CN116589467A - 通过缀合btk抑制剂与e3连接酶配体降解布鲁顿氏酪氨酸激酶（btk）及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本文披露了通过使BTK抑制剂部分与E3连接酶配体部分缀合而形成的新颖的双功能化合物及其制备方法和用途，这些双功能化合物功能是将靶向的蛋白质募集到E3泛素连接酶以进行降解。

Description

通过缀合BTK抑制剂与E3连接酶配体降解布鲁顿氏酪氨酸激 酶(BTK)及其使用方法
本申请是申请号为202180031447.3的中国专利申请(申请日：2021年4月29日，发明名称：通过缀合BTK抑制剂与E3连接酶配体降解布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)及其使用方法)的分案申请。
技术领域
本文披露了通过使BTK抑制剂部分与E3连接酶配体部分缀合而形成的新颖的双功能化合物及其制备方法和用途，这些双功能化合物功能是将靶向的蛋白质募集到E3泛素连接酶以进行降解。
背景技术
蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)是一种通过小分子选择性敲除靶蛋白的新颖策略(Sakamoto KM等人,Proc Natl Acad Sci[美国科学院院报]2001,98:8554-9.；SakamotoK.M.等人,Methods Enzymol.[酶学方法]2005；399:833-847.)。PROTAC利用泛素-蛋白酶系统靶向特定蛋白质并诱导其在细胞中降解(Zhou P.等人,Mol Cell.[分子细胞]2000；6(3):751-756；Neklesa T.K.等人,Pharmacol Ther.[药理学与治疗学]2017；174:138-144；Lu M.等人,Eur J Med Chem.[欧洲药物化学杂志]2018；146:251-259；)。泛素-蛋白酶系统的正常生理功能负责清除细胞中的变性、突变或有害蛋白质。泛素-蛋白酶体系统(UPS)，也称为泛素-蛋白酶体途径(UPP)，是一种常见的翻译后调节机制，负责正常和病理状态下的蛋白质降解(Ardley H.等人,Essays Biochem.[生物化学测定]2005,41,15-30；KomanderD.等人,Biochem.[生物化学]2012,81,203-229；Grice G.L.等人,Cell Rep[细胞报告].2015,12,545-553；Swatek K.N.等人,Cell Res.[细胞研究]2016,26,399-422)。泛素(在真核细胞中高度保守)是一种修饰分子，由76个氨基酸组成，经由涉及E1、E2和E3酶的一系列酶促反应共价结合并标记靶标底物。随后，经修饰的底物被26S蛋白酶体复合物识别以进行泛素化介导的降解。迄今为止，已经发现了两种E1酶，分别称为UBA1和UBA6。另一方面，约有40种E2酶和超过600种E3酶，提供了控制多种下游蛋白质底物活性的功能多样性。然而，仅成功劫持有限数量的E3泛素连接酶，用于小分子PROTAC技术使用：希佩尔-林道综合征肿瘤抑制蛋白(VHL)、小鼠双微体2同系物(MDM2)、细胞内细胞凋亡的抑制剂(cIAP)和小脑蛋白(cereblon)(Philipp O.等人,Chem.Biol.[化学生物学]2017,12,2570-2578)。
由靶蛋白结合部分和E3泛素连接酶结合部分组成的双功能化合物已显示出诱导蛋白酶体介导的所选蛋白质的降解。这些类药物分子提供了暂时控制蛋白质表达的可能性，并且可用作治疗疾病的生化试剂。近年来，这种新开发的方法已广泛用于抗肿瘤研究(Lu J.等人,Chem Biol.[化学生物学]2015；22(6):755-763；Ottis P.等人,Chem Biol.[化学生物学]2017；12(4):892-898.；Crews C.M.等人,J Med Chem.[药物化学杂志]2018；61(2):403-404；Neklesa T.K.等人,Pharmacol Ther.[药理学与治疗学]2017,174:138-144.；Cermakova K.等人,Molecules,[分子]2018.23(8).；An S.等人,EBioMedicine[E生物医学],2018.；Lebraud H.等人,Essays Biochem.[生物化学测定]2017；61(5):517-527.；Sun Y.H.等人,Cell Res.[细胞研究]2018；28:779-81；Toure M.等人,Angew ChemInt Ed Engl.[应用化学国际版]2016；55(6):1966-1973；Yonghui Sun等人,Leukemia[白血病],第33卷,第2105-2110页(2019)；Shaodong Liu等人,Medicinal ChemistryResearch[药物化学研究],第29卷,第802-808页(2020)；并且已在专利出版物中披露或讨论，例如US 20160045607、US 20170008904、US 20180050021、US 20180072711、WO2002020740、WO 2014108452、WO 2016146985、WO 2016149668、WO 2016149989、WO2016197032、WO 2016197114、WO 2017011590、WO 2017030814、WO 2017079267、WO2017182418、WO 2017197036、WO 2017197046、WO 2017197051、WO 2017197056、WO2017201449、WO 2017211924、WO 2018033556、和WO 2018071606。
布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)属于Tec酪氨酸激酶家族(Vetrie等人,Nature[自然]361:226-233,1993；Bradshaw,Cell Signal.[细胞信号]22:1175-84,2010)。Btk主要在大多数造血细胞中表达，例如B细胞、肥大细胞和巨噬细胞(Smith等人,J.Immunol.[免疫学杂志]152:557-565,1994)，并位于骨髓、脾脏和淋巴结组织中。Btk在涉及B细胞发育、分化的B细胞受体(BCR)和FcR信号传导途径中起重要作用(Khan,Immunol.Res.[免疫学研究]23:147,2001)。Btk被上游Src家族激酶激活。一旦激活，Btk反过来会使PLCγ磷酸化，从而导致对B细胞功能和存活产生影响(Humphries等人,J.Biol.Chem.[生物化学杂志]279:37651,2004)。必须精确调节这些信号传导途径。编码Btk的基因中的突变导致人类遗传性B细胞特异性免疫缺陷疾病，称为X连锁无丙种球蛋白血症(XLA)(Conley等人,Annu.Rev.Immunol.[免疫学年鉴]27:199-227,2009)。异常的BCR介导的信号传导可能导致B细胞激活失调，从而导致多种自身免疫性疾病和炎性疾病。临床前研究表明，缺乏Btk的小鼠对发展胶原诱导的关节炎具有抗性。此外，美罗华(Rituxan)(一种消耗成熟B细胞的CD20抗体)的临床研究表明，B细胞在许多炎性疾病(如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和多发性硬化症中)起关键作用(Gurcan等人,Int.Immunopharmacol.[国际免疫药理学]9:10-25,2009)。因此，Btk抑制剂可用于治疗自身免疫和/或炎性疾病。
已经显示，抑制BTK会影响癌症的发展(B细胞恶性肿瘤)和细胞活力，并改善自身免疫性疾病(例如类风湿性关节炎和狼疮)。还经由替代性策略报道了对BTK的抑制，例如通过降解BTK(Alexandru D.等人,Biochemistry[生物化学]2018,57,26,3564-3575；Adelajda Z.等人,PNAS[美国科学院院报]2018 115(31)；Dennis D.等人,Blood[血液],2019,133:952-961；Yonghui S.等人,Cell Research[细胞研究],2018,28,779-781；Yonghui S.等人,Leukemia[白血病],2019,Degradation of Bruton’s tyrosine kinasemutants by PROTACs for the potential treatment of ibrutinib-resistant non-Hodgkin lymphomas[PROTAC对布鲁顿氏酪氨酸激酶突变体的降解，以潜在治疗依鲁替尼抗性的非霍奇金淋巴瘤])并且已在专利出版物中披露或讨论，例如US 20190276459、WO2019186343、WO 2019186358、WO 2019148150、WO 2019177902和WO 2019127008。
WO 2019/186343 A1披露N-(3-(7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4基)苯基)-苯甲酰胺衍生物，作为具有式(A)的BTK掠夺剂(depredator)，
其中R1、R1a、R2和R2a在每次出现时独立地选自H和F；R6是H或F；R7选自H、F、Cl、-CH3、-OCH3和-OCH2CH3；并且X1是一组接头。
WO 2019/186358 A1披露了3-羟基-N-(3-(7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4基)苯基)-苯甲酰胺衍生物，作为具有式(B)的BTK掠夺剂，
其中R1是异丁基；R1a是H；R2是H或F；R2a是H或F；R6是H或F；R7选自H、F、Cl、-CH3、-OCH3和-OCH2CH3；并且X1是一组接头。
需要新型BTK抑制剂或降解剂，其比已知的BTK抑制剂更有效并且可经由替代性策略例如通过降解BTK来抑制BTK。本申请解决了该需求。
发明内容
本发明的一个目的是通过使BTK抑制剂与E3连接酶配体缀合来提供蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)化合物及其制备方法和用途，所述化合物功能是将靶向的蛋白质募集至E3泛素连接酶以进行降解。特别地，本披露提供了具有式I的PROTAC化合物。
方面1：一种具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，
其中：
是包含0-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元芳香族环；
部分是选自以下的E3泛素连接酶部分：
L1、L2、L3、L4和L5各自独立地是键、-O-、-CO-、-(CRcRd)n2-或-NRc-；
L6各自独立地是-(CRaRb)n1-、-CO-(CRaRb)n1-NH-(CReRf)n3-、-CO-(CRaRb)n1-NH-、-(CRaRb)n1-NH-(CReRf)n3-；
Z1、Z2和Z3各自独立地是CR12或N；
Xa、Xb、Xc、Xd和Xe各自独立地是CR12或N；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R10各自独立地是氢、卤素、-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-ORa、-SO2Ra、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(＝NRa)NRbRc、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRbRc、-NRaCO2Rb、-NRaSONRbRc、-NRaSO2NRbRc或-NRaSO2Rb，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地被卤素、羟基、-卤代C1-8烷基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；
或苯环的邻位上的R4和R2形成5或6元碳环；
或Xa与两个相邻碳原子中的任何一个形成双键，条件是Xa是CR12并且R12不存在；
或部分上的两个不相邻的R8形成包含一个或两个或三个CH2的桥；
每个R12独立地是氢或-C1-8烷基；
R9是包含0-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元芳香族环；每个所述芳香族环任选地被以下取代：卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-ORa、-SO2Ra、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(＝NRa)NRbRc、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRbRc、-NRaCO2Rb、-NRaSONRbRc、-NRaSO2NRbRc、或-NRaSO2Rb，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每一个任选地被卤素、羟基、-卤代C1-8烷基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；
n1、n2、n3、m1、m2、m3、m4、m5、p1、p2、p3、p4和p5各自独立地是0、1、2、3或4；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基。
方面2：一种具有式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，
其中：
是包含0-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元芳香族环；
部分是选自以下的E3泛素连接酶部分：
L1、L2、L3、L4和L5各自独立地是键、-O-、-CO-、-(CRcRd)n2-或-NRc-；
Z1、Z2和Z3各自独立地是CR12或N；
Xa、Xb、Xc、Xd和Xe各自独立地是CR12或N；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R10各自独立地是氢、卤素、-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-ORa、-SO2Ra、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(＝NRa)NRbRc、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRbRc、-NRaCO2Rb、-NRaSONRbRc、-NRaSO2NRbRc或-NRaSO2Rb，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地被卤素、羟基、-卤代C1-8烷基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；
每个R12独立地是氢或-C1-8烷基；
R9是包含0-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元芳香族环；每个所述芳香族环任选地被以下取代：卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-ORa、-SO2Ra、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(＝NRa)NRbRc、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRbRc、-NRaCO2Rb、-NRaSONRbRc、-NRaSO2NRbRc、或-NRaSO2Rb，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每一个任选地被卤素、羟基、-卤代C1-8烷基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；
n1、n2、m1、m2、p1、p2、p3、p4和p5各自独立地是0、1、2、3或4；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基。
方面3：根据方面1或2所述的化合物，其中是/>
其中Z4、Z5、Z6和Z7各自独立地选自CH或N；其中*1是指附接至部分的位置，并且**1是指附接至L1的位置。
方面4：根据方面1所述的化合物，其中是/> 其中Z4、Z5和Z7各自独立地选自CH或N。
方面5：根据方面3或4所述的化合物，其中选自/>
方面6：根据方面3-5中任一项所述的化合物，其中p3是0、1或2，且每个R7独立地选自卤素、-C1-8烷基或-C1-8烷氧基，优选F、Cl、Br、I、CH3或-OCH3。
方面7：根据方面1或2所述的化合物，其中部分选自
方面8：根据方面7所述的化合物，其中部分选自
R10选自氢或卤素；并且p5是0或1。
方面9：根据方面8所述化合物，其中部分选自R10选自氢、F、Cl、Br和I。
方面10：根据方面1或2所述的化合物，其中部分选自
其中R10是氢、卤素、-C1-8烷基、-ORa；Ra是氢或-C1-8烷基；并且p5是0或1。
方面11：根据方面10所述的化合物，其中部分选自
其中R10是氢、卤素、-C1-8烷基、或-C1-8烷氧基；优选氟、氯、甲基或甲氧基。
方面12：根据方面11所述的化合物，其中部分选自
方面13：根据方面1或2所述的化合物，其中L1是键或-O-，并且L2是键。
方面14：根据方面1或2所述的化合物，其中Ra和Rb独立地选自氢或CH3；并且n1是1或2。
方面15：根据方面1或2所述的化合物，其中Xa选自CH或N；Xb是N；Xc是CH，并且Xd是N。
方面16：根据方面1或2所述的化合物，其中m1、m2、m3、m4和m5各自独立地选自0、1或2，优选1。
方面17：根据方面1或2所述的化合物，其中p4是0或1，R8选自卤素、OH、或-C1-8烷基，优选CH3。
方面18：根据方面1或2所述的化合物，其中为/>其中m3和m4各自独立地是0、1、2、3或4，或/>其中m3是1、2、3或4，并且m4是0、1、2、3或4。
方面19：根据方面1或2所述化合物，其中p4是2，两个不相邻的R8形成包含一个或两个或三个CH2的桥。
方面20：根据方面1所述的化合物，其中选自
方面21：根据方面2所述的化合物，其中选自/>
方面22：根据方面1-21中任一项所述的化合物，其中Z1是CH或N；并且p2＝0。
方面23：根据方面1-22中任一项所述的化合物，其中R1是甲基、-CH2OH、-OCH3、-CH2OCH3或卤素；p1是0或1，并且R2是卤素。
方面24：根据方面1-23中任一项所述的化合物，其中R3是氢；R4和R5选自氢或甲基。
方面25：根据方面1-24中任一项所述的化合物，其中R9是Y1、Y2、Y3和Y4选自CH、O、S或N；R11选自氢、卤素、-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-ORa、-SO2Ra、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(＝NRa)NRbRc、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRbRc、-NRaCO2Rb、-NRaSONRbRc、-NRaSO2NRbRc、或-NRaSO2Rb，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每一个任选地被卤素、羟基、卤代-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；Ra、Rb、和Rc各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；并且p6是0、1、2、3、或4。
方面26：根据方面25所述的化合物，其中Y1是CH、S、N或O；Y2是CH、O或N；Y3是O、S或N；并且Y4是S、CH或N。
方面27：根据方面25或26所述的化合物，其中选自/> />
方面28：根据方面27所述的化合物，其中，R11选自
方面29：根据方面1-28所述的化合物，其中所述化合物是
其中这些变量定义如本文定义。
在一个实施例中，该化合物是
其中R2a和R2b各自独立地是氢、卤素、-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-ORa、-SO2Ra、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(＝NRa)NRbRc、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRbRc、-NRaCO2Rb、-NRaSONRbRc、-NRaSO2NRbRc、或-NRaSO2Rb，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每一个任选地被卤素、羟基、-卤代C1-8烷基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代。
方面30：根据方面1所述的化合物，其中该化合物选自化合物1至192。
在第二方面，本文披露的是一种药物组合物，该药物组合物包含本文披露的化合物、或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
在第三方面，本文披露了一种抑制BTK活性的方法，该方法包括向个体施用本文披露的化合物、或其药学上可接受的盐，包括具有式(I)的化合物或本文示例的具体化合物。
在第四方面，本文披露了一种治疗患者的疾病或障碍的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的本文披露的化合物、或其药学上可接受的盐作为BTK激酶抑制剂，其中本文披露的化合物包括具有式(I)的化合物或本文示例的具体化合物。在一些实施例中，该疾病或障碍与BTK抑制的抑制相关。优选地，该疾病或障碍是癌症。
在第五方面，本文公开的是通过抑制和/或蛋白质降解降低BTK活性的方法，该方法包括向个体施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。
具体实施方式
定义
以下术语在整个说明书中具有指示的含义：
如本文使用的，包括所附权利要求，除非上下文另外明确说明，否则例如“一个/一种(a/an)”和“该(the)”在内的词语的单数形式包括它们相应的复数指代物。
除非上下文另外明确说明，否则术语“或”意指术语“和/或”并且可与术语“和/或”互换使用。
术语“烷基”是指烃基团，其选自包含从1至18(例如从1至12，进一步例如从1至10，更进一步例如从1至8、或从1至6、或从1至4)个碳原子的直链和支链饱和烃基团。包含从1至6个碳原子的烷基基团(即C1-6烷基)的实例包括但不限于：甲基、乙基、1-丙基或正丙基(“n-Pr”)、2-丙基或异丙基(“i-Pr”)、1-丁基或正丁基(“n-Bu”)、2-甲基-1-丙基或异丁基(“i-Bu”)、1-甲基丙基或仲丁基(“s-Bu”)、1,1-二甲基乙基或叔丁基(“t-Bu”)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基基团。
术语“丙基”是指1-丙基或正丙基(“n-Pr”)、2-丙基或异丙基(“i-Pr”)。
术语“丁基”是指1-丁基或正丁基(“n-Bu”)、2-甲基-1-丙基或异丁基(“i-Bu”)、1-甲基丙基或仲丁基(“s-Bu”)、1,1-二甲基乙基或叔丁基(“t-Bu”)。
术语“戊基”是指1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基。
术语“己基”是指1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、和碘(I)。
术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢被一个或多个卤素原子(例如氟、氯、溴和碘)替换的烷基。卤代烷基的实例包括但不限于卤代C1-8烷基、卤代C1-6烷基或卤代C1-4烷基，例如-CF3、-CH2Cl、-CH2CF3、-CHCl2、-CF3等。
术语“烯基”是指烃基团，其选自包含至少一个C＝C双键和从2至18(例如从2至8，进一步例如从2至6)个碳原子的直链和支链烃基团。烯基基团(例如C2-6烯基)的实例包括但不限于：乙烯基(ethenyl或vinyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁烷-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、和己-1,3-二烯基基团。
术语“炔基”是指烃基团，其选自包含至少一个C≡C三键和从2至18(例如从2至8，进一步例如2至6)个碳原子的直链和支链烃基团。炔基基团(例如C2-6炔基)的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基、和3-丁炔基基团。
术语“环烷基”是指选自包含单环和多环(例如双环和三环)基团(包括稠合的、桥联的或螺的环烷基)的饱和环烃基团的烃基团。
例如，环烷基基团可以包含从3至12个，例如从3至10个，进一步例如3至8个，进一步例如3至6个、3至5个或3至4个碳原子。甚至进一步例如，环烷基基团可以选自包含从3至12个，例如从3至10个，进一步例如3至8个、3至6个碳原子的单环基团。单环环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基基团。特别地，饱和单环环烷基基团(例如C3-8环烷基)的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、和环辛基基团。在优选实施例中，环烷基是包含3至6个碳原子的单环(简写为C3-6环烷基)，包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、和环己基。双环环烷基基团的实例包括具有从7至12个环原子、具有稠合双环排列(选自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]环系统)或具有桥联的双环排列(选自双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、和双环[3.2.2]壬烷)的那些。双环环烷基基团的另外实例包括具有双环排列(选自[5,6]和[6,6]环系统)的那些。
术语“螺环烷基”是指含有碳原子并且由至少两个环形成的环结构，该至少两个环共用一个原子。术语“7元至12元螺环烷基”是指含有7至12个碳原子并且由至少两个环形成的环结构，该至少两个环共用一个原子。
术语“稠合环烷基”是指如本文所定义的双环环烷基基团，其是饱和的并且由共用两个相邻原子的两个或多个环形成。
术语“桥联环烷基”是指含有碳原子并且由至少两个环形成的环结构，该至少两个环共用两个彼此不相邻的原子。术语“7元至10元桥联环烷基”是指含有7至12个碳原子并且由至少两个环形成的环结构，该至少两个环共用两个彼此不相邻的原子。
术语“环烯基”是指具有单环或多个环并且具有至少一个双键和优选从1至2个双键的、从3至10个碳原子的非芳族环烷基基团。在一个实施例中，环烯基是环戊烯基或环己烯基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基，优选环己烯基。
术语“稠合环烯基”是指如本文所定义的双环环烷基基团，其含有至少一个双键并且由共用两个相邻原子的两个或多个环形成。
术语“环炔基”是指具有单环或多个环并且具有至少一个三键的、从5至10个碳原子的非芳族环烷基基团。
术语“稠合环炔基”是指如本文所定义的双环环烷基基团，其含有至少一个三键并且由共用两个相邻原子的两个或多个环形成。
术语“苯并稠合环烷基”是双环稠合环烷基，其中4元至8元单环环烷基环与苯环稠合。例如，苯并稠合环烷基是或/>其中波浪线指示附接点。
术语“苯并稠合环烯基”是双环稠合环烯基，其中4元至8元单环环烯基环与苯环稠合。
术语“苯并稠合环炔基”是双环稠合环炔基，其中4元至8元单环环炔基环与苯环稠合。
稠合环烷基、稠合环烯基、或稠合环炔基的实例包括但不限于：双环[1.1.0]丁基、双环[2.1.0]戊基、双环[3.1.0]己基、双环[4.1.0]庚基、双环[3.3.0]辛基、双环[4.2.0]辛基、十氢化萘以及苯并3元至8元环烷基、苯并C4-6环烯基、2,3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基等。优选的实施例是8元至9元稠合环，其是指上述实例中含有8至9个环原子的环结构。
单独或与其他术语组合使用的术语“芳基”是指选自以下的基团：
a)5元和6元碳环芳族环，例如苯基；
b)双环系统(例如7元至12元双环系统)，其中至少一个环是碳环和芳族的，例如萘基和茚满基；以及，
c)三环系统(例如10元至15元三环系统)，其中至少一个环是碳环和芳族的，例如芴基。
术语“芳族烃环”和“芳基”在本文的整个披露中可互换使用。在一些实施例中，单环或双环芳族烃环具有5至10个成环碳原子(即C5-10芳基)。单环或二环芳族烃环的实例包括但不限于，苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基、菲基等。在一些实施例中，芳香族烃环是萘环(萘-1-基或萘-2-基)或苯基环。在一些实施例中，芳香族烃环是苯基环。
特别地，术语“双环稠合芳基”是指如本文所定义的双环芳基环。典型的双环稠合芳基是萘。
术语“杂芳基”是指选自以下的基团：
a)5元、6元或7元芳族单环，其包含选自氮(N)、硫(S)、和氧(O)的至少一个杂原子(例如从1至4个、或在一些实施例中从1至3个、在一些实施例中从1至2个杂原子)，其中其余环原子为碳；
b)7元至12元双环，其包含选自N、O和S的至少一个杂原子(例如从1至4个、或在一些实施例中从1至3个、或在其他实施例中1或2个杂原子)，其中其余环原子是碳，并且其中至少一个环是芳族且至少一个杂原子存在于芳族环中；以及
c)11元至14元三环，其包含选自N、O和S的至少一个杂原子(例如从1至4个、或在一些实施例中从1至3个、或在其他实施例中1或2个杂原子)，其中其余环原子是碳，并且其中至少一个环是芳族且至少一个杂原子存在于芳族环中。
当杂芳基基团中的S和O原子的总数超过1时，那些杂原子彼此不相邻。在一些实施例中，杂芳基基团中的S和O原子的总数不超过2。在一些实施例中，芳香族杂环中的S和O原子的总数不超过1。当杂芳基基团含有一个以上的杂原子环成员时，这些杂原子可以是相同的或不同的。杂芳基基团的一个或多个环中的氮原子可被氧化以形成N-氧化物。
特别地，术语“双环稠合杂芳基”是指如本文所定义的7元至12元、优选7元至10元、更优选9元或10元稠合双环杂芳基环。典型地，二环稠合杂芳基是5元/5元、5元/6元、6元/6元、或6元/7元二环。基团可以通过任一环附接到分子的其余部分。
二环稠合杂芳基的代表性实例包括但不限于以下基团：苯并异噁唑基、苯并二唑基、苯并呋喃基(benzofuranyl)、苯并呋咱基(benzofurazanyl)、苯并呋喃基(benzofuryl)、苯并咪唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并硫苯基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、呋喃并吡啶基(furopyridinyl)、呋喃并吡咯基、咪唑并吡啶基(imidazopyridinyl)、咪唑并吡啶基(imidazopyridyl)、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基(isoquinolinyl/isoquinolyl)、萘啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪并哒嗪基、吡唑并吡啶基(pyrazolopyridinyl)、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基(pyrazolopyridyl)、吡唑并三嗪基、哒嗪并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基(quinolinyl/quinolyl)、喹喔啉基、噻唑并吡啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并吡唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡咯基、噻吩并噻吩基、或三唑并吡啶基。
术语“苯并稠合杂芳基”是双环稠合杂芳基，其中如本文所定义的5元至7元(优选地，5元或6元)单环杂芳基环与苯环稠合。
术语“芳族杂环”和“杂芳基”在本文的整个披露中可互换使用。在一些实施例中，单环或二环芳族杂环具有5、6、7、8、9或10个成环成员，其中1、2、3、或4个杂原子环成员独立地选自氮(N)、硫(S)、和氧(O)，并且其余环成员是碳。在一些实施例中，单环或二环芳族杂环是包含独立地选自氮(N)、硫(S)、和氧(O)的1或2个杂原子环成员的单环或二环。在一些实施例中，单环或二环芳族杂环是5元至6元杂芳基环，其是单环并且具有独立地选自氮(N)、硫(S)、和氧(O)的1或2个杂原子环成员。在一些实施例中，单环或二环芳族杂环是8元至10元杂芳基环，其是二环并且具有独立地选自氮、硫和氧的1或2个杂原子环成员。
杂芳基基团、或单环或双环芳族杂环的实例包括但不限于：(从指定为优先次序1的连接位置开始编号)吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、或4-吡啶基)、噌啉基、吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,4-咪唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(例如，1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、或1,3,4-噻二唑基)、四唑基、噻吩基(例如，噻吩-2-基、噻吩-3-基)、三嗪基、苯并噻吩基、呋喃基(furyl或furanyl)、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、噁二唑基(例如，1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、或1,3,4-噁二唑基)、酞嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、三唑基(例如，1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、或1,3,4-三唑基)、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、吡咯并吡啶基(例如，1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)、吡唑并吡啶基(例如，1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)、苯并噁唑基(例如，苯并[d]噁唑-6-基)、蝶啶基、嘌呤基、1-氧杂-2,3-二唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-2,5-二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-硫杂-2,3-二唑基、1-硫杂-2,4-二唑基、1-硫杂-2,5-二唑基、1-硫杂-3,4-二唑基、呋咱基(例如，呋咱-2-基、呋咱-3-基)、苯并呋咱基、苯并硫苯基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃并吡啶基、苯并噻唑基(例如，苯并[d]噻唑-6-基)、和吲唑基(例如，1H-吲唑-5-基)。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”是可互换的，并且是指非芳族杂环基基团(其包含一个或多个选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员，其中剩余的环成员是碳)，包括单环的、稠合的、桥联的、和螺的环，即含有单环杂环基、桥联杂环基、螺杂环基、和稠合杂环基团。
本文使用的术语“任选地氧化的硫”是指S、SO或SO2。
术语“单环杂环基”是指其中至少一个环成员(例如，1-3个杂原子，1或2个杂原子)是选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子的单环基团。杂环可以是饱和的或部分饱和的。
示例性单环4元至9元杂环基基团包括但不限于：吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、咪唑烷酮-2-基、咪唑烷酮-4-基、吡唑烷-2-基、吡唑烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、2,5-哌嗪基、吡喃基、吗啉基、吗啉代、吗啉-2-基、吗啉-3-基、环氧乙烷基、氮丙环-1-基、氮丙环-2-基、氮杂环辛-1-基、氮杂环辛-2-基、氮杂环辛-3-基、氮杂环辛-4-基、氮杂环辛-5-基、硫杂环丙烷基(thiiranyl)、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2-硫代环丁烷、1,3-硫代环丁烷、二氢吡啶基、四氢吡啶基、硫代吗啉基、氧硫杂环己烷基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷-1-基、氮杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷-3-基、氮杂环庚烷-4-基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚基、1,4-氧硫杂环己烷基、1,4-二氧杂环庚烷基、1,4-氧硫杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、1,4-二硫杂环庚基、1,4-硫氮杂环庚烷基(thiazepanyl)和1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-二噻烷基、1,4-氮杂噻烷基、氧氮杂基、二氮杂/>基、硫氮杂/>基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻烷基、二硫戊环基、吡唑烷基、咪唑啉基、嘧啶酮基、或1,1-二氧代-硫代吗啉基。
术语“螺杂环基”是指具有通过一个共用的碳原子(称为螺原子)连接的环的5至20元多环杂环基，其包含一个或多个选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员，并且剩余的环成员是碳。螺杂环基基团的一个或多个环可以含有一个或多个双键，但是没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选地，螺杂环基是6元至14元、并且更优选7元至12元。根据共用的螺原子数目，螺杂环基可以是单螺杂环基、二-螺杂环基、或多螺杂环基，并且优选地是指单螺杂环基或二-螺杂环基，并且更优选4元/3元、4元/4元、3元/5元、4元/5元、4元/6元、5元/5元、或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的代表性实例包括但不限于以下基团：2,3-二氢螺[茚-1,2’-吡咯烷](例如，2,3-二氢螺[茚-1,2'-吡咯烷]-1'-基)、1,3-二氢螺[茚-2,2'-吡咯烷](例如，1,3-二氢螺[茚-2,2'-吡咯烷]-1'-基)、氮杂螺[2.4]庚烷(例如，5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(例如，2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)、氮杂螺[3.4]辛烷(例如，6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷(例如，2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)、氮杂螺[3.4]辛烷(例如，6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)、氮杂螺[3.4]辛烷(例如，6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)、1,7-二氧杂螺[4.5]癸烷、2-氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬烷(例如，2-氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬-7-基)、7-氧杂-螺[3.5]壬基和5-氧杂-螺[2.4]庚基。
术语“稠合杂环基”是指5元至20元多环杂环基基团(其中系统中的每个环与另一个环共用相邻的原子对(碳和碳原子、或碳和氮原子))，包含一个或多个选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员，并且其余环成员是碳。稠合杂环基团的一个或多个环可以含有一个或多个双键，但是该稠合杂环基团不具有完全共轭的π电子系统。优选地，稠合杂环基是6元至14元、并且更优选7元至12元、或7元至10元。根据成员环的数目，稠合杂环基可以是二环、三环、四环、或多环稠合杂环基。基团可以通过任一环附接到分子的其余部分。
特别地，术语“双环稠合杂环基”是指如本文所定义的7元至12元、优选7元至10元、更优选9元或10元稠合杂环基，其包含两个稠合环且包含选自氮、氧或任选地氧化的硫的1至4个杂原子作为环成员。典型地，二环稠合杂环基是5元/5元、5元/6元、6元/6元、或6元/7元二环稠合杂环基。(双环)稠合杂环的代表性实例包括但不限于以下基团：八氢环戊[c]吡咯、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢异吲哚基、异吲哚啉基、八氢-苯并[b][1,4]二噁英、二氢吲哚基、异吲哚啉基、苯并吡喃基、二氢噻唑并嘧啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基(或四氢异喹啉基)、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噁嗪基、二氢苯并咪唑基、四氢苯并噻吩基、四氢苯并呋喃基、苯并二氧戊环基(benzodioxolyl)、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxonyl)、色满基、色烯基、八氢色烯基、二氢苯并二氧杂环己炔基(dihydrobenzodioxynyl)、二氢苯并噁杂嗪基(dihydrobenzoxezinyl)、二氢苯并二氧杂环庚烯基(dihydrobenzodioxepinyl)、二氢噻吩并二氧杂环己炔基(dihydrothienodioxynyl)、二氢苯并氧氮杂基、四氢苯并氧氮杂/>基、二氢苯并氮杂/>基、四氢苯并氮杂/>基、异色满基、色满基、或四氢吡唑并嘧啶基(例如，4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)。
术语“苯并稠合杂环基”是双环稠合杂环基，其中如本文所定义的单环4元至9元杂环基(优选5元或6元)与苯环稠合。
术语“桥联杂环基”是指5至14元多环杂环烷基基团(其中系统中的每两个环共享两个不连续的原子)，包含一个或多个选自氮、氧或任选地被氧化的硫的杂原子作为环成员，其中剩余的环成员是碳。桥联杂环基基团的一个或多个环可以含有一个或多个双键，但是没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选地，桥联杂环基是6至14元、并且更优选7至10元。根据成员环的数目，桥联杂环基可以是二环、三环、四环或多环桥联杂环基，并且优选是指二环、三环或四环桥联杂环基，并且更优选二环或三环桥联杂环基。桥联杂环基的代表性实例包括但不限于以下基团：2-氮杂二环[2.2.1]庚基、氮杂二环[3.1.0]己基、2-氮杂二环[2.2.2]辛基和2-氮杂二环[3.3.2]癸基。
本文披露的术语“至少一个取代基”包括例如从1至4个、例如从1至3个、进一步如1或2个取代基，条件是满足价理论。例如，本文披露的“至少一个取代基R6d”包括从1至4个、例如从1至3个、进一步如1或2个取代基，其选自如本文披露的R6d的列表。
本文披露的化合物可以含有不对称中心，因此可以作为对映异构体存在。“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，它们是彼此不可重叠的镜像。当本文披露的化合物具有两个或更多个手性中心时，它们可以另外以非对映异构体存在。对映异构体和非对映异构体属于更广泛的立体异构体类别。旨在包括所有可能的立体异构体，例如基本上纯的拆分的对映异构体、其外消旋混合物以及非对映异构体的混合物。旨在包括所有本文披露的化合物和/或其药学上可接受的盐的立体异构体。除非另外具体说明，否则提及一种异构体适用于任何可能的异构体。每当未指定异构体的组成时，均包括所有可能的异构体。
如本文使用的，术语“基本上纯的”意指目标立体异构体含有按重量计不超过35％，例如不超过30％、进一步例如不超过25％、甚至进一步例如不超过20％的任何一种或多种其他立体异构体。在一些实施例中，术语“基本上纯的”意指目标立体异构体含有按重量计不超过10％、例如不超过5％、例如不超过1％的任何一种或多种其他立体异构体。
当本文披露的化合物含有烯烃双键时，除非另外说明，否则此类双键意在包括E和Z几何异构体。
当本文披露的化合物含有二取代的环系统时，在这种环系统上发现的取代基可以采用顺式和反式形成。顺式形成意指两个取代基均位于碳上2个取代基位置的上侧，而反式意指它们位于相对侧。例如，二取代的环系统可以是环己基环或环丁基环。
将反应产物彼此分离和/或与起始材料分离可能是有利的。通过本领域的普通技术，将每个步骤或一系列步骤的所需产物分离和/或纯化(以下称为分离)至所需均匀度。典型地，此类分离涉及多相萃取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱法。色谱法可以涉及许多方法，包括例如：反相和正相；尺寸排阻；离子交换；高、中、低压液相色谱方法和装置；小规模分析；模拟移动床(“SMB”)和制备型薄层或厚层色谱，以及小规模薄层和快速色谱的技术。本领域技术人员将应用最有可能实现所需分离的技术。
“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心但不是彼此的镜像的化合物的立体异构体。可根据它们的物理或化学差异通过本领域技术人员公知的方法如色谱法和/或分级结晶将非对映异构体混合物分离成其单个非对映异构体。对映异构体可以如下分离：通过与适当的光学活性化合物(例如，手性助剂，如手性醇或莫舍酸氯化物(Mosher’sacid chlorid))反应将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物，分离该非对映异构体，并将单独的非对映异构体转化(例如，水解)成对应的纯对映异构体。还可以通过使用手性HPLC柱分离对映异构体和非对映异构体。
单一立体异构体(例如基本上纯的对映异构体)可以通过使用如下方法拆分外消旋混合物而获得：使用光学活性拆分剂形成非对映异构体(Eliel,E.和Wilen,S.Stereochemistry of Organic Compounds.[有机化合物的立体化学]New York:JohnWiley&Sons,Inc.[纽约：约翰威利父子出版公司],1994；Lochmuller,C.H.等人“Chromatographic resolution of enantiomers:Selective review.[对映异构体的色谱拆分：选择性综述]”J.Chromatogr.[色谱杂志],113(3)(1975):第283-302页)。本发明的手性化合物的外消旋混合物可以通过任何合适的方法分离和分开，该方法包括：(1)与手性化合物形成离子型非对映异构体盐，并通过分级结晶或其他方法分离；(2)与手性衍生试剂形成非对映异构体化合物，分离这些非对映异构体并转化为纯立体异构体；以及(3)直接在手性条件下分离基本上纯的或富集的立体异构体。参见：Wainer,Irving W.编辑DrugStereochemistry:Analytical Methods and Pharmacology.[药物立体化学：分析方法和药理学]New York:Marcel Dekker,Inc.[纽约：马塞尔德克尔公司],1993。
“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断的范围内合适用于与人和动物的组织接触，而没有不适当的毒性、刺激、过敏应答等，并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐可以在本文披露的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过使游离碱官能团与合适的有机酸反应而分别制备，或通过使酸性基团与合适的碱反应而分别制备。
另外，如果以酸加成盐获得本文披露的化合物，则可以通过碱化酸式盐的溶液来获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则可以按照由碱化合物制备酸加成盐的常规程序，通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸处理该溶液，来生产加成盐(例如药学上可接受的加成盐)。本领域技术人员将识别可以用于制备无毒的药学上可接受的加成盐而无需过度实验的多种合成方法。
如本文所定义的，“其药学上可接受的盐”包括至少一种具有式(I)的化合物的盐，和具有式(I)的化合物的立体异构体的盐，例如对映异构体的盐和/或非对映异构体的盐。
本文中的术语“施用(administration，administering)”和“治疗(treating，treatment)”，当应用于动物、人、实验受试者、细胞、组织、器官或生物流体时，意指外源性药物的、治疗的、诊断的药剂或组合物与动物、人、受试者、细胞、组织、器官或生物流体接触。细胞的处理涵盖试剂与细胞的接触以及试剂与流体的接触，其中该流体与细胞接触。术语“施用”和“治疗”还意指例如通过试剂、诊断剂、结合化合物或另一种细胞进行的细胞的体外和离体处理。本文中的术语“受试者”包括任何生物，优选动物，更优选哺乳动物(例如，大鼠、小鼠、狗、猫、和兔)，最优选人。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指当施用于受试者以治疗疾病、或疾病或障碍的至少一种临床症状时，足以影响这种疾病、障碍或症状的治疗的活性成分(例如化合物)的量。“治疗有效量”可以随化合物，疾病，障碍，和/或疾病或障碍的症状，疾病、障碍、和/或疾病或障碍的症状的严重程度，待治疗的受试者的年龄，和/或待治疗的受试者的体重而变化。在任何给定情况下的合适量对于本领域技术人员而言是显而易见的，或者可以通过常规实验确定。在一些实施例中，“治疗有效量”是本文披露的至少一种化合物和/或至少一种其立体异构体、和/或至少一种其药学上可接受的盐如本文所定义的有效治疗受试者的疾病或障碍的量。在组合疗法的情况下，“治疗有效量”是指用于有效治疗疾病、障碍或病症的组合对象的总量。
包含本文披露的化合物的药物组合物可以经由口服、吸入、直肠、肠胃外或局部途径施用至有需要的受试者。对于口服施用，药物组合物可以是常规固体配制品，例如片剂、粉末、颗粒、胶囊等；液体配制品，例如水或油悬浮液；或其他液体配制品，例如糖浆、溶液、悬浮液等；对于肠胃外施用，药物组合物可以是溶液、水溶液、油悬浮液浓缩物、冻干粉等。优选地，药物组合物的配制品选自片剂、包衣片剂、胶囊、栓剂、鼻喷雾剂或注射剂，更优选片剂或胶囊。药物组合物可以是具有精确剂量的单一单位施用。另外，药物组合物可以进一步包含其他活性成分。
本文披露的药物组合物的所有配制品可以通过药物领域中的常规方法生产。例如，可以将活性成分与一种或多种赋形剂混合，然后制成所需配制品。“药学上可接受的赋形剂”是指适合所需药物配制品的常规药物载体，例如：稀释剂、媒介物(例如水、各种有机溶剂等)、填充剂(例如淀粉、蔗糖等)、粘合剂(例如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))；润湿剂，例如甘油；崩解剂，例如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收增强剂，例如季铵化合物；表面活性剂，例如十六烷醇；吸收载体，例如高岭土和皂土；润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇等。另外，药物组合物还包含其他药学上可接受的赋形剂，例如分散剂、稳定剂、增稠剂、络合剂、缓冲剂、渗透促进剂、聚合物、芳族化合物、甜味剂和染料等。
术语“疾病”是指任何疾病、不适、病、症状或适应症，并且可以与术语“障碍”或“病症”互换。
在整个本说明书和随附权利要求书中，除非上下文另外要求，否则术语“包含(comprise)”以及例如“包含(comprises和comprising)”等变体旨在指定其后特征的存在，但不排除一个或多个其他特征的存在或添加。当在本文中使用时，术语“包含”可以用术语“含有”或“包括”来取代，或者有时用“具有”取代。
在整个本说明书和随附权利要求书中，术语“Cn-m”指示包括端点的范围，其中n和m是整数，并且指示碳的数目。实例包括C1-8、C1-6等。
除非在本文件的其他地方具体定义，否则本发明中使用的所有其他技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。
化合物制备的一般反应方案
可以从(a)可商购的起始材料(b)已知起始材料(可以如文献方法中所述制备)(c)本文方案和实验方法中所述的新中间体制备主题化合物及其药学上可接受的盐。在制备本发明的化合物时，可以改变合成步骤的顺序以增加所需产物的产率。本发明中的化合物的一些可以通过以下反应方案及其描述中所示的方法来产生。
方案A
其中X3对应于式(I)中的Z2，X4对应于式(I)中的Z3。A-2可由A-1和哌啶-4-基甲醇在碱性条件下合成，然后A-2中的硝基还原以形成A-3，A-3与丙烯酸混合得到A-4a和A-4b的混合物。然后A-4a和A-4b在尿素存在下加热得到A-5，A-5在酸性条件下水解得到A-6。最终中间体A是通过使用IBX等氧化试剂氧化A-6而获得。
方案B
其中n对应于式(I)中的n1，X3对应于式(I)中的Z2，X4对应于式(I)中的Z3。以Pd为催化剂，由B-1和B-2合成B-3，然后在金属催化剂存在下将B-3与B-4偶联得到B-5。用LiAlH4等还原试剂可以将B-5中的酯基团还原成醇B-6。在氢气存在下，B-6可进一步被Pd/C还原得到B-7，然后用氧化试剂IBX等氧化B-7得到中间体B。
方案C
其中n对应于式(I)中的n1，X3对应于式(I)中的Z2，X4对应于式(I)中的Z3。C-2可以由C-1和(BOC)2O合成，然后在Pd作为催化剂的情况下使C-2和C-3偶联得到中间体C-4。在酸性条件下去除Boc基团以形成C-5，然后C-5与丙烯酸混合并且加热得到C-6。C-7可以由C-6和尿素在加热条件下合成，然后用TBAF或CsF去除C-7中的TBS基团，得到中间体C-8，用IBX等氧化试剂将C-8氧化为中间体C。
方案D
其中X3对应于式(I)中的Z2，X4对应于式(I)中的Z3。D-1和D-2可以在金属催化剂(CuI、Pd等)中偶联得到D-3，以Pd为催化剂将D-3与D-4偶联得到D-5。在Pd/C作为催化剂情况下，D-5中的双(苄基氧基)吡啶基团被氢气还原为D-6中的哌啶-2,6-二酮，然后用IBX等氧化试剂氧化得到最终中间体D。
方案E
在碱性条件下由E-1和E-2合成E-3，在酸性条件下用THP保护羟基得到E-4。E-4中的异苯并呋喃-1(3H)-酮可以用NaOH/H2O水解得到E-5，E-5与TBSCl和碱混合以形成中间体E-6。E-6与3-氨基哌啶-2,6-二酮与HATU偶联得到E-7，TBS基团可被TBAF或CsF去除以形成E-8。E-9可由E-8和TsCl在碱性条件下合成，然后在酸性条件下去除THP基团，再用氧化试剂氧化得到最终中间体E。
方案F
其中R1、R3、R4、R5、R9、Xa、Xc、Xd、Xe、Z2、Z3、Z4和Z5如式(I)、(II)或(III)中定义。F-2由F-1和SEMCl在碱性条件下合成，其进一步以Pd作为催化剂与F-3偶联形成F-4。F-4与F-5以Pd为催化剂偶联得到F-6，在酸或碱条件下去除Boc和SEM基团得到F-7，在还原试剂例如NaBH(OAc)3存在下将F-7与醛混合以形成F。
方案G
其中R1、R3、R4、R9、Xa、Xc、Xd、Xe、Z2、Z3、Z4和Z5如式(I)中定义。G-1和G-2与作为催化剂的CoCl2混合以形成G-3，然后以Pd作为催化剂将G-3与G-4偶联得到G-5。在酸中可以去除Boc基团以形成G-6，在还原试剂例如NaBH(OAc)3存在下将G-6与醛混合以形成G。
实例
以下实例旨在纯示例性的，并且不应当视为以任何方式限制。尽管已经做出努力以确保关于所使用的数字(例如，量、温度等)的准确性，但是应该考虑一些实验误差和偏差。除非另有说明，否则温度为摄氏度。试剂购自商业供应商，如西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)、阿法埃莎公司(Alfa Aesar)或TCI公司，并且除非另有说明，否则无需进一步纯化即可使用。除非另有说明，否则下文所述的反应在氮气或氩气的正压力下或在无水溶剂中用干燥管进行；反应烧瓶配有橡胶隔片，用于通过注射器引入底物和试剂；并将玻璃器皿进行烘箱干燥和/或加热干燥。
在400MHz操作的Agilent仪器或500MHz操作的Bruker仪器上记录1H NMR谱。
使用CDCl3、CD2Cl2、CD3OD、D2O、d6-DMSO、d6-丙酮或(CD3)2CO作为溶剂以及四甲基硅烷(0.00ppm)或残余溶剂(CDCl3：7.25ppm；CD3OD：3.31ppm；D2O：4.79ppm；d6-DMSO：2.50ppm；d6-丙酮：2.05；(CD3)3CO：2.05)作为参考标准来获得1HNMR光谱。当报告多重峰数时，使用以下缩写：s(单峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、qn(五重峰)、sx(六重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双二重峰)、dt(双三重峰)。如果给出耦合常数，则以赫兹(Hz)报告。
LCMS-1：LC-MS光谱仪(安捷伦公司(Agilent)1260Infinity)检测器：MWD(190-400nm)，质量检测器：6120SQ流动相：A：含有0.1％甲酸的水，B：含有0.1％甲酸的乙腈，柱：Poroshell 120 EC-C18，4.6x50mm，2.7pm梯度方法：流速：1.8mL/min时间(min)A(％)B(％)
时间(min) A(％) B(％)
0.00 95 5
1.5 5 95
2.0 5 95
2.1 95 5
3.0 95 5
LCMS，LCMS-3：LC-MS光谱仪(安捷伦公司1260Infinity II)检测器：MWD(190-400nm)，质量检测器：G6125C SQ流动相：A：含有0.1％甲酸的水，B：含有0.1％甲酸的乙腈，柱：Poroshell 120EC-C18，4.6x 50mm，2.7pm梯度方法：流速：1.8mL/min时间(min)A(％)B(％)
时间(min) A(％) B(％)
0.00 95 5
1.5 5 95
2.0 5 95
2.1 95 5
3.0 95 5
LCMS-2：LC-MS光谱仪(安捷伦公司1290Infinity II)检测器：MWD(190-400nm)，质量检测器：G6125C SQ流动相：A：含有0.1％甲酸的水，B：含有0.1％甲酸的乙腈，柱：Poroshell 120 EC-C18，4.6x50mm，2.7pm梯度方法：流速：1.2mL/min时间(min)A(％)B(％)
时间(min) A(％) B(％)
0.00 90 10
1.5 5 95
2.0 5 95
2.1 90 10
3.0 90 10
制备型HPLC在柱(150x21.2mm ID,5pm,Gemini NXC 18)上以20ml/min的流速，2ml的注射体积，在室温下进行并在214nm和254nm下UV检测。
在以下实例中，使用以下缩写：
/>
/>
实例1：3-(叔丁基)-N-(4-(6-(4-(1-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
/>
步骤1：叔丁基4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌啶- 1-甲酸酯
将叔丁基4-(4-溴苯基)哌啶-1-甲酸酯(10g，29.4mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(9g，5.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.12g，10.6mmol)和KOAc(4.55g，22.75mmol)在1,4-二噁烷(200mL)中的混合物在100℃下于圆底烧瓶中搅拌过夜。将混合物真空蒸发得到粗品，将该粗品用硅胶柱色谱(PE:EA＝100:0至90:10梯度洗脱)进一步纯化得到标题产物(11g，90％)。[M+H]+＝388.0。
步骤2：(1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基)甲醇
在25℃，向1-氟-4-硝基苯(100.0g，710.0mmol)和4-哌啶甲醇(98.0g，850mmol)在DMF(1400.0mL)中的溶液中加入K2CO3(196.0g)。将混合物反应在80℃搅拌15小时。通过HPLC监测反应。将反应冷却至室温，将混合物倒入冰水(6000.0mL)中并搅拌20分钟。过滤固体并用水(500.0mL x 2)洗涤，干燥，得到产物(140.0g，83.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 8.03(d,J＝9.4Hz,2H),7.01-6.98(m,2H),4.54(t,J＝5.3Hz,1H),4.07-4.04(m,2H),3.29-3.26(m,2H),3.00-2.93(m,2H),1.76-1.67(m,3H),1.21-1.11(m,2H)；[M+H]+＝237.2。
步骤3：(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)甲醇
在N2下，在25℃下向(1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基)甲醇(140.0g，592.7mmol)在MeOH(1680.0mL)中溶液中添加10％ Pd/C(28.0g)。然后将混合物与H2交换两次，并在H2气氛下于25℃搅拌15小时。通过HPLC监测反应。将混合物通过硅藻土垫过滤，并用MeOH(140.0mL)洗涤。在真空下浓缩滤液，得到产物(113.0g，92.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δH6.77-6.61(m,2H),6.54-6.38(m,2H),4.53(brs,2H),4.45(t,J＝5.3Hz,1H),3.32-3.27(m,2H),2.46-2.41(m,2H),1.76-1.62(m,2H),1.50-1.31(m,1H),1.27-1.08(m,2H)；[M+H]+＝207.2。
步骤4和5：(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基乙酸酯
在25℃，向(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)甲醇(25.0g，121.2mmol)在PhMe(183.0mL)中的溶液中添加丙烯酸(13.0g，181.8mmol)。将混合物在90℃搅拌15小时。通过HPLC监测反应。将反应冷却至25℃，然后添加HOAc(183.0mL)和尿素(36.4g，606.2mmol)。将混合物在110℃搅拌24小时。通过HPLC监测反应。将反应冷却至25℃并在真空下浓缩。将残余物用EtOAc(500.0mL)溶解，然后用饱和NaHCO3调节至pH＝7。用2x 200.0mL EtOAc萃取所得溶液，并合并有机层。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，并且将残余物在硅胶上纯化(PE:EtOAc＝1:1)，得到产物(17.5g，74％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 10.32(s,1H),7.20(d,J＝8.9Hz,2H),6.99(d,J＝9.0Hz,2H),3.98(d,J＝6.2Hz,2H),3.80-3.66(m,4H),2.74-2.72(m,4H),2.09(s,3H),1.80(d,J＝13.8Hz,4H),1.37(dd,J＝12.1,2.8Hz,3H)；[M+H]+＝346.2。
步骤6：1-(4-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
在25℃下将(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基乙酸酯(35.0g，121.2mmol)添加到2N HCl(260.0mL)中。将混合物在100℃搅拌15小时。通过HPLC监测反应。将反应冷却至10℃，然后用饱和NaHCO3调节至pH＝7。将固体通过过滤收集，用水(50.0mL)洗涤，并干燥以获得产物(16.9g，55％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 10.26(s,1H),7.13(d,J＝8.9Hz,2H),6.92(d,J＝9.0Hz,2H),4.49(s,1H),3.78-3.61(m,4H),3.30-3.28(m,2H),2.70-2.66(m,4H),1.75-1.72(m,2H),1.52-1.49(m,1H),1.28-1.18(m,2H)；[M+H]+＝304.2。
步骤7：1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛
在25℃下向1-(4-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(15.0g，46.8mmol)在DMSO(120.0mL)中的溶液中分批添加IBX(32.7g，117.1mmol)(警告：放热至40℃)。将混合物在25℃搅拌15小时。通过HPLC监测反应。在25℃将水(300.0mL)加入到反应中。过滤固体，并先后用水(100.0mL)和EtOAc(100.0mL)洗涤。将所得溶液用4x200.0mL EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，得到粗残余物。将粗产物通过柱色谱纯化，得到产物(3.1g，22.1％)。1H NMR(300MHz,DMSO)δH 10.26(s,1H),9.63(s,1H),7.15-7.10(m,2H),6.95-6.89(m,2H),3.71-3.51(m,4H),2.86-2.57(m,4H),1.94-1.91(m,1H),1.77-1.73(m,1H),1.64-1.51(m,2H),1.38-1.30(m,1H)；[M+H]+＝302.1。
步骤8：4-氯-6-碘-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶
向4-氯-6-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(50g，179.2mmol)在DMF(1L)中的混合物中添加NaH(8.6g，215mmol)。将混合物在0℃搅拌20分钟。然后添加SEM-Cl(62g，232mmol)。LCMS显示反应完成。将反应浓缩，得到残余物，将其用DCM和H2O分离。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并添加MTBE(300mL)，得到产物(55g，80％)。[M+H]+＝410.0。
步骤9：叔丁基4-(4-(4-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)哌啶-1-甲酸酯
将4-氯-6-碘-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(6.42g，11.8mmol)、叔丁基4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-甲酸酯(5.18g，4.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.862g，0.75mmol)和K2CO3(3.25g，23.6mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和H2O(4mL)中的混合物在圆底烧瓶中在80℃搅拌过夜。真空蒸发混合物，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱(PE:EA＝100:0至3:1梯度洗脱)进一步纯化，得到产物(5g，70％)。[M+H]+＝543.4。
步骤10：叔丁基4-(4-(4-(4-((3-(叔丁基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺基)甲基)- 3-甲基苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯 基)哌啶-1-甲酸酯
将叔丁基4-(4-(4-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)哌啶-1-甲酸酯(6.42g，11.8mmol)、3-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺(5.18g，4.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.862g，0.75mmol)和K2CO3(3.25g，23.6mmol)在1,4-二噁烷(100mL)和H2O(20mL)中的混合物在圆底烧瓶中在100℃搅拌过夜。真空蒸发混合物，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝100:0至3:1梯度洗脱)进一步纯化，得到产物(5g，70％)。[M+H]+＝780.4。
步骤11：3-(叔丁基)-N-(4-(7-(羟基甲基)-6-(4-(哌啶-4-基)苯基)-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
将叔丁基4-(4-(4-(4-((3-(叔丁基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)哌啶-1-甲酸酯(7g，8.9mmol)和三氟乙酸(20mL)在二氯甲烷中将(20mL)中的混合物在圆底烧瓶中于室温搅拌过夜。真空蒸发混合物，得到粗产物(5g，81％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。[M+H]+＝580.4。
步骤12：3-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-(4-(哌啶-4-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4-基)苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
向3-(叔丁基)-N-(4-(7-(羟基甲基)-6-(4-(哌啶-4-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺(5.0g，8.6mmol)在MeOH(20mL)中的搅拌溶液中添加NH3/H2O(25％-30％，10mL)。允许该混合物在0℃下搅拌30min。LCMS显示反应完成。真空蒸发混合物，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝10:1至2:1梯度洗脱)进一步纯化，得到产物(3g，60％)。[M+H]+＝550.4。
步骤13：3-(叔丁基)-N-(4-(6-(4-(1-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基) 苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苄基)-1, 2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
将3-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-(4-(哌啶-4-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺(3g，5.45mmol)和1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(1.64g，5.45mmol)在1,2-二氯甲烷(150mL)和MeOH(30mL)中的混合物在室温下在圆底烧瓶中搅拌1小时。向混合物中添加NaBH(OAc)3(2.3g，10.84mmol)，并在室温下在圆底烧瓶中搅拌过夜。然后将混合物真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝100:0至80:20梯度洗脱)纯化，得到产物(3.2g，82％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.76(s,1H),10.35(s,1H),9.99(s,1H),8.88(s,1H),8.15(s,2H),8.06(d,J＝6.8Hz,2H),7.55(s,1H),7.45(s,3H),7.21(d,J＝7.2Hz,2H),7.01(d,J＝7.8Hz,2H),4.64(s,2H),3.77(d,J＝5.6Hz,4H),3.41(s,2H),3.04(s,2H),2.76-2.74(m,4H),2.53-2.42(m,3H),2.28(s,3H),2.08(s,2H),1.93-1.70(m,8H),1.45(s,9H),1.35-1.20(m,3H)；[M+H]+＝835.5。
实例2：3-(叔丁基)-N-(4-(6-(4-(1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例1的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH12.68(s,1H),11.13(s,1H),9.93(s,1H),8.80(s,1H),8.07(s,2H),7.98(d,J＝7.7Hz,2H),7.72(d,J＝11.4Hz,1H),7.46(s,2H),7.38(d,J＝8.3Hz,3H),5.11(d,J＝7.3Hz,1H),4.56(d,J＝5.5Hz,2H),3.62(d,J＝12.2Hz,2H),2.98-2.90(m,6H),2.57(t,J＝15.0Hz,2H),2.22(s,2H),2.02(s,4H),1.88-1.65(m,8H),1.38(s,9H),1.34-1.17(m,3H)；[M+H]+＝921.8。
实例3：3-(叔丁基)-N-(4-(6-(4-(1-(2-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例1的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH12.72(s,1H),10.28(s,1H),9.93(s,1H),8.82(s,1H),8.07(s,2H),8.02(d,J＝7.9Hz,2H),7.48(d,J＝8.2Hz,1H),7.39(s,3H),7.14(d,J＝8.5Hz,2H),6.94(d,J＝8.5Hz,2H),4.56(d,J＝5.4Hz,2H),3.78-3.63(m,4H),3.38(s,3H),2.95(s,2H),2.80(s,2H),2.73-2.65(m,4H),2.49-2.48(s,3H),1.95(s,4H),1.78(d,J＝11.3Hz,2H),1.63(s,2H),1.51(d,J＝17.4Hz,1H),1.38(s,9H),1.30-1.28(m,2H)；[M+H]+＝849.9。
实例4：3-(叔丁基)-N-(4-(6-(4-(1-(2-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
步骤1：2,6-双(苄基氧基)-3-(4-溴苯基)吡啶
在室温下在氮气氛下向2,6-双(苄基氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(25g，59.908mmol)和4-溴碘苯(20.3g，71.897mmol)在二噁烷(250mL)和H2O(50mL)中的搅拌混合物中添加K2CO3(16.6g，119.822mmol)和Pd(dppf)Cl2(4.4g，5.986mmol)。将所得混合物在氮气气氛下于80℃搅拌16小时。使反应混合物冷却至室温。将所得混合物用EtOAc(3x 500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(10:1)洗脱，得到产物(23g，86％)。[M+H]+＝446.2。
步骤2：乙基2-(1-[4-[2,6-双(苄基氧基)吡啶-3-基]苯基]哌啶-4-基)乙酸酯
在室温下在氮气氛下向2,6-双(苄基氧基)-3-(4-溴苯基)吡啶(15g，33.606mmol)和乙基2-(哌啶-4-基)乙酸酯(8.6g，50.410mmol)在2-甲基-THF(150mL)和H2O(15mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(32.9g，100.819mmol)、DavePhos(2.7g，6.721mmol)和Pd2(dba)3(3.1g，3.361mmol)。将所得混合物在氮气气氛下于100℃搅拌16小时。使混合物冷却至室温。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物用EtOAc(500mL)稀释，用水(3x 200mL)和盐水(200mL)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(1:1)洗脱，得到产物(14g，78％)。[M+H]+＝537.3。
步骤3：2-(1-[4-[2,6-双(苄基氧基)吡啶-3-基]苯基]哌啶-4-基)乙醇
在0℃向乙基2-(1-[4-[2,6-双(苄基氧基)吡啶-3-基]苯基]哌啶-4-基)乙酸酯(13g，24.223mmol)在THF(130mL)中的搅拌溶液中分批添加LiAlH4(1g，26.646mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时。通过在0℃添加水/冰(50mL)淬灭反应。所得混合物用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(1:2)洗脱，得到产物(11g，92％)。[M+H]+＝495.3。
步骤4：3-[4-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]苯基]哌啶-2,6-二酮
在氮气气氛下向2-(1-[4-[2,6-双(苄基氧基)吡啶-3-基]苯基]哌啶-4-基)乙醇(10.5g，21.228mmol)在EtOH(100mL)、EtOAc(100mL)和DCM(20.00mL)中的搅拌溶液中添加Pd/C(湿，10％)(5g，46.984mmol)。将所得混合物在室温在氢气氛下搅拌16小时。将所得混合物过滤，将滤饼用DCM/CH3OH(10:1，200mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(1:10)洗脱，得到产物(5.1g，76％)。[M+H]+＝317.1。
步骤5：2-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)乙醛
将3-[4-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]苯基]哌啶-2,6-二酮(100mg，0.32mmol)和IBX(132mg，0.47mmol)在DMSO(10mL)中的混合物在圆底烧瓶中于室温搅拌过夜。用水淬灭反应，并将混合物用EtOAc萃取，用饱和NaCl水溶液洗涤三次，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次。将有机层用无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到产物(70mg，70％)。[M+H]+＝315.2。
步骤6：3-(叔丁基)-N-(4-(6-(4-(1-(2-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌 啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧 杂二唑-5-甲酰胺
将3-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-(4-(哌啶-4-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺(20mg，0.036mmol)和2-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)乙醛(14mg，0.044mmol)在MeOH(5mL)中的混合物在室温下在圆底烧瓶中搅拌30分钟。然后添加NaBH(AcO)3(15mg，0.073mmol)，并在室温下搅拌2小时。用水淬灭反应，并将混合物用饱和NaHCO3水溶液洗涤一次，然后用DCM萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥，并真空蒸发，得到粗产物，将其用制备型HPLC进一步纯化，得到产物(13.3mg，43％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δH12.80(s,1H),10.81(s,1H),9.96-9.92(m,1H),9.16(brs,1H),8.84(s,1H),8.03-8.01(m,4H),7.52-7.36(m,4H),7.25-7.23(m,1H),7.10-7.06(m,2H),6.99-6.95(m,1H),4.57(d,J＝5.5Hz,2H),3.79-3.61(m,5H),3.38-3.36(m,1H),3.20-3.18(m,2H),3.10-3.04(m,3H),2.91-2.89(m,2H),2.73-2.71(m,1H),2.66-2.64(m,1H),2.54(s,3H),2.23-2.02(m,3H),2.03-1.99(m,1H),1.88(d,J＝11.7Hz,2H),1.81(d,J＝11.0Hz,2H),1.69-1.67(m,2H),1.52-1.50(m,1H),1.38(s,9H),1.24-1.22(m,1H)；[M+H]+＝848.8。
实例5：3-(叔丁基)-N-(4-(6-(4-(1-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
步骤1：(1-(4-硝基苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇
将氮杂环丁烷-3-基甲醇HCl盐(8.00g，65.041mmol)、4-氟硝基苯(9.17g，65.041mmol)和Na2CO3(17.95g，130.082mmol)在DMSO(40mL)中的混合物在60℃搅拌2小时。用水淬灭反应。将所得混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，得到粗产物。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤2：(1-(4-氨基苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇
向(1-(4-硝基苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇(15.20g，73.001mmol)在MeOH(50.00mL)中的搅拌混合物中添加Pd/C(10％wt，8.00g)。将所得混合物在室温在氢气氛下搅拌1小时。将所得混合物过滤并将滤饼用MeOH洗涤。将滤液在减压下浓缩，得到产物(12.5g，96.07％)。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。
步骤3：4-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯胺
向(1-(4-氨基苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇(12.50g，70.132mmol)和咪唑(9.55g，140.264mmol)在DMF(50.00mL)中的搅拌混合物中添加TBDPSCl(45.59mL，165.875mmol)。将所得混合物在室温搅拌1小时。用水淬灭反应。将所得混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(1:1)洗脱，得到产物(21.5g，73.58％)。
步骤4：甲基3-((4-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基) 苯基)氨基)丙酸酯
将4-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯胺(10.00g，24.002mmol)和丙烯酸甲酯(2.07g，24.002mmol)在H2O(50.00mL)和THF(50.00mL)中的混合物在50℃搅拌过夜。用水淬灭反应。将所得混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(1:1)洗脱，得到产物(2.1g，17.40％)。
步骤5：甲基3-(1-(4-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1- 基)苯基)脲基)丙酸酯
将甲基3-((4-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)氨基)丙酸酯(2.10g，4.177mmol)和氰酸钠(543.09mg，8.354mmol)在AcOH(20.00mL)和H2O(4.00mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物(2.7g)不经进一步纯化直接用于下一步。
步骤6：1-(4-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基) 二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将甲基3-(1-(4-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)脲基)丙酸酯(2.70g，4.947mmol)和TMSOK(0.76g，5.937mmol)在THF(30.00mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。将所得混合物在真空下浓缩，得到产物(1.1g，43.28％)。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。
步骤7：1-(4-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将1-(4-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(3.00g，5.840mmol)和CsF(2.66g，17.520mmol)在DMF(30.00mL)中的混合物在室温下搅拌4小时。将所得混合物过滤，将滤饼用DMF洗涤。将过滤在减压下浓缩。将残余物通过在水中的浆液纯化。将所得混合物过滤并将滤饼用水洗涤。将滤饼真空干燥，得到产物(1.1g，68.42％)。
步骤8：(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基4- 甲基苯磺酸酯
向1-(4-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2.2g，7.991mmol)、TEA(2.77mL)和TsCl(4.57g，23.973mmol)在DCM(20.00mL)中的搅拌混合物中添加DMAP(3.9g，31.884mmol)。将所得混合物在50℃搅拌4小时。用水淬灭反应。将所得混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用柠檬酸(水溶液)和盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，并用CH2Cl2/MeOH(12:1)洗脱，得到产物(995.4mg，29.00％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 10.23(s,1H),7.94-7.72(m,2H),7.61-7.39(m,2H),7.32-6.94(m,2H),6.50-6.26(m,2H),4.25(d,J＝4Hz,2H),3.83(t,J＝8Hz,2H),3.67(t,J＝4Hz,2H),3.47(d,J＝4Hz,2H),3.06-2.92(m,1H),2.68(t,J＝4Hz,2H),2.44(s,3H)；[M+H]+＝430.0。
步骤9：3-(叔丁基)-N-(4-(6-(4-(1-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯 基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苄 基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
将(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(50.00mg，0.116mmol)、3-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-(4-(哌啶-4-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺(63.99mg，0.116mmol)和DIEA(0.06mL，0.471mmol)在DMSO(1.00mL)中的混合物在80℃搅拌3小时。用水淬灭反应。将所得混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：流动相，水(10mmol/L NH4HCO3)和ACN(46％ B相在8分钟内达到52％)；探测器，UV 254mm。这得到产物(2.6mg，2.77％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δH 10.22(s,1H),9.89(d,J＝4Hz,1H),8.81(s,1H),8.09(d,J＝4Hz,2H),7.99(d,J＝8.0Hz,2H),7.49(d,J＝8Hz,1H),7.38-7.36(m,4H),7.11(d,J＝8Hz,2H),6.43(d,J＝8Hz,2H),4.57(d,J＝4Hz,2H),3.96(t,J＝8Hz,1H),3.68(t,J＝8Hz,2H),3.63(s,2H),2.97(d,J＝12Hz,3H),2.70(t,J＝8.0Hz,2H),2.61(d,J＝8.0Hz,2H),2.08-2.05(m,3H),1.77(s,1H),1.71(d,J＝16Hz,3H),1.40-1.38(m,12H),1.24(s,1H),0.88(s,4H)；[M+H]+＝807.0。
实例6：3-(叔丁基)-N-(4-(6-(4-(1-(3-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)丙基)哌啶-4-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
步骤1：3-(氮杂环丁烷-3-基)丙-1-醇
将叔丁基3-(3-羟基丙基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯(950.00mg，4.413mmol)、DCM(4.0mL)和TFA(2.0mL，2.693mmol)放入25mL的圆底烧瓶中。将所得溶液在室温搅拌1小时。将所得混合物在真空下浓缩，得到产物(1.4g，粗品)。
步骤2：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(3-羟基丙基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚 啉-1,3-二酮
将3-(氮杂环丁烷-3-基)丙-1-醇(1.40g，3.647mmol)、DMSO(10.00mL)、2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚-1,3-二酮(1.21g，4.376mmol)和DIEA(2.83g，21.880mmol)放入50mL的圆底烧瓶中。将所得溶液在80℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温。将所得溶液用EtOAc稀释。将所得溶液用H2O萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物用二氯甲烷/甲醇(8:1)施加到硅胶柱上，得到产物(550mg，40.61％)。
步骤3：3-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁 烷-3-基)丙基4-甲基苯磺酸酯
将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(3-羟基丙基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(480.00mg，1.292mmol)、DCM(10.00mL)、TEA(262.00mg，2.589mmol)、TsCl(493.00mg，2.586mmol)放入25mL的圆底烧瓶中。将所得溶液在室温搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用二氯甲烷/甲醇(7:1)施加到硅胶柱上，得到产物(400mg，58.89％)。
步骤4：3-(叔丁基)-N-(4-(6-(4-(1-(3-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二 氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)丙基)哌啶-4-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶- 4-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
将3-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)丙基4-甲基苯磺酸酯(50.00mg，0.095mmol)、ACN(5.00mL)、3-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-(4-(哌啶-4-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺(52.00mg，0.095mmol)、KI(3.00mg，0.018mmol)、DIEA(0.05mL，0.385mmol)放入25mL的圆底烧瓶中。将所得溶液在油浴中于70℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用二氯甲烷/甲醇(10:1)施加到硅胶柱上。将粗产物(35mg)通过制备型HPLC在以下条件下纯化：流动相，水(10mmol/L NH4HCO3)和ACN(40％ B相在8分钟内达到52％)；检测器，UV 254nm。这得到产物(5.3mg，6.17％)。1H NMR(300MHz,DMSO)δH 12.66(s,1H),11.05(s,1H),8.80(s,1H),8.06(s,3H),7.98(d,J＝7.8Hz,2H),7.64(d,J＝8.3Hz,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.37(d,J＝8.6Hz,4H),6.77(s,1H),6.63(d,J＝5.9Hz,1H),5.07-5-05(m,1H),4.56(s,2H),4.15(t,J＝7.8Hz,3H),3.68(d,J＝7.5Hz,2H),2.57(d,J＝16.3Hz,10H),2.04-1.37(m,18H),1.23(s,2H)；[M+H]+＝903.42。
实例7：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(4-(1-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例1的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH12.68(s,1H),10.27(s,1H),9.98(d,J＝8.0Hz,1H),8.80(s,1H),8.17-7.96(m,4H),7.67(d,J＝8.1Hz,1H),7.38(s,3H),7.14(d,J＝8.7Hz,2H),6.94(d,J＝8.5Hz,2H),5.38(s,1H),3.74-3.64(m,4H),3.05(s,2H),2.67(dd,J＝14.9,8.6Hz,5H),2.54(s,3H),2.32(s,2H),2.13(s,2H),1.66-1.86(m,7H),1.55(d,J＝6.6Hz,3H),1.37(s,9H),1.18-1.28(m,2H)；[M+H]+＝849.5。
实例8：(S)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(4-(1-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例1的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH12.68(s,1H),10.27(s,1H),9.97(d,J＝7.6Hz,1H),8.80(s,1H),8.10(d,J＝8.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.99(d,J＝7.6Hz,2H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(s,3H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),6.93(d,J＝8.0Hz,2H),5.38(s,1H),3.69(s,4H),3.01(s,2H),2.72-2.61(m,4H),2.54(s,3H),2.25(s,2H),2.05(s,2H),1.91(s,2H),1.85-1.65(m,7H),1.55(d,J＝6.0Hz,3H),1.37(s,10H),1.30-1.15(m,3H)；[M+H]+＝849.8。
实例9：1-(4-(4-((4-(4-(4-(3-(7,7-二甲基-1-氧代-1,3,4,6,7,8-六氢-2H-环戊[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
用类似于实例1的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH12.71(s,1H),10.28(s,1H),8.83(s,1H),8.20(s,1H),7.90(d,J＝6.9Hz,2H),7.47(d,J＝17.7Hz,3H),7.36(d,J＝6.9Hz,2H),7.13(d,J＝7.5Hz,2H),6.93(d,J＝7.6Hz,2H),6.78(s,1H),6.51(s,1H),4.19(s,3H),3.85(s,1H),3.69(d,J＝6.7Hz,4H),2.97(d,J＝8.6Hz,3H),2.72-2.62(m,5H),2.17(d,J＝19.8Hz,6H),1.87-2.10(m,3H),1.85-1.63(m,8H),1.15-1.25(m,9H)；[M+H]+＝856.5。
实例10：1-(4-(4-((4-(5-(4-(3-(7,7-二甲基-1-氧代-1,3,4,6,7,8-六氢-2H-环戊[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
/>
用类似于实例1的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH12.62(s,1H),10.27(s,1H),8.79(s,1H),8.73(s,1H),8.10(d,J＝9.0Hz,1H),7.46(d,J＝18.9Hz,3H),7.13(d,J＝8.5Hz,2H),6.93(d,J＝7.9Hz,3H),6.69(s,1H),6.50(s,1H),4.17(d,J＝8.7Hz,3H),3.85(s,1H),3.68(d,J＝6.8Hz,4H),3.58(s,4H),2.67(dd,J＝13.8,9.1Hz,4H),2.56(s,2H),2.46(s,4H),2.41(s,2H),2.22(d,J＝6.3Hz,2H),2.14(s,3H),1.82(d,J＝12.3Hz,2H),1.73(s,1H),1.21(s,8H)；[M+H]+＝858.4。
实例11：1-(4-(4-((4-(4-(4-(3-(7,7-二甲基-1-氧代-1,3,4,6,7,8-六氢-2H-环戊[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：叔丁基4-(4-(4-氯-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基) 哌嗪-1-甲酸酯
向4-氯-6-碘-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2.5g，14.4mmol)的二噁烷(35mL)和H2O(7mL)中的溶液中添加叔丁基4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯(1.6g，4.2mmol)、K2CO3(1.6g，12mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.3g，0.4mmol)。将混合物在80℃搅拌6小时。将混合物浓缩，溶于H2O(30mL)中，并用EtOAc(30mL*2)萃取。将有机相浓缩，并通过快速色谱用PE/EA(100:1至7:3)纯化，得到产物(1.9g，86.4％)。
步骤2：叔丁基4-(4-(4-(3-(7,7-二甲基-1-氧代-1,3,4,6,7,8-六氢-2H-环戊[4, 5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6- 基)
苯基)哌嗪-1-甲酸酯
向叔丁基4-(4-(4-氯-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯(1.9g，3.4mmol)在二噁烷(30mL)和H2O(6mL)中的溶液中添加7,7-二甲基-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3,4,7,8-四氢-2H-环戊[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(1.4g，3.4mmol)、K2CO3(1.4g，10.0mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.3g，0.3mmol)。将混合物在100℃在N2下搅拌18小时。蒸发溶剂，添加H2O(30mL)，并用EtOAc(50mL*2)萃取。将有机相合并，浓缩，并通过快速色谱用PE/EA(100:1至1:100)纯化，得到产物(1.1g，粗品)。
步骤3：7,7-二甲基-2-(2-甲基-3-(6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4-基)苯基)-3,4,7,8-四氢-2H-环戊[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮盐酸盐
向叔丁基4-(4-(4-(3-(7,7-二甲基-1-氧代-1,3,4,6,7,8-六氢-2H-环戊[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯(1.1g，1.4mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加在MeOH中的NaOH(4％，3mL)。将混合物在20℃-30℃搅拌1小时，浓缩并用H2O(30mL)浆化。将固体过滤，并用H2O(30mL)洗涤。将滤饼在减压下干燥。将固体转移到烧瓶中，并添加HCl/MeOH(4N，30mL)。将混合物在20℃-30℃搅拌3小时。蒸发溶剂，并用MeOH浆化，过滤，并将滤饼用MeOH(30mL)和MTBE(20mL)洗涤。将滤饼干燥并直接用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.54(s,1H),8.77(s,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,2H),7.57-7.39(m,3H),6.99(d,J＝8.4Hz,2H),6.62(s,1H),6.50(s,1H),4.18(br,3H),3.84(br,1H),3.15(s,4H),2.84(s,4H),2.56(s,2H),2.50(br,2H),2.41(s,2H),2.11(s,3H),1.21(s,6H)。[M+H]+＝572.3。
步骤4：1-(4-(4-((4-(4-(4-(3-(7,7-二甲基-1-氧代-1,3,4,6,7,8-六氢-2H-环 戊[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)哌 嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向7,7-二甲基-2-(2-甲基-3-(6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)-3,4,7,8-四氢-2H-环戊[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(114mg，0.2mmol)在DCM/EtOH(5:1，30mL)中的溶液中添加1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(60mg，0.2mmol)HOAc(1滴)和NaOAc(32.8mg，0.4mmol)。在20℃-30℃搅拌60分钟后，添加NaBH(OAc)3(127mg，0.6mmol)。将混合物在20℃-30℃搅拌3小时。蒸发溶剂，添加H2O(30mL)，并用DCM/iPrOH(10:1，30mL*3)萃取。将有机相合并，浓缩，并通过制备型TLC用DCM/MeOH(10:1)纯化，得到产物(53mg，31％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.55(s,1H),10.27(s,1H),8.77(s,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,2H),7.51-7.36(m,3H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),7.01(d,J＝8.4Hz,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),6.63(s,1H),6.50(s,1H),4.18(br,3H),3.84(br,1H),3.74-3.67(m,4H),3.24(br,4H),2.69-2.64(m,4H),2.56(s,2H),2.55-2.50(m,3H),2.41(s,2H),2.30-2.06(m,5H),1.87-1.65(m,3H),1.21(s,9H)；[M+H]+＝857.5。
实例12：3-(叔丁基)-N-(4-(6-(4-(1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
将3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸(26mg，0.1mmol)和HATU(38mg，0.1mmol)在DMF(1mL)中的混合物在圆底烧瓶中在室温下搅拌1小时。之后向混合物添加3-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-(4-(哌啶-4-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺(62mg，0.1mmol)和DIPEA(39mg，0.3mmol)，将混合物在室温搅拌过夜。将反应用C18柱色谱(在水中的0.1％ FA:乙腈＝60:40至20:80梯度洗脱)纯化，得到产物(40mg，50％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.69(s,1H),10.36(s,1H),9.92(s,1H),8.81(s,1H),8.10-8.05(m,2H),8.00(d,J＝7.6Hz,2H),7.50-7.35(m,6H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),4.56(d,J＝4.8Hz,2H),3.85(s,3H),3.65-3.58(m,2H),3.33(s,2H),2.96-2.81(m,2H),2.73-2.65(m,2H),1.91-1.76(m,2H),1.75-1.63(m,2H),1.38(s,10H)；[M+H]+＝796.4。
实例13：3-(叔丁基)-N-(4-(6-(4-(1-(2-(1-(5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
步骤1：6-(4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-2-甲基-3-硝 基吡啶
将4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)哌啶(5.00g，3.601mmol)、6-氟-2-甲基-3-硝基吡啶(2123.40g，13.601mmol)和DIEA(5.27g，40.804mmol)在DMSO(60mL)中的混合物在空气气氛下在60℃搅拌1小时。将所得混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，并用PE/EA(5:1)洗脱，得到产物(5.6g，81.74％)。
步骤2：6-(4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-2-甲基吡啶- 3-胺
向6-(4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-2-甲基-3-硝基吡啶(5.40g，10.720mmol)和10％ Pd/C(2.00g)在DCM(25mL)和MeOH(25mL)中的搅拌混合物中添加AcOH(0.20mL，3.490mmol)，并在室温在氢气氛下搅拌5小时。将所得混合物过滤并将滤饼用MeOH洗涤。将滤液在减压下浓缩，得到产物(5g，98.45％)。
步骤3：3-((6-(4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-2-甲基 吡啶-3-基)氨基)丙酸
将6-(4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-胺(5.00g，10.554mmol)和丙烯酸(988.76mg，13.721mmol)在甲苯(100mL)中的混合物在氮气气氛下在90℃搅拌12小时。LCMS和TLC显示大多数起始材料转化为产物。浓缩后将混合物(6.1g，105.89％)直接用于下一步。
步骤4：1-(6-(4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-2-甲基吡 啶-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将3-((6-(4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基)丙酸(6.10g，11.176mmol)和尿素(2.01g，33.529mmol)在AcOH(30mL)和甲苯(100mL)中的混合物在氮气氛下在105℃搅拌12小时。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE/EA 1:3)纯化，得到产物(3g，47.03％)。
步骤5：1-(6-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮
将1-(6-(4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(3.00g，5.256mmol)和CsF(3.19g，21.023mmol)在DMF中的混合物在空气气氛下在35℃搅拌过夜。将所得混合物用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用水洗涤并用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE/EtOAc 1:3)纯化，得到产物(1.08g，61.82％)。1H NMR(300MHz,DMSO)δH 10.27(s,1H),7.34(d,J＝9Hz,1H),6.64(d,J＝9Hz,1H),4.26(d,J＝15Hz,3H),3.64(s,1H),3.51-3.41(m,3H),2.73(t,J＝15Hz,4H),2.19(s,3H),1.98(s,1H),1.70(d,J＝12Hz,2H),1.61(s,1H),1.37(q,J＝6Hz,2H),1.23(s,1H),1.17-1.03(m,2H)；[M+H]+＝333.0。
步骤6：3-(叔丁基)-N-(4-(6-(4-(1-(2-(1-(5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)- 基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4- 基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例1的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH12.73(s,1H),10.32(s,1H),9.92(s,1H),9.83(s,1H),8.82(s,1H),8.07(s,2H),8.03(d,J＝7.2Hz,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.39(s,4H),6.70(d,J＝8.0Hz,1H),4.60-4.52(m,2H),4.40-4.25(m,2H),3.70-3.55(m,3H),3.54-3.45(m,1H),3.20-3.10(m,2H),3.09-2.98(m,3H),2.95-2.63(m,6H),2.21(s,3H),2.08-1.95(m,4H),1.81-1.55(m,6H),1.38(s,9H),1.25-1.10(m,3H)；[M+H]+＝865.5。
实例14：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
步骤1：叔丁基4-(5-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲 酸酯
将4-氯-6-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(3g，10.73mmol)、叔丁基4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(4.18g，10.73mmol)、Na2CO3(1.25g，11.80mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.39g，0.537mmol)在二噁烷(120mL)和H2O中(20mL)中的混合物在密封管中在85℃搅拌过夜。冷却后，将反应混合物过滤并将固体用20mL的MeOH洗涤，并在真空下干燥，得到产物(4.05g，91％)。[M+H]+＝415.0。
步骤2：叔丁基(R)-4-(5-(4-(4-(1-(3-(叔丁基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺基) 乙基)-3-甲基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯
将叔丁基4-(5-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(0.9g，2.17mmol)、(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺(0.94g，2.28mmol)、Na2CO3(0.46g，4.34mmol)和Pd(dppf)Cl2(79.3mg，0.108mmol)在二噁烷(60mL)和H2O(10mL)中的混合物在密封管中在100℃搅拌过夜。冷却后，将反应混合物过滤并将固体用5mL MeOH洗涤，并在真空下干燥，得到产物(1.02g，70.6％)。[M+H]+＝666.0。
步骤3：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡 咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺，氯化氢盐
/>
在0℃向叔丁基(R)-4-(5-(4-(4-(1-(3-(叔丁基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺基)乙基)-3-甲基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(1.02g，1.53mmol)在圆底烧瓶中在DCM(50mL)中的溶液中添加在二噁烷中的HCl(4N，35mL)。将混合物在20℃下搅拌2h。过滤收集沉淀物，并真空干燥，得到产物(0.92g，100％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 13.53(s,1H),10.06(d,J＝7.5Hz,1H),9.33(s,2H),9.00(s,1H),8.93(s,1H),8.35(d,J＝8.7Hz,1H),8.05(d,J＝8.1Hz,1H),7.99(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.12(d,J＝8.9Hz,1H),5.50-5.28(m,1H),3.89(s,4H),3.20(s,4H),2.57(s,3H),1.56(d,J＝6.9Hz,3H),1.38(s,9H)。[M+H]+＝566.3。
步骤4：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1 (2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)- 2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
将(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺，氯化氢盐(0.06g，0.1mmol)、1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(0.033g，0.11mmol)和NaOAc(8.2mg，0.1mmol)在DCM/EtOH(30mL/10mL)中的混合物在圆底烧瓶中在20℃下搅拌1小时。然后添加NaBH3CN(12.6mg，0.2mmol)。将混合物在20℃搅拌过夜。将混合物浓缩至干并用硅胶柱色谱(在DCM中的MeOH，从0％至12％梯度洗脱)纯化，得到产物(0.049g，57.8％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δH 12.60(s,1H),10.27(s,1H),9.97(d,J＝6.1Hz,1H),8.79(d,J＝18.7Hz,2H),8.18(d,J＝7.8Hz,1H),8.09(d,J＝7.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.67(d,J＝7.7Hz,1H),7.30(s,1H),7.13(d,J＝6.9Hz,2H),6.97-6.92(m,3H),5.41-5.34(m,1H),3.71-3.68(m,4H),3.64-3.56(m,4H),2.70-2.64(m,4H),2.53(s,3H),2.47-2.43(m,4H),2.25-2.19(m,2H),1.84-1.81(m,2H),1.75-1.70(m,1H),1.56(t,J＝9.1Hz,3H),1.37(s,9H),1.28-1.18(m,2H)。
实例15：3-(叔丁基)-N-(4-(6-(4-(1-(2-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-氟苯基)哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
步骤1：叔丁基(4-溴-2-氟苯基)氨基甲酸酯
在50℃，向500mL圆底烧瓶中添加在t-BuOH(250.00mL)中的4-溴-2-氟苯胺(20.00g)和(Boc)2O(49.80g)。将所得混合物在空气气氛下在50℃搅拌过夜。用EtOAc萃取水层。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(50:1)洗脱，得到产物(20g，65.7％)。
步骤2：叔丁基(4-(4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-2-氟 苯基)氨基甲酸酯
在室温下向500mL圆底烧瓶中的叔丁基(4-溴-2-氟苯基)氨基甲酸酯(5.00g)和4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)哌啶(10.00g)的混合物添加Xphos(1.65g)、Cs2CO3(16.90g)、二噁烷(300.00mL)和Pd2(dba)3(1.80g)。将所得混合物在氮气氛下在100℃搅拌过夜。将所得混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(5:1)洗脱，得到产物(8.0g，80.6％)。
步骤3：4-(4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-2-氟苯胺
在室温下向叔丁基(4-(4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-2-氟苯基)氨基甲酸酯(8.00g)在DCM(40.00mL)中的搅拌混合物逐滴添加TFA(10.00mL)。将所得混合物在室温在空气气氛下搅拌2小时。将所得混合物在真空下浓缩。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。
步骤4：3-((4-(4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-2-氟苯 基)氨基)丙酸
将4-(4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-2-氟苯胺(3.80g)和丙烯酸(2.00g)在甲苯(100.00mL)中的搅拌混合物真空中脱气并用氮气冲洗3次，然后将混合物在油浴中加热至100℃保持12小时。将该混合物直接用于下一步。
步骤5：1-(4-(4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-2-氟苯 基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向3-((4-(4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-2-氟苯基)氨基)丙酸(1.17g)的混合物中添加尿素和AcOH(30.00mL)，然后将反应在氮气气氛下在105℃加热12小时。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用CH2Cl2/MeOH(20:1)洗脱，得到产物(3g，65.6％)。
步骤6：1-(2-氟-4-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二 酮
在35℃向50mL圆底烧瓶中添加在DMF(20.00mL)中的1-(4-(4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-2-氟苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1g)和CsF(1g)。将最终反应混合物在35℃搅拌过夜。将所得混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(CH2Cl2/MeOH＝8:1)，得到产物(206.7mg，35.5％)。1H NMR(300MHz,DMSO)δH 10.35(s,1H),7.18(d,J＝9Hz,1H),6.76(m,2H),4.36(t,J＝5Hz,1H),3.70(m,2H),3.62(m,2H),3.58(m,2H),2.69(m,3H),1.99(m,1H),1.72(m,2H),1.58(m,1H),1.45(m,2H),1.24(m,2H)；[M+H]+＝336.0。
步骤7：2-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-氟苯基)哌啶-4-基)乙醛
向1-(2-氟-4-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(200mg，0.6mmol)在DMSO(10mL)中的溶液中添加IBX(338mg，1.2mmol)。将混合物在圆底烧瓶中在室温搅拌过夜。通过LCMS确定反应完成后，将混合物用EA(30mL*3)萃取，用无水Na2SO4干燥，并真空蒸发，得到粗产物(100mg，粗品)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。[M+H]+＝334.1。
步骤8：3-(叔丁基)-N-(4-(6-(4-(1-(2-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)- 基)-3-氟苯基)哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基 苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
向3-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-(4-(哌啶-4-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺(100mg，0.182mmol)在DCM(20mL)和MeOH(5mL)中的溶液中添加2-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-氟苯基)哌啶-4-基)乙醛(61mg，0.182mmol)和AcOH(3滴)。将混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中添加H2O(30mL)，并用DCM(30mL x 2)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC进一步纯化，得到产物(22mg，13.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.69(s,1H),10.38(s,1H),9.93-9.91(m,1H),8.80(s,1H),8.37(s,2H),8.07(s,2H),7.98(d,J＝8.0Hz,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.36(m,3H),7.20-7.16(m,1H),6.83-6.75(m,2H),4.56(d,J＝8.0Hz,2H),3.75-3.72(m,2H),3.62-3.60(m,2H),3.02-2.99(m,5H),2.70-2.67(m,4H),2.39-2.37(m,2H),2.01-1.96(m,2H),1.77-1.67(m,6H),1.46-1.44(m,4H),1.38(s,9H),1.24-1.21(m,2H)；[M+H]+＝867.5。
实例16：3-(叔丁基)-N-(4-(6-(1-(1-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氟苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
步骤1：叔丁基4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑- 1-基)哌啶-1-甲酸酯
将叔丁基4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸酯(1g，3.03mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1.54g，6.06mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.25g，0.303mmol)和KOAc(0.89g，9.09mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物在圆底烧瓶中在N2下在90℃搅拌过夜。真空蒸发混合物，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱(PE:EA＝100:0至90:10梯度洗脱)进一步纯化，得到产物(1.01g，90％)。[M+H]+＝378.2。
步骤2：叔丁基4-(4-(4-氯-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-1H- 吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸酯
将4-氯-6-碘-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.6g，1.43mmol)、叔丁基4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸酯(1.01g，1.72mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.12g，0.14mmol)和K2CO3(0.393g，2.86mmol)在二噁烷(20mL)和水(4mL)的混合物中的混合物在圆底烧瓶中在80℃搅拌过夜。真空蒸发混合物，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱(PE:EA＝100:0至1:1梯度洗脱)进一步纯化，得到产物(0.7g，90％)。[M+H]+＝543.1。
步骤3：叔丁基4-(4-(4-(4-((3-(叔丁基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺基)甲基)- 3-氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸酯
/>
将叔丁基4-(4-(4-氯-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸酯(0.7g，1.29mmol)、3-(叔丁基)-N-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺(0.521g，1.28mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.105g，0.13mmol)和K2CO3(0.357g，2.58mmol)在二噁烷(20mL)和水(7mL)的混合物中的混合物在圆底烧瓶中在90℃搅拌过夜。真空蒸发混合物，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱(PE:EA＝100:0至0:100梯度洗脱)进一步纯化，得到产物(0.12g，15％)。[M+H]+＝644.0。
步骤4：3-(叔丁基)-N-(2-氟-4-(6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基)苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
将叔丁基4-(4-(4-(4-((3-(叔丁基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸酯(0.12g，0.18mmol)和三氟乙酸(1.25mL)在二氯甲烷(5mL)中的混合物在圆底烧瓶在室温搅拌1小时。真空蒸发混合物，得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到产物(0.052g，53.1％)。[M+H]+＝544.0。
步骤5：3-(叔丁基)-N-(4-(6-(1-(1-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯 基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氟苄 基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
将3-(叔丁基)-N-(2-氟-4-(6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺(0.025g，0.046mmol)和1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(0.018g，0.060mmol)在二氯甲烷(2.5mL)和MeOH(0.5mL)中的混合物在圆底烧瓶中在室温搅拌1小时。向混合物中添加NaBH(OAc)3(0.005g，0.069mmol)，并在圆底烧瓶中在室温搅拌过夜。然后将混合物在真空中蒸发，得到粗产物，将其通过制备型TLC纯化(DCM:MeOH＝15:1梯度洗脱)，得到产物(0.0283g，74.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.59(s,1H),10.27(s,1H),9.98(s,1H),8.78(s,1H),8.47(s,1H),8.13(s,1H),8.06(d,J＝7.5Hz,1H),7.96(d,J＝11.4Hz,1H),7.62(s,1H),7.14(d,J＝8.6Hz,3H),6.95(s,2H),4.62(d,J＝5.3Hz,2H),4.21(s,1H),3.75-3.65(m,5H),3.21-2.85(m,4H),2.72-2.65(m,5H),2.20-1.75(m,9H),1.37(s,9H)；[M+H]+＝829.5。
实例17：3-(叔丁基)-N-(4-(6-(4-(1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧杂异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
步骤1：5-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮
将5-氟异苯并呋喃-1(3H)-酮(5.0g，33mmol)、哌啶-4-基甲醇(5.0g，43mmol)和DIPEA(10.0g，78mmol)在DMSO(60mL)的溶液在130℃加热3小时。将反应用水淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥，并真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱进一步纯化，得到产物(7.0g，85％)。[M+H]+＝248.0。
步骤2：5-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)异苯并呋喃-1(3H)- 酮
将5-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(6.0g，24mmol)、甲苯-4-磺酸吡啶鎓(700mg，2.8mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(6.5g，77mmol)在DCM(150mL)中的溶液在室温搅拌16小时。将反应用水淬灭并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱进一步纯化，得到产物(7.1g，87％)。[M+H]+＝332.3。
步骤3：2-(羟基甲基)-4-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)苯甲 酸
将5-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(7.1g，21mmol)和NaOH(2.5g，62.5mmol)在MeOH(100mL)/H2O(100mL)/THF(100mL)中的溶液在室温搅拌16小时。在减压下去除溶剂，并用1N HCl将残余物的pH值调节至6。将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并真空蒸发，得到粗产物(6.6g)。[M+H]+＝350.4。
步骤4：2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基) 氧基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酸
将2-(羟基甲基)-4-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酸(6.6g，19mmol)、TBSCl(5.0g，33mmol)和咪唑(5.0g，74mmol)在DCM(200mL)中的混合物在室温搅拌16小时。将反应用水淬灭并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱进一步纯化，得到产物(8.0g，89％)。[M+H]+＝464.5。
步骤5：2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4- (4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酰胺
将2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酸(8.0g，17mmol)、HATU(7.6g，20mmol)、3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(3.7g，22mmol)和DIPEA(14mL，80mmol)在DMF(100mL)中的溶液在室温搅拌16小时。将反应用水淬灭并用EtOAc萃取。有机层用无水Na2SO4干燥，并真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱进一步纯化，得到产物(5.6g，57％)。[M+H]+＝574.4。
步骤6：N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-(羟基甲基)-4-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基) 氧基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酰胺
将2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酰胺(5.6g，9.8mmol)和TBAF(在THF中1M，2.5mmol)在THF(100mL)中的溶液在室温搅拌2小时。将反应用水淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥，并真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱进一步纯化，得到产物(2.5g，55％)。[M+H]+＝460.4。
步骤7：3-(1-氧代-5-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)异吲哚 啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
将N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-(羟基甲基)-4-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酰胺(2.5g，5.4mmol)、TsCl(1.5g，7.9mmol)和Et3N(6mL，43mmol)在DCM(100mL)中的溶液在40℃搅拌16小时。将反应用水淬灭并用DCM萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥，并真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱进一步纯化，得到产物(1.9g，80％)。[M+H]+＝442.2。
步骤8：3-(5-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)-1-氧杂异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
/>
将3-(1-氧代-5-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(1.8g，4.1mmol)在HCl/二噁烷(4N，5mL)/DCM(100mL)/MeOH(100mL)中的溶液在室温搅拌1小时。真空蒸发混合物，得到粗产物(1.7g)。[M+H]+＝358.3。
步骤9：1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧杂异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲醛
将3-(5-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)-1-氧杂异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(200mg，0.51mmol)和IBX(200mg，0.71mmol)在DMSO(8mL)中的混合物在室温搅拌1小时。将反应用水淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到粗产物(180mg)。[M+H]+＝356.2。
步骤10：3-(叔丁基)-N-(4-(6-(4-(1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧杂异 吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基 苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
将1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧杂异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲醛(180mg，0.51mmol)、3-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-(4-(哌啶-4-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺(50mg，0.091mmol)和NaBH(OAc)3(100mg，0.47mmol)在二氯乙烷(10mL)中的混合物在室温搅拌16小时。然后真空蒸发混合物，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱纯化，得到产物(15mg，10％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.69(s,1H),10.71(s,1H),9.92(s,1H),8.81(s,1H),8.07(s,2H),8.00(d,J＝7.5Hz,2H),7.55-7.44(m,2H),7.38(s,3H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.00(s,1H),5.31(s,2H),4.57(s,3H),3.90(d,J＝11.1Hz,2H),2.85(t,J＝11.7Hz,3H),2.72-2.57(m,4H),2.05-1.94(m,3H),1.89-1.78(m,5H),1.38(s,9H)；[M+H]+＝889.5。
实例18：3-(叔丁基)-N-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
步骤1：叔丁基4-(4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯
向叔丁基4-(4-(4-氯-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯(0.6g，1.1mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加在MeOH中的NaOH(4％，3mL)。将混合物在20℃-30℃搅拌1小时。蒸发溶剂，并添加H2O(20mL)。将混合物过滤并用H2O洗涤。滤饼在减压下干燥并直接用于下一步。
步骤2：叔丁基4-(4-(4-(4-((3-(叔丁基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺基)甲基)- 3-甲基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯
向叔丁基4-(4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯(120mg，0.3mmol)在二噁烷(15mL)和H2O(3mL)中的溶液中添加3-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺(120mg，0.3mmol)、K2CO3(124mg，0.9mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(22mg，0.03mmol)。将混合物在N2下在90℃搅拌5小时。蒸发溶剂，添加H2O(20mL)，并用DCM/iPrOH(20:1、30mL*3)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，浓缩并通过制备型TLC用DCM/MeOH(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到产物(110mg，粗品)。
步骤3：3-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4-基)苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺盐酸盐
向叔丁基4-(4-(4-(4-((3-(叔丁基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯(110mg，0.17mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4N，20mL)。将混合物在20℃-30℃搅拌4小时，浓缩至5mL，过滤。洗涤滤饼，得到粗产物，其直接用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 13.53(s,1H),9.99(s,1H),9.38(s,2H),9.00(s,1H),8.04-8.02(m,4H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(s,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),4.59(d,J＝5.2Hz,2H),3.54(s,4H),3.22(s,4H),2.50(s,3H),1.38(s,9H)；[M+H]+＝551.3。
步骤4：3-(叔丁基)-N-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯 基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苄基)-1,2, 4-氧杂二唑-5-甲酰胺
向3-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺盐酸盐(140mg，0.24mmol)在DCM/EtOH(10:1，33mL)中的溶液中添加1-(4-(4-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(71mg，0.24mmol)、HOAc(1滴)和NaOAc(40mg，0.48mmol)。在20℃-30℃搅拌60分钟后，添加NaBH(OAc)3(102mg，0.48mmol)。将混合物在20℃-30℃搅拌5小时。蒸发溶剂，添加H2O(30mL)，并用DCM/iPrOH(20:1、30mL*3)萃取。将有机相合并，浓缩，并通过制备型TLC用DCM/MeOH(10:1)纯化，得到产物(100mg，49.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.53(s,1H),10.27(s,1H),9.91(br,1H),8.75(s,1H),8.06(s,2H),7.91(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(s,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),7.04(d,J＝8.0Hz,2H),6.93(d,J＝8.4Hz,2H),4.56(d,J＝5.6Hz,2H),3.77-3.60(m,4H),3.26(s,4H),2.70-2.64(m,4H),2.23(d,J＝6.0Hz,2H),1.89-1.64(m,3H),1.37(s,9H),1.29-1.17(m,3H)；[M+H]+＝836.5。
实例19：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
步骤1：叔丁基4-(6-(三甲基锡烷基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸酯
将叔丁基4-(6-溴吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸酯(1.71g，5mmol)、1,1,1,2,2,2-六甲基二锡烷(1.8g，5.5mmol)、Pd(PPh3)4(0.289g，0.25mmol)在二噁烷(50mL)中的混合物在密封管中在100℃搅拌6小时。LCMS显示起始材料完全转化为目标产物。所得混合物直接用于下一步。[M+H]+＝428.1。
步骤2：叔丁基4-(6-(4-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸酯
向先前步骤的在二噁烷中的叔丁基4-(6-(三甲基锡烷基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸酯的混合物中添加4-氯-6-碘-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2.05g，5mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(0.178g，0.25mmol)在二噁烷30mL中的溶液。将所得混合物在密封管中在100℃搅拌24小时。冷却后，在减压下除去溶剂，碱残余物用硅胶色谱纯化(在DCM中的EtOAc溶液，从0％至60％梯度洗脱)，得到产物(0.31g，11.4％)。[M+H]+＝545.3。
步骤3：叔丁基(R)-4-(6-(4-(4-(1-(3-(叔丁基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺基) 乙基)-3-甲基苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6- 基)
吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸酯
将叔丁基4-(6-(4-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸酯(0.31g,0.569mmol)、(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺(0.235g，0.569mmol)、Na2CO3(90mg，0.853mmol)和Pd(dppf)Cl2(20.8mg，0.028mmol)在二噁烷(50mL)和H2O(10mL)中的混合物在密闭管中在100℃搅拌过夜。冷却后，将反应用水淬灭，并将混合物用EtOAc萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥，并真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱(在DCM中的EtOAc从0％至60％梯度洗脱)进一步纯化，得到产物(0.28g，61.9％)。[M+H]+＝796.0。
步骤4：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(6-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡 咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺，盐酸盐
在0℃向叔丁基(R)-4-(6-(4-(4-(1-(3-(叔丁基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺基)乙基)-3-甲基苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸酯(0.28g，0.352mmol)在圆底烧瓶中的DCM(50mL)中的溶液中添加在二噁烷中的HCl(4N，20mL)。将混合物在20℃搅拌48小时。真空除去溶剂。将残余物从MeOH/乙腈中重结晶，得到产物(0.15g，67％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.65(s,1H),9.97(d,J＝7.7Hz,1H),8.80(s,1H),8.44(s,1H),8.09(dd,J＝16.1,8.6Hz,2H),8.02(s,1H),7.68(d,J＝7.9Hz,1H),7.54(d,J＝9.2Hz,1H),7.45(d,J＝9.2Hz,2H),7.40(s,1H),7.34(s,1H),5.38(s,1H),3.54(s,4H),3.26(s,4H),2.53(s,3H),1.55(d,J＝6.8Hz,3H),1.37(s,9H)；[M+H]+＝566.3。
步骤5：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1 (2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)- 2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
将(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(6-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺，盐酸盐(0.06g，0.094mmol)、1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(0.033g，0.1mmol)和NaOAc(16.4mg，0.2mmol)在DCM/EtOH(50mL/10mL)中的混合物在圆底烧瓶中在20℃搅拌1小时。然后添加NaBH3CN(12.6mg，0.2mmol)。将混合物在20℃搅拌8小时。将混合物浓缩至干并用硅胶柱色谱(在DCM中的MeOH从0％至10％梯度洗脱)纯化，得到产物(0.028g，35.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.61(s,1H),10.27(s,1H),9.96(d,J＝7.3Hz,1H),8.78(s,1H),8.39(s,1H),8.10-8.12(m,3H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(d,J＝9.2Hz,1H),7.40(s,1H),7.13(d,J＝8.2Hz,2H),6.93(d,J＝8.1Hz,2H),5.40-5.34(m,1H),3.72-3.66(m,4H),3.32-3.28(m,4H),2.73-2.66(m,4H),2.54-2.52(m,7H),2.24(d,J＝5.9Hz,2H),1.92-1.79(m,2H),1.75-1.71(m,1H),1.55(d,J＝6.4Hz,3H),1.37(s,9H),1.27-1.20(m,2H)；[M+H]+＝851.5。
实例20：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
步骤1：叔丁基4-(4-(4-氯-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基) 哌嗪-1-甲酸酯
向4-氯-6-碘-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2.5g，14.4mmol)的二噁烷(35mL)和H2O(7mL)中的溶液中添加叔丁基4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯(1.6g，4.2mmol)、K2CO3(1.6g，12mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.3g，0.4mmol)。将混合物在80℃搅拌6小时并浓缩至干。将水(30mL)添加到残余物中，并用EtOAc(30mL*2)萃取。将有机相浓缩，并通过快速色谱用PE/EtOAc(100:1至7:3)纯化，得到产物(1.9g，86.4％)。
步骤2：叔丁基4-(4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯
向叔丁基4-(4-(4-氯-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯(4.0g，7.2mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加在MeOH中的NaOH(4％，5mL)。在20℃-30℃搅拌1小时后，蒸发溶剂，并添加H2O(20mL)。将混合物过滤，并将滤饼用H2O洗涤。减压干燥后，分离出产物(3g，粗品)，并直接用于下一步。
步骤3：叔丁基(R)-4-(4-(4-(4-(1-(3-(叔丁基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺基) 乙基)-3-甲基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯
向叔丁基4-(4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯(413mg，1mmol)在二噁烷/H2O(5:1，45mL)中的溶液中添加(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺(413mg，1.0mmol)、K2CO3(414mg，3.0mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(82mg，0.1mmol)。将混合物在100℃在N2下搅拌6小时。蒸发溶剂后，添加水(20mL)。将混合物用DCM(30mL*2)萃取。将有机相合并，浓缩，并通过制备型TLC用DCM/MeOH(100:1至20:1)纯化，得到产物(600mg，90.2％)。
步骤4：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺盐酸盐
向叔丁基(R)-4-(4-(4-(4-(1-(3-(叔丁基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺基)乙基)-3-甲基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯(1.1g，1.6mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4N，30mL)。在20℃-30℃搅拌3小时后，将混合物浓缩至10mL。通过过滤分离固体，并用二噁烷(10mL)洗涤。减压干燥后，分离出产物(1g，100％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 13.43(s,1H),10.06(d,J＝7.2Hz,1H),9.34(s,2H),8.98(s,1H),8.19-7.92(m,4H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(s,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),5.38(t,J＝7.2Hz,1H),3.55(s,4H),3.22(s,4H),2.57(s,3H),1.56(d,J＝6.8Hz,3H),1.38(s,9H)；[M+H]+＝565.3。
步骤5：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1 (2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基 苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
向(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺盐酸盐(0.8g，1.33mmol)在DCM/EtOH(5:1，60mL)中的溶液中添加1-(4-(4-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(0.4g，1.33mmol)和NaOAc(0.33g，4.0mmol)。在20℃-30℃搅拌60分钟后，添加NaBH(OAc)3(0.85g，4.0mmol)。将混合物在20℃-30℃再搅拌2小时。将溶剂蒸发，并直接通过硅胶色谱用DCM/MeOH(100:1至20:1)纯化，得到产物(400mg，35.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.52(s,1H),10.27(s,1H),9.97(d,J＝7.6Hz,1H),8.75(s,1H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,2H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(s,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),5.38(br,1H),3.69(t,J＝6.8Hz,4H),3.26(s,4H),2.69-2.67(m,5H),2.60-2.50(m,5H),2.24(br,2H),1.89-1.67(m,3H),1.55(d,J＝7.2Hz,3H),1.37(s,9H),1.24(br,3H)；[M+H]+＝850.4。
实例21：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氟苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例19的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.61(s,1H),10.27(s,1H),10.03(d,J＝7.2Hz,1H),8.78(s,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),8.00(d,J＝12.0Hz,1H),7.93(d,J＝7.2Hz,2H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.30(s,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),7.04(d,J＝7.6Hz,2H),6.93(d,J＝8.0Hz,2H),5.58-5.38(m,1H),3.71-3.66(m,4H),3.26(s,4H),2.72-2.65(m,5H),2.60-2.50(m,2H),2.22(br,2H),1.87-1.69(m,3H),1.59(d,J＝6.8Hz,3H),1.38(s,9H),1.24(br,3H)；[M+H]+＝854.4。
实例22：3-(叔丁基)-N-(4-(6-(4-(1-(2-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
步骤1：4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)哌啶
/>
向1000mL的圆底烧瓶中放入4-哌啶乙醇(20.00g，154.795mmol)、DMF(300.00mL)、叔丁基(氯)二苯基硅烷(85.10g，309.612mmol)、咪唑(26.35g，386.988mmol)。将所得溶液在室温搅拌1小时。所得溶液用H2O稀释。将所得溶液用乙酸乙酯萃取，将有机层合并，并用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:7)施加到硅胶柱上，得到产物(22g，38.66％)。
步骤2：4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)-1-(3-甲基-4-硝基苯基)哌 啶
向100mL圆底烧瓶中放入4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)哌啶(5.00g，13.601mmol)、DMSO(50.00mL)、4-氟-2-甲基-1-硝基苯(2.11g，13.601mmol)、DIEA(6.80mL，39.040mmol)。将所得溶液在60℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温。所得溶液用H2O稀释。将所得溶液用乙酸乙酯萃取，将有机层合并，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:8)施加到硅胶柱上，得到产物(5.2g，76.05％)。
步骤3：4-(4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-2-甲基苯胺
向100mL圆底烧瓶中放入4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)-1-(3-甲基-4-硝基苯基)哌啶(5.20g，10.344mmol)、甲醇(50.00mL)、乙酸(0.20mL)、Pd/C(1.00g，9.397mmol)。向上述混合物中引入H2(g)。将所得溶液在室温搅拌3小时。滤出固体。将所得混合物在真空下浓缩，得到产物(5g，粗品)。
步骤4：3-((4-(4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-2-甲基 苯基)氨基)
丙酸
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的100mL圆底烧瓶中放入4-(4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-2-甲基苯胺(2.50g，5.288mmol)、甲苯(20.00mL)、丙烯酸(0.65mL)。将所得溶液在100℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温。将所得混合物在真空下浓缩，得到产物(2.85g，74.19％)。
步骤5：1-(4-(4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-2-甲基苯 基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
在100mL的圆底烧瓶中放入3-((4-(4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-2-甲基苯基)氨基)丙酸(2.85g，5.231mmol)、甲苯(25.00mL)、AcOH(12.00mL)和尿素(1.00g，16.651mmol)。将所得溶液在105℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC用乙酸乙酯/石油醚(3:1)纯化，得到产物(1.65g，55.35％)。
步骤6：1-(4-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)-2-甲基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)- 二酮
向50mL圆底烧瓶中放入1-(4-(4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-2-甲基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.37g，2.404mmol)、DMF(10.00mL)、CsF(1.82g，11.981mmol)。将所得溶液在40℃搅拌2小时。所得溶液用H2O稀释。将所得溶液用乙酸乙酯萃取，将有机层合并，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC用二氯甲烷/甲醇(10:1)纯化，得到产物(379.2mg，47.59％)。1H NMR(300MHz,DMSO)δH10.22(s,1H),7.02(d,J＝8.5Hz,1H),6.83-6.70(m,2H),4.35(t,J＝5.0Hz,1H),3.73-3.58(m,3H),3.52-3.38(m,3H),2.80-2.64(m,2H),2.61(dd,J＝12.3,9.8Hz,2H),2.10(s,3H),1.72(d,J＝12.7Hz,2H),1.38(q,J＝6.6Hz,2H),1.31-1.13(m,3H)；[M+H]+＝332.19。
步骤7：2-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)乙醛
向1-(4-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)-2-甲基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(200mg，0.6mmol)在DMSO(10mL)中的溶液中添加IBX(338mg，1.2mmol)。将混合物在圆底烧瓶中在室温搅拌过夜。通过LCMS确定反应完成后，将混合物用EtOAc(30mL*3)萃取，用无水Na2SO4干燥，并真空蒸发，得到粗产物(100mg，粗产物)，其无需进一步纯化即可用于下一步。[M+H]+＝330.1。
步骤8：3-(叔丁基)-N-(4-(6-(4-(1-(2-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)- 基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲 基苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
向3-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-(4-(哌啶-4-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺(100mg，0.182mmol)在DCM(20mL)和MeOH(5mL)中的溶液中添加2-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)乙醛(60mg，0.182mmol)和AcOH(3滴)。将混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中添加H2O(30mL)，并用DCM(30mL x 2)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC进一步纯化，得到产物(32mg，20.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.68(s,1H),10.25(s,1H),9.93-9.91(m,1H),8.80(s,1H),8.22(s,2H),8.07(s,2H),7.98(d,J＝8.0Hz,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.37(m,3H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),6.81-6.76(m,2H),4.56(d,J＝8.0Hz,2H),3.47-3.44(m,2H),3.04-3.01(m,2H),2.72-2.61(m,5H),2.40-2.39(m,2H),2.12(s,3H),2.05-2.00(m,2H),1.77-1.68(m,6H),1.47-1.45(m,3H),1.37(s,9H),1.26-1.24(m,2H)；[M+H]+＝863.5。
实例23：3-(叔丁基)-N-(4-(6-(4-(1-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氟苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例22的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.79(s,1H),10.29(s,1H),10.02(s,1H),8.87-8.16(m,1H),8.25-8.03(m,5H),7.64(s,1H),7.46-7.41(m,3H),7.18-7.14(m,2H),6.98-6.93(m,2H),4.65(s,2H),3.73-3.71(m,4H),3.03-3.01(m,2H),2.69-2.60(m,6H),2.25-2.22(m,2H),2.05-2.02(m,3H),1.86-1.82(m,4H),1.40(s,9H),1.28-1.26(m,3H)；[M+H]+＝839.5。
实例24：3-(叔丁基)-N-(4-(6-(4-(1-(2-(1-(3-氯-4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
步骤1：2-(1-(3-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-基)乙-1-醇
向2-氯-4-氟-1-硝基苯(141.0g，0.8mol)和K2CO3(278g，2.01mol)在DMF(300mL)中的溶液中添加2-(哌啶-4-基)乙-1-醇(147g，0.89mol)。然后将所得混合物在25℃搅拌5小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)显示起始材料已完全消耗。将混合物倒入H2O(300mL)中。用乙酸乙酯(300mL)萃取水相。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到产物(255g，粗品)。
步骤2：4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1-(3-氯-4-硝基苯基)哌啶
向2-(1-(3-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-基)乙-1-醇(255.0g，0.90mol)和咪唑(91.5g，1.343mol)在THF(1280mL)中的溶液中添加TBSCl(202g，1.343mol)。然后将所得混合物在25℃搅拌3小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)显示起始材料已完全消耗。将混合物倒入H2O(765mL)中。用二氯甲烷(765mL)萃取水相。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到产物(320g，89.5％)。
步骤3：4-(4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-2-氯苯胺
在25℃向4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1-(3-氯-4-硝基苯基)哌啶(320.0g，0.8mol)和Fe(224g，4.01mol)在MeOH(1920mL)中的溶液中添加HOAc(289g，4.81mol)。然后将所得混合物在65℃搅拌3小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)显示起始材料已完全消耗。将反应混合物过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝50:1至10:1)纯化，得到产物(138.0g，46.6％)。
步骤4：3-((4-(4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-2-氯苯 基)氨基)丙酸
向4-(4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-2-氯苯胺(80.0g，0.217mol)在甲苯(400mL)中的溶液中添加丙烯酸(80mL)，将混合物在N2下在110℃搅拌5小时。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)显示起始材料已完全消耗。将混合物在减压下浓缩以提供产物(120.0g，粗品)。
步骤5：2-(1-(3-氯-4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)乙基乙 酸酯
在25℃向3-((4-(4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-2-氯苯基)氨基)丙酸(120.0g，0.272mol)在HOAc(600mL)中的溶液中添加尿素(32.7g，0.544mol)。然后将所得混合物在120℃搅拌12小时。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)显示起始材料已完全消耗。将反应混合物真空浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝10:1至1:1)纯化，得到产物(30.0g，28.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 7.23(d,J＝8.80Hz,1H),7.04(d,J＝2.80Hz,1H),6.94-6.92(m,1H),4.17-4.15(m,2H),3.73-3.71(m,4H),2.83-2.81(m,4H),2.03(s,3H),1.82(d,J＝0.80Hz,2H),1.62-1.60(m,3H),1.35-1.33(m,2H)；[M+H]+＝394.1。
步骤6：1-(2-氯-4-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二 酮
在25℃向2-(1-(3-氯-4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)乙基乙酸酯(40.0g，0.102mol)在MeOH(120mL)/THF(120mL)中的溶液添加K2CO3(42.1g，0.305mol)。然后将所得混合物在25℃搅拌2小时。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)显示起始材料已完全消耗。将反应混合物真空浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝10:1至0:1)纯化，得到产物(30.0g，83.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 10.4(s,1H),7.22(d,J＝8.80Hz,1H),7.00(d,J＝2.40Hz,1H),6.92(t,J＝4.40Hz,1H),4.37(s,1H),3.73(d,J＝12.8Hz,2H),3.53-3.51(m,4H),2.70-2.68(m,4H),1.72(d,J＝12.0Hz,2H),1.40-1.38(m,3H),1.20-1.18(m,2H)；[M+H]+＝352.1。
步骤7：2-(1-(3-氯-4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)乙醛
将1-(2-氯-4-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.5g，4.26mmol)溶于DMSO(15mL)中，并且添加IBX(1.79g，6.39mmol)，将反应在25℃搅拌过夜，直到LC-MS表明所有起始材料都被消耗。添加EtOAc(30mL)和水(30mL)以淬灭反应。过滤混合物，得到产物(1g，70％)，其无需进一步纯化即可直接使用。[M+H]+＝350.2。
步骤8：3-(叔丁基)-N-(4-(6-(4-(1-(2-(1-(3-氯-4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1 (2H)-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基 苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
向化合物3-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-(4-(哌啶-4-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺(0.15g，0.273mmol)和2-(1-(3-氯-4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)乙醛(0.153g，0.436mmol)在DCE/MeOH(18mL，5/1)中的溶液中添加一滴HOAc。将混合物搅拌0.5h。添加NaBH(OAc)3(0.116g，0.546mmol)，并将该反应在室温搅拌过夜。将混合物浓缩至干并通过PRE-HPLC纯化，得到产物(167.55mg，69.47％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.72(s,1H),10.38(s,1H),9.92(s,1H),8.82(s,1H),8.07-8.04(m,5H),7.48(d,J＝7.2Hz,1H),7.40-7.37(m,3H),7.25(d,J＝9.2Hz,1H),7.05(s,1H),6.96-6.94(m,1H),4.57(s,2H),3.79(d,J＝10.7Hz,2H),3.68-3.48(m,4H),3.21-2.81(m,5H),2.79-2.62(m,5H),2.14-1.43(m,10H),1.38(s,9H),1.33-1.23(m,2H)；[M+H]+＝883.5。
实例25：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(8-(4-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-9H-嘌呤-6-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
步骤1：叔丁基4-(4-(6-氯-9H-嘌呤-8-基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯
将6-氯嘧啶-4,5-二胺(1g，6.9mmol)、叔丁基4-(4-formyl苯基)哌嗪-1-甲酸酯(2g，6.9mmol)和CoCl2(0.089g，0.69mmol)在DMF(50mL)中的混合物在85℃在O2气氛下搅拌过夜。冷却后，将反应混合物倒入100mL的冰水中。通过过滤收集沉淀物，并用水洗涤。将固体在真空下干燥，得到产物(2.64g，91.9％)。[M+H]+＝415.0。
步骤2：叔丁基(R)-4-(4-(6-(4-(1-(3-(叔丁基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺基) 乙基)-3-甲基苯基)-9H-嘌呤-8-基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯
将叔丁基4-(4-(6-氯-9H-嘌呤-8-基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯(0.415g，1mmol)、(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺(0.413g，1mmol)、Na2CO3(0.212g，2mmol)和Pd(dppf)Cl2(36.5mg，0.05mmol)在二噁烷(50mL)和H2O(8mL)中的混合物在密封管中在100℃搅拌48小时。冷却后，去除溶剂，并将残余物用硅胶柱(在DCM中的EtOAc，0％至100％)纯化，得到产物(0.48g，72.2％)。[M+H]+＝666.0。
步骤3：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(8-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-9H-嘌呤-6- 基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺盐酸盐
在0℃向叔丁基(R)-4-(4-(6-(4-(1-(3-(叔丁基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺基)乙基)-3-甲基苯基)-9H-嘌呤-8-基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯(0.2g，0.3mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液中添加在二噁烷中的HCl(4N，20mL)。将混合物在20℃搅拌4小时。过滤收集沉淀物，并真空干燥，得到产物(0.14g，77.8％)。
步骤4：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(8-(4-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1 (2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-9H-嘌呤-6-基)-2-甲基苯基)乙基)-1, 2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
将(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(8-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-9H-嘌呤-6-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺盐酸盐(0.14g，0.232mmol)、1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(0.07g，0.232mmol)和NaOAc(38mg，0.465mmol)在DCM/EtOH(100mL/50mL)中的混合物在圆底烧瓶中在20℃搅拌1小时。然后添加NaBH3CN(29mg，0.465mmol)。将混合物在20℃搅拌过夜。将混合物浓缩至干并用硅胶柱色谱(在DCM中的MeOH从0％至10％梯度洗脱)纯化，得到产物(92.6mg，46.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δH13.76(s,1H),10.28(s,1H),9.94(s,1H),8.83(d,J＝18.7Hz,2H),8.68(s,1H),8.20(s,2H),7.71(s,1H),7.15(s,4H),6.95(s,2H),5.40(s,1H),3.71(s,4H),3.36(s,4H),2.70(s,4H),2.55(s,3H),2.51-2.47(m,4H),2.26(s,2H),1.84(s,2H),1.75(s,1H),1.57(s,3H),1.39(d,J＝5.3Hz,9H),1.26(s,2H)；[M+H]+＝851.5。
实例26：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(6-(4-(2-(1-(3-氯-4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例24的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.61(s,1H),10.38(s,1H),9.97(s,1H),8.82(s,1H),8.78(s,1H),8.20(s,1H),8.09(s,1H),8.05(s,1H),7.69(s,1H),7.31(s,1H),7.23(s,1H),7.03(s,1H),6.95(s,2H),5.39(s,1H),3.75(d,J＝11.5Hz,2H),3.60(s,6H),3.34(s,2H),2.72(s,4H),2.53(s,3H),2.48-2.46(m,1H),2.39(s,2H),1.88(s,1H),1.76(s,2H),1.56(s,3H),1.47(s,2H),1.38(s,9H),1.25(s,2H)；[M+H]+＝899.5。
实例27：3-(叔丁基)-N-(4-(6-(4-((1-((1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
步骤1：叔丁基4-((4-(4-(4-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯 并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯
将4-氯-6-碘-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(409mg，1.0mmol)、叔丁基4-((4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(550mg，1.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)和K2CO3(276mg，2.0mmol)在二噁烷(10mL)和水(3mL)中的混合物在圆底烧瓶中在80℃搅拌过夜。混合物无需进一步纯化即可用于下一步。[M+H]+＝656.6。
步骤2：叔丁基4-((4-(4-(4-(4-((3-(叔丁基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺基)甲 基)-3-甲基苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)
苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯
向来自最后步骤的混合物的溶液添加3-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺(399mg，1.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)和Cs2CO3(650mg，2.0mmol)。将混合物反应在圆底烧瓶中在110℃搅拌过夜。然后将混合物真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱(PE:EA＝100:0至20:80梯度洗脱)纯化，得到产物(493mg，55％，两步)。[M+H]+＝893.5。
步骤3：3-(叔丁基)-N-(4-(7-(羟基甲基)-6-(4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4- 基)氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
将叔丁基4-((4-(4-(4-(4-((3-(叔丁基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(493mg，将0.55mmol)和三氟乙酸(3mL)在二氯甲烷(3mL)中的混合物在圆底烧瓶中在室温搅拌过夜。然后将混合物真空蒸发，得到粗产物(516mg，粗产物)，其无需进一步纯化即可用于下一步。[M+H]+＝693.6。
步骤4：3-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-(4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基) 苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
将3-(叔丁基)-N-(4-(7-(羟基甲基)-6-(4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺(516mg，0.55mmol)和氢氧化铵(2mL)在甲醇(10mL)中的混合物在圆底烧瓶中在室温搅拌过夜。然后将混合物真空蒸发，得到粗产物，将其用C18柱色谱(在水中的0.1％FA：乙腈＝90:10至60:40梯度洗脱)纯化，得到产物(303mg，80％)。[M+H]+＝663.6。
步骤5：3-(叔丁基)-N-(4-(6-(4-((1-((1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)- 4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4- 基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
/>
将3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸(37mg，0.15mmol)和HATU(57mg，0.15mmol)在DCM(10mL)和DMF(1mL)中的混合物在圆底烧瓶中在室温搅拌1小时。然后向混合物中添加3-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-(4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺(100mg，0.14mmol)和DIPEA(56mg，0.4mmol)并在室温搅拌过夜。将反应用C18柱色谱(在水中的0.1％ FA:乙腈＝60:40至20:80梯度洗脱)纯化，得到产物(57mg，45％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.62(s,1H),10.36(s,1H),9.92(s,1H),8.79(s,1H),8.14(s,1H),8.07(s,2H),7.99(d,J＝8.0Hz,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.31(d,J＝13.8Hz,2H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),4.65-4.52(m,3H),3.85(s,3H),3.67-3.56(m,2H),3.09-2.84(m,4H),2.78-2.63(m,3H),2.10-2.00(m,2H),1.98-1.87(m,1H),1.83-1.58(m,4H),1.38(s,9H),1.19-1.06(m,2H)；[M+H]+＝909.8。
实例28：N-(3-(6-(4-(1-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-氟-4-(2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺
步骤1：叔丁基4-(4-(4-(5-氟-3-(2-氟-4-(2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺基)-2-甲基 苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)哌啶- 1-甲酸酯
向叔丁基4-(4-(4-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)哌啶-1-甲酸酯(560mg，1.0mmol)在二噁烷(20mL)和水(5mL)中的溶液中添加2-氟-N-(5-氟-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺(480mg，1.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)和Cs2CO3(850mg，2.6mmol)。将混合物反应在圆底烧瓶中在110℃搅拌过夜。然后将混合物真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱(PE:EA＝100:0至0:100梯度洗脱)纯化，得到产物(570mg，70％)。[M+H]+＝812.5。
步骤2：2-氟-N-(5-氟-2-甲基-3-(6-(4-(哌啶-4-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-基)苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺和2-氟-N-(5-氟-2-甲基-3-(6-(4-(哌啶-4- 基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺
将叔丁基4-(4-(4-(5-氟-3-(2-氟-4-(2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)哌啶-1-甲酸酯(570mg，0.70mmol)和三氟乙酸(3mL)在二氯甲烷(6mL)中的混合物在圆底烧瓶中在室温搅拌过夜。然后将混合物真空蒸发，得到粗产物。将粗产物和氢氧化铵(2mL)在甲醇(10mL)中的混合物在圆底烧瓶中在室温搅拌过夜。然后将混合物真空蒸发，得到粗产物，将其用C18柱色谱(在水中的0.1％ FA:乙腈＝85:15至40:60梯度洗脱)纯化，得到2-氟-N-(5-氟-2-甲基-3-(6-(4-(哌啶-4-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺(160mg，39％)。[M+H]+＝582.4和2-氟-N-(5-氟-2-甲基-3-(6-(4-(哌啶-4-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺(100mg，25％)。[M+H]+＝564.4。
步骤3：N-(3-(6-(4-(1-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4- 基)甲基)哌啶-4-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-氟-4- (2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺
将2-氟-N-(5-氟-2-甲基-3-(6-(4-(哌啶-4-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺(86mg，0.14mmol)和1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(60mg，0.20mmol)在二氯乙烷(20mL)中的混合物在圆底烧瓶中在室温搅拌1小时。然后向混合物中添加NaBH(OAc)3(212mg，1.0mmol)，并在圆底烧瓶中在室温搅拌过夜。真空蒸发混合物，得到粗产物，将其用C18柱色谱(在水中的0.1％ FA:乙腈＝80:20至40:60梯度洗脱)纯化，得到产物(61mg，50％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δH12.74(s,1H),10.27(s,1H),9.95(s,1H),8.90-8.75(m,1H),8.24-8.04(m,1H),7.98-7.84(m,2H),7.78-7.59(m,2H),7.47-7.30(m,4H),7.27-7.19(m,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),6.93(d,J＝8.0Hz,2H),6.85-6.75(m,1H),5.31(s,1H),3.75-3.58(m,4H),3.33(s,4H),3.08-2.91(m,3H),2.77-2.61(m,5H),2.26-2.09(m,5H),2.08-1.95(m,2H),1.86-1.58(m,7H),1.54-1.30(m,6H),1.28-1.13(m,2H)；[M+H]+＝867.8。
实例29：N-(3-(6-(4-(1-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺
将2-氟-N-(5-氟-2-甲基-3-(6-(4-(哌啶-4-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺(10mg，0.17mmol)和1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(60mg，0.20mmol)在二氯乙烷(10mL)中的混合物在圆底烧瓶中在室温搅拌1小时。然后向混合物中添加NaBH(OAc)3(212mg，1.0mmol)，并在圆底烧瓶中在室温搅拌过夜。真空蒸发混合物，得到粗产物，将其用C18柱色谱(在水中的0.1％ FA:乙腈＝75:25至30:70梯度洗脱)纯化，得到产物(50mg，34％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.76(s,1H),10.28(s,1H),10.01(s,1H),8.86(s,1H),7.93(d,J＝7.6Hz,2H),7.84-7.75(m,1H),7.71-7.62(m,1H),7.56-7.48(m,2H),7.37(d,J＝7.6Hz,2H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝8.4Hz,2H),6.82(s,1H),5.64(s,1H),5.29(s,1H),3.76-3.61(m,4H),3.04-2.93(m,2H),2.75-2.63(m,4H),2.26-2.11(m,8H),2.08-1.97(m,2H),1.85-1.63(m,7H),1.30-1.16(m,2H)；[M+H]+＝849.5。
实例30：5-(叔丁基)-N-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
用类似于实例24的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.54(s,1H),10.28(s,1H),9.53(s,1H),8.77(s,1H),8.08(s,2H),7.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(s,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,2H),7.06(d,J＝8.8Hz,2H),6.95(d,J＝8.4Hz,2H),4.57(d,J＝5.2Hz,2H),3.66(t,J＝6.4Hz,4H),3.28(s,4H),2.71-2.65(m,5H),2.55-2.45(m,5H),2.26(br,2H),1.84-1.70(m,3H),1.46(s,9H),1.25(br,3H)；[M+H]+＝836.5。
实例31：(R)-5-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氟苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
用类似于实例24的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.62(s,1H),10.28(s,1H),9.64(d,J＝8.0Hz,1H),8.78(s,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),8.00(d,J＝12.0Hz,1H),7.95(d,J＝7.6Hz,2H),7.70(t,J＝7.6Hz,1H),7.32(s,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,2H),7.05(d,J＝7.6Hz,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),5.47(t,J＝7.6Hz,1H),3.69(t,J＝6.8Hz,4H),3.30(s,4H),2.70-2.55(m,7H),2.29(br,2H),1.85-1.70(m,3H),1.57(d,J＝6.4Hz,3H),1.44(s,9H),1.24(br,3H)；[M+H]+＝854.9。
实例32：3-(叔丁基)-N-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氟苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例24的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.62(s,1H),10.28(s,1H),10.01-9.98(m,1H),8.79(s,1H),8.14-8.13(m,1H),8.04-8.01(m,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,2H),7.64-7.60(m,1H),7.30(s,1H),7.16-7.13(m,2H),7.07-7.04(m,2H),6.94(d,J＝8.0Hz,2H),4.64-4.63(m,2H),3.72-3.70(m,4H),3.28(s,4H),2.71-2.65(m,4H),2.25-2.22(m,2H),1.86-1.74(m,4H),1.39(s,9H),1.26-1.24(m,3H)；[M+H]+＝840.8。
实例33：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氟苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例24的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.66(s,1H),10.25(s,1H),10.00(s,1H),8.79-8.77(m,2H),8.19-8.11(m,2H),7.99-7.97(m,1H),7.71-7.69(m,1H),7.34(s,1H),7.11-7.10(m,2H),6.95-6.91(m,3H),5.45-5.43(m,1H),3.67-3.58(m,8H),2.68-2.65(m,7H),2.22-2.20(m,2H),1.81-1.71(m,3H),1.59-1.56(m,3H),1.36(s,9H),1.23-1.21(m,3H)；[M+H]+＝855.5。
实例34：(R)-5-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氟苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
/>
用类似于实例24的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.65(s,1H),10.24(s,1H),9.59(d,J＝8.0Hz,1H),8.79-8.76(m,2H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),8.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.68-7.65(m,1H),7.33(s,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,2H),6.95-6.89(m,3H),5.46-5.42(m,1H),3.66-3.58(m,8H),2.67-2.65(m,4H),2.47-2.44(m,3H),1.81-1.78(m,2H),1.70(s,1H),1.54(d,J＝8.0Hz,3H),1.41(s,9H),1.22-1.19(m,3H)；[M+H]+＝855.5。
实例35：1-(叔丁基)-N-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苄基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
用类似于实例24的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.49(s,1H),10.24(s,1H),8.72(s,1H),8.50(br,1H),8.33(s,1H),8.03(s,2H),7.94-7.85(m,3H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.19(s,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,2H),7.01(d,J＝7.6Hz,2H),6.91(d,J＝8.8Hz,2H),4.48(br,2H),3.66(t,J＝6.8Hz,4H),3.23(s,4H),2.70-2.60(m,5H),2.60-2.40(m,5H),2.22(br,2H),1.85-1.65(m,3H),1.51(s,9H),1.21(br,3H)；[M+H]+＝834.5。
实例36：N-(4-(6-(4-(1-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氟-5-甲基苄基)-2-氟-4-(2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺
步骤1：叔丁基4-(4-(4-(5-氟-4-((2-氟-4-(2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺基)甲基)- 2-甲基苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯 基)哌啶-1-甲酸酯
向叔丁基4-(4-(4-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)哌啶-1-甲酸酯(542mg，1.0mmol)在二噁烷(20mL)和水(2mL)中的溶液中添加2-氟-N-(2-氟-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)-4-(2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺(445mg，1.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)和Cs2CO3(650mg，2.0mmol)。将混合物反应在圆底烧瓶中在110℃搅拌过夜。然后将混合物真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱(PE:EA＝100:0至0:100梯度洗脱)纯化，得到产物(341mg，38％)。[M+H]+＝826.4。
步骤2：2-氟-N-(2-氟-5-甲基-4-(6-(4-(哌啶-4-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-基)苄基)-4-(2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺
将叔丁基4-(4-(4-(5-氟-4-((2-氟-4-(2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺基)甲基)-2-甲基苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)哌啶-1-甲酸酯(340mg，0.38mmol)和三氟乙酸(3mL)在二氯甲烷(12mL)中的混合物在圆底烧瓶中在室温搅拌过夜。然后将混合物真空蒸发，得到粗产物。将粗产物和氢氧化铵(2mL)在甲醇(10mL)中的混合物在圆底烧瓶中在室温搅拌过夜。真空蒸发混合物，得到粗产物，将其用C18柱色谱(在水中的0.1％ HCl:乙腈＝85:15至40:60梯度洗脱)纯化，得到产物(160mg，42％)。[M+H]+＝596.6。
步骤3：N-(4-(6-(4-(1-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4- 基)甲基)哌啶-4-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氟-5-甲基苄基)-2-氟-4- (2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺
将2-氟-N-(2-氟-5-甲基-4-(6-(4-(哌啶-4-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苄基)-4-(2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺(90mg，0.15mmol)和1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(60mg，0.20mmol)在二氯乙烷(20mL)中的混合物在圆底烧瓶中在室温搅拌1小时。然后向混合物中添加NaBH(OAc)3(212mg，1.0mmol)，并在圆底烧瓶中在室温搅拌过夜。然后将混合物真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝100:0至80:20梯度洗脱)纯化，得到产物(49mg，37％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.72(s,1H),10.27(s,1H),8.95-8.79(m,2H),7.94(d,J＝7.2Hz,2H),7.72-7.59(m,1H),7.46-7.28(m,6H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),7.01-6.81(m,3H),5.28(s,1H),4.59(s,2H),3.77-3.63(m,4H),3.15-3.01(m,2H),2.73-2.62(m,3H),2.29(s,3H),2.23-2.09(m,2H),1.96-1.89(m,2H),1.87-1.67(m,5H),1.44(s,6H),1.32-1.15(m,4H)；[M+H]+＝881.8。
实例37：1-(叔丁基)-N-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
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用类似于实例24的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.49(s,1H),10.24(s,1H),9.04(s,1H),8.71(s,2H),8.03(s,2H),7.88(br,2H),7.40(br,1H),7.26-6.82(m,7H),4.52(s,2H),3.67(s,4H),3.25(s,4H),2.70-2.50(m,10H),2.30(br,2H),1.82-1.70(m,3H),1.63(s,9H),1.20(br,3H)。[M+H]+＝835.5。
实例38：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺，甲酸盐
用类似于实例24的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.64(s,1H),10.27(s,1H),9.98(s,1H),8.79(s,1H),8.23(s,1H),8.09(s,1H),8.04(s,1H),7.92(d,J＝14.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.68(s,1H),7.41(s,1H),7.12(s,3H),6.94(s,2H),5.38(s,1H),3.70(s,4H),3.12(s,4H),2.67(s,4H),2.54(s,7H),2.24(s,2H),1.82(d,J＝12.1Hz,2H),1.72(s,1H),1.55(s,3H),1.37(s,9H),1.23(d,J＝9.8Hz,2H)；[M+H]+＝868.8。
实例39：3-(叔丁基)-N-(4-(6-(4-(1-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺，甲酸盐
用类似于实例24的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.68(s,1H),10.37(s,1H),9.91(s,1H),8.80(s,1H),8.22(s,1H),8.07(s,2H),7.97(s,2H),7.48(s,1H),7.37(s,3H),7.17(d,J＝14.2Hz,1H),7.05(s,2H),4.56(s,2H),3.73(s,4H),2.98(s,2H),2.68(s,4H),2.52(s,3H),2.23(s,2H),2.02(s,2H),1.75(dd,J＝34.4,12.2Hz,7H),1.38(s,9H),1.30(s,3H)；[M+H]+＝853.8。
实例40：1-(叔丁基)-N-(4-(6-(4-(1-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
步骤1：叔丁基4-(4-(4-(4-((1-(叔丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺基)甲基)-3- 甲基苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基) 哌啶-1-甲酸酯
向叔丁基4-(4-(4-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)哌啶-1-甲酸酯(166mg，0.4mmol)在二噁烷/H2O(5:1，50mL)中的溶液中添加1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(150mg,0.4mmol)、K2CO3(166mg，1.2mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(33mg，0.04mmol)。将反应混合物在N2下在90℃搅拌5小时。蒸发溶剂，并添加H2O(20mL)。将混合物用DCM/iPrOH(20:1，30mL*3)萃取，并将有机相合并。将有机相合用盐水洗涤，浓缩并通过制备型TLC用DCM/MeOH纯化，得到产物(160mg，粗品)。
步骤2：1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-(4-(哌啶-4-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4-基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
向叔丁基4-(4-(4-(4-((1-(叔丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)哌啶-1-甲酸酯(230mg，0.29mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加TFA(20mL)。将混合物在20℃-30℃搅拌18小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶解在MeOH(30mL)中，并添加K2CO3(230mg)。在20℃-30℃搅拌2小时后，将反应混合物浓缩。添加H2O(30mL)，并且将混合物用DCM/iPrOH(10:1，30mL)萃取。将有机相分离，浓缩并直接用于下一步。
步骤3：1-(叔丁基)-N-(4-(6-(4-(1-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯 基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苄基)-1H- 1,2,3-三唑-4-甲酰胺
向1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-(4-(哌啶-4-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(200mg，0.36mmol)在DCM/EtOH(5:1，30mL)中的溶液中添加1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(109mg，0.36mmol)、HOAc(1滴)和NaOAc(88mg，1.1mmol)。在20℃-30℃搅拌60分钟后，添加NaBH(OAc)3(233mg，1.1mmol)。在20℃-30℃再搅拌5小时后，将混合物蒸发。向残余物中添加H2O(30mL)，并将混合物用DCM/iPrOH(20:1，30mL*3)萃取。将有机相合并，并通过制备型TLC用DCM/MeOH(10:1)纯化，得到产物(32mg，10.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.66(s,1H),10.27(s,1H),9.07(s,1H),8.80(s,1H),8.74(s,1H),8.19(s,1H),8.06(s,2H),7.98(d,J＝7.6Hz,2H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,3H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),6.93(d,J＝8.4Hz,2H),4.56(s,2H),3.76-3.66(m,4H),2.98(d,J＝8.8Hz,2H),2.75-2.52(m,7H),2.22(br,2H),2.07-1.95(m,2H),1.88-1.58(m,16H),1.25-1.15(m,2H)；[M+H]+＝834.6。
实例41：(R)-5-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
步骤1：叔丁基(R)-4-(4-(4-(4-(1-(5-(叔丁基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺基) 乙基)-3-甲基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯
向叔丁基4-(4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯(271mg，0.5mmol)在二噁烷(25mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加(R)-5-(叔丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺(207mg，0.5mmol)、K2CO3(207mg，1.5mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(41mg，0.05mmol)。将混合物在N2下在90℃搅拌18小时。蒸发溶剂后，添加水(20mL)。将混合物用DCM/iPrOH(10:1，20mL*2)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并通过制备型TLC用DCM/MeOH纯化，得到产物(160mg，粗品)。
步骤2：(R)-5-(叔丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺盐酸盐
向叔丁基(R)-4-(4-(4-(4-(1-(5-(叔丁基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺基)乙基)-3-甲基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯(160mg，0.24mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4N，30mL)。将混合物在20℃-30℃搅拌3小时，浓缩至5mL，并且过滤。洗涤滤饼，得到粗产物，其直接用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO)δH13.41(s,1H),9.64(d,J＝6.8Hz,1H),9.32(s,2H),8.98(s,1H),8.14-7.97(m,4H),7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.48(s,1H),7.13(d,J＝7.6Hz,2H),5.40(br,1H),3.54(s,4H),3.23(s,4H),2.57(s,3H),1.61-1.39(m,12H)；[M+H]+＝565.4。
步骤3：(R)-5-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1 (2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基 苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
向(R)-5-(叔丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺盐酸盐(150mg，0.25mmol)在DCM/EtOH(5:1，30mL)中的溶液中添加1-(4-(4-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(75mg，0.25mmol)和NaOAc(62mg，0.75mmol)。在20℃-30℃搅拌60分钟后，添加NaBH(OAc)3(160mg，0.75mmol)。将混合物在20℃-30℃搅拌3小时。蒸发溶剂，并添加H2O(30mL)。将混合物用DCM/iPrOH(20:1，30mL*3)萃取。将有机相合并并浓缩。将残余物通过制备型TLC用DCM/MeOH(10:1)纯化，得到产物(85.7mg，40.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.53(s,1H),10.27(s,1H),9.54(d,J＝7.2Hz,1H),8.75(s,1H),8.08(d,J＝7.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.92(d,J＝6.8Hz,2H),7.65(d,J＝7.2Hz,1H),7.23(s,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),7.03(d,J＝8.0Hz,2H),6.93(d,J＝7.2Hz,2H),5.39(br,1H),3.70(br,4H),3.26(s,4H),2.68-2.50(m,10H),2.24(s,2H),1.85-1.69(m,3H),1.54-1.39(m,12H),1.24(br,3H)；[M+H]+＝850.8。
实例42：3-(叔丁基)-N-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氟苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例24的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.70(s,1H),10.27(s,1H),9.99(s,1H),8.82-8.79(m,2H),8.31(s,1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),8.03-8.00(m,1H),7.63-7.60(m,1H),7.35(s,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),6.98-6.92(m,3H),4.63(s,2H),3.70-3.68(m,4H),3.61-3.59(m,4H),2.69-2.64(m,4H),2.49-2.47(m,4H),2.23-2.21(m,2H),1.84-1.73(m,3H),1.37(s,9H),1.25-1.22(m,2H)；[M+H]+＝841.8。
实例43：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(2-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-5-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
步骤1：(1-(5-氟-2-硝基苯基)哌啶-4-基)甲醇
在25℃向2,4-二氟-1-硝基苯(20.0g，142.0mmol)和4-哌啶甲醇(19.6g，170mmol)在DMF(200.0mL)中的溶液中加入K2CO3(39.2g，284mmol)。将混合物反应在80℃下搅拌16小时。通过LC-MS监测反应。将反应冷却至室温，倒入冰水(600.0mL)中并搅拌20分钟。过滤固体，用水(500.0mL x 2)洗涤，干燥，得到产物(28.0g，84.0％)。[M+H]+＝255.1。
步骤2：(1-(2-氨基-5-氟苯基)哌啶-4-基)甲醇
在N2下，在25℃下向(1-(5-氟-2-硝基苯基)哌啶-4-基)甲醇(28.0g，118.5mmol)在MeOH(300.0mL)中溶液中添加10％ Pd/C(2.80g)。然后将混合物与H2交换两次，并在H2气氛下于25℃搅拌15小时。通过LC-MS监测反应。将混合物通过硅藻土垫过滤，并用MeOH(140.0mL)洗涤。在真空下浓缩滤液，得到产物(22.6g，85.1％)。[M+H]+＝225.1。
步骤3：(1-(2-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-5-氟苯基)哌啶-4-基)甲基乙酸 酯
在25℃向(1-(2-氨基-5-氟苯基)哌啶-4-基)甲醇(22.6g，101mmol)在甲苯(200mL)中的溶液中添加丙烯酸(10.9g，151.5mmol)。将混合物反应在90℃搅拌15小时。通过LC-MS监测反应。将反应冷却至25℃，并且添加HOAc(200mL)和尿素(30.3g，505mmol)。然后将混合物在110℃搅拌24小时。通过LC-MS监测反应。将反应冷却至25℃并在真空下浓缩。将残余物用EtOAc(500.0mL)溶解，然后用饱和NaHCO3调节至pH＝7。用2x 200.0mL EtOAc萃取所得溶液，并合并有机层。将混合物用无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物在硅胶上纯化，得到产物(12.5g，34.1％)。[M+H]+＝364.2。
步骤4：1-(4-氟-2-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
在25℃将(1-(2-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-5-氟苯基)哌啶-4-基)甲基乙酸酯(12.5g，34.4mmol)添加到4N HCl(100.0mL)中。将混合物反应在100℃搅拌1小时。通过LC-MS监测反应。将反应冷却至10℃，然后用饱和NaHCO3调节至pH＝7。将固体通过过滤收集，用水(50.0mL)洗涤，并干燥以获得产物。[M+H]+＝322.1。
步骤5：1-(2-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-5-氟苯基)哌啶-4-甲醛
将1-(4-氟-2-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(650mg，2.6mmol)和IBX(2.3g，1.71mmol)在DMSO(12mL)中混合物在55℃搅拌1小时。添加EtOAc(50mL)后，将溶液用盐水(50mL)洗涤3次。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱色谱纯化，得到产物(350mg，54％)。
步骤6：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(2-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1 (2H)-基)-5-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)- 2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
向(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺盐酸盐(100mg，0.17mmol)在DCM/EtOH(5:1，40mL)中的溶液中添加1-(2-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-5-氟苯基)哌啶-4-甲醛(53mg，0.17mmol)和NaOAc(41mg，0.5mmol)。搅拌30分钟后，添加NaBH(OAc)3(106mg，0.5mmol)。将混合物在20℃-30℃搅拌2小时。减压蒸发溶剂后，通过制备型TLC用DCM/MeOH纯化残余物，得到产物(60mg，41.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.52(s,1H),10.38(s,1H),9.97(br,1H),8.75(s,1H),8.08(br,1H),8.03(s,1H),7.91(d,J＝6.4Hz,2H),7.67(s,1H),7.23(br,2H),7.03(d,J＝5.2Hz,2H),6.94(d,J＝10.8Hz,1H),6.86(br,1H),5.38(s,1H),3.72(br,1H),3.47(br,1H),3.25-3.0(m,6H),2.80-2.50(m,10H),2.25(s,2H),1.86-1.66(m,3H),1.55(s,3H),1.37-1.24(m,12H)；[M+H]+＝868.8。
实例44：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例24的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.52(s,1H),10.25(s,1H),9.97(s,1H),8.75(s,1H),8.08(s,1H),8.03(s,1H),7.92(br,2H),7.67(br,1H),7.23(s,1H),7.03(br,3H),6.86-6.72(m,2H),5.38(s,1H),3.68(br,3H),3.48(br,1H),3.25(s,4H),2.78-2.55(m,10H),2.23(s,2H),2.12(s,3H),1.85-1.65(m,3H),1.55(s,3H),1.37(s,9H),1.28-1.15(m,3H)；[M+H]+＝864.8。
实例45：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例24的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.53(s,1H),10.21(s,1H),9.97(d,J＝7.6Hz,1H),8.75(s,1H),8.09(d,J＝7.6Hz,1H),8.04(s,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,2H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(s,1H),7.07-6.98(m,3H),6.59(s,1H),6.49(d,J＝9.2Hz,1H),5.38(s,1H),3.81-3.72(m,5H),3.50(s,2H),3.26(s,4H),2.84-2.53(m,10H),2.24(s,2H),1.87-1.67(m,3H),1.55(d,J＝6.0Hz,3H),1.37(s,9H),1.25(s,3H)；[M+H]+＝880.8。
实例46：2-(叔丁基)-N-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苄基)噻唑-4-甲酰胺
用类似于实例24的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.51(s,1H),10.27(s,1H),8.78(br,1H),8.74(s,1H),8.19(s,1H),8.06(s,2H),7.91(d,J＝7.6Hz,2H),7.43(d,J＝7.2Hz,1H),7.23(s,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),7.03(d,J＝7.6Hz,2H),6.93(d,J＝8.0Hz,2H),4.57(s,2H),3.80-3.65(m,4H),3.25(br,4H),2.67-2.55(m,10H),2.24(br,2H),1.88-1.65(m,3H),1.44(s,9H),1.24(br,3H)；[M+H]+＝851.8。
实例47：2-(叔丁基)-N-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苄基)噻唑-5-甲酰胺
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用类似于实例24的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.52(s,1H),10.27(s,1H),9.15(s,1H),8.75(s,1H),8.36(s,1H),8.07(s,2H),7.91(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(d,J＝7.2Hz,1H),7.22(s,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),7.03(d,J＝7.2Hz,2H),6.93(d,J＝8.0Hz,2H),4.54(s,2H),3.75-3.60(m,4H),3.25(s,4H),2.72-2.50(m,10H),2.24(br,2H),1.85-1.61(m,3H),1.40(s,9H),1.24(br,3H)；[M+H]+＝851.8。
实例48：3-(叔丁基)-N-((1R)-1-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
将1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-甲醛(100mg，粗品)和(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺(93.1mg，0.17mmol)溶解在DCM/MeOH(5mL，10:1)中，然后将AcOH(1滴)添加到溶液中。在室温将所得混合物搅拌1小时，并将三乙酰氧基硼氢化钠(180.2mg，0.85mmol)分批添加到混合物中。将混合物再搅拌1小时，直到LC-MS表明所有起始材料都被消耗。将固体滤出。浓缩滤液，并用制备型TLC纯化，得到所需产物(20mg，13.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δH12.59(s,1H),10.78(s,1H),10.00-9.96(m,1H),8.81(s,1H),8.76(s,1H),8.10-8.06(m,1H),8.06-8.02(m,2H),7.68-7.64(m,1H),7.29(s,1H),7.06-6.95(m,1H),6.95-6.92(m,1H),6.92-6.88(m,1H),5.42-5.36(m,1H),3.75-3.69(m,4H),3.69-3.55(m,4H),2.62-2.50(m,6H),2.48(s,3H),2.35-2.33(m,1H),2.28-2.25(m,2H),2.15-2.10(m,1H),2.05-1.98(m,2H),1.81-1.70(m,2H),1.70-1.65(m,1H),1.55(d,J＝8.0Hz,3H),1.37(s,9H),1.25-1.20(m,2H)；[M+H]+＝850.6。
实例49：3-(叔丁基)-N-(4-(6-(4-((1-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
步骤1：叔丁基4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)哌 啶-1-甲酸酯
将叔丁基4-(4-溴苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(710mg，2.0mmol)、双(频哪醇)二硼(508mg，2.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(146mg，0.2mmol)和CH3COOK(300mg，3.0mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物在圆底烧瓶中在110℃搅拌4小时。然后混合物无需进一步纯化即可用于下一步。[M-99]+＝304.2。
步骤2：叔丁基4-(4-(4-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯
向最后步骤混合物反应溶液添加在二噁烷(20mL)和水(4mL)中的4-氯-6-碘-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(818mg，2.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(146mg，0.1mmol)和K2CO3(400mg，3.0mmol)，在圆底烧瓶中在80℃搅拌过夜。然后将混合物真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱(PE:EA＝100:0至60:40梯度洗脱)纯化，得到产物(538mg，48％，两步)。[M+H]+＝559.3。
步骤3：叔丁基4-(4-(4-(4-((3-(叔丁基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺基)甲基)- 3-甲基苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯氧 基)哌啶-1-甲酸酯
将叔丁基4-(4-(4-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(538mg，0.96mmol)、3-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺(384mg，0.96mmol)、Pd(dppf)Cl2(70mg，0.096mmol)和K2CO3(265mg，1.92mmol)在二噁烷(16mL)和水(4mL)中的混合物在圆底烧瓶中在100℃搅拌过夜。然后将混合物真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝100:0至20:80梯度洗脱)纯化，得到产物(440mg，57％)。[M+H]+＝796.4。
步骤4：3-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基)苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
将叔丁基4-(4-(4-(4-((3-(叔丁基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(440mg，0.55mmol)和三氟乙酸(5mL)在二氯甲烷(5mL)中的混合物在圆底烧瓶中于室温搅拌2小时。然后将混合物真空蒸发，得到粗产物，其无需进一步纯化即可用于下一步。向粗产物添加氢氧化铵(2mL)(在甲醇(10mL)中)并且在圆底烧瓶中在室温搅拌过夜。真空蒸发混合物，得到粗产物，将其用C18柱色谱(在水中的0.1％ HCl:乙腈＝80:20至40:60梯度洗脱)纯化，得到产物(216mg，61％)。[M+H]+＝566.6。
步骤5：3-(叔丁基)-N-(4-(6-(4-((1-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基) 苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苄 基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
将3-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺(100mg，0.15mmol)和1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(60mg，0.20mmol)在二氯乙烷(20mL)中的混合物在室温在圆底烧瓶中搅拌1小时。然后向混合物中添加NaBH(OAc)3(212mg，1.0mmol)，并在圆底烧瓶中在室温搅拌过夜。真空蒸发混合物，得到粗产物，将其用C18柱色谱(在水中的0.1％FA:乙腈＝80:20至30:70梯度洗脱)纯化，得到产物(78mg，61％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δH12.62(s,1H),10.27(s,1H),9.91(s,1H),8.78(s,1H),8.07(s,2H),7.98(d,J＝7.6Hz,2H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.29(s,1H),7.17-7.01(m,4H),6.92(d,J＝8.4Hz,2H),4.63-4.43(m,3H),3.75-3.64(m,4H),2.86-2.73(m,2H),2.71-2.61(m,4H),2.41-2.22(m,4H),2.07-1.94(m,2H),1.86-1.76(m,2H),1.74-1.59(m,3H),1.38(s,9H),1.24-1.13(m,3H)；[M+H]+＝851.8。
实例50：N-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苄基)-5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
步骤1：乙基2-亚氨基-2-(((3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰基)氧基)氨基)乙酸酯
向3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸(24.5g，157mmol)和HATU(60g，158mmol)在DCM(500mL)中的溶液中添加Et3N(30g，300mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后添加乙基2-(羟基氨基)-2-亚氨基乙酸酯(21g，159mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用水(500mL)和盐水(500mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱色谱纯化，得到产物(35g，82％)。[M+H]+＝271.1。
步骤2：乙基5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酸酯
将乙基2-亚氨基-2-(((3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰基)氧基)氨基)乙酸酯(13g，48mmol)在DMF(100mL)中的溶液加热至90℃持续16小时。添加EtOAc(300mL)后，将反应混合物用水(300mL)和盐水(300mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱色谱纯化，得到产物(7.5g，62％)。[M+H]+＝253.1。
步骤3：5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酸
将乙基5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酸酯(7.0g，28mmol)和LiOH·H2O(1.7g，40mmol)在MeOH/THF/H2O(30mL/30mL/30mL)中的溶液在室温搅拌16小时，并且将混合物浓缩，并用1N HCl水溶液调节pH至6，通过过滤得到产物(8.5g，粗品)。[M+H]+＝225.2。
步骤4：叔丁基(4-溴-2-甲基苄基)氨基甲酸酯
在室温向(4-溴-2-甲基苯基)甲胺(26g，130mmol)和Et3N(20mL，145mmol)在DCM(300mL)中的溶液中缓慢添加Boc2O(30g，138mmol)，然后在室温搅拌1小时。将反应混合物浓缩。添加EtOAc(200mL)，并且用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶柱色谱纯化，得到产物(42g，粗品)。[M-55]＝244.1。
步骤5：叔丁基(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基) 氨基甲酸酯
在N2下，将叔丁基(4-溴-2-甲基苄基)氨基甲酸酯(42g，140mmol)、双(频哪醇)二硼(33g，130mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(2.0g，2.8mmol)和KOAc(30g，306mmol)在二噁烷(300mL)中的混合物在100℃搅拌16小时。冷却后，蒸发溶剂。将粗残余物用EtOAc(500mL)溶解，并用水(500mL)和盐水(500mL)洗涤。分离有机相，并通过硅胶柱色谱纯化，得到产物(46g，粗品)。[M+Na]+＝370.4。
步骤6：(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲胺
向叔丁基(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)氨基甲酸酯(46g，132mmol)在二噁烷(200mL)中的溶液中缓慢添加4N HCl/二噁烷(200ml)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后浓缩以去除二噁烷。将残余物与MTBE(400mL)一起搅拌，收集固体并真空干燥，得到产物(31g，粗品)。[M-NH2]+＝231.3。
步骤7：N-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)-5- (1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
向5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酸(1.3g，5.8mmol)和DMF(1滴)在DCM(50mL)中的混合物中逐滴添加草酰二氯(1.5mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩，得到粗制的5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-氧杂二唑-3-羰基氯。向(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲胺(1.6g,5.6mmol)和Et3N(2mL，14.5mmol)在DCM(40mL)中的溶液中添加粗制的5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-氧杂二唑-3-羰基氯在DCM(40mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后用100mL水淬灭。将DCM用Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶柱色谱纯化，得到产物(1.7g，65％)。[M+H]+＝454.4。
步骤8：叔丁基4-(4-(4-(3-甲基-4-((5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-氧 杂二唑-3-甲酰胺基)甲基)苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯
在N2下，将叔丁基4-(4-(4-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯(250mg，0.46mmol)、N-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)-5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺(250mg，0.55mmol)、Pd(dppf)Cl2(30mg，0.041mmol)和K2CO3(300mg，2.17mmol)在二噁烷(25mL)和H2O(5mL)中的混合物在100℃搅拌16小时。蒸发溶剂。将粗残余物用EtOAc(50mL)溶解，并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。分离有机相，并通过硅胶柱色谱纯化，得到产物(100mg，26％)。
步骤9：N-(2-甲基-4-(6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苄 基)-5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
将叔丁基4-(4-(4-(3-甲基-4-((5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺基)甲基)苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯(100mg，0.12mmol)在TFA/DCM(2mL/2mL)中的溶液在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到粗产物，将其与NH3/MeOH(1M，10mL)一起搅拌30分钟。然后将混合物浓缩，得到产物(160mg，粗品)。[M+H]+＝605.6。
步骤10：N-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4- 基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苄基)-5-(1,1,1-三氟- 2-甲基丙-2-基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
将N-(2-甲基-4-(6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苄基)-5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺(160mg，粗品)、1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(40mg，0.13mmol)和NaBH(OAc)3(100mg，0.47mmol)在二氯乙烷(20mL)中的混合物在室温搅拌2小时。添加EtOAc(100mL)后，将溶液用饱和NaHCO3水溶液(50mL)和盐水50mL洗涤3次。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱色谱纯化，得到产物(30mg，28％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.53(s,1H),10.27(s,1H),9.66(s,1H),8.75(s,1H),8.07(s,2H),7.91(d,J＝7.2Hz,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.27-6.90(m,7H),4.60-4.56(m,2H),3.71-3.66(m,4H),3.26(s,3H),2.70-2.66(m,4H),2.26-2.22(m,2H),1.82(d,J＝11.3Hz,2H),1.72(s,6H),1.32-1.17(m,2H)；[M+H]+＝890.5。
实例51：N-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苄基)-5-(1-(三氟甲基)环丙基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
用类似于实例50的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.52(s,1H),10.27(s,1H),9.59(s,1H),8.75(s,1H),8.06(s,2H),7.91(d,J＝7.0Hz,2H),7.44(d,J＝8.1Hz,1H),7.26-6.88(m,7H),4.56(s,2H),3.75-3.63(m,4H),3.26(s,3H),2.68(s,5H),2.24(s,2H),1.84(s,6H),1.72(s,1H),1.32-1.16(m,2H)；[M+H]+＝888.5。
实例52：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氟苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例24的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.65(s,1H),10.24(s,1H),10.03-10.02(m,1H),8.82-8.79(m,2H),8.22-8.12(m,2H),8.01-7.98(m,1H),7.74-7.69(m,1H),7.37(s,1H),7.05-6.96(m,2H),6.82-6.77(m,2H),5.48-5.45(m,1H),3.71-3.69(m,7H),3.48-3.43(m,1H),2.73-2.63(m,4H),2.49-2.47(m,4H),2.23-2.21(m,2H),2.12(s,3H),1.83-1.71(m,3H),1.60-1.59(m,3H),1.38(s,9H),1.28-1.17(m,3H)；[M+H]+＝869.8。
实例53：3-(叔丁基)-N-((R)-1-(4-(6-(6-(4-(2-(1-(4-((R)-2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例24的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.59(s,1H),10.78(s,1H),9.97(d,J＝7.4Hz,1H),8.81(s,1H),8.76(s,1H),8.17(s,2H),8.09(d,J＝7.2Hz,1H),8.04(s,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,1H),7.30(s,1H),7.03(d,J＝8.2Hz,2H),6.96(d,J＝8.5Hz,1H),6.88(d,J＝8.2Hz,2H),5.38(s,1H),3.75-3.55(m,8H),3.45-3.21(m,3H),2.69-2.38(m,9H),2.18-1.96(m,2H),1.77(d,J＝11.7Hz,2H),1.55(d,J＝6.3Hz,3H),1.46(s,3H),1.37(s,9H),1.32-1.20(m,2H)；[M+H]+＝864.8。
实例54：3-(叔丁基)-N-((R)-1-(4-(6-(6-(4-(2-(1-(4-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例24的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.60(s,1H),10.78(s,1H),9.97(d,J＝7.8Hz,1H),8.79(d,J＝18.9Hz,2H),8.10(dd,J＝35.4,27.5Hz,4H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(s,1H),7.03(d,J＝8.3Hz,2H),6.96(d,J＝9.1Hz,1H),6.88(d,J＝8.2Hz,2H),5.38(s,1H),3.75-3.54(m,8H),2.68-2.33(m,12H),2.19-1.96(m,2H),1.77(d,J＝12.0Hz,2H),1.55(d,J＝6.6Hz,3H),1.46(s,3H),1.37(s,9H),1.33-1.21(m,2H)；[M+H]+＝864.8。
实例55：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
步骤1：(1-(4-溴苯基)哌啶-4-基)甲醇
将1-溴-4-碘苯(2.0g，7.1mmol)、哌啶-4-基甲醇(894.0mg，7.8mmol)、CuI(270.0mg，1.4mmol)、L-脯氨酸(163.0mg，1.4mmol)、K3PO4(3.0g，14.2mmol)置于DMSO(20mL)中。然后将所得混合物加热到80℃过夜，直到LC-MS表明所有起始材料都被消耗。将混合物冷却至室温，滤出固体，用EtOAc(200mL)稀释，并用盐水洗涤3次。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩，得到粗产物(2.8g，粗产物)，其无需进一步纯化即可直接使用。[M+H]+＝270.0。
步骤2：(1-(4-(2,6-双(苄基氧基)吡啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)甲醇
将(1-(4-溴苯基)哌啶-4-基)甲醇(2.8g，粗品)、Pd(dppf)Cl2(580.0mg，0.71mmol)、2,6-双(苄基氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(3.0g，7.1mmol)和Cs2CO3(4.6g，14.2mmol)置于二噁烷/水(300mL，10:1)中。将混合物在100℃搅拌过夜，直到LC-MS表明所有起始材料都被消耗。将反应冷却至室温，并滤出固体。将滤液浓缩并用SiO2凝胶柱纯化(用EtOAc/己烷＝1:1洗脱)，得到标题产物(3.0g，88％，2步)。[M+H]+＝481.2。
步骤3：3-(4-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
将(1-(4-(2,6-双(苄基氧基)吡啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)甲醇(3.0g，6.3mmol)溶解于MeOH(30mL)中。将Pd/C(10％，w/w，0.3g)以一份添加到溶液中。在H2气氛(1个大气压)下将所得混合物搅拌过夜，直到LC-MS指示所有起始材料都被消耗。滤出固体，并将滤液浓缩，得到粗产物。将粗产物用MTBE浆化，得到所需产物(1.2g，63.5％)。[M+H]+＝303.0。
步骤4：1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-甲醛
将3-(4-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(100.0mg，0.33mmol)溶解于DMSO(2mL)中。在0℃向溶液中分批添加IBX(184.8mg，0.66mmol)，并将混合物在0℃搅拌30分钟。然后将混合物再温热至室温1小时，直到TLC表明所有起始材料都被消耗。将混合物用水稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，得到所需粗产物(100.0mg，粗品)，其无需进一步纯化即可直接使用。
步骤5：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯 基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙 基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
将1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-甲醛(100.0mg，粗品)和(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺(93.1mg，0.17mmol)溶解在DCM/MeOH(5mL，10:1)中，然后将AcOH(1滴)添加到溶液中。在室温将所得混合物搅拌1小时，并将三乙酰氧基硼氢化钠(180.2mg，0.85mmol)分批添加到混合物中。将混合物再搅拌1小时，直到LC-MS表明所有起始材料都被消耗。将固体过滤，并用制备型TLC纯化，得到所需产物(20.7mg，14.3％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δH 12.52(s,1H),10.78(s,1H),9.97(d,J＝8.0Hz,1H),8.75(s,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(s,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,2H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(s,1H),7.07-7.01(m,4H),6.89(d,J＝8.0Hz,2H),5.42-5.33(m,1H),3.76-3.64(m,3H),3.30-3.22(m,3H),3.10-2.90(m,2H),2.68-2.57(m,5H),2.48(s,3H),2.30-2.20(m,2H),2.15-2.08(m,1H),2.05-1.96(m,1H),1.85-1.77(m,2H),1.77-1.70(m,1H),1.55(d,J＝8.0Hz,3H),1.37(s,9H),1.28-1.18(m,3H)；[M+H]+＝849.9。
实例56：5-(叔丁基)-N-((1R)-1-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
实例57：5-(叔丁基)-N-((1R)-1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
实例58：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
将(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺(50mg，0.083mmol)、1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-甲醛(30mg，0.095mmol)和NaBH(OAc)3(50mg，0.24mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物在室温搅拌2小时。添加EtOAc(100mL)后，将溶液用饱和NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤3次。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱色谱纯化，得到产物(15mg，21％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.60(s,1H),10.25(s,1H),9.99-9.95(m,1H),8.82-8.77(m,2H),8.23-8.15(m,1H),8.13-7.99(m,2H),7.67(d,J＝6.6Hz,1H),7.30(s,1H),7.09-6.91(m,2H),6.87-6.71(m,2H),5.41-5.36(m,1H),3.76-3.55(m,7H),3.52-3.41(m,1H),3.19-2.88(m,2H),2.78-2.62(m,4H),2.24-2.20(m,2H),2.12(s,3H),1.86-1.68(m,3H),1.58-1.49(m,3H),1.37(s,9H),1.29-1.16(m,2H)；[M+H]+＝865.8。
实例59：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
实例60：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(1-(1-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
步骤1：叔丁基4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸酯
在0℃向叔丁基4-羟基哌啶-1-甲酸酯(2g，9.93mmol)和TEA(1.5g，14.89mmol)在DCM(20mL)中的混合物中加入甲磺酰氯(1.37g，11.92mmol)，并且将得到的混合物在25℃搅拌2小时。将混合物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发，得到产物(3g，92％)，将其直接用于下一步。[M+H]+＝280.2。
步骤2：叔丁基4-(3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2- 基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸酯
在0℃向3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.6g，2.70mmol)在干燥DMF(10mL)中的混合物中添加NaH(0.119g，3.0mmol)，并将所得混合物在0℃搅拌1小时。将叔丁基4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(0.91g，3.0mmol)加入混合物中后，将反应加热至95℃持续1小时。将混合物冷却，在0℃-10℃用盐水(20mL)淬灭，然后用EtOAc(30mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱(PE:EA＝100:0至70:30梯度洗脱)进一步纯化，得到产物(0.41g，37.4％)。[M+H]+＝406.1。
步骤3：叔丁基4-(4-(4-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-6-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸酯
将4-氯-6-碘-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.394g，0.96mmol)、叔丁基4-(3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸酯(0.41g，1.01mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.077g，0.096mmol)和K2CO3(0.265g，1.92mmol)在二噁烷(10mL)和水(2.5mL)的混合物中的混合物在圆底烧瓶中在90℃搅拌过夜。真空蒸发混合物，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱(PE:EA＝100:0至1:1梯度洗脱)进一步纯化，得到产物(0.365g，67.7％)。[M+H]+＝561.1。
步骤4：叔丁基(R)-4-(4-(4-(4-(1-(3-(叔丁基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺基) 乙基)-3-甲基苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6- 基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸酯
将叔丁基4-(4-(4-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸酯(0.365g，0.65mmol)、(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺(0.284g，0.684mmol)、Pd(Ph3P)4(0.074g，0.065mmol)和K2CO3(0.18g，1.3mmol)在二噁烷(16mL)和水(4mL)的混合物中的混合物在圆底烧瓶中在100℃搅拌过夜。真空蒸发混合物，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱(PE:EA＝100:0至0:100梯度洗脱)进一步纯化，得到产物(0.28g，53％)。[M+H]+＝812.0。
步骤5：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(3,5-二甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4- 基)-7-(羟基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑- 5-甲酰胺
将叔丁基(R)-4-(4-(4-(4-(1-(3-(叔丁基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺基)乙基)-3-甲基苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸酯(0.28g，0.345mmol)和三氟乙酸(5mL)在二氯甲烷(5mL)中的混合物在圆底烧瓶中于室温搅拌1小时。真空蒸发混合物，得到粗产物，将其直接用于下一步[M+H]+＝612.0。
步骤6：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(3,5-二甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4- 基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
将(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(3,5-二甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-(羟基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺(来自步骤5的粗制品)和氨水(1mL，25％)在甲醇(5mL)中的混合物在圆底烧瓶中在室温搅拌12小时。真空蒸发混合物，得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到产物(0.124g，59.7％，2步)。[M+H]+＝582.1。
步骤7：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(1-(1-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1 (2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
将(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(3,5-二甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺(0.112g，0.192mmol)和1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(0.087g，0.288mmol)在二氯甲烷(10mL)和MeOH(2mL)中的混合物在圆底烧瓶中在室温搅拌0.5小时。向混合物中添加NaBH(OAc)3(0.061g，0.288mmol)，并在圆底烧瓶中在室温搅拌1小时。然后真空蒸发混合物，得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到产物(0.093g，55.7％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δH 12.14(s,1H),10.27(s,1H),9.94(d,J＝6.4Hz,1H),8.78(s,1H),8.14(s,1H),8.06-7.97(m,2H),7.66(d,J＝8.2Hz,1H),7.14(d,J＝7.6Hz,2H),6.94(d,J＝6.9Hz,2H),6.75(s,1H),5.42-5.33(m,1H),4.20(s,1H),3.72-3.68(m,4H),3.07(s,2H),2.69-2.67(m,4H),2.52(s,3H),2.39-2.08(m,12H),1.89-1.67(m,5H),1.54(d,J＝5.6Hz,3H),1.36(s,9H),1.32-1.17(m,2H)；[M+H]+＝867.8。
实例61：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(1-(1-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
将(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(3,5-二甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺(0.12g，0.206mmol)和1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-甲醛(0.097g，0.309mmol)在二氯甲烷(10mL)和MeOH(2mL)中的混合物在圆底烧瓶中在室温搅拌0.5小时。向混合物中添加NaBH(OAc)3(0.066g，0.309mmol)，并在圆底烧瓶中在室温搅拌1小时。然后真空蒸发混合物，得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到产物(0.037g，20.4％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δH 12.13(s,1H),10.25(s,1H),9.94(d,J＝7.5Hz,1H),8.78(s,1H),8.18(s,1H),8.06-7.96(m,2H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.04(d,J＝8.6Hz,1H),6.82-6.74(m,3H),5.42-5.33(m,1H),4.14(s,1H),3.69-3.67(m,3H),3.49-3.47(m,1H),2.99-2.95(m,2H),2.68-2.66(m,4H),2.38-2.18(m,10H),2.14-2.03(m,8H),1.85-1.63(m,6H),1.54(d,J＝6.3Hz,3H),1.36(s,9H),1.27-1.13(m,2H)；[M+H]+＝881.9。
实例62：(R)-5-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(1-(1-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
/>
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.14(s,1H),10.27(s,1H),9.52(s,1H),8.78(s,1H),8.14(s,1H),7.99(s,2H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.14(d,J＝7.3Hz,2H),6.94(d,J＝7.4Hz,2H),6.74(s,1H),5.38(s,1H),4.18(s,1H),3.70(s,4H),3.02(s,2H),2.72-2.63(m,4H),2.56-2.48(m,4H),2.37(s,3H),2.35-2.04(m,10H),1.82(d,J＝11.2Hz,4H),1.71(s,1H),1.52(d,J＝5.0Hz,3H),1.42(d,J＝1.2Hz,9H),1.29-1.16(m,2H)；[M+H]+＝867.6。
实例63：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(8-(6-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
实例64：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(8-(5-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
实例65：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(8-(6-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 13.83(s,1H),10.24(s,1H),9.91(s,1H),9.02(s,1H),8.85(s,1H),8.75(s,1H),8.67(s,1H),8.41-8.28(m,1H),7.75-7.59(m,1H),7.07-6.99(m,2H),6.85-6.70(m,3H),5.37(s,1H),3.77-3.59(m,8H),3.50-3.43(m,1H),2.74-2.60(m,6H),2.26-2.19(m,2H),2.14-2.05(m,4H),2.00-1.86(m,2H),1.86-1.65(m,3H),1.54(s,3H),1.41-1.33(m,9H),1.30-1.15(m,2H)；[M+H]+＝866.5。
实例66：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(8-(5-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
实例67：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(8-(4-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-9H-嘌呤-6-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 13.76(s,1H),10.25(s,1H),9.93(d,J＝6.8Hz,1H),8.84(s,1H),8.79(d,J＝7.6Hz,1H),8.67(s,1H),8.19(s,2H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(s,2H),7.05(d,J＝7.2Hz,1H),6.82-6.79(m,2H),5.39-5.37(m,1H),3.75-3.60(m,3H),3.50-3.40(m,1H),2.76-2.60(m,4H),2.24(s,2H),2.12(s,3H),1.85-1.78(m,2H),1.55(d,J＝6.4Hz,3H),1.37(s,9H),1.35-1.16(m,2H)；[M+H]+＝865.8。
实例68：(R)-5-(叔丁基)-N-(1-(4-(8-(4-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-9H-嘌呤-6-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
实例69：(R)-5-(叔丁基)-N-(1-(4-(8-(6-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
实例70：(R)-5-(叔丁基)-N-(1-(4-(8-(5-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
实例71：(R)-5-(叔丁基)-N-(1-(4-(8-(6-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 13.87(s,1H),10.25(s,1H),9.52(d,J＝6.4Hz,1H),9.04(s,1H),8.85(s,1H),8.76(d,J＝7.6Hz,1H),8.67(s,1H),8.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),6.85-6.72(m,2H),5.45-5.32(m,1H),3.75-3.61(m,7H),3.53-3.41(m,1H),2.77-2.60(m,4H),2.57-2.52(m,2H),2.29-2.17(m,2H),2.12(s,3H),1.93-1.87(m,1H),1.87-1.63(m,3H),1.53(d,J＝5.2Hz,3H),1.42(s,9H),1.30-1.16(m,3H)；[M+H]+＝866.5。
实例72：(R)-5-(叔丁基)-N-(1-(4-(8-(5-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
实例73：(R)-5-(叔丁基)-N-(1-(4-(8-(4-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-9H-嘌呤-6-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 13.85(s,1H),10.26(s,1H),9.57-9.46(m,1H),8.89-8.83(m,1H),8.82-8.74(m,1H),8.70-8.63(m,1H),8.27-8.15(m,2H),7.73-7.61(m,1H),7.27-7.19(m,1H),7.18-7.11(m,1H),7.09-7.01(m,2H),6.82(s,3H),5.45-5.35(m,1H),4.11-3.98(m,1H),3.82-3.59(m,5H),3.55-3.41(m,2H),3.24-3.07(m,5H),2.82-2.61(m,5H),2.56-2.53(m,3H),2.37-2.20(m,2H),2.13(s,3H),1.91(s,2H),1.90-1.75(m,1H),1.53(s,3H),1.43(s,9H)；[M+H]+＝865.5。
实例74：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.54(s,1H),10.27(s,1H),9.99(d,J＝8.0Hz,1H),8.76(s,1H),8.27(s,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,2H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(s,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),7.04(d,J＝8.0Hz,2H),6.93(d,J＝8.0Hz,2H),5.46-5.36(m,2H),4.95-4.72(m,2H),3.74-3.64(m,4H),3.26(s,4H),2.72-2.62(m,5H),2.23(s,2H),1.82(d,J＝12.0Hz,2H),1.73(s,1H),1.57(d,J＝8.0Hz,3H),1.37(s,9H),1.27-1.21(m,3H)；[M+H]+＝866.7。
实例75：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(甲氧基甲基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
实例76：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(甲氧基甲基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
实例77：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(甲氧基甲基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
实例78：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氟-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例24的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.53(s,1H),10.27(s,1H),10.00(d,J＝7.1Hz,1H),8.77(s,1H),8.21(s,1H),7.85(d,J＝7.7Hz,2H),7.65(s,1H),7.49(d,J＝8.2Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),7.01(d,J＝7.9Hz,2H),6.93(d,J＝8.5Hz,2H),6.78(s,1H),5.42-5.38(m,1H),3.75-3.64(m,4H),3.25(s,5H),2.73-2.62(m,4H),2.52(s,3H),2.41(s,3H),2.22(d,J＝4.1Hz,2H),1.81(d,J＝11.9Hz,2H),1.72(s,1H),1.56(d,J＝6.1Hz,3H),1.37(s,9H),1.29-1.17(m,2H)；[M+H]+＝868.8。
实例79：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例24的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.54(s,1H),10.27(s,1H),9.95(d,J＝7.8Hz,1H),8.78(s,1H),8.22(s,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,2H),7.63(d,J＝7.3Hz,1H),7.50(d,J＝12.1Hz,1H),7.13(d,J＝8.5Hz,2H),7.01(d,J＝7.8Hz,2H),6.93(d,J＝8.6Hz,2H),6.77(s,1H),5.35(s,1H),3.68(d,J＝6.8Hz,4H),3.24(s,4H),2.72-2.61(m,5H),2.52(s,3H),2.46(s,3H),2.22(d,J＝6.0Hz,2H),1.81(d,J＝12.0Hz,2H),1.72(s,1H),1.55(d,J＝6.8Hz,3H),1.38(s,9H),1.28-1.15(m,3H)；[M+H]+＝868.8。
实例80：3-(叔丁基)-N-((R)-1-(4-(6-(6-((S)-4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氟苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
步骤1：叔丁基(S)-4-(5-溴吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸酯
将5-溴-2-氟吡啶(12.5g，0.0714mol)、叔丁基(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸酯(15.7g，0.0786mol)和DIEA(18.5g，0.143mol)在DMF(80mL)中的混合物在圆底烧瓶中在110℃搅拌2天。然后使混合物冷却，用EtOAc(200mL*3)萃取，并用盐水(200mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并且真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝100％:0％至0％:100％)纯化以给出产物(2.81g，11％)。[M+H]+＝356.3。
步骤2：(S)-(6-(4-(叔丁氧基羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)硼酸
在N2气氛下将叔丁基(S)-4-(5-溴吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸酯(2.71g，0.00766mol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(3.89g，0.0153mol)、Pd(dppf)Cl2(560mg，0.0008mmol)和KOAc(2.4g，0.0245mol)在二噁烷(50mL)中的混合物在100℃于圆底烧瓶中搅拌过夜。通过LCMS确定反应完成后，使反应冷却。将混合物用EtOAc(60mL*3)萃取。将有机层合并，并用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝100％:0％至0％:100％)纯化，以提供产物(2.2g，粗品)。[M+H]+＝322.2。
步骤3：叔丁基(S)-4-(5-(4-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯 并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸酯
在N2气氛下将4-氯-6-碘-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(200mg，0.489mmol)、(S)-(6-(4-(叔丁氧基羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)硼酸(157mg，0.489mmol)、Pd(dppf)Cl2(20mg，0.0244mmol)和K2CO3(108mg，0.782mmol)在二噁烷/水(10mL/3mL)中的混合物在圆底烧瓶中在100℃搅拌过夜。然后使混合物冷却。将混合物真空浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝100％:0％至50％:50％)纯化，得到产物(124mg，45％)。[M+H]+＝559.3。
步骤4：叔丁基(S)-4-(5-(4-(4-((R)-1-(3-(叔丁基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺 基)乙基)-3-氟苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6- 基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸酯
在N2气氛下将叔丁基(S)-4-(5-(4-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸酯(124mg，0.222mmol)、(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺(107.1mg，0.255mmol)、Pd(dppf)Cl2(11.4mg，0.0155mmol)和K2CO3(49mg，0.355mmol)在二噁烷/水(10mL/3mL)中的混合物在圆底烧瓶中在100℃搅拌过夜。通过LCMS确定反应完成后，使混合物冷却，然后真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝100％:0％至70％:30％)纯化，以提供产物(155mg，86％)。[M+H]+＝814.5。
步骤5：3-(叔丁基)-N-((R)-1-(2-氟-4-(6-(6-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3- 基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
/>
向叔丁基(S)-4-(5-(4-(4-((R)-1-(3-(叔丁基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺基)乙基)-3-氟苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸酯(155mg，0.190mmol)在DCM(6mL)中的溶液中添加TFA(3mL)。将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物真空浓缩。将残余物溶于MeOH(10mL)中，并用NH3(7M在MeOH中)将pH值调节至8。将混合物在室温搅拌30分钟并真空浓缩。将残余物用DCM:MeOH(50mL:5mL)稀释并过滤。将滤液在真空中浓缩，得到产物(147mg，粗品)，其无需进一步纯化即可用于下一步。[M+H]+＝584.5。
步骤6：3-(叔丁基)-N-((R)-1-(4-(6-(6-((S)-4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶- 1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-基)-2-氟苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
将3-(叔丁基)-N-((R)-1-(2-氟-4-(6-(6-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺(147mg，0.247mmol)、1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(97mg，0.322mmol)在DCM(4mL)/MeOH(4mL)中的混合物在圆底烧瓶中搅拌5分钟，并逐滴添加HOAc(3滴)。将混合物在室温搅拌2小时，然后添加NaBH(OAc)3。将混合物在室温搅拌过夜。通过LCMS确定反应完成后，将反应混合物在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝95％:5％)纯化以给出产物(50.88mg，23.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.66(s,1H),10.27(s,1H),10.02(d,J＝8.0Hz,1H),8.80(d,J＝12.0Hz,2H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.99(d,J＝12.0Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.34(s,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),6.98-6.86(m,3H),5.46(t,J＝8.0Hz,1H),4.58(s,1H),4.13(d,J＝12.0Hz,1H),3.75-3.65(m,4H),3.08(t,J＝12.0Hz,1H),2.93(d,J＝8.0Hz,1H),2.82(d,J＝8.0Hz,1H),2.70-2.66(m,4H),2.28-2.20(m,1H),2.21-2.10(m,2H),2.01(t,J＝8.0Hz,1H),1.84(t,J＝12.0Hz,2H),1.73(s,1H),1.59(d,J＝8.0Hz,3H),1.38(s,9H),1.27-1.17(m,5H)；[M+H]+＝869.8。
实例81：5-(叔丁基)-N-((R)-1-(4-(6-(6-((R)-4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氟苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
用类似于实例80的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.67(s,1H),10.27(s,1H),10.02(d,J＝8.0Hz,1H),8.80(d,J＝12.0Hz,2H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),8.00(d,J＝12.0Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.35(s,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),6.92(dd,J＝14.9,8.2Hz,3H),5.46(t,J＝8.0Hz,1H),4.58(s,1H),4.13(d,J＝12.0Hz,1H),3.70(s,4H),3.15-3.02(m,1H),2.93(d,J＝8.0Hz,1H),2.82(d,J＝8.0Hz,1H),2.68(s,4H),2.28-2.21(m,1H),2.20-2.11(m,2H),2.06-1.97(m,1H),1.84(t,J＝12.0Hz,3H),1.74(s,1H),1.59(d,J＝8.0Hz,3H),1.38(s,9H),1.26-1.18(m,5H)；[M+H]+＝869.8。
实例82：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
实例83：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
实例84：(R)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-5-(1-(三氟甲基)环丙基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
实例85：(R)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
实例86：(R)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-5-(1-(三氟甲基)环丙基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
实例87：(R)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-5-(1-(三氟甲基)环丙基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
实例88：(R)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
实例89：(R)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
实例90：(R)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-5-(1-甲基环丙基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.53(s,1H),10.27(s,1H),9.49(d,J＝7.2Hz,1H),8.75(s,1H),8.11-7.99(m,2H),7.91(d,J＝7.6Hz,2H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.23(s,1H),7.13(d,J＝7.6Hz,2H),7.03(d,J＝7.6Hz,2H),6.93(d,J＝7.6Hz,2H),5.45-5.30(m,1H),3.75-3.62(m,4H),3.29-3.20(m,5H),2.73-2.60(m,4H),2.58-2.52(m,6H),2.28-2.17(m,2H),1.87-1.78(m,2H),1.76-1.65(m,1H),1.57-1.49(m,6H),1.42-1.35(m,2H),1.31-1.20(m,2H),1.19-1.14(m,2H)；[M+H]+＝848.5。
实例91：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
实例92：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(6-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
实例93：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
实例94：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(6-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
实例95：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((1-(5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
实例96：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((1-(6-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
实例97：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
实例98：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((4-(5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
实例99：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((4-(6-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
实例100：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
实例101：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
实例102：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((4-(5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
实例103：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((4-(5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
实例104：(R)-5-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
用类似于实例14的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.60(s,1H),10.27(s,1H),9.55(d,J＝7.2Hz,1H),8.82(s,1H),8.76(s,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),8.08(d,J＝7.2Hz,1H),8.04(s,1H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.30(s,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),7.00-6.93(m,3H),5.39(s,1H),3.70(brs,4H),3.60(brs,4H),2.68(brs,4H),2.53-2.41(m,7H),2.22(s,2H),1.83-1.65(m,3H),1.52(d,J＝5.2Hz,3H),1.43(s,9H),1.23(brs,2H)；[M+H]+＝851.6。
实例105：3-(叔丁基)-N-((R)-1-(4-(6-(6-((R)-4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例14的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.58(s,1H),10.26(s,1H),9.96(d,J＝8.0Hz,1H),8.81(s,1H),8.76(s,1H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(s,1H),7.13(d,J＝4.0Hz,2H),6.97-6.85(m,3H),5.37(t,J＝8.0Hz,1H),4.58(s,1H),4.12(d,J＝12.0Hz,1H),3.69(s,4H),3.07(t,J＝16.0Hz,2H),2.93(d,J＝8.0Hz,2H),2.82(d,J＝12.0Hz,2H),2.68(s,5H),2.52(s,3H),2.25-2.08(m,4H),2.01(t,J＝12.0Hz,1H),1.84(t,J＝12.0Hz,2H),1.73(s,1H),1.55(d,J＝4.0Hz,4H),1.37(s,9H)；[M+H]+＝865.5。
实例106：3-(叔丁基)-N-((R)-1-(4-(6-(6-((S)-4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例14的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.58(s,1H),10.29(s,1H),9.96(d,J＝8.0Hz,1H),8.81(s,1H),8.76(s,1H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(s,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),6.97-6.83(m,3H),5.42-5.31(m,1H),4.58(s,1H),4.12(d,J＝8.0Hz,1H),3.70(s,4H),3.12-3.03(m,2H),2.93(d,J＝8.0Hz,2H),2.82(d,J＝8.0Hz,2H),2.68(s,6H),2.19-2.12(m,3H),2.05-1.97(m,2H),1.88-1.80(m,3H),1.73(s,1H),1.55(d,J＝8.0Hz,3H),1.37(s,9H)；[M+H]+＝865.6。
实例107：(R)-5-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
用类似于实例24的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.52(s,1H),10.26(s,1H),9.55(s,1H),8.78(s,1H),8.15(s,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,2H),7.63(d,J＝6.7Hz,1H),7.48(d,J＝12.2Hz,1H),7.13(d,J＝8.1Hz,2H),7.01(d,J＝7.6Hz,2H),6.93(d,J＝7.7Hz,2H),6.77(s,1H),5.36(s,1H),3.69(d,J＝6.3Hz,4H),3.28(d,J＝30.9Hz,9H),2.73-2.62(m,4H),2.46(s,3H),2.23(d,J＝5.6Hz,2H),1.87-1.66(m,3H),1.53(d,J＝5.9Hz,3H),1.44(s,9H),1.23(q,J＝14.1Hz,2H)；[M+H]+＝868.8。
实例108：(R)-5-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氟苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
用类似于实例19的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.70(s,1H),10.27(s,1H),9.26(d,J＝8.0Hz,1H),8.81(s,1H),8.39(m,1H),8.12-8.07(m,2H),7.99-7.96(m,1H),7.72-7.70(m,1H),7.47-7.46(m,2H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),6.93(d,J＝8.0Hz,2H),5.48-5.46(m,1H),3.69-3.68(m,4H),2.69-2.66(m,4H),2.52-2.51(m,7H),2.25-2.24(m,2H),1.82-1.75(m,4H),1.57(d,J＝8.0Hz,3H),1.44(s,9H),1.25-1.22(m,2H)；[M+H]+＝855.5。
实例109：3-(叔丁基)-N-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
步骤1：(2-(氨基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基) 甲醇盐酸盐
向叔丁基(2-(羟基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)氨基甲酸酯(2g，0.0055mol)在二噁烷(20mL)中的溶液中添加在二噁烷(20mL)中的4MHCl。将混合物在室温搅拌2.5h。通过LCMS确定反应完成后，将混合物在真空中浓缩。然后将残余物用MTBE(30mL)稀释，并在室温搅拌30分钟。过滤混合物以收集滤饼，得到产物(1.6g，粗品)，其无需进一步纯化即可直接使用。[M+H]+＝264.3。
步骤2：3-(叔丁基)-N-(2-(羟基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼 烷-2-基)苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
将3-(叔丁基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酸钠(340mg，2.0mmol)、HOBT(450.9mg，3.34mmol)和EDCI(634.6mg，3.34mmol)在DMF(10mL)中的混合物在圆底烧瓶中在室温搅拌5分钟。然后添加(2-(氨基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲醇盐酸盐(500mg，1.67mmol)。将混合物在室温搅拌2.5h。通过LCMS确定反应完成后，将混合物用EtOAc(50mL*3)萃取，用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝100％:0％至50％:50％)纯化，以提供所需产物(242mg，30％)。[M+H-H2O]+＝398.3。
步骤3：叔丁基4-(4-(4-(4-((3-(叔丁基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺基)甲基)- 3-(羟基甲基)苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6- 基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯
将叔丁基4-(4-(4-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯(100mg，0.184mmol)、3-(叔丁基)-N-(2-(羟基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺(160mg，0.386mmol)、K2CO3(81.2mg，0.588mmol)和Pd(dppf)Cl2(13.4mg，0.0184mmol)在二噁烷:水(10mL:3mL)中的混合物在圆底烧瓶中在90℃搅拌过夜。然后使混合物冷却并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝100％:0％至0％:100％)纯化以给出目标产物(57mg，39％)。[M+H]+＝797.5。
步骤4：3-(叔丁基)-N-(2-(羟基甲基)-4-(6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基)苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
向叔丁基4-(4-(4-(4-((3-(叔丁基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-(羟基甲基)苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯(56mg，0.170mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(10mL)。将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物真空浓缩。将残余物溶于MeOH(10mL)中，并用NH3(7M在MeOH中)将pH值调节至8。将混合物在室温搅拌30分钟并在真空中浓缩，得到所需产物(50mg，粗品)，其无需进一步纯化即可用于下一步。[M+H]+＝567.5。
步骤5：3-(叔丁基)-N-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯 基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苄 基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
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将3-(叔丁基)-N-(2-(羟基甲基)-4-(6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺(50mg，0.088mmol)、1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(32mg，0.106mmol)在DCM(5mL):MeOH(5mL)中的混合物在圆底烧瓶中搅拌。将混合物在室温搅拌5分钟，并逐滴添加HOAc(3滴)。将混合物在室温搅拌2h。然后添加NaBH(OAc)3(93.3mg，0.44mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。通过LCMS确定反应完成后，将反应混合物在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝95％:5％)纯化以给出目标产物(18.11mg，24.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.54(s,1H),10.27(s,1H),9.87(s,1H),8.77(s,1H),8.31(s,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(d,J＝4.0Hz,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(s,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),7.05(d,J＝4.0Hz,2H),6.94(d,J＝8.0Hz,2H),5.40(s,1H),4.76(s,2H),4.62(s,2H),3.73-3.67(m,4H),3.29-3.23(m,4H),3.05-2.84(m,2H),2.70-2.65(m,5H),2.23(s,2H),1.83(d,J＝12.0Hz,2H),1.77-1.67(m,1H),1.37(s,9H),1.25(s,3H)；[M+H]+＝852.8。
实例110：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(6-(5-(4-((1-(4-(3-甲基-2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
步骤1：1-(4-(3-甲基-2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛
将1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(100mg，0.3mmol)、K2CO3(229mg，1.7mmol)和MeI(236mg，1.7mmol)置于DMF(5mL)中。将混合物在室温搅拌过夜，直到LC-MS表明所有起始材料都被消耗。将混合物用水(50mL)稀释，并用EtOAc(50mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL*3)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩以给出所需产物(100mg，96％)。[M+H]+＝315.2。
步骤2：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(6-(5-(4-((1-(4-(3-甲基-2,4-二氧 代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
将(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(6-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺(100mg，0.2mmol)、1-(4-(3-甲基-2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(100mg，0.3mmol)和AcOH(1滴)置于DCM/MeOH(5mL，10:1)中。将混合物在室温下搅拌30min。将NaBH(OAc)3(84.8mg，0.4mmol)一次添加到混合物中，并将混合物在室温再搅拌1小时，直到LC-MS表明所有起始材料都被消耗。将混合物浓缩并用制备型TLC纯化(用MeOH/DCM＝1:10洗脱)，得到所需产物(33mg，38.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.61(s,1H),9.96(d,J＝7.1Hz,1H),8.78(s,1H),8.39(s,1H),8.06-8.02(m,3H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.51-7.47(m,1H),7.40(s,1H),7.14(d,J＝8.1Hz,2H),6.94(d,J＝8.3Hz,2H),5.42-5.38(m,1H),3.75-3.64(m,5H),3.41-3.38(m,4H),3.03(s,3H),2.84-2.78(m,2H),2.74-2.66(m,3H),2.54(s,3H),2.50-2.45(m,3H),2.24(s,1H),1.82(d,J＝12.2Hz,2H),1.55(d,J＝6.2Hz,3H),1.37(s,9H),1.26-1.22(m,3H)；[M+H]+＝865.5。
实例111：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例20的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.52(s,1H),10.38(s,1H),9.95(s,J＝8.0Hz,1H),8.75(s,1H),8.08(s,J＝8.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,2H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.23-7.06(m,2H),7.04(d,J＝7.2Hz,2H),6.83-6.75(m,2H),5.38(brs,1H),3.76(d,J＝11.2Hz,2H),3.62(s,2H),3.26(s,4H),2.80-2.64(m,4H),2.55-2.45(m,7H),2.22(s,2H),1.83-1.65(m,3H),1.55(d,J＝6.4Hz,3H),1.37(s,9H),1.21(brs,2H)；[M+H]+＝868.5。
实例112：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(8-(4-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-甲基苯基)-9H-嘌呤-6-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 13.85(s,1H),10.26(s,1H),9.94(d,J＝6.4Hz,1H),8.88(s,1H),8.83-8.73(m,1H),8.64(s,1H),8.22-8.05(m,2H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),6.87-6.72(m,2H),5.51-5.23(m,1H),3.76-3.61(m,3H),3.51-3.40(m,1H),2.97(s,4H),2.75-2.62(m,4H),2.58-2.53(m,7H),2.37(s,3H),2.30-2.21(m,2H),2.12(s,3H),1.87-1.78(m,2H),1.76-1.66(m,1H),1.59-1.50(m,3H),1.37(s,9H),1.28-1.15(m,2H)；[M+H]+＝879.8。
实例113：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(8-(4-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-6-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 10.26(s,1H),9.93(d,J＝6.4Hz,1H),8.88(s,1H),8.85-8.75(m,1H),8.70(s,1H),8.01-7.85(m,2H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.20-7.70(m,2H),6.87-6.73(m,2H),5.38(s,1H),3.95(s,3H),3.80-3.55(m,5H),3.50-3.40(m,2H),3.25-3.15(m,5H),2.80-2.60(m,5H),2.35-2.15(m,2H),2.12(s,3H),1.91-1.81(m,3H),1.55(d,J＝6.0Hz,3H),1.37(s,9H),1.30-1.17(m,2H)；[M+H]+＝895.8。
实例114：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(8-(4-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基苯基)-9H-嘌呤-6-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 13.56(s,1H),10.26(s,1H),9.91(d,J＝7.2Hz,1H),8.87(s,1H),8.76(s,2H),7.86(s,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.09-6.90(m,3H),6.85-6.75(m,2H),5.38(s,1H),3.76-3.60(m,3H),3.50-3.40(m,1H),3.34(s,4H),2.79(s,3H),2.75-2.60(m,4H),2.27-2.18(m,2H),2.12(s,3H),1.91-1.65(m,3H),1.55(d,J＝4.8Hz,3H),1.36(s,9H),130-1.15(m,2H)；[M+H]+＝879.6。
实例115：(R)-5-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氟-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.53(s,1H),10.27(s,1H),9.60(d,J＝6.7Hz,1H),8.77(s,1H),7.85(d,J＝8.1Hz,2H),7.64(s,1H),7.47(d,J＝6.9Hz,1H),7.13(d,J＝8.2Hz,2H),7.01(d,J＝7.8Hz,2H),6.93(d,J＝6.8Hz,2H),6.78(s,1H),5.41(s,1H),3.70(s,4H),3.25(s,4H),3.10-2.86(m,1H),2.68(s,4H),2.51-2.57(m,2H),2.37(d,J＝31.5Hz,4H),2.22(s,2H),1.79(t,J＝21.4Hz,3H),1.53(d,J＝4.6Hz,3H),1.43(s,9H),1.23(d,J＝11.7Hz,2H)；[M+H]+＝868.8。
实例116：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(3-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1 (2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基 苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.67(s,1H),10.27(s,1H),9.98(d,J＝6.8Hz,1H),8.81(s,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.68(d,J＝7.2Hz,1H),7.60(s,1H),7.49(d,J＝7.4Hz,1H),7.41(s,1H),7.33(t,J＝8.0Hz,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),7.00-6.85(m,3H),5.38(s,1H),3.69(brs,4H),3.27(brs,4H),2.68(brs,4H),2.54(s,6H),2.24(d,J＝5.6Hz,2H),1.91(d,J＝1.2Hz,1H),1.83(d,J＝12.0Hz,2H),1.74(brs,1H),1.55(d,J＝6.0Hz,3H),1.37(s,9H),1.32-1.15(m,2H)；[M+H]+＝850.8。
实例117：(R)-5-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.59(s,1H),10.27(s,1H),9.35-9.24(m,1H),8.81(s,1H),8.76(s,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),8.02(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(s,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),6.99-6.91(m,3H),6.56(s,1H),5.41-5.32(m,1H),3.73-3.66(m,4H),3.65-3.56(m,4H),2.73-2.65(m,5H),2.55-2.52(m,5H),2.26-2.19(m,2H),1.94-1.89(m,2H),1.87-1.78(m,2H),1.54-1.46(m,3H),1.32(s,9H),1.27-1.21(m,2H)；[M+H]+＝850.5。
实例118：(R)-5-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
在与实例1类似的方法中合成标题化合物。1H NMR(400MHz,dmso)δ12.53(s,1H),10.26(s,1H),9.57(d,J＝8.0Hz,1H),8.76(s,1H),8.27(s,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,2H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(s,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),7.04(d,J＝8.0Hz,2H),6.93(d,J＝8.0Hz,2H),5.46-5.30(m,2H),4.93-4.70(m,2H),3.75-3.63(m,4H),3.26(s,4H),3.02-2.89(m,2H),2.72-2.65(m,4H),2.57-2.53(m,2H),2.23(d,J＝4.0Hz,2H),1.81(d,J＝8.0Hz,2H),1.78-1.66(m,1H),1.55(d,J＝8.0Hz,3H),1.42(s,9H),1.29-1.24(m,2H)。[M+H]+＝866.8。
实例119：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.60(s,1H),10.30(s,1H),9.95(d,J＝8.0Hz,1H),8.78(s,1H),8.39(s,1H),8.10-8.00(m,3H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(s,1H),7.19(t,J＝8.0Hz,1H),6.88(s,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),6.68(d,J＝8.0Hz,1H),5.38(s,1H),3.80-3.61(m,4H),3.09-2.89(m,1H),2.75-2.63(m,5H),2.24(d,J＝6.0Hz,2H),1.82(d,J＝12.0Hz,2H),1.74(s,1H),1.55(d,J＝8.0Hz,3H),1.37(s,9H),1.27-1.17(m,2H)；[M+H]+＝851.8。
实例120：(R)-5-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(1-(1-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.13(s,1H),10.26(s,1H),9.55(d,J＝8.0Hz,1H),8.77(s,1H),8.23(s,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),6.92(d,J＝8.0Hz,2H),6.73(s,1H),5.37-5.35(m,2H),4.83-4.71(m,2H),4.12(s,1H),3.67-3.66(m,4H),2.94(s,2H),2.68-2.61(m,4H),2.35(s,3H),2.25-2.20(m,5H),2.09-2.03(m,4H),1.81-1.77(m,4H),1.51(d,J＝8.0Hz,3H),1.39(s,9H),1.23-1.19(m,3H)；[M+H]+＝883.9。
实例121：(R)-1-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(1-(1-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.11(s,1H),10.26(s,1H),8.95(d,J＝8.0Hz,1H),8.75(s,1H),8.64(s,1H),7.98-7.95(m,2H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),6.92(d,J＝8.0Hz,2H),5.39-5.36(m,1H),4.14(s,1H),3.69-3.66(m,4H),2.96(s,2H),2.68-2.61(m,5H),2.34-2.32(m,4H),2.25-2.06(m,9H),1.81-1.65(m,5H),1.60(s,9H),1.49(d,J＝8.0Hz,3H),1.24-1.19(m,3H)；[M+H]+＝866.7。
实例122：(R)-1-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(1-(1-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苯基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.12(s,1H),10.26(s,1H),9.03(d,J＝8.0Hz,1H),8.76(s,1H),8.62(s,1H),8.21(s,1H),8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),6.92(d,J＝8.0Hz,2H),6.72(s,1H),5.40-5.33(m,2H),4.85-4.74(m,2H),4.12(s,1H),3.69-3.66(m,4H),2.94(s,2H),2.68-2.61(m,4H),2.34(s,3H),2.25-2.08(m,9H),1.81-1.78(m,4H),1.59(s,9H),1.50(d,J＝8.0Hz,3H),1.24-1.19(m,3H)；[M+H]+＝882.9。
实例123：(R)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-5-(1-(羟基甲基)环丙基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 13.63(s,1H),10.91(s,1H),10.38(s,1H),9.60(d,J＝8.0Hz,1H),9.00(s,1H),8.48(s,1H),8.22(d,J＝8.8Hz,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(s,1H),7.62(d,J＝6.4Hz,1H),7.42-7.23(m,2H),5.42-5.33(m,1H),4.14-4.00(m,3H),3.79-3.76(m,5H),3.68-3.65(m,5H),3.24-3.09(m,7H),2.77-2.72(m,1H),2.68-2.63(m,1H),2.55(s,3H),2.19(s,3H),2.15-2.07(m,2H),1.85-1.67(m,2H),1.51(d,J＝7.2Hz,3H),1.34-1.28(m,2H),1.26-1.20(m,2H)；[M+H]+＝879.6。
实例124：(R)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-5-(1-甲基环丙基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.62(s,1H),10.27(s,1H),9.50(s,1H),8.98-8.55(m,2H),8.19(s,1H),8.11-7.90(m,2H),7.63(s,1H),7.29(s,1H),7.20-7.07(m,2H),7.04-6.84(m,3H),5.44-5.26(m,1H),3.77-3.51(m,9H),3.47-3.42(m,3H),2.74-2.61(m,4H),2.45-2.39(m,2H),2.30-2.09(m,2H),1.93-1.62(m,3H),1.61-1.43(m,6H),1.41-1.30(m,2H),1.29-1.08(m,5H)；[M+H]+＝849.6。
实例125：(R)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-5-(1-甲基环丙基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.60(s,1H),10.25(s,1H),9.49(s,1H),9.01-8.62(m,2H),8.18(s,1H),8.11-7.94(m,2H),7.64(s,1H),7.29(s,1H),7.08-6.89(m,2H),6.86-6.67(m,2H),5.46-5.28(m,1H),3.79-3.54(m,7H),3.53-3.39(m,3H),3.38-3.36(m,3H),2.83-2.61(m,5H),2.26-2.17(m,2H),2.12(s,3H),1.89-1.70(m,3H),1.60-1.47(m,6H),1.41-1.32(m,2H),1.30-1.11(m,5H)；[M+H]+＝863.6。
实例126：(R)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-5-(1-甲基环丙基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.61(s,1H),10.25(s,1H),9.49(d,J＝7.2Hz,1H),8.39(s,1H),8.16-7.90(m,3H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.53-7.31(m,2H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),6.87-6.71(m,2H),5.45-5.24(m,1H),3.75-3.63(m,3H),3.53-3.36(m,4H),2.74-2.62(m,4H),2.56-2.53(m,4H),2.29-2.20(m,2H),2.12(s,3H),1.90-1.61(m,7H),1.57-1.47(m,6H),1.42-1.35(m,2H),1.31-1.11(m,5H)；[M+H]+＝863.6。
实例127：(R)-5-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氟-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.62(s,1H),10.26(s,1H),9.59(s,1H),8.80(s,1H),8.37(s,1H),7.97(s,1H),7.65(s,1H),7.48(s,2H),7.12(s,2H),6.92(s,3H),5.40(s,1H),3.69(s,4H),2.67(s,5H),2.36-2.51(m,7H),2.23(s,2H),1.65-1.84(m,3H),1.53(s,3H),1.43(s,9H),1.23(s,2H)；[M+H]+＝869.7。
实例128：(R)-5-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氟-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.62(s,1H),10.25(s,1H),9.60(d,J＝7.7Hz,1H),8.38(s,1H),7.99(d,J＝9.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.50-7.39(m,2H),7.09-6.96(m,2H),6.87-6.75(m,2H),5.41(s,1H),3.60-3.75(m,3H),3.48(s,1H),2.60-2.77(m,5H),2.45-2.51(m,3H),2.42(s,3H),2.23(s,2H),2.12(s,3H),1.65-1.84(m,3H),1.53(d,J＝6.5Hz,3H),1.43(s,9H),1.15-1.29(m,3H)；[M+H]+＝883.8。
实例129：(R)-5-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.61(s,1H),10.25(s,1H),9.54(d,J＝7.6Hz,1H),8.39(s,1H),8.11-7.98(m,3H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.40(s,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,1H),6.85-6.74(m,2H),5.46-5.33(m,1H),3.81-3.42(m,6H),3.08-2.53(m,14H),2.24(s,2H),2.12(s,3H),1.89-1.68(m,3H),1.53(d,J＝6.0Hz,3H),1.43(s,9H),1.31-1.16(m,2H)；[M+H]+＝865.8。
实例130：(R)-5-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.63(s,1H),10.25(s,1H),9.57(d,J＝7.6Hz,1H),8.37(s,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝7.2Hz,1H),7.49(d,J＝11.8Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(s,1H),6.82(s,1H),6.77(d,J＝8.6Hz,1H),5.42-5.31(m,1H),3.76-3.41(m,6H),3.08-2.53(m,11H),2.46(s,3H),2.23(s,2H),2.12(s,3H),1.88-1.65(m,3H),1.53(d,J＝6.2Hz,3H),1.44(s,9H),1.25-1.19(m,2H)；[M+H]+＝883.7。
实例131：(R)-5-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.62(s,1H),10.27(s,1H),9.59(d,J＝7.6Hz,1H),8.77(s,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(d,J＝11.2Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),6.99-6.88(m,3H),6.84(s,1H),5.43-5.26(m,1H),3.72-3.64(m,4H),3.63-3.47(m,4H),2.73-2.62(m,4H),2.47-2.41(m,6H),2.26-2.14(m,2H),1.86-1.67(m,5H),1.57-1.48(m,3H),1.44(s,9H),1.28-1.15(m,2H)；[M+H]+＝869.7。
实例132：(R)-5-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.62(s,1H),10.25(s,1H),9.58(d,J＝8.0Hz,1H),8.77(s,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(d,J＝7.6Hz,1H),7.48(d,J＝12.0Hz,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,1H),6.86-6.80(m,2H),6.78(d,J＝8.4Hz,1H),5.50-5.31(m,1H),3.80-3.62(m,4H),3.61-3.55(m,4H),2.74-2.62(m,4H),2.47-2.43(m,6H),2.25-2.16(m,2H),2.12(s,3H),1.84-1.71(m,5H),1.55-1.50(m,3H),1.44(s,9H),1.27-1.17(m,2H)；[M+H]+＝883.8。
实例133：(R)-5-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.61(s,1H),10.25(s,1H),9.54(d,J＝7.6Hz,1H),8.39(s,1H),8.11-7.98(m,3H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(s,1H),7.18-7.10(m,1H),6.89-6.96(m,1H),5.46-5.33(m,1H),3.69(s,6H),2.76-2.53(m,14H),2.24(s,2H),1.89-1.68(m,5H),1.53(d,J＝6.0Hz,3H),1.43(s,9H),1.31-1.16(m,2H)；[M+H]+＝851.6。
实例134：(R)-5-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.62(s,1H),10.26(s,1H),9.56(d,J＝7.6Hz,1H),8.37(s,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝7.2Hz,1H),7.49(d,J＝11.8Hz,1H),7.42(d,J＝7.0Hz,1H),7.13(d,J＝8.2Hz,2H),7.01-6.89(m,3H),5.41-5.31(m,1H),3.77-3.63(m,5H),2.74-2.53(m,12H),2.46(s,3H),2.23(d,J＝4.6Hz,2H),1.88-1.66(m,3H),1.53(d,J＝6.4Hz,3H),1.44(s,9H),1.26-1.21(m,2H)；[M+H]+＝869.6。
实例135：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(1-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO)δH 12.06(s,1H),10.25(s,1H),9.22(d,J＝8.0Hz,1H),8.66(s,1H),8.12(s,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.20-6.78(m,6H),4.86-4.65(m,2H),3.90-3.77(m,1H),3.75-3.64(m,4H),3.54(s,3H),3.29-3.23(m,1H),3.11(s,1H),3.00(dd,J＝24.0,12.0Hz,2H),2.75-2.61(m,4H),2.46(s,4H),2.21(s,1H),1.90-1.62(m,6H),1.36(s,9H),1.27-1.22(m,2H),1.22-1.16(m,4H)；[M+H]+＝844.6。
实例136：(R)-5-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.62(s,1H),10.26(s,1H),9.57(d,J＝8.0Hz,1H),8.79(s,1H),8.40(s,1H),8.27(s,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(s,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),6.93(d,J＝8.0Hz,2H),5.45-5.33(m,2H),4.95-4.65(m,2H),3.76-3.64(m,6H),2.75-2.61(m,6H),2.54(s,4H),2.24(s,3H),1.82(d,J＝12.0Hz,2H),1.73(s,1H),1.55(d,J＝8.0Hz,3H),1.42(s,9H)；[M+H]+＝867.7。
实例137：(R)-5-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.62(s,1H),10.24(s,1H),9.56(d,J＝8.0Hz,1H),8.79(s,1H),8.40(s,1H),8.27(s,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(s,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(s,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),5.46-5.36(m,2H),4.95-4.75(m,2H),3.75-3.62(m,3H),3.52-3.42(m,2H),2.80-2.61(m,5H),2.54(s,4H),2.24(s,2H),2.12(s,3H),1.81(d,J＝12.0Hz,2H),1.73(s,1H),1.55(d,J＝8.0Hz,3H),1.42(s,9H),1.30-1.18(m,5H)；[M+H]+＝881.9。
实例138：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(1-(1-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.15(s,1H),10.27(s,1H),9.97(d,J＝8.0Hz,1H),8.79(s,1H),8.25(s,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),6.94(d,J＝8.0Hz,2H),6.76(s,1H),5.41-5.36(m,2H),4.87-4.73(m,2H),4.15(s,1H),3.71-3.68(m,4H),2.96(s,2H),2.70-2.64(m,4H),2.37(s,3H),2.27-2.09(m,8H),1.81-1.77(m,4H),1.69(s,1H),1.56(d,J＝8.0Hz,3H),1.36(s,9H),1.24-1.19(m,3H)；[M+H]+＝883.7。
实例139：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(1-(1-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5-氟-2-(羟基甲基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.15(s,1H),10.26(s,1H),9.93(d,J＝8.0Hz,1H),8.82(s,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),6.93(d,J＝8.0Hz,2H),6.35(s,1H),5.41-5.37(m,2H),4.79-4.67(m,2H),4.14(s,1H),3.70-3.68(m,4H),2.97(s,2H),2.68-2.64(m,4H),2.34(s,3H),2.25-2.20(m,4H),2.09-2.03(m,4H),1.81-1.77(m,4H),1.69(s,1H),1.57(d,J＝8.0Hz,3H),1.37(s,9H),1.24-1.19(m,3H)；[M+H]+＝901.7。
实例140：(R)-5-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氟-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
步骤1：叔丁基4-(5-(4-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯
向叔丁基4-(5-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(2.05g，5.0mmol)在DMF(25mL)中的混合物中添加NaH(0.24g的60％分散体在矿物油中，6.0mmol)。将混合物在0℃搅拌60分钟。然后添加SEM-Cl(1.02g，6.0mmol)。LCMS显示反应完成。用10％ NaCl水溶液(10mL)淬灭反应。将得到的悬浮液超声处理5分钟，过滤并在真空中浓缩，得到产物(2.97g，粗品)，其无需进一步纯化即可用于下一步。[M+H]+＝545.8。
步骤2：叔丁基(R)-4-(5-(4-(4-(1-(5-(叔丁基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺基) 乙基)-2-氟-3-甲基苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-6-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯
将叔丁基4-(5-(4-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(147mg，0.27mmol)、(R)-5-(叔丁基)-N-(1-(3-氟-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺(120mg，0.27mmol)、Pd(dppf)Cl2(20mg，0.027mmol)和Cs2CO3(270mg，0.81mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和H2O(2mL)中的混合物在圆底烧瓶中在100℃搅拌过夜。真空蒸发混合物，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝100:1至1:2梯度洗脱)进一步纯化，得到产物(138mg，62％)。[M+H]+＝814.7。
步骤3：(R)-5-(叔丁基)-N-(1-(3-氟-2-甲基-4-(6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)- 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
将叔丁基(R)-4-(5-(4-(4-(1-(5-(叔丁基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺基)乙基)-2-氟-3-甲基苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(138mg，0.17mmol)和三氟乙酸(16mL)在二氯甲烷(5mL)中的混合物在圆底烧瓶中于室温搅拌3小时。将混合物真空蒸发。将残余物溶解于MeOH(10mL)中，并添加NH3/H2O(2mL)。将混合物在室温下搅拌30min。LCMS显示反应完成。真空蒸发混合物，得到产物(415mg，粗品)，其无需进一步纯化即可用于下一步。[M+H]+＝584.4。
步骤4：(R)-5-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1 (2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)- 3-氟-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
将(R)-5-(叔丁基)-N-(1-(3-氟-2-甲基-4-(6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺(207mg，粗品)和1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(40mg，0.14mmol)在DCM(10mL)和MeOH(2mL)中的混合物在圆底烧瓶中在室温搅拌2小时。向混合物中添加NaBH(OAc)3(212mg，1.0mmol)，并在圆底烧瓶中在室温搅拌过夜。然后将混合物用制备型TLC纯化(DCM:MeOH＝7:1)，得到产物(40mg，57％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.64(s,1H),10.27(s,1H),9.62(d,J＝7.6Hz,1H),8.76(s,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.74-7.57(m,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),7.03-6.88(m,3H),6.84(s,1H),5.48-5.32(m,1H),3.73-3.65(m,4H),3.62-3.54(m,4H),2.71-2.61(m,4H),2.48-2.43(m,4H),2.41(s,3H),2.26-2.16(m,2H),1.89-1.67(m,4H),1.56-1.50(m,3H),1.43(s,9H),1.28-1.18(m,2H)；[M+H]+＝869.8。
实例141：(R)-5-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氟-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.61(s,1H),10.24(s,1H),9.60(d,J＝7.6Hz,1H),8.75(s,1H),8.13(d,J＝7.2Hz,1H),7.64(t,J＝7.2Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),6.92(d,J＝9.2Hz,1H),6.87-6.80(m,2H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),5.53-5.29(m,1H),3.74-3.64(m,3H),3.62-3.53(m,4H),2.75-2.63(m,4H),2.47-2.39(m,6H),2.25-2.17(m,2H),2.12(s,3H),1.90-1.64(m,7H),1.53(d,J＝6.4Hz,3H),1.43(s,9H),1.27-1.17(m,2H)；[M+H]+＝883.8。
实例142：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.60(s,1H),10.26(s,1H),9.92(d,J＝7.9Hz,1H),8.82(s,1H),8.67(s,1H),8.03(d,J＝8.7Hz,1H),7.83(s,2H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),7.00(d,J＝9.0Hz,1H),6.93(d,J＝8.9Hz,2H),5.43-5.31(m,1H),3.70(t,J＝7.7Hz,4H),3.60(s,4H),2.67(t,J＝11.0Hz,4H),2.50(s,3H),2.46(s,4H),2.22(d,J＝5.7Hz,2H),1.82(d,J＝12.2Hz,2H),1.72(s,1H),1.55(d,J＝6.8Hz,3H),1.37(s,9H),1.23(d,J＝11.3Hz,2H)；19F NMR(376.42MHz,DMSO)δF-160.30；[M+H]+＝869.7。
实例143：3-(叔丁基)-N-((1R)-1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)吡咯烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.52(s,1H),10.74(s,1H),9.95(d,J＝7.7Hz,1H),8.09(d,J＝8.1Hz,1H),8.04(s,1H),7.92(d,J＝8.3Hz,2H),7.66(d,J＝8.3Hz,1H),7.23(s,1H),7.04-7.01(m,4H),6.49(d,J＝8.5Hz,2H),5.41-5.37(m,1H),3.69-3.65(m,1H),3.3-3.23(m,5H),3.05-2.98(m,2H),2.65-2.58(m,4H),2.53-2.49(m,3H),2.50-2.47(m,5H),2.45-2.40(m,2H),2.15-2.10(m,2H),2.05-1.98(m,1H),1.78-1.72(m,1H),1.55(d,J＝6.6Hz,3H),1.37(s,9H)；[M+H]+＝835.7。
实例144：(R)-5-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.61(s,1H),10.26(s,1H),9.58(d,J＝8.0Hz,1H),8.79(d,J＝8.0Hz,1H),8.27(s,1H),8.15(t,J＝8.0Hz,2H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(s,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),6.99-6.88(m,3H),5.50-5.27(m,2H),4.91-4.74(m,2H),3.74-3.55(m,9H),3.42(s,1H),2.74-2.61(m,5H),2.47(s,4H),2.22(d,J＝4.0Hz,2H),1.82(d,J＝12.0Hz,2H),1.73(s,1H),1.55(d,J＝8.0Hz,3H),1.42(s,9H)；[M+H]+＝867.8。
实例145：(R)-5-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.60(s,1H),10.24(s,1H),9.58(d,J＝8.0Hz,1H),8.79(d,J＝8.0Hz,1H),8.27(s,1H),8.15(t,J＝8.0Hz,2H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(s,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.86-6.72(m,2H),5.46-5.23(m,2H),4.95-4.69(m,3H),3.74-3.64(m,4H),3.60(s,4H),3.46(dd,J＝12.0,6.0Hz,3H),2.74-2.60(m,5H),2.48(s,3H),2.22(d,J＝4.0Hz,2H),2.12(s,3H),1.81(d,J＝8.0Hz,2H),1.75-1.71(m,1H),1.54(d,J＝8.0Hz,3H),1.42(s,9H)；[M+H]+＝881.8。
实例146：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(6-(6-(4-((1-(4-(3-甲基-2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.60(s,1H),9.96(d,J＝8.0Hz,1H),8.81(s,1H),8.77(s,1H),8.11-8.09(m,1H),8.05-8.02(m,1H),7.66-7.64(m,1H),7.25(s,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),6.96-6.92(m,3H),5.40-5.36(m,1H),3.69-3.66(m,4H),3.62-3.58(m,4H),3.02(s,3H),3.10-3.00(m,2H),2.75-2.70(m,4H),2.52-2.50(m,4H),2.25-2.20(m,4H),2.03-1.97(m,1H),1.86-1.84(m,2H),1.84-1.82(m,2H),1.55(d,J＝6.6Hz,3H),1.37(s,9H)；[M+H]+＝865.8。
实例147：(S)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.60(s,1H),10.25(s,1H),9.94(d,J＝8.0Hz,1H),8.79(s,1H),8.39(s,1H),8.13-7.96(m,3H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.54-7.34(m,2H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),6.93(d,J＝8.0Hz,2H),5.45-5.33(m,1H),3.75-3.63(m,4H),2.73-2.60(m,5H),2.53(s,6H),2.51(d,J＝4.0Hz,3H),2.24(d,J＝4.0Hz,2H),1.81(d,J＝12.0Hz,2H),1.72(s,1H),1.56(d,J＝4.0Hz,3H),1.37(s,9H),1.29-1.17(m,3H)；[M+H]+＝851.7。
实例148：(S)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
/>
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.58(s,1H),10.25(s,1H),9.98-9.90(m,1H),8.93-8.65(m,2H),8.22-8.13(m,1H),8.12-8.00(m,2H),7.71-7.61(m,1H),7.29(s,1H),7.17-7.09(m,2H),7.00-6.88(m,3H),5.38(s,1H),3.75-3.50(m,9H),2.67(s,5H),2.55-2.52(m,3H),2.47-2.42(m,2H),2.22(s,2H),1.82(d,J＝12.0Hz,2H),1.73(s,1H),1.58-1.51(m,3H),1.37(s,9H),1.29-1.17(m,3H)；[M+H]+＝851.8。
实例149：(R)-5-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(1-(1-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5-氟-2-(羟基甲基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.14(s,1H),10.25(s,1H),9.55(d,J＝8.0Hz,1H),8.82(s,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),6.93(d,J＝8.0Hz,2H),6.34(s,1H),5.42-5.34(m,2H),4.81-4.67(m,2H),4.14(s,1H),3.70-3.68(m,4H),2.99(s,2H),2.68-2.64(m,4H),2.34(s,3H),2.25-2.20(m,4H),2.09-2.03(m,4H),1.83-1.80(m,4H),1.69(s,1H),1.54(d,J＝8.0Hz,3H),1.43(s,9H),1.27-1.21(m,3H)；[M+H]+＝901.7。
实例150：(R)-3-(叔丁基)-N-(5-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.61(s,1H),10.25(s,1H),9.82(d,J＝8.0Hz,1H),8.79(s,1H),8.39(s,1H),8.13-8.02(m,3H),7.48-7.39(m,3H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),6.93(d,J＝8.0Hz,2H),5.63-5.61(m,1H),3.69-3.68(m,4H),3.23-3.17(m,1H),3.05-2.95(m,1H),2.70-2.64(m,4H),2.55-2.53(m,8H),2.24-2.20(m,3H),1.84-1.69(m,3H),1.37(s,9H),1.28-1.19(m,3H)；[M+H]+＝849.7。
实例151：(R)-3-(叔丁基)-N-(5-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.60(s,1H),10.25(s,1H),9.82(d,J＝8.0Hz,1H),8.81(s,1H),8.77(s,1H),8.14-8.10(m,3H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(s,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),6.97-6.91(m,3H),5.62-5.60(m,1H),3.69-3.60(m,8H),3.20-3.17(m,1H),3.00-2.95(m,1H),2.67-2.63(m,4H),2.47-2.44(m,4H),2.23-2.21(m,3H),1.84-1.69(m,3H),1.36(s,9H),1.28-1.19(m,3H)；[M+H]+＝849.7。
实例152：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(4-(1-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.68(s,1H),10.26(s,1H),9.86(d,J＝7.6Hz,1H),8.61(s,1H),7.86-7.72(m,2H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,2H),6.96(d,J＝8.4Hz,2H),5.42-5.21(m,1H),3.86-3.54(m,6H),3.18-2.87(m,5H),2.80-2.64(m,7H),2.48-2.25(m,8H),2.11-1.80(m,5H),1.51(d,J＝6.8Hz,3H),1.36(s,9H)；[M+H]+＝867.9。
实例153：3-(叔丁基)-N-((1R)-1-(4-(6-(4-(4-(3-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)环丁基)哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.53(s,1H),10.81(s,1H),9.95(d,J＝7.2Hz,1H),8.75(s,1H),8.09(d,J＝7.6Hz,1H),8.03(s,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,2H),7.67(d,J＝7.8Hz,1H),7.22-7.14(m,5H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H),5.38(t,J＝7.6Hz,1H),3.86-3.78(m,1H),3.26(s,4H),3.20-3.10(m,1H),3.00(brs,1H),2.81-2.59(m,3H),2.53(s,3H),2.46(s,4H),2.25-2.10(m,1H),2.03(s,1H),1.95-1.82(m,3H),1.55(d,J＝6.4Hz,3H),1.37(s,9H)；[M+H]+＝806.8。
实例154：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氟苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.68(s,1H),10.25(s,1H),10.00(d,J＝8.0Hz,1H),8.81(s,1H),8.39(s,1H),8.15-8.04(m,2H),7.98(d,J＝12.0Hz,1H),7.73(t,J＝8.0Hz,1H),7.51-7.42(m,2H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),6.93(d,J＝8.0Hz,2H),5.62-5.42(m,1H),3.81-3.58(m,4H),3.10-2.82(m,1H),2.75-2.62(m,4H),2.54(s,6H),2.24(s,2H),1.82(d,J＝12.0Hz,2H),1.74(s,1H),1.60(d,J＝8.0Hz,3H),1.38(s,9H),1.23(s,3H)；[M+H]+＝855.8。
实例155：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(1-(1-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-N-甲基-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.19(s,1H),10.23(s,1H),8.80(s,1H),8.15-8.01(m,2H),7.73-7.55(m,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),6.95(d,J＝8.4Hz,2H),6.83-6.71(m,1H),6.02-5.87(m,1H),3.71(d,J＝6.8Hz,4H),3.21-3.11(m,1H),3.10-2.91(m,2H),2.82-2.78(m,1H),2.76-2.73(m,2H),2.72-2.65(m,4H),2.44-2.32(m,6H),2.32-2.20(m,5H),2.05(s,2H),1.93-1.88(m,2H),1.75-1.68(m,1H),1.66-1.59(m,2H),1.37-1.31(m,11H)；[M+H]+＝881.7。
实例156：(R)-5-(叔丁基)-N-(5-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.51(s,1H),10.24(s,1H),9.39(d,J＝8.0Hz,1H),8.75(s,1H),8.13-8.10(m,2H),7.90(d,J＝8.0Hz,2H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(s,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),7.04(d,J＝8.0Hz,2H),6.93(d,J＝8.0Hz,2H),5.63-5.61(m,1H),3.71-3.68(m,4H),3.26-3.15(m,5H),3.01-2.97(m,1H),2.69-2.64(m,4H),2.56-2.53(m,4H),2.24-2.15(m,3H),1.84-1.73(m,3H),1.43(s,9H),1.27-1.19(m,3H)；[M+H]+＝848.8。
实例157：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(4-(1-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.70(s,1H),10.26(s,1H),9.97(d,J＝7.6Hz,1H),8.81(s,1H),8.13-7.99(m,4H),7.68(d,J＝8.2Hz,1H),7.48(d,J＝7.2Hz,2H),7.40(s,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),5.44-5.33(m,1H),3.74-3.59(m,6H),2.72-2.53(m,11H),2.38(s,2H),1.79(d,J＝12.0Hz,2H),1.55(d,J＝6.8Hz,3H),1.38(s,9H),1.31-1.22(m,2H)；[M+H]+＝821.8。
实例158：3-(叔丁基)-N-((1R)-1-(4-(6-(4-(1-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.67(s,1H),10.26(s,1H),9.97(d,J＝7.6Hz,1H),8.81(s,1H),8.14-7.94(m,4H),7.67(d,J＝8.2Hz,1H),7.43(d,J＝6.4Hz,2H),7.39(s,1H),7.13(d,J＝8.6Hz,2H),6.94(d,J＝8.0Hz,2H),5.44-5.34(m,1H),3.77-3.63(m,4H),2.79-2.53(m,12H),2.45-2.22(m,3H),1.92-1.60(m,4H),1.55(d,J＝6.8Hz,3H),1.37(s,9H),1.31-1.24(m,2H)；[M+H]+＝835.7。
实例159：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(6-(1-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.93(s,1H),10.27(s,1H),9.99(d,J＝7.6Hz,1H),9.27(s,1H),8.85(s,1H),8.49(d,J＝6.8Hz,1H),8.18-8.08(m,2H),8.06(s,1H),7.92-7.81(m,1H),7.72-7.59(m,2H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),6.96(d,J＝8.4Hz,2H),6.80(s,1H),5.46-5.33(m,1H),4.53-3.88(m,4H),3.78-3.64(m,4H),3.00(s,3H),2.77-2.63(m,5H),2.55(s,3H),1.99-1.90(m,2H),1.55(d,J＝6.8Hz,3H),1.37(s,9H)；[M+H]+＝834.8。
实例160：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(2-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.67(s,1H),10.26(s,1H),9.96(d,J＝7.8Hz,1H),9.03(s,2H),8.79(s,1H),8.08(d,J＝7.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.67(d,J＝8.2Hz,1H),7.37(s,1H),7.13(d,J＝8.9Hz,2H),6.93(d,J＝9.0Hz,2H),5.38(s,1H),3.83(s,4H),3.64-3.75(m,4H),2.61-2.71(m,4H),2.43-2.58(m,7H),2.23(s,2H),1.83(d,J＝12.7Hz,2H),1.73(s,1H),1.55(d,J＝6.9Hz,3H),1.37(s,9H),1.15-1.30(m,2H)；[M+H]+＝852.8。
实例161：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(1-(1-(((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)甘氨酰)哌啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.15(s,1H),10.27(s,1H),9.94(d,J＝7.6Hz,1H),8.79(s,2H),8.07-7.90(m,2H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,2H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),6.75(s,1H),5.43-5.29(m,1H),4.60-4.43(m,2H),4.14(dd,J＝44.8,16.0Hz,2H),3.82(d,J＝12.8Hz,1H),3.76-3.64(m,4H),3.44-3.37(m,1H),3.28-3.20(m,1H),2.95-2.81(m,3H),2.73-2.62(m,4H),2.40(s,3H),2.26(s,3H),1.97-1.81(m,6H),1.54(d,J＝6.8Hz,3H),1.36(s,9H)；[M+H]+＝924.8。
实例162：3-(叔丁基)-N-((1R)-1-(4-(6-(6-(1-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.87(s,1H),10.26(s,1H),10.00(d,J＝7.6Hz,1H),9.19(s,1H),8.84(s,1H),8.38(d,J＝8.0Hz,1H),8.16-8.03(m,2H),7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.57-7.44(m,2H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),6.93(d,J＝8.0Hz,2H),5.44-5.31(m,1H),3.74-3.62(m,4H),3.60-3.50(m,1H),3.06-2.96(m,1H),2.72-2.58(m,6H),2.54(s,3H),2.42-2.30(m,2H),2.27-2.17(m,1H),2.10-1.98(m,1H),1.91-1.80(m,2H),1.71-1.61(m,1H),1.55(d,J＝6.4Hz,3H),1.37(s,9H),1.23(s,3H)；[M+H]+＝836.8。
实例163：3-(叔丁基)-N-((1R)-1-(4-(6-(1-(1-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.16(s,1H),10.26(s,1H),9.93(d,J＝8.0Hz,1H),8.79(s,1H),8.09-7.90(m,2H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),6.94(d,J＝8.0Hz,2H),6.75(s,1H),5.47-5.17(m,1H),4.93(s,1H),3.78-3.62(m,4H),3.21-2.76(m,4H),2.74-2.55(m,6H),2.45-2.10(m,9H),1.85(d,J＝12.0Hz,2H),1.64(s,1H),1.54(d,J＝8.0Hz,3H),1.36(s,9H),1.30-1.18(m,3H)；[M+H]+＝853.8。
实例164：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(4-(6-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.48(s,1H),10.26(s,1H),9.96(d,J＝8.0Hz,1H),8.74(s,1H),8.10-7.97(m,2H),7.89(d,J＝8.0Hz,2H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.24-7.05(m,3H),6.94(d,J＝8.0Hz,2H),6.54(d,J＝8.0Hz,2H),5.45-5.21(m,1H),4.55-4.15(m,2H),4.04(s,4H),3.76-3.61(m,4H),3.20-2.80(m,2H),2.75-2.60(m,4H),2.53(s,4H),1.76(d,J＝12.0Hz,2H),1.68-1.60(m,1H),1.55(d,J＝8.0Hz,2H),1.37(s,9H),1.33-1.22(m,3H)；[M+H]+＝862.9。
实例165：(R)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-3-(1-甲基环丙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.62(s,1H),10.26(s,1H),9.89(d,J＝7.6Hz,1H),8.78(s,1H),8.39(s,1H),8.11-7.98(m,3H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.51-7.35(m,2H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),6.93(d,J＝8.0Hz,2H),5.41-5.28(m,1H),3.84-3.53(m,5H),2.75-2.58(m,5H),2.57-2.51(m,7H),2.32-2.14(m,2H),2.00-1.62(m,4H),1.54(d,J＝6.8Hz,3H),1.49(s,3H),1.39-1.10(m,5H),1.03-0.95(m,2H)；[M+H]+＝849.8。
实例166：(R)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-3-(1-甲基环丙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
步骤1：3-(1-甲基环丙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酸锂
向乙基3-(1-甲基环丙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酸酯(1.0g，5.0mmol)在THF/MeOH/水(5mL/5mL/1mL)中的混合物中添加LiOH·H2O(0.23g，5.5mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将反应在真空中浓缩，得到产物(1.48g，粗品)，其无需进一步纯化即可用于下一步。[M+H]+＝168.8。
步骤2：(R)-N-(1-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯 基)乙基)-3-(1-甲基环丙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
向3-(1-甲基环丙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酸锂(1.48g，粗品)在DMF(15mL)中的混合物中加入(R)-1-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙-1-胺(1.49g，5.0mmol)、HOBT(1.02g，7.5mmol)和EDCI(1.44g,7.5mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。LCMS显示反应完成。向反应中加入水(50mL)，并用PE/EtOAc(5:l,50mL×3)萃取。将有机相用饱和盐水(50mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到产物(1.5g，73％，分两步)。[M+H]+＝411.8。
步骤3：叔丁基(R)-4-(5-(4-(3-甲基-4-(1-(3-(1-甲基环丙基)-1,2,4-氧杂二 唑-5-甲酰胺基)乙基)苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-6-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯
将(R)-N-(1-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基) 乙基)-3-(1-甲基环丙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺(206mg，0.5mmol)、叔丁基4-(5-(4-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(272mg，0.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(36mg，0.05mmol)和Cs2CO3(325mg，1.0mmol)在1,4-二噁烷(15mL)和H2O(3mL)中的混合物在圆底烧瓶中在100℃搅拌过夜。真空蒸发混合物，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝100:1至1:100梯度洗脱)进一步纯化，得到产物(190mg，48％)。[M+H]+＝794.7。
步骤4：(R)-N-(1-(2-甲基-4-(6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4-基)苯基)乙基)-3-(1-甲基环丙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
将叔丁基(R)-4-(5-(4-(3-甲基-4-(1-(3-(1-甲基环丙基)-1,2,4-氧杂二唑-5- 甲酰胺基)乙基)苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶- 6-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(190mg，0.24mmol)和三氟乙酸(10mL)在二氯甲烷(5mL)中的混合物在圆底烧瓶中于室温搅拌2小时。将混合物真空蒸发。将残余物溶解于MeOH(15mL)中，并添加NH3/H2O(1mL)。将混合物在室温搅拌1小时。LCMS显示反应完成。真空蒸发混合物，得到产物(524mg，粗品)，其无需进一步纯化即可用于下一步。[M+H]+＝564.8。
步骤5：(R)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基) 哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙 基)-3-(1-甲基环丙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
将(R)-N-(1-(2-甲基-4-(6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-基)苯基)乙基)-3-(1-甲基环丙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺(260mg，粗品)和1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(50mg，0.16mmol)在DCM(10mL)和MeOH(2mL)中的混合物在圆底烧瓶中在室温搅拌1小时。向混合物中添加NaBH(OAc)3(212mg，1.0mmol)，并在圆底烧瓶中在室温搅拌过夜。然后将混合物用制备型TLC纯化(DCM:MeOH＝8:1)，得到产物(35mg，41％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.62(s,1H),10.27(s,1H),10.01-9.79(m,1H),8.98-8.57(m,2H),8.19(s,1H),8.12-7.96(m,2H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.30(s,1H),7.14(d,J＝7.2Hz,2H),7.03-6.85(m,3H),5.45-5.27(m,1H),3.84-3.48(m,9H),2.75-2.61(m,4H),2.48-2.37(m,3H),2.30-2.13(m,2H),1.93-1.69(m,3H),1.57-1.43(m,6H),1.30-1.16(m,7H),1.03-0.94(m,2H)；[M+H]+＝849.8。
实例167：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.44(s,1H),10.25(s,1H),9.95(d,J＝8.0Hz,1H),8.73(s,1H),8.08(J＝8.0Hz,1H),8.03(s,1H),7.91-7.82(m,2H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.18-7.04(m,3H),6.91-6.77(m,4H),5.41-5.33(m,1H),3.70-3.51(m,8H),3.16-2.91(m,2H),2.79-2.58(m,6H),2.53(s,3H),2.36-2.28(m,2H),1.90-1.84(m,2H),1.78-1.69(m,2H),1.55(d,J＝8.0Hz,3H),1.37(s,9H),1.27-1.10(m,3H)；[M+H]+＝864.5。
实例168：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(2-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)噻唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
步骤1：叔丁基4-(5-溴噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸酯
将2,5-二溴噻唑(4.8g，0.02mol)、叔丁基哌嗪-1-甲酸酯(4.5g，0.024mol)和K2CO3(5.5g，0.04mol)在DMF(30mL)中的混合物在90℃搅拌16小时。将混合物用水(100mL)稀释，并用EtOAc(3x 100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化，用在PE中的EtOAc从0％至40％洗脱，得到产物(4.2g，60.8％)。[M+H]+＝348.0。
步骤2：叔丁基4-(5-(4-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-6-基)噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸酯
在氮气氛下将4-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(3g，7.3mmol)、叔丁基4-(5-溴噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(3.3g，9.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(267mg，0.36mmol)、K3PO4(3.1g,14.6mmol)在二噁烷(60mL)和H2O(12mL)中的混合物在100℃搅拌16小时。将混合物真空浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化，用在PE中的EtOAc从0％至30％洗脱，得到产物(2g，49.6％)。[M+H]+＝551.2。
步骤3：叔丁基(R)-4-(5-(4-(4-(1-(3-(叔丁基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺基) 乙基)-3-甲基苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6- 基)噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸酯
在氮气氛下将叔丁基4-(5-(4-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(1.1g，2mmol)、(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺(908mg，2.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(146mg，0.2mmol)和2.0N Na2CO3(水溶液，3mL，6mmol)在二噁烷(15mL)中的混合物在100℃搅拌16小时。将混合物真空浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化，用在PE中的EtOAc从0％至40％洗脱，得到产物(1.1g，68.7％)。[M+H]+＝802.4。
步骤4：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(6-(2-(哌嗪-1-基)噻唑-5-基)-7H-吡 咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
向叔丁基(R)-4-(5-(4-(4-(1-(3-(叔丁基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺基)乙基)-3-甲基苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(500mg，0.62mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(10mL)。将反应混合物在室温搅拌16h。将混合物真空浓缩。将残余物溶于MeOH(10mL)中，并加入在MeOH中的7.0N NH3(2mL)。将混合物在室温搅拌1小时并真空浓缩，得到产物(500mg，粗品)，其无需进一步纯化即可用于下一步。[M+H]+＝572.2。
步骤5：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(2-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1 (2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)噻唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)- 2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
将(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(6-(2-(哌嗪-1-基)噻唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺(500mg，0.87mmol)、1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(527mg，1.75mmol)和AcOH(0.2mL)在MeOH(10mL)和DCM(10mL)中的混合物在室温搅拌16小时。然后，将STAB(371mg，1.75mmol)加入上述混合物中。将混合物在室温搅拌5h。将混合物通过水(100mL)淬灭并用DCM(3x 100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化，用在DCM中的MeOH从0％至11％洗脱，得到产物(132.6mg，17.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δH12.67(s,1H),10.26(s,1H),9.94(d,J＝8.0Hz,1H),8.76(s,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(s,1H),7.84(s,1H),7.19-7.07(m,2H),6.96-6.89(m,2H),6.84(s,1H),5.42-5.32(m,1H),3.74-3.64(m,4H),3.55-3.40(m,4H),3.31-3.30(m,3H),2.73-2.61(m,5H),2.54(s,3H),2.27-2.19(m,2H),1.86-1.77(m,2H),1.75-1.66(m,1H),1.54(d,J＝8.0Hz,3H),1.37(s,9H),1.29-1.17(m,3H)；[M+H]+＝857.4。
实例169：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(1-(1-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.18(s,1H),10.27(s,1H),9.93(d,J＝8.0Hz,1H),8.79(s,1H),8.14-7.92(m,2H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),6.94(d,J＝8.0Hz,2H),6.75(s,1H),5.52-5.24(m,1H),5.00(s,1H),4.68(s,1H),4.43(s,1H),3.82-3.62(m,5H),3.40(s,2H),2.99(s,2H),2.71-2.60(m,4H),2.43(s,1H),2.33(s,6H),1.80(d,J＝12.0Hz,2H),1.54(d,J＝8.0Hz,3H),1.36(s,9H),1.24(s,4H)；[M+H]+＝839.7。
实例170：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
步骤1：叔丁基(R)-4-(6-(4-(4-(1-(3-(叔丁基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺基) 乙基)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基) 甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸酯
将叔丁基4-(6-(4-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸酯(150mg，0.273mmol)、(R)-(4-(1-(3-(叔丁基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺基)乙基)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)硼酸(160mg，0.273mmol)、Pd(dppf)Cl2(10mg，0.0137mmol)和K2CO3(60mg，0.437mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和H2O(2mL)中的混合物在圆底烧瓶中在93℃搅拌过夜。将混合物在真空中蒸发以提供粗产物，将其进一步用硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝100％:0％至50％:50％梯度洗脱)纯化以给出产物(133mg，46％)。[M+H]+＝1050.0。
步骤2：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(2-(羟基甲基)-4-(6-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2- 基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
向叔丁基(R)-4-(6-(4-(4-(1-(3-(叔丁基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺基)乙基)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸酯(133mg，0.127mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加TFA(7.5mL)。将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物真空浓缩。将残余物用MeOH(5mL)稀释，并加入NH3(在MeOH中的7M，2mL)。将混合物在室温搅拌2小时。将混合物真空蒸发，得到粗产物，其无需进一步纯化即可用于下一步(387mg，粗品)。[M+H]+＝582.4。
步骤3：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1 (2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)- 2-(羟基甲基)苯基)
乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
将(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(2-(羟基甲基)-4-(6-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺(200mg，粗品)在DCM(4mL)和MeOH(4mL)中的溶液在圆底烧瓶中在室温搅拌。加入1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(156mg，0.518mmol)和HOAc(0.06mL)。将混合物在室温搅拌过夜。向混合物中添加NaBH(OAc)3(292.5mg，1.38mmol)，并在圆底烧瓶中在室温搅拌1小时。然后将混合物在真空中蒸发以提供粗产物，将其用硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝100％:0％至92％:8％梯度洗脱)纯化以给出产物(10.76mg，3.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.63(s,1H),10.26(s,1H),9.98(d,J＝8.0Hz,1H),8.79(s,1H),8.40(s,1H),8.27(s,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(s,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),6.93(d,J＝8.0Hz,2H),5.45-5.35(m,2H),5.00-4.64(m,2H),3.78-3.62(m,5H),2.98(s,2H),2.68(t,J＝8.0Hz,5H),2.54(s,4H),2.24(d,J＝4.0Hz,2H),1.82(d,J＝12.0Hz,2H),1.73(s,1H),1.57(d,J＝8.0Hz,3H),1.37(s,9H),1.30-1.24(m,2H)；[M+H]+＝867.7。
实例171：(R)-5-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5-氟-2-(羟基甲基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-3-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.64(s,1H),10.26(s,1H),9.58(d,J＝8.0Hz,1H),8.82(s,1H),8.38(s,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(d,J＝7.1Hz,1H),7.57(d,J＝12.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),7.05-6.88(m,3H),5.46-5.34(m,2H),4.85-4.68(m,2H),3.76-3.62(m,4H),2.98(s,4H),2.72-2.62(m,6H),2.54(s,5H),2.24(s,2H),1.86-1.68(m,3H),1.73(s,2H),1.55(d,J＝8.0Hz,4H),1.43(s,9H)；[M+H]+＝885.7。
实例172：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(5-(1-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-3-羟基氮杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
步骤1：叔丁基3-(6-溴吡啶-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸酯
在-25℃，向2-溴-5-碘吡啶(5.0g，17.6mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入异丙基氯化镁溶液(2.5M在THF中，8.0mL，20mmol)和叔丁基3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸酯(3.6g在10mL THF中，21.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，并用饱和氯化铵水溶液淬灭。将所得溶液用100mL的EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，得到粗残余物。将粗产物通过柱色谱纯化，得到产物(5.4g，93％)。[M+H]+＝329.2。
步骤2：叔丁基3-(6-(4-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸酯
将4-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(6.5g，15.8mmol)、叔丁基3-(6-溴吡啶-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸酯(5.0g，15.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.0g，1.37mmol)和TMSOK(4.1g，32mmol)在1,4-二噁烷(80mL)和H2O(20mL)中的混合物在圆底烧瓶中在100℃搅拌过夜。真空蒸发混合物，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝3:1至1:1梯度洗脱)进一步纯化，得到产物(5.5g，65.8％)。[M+H]+＝532.4。
步骤3：叔丁基(R)-3-(6-(4-(4-(1-(3-(叔丁基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺基) 乙基)-3-甲基苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6- 基)吡啶-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸酯
将叔丁基3-(6-(4-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸酯(2.0g，3.8mmol)、(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺(1.7g，4.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.2g，0.27mmol)和Cs2CO3(2.0g，6.1mmol)在1,4-二噁烷(40mL)和H2O(10mL)中的混合物在圆底烧瓶中在100℃搅拌过夜。真空蒸发混合物，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝5:1至2:1梯度洗脱)进一步纯化，得到产物(1.2g，40％)。[M+H]+＝783.7。
步骤4：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(5-(1-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1 (2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-3-羟基氮杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
将叔丁基(R)-3-(6-(4-(4-(1-(3-(叔丁基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺基)乙基)-3-甲基苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸酯(220mg，8.9mmol)在三氟乙酸(8mL)中的溶液在圆底烧瓶中于室温搅拌过夜。将混合物真空蒸发，得到粗产物(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(5-(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺(230mg，粗品)，其无需进一步纯化即可用于下一步。将(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(5-(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺(230mg，粗品)和1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(80mg，0.27mmol)在1,2-二氯甲烷(30mL)和MeOH(5mL)中的混合物在圆底烧瓶中在室温搅拌1小时。向混合物中添加NaBH(OAc)3(100mg，0.47mmol)，并在圆底烧瓶中在室温搅拌过夜。然后将混合物真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝100:0至100:15梯度洗脱)纯化，得到产物(65mg，28％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δH12.82(s,1H),10.26(s,1H),9.97(d,J＝7.6Hz,1H),8.98(s,1H),8.84(s,1H),8.28-8.01(m,4H),7.69(d,J＝8.2Hz,1H),7.61(s,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),6.21(s,1H),5.44-5.33(m,1H),3.74-3.60(m,6H),2.73-2.53(m,11H),1.82(d,J＝12.0Hz,2H),1.60-1.45(m,4H),1.37(s,9H),1.34-1.22(m,2H)；[M+H]+＝838.4。
实例173：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(5-(1-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
步骤1：叔丁基3-(6-(4-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸酯
在-60℃，向叔丁基3-(6-(4-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸酯(520mg，0.98mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加DAST(700mg，4.35mmol)在10mL的DCM中的溶液。将反应混合物在-60℃搅拌2小时，然后在2小时内加热到-10℃。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭。将所得溶液用50mL的DCM萃取。将有机层经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，得到粗残余物。将粗产物通过柱色谱(PE:EtOAc＝5:1至1:1梯度洗脱)纯化，得到产物(230mg，44％)。[M+H]+＝534.5。
步骤2：叔丁基(R)-3-(6-(4-(4-(1-(3-(叔丁基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺基) 乙基)-3-甲基苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6- 基)吡啶-3-基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸酯
将叔丁基3-(6-(4-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸酯(220mg，0.41mmol)、(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺(200mg，0.48mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.02g，0.027mmol)和Cs2CO3(200mg，0.61mmol)在1,4-二噁烷(8mL)和H2O(2mL)中的混合物在圆底烧瓶中在100℃搅拌过夜。真空蒸发混合物，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝5:1至2:1梯度洗脱)进一步纯化，得到产物(280mg，87％)。
步骤3：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(5-(1-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1 (2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
将叔丁基(R)-3-(6-(4-(4-(1-(3-(叔丁基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺基)乙基)-3-甲基苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸酯(280mg，0.36mmol)在三氟乙酸(10mL)中的溶液在圆底烧瓶中于室温搅拌过夜。真空蒸发混合物，得到粗产物(300mg，粗品)(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(5-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺，其无需进一步纯化即可用于下一步。将(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(5-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺(300mg，粗品)和1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(130mg，0.43mmol)在1,2-二氯甲烷(20mL)和MeOH(4mL)中的混合物在圆底烧瓶中在室温搅拌1小时。向混合物中添加NaBH(OAc)3(200mg，0.94mmol)，并在圆底烧瓶中在室温搅拌过夜。然后将混合物真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝100:0至100:15梯度洗脱)纯化，得到产物(160mg，53％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.90(s,1H),10.26(s,1H),9.97(d,J＝8.0Hz,1H),8.86(s,2H),8.32(d,J＝8.2Hz,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,2H),8.04(s,1H),7.74-7.66(m,2H),7.17-7.09(m,2H),6.97-6.90(m,3H),5.45-5.32(m,1H),3.86-3.50(m,10H),2.73-2.53(m,7H),1.87-1.69(m,2H),1.56(d,J＝6.8Hz,3H),1.37(s,9H),1.33-1.19(m,2H)；[M+H]+＝840.8。
实例174：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(5-(1-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.45(s,1H),10.26(s,1H),9.97-9.88(m,1H),8.79(s,1H),8.10-7.92(m,2H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.19-7.09(m,2H),7.01-6.87(m,3H),5.94-5.82(m,1H),5.42-5.31(m,1H),3.92-3.66(m,9H),3.24-3.09(m,3H),3.10-2.82(m,4H),2.76-2.63(m,6H),2.38-2.29(m,2H),2.26-2.15(m,3H),1.55(d,J＝6.8Hz,3H),1.36(s,9H)；[M+H]+＝865.9。
实例175：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(1-(1-(2-(((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)氨基)乙基)哌啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.14(s,1H),10.26(s,1H),9.93(d,J＝7.6Hz,1H),8.78(s,1H),8.08-7.92(m,2H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),6.96(d,J＝8.4Hz,2H),6.74(s,1H),5.37(s,1H),4.18(s,1H),3.78-3.63(m,5H),3.10-2.82(m,8H),2.68(s,7H),2.37(s,3H),2.27(s,3H),2.23-2.09(m,4H),1.96-1.72(m,5H),1.54(d,J＝6.4Hz,3H),1.36(s,9H)；[M+H]+＝910.9。
实例176：3-(叔丁基)-N-((1R)-1-(4-(6-(5-(1-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.80(s,1H),10.26(s,1H),9.96(d,J＝7.0Hz,1H),8.84(s,1H),8.66(s,1H),8.32-7.86(m,4H),7.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.61(s,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),6.95(d,J＝7.6Hz,2H),5.44-5.33(m,1H),3.69(s,4H),2.85-2.53(m,17H),1.88(s,2H),1.56(d,J＝6.4Hz,3H),1.37(s,9H),1.32-1.16(m,2H)；[M+H]+＝836.8。
实例177：3-(叔丁基)-N-((1R)-1-(4-(6-(5-(1-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟吡咯烷-3-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.87(s,1H),10.25(s,1H),9.96(d,J＝8.0Hz,1H),8.85(s,1H),8.76(s,1H),8.27(d,J＝8.0Hz,1H),8.14-7.95(m,3H),7.75-7.62(m,2H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),5.43-5.34(m,1H),3.76-3.64(m,4H),3.23-2.53(m,13H),2.47-2.27(m,2H),1.85(d,J＝11.2Hz,2H),1.65(s,1H),1.56(d,J＝6.8Hz,3H),1.37(s,9H),1.32-1.24(m,2H)；[M+H]+＝854.7。
实例178：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5-氟-2-(羟基甲基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
步骤1：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
向3-(叔丁基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酸钠(1.28g，0.00665mol)在DCM(30mL)中的溶液中加入DMF(0.06mL)。然后逐滴加入(COCl)2(6.65mL，2M在THF中，0.0133mol)。将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物真空浓缩，并将残余物用DCM(30mL)稀释并过滤。将滤液逐滴添加至(R)-1-(2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙-1-胺(2.62g，0.00493mol)和TEA(2.48g，0.0246mol)在DCM(30mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌1.5小时。通过LCMS确定反应完成后，将混合物在真空中蒸发以提供粗产物，将其进一步用硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝100％:0％至75％:25％梯度洗脱)纯化以给出产物(2.8g，粗品)。[M+H]+＝686.7。
步骤2：叔丁基(R)-4-(6-(4-(4-(1-(3-(叔丁基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺基)乙基)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氟苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸酯
将叔丁基4-(6-(4-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸酯(200mg，0.368mmol)、(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺(327mg，0.478mmol)、Pd(dppf)Cl2(13.5mg，0.0184mmol)和K2CO3(91.4mg，0.662mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和H2O(2mL)中的混合物在圆底烧瓶中在93℃搅拌过夜。将混合物在真空中蒸发以提供粗产物，将其进一步用硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝100％:0％至50％:50％梯度洗脱)纯化以给出产物(182mg，粗品)。[M+H]+＝1068.0。
步骤3：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(5-氟-2-(羟基甲基)-4-(6-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
向叔丁基(R)-4-(6-(4-(4-(1-(3-(叔丁基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺基)乙基)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氟苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸酯(182mg，粗品)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加TFA(5mL)。将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物真空浓缩。将残余物用MeOH(5mL)稀释，并加入NH3(在MeOH中的7M，0.5mL)。将混合物在室温搅拌2小时并真空蒸发，得到粗产物，将其通过C18凝胶柱色谱法纯化(水:MeCN＝100％:0％至90％:10％)，得到目标产物(20mg，19％)。[M+H]+＝600.5。
步骤4：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5-氟-2-(羟基甲基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
将(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(5-氟-2-(羟基甲基)-4-(6-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺(20mg，0.033mmol)在DCM(3mL)和MeOH(3mL)中的溶液在圆底烧瓶中在室温搅拌。加入1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(15mg，0.050mmol)和HOAc(0.06mL)。将混合物在室温搅拌过夜。向混合物中添加NaBH(OAc)3(35mg，0.165mmol)，并在圆底烧瓶中在室温搅拌1小时。然后将混合物在真空中蒸发以提供粗产物，将其用硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝100％:0％至92％:8％梯度洗脱)纯化以给出产物(20.75mg，70％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.63(s,1H),10.26(s,1H),9.95(d,J＝8.0Hz,1H),8.82(s,1H),8.37(s,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(d,J＝12.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),7.00(s,1H),6.93(d,J＝8.0Hz,2H),5.48-5.34(m,2H),4.89-4.64(m,2H),3.78-3.62(m,4H),3.20-2.80(m,2H),2.74-2.63(m,4H),2.54(s,5H),2.24(d,J＝4.0Hz,2H),1.82(d,J＝12.0Hz,2H),1.73(s,1H),1.58(d,J＝8.0Hz,3H),1.38(s,9H),1.30-1.22(s,3H)；[M+H]+＝885.8。
实例179：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(6-(1-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.86(s,1H),10.26(s,1H),9.97(d,J＝8.0Hz,1H),9.24(s,1H),8.84(s,1H),8.39(d,J＝8.0Hz,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),8.05(s,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),6.93(d,J＝8.0Hz,2H),5.46-5.15(m,1H),3.92-3.81(m,1H),3.75(s,2H),3.72-3.64(m,4H),3.42(s,3H),2.73-2.59(m,5H),2.54(s,3H),1.91(s,2H),1.79(d,J＝12.0Hz,2H),1.60-1.45(m,4H),1.37(s,9H),1.31-1.20(m,2H)；[M+H]+＝822.8。
实例180：3-(叔丁基)-N-((1R)-1-(4-(6-(5-(1-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-3-羟基吡咯烷-3-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.81(s,1H),10.26(s,1H),9.96(d,J＝7.8Hz,1H),8.84(s,2H),8.28-7.95(m,4H),7.69(d,J＝8.2Hz,1H),7.61(s,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝8.6Hz,2H),5.44-5.31(m,1H),3.69(t,J＝6.6Hz,4H),3.08-2.53(m,12H),2.44-2.10(m,4H),1.88-1.80(m,2H),1.63(s,1H),1.56(d,J＝6.8Hz,3H),1.37(s,9H),1.32-1.22(m,2H)；[M+H]+＝852.8。
实例181：3-(叔丁基)-N-((1R)-1-(4-(6-(5-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氟苄基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.60(s,1H),10.89(s,1H),9.95(d,J＝8.4Hz,1H),8.78(s,1H),8.38(s,1H),8.10-7.97(m,3H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(s,1H),7.40(s,1H),7.33-7.21(m,2H),7.20-7.07(m,3H),5.45-5.33(m,1H),4.49(d,J＝5.2Hz,1H),4.11-3.93(m,2H),3.57(s,2H),2.82-2.66(m,2H),2.62-2.52(m,9H),2.31-2.12(m,2H),2.08-1.94(m,2H),1.55(d,J＝6.8Hz,3H),1.37(s,9H)；[M+H]+＝785.7。
实例182：3-(叔丁基)-N-((1R)-1-(4-(6-(4-(8-((1-(5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.66(s,1H),10.34(s,1H),9.96(d,J＝8.0Hz,1H),8.80(s,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,1H),8.04(s,2H),7.96(d,J＝8.0Hz,2H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),7.36(s,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),5.38(s,1H),4.29(d,J＝12.0Hz,2H),3.70(t,J＝8.0Hz,3H),3.24(s,2H),3.10-2.97(m,2H),2.82(t,J＝12.0Hz,2H),2.71(t,J＝8.0Hz,3H),2.53(s,3H),2.38-2.28(m,2H),2.14(d,J＝8.0Hz,2H),1.93-1.84(m,3H),1.66(s,1H),1.59-1.49(m,5H),1.42(d,J＝8.0Hz,2H),1.37(s,9H),1.18-1.06(m,2H)；[M+H]+＝876.9。
实例183：3-(叔丁基)-N-((1R)-1-(4-(6-(4-(8-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.66(s,1H),10.26(s,1H),9.96(d,J＝8.0Hz,1H),8.80(s,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,2H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),7.36(s,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),6.94(d,J＝8.0Hz,2H),5.38(s,1H),3.80-3.64(m,4H),3.26(s,2H),3.12-2.98(m,4H),2.74-2.62(m,6H),2.33(s,3H),2.17(s,2H),1.92(s,3H),1.62-1.51(m,5H),1.43(d,J＝8.0Hz,2H),1.37(s,9H),1.32-1.19(m,2H)；[M+H]+＝875.8。
实例184：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-二氧代咪唑烷酮-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO)δH 12.54(s,1H),10.97(s,1H),9.89(d,J＝8.0Hz,1H),8.71(s,1H),8.32(s,1H),8.04-7.94(m,3H),7.61(d,J＝8.1Hz,1H),7.36(dd,J＝26.7,7.9Hz,4H),6.87(d,J＝8.9Hz,2H),5.51-5.10(m,1H),4.32(s,2H),3.57(d,J＝12.0Hz,2H),3.44(s,2H),3.22(s,5H),2.62-2.52(m,3H),2.47(s,6H),2.17(d,J＝8.0Hz,2H),1.75(d,J＝12.0Hz,2H),1.64(s,1H),1.49(d,J＝8.0Hz,3H),1.30(s,9H)；[M+H]+＝837.8。
实例185：(R)-5-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,3,4-氧杂二唑-2-甲酰胺
将(R)-5-(叔丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(6-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)乙基)-1,3,4-氧杂二唑-2-甲酰胺(0.2g，0.345mmol)和1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(117mg，0.39mmol)在DCM(10mL)和MeOH(2mL)中的混合物在圆底烧瓶中在室温搅拌1小时。向混合物中添加NaBH(OAc)3(150mg，0.708mmol)，并在圆底烧瓶中在室温搅拌过夜。然后将混合物真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝100:0至80:20梯度洗脱)纯化，得到产物(100mg，50％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δH 12.60(s,1H),10.25(s,1H),9.90(d,J＝6.4Hz,1H),8.78(s,1H),8.39(s,1H),8.06(d,J＝6.4Hz,2H),8.01(s,1H),7.68(d,J＝6.4Hz,1H),7.48-7.43(m,1H),7.39(s,1H),7.13(d,J＝6.8Hz,2H),6.93(d,J＝6.8Hz,2H),5.43-5.30(m,1H),3.75-3.57(m,4H),2.77-2.60(m,4H),2.54(s,5H),2.27-2.20(m,2H),1.85-1.78(m,2H),1.54(d,J＝5.6Hz,2H),1.39(s,9H),1.28-1.17(m,2H)；[M+H]+＝851.7。
实例186：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)噻唑-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
步骤1：叔丁基4-(噻唑-5-基)哌嗪-1-甲酸酯
将5-溴噻唑(2.5g，15.3mmol)、叔丁基哌嗪-1-甲酸酯(3.43g，18.4mmol)、Pd2(dba)3(701mg，0.76mmol)、Brettphos(821mg，1.53mmol)和t-BuONa(2.95g，30.66mmol)在二噁烷(30mL)中的混合物在90℃在氮气氛下搅拌16小时。将混合物真空浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化，用在PE中的EtOAc从0％至50％洗脱，得到产物(3.4g，82.5％)。[M+H]+＝270.1。
步骤2：叔丁基4-(2-碘噻唑-5-基)哌嗪-1-甲酸酯
在氮气氛下在-78℃，向叔丁基4-(噻唑-5-基)哌嗪-1-甲酸酯(3.4g，12.6mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加LDA(18.9mL，37.9mmol)。将混合物在-78℃下搅拌2h。然后添加I2(4.8g，18.9mmol)。将混合物温热至室温并在室温搅拌16h。将混合物通过饱和Na2S2O3溶液(100mL)淬灭，并用EtOAc(3x 100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化，用在PE中的EtOAc从0％至40％洗脱，得到产物(900mg，18％)。[M+H]+＝396.0。
步骤3：叔丁基4-(2-(4-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-6-基)噻唑-5-基)哌嗪-1-甲酸酯
将4-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(623mg，1.52mmol)、叔丁基4-(2-碘噻唑-5-基)哌嗪-1-甲酸酯(720mg，1.82mmol)、Pd(dppf)Cl2(110mg，0.15mmol)、K2CO3(138mg，3.0mmol)在二噁烷(20mL)和H2O(4mL)中的混合物在80℃在氮气气氛下搅拌16小时。将混合物真空浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化，用在PE中的EtOAc从0％至50％洗脱，得到产物(720mg，86％)。[M+H]+＝551.2。
步骤4：叔丁基(R)-4-(2-(4-(4-(1-(3-(叔丁基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺基) 乙基)-3-甲基苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6- 基)噻唑-5-基)哌嗪-1-甲酸酯
在氮气气氛下，将叔丁基4-(2-(4-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)噻唑-5-基)哌嗪-1-甲酸酯(550mg，1mmol)、(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺(454mg，1.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(73.1mg，0.1mmol)和2.0NNa2CO3(水溶液，1.5mL，3mmol)在二噁烷(15mL)中的混合物在100℃搅拌16小时。将混合物真空浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化，用在PE中的EtOAc从0％至60％洗脱，得到产物(610mg，76.1％)。[M+H]+＝802.4。
步骤5：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(6-(5-(哌嗪-1-基)噻唑-2-基)-7H-吡 咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
向叔丁基(R)-4-(2-(4-(4-(1-(3-(叔丁基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺基)乙基)-3-甲基苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)噻唑-5-基)哌嗪-1-甲酸酯(610mg，0.75mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(10mL)。将反应混合物在室温搅拌16h并在真空下浓缩。将残余物溶于MeOH(10mL)中，并加入在MeOH中的7.0N NH3(2mL)。将混合物在室温搅拌1小时并真空浓缩，得到产物(600mg，粗品)，其无需进一步纯化即可用于下一步。[M+H]+＝572.2。
步骤6：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1 (2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)噻唑-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)- 2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
/>
将(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(6-(5-(哌嗪-1-基)噻唑-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺(120mg，0.21mmol)、1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(76mg，0.25mmol)和AcOH(0.2mL)在MeOH(10mL)和DCM(10mL)中的混合物在室温搅拌16小时。然后，将STAB(89mg，0.42mmol)加入上述混合物中。将混合物在室温搅拌5h。将混合物通过水(100mL)淬灭并用DCM(3x100 mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化，用在DCM中的MeOH从0％至10％洗脱，得到产物(13.85mg，7.7％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δH12.89(s,1H),10.27(s,1H),9.97(d,J＝10.0Hz,1H),8.80(s,1H),8.04(d,J＝10.0Hz,1H),7.99(s,1H),7.67(d,J＝10.0Hz,1H),7.19(s,2H),7.13(d,J＝10.0Hz,2H),6.93(d,J＝10.0Hz,2H),5.40-5.33(m,1H),3.73-3.65(m,4H),3.26-3.19(m,4H),2.71-2.62(m,5H),2.57-2.52(m,7H),2.27-2.21(m,2H),1.84-1.77(m,2H),1.75-1.66(m,1H),1.54(d,J＝5.0Hz,1H),1.37(s,9H),1.28-1.17(m,3H)；[M+H]+＝857.4。
实例187：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
用类似于实例25的程序合成标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO)δH 12.60(s,1H),11.36(s,1H),9.97(d,J＝7.8Hz,1H),8.81(s,1H),8.76(s,1H),8.18(d,J＝7.8Hz,1H),8.09(d,J＝8.2Hz,1H),8.04(s,1H),7.70-7.59(m,2H),7.30(s,1H),7.19(d,J＝8.6Hz,2H),7.05-6.93(m,3H),5.62(d,J＝7.6Hz,1H),5.41-5.33(m,1H),3.76(d,J＝11.8Hz,2H),3.60(s,4H),2.73(t,J＝11.8Hz,2H),2.59-2.52(m,7H),2.22(d,J＝6.8Hz,2H),1.89-1.71(m,3H),1.55(d,J＝6.8Hz,3H),1.37(s,9H),1.25-1.19(m,2H)；[M+H]+＝849.6。
实例188和189：3-(叔丁基)-N-((R)-1-(4-(6-(6-(4-((1R,3s)-3-(4-(((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)环丁基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺和3-(叔丁基)-N-((R)-1-(4-(6-(6-(4-((1S,3s)-3-(4-(((R)-2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)环丁基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
/>
将(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺(100mg，0.177mmol)、3-((4-(3-氧代环丁基)苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮(72mg，0.266mmol)和Ti(i-PrO)4(0.1mL)在THF(8.0mL)和DMF(4.0mL)中的溶液在25℃搅拌16小时。然后添加NaBH(OAc)3(187.6mg，0.885mmol)并在室温搅拌2小时。将所得混合物用二氯甲烷(3x 20mL)萃取，并用水(30mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝100:0至90:10梯度洗脱)和制备型HPLC纯化，得到实例188(9mg，6％)和实例189(23mg，16％)。实例188：1H NMR(500MHz,DMSO)δH 12.59(s,1H),10.77(s,1H),9.95(d,J＝7.7Hz,1H),8.81(s,1H),8.76(s,1H),8.18(d,J＝8.7Hz,1H),8.09(d,J＝8.2Hz,1H),8.04(s,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,1H),7.29(s,1H),6.96(t,J＝8.2Hz,3H),6.64(dd,J＝16.2,8.3Hz,3H),5.68(d,J＝7.6Hz,1H),5.40-5.36(m,1H),4.35-4.23(m,1H),3.69-3.55(m,4H),3.54-3.46(m,1H),3.14-3.06(m,1H),3.03-2.92(m,1H),2.79-2.70(m,1H),2.69-2.62(m,1H),2.62-2.55(m,1H),2.54(s,3H),2.45-2.34(m,3H),2.14-2.06(m,1H),1.91-1.75(m,3H),1.55(d,J＝6.9Hz,3H),1.37(s,9H)；[M+H]+＝822.6。实例189：1H NMR(500MHz,DMSO)δH12.58(s,1H),10.76(d,J＝7.6Hz,1H),9.95(d,J＝7.4Hz,1H),8.86-8.78(m,1H),8.76(dd,J＝4.0,2.2Hz,1H),8.29(s,1H),8.17(d,J＝6.5Hz,1H),8.09(dd,J＝11.9,6.1Hz,1H),8.04(d,J＝5.0Hz,1H),7.66(dd,J＝7.9,4.0Hz,1H),7.33-7.23(m,1H),7.03(dd,J＝16.2,8.3Hz,1H),6.99-6.87(m,2H),6.70-6.56(m,2H),5.66(dd,J＝24.9,11.7Hz,1H),5.42-5.31(m,1H),4.34-4.19(m,1H),3.69-3.54(m,4H),3.16-2.96(m,2H),2.91-2.62(m,5H),2.62-2.52(m,6H),2.17-2.03(m,1H),1.94-1.79(m,2H),1.55(d,J＝5.2Hz,3H),1.36(s,9H)；[M+H]+＝822.7。
实例190：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
步骤1：1-(4-(4-((2-氧代-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2- 基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)二氢 嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将1-(4-(4-((4-(4-溴苯基)-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.0g，1.5mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(456mg，1.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(110mg，0.15mmol)和KOAc(441mg，4.5mmol)在1,4-二噁烷(20.0mL)中的混合物在100℃下在密封管中搅拌过夜。真空蒸发混合物，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝90:10至0:100梯度洗脱)进一步纯化，得到标题产物(370mg，34.4％)。[M+H]+＝718.5。
步骤2：1-(4-(4-((4-(4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-2-氧代哌 嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)二氢嘧啶-2,4 (1H,3H)-二酮
将1-(4-(4-((2-氧代-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(370mg，0.516mmol)、4-氯-6-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(158mg，0.567mmol)、Pd(dppf)Cl2(37.3mg，0.0516mmol)和Na2CO3(109mg，1.03mmol)在1,4-二噁烷(20.0mL)和H2O(4.0mL)中的混合物在圆底烧瓶中在95℃搅拌过夜。将混合物在真空中蒸发以提供粗产物，将其进一步用硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝100:0至97:3梯度洗脱)纯化以给出产物(240mg，粗品)。[M+H]+＝743.4。
步骤3：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-二氧代-3-((2-(三甲 基甲硅烷基)乙氧基)甲基)四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1- 基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
将1-(4-(4-((4-(4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(240mg，0.323mmol)、(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺(160mg，0.388mmol)、Pd(dppf)Cl2(23.6mg，0.0323mmol)和K2CO3(133.7mg,0.969mmol)在1,4-二噁烷(16.0mL)和H2O(4.0mL)中的混合物在圆底烧瓶中在100℃搅拌过夜。将混合物在真空中蒸发以提供粗产物，将其进一步用硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝100:0至90:10梯度洗脱)纯化以给出产物(150mg，粗品)。[M+H]+＝994.4。
步骤4：(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1 (2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4- 基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
将(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-二氧代-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺(150mg，粗品)和三氟乙酸(10mL)在二氯甲烷(3mL)中的混合物在圆底烧瓶中在室温搅拌过夜。真空蒸发混合物，得到粗产物，将其溶于THF(10mL)和NH3.H2O(5mL)中。将混合物在室温搅拌5分钟，然后将混合物用二氯甲烷(3x 20mL)萃取并用水(30mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝100:0至90:10梯度洗脱)和制备型HPLC纯化，得到产物(23mg)。1H NMR(500MHz,DMSO)δH 12.52(s,1H),10.25(s,1H),9.95(d,J＝7.8Hz,1H),8.75(s,1H),8.09(d,J＝8.5Hz,1H),8.04(s,1H),7.95(d,J＝8.7Hz,2H),7.66(d,J＝8.2Hz,1H),7.25(s,1H),7.12(d,J＝8.6Hz,2H),7.03(d,J＝8.7Hz,2H),6.92(d,J＝8.9Hz,2H),5.41-5.34(m,1H),3.93(s,2H),3.72-3.66(m,4H),3.62-3.58(m,2H),3.53-3.47(m,2H),3.30-3.24(m,1H),2.71-2.59(m,5H),2.53(s,3H),1.93-1.81(m,1H),1.67(d,J＝12.0Hz,2H),1.55(d,J＝6.9Hz,3H),1.37(s,9H),1.32-1.22(m,2H)；[M+H]+＝864.6。
实例191和192：3-(叔丁基)-N-((R)-1-(4-(6-(6-(4-((1R,3s)-3-(4-(((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基)苯基)环丁基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺和3-(叔丁基)-N-((R)-1-(4-(6-(6-(4-((1S,3s)-3-(4-(((R)-2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基)苯基)环丁基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺
将(R)-3-(叔丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧杂二唑-5-甲酰胺(200mg，0.354mmol)、3-(4-(3-氧代环丁基)苯氧基)哌啶-2,6-二酮(145mg，0.531mmol)和Ti(i-PrO)4(0.2mL)在THF(16.0mL)和DMF(8.0mL)中的溶液在25℃搅拌16小时，然后加入NaBH(OAc)3(375.2mg，1.77mmol)，并在室温下搅拌2小时。将所得混合物用二氯甲烷(3x 30mL)萃取，并用水(50mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝100:0至90:10梯度洗脱)和制备型HPLC纯化，得到实例191(58mg，20％)和实例192(3mg，1％)。实例191：1H NMR(500MHz,DMSO)δH 12.52(s,1H),10.85(s,1H),9.88(d,J＝7.8Hz,1H),8.74(s,1H),8.70(s,1H),8.11(dd,J＝7.6,5.4Hz,1H),8.02(d,J＝8.3Hz,1H),7.97(s,1H),7.60(d,J＝8.1Hz,1H),7.22(s,1H),7.12(dd,J＝31.1,8.4Hz,2H),6.89(t,J＝6.3Hz,3H),5.33-5.29(m,1H),5.09(dd,J＝10.7,5.0Hz,1H),3.53(s,4H),3.40-3.32(m,1H),3.06-2.97(m,1H),2.70-2.59(m,2H),2.58-2.50(m,1H),2.46(s,3H),2.41-2.27(m,6H),2.17-1.99(m,2H),1.80-1.76(m,1H),1.48(d,J＝6.9Hz,3H),1.30(s,9H)；[M+H]+＝823.5。实例192：1H NMR(500MHz,DMSO)δH 12.74(s,1H),10.92(d,J＝11.1Hz,1H),9.96(dd,J＝7.6,2.8Hz,1H),8.86(s,1H),8.81(s,1H),8.26(d,J＝8.7Hz,1H),8.06(d,J＝7.9Hz,1H),8.02(s,1H),7.67(dd,J＝8.0,2.7Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(s,1H),7.15-7.10(m,1H),7.10-7.02(m,2H),6.96(d,J＝8.6Hz,1H)。5.41-5.33(m,1H),5.23-5.12(m,1H),4.11-3.96(m,2H),3.27-2.98(m,8H),2.80-2.52(m,8H),2.31-2.06(m,3H),1.54(dd,J＝6.8,3.3Hz,3H),1.36(s,9H)；[M+H]+＝822.8。
细胞降解
细胞处理
在康宁96孔板(目录号3799)中的细胞培养基[RPMI1640(吉博科公司(Gibco)，不含酚红，目录号11835-030)、10％热失活FBS、1％PS(吉博科公司，目录号10378)]中以20000个细胞/孔以15μl/孔的体积接种TMD-8细胞。用稀释于0.2％DMSO中的化合物处理TMD-8细胞，根据以下方案进行稀释：(1)在DMSO中从1mM通过6倍稀释制备500×储备溶液，包括总计8个剂量；(2)在细胞培养基中通过转移0.5μl 500×储备溶液至125μl培养基中制备2×溶液；(3)将15μl的2×溶液添加至细胞并孵育6h。
HTFR测定
处理6h后，向每个孔中添加10μl 4x裂解缓冲液；密封板并在平板振荡器上在室温下孵育30min；细胞裂解后，将16μL细胞裂解液转移至PE 384孔HTRF检测板；向每个孔中添加4μL预混合的HTRF抗体；用平板密封器覆盖平板，以1000rpm旋转1min，在室温下孵育过夜；在具有HTRF方案的BMG PheraStar上读数(337nm-665nm-620nm)。
通过以下公式计算化合物的抑制(降解)百分比：化合物的抑制百分比＝100-100×(低信号对照)/(高对照-低对照)，其中信号＝每个测试化合物组
低对照＝仅裂解缓冲液(不含细胞)，表明BTK已完全降解；
高对照＝添加DMSO且不含化合物的细胞组，表明无BTK降解的微板读数；
Dmax是抑制(降解)的最大百分比。
化合物的IC50(DC50)值可通过拟合以下公式获得
Y＝下部+(上部-下部)/(1+((IC50/X)^坡面))
其中，X和Y为已知值，且IC50、坡面、上部和下部为通过软件拟合获得的参数。Y是抑制百分数(由公式计算)，X是化合物的浓度；IC50是达到50％抑制时化合物的浓度。IC50值越小，化合物的抑制能力越强。反之亦然，IC50值越高，化合物的抑制能力越弱；坡面表示拟合曲线的斜率，通常约为1*；下部表示通过数据拟合获得的曲线的最小值，通常为0％±20％；上部表示通过数据拟合获得的曲线的最大值，通常为100％±20％。通过使用Dotmatics数据分析软件进行计算和分析来拟合实验数据。
表1.实例1至实例192的降解结果
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HEK-293细胞毒性测定
细胞处理
在康宁96孔板(目录号3903)中的细胞培养基[DMEM(吉博科公司(Gibco)，目录号11965-092)、10％热失活FBS(吉博科公司，目录号10099)、1％PS(吉博科公司，目录号10378)]中以2000个细胞/孔以50ul/孔的体积接种HEK-293细胞，孵育过夜。用稀释于0.2％DMSO中的化合物处理HEK-293细胞，根据以下方案进行稀释：(1)在DMSO中从5mM通过4倍稀释制备500×储备溶液，包括总计8个剂量；(2)在细胞培养基中通过转移0.5ul 500×储备溶液至125ul培养基中制备2×溶液；(3)将50ul的2×溶液添加至细胞并孵育72h。
细胞毒性检测
向96孔板的每个孔中加入25μl的CellTiter-试剂[(Promega)-目录号G7572]。在定轨振荡器上混合内容物2分钟以诱导细胞裂解。让板在室温下孵育10分钟，以稳定发光信号。使用发光方法在BMG PheraStar上记录发光。
IC50计算
通过以下公式计算化合物的抑制百分比：化合物的抑制百分比＝100-100×(信号低对照)/(高对照-低对照)，其中信号＝每个测试化合物组低对照＝仅培养基组(无细胞)，表明细胞增殖被完全抑制；高对照＝添加DMSO且不含化合物的细胞组，表明细胞增殖，无抑制；Imax是抑制的最大百分比。化合物的IC50值可通过拟合以下公式获得。Y＝下部+(上部-下部)/(1+((IC50/X)^坡面))其中，X和Y为已知值，且IC50、坡面、上部和下部为通过软件拟合获得的参数。Y是抑制百分数(由公式计算)，X是化合物的浓度；IC50是达到50％抑制时化合物的浓度。IC50值越小，化合物的抑制能力越强。反之亦然，IC50值越高，化合物的抑制能力越弱；坡面表示拟合曲线的斜率，通常约为1*；下部表示通过数据拟合获得的曲线的最小值，通常为0％±20％；上部表示通过数据拟合获得的曲线的最大值，通常为100％±20％。通过使用Dotmatics数据分析软件进行计算和分析来拟合实验数据。
表2.实例1至实例192的HEK-293细胞毒性结果
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HEK-290细胞测定中IC50的高值始终表明该化合物更安全。
前述实例和某些实施例的描述应被视为是说明性的，而非限制由权利要求所限定的本发明。如将容易理解的，在不脱离如权利要求中所阐述的本发明的情况下，可以使用上述特征的许多变化和组合。所有这些变化都旨在落入本发明的范围之内。引用的所有参考文献都通过引用以其全文并入本文。
应当理解，即使本文提到了现有技术出版物，但所述提及并不构成承认出版物形成任何国家的本领域公知常识的一部分。

Claims (10)

1.一种具有式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，
其中：
是包含0-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元芳香族环；
部分是选自以下的E3泛素连接酶部分：
L1、L2、L3、L4和L5各自独立地是键、-O-、-CO-、-(CRcRd)n2-或-NRc-；
L6各自独立地是-(CRaRb)n1-、-CO-(CRaRb)n1-NH-(CReRf)n3-、-CO-(CRaRb)n1-NH-、或-(CRaRb)n1-NH-(CReRf)n3-；
Z1、Z2和Z3各自独立地是CR12或N；
Xa、Xb、Xc、Xd和Xe各自独立地是CR12或N；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R10各自独立地是氢、卤素、-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-ORa、-SO2Ra、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(＝NRa)NRbRc、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRbRc、-NRaCO2Rb、-NRaSONRbRc、-NRaSO2NRbRc或-NRaSO2Rb，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地被卤素、羟基、-卤代C1-8烷基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；
或苯环的邻位上的R4和R2形成5或6元碳环；
或Xa与两个相邻碳原子中的任何一个形成双键，条件是Xa是CR12并且R12不存在；
或部分上的两个不相邻的R8形成包含一个或两个或三个CH2的桥；
每个R12独立地是氢或-C1-8烷基；
R9是包含0-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元芳香族环；每个所述芳香族环任选地被以下取代：卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-ORa、-SO2Ra、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(＝NRa)NRbRc、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRbRc、-NRaCO2Rb、-NRaSONRbRc、-NRaSO2NRbRc或-NRaSO2Rb，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地被卤素、羟基、-卤代C1-8烷基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；
n1、n2、n3、m1、m2、m3、m4、m5、p1、p2、p3、p4和p5各自独立地是0、1、2、3或4；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基。
2.一种具有式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，
其中：
是包含0-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元芳香族环；
部分是选自以下的E3泛素连接酶部分：
L1、L2、L3、L4和L5各自独立地是键、-O-、-CO-、-(CRcRd)n2-或-NRc-；
Z1、Z2和Z3各自独立地是CR12或N；
Xa、Xb、Xc、Xd和Xe各自独立地是CR12或N；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R10各自独立地是氢、卤素、-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-ORa、-SO2Ra、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(＝NRa)NRbRc、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRbRc、-NRaCO2Rb、-NRaSONRbRc、-NRaSO2NRbRc或-NRaSO2Rb，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地被卤素、羟基、-卤代C1-8烷基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；
每个R12独立地是氢或-C1-8烷基；
R9是包含0-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元芳香族环；每个所述芳香族环任选地被以下取代：卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-ORa、-SO2Ra、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(＝NRa)NRbRc、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRbRc、-NRaCO2Rb、-NRaSONRbRc、-NRaSO2NRbRc、或-NRaSO2Rb，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每一个任选地被卤素、羟基、-卤代C1-8烷基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；
n1、n2、m1、m2、p1、p2、p3、p4和p5各自独立地是0、1、2、3或4；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中是/>
其中Z4、Z5、Z6和Z7各自独立地选自CH或N；其中*1是指附接至部分的位置，并且**1是指附接至L1的位置。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中是/> 其中Z4、Z5和Z7各自独立地选自CH或N。
5.根据权利要求3或4所述的化合物，其中选自/>
6.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自
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7.一种药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求1-6中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
8.一种抑制BTK活性的方法，该方法包括向个体施用根据权利要求1-6中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，包括具有式(I)的化合物或本文示例的具体化合物。
9.一种治疗患者的疾病或障碍的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的根据权利要求1-6中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐作为BTK激酶抑制剂，其中该疾病或障碍与BTK的抑制有关，优选地，该疾病或障碍是癌症。
10.一种通过抑制和/或蛋白质降解降低BTK活性的方法，该方法包括向个体施用根据权利要求1-6中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐。
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