CN118043324A - 作为HPK1降解剂的基于吡咯并[2,3-b]吡嗪的双功能化合物及其用途 - Google Patents

作为HPK1降解剂的基于吡咯并[2,3-b]吡嗪的双功能化合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN118043324A
CN118043324A CN202280049268.7A CN202280049268A CN118043324A CN 118043324 A CN118043324 A CN 118043324A CN 202280049268 A CN202280049268 A CN 202280049268A CN 118043324 A CN118043324 A CN 118043324A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyrazinyl
pyrimidinyl
oxazolyl
thiazolyl
imidazolyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280049268.7A
Other languages
English (en)
Inventor
徐三甲
李菁
王志伟
孙汉资
刘晔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Baiji Shenzhou Switzerland Co ltd
Beigene Ltd
Original Assignee
Baiji Shenzhou Switzerland Co ltd
Beigene Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Baiji Shenzhou Switzerland Co ltd, Beigene Ltd filed Critical Baiji Shenzhou Switzerland Co ltd
Publication of CN118043324A publication Critical patent/CN118043324A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本文披露了通过使HPK1抑制剂部分与E3连接酶配体部分缀合而形成的新型基于吡咯并[2,3‑b]吡嗪的双功能化合物及其制备方法和用途，这些双功能化合物的功能是将靶蛋白募集到E3泛素连接酶以进行降解。

Description

作为HPK1降解剂的基于吡咯并[2,3-b]吡嗪的双功能化合物 及其用途
技术领域
本披露提供了基于吡咯并[2,3-b]吡嗪的双功能化合物及其组合物和使用方法。本文披露的化合物具有降解造血祖细胞激酶1(HPK1)蛋白的活性，因此降低或抑制HPK1的功能。披露的化合物可用于治疗各种HPK1介导的疾病，包括癌症。
背景技术
HPK1调节各种免疫细胞的多种功能，并且已经证明其激酶活性在T细胞受体(TCR)[Liou,J.等人,Immunity[免疫],2000.12(4):第399-408页]、B细胞受体(BCR)[Liou,J.等人,Immunity[免疫],2000.12(4):第399-408页]、转化生长因子受体(TGF-βR)[Wang,W.等人,J Biol Chem[生物化学杂志],1997.272(36):第22771-5页；Zhou,G.等人,J Biol Chem[生物化学杂志],1999.274(19):第13133-8页]、以及Gs偶联的PGE2受体(EP2和EP4)[Ikegami,R.等人,J Immunol[免疫学杂志],2001.166(7):第4689-96页]激活时被诱导。HPK1的过表达以激酶依赖性方式抑制TCR诱导的AP-1依赖性基因转录的激活，这表明HPK1是抑制Erk MAPK途径所必需的[Liou,J.等人,Immunity[免疫],2000.12(4):第399-408页]，并且这种阻断被认为是负向调节TCR诱导的IL-2基因转录的抑制机制[Sawasdikosol,S.,等人,Immunol Res[免疫学研究],2012.54:第262-5页]。
体外HPK1-/-T细胞具有较低的TCR激活阈值，增殖稳健，且产生提高的量的Th1细胞因子，HPK1-/-小鼠经历更严重的自身免疫症状[Sawasdikosol,S.,等人,Immunol Res[免疫研究],2012.54:第262-5页]。在人类中，HPK1在银屑病关节炎患者的外周血单核细胞或系统性红斑狼疮(SLE)患者的T细胞中被下调[Batliwalla,F.M.,等人,Mol Med[分子医学],2005.11(1-12):第21-9页]，这指示HPK1活性减弱可能有助于患者的自身免疫。此外，HPK1还可以经由T细胞依赖性机制调控抗肿瘤免疫力。在产生PGE2的路易斯(Lewis)肺癌肿瘤模型中，与野生型小鼠相比，HPK1敲除小鼠的肿瘤发展更为缓慢[美国专利申请号2007/0087988]。HPK1缺陷型T细胞比野生型T细胞更能有效控制肿瘤生长和转移[Alzabin,S.等人,Cancer Immunol Immunother[癌症免疫学与免疫疗法],2010.59(3):第419-29页]。类似地，与野生型BMDC相比，HPK1敲除小鼠的BMDC更能有效增强T细胞反应以根除路易斯肺癌[Alzabin,S.等人,J Immunol[免疫学杂志],2009.182(10):第6187-94页]。
据信，HPK1通过在Ser376磷酸化含有SH2结构域的76kDa的白细胞蛋白(SLP76)来负调节T细胞激活，导致14-3-3蛋白的募集，从而导致SLP76的蛋白水解降解[Shui,J-W.,等人,Nat Immunol[自然免疫学],2007.8(1):第84-91页]。除了激酶活性之外，HPK1蛋白还可能具有支架功能。例如，HPK1可能与脱粒促进衔接蛋白(ADAP)竞争与SLP76结合，抑制T细胞粘附[Patzak,I.M.,等人,Eur JImmunol[欧洲免疫学杂志],2010.40(11):第3220-5页]。降解HPK1蛋白可能达到阻碍HPK1的激酶和支架功能以增强T细胞活性的目的。此外，蛋白质降解方式有望克服由于基因突变和/或过度表达而产生的潜在耐药性。
蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)是一种通过小分子选择性敲低靶标蛋白的新型策略(Sakamoto KM等人,Proc Natl Acad Sci[美国国家科学院院报]2001,98:第8554-9页；Sakamoto K.M.等人,Methods Enzymol.[酶学方法]2005；399:第833-47页)。PROTAC利用泛素-蛋白酶系统靶向特定蛋白质并诱导其在细胞中降解(Zhou P.等人,Mol Cell.[分子细胞]2000；6(3):第751-6页；Neklesa T.K.等人,Pharmacol Ther.[药理学与治疗学]2017；174:138-144；Lu M.等人,Eur J Med Chem.[欧洲药物化学杂志]2018；146:第251-9页)。
WO 2020227325披露了作为HPK1降解剂的几个系列的二价化合物。然而，需要提供新的HPK1蛋白降解剂来治疗HPK1介导的疾病，特别是癌症。
发明内容
本发明的一个目的是通过使HPK1抑制剂与E3连接酶配体缀合来提供一系列蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)化合物，以及提供其制备方法和用途，这些化合物的功能是将靶向的蛋白质募集至E3泛素连接酶以进行降解。特别地，本披露提供了具有式(I)的PROTAC化合物。
方面1.一种具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中
Z选自N或CRza；
Rza选自氢、-C1-8烷基、环烷基；
R1和R2各自独立地是氢、氘、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地被至少一个取代基R1a取代；或
R1和R2与它们所附接的原子一起形成3至12元环，所述环包含独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的0、1或2个另外的杂原子作为环成员，所述环任选地被至少一个取代基R1b取代；
R1a和R1b各自独立地是-D(氘)、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-OR1c、-SO2R1c、-SO2NR1cR1d、-COR1c、-CO2R1c、-CONR1cR1d、-C(＝NR1c)NR1dR1e、-NR1cR1d、-NR1cCOR1d、-NR1cCONR1dR1e、-NR1cCO2R1c、-NR1cSONR1dR1e、-NR1cSO2NR1dR1e、或-NR1cSO2R1d，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地被选自以下的至少一个取代基取代：卤素、-C1-8烷基、-OR1f、-NR1fR1g、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
R1c、R1d、R1e、R1f、和R1g各自独立地是氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
n1是0、1、2、3或4；
n2是0、1、2或3；
R3在每次出现时独立地是卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、-C1-8烷基-杂环基、-C1-8烷基-环烷基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-OR3a、-SO2R3a、-SO2NR3aR3b、-COR3a、-CO2R3a、-CONR3aR3b、-C(＝NR3a)NR3bR3c、-NR3aR3b、-NR3aCOR3b、-NR3aCONR3bR3c、-NR3aCO2R3b、-NR3aSONR3bR3c、-NR3aSO2NR3bR3c、或-NR3aSO2R3b，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、-C1-8烷基-杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地被至少一个取代基R3d取代；或
或当n1＝2时，两个R3，当在苯基环的相邻碳原子上时，与它们所附接的两个居间碳原子一起形成包含0、1或2个杂原子作为环成员的5至8元环，这些杂原子独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫；
R3a、R3b、和R3c各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地被至少一个取代基R3e取代；或
(R3a和R3b)、(R3b和R3c)、或(R3c和R3a)与它们所附接的原子一起形成3至12元环，所述环包含独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的0、1或2个另外的杂原子作为环成员，所述环任选地被至少一个取代基R3e取代；
R3d和R3e各自独立地是卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-OR3f、-SO2R3f、-SO2NR3fR3g、-COR3f、-CO2R3f、-CONR3fR3g、-C(＝NR3f)NR3gR3h、-NR3fR3g、-NR3fCOR3g、-NR3fCONR3gR3h、-NR3fCO2R3f、-NR3fSONR3fR3g、-NR3fSO2NR3gR3h、或-NR3fSO2R3g，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地被选自以下的至少一个取代基取代：卤素、-C1-8烷基、-OR3i、-NR3iR3j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
R3f、R3g、R3h、R3i、和R3j各自独立地是氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
R4、R5和R6各自独立地是氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-OR4a、-SO2R4a、-COR4a、-CO2R4a、-CONR4aR4b、-C(＝NR4a)NR4bR4c、-NR4aR4b、-NR4aCOR4b、-NR4aCONR4bR4c、-NR4aCO2R4b、-NR4aSONR4bR4c、-NR4aSO2NR4bR4c、或-NR4aSO2R4b，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地被以下取代：卤素、羟基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
R4a、R4b、和R4c各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
X1和X2各自独立地是单键、-CRX1RX2-、-CRX1RX2CRX3RX4、或-CRX1RX2CRX3RX4CRX5RX6；
其中RX1、RX2、RX3、RX4、RX5和RX6在每次出现时独立地选自氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基、5至12元杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基中的每个任选地被至少一个取代基RXa取代；
所述RXa中的每个独立地是氧代、卤素、羟基、-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C1-8卤代烷基、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基；
该接头是键或二价连接基团，并且
该降解决定子是E3泛素连接酶部分。
方面2.根据方面1所述的化合物，其中该降解决定子部分选自：
其中
Y1和Y2各自独立地是-CH2-、-NH-或-C(O)-；
Y3、Y4、Y5和Y6各自独立地是CH或N；
Y7是CH或N；
L选自键、-CH2-、-O-、-NH-和-S-；
n5是0、1、2、3、或4；
n6是0、1、或2；
R8各自独立地是氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR8a、-SO2R8a、-COR8a、-CO2R8a、-CONR8aR8b、-C(＝NR8a)NR8bR8c、-NR8aR8b、-NR8aCOR8b、-NR8aCONR8bR8c、-NR8aCO2R8b、-NR8aSONR8bR8c、-NR8aSO2NR8bR8c、或-NR8aSO2R8b，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地被以下取代：卤素、羟基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；并且
R8a、R8b、和R8c各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基。
方面3.根据方面2所述的化合物，其中降解决定子部分选自：
其中R8和n5如上所定义。
方面4.根据方面2所述的化合物，其中降解决定子部分选自：
方面5.根据方面2所述的化合物，其中降解决定子部分选自：
其中R8和n5如上所定义。
方面6.根据方面2所述的化合物，其中降解决定子部分选自：
方面7.根据方面2所述的化合物，其中R8是氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、-CN、-NO2、-OR8a、-SO2R8a、-COR8a、-CO2R8a、-CONR8aR8b、-C(＝NR8a)NR8bR8c、-NR8aR8b、-NR8aCOR8b、-NR8aCONR8bR8c、-NR8aCO2R8b、-NR8aSONR8bR8c、-NR8aSO2NR8bR8c、或-NR8aSO2R8b，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基中的每个任选地被以下取代：-F、-Cl、-Br、-I、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；并且
R8a、R8b、和R8c各自独立地是氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。
方面8.根据方面2所述的化合物，其中R8是氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或-CN。
方面9.根据方面2所述的化合物，其中R8是氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
方面10.根据方面1所述的化合物，其中该部分是
其中*LN是指与部分附接的位置，并且**LN是指与部分附接的位置；
Z1和Z2各自独立地选自CH或N；
n7是0或1；
L1是单键、-O-、-SO2-、-C(O)-、-NRL1a-、-C3-C8环亚烷基-、*L1-O-C1-8亚烷基-**L1、*L1-C1-8亚烷基-O-**L1、*L1-SO2-C1-8亚烷基-**L1、*L1-C1-8亚烷基-SO2-**L1、*L1-C(O)-C1-8亚烷基-**L1、*L1-C1-8亚烷基-C(O)-**L1、*L1-NRL1a-C1-8亚烷基-**L1、*L1-C1-8亚烷基-NRL1a-**L1、*L1-NRL1aC(O)-**L1、*L1-C(O)NRL1a-**L1、*L1-NRL1aC(O)C1-8亚烷基-**L1、*L1-C(O)NRL1aC1-8亚烷基-**L1、*L1-C1-8亚烷基NRL1aC(O)-**L1、*L1-C1-8亚烷基C(O)NRL1a-**L1、-C1-8亚烷基-、-C2-8亚烯基-、-C2-8亚炔基-、-[O(CRL1aRL1b)u1]v1-、*L1-CO-(CRL1aRL1b)u1-**L1、*L1-(CRL1aRL1b)u1-CO-**L1、*L1-(CRL1aRL1b)u1-**L1；所述-C3-C8环亚烷基-、*L1-O-C1-8亚烷基-**L1、*L1-C1-8亚烷基-O-**L1、*L1-SO2-C1-8亚烷基-**L1、*L1-C1-8亚烷基-SO2-**L1、*L1-C(O)-C1-8亚烷基-**L1、*L1-C1-8亚烷基-C(O)-**L1、*L1-NRL1a-C1-8亚烷基-**L1、*L1-C1-8亚烷基-NRL1a-**L1、*L1-NRL1aC(O)C1-8亚烷基-**L1、*L1-C(O)NRL1aC1-8亚烷基-**L1、*L1-C1-8亚烷基NRL1aC(O)-**L1、*L1-C1-8亚烷基C(O)NRL1a-**L1、-C1-8亚烷基-、-C2-8亚烯基或-C2-8亚炔基-中的每个任选地被至少一个RL1c取代；
u1和v1各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7或8；
其中*L1是指与该部分附接的位置，并且**L1是指与部分附接的位置；
L2选自单键、-O-、-SO2-、-CO-、-NRL2a-、-C3-C8环亚烷基-、*L2-O-C1-8亚烷基-**L2、*L2-C1-8亚烷基-O-**L2、*L2-SO2-C1-8亚烷基-**L2、*L2-C1-8亚烷基-SO2-**L2、*L2-CO-C1-8亚烷基-**L2、*L2-C1-8亚烷基-CO-**L2、*L2-NRL2a-C1-8亚烷基-**L2、*L2-C1-8亚烷基-NRL2a-**L2、*L2-NRL2aC(O)-**L2、*L2-C(O)NRL2a-**L2、*L2-NRL2aC(O)C1-8亚烷基-**L2、*L2-C(O)NRL2aC1-8亚烷基-**L2、*L2-C1-8亚烷基NRL2aC(O)-**L2、*L2-C1-8亚烷基C(O)NRL2a-**L2、-C1-8亚烷基-、-C2-8亚烯基-、-C2-8亚炔基-、-[O(CRL2aRL2b)u2]v2-、*L2-CO-(CRL2aRL2b)u2-**L2、*L2-(CRL2aRL2b)u2-CO-**L2、*L2-(CRL2aRL2b)u2-**L2；所述-C3-C8环亚烷基-、*L2-O-C1-8亚烷基-**L2、*L2-C1-8亚烷基-O-**L2、*L2-SO2-C1-8亚烷基-**L2、*L2-C1-8亚烷基-SO2-**L2、*L2-CO-C1-8亚烷基-**L2、*L2-C1-8亚烷基-CO-**L2、*L2-NRL2a-C1-8亚烷基-**L2、*L2-C1-8亚烷基-NRL2a-**L2、*L2-NRL2aC(O)C1-8亚烷基-**L2、*L2-C(O)NRL2aC1-8亚烷基-**L2、*L2-C1-8亚烷基NRL2aC(O)-**L2、*L2-C1-8亚烷基C(O)NRL2a-**L2、-C1-8亚烷基-、-C2-8亚烯基或-C2-8亚炔基-中的每个任选地被至少一个取代基RL2c取代；
u2和v2各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7或8；
其中*L2是指与该部分附接的位置，并且**L2是指与部分附接的位置；
L3选自单键、-O-、-SO2-、-CO-、-NRL3a-、-C3-C8环亚烷基-、*L3-O-C1-8亚烷基-**L3、*L3-C1-8亚烷基-O-**L3、*L3-SO2-C1-8亚烷基-**L3、*L3-C1-8亚烷基-SO2-**L3、*L3-CO-C1-8亚烷基-**L3、*L3-C1-8亚烷基-CO-**L3、*L3-NRL3a-C1-8亚烷基-**L3、*L3-C1-8亚烷基-NRL3a-**L3、*L3-NRL3aC(O)-**L3、*L3-C(O)NRL3a-**L3、*L3-NRL3aC(O)C1-8亚烷基-**L3、*L3-C(O)NRL3aC1-8亚烷基-**L3、*L3-C1-8亚烷基NRL3aC(O)-**L3、*L3-C1-8亚烷基C(O)NRL3a-**L3、-C1-8亚烷基-、-C2-8亚烯基-、-C2-8亚炔基-、-[O(CRL3aRL3b)u3]v3-,-*L3-CO-(CRL3aRL3b)u3-**L3、*L3-(CRL3aRL3b)u3-CO-**L3、*L3-(CRL3aRL3b)u3-**L3；所述-C3-C8环亚烷基-、*L3-O-C1-8亚烷基-**L3、*L3-C1-8亚烷基-O-**L3、*L3-SO2-C1-8亚烷基-**L3、*L3-C1-8亚烷基-SO2-**L3、*L3-CO-C1-8亚烷基-**L3、*L3-C1-8亚烷基-CO-**L3、*L3-NRL3a-C1-8亚烷基-**L3、*L3-C1-8亚烷基-NRL3a-**L3、*L3-NRL3aC(O)C1-8亚烷基-**L3、*L3-C(O)NRL3aC1-8亚烷基-**L3、*L3-C1-8亚烷基NRL3aC(O)-**L3、*L3-C1-8亚烷基C(O)NRL3a-**L3、-C1-8亚烷基-、-C2-8亚烯基-、-C2-8亚炔基-中的每个任选地被至少一个取代基RL3c取代；
u3和v3各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7或8；
其中*L3是指与部分附接的位置，并且**L3是指与该部分附接的位置；
RL1a、RL1b、RL1c、RL2a、RL2b、RL2c、RL3a、RL3b和RL3c各自独立地选自氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每个任选地被至少一个取代基RL3d取代；
RL3d是卤素、羟基、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C1-8烷氧基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
方面11.根据方面10所述的化合物，其中L1是单键、-O-、-SO2-、-C(O)-、-NH-、-N(CH3)-、-N(C2H5)-、-N(C3H7)-、*L1-O-CH2-**L1、*L1-O-C2H4-**L1、*L1-O-C3H6-**L1、*L1-O-C4H8-**L1、*L1-CH2-O-**L1、*L1-C2H4-O-**L1、*L1-C3H6-O-**L1、*L1-C4H8-O-**L1、*L1-SO2-CH2-**L1、*L1-SO2-C2H4-**L1、*L1-SO2-C3H6-**L1、*L1-SO2-C4H8-**L1、*L1-CH2-SO2-**L1、*L1-C2H4-SO2-**L1、*L1-C3H6-SO2-**L1、*L1-C4H8-SO2-**L1、*L1-C(O)-CH2-**L1、*L1-C(O)-C2H4-**L1、*L1-C(O)-C3H6-**L1、*L1-C(O)-C4H8-**L1、*L1-CH2-C(O)-**L1、*L1-C2H4-C(O)-**L1、*L1-C3H6-C(O)-**L1、*L1-C4H8-C(O)-**L1、*L1-NH-CH2-**L1、*L1-NH-C2H4-**L1、*L1-NH-C3H6-**L1、*L1-NH-C4H8-**L1、*L1-CH2-NH-**L1、*L1-C2H4-NH-**L1、*L1-C3H6-NH-**L1、*L1-C4H8-NH-**L1、*L1-NHC(O)-**L1、*L1-C(O)NH-**L1、*L1-N(CH3)C(O)-**L1、*L1-C(O)N(CH3)-**L1、*L1-N(C2H5)C(O)-**L1、*L1-C(O)N(C2H5)-**L1、*L1-N(C3H7)C(O)-**L1、*L1-C(O)N(C3H7)-**L1、*L1-NHC(O)CH2-**L1、*L1-NHC(O)C2H4-**L1、*L1-NHC(O)C3H6-**L1、*L1-NHC(O)C4H8-**L1、*L1-C(O)NHCH2-**L1、*L1-C(O)NHC2H4-**L1、*L1-C(O)NHC3H6-**L1、*L1-C(O)NHC4H8-**L1、*L1-CH2NHC(O)-**L1、*L1-C2H4NHC(O)-**L1、*L1-C3H6NHC(O)-**L1、*L1-C4H8NHC(O)-**L1、*L1-CH2C(O)NH-**L1、*L1-C2H4C(O)NH-**L1、*L1-C3H6C(O)NH-**L1、*L1-C4H8C(O)NH-**L1、-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-C4H8-、-O(CH2)2-、-[O(CH2)2]2-、-[O(CH2)2]3-、-[O(CH2)2]4-或-[O(CH2)2]5-。
方面12.根据方面10所述的化合物，其中L1是*L1-CH2-C(O)-**L1、*L1-CH2CH2-C(O)-**L1、*L1-CH2CH2CH2-C(O)-**L1、*L1-CH2-NH-**L1、*L1-CH2CH2-NH-**L1、*L1-CH2CH2CH2-NH-**L1、*L1-CH2NHC(O)-**L1、*L1-CH2CH2NHC(O)-**L1、*L1-CH2CH2CH2NHC(O)-**L1、*L1-CH2C(O)NH-**L1、*L1-CH2CH2C(O)NH-**L1、*L1-CH2CH2CH2C(O)NH-**L1、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-。
方面13.根据方面10所述的化合物，其中L2是单键、-O-、-SO2-、-C(O)-、-NH-、-N(CH3)-、-N(C2H5)-、-N(C3H7)-、*L2-O-CH2-**L2、*L2-O-C2H4-**L2、*L2-O-C3H6-**L2、*L2-O-C4H8-**L2、*L2-CH2-O-**L2、*L2-C2H4-O-**L2、*L2-C3H6-O-**L2、*L2-C4H8-O-**L2、*L2-SO2-CH2-**L2、*L2-SO2-C2H4-**L2、*L2-SO2-C3H6-**L2、*L2-SO2-C4H8-**L2、*L2-CH2-SO2-**L2、*L2-C2H4-SO2-**L2、*L2-C3H6-SO2-**L2、*L2-C4H8-SO2-**L2、*L2-C(O)-CH2-**L2、*L2-C(O)-C2H4-**L2、*L2-C(O)-C3H6-**L2、*L2-C(O)-C4H8-**L2、*L2-CH2-C(O)-**L2、*L2-C2H4-C(O)-**L2、*L2-C3H6-C(O)-**L2、*L2-C4H8-C(O)-**L2、*L2-NH-CH2-**L2、*L2-NH-C2H4-**L2、*L2-NH-C3H6-**L2、*L2-NH-C4H8-**L2、*L2-CH2-NH-**L2、*L2-C2H4-NH-**L2、*L2-C3H6-NH-**L2、*L2-C4H8-NH-**L2、*L2-NHC(O)-**L2、*L2-C(O)NH-**L2、*L2-N(CH3)C(O)-**L2、*L2-C(O)N(CH3)-**L2、*L2-N(C2H5)C(O)-**L2、*L2-C(O)N(C2H5)-**L2、*L2-N(C3H7)C(O)-**L2、*L2-C(O)N(C3H7)-**L2、*L2-NHC(O)CH2-**L2、*L2-NHC(O)C2H4-**L2、*L2-NHC(O)C3H6-**L2、*L2-NHC(O)C4H8-**L2、*L2-C(O)NHCH2-**L2、*L2-C(O)NHC2H4-**L2、*L2-C(O)NHC3H6-**L2、*L2-C(O)NHC4H8-**L2、*L2-CH2NHC(O)-**L2、*L2-C2H4NHC(O)-**L2、*L2-C3H6NHC(O)-**L2、*L2-C4H8NHC(O)-**L2、*L2-CH2C(O)NH-**L2、*L2-C2H4C(O)NH-**L2、*L2-C3H6C(O)NH-**L2、*L2-C4H8C(O)NH-**L2、-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-C4H8-、-O(CH2)2-、-[O(CH2)2]2-、-[O(CH2)2]3-、-[O(CH2)2]4-或-[O(CH2)2]5-。
方面14.根据方面10所述的化合物，其中L2是单键、-C(O)-、-NH-、*L2-NHC(O)-**L2、*L2-C(O)NH-**L2、*L2-NH-CH2-**L2、*L2-NH-CH2CH2-**L2、*L2-NH-CH2CH2CH2-**L2、*L2-C(O)-CH2-**L2、*L2-C(O)-CH2CH2-**L2、*L2-C(O)-CH2CH2CH2-**L2、*L2-NHC(O)CH2-**L2、*L2-NHC(O)CH2CH2-**L2、*L2-NHC(O)CH2CH2CH2-**L2、*L2-C(O)NHCH2-**L2、*L2-C(O)NHCH2CH2-**L2、或*L2-C(O)NHCH2CH2CH2-**L2。
方面15.根据方面10所述的化合物，其中L3是单键、-O-、-SO2-、-C(O)-、-NH-、-N(CH3)-、-N(C2H5)-、-N(C3H7)-、*L3-O-CH2-**L3、*L3-O-C2H4-**L3、*L3-O-C3H6-**L3、*L3-O-C4H8-**L3、*L3-CH2-O-**L3、*L3-C2H4-O-**L3、*L3-C3H6-O-**L3、*L3-C4H8-O-**L3、*L3-SO2-CH2-**L3、*L3-SO2-C2H4-**L3、*L3-SO2-C3H6-**L3、*L3-SO2-C4H8-**L3、*L3-CH2-SO2-**L3、*L3-C2H4-SO2-**L3、*L3-C3H6-SO2-**L3、*L3-C4H8-SO2-**L3、*L3-C(O)-CH2-**L3、*L3-C(O)-C2H4-**L3、*L3-C(O)-C3H6-**L3、*L3-C(O)-C4H8-**L3、*L3-CH2-C(O)-**L3、*L3-C2H4-C(O)-**L3、*L3-C3H6-C(O)-**L3、*L3-C4H8-C(O)-**L3、*L3-NH-CH2-**L3、*L3-NH-C2H4-**L3、*L3-NH-C3H6-**L3、*L3-NH-C4H8-**L3、*L3-CH2-NH-**L3、*L3-C2H4-NH-**L3、*L3-C3H6-NH-**L3、*L3-C4H8-NH-**L3、*L3-NHC(O)-**L3、*L3-C(O)NH-**L3、*L3-N(CH3)C(O)-**L3、*L3-C(O)N(CH3)-**L3、*L3-N(C2H5)C(O)-**L3、*L3-C(O)N(C2H5)-**L3、*L3-N(C3H7)C(O)-**L3、*L3-C(O)N(C3H7)-**L3、*L3-NHC(O)CH2-**L3、*L3-NHC(O)C2H4-**L3、*L3-NHC(O)C3H6-**L3、*L3-NHC(O)C4H8-**L3、*L3-C(O)NHCH2-**L3、*L3-C(O)NHC2H4-**L3、*L3-C(O)NHC3H6-**L3、*L3-C(O)NHC4H8-**L3、*L3-CH2NHC(O)-**L3、*L3-C2H4NHC(O)-**L3、*L3-C3H6NHC(O)-**L3、*L3-C4H8NHC(O)-**L3、*L3-CH2C(O)NH-**L3、*L3-C2H4C(O)NH-**L3、*L3-C3H6C(O)NH-**L3、*L3-C4H8C(O)NH-**L3、-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-C4H8-、-O(CH2)2-、-[O(CH2)2]2-、-[O(CH2)2]3-、-[O(CH2)2]4-或-[O(CH2)2]5-。
方面16.根据方面10所述的化合物，其中L3是单键。
方面17.根据方面10所述的化合物，其中部分是其中*LN是指与部分附接的位置，并且**LN是指与部分附接的位置。
方面18.根据方面1所述的化合物，其中该部分是
其中*LN是指与该部分附接的位置，并且**LN是指与该部分附接的位置。
方面19.根据方面1所述的化合物，其中R1和R2各自独立地是氢、氘、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基中的每个任选地被至少一个取代基R1a取代；或
R1和R2与它们所附接的原子一起形成3、4、5、6、7或8元环，所述环包含独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的0、1或2个另外的杂原子作为环成员，所述环任选地被至少一个取代基R1b取代；
R1a和R1b各自独立地是-D、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、氧代、-CN、-NO2、-OR1c、-SO2R1c、-SO2NR1cR1d、-COR1c、-CO2R1c、-CONR1cR1d、-C(＝NR1c)NR1dR1e、-NR1cR1d、-NR1cCOR1d、-NR1cCONR1dR1e、-NR1cCO2R1c、-NR1cSONR1cR1d、-NR1cSO2NR1dR1e、或-NR1cSO2R1d，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基中的每个任选地被选自以下的至少一个取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-OR1f、-NR1fR1g、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；
R1c、R1d、R1e、R1f、和R1g各自独立地是氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。
方面20.根据方面1所述的化合物，其中R1和R2各自独立地是氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基中的每个任选地被至少一个OH取代；或
R1和R2与它们所附接的原子一起形成3、4、5、6、7或8元环，所述环包含独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的0、1或2个另外的杂原子作为环成员。
方面21.根据方面1所述的化合物，其中R1和R2各自独立地是氢、-CD3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2-羟基丙基、羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、3-羟基丙基、1-羟基丁基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、或4-羟基丁基。
方面22.根据方面1所述的化合物，其中R3在每次出现时独立地是-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、-CH2-杂环基、-CH2CH2-杂环基、-CH2CH2CH2-杂环基、-CH2CH2CH2CH2-杂环基、-CH2-环烷基、-CH2CH2-环烷基、-CH2CH2CH2-环烷基、-CH2CH2CH2CH2-环烷基、氧代、-CN、-NO2、-OR3a、-SO2R3a、-SO2NR3aR3b、-COR3a、-CO2R3a、-CONR3aR3b、-C(＝NR3a)NR3bR3c、-NR3aR3b、-NR3aCOR3b、-NR3aCONR3bR3c、-NR3aCO2R3b、-NR3aSONR3bR3c、-NR3aSO2NR3bR3c、或-NR3aSO2R3b，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、-CH2-杂环基、-CH2CH2-杂环基、-CH2CH2CH2-杂环基、-CH2CH2CH2CH2-杂环基、-CH2-环烷基、-CH2CH2-环烷基、-CH2CH2CH2-环烷基或-CH2CH2CH2CH2-环烷基中的每个任选地被至少一个取代基R3d取代；或
或两个R3，当在苯基环的相邻碳原子上时，与它们所附接的两个居间碳原子一起形成包含0、1或2个杂原子作为环成员的5至8元环，这些杂原子独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫；
R3a、R3b、和R3c各自独立地是氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基中的每个任选地被至少一个取代基R3e取代；或
(R3a和R3b)、(R3b和R3c)、或(R3c和R3a)与它们所附接的原子一起形成3至12元环，所述环包含独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的0、1或2个另外的杂原子作为环成员，所述环任选地被至少一个取代基R3e取代；
R3d和R3e各自独立地是-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、氧代、-CN、-NO2、-OR3f、-SO2R3f、-SO2NR3fR3g、-COR3f、-CO2R3f、-CONR3fR3g、-C(＝NR3f)NR3gR3h、-NR3fR3g、-NR3fCOR3g、-NR3fCONR3gR3h、-NR3fCO2R3f、-NR3fSONR3fR3g、-NR3fSO2NR3gR3h、或-NR3fSO2R3g，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基中的每个任选地被选自以下的至少一个取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-OR3i、-NR3iR3j、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；
R3f、R3g、R3h、R3i、和R3j各自独立地是氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-。
方面23.根据方面1所述的化合物，其中R3在每次出现时独立地是-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、-CH2-杂环基、-CH2CH2-杂环基、-CH2CH2CH2-杂环基、-CH2CH2CH2CH2-杂环基、-CH2-环烷基、-CH2CH2-环烷基、-CH2CH2CH2-环烷基、-CH2CH2CH2CH2-环烷基、氧代、-CN、-NO2、-OR3a、-SO2R3a、-SO2NR3aR3b、-COR3a、-CO2R3a、-CONR3aR3b、-C(＝NR3a)NR3bR3c、-NR3aR3b、-NR3aCOR3b、-NR3aCONR3bR3c、-NR3aCO2R3b、-NR3aSONR3bR3c、-NR3aSO2NR3bR3c、或-NR3aSO2R3b，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、-CH2-杂环基、-CH2CH2-杂环基、-CH2CH2CH2-杂环基、-CH2CH2CH2CH2-杂环基、-CH2-环烷基、-CH2CH2-环烷基、-CH2CH2CH2-环烷基或-CH2CH2CH2CH2-环烷基中的每个任选地被至少一个取代基R3d取代；或
两个R3，当在苯基环的相邻碳原子上时，与它们所附接的两个居间碳原子一起形成包含0、1或2个杂原子作为环成员的5至8元环，这些杂原子独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫；
R3a、R3b、和R3c各自独立地是氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基中的每个任选地被至少一个取代基R3e取代；或
(R3a和R3b)、(R3b和R3c)、或(R3c和R3a)与它们所附接的原子一起形成3至12元环，所述环包含独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的0、1或2个另外的杂原子作为环成员，所述环任选地被至少一个取代基R3e取代；
R3d和R3e各自独立地是-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、氧代、-CN、-NO2、-OR3f、-SO2R3f、-SO2NR3fR3g、-COR3f、-CO2R3f、-CONR3fR3g、-C(＝NR3f)NR3gR3h、-NR3fR3g、-NR3fCOR3g、-NR3fCONR3gR3h、-NR3fCO2R3f、-NR3fSONR3fR3g、-NR3fSO2NR3gR3h、或-NR3fSO2R3g，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基中的每个任选地被选自以下的至少一个取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-OR3i、-NR3iR3j、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；
R3f、R3g、R3h、R3i、和R3j各自独立地是氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、C1-8烷氧基-C1-8烷基。
方面24.根据方面1所述的化合物，其中R3在每次出现时选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、OR3a或-NR3aCONR3bR3c；所述-C1-8烷基任选地被至少一个取代基R3d取代；R3a、R3b和R3c各自独立地是氢或-C1-8烷基(优选地甲基)；R3d各自独立地是-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基。
方面25.根据方面1所述的化合物，其中R3是-F、-Cl、-Br、-I、OH、CN、-CH3、-C2H5、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH3、-C(CH3)3、-CH2F、-CHF2、-CF3或-NHCOCH3。
方面26.根据方面1所述的化合物，其中部分是
方面27.根据方面1所述的化合物，其中部分是
方面28.根据方面1所述的化合物，其中R4、R5和R6各自独立地是氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、氧代、-CN、-NO2、-OR4a、-SO2R4a、-COR4a、-CO2R4a、-CONR4aR4b、-C(＝NR4a)NR4bR4c、-NR4aR4b、-NR4aCOR4b、-NR4aCONR4bR4c、-NR4aCO2R4b、-NR4aSONR4bR4c、-NR4aSO2NR4bR4c、或-NR4aSO2R4b，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基中的每个任选地被以下取代：-F、-Cl、-Br、-I、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；
R4a、R4b、和R4c各自独立地是氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。
方面29.根据方面1所述的化合物，其中R5和R6各自独立地是氢或-C1-8烷基(优选地氢或甲基)。
方面30.根据方面1所述的化合物，其中R4来自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-OR4a或-NR4aR4b，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基任选地被至少一个取代基取代，这些取代基是-OH、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；
R4a和R4b各自是氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；优选地R4选自-CH3、-OCH3、-NHCH3、-CHF2、或-C(CH3)2OH。
方面31.根据方面1所述的化合物，其中X1和X2各自独立地是单键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-。
方面32.根据方面31所述的化合物，其中当X1是-CH2-时，X2是-CH2CH2-；或
当X1是-CH2CH2-时，X2是-CH2-；或当X1是单键时，X2是-CH2CH2CH2-；或当X1是-CH2CH2CH2-时，X2是单键。
方面33.根据方面1所述的化合物，其中RX1、RX2、RX3、RX4、RX5和RX6各自选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基中的每个任选地被至少一个取代基RXa取代；所述RXa中的每个独立地是氧代、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基。
方面34.根据方面33所述的化合物，其中RXa选自氧代、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基。
方面35.根据方面34所述的化合物，其中RXa选自氧代、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基。
方面36.根据方面1所述的化合物，其中该化合物选自
在第二方面，本文披露了药物组合物，该药物组合物包含本文披露的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载剂或赋形剂。
在第三方面，本文披露了通过抑制和/或蛋白质降解降低HPK1活性的方法，该方法包括向个体施用本文披露的化合物或其药学上可接受的盐，包括具有式(I)的化合物或本文示例的特定化合物。
在第四方面，本文披露了治疗患者的疾病或障碍的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的本文披露的化合物或其药学上可接受的盐作为HPK1降解剂，其中该本文披露的化合物包括具有式(I)的化合物或本文示例的特定化合物。在一些实施例中，该疾病或障碍与抑制HPK1相关。优选地，该疾病或障碍是癌症。
具体实施方式
定义
以下术语在整个说明书中具有指示的含义：
如本文所用，包括所附权利要求，除非上下文另外明确说明，否则如“一个/一种(a/an)”和“该(the)”在内的词语的单数形式包括它们相应的复数指代物。
除非上下文另外明确说明，否则术语“或”意指术语“和/或”并且可与术语“和/或”互换使用。
术语“烷基”是指烃基团，其选自包含从1至18(如从1至12，进一步如从1至10，更进一步如从1至8、或从1至6、或从1至4)个碳原子的直链和支链饱和烃基团。包含从1至6个碳原子的烷基基团(即C1-6烷基)的实例包括但不限于：甲基、乙基、1-丙基或正丙基(“n-Pr”)、2-丙基或异丙基(“i-Pr”)、1-丁基或正丁基(“n-Bu”)、2-甲基-1-丙基或异丁基(“i-Bu”)、1-甲基丙基或仲丁基(“s-Bu”)、1,1-二甲基乙基或叔丁基(“t-Bu”)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基基团。
术语“丙基”是指1-丙基或正丙基(“n-Pr”)、2-丙基或异丙基(“i-Pr”)。
术语“丁基”是指1-丁基或正丁基(“n-Bu”)、2-甲基-1-丙基或异丁基(“i-Bu”)、1-甲基丙基或仲丁基(“s-Bu”)、1,1-二甲基乙基或叔丁基(“t-Bu”)。
术语“戊基”是指1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基。
术语“己基”是指1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、和碘(I)。
术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢被一个或多个卤素原子(如氟、氯、溴和碘)替换的烷基基团。卤代烷基的实例包括但不限于：卤代C1-8烷基、卤代C1-6烷基或卤代C1-4烷基，如-CF3、-CH2Cl、-CH2CF3、-CHCl2、-CF3等。
术语“烯基”是指烃基团，其选自包含至少一个C＝C双键和从2至18(如从2至8，进一步如从2至6)个碳原子的直链和支链烃基团。烯基基团(例如C2-6烯基)的实例包括但不限于：乙烯基(ethenyl或vinyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁烷-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、和己-1,3-二烯基基团。
术语“炔基”是指烃基团，其选自包含至少一个C≡C三键和从2至18(如从2至8，进一步如从2至6)个碳原子的直链和支链烃基团。炔基基团(例如C2-6炔基)的实例包括但不限于：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基、和3-丁炔基基团。
术语“环烷基”是指选自包含单环和多环(例如二环和三环)基团(包括稠合的、桥接的或螺的环烷基)的饱和环烃基团的烃基团。
例如，环烷基基团可以包含从3至12个，如从3至10个，进一步如3至8个，进一步如3至6个、3至5个或3至4个碳原子。甚至进一步例如，环烷基基团可以选自包含从3至12个，如从3至10个，进一步如3至8个、3至6个碳原子的单环基团。单环环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基基团。特别地，饱和单环环烷基基团(例如C3-8环烷基)的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、和环辛基基团。在优选的实施例中，环烷基是包含3至6个碳原子的单环(简写为C3-6环烷基)，包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、和环己基。二环环烷基基团的实例包括具有从7至12个环原子、具有稠合二环排列(选自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]环系统)或具有桥接二环排列(选自二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、和二环[3.2.2]壬烷)的那些。二环环烷基基团的其他实例包括具有二环排列(选自[5,6]和[6,6]环系统)的那些。
术语“螺环烷基”是指含有碳原子并且由至少两个环形成的环结构，该至少两个环共用一个原子。术语“7至12元螺环烷基”是指含有7至12个碳原子并且由至少两个环形成的环结构，该至少两个环共用一个原子。
术语“稠合环烷基”是指如本文所定义的二环环烷基基团，其是饱和的并且由共用两个相邻原子的两个或更多个环形成。
术语“桥接环烷基”是指含有碳原子并且由两个环形成的环结构，这两个环共用两个彼此不相邻的原子。术语“7至10元桥接环烷基”是指含有7至12个碳原子并且由两个环形成的环结构，这两个环共用两个彼此不相邻的原子。
术语“环烯基”是指具有单环或多个环并且具有至少一个双键和优选从1至2个双键的、从3至10个碳原子的非芳香族环烷基基团。在一个实施例中，环烯基是环戊烯基或环己烯基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基，优选环己烯基。
术语“稠合环烯基”是指如本文所定义的二环环烷基基团，其含有至少一个双键并且由共用两个相邻原子的两个或更多个环形成。
术语“环炔基”是指具有单环或多个环并且具有至少一个三键的、从5至10个碳原子的非芳香族环烷基基团。
术语“稠合环炔基”是指如本文所定义的二环环烷基基团，其含有至少一个三键并且由共用两个相邻原子的两个或更多个环形成。
术语“苯并稠合环烷基”是二环稠合环烷基，其中4至8元单环环烷基环与苯环稠合。例如，苯并稠合环烷基是其中波浪线指示附接点。
术语“苯并稠合环烯基”是二环稠合环烯基，其中4至8元单环环烯基环与苯环稠合。
术语“苯并稠合环炔基”是二环稠合环炔基，其中4至8元单环环炔基环与苯环稠合。
稠合的环烷基、稠合的环烯基或稠合的环炔基的实例包括但不限于二环[1.1.0]丁基、二环[2.1.0]戊基、二环[3.1.0]己基、二环[4.1.0]庚基、二环[3.3.0]辛基、二环[4.2.0]辛基、萘烷以及苯并3元至8元环烷基、苯并C4-6环烯基、2,3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基等。优选的实施例是8至9元稠合环，其是指上述实例中含有8至9个环原子的环状结构。
单独或与其他术语组合使用的术语“芳基”是指选自以下的基团：
a)5和6元碳环芳香族环，例如苯基；
b)二环系统(如7至12元二环系统)，其中至少一个环是碳环和芳香族的，例如萘基和茚满基；以及
c)三环系统(如10至15元三环系统)，其中至少一个环是碳环和芳香族的，例如芴基。
术语“芳香族烃环”和“芳基”在本文的整个披露中可互换使用。在一些实施例中，单环或二环芳香族烃环具有5至10个成环碳原子(即C5-10芳基)。单环或二环芳香族烃环的实例包括但不限于：苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基、菲基等。在一些实施例中，芳香族烃环是萘环(萘-1-基或萘-2-基)或苯基环。在一些实施例中，芳香族烃环是苯基环。
特别地，术语“二环稠合芳基”是指如本文所定义的二环芳基环。典型的二环稠合芳基是萘。
术语“杂芳基”是指选自以下的基团：
a)5、6或7元芳香族单环，其包含选自氮(N)、硫(S)、和氧(O)的至少一个杂原子(例如从1至4个、或在一些实施例中从1至3个、在一些实施例中从1至2个杂原子)，其中其余环原子是碳；
b)7至12元二环，其包含选自N、O和S的至少一个杂原子(例如从1至4个、或在一些实施例中从1至3个、或在其他实施例中1或2个杂原子)，其中其余环原子是碳，并且其中至少一个环是芳香族的且至少一个杂原子存在于芳香族环中；以及
c)11至14元三环，其包含选自N、O和S的至少一个杂原子(例如从1至4个、或在一些实施例中从1至3个、或在其他实施例中1或2个杂原子)，其中其余环原子是碳，并且其中至少一个环是芳香族的且至少一个杂原子存在于芳香族环中。
当杂芳基基团中的S和O原子的总数超过1时，那些杂原子彼此不相邻。在一些实施例中，杂芳基基团中的S和O原子的总数不超过2。在一些实施例中，芳香族杂环中的S和O原子的总数不超过1。当杂芳基基团含有多于一个杂原子环成员时，这些杂原子可以是相同的或不同的。杂芳基基团的一个或多个环中的氮原子可被氧化以形成N-氧化物。
特别地，术语“二环稠合杂芳基”是指如本文所定义的7至12元、优选7至10元、更优选9或10元稠合二环杂芳基环。典型地，二环稠合杂芳基是5元/5元、5元/6元、6元/6元、或6元/7元二环。基团可以通过任一环附接到分子的其余部分。
二环稠合杂芳基的代表性实例包括但不限于以下基团：苯并异噁唑基、苯并二唑基、苯并呋喃基(benzofuranyl)、苯并呋咱基(benzofurazanyl)、苯并呋喃基(benzofuryl)、苯并咪唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并硫苯基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、氟吡啶基、呋喃并吡咯基、咪唑并吡啶基(imidazopyridinyl)、咪唑并吡啶基(imidazopyridyl)、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基(isoquinolinyl或isoquinolyl)、萘啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪并哒嗪基、吡唑并吡啶基(pyrazolopyridinyl)、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基(pyrazolopyridyl)、吡唑并三嗪基、哒嗪并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基(quinolinyl或quinolyl)、喹喔啉基、噻唑并吡啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并吡唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡咯基、噻吩并噻吩基、或三唑并吡啶基。
术语“苯并稠合杂芳基”是二环稠合杂芳基，其中如本文所定义的5至7元(优选地，5或6元)单环杂芳基环与苯环稠合。
术语“芳香族杂环”和“杂芳基”在本文的整个披露中可互换使用。在一些实施例中，单环或二环芳香族杂环具有5、6、7、8、9或10个成环成员，其中1、2、3、或4个杂原子环成员独立地选自氮(N)、硫(S)、和氧(O)，并且其余环成员是碳。在一些实施例中，单环或二环芳香族杂环是包含独立地选自氮(N)、硫(S)和氧(O)的1或2个杂原子环成员的单环或二环。在一些实施例中，单环或二环芳香族杂环是5至6元杂芳基环，其是单环并且具有独立地选自氮(N)、硫(S)和氧(O)的1或2个杂原子环成员。在一些实施例中，单环或二环芳香族杂环是8至10元杂芳基环，其是二环并且具有独立地选自氮、硫和氧的1或2个杂原子环成员。
杂芳基基团、或单环或二环芳香族杂环的实例包括但不限于：(从指定为优先次序1的连接位置开始编号)吡啶基(如，2-吡啶基、3-吡啶基、或4-吡啶基)、噌啉基、吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,4-咪唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(如，1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、或1,3,4-噻二唑基)、四唑基、噻吩基(如，噻吩-2-基、噻吩-3-基)、三嗪基、苯并噻吩基、呋喃基(furyl或furanyl)、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、噁二唑基(如，1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、或1,3,4-噁二唑基)、酞嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、三唑基(如，1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、或1,3,4-三唑基)、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、吡咯并吡啶基(如，1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)、吡唑并吡啶基(如，1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)、苯并噁唑基(如，苯并[d]噁唑-6-基)、蝶啶基、嘌呤基、1-氧杂-2,3-二唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-2,5-二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-硫杂-2,3-二唑基、1-硫杂-2,4-二唑基、1-硫杂-2,5-二唑基、1-硫杂-3,4-二唑基、呋咱基(如，呋咱-2-基、呋咱-3-基)、苯并呋咱基、苯并硫苯基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、氟吡啶基、苯并噻唑基(如，苯并[d]噻唑-6-基)、和吲唑基(如，1H-吲唑-5-基)。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”是可互换的，并且是指非芳香族杂环基基团(其包含一个或多个选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员，并且其余环成员是碳)，包括单环、稠环、桥环、和螺环，即含有单环杂环基、桥接杂环基、螺杂环基、和稠合杂环基团。
本文使用的术语“任选地氧化的硫”是指S、SO或SO2。
术语“单环杂环基”是指其中至少一个环成员(例如，1-3个杂原子，1或2个杂原子)是选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子的单环基团。杂环可以是饱和的或部分饱和的。
示例性单环4至9元杂环基基团包括但不限于：吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、咪唑烷酮-2-基、咪唑烷酮-4-基、吡唑烷-2-基、吡唑烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、2,5-哌嗪基、吡喃基、吗啉基、吗啉代、吗啉-2-基、吗啉-3-基、环氧乙烷基、氮丙环-1-基、氮丙环-2-基、氮杂环辛-1-基、氮杂环辛-2-基、氮杂环辛-3-基、氮杂环辛-4-基、氮杂环辛-5-基、硫杂环丙烷基(thiiranyl)、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2-二硫杂环丁烷基、1,3-二硫杂环丁烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、硫代吗啉基、氧硫杂环己烷基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷-1-基、氮杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷-3-基、氮杂环庚烷-4-基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚基、1,4-氧硫杂环己烷基、1,4-二氧杂环庚烷基、1,4-氧硫杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、1,4-二硫杂环庚基、1,4-硫氮杂环庚烷基(thiazepanyl)和1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-二噻烷基、1,4-氮杂噻烷基、氧氮杂基、二氮杂基、硫氮杂基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻烷基、二硫戊环基、吡唑烷基、咪唑啉基、嘧啶酮基、或1,1-二氧代-硫代吗啉基。
术语“螺杂环基”是指具有通过一个共用的碳原子(称为螺原子)连接的环的5至20元多环杂环基，其包含选自氮、氧或任选地氧化的硫的一个或多个杂原子作为环成员，并且其余环成员是碳。螺杂环基基团的一个或多个环可以含有一个或多个双键，但是没有一个环具有完全缀合的π电子系统。优选地，螺杂环基是6至14元、并且更优选7至12元。根据共用的螺原子数目，螺杂环基可以是单螺杂环基、二-螺杂环基、或多螺杂环基，并且优选地是指单螺杂环基或二-螺杂环基，并且更优选4元/3元、4元/4元、3元/5元、4元/5元、4元/6元、5元/5元、或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的代表性实例包括但不限于以下基团：2,3-二氢螺[茚-1,2’-吡咯烷](例如，2,3-二氢螺[茚-1,2'-吡咯烷]-1'-基)、1,3-二氢螺[茚-2,2'-吡咯烷](例如，1,3-二氢螺[茚-2,2'-吡咯烷]-1'-基)、氮杂螺[2.4]庚烷(例如，5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(例如，2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)、氮杂螺[3.4]辛烷(例如，6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷(例如，2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)、氮杂螺[3.4]辛烷(例如，6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)、氮杂螺[3.4]辛烷(例如，6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)、1,7-二氧杂螺[4.5]癸烷、2-氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬烷(例如，2-氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬-7-基)、7-氧杂-螺[3.5]壬基和5-氧杂-螺[2.4]庚基。
术语“稠合杂环基”是指5至20元多环杂环基基团(其中系统中的每个环与另一个环共用相邻的原子对(碳和碳原子、或碳和氮原子))，其包含一个或多个选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员，并且其余环成员是碳。稠合杂环基团的一个或多个环可以含有一个或多个双键，但是该稠合杂环基团不具有完全缀合的π电子系统。优选地，稠合杂环基是6至14元、并且更优选7至12元、或7至10元。根据成员环的数目，稠合杂环基可以是二环、三环、四环、或多环稠合杂环基。基团可以通过任一环附接到分子的其余部分。
特别地，术语“二环稠合杂环基”是指如本文所定义的7至12元、优选7至10元、更优选9或10元稠合杂环基，其包含两个稠合环且包含选自氮、氧或任选地氧化的硫的1至4个杂原子作为环成员。典型地，二环稠合杂环基是5元/5元、5元/6元、6元/6元、或6元/7元二环稠合杂环基。(二环)稠合杂环的代表性实例包括但不限于以下基团：八氢环戊[c]吡咯、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢异吲哚基、异吲哚啉基、八氢-苯并[b][1,4]二噁英、二氢吲哚基、异吲哚啉基、苯并吡喃基、二氢噻唑并嘧啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基(tetrahydroisoquinolyl或tetrahydroisoquinolinyl)、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噁嗪基、二氢苯并咪唑基、四氢苯并噻吩基、四氢苯并呋喃基、苯并二氧戊环基(benzodioxolyl)、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxonyl)、色满基、色烯基、八氢色烯基、二氢苯并二氧杂环己炔基(dihydrobenzodioxynyl)、二氢苯并噁杂嗪基(dihydrobenzoxezinyl)、二氢苯并二氧杂环庚烯基(dihydrobenzodioxepinyl)、二氢噻吩并二氧杂环己炔基(dihydrothienodioxynyl)、二氢苯并氧氮杂基、四氢苯并氧氮杂基、二氢苯并氮杂基、四氢苯并氮杂基、异色满基、色满基、或四氢吡唑并嘧啶基(例如，4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)。
术语“苯并稠合杂环基”是二环稠合杂环基，其中如本文所定义的单环4元至9元杂环基(优选5或6元)与苯环稠合。
术语“桥接杂环基”是指5至14元多环杂环烷基基团(其中系统中的每两个环共享两个不连续的原子)，包含选自氮、氧或任选地氧化的硫的一个或多个杂原子作为环成员，其中剩余的环成员是碳。桥接杂环基基团的一个或多个环可以含有一个或多个双键，但是没有一个环具有完全缀合的π电子系统。优选地，桥接杂环基是6至14元、并且更优选7至10元。根据成员环的数目，桥接杂环基可以是二环、三环、四环或多环桥接杂环基，并且优选是指二环、三环或四环桥接杂环基，并且更优选二环或三环桥接杂环基。桥接杂环基的代表性实例包括但不限于以下基团：2-氮杂二环[2.2.1]庚基、氮杂二环[3.1.0]己基、2-氮杂二环[2.2.2]辛基和2-氮杂二环[3.3.2]癸基。
本文披露的术语“至少一个取代基”包括例如从1至4个、如从1至3个、进一步如1或2个取代基，条件是满足价理论。例如，本文披露的“至少一个取代基R6d”包括从1至4个、如从1至3个、进一步如1或2个取代基，其选自如本文披露的R6d的列表。
本文披露的化合物可以含有不对称中心，并因此可以作为对映异构体存在。“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，它们是彼此不可重叠的镜像。当本文披露的化合物具有两个或更多个不对称中心时，它们可以另外地作为非对映异构体存在。对映异构体和非对映异构体属于更广泛的立体异构体类别。旨在包括所有这样的可能的立体异构体，例如基本上纯的拆分的对映异构体、其外消旋混合物以及非对映异构体的混合物。旨在包括所有本文披露的化合物和/或其药学上可接受的盐的立体异构体。除非另外特别地说明，否则提及一种异构体适用于任何可能的异构体。每当未指定异构体的组成时，均包括所有可能的异构体。
如本文所用，术语“基本上纯的”意指目标立体异构体含有按重量计不超过35％，如不超过30％、进一步如不超过25％、甚至进一步如不超过20％的任何其他立体异构体。在一些实施例中，术语“基本上纯的”意指目标立体异构体含有按重量计不超过10％，例如不超过5％、如不超过1％的任何其他立体异构体。
当本文披露的化合物含有烯烃双键时，除非另外说明，否则这样的双键意在包括E和Z几何异构体。
当本文披露的化合物含有二取代的环系统时，在这样的环系统上发现的取代基可以采用顺式和反式形成。顺式形成意指两个取代基均位于碳上2个取代基位置的上侧，而反式意指它们位于相对侧。例如，二取代的环系统可以是环己基环或环丁基环。
将反应产物彼此分离和/或与起始材料分离可以是有利的。通过本领域的普通技术，将每个步骤或一系列步骤的所需产物分离和/或纯化(以下称为分离)至所需均匀度。典型地，这样的分离涉及多相萃取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱法。色谱法可以涉及许多方法，包括例如：反相和正相；尺寸排阻；离子交换；高、中和低压液相色谱方法和装置；小规模分析；模拟移动床(“SMB”)和制备型薄层或厚层色谱法，以及小规模薄层和快速色谱法的技术。本领域技术人员将应用最有可能实现所需分离的技术。
“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心但不是彼此的镜像的化合物的立体异构体。可根据它们的物理或化学差异通过本领域技术人员公知的方法如色谱法和/或分级结晶将非对映异构体混合物分离成其单个非对映异构体。对映异构体可以如下分离：通过与适当的光学活性化合物(例如，手性助剂，如手性醇或莫舍酸氯化物(Mosher’sacid chloride))反应将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物，分离这些非对映异构体，并将单独的非对映异构体转化(例如，水解)成相应的纯对映异构体。还可以通过使用手性HPLC柱分离对映异构体和非对映异构体。
单一立体异构体(例如基本上纯的对映异构体)可以通过使用如下方法拆分外消旋混合物而获得：使用光学活性拆分剂形成非对映异构体(Eliel,E.和Wilen,S.Stereochemistry of Organic Compounds.[有机化合物的立体化学]New York:JohnWiley&Sons,Inc.[纽约：约翰威利父子出版公司],1994；Lochmuller,C.H.等人"Chromatographic resolution of enantiomers:Selective review[对映异构体的色谱法拆分：选择性综述]."J.Chromatogr.[色谱杂志],113(3)(1975):第283-302页)。本发明的手性化合物的外消旋混合物可以通过任何合适的方法分离和分开，该方法包括：(1)与手性化合物形成离子型非对映异构体盐，并通过分级结晶或其他方法分离；(2)与手性衍生试剂形成非对映异构体化合物，分离这些非对映异构体并转化为纯立体异构体；以及(3)直接在手性条件下分离基本上纯的或富集的立体异构体。参见：Wainer,Irving W.编辑DrugStereochemistry:Analytical Methods and Pharmacology.[药物立体化学：分析方法和药理学]New York:Marcel Dekker,Inc.[纽约：马塞尔德克尔公司],1993。
“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断的范围内适合用于与人和动物的组织接触，而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐可以在本文披露的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过使游离碱官能团与合适的有机酸反应而分别制备，或通过使酸性基团与合适的碱反应而分别制备。
此外，如果以酸加成盐获得本文披露的化合物，则可以通过碱化酸式盐的溶液来获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则可以按照由碱化合物制备酸加成盐的常规程序，通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸处理该溶液来生产加成盐(如药学上可接受的加成盐)。本领域技术人员将识别可以用于制备无毒的药学上可接受的加成盐而无需过度实验的各种合成方法。
如本文所定义的，“其药学上可接受的盐”包括至少一种具有式(I)的化合物的盐，和具有式(I)的化合物的立体异构体的盐，例如对映异构体的盐和/或非对映异构体的盐。
本文中的术语“施用(administration，administering)”和“治疗(treating，treatment)”，当应用于动物、人、实验受试者、细胞、组织、器官或生物流体时，意指外源性药物的、治疗的、诊断的药剂或组合物与动物、人、受试者、细胞、组织、器官或生物流体接触。细胞的处理涵盖试剂与细胞的接触以及试剂与流体的接触，其中该流体与细胞接触。术语“施用”和“治疗”还意指通过试剂、诊断剂、结合化合物或另一种细胞进行的例如对细胞的体外和离体处理。本文中的术语“受试者”包括任何生物，优选动物，更优选哺乳动物(例如，大鼠、小鼠、狗、猫、和兔)，最优选人。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指当施用于受试者以治疗疾病、或疾病或障碍的至少一种临床症状时，足以影响这样的疾病、障碍或症状的治疗的活性成分(例如化合物)的量。“治疗有效量”可以随化合物，疾病，障碍，和/或疾病或障碍的症状，疾病、障碍、和/或疾病或障碍的症状的严重程度，待治疗的受试者的年龄，和/或待治疗的受试者的体重而变化。在任何给定情况下的合适量对于本领域技术人员而言是显而易见的，或者可以通过常规实验确定。在一些实施例中，“治疗有效量”是本文披露的至少一种化合物和/或至少一种其立体异构体、和/或至少一种其药学上可接受的盐如本文所定义的有效“治疗”受试者的疾病或障碍的量。在组合疗法的情况下，“治疗有效量”是指用于有效治疗疾病、障碍或病症的组合对象的总量。
包含本文披露的化合物的药物组合物可以经由口服、吸入、直肠、肠胃外或局部途径施用至有需要的受试者。对于口服施用，药物组合物可以是常规固体配制品，如片剂、粉剂、颗粒、胶囊等；液体配制品，如水或油悬浮液；或其他液体配制品，如糖浆、溶液、悬浮液等；对于肠胃外施用，药物组合物可以是溶液、水溶液、油悬浮液浓缩物、冻干粉等。优选地，药物组合物的配制品选自片剂、包衣片剂、胶囊、栓剂、鼻喷雾剂或注射剂，更优选片剂或胶囊。药物组合物可以是具有精确剂量的单一单位施用。此外，药物组合物可以进一步包含另外的活性成分。
本文披露的药物组合物的所有配制品可以通过药物领域中的常规方法生产。例如，可以将活性成分与一种或多种赋形剂混合，然后制成所需配制品。“药学上可接受的赋形剂”是指适合所需药物配制品的常规药物载剂，例如：稀释剂、媒介物(如水、各种有机溶剂等)、填充剂(如淀粉、蔗糖等)、粘合剂(如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))；润湿剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收增强剂，如季铵化合物；表面活性剂，如十六烷醇；吸收载剂，如高岭土和皂土；润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇等。此外，药物组合物进一步包含其他药学上可接受的赋形剂，如分散剂(decentralized agent)、稳定剂、增稠剂、络合剂、缓冲剂、渗透增强剂、聚合物、芳香族化合物(aromatic)、甜味剂、染料等。
术语“疾病”是指任何疾病、不适、病、症状或适应证，并且可以与术语“障碍”或“病症”互换。
在整个本说明书和随附权利要求书中，除非上下文另外要求，否则术语“包含(comprise)”以及例如“包含(comprises和comprising)”等变体旨在指定其后特征的存在，但不排除一个或多个其他特征的存在或添加。当在本文中使用时，术语“包含”可以用术语“含有(containing)”或“包括(including)”来取代，或者有时用“具有(having)”取代。
在整个本说明书和随附权利要求中，术语“Cn-m”指示包括端点的范围，其中n和m是整数，并且指示碳的数目。实例包括C1-8、C1-6等。
除非在本文件的其他地方特别地定义，否则本发明中使用的所有其他技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。
化合物制备的一般反应方案
可以从(a)可商购的起始材料、(b)已知起始材料(可以如文献程序中所述制备)、(c)本文方案和实验程序中所述的新中间体制备主题化合物及其药学上可接受的盐。在制备本发明的化合物时，可以改变合成步骤的顺序以增加所需产物的产率。本发明中的化合物的一些可以通过以下反应方案及其描述中所示的方法来产生。
可以在有机合成领域的技术人员可以容易地选择的合适的溶剂中进行用于制备本文披露的化合物的反应。合适的溶剂在进行反应的温度下(例如，在范围从室温至溶剂的沸腾温度的温度下)可以基本上不与起始材料、中间体或产物发生反应。给定反应可以在一种溶剂或多种溶剂的混合物中进行。
适当的保护性基团的选择可以由本领域技术人员容易地确定。
可以根据本领域中已知的任何适合的方法(例如，NMR、UV、HPLC、LC-MS和TLC)监测反应。化合物可以通过多种方法(包括HPLC和正相硅胶色谱法)纯化。
本文披露的化合物可以通过以下方案I制备。
方案I
例如，具有式(I)的化合物可以如方案I所示合成。化合物(i)可以与化合物(ii)利用过渡金属催化的反应进行反应，随后脱保护以给出化合物(iii)；化合物(iii)可进一步与化合物(iv)利用过渡金属催化的反应进行反应，以给出化合物(v)；可以将化合物(v)脱保护，以给出化合物(vi)；可以将接头附接至化合物(vi)，以给出化合物(vii)；可以将化合物(vii)附接至降解决定子，以给出化合物(viii)[即，式(I)]。
方案A
实例
以下实例旨在纯示例性的，并且不应当视为以任何方式限制。尽管已经做出努力以确保关于所使用的数字(例如，量、温度等)的准确性，但是应该考虑一些实验误差和偏差。除非另外说明，否则温度以摄氏度表示。试剂购自商业供应商，如西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)、阿法埃莎公司(Alfa Aesar)或TCI公司，并且除非另外说明，否则无需进一步纯化即可使用。除非另外说明，否则下文所述的反应在氮气或氩气的正压力下或在无水溶剂中用干燥管进行；反应烧瓶配有橡胶隔片，用于经由注射器引入底物和试剂；并将玻璃器皿进行烘箱干燥和/或加热干燥。
缩写
在以下实例中，使用以下缩写：
实例1：N-(2-(6-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)-3-甲基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡 嗪-2-基)-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3- 二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲酰胺
步骤1：2-溴-7-碘-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
在0℃，向2-溴-7-碘-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(162g，500mmol)在无水DMF(1500mL)中的溶液中分批添加氢化钠(30.0g，750mmol)。将所得混合物在0℃搅拌15min，并且然后分批添加TsCl(124g，650mmol)。将混合物在搅拌的同时加温至室温。3h后，将反应混合物倒入冰水(2L)中并且通过过滤收集沉淀物。将固体用水(200mL x 5)漂洗然后在真空下干燥，以给出标题化合物(239g，99％)。LCMS(M+H)+＝479.9。
步骤2：4-溴-N,N,2-三甲基苯甲酰胺
将4-溴-2-甲基苯甲酸(25.0g，116mmol)在SOCl2(200mL)中的混合物在60℃搅拌3h。真空除去溶剂。将残余物再溶解于无水DCM(200mL)中。在0℃，添加盐酸二甲胺(14.0g，174.4mmol)和TEA(80mL，581mmol)。将混合物在室温搅拌2h。添加水(200mL)并将混合物用DCM(200mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩，以给出标题化合物(28.0g，99％)。LC-MS(M+H)+＝242.0,244.0。
步骤3：N,N,2-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
在氮气下，将4-溴-N,N,2-三甲基苯甲酰胺(28.0g，115mmol)、BPD(44.0g，174mmol)、Pd(dppf)Cl2(5.1g，6.94mmol)和AcOK(22.7g，231mmol)添加至二噁烷(400mL)中。将反应混合物加热至回流过夜，然后冷却至室温。添加EtOAc(400mL)，并将混合物用盐水(300mL x 2)洗涤。将水层用EtOAc(400mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EtOAc/PE(1:5至2:1)洗脱)纯化，以给出标题化合物(26.0g，73％)。LC-MS(M+H)+＝290.1。
步骤4：4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺
在氮气气氛下，向2-溴-7-碘-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(16.5g，34.6mmol)和N,N,2-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(10.0g，34.5mmol)在二噁烷(150mL)和水(50mL)中的溶液中添加K2CO3(9.55g，69.2mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.54g，2.07mmol)。在50℃搅拌5h后，将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EtOAc/PE(1:2至2:1)洗脱)纯化，以给出标题化合物(11.0g，62％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H),8.68(s,1H),8.09-8.01(m,4H),7.49-7.44(m,2H),7.29(d,J＝7.8Hz,1H),3.02(s,3H),2.79(s,3H),2.36(s,3H),2.27(s,3H)。LCMS(M+H)+＝513.0。
步骤5：(新戊酰氧基)氨基甲酸叔丁基酯
在0℃，向新戊酰酸酐(17.0g，86.7mmol)在CHCl3(300mL)中的搅拌溶液中滴加N-羟基氨基甲酸叔丁基酯(10.0g，71.3mmol)。将反应混合物加热至70℃持续16h。将混合物冷却至室温并在真空下浓缩。将残余物在EtOAc(500mL)和水(500mL)之间分配。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，以提供标题化合物(7.2g，46％)。
步骤6：O-新戊酰羟基胺三氟甲磺酸盐
在0℃，将TfOH(18.9g，125.7mmol)添加至(新戊酰氧基)氨基甲酸叔丁基酯(24.8g，114.3mmol)在MTBE(230mL)中的溶液中，并在室温搅拌4h。将溶液的体积在减压下减少至约100mL，并将沉淀物通过过滤收集。将固体在真空下干燥，以给出标题化合物(26.0g，85％)。LC-MS(M+H)+＝118.0。
步骤7：4-溴-2-甲基-N-(新戊酰氧基)苯甲酰胺
在0℃，将DIPEA(15.7g，121.6mmol)添加至4-溴-2-甲基苯甲酸(8.82g，40.52mmol)在THF(150mL)中的溶液中，随后添加T3P(25.8g，81.1mmol)和O-新戊酰羟基胺三氟甲磺酸盐(26.0g，97.3mmol)。将反应在室温搅拌过夜。添加盐水(100mL)，并将混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以给出标题化合物(7.5g，59％)。LC-MS(M+H)+＝314.0。
步骤8：6-溴-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
将KOAc(5.16g，52.5mmol)和二氯(五甲基环戊二烯基)铑(III)二聚体(737.7mg，1.19mmol)添加至4-溴-2-甲基-N-(新戊酰氧基)苯甲酰胺(7.5g，23.9mmol)在乙腈(150mL)中的溶液中。将溶液在乙烯气氛(3巴)下在室温搅拌过夜。真空除去溶剂，并将残余物在水(20mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以给出标题化合物(4.67g，82％)。LC-MS(M+H)+＝240.0。
步骤9：6-溴-8-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉
向6-溴-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(4.67g，19.5mmol)中添加THF中的BH3(1.0M，77.8mL，77.8mmol)，并将反应混合物回流过夜。将混合物冷却至0℃，并添加MeOH(5mL)，随后添加HCl(2M，25mL)。将溶液加热至80℃持续3h。将混合物冷却至室温并真空除去溶剂。将残余物溶解于DCM(50mL)中，并将溶液依次用饱和NaHCO3(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以给出标题化合物(3.79g，86％)。LC-MS(M+H)+＝226.0。
步骤10：6-溴-8-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯
在0℃，向6-溴-8-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(36.0g，137mmol)在DCM(400mL)中的溶液中分批添加三乙胺(34.7g，343mmol)、DMAP(1.67g，13.7mmol)和Boc2O(74.8g，342.1mmol)。将混合物加温至室温并搅拌16h。将混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用PE中的EtOAc(0％至50％梯度)洗脱)纯化，以给出标题化合物(23.3g，52％)。LC-MS(M-t-Bu+H)+＝269.9。
步骤11：8-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯
在氮气下，向6-溴-8-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯(20.0g，61.3mmol)在二噁烷(500mL)中的溶液添加BPD(23.4g，92.1mmol)、KOAc(18.0g，183.9mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(5.0g，6.1mmol)。将反应加热至100℃并搅拌3h。将混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用PE中的EtOAc(0％至50％梯度)洗脱)纯化，以给出标题化合物(19.0g，83％)。LC-MS(M-Boc+H)+＝274.1。
步骤12：6-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)-3-甲基苯基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯
在氮气下，向4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺(20.0g，39mmol)在二噁烷(300mL)和H2O(30mL)中的溶液中添加8-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯(20.0g，51mmol)、K2CO3(10.8g，78mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(3.20g，3.9mmol)。将混合物加热至100℃并搅拌2h。将混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用DCM中的MeOH(0％至10％梯度)洗脱)纯化，以给出标题化合物(11.8g，45％)。LC-MS(M+H)+＝680.4。
步骤13：6-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)-3-甲基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯
在室温，向6-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)-3-甲基苯基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(11.8g，18.7mmol)在MeOH(400mL)中的溶液中添加水性NaOH(2.0M，37mL，74mmol)。将混合物加热至60℃并搅拌20min。将混合物冷却至室温并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用DCM中的MeOH(0％至10％梯度)洗脱)纯化，以给出标题化合物(6.3g，64％)。LC-MS(M+H)+＝526.3。
步骤14：N,N,2-三甲基-4-(2-(8-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺盐酸盐
在室温，将6-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)-3-甲基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(6.3g，12.2mmol)缓慢添加至二噁烷中的HCl(4.0M，100mL，0.40mol)中。将混合物搅拌3h，然后在真空下浓缩。将残余物与醚(200mL)一起研磨，并将固体通过过滤收集，然后用醚(100mL x 3)洗涤，以给出标题化合物(5.47g，97％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.44(s,1H),9.76(s,2H),8.91(s,1H),8.48(d,J＝3.0Hz,1H),8.28-8.13(m,2H),7.93(d,J＝14.1Hz,2H),7.23(d,J＝8.1,2.9Hz,1H),4.22(s,2H),3.42-3.32(m,2H),3.15(t,J＝5.9Hz,2H),3.02(s,3H),2.82(s,3H),2.30(d,J＝11.7,3.0Hz,6H)。LC-MS(M+H)+＝426.3。
步骤15：(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁基酯
将2-溴乙-1-胺盐酸盐(4.0g，19.6mmol)、(Boc)2O(4.7g，21.6mmol)和三乙胺(13mL，98.0mmol)在THF(80mL)中的溶液在室温搅拌过夜。然后将混合物在水(80mL)和EtOAc(80mL)之间分配。将有机层用盐水(80mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将粗品通过硅胶柱色谱法(用PE/EtOAc＝10:1洗脱)纯化，以给出标题化合物(3.7g，84％)。LC-MS(M+H)+＝224.0。
步骤16：(2-(6-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)-3-甲基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯
将N,N,2-三甲基-4-(2-(8-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺盐酸盐(1.0g，2.2mmol)、(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁基酯(580mg，2.6mmol)和Na2CO3(460mg，4.3mmol)在DMF(15mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水(60mL)稀释并且然后用EtOAc(50mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗品通过硅胶制备型TLC(用DCM/MeOH＝10:1展开)纯化，以给出标题化合物(400mg，33％)。LC-MS(M+H)+＝569.3。
步骤17：4-(2-(2-(2-氨基乙基)-8-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺二盐酸盐
向(2-(6-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)-3-甲基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(400mg，0.79mmol)中添加二噁烷中的HCl(4.0M，10mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将沉淀通过过滤收集，并用MTBE(2x 10mL)洗涤，以给出标题化合物(400mg，96％)。LC-MS(M+H)+＝469.6。
步骤18：N-(2-(6-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)-3-甲基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲酰胺
向4-(2-(2-(2-氨基乙基)-8-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺二盐酸盐(100mg，0.18mmol)、1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲酸(84mg，0.22mmol)和HATU(79mg，0.21mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加三乙胺(0.14mL，1.0mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水(20mL)稀释，用EtOAc(20mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗品通过硅胶制备型TLC(用DCM/MeOH＝8:1展开)纯化，以给出实例1(10mg，7％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.28(d,J＝2.7Hz,1H),11.02(s,1H),8.82(s,1H),8.40(d,J＝2.6Hz,1H),8.20(s,1H),8.13(d,J＝8.1Hz,1H),7.82-7.76(m,2H),7.74(s,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.26(s,1H),7.17(d,J＝8.1Hz,2H),5.02-4.97(m,1H),4.01-3.98(m,2H),3.51(s,2H),3.25(s,3H),2.96-2.93(m,5H),2.91-2.82(m,3H),2.76(s,3H),2.66(d,J＝5.1Hz,2H),2.60-2.52(m,3H),2.22(s,6H),1.98-1.89(m,1H),1.70(d,J＝10.5Hz,2H),1.59-1.51(m,2H)。LC-MS(M+H)+＝836.9。
实例2：4-(2-(2-(3-(((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)氨 基)-3-氧代丙基)-8-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N, N,2-三甲基苯甲酰胺
步骤1：3-(6-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)-3-甲基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸叔丁基酯
向N,N,2-三甲基-4-(2-(8-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺(1.0g，0.22mmol)和3-溴丙酸叔丁基酯(500mg，0.24mmol)在DMF(15mL)中的混合物中添加K2CO3(0.60g，0.65mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后用水(50mL)稀释。将混合物用EtOAc(30mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗品通过硅胶制备型TLC(用DCM/MeOH＝10:1展开)纯化，以给出标题化合物(700mg，53％)。LC-MS(M+H)+＝554.3。
步骤2：3-(6-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)-3-甲基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸盐酸盐
向3-(6-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)-3-甲基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸叔丁基酯(700mg，1.4mmol)中添加二噁烷中的HCl(4.0M，10mL)。将混合物在室温搅拌过夜。将沉淀物通过过滤收集，并用MTBE(2x10mL)洗涤，以给出标题化合物(650mg，87％)。LC-MS(M+H)+＝498.6。
步骤3：4-(2-(2-(3-(((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-氧代丙基)-8-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺
以与实例1步骤18中类似的方式，由3-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮和3-(6-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)-3-甲基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸盐酸盐(4mg，3％)制备实例2(4mg，3％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.40(s,1H),10.79(s,1H),8.97(s,1H),8.53(s,1H),8.34(s,1H),8.26(d,J＝7.8Hz,1H),8.10(s,1H),7.96(s,1H),7.91(s,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),6.83(d,J＝8.5Hz,2H),6.75(d,J＝8.7Hz,2H),3.66-3.57(m,3H),3.50-3.47(m,2H),3.38(s,3H),3.08(s,3H),3.05-3.00(m,4H),2.90-2.84(m,5H),2.78(s,2H),2.49-2.42(m,4H),2.36-2.34(m,6H),1.97-1.89(m,2H),1.75-1.72(m,2H),1.24-1.10(m,2H)。LC-MS(M+H)+＝781.9。
实例3：4-(2-(2-(3-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)- 3-氧代丙基)-8-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2- 三甲基苯甲酰胺
步骤1：4-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(8.0g，28.2mmol)、DBU单乳酸酯(5.59g，23.1mmol)和丙烯酸乙酯(4.33g，43.7mmol)的混合物在90℃搅拌3h。将混合物冷却至室温并在EtOAc(40mL)和水(40mL)之间分配。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以给出标题化合物(8.5g，78％)。LC-MS(M+H)+＝378.2。
步骤2：4-(4-(N-(3-乙氧基-3-氧代丙基)氰氨基(cyanamido))苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
向4-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(8.5g，22.5mmol)在甲苯(5mL)中的混合物中添加溴化氰(2.8g，27.0mmol)和NaHCO3(2.84g，33.8mmol)。将混合物在室温搅拌3h，然后用EtOAc(20mL)稀释。将有机层用水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗品通过硅胶柱色谱法(用PE/EtOAc＝10:1洗脱)纯化，以给出标题化合物(9.0g，95％)。LC-MS(M+H)+＝403.2。
步骤3：4-(4-(1-(3-乙氧基-3-氧代丙基)脲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将4-(4-(N-(3-乙氧基-3-氧代丙基)氰氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.0g，2.5mmol)、乙醛肟(0.93g，7.5mmol)和InCl3(165mg，0.75mmol)在甲苯(10mL)中的混合物加热至回流1h。将混合物冷却至室温，在水(20mL)和EtOAc(20mL)之间分配。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，以给出标题化合物(830mg，83％)。LC-MS(M+H)+＝421.2。
步骤4：4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将4-(4-(1-(3-乙氧基-3-氧代丙基)脲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(7.5g，17.9mmol)和Titron B 40％(11.2g，26.8mmol)在CH3CN(30mL)中的混合物加热至60℃持续10min。将混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将粗品通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH＝50:1洗脱)纯化，以给出标题化合物(4.0g，58％)。LC-MS(M+H)+＝375.2。
步骤5：1-(4-(哌嗪-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐
向4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(930mg，2.4mmol)在二噁烷(10mL)中的悬浮液中添加二噁烷中的HCl(4.0M，20mL)。4h后，将固体过滤并用MTBE洗涤，在真空下干燥，以给出标题化合物(770mg，100％)。LC-MS(M+H)+＝275.2。
步骤6：4-(2-(2-(3-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-8-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺
将1-(4-(哌嗪-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(57mg，0.18mmol)、3-(6-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)-3-甲基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸盐酸盐(90mg，0.17mmol)、HATU(70mg，0.18mmol)和三乙胺(0.12mL，0.84mmol)在DMF(3mL)中的溶液在室温搅拌过夜。添加水(15mL)并将混合物用EtOAc(30mL)萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗品通过制备型TLC(用DCM/MeOH＝8:1展开)纯化，以给出实例3(4mg，3％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.35(s,1H),10.28(s,1H),8.89(s,1H),8.47(d,J＝2.7Hz,1H),8.26(s,1H),8.20(d,J＝8.1Hz,1H),7.89-7.75(m,2H),7.24(d,J＝7.8Hz,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,2H),6.96(d,J＝8.9Hz,2H),3.77-3.52(m,5H),3.32(s,6H),3.20-3.13(m,2H),3.13-3.07(m,2H),3.03(s,3H),2.97-2.90(m,2H),2.83(s,3H),2.77-2.70(m,2H),2.69-2.63(m,2H),2.33-2.20(dm,6H)。LC-MS(M+H)+＝754.4。
实例4：4-(2-(2-(3-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基) 氨基)-3-氧代丙基)-8-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)- N,N,2-三甲基苯甲酰胺
以与实例3步骤6中类似的方式，由3-(6-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)-3-甲基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸盐酸盐和1-(4-(4-氨基哌啶-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(5mg，3％)制备实例4。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.30(s,1H),10.19(s,1H),8.83(s,1H),8.41(s,1H),8.19(s,1H),8.13(d,J＝8.1Hz,1H),7.96(s,1H),7.78(s,2H),7.17(d,J＝7.5Hz,1H),7.05(d,J＝7.8Hz,2H),6.85(d,J＝9.0Hz,2H),3.65-3.58(m,2H),3.55-3.45(m,3H),3.25(s,3H),2.96(s,3H),2.91-2.82(m,2H),2.80-2.73(m,5H),2.65-2.55(m,3H),2.25-2.15(m,8H),1.80-1.72(m,3H),1.48-1.35(m,3H)。LC-MS(M+H)+＝768.3。
实例5：4-(2-(2-(3-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-8-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
步骤1：4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
向2-溴-7-碘-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(4.77g，10mmol)在二噁烷(50mL)和水(5mL)中的溶液中添加(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)硼酸(1.93g，10mmol)、K2CO3(2.76g，20mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(818mg，1.0mmol)，然后搅拌16h(在90℃在N2气氛下)。将混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，然后依次用H2O(60mL)、盐水(60mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱仪(PE:EtOAc＝1:3)纯化，以给出标题化合物(2.20g，44％)。LC-MS(M+H)+＝499.1,501.1。
步骤2：6-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯
向4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(996mg，2mmol)在二噁烷(10mL)和水(1mL)中的溶液中添加8-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯(746mg，2mmol)、K2CO3(828mg，6mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(164mg，0.2mmol)，然后将混合物搅拌3h(在100℃在N2下)。将混合物冷却至室温，用EtOAc(30mL)稀释，依次用H2O(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱仪(用EtOAc)纯化以给出标题化合物(1.1g，83％)。LC-MS(M+H)+＝666.4。
步骤3：N,N-二甲基-4-(2-(8-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺盐酸盐
在0℃，向6-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(1.1g，1.9mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液滴加HCl/二噁烷(4M，10mL)。将反应混合物在室温搅拌1h，并且然后在真空下浓缩，以给出标题化合物(0.99g，99％)。LC-MS(M+H)+＝566.3。
步骤4：3-(6-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸叔丁基酯
向N,N-二甲基-4-(2-(8-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺盐酸盐(678mg，1.13mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加3-溴丙酸叔丁基酯(1.25g，6.0mmol)。将反应混合物在40℃搅拌过夜，用EtOAc(30mL)稀释，依次用盐水(2x 15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(MeOH:DCM＝1:25)纯化，以给出标题化合物(300mg，38％)。LC-MS(M+H)+＝694.4。
步骤5：3-(6-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸叔丁基酯
向3-(6-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸叔丁基酯(180mg，0.26mmol)在二噁烷(4mL)和水(2mL)中的溶液中添加K2CO3(215mg，1.56mmol)。将反应混合物在100℃搅拌16h，然后冷却至室温。将混合物用EtOAc(20mL)稀释，用H2O(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(MeOH:DCM＝1:25)纯化，以给出标题化合物(110mg，79％)。LC-MS(M+H)+＝540.4。
步骤6：3-(6-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸三氟乙酸
在0℃，向3-(6-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸叔丁基酯(110mg，0.2mmol)在DCM(4mL)中的溶液中滴加TFA(2mL)。将反应混合物在室温搅拌1h，并且然后在真空下浓缩，以给出标题化合物(120mg，99％)。LC-MS(M+H)+＝484.3。
步骤7：4-(2-(2-(3-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-8-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
向3-(6-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸三氟乙酸(100mg，0.17mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加Et3N(121mg，1.2mmol)、EDCI(77mg，0.4mmol)、HOBT(54mg，0.40mmol)和1-(4-(哌嗪-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(57mg，0.20mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，用EtOAc(20mL)稀释，用盐水(2x 10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过TLC(MeOH:DCM＝1:8)纯化，将所得粗产物通过制备型HPLC纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(17mg，11％)。LC-MS(M+H)+＝740.4。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.40(s,1H),10.28(s,1H),8.88(s,1H),8.53-8.50(m,1H),8.40-8.36(m,2H),7.84(s,1H),7.79(s,1H),7.54-7.49(m,2H),7.18-7.14(m,2H),6.98-6.94(m,2H),3.71-3.65(m,4H),3.64-3.61(m,2H),3.60-3.57(m,2H),3.19-3.14(m,2H),3.12-3.08(m,2H),3.01(s,6H),2.97-2.91(m,2H),2.87-2.81(m,2H),2.77-2.70(m,4H),2.69-2.64(m,2H),2.31(s,3H)。
实例6：4-(5-(2-(3-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-8-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
步骤1：4-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
向5-溴-3-碘-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.38g，5mmol)在二噁烷(30mL)和水(3mL)中的溶液中添加(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)硼酸(965mg，5mmol)、K2CO3(1.38g，10mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(409mg，0.5mmol)，并将混合物搅拌16h(在90℃在N2下)。将混合物冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释，用H2O(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱仪(PE:EtOAc＝1:5)纯化，以给出标题化合物(1.50g，60％)。LC-MS(M+H)+＝498.1,500.1。
步骤2：6-(3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯
向4-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(994mg，2mmol)在二噁烷(10mL)和水(1mL)中的溶液中添加8-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯(746mg，2mmol)、K2CO3(828mg，6mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(164mg，0.2mmol)，然后搅拌3h(在100℃在N2下)。将混合物冷却至室温，用EtOAc(30mL)稀释，用H2O(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用EtOAc)纯化以给出标题化合物(1.0g，75％)。LC-MS(M+H)+＝665.4。
步骤3：N,N-二甲基-4-(5-(8-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺盐酸盐
在0℃，向6-(3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(1.0g，1.5mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中滴加HCl/二噁烷(4M，10mL)。将反应混合物在室温搅拌1h，并且然后在真空下浓缩，以给出标题化合物(0.90g，99％)。LC-MS(M+H)+＝565.3。
步骤4：3-(6-(3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸叔丁基酯
向N,N-二甲基-4-(5-(8-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺盐酸盐(400mg，0.67mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加3-溴丙酸叔丁基酯(890mg，4.26mmol)。将反应混合物在40℃搅拌过夜，用EtOAc(30mL)稀释，用盐水(2x 15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(MeOH:DCM＝1:25)纯化，以给出标题化合物(200mg，43％)。LC-MS(M+H)+＝693.4。
步骤5：3-(6-(3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸叔丁基酯
向3-(6-(3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸叔丁基酯(200mg，0.29mmol)在二噁烷(4mL)和水(2mL)中的溶液中添加K2CO3(239mg，1.73mmol)。将反应混合物在100℃搅拌16h，用EtOAc(20mL)稀释，用H2O(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(MeOH:DCM＝1:25)纯化，以给出标题化合物(120mg，77％)。LC-MS(M+H)+＝539.4。
步骤6：3-(6-(3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸三氟乙酸
在0℃，向3-(6-(3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸叔丁基酯(120mg，0.22mmol)在DCM(4mL)中的溶液中滴加TFA(2mL)。将反应混合物在室温搅拌1h，并且然后在真空下浓缩，以给出标题化合物(132mg，100％)。LC-MS(M+H)+＝483.3。
步骤7：4-(5-(2-(3-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-8-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
向3-(6-(3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸三氟乙酸(90mg，0.15mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加Et3N(121mg，1.2mmol)、EDCI(73mg，0.38mmol)、HOBT(51mg，0.38mmol)和1-(4-(哌嗪-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(51mg，019mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，用EtOAc(20mL)稀释，用盐水(2x 10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(MeOH:DCM＝1:8)纯化，然后通过制备型HPLC纯化，以给出标题化合物(20mg，15％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.07(s,1H),10.28(s,1H),8.54(s,1H),8.42(s,1H),8.02-7.98(m,1H),7.87-7.82(m,2H),7.52-7.47(m,2H),7.39(s,1H),7.34(s,1H),7.19-7.14(m,2H),6.99-6.93(m,2H),3.71-3.65(m,4H),3.64-3.61(m,2H),3.58-3.53(m,2H),3.19-3.14(m,2H),3.12-3.08(m,2H),3.01(s,6H),2.97-2.91(m,2H),2.87-2.81(m,2H),2.74-2.66(m,6H),2.27(s,3H)。LC-MS(M+H)+＝739.4。
实例7：(S)-4-(2-(2-(3-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-8-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基苯甲酰胺
步骤1：(S)-4-溴-N-(2-羟基丙基)苯甲酰胺
向4-溴苯甲酸(11.80g，55.8mmol)在DMF(120mL)中的溶液中添加DIPEA(10.50g，104mmol)、HATU(22.40g，58.9mmol)和(2S)-1-氨基丙-2-醇(4.00g，53.3mmol)。将所得混合物在室温搅拌6h。通过添加水将反应淬灭。将所得混合物用EtOAc(600mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用PE/EtOAc(30:70)洗脱)纯化，以给出标题化合物(12.0g，88％)。LC-MS(M+H)+＝258.1。
步骤2：(S)-4-溴-N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)苯甲酰胺
在室温，将(S)-4-溴-N-(2-羟基丙基)苯甲酰胺(2.45g，9.5mmol)、TBSCl(1.56g，10.4mmol)和Et3N(2.6mL，19.0mmol)添加至DCM(40mL)中。将混合物搅拌过夜。添加水(40mL)并分离有机层。将水层用EtOAc(30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出标题化合物(2.9g，83％)。LC-MS(M+H)+＝372.2。
步骤3：(S)-4-溴-N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-N-甲基苯甲酰胺
在0℃向(S)-4-溴-N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)苯甲酰胺(2.9g，7.8mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加NaH(470mg，11.7mmol)并搅拌1h，然后添加CH3I(1.3g，9.4mmol)。将反应混合物加温至室温并搅拌3h。添加水(80mL)并将混合物用EtOAc(50mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，以给出标题化合物(3.0g，100％)。LC-MS(M+H)+＝386.1。
步骤4：(S)-N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
在氮气下，将(S)-4-溴-N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-N-甲基苯甲酰胺(3.0g，7.8mmol)、BPD(2.4g，9.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(400mg，0.54mmol)和AcOK(1.5g，15.5mmol)在二噁烷(40mL)中的混合物加热回流过夜。将混合物冷却至室温，浓缩并将残余物通过制备型TLC(PE/EtOAc＝4:1)纯化，以给出标题化合物(3.6g，定量)。
步骤5：(S)-4-(2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-N-甲基苯甲酰胺
在氮气下，将2-溴-7-碘-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(1.1g，2.3mmol)、(S)-N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(1.0g，2.3mmol)、Pd(PPh3)4(133mg，0.12mmol)和Na2CO3(294mg，2.8mmol)在二噁烷(40mL)和水(10mL)中的混合物加热至回流过夜。将混合物冷却至室温，真空浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法(用PE/EtOAc＝2:1洗脱)纯化，以给出标题化合物(690mg，60％)。LC-MS(M+H)+＝503.1。
步骤6：(S)-6-(7-(4-((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)(甲基)氨基甲酰基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯
以与实例1步骤12中类似的方式，由8-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯和(S)-4-(2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-N-甲基苯甲酰胺制备标题化合物(560mg，61％)。LC-MS(M+H)+＝670.3。
步骤7：(S)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基-4-(2-(8-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺盐酸盐
以与实例1步骤14中类似的方式，由(S)-6-(7-(4-((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)(甲基)氨基甲酰基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯制备标题化合物(460mg，定量)。LC-MS(M+H)+＝456.2。
步骤8：(S)-3-(6-(7-(4-((2-羟基丙基)(甲基)氨基甲酰基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸叔丁基酯
将(S)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基-4-(2-(8-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺盐酸盐(460mg，0.93mmol)、3-溴丙酸叔丁基酯(176mg，0.84mmol)和K2CO3(322mg，23.4mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温搅拌过夜。添加水(40mL)并将混合物用EtOAc(20mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH＝8:1)纯化，以给出标题化合物(200mg，37％)。LC-MS(M+H)+＝584.3。
步骤9：(S)-3-(6-(7-(4-((2-羟基丙基)(甲基)氨基甲酰基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸盐酸盐
以与实例2步骤2中类似的方式，由(S)-3-(6-(7-(4-((2-羟基丙基)(甲基)氨基甲酰基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸叔丁基酯制备标题化合物(460mg，定量)。LC-MS(M+H)+＝528.2。
步骤10：(S)-4-(2-(2-(3-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-8-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基苯甲酰胺
以与实例1步骤18中类似的方式，由3-甲基-1-(4-(哌嗪-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐和(S)-3-(6-(7-(4-((2-羟基丙基)(甲基)氨基甲酰基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸盐酸盐制备实例7(20mg，21％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.38(s,1H),10.24(s,1H),8.87(s,1H),8.48(s,1H),8.33(s,2H),7.85(s,2H),7.47(d,J＝7.7Hz,2H),7.14(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝8.5Hz,2H),4.83-4.79(m,1H),4.00-3.90(m,1H),3.85-3.79(m,1H),3.69-3.57(m,7H),3.47(s,1H),3.27(s,3H),3.20-3.12(m,3H),3.12-3.05(m,4H),3.05-2.97(m,4H),2.63(t,J＝6.6Hz,3H),2.30(s,3H),1.14-1.08(m,2H),0.90-0.85(m,2H)。LC-MS(M+H)+＝784.3。
实例8：4-(2-(2-(2-(2-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)乙酰氨基)乙基)-8-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺
以与实例1步骤18中类似的方式，由2-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)乙酸和4-(2-(2-(2-氨基乙基)-8-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺二盐酸盐制备实例8(25mg，17％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.31(s,1H),10.68(s,1H),8.86(s,1H),8.42(s,1H),8.20(s,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(s,3H),7.17(d,J＝7.9Hz,1H),6.70(s,4H),3.57-3.48(m,3H),3.26(s,3H),2.96(s,3H),2.95-2.83(m,2H),2.76(s,3H),2.74-2.65(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.55-2.48(m,2H),2.40-2.31(m,3H),2.25(s,3H),2.25-2.20(m,5H),2.03-1.90(m,4H),1.72-1.60(m,2H),1.70-1.62(m,3H),1.20-1.16(m,3H)。LC-MS(M+H)+＝781.9。
实例9：(S)-4-(5-(2-(3-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-8-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基苯甲酰胺
步骤1：5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在室温，向5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5.0g，25.4mmol)在THF(80mL)中的溶液中添加NIS(6.85g，30.4mmol，1.2当量)。2h后，将反应混合物在减压下浓缩。将粗品通过硅胶色谱法(PE/EtOAc(15/1))纯化，以给出标题化合物(8.0g，97％)。LCMS(M+H)+＝322.6。
步骤2：5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁基酯
将5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(8.0g，24.7mmol)、Boc2O(7.5g，34.6mmol)和Et3N(7.4g，74mmol)在THF(80mL)中的溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩。将粗品通过硅胶色谱法(PE/EtOAc(20/1))纯化，以给出标题化合物(10g，95％)。LCMS(M+H)+＝422.6。
步骤3：(S)-4-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-N-甲基苯甲酰胺
将5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁基酯(2.0g，4.7mmol)、(S)-N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(1.4g，3.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(196mg，0.27mmol)和K2CO3(630mg，4.6mmol)在二噁烷(35mL)和水(10mL)中的混合物加热至回流过夜。将混合物冷却至室温，然后在EtOAc(30mL)和水(30mL)之间分配。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗品通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10:1)纯化，以给出标题化合物(740mg，46％)。LC-MS(M+H)+＝502.1。
步骤4：(S)-6-(3-(4-((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)(甲基)氨基甲酰基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯
以与实例1步骤12中类似的方式，由(S)-4-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-N-甲基苯甲酰胺和8-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(220mg，61％)制备标题化合物。LC-MS(M+H)+＝669.3。
步骤5：(S)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基-4-(5-(8-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺盐酸盐
以与实例6步骤3中类似的方式，由(S)-6-(3-(4-((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)(甲基)氨基甲酰基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(150mg，86％)制备标题化合物。LC-MS(M+H)+＝455.2。
步骤6：(S)-3-(6-(3-(4-((2-羟基丙基)(甲基)氨基甲酰基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸叔丁基酯
以与实例7步骤8中类似的方式，由(S)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基-4-(5-(8-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺盐酸盐和3-溴丙酸叔丁基酯(50mg，31％)制备标题化合物。LC-MS(M+H)+＝583.3。
步骤7：(S)-3-(6-(3-(4-((2-羟基丙基)(甲基)氨基甲酰基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸盐酸盐
以与实例2步骤2中类似的方式，由(S)-3-(6-(3-(4-((2-羟基丙基)(甲基)氨基甲酰基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸叔丁基酯(45mg，94％)制备标题化合物。LC-MS(M+H)+＝527.2。
步骤8：(S)-4-(5-(2-(3-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-8-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基苯甲酰胺
以与实例3步骤6中类似的方式，由(S)-3-(6-(3-(4-((2-羟基丙基)(甲基)氨基甲酰基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸盐酸盐和1-(4-(哌嗪-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(15mg，7％)制备实例9。1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.06(s,1H),10.27(s,1H),8.54(s,1H),8.42(s,1H),7.99(d,J＝2.5Hz,1H),7.84(d,J＝7.9Hz,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,2H),7.39(s,1H),7.34(s,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H),6.96(d,J＝8.9Hz,2H),4.88-4.83(m,1H),3.99-3.88(m,1H),3.70-3.67(m,6H),3.56(s,2H),3.16(s,2H),3.10(s,2H),3.06-2.97(m,4H),2.90(s,2H),2.83(t,J＝7.0Hz,2H),2.72-2.67(m,6H),2.26(s,3H),1.11-0.92(m,3H)。LC-MS(M+H)+＝783.3。
生物学活性
在1mM ATP下的HPK激酶活性测定
在基于时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)方法的测定中，测试本文披露的化合物对HPK1激酶(aa1-346，生命科技公司(Life Technologies))活性的抑制。这些测定在384孔小体积黑色板中、在缓冲液中的反应混合物中进行，该反应混合物含有HPK1激酶(40nM)、1mM ATP、0.5μM STK1底物和0-10μM化合物，该缓冲液含有50mM HEPES、0.01％BSA、0.1mM原钒酸盐、10mM MgCl2、1mM DTT(pH＝7.0)、0.005％吐温-20。将激酶与本文披露的化合物或DMSO在室温孵育60分钟，并通过添加ATP和STK1底物来引发反应。在室温反应120分钟后，根据制造商(浠思生物科技有限公司(CisBio))的说明添加等体积的终止/检测溶液。该终止/检测溶液含有在检测缓冲液中的STK抗体-穴状化合物和XL665-缀合的链霉亲和素。在PHERAstar FS酶标仪(BMG实验室技术公司(BMG Labtech))上记录TR-FRET信号(用337nm波长激发后，665nm处的荧光发射与620nm处的荧光发射的比率)。STK1底物的磷酸化导致STK抗体-穴状化合物与生物素化的STK1底物结合，这使得荧光供体(Eu3+穴状化合物)紧邻受体(链霉亲和素-XL665)，从而产生高程度荧光共振能量转移。基于665nm处与620nm处的荧光比率，计算浓度渐增的化合物对HPK1的抑制。IC50测定通过使用Dotmatics拟合抑制百分比相对于抑制剂浓度的对数的曲线来进行。本文披露的化合物显示如表1中的酶活性值。
表1.本文披露的化合物的酶活性IC50(nM)
细胞pSLP76(S376)HTRF测定
本研究使用Jurkat细胞系。将细胞维持在补充有热灭活的10％胎牛血清(赛默飞世尔公司(Thermo Fisher))、50单位/mL青霉素和链霉素(赛默飞世尔公司)的RPMI 1640中，并保存在37℃、空气中含5％ CO2的湿润气氛中。从冷冻储备液中复苏细胞，该冷冻储备液保存于购买的原始细胞传代30代以内。细胞在测定缓冲液(补充有热灭活的0.1％胎牛血清的RPMI 1640)中饥饿18小时后，将细胞以每孔150,000个细胞的密度接种在圆底96孔板中。将细胞用测试化合物的9点稀释系列处理。最终化合物浓度为0至2μM。化合物处理2h后，将细胞在37℃用0.05μg/mL抗人CD3(OKT3，Bioxcell)刺激30分钟。然后裂解细胞，并通过HTRF试剂盒(浠思生物科技有限公司)检测细胞裂解物中的pSLP76(S376)水平。将来自96孔板的每个孔的总共16μL细胞裂解物转移到384孔小体积白色测定板中。将来自每个孔的裂解物与2μL的Eu3+穴状化合物(供体)标记的抗磷酸-SLP76和2μL的D2(受体)标记的抗磷酸-SLP76抗体(浠思生物科技有限公司)在黑暗中在室温孵育过夜。使用PHERAstar FSX读取器(BMG实验室技术公司)测量FRET信号(655nm)。IC50测定通过使用Dotmatics拟合抑制百分比相对于抑制剂浓度的对数的曲线来进行。本文披露的化合物显示如表2的细胞活性值。
表2.本文披露的化合物的细胞活性IC50(nM)
人PBMC中的HPK1蛋白降解测定(蛋白质印迹法)
本研究使用人PBMC(AllCells公司)。将细胞提前一天解冻并维持在补充有10％胎牛血清(赛默飞世尔公司)、50单位/mL青霉素和链霉素(赛默飞世尔公司)的RPMI-1640中，并将混合物保存在37℃在含5％ CO2的湿润气氛的空气中。将1mL培养基中的3X 106个PBMC/孔接种到12孔板中，并将细胞用适当稀释系列的化合物(最终浓度高达10mM)处理。化合物孵育24h后，吸出培养基，用PBS洗涤细胞，然后添加30μL含有蛋白酶抑制剂(默克公司(Merck))和磷酸酶抑制剂(西格玛公司(Sigma))的1X蛋白质裂解缓冲液(细胞信号传导技术公司(Cell Signaling Technology))。裂解细胞。离心后，通过BCA蛋白测定试剂盒(赛默飞世尔公司)定量上清液。将4X上样缓冲液(赛默飞世尔公司)添加至每个样品的等量总蛋白中，并在95℃加热5分钟。将30-50μg的细胞裂解物上样到4％-12％ NuPAGE Bis-Tris凝胶(赛默飞世尔公司)上，并电转移到NC膜(赛默飞世尔公司)上。将膜用封闭试剂(LI-COR)封闭至少1小时，然后在4℃与抗HPK1(细胞信号传导技术公司，4472S)抗体和作为上样对照的抗β-肌动蛋白(细胞信号传导技术公司，3700S)或抗GAPDH(细胞信号传导技术公司，97166S)孵育过夜，同时轻轻摇动。将膜用TBST洗涤3次，并在室温与抗小鼠或抗兔第二荧光抗体(赛默飞世尔公司，A32729；LI-COR，926-32213)孵育至少1小时。然后将膜在TBST中洗涤3次，在水中洗涤1次。免疫反应条带通过Odyssey CLx可视化并通过GraphPad Prism 8分析。本文披露的化合物显示如表3的Dmax、DC50和DC90值。
表3.本文披露的化合物的蛋白质降解Dmax、DC50和DC90(nM)
人PBMC中的HPK1蛋白降解测定(FACS)
本研究使用人PBMC(AllCells公司)。将细胞提前一天解冻并维持在补充有10％胎牛血清(赛默飞世尔公司)、50单位/mL青霉素和链霉素(赛默飞世尔公司)的RPMI-1640中，并将混合物保存在37℃在含5％ CO2的湿润气氛的空气中。将95μL培养基中的3X 106个PBMC/孔接种到96孔板中，并将细胞用适当稀释系列的化合物处理。化合物处理24h后，将100μL 1×Lyse/Fix缓冲液(BD公司，用水稀释，37℃加温)添加至细胞中，将细胞在37℃孵育10分钟。固定后，将细胞转移至V底板(康宁公司(Corning))中，并用FACS缓冲液(冷的2％FBSDPBS)洗涤。将细胞通过添加100μL预冷的BD Phosflow Perm缓冲液Ⅲ(BD公司)在冰上透化30min。用FACS缓冲液洗涤两次后，将细胞与50μL抗体混合物(HPK1(CST公司)(1:50)、抗人CD4 BV421(BD公司)(1:25)、抗人CD8 APC(BD公司)(1:25))在室温孵育1小时。用FACS缓冲液洗涤两次后，将细胞进一步与50μL二抗混合物(百进生化技术公司(Biolegend))(1:50)在室温孵育1h。用FACS缓冲液洗涤两次后，通过BD FACS Celesta检测信号。通过Excel和GraphPad Prism 8分析数据。本文披露的化合物显示如表4的Dmax、DC50和DC90值。
表4.本文披露的化合物的蛋白质降解Dmax、DC50和DC90(nM)
前述实例和某些实施例的描述应被视为是说明性的，而非限制由权利要求书所限定的本发明。如将容易理解的，在不脱离如权利要求书所阐述的本发明的情况下，可以使用上文阐述的特征的许多变化和组合。所有这样的变化都旨在包括在本发明的范围之内。引用的所有参考文献都通过引用以其全文并入本文。
应理解，如果本文引用任何现有技术出版物；这样的引用并不构成承认出版物形成任何国家的本领域公知常识的一部分。
通过确认引用而在本文中提及的所有出版物、专利、专利申请和公开的专利申请的披露内容均通过引用以其全文特此并入本文。
虽然出于清楚理解的目的，已经通过说明以及实例的方式相当详细地描述了前述发明，本领域普通技术人员将清楚的是，可以实施某些微小修改或修饰。因此，说明和实例不应解释为限制本发明的范围。

Claims (39)

1.一种具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中
Z选自N或CRza；
Rza选自氢、-C1-8烷基、环烷基；
R1和R2各自独立地是氢、氘、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地被至少一个取代基R1a取代；或
R1和R2与它们所附接的原子一起形成3至12元环，所述环包含独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的0、1或2个另外的杂原子作为环成员，所述环任选地被至少一个取代基R1b取代；
R1a和R1b各自独立地是-D(氘)、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-OR1c、-SO2R1c、-SO2NR1cR1d、-COR1c、-CO2R1c、-CONR1cR1d、-C(＝NR1c)NR1dR1e、-NR1cR1d、-NR1cCOR1d、-NR1cCONR1dR1e、-NR1cCO2R1c、-NR1cSONR1dR1e、-NR1cSO2NR1dR1e、或-NR1cSO2R1d，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地被选自以下的至少一个取代基取代：卤素、-C1-8烷基、-OR1f、-NR1fR1g、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
R1c、R1d、R1e、R1f、和R1g各自独立地是氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
n1是0、1、2、3或4；
n2是0、1、2或3；
R3在每次出现时独立地是卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、-C1-8烷基-杂环基、-C1-8烷基-环烷基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-OR3a、-SO2R3a、-SO2NR3aR3b、-COR3a、-CO2R3a、-CONR3aR3b、-C(＝NR3a)NR3bR3c、-NR3aR3b、-NR3aCOR3b、-NR3aCONR3bR3c、-NR3aCO2R3b、-NR3aSONR3bR3c、-NR3aSO2NR3bR3c、或-NR3aSO2R3b，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、-C1-8烷基-杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地被至少一个取代基R3d取代；或
或当n1＝2时，两个R3，当在苯基环的相邻碳原子上时，与它们所附接的两个居间碳原子一起形成包含0、1或2个杂原子作为环成员的5至8元环，这些杂原子独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫；
R3a、R3b、和R3c各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地被至少一个取代基R3e取代；或
(R3a和R3b)、(R3b和R3c)、或(R3c和R3a)与它们所附接的原子一起形成3至12元环，所述环包含独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的0、1或2个另外的杂原子作为环成员，所述环任选地被至少一个取代基R3e取代；
R3d和R3e各自独立地是卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-OR3f、-SO2R3f、-SO2NR3fR3g、-COR3f、-CO2R3f、-CONR3fR3g、-C(＝NR3f)NR3gR3h、-NR3fR3g、-NR3fCOR3g、-NR3fCONR3gR3h、-NR3fCO2R3f、-NR3fSONR3fR3g、-NR3fSO2NR3gR3h、或-NR3fSO2R3g，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地被选自以下的至少一个取代基取代：卤素、-C1-8烷基、-OR3i、-NR3iR3j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
R3f、R3g、R3h、R3i、和R3j各自独立地是氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
R4、R5和R6各自独立地是氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-OR4a、-SO2R4a、-COR4a、-CO2R4a、-CONR4aR4b、-C(＝NR4a)NR4bR4c、-NR4aR4b、-NR4aCOR4b、-NR4aCONR4bR4c、-NR4aCO2R4b、-NR4aSONR4bR4c、-NR4aSO2NR4bR4c、或-NR4aSO2R4b，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地被以下取代：卤素、羟基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
R4a、R4b、和R4c各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
X1和X2各自独立地是单键、-CRX1RX2-、-CRX1RX2CRX3RX4、或-CRX1RX2CRX3RX4CRX5RX6；
其中RX1、RX2、RX3、RX4、RX5和RX6在每次出现时独立地选自氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基、5至12元杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基中的每个任选地被至少一个取代基RXa取代；
所述RXa中的每个独立地是氧代、卤素、羟基、-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C1-8卤代烷基、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基；
该接头是键或二价连接基团，并且
该降解决定子是E3泛素连接酶部分。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中该降解决定子部分选自：
其中
Y1和Y2各自独立地是-CH2-、-NH-或-C(O)-；
Y3、Y4、Y5和Y6各自独立地是CH或N；
Y7是CH或N；
L选自键、-CH2-、-O-、-NH-和-S-；
n5是0、1、2、3、或4；
n6是0、1、或2；
R8各自独立地是氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR8a、-SO2R8a、-COR8a、-CO2R8a、-CONR8aR8b、-C(＝NR8a)NR8bR8c、-NR8aR8b、-NR8aCOR8b、-NR8aCONR8bR8c、-NR8aCO2R8b、-NR8aSONR8bR8c、-NR8aSO2NR8bR8c、或-NR8aSO2R8b，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地被以下取代：卤素、羟基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；并且
R8a、R8b、和R8c各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中降解决定子部分选自
其中R8和n5如上所定义。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中降解决定子部分选自
5.根据权利要求2所述的化合物，其中降解决定子部分选自
其中R8和n5如上所定义。
6.根据权利要求2所述的化合物，其中降解决定子部分选自
7.根据权利要求2所述的化合物，其中R8是氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、-CN、-NO2、-OR8a、-SO2R8a、-COR8a、-CO2R8a、-CONR8aR8b、-C(＝NR8a)NR8bR8c、-NR8aR8b、-NR8aCOR8b、-NR8aCONR8bR8c、-NR8aCO2R8b、-NR8aSONR8bR8c、-NR8aSO2NR8bR8c、或-NR8aSO2R8b，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基中的每个任选地被以下取代：-F、-Cl、-Br、-I、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；并且
R8a、R8b、和R8c各自独立地是氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。
8.根据权利要求2所述的化合物，其中R8是氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或-CN。
9.根据权利要求2所述的化合物，其中R8是氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中该部分是
其中*LN是指与部分附接的位置，并且**LN是指与部分附接的位置；
Z1和Z2各自独立地选自CH或N；
n7是0或1；
L1是单键、-O-、-SO2-、-C(O)-、-NRL1a-、-C3-C8环亚烷基-、*L1-O-C1-8亚烷基-**L1、*L1-C1-8亚烷基-O-**L1、*L1-SO2-C1-8亚烷基-**L1、*L1-C1-8亚烷基-SO2-**L1、*L1-C(O)-C1-8亚烷基-**L1、*L1-C1-8亚烷基-C(O)-**L1、*L1-NRL1a-C1-8亚烷基-**L1、*L1-C1-8亚烷基-NRL1a-**L1、*L1-NRL1aC(O)-**L1、*L1-C(O)NRL1a-**L1、*L1-NRL1aC(O)C1-8亚烷基-**L1、*L1-C(O)NRL1aC1-8亚烷基-**L1、*L1-C1-8亚烷基NRL1aC(O)-**L1、*L1-C1-8亚烷基C(O)NRL1a-**L1、-C1-8亚烷基-、-C2-8亚烯基-、-C2-8亚炔基-、-[O(CRL1aRL1b)u1]v1-、*L1-CO-(CRL1aRL1b)u1-**L1、*L1-(CRL1aRL1b)u1-CO-**L1、*L1-(CRL1aRL1b)u1-**L1；所述-C3-C8环亚烷基-、*L1-O-C1-8亚烷基-**L1、*L1-C1-8亚烷基-O-**L1、*L1-SO2-C1-8亚烷基-**L1、*L1-C1-8亚烷基-SO2-**L1、*L1-C(O)-C1-8亚烷基-**L1、*L1-C1-8亚烷基-C(O)-**L1、*L1-NRL1a-C1-8亚烷基-**L1、*L1-C1-8亚烷基-NRL1a-**L1、*L1-NRL1aC(O)C1-8亚烷基-**L1、*L1-C(O)NRL1aC1-8亚烷基-**L1、*L1-C1-8亚烷基NRL1aC(O)-**L1、*L1-C1-8亚烷基C(O)NRL1a-**L1、-C1-8亚烷基-、-C2-8亚烯基或-C2-8亚炔基-中的每个任选地被至少一个RL1c取代；
u1和v1各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7或8；
其中*L1是指与该部分附接的位置，并且**L1是指与部分附接的位置；
L2选自单键、-O-、-SO2-、-CO-、-NRL2a-、-C3-C8环亚烷基-、*L2-O-C1-8亚烷基-**L2、*L2-C1-8亚烷基-O-**L2、*L2-SO2-C1-8亚烷基-**L2、*L2-C1-8亚烷基-SO2-**L2、*L2-CO-C1-8亚烷基-**L2、*L2-C1-8亚烷基-CO-**L2、*L2-NRL2a-C1-8亚烷基-**L2、*L2-C1-8亚烷基-NRL2a-**L2、*L2-NRL2aC(O)-**L2、*L2-C(O)NRL2a-**L2、*L2-NRL2aC(O)C1-8亚烷基-**L2、*L2-C(O)NRL2aC1-8亚烷基-**L2、*L2-C1-8亚烷基NRL2aC(O)-**L2、*L2-C1-8亚烷基C(O)NRL2a-**L2、-C1-8亚烷基-、-C2-8亚烯基-、-C2-8亚炔基-、-[O(CRL2aRL2b)u2]v2-、*L2-CO-(CRL2aRL2b)u2-**L2、*L2-(CRL2aRL2b)u2-CO-**L2、*L2-(CRL2aRL2b)u2-**L2；所述-C3-C8环亚烷基-、*L2-O-C1-8亚烷基-**L2、*L2-C1-8亚烷基-O-**L2、*L2-SO2-C1-8亚烷基-**L2、*L2-C1-8亚烷基-SO2-**L2、*L2-CO-C1-8亚烷基-**L2、*L2-C1-8亚烷基-CO-**L2、*L2-NRL2a-C1-8亚烷基-**L2、*L2-C1-8亚烷基-NRL2a-**L2、*L2-NRL2aC(O)C1-8亚烷基-**L2、*L2-C(O)NRL2aC1-8亚烷基-**L2、*L2-C1-8亚烷基NRL2aC(O)-**L2、*L2-C1-8亚烷基C(O)NRL2a-**L2、-C1-8亚烷基-、-C2-8亚烯基或-C2-8亚炔基-中的每个任选地被至少一个取代基RL2c取代；
u2和v2各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7或8；
其中*L2是指与该部分附接的位置，并且**L2是指与该部分附接的位置；
L3选自单键、-O-、-SO2-、-CO-、-NRL3a-、-C3-C8环亚烷基-、*L3-O-C1-8亚烷基-**L3、*L3-C1-8亚烷基-O-**L3、*L3-SO2-C1-8亚烷基-**L3、*L3-C1-8亚烷基-SO2-**L3、*L3-CO-C1-8亚烷基-**L3、*L3-C1-8亚烷基-CO-**L3、*L3-NRL3a-C1-8亚烷基-**L3、*L3-C1-8亚烷基-NRL3a-**L3、*L3-NRL3aC(O)-**L3、*L3-C(O)NRL3a-**L3、*L3-NRL3aC(O)C1-8亚烷基-**L3、*L3-C(O)NRL3aC1-8亚烷基-**L3、*L3-C1-8亚烷基NRL3aC(O)-**L3、*L3-C1-8亚烷基C(O)NRL3a-**L3、-C1-8亚烷基-、-C2-8亚烯基-、-C2-8亚炔基-、-[O(CRL3aRL3b)u3]v3-,-*L3-CO-(CRL3aRL3b)u3-**L3、*L3-(CRL3aRL3b)u3-CO-**L3、*L3-(CRL3aRL3b)u3-**L3；所述-C3-C8环亚烷基-、*L3-O-C1-8亚烷基-**L3、*L3-C1-8亚烷基-O-**L3、*L3-SO2-C1-8亚烷基-**L3、*L3-C1-8亚烷基-SO2-**L3、*L3-CO-C1-8亚烷基-**L3、*L3-C1-8亚烷基-CO-**L3、*L3-NRL3a-C1-8亚烷基-**L3、*L3-C1-8亚烷基-NRL3a-**L3、*L3-NRL3aC(O)C1-8亚烷基-**L3、*L3-C(O)NRL3aC1-8亚烷基-**L3、*L3-C1-8亚烷基NRL3aC(O)-**L3、*L3-C1-8亚烷基C(O)NRL3a-**L3、-C1-8亚烷基-、-C2-8亚烯基-、-C2-8亚炔基-中的每个任选地被至少一个取代基RL3c取代；
u3和v3各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7或8；
其中*L3是指与部分附接的位置，并且**L3是指与该部分附接的位置；
RL1a、RL1b、RL1c、RL2a、RL2b、RL2c、RL3a、RL3b、RL3c各自独立地选自氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每个任选地被至少一个取代基RL3d取代；RL3d是卤素、羟基、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C1-8烷氧基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中L1是单键、-O-、-SO2-、-C(O)-、-NH-、-N(CH3)-、-N(C2H5)-、-N(C3H7)-、*L1-O-CH2-**L1、*L1-O-C2H4-**L1、*L1-O-C3H6-**L1、*L1-O-C4H8-**L1、*L1-CH2-O-**L1、*L1-C2H4-O-**L1、*L1-C3H6-O-**L1、*L1-C4H8-O-**L1、*L1-SO2-CH2-**L1、*L1-SO2-C2H4-**L1、*L1-SO2-C3H6-**L1、*L1-SO2-C4H8-**L1、*L1-CH2-SO2-**L1、*L1-C2H4-SO2-**L1、*L1-C3H6-SO2-**L1、*L1-C4H8-SO2-**L1、*L1-C(O)-CH2-**L1、*L1-C(O)-C2H4-**L1、*L1-C(O)-C3H6-**L1、*L1-C(O)-C4H8-**L1、*L1-CH2-C(O)-**L1、*L1-C2H4-C(O)-**L1、*L1-C3H6-C(O)-**L1、*L1-C4H8-C(O)-**L1、*L1-NH-CH2-**L1、*L1-NH-C2H4-**L1、*L1-NH-C3H6-**L1、*L1-NH-C4H8-**L1、*L1-CH2-NH-**L1、*L1-C2H4-NH-**L1、*L1-C3H6-NH-**L1、*L1-C4H8-NH-**L1、*L1-NHC(O)-**L1、*L1-C(O)NH-**L1、*L1-N(CH3)C(O)-**L1、*L1-C(O)N(CH3)-**L1、*L1-N(C2H5)C(O)-**L1、*L1-C(O)N(C2H5)-**L1、*L1-N(C3H7)C(O)-**L1、*L1-C(O)N(C3H7)-**L1、*L1-NHC(O)CH2-**L1、*L1-NHC(O)C2H4-**L1、*L1-NHC(O)C3H6-**L1、*L1-NHC(O)C4H8-**L1、*L1-C(O)NHCH2-**L1、*L1-C(O)NHC2H4-**L1、*L1-C(O)NHC3H6-**L1、*L1-C(O)NHC4H8-**L1、*L1-CH2NHC(O)-**L1、*L1-C2H4NHC(O)-**L1、*L1-C3H6NHC(O)-**L1、*L1-C4H8NHC(O)-**L1、*L1-CH2C(O)NH-**L1、*L1-C2H4C(O)NH-**L1、*L1-C3H6C(O)NH-**L1、*L1-C4H8C(O)NH-**L1、-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-C4H8-、-O(CH2)2-、-[O(CH2)2]2-、-[O(CH2)2]3-、-[O(CH2)2]4-或-[O(CH2)2]5-。
12.根据权利要求10所述的化合物，其中L1是*L1-CH2-C(O)-**L1、*L1-CH2CH2-C(O)-**L1、*L1-CH2CH2CH2-C(O)-**L1、*L1-CH2-NH-**L1、*L1-CH2CH2-NH-**L1、*L1-CH2CH2CH2-NH-**L1、*L1-CH2NHC(O)-**L1、*L1-CH2CH2NHC(O)-**L1、*L1-CH2CH2CH2NHC(O)-**L1、*L1-CH2C(O)NH-**L1、*L1-CH2CH2C(O)NH-**L1、*L1-CH2CH2CH2C(O)NH-**L1、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-。
13.根据权利要求10所述的化合物，其中L2是单键、-O-、-SO2-、-C(O)-、-NH-、-N(CH3)-、-N(C2H5)-、-N(C3H7)-、*L2-O-CH2-**L2、*L2-O-C2H4-**L2、*L2-O-C3H6-**L2、*L2-O-C4H8-**L2、*L2-CH2-O-**L2、*L2-C2H4-O-**L2、*L2-C3H6-O-**L2、*L2-C4H8-O-**L2、*L2-SO2-CH2-**L2、*L2-SO2-C2H4-**L2、*L2-SO2-C3H6-**L2、*L2-SO2-C4H8-**L2、*L2-CH2-SO2-**L2、*L2-C2H4-SO2-**L2、*L2-C3H6-SO2-**L2、*L2-C4H8-SO2-**L2、*L2-C(O)-CH2-**L2、*L2-C(O)-C2H4-**L2、*L2-C(O)-C3H6-**L2、*L2-C(O)-C4H8-**L2、*L2-CH2-C(O)-**L2、*L2-C2H4-C(O)-**L2、*L2-C3H6-C(O)-**L2、*L2-C4H8-C(O)-**L2、*L2-NH-CH2-**L2、*L2-NH-C2H4-**L2、*L2-NH-C3H6-**L2、*L2-NH-C4H8-**L2、*L2-CH2-NH-**L2、*L2-C2H4-NH-**L2、*L2-C3H6-NH-**L2、*L2-C4H8-NH-**L2、*L2-NHC(O)-**L2、*L2-C(O)NH-**L2、*L2-N(CH3)C(O)-**L2、*L2-C(O)N(CH3)-**L2、*L2-N(C2H5)C(O)-**L2、*L2-C(O)N(C2H5)-**L2、*L2-N(C3H7)C(O)-**L2、*L2-C(O)N(C3H7)-**L2、*L2-NHC(O)CH2-**L2、*L2-NHC(O)C2H4-**L2、*L2-NHC(O)C3H6-**L2、*L2-NHC(O)C4H8-**L2、*L2-C(O)NHCH2-**L2、*L2-C(O)NHC2H4-**L2、*L2-C(O)NHC3H6-**L2、*L2-C(O)NHC4H8-**L2、*L2-CH2NHC(O)-**L2、*L2-C2H4NHC(O)-**L2、*L2-C3H6NHC(O)-**L2、*L2-C4H8NHC(O)-**L2、*L2-CH2C(O)NH-**L2、*L2-C2H4C(O)NH-**L2、*L2-C3H6C(O)NH-**L2、*L2-C4H8C(O)NH-**L2、-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-C4H8-、-O(CH2)2-、-[O(CH2)2]2-、-[O(CH2)2]3-、-[O(CH2)2]4-或-[O(CH2)2]5-。
14.根据权利要求10所述的化合物，其中L2是单键、-C(O)-、-NH-、*L2-NHC(O)-**L2、*L2-C(O)NH-**L2、*L2-NH-CH2-**L2、*L2-NH-CH2CH2-**L2、*L2-NH-CH2CH2CH2-**L2、*L2-C(O)-CH2-**L2、*L2-C(O)-CH2CH2-**L2、*L2-C(O)-CH2CH2CH2-**L2、*L2-NHC(O)CH2-**L2、*L2-NHC(O)CH2CH2-**L2、*L2-NHC(O)CH2CH2CH2-**L2、*L2-C(O)NHCH2-**L2、*L2-C(O)NHCH2CH2-**L2、或*L2-C(O)NHCH2CH2CH2-**L2。
15.根据权利要求10所述的化合物，其中L3是单键、-O-、-SO2-、-C(O)-、-NH-、-N(CH3)-、-N(C2H5)-、-N(C3H7)-、*L3-O-CH2-**L3、*L3-O-C2H4-**L3、*L3-O-C3H6-**L3、*L3-O-C4H8-**L3、*L3-CH2-O-**L3、*L3-C2H4-O-**L3、*L3-C3H6-O-**L3、*L3-C4H8-O-**L3、*L3-SO2-CH2-**L3、*L3-SO2-C2H4-**L3、*L3-SO2-C3H6-**L3、*L3-SO2-C4H8-**L3、*L3-CH2-SO2-**L3、*L3-C2H4-SO2-**L3、*L3-C3H6-SO2-**L3、*L3-C4H8-SO2-**L3、*L3-C(O)-CH2-**L3、*L3-C(O)-C2H4-**L3、*L3-C(O)-C3H6-**L3、*L3-C(O)-C4H8-**L3、*L3-CH2-C(O)-**L3、*L3-C2H4-C(O)-**L3、*L3-C3H6-C(O)-**L3、*L3-C4H8-C(O)-**L3、*L3-NH-CH2-**L3、*L3-NH-C2H4-**L3、*L3-NH-C3H6-**L3、*L3-NH-C4H8-**L3、*L3-CH2-NH-**L3、*L3-C2H4-NH-**L3、*L3-C3H6-NH-**L3、*L3-C4H8-NH-**L3、*L3-NHC(O)-**L3、*L3-C(O)NH-**L3、*L3-N(CH3)C(O)-**L3、*L3-C(O)N(CH3)-**L3、*L3-N(C2H5)C(O)-**L3、*L3-C(O)N(C2H5)-**L3、*L3-N(C3H7)C(O)-**L3、*L3-C(O)N(C3H7)-**L3、*L3-NHC(O)CH2-**L3、*L3-NHC(O)C2H4-**L3、*L3-NHC(O)C3H6-**L3、*L3-NHC(O)C4H8-**L3、*L3-C(O)NHCH2-**L3、*L3-C(O)NHC2H4-**L3、*L3-C(O)NHC3H6-**L3、*L3-C(O)NHC4H8-**L3、*L3-CH2NHC(O)-**L3、*L3-C2H4NHC(O)-**L3、*L3-C3H6NHC(O)-**L3、*L3-C4H8NHC(O)-**L3、*L3-CH2C(O)NH-**L3、*L3-C2H4C(O)NH-**L3、*L3-C3H6C(O)NH-**L3、*L3-C4H8C(O)NH-**L3、-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-C4H8-、-O(CH2)2-、-[O(CH2)2]2-、-[O(CH2)2]3-、-[O(CH2)2]4-或-[O(CH2)2]5-。
16.根据权利要求10所述的化合物，其中L3是单键。
17.根据权利要求10所述的化合物，其中部分是 其中*LN是指与部分附接的位置，并且**LN是指与部分附接的位置。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中该部分是
其中*LN是指与该部分附接的位置，并且**LN是指与该部分附接的位置。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2各自独立地是氢、氘、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基中的每个任选地被至少一个取代基R1a取代；或
R1和R2与它们所附接的原子一起形成3、4、5、6、7或8元环，所述环包含独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的0、1或2个另外的杂原子作为环成员，所述环任选地被至少一个取代基R1b取代；
R1a和R1b各自独立地是-D、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、氧代、-CN、-NO2、-OR1c、-SO2R1c、-SO2NR1cR1d、-COR1c、-CO2R1c、-CONR1cR1d、-C(＝NR1c)NR1dR1e、-NR1cR1d、-NR1cCOR1d、-NR1cCONR1dR1e、-NR1cCO2R1c、-NR1cSONR1cR1d、-NR1cSO2NR1dR1e、或-NR1cSO2R1d，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基中的每个任选地被选自以下的至少一个取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-OR1f、-NR1fR1g、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；
R1c、R1d、R1e、R1f、和R1g各自独立地是氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。
20.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2各自独立地是氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基中的每个任选地被至少一个OH取代；或
R1和R2与它们所附接的原子一起形成3、4、5、6、7或8元环，所述环包含独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的0、1或2个另外的杂原子作为环成员。
21.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2各自独立地是氢、-CD3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2-羟基丙基、羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、3-羟基丙基、1-羟基丁基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、或4-羟基丁基。
22.根据权利要求1所述的化合物，其中R3在每次出现时独立地是-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、-CH2-杂环基、-CH2CH2-杂环基、-CH2CH2CH2-杂环基、-CH2CH2CH2CH2-杂环基、-CH2-环烷基、-CH2CH2-环烷基、-CH2CH2CH2-环烷基、-CH2CH2CH2CH2-环烷基、氧代、-CN、-NO2、-OR3a、-SO2R3a、-SO2NR3aR3b、-COR3a、-CO2R3a、-CONR3aR3b、-C(＝NR3a)NR3bR3c、-NR3aR3b、-NR3aCOR3b、-NR3aCONR3bR3c、-NR3aCO2R3b、-NR3aSONR3bR3c、-NR3aSO2NR3bR3c、或-NR3aSO2R3b，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、-CH2-杂环基、-CH2CH2-杂环基、-CH2CH2CH2-杂环基、-CH2CH2CH2CH2-杂环基、-CH2-环烷基、-CH2CH2-环烷基、-CH2CH2CH2-环烷基或-CH2CH2CH2CH2-环烷基中的每个任选地被至少一个取代基R3d取代；或
或两个R3，当在苯基环的相邻碳原子上时，与它们所附接的两个居间碳原子一起形成包含0、1或2个杂原子作为环成员的5至8元环，这些杂原子独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫；
R3a、R3b、和R3c各自独立地是氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基中的每个任选地被至少一个取代基R3e取代；或
(R3a和R3b)、(R3b和R3c)、或(R3c和R3a)与它们所附接的原子一起形成3至12元环，所述环包含独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的0、1或2个另外的杂原子作为环成员，所述环任选地被至少一个取代基R3e取代；
R3d和R3e各自独立地是-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、氧代、-CN、-NO2、-OR3f、-SO2R3f、-SO2NR3fR3g、-COR3f、-CO2R3f、-CONR3fR3g、-C(＝NR3f)NR3gR3h、-NR3fR3g、-NR3fCOR3g、-NR3fCONR3gR3h、-NR3fCO2R3f、-NR3fSONR3fR3g、-NR3fSO2NR3gR3h、或-NR3fSO2R3g，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基中的每个任选地被选自以下的至少一个取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-OR3i、-NR3iR3j、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；
R3f、R3g、R3h、R3i、和R3j各自独立地是氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-。
23.根据权利要求1所述的化合物，其中R3在每次出现时独立地是-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、-CH2-杂环基、-CH2CH2-杂环基、-CH2CH2CH2-杂环基、-CH2CH2CH2CH2-杂环基、-CH2-环烷基、-CH2CH2-环烷基、-CH2CH2CH2-环烷基、-CH2CH2CH2CH2-环烷基、氧代、-CN、-NO2、-OR3a、-SO2R3a、-SO2NR3aR3b、-COR3a、-CO2R3a、-CONR3aR3b、-C(＝NR3a)NR3bR3c、-NR3aR3b、-NR3aCOR3b、-NR3aCONR3bR3c、-NR3aCO2R3b、-NR3aSONR3bR3c、-NR3aSO2NR3bR3c、或-NR3aSO2R3b，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、-CH2-杂环基、-CH2CH2-杂环基、-CH2CH2CH2-杂环基、-CH2CH2CH2CH2-杂环基、-CH2-环烷基、-CH2CH2-环烷基、-CH2CH2CH2-环烷基或-CH2CH2CH2CH2-环烷基中的每个任选地被至少一个取代基R3d取代；或
两个R3，当在苯基环的相邻碳原子上时，与它们所附接的两个居间碳原子一起形成包含0、1或2个杂原子作为环成员的5至8元环，这些杂原子独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫；
R3a、R3b、和R3c各自独立地是氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基中的每个任选地被至少一个取代基R3e取代；或
(R3a和R3b)、(R3b和R3c)、或(R3c和R3a)与它们所附接的原子一起形成3至12元环，所述环包含独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的0、1或2个另外的杂原子作为环成员，所述环任选地被至少一个取代基R3e取代；
R3d和R3e各自独立地是-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、氧代、-CN、-NO2、-OR3f、-SO2R3f、-SO2NR3fR3g、-COR3f、-CO2R3f、-CONR3fR3g、-C(＝NR3f)NR3gR3h、-NR3fR3g、-NR3fCOR3g、-NR3fCONR3gR3h、-NR3fCO2R3f、-NR3fSONR3fR3g、-NR3fSO2NR3gR3h、或-NR3fSO2R3g，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基中的每个任选地被选自以下的至少一个取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-OR3i、-NR3iR3j、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；
R3f、R3g、R3h、R3i、和R3j各自独立地是氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、C1-8烷氧基-C1-8烷基。
24.根据权利要求1所述的化合物，其中R3在每次出现时选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、OR3a或-NR3aCONR3bR3c；所述-C1-8烷基任选地被至少一个取代基R3d取代；R3a、R3b和R3c各自独立地是氢或-C1-8烷基(优选地甲基)；R3d各自独立地是-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基。
25.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是-F、-Cl、-Br、-I、OH、CN、-CH3、-C2H5、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH3、-C(CH3)3、-CH2F、-CHF2、-CF3或-NHCOCH3。
26.根据权利要求1所述的化合物，其中部分是
27.根据权利要求1所述的化合物，其中部分是
28.根据权利要求1所述的化合物，其中R4、R5和R6各自独立地是氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、氧代、-CN、-NO2、-OR4a、-SO2R4a、-COR4a、-CO2R4a、-CONR4aR4b、-C(＝NR4a)NR4bR4c、-NR4aR4b、-NR4aCOR4b、-NR4aCONR4bR4c、-NR4aCO2R4b、-NR4aSONR4bR4c、-NR4aSO2NR4bR4c、或-NR4aSO2R4b，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基中的每个任选地被以下取代：-F、-Cl、-Br、-I、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；
R4a、R4b、和R4c各自独立地是氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。
29.根据权利要求1所述的化合物，其中R5和R6各自独立地是氢或-C1-8烷基(优选地氢或甲基)。
30.根据权利要求1所述的化合物，其中R4来自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-OR4a或-NR4aR4b，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基任选地被至少一个取代基取代，这些取代基是-OH、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；
R4a和R4b各自是氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；优选地R4选自-CH3、-OCH3、-NHCH3、-CHF2、或-C(CH3)2OH。
31.根据权利要求1所述的化合物，其中X1和X2各自独立地是单键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-。
32.根据权利要求30所述的化合物，其中当X1是-CH2-时，X2是-CH2CH2-；或
当X1是-CH2CH2-时，X2是-CH2-；或当X1是单键时，X2是-CH2CH2CH2-；或当X1是-CH2CH2CH2-时，X2是单键。
33.根据权利要求1所述的化合物，其中RX1、RX2、RX3、RX4、RX5和RX6各自选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基中的每个任选地被至少一个取代基RXa取代；所述RXa中的每个独立地是氧代、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基。
34.根据权利要求33所述的化合物，其中RXa选自氧代、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基。
35.根据权利要求34所述的化合物，其中RXa选自氧代、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基。
36.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自
37.一种药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求1-36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载剂或赋形剂。
38.一种通过抑制和/或蛋白质降解降低HPK1活性的方法，该方法包括向个体施用根据权利要求1-36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
39.一种治疗患者的疾病或障碍的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的本文披露的化合物或其药学上可接受的盐作为HPK1降解剂，其中该本文披露的化合物包括根据权利要求1-36中所述的化合物。
CN202280049268.7A 2021-07-30 2022-07-29 作为HPK1降解剂的基于吡咯并[2,3-b]吡嗪的双功能化合物及其用途 Pending CN118043324A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2021109547 2021-07-30
CNPCT/CN2021/109547 2021-07-30
PCT/CN2022/108923 WO2023006063A1 (en) 2021-07-30 2022-07-29 PYRROLO [2, 3-b] PYRAZINE-BASED BIFUNCTIONAL COMPOUNDS AS HPK1 DEGRADERS AND THE USE THEREOF

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN118043324A true CN118043324A (zh) 2024-05-14

Family

ID=85086305

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280049268.7A Pending CN118043324A (zh) 2021-07-30 2022-07-29 作为HPK1降解剂的基于吡咯并[2,3-b]吡嗪的双功能化合物及其用途

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20240228497A1 (zh)
EP (1) EP4377318A1 (zh)
JP (1) JP2024528722A (zh)
CN (1) CN118043324A (zh)
WO (1) WO2023006063A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019246570A1 (en) 2018-06-21 2019-12-26 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Wd40 repeat domain protein 5 (wdr5) degradation / disruption compounds and methods of use
US12103924B2 (en) 2020-06-01 2024-10-01 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Mitogen-activated protein kinase kinase (MEK) degradation compounds and methods of use
WO2023097020A1 (en) * 2021-11-23 2023-06-01 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Heterobifunctional compounds as hpk1 degraders
CN116462685A (zh) * 2022-02-08 2023-07-21 和径医药科技（上海）有限公司 杂环化合物、包含其的药物组合物及其抗肿瘤应用
WO2024027755A1 (zh) * 2022-08-05 2024-02-08 杭州中美华东制药有限公司 一种protac嵌合化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117050002A (zh) * 2018-11-21 2023-11-14 冰洲石生物科技公司 具有雌激素受体α降解活性的新型化合物及其用途
CN113166139A (zh) * 2018-11-22 2021-07-23 百济神州有限公司 作为HPK1抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡啶及其用途
CA3137916A1 (en) * 2019-05-06 2020-11-12 Ichan School Of Medicine At Mount Sinai Heterobifunctional compounds as degraders of hpk1
TWI848141B (zh) * 2019-07-04 2024-07-11 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
EP4377318A1 (en) 2024-06-05
JP2024528722A (ja) 2024-07-30
WO2023006063A1 (en) 2023-02-02
US20240228497A1 (en) 2024-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN114127067B (zh) 作为hpk1抑制剂的三环化合物及其用途
CN114174299B (zh) 通过btk抑制剂与e3连接酶配体缀合对布鲁顿氏酪氨酸激酶(btk)的降解以及使用方法
CN115073474B (zh) 作为HPK1抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡嗪及其用途
CN114929689B (zh) Bcl-2抑制剂
CN118043324A (zh) 作为HPK1降解剂的基于吡咯并[2,3-b]吡嗪的双功能化合物及其用途
CN113166139A (zh) 作为HPK1抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡啶及其用途
US20220289712A1 (en) Aminopyrazine compounds as hpk1 inhibitor and the use thereof
CN116589467A (zh) 通过缀合btk抑制剂与e3连接酶配体降解布鲁顿氏酪氨酸激酶（btk）及其使用方法
WO2021180103A1 (en) Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
WO2021058017A1 (en) Degradation of androgen receptor (ar) by conjugation of ar antagonists with e3 ligase ligand and methods of use
WO2023237049A1 (en) Degradation of irak4 by conjugation of irak4 inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
EP4008720A1 (en) Imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine derivative used as tlr8 agonist
CN116981675A (zh) 通过布鲁顿氏酪氨酸激酶（btk）抑制剂与e3连接酶配体的缀合降解btk和使用方法
CN118475571A (zh) 通过使布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂与e3连接酶配体缀合来降解btk及使用方法
JP7579816B2 (ja) ＨＰＫ１阻害剤としてのピロロ［２，３－ｂ］ピラジン及びその使用
EA046667B1 (ru) ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРАЗИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА HPK1 И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
US20240366770A1 (en) Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination