化和增殖中也起着类似的负调节作用。HPK1的Y379残基被酪氨酸激酶Syk和Lyn磷酸化而被激活，活化的HPK1募集衔接蛋白BLNK，并使BLNK的Thr152磷酸化，进而募集14-3-3，从而导致BLNK的多个Lys残基的泛素化标记，随后被蛋白酶体降解，最终减弱BCR信号传导。
HPK1还通过未知机制负向调节树突状细胞(DC)的成熟和活化。小鼠骨髓树突状细胞(BMDC)HPK1酶活性特异性缺失(HPK1-/-)，其抗原递呈作用得到加强，对LPS诱导的细胞凋亡具有显著的抵抗力，并且与野生型相比可以更有效地消除小鼠皮下注射Lewis肺癌(Alzabin et al.,J.Immuno(2009),182:6187-6194)。
鉴于HPK1在造血系统之外的任何主要器官中均未表达，因此开发一种安全、有效地抑制HPK1功能，导致功能性T细胞活化的药物，对于患有与HPK1相关的疾病和/或病症的患者而言可能是一种有前途的治疗方法。
发明内容
发明要解决的问题
本发明通过大量的研究发现一系列新颖的杂环内酰胺类化合物，该类化合物具有较高的HPK1抑制活性，其可以单独使用或与其它药物联用，用于预防和/或治疗至少部分与HPK1相关的疾病和/或病症，特别是用于预防和/或治疗肿瘤疾病。
用于解决问题的方案
第一方面，本发明提供了一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物：
Figure BDA0003146232100000021
其中，
CyA选自C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中，所述C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个R7取代；
若存在，每一个R7各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R12取代；若存在，在任一C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd或NRcS(O)2NRcRd中，Rc和Rd任选地连同它们共同所连接的氮原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R8取代；若存在，在任一NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb或NRcS(O)2Rb中，Rc和Rb任选地连同它们分别所连接的原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R8取代；
若存在，每一个R12各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R13取代；若存在，在任一C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd或NRcS(O)2NRcRd中，Rc和Rd任选地连同它们共同所连接的氮原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R18取代；若存在，在任一NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb或NRcS(O)2Rb中，Rc和Rb任选地连同它们分别所连接的原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R18取代；
若存在，每一个R8各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R13取代；若存在，在任一C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd或NRcS(O)2NRcRd中，Rc和Rd任选地连同它们共同所连接的氮原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R9取代；若存在，在任一NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb或NRcS(O)2Rb中，Rc和Rb任选地连同它们分别所连接的原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R9取代；
若存在，每一个R18各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R13取代；若存在，在任一C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd或NRcS(O)2NRcRd中，Rc和Rd任选地连同它们共同所连接的氮原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R13取代；若存在，在任一NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb或NRcS(O)2Rb中，Rc和Rb任选地连同它们分别所连接的原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R13取代；
若存在，每一个R9各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R13取代；若存在，在任一C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd或NRcS(O)2NRcRd中，Rc和Rd任选地连同它们共同所连接的氮原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R13取代；若存在，在任一NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb或NRcS(O)2Rb中，Rc和Rb任选地连同它们分别所连接的原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R13取代；
若存在，每一个R13各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb；
A选自N和CR6；
R6选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb，其中，所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R14取代；若存在，在任一C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd或NRcS(O)2NRcRd中，Rc和Rd任选地连同它们共同所连接的氮原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R19取代；若存在，在任一NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb或NRcS(O)2Rb中，Rc和Rb任选地连同它们分别所连接的原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R19取代；
若存在，每一个R19各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R13取代；若存在，在任一C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd或NRcS(O)2NRcRd中，Rc和Rd任选地连同它们共同所连接的氮原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R13取代；若存在，在任一NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb或NRcS(O)2Rb中，Rc和Rb任选地连同它们分别所连接的原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R13取代；
若存在，每一个R14各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R13取代；若存在，在任一C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd或NRcS(O)2NRcRd中，Rc和Rd任选地连同它们共同所连接的氮原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R13取代；若存在，在任一NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb或NRcS(O)2Rb中，Rc和Rb任选地连同它们分别所连接的原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R13取代；
B选自N和CR2；
R2选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb，其中，所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R15取代；
若存在，每一个R15各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6亚烷基-NH2、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R16取代；
若存在，每一个R16各自独立地选自氨基、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R20取代；
若存在，每一个R20各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R13取代；若存在，在任一C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd或NRcS(O)2NRcRd中，Rc和Rd任选地连同它们共同所连接的氮原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R13取代；若存在，在任一NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb或NRcS(O)2Rb中，Rc和Rb任选地连同它们分别所连接的原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R13取代；
R1选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、4-12元杂环烷基、NRcRd、ORa和SRa，其中，所述C1-6烷基、C3-8环烷基和4-12元杂环烷基各自任选地被0-4个选自羟基、氧代基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、4-12元杂环烷基、C1-6亚烷基-NH2、C1-6亚烷基-OH、C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb的取代基取代，其中，所述C1-6烷氧基、C6-10芳基、4-12元杂环烷基和5-10元杂芳基各自任选地被0-4个R7取代；若存在，在任一C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd或NRcS(O)2NRcRd中，Rc和Rd任选地连同它们共同所连接的氮原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R21取代；若存在，在任一NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb或NRcS(O)2Rb中，Rc和Rb任选地连同它们分别所连接的原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R21取代；
若存在，每一个R21各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R13取代；若存在，在任一C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd或NRcS(O)2NRcRd中，Rc和Rd任选地连同它们共同所连接的氮原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R13取代；若存在，在任一NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb或NRcS(O)2Rb中，Rc和Rb任选地连同它们分别所连接的原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R13取代；
R3选自氢、氘、卤素、氰基、NRcRd、SRa、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被0-4个R7取代；若存在，在NRcRd中，Rc和Rd任选地连同它们共同所连接的氮原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R22取代；
若存在，每一个R22各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R13取代；若存在，在任一C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd或NRcS(O)2NRcRd中，Rc和Rd任选地连同它们共同所连接的氮原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R13取代；若存在，在任一NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb或NRcS(O)2Rb中，Rc和Rb任选地连同它们分别所连接的原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R13取代；
R4选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；
R5选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-3烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基和NRcRd；若存在，在NRcRd中，Rc和Rd任选地连同它们共同所连接的氮原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R24取代；
若存在，每一个R24各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R13取代；若存在，在任一C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd或NRcS(O)2NRcRd中，Rc和Rd任选地连同它们共同所连接的氮原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R13取代；若存在，在任一NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb或NRcS(O)2Rb中，Rc和Rb任选地连同它们分别所连接的原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R13取代；
若存在，每一个Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、氨基、C1-6烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被0-4个R25取代；
若存在，每一个R25各自独立地选自氨基、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6亚烷基-OH、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基。
第二方面，本发明提供了所述具有式I结构的化合物的具体实例，其包括：
(1)2-(6-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-4-环丙基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(2)2-(6-(3-氨基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(3)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(吡咯烷-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(4)2-(6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(5A/5B)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(trans-3-羟基环戊基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮/4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(cis-3-羟基环戊基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(6)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(7)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(8)2-(6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(9)2-(6-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(10)2-(6-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(11)2-(6-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(12)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(13)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(14)2-(6-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(15)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(8-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(16)2-(6-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-4-(氮杂环丁-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(17)2-(2-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(18)2-(6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(19)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(20)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(21)2-(6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(22)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(23)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(24)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(25)2-(6-(2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(26)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(27)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(28)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(吡咯烷-3-基氨基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(29)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(甲基(吡咯烷-3-基)氨基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(30)2-(6-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-氧代异吲哚烷-5-甲腈；
(31)2-(6-((2S,4S)-4-氨基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(32)2-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(33)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(34)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(35)2-(6-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(36)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(37)2-(6-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-氧代异吲哚烷-5-甲腈；
(38)2-(6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(39)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(4-丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(40)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(41)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(4-甲基-6-(((R)-吡咯烷-3-基)氨基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(42)2-(6-((S)-2-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(43)2-(6-((R)-2-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(44)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(4-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(45)2-(6-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-4-甲基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(46)2-(6-((2S,4S)-4-氨基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(47)2-(2-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(48)2-(5-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(49)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-甲基-2-(((R)-吡咯烷-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(50)2-(6-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-4-环丙基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(51)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(52)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(吡咯烷-3-基氧基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(53)2-(6-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-5-甲基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(54)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(((R)-吡咯烷-3-基)氨基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(55)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(4-甲基-6-(((S)-吡咯烷-3-基)氨基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(56)2-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(57)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(58)4-(6-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酰胺；
(59)2-(6-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(60)2-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(61)2-(5-((S)-2-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(62)2-(5-((R)-2-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(63)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(5-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(64)2-(6-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(65)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(66)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(4-甲基-6-(哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(67)2-(6-((1-氨基-2-甲基丙-2-基)氨基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(68)2-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)烟腈；
(69)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-((R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(70)2-(5-(4-环丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(71)2-(6-((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(72)2-(2-((2S,4S)-4-氨基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(73)2-(6-(trans-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(74)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-((3-甲基吡咯烷-3-基)氨基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(75)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(4-甲基-6-((3-甲基吡咯烷-3-基)氨基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(76)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(((1R,2R)-2-羟基环戊基)氨基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(77)2-(6-(trans-3-(二甲基氨基)-4-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(78)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(trans-3-羟基-4-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(79)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(80)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6'-甲基-2-(((R)-吡咯烷-3-基)氨基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(81)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(((R)-吡咯烷-3-基)氨基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(82)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-((甲基氨基)甲基)-5-吗啉基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(83)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(5-(4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(84)2-(2-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6'-甲基-[3,3'-联吡啶]-6-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(85)2-(6-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(86)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(87)2-(2-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6'-甲基-[3,3'-联吡啶]-6-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(88)2-(6-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(89)2-(6-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(90)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(((1S,2R)-2-羟基环戊基)氨基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(91)2-(6-(3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(92)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(93)2-(2-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(94)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(4-甲基-6-(5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(95)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(((S)-吡咯烷-3-基)氨基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(96)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6'-甲基-2-(((S)-吡咯烷-3-基)氨基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(97)6'-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-2'-(((S)-吡咯烷-3-基)氨基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲腈；
(98)2-(5-((3S)-3-氨基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(99)2-(6-(3-氨基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(100)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-((3-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(101)2-(6-((1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-4-甲基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(102)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(4-甲基-6-((1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(103)2-(6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(104)2-(6-((3S,4R)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-基)-4-环丙基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(105)2-(6-((3S,4S)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-基)-4-环丙基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(106)2-(4,6-二甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(107)2-(2-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6-环丙基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(108)2-(2-((2S,4S)-4-氨基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-6-环丙基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(109)2-(2-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6-环丙基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(110)2-(6-((1-氨基-2-甲基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(111)2-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)烟酸乙酯；
(112)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(((3R,5R)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(113)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(((3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(114)2-(6-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-5-氟吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(115)2-(6-环丙基-2-(((S)-吡咯烷-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(116)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-((S)-2-(羟基甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(117)2-(2-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-氧代异吲哚烷-5-甲腈；
(118)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(4-甲基-6-(9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(119)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-甲基-2-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(120)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-甲基-2-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(121)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-甲基-2-((R)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(122)2-(6-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(123)2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-基)-6-环丙基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(124)2-(2-((3S,4S)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-基)-6-环丙基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(125)2-(2-((1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-6-环丙基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(126)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-甲基-2-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(127)2-(2-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(128)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-甲基-2-(((S)-吡咯烷-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1-氧代异吲哚烷-5-甲腈；
(129)2-(2-((1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(130)2-(2-((3S,4R)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-基)-6-环丙基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(131)2-(2-(2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-环丙基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(132)2-(2-((3S,4R)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(133)2-(2-((3S,4S)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(134)2-(2-(3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(135)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-((甲基氨基)甲基)-5-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(136)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-甲基-2-(吡咯烷-3-基氧基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(137)2-(6-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-4-氯吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(138)2-(6-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-4-氟吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(139)2-(6-((R)-3-氨基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(140)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(4-甲基-6-((R)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(141)2-(2-((3R,4S)-3-氨基-4-(二氟甲基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(142)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(4-甲基-6-((3aR,7aR)-八氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(143)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-((3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-基)-4-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(144)2-(6-((1R,2R)-2-氨基环戊基)-4-甲基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(145)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(4-甲基-6-((1R,2R)-2-(甲基氨基)环戊基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(146)2-(6-((3R,4S)-4-氨基四氢呋喃-3-基)-4-甲基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(147)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(4-甲基-6-((3R,4S)-4-(甲基氨基)四氢呋喃-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(148)2-(6-((1S,2R)-2-氨基-1-羟基环戊基)-4-甲基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(149)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(4-甲基-6-(2,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(150)2-(2-((R)-3-氨基-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(151)2-(2-((2R,3R)-3-氨基-2-(二氟甲基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(152)2-(6-((2S,3R)-3-氨基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(153)2-(6-((2S,3R)-3-氨基-2-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(154)2-(2-((R)-3-氨基-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(155)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(((3R,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(156)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(((3R,5R)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氨基)吡啶-2-基-4-d)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(158)2-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(159)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-甲基-2-(8-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(160)2-(6-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-4-甲基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(161)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(4-甲基-6-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(164)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-甲基-2-((1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(165)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-甲基-2-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(166)2-(6-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(167)N-(2-(二乙基氨基)乙基)-2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-4-甲基烟酰胺；
(168)2-(6-((3R,4R)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-基)-4-环丙基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(169)2-(2-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-氟-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)异吲哚烷-1-酮；
(170)2'-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6'-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲腈；
(171)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(((1S,2S)-2-羟基环戊基)氨基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(172)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(((1R,2S)-2-羟基环戊基)氨基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(173)2-(6-((1-氨基-2-甲基丙-2-基)氧基)-4-甲基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(174)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-((2-甲基-1-(甲基氨基)丙-2-基)氨基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(175)2-(5-((S)-2-(氨基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(176)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-((甲基氨基)甲基)-5-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(178)2-(5-(乙基(甲基)氨基)-6-((甲基氨基)甲基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(179)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-甲基-2-(((S)-吡咯烷-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(181)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(((3R,5S)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(182)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(((3S,5R)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(183)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(2-(((3R,5S)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(184)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(2-(((3S,5R)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(185)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(((7R,8aS)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)氨基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(186)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(((7S,8aR)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)氨基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(187)2-(6-((R)-4-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(188)2-(6-((S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(189)2-(6-(3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(190)2-(6-环丙基-2-(吡咯烷-3-基氧基)嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(191)2-(6-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-5-氟吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)异吲哚烷-1-酮；
(192)2-(6-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-5-氟吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)异吲哚烷-1-酮；
(193)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(((3R,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(194)2-(2-(3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-基)-6-环丙基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(195)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(4-甲基-6-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(196)2-(6-((S)-2-(氨基甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(198)2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)烟酰胺；
(199)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(200)2-(2-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6-氯嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(201)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(2-(((3R,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基)氨基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(202)2-(2-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6-乙基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；(203)2-(2-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6-异丙基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(203)2-(2-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6-异丙基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(204)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-((S)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(205)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-((S)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(207)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-((R)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(208)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(4-甲基-6-((R)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(209)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(4-甲基-6-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(210)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-((R)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(211)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(4-甲基-6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(212)2-(6-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-4-异丙基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(213)2-(6-(3-氨基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(214)2-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(215)2-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)异吲哚烷-1-酮；
(216)2-(6-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(217)2-(6-((2S,4R)-4-氨基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(218)2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-环戊基-6-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)烟酰胺；
(219)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(((3R,4S)-4-羟基四氢呋喃-3-基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(220)2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-N,N-二甲基烟酰胺；
(221)2-(6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-5-(3-羟基氮杂环丁-1-羰基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(222)2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-环丙基-6-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-N-甲基烟酰胺；
(223)2-(6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(224)2-(6-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-5-氟-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)异吲哚烷-1-酮；
(225)2-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-氟-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)异吲哚烷-1-酮；
(226)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(((3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(227)2-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-氧代异吲哚烷-5-甲腈；
(228)4-(2-氟-6-甲基苯基)-2-(4-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(229)4-(2,6-二氟苯基)-2-(6-甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(230)2-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(231)4-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)-2-(4-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(232)4-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(233)2-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(234)4-(2-氟-6-甲氧基-3-甲基苯基)-2-(4-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(235)4-(2-氟-6-甲氧基-3-甲基苯基)-2-(6-甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(236)2-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基-3-甲基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(237)4-(6-氟-2-甲氧基-3-甲基苯基)-2-(4-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(238)4-(6-氟-2-甲氧基-3-甲基苯基)-2-(6-甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(239)2-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(6-氟-2-甲氧基-3-甲基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(240)2-氟-4-甲氧基-3-(2-(4-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)苯甲腈；
(241)4-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)-2-(6-甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(242)2-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(243)4-(2-氟-6-(三氟甲氧基)苯基)-2-(4-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(244)4-(2-氟-6-(三氟甲氧基)苯基)-2-(6-甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(245)4-(2-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-3-氟-5-甲氧基苯甲腈；
(246)4-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(247)4-(2-环丙基-6-氟苯基)-2-(6-甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(248)2-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(249)4-(2-乙氧基-6-氟苯基)-2-(6-甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(250)2-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(251)4-(3-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(252)2-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(253)2-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(254)2-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(255)2-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(256)2-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(257)2-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(258)2-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(259)2-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(260)2-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-甲氧基异吲哚烷-1-酮；
(261)2-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-甲基异吲哚烷-1-酮；
(262)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-((3R,4R)-3-羟基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(263)2-(6-(cis-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(264)2-(6-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(265)2'-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6'-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-[2,3'-联吡啶]-4-甲腈；
(266)2'-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6'-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-[3,3'-联吡啶]-4-甲腈；
(267)2-(6-((R)-3-氨基-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(268)2-(6-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-4-环丁基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(269)2-(6-((R)-3-氨基-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(270)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(((7R,8aS)-六氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7-基)氨基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(271)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(((7S,8aR)-六氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7-基)氨基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(272)4-(2,4-二氟-6-甲氧基苯基)-2-(4-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(273)4-(2,4-二氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(274)2-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(2,4-二氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(275)4-(3,6-二氟-2-甲氧基苯基)-2-(4-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(276)4-(3,6-二氟-2-甲氧基苯基)-2-(6-甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(277)2-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(3,6-二氟-2-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(278)4-(2-氟-6-甲氧基-4-甲基苯基)-2-(4-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(279)4-(2-氟-6-甲氧基-4-甲基苯基)-2-(6-甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(280)2-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基-4-甲基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(281)2-(6-((2S,4S)-4-氨基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-4-环丁基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(282)2-(6-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-4-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(283)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(2-(((3R,4S)-4-羟基四氢呋喃-3-基)氨基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(284)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(2-(((3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基)氨基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(285)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(2-(((1R,2R)-2-羟基环戊基)氨基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(286)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(((1R,2R)-2-羟基环戊基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(287)2-(6-(((1R,2R)-2-氨基环戊基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(288)2-(6-(((1R,2S)-2-氨基环戊基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(298)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(((1R,2S)-2-羟基环戊基)氨基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(290)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(((1R,2S)-2-羟基环戊基)氨基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(291)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(2-((R)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(292)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(2-((S)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(293)2-(2-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-6-环丙基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(294)2-(2-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6-乙基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(295)4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(cis-六氢吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-基)-4-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(296)2-(2-((2S,4S)-4-氨基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-6-乙基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮。
第三方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含至少一种所述具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物，以及一种或多种药学上可接受的载体。
第四方面，本发明提供了一种药品，其包含：
a)容器；
b)位于所述容器中的至少一种所述具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物；和
c)任选存在的包装和/或说明书。
第五方面，本发明提供了所述具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物，或者所述药物组合物，或者所述药品，在制备用于预防和/或治疗至少部分由HPK1介导的疾病或病症(尤其是肿瘤)的药物或者HPK1抑制剂中的用途。
第六方面，本发明提供了所述具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物，或者所述药物组合物，或者所述药品，用于预防和/或治疗至少部分由HPK1介导的疾病或病症(尤其是肿瘤)或者用于抑制HPK1活性。
第七方面，本发明提供了一种用于预防和/或治疗至少部分由HPK1介导的疾病或病症(尤其是肿瘤)的方法，其包括下列步骤：将预防和/或治疗有效量的所述具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物，或者所述药物组合物，或者所述药品，施用于对其有需求的个体。
发明的效果
本发明的化合物对HPK1具有很强的抑制活性，具有良好的物理化学性质(例如溶解度、物理和/或化学稳定性)、良好的药物代谢动力学性质(例如良好的生物利用度、合适的血药浓度、半衰期和作用持续时间)、良好的安全性(较低的毒性，例如较低的心脏、肝脏毒性，和/或较少的副作用，以及较宽的治疗窗)等优异的性质。
具体实施方式
一般术语和定义
除非另有定义，本文中所使用的术语的含义与本领域技术人员通常所理解的相同。本文中所使用的技术意图是指本领域中通常所理解的技术，包括对于本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效替换。虽然下列术语对于本领域技术人员容易理解，但仍然阐述如下，以便更好地解释本发明。
术语“包括”、“包含”、“具有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式是指包含性的或开放式的集合概念，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。本领域技术人员应当理解，上述术语如“包括”涵盖“由…组成”的含义。
术语“一个(种)或多个(种)”或者类似的表述“至少一个(种)”是指例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个(种)或更多个(种)。
当数值范围的下限和上限被公开时，落入该范围中的任何数值或任何亚范围都表示被具体公开。特别地，本文中所公开的参数的每一个数值范围(例如，以“约a至b”，或同等的“大约a至b”，或同等的“约a-b”的形式)均应理解为涵盖其中的每一个数值和亚范围。例如，“C1-C6”应理解为涵盖其中的任意亚范围以及每一个点值，如C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5等，以及C1、C2、C3、C4、C5、C6等。又例如，“3-10元”应理解为涵盖其中的任意亚范围以及每一个点值，例如3-4元、3-5元、3-6元、3-7元、3-8元、3-9元、4-5元、4-6元、4-7元、4-8元、5-7元、5-8元、6-7元等，以及3、4、5、6、7、8、9、10元等。
术语“药学上可接受的盐”是指对生物体基本上无毒性的，本发明的化合物的盐。药学上可接受的盐通常包括(但不限于)本发明的化合物与药学上可接受的无机酸/有机酸/酸性氨基酸或无机碱/有机碱/碱性氨基酸反应而形成的盐，此类盐又被称为酸加成盐或碱加成盐。适合的盐的综述参见，例如，Jusiak、Soczewinski,et al.,Remington’sPharmaceutical Sciences[M],Mack Publishing Company,2005和Stahl,Wermuth,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties、Selection,and Use[M],Wiley-VCH,2002。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法是本领域技术人员已知的。
术语“药学上可接受的酯”是指对生物体基本上无毒性的，在生物体体内水解成本发明的化合物或其盐的酯。药学上可接受的酯通常包括(但不限于)本发明的化合物与药学上可接受的羧酸或磺酸形成的酯，此类酯又被称为羧酸酯或磺酸酯。另外，本发明的化合物本身也可以是酯。
术语“异构体”是指因具有相同的原子数和原子类型而具有相同的分子量，但原子的空间排列或构型不同的化合物。
术语“立体异构体”(或称“旋光异构体”)是指由于具有至少一个手性因素(包括手性中心、手性轴、手性面等)而导致具有垂直的不对称平面，从而能够使平面偏振光旋转的稳定异构体。由于本发明的化合物存在可能导致立体异构的不对称中心以及其他化学结构，因此本发明也包括这些立体异构体及其混合物。由于本发明的化合物(或其药学上可接受的盐)包括不对称碳原子，因而能够以单一立体异构体形式、外消旋物、对映异构体和非对映异构体的混合物形式存在。通常，这些化合物能够以外消旋物的形式制备。然而，如果需要的话，可以将这类化合物制备或分离后得到纯的立体异构体，即单一对映异构体或非对映异构体，或者单一立体异构体富集化(纯度≥99％、≥98％、≥97％、≥96％、≥95％、≥90％、≥85％、≥80％、≥75％、≥70％、≥65％或≥60％)的混合物。如下文中所述，化合物的单一立体异构体是由含有所需手性中心的旋光起始原料合成制备得到的，或者是通过制备得到对映异构体产物的混合物之后再分离或拆分制备得到的，例如转化为非对映异构体的混合物之后再进行分离或重结晶、色谱处理、使用手性拆分试剂，或者在手性色谱柱上将对映异构体进行直接分离。具有特定立体化学的起始化合物既可以商购得到，也可以按照下文中描述的方法制备再通过本领域熟知的方法拆分得到。术语“对映异构体”是指彼此具有不能重叠的镜像的一对立体异构体。术语“非对映异构体”或“非对映体”是指彼此不构成镜像的旋光异构体。术语“外消旋混合物”或“外消旋物”是指含有等份的单一对映异构体的混合物(即两种R和S对映体的等摩尔量混合物)。术语“非外消旋混合物”是指含有不等份的单一对映异构体的混合物。除非另外指出，本发明的化合物的所有立体异构体形式都在本发明的范围之内。
本文中使用实线(-)、实楔形
Figure BDA0003146232100000202
或虚楔形
Figure BDA0003146232100000203
以描绘本发明的化合物的共价化学键。当使用实线以描绘键连至手性原子的键时，表示包括该手性原子处的所有可能的立体异构体(例如，特定的对映异构体、外消旋混合物等)。当使用实或虚楔形以描绘键连至手性原子的键时，表示存在所示的立体异构体。除非另外指明，本发明的化合物的立体异构体可以涵盖特定的对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其任意比例的混合物。
术语“互变异构体”(或称“互变异构形式”)是指具有不同能量的，可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(或称质子转移互变异构体)包括(但不限于)通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化、亚胺-烯胺异构化、酰胺-亚胺醇异构化、亚硝基-肟异构化等。除非另外指出，本发明的化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
术语“多晶型物”(或称“多晶型形式”)是指化合物或复合物的固体晶体形式。本领域技术人员可通过许多已知的方法获得分子的多晶型物。这些方法包括(但不限于)熔融重结晶、熔融冷却、溶剂重结晶、去溶剂化、快速蒸发、快速冷却、慢速冷却、汽相扩散和升华。另外，可用熟知的技术检测、分类和鉴定多晶型物，这些技术包括(但不限于)差示扫描量热法(DSC)、热重分析法(TGA)、X射线粉末衍射法(XRPD)、单晶X射线衍射法(SCXRD)、固态核磁共振(NMR)、红外光谱法(IR)、拉曼光谱法和扫描电镜术(SEM)等。本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可以为单一的多晶型物或多种多晶型物以任意比例混合而得的混合物。
术语“溶剂化物”是指由本发明的化合物(或其药学上可接受的盐)与至少一种溶剂分子通过非共价分子间作用力结合而形成的物质。常见的溶剂化物包括(但不限于)水合物(包括半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等)、乙醇合物、丙酮合物等。本发明的化合物可以溶剂化物(优选水合物)的形式存在，其中包含作为晶格结构要素的极性溶剂(特别是水、甲醇或乙醇)。极性溶剂(特别是水)的量可以化学计量比或非化学计量比的形式存在。
术语“同位素标记物”是指将本发明的化合物中的特定原子替换为其同位素原子而形成的衍生化合物。除非另外指出，本发明的化合物包括H、C、N、O、F、P、S、Cl的各种同位素，如2H(D)、3H(T)、13C、14C、13N、15N、17O、18O、18F、31P、32P、34S、35S、36S、37Cl和125I。例如，12C可被12C、13C或14C替代；1H可被2H(D，氘)或3H(T，氚)替代；16O可被18O替代等。
术语“代谢物”是指本发明的化合物经代谢后形成的衍生化合物，例如经过氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、酶解等反应而产生。关于代谢的进一步信息参见Goodman and Gilman's:The Pharmacological Basis of Therapeutics[M],McGraw-HillInternational Editions,1996。本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的代谢物形式，即在施用本发明的化合物的个体体内形成的物质。化合物的代谢物可以通过所属领域的公知技术来鉴定，其活性可以通过试验来表征。
术语“前药”是指在施用于个体后能够直接或间接地提供本发明的化合物的衍生化合物。特别优选的衍生化合物或前药是在施用于个体时可以提高本发明的化合物的生物利用度的化合物(例如，更易吸收入血)，或者促进母体化合物向作用位点(例如，淋巴系统)递送的化合物。除非另外指出，本发明的化合物的所有前药形式都在本发明的范围之内，且各种前药形式是本领域已知的，例如参见T.Higuchi,V.Stella,Pro-drugs as Novel DrugDelivery Systems[J],American Chemical Society,Vol.14,1975。此外，本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如在T.W.Greene,P.G.M.Wuts,ProtectiveGroups in Organic Synthesis[M],John Wiley&Sons,2006中描述的保护基。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以移除这些保护基。
术语“化学键”是指纯净物分子内或晶体内相邻两个或多个原子(或离子)间使其相互结合的强烈的作用力，主要包括共价键、离子键、金属键、配位键等。除非另有说明，以游离形式存在的本发明的化合物中的化学键大多为共价键。
在本文中单独或与其他基团组合使用时，术语“烷基”是指直链或支链的饱和脂肪族一价烃基。在一些实施方案中，烷基具有1至10个碳原子，例如1至8个碳原子(C1-C8烷基)、1至6个碳原子(C1-C6烷基)、1至4个碳原子(C1-C4烷基)、1至3个碳原子(C1-C3烷基)、2至6个碳原子(C2-C6烷基)、2至4个碳原子(C2-C4烷基)或3至4个碳原子(C3-C4烷基)。例如，本文中所使用的术语“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子(如1、2、3、4、5或6个碳原子)的烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等)，其任选地被一个或多个(如1-3个)本文中所描述的取代基取代(如被卤素取代时，该基团为“C1-6卤代烷基”，如-CF3、-C2F5、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2Cl、-CH2CH2CF3等)。相应地，在本文中单独或与其他基团组合使用时，术语“亚烷基”是指直链或支链的饱和脂肪族二价烃基，其由上述烷基经失去一个氢原子后而得。
在本文中单独或与其他基团组合使用时，术语“环烷基”是指单环或多环(如双环)的饱和或部分不饱和的脂肪族一价烃基(例如单环环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基等；或双环环烷基，包括稠环、桥环或螺环，如十氢萘基、双环[2.2.1]庚基、螺[4.5]癸基等)。在一些实施方案中，环烷基具有3至15个碳原子，例如3至10个碳原子(C3-10环烷基)、3至7个碳原子(C3-7环烷基)、3至6个碳原子(C3-6环烷基)、3至5个碳原子(C3-5环烷基)、5至7个碳原子(C5-7环烷基)、4至6个碳原子(C4-6环烷基)或5至6个碳原子(C5-6环烷基)等。例如，本文中所使用的术语“C3-10环烷基”是指具有3-10个成环碳原子的环烷基，其任选地被一个或多个(如1-3个)本文中所描述的取代基取代(如被卤素取代时，该基团为“C3-10卤代环烷基”，如2-氟环丙基、3-氯环丁基、4-溴环己基等)。
在本文中单独或与其他基团组合使用时，术语“杂环烷基”是指单环或多环(如双环)的饱和或部分不饱和的脂肪族一价烃基，其环中具有一个或多个碳原子(如1、2、3、4、5、6、7、8或9个)以及一个或多个(如1、2、3或4个)各自独立地选自O、S、S(＝O)、S(＝O)2和NR(R表示氢原子或取代基，例如烷基或环烷基)的片段。杂环烷基中的环系可以是稠环、桥环或螺环体系。如果满足价键要求，杂环烷基可以通过环中的任意一个碳原子或杂原子连接至其他基团(或片段)。例如，本文中所使用的术语“4-10元杂环烷基”是指具有4-10个环原子(其中包含一个或多个杂原子)的杂环烷基、其任选地被一或多个(例如1至3个)本文中所描述的取代基取代(如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、吡咯烷酮基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基、1,4-二氧六环基等；或其并环衍生物，如
Figure BDA0003146232100000221
等；或其螺环衍生物，如
Figure BDA0003146232100000222
等)。
在本文中单独或与其他基团组合使用时，术语“烷氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的上述烷基，即-O-烷基。例如，本文中所使用的术语“C1-6烷氧基”是指具有1-6个碳原子(如1、2、3、4、5或6个碳原子)的烷氧基(如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等)，其任选地被一个或多个(如1-3个)本文中所描述的取代基取代(如被卤素取代时，该基团为“C1-6卤代烷氧基”，如-OCF3、-OC2F5、-OCHF2、-OCH2Cl等)。
在本文中单独或与其他基团组合使用时，术语“芳基”是指具有共轭π电子系统的单环或稠环的芳香族一价烃基。芳基可以是芳香族单环基团，也可以是芳香族单环与脂肪族单环(例如环戊烷环、吡咯烷环、四氢呋喃环等)和/或芳香族单环(例如苯环、吡咯环、呋喃环等)稠合后形成的双环或多环基团，其中与母体结构连接在一起的环为芳香族单环；例如，本文中所使用的术语“C6-10芳基”是指具有6-10个碳原子的芳基(如苯基、萘基、二氢苯并呋喃基等)，其任选地被一个或多个本文中所描述的取代基取代(如被C1-6烷基取代的甲苯基、被卤素取代的氯苯基等)。
在本文中单独或与其他基团组合使用时，术语“杂芳基”是指具有共轭π电子系统的单环或稠环的芳香族一价基团，其环中具有一个或多个碳原子(如1、2、3、4、5、6、9或10个碳原子)以及一个或多个(例如1、2、3或4个)各自独立地选自N、O、P和S的杂原子，例如一共具有5-10个(例如5、6、7、8、9或10个)环原子。如果满足价键要求，杂芳基可以通过任意一个环原子连接至母体分子部分。如果满足价键要求，杂芳基可以通过环中的任意一个碳原子或杂原子(如N原子)连接至其他基团(或片段)。并且，杂芳基可以是芳香族单环基团，也可以是芳香族单环与脂肪族单环(例如环戊烷环、吡咯烷环、哌啶环等)和/或芳香族单环(例如苯环、吡啶环、哌嗪环等)稠合后形成的双环或多环基团，其中与母体结构连接在一起的环为芳香族单环。例如，本文中所使用的术语“5-10元杂芳基”是指具有5-10个环原子的杂芳基(如噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡唑基、噻二唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基等，或如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，或其苯并衍生物，如吲唑基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基等，或如吡唑并吡啶、吡咯并嘧啶、吡咯并吡啶基、吡唑并嘧啶等)，其任选地被一个或多个本文中所描述的取代基取代(如被C1-6烷基取代的甲基吡啶基、被卤素取代的氯吡啶基等)。
如本文中单独或与其他基团组合使用时，术语“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链的脂肪族一价烃基。在一些实施方案中，烯基具有2至15个碳原子。例如，本文中所使用的术语“C2-6烯基”是指具有2-6个碳原子以及一个、两个或三个(优选一个)碳-碳双键的烯基(如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基等)，其任选地被一个或多个(如1-3个)本文中所描述的取代基取代。
如本文中单独或与其他基团组合使用时，术语“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链的脂肪族一价烃基。例如，如本文中所使用的术语“C2-6炔基”是指具有2-6个碳原子以及一个、两个或三个(优选一个)碳-碳三键的炔基(如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等)，其任选地被一个或多个(如1-3个)本文中所描述的取代基取代。
在本文中单独或与其他基团组合使用时，术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
在本文中单独或与其他基团组合使用时，术语“羟基”是指-OH。
在本文中单独或与其他基团组合使用时，术语“氰基”是指-CN。
在本文中单独或与其他基团组合使用时，术语“硝基”是指-NO2。
在本文中单独或与其他基团组合使用时，术语“氨基”是指-NH2。
在本文中单独或与其他基团组合使用时，术语“氧代”是指＝O。
本文中所使用的术语“各自独立地”是指结构中存在的取值范围相同或相近的至少两个基团(或片段)可以在特定情形下具有相同或不同的含义。例如，取代基X和取代基Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、烷基或芳基，则当取代基X为氢时，取代基Y既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基；同理，当取代基Y为氢时，取代基X既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基。
术语“取代”及其在本文中的其它变体形式是指所指定的原子上的一个或多个(如1、2、3或4个)原子或原子团(如氢原子)被其他等同物代替，条件是未超过所指定的原子或原子团在当前情况下的正常化合价，并且能够形成稳定的化合物。如果某一原子或原子团被描述为“任选地被……取代”，则其既可以被取代，又可以未被取代。除非另有说明，本文中取代基的连接位点可以来自取代基的任意适宜位置。当取代基中的连接键显示为穿过环系中相互连接的两个原子之间的化学键时，则表示该取代基可以连接该环系中的任意一个成环原子。术语“偕二取代的(gem-disubstituted)”及其在本文中的其它变体形式是指同一个原子上的两个原子或原子团(如氢原子)被其他等同物代替的情况。
当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可键连至该可取代的环中的任一成环原子。
如本文中所使用的术语“预防”包括抑制和延迟疾病的发作，并且不仅包括在发展疾病之前的预防，还包括在治疗后预防疾病的复发。
如本文中所使用的术语“治疗”意指逆转、减轻或清除这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状的进展。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
[杂环内酰胺类化合物]
在一项实施方案中，在式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物中，
Figure BDA0003146232100000231
CyA选自C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中，所述C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个R7取代；
若存在，每一个R7各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R12取代；若存在，在任一C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd或NRcS(O)2NRcRd中，Rc和Rd任选地连同它们共同所连接的氮原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R8取代；若存在，在任一NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb或NRcS(O)2Rb中，Rc和Rb任选地连同它们分别所连接的原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R8取代；
若存在，每一个R12各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R13取代；若存在，在任一C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd或NRcS(O)2NRcRd中，Rc和Rd任选地连同它们共同所连接的氮原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R18取代；若存在，在任一NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb或NRcS(O)2Rb中，Rc和Rb任选地连同它们分别所连接的原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R18取代；
若存在，每一个R8各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R13取代；若存在，在任一C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd或NRcS(O)2NRcRd中，Rc和Rd任选地连同它们共同所连接的氮原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R9取代；若存在，在任一NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb或NRcS(O)2Rb中，Rc和Rb任选地连同它们分别所连接的原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R9取代；
若存在，每一个R18各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R13取代；若存在，在任一C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd或NRcS(O)2NRcRd中，Rc和Rd任选地连同它们共同所连接的氮原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R13取代；若存在，在任一NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb或NRcS(O)2Rb中，Rc和Rb任选地连同它们分别所连接的原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R13取代；
若存在，每一个R9各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R13取代；若存在，在任一C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd或NRcS(O)2NRcRd中，Rc和Rd任选地连同它们共同所连接的氮原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R13取代；若存在，在任一NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb或NRcS(O)2Rb中，Rc和Rb任选地连同它们分别所连接的原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R13取代；
若存在，每一个R13各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb；
A选自N和CR6；
R6选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb，其中，所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R14取代；若存在，在任一C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd或NRcS(O)2NRcRd中，Rc和Rd任选地连同它们共同所连接的氮原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R19取代；若存在，在任一NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb或NRcS(O)2Rb中，Rc和Rb任选地连同它们分别所连接的原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R19取代；
若存在，每一个R19各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R13取代；若存在，在任一C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd或NRcS(O)2NRcRd中，Rc和Rd任选地连同它们共同所连接的氮原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R13取代；若存在，在任一NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb或NRcS(O)2Rb中，Rc和Rb任选地连同它们分别所连接的原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R13取代；
若存在，每一个R14各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R13取代；若存在，在任一C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd或NRcS(O)2NRcRd中，Rc和Rd任选地连同它们共同所连接的氮原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R13取代；若存在，在任一NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb或NRcS(O)2Rb中，Rc和Rb任选地连同它们分别所连接的原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R13取代；
B选自N和CR2；
R2选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb，其中，所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R15取代；
若存在，每一个R15各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6亚烷基-NH2、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R16取代；
若存在，每一个R16各自独立地选自氨基、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R20取代；
若存在，每一个R20各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R13取代；若存在，在任一C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd或NRcS(O)2NRcRd中，Rc和Rd任选地连同它们共同所连接的氮原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R13取代；若存在，在任一NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb或NRcS(O)2Rb中，Rc和Rb任选地连同它们分别所连接的原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R13取代；
R1选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、4-12元杂环烷基、NRcRd、ORa和SRa，其中，所述C1-6烷基、C3-8环烷基和4-12元杂环烷基各自任选地被0-4个选自羟基、氧代基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、4-12元杂环烷基、C1-6亚烷基-NH2、C1-6亚烷基-OH、C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb的取代基取代，其中，所述C1-6烷氧基、C6-10芳基、4-12元杂环烷基和5-10元杂芳基各自任选地被0-4个R7取代；若存在，在任一C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd或NRcS(O)2NRcRd中，Rc和Rd任选地连同它们共同所连接的氮原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R21取代；若存在，在任一NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb或NRcS(O)2Rb中，Rc和Rb任选地连同它们分别所连接的原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R21取代；
若存在，每一个R21各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R13取代；若存在，在任一C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd或NRcS(O)2NRcRd中，Rc和Rd任选地连同它们共同所连接的氮原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R13取代；若存在，在任一NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb或NRcS(O)2Rb中，Rc和Rb任选地连同它们分别所连接的原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R13取代；
R3选自氢、氘、卤素、氰基、NRcRd、SRa、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被0-4个R7取代；若存在，在NRcRd中，Rc和Rd任选地连同它们共同所连接的氮原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R22取代；
若存在，每一个R22各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R13取代；若存在，在任一C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd或NRcS(O)2NRcRd中，Rc和Rd任选地连同它们共同所连接的氮原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R13取代；若存在，在任一NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb或NRcS(O)2Rb中，Rc和Rb任选地连同它们分别所连接的原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R13取代；
R4选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；
R5选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-3烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基和NRcRd；若存在，在NRcRd中，Rc和Rd任选地连同它们共同所连接的氮原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R24取代；
若存在，每一个R24各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R13取代；若存在，在任一C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd或NRcS(O)2NRcRd中，Rc和Rd任选地连同它们共同所连接的氮原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R13取代；若存在，在任一NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb或NRcS(O)2Rb中，Rc和Rb任选地连同它们分别所连接的原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R13取代；
若存在，每一个Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、氨基、C1-6烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被0-4个R25取代；
若存在，每一个R25各自独立地选自氨基、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6亚烷基-OH、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基。
在另一项实施方案中，在式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物中，
CyA选自C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中，所述C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个R7取代；
若存在，每一个R7各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和NRcRd，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R12取代；
若存在，每一个R12各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和NRcRd；
A选自N和CR6；
R6选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和NRcRd；
B选自N和CR2；
R2选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb，其中，所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R15取代；
若存在，每一个R15各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6亚烷基-NH2、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb；
R1选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、4-12元杂环烷基、NRcRd、ORa和SRa，其中，所述C1-6烷基、C3-8环烷基和4-12元杂环烷基各自任选地被0-4个选自羟基、氧代基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、4-12元杂环烷基、C1-6亚烷基-NH2、C1-6亚烷基-OH、C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb的取代基取代，其中，所述4-12元杂环烷基任选地被C1-6烷基取代；
R3选自氢、氘、卤素、氰基、NRcRd、SRa、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；
R4选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；
R5选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-3烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基和NRcRd；
若存在，每一个Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、氨基、C1-6烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被0-4个R25取代；
若存在，每一个R25各自独立地选自氨基、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6亚烷基-OH、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基。
在另一项实施方案中，在式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物中，
CyA选自C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中，所述C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个R7取代；
若存在，每一个R7各自独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和NRcRd，其中，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R12取代；
若存在，每一个R12各自独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和NRcRd；
A选自N和CR6；
R6选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和NRcRd；
B选自N和CR2；
R2选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C(O)Rb、C(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb和NRcS(O)2NRcRd，其中，所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R15取代；
若存在，每一个R15各自独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6亚烷基-NH2、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C(O)Rb、C(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb和NRcS(O)2NRcRd；
R1选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、4-12元杂环烷基、NRcRd和ORa，其中，所述C1-6烷基、C3-8环烷基和4-12元杂环烷基各自任选地被0-4个选自羟基、氧代基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、4-12元杂环烷基、C1-6亚烷基-NH2、C1-6亚烷基-OH、C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C(O)Rb、C(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb和NRcS(O)2NRcRd的取代基取代；
R3选自氢、氘、卤素、氰基、NRcRd、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；
R4选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；
R5选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-3烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基和NRcRd；
若存在，每一个Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、氨基、C1-6烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被0-4个R25取代；
若存在，每一个R25各自独立地选自氨基、羟基、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基。
在一项实施方案中，在式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物中，
CyA选自苯基、萘基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、吲哚烷基、异吲哚基、异吲哚烷基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、二氢异苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、异苯并噻吩基、二氢异苯并噻吩基、吡咯并吡啶基、吡咯并哒嗪基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、四氢咪唑并吡啶基、四氢咪唑并哒嗪基、四氢咪唑并嘧啶基和四氢咪唑并吡嗪基，其中，上述基团各自任选地被1、2或3个R7取代；
若存在，每一个R7各自独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基和NRcRd，其中，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和4-10元杂环烷基各自任选地被一个或多个R12取代；
若存在，每一个R12各自独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基和NRcRd。
在一项实施方案中，在式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物中，
CyA选自苯基、吲哚基、二氢苯并呋喃基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基和四氢咪唑并吡啶基，其中，上述基团各自任选地被1、2或3个R7取代；
若存在，每一个R7各自独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和NRcRd，其中，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基和C3-10环烷基各自任选地被一个或多个卤素取代。
在一项实施方案中，在式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物中，
CyA选自下列基团：
Figure BDA0003146232100000301
优选地，CyA选自下列基团：
Figure BDA0003146232100000302
更优选地，CyA选自下列基团：
Figure BDA0003146232100000303
其中，上述基团各自任选地被1、2或3个R7取代；
若存在，每一个R7各自独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-10环烷基和氨基；
优选地，每一个R7各自独立地选自卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基和氨基；
更优选地，每一个R7各自独立地选自氟、氯、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基和氨基。
在一项实施方案中，在式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物中，
CyA选自下列基团：
Figure BDA0003146232100000311
在一项实施方案中，在式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物中，
CyA为苯基，所述苯基任选地被1或2个选自卤素和C1-6烷氧基的取代基取代；
优选地，CyA为
Figure BDA0003146232100000312
在一项实施方案中，在式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物中，
A选自N和CR6；
R6选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
优选地，R6选自氢、氟、氰基、甲基和甲氧基。
在一项实施方案中，在式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物中，
A选自N和C(CN)。
在一项实施方案中，在式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物中，
B选自N和CR2；
R2选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C(O)Rb、C(O)ORa、C(O)NRcRd和NRcRd，其中，所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R15取代；
若存在，每一个R15各自独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6亚烷基-NH2、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C(O)Rb、C(O)ORa、C(O)NRcRd和NRcRd；
若存在，每一个Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基和4-10元杂环烷基，其中，所述C1-6烷基、C3-8环烷基和4-10元杂环烷基各自任选地被0-4个R25取代；
若存在，每一个R25各自独立地选自氨基、羟基、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基。
在一项实施方案中，在式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物中，
B选自N和CR2；
R2选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、4-7元杂环烷基、C1-6烷氧基、5-10元杂芳基、C(O)Rb、C(O)ORa、C(O)NRcRd和NRcRd，其中，上述基团各自任选地被一个或多个R15取代；
若存在，每一个R15各自独立地选自氰基、C1-6烷基、C1-6亚烷基-NH2、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C(O)Rb、C(O)NRcRd和NRcRd；
若存在，每一个Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、C1-3烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环烷基，其中，所述C1-3烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环烷基各自任选地被0-4个R25取代；
若存在，每一个R25各自独立地选自羟基和二(C1-3烷基)氨基；
优选地，R2选自氢、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C(O)-(4-6元杂环烷基)、C(O)NH2、C(O)O(C1-3烷基)、C(O)NH(C1-3烷基)、C(O)NH(C3-6环烷基)、C(O)N(C1-3烷基)2、C(O)N(C1-3烷基)(C3-6环烷基)和N(C1-3烷基)2，
其中，所述C1-3烷基和4-6元杂环烷基各自任选地被1个R25取代；
若存在，R25选自羟基和二(C1-3烷基)氨基；
或者，R2选自下列基团：
Figure BDA0003146232100000321
其中，上述基团各自任选地被一个R15取代；
若存在，R15选自氰基、甲基、乙基、异丙基、氨基甲基、环丙基、氧杂环丁-3-基、哌啶-4-基、乙酰基、氨基甲酰基和氨基。
在一项实施方案中，在式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物中，
R2选自氢、氟、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基和下列基团：
Figure BDA0003146232100000331
在一项实施方案中，在式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物中，
B选自N和CR2；
R2选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、4-7元杂环烷基、C1-6烷氧基、C(O)ORa和5-10元杂芳基，其中，上述基团各自任选地被一个或多个R15取代；
若存在，每一个R15各自独立地选自氰基、C1-6烷基、C1-6亚烷基-NH2、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C(O)Rb、C(O)NRcRd和NRcRd；
若存在，每一个Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢和C1-3烷基。
在一项实施方案中，在式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物中，
R2选自氢、氟、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基和下列基团：
Figure BDA0003146232100000332
在一项实施方案中，在式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物中，
R1选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、4-12元杂环烷基、NRcRd和ORa，其中，所述C1-6烷基、C3-8环烷基和4-12元杂环烷基各自任选地被0-4个选自羟基、氧代基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、4-12元杂环烷基、C1-6亚烷基-NH2、C1-6亚烷基-OH、C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C(O)Rb、C(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb和NRcS(O)2NRcRd的取代基取代；
若存在，每一个Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、氨基、C1-6烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被0-4个R25取代；
若存在，每一个R25各自独立地选自氨基、羟基、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基。
在一项实施方案中，在式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物中，
R1选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、4-12元杂环烷基、NRcRd和ORa，其中，所述C1-6烷基、C3-8环烷基和4-12元杂环烷基各自任选地被0-4个选自羟基、氧代基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、4-12元杂环烷基、C1-6亚烷基-NH2、C1-6亚烷基-OH、C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、C(O)Rb和NRcRd的取代基取代；
若存在，每一个Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基和4-10元杂环烷基，其中，所述C1-6烷基、C3-8环烷基和4-10元杂环烷基各自任选地被0-4个R25取代；
若存在，每一个R25各自独立地选自氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、C1-6烷基氨基和C6-10芳基；
优选地，R1选自氢、C1-3烷基、C1-3亚烷基-NH-C1-3烷基、NRcRd和ORa，
若存在，每一个Ra、Rc和Rd各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基和4-10元杂环烷基，其中，所述C1-6烷基、C3-6环烷基和4-10元杂环烷基各自任选地被0-2个R25取代；
若存在，每一个R25各自独立地选自氨基、羟基、甲基、羟基甲基、甲基氨基和苯基；
或者，R1选自下列基团：
Figure BDA0003146232100000341
其中，上述基团各自任选地被0-2个选自羟基、氧代基、氟、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氟甲基、二氟甲基、氧杂环丁-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、氨基甲基、羟基甲基、1-羟基-1-甲基乙基、甲氧甲基、乙酰基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基取代。
在一项实施方案中，在式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物中，
R1选自氢、甲基、甲氨甲基和下列基团：
Figure BDA0003146232100000351
在一项实施方案中，在式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物中，
R1选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、4-12元杂环烷基、NRcRd和ORa，其中，所述C1-6烷基、C3-8环烷基和4-12元杂环烷基各自任选地被0-4个选自羟基、卤素、C1-6烷基、4-12元杂环烷基、C1-6亚烷基-NH2、C1-6亚烷基-OH、C(O)Rb和NRcRd的取代基取代；
若存在，每一个Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、C1-6烷基和4-10元杂环烷基，其中，所述C1-6烷基和4-10元杂环烷基各自任选地被0-4个R25取代；
若存在，每一个R25各自独立地选自氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH和C6-10芳基。
在一项实施方案中，在式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物中，
R1选自氢、甲基、甲氨甲基和下列基团：
Figure BDA0003146232100000361
在一项实施方案中，在式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物中，
R3选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和4-10元杂环烷基；
优选地，R3选自氢、氘、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基和4-6元杂环烷基；
更优选地，R3选自氢、氘、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、环丙基、环丁基和氮杂环丁-1-基。
在一项实施方案中，在式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物中，
R3选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和4-10元杂环烷基；
优选地，R3选自氢、甲基、乙基、甲氧基、环丙基和氮杂环丁-1-基。
在一项实施方案中，在式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物中，
R4选自氢、卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基和C1-3卤代烷氧基；
优选地，R4选自氢、氟、氯、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；
更优选地，R4选自氢和甲基；
更优选地，R4为氢。
在一项实施方案中，在式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物中，
R5选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基和氨基；
优选地，R5选自氢、氟、氯、羟基、氰基和氨基；
更优选地，R5为氢。
在一项实施方案中，式I化合物具有如式II-1所示的结构，
Figure BDA0003146232100000371
其中，CyA、B、R1、R3、R4和R5如上文中所定义。
在一项实施方案中，式I化合物具有如式II-1-A所示的结构，
Figure BDA0003146232100000372
其中，CyA、R1、R3、R4和R5如上文中所定义。
在一项实施方案中，式I化合物具有如式II-1-B所示的结构，
Figure BDA0003146232100000373
其中，CyA、R1、R2、R3、R4和R5如上文中所定义。
在一项实施方案中，式I化合物具有如式II-2所示的结构，
Figure BDA0003146232100000374
其中，CyA、B、R1、R3、R4、R5和R6如上文中所定义。
在一项实施方案中，式I化合物具有如式II-2-A所示的结构，
Figure BDA0003146232100000375
其中，CyA、R1、R3、R4、R5和R6如上文中所定义。
在一项实施方案中，式I化合物具有如式II-2-B所示的结构，
Figure BDA0003146232100000381
其中，CyA、R1、R2、R3、R4、R5和R6如上文中所定义。
具体地，式I化合物包括下列化合物：
Figure BDA0003146232100000382
Figure BDA0003146232100000391
Figure BDA0003146232100000401
Figure BDA0003146232100000411
Figure BDA0003146232100000421
Figure BDA0003146232100000431
Figure BDA0003146232100000441
Figure BDA0003146232100000451
Figure BDA0003146232100000461
Figure BDA0003146232100000471
Figure BDA0003146232100000481
Figure BDA0003146232100000491
Figure BDA0003146232100000501
Figure BDA0003146232100000511
Figure BDA0003146232100000521
Figure BDA0003146232100000531
[杂环内酰胺类化合物的制备方法]
式I化合物的制备方法选自下列三种方案。
在一项实施方案中，采用包括下列步骤的方案一制备式I化合物：
Figure BDA0003146232100000532
S1-1：在催化剂(例如钯催化剂，特别是Pd(dppf)Cl2)的存在下，化合物1a与化合物1b通过反应(例如偶联反应，特别是Suzuki偶联反应)得到化合物1c；
S1-2：在催化剂(例如钯催化剂)的催化下或者在碱的作用下，化合物R1-H与卤代物1d通过反应(例如偶联反应或者取代反应)得到化合物1e；
S1-3：在配体(例如二胺配体)和催化剂(例如铜催化剂或钯催化剂，特别是Cu(OAc)2或CuI)的存在下，化合物1c与化合物1e通过反应(例如交叉偶联反应)得到式I化合物；
如果需要，采用脱保护方法脱去R1上的Boc保护基(例如在酸性条件下，特别是TFA/DCM或HCl/二恶烷/MeOH)；
其中，CyA、A、B、R1、R3、R4和R5如上文所定义(硼酸及硼酸频哪醇酯除外)；X选自F、Cl和Br。
在一项实施方案中，采用包括下列步骤的方案二制备式I化合物：
Figure BDA0003146232100000533
S2-1：在配体(例如二胺配体)和催化剂(例如铜催化剂或钯催化剂，特别是Cu(OAc)2或CuI)的存在下，化合物1a与化合物1e(预先通过步骤S1-2制得)通过反应(例如交叉偶联反应)得到化合物2a；
S2-2：在催化剂(例如钯催化剂，特别是Pd(dppf)Cl2)的存在下，化合物2a与化合物1b通过反应(例如偶联反应，特别是Suzuki偶联反应)得到式I化合物；
如果需要，采用脱保护方法脱去R1上的Boc保护基(例如在酸性条件下，特别是TFA/DCM或HCl/二恶烷/MeOH)；
其中，CyA、A、B、R1、R3、R4和R5如上文所定义(硼酸及硼酸频哪醇酯除外)；X选自F、Cl和Br。
在一项实施方案中，采用包括下列步骤的方案三制备式I化合物：
Figure BDA0003146232100000541
S3-1：在配体(例如二胺配体)和催化剂(例如铜催化剂或钯催化剂，特别是Cu(OAc)2或CuI)的存在下，化合物1c(预先通过步骤S1-1制得)与化合物1d通过反应(例如交叉偶联反应)得到化合物3a；
S3-2：在催化剂(例如钯催化剂)的催化下或者在碱的作用下，化合物R1-H与化合物3a通过反应(例如偶联反应或者取代反应)得到式I化合物；
如果需要，采用脱保护方法脱去R1上的Boc保护基(例如在酸性条件下，特别是TFA/DCM或HCl/二恶烷/MeOH)；
其中，CyA、A、B、R1、R3、R4和R5如上文所定义(硼酸及硼酸频哪醇酯除外)；X选自F、Cl和Br。
[基于杂环内酰胺类化合物的药物组合物和药品]
本发明提供了一种基于杂环内酰胺类化合物的药物组合物。
在一项实施方案中，药物组合物包含至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物。
在另一项实施方案中，药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体。
本发明提供了一种基于杂环内酰胺类化合物的药品。
在一项实施方案中，药品包含下列组分：
a)容器；
b)位于容器中的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物；和
c)任选存在的包装和/或说明书。
[杂环内酰胺类化合物以及基于其的药物组合物和药品的医药用途]
本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物或者基于其的药物组合物或药品在制备用于预防和/或治疗至少部分由HPK1介导的疾病或病症(例如肿瘤)的药物或者HPK1抑制剂中的用途。
本发明还提供了式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物或者基于其的药物组合物或药品，其用于预防和/或治疗至少部分由HPK1介导的疾病或病症(例如肿瘤)或者用于抑制HPK1活性。
本发明还提供了一种用于预防和/或治疗至少部分由HPK1介导的疾病或病症(例如肿瘤)的方法，其包括下列步骤：将预防和/或治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物或者基于其的药物组合物或药品施用于对其有需求的个体。
以下将通过具体实施例来进一步阐述本发明的技术方案。除非另有说明，下列实施例中记载的药品、试剂、材料、仪器等均可通过常规的商业手段获得。
在常规的合成法以及实施例和中间体合成例中，各缩写的含义如下表所示。
缩写 含义
AIBN 偶氮二异丁腈
BINAP 1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦
Bn 苄基
Boc 叔丁氧羰基
Boc<sub>2</sub>O 二碳酸二叔丁酯
Brettphos 二环己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基[1,1'-联苯]-2-基]膦
Cbz 苄氧羰基
CbzCl 氯甲酸苄酯
DCM 二氯甲烷
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIEA/DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMP 戴斯－马丁氧化剂
DMSO 二甲基亚砜
EA 乙酸乙酯
ESI 电喷雾
LC-MS 液质联用色谱
LDA 二异丙基氨基锂
m 摩尔
M 摩尔/升
m/z 质量/电荷
mCPBA 间氯过氧苯甲酸
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NCS N-氯代丁二酰亚胺
NMP N-甲基吡咯烷酮
NMR 核磁共振
PCy<sub>3</sub>.HBF<sub>4</sub> 三环己基膦氟硼酸盐
Pd(dppf)Cl<sub>2</sub> [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯
Pd<sub>2</sub>(dba)<sub>3</sub> 三(二亚苄基丙酮)二钯
PMB 对甲氧基苄基
rt/r.t. 室温
S-Phos 2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基-联苯
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
Xantphos 4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽
下列实施例中记载的化合物的结构通过核磁共振(1H-NMR)和/或液质联用色谱(LC-MS)来确证。
核磁共振(1H-NMR)的测定仪器使用Bruker 400MHz核磁共振仪，测定溶剂为氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿(CDCl3)或六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标物质为四甲基硅烷(TMS)。
下列实施例中的核磁共振(NMR)数据中的缩写代表的含义如下：
s：单峰(singlet)、d：二重峰(doublet)、t：三重峰(triplet)、q：四重峰(quartet)、dd：双二重峰(double doublet)、qd：四二重峰(quartet doublet)、ddd：双双二重峰(double double doublet)、ddt：双双三重峰(double double triplet)、dddd：双双双二重峰(double double double doublet)、m：多重峰(multiplet)、br：宽峰(broad)、J：偶合常数、Hz：赫兹、δ：化学位移。
全部化学位移(δ)值以百万分之一(ppm)的单位给出。
反应的监测采用薄层色谱法(TLC)或液相色谱-质谱联用(LC/MS)。TLC采用硅胶GF254作为固定相，LC/MS采用Aglient 1260Infinity/Aglient 6120Quadrupole进行。
微波反应采用BiotageInitiator+微波合成仪进行。
柱色谱使用200～300目硅胶(青岛海洋化工有限公司)作为固定相，洗脱剂体系(但不限于)石油醚/乙酸乙酯体系和二氯甲烷/甲醇体系，两种溶剂的体积比可以根据待分离化合物的极性进行调节。
制备型高效液相(Prep-HPLC)采用Agilent 1260型、Waters 2489型或GeLai 3500型色谱仪进行。除非特别说明，一般采用的分离条件是：Prep C18 OBD(19mm×150mm×5.0μm)色谱柱；色谱柱温：25℃；流速：28.0mL/min；检测波长：214/254/280nm；流动相A：100％乙腈；流动相B：0.05％碳酸氢铵水溶液；洗脱梯度：(0-2min：30％A，70％B；18min：90％A，10％B)。
除非另有说明，以下实施例中的反应温度为室温(20～30℃)
除非另有说明，以下实施例中的试剂购自Acros Organics、Aldrich ChemicalCompany、特伯化学等公司。
[化合物制备]
中间体合成
中间体1a-1：4-氯-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure BDA0003146232100000561
第一步：3-(溴甲基)-2-氯异烟酸甲酯(I-2)
将化合物I-1(2.0g,10.78mmol)加入到四氯化碳(15mL)中，然后再加入NBS(2.88g,16.16mmol)和AIBN(354mg,2.16mmol)，然后于80℃下搅拌反应4h。反应结束后，向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取，萃取液旋干，得到粗品，粗品经快速柱层析纯化，得到化合物I-2(2.8g),收率为91％。
第二步：4-氯-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(1a-1)
将化合物I-2(2.8g,10.59mmol)加入到乙腈(20mL)和氨水(4mL)中，然后于室温下搅拌反应过夜。反应结束后，将反应液旋干后，再用石油醚:乙酸乙酯＝3:1的混合液打浆，抽滤得固体，固体用少量水洗涤后，经减压干燥，得到化合物1a-1(1.5g)，收率为84％。
LC-MS(ESI):m/z 169.1[M+H]+.
中间体1c-1：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure BDA0003146232100000571
将化合物1a-1(2g,11.86mmol)、(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸(4g,23.73mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.9g,1.1mmol)、碳酸钾(3.91g,35.59mmol)、二氧六环(50mL)、水(8mL)依次加到单口瓶中，开启搅拌，置换氮气，升温至100℃，反应16h。反应结束后，加入水和乙酸乙酯，萃取有机相，旋干溶剂，再经快速柱层析，得到中间体1c-1(2g)，收率：65％。
LC-MS(ESI):m/z 259.1[M+H]+.
中间体1c-2：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-氧代异吲哚-5-甲腈
Figure BDA0003146232100000572
第一步：5-氨基-4-氯异吲哚-1-酮(I-4)
将化合物I-3(1.00g,6.75mmol)、N-氯代丁二酰亚胺(901.25mg,6.75mmol)和三氯甲烷(30mL)依次加到单口瓶中，升温至80℃，搅拌反应16h。反应结束后，直接旋干，残余物经快速柱层析，得到化合物I-4(370.00mg)，收率为27％。
LC-MS(ESI):m/z 183.1[M+H]+.
第二步：4-氯-5-碘异吲哚-1-酮(I-5)
将化合物I-4(400.00mg,2.19mmol)加入到2M H2SO4(8mL)溶液中，冰浴冷却，搅拌下缓慢加入亚硝酸钠(302.27mg,4.38mmol)的水溶液(0.8mL)，加毕，冰浴反应30min后，加入碘化钾(1.82g,10.95mmol)，冰浴继续反应2h，室温再反应2h。反应结束后，加入水，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥，滤液旋干后，经快速柱层析，得到化合物I-5(500mg)，收率为70％。
LC-MS(ESI):m/z 294.1[M+H]+.
第三步：4-氯-1-氧代异吲哚啉-5-甲腈(I-6)
将化合物I-5(300.00mg,1.02mmol)、氰化锌(120.03mg,1.02mmol)、Pd(PPh3)4(118.12mg,102.22μmol)和NMP(6mL)加入到微波反应管中，150℃下于微波反应器中反应4h。反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，滤液旋干后，经快速柱层析，得到化合物I-6(115mg)，收率为55％。
LC-MS(ESI):m/z 193.1[M+H]+.
第四步：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-氧代异吲哚-5-甲腈(1c-2)
该化合物按中间体1c-1描述的方法，以I-6替代1a-1制备，收率为32％。
LC-MS(ESI):m/z 283.1[M+H]+.
中间体1e-1：(1-(6-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003146232100000581
将化合物2,6-二溴吡啶(1.15g,4.85mmol)、吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(994.58mg,5.34mmol)、DIPEA(1.25g,9.71mmol)加入到N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，于微波150℃反应1h。反应结束后，反应液用乙酸乙酯萃取，萃取液旋干，得到粗品，粗品经快速柱层析纯化，得到化合物1e-1(1.4g),收率为84％。
LC-MS(ESI):m/z 342.1[M+H]+.
中间体1e-2：4-(6-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003146232100000582
将化合物2,6-二溴吡啶(1g,4.22mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(786mg,4.22mmol)、碳酸钾(700mg,5.07mmol)、DMA(20mL)依次加到单口瓶中，升温至120℃，反应12h。反应结束后，加入水和乙酸乙酯萃取有机相，旋干反应溶剂，再经快速柱层析，得到化合物1e-2(980mg)，收率68％。
LC-MS(ESI):m/z 342.0[M+H]+.
中间体1e-3：4-((6-溴吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003146232100000583
将化合物6-溴吡啶-2-酚(200mg,1.15mmol)、4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(463mg,2.30mmol)和三苯基膦(603mg,2.30mmol)溶于THF(10mL)中，冰浴搅拌下，氮气保护，加入DIAD(465mg,2.30mmol)，加毕，室温反应15h。反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，滤液旋干后，经快速柱层析，得到化合物1e-3(340mg)，收率为74％。
LC-MS(ESI):m/z 358.1[M+H]+.
按上述方法合成表1中所列中间体。
表1：
Figure BDA0003146232100000591
中间体3a-1：2-(6-溴吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure BDA0003146232100000592
将中间体1c-1(1.00g,3.87mmol)、2,6-二溴吡啶(1.38g,5.81mmol)、Pd(OAc)2(86.94mg,0.39mmol)、XantPhos(447.63mg,0.77mmol)、Cs2CO3(3.81g,11.62mmol)、二氧六环(15mL)依次加入反应瓶内，在N2保护下，于80℃反应12h。反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取反应液三次，合并有机相，并用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品，经柱层析(EA:PE＝35％)纯化，得到化合物3a-1(1.20g)，收率：75％。
LC-MS(ESI):m/z 413.9[M+H]+.
按上述方法合成表2中所列中间体。
表2：
Figure BDA0003146232100000601
实施例1：2-(6-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-4-环丙基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物1)
Figure BDA0003146232100000602
第一步：2,6-二氯-4-环丙基吡啶(E1-3)
将化合物E1-1(400mg,1.46mmol)、化合物E1-2(188.17mg,2.19mmol)、Pd(OAc)2(32.79mg,146.05μmol)、三环己基膦四氟硼酸盐(107.56mg,292.09μmol)、K3PO4(774.77mg,3.65mmol)加入到甲苯(10mL)和水(1mL)中，N2保护后，于110℃搅拌反应7h。反应结束后，反应液用乙酸乙酯萃取，萃取液旋干得粗品，粗品经快速柱层析纯化，得到化合物E1-3(210mg)，收率为76％。
LC-MS(ESI):m/z 188.0[M+H]+.
第二步：(S)-(1-(6-氯-4-环丙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1e-9)
将化合物E1-3(210mg,1.12mmol)、化合物E1-4(228.79mg,1.23mmol)、DIPEA(288.65mg,2.23mmol)加入到N-甲基吡咯烷酮(1mL)中，然后于微波150℃下搅拌反应1h。反应结束后，反应液用乙酸乙酯萃取后，萃取液旋干得粗品，粗品经快速柱层析纯化，得到化合物1e-9(240mg),收率为63％。
LC-MS(ESI):m/z 338.1[M+H]+.
第三步：((3S)-1-(4-环丙基-6-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(E1-6)
将化合物1e-9(40mg,118.40μmol)、化合物1c-1(45.86mg,177.60μmol)、CuI(2.25mg,11.84μmol)、反式-(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2,-环己烷二胺(3.37mg,23.68μmol)、K3PO4(62.81mg,296μmol)加入到1,4-二氧六环(3mL)中，然后N2保护，于微波120℃下搅拌反应5h。反应结束后，反应液经硅藻土抽滤后，滤液旋干后得到粗品，粗品经制备硅胶板纯化，得到化合物E1-6(28mg),收率为42％。
LC-MS(ESI):m/z 560.1[M+H]+.
第四步：2-(6-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-4-环丙基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(1)
将化合物E1-6(28mg,50.03μmol)加入到二氯甲烷(2mL)中，逐滴加入三氟乙酸(1mL)，然后于室温下搅拌反应1h。反应结束后，旋干，加入甲醇稀释，K2CO3调节体系pH为8-9后，经制备型HPLC分离纯化。得到标题化合物1(14mg)，收率为59％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.87(d,J＝5.0Hz,1H),7.78(d,J＝5.0Hz,1H),7.60-7.51(m,1H),7.41(s,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.01(t,J＝8.8Hz,1H),5.95(s,1H),4.88(s,2H),3.78(s,3H),3.56-3.40(m,3H),3.34(s,2H),3.30-3.25(m,1H),2.98(dd,J＝9.8,4.2Hz,1H),2.02-1.96(m,1H),1.96-1.85(m,1H),1.69-1.60(m,1H),1.05-0.97(m,2H),0.79-0.71(m,2H).
LC-MS(ESI):m/z 460.0[M+H]+.
实施例2：2-(6-(3-氨基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物2)
Figure BDA0003146232100000611
第一步：(1-(6-(4-氯-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(E2-1)
将中间体1a-1(100mg,593.19μmol)、中间体1e-1(243.61mg,711.83μmol)、CuI(11.30mg,59.32μmol)、反式-(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2,-环己烷二胺(16.88mg,118.64μmol)、K2CO3(204.65mg,1.48mmol)加入到乙腈(10mL)中，然后氮气保护，于100℃搅拌反应2h。反应结束后，硅藻土抽滤后，滤液旋干后得粗品，粗品经快速柱层析，得到化合物E2-1(80mg)，收率为31％。
LC-MS(ESI):m/z 430.0[M+H]+.
第二步：(1-(6-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(E2-3)
将化合物E2-1(35mg,81.41μmol)、化合物E2-2(27.67mg,162.83μmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(6.65mg,8.14μmol)、K2CO3(28.09mg,203.54μmol)加入到1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中，氮气保护下，于95℃搅拌反应2h。反应结束后，用乙酸乙酯萃取，萃取液旋干后得到粗品，粗品经快速柱层析，得到化合物E2-3(20mg)，收率为59％。
LC-MS(ESI):m/z 520.1[M+H]+.
第三步：2-(6-(3-氨基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(2)
将化合物E2-3(20mg,38.49μmol)加入到二氯甲烷(3mL)中，逐滴加入三氟乙酸(1mL)，然后于室温搅拌反应1h。反应结束后，旋干，加入甲醇稀释，K2CO3调节体系pH为8-9后，经制备型HPLC分离纯化，得到标题化合物2(10mg)，收率为60％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.88(d,J＝5.0Hz,1H),7.81(d,J＝4.9Hz,1H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.58-7.54(m,2H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(t,J＝8.9Hz,1H),6.21(d,J＝8.1Hz,1H),4.92(s,2H),3.79(s,3H),3.56-3.39(m,3H),3.34(s,2H),3.33-3.26(m,1H),3.00-2.97(m,1H),2.02-1.96(m,1H),1.70-1.62(m,1H).
LC-MS(ESI):m/z 420.1[M+H]+.
实施例3：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(吡咯烷-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物3)
Figure BDA0003146232100000621
第一步：3-(6-溴吡啶-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(E3-3)
将化合物E3-1(300mg,1.27mmol)、E3-2(374mg,1.27mmol)、Pd(dppf)Cl2(93mg,0.13mmol)、碳酸钾(350mg,2.53mmol)、二氧六环(20mL)、水(4mL)依次加到单口瓶中，开启搅拌，置换氮气，升温至100℃，反应5h。反应结束后，用硅藻土过滤，滤液旋干后，经快速柱层析，得到化合物E3-3(220mg)，收率为51％。
LC-MS(ESI):m/z 326.1[M+H]+.
第二步：3-(6-(4-氯-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(E3-4)
将化合物E3-3(231mg,0.71mmol)、1c-1(100mg,0.59mmol)、反式-(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2,-环己烷二胺(16.88mg,0.12mmol)、碘化亚铜(11.30mg,0.06mmol)、碳酸钾(205mg,1.48mmol)、乙腈(5mL)依次加到单口瓶中，开启搅拌，置换氮气，升温至100℃回流反应4h。反应结束后，用硅藻土过滤，滤液旋干后，经快速柱层析，得到化合物E3-4(35mg)，收率为13％。
LC-MS(ESI):m/z 413.0[M+H]+.
第三步：3-(6-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(E3-5)
将化合物E3-4(35mg,0.085mmol)、E2-2(43mg,0.25mmol)、Pd(dppf)Cl2(6.2mg,0.008mmol)、碳酸钾(23mg,0.17mmol)、二氧六环(2mL)、水(0.4mL)依次加到单口瓶中，开启搅拌，置换氮气，升温至100℃，反应15h。反应结束后，用硅藻土过滤，滤液旋干后，经快速柱层析纯化，得到E3-5(17mg)，收率为36％。
LC-MS(ESI):m/z 503.1[M+H]+.
第四步：3-(6-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(E3-6)
将E3-5(20mg,0.04mmol)溶于MeOH(2mL)中，室温搅拌下加入10％Pd/C(10mg)，H2置换空气三次，然后在1个大气压H2条件下50℃反应5h。反应结束后，用硅藻土过滤，滤液旋干，得到化合物E3-6(17mg)，收率为80％。未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z 505.0[M+H]+.
第五步：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(吡咯烷-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(3)
将化合物E3-6(17mg,0.03mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入三氟乙酸(0.4mL)，室温搅拌反应1h。反应结束后，旋干反应溶剂，经制备型高效液相色谱分离，冻干，得到标题化合物3(8mg)，收率为53％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.91(d,J＝5.0Hz,1H),8.32(d,J＝8.2Hz,1H),7.84(dd,J＝15.1,6.6Hz,2H),7.59(dd,J＝15.3,8.4Hz,1H),7.21-7.11(m,2H),7.04(t,J＝8.8Hz,1H),4.97(s,2H),3.81(s,3H),3.26(dd,J＝15.6,7.2Hz,1H),3.12(dd,J＝10.7,7.6Hz,1H),2.94-2.83(m,2H),2.77(dd,J＝10.8,6.8Hz,1H),2.11-2.00(m,1H),1.85(dt,J＝14.7,6.9Hz,1H).
LC-MS(ESI):m/z 405.1[M+H]+.
实施例4：2-(6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物4)
Figure BDA0003146232100000631
按照实施例1中步骤二到步骤四描述的方法，分别将E1-3和E1-4替换为2,6-二氯-4-甲氧基吡啶和吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物4。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.89(d,J＝5.0Hz,1H),7.82(d,J＝4.9Hz,1H),7.60-7.55(m,1H),7.40(d,J＝1.9Hz,1H),7.12(d,J＝8.5Hz,1H),7.03(t,J＝8.8Hz,1H),5.76(d,J＝1.9Hz,1H),4.91(s,2H),3.82(d,J＝8.9Hz,6H),3.56-3.43(m,3H),3.36-3.30(m,1H),3.05-3.02(m,1H),2.07-1.99(m,1H),1.72-1.67(m,1H).
LC-MS(ESI):m/z 450.1[M+H]+.
实施例5A/5B：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(trans-3-羟基环戊基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮和4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(cis-3-羟基环戊基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物5A/5B)
Figure BDA0003146232100000641
第一步：3-(6-氯吡啶-2-基)环戊酮(E5-3)
将E5-1(500mg,2.08mmol)、氢氧化钾(233.8mg,4.17mmol)、E5-2(205.7mg,2.5mmol)、水(1mL)和二氧六环(6mL)依次加到单口瓶中，开启搅拌，置换氮气三次，升温至90℃，微波反应1h。反应结束后，旋干反应溶剂，再经快速柱层析，得到化合物E5-3(20mg)，收率为5％。
LC-MS(ESI):m/z 196.1[M+H]+.
第二步：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(3-氧代环戊基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(E5-4)
将化合物E5-3(11.36mg,0.06mmol)、中间体1c-1(15mg,0.06mmol)、Pd2(dba)3(10.63mg,0.01mmol)、Xantphos(6.71mg,0.01mmol)、碳酸铯(57.15mg,0.2mmol)、二氧六环(1mL)依次加到单口瓶中，开启搅拌，升温至90℃，反应8h。反应结束后，旋干反应溶剂，再经快速柱层析，得到化合物E5-4(10mg)，收率为42％。
LC-MS(ESI):m/z 418.1[M+H]+.
第三步：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(trans-3-羟基环戊基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮和4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(cis-3-羟基环戊基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(5A/5B)
将E5-4(10mg,0.02mmol)、甲醇(1mL)依次加到单口瓶中，开启搅拌，缓慢加入硼氢化钠(1mg,0.04mmol)，室温反应2h。反应结束后，加入少量水，旋干溶剂，经制备型高效液相色谱分离，得到化合物5A(保留时间为2.66min，收率为6％)和5B(保留时间为2.87min，收率为18％)。
化合物5A/B LC-MS(6min)检测方法：Waters XBridge C18 5μm 4.6×50mm；色谱柱温：25℃；流速：2.0mL/min；检测波长：214nm；洗脱梯度：(0min：90％A，10％B；4.2min：10％A，90％B)；流动相A：5mmol/L甲酸铵水溶液；流动相B：乙腈。5A保留时间Rt＝2.66min，5B保留时间Rt＝2.87min.
化合物5A：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.91(d,J＝5.0Hz,1H),8.31(d,J＝8.2Hz,1H),7.89-7.78(m,2H),7.61-7.56(m,1H),7.17-7.09(m,2H),7.04(t,J＝8.8Hz,1H),4.96(s,2H),4.54(d,J＝3.7Hz,1H),4.28-4.25(m,1H),3.81(s,3H),3.51-3.42(m,1H),2.16-2.02(m,1H),2.02-1.78(m,3H),1.72-1.52(m,2H).
LC-MS(ESI):m/z 420.1[M+H]+.
化合物5B：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.91(d,J＝5.0Hz,1H),8.32(d,J＝8.3Hz,1H),7.89-7.80(m,2H),7.61-7.56(m,1H),7.21-7.08(m,2H),7.04(t,J＝8.8Hz,1H),4.97(s,2H),4.66(d,J＝4.4Hz,1H),4.21-4.17(m,1H),3.81(s,3H),3.18-3.10(m,1H),2.28-2.21(m,1H),1.98-1.73(m,3H),1.67-1.60(m,2H).
LC-MS(ESI):m/z 420.1[M+H]+.
实施例6：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物6)
Figure BDA0003146232100000651
按照实施例2描述的方法，把1e-1替换为1e-2制备标题化合物6。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.89(d,J＝4.9Hz,1H),7.88-7.82(m,2H),7.73(t,J＝8.1Hz,1H),7.56(m,J＝8.4,6.7Hz,1H),7.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(t,J＝8.9Hz,1H),6.75(d,J＝8.2Hz,1H),4.93(s,2H),3.79(s,3H),3.66(t,J＝5.2Hz,4H).
LC-MS(ESI):m/z 420.1[M+H]+.
实施例7：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物7)
Figure BDA0003146232100000652
按照实施例2描述的方法，把1e-1替换为1e-3制备标题化合物7。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.91(d,J＝5.0Hz,1H),8.05(d,J＝7.9Hz,1H),7.85(d,J＝5.0Hz,1H),7.81(t,J＝8.0Hz,1H),7.59(td,J＝8.4,7.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.5Hz,1H),7.03(t,J＝8.8Hz,1H),6.60(d,J＝8.0Hz,1H),4.95(s,2H),4.81(ddd,J＝13.8,9.7,4.1Hz,1H),3.81(s,3H),2.95(d,J＝11.8Hz,2H),2.46-2.39(m,2H),2.01-1.89(m,2H),1.46(ddd,J＝14.3,11.6,3.9Hz,2H).
LC-MS(ESI):m/z 435.1[M+H]+.
实施例8：2-(6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物8)
Figure BDA0003146232100000653
按照实施例2描述的方法，把1e-1替换为1e-4制备标题化合物8。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.90(d,J＝5.0Hz,1H),7.83(d,J＝4.9Hz,1H),7.74-7.71(m,1H),7.69-7.54(m,2H),7.12(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.03(t,J＝8.9Hz,1H),6.69-6.66(m,1H),4.93(s,2H),4.16(d,J＝12.8Hz,2H),3.81(s,3H),3.50-3.42(m,2H),3.04-2.84(m,3H),1.79-1.76(m,2H),1.34-1.24(m,2H).
LC-MS(ESI):m/z 434.1[M+H]+.
实施例9：2-(6-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物9)
Figure BDA0003146232100000661
按照实施例2描述的方法，把1e-1替换为1e-5制备标题化合物9。
1HNMR(MHz,DMSO-d6):δ8.90(d,J＝5.0Hz,1H),7.84(d,J＝5.0Hz,1H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.65(t,J＝8.0Hz,1H),7.57(td,J＝8.4,6.9Hz,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.03(t,J＝8.8Hz,1H),6.43(d,J＝8.2Hz,1H),4.98(s,2H),3.81(s,3H),3.67(d,J＝5.9Hz,2H),3.61-3.51(m,4H),2.50-2.45(m,1H),1.45(d,J＝8.5Hz,1H).
LC-MS(ESI):m/z 432.0[M+H]+.
实施例10：2-(6-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物10)
Figure BDA0003146232100000662
第一步：((3S)-1-(6-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(E10-1)
将中间体1e-6(39.76mg,116.17μmol)，中间体1c-1(30mg,116.17μmol)，Pd2(dba)3(10.63mg,11.62μmol)，Xantphos(13.43mg,23.23μmol)，Cs2CO3(95.26mg,290.42μmol)加入到1,4-二氧六环(5mL)中，N2保护，于95℃下搅拌反应过夜。反应结束后，反应液经硅藻土抽滤，滤液旋干，得粗品，粗品经快速柱层析纯化，得到化合物E10-1(35mg)，收率为57％。
LC-MS(ESI):m/z 520.1[M+H]+.
第二步：2-(6-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(10)
将化合物E10-1(35mg,67.36μmol)加入到二氯甲烷(3mL)中，逐滴加入三氟乙酸(1mL)，然后于室温下搅拌反应1h。反应结束后，旋干，加入甲醇稀释，K2CO3调节体系pH为8-9后，经制备型HPLC分离纯化，得到标题化合物10(20mg)，收率为69％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.88(d,J＝5.0Hz,1H),7.81(d,J＝4.9Hz,1H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.58-7.54(m,2H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(t,J＝8.9Hz,1H),6.21(d,J＝8.1Hz,1H),4.92(s,2H),3.79(s,3H),3.56-3.39(m,3H),3.34(s,2H),3.33-3.26(m,1H),3.00-2.97(m,1H),2.02-1.96(m,1H),1.70-1.62(m,1H).
LC-MS(ESI):m/z 420.1[M+H]+.
实施例11：2-(6-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物11)
Figure BDA0003146232100000671
按照实施例10描述的方法，以相应的中间体1e-7替代1e-6制备标题化合物11。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.88(d,J＝5.0Hz,1H),7.81(d,J＝4.9Hz,1H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.58-7.54(m,2H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(t,J＝8.9Hz,1H),6.21(d,J＝8.1Hz,1H),4.92(s,2H),3.79(s,3H),3.56-3.39(m,3H),3.34(s,2H),3.33-3.26(m,1H),3.00-2.97(m,1H),2.02-1.96(m,1H),1.70-1.62(m,1H).LC-MS(ESI):m/z 420.1[M+H]+.
实施例12：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物12)
Figure BDA0003146232100000672
将中间体1e-8(49.95mg,170.38μmol)，中间体1c-1(40mg,154.89μmol)，Pd2(dba)3(14.17mg,15.49μmol)，Xantphos(17.91mg,30.98μmol)，Cs2CO3(127.01mg,387.23μmol)加入到1,4-二氧六环(10mL)中，N2保护，于95℃下搅拌反应过夜。反应结束后，反应液经硅藻土抽滤，滤液旋干，得粗品，粗品经制备型HPLC分离纯化，得到标题化合物12(12mg)，收率为16％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.85(d,J＝5.0Hz,1H),7.76(d,J＝5.0Hz,1H),7.70-7.64(m,1H),7.56(d,J＝7.8Hz,1H),7.43(t,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.5Hz,1H),7.16-6.92(m,7H),6.38(d,J＝8.1Hz,1H),4.92-4.80(m,2H),4.60(s,1H),4.30-4.10(m,1H),3.86-3.71(m,3H),3.55(d,J＝6.4Hz,2H).
LC-MS(ESI):m/z 471.0[M+H]+.
实施例13：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物13)
Figure BDA0003146232100000673
第一步：2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-甲基-1-丙醇(E13-2)
将E13-1(1.51g,16.89mmol)、化合物E3-1(2g,8.44mmol)、DIPEA(2mL)、NMP(8mL)加入到微波管中，加热到170℃反应6小时。反应完成后，向反应液中加入水(50mL)，充分搅拌后，用EA萃取三次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩滤液，剩余物用柱层析硅胶柱纯化，得到化合物E13-2(1.2g,58％)。
LC-MS(ESI):m/z 245.0[M+H]+.
第二步：4-氯-2-(6-((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(E13-3)
将化合物E13-2(200mg,0.82mmol)、1a-1(137.60mg,0.82mmol)、CuI(46.62mg,0.24mmol)、反式-(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-环己烷二胺(23.21mg,0.16mmol)、K2CO3(338mg,2.45mmol)和溶剂CH3CN(20mL)加入到单口瓶中，氮气保护下加热到100℃反应4小时。反应完成后，将反应液过滤，浓缩滤液，剩余物用柱层析硅胶柱纯化(DCM:MeOH＝100:0～10:1)，得化合物E13-3(120mg,44％)。
LC-MS(ESI):m/z 333.1[M+H]+.
第三步：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(13)
将E13-3(20mg,0.06mmol)、E2-2(15mg,0.09mmol)、K2CO3(25mg,0.18mmol)、Pd(dppf)Cl2(10mg,0.13mmol)和二氧六环/水(9:1,10mL)加入到单口瓶中，氮气保护下加热到90℃反应3小时。反应完成后，将反应液过滤，浓缩滤液，剩余物用柱层析硅胶柱纯化(DCM:MeOH＝100:0～10:1)后，得到标题化合物13(4mg,14.97％)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.82(d,J＝5.2Hz,1H),7.85(d,J＝5.2Hz,1H),7.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.57-7.51(m,1H),7.41(t,J＝8.0Hz,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,1H),6.94(t,J＝8.8Hz,1H),6.34(d,J＝8.0Hz,1H),4.89(s,2H),3.84(s,3H),3.66(s,2H),1.32(s,6H).
LC-MS(ESI):m/z 423.18[M+H]+.
实施例14：2-(6-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物14)
Figure BDA0003146232100000681
第一步：3-(6-溴吡啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(1e-10)
按中间体1e-1的方法，以E14-1替代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，以Et3N代替DIPEA制备化合物1e-10，收率为51％。
LC-MS(ESI):m/z 369.0[M+H]+.
第二步：3-(6-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(E14-3)
按照实施例5中第二步描述的方法，以1e-10替代E5-3制备化合物E14-3，收率为81％。
LC-MS(ESI):m/z 546.1[M+H]+.
第三步：2-(6-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(14)
按照实施例1中步骤四描述的方法，以E14-3替代实施例1中步骤四的化合物E1-6制备标题化合物14，收率为51％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.89(d,J＝5.0Hz,1H),7.82(d,J＝5.0Hz,1H),7.74(d,J＝7.8Hz,1H),7.63-7.55(m,2H),7.12(d,J＝8.5Hz,1H),7.03(t,J＝8.9Hz,1H),6.50(d,J＝8.3Hz,1H),4.93(s,2H),3.81(s,3H),3.73(d,J＝11.6Hz,2H),3.52(s,2H),2.87(d,J＝11.5Hz,2H),1.74-1.54(m,4H).
LC-MS(ESI):m/z 446.1[M+H]+.
实施例15：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(8-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物15)
Figure BDA0003146232100000691
将化合物14(40mg,0.09mmol)、MeOH(1mL)、甲醛水溶液(0.1mL)、氰基硼氢化钠(16.74mg,0.27mmol)依次加到单口瓶中，开启搅拌，室温反应2h。反应结束后，旋干反应溶剂，经制备型高效液相色谱分离，得到化合物15(10mg)，收率为25％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.88(d,J＝5.0Hz,1H),7.81(d,J＝5.0Hz,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.62-7.53(m,2H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(t,J＝8.9Hz,1H),6.49(d,J＝8.3Hz,1H),4.92(s,2H),3.80(s,3H),3.70-3.66(m,2H),3.18-3.16(m,2H),2.93-2.90(m,2H),2.21(s,3H),1.92-1.89(m,2H),1.52-1.47(m,2H).
LC-MS(ESI):m/z 460.1[M+H]+.
实施例16：2-(6-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-4-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物16)
Figure BDA0003146232100000692
第一步：(S)-(1-(6-氯-4-碘吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1e-11)
将化合物E1-1(500mg,1.83mmol)、E1-4(374mg,2.01mmol)、Et3N(700mg,5.48mmol)和NMP(10mL)依次加到微波管中，升温至150℃，反应2h。反应结束后，加入水和乙酸乙酯，分离干燥有机相，旋干反应溶剂，再经快速柱层析，得到化合物1e-11(300mg)，收率为38％。
LC-MS(ESI):m/z 424.0[M+H]+.
第二步：(S)-(1-(4-(氮杂环丁-1-基)-6-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(1e-12)
将化合物1e-11(100mg,0.24mmol)、氮杂环丁烷(40mg,0.71mmol)、Pd2(dba)3(43.19mg,0.04mmol)、Xantphos(27.29mg,0.04mmol)、碳酸铯(232.25mg,0.7mmol)、二氧六环(5mL)依次加到单口瓶中，开启搅拌，置换氮气，升温至80℃回流反应5h。反应结束后，过滤，旋干反应溶剂，再经快速柱层析，得到化合物1e-12(40mg)，收率为48％。
LC-MS(ESI):m/z 353.1[M+H]+.
第三步：((3S)-1-(4-(氮杂环丁-1-基)-6-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(E16-1)
按照实施例1中步骤三描述的方法，以1e-12替代1e-9制备化合物E16-1。
LC-MS(ESI):m/z 575.1[M+H]+.
第四步：2-(6-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-4-(氮杂环丁-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(16)
按照实施例1中步骤四描述的方法，以E16-1替代E1-6制备标题化合物16。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.87(d,J＝5.0Hz,1H),7.76(d,J＝5.0Hz,1H),7.58-7.52(m,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.01(t,J＝8.8Hz,1H),6.92(d,J＝1.5Hz,1H),5.09(d,J＝1.7Hz,1H),4.86(s,2H),3.88(t,J＝7.3Hz,4H),3.79(s,3H),3.56-3.50(m,1H),3.46-3.38(m,2H),3.28-3.24(m,1H),3.02-2.98(m,1H),2.36-2.32(m,2H),2.06-1.98(m,1H),1.72-1.64(m,1H).
LC-MS(ESI):m/z 475.1[M+H]+。
实施例17：2-(2-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物17)
Figure BDA0003146232100000701
第一步：((3S)-1-(4-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶2-基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(E17-1)
将化合物3a-3(186.25mg,66.23μmol)，化合物E1-4(25mg,60.21μmol)，DIPEA(15.56mg,120.42μmol)加入到N-甲基吡咯烷酮(1mL)中，然后于微波150℃下搅拌反应1h。反应结束后，反应液加水，用乙酸乙酯萃取后，萃取液旋干，得粗品，粗品经制备硅胶板纯化，得到化合物E17-3(25mg)，收率为79％。
LC-MS(ESI):m/z 521.0[M+H]+.
第二步：2-(2-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(17)
将化合物E17-1(25mg,48.03μmol)加入到二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(1mL)中，然后于室温下搅拌反应1h。反应结束后，旋干，加入甲醇稀释，K2CO3调节体系pH为8-9后，经制备型HPLC分离纯化，得到标题化合物17(16mg)，收率为76％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.90(d,J＝4.9Hz,1H),8.31(d,J＝5.6Hz,1H),7.84(d,J＝5.0Hz,1H),7.62(d,J＝5.6Hz,1H),7.57(td,J＝8.4,6.8Hz,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(t,J＝8.9Hz,1H),4.88(s,2H),3.79(s,3H),3.60-3.49(m,3H),3.34(s,2H),3.20-3.05(m,2H),2.03-1.95(m,1H),1.72-1.62(m,1H).
LC-MS(ESI):m/z 421.0[M+H]+.
实施例18：2-(6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物18)
Figure BDA0003146232100000702
按照实施例1中步骤二到步骤四描述的方法，以2,6-二溴-4-甲基吡啶替代E1-1制备标题化合物18。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.89(d,J＝4.8Hz,1H),7.82(d,J＝5.2Hz,1H),7.60-7.55(m,2H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(t,J＝8.8Hz,1H),6.08(s,1H),4.91(s,2H),3.80(s,3H),3.53-3.44(m,6H),3.01-2.98(m,1H),2.27(s,3H),2.05-1.97(m,1H),1.70-1.63(m,1H).
LC-MS(ESI):m/z 434.0[M+H]+.
实施例19：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物19)
Figure BDA0003146232100000711
将化合物6(13.00mg,24.37μmol)、氰基硼氢化钠(3.06mg,48.74μmol)、钛酸四异丙酯(10.39mg,36.55μmol)、甲醇(2mL)加入单口瓶中，开启搅拌，再向反应液中加入3-氧杂环丁酮(3.51mg,48.74μmol)，于室温下反应2h。反应结束后，加少量水淬灭，过滤，旋干反应溶剂，经制备型高效液相色谱分离，冻干，得到标题化合物19(5.00mg)，收率41％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.88(d,J＝5.0Hz,1H),7.81(d,J＝5.0Hz,1H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.64(t,J＝8.1Hz,1H),7.55(m,J＝8.5,6.8Hz,1H),7.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.01(t,J＝8.8Hz,1H),6.65(d,J＝8.3Hz,1H),4.91(s,2H),4.54(t,J＝6.5Hz,2H),4.46(t,J＝6.0Hz,2H),3.78(s,3H),3.46(t,J＝4.9Hz,4H),3.40(t,J＝6.3Hz,1H),2.32(t,J＝5.0Hz,4H).
LC-MS(ESI,m/z):476.0[M+H]+.
实施例20：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物20)
Figure BDA0003146232100000712
按照实施例19描述的方法，以丙酮代替3-氧杂环丁酮制备标题化合物20。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.89(d,J＝4.8Hz,1H),7.83(d,J＝4.8Hz,1H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.65(t,J＝8.0Hz,1H),7.58(q,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(t,J＝8.8Hz,1H),6.64(d,J＝8.2Hz,1H),4.93(s,2H),3.81(s,3H),3.43(s,5H),2.67(dd,J＝12.7,6.1Hz,1H),0.99(d,J＝6.4Hz,6H).
LC-MS(ESI,m/z):462.0[M+H]+.
实施例21：2-(6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物21)
Figure BDA0003146232100000713
将化合物6(0.015g,28.12μmol)、DIPEA(14.54mg,112.47μmol,19.59μL)加入DCM(2mL)中，滴加Ac2O(4.31mg,42.18μmol,3.96μL)，于25℃反应2h。反应结束后，MeOH淬灭，旋干反应溶剂，经制备型高效液相色谱分离，冻干，得到标题化合物21(2mg)，收率为14％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.88(d,J＝4.9Hz,1H),7.82(d,J＝5.0Hz,1H),7.78(d,J＝7.9Hz,1H),7.67(t,J＝8.1Hz,1H),7.60-7.53(m,1H),7.14-7.10(m,1H),7.02(t,J＝8.8Hz,1H),6.68(d,J＝8.2Hz,1H),4.93(s,2H),3.80(s,3H),3.51(s,6H),3.44(d,J＝4.6Hz,2H),2.03(s,3H).
LC-MS(ESI):m/z 462.0[M+H]+.
实施例22：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物22)
Figure BDA0003146232100000721
第一步：5-(6-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(E22-2)
将中间体3a-1(30.00mg,72.42μmol)、E22-1(18.45mg,86.91μmol)、Pd(OAc)2(3.25mg,14.48μmol)、XantPhos(8.38mg,14.48μmol)、Cs2CO3(41.91mg,217.27μmol)、1,4-二氧六环(5mL)依次加入反应瓶内，N2保护，80℃下搅拌8h。反应结束后，加水稀释，乙酸乙酯萃取反应液三次，合并有机相，依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经薄层层析硅胶制备板分离纯化(PE:EA＝1:1)，得化合物E22-2(20mg)，收率51％。
LC-MS(ESI):m/z 546.0[M+H]+.
第二步：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-1-酮(22)
将化合物E22-2(16.0mg,29.33μmol)溶于DCM(3mL)和TFA(3mL)中，25℃下搅拌2h。反应结束后，减压浓缩，残余物经制备型HPLC分离纯化，得到标题化合物22(4.7mg)，收率为36％。
1H-NMR(400MHz,DMSO):δ8.88(d,J＝5.0Hz,1H),7.81(d,J＝4.9Hz,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.62-7.52(m,2H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(t,J＝8.8Hz,1H),6.29(d,J＝8.1Hz,1H),4.92(s,2H),3.79(s,3H),3.54(dd,J＝10.3,7.9Hz,3H),3.15(dd,J＝10.6,3.1Hz,2H),2.91(dd,J＝10.7,6.6Hz,2H),2.79(s,2H),2.60(dd,J＝10.8,2.6Hz,2H).
LC-MS(ESI):m/z 446.0[M+H]+.
实施例23：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物23)
Figure BDA0003146232100000722
按照实施例22中第一步描述的方法，以吡咯烷替代E22-1制备标题化合物23。
1H-NMR(400MHz,DMSO):δ8.88(d,J＝5.0Hz,1H),7.81(d,J＝5.0Hz,1H),7.67(d,J＝7.7Hz,1H),7.60-7.49(m,2H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(t,J＝8.8Hz,1H),6.25(d,J＝8.1Hz,1H),4.92(s,2H),3.79(s,3H),1.91(t,J＝6.5Hz,3H).
LC-MS(ESI m/z):405.0[M+H]+.
实施例24：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物24)
Figure BDA0003146232100000731
第一步：4-(6-溴吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(E24-3)
将E24-1(500mg,1.76mmol)、E24-2(328mg,1.76mmol)、叔丁醇钠(508mg,5.28mmol)、Pd2(dba)3(40.32mg,0.04mmol)、Xantphos(50.95mg,0.09mmol)、甲苯(15ml)依次加到单口瓶中，N2保护下升温至60℃，反应24h。反应结束后，加入水和乙酸乙酯萃取有机相，旋干反应溶剂，再经快速柱层析，得到化合物E24-3(388mg)，收率64％。
LC-MS(ESI):m/z 342.0,344.0[M+H]+.
第二步：4-(6-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(E24-4)
将化合物E24-3(200mg,0.58mmol)、化合物1c-1(100.6mg,0.39mmol)、碳酸铯(381mg,1.17mmol)、Pd2(dba)3(35.68mg,0.04mmol)、Xantphos(45mg,0.08mmol)、1,4-二氧六环(8mL)依次加到单口瓶中，开启搅拌，置换氮气，升温至80℃回流反应8h。反应结束后，旋干反应溶剂，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，快速柱层析，得到化合物E24-4(146mg)，收率72％。
LC-MS(ESI):m/z 520.0[M+H]+.
第三步：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(24)
将E24-4(146mg,0.28mmol)、二氯甲烷(5mL)、三氟乙酸(2mL)依次加到单口瓶中，开启搅拌，室温反应2h。反应结束后，旋干反应溶剂，经制备型高效液相色谱分离，冻干，得标题化合物24(80mg)，收率51％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.89(d,J＝5.0Hz,1H),8.40(d,J＝9.1Hz,1H),8.14(d,J＝3.0Hz,1H),7.82(d,J＝5.0Hz,1H),7.62(m,J＝9.3,3.1Hz,1H),7.56(m,J＝8.4,6.8Hz,1H),7.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.01(t,J＝8.8Hz,1H),4.88(s,2H),3.77(s,3H),3.38(m,J＝6.7,3.7Hz,4H),3.26(m,J＝4.8,4.2Hz,4H).
LC-MS(ESI):m/z 420.2[M+H]+.
实施例25：2-(6-(2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物25)
Figure BDA0003146232100000732
第一步：2-溴-6-(2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)吡啶(E25-2)
按照制备中间体1e-1的方法，以E25-1替代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯制备化合物E25-2，收率为86％。
LC-MS(ESI):m/z 225.0,227.0[M+H]+.
第二步：2-(6-(2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-1-酮(25)
按照实施例1中步骤三描述的方法，以E25-2替代1e-9制备标题化合物25，收率为24％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.88(d,J＝4.9Hz,1H),7.81(d,J＝5.0Hz,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.62(t,J＝8.0Hz,1H),7.59-7.53(m,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.04-6.99(m,1H),6.27(d,J＝8.1Hz,1H),6.00(s,2H),4.94(s,2H),4.13(s,4H),3.79(s,3H).
LC-MS(ESI):m/z 403.2[M+H]+.
实施例26：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物26)
Figure BDA0003146232100000741
第一步：4-(6-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1e-13)
按照制备中间体1e-2的方法，以化合物E26-1替代化合物E3-1制备化合物1e-13，收率为32％。
LC-MS(ESI):m/z 372.0[M+H]+.
第二步：4-(6-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(E26-3)
按照实施例1中步骤三描述的方法，以1e-13替代1e-9制备化合物E26-3，收率为68％。
LC-MS(ESI):m/z 550.0[M+H]+.
第三步：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(26)
按照实施例1中步骤四描述的方法，以E26-3替代E1-6制备标题化合物26，收率为62％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.88(d,J＝5.0Hz,1H),7.81(d,J＝5.0Hz,1H),7.59-7.51(m,2H),7.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.01(t,J＝8.8Hz,1H),6.29(d,J＝1.8Hz,1H),4.91(s,2H),3.84(s,3H),3.79(s,3H),3.66(t,J＝5.1Hz,4H),3.16(t,J＝5.1Hz,4H).
LC-MS(ESI):m/z 450.2[M+H]+.
实施例27：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物27)
Figure BDA0003146232100000742
第一步：4-(4-(6-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(E27-2)
将化合物6(20mg,37.49μmol)、4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(14.94mg,74.98μmol)、醋酸(22.51mg,374.90μmol,21.46μL)、甲醇(2mL)加入单口瓶中，再向反应液中加入氰基硼氢化钠(4.71mg,74.98μmol)，于室温下反应2h。反应结束后，EA稀释，水洗，干燥，旋干反应溶剂，得到粗品E27-2，未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
第二步：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(27)
将上一步得到的粗品溶于4N HCl的乙酸乙酯溶液(1mL)，于室温下搅拌1h，旋干反应溶剂，经制备型高效液相色谱分离，冻干，得到化合物27(4mg)，收率为18％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.89(d,J＝4.9Hz,1H),8.27(s,0H),7.83(d,J＝5.0Hz,1H),7.77(d,J＝7.8Hz,1H),7.65(t,J＝8.1Hz,1H),7.58(q,J＝8.4Hz,1H),7.12(d,J＝8.5Hz,1H),7.03(t,J＝8.9Hz,1H),6.66(d,J＝8.3Hz,1H),4.93(s,2H),3.81(s,3H),3.42(dd,J＝12.2,5.8Hz,9H),2.43(s,4H),2.30(t,J＝6.7Hz,2H),1.46(s,4H).
LC-MS(ESI):m/z 502.0[M+H]+.
实施例28：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(吡咯烷-3-基氨基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物28)
Figure BDA0003146232100000751
按照实施例22中描述的方法，以3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替代E22-1制备标题化合物28，收率为45％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.87(d,J＝5.0Hz,1H),7.81(d,J＝5.0Hz,1H),7.65(dd,J＝14.3,7.9Hz,1H),7.60-7.43(m,2H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(t,J＝8.8Hz,1H),6.93-6.66(m,1H),6.30(dd,J＝17.7,8.1Hz,1H),4.91(s,2H),3.97(s,1H),3.79(s,3H),3.18(dd,J＝7.8,2.9Hz,1H),2.95-2.81(m,2H),2.75-2.59(m,2H),2.14-1.77(m,2H),1.56(d,J＝5.2Hz,1H).
LC-MS(ESI):m/z 420.0[M+H]+.
实施例29：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(甲基(吡咯烷-3-基)氨基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物29)
Figure BDA0003146232100000752
按照实施例22中描述的方法，以3-(甲基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替代E22-1制备标题化合物29。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.88(d,J＝5.0Hz,1H),7.81(d,J＝5.0Hz,1H),7.68(dt,J＝12.5,6.3Hz,1H),7.63-7.51(m,2H),7.08(t,J＝9.8Hz,1H),7.04-6.95(m,1H),6.51(dd,J＝20.0,8.2Hz,1H),4.93(d,J＝7.4Hz,2H),3.80(d,J＝3.5Hz,3H),3.18(dd,J＝12.6,7.0Hz,1H),2.94-2.88(m,1H),2.86(d,J＝6.0Hz,3H),2.74-2.66(m,2H),2.03-1.84(m,2H),1.63(dt,J＝13.5,7.4Hz,1H).
LC-MS(ESI):m/z 434.0[M+H]+.
实施例30：2-(6-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-氧代异吲哚烷-5-甲腈(化合物30)
Figure BDA0003146232100000753
按照实施例1中描述的方法，分别以中间体1e-6和中间体1c-2代替1e-9和1c-1制备标题化合物30。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.16(d,J＝7.9Hz,1H),8.01(d,J＝7.9Hz,1H),7.69-7.60(m,2H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H),7.17(d,J＝8.5Hz,1H),7.11(t,J＝8.8Hz,1H),6.20(d,J＝8.1Hz,1H),4.90-4.78(m,2H),3.82(s,3H),3.54-3.41(m,4H),3.01-2.94(m,1H),2.00(dt,J＝12.5,6.8Hz,1H),1.65(dt,J＝18.3,6.4Hz,1H).
LC-MS(ESI):m/z 444.0[M+H]+.
实施例31：2-(6-((2S,4S)-4-氨基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物31)
Figure BDA0003146232100000761
按照实施例22中描述的方法，以((3S,5S)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯替代E22-1制备标题化合物31。
1H-NMR(400MHz,DMSO):δ8.88(d,J＝5.0Hz,1H),7.81(d,J＝5.0Hz,1H),7.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.60-7.52(m,2H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.01(t,J＝8.8Hz,1H),6.27(d,J＝8.2Hz,1H),4.88(d,J＝67.8Hz,3H),4.08(s,1H),3.88(s,1H),3.80(s,3H),3.59(s,1H),3.42(d,J＝10.8Hz,2H),3.16(d,J＝10.2Hz,1H),2.29-2.20(m,1H),1.70(d,J＝13.0Hz,1H).
LC-MS(ESI):m/z 450.0[M+H]+.
实施例32：2-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物32)
Figure BDA0003146232100000762
该化合物按实施例22描述的方法，以哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯替代E22-1制备。1H-NMR(400MHz,DMSO):δ8.88(d,J＝4.9Hz,1H),7.81(d,J＝4.9Hz,1H),7.67(d,J＝7.7Hz,1H),7.60(t,J＝6.0Hz,1H),7.56(dd,J＝13.2,6.4Hz,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,1H),7.01(t,J＝9.0Hz,1H),6.62(d,J＝8.2Hz,1H),4.92(s,2H),4.03(d,J＝10.4Hz,2H),3.48-3.39(m,3H),2.85-2.69(m,2H),1.81(s,2H),1.64(d,J＝13.3Hz,2H).LC-MS(ESI):m/z 434.0[M+H]+。
实施例33：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物33)
Figure BDA0003146232100000763
按照实施例22中描述的方法，以4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯替代E22-1制备标题化合物33。
1H-NMR(400MHz,DMSO):δ8.89(d,J＝5.0Hz,1H),7.82(d,J＝5.0Hz,1H),7.59(dd,J＝15.1,8.2Hz,2H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(t,J＝8.8Hz,1H),6.56(d,J＝6.5Hz,1H),6.29(d,J＝8.1Hz,1H),4.87(d,J＝19.5Hz,2H),3.79(s,18H),3.51(s,1H),2.91(d,J＝11.6Hz,2H),2.38(t,J＝11.0Hz,2H),1.85(s,2H),1.35-1.22(m,2H).
LC-MS(ESI):m/z 434.0[M+H]+.
实施例34：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物34)
Figure BDA0003146232100000771
按照实施例22中描述的方法，以(S)-吡咯烷-3-醇替代E22-1，以甲苯溶剂替换二氧六环制备标题化合物34。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.89(d,J＝4.8Hz,1H),7.83(d,J＝5.2Hz,1H),7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.60-7.55(m,2H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(t,J＝9.2Hz,1H),6.26(d,J＝8.0Hz,1H),4.95-4.94(m,2H),4.38-4.36(m,1H),3.81(s,3H),3.47-3.36(m,4H),3.27-3.24(m,1H),2.00-1.98(m,1H),1.92-1.87(m,1H).
LC-MS(ESI):m/z 421.1[M+H]+.
实施例35：2-(6-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物35)
Figure BDA0003146232100000772
按照实施例22中描述的方法，以2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯替代E22-1，以甲苯溶剂替换二氧六环制备标题化合物35。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.88(d,J＝5.2Hz,1H),7.82(d,J＝4.8Hz,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.64-7.53(m,2H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(t,J＝8.8Hz,1H),6.67(d,J＝8.4Hz,1H),4.91(s,1H),3.79(s,3H),3.49-3.45(m,6H),3.13-3.07(m,3H),2.86(s,1H),1.72-1.68(m,2H),1.54-1.48(m,4H).
LC-MS(ESI):m/z 474.1[M+H]+.
实施例36：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物36)
Figure BDA0003146232100000773
按照实施例15中描述的方法，以化合物33替代化合物14制备标题化合物36。
1H-NMR(400MHz,DMSO):δ8.88(d,J＝5.0Hz,1H),7.80(d,J＝5.0Hz,1H),7.60-7.53(m,2H),7.45(t,J＝7.9Hz,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.01(t,J＝8.8Hz,1H),6.61(d,J＝6.6Hz,1H),6.26(d,J＝8.0Hz,1H),4.86(d,J＝14.4Hz,2H),3.79(s,3H),3.47-3.39(m,1H),2.70(s,2H),2.16(s,3H),1.90-1.75(m,4H),1.45-1.33(m,2H).
LC-MS(ESI):m/z 448.0[M+H]+.
实施例37：2-(6-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-氧代异吲哚烷-5-甲腈(化合物37)
Figure BDA0003146232100000781
按照实施例1中描述的方法，分别以中间体1e-7和中间体1c-2替代1e-9和1c-1制备标题化合物37。
1H-NMR(MHz,DMSO-d6):δ8.17(d,J＝7.9Hz,1H),8.03(d,J＝7.9Hz,1H),7.70-7.62(m,2H),7.57(t,J＝8.0Hz,1H),7.19(d,J＝8.5Hz,1H),7.12(t,J＝8.9Hz,1H),6.22(d,J＝8.1Hz,1H),4.92-4.79(m,2H),3.84(s,3H),3.56-3.43(m,4H),3.02-2.94(m,1H),2.02(dt,J＝12.7,6.8Hz,1H),1.67(dt,J＝18.5,6.4Hz,1H).
LC-MS(ESI):m/z 444.0[M+H]+.
实施例38：2-(6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物38)
Figure BDA0003146232100000782
将化合物6(33.00mg,61.86μmol)、碘乙烷(19.30mg,123.72μmol)、三乙胺(18.78mg,185.58μmol)、四氢呋喃(2mL)加入单口瓶中，搅拌下加热回流反应2h。反应结束后，旋干反应溶剂，经制备型高效液相色谱分离，冻干，得到标题化合物38(8.00mg)，收率27％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.88(d,J＝5.0Hz,1H),7.81(d,J＝4.9Hz,1H),7.75(d,J＝7.8Hz,1H),7.63(t,J＝8.1Hz,1H),7.56(m,J＝8.4,6.7Hz,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.01(t,J＝8.8Hz,1H),6.64(d,J＝8.3Hz,1H),4.92(s,2H),3.79(s,3H),3.49-3.39(m,4H),2.41(t,J＝5.0Hz,4H),2.33(q,J＝7.2Hz,2H),1.01(t,J＝7.1Hz,3H).
LC-MS(ESI):m/z 448.0[M+H]+。
实施例39：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(4-丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物39)
Figure BDA0003146232100000783
按照实施例27中步骤一描述的方法，以正丙醛替代E27-1制备标题化合物39。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.88(d,J＝4.9Hz,1H),7.82(d,J＝5.0Hz,1H),7.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.66(t,J＝8.1Hz,1H),7.56(m,J＝8.4,6.7Hz,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(t,J＝8.9Hz,1H),6.67(d,J＝8.3Hz,1H),4.92(s,2H),3.79(s,3H),3.50(m,J＝22.6Hz,4H),2.42(s,2H),1.50(m,J＝7.6Hz,2H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).
LC-MS(ESI):m/z 462.0[M+H]+。
实施例40：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物40)
Figure BDA0003146232100000791
按照实施例27中步骤一描述的方法，以1-甲基哌啶-4-酮替代E27-1制备标题化合物40。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.89(d,J＝5.0Hz,1H),7.88(d,J＝7.9Hz,1H),7.83(d,J＝5.0Hz,1H),7.75(t,J＝8.1Hz,1H),7.56(m,J＝8.4,6.7Hz,1H),7.08(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(t,J＝8.8Hz,1H),6.79(d,J＝8.2Hz,1H),4.93(s,2H),3.79(s,3H),3.59(d,J＝12.9Hz,3H),3.12(s,4H),2.96(m,J＝9.3Hz,2H),2.78(s,3H),2.33(m,J＝14.1Hz,2H),1.92-1.78(m,2H).
LC-MS(ESI):m/z 517.1[M+H]+.
实施例41：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(4-甲基-6-(((R)-吡咯烷-3-基)氨基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物41)
Figure BDA0003146232100000792
按照实施例22中描述的方法，分别以中间体3a-2和(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替代3a-1和E22-1制备标题化合物41。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.87(d,J＝5.0Hz,1H),8.37(s,1H),7.80(d,J＝5.0Hz,1H),7.55(m,2H),7.08(d,J＝8.5Hz,1H),7.01(t,J＝8.8Hz,1H),6.94(d,J＝5.5Hz,1H),6.15(s,1H),4.89(s,2H),4.19(s,1H),3.79(s,3H),3.22-2.96(m,5H),2.11-2.00(m,1H),1.87-1.77(m,1H).
LC-MS(ESI):m/z 434.1[M+H]+.
实施例42：2-(6-((S)-2-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物42)
Figure BDA0003146232100000793
按照实施例22中描述的方法，分别以3a-2和(S)-(吡咯烷-2-基甲基)氨基甲酸叔丁酯替代3a-1和E22-1制备标题化合物42。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.88(d,J＝5.0Hz,1H),7.81(d,J＝5.0Hz,1H),7.60-7.51(m,2H),7.08(d,J＝8.5Hz,1H),7.00(t,J＝8.8Hz,1H),6.23(s,1H),4.92(s,2H),3.99-3.97(m,1H),3.80-3.78(s,3H),3.46-3.42(m,2H),3.19-3.15(m,1H),2.88-2.82(m,1H),2.75-2.66(m,1H),2.28(s,3H),2.01-1.87(m,4H).
LC-MS(ESI):m/z 448.1[M+H]+.
实施例43：2-(6-((R)-2-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物43)
Figure BDA0003146232100000801
按照实施例22中描述的方法，分别以3a-2和(R)-(吡咯烷-2-基甲基)氨基甲酸叔丁酯替代3a-1和E22-1制备标题化合物43。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.88(d,J＝5.0Hz,1H),7.80(d,J＝4.9Hz,1H),7.60-7.51(m,2H),7.08(d,J＝8.5Hz,1H),7.00(t,J＝8.8Hz,1H),6.21(s,1H),4.92(s,2H),3.95(s,1H),3.80(s,3H),3.45-3.40(m,2H),3.22-3.15(m,1H),2.85-2.81(m,1H),2.67-2.61(m,1H),2.27(s,3H),2.03-1.83(m,4H).
LC-MS(ESI):m/z 448.1[M+H]+.
实施例44：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(4-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物44)
Figure BDA0003146232100000802
按照实施例22中描述的方法，分别以3a-2和哌嗪-1-甲酸叔丁酯替代3a-1和E22-1制备标题化合物44。
1H-NMR(400MHz,DMSO):δ8.87(d,J＝4.9Hz,1H),7.80(d,J＝4.9Hz,1H),7.56(dd,J＝14.4,7.5Hz,2H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(t,J＝8.8Hz,1H),6.06(s,1H),4.90(s,2H),3.79(s,3H),3.54-3.39(m,6H),2.98(dd,J＝9.7,4.0Hz,1H),2.06-1.94(m,1H),1.65(td,J＝12.6,6.5Hz,1H).
LC-MS(ESI):m/z 434.0[M+H]+.
实施例45：2-(6-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-4-甲基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物45)
Figure BDA0003146232100000803
按照实施例22中描述的方法，分别以3a-2和3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯替代3a-1和E22-1制备标题化合物45。
1H-NMR(400MHz,DMSO):δ8.87(d,J＝4.9Hz,1H),8.87(d,J＝4.9Hz,1H),7.80(d,J＝4.9Hz,1H),7.80(d,J＝4.9Hz,1H),7.56(dd,J＝14.4,7.5Hz,2H),7.56(dd,J＝14.4,7.5Hz,2H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(t,J＝8.8Hz,1H),7.02(t,J＝8.8Hz,1H),6.06(s,1H),6.06(s,1H),4.90(s,3H),3.98-2.40(m,41H),2.55-2.46(m,7H),2.48(dd,J＝21.0,19.2Hz,8H),2.25(s,3H),2.00(dt,J＝19.1,6.4Hz,1H),1.65(dd,J＝11.9,6.0Hz,1H).
LC-MS(ESI):m/z 460.0[M+H]+.
实施例46：2-(6-((2S,4S)-4-氨基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物46)
Figure BDA0003146232100000811
按照实施例22中描述的方法，分别以3a-2和((3S,5S)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯替代3a-1和E22-1制备标题化合物46。
1H-NMR(400MHz,DMSO):δ8.87(d,J＝4.9Hz,1H),7.80(d,J＝4.9Hz,1H),7.56(dd,J＝14.4,7.5Hz,2H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(t,J＝8.8Hz,1H),6.06(s,1H),4.90(s,2H),3.79(s,3H),3.54-3.39(m,6H),2.98(dd,J＝9.7,4.0Hz,1H),2.25(s,3H),2.00(dt,J＝19.1,6.4Hz,1H),1.65(dd,J＝11.9,6.0Hz,1H).
LC-MS(ESI):m/z 464.0[M+H]+。
实施例47：2-(2-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物47)
Figure BDA0003146232100000812
按照实施例17中描述的方法，分别以(R)-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷和3a-4替代E17-2和3a-3制备标题化合物47。
1H-NMR(400MHz、CD3OD):δ8.81(d,J＝5.0Hz,1H),7.83(d,J＝5.1Hz,1H),7.59(s,1H),7.58-7.50(m,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),6.94(t,J＝8.8Hz,1H),4.91(s,2H),3.83(s,3H),3.74-3.64(m,2H),3.60-3.48(m,2H),3.29-3.22(m,1H),2.32(s,3H),2.20-2.12(m,1H),1.83-1.74(m,1H).
LC-MS(ESI):m/z 435.0[M+H]+.
实施例48：2-(5-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物48)
Figure BDA0003146232100000813
按实施例24描述的方法，以(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代E24-2制备该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(d,J＝5.0Hz,1H),8.29(d,J＝9.0Hz,1H),7.79(d,J＝5.0Hz,1H),7.67(d,J＝2.9Hz,1H),7.56(m,J＝8.5,6.8Hz,1H),7.11–7.05(m,2H),7.01(t,J＝8.8Hz,1H),4.85(s,2H),3.77(s,3H),3.58(m,J＝5.7Hz,1H),3.44–3.40(m,1H),3.25(m,J＝9.2,7.7,5.9Hz,2H),2.90(m,J＝9.4,4.7Hz,1H),2.07(m,J＝12.1,7.7,6.0Hz,1H),1.77–1.65(m,1H).
LC-MS(ESI,m/z):420.2[M+H]+.
实施例49：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-甲基-2-(((R)-吡咯烷-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物49)
Figure BDA0003146232100000821
按实施例22描述的方法，分别以化合物3a-4和(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代化合物3a-1和E22-1制备该化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.83(d,J＝5.1Hz,1H),7.85(d,J＝5.1Hz,1H),7.66(s,1H),7.57-7.51(m,1H),7.05(d,J＝8.5Hz,1H),6.93(t,J＝8.8Hz,1H),4.95(s,2H),4.34(s,1H),3.82(s,3H),3.10-3.01(m,2H),2.92-2.79(m,2H),2.33(s,3H),2.18-2.06(m,1H),1.78-1.70(m,1H).
LC-MS(ESI,m/z):435.0[M+H]+.
实施例50：2-(6-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-4-环丙基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物50)
Figure BDA0003146232100000822
按实施例1描述的方法，第二步以(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯制备该化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.81(d,J＝5.0Hz,1H),7.84(d,J＝5.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(q,J＝8.2Hz,1H),7.37(d,J＝8.1Hz,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),6.94(t,J＝8.8Hz,1H),4.99(s,2H),3.86-3.78(m,5H),3.72-3.68(m,1H),3.57-3.54(m,1H),3.49-3.45(m,1H),2.20-2.12(m,1H),2.05-1.98(m,1H),1.81-1.73(m,1H),0.94-0.88(m,2H),0.69-0.61(m,2H).
LC-MS(ESI,m/z):460.0[M+H]+.
实施例51：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物51)
Figure BDA0003146232100000823
按实施例24描述的方法，以3-溴-6-氯-2-甲基吡啶替代2-溴-5-碘吡啶制备该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝4.9Hz,1H),8.28(d,J＝8.7Hz,1H),7.82(d,J＝5.0Hz,1H),7.60–7.53(m,2H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.05–6.99(m,1H),4.87(s,2H),3.77(s,3H),2.86–2.80(m,4H),2.78–2.73(m,4H),2.39(s,3H).
LC-MS(ESI,m/z):434.0[M+H]+.
实施例52：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(吡咯烷-3-基氧基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物52)
Figure BDA0003146232100000831
第一步：3-((6-溴吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1e-14)
按中间体实施例1e-3描述的方法，以3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯替代4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯制备1e-14，收率为94％。
LC-MS(ESI,m/z):343.9[M+H]+。
第二步至第四步：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(吡咯烷-3-基氧基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1–酮(52)
按实施例2描述的方法，以化合物1e-14替代1e-1制备该化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝5.0Hz,1H),8.07(t,J＝8.0Hz,1H),7.81(dd,J＝17.4,6.2Hz,2H),7.56(dd,J＝15.4,8.1Hz,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.01(t,J＝8.8Hz,1H),6.62(dd,J＝15.5,8.0Hz,1H),5.23(d,J＝48.7Hz,1H),4.96(s,2H),3.81(s,3H),3.39–3.23(m,2H),3.01(dd,J＝11.8,4.7Hz,1H),2.92–2.69(m,2H),2.14–1.76(m,2H).
LC-MS(ESI,m/z):421.1[M+H]+.
实施例53：2-(6-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-5-甲基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物53)
Figure BDA0003146232100000832
按实施例1第二步至第四步描述的方法，分别以2,6-二氯-3-甲基吡啶和(R)叔丁基吡咯烷-3-基氨基甲酸酯替代E1-3和(S)叔丁基吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(E1-4)制备该化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝4.9Hz,1H),7.80(d,J＝4.9Hz,1H),7.65(d,J＝7.9Hz,1H),7.56(dt,J＝15.2,7.7Hz,1H),7.39(d,J＝7.9Hz,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(t,J＝8.8Hz,1H),4.91(s,2H),3.79(s,3H),3.59(dt,J＝14.3,7.2Hz,2H),3.49–3.40(m,2H),3.14(dd,J＝10.0,5.1Hz,1H),2.29(s,3H),1.96–1.88(m,1H),1.58(dt,J＝18.7,6.7Hz,1H).
LC-MS(ESI,m/z):434.1[M+H]+
实施例54：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(((R)-吡咯烷-3-基)氨基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物54)
Figure BDA0003146232100000833
按实施例22描述的方法，以(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代E22-1制备该化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝5.0Hz,1H),7.80(d,J＝5.0Hz,1H),7.65(dd,J＝16.1,7.8Hz,1H),7.59–7.44(m,2H),7.08(t,J＝7.4Hz,1H),7.01(t,J＝8.8Hz,1H),6.68(d,J＝5.7Hz,1H),6.30(dd,J＝18.2,8.1Hz,1H),4.91(s,2H),4.01–3.92(m,1H),3.79(s,3H),3.21(s,1H),2.95–2.81(m,2H),2.74–2.61(m,2H),1.98–1.86(m,1H),1.62–1.51(m,1H).
LC-MS(ESI,m/z):420.1[M+H]+
实施例55：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(4-甲基-6-(((S)-吡咯烷-3-基)氨基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物55)
Figure BDA0003146232100000841
按实施例22描述的方法，以(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代E22-1制备该化合物，PHLC分离得到化合物55的甲酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝5.0Hz,1H),8.35(s,1H),7.80(d,J＝5.0Hz,1H),7.60-7.52(m,2H),7.08(d,J＝8.5Hz,1H),7.01(t,J＝8.8Hz,1H),6.83(d,J＝5.7Hz,1H),6.14(s,1H),4.89(s,2H),4.14(s,1H),3.79(s,3H),3.16-3.08(m,3H),3.06-2.98(m,2H),2.22(s,3H),2.06-1.99(m,1H),1.79-1.73(s,1H).
LC-MS(ESI,m/z):434.1[M+H]+.
实施例56：2-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物56)
Figure BDA0003146232100000842
按实施例21描述的方法，以化合物24替代化合物6制备该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝9.2Hz,1H),8.11(d,J＝2.9Hz,1H),7.83(d,J＝5.0Hz,1H),7.64–7.54(m,2H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.03(t,J＝8.8Hz,1H),4.89(s,2H),3.79(s,3H),3.60(d,J＝4.4Hz,4H),3.24–3.19(m,2H),3.17–3.11(m,2H),2.06(s,3H).
LC-MS(ESI,m/z):462.0[M+H]
实施例57：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物57)
Figure BDA0003146232100000843
按实施例19描述的方法，分别以化合物24和丙酮替代化合物6和E19-1制备该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝4.9Hz,1H),8.36(d,J＝9.1Hz,1H),8.07(d,J＝2.5Hz,1H),7.82(d,J＝4.9Hz,1H),7.62–7.51(m,2H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.03(t,J＝8.8Hz,1H),4.88(s,2H),3.79(s,3H),3.17(s,4H),2.74–2.66(m,1H),2.60(s,4H),1.01(d,J＝6.5Hz,6H).
LC-MS(ESI,m/z):462.0[M+H]+
实施例58：4-(6-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(化合物58)
Figure BDA0003146232100000851
第一步：N-(叔丁基)-4-(6-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(E58-1)
将化合物24(20mg,37.49μmol)、2-异氰酸酯-2-甲基丙烷(14.94mg,74.98μmol)、DIPEA(22.51mg,374.90μmol,21.46μL)、1,4-二氧六环(2ml)加入单口瓶中，于室温下反应2h。旋干反应溶剂，得到粗品E58-1，未经进一步纯化直接用于下一步反应。
第二步：4-(6-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(化合物58)
上述所得化合物E58-1溶于4N HCl的乙酸乙酯溶液(1mL)，于室温下继续搅拌1h，反应结束后，旋干反应溶剂，经制备型高效液相色谱分离，冻干得到化合物58(12mg)，总收率为72％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝5.0Hz,1H),8.38(d,J＝9.2Hz,1H),8.12(d,J＝2.8Hz,1H),7.83(d,J＝5.0Hz,1H),7.64–7.53(m,2H),7.15–7.08(m,1H),7.03(t,J＝8.8Hz,1H),6.11(s,2H),4.89(s,2H),3.79(s,3H),3.50–3.43(m,4H),3.19–3.09(m,4H).
LC-MS(ESI,m/z):463.0[M+H]+
实施例59：2-(6-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物59)
Figure BDA0003146232100000852
第一步：(R)-(1-(6-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1e-15)
按实施例16步骤一描述的方法，分别以2,6-二氯-3-(三氟甲基)吡啶E59-1(500.00mg,2.31mmol)和(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯E59-2(474.28mg,2.59mmol)替代化合物E16-1和化合物E1-4制备得到两个区域异构体。次要产物为1e-15，收率15％。主产物为E59-3，收率为65％。
次产物1e-15：LC-MS(ESI,m/z):366.1[M+H]+。
第二步：((3R)-1-(6-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(E59-4)
按实施例1步骤三描述的方法，以化合物1e-15(50.00mg,136.69μmol)替代化合物1e-9制备该化合物，收率为40％。
LC-MS(ESI,m/z):588.1[M+H]+
第三步：2-(6-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
按实施例1步骤四描述的方法，以E59-4替代E1-6制备该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝5.0Hz,1H),7.99(d,J＝8.6Hz,1H),7.87-7.79(m,2H),7.59-7.54(m,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.04-6.99(m,1H),4.95(s,2H),3.80(s,3H),3.66-3.55(m,2H),3.51-3.44(m,2H),3.15-3.11(m,1H),1.99-1.59(m,1H),1.78(s,2H),1.67-1.59(m,1H).
LC-MS(ESI,m/z):488.1[M+H]+.
实施例60：2-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物60)
Figure BDA0003146232100000861
按实施例38描述的方法，以化合物24替代化合物6制备该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝5.0Hz,1H),8.35(d,J＝9.1Hz,1H),8.07(d,J＝3.0Hz,1H),7.81(d,J＝5.0Hz,1H),7.55(m,J＝9.3,3.8,2.3Hz,2H),7.08(d,J＝8.5Hz,1H),7.01(t,J＝8.8Hz,1H),4.86(s,2H),3.77(s,3H),3.17(t,J＝5.0Hz,4H),2.36(m,J＝7.2Hz,3H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H).
LC-MS(ESI,m/z):448.0[M+H]+.
实施例61：2-(5-((S)-2-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物61)
Figure BDA0003146232100000862
按实施例24描述的方法，以(S)-(吡咯烷-2-基甲基)氨基甲酸叔丁酯替代4-叔丁氧羰基哌啶制备该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝5.0Hz,1H),8.28(m,J＝9.1,3.1Hz,1H),7.79(m,J＝5.0,1.6Hz,2H),7.55(m,J＝8.1,6.9,1.1Hz,1H),7.18(m,J＝9.2,3.0Hz,1H),7.08(m,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.00(m,J＝9.4,1.0Hz,1H),4.85(s,2H),3.77(d,J＝1.1Hz,3H),3.61(s,1H),3.42(s,2H),3.06–2.99(m,1H),2.74–2.59(m,1H),2.36(m,J＝12.5,8.8Hz,1H),2.02(d,J＝9.7Hz,1H),1.94(d,J＝6.4Hz,2H).
LC-MS(ESI,m/z):434.0[M+H]+.
实施例62：2-(5-((R)-2-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物62)
Figure BDA0003146232100000863
按实施例24描述的方法，以(R)-(吡咯烷-2-基甲基)氨基甲酸叔丁酯替代4-叔丁氧羰基哌啶制备该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝4.9Hz,1H),8.28(d,J＝8.7Hz,1H),7.82(d,J＝5.0Hz,1H),7.60–7.53(m,2H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.05–6.99(m,1H),4.87(s,2H),3.77(s,3H),2.86–2.80(m,4H),2.78–2.73(m,4H),2.39(s,3H).
LC-MS(ESI,m/z):434.0[M+H]+.
实施例63：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(5-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物63)
Figure BDA0003146232100000871
按实施例19描述的方法，以化合物24替代化合物6制备该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝5.0Hz,1H),8.35(d,J＝9.2Hz,1H),8.08(d,J＝2.9Hz,1H),7.81(d,J＝5.0Hz,1H),7.56(m,J＝10.3,7.6,5.5Hz,2H),7.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.01(t,J＝8.8Hz,1H),4.87(s,2H),4.57(t,J＝6.5Hz,2H),4.46(t,J＝6.0Hz,2H),3.77(s,3H),3.48–3.40(m,1H),3.20(t,J＝4.9Hz,4H),2.42(d,J＝5.0Hz,4H).
LC-MS(ESI,m/z):476.0[M+H]+.
实施例64：2-(6-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物64)
Figure BDA0003146232100000872
按实施例1步骤二至步骤四描述的方法，分别以2,6-二溴-4-甲基吡啶和(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代化合物E1-3和E1-4制备该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝4.8Hz,1H),7.82(d,J＝5.2Hz,1H),7.60-7.55(m,2H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(t,J＝8.8Hz,1H),6.08(s,1H),4.91(s,2H),3.80(s,3H),3.53-3.44(m,6H),3.01-2.98(m,1H),2.27(s,3H),2.05-1.97(m,1H),1.70-1.63(m,1H).
LC-MS(ESI,m/z):421.1[M+H]+.
实施例65：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物65)
Figure BDA0003146232100000873
按实施例15描述的方法，以化合物24替代化合物14制备该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝5.0Hz,1H),8.35(d,J＝9.1Hz,1H),8.06(d,J＝2.9Hz,1H),7.81(d,J＝5.0Hz,1H),7.55(m,J＝9.4,4.9,2.4Hz,2H),7.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.04–6.98(m,1H),4.86(s,2H),3.77(s,3H),3.16(m,J＝5.0Hz,4H),2.45(t,J＝5.0Hz,4H),2.21(s,3H).
LC-MS(ESI,m/z):434.0[M+H]+.
实施例66：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(4-甲基-6-(哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物66)
Figure BDA0003146232100000881
按实施例22描述的方法，分别以3a-2和4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯替代3a-1和E22-1制备该化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝5.0Hz,1H),7.79(d,J＝5.0Hz,1H),7.56(td,J＝8.4,6.9Hz,1H),7.47(s,1H),7.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.01(t,J＝8.8Hz,1H),6.45(d,J＝6.9Hz,1H),6.10(s,1H),4.86(s,2H),3.78(s,3H),3.49(ddd,J＝10.5,8.4,5.2Hz,1H),2.92(d,J＝11.9Hz,2H),2.39(dd,J＝11.7,10.1Hz,2H),2.19(s,3H),1.83(s,2H),1.23(qd,J＝12.0,3.8Hz,2H).
LC-MS(ESI,m/z):448.1[M+H]+.
实施例67：2-(6-((1-氨基-2-甲基丙-2-基)氨基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物67)
Figure BDA0003146232100000882
按实施例22描述的方法，以(2-氨基-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯替代E22-1制备该化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝5.0Hz,1H),7.80(d,J＝5.0Hz,1H),7.61–7.52(m,2H),7.43(dt,J＝16.0,8.0Hz,1H),7.12–7.06(m,1H),7.00(t,J＝8.8Hz,1H),6.35(d,J＝8.1Hz,1H),6.26–6.15(m,1H),5.11–4.66(m,3H),3.79(d,J＝4.5Hz,3H),2.68(s,2H),1.25(d,J＝9.1Hz,6H).
LC-MS(ESI,m/z):422.1[M+H]+.
实施例68：2-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)烟腈(化合物68)
Figure BDA0003146232100000883
按实施例59描述的方法，以2,6-二氯烟腈替代化合物E59-1制备该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J＝5.0Hz,1H),8.07-7.99(m,3H),7.90-7.85(m,2H),7.60-7.64(m,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(t,J＝8.8Hz,1H),4.91(s,2H),3.98-3.85(m,3H),3.80-3.71(m,5H),2.32-2.23(m,1H),2.11-2.03(m,1H).
LC-MS(ESI,m/z):445.1[M+H]+.
实施例69：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-((R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物69)
Figure BDA0003146232100000891
第一步：(R)-(1-(6-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1e-16)
将NaH(11.69mg,292.20μmol)加入化合物1e-7(50mg,146.10μmol)的DMF(1mL)溶液中，室温下搅拌10min后，加入CH3I(62.21mg,438.30μmol)，室温下继续搅拌1hr。饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取反应液三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品；薄层层析硅胶制备板分离纯化得到化合物1e-16(38mg)，收率73％。
LC-MS(ESI,m/z):356.7[M+H]+。
第二至第三步：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-((R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物69)
按实施例1步骤三至步骤四描述的方法，以1e-16替代1e-9制备该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.88(d,J＝4.9Hz,1H),7.81(d,J＝5.0Hz,1H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.60–7.53(m,2H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(t,J＝8.9Hz,1H),6.23(d,J＝8.1Hz,1H),4.93(s,2H),3.79(s,3H),3.47(dd,J＝10.4,5.9Hz,1H),3.41(d,J＝7.0Hz,2H),3.23–3.18(m,1H),3.11(dd,J＝10.4,4.6Hz,1H),2.03(dd,J＝12.2,5.7Hz,1H),1.88–1.73(m,2H).
LC-MS(ESI,m/z):434.0[M+H]+.
实施例70：2-(5-(4-环丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物70)
Figure BDA0003146232100000892
按实施例24描述的方法，以1-环丙基哌嗪代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝5.0Hz,1H),8.34(d,J＝9.1Hz,1H),8.06(d,J＝3.0Hz,1H),7.81(d,J＝5.0Hz,1H),7.55(m,J＝9.3,5.6,2.4Hz,2H),7.08(d,J＝8.5Hz,1H),7.03–6.98(m,1H),4.86(s,2H),3.77(s,3H),3.12(m,J＝6.5,3.7Hz,4H),2.67(m,J＝5.0Hz,4H),1.66(m,J＝6.6,3.6Hz,1H),0.43(m,J＝6.1,2.9Hz,2H),0.36–0.31(m,2H).
LC-MS(ESI,m/z):460.0[M+H]+.
实施例71：2-(6-((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物71)
Figure BDA0003146232100000901
按实施例15描述的方法，以化合物69替代化合物14制备该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.88(d,J＝5.0Hz,1H),7.81(d,J＝5.0Hz,1H),7.67(d,J＝7.8Hz,1H),7.61–7.52(m,2H),7.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.01(t,J＝8.8Hz,1H),6.27(d,J＝8.1Hz,1H),4.92(s,2H),3.79(s,3H),3.62–3.49(m,2H),3.30–3.22(m,1H),3.09–3.03(m,1H),2.74(dt,J＝14.5,7.2Hz,1H),2.17(s,6H),2.11(dd,J＝11.7,6.4Hz,1H),1.82–1.69(m,1H).
LC-MS(ESI,m/z):448.0[M+H]+.
实施例72：2-(2-((2S,4S)-4-氨基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物72)
Figure BDA0003146232100000902
按实施例17描述的方法，分别以化合物3a-4和((3S,5S)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯替代3a-3和E17-2制备该化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.79(d,J＝5.1Hz,1H),7.79(d,J＝5.1Hz,1H),7.59(s,1H),7.57-7.51(m,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),6.93(t,J＝8.8Hz,1H),4.95(s,2H),4.21-4.16(m,1H),4.03(br,1H),3.93-3.85(m,1H),3.84(s,3H),3.60-3.46(m,2H),3.27-3.20(m,1H),2.45-2.38(m,1H),2.29(s,3H),1.74(br,1H).
LC-MS(ESI,m/z):465.5[M+H]+.
实施例73：2-(6-(trans-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物73)
Figure BDA0003146232100000903
第一步：6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(E73-2)
将化合物E73-1(2.00g,11.82mmol)溶于20mL二氯甲烷中，然后向反应体系中加入m-CPBA(4.08g,23.64mmol)，于室温下搅拌反应过夜，反应完全后，反应液加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，萃取液再用碳酸钾的水溶液洗涤，然后再用硫代硫酸钠的水溶液洗涤，再用饱和食盐水洗涤后，萃取液经无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液旋干后得E73-2(1.90g),收率为86％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.80(d,J＝12.8Hz,1H),3.73(d,J＝12.8Hz,1H),3.66-3.64(m,2H),3.32(dd,J＝5.8,1.4Hz,1H),3.28(dd,J＝5.8,1.5Hz,1H),1.43(s,9H).
第二步：trans-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(E73-3)
将化合物E73-2(300.00mg,1.62mmol)加入到5mL乙腈和5mL氨水中，然后于封管80℃下搅拌反应8h。反应完全后，将反应液旋干后得E73-3(280.00mg)，收率为85％。
第三步：trans-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(E73-4)
将化合物E73-3(280.00mg,1.38mmol)加入到5mL 1,4-二氧六环中和5mL水中，然后再加入Na2CO3(293.50mg,2.77mmol),再将氯甲酸苄酯(354.26mg,2.08mmol)溶于1mL 1,4-二氧六环中，并滴加入反应体系，于室温下搅拌反应2h后，加水萃淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取，萃取液经无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液旋干后得到粗品，粗品经硅胶柱层析得到E73-4(280.00mg),收率为60％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.30(m,5H),5.21-5.00(m,3H),4.23(br,1H),3.97(br,1H),3.76(br,1H),3.65-3.57(m,1H),3.35-3.17(m,3H),1.44(s,9H).
第四步：(trans-4-羟基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯(E73-5)
将TFA(1mL)加入到化合物E73-4(280mg，0.83mmol)的DCM(3mL)溶液中，室温搅拌1h。减压旋干除去溶剂，得粗品E75-5三氟乙酸盐，未经进一步纯化直接用于下一步反应。
第五步：(trans-1-(6-溴吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷基-3-基)氨基甲酸苄酯(1e-17)
按实施例1步骤二描述的方法，分别以化合物E73-5和化合物E3-1替代E1-3和E1-4制备该化合物。收率：71％。
LC-MS(ESI,m/z):392.0,394.0[M+H]+.
第六步：(trans-1-(6-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯(E73-6)
按实施例1步骤三描述的方法，以化合物1e-17替代化合物1e-9制备该化合物。收率为52％。
LC-MS(ESI,m/z):570.0[M+H]+.
第七步：2-(6-(trans-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物73)
将化合物E73-6(70.00mg,122.90μmol)加入到3mL三氟乙酸中，然后于60℃下搅拌反应4h。反应完全后，将反应液旋干后得到粗品，粗品用甲醇稀释，再用碳酸钾调节体系pH为8-9后，经制备型HPLC分离纯化得到产物,收率为58％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝5.0Hz,1H),7.81(d,J＝5.0Hz,1H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.59-7.53(m,2H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(t,J＝8.9Hz,1H),6.21(d,J＝8.1Hz,1H),5.06(s,1H),4.92(s,2H),3.87(s,2H),3.79(s,3H),3.60-3.56(m,1H),3.52-3.48(m,2H),3.26-3.21(m,1H),3.17(d,J＝10.8Hz,1H),3.07(d,J＝10.4Hz,1H).
LC-MS(ESI,m/z):436.0[M+H]+.
实施例74：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-((3-甲基吡咯烷-3-基)氨基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物74)
Figure BDA0003146232100000921
按实施例22描述的方法，以3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替代E22-1制备该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝4.9Hz,1H),7.82(d,J＝5.0Hz,1H),7.66(d,J＝7.9Hz,1H),7.60-7.48(m,2H),7.08(d,J＝8.5Hz,1H),7.01(t,J＝8.8Hz,1H),6.80(s,1H),6.36(d,J＝8.1Hz,1H),5.05-4.89(m,1H),4.85-4.72(s,1H),3.80(s,4H),3.22-3.18(m,2H),2.85-2.75(m,1H),2.36-2.26(m,1H),1.87-1.82(m,1H),1.48(s,3H).
LC-MS(ESI,m/z):434.1[M+H]+.
实施例75：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(4-甲基-6-((3-甲基吡咯烷-3-基)氨基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物75)
Figure BDA0003146232100000922
按实施例22描述的方法，分别以化合物3a-2和3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替代化合物3a-1和E22-1制备该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝4.9Hz,1H),8.39(s,1H),7.80(d,J＝4.9Hz,1H),7.59-7.51(m,2H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(t,J＝8.9Hz,1H),6.74(s,1H),6.16(s,1H),5.01-4.96(m,1H),4.82-4.75(m,1H),3.79(s,3H),3.51-3.39(s,2H),3.08-3.01(m,2H),2.82-2.75(s,1H),2.27-2.19(d,J＝9.3Hz,1H),2.20(s,3H),1.78-1.71(m,1H),1.44(s,3H).
LC-MS(ESI,m/z):448.1[M+H]+.
实施例76：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(((1R,2R)-2-羟基环戊基)氨基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物76)
Figure BDA0003146232100000923
按实施例22描述的方法，以(1R,2R)-2-氨基环戊醇替代化合物E22-1制备该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.87(d,J＝4.9Hz,1H),7.80(d,J＝5.0Hz,1H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.56(dd,J＝15.3,8.3Hz,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.00(t,J＝8.8Hz,0H),6.55(d,J＝5.5Hz,0H),6.32(d,J＝8.1Hz,0H),4.90(s,1H),4.63(d,J＝4.0Hz,0H),3.93–3.87(m,1H),3.79(s,1H),3.63(s,1H),2.01(dd,J＝12.8,6.8Hz,1H),1.79(dd,J＝13.4,6.6Hz,0H),1.65–1.56(m,1H),1.44(dt,J＝12.8,5.7Hz,1H).
LC-MS(ESI,m/z):435.9[M+H]+.
实施例77：2-(6-(trans-3-(二甲基氨基)-4-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物77)
Figure BDA0003146232100000931
本实施例第一至第四步分别按照实施例75第二步、第四步至第六步描述的方法进行，其中第一步用二甲胺替代氨水。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝5.0Hz,1H),7.80(d,J＝4.9Hz,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.58-7.54(m,2H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.01(d,J＝0.9Hz,1H),6.26(d,J＝8.1Hz,1H),5.16(d,J＝5.3Hz,1H),4.92(s,2H),4.24-4.18(m,1H),3.79(s,3H),3.62(dd,J＝10.8,6.5Hz,1H),3.54(dd,J＝10.8,7.1Hz,1H),3.23(dd,J＝10.8,6.1Hz,1H),3.13(dd,J＝10.9,5.2Hz,1H),2.72-2.66(m,1H),2.21(s,6H).
LC-MS(ESI,m/z):464.2[M+H]+.
实施例78：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(trans-3-羟基-4-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物78)
Figure BDA0003146232100000932
按实施例77相同的步骤，以甲胺水溶液替代二甲胺制备该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝5.0Hz,1H),7.81(d,J＝5.0Hz,1H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.59-7.53(m,2H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(t,J＝8.8Hz,1H),6.22(d,J＝8.1Hz,1H),5.05(d,J＝3.8Hz,1H),4.92(s,2H),4.05(s,1H),3.80(s,3H),3.52-3.47(m,3H),3.20(t,J＝11.2Hz,2H),2.95(br,1H),2.28(s,3H).
LC-MS(ESI,m/z):450.0[M+H]+.
实施例79：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物79)
Figure BDA0003146232100000933
按实施例22描述的方法，以(R)-3-吡咯烷醇替代化合物E22-1制备该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.88(d,J＝5.0Hz,1H),7.81(d,J＝5.0Hz,1H),7.67(d,J＝7.8Hz,1H),7.60–7.53(m,2H),7.14–7.09(m,1H),7.01(dd,J＝16.9,8.1Hz,1H),6.24(d,J＝8.1Hz,1H),4.92(s,2H),4.36(s,1H),3.80(s,3H),3.47–3.34(m,4H),3.25(d,J＝10.9Hz,1H),2.04–1.94(m,1H),1.87(s,1H).
LC-MS(ESI,m/z):421.0[M+H]+.
实施例80：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6'-甲基-2-(((R)-吡咯烷-3-基)氨基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物80)
Figure BDA0003146232100000941
第一步：(R)-((3-溴-6-氯吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1e-18)
按制备中间体实1e-1描述的方法，以3-溴-6-氯-2-氟吡啶和化合物E80-4替代2-6-二溴吡啶和3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备该化合物，收率为85％。
LC-MS(ESI,m/z):320.0,322.0[M+H]+.
第二步：(R)3-((6-氯-6'-甲基-[3,3'-联吡啶]-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1e-19)
将化合物1e-18(100.00mg,265.48μmol),2-甲基吡啶-5-硼酸频那醇酯(58.16mg,265.48μmol),PdCl2(dppf).CH2Cl2(21.68mg,26.55μmol),碳酸钾(91.73mg,663.70μmol)加入到10mL1,4-二氧六环和2mL水中，氮气保护下，于95℃下搅拌反应5h。反应结束后，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，萃取液经无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液旋干得到粗品，粗品经制备硅胶板分离纯化得到化合物1e-19(55.00mg)，收率为51％。
LC-MS(ESI,m/z):389.1[M+H]+.
第三步：(3R)-3-((6-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-6'-甲基-[3,3'-联吡啶]-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(E80-3)
将化合物1e-19(52.71mg,135.53μmol),化合物1c-2(35.00mg,135.53μmol),Pd2(dba)3(12.40mg,13.55μmol),Xantphos(15.67mg,27.11μmol),磷酸钾(71.90mg,338.82μmol)加入到3mL 1,4-二氧六环中,N2保护，于微波100℃下搅拌反应4h，反应结束后，反应液经硅藻土抽滤，滤液旋干后得粗品，粗品经制备硅胶板分离纯化得到化合物E80-3(46.00mg),收率为53％。
LC-MS(ESI,m/z):611.1[M+H]+.
第四步：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6'-甲基-2-(((R)-吡咯烷-3-基)氨基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物80)
按实施例1步骤四描述的方法，以E80-3替代E1-6制备该化合物，收率为36％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝5.0Hz,1H),8.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.83(d,J＝5.0Hz,1H),7.79(t,J＝6.6Hz,1H),7.72(dd,J＝7.9,2.3Hz,1H),7.56(dd,J＝15.2,8.4Hz,1H),7.45(dd,J＝12.9,8.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(t,J＝9.5Hz,1H),7.02(t,J＝8.8Hz,1H),5.82(d,J＝5.9Hz,1H),4.97(s,2H),4.21–4.10(m,1H),3.81(s,3H),3.24–3.09(m,1H),2.91–2.74(m,2H),2.73–2.56(m,2H),2.51(s,3H),1.95–1.84(m,1H),1.61–1.51(m,1H).
LC-MS(ESI,m/z):511.8[M+H]+.
实施例81：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(((R)-吡咯烷-3-基)氨基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物81)
Figure BDA0003146232100000951
按实施例80第二步至第四步描述的方法，以1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑替代E80-2制备该化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝4.9Hz,1H),7.98(d,J＝12.4Hz,1H),7.82(d,J＝5.0Hz,1H),7.77(d,J＝8.1Hz,1H),7.70(d,J＝15.1Hz,1H),7.61–7.52(m,2H),7.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.01(dd,J＝16.5,7.8Hz,1H),5.74(t,J＝12.5Hz,1H),4.95(s,2H),4.32–4.22(m,1H),3.89(s,3H),3.81(s,3H),3.13–3.06(m,1H),3.03(d,J＝5.0Hz,2H),2.94–2.86(m,1H),2.08–1.97(m,2H),1.88–1.80(m,1H).
LC-MS(ESI,m/z):500.9[M+H]+.
实施例82：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-((甲基氨基)甲基)-5-吗啉基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物82)
Figure BDA0003146232100000952
第一步：6-氯-3-氟吡啶-2-甲酸甲酯(E82-2)
将浓硫酸(5.70mmol,0.8mL)缓慢滴加到于冰浴冷却的6-氯-3-氟吡啶-2-羧酸(1g,5.70mmol)甲醇(12mL)溶液中，滴毕，于65℃搅拌反应2.5hr。反应结束后，加入水和乙酸乙酯，萃取水相三次，合并有机相，经饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤后，干燥浓缩得到化合物E82-2(1.15g)。
LC-MS(ESI,m/z):190.0[M+H]+.
第二步：6-氯-3-吗啉基吡啶-2-甲酸甲酯(E82-3)
将化合物E82-2(0.5g,2.64mmol)、吗啡啉(275.74mg,3.17mmol,275.74μL)、DIPEA(1.02g,7.91mmol,1.31mL)溶于DMSO(4mL)中，于25℃反应48hr。反应结束后，加入水和乙酸乙酯，萃取水相三次，合并有机相，经饱和食盐水洗涤后，干燥浓缩得到粗品化合物E82-3(0.732g)。
LC-MS(ESI,m/z):258.0[M+H]+.
第三步：(6-氯-3-吗啉基吡啶-2-基)甲醇(E82-4)
于0℃下，将CaCl2(172.94mg,1.56mmol)加入化合物E82-3(0.2g,779.17μmol)的乙醇(3mL)溶液中，搅拌15min。于相同温度下，分批加入NaBH4(88.43mg,2.34mmol)，然后继续搅拌2hr。反应结束后，加入氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取水相三次，合并有机相，经饱和食盐水洗涤后，干燥浓缩得到粗品化合物E82-4(147mg)。
LC-MS(ESI,m/z):229.1[M+H]+.
第四步：6-氯-3-吗啉基吡啶-2-甲醛(E82-5)
室温下，将化合物E82-4(147mg,642.83μmol)、DMP(408.98mg,964.25μmol)加入二氯甲烷(3mL)中，搅拌反应3hr。反应结束后，加入水和乙酸乙酯，萃取水相三次，合并有机相，经饱和食盐水洗涤后，干燥浓缩得到粗品化合物E82-5(172mg)，未经进一步纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI,m/z):227.1[M+H]+.
第五步：1-(6-氯-3-吗啉基吡啶-2-基)-N-甲基甲胺(E82-6)
将上述粗品化合物E82-5(172mg,758.85μmol)、甲胺盐酸盐(102.47mg,1.52mmol)、HOAc(91.14mg,1.52mmol,86.88μL)加入甲醇(4mL)中，于25℃反应30min，然后反应混合物冰浴冷却，加入氰基硼氢化钠(143.06mg,2.28mmol)。加毕，室温继续搅拌反应3hr。反应结束后，加入氯化铵水水溶液，乙酸乙酯萃取水相三次，合并有机相，经饱和食盐水洗涤后，干燥浓缩得到粗品化合物E82-6(0.268g)。
LC-MS(ESI,m/z):242.1[M+H]+.
第六步：((6-氯-3-吗啉基吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1e-20)
将化合物E82-6(0.268g,1.11mmol)、Boc2O(483.96mg,2.22mmol)、DIPEA(429.89mg,3.33mmol,549.73μL)加入到二氯甲烷(4mL)中，于25℃反应4hr。反应结束后，浓缩反应液，加入水，乙酸乙酯萃取水相三次，合并有机相，经饱和食盐水洗涤后，干燥浓缩，再经快速柱层析(PE:EA＝10:1)得到化合物1e-20(200mg)。
LC-MS(ESI,m/z):342.1[M+H]+.
第七步：((6-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-3-吗啉基吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(E82-7)
按实施例10描述的方法，以化合物1e-20替代化合物1e-6制备该化合物。
LC-MS(ESI,m/z):565.1[M+H]+
第八步：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-((甲基氨基)甲基)-5-吗啉基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物82)
按实施例27步骤二描述的方法，以化合物E82-7替代E27-2制备该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J＝4.3Hz,1H),8.47(d,J＝8.7Hz,1H),7.88(d,J＝4.1Hz,2H),7.65–7.53(m,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(t,J＝8.6Hz,1H),5.09(s,2H),4.37(s,2H),3.80(s,8H),2.88(s,4H),2.69(s,3H).
LC-MS(ESI,m/z):465.0[M+H]+
实施例83：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(5-(4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物83)
Figure BDA0003146232100000961
按实施例27描述的方法，以化合物24替代化合物6制备该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝5.0Hz,1H),8.35(d,J＝9.1Hz,1H),8.06(d,J＝3.0Hz,1H),7.81(d,J＝5.0Hz,1H),7.55(m,J＝8.8,6.2,2.2Hz,2H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),7.01(t,J＝8.8Hz,1H),4.86(s,2H),3.77(s,3H),3.15(m,J＝4.9Hz,5H),3.11(s,1H),2.62(m,J＝5.1Hz,5H),2.45–2.30(m,2H),1.81(d,J＝12.6Hz,2H),1.45(m,J＝12.2Hz,2H).
LC-MS(ESI,m/z):503.0[M+H]+.
实施例84：2-(2-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6'-甲基-[3,3'-联吡啶]-6-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物84)
Figure BDA0003146232100000971
按实施例80所描述的方法，以化合物E59-2替代化合物E80-4制备该化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.80(d,J＝5.0Hz,1H),8.38(s,1H),7.89(d,J＝8.1Hz,1H),7.82(d,J＝5.1Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.57-7.51(m,1H),7.46(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(d,J＝8.1Hz,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),6.94(t,J＝8.9Hz,1H),5.21-5.00(m,2H),3.84(s,3H),3.45-3.36(m,1H),3.30-3.22(m,2H),3.20-3.10(m,1H),2.89-2.84(m,1H),2.55(s,3H),2.01-1.94(m,1H),1.65-1.57(m,1H).
LC-MS(ESI,m/z):511.6[M+H]+.
实施例85:2-(6-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物85)
Figure BDA0003146232100000972
按实施例80描述的方法，以化合物E59-2替代化合物E80-4，以1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑替代化合物E80-2制备该化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.80(d,J＝5.1Hz,1H),7.90-7.78(m,2H),7.65(s,1H),7.61-7.50(m,2H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.07(d,J＝8.5Hz,1H),6.95(t,J＝8.8Hz,1H),5.12-4.96(m,2H),3.92(s,3H),3.85(s,3H),3.44-3.33(m,3H),3.24-3.18(m,1H),2.98(dd,J＝10.4,4.8Hz,1H),2.05-1.97(m,1H),1.67-1.59(m,1H).
LC-MS(ESI,m/z):500.8[M+H]+.
实施例86：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物86)
Figure BDA0003146232100000973
按实施例15描述的方法，以化合物6替代化合物14制备该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝5.0Hz,1H),7.81(d,J＝4.9Hz,1H),7.74(d,J＝7.8Hz,1H),7.63(t,J＝8.1Hz,1H),7.56(m,J＝8.5,6.8Hz,1H),7.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.05–6.97(m,1H),6.64(d,J＝8.2Hz,1H),4.92(s,2H),3.79(s,3H),3.47–3.39(m,4H),2.36(t,J＝5.0Hz,4H),2.19(s,3H).
LC-MS(ESI,m/z):434.0[M+H]+.
实施例87：2-(2-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6'-甲基-[3,3'-联吡啶]-6-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物87)
Figure BDA0003146232100000981
按实施例80描述的方法，以化合物E1-4替代化合物E80-4制备该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝4.9Hz,1H),8.42(d,J＝2.3Hz,1H),7.87(d,J＝8.1Hz,1H),7.83(d,J＝5.0Hz,1H),7.62(dd,J＝7.9,2.4Hz,1H),7.60-7.53(m,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.03(t,J＝8.8Hz,1H),4.99(s,2H),3.81(s,3H),3.34(s,2H)3.26-3.23(m,2H),3.17-3.13(m,1H),3.09-3.03(m,1H),2.78(dd,J＝10.8,4.7Hz,1H),2.49(s,3H),1.93-1.82(m,1H),1.62-1.54(m,1H).
LC-MS(ESI,m/z):511.3[M+H]+.
实施例88：2-(6-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物88)
Figure BDA0003146232100000982
按实施例80描述的方法，以化合物E1-4替代化合物E80-4，以1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑替代化合物E80-2制备该化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.80(d,J＝5.1Hz,1H),7.90-7.78(m,2H),7.65(s,1H),7.61-7.50(m,2H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.07(d,J＝8.5Hz,1H),6.95(t,J＝8.8Hz,1H),5.12-4.96(m,2H),3.92(s,3H),3.85(s,3H),3.44-3.33(m,3H),3.24-3.18(m,1H),2.98(dd,J＝10.4,4.8Hz,1H),2.05-1.97(m,1H),1.67-1.59(m,1H).
LC-MS(ESI,m/z):500.0[M+H]+.
实施例89：2-(6-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物89)
Figure BDA0003146232100000983
按实施例1步骤二至步骤四描述的方法，以2,6-二溴-4-甲基吡啶替代化合物E1-3制备该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝4.8Hz,1H),7.82(d,J＝5.2Hz,1H),7.60-7.55(m,2H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(t,J＝8.8Hz,1H),6.08(s,1H),4.91(s,2H),3.80(s,3H),3.53-3.44(m,6H),3.01-2.98(m,1H),2.27(s,3H),2.05-1.97(m,1H),1.70-1.63(m,1H).
LC-MS(ESI,m/z):434.0[M+H]+。
实施例90：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(((1S,2R)-2-羟基环戊基)氨基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物90)
Figure BDA0003146232100000991
按实施例22描述的方法，以(1S,2R)-2-氨基环戊醇盐酸盐替代化合物E22-1制备该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.87(d,J＝4.9Hz,1H),7.80(d,J＝5.0Hz,1H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.56(dd,J＝15.3,8.3Hz,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.00(t,J＝8.8Hz,1H),6.55(d,J＝5.5Hz,1H),6.32(d,J＝8.1Hz,1H),4.90(s,2H),4.63(d,J＝4.0Hz,1H),3.93–3.88(m,1H),3.79(s,3H),3.63(s,1H),2.01(dd,J＝12.8,6.8Hz,1H),1.79(dd,J＝13.4,6.6Hz,1H),1.65–1.56(m,2H),1.48–1.39(m,2H).
LC-MS(ESI,m/z):435.9[M+H]+.
实施例91：2-(6-(3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物91)
Figure BDA0003146232100000992
按实施例73步骤五至步骤七描述的方法，以(1-(6-溴-4-甲基吡啶-2-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯替代化合物E73-5制备该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝5.0Hz,1H),7.81(d,J＝5.0Hz,1H),7.61-7.53(m,2H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(t,J＝8.8Hz,1H),6.10(s,1H),4.90(s,2H),3.80(s,3H),3.56-3.48(m,1H),3.45-3.89(m,2H),3.27(d,J＝10.8Hz,1H),2.26(s,3H),2.06-1.91(m,2H),1.33(s,3H).
LC-MS(ESI,m/z):448.1[M+H]+.
实施例92：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物92)
Figure BDA0003146232100000993
按实施例15描述的方法，以化合物51替代化合物14制备该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝4.9Hz,1H),8.27(d,J＝8.7Hz,1H),7.82(d,J＝5.0Hz,1H),7.60–7.55(m,2H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.05–6.99(m,1H),4.87(s,2H),3.77(s,3H),2.84(m,J＝4.7Hz,4H),2.47(m,4H),2.38(s,3H),2.23(s,3H).
LC-MS(ESI,m/z):448.0[M+H]+.
实施例93：2-(2-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物93)
Figure BDA0003146232100000994
按实施例17描述的方法，以化合物3a-4替代3a-3制备该化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.81(d,J＝5.0Hz,1H),7.83(d,J＝5.1Hz,1H),7.59(s,1H),7.58-7.50(m,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),6.94(t,J＝8.8Hz,1H),4.91(s,2H),3.83(s,3H),3.74-3.64(m,2H),3.60-3.48(m,2H),3.29-3.22(m,1H),2.32(s,3H),2.20-2.12(m,1H),1.83-1.74(m,1H).
LC-MS(ESI,m/z):435.5[M+H]+.
实施例94：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(4-甲基-6-(5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物94)
Figure BDA0003146232100001001
按实施例22描述的方法，以5-氧杂-2,8-二氮螺[3.5]壬烷-8-甲酸叔丁酯替代化合物E22-1制备该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.87(d,J＝5.0Hz,1H),7.81(d,J＝5.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.61–7.53(m,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(t,J＝8.8Hz,1H),6.09(s,1H),4.87(s,2H),3.82(s,1H),3.79(s,4H),3.66(d,J＝8.7Hz,2H),3.54–3.49(m,2H),2.79(s,2H),2.62(s,2H),2.27(s,3H).
LC-MS(ESI,m/z):476.8[M+H]+.
实施例95：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(((S)-吡咯烷-3-基)氨基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物95)
Figure BDA0003146232100001002
按实施例80描述的方法，以(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替代化合物E80-4，以1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑替代化合物E80-2制备该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝5.0Hz,1H),7.98-7.96(m,1H),7.81(d,J＝4.9Hz,1H),7.73(d,J＝8.1Hz,1H),7.69(s,1H),7.59-7.52(m,2H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(t,J＝8.8Hz,1H),5.60(d,J＝5.7Hz,1H),5.02-4.92(m,2H),4.18-4.16(m,1H),3.88(s,3H),3.81(s,3H),3.26-3.15(m,1H),2.96-2.89(m,2H),2.73-2.66(m,1H),2.75-2.65(m,1H),2.01-1.93(m,1H),1.70-1.64(m,1H).
LC-MS(ESI,m/z):500.1[M+H]+.
实施例96：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6'-甲基-2-(((S)-吡咯烷-3-基)氨基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物96)
Figure BDA0003146232100001003
按实施例80描述的方法，以(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替代化合物E80-4制备该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝5.0Hz,1H),8.47(d,J＝2.3Hz,1H),7.81(d,J＝4.9Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),7.60-7.54(m,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(t,J＝8.8Hz,1H),5.85(d,J＝5.9Hz,1H),5.04-4.95(m,2H),4.18-4.13(m,1H),3.82(s,3H),2.87-2.81(m,2H),2.76-2.59(m,2H),2.53-2.49(m,4H),1.94-1.89(m,1H),1.62-1.56(m,1H).
LC-MS(ESI,m/z):511.1[M+H]+.
实施例97：6'-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-2'-(((S)-吡咯烷-3-基)氨基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲腈(化合物97)
Figure BDA0003146232100001011
按实施例80描述的方法，以(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替代化合物E80-4，以5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟腈替代化合物E80-2制备该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝2.0Hz,1H),8.93-8.89(m,2H),8.43(t,J＝2.1Hz,1H),7.91-7.82(m,2H),7.62-7.54(m,2H),7.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(t,J＝8.9Hz,1H),6.45(d,J＝4.5Hz,1H),5.04-4.98(m,2H),4.35(s,1H),3.83(s,3H),3.27-3.08(m,5H),2.10-1.91(m,2H).
LC-MS(ESI,m/z):522.1[M+H]+.
实施例98：2-(5-((3S)-3-氨基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物98)
Figure BDA0003146232100001012
按实施例24描述的方法，以化合物E1-4替代E24-2制备该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(d,J＝4.9Hz,1H),8.29(d,J＝9.0Hz,1H),7.79(d,J＝5.0Hz,1H),7.67(d,J＝2.9Hz,1H),7.56(m,J＝8.4,6.8Hz,1H),7.10–7.05(m,2H),7.03–6.98(m,1H),4.85(s,2H),3.77(s,3H),3.57(m,J＝5.7Hz,1H),3.44–3.40(m,1H),3.25(m,J＝9.2,7.6,5.8Hz,2H),2.89(dd,J＝9.4,4.7Hz,1H),2.06(m,J＝12.1,6.1,1.6Hz,1H),1.70(m,J＝11.9,7.5,5.8Hz,1H).
LC-MS(ESI,m/z):420.2[M+H]+.
实施例99：2-(6-(3-氨基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物99)
Figure BDA0003146232100001013
按实施例73描述的方法，以3-氨基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替代化合物E73-3制备该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝5.0Hz,1H),7.81(d,J＝5.0Hz,1H),7.61–7.50(m,2H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(t,J＝8.8Hz,1H),6.06(s,1H),4.91(s,2H),3.79(s,3H),3.50–3.40(m,3H),3.32–3.30(m,2H),3.06(d,J＝10.4Hz,1H),2.26(s,3H),1.92(dt,J＝12.3,8.1Hz,1H),1.71–1.61(m,1H).
LC-MS(ESI,m/z):464.1[M+H]+.
实施例100：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-((3-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物100)
Figure BDA0003146232100001021
按实施例22描述的方法，以3-氨基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替代化合物E22-1，以化合物3a-2替代化合物3a-1制备该化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝4.9Hz,1H),7.92(s,1H),7.83(d,J＝4.9Hz,1H),7.57(dd,J＝15.3,8.4Hz,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.01(t,J＝8.8Hz,1H),6.53(s,1H),4.93(s,2H),4.10(s,2H),3.80(s,3H),3.09–3.00(m,1H),2.92–2.83(m,1H),2.78(d,J＝11.1Hz,1H),2.63(d,J＝11.0Hz,1H),2.34(s,3H),1.78–1.69(m,1H),1.56(dd,J＝10.7,6.0Hz,1H).
LC-MS(ESI,m/z):464.1[M+H]+.
实施例101：2-(6-((1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-4-甲基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物101)
Figure BDA0003146232100001022
按实施例22描述的方法，以(1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯替代化合物E22-1，以化合物3a-2替代化合物3a-1制备该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝5.0Hz,1H),7.80(d,J＝5.0Hz,1H),7.60–7.50(m,2H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.01(t,J＝8.8Hz,1H),6.15(s,1H),4.88(s,2H),4.50(s,1H),3.79(s,3H),3.60(s,1H),3.39(s,1H),3.12(d,J＝9.1Hz,1H),2.79(dd,J＝26.8,9.1Hz,2H),2.25(s,3H),1.66(dd,J＝35.9,9.0Hz,2H).
LC-MS(ESI,m/z):446.1[M+H]+.
实施例102：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(4-甲基-6-((1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物102)
Figure BDA0003146232100001023
将化合物101(20.00mg,44.89μmol)加入到2mL乙腈中，室温搅拌下加入三乙酰氧基硼氢化钠(30.45mg,143.66μmol)和甲醛(36.43mg,448.95μmol)，加毕，于25℃下搅拌反应16h。反应结束后，将反应液浓缩，用碳酸钾将PH调至8左右，HPLC制备纯化得到化合物102(12.00mg)，收率为55％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝5.0Hz,1H),7.80(d,J＝5.0Hz,1H),7.61–7.50(m,2H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.01(t,J＝8.8Hz,1H),6.16(s,1H),4.89(s,2H),4.46(s,1H),3.79(s,3H),3.39(d,J＝6.1Hz,2H),3.21(dd,J＝9.7,2.0Hz,1H),2.74(dd,J＝9.3,1.6Hz,1H),2.43(d,J＝9.3Hz,1H),2.24(d,J＝5.8Hz,6H),1.82(d,J＝9.2Hz,1H),1.68(d,J＝9.1Hz,1H).
LC-MS(ESI,m/z):460.1[M+H]+.
实施例103：2-(6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物103)
Figure BDA0003146232100001031
第一步：6-溴-2-氟吡啶-3-酚(E103-2)
将化合物E103-1(5g,44.21mmol)、醋酸钠(7.22g,53.06mmol)加入到35ml醋酸中，开启搅拌，降温至0℃，缓慢滴加溴素(7.07g,44.21mmol)到反应体系中，然后室温反应5h。反应结束后，直接将体系浓缩至干，加入水和乙酸乙酯，萃取有机相，有机相再次用碳酸钠水溶液洗，萃取液旋干，得到的粗品经快速柱层析纯化得到化合物E103-2(5g)，收率为58％。
第二步：3-(苄氧基)-6-溴-2-氟吡啶(E103-3)
将化合物(E103-2)(5g,26.04mmol)、碳酸钾(7.19g,52.09mmol)、苄溴(5.35g,31.25mmol)依次加入到50ml DMF中，于90℃搅拌反应5h。反应结束后加水，反应液用乙酸乙酯萃取，萃取液旋干，得到的粗品经快速柱层析得到化合物E103-3(5g)，收率为68％。
第三步：(1-(3-(苄氧基)-6-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1e-21)
将化合物E103-3(3g,10.63mmol)、吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(2.38g,12.76mmol)、DIPEA(4.12g,31.90mmol)加入到30ml NMP中，于100℃搅拌反应16h。反应结束后加水，反应液用乙酸乙酯萃取，萃取液旋干，得到的粗品经快速柱层析纯化得到化合物1e-21(3g)，收率为62％。
LC-MS(ESI,m/z):449.1[M+H]+。
第四步：(1-(3-(苄氧基)-6-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(E103-4)
将化合物1e-21(300mg,669.12μmol)、化合物1c-1(190.08mg,736.03μmol)、Pd2(dba)3(61.22mg,66.91μmol)、Xantphos(77.35mg,133.82μmol)、碳酸铯(654.03mg,2.01mmol)加入到10ml二氧六环中，然后N2保护后，于100℃搅拌反应16h，反应结束后，反应液经硅藻土抽滤，滤液旋干得到粗品，粗品经快速柱层析)纯化得到化合物E103-4(300mg)，收率为70％。
LC-MS(ESI,m/z):626.1[M+H]+。
第五步：(1-(6-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)-3-羟基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(E103-5)
将化合物E103-4(300mg,479.47μmol)、10％Pd\C(30mg,W\W＝0.1)加入到10ml甲醇中，置换氢气三次，1atm H2氛围下室温搅拌反应16h。反应液经硅藻土抽滤，滤液旋干得到粗品，粗品经快速柱层析纯化得到化合物E103-5(200mg)，收率为77％。
LC-MS(ESI,m/z):536.1[M+H]+。
第六步：(1-(6-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)-3-甲氧基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(E103-6)
将化合物E103-5(200mg,373.44μmol)、碳酸钾(103.07mg,746.87μmol)、碘甲烷(63.61mg,448.12μmol)加入到3ml DMF中，室温搅拌反应5h。反应结束后加水，反应液用乙酸乙酯萃取，萃取液旋干，粗品经快速柱层析纯化得到化合物E103-6(50mg)，收率为25％。
LC-MS(ESI,m/z):550.1[M+H]+。
第七步：2-(6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物103)
将化合物E103-6(50mg,90.98μmol)加入到1ml TFA和2ml DCM的混合溶剂中，室温搅拌反应1h。反应结束后，旋干，经制备型HPLC分离纯化得到化合物103(28mg)，收率为46％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝4.9Hz,1H),7.79(d,J＝5.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.3Hz,1H),7.59-7.53(m,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(t,J＝8.8Hz,1H),4.89(s,2H),3.80-3.65(m,11H),3.57-3.51(m,1H),3.44(d,J＝11.0Hz,1H),2.08-2.05(m,1H),1.81-1.75(m,1H).
LC-MS(ESI,m/z):450.1[M+H]+。
实施例104：2-(6-((3S,4R)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-基)-4-环丙基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物104)
Figure BDA0003146232100001041
按实施例1步骤二至步骤四描述的方法，以((3S,4R)-4-氟吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯替代化合物E1-4制备该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝5.0Hz,1H),7.79(d,J＝4.9Hz,1H),7.59-7.53(m,1H),7.47(d,J＝1.1Hz,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(t,J＝8.8Hz,1H),5.99(d,J＝1.2Hz,1H),4.93-4.87(m,2H),3.79(s,3H),3.71-3.58(m,3H),3.53-3.41(m,2H),2.92(t,J＝9.8Hz,1H),1.92-1.87(m,1H),1.78(s,2H),1.04-0.99(m 2H),0.79-0.75(m,2H).
LC-MS(ESI,m/z):478.1[M+H]+.
实施例105：2-(6-((3S,4S)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-基)-4-环丙基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物105)
Figure BDA0003146232100001051
按实施例1步骤二至步骤四描述的方法，以((3S,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯代化合物E1-4制备该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(t,J＝4.4Hz,1H),7.79(t,J＝5.0Hz,1H),7.60-7.51(m,1H),7.47(s,1H),7.11-7.08(m,1H),7.04-6.98(m,1H),6.68(s,1H),6.02-5.98(m,1H),5.00-4.98(m,2H),4.12-4.01(m,1H),3.79(d,J＝4.5Hz,3H),3.71-3.62(m,1H),3.61-3.47(m,3H),1.96-1.84(m,1H),1.04-0.98(m,2H),0.82-0.73(m,2H).
LC-MS(ESI,m/z):478.1[M+H]+.
实施例106：2-(4,6-二甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物106)
Figure BDA0003146232100001052
第一步：2-(5-溴-4,6-二甲基吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(E106-2)
将化合物1c-1(23.39mg,90.58μmol)、E106-1(20mg,75.49μmol)、Pd(OAc)2(1.69mg,7.55μmol)、BINAP(9.40mg,15.10μmol)、Cs2CO3(73.79mg,226.46μmol)加入到1，4二氧六环(4mL)中，于氮气保护下，100℃反应12h。反应结束后，旋干反应溶剂再经快速柱层析得到化合物E106-2(15mg)。
LC-MS(ESI,m/z):442.1[M+H]+.
第二步：4-(6-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-氧杂-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-2,4-二甲基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(E106-3)
将化合物E106-2(15mg,33.92μmol)、E24-2(15.79mg,84.79μmol)、Pd2(dba)3(3.11mg,3.39μmol)、BINAP(4.22mg,6.78μmol)、tBuONa(9.78mg,101.75μmol)，甲苯(2ml)加入单口瓶中，于氮气保护下，120℃反应12h。反应结束后，旋干反应溶剂，得到粗品E106-3，未经纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI,m/z):547.3[M+H]+.
第三步：2-(4,6-二甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物106)
上述粗品溶于4N HCl的乙酸乙酯溶液中(1mL)，于室温下继续搅拌1h，然后旋干反应溶剂，经制备型高效液相色谱分离，冻干得到化合物(3mg)，收率为19％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝5.0Hz,1H),8.16(s,1H),7.82(d,J＝5.0Hz,1H),7.57(dd,J＝15.3,8.4Hz,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(t,J＝8.8Hz,1H),4.86(s,2H),3.77(s,3H),3.04–2.83(m,8H),2.42(s,3H),2.36(s,3H).
LC-MS(ESI,m/z):448.0[M+H]+.
实施例107：2-(2-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6-环丙基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物107)
Figure BDA0003146232100001061
第一步：4-氯-6-环丙基-2-(甲硫基)嘧啶(E107-2)
将化合物E107-1,E1-2(1.32g,15.38mmol),Pd(OAc)2(230.18mg,1.03mmol)，三环己基磷氟硼酸盐(755.09mg,2.05mmol),K3PO4(5.44g,25.63mmol)加入到100mL甲苯和10mL水中，N2保护后，于100℃下搅拌反应7h。反应结束后，加水淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取，萃取液旋干得粗品，粗品经快速柱层析纯化得到化合物E107-2(1.3g),收率为63％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.85(s,1H),2.50(s,3H),1.91-1.85(m,1H),1.20-1.16(m,2H),1.10-1.06(m,2H).
第二步：4-氯-6-环丙基-2-(甲基磺酰基)嘧啶(E107-3)
将化合物E107-2(1.3g,6.48mmol),m-CPBA(3.35g,19.43mmol)加入到20mL二氯甲烷中，然后于室温下搅拌反应4h，反应结束后，反应液经硅藻土过滤后，滤液经乙酸乙酯稀释后，用碳酸钾水溶液洗涤，然后再用亚硫酸钠的水溶液洗涤后，有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液旋干后得到粗品，粗品经快速柱层析纯化得到化合物E107-3(1.3g),收率为86％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(s,1H),3.30(s,3H),2.13-2.05(m,1H),1.30-1.25(m,4H).LC-MS(ESI,m/z):233.0[M+H]+.
第三步：2-(6-环丙基-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(3a-5)
按中间体实施例3a-5描述的方法，以化合物E107-3替代2，6-二溴吡啶制备该化合物，收率为76％。
LC-MS(ESI,m/z):455.1[M+H]+.
第四步：((3R)-1-(4-环丙基-6-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(E107-4)
按实施例17步骤以描述的方法，以化合物3a-5替代化合物3a-3，化合物E59-2替代化合物E17-5制备该化合物，收率为89％。
MS(ESI,m/z):561.3[M+H]+.
第五步：2-(2-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6-环丙基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(107)
按实施例17步骤二描述的方法，以化合物E107-4替代化合物E17-2制备该化合物，收率为54％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.82(d,J＝5.1Hz,1H),7.85(d,J＝5.0Hz,1H),7.61(s,1H),7.59-7.48(m,1H),7.05(d,J＝8.5Hz,1H),6.93(t,J＝8.8Hz,1H),4.92(s,2H),3.82(s,3H),3.70-3.59(m,2H),3.57-3.42(m,2H),3.25-3.18(m,1H),2.15-2.10(m,1H),1.97-1.85(m,1H),1.82-1.70(m,1H),1.07-1.03(m,2H),0.95-0.90(m,2H).
LC-MS(ESI,m/z):461.2[M+H]+.
实施例108：2-(2-((2S,4S)-4-氨基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-6-环丙基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物108)
Figure BDA0003146232100001071
按实施例17描述的方法，以化合物3a-5替代化合物3a-3，以((3S,5S)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯替代E17-2制备该化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.82(d,J＝5.1Hz,1H),7.85(d,J＝5.1Hz,1H),7.69(s,1H),7.57-7.51(m,1H),7.05(d,J＝8.5Hz,1H),6.93(t,J＝8.8Hz,1H),4.94(s,2H),4.20-4.14(m,1H),4.08-3.97(m,1H),3.88-3.80(m,4H),3.61-3.48(m,1H),3.35-3.25(m,2H),2.45-2.38(m,1H),1.94-1.87(m,1H),1.80-1.72(m,1H),1.09-1.02(m,2H),1.00-0.89(m,2H).
LC-MS(ESI,m/z):491.2[M+H]+.
实施例109：2-(2-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6-环丙基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物109)
Figure BDA0003146232100001072
按实施例17描述的方法，以化合物3a-5替代3a-3制备该化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.82(d,J＝5.1Hz,1H),7.85(d,J＝5.0Hz,1H),7.61(s,1H),7.59-7.48(m,1H),7.05(d,J＝8.5Hz,1H),6.93(t,J＝8.8Hz,1H),4.92(s,2H),3.82(s,3H),3.70-3.59(m,2H),3.57-3.42(m,2H),3.25-3.18(m,1H),2.15-2.10(m,1H),1.97-1.85(m,1H),1.82-1.70(m,1H),1.07-1.03(m,2H),0.95-0.90(m,2H).
LC-MS(ESI,m/z):461.2[M+H]+.
实施例110：2-(6-((1-氨基-2-甲基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物110)
Figure BDA0003146232100001073
Figure BDA0003146232100001081
按实施例1描述的方法，以中间体1e-22替代1e-1制备该化合物。以(2-羟基-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯替代4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备中间体1e-22。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝5.0Hz,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.83(d,J＝5.0Hz,1H),7.76(t,J＝8.0Hz,1H),7.56(td,J＝8.4,6.9Hz,1H),7.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.01(t,J＝8.9Hz,1H),6.55(d,J＝7.9Hz,1H),4.93(dd,J＝90.7,14.8Hz,2H),3.80(s,3H),2.80(s,2H),2.11–1.70(m,2H),1.43(s,6H).
LC-MS(ESI,m/z):423.1[M+H]+.
实施例111：2-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)烟酸乙酯(化合物111)
Figure BDA0003146232100001082
按实施例16步骤一，步骤三至步骤四描述的方法，以化合物2,6-二氯烟酸乙酯替代E16-1，以(R)-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷替代化合物E1-4制备该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.89(d,J＝5.0Hz,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(d,J＝5.0Hz,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(td,J＝8.4,6.9Hz,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(t,J＝8.8Hz,1H),4.95(s,2H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),3.80(s,3H),3.46(dd,J＝11.2,6.2Hz,2H),2.89(dd,J＝10.9,4.9Hz,1H),1.94(dt,J＝12.2,6.7Hz,2H),1.62(dt,J＝12.8,6.6Hz,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H).
LC-MS(ESI,m/z):492.3[M+H]+.
实施例112：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(((3R,5R)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物112)
Figure BDA0003146232100001083
按实施例22描述的方法，以(2R,4R)-4-氨基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替代化合物E22-1，以化合物3a-2替代化合物3a-1制备该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝5.0Hz,1H),7.80(d,J＝5.0Hz,1H),7.60-7.51(m,2H),7.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.01(t,J＝8.8Hz,1H),6.69(s,1H),6.13(s,1H),4.88(s,2H),4.09-3.97(m,1H),3.79(s,3H),3.53-3.45(m,2H),3.21-3.07(m,4H),2.80-2.75(s,1H),2.21(s,3H).
LC-MS(ESI,m/z):464.1[M+H]+.
实施例113：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(((3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物113)
Figure BDA0003146232100001091
按实施例22描述的方法，以(3S,4S)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替代化合物E22-1，以化合物3a-2替代化合物3a-1制备该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝5.1Hz,1H),7.81(d,J＝4.9Hz,1H),7.62-7.51(m,2H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(t,J＝8.8Hz,1H),4.86(s,2H),3.79(s,3H),3.61-3.44(m,2H),3.31-3.25(m,2H),2.28(s,3H),1.86-1.77(m,2H),1.24(s,3H).
LC-MS(ESI,m/z):450.1[M+H]+.
实施例114:2-(6-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-5-氟吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物114)
Figure BDA0003146232100001092
按实施例80步骤一，步骤二、三描述的方法制备该化合物。其中，步骤一以2,6-二溴-3-氟吡啶替代化合物E80-1，(R)-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷替代(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.82(d,J＝5.1Hz,1H),7.85(d,J＝5.0Hz,1H),7.71(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.58-7.51(m,1H),7.42-7.31(m,1H),7.05(d,J＝8.5Hz,1H),6.93(t,J＝8.8Hz,1H),4.99-4.94(m,2H),3.82(s,3H),3.81-3.74(m,2H),3.68-3.63(m,2H),3.50-3.42(m,1H),2.30-2.12(m,1H),1.90-1.81(m,1H).
LC-MS(ESI,m/z):438.2[M+H]+.
实施例115:2-(6-环丙基-2-(((S)-吡咯烷-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物115)
Figure BDA0003146232100001093
按实施例107步骤四、五描述的方法，以(S)-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷替代(R)-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷制备该化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.84(d,J＝5.1Hz,1H),7.87(d,J＝5.1Hz,1H),7.71(s,1H),7.59-7.50(m,1H),7.05(d,J＝8.5Hz,1H),6.93(t,J＝8.8Hz,1H),4.92(s,2H),4.35-4.27(m,1H),3.81(s,3H),3.20-3.06(m,2H),3.04-2.94(m,1H),2.91-2.87(m,1H),2.20-2.06(m,1H),1.98-1.88(m,1H),1.82-1.78(m,1H),1.12-1.02(m,2H),1.00-0.95(m,2H).
LC-MS(ESI,m/z):461.2[M+H]+.
实施例116：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-((S)-2-(羟基甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物116)
Figure BDA0003146232100001101
按实施例22描述的方法，以(S)-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮替代E22-1，以化合物3a-2替代化合物3a-1制备该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.89(d,J＝5.0Hz,1H),8.06(s,1H),7.96(s,1H),7.83(d,J＝5.0Hz,1H),7.56(td,J＝8.4,6.9Hz,1H),7.08(d,J＝8.5Hz,1H),7.00(t,J＝8.9Hz,1H),4.92(s,2H),4.83(s,2H),4.55(s,1H),3.81(s,3H),3.77(s,1H),3.49(s,1H),2.73(dt,J＝17.1,10.1Hz,1H),2.42–2.33(m,4H),2.13(dd,J＝22.1,9.7Hz,1H),2.01(dd,J＝12.1,10.0Hz,1H).
LC-MS(ESI,m/z):463.1[M+H]+.
实施例117：2-(2-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-氧代异吲哚烷-5-甲腈(化合物117)
Figure BDA0003146232100001102
按实施例17描述的方法，以中间体3a-6替代中间体3a-3，以(R)-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷替代化合物E17-2制备该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(d,J＝7.9Hz,1H),8.04(d,J＝7.9Hz,1H),7.64(dd,J＝15.4,8.4Hz,1H),7.52(s,1H),7.17(d,J＝8.5Hz,1H),7.11(t,J＝8.9Hz,1H),4.80(s,2H),3.82(s,3H),3.59–3.46(m,3H),3.20–3.02(m,2H),2.30(s,3H),1.99(dt,J＝12.9,7.3Hz,1H),1.66(dt,J＝12.6,6.0Hz,1H).
LC-MS(ESI,m/z):459.1[M+H]+.
实施例118：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(4-甲基-6-(9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物118)
Figure BDA0003146232100001103
第一步：3-(2-氯乙酰胺基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(E118-2)
将3mL氢氧化钠(83.23mg,2.08mmol)水溶液加入到5mL化合物E118-1(300.00mg,1.39mmol)的二氯甲烷溶液中,冷却至0℃，再将2-氯乙酰氯(156.66mg,1.39mmol)加入到反应液中，加毕，于25℃下搅拌反应2h。反应结束后，加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，萃取液经无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液旋干得到粗品，粗品经柱层析)分离纯化得到化合物E118-2(350.00mg)，收率为78％。
MS(ESI,m/z):293.1[M+H]+.
第二步：7-氧代-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(E118-3)
将化合物E118-2(350.00mg,1.20mmol)加入到20mL四氢呋喃中，室温搅拌下加入叔丁醇钾(268.30mg,2.39mmol)，于25℃下搅拌反应2h。反应结束后，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，萃取液经无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液旋干得到化合物E118-3(300.00mg)，收率为88％。
LC-MS(ESI,m/z):257.1[M+H]+.
第三步：9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-酮(E118-4)
化合物E118-3(300.00mg，mmol)溶于TFA/MeOH(1/2mL)中，室温搅拌反应1hr。旋干溶剂得到粗品化合物E118-4，直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI,m/z):157.1[M+H]+
第四步：2-(6-溴-4-甲基吡啶-2-基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-酮(1e-23)
按制备中间体1e-1描述的方法，以化合物E118-4替代3-(Boc-氨基)吡咯烷，以化合物E118-5替代化合物E3-1制备该化合物。收率为44％。
LC-MS(ESI,m/z):326.1[M+H]+.
第五步：2-(6-溴-4-甲基吡啶-2-基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷(1e-24)
将化合物1e-23(160.00mg,490.51μmol)加入到10mL干燥四氢呋喃中，室温搅拌下加入硼烷四氢呋喃(1.96mL,1.96mmol)，于70℃下搅拌反应3h。反应结束后，加甲醇淬灭反应，旋干得到粗品，柱层析分离纯化得到化合物1e-24(120.00mg)，收率为71％。
LC-MS(ESI,m/z):314.1[M+H]+.
第六步：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(4-甲基-6-(9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物118)
按实施例10步骤一描述的方法，以化合物1e-24替代化合物1e-6制备该化合物，收率为38％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝5.0Hz,1H),7.80(d,J＝5.0Hz,1H),7.60–7.50(m,2H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(t,J＝8.8Hz,1H),6.11(s,1H),4.91(s,2H),3.80(s,3H),3.60–3.47(m,2H),3.48–3.38(m,4H),3.22(d,J＝10.6Hz,2H),2.77(t,J＝8.5Hz,2H),2.26(s,3H),2.00–1.91(m,1H),1.86–1.77(m,1H).
LC-MS(ESI,m/z):490.1[M+H]+.
实施例119：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-甲基-2-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物119)
Figure BDA0003146232100001111
按实施例17描述的方法，以化合物3a-4替代化合物3a-3，以(S)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代化合物E17-2制备该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝5.0Hz,1H),7.83(d,J＝5.0Hz,1H),7.56(m,J＝8.4,6.8Hz,1H),7.52(s,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.01(m,J＝9.3,8.4,0.8Hz,1H),4.86(s,2H),4.39(t,J＝11.4Hz,2H),3.79(s,3H),2.88(m,J＝11.6,2.5Hz,1H),2.74(m,J＝12.2,3.0Hz,1H),2.61–2.53(m,2H),2.38(m,J＝12.5,10.3Hz,1H),2.31(s,3H),0.96(d,J＝6.2Hz,3H).
LC-MS(ESI,m/z):449.2[M+H]+.
实施例120:4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-甲基-2-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物120)
Figure BDA0003146232100001121
按实施例17描述的方法，以化合物3a-4替代化合物3a-3，以(R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代化合物E17-2制备该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝5.0Hz,1H),7.83(d,J＝5.0Hz,1H),7.56(m,J＝8.4,6.7Hz,1H),7.51(s,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.01(m,J＝9.3,8.4,0.8Hz,1H),4.86(s,2H),4.39(t,J＝11.5Hz,2H),3.78(s,3H),2.88(m,J＝11.6,2.4Hz,1H),2.74(m,J＝12.1,3.1Hz,1H),2.56(m,J＝10.0,8.4,3.5Hz,2H),2.38(m,J＝12.5,10.3Hz,1H),2.30(s,3H),0.96(d,J＝6.2Hz,3H).
LC-MS(ESI,m/z):449.2[M+H]+.
实施例121：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-甲基-2-((R)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物121)
Figure BDA0003146232100001122
按实施例17描述的方法，分别以(3R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯和3a-4替代化合物E17-2和3a-3制备该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝5.0Hz,1H),7.83(d,J＝4.9Hz,1H),7.62–7.52(m,2H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(t,J＝8.8Hz,1H),4.88(s,2H),4.69(s,1H),4.33(d,J＝9.9Hz,1H),3.79(s,3H),3.08–2.93(m,2H),2.91–2.77(m,2H),2.62(d,J＝14.6Hz,1H),2.32(s,3H),1.15(t,J＝6.7Hz,3H).
LC-MS(ESI,m/z):449.0[M+H]+.
实施例122：2-(6-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-4-(2-氟-6-甲基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物122)
Figure BDA0003146232100001123
按实施例2描述的方法制备该化合物，其中第一步以化合物1e-7替代化合物1e-1，第二步以化合物(2-氟-6-甲基苯基)硼酸替代化合物E2-2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.91(t,J＝5.1Hz,1H),7.84(t,J＝5.5Hz,1H),7.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.60–7.43(m,2H),7.25(dt,J＝10.6,7.0Hz,2H),6.21(dd,J＝8.1,5.1Hz,1H),4.90(s,2H),3.51–3.42(m,3H),3.11(dd,J＝10.4,5.1Hz,1H),2.98(dd,J＝9.8,4.3Hz,1H),2.12(d,J＝5.7Hz,3H),2.06–1.96(m,1H),1.70(dtd,J＝18.5,12.4,6.1Hz,1H).
LC-MS(ESI,m/z):404.2[M+H]+.
实施例123:2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-基)-6-环丙基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物123)
Figure BDA0003146232100001131
按实施例107步骤四、五描述的方法，以((3R,4R)-4-氟吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯替代(R)-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷制备该化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.83(d,J＝5.1Hz,1H),7.87(d,J＝5.1Hz,1H),7.69(s,1H),7.58-7.52(m,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),6.99-6.90(m,1H),4.98-4.61(m,3H),3.93-3.46(m,8H),1.97-1.90(m,1H),1.10-1.06(m,2H),0.99-0.94(m,2H).
LC-MS(ESI,m/z):479.2[M+H]+.
实施例124:2-(2-((3S,4S)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-基)-6-环丙基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物124)
Figure BDA0003146232100001132
按实施例107步骤四、五描述的方法，以((3S,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯替代(R)-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷制备该化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.83(d,J＝5.1Hz,1H),7.87(d,J＝5.1Hz,1H),7.69(s,1H),7.58-7.52(m,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),6.99-6.90(m,1H),4.98-4.61(m,3H),3.93-3.46(m,8H),1.97-1.90(m,1H),1.10-1.06(m,2H),0.99-0.94(m,2H).
LC-MS(ESI,m/z):479.2[M+H]+.
实施例125：2-(2-((1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-6-环丙基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物125)
Figure BDA0003146232100001133
按实施例107步骤四、五描述的方法，以(1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯替代(R)-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷制备该化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.83(d,J＝5.1Hz,1H),7.86(d,J＝5.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.58-7.52(m,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),6.94(t,J＝8.8Hz,1H),4.90-4.77(m,3H),3.82(s,3H),3.76(s,1H),3.47(dd,J＝11.1,1.9Hz,1H),3.39(d,J＝10.8Hz,1H),3.01-2.86(m,2H),2.01-1.88(m,1H),1.85(d,J＝9.9Hz,1H),1.74(d,J＝9.9Hz,1H),1.08-1.02(m,2H),0.98-0.92(m,2H).
LC-MS(ESI,m/z):473.2[M+H]+.
实施例126：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-甲基-2-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物126)
Figure BDA0003146232100001141
按实施例17描述的方法，分别以(3S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯和3a-4替代化合物E17-2和3a-3制备该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J＝5.0Hz,1H),7.85(d,J＝5.0Hz,1H),7.67(s,1H),7.57(td,J＝8.4,6.9Hz,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,2H),7.01(d,J＝8.7Hz,1H),4.99–4.89(m,2H),4.87(d,J＝18.0Hz,1H),4.57(d,J＝13.4Hz,1H),3.79(s,3H),3.28(d,J＝12.8Hz,2H),3.22–3.10(m,2H),2.94(s,1H),2.39–2.31(m,3H),1.22(d,J＝7.0Hz,3H).
LC-MS(ESI,m/z):449.0[M+H]+.
实施例127：2-(2-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物127)
Figure BDA0003146232100001142
按实施例17描述的方法，分别以(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯和3a-4替代化合物E17-2和3a-3制备该化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝5.0Hz,1H),7.83(d,J＝5.0Hz,1H),7.61–7.50(m,2H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(t,J＝8.8Hz,1H),4.85(s,2H),4.67(d,J＝71.5Hz,1H),3.79(s,3H),3.62(s,1H),3.29–3.13(m,2H),2.87(s,1H),2.76(d,J＝8.9Hz,1H),2.30(s,3H),1.70(d,J＝8.4Hz,1H),1.62(d,J＝9.2Hz,1H).
LC-MS(ESI,m/z):447.1[M+H]+.
实施例128：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-甲基-2-(((S)-吡咯烷-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1-氧代异吲哚烷-5-甲腈(化合物128)
Figure BDA0003146232100001143
按实施例17描述的方法，分别以化合物3a-6和(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替代化合物3a-3和化合物E17-2制备该化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(d,J＝7.9Hz,1H),8.03(d,J＝7.9Hz,1H),7.67–7.60(m,1H),7.55(d,J＝18.9Hz,1H),7.18–7.07(m,2H),4.76(s,2H),3.81(s,3H),3.26–3.12(m,1H),2.84(dd,J＝14.3,7.0Hz,2H),2.67(t,J＝11.9Hz,1H),2.58(dd,J＝9.9,5.0Hz,1H),2.28(s,3H),1.95–1.78(m,1H),1.66–1.51(m,1H).
LC-MS(ESI,m/z):459.1[M+H]+.
实施例129：2-(2-((1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物129)
Figure BDA0003146232100001151
按实施例17描述的方法，分别以(1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯和3a-4替代化合物E17-2和3a-3制备该化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝5.0Hz,1H),7.83(d,J＝5.0Hz,1H),7.61–7.50(m,2H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(t,J＝8.8Hz,1H),4.85(s,2H),4.67(d,J＝71.5Hz,1H),3.79(s,3H),3.62(s,1H),3.29–3.13(m,2H),2.87(s,1H),2.76(d,J＝8.9Hz,1H),2.30(s,3H),1.70(d,J＝8.4Hz,1H),1.62(d,J＝9.2Hz,1H).
LC-MS(ESI,m/z):447.1[M+H]+.
实施例130:2-(2-((3S,4R)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-基)-6-环丙基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物130)
Figure BDA0003146232100001152
按实施例107步骤四、五描述的方法，以((3S,4R)-4-氟吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯替代(R)-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷制备该化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.88-8.79(m,1H),7.85(d,J＝5.1Hz,1H),7.68(s,1H),7.58-7.51(m,1H),7.05(d,J＝8.5Hz,1H),6.96-6.90(m,1H),5.08-4.90(m,3H),3.95(t,J＝9.4Hz,1H),3.89-3.44(m,6H),3.13(t,J＝10.4Hz,1H),1.95-1.87(m,1H),1.08-1.04(m,2H),0.97-0.92(m,2H).
LC-MS(ESI,m/z):479.2[M+H]+.
实施例131:2-(2-(2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-环丙基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物131)
Figure BDA0003146232100001153
按实施例107步骤四、五描述的方法，以2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯替代(R)-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷制备该化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.86-8.81(m,1H),7.88(d,J＝5.1Hz,1H),7.67(s,1H),7.58-7.51(m,1H),7.05(dd,J＝8.6,1.0Hz,1H),6.96-6.91(m,1H),4.93(s,2H),4.73-4.70(m,1H),3.82(s,3H),3.75-3.67(m,1H),3.62-3.53(m,1H),3.20-3.04(m,3H),2.05-1.72(m,5H),1.06-1.02(m,2H),0.99-0.93(m,2H).
LC-MS(ESI,m/z):487.2[M+H]+.
实施例132：2-(2-((3S,4R)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物132)
Figure BDA0003146232100001161
按实施例17描述的方法，以((3S,4R)-4-氟吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯替代E17-2，以化合物3a-4替代化合物3a-3制备该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝5.0Hz,1H),7.84–7.82(m,1H),7.61-7.54(m,2H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(t,J＝8.8Hz,1H),5.02-4.89(m,3H),3.79(s,5H),2.99(s,1H),2.35-2.28(m,3H),1.80(s,2H).
LC-MS(ESI,m/z):453.1[M+H]+.
实施例133：2-(2-((3S,4S)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物133)
Figure BDA0003146232100001162
按实施例17描述的方法，以((3S,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯替代E17-2，以化合物3a-4替代化合物3a-3制备该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝5.0Hz,1H),7.84(d,J＝5.0Hz,1H),7.61-7.54(m,2H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.05-7.00(m,1H),5.01-4.85(m,3H),3.80(s,3H),3.71(s,1H),3.56(d,J＝10.7Hz,2H),2.32(s,3H),1.82(s,2H).
LC-MS(ESI,m/z):453.1[M+H]+.
实施例134：2-(2-(3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物134)
Figure BDA0003146232100001163
按实施例17描述的方法，以(3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯替代E17-2，以化合物3a-4替代化合物3a-3制备该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝4.9Hz,1H),7.80(d,J＝5.0Hz,1H),7.59-7.51(m,2H),7.07(d,J＝8.5Hz,1H),6.99-6.94(m,2H),6.17(s,1H),4.91(s,2H),4.06(s,1H),3.97-3.90(m,1H),3.80(s,3H),3.26-3.20(s,1H),3.13-3.08(s,1H),2.89-2.84(m,2H),2.23(s,3H).
LC-MS(ESI,m/z):449.1[M+H]+.
实施例135：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-((甲基氨基)甲基)-5-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物135)
Figure BDA0003146232100001164
按实施例82第二至第八步描述的方法，以哌啶替代吗啉制备该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝5.0Hz,1H),8.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(d,J＝4.9Hz,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(m,J＝8.5,6.8Hz,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.01(t,J＝8.8Hz,1H),4.96(s,2H),3.77(s,3H),3.69(s,2H),2.82(m,J＝5.3Hz,4H),2.30(s,3H),1.65(m,J＝5.6Hz,4H),1.52(m,J＝6.1Hz,2H).
LC-MS(ESI,m/z):462.2[M+H]+.
实施例136：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-甲基-2-(吡咯烷-3-基氧基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物136)
Figure BDA0003146232100001171
第一步：3-((4-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(E136-2)
将化合物3a-4(25mg,64.97μmol)、E136-1(24.33mg,129.94μmol)、Pd2(dba)3(5.95mg,6.50μmol)、BINAP(8.09mg,12.99μmol)、tBuONa(18.73mg,194.91μmol)加入到甲苯(4mL)中，N2保护，于120℃下搅拌反应12h。旋干反应溶剂，粗品未经纯化直接用于下一步反应。
第二步：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-甲基-2-(吡咯烷-3-基氧基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物136)
将上述粗品溶于4N HCl的乙酸乙酯溶液1mL，于室温下搅拌1h，反应结束后，旋干反应溶剂，经制备型高效液相色谱分离，冻干得到化合物136(3mg)，收率为10％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J＝5.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.87(d,J＝5.0Hz,1H),7.60–7.53(m,1H),7.09(dd,J＝8.6,4.4Hz,1H),7.05–6.98(m,1H),5.38(s,1H),5.32(t,J＝4.9Hz,0H),4.85(s,2H),3.78(s,3H),3.16(dd,J＝12.7,5.1Hz,2H),3.02(d,J＝11.8Hz,2H),2.95(d,J＝8.2Hz,1H),2.44(s,4H),2.06(dd,J＝13.9,6.1Hz,1H),2.04–1.86(m,2H).
LC-MS(ESI,m/z):436.0[M+H]+.
实施例137：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(2-((R)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物291)
Figure BDA0003146232100001172
按实施例17描述的方法，以(R)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯替代化合物E17-2,以化合物3a-4替代化合物3a-3制备该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝4.9Hz,1H),7.82(d,J＝5.0Hz,1H),7.59–7.52(m,2H),7.08(d,J＝8.5Hz,1H),7.00(t,J＝8.8Hz,1H),4.86(m,J＝15.7Hz,2H),4.45(m,1H),4.29(m,J＝12.4Hz,1H),3.79(m,4H),3.36(m,2H),3.11(d,J＝12.1Hz,1H),2.91–2.82(m,2H),2.57(m,J＝12.2,4.0Hz,1H),2.30(s,3H).
LC-MS(ESI,m/z):465.2[M+H]+.
实施例138：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(2-((S)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物292)
Figure BDA0003146232100001181
按实施例17描述的方法，以(S)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯替代化合物E17-2，以化合物3a-4替代化合物3a-3制备该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝5.0Hz,1H),7.83(d,J＝5.0Hz,1H),7.59–7.52(m,2H),7.08(d,J＝8.5Hz,1H),7.00(t,J＝8.8Hz,1H),4.86(m,J＝15.8Hz,2H),4.51(m,1H),4.34(m,J＝12.8Hz,1H),3.79(m,4H),3.38(m,J＝10.0,5.1Hz,2H),3.17(d,J＝12.3Hz,1H),2.95(m,J＝13.0Hz,2H),2.65(m,J＝12.5,4.2Hz,1H),2.31(s,3H).
LC-MS(ESI,m/z):465.2[M+H]+.
实施例139：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(((1S,2S)-2-羟基环戊基)氨基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物171)
Figure BDA0003146232100001182
按实施例22描述的方法，以(1S,2S)-2-氨基环戊醇替代化合物E22-1制备该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.87(d,J＝5.0Hz,1H),7.80(d,J＝5.0Hz,1H),7.62(d,J＝7.7Hz,1H),7.56(td,J＝8.4,6.9Hz,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.00(t,J＝8.7Hz,1H),6.55(d,J＝5.9Hz,1H),6.32(d,J＝8.0Hz,1H),4.90(s,2H),4.63(d,J＝4.0Hz,1H),3.91(dq,J＝8.7,4.3Hz,1H),3.79(s,3H),3.66–3.58(m,1H),2.06–1.95(m,1H),1.79(dd,J＝13.8,6.5Hz,1H),1.65–1.56(m,2H),1.43(tt,J＝13.3,6.8Hz,2H).
LC-MS(ESI,m/z):435.2[M+H]+.
实施例140：2-(2-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-6-环丙基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物293)
Figure BDA0003146232100001183
按实施例107步骤四至五步骤描述的方法，以(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯替代(R)-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷制备该化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.83(d,J＝5.1Hz,1H),7.86(d,J＝5.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.58-7.52(m,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),6.94(t,J＝8.8Hz,1H),4.90-4.77(m,3H),3.82(s,3H),3.76(s,1H),3.47(dd,J＝11.1,1.9Hz,1H),3.39(d,J＝10.8Hz,1H),3.01-2.86(m,2H),2.01-1.88(m,1H),1.85(d,J＝9.9Hz,1H),1.74(d,J＝9.9Hz,1H),1.08-1.02(m,2H),0.98-0.92(m,2H).
LC-MS(ESI,m/z):473.2[M+H]+.
实施例141：2-(2-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6-乙基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物294)
Figure BDA0003146232100001191
第一步：4-氯-2-(甲硫基)-6-乙烯基嘧啶(E294-1)
按实施例107步骤一描述的方法，以乙烯基硼酸频哪醇酯替代化合物E1-2制备该化合物，收率为76％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.92(s,1H),6.66-6.48(m,2H),5.73(dd,J＝10.2,1.5Hz,1H),2.58(s,3H).
第二步：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(2-(甲硫基)-6-乙烯基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(E294-2)
按实施例107步骤三描述的方法，以化合物E294-1替代化合物E107-3制备该化合物，收率为37％。
LC-MS(ESI,m/z):409.3[M+H]+.
第三步：2-(6-乙基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(E294-3)
将4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(2-(甲硫基)-6-乙烯基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(50.00mg,122.41μmol)加入到5mL甲醇中，然后加入14.00mg10％的钯碳，再用氢气球置换后，于室温下搅拌反应4h。反应结束后，反应液经硅藻土抽滤后，滤液旋干后得到粗品(45.00mg)，收率为89％。
LC-MS(ESI,m/z):411.1[M+H]+.
第四步：2-(6-乙基-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(3a-7)
该化合物按实施例107步骤二描述的方法，以化合物E294-3替代化化合物E107-2合物制备，收率30％。
LC-MS(ESI,m/z):443.1[M+H]+.
第五步：((3R)-1-(4-乙基-6-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(E294-4)
按实施例17步骤以描述的方法，以化合物3a-7替代化合物3a-3，化合物E59-2替代化合物E17-5制备该化合物，收率为80％。
LC-MS(ESI,m/z):549.3[M+H]+.
第六步：2-(2-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6-乙基嘧啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物294)
按实施例17步骤二描述的方法，以化合物E294-4替代化合物E17-2制备该化合物，收率为63％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.84(d,J＝5.0Hz,1H),7.87(d,J＝5.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.59-7.53(m,1H),7.07(d,J＝8.5Hz,1H),6.97-6.92(m,1H),4.95(s,2H),3.83(s,3H),3.77-3.64(m,2H),3.61-3.50(m,2H),3.31-3.25(m,1H),2.63(q,J＝7.6Hz,2H),2.22-2.13(m,1H),1.86-1.76(m,1H),1.27(t,J＝7.6Hz,3H).
LC-MS(ESI,m/z):449.2[M+H]+.
实施例142：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(6-(cis-六氢吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-基)-4-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物295)
Figure BDA0003146232100001201
按实施例22描述的方法，以cis-六氢吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-甲酸叔丁酯替代化合物E22-1制备该化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝5.0Hz,1H),7.80(d,J＝5.0Hz,1H),7.59–7.52(m,2H),7.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.01(t,J＝8.8Hz,1H),6.14(s,1H),4.92(s,2H),4.14(dd,J＝6.4,4.3Hz,1H),3.83–3.76(m,4H),3.43(dd,J＝19.6,4.7Hz,2H),2.77–2.66(m,2H),2.26(s,3H),1.93(dt,J＝14.7,7.9Hz,1H),1.78(ddd,J＝16.2,12.7,7.0Hz,2H),1.71–1.62(m,1H).
LC-MS(ESI,m/z):460.1[M+H]+.
[生物学评价]
以下将通过实验例进一步描述和解释本发明，但这些实验例并非旨在限制本发明的范围。
实验例1：化合物对HPK1酶学活性抑制测试
采用ATP-Glo分析试剂盒测试本发明的化合物对HPK1酶学活性抑制作用，试剂(HPK1，5X激酶缓冲液，髓鞘碱性蛋白(MBP)，ATP)购自Promega corporation，试验操作及优化基于试剂说明书推荐。
向384孔板中加入2μL的2.5X HPK1(2ng/μL)，然后加入1μL的5X一系列浓度(2500,500,100,20,4,0.8nM)的待测化合物，室温孵育1h后，加入2μL的2.5×MBP(0.25μg/μL)/ATP(25μM)，室温孵育1h。孵育完毕后，向每孔中加入5μL的ATP-Glo试剂(ATP-Glo reagent)，室温孵育40min使反应终止，并将剩余的ATP去除。40min后，向每孔中加入10μL的ATP-Glo检测缓冲液(ATP-Glo detection buffer)，于室温反应1h。反应结束后，将384孔板移入PHERAstar FSX酶标仪(BMG LABTECH)中进行读数，选择模式：Luminescence，记录相对化学发光值RLU(Relative Luminescence units)。
根据以下公式计算化合物对HPK1酶学活性抑制率：
抑制率(％)＝((RLU最大-RLU空白)-(RLU处理-RLU空白))÷(RLU最大-RLU空白)×100％
其中，RLU最大为未加化合物处理组的相对化学发光值；RLU空白为未加HPK1且未加化合物处理组的相对化学发光值；RLU处理为化合物处理组的相对化学发光值。
通过使用GraphPad Prism 8.0软件拟合抑制率对抑制剂浓度对数的曲线来实施IC50测定。
表3.化合物对HPK1的酶学活性值IC50(nM)
Figure BDA0003146232100001211
Figure BDA0003146232100001221
Figure BDA0003146232100001231
Figure BDA0003146232100001241
Figure BDA0003146232100001251
结果表明，本发明的化合物对HPK1酶具有良好的抑制活性。
实验例2：化合物对GLK、MINK1、LCK酶学活性抑制测试
(1)采用Lantha screen Assay测试本发明化合物对GLK、MINK1酶学活性抑制作用。
试剂：GLK购自Invitrogen、MINK1购自Carna公司；Tb-pSer(PKC)Antibody和Fluorescein-PKC Substrate)购自Invitrogen公司；ATP、DTT、MgCl2和EDTA购自Sigma公司。
试验步骤：
配制1×的激酶缓冲液，1×的激酶缓冲液含有50mM HEPES,pH 7.5；10mM MgCl2,4mM DTT,0.01％Tween-20和0.01％BSA。然后采用1×的激酶缓冲液对化合物进行稀释，配置成5×的系列浓度；化合物的检测最高终浓度为1μM，按5倍梯度稀释，共10个浓度点。。化合物稀释好之后，使用Echo 550转移100nL化合物到384孔测试板中，化合物的检测起始浓度为1μM，共10个测试浓度点，同时设置不加化合物的对照孔。化合物加好后，使用1×激酶缓冲液分别配置2×的GLK或MINK1激酶溶液(3nM)，然后转移5μL 2×的激酶溶液到384孔板反应孔中，阴性对照孔加入1×激酶缓冲液，450rpm振荡混匀，在室温下静置孵育10分钟后向384孔反应板中加入5μL的2×底物溶液(Fluorescein-PKC Substrate)，450rpm振荡混匀，室温孵育90min。孵育完毕后向384孔反应板中加入10μL 2X的含抗体终止反应液(含Tb-pSer(PKC)Antibody和EDTA)，1000rpm离心1min使溶液充分混匀，室温放置60min。待充分反应后进行结果检测，在Envision2014 Multilable Reader上读取在340nm处激发，520nm和495nm处发射的数值。Lantha信号值等于520nm和495nm波长处的发射信号值之比(L)。
根据以下公式计算化合物对GLK、MINK1酶学活性抑制率：
抑制率(％)＝(Lmax-L化合物)/-(Lmax-Lmin)×100％。
其中Lmax是指DMSO对照组的Lantha信号值；Lmin是指未加酶且未加化合物处理组的Lantha信号值；L化合物为加化合物处理组的Lantha信号值。
将抑制率数据导入MS Excel，使用XLFit excel add-in version 5.4.0.8进行非线性4点逻辑曲线拟合(XLfit5，IDBS)曲线拟合，得出IC50值。
(2)采用Mobility shift assay测试本发明化合物对LCK酶学活性抑制作用，其中LCK蛋白购自Carna公司；Peptide FAM-P4购自GL Biochem。
首先配制1×的激酶缓冲液和1×终止液。其中，1×的激酶缓冲液含有50mMHEPES,pH7.5和0.0015％Brij-35，1×终止液含有100mM HEPES,pH 7.5,0.015％Brij-35,0.2％Coating和50mM EDTA。采用1×的激酶缓冲液对化合物进行稀释，配置成5×的系列浓度；化合物的检测最高终浓度为1μM，按5倍梯度稀释，共10个浓度点。化合物稀释好后，分别移取5μL到384孔反应板。化合物加好后，向384孔反应板中加入10μL的2.5×激酶溶液(6.25nM)，阴性对照孔加入10μL激酶缓冲液，于室温下孵育10分钟。然后将FAM标记的多肽和ATP加入1×激酶缓冲液，配置成2.5×底物溶液(Peptide FAM-P4)，再向384孔反应板中加入10μL的2.5×底物溶液，1000rpm离心1分钟，28℃下孵育60分钟。孵育结束后向384孔反应板中加25μL终止液终止反应，1000rpm离心1分钟，然后将板子置于Caliper EZ ReaderII上读取转化率数据。
根据以下公式计算化合物对LCK酶学活性抑制率:
抑制率(％)＝(转化率max-转化率化合物)/(转化率max-转化率min)×100％。
其中转化率max是指DMSO对照组的转化率；转化率min是指未加LCK且未加化合物处理组的转化率；转化率化合物为加化合物处理组的转化率。
将抑制率数据导入MS Excel，使用XLFit excel add-in version 5.4.0.8进行非线性4点逻辑曲线拟合(XLfit5，IDBS)曲线拟合，得出IC50值。
在下表4中，给出了示例性化合物对GLK,MINK1和LCK的抑制数据(IC50值)。
表4：化合物对GLK,MINK1和LCK的酶学抑制活性
化合物编号 GLK IC<sub>50</sub>(nM) MINK1 IC<sub>50</sub>(nM) LCK IC<sub>50</sub>(nM)
1 5 33 330
2 28 87 433
4 44 122 1000
6 74 277 853
10 118 160 1000
11 41 166 715
12 61 411 83
18 20 90 429
24 17 166 241
28 31 331 266
30 131 130 351
31 37 113 193
37 51 144 234
42 32 571 518
44 30 100 399
45 13 168 687
46 3.1 11 68
47 11 56 350
50 11 51 88
53 24 60 308
55 5 79 151
59 11 90 271
62 15 107 90
64 11 63 360
72 8 15 161
82 48 1000 831
87 54 165 389
88 30 62 326
89 20 99 494
91 10 122 516
95 0.9 38 25
96 1 75 44
97 1 49 38
99 16 95 571
实验例3：化合物对p-SLP76(Ser376)的抑制作用检测
采用HTRF(均相时间分辨荧光，Homogeneous Time-Resolved Fluorescence)测定法测试本发明化合物对p-SLP76(Ser376)的抑制作用，试剂盒购自Cisbio，试验操作及优化基于试剂说明书推荐。
Jurkat Clone E6.1细胞购自南京科佰生物科技有限公司，细胞在含10％胎牛血清的RPMI1640培养基中进行常规培养。在实验之前，用PBS将Jurkat细胞洗涤三次，然后将细胞在补充有0.5％胎牛血清的RPMI 1640培养基中在37℃下饥饿18h。次日收集Jurkat细胞并离心，然后用RPMI 1640培养基(含0.5％胎牛血清)重悬细胞，调整细胞密度为2×107个/ml。向96孔板中加入20μL细胞悬液(4×105细胞/孔)，然后加入5μL的5X一系列浓度的待测化合物，混匀后于37℃、含5％CO2空气的培养箱中孵育1h；化合物的检测最高终浓度为6000nM，按5倍梯度稀释，共6个浓度点。孵育结束后,加入5μL 6X anti-human CD3抗体(30μg/mL，OKT3克隆)溶液,混匀后于37℃、含5％CO2空气的培养箱中孵育30min。用4x细胞裂解液(LB)按1:25将100x封闭剂(来自p-SLP76 ser376 HTRF试剂盒)进行稀释，并将15μL含封闭剂的4x LB缓冲液加入每个孔中，于室温下震荡孵育45分钟。然后将16μL细胞裂解物转移到白色384孔板中，并加入4μL 5X检测试剂(含适量的供体和受体试剂，来自p-SLP76ser376HTRF试剂盒)，混匀后于25℃孵育16小时。孵育完毕后，采用PHERAstar酶标仪测量均相时间分辨荧光(HTRF)，分别将665nm和620nm波长处的信号检测值之比乘以10000后得到HTRF比率(R)，按照下列公式计算抑制率：
抑制率(％)＝(1-(R化合物–R空白)/(RCD3-R空白))×100％。
其中，R化合物为加CD3且加化合物处理组的HTRF比率；R空白为未加化合物且未加CD3处理组的HTRF比率；RCD3为未加化合物但加了CD3处理组的HTRF比率。
使用Graphpad Prism 8.0软件进行数据分析与作图，以抑制率与化合物浓度的对数经四参数拟合曲线，计算IC50值。
实验例4：化合物对细胞IL-2分泌促进作用的检测
采用HTRF测定法测试本发明化合物对Jurkat细胞IL-2分泌促进作用的检测，HTRF试剂盒购自Cisbio，抗CD2/CD3/CD28磁珠购自Miltenyi Biotec。试验操作及优化基于试剂说明书推荐。
Jurkat细胞以2×105细胞/孔接种于96孔细胞培养板中，分别加入＝测试化合物(10,1,0.1μM)和CD2/CD3/CD28磁珠(10μg/mL)刺激细胞24小时,同时设置未加化合物或未加CD2/CD3/CD28磁珠的对照组孵育24h后，将16μL上清液转移到白色384孔检测板上，同时设置好标准品孔(16μL/孔)，每孔加入4μL按照说明书配置的混合抗体溶液(IL2 EuCryptate antibody和IL2 d2 antibody分别用Detection buffer稀释，然后按1:1进行混合)。轻微震荡后将板子密封，并在室温下孵育3小时。孵育完毕后，采用PHERAstar酶标仪测量均相时间分辨荧光(HTRF)，分别将665nm和620nm波长处的信号检测值之比乘以10000后得到HTRF Ratio比率(R)，将R值及标准品浓度输入Graphpad Prism 8.0软件，选择非线性回归项下的“四参数剂量反应曲线”进行拟合，即可得到各化合物处理组对应的IL-2分泌量。
除本文中描述的那些实施方案外，根据前述描述，本发明的多种修改对本领域技术人员而言会是显而易见的。这样的修改也意图落入所附权利要求书的范围内。本申请中所引用的各参考文献(包括所有专利、专利申请、期刊文章、书籍及任何其它公开)均以其整体援引加入本文。

Claims (15)

1.式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物，其中
Figure FDA0003146232090000011
CyA选自C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中，所述C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个R7取代；
若存在，每一个R7各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R12取代；若存在，在任一C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd或NRcS(O)2NRcRd中，Rc和Rd任选地连同它们共同所连接的氮原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R8取代；若存在，在任一NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb或NRcS(O)2Rb中，Rc和Rb任选地连同它们分别所连接的原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R8取代；
若存在，每一个R12各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R13取代；若存在，在任一C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd或NRcS(O)2NRcRd中，Rc和Rd任选地连同它们共同所连接的氮原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R18取代；若存在，在任一NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb或NRcS(O)2Rb中，Rc和Rb任选地连同它们分别所连接的原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R18取代；
若存在，每一个R8各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R13取代；若存在，在任一C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd或NRcS(O)2NRcRd中，Rc和Rd任选地连同它们共同所连接的氮原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R9取代；若存在，在任一NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb或NRcS(O)2Rb中，Rc和Rb任选地连同它们分别所连接的原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R9取代；
若存在，每一个R18各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R13取代；若存在，在任一C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd或NRcS(O)2NRcRd中，Rc和Rd任选地连同它们共同所连接的氮原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R13取代；若存在，在任一NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb或NRcS(O)2Rb中，Rc和Rb任选地连同它们分别所连接的原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R13取代；
若存在，每一个R9各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R13取代；若存在，在任一C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd或NRcS(O)2NRcRd中，Rc和Rd任选地连同它们共同所连接的氮原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R13取代；若存在，在任一NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb或NRcS(O)2Rb中，Rc和Rb任选地连同它们分别所连接的原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R13取代；
若存在，每一个R13各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb；
A选自N和CR6；
R6选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb，其中，所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R14取代；若存在，在任一C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd或NRcS(O)2NRcRd中，Rc和Rd任选地连同它们共同所连接的氮原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R19取代；若存在，在任一NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb或NRcS(O)2Rb中，Rc和Rb任选地连同它们分别所连接的原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R19取代；
若存在，每一个R19各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R13取代；若存在，在任一C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd或NRcS(O)2NRcRd中，Rc和Rd任选地连同它们共同所连接的氮原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R13取代；若存在，在任一NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb或NRcS(O)2Rb中，Rc和Rb任选地连同它们分别所连接的原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R13取代；
若存在，每一个R14各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R13取代；若存在，在任一C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd或NRcS(O)2NRcRd中，Rc和Rd任选地连同它们共同所连接的氮原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R13取代；若存在，在任一NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb或NRcS(O)2Rb中，Rc和Rb任选地连同它们分别所连接的原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R13取代；
B选自N和CR2；
R2选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb，其中，所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R15取代；
若存在，每一个R15各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6亚烷基-NH2、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R16取代；
若存在，每一个R16各自独立地选自氨基、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R20取代；
若存在，每一个R20各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R13取代；若存在，在任一C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd或NRcS(O)2NRcRd中，Rc和Rd任选地连同它们共同所连接的氮原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R13取代；若存在，在任一NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb或NRcS(O)2Rb中，Rc和Rb任选地连同它们分别所连接的原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R13取代；
R1选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、4-12元杂环烷基、NRcRd、ORa和SRa，其中，所述C1-6烷基、C3-8环烷基和4-12元杂环烷基各自任选地被0-4个选自羟基、氧代基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、4-12元杂环烷基、C1-6亚烷基-NH2、C1-6亚烷基-OH、C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb的取代基取代，其中，所述C1-6烷氧基、C6-10芳基、4-12元杂环烷基和5-10元杂芳基各自任选地被0-4个R7取代；若存在，在任一C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd或NRcS(O)2NRcRd中，Rc和Rd任选地连同它们共同所连接的氮原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R21取代；若存在，在任一NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb或NRcS(O)2Rb中，Rc和Rb任选地连同它们分别所连接的原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R21取代；
若存在，每一个R21各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R13取代；若存在，在任一C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd或NRcS(O)2NRcRd中，Rc和Rd任选地连同它们共同所连接的氮原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R13取代；若存在，在任一NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb或NRcS(O)2Rb中，Rc和Rb任选地连同它们分别所连接的原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R13取代；
R3选自氢、氘、卤素、氰基、NRcRd、SRa、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被0-4个R7取代；若存在，在NRcRd中，Rc和Rd任选地连同它们共同所连接的氮原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R22取代；
若存在，每一个R22各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R13取代；若存在，在任一C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd或NRcS(O)2NRcRd中，Rc和Rd任选地连同它们共同所连接的氮原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R13取代；若存在，在任一NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb或NRcS(O)2Rb中，Rc和Rb任选地连同它们分别所连接的原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R13取代；
R4选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；
R5选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-3烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基和NRcRd；若存在，在NRcRd中，Rc和Rd任选地连同它们共同所连接的氮原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R24取代；
若存在，每一个R24各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R13取代；若存在，在任一C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd或NRcS(O)2NRcRd中，Rc和Rd任选地连同它们共同所连接的氮原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R13取代；若存在，在任一NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb或NRcS(O)2Rb中，Rc和Rb任选地连同它们分别所连接的原子形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选地被0-4个R13取代；
若存在，每一个Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、氨基、C1-6烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被0-4个R25取代；
若存在，每一个R25各自独立地选自氨基、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6亚烷基-OH、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基。
2.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物，其中
CyA选自C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中，所述C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个R7取代；
若存在，每一个R7各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和NRcRd，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R12取代；
若存在，每一个R12各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和NRcRd；
A选自N和CR6；
R6选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和NRcRd；
B选自N和CR2；
R2选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb，其中，所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R15取代；
若存在，每一个R15各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6亚烷基-NH2、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb；
R1选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、4-12元杂环烷基、NRcRd、ORa和SRa，其中，所述C1-6烷基、C3-8环烷基和4-12元杂环烷基各自任选地被0-4个选自羟基、氧代基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、4-12元杂环烷基、C1-6亚烷基-NH2、C1-6亚烷基-OH、C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、SRa、C(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb和S(O)2Rb的取代基取代，其中，所述4-12元杂环烷基任选地被C1-6烷基取代；
R3选自氢、氘、卤素、氰基、NRcRd、SRa、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；
R4选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；
R5选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-3烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基和NRcRd；
若存在，每一个Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、氨基、C1-6烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被0-4个R25取代；
若存在，每一个R25各自独立地选自氨基、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6亚烷基-OH、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基。
3.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物，其中
CyA选自C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中，所述C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个R7取代；
若存在，每一个R7各自独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和NRcRd，其中，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R12取代；
若存在，每一个R12各自独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和NRcRd；
A选自N和CR6；
R6选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和NRcRd；
B选自N和CR2；
R2选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C(O)Rb、C(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb和NRcS(O)2NRcRd，其中，所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R15取代；
若存在，每一个R15各自独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6亚烷基-NH2、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C(O)Rb、C(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb和NRcS(O)2NRcRd；
R1选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、4-12元杂环烷基、NRcRd和ORa，其中，所述C1-6烷基、C3-8环烷基和4-12元杂环烷基各自任选地被0-4个选自羟基、氧代基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、4-12元杂环烷基、C1-6亚烷基-NH2、C1-6亚烷基-OH、C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C(O)Rb、C(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb和NRcS(O)2NRcRd的取代基取代；
R3选自氢、氘、卤素、氰基、NRcRd、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；
R4选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；
R5选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-3烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基和NRcRd；
若存在，每一个Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、氨基、C1-6烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被0-4个R25取代；
若存在，每一个R25各自独立地选自氨基、羟基、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物，其中
CyA选自苯基、萘基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、吲哚烷基、异吲哚基、异吲哚烷基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、二氢异苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、异苯并噻吩基、二氢异苯并噻吩基、吡咯并吡啶基、吡咯并哒嗪基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、四氢咪唑并吡啶基、四氢咪唑并哒嗪基、四氢咪唑并嘧啶基和四氢咪唑并吡嗪基，其中，上述基团各自任选地被1、2或3个R7取代；
若存在，每一个R7各自独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基和NRcRd，其中，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和4-10元杂环烷基各自任选地被一个或多个R12取代；
若存在，每一个R12各自独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基和NRcRd；
优选地，CyA选自苯基、吲哚基、二氢苯并呋喃基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基和四氢咪唑并吡啶基，其中，上述基团各自任选地被1、2或3个R7取代；
若存在，每一个R7各自独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和NRcRd，其中，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基和C3-10环烷基各自任选地被一个或多个卤素取代；
优选地，CyA为苯基，所述苯基任选地被1或2个选自卤素和C1-6烷氧基的取代基取代；
优选地，CyA为
Figure FDA0003146232090000061
5.根据权利要求1至4中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物，其中
A选自N和CR6；
R6选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；优选地，R6选自氢、氟、氰基、甲基和甲氧基；
优选地，A选自N和C(CN)。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物，其中
B选自N和CR2；
R2选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C(O)Rb、C(O)ORa、C(O)NRcRd和NRcRd，其中，所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个R15取代；
若存在，每一个R15各自独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6亚烷基-NH2、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C(O)Rb、C(O)ORa、C(O)NRcRd和NRcRd；
若存在，每一个Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基和4-10元杂环烷基，其中，所述C1-6烷基、C3-8环烷基和4-10元杂环烷基各自任选地被0-4个R25取代；
若存在，每一个R25各自独立地选自氨基、羟基、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；
优选地，B选自N和CR2；
R2选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、4-7元杂环烷基、C1-6烷氧基、5-10元杂芳基、C(O)Rb、C(O)ORa、C(O)NRcRd和NRcRd，其中，上述基团各自任选地被一个或多个R15取代；
若存在，每一个R15各自独立地选自氰基、C1-6烷基、C1-6亚烷基-NH2、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C(O)Rb、C(O)NRcRd和NRcRd；
若存在，每一个Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、C1-3烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环烷基，其中，所述C1-3烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环烷基各自任选地被0-4个R25取代；
若存在，每一个R25各自独立地选自羟基和二(C1-3烷基)氨基；
优选地，R2选自氢、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C(O)-(4-6元杂环烷基)、C(O)NH2、C(O)O(C1-3烷基)、C(O)NH(C1-3烷基)、C(O)NH(C3-6环烷基)、C(O)N(C1-3烷基)2、C(O)N(C1-3烷基)(C3-6环烷基)和N(C1-3烷基)2，
其中，所述C1-3烷基和4-6元杂环烷基各自任选地被1个R25取代；
若存在，R25选自羟基和二(C1-3烷基)氨基；
或者，R2选自下列基团：
Figure FDA0003146232090000071
其中，上述基团各自任选地被一个R15取代；
若存在，R15选自氰基、甲基、乙基、异丙基、氨基甲基、环丙基、氧杂环丁-3-基、哌啶-4-基、乙酰基、氨基甲酰基和氨基。
7.根据权利要求6所述的式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物，其中
R2选自氢、氟、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基和下列基团：
Figure FDA0003146232090000072
8.根据权利要求1至7中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物，其中
R1选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、4-12元杂环烷基、NRcRd和ORa，其中，所述C1-6烷基、C3-8环烷基和4-12元杂环烷基各自任选地被0-4个选自羟基、氧代基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、4-12元杂环烷基、C1-6亚烷基-NH2、C1-6亚烷基-OH、C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C(O)Rb、C(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRb、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb和NRcS(O)2NRcRd的取代基取代；
若存在，每一个Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、氨基、C1-6烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被0-4个R25取代；
若存在，每一个R25各自独立地选自氨基、羟基、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；
优选地，R1选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、4-12元杂环烷基、NRcRd和ORa，其中，所述C1-6烷基、C3-8环烷基和4-12元杂环烷基各自任选地被0-4个选自羟基、氧代基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、4-12元杂环烷基、C1-6亚烷基-NH2、C1-6亚烷基-OH、C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、C(O)Rb和NRcRd的取代基取代；
若存在，每一个Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基和4-10元杂环烷基，其中，所述C1-6烷基、C3-8环烷基和4-10元杂环烷基各自任选地被0-4个R25取代；
若存在，每一个R25各自独立地选自氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、C1-6烷基氨基和C6-10芳基；
优选地，R1选自氢、C1-3烷基、C1-3亚烷基-NH-C1-3烷基、NRcRd和ORa，
若存在，每一个Ra、Rc和Rd各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基和4-10元杂环烷基，其中，所述C1-6烷基、C3-6环烷基和4-10元杂环烷基各自任选地被0-2个R25取代；
若存在，每一个R25各自独立地选自氨基、羟基、甲基、羟基甲基、甲基氨基和苯基；
或者，R1选自下列基团：
Figure FDA0003146232090000081
其中，上述基团各自任选地被0-2个选自羟基、氧代基、氟、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氟甲基、二氟甲基、氧杂环丁-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、氨基甲基、羟基甲基、1-羟基-1-甲基乙基、甲氧甲基、乙酰基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基取代。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物，其中
R3选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和4-10元杂环烷基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物，其中
R4选自氢、卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基和C1-3卤代烷氧基；
优选地，R4选自氢、氟、氯、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；
更优选地，R4选自氢和甲基；
更优选地，R4为氢。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物，其中
R5选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基和氨基；
优选地，R5选自氢、氟、氯、羟基、氰基和氨基；
更优选地，R5为氢。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物，其中，所述式I化合物具有如式II-1、II-1-A、II-1-B、II-2、II-2-A或者II-2-B所示的结构，
Figure FDA0003146232090000091
Figure FDA0003146232090000092
或者
Figure FDA0003146232090000093
其中，CyA、B、R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1-11任一项所定义。
13.下列化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物：
Figure FDA0003146232090000094
Figure FDA0003146232090000101
Figure FDA0003146232090000111
Figure FDA0003146232090000121
Figure FDA0003146232090000131
Figure FDA0003146232090000141
Figure FDA0003146232090000151
Figure FDA0003146232090000161
Figure FDA0003146232090000171
Figure FDA0003146232090000181
Figure FDA0003146232090000191
Figure FDA0003146232090000201
Figure FDA0003146232090000211
Figure FDA0003146232090000221
Figure FDA0003146232090000231
Figure FDA0003146232090000241
14.一种药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物或者根据权利要求14所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗至少部分由HPK1介导的疾病或病症的药物或者HPK1抑制剂中的用途，优选地，所述至少部分由HPK1介导的疾病或病症为肿瘤。
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