KR20230003161A - 브루톤의 티로신 키나제(btk) 억제제와 e3 리가제 리간드의 접합에 의한 btk의 분해 및 사용 방법 - Google Patents

브루톤의 티로신 키나제(btk) 억제제와 e3 리가제 리간드의 접합에 의한 btk의 분해 및 사용 방법 Download PDF

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유쳉 왕
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베이진 엘티디
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Abstract

BTK 억제제 모이어티를 E3 리가제 리간드 모이어티와 접합시킴으로써 형성된 이기능성 화합물로서, 표적화된 단백질을 분해를 위해 E3 유비퀴틴 리가제로 동원하는 기능을 하는 화합물, 및 이의 제조 방법 및 용도를 기재한다.

Description

브루톤의 티로신 키나제(BTK) 억제제와 E3 리가제 리간드의 접합에 의한 BTK의 분해 및 사용 방법
본원에서는 BTK 억제제 모이어티를 E3 리가제 리간드 모이어티와 접합시킴으로써 형성된 신규한 이기능성 화합물로서, 표적화된 단백질을 분해를 위해 E3 유비퀴틴 리가제로 동원하는 기능을 하는 화합물, 및 이의 제조 방법 및 용도가 개시되어 있다.
단백질분해 표적화 키메라(PROTAC)는 소분자에 의한 표적 단백질의 선택적 녹다운을 위한 신규 전략이다(참조: Sakamoto KM 등, Proc Natl Acad Sci 2001, 98:8554-9.; Sakamoto K. M. 등, Methods Enzymol. 2005;399:833-847.). PROTAC는 유비퀴틴-프로테아제 시스템을 사용하여 세포에서 특정 단백질을 표적화하고 이의 분해를 유도한다(참조: Zhou P. 등, Mol Cell. 2000;6(3):751-756; Neklesa T. K. 등, Pharmacol Ther. 2017;174:138-144; Lu M. 등, Eur J Med Chem. 2018;146:251-259;). 유비퀴틴-프로테아제 시스템의 정상적인 생리학적 기능은 세포에서 변성되거나, 돌연변이되거나, 해로운 단백질을 제거하는데 관여한다. 유비퀴틴-프로테아좀 시스템(UPS)은 또한 유비퀴틴-프로테아좀 경로(UPP)로서 공지되어 있고, 통상적인 해독 후 조절 기전이고 이는 정상적이고 병리학적 상태에서 단백질 분해에 관여한다(참조: Ardley H.등, Essays Biochem. 2005, 41, 15-30; Komander D. 등, Biochem. 2012, 81, 203-229; Grice G. L. 등, Cell Rep. 2015, 12, 545-553; Swatek K. N. 등, Cell Res. 2016, 26, 399-422). 유비퀴틴은 진핵 세포에서 고도로 보존되어 있고, 변경유전자 분자이고, 76개 아미노산으로 구성되고, 이는 표적 기질에 공유적으로 결합하고 E1, E2 및 E3 효소를 포함하는 효소 반응의 캐스케이드를 통해 표적 기질을 표지시킨다. 후속적으로, 변형된 기질은 유비퀴틴화 매개된 분해를 위해 26S 프로테아좀 복합체에 의해 인지된다. 지금까지, 2개의 E1 효소가 발견되었고, 이들은 UBA1 및 UBA6으로 호칭된다. 한편, 약 40개의 E2 효소 및 600개 초과의 E3 효소가 있고, 이들은 기능적 다양성을 제공하여 많은 다운스트림 단백질 기질의 활성을 지배한다. 그러나, 제한된 수의 E3 유비퀴틴 리가아제만이 소분자 PROTAC 기술에 의해 성공적으로 회수되었다: 폰 히펠-린다우 질환 종양 억제제 단백질(VHL), 마우스 이중 소형 2 동족체(MDM2), 아폽토시스의 세포 억제제(cIAP) 및 세레블론(cereblon) (참조: Philipp O. 등, Chem. Biol. 2017, 12, 2570-2578).
표적 단백질-결합 모이어티와 E3 유비퀴틴 리가제-결합 모이어티로 구성된 이기능적 화합물은 선택된 단백질의 프로테아좀 매개 분해를 유도하는 것으로 나타났다. 이들 약물 유사 분자는 단백질 발현을 일시적으로 제어할 수 있는 가능성을 제공하고, 질환 치료를 위한 생화학적 시약으로 유용할 수 있다. 최근 해에, 이러한 새롭게 개발된 방법은 항종양 연구에서 광범위하게 사용되었고(참조: Lu J. 등, Chem Biol. 2015;22(6):755-763; Ottis P. 등, Chem Biol. 2017; 12(4):892-898.; Crews C. M. 등, J Med Chem. 2018; 61(2):403-404; Neklesa T.K. 등, Pharmacol Ther. 2017, 174:138-144.; Cermakova K. 등, Molecules, 2018.23(8).; An S. 등, EBioMedicine, 2018.; Lebraud H. 등, Essays Biochem. 2017;61(5): 517-527.; Sun Y.H. 등, Cell Res. 2018;28:779-81; Toure M. 등, Angew Chem Int Ed Engl. 2016;55(6):1966-1973; Yonghui Sun 등, Leukemia, volume 33, pages2105-2110(2019); Shaodong Liu 등, Medicinal Chemistry Research, volume 29, pages802-808(2020); 특허 공개 공보, 예를 들어, US20160045607, US20170008904, US20180050021, US20180072711, WO2002020740, WO2014108452, WO2016146985, WO2016149668, WO2016149989, WO2016197032, WO2016197114, WO2017011590, WO2017030814, WO2017079267, WO2017182418, WO2017197036, WO2017197046, WO2017197051, WO2017197056, WO2017201449, WO2017211924, WO2018033556, 및 WO2018071606에 개시되거나 논의되었다.
브로톤의 티로신 키나제(Btk)는 Tec 티로신 키나제 계열에 속한다(참조: Vetrie 등, Nature 361: 226-233, 1993; Bradshaw, Cell Signal. 22: 1175-84, 2010). Btk는 주로 B-세포, 비만 세포 및 대식세포와 같은 대부분의 조혈 세포에서 발현되고(참조: Smith 등, J. Immunol. 152: 557-565, 1994), 골수, 비장 및 림프절 조직에 국소화된다. Btk는 B-세포 수용체(BCR) 및 FcR 신호전달 경로에서 중요한 역할을 수행하고, 상기 경로는 B-세포 개발, 분화에 관여한다(참조: Khan, Immunol. Res. 23: 147, 2001). Btk는 업스트림 Src-계열 키나제에 의해 활성화된다. 활성화되면, Btk는 이어서 PLC-감마를 인산화시켜, B-세포 기능 및 생존률에 대해 효과를 유도한다(참조: Humphries 등, J. Biol. Chem. 279: 37651, 2004). 이들 신호전달 경로는 정확하게 조절되어야 한다. Btk를 암호화하는 유전자 내 돌연변이는 X-연관 무감마글로불린혈증(XLA)으로 공지된 사람의 유전성 B-세포 특이적 면역결핍 질환을 유발한다(참조: Conley 등, Annu. Rev. Immunol. 27: 199-227, 2009). 비정상적인 BCR 매개 신호전달은 조절되지 않은 B-세포 활성화를 초래하여 다수의 자가면역 및 염증성 질환을 유발할 수 있다. 임상전 연구는 Btk 결핍 마우스가 콜라겐 유도 관절염 발병에 내성이 있다. 더욱이, 성숙한 B-세포를 고갈시키는 CD20 항체인 리툭산의 임상 연구는 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스 및 다발성 경화증과 같은 다수의 염증성 질환에서 B 세포의 핵심 역할을 밝힌다(참조: Gurcan 등, Int. Immunopharmacol. 9: 10-25, 2009). 따라서, Btk 억제제는 자가면역 및/또는 염증성 질환을 치료하기 위해 사용할 수 있다.
BTK의 억제는 암 발병(B 세포 악성종양) 및 세포 생존력에 영향을 미치고 자가면역 질환(예를 들어, 류마티스 관절염 및 루푸스)을 개선하는 것으로 나타났다. BTK의 억제는 또한 BTK의 완전한 분해와 같은 대안적 전략을 통해 보고되었고(참조: Alexandru D. 등, Biochemistry 2018, 57, 26, 3564-3575; Adelajda Z. 등, PNAS 2018 115 (31); Dennis D., 등, Blood, 2019, 133:952-961; Yonghui S. 등, Cell Research, 2018, 28, 779-781; Yonghui S. 등, Leukemia, 2019, Degradation of Bruton's tyrosine kinase mutants by PROTACs for the potential treatment of ibrutinib-resistant non-Hodgkin lymphomas), 특허 공개 공보, 예를 들어, US20190276459, WO2019186343, WO2019186358, WO2019148150, WO2019177902, 및 WO2019127008에 개시되거나 논의되었다.
WO2019/186343A1은 화학식 A의 BTK 고갈인자로서 N-(3-(7H-피롤로[2,3-D]피리미딘-4일)페닐)-벤즈아미드 유도체를 개시하고,
Figure pct00001
(화학식 A)
여기서, R1, R1a, R2 및 R2a는 각각의 위치에서 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고; R6은 H 또는 F이고; R7은 H, F, Cl, -CH3, -OCH3, 및 -OCH2CH3으로부터 선택되고; X1은 링커의 그룹이다.
WO2019/186358A1은 화학식 B의 BTK 고갈인자로서 3-하이드록시-N-(3-(7H-피롤로[2,3-D]피리미딘-4일)페닐)-벤즈아미드 유도체를 개시하고,
Figure pct00002
(화학식 B)
여기서, R1은 이소부틸이고; R1a는 H이고; R2는 H 또는 F이고; R2a는 H 또는 F이고; R6은 H 또는 F이고; R7은 H, F, Cl, -CH3, -OCH3, 및 -OCH2CH3으로부터 선택되고; X1은 링커 그룹이다.
공지된 BTK 억제제보다 더 강력하고 BTK의 완전한 분해와 같은 대안적 전략을 통해 BTK를 억제하는 새로운 BTK 억제제 또는 분해제가 필요하다. 본 출원은 상기 필요성을 해결한다.
발명의 요약
본 발명의 하나의 목적은 표적 단백질을 분해를 위해 E3 유비퀴틴 리가아제에 동원하는 기능을 하는 E3 리가아제 리간드와 BTK 억제제를 접합시킴으로써 단백질분해 표적화 키메라(PROTAC) 화합물을 제공하고, 이의 제조 방법 및 용도를 제공하는 것이다. 특히, 본원의 개시내용은 화학식 I을 갖는 PROTAC 화합물을 제공한다.
양상 1: 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체:
[화학식 I]
Figure pct00003
상기 식에서,
Figure pct00004
는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 환이고;
Figure pct00005
모이어티는
Figure pct00006
또는
Figure pct00007
로부터 선택된 E3 유비퀴틴 리가제 모이어티이고;
L1, L2, L3, L4 및 L5는 각각 독립적으로 결합, -O-, -CO-, -(CRcRd)n2- 또는 -NRc-이고;
L6은 각각 독립적으로 -(CRaRb)n1-, -CO-(CRaRb)n1-NH-(CReRf)n3-, -CO-(CRaRb)n1-NH-, 또는 -(CRaRb)n1-NH-(CReRf)n3-이고;
Z1, Z2 및 Z3은 각각 독립적으로 CR12 또는 N이고;
Xa, Xb, Xc, Xd 및 Xe는 각각 독립적으로 CR12 또는 N이고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C1-8알킬, -C1-8알콕시, -C2-8알케닐, -C2-8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -CN, -NO2, -ORa, -SO2Ra, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(=NRa)NRbRc, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCONRbRc, -NRaCO2Rb, -NRaSONRbRc, -NRaSO2NRbRc, 또는 -NRaSO2Rb이고, 상기 -C1-8알킬, -C2-8알케닐, -C2-8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴 각각은 할로겐, 하이드록시, -할로C1-8알킬, -C1-8알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되거나;
페닐 환의 오르토 위치 상에 R4 및 R2는 5- 또는 6-원 탄소 환을 형성하거나;
Xa 및 2개의 인접한 탄소 원자 중 하나는 이중 결합을 형성하고, 단, Xa는 CR12이고, R12는 부재이거나;
Figure pct00008
모이어티 상의 2개의 비-인접한 R8은 1개 또는 2개 또는 3개의 CH2를 포함하는 브릿지를 형성하고;
각각의 R12는 독립적으로 수소 또는 -C1-8알킬이고;
R9는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0-3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 환이고; 상기 방향족 환 각각은 할로겐, -C1-8알킬, -C2-8알케닐, -C2-8알키닐, -C1-8알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO2, -ORa, -SO2Ra, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(=NRa)NRbRc, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCONRbRc, -NRaCO2Rb, -NRaSONRbRc, -NRaSO2NRbRc, 또는 -NRaSO2Rb로 임의로 치환되고, 상기 -C1-8알킬, -C2-8알케닐, -C2-8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴 각각은 할로겐, 하이드록시, -할로C1-8알킬, -C1-8알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되고;
n1, n2, n3, m1, m2, m3, m4, m5, p1, p2, p3, p4 및 p5는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소, -C1-8알킬, -C2-8알케닐, -C2-8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
양상 2: 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체:
[화학식 II]
Figure pct00009
상기 식에서,
Figure pct00010
는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 환이고;
Figure pct00011
모이어티는
Figure pct00012
또는
Figure pct00013
로부터 선택된 E3 유비퀴틴 리가제 모이어티이고;
L1, L2, L3, L4 및 L5는 각각 독립적으로 결합, -O-, -CO-, -(CRcRd)n2- 또는 -NRc-이고;
Z1, Z2 및 Z3은 각각 독립적으로 CR12 또는 N이고;
Xa, Xb, Xc, Xd 및 Xe는 각각 독립적으로 CR12 또는 N이고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C1-8알킬, -C1-8알콕시, -C2-8알케닐, -C2-8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -CN, -NO2, -ORa, -SO2Ra, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(=NRa)NRbRc, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCONRbRc, -NRaCO2Rb, -NRaSONRbRc, -NRaSO2NRbRc, 또는 -NRaSO2Rb이고, 상기 -C1-8알킬, -C2-8알케닐, -C2-8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴 각각은 할로겐, 하이드록시, -할로C1-8알킬, -C1-8알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되거나;
각각의 R12는 독립적으로 수소 또는 -C1-8알킬이고;
R9는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0-3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 환이고; 상기 방향족 환 각각은 할로겐, -C1-8알킬, -C2-8알케닐, -C2-8알키닐, -C1-8알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO2, -ORa, -SO2Ra, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(=NRa)NRbRc, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCONRbRc, -NRaCO2Rb, -NRaSONRbRc, -NRaSO2NRbRc, 또는 -NRaSO2Rb로 임의로 치환되고, 상기 -C1-8알킬, -C2-8알케닐, -C2-8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴 각각은 할로겐, 하이드록시, -할로C1-8알킬, -C1-8알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되고;
n1, n2, m1, m2, p1, p2, p3, p4 및 p5는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, -C1-8알킬, -C2-8알케닐, -C2-8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
양상 3: 양상 1 또는 2에 있어서,
Figure pct00014
가
Figure pct00015
또는
Figure pct00016
인, 화합물:
상기 식에서, Z4, Z5, Z6 및 Z7은 각각 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되고; *1은
Figure pct00017
모이어티에 부착된 위치를 지칭하고, **1은 L1에 부착된 위치를 지칭한다.
양상 4: 양상 1에 있어서,
Figure pct00018
가
Figure pct00019
Figure pct00020
이고, 여기서, Z4, Z5 및 Z7이 각각 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되는, 화합물.
양상 5: 양상 3 또는 4에 있어서,
Figure pct00021
가
Figure pct00022
로부터 선택되는, 화합물.
양상 6: 양상 3 내지 5 중 어느 하나에 있어서, p3이 0,1, 또는 2이고, 각각의 R7이 독립적으로 수소, -C1-8알킬, 또는 -C1-8알콕시, 바람직하게 F, Cl, Br, I, CH3, 또는 -OCH3으로부터 선택되는, 화합물.
양상 7: 양상 1 또는 2에 있어서,
Figure pct00023
모이어티가
Figure pct00024
로부터 선택되는, 화합물.
양상 8: 양상 7에 있어서,
Figure pct00025
모이어티가
Figure pct00026
또는
Figure pct00027
으로부터 선택되고, R10이 수소 또는 할로겐으로부터 선택되고; p5가 0 또는 1인, 화합물.
양상 9: 양상 8에 있어서,
Figure pct00028
모이어티가
Figure pct00029
또는
Figure pct00030
로부터 선택되고, R10이 수소, F, Cl, Br 및 I로부터 선택되는, 화합물.
양상 10: 양상 1 또는 2에 있어서,
Figure pct00031
모이어티가
Figure pct00032
로부터 선택되고, R10이 수소, 할로겐, -C1-8알킬, -ORa이고; Ra는 수소 또는 -C1-8알킬이고; p5가 0 또는 1인, 화합물.
양상 11: 양상 10에 있어서,
Figure pct00033
모이어티가
Figure pct00034
로부터 선택되고; R10이 수소, 할로겐, -C1-8알킬, 또는 -C1-8알콕시; 바람직하게 플루오로, 클로로, 메틸 또는 메톡시인, 화합물.
양상 12: 양상 11에 있어서,
Figure pct00035
모이어티가
Figure pct00036
로부터 선택되는, 화합물.
양상 13: 양상 1 또는 2에 있어서, L1이 결합 또는 -O-이고, L2가 결합인, 화합물.
양상 14: 양상 1 또는 2에 있어서, Ra 및 Rb가 독립적으로 수소 또는 CH3으로부터 선택되고; n1이 1 또는 2인, 화합물.
양상 15: 양상 1 또는 2에 있어서, Xa가 CH 또는 N으로부터 선택되고; Xb가 N이고; Xc가 CH이고, Xd가 N인, 화합물.
양상 16: 양상 1 또는 2에 있어서, m1, m2, m3, m4 및 m5가 각각 독립적으로 0, 1 또는 2, 바람직하게 1로부터 선택되는, 화합물.
양상 17: 양상 1 또는 2에 있어서, p4가 0 또는 1이고, R8이 할로겐, OH, 또는 -C1-8알킬, 바람직하게 CH3으로부터 선택되는, 화합물.
양상 18: 양상 1 또는 2에 있어서,
Figure pct00037
가
Figure pct00038
이고, m3 및 m4가 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4, 또는
Figure pct00039
이고, 여기서, m3이 1, 2, 3 또는 4이고, m4가 0, 1, 2, 3 또는 4인, 화합물.
양상 19: 양상 1 또는 2에 있어서, p4가 2이고, 2개의 비-인접한 R8이 1개 또는 2개 또는 3개의 CH2를 포함하는 브릿지를 형성하는, 화합물.
양상 20: 양상 1에 있어서,
Figure pct00040
가
Figure pct00041
로부터 선택되는, 화합물.
양상 21: 양상 2에 있어서,
Figure pct00042
가
Figure pct00043
로부터 선택되는, 화합물.
양상 22: 양상 1 내지 21 중 어느 한 양상에 있어서, Z1이 CH 또는 N이고; p2=0인, 화합물.
양상 23: 양상 1 내지 22 중 어느 한 양상에 있어서, R1이 메틸, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3 또는 할로겐이고; p1이 0 또는 1이고, R2가 할로겐인, 화합물.
양상 24: 양상 1 내지 23 중 어느 한 양상에 있어서, R3이 수소이고; R4 및 R5가 수소 또는 메틸로부터 선택되는, 화합물.
양상 25: 양상 1 내지 24 중 어느 한 양상에 있어서, R9가
Figure pct00044
이고; Y1, Y2, Y3 및 Y4가 CH, O, S 또는 N으로부터 선택되고; R11이 수소, 할로겐, -C1-8알킬, -C1-8알콕시,-C2-8알케닐, -C2-8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO2, -ORa, -SO2Ra, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(=NRa)NRbRc, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCONRbRc, -NRaCO2Rb, -NRaSONRbRc, -NRaSO2NRbRc, 또는 -NRaSO2Rb로부터 선택되고, 상기 -C1-8알킬, -C2-8알케닐, -C2-8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴 각각이 할로겐, 하이드록시, -할로C1-8알킬, -C1-8알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되고; Ra, Rb, 및 Rc가 각각 독립적으로 수소, -C1-8알킬, -C2-8알케닐, -C2-8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; p6이 0, 1, 2, 3 또는 4인, 화합물.
양상 26: 양상 25에 있어서, Y1이 CH, S, N 또는 O이고; Y2가 CH, O 또는 N이고; Y3이 O, S 또는 N이고; Y4가 S, CH 또는 N인, 화합물.
양상 27: 양상 25 또는 26에 있어서,
Figure pct00045
이
Figure pct00046
또는
Figure pct00047
로부터 선택되는, 화합물.
양상 28: 양상 27에 있어서, R11이
Figure pct00048
로부터 선택되는, 화합물.
양상 29: 양상 1 내지 28 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 화합물이 화학식 III의 화합물인, 화합물:
[화학식 III]
Figure pct00049
상기 식에서,
변수는 본원에서와 같이 정의되어 있다.
하나의 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 IIIA의 화합물이다:
[화학식 IIIA]
Figure pct00050
상기 식에서,
R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C1-8알킬, -C1-8알콕시, -C2-8알케닐, -C2-8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -CN, -NO2, -ORa, -SO2Ra, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(=NRa)NRbRc, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCONRbRc, -NRaCO2Rb, -NRaSONRbRc, -NRaSO2NRbRc, 또는 -NRaSO2Rb이고, 상기 -C1-8알킬, -C2-8알케닐, -C2-8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로사이클릴 각각은 할로겐, 하이드록시, -할로C1-8알킬, -C1-8알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된다.
양상 30: 양상 1에 있어서, 상기 화합물이 화합물 1 내지 192로부터 선택되는, 화합물.
제2 양상에서, 본원에서는 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 개시되어 있다.
제3 양상에서, 본원에서는 BTK 활성을 억제하는 방법이 개시되어 있고, 상기 방법은 화학식 I의 화합물 또는 본원에 예시된 특정 화합물을 포함하는, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
제4 양상에서, 본원에서는 BTK 키나제 억제제로서 본원에 기재된 치료학적 유효량의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 개시되어 있고, 여기서, 본원에 개시된 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 본원에 예시된 특정 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 BTK 의 억제와 연관된다. 바람직하게, 질환 또는 장애는 암이다.
제4 양상에서, 본원에서는 본원에 기재된 치료학적 유효량의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 억제 및/또는 단백질 분해에 의해 BTK 활성을 감소시키는 방법이 개시되어 있다.
정의
하기의 용어는 명세서 전반에 걸쳐 지적된 의미를 갖는다:
첨부된 청구항을 포함하는 본원에 사용된 바와 같이, "a", "an" 및 "the"와 같은 용어의 단수 형태는 문맥에서 달리 명백하게 지적되지 않는 한 이들의 상응하는 복수의 참조물을 포함한다.
용어 "또는"은 문맥에서 달리 명백하게 지적되지 않는 한 용어 "및/또는"을 의미하기 위해 사용되고, 이와 상호교환적으로 사용된다.
용어 "알킬"은 1 내지 18개, 예를 들어, 1 내지 12개, 추가로 예를 들어, 1 내지 10개, 보다 추가로 예를 들어, 1 내지 8개, 또는 1 내지 6개, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 및 측쇄의 포화된 탄화수소 그룹으로부터 선택되는 탄화수소 그룹을 지칭한다. 1 내지 6개 탄소 원자를 포함하는 알킬 그룹(즉, C1-6 알킬)의 예는 제한 없이 메틸, 에틸, 1-프로필 또는 n-프로필("n-Pr"), 2-프로필 또는 이소프로필("i-Pr"), 1-부틸 또는 n-부틸("n-Bu"), 2-메틸-1-프로필 또는 이소부틸("i-Bu"), 1-메틸프로필 또는 s-부틸("s-Bu"), 1,1-디메틸에틸 또는 t-부틸("t-Bu"), 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-2-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2-메틸-3-펜틸, 2,3-디메틸-2-부틸 및 3,3-디메틸-2-부틸 그룹을 포함한다.
용어 "프로필"은 1-프로필 또는 n-프로필("n-Pr"), 2-프로필 또는 이소프로필("i-Pr")을 지칭한다.
용어 "부틸"은 1-부틸 또는 n-부틸("n-Bu"), 2-메틸-1-프로필 또는 이소부틸("i-Bu"), 1-메틸프로필 또는 s-부틸("s-Bu"), 1,1-디메틸에틸 또는 t-부틸("t-Bu")을 지칭한다.
용어 "펜틸"은 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-2-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸을 지칭한다.
용어 "헥실"은 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2-메틸-3-펜틸, 2,3-디메틸-2-부틸 및 3,3-디메틸-2-부틸을 지칭한다.
용어 "할로겐"은 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br) 및 요오도(I)를 지칭한다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 수소가 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도와 같은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 대체된 알킬 그룹을 지칭한다. 할로알킬의 예는 제한 없이 할로C1-8알킬, 할로C1-6알킬 또는 할로 C1-4알킬, 예를 들어 -CF3, -CH2Cl, -CH2CF3, -CHCl2, -CF3 등을 포함한다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 C=C 이중 결합 및 2 내지 18개, 예를 들어 2 내지 8개, 추가로, 예를 들어, 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 및 측쇄 탄화수소 그룹으로부터 선택된 탄화수소 그룹을 지칭한다. 알케닐 그룹, 예를 들어, C2-6 알케닐의 예는 제한 없이 에테닐 또는 비닐, 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐, 2-메틸프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 부타-1,3-디에닐, 2-메틸부타-1,3-디에닐, 헥스-1-에닐, 헥스-2-에닐, 헥스-3-에닐, 헥스-4-에닐, 및 헥사-1,3-디에닐 그룹을 포함한다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 C≡C 이중 결합 및 2 내지 18개, 예를 들어, 2 내지 8개, 추가로, 예를 들어, 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 및 측쇄 탄화수소 그룹으로부터 선택된 탄화수소 그룹을 지칭한다. 알키닐 그룹, 예를 들어, C2-6 알키닐의 예는 제한 없이 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐(프로파르길), 1-부티닐, 2-부티닐, 및 3-부티닐 그룹을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 융합된, 브릿지된 또는 스피로 사이클로알킬을 포함하는 모노사이클릭 및 폴리사이클릭(예를 들어, 바이사이클릭 및 트리사이클릭)을 포함하는, 포화된 사이클릭 탄화수소 그룹으로부터 선택된 탄화수소 그룹을 지칭한다.
예를 들어, 사이클로알킬 그룹은 3 내지 12개, 예를 들어, 3 내지 10개, 추가로 예를 들어, 3 내지 8개, 추가로 예를 들어, 3 내지 6개, 3 내지 5개, 또는 3 내지 4개 탄소 원자를 포함할 수 있다. 심지어 추가로 예를 들어, 사이클로알킬 그룹은 3 내지 12개, 예를 들어, 3 내지 10개, 추가로 예를 들어, 3 내지 8개, 3 내지 6개 탄소 원자를 포함하는 모노사이클릭 그룹으로부터 선택될 수 있다. 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실, 및 사이클로도데실 그룹을 포함한다. 특히, 포화 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹, 예를 들어 C3-8사이클로알킬의 예는 제한 없이 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸 그룹을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함하지만 이에 제한되지 않는 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 모노사이클릭 환(C3-6사이클로알킬로 약칭됨)이다. 바이사이클릭 사이클로알킬 그룹의 예는 [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] 및 [6,6] 환 시스템으로부터 선택되는 융합된 바이사이클릭 환으로서 또는 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 및 바이사이클로[3.2.2]노난으로부터 선택되는 브릿지된 바이사이클릭 환으로서 배열된 7 내지 12개 환을 갖는 것들을 포함한다. 바이사이클릭 사이클로알킬 그룹의 추가의 예는 [5,6] 및 [6,6] 환 시스템으로부터 선택되는 바이사이클릭 환으로서 배열된 것들을 포함한다.
"스피로 사이클로알킬"이라는 용어는 탄소 원자를 포함하고 하나의 원자를 공유하는 적어도 2개의 환에 의해 형성되는 사이클릭 구조를 지칭한다. "7 내지 12원 스피로 사이클로알킬"이라는 용어는 7 내지 12개 탄소 원자를 포함하고 하나의 원자를 공유하는 적어도 2개의 환에 의해 형성되는 사이클릭 구조를 지칭한다.
용어 "융합된 사이클로알킬"은 포화되고 2개의 인접한 원자를 공유하는 2개 이상의 환에 의해 형성되는 본원에 정의된 바와 같은 바이사이클릭 사이클로알킬 그룹을 지칭한다.
용어 "브릿지된 사이클로알킬"은 탄소 원자를 포함하고 서로 인접하지 않은 2개의 원자를 공유하는 2개의 환에 의해 형성되는 사이클릭 구조를 지칭한다. 용어 "7 내지 10원 브릿지된 사이클로알킬"은 7 내지 12개의 탄소 원자를 함유하고, 서로 인접하지 않은 2개의 원자를 공유하는 2개의 환에 의해 형성되는 사이클릭 구조를 지칭한다.
용어 "사이클로알케닐"은 단일 또는 다중 환을 갖고 적어도 하나의 이중 결합, 및 바람직하게는 1 내지 2개의 이중 결합을 갖는 3 내지 10개의 탄소 원자의 비방향족 사이클릭 알킬 그룹을 지칭한다. 하나의 구현예에서, 사이클로알케닐은 사이클로펜테닐 또는 사이클로헥세닐, 1-사이클로펜트-1-에닐, 1-사이클로펜트-2-에닐, 1-사이클로펜트-3-에닐, 1-사이클로헥스-1-에닐, 1-사이클로헥스-2-에닐, 1-사이클로헥스-3-에닐, 사이클로헥사디에닐, 바람직하게 사이클로헥세닐이다.
용어 "융합된 사이클로알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 함유하고 2개의 인접한 원자를 공유하는 2개 이상의 환에 의해 형성되는 본원에 정의된 바와 같은 바이사이클릭 사이클로알킬 그룹을 지칭한다.
용어 "사이클로알키닐"은 단일 또는 다중 환을 갖고 적어도 하나의 삼중 결합을 갖는 5 내지 10개의 탄소 원자의 비방향족 사이클로알킬 그룹을 지칭한다.
용어 "융합된 사이클로알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하고, 2개의 인접한 원자를 공유하는 2개 이상의 환에 의해 형성되는 본원에 정의된 바와 같은 바이사이클릭 사이클로알킬 그룹을 지칭한다.
용어 "벤조 융합된 사이클로알킬"은 4- 내지 8-원 모노사이클릭 사이클로알킬 환이 벤젠 환에 융합된 바이사이클릭 융합된 사이클로알킬이다. 예를 들어, 벤조 융합된 사이클로알킬은
Figure pct00051
또는
Figure pct00052
이고, 여기서, 물결선은 부착점을 나타낸다.
용어 "벤조 융합된 사이클로알케닐"은 4- 내지 8-원 모노사이클릭 사이클로알케닐 환이 벤젠 환에 융합된 바이사이클릭 융합된 사이클로알케닐이다.
용어 "벤조 융합된 사이클로알키닐"은 4- 내지 8-원 모노사이클릭 사이클로알키닐 환이 벤젠 환에 융합된 바이사이클릭 융합된 사이클로알키닐이다.
융합된 사이클로알킬, 융합된 사이클로알케닐, 또는 융합된 사이클로알키닐의 예는 바이사이클로[1.1.0]부틸, 바이사이클로[2.1.0]펜틸, 바이사이클로[3.1.0]헥실, 바이사이클로[4.1.0]헵틸, 바이사이클로[3.3.0]옥틸, 바이사이클로[4.2.0]옥틸, 데칼린, 및 벤조 3 내지 8원 사이클로알킬, 벤조 C4-6　사이클로알케닐, 2,3-디하이드로-1H-인데닐, 1H-인데닐, 1,2,3,4-테트랄릴, 1,4-디하이드로나프틸 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바람직한 구현예는 8 내지 9원 융합된 환이고, 이는 상기 예 내에서 8 내지 9 환 원자를 함유하는 사이클릭 구조를 지칭한다.
단독으로 사용되거나 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "아릴"은 하기로부터 선택되는 그룹을 지칭한다:
a) 5- 및 6-원 카보사이클릭 방향족 환, 예를 들어, 페닐;
b) 적어도 하나의 환이 카보사이클릭 및 방향족, 예를 들어, 나프틸 및 인다닐인 7 내지 12원 바이사이클릭 환 시스템과 같은 바이사이클릭 환 시스템; 및
c) 적어도 하나의 환이 카보사이클릭 및 방향족, 예를 들어, 플루오레닐인 10 내지 15원 트리사이클릭 환 시스템과 같은 트리사이클릭 환 시스템.
용어 "방향족 탄화수소 환" 및 "아릴"은 본원의 개시내용 전반에 걸쳐 상호교환적으로 사용된다. 일부 구현예에서, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 탄화수소 환은 5 내지 10개 환 형성 탄소 원자를 갖는다(즉, C5-10 아릴). 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 탄화수소 환의 예는 제한 없이 페닐, 나프트-1-일, 나프트-2-일, 안트라세닐, 페난트레닐 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 방향족 탄화수소 환은 나프탈렌 환(나프트-1-일 또는 나프트-2-일) 또는 페닐 환이다. 일부 구현예에서, 방향족 탄화수소 환은 페닐 환이다.
구체적으로, 용어 "바이사이클릭 융합된 아릴"은 본원에 정의된 바와 같은 바이사이클릭 아릴 환을 지칭한다. 전형적인 바이사이클릭 융합된 아릴은 나프탈렌이다.
용어 "헤테로아릴"은 하기로부터 선택되는 그룹을 지칭한다:
a) 질소(N), 황(S) 및 산소(O)로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자, 예를 들어, 1 내지 4개 또는 일부 구현예에서, 1 내지 3개, 일부 구현예에서, 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 환 원자는 탄소인 5-, 6- 또는 7-원 방향족 모노사이클릭 환;
b) 적어도 하나의 환이 방향족이고 적어도 하나의 헤테로원자가 방향족 환에 존재하는, N, O 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자, 예를 들어, 1 내지 4개 또는 일부 구현예에서, 1 내지 3개 또는 다른 구현예에서 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고 나머지 환 원자는 탄소인 7- 내지 12-원 바이사이클릭 환; 및
c) 적어도 하나의 환이 방향족이고 적어도 하나의 헤테로원자가 방향족 환에 존재하는, N, O 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자, 예를 들어, 1 내지 4개 또는 일부 구현예에서, 1 내지 3개 또는 다른 구현예에서 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고 나머지 환 원자는 탄소인 11- 내지 14-원 트리사이클릭 환.
헤테로아릴 그룹에서 S 및 O 원자의 총 수가 1을 초과하는 경우, 이들 헤테로원자는 서로 인접해 있지 않다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴 그룹에서 S 및 O 원자의 총 수는 2개 이하이다. 일부 구현예에서, 방향족 헤테로사이클에서 S 및 O 원자의 총 수는 1개 이하이다. 헤테로아릴 그룹이 1개 초과의 헤테로원자 환 구성원을 함유하는 경우, 헤테로원자는 동일하거나 상이할 수 있다. 헤테로아릴 그룹의 환(들) 중에 질소 원자는 산화되어 N-산화물을 형성할 수 있다.
구체적으로, 용어 "바이사이클릭 융합된 헤테로아릴"은 본원에 정의된 바와 같은 7- 내지 12-원, 바람직하게는 7- 내지 10-원, 보다 바람직하게는 9- 또는 10-원 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 환을 지칭한다. 전형적으로, 바이사이클릭 융합된 헤테로아릴은 5-원/5-원, 5-원/6-원, 6-원/6-원, 또는 6-원/7-원 바이사이클릭이다. 그룹은 환 중 어느 하나를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다.
바이사이클릭 융합된 헤테로아릴의 대표적인 예는 제한 없이 하기 그룹을 포함한다: 벤즈이속사졸릴, 벤조디아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조푸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤족사졸릴, 푸로피리디닐, 푸로피롤릴, 이미다조피리디닐, 이미다조피리딜, 이미다조티아졸릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소벤조푸릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐 (또는 이소퀴놀릴), 나프티리디닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라지노피리다지닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸로피리미디닐, 피라졸로피리딜, 피라졸로트리아지닐, 피리다졸로피리딜, 피롤로피리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐 (또는 퀴놀릴), 퀴녹살리닐, 티아졸로피리딜, 티에노피라지닐, 티에노피라졸릴, 티에노피리딜, 티에노피롤릴, 티에노티에닐, 또는 트리아졸로피리딜.
용어 "벤조 융합된 헤테로아릴"은 본원에 정의된 바와 같은 5- 내지 7-원(바람직하게, 5- 또는 6-원) 모노사이클릭 헤테로아릴 환이 벤젠 환에 융합된 바이사이클릭 융합된 헤테로아릴이다.
용어 "방향족 헤테로사이클릭 환" 및 "헤테로아릴"은 본원의 개시내용 전반에 걸쳐 상호교환적으로 사용된다. 일부 구현예에서, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 환은 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자 환 구성원이 질소(N), 황(S) 및 산소(O)로부터 독립적으로 선택되고 나머지 환 구성원이 탄소인, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-개 환 형성 구성원을 갖는다. 일부 구현예에서, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 환은 질소(N), 황(S) 및 산소(O)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 환 구성원을 포함하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환이다. 일부 구현예에서, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 환은 모노사이클릭이고 질소(N), 황(S) 및 산소(O)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 환 구성원을 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 환이다. 일부 구현예에서, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 환은 바이사이클릭이고 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 환 구성원을 갖는 8- 내지 10-원 헤테로아릴 환이다.
헤테로아릴 그룹 또는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 환의 예는(우선순위 1로 할당된 연결 위치로부터 넘버링된 바와 같이) 피리딜(예를 들어, 2-피리딜, 3-피리딜, 또는 4-피리딜), 시놀리닐, 피라지닐, 2,4-피리미디닐, 3,5-피리미디닐, 2,4-이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 또는 1,3,4-티아디아졸릴), 테트라졸릴, 티에닐(예를 들어, 티엔-2-일, 티엔-3-일), 트리아지닐, 벤조티에닐, 푸릴 또는 푸라닐, 벤조푸릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 옥사디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 또는 1,3,4-옥사디아졸릴), 프탈라지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 트리아졸릴(예를 들어, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 또는 1,3,4-트리아졸릴), 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피라졸릴, 피롤로피리디닐(예를 들어, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일), 피라졸로피리디닐(예를 들어, 1H-피라졸로[3, 4-b]피리딘-5-일), 벤족사졸릴(예를 들어, 벤조[d]옥사졸-6-일), 프테리디닐, 푸리닐, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3, 4-디아졸릴, 푸라자닐(예를 들어, 푸라잔-2-일, 푸라잔-3-일), 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 푸로피리디닐, 벤조티아졸릴(예를 들어, 벤조[d]티아졸-6-일), 및 인다졸릴(예를 들어, 1H-인다졸-5-일)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"헤테로사이클릴", "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은 상호교환될 수 있고, 환 구성원으로서 질소, 산소 또는 임의로 산화된 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 환 구성원이 탄소인 비-방향족 헤테로사이클릴 그룹을 지칭하고, 이는 모노사이클릭, 융합된, 브릿지된 및 스피로 환을 포함하고, 즉, 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 브릿지된 헤테로사이클릴, 스피로 헤테로사이클릴, 및 융합된 헤테로사이클릴 그룹을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "임의로 산화된 황"은 S, SO 또는 SO2를 지칭한다.
용어 "모노사이클릭 헤테로사이클릴"은 모노사이클릭 그룹을 지칭하고, 여기서 적어도 하나의 환 구성원(예를 들어, 1-3개 헤테로원자, 1 또는 2개 헤테로원자(들))은 질소, 산소 또는 임의로 산화된 황으로부터 선택된 헤테로원자이다. 헤테로사이클은 포화될 수 있거나 부분적으로 포화될 수 있다.
예시적인 모노사이클릭 4 내지 9-원 헤테로사이클릴 그룹은 제한 없이 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-4-일, 피라졸리딘-2-일, 피라졸리딘-3-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 2,5-피페라지닐, 피라닐, 모르폴리닐, 모르폴리노, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 옥시라닐, 아지리딘-1-일, 아지리딘-2-일, 아조칸-1-일, 아조칸-2-일, 아조칸-3-일, 아조칸-4-일, 아조칸-5-일, 티이라닐, 아제티딘-1-일, 아제티딘-2-일, 아제티딘-3-일, 옥세타닐, 티에타닐, 1,2-디티에타닐, 1,3-디티에타닐, 디하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 호모피페리디닐, 아제판-1-일, 아제판-2-일, 아제판-3-일, 아제판-4-일, 옥세파닐, 티에파닐, 1,4-옥사티아닐, 1,4-디옥세파닐, 1,4-옥사티에파닐, 1,4-옥사아제파닐, 1,4-디티에파닐, 1,4-티아제파닐 및 1,4-디아제파닐, 1,4-디티아닐, 1,4-아자티아닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 디하이드로티에닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 디티아닐, 디티올라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 피리미디노닐 또는 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함한다.
용어 "스피로 헤테로사이클릴"은 환 구성원으로서 질소, 산소 또는 임의로 산화된 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 환 구성원이 탄소인, 하나의 통상적인 탄소 원자(스피로 원자로 지칭됨)를 통해 연결된 환을 갖는 5 내지 20-원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴을 지칭한다. 스피로 헤테로사이클릴 그룹의 하나 이상의 환은 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있지만, 환 중 어느 것도 완전히 공액된 파이-전자 시스템을 갖지 않는다. 바람직하게, 스피로 헤테로사이클릴은 6 내지 14-원 및 보다 바람직하게 7 내지 12-원이다. 통상적인 스피로 원자의 수에 따라, 스피로 헤테로사이클릴은 모노-스피로 헤테로사이클릴, 디-스피로 헤테로사이클릴, 또는 폴리-스피로 헤테로사이클릴일 수 있고, 바람직하게 모노-스피로 헤테로사이클릴 또는 디-스피로 헤테로사이클릴, 및 보다 바람직하게 4-원/3-원, 4-원/4-원, 3-원/5-원, 4-원/5-원, 4-원/6-원, 5-원/5-원, 또는 5-원/6-원 모노-스피로 헤테로사이클릴을 지칭한다. 스피로 헤테로사이클릴의 대표적인 예는 제한 없이 하기 그룹을 포함한다: 2,3-디하이드로스피로[인덴-1,2'-피롤리딘] (예를 들어, 2,3-디하이드로스피로[인덴-1,2'-피롤리딘]-1'-일), 1,3-디하이드로스피로[인덴-2, 2'-피롤리딘] (예를 들어, 1,3-디하이드로스피로[인덴-2,2'-피롤리딘]-1'-일), 아자스피로[2.4]헵탄(예를 들어, 5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일), 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(예를 들어, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일), 아자스피로[3.4]옥탄(예를 들어, 6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일), 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄(예를 들어, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일), 아자스피로[3.4]옥탄(예를 들어, 6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일), 아자스피로[3.4]옥탄(예를 들어, 6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일), 1,7-디옥사스피로[4.5]데칸 2-옥사-7-아자-스피로[4.4]노난(예를 들어, 2-옥사-7-아자-스피로[4.4]논-7-일), 7-옥사-스피로[3.5]노닐 및 5-옥사-스피로[2.4]헵틸.
용어 "융합된 헤테로사이클릴"은 5 내지 20-원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴 그룹을 지칭하고, 여기서 상기 시스템 내 각각의 환은 환 구성원으로서 질소, 산소 또는 임의로 산화된 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 환 구성원이 탄소인, 다른 환과 인접한 원자 쌍(탄소 및 탄소 원자 또는 탄소 및 질소 원자)을 공유한다. 융합된 헤테로사이클릭 그룹의 하나 이상의 환은 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있지만, 융합된 헤테로사이클릭 그룹은 완전히 공액된 파이-전자 시스템을 갖지 않는다. 바람직하게, 융합된 헤테로사이클릴은 6 내지 14-원 및 보다 바람직하게 7 내지 12-원, 또는 7- 내지 10-원이다. 구성 환의 수에 따라, 융합된 헤테로사이클릴은 바이사이클릭, 트리사이클릭, 테트라사이클릭, 또는 폴리사이클릭 융합된 헤테로사이클릴일 수 있다. 그룹은 환 중 어느 하나를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다.
구체적으로, 용어 "바이사이클릭 융합된 헤테로사이클릴"은 2개의 융합된 환을 포함하고, 환 구성원으로서 질소, 산소 또는 임의로 산화된 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 본원에 정의된 바와 같은 7 내지 12-원, 바람직하게는 7- 내지 10-원, 보다 바람직하게 9- 또는 10-원 융합 헤테로사이클릴을 지칭한다. 전형적으로, 바이사이클릭 융합된 헤테로사이클릴은 5-원/5-원, 5-원/6-원, 6-원/6-원, 또는 6-원/7-원 바이사이클릭 융합된 헤테로사이클릴이다. (바이사이클릭) 융합된 헤테로사이클의 대표적인 예는 제한 없이 하기 그룹을 포함한다: 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤, 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 이소인돌리닐, 옥타하이드로-벤조[b][1,4]디옥신, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 벤조피라닐, 디하이드로티아졸로피리미디닐, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴 (또는 테트라하이드로이소퀴놀리닐), 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤족사지닐, 디하이드로벤조이미다졸릴, 테트라하이드로벤조티에닐, 테트라하이드로벤조푸라닐, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥소닐, 크로마닐, 크로메닐, 옥타하이드로크로메닐, 디하이드로벤조디옥시닐, 디하이드로벤족세지닐, 디하이드로벤조디옥세피닐, 디하이드로티에노디옥시닐, 디하이드로벤조옥사제피닐, 테트라하이드로벤조옥사제피닐, 디하이드로벤조아제피닐, 테트라하이드로벤조아제피닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 또는 테트라하이드로피라졸로피리미디닐(예를 들어, 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일).
용어 "벤조 융합된 헤테로사이클릴"은 본원에 정의된 바와 같은 4 내지 9-원(바람직하게 5- 또는 6-원) 헤테로사이클릴이 벤젠 환에 융합된 바이사이클릭 융합된 헤테로사이클릴이다.
용어 "브릿지된 헤테로사이클릴"은 환 구성원으로서 질소, 산소 또는 임의로 산화된 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 환 구성원이 탄소인, 상기 시스템 내 모든 2개의 환이 2개의 연결되지 않는 원자를 공유하는, 5 내지 14-원 폴리사이클릭 헤테로사이클릭 알킬 그룹을 지칭한다. 브릿지된 헤테로사이클릴 그룹의 하나 이상의 환은 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있지만, 환 중 어느 것도 완전히 공액된 파이-전자 시스템을 갖지 않는다. 바람직하게, 브릿지된 헤테로사이클릴은 6 내지 14-원 및 보다 바람직하게 7 내지 10-원이다. 구성원 환의 수에 따라, 브릿지된 헤테로사이클릴은 바이사이클릭, 트리사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 브릿지된 헤테로사이클릴일 수 있고, 바람직하게는 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 브릿지된 헤테로사이클릴, 및 보다 바람직하게 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릴을 지칭한다. 브릿지된 헤테로사이클릴의 대표적인 예는 제한 없이 하기 그룹을 포함한다: 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, 아자바이사이클로[3.1.0]헥실, 2-아자바이사이클로[2.2.2]옥틸 및 2-아자바이사이크로[3.3.2]데실.
본원에 기재된 용어 "적어도 하나의 치환체"는 원자가 이론이 충족되는 한, 예를 들어 1 내지 4개, 예를 들어 1 내지 3개, 추가로 1 또는 2개의 치환체를 포함한다. 예를 들어, 본원에 기재된 "적어도 하나의 치환체 R6d"는 본원에 기재된 바와 같이 R6d의 목록으로부터 선택된, 1 내지 4개, 예를 들어 1 내지 3개, 추가로 1 또는 2개의 치환체를 포함한다.
본원에 개시된 화합물은 비대칭 중심을 함유할 수 있고 따라서 에난티오머로서 존재할 수 있다. "에난티오머"는 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 화합물의 2개의 입체이성질체를 지칭한다. 본원에 개시된 화합물이 2개 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우, 이들은 추가로 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 에난티오머 및 부분입체이성질체는 광범위한 부류의 입체이성질체에 속한다. 실질적으로 순수한 분리된 에탄니오머, 이의 라세믹 혼합물 및 부분압체이성질체의 혼합물로서 모든 상기 가능한 입체이성질체가 포함되는 것으로 의도된다. 본원에 기재된 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 염의 모든 입체이성질체가 포함되는 것으로 의도된다. 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 하나의 이성체에 대한 언급은 임의의 가능한 이성체에 적용한다. 이성질체 조성이 지정되지 않은 경우, 가능한 모든 이성질체가 포함된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "실질적으로 순수한"은 표적 입체 이성질체가 35 중량% 이하, 예를 들어 30 중량% 이하, 추가로 예를 들어 25 중량% 이하, 더 나아가 예를 들어 20 중량% 이하의 임의의 다른 입체 이성질체(들)을 함유함을 의미한다. 일부 구현예에서, 용어 "실질적으로 순수한"은 표적 입체이성질체가 10 중량% 이하, 예를 들어, 5 중량% 이하, 예를 들어, 1중량% 이하의 임의의 다른 입체이성질체(들)을 함유함을 의미한다.
본원에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합을 함유하는 경우, 달리 특정되지 않는 한, 이러한 이중 결합은 E 및 Z 기하 이성질체 둘 다를 포함함을 의미한다.
본원에 기재된 화합물이 이치환된 사이클릭 환 시스템을 함유하는 경우, 이러한 환 시스템 상에서 발견되는 치환체는 시스 및 트랜스 형태를 취할 수 있다. 시스 형성은 치환체 둘 다가 탄소 상의 2개의 치환체 위치의 상부 측에 있다는 것을 의미하고, 트랜스는 그들이 반대 측에 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 이치환된 사이클릭 환 시스템은 사이클로헥실 또는 사이클로부틸 환일 수 있다.
반응 생성물을 서로 및/또는 출발 물질로부터 분리하는 것이 유리할 수 있다. 각 단계 또는 일련의 단계의 목적하는 생성물은 당업계에서 통상적인 기술에 의해 목적하는 정도의 균질성으로 분리 및/또는 정제(이하 분리)된다. 전형적으로, 이러한 분리는 다중상 추출, 용매 또는 용매 혼합물로부터의 결정화, 증류, 승화 또는 크로마토그래피를 포함한다. 크로마토그래피는, 예를 들어, 다음을 포함하는 임의의 다수의 방법을 포함할 수 있다: 역상 및 정상; 크기 배제; 이온 교환; 고압, 중압 및 저압 액체 크로마토그래피 방법 및 장치; 소규모 분석; 모의 이동층("SMB") 및 정제용 박층 또는 후층 크로마토그래피, 및 소규모 박층 및 플래시 크로마토그래피. 당업자는 목적하는 분리를 달성할 가능성이 가장 높은 기술을 적용할 것이다.
"부분입체이성질체"는 2개 이상의 키랄 중심을 갖지만 서로 거울상이 아닌 화합물의 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분획 결정화와 같은 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 물리적 또는 화학적 차이에 기초하여 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 에난티오머는 에난티오머 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물(예를 들어, 키랄 알콜 또는 모셔 산 클로라이드(Mosher's acid chloride)와 같은 키랄 보조제)과 반응시켜 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체 이성질체를 분리하고 개별 부분입체 이성질체를 상응하는 순수 에난티오머로 전환(예를 들어, 가수분해)시킴으로써 분리될 수 있다. 에난티오머 및 부분입체이성질체는 또한 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분리될 수 있다.
단일 입체이성질체, 예를 들어, 실질적으로 순수 에난티오머는 광학 활성 분리 제제를 사용한 부분입체이성질체의 형성과 같은 방법을 사용하여 라세믹 혼합물을 분리하여 수득될 수 있다(참조: Eliel, E. 및 Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994; Lochmuller, C. H., 등 "Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review." J. Chromatogr., 113(3) (1975): pp. 283-302). 본 발명의 키랄 화합물의 라세믹 혼합물은 다음을 포함하는 임의의 적합한 방법에 의해 분리되고 단리될 수 있다: (1) 키랄 화합물을 사용한 이온성 부분입체 이성질체 염의 형성 및 분획 결정화 또는 기타 방법에 의한 분리, (2) 키랄 유도체화 시약을 사용한 부분입체이성질체 화합물의 형성, 부분입체 이성질체의 분리 및 순수한 입체이성질체로의 전환, 및 (3) 키랄 조건 하에서 직접적으로 실질적으로 순수하거나 풍부한 입체이성질체의 분리. 하기 문헌을 참조한다: Wainer, Irving W., Ed. Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993.
"약제학적으로 허용되는 염"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 사람 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염은 본원에 개시된 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 동일계에서 제조될 수 있거나, 유리 염기 작용기를 적합한 유기산과 반응시키거나 산성 그룹을 적합한 염기와 반응시킴으로써 별도로 제조될 수 있다.
또한, 본원에 기재된 화합물이 산 부가염으로서 수득되는 경우, 상기 유리 염기는 산 염의 용액을 염기성화함으로써 유리 염기를 수득할 수 있다. 반대로, 생성물이 유리 염기인 경우, 약학적으로 허용되는 부가염과 같은 부가염은 유리 염기를 적합한 유기 용매에 용해시키고 용액을 산으로 처리하여 염기 화합물로부터 산 부가염을 제조하기 위한 통상적인 제조 방법에 따라 제조할 수 있다. 당업자는 무독성의 약제학적으로 허용되는 부가염을 제조하기 위해 과도한 실험 없이 사용될 수 있는 다양한 합성 방법을 인지할 것이다.
본원에 정의된 바와 같이, "이의 약제학적으로 허용되는 염"은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 염, 및 화학식 I의 화합물의 입체이성질체의 염, 예를 들어, 에난티오머의 염 및/또는 부분입체이성질체의 염을 포함한다.
본원에서 용어 "투여", "투여하는", "치료하는" 및 "치료"는 동물, 사람, 실험 대상체, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유체에 적용되는 경우, 외인성 약제, 치료제, 진단제 또는 조성물의 동물, 사람, 대상체, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유체로의 접촉을 의미한다. 세포의 치료는 시약의 세포로의 접촉 및 시약의 유체로의 접촉을 포함하고, 여기서 상기 유체는 세포와 접촉되어 있다. 용어 "투여" 및 "치료"는 또한 시약, 진단제, 결합 화합물, 또는 다른 세포에 의한 세포의 시험관내 및 생체외 치료를 의미한다. 본원에서 용어 "대상체"는 임의의 유기체, 바람직하게는 동물, 보다 바람직하게는 포유동물(예를 들어, 래트, 마우스, 개, 고양이 및 토끼) 및 가장 바람직하게는 사람을 포함한다.
"유효량" 또는 "치료학적 유효량"이라는 용어는 질환, 또는 질환 또는 장애의 임상적 증상 중 적어도 하나를 치료하기 위해 대상체에게 투여되는 경우, 질환, 장애 또는 증상에 대한 상기 치료에 영향을 미치기에 충분한 화합물과 같은 활성 성분의 양을 지칭한다. "치료학적 유효량"은 화합물, 질환, 장애 및/또는 질환 또는 장애의 증상, 질환, 장애 및/또는 질환 또는 장애의 증상의 중증도, 치료될 대상체의 연령, 및/또는 치료될 대상체의 체중에 따라 다양할 수 있다. 임의의 소정의 경우에 적당한 양은 당업자에게 자명할 수 있거나 통상적인 실험에 의해 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, "치료학적 유효량"은 대상체에서 질환 또는 장애를 본원에 정의된 바와 같은 "치료"하기 위해 효과적인 적어도 하나의 화합물 및/또는 이의 적어도 하나의 입체이성질체, 및/또는 이의 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 염의 양이다. 병용 치료요법의 경우, "치료학적 유효량"은 질환, 장애 또는 병태의 효과적인 치료를 위한 조합 대상의 총량을 지칭한다.
본원에 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에게 경구, 흡입, 직장, 비경구 또는 국소 경로를 통해 투여될 수 있다. 경구 투여의 경우, 약제학적 조성물은 정제, 산제, 과립제, 캡슐제 등과 같은 일반 고체 제형, 물 또는 오일 현탁액과 같은 액체 제형 또는 시럽, 용액, 현탁액 등과 같은 기타 액체 제형일 수 있고; 비경구 투여의 경우, 약제학적 조성물은 용액, 수용액, 오일 현탁 농축액, 동결건조 분말 등일 수 있다. 바람직하게는, 약제학적 조성물의 제형은 정제, 코팅된 정제, 캡슐제, 좌제, 비강 스프레이 또는 주사제, 보다 바람직하게는 정제 또는 캡슐제로부터 선택된다. 약제학적 조성물은 정확한 투여량을 갖는 단일 단위 투여일 수 있다. 또한, 약제학적 조성물은 추가의 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다.
본원에 개시된 약제학적 조성물의 모든 제형은 약제학적 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 활성 성분은 하나 이상의 부형제와 혼합한 다음, 목적하는 제형을 제조할 수 있다. "약제학적으로 허용되는 부형제"는 목적하는 약제학적 제형에 적합한 통상적인 약제학적 담체, 예를 들어, 희석제, 비히클, 예를 들어, 물, 다양한 유기 용매 등, 충전제, 예를 들어, 전분, 슈크로스 등, 결합제, 예를 들어, 셀룰로스 유도체, 알기네이트, 겔라틴 및 폴리비닐피롤리돈(PVP); 습윤제, 예를 들어, 글리세롤; 붕해제, 예를 들어, 한천, 탄산칼슘, 및 중탄산나트륨; 흡수 증진제, 예를 들어, 4급 암모늄 화합물; 계면활성제, 예를 들어, 헥사데칸올; 흡수 담체, 예를 들어, 카올린 및 비누 점토; 윤활제, 예를 들어, 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 등을 지칭한다. 또한, 약제학적 조성물은 기타 약제학적으로 허용되는 부형제, 예를 들어, 탈농축 제제, 안정화제, 증점제, 착화제, 완충제, 투과 증진제, 중합체, 방향족, 감미제, 염료 등을 추가로 포함한다.
"질환"이라는 용어는 임의의 질환, 불편함, 질병, 증상 또는 징후를 지칭하고 "장애" 또는 "병태"라는 용어와 상호교환될 수 있다.
본 명세서 및 후속하는 청구범위 전반에 걸쳐, 문맥이 달리 요구하지 않는 한, 용어 "포함한다" 및 "포함한다" 및 "포함하는"과 같은 변형 어구는 그 이후의 특징의 존재를 명시하도록 의도되지만 존재 또는 하나 이상의 다른 기능 추가를 배제하지 않는다. 본원에 사용된 경우, "포함하는"이라는 용어는 "함유하는", "포함하는" 또는 때때로 "갖는"이라는 용어로 대체될 수 있다.
본원 명세서 및 특허청구범위 전반에 걸쳐, "Cn-m"이라는 용어는 평가변수를 포함하는 범위를 나타내고, 여기서 n 및 m은 정수이고 탄소수를 나타낸다. 예는 C1-8, C1-6 등을 포함한다.
본 참조문헌의 다른 곳에서 구체적으로 정의되지 않는 경우, 본원 사용된 모든 다른 기술 및 과학 용어는 본원 발명이 속하는 기술 분야에서 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다.
화합물 제조를 위한 일반 반응식
본원의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 (a) 상업적으로 입수가능한 출발 물질, (b) 문헌 절차에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 공지된 출발 물질, (c) 본원의 반응식 및 실험 절차에 기재된 신규 중간체로부터 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하는데 있어서, 합성 단계의 순서는 목적하는 생성물의 수율을 증가시키기 위해 다양할 수 있다. 본 발명에서 화합물의 일부는 하기의 반응식 및 이의 기재내용에 나타낸 바와 같은 방법에 의해 생성될 수 있다.
반응식 A
Figure pct00053
여기서, X3은 화학식 I에서 Z2에 상응하고, X4는 화학식 I에서 Z3에 상응한다. A-2는 염기성 조건 하에서 A-1 및 피페리딘-4-일메탄올로부터 합성될 수 있고, 이어서 A-2에서 니트로 그룹을 환원시켜 A-3을 형성하고, 이는 아크릴산과 혼합하여 A-4a 및 A-4b의 혼합물을 수득하였다. 이어서, A-4a 및 A-4b는 우레아의 존재하에 가열하여 A-5를 수득하고, 이는 산성 조건 하에서 가수분해시켜 A-6을 수득한다. 최종 중간체 A는 IBX 등과 같은 산화 시약을 사용하여 A-6의 산화로부터 수득한다.
반응식 B
Figure pct00054
여기서, n은 화하식 I에서 n1에 상응하고, X3은 화학식 I에서 Z2에 상응하고, X4는 화학식 I에서 Z3에 상응한다. B-3은 촉매로서 Pd를 사용함으로써 B-1 및 B-2로부터 합성될 수 있고, 이어서 B-3은 금속 촉매의 존재하에 B-4와 커플링시켜 B-5를 수득한다. B-5에서 에스테르 그룹은 LiAlH4 등과 같은 환원 시약을 사용함으로써 알콜 B-6로 환원될 수 있다. B-6은 수소의 존재하에 Pd/C에 의해 추가로 환원시켜 B-7을 수득한 다음, 산화시켜 IBX 등과 같은 산화 시약을 사용함으로써 중간체 B를 수득한다.
반응식 C
Figure pct00055
여기서, n은 화학식 I에서 n1에 상응하고, X3은 화학식 I에서 Z2에 상응하고, X4는 화학식 I에서 Z3에 상응한다. C-2는 C-1 및 (BOC)2O로부터 합성될 수 있고, 이어서 C-2 및 C-3은 촉매로서 Pd와 커플링시켜 중간체 C-4를 수득한다. Boc 그룹은 산 조건에서 제거하여 C-5를 형성할 수 있고, 이는 아크릴산과 혼합하고 가열하여 C-6을 수득한다. C-7은 가열 조건하에 C-6 및 우레아로부터 합성될 수 있고, 이어서 C-7에서 TBS 그룹은 TBAF 또는 CsF에 의해 제거하여 중간체 C-8을 수득하고, 이는 IBX 등과 같은 산화 시약을 사용함으로써 중간체 C로 산화시킨다.
반응식 D
Figure pct00056
여기서, X3은 화학식 I에서 Z2에 상응하고, X4는 화학식 I에서 Z3에 상응한다. D-1 및 D-2는 금속 촉매(CuI, Pd 등) 중에서 커플링시켜 D-3을 수득하고 이는 촉매로서 Pd를 사용함으로써 D-4와 커플링시켜 D-5를 수득한다. D-5 중에 비스(벤질옥시)피리딘 그룹은 촉매로서 Pd/C를 사용한 수소에 의해 D-6 중에 피페리딘-2,6-디온으로 환원시킬 수 있고, 이어서 최종 중간체 D는 IBX 등과 같은 산화 시약으로 산화시킬 수 있다.
반응식 E
Figure pct00057
E-3은 염기성 조건에서 E-1 및 E-2로부터 합성될 수 있고, 하이드록시 그룹은 산성 조건에서 THP로 보호하여 E-4를 수득할 수 있다. E-4 중에 이소벤조푸란-1(3H)-온은 NaOH/H2O로 가수분해하여 E-5를 수득할 수 있고, 이는 TBSCl 및 염기와 혼합하여 중간체 E-6을 형성한다. E-6은 HATU로 3-아미노피페리딘-2.6-디온과 커플링시켜 E-7을 수득하고, TBS 그룹은 TBAF 또는 CsF에 의해 제거하여 E-8을 형성할 수 있다. E-9는 염기성 조건 하에서 E-8 및 TsCl로부터 합성될 수 있고, 이어서 THP 그룹은 산성 조건에서 제거할 수 있고, 이는 산화 시약으로 산화시켜 최종 중간체 E를 수득할 수 있다.
반응식 F
Figure pct00058
여기서, R1, R3, R4, R5, R9, Xa, Xc, Xd, Xe, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 화학식 I, II 또는 III에서와 같이 정의된다. F-2는 염기성 조건에서 F-1 및 SEMCl로부터 합성되고, 이는 추가로 촉매로서 Pd 중에서 F-3과 커플링시켜 F-4를 형성한다. F-4는 촉매로서 Pd 중에서 F-5와 커플링시켜 F-6을 수득하고, Boc 및 SEM 그룹은 산성 또는 염기성 조건에서 제거하여 F-7을 수득하고, 이는 NaBH(OAc)3과 같은 환원 시약의 존재하에 알데하이드와 혼합하여 F를 형성한다.
반응식 G
Figure pct00059
여기서, R1, R3, R4, R9, Xa, Xc, Xd, Xe, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 화학식 I에서와 같이 정의된다. G-1 및 G-2는 촉매로서 CoCl2와 혼합하여 G-3을 형성하고, 이어서 촉매로서 Pd로 G-4와 커플링시켜 G-5를 수득한다. Boc 그룹은 산에서 제거하여 G-6을 형성할 수 있고, 이는 NaBH(OAc)3과 같은 환원 시약의 존재 하에 알데하이드와 혼합하여 G를 형성한다.
실시예
하기 실시예는 순전히 예시적인 것으로 의도되고 어떠한 방식이로든 제한하는 것으로 고려되지 않아야 한다. 사용된 숫자(예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위해 노력했지만 일부 실험 오류 및 편차를 고려해야 한다. 달리 나타내지 않는 한, 온도는 섭씨 온도이다. 시약은 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 알파 아에사르(Alfa Aesar) 또는 TCI와 같은 상업적 공급업체에서 구입하였고, 달리 명시되지 않는 한 추가 정제 없이 사용하였다. 달리 나타내지 않는 한, 하기에 기재된 반응은 질소 또는 아르곤의 양압 하에 또는 무수 용매 중에서 건조 튜브를 사용하여 수행하였고; 반응 플라스크에는 주사기를 통한 기질 및 시약의 도입을 위한 고무 격막이 장착되었고; 유리 제품은 오븐 건조되고/되거나 가열 건조시켰다.
1H NMR 스펙트럼은 400 MHz에서 작동하는 Agilent 기구. 또는 500 MHz에서 작동하는 브루커 기구 상에 기록하였다.
1HNMR 스펙트럼은 용매로서 CDCl3, CD2Cl2, CD3OD, D2O, d6-DMSO, d6-아세톤 또는 (CD3)2CO 및 참조 표준으로서 테트라메틸실란(0.00 ppm) 또는 잔여 용매(CDCl3: 7.25 ppm; CD3OD: 3.31 ppm; D2O: 4.79 ppm; d6-DMSO: 2.50 ppm; d6 -아세톤: 2.05; (CD3)3CO: 2.05)를 사용하여 수득하였다. 피크 다중도가 보고되는 경우, 하기의 약어가 사용된다: s(단일선), d(이중선), t(삼중선), q(사중선), qn(5중선), sx(6중선), m(다중선), br(확장), dd(이중선의 이중선), dt(삼중선의 이중선). 커플링 상수는 주어진 경우 헤르츠(Hz)로 보고된다.
LCMS-1: LC-MS 분광측정기(Agilent 1260 인피니티) 검출기: MWD(190-400 nm), 질량 검출기: 6120 SQ 이동상: A: 0.1% 포름산과 함께 물, B: 0.1% 포름산 컬럼과 함께 아세토니트릴: 포로쉘(Poroshell) 120 EC-C18, 4.6 x 50 mm, 2.7 pm 농도구배 방법: 유속: 1.8 mL/분 시간(분) A(%) B(%)
Figure pct00060
LCMS, LCMS-3: LC-MS 분광측정기(Agilent 1260 인피니티 II) 검출기: MWD(190-400 nm), 질량 검출기: G6125C SQ 이동상: A: 0.1% 포름산과 함께 물, B: 0.1% 포름산 컬럼과 함께 아세토니트릴: 포로쉘 120 EC-C18, 4.6 x 50 mm, 2.7 pm 농도구배 방법: 유속: 1.8 mL/분 시간(분) A(%) B(%)
Figure pct00061
LCMS-2: LC-MS 분광측정기(Agilent 1290 인피니티 II) 검출기: MWD(190-400 nm), 질량 검출기: G6125C SQ 이동상: A: 0.1% 포름산과 함께 물, B: 0.1% 포름산 컬럼과 함께 아세토니트릴: 포로쉘 120 EC-C18, 4.6 x 50 mm, 2.7 pm 농도구배 방법: 유속: 1.2 mL/분 시간(분) A(%) B(%)
Figure pct00062
분취용 HPLC는 컬럼(150 x 21.2 mm ID, 5 pm, Gemini NXC 18) 상에서 20 mL/분의 유속, 주사 용적 2 ml, 실온 및 214 nm 및 254 nm에서 UV 검출을 수행하였다.
하기의 실시예에서, 다음 약어가 사용된다:
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
실시예 1: 3-(tert-부틸)-N-(4-(6-(4-(1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00066
Figure pct00067
단계 1: tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00068
1,4-디옥산(200 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-브로모페닐)피페리딘-1-카복실레이트(10 g, 29.4 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (9 g, 5.0 mmol), Pd(dppf)Cl2(2.12 g, 10.6mmol) 및 KOAc(4.55 g, 22.75 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 환저 플라스크에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 추가로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 100:0 ~ 90:10 농도구배 용출)로 정제하여 표제 생성물(11 g, 90%)을 수득하였다. [M+H]+ = 388.0.
단계 2: (1-(4-니트로페닐)피페리딘-4-일)메탄올
Figure pct00069
DMF(1400.0 mL) 중의 1-플루오로-4-니트로벤젠(100.0 g, 710.0 mmol) 및 4-피페리딘메탄올(98.0 g, 850 mmol)의 용액에 K2CO3(196.0 g)을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물 반응은 15시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응은 HPLC로 모니터링하였다. 반응은 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 빙수(6000.0 mL)에 붓고, 20분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 물(500.0 mL x 2)로 세척하고, 건조시켜 생성물(140.0 g, 83.8%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 8.03 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.01-6.98 (m, 2H), 4.54 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.07-4.04 (m, 2H), 3.29-3.26 (m, 2H), 3.00-2.93 (m, 2H), 1.76-1.67 (m, 3H), 1.21-1.11 (m, 2H); [M+H]+ = 237.2.
단계 3: (1-(4-아미노페닐)피페리딘-4-일)메탄올
Figure pct00070
N2 하에, MeOH(1680.0 mL) 중의 (1-(4-니트로페닐)피페리딘-4-일)메탄올(140.0 g, 592.7 mmol)의 용액에 10% Pd/C(28.0 g)를 25℃에서 첨가하였다. 그리고 이어서, 혼합물을 H2와 2회 교환하고 H2 대기 하에 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응은 HPLC로 모니터링하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 MeOH(140.0 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 생성물(113.0 g, 92.0%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 6.77-6.61 (m, 2H), 6.54-6.38 (m, 2H), 4.53 (brs, 2H), 4.45 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.32-3.27 (m, 2H), 2.46-2.41 (m, 2H), 1.76-1.62 (m, 2H), 1.50-1.31 (m, 1H), 1.27-1.08 (m, 2H); [M+H]+ = 207.2.
단계 4 및 5: (1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸 아세테이트
Figure pct00071
PhMe(183.0 mL) 중의 (1-(4-아미노페닐)피페리딘-4-일)메탄올(25.0 g, 121.2 mmol)의 용액에 아크릴산(13.0 g, 181.8 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물은 15시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응은 HPLC로 모니터링하였다. 반응은 25℃로 냉각시킨 다음, HOAc(183.0 mL) 및 우레아(36.4 g, 606.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 24시간 동안 110℃에서 교반하였다. 반응은 HPLC로 모니터링하였다. 반응물은 25℃로 냉각시키고 진공 농축시켰다. 잔류물은 EtOAc(500.0 mL)로 용해시키고 이어서 포화 NaHCO3를 사용하여 pH = 7로 조정하였다. 수득한 용액은 2 x 200.0 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하였다. 유기층은 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔(PE: EtOAc = 1:1) 상에서 정제하여 생성물(17.5 g, 74%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 10.32 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.98 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.80-3.66 (m, 4H), 2.74-2.72 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 1.80 (d, J = 13.8 Hz, 4H), 1.37 (dd, J = 12.1, 2.8 Hz, 3H); [M+H]+ = 346.2.
단계 6: 1-(4-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00072
(1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸 아세테이트(35.0 g, 121.2 mmol)를 25℃에서 2N HCl(260.0 mL)에 첨가하였다. 혼합물은 15시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응은 HPLC로 모니터링하였다. 반응은 10℃로 냉각시킨 다음, 포화 NaHCO3을 사용하여 pH = 7로 조정하였다. 고체를 여과하여 수거하고 물(50.0 mL)로 세척하고, 건조시켜 생성물(16.9 g, 55%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 10.26 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.49 (s, 1H), 3.78-3.61 (m, 4H), 3.30-3.28 (m, 2H), 2.70-2.66 (m, 4H), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.52-1.49 (m, 1H), 1.28-1.18 (m, 2H); [M+H]+ = 304.2.
단계 7: 1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-카브알데하이드
Figure pct00073
DMSO(120.0 mL) 중의 1-(4-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(15.0 g, 46.8 mmol)의 용액에 IBX(32.7 g, 117.1 mmol)를 분획으로 25℃에서 첨가하였다(주의: 40℃로 발열반응). 혼합물은 15시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응은 HPLC로 모니터링하였다. 물(300.0 mL)을 25℃에서 반응물에 첨가하였다. 고체를 여과하고 물(100.0 mL) 및 이어서 EtOAc(100.0 mL)로 세척하였다. 수득한 용액을 4 x 200.0 mL의 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 생성물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물(3.1 g, 22.1%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δH 10.26 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H), 6.95-6.89 (m, 2H), 3.71-3.51 (m, 4H), 2.86-2.57 (m, 4H), 1.94-1.91 (m, 1H), 1.77-1.73 (m, 1H), 1.64-1.51 (m, 2H), 1.38-1.30 (m, 1H); [M+H]+ = 302.1.
단계 8: 4-클로로-6-요오도-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00074
DMF(1 L) 중의 4-클로로-6-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(50 g, 179.2 mmol)의 혼합물에 NaH(8.6 g, 215 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물은 20분 동안 0℃에서 교반되도록 하였다. 이어서, SEM-Cl(62 g, 232 mmol)을 첨가하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응물을 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이는 DCM 및 H2O에 의해 분리하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, MTBE(300 mL)를 첨가하여 생성물(55 g, 80%)을 수득하였다. [M+H]+ = 410.0.
단계 9: tert-부틸 4-(4-(4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00075
1,4-디옥산(20 mL) 및 H2O(4 mL) 중의 4-클로로-6-요오도-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(6.42 g, 11.8 mmol), tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(5.18 g, 4.5 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.862 g, 0.75 mmol) 및 K2CO3(3.25 g, 23.6 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 환저 플라스크에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 추가로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 100:0 ~ 3: 1 농도구배 용출)로 정제하여 생성물(5 g, 70%)을 수득하였다. [M+H]+ = 543.4.
단계 10: tert-부틸 4-(4-(4-(4-((3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미도)메틸)-3-메틸페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00076
1,4-디옥산(100 mL) 및 H2O(20 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-(4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(6.42 g, 11.8 mmol), 3-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(5.18 g, 4.5 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.862 g, 0.75 mmol) 및 K2CO3(3.25 g, 23.6 mmol)을 100℃에서 밤새 환저 플라스크에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 추가로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE: EtOAc = 100:0 ~ 3: 1 농도구배 용출)로 정제하여 생성물(5 g, 70%)을 수득하였다. [M+H]+ = 780.4.
단계 11: 3-(tert-부틸)-N-(4-(7-(하이드록시메틸)-6-(4-(피페리딘-4-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00077
디클로로메탄(20 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-(4-(4-((3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미도)메틸)-3-메틸페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(7 g, 8.9 mmol) 및 트리플루오로아세트산(20 mL)을 실온에서 밤새 환저 플라스크에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물(5 g, 81%)을 수득하고, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. [M+H]+ =580.4.
단계 12: 3-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-(4-(피페리딘-4-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00078
MeOH(20 mL) 중의 3-(tert-부틸)-N-(4-(7-(하이드록시메틸)-6-(4-(피페리딘-4-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(5.0 g, 8.6 mmol)의 교반 용액에 NH3/H2O(25%-30%, 10 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물은 30분 동안 0℃에서 교반되도록 하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 추가로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 10:1 ~ 2: 1 농도구배 용출)로 정제하여 생성물(3 g, 60%)을 수득하였다. [M+H]+ = 550.4.
단계 13: 3-(tert-부틸)-N-(4-(6-(4-(1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00079
1,2-디클로로메탄(150 mL) 및 MeOH(30 mL) 중의 3-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-(4-(피페리딘-4-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(3 g, 5.45 mmol) 및 1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-카브알데하이드(1.64 g, 5.45 mmol)를 실온에서 1시간 동안 환저 플라스크에서 교반하였다. 혼합물을 NaBH(OAc)3(2.3 g, 10.84 mmol)에 첨가하고, 실온에서 밤새 환저 플라스크에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 100:0 ~ 80: 20 농도구배 용출)로 정제하여 생성물(3.2 g, 82%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO ) δH 12.76 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 8.06 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (s, 3H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.77 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 3.41 (s, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.76-2.74 (m, 4H), 2.53-2.42 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.08 (s, 2H), 1.93-1.70 (m, 8H), 1.45 (s, 9H), 1.35-1.20 (m, 3H); [M+H]+ = 835.5.
실시예 2: 3-(tert-부틸)-N-(4-(6-(4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00080
표제 화합물은 실시예 1과 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.68 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.98 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 5.11 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.98-2.90 (m, 6H), 2.57 (t, J = 15.0 Hz, 2H), 2.22 (s, 2H), 2.02 (s, 4H), 1.88-1.65 (m, 8H), 1.38 (s, 9H), 1.34-1.17 (m, 3H); [M+H]+ = 921.8.
실시예 3: 3-(tert-부틸)-N-(4-(6-(4-(1-(2-(1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)에틸)피페리딘-4-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00081
표제 화합물은 실시예 1과 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.72 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (s, 3H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.78-3.63 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 2.95 (s, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.73-2.65 (m, 4H), 2.49-2.48 (s, 3H), 1.95 (s, 4H), 1.78 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.63 (s, 2H), 1.51 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.30-1.28 (m, 2H); [M+H]+ = 849.9.
실시예 4: 3-(tert-부틸)-N-(4-(6-(4-(1-(2-(1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)에틸)피페리딘-4-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
단계 1: 2,6-비스(벤질옥시)-3-(4-브로모페닐)피리딘
Figure pct00082
디옥산(250 mL) 및 H2O(50 mL) 중의 2,6-비스(벤질옥시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(25 g, 59.908 mmol) 및 4-브로모요오도벤젠(20.3 g, 71.897 mmol)의 교반 혼합물에 K2CO3(16.6 g, 119.822 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(4.4 g, 5.986 mmol)를 질소 대기 하에 실온에서 첨가하였다. 수득한 혼합물은 질소 대기 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 수득한 혼합물은 EtOAc(3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(500 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, PE/EtOAc(10:1)로 용출시켜 생성물(23 g, 86%)을 수득하였다. [M+H]+ = 446.2.
단계 2: 에틸 2-(1-[4-[2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일]페닐]피페리딘-4-일)아세테이트
Figure pct00083
2-메틸-THF(150 mL) 및 H2O(15 mL) 중의 2,6-비스(벤질옥시)-3-(4-브로모페닐)피리딘(15 g, 33.606 mmol) 및 에틸 2-(피페리딘-4-일)아세테이트(8.6 g, 50.410 mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3(32.9 g, 100.819 mmol), DavePhos(2.7 g, 6.721 mmol) 및 Pd2(dba)3(3.1 g, 3.361 mmol)을 질소 대기 하에 실온에서 첨가하였다. 수득한 혼합물은 질소 대기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 수득한 혼합물은 감압 하에 농축시켰다. 잔류물은 EtOAc(500 mL)로 희석하고, 물(3 x 200 mL) 및 염수(200 mL)로 세척하였다. 유기층은 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, PE/EtOAc(1:1)로 용출시켜 생성물(14 g, 78%)을 수득하였다. [M+H]+ = 537.3.
단계 3: 2-(1-[4-[2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일]페닐]피페리딘-4-일)에탄올
Figure pct00084
THF(130 mL) 중의 에틸 2-(1-[4-[2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일]페닐]피페리딘-4-일)아세테이트(13 g, 24.223 mmol)의 교반 용액에 LiAlH4(1 g, 26.646 mmol)를 분획으로 0℃에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응은 0℃에서 물/얼음(50 mL)의 첨가로 켄칭하였다. 수득한 혼합물은 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, PE/EtOAc(1:2)로 용출시켜 생성물(11 g, 92%)을 수득하였다. [M+H]+ = 495.3.
단계 4: 3-[4-[4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일]페닐]피페리딘-2,6-디온
Figure pct00085
EtOH(100 mL), EtOAc(100 mL) 및 DCM(20.00 mL) 중의 2-(1-[4-[2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일]페닐]피페리딘-4-일)에탄올(10.5 g, 21.228 mmol)의 교반 용액에 질소 대기 하에 Pd/C(습윤, 10%) (5 g, 46.984 mmol)를 첨가하였다. 수득한 혼합물은 수소 대기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 DCM/CH3OH(10:1, 200 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, PE/EtOAc(1:10)로 용출시켜 생성물(5.1 g, 76%)을 수득하였다. [M+H]+ = 317.1.
단계 5: 2-(1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)아세트알데하이드
Figure pct00086
DMSO(10 mL) 중의 3-[4-[4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일]페닐]피페리딘-2,6-디온(100 mg, 0.32 mmol) 및 IBX(132 mg, 0.47 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 환저 플라스크에서 교반하였다. 반응은 물로 켄칭하고, 혼합물은 EtOAc로 추출하고, 포화 수성 NaCl로 3회 세척하고 포화 수성 NaHCO3으로 2회 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 증발시켜 생성물(70 mg, 70%)을 수득하였다. [M+H]+ = 315.2.
단계 6: 3-(tert-부틸)-N-(4-(6-(4-(1-(2-(1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)에틸)피페리딘-4-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00087
MeOH(5 mL) 중의 3-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-(4-(피페리딘-4-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(20 mg, 0.036 mmol) 및 2-(1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)아세트알데하이드(14 mg, 0.044 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 환저 플라스크에서 교반하였다. 이어서, NaBH(AcO)3(15 mg, 0.073 mmol)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응은 물로 켄칭하고 혼합물은 포화 수성 NaHCO3으로 1회 세척한 다음, DCM으로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 추가로 분취용-HPLC로 정제하여 생성물(13.3 mg, 43%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.80 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.96-9.92 (m, 1H), 9.16 (brs, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.03-8.01 (m, 4H), 7.52-7.36 (m, 4H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.99-6.95 (m, 1H), 4.57 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.79-3.61 (m, 5H), 3.38-3.36 (m, 1H), 3.20-3.18 (m, 2H), 3.10-3.04 (m, 3H), 2.91-2.89 (m, 2H), 2.73-2.71 (m, 1H), 2.66-2.64 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.23-2.02 (m, 3H), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.88 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.69-1.67 (m, 2H), 1.52-1.50 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.24-1.22 (m, 1H); [M+H]+ = 848.8.
실시예 5: 3-(tert-부틸)-N-(4-(6-(4-(1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
단계 1: (1-(4-니트로페닐)아제티딘-3-일)메탄올
Figure pct00088
DMSO(40 mL)중의 아제티딘-3-일메탄올 HCl 염(8.00 g, 65.041 mmol), 4-플루오로니트로벤젠(9.17 g, 65.041 mmol) 및 Na2CO3(17.95 g, 130.082 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응은 물로 켄칭하였다. 수득한 혼합물은 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물은 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: (1-(4-아미노페닐)아제티딘-3-일)메탄올
Figure pct00089
MeOH(50.00 mL) 중의 (1-(4-니트로페닐)아제티딘-3-일)메탄올(15.20 g, 73.001 mmol)의 교반 혼합물에 Pd/C(10 중량%, 8.00 g)를 첨가하였다. 수득한 혼합물은 수소 대기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 생성물(12.5 g, 96.07%)을 수득하였다. 조 생성물은 추가의 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 4-(3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)아제티딘-1-일)아닐린
Figure pct00090
DMF(50.00 mL) 중의 (1-(4-아미노페닐)아제티딘-3-일)메탄올(12.50 g, 70.132 mmol), 및 이미다졸(9.55 g, 140.264 mmol)의 교반 혼합물에 TBDPSCl(45.59 mL, 165.875 mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응은 물로 켄칭하였다. 수득한 혼합물은 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, PE/EtOAc(1:1)로 용출시켜 생성물(21.5 g, 73.58%)을 수득하였다.
단계 4: 메틸 3-((4-(3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)아제티딘-1-일)페닐)아미노)프로파노에이트
Figure pct00091
H2O(50.00 mL) 및 THF(50.00 mL) 중의 4-(3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)아제티딘-1-일)아닐린(10.00 g, 24.002 mmol) 및 메틸 아크릴레이트(2.07 g, 24.002 mmol)를 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응은 물로 켄칭하였다. 수득한 혼합물은 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, PE/EtOAc(1:1)로 용출시켜 생성물(2.1 g, 17.40%)을 수득하였다.
단계 5: 메틸 3-(1-(4-(3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)아제티딘-1-일)페닐)우레이도)프로파노에이트
Figure pct00092
AcOH(20.00 mL) 및 H2O(4.00 mL) 중의 메틸 3-((4-(3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)아제티딘-1-일)페닐)아미노)프로파노에이트(2.10 g, 4.177 mmol) 및 나트륨 시아네이트(543.09 mg, 8.354 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물(2.7 g)은 추가의 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
단계 6: 1-(4-(3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)아제티딘-1-일)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00093
THF(30.00 mL) 중의 메틸 3-(1-(4-(3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)아제티딘-1-일)페닐)우레이도)프로파노에이트(2.70 g, 4.947 mmol) 및 TMSOK(0.76 g, 5.937 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물은 진공 농축시켜 생성물(1.1 g, 43.28%)을 수득하였다. 조 생성물은 추가의 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
단계 7: 1-(4-(3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00094
DMF(30.00 mL) 중의 1-(4-(3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)아제티딘-1-일)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(3.00 g, 5.840 mmol) 및 CsF(2.66 g, 17.520 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물을 여과하고, 필터 케이크는 DMF로 세척하였다. 여과는 감압 하에 농축시켰다. 잔류물은 물 중에서 슬러리로 정제하였다. 수득한 혼합물은 여과하고 필터 케이크를 물로 세척하였다. 필터 케이크는 진공 건조시켜 생성물을 수득하였다(1.1 g, 68.42%).
단계 8: (1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)아제티딘-3-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트
Figure pct00095
DCM(20.00 mL) 중의 1-(4-(3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(2.2 g, 7.991 mmol), TEA(2.77 mL) 및 TsCl(4.57 g, 23.973 mmol)의 교반 혼합물에 DMAP(3.9 g, 31.884 mmol)를 첨가하였다. 수득한 혼합물은 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응은 물로 켄칭하였다. 수득한 혼합물은 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 시트르산(수성) 및 염수로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, CH2Cl2/MeOH(12:1)로 용출시켜 생성물(995.4 mg, 29.00%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 10.23 (s, 1H), 7.94-7.72 (m, 2H), 7.61-7.39 (m, 2H), 7.32-6.94 (m, 2H), 6.50-6.26 (m, 2H), 4.25 (d, J = 4 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 4 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 4 Hz, 2H), 3.06-2.92 (m, 1H), 2.68 (t, J = 4 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H); [M+H]+ = 430.0.
단계 9: 3-(tert-부틸)-N-(4-(6-(4-(1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00096
DMSO(1.00 mL) 중의 (1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)아제티딘-3-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(50.00 mg, 0.116 mmol), 3-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-(4-(피페리딘-4-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(63.99 mg, 0.116 mmol) 및 DIEA(0.06 mL, 0.471 mmol)의 혼합물은 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응은 물로 켄칭하였다. 수득한 혼합물은 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물은 하기의 조건과 함께 분취용-HPLC로 정제하였다: 이동상, 물(10 mmol/L NH4HCO3) 및 ACN(46% 상 B에서 8분 후 52%까지); 검출기, UV 254 mm. 이로써 생성물(2.6 mg, 2.77%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 10.22 (s, 1H), 9.89 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.09 (d, J = 4 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.38-7.36 (m, 4H), 7.11 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 4 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 8 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.97 (d, J = 12 Hz, 3H), 2.70 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.08-2.05 (m, 3H), 1.77 (s, 1H), 1.71 (d, J = 16 Hz, 3H), 1.40-1.38 (m, 12H), 1.24 (s, 1H), 0.88 (s, 4H); [M+H]+ = 807.0.
실시예 6: 3-(tert-부틸)-N-(4-(6-(4-(1-(3-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-일)프로필)피페리딘-4-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
단계 1: 3-(아제티딘-3-일)프로판-1-올
Figure pct00097
25-mL 환저 플라스크에 tert-부틸 3-(3-하이드록시프로필) 아제티딘-1-카복실레이트(950.00 mg, 4.413 mmol), DCM(4.0 mL) 및 TFA(2.0 mL, 2.693 mmol)를 위치시켰다. 수득한 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물은 진공 농축시켜 생성물(1.4 g, 조 생성물)을 수득하였다.
단계 2: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(3-(3-하이드록시프로필)아제티딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온
Figure pct00098
50-mL의 환저 플라스크에 3-(아제티딘-3-일)프로판-1-올(1.40 g, 3.647 mmol), DMSO(10.00 mL), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌-1,3-디온(1.21 g, 4.376 mmol) 및 DIEA(2.83 g, 21.880 mmol)를 위치시켰다. 수득한 용액은 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 수득한 용액은 EtOAc로 희석하였다. 수득한 용액은 H2O로 추출하고 유기층을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물은 디클로로메탄/메탄올(8:1)과 함께 실리카 겔 컬럼에 적용하여 생성물(550 mg, 40.61%)을 수득하였다.
단계 3: 3-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-일)프로필 4-메틸벤젠설포네이트
Figure pct00099
25-mL 환저 플라스크에 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(3-(3-하이드록시프로필)아제티딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온(480.00 mg, 1.292 mmol), DCM(10.00 mL), TEA(262.00 mg, 2.589 mmol), TsCl(493.00 mg, 2.586 mmol)을 위치시켰다. 수득한 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 수득한 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물은 디클로로메탄/메탄올(7:1)과 함께 실리카 겔 컬럼에 적용하여 생성물(400 mg, 58.89%)을 수득하였다.
단계 4: 3-(tert-부틸)-N-(4-(6-(4-(1-(3-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-일)프로필)피페리딘-4-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00100
25-mL 환저 플라스크에 3-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-일)프로필 4-메틸벤젠설포네이트(50.00 mg, 0.095 mmol), ACN(5.00 mL), 3-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-(4-(피페리딘-4-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(52.00 mg, 0.095 mmol), KI(3.00 mg, 0.018 mmol), DIEA(0.05 mL, 0.385 mmol)를 위치시켰다. 수득한 용액을 오일 욕조에서 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 수득한 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물은 디클로로메탄/메탄올(10:1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 조 생성물(35 mg)은 하기의 조건과 함께 분취용-HPLC로 정제하였다: 이동상, 물(10 mmol/L NH4HCO3) 및 ACN(40% 상 B에서 8분 후 52%까지); 검출기, UV 254 nm. 이로써 생성물(5.3 mg, 6.17%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δH 12.66 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.06 (s, 3H), 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 6.77 (s, 1H), 6.63 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.07-5-05 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.15 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 3.68 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.57 (d, J = 16.3 Hz, 10H), 2.04-1.37 (m, 18H), 1.23 (s, 2H); [M+H]+ = 903.42.
실시예 7: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(4-(1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00101
표제 화합물은 실시예 1과 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.68 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.17-7.96 (m, 4H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (s, 3H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.38 (s, 1H), 3.74-3.64 (m, 4H), 3.05 (s, 2H), 2.67 (dd, J = 14.9, 8.6 Hz, 5H), 2.54 (s, 3H), 2.32 (s, 2H), 2.13 (s, 2H), 1.66-1.86 (m, 7H), 1.55 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.18-1.28 (m, 2H); [M+H]+ = 849.5.
실시예 8: (S)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(4-(1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00102
표제 화합물은 실시예 1과 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.68 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 3H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.38 (s, 1H), 3.69 (s, 4H), 3.01 (s, 2H), 2.72-2.61 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.25 (s, 2H), 2.05 (s, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.85-1.65 (m, 7H), 1.55 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 10H), 1.30-1.15 (m, 3H); [M+H]+ =849.8.
실시예 9: 1-(4-(4-((4-(4-(4-(3-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사하이드로-2H-사이클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-2-메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00103
표제 화합물은 실시예 1과 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.71 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.90 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 17.7 Hz, 3H), 7.36 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.85 (s, 1H), 3.69 (d, J = 6.7 Hz, 4H), 2.97 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 2.72-2.62 (m, 5H), 2.17 (d, J = 19.8 Hz, 6H), 1.87-2.10 (m, 3H), 1.85-1.63 (m, 8H), 1.15-1.25 (m, 9H); [M+H]+ = 856.5.
실시예 10: 1-(4-(4-((4-(5-(4-(3-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사하이드로-2H-사이클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-2-메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00104
표제 화합물은 실시예 1과 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.62 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 18.9 Hz, 3H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 6.69 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.17 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 3.85 (s, 1H), 3.68 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 3.58 (s, 4H), 2.67 (dd, J = 13.8, 9.1 Hz, 4H), 2.56 (s, 2H), 2.46 (s, 4H), 2.41 (s, 2H), 2.22 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.82 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.73 (s, 1H), 1.21 (s, 8H); [M+H]+ = 858.4.
실시예 11: 1-(4-(4-((4-(4-(4-(3-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사하이드로-2H-사이클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-2-메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
단계 1: tert-부틸 4-(4-(4-클로로-7-(페닐설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00105
디옥산(35 mL) 및 H2O(7 mL) 중의 4-클로로-6-요오도-7-(페닐설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(2.5 g, 14.4 mmol)의 용액에 tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트(1.6 g, 4.2 mmol), K2CO3(1.6 g, 12 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.3 g, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 6시간 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, H2O(30 mL)에 용해시키고, EtOAc(30 mL*2)로 추출하였다. 유기 상을 농축시키고, PE/EA(100:1 내지 7:3)를 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 생성물(1.9 g, 86.4%)을 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 4-(4-(4-(3-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사하이드로-2H-사이클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-2-메틸페닐)-7-(페닐설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00106
디옥산(30 mL) 및 H2O(6 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-(4-클로로-7-(페닐설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트(1.9 g, 3.4 mmol)의 용액에 7,7-디메틸-2-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3,4,7,8-테트라하이드로-2H-사이클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-1(6H)-온(1.4 g, 3.4 mmol), K2CO3(1.4 g, 10.0 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.3 g, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 18시간 동안 100℃에서 N2 하에 교반하였다. 용매를 증발시키고, H2O(30 mL)를 첨가하고 EtOAc(50 mL*2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 농축시키고, PE/EA(100:1 내지 1:100)를 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 생성물(1.1 g, 조 생성물)을 수득하였다.
단계 3: 7,7-디메틸-2-(2-메틸-3-(6-(4-(피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)-3,4,7,8-테트라하이드로-2H-사이클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-1(6H)-온 하이드로클로라이드
Figure pct00107
THF(10 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-(4-(3-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사하이드로-2H-사이클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-2-메틸페닐)-7-(페닐설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트(1.1 g, 1.4 mmol)의 용액에 MeOH(4%, 3 mL) 중의 NaOH를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 20-30℃에서 교반하고, 농축시키고 H2O(30 mL)로 슬러리화하였다. 고체를 여과하고 H2O(30 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 감압 하에 건조시켰다. 고체를 플라스크로 옮기고 HCl/MeOH(4 N, 30 mL)를 첨가하였다. 혼합물은 3시간 동안 20-30℃에서 교반하였다. 용매는 증발시키고 MeOH로 슬러리화하고, 여과하고 필터 케이크는 MeOH(30 mL) 및 MTBE(20 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 건조시키고 다음 단계를 위해 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.54 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57-7.39 (m, 3H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.18 (br, 3H), 3.84 (br, 1H), 3.15 (s, 4H), 2.84 (s, 4H), 2.56 (s, 2H), 2.50 (br, 2H), 2.41 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.21 (s, 6H). [M+H]+ = 572.3.
단계 4: 1-(4-(4-((4-(4-(4-(3-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사하이드로-2H-사이클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-2-메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00108
DCM/EtOH(5:1, 30 mL) 중의 7,7-디메틸-2-(2-메틸-3-(6-(4-(피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)-3,4,7,8-테트라하이드로-2H-사이클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-1(6H)-온(114 mg, 0.2 mmol)의 용액에 1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-카브알데하이드(60 mg, 0.2 mmol), HOAc(1 액적) 및 NaOAc(32.8 mg, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 60분 동안 20-30℃에서 교반한 후, NaBH(OAc)3(127 mg, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 3시간 동안 20-30℃에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, H2O(30 mL)를 첨가하고 DCM/iPrOH(10:1, 30 mL*3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 농축시키고, DCM/MeOH(10:1)를 사용한 분취용-TLC로 정제하여 생성물(53 mg, 31%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.55 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51-7.36 (m, 3H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.18 (br, 3H), 3.84 (br, 1H), 3.74-3.67 (m, 4H), 3.24 (br, 4H), 2.69-2.64 (m, 4H), 2.56 (s, 2H), 2.55-2.50 (m, 3H), 2.41 (s, 2H), 2.30-2.06 (m, 5H), 1.87-1.65 (m, 3H), 1.21 (s, 9H); [M+H]+ = 857.5.
실시예 12: 3-(tert-부틸)-N-(4-(6-(4-(1-(3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조일)피페리딘-4-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00109
DMF(1mL) 중의 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조산(26 mg, 0.1 mmol) 및 HATU(38 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 환저 플라스크에서 교반하였다. 혼합물에 3-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-(4-(피페리딘-4-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(62 mg, 0.1 mmol) 및 DIPEA(39 mg, 0.3 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물은 C18 컬럼 크로마토그래피(물:아세토니트릴 = 60: 40 ~ 20: 80 농도구배 용출에서 0.1% FA)로 정제하여 생성물(40 mg, 50%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.69 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.10-8.05 (m, 2H), 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.50-7.35 (m, 6H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.96-2.81 (m, 2H), 2.73-2.65 (m, 2H), 1.91-1.76 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.38 (s, 10H); [M+H]+ = 796.4.
실시예 13: 3-(tert-부틸)-N-(4-(6-(4-(1-(2-(1-(5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-일)에틸)피페리딘-4-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
단계 1: 6-(4-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-3-니트로피리딘
Figure pct00110
DMSO(60 mL) 중의 4-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)피페리딘(5.00 g, 3.601 mmol), 6-플루오로-2-메틸-3-니트로피리딘(2123.40 g, 13.601 mmol) 및 DIEA(5.27 g, 40.804 mmol)의 혼합물을 공기 대기 하에 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물은 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EA(5:1)로 용출시켜 생성물(5.6 g, 81.74%)을 수득하였다.
단계 2: 6-(4-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)피페리딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-아민
Figure pct00111
DCM(25 mL) 및 MeOH(25 mL) 중의 6-(4-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-3-니트로피리딘(5.40 g, 10.720 mmol) 및 10% Pd/C(2.00 g)의 교반 혼합물에 AcOH(0.20 mL, 3.490 mmol)를 첨가하고, 수소 대기 하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 생성물(5 g, 98.45%)을 수득하였다.
단계 3: 3-((6-(4-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)피페리딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)아미노)프로판산
Figure pct00112
톨루엔(100 mL) 중의 6-(4-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)피페리딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-아민 (5.00 g, 10.554 mmol) 및 아크릴산(988.76 mg, 13.721 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS 및 TLC는 대부분의 출발 물질이 생성물로 전환되었음을 보여주었다. 혼합물(6.1 g, 105.89%)은 농축 후 다음 단계를 위해 직접 사용하였다.
단계 4: 1-(6-(4-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)피페리딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00113
AcOH(30 mL) 및 톨루엔(100 mL) 중의 3-((6-(4-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)피페리딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)아미노)프로판산(6.10 g, 11.176 mmol) 및 우레아(2.01 g, 33.529 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 105℃에서 12시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물은 감압 하에 농축시켰다. 잔류물은 분취용-TLC(PE/EA 1:3)로 정제하여 생성물(3 g, 47.03%)을 수득하였다.
단계 5: 1-(6-(4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00114
DMF 중의 1-(6-(4-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)피페리딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(3.00 g, 5.256 mmol) 및 CsF(3.19 g, 21.023 mmol)의 혼합물을 공기 대기 하에 35℃에서 밤새 교반하였다. 수득한 혼합물은 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물은 분취용-TLC(PE/EtOAc 1:3)로 정제하여 생성물(1.08 g, 61.82%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δH 10.27 (s, 1H), 7.34 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 15 Hz, 3H), 3.64 (s, 1H), 3.51-3.41 (m, 3H), 2.73 (t, J = 15Hz, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.98 (s, 1H), 1.70 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.61 (s, 1H), 1.37 (q, J = 6 Hz, 2H), 1.23 (s, 1H), 1.17-1.03 (m, 2H); [M+H]+ = 333.0.
단계 6: 3-(tert-부틸)-N-(4-(6-(4-(1-(2-(1-(5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-일)에틸)피페리딘-4-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00115
표제 화합물은 실시예 1과 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.73 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 8.03 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 4H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.60-4.52 (m, 2H), 4.40-4.25 (m, 2H), 3.70-3.55 (m, 3H), 3.54-3.45 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 2H), 3.09-2.98 (m, 3H), 2.95-2.63 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.08-1.95 (m, 4H), 1.81-1.55 (m, 6H), 1.38 (s, 9H), 1.25-1.10 (m, 3H); [M+H]+ = 865.5.
실시예 14: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
단계 1: tert-부틸 4-(5-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00116
디옥산(120 mL) 및 H2O(20 mL) 중의 4-클로로-6-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(3 g, 10.73 mmol), tert-부틸 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(4.18 g, 10.73 mmol), Na2CO3(1.25 g, 11.80 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(0.39 g, 0.537 mmol)의 혼합물을 85℃에서 밤새 밀봉된 튜브에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고 고체를 20 mL의 MeOH로 세척하고, 진공 건조시켜 생성물(4.05 g, 91%)을 수득하였다. [M+H]+ = 415.0.
단계 2: tert-부틸(R)-4-(5-(4-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00117
디옥산(60 mL) 및 H2O(10 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(0.9 g, 2.17 mmol), (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(0.94 g, 2.28 mmol), Na2CO3(0.46 g, 4.34 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(79.3 mg, 0.108mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 밀봉된 튜브에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고 고체를 5 mL의 MeOH로 세척하고, 진공 건조시켜 생성물(1.02 g, 70.6%)을 수득하였다. [M+H]+ = 666.0.
단계 3: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(6-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드, 염화수소 염
Figure pct00118
환저 플라스크에서 DCM(50 mL) 중의 tert-부틸(R)-4-(5-(4-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(1.02 g, 1.53 mmol)의 용액에 0℃에서 디옥산 중의 HCl(4 N, 35 mL)을 첨가하였다. 침전물을 여과로 수거하고 진공 건조시켜 생성물(0.92 g, 100%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.53 (s, 1H), 10.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 9.33 (s, 2H), 9.00 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.50-5.28 (m, 1H), 3.89 (s, 4H), 3.20 (s, 4H), 2.57 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H). [M+H]+ = 566.3.
단계 4: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00119
DCM/EtOH(30 mL/10 mL) 중의 (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(6-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드, 염화수소 염(0.06 g, 0.1 mmol), 1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-카브알데하이드(0.033 g, 0.11 mmol) 및 NaOAc(8.2 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 환저 플라스크에서 1시간 동안 20℃에서 교반하였다. 이어서, NaBH3CN(12.6 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0%에서 12%까지의 농도구배 용출의 DCM 중의 MeOH)로 정제하여 생성물(0.049 g, 57.8%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.60 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.97 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 18.7 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.13 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.97-6.92 (m, 3H), 5.41-5.34 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 4H), 3.64-3.56 (m, 4H), 2.70-2.64 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.47-2.43 (m, 4H), 2.25-2.19 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.75-1.70 (m, 1H), 1.56 (t, J = 9.1 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.28-1.18 (m, 2H).
실시예 15: 3-(tert-부틸)-N-(4-(6-(4-(1-(2-(1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-플루오로페닐)피페리딘-4-일)에틸)피페리딘-4-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
단계 1: tert-부틸(4-브로모-2-플루오로페닐)카바메이트
Figure pct00120
500 mL의 환저 플라스크에 t-BuOH(250.00 mL) 중의 4-브로모-2-플루오로아닐린(20.00 g) 및 (Boc)2O(49.80 g)를 50℃에서 밤새 첨가하였다. 수득한 혼합물은 공기 대기 하에 50℃에서 밤새 교반하였다. 수성층은 EtOAc로 추출하였다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, PE/EtOAc(50:1)로 용출시켜 생성물(20 g, 65.7%)을 수득하였다.
단계 2: tert-부틸(4-(4-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)피페리딘-1-일)-2-플루오로페닐)카바메이트
Figure pct00121
tert-부틸(4-브로모-2-플루오로페닐)카바메이트(5.00 g) 및 4-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)피페리딘(10.00 g)의 혼합물의 500 mL 환저 플라스크에 실온에서 Xphos(1.65 g), Cs2CO3(16.90 g), 디옥산(300.00 mL) 및 Pd2(dba)3(1.80 g)을 첨가하였다. 수득한 혼합물은 질소 대기 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 수득한 혼합물은 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, PE/EtOAc(5:1)로 용출시켜 생성물(8.0 g, 80.6%)을 수득하였다.
단계 3: 4-(4-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)피페리딘-1-일)-2-플루오로아닐린
Figure pct00122
DCM(40.00 mL) 중의 tert-부틸(4-(4-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)피페리딘-1-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(8.00 g)의 교반 혼합물에 TFA(10.00 mL)를 실온에서 적가하였다. 수득한 혼합물은 공기 대기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물은 추가의 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: 3-((4-(4-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)피페리딘-1-일)-2-플루오로페닐)아미노)프로판산
Figure pct00123
톨루엔(100.00 mL) 중의 4-(4-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)피페리딘-1-일)-2-플루오로아닐린(3.80 g) 및 아크릴산(2.00 g)의 교반 혼합물을 진공 탈기시키고, 3회 동안 질소로 플러싱한 다음, 혼합물은 12시간 동안 오일 욕조에서 100℃로 가열하였다. 혼합물은 다음 단계를 위해 직접 사용하였다.
단계 5: 1-(4-(4-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)피페리딘-1-일)-2-플루오로페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00124
3-((4-(4-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)피페리딘-1-일)-2-플루오로페닐)아미노)프로판산의 혼합물에 우레아(1.17 g) 및 AcOH(30.00 mL)를 첨가한 다음, 반응은 질소 대기 하에 105℃에서 12시간 동안 가열하였다. 수득한 혼합물은 감압 하에 농축시켰다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, CH2Cl2/MeOH(20:1)로 용출시켜 생성물(3 g, 65.6%)을 수득하였다.
단계 6: 1-(2-플루오로-4-(4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00125
50 mL의 환저 플라스크에 35℃에서 DMF(20.00 mL) 중의 1-(4-(4-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)피페리딘-1-일)-2-플루오로페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(1 g) 및 CsF(1 g)를 첨가하였다. 최종 반응 혼합물은 35℃에서 밤새 교반하였다. 수득한 혼합물은 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물은 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH = 8: 1)로 정제하여 생성물(206.7 mg, 35.5%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δH 10.35 (s, 1H), 7.18 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.76 (m, 2H), 4.36 (t, J = 5 Hz, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.69 (m, 3H), 1.99 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.45 (m, 2H), 1.24 (m, 2H); [M+H]+ = 336.0.
단계 7: 2-(1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-플루오로페닐)피페리딘-4-일)아세트알데하이드
Figure pct00126
DMSO(10 mL) 중의 1-(2-플루오로-4-(4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(200 mg, 0.6 mmol)의 용액에 IBX(338 mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 환저 플라스크에서 교반하였다. LCMS에 의해 반응이 완료되었음을 결정한 후, 혼합물은 EA(30 mL*3)로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 증발시켜 조 생성물(100 mg, 조 생성물)을 수득하였고, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. [M+H]+ = 334.1.
단계 8: 3-(tert-부틸)-N-(4-(6-(4-(1-(2-(1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-플루오로페닐)피페리딘-4-일)에틸)피페리딘-4-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00127
DCM(20 mL) 및 MeOH(5 mL) 중의 3-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-(4-(피페리딘-4-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(100 mg, 0.182 mmol)의 용액에 2-(1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-플루오로페닐)피페리딘-4-일)아세트알데하이드(61 mg, 0.182 mmol) 및 AcOH(3 액적)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 H2O(30 mL)를 첨가하고, DCM(30 mL x 2)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 추가로 분취용-HPLC로 정제하여 생성물(22 mg, 13.9%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.69 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.93-9.91 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.37 (s, 2H), 8.07 (s, 2H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38-7.36 (m, 3H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.83-6.75 (m, 2H), 4.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.75-3.72 (m, 2H), 3.62-3.60 (m, 2H), 3.02-2.99 (m, 5H), 2.70-2.67 (m, 4H), 2.39-2.37 (m, 2H), 2.01-1.96 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 6H), 1.46-1.44 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.24-1.21 (m, 2H); [M+H]+ = 867.5.
실시예 16: 3-(tert-부틸)-N-(4-(6-(1-(1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
단계 1: tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00128
디옥산(20 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(1 g, 3.03 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (1.54 g, 6.06 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.25 g, 0.303 mmol) 및 KOAc(0.89 g, 9.09 mmol)를 환저 플라스크에서 N2 하에 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 추가로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 100:0 ~ 90:10 농도구배 용출)로 정제하여 생성물(1.01 g, 90%)을 수득하였다. [M+H]+ = 378.2.
단계 2: tert-부틸 4-(4-(4-클로로-7-(페닐설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00129
디옥산(20 mL) 및 물(4 mL)의 혼합물 중의 4-클로로-6-요오도-7-(페닐설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.6 g, 1.43 mmol), tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(1.01 g, 1.72 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.12 g, 0.14 mmol) 및 K2CO3(0.393 g, 2.86 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 환저 플라스크에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 추가로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 100:0 ~ 1: 1 농도구배 용출)로 정제하여 생성물(0.7 g, 90%)을 수득하였다. [M+H]+ = 543.1.
단계 3: tert-부틸 4-(4-(4-(4-((3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미도)메틸)-3-플루오로페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00130
디옥산(20 mL) 및 물(7 mL)의 혼합물 중의 tert-부틸 4-(4-(4-클로로-7-(페닐설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.7 g, 1.29 mmol), 3-(tert-부틸)-N-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(0.521 g, 1.28 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.105 g, 0.13 mmol) 및 K2CO3(0.357g, 2.58 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 환저 플라스크에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 추가로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 100:0 ~ 0:100 농도구배 용출)로 정제하여 생성물(0.12 g, 15%)을 수득하였다. [M+H]+ = 644.0.
단계 4: 3-(tert-부틸)-N-(2-플루오로-4-(6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00131
디클로로메탄(5 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-(4-(4-((3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미도)메틸)-3-플루오로페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.12 g, 0.18 mmol) 및 트리플루오로아세트산(1.25 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 환저 플라스크에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 분취용-HPLC로 정제하여 생성물(0.052 g, 53.1%)을 수득하였다. [M+H]+ =544.0.
단계 5: 3-(tert-부틸)-N-(4-(6-(1-(1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00132
디클로로메탄(2.5 mL) 및 MeOH(0.5 mL) 중의 3-(tert-부틸)-N-(2-플루오로-4-(6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(0.025 g, 0.046 mmol) 및 1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-카브알데하이드(0.018 g, 0.060 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 환저 플라스크에서 교반하였다. 혼합물에 NaBH(OAc)3(0.005 g, 0.069 mmol)을 첨가하고 실온에서 밤새 환저 플라스크에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 분취용-TLC(DCM:MeOH = 15:1 농도구배 용출)로 정제하여 생성물(0.0283 g, 74.3%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.59 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 6.95 (s, 2H), 4.62 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.21 (s, 1H), 3.75-3.65 (m, 5H), 3.21-2.85 (m, 4H), 2.72-2.65 (m, 5H), 2.20-1.75 (m, 9H), 1.37 (s, 9H); [M+H]+ = 829.5.
실시예 17: 3-(tert-부틸)-N-(4-(6-(4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
단계 1: 5-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)이소벤조푸란-1(3H)-온
Figure pct00133
DMSO(60 mL) 중의 5-플루오로이소벤조푸란-1(3H)-온(5.0 g, 33 mmol), 피페리딘-4-일메탄올(5.0 g, 43 mmol) 및 DIPEA(10.0 g, 78 mmol)의 용액을 130℃에서 3시간 동안가열하였다. 반응은 물로 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 추가로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물(7.0 g, 85%)을 수득하였다. [M+H]+ = 248.0.
단계 2: 5-(4-(((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)이소벤조푸란-1(3H)-온
Figure pct00134
DCM(150 mL) 중의 5-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)이소벤조푸란-1(3H)-온(6.0 g, 24 mmol), 피리디늄 톨루엔-4-설포네이트(700 mg, 2.8 mmol) 및 3,4-디하이드로-2H-피란(6.5 g, 77 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응은 물로 켄칭하고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 추가로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물(7.1 g, 87%)을 수득하였다. [M+H]+ = 332.3.
단계 3: 2-(하이드록시메틸)-4-(4-(((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)벤조산
Figure pct00135
MeOH(100 mL)/H2O(100 mL)/THF(100 mL) 중의 5-(4-(((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)이소벤조푸란-1(3H)-온(7.1 g, 21 mmol) 및 NaOH(2.5 g, 62.5 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매는 감압 하에 제거하고, 잔류물의 pH 값을 1 N HCl을 사용하여 6으로 조정하였다. 혼합물은 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층은 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 조 생성물(6.6 g)을 수득하였다. [M+H]+ = 350.4.
단계 4: 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-(4-(((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)벤조산
Figure pct00136
DCM(200 mL) 중의 2-(하이드록시메틸)-4-(4-(((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)벤조산(6.6 g, 19 mmol), TBsCl(5.0 g, 33 mmol), 및 이미다졸(5.0 g, 74 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응은 물로 켄칭하고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 추가로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물(8.0 g, 89%)을 수득하였다. [M+H]+ = 464.5.
단계 5: 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-(4-(((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)벤즈아미드
Figure pct00137
DMF(100 mL) 중의 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-(4-(((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)벤조산(8.0 g, 17 mmol), HATU(7.6 g, 20 mmol), 3-아미노피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(3.7 g, 22 mmol) 및 DIPEA(14 mL, 80 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응은 물로 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 추가로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물(5.6 g, 57%)을 수득하였다. [M+H]+ = 574.4.
단계 6: N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)벤즈아미드
Figure pct00138
THF(100 mL) 중의 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-(4-(((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)벤즈아미드(5.6 g, 9.8 mmol) 및 TBAF(THF 중의 1M, 2.5 mmol)의 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응은 물로 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 추가로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물(2.5 g, 55%)을 수득하였다. [M+H]+ = 460.4.
단계 7: 3-(1-옥소-5-(4-(((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00139
DCM(100 mL) 중의 N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)벤즈아미드(2.5 g, 5.4 mmol), TsCl(1.5 g, 7.9 mmol) 및 Et3N(6 mL, 43 mmol)의 용액을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응은 물로 켄칭하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 추가로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물(1.9 g, 80%)을 수득하였다. [M+H]+ = 442.2.
단계 8: 3-(5-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00140
HCl/디옥산(4 N, 5 mL)/DCM(100 mL)/MeOH(100 mL) 중의 3-(1-옥소-5-(4-(((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(1.8 g, 4.1 mmol)의 용액을 실온에서 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물(1.7 g)을 수득하였다. [M+H]+ = 358.3.
단계 9: 1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-카브알데하이드
Figure pct00141
DMSO(8 mL) 중의 3-(5-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(200 mg, 0.51 mmol) 및 IBX(200 mg, 0.71 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응은 물로 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 증발시켜 생성물(180 mg)을 수득하였다. [M+H]+ = 356.2.
단계 10: 3-(tert-부틸)-N-(4-(6-(4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00142
디클로로에탄(10 mL) 중의 1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-카브알데하이드(180 mg, 0.51 mmol), 3-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-(4-(피페리딘-4-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(50 mg, 0.091 mmol) 및 NaBH(OAc)3(100 mg, 0.47 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물(15 mg, 10%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.69 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 8.00 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.55-7.44 (m, 2H), 7.38 (s, 3H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.57 (s, 3H), 3.90 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 11.7 Hz, 3H), 2.72-2.57 (m, 4H), 2.05-1.94 (m, 3H), 1.89-1.78 (m, 5H), 1.38 (s, 9H); [M+H]+ =889.5.
실시예 18: 3-(tert-부틸)-N-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
단계 1: tert-부틸 4-(4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00143
THF(20 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-(4-클로로-7-(페닐설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.6 g, 1.1 mmol)의 용액에 MeOH 중의 NaOH(4%, 3 mL)를 첨가하였다. 혼합물은 20-30℃에서 1시간 동안 반하였다. 용매는 증발시키고, H2O(20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, H2O로 세척하였다. 필터 케이크는 감압 하에 건조시키고 다음 단계를 위해 직접 사용하였다.
단계 2: tert-부틸 4-(4-(4-(4-((3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미도)메틸)-3-메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00144
디옥산(15 mL) 및 H2O(3 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트(120 mg, 0.3 mmol)의 용액에 3-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(120 mg, 0.3 mmol), K2CO3(124 mg, 0.9 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(22 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 N2 하에 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, H2O(20 mL)를 첨가하고 DCM/iPrOH(20:1, 30 mL*3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 농축시키고 DCM/MeOH(DCM:MeOH = 20:1)를 사용한 분취용-TLC로 정제하여 생성물(110 mg, 조 생성물)을 수득하였다.
단계 3: 3-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-(4-(피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00145
디옥산(3 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-(4-(4-((3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미도)메틸)-3-메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트(110 mg, 0.17 mmol)의 용액에 HCl/디옥산(4 N, 20 mL)을 첨가하였다. 혼합물은 20-30℃에서 4시간 동안 교반하고, 5 mL로 농축시키고 여과하였다. 필터 케이크를 세척하여 조 생성물을 수득하고 이는 다음 단계를 위해 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.53 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.38 (s, 2H), 9.00 (s, 1H), 8.04-8.02 (m, 4H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.59 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.54 (s, 4H), 3.22 (s, 4H), 2.50 (s, 3H), 1.38 (s, 9H); [M+H]+ = 551.3.
단계 4: 3-(tert-부틸)-N-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00146
DCM/EtOH(10:1, 33 mL) 중의 3-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-(4-(피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드 하이드로클로라이드(140 mg, 0.24 mmol)에 1-(4-(4-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-카브알데하이드(71 mg, 0.24 mmol), HOAc(1 액적) 및 NaOAc(40 mg, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 20-30℃에서 60분 동안 교반한 후, NaBH(OAc)3(102 mg, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 20-30℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, H2O(30 mL)를 첨가하고 DCM/iPrOH(20:1, 30 mL*3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 농축시키고, DCM/MeOH(10:1)를 사용한 분취용-TLC로 정제하여 생성물(100 mg, 49.8%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.53 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.91 (br, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.77-3.60 (m, 4H), 3.26 (s, 4H), 2.70-2.64 (m, 4H), 2.23 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.89-1.64 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.29-1.17 (m, 3H); [M+H]+ =836.5.
실시예 19: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
단계 1: tert-부틸 4-(6-(트리메틸스타닐)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00147
디옥산(50 mL) 중의 tert-부틸 4-(6-브로모피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트(1.71 g, 5 mmol), 1,1,1,2,2,2-헥사메틸디스타난(1.8 g, 5.5 mmol), Pd(PPh3)4(0.289 g, 0.25 mmol)의 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 밀봉된 튜브에서 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 전체적으로 표적 생성물로 전환되었음을 보여주었다. 수득한 혼합물은 다음 단계에서 직접 사용하였다. [M+H]+ = 428.1.
단계 2: tert-부틸 4-(6-(4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00148
이전 단계로부터의 디옥산 중의 tert-부틸 4-(6-(트리메틸스타닐)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트의 혼합물에 디옥산 30 mL 중의 4-클로로-6-요오도-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(2.05 g, 5 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(0.178 g, 0.25 mmol)의 용액을 첨가하였다. 수득한 혼합물은 100℃에서 24시간 동안 밀봉된 튜브에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 용매는 감압 하에 제거하고, 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피(0%에서 60%까지의 농도구배 용출의 DCM 중의 EtOAc)로 정제하여 생성물(0.31 g, 11.4%)을 수득하였다. [M+H]+ = 545.3.
단계 3: tert-부틸(R)-4-(6-(4-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00149
디옥산(50 mL) 및 H2O(10 mL) 중의 tert-부틸 4-(6-(4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트(0.31 g, 0.569 mmol), (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(0.235 g, 0.569 mmol), Na2CO3(90 mg, 0.853 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(20.8 mg, 0.028 mmol)의 혼합물은 100℃에서 밤새 밀봉된 튜브에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응은 물로 켄칭하고, 혼합물은 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였고, 이는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0%에서 60%까지 농도구배 용출의 DCM 중의 EtOAc)로 추가로 정제하여 생성물(0.28 g, 61.9%)을 수득하였다. [M+H]+ = 796.0.
단계 4: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(6-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드, 하이드로클로라이드 염
Figure pct00150
환저 플라스크에서 0℃에서 DCM(50 mL) 중의 tert-부틸(R)-4-(6-(4-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트(0.28 g, 0.352 mmol)의 용액에 디옥산(4N, 20 mL) 중의 HCl을 첨가하였다. 혼합물은 20℃에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물은 MeOH/아세토니트릴로부터 재결정화하여 생성물(0.15 g, 67%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.65 (s, 1H), 9.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 16.1, 8.6 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 3.54 (s, 4H), 3.26 (s, 4H), 2.53 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H); [M+H]+ = 566.3.
단계 5: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00151
DCM/EtOH(50 mL/10 mL) 중의 (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(6-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드, 하이드로클로라이드 염(0.06 g, 0.094 mmol), 1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-카브알데하이드(0.033 g, 0.1 mmol) 및 NaOAc(16.4 mg, 0.2 mmol)의 혼합물은 20℃에서 1시간 동안 환저 플라스크에서 교반하였다. 이어서, NaBH3CN(12.6 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 20℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0%에서 10%까지의 농도구배 용출로 CDM 중의 MeOH)로 정제하여 생성물(0.028 g, 35.0%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.61 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.96 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.10-8.12 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.40-5.34 (m, 1H), 3.72-3.66 (m, 4H), 3.32-3.28 (m, 4H), 2.73-2.66 (m, 4H), 2.54-2.52 (m, 7H), 2.24 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.92-1.79 (m, 2H), 1.75-1.71 (m, 1H), 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.27-1.20 (m, 2H); [M+H]+ = 851.5.
실시예 20: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
단계 1: tert-부틸 4-(4-(4-클로로-7-(페닐설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00152
디옥산(35 mL) 및 H2O(7 mL) 중의 4-클로로-6-요오도-7-(페닐설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(2.5 g, 14.4 mmol)의 용액에 tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트(1.6 g, 4.2 mmol), K2CO3(1.6 g, 12 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.3 g, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 80℃에서 6시간 동안 교반하고 농축 건조시켰다. 물(30 mL)을 잔류물에 첨가하고 EtOAc(30 mL*2)로 추출하였다. 유기 상을 농축시키고, PE/EtOAc(100:1 내지 7:3)를 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 생성물(1.9 g, 86.4%)을 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 4-(4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00153
THF(30 mL) 중의 5급-부틸 4-(4-(4-클로로-7-(페닐설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트(4.0 g, 7.2 mmol)의 용액에 MeOH 중의 NaOH(4%, 5 mL)를 첨가하였다. 20-30℃에서 1시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, H2O(20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크는 H2O로 세척하였다. 생성물(3 g, 조 생성물)은 감압 하에 건조시킨 후 단리하였고 다음 단계를 위해 직접 사용하였다.
단계 3: tert-부틸(R)-4-(4-(4-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00154
디옥산/H2O(5:1, 45 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트(413 mg, 1 mmol)의 용액에 (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(413 mg, 1.0 mmol), K2CO3(414 mg, 3.0 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(82 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 N2 하에 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 물(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 DCM(30 mL*2)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 농축시키고, DCM/MeOH(100:1 내지 20:1)를 사용한 분취용-TLC로 정제하여 생성물(600 mg, 90.2%)을 수득하였다.
단계 4: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(6-(4-(피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00155
디옥산(3 mL) 중의 tert-부틸(R)-4-(4-(4-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트(1.1 g, 1.6 mmol)의 용액에 HCl/디옥산(4 N, 30 mL)을 첨가하였다. 혼합물은 20-30℃에서 3시간 동안 교반한 후 10 mL로 농축시켰다. 고체는 여과에 의해 분리하고 디옥산(10 mL)으로 세척하였다. 생성물(1 g, 100%)은 감압 하에 건조시킨 후 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.43 (s, 1H), 10.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.34 (s, 2H), 8.98 (s, 1H), 8.19-7.92 (m, 4H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.55 (s, 4H), 3.22 (s, 4H), 2.57 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H); [M+H]+ = 565.3.
단계 5: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00156
DCM/EtOH(5:1, 60 mL) 중의 (R)-3-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-(4-(피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤질)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드 하이드로클로라이드(0.8 g, 1.33 mmol)에 1-(4-(4-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-카브알데하이드(0.4 g, 1.33 mmol) 및 NaOAc(0.33 g, 4.0 mmol)를 첨가하였다. NaBH(OAc)3(0.85 g, 4.0 mmol)은 20-30℃에서 60분 동안 교반한 후 첨가하였다. 혼합물은 20-30℃에서 추가의 2시간 동안 교반하였다. 용매는 증발시키고, DCM/MeOH(100:1 내지 20:1)를 사용한 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 직접 정제하여 생성물(400 mg, 35.4%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.52 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.38 (br, 1H), 3.69 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 3.26 (s, 4H), 2.69-2.67 (m, 5H), 2.60-2.50 (m, 5H), 2.24 (br, 2H), 1.89-1.67 (m, 3H), 1.55 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.24 (br, 3H); [M+H]+ = 850.4.
실시예 21: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-플루오로페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00157
표제 화합물은 실시예 19와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.61 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 10.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.58-5.38 (m, 1H), 3.71-3.66 (m, 4H), 3.26 (s, 4H), 2.72-2.65 (m, 5H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.22 (br, 2H), 1.87-1.69 (m, 3H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.24 (br, 3H); [M+H]+ = 854.4.
실시예 22: 3-(tert-부틸)-N-(4-(6-(4-(1-(2-(1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-메틸페닐)피페리딘-4-일)에틸)피페리딘-4-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
단계 1: 4-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)피페리딘
Figure pct00158
1000 mL의 환저 플라스크에 4-피페리딘에탄올(20.00 g, 154.795 mmol), DMF(300.00 mL), tert-부틸(클로로)디페닐실란(85.10 g, 309.612 mmol), 이미다졸(26.35 g, 386.988 mmol)을 위치시켰다. 수득한 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수득한 용액은 H2O로 희석하였다. 수득한 용액은 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물은 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:7)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상으로 적용하여 생성물(22 g, 38.66%)을 수득하였다.
단계 2: 4-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-1-(3-메틸-4-니트로페닐)피페리딘
Figure pct00159
100 mL의 환저 플라스크에 4-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)피페리딘(5.00 g, 13.601 mmol), DMSO(50.00 mL), 4-플루오로-2-메틸-1-니트로벤젠(2.11 g, 13.601 mmol), DIEA(6.80 mL, 39.040 mmol)를 위치시켰다. 수득한 용액은 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 수득한 용액은 H2O로 희석하였다. 수득한 용액은 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물은 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:8)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상으로 적용하여 생성물(5.2 g, 76.05%)을 수득하였다.
단계 3: 4-(4-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)피페리딘-1-일)-2-메틸아닐린
Figure pct00160
100 mL의 환저 플라스크에 4-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-1-(3-메틸-4-니트로페닐)피페리딘(5.20 g, 10.344 mmol), 메탄올(50.00 mL), 아세트산(0.20 mL), Pd/C(1.00 g, 9.397 mmol)를 위치시켰다. 상기 혼합물에, H2(g)를 도입하였다. 수득한 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 수득한 혼합물은 진공 농축시켜 생성물(5 g, 조 생성물)을 수득하였다.
단계 4: 3-((4-(4-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)피페리딘-1-일)-2-메틸페닐)아미노)프로판산
Figure pct00161
불활성 질소의 대기로 퍼징되고 유지된 100 mL 환저 플라스크에 4-(4-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)피페리딘-1-일)-2-메틸아닐린(2.50 g, 5.288 mmol), 톨루엔(20.00 mL), 아크릴산(0.65 mL)을 위치시켰다. 수득한 용액은 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 수득한 혼합물은 진공 농축시켜 생성물(2.85 g, 74.19%)을 수득하였다.
단계 5: 1-(4-(4-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)피페리딘-1-일)-2-메틸페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00162
100 mL의 환저 플라스크에 3-((4-(4-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)피페리딘-1-일)-2-메틸페닐)아미노)프로판산(2.85 g, 5.231 mmol), 톨루엔(25.00 mL), AcOH(12.00 mL) 및 우레아(1.00 g, 16.651 mmol)를 위치시켰다. 수득한 용액은 105℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 수득한 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물은 에틸 아세테이트/석유 에테르(3:1)를 사용한 분취용-TLC로 정제하여 생성물(1.65 g, 55.35%)을 수득하였다.
단계 6: 1-(4-(4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)-2-메틸페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00163
50 mL의 환저 플라스크에 1-(4-(4-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)피페리딘-1-일)-2-메틸페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(1.37 g, 2.404 mmol), DMF(10.00 mL), CsF(1.82 g, 11.981 mmol)를 위치시켰다. 수득한 용액은 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 수득한 용액은 H2O로 희석하였다. 수득한 용액은 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물은 디클로로메탄/메탄올(10:1)을 사용한 분취용-TLC로 정제하여 생성물(379.2 mg, 47.59%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δH 10.22 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.83-6.70 (m, 2H), 4.35 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.73-3.58 (m, 3H), 3.52-3.38 (m, 3H), 2.80-2.64 (m, 2H), 2.61 (dd, J = 12.3, 9.8 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.72 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.38 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.31-1.13 (m, 3H); [M+H]+ = 332.19.
단계 7: 2-(1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-메틸페닐)피페리딘-4-일)아세트알데하이드
Figure pct00164
DMSO(10 mL) 중의 1-(4-(4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)-2-메틸페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(200 mg, 0.6 mmol)의 용액에 IBX(338 mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 환저 플라스크에서 교반하였다. LCMS에 의해 반응이 완료되었음을 결정한 후, 혼합물은 EtOAc(30 mL*3)로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 증발시켜 조 생성물(100 mg, 조 생성물)을 수득하였고, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. [M+H]+ = 330.1.
단계 8: 3-(tert-부틸)-N-(4-(6-(4-(1-(2-(1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-메틸페닐)피페리딘-4-일)에틸)피페리딘-4-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00165
DCM(20 mL) 및 MeOH(5 mL) 중의 3-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-(4-(피페리딘-4-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(100 mg, 0.182 mmol)의 용액에 2-(1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-메틸페닐)피페리딘-4-일)아세트알데하이드(60 mg, 0.182 mmol) 및 AcOH(3 액적)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 H2O(30 mL)를 첨가하고, DCM(30 mL x 2)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 추가로 분취용-HPLC로 정제하여 생성물(32 mg, 20.4%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.68 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.93-9.91 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 8.07 (s, 2H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38-7.37 (m, 3H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81-6.76 (m, 2H), 4.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.47-3.44 (m, 2H), 3.04-3.01 (m, 2H), 2.72-2.61 (m, 5H), 2.40-2.39 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.77-1.68 (m, 6H), 1.47-1.45 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.26-1.24 (m, 2H); [M+H]+ = 863.5.
실시예 23: 3-(tert-부틸)-N-(4-(6-(4-(1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00166
표제 화합물은 실시예 22와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.79 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.87-8.16 (m, 1H), 8.25-8.03 (m, 5H), 7.64 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.98-6.93 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.73-3.71 (m, 4H), 3.03-3.01 (m, 2H), 2.69-2.60 (m, 6H), 2.25-2.22 (m, 2H), 2.05-2.02 (m, 3H), 1.86-1.82 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.28-1.26 (m, 3H); [M+H]+ = 839.5.
실시예 24: 3-(tert-부틸)-N-(4-(6-(4-(1-(2-(1-(3-클로로-4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)에틸)피페리딘-4-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
단계 1: 2-(1-(3-클로로-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)에탄-1-올
Figure pct00167
DMF(300 mL) 중의 2-클로로-4-플루오로-1-니트로벤젠(141.0 g, 0.8 mol) 및 K2CO3(278 g, 2.01 mol)의 용액에 2-(피페리딘-4-일)에탄-1-올(147 g, 0.89 mol)을 첨가하였다. 이어서, 수득한 혼합물은 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 혼합물은 H2O(300 mL)에 부었다. 수성 상은 에틸 아세테이트(300 mL)로 추출하였다. 유기층은 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 여과하고 농축시켜 생성물(255 g, 조 생성물)을 수득하였다.
단계 2: 4-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1-(3-클로로-4-니트로페닐)피페리딘
Figure pct00168
THF(1280 mL) 중의 2-(1-(3-클로로-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)에탄-1-올(255.0 g, 0.90 mol) 및 이미다졸(91.5 g, 1.343 mol)의 용액에 TBsCl(202 g, 1.343 mol)을 첨가하였다. 이어서, 수득한 혼합물은 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1)는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 보여주었다. 혼합물은 H2O(765 mL)에 부었다. 수성 상은 디클로로메탄(765 mL)으로 추출하였다. 유기층은 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공 농축시켜 생성물(320 g, 89.5%)을 수득하였다.
단계 3: 4-(4-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)피페리딘-1-일)-2-클로로아닐린
Figure pct00169
MeOH(1920 mL) 중의 4-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1-(3-클로로-4-니트로페닐)피페리딘(320.0 g, 0.8 mol), 및 Fe(224 g, 4.01 mol)의 용액에 25℃에서 HOAc(289 g, 4.81 mol)를 첨가하였다. 이어서, 수득한 혼합물은 65℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1)는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하고 진공 농축시켰다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 50:1 내지 10:1)로 정제하여 생성물(138.0 g, 46.6%)을 수득하였다.
단계 4: 3-((4-(4-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)피페리딘-1-일)-2-클로로페닐)아미노)프로판산
Figure pct00170
톨루엔(400 mL) 중의 4-(4-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)피페리딘-1-일)-2-클로로아닐린(80.0 g, 0.217 mol)의 용액에 아크릴산(80 mL)을 첨가하고, 혼합물은 N2 하에 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. TLC(디클로로메탄: 메탄올 = 10:1)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 생성물(120.0 g, 조 생성물)을 수득하였다.
단계 5: 2-(1-(3-클로로-4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)에틸 아세테이트
Figure pct00171
HOAc(600 mL) 중의 3-((4-(4-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)피페리딘-1-일)-2-클로로페닐)아미노)프로판산(120.0 g, 0.272 mol)의 용액에 우레아(32.7 g, 0.544 mol)를 25℃에서 첨가하였다. 이어서, 수득한 혼합물은 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC(디클로로메탄: 메탄올 = 10:1)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1 내지 1:1)로 정제하여 생성물(30.0 g, 28.0%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 7.23 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 6.94-6.92 (m, 1H), 4.17-4.15 (m, 2H), 3.73-3.71 (m, 4H), 2.83-2.81 (m, 4H), 2.03 (s, 3H), 1.82 (d, J = 0.80 Hz, 2H), 1.62-1.60 (m, 3H), 1.35-1.33 (m, 2H); [M+H]+ =394.1.
단계 6: 1-(2-클로로-4-(4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00172
MeOH(120 mL)/THF(120 mL) 중의 2-(1-(3-클로로-4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)에틸 아세테이트(40.0 g, 0.102 mol)의 용액에 K2CO3(42.1 g, 0.305 mol)을 25℃에서 첨가하였다. 이어서, 수득한 혼합물은 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(디클로로메탄: 메탄올 = 10:1)는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1 내지 0:1)로 정제하여 생성물(30.0 g, 83.9%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 10.4 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 4.40 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.73 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.53-3.51 (m, 4H), 2.70-2.68 (m, 4H), 1.72 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.40-1.38 (m, 3H), 1.20-1.18 (m, 2H); [M+H]+ =352.1.
단계 7: 2-(1-(3-클로로-4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)아세트알데하이드
Figure pct00173
1-(2-클로로-4-(4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(1.5 g, 4.26 mmol)은 DMSO(15 mL) 중에 용해시키고 IBX(1.79 g, 6.39 mmol)를 첨가하고, 반응은 LC-MS가 모든 출발 물질이 소모되었음을 나타낼 때까지 25℃에서 밤새 교반하였다. EtOAc(30 mL) 및 물(30 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물은 여과하여 생성물(1 g, 70%)을 수득하고, 이는 추가의 정제 없이 직접 사용하였다. [M+H]+ =350.2.
단계 8: 3-(tert-부틸)-N-(4-(6-(4-(1-(2-(1-(3-클로로-4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)에틸)피페리딘-4-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00174
DCE/MeOH(18 mL, 5/1) 중의 화합물 3-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-(4-(피페리딘-4-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(0.15 g, 0.273 mmol) 및 2-(1-(3-클로로-4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)아세트알데하이드(0.153 g, 0.436 mmol)의 용액에 HOAc의 액적을 첨가하였다. 혼합물은 0.5시간 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3(0.116 g, 0.546 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물은 농축 건조시키고 분취용-HPLC로 정제하여 생성물을 수득하였다(167.55 mg, 69.47%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.72 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.07-8.04 (m, 5H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 3H), 7.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.96-6.94 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.79 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 3.68-3.48 (m, 4H), 3.21-2.81 (m, 5H), 2.79-2.62 (m, 5H), 2.14-1.43 (m, 10H), 1.38 (s, 9H), 1.33-1.23 (m, 2H); [M+H]+ = 883.5.
실시예 25: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(8-(4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-9H-푸린-6-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
단계 1: tert-부틸 4-(4-(6-클로로-9H-푸린-8-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00175
DMF(50 mL) 중의 6-클로로피리미딘-4,5-디아민(1 g, 6.9 mmol), tert-부틸 4-(4-포밀페닐)피페라진-1-카복실레이트(2 g, 6.9 mmol) 및 CoCl2(0.089 g, 0.69 mmol)의 혼합물을 O2 대기 하에 85℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물은 100 mL의 빙수에 부었다. 침전물을 여과에 의해 수거하고 물로 세척하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 생성물(2.64 g, 91.9%)을 수득하였다. [M+H]+ = 415.0.
단계 2: tert-부틸(R)-4-(4-(6-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)-9H-푸린-8-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00176
디옥산(50 mL) 및 H2O(8 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-(6-클로로-9H-푸린-8-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.415 g, 1 mmol), (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(0.413 g, 1 mmol), Na2CO3(0.212 g, 2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(36.5 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 100℃에서 48시간 동안 밀봉된 튜브에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(DCM 중 EtOAc, 0% 내지 100%)으로 정제하여 생성물(0.48 g, 72.2%)을 수득하였다. [M+H]+ = 666.0.
단계 3: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(8-(4-(피페라진-1-일)페닐)-9H-푸린-6-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00177
EtOAc(10 mL) 중의 tert-부틸(R)-4-(4-(6-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)-9H-푸린-8-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.2 g, 0.3 mmol)의 용액에 0℃에서 디옥산 중의 HCl(4 N, 20 mL)을 첨가하였다. 혼합물은 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수거하고 진공에서 건조시켜 생성물(0.14 g, 77.8%)을 수득하였다.
단계 4: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(8-(4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-9H-푸린-6-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00178
DCM/EtOH(100 mL/50 mL) 중의 (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(8-(4-(피페라진-1-일)페닐)-9H-푸린-6-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드 하이드로클로라이드(0.14 g, 0.232 mmol), 1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-카브알데하이드(0.07 g, 0.232 mmol) 및 NaOAc(38 mg, 0.465 mmol)의 혼합물은 20℃에서 1시간 동안 환저 플라스크에서 교반하였다. 이어서, NaBH3CN(29 mg, 0.465 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0%에서 10%까지의 농도구배 용출로 CDM 중의 MeOH)로 정제하여 생성물(92.6 mg, 46.7%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.76 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.83 (d, J = 18.7 Hz, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.15 (s, 4H), 6.95 (s, 2H), 5.40 (s, 1H), 3.71 (s, 4H), 3.36 (s, 4H), 2.70 (s, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.51-2.47 (m, 4H), 2.26 (s, 2H), 1.84 (s, 2H), 1.75 (s, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.39 (d, J = 5.3 Hz, 9H), 1.26 (s, 2H); [M+H]+ = 851.5.
실시예 26: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(6-(4-(2-(1-(3-클로로-4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00179
표제 화합물은 실시예 24와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.61 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 5.39 (s, 1H), 3.75 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.60 (s, 6H), 3.34 (s, 2H), 2.72 (s, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.48-2.46 (m, 1H), 2.39 (s, 2H), 1.88 (s, 1H), 1.76 (s, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.47 (s, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.25 (s, 2H); [M+H]+ = 899.5.
실시예 27: 3-(tert-부틸)-N-(4-(6-(4-((1-((1-(3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
단계 1: tert-부틸 4-((4-(4-(4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)펜옥시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00180
디옥산(10 mL) 및 물(3 mL) 중의 4-클로로-6-요오도-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(409 mg, 1.0 mmol), tert-부틸 4-((4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)펜옥시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(550 mg, 1.1 mmol), Pd(dppf)Cl2(73 mg, 0.1 mmol) 및 K2CO3(276 mg, 2.0 mmol)의 혼합물은 80℃에서 밤새 환저 플라스크에서 교반하였다. 혼합물은 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. [M+H]+ = 656.6.
단계 2: tert-부틸 4-((4-(4-(4-(4-((3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미도)메틸)-3-메틸페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)펜옥시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00181
마지막 단계로부터 혼합물의 용액에 3-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(399 mg, 1.0 mmol), Pd(dppf)Cl2(73 mg, 0.1 mmol) 및 Cs2CO3(650 mg, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물 반응은 110℃에서 밤새 환저 플라스크에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 100:0 ~ 20: 80 농도구배 용출)로 정제하여 생성물(493 mg, 55%, 2단계)을 수득하였다. [M+H]+ = 893.5.
단계 3: 3-(tert-부틸)-N-(4-(7-(하이드록시메틸)-6-(4-((1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00182
디클로로메탄(3 mL) 중의 tert-부틸 4-((4-(4-(4-(4-((3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미도)메틸)-3-메틸페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)펜옥시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(493 mg, 0.55 mmol) 및 트리플루오로아세트산(3 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 환저 플라스크에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물(516 mg, 조 생성물)을 수득하고, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. [M+H]+ = 693.6.
단계 4: 3-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-(4-((1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00183
메탄올(10 mL) 중의 3-(tert-부틸)-N-(4-(7-(하이드록시메틸)-6-(4-((1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(516 mg, 0.55 mmol) 및 수산화암모늄(2 mL)을 실온에서 밤새 환저 플라스크에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 C18 컬럼 크로마토그래피(물:아세토니트릴 = 90:10 ~ 60:40 농도구배 용출에서 0.1% FA)로 정제하여 생성물(303 mg, 80%)을 수득하였다. [M+H]+ = 663.6.
단계 5: 3-(tert-부틸)-N-(4-(6-(4-((1-((1-(3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00184
DCM(10 mL) 및 DMF(1 mL) 중의 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조산(37 mg, 0.15 mmol) 및 HATU(57 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 환저 플라스크에서 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물에 3-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-(4-((1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(100 mg, 0.14 mmol) 및 DIPEA(56 mg, 0.4 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물은 C18 컬럼 크로마토그래피(물:아세토니트릴 = 60:40 ~ 20:80 농도구배 용출에서 0.1% FA)로 정제하여 생성물(57 mg, 45%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.62 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.65-4.52 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.67-3.56 (m, 2H), 3.09-2.84 (m, 4H), 2.78-2.63 (m, 3H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.83-1.58 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.19-1.06 (m, 2H); [M+H]+ = 909.8.
실시예 28: N-(3-(6-(4-(1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-플루오로-4-(2-하이드록시프로판-2-일)벤즈아미드
단계 1: tert-부틸 4-(4-(4-(5-플루오로-3-(2-플루오로-4-(2-하이드록시프로판-2-일)벤즈아미도)-2-메틸페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00185
디옥산(20 mL) 및 물(5 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-(4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(560 mg, 1.0 mmol)의 용액에 2-플루오로-N-(5-플루오로-2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)벤즈아미드(480 mg, 1.1 mmol), Pd(dppf)Cl2(73 mg, 0.1 mmol) 및 Cs2CO3(850 mg, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물 반응은 110℃에서 밤새 환저 플라스크에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 100:0 ~ 0:100 농도구배 용출)로 정제하여 생성물(570 mg, 70%)을 수득하였다. [M+H]+ = 812.5.
단계 2: 2-플루오로-N-(5-플루오로-2-메틸-3-(6-(4-(피페리딘-4-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)벤즈아미드 및 2-플루오로-N-(5-플루오로-2-메틸-3-(6-(4-(피페리딘-4-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)-4-(프로프-1-엔-2-일)벤즈아미드
Figure pct00186
디클로로메탄(6 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-(4-(5-플루오로-3-(2-플루오로-4-(2-하이드록시프로판-2-일)벤즈아미도)-2-메틸페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(570 mg, 0.70 mmol) 및 트리플루오로아세트산(3 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 환저 플라스크에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 메탄올(10 mL) 중의 조 생성물 및 수산화암모늄(2 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 환저 플라스크에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 C18 컬럼 크로마토그래피(물:아세토니트릴 = 85:15 ~ 40:60 농도구배 용출 중의 0.1% FA)로 정제하여 2-플루오로-N-(5-플루오로-2-메틸-3-(6-(4-(피페리딘-4-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)벤즈아미드(160 mg, 39%)를 수득하였다. [M+H]+ =582.4 및 2-플루오로-N-(5-플루오로-2-메틸-3-(6-(4-(피페리딘-4-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)-4-(프로프-1-엔-2-일)벤즈아미드(100 mg, 25%). [M+H]+ = 564.4.
단계 3: N-(3-(6-(4-(1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-플루오로-4-(2-하이드록시프로판-2-일)벤즈아미드
Figure pct00187
디클로로에탄(20 mL) 중의 2-플루오로-N-(5-플루오로-2-메틸-3-(6-(4-(피페리딘-4-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)벤즈아미드(86 mg, 0.14 mmol) 및 1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-카브알데하이드(60 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 환저 플라스크에서 교반하였다. 이어서, 혼합물에 NaBH(OAc)3(212 mg, 1.0 mmol)을 첨가하고 실온에서 밤새 환저 플라스크에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 C18 컬럼 크로마토그래피(물:아세토니트릴 = 80:20 ~ 40:60 농도구배 용출에서 0.1% FA)로 정제하여 생성물(61 mg, 50%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.74 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.90-8.75 (m, 1H), 8.24-8.04 (m, 1H), 7.98-7.84 (m, 2H), 7.78-7.59 (m, 2H), 7.47-7.30 (m, 4H), 7.27-7.19 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.85-6.75 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.75-3.58 (m, 4H), 3.33 (s, 4H), 3.08-2.91 (m, 3H), 2.77-2.61 (m, 5H), 2.26-2.09 (m, 5H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.86-1.58 (m, 7H), 1.54-1.30 (m, 6H), 1.28-1.13 (m, 2H); [M+H]+ = 867.8.
실시예 29: N-(3-(6-(4-(1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)벤즈아미드
Figure pct00188
디클로로에탄(10 mL) 중의 2-플루오로-N-(5-플루오로-2-메틸-3-(6-(4-(피페리딘-4-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)-4-(프로프-1-엔-2-일)벤즈아미드(10 mg, 0.17 mmol) 및 1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-카브알데하이드(60 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 환저 플라스크에서 교반하였다. 이어서, 혼합물에 NaBH(OAc)3(212 mg, 1.0 mmol)을 첨가하고 실온에서 밤새 환저 플라스크에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 C18 컬럼 크로마토그래피(물:아세토니트릴 = 75:25 ~ 30:70 농도구배 용출에서 0.1% FA)로 정제하여 생성물(50 mg, 34%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.76 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.84-7.75 (m, 1H), 7.71-7.62 (m, 1H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 3.76-3.61 (m, 4H), 3.04-2.93 (m, 2H), 2.75-2.63 (m, 4H), 2.26-2.11 (m, 8H), 2.08-1.97 (m, 2H), 1.85-1.63 (m, 7H), 1.30-1.16 (m, 2H); [M+H]+ = 849.5.
실시예 30: 5-(tert-부틸)-N-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
Figure pct00189
표제 화합물은 실시예 24와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.54 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 3.28 (s, 4H), 2.71-2.65 (m, 5H), 2.55-2.45 (m, 5H), 2.26 (br, 2H), 1.84-1.70 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.25 (br, 3H); [M+H]+ = 836.5.
실시예 31: (R)-5-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-플루오로페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
Figure pct00190
표제 화합물은 실시예 24와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.62 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 9.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 3.30 (s, 4H), 2.70-2.55 (m, 7H), 2.29 (br, 2H), 1.85-1.70 (m, 3H), 1.57 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.24 (br, 3H); [M+H]+ = 854.9.
실시예 32: 3-(tert-부틸)-N-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00191
표제 화합물은 실시예 24와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.62 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 10.01-9.98 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.14-8.13 (m, 1H), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.16-7.13 (m, 2H), 7.07-7.04 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.64-4.63 (m, 2H), 3.72-3.70 (m, 4H), 3.28 (s, 4H), 2.71-2.65 (m, 4H), 2.25-2.22 (m, 2H), 1.86-1.74 (m, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.26-1.24 (m, 3H); [M+H]+ = 840.8.
실시예 33: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-플루오로페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00192
표제 화합물은 실시예 24와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.66 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.79-8.77 (m, 2H), 8.19-8.11 (m, 2H), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.11-7.10 (m, 2H), 6.95-6.91 (m, 3H), 5.45-5.43 (m, 1H), 3.67-3.58 (m, 8H), 2.68-2.65 (m, 7H), 2.22-2.20 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 3H), 1.59-1.56 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.23-1.21(m, 3H); [M+H]+ = 855.5.
실시예 34: (R)-5-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-플루오로페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
Figure pct00193
표제 화합물은 실시예 24와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.65 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 9.59 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.79-8.76 (m, 2H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95-6.89 (m, 3H), 5.46-5.42 (m, 1H), 3.66-3.58 (m, 8H), 2.67-2.65 (m, 4H), 2.47-2.44 (m, 3H), 1.81-1.78 (m, 2H), 1.70 (s, 1H), 1.54 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.22-1.19 (m, 3H); [M+H]+ = 855.5.
실시예 35: 1-(tert-부틸)-N-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1H-피라졸-4-카복스아미드
Figure pct00194
표제 화합물은 실시예 24와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.49 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.50 (br, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.94-7.85 (m, 3H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.48 (br, 2H), 3.66 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 3.23 (s, 4H), 2.70-2.60 (m, 5H), 2.60-2.40 (m, 5H), 2.22 (br, 2H), 1.85-1.65 (m, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.21 (br, 3H); [M+H]+ = 834.5.
실시예 36: N-(4-(6-(4-(1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-플루오로-5-메틸벤질)-2-플루오로-4-(2-하이드록시프로판-2-일)벤즈아미드
단계 1: tert-부틸 4-(4-(4-(5-플루오로-4-((2-플루오로-4-(2-하이드록시프로판-2-일)벤즈아미도)메틸)-2-메틸페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00195
디옥산(20 mL) 및 물(5 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-(4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(542 mg, 1.0 mmol)의 용액에 2-플루오로-N-(2-플루오로-5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)벤즈아미드(445 mg, 1.0 mmol), Pd(dppf)Cl2(73 mg, 0.1 mmol) 및 Cs2CO3(650 mg, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물 반응은 110℃에서 밤새 환저 플라스크에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 100:0 ~ 0:100 농도구배 용출)로 정제하여 생성물(341 mg, 38%)을 수득하였다. [M+H]+ = 826.4.
단계 2: 2-플루오로-N-(2-플루오로-5-메틸-4-(6-(4-(피페리딘-4-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤질)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)벤즈아미드
Figure pct00196
디클로로메탄(12 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-(4-(5-플루오로-4-((2-플루오로-4-(2-하이드록시프로판-2-일)벤즈아미도)메틸)-2-메틸페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(340 mg, 0.38 mmol) 및 트리플루오로아세트산(3 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 환저 플라스크에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 메탄올(10 mL) 중의 조 생성물 및 수산화암모늄(2 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 환저 플라스크에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 C18 컬럼 크로마토그래피(물:아세토니트릴 = 85:15 ~ 40:60 농도구배 용출에서 0.1% HCl)로 정제하여 생성물(160 mg, 42%)을 수득하였다. [M+H]+ = 596.6.
단계 3: N-(4-(6-(4-(1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-플루오로-5-메틸벤질)-2-플루오로-4-(2-하이드록시프로판-2-일)벤즈아미드
Figure pct00197
디클로로에탄(20 mL) 중의 2-플루오로-N-(2-플루오로-5-메틸-4-(6-(4-(피페리딘-4-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤질)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)벤즈아미드(90 mg, 0.15 mmol) 및 1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-카브알데하이드(60 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 환저 플라스크에서 교반하였다. 이어서, 혼합물에 NaBH(OAc)3(212 mg, 1.0 mmol)을 첨가하고 실온에서 밤새 환저 플라스크에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 100:0 ~ 80:20 농도구배 용출)로 정제하여 생성물(49 mg, 37%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.72 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.95-8.79 (m, 2H), 7.94 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.72-7.59 (m, 1H), 7.46-7.28 (m, 6H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.01-6.81 (m, 3H), 5.28 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.77-3.63 (m, 4H), 3.15-3.01 (m, 2H), 2.73-2.62 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.23-2.09 (m, 2H), 1.96-1.89 (m, 2H), 1.87-1.67 (m, 5H), 1.44 (s, 6H), 1.32-1.15 (m, 4H); [M+H]+ = 881.8.
실시예 37: 1-(tert-부틸)-N-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복스아미드
Figure pct00198
표제 화합물은 실시예 24와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.49 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.03 (s, 2H), 7.88 (br, 2H), 7.40 (br, 1H), 7.26-6.82 (m, 7H), 4.52 (s, 2H), 3.67 (s, 4H), 3.25 (s, 4H), 2.70-2.50 (m, 10H), 2.30 (br, 2H), 1.82-1.70 (m, 3H), 1.63 (s, 9H), 1.20 (br, 3H). [M+H]+ = 835.5.
실시예 38: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드, 포메이트
Figure pct00199
표제 화합물은 실시예 24와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.64 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.12 (s, 3H), 6.94 (s, 2H), 5.38 (s, 1H), 3.70 (s, 4H), 3.12 (s, 4H), 2.67 (s, 4H), 2.54 (s, 7H), 2.24 (s, 2H), 1.82 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.72 (s, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.23 (d, J = 9.8 Hz, 2H); [M+H]+ = 868.8.
실시예 39: 3-(tert-부틸)-N-(4-(6-(4-(1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드, 포메이트
Figure pct00200
표제 화합물은 실시예 24와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.68 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.97 (s, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.37 (s, 3H), 7.17 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.73 (s, 4H), 2.98 (s, 2H), 2.68 (s, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.23 (s, 2H), 2.02 (s, 2H), 1.75 (dd, J = 34.4, 12.2 Hz, 7H), 1.38 (s, 9H), 1.30 (s, 3H); [M+H]+ = 853.8.
실시예 40: 1-(tert-부틸)-N-(4-(6-(4-(1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복스아미드
단계 1: tert-부틸 4-(4-(4-(4-((1-(tert-부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복스아미도)메틸)-3-메틸페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00201
디옥산/H2O(5:1, 50 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-(4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(166 mg, 0.4 mmol)의 용액에 1-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복스아미드(150 mg, 0.4 mmol), K2CO3(166 mg, 1.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(33 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 N2 하에 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매는 증발시키고, H2O(20 mL)를 첨가하였다. 혼합물은 DCM/iPrOH(20:1, 30 mL*3)로 추출하고 유기 상을 합하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 농축시키고 DCM/MeOH를 사용한 분취용-TLC로 정제하여 생성물(160 mg, 조 생성물)을 수득하였다.
단계 2: 1-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-(4-(피페리딘-4-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복스아미드
Figure pct00202
DCM(20 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-(4-(4-((1-(tert-부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복스아미도)메틸)-3-메틸페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(230 mg, 0.29 mmol)의 용액에 TFA(20 mL)를 첨가하였다. 혼합물은 20-30℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 감압 하에 농축시켰다. 잔류물은 MeOH(30 mL)에서 용해시키고 K2CO3를 첨가(230 mg)하였다. 반응 혼합물은 20-30℃에서 2시간 동안 교반한 후 농축시켰다. H2O(30 mL)를 첨가하고 혼합물은 DCM/iPrOH(10:1, 30 mL)로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 농축시키고 다음 단계를 위해 직접 사용하였다.
단계 3: 1-(tert-부틸)-N-(4-(6-(4-(1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복스아미드
Figure pct00203
DCM/EtOH(5:1, 30 mL) 중의 1-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-(4-(피페리딘-4-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복스아미드(200 mg, 0.36 mmol)의 용액에 1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-카브알데하이드(109 mg, 0.36 mmol), HOAc(1 액적) 및 NaOAc(88 mg, 1.1 mmol)를 첨가하였다. NaBH(OAc)3(233 mg, 1.1 mmol)은 20-30℃에서 60분 동안 교반한 후 첨가하였다. 혼합물은 20-30℃에서 추가로 5시간 동안 교반한 후 증발시켰다. 잔류물에 H2O(30 mL)를 첨가하고 혼합물은 DCM/iPrOH(20:1, 30 mL*3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, DCM/MeOH(10:1)를 사용한 분취용-TLC로 정제하여 생성물(32mg, 10.7%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.66 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.76-3.66 (m, 4H), 2.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.75-2.52 (m, 7H), 2.22 (br, 2H), 2.07-1.95 (m, 2H), 1.88-1.58 (m, 16H), 1.25-1.15 (m, 2H); [M+H]+ =834.6.
실시예 41: (R)-5-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
단계 1: tert-부틸(R)-4-(4-(4-(4-(1-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00204
디옥산(25 mL) 및 H2O(5 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트(271 mg, 0.5 mmol)의 용액에 (R)-5-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드(207 mg, 0.5 mmol), K2CO3(207 mg, 1.5mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(41 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 N2 하에 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 물(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물은 DCM/iPrOH(10:1, 20 mL*2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고 DCM/MeOH를 사용한 분취용-TLC로 정제하여 생성물(160 mg, 조 생성물)을 수득하였다.
단계 2: (R)-5-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(6-(4-(피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00205
디옥산(3 mL) 중의 tert-부틸(R)-4-(4-(4-(4-(1-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트(160 mg, 0.24 mmol)의 용액에 HCl/디옥산(4 N, 30 mL)을 첨가하였다. 혼합물은 20-30℃에서 3시간 동안 교반하고, 5 mL로 농축시키고 여과하였다. 필터 케이크를 세척하여 조 생성물을 수득하고 이는 다음 단계를 위해 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.41 (s, 1H), 9.64 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.32 (s, 2H), 8.98 (s, 1H), 8.14-7.97 (m, 4H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.40 (br, 1H), 3.54 (s, 4H), 3.23 (s, 4H), 2.57 (s, 3H), 1.61-1.39 (m, 12H); [M+H]+ = 565.4.
단계 3: (R)-5-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
Figure pct00206
DCM/EtOH(5:1, 30 mL) 중의 (R)-5-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-(4-(피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤질)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드 하이드로클로라이드(150 mg, 0.25 mmol)에 1-(4-(4-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-카브알데하이드(75 mg, 0.25 mmol) 및 NaOAc(62 mg, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 20-30℃에서 60분 동안 교반한 후, NaBH(OAc)3(160 mg, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 20-30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매는 증발시키고, H2O(30 mL)를 첨가하였다. 혼합물은 DCM/iPrOH(20:1, 30 mL*3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고 농축시켰다. 잔류물은 DCM/MeOH(10:1)를 사용한 분취용-TLC로 정제하여 생성물(85.7 mg, 40.3%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.53 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.39 (br, 1H), 3.70 (br, 4H), 3.26 (s, 4H), 2.68-2.50 (m, 10H), 2.24 (s, 2H), 1.85-1.69 (m, 3H), 1.54-1.39 (m, 12H), 1.24 (br, 3H); [M+H]+ = 850.8.
실시예 42: 3-(tert-부틸)-N-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00207
표제 화합물은 실시예 24와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.70 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.82-8.79 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98-6.92 (m, 3H), 4.63 (s, 2H), 3.70-3.68 (m, 4H), 3.61-3.59 (m, 4H), 2.69-2.64 (m, 4H), 2.49-2.47 (m, 4H), 2.23-2.21 (m, 2H), 1.84-1.73 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.25-1.22 (m, 2H); [M+H]+ = 841.8.
실시예43: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(2-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-5-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
단계 1: (1-(5-플루오로-2-니트로페닐)피페리딘-4-일)메탄올
Figure pct00208
DMF(200.0 mL) 중의 2,4-디플루오로-1-니트로벤젠(20.0 g, 142.0 mmol) 및 4-피페리딘메탄올(19.6 g, 170 mmol)의 용액에 K2CO3(39.2 g, 284 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물 반응은 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응은 LC-MS로 모니터링하였다. 반응은 실온으로 냉각시키고, 빙수(600.0 mL)에 붓고, 20분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 물(500.0 mL x 2)로 세척하고, 건조시켜 생성물(28.0 g, 84.0%)을 수득하였다. [M+H]+ = 255.1.
단계 2: (1-(2-아미노-5-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메탄올
Figure pct00209
N2 하에, MeOH(300.0 mL) 중에 (1-(5-플루오로-2-니트로페닐)피페리딘-4-일)메탄올(28.0 g, 118.5 mmol)의 용액에 10% Pd/C(2.80 g)를 25℃에서 첨가하였다. 그리고 이어서, 혼합물을 H2와 2회 교환하고 H2 대기 하에 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응은 LC-MS로 모니터링하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 MeOH(140.0 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 생성물(22.6 g, 85.1%)을 수득하였다. [M+H]+ = 225.1.
단계 3: (1-(2-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-5-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메틸 아세테이트
Figure pct00210
톨루엔(200 mL) 중의 (1-(2-아미노-5-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메탄올(22.6 g, 101 mmol) 용액에 아크릴산(10.9 g, 151.5 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물 반응은 90℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응은 LC-MS로 모니터링하였다. 반응은 25℃로 냉각시키고, HOAc(200 mL) 및 우레아(30.3 g, 505 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물은 110℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응은 LC-MS로 모니터링하였다. 반응물은 25℃로 냉각시키고 진공 농축시켰다. 잔류물은 EtOAc(500.0 mL)로 용해시킨 다음, 포화 NaHCO3을 사용하여 pH = 7로 조정하였다. 수득한 용액은 2 x 200.0 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하였다. 혼합물은 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물은 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물(12.5 g, 34.1%)을 수득하였다. [M+H]+ = 364.2.
단계 4: 1-(4-플루오로-2-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00211
(1-(2-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-5-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메틸 아세테이트(12.5 g, 34.4 mmol)를 4 N HCl(100.0 mL)에 25℃에서 첨가하였다. 혼합물 반응은 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응은 LC-MS로 모니터링하였다. 반응은 10℃로 냉각시킨 다음, 포화 NaHCO3를 사용하여 pH = 7로 조정하였다. 고체를 여과하여 수거하고 물(50.0 mL)로 세척하고, 건조시켜 생성물을 수득하였다. [M+H]+ = 322.1.
단계 5: 1-(2-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-5-플루오로페닐)피페리딘-4-카브알데하이드
Figure pct00212
DMSO(12 mL) 중의 1-(4-플루오로-2-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(650 mg, 2.6 mmol) 및 IBX(2.3 g, 1.71 mmol)의 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 교반하였다. EtOAc(50 mL)를 첨가한 후, 용액은 3회 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물(350 mg, 54%)을 수득하였다.
단계 6: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(2-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-5-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00213
DCM/EtOH(5:1, 40 mL) 중의 (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(6-(4-(피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드 하이드로클로라이드(100 mg, 0.17 mmol)의 용액에 1-(2-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-5-플루오로페닐)피페리딘-4-카브알데하이드(53 mg, 0.17 mmol) 및 NaOAc(41 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, NaBH(OAc)3(106 mg, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 20-30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물은 감압 하에 용매를 증발시킨 후 DCM/MeOH를 사용한 분취용-TLC로 정제하여 생성물(60 mg, 41.6%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.52 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.97 (br, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.08 (br, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.23 (br, 2H), 7.03 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.86 (br, 1H), 5.38 (s, 1H), 3.72 (br, 1H), 3.47 (br, 1H), 3.25-3.0 (m, 6H), 2.80-2.50 (m, 10H), 2.25 (s, 2H), 1.86-1.66 (m, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.37-1.24 (m, 12H); [M+H]+ = 868.8.
실시예 44: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-메틸페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00214
표제 화합물은 실시예 24와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.52 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (br, 2H), 7.67 (br, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.03 (br, 3H), 6.86-6.72 (m, 2H), 5.38 (s, 1H), 3.68 (br, 3H), 3.48 (br, 1H), 3.25 (s, 4H), 2.78-2.55 (m, 10H), 2.23 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.85-1.65 (m, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.28-1.15 (m, 3H); [M+H]+ = 864.8.
실시예 45: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00215
표제 화합물은 실시예 24와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.53 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 9.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.07-6.98 (m, 3H), 6.59 (s, 1H), 6.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 3.81-3.72 (m, 5H), 3.50 (s, 2H), 3.26 (s, 4H), 2.84-2.53 (m, 10H), 2.24 (s, 2H), 1.87-1.67 (m, 3H), 1.55 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.25 (s, 3H); [M+H]+ = 880.8.
실시예 46: 2-(tert-부틸)-N-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-4-카복스아미드
Figure pct00216
표제 화합물은 실시예 24와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.51 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.78 (br, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.80-3.65 (m, 4H), 3.25 (br, 4H), 2.67-2.55 (m, 10H), 2.24 (br, 2H), 1.88-1.65 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.24 (br, 3H); [M+H]+ = 851.8.
실시예 47: 2-(tert-부틸)-N-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복스아미드
Figure pct00217
표제 화합물은 실시예 24와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.52 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.75-3.60 (m, 4H), 3.25 (s, 4H), 2.72-2.50 (m, 10H), 2.24 (br, 2H), 1.85-1.61 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.24 (br, 3H); [M+H]+ = 851.8.
실시예 48: 3-(tert-부틸)-N-((1R)-1-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00218
1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-카브알데하이드(100 mg, 조 생성물) 및 (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(6-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(93.1 mg, 0.17 mmol)를 DCM/MeOH(5 mL, 10:1)에 용해시킨 다음, AcOH(1 액적)를 상기 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(180.2 mg, 0.85 mmol)를 1분획으로 혼합물에 첨가하였다. 혼합물은 LC-MS가 모든 출발 물질이 소모되었음을 나타낼 때까지 추가로 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 여과물을 농축시키고 분취용-TLC로 정제하여 목적하는 생성물(20 mg, 13.9%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.59 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 10.00-9.96 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.10-8.06 (m, 1H), 8.06-8.02 (m, 2H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.06-6.95 (m, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H), 5.42-5.36 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 4H), 3.69-3.55 (m, 4H), 2.62-2.50 (m, 6H), 2.48 (s, 3H), 2.35-2.33 (m, 1H), 2.28-2.25 (m, 2H), 2.15-2.10 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.81-1.70 (m, 2H), 1.70-1.65 (m, 1H), 1.55 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.25-1.20 (m, 2H); [M+H]+ = 850.6.
실시예 49: 3-(tert-부틸)-N-(4-(6-(4-((1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
단계 1: tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)펜옥시)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00219
디옥산(20 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-브로모펜옥시)피페리딘-1-카복실레이트(710 mg, 2.0 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(508 mg, 2.0 mmol), Pd(dppf)Cl2(146 mg, 0.2 mmol) 및 CH3COOK(300 mg, 3.0 mmol)를 110℃에서 4시간 동안 환저 플라스크에서 교반하였다. 이어서, 혼합물은 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. [M-99]+ = 304.2.
단계 2: tert-부틸 4-(4-(4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)펜옥시)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00220
마지막 단계 혼합물 반응의 용액에 디옥산(20 mL) 및 물(4 mL) 중의 4-클로로-6-요오도-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(818 mg, 2.0 mmol), Pd(dppf)Cl2(146 mg, 0.1 mmol) 및 K2CO3(400mg, 3.0 mmol)을 첨가하고 80℃에서 밤새 환저 플라스크에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 100:0 ~ 60:40 농도구배 용출)로 정제하여 생성물(538 mg, 48%, 2단계)을 수득하였다. [M+H]+ = 559.3.
단계 3: tert-부틸 4-(4-(4-(4-((3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미도)메틸)-3-메틸페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)펜옥시)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00221
디옥산(16 mL) 및 물(4 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-(4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(538 mg, 0.96 mmol), 3-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(384 mg, 0.96 mmol), Pd(dppf)Cl2(70 mg, 0.096 mmol) 및 K2CO3(265 mg, 1.92 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 환저 플라스크에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE: EtOAc = 100:0 ~ 20:80 농도구배 용출)로 정제하여 생성물(440 mg, 57%)을 수득하였다. [M+H]+ = 796.4.
단계 4: 3-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-(4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00222
디클로로메탄(5 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-(4-(4-((3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미도)메틸)-3-메틸페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트(440 mg, 0.55 mmol) 및 트리플루오로아세트산(5 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 환저 플라스크에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. 조 생성물에 메탄올(10 mL) 중의 수산화암모늄(2 mL)을 첨가하고, 실온에서 밤새 환저 플라스크에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 C18 컬럼 크로마토그래피(물:아세토니트릴 = 80:20 ~ 40:60 농도구배 용출에서 0.1% HCl)로 정제하여 생성물(216 mg, 61%)을 수득하였다. [M+H]+ = 566.6.
단계 5: 3-(tert-부틸)-N-(4-(6-(4-((1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00223
디클로로에탄(20 mL) 중의 3-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-(4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(100 mg, 0.15 mmol) 및 1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-카브알데하이드(60 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 환저 플라스크에서 교반하였다. 이어서, 혼합물에 NaBH(OAc)3(212 mg, 1.0 mmol)을 첨가하고 환저 플라스크에서 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 C18 컬럼 크로마토그래피(물:아세토니트릴 = 80:20 ~ 30:70 농도구배 용출에서 0.1% FA)로 정제하여 생성물(78 mg, 61%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.62 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.17-7.01 (m, 4H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.63-4.43 (m, 3H), 3.75-3.64 (m, 4H), 2.86-2.73 (m, 2H), 2.71-2.61 (m, 4H), 2.41-2.22 (m, 4H), 2.07-1.94 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.74-1.59 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.24-1.13 (m, 3H); [M+H]+ = 851.8.
실시예 50: N-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
단계 1: 에틸 2-이미노-2-(((3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로파노일)옥시)아미노)아세테이트
Figure pct00224
DCM(500 mL) 중의 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로판산(24.5 g, 157 mmol) 및 HATU(60 g, 158 mmol)의 용액에 Et3N(30 g, 300 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 에틸 2-(하이드록시아미노)-2-이미노아세테이트(21 g, 159 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 물(500 mL) 및 염수(500 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물(35 g, 82%)을 수득하였다. [M+H]+ = 271.1.
단계 2: 에틸 5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트
Figure pct00225
DMF(100 mL) 중의 에틸 2-이미노-2-(((3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로파노일)옥시)아미노)아세테이트(13 g, 48 mmol)의 용액을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. EtOAc(300 mL)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 물(300 mL) 및 염수(300 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물(7.5 g, 62%)을 수득하였다. [M+H]+ = 253.1.
단계 3: 5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실산
Figure pct00226
MeOH/THF/H2O(30 mL/30 mL/30 mL) 중의 에틸 5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트(7.0 g, 28 mmol) 및 LiOH·H2O(1.7 g, 40 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 혼합물을 농축시키고 1N HCl 수용액을 사용하여 pH = 6으로 조정하여 여과에 의해 생성물(8.5 g, 조 생성물)을 수득하였다. [M+H]+ = 225.2.
단계 4: tert-부틸(4-브로모-2-메틸벤질)카바메이트
Figure pct00227
DCM(300 mL) 중의 (4-브로모-2-메틸페닐)메타나민(26 g, 130 mmol) 및 Et3N(20 mL, 145 mmol)의 용액에 Boc2O(30 g, 138 mmol)를 실온에서 서서히 첨가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시켰다. EtOAc(200 mL)를 첨가하고 물(200 mL) 및 염수(200 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물(42 g, 조 생성물)을 수득하였다. [M-55] = 244.1.
단계 5: tert-부틸(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)카바메이트
Figure pct00228
N2 하에, 디옥산(300 mL) 중의 tert-부틸(4-브로모-2-메틸벤질)카바메이트(42 g, 140 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(33 g, 130 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(2.0 g, 2.8 mmol) 및 KOAc(30 g, 306 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 용매를 증발시켰다. 조악한 잔류물을 EtOAc(500 mL)로 용해시키고 물(500 mL) 및 염수(500 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물(46 g, 조 생성물)을 수득하였다. [M+Na]+ = 370.4.
단계 6: (2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메타나민
Figure pct00229
디옥산(200 mL) 중의 tert-부틸(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)카바메이트(46 g, 132 mmol)의 용액에 4 N HCl/디옥산(200 ml)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 디옥산을 제거하였다. 잔류물은 MTBE(400 mL)로 교반하고, 고체를 수거하고 진공 건조시켜 생성물(31 g, 조 생성물)을 수득하였다. [M-NH2]+ = 231.3.
단계 7: N-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
Figure pct00230
DCM(50 mL) 중의 5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실산(1.3 g, 5.8 mmol) 및 DMF(1 액적)의 혼합물에 옥살릴 디클로라이드(1.5 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 조 5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카보닐 클로라이드를 수득하였다. DCM(40 mL) 중의 (2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메타나민(1.6 g, 5.6 mmol) 및 Et3N(2 mL, 14.5 mmol)의 용액에 DCM(4 mL) 중의 조 5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카보닐 클로라이드의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 100 mL의 물로 켄칭하였다. DCM 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물(1.7 g, 65%)을 수득하였다. [M+H]+ = 454.4.
단계 8: tert-부틸 4-(4-(4-(3-메틸-4-((5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미도)메틸)페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00231
N2 하에, 디옥산(25 mL) 및 H2O(5 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-(4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트(250 mg, 0.46 mmol), N-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드(250 mg, 0.55 mmol), Pd(dppf)Cl2(30 mg, 0.041 mmol) 및 K2CO3(300 mg, 2.17 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 조악한 잔류물을 EtOAc(50 mL)로 용해시키고 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물(100 mg, 26%)을 수득하였다.
단계 9: N-(2-메틸-4-(6-(4-(피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤질)-5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
Figure pct00232
TFA/DCM(2 mL/2 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-(4-(3-메틸-4-((5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미도)메틸)페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트(100 mg, 0.12 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하고 이는 30분 동안 NH3/MeOH와 함께 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 생성물(160 mg, 조 생성물)을 수득하였다. [M+H]+ = 605.6.
단계 10: N-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
Figure pct00233
디클로로에탄(20 mL) 중의 N-(2-메틸-4-(6-(4-(피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤질)-5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드(160 mg, 조 생성물), 1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-카브알데하이드(40 mg, 0.13 mmol) 및 NaBH(OAc)3(100 mg, 0.47 mmol)을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. EtOAc(100 mL)를 첨가한 후, 용액을 포하 NaHCO3 수용액(50 mL) 및 염수 50 mL로 3회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물(30 mg, 28%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.53 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.91 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27-6.90 (m, 7H), 4.60-4.56 (m, 2H), 3.71-3.66 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 2.70-2.66 (m, 4H), 2.26-2.22 (m, 2H), 1.82 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.72 (s, 6H), 1.32-1.17 (m, 2H); [M+H]+ = 890.5.
실시예 51: N-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-5-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
Figure pct00234
표제 화합물은 실시예 50과 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.52 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.91 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26-6.88 (m, 7H), 4.56 (s, 2H), 3.75-3.63 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 2.68 (s, 5H), 2.24 (s, 2H), 1.84 (s, 6H), 1.72 (s, 1H), 1.32-1.16 (m, 2H); [M+H]+ = 888.5.
실시예 52: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-메틸페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-플루오로페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00235
표제 화합물은 실시예 24와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.65 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 10.03-10.02 (m, 1H), 8.82-8.79 (m, 2H), 8.22-8.12 (m, 2H), 8.01-7.98 (m, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.05-6.96 (m, 2H), 6.82-6.77 (m, 2H), 5.48-5.45 (m, 1H), 3.71-3.69 (m, 7H), 3.48-3.43 (m, 1H), 2.73-2.63 (m, 4H), 2.49-2.47 (m, 4H), 2.23-2.21 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.83-1.71 (m, 3H), 1.60-1.59 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.28-1.17 (m, 3H); [M+H]+ = 869.8.
실시예 53: 3-(tert-부틸)-N-((R)-1-(4-(6-(6-(4-(2-(1-(4-((R)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00236
표제 화합물은 실시예 24와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.59 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.97 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 8.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.38 (s, 1H), 3.75-3.55 (m, 8H), 3.45-3.21 (m, 3H), 2.69-2.38 (m, 9H), 2.18-1.96 (m, 2H), 1.77 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.32-1.20 (m, 2H); [M+H]+ = 864.8.
실시예 54: 3-(tert-부틸)-N-((R)-1-(4-(6-(6-(4-(2-(1-(4-((S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00237
표제 화합물은 실시예 24와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.60 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 18.9 Hz, 2H), 8.10 (dd, J = 35.4, 27.5 Hz, 4H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.38 (s, 1H), 3.75-3.54 (m, 8H), 2.68-2.33 (m, 12H), 2.19-1.96 (m, 2H), 1.77 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.33-1.21 (m, 2H); [M+H]+ = 864.8.
실시예 55: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
단계 1: (1-(4-브로모페닐)피페리딘-4-일)메탄올
Figure pct00238
1-브로모-4-요오도벤젠(2.0 g, 7.1 mmol), 피페리딘-4-일메탄올(894.0 mg, 7.8 mmol), CuI(270.0 mg, 1.4 mmol), L-프롤린(163.0 mg, 1.4 mmol), K3PO4(3.0 g, 14.2 mmol)를 DMSO(20 mL)에 위치시켰다. 수득한 혼합물은 이어서 LC-MS가 모든 출발 물질이 소모되었음을 나타낼 때까지 80℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과 제거하고, EtOAc(200 mL)로 희석하고, 염수로 3회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물(2.8 g, 조 생성물)을 수득하였고, 이는 추가의 정제 없이 직접 사용하였다. [M+H]+ = 270.0.
단계 2: (1-(4-(2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)메탄올
Figure pct00239
(1-(4-브로모페닐)피페리딘-4-일)메탄올(2.8 g, 조 생성물), Pd(dppf)Cl2(580.0 mg, 0.71 mmol), 2,6-비스(벤질옥시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(3.0 g, 7.1mmol) 및 Cs2CO3(4.6 g, 14.2 mmol)을 디옥산/물(300 mL, 10:1) 중에 위치시켰다. 혼합물은 LC-MS가 모든 출발 물질이 소모되었음을 나타낼 때까지 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응은 실온으로 냉각시키고 고체를 여과 제거하였다. 여과물을 농축시키고, SiO2-겔 컬럼(EtOAc/헥산=1:1으로 용출되는)으로 정제하여 표제 생성물(3.0 g, 88%, 2단계)을 수득하였다. [M+H]+ = 481.2.
단계 3: 3-(4-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)페닐)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00240
(1-(4-(2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)메탄올(3.0 g, 6.3 mmol)을 MeOH(30 mL) 중에 용해시켰다. Pd/C(10%, w/w, 0.3 g)는 1분획으로 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물은 LC-MS가 모든 출발 물질이 소모되었음을 나타낼 때까지 H2 대기(1 atm) 하에 밤새 교반하였다. 고체를 여과 제거하고 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 MTBE로 슬러리화하여 목적하는 생성물(1.2 g, 63.5%)을 수득하였다. [M+H]+ = 303.0.
단계 4: 1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-카브알데하이드
Figure pct00241
3-(4-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)페닐)피페리딘-2,6-디온(100.0 mg, 0.33 mmol)을 DMSO(2 mL) 중에 용해시켰다. IBX(184.8 mg, 0.66 mmol)를 0℃에서 분획으로 용액에 첨가하고 혼합물은 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물은 TLC가 모든 출발 물질이 소모되었음을 나타낼 때까지 실온으로 추가로 1시간 동안 가온하였다. 혼합물은 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 목적 생성물(100.0 mg, 조 생성물)을 수득하고 이는 추가의 정제 없이 직접적으로 사용하였다.
단계 5: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00242
1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-카브알데하이드(100.0 mg, 조 생성물) 및 (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(6-(4-(피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(93.1 mg, 0.17 mmol)를 DCM/MeOH(5 mL, 10:1)에 용해시킨 다음, AcOH(1 액적)를 상기 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(180.2 mg, 0.85 mmol)를 1분획으로 혼합물에 첨가하였다. 혼합물은 LC-MS가 모든 출발 물질이 소모되었음을 나타낼 때까지 추가로 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 농축시키고 분취용-TLC로 정제하여 목적하는 생성물(20.7 mg, 14.3%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.52 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.07-7.01 (m, 4H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.42-5.33 (m, 1H), 3.76-3.64 (m, 3H), 3.30-3.22 (m, 3H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.68-2.57 (m, 5H), 2.48 (s, 3H), 2.30-2.20 (m, 2H), 2.15-2.08 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.77-1.70 (m, 1H), 1.55 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.28-1.18 (m, 3H); [M+H]+ = 849.9.
실시예 56: 5-(tert-부틸)-N-((1R)-1-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
Figure pct00243
실시예 57: 5-(tert-부틸)-N-((1R)-1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
Figure pct00244
실시예 58: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-메틸페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00245
디클로로에탄(20 mL) 중의 (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(6-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(50 mg, 0.083 mmol), 1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-메틸페닐)피페리딘-4-카브알데하이드(30 mg, 0.095 mmol) 및 NaBH(OAc)3(50 mg, 0.24 mmol)의 혼합물은 2시간 동안 실온에서 교반하였다. EtOAc(100 mL)를 첨가한 후, 용액은 sat. NaHCO3 수용액 (50 mL) 및 염수(50 mL)로 3회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물(15 mg, 21%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.60 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.99-9.95 (m, 1H), 8.82-8.77 (m, 2H), 8.23-8.15 (m, 1H), 8.13-7.99 (m, 2H), 7.67 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.09-6.91 (m, 2H), 6.87-6.71 (m, 2H), 5.41-5.36 (m, 1H), 3.76-3.55 (m, 7H), 3.52-3.41 (m, 1H), 3.19-2.88 (m, 2H), 2.78-2.62 (m, 4H), 2.24-2.20 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.86-1.68 (m, 3H), 1.58-1.49 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.29-1.16 (m, 2H); [M+H]+ = 865.8.
실시예 59: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-메틸페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00246
실시예 60: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(1-(1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
단계 1: tert-부틸 4-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00247
DCM(20 mL) 중의 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(2 g, 9.93 mmol) 및 TEA(1.5 g, 14.89 mmol)의 혼합물에 메탄설포닐 클로라이드(1.37 g, 11.92 mmol)를 0℃에서 첨가하고 수득한 혼합물은 25℃에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물은 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켜 생성물(3 g, 92%)을 수득하였고, 이는 다음 단계를 위해 직접 사용하였다. [M+H]+ = 280.2.
단계 2: tert-부틸 4-(3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00248
무수 DMF(10 mL) 중의 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.6 g, 2.70 mmol)의 혼합물에 NaH(0.119 g, 3.0 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 수득한 혼합물은 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. tert-부틸 4-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(0.91 g, 3.0 mmol)를 혼합물에 첨가한 후, 반응은 95℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물은 냉각시키고, 0-10℃에서 염수(20 mL)로 켄칭한 다음, EtOAc(30 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층은 염수로 세척하고 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 추가로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 100:0 ~ 70:30 농도구배 용출)로 정제하여 생성물(0.41 g, 37.4%)을 수득하였다. [M+H]+ = 406.1.
단계 3: tert-부틸 4-(4-(4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00249
디옥산(10 mL) 및 물(2.5 mL)의 혼합물 중의 4-클로로-6-요오도-7-((-7-(페닐설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.394 g, 0.96 mmol), tert-부틸 4-(3,5-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.41 g, 1.01 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.077 g, 0.096 mmol) 및 K2CO3(0.265 g, 1.92 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 환저 플라스크에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 추가로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 100:0 ~ 1:1 농도구배 용출)로 정제하여 생성물(0.365 g, 67.7%)을 수득하였다. [M+H]+ = 561.1.
단계 4: tert-부틸(R)-4-(4-(4-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00250
디옥산(16 mL) 및 물(4 mL)의 혼합물 중의 tert-부틸 4-(4-(4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.365 g, 0.65 mmol), (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(0.284 g, 0.684 mmol), Pd(Ph3P)4(0.074 g, 0.065 mmol) 및 K2CO3(0.18 g, 1.3 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 환저 플라스크에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 추가로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 100:0 ~ 0:100 농도구배 용출)로 정제하여 생성물(0.28 g, 53%)을 수득하였다. [M+H]+ = 812.0.
단계 5: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(3,5-디메틸-1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-7-(하이드록시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00251
디클로로메탄(5 mL) 중의 tert-부틸(R)-4-(4-(4-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.28 g, 0.345 mmol) 및 트리플루오로아세트산(5 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 환저 플라스크에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 다음 단계를 위해 직접 사용하였다. [M+H]+ =612.0.
단계 6: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(3,5-디메틸-1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00252
메탄올(5 mL) 중의 (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(3,5-디메틸-1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-7-(하이드록시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(단계 5로부터의 조 생성물) 및 암모니아수(1 mL, 25%)의 혼합물을 12시간 동안 실온에서 환저 플라스크에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 분취용-HPLC로 정제하여 생성물(0.124 g, 59.7%, 2단계)을 수득하였다. [M+H]+ =582.1.
단계 7: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(1-(1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00253
디클로로메탄(10 mL) 및 MeOH(2 mL) 중의 (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(3,5-디메틸-1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(0.112 g, 0.192 mmol) 및 1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-카브알데하이드(0.087 g, 0.288 mmol)의 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 환저 플라스크에서 교반하였다. 혼합물에 NaBH(OAc)3(0.061 g, 0.288 mmol)을 첨가하고 환저 플라스크에서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 분취용-HPLC로 정제하여 생성물(0.093 g, 55.7%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.14 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.94 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06-7.97 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.42-5.33 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.72-3.68 (m, 4H), 3.07 (s, 2H), 2.69-2.67 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.39-2.08 (m, 12H), 1.89-1.67 (m, 5H), 1.54 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.32-1.17 (m, 2H); [M+H]+ = 867.8.
실시예 61: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(1-(1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-메틸페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00254
디클로로메탄(10 mL) 및 MeOH(2 mL) 중의 (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(3,5-디메틸-1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(0.12 g, 0.206 mmol) 및 1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-메틸페닐)피페리딘-4-카브알데하이드(0.097 g, 0.309 mmol)의 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 환저 플라스크에서 교반하였다. 혼합물에 NaBH(OAc)3(0.066 g, 0.309 mmol)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 환저 플라스크에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 분취용-HPLC로 정제하여 생성물(0.037 g, 20.4%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.13 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.06-7.96 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.82-6.74(m, 3H), 5.42-5.33 (m, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.69-3.67 (m, 3H), 3.49-3.47 (m, 1H), 2.99-2.95 (m, 2H), 2.68-2.66 (m, 4H), 2.38-2.18 (m, 10H), 2.14-2.03 (m, 8H), 1.85-1.63 (m, 6H), 1.54 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.27-1.13 (m, 2H); [M+H]+ = 881.9.
실시예 62: (R)-5-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(1-(1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
Figure pct00255
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.14 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.70 (s, 4H), 3.02 (s, 2H), 2.72-2.63 (m, 4H), 2.56-2.48 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.35-2.04 (m, 10H), 1.82 (d, J = 11.2 Hz, 4H), 1.71 (s, 1H), 1.52 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.42 (d, J = 1.2 Hz, 9H), 1.29-1.16 (m, 2H); [M+H]+ = 867.6.
실시예 63: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(8-(6-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-9H-푸린-6-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00256
실시예 64: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(8-(5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-9H-푸린-6-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00257
실시예 65: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(8-(6-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-메틸페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-9H-푸린-6-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00258
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.83 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.41-8.28 (m, 1H), 7.75-7.59 (m, 1H), 7.07-6.99 (m, 2H), 6.85-6.70 (m, 3H), 5.37 (s, 1H), 3.77-3.59 (m, 8H), 3.50-3.43 (m, 1H), 2.74-2.60 (m, 6H), 2.26-2.19 (m, 2H), 2.14-2.05 (m, 4H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.86-1.65 (m, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.41-1.33 (m, 9H), 1.30-1.15 (m, 2H); [M+H]+ = 866.5.
실시예 66: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(8-(5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-메틸페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-9H-푸린-6-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00259
실시예 67: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(8-(4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-메틸페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-9H-푸린-6-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00260
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO ) δH 13.76 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.93 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 2H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.82-6.79 (m, 2H), 5.39-5.37 (m, 1H), 3.75-3.60 (m, 3H), 3.50-3.40 (m, 1H), 2.76-2.60 (m, 4H), 2.24 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.35-1.16 (m, 2H); [M+H]+ =865.8.
실시예 68: (R)-5-(tert-부틸)-N-(1-(4-(8-(4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-9H-푸린-6-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
Figure pct00261
실시예 69: (R)-5-(tert-부틸)-N-(1-(4-(8-(6-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-9H-푸린-6-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
Figure pct00262
실시예 70: (R)-5-(tert-부틸)-N-(1-(4-(8-(5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-9H-푸린-6-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
Figure pct00263
실시예 71: (R)-5-(tert-부틸)-N-(1-(4-(8-(6-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-메틸페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-9H-푸린-6-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
Figure pct00264
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.87 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.52 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85-6.72 (m, 2H), 5.45-5.32 (m, 1H), 3.75-3.61 (m, 7H), 3.53-3.41 (m, 1H), 2.77-2.60 (m, 4H), 2.57-2.52 (m, 2H), 2.29-2.17 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.87-1.63 (m, 3H), 1.53 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.30-1.16 (m, 3H); [M+H]+ = 866.5.
실시예 72: (R)-5-(tert-부틸)-N-(1-(4-(8-(5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-메틸페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-9H-푸린-6-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
Figure pct00265
실시예 73: (R)-5-(tert-부틸)-N-(1-(4-(8-(4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-메틸페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-9H-푸린-6-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
Figure pct00266
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.85 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.57-9.46 (m, 1H), 8.89-8.83 (m, 1H), 8.82-8.74 (m, 1H), 8.70-8.63 (m, 1H), 8.27-8.15 (m, 2H), 7.73-7.61 (m, 1H), 7.27-7.19 (m, 1H), 7.18-7.11 (m, 1H), 7.09-7.01 (m, 2H), 6.82 (s, 3H), 5.45-5.35 (m, 1H), 4.11-3.98 (m, 1H), 3.82-3.59 (m, 5H), 3.55-3.41 (m, 2H), 3.24-3.07 (m, 5H), 2.82-2.61 (m, 5H), 2.56-2.53 (m, 3H), 2.37-2.20 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.91 (s, 2H), 1.90-1.75 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.43 (s, 9H); [M+H]+ = 865.5.
실시예 74: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(하이드록시메틸)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00267
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.54 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.46-5.36 (m, 2H), 4.95-4.72 (m, 2H), 3.74-3.64 (m, 4H), 3.26 (s, 4H), 2.72-2.62 (m, 5H), 2.23 (s, 2H), 1.82 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.73 (s, 1H), 1.57 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.27-1.21 (m, 3H); [M+H]+ = 866.7.
실시예 75: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(메톡시메틸)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00268
실시예 76: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(메톡시메틸)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00269
실시예 77: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(메톡시메틸)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00270
실시예 78: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-플루오로-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00271
표제 화합물은 실시예 24와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.53 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 10.00 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.42-5.38 (m, 1H), 3.75-3.64 (m, 4H), 3.25 (s, 5H), 2.73-2.62 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.22 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.72 (s, 1H), 1.56 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.29-1.17 (m, 2H); [M+H]+ = 868.8.
실시예 79: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00272
표제 화합물은 실시예 24와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.54 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 3.68 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 3.24 (s, 4H), 2.72-2.61 (m, 5H), 2.52 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.22 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.72 (s, 1H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.28-1.15 (m, 3H); [M+H]+ = 868.8.
실시예 80: 3-(tert-부틸)-N-((R)-1-(4-(6-(6-((S)-4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-플루오로페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
단계 1: tert-부틸(S)-4-(5-브로모피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00273
DMF(80 mL) 중의 5-브로모-2-플루오로피리딘(12.5 g, 0.0714 mol), tert-부틸(S)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(15.7 g, 0.0786 mol) 및 DIEA(18.5 g, 0.143 mol)의 혼합물을 110℃에서 2일 동안 환저 플라스크에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, EtOAc(200 mL*3)로 추출하고, 염수(200 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 100%:0% ~ 0%:100%)로 정제하여 생성물(2.81 g, 11%)을 수득하였다. [M+H]+ = 356.3.
단계 2: (S)-(6-(4-(tert-부톡시카보닐)-2-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)보론산
Figure pct00274
디옥산(50 mL) 중의 tert-부틸(S)-4-(5-브로모피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(2.71 g, 0.00766 mol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (3.89 g, 0.0153 mol), Pd(dppf)Cl2(560 mg, 0.0008 mmol) 및 KOAc(2.4 g, 0.0245 mol)의 혼합물을 N2 대기 하에 100℃에서 환저 플라스크에서 밤새 교반하였다. LCMS로 결정하여 반응이 완결된 후, 반응물이 냉각되도록 하였다. 혼합물은 EtOAc(60 mL*3)로 추출하였다. 유기층을 합하고 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 100%:0% ~ 0%:100%)로 정제하여 생성물(2.2 g, 조 생성물)을 수득하였다. [M+H]+ = 322.2.
단계 3: tert-부틸(S)-4-(5-(4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00275
디옥산/물(10 mL/3 mL) 중의 4-클로로-6-요오도-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(200 mg, 0.489 mmol), (S)-(6-(4-(tert-부톡시카보닐)-2-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)보론산(157 mg, 0.489 mmol), Pd(dppf)Cl2(20 mg, 0.0244 mmol) 및 K2CO3(108 mg, 0.782 mmol)의 혼합물은 N2 대기 하에 100℃에서 밤새 환저 플라스크에서 교반하였다. 이어서, 혼합물은 냉각되도록 하였다. 혼합물은 진공 농축시키고, 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 100%: 0%~50%: 50%)로 정제하여 생성물(124 mg, 45%)을 수득하였다. [M+H]+ = 559.3.
단계 4: tert-부틸(S)-4-(5-(4-(4-((R)-1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미도)에틸)-3-플루오로페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00276
디옥산/물(10 mL/3 mL) 중의 tert-부틸(S)-4-(5-(4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(124 mg, 0.222 mmol), (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(107.1 mg, 0.255 mmol), Pd(dppf)Cl2(11.4 mg, 0.0155 mmol) 및 K2CO3(49 mg, 0.355 mmol)의 혼합물은 N2 대기 하에 100℃에서 밤새 환저 플라스크에서 교반하였다. 반응의 완료를 LCMS로 결정한 후, 혼합물을 냉각시키고, 이어서 진공에서 농축시켰다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 100%:0% ~ 70%:30%)로 정제하여 생성물(155 mg, 86%)을 수득하였다. [M+H]+ = 814.5.
단계 5: 3-(tert-부틸)-N-((R)-1-(2-플루오로-4-(6-(6-((S)-2-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00277
DCM(6 mL) 중의 tert-부틸(S)-4-(5-(4-(4-((R)-1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미도)에틸)-3-플루오로페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(155 mg, 0.190 mmol)의 용액에 TFA(3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물은 MeOH(10 mL) 중에 용해시키고, pH 값은 NH3(MeOH 중의 7M)을 사용하여 8로 조정하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 진공 농축시켰다. 잔류물은 DCM:MeOH(50 mL: 5 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과물은 진공 농축시켜 생성물(147 mg, 조 생성물)을 수득하고, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. [M+H]+ = 584.5.
단계 6: 3-(tert-부틸)-N-((R)-1-(4-(6-(6-((S)-4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-플루오로페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00278
DCM(4 mL)/MeOH(4 mL) 중의 3-(tert-부틸)-N-((R)-1-(2-플루오로-4-(6-(6-((S)-2-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(147 mg, 0.247 mmol), 1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-카브알데하이드(97 mg, 0.322 mmol)의 혼합물은 5분 동안 환저 플라스크에서 교반하고 HOAc를 적가(3 액적)하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, NaBH(OAc)3을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결되었음을 LCMS로 결정한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 95%:5%)로 정제하여 생성물(50.88 mg, 23.6%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.66 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 10.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98-6.86 (m, 3H), 5.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.13 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.75-3.65 (m, 4H), 3.08 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.70-2.66 (m, 4H), 2.28-2.20 (m, 1H), 2.21-2.10 (m, 2H), 2.01 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 1.84 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.73 (s, 1H), 1.59 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.27-1.17 (m, 5H); [M+H]+ = 869.8.
실시예 81: 5-(tert-부틸)-N-((R)-1-(4-(6-(6-((R)-4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-플루오로페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
Figure pct00279
표제 화합물은 실시예 80과 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.67 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 10.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 14.9, 8.2 Hz, 3H), 5.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.13 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.70 (s, 4H), 3.15-3.02 (m, 1H), 2.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.68 (s, 4H), 2.28-2.21 (m, 1H), 2.20-2.11 (m, 2H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.84 (t, J = 12.0 Hz, 3H), 1.74 (s, 1H), 1.59 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.26-1.18 (m, 5H); [M+H]+ = 869.8.
실시예 82: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00280
실시예 83: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00281
실시예 84: (R)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-5-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
Figure pct00282
실시예 85: (R)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
Figure pct00283
실시예 86: (R)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-5-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
Figure pct00284
실시예 87: (R)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-5-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
Figure pct00285
실시예 88: (R)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
Figure pct00286
실시예 89: (R)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
Figure pct00287
실시예 90: (R)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-5-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
Figure pct00288
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.53 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.11-7.99 (m, 2H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.45-5.30 (m, 1H), 3.75-3.62 (m, 4H), 3.29-3.20 (m, 5H), 2.73-2.60 (m, 4H), 2.58-2.52 (m, 6H), 2.28-2.17 (m, 2H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.76-1.65 (m, 1H), 1.57-1.49 (m, 6H), 1.42-1.35 (m, 2H), 1.31-1.20 (m, 2H), 1.19-1.14 (m, 2H); [M+H]+ = 848.5.
실시예 91: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00289
실시예 92: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(6-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)피리딘-3-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00290
실시예 93: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00291
실시예 94: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(6-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)피리딘-3-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00292
실시예 95: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((1-(5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00293
실시예 96: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((1-(6-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)피리딘-3-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00294
실시예 97: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((4-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00295
실시예 98: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((4-(5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00296
실시예 99: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((4-(6-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00297
실시예 100: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((4-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00298
실시예 101: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((4-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00299
실시예 102: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((4-(5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00300
실시예 103: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((4-(5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00301
실시예 104: (R)-5-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
Figure pct00302
표제 화합물은 실시예 14와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.60 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00-6.93 (m, 3H), 5.39 (s, 1H), 3.70 (brs, 4H), 3.60 (brs, 4H), 2.68 (brs, 4H), 2.53-2.41 (m, 7H), 2.22 (s, 2H), 1.83-1.65 (m, 3H), 1.52 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.23 (brs, 2H); [M+H]+ = 851.6.
실시예 105: 3-(tert-부틸)-N-((R)-1-(4-(6-(6-((R)-4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00303
표제 화합물은 실시예 14와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.58 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.13 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.97-6.85 (m, 3H), 5.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.12 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 4H), 3.07 (t, J = 16.0 Hz, 2H), 2.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.68 (s, 5H), 2.52 (s, 3H), 2.25-2.08 (m, 4H), 2.01 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.84 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.73 (s, 1H), 1.55 (d, J = 4.0 Hz, 4H), 1.37 (s, 9H); [M+H]+ = 865.5.
실시예 106: 3-(tert-부틸)-N-((R)-1-(4-(6-(6-((S)-4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00304
표제 화합물은 실시예 14와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.58 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 9.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.97-6.83 (m, 3H), 5.42-5.31 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.70 (s, 4H), 3.12-3.03 (m, 2H), 2.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.68 (s, 6H), 2.19-2.12 (m, 3H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.88-1.80 (m, 3H), 1.73 (s, 1H), 1.55 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H); [M+H]+ =865.6.
실시예 107: (R)-5-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
Figure pct00305
표제 화합물은 실시예 24와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.52 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.69 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 3.28 (d, J = 30.9 Hz, 9H), 2.73-2.62 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.23 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.87-1.66 (m, 3H), 1.53 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.23 (q, J = 14.1 Hz, 2H); [M+H]+ = 868.8.
실시예 108: (R)-5-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-플루오로페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
Figure pct00306
표제 화합물은 실시예 19와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.70 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.12-8.07 (m, 2H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.47-7.46 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.48-5.46 (m, 1H), 3.69-3.68 (m, 4H), 2.69-2.66 (m, 4H), 2.52-2.51 (m, 7H), 2.25-2.24 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 4H), 1.57 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.25-1.22 (m, 2H); [M+H]+ = 855.5.
실시예 109: 3-(tert-부틸)-N-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(하이드록시메틸)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
단계 1: (2-(아미노메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄올 하이드로클로라이드
Figure pct00307
디옥산(20 mL) 중의 tert-부틸(2-(하이드록시메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)카바메이트(2 g, 0.0055 mol)의 용액에 디옥산(20 mL) 중의 4 M HCl을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되었음을 LCMS로 결정한 후, 혼합물은 진공에서 농축시켰다. 이어서, 잔류물은 MTBE(30 mL)로 희석하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물은 여과하여 필터 케이크를 수거하여 생성물(1.6 g, 조 생성물)을 수득하고, 이는 추가의 정제 없이 직접 사용하였다. [M+H]+ = 264.3.
단계 2: 3-(tert-부틸)-N-(2-(하이드록시메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00308
DMF(10 mL) 중의 나트륨 3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실레이트(340 mg, 2.0 mmol), HOBT(450.9 mg, 3.34 mmol) 및 EDCI(634.6 mg, 3.34 mmol)의 혼합물을 실온에서 5분 동안 환저 플라스크에서 교반하였다. 이어서, (2-(아미노메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄올 하이드로클로라이드(500 mg, 1.67 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되었음을 LCMS로 결정한 후, 혼합물은 EtOAc(50 mL*3)로 추출하고, 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 100%:0% ~ 50%:50%)로 정제하여 목적하는 생성물(242 mg, 30%)을 수득하였다. [M+H-H2O]+ = 398.3.
단계 3: tert-부틸 4-(4-(4-(4-((3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미도)메틸)-3-(하이드록시메틸)페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00309
디옥산:물(10 mL:3 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-(4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트(100 mg, 0.184 mmol), 3-(tert-부틸)-N-(2-(하이드록시메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(160 mg, 0.386 mmol), K2CO3(81.2 mg, 0.588 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(13.4 mg, 0.0184 mmol)의 혼합물은 90℃에서 밤새 환저 플라스크에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 100%:0% ~ 0%:100%)로 정제하여 표적 생성물(57 mg, 39%)을 수득하였다. [M+H]+ = 797.5.
단계 4: 3-(tert-부틸)-N-(2-(하이드록시메틸)-4-(6-(4-(피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00310
DCM(10 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-(4-(4-((3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미도)메틸)-3-(하이드록시메틸)페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트(56 mg, 0.170 mmol)의 용액에 TFA(10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물은 진공에서 농축시켰다. 잔류물은 MeOH(10 mL) 중에 용해시키고, pH 값은 NH3(MeOH 중의 7M)을 사용하여 8로 조정하였다. 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반하고 진공에서 농축시켜 목적하는 생성물(50 mg, 조 생성물)을 수득하고, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. [M+H]+ = 567.5.
단계 5: 3-(tert-부틸)-N-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(하이드록시메틸)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00311
DCM(5 mL):MeOH(5 mL) 중의 3-(tert-부틸)-N-(2-(하이드록시메틸)-4-(6-(4-(피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(50 mg, 0.088 mmol), 1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-카브알데하이드(32 mg, 0.106 mmol)의 혼합물은 환저 플라스크에서 교반하였다. 혼합물은 실온에서 5분 동안 교반하고 HOAc를 적가(3 액적)하였다. 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH(OAc)3(93.3 mg, 0.44 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결되었음을 LCMS로 결정한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 95%:5%)로 정제하여 표적 생성물(18.11 mg, 24.1%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.54 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.73-3.67 (m, 4H), 3.29-3.23 (m, 4H), 3.05-2.84 (m, 2H), 2.70-2.65 (m, 5H), 2.23 (s, 2H), 1.83 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.77-1.67 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.25 (s, 3H); [M+H]+ = 852.8.
실시예 110: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(6-(5-(4-((1-(4-(3-메틸-2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
단계 1: 1-(4-(3-메틸-2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-카브알데하이드
Figure pct00312
1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-카브알데하이드(100 mg, 0.3 mmol), K2CO3(229 mg, 1.7 mmol) 및 MeI(236 mg, 1.7 mmol)를 DMF(5 mL) 중에 위치시켰다. 혼합물은 LC-MS가 모든 출발 물질이 소모되었음을 나타낼 때까지 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물은 물(50 mL)로 희석하고 EtOAc(50 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 mL*3)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 생성물(100 mg, 96%)을 수득하였다. [M+H]+ = 315.2.
단계 2: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(6-(5-(4-((1-(4-(3-메틸-2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00313
(R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(6-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(100 mg, 0.2 mmol), 1-(4-(3-메틸-2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-카브알데하이드(100 mg, 0.3 mmol) 및 AcOH(1 액적)를 DCM/MeOH(5 mL, 10:1)에 위치시켰다. 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3(84.8 mg, 0.4 mmol)은 1분획으로 혼합물에 첨가하고 혼합물은 LC-MS가 모든 출발 물질이 소모되었음을 나타낼 때까지 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물은 농축시키고 분취용-TLC(MeOH/DCM = 1:10으로 용출시킴)로 정제하여 목적하는 생성물(33 mg, 38.2%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.61 (s, 1H), 9.96 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.06-8.02 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.42-5.38 (m, 1H), 3.75-3.64 (m, 5H), 3.41-3.38 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.74-2.66 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.50-2.45 (m, 3H), 2.24 (s, 1H), 1.82 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.26-1.22 (m, 3H); [M+H]+ = 865.5.
실시예 111: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00314
표제 화합물은 실시예 20과 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.52 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.95 (s, J = 8.0 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.08 (s, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23-7.06 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.83-6.75 (m, 2H), 5.38 (brs, 1H), 3.76 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.26 (s, 4H), 2.80-2.64 (m, 4H), 2.55-2.45 (m, 7H), 2.22 (s, 2H), 1.83-1.65 (m, 3H), 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.21 (brs, 2H); [M+H]+ = 868.5.
실시예 112: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(8-(4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-메틸페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-메틸페닐)-9H-푸린-6-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00315
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.85 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.94 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.83-8.73 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.22-8.05 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87-6.72 (m, 2H), 5.51-5.23 (m, 1H), 3.76-3.61 (m, 3H), 3.51-3.40 (m, 1H), 2.97 (s, 4H), 2.75-2.62 (m, 4H), 2.58-2.53 (m, 7H), 2.37 (s, 3H), 2.30-2.21 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 1H), 1.59-1.50 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.28-1.15 (m, 2H); [M+H]+ = 879.8.
실시예 113: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(8-(4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-메틸페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-메톡시페닐)-9H-푸린-6-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00316
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 10.26 (s, 1H), 9.93 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.85-8.75 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.01-7.85 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20-7.70 (m, 2H), 6.87-6.73 (m, 2H), 5.38 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.80-3.55 (m, 5H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 5H), 2.80-2.60 (m, 5H), 2.35-2.15 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.91-1.81 (m, 3H), 1.55 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.30-1.17 (m, 2H); [M+H]+ = 895.8.
실시예 114: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(8-(4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-메틸페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메틸페닐)-9H-푸린-6-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00317
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.56 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09-6.90 (m, 3H), 6.85-6.75 (m, 2H), 5.38 (s, 1H), 3.76-3.60 (m, 3H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.34 (s, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.75-2.60 (m, 4H), 2.27-2.18 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.91-1.65 (m, 3H), 1.55 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 130-1.15 (m, 2H); [M+H]+ = 879.6.
실시예 115: (R)-5-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-플루오로-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
Figure pct00318
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.53 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.60 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 3.70 (s, 4H), 3.25 (s, 4H), 3.10-2.86 (m, 1H), 2.68 (s, 4H), 2.51-2.57 (m, 2H), 2.37 (d, J = 31.5 Hz, 4H), 2.22 (s, 2H), 1.79 (t, J = 21.4 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.23 (d, J = 11.7 Hz, 2H); [M+H]+ = 868.8.
실시예 116: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(3-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00319
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.67 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.98 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00-6.85 (m, 3H), 5.38 (s, 1H), 3.69 (brs, 4H), 3.27 (brs, 4H), 2.68 (brs, 4H), 2.54 (s, 6H), 2.24 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.74 (brs, 1H), 1.55 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.32-1.15 (m, 2H); [M+H]+ = 850.8.
실시예 117: (R)-5-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)이속사졸-3-카복스아미드
Figure pct00320
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.59 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.35-9.24 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99-6.91 (m, 3H), 6.56 (s, 1H), 5.41-5.32 (m, 1H), 3.73-3.66 (m, 4H), 3.65-3.56 (m, 4H), 2.73-2.65 (m, 5H), 2.55-2.52 (m, 5H), 2.26-2.19 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 2H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.27-1.21 (m, 2H); [M+H]+ = 850.5.
실시예 118: (R)-5-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(하이드록시메틸)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
Figure pct00321
표제 화합물은 실시예 1과 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 12.53 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.46 - 5.30 (m, 2H), 4.93 - 4.70 (m, 2H), 3.75 - 3.63 (m, 4H), 3.26 (s, 4H), 3.02 - 2.89 (m, 2H), 2.72 - 2.65 (m, 4H), 2.57 - 2.53 (m, 2H), 2.23 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.78 - 1.66 (m, 1H), 1.55 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.29 - 1.24 (m, 2H). [M+H]+ = 866.8.
실시예 119: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00322
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.60 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 9.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.10-8.00 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 3.80-3.61 (m, 4H), 3.09-2.89 (m, 1H), 2.75-2.63 (m, 5H), 2.24 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.74 (s, 1H), 1.55 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.27-1.17 (m, 2H); [M+H]+ = 851.8.
실시예 120: (R)-5-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(1-(1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(하이드록시메틸)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
Figure pct00323
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.13 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.37-5.35 (m, 2H), 4.83-4.71 (m, 2H), 4.12 (s, 1H), 3.67-3.66 (m, 4H), 2.94 (s, 2H), 2.68-2.61 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.25-2.20 (m, 5H), 2.09-2.03 (m, 4H), 1.81-1.77 (m, 4H), 1.51 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.23-1.19 (m, 3H); [M+H]+ = 883.9.
실시예 121: (R)-1-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(1-(1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복스아미드
Figure pct00324
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.11 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.39-5.36 (m, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.69-3.66 (m, 4H), 2.96 (s, 2H), 2.68-2.61 (m, 5H), 2.34-2.32 (m, 4H), 2.25-2.06 (m, 9H), 1.81-1.65 (m, 5H), 1.60 (s, 9H), 1.49 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.24-1.19 (m, 3H); [M+H]+ = 866.7.
실시예 122: (R)-1-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(1-(1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(하이드록시메틸)페닐)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복스아미드
Figure pct00325
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.12 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 5.40-5.33 (m, 2H), 4.85-4.74 (m, 2H), 4.12 (s, 1H), 3.69-3.66 (m, 4H), 2.94 (s, 2H), 2.68-2.61 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.25-2.08 (m, 9H), 1.81-1.78 (m, 4H), 1.59 (s, 9H), 1.50 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.24-1.19 (m, 3H); [M+H]+ = 882.9.
실시예 123: (R)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-메틸페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-5-(1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
Figure pct00326
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.63 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.42-7.23 (m, 2H), 5.42-5.33 (m, 1H), 4.14-4.00 (m, 3H), 3.79-3.76 (m, 5H), 3.68-3.65 (m, 5H), 3.24-3.09 (m, 7H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.68-2.63 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.15-2.07 (m, 2H), 1.85-1.67 (m, 2H), 1.51 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.34-1.28 (m, 2H), 1.26-1.20 (m, 2H); [M+H]+ = 879.6.
실시예 124: (R)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-5-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
Figure pct00327
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.62 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.98-8.55 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.11-7.90 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.20-7.07 (m, 2H), 7.04-6.84 (m, 3H), 5.44-5.26 (m, 1H), 3.77-3.51 (m, 9H), 3.47-3.42 (m, 3H), 2.74-2.61 (m, 4H), 2.45-2.39 (m, 2H), 2.30-2.09 (m, 2H), 1.93-1.62 (m, 3H), 1.61-1.43 (m, 6H), 1.41-1.30 (m, 2H), 1.29-1.08 (m, 5H); [M+H]+ = 849.6.
실시예 125: (R)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-메틸페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-5-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
Figure pct00328
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.60 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.01-8.62 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.11-7.94 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.08-6.89 (m, 2H), 6.86-6.67 (m, 2H), 5.46-5.28 (m, 1H), 3.79-3.54 (m, 7H), 3.53-3.39 (m, 3H), 3.38-3.36 (m, 3H), 2.83-2.61 (m, 5H), 2.26-2.17 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.89-1.70 (m, 3H), 1.60-1.47 (m, 6H), 1.41-1.32 (m, 2H), 1.30-1.11 (m, 5H); [M+H]+ = 863.6.
실시예 126: (R)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-메틸페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-5-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
Figure pct00329
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.61 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.16-7.90 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53-7.31 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87-6.71 (m, 2H), 5.45-5.24 (m, 1H), 3.75-3.63 (m, 3H), 3.53-3.36 (m, 4H), 2.74-2.62 (m, 4H), 2.56-2.53 (m, 4H), 2.29-2.20 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.90-1.61 (m, 7H), 1.57-1.47 (m, 6H), 1.42-1.35 (m, 2H), 1.31-1.11 (m, 5H); [M+H]+ = 863.6.
실시예 127: (R)-5-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-플루오로-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
Figure pct00330
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.62 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.12 (s, 2H), 6.92 (s, 3H), 5.40 (s, 1H), 3.69 (s, 4H), 2.67 (s, 5H), 2.36-2.51 (m, 7H), 2.23 (s, 2H), 1.65-1.84 (m, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.23 (s, 2H); [M+H]+ = 869.7.
실시예 128: (R)-5-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-메틸페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-플루오로-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
Figure pct00331
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.62 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50-7.39 (m, 2H), 7.09-6.96 (m, 2H), 6.87-6.75 (m, 2H), 5.41 (s, 1H), 3.60-3.75 (m, 3H), 3.48 (s, 1H), 2.60-2.77 (m, 5H), 2.45-2.51 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.23 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.65-1.84 (m, 3H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.15-1.29 (m, 3H); [M+H]+ = 883.8.
실시예 129: (R)-5-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-메틸페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
Figure pct00332
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.61 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.11-7.98 (m, 3H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.85-6.74 (m, 2H), 5.46-5.33 (m, 1H), 3.81-3.42 (m, 6H), 3.08-2.53 (m, 14H), 2.24 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.89-1.68 (m, 3H), 1.53 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.31-1.16 (m, 2H); [M+H]+ = 865.8.
실시예 130: (R)-5-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-메틸페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
Figure pct00333
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.63 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.42-5.31 (m, 1H), 3.76-3.41 (m, 6H), 3.08-2.53 (m, 11H), 2.46 (s, 3H), 2.23 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.88-1.65 (m, 3H), 1.53 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.25-1.19 (m, 2H); [M+H]+ = 883.7.
실시예 131: (R)-5-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
Figure pct00334
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.62 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99-6.88 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 5.43-5.26 (m, 1H), 3.72-3.64 (m, 4H), 3.63-3.47 (m, 4H), 2.73-2.62 (m, 4H), 2.47-2.41 (m, 6H), 2.26-2.14 (m, 2H), 1.86-1.67 (m, 5H), 1.57-1.48 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.28-1.15 (m, 2H); [M+H]+ = 869.7.
실시예 132: (R)-5-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-메틸페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
Figure pct00335
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.62 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86-6.80 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.50-5.31 (m, 1H), 3.80-3.62 (m, 4H), 3.61-3.55 (m, 4H), 2.74-2.62 (m, 4H), 2.47-2.43 (m, 6H), 2.25-2.16 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.84-1.71 (m, 5H), 1.55-1.50 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.27-1.17 (m, 2H); [M+H]+ = 883.8.
실시예 133: (R)-5-(3급-부틸)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
Figure pct00336
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.61 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.11-7.98 (m, 3H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.18-7.10 (m, 1H), 6.89-6.96 (m, 1H), 5.46-5.33 (m, 1H), 3.69 (s, 6H), 2.76-2.53 (m, 14H), 2.24 (s, 2H), 1.89-1.68 (m, 5H), 1.53 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.31-1.16 (m, 2H); [M+H]+ = 851.6.
실시예 134: (R)-5-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
Figure pct00337
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.62 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.01-6.89 (m, 3H), 5.41-5.31 (m, 1H), 3.77-3.63 (m, 5H), 2.74-2.53 (m, 12H), 2.46 (s, 3H), 2.23 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 1.88-1.66 (m, 3H), 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.26-1.21 (m, 2H); [M+H]+ = 869.6.
실시예 135: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(1-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00338
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δH 12.06 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20-6.78 (m, 6H), 4.86-4.65 (m, 2H), 3.90-3.77 (m, 1H), 3.75-3.64 (m, 4H), 3.54 (s, 3H), 3.29-3.23 (m, 1H), 3.11 (s, 1H), 3.00 (dd, J = 24.0, 12.0 Hz, 2H), 2.75-2.61 (m, 4H), 2.46 (s, 4H), 2.21 (s, 1H), 1.90-1.62 (m, 6H), 1.36 (s, 9H), 1.27-1.22 (m, 2H), 1.22-1.16 (m, 4H); [M+H]+ = 844.6.
실시예 136: (R)-5-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(하이드록시메틸)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
Figure pct00339
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.62 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.45-5.33 (m, 2H), 4.95-4.65 (m, 2H), 3.76-3.64 (m, 6H), 2.75-2.61 (m, 6H), 2.54 (s, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.82 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.73 (s, 1H), 1.55 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H); [M+H]+ = 867.7.
실시예 137: (R)-5-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-메틸페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(하이드록시메틸)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
Figure pct00340
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.62 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 9.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.46-5.36 (m, 2H), 4.95-4.75 (m, 2H), 3.75-3.62 (m, 3H), 3.52-3.42 (m, 2H), 2.80-2.61 (m, 5H), 2.54 (s, 4H), 2.24 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.81 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.73 (s, 1H), 1.55 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.30-1.18 (m, 5H); [M+H]+ = 881.9.
실시예 138: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(1-(1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(하이드록시메틸)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00341
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.15 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.41-5.36 (m, 2H), 4.87-4.73 (m, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.71-3.68 (m, 4H), 2.96 (s, 2H), 2.70-2.64 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.27-2.09 (m, 8H), 1.81-1.77 (m, 4H), 1.69 (s, 1H), 1.56 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.24-1.19 (m, 3H); [M+H]+ = 883.7.
실시예 139: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(1-(1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-(하이드록시메틸)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00342
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.15 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.35 (s, 1H), 5.41-5.37 (m, 2H), 4.79-4.67 (m, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.70-3.68 (m, 4H), 2.97 (s, 2H), 2.68-2.64 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.25-2.20 (m, 4H), 2.09-2.03 (m, 4H), 1.81-1.77 (m, 4H), 1.69 (s, 1H), 1.57 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.24-1.19 (m, 3H); [M+H]+ = 901.7.
실시예 140 : (R)-5-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-플루오로-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
단계 1: tert-부틸 4-(5-(4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00343
DMF(25 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(2.05 g, 5.0 mmol)의 혼합물에 NaH(미네랄 오일 중에 0.24 g의 60% 분산액, 6.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 0℃에서 60분 동안 교반하였다. 이어서, SEM-Cl(1.02 g, 6.0 mmol)을 첨가하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응은 10% 수성 NaCl(10 mL)로 켄칭하였다. 수득한 현탁액은 5분 동안 초음파 처리하고, 여과하고 진공에서 농축시켜 생성물(2.97 g, 조 생성물)을 수득하고, 이는 추가의 정제 없이 직접 사용하였다. [M+H]+ = 545.8.
단계 2: tert-부틸(R)-4-(5-(4-(4-(1-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미도)에틸)-2-플루오로-3-메틸페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00344
1,4-디옥산(10 mL) 및 H2O(2 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-(4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(147 mg, 0.27 mmol), (R)-5-(tert-부틸)-N-(1-(3-플루오로-2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드(120 mg, 0.27 mmol), Pd(dppf)Cl2(20 mg, 0.027 mmol) 및 Cs2CO3(270 mg, 0.81 mmol)의 혼합물은 100℃에서 밤새 환저 플라스크에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 추가로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE: EtOAc = 100:1 ~ 1:2 농도구배 용출)로 정제하여 생성물(138 mg, 62%)을 수득하였다. [M+H]+ = 814.7.
단계 3: (R)-5-(tert-부틸)-N-(1-(3-플루오로-2-메틸-4-(6-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
Figure pct00345
디클로로메탄(5 mL) 중의 tert-부틸(R)-4-(5-(4-(4-(1-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미도)에틸)-2-플루오로-3-메틸페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(138 mg, 0.17 mmol) 및 트리플루오로아세트산(16 mL)의 혼합물은 실온에서 3시간 동안 환저 플라스크에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물은 MeOH(10 mL)에 용해시키고, NH3/H2O(2 mL)를 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 진공 증발시켜 생성물(415 mg, 조 생성물)을 수득하고, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. [M+H]+ = 584.4.
단계 4: (R)-5-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-플루오로-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
Figure pct00346
DCM(10 mL) 및 MeOH(2 mL) 중의 (R)-5-(tert-부틸)-N-(1-(3-플루오로-2-메틸-4-(6-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드(207 mg, 조 생성물) 및 1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-카브알데하이드(40 mg, 0.14 mmol)의 혼합물은 실온에서 2시간 동안 환저 플라스크에서 교반하였다. 혼합물에 NaBH(OAc)3(212 mg, 1.0 mmol)을 첨가하고 실온에서 밤새 환저 플라스크에서 교반하였다. 이어서, 혼합물은 분취용-TLC(DCM:MeOH = 7:1)를 사용하여 정제하여 생성물(40 mg, 57%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.64 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74-7.57 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03-6.88 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 5.48-5.32 (m, 1H), 3.73-3.65 (m, 4H), 3.62-3.54 (m, 4H), 2.71-2.61 (m, 4H), 2.48-2.43 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.26-2.16 (m, 2H), 1.89-1.67 (m, 4H), 1.56-1.50 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.28-1.18 (m, 2H); [M+H]+ = 869.8.
실시예 141: (R)-5-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-메틸페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-플루오로-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
Figure pct00347
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.61 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 9.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.87-6.80 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.53-5.29 (m, 1H), 3.74-3.64 (m, 3H), 3.62-3.53 (m, 4H), 2.75-2.63 (m, 4H), 2.47-2.39 (m, 6H), 2.25-2.17 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.90-1.64 (m, 7H), 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.27-1.17 (m, 2H); [M+H]+ = 883.8.
실시예 142: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00348
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.60 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.43-5.31 (m, 1H), 3.70 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 3.60 (s, 4H), 2.67 (t, J = 11.0 Hz, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.46 (s, 4H), 2.22 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.72 (s, 1H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.23 (d, J = 11.3 Hz, 2H); 19F NMR (376.42 MHz, DMSO) δF -160.30; [M+H]+ = 869.7.
실시예 143: 3-(tert-부틸)-N-((1R)-1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피롤리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00349
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.52 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 9.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 4H), 6.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.41-5.37 (m, 1H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.3-3.23 (m, 5H), 3.05-2.98 (m, 2H), 2.65-2.58 (m, 4H), 2.53-2.49 (m, 3H), 2.50-2.47 (m, 5H), 2.45-2.40 (m, 2H), 2.15-2.10 (m, 2H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.78-1.72 (m, 1H), 1.55 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H); [M+H]+ = 835.7.
실시예 144: (R)-5-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(하이드록시메틸)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
Figure pct00350
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.61 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.15 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.99-6.88 (m, 3H), 5.50-5.27 (m, 2H), 4.91-4.74 (m, 2H), 3.74-3.55 (m, 9H), 3.42 (s, 1H), 2.74-2.61 (m, 5H), 2.47 (s, 4H), 2.22 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.73 (s, 1H), 1.55 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H); [M+H]+ = 867.8.
실시예 145: (R)-5-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-메틸페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(하이드록시메틸)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
Figure pct00351
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.60 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 9.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.15 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86-6.72 (m, 2H), 5.46-5.23 (m, 2H), 4.95-4.69 (m, 3H), 3.74-3.64 (m, 4H), 3.60 (s, 4H), 3.46 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 3H), 2.74-2.60 (m, 5H), 2.48 (s, 3H), 2.22 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.75-1.71 (m, 1H), 1.54 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H); [M+H]+ = 881.8.
실시예 146: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(6-(6-(4-((1-(4-(3-메틸-2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00352
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.60 (s, 1H), 9.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.96-6.92 (m, 3H), 5.40-5.36 (m, 1H), 3.69-3.66 (m, 4H), 3.62-3.58 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.75-2.70 (m, 4H), 2.52-2.50 (m, 4H), 2.25-2.20 (m, 4H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.86-1.84 (m, 2H), 1.84-1.82 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H); [M+H]+ = 865.8.
실시예 147: (S)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00353
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.60 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.13-7.96 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54-7.34 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.45-5.33 (m, 1H), 3.75-3.63 (m, 4H), 2.73-2.60 (m, 5H), 2.53 (s, 6H), 2.51 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.24 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.72 (s, 1H), 1.56 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.29-1.17 (m, 3H); [M+H]+ = 851.7.
실시예 148: (S)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00354
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.58 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.98-9.90 (m, 1H), 8.93-8.65 (m, 2H), 8.22-8.13 (m, 1H), 8.12-8.00 (m, 2H), 7.71-7.61 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.17-7.09 (m, 2H), 7.00-6.88 (m, 3H), 5.38 (s, 1H), 3.75-3.50 (m, 9H), 2.67 (s, 5H), 2.55-2.52 (m, 3H), 2.47-2.42 (m, 2H), 2.22 (s, 2H), 1.82 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.73 (s, 1H), 1.58-1.51 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.29-1.17 (m, 3H); [M+H]+ = 851.8.
실시예 149: (R)-5-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(1-(1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-(하이드록시메틸)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
Figure pct00355
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.14 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.42-5.34 (m, 2H), 4.81-4.67 (m, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.70-3.68 (m, 4H), 2.99 (s, 2H), 2.68-2.64 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.25-2.20 (m, 4H), 2.09-2.03 (m, 4H), 1.83-1.80 (m, 4H), 1.69 (s, 1H), 1.54 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.27-1.21 (m, 3H); [M+H]+ = 901.7.
실시예 150: (R)-3-(tert-부틸)-N-(5-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00356
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.61 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.13-8.02 (m, 3H), 7.48-7.39 (m, 3H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.63-5.61 (m, 1H), 3.69-3.68 (m, 4H), 3.23-3.17 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.70-2.64 (m, 4H), 2.55-2.53 (m, 8H), 2.24-2.20 (m, 3H), 1.84-1.69 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.28-1.19 (m, 3H); [M+H]+ = 849.7.
실시예 151: (R)-3-(tert-부틸)-N-(5-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00357
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.60 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.14-8.10 (m, 3H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.97-6.91 (m, 3H), 5.62-5.60 (m, 1H), 3.69-3.60 (m, 8H), 3.20-3.17 (m, 1H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 4H), 2.47-2.44 (m, 4H), 2.23-2.21 (m, 3H), 1.84-1.69 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.28-1.19 (m, 3H); [M+H]+ = 849.7.
실시예 152: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(4-(1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00358
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.68 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.86-7.72 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.42-5.21 (m, 1H), 3.86-3.54 (m, 6H), 3.18-2.87 (m, 5H), 2.80-2.64 (m, 7H), 2.48-2.25 (m, 8H), 2.11-1.80 (m, 5H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H); [M+H] + = 867.9.
실시예 153: 3-(tert-부틸)-N-((1R)-1-(4-(6-(4-(4-(3-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)사이클로부틸)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00359
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.53 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 5H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.86-3.78 (m, 1H), 3.26 (s, 4H), 3.20-3.10 (m, 1H), 3.00 (brs, 1H), 2.81-2.59 (m, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.46 (s, 4H), 2.25-2.10 (m, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.95-1.82 (m, 3H), 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H); [M+H]+ = 806.8.
실시예 154: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-플루오로페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00360
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.68 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 10.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.15-8.04 (m, 2H), 7.98 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.62-5.42 (m, 1H), 3.81-3.58 (m, 4H), 3.10-2.82 (m, 1H), 2.75-2.62 (m, 4H), 2.54 (s, 6H), 2.24 (s, 2H), 1.82 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.74 (s, 1H), 1.60 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.23 (s, 3H); [M+H]+ = 855.8.
실시예 155: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(1-(1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-N-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00361
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.19 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.15-8.01 (m, 2H), 7.73-7.55 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83-6.71 (m, 1H), 6.02-5.87 (m, 1H), 3.71 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 3.21-3.11 (m, 1H), 3.10-2.91 (m, 2H), 2.82-2.78 (m, 1H), 2.76-2.73 (m, 2H), 2.72-2.65 (m, 4H), 2.44-2.32 (m, 6H), 2.32-2.20 (m, 5H), 2.05 (s, 2H), 1.93-1.88 (m, 2H), 1.75-1.68 (m, 1H), 1.66-1.59 (m, 2H), 1.37-1.31 (m, 11H); [M+H]+ = 881.7.
실시예 156: (R)-5-(tert-부틸)-N-(5-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
Figure pct00362
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.51 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 9.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.13-8.10 (m, 2H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.63-5.61 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 4H), 3.26-3.15 (m, 5H), 3.01-2.97 (m, 1H), 2.69-2.64 (m, 4H), 2.56-2.53 (m, 4H), 2.24-2.15 (m, 3H), 1.84-1.73 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.27-1.19 (m, 3H); [M+H]+ = 848.8.
실시예 157: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(4-(1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)아제티딘-3-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00363
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.70 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.13-7.99 (m, 4H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.44-5.33 (m, 1H), 3.74-3.59 (m, 6H), 2.72-2.53 (m, 11H), 2.38 (s, 2H), 1.79 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.31-1.22 (m, 2H); [M+H]+ = 821.8.
실시예 158: 3-(tert-부틸)-N-((1R)-1-(4-(6-(4-(1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00364
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.67 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.14-7.94 (m, 4H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.44-5.34 (m, 1H), 3.77-3.63 (m, 4H), 2.79-2.53 (m, 12H), 2.45-2.22 (m, 3H), 1.92-1.60 (m, 4H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.31-1.24 (m, 2H); [M+H]+ = 835.7.
실시예 159: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(6-(1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00365
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.93 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.49 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.18-8.08 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.92-7.81 (m, 1H), 7.72-7.59 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.46-5.33 (m, 1H), 4.53-3.88 (m, 4H), 3.78-3.64 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.77-2.63 (m, 5H), 2.55 (s, 3H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H); [M+H]+ = 834.8.
실시예 160: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(2-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00366
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.67 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.79 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.38 (s, 1H), 3.83 (s, 4H), 3.64-3.75 (m, 4H), 2.61-2.71 (m, 4H), 2.43-2.58 (m, 7H), 2.23 (s, 2H), 1.83 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.73 (s, 1H), 1.55 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.15-1.30 (m, 2H); [M+H]+ = 852.8.
실시예 161: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(1-(1-(((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)글라이실)피페리딘-4-일)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00367
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.15 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.07-7.90 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.43-5.29 (m, 1H), 4.60-4.43 (m, 2H), 4.14 (dd, J = 44.8, 16.0 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.76-3.64 (m, 4H), 3.44-3.37 (m, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.95-2.81 (m, 3H), 2.73-2.62 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.97-1.81 (m, 6H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H); [M+H]+ = 924.8.
실시예 162: 3-(tert-부틸)-N-((1R)-1-(4-(6-(6-(1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00368
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.87 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 10.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16-8.03 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57-7.44 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.44-5.31 (m, 1H), 3.74-3.62 (m, 4H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.72-2.58 (m, 6H), 2.54 (s, 3H), 2.42-2.30 (m, 2H), 2.27-2.17 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.71-1.61 (m, 1H), 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.23 (s, 3H); [M+H]+ = 836.8.
실시예 163: 3-(tert-부틸)-N-((1R)-1-(4-(6-(1-(1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00369
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.16 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.09-7.90 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.47-5.17 (m, 1H), 4.93 (s, 1H), 3.78-3.62 (m, 4H), 3.21-2.76 (m, 4H), 2.74-2.55 (m, 6H), 2.45-2.10 (m, 9H), 1.85 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.64 (s, 1H), 1.54 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.30-1.18 (m, 3H); [M+H]+ = 853.8.
실시예 164: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(4-(6-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00370
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.48 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.10-7.97 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.05 (m, 3H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.45-5.21 (m, 1H), 4.55-4.15 (m, 2H), 4.04 (s, 4H), 3.76-3.61 (m, 4H), 3.20-2.80 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 4H), 2.53 (s, 4H), 1.76 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.33-1.22 (m, 3H); [M+H]+ = 862.9.
실시예 165: (R)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-3-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00371
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.62 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.11-7.98 (m, 3H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51-7.35 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.41-5.28 (m, 1H), 3.84-3.53 (m, 5H), 2.75-2.58 (m, 5H), 2.57-2.51 (m, 7H), 2.32-2.14 (m, 2H), 2.00-1.62 (m, 4H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.39-1.10 (m, 5H), 1.03-0.95 (m, 2H); [M+H]+ = 849.8.
실시예 166: (R)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-3-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
단계 1: 리튬 3-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실레이트
Figure pct00372
THF/MeOH/물(5 mL/5 mL/1 mL) 중의 에틸 3-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실레이트(1.0 g, 5.0 mmol)의 혼합물에 LiOHㆍH2O(0.23 g, 5.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응물은 진공 농축시켜 생성물(1.48 g, 조 생성물)을 수득하고, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. [M+H]+ = 168.8.
단계 2: (R)-N-(1-(3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-3-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00373
DMF(15 mL) 중의 리튬 3-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실레이트(1.48 g, 조 생성물)의 혼합물에 (R)-1-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에탄-1-아민(1.49 g, 5.0 mmol), HOBT(1.02 g, 7.5 mmol) 및 EDCI(1.44 g, 7.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응물에 물(50 mL)을 첨가하고, PE/EtOAc(5:1, 50 mL×3)로 추출하였다. 유기상은 포화된 염수(50 mL×3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축시켜 생성물(1.5 g, 2단계로 73%)을 수득하였다. [M+H]+ = 411.8.
단계 3: tert-부틸(R)-4-(5-(4-(3-메틸-4-(1-(3-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미도)에틸)페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00374
1,4-디옥산(15 mL) 및 H2O(3 mL) 중의 (R)-N-(1-(3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-3-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(206 mg, 0.5 mmol), tert-부틸 4-(5-(4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(272 mg, 0.5 mmol), Pd(dppf)Cl2(36 mg, 0.05 mmol) 및 Cs2CO3(325 mg, 1.0 mmol)의 혼합물은 100℃에서 밤새 환저 플라스크에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 추가로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE: EtOAc = 100:1 ~ 1: 100 농도구배 용출)로 정제하여 생성물(190 mg, 48%)을 수득하였다. [M+H]+ = 794.7.
단계 4: (R)-N-(1-(2-메틸-4-(6-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)에틸)-3-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00375
디클로로메탄(5 mL) 중의 tert-부틸(R)-4-(5-(4-(3-메틸-4-(1-(3-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미도)에틸)페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(190 mg, 0.24 mmol) 및 트리플루오로아세트산(10 mL)의 혼합물은 실온에서 2시간 동안 환저 플라스크에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물은 MeOH(15 mL)에 용해시키고 NH3/H2O(1 mL)를 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 진공 증발시켜 생성물(524 mg, 조 생성물)을 수득하고, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. [M+H]+ = 564.8.
단계 5: (R)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-3-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00376
DCM(10 mL) 및 MeOH(2 mL) 중의 (R)-N-(1-(2-메틸-4-(6-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)에틸)-3-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(260 mg, 조 생성물) 및 1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-카브알데하이드(50 mg, 0.16 mmol)의 혼합물은 실온에서 1시간 동안 환저 플라스크에서 교반하였다. 혼합물에 NaBH(OAc)3(212 mg, 1.0 mmol)을 첨가하고 실온에서 밤새 환저 플라스크에서 교반하였다. 이어서, 혼합물은 분취용-TLC(DCM:MeOH = 8:1)를 사용하여 정제하여 생성물(35 mg, 41%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.62 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 10.01-9.79 (m, 1H), 8.98-8.57 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.12-7.96 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.03-6.85 (m, 3H), 5.45-5.27 (m, 1H), 3.84-3.48 (m, 9H), 2.75-2.61 (m, 4H), 2.48-2.37 (m, 3H), 2.30-2.13 (m, 2H), 1.93-1.69 (m, 3H), 1.57-1.43 (m, 6H), 1.30-1.16 (m, 7H), 1.03-0.94 (m, 2H); [M+H]+ = 849.8.
실시예 167: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00377
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.44 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.08 (J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91-7.82 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18-7.04 (m, 3H), 6.91-6.77 (m, 4H), 5.41-5.33 (m, 1H), 3.70-3.51 (m, 8H), 3.16-2.91 (m, 2H), 2.79-2.58 (m, 6H), 2.53 (s, 3H), 2.36-2.28 (m, 2H), 1.90-1.84 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.55 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.27-1.10 (m, 3H); [M+H]+ = 864.5.
실시예 168: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(2-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)티아졸-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
단계 1: tert-부틸 4-(5-브로모티아졸-2-일)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00378
DMF(30 mL) 중의 2,5-디브로모티아졸(4.8 g, 0.02 mol), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(4.5 g, 0.024 mol) 및 K2CO3(5.5 g, 0.04 mol)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물은 물(100 mL)로 희석하고 EtOAc(3x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물은 0%에서 40%까지 PE 중의 EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물(4.2 g, 60.8%)을 수득하였다. [M+H]+ = 348.0.
단계 2: tert-부틸 4-(5-(4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)티아졸-2-일)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00379
디옥산(60 mL) 및 H2O(12 mL) 중의 4-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(3 g, 7.3 mmol), tert-부틸 4-(5-브로모티아졸-2-일)피페라진-1-카복실레이트(3.3 g, 9.5 mmol), Pd(dppf)Cl2(267 mg, 0.36 mmol), K3PO4(3.1 g, 14.6 mmol)의 혼합물은 질소 대기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물은 0%에서 30%까지 PE 중의 EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물(2 g, 49.6%)을 수득하였다. [M+H]+ = 551.2.
단계 3: tert-부틸(R)-4-(5-(4-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)티아졸-2-일)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00380
디옥산(15 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-(4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)티아졸-2-일)피페라진-1-카복실레이트(1.1 g, 2 mmol), (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(908 mg, 2.2 mmol), Pd(dppf)Cl2(146 mg, 0.2 mmol) 및 2.0 N Na2CO3(수성, 3 mL, 6 mmol)의 혼합물은 질소 대기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물은 0%에서 40%까지 EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물(1.1 g, 68.7%)을 수득하였다. [M+H]+ = 802.4.
단계 4: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(6-(2-(피페라진-1-일)티아졸-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00381
DCM(10 mL) 중의 tert-부틸(R)-4-(5-(4-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)티아졸-2-일)피페라진-1-카복실레이트(500 mg, 0.62 mmol)의 용액에 TFA(10 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물은 MeOH(10 mL) 중에 용해시키고 MeOH(2 mL) 중의 7.0 N NH3을 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반하고 진공하에 농축시켜 생성물(500 mg, 조 생성물)을 수득하고, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. [M+H]+ = 572.2.
단계 5: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(2-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)티아졸-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00382
MeOH(10 mL) 및 DCM(10 mL) 중의 (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(6-(2-(피페라진-1-일)티아졸-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(500 mg, 0.87 mmol), 1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-카브알데하이드(527 mg, 1.75 mmol) 및 AcOH(0.2 mL)의 혼합물은 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, STAB(371 mg, 1.75 mmol)는 상기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물은 물(100 mL)로 켄칭하고 DCM(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물은 0%에서 11%까지 DCM 중의 MeOH로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물(132.6 mg, 17.7%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.67 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.19-7.07 (m, 2H), 6.96-6.89 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.42-5.32 (m, 1H), 3.74-3.64 (m, 4H), 3.55-3.40 (m, 4H), 3.31-3.30 (m, 3H), 2.73-2.61 (m, 5H), 2.54 (s, 3H), 2.27-2.19 (m, 2H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 1H), 1.54 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.29-1.17 (m, 3H); [M+H]+ = 857.4.
실시예 169: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(1-(1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)아제티딘-3-일)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00383
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.18 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.14-7.92 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.52-5.24 (m, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.82-3.62 (m, 5H), 3.40 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.71-2.60 (m, 4H), 2.43 (s, 1H), 2.33 (s, 6H), 1.80 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.24 (s, 4H); [M+H]+ = 839.7.
실시예 170: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(하이드록시메틸)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
단계 1: tert-부틸(R)-4-(6-(4-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미도)에틸)-3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00384
1,4-디옥산(10 mL) 및 H2O(2 mL) 중의 tert-부틸 4-(6-(4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트(150 mg, 0.273 mmol), (R)-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미도)에틸)-3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)페닐)보론산(160 mg, 0.273 mmol), Pd(dppf)Cl2(10 mg, 0.0137 mmol) 및 K2CO3(60 mg, 0.437 mmol)의 혼합물을 93℃에서 밤새 환저 플라스크에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 추가로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE: EtOAc = 100%:0% ~ 50%:50% 농도구배 용출)로 정제하여 생성물(133 mg, 46%)을 수득하였다. [M+H]+ = 1050.0.
단계 2: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-(하이드록시메틸)-4-(6-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00385
DCM(5 mL) 중의 tert-부틸(R)-4-(6-(4-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미도)에틸)-3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트(133 mg, 0.127 mmol)의 교반 용액에 TFA(7.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물은 MeOH(5 mL)로 희석하고, NH3(MeOH 중의 7 M, 2 mL)을 첨가하였다. 혼합물은 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였고, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(387 mg, 조 생성물). [M+H]+ = 582.4.
단계 3: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(하이드록시메틸)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00386
DCM(4 mL) 및 MeOH(4 mL) 중의 (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-(하이드록시메틸)-4-(6-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(200 mg, 조 생성물)의 용액을 실온에서 환저 플라스크에서 교반하였다. 1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-카브알데하이드(156 mg, 0.518 mmol) 및 HOAc(0.06 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 NaBH(OAc)3(292.5 mg, 1.38 mmol)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 환저 플라스크에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 100%:0% ~ 92%:8% 농도구배 용출)로 정제하여 생성물(10.76 mg, 3.6%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.63 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.45-5.35 (m, 2H), 5.00-4.64 (m, 2H), 3.78-3.62 (m, 5H), 2.98 (s, 2H), 2.68 (t, J = 8.0 Hz, 5H), 2.54 (s, 4H), 2.24 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.73 (s, 1H), 1.57 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.30-1.24 (m, 2H); [M+H]+ = 867.7.
실시예 171: (R)-5-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-(하이드록시메틸)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
Figure pct00387
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.64 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05-6.88 (m, 3H), 5.46-5.34 (m, 2H), 4.85-4.68 (m, 2H), 3.76-3.62 (m, 4H), 2.98 (s, 4H), 2.72-2.62 (m, 6H), 2.54 (s, 5H), 2.24 (s, 2H), 1.86-1.68 (m, 3H), 1.73 (s, 2H), 1.55 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 1.43 (s, 9H); [M+H]+ = 885.7.
실시예 172: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(5-(1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)-3-하이드록시아제티딘-3-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
단계 1: tert-부틸 3-(6-브로모피리딘-3-일)-3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00388
-25℃에서, THF(30 mL) 중의 2-브로모-5-요오도피리딘(5.0 g, 17.6 mmol)의 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 용액(THF 중의 2.5 M, 8.0 mL, 20 mmol) 및 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트(10 mL THF 중의 3.6 g, 21.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 16시간 동안 교반하고 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였다. 수득한 용액은 100 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 생성물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물(5.4 g, 93%)을 수득하였다. [M+H]+ = 329.2.
단계 2: tert-부틸 3-(6-(4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00389
1,4-디옥산(80 mL) 및 H2O(20 mL) 중의 4-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(6.5 g, 15.8 mmol), tert-부틸 3-(6-브로모피리딘-3-일)-3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트(5.0 g, 15.2 mmol), Pd(dppf)Cl2(1.0 g, 1.37 mmol) 및 TMSOK(4.1 g, 32 mmol)의 혼합물은 100℃에서 밤새 환저 플라스크에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 추가로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE: EtOAc = 3:1 ~ 1:1 농도구배 용출)로 정제하여 생성물(5.5 g, 65.8%)을 수득하였다. [M+H]+ = 532.4.
단계 3: tert-부틸(R)-3-(6-(4-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00390
1,4-디옥산(40 mL) 및 H2O(10 mL) 중의 tert-부틸 3-(6-(4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트(2.0 g, 3.8 mmol), (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(1.7 g, 4.1 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.2 g, 0.27 mmol) 및 Cs2CO3(2.0 g, 6.1 mmol)의 혼합물은 100℃에서 밤새 환저 플라스크에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 추가로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE: EtOAc = 5:1 ~ 2:1 농도구배 용출)로 정제하여 생성물(1.2 g, 40%)을 수득하였다. [M+H]+ = 783.7.
단계 4: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(5-(1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)-3-하이드록시아제티딘-3-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00391
트리플루오로아세트산(8 mL) 중의 tert-부틸(R)-3-(6-(4-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트(220 mg, 8.9 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 환저 플라스크에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물(R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(5-(3-하이드록시아제티딘-3-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(230 mg, 조 생성물)를 수득하고, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. 1,2-디클로로메탄(30 mL) 및 MeOH(5 mL) 중의 (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(5-(3-하이드록시아제티딘-3-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(230 mg, 조 생성물) 및 1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-카브알데하이드(80 mg, 0.27 mmol)의 혼합물은 실온에서 1시간 동안 환저 플라스크에서 교반하였다. 혼합물에 NaBH(OAc)3(100 mg, 0.47 mmol)을 첨가하고 실온에서 밤새 환저 플라스크에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 100:0 ~ 100:15 농도구배 용출)로 정제하여 생성물(65 mg, 28%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.82 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.28-8.01 (m, 4H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.44-5.33 (m, 1H), 3.74-3.60 (m, 6H), 2.73-2.53 (m, 11H), 1.82 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.60-1.45 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.34-1.22 (m, 2H); [M+H]+ = 838.4.
실시예 173: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(5-(1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)-3-플루오로아제티딘-3-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
단계 1: tert-부틸 3-(6-(4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-3-플루오로아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00392
DCM(30 mL) 중의 tert-부틸 3-(6-(4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트(520 mg, 0.98 mmol)의 용액에 -60℃에서 10 mL의 DCM 중의 DAST(700 mg, 4.35 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물은 -60℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 2시간 내에 -10℃로 가온하였다. 반응 혼합물은 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하였다. 수득한 용액은 50 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 생성물은 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 5:1 ~ 1:1 농도구배 용출)로 정제하여 생성물(230 mg, 44%)을 수득하였다. [M+H]+ = 534.5.
단계 2: tert-부틸(R)-3-(6-(4-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-3-플루오로아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00393
1,4-디옥산(8 mL) 및 H2O(2 mL) 중의 tert-부틸 3-(6-(4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-3-플루오로아제티딘-1-카복실레이트(220 mg, 0.41 mmol), (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(200 mg, 0.48 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.02 g, 0.027 mmol) 및 Cs2CO3(200 mg, 0.61 mmol)의 혼합물은 100℃에서 밤새 환저 플라스크에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 추가로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE: EtOAc = 5:1 ~ 2:1 농도구배 용출)로 정제하여 생성물(280 mg, 87%)을 수득하였다.
단계 3: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(5-(1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)-3-플루오로아제티딘-3-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00394
트리플루오로아세트산(10 mL) 중의 tert-부틸(R)-3-(6-(4-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-3-플루오로아제티딘-1-카복실레이트(280 mg, 0.36 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 환저 플라스크에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 조 생성물(300 mg, 조 생성물) (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(5-(3-플루오로아제티딘-3-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드를 수득하였고, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. 1,2-디클로로메탄(20 mL) 및 MeOH(4 mL) 중의(R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(5-(3-플루오로아제티딘-3-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(300 mg, 조 생성물) 및 1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-카브알데하이드(130 mg, 0.43 mmol)의 혼합물은 실온에서 1시간 동안 환저 플라스크에서 교반하였다. 혼합물에 NaBH(OAc)3(200 mg, 0.94 mmol)을 첨가하고 실온에서 밤새 환저 플라스크에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 100:0 ~ 100:15 농도구배 용출)로 정제하여 생성물(160 mg, 53%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.90 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.86 (s, 2H), 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.74-7.66 (m, 2H), 7.17-7.09 (m, 2H), 6.97-6.90 (m, 3H), 5.45-5.32 (m, 1H), 3.86-3.50 (m, 10H), 2.73-2.53 (m, 7H), 1.87-1.69 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.33-1.19 (m, 2H); [M+H]+ = 840.8.
실시예 174: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(5-(1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00395
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.45 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.97-9.88 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.10-7.92 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19-7.09 (m, 2H), 7.01-6.87 (m, 3H), 5.94-5.82 (m, 1H), 5.42-5.31 (m, 1H), 3.92-3.66 (m, 9H), 3.24-3.09 (m, 3H), 3.10-2.82 (m, 4H), 2.76-2.63 (m, 6H), 2.38-2.29 (m, 2H), 2.26-2.15 (m, 3H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H); [M+H]+ = 865.9.
실시예 175: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(1-(1-(2-(((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)아미노)에틸)피페리딘-4-일)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00396
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.14 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.08-7.92 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.78-3.63 (m, 5H), 3.10-2.82 (m, 8H), 2.68 (s, 7H), 2.37 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.23-2.09 (m, 4H), 1.96-1.72 (m, 5H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H); [M+H]+ = 910.9.
실시예 176: 3-(tert-부틸)-N-((1R)-1-(4-(6-(5-(1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00397
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.80 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.96 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.32-7.86 (m, 4H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.44-5.33 (m, 1H), 3.69 (s, 4H), 2.85-2.53 (m, 17H), 1.88 (s, 2H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.32-1.16 (m, 2H); [M+H]+ = 836.8.
실시예 177: 3-(tert-부틸)-N-((1R)-1-(4-(6-(5-(1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)-3-플루오로피롤리딘-3-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00398
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.87 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14-7.95 (m, 3H), 7.75-7.62 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.43-5.34 (m, 1H), 3.76-3.64 (m, 4H), 3.23-2.53 (m, 13H), 2.47-2.27 (m, 2H), 1.85 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.65 (s, 1H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.32-1.24 (m, 2H); [M+H]+ = 854.7.
실시예 178: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-(하이드록시메틸)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
단계 1: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-5-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00399
DCM(30 mL) 중의 나트륨 3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실레이트(1.28 g, 0.00665 mol)의 용액에, DMF(0.06 mL)를 첨가하였다. 이어서 (COCl)2 (6.65 mL, THF 중의 2 M, 0.0133 mol)를 적가하였다. 혼합물은 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물은 진공에서 농축시키고 잔류물은 DCM(30 mL)으로 희석하고 여과하였다. 여과물을 DCM(30 mL) 중의 (R)-1-(2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-5-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에탄-1-아민 (2.62 g, 0.00493 mol) 및 TEA(2.48 g, 0.0246 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되었음을 LCMS로 결정한 후, 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 추가로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE: EtOAc = 100%:0% ~ 75%:25% 농도구배 용출)로 정제하여 생성물(2.8 g, 조 생성물)을 수득하였다. [M+H]+ = 686.7.
단계 2: tert-부틸(R)-4-(6-(4-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미도)에틸)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-플루오로페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00400
1,4-디옥산(10 mL) 및 H2O(2 mL) 중의 tert-부틸 4-(6-(4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트(200 mg, 0.368 mmol), (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-5-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(327 mg, 0.478 mmol), Pd(dppf)Cl2(13.5 mg, 0.0184 mmol) 및 K2CO3(91.4 mg, 0.662 mmol)의 혼합물은 93℃에서 밤새 환저 플라스크에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 추가로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE: EtOAc = 100%:0% ~ 50%:50% 농도구배 용출)로 정제하여 생성물(182 mg, 조 생성물)을 수득하였다. [M+H]+ = 1068.0.
단계 3: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(5-플루오로-2-(하이드록시메틸)-4-(6-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00401
DCM(5 mL) 중의 tert-부틸(R)-4-(6-(4-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미도)에틸)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-플루오로페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트(182 mg, 조 생성물)의 교반 용액에 TFA(5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물은 MeOH(5 mL)로 희석하고, NH3(MeOH 중의 7 M, 0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반하고 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 C18 겔 컬럼 크로마토그래피(물: MeCN = 100%:0% ~ 90%:10%)로 정제하여 표적 생성물(20 mg, 19%)을 수득하였다. [M+H]+ = 600.5.
단계 4: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-(하이드록시메틸)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00402
DCM(3 mL) 및 MeOH(3 mL) 중의 (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(5-플루오로-2-(하이드록시메틸)-4-(6-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(20 mg, 0.033 mmol)의 용액을 실온에서 환저 플라스크에서 교반하였다. 1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-카브알데하이드(15 mg, 0.050 mmol) 및 HOAc(0.06 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 NaBH(OAc)3(35 mg, 0.165 mmol)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 환저 플라스크에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 100%:0% ~ 92%:8%, 농도구배 용출)로 정제하여 생성물(20.75 mg, 70%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.63 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.48-5.34 (m, 2H), 4.89-4.64 (m, 2H), 3.78-3.62 (m, 4H), 3.20-2.80 (m, 2H), 2.74-2.63 (m, 4H), 2.54 (s, 5H), 2.24 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.73 (s, 1H), 1.58 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.30-1.22 (s, 3H); [M+H]+ = 885.8.
실시예 179: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(6-(1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)아제티딘-3-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00403
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.86 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.46-5.15 (m, 1H), 3.92-3.81 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.72-3.64 (m, 4H), 3.42 (s, 3H), 2.73-2.59 (m, 5H), 2.54 (s, 3H), 1.91 (s, 2H), 1.79 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.60-1.45 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.31-1.20 (m, 2H); [M+H]+ = 822.8.
실시예 180: 3-(tert-부틸)-N-((1R)-1-(4-(6-(5-(1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)-3-하이드록시피롤리딘-3-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00404
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.81 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.84 (s, 2H), 8.28-7.95 (m, 4H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.44-5.31 (m, 1H), 3.69 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 3.08-2.53 (m, 12H), 2.44-2.10 (m, 4H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.63 (s, 1H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.32-1.22 (m, 2H); [M+H]+ = 852.8.
실시예 181: 3-(tert-부틸)-N-((1R)-1-(4-(6-(5-(4-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-플루오로벤질)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00405
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.60 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 9.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.10-7.97 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33-7.21 (m, 2H), 7.20-7.07 (m, 3H), 5.45-5.33 (m, 1H), 4.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.11-3.93 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.82-2.66 (m, 2H), 2.62-2.52 (m, 9H), 2.31-2.12 (m, 2H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H); [M+H]+ = 785.7.
실시예 182: 3-(tert-부틸)-N-((1R)-1-(4-(6-(4-(8-((1-(5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00406
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.66 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.29 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 3.24 (s, 2H), 3.10-2.97 (m, 2H), 2.82 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.38-2.28 (m, 2H), 2.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.93-1.84 (m, 3H), 1.66 (s, 1H), 1.59-1.49 (m, 5H), 1.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.18-1.06 (m, 2H); [M+H]+ = 876.9.
실시예 183: 3-(tert-부틸)-N-((1R)-1-(4-(6-(4-(8-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)-8-azabi사이클로[3.2.1]octan-3-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00407
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.66 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.38 (s, 1H), 3.80-3.64 (m, 4H), 3.26 (s, 2H), 3.12-2.98 (m, 4H), 2.74-2.62 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.62-1.51 (m, 5H), 1.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.32-1.19 (m, 2H); [M+H]+ = 875.8.
실시예 184: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00408
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δH 12.54 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.04-7.94 (m, 3H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 26.7, 7.9 Hz, 4H), 6.87 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.51-5.10 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.57 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.22 (s, 5H), 2.62-2.52 (m, 3H), 2.47 (s, 6H), 2.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.64 (s, 1H), 1.49 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.30 (s, 9H); [M+H]+ = 837.8.
실시예 185: (R)-5-(3급-부틸)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복스아미드
Figure pct00409
DCM(10 mL) 및 MeOH(2 mL) 중의 (R)-5-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(6-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복스아미드(0.2 g, 0.345 mmol) 및 1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-카브알데하이드(117 mg, 0.39 mmol)의 혼합물은 실온에서 1시간 동안 환저 플라스크에서 교반하였다. 혼합물에 NaBH(OAc)3(150 mg, 0.708 mmol)을 첨가하고 실온에서 밤새 환저 플라스크에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 100:0 ~ 80:20 농도구배 용출)로 정제하여 생성물(100 mg, 50%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 12.60 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.90 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.06 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.68 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.13 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.43-5.30 (m, 1H), 3.75-3.57 (m, 4H), 2.77-2.60 (m, 4H), 2.54 (s, 5H), 2.27-2.20 (m, 2H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.54 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.28-1.17 (m, 2H); [M+H]+ = 851.7.
실시예 186: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)티아졸-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
단계 1: tert-부틸 4-(티아졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00410
디옥산(30 mL) 중의 5-브로모티아졸(2.5 g, 15.3 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(3.43 g, 18.4 mmol), Pd2(dba)3(701 mg, 0.76 mmol), 브레트포스(Brettphos) (821 mg, 1.53 mmol) 및 t-BuONa (2.95 g, 30.66 mmol)의 혼합물은 질소 대기 하에 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물은 0%에서 50%까지 PE 중의 EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물(3.4 g, 82.5%)을 수득하였다. [M+H]+ = 270.1.
단계 2: tert-부틸 4-(2-요오도티아졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00411
THF(50 mL) 중의 tert-부틸 4-(티아졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트(3.4 g, 12.6 mmol)의 용액에 질소 대기 하에 -78℃에서 LDA(18.9 mL, 37.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, I2(4.8 g, 18.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물은 포화된 Na2S2O3 용액(100 mL)에 의해 켄칭하고 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물은 0%에서 40%까지 PE 중의 EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물(900 mg, 18%)을 수득하였다. [M+H]+ = 396.0.
단계 3: tert-부틸 4-(2-(4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)티아졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00412
디옥산(20 mL) 및 H2O(4 mL) 중의 4-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(623 mg, 1.52 mmol), tert-부틸 4-(2-요오도티아졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트(720 mg, 1.82 mmol), Pd(dppf)Cl2(110 mg, 0.15 mmol), K2CO3(138 mg, 3.0 mmol)의 혼합물은 질소 대기 하에서 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물은 0%에서 50%까지 PE 중의 EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물(720 mg, 86%)을 수득하였다. [M+H]+ = 551.2.
단계 4: tert-부틸(R)-4-(2-(4-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)티아졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00413
디옥산(15 mL) 중의 tert-부틸 4-(2-(4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)티아졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트(550 mg, 1 mmol), (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(454 mg, 1.1 mmol), Pd(dppf)Cl2(73.1 mg, 0.1 mmol) 및 2.0 N Na2CO3(수성, 1.5 mL, 3 mmol)의 혼합물은 질소 대기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물은 0%에서 60%까지 PE 중의 EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물(610 mg, 76.1%)을 수득하였다. [M+H]+ = 802.4.
단계 5: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(6-(5-(피페라진-1-일)티아졸-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00414
DCM(10 mL) 중의 tert-부틸(R)-4-(2-(4-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)티아졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트(610 mg, 0.75 mmol)의 용액에 TFA(10 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 16시간 동안 교반하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물은 MeOH(10 mL) 중에 용해시키고 MeOH(2 mL) 중의 7.0 N NH3을 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반하고 진공 하에 농축시켜 생성물(600 mg, 조 생성물)을 수득하고, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. [M+H]+ = 572.2.
단계 6: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)티아졸-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00415
MeOH(10 mL) 및 DCM(10 mL) 중의 (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(6-(5-(피페라진-1-일)티아졸-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(120 mg, 0.21 mmol), 1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-카브알데하이드(76 mg, 0.25 mmol) 및 AcOH(0.2 mL)의 혼합물은 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, STAB(89 mg, 0.42 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물은 물(100 mL)에 의해 켄칭하고 DCM(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물은 0%에서 10%까지 DCM 중의 MeOH로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물(13.85 mg, 7.7%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δH 12.89 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.97 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.04 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.67 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.13 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.40-5.33 (m, 1H), 3.73-3.65 (m, 4H), 3.26-3.19 (m, 4H), 2.71-2.62 (m, 5H), 2.57-2.52 (m, 7H), 2.27-2.21 (m, 2H), 1.84-1.77 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 1H), 1.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.28-1.17 (m, 3H); [M+H]+ = 857.4.
실시예 187: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(6-(4-((1-(4-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00416
표제 화합물은 실시예 25와 유사한 절차로 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δH 12.60 (s, 1H), 11.36 (s, 1H), 9.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.70-7.59 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.05-6.93 (m, 3H), 5.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.41-5.33 (m, 1H), 3.76 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.60 (s, 4H), 2.73 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.59-2.52 (m, 7H), 2.22 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.89-1.71 (m, 3H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.25-1.19 (m, 2H); [M+H]+ = 849.6.
실시예 188 및 189: 3-(tert-부틸)-N-((R)-1-(4-(6-(6-(4-((1R,3s)-3-(4-(((S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)사이클로부틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드 및 3-(tert-부틸)-N-((R)-1-(4-(6-(6-(4-((1S,3s)-3-(4-(((R)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)사이클로부틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00417
실시예 188 실시예 189
THF(8.0 mL) 및 DMF(4.0 mL) 중의 (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(6-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(100 mg, 0.177 mmol), 3-((4-(3-옥소사이클로부틸)페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온(72 mg, 0.266 mmol) 및 Ti(i-PrO)4(0.1 mL)의 용액은 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH(OAc)3(187.6 mg, 0.885 mmol)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물은 디클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하고 물(30 mL)로 세척하였다. 유기 상은 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 100:0 ~ 90:10 농도구배 용출) 및 분취용-HPLC로 정제하여 실시예 188(9 mg, 6%) 및 실시예 189(23 mg, 16%)를 수득하였다. 실시예 188: 1H NMR (500 MHz, DMSO) δH 12.59 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.96 (t, J = 8.2 Hz, 3H), 6.64 (dd, J = 16.2, 8.3 Hz, 3H), 5.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.40-5.36 (m, 1H), 4.35-4.23 (m, 1H), 3.69-3.55 (m, 4H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.14-3.06 (m, 1H), 3.03-2.92 (m, 1H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.45-2.34 (m, 3H), 2.14-2.06 (m, 1H), 1.91-1.75 (m, 3H), 1.55 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H); [M+H]+ = 822.6. 실시예 189: 1H NMR (500 MHz, DMSO) δH 12.58 (s, 1H), 10.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.86-8.78 (m, 1H), 8.76 (dd, J = 4.0, 2.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.17 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 11.9, 6.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.9, 4.0 Hz, 1H), 7.33-7.23 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 16.2, 8.3 Hz, 1H), 6.99-6.87 (m, 2H), 6.70-6.56 (m, 2H), 5.66 (dd, J = 24.9, 11.7 Hz, 1H), 5.42-5.31 (m, 1H), 4.34-4.19 (m, 1H), 3.69-3.54 (m, 4H), 3.16-2.96 (m, 2H), 2.91-2.62 (m, 5H), 2.62-2.52 (m, 6H), 2.17-2.03 (m, 1H), 1.94-1.79 (m, 2H), 1.55 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H); [M+H]+ = 822.7.
실시예 190: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
단계 1: 1-(4-(4-((2-옥소-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)페닐)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00418
1,4-디옥산(20.0 mL) 중의 1-(4-(4-((4-(4-브로모페닐)-2-옥소피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)페닐)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(1.0 g, 1.5 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (456 mg, 1.8 mmol), Pd(dppf)Cl2(110 mg, 0.15 mmol) 및 KOAc(441 mg, 4.5 mmol)의 혼합물은 100℃에서 밤새 밀봉된 튜브에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 추가로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE: EtOAc = 90:10 ~ 0:100 농도구배 용출)로 정제하여 표제된 생성물(370 mg, 34.4%)을 수득하였다. [M+H]+ = 718.5.
단계 2: 1-(4-(4-((4-(4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-옥소피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)페닐)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00419
1,4-디옥산(20.0 mL) 및 H2O(4.0 mL) 중의 1-(4-(4-((2-옥소-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)페닐)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(370 mg, 0.516 mmol), 4-클로로-6-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(158 mg, 0.567 mmol), Pd(dppf)Cl2(37.3 mg, 0.0516 mmol) 및 Na2CO3(109 mg, 1.03 mmol)의 혼합물은 95℃에서 밤새 환저 플라스크에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 추가로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 100:0 ~ 97:3 농도구배 용출)로 정제하여 생성물(240 mg, 조 생성물)을 수득하였다. [M+H]+ = 743.4.
단계 3: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00420
1,4-디옥산(16.0 mL) 및 H2O(4.0 mL) 중의 1-(4-(4-((4-(4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-옥소피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)페닐)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(240 mg, 0.323 mmol), (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(160 mg, 0.388 mmol), Pd(dppf)Cl2(23.6 mg, 0.0323 mmol) 및 K2CO3(133.7 mg, 0.969 mmol)의 혼합물은 100℃에서 밤새 환저 플라스크에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 추가로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 100:0 ~ 90:10 농도구배 용출)로 정제하여 생성물(150 mg, 조 생성물)을 수득하였다. [M+H]+ = 994.4.
단계 4: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00421
디클로로메탄(3 mL) 중의 (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(150 mg, 조 생성물) 및 트리플루오로아세트산(10 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 환저 플라스크에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 THF(10 mL) 및 NH3.H2O(5 mL)에 용해시켰다. 혼합물은 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 혼합물은 디클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하고 물(30 mL)로 세척하였다. 유기 상은 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 100:0 ~ 90:10 농도구배 용출) 및 분취용-HPLC로 정제하여 생성물(23 mg)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δH 12.52 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.41-5.34 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.72-3.66 (m, 4H), 3.62-3.58 (m, 2H), 3.53-3.47 (m, 2H), 3.30-3.24 (m, 1H), 2.71-2.59 (m, 5H), 2.53 (s, 3H), 1.93-1.81 (m, 1H), 1.67 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.32-1.22 (m, 2H); [M+H]+ = 864.6.
실시예 191 및 192: 3-(tert-부틸)-N-((R)-1-(4-(6-(6-(4-((1R,3s)-3-(4-(((S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)옥시)페닐)사이클로부틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드 및 3-(tert-부틸)-N-((R)-1-(4-(6-(6-(4-((1S,3s)-3-(4-(((R)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)옥시)페닐)사이클로부틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
Figure pct00422
실시예 191 실시예 192
THF(16.0 mL) 및 DMF(8.0 mL) 중의 (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(6-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(200 mg, 0.354 mmol), 3-(4-(3-옥소사이클로부틸)페녹시)피페리딘-2,6-디온(145 mg, 0.531 mmol) 및 Ti(i-PrO)4 (0.2 mL)은 25℃에서 16시간 동안 교반한 다음, NaBH(OAc)3(375.2 mg, 1.77 mmol)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물은 디클로로메탄(3 x 30 mL)으로 추출하고 물(50 mL)로 세척하였다. 유기 상은 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 100:0 ~ 90:10 농도구배 용출) 및 분취용-HPLC로 정제하여 실시예 191(58 mg, 20%) 및 실시예 192(3 mg, 1%)를 수득하였다. 실시예 191: 1H NMR (500 MHz, DMSO) δH 12.52 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 9.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 7.6, 5.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 31.1, 8.4 Hz, 2H), 6.89 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 5.33-5.29 (m, 1H), 5.09 (dd, J = 10.7, 5.0 Hz, 1H), 3.53 (s, 4H), 3.40-3.32 (m, 1H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.70-2.59 (m, 2H), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.41-2.27 (m, 6H), 2.17-1.99 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.30 (s, 9H); [M+H]+ = 823.5. 실시예 192: 1H NMR (500 MHz, DMSO) δH 12.74 (s, 1H), 10.92 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 9.96 (dd, J = 7.6, 2.8 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 2.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 7.10-7.02 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H). 5.41-5.33 (m, 1H), 5.23-5.12 (m, 1H), 4.11-3.96 (m, 2H), 3.27-2.98 (m, 8H), 2.80-2.52 (m, 8H), 2.31-2.06 (m, 3H), 1.54 (dd, J = 6.8, 3.3 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H); [M+H]+ = 822.8.
세포 분해
세포 처리
TMD-8 세포는 코닝 96웰 플레이트(Cat#3799)에서 세포 배양 배지 [RPMI1640(Gibco, phenol red free, Cat#11835-030), 10% 열-불활성 FBS, 1%PS(Gibco, Cat#10378)]에서 15 μl/웰의 용적으로 20000 세포/웰로 씨딩하였다. TMD-8 세포는 0.2% DMSO 중에 희석된 화합물로 처리하고, 희석은 하기의 프로토콜에 따라 수행한다: (1) 6배 희석에 의해 1 mM로부터 DMSO 중에서 500× 스톡 용액을 제조하고, 총 8 용량을 포함하였고; (2) 0.5 μl 500 × 스톡 용액을 125 μl 배지로 전달함으로써 세포 배양 배지에서 2 × 용액을 제조하고; (3) 15 μl의 2 × 용액을 세포에 첨가하고 6시간 동안 항온처리한다.
HTFR 검정
6시간 처리 후, 10 μl의 4x 용해 완충액을 각각의 웰에 첨가하고; 플레이트 진탕기 상에서 실온에서 30분 동안 항온처리하고; 세포가 용해되면, 16 μL의 세포 용해물은 PE 384-웰 HTRF 검출 플레이트에 전달하고; 4 μL의 예비-혼합된 HTRF 항체는 각각의 웰에 첨가하고; 플레이트를 플레이트 밀봉기로 덮고, 1분 동안 1000 rpm 회전시키고, 실온에서 밤새 항온처리하고; HTRF 프로토콜(337 nm-665 nm-620 nm)과 함께 BMG PheraStar 상에서 판독한다.
화합물의 억제(분해) 백분율은 하기 식에 의해 계산하였다: 화합물의 억제 퍼센트 = 100-100 × (신호-낮은 대조군)/(높은 대조군-낮은 대조군), 여기서 신호 = 각 시험 화합물 그룹
낮은 대조군 = 세포가 없는 용해 완충액만, 이는 BTK가 완전히 분해됨을 지적하고;
높은 대조군 = DMSO가 첨가되고 화합물이 없는 세포 그룹, BTK 분해 없이 마이크로플레이트 판독을 지적하고;
D최대는 최대 억제 (분해) 백분율이다.
화합물의 IC50(DC50) 값은 하기 수학식을 피팅함으로써 수득될 수 있다
Y = 하단 + (상단-하단) / (1 + ((IC50/X) ^ 경사))
여기서, X 및 Y는 공지된 값이고, IC50, 경사, 상단 및 하단은 소프트웨어로 피팅함에 의해 수득된다. Y는 억제 백분율(식으로부터 계산됨)이고, X는 화합물의 농도이고; IC50은 50% 억제가 달성된 경우 화합물의 농도이다. IC50 값이 보다 작을 수록, 화합물의 억제 능력은 보다 강하다. 이와 반대로, IC50 값이 높을 수록 화합물의 억제 능력은 보다 약하고; 경사는 일반적으로 대략 1의 피팅된 선의 기울기를 나타내고 *; 하단은 데이터 피팅에 의해 수득된 곡선의 최소 값을 나타내고, 이는 일반적으로 0% ± 20%이고; 상단은 데이터 피팅에 의해 수득된 곡선의 최대 값을 나타내고, 이는 일반적으로 100% ± 20%이다. 실험 데이터는 도트매틱(Dotmatic) 데이터 분석 소프트웨어를 사용하여 계산하고 분석함으로써 피팅하였다.
[표 1] 실시예 1 내지 실시예 192에 대한 분해 결과
Figure pct00423
Figure pct00424
HEK-293 세포독성 검정
세포 처리
HEK-293 세포는 코닝 96웰 플레이트(Cat#3903)에서 세포 배양 배지 [DMEM(Gibco,, Cat#11965-092), 10% 열-불활성 FBS(Bibco, Cat#10099, 1%PS(Gibco, Cat#10378)]에서 50 ul/웰의 용적으로 2000 세포/웰로 씨딩하고 밤새 항온처리한다. HEK-293 세포는 0.2% DMSO 중에 희석된 화합물로 처리하고, 희석은 하기의 프로토콜에 따라 수행한다: (1) 4배 희석에 의해 5 mM로부터 DMSO 중에서 500× 스톡 용액을 제조하고, 총 8 용량을 포함하였고; (2) 0.5 ul 500 × 스톡 용액을 125 ul 배지로 전달함으로써 세포 배양 배지에서 2 x 용액을 제조하고; (3) 50 ul의 2× 용액을 세포에 첨가하고 72시간 동안 항온처리한다.
세포독성 검출
25 μl의 세포역가(CellTiter)-Glo® 시약[(Promega) - 카탈로그 번호 G7572]를 96웰 플레이트 내 각각의 웰에 첨가한다. 세포 용해를 유도하기 위해 회전 진탕기 상에서 2분 동안 내용물을 혼합한다. 플레이트는 10분 동안 실온에서 항온처리하여 발광 신호가 안정화되도록 한다. 발광 프로토콜을 사용하여 BMG PheraStar 상에 발광을 기록한다.
IC50 계산
화합물의 억제 백분율은 하기 식에 의해 계산하였다: 화합물의 억제 백분율 = 100-100 × (신호-낮은 대조군)/(높은 대조군-낮은 대조군), 여기서 신호 = 각 시험 화합물 그룹 낮은 대조군 = 단지 배지 그룹(세포 부재), 세포 증식이 완전히 억제됨을 지적하고; 높은 대조군 = DMSO가 첨가되고 화합물이 없는 세포 그룹, 어떠한 억제도 없는 세포 증식을 나타내고; I최대는 최대 억제 백분율이다. 화합물의 IC50 값은 하기의 식을 피팅함으로써 수득될 수 있다. Y = 하단 + (상단-하단)/(1 + ((IC50/X) ^ 경사)) 여기서, X 및 Y는 공지된 값이고, IC50, 경사, 상단 및 하단은 소프트웨어로 피팅함으로써 수득된다. Y는 억제 백분율(식으로부터 계산됨)이고, X는 화합물의 농도이고; IC50은 50% 억제가 달성된 경우 화합물의 농도이다. IC50 값이 보다 작을 수록, 화합물의 억제 능력은 보다 강하다. 이와 반대로, IC50 값이 높을수록 화합물의 억제 능력은 보다 약하고; 경사는 일반적으로 대략 1의 피팅된 선의 기울기를 나타내고 *; 하단은 데이터 피팅에 의해 수득된 곡선의 최소 값을 나타내고, 이는 일반적으로 0% ± 20%이고; 상단은 데이터 피팅에 의해 수득된 곡선의 최대 값을 나타내고, 이는 일반적으로 100% ± 20%이다. 실험 데이터는 도트매틱 데이터 분석 소프트웨어를 사용하여 계산하고 분석함으로써 피팅하였다.
[표 2] 실시예 1 내지 실시예 192에 대한 HEK-293 세포독성 결과
Figure pct00425
Figure pct00426
HEK-290 세포 분석에서 IC50의 높은 값은 항상 화합물이 보다 안전하다는 것을 보여준다.
특정 구현예에 대한 전술한 실시예 및 설명은 청구범위에 의해 정의된 바와 같이 본 발명을 제한하기보다는 설명하는 것으로 간주되어야 한다. 쉽게 이해되는 바와 같이, 전술한 특징의 수많은 변형 및 조합이 청구범위에 기재된 바와 같은 본 발명을 벗어나지 않고 이용될 수 있다. 이러한 모든 변형은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 인용된 모든 문헌들은 이들의 전문이 본원에 참조로 인용된다.
임의의 선행 기술 간행물이 본 명세서에 언급된 경우, 그러한 참조는 그 간행물이 어느 국가에서든 해당 기술의 일반적인 일반 지식의 일부를 형성한다는 인정을 구성하지 않는다는 것을 이해해야 한다.

Claims (34)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체:
    [화학식 I]
    Figure pct00427

    상기 식에서,
    Figure pct00428
    는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 환이고;
    상기
    Figure pct00429
    모이어티는
    Figure pct00430
    또는
    Figure pct00431
    로부터 선택된 E3 유비퀴틴 리가제 모이어티이고;
    L1, L2, L3, L4 및 L5는 각각 독립적으로 결합, -O-, -CO-, -(CRcRd)n2- 또는 -NRc-이고;
    L6은 각각 독립적으로 -(CRaRb)n1-, -CO-(CRaRb)n1-NH-(CReRf)n3-, -CO-(CRaRb)n1-NH-, 또는 -(CRaRb)n1-NH-(CReRf)n3-이고;
    Z1, Z2 및 Z3은 각각 독립적으로 CR12 또는 N이고;
    Xa, Xb, Xc, Xd 및 Xe는 각각 독립적으로 CR12 또는 N이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C1-8알킬, -C1-8알콕시, -C2-8알케닐, -C2-8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -CN, -NO2, -ORa, -SO2Ra, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(=NRa)NRbRc, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCONRbRc, -NRaCO2Rb, -NRaSONRbRc, -NRaSO2NRbRc, 또는 -NRaSO2Rb이고, 상기 -C1-8알킬, -C2-8알케닐, -C2-8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴 각각은 할로겐, 하이드록시, -할로C1-8알킬, -C1-8알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되거나;
    페닐 환의 오르토 위치 상에 R4 및 R2는 5- 또는 6-원 탄소 환을 형성하거나;
    Xa 및 2개의 인접한 탄소 원자 중 하나는 이중 결합을 형성하고, 단, Xa는 CR12이고, R12는 부재이거나;
    Figure pct00432
    모이어티 상의 2개의 비-인접한 R8은 1개 또는 2개 또는 3개의 CH2를 포함하는 브릿지를 형성하고;
    각각의 R12는 독립적으로 수소 또는 -C1-8알킬이고;
    R9는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0-3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 환이고; 상기 방향족 환 각각은 할로겐, -C1-8알킬, -C2-8알케닐, -C2-8알키닐, -C1-8알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO2, -ORa, -SO2Ra, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(=NRa)NRbRc, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCONRbRc, -NRaCO2Rb, -NRaSONRbRc, -NRaSO2NRbRc, 또는 -NRaSO2Rb로 임의로 치환되고, 상기 -C1-8알킬, -C2-8알케닐, -C2-8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴 각각은 할로겐, 하이드록시, -할로C1-8알킬, -C1-8알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되고;
    n1, n2, n3, m1, m2, m3, m4, m5, p1, p2, p3, p4 및 p5는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소, -C1-8알킬, -C2-8알케닐, -C2-8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  2. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체:
    [화학식 II]
    Figure pct00433

    상기 식에서,
    Figure pct00434
    는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 환이고;
    상기
    Figure pct00435
    모이어티는
    Figure pct00436
    또는
    Figure pct00437
    로부터 선택된 E3 유비퀴틴 리가제 모이어티이고;
    L1, L2, L3, L4 및 L5는 각각 독립적으로 결합, -O-, -CO-, -(CRcRd)n2- 또는 -NRc-이고;
    Z1, Z2 및 Z3은 각각 독립적으로 CR12 또는 N이고;
    Xa, Xb, Xc, Xd 및 Xe는 각각 독립적으로 CR12 또는 N이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C1-8알킬, -C1-8알콕시, -C2-8알케닐, -C2-8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -CN, -NO2, -ORa, -SO2Ra, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(=NRa)NRbRc, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCONRbRc, -NRaCO2Rb, -NRaSONRbRc, -NRaSO2NRbRc, 또는 -NRaSO2Rb이고, 상기 -C1-8알킬, -C2-8알케닐, -C2-8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴 각각은 할로겐, 하이드록시, -할로C1-8알킬, -C1-8알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되거나;
    각각의 R12는 독립적으로 수소 또는 -C1-8알킬이고;
    R9는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0-3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 환이고; 상기 방향족 환 각각은 할로겐, -C1-8알킬, -C2-8알케닐, -C2-8알키닐, -C1-8알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO2, -ORa, -SO2Ra, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(=NRa)NRbRc, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCONRbRc, -NRaCO2Rb, -NRaSONRbRc, -NRaSO2NRbRc, 또는 -NRaSO2Rb로 임의로 치환되고, 상기 -C1-8알킬, -C2-8알케닐, -C2-8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴 각각은 할로겐, 하이드록시, -할로C1-8알킬, -C1-8알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되고;
    n1, n2, m1, m2, p1, p2, p3, p4 및 p5는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, -C1-8알킬, -C2-8알케닐, -C2-8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기
    Figure pct00438
    가
    Figure pct00439
    또는
    Figure pct00440
    이고,
    상기 식에서,
    Z4, Z5, Z6 및 Z7은 각각 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되고; *1은
    Figure pct00441
    모이어티에 부착된 위치를 지칭하고, **1은 L1에 부착된 위치를 지칭하는, 화합물.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기
    Figure pct00442
    가
    Figure pct00443
    Figure pct00444
    이고, 여기서, Z4, Z5 및 Z7이 각각 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되는, 화합물.
  5. 청구항 3 또는 4에 있어서, 상기
    Figure pct00445
    가
    Figure pct00446
    로부터 선택되는, 화합물.
  6. 청구항 3 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, p3이 0,1, 또는 2이고, 각각의 R7이 독립적으로 수소, -C1-8알킬, 또는 -C1-8알콕시, 바람직하게 F, Cl, Br, I, CH3, 또는 -OCH3로부터 선택되는, 화합물.
  7. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기
    Figure pct00447
    모이어티가
    Figure pct00448
    로부터 선택되는, 화합물.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기
    Figure pct00449
    모이어티가
    Figure pct00450
    또는
    Figure pct00451
    으로부터 선택되고, R10이 수소 또는 할로겐으로부터 선택되고; p5가 0 또는 1인, 화합물.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기
    Figure pct00452
    모이어티가
    Figure pct00453
    또는
    Figure pct00454
    로부터 선택되고, R10이 수소, F, Cl, Br 및 I로부터 선택되는, 화합물.
  10. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기
    Figure pct00455
    모이어티가
    Figure pct00456
    로부터 선택되고, 여기서, R10은 수소, 할로겐, -C1-8알킬, -ORa이고; Ra는 수소 또는 -C1-8알킬이고; p5는 0 또는 1인, 화합물.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기
    Figure pct00457
    모이어티가
    Figure pct00458
    로부터 선택되고; 여기서, R10은 수소, 할로겐, -C1-8알킬, 또는 -C1-8알콕시; 바람직하게 플루오로, 클로로, 메틸 또는 메톡시인, 화합물.
  12. 청구항 11에 있어서, 상기
    Figure pct00459
    모이어티가
    Figure pct00460
    로부터 선택되는, 화합물.
  13. 청구항 1 또는 2에 있어서, L1이 결합 또는 -O-이고, L2가 결합인, 화합물.
  14. 청구항 1 또는 2에 있어서, Ra 및 Rb가 독립적으로 수소 또는 CH3으로부터 선택되고; n1이 1 또는 2인, 화합물.
  15. 청구항 1 또는 2에 있어서, Xa가 CH 또는 N으로부터 선택되고; Xb가 N이고; Xc가 CH이고, Xd가 N인, 화합물.
  16. 청구항 1 또는 2에 있어서, m1, m2, m3, m4 및 m5가 각각 독립적으로 0, 1 또는 2, 바람직하게 1로부터 선택되는, 화합물.
  17. 청구항 1 또는 2에 있어서, p4가 0 또는 1이고, R8이 할로겐, OH, 또는 -C1-8알킬, 바람직하게 CH3으로부터 선택되는, 화합물.
  18. 청구항 1 또는 2에 있어서,
    Figure pct00461
    가
    Figure pct00462
    이고, m3 및 m4가 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4, 또는
    Figure pct00463
    이고, m3이 1, 2, 3 또는 4이고, m4가 0, 1, 2, 3 또는 4인, 화합물.
  19. 청구항 1 또는 2에 있어서, p4가 2이고, 2개의 비-인접한 R8이 1개 또는 2개 또는 3개의 CH2를 포함하는 브릿지를 형성하는, 화합물.
  20. 청구항 1에 있어서,
    Figure pct00464
    가
    Figure pct00465

    Figure pct00466

    로부터 선택되는, 화합물.
  21. 청구항 2에 있어서,
    Figure pct00467
    가
    Figure pct00468

    로부터 선택되는, 화합물.
  22. 청구항 1 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, Z1이 CH 또는 N이고; p2=0인, 화합물.
  23. 청구항 1 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3 또는 할로겐이고; p1이 0 또는 1이고, R2가 할로겐인, 화합물.
  24. 청구항 1 내지 23 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소이고; R4 및 R5가 수소 또는 메틸로부터 선택되는, 화합물.
  25. 청구항 1 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, R9가
    Figure pct00469
    이고; Y1, Y2, Y3 및 Y4가 CH, O, S 또는 N으로부터 선택되고; R11이 수소, 할로겐, -C1-8알킬, -C1-8알콕시,-C2-8알케닐, -C2-8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO2, -ORa, -SO2Ra, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(=NRa)NRbRc, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCONRbRc, -NRaCO2Rb, -NRaSONRbRc, -NRaSO2NRbRc, 또는 -NRaSO2Rb로부터 선택되고, 상기 -C1-8알킬, -C2-8알케닐, -C2-8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴 각각이 할로겐, 하이드록시, -할로C1-8알킬, -C1-8알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되고; Ra, Rb, 및 Rc가 각각 독립적으로 수소, -C1-8알킬, -C2-8알케닐, -C2-8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; p6이 0, 1, 2, 3 또는 4인, 화합물.
  26. 청구항 25에 있어서, Y1이 CH, S, N 또는 O이고; Y2가 CH, O 또는 N이고; Y3이 O, S 또는 N이고; Y4가 S, CH 또는 N인, 화합물.
  27. 청구항 25 또는 26에 있어서,
    Figure pct00470
    이
    Figure pct00471
    또는
    Figure pct00472
    로부터 선택되는, 화합물.
  28. 청구항 27에 있어서, R11이
    Figure pct00473
    Figure pct00474
    로부터 선택되는, 화합물.
  29. 청구항 1 내지 28 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 III의 화합물:
    [화학식 III]
    Figure pct00475

    상기 식에서,
    변수는 본원에서와 같이 정의되어 있음.
  30. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물이 하기로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00476

    Figure pct00477

    Figure pct00478

    Figure pct00479

    Figure pct00480

    Figure pct00481

    Figure pct00482

    Figure pct00483

    Figure pct00484

    Figure pct00485

    Figure pct00486

    Figure pct00487

    Figure pct00488

    Figure pct00489

    Figure pct00490

    Figure pct00491

    Figure pct00492

    Figure pct00493


    Figure pct00494
    .
  31. 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  32. 화학식 I의 화합물 또는 본원에 예시된 특정 화합물을 포함하는, 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, BTK 활성을 억제하는 방법.
  33. BTK 키나제 억제제로서 치료학적 유효량의 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 질환 또는 장애가 BTK의 억제와 관련되고, 바람직하게 상기 질환 또는 장애가 암인, 방법.
  34. 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 억제 및/또는 단백질 분해에 의해 BTK 활성을 감소시키는 방법.
KR1020227041734A 2020-04-30 2021-04-29 브루톤의 티로신 키나제(btk) 억제제와 e3 리가제 리간드의 접합에 의한 btk의 분해 및 사용 방법 KR20230003161A (ko)

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IL308219A (en) * 2021-05-05 2024-01-01 Biogen Ma Inc Compounds to Target Broton Tyrosine Kinase Degradation
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CN111936501B (zh) * 2018-03-26 2023-09-22 诺华股份有限公司 布鲁顿酪氨酸激酶降解剂
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