WO2024027755A1 - 一种protac嵌合化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种protac嵌合化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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WO2024027755A1
WO2024027755A1 PCT/CN2023/110726 CN2023110726W WO2024027755A1 WO 2024027755 A1 WO2024027755 A1 WO 2024027755A1 CN 2023110726 W CN2023110726 W CN 2023110726W WO 2024027755 A1 WO2024027755 A1 WO 2024027755A1
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WO
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alkyl
cycloalkyl
heterocyclyl
group
aryl
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PCT/CN2023/110726
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English (en)
French (fr)
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张智敏
翟文强
王令
吴孟强
王丰
常玉杰
刘东舟
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杭州中美华东制药有限公司
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicine, and specifically relates to a PROTAC chimeric compound and its use in preparing drugs for treating or preventing tumors and other diseases.
  • the protein degradation targeting chimera (PROTAC) technology originated from scientists' discovery of the protein degradation process regulated by ubiquitin (Ub). Eukaryotic cells are constantly trying to maintain appropriate protein levels, producing and degrading thousands of proteins every moment. A key factor in maintaining protein balance is a small protein molecule called ubiquitin. When it is linked to proteins, it causes these proteins to be transported to the proteasome for degradation.
  • Ub ubiquitin
  • Protein-targeted degradation drugs strive to design small molecules into a new type of drug.
  • the role of traditional small molecules is to block the function of proteins, while the role of protein-targeted degradation agents is to transport these proteins into the proteasome. degradation.
  • the Crews team designed second-generation PROTACs that can be used to degrade androgen receptor (AR) based on the E3 ubiquitin protein ligase MDM2.
  • Hematopoietic progenitor kinase 1 also known as MAP4K1 (mitogen-activated protein kinase kinase kinase 1), is a serine/threonine kinase as a member of the MAP4K family. In addition, there are 5 members in its family, including MAP4K2, MAP4K3, MAP4K4, MAP4K5, and MAP4K6.
  • the main processes in which HPK1 participates in regulating TCR are: (1) TCR binds to extracellular antigens through MHC, thereby activating the TCR pathway to transmit signals to downstream adapter protein molecules; (2) SLP76 activated by adapter protein tyrosine kinase Lck and Zap70, Then phosphorylate HPK1; (3) Activated HPK1 will then phosphorylate the receptor protein SLP-76; (4) The phosphorylation reaction of SLP-76 provides a variety of receptor proteins for the 14-3-3 (TCR pathway inhibitory protein) The protein binding site forms a complex; (5) The SLP-76 phosphorylated complex participates in the down-regulation of the Erk signaling pathway and is connected to the ubiquitination and degradation process of SLP76, resulting in a decrease in the TCR signaling pathway and T cell proliferation.
  • HPK1 can negatively regulate the TCR signaling pathway. Therefore, HPK1 can serve as a new regulatory mechanism for T cell-mediated immune responses and become a new immune and anti-tumor target. HPK1 can interact with many adapter proteins, such as SLP-76 family, CARD11, HIS, HIP-55, GRB2 family, LAT, CRK family, etc., and activate the JNK/SAPK signaling pathway of hematopoietic stem cells, thus negatively affecting the TCR pathway. adjust. Blocking of the Erk MAPK pathway is an inhibitory mechanism that negatively regulates TCR-induced IL-2 gene transcription.
  • HPK1 can interact with many adapter proteins, such as SLP-76 family, CARD11, HIS, HIP-55, GRB2 family, LAT, CRK family, etc., and activate the JNK/SAPK signaling pathway of hematopoietic stem cells, thus negatively affecting the TCR pathway.
  • MAP4K3 is also called GLK kinase, and its biological role is exactly opposite to that of HPK1. GLK can promote the activation of the TCR pathway by binding to downstream adapter proteins.
  • the present invention aims to provide a novel structure of a PROTAC compound with HPK1 inhibition/degradation activity, which has good physical and chemical properties and pharmaceutical properties.
  • the compound of the present invention or its pharmaceutically acceptable salt It has good safety, good efficacy and high bioavailability. Therefore, the compound of the present invention has good application potential in treating diseases mediated by HPK1.
  • the compounds of the present invention also have good performance in HPK1 selectivity.
  • One object of the invention is to provide a series of chimeric compounds.
  • the compounds of the present invention have good HPK1 inhibition/degradation activity and are protein degradation-targeted chimeric compounds that can induce HPK1 degradation, as well as the chimeric compounds and their pharmaceutically acceptable properties.
  • the invention discloses a chimeric compound described in general formula (I):
  • HPK1 ligand is, for example, a HPK1 inhibitor
  • B is a degradation tag, such as an E3 ligase ligand
  • L is the connecting group between B and the HPK1 ligand
  • n is the number of degradation tags connected to the HPK1 ligand, Choose from 1, 2 or 3.
  • the attachment site of the E3 ligase-binding group, the number of attachments, and the choice of attachment sites on the HPK1 inhibitor will all affect the activity of the chimeric compound.
  • the present invention discloses that the HPK1 ligand includes a moiety of Formula (H-A) or Formula (H-B).
  • the first implementation aspect includes the following implementation options
  • HPK1 ligand includes part of formula (HA) or formula (HB)
  • linking group L part of the chimeric compound is independently connected to R 4 or Cy3;
  • X 0 is C or N, preferably C;
  • R 1a , R 1b , and R 1c are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, Or heteroaryl, each of the -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl groups is optionally Substituted by at least one substituent R 1d ; or
  • R 1f , R 1g , R 1h , R 1i and R 1j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy -C 1-8 alkyl-, -C 2-8 alkene base, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
  • R 2 is hydrogen, halogen, -C 1-8 alkyl, preferably hydrogen
  • R 2a , R 2b , and R 2c are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
  • * 1 refers to the position of attachment to the pyrazole ring, and ** 1 refers to the position of attachment to the backbone (e.g. pyrrolopyridazine);
  • R 4a , R 4b , and R 4c are each independently hydrogen, hydroxyl, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aromatic group, or heteroaryl group, each of the -C 1-8 alkyl group, -C 2-8 alkenyl group, -C 2-8 alkynyl group, cycloalkyl group, heterocyclyl group, aryl group, or heteroaryl group is optional Optionally substituted by at least one substituent R 4e ; or
  • R 4f , R 4g , R 4h , R 4i , and R 4j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, -C 1-8 alkyl-, -C 2-8 Alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
  • * 2 refers to the position of attachment to Cy2, and ** 2 refers to the position of attachment to the backbone (e.g. pyrrolopyridazine);
  • Cy2 is cycloalkylene, heterocyclylene, arylene, or heteroarylene, each of which is optionally substituted by R ;
  • R 6a , R 6b , and R 6c are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, Or heteroaryl, each of the -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl groups is optionally Substituted by at least one substituent R 6e ;
  • R 6f , R 6g , R 6h , R 6i , and R 6j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, -C 1-8 alkyl-, -C 2-8 Alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
  • n 0, 1, 2, 3, or 4, provided that the valence theory has been satisfied (i.e., the resulting valence is chemically possible);
  • L 3 is a single bond, -O- or C 1-8 alkylene
  • Cy3 is cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, each of which is substituted by R 7 and optionally substituted by R 8 ;
  • R 7a , R 7b , and R 7c are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, Or heteroaryl, each of the -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl groups is optionally Substituted by at least one substituent R 7e ; or
  • R 7f , R 7g , R 7h , R 7i , and R 7j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, -C 1-8 alkyl-, -C 2-8 Alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
  • p 0, 1, 2 or 3;
  • X 0 is C and/or L 1 and L 2 are each a single bond.
  • Scheme 2 A compound according to Scheme 1, wherein R 4 is hydrogen, fluorine, amino, cyano, preferably H.
  • Scheme 3 A compound according to scheme 1, wherein R 4 is -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or hetero Aryl, each of the -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl groups is optionally replaced by at least One substituent R 4d substitutes.
  • Scheme 4 A compound according to scheme 3, wherein R 4 is -C 1-6 alkyl or heterocyclyl, each of the -C 1-6 alkyl or heterocyclyl is optionally substituted by at least one substituent R 4d .
  • Scheme 6 Compounds according to Scheme 5, wherein R 4d is hydrogen, F, Cl, -C 1-4 alkyl, OH, C 3-6 cycloalkyl, monocyclic ring 4 containing an oxygen heteroatom as a ring member, 5- or 6-membered saturated heterocyclyl, or -NR 4f R 4g , each of the -C 1-4 alkyl, cycloalkyl or heterocyclyl is optionally replaced by at least one member selected from halogen, -C 1-4 alkyl group, -OR 4i , or -NR 4i R 4j substituents, wherein R 4f , R 4g , R 4h , R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-4 alkyl.
  • Scheme 7 A compound according to scheme 6, wherein R 4d is hydrogen; F; OH; methyl, ethyl, isopropyl, each of which is optionally substituted by one OH; cyclopropyl; oxetanyl; or -NR 4f R 4g .
  • Scheme 8 A compound according to any one of scheme 3 to scheme 7, wherein R 4 is -C 1-6 alkyl (such as methyl, ethyl, isopropyl, isopentyl, preferably methyl or ethyl) , which is optionally substituted by 1, 2 or 3 F (preferably 1 or 2 F), or 1 -NR 4f R 4g , where R 4f and R 4g are each independently hydrogen, methyl or ethyl, Methyl is preferred; preferably, R 4 is unsubstituted -C 1-6 alkyl.
  • R 4 is -C 1-6 alkyl (such as methyl, ethyl, isopropyl, isopentyl, preferably methyl or ethyl) , which is optionally substituted by 1, 2 or 3 F (preferably 1 or 2 F), or 1 -NR 4f R 4g , where R 4f and R 4g are each independently hydrogen, methyl or ethyl, Methyl is preferred
  • Scheme 9 Compounds according to scheme 8, wherein R 4 is methyl, ethyl, isopropyl, CHF 2 , CHF 3 , Methyl or ethyl is preferred.
  • Scheme 10 A compound according to any one of scheme 3 to scheme 7, wherein R 4 is a monocyclic 4, 5, 6 or 7-membered (preferably 4, 5 or 6-membered, more preferably 4 or 5 membered) heterocyclyl, preferably monocyclic 4, 5, 6 or 7 membered (preferably 4, 5 or 6 membered, more preferably 4 or 5 membered) saturated heterocyclyl, preferably the heterocyclyl is unsubstituted of.
  • R 4 is a monocyclic 4, 5, 6 or 7-membered (preferably 4, 5 or 6-membered, more preferably 4 or 5 membered) heterocyclyl, preferably monocyclic 4, 5, 6 or 7 membered (preferably 4, 5 or 6 membered, more preferably 4 or 5 membered) saturated heterocyclyl, preferably the heterocyclyl is unsubstituted of.
  • Scheme 11 Compounds according to Scheme 10, wherein R 4 is (For example preferred ),or More preferred (For example ).
  • Scheme 12 A compound according to any one of scheme 3 to scheme 7, wherein R4 is a nitrogen heteroatom and optionally one further heteroatom selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as
  • the monocyclic 4-, 5-, 6- or 7-membered (preferably 5- or 6-membered, more preferably 6-membered) heterocyclic group of the ring member preferably contains one nitrogen heteroatom and optionally one other selected from nitrogen or oxygen.
  • the heteroatom is a monocyclic 4-, 5-, 6- or 7-membered (preferably 5- or 6-membered, more preferably 6-membered) saturated heterocyclic group (preferably pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or oxaza Heterocycloheptyl, more preferably piperidinyl), preferably the heterocyclyl is substituted by at least one substituent R 4d , more preferably the heterocyclyl is substituted by at least one substituent R 4d on the nitrogen ring atom .
  • Scheme 13 A compound according to scheme 12, wherein R4 is selected from:
  • Scheme 14 A compound according to Scheme 12 or Scheme 13, wherein R 4d is selected from hydrogen, -C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, monocyclic ring 4, 5 or 6-membered saturated heterocyclyl group, the -C 1-4 alkyl group is optionally substituted by at least one hydroxyl group,
  • R 4d is hydrogen, methyl or ethyl, each optionally substituted by one OH; cyclopropyl; or oxetanyl;
  • R 4d is hydrogen, methyl, ethyl or oxetanyl.
  • Scheme 15 A compound according to Scheme 12, wherein R 4 is:
  • Scheme 16 A compound according to any one of schemes 3 to 7, wherein R 4 is a nitrogen heteroatom and 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur.
  • R 4 is a nitrogen heteroatom and 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur.
  • a bicyclic 7- to 12-membered heterocyclyl group whose atoms serve as one or more ring members, and the heterocyclyl group is optionally substituted on the nitrogen ring atom by at least one substituent R 4e .
  • Scheme 17 A compound according to scheme 16, wherein R 4e is hydrogen, -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl).
  • Scheme 18 A compound according to scheme 16 or scheme 17, wherein said heterocyclyl is a bicyclic bridged 7 to 12 membered heterocyclyl.
  • Scheme 19 Compound according to scheme 18, wherein said heterocyclyl is azabicyclo[3.2.1]octane, which contains 0 or 1 additional nitrogen or oxygen atoms as ring members.
  • Scheme 20 Compounds according to scheme 16 or scheme 17, wherein R 4 is More preferred
  • Scheme 21 A compound according to scheme 16 or scheme 17, wherein said heterocyclyl is a bicyclic spiro 7 to 12 membered heterocyclyl.
  • Scheme 22 A compound according to scheme 21, wherein the heterocyclyl group is azaspiro[3.3]heptane, azaspiro[3.5]nonane, azaspiro[3.4]octane, azaspiro[5.5]ten Monoalkane, or azaspiro[4.5]decane, each of which contains 0 or 1 additional nitrogen or oxygen atoms as ring members.
  • Scheme 24 A compound according to any one of schemes 3 to 7, wherein R 4 is optionally substituted by halogen, oxo, -C 1-8 alkyl, -OR 4f , or -NR 4f R 4g Cycloalkyl, wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl.
  • Scheme 25 Compounds according to scheme 16 or scheme 17, wherein R 4 is cyclopropyl, cyclobutyl optionally substituted by -C 1-4 alkyl (preferably methyl), OH, or -NR 4f R 4g , cyclopentyl or cyclohexyl, wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-6 alkyl (preferably -C 1-4 alkyl, more preferably methyl or ethyl).
  • R 1 is H
  • R 3 is H
  • X is C
  • L 1 is a single bond
  • R 4 is H, -C 1-6 alkyl, or heterocyclyl, each of which -C 1-6 alkyl or heterocyclyl is optionally substituted with at least one substituent R 4d ;
  • R 4d is hydrogen, halogen, -C 1-8 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, -OR 4f , or -NR 4f R 4g , the -C 1-8 alkyl, cycloalkyl or heterocycle
  • the groups are each optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8 alkyl, -OR 4i , wherein R 4f , R 4g and R 4i are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl .
  • Scheme 28 A compound according to Scheme 27, wherein R 4d is hydrogen, F, Cl, -C 1-4 alkyl, OH, C 3-6 cycloalkyl, monocyclic ring 4 containing an oxygen heteroatom as a ring member, 5- or 6-membered saturated heterocyclyl, or -NR 4f R 4g , the -C 1-4 alkyl group is optionally substituted by at least one OH, wherein R 4f and R 4g are each independently -C 1-4 alkyl base.
  • Scheme 29 A compound according to scheme 27 or scheme 28, wherein R 4d is hydrogen, F; OH; methyl or ethyl, each of which is optionally substituted by one OH; cyclopropyl; or oxetanyl, Preference is given to methyl, ethyl or oxetanyl.
  • Scheme 30 A compound according to any one of scheme 27 to scheme 29, wherein R 4 is -C 1-6 alkyl (preferably methyl, ethyl, isopropyl, isopentyl, more preferably methyl or ethyl ), which is optionally substituted by 1 or 2 F, or 1 -NR 4f R 4g , wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen, methyl or ethyl, preferably methyl; preferably, R 4 is unsubstituted -C 1-6 alkyl.
  • R 4 is -C 1-6 alkyl (preferably methyl, ethyl, isopropyl, isopentyl, more preferably methyl or ethyl ), which is optionally substituted by 1 or 2 F, or 1 -NR 4f R 4g , wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen, methyl or ethyl, preferably methyl; preferably, R 4 is unsubstituted -C 1-6
  • Scheme 31 Compounds according to Scheme 30, wherein R 4 is methyl, ethyl, CHF 2 , A methyl group or an ethyl group is preferred, and a methyl group is more preferred.
  • Scheme 32 A compound according to scheme 27 or scheme 28, wherein R 4 is a monocyclic 4, 5, 6 or 7-membered (preferably 4, 5 or 6-membered, more preferably 4 or 5-membered) containing one oxygen heteroatom as a ring member. ) Heterocyclyl group, preferably a monocyclic 4, 5, 6 or 7-membered (preferably 4, 5 or 6-membered, more preferably 4 or 5-membered) saturated heterocyclyl group, preferably the heterocyclic group is unsubstituted.
  • Scheme 33 Compounds according to Scheme 32, wherein R 4 is (For example ),or More preferred (Preferred ), more preferably (Preferred ).
  • Scheme 34 A compound according to scheme 27 or scheme 28, wherein R 4 is a monocyclic 4-, 5-, 6- or 7-membered (preferably 5 or 6-membered, more preferably 6-membered) saturated heterocycle containing one nitrogen heteroatom as a ring member. group (preferably pyrrolidinyl, piperidinyl or piperazinyl, more preferably piperidinyl), preferably the heterocyclic group is substituted by at least one substituent R 4d , more preferably the heterocyclic group has a nitrogen ring atom is substituted by at least one substituent R 4d .
  • R 4 is a monocyclic 4-, 5-, 6- or 7-membered (preferably 5 or 6-membered, more preferably 6-membered) saturated heterocycle containing one nitrogen heteroatom as a ring member. group (preferably pyrrolidinyl, piperidinyl or piperazinyl, more preferably piperidinyl), preferably the heterocyclic group is substituted by at least one substituent R 4d
  • Scheme 35 A compound according to scheme 34, wherein R4 is selected from:
  • Scheme 36 A compound according to Scheme 34 or Scheme 35, wherein R 4d is selected from hydrogen, -C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, monocyclic ring 4, 5 or 6-membered saturated heterocyclyl group, the -C 1-4 alkyl group is optionally substituted by at least one hydroxyl group,
  • R 4d is hydrogen, methyl or ethyl, each optionally substituted by one OH; cyclopropyl; or oxetanyl;
  • R 4d is hydrogen, methyl, ethyl or oxetanyl, even more preferably methyl or ethyl.
  • Scheme 38 The compound according to any one of schemes 27 to 29, wherein R 4 is a bicyclic bridged 7 to 12-membered heterocyclyl group or a bicyclic spiro 7 to 12-membered heterocyclyl group containing one nitrogen heteroatom, the heterocyclic group The group is optionally substituted on the nitrogen ring atom by at least one substituent R 4e ; and
  • R 4e is hydrogen, -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl).
  • Scheme 39 A compound according to Scheme 38, wherein the bridged heterocyclyl is azabicyclo[3.2.1]octane, which is optionally substituted on the nitrogen ring atom by hydrogen or a -C 1-6 alkyl group, Preferably More preferred
  • Scheme 40 A compound according to Scheme 38, wherein said spiroheterocyclyl is azaspiro[3.3]heptane, azaspiro[3.5]nonane, azaspiro[3.4]octane, azaspiro[5.5] Undecane, or azaspiro[4.5]decane, each of which is optionally substituted on the nitrogen ring atom by hydrogen or a -C 1-6 alkyl group, preferably
  • Scheme 41 A compound according to any one of schemes 1 to 40, wherein:
  • R 1 is H
  • R 3 is H
  • X is C
  • L 1 is a single bond
  • R 4 is selected from: H; unsubstituted -C 1-6 alkyl; unsubstituted 4, 5 or 6-membered (preferably 4 or 5-membered) saturated monocyclic heterocyclyl containing an oxygen heteroatom as a ring member; A 5- or 6-membered (preferably 6-membered) saturated monocyclic heterocyclyl group (preferably pyrrolidinyl, piperidinyl or piperazinyl, more preferably piperidinyl) containing one nitrogen heteroatom as a ring member, the heterocyclic group Substituted on the nitrogen ring atom by at least one substituent R 4d ; and a bicyclic bridged 7 to 12-membered heterocyclyl group containing one nitrogen heteroatom, which heterocyclyl is optionally substituted on the nitrogen ring atom by at least one substituent R 4d; 4e replaced;
  • R 4d is hydrogen, unsubstituted -C 1-8 alkyl, or unsubstituted 4-, 5-, or 6-membered saturated monocyclic heterocyclyl containing an oxygen heteroatom as a ring member;
  • R 4e is hydrogen, -C 1-8 alkyl.
  • Scheme 42 A compound according to scheme 41, wherein R 4d is hydrogen-C 1-4 alkyl, preferably hydrogen, methyl, ethyl or oxetanyl; and/or
  • R 4e is hydrogen-C 1-6 alkyl, preferably hydrogen, methyl or ethyl.
  • Scheme 43 A compound according to scheme 41 or scheme 42, wherein:
  • R 4 is selected from: methyl, ethyl; (For example ), preferred (For example ); preferred as well as
  • Azabicyclo[3.2.1]octane which is optionally substituted on the nitrogen ring atom by a -C 1-6 alkyl group, preferably More preferred
  • R 1 is H
  • R 3 is H
  • X is C
  • L 1 is a single bond
  • n 0;
  • R 4 is H, -C 1-6 alkyl, or heterocyclyl optionally substituted by at least one substituent R 4d ;
  • R 4d is hydrogen, -C 1-8 alkyl, or heterocyclyl.
  • Scheme 45 A compound according to Scheme 44, wherein R 4 is hydrogen, methyl or ethyl, preferably methyl or ethyl.
  • Scheme 46 A compound according to Scheme 44, wherein R 4 is a monocyclic 4-, 5- or 6-membered heterocyclyl group containing one oxygen heteroatom as a ring member, preferably a monocyclic 4- or 5-membered heterocyclyl group.
  • Scheme 47 Compounds according to Scheme 46, wherein R 4 is preferred (Preferred More preferred ).
  • Scheme 48 A compound according to Scheme 44, wherein R 4 is a monocyclic 5 to 7-membered heterocyclyl group containing one nitrogen heteroatom as a ring member, preferably a monocyclic 6-membered heterocyclyl group (preferably piperidinyl), said heterocyclic group
  • the ring group is optionally substituted on the nitrogen ring atom by at least one substituent R 4d ;
  • R 4 is
  • Scheme 49 A compound according to Scheme 48, wherein R 4d is hydrogen, -C 1-4 alkyl, or a monocyclic 4-, 5- or 6-membered saturated heterocyclyl group containing one oxygen heteroatom as a ring member;
  • R 4d is hydrogen, methyl, ethyl, or oxetanyl, preferably hydrogen, methyl or ethyl.
  • Scheme 50 A compound according to scheme 48 or scheme 49, wherein R 4 is:
  • Scheme 51 A compound according to scheme 44, wherein R 4 is a bicyclic bridged 7 to 12-membered heterocyclyl group containing one nitrogen heteroatom, which heterocyclyl group is optionally substituted on the nitrogen ring atom by at least one substituent R 4e ;and
  • R 4e is hydrogen, -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl).
  • Scheme 52 Compounds according to scheme 51, wherein R 4 is azabicyclo[3.2.1]octane, which is optionally substituted on the nitrogen ring atom by hydrogen or a -C 1-6 alkyl group, preferably
  • Scheme 53 A compound according to any one of schemes 41 to 44, wherein:
  • R 4 is selected from: methyl, ethyl; preferred preferred More preferred
  • Scheme 54 A compound according to any one of Scheme 1 to Scheme 53, wherein R 4 is as defined in any one of Scheme 1 to Scheme 53),
  • L 2 is a single bond
  • Cy2 is phenylene, pyridylene or pyridinone, preferably phenylene or pyridylene;
  • n 1 or 2;
  • R 6 is at position 3 or 5 relative to the attachment point L 2
  • L 3 is at position 3 or 4 (preferably 4 positions) relative to the attachment point L 2 ;
  • R 6 is halogen, hydroxy, amino, cyano, -C 1-8 alkyl, -CN, nitro, or -OR 6a , which is optionally substituted by at least one substituent R 6d replace;
  • R 6a is -C 1-8 alkyl, which is optionally substituted by at least one substituent R 6e ;
  • R 6d and R 6e are each independently hydroxy, amino, cyano, halogen, -C 1-8 alkyl, or -NR 6f R 6g , the -C 1-8 alkyl is optionally selected from at least one Substituted with substituents of halogen, hydroxyl, amino, cyano, -C 1-8 alkyl-OH, -C 1-8 alkyl, -OR 6i , or -NR 6i R 6j ;
  • R 6f , R 6g , R 6i , and R 6j are each independently hydrogen, or -C 1-8 alkyl.
  • Scheme 55 A compound according to Scheme 54, wherein:
  • the Cy2 is phenylene, which is
  • the Cy2 is pyridylene, which is
  • the Cy2 is pyridinone group, which is
  • Scheme 56 A compound according to scheme 54 or scheme 56, wherein R is selected from the group consisting of groups (1)-(3):
  • Halogen preferably fluorine, chlorine, bromine, more preferably fluorine, chlorine; hydroxyl, amino or cyano group;
  • R 6d preferably -C 1-4 alkyl, such as methyl, ethyl or isopropyl, more preferably methyl or ethyl
  • each R 6d is independently hydroxyl, amino, cyano, halogen (preferably fluorine, chlorine, bromine, more preferably fluorine, chlorine), -OR 6f or -NR 6f R 6g , wherein R 6f and R 6g are each is independently -C 1-6 alkyl (preferably -C 1-4 alkyl, such as methyl, ethyl or isopropyl, more preferably methyl or ethyl); preferably, each R 6d is independently F or -N(CH 3 ) 2 ;
  • R 6a is -C 1-6 alkyl optionally substituted by at least one substituent R 6e (preferably -C 1-4 alkyl, such as methyl, ethyl or isopropyl , more preferably methyl or ethyl), R 6e is halogen (preferably fluorine, chlorine, bromine, more preferably fluorine, chlorine), hydroxyl or amino; preferably, R 6e is fluorine;
  • R 6 is selected from groups of said groups (1) to (3), Cy2 is said phenylene group.
  • Scheme 57 A compound according to any one of schemes 54 to 56, wherein R 6 is methyl, ethyl, isopropyl, CF 3 , F, Cl, Preferred are methyl, ethyl, CF 3 , F, More preferably methyl or
  • Scheme 58 A compound according to any one of schemes 1 to 57, wherein L 3 is a single bond, -O- or C 1-3 alkylene (e.g., -CH 2 -, -CH 2 CH 2 - or - CH(CH 3 )-), preferably a single bond, -O-, -CH 2 -, more preferably a single bond.
  • L 3 is a single bond, -O- or C 1-3 alkylene (e.g., -CH 2 -, -CH 2 CH 2 - or - CH(CH 3 )-), preferably a single bond, -O-, -CH 2 -, more preferably a single bond.
  • Scheme 59 The compound according to any one of scheme 1 to scheme 58, wherein Cy3 is C 3-12 cycloalkyl, C 3-12 heterocyclyl, C 4-5 aryl, benzene ring , C 7-12 Aryl, C 4-5 heteroaryl, C 6 heteroaryl or C 7-12 heteroaryl, each of which is substituted by R 7 and optionally R 8 .
  • Scheme 60 A compound according to Scheme 59, wherein Cy3 is a monocyclic 3, 4, 5, 6, or 7-membered cycloalkyl group, preferably
  • Scheme 61 A compound according to Scheme 59, wherein Cy3 is a monocyclic 3, 4, 5, 6, or 7-membered heterocyclyl, or a bicyclic 5 to 12-membered heterocyclyl, each of which contains one or two independently selected from Heteroatoms in nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as one or more ring members.
  • Scheme 62 A compound according to Scheme 61, wherein Cy3 is a monocyclic 3, 4, 5, 6, or 7-membered heterocyclyl group containing one or two nitrogen atoms or 1 oxygen atom as one or more ring members.
  • Scheme 63 Compounds according to scheme 61 or scheme 62, wherein Cy3 is a monocyclic ring 3, 4, 5, 6, or containing 0, 1 or 2 nitrogen atoms and 0 or 1 oxygen atoms as one or more ring members. 7-membered heterocyclyl, preferably ).
  • Scheme 64 Compounds according to scheme 61, wherein Cy3 is a monocyclic 3, 4, 5, 6, or 7-membered heterocyclic compound containing 0, 1, or 2 nitrogen atoms and 0 or 1 oxygen atoms as one or more ring members. Cyclic groups, or monocyclic 3, 4, 5, 6, or 7-membered heterocyclyl groups containing as ring members 1 or 2 heteroatoms independently selected from optionally oxidized sulfur, preferably More preferred
  • Scheme 65 Compounds according to Scheme 61, wherein Cy3 is a bicyclic 5 to 12 membered heterocyclyl group containing 0, 1 or 2 nitrogen atoms and 0 or 1 oxygen atoms as one or more ring members, preferably
  • Scheme 66 Compounds according to scheme 59, wherein Cy3 is a monocyclic 4, 5 or 7 membered heteroaryl or a bicyclic 7 to 12 membered heteroaryl, each of which contains one or two independently selected from nitrogen, oxygen or optionally Heteroatom in oxidized sulfur.
  • Scheme 67 A compound according to any one of Schemes 59 to Scheme 66, wherein Cy3 is substituted by R7 and optionally R8 , and p is 0 or 1.
  • Scheme 68 A compound according to any one of schemes 59 to 67, wherein R 7 is hydrogen, -C 1-8 alkyl, heterocyclyl, -NR 7a R 7b or -OR 7a , said -C 1- 8Alkyl or heterocyclyl is optionally substituted by one R 7d ,
  • R 7d is -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl), cycloalkyl (preferably C 3-6 cycloalkyl , more preferably cyclopropyl) or -OR 7f , the -C 1-8 alkyl or cycloalkyl group is optionally substituted by at least one substituent selected from halogen, -OR 7i , or -NR 7i R 7j ;
  • R 7a or R 7b is hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl);
  • R 7f , R 7i and R 7j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl).
  • Scheme 69 A compound according to any one of schemes 59 to 67, wherein R 7 is hydrogen, -C 1-8 alkyl, heterocyclyl, -NR 7a R 7b or -OR 7a , said -C 1- 8Alkyl or heterocyclyl is optionally substituted by one R 7d ,
  • R 7d is -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl), cycloalkyl (preferably C 3-6 cycloalkyl , more preferably cyclopropyl), -OR 7f , -NR 7f R 7g , or a monocyclic 4, 5 or 6-membered saturated heterocyclyl group containing an oxygen heteroatom as a ring atom, the -C 1-8 alkyl group , or cycloalkyl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -OR 7i , or -NR 7i R 7j ;
  • R 7a or R 7b is hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl);
  • R 7f , R 7g , R 7i and R 7j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) ).
  • Scheme 70 A compound according to any one of scheme 59 to scheme 69, wherein R 7 is -OR 7a , wherein R 7a is hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl ethyl, isopropyl or n-propyl).
  • Scheme 71 A compound according to any one of scheme 59 to scheme 69, wherein R 7 is -NR 7a R 7b , wherein R 7a and R 7b are independently selected from hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably -C 1 -6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl).
  • Scheme 72 A compound according to any one of scheme 59 to scheme 69, wherein R 7 is -C 1-8 alkyl optionally substituted by one R 7d , wherein R 7d is -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl), cycloalkyl (preferably C 3-6 cycloalkyl, more preferably cyclopropyl) or -OR 7f , where R 7f is hydrogen, -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl).
  • Scheme 73 A compound according to any one of scheme 59 to scheme 69, wherein R 7 is -C 1-8 alkyl optionally substituted by one R 7d , wherein R 7d is -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl), cycloalkyl (preferably C 3-6 cycloalkyl, more preferably cyclopropyl), -OR 7f , - NR 7f R 7g , or a monocyclic 4, 5 or 6-membered saturated heterocyclic group containing one oxygen heteroatom as a ring atom, wherein R 7f and R 7g are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl (preferably - C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl).
  • Scheme 74 A compound according to Scheme 72 or Scheme 73, wherein R 7 is methyl, cyclopropylmethyl, or hydroxyethyl, preferably methyl.
  • Scheme 75 A compound according to scheme 72 or scheme 73, wherein R 7 is methyl, ethyl, cyclopropylmethyl, hydroxyethyl, Methyl or ethyl is preferred.
  • Scheme 76 A compound according to any one of schemes 59 to 69, wherein R 7 is heterocyclyl optionally substituted by one R 7d ,
  • R 7d is -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl), the -C 1-8 alkyl optionally Substituted with at least one substituent selected from halogen, -OR 7i , or -NR 7i R 7j , where R 7i and R 7j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl , more preferably methyl).
  • Scheme 77 A compound according to scheme 76, wherein said heterocyclyl is a monocyclic 5- or 6-membered monocyclic ring containing one or two heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as one or more ring members. Heterocyclyl.
  • Scheme 78 A compound according to scheme 77, wherein said heterocyclyl is a monocyclic 6-membered heterocyclyl containing one nitrogen or oxygen as a ring member.
  • Scheme 79 A compound according to Scheme 77, wherein said heterocyclyl is piperidinyl or tetrahydropyranyl.
  • Scheme 80 Compounds according to scheme 68 or scheme 69, wherein R 7 is
  • Methyl is preferred.
  • Scheme 81 Compounds according to Scheme 68 or Scheme 69, wherein R 7 is ethyl or Ethyl is preferred.
  • Scheme 82 A compound according to any one of schemes 67 to 81, wherein p is 0.
  • Scheme 83 A compound according to any one of Scheme 67 to Scheme 81, wherein p is 1, and
  • R 8 is -C 1-8 alkyl, oxo, -CN, -OR 7a , -NR 7a R 7b or -CONR 7a R 7b , the -C 1-8 alkyl optionally substituted by one R 7d , where R 7d is -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl), cycloalkyl (preferably C 3-6 cycloalkyl group, more preferably cyclopropyl) or -OR 7f , the -C 1-8 alkyl or cycloalkyl group is optionally substituted by at least one substituent selected from halogen, -OR 7i , or -NR 7i R 7j replace;
  • R 7a and R 7b are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl), and the -C 1-8 alkyl is optionally substituted by at least one substituent R 7e ,
  • R 7e is phenyl, heteroaryl, heterocyclyl, each of the heterocyclyl, phenyl, or heteroaryl is optionally replaced by at least one member selected from the group consisting of halogen, -C 1-8 alkyl, -OR 7i , or -NR 7i R 7j substituent substitution,
  • R 7f , R 7i and R 7j are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl).
  • Scheme 84 A compound according to Scheme 83, wherein p is 1, and R is -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl ).
  • Scheme 85 Compounds according to Scheme 83, wherein p is 1, and R 8 is -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl ), and the alkyl group is substituted by at least one substituent selected from halogen, -OR 7i , or -NR 7i R 7j , where R 7i and R 7j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl (Preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl).
  • Scheme 86 A compound according to scheme 83, wherein p is 1, and
  • R 8 is -OR 7a , wherein R 7a is hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl).
  • Scheme 87 A compound according to Scheme 83, wherein p is 1, and
  • R 8 is -NR 7a R 7b , wherein R 7a and R 7b are independently selected from hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl).
  • Scheme 88 A compound according to Scheme 83, wherein p is 1, and
  • R 8 is - CONR 7a R 7b ,
  • R 7a is hydrogen
  • R 7b is -C 1-8 alkyl optionally substituted by at least one substituent R 7e (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl),
  • R 7e is phenyl, heteroaryl (preferably a 5- or 6-membered heteroaryl group containing one or two nitrogens as one or more ring members, more preferably pyridyl or pyrimidinyl), heterocyclyl (preferably a monocyclic 4 , 5, 6, or 7-membered heterocyclyl or bicyclic 7 to 12-membered heterocyclyl, each of which contains one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur, more preferably piperidinyl or piperazinyl), each of the heterocyclyl, phenyl, or heteroaryl groups is optionally substituted by at least one selected from halogen, -C 1-8 alkyl, -OR 7i , or -NR 7i R 7j base substitution,
  • R 7i and R 7j are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl).
  • Scheme 90 The compound according to any one of scheme 54 to scheme 89, wherein, when m ⁇ 1 and p ⁇ 1, R 6 and R 8 form a ring, and the ring contains 1 nitrogen atom and 0 additional 4-, 5-, 6-, 7-, or 8-membered rings of heteroatoms (for example, azetidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyrrole, pyridine, pyridone, piperidinyl, and azepanyl), The ring is optionally substituted with at least one substituent R 7e .
  • R 7e substituent
  • Scheme 91 The compound according to any one of scheme 54 to scheme 89, wherein, when m ⁇ 1 and p ⁇ 1, the ring formed by R 6 and R 8 contains 1 nitrogen atom and 1 additional nitrogen or A 4-, 5-, 6-, 7-, or 8-membered ring in which an oxygen heteroatom is a ring member (e.g., morpholinyl, piperazinyl, ), said ring is optionally substituted by at least one substituent R 7e .
  • a ring member e.g., morpholinyl, piperazinyl,
  • Scheme 92 A compound according to any one of scheme 90 to scheme 91, wherein R 7e is amino, -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl), -OR 7f , -NR 7f R 7g , the -C 1-8 alkyl group is optionally substituted by at least one substituent selected from halogen, -NR 7i R 7j , or cycloalkyl, wherein R 7f , R 7g , R 7i and R 7j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl), or C 1-8 alkoxy-C 1-8 alkyl-( Methoxy-C 1-6 alkyl- is preferred, methoxy-ethyl- is more preferred).
  • Scheme 93 Compounds according to Scheme 92, wherein R 7e is methoxy, methoxy-ethoxy-, -NH 2 , -N(CH 3 ) 2 , -NH(CH 3 ), hydroxy, amino, methyl base, ethyl, N(CH 3 ) 2 -(CH 2 ) 2 -, or cyclopropyl-CH 2 -.
  • Scheme 94 A compound according to scheme 91, wherein m is 1 or 2 and p is 1.
  • R 6 is H, or -C 1-4 alkyl (such as methyl or ethyl, preferably methyl);
  • R 7 is hydrogen, -C 1-4 alkyl (eg methyl or ethyl, preferably methyl).
  • Scheme 96 A compound according to Scheme 95, wherein Partly (include preferred ), (include preferred ).
  • Scheme 97 A compound according to any one of schemes 1 to 59, wherein:
  • L 3 is a single bond
  • Cy3 is a monocyclic 3, 4, 5, 6 or 7-membered cycloalkyl group containing 0, 1 or 2 nitrogen atoms and 0 or 1 oxygen atoms as one or more ring members.
  • p is 0 or 1;
  • R 7 is hydrogen, -C 1-6 alkyl, or -NR 7a R 7b , the -C 1-6 alkyl optionally substituted by one R 7d ,
  • R 7d is -OR 7f , -NR 7f R 7g , or a monocyclic 4-, 5-, or 6-membered saturated heterocyclyl group containing an oxygen heteroatom as a ring atom;
  • R6 and R8 form a 4, 5, 6, 7 or 8 membered ring containing 1 nitrogen atom and 1 additional nitrogen or oxygen heteroatom as ring members (For example, morpholinyl, piperazinyl, ), the ring is optionally substituted by at least one substituent R 7e ;
  • R 7e is amino, -C 1-6 alkyl (preferably -C 1-4 alkyl, more preferably methyl or ethyl), -OR 7f , -NR 7f R 7g , the -C 1-6 alkyl optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -NR 7i R 7j , or cycloalkyl, and
  • R 7a , R 7b , R 7f , R 7g , R 7i and R 7j are each independently hydrogen, -C 1-6 alkyl (preferably -C 1-4 alkyl, more preferably methyl), or C 1- 6Alkoxy -C 1-6 alkyl-(preferably methoxy-C 1-4 alkyl-, more preferably methoxy-ethyl-), preferably hydrogen or -C 1-4 alkyl (more preferably methyl).
  • Scheme 98 A compound according to Scheme 97, Cy3 selected from: Monocyclic 3, 4, 5, 6, or 7-membered heterocyclyl groups containing as one or more ring members one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or optionally oxidized sulfur, preferably preferred More preferred
  • Scheme 99 A compound according to scheme 97 or scheme 98, wherein R 7 is selected from:
  • R 7a and R 7b are independently selected from hydrogen or -C 1-4 alkyl (preferably methyl, ethyl);
  • R 7d is -OR 7f , -NR 7f R 7g , or a monocyclic 4, 5 or 6-membered saturated ring containing an oxygen heteroatom as a ring atom Heterocyclyl (preferred ), wherein R 7f and R 7g are each independently hydrogen, -C 1-4 alkyl (preferably methyl, ethyl);
  • R 7 is H, methyl, ethyl, hydroxyethyl, More preferably R 7 is hydrogen, methyl, ethyl or
  • Scheme 100 A compound according to Scheme 97, wherein Partly
  • R 6 is H, or -C 1-4 alkyl (such as methyl or ethyl, preferably methyl);
  • R 7 is hydrogen, -C 1-4 alkyl (such as methyl or ethyl, preferably methyl);
  • the present invention provides the HPK1 ligand compound described above, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, and the HPK1 ligand compound is selected from the HPK1 ligand exemplary compounds disclosed herein, as shown in Table 1 below:
  • the linking group L part of the chimeric compound is independently connected to the R 4 or Cy3 position of the HPK1 ligand compound (as shown in the example HPK1 ligand compound in Table 1 above). It can be carried out on the R 4 or Cy3 position of the example HPK1 ligand compound. connect. The connection can also be formed by replacing a substituent (such as methyl, ethyl, propyl, hydroxyethyl, etc.) on R 4 or Cy3 on the exemplary HPK1 ligand compound. like:
  • HPK1 ligands include the following structures:
  • HPK1 ligands include moieties of formula (H-1) or (H-2)
  • X 0 is CH or N, preferably CH;
  • X is CH or N
  • n 0, 1 or 2;
  • R 6 is halogen, hydroxy, amino, cyano, -C 1-8 alkyl, -CN, nitro, or -OR 6a , the -C 1-8 alkyl is optionally substituted by at least one substituent R 6d replace;
  • R 6a is -C 1-8 alkyl, which is optionally substituted by at least one substituent R 6e ;
  • R 6d and R 6e are each independently hydroxy, amino, cyano, halogen, -C 1-8 alkyl, or -NR 6f R 6g , the -C 1-8 alkyl is optionally selected from at least one Substituted with substituents of halogen, hydroxyl, amino, cyano, -C 1-8 alkyl-OH, -C 1-8 alkyl, -OR 6i , or -NR 6i R 6j ;
  • R 6f , R 6g , R 6i , and R 6j are each independently hydrogen, or -C 1-8 alkyl.
  • the HPK1 ligand is selected from:
  • B is a degradation label
  • B is a group that binds an E3 ligase, wherein the E3 ligase is selected from the group consisting of von Hippel-Lindau (VHL), Cereblon, XIAP, E3A, MDM2, Anaphase Promoting Complex (APC), UBR5 (EDD1 ), SOCS/BC-box/eloBC/CUL5/RING, LNXp80, CBX4, CBLL1, HACE1, HECTD1, HECTD2, HECTD3, HECW1, HECW2, HERC1, HERC2, HERC3, HERC4, HUWE1, ITCH, NEDD4, NEDD4L, PPIL2, PRPF19, PIAS1, PIAS2, PIAS3, PIAS4, RANBP2, RNF4, RBX1, SMURF1, SMURF2, STUB1, TOPORS, TRIP12, UBE3A, UBE3B, UBE3C, UBE4A, UBE4B, UBOX
  • the B is a group that binds to an E3 ligase selected from VHL, Cereblon, MDM2 or cIAP.
  • Each G is independently selected from CR C2 RC3 , NR C2 , CO, SO 2 ;
  • Y is selected from non-existence, NH
  • s is selected from 0, 1 or 2;
  • Each W 1 , W 2 , W 3 , W 4 , and W 5 are independently selected from N or CR C4 ;
  • Each X 1 is independently selected from O or S;
  • Each V 2 is independently selected from CR C2 RC3 , NR C2 , O or S;
  • Each Z is independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, amino, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, Heteroaryl, each of the -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl groups is optionally R C5 substitution;
  • RC1 , RC2 , RC3 , RC4 , RC5 are selected from hydrogen, carboxyl group, cyano group, nitro group, halogen atom, -C 1-8 alkyl group, -C 2-8 alkenyl group, -C 2-8 Alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR C6 , -SO 2 R C6 , -SO 2 NR C6 R C7 , -COR C6 , -CO 2 R C6 , -CONR C6 R C7 , -POR C6 R C7 , -NR C6 R C7 , -NR C6 COR C7 , -NR C6 CONR C7 R C8 , -NR C6 CO 2 R C7 , -NR C6 SO 2 NR C7 R C8 , -NR C6 SO 2 R C7 , each of the -C 1-8 alkyl
  • RC6 , RC7 , RC8 , RC9 are selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, amino, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, hetero Cyclic group, aryl group, heteroaryl group.
  • G is selected from CH 2 , CO, SO 2 , NH or NC 1-6 alkyl
  • X 1 is selected from O or S
  • V 2 is selected from NH, NC 1-6 alkyl, NC 6-10 aryl, N-3-10 membered heterocyclyl, N-5-10 membered heteroaryl, NC 3-10 cycloalkyl, O or S;
  • Z is selected from C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, halogen or hydrogen;
  • R C1 is selected from hydrogen, C 1-3 alkyl, hydroxyl or -CH 2 -3-10 membered heterocyclyl;
  • W 1 , W 2 , W 3 , W 4 , W 5 are independently selected from N or -CR C4 , and each RC C4 is independently selected from hydrogen, halogen, C 1-3 alkyl, halogenated C 1-3 alkyl, hydroxyl, deuterated C 1-3 alkyl, Preferably, W 1 , W 2 , W 3 , W 4 and W 5 are selected from -CR C4 , and R C4 is selected from hydrogen, halogen (fluorine, chlorine), methyl,
  • the B is selected from:
  • the B is selected from:
  • V 1 is selected from absent, -O-, -CH 2 -, -NH-, preferably absent.
  • V 3 is each independently selected from absence, NH, O, S, SO, SO 2 , SO 2 NR h6 , SR h6 , -R h6 CO-, -COR h6 -, CO, CO 2 , C(O)NR h6 , C(O)NR h6 R h6 , C(S)NR h6 , NR h6 , NR h6 CO, R h6 NR h6 CO, NR h6 CONR h7 , -C 1-8 alkylene, -C 2-8 Alkenylene, -C 2-8 alkynylene, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, the -C 1-8 alkylene, -C 2-8 alkenylene, - Each of C 2-8 alkynylene, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is optionally substituted by one or more R h8 ;
  • R H1 is independently selected from amino, NR h6 R h7 , aryl, and heteroaryl, and each of the aryl and heteroaryl groups is optionally substituted by one or more R h8 ;
  • R h is selected from hydrogen, halogen, C 1-8 alkyl,
  • R h1 and R h3 are independently selected from hydrogen, NR h6 R h7 , -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, C 3-9 cycloalkyl, C 3 -9 heterocyclyl group, the -C 1-8 alkyl group, -C 2-8 alkenyl group, -C 2-8 alkynyl group, C 3-9 cycloalkyl group, and C 3-9 heterocyclyl group are each optional The selected one is replaced by one or more R h9 ;
  • R h2 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, nitro, cyano, amino, hydroxyl, carboxyl, nitro, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR C6 , -SO 2 R h6 , -SO 2 NR h6 R h7 , -COR h6 , -CO 2 R h6 , -CONR h6 R h7 , -POR h6 R h7 , -NR h6 R h7 , -NR h6 COR h7 , -NR h6 CONR h7 R h8 , -NR h6 CO 2 R h7 , -NR h6 SO 2 NR h7 R h8 , -NR h6 SO 2 R h7
  • q 1 or 2;
  • R h4 , R h5 , R h6 and R h7 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, nitro, cyano, amino, hydroxyl, carboxyl, nitro, -C 1-8 alkyl, -C(O)R h12 , the -C 1-8 alkyl group is optionally substituted by one or more R h11 ;
  • R h8 , R h9 , R h10 , and R h11 are independently selected from hydrogen, deuterium, CN, halogen, carbonyl, nitro, cyano, amino, hydroxyl, carboxyl, nitro, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl.
  • R h12 is selected from C 3-9 cycloalkyl, which is optionally substituted by CN, halogen , nitro, cyano, amino, hydroxyl, carboxyl, nitro, -C 1-3 alkyl base substitution.
  • V 4 is independently selected from absence, amino, NR h6 R h7 , aryl, heteroaryl, each of the aryl and heteroaryl is optionally substituted by one or more R h8 ,
  • R h1 and R h3 are independently selected from hydrogen, NR h6 R h7 , -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, C 3-9 cycloalkyl, C 3 -9 heterocyclyl group, the -C 1-8 alkyl group, -C 2-8 alkenyl group, -C 2-8 alkynyl group, C 3-9 cycloalkyl group, and C 3-9 heterocyclyl group are each optional The selected one is replaced by one or more R h9 ;
  • R h2 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, nitro, cyano, amino, hydroxyl, carboxyl, nitro, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR C6 , -SO 2 R h6 , -SO 2 NR h6 R h7 , -COR h6 , -CO 2 R h6 , -CONR h6 R h7 , -POR h6 R h7 , -NR h6 R h7 , -NR h6 COR h7 , -NR h6 CONR h7 R h8 , -NR h6 CO 2 R h7 , -NR h6 SO 2 NR h7 R h8 , -NR h6 SO 2 R h7
  • q 1 or 2;
  • R h4 , R h5 , R h6 and R h7 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, nitro, cyano, amino, hydroxyl, carboxyl, nitro, -C 1-8 alkyl, -C(O)R h12 , the -C 1-8 alkyl group is optionally substituted by one or more R h11 ;
  • R h8 , R h9 , R h10 , and R h11 are independently selected from hydrogen, deuterium, CN, halogen, carbonyl, nitro, cyano, amino, hydroxyl, carboxyl, nitro, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl.
  • R h12 is selected from C 3-9 cycloalkyl, which is optionally substituted by CN, halogen , nitro, cyano, amino, hydroxyl, carboxyl, nitro, -C 1-3 alkyl base substitution.
  • R h1 is selected from one of hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl;
  • R h2 is selected from one of hydrogen, deuterium, halogen, nitro, cyano, amino, hydroxyl, methyl, ethyl, deuterated methyl or halomethyl;
  • R h3 is selected from one of hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl;
  • R h4 is selected from one of hydrogen, deuterium, halogen, nitro, cyano, amino, hydroxyl, methyl, ethyl, deuterated methyl or halomethyl;
  • R h5 is selected from one of hydrogen, deuterium, halogen, nitro, cyano, amino, hydroxyl, methyl, ethyl, deuterated methyl or halomethyl;
  • V 4 selected from
  • -C 1-8 alkyl refers to a straight-chain or branched alkyl group with 1-8 carbons, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, etc.; the halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine and chlorine.
  • the B is selected from:
  • L is the linking group between B and HPK1 ligand.
  • the L is a
  • Each Y 1 , Y 2 , LNK and Y 3 is independently selected from the group consisting of absence, halogen, hydroxyl, amino, O, S, SO, SO 2 , SO 2 NR L1 , CO, CO 2 , C(O)NR L1 , C(S)NR L1 , NR L1 , NR L1 CO, NR L1 CONR L2 , -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocycle base, aryl, heteroaryl, the -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl Each is optionally substituted by one or more R L3 ;
  • R L1 , R L2 , and R L3 are each independently hydrogen, halogen, hydroxyl, amino, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, hetero Cyclic, aryl, or heteroaryl;
  • u is an integer between 1-20.
  • each Y 1 , Y 2 , LNK and Y 3 are independently selected from the group consisting of Absent, halogen, hydroxyl, amino, O, S, SO, SO 2 , SO 2 NR L1 , CO, CO 2 , C(O)NR L1 , C(S)NR L1 , NR L1 , NR L1 CO, NR L1 CONR L2 , -C 1-8 alkyl, C 3-8 monocyclic alkyl, C 3-8 monoheterocycle Base, C 6-10 aryl, C 6-10 heteroaryl, C 4-14 fused cycloalkyl, C 4-14 fused heterocyclyl, C 4-14 bridged cycloalkyl, C 4-14 Bridged heterocyclyl, C 4-14 spirocycloalkyl, C 4-14 spiroheterocyclyl; the -C 1-8 alkyl, C 3-8 monocycloalkyl, C 3-8 monoheterocycle Base, C 6-10
  • R L1 , R L2 , and R L3 are each independently hydrogen, halogen, hydroxyl, amino, -C 1-8 alkyl, C 3-8 monocycloalkyl, C 3-8 monoheterocyclyl, C 4- 14 fused heterocyclyl, C 3-8 monoheterocyclyl, C 4-14 spirocycloalkyl, C 4-14 spiroheterocyclyl;
  • u is an integer between 1-20.
  • LNK is selected from or does not exist
  • Each Y 1 , Y 2 , Y 3 is independently selected from non-existence
  • n is selected from an integer between 0 and 8;
  • R L1 is selected from hydrogen, -C 1-8 alkyl
  • u is an integer between 1-20.
  • said L is selected from:
  • L is selected from
  • the present invention provides the above-described chimeric compound, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, and the chimeric compound is selected from the exemplary chimeric compounds disclosed herein, as shown in Table 2 below:
  • the present invention also claims a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising any compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof.
  • the pharmaceutical composition may optionally contain one or more pharmaceutical carriers. Any pharmaceutical preparation that is pharmaceutically acceptable.
  • the aforementioned pharmaceutical composition may further comprise one or more second therapeutically active agents.
  • the second therapeutically active agent is antimetabolites, growth factor inhibitors, mitosis inhibitors, anti-tumor hormones, alkylating agents, metals, topoisomerase inhibitors, hormone drugs, immunomodulators, tumor Antibodies or small molecule drugs related to gene suppression, cancer vaccines, immune checkpoints or tumor immunotherapy.
  • the present invention also requires a pharmaceutical preparation containing any compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, and the pharmaceutical preparation may optionally contain one or more pharmaceutical carriers.
  • the stereoisomer of the chimeric compound represented by formula (I) or its pharmaceutically acceptable salt provided by the present invention has excellent HPK1 highly selective inhibitory activity and can treat and/or prevent tumors, immunity, inflammation, etc. related diseases.
  • the present invention provides a method for degrading/inhibiting HPK1 activity, which method includes administering to an individual a compound disclosed herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof, stereoisomers, including a compound of formula (I) or a specific compound exemplified herein. compound.
  • the chimeric compound provided by the present invention has good HPK1 inhibition/degradation activity, good physical and chemical properties and pharmaceutical properties, and has good performance in selectivity. Specifically, it can have good selectivity for HPK1.
  • the compound of the invention or its pharmaceutically acceptable salt has good safety, good efficacy and high bioavailability. Therefore, the compound of the invention has good application potential in treating diseases mediated by HPK1.
  • WO2021057872A1 discloses a PROTAC compound formed of a MAP4Ks family inhibitor and a Cereblon protein ligand. Surprisingly, it was found that the chimeric compounds of the invention show improved HPK1 selectivity.
  • the present invention also claims a method of treating a patient suffering from a disease modulated by HPK1, comprising administering to the subject an effective amount of a compound disclosed in the present invention (such as a chimeric compound consistent with Formula (I) or a specific compound exemplified herein) compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof.
  • a compound disclosed in the present invention such as a chimeric compound consistent with Formula (I) or a specific compound exemplified herein
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof.
  • the present invention also claims a method for inhibiting/degrading HPK1 activity in patients in need of HPK1 activity inhibition, comprising administering to the patient an effective amount of a compound disclosed in the invention (such as a chimeric compound conforming to formula (I) or a specific compound exemplified herein). compound) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof.
  • a compound disclosed in the invention such as a chimeric compound conforming to formula (I) or a specific compound exemplified herein. compound
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof.
  • the present invention also claims protection for any compound described in the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof, or a composition thereof, in the preparation of drugs for the treatment or prevention of related diseases mediated by HPK1.
  • HPK1 has a negative feedback regulatory role in T cell-mediated signaling pathways, so HPK1 inhibitors can be used as immune and anti-tumor drugs in the treatment of cancer or non-cancerous proliferative diseases.
  • the diseases described therein include, but are not limited to, lung cancer, squamous cell carcinoma, bladder cancer, gastric cancer, ovarian cancer, peritoneal cancer, breast cancer, breast duct cancer, head and neck cancer, endometrial cancer, and uterine corpus cancer.
  • rectal cancer liver cancer, kidney cancer, renal pelvis cancer, esophageal cancer, esophageal adenocarcinoma, glioma, prostate cancer, thyroid cancer, female reproductive system cancer, carcinoma in situ, lymphoma, neurofibromatosis, bone cancer, Skin cancer, brain cancer, colon cancer, testicular cancer, gastrointestinal stromal tumor, oral cancer, pharyngeal cancer, multiple myeloma, leukemia, non-Hodgkin lymphoma, colorectal villous adenoma, melanoma, cell tumors and Sarcomas, myelodysplastic syndromes.
  • the present invention also claims a method for preventing and/or treating HPK1-mediated diseases and related diseases, which includes administering to a subject a therapeutically effective amount of a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable amount thereof. Salts, or stereoisomers thereof, or combinations thereof.
  • HPK1-mediated diseases and related diseases are selected from lung cancer, squamous cell carcinoma, bladder cancer, gastric cancer, ovarian cancer, peritoneal cancer, breast cancer, breast ductal cancer, head and neck cancer, endometrial cancer, Uterine cancer, rectal cancer, liver cancer, kidney cancer, renal pelvis cancer, esophageal cancer, esophageal adenocarcinoma, glioma, prostate cancer, thyroid cancer, female reproductive system cancer, carcinoma in situ, lymphoma, neurofibromatosis, Bone cancer, skin cancer, brain cancer, colon cancer, testicular cancer, gastrointestinal stromal tumor, oral cancer, pharyngeal cancer, multiple myeloma, leukemia, non-Hodgkin lymphoma, large intestinal villous adenoma, melanoma, Cell tumors and sarcomas and myelodysplastic syndromes.
  • the present invention also claims a method for treating patients with cancer diseases, which includes administering to the patient an effective amount of a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof, or a combination thereof.
  • the present invention also claims a method for treating patients with cancer diseases, which includes administering to the patient an effective amount of HPK1 inhibitor/degrader (for example, a compound represented by structural formula (I)) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof. body, and an effective amount of a second anti-cancer treatment (e.g., chemotherapeutic agent, targeted therapy agent, radiation, or surgery).
  • HPK1 inhibitor/degrader for example, a compound represented by structural formula (I)
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof for example, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof. body
  • a second anti-cancer treatment e.g., chemotherapeutic agent, targeted therapy agent, radiation, or surgery.
  • the present invention also claims a method for treating cancer patients, which includes administering to a subject an effective amount of HPK1 inhibitor/degrader (for example, a compound represented by structural formula (I)) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof. body, and an effective amount of an immune modulator such as a checkpoint inhibitor (e.g., anti-PD-1 antibody, anti-CTLA4 antibody, or anti-PD-L1 antibody) or tryptophan oxidation inhibitor (e.g., IDO1, IDO2, or TDO2 inhibitors).
  • a checkpoint inhibitor e.g., anti-PD-1 antibody, anti-CTLA4 antibody, or anti-PD-L1 antibody
  • tryptophan oxidation inhibitor e.g., IDO1, IDO2, or TDO2 inhibitors.
  • the present invention further claims a group of chimeric compounds (for example, compounds represented by structural formula (I), or pharmaceutically acceptable salts thereof, or stereoisomers thereof).
  • PD-1 inhibitors such as nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, BMS 936559, MPDL3280A, MSB0010718C or MEDI4736, for the preparation of treatments or preventions caused by HPK1 Application in medicines for mediated related diseases, wherein said diseases include lung cancer, squamous cell carcinoma, bladder cancer, gastric cancer, ovarian cancer, peritoneal cancer, breast cancer, breast ductal cancer, head and neck cancer, and endometrial cancer , uterine cancer, rectal cancer, liver cancer, kidney cancer, renal pelvis cancer, esophageal cancer, esophageal adenocarcinoma, glioma, prostate cancer, thyroid cancer, female reproductive system cancer, carcinoma in situ, lymphoma, neurofibromatosis , bone
  • the compounds described in the present invention are named according to the chemical structural formula. If the naming of the compound does not match the chemical structural formula when representing the same compound, the chemical structural formula shall prevail.
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on a specific atom are replaced by a substituent, which may include deuterium and hydrogen variants, as long as the valence state of the specific atom is normal and the substituted compound is stable of.
  • oxygen it means that two hydrogen atoms are replaced.
  • Oxygen substitution does not occur on aromatic groups.
  • optionally substituted means that it may or may not be substituted. Unless otherwise specified, the type and number of substituents may be arbitrary on the basis of chemical achievability.
  • alkyl refers to a group selected from the group consisting of 1 to 18, such as 1 to 12, further such as 1 to 10, further such as 1 to 8, or 1 to 6, or 1 to 4, or 1 to 3, or 1 to 2) carbon atoms in straight-chain and branched-chain saturated hydrocarbon radicals.
  • halogen refers to fluorine (F), chlorine (Cl), bromine (Br) and iodine (I).
  • haloalkyl refers to an alkyl group in which one or more hydrogens are replaced by one or more halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • haloalkyl include haloC 1-8 alkyl, haloC 1-6 alkyl or haloC 1-4 alkyl, but are not limited to -CF 3 , -CH 2 Cl , -CH 2 CF 3 , -CHCl 2 , CF 3 , etc.
  • alkynyl refers to a hydrocarbon group selected from straight and branched chain hydrocarbon groups containing at least one C ⁇ C triple bond and 2 to 18 (such as 2 to 8, further such as 2 to 6) carbon atoms.
  • alkyloxy refers to an alkyl group as defined above attached to the parent molecular moiety through an oxygen atom.
  • alkyloxy eg, C 1-6 alkyloxy or C 1-4 alkyloxy
  • examples of alkyloxy include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, isopropoxy, propoxy, n-butyl Oxygen, tert-butoxy, pentyloxy and hexyloxy, etc.
  • alkoxy-alkyl- refers to an alkyl group as defined above further substituted by an alkoxy group as defined above.
  • alkoxy-alkyl- eg, C 1-8 alkoxy-C 1-8 alkyl-
  • examples of alkoxy-alkyl- include, but are not limited to, methoxymethyl, ethoxymethyl, isopropoxymethyl , or propoxymethyl, etc.
  • cycloalkyl refers to a hydrocarbon group selected from saturated cyclic hydrocarbon groups, including monocyclic and polycyclic (e.g., bicyclic and tricyclic) groups, including fused cycloalkyl, bridged cyclic Alkyl or spirocycloalkyl.
  • a cycloalkyl group may contain 3 to 12 (such as 3 to 10, further such as 3 to 8, further such as 3 to 6, 3 to 5 or 3 to 4) carbon atoms.
  • the cycloalkyl group may be selected from monocyclic groups containing 3 to 12 (such as 3 to 10, further such as 3 to 8, 3 to 6) carbon atoms.
  • Examples of monocyclic cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecanyl, cycloundecyl , and cyclododecyl.
  • examples of saturated monocyclic cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
  • spirocycloalkyl refers to a cyclic structure containing carbon atoms and formed from at least two rings sharing one atom.
  • a 7- to 12-membered spirocycloalkyl group refers to a cyclic structure containing 7 to 12 carbon atoms and formed by at least two rings sharing one atom.
  • fused cycloalkyl refers to a fused ring containing carbon atoms and formed from two or more rings that share two adjacent atoms.
  • a 4- to 10-membered fused cycloalkyl group refers to a fused ring containing 4 to 10 ring carbon atoms and formed by two or more rings sharing two adjacent atoms.
  • bridged cycloalkyl refers to a cyclic structure containing carbon atoms and formed by two rings sharing two atoms that are not adjacent to each other.
  • a 7- to 10-membered bridged cycloalkyl group refers to a cyclic structure containing 7 to 12 carbon atoms and formed by two rings sharing two atoms that are not adjacent to each other.
  • cycloalkenyl refers to a non-aromatic cyclic alkyl group of 3 to 10 carbon atoms, which has a monocyclic or polycyclic ring and has at least one double bond and preferably 1 to 2 double bonds.
  • cycloalkenyl is cyclopentenyl (1-cyclopent-1-enyl, 1-cyclopent-2-enyl, 1-cyclopent-3-enyl) or cyclohexenyl (1-cyclohex-1-enyl, 1-cyclohex-2-enyl, 1-cyclohex-3-enyl), preferably cyclohexenyl.
  • cycloalkynyl refers to a non-aromatic cycloalkyl group of 5 to 10 carbon atoms, which has a monocyclic or polycyclic ring and has at least one triple bond.
  • aryl used alone or in combination with other terms refers to a group selected from:
  • bicyclic ring systems such as 7 to 12 membered bicyclic ring systems in which at least one ring is carbocyclic and aromatic, such as naphthyl and indanyl;
  • Tricyclic ring systems such as 10 to 15 membered tricyclic ring systems, in which at least one ring is carbocyclic and aromatic, for example fluorenyl.
  • aromatic hydrocarbon ring and “aryl” are used interchangeably throughout this disclosure.
  • a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon ring has 5 to 10 ring carbon atoms (ie, C 5-10 aryl).
  • monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon rings include, but are not limited to, phenyl, naphth-1-yl, naphth-2-yl, anthracenyl, phenanthrenyl, and the like.
  • the aromatic hydrocarbon ring is a naphthalene ring (naphth-1-yl or naphth-2-yl) or phenyl ring.
  • the aromatic hydrocarbon ring is a phenyl ring.
  • heteroaryl refers to a group selected from:
  • heteroatoms such as 1 to 4 heteroatoms, or in some embodiments 1 to 3 heteroatoms, in some embodiments 1 to 2 heteroatoms, the heteroatoms are selected from nitrogen (N), sulfur (S) and oxygen (O), and the remaining ring atoms are carbon;
  • at least one heteroatom such as 1 to 4 heteroatoms, or in some embodiments 1 to 3 heteroatoms, or in other embodiments 1 or 2 heteroatoms
  • the heteroatoms are selected from N, O and S
  • the remaining ring atoms are carbon
  • at least one of the rings is aromatic and at least one heteroatom is present in the aromatic ring.
  • the total number of S and O atoms in a heteroaryl group exceeds 1, those heteroatoms are not adjacent to each other. In some embodiments, the total number of S and O atoms in the heteroaryl group is no greater than 2. In some embodiments, the total number of S and O atoms in the aromatic heterocycle is no greater than 1.
  • the heteroatoms may be the same or different. Nitrogen atoms in one or more rings of the heteroaryl group can be oxidized to form N-oxides.
  • C-linked heteroaryl as used herein means that the heteroaryl group is attached to the core molecule through a bond from a C-atom of the heteroaryl ring.
  • heteroaryl in some embodiments is a monocyclic or bicyclic aromatic heterocycle having 5, 6, 7, 8, 9 or 10 ring members, with 1, 2, 3 or 4 heteroatom ring members are independently selected from nitrogen (N), sulfur (S) and oxygen (O), and the remaining ring members are carbon.
  • a monocyclic or bicyclic aromatic heterocycle is a monocyclic or bicyclic ring containing 1 or 2 heteroatom ring members independently selected from nitrogen (N), sulfur (S), and oxygen (O).
  • the monocyclic or bicyclic aromatic heterocycle is a 5- to 6-membered heteroaryl ring that is monocyclic and has 1 or 2 independently selected from nitrogen (N), sulfur (S), and oxygen ( Heteroatom ring member in O).
  • the ring of the monocyclic or bicyclic aromatic heterocycle is an 8 to 10 membered heteroaryl ring that is bicyclic and has 1 or 2 heteroatom rings independently selected from nitrogen, sulfur, and oxygen. member.
  • Heterocyclyl “heterocycle” or “heterocyclic” are interchangeable and mean containing as ring members one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur and the remainder
  • Non-aromatic heterocyclic groups whose ring members are carbon include monocyclic rings, fused rings, bridged rings and spiro rings, i.e., containing monocyclic heterocyclyl, bridged heterocyclyl, spiroheterocyclyl, and fused Heterocyclic groups.
  • optionally oxidized sulfur refers to S, SO or SO2 .
  • monocyclic heterocyclyl refers to a monocyclic group in which at least one ring member is a heteroatom selected from nitrogen, oxygen, or optionally oxidized sulfur. Heterocycles may be saturated or partially saturated.
  • spiroheterocyclyl refers to a 5 to 20 membered polycyclic heterocyclyl having a ring connected by a common carbon atom (termed a spiro atom), containing one or more nitrogen, oxygen or optionally oxidized
  • the heteroatoms in sulfur serve as ring members, and the remaining ring members are carbons.
  • One or more rings of a spiroheterocyclyl group may contain one or more double bonds, but no ring has a fully conjugated ⁇ electron system.
  • the spiroheterocyclyl group is 6 to 14 membered, and more preferably 7 to 12 membered.
  • spiroheterocyclyl is classified as monospiroheterocyclyl, bispiroheterocyclyl, or polyspiroheterocyclyl, and preferably refers to monospiroheterocyclyl or bispiroheterocyclyl, and More preferably, it is a 4-membered/4-membered, 3-membered/5-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/5-membered, or 5-membered/6-membered single spiroheterocyclic group.
  • fused heterocyclyl refers to a 5- to 20-membered polycyclic heterocyclic group in which each ring in the system shares an adjacent pair of atoms (carbon and carbon atoms or carbon and nitrogen atoms) with another ring , containing as ring members one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or optionally oxidized sulfur, the remaining ring members being carbon.
  • One or more rings of a fused heterocyclic group may contain one or more double bonds, but no ring has a fully conjugated ⁇ electron system.
  • the fused heterocyclyl group is 6 to 14 membered, preferably 7 to 12 membered and more preferably 7 to 10 membered.
  • the fused heterocyclic group is classified into a bicyclic, tricyclic, tetracyclic, or polycyclic fused heterocyclic group, preferably referring to a bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group, and more preferably a 5-membered/ 5-membered or 5-membered/6-membered bicyclic fused heterocyclic group.
  • bridged heterocyclyl or “bridged heterocyclyl” refers to a 5 to 14 membered polycyclic heterocyclyl in which every two rings in the system share two non-connected atoms, containing one or more members selected from nitrogen, Heteroatoms in oxygen or optionally oxidized sulfur serve as ring members and the remaining ring members are carbon.
  • One or more rings of a bridged heterocyclyl group may contain one or more double bonds, but no ring has a fully conjugated ⁇ electron system.
  • the bridged heterocyclyl group is 6 to 14 membered, and more preferably 7 to 10 membered.
  • the bridged heterocyclyl group is classified into a bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged heterocyclyl group according to the number of member rings, and preferably refers to a bicyclic, tricyclic or tetracyclic bridged heterocyclyl group, and more preferably a bicyclic or tricyclic bridged heterocyclyl group. Ring bridged heterocyclyl.
  • alkylene refers to a divalent alkyl group as defined above, which refers to a saturated linear or branched divalent hydrocarbon group with a length of 1 to 18 carbon atoms (C 1-18 ), wherein The alkylene group may be optionally independently substituted with one or more of the following substituents. In another embodiment, the alkylene group has one to eight carbon atoms (C 1-8 ) or one to six carbon atoms (C 1-6 ). Examples of alkylene groups include, but are not limited to, methylene (-CH 2 -), ethylene (-CH 2 CH 2 -), propylene (-CH 2 CH 2 CH 2 -), and the like.
  • alkynylene refers to a divalent alkynyl group as defined above, which refers to a straight chain of three to eight carbon atoms (C 3-8 ) in length having at least one unsaturated position, a carbon-carbon sp triple bond Or a branched divalent hydrocarbon group, wherein the alkynylene group may be optionally independently substituted with one or more substituents described in this application. Examples include, but are not limited to, propynylene (propargylene, -CH 2 C ⁇ C-), and the like.
  • cycloalkylene refers to a divalent cycloalkyl group as defined above.
  • heterocyclylene refers to a divalent heterocyclyl group as defined above.
  • arylene refers to a divalent aryl group as defined above.
  • heteroarylene refers to a divalent heteroarylene group as defined above.
  • Enantiomers refer to two stereoisomers of a compound that are non-superimposable mirror images of each other. Where compounds disclosed herein have two or more asymmetric centers, they may additionally exist as diastereomers. Enantiomers and diastereomers belong to the broader category of stereoisomers. It is intended to include all such possible stereoisomers as substantially pure resolved enantiomers, racemic mixtures thereof, and mixtures of diastereoisomers. All stereoisomers of the compounds disclosed herein and/or pharmaceutically acceptable salts thereof are intended to be included. Unless specifically mentioned otherwise, reference to one isomer applies to any possible isomer. Whenever no isomeric composition is specified, all possible isomers are included.
  • the term “substantially pure” as used herein means that the target stereoisomer contains no more than 35% by weight (such as no more than 30%, further such as no more than 25%, even further such as no more than 20%) by weight of any One or more other stereoisomers. In some embodiments, the term “substantially pure” means that the target stereoisomer contains no more than 10% (eg, no more than 5%, such as no more than 1%) by weight of any other one or more stereoisomers. isomer.
  • the substituents found on the cyclohexyl or cyclobutyl ring can be formed in both cis and trans forms.
  • Cis formation means that both substituents are found on the upper side of the 2 substituent positions on the carbon, while trans means they are on opposite sides.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” are those which are suitable within the scope of reasonable medical judgment for use in contact with tissues of humans and lower animals without undue toxicity, irritation, allergic reaction, etc. and commensurate with a reasonable benefit/risk ratio Salt.
  • Pharmaceutically acceptable salts can be prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds disclosed herein, or separately by reacting the free base functionality with a suitable organic acid or by reacting an acidic group with a suitable base.
  • the free base can be obtained by basifying a solution of the acid salt.
  • the addition salt can be produced by dissolving the free base in a suitable organic solvent and/or water and treating the solution with an acid, following conventional procedures for the preparation of acid addition salts from base compounds, Such as pharmaceutically acceptable addition salts.
  • a suitable organic solvent and/or water can be used to prepare nontoxic pharmaceutically acceptable addition salts without undue experimentation.
  • pharmaceutically acceptable salts thereof include at least one salt of a compound of formula (I) and salts of a stereoisomer of a compound of formula (I), such as salts of enantiomers and /or diastereomeric salts.
  • any one or more sites of the group can be connected to other groups through chemical bonds.
  • the connection mode of the chemical bond is non-positioned and there are H atoms at the connectable site, when the chemical bond is connected, the number of H atoms at the site will be reduced correspondingly with the number of connected chemical bonds and become the corresponding valence. group.
  • the chemical bond connecting the site to other groups can be a straight solid line bond or wavy lines express.
  • the straight solid line bond in -OCH 3 means that it is connected to other groups through the oxygen atom in the group;
  • the wavy lines in indicate that the phenyl group is connected to other groups through the #1 and ##1 carbon atoms;
  • the terms "administration, administration, treating and treatment” mean exogenous agents, therapeutic agents, Contact of a diagnostic agent or composition with the animal, human, subject, cell, tissue, organ or biological fluid. Treatment of cells encompasses contact of an agent with the cells, as well as contact of an agent with a fluid, wherein the fluid is in contact with the cells.
  • the terms "administration” and “treatment” also mean in vitro and ex vivo treatment of, for example, a cell by an agent, a diagnostic agent, a binding compound or by another cell.
  • subject herein includes any organism, preferably animals, more preferably mammals (eg, rats, mice, dogs, cats, and rabbits) and most preferably humans.
  • an effective amount refers to an amount of an active ingredient, such as a compound, that is sufficient when the compound is administered to a subject to treat a disease or at least one clinical symptom of a disease or disorder. Affects such treatment of the disease, disorder or condition.
  • disease refers to any disease, ailment, condition, symptom or condition, and is interchangeable with the term “condition” or "disorder.”
  • C nm indicates a range including the endpoints where n and m are integers and indicates the number of carbons. Examples include C 1-8 , C 1-6 , etc.
  • the mass spectrum is measured with an LC/MS instrument, and the ionization method can be ESI or APCI.
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate for thin layer chromatography (TLC).
  • the specifications of the silica gel plate used are 0.15mm ⁇ 0.2mm, and the specifications of the thin layer chromatography separation and purification products are 0.4mm ⁇ 0.5mm.
  • Column chromatography generally uses Yantai Huanghai Silica Gel 200-300 mesh silica gel as the carrier.
  • CD 3 OD deuterated methanol.
  • DMSO-d 6 Deuterated dimethyl sulfoxide.
  • T 3 P tripropylphosphonic anhydride.
  • DPPA diphenylphosphate azide
  • DIEA N,N-diisopropylethylamine.
  • the solution in the reaction refers to an aqueous solution.
  • the compound is purified using an eluent system of column chromatography and thin layer chromatography, wherein the system is selected from: A: petroleum ether and ethyl acetate system; B: dichloromethane and methanol system; C: dichloromethane and ethyl acetate system, D: methylene chloride and ethanol system, in which the volume ratio of the solvent varies according to the polarity of the compound.
  • a small amount of acidic or alkaline reagents can also be added to condition, such as acetic acid or triethylamine, etc.
  • the pharmacological properties of the compounds of the invention can be demonstrated by numerous biological assays.
  • the following exemplary biological assays have used compounds of the invention conduct.
  • the ADP-Glo method was used to detect the kinase activity test and determine the IC50 value to evaluate the inhibitory ability of the compound on human HPK1.
  • Enzyme buffer conditions 50mM Hepes (pH 7.5), 10mM MgCl2, 1mM EGTA, 0.01% Brij35, 2mM DTT.
  • kinase and substrate mixture configuration The working concentration of kinase in the HPK1 reaction solution is 7nM, and the working concentration of ATP is 20uM.
  • the kinase activity data were expressed as a comparison of the kinase activity containing the test compound and the kinase activity of the blank group (containing only DMSO).
  • the IC50 value was obtained by curve fitting using Prism software (GraphPad7.0).
  • the ADP-Glo method was used to detect the kinase activity test and determine the IC 50 value to evaluate the inhibitory ability of the test compound against human GLK.
  • Enzyme buffer conditions 50mM Hepes (pH 7.5), 10mM MgCl 2 , 1mM EGTA, 0.01% Brij35, 2mM DTT.
  • the working concentration of GLK reaction solution is 2nM
  • the working concentration of substrate MBP is 0.1mg/ml
  • the working concentration of ATP is 10uM.
  • Test steps Dilute the compound with DMSO in the dilution plate.
  • the maximum starting concentration of the compound is 10uM, and there are 10 concentration gradient points (4-fold dilution).
  • the concentration of GLK in the reaction solution is 2 nM.
  • RLU Relative luminescence unit
  • the kinase activity data were expressed as a comparison of the kinase activity containing the test compound and the kinase activity of the blank group (containing only DMSO).
  • the IC50 value was obtained by curve fitting using Prism software (GraphPad7.0).
  • the table below shows the HPK1 IC50 values and MAP4K3 IC50 values of the compounds, as well as the HPK1/GLK selectivity.
  • the HPK1IC 50 (nM) range of the compounds tested in the present invention is not greater than 100nM, the compounds of the present invention are not greater than 50nM, the compounds of the present invention are not greater than 20nM, some compounds are not greater than 10nM, and some compounds are not greater than 5nM, indicating that the present invention
  • the compound has good inhibitory activity on HPK1 and has good application potential in the treatment of diseases mediated by HPK1. Furthermore, the compounds of the present invention have good selectivity for HPK1.
  • the inhibitory activity of some compounds of the present invention on HPK1 is several times that of MAP4K3, indicating that the compounds involved in the present invention have good safety and that the inhibitory activity of some compounds of the present invention on HPK1 is several times higher than that on MAP4K3.
  • the compound has good application potential in the treatment of diseases mediated by HPK1.
  • the WB method was used to test HPK1 protein degradation and DC50/Dmax to evaluate the compound's in vitro degradation ability.
  • the RAMOS cell line was selected as the degradation cell line.
  • the culture conditions were RMPI 1640 medium, plus 10% FBS, 37°C, 5% CO2.
  • Imaging Use a two-color fluorescence imaging system to scan the membrane. Use Image J software to quantify the Western results, and calculate DC50 and Dmax by comparing with the control group.
  • the following table shows the DC50 and Dmax of HPK1 degradation of the compounds of the present invention.
  • Step 1 Combine bromotetrapolyethylene glycol (2g, 7.8mmol), 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-hydroxyisoindoline-1,3-dione ( 1.1g, 4.0mmol), KHCO 3 (779mg, 7.8mmol), and KI (155mg, 0.93mmol) were dissolved in DMF (18mL), and stirred at 70°C for 16 hours. LCMS detected that the reaction was no longer proceeding. The reaction solution was filtered, the filtrate was concentrated in vacuum, and the crude product was purified by column chromatography to obtain compound 001a.
  • Step 2 Dissolve compound 001a (1.4g, 3.11mmol) and IBX (3.4g, 12.1mmol) in 30mL MeCN, and stir at 80°C for 2 hours. LCMS detected that the reaction was no longer proceeding. The reaction solution was filtered, the filtrate was concentrated in vacuum, and the crude product was purified by column chromatography to obtain 001b.
  • Step 3 Dissolve warhead 1 (86mg, 0.183mmol) and compound 001b (232mg, 0.518mmol) in MeCN (5.3mL) and dioxane (1.5mL), add 17uL acetic acid, stir at room temperature for 1 hour, add cyanohydroboration Sodium (78 mg, 0.368 mmol), stirred at room temperature for 1 h.
  • LCMS detected that the reaction was no longer proceeding, the reaction solution was concentrated in vacuum, and the crude product was purified by high-performance liquid chromatography to obtain C001.
  • LCMS (ESI) m/z: [M+H + ] 903.2.
  • Step 1 Combine bromotetrapolyethylene glycol (2g, 7.8mmol), 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-hydroxyisoindoline-1,3-dione ( 1.1g, 4.01mmol), KHCO 3 (779mg, 7.8mmol), and KI (155mg, 0.93mmol) were dissolved in DMF (18mL), and stirred at 70°C for 16 hours. LCMS detected that the reaction was no longer proceeding. The reaction solution was filtered, the filtrate was concentrated in vacuum, and the crude product was purified by column chromatography to obtain 002a.
  • Step 2 Dissolve compound 002a (1.4g, 3.11mmol) and IBX (3.4g, 12.1mmol) in MeCN (30mL), and stir at 80°C for 2 hours. LCMS detected that the reaction was no longer proceeding. The reaction solution was filtered, the filtrate was concentrated in vacuum, and the crude product was purified by column chromatography to obtain 002b.
  • Step 3 Dissolve warhead 1 (90mg, 0.191mmol) and compound 002b (135mg, 0.301mmol) in MeCN (5.3mL) and dioxane (1.5mL), add 10uL acetic acid, stir at room temperature for 1 hour, add cyanohydroboration Sodium (78 mg, 0.368 mmol), stirred at room temperature for 1 h.
  • LCMS detected that the reaction was no longer proceeding, the reaction solution was concentrated in vacuum, and the crude product was purified by high-performance liquid chromatography to obtain C002.
  • LCMS (ESI) m/z: [M+H] + 903.2.
  • Step 1 Dissolve 2-oxo-7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylic acid tert-butyl ester (450 mg, 1.88 mmol) in DCM (6 mL), and add TFA (3 mL) dropwise in an ice bath. Stir at room temperature for 1 hour. LCMS detects that the reaction is no longer proceeding. Remove the solvent by rotary evaporation, dissolve it in DMSO (5 mL), and add 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoroisoindoline-1,3 -Diketone (200 mg, 0.725 mmol), DIEA (2 mL), stir at 80°C for 7 hours. LCMS detected that the reaction was no longer proceeding. Extract with water and DCM. The organic phases were combined and washed, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuum. The crude product was purified by column chromatography to obtain 003a.
  • Step 2 Dissolve warhead 1 (60 mg, 0.138 mmol) and compound 003a (80 mg, 0.202 mmol) in DCE (3 mL)/DMSO (0.6 mL), add 0.5 mL acetic acid, stir at room temperature for 2 hours, add acetic acid for hydroboration Sodium (150 mg, 0.707 mmol), stirred at room temperature overnight.
  • LCMS detected that the reaction was no longer proceeding. It was quenched with saturated sodium bicarbonate solution and extracted with DCM. The organic phases were combined and washed, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product was purified by column chromatography to obtain C003.
  • LCMS (ESI) m/z: [M+H + ] 850.7.
  • Step 1 Dissolve warhead 1 (100 mg, 0.213 mmol) and 1-Boc-4-piperidinecarboxaldehyde (300 mg, 1.41 mmol) in DMSO (5 mL)/DCE (5 mL), add 0.2 mL acetic acid, and stir at room temperature for 1 hour. , add sodium acetate borohydride (200 mg, 0.943 mmol), and stir at room temperature overnight. LCMS detected that the reaction was no longer proceeding. It was quenched with saturated sodium bicarbonate solution and extracted with DCM. The organic phases were combined and washed, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product was purified by column chromatography to obtain 004a.
  • Step 2 Dissolve compound 004a (51.5 mg, 0.077 mmol) in DCM (4 mL), add TFA (1 mL) dropwise in an ice bath, and stir at room temperature for 1 hour.
  • LCMS detects that the reaction is no longer progressing. Remove the solvent by rotary evaporation and dissolve it in DMSO/DCM (2mL/2mL).
  • 1-Boc-3-azetidinone 60mg, 0.351mmol
  • 0.1mL acetic acid to the crude product at 60°C.
  • Stir for 1 hour add 60 mg sodium acetate borohydride, and stir at room temperature overnight.
  • LCMS detected that the reaction was no longer proceeding. It was quenched with saturated sodium bicarbonate solution and extracted with DCM. The organic phases were combined and washed, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo.
  • the crude product was purified by column chromatography to obtain 004b.
  • Step 3 Dissolve compound 004b (40.4 mg, 0.056 mmol) in DCM (4 mL), add 0.8 mL TFA dropwise in an ice bath, and stir at room temperature for 1 hour.
  • LCMS detects that the reaction is no longer progressing. Remove the solvent by rotary evaporation, dissolve it in DMSO (4 mL), and add 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoroisoindoline-1,3- Dione (30 mg, 0.108 mmol), 0.8 mL DIEA, stir at 80°C for 5 hours.
  • LCMS detected that the reaction was no longer proceeding. Extract with water and DCM.
  • step 1
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  • Dissolve oxalyl chloride (1.1g, 8.73mmol) in anhydrous DCM (16mL), replace N2 three times, cool to -78°C and add DMSO (1.25mL).
  • Dissolve compound 006a (1g, 4.35mmol) in anhydrous DCM (4mL), drop into the reaction solution at -78°C, maintain the temperature and stir for 0.5 hours, add TEA (3.6 mL, 25.9 mmol), slowly raised to room temperature and stirred for 1.5 hours. TLC detects that the reaction is no longer proceeding. It is quenched with saturated sodium bicarbonate solution and extracted with DCM. The organic phases are combined and washed, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product is purified by column chromatography to obtain 006b.
  • step 1
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  • Step 1 Dissolve 42a (30 mg, 63.75umol) and 42b (40mg, 95.62umol) in DMSO (2mL) at room temperature, add DIEA (16.5mg, 127.49umol), raise the temperature to 80°C and stir for 3 hours.
  • LCMS showed that most of the starting material was converted and product was detected.
  • LCMS (ESI) m/z: [M+H] + 727.4.
  • step 1
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  • step 1
  • step 1

Abstract

公开了式(I)所示的嵌合化合物或其药学上可接受的盐，立体异构体，及其在治疗肿瘤、免疫或者炎症等疾病中的应用。还公开了所述的嵌合化合物的药物制剂、药物组合物及其应用。

Description

一种PROTAC嵌合化合物及其制备方法和用途 技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种PROTAC嵌合化合物及其在制备用于治疗或预防肿瘤等疾病的药物中的用途。
背景技术
蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)技术源于科学家发现了泛素(Ubiquitin，Ub)调节的蛋白降解过程。真核生物细胞中一直在努力维持适当的蛋白水平，每一时刻它们都在生成和降解成千上万种蛋白。维持蛋白平衡的关键因子是一种称为泛素的小蛋白分子。当它被链接到蛋白上后，会导致这些蛋白被运送到蛋白酶体中进行降解。
蛋白靶向降解(Targeted protein degradation)是药物研发领域的一个新兴方向。蛋白靶向降解药物力图将小分子设计成为一种新型药物，传统小分子的作用是阻断蛋白的功能，而蛋白靶向降解剂的作用是通过将这些蛋白送入蛋白酶体(proteasome)将它们降解。
Craig Crews和Raymond Deshaies博士基于多肽的化合物设计了系列的双功能嵌合分子诱导甲硫氨酰氨肽酶2(MetAP-2)降解，并正式提出PROTAC概念，申请了相关专利WO2002020740A3。但由于这些基于大而笨重的肽而起连接作用的化合物很难以进入细胞，第一代PROTACs宣告失败。
2008年Crews团队基于E3的泛素蛋白连接酶MDM2设计出了可用于降解雄激素受体(AR)的第二代PROTACs。
2015年，Crews团队则基于新型E3泛素连接酶VHL和CRBN配体设计出新一代PROTACs。
造血祖细胞激酶1(HPK1，Hematopoietic progenitor kinase 1)，又称MAP4K1(mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1)，是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，作为MAP4K家族的成员之一。除此之外，其家族中还有5个成员，包括MAP4K2，MAP4K3，MAP4K4，MAP4K5，MAP4K6。
HPK1参与调控TCR的主要过程为：(1)TCR与胞外的抗原通过MHC结合，从而激活TCR通路向下游接头蛋白分子传递信号；(2)接头蛋白酪氨酸激酶Lck和Zap70活化的SLP76，继而磷酸化HPK1；(3)活化的HPK1会继而磷酸化受体蛋白SLP-76；(4)SLP-76的磷酸化反应为14-3-3(TCR通路抑制蛋白)受体蛋白提供多种蛋白结合位点，形成复合体；(5)SLP-76磷酸化的复合体参与Erk信号途径的下调，并接到SLP76的泛素化降解过程，从而导致TCR信号通路和T细胞增殖下降。综上，HPK1可负向调节TCR信号途径，因此，HPK1可作为T细胞介导的免疫反应的新调节机制，成为新的免疫抗肿瘤的靶点。HPK1可与许多接头蛋白结合，如SLP-76家族、CARD11、HIS、HIP-55、GRB2家族、LAT、CRK家族等相互作用，活化造血干细胞的JNK/SAPK信号途径，从而对TCR通路进行负向调节。Erk MAPK通路的阻断为负调节TCR诱导的IL-2基因转录的抑制机理。
HPK1可与许多接头蛋白结合，如SLP-76家族，CARD11，HIS，HIP-55，GRB2家族，LAT，CRK家族等相互作用，活化造血干细胞的JNK/SAPK信号途径，从而对TCR通路进行负向调节。而MAP4K3又称为GLK激酶，其生物学作用与HPK1的生物学作用正好相反。GLK可以通过与下游接头蛋白结合，促进TCR通路的激活。
为了更好的满足巨大的临床需求，本发明旨在提供一种新型结构的HPK1抑制/降解活性的PROTAC化合物，其具有良好的理化性质和成药特性，本发明化合物或其药学上可接受的盐安全性好，药效好，生物利用度高，因此，本发明化合物在治疗由HPK1介导的疾病方面有较好的应用潜力。本发明化合物还在HPK1选择性方面具有较好的表现。
发明内容
发明的一个目的是提供一系列嵌合化合物，本发明化合物具有良好的HPK1抑制/降解活性，并且能够诱导HPK1降解的蛋白降解靶向嵌合化合物，以及所述的嵌合化合物与其药学上可接受的盐，立体异构体在治疗肿瘤、免疫或者炎症等疾病中的应用。
本发明公开一种通式(I)所述的嵌合化合物：
[B-L]n-HPK1配体(I)，或其药学上可接受的盐、立体异构体，
其中HPK1配体是例如HPK1抑制剂，B是降解标签，如E3连接酶配体，L是B和HPK1配体之间的连接基团，n是HPK1配体上连接的降解标签的个数，选自1，2或3。结合E3连接酶的基团的连接位点，连接数量，以及HPK1抑制剂上的连接位点的选择都会影响嵌合化合物的活性。
HPK1配体
在第一个实施方面，本发明公开了HPK1配体包括式(H-A)或式(H-B)部分。第一个实施方面包括以下实施方案
方案1：HPK1配体包括式(H-A)或式(H-B)部分
或其药学上可接受的盐，立体异构体，
其中，嵌合化合物的连接基团L部分独立的连接至R4或Cy3；
X0是C或N，优选是C；
R1是氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR1a、-SO2R1a、-COR1a、-CO2R1a、-CONR1aR1b、-C(＝NR1a)NR1bR1c、-NR1aR1b、-NR1aCOR1b、-NR1aCONR1bR1c、-NR1aCO2R1b、-NR1aSONR1bR1c、-NR1aSO2NR1bR1c、或-NR1aSO2R1b，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被卤素、羟基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；
条件是：当X0为N时，R1不存在；
R1a、R1b、和R1c各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R1d取代；或者
(R1a和R1b)、(R1b和R1c)、或(R1c和R1a)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至9元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R1e取代；
其中R1d和R1e各自独立地是氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR1f、-SO2R1f、-COR1f、-CO2R1f、-CONR1fR1g、-C(＝NR1f)NR1gR1h、-NR1fR1g、-NR1fCOR1g、-NR1fCONR1gR1h、-NR1fCO2R1g、-NR1fSONR1gR1h、-NR1fSO2NR1gR1h、或-NR1fSO2R1g，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2- 8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C1-8烷基、-OR1i、-NR1iR1j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R1f、R1g、R1h、R1i和R1j各自独立地是氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
R2是氢、卤素、-C1-8烷基，优选是氢；
R3是氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR2a、-SO2R2a、-COR2a、-CO2R2a、-CONR2aR2b、-C(＝NR2a)NR2bR2c、-NR2aR2b、-NR2aCOR2b、-NR2aCONR2bR2c、-NR2aCO2R2b、-NR2aSONR2bR2c、-NR2aSO2NR2bR2c、或-NR2aSO2R2b，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被卤素、羟基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；
R2a、R2b、和R2c各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
L1是单键、羰基(-C(＝O)-)、C3-8亚烷基、卤代C3-8亚烷基、亚烯基、卤代亚烯基、C3-8亚炔基、卤代C3-8亚炔基、*1-O-亚烷基-**1、*1-亚烷基-O-**1、*1-NH-亚烷基-**1、*1-亚烷基-NH-**1、*1-NHC(O)-**1、*1-C(O)NH-**1、*1-亚烷基-NHC(O)-**1、*1-亚烷基-C(O)NH-**1、*1-NHC(O)-亚烷基-**1、*1-C(O)NH-亚烷基-**1；
其中*1是指与吡唑环附接的位置，并且**1是指与主链(例如吡咯并哒嗪)附接的位置；
R4，在其每次出现时，独立地是氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR4a、-SO2R4a、-SO2NR4aR4b、-COR4a、-CO2R4a、-CONR4aR4b、-C(＝NR4a)NR4bR4c、-NR4aR4b、-NR4aCOR4b、-NR4aCONR4bR4c、-NR4aCO2R4b、-NR4aSONR4bR4c、-NR4aSO2NR4bR4c、或-NR4aSO2R4b，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R4d取代；
R4a、R4b、和R4c各自独立地是氢、羟基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R4e取代；或者
(R4a和R4b)、(R4b和R4c)、或(R4c和R4a)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1、2或3个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R4e取代；或者
R4d和R4e各自独立地是氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR4f、-SO2R4f、-SO2NR4fR4g、-COR4f、-CO2R4f、-CONR4fR4g、-C(＝NR4f)NR4gR4h、-NR4fR4g、-NR4fCOR4g、-NR4fCONR4gR4h、-NR4fCO2R4f、-NR4fSONR4fR4g、-NR4fSO2NR4gR4h、或-NR4fSO2R4g，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2- 8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C1-8烷基、-OR4i、-NR4iR4j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R4f、R4g、R4h、R4i、和R4j各自独立地是氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
L2是单键、羰基(-C(＝O)-)、亚烷基、亚环烷基、*2-O-**2、*2-O-亚烷基-**2、*2-亚烷基-O-**2、*2-NH-亚烷基-**2、*2-亚烷基-NH-**2、*2-NHC(O)-**2、*2-C(O)NH-**2、亚烯基、或亚炔基；
其中*2是指与Cy2附接的位置，并且**2是指与主链(例如吡咯并哒嗪)附接的位置；
Cy2是亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、或亚杂芳基，它们各自任选地被R6取代；
R6是卤素、羟基、氨基、氰基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR6a、-SO2R6a、-SO2NR6aR6b、-COR6a、-CO2R6a、-CONR6aR6b、-C(＝NR6a)NR6bR6c、-NR6aR6b、-NR6aCOR6b、-NR6aCONR6bR6c、-NR6aCO2R6b、-NR6aSONR6bR6c、-NR6aSO2NR6bR6c、或-NR6aSO2R6b，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R6d取代；
R6a、R6b、和R6c各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R6e取代；
R6d和R6e各自独立地是氢、羟基、氨基、氰基、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR6f、-SO2R6f、-SO2NR6fR6g、-COR6f、-CO2R6f、-CONR6fR6g、-C(＝NR6f)NR6gR6h、-NR6fR6g、-NR6fCOR6g、-NR6fCONR6gR6h、-NR6fCO2R6f、-NR6fSONR6fR6g、-NR6fSO2NR6gR6h、或-NR6fSO2R6g，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、羟基、氨基、氰基、-C1-8烷基、-C1-8烷基-OH、-OR6i、-NR6iR6j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R6f、R6g、R6h、R6i、和R6j各自独立地是氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
m是0、1、2、3或4，前提是已满足化合价理论(即，所得化合价在化学上是可能的)；
L3是单键、-O-或C1-8亚烷基；
Cy3是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，它们各自被R7取代并且任选地被R8取代；
R7和R8各自独立地是氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR7a、-SO2R7a、-SO2NR7aR7b、-COR7a、-CO2R7a、-CONR7aR7b、-C(＝NR7a)NR7bR7c、-NR7aR7b、-NR7aCOR7b、-NR7aCONR7bR7c、-NR7aCO2R7b、-NR7aSONR7bR7c、-NR7aSO2NR7bR7c、或-NR7aSO2R7b，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R7d取代；
R7a、R7b、和R7c各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R7e取代；或者
当m≥1且p≥1时，(R6和R8)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1、2或3个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R7e取代；
R7d和R7e各自独立地是氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR7f、-SO2R7f、-SO2NR7fR7g、-COR7f、-CO2R7f、-CONR7fR7g、-C(＝NR7f)NR7gR7h、-NR7fR7g、-NR7fCOR7g、-NR7fCONR7gR7h、-NR7fCO2R7f、-NR7fSONR7fR7g、-NR7fSO2NR7gR7h、或-NR7fSO2R7g，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2- 8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C1-8烷基、-OR7i、-NR7iR7j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R7f、R7g、R7h、R7i、和R7j各自独立地是氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
p是0、1、2或3；
优选地，X0为C和/或L1和L2各自为单键。
方案2：根据方案1的化合物，其中R4是氢、氟、氨基、氰基，优选H。
方案3：根据方案1的化合物，其中R4是-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R4d取代。
方案4：根据方案3的化合物，其中R4是-C1-6烷基或杂环基，所述-C1-6烷基或杂环基各自任选地被至少一个取代基R4d取代。
方案5：根据方案3或方案4的化合物，其中R4d是氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR4f、-SO2R4f、-SO2NR4fR4g、-COR4f、-CO2R4f、-CONR4fR4g、-C(＝NR4f)NR4gR4h、-NR4fR4g、-NR4fCOR4g、-NR4fCONR4gR4h、-NR4fCO2R4f、-NR4fSONR4fR4g、-NR4fSO2NR4gR4h、或-NR4fSO2R4g，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C1-8烷基、-OR4i、或-NR4iR4j的取代基取代，其中R4f、R4g、R4h、R4i以及R4j各自独立地是氢或-C1-8烷基。
方案6：根据方案5的化合物，其中R4d是氢、F、Cl、-C1-4烷基、OH、C3-6环烷基、包含一个氧杂原子作为环成员的单环4、5或6元饱和杂环基、或-NR4fR4g，所述-C1-4烷基、环烷基或杂环基各自任选地被至少一个选自卤素、-C1-4烷基、-OR4i、或-NR4iR4j的取代基取代，其中R4f、R4g、R4h、R4i以及R4j各自独立地是氢或-C1-4烷基。
方案7：根据方案6的化合物，其中R4d是氢；F；OH；甲基、乙基、异丙基，其各自任选地被一个OH取代；环丙基；氧杂环丁烷基；或-NR4fR4g。
方案8：根据方案3-方案7中任一项的化合物，其中R4是-C1-6烷基(例如甲基、乙基、异丙基、异戊基，优选甲基或乙基)，其任选地被1、2或3个F(优选1或2个F)、或1个-NR4fR4g取代，其中R4f和R4g各自独立地是氢、甲基或乙基，优选甲基；优选地，R4是未取代的-C1-6烷基。
方案9：根据方案8的化合物，其中R4是甲基、乙基、异丙基、CHF2、CHF3、优选甲基或乙基。
方案10：根据方案3-方案7中任一项的化合物，其中R4是包含一个氧杂原子作为环成员的单环4、5、6或7元(优选4、5或6元，更优选4或5元)杂环基，优选单环4、5、6或7元(优选4、5或6元，更优选4或5元)饱和杂环基，优选所述杂环基是未取代的。
方案11：根据方案10的化合物，其中R4是(例如优选)、或更优选(例如)。
方案12：根据方案3-方案7中任一项的化合物，其中R4是包含一个氮杂原子和任选存在的1个选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为环成员的单环4、5、6或7元(优选5或6元，更优选6元)杂环基，优选包含一个氮杂原子和任选存在的1个选自氮或氧中的另外的杂原子作为环成员的单环4、5、6或7元(优选5或6元，更优选6元)饱和杂环基(优选吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或氧杂氮杂环庚烷基，更优选哌啶基)，优选地所述杂环基被至少一个取代基R4d取代，更优选地所述杂环基在氮环原子上被至少一个取代基R4d取代。
方案13：根据方案12的化合物，其中R4选自：
(例如)、优选
方案14：根据方案12或方案13的化合物，其中R4d选自氢、-C1-4烷基、C3-6环烷基、包含一个氧杂原子作为环成员的单环4、5或6元饱和杂环基，所述-C1-4烷基任选地被至少一个羟基取代，
优选地，R4d是氢、甲基或乙基，其各自任选地被一个OH取代；环丙基；或氧杂环丁烷基；
更优选地，R4d是氢、甲基、乙基或氧杂环丁烷基。
方案15：根据方案12的化合物，其中R4是：
(例如)、 (例如)、优选
方案16：根据方案3-方案7中任一项的化合物，其中R4是包含一个氮杂原子和0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员的双环7至12元杂环基，所述杂环基任选地在氮环原子上被至少一个取代基R4e取代。
方案17：根据方案16的化合物，其中R4e是氢、-C1-8烷基(优选-C1-6烷基，更优选甲基或乙基)。
方案18：根据方案16或方案17的化合物，其中所述杂环基是双环桥7至12元杂环基。
方案19：根据方案18的化合物，其中所述杂环基是氮杂双环[3.2.1]辛烷，其包含0或1个另外的氮或氧原子作为环成员。
方案20：根据方案16或方案17的化合物，其中R4是更优选
方案21：根据方案16或方案17的化合物，其中所述杂环基是双环螺7至12元杂环基。
方案22：根据方案21的化合物，其中所述杂环基是氮杂螺[3.3]庚烷、氮杂螺[3.5]壬烷、氮杂螺[3.4]辛烷、氮杂螺[5.5]十一烷、或氮杂螺[4.5]癸烷，它们各自包含0或1个另外的氮或氧原子作为环成员。
方案23：根据方案16或方案17的化合物，其中R4是
方案24：根据方案3-方案7中任一项的化合物，其中R4是任选地被卤素、氧代基、-C1-8烷基、-OR4f、或-NR4fR4g取代的环烷基，其中R4f和R4g各自独立地是氢或-C1-8烷基。
方案25：根据方案16或方案17的化合物，其中R4是任选地被-C1-4烷基(优选甲基)、OH、或-NR4fR4g取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中R4f和R4g各自独立地是氢或-C1-6烷基(优选-C1-4烷基，更优选甲基或乙基)。
方案26：根据方案16或方案17的化合物，其中R4是
方案27：根据方案1的化合物，其中：
R1是H；
R3是H；
X是C；
L1是单键；
R4是H、-C1-6烷基、或杂环基，所述-C1-6烷基或杂环基各自任选地被至少一个取代基R4d取代；并且
R4d是氢、卤素、-C1-8烷基、环烷基、杂环基、-OR4f、或-NR4fR4g，所述-C1-8烷基、环烷基或杂环基各自任选地被至少一个选自卤素、-C1-8烷基、-OR4i的取代基取代，其中R4f、R4g以及R4i各自独立地是氢或-C1-8烷基。
方案28：根据方案27的化合物，其中R4d是氢、F、Cl、-C1-4烷基、OH、C3-6环烷基、包含一个氧杂原子作为环成员的单环4、5或6元饱和杂环基、或-NR4fR4g，所述-C1-4烷基任选地被至少一个OH取代，其中R4f以及R4g各自独立地是-C1-4烷基。
方案29：根据方案27或方案28的化合物，其中R4d是氢、F；OH；甲基或乙基，其各自任选地被一个OH取代；环丙基；或氧杂环丁烷基，优选甲基、乙基或氧杂环丁烷基。
方案30：根据方案27-方案29中任一项的化合物，其中R4是-C1-6烷基(优选甲基、乙基、异丙基、异戊基，更优选甲基或乙基)，其任选地被1或2个F、或1个-NR4fR4g取代，其中R4f和R4g各自独立地是氢、甲基或乙基，优选甲基；优选地，R4是未取代的-C1-6烷基。
方案31：根据方案30的化合物，其中R4是甲基、乙基、CHF2、优选甲基或乙基，更优选甲基。
方案32：根据方案27或方案28的化合物，其中R4是包含一个氧杂原子作为环成员的单环4、5、6或7元(优选4、5或6元，更优选4或5元)杂环基，优选单环4、5、6或7元(优选4、5或6元，更优选4或5元)饱和杂环基，优选所述杂环基是未取代的。
方案33：根据方案32的化合物，其中R4是(例如)、或更优选(优选)，更优选(优选)。
方案34：根据方案27或方案28的化合物，其中R4是包含一个氮杂原子作为环成员的单环4、5、6或7元(优选5或6元，更优选6元)饱和杂环基(优选吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，更优选哌啶基)，优选地所述杂环基被至少一个取代基R4d取代，更优选地所述杂环基在氮环原子上被至少一个取代基R4d取代。
方案35：根据方案34的化合物，其中R4选自：
(例如)、优选更优选
方案36：根据方案34或方案35的化合物，其中R4d选自氢、-C1-4烷基、C3-6环烷基、包含一个氧杂原子作为环成员的单环4、5或6元饱和杂环基，所述-C1-4烷基任选地被至少一个羟基取代，
优选地，R4d是氢、甲基或乙基，其各自任选地被一个OH取代；环丙基；或氧杂环丁烷基；
更优选地，R4d是氢、甲基、乙基或氧杂环丁烷基，甚至更优选甲基或乙基。
方案37：根据方案34的化合物，其中R4是：
(例如)、 (例如)、
优选更优选
方案38：根据方案27-方案29中任一项的化合物，其中R4是包含一个氮杂原子的双环桥7至12元杂环基或双环螺7至12元杂环基，所述杂环基任选地在氮环原子上被至少一个取代基R4e取代；并且
其中R4e是氢、-C1-8烷基(优选-C1-6烷基，更优选甲基或乙基)。
方案39：根据方案38的化合物，其中所述桥杂环基是氮杂双环[3.2.1]辛烷，其任选地在氮环原子上被氢或者一个-C1-6烷基取代，优选是更优选
方案40：根据方案38的化合物，其中所述螺杂环基是氮杂螺[3.3]庚烷、氮杂螺[3.5]壬烷、氮杂螺[3.4]辛烷、氮杂螺[5.5]十一烷、或氮杂螺[4.5]癸烷，它们各自任选地在氮环原子上被氢或者一个-C1-6烷基取代,优选是
方案41：根据方案1-方案40中任一项的化合物，其中：
R1是H；
R3是H；
X是C；
L1是单键；
R4选自：H；未取代的-C1-6烷基；未取代的包含一个氧杂原子作为环成员的4、5或6元(优选4或5元)饱和单环杂环基；包含一个氮杂原子作为环成员的5或6元(优选6元)饱和单环杂环基(优选吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，更优选哌啶基)，所述杂环基在氮环原子上被至少一个取代基R4d取代；以及包含一个氮杂原子的双环桥7至12元杂环基，所述杂环基任选地在氮环原子上被至少一个取代基R4e取代；
R4d是氢、未取代的-C1-8烷基或未取代的包含一个氧杂原子作为环成员的4、5或6元饱和单环杂环基；并且
R4e是氢、-C1-8烷基。
方案42：根据方案41的化合物，其中R4d是氢-C1-4烷基，优选氢、甲基、乙基或氧杂环丁烷基；和/或
R4e是氢-C1-6烷基，优选氢、甲基或乙基。
方案43：根据方案41或方案42的化合物，其中：
R4选自：甲基、乙基；(例如)，优选(例如)；优选以及
氮杂双环[3.2.1]辛烷，其任选地在氮环原子上被一个-C1-6烷基取代，优选是更优选
方案44：根据方案1的化合物，其中：
R1是H；
R3是H；
X是C；
L1是单键；
n为0；
R4是H、-C1-6烷基、或杂环基，所述杂环基任选地被至少一个取代基R4d取代；并且
R4d是氢、-C1-8烷基、或杂环基。
方案45：根据方案44的化合物，其中R4是氢、甲基或乙基，优选甲基或乙基。
方案46：根据方案44的化合物，其中R4是包含一个氧杂原子作为环成员的单环4、5或6元杂环基，优选单环4或5元杂环基。
方案47：根据方案46的化合物，其中R4是优选(优选更优选)。
方案48：根据方案44的化合物，其中R4是包含一个氮杂原子作为环成员的单环5至7元杂环基，优选单环6元杂环基(优选哌啶基)，所述杂环基任选地在氮环原子上被至少一个取代基R4d取代；
优选地，R4为
方案49：根据方案48的化合物，其中R4d是氢、-C1-4烷基、或包含一个氧杂原子作为环成员的单环4、5或6元饱和杂环基；
优选地，R4d是氢、甲基、乙基、或氧杂环丁烷基，优选氢、甲基或乙基。
方案50：根据方案48或方案49的化合物，其中R4是：
优选
方案51：根据方案44的化合物，其中R4是包含一个氮杂原子的双环桥7至12元杂环基，所述杂环基任选地在氮环原子上被至少一个取代基R4e取代；并且
其中R4e是氢、-C1-8烷基(优选-C1-6烷基，更优选甲基或乙基)。
方案52：根据方案51的化合物，其中R4是氮杂双环[3.2.1]辛烷，其任选地在氮环原子上被氢或一个-C1-6烷基取代，优选是
方案53：根据方案41-方案44中任一项的化合物，其中：
R4选自：甲基、乙基；优选优选 更优选
方案54：根据方案1-方案53中任一项的化合物，其中R4如方案1-方案53中任一项所定义)的情况下，
L2是单键；
Cy2是亚苯基、亚吡啶基或亚吡啶酮基，优选亚苯基或亚吡啶基；
m是1或2；
当m是1，R6在相对于附接点L2的3或5位上，并且L3在相对于附接点L2的3或4位(优选4位)上；
当m是2，一个R6在相对于附接点L2的3位上，另一个R6在相对于附接点L2的5位上，并且L3在相对于附接点L2的4位上；
R6是卤素、羟基、氨基、氰基、-C1-8烷基、-CN、硝基、或-OR6a，所述-C1-8烷基任选地被至少一个取代基R6d取代；
R6a是-C1-8烷基，所述-C1-8烷基任选地被至少一个取代基R6e取代；
R6d和R6e各自独立地是羟基、氨基、氰基、卤素、-C1-8烷基、或-NR6fR6g，所述-C1-8烷基任选地被至少一个选自卤素、羟基、氨基、氰基、-C1-8烷基-OH、-C1-8烷基、-OR6i、或-NR6iR6j的取代基取代；
R6f、R6g、R6i、和R6j各自独立地是氢、或-C1-8烷基。
方案55：根据方案54的化合物，其中：
所述Cy2是亚苯基，是
所述Cy2是亚吡啶基，是
所述Cy2是亚吡啶酮基，是
其中#1是指与L2附接的位置，并且##1是指与L3附接的位置。
方案56：根据方案54或方案56的化合物，其中R6选自组(1)-(3)的基团：
(1)卤素，优选氟、氯、溴，更优选氟、氯；羟基、氨基或氰基；
(2)任选地被至少一个取代基R6d取代的-C1-6烷基(优选-C1-4烷基，例如甲基、乙基或异丙基，更优选甲基或乙基)，其中每个R6d独立地是羟基、氨基、氰基、卤素(优选氟、氯、溴，更优选氟、氯)、-OR6f或-NR6fR6g，其中R6f和R6g各自独立地是-C1-6烷基(优选-C1-4烷基，例如甲基、乙基或异丙基，更优选甲基或乙基)；优选地，每个R6d独立地是F或-N(CH3)2；
(3)-OR6a，其中R6a是任选地被至少一个取代基R6e取代的-C1-6烷基(优选-C1-4烷基，例如甲基、乙基或异丙基，更优选甲基或乙基)，R6e是卤素(优选氟、氯、溴，更优选氟、氯)、羟基或氨基；优选地，R6e是氟；
优选地，当R6选自所述组(1)-(3)的基团时，Cy2是所述亚苯基。
方案57：根据方案54-方案56中任一项的化合物，其中R6是甲基、乙基、异丙基、CF3、F、Cl、 优选甲基、乙基、CF3、F、更优选甲基或
方案58：根据方案1-方案57中任一项的化合物，其中L3是单键、-O-或C1-3亚烷基(例如，-CH2-、-CH2CH2-或-CH(CH3)-)，优选是单键、-O-、-CH2-，更优选是单键。
方案59：根据方案1-方案58中任一项的的化合物，其中Cy3是C3-12环烷基、C3-12杂环基、C4-5芳基、苯环、C7- 12芳基、C4-5杂芳基、C6杂芳基或C7-12杂芳基，它们各自被R7取代并且任选地被R8取代。
方案60：根据方案59的化合物，其中Cy3是单环3、4、5、6、或7元环烷基，优选
方案61：根据方案59的化合物，其中Cy3是单环3、4、5、6、或7元杂环基，或双环5至12元杂环基，它们各自包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员。
方案62：根据方案61的化合物，其中Cy3是包含一个或两个氮原子或1个氧原子作为一个或多个环成员的单环3、4、5、6、或7元杂环基。
方案63：根据方案61或方案62的化合物，其中Cy3是包含0、1或2个氮原子和0或1个氧原子作为一个或多个环成员的单环3、4、5、6、或7元杂环基，优选 )。
方案64：根据方案61的化合物，其中Cy3是包含0、1或2个氮原子和0或1个氧原子作为一个或多个环成员的单环3、4、5、6、或7元杂环基、或包含1或2个独立地选自任选氧化的硫的杂原子作为环成员的单环3、4、5、6、或7元杂环基，优选 更优选
方案65：根据方案61的化合物，其中Cy3是包含0、1或2个氮原子和0或1个氧原子作为一个或多个环成员的双环5至12元杂环基，优选
方案66：根据方案59的化合物，其中Cy3是单环4、5或7元杂芳基或双环7至12元杂芳基，它们各自包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子。
方案67：根据方案59-方案66中任一项的化合物，其中Cy3被R7取代并且任选地被R8取代，并且p是0或1。
方案68：根据方案59-方案67中任一项的化合物，其中R7是氢、-C1-8烷基、杂环基、-NR7aR7b或-OR7a，所述-C1-8烷基或杂环基任选地被一个R7d取代，
其中R7d是-C1-8烷基(优选-C1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)、环烷基(优选C3-6环烷基，更优选环丙基)或-OR7f，所述-C1-8烷基、或环烷基任选地被至少一个选自卤素、-OR7i、或-NR7iR7j的取代基取代；
R7a或R7b是氢或-C1-8烷基(优选-C1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)；
其中R7f、R7i和R7j各自独立地是氢、-C1-8烷基(优选-C1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
方案69：根据方案59-方案67中任一项的化合物，其中R7是氢、-C1-8烷基、杂环基、-NR7aR7b或-OR7a，所述-C1-8烷基或杂环基任选地被一个R7d取代，
其中R7d是-C1-8烷基(优选-C1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)、环烷基(优选C3-6环烷基，更优选环丙基)、-OR7f、-NR7fR7g、或包含一个氧杂原子作为环原子的单环4、5或6元饱和杂环基，所述-C1-8烷基、或环烷基任选地被至少一个选自卤素、-OR7i、或-NR7iR7j的取代基取代；
R7a或R7b是氢或-C1-8烷基(优选-C1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)；
其中R7f、R7g、R7i和R7j各自独立地是氢、-C1-8烷基(优选-C1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
方案70：根据方案59-方案69中任一项的化合物，其中R7是-OR7a，其中R7a是氢或-C1-8烷基(优选-C1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
方案71：根据方案59-方案69中任一项的化合物，其中R7是-NR7aR7b，其中R7a和R7b独立的选自氢或-C1-8烷基(优选-C1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
方案72：根据方案59-方案69中任一项的化合物，其中R7是任选地被一个R7d取代的-C1-8烷基，其中R7d是-C1- 8烷基(优选-C1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)、环烷基(优选C3-6环烷基，更优选环丙基)或-OR7f，其中R7f是氢、-C1-8烷基(优选-C1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
方案73：根据方案59-方案69中任一项的化合物，其中R7是任选地被一个R7d取代的-C1-8烷基，其中R7d是-C1- 8烷基(优选-C1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)、环烷基(优选C3-6环烷基，更优选环丙基)、-OR7f、-NR7fR7g、或包含一个氧杂原子作为环原子的单环4、5或6元饱和杂环基，其中R7f和R7g各自独立地是氢、-C1-8烷基(优选-C1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
方案74：根据方案72或方案73的化合物，其中R7是甲基、环丙基甲基、或羟乙基，优选甲基。
方案75：根据方案72或方案73的化合物，其中R7是甲基、乙基、环丙基甲基、羟乙基、优选甲基或乙基。
方案76：根据方案59-方案69中任一项的化合物，其中R7是杂环基，所述杂环基任选地被一个R7d取代，
其中R7d是-C1-8烷基(优选-C1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)，所述-C1-8烷基任选地被至少一个选自卤素、-OR7i、或-NR7iR7j的取代基取代，其中R7i和R7j各自独立地是氢、-C1-8烷基(优选-C1-6烷基，更优选甲基)。
方案77：根据方案76的化合物，其中所述杂环基是包含一个或两个选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的单环5或6元杂环基。
方案78：根据方案77的化合物，其中所述杂环基是包含一个氮或氧作为环成员的单环6元杂环基。
方案79：根据方案77的化合物，其中所述杂环基是哌啶基或四氢吡喃基。
方案80：根据方案68或方案69的化合物，其中R7是
优选甲基。
方案81：根据方案68或方案69的化合物，其中R7是乙基或优选乙基。
方案82：根据方案67-方案81中任一项的化合物，其中p是0。
方案83：根据方案67-方案81中任一项的化合物，其中p是1，并且
R8是-C1-8烷基、氧代、-CN、-OR7a、-NR7aR7b或-CONR7aR7b，所述-C1-8烷基任选地被一个R7d取代，其中R7d是-C1-8烷基(优选-C1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)、环烷基(优选C3-6环烷基，更优选环丙基)或-OR7f，所述-C1-8烷基、或环烷基任选地被至少一个选自卤素、-OR7i、或-NR7iR7j的取代基取代；
其中R7a和R7b各自独立地是氢或-C1-8烷基(优选-C1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)，所述-C1-8烷基任选地被至少一个取代基R7e取代，
R7e是苯基、杂芳基、杂环基，所述杂环基、苯基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C1-8烷基、-OR7i、或-NR7iR7j的取代基取代，
R7f、R7i和R7j各自独立地是氢或-C1-8烷基(优选-C1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
方案84：根据方案83的化合物，其中p是1，并且R8是-C1-8烷基(优选-C1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
方案85：根据方案83的化合物，其中p是1，并且R8是-C1-8烷基(优选-C1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)，且所述的烷基被被至少一个选自卤素、-OR7i、或-NR7iR7j的取代基取代，其中R7i和R7j各自独立地是氢、-C1-8烷基(优选-C1-6烷基，更优选甲基)。
方案86：根据方案83的化合物，其中p是1，并且
R8是-OR7a，其中R7a是氢或-C1-8烷基(优选-C1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
方案87：根据方案83的化合物，其中p是1，并且
R8是-NR7aR7b，其中R7a和R7b独立的选自氢或-C1-8烷基(优选-C1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
方案88：根据方案83的化合物，其中p是1，并且
R8是-CONR7aR7b，
其中R7a是氢，并且R7b是任选地被至少一个取代基R7e取代的-C1-8烷基(优选-C1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)，
R7e是苯基、杂芳基(优选包含一个或两个氮作为一个或多个环成员的5或6元杂芳基，更优选吡啶基或嘧啶基)、杂环基(优选单环4、5、6、或7元杂环基或双环7至12元杂环基，它们各自包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫的杂原子，更优选哌啶基或哌嗪基)，所述杂环基、苯基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C1- 8烷基、-OR7i、或-NR7iR7j的取代基取代，
R7i和R7j各自独立地是氢或-C1-8烷基(优选-C1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
方案89：根据方案83的化合物，其中R8是
方案90：根据方案54-方案89中任一项的化合物，其中，m≥1且p≥1时，R6和R8成环，所述的环是包含1个氮原子及0个另外的杂原子的4、5、6、7或8元环(例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢吡咯、吡啶、吡啶酮、哌啶基、和氮杂环庚烷基)，所述环任选地被至少一个取代基R7e取代。
方案91：根据方案54-方案89中任一项的化合物，其中，m≥1且p≥1时，R6和R8形成的所述环是包含1个氮原子及1个另外的氮或氧杂原子作为环成员的4、5、6、7或8元环(例如，吗啉基、哌嗪基、)，所述环任选地被至少一个取代基R7e取代。
方案92：根据方案90-方案91中任一项的化合物，其中R7e是氨基、-C1-8烷基(优选-C1-6烷基，更优选甲基或乙基)、-OR7f、-NR7fR7g，所述-C1-8烷基任选地被至少一个选自卤素、-NR7iR7j、或环烷基的取代基取代，其中R7f、R7g、R7i和R7j各自独立地是氢、-C1-8烷基(优选-C1-6烷基，更优选甲基)、或C1-8烷氧基-C1-8烷基-(优选甲氧基-C1-6烷基-，更优选甲氧基-乙基-)。
方案93：根据方案92的化合物，其中R7e是甲氧基、甲氧基-乙氧基-、-NH2、-N(CH3)2、-NH(CH3)、羟基、氨基、甲基、乙基、N(CH3)2-(CH2)2-、或环丙基-CH2-。
方案94：根据方案91的化合物，其中m是1或2，且p是1。
方案95：根据方案94的化合物，其中部分是
其中R6是H、或-C1-4烷基(例如甲基或乙基，优选甲基)；并且
R7是氢、-C1-4烷基(例如甲基或乙基，优选甲基)。
方案96：根据方案95的化合物，其中部分是(包括优选)，(包括优选)。
方案97：根据方案1-方案59中任一项的化合物，其中：
L3是单键；
Cy3是单环3、4、5、6或7元环烷基、包含0、1或2个氮原子和0或1个氧原子作为一个或多个环成员的单环3、4、5、6、或7元杂环基、或包含1或2个独立地选自任选氧化的硫的杂原子作为环成员的单环3、4、5、6、或7元杂环基，所述环烷基、杂环基各自被R7取代(优选地，在可用的环N原子上取代)并且任选地被R8取代；
p是0或1；
R7是氢、-C1-6烷基或-NR7aR7b，所述-C1-6烷基任选地被一个R7d取代，
R7d是-OR7f、-NR7fR7g、或包含一个氧杂原子作为环原子的单环4、5或6元饱和杂环基；并且
当p是1时，则m≥1，并且1个R6和R8形成包含1个氮原子及1个另外的氮或氧杂原子作为环成员的4、5、6、7或8元环(例如，吗啉基、哌嗪基、)，所述环任选地被至少一个取代基R7e取代；
R7e是氨基、-C1-6烷基(优选-C1-4烷基，更优选甲基或乙基)、-OR7f、-NR7fR7g，所述-C1-6烷基任选地被至少一个选自卤素、-NR7iR7j、或环烷基的取代基取代，并且
R7a、R7b、R7f、R7g、R7i和R7j各自独立地是氢、-C1-6烷基(优选-C1-4烷基，更优选甲基)、或C1-6烷氧基-C1-6烷基-(优选甲氧基-C1-4烷基-，更优选甲氧基-乙基-)，优选氢或-C1-4烷基(更优选甲基)。
方案98：根据方案97的化合物，Cy3选自：包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的单环3、4、5、6、或7元杂环基，优选 优选更优选
方案99：根据方案97或方案98的化合物，其中R7选自：
H；
-NR7aR7b，其中R7a和R7b独立的选自氢或-C1-4烷基(优选甲基、乙基)；
任选地被一个R7d取代的-C1-4烷基，其中R7d是-OR7f、-NR7fR7g、或包含一个氧杂原子作为环原子的单环4、5或6元饱和杂环基(优选)，其中R7f和R7g各自独立地是氢、-C1-4烷基(优选甲基、乙基)；
优选地，R7是H、甲基、乙基、羟乙基、更优选R7是氢、甲基、乙基或
方案100：根据方案97的化合物，其中部分是
其中R6是H、或-C1-4烷基(例如甲基或乙基，优选甲基)；并且
R7是氢、-C1-4烷基(例如甲基或乙基，优选甲基)；
优选地，部分是(包括优选)、(包括优选)。
本发明提供上文所述HPK1配体化合物、或其药学上可接受的盐，立体异构体，所述HPK1配体化合物选自本文公开的HPK1配体例示化合物，如下表1所示：


嵌合化合物的连接基团L部分独立的连接至HPK1配体化合物的R4或Cy3位置(如上表1示例HPK1配体化合物)，可以是示例HPK1配体化合物上进行R4或Cy3位置上进行连接。也可以是在示例HPK1配体化合物上替换掉R4或Cy3上的一个取代基(如甲基、乙基、丙基、羟乙基等)，而形成连接。如：
等。
在一些实施例中，HPK1配体包括如下结构：



在一些实施例中，HPK1配体包括式(H-1)或(H-2)部分
或其药学上可接受的盐，立体异构体，
X0是CH或N，优选是CH；
X是CH或N；
m是0,1或2；
R6是卤素、羟基、氨基、氰基、-C1-8烷基、-CN、硝基、或-OR6a，所述-C1-8烷基任选地被至少一个取代基R6d取代；
R6a是-C1-8烷基，所述-C1-8烷基任选地被至少一个取代基R6e取代；
R6d和R6e各自独立地是羟基、氨基、氰基、卤素、-C1-8烷基、或-NR6fR6g，所述-C1-8烷基任选地被至少一个选自卤素、羟基、氨基、氰基、-C1-8烷基-OH、-C1-8烷基、-OR6i、或-NR6iR6j的取代基取代；
R6f、R6g、R6i、和R6j各自独立地是氢、或-C1-8烷基。
在一些实施方案中，HPK1配体选自：
或其药学上可接受的盐，立体异构体。
B是降解标签。
在一些实施方案中，B是结合E3连接酶的基团，其中所述E3连接酶选自vonHippel-Lindau(VHL)、Cereblon、XIAP、E3A、MDM2、后期促进复合物(APC)、UBR5(EDD1)、SOCS/BC-box/eloBC/CUL5/RING、LNXp80、CBX4、CBLL1、HACE1、HECTD1、HECTD2、HECTD3、HECW1、HECW2、HERC1、HERC2、HERC3、HERC4、HUWE1、ITCH、NEDD4、NEDD4L、PPIL2、PRPF19、PIAS1、PIAS2、PIAS3、PIAS4、RANBP2、RNF4、RBX1、SMURF1、SMURF2、STUB1、TOPORS、TRIP12、UBE3A、UBE3B、UBE3C、UBE4A、UBE4B、UBOX5、UBR5、WWP1、WWP2、Parkin、A20/TNFAIP3、AMFR/gp78、ARA54、β-TrCP1/BTRC、BRCA1、CBL、CHIP/STUB1、E6、E6AP/UBE3A、F-box蛋白15/FBXO15、FBXW7/Cdc4、GRAIL/RNF128、HOIP/RNF31、cIAP-1/HIAP-2、cIAP-2/HIAP-1、cIAP(pan)、ITCH/AIP4、KAP1、MARCH8、MindBomb1/MIB1、MindBomb2/MIB2、MuRF1/TRIM63、NDFIP1、NEDD4、NleL、Parkin、RNF2、RNF4、RNF8、RNF168、RNF43、SART1、Skp2、SMURF2、TRAF-1、TRAF-2、TRAF-3、TRAF-4、TRAF-5、TRAF-6、TRIM5、TRIM21、TRIM32、UBR5或ZNRF3。
进一步的，所述的B为结合选自VHL、Cereblon、MDM2或cIAP的E3连接酶的基团。
在一些实施方案中，所述的B的通式如下所示：

其中，
每个G各自独立的选自CRC2RC3、NRC2、CO、SO2；
Y选自不存在、NH；
s选自0，1或2；
每个W1、W2、W3、W4、W5各自独立地任选自N或CRC4；
每个X1独立的选自O或S；
每个V1独立的选自不存在、NH、O、S、SO、SO2、SO2NRC2、CO、CO2、C(O)NRC2、C(S)NRC2、NRC2、NRC2CO、NRC2CONRC3、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述的-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基各自任选的被RC4取代，优选自不存在、-O-、-CH2-、-CH＝CH-、-NH-；
每个V2独立的选自CRC2RC3、NRC2、O或S；
每个Z独立的选自氢、卤素、羟基、氨基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述的-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基各自任选的被RC5取代；
RC1、RC2、RC3、RC4、RC5选自氢、羧基、氰基、硝基、卤素原子、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORC6、-SO2RC6、-SO2NRC6RC7、-CORC6、-CO2RC6、-CONRC6RC7、-PORC6RC7、-NRC6RC7、-NRC6CORC7、-NRC6CONRC7RC8、-NRC6CO2RC7、-NRC6SO2NRC7RC8、-NRC6SO2RC7，所述的-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选被至少一个取代基RC9取代；
RC6、RC7、RC8、RC9选自氢、卤素、羟基、氨基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基。
进一步的，
G选自CH2、CO、SO2、NH或N-C1-6烷基；
X1选自O或S；
V1选自不存在、NH、O、-C1-8烷基、-C2-8烯基，优选自不存在、-O-、-CH2-、-CH＝CH-、-NH-。
V2选自NH、N-C1-6烷基、N-C6-10芳基、N-3-10元杂环基、N-5-10元杂芳基、N-C3-10环烷基、O或S；
Z选自C1-6烷基、C3-10环烷基、卤素或氢；
RC1选自氢、C1-3烷基、羟基或-CH2-3-10元杂环基；
W1、W2、W3、W4、W5独立地任选自N或-CRC4，所述的每个RC4独立的选自氢、卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、羟基、氘代C1-3烷基、优选的，W1、W2、W3、W4、W5选自-CRC4，且RC4选自氢、卤素(氟、氯)、甲基、
进一步的，所述B选自：

V1选自不存在、-O-、-CH2-、-CH＝CH-、-NH-。
更进一步的，所述的B选自：
V1选自不存在、-O-、-CH2-、-NH-，优选不存在。
在一些实施方案中，所述的B的通式如下所示：
其中，
V3各自独立的选自不存在、NH、O、S、SO、SO2、SO2NRh6、SRh6、-Rh6CO-、-CORh6-、CO、CO2、C(O)NRh6、C(O)NRh6Rh6、C(S)NRh6、NRh6、NRh6CO、Rh6NRh6CO、NRh6CONRh7、-C1-8亚烷基、-C2-8亚烯基、-C2-8亚炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述的-C1-8亚烷基、-C2-8亚烯基、-C2-8亚炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基各自任选的被一个或多个Rh8取代；
RH1独立的选自氨基、NRh6Rh7、芳基、杂芳基，所述的芳基、杂芳基各自任选的被一个或多个Rh8取代；
Rh选自氢、卤素、C1-8烷基、
Rh1和Rh3独立的选自氢、NRh6Rh7、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C3-9环烷基、C3-9杂环基，所述的-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C3-9环烷基、C3-9杂环基各自任选的被一个或多个Rh9取代；
Rh2独立的选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORC6、-SO2Rh6、-SO2NRh6Rh7、-CORh6、-CO2Rh6、-CONRh6Rh7、-PORh6Rh7、-NRh6Rh7、-NRh6CORh7、-NRh6CONRh7Rh8、-NRh6CO2Rh7、-NRh6SO2NRh7Rh8、-NRh6SO2Rh7，所述的-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选被至少一个取代基Rh10取代；
q是1或者2；
Rh4、Rh5、Rh6、Rh7独立的选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、-C1-8烷基、-C(O)Rh12，所述的-C1-8烷基任选的被一个或多个Rh11取代；
Rh8、Rh9、Rh10、Rh11独立的选自氢、氘、CN、卤素、羰基、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基。
Rh12选自C3-9环烷基，所述C3-9环烷基任选的被CN、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、-C1-3烷基取代。
在一些实施方案中，所述的B的通式如下所示：
其中，
V3独立的选自不存在、NH、O、S、SO、SO2、SO2NRh6、CO、CO2、C(O)NRh6、C(S)NRh6、NRh6、NRh6CO、NRh6CONRh7、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述的-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2- 8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基各自任选的被一个或多个Rh8取代，优选自不存在、-O-、-NH-、-CH2-、-CH＝CH-、任选被一个或多个Rh8取代的芳基、任选被一个或多个Rh8取代的杂芳基；
V4独立的选自不存在、氨基、NRh6Rh7、芳基、杂芳基，所述的芳基、杂芳基各自任选的被一个或多个Rh8取代，
Rh1和Rh3独立的选自氢、NRh6Rh7、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C3-9环烷基、C3-9杂环基，所述的-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C3-9环烷基、C3-9杂环基各自任选的被一个或多个Rh9取代；
Rh2独立的选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORC6、-SO2Rh6、-SO2NRh6Rh7、-CORh6、-CO2Rh6、-CONRh6Rh7、-PORh6Rh7、-NRh6Rh7、-NRh6CORh7、-NRh6CONRh7Rh8、-NRh6CO2Rh7、-NRh6SO2NRh7Rh8、-NRh6SO2Rh7，所述的-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选被至少一个取代基Rh10取代；
q是1或者2；
Rh4、Rh5、Rh6、Rh7独立的选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、-C1-8烷基、-C(O)Rh12，所述的-C1-8烷基任选的被一个或多个Rh11取代；
Rh8、Rh9、Rh10、Rh11独立的选自氢、氘、CN、卤素、羰基、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基。
Rh12选自C3-9环烷基，所述C3-9环烷基任选的被CN、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、-C1-3烷基取代。
进一步的，
Rh1选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基中的一种；
Rh2选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、甲基、乙基、氘代甲基或卤代甲基中的一种；
Rh3选自氢、甲基、乙基、丙基或异丙基中的一种；
Rh4选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、甲基、乙基、氘代甲基或卤代甲基中的一种；
Rh5选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、甲基、乙基、氘代甲基或卤代甲基中的一种；
V3选自不存在、-O-、-NH-、-CH2-、-CH＝CH-；
V4选自
上文所述-C1-8烷基是指具有1-8个碳的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等；所述卤素是指氟、氯、溴或碘，优选是氟、氯。
进一步的，所述B选自：

L是B和HPK1配体之间的连接基团。
所述L是
其中，
每个Y1、Y2、LNK和Y3独立的选自不存在、卤素、羟基、氨基、O、S、SO、SO2、SO2NRL1、CO、CO2、C(O)NRL1、C(S)NRL1、NRL1、NRL1CO、NRL1CONRL2、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述的-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基各自任选的被一个或多个RL3取代；
RL1、RL2、和RL3各自独立地是氢、卤素、羟基、氨基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
u是1-20之间的整数。
在一些实施方案中，每个Y1、Y2、LNK和Y3独立的选自不存在、卤素、羟基、氨基、O、S、SO、SO2、SO2NRL1、CO、CO2、C(O)NRL1、C(S)NRL1、NRL1、NRL1CO、NRL1CONRL2、-C1-8烷基、C3-8单环烷基、C3-8单杂环基、C6-10芳基、C6-10杂芳基、C4-14稠合环烷基，C4-14稠合杂环基、C4-14桥环烷基，C4-14桥杂环基、C4-14螺环烷基，C4-14螺杂环基；所述的-C1-8烷基、C3-8单环烷基、C3-8单杂环基、C6-10芳基、C6-10杂芳基、C4-14稠合环烷基，C4-14稠合杂环基、C4-14桥环烷基，C4-14桥杂环基、C4-14螺环烷基，C4-14螺杂环基各自任选的被一个或多个RL3取代；
RL1、RL2、和RL3各自独立地是氢、卤素、羟基、氨基、-C1-8烷基、C3-8单环烷基、C3-8单杂环基、C4-14稠合杂环基、C3-8单杂环基、C4-14螺环烷基、C4-14螺杂环基；
u是1-20之间的整数。
在一些实施方案中，LNK选自 或不存在；
每个Y1、Y2、Y3各自独立的选自不存在、
m选自0-8之间的整数；
XL选自O、S、-NRL1-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-；
RL1选自氢、-C1-8烷基；
u是1-20之间的整数。
本发明的一些实施方案中，所述的L选自：
不存在、
更优选的实施方案中，L选自
本发明提供上文所述的嵌合化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体，所述嵌合化合物选自本文公开的例示嵌合化合物，如下表2所示：
表2：




本发明还要求保护包含本发明的任一化合物或其药学上可接受的盐，立体异构体的药物组合物，所述药物组合物可以任选含有一种或多种药用载体。制成药学上可接受的任一药物制剂。
在本发明的一种具体实施方案中，前述的药物组合物可以进一步包含一种或多种第二治疗活性剂。所述的第二治疗活性剂为抗代谢物、生长因子抑制剂、有丝分裂抑制剂、抗肿瘤激素类、烷化剂类、金属类、拓扑异构酶抑制剂、激素药、免疫调节剂、肿瘤抑制基因、癌疫苗、免疫检查点或肿瘤免疫治疗相关的抗体或小分子药物。
本发明还要求包含保护本发明的任一化合物或其药学上可接受的盐，立体异构体的药物制剂，所述药物制剂可以任选包含一种或多种药用载体。
本发明提供的如式(I)所示的嵌合化合物或其药学上可接受的盐，立体异构体具有优秀的HPK1高选择性抑制活性，能够治疗和/或预防肿瘤、免疫、炎症等相关疾病。
本发明提供一种降解/抑制HPK1活性的方法，所述方法包括向个体给予本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，立体异构体，包括式(I)的化合物或本文例示的特定化合物。
本发明提供的嵌合化合物，具有良好的HPK1抑制/降解活性，其具有良好的理化性质和成药特性，在选择性方面具有较好的表现，具体表现在能够对HPK1有良好的选择性，本发明化合物或其药学上可接受的盐安全性好，药效好，生物利用度高，因此，本发明化合物在治疗由HPK1介导的疾病方面有较好的应用潜力。
WO2021057872A1公开了MAP4Ks家族抑制剂和Cereblon蛋白配体形成的PROTAC化合物。令人惊讶的发现本发明的嵌合化合物显示出提高的HPK1选择性。
本发明还要求保护一种治疗患有可通过HPK1调节的疾病的患者的方法，包括给予对象有效量的本发明公开的化合物(如符合式(I)的嵌合化合物或本文例示的特定化合物)的化合物或其药学上可接受的盐、或其立体异构体。
本发明还要求保护一种在需要HPK1活性抑制的患者中抑制/降解HPK1活性的方法，包括给予患者有效量的本发明公开的化合物(如符合式(I)的嵌合化合物或本文例示的特定化合物)或其药学上可接受的盐、或其立体异构体。
本发明还要求保护本发明所述的任一化合物或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，或其组合物，在制备用于治疗或者预防由HPK1介导的相关疾病的药物中的应用。HPK1在T细胞介导的信号通路中中具有负反馈调节作用，因此可将HPK1的抑制剂作为免疫抗肿瘤药物应用到癌症或非癌性增殖性疾病的治疗中。进一步的，其中所述的疾病包括但不限于，肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、乳腺癌、乳腺导管癌、头颈癌、子宫内膜癌、宫体癌、直肠癌、肝癌、肾癌、肾盂癌、食管癌、食管腺癌、神经胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、女性生殖系统癌症、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、口腔癌、咽癌、多发性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、大肠绒毛腺瘤、黑色素瘤、细胞瘤和肉瘤，骨髓增生异常综合症。
本发明还要求保护一种用于预防和/或治疗HPK1介导的疾病和相关疾病的方法，其包括对受试者给予治疗有效量的本发明所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，或其组合物。进一步的，其中所述HPK1介导的疾病及相关疾病选自肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、乳腺癌、乳腺导管癌、头颈癌、子宫内膜癌、宫体癌、直肠癌、肝癌、肾癌、肾盂癌、食管癌、食管腺癌、神经胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、女性生殖系统癌症、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、口腔癌、咽癌、多发性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、大肠绒毛腺瘤、黑色素瘤、细胞瘤和肉瘤和骨髓增生异常综合症。
本发明还要求保护一种治疗癌症疾病患者的方法，包括给予患者有效量的本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，或其组合物。
本发明还要求保护一种治疗癌症疾病患者的方法，包括给予患者有效量的HPK1抑制/降解剂(例如，结构式(I)表示的化合物)或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，和有效量的第二抗癌治疗(例如，化疗剂、靶向治疗剂、放射或手术)。
本发明还要求保护一种治疗癌症疾病患者的方法，包括给予对象有效量的HPK1抑制/降解剂(例如，结构式(I)表示的化合物)或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，和有效量的免疫调节剂如检验点(checkpoint)抑制剂(例如，抗PD-1抗体、抗CTLA4抗体或抗PD-L1抗体)或色氨酸氧化抑制剂(例如，IDO1、IDO2或TDO2抑制剂)。
本发明进一步要求保护嵌合化合物(例如，结构式(I)表示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体)组 合PD-1抑制剂，如纳武单抗(nivolumab)、帕母单抗(pembrolizumab)、皮地利珠单抗(pidilizumab)、BMS 936559、MPDL3280A、MSB0010718C或MEDI4736，用于制备治疗或者预防由HPK1介导的相关疾病的药物中的应用，其中所述的疾病包括肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、乳腺癌、乳腺导管癌、头颈癌、子宫内膜癌、宫体癌、直肠癌、肝癌、肾癌、肾盂癌、食管癌、食管腺癌、神经胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、女性生殖系统癌症、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、口腔癌、咽癌、多发性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、大肠绒毛腺瘤、黑色素瘤、细胞瘤和肉瘤，骨髓增生异常综合症。
发明详述
本发明所表述的化合物，是依据化学结构式命名的，如果表示同一化合物时化合物的命名与化学结构式不符，则以化学结构式为准。
本发明中，除有另外说明，则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员通常理解的含义，然而为了更好地理解本发明，下面提供了部分术语的定义。当本发明所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员通常理解的含义不同时，以本发明所提供的术语的定义和解释为准。
如本文(包括所附方面)所用，除非上下文另外清楚地规定，否则单数形式的词语例如“一个”、“一种”和“所述”包括它们对应的复数指示物。
除非上下文另外清楚地规定，否则术语“或”用于意指术语“和/或”并且可与其互换使用。
术语“任选”或“任选地”或“任选的”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
术语“烷基”是指选自包含1至18个(诸如1至12个，进一步诸如1至10个，更进一步诸如1至8个、或1至6个、或1至4个、或1至3个、或1至2个)碳原子的直链和支链饱和烃基中的烃基。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢被一个或多个卤素原子(诸如氟、氯、溴和碘)替代的烷基。卤代烷基的例子包括卤代C1-8烷基、卤代C1-6烷基或卤代C1-4烷基，但不限于-CF3、-CH2Cl、-CH2CF3、-CHCl2、CF3等。
术语“烯基”是指选自包含至少一个C＝C双键和2至18个(诸如2至8个，进一步诸如2至6个)碳原子的直链和支链烃基中的烃基。
术语“炔基”是指选自包含至少一个C≡C三键和2至18个(诸如2至8个，进一步诸如2至6个)碳原子的直链和支链烃基中的烃基。
术语“烷基氧基”或“烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分附接的如上所定义的烷基。烷基氧基(例如，C1-6烷基氧基或C1-4烷基氧基)的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基等。
术语“烷氧基-烷基-”是指进一步被如上所定义的烷氧基取代的如上所定义的烷基。烷氧基-烷基-(例如，C1-8烷氧基-C1-8烷基-)的例子包括但不限于甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、或丙氧基甲基等。
术语“环烷基”是指选自饱和环状烃基中的烃基，所述饱和环状烃基包括单环和多环(例如，双环和三环)基团，包括稠合环烷基、桥接环烷基或螺环烷基。
例如，环烷基可以包含3至12个(诸如3至10个，进一步诸如3至8个，进一步诸如3至6个、3至5个或3至4个)碳原子。甚至进一步例如，环烷基可以选自包含3至12个(诸如3至10个，进一步诸如3至8个、3至6个)碳原子的单环基团。单环环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、和环十二烷基。具体地，饱和单环环烷基(例如，C3-8环烷基)的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
术语“螺环烷基”是指含有碳原子并且由共用一个原子的至少两个环形成的环状结构。如7至12元螺环烷基是指含有7至12个碳原子并且由共用一个原子的至少两个环形成的环状结构。
术语“稠合环烷基”是指含有碳原子并且由共用两个相邻原子的两个或更多个环形成的稠合环。如4至10元稠合环烷基是指含有4至10个环碳原子并且由共用两个相邻原子的两个或更多个环形成的稠合环。
术语“桥接环烷基”是指含有碳原子并且由共用彼此不相邻的两个原子的两个环形成的环状结构。如7至10元桥接环烷基是指含有7至12个碳原子并且由共用彼此不相邻的两个原子的两个环形成的环状结构。
术语“环烯基”是指3至10个碳原子的非芳香族环状烷基，其具有单环或多环并且具有至少一个双键并且优选1至2个双键。在一个实施方案中，环烯基是环戊烯基(1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基)或环己烯基(1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基)，优选环己烯基。
术语“环炔基”是指5至10个碳原子的非芳香族环烷基，其具有单环或多环并且具有至少一个三键。
单独使用或与其他术语组合使用的术语“芳基”是指选自以下的基团：
-5和6元碳环芳香族环，例如苯基；
-双环环系，诸如7至12元双环环系，其中至少一个环是碳环并且芳香族的，例如萘基和茚满基；以及
-三环环系，诸如10至15元三环环系，其中至少一个环是碳环并且芳香族的，例如芴基。
术语“芳香族烃环”和“芳基”贯穿本文的公开文本可互换使用。在一些实施方案中，单环或双环芳香族烃环具有5至10个成环碳原子(即，C5-10芳基)。单环或双环芳香烃环的例子包括但不限于苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基、菲基等。在一些实施方案中，芳香族烃环是萘环(萘-1-基或萘-2-基)或苯基环。在一些实施方案中，芳香族烃环是苯基环。
术语“杂芳基”是指选自以下的基团：
-5、6或7元芳香族单环的环，其包含至少一个杂原子，例如1至4个杂原子，或在一些实施方案中1至3个杂原子，在一些实施方案中1至2个杂原子，所述杂原子选自氮(N)、硫(S)和氧(O)，其余的环原子是碳；
-7元至12元双环的环，其包含至少一个杂原子，例如1至4个杂原子，或在一些实施方案中1至3个杂原子，或在其他实施方案中1或2个杂原子，所述杂原子选自N、O和S，其余的环原子是碳，并且其中至少一个环是芳香族的并且芳香族环中存在至少一个杂原子；以及
-11至14元三环的环，其包含至少一个杂原子，例如1至4个杂原子，或在一些实施方案中1至3个杂原子，或在其他实施方案中1或2个杂原子，所述杂原子选自N、O和S，其余的环原子是碳，并且其中至少一个环是芳香族的并且芳香族环中存在至少一个杂原子。
当杂芳基中的S和O原子的总数超过1时，那些杂原子彼此不相邻。在一些实施方案中，杂芳基中的S和O原子的总数不大于2。在一些实施方案中，芳香族杂环中的S和O原子的总数不大于1。当杂芳基含有多于一个杂原子环成员时，所述杂原子可以相同或不同。杂芳基的一个或多个环中的氮原子可以被氧化以形成N-氧化物。如本文所用的术语“C-连接的杂芳基”意指杂芳基通过来自杂芳基环的C-原子的键与核心分子连接。
术语“杂芳基”在一些实施方案中，单环或双环芳香族杂环具有5、6、7、8、9或10个成环成员，其中1、2、3或4个杂原子环成员独立地选自氮(N)、硫(S)和氧(O)，并且其余的环成员是碳。在一些实施方案中，单环或双环芳香族杂环是包含1或2个独立地选自氮(N)、硫(S)和氧(O)中的杂原子环成员的单环或双环。在一些实施方案中，单环或双环芳香族杂环是5至6元杂芳基环，其为单环并且具有1或2个独立地选自氮(N)、硫(S)和氧(O)中的杂原子环成员。在一些实施方案中，单环或双环芳香族杂环的环是8至10元杂芳基环，其是双环的并且具有1或2个独立地选自氮、硫和氧中的杂原子环成员。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”是可互换的并且是指包含一个或多个选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为环成员并且其余的环成员是碳的非芳香族杂环基，包括单环的环、稠合环、桥接环和螺环，即，含有单环杂环基、桥接杂环基、螺杂环基、和稠合杂环基团。本文所用术语“任选氧化的硫”是指S、SO或SO2。
术语“单环杂环基”是指其中至少一个环成员是选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子的单环基团。杂环可以是饱和的或部分饱和的。
术语“螺杂环基”是指具有通过一个共用碳原子(称为螺原子)连接的环的5至20元多环杂环基，包含一个或多个选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为环成员，其余的环成员是碳。螺杂环基的一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子体系。优选地，螺杂环基是6至14元的，并且更优选7至12元的。根据共用螺原子的数量，螺杂环基分为单螺杂环基、二螺杂环基、或多螺杂环基，并且优选地是指单螺杂环基或二螺杂环基，并且更优选4元/4元、3元/5元、4元/5元、4元/6元、5元/5元、或5元/6元单螺杂环基。
术语“稠合杂环基”是指其中体系中的每个环与另一个环共用相邻的一对原子(碳和碳原子或碳和氮原子)的5至20元多环杂环基团，包含一个或多个选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为环成员，其余的环成员是碳。稠合杂环基团的一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子体系。优选地，稠合杂环基是6至14元的，优选7至12元的并且更优选7至10元的。根据成员环的数量，稠合杂环基分为双环、三环、四环、或多环稠合杂环基，优选地是指双环或三环稠合杂环基，并且更优选5元/5元、或5元/6元双环稠合杂环基。
术语“桥接杂环基”或“桥杂环基”是指其中体系中每两个环共用两个不相连的原子的5至14元多环杂环基，包含一个或多个选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为环成员，其余的环成员是碳。桥接杂环基的一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子体系。优选地，桥接杂环基是6至14元的，并且更优选7至10元的。根据成员环的数量，桥接杂环基分为双环、三环、四环或多环桥接杂环基，并且优选地是指双环、三环或四环桥接杂环基，并且更优选双环或三环桥接杂环基。
术语“亚烷基”是指如上所定义的二价烷基，是指长度为1个至18个碳原子(C1-18)的饱和的直链或支链的二价的烃基，其中所述亚烷基可任选独立取代有一个或多个下述取代基。在另一个实施方案中，亚烷基具有一个至八个碳原子(C1-8)或一个至六个碳原子(C1-6)。亚烷基的实例包括但不局限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)等。
术语“亚烯基”是指如上所定义的二价烯基，是指长度为两个个至八个碳原子(C2-8)的具有至少一个不饱和位置即碳-碳sp2双键的直链或支链的二价的烃基，其中所述亚烯基可任选独立取代有一个或多个本申请所描述的取代基且包括具有“顺式”和“反式”取向或“E”和“Z”取向的基团。实例包括但不局限于亚乙烯基(-CH＝CH-)、亚烯丙基(-CH2CH＝CH-)等。。
术语“亚炔基”是指如上所定义的二价炔基，指长度为三个至八个碳原子(C3-8)的具有至少一个不饱和位置即碳-碳sp叁键的直链或支链的二价的烃基，其中所述亚炔基可任选独立取代有一个或多个本申请所描述的取代基。实例包括但不局限于亚丙炔基(亚炔丙基、-CH2C≡C-)等。
术语“亚环烷基”是指如上所定义的二价环烷基。术语“亚杂环基”是指如上所定义的二价杂环基。术语“亚芳基”是指如上所定义的二价芳基。术语“亚杂芳基”是指如上所定义的二价亚杂芳基。
本文公开的化合物可以含有不对称中心，并且因此可以作为对映异构体存在。“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，它们彼此是不可重叠的镜像。在本文公开的化合物具有两个或更多个不对称中心的情况下，它们可以另外作为非对映异构体存在。对映异构体和非对映异构体属于更广泛的立体异构体类别。旨在包括作为基本上纯的拆分的对映异构体、其外消旋混合物、以及非对映异构体的混合物的所有这些可能的立体异构体。旨在包括本文公开的化合物和/或其药学上可接受的盐的所有立体异构体。除非另外特别提及，否则提及一种异构体适用于任何可能的异构体。每当未指定异构体组成时，包括所有可能的异构体。
如本文所用的术语“基本上纯的”意指目标立体异构体含有按重量计不超过35％(诸如不超过30％，进一步诸如不超过25％，甚至进一步诸如不超过20％)的任何其他一种或多种立体异构体。在一些实施方案中，术语“基本上纯的”意指目标立体异构体含有按重量计不超过10％(例如不超过5％，诸如不超过1％)的任何其他一种或多种立体异构体。
当本文公开的化合物含有烯属双键时，除非另有指明，否则此类双键意在包括E和Z几何异构体两者。
当本文公开的化合物含有二取代的环己基或环丁基时，在环己基或环丁基环上发现的取代基可以采用顺式和反式形成。顺式形成意指发现两个取代基均在碳上的2个取代基位置的上侧，而反式意指它们在相对侧。
“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合于与人和低等动物的组织接触使用而没有过度毒性、刺激、过敏反应等并与合理的利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐可以在本文公开的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过使游离碱官能团与合适的有机酸反应或通过使酸性基团与合适的碱反应而单独制备。
另外，如果本文公开的化合物作为酸加成盐获得，则可以通过将酸式盐的溶液碱化来获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则可以按照用于从碱化合物制备酸加成盐的常规程序，通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂和/或水中并且用酸处理溶液来产生加成盐，诸如药学上可接受的加成盐。本领域的技术人员将认识到可使用的在无需过度实验的情况下制备无毒的药学上可接受的加成盐的各种合成方法。
如本文所定义，“其药学上可接受的盐”包括至少一种式(I)的化合物的盐和式(I)的化合物的立体异构体的盐，诸如对映异构体的盐和/或非对映异构体的盐。
除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在H原子时，则连接化学键时，该位点的H原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键或波浪线表示。例如-OCH3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连；中的波浪线表示通过该苯基基团中的#1和##1位碳原子与其他基团相连；
当应用于动物、人、实验受试者、细胞、组织、器官或生物流体时，术语“给予”(administration，administering)、“治疗”(treating和treatment)意指外源性药剂、治疗剂、诊断剂或组合物与所述动物、人、受试者、细胞、组织、器官或生物流体的接触。对细胞的处理涵盖试剂与细胞的接触、以及试剂与流体的接触，其中所述流体与所述细胞接触。术语“给予”和“治疗”还意指通过试剂、诊断剂、结合化合物或者通过另一种细胞对例如细胞的体外和离体治疗。本文的术语“受试者”包括任何生物体，优选动物，更优选哺乳动物(例如大鼠、小鼠、狗、猫、和兔)并且最优选人。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指活性成分(诸如化合物)的如下量，当所述化合物被给予受试者以治疗疾病或者疾病或障碍的至少一种临床症状时所述量足以影响对所述疾病、障碍或症状的这种治疗。
术语“疾病”是指任何疾病、不适、病、症状或适应症，并且可以与术语“病症”或“障碍”互换。
在整个说明书和随后的方面中，除非上下文另有要求，否则术语“包含”和变型诸如“包含”(“comprises”和“comprising”)旨在指明其后的特征的存在，但不排除存在或添加一个或多个其他功能。当本文所用时，术语“包含”可以用术语“含有”、“包括”代替或有时用“具有”代替。
在整个说明书和随后的方面中，术语“Cn-m”指示包括端点的范围，其中n和m是整数并且指示碳数。例子包括C1-8、C1-6等。
除非在本文件的其他地方明确定义，否则本文使用的所有其他技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。
化合物鉴定与表征
实施例给出了式(I)所表示的代表性化合物的制备及相关结构鉴定数据。1HNMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式可为ESI或APCI。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)。
使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
在下列实例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于Aldrich Chemical Company，ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，上海毕得医药科技有限公司和上海韶远试剂有限公司等处购买。
CD3OD：氘代甲醇。
CDCl3：氘代氯仿。
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜。
T3P：三丙基磷酸酐。
DPPA：叠氮磷酸二苯酯。
DIEA：N,N-二异丙基乙胺。
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
对化合物进行纯化，采用柱层析和薄层色谱法的洗脱剂体系，其中该体系选自：A：石油醚和乙酸乙酯体系；B：二氯甲烷和甲醇体系；C：二氯甲烷和乙酸乙酯体系，D：二氯甲烷和乙醇体系，其中溶剂的体积比根据化合物的极性不同而不同，也可以加入少量的酸性或碱性试剂进行条件，如醋酸或三乙胺等。
一、生物学测定
本发明化合物的药理性质可以通过众多生物学测定法来证实。接下来的示例性生物学测定已用本发明的化合物 进行。
1.HPK1体外酶活性检测方法
采用ADP-Glo方法检测激酶活性测试测定IC50值来评价化合物对人HPK1的抑制能力。
酶缓冲液条件：50mM Hepes(pH 7.5),10mM MgCl2,1mM EGTA,0.01％Brij35,2mM DTT。
激酶和底物混合物配置：HPK1反应液中的激酶的工作浓度7nM，ATP的工作浓度为20uM。
试验步骤：
在稀释板中用DMSO对化合物进行稀释，化合物最大起始浓度为1uM，10个浓度梯度点(4倍稀释)。
将化合物上述10个浓度梯度点分别再50倍稀释到激酶反应缓冲液中，在振荡器上震荡20分钟。用酶反应缓冲液配制准备激酶，向反应板中每孔加入2μl HPK1激酶，反应液中HPK1激酶浓度为7nM。
向每孔加入1μl在缓冲液中稀释好的化合物，用封板膜封住板子1000g离心30秒，室温放置10分钟。用酶反应缓冲液配制ATP溶液，向反应板中加入2μl ATP溶液(ATP的工作浓度为20uM)。用封板膜封住板子1000g离心30秒，室温反应60分钟。转移4μL ADP-Glo到384反应板中1000rpm/min,离心1min，25℃孵育40min。转移8μL Detection溶液到384反应板中1000rpm/min,离心1min，25℃孵育40min。使用BMG酶标仪读取RLU(Relative luminescence unit)信号，信号强度用于表征激酶的活性程度。
激酶活性数据用含有受试化合物的激酶活性和空白组(仅含有DMSO)的激酶活性的比对表示，通过Prism软件(GraphPad7.0)进行曲线拟合得到IC50值。
2.MAP4K3(GLK)体外酶活性检测方法
采用ADP-Glo方法检测激酶活性测试测定IC50值来评价受试化合物对人源GLK的抑制能力。
酶缓冲液条件：50mM Hepes(pH 7.5),10mM MgCl2,1mM EGTA,0.01％Brij35,2mM DTT。
激酶和底物混合物配置：GLK反应液中的工作浓度2nM，底物MBP工作浓度为0.1mg/ml，ATP工作浓度为10uM。
试验步骤：在稀释板中用DMSO对化合物进行稀释，化合物最大起始浓度为10uM，10个浓度梯度点(4倍稀释)。将化合物上述10个浓度梯度点分别再50倍稀释到激酶反应缓冲液中，在振荡器上震荡20分钟。用酶反应缓冲液配制准备激酶，向反应板中每孔加入2μl GLK激酶，GLK反应液中的浓度2nM。向每孔加入1μl在缓冲液中稀释好的化合物，用封板膜封住板子1000g离心30秒，室温放置10分钟。用酶反应缓冲液配制MBP和ATP溶液，向反应板中加入2μl MBP/ATP溶液(底物MBP工作浓度为0.1mg/ml，ATP工作浓度为10uM)。用封板膜封住板子1000g离心30秒，室温反应60分钟。转移4μL ADP-Glo到384反应板中1000rpm/min,离心1min，25℃孵育40min。转移8μL Detection溶液到384反应板中1000rpm/min,离心1min，25℃孵育40min。使用BMG酶标仪读取RLU(Relative luminescence unit)信号，信号强度用于表征激酶的活性程度。
激酶活性数据用含有受试化合物的激酶活性和空白组(仅含有DMSO)的激酶活性的比对表示，通过Prism软件(GraphPad7.0)进行曲线拟合得到IC50值。
下表显示化合物的HPK1IC50值和MAP4K3IC50值，以及HPK1/GLK选择性。


本发明所测试的化合物的HPK1IC50(nM)范围不大于100nM，本发明化合物是不大于50nM，本发明化合物是不大于20nM，一些化合物是不大于10nM，一些化合物是不大于5nM，说明本发明化合物对HPK1具有良好的抑制活性，在治疗由HPK1介导的疾病方面有较好的应用潜力。进一步的，本发明化合物对HPK1具有良好的选择性，本发明的一些化合物对HPK1的抑制活性是对MAP4K3的抑制活性地数倍，说明本发明涉及的化合物具有较好的安全性，说明本发明化合物在治疗由HPK1介导的疾病方面有较好的应用潜力。
3.HPK1蛋白降解检测
采用WB方法测试HPK1蛋白降解及DC50/Dmax来评估化合物体外降解能力。
降解细胞系选择RAMOS细胞系，培养条件，RMPI 1640培养基，加10％FBS，37℃，5％CO2。
实验步骤：
(1)铺细胞：在6cm培养皿中，4ml培养基，铺细胞数2×106个/皿。
(2)加药：在稀释板中用DMSO对化合物(储备液浓度10mM)进行稀释，化合物最大起始浓度为10uM，7个浓度梯度点(3倍稀释)。各取4ul加入上述培养皿中，孵育16h。
(3)收集细胞并加裂解液，12000rpm/min，离心20min，收集上清。BCA定量试剂盒定量后，加入5×loading buffer变性10min。
(4)在SDS-PAGE胶中加入10μg变性蛋白，电泳，转膜，5％BSA封闭1h，一抗4℃过夜，洗一抗，二抗室温孵育1h，洗二抗。
(5)成像：用双色荧光成像系统扫膜。利用Image J软件对Western结果进行定量，通过与对照组进行对比计算DC50及Dmax。
下表显示本发明化合物的HPK1降解的DC50及Dmax
备注：
二、制备实施例
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。以下实施例用于理解本发明的方法和核心思想，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，进行任何可能的变化或替换，均属于本发明的保护范围。本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常为常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件；未注明来源的试剂，通常为通过商业途径可购得的常规试剂。
中间体的合成
制备中间体warhead 1
步骤1：化合物2的制备
将20g 4-溴-2,6-二甲基苯胺、36.3g氮芥盐酸盐、1.9g对甲苯磺酸水合物溶于200mL二甲苯中，置换氮气三次，150℃搅拌过夜。LCMS检测反应不再进行，将反应液真空浓缩，粗品经柱层析纯化得化合物2。
步骤2：化合物3的制备
将9g化合物2、23.2mL TEA、408mg DMAP溶于90mL THF中，搅拌下加入14.6g Boc2O，室温搅拌过夜。LCMS检测反应不再进行，用水，EA萃取，有机相合并后洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，粗品经柱层析纯化得化合物3。
步骤3：化合物4的制备
将11g化合物3、9.1g B2pin2、4.4g KOAc、2.2g Pd(dppf)Cl2溶于110mL dioxane中，置换氮气三次，70℃搅拌2.5小时。LCMS检测反应不再进行，用水，EA萃取，有机相合并后洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，粗品经柱层析纯化得化合物4。
步骤4：化合物6的制备
将683mg化合物4、500mg化合物5、605mg K2CO3、143mg Pd(dtbpf)Cl2溶于15mL dioxane中，置换氮气三次，100℃搅拌1小时。LCMS检测反应不再进行，用水，EA萃取，有机相合并后洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，粗品经柱层析纯化得化合物6。
步骤5：化合物7的制备
将420mg化合物6溶于17mL MeOH中，加入3.4mL 2M NaOH溶液，室温搅拌16小时。LCMS检测反应不再进行，将反应液真空浓缩，用水，EA萃取，有机相合并后洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，粗品用乙醚打浆得化合物7。
步骤6：化合物warhead 1的制备
将400mg化合物7溶于2mL MeOH中，加入5mL HCl/dioxane(4M)，室温搅拌1小时。LCMS检测反应不再进行，将反应液真空浓缩，用少量MeOH溶解，加入20mL EA，过滤收集析出的固体，用乙醚打浆得化合物warhead 1。LCMS(ESI)m/z:[M+H+]＝471.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.97(s,1H),11.03(s,1H),9.46(s,2H),8.95(d,J＝16.0Hz,2H),8.58(s,1H),8.23(d,J＝6.0Hz,1H),7.82(d,J＝7.1Hz,2H),4.52(d,J＝6.9Hz,1H),3.33(d,J＝4.8Hz,4H),3.25–3.14(m,8H),2.78(d,J＝4.8Hz,3H),2.45(s,5H),2.35(s,3H).
实施例001：制备化合物C001
步骤1：将溴代四聚乙二醇(2g,7.8mmol)、2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(1.1g,4.0mmol)、KHCO3(779mg,7.8mmol)、KI(155mg,0.93mmol)溶于DMF(18mL)中，70℃搅拌16小时。LCMS检测反应不再进行，将反应液过滤，滤液真空浓缩，粗品经柱层析纯化得化合物001a。
步骤2：将化合物001a(1.4g，3.11mmol)、IBX(3.4g,12.1mmol)溶于30mL MeCN中，80℃搅拌2小时。LCMS检测反应不再进行，将反应液过滤，滤液真空浓缩，粗品经柱层析纯化得001b。
步骤3：将warhead 1(86mg，0.183mmol)、化合物001b(232mg，0.518mmol)溶于MeCN(5.3mL)和dioxane(1.5mL)中，加入17uL醋酸，室温搅拌1小时，加入氰基硼氢化钠(78mg，0.368mmol)，室温搅拌1h。LCMS检测反应不再进行，将反应液真空浓缩，粗品经高效液相色谱纯化得C001。LCMS(ESI)m/z:[M+H+]＝903.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.72(s,1H),11.11(s,1H),9.81(s,1H),8.47(s,1H),8.38(s,1H),8.28(s,1H),8.12(s,1H),7.88(s,1H),7.80(d,J＝7.5Hz,2H),7.51(d,J＝8.6Hz,1H),7.44(d,J＝7.2Hz,1H),5.08(dd,J＝12.7,5.3Hz,1H),4.52(t,J＝ 11.5Hz,1H),4.34(d,J＝3.9Hz,2H),3.82(d,J＝4.0Hz,4H),3.62(ddd,J＝13.0,7.2,3.0Hz,14H),3.24(s,6H),3.09(d,J＝12.8Hz,2H),2.85(s,3H),2.59(d,J＝20.0Hz,2H),2.41(s,6H),2.31(dd,J＝27.3,11.0Hz,4H),2.08(dd,J＝46.3,41.1Hz,2H).
实施例002：制备化合物C002
步骤1：将溴代四聚乙二醇(2g，7.8mmol)、2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(1.1g，4.01mmol)、KHCO3(779mg，7.8mmol)、KI(155mg，0.93mmol)溶于DMF(18mL)中，70℃搅拌16小时。LCMS检测反应不再进行，将反应液过滤，滤液真空浓缩，粗品经柱层析纯化得002a。
步骤2：将化合物002a(1.4g，3.11mmol)、IBX(3.4g，12.1mmol)溶于MeCN(30mL)中，80℃搅拌2小时。LCMS检测反应不再进行，将反应液过滤，滤液真空浓缩，粗品经柱层析纯化得002b。
步骤3：将warhead 1(90mg，0.191mmol)、化合物002b(135mg，0.301mmol)溶于MeCN(5.3mL)和dioxane(1.5mL)中，加入10uL醋酸，室温搅拌1小时，加入氰基硼氢化钠(78mg，0.368mmol)，室温搅拌1h。LCMS检测反应不再进行，将反应液真空浓缩，粗品经高效液相色谱纯化得C002。LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝903.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.78(s,1H),11.11(s,1H),9.93(s,2H),8.49(s,1H),8.39(s,1H),8.31(s,1H),8.14(d,J＝10.5Hz,1H),7.88(s,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,2H),7.43(d,J＝2.1Hz,1H),7.35–7.29(m,1H),5.10(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),4.52(dd,J＝13.5,9.4Hz,1H),4.33–4.28(m,2H),3.80(dd,J＝12.9,8.8Hz,4H),3.62(d,J＝3.2Hz,8H),3.59(s,6H),3.24(s,6H),3.09(d,J＝11.7Hz,2H),2.86(d,J＝11.4Hz,4H),2.70–2.54(m,2H),2.41(s,6H),2.26(dd,J＝30.3,16.2Hz,4H),2.08–1.99(m,1H).
实施例003：制备化合物C003
步骤1：将2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(450mg，1.88mmol)溶于DCM(6mL)中，冰浴下滴入TFA(3mL)，室温搅拌1小时。LCMS检测反应不再进行，旋蒸除去溶剂，溶于DMSO(5mL)中，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(200mg，0.725mmol)、DIEA(2mL)，80℃搅拌7小时。LCMS检测反应不再进行，用水，DCM萃取，有机相合并后洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，粗品经柱层析纯化得003a。
步骤2：将warhead 1(60mg，0.138mmol)、化合物003a(80mg，0.202mmol)、溶于DCE(3mL)/DMSO(0.6mL)中，加入0.5mL醋酸，室温搅拌2小时，加入醋酸硼氢化钠(150mg，0.707mmol)，室温搅拌过夜。LCMS检测反应不再进行，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用DCM萃取，有机相合并后洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，粗品经柱层析纯化得C003。LCMS(ESI)m/z:[M+H+]＝850.7。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.48(s,1H),11.09(s,1H),8.40(d,J＝7.2Hz,2H),8.15(d,J＝2.5Hz,1H),8.08(s,1H),7.84(d,J＝7.5Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(s,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,1H),5.07(dd,J＝12.8,5.5Hz,1H),3.51(s,2H),3.43(s,2H),3.10(s,2H),2.65–2.53(m,1H),2.42(s,6H),2.26(s,5H),2.05–1.96(m,1H),1.67(s,4H).
实施例004：制备化合物C004
步骤1：将warhead 1(100mg，0.213mmol)、1-Boc-4-哌啶甲醛(300mg，1.41mmol)溶于DMSO(5mL)/DCE(5mL)中，加入0.2mL醋酸，室温搅拌1小时，加入醋酸硼氢化钠(200mg，0.943mmol)，室温搅拌过夜。 LCMS检测反应不再进行，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用DCM萃取，有机相合并后洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，粗品经柱层析纯化得004a。
步骤2：将化合物004a(51.5mg，0.077mmol)溶于DCM(4mL)中，冰浴下滴入TFA(1mL)，室温搅拌1小时。LCMS检测反应不再进行，旋蒸除去溶剂，溶于DMSO/DCM(2mL/2mL)向粗品中加入1-Boc-3-氮杂环丁酮(60mg，0.351mmol)、0.1mL醋酸，60℃搅拌1小时，加入60mg醋酸硼氢化钠，室温搅拌过夜。LCMS检测反应不再进行，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用DCM萃取，有机相合并后洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，粗品经柱层析纯化得004b。
步骤3：将化合物004b(40.4mg，0.056mmol)溶于DCM(4mL)中，冰浴下滴入0.8mL TFA，室温搅拌1小时。LCMS检测反应不再进行，旋蒸除去溶剂，溶于DMSO(4mL)，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(30mg，0.108mmol)、0.8mL DIEA，80℃搅拌5小时。LCMS检测反应不再进行，用水，DCM萃取，有机相合并后洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，粗品经柱层析纯化得C004。LCMS(ESI)m/z:[M+H+]＝879.7。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.43(d,J＝2.6Hz,1H),11.09(s,1H),8.38(d,J＝5.7Hz,2H),8.12(d,J＝2.5Hz,1H),8.02(s,1H),7.83(s,2H),7.66(d,J＝8.2Hz,1H),6.80(d,J＝2.1Hz,1H),6.66(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),5.06(dd,J＝12.7,5.5Hz,1H),4.24(s,1H),4.11(t,J＝7.6Hz,2H),3.88–3.79(m,2H),3.08(s,4H),3.02(s,2H),2.87–2.81(m,2H),2.65–2.53(m,1H),2.41(s,6H),2.35(d,J＝10.0Hz,2H),2.22(s,1H),2.09(s,4H),2.05–1.98(m,1H),1.86(s,1H),1.76(d,J＝12.3Hz,2H),1.14(d,J＝12.3Hz,2H).
实施例005：制备化合物C005
步骤1：
将warhead 1(100mg，0.213mmol)、3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(200uL)溶于DMSO/DCE(5mL/5mL)中，加入0.2mL醋酸，室温搅拌1小时，加入醋酸硼氢化钠(120mg，0.566mmol)，室温搅拌过夜。LCMS检测反应不再进行，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用DCM萃取，有机相合并后洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，粗品经柱层析纯化得005a。
步骤2：
将N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(500mg，2.51mmol)溶于DCM(6mL)中，冰浴下滴入TFA(3mL)，室温搅拌1小时。LCMS检测反应不再进行，旋蒸除去溶剂，溶于DMSO(5mL)，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(200mg，0.725mmol)、DIEA(2mL)，80℃搅拌12小时。LCMS检测反应不再进行，用水，DCM萃取，有机相合并后洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，粗品经柱层析纯化得005b。
步骤3：
将化合物005b(42mg，0.118mmol)溶于DCM(4mL)中，冰浴下滴入TFA(1mL)，室温搅拌1小时。LCMS检测反应不再进行，旋蒸除去溶剂，然后溶于DMSO/DCE(4mL/4mL)，加入化合物005a(50.1mg，0.078mmol)，加入0.2mL醋酸，80℃搅拌2小时，加入醋酸硼氢化钠(60mg，0.283mmol)，室温搅拌过夜。LCMS检测反应不再进行，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用DCM萃取，有机相合并后洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，粗品经柱层析纯化得C005。LCMS(ESI)m/z:[M+H+]＝879.7。
实施例006：制备化合物C006
步骤1：
将草酰氯(1.1g，8.73mmol)溶于无水DCM(16mL)中，置换N2三次，降温至-78℃加入DMSO(1.25mL)。将化合物006a(1g，4.35mmol)溶于无水DCM(4mL)中，-78℃下滴入反应液，维持温度搅拌0.5小时，加入TEA (3.6mL，25.9mmol)，缓慢升至室温搅拌1.5小时。TLC检测反应不再进行，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用DCM萃取，有机相合并后洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，粗品经柱层析纯化得006b。
步骤2：
将warhead 1(100mg，0.213mmol)、化合物006b(270mg，1.18mmol)溶于DMSO/DCE(5mL/5mL)中，加入0.2mL醋酸，室温搅拌1小时，加入醋酸硼氢化钠(120mg，4.72mmol)，室温搅拌过夜。LCMS检测反应不再进行，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用DCM萃取，有机相合并后洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，粗品经柱层析纯化得006c。
步骤3：
将化合物006c(24.8mg，0.036mmol)溶于DCM(4mL)中，冰浴下滴入TFA(0.8mL)，室温搅拌1小时。LCMS检测反应不再进行，旋蒸除去溶剂，然后溶于DMSO(4mL)向粗品中加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(30mg，0.109mmol)、0.8mL DIEA、，80℃搅拌5小时。LCMS检测反应不再进行，用水，DCM萃取，有机相合并后洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，粗品经柱层析纯化得C006。LCMS(ESI)m/z:[M+H+]＝839.7。
实施例007：制备化合物C007
步骤1：
将warhead 1(100mg，0.213mmol)、3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(200uL)溶于DMSO/DCE(4mL/4mL)中，加入0.2mL醋酸，室温搅拌1小时，加入醋酸硼氢化钠(120mg，0.563mmol)，室温搅拌过夜。LCMS检测反应不再进行，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用DCM萃取，有机相合并后洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，粗品经柱层析纯化得007a。
步骤2：
将化合物007a(58.2mg，0.091mmol)溶于DCM(4mL)中，冰浴下滴入TFA(0.8mL)，室温搅拌1小时。LCMS检测反应不再进行，旋蒸除去溶剂，溶于DCE/DMSO(2mL/2mL)，然后加入1-Boc-3-氮杂环丁酮(70mg，0.409mmol)、加入0.1mL醋酸，65℃搅拌2小时，加入60mg醋酸硼氢化钠，室温搅拌过夜。LCMS检测反应不再进行，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用DCM萃取，有机相合并后洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，粗品经柱层析纯化得007b。
步骤3：
将化合物007b(37.6mg，0.054mmol)溶于DCM(4mL)中，冰浴下滴入0.5mL TFA，室温搅拌1小时。LCMS检测反应不再进行，旋蒸除去溶剂，然后溶于DMSO(4mL)，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(50mg，0.181mmol)、DIEA(0.8mL)，85℃搅拌3小时。LCMS检测反应不再进行，用水，DCM萃取，有机相合并后洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，粗品经柱层析纯化得C007。LCMS(ESI)m/z:[M+H+]＝851.7。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.42(d,J＝2.6Hz,1H),11.09(s,1H),8.38(d,J＝6.8Hz,2H),8.11(d,J＝2.4Hz,1H),8.01(s,1H),7.82(s,2H),7.65(d,J＝8.2Hz,1H),6.79(d,J＝2.1Hz,1H),6.65(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),5.06(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.19(s,1H),4.03(dd,J＝8.8,7.0Hz,2H),3.82(dd,J＝8.9,4.3Hz,2H),3.60(t,J＝5.5Hz,1H),3.39(t,J＝7.0Hz,2H),3.06(s,4H),2.99–2.82(m,3H),2.63–2.55(m,2H),2.40(s,6H),2.27(s,3H),2.06(q,J＝4.4,4.0Hz,3H).
实施例008：制备化合物C008
步骤1：
将warhead 1(150mg，0.319mmol)、3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(300uL)溶于DMSO/DCE(7mL/7mL)中，加入0.3mL醋酸，室温搅拌1小时，加入醋酸硼氢化钠(180mg，0.849mmol)，室温搅拌过夜。LCMS检测反应不再进行，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用DCM萃取，有机相合并后洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，粗品经柱层析纯化得008a。
步骤2：
将化合物008a(82mg，0.128mmol)溶于4mL DCM中，冰浴下滴入TFA(1mL)，室温搅拌1小时。LCMS检测反应不再进行，旋蒸除去溶剂，溶于DCE/DMSO(2mL/2mL)向粗品中加入1-Boc-3-氮杂环丁酮(95mg，0.56mmol)，加入0.2mL醋酸，65℃搅拌2小时，加入醋酸硼氢化钠(90mg，0.424mmol)，室温搅拌过夜。LCMS检测反应不再进行，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用DCM萃取，有机相合并后洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，粗品经柱层析纯化得008b。
步骤3：
将化合物(60.3mg，0.087mmol)溶于DCM(3mL)中，冰浴下滴入TFA(0.6mL)，室温搅拌1小时。LCMS检测反应不再进行，旋蒸除去溶剂，溶于DCE/DMSO(2mL/2mL),加入1-Boc-3-氮杂环丁酮(40mg，0.234mmol)，加入0.2mL醋酸，65℃搅拌2小时，加入醋酸硼氢化钠(60mg，0.283mmol)，室温搅拌过夜。LCMS检测反应不再进行，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用DCM萃取，有机相合并后洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，粗品经柱层析纯化得008c。
步骤4：
将化合物008c(43.1mg，0.0575mmol)溶于DCM(4mL)中，冰浴下滴入TFA(0.8mL)，室温搅拌1小时。LCMS检测反应不再进行，旋蒸除去溶剂，然后溶于DMSO(4mL)，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(50mg，0.181mmol)、DIEA(0.8mL)，85℃搅拌3小时。LCMS检测反应不再进行，用水，DCM萃取，有机相合并后洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，粗品经柱层析纯化得C008。LCMS(ESI)m/z:[M+H+]＝906.8。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.42(d,J＝2.7Hz,1H),11.09(s,1H),8.38(d,J＝6.9Hz,2H),8.11(d,J＝2.4Hz,1H),8.01(s,1H),7.82(s,2H),7.64(d,J＝8.3Hz,1H),6.79(d,J＝2.1Hz,1H),6.65(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),5.06(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),4.19(s,1H),4.08–3.99(m,2H),3.78(dd,J＝9.0,4.3Hz,2H),3.65–3.57(m,1H),3.30–3.22(m,3H),3.06(d,J＝5.8Hz,4H),2.98(d,J＝4.2Hz,2H),2.95–2.86(m,1H),2.66–2.51(m,3H),2.39(s,6H),2.27(s,3H),2.05(q,J＝4.7,4.1Hz,3H).
实施例009：制备化合物C009
步骤1：
将warhead 1(100mg，0.213mmol)、3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(43mg，0.232mmol)、TEA(22uL)溶于MeOH/3mL DCM(1.5mL/3mL)中，搅拌5分钟后加入24uL醋酸，50℃搅拌2小时，加入醋酸硼氢化钠(225mg，1.06mmol)，50℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应不再进行，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用DCM萃取，有机相合并后洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，粗品经柱层析纯化得009a。
步骤2：
将化合物009a(66mg，0.103mmol)溶于DCM(4mL)中，冰浴下滴入TFA(0.8mL)，室温搅拌1小时。LCMS检测反应不再进行，旋蒸除去溶剂，然后溶于DMSO(4mL)，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(36mg，0.13mmol)、DIEA(0.8mL)，85℃搅拌5小时。LCMS检测反应不再进行，用水，DCM萃取，有机相合并后洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，粗品经柱层析纯化得C009。LCMS(ESI)m/z:[M+H+]＝796.6。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.43(s,1H),11.09(s,1H),8.39(d,J＝6.8Hz,2H),8.14–8.09(m,1H),8.01(s,1H),7.83(s,2H),7.65(d,J＝8.2Hz,1H),6.80(s,1H),6.70–6.63(m,1H),5.09–5.03(m,1H),4.17(t,J＝7.8Hz,3H),4.01–3.94(m,1H),3.79–3.70(m,2H),3.16–3.02(m,5H),2.94–2.85(m,3H),2.71(dd,J＝13.4,7.3Hz,2H),2.64–2.59(m,1H),2.55(d,J＝6.3Hz,4H),2.41(s,6H),2.24(s,3H),2.05(td,J＝18.6,18.1,6.7Hz,7H).
实施例010：制备化合物C010
步骤1：
将warhead 1(100mg，0.213mmol)、1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛(37mg，0.174mmol)、22uL TEA溶于MeOH/DCM(1.5mL/3mL)中，搅拌5分钟后加入24uL醋酸，50℃搅拌2小时，加入醋酸硼氢化钠(225mg，1.06mmol)，50℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应不再进行，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用DCM萃取，有机相合并后洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，粗品经柱层析纯化得010a。
步骤2：
将化合物010a(35mg，0.052mmol)溶于DCM(4mL)中，冰浴下滴入TFA(0.8mL)，室温搅拌1小时。LCMS检测反应不再进行，旋蒸除去溶剂，然后溶于DMSO(4mL)向粗品中加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(36mg，0.13mmol)、DIEA(0.8mL)，85℃搅拌5小时。LCMS检测反应不再进行，用水，DCM萃取，有机相合并后洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，粗品经柱层析纯化得C010。LCMS(ESI)m/z:[M+H+]＝824.7。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.45(s,1H),11.10(s,1H),8.39(d,J＝4.2Hz,2H),8.12(s,1H),8.01(s,1H),7.83(s,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.33(s,1H),7.25(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),6.90(s,1H),5.07(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.21–4.12(m,2H),4.11–4.03(m,2H),3.97(t,J＝6.6Hz,2H),3.15–3.05(m,4H),3.02–2.95(m,2H),2.87(dd,J＝16.7,5.5Hz,3H),2.73(t,J＝7.6Hz,2H),2.65–2.52(m,3H),2.41(s,6H),2.25(s,1H),2.22(s,3H),2.09–1.99(m,7H),1.91–1.80(m,4H).
实施例011：制备化合物C011
步骤1：
将warhead 1(100mg，0.213mmol)、1-Boc-3-氮杂环丁酮(40mg，0.234mmol)、TEA(22uL)溶于MeOH/DCM(1.5mL/3mL)中，搅拌5分钟后加入24uL醋酸，50℃搅拌2小时，加入醋酸硼氢化钠(225mg，1.06mmol)，50℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应不再进行，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用DCM萃取，有机相合并后洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，粗品经柱层析纯化得011a。
步骤2：
将化合物(55mg，0.088mmol)溶于DCM(4mL)中，冰浴下滴入TFA(0.8mL)，室温搅拌1小时。LCMS检测反应不再进行，旋蒸除去溶剂，然后溶于DMSO(4mL)，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(32mg，0.116mmol)、DIEA(0.8mL)，85℃搅拌5小时。LCMS检测反应不再进行，用水，DCM萃取，有机相合并后洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，粗品经柱层析纯化得C011。LCMS(ESI)m/z:[M+H+]＝782.6。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.46(s,1H),11.10(s,1H),8.39(d,J＝5.5Hz,2H),8.12(d,J＝2.1Hz,1H),8.02(s,1H),7.85(d,J＝4.1Hz,2H),7.67(d,J＝8.3Hz,1H),6.83(s,1H),6.69(d,J＝8.2Hz,1H),5.07(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.17(q,J＝8.6,7.5Hz,3H),3.92(dd,J＝7.1,3.8Hz,2H),3.65–3.39(m,3H),3.12(d,J＝14.3Hz,4H),2.96–2.83(m,3H),2.65–2.52(m,4H),2.42(s,6H),2.26(s,3H),2.05(ddt,J＝24.4,15.1,8.2Hz,7H).
实施例012：制备化合物C012
步骤1：
化合物012a的制备方法见实施例012的010a。
步骤2：
将4,5-二氟邻苯二甲酸酐(500mg，2.72mmol)、3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐(470mg，2.86mmol)、KOAc(293mg，2.99mmol)溶于醋酸(10mL)中90℃搅拌过夜。LCMS检测反应不再进行，旋蒸除去溶剂，用水，DCM萃取，有机相合并后洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，粗品经柱层析纯化得012b。
步骤3：
将化合物012a(37.4mg，0.056mmol)溶于DCM(4mL)中，冰浴下滴入TFA(0.8mL)，室温搅拌1小时。LCMS检测反应不再进行，旋蒸除去溶剂，然后溶于DMSO(4mL)，加入化合物012b(23mg，0.078mmol)、DIEA(0.8mL)，85℃搅拌3小时。LCMS检测反应不再进行，用水，DCM萃取，有机相合并后洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，粗品经柱层析纯化得C012。LCMS(ESI)m/z:[M+H+]＝842.7。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.45(s,1H),11.12(s,1H),8.39(d,J＝2.0Hz,2H),8.13(d,J＝2.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.84(s,2H),7.72(d,J＝11.4Hz,1H),7.46(d,J＝7.4Hz,1H),5.11(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.43–4.15(m,2H),3.85–3.48(m,4H),3.10(s,6H),2.99–2.76(m,4H),2.66–2.51(m,5H),2.42(s,6H),2.40–2.24(m,4H),2.23–1.98(m,6H),1.97–1.72(m,4H).
实施例013：制备化合物C013
步骤1：
将3-氨基-4-甲氧基苯甲酸(2.5g，15mmol)溶于丙烯酸(4mL)中，100℃搅拌3小时。LCMS检测反应不再进行，降至室温，加入醋酸(16.5mL)，尿素(5.5g，91.7mmol)，120℃搅拌8小时。LCMS检测反应不再进行，降至室温，冰浴下将反应液倒入3N HCl中，维持0℃静置过夜，过滤收集固体，用MTBE打浆得013a。
步骤2：
将warhead 1(64mg，0.136mmol)、化合物013a(36mg，0.136mmol)、HATU(51mg，0.134mmol)、DIEA(53mmol，0.408mmol)溶于DMF(2mL)中，35℃搅拌16小时。LCMS检测反应不再进行，用水、DCM萃取，有机相合并后洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，粗品经柱层析纯化得C013。LCMS(ESI)m/z:[M+H+]＝814.7。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.43(s,1H),10.36(s,1H),8.38(d,J＝5.4Hz,2H),8.12(d,J＝2.4Hz,1H),8.02(s,1H),7.83(s,2H),7.38(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.34(d,J＝2.0Hz,1H),7.17(d,J＝8.6Hz,1H),4.54–4.31(m,2H),4.29–4.09(m,2H),3.85(s,3H),3.61(t,J＝6.5Hz,2H),3.16–2.86(m,8H),2.69(t,J＝6.3Hz,2H),2.55(d,J＝7.8Hz,2H),2.40(s,6H),2.38–1.99(m,12H),1.96–1.55(m,5H).
实施例014：制备化合物C014
步骤1：
将0.26mL溴乙醇、2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(0.5g,1.82mmol)、NaHCO3(0.3g,3.57mmol)、NaI(0.27g,1.8mmol)溶于3mL DMF中，90℃搅拌24小时。LCMS检测反应不再进行，将反应液过滤，滤液真空浓缩，粗品经柱层析纯化得014a。
步骤2：
将化合物014a(120mg，0.377mmol)、IBX(215mg,0.768mmol)溶于7mL MeCN中，80℃搅拌2小时。LCMS检测反应不再进行，将反应液过滤，滤液真空浓缩，粗品为化合物014b，未经纯化直接进行下一步。
步骤3：
将warhead 1(50mg，0.106mmol)、化合物014b(119mg，0.377mmol)溶于1.5mL EtOH和1.5mL DCM中，加入0.1mL醋酸，室温搅拌1小时，加入60mg醋酸硼氢化钠，室温搅拌过夜。LCMS检测反应不再进行，将反应液真空浓缩，粗品经柱层析纯化份得C014。LCMS(ESI)m/z:[M+H+]＝771.6。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.42(d,J＝2.6Hz,1H),11.12(s,1H),8.38(d,J＝7.5Hz,2H),8.12(d,J＝2.6Hz,1H),8.01(s,1H),7.87–7.80(m,3H),7.59(d,J＝8.6Hz,1H),7.48(d,J＝7.2Hz,1H),5.10(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.40(t,J＝5.6Hz,2H),3.06(t,J＝4.6Hz,4H),2.87–2.83(m,2H),2.72–2.67(m,4H),2.40(s,6H),2.26(s,3H),2.05(q,J＝4.7,4.2Hz,4H).
实施例015：制备化合物C015
步骤1：
将warhead 1(100mg，0.213mmol)、6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(120mg，0.569mmol)溶于DMSO/DCE(2mL/2mL)中，加入0.2mL醋酸，60℃搅拌1小时，加入醋酸硼氢化钠(1.2g，0.94mmol)，室温搅拌过夜。LCMS检测反应不再进行，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用DCM萃取，有机相合并后洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，粗品经柱层析纯化得015a。
步骤2：
将化合物015a(51.3mg，0.077mmol)溶于DCM(4mL)中，冰浴下滴入0.8mL TFA，室温搅拌1小时。LCMS检测反应不再进行，旋蒸除去溶剂，然后溶于DMSO(4mL)，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮 (50mg，0.181mmol)、DIEA(0.8mL)、，85℃搅拌5小时。LCMS检测反应不再进行，用水，DCM萃取，有机相合并后洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，粗品经柱层析纯化得C015。LCMS(ESI)m/z:[M+H+]＝822.7。
实施例016：制备化合物C016
步骤1：
将4-氨基苯甲酸叔丁酯(1.25g，6.48mmol)、丙烯酸(500mg，6.94mmol)、0.2mL醋酸溶于甲苯(12mL)中，100℃搅拌过夜。LCMS检测反应不再进行，降至室温，将反应液倒入50mL PE:EA＝20:1混合溶剂中，有大量固体析出，过滤收集固体，得016a。
步骤2：
将化合物016a(800mg，3.02mmol)、尿素(1.09g，18.2mmol)醋酸溶于2.5mL醋酸中，100℃搅拌过夜。LCMS检测反应不再进行，降至室温，将反应液倒入20mL冰水中，有大量固体析出，过滤收集固体，用乙腈洗涤，得016b。
步骤3：
将化合物016b(65.0mg，0.224mmol)溶于5mL DCM中，加入TFA(5mL)，室温搅拌1小时。LCMS检测反应不再进行，旋蒸除去溶剂，然后溶于DMF(2mL)，加入将warhead 1(64mg，0.136mmol)、HATU(44mg，0.116mmol)、DIEA(0.6mL)，室温搅拌过夜。LCMS检测反应不再进行，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用DCM萃取，有机相合并后洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，粗品经柱层析纯化得C016。LCMS(ESI)m/z:[M+H+]＝784.7。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.42(d,J＝2.6Hz,1H),10.47(s,1H),8.38(d,J＝8.1Hz,2H),8.12(d,J＝2.5Hz,1H),8.01(s,1H),7.83(s,2H),7.40(s,4H),4.48(s,1H),4.18(td,J＝9.8,5.0Hz,1H),3.84(t,J＝6.6Hz,2H),3.64(s,1H),3.08(s,4H),2.90(d,J＝7.7Hz,2H),2.78(s,1H),2.72(t,J＝6.7Hz,2H),2.49(s,3H),2.40(s,6H),2.24(s,5H),2.15-1.99(m,6H),1.92-1.64(m,4H),1.23(s,1H),1.17-1.05(m,2H).
实施例017：制备化合物C017
步骤1：
将2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-羟基-异吲哚-1,3-二酮(549mg，1.99mmol)、DMAP(244mg，2mmol)溶于dioxane(10mL)中，缓慢滴加Boc2O(476mg，2.18mmol)，室温搅拌过夜。LCMS检测反应不再进行，用水，EA萃取，有机相合并后洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，粗品经柱层析纯化得017a。
步骤2：
将1,3-二溴丙烷(423mg，2.115mmol)、K2CO3(344mg，2.49mmol)、碘化钾(2mg，0.012mmol)溶于DMF(2mL)中，将化合物017a(310mg，0.83mmol)溶于DMF(3mL)中，搅拌下滴入反应液，室温搅拌2小时。LCMS检测反应不再进行，用水，EA萃取，有机相合并后洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，粗品经柱层析纯化得017b。
步骤3：
将化合物017b(40mg)溶于DCM(3mL)中，加入TFA(1mL)，室温搅拌1小时。LCMS检测反应不再进行，旋蒸除去溶剂，然后溶于DMSO(3mL)，加入将warhead 1(30mg，0.064mmol)、DIEA(45uL)、，80℃搅拌2小时。LCMS检测反应不再进行，用饱和食盐水稀释反应液，有大量固体析出，过滤，收集固体。将所得固体重新溶解，经柱层析纯化得C017。LCMS(ESI)m/z:[M+H+]＝785.6。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.45(s,1H),11.16(br,1H),8.39(s,2H),8.14(d,J＝2.4Hz,1H),8.07(s,1H),7.83(s,2H),7.66(q,J＝11.4,9.6Hz,1H),7.34(d,J＝7.1Hz,1H),7.27(d,J＝8.5Hz,1H),5.18(dd,J＝13.0,5.5Hz,1H),4.34(s,1H),3.83-3.68(m,2H),3.28-3.03(m,6H),3.04-2.91(m,2H),2.85-2.70(m,6H),2.69-2.52(m,8H),2.42-2.33(s,9H),1.83-1.57(m,3H).
实施例018：制备化合物C018
步骤1：
将TsCl(1g,5.26mmol)、二乙二醇(3.5mL)、DMAP(65mg，)、0.8mL TEA溶于20mL DCM中，室温搅拌2小时。LCMS检测反应不再进行，将反应液过滤，滤液真空浓缩，粗品经柱层析纯化得018a。
步骤2：
将化合物018a(950mg,3.65mmol)、2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(500mg，1.82mmol)、NaHCO3(305mg，3.63mmol)、NaI(275mg，1.83mmol)溶于DMF(10mL)中，90℃搅拌小时。LCMS检测反应不再进行，将反应液过滤，滤液真空浓缩，粗品经柱层析纯化得018b。
步骤3：
将化合物018b(250mg，0.69mmol)、IBX(400mg，1.43mmol)溶于MeCN(5mL)中，80℃搅拌2小时。LCMS检测反应不再进行，将反应液过滤，滤液真空浓缩，粗品经柱层析纯化得018c。
步骤3：
将warhead 1(50mg，0.106mmol)、化合物018c(148mg，0.569mmol)溶于EtOH(1.5mL)和DCM(1.5mL)中，加入0.1mL醋酸，室温搅拌1小时，加入醋酸硼氢化钠(60mg，0.283mmol)，室温搅拌过夜。LCMS检测反应不再进行，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用水，DCM萃取，有机相合并后洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，粗品经柱层析纯化得化合物C018。LCMS(ESI)m/z:[M+H+]＝815.6。
实施例019：制备化合物C019
步骤1
将19a(11g,73mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，降温至0℃并在此温度下加入三乙胺(1.95g,19mmol)和4-二甲氨基吡啶(46mg,0.3mmol)。然后在0℃下再缓慢滴加入溶于二氯甲烷(150mL)中的4-甲苯磺酰氯(3.5g,18.4mmol)，升至室温并搅拌过夜。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)显示有新点生成且原料完全消失。反应结束后边搅拌边缓慢倒入有水(100mL)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩，得到残渣。通过柱层析纯化得化合物19b。
步骤2
将化合物19c(200mg,0.113mmol)，19b(664mg,2.18mmol),碘化钠(108mg,0.73mmol)和碳酸氢钠(124mg,1.48mmol)室温下溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中并在70℃下搅拌16小时。LCMS显示反应物完全转化且检测到产物。向反应液中加入30mL水，二氯甲烷(20mL*2)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩，得到残渣。通过快速柱层析纯化残余物，得到终产物19d。LCMS(ESI)m/z:407.7[M+H]+.
步骤3：
将化合物19d(294mg,0.724mmol)和IBX(405mg,1.44mmol)室温下溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中并在75℃下搅拌2小时。LCMS显示反应物完全转化且检测到产物。将反应液过滤，滤液减压蒸馏即得到粗产物19e。LCMS(ESI)m/z:405.3[M+H]+.
步骤4：
将化合物19f(80mg,0.158mmol)，19e(77mg,0.19mmol)和三乙胺(16mg,0.158mmol)室温下溶于甲醇/二氯甲烷(2mL/4mL)中并在50℃下搅拌2小时。然后将将三乙酰基硼氢化钠(167mg,0.788mmol)加入到反应液中，先50℃下搅拌30分钟，再室温搅拌过夜。LCMS显示将近一半反应物转化且检测到产物。反应液降至室温后加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)进行淬灭，用二氯甲烷(30mL*2)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到残渣。通过Pre-TLC纯化残余物，得到终产物将反应液过滤，滤液减压蒸馏即得到终产物C019。LCMS(ESI)m/z:859.6[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.43(s,1H),10.36(s,1H),8.38(d,J＝5.1Hz,2H),8.12(d,J＝2.4Hz,1H),8.02(s,1H),7.83(s,2H),7.38(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.34(d,J＝2.0Hz,1H),7.17(d,J＝8.6Hz,1H),4.46(dd,J＝5.3,3.5Hz,2H),4.23(dd,J＝11.4,6.5Hz,2H),3.85(s,2H),3.61(t,J＝6.5Hz,2H),3.32–3.29(m,1H),3.26–2.88(m,8H),2.75–2.66(m,2H),2.48–2.18(m,13H),2.19–2.00(m,5H),1.97–1.55(m,6H)。
实施例020：制备化合物C020
步骤1：
将2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(1g，3.62mmol)、1-氨基-3,6,9-三噁-11-十一醇(0.65mL)、DIEA(0.75mL)溶于dioxane(15mL)中，105℃搅拌过夜。LCMS检测反应不再进行，将反应液真空浓缩，粗品经柱层析纯化得020a。
步骤2：
将300mg化合物020a(300mg，0.668mmol)TsCl(190mg，1mmol)、TEA(0.14mL，1mmol)、65mg DMAP(65mg，0.53mmol)溶于DCM(5mL)中，室温搅拌1小时。LCMS检测反应不再进行，将反应液真空浓缩，粗品经柱层析纯化得020b。
步骤3：
将warhead 1(70mg，0.149mmol)、化合物020b(55mg，0.091mmol)、DIEA(6uL)溶于DMSO(2mL)中，80℃搅拌8小时。LCMS检测反应不再进行，用水，DCM萃取，有机相合并后洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，粗品经柱层析纯化得C020。LCMS(ESI)m/z:[M+H+]＝902.7。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.42(s,1H),11.13(s,1H),8.38(d,J＝6.0Hz,2H),8.11(d,J＝2.6Hz,1H),8.01(s,1H),7.82(s,2H),7.58(dd,J＝8.5,7.1Hz,1H),7.15(d,J＝8.6Hz,1H),7.03(d,J＝7.0Hz,1H),6.62(t,J＝5.8Hz,1H),5.06(dd,J＝12.7,5.5Hz,1H),4.18(s,1H),3.64(t,J＝5.5Hz,2H),3.61–3.51(m,8H),3.48(d,J＝6.3Hz,1H),3.31(s,1H),3.05(s,4H),2.87(dd,J＝21.7,9.2Hz,3H),2.65–2.63(m,1H),2.54(s,2H),2.39(s,6H),2.23(d,J＝12.9Hz,2H),2.03(d,J＝21.7Hz,9H).
实施例021：制备化合物C021
步骤1：
将warhead 1(100mg，0.213mmol)、N-Boc-六氢-5-氧代环戊[C]并吡咯(120mg，0.543mmol)溶于DMSO/DCE(2mL/2mL)中，加入0.2mL醋酸，60℃搅拌1小时，加入醋酸硼氢化钠(226mg，1.065mmol)，室温搅拌过夜。LCMS检测反应不再进行，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用DCM萃取，有机相合并后洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，粗品经柱层析纯化得021a。
步骤2：
将化合物021a(35.4mg，0.052mmol)溶于DCM(4mL)中，冰浴下滴入TFA(0.8mL)，室温搅拌1小时。LCMS检测反应不再进行，旋蒸除去溶剂，然后溶于DMSO(4mL)，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(30mg，0.109mmol)、DIEA(0.8mL)，85℃搅拌5小时。LCMS检测反应不再进行，用水，DCM萃取，有机相合并后洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，粗品经柱层析纯化得C021。LCMS(ESI)m/z:[M+H+]＝836.7。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.42(d,J＝2.6Hz,1H),11.09(s,1H),8.37(d,J＝6.4Hz,2H),8.11(d,J＝2.5Hz,1H),8.01(s,1H),7.81(s,2H),7.66(d,J＝8.3Hz,1H),6.97(d,J＝2.1Hz,1H),6.87(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),5.07(dd,J＝13.0,5.3Hz, 1H),3.59(dd,J＝10.4,7.2Hz,2H),3.38(d,J＝10.8Hz,2H),3.06(s,4H),2.95–2.88(m,2H),2.81(s,2H),2.58–2.53(m,1H),2.38(s,6H),2.24(s,4H),2.18(s,1H),2.04(q,J＝4.5,4.1Hz,3H).
实施例022：制备化合物C022
步骤1：
将warhead 1(60mg，0.128mmol)、1-Boc-3-吡咯烷甲醛(128mg，0.643mmol)溶于DMSO/DCE(2mL/1mL)中，加入0.1mL醋酸，室温搅拌1小时，加入醋酸硼氢化钠(271mg，1.28mmol)，室温搅拌2小时。LCMS检测反应不再进行，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用DCM萃取，有机相合并后洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，粗品经柱层析纯化得022a。
步骤2：
将化合物022a(65.0mg，0.099mmol)溶于DCM(5mL)中，加入TFA(1mL)，室温搅拌1小时。LCMS检测反应不再进行，旋蒸除去溶剂，然后溶于DMSO(2mL)，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(83mg，0.3mmol)、DIEA(0.15mL)、，80℃搅拌5小时。LCMS检测反应不再进行，用饱和食盐水稀释反应液，有大量固体析出，过滤，收集固体。将所得固体重新溶解，经柱层析纯化得C022。LCMS(ESI)m/z:[M+H+]＝810.7。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.42(s,1H),11.09(s,1H),8.38(d,J＝8.8Hz,2H),8.12(d,J＝2.5Hz,1H),8.02(s,1H),7.84(s,2H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),6.93(d,J＝2.2Hz,1H),6.84(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),5.06(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.19(br,1H),3.61(dd,J＝10.0,7.1Hz,1H),3.52(d,J＝6.1Hz,1H),3.42(q,J＝8.9,8.3Hz,1H),3.19(dd,J＝10.3,6.9Hz,1H),3.12(br,4H),2.98-2.83(m,3H),2.72-2.52(m,6H),2.47-2.34(m,8H),2.27(br,3H),2.21-1.93(m,9H),1.86-1.76(m,1H).
实施例023：制备化合物C023
步骤1：
将warhead 1(100mg，0.212mmol)、4-N-Boc-氨基环己酮(127mg，0.596mmol)溶于DMSO/DCE(2mL/1mL)中，加入0.1mL醋酸，室温搅拌1小时，加入醋酸硼氢化钠(250mg，1.18mmol)，室温搅拌3小时。LCMS检测反应不再进行，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用DCM萃取，有机相合并后洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，粗品经柱层析纯化得023a。
步骤2：
将化合物023a(65.0mg，0.097mmol)溶于TFA/DCM(5mL/5mL)中，室温反应1小时。LCMS检测反应不再进行，减压浓缩除去溶剂，真空干燥得023b。
步骤3：
将化合物023b(45mg，0.079mmol)、2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮(68mg，0.246mmol)、DIPEA(103mg，0.798mmol)溶于DMF(2mL)中，90℃搅拌6小时。LCMS检测反应不再进行，反应液用饱和食盐水稀释，有大量固体析出，过滤，收集固体。将所得固体重新溶解，经柱层析纯化得C023。LCMS(ESI)m/z:[M+H+]＝824.7；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.43(d,J＝2.6Hz,1H),11.13(s,1H),8.39(d,J＝6.5Hz,2H),8.12(d,J＝2.5Hz,1H),8.02(s,1H),7.83(s,2H),7.61(ddd,J＝10.6,7.3,3.4Hz,1H),7.18(dd,J＝8.7,4.4Hz,1H),7.05(t,J＝7.1Hz,1H),6.48(d,J＝8.2Hz,1H),5.13–5.01(m,1H),4.19(br,1H),3.88(br,1H),3.10(br,4H),2.98–2.82(m,3H),2.68–2.53(m,4H),2.41(s,6H),2.36–2.21(s,5H),2.17–1.99(m,7H),1.94–1.42(m,9H).
实施例024：制备化合物C024
步骤1：
将N-Boc-3-氨基丙基溴(34mg，0.143mmol)、warhead 1(60mg，0.128mmol)、DIPEA(50mg，0.387mmol)加入DMSO(1mL)中，80℃反应3h。LCMS检测原料转化完全，将反应液冷却至室温，加入5mL水稀释有大量固体析出，过滤，收集固体。将固体重新溶解用硅胶柱层析纯化得024a。
步骤3：
将化合物024a(40mg，0.064mmol)溶于三氟乙酸/DCM(5mL/5mL)中，加入，室温反应1小时。LCMS检测原料转化完全，将反应液减压浓缩，所得残余物真空干燥得024b。
步骤4：
将化合物024b(30mg，0.057mmol)、DIPEA(74mg，0.574mmol)、2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮(50mg，0.181mmol)溶于2mL DMF中，90℃搅拌5小时。LCMS检测反应不再进行，反应液用饱和食盐水稀释，有大量固体析出，过滤，收集固体。将所得固体重新溶解，经柱层析纯化得C024。LCMS(ESI)m/z:[M+H+]＝784.6；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.43(d,J＝2.6Hz,1H),11.14(s,1H),8.39(d,J＝6.4Hz,2H),8.12(d,J＝2.5Hz,1H),8.01(s,1H),7.82(s,2H),7.61(dd,J＝8.6,7.1Hz,1H),7.17(d,J＝8.6Hz,1H),7.04(d,J＝7.0Hz,1H),6.93(t,J＝5.8Hz,1H),5.06(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.19(d,J＝11.7Hz,1H),3.52–3.37(m,3H),3.20–3.05(m,5H),2.98–2.85(m,4H),2.66–2.52(m,5H),2.42(s,6H),2.25(s,3H),2.15(m,7H),1.81(q,J＝6.5Hz,2H).
实施例025：制备化合物C025
步骤1：
将4-(N-叔丁氧羰基氨基)-1-丁醇(568mg，3mmol)、三乙胺(909mg，9mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，在分批加入TsCl(600mg，3.16mmol)，室温反应过夜。LCMS检测原料转化完全，将反应液减压蒸馏，所得残余物经硅胶柱层析纯化得025a。
步骤2：
将化合物025a(44mg，0.128mmol)、warhead 1(60mg，0.127mmol)、DIPEA(50mg，0.388mmol)加入DMSO(2mL)中，60℃反应过夜。LCMS检测原料转化完全，将反应液冷却至室温，加入5mL水稀释并用DCM萃取，合并有机相。有机相用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏。所得残余物经硅胶柱层析纯化得025b。
步骤3：
将化合物025b(60mg，0.0936mmol)溶于三氟乙酸/DCM(5mL/5mL)中，室温反应1小时。LCMS检测原料转化完全，将反应液减压浓缩，所得残余物真空干燥得025c。
步骤4：
将化合物025c(40mg，0.0739mmol)、DIPEA(48mg，0.372mmol)、2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮(62mg，0.225mmol)溶于DMF(3mL)中，80℃搅拌5小时。LCMS检测反应不再进行，反应液用饱和食盐水稀释，有大量固体析出，过滤，收集固体。将所得固体重新溶解，经柱层析纯化得C025。LCMS(ESI)m/z:[M+H+]＝798.6；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.43(d,J＝2.6Hz,1H),11.12(s,1H),8.39(s,1H),8.38(s,1H),8.12(d,J＝2.4Hz,1H),8.02(s,1H),7.83(s,2H),7.60(dd,J＝8.6,7.1Hz,1H),7.16(d,J＝8.6Hz,1H),7.04(d,J＝7.0Hz,1H),6.62(t,J＝6.0Hz,1H),5.08–5.03(m,1H),4.21(tt,J＝9.9,5.6Hz,1H),3.12–3.04(m,4H),3.00–2.84(m,4H),2.65–2.34(m,5H),2.47–2.34(m,9H),2.30(s,3H),2.24–2.15(m,2H),2.13–1.98(m,6H),1.68–1.54(m,4H).
实施例026：制备化合物C026
步骤1：
将化合物26a(9.3g,60mmol)，26b(13g,180mmol)和浓硫酸(0.5mL)溶于乙酸(40mL)中，升温至100℃并在此温度下搅拌5.5小时。LCMS显示反应物完全转化且检测到产物。反应不用处理，直接用于下一步反应。LCMS(ESI)m/z:228.1[M+H]+.
步骤2：
将醋酸(60mL)和尿素(18.0g,60mmol)加入到上一步未处理的反应液26c中，升至120℃并在此温度下搅拌16h。LCMS显示仍有部分原料且检测到产物。反应结束后反应液降至室温，边搅拌边缓慢倒入有水(60mL)和浓盐酸(30mL)的冰混合溶液中，然后放入5℃冰箱中存放过夜。第二天取出过滤，滤饼用水(100mL)洗，并干燥。将滤饼磨成粉末，加入到0.05M的稀盐酸中，再次过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(100mL)洗涤，减压蒸馏得化合物26d。LCMS(ESI)m/z:253.2[M+H]+.
步骤3：
将化合物warhead1(30mg,0.0529mmol),26d(16mg,0.0635mmol),三乙胺(16mg,0.158mmol)和HATU(30mg,0.0789mmol)室温下溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中并在室温下搅拌16h。LCMS显示反应物完全转化且检测到产物。向反应液中加入30mL水，二氯甲烷(20mL*2)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩，得到残渣。通过Pre-TLC(甲醇:二氯甲烷＝12:100,NH3)纯化残余物，得到终产物C026。LCMS(ESI)m/z:802.7[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.46(s,1H),10.56(s,1H),8.39(s,2H),8.14(d,J＝2.3Hz,1H),8.06(s,1H),7.84(s,2H),7.52(d,J＝6.7Hz,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,2H),4.54–4.30(m,3H),3.77(t,J＝6.7Hz,2H),3.64(dd,J＝20.3,6.1Hz,2H),3.31–3.19(m,2H),3.17–2.93(m,6H),2.90–2.66(m,5H),2.61–2.53(m,3H),2.41(s,6H),2.32–2.13(m,6H),1.98–1.53(m,6H)。
实施例027：制备化合物C027
步骤1：
将化合物27a(500mg,2.73mmol)和一水合氢氧化锂(256mg,6.1mmol)室温溶于四氢呋喃/水(8mL/2mL)并在室温下搅拌16小时。LCMS显示大部分原料已转化且检测到产物。将反应液减压蒸馏并加入2M的盐酸水溶液(3mL)调节pH值到4。再将混合物放入冰水浴冷却，析出固体，过滤，滤饼用水(30mL)洗并干燥得27b。LCMS(ESI)m/z:253.2[M+H]+.
步骤2：
将化合物27b(314mg,1.86mmol)，27c(540mg,7.5mmol)溶于甲苯(1mL)中，升温至100℃并在此温度 下搅拌3.5小时。LCMS显示反应物完全转化且检测到产物。将反应液减压蒸馏得到粗品化合物27d。LCMS(ESI)m/z:242.5[M+H]+.
步骤3：
将化合物27d(447mg,1.85mmol)和尿素(668mg,11.13mmol)室温溶于醋酸(5mL)中，升至120℃并在此温度下搅拌8h。LCMS显示原料完全转化且检测到产物。反应结束后反应液降至室温，边搅拌边缓慢倒入有水(30mL)和浓盐酸(10mL)的冰混合溶液中，然后放入5℃冰箱中存放过夜。第二天取出过滤，滤饼用水(50mL)洗，并干燥得到化合物27e。
LCMS(ESI)m/z:267.1[M+H]+.
步骤4：
将化合物27f(30mg,0.0529mmol),27e(17mg,0.0635mmol),三乙胺(16mg,0.158mmol)和HATU(30mg,0.0789mmol)室温下溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中并在室温下搅拌16h。LCMS显示反应物完全转化且检测到产物。向反应液中加入30mL水，二氯甲烷(20mL*2)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩，得到残渣。通过Pre-TLC纯化残余物，得到终产物C027。LCMS(ESI)m/z:816.6[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.45(s,1H),10.42(s,1H),8.39(s,2H),8.13(d,J＝2.3Hz,1H),8.05(s,1H),7.83(s,2H),7.36(d,J＝6.5Hz,1H),7.26(d,J＝10.1Hz,1H),4.54–4.47(m,1H),4.42–4.27(m,2H),3.87–3.71(m,2H),3.57–3.36(m,4H),3.32–2.96(m,10H),2.86–2.67(m,4H),2.40(s,6H),2.32–2.10(m,9H),1.97–1.63(m,6H)。
实施例028：制备化合物C028
步骤1：
将3-氨-4-氯苯甲酸(1.72g，10mmol)、丙烯酸(792mg，11mmol)加入烧瓶中，100℃反应过夜。LCMS检测原料转化完全，将反应液倒入50mL PE:EA＝20:1得混合溶剂中，有大量固体析出，过滤，收集固体。固体真空干燥得028a。
步骤2：
将化合物028a(1.69g，6.95mmol)、尿素(2.5g,41.7mmol)加入乙酸(5mL)中，120℃反应过夜。LCMS检测原料转化完全，将反应液冷却至室温，加入20mL冰水稀释，有大量固体析出，过滤，滤饼用3mL乙腈洗涤，收集固体。固体真空干燥得028b。
步骤3：
将化合物028b(40mg，0.149mmol)、化合物028c(110mg，0.194mmol)溶于DMF(3mL)中，加入HATU(85mg，0.224mmol)、DIPEA(193mg，1.5mmol)，室温反应过夜。LCMS检测原料转化完全，反应液用饱和食盐水稀释有固体析出，过滤，收集固体。将所得固体重新溶解，经硅胶柱层析纯化得C028。LCMS(ESI)m/z:[M+H+]＝818.6。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.43(s,1H),10.54(s,1H),8.38(d,J＝7.8Hz,2H),8.12(s,1H),8.01(s,1H),7.83(s,2H),7.65(d,J＝8.2Hz,1H),7.57(s,1H),7.40(d,J＝8.3Hz,1H),4.47(s,1H),4.25–4.12(m,1H),3.82(d,J＝7.4Hz,2H),3.64(s,1H),3.09(s,5H),2.91(d,J＝7.3Hz,2H),2.72(t,J＝6.7Hz,3H),2.39(s,7H),2.23(s,5H),2.19–1.92(m,7H),1.78(d,J＝76.0Hz,4H),1.21–0.98(m,3H).
实施例029：制备化合物C029
步骤1：
将3-氨基苯甲酸(2.16g，15.8mmol)、丙烯酸(1.25g，17.4mmol)溶于二甲苯(20mL)中，，100℃反应过夜。LCMS检测原料转化完全，将反应液倒入50mL PE:EA＝20:1得混合溶剂中，有大量固体析出，过滤，收集固体。固体真空干燥得029a。
步骤2：
将化合物029a(2.72g，13mmol)、尿素(1.09g，18.2mmol)加入乙酸(8mL)中，120℃反应过夜。LCMS检测原料转化完全，将反应液冷却至室温，加入20mL冰水稀释，有大量固体析出，过滤，滤饼用3mL乙腈洗涤，收集固体。固体真空干燥得029b。
步骤3：
将化合物029b(46mg，0.196mmol)、化合物029c(92mg，0.162mmol)溶于DMF(2mL)中，加入HATU(112mg，0.295mmol)、DIPEA(210mg，1.63mmol)，室温反应过夜。LCMS检测原料转化完全，反应液用饱和食盐水稀释有固体析出，过滤，收集固体。将所得固体重新溶解，经硅胶柱层析纯化得C029。LCMS(ESI)m/z:[M+H+]＝784.7。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.42(d,J＝2.6Hz,1H),10.44(s,1H),8.38(d,J＝8.1Hz,2H),8.11(d,J＝2.4Hz,1H),8.01(s,1H),7.83(s,2H),7.46(t,J＝7.8Hz,1H),7.43–7.38(m,1H),7.36(t,J＝1.9Hz,1H),7.25–7.21(m,1H),4.48(s,1H),4.24–4.13(m,1H),3.83(d,J＝7.4Hz,2H),3.65(s,1H),3.08(s,5H),2.92(d,J＝7.3Hz,2H),2.73(t,J＝6.7Hz,3H),2.40(s,7H),2.25(s,5H),2.20–1.94(m,7H),1.79(d,J＝76.0Hz,4H),1.20–0.99(m,3H).
实施例030：制备化合物C030
步骤1：
将化合物030a(44mg，0.188mmol)、warhead 1(70mg，0.148mmol)溶于DMF(1mL)中，加入HATU(86mg，0.226mmol)、DIPEA(58mg，0.45mmol)，室温反应过夜。LCMS检测原料转化完全，反应液用水稀释，DCM萃取，合并有机相。有机相依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，所得残余物经硅胶柱层析纯化得C030。LCMS(ESI)m/z:[M+H+]＝687.5；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.43(d,J＝2.7Hz,1H),10.46(s,1H),8.39(d,J＝13.6Hz,2H),8.12(d,J＝2.4Hz,1H),8.02(s,1H),7.85(s,2H),7.50(d,J＝8.5Hz,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),4.19(s,1H),3.85(s,2H),3.78(s,2H),3.51(s,2H),3.12(s,4H),2.92(s,2H),2.73(t,J＝6.6Hz,2H),2.43(s,6H),2.26(s,3H),2.16–1.98(m,6H).
实施例031：制备化合物C031
步骤1:
将031a(75mg,0.274mmol)、031b(137mg,0.926mmol)和碳酸氢钠(84mg,1mmol)溶于DMF(2mL)中，混合物70℃下搅拌反应2小时。LCMS显示反应物完全转化且检测到产物。反应液降至室温后加入水(30mL)进行淬灭，用二氯甲烷乙酸乙酯(20mL*2)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到残渣。通过柱层析纯化，得到化合物031c。
步骤2:
将化合物031c(40mg，0.117mmol)、warhead 1(55mg，0.117mmol)溶于DCE/DMSO(2mL/2mL)中，加入醋酸(0.05mL)，室温反应16小时。然后加入醋酸硼氢化钠(212mg,1mmol)反应液用饱和食盐水稀释，有固体析出，过滤，收集固体为粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化得C031。LCMS(ESI)m/z:797.6[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.42(d,J＝2.6Hz,1H),11.11(s,1H),8.38(d,J＝5.5Hz,2H),8.12(d,J＝2.3Hz,1H),8.02(s,1H),7.82(s,2H),7.77(d,J＝8.1Hz,1H),7.23–7.14(m,2H),5.10(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.25(dt,J＝17.7,8.9Hz,2H),3.07(s,4H),3.02–2.84(m,3H),2.73(dt,J＝17.4,3.3Hz,1H),2.55(d,J＝18.2Hz,2H),2.45(d,J＝7.8Hz,2H),2.39(s,9H),2.35(m,7H),2.15–1.93(m,6H).
实施例032：制备化合物C032
步骤1：
将化合物32a(42mg,0.089mmol),32b(31mg,0.116mmol),二异丙基乙基胺(35mg,0.271mmol)和HATU(51mg,0.134mmol)室温下溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中并在室温下搅拌2h。LCMS显示反应物完全转化且检测到产物。向反应液中加入30mL水，二氯甲烷(20mL*2)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩，得到残渣。通过Pre-TLC纯化残余物，得到终产物C032。LCMS(ESI)m/z:717.6[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.43(d,J＝2.6Hz,1H),10.36(s,1H),8.38(d,J＝12.4Hz,2H),8.11(d,J＝2.4Hz,1H),8.01(s,1H),7.85(s,2H),7.48(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.43(d,J＝2.1Hz,1H),7.20(d,J＝8.5Hz,1H),4.16(dt,J＝9.9,4.9Hz,1H),3.86(s,3H),3.62(t,J＝6.6Hz,6H),3.10(s,4H),2.90(d,J＝6.3Hz,2H),2.70(t,J＝5.9Hz,2H),2.43(s,6H),2.23(s,3H),2.06(dd,J＝18.1,8.9Hz,6H)。
实施例033：制备化合物C033
步骤1：
将化合物33a(64mg,0.119mmol)和33b(28mg,0.142mmol)溶于二甲基亚砜/二氯甲烷(2mL/2mL)中，混合物60℃下搅拌反应1小时。然后将三乙酰基硼氢化钠(126mg,0.593mmol)加入混合物中在60℃下再搅拌30min，LCMS显示反应物完全转化且检测到产物。反应液降至室温后加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)进行淬灭，用二氯甲烷(20mL*2)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到残渣。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到化合物33c。LCMS(ESI)m/z:723.7[M+H]+.
步骤2：
将化合物33c(69mg,0.0956mmol)溶于三氟乙酸/二氯甲烷(0.5mL/5mL)中并在室温下搅拌3h。LCMS显示反应物完全转化且检测到产物。向反应液中加入30mL甲苯真空浓缩，即为粗品化合物33d。LCMS(ESI)m/z:623.6[M+H]+.
步骤3：
将化合物33d(59mg,0.0956mmol)、二异丙基乙基胺(37mg,0.28mmol)和化合物33e(33mg,0.12mmol)溶于DMF(2mL)中，混合物室温下搅拌反应16小时。LCMS显示反应物完全转化且检测到产物。反应液降至室温后加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)进行淬灭，用二氯甲烷(20mL*2)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到残渣。通过Pre-TLC纯化残余物，得到终产物C033。LCMS(ESI)m/z:869.8[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.45(s,1H),10.36(s,1H),8.42–8.33(m,2H),8.13(d,J＝1.9Hz,1H),8.03(s,1H),7.83(s,2H),7.42–7.36(m,1H),7.35–7.30(m,1H),7.17(d,J＝8.6Hz,1H),4.43–4.02(m,4H),3.88–3.79(m,3H),3.60(t,J＝6.5Hz,2H),3.38(s,4H),3.24–2.92(m,9H),2.86–2.60(m,6H),2.59–2.52(m,3H),2.46–2.30(m,9H),2.26–2.03(m,5H),1.97–1.52(m,5H)。
实施例035：制备化合物C035
步骤1:
将4-羟基环己酮乙二醇缩醛(32mg，0.2mmol)和PPh3(53mg，0.2mmol)溶于干燥的THF(5mL)中，降温至0℃，缓慢滴加DEAD(32mg，0.2mmol)，滴加完毕，保持0℃搅拌20min。加入35a(40mg，0.1mmol)，缓慢升至室温并搅拌12h。LCMS检测反应不再进行，将反应液减压蒸馏，所得残余物经柱层析纯化得化合物35b。LCMS(ESI)m/z:567.4[M+Na]+.
步骤2:
将化合物35b(49mg，0.09mmol)溶于THF(3mL)中，加入3M HCl(1mL)，室温反应2天。LCMS检测反应不再进行，减压浓缩除去溶剂，真空干燥得化合物35c。LCMS(ESI)m/z:371.2[M+H]+.
步骤3:
将35d(48mg，0.10mmol)、35c(31mg，0.08mmol)溶于DMSO(1mL)和DCE(1mL)中，加入醋酸
(0.05mL)，室温搅拌1小时，加入醋酸硼氢化钠(85mg，0.40mmol)，室温搅拌2小时。LCMS检测反应不再进行，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用DCM萃取，有机相合并后洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，粗品制备大板纯化得化合物C035。LCMS(ESI)m/z:825.6[M+H]+.
实施例036：制备化合物C036
步骤1:
将36a(50mg,0.11mmol)和36b(40mg,0.21mmol)室温溶于DMSO/DCM(2mL/2mL)，加入0.1mL乙酸，并在室温下搅拌1小时，加入醋酸硼氢化钠(113mg,0.53mmol)，室温搅拌过夜。LCMS显示大部分原料已转化且检测到产物。向反应液中加入30mL水，二氯甲烷(20mL*3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩，得到残渣。通过柱层析纯化得化合物36c。
步骤2:
将36c(48.5mg,75.8umol溶于DCM(3mL)中，搅拌下加入TFA(1mL)，室温下搅拌1小时。LCMS显示反应物完全转化且检测到产物。将反应液减压蒸馏得到粗品化合物36d。
步骤3:
将36d(40.1mg,74.3umol)和36e(41mg,148.6umol)室温溶于DMSO(2mL)中，加入DIEA(19mg,148.6umol)升至100℃并在此温度下搅拌12h。LCMS显示原料完全转化且检测到产物。反应结束后反应液降至室温，向反应液中加入30mL水，二氯甲烷(20mL*2)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩，得到残渣。通过Pre-TLC纯化残余物，得到终产物C036。LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝796.5。
实施例037：制备化合物C037
步骤1
将37a(100mg,0.213mmol)、37b(59mg,0.319mmol)和醋酸(13mg,0.213mmol)溶于二氯甲烷/甲醇(4mL/2 mL)中，混合物50℃下搅拌反应2小时。然后将三乙酰基硼氢化钠(225mg,1.06mmol)加入混合液中并接着在50℃下搅拌反应0.5小时。LCMS显示反应物完全转化且检测到产物。反应液降至室温后加入饱和氯化铵溶液(50mL)进行淬灭，用二氯甲烷(30mL*2)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到残渣。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到化合物37c。LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝640.5。
步骤2:
将37c(70mg,0.091mmol)溶于二氯甲烷/甲醇(1mL/5mL)中，室温下搅拌反应16小时。LCMS显示反应物完全转化且检测到产物。反应液减压蒸馏得到化合物37d。LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝540.4。
步骤3:
将37d(50mg,0.0928mmol)、37e(28mg,0.139mmol)和醋酸(6mg,0.0928mmol)溶于二氯甲烷/二甲基亚砜(4mL/4mL)中，混合物50℃下搅拌反应2小时。然后将三乙酰基硼氢化钠(98mg,0.464mmol)加入混合液中并接着在50℃下搅拌反应0.5小时。LCMS显示反应物完全转化且检测到产物。反应液降至室温后加入饱和氯化铵溶液(50mL)进行淬灭，用二氯甲烷(30mL*2)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到残渣。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到化合物37f。LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝723.6。
步骤4:
将37f(31mg,0.0429mmol)溶于二氯甲烷/甲醇(1mL/5mL)中，室温下搅拌反应16小时。LCMS显示反应物完全转化且检测到产物。反应液减压蒸馏得到化合物37g。LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝623.5。
步骤5:
将37g(26.7mg,0.040mmol)、37h(14mg,0.052mmol),HATU(22.8mg,0.06mmol)and N,N-二异丙基乙基胺(21mg,0.16mmol)溶于二甲基亚砜(2mL)中，混合物室温搅拌反应过夜。LCMS显示反应物完全转化且检测到产物。反应液降至室温后加入水(50mL)进行淬灭，用二氯甲烷(30mL*2)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到残渣。通过Pre-TLC纯化，得到化合物C037。LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝869.6。
实施例038：制备化合物C038
步骤1
将38a(100mg,0.21mmol)和38b(136mg,0.64mmol)室温溶于DMSO/DCE(5mL/5mL)，加入0.2mL乙酸，并在室温下搅拌1小时，加入醋酸硼氢化钠(225mg,1.06mmol)，室温搅拌过夜。LCMS显示大部分原料已转化且检测到产物。向反应液中加入30mL水，二氯甲烷(20mL*3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩，得到残渣。通过柱层析纯化得到化合物38c。
步骤2:
将38c(54.5mg,81.6umol溶于DCM(3mL)中，搅拌下加入TFA(1mL)，室温下搅拌1小时。LCMS显示反应物完全转化且检测到产物。将反应液减压蒸馏得到粗品化合物38d。
步骤3:
将38e(1.5g,9.67mmol)和丙烯酸(767mg,10.64mmol)室温溶于二甲苯(5mL)中，升至100℃并在此温度下搅拌12h。LCMS显示原料完全转化且检测到产物。反应结束后反应液降至室温，将反应液倒入(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)溶液中，室温搅拌2h，过滤收集固体，干燥得到38f。
步骤4:
将38f(1g,3.34mmol)和尿素(501mg,8.35mmol)室温溶于醋酸(5mL)中，升至120℃并在此温度下搅拌8h。LCMS显示原料完全转化且检测到产物。反应结束后反应液降至室温，边搅拌边缓慢倒入有水(30mL)和浓盐酸(10mL)的冰混合溶液中，然后放入5℃冰箱中存放7天。取出过滤，滤饼用水(50mL)洗，并干燥得到化合物38g。
步骤5:
将38d(46.3mg,81.7umol),38g(41mg,163.1umol),DIEA(31.6mg,244.6umol)和HATU(93mg,244.6umol)室温下溶于DMSO(2mL)中并在室温下搅拌12h。LCMS显示反应物完全转化且检测到产物。向反应液中加入30mL水，二氯甲烷(20mL*2)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩，得到残渣。通过Pre-TLC纯化残余物，得到终产物C038。LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝802.5。
实施例039：制备化合物C039
步骤1:
将39a(180mg，0.38mmol)、3-(Boc-氨基)-1-环丁酮(141mg，0.76mmol)溶于DMSO(2mL)和DCE(2mL)中，加入醋酸(0.1mL)，室温搅拌1小时，加入醋酸硼氢化钠(403mg，1.90mmol)，室温搅拌2小时。LCMS检测反应不再进行，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用DCM萃取，有机相合并后洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，粗品经柱层析纯化得化合物39b。LCMS(ESI)m/z:640.4[M+H]+.
步骤2
将化合物39b(94mg，0.15mmol)溶于DCM(5mL)中，加入TFA(5mL)，室温反应1小时。LCMS检测反应不再进行，减压浓缩除去溶剂，真空干燥得化合物39c。LCMS(ESI)m/z:540.3[M+H]+.
步骤3:
将化合物39c(21mg，0.09mmol)加入DCM(3mL)中，滴加一滴DMF。将上述反应体系降温至0℃，缓慢滴加草酰氯(35mg，0.27mmol)，保持0℃继续搅拌30min，减压蒸馏除去溶剂，所得残余物用干燥DCM溶解，备用。
将化合物39d(26mg，0.05mmol)、DIPEA(33mg，0.25mmol)溶于DMF(2mL)中，0℃滴加上一步所得DCM溶液，室温搅拌5min。LCMS检测反应不再进行，减压浓缩。所得残余物，经制备大板纯化得化合物C039。LCMS(ESI)m/z:756.6[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.43(s,1H),10.46(s,1H),8.69(s,1H),8.39(d,J＝5.2Hz,2H),8.13(d,J＝2.6Hz,1H),8.05(s,1H),7.92–7.86(m,2H),7.84(s,2H),7.43(d,J＝8.5Hz,2H),4.39(s,2H),3.85(t,J＝6.6Hz,2H),3.31–3.26(m,2H),3.20–3.05(m,5H),2.73(t,J＝6.6Hz,2H),2.49–2.38(s,10H),2.37–2.34(m,1H),2.32–2.25(m,2H),2.23–2.05(m,6H),1.28–1.20(m,4H).
实施例040：制备化合物C040
步骤1:
将化合物40a(58mg，0.1mmol)、DIPEA(52mg，0.4mmol)、40b(39mg，0.2mmol)溶于DMF(1mL)中，60℃反应16h。LCMS检测原料转化完全，反应液用水稀释，DCM萃取，合并有机相。有机相依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，所得残余物经硅胶柱层析纯化得化合物C040。LCMS(ESI)m/z:582.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.41(d,J＝2.6Hz,1H),10.65(s,1H),8.38(d,J＝7.9Hz,2H),8.11(d,J＝2.5Hz,1H),8.01(s,1H),7.83(s,2H),4.24(m,1H),3.46(dd,J＝10.6,4.3Hz,1H),3.12–3.02(m,4H),2.93(br,2H),2.82(dd,J＝10.6,4.6Hz,2H),2.78–2.72(m,2H),2.60–2.53(m,2H),2.42(s,6H),2.26(s,3H),2.14–2.02(m,6H),2.00–1.89(m,2H).
实施例041：制备化合物C041
步骤1:
将41a(26.7mg,0.0429mmol)、41b(13mg,0.0558mmol),HATU(25mg,0.0644mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(22mg,0.172mmol)溶于二甲基亚砜(3mL)中，混合物室温下搅拌反应16小时。LCMS显示反应物完全转化且检测到产物。反应液降至室温后加入水(50mL)进行淬灭，用二氯甲烷(30mL*2)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到残渣。通过Pre-TLC纯化，得到化合物C041。LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝640.6。
实施例042：制备化合物C042
步骤1：将42a(30mg,63.75umol)和42b(40mg,95.62umol)室温溶于DMSO(2mL)，加入DIEA(16.5mg,127.49umol)，升温至80℃搅拌3h。LCMS显示大部分原料已转化且检测到产物。向反应液中加入30mL水，二氯甲烷(20mL*3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩，得到残渣。通过柱层析纯化得到化合物终产物C042。LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝727.4。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.42(s,1H),11.08(s,1H),8.39(d,J＝17.4Hz,2H),8.11(d,J＝2.4Hz,1H),8.02(s,1H),7.87(s,2H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(d,J＝2.2Hz,1H),7.34(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),5.09(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.23(s,2H),3.62(d,J＝5.2Hz,4H),3.24(t,J＝4.7Hz,4H),2.99(s,2H),2.44(s,6H),2.38–2.28(m,3H),2.08(d,J＝8.7Hz,5H).
实施例043：制备化合物C043
步骤1
将43a(30mg,63.75umol)和43b(40mg,95.62umol)室温溶于DMSO(2mL)，加入DIEA(16.5mg,127.49umol)，升温至80℃搅拌3h。LCMS显示大部分原料已转化且检测到产物。向反应液中加入30mL水，二氯甲烷(20mL*3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩，得到残渣。通过柱层析纯化得到化合物终产物C043。LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝727.5。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,1H),11.09(s,1H),8.39(d,J＝17.6Hz,2H),8.11(d,J＝2.1Hz,1H),8.01(s,1H),7.87(s,2H),7.75(t,J＝7.8Hz,1H),7.42(dd,J＝21.1,7.9Hz,2H),5.13(dd,J＝13.0,5.5Hz,1H),4.19(s,1H),3.62(d,J＝32.3Hz,1H),3.44(d,J＝5.3Hz,4H),2.90(d,J＝17.8Hz,3H),2.65–2.52(m,2H),2.47(s,6H),2.26(s,4H),2.09–1.98(m,6H).
实施例044：制备化合物C044
步骤1:
将44a(100mg,0.21mmol)和44b(136mg,0.64mmol)室温溶于DMSO(5mL)，加入DIEA(82mg,0.64mmol)，升至80℃并在此温度下搅拌3h。LCMS显示大部分原料已转化且检测到产物。向反应液中加入30mL水，二氯甲烷(20mL*3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩，得到残渣。通过柱层析纯化得到化合物44c。
步骤2:
将44c(32.2mg,57.8umol)溶于MeOH和水(3mL/1mL)中，加入氢氧化锂(4.2mg,173.5umol)，室温下搅拌12小时。LCMS显示反应物完全转化且检测到产物。将反应液减压蒸馏得到粗品化合物44d。
步骤3:
将44d(30mg,55.3umol),VHL(23.8mg,55.3umol),DIEA(14.3mg,110.6umol)室温下溶于DMSO(2mL)中，加入一滴T3P溶液，并在室温下搅拌3h。LCMS显示反应物完全转化且检测到产物。向反应液中加入30mL水，二氯甲烷(20mL*2)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩，得到残渣。通过Pre-TLC纯化残余物，得到终产物C044。LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝955.7。
实施例045：制备化合物C045
步骤1:
将45a(500mg,0.34mmol)室温溶于DCM(10mL)，冰浴下加入和Dess-Martin氧化剂(1.45g,0.34mmol)，室温下搅拌12h。TLC显示大部分原料已转化且检测到产物。向反应液中加入30mL水，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩，得到残渣。通过柱层析纯化得到化合物45b。
步骤2:
将45b(30.6mg,0.21mmol)和45c(50mg,0.11mmol)室温溶于DMSO/DCM(2mL/2mL)，加入0.1mL乙酸，并在室温下搅拌1小时，加入醋酸硼氢化钠(112mg,0.53mmol)，室温搅拌过夜。LCMS显示大部分原料已转化且检测到产物。向反应液中加入30mL水，二氯甲烷(20mL*3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩，得到残渣。通过柱层析纯化得到化合物45d。
步骤3:
将45d(38.5mg,64.3umol)溶于MeOH和水(3mL/1mL)中，加入氢氧化锂(4.6mg,193.9umol)，室温下搅拌12小时。LCMS显示反应物完全转化且检测到产物。将反应液减压蒸馏得到粗品化合物45e。
步骤4:
将45e(35mg,59.9umol),VHL(25.8mg,59.9umol),DIEA(15.5mg,119.7umol)室温下溶于DMSO(2mL)中，加入五滴T3P溶液，并在室温下搅拌3h。LCMS显示反应物完全转化且检测到产物。向反应液中加入30mL水， 二氯甲烷(20mL*2)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩，得到残渣。通过Pre-TLC纯化残余物，得到终产物C045。LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝997.7。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.40(d,J＝2.6Hz,1H),8.98(s,1H),8.56(t,J＝6.1Hz,1H),8.37(d,J＝9.4Hz,2H),8.10(d,J＝2.1Hz,1H),8.00(d,J＝0.7Hz,1H),7.87(d,J＝9.4Hz,1H),7.82(s,2H),7.45–7.32(m,4H),5.13(d,J＝3.6Hz,1H),4.56(d,J＝9.3Hz,1H),4.49–4.40(m,2H),4.36(s,1H),4.28–4.12(m,2H),3.78–3.59(m,2H),3.08(s,4H),2.91(d,J＝8.4Hz,2H),2.42(d,J＝21.6Hz,9H),2.39–2.32(m,1H),2.29(dd,J＝14.5,7.4Hz,1H),2.24(s,3H),2.09–2.01(m,4H),1.91(ddd,J＝12.8,8.6,4.6Hz,1H),1.60–1.42(m,3H),1.35(s,1H),1.23(d,J＝3.1Hz,4H),0.95(s,10H).
实施例046：制备化合物C046
步骤1:
将46a(60mg，0.13mmol)、1-Boc-氮杂环丁二烯-3-甲醛(119mg，0.64mmol)溶于DMSO(2mL)和DCE(1mL)中，加入醋酸(0.1mL)，室温搅拌1小时，加入醋酸硼氢化钠(271mg，1.28mmol)，室温搅拌2小时。LCMS检测反应不再进行，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用DCM萃取，有机相合并后洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，粗品经柱层析纯化得化合物46b。LCMS(ESI)m/z:640.4[M+H]+.
步骤2:
将化合物46b(65.0mg，0.1mmol)溶于DCM(5mL)中，加入TFA(5mL)，室温反应1小时。LCMS检测反应不再进行，减压浓缩除去溶剂，真空干燥得化合物46c。LCMS(ESI)m/z:540.3[M+H]+.
步骤3:
将化合物46c(52mg，0.1mmol)、HATU(57mg，0.15mmol)、DIPEA(66mg，0.5mmol)和46d(31mg，0.13mmol)溶于DMSO(2mL)中，室温搅拌1小时。LCMS检测反应不再进行，反应液用饱和食盐水稀释，有大量固体析出，过滤，收集固体。将所得固体重新溶解，经柱层析纯化得化合物C046。LCMS(ESI)m/z:755.5[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.40(s,1H),10.43(s,1H),8.38(s,1H),8.36(s,1H),8.10(d,J＝2.4Hz,1H),8.00(s,1H),7.82(s,2H),7.61(d,J＝1.3Hz,1H),7.51–7.45(m,3H),4.42(t,J＝8.3Hz,1H),4.17(dq,J＝13.7,8.8,6.8Hz,2H),4.04–3.94(m,1H),3.84(t,J＝6.7Hz,2H),3.78–3.69(m,1H),3.07(s,4H),3.00–2.79(m,4H),2.73(t,J＝6.7Hz,2H),2.65(d,J＝7.2Hz,2H),2.53–2.51(m,2H)2.40(s,6H),2.24(s,3H),2.17–1.90(m,7H).
实施例047：制备化合物C047
步骤1:
将化合物47a(21mg，0.09mmol)加入DCM(3mL)中，滴加一滴DMF。将上述反应体系降温至0℃，缓慢滴加草酰氯(35mg，0.27mmol)，保持0℃继续搅拌30min，减压蒸馏除去溶剂，所得残余物用干燥DCM溶解得化合物47b的DCM溶液备用。
步骤2:
将化合物47c(26mg，0.05mmol)、DIPEA(33mg，0.25mmol)溶于DCM(2mL)中，0℃滴加47b的DCM溶液，室温搅拌5min。LCMS检测反应不再进行，减压浓缩。所得残余物，经制备大板纯化得化合物C047。LCMS(ESI)m/z:756.6[M+H]+.
实施例048：制备化合物C048
步骤1:
将48a(1g,5.83mmol)溶于丙烯酸(840mg,11.66mmol)中，升至100℃并在此温度下搅拌12h。LCMS显示原料完全转化且检测到产物。反应结束后反应液降至室温，未经处理直接进行下一步。
步骤2:
将48b和尿素(1.45g,17.48mmol)室温溶于醋酸(5mL)中，升至120℃并在此温度下搅拌12h。LCMS显示原料完全转化且检测到产物。反应结束后反应液降至室温，边搅拌边缓慢倒入有水(30mL)和浓盐酸(10mL)的冰混合溶液中，然后放入5℃冰箱中存放过夜。过滤，滤饼用水(50mL)洗，并干燥得化合物48c。
步骤3:
将48c(42.1mg,159.4umol),48d(50mg,106.2umol),DIEA(27.5mg,212.5umol)和HATU(80.8mg,212.5umol)室温下溶于DMSO(2mL)中并在室温下搅拌3h。LCMS显示反应物完全转化且检测到产物。向反应液中加入30mL水，二氯甲烷(20mL*2)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩，得到残渣。通过Pre-TLC纯化残余物，得到终产物C048。LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝721.4。
实施例049：制备化合物C049
步骤1:
将49a(18mg,0.03mmol)、49b(11mg,0.039mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(16mg,0.121mmol)溶于二甲基亚砜(1mL)中，混合物80℃下搅拌反应4小时。LCMS显示反应物完全转化且检测到产物。反应液降至室温后加入水(50mL)进行淬灭，用二氯甲烷(30mL*2)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到残渣。通过Pre-HPLC纯化，得到化合物C049。LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝640.6。
实施例050：制备化合物C050
步骤1:
将化合物50a(24mg，0.09mmol)加入DCM(3mL)中，滴加一滴DMF。将上述反应体系降温至0℃，缓慢滴加草酰氯(35mg，0.27mmol)，保持0℃继续搅拌30min，减压蒸馏除去溶剂，所得残余物用干燥DCM溶解得化合物50b的DCM溶液备用。
步骤2:
将化合物50c(26mg，0.05mmol)、DIPEA(33mg，0.25mmol)溶于DCM(2mL)中，0℃滴加50b的DCM溶液，室温搅拌5min。LCMS检测反应不再进行，减压浓缩。所得残余物，经制备大板纯化得化合物C050。LCMS(ESI)m/z:790.6[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.47(s,1H),10.55(s,1H),8.75(s,1H),8.39(s,2H),8.14(d,J＝2.5Hz,1H),8.09(s,1H),7.99(d,J＝2.1Hz,1H),7.91–7.80(m,3H),7.74–7.66(m,1H),4.49(s,1H),4.21(s,1H),3.77(dt,J＝13.6,7.1Hz,1H),3.69–3.36(m,5H),3.21–3.03(m,5H),2.90–2.68(m,6H),2.47–2.33(m,9H),2.32–2.12(m,5H),1.97(br,3H).
实施例051：制备化合物C051
步骤1:
将51a(500mg,2.99mmol)溶于丙烯酸(431mg,5.98mmol)中，升至100℃并在此温度下搅拌12h。LCMS显示原料完全转化且检测到产物。反应结束后反应液降至室温，未经处理直接进行下一步。
步骤2:
将51b和尿素(1.06g,17.95mmol)室温溶于醋酸(5mL)中，升至120℃并在此温度下搅拌12h。LCMS显示原料完全转化且检测到产物。反应结束后反应液降至室温，边搅拌边缓慢倒入有水(30mL)和浓盐酸(10mL)的冰混合溶液中，然后放入5℃冰箱中存放过夜。过滤，滤饼用水(50mL)洗，并干燥得化合物51c。
步骤3:
将51c(20.2mg,76.5umol),51d(30mg,63.75umol),DIEA(16.5mg,127.5umol)和HATU(36.4mg,95.62umol)室温下溶于DMSO(2mL)中并在室温下搅拌3h。LCMS显示反应物完全转化且检测到产物。向反应液中加入30mL水，二氯甲烷(20mL*2)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩，得到残渣。通过Pre-TLC纯化残余物，得到终产物C051。LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝717.4。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.41(d,J＝2.6Hz,1H),10.42(s,1H),8.38(d,J＝13.7Hz,2H),8.11(d,J＝2.3Hz,1H),8.01(s,1H),7.85(s,2H),7.02(d,J＝1.9Hz,2H),6.89(t,J＝1.8Hz,1H),3.84(d,J＝6.6Hz,2H),3.10(d,J＝46.2Hz,5H),2.96(s,2H),2.72(t,J＝6.6Hz,2H),2.43(s,5H),2.30(s,3H),2.06(d,J＝8.3Hz,4H)。
以上对本发明所提供的嵌合化合物及其应用进行了详细的介绍。
本文中应用了具体实施例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其中心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护。

Claims (14)

  1. 式(I)所示的嵌合化合物：
    [B-L]n-HPK1配体(I)，或其药学上可接受的盐，立体异构体，
    其中HPK1配体是例如HPK1抑制剂，B是降解标签，如E3连接酶配体，L是B和HPK1配体之间的连接基团，n是HPK1配体上连接的降解标签的个数，选自1，2或3，优选n是1。
  2. 根据权利要求1所述的嵌合化合物，其中HPK1配体包括式(H-A)或式(H-B)部分
    或其药学上可接受的盐，立体异构体，
    其中，嵌合化合物的连接基团L部分独立的连接至R4或Cy3；
    X0是C或N，优选是C；
    R1是氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR1a、-SO2R1a、-COR1a、-CO2R1a、-CONR1aR1b、-C(＝NR1a)NR1bR1c、-NR1aR1b、-NR1aCOR1b、-NR1aCONR1bR1c、-NR1aCO2R1b、-NR1aSONR1bR1c、-NR1aSO2NR1bR1c、或-NR1aSO2R1b，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被卤素、羟基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；
    条件是：当X0为N时，R1不存在；
    R1a、R1b、和R1c各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R1d取代；或者(R1a和R1b)、(R1b和R1c)、或(R1c和R1a)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至9元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R1e取代；
    其中R1d和R1e各自独立地是氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR1f、-SO2R1f、-COR1f、-CO2R1f、-CONR1fR1g、-C(＝NR1f)NR1gR1h、-NR1fR1g、-NR1fCOR1g、-NR1fCONR1gR1h、-NR1fCO2R1g、-NR1fSONR1gR1h、-NR1fSO2NR1gR1h、或-NR1fSO2R1g，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2- 8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C1-8烷基、-OR1i、-NR1iR1j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
    R1f、R1g、R1h、R1i和R1j各自独立地是氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
    R2是氢、卤素、-C1-8烷基，优选是氢；
    R3是氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR2a、-SO2R2a、-COR2a、-CO2R2a、-CONR2aR2b、-C(＝NR2a)NR2bR2c、-NR2aR2b、-NR2aCOR2b、-NR2aCONR2bR2c、-NR2aCO2R2b、-NR2aSONR2bR2c、-NR2aSO2NR2bR2c、或-NR2aSO2R2b，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被卤素、羟基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；
    R2a、R2b、和R2c各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
    L1是单键、羰基(-C(＝O)-)、C3-8亚烷基、卤代C3-8亚烷基、亚烯基、卤代亚烯基、C3-8亚炔基、卤代C3-8亚炔基、*1-O-亚烷基-**1、*1-亚烷基-O-**1、*1-NH-亚烷基-**1、*1-亚烷基-NH-**1、*1-NHC(O)-**1、*1-C(O)NH-**1、*1-亚烷基-NHC(O)-**1、*1-亚烷基-C(O)NH-**1、*1-NHC(O)-亚烷基-**1、*1-C(O)NH-亚烷基-**1；
    其中*1是指与吡唑环附接的位置，并且**1是指与主链(例如吡咯并哒嗪)附接的位置；
    R4，在其每次出现时，独立地是氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR4a、-SO2R4a、-SO2NR4aR4b、-COR4a、-CO2R4a、-CONR4aR4b、-C(＝NR4a)NR4bR4c、-NR4aR4b、-NR4aCOR4b、-NR4aCONR4bR4c、-NR4aCO2R4b、-NR4aSONR4bR4c、-NR4aSO2NR4bR4c、或-NR4aSO2R4b，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R4d取代；
    R4a、R4b、和R4c各自独立地是氢、羟基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R4e取代；或者
    (R4a和R4b)、(R4b和R4c)、或(R4c和R4a)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1、2或3个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R4e取代；或者
    R4d和R4e各自独立地是氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR4f、-SO2R4f、-SO2NR4fR4g、-COR4f、-CO2R4f、-CONR4fR4g、-C(＝NR4f)NR4gR4h、-NR4fR4g、-NR4fCOR4g、-NR4fCONR4gR4h、-NR4fCO2R4f、-NR4fSONR4fR4g、-NR4fSO2NR4gR4h、或-NR4fSO2R4g，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2- 8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C1-8烷基、-OR4i、-NR4iR4j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
    R4f、R4g、R4h、R4i、和R4j各自独立地是氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
    L2是单键、羰基(-C(＝O)-)、亚烷基、亚环烷基、*2-O-**2、*2-O-亚烷基-**2、*2-亚烷基-O-**2、*2-NH-亚烷基-**2、*2-亚烷基-NH-**2、*2-NHC(O)-**2、*2-C(O)NH-**2、亚烯基、或亚炔基；
    其中*2是指与Cy2附接的位置，并且**2是指与主链(例如吡咯并哒嗪)附接的位置；
    Cy2是亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、或亚杂芳基，它们各自任选地被R6取代；
    R6是卤素、羟基、氨基、氰基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR6a、-SO2R6a、-SO2NR6aR6b、-COR6a、-CO2R6a、-CONR6aR6b、-C(＝NR6a)NR6bR6c、-NR6aR6b、-NR6aCOR6b、-NR6aCONR6bR6c、-NR6aCO2R6b、-NR6aSONR6bR6c、-NR6aSO2NR6bR6c、或-NR6aSO2R6b，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R6d取代；
    R6a、R6b、和R6c各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R6e取代；
    R6d和R6e各自独立地是氢、羟基、氨基、氰基、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR6f、-SO2R6f、-SO2NR6fR6g、-COR6f、-CO2R6f、-CONR6fR6g、-C(＝NR6f)NR6gR6h、-NR6fR6g、-NR6fCOR6g、-NR6fCONR6gR6h、-NR6fCO2R6f、-NR6fSONR6fR6g、-NR6fSO2NR6gR6h、或-NR6fSO2R6g，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、羟基、氨基、氰基、-C1-8烷基、-C1-8烷基-OH、-OR6i、-NR6iR6j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
    R6f、R6g、R6h、R6i、和R6j各自独立地是氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
    m是0、1、2、3或4，前提是已满足化合价理论(即，所得化合价在化学上是可能的)；
    L3是单键、-O-或C1-8亚烷基；
    Cy3是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，它们各自被R7取代并且任选地被R8取代；
    R7和R8各自独立地是氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR7a、-SO2R7a、-SO2NR7aR7b、-COR7a、-CO2R7a、-CONR7aR7b、-C(＝NR7a)NR7bR7c、-NR7aR7b、-NR7aCOR7b、-NR7aCONR7bR7c、-NR7aCO2R7b、-NR7aSONR7bR7c、-NR7aSO2NR7bR7c、或-NR7aSO2R7b，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R7d取代；
    R7a、R7b、和R7c各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R7e取代；或者当m≥1且p≥1时，(R6和R8)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1、2或3个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R7e取代；
    R7d和R7e各自独立地是氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR7f、-SO2R7f、-SO2NR7fR7g、-COR7f、-CO2R7f、-CONR7fR7g、-C(＝NR7f)NR7gR7h、-NR7fR7g、-NR7fCOR7g、-NR7fCONR7gR7h、-NR7fCO2R7f、-NR7fSONR7fR7g、-NR7fSO2NR7gR7h、或-NR7fSO2R7g，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2- 8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C1-8烷基、-OR7i、-NR7iR7j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
    R7f、R7g、R7h、R7i、和R7j各自独立地是氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
    p是0、1、2或3；
    优选地，X0为C和/或L1和L2各自为单键。
  3. 根据权利要求1所述的嵌合化合物，所述的B是结合E3连接酶的基团，其中所述E3连接酶选自vonHippel-Lindau(VHL)、Cereblon、XIAP、E3A、MDM2、后期促进复合物(APC)、UBR5(EDD1)、SOCS/BC-box/eloBC/CUL5/RING、LNXp80、CBX4、CBLL1、HACE1、HECTD1、HECTD2、HECTD3、HECW1、HECW2、HERC1、HERC2、HERC3、HERC4、HUWE1、ITCH、NEDD4、NEDD4L、PPIL2、PRPF19、PIAS1、PIAS2、PIAS3、PIAS4、RANBP2、RNF4、RBX1、SMURF1、SMURF2、STUB1、TOPORS、TRIP12、UBE3A、UBE3B、UBE3C、UBE4A、UBE4B、UBOX5、UBR5、WWP1、WWP2、Parkin、A20/TNFAIP3、AMFR/gp78、ARA54、β-TrCP1/BTRC、BRCA1、CBL、CHIP/STUB1、E6、E6AP/UBE3A、F-box蛋白15/FBXO15、FBXW7/Cdc4、GRAIL/RNF128、HOIP/RNF31、cIAP-1/HIAP-2、cIAP-2/HIAP-1、cIAP(pan)、ITCH/AIP4、KAP1、MARCH8、MindBomb1/MIB1、MindBomb2/MIB2、MuRF1/TRIM63、NDFIP1、NEDD4、NleL、Parkin、RNF2、RNF4、RNF8、RNF168、RNF43、SART1、Skp2、SMURF2、TRAF-1、TRAF-2、TRAF-3、TRAF-4、TRAF-5、TRAF-6、TRIM5、TRIM21、TRIM32、UBR5或ZNRF3；
    进一步的，所述的B为结合选自VHL、Cereblon、MDM2或cIAP的E3连接酶的基团。
  4. 根据权利要求3所述的嵌合化合物，所述的B的通式如下所示：
    其中，
    每个G各自独立的选自CRC2RC3、NRC2、CO、SO2；
    Y选自不存在、NH；
    s选自0，1或2；
    每个W1、W2、W3、W4、W5各自独立地任选自N或CRC4；
    每个X1独立的选自O或S；
    每个V1独立的选自不存在、NH、O、S、SO、SO2、SO2NRC2、CO、CO2、C(O)NRC2、C(S)NRC2、NRC2、NRC2CO、NRC2CONRC3、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述的-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基各自任选的被一个或多个RC4取代，优选自不存在、-O-、-CH2-、-CH＝CH-、-NH-；
    每个V2独立的选自CRC2RC3、NRC2、O或S；
    每个Z独立的选自氢、卤素、羟基、氨基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述的-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基各自任选的被一个或多个RC5取代；
    RC1、RC2、RC3、RC4、RC5选自氢、羧基、氰基、硝基、卤素原子、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORC6、-SO2RC6、-SO2NRC6RC7、-CORC6、-CO2RC6、-CONRC6RC7、-PORC6RC7、-NRC6RC7、-NRC6CORC7、-NRC6CONRC7RC8、-NRC6CO2RC7、-NRC6SO2NRC7RC8、-NRC6SO2RC7，所述的-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选被至少一个取代基RC9取代；
    RC6、RC7、RC8、RC9选自氢、卤素、羟基、氨基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；
    进一步的，所述B选自：

    V1选自不存在、-O-、-CH2-、-CH＝CH-、-NH-；
    更进一步的，所述的B选自：
    V1选自不存在、-O-、-CH2-、-NH-，优选不存在。
  5. 根据权利要求3所述的嵌合化合物，所述的B的通式如下所示：
    其中，
    V3各自独立的选自不存在、NH、O、S、SO、SO2、SO2NRh6、SRh6、-Rh6CO-、-CORh6-、CO、CO2、C(O)NRh6、C(O)NRh6Rh6、C(S)NRh6、NRh6、NRh6CO、Rh6NRh6CO、NRh6CONRh7、-C1-8亚烷基、-C2-8亚烯基、-C2-8亚炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述的-C1-8亚烷基、-C2-8亚烯基、-C2-8亚炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基各自任选的被一个或多个Rh8取代；
    RH1独立的选自氨基、NRh6Rh7、芳基、杂芳基，所述的芳基、杂芳基各自任选的被一个或多个Rh8取代；
    Rh选自氢、卤素、C1-8烷基、
    Rh1和Rh3独立的选自氢、NRh6Rh7、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C3-9环烷基、C3-9杂环基，所述的-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C3-9环烷基、C3-9杂环基各自任选的被一个或多个Rh9取代；
    Rh2独立的选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORC6、-SO2Rh6、-SO2NRh6Rh7、-CORh6、-CO2Rh6、-CONRh6Rh7、-PORh6Rh7、-NRh6Rh7、-NRh6CORh7、-NRh6CONRh7Rh8、-NRh6CO2Rh7、-NRh6SO2NRh7Rh8、-NRh6SO2Rh7，所述的-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选被至少一个取代基Rh10取代；
    q是1或者2；
    Rh4、Rh5、Rh6、Rh7独立的选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、-C1-8烷基、-C(O)Rh12，所述的-C1-8烷基任选的被一个或多个Rh11取代；
    Rh8、Rh9、Rh10、Rh11独立的选自氢、氘、CN、卤素、羰基、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；
    Rh12选自C3-9环烷基，所述C3-9环烷基任选的被CN、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、-C1-3烷基取代。
  6. 根据权利要求3所述的嵌合化合物，所述的B的通式如下所示：
    其中，
    V3独立的选自不存在、NH、O、S、SO、SO2、SO2NRh6、CO、CO2、C(O)NRh6、C(S)NRh6、NRh6、NRh6CO、NRh6CONRh7、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述的-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2- 8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基各自任选的被一个或多个Rh8取代，优选自不存在、-O-、-NH-、-CH2-、-CH＝CH-、任选被一个或多个Rh8取代的芳基、任选被一个或多个Rh8取代的杂芳基；
    V4独立的选自不存在、氨基、NRh6Rh7、芳基、杂芳基，所述的芳基、杂芳基各自任选的被一个或多个Rh8取代，
    Rh1和Rh3独立的选自氢、NRh6Rh7、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C3-9环烷基、C3-9杂环基，所述的-C1-8烷 基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C3-9环烷基、C3-9杂环基各自任选的被一个或多个Rh9取代；
    Rh2独立的选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORC6、-SO2Rh6、-SO2NRh6Rh7、-CORh6、-CO2Rh6、-CONRh6Rh7、-PORh6Rh7、-NRh6Rh7、-NRh6CORh7、-NRh6CONRh7Rh8、-NRh6CO2Rh7、-NRh6SO2NRh7Rh8、-NRh6SO2Rh7，所述的-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选被至少一个取代基Rh10取代；
    q是1或者2；
    Rh4、Rh5、Rh6、Rh7独立的选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、-C1-8烷基、-C(O)Rh12，所述的-C1-8烷基任选的被一个或多个Rh11取代；
    Rh8、Rh9、Rh10、Rh11独立的选自氢、氘、CN、卤素、羰基、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；
    Rh12选自C3-9环烷基，所述C3-9环烷基任选的被CN、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、-C1-3烷基取代；
    进一步的，
    Rh1选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基中的一种；
    Rh2选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、甲基、乙基、氘代甲基或卤代甲基中的一种；
    Rh3选自氢、甲基、乙基、丙基或异丙基中的一种；
    Rh4选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、甲基、乙基、氘代甲基或卤代甲基中的一种；
    Rh5选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、甲基、乙基、氘代甲基或卤代甲基中的一种；
    V3选自不存在、-O-、-NH-、-CH2-、-CH＝CH-；
    V4选自
    上文所述-C1-8烷基是指具有1-8个碳的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等；所述卤素是指氟、氯、溴或碘，优选是氟、氯；
    进一步的，所述B选自：

  7. 根据权利要求1所述的嵌合化合物，所述L是
    其中，
    每个Y1、Y2、LNK和Y3独立的选自不存在、卤素、羟基、氨基、O、S、SO、SO2、SO2NRL1、CO、CO2、C(O)NRL1、C(S)NRL1、NRL1、NRL1CO、NRL1CONRL2、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述的-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基各自任选的被一个或多个RL3取代；
    RL1、RL2、和RL3各自独立地是氢、卤素、羟基、氨基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
    u是1-20之间的整数；
    优选地，每个Y1、Y2、LNK和Y3独立的选自不存在、卤素、羟基、氨基、O、S、SO、SO2、SO2NRL1、CO、CO2、C(O)NRL1、C(S)NRL1、NRL1、NRL1CO、NRL1CONRL2、-C1-8烷基、C3-8单环烷基、C3-8单杂环基、C6-10芳基、C6-10杂芳基、C4-14稠合环烷基，C4-14稠合杂环基、C4-14桥环烷基，C4-14桥杂环基、C4-14螺环烷基，C4-14螺杂环基；所述的-C1-8烷基、C3-8单环烷基、C3-8单杂环基、C6-10芳基、C6-10杂芳基、C4-14稠合环烷基，C4-14稠合杂环基、C4-14桥环烷基，C4-14桥杂环基、C4-14螺环烷基，C4-14螺杂环基各自任选的被一个或多个RL3取代；
    RL1、RL2、和RL3各自独立地是氢、卤素、羟基、氨基、-C1-8烷基、C3-8单环烷基、C3-8单杂环基、C4-14稠合杂环基、C3-8单杂环基、C4-14螺环烷基、C4-14螺杂环基；
    u是1-20之间的整数。
  8. 根据权利要求7所述的嵌合化合物，所述的LNK选自 或不存在；和/或
    每个Y1、Y2、Y3各自独立的选自不存在、和/或
    m选自0-8之间的整数；和/或
    XL选自O、S、-NRL1-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-；和/或
    RL1选自氢、-C1-8烷基；和/或
    u是1-20之间的整数。
  9. 根据权利要求7所述的嵌合化合物，所述的L选自：
    不存在、
    优选的，L选自
  10. 根据权利要求1所述的嵌合化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体，所述的嵌合化合物选自说明书中表2所列的嵌合化合物。
  11. 一种药物组合物，其包含权利要求1-10中任一项所述的嵌合化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体，及药学上可接受的药用载体。
  12. 一种药物组合物，其包含权利要求1-10中任一项所述的嵌合化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体，及一种或多种治疗活性成分。
  13. 根据权利要求1-10中任一项所述的嵌合化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体，或权利要求11-12中任一项所述的组合物，在制备用于治疗和/或预防HPK1介导的疾病及相关疾病的药物中的应用；进一步的，其中所述HPK1介导的疾病及相关疾病选自肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、乳腺癌、乳腺导管癌、头颈癌、子宫内膜癌、宫体癌、直肠癌、肝癌、肾癌、肾盂癌、食管癌、食管腺癌、神经胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、女性生殖系统癌症、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、口腔癌、咽癌、多发性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、大肠绒毛腺瘤、黑色素瘤、细胞瘤和肉瘤和骨髓增生异常综合症。
  14. 一种用于预防和/或治疗HPK1介导的疾病和相关疾病的方法，其包括对受试者给予治疗有效量的如权利要求1-10中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，或权利要求11-12中任一项所述的组合物；进一步的，其中所述HPK1介导的疾病及相关疾病选自肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、乳腺癌、乳腺导管癌、头颈癌、子宫内膜癌、宫体癌、直肠癌、肝癌、肾癌、肾盂癌、食管癌、食管腺癌、神经胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、女性生殖系统癌症、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、口腔癌、咽癌、多发性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、大肠绒毛腺瘤、黑色素瘤、细胞瘤和肉瘤和骨髓增生异常综合症。
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