WO2022166920A1 - 一种吡咯并哒嗪类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种吡咯并哒嗪类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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WO2022166920A1
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cycloalkyl
heteroaryl
aryl
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翟文强
张智敏
潘豪
王哲
郭刘斌
张玉仁
刘东舟
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杭州中美华东制药有限公司
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to pyrrolopyridazine compounds and preparation methods, as well as the use of the compounds in the preparation of medicaments for the treatment or prevention of HPK1-mediated diseases and related diseases.
  • Hematopoietic progenitor kinase 1 HPK1, Hematopoietic progenitor kinase 1
  • HPK1 Hematopoietic progenitor kinase 1
  • MAP4K1 mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1
  • MAP4K5 mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1
  • the main processes involved in the regulation of TCR by HPK1 are: (1) TCR binds to extracellular antigens through MHC, thereby activating the TCR pathway to transmit signals to downstream adaptor molecules; (2) adaptor protein tyrosine kinases Lck and Zap70 activate SLP76, Then phosphorylates HPK1; (3) the activated HPK1 will then phosphorylate the receptor protein SLP-76; (4) the phosphorylation of SLP-76 provides a variety of receptor proteins for 14-3-3 (TCR pathway inhibitory protein) (5) The phosphorylated complex of SLP-76 participates in the down-regulation of Erk signaling pathway, and receives the ubiquitination and degradation process of SLP76, which leads to the decrease of TCR signaling pathway and T cell proliferation.
  • HPK1 can negatively regulate the TCR signaling pathway. Therefore, HPK1 can serve as a new regulatory mechanism of T cell-mediated immune response and become a new immune anti-tumor target.
  • T cell receptor (TCR)-mediated T cell activation plays a crucial role in thymic T cell development, T cell subset differentiation, and effector T cell function.
  • TCR can specifically recognize antigen peptides (peptides) presented by MHC on the surface of antigen-presenting cells, and convert extracellular antigen peptides into MHC (major histocompatibility complex) recognition and conversion into cells that can be delivered to the interior of the cell. Signal.
  • MHC molecules on the surface of antigen-presenting cells include MHC class II and MHC class I molecules, which can be specifically recognized by the corresponding coreceptor CD4 and CD8 molecules on the surface of CD4+ and CD8+ T cells, respectively, and then can cause downstream signaling pathways. activation.
  • Typical intracellular signals activated by TCR include signaling pathways such as MAPK (mitogen-activated protein kinases), PKC (protein kinase C, protein kinase C), and calcium (calcium ions). Activation of these signals ultimately activates T cell-specific gene expression, causes cell proliferation, and allows T cells to differentiate into effector T cells.
  • MAPK mitogen-activated protein kinases
  • PKC protein kinase C, protein kinase C
  • calcium calcium ions
  • HPK1 inhibitors Due to its important role in immunity, HPK1 inhibitors have been implicated in malignant solid tumors or blood cancers (such as acute myeloid leukemia, urothelial carcinoma, breast cancer, colon cancer, lung cancer, pancreatic cancer, melanoma), autoimmune diseases (such as systemic lupus erythematosus, psoriatic arthritis) and inflammation.
  • malignant solid tumors or blood cancers such as acute myeloid leukemia, urothelial carcinoma, breast cancer, colon cancer, lung cancer, pancreatic cancer, melanoma
  • autoimmune diseases such as systemic lupus erythematosus, psoriatic arthritis
  • WO2021050964, WO2016205942, CN109721620A, WO2019238067, WO2020103896, WO2021000925 disclose HPK1 inhibitors and their uses.
  • HPK1 can interact with many adaptor proteins, such as SLP-76 family, CARD11, HIS, HIP-55, GRB2 family, LAT, CRK family, etc., and activate the JNK/SAPK signaling pathway of hematopoietic stem cells, thereby negatively affecting the TCR pathway. adjust.
  • the present invention aims to provide a compound with a novel structure of HPK1 inhibitory activity, which has good physicochemical properties and druggable properties, and is selective in HPK1.
  • the compounds of the present invention or their pharmaceutically acceptable salts have good safety, good efficacy and high bioavailability. Therefore, the compounds of the present invention have good applications in the treatment of diseases mediated by HPK1. potential.
  • One object of the invention is to provide a series of pyrrolopyridazine compounds, the compounds of the present invention have good HPK1 inhibitory activity, good performance in HPK1 selectivity, and good druggability, and can be used for the treatment or prevention of HPK1. mediated related diseases.
  • the present invention discloses compounds of formula (I).
  • the first embodiment includes the following aspects:
  • X is C or N, preferably C
  • R 1a , R 1b , and R 1c are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, the -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl groups are each optionally is substituted with at least one substituent R 1d ; or
  • R 1f , R 1g , R 1h , R 1i and R 1j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy-C 1-8 alkyl-, -C 2-8 ene radical, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
  • R 2a , R 2b , and R 2c are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
  • Y is hydrogen, halogen, hydroxyl, amino, cyano, -C 1-8 alkyl,
  • * 1 refers to the position of attachment to Cy1
  • ** 1 refers to the position of attachment to the backbone (eg, pyrrolopyridazine);
  • Cy1 is 3- to 8-membered cycloalkyl, phenyl, 4- to 8-membered heterocyclyl or 5- to 6-membered heteroaryl or 7- to 12-membered bicyclic fused heteroaryl or heterocyclyl, each of which is replaced by an R 4 is substituted and optionally substituted by R ;
  • n 0, 1 or 2;
  • R 4a , R 4b , and R 4c are each independently hydrogen, hydroxy, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, the -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl groups are each any optionally substituted with at least one substituent R 4e ; or
  • R 4f , R 4g , R 4h , R 4i , and R 4j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy-C 1-8 alkyl-, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
  • * 2 refers to the position of attachment to Cy2, and ** 2 refers to the position of attachment to the backbone (eg, pyrrolopyridazine);
  • Cy2 is cycloalkylene, heterocyclylene, arylene, or heteroarylene, each of which is optionally substituted by R6 ;
  • R 6a , R 6b , and R 6c are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, the -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl groups are each optionally is substituted with at least one substituent R 6e ;
  • R 6f , R 6g , R 6h , R 6i , and R 6j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy-C 1-8 alkyl-, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
  • n 0, 1, 2, 3, or 4, provided that valence theory has been satisfied (ie, the resulting valence is chemically possible);
  • L 3 is a single bond, -O- or C 1-8 alkylene
  • Cy3 is cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, each of which is substituted by R7 and optionally substituted by R8 ;
  • R 7a , R 7b , and R 7c are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, the -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl groups are each optionally is substituted with at least one substituent R 7e ; or
  • R 7f , R 7g , R 7h , R 7i , and R 7j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy-C 1-8 alkyl-, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
  • p 0, 1, 2, or 3, provided that the valence theory is satisfied;
  • Aspect 2 The compound according to aspect 1, which is the compound of general formula (I-A)
  • a compound according to aspect 1 or aspect 2 which is a compound of general formula (I-A)
  • X, R1, R3 , Cy1 , n, R4a, R4b , R4c , R4d , Cy2 , R6, m , L3, Cy3, R7 and R8 , p are as in aspect 1 or aspect 2 defined in .
  • Aspect 3 Compounds according to any of Aspects 1-Aspect 2B, wherein X is N.
  • Aspect 4 Compounds according to any of Aspects 1-Aspect 2B, wherein X is C.
  • Aspect 5 A compound according to Aspect 1-Aspect 4, wherein R3 is hydrogen, halogen or cyano.
  • Aspect 6 A compound according to any of Aspect 1 to Aspect 5, wherein R3 is hydrogen.
  • Aspect 7 A compound according to any one of Aspect 1 to Aspect 6, wherein L 1 is a single bond, C 3-8 alkylene, haloC 3-8 alkylene, alkenylene, haloalkenylene , C 3-8 alkynylene, halogenated C 3-8 alkynylene, * 1 -O-alkylene-** 1 , * 1 -NH-alkylene-** 1 , * 1 -NHC ( O)-** 1 , * 1 -C(O)NH-** 1 , * 1 -alkylene-NHC(O)-** 1 , * 1 -alkylene-C(O)NH-* * 1 , * 1 -NHC(O)-alkylene-** 1 or * 1 -C(O)NH-alkylene-** 1 ; and L 2 is a single bond, alkylene, alkenylene , or alkynylene.
  • Aspect 8A A compound according to any of Aspect 1 to Aspect 6, wherein L 1 is a single bond, C 3-8 alkylene, haloC 3-8 alkylene, alkenylene, haloalkenylene , C 3-8 alkynylene, halogenated C 3-8 alkynylene, * 1 -O-alkylene-** 1 , * 1 -NH-alkylene-** 1 , * 1 -NHC ( O)-** 1 , or * 1 -C(O)NH-** 1 ; and L 2 is a single bond, alkylene, alkenylene, or alkynylene.
  • Aspect 9B A compound according to any of Aspects 7 to Aspect 8B, wherein L 1 is a single bond, * 1 -CH 2 -NHC(O)-** 1 , and L 2 is a single bond.
  • Aspect 9C A compound according to any of Aspect 7 - Aspect 9B, wherein L 1 is a single bond and L 2 is a single bond.
  • Aspect 10 Compounds according to any of Aspect 1 to Aspect 9C, wherein R 1 is selected from hydrogen, oxo, -OR 1a or -NR 1a R 1b , wherein R 1a and R 1b are as for formula (IA) defined.
  • Aspect 11 A compound according to aspect 10 , wherein R1 is hydrogen.
  • Aspect 11A1 A compound according to Aspect 2 or Aspect 2B, wherein:
  • X is C
  • R 1 is hydrogen
  • R 3 is hydrogen
  • Aspect 11A2 A compound according to Aspect 2A or Aspect 2B, wherein:
  • X is C
  • R 1 is hydrogen
  • R 3 is hydrogen
  • L 2 is a single bond.
  • Aspect 11A4 A compound according to any of Aspects 11A1 to Aspect 11A3, wherein L1 is a single bond and L2 is a single bond.
  • Aspect 11A5 Compound according to any one of Aspect 1 to Aspect 11A4, wherein Cy1 is:
  • the heterocyclyl group optionally substituted by R 5 , wherein R 5 is halogen, amino, cyano, oxo, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, oxygen substituted, heterocyclyl or aryl;
  • n 0, 1 or 2.
  • Aspect 11A6 Compound according to any one of Aspect 1 to Aspect 11A5, wherein Cy1 is:
  • the heterocyclyl group optionally substituted by R 5 , wherein R 5 is halogen, amino, cyano, oxo, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, oxygen substituted, heterocyclyl or aryl;
  • n 0, 1 or 2.
  • Aspect 11A7 A compound according to any one of Aspect 1 - Aspect 11A1, Aspect 11A3, Aspect 11A4 and Aspect 11A5 , wherein R4 is hydrogen, halogen, -C1-8 alkyl , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl radical, heteroaryl, oxo, -CN, -OR 4a , -SO 2 R 4a , -SO 2 NR 4a R 4b , -COR 4a , -CONR 4a R 4b , -NR 4a R 4b , -NR 4a COR 4b , preferably R 4 is hydrogen, halogen, -C 1-8 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, oxo, -CN, -OR 4a , -SO 2 R 4a , - SO 2 NR 4a R 4b , -CONR 4a R 4b , -NR 4a R 4b
  • R 5 is independently at each occurrence hydrogen, halogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, oxo, -CN, -OR 4a , or -NR 4a R 4b , said -C 1-8 alkyl or -C 2-8 alkenyl are each optionally substituted with at least one substituent R 4d .
  • Aspect 11A8 A compound according to any one of Aspect 1 - Aspect 10, Aspect 11A2, Aspect 11A3, Aspect 11A4 and Aspect 11A6 , wherein R is halogen, -C 1-8 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, Oxo, -CN, -OR 4a , -SO 2 R 4a , -SO 2 NR 4a R 4b , -COR 4a , -CONR 4a R 4b , -NR 4a R 4b , -NR 4a COR 4b , preferably R 4 is hydrogen, halogen, -C 1-8 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, oxo, -CN, -OR 4a , -SO 2 R 4a , -SO 2 NR 4a R 4b , -CONR 4a R 4b , -NR 4a R 4b , -
  • R 5 is independently at each occurrence halogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, oxo, -CN, -OR 4a , or -NR 4a R 4b , the -C Each of 1-8 alkyl or -C 2-8 alkenyl is optionally substituted with at least one substituent R 4d .
  • Aspect 11A9 Compound according to any one of Aspect 1 to Aspect 11A8, wherein:
  • R 4a and R 4b are each independently hydrogen, hydroxy, -C 1-8 alkyl , cycloalkyl or heterocyclyl, each of which is optionally is substituted with at least one substituent R 4e ; or
  • R 4a and R 4b together with the atom(s) to which they are attached form a 3 to 12 membered ring containing 0, 1, 2 or 3 atoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized
  • the additional heteroatoms in the sulphur serve as one or more ring members optionally substituted with at least one substituent R 4e .
  • Aspect 11A10 Compound according to any one of Aspect 1 to Aspect 11A9, wherein:
  • R 4d is hydrogen, halogen, -C 1-8 alkyl, cycloalkyl or heterocyclyl, each of said -C 1-8 alkyl, cycloalkyl or heterocyclyl is optionally selected from at least one of - Substituent substitution of C 1-8 alkyl, -OR 4i or cycloalkyl.
  • Aspect 11A11 A compound according to any one of Aspect 1 to Aspect 11A10, wherein:
  • R 4e is hydrogen, -C 1-8 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, -OR 4f or -NR 4f R 4g , each of said -C 1-8 alkyl, cycloalkyl or heterocyclyl being any optionally substituted with at least one substituent selected from -C 1-8 alkyl, -OR 4i or cycloalkyl.
  • Aspect 11A12 A compound according to any one of Aspect 1 to Aspect 11A11, wherein:
  • R 4f , R 4g and R 4i are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl.
  • Aspect 12 A compound according to any one of Aspect 1 to Aspect 11A12, wherein Cy1 is 5 comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as one or more ring members or a 6 -membered heterocyclyl group substituted with one R4 and optionally substituted with R5; or Cy1 is a group containing one or two or three independently selected from nitrogen, oxygen, or optionally oxidized sulfur A 7- to 10 - membered bicyclic fused heterocyclyl group with one or more ring members optionally substituted by R5, wherein R5 is halogen, amino, cyano, oxo , -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, heterocyclyl or aryl.
  • Aspect 13 The compound according to aspect 12, wherein the 5-membered heterocyclyl is selected from and n is 0, 1 or 2.
  • Aspect 14 The compound according to aspect 12, wherein said 6-membered heterocyclyl is piperidinyl, tetrahydropyridyl, pyridinone or piperazinyl or said 7- to 10-membered bicyclic fused heterocyclyl is dihydropyridine oxazine (preferably 2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]oxazine), dihydrobenzoxazepine (preferably 5-oxo-3, 4-dihydrobenzo[f][1,4]oxazepinyl), isoindolinyl (preferably 1-oxo-2-methylisoindolin-5-yl), dihydroiso Quinolinyl (preferably 1-oxo-2-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl), tetrahydroisoquinolinyl (preferably 2-methyl-1-oxo-1, 2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-
  • Aspect 15 The compound according to aspect 14, wherein the 6-membered heterocyclyl is selected from and n is 0, 1 or 2.
  • Aspect 15A A compound according to any one of Aspect 1 to Aspect 11A12, wherein Cy1 is 5 comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as one or more ring members or a 6 -membered heteroaryl group substituted with one R4 and optionally substituted with R5, or Cy1 is comprised of one or two or three independently selected from nitrogen, oxygen, or optionally oxidized sulfur 7- to 12-membered bicyclic fused heteroaryl (preferably ), the heteroaryl is optionally substituted by R, wherein R is hydrogen, halogen, cyano, amino, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, oxo, -OR 4a , heterocyclyl or aryl.
  • Aspect 15B A compound according to Aspect 15A, wherein the 7 to 12 membered bicyclic fused heteroaryl is selected from:
  • the heteroaryl group is optionally substituted with R 5 , wherein R 5 is hydrogen, halogen, cyano, amino, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, oxo, -OR 4a , Heterocyclyl or aryl.
  • Aspect 16 A compound according to any one of Aspect 1 to Aspect 11A12, wherein:
  • R 5 is hydrogen, halogen, cyano, amino, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, oxo, heterocyclyl or aryl.
  • Aspect 16A A compound according to any of Aspect 1 - Aspect 11A12, Aspect 15A - Aspect 16, wherein said compound is represented by the following formula (I-16):
  • X 16 is NR 4 and X 17 is NH, O or CH; or
  • X 16 is NH, O or CH, and X 17 is NR 4 ;
  • q 1 or 2;
  • X, R1, R3 , L1, L2, n , R4 and R5 , Cy2 , R6, m , L3, Cy3, R7 and R8 , p are as in Aspect 1 - Aspect 11A12 As defined by any one, preferably, X is C and/or L 1 and L 2 are each a single bond.
  • Aspect 16A1 Compound according to aspect 16A, wherein:
  • X 16 is NR 4 and X 17 is O or CH; or
  • X 16 is O or CH, and X 17 is NR 4 ;
  • Aspect 16A2 Compound according to aspect 16A1, wherein:
  • X 16 is NR 4 and X 17 is CH; or
  • X 16 is CH, and X 17 is NR 4 .
  • Aspect 16A3 Compound according to aspect 16A, wherein:
  • X 16 is NR 4 and X 17 is O or CH; or
  • X 16 is O or CH, and X 17 is NR 4 ;
  • Aspect 16A4 Compound according to aspect 16A3, wherein:
  • X 16 is NR 4 and X 17 is O; or
  • X 16 is O, and X 17 is NR 4 .
  • Aspect 16A5 Compound according to any of Aspect 16A-Aspect 16A4, wherein:
  • R 4 is H, or -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably -C 1-4 alkyl, more preferably methyl or ethyl, even more preferably methyl), and
  • n 0.
  • Aspect 16A6 Compound according to aspect 16A, wherein Yes:
  • Aspect 17A Compound according to any one of Aspect 15A to Aspect 16, wherein said 5- or 6-membered heteroaryl is pyridyl, pyridone, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl or pyrimidinyl , preferably pyrazolyl or thiazolyl, more preferably pyrazolyl.
  • Aspect 17 A compound according to any of Aspects 15A to Aspect 16, wherein said 5- or 6-membered heteroaryl is pyridyl, pyridone, pyrazolyl, oxazolyl or pyrimidinyl, preferably pyrazolyl.
  • Aspect 18 A compound according to Aspect 17A or Aspect 17, wherein the 5-membered heteroaryl is selected from
  • n 0, 1 or 2.
  • Aspect 18A The compound of Aspect 17A, Aspect 17 or Aspect 18, wherein the 5-membered heteroaryl is selected from
  • Aspect 18A1 Compound according to any of Aspect 17A to Aspect 18A, wherein said 5-membered heteroaryl is preferably more preferably
  • Aspect 18A1A Compound according to any of Aspect 17A to Aspect 18A1, wherein said compound is represented by the following formula (I-18):
  • X, R1, R3 , L1, L2, R4, Cy2 , R6, m , L3, Cy3, R7 and R8 , p are as defined in any of Aspect 1 - Aspect 11A12 of, preferably, X is C and/or L 1 and L 2 are each a single bond.
  • Aspect 18A2 Compounds according to any of Aspect 17A to Aspect 18A1A , wherein R4 is hydrogen, fluoro, amino, cyano, preferably H.
  • Aspect 18A3 Compound according to any one of Aspect 17A to Aspect 18A1A, wherein R 4 is -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocycle aryl, aryl, or heteroaryl, the -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl
  • the radicals are each optionally substituted with at least one substituent R 4d .
  • Aspect 18A4 A compound according to aspect 18A3, wherein R 4 is -C 1-6 alkyl or heterocyclyl, each of said -C 1-6 alkyl or heterocyclyl is optionally substituted with at least one substituent R 4d .
  • Aspect 18A6 A compound according to aspect 18A5, wherein R 4d is hydrogen, F, Cl, -C 1-4 alkyl, OH, C 3-6 cycloalkyl, monocyclic 4 containing one oxygen heteroatom as a ring member, 5- or 6-membered saturated heterocyclyl, or -NR 4f R 4g , each of said -C 1-4 alkyl, cycloalkyl or heterocyclyl is optionally selected from at least one halogen, -C 1-4 alkane , -OR 4i , or -NR 4i R 4j substituents, wherein R 4f , R 4g , R 4h , R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-4 alkyl.
  • Aspect 18A7 A compound according to aspect 18A6, wherein R 4d is hydrogen; F; OH; methyl, ethyl, isopropyl, each of which is optionally substituted with one OH; cyclopropyl; oxetanyl; or -NR 4f R 4g .
  • Aspect 18A8 Compounds according to any of Aspect 18A3 to Aspect 18A7, wherein R 4 is -C 1-6 alkyl (eg methyl, ethyl, isopropyl, isopentyl, preferably methyl or ethyl) , which is optionally substituted with 1, 2 or 3 F (preferably 1 or 2 F), or 1 -NR 4f R 4g , wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen, methyl or ethyl, Methyl is preferred ; preferably, R 4 is unsubstituted -C 1-6 alkyl.
  • R 4 is -C 1-6 alkyl (eg methyl, ethyl, isopropyl, isopentyl, preferably methyl or ethyl) , which is optionally substituted with 1, 2 or 3 F (preferably 1 or 2 F), or 1 -NR 4f R 4g , wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen, methyl
  • Aspect 18A9 Compound according to aspect 18A8 , wherein R4 is methyl, ethyl, isopropyl, CHF2 , CHF3 , Methyl or ethyl is preferred.
  • Aspect 18A10 Compounds according to any of Aspects 18A3 to Aspects 18A7, wherein R is a monocyclic 4 , 5, 6 or 7 membered (preferably 4, 5 or 6 membered, more preferably 4, 5 or 6 membered) comprising an oxygen heteroatom as a ring member 4 or 5 membered) heterocyclyl, preferably monocyclic 4, 5, 6 or 7 membered (preferably 4, 5 or 6 membered, more preferably 4 or 5 membered) saturated heterocyclyl, preferably the heterocyclyl is unsubstituted of.
  • R is a monocyclic 4 , 5, 6 or 7 membered (preferably 4, 5 or 6 membered, more preferably 4, 5 or 6 membered) comprising an oxygen heteroatom as a ring member 4 or 5 membered) heterocyclyl, preferably monocyclic 4, 5, 6 or 7 membered (preferably 4, 5 or 6 membered, more preferably 4 or 5 membered) saturated heterocyclyl, preferably the heterocycly
  • Aspect 18A11 Compound according to aspect 18A10 , wherein R4 is (E.g preferred ),or more preferred (E.g ).
  • Aspect 18A12 Compounds according to any of Aspects 18A3 to Aspects 18A7 , wherein R4 is comprising a nitrogen heteroatom and optionally 1 further heteroatom selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as A monocyclic 4-, 5-, 6- or 7-membered (preferably 5- or 6-membered, more preferably 6-membered) heterocyclyl group of ring members, preferably comprising a nitrogen heteroatom and optionally 1 additional member selected from nitrogen or oxygen
  • Aspect 18A13 Compound according to aspect 18A12 , wherein R4 is selected from:
  • Aspect 18A14 Compound according to aspect 18A12 or aspect 18A13, wherein R 4d is selected from -C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, monocyclic 4, 5 or 6 membered comprising one oxygen heteroatom as ring member Saturated heterocyclyl, the -C 1-4 alkyl is optionally substituted with at least one hydroxy,
  • R 4d is methyl or ethyl, each of which is optionally substituted with one OH; cyclopropyl; or oxetanyl;
  • R 4d is methyl, ethyl or oxetanyl.
  • Aspect 18A15 Compound according to aspect 18A12 , wherein R4 is:
  • Aspect 18A16 A compound according to any one of Aspect 18A3 to Aspect 18A7 , wherein R4 is a further heteroatom comprising one nitrogen heteroatom and 0, 1 or 2 independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur
  • R4 is a further heteroatom comprising one nitrogen heteroatom and 0, 1 or 2 independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur
  • Aspect 18A17 A compound according to aspect 18A16, wherein R 4e is -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl).
  • Aspect 18A18 Compound according to aspect 18A16 or aspect 18A17, wherein said heterocyclyl is a bicyclic bridged 7 to 12 membered heterocyclyl.
  • Aspect 18A19 Compound according to aspect 18A18, wherein said heterocyclyl group is azabicyclo[3.2.1]octane, which contains 0 or 1 additional nitrogen or oxygen atoms as ring members.
  • Aspect 18A20 Compound according to aspect 18A16 or aspect 18A17 , wherein R4 is more preferred
  • Aspect 18A21 Compound according to aspect 18A16 or aspect 18A17, wherein said heterocyclyl group is a bicyclic spiro 7 to 12 membered heterocyclyl group.
  • Aspect 18A22 Compound according to aspect 18A21, wherein said heterocyclyl group is azaspiro[3.3]heptane, azaspiro[3.5]nonane, azaspiro[3.4]octane, azaspiro[5.5]deca Monoalkane, or azaspiro[4.5]decane, each of which contains 0 or 1 additional nitrogen or oxygen atom as a ring member.
  • Aspect 18A23 Compound according to aspect 18A16 or aspect 18A17 , wherein R4 is
  • Aspect 18A24 Compounds according to any of Aspect 18A3 to Aspect 18A7, wherein R 4 is optionally substituted with halogen, oxo, -C 1-8 alkyl, -OR 4f , or -NR 4f R 4g Cycloalkyl, wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl.
  • Aspect 18A25 Compound according to aspect 18A16 or aspect 18A17 , wherein R4 is cyclopropyl, cyclobutyl optionally substituted with -C1-4alkyl (preferably methyl), OH, or -NR4fR4g , cyclopentyl or cyclohexyl, wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-6 alkyl (preferably -C 1-4 alkyl, more preferably methyl or ethyl).
  • Aspect 18A26 Compound according to aspect 18A16 or aspect 18A17 , wherein R is
  • Aspect 18A27 Compound according to any of Aspect 17A to Aspect 18A1A, wherein:
  • R 1 is H
  • R3 is H
  • X is C
  • L 1 is a single bond
  • R 4 is H, -C 1-6 alkyl , or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with at least one substituent R 4d ;
  • R 4d is halogen, -C 1-8 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, -OR 4f , or -NR 4f R 4g , each of said -C 1-8 alkyl, cycloalkyl or heterocyclyl Optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8 alkyl, -OR 4i , wherein R 4f , R 4g and R 4i are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl.
  • Aspect 18A28 A compound according to aspect 18A27, wherein R 4d is F, Cl, -C 1-4 alkyl, OH, C 3-6 cycloalkyl, monocyclic 4, 5 containing one oxygen heteroatom as a ring member, or 6-membered saturated heterocyclyl, or -NR 4f R 4g , the -C 1-4 alkyl optionally substituted with at least one OH, wherein R 4f and R 4g are each independently -C 1-4 alkyl.
  • Aspect 18A29 Compound according to aspect 18A27 or aspect 18A28, wherein R 4d is F; OH; methyl or ethyl, each optionally substituted with one OH; cyclopropyl; or oxetanyl, preferably methyl group, ethyl or oxetanyl group.
  • Aspect 18A30 Compounds according to any of aspects 18A27 to Aspect 18A29 , wherein R4 is -C1-6 alkyl (preferably methyl, ethyl, isopropyl, isopentyl, more preferably methyl or ethyl ), which is optionally substituted with 1 or 2 F, or 1 -NR 4f R 4g , wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen, methyl or ethyl, preferably methyl; preferably, R 4 is unsubstituted -C 1-6 alkyl.
  • R4 is -C1-6 alkyl (preferably methyl, ethyl, isopropyl, isopentyl, more preferably methyl or ethyl ), which is optionally substituted with 1 or 2 F, or 1 -NR 4f R 4g , wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen, methyl or ethyl, preferably methyl; preferably, R 4 is unsubsti
  • Aspect 18A31 Compound according to aspect 18A30 , wherein R4 is methyl, ethyl, CHF2 , Methyl or ethyl is preferred, and methyl is more preferred.
  • Aspect 18A32 Compounds according to aspect 18A27 or aspect 18A28, wherein R is a monocyclic 4 , 5, 6 or 7 membered (preferably 4, 5 or 6 membered, more preferably 4 or 5 membered) comprising an oxygen heteroatom as a ring member ) heterocyclyl, preferably monocyclic 4, 5, 6 or 7 membered (preferably 4, 5 or 6 membered, more preferably 4 or 5 membered) saturated heterocyclyl, preferably said heterocyclyl is unsubstituted.
  • R is a monocyclic 4 , 5, 6 or 7 membered (preferably 4, 5 or 6 membered, more preferably 4 or 5 membered) comprising an oxygen heteroatom as a ring member ) heterocyclyl, preferably monocyclic 4, 5, 6 or 7 membered (preferably 4, 5 or 6 membered, more preferably 4 or 5 membered) saturated heterocyclyl, preferably said heterocyclyl is unsubstituted.
  • Aspect 18A33 Compound according to aspect 18A32 , wherein R is (E.g ),or more preferred (preferred ), more preferably (preferred ).
  • Aspect 18A34 Compound according to aspect 18A27 or aspect 18A28, wherein R4 is a monocyclic 4 , 5, 6 or 7 membered (preferably 5 or 6 membered, more preferably 6 membered) saturated heterocycle comprising one nitrogen heteroatom as a ring member (preferably pyrrolidinyl, piperidinyl or piperazinyl, more preferably piperidinyl), preferably the heterocyclyl is substituted with at least one substituent R 4d , more preferably the heterocyclyl is at a nitrogen ring atom is substituted with at least one substituent R 4d .
  • R4 is a monocyclic 4 , 5, 6 or 7 membered (preferably 5 or 6 membered, more preferably 6 membered) saturated heterocycle comprising one nitrogen heteroatom as a ring member (preferably pyrrolidinyl, piperidinyl or piperazinyl, more preferably piperidinyl), preferably the heterocyclyl is substituted with at least one substituent R
  • Aspect 18A35 Compound according to aspect 18A34 , wherein R is selected from:
  • Aspect 18A36 Compound according to aspect 18A34 or aspect 18A35, wherein R 4d is selected from -C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, monocyclic 4, 5 or 6 membered containing one oxygen heteroatom as ring member Saturated heterocyclyl, the -C 1-4 alkyl is optionally substituted with at least one hydroxy,
  • R 4d is methyl or ethyl, each of which is optionally substituted with one OH; cyclopropyl; or oxetanyl;
  • R 4d is methyl, ethyl or oxetanyl, even more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 18A37 Compound according to aspect 18A34 , wherein R4 is:
  • Aspect 18A38 Compound according to any of Aspects 18A27 to Aspect 18A29, wherein R4 is a bicyclic bridged 7 to 12 membered heterocyclyl or bicyclic spiro 7 to 12 membered heterocyclyl comprising one nitrogen heteroatom, said heterocycle is optionally substituted on the nitrogen ring atom with at least one substituent R 4e ; and
  • R 4e is -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl).
  • a compound according to aspect 18A38 wherein said bridged heterocyclyl is azabicyclo[3.2.1]octane, optionally substituted on the nitrogen ring atom with a -C1-6 alkyl group, preferably more preferred
  • Aspect 18A40 Compound according to aspect 18A38, wherein said spiroheterocyclyl is azaspiro[3.3]heptane, azaspiro[3.5]nonane, azaspiro[3.4]octane, azaspiro[5.5] Undecane, or azaspiro[4.5]decane, each of which is optionally substituted on the nitrogen ring atom by a -C 1-6 alkyl group, preferably
  • Aspect 18A40A Compound according to any of Aspect 17A to Aspect 18A40, wherein:
  • R 1 is H
  • R3 is H
  • X is C
  • L 1 is a single bond
  • R 4 is selected from: H; unsubstituted -C 1-6 alkyl; unsubstituted 4-, 5- or 6-membered (preferably 4- or 5-membered) saturated monocyclic heterocyclyl containing one oxygen heteroatom as a ring member; A 5- or 6-membered (preferably 6-membered) saturated monocyclic heterocyclyl group (preferably pyrrolidinyl, piperidinyl or piperazinyl, more preferably piperidinyl) containing one nitrogen heteroatom as a ring member, said heterocyclyl substituted on the nitrogen ring atom by at least one substituent R4d ; and a bicyclic bridged 7- to 12-membered heterocyclyl group containing a nitrogen heteroatom optionally substituted on the nitrogen ring atom by at least one substituent R 4e replace;
  • R 4d is unsubstituted -C 1-8 alkyl or unsubstituted 4-, 5- or 6-membered saturated monocyclic heterocyclyl containing one oxygen heteroatom as a ring member;
  • R 4e is -C 1-8 alkyl.
  • Aspect 18A40B A compound according to aspect 18A40A, wherein R 4d is -C 1-4 alkyl, preferably methyl, ethyl or oxetanyl; and/or
  • R 4e is -C 1-6 alkyl, preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 18A40C Compound according to aspect 18A40A or 18A40B, wherein:
  • R 4 is selected from: methyl, ethyl; (E.g ), preferably (E.g ); preferred as well as
  • azabicyclo[3.2.1]octane optionally substituted on the nitrogen ring atom by a -C1-6 alkyl group, preferably more preferred
  • Aspect 18A41 A compound according to Aspect 17A-Aspect 18A1A, wherein:
  • R 1 is H
  • R3 is H
  • X is C
  • L 1 is a single bond
  • n 0;
  • R 4 is H, -C 1-6 alkyl, or heterocyclyl optionally substituted with at least one substituent R 4d ;
  • R 4d is -C 1-8 alkyl, or heterocyclyl.
  • Aspect 18A42 Compounds according to aspect 18A41 , wherein R4 is hydrogen, methyl or ethyl, preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 18A43 A compound according to aspect 18A41, wherein R4 is a monocyclic 4 , 5 or 6 membered heterocyclyl, preferably a monocyclic 4 or 5 membered heterocyclyl, comprising one oxygen heteroatom as a ring member.
  • Aspect 18A44 Compound according to aspect 18A43 , wherein R is preferred (preferred more preferred ).
  • a compound according to aspect 18A41 wherein R4 is a monocyclic 5- to 7 -membered heterocyclyl, preferably a monocyclic 6-membered heterocyclyl (preferably piperidinyl), comprising a nitrogen heteroatom as a ring member, said heterocyclyl
  • the ring group is optionally substituted on the nitrogen ring atom with at least one substituent R 4d ;
  • R4 is
  • Aspect 18A46 A compound according to aspect 18A45, wherein R 4d is -C 1-4 alkyl, or a monocyclic 4, 5 or 6 membered saturated heterocyclyl group comprising one oxygen heteroatom as a ring member;
  • R 4d is methyl, ethyl, or oxetanyl, preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 18A47 Compound according to aspect 18A45 or aspect 18A46 , wherein R is:
  • Aspect 18A48 A compound according to aspect 18A41, wherein R4 is a bicyclic bridged 7 to 12 membered heterocyclyl group comprising one nitrogen heteroatom optionally substituted on the nitrogen ring atom with at least one substituent R4e ;and
  • R 4e is -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl).
  • Aspect 18A49 A compound according to aspect 18A48, wherein R 4 is azabicyclo[3.2.1]octane, optionally substituted on the nitrogen ring atom with a -C 1-6 alkyl group, preferably
  • Aspect 18A50 Compound according to any of aspects 18A40A-Aspect 18A41, wherein:
  • R 4 is selected from: methyl, ethyl; preferred preferred more preferred
  • Aspect 19 A compound according to any one of Aspect 1 to Aspect 11A12, wherein Cy1 is a 3-12 membered cycloalkyl substituted with one R4 and optionally with n R5, and n is 0 , 1 or 2.
  • Aspect 20 A compound according to aspect 19, wherein said cycloalkyl is a C3-6 cycloalkyl, preferably a C4 cycloalkyl.
  • Aspect 21 Compounds according to any of Aspect 1 to Aspect 11A12, wherein Cy1 is phenyl substituted with one R 4 and optionally substituted with n R 5 , preferably and n is 0, 1 or 2.
  • Aspect 22 A compound according to any one of aspects 12 to 21, wherein where Cy1 is 6-membered, Cy1 is substituted with one R4 and n is 0, preferably Cy1 is in the 3 or 4 position by 1 R 4 -substituted, more preferably Cy1 is substituted at the 4 -position with 1 R4.
  • Aspect 23 A compound according to any one of Aspects 12 to Aspect 21, wherein Cy1 is substituted with one R4 where Cy1 is 6 -membered and substituted with R5, and n is 1 or 2; and said each R 5 independently selected from halogen, cyano, oxo, amino, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -OR 4a , or heterocyclyl, the -C 1-8 alkyl group, or heterocyclic group is optionally substituted by at least one substituent R 4d , the R 5 is further preferably oxo, methyl, ethyl, isopropyl, oxo, cyano, amino, fluorine, chlorine, bromine,
  • Aspect 23A Compound according to aspect 22 or aspect 23, wherein Cy1 is phenyl, pyridyl or pyridinone, in particular
  • Aspect 24 A compound according to aspect 22 , aspect 23 or aspect 23A, wherein R4 is hydrogen, oxo, fluoro, amino, cyano.
  • Aspect 25 Compounds according to any of Aspect 12 to Aspect 23A, wherein R 4 is -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocycle aryl, aryl, or heteroaryl, the -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl
  • the radicals are each optionally substituted with at least one substituent R 4d .
  • a compound according to aspect 25, wherein R 4d is hydrogen, halogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl radical, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2 , -OR 4f , -SO 2 R 4f , -SO 2 NR 4f R 4g , -COR 4f , -CO 2 R 4f , -CONR 4f R 4g , -C( NR 4f )NR 4g R 4h , -NR 4f R 4g , -NR 4f COR 4g , -NR 4f CONR 4g R 4h , -NR 4f CO 2 R 4f , -NR 4f SONR 4f R 4g , -NR 4f SO 2 NR 4g R 4h , or -NR 4f SO 2 R 4g ,
  • Aspect 28 The compound according to aspect 27, wherein the heterocyclyl group is optionally substituted with -C 1-8 alkyl or -C 1-8 alkoxy comprising one or two independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized 4- to 7-membered rings of heteroatoms in sulfur, preferably 4-, 5-, 6-, or 7-membered saturated rings containing one nitrogen or oxygen atom as a ring member.
  • Aspect 28A A compound according to aspect 28, wherein the heterocyclyl group is pyrrolidinyl, wherein the N ring atom is replaced by -C1-8alkyl (eg -C1-4alkyl , especially methyl or ethyl) replace.
  • -C1-8alkyl eg -C1-4alkyl , especially methyl or ethyl
  • Aspect 29 A compound according to any one of Aspect 27 to Aspect 28A, wherein R 4 is methyl, ethyl,
  • Aspect 29A Compound according to aspect 29 , wherein R4 is methyl or
  • Aspect 30 A compound according to aspect 25 or aspect 26, wherein R 4 is aryl optionally substituted with halogen, -C 1-8 alkyl, -OR 4f , or -NR 4f R 4g , wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 31 The compound according to aspect 30, wherein said aryl group is phenyl.
  • Aspect 32 The compound according to aspect 30, wherein R4 is selected from
  • Aspect 33 A compound according to aspect 25 or aspect 26, wherein R 4 is heteroaryl optionally substituted with halogen, oxo, -C 1-8 alkyl, -OR 4f , or -NR 4f R 4g , wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 34 The compound according to aspect 33, wherein the heteroaryl group is a 5, 6 or 7 membered heteroaryl group comprising one or two or three heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen or sulfur.
  • a compound according to aspect 34 wherein said heteroaryl group is pyrrolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, oxazolyl, or triazolyl.
  • Aspect 36 The compound according to aspect 33, wherein R is selected from
  • R4 is
  • Aspect 37 A compound according to aspect 25 or aspect 26, wherein R 4 is heterocyclyl optionally substituted with halogen, oxo, -C 1-8 alkyl, -OR 4f , or -NR 4f R 4g , wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 38 The compound according to aspect 37, wherein the heterocyclyl group is a 4 to 7 membered ring comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, preferably comprising one nitrogen or oxygen atom as the ring 4, 5, 6, or 7 membered saturated ring.
  • a compound according to aspect 38, wherein said heterocyclyl group is piperidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, oxetane, or azepanyl.
  • Aspect 40 Compounds according to any of aspects 37 to 39, wherein R is selected from
  • R4 is
  • Aspect 42 A compound according to aspect 41, wherein R4 is cyclopropyl, cyclobutyl, optionally substituted with -C1-8 alkyl (preferably methyl), -OR4f , or -NR4fR4g cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl, wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl base.
  • Aspect 43 Compounds according to aspect 41 or aspect 42 , wherein R4 is
  • Aspect 44 Compounds according to any of Aspect 12 to Aspect 23A, wherein R 4 is -CONR 4a R 4b ,
  • R 4a and R 4b are each independently hydrogen, hydroxy, -C 1-8 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, the -C 1-8 alkyl , cycloalkane radical, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each optionally substituted with at least one substituent R 4e ;
  • R 4f , R 4g , R 4h , R 4i , and R 4j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, hetero Cyclic, aryl, or heteroaryl.
  • Aspect 45 The compound according to aspect 44, wherein
  • R 4 is -CONR 4a R 4b , where
  • R 4a is hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl;
  • R 4b is -C 1-8 alkyl optionally substituted with at least one substituent R 4e , preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl or propyl;
  • the groups are each optionally substituted with at least one substituent selected from halogen
  • R 4f , R 4g , R 4h , R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 46 The compound according to aspect 45, wherein R 4e is a 3-6 membered cycloalkyl substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8 alkyl, -OR 4i , or -NR 4i R 4j , preferably C 4 cycloalkyl; wherein R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • a compound according to aspect 45 wherein R 4e is optionally substituted with -C 1-8 alkyl, hydroxy, or -C 1-8 alkoxy, preferably methyl, comprising one or two independently selected A 4- to 7-membered ring from a heteroatom in nitrogen, oxygen or sulfur, preferably a 4-, 5-, 6-, or 7-membered saturated ring containing one nitrogen or oxygen atom as a ring member, or containing one or two members selected from nitrogen and A 4, 5, 6, or 7 membered heteroaryl ring in which the heteroatom in the oxygen is a ring member.
  • Aspect 48 A compound according to aspect 47, wherein R 4e is azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl , morpholino, piperazinyl, or pyrazolyl, each of which is optionally substituted with methyl, ethyl, hydroxy, methoxy, amino, or halogen.
  • Aspect 49 The compound according to aspect 45, wherein R 4e is phenyl optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8 alkyl, -OR 4i , or -NR 4i R 4j ; wherein R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 50 A compound according to aspect 45, wherein R 4e is -OR 4f , wherein R 4f is hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • a compound according to aspect 45 wherein R 4e is -NR 4f R 4g , wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 52 A compound according to any one of Aspect 44 to Aspect 51, wherein
  • R4 is
  • Aspect 53 The compound according to aspect 44, wherein
  • R 4 is -CONR 4a R 4b , where
  • R 4a is hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl;
  • R 4b is hydroxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of which is optionally substituted with at least one substituent R 4e ;
  • R 4f , R 4g , R 4h , R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 54 A compound according to aspect 53, wherein R 4b is a monocyclic C 3-8 cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclo) optionally substituted with at least one substituent R 4e hexyl, cycloheptyl or cyclooctyl), the R 4e is halogen, -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl), -OR 4i , or -NR 4i R 4j , wherein R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • R 4e is halogen, -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl), -OR 4i , or -NR 4i R 4j , wherein R 4i and R 4
  • Aspect 55 A compound according to aspect 53, wherein R 4b is heterocyclyl optionally substituted with at least one substituent R 4e that is halo, -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl), -OR 4i , or -NR 4i R 4j , wherein R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, more Methyl or ethyl is preferred.
  • R 4e is halo, -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl), -OR 4i , or -NR 4i R 4j , wherein R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, more Methyl or ethyl is preferred.
  • Aspect 56 The compound according to aspect 55, wherein R 4b is a 4- to 7-membered ring containing one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, preferably 4 containing one nitrogen or oxygen atom as a ring member , 5, 6, or 7 membered saturated ring.
  • Aspect 58 The compound according to aspect 53, wherein R is selected from
  • Aspect 59 Compounds according to any of Aspect 12 to Aspect 23A, wherein R 4 is -CONR 4a R 4b , R 4a and R 4b together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3 to 12 membered ring, said ring contains 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as one or more ring members, said ring optionally substituted with at least one substituent R4e ;
  • R 4f , R 4g , R 4h , R 4i , and R 4j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, or C 1-8 alkoxy-C 1-8 alkyl-.
  • Aspect 60 The compound according to aspect 59, wherein the ring formed by R 4a and R 4b together with the nitrogen atom to which they are attached comprises 0, 1 or 2 independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized
  • the additional heteroatom in the sulfur acts as a monocyclic 3 to 8 membered ring of one or more ring members optionally substituted with at least one substituent R 4e .
  • Aspect 61 The compound according to aspect 60, wherein the ring formed by R 4a and R 4b together with the nitrogen atom to which they are attached is a 4, 5, 6 or 7 membered ring comprising 0 additional heteroatoms (e.g. , azetidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyrrole, pyridine, pyridone, piperidinyl, and azepanyl), the ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e .
  • the ring formed by R 4a and R 4b together with the nitrogen atom to which they are attached is a 4, 5, 6 or 7 membered ring comprising 0 additional heteroatoms (e.g. , azetidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyrrole, pyridine, pyridone, piperidinyl, and azepanyl)
  • the ring is optionally substituted with at least one substituent
  • Aspect 62 The compound according to aspect 60, wherein the ring formed by R 4a and R 4b together with the nitrogen atom to which they are attached is an additional hetero group comprising 1 additional nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur
  • Aspect 62A A compound according to aspect 60 or aspect 62, wherein the ring formed by R 4a and R 4b together with the nitrogen atom to which they are attached is 4, 5, 6 or 7 membered rings (eg, morpholino or piperazinyl) optionally substituted with at least one substituent R 4e .
  • the ring formed by R 4a and R 4b together with the nitrogen atom to which they are attached is 4, 5, 6 or 7 membered rings (eg, morpholino or piperazinyl) optionally substituted with at least one substituent R 4e .
  • Aspect 63 A compound according to any one of aspects 60 to 62, wherein R 4e is -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl), oxo, -OR 4f , -NR 4f R 4g , -SO 2 R 4f , the -C 1-8 alkyl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -NR 4i R 4j , or cycloalkyl, wherein R 4f , R 4g , R 4i and R 4j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl), or C 1-8 alkane Oxy-C 1-8 alkyl- (preferably methoxy-C 1-6 alkyl-, more preferably methoxy-ethyl-).
  • Aspect 64 The compound according to aspect 63, wherein R 4e is methoxy, methoxy-ethoxy-, -NH 2 , -N(CH 3 ) 2 , NH(CH 3 ), hydroxy, methyl, ethyl group, N(CH 3 ) 2 -(CH 2 ) 2 -, or cyclopropyl-CH 2 -.
  • Aspect 65 The compound according to any one of aspects 60 to 64, wherein
  • R 4 is selected from
  • R4 is
  • Aspect 66 The compound according to aspect 59, wherein the ring is a bicyclic 7 comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as one or more ring members to a 12-membered ring optionally substituted with at least one substituent R 4e .
  • Aspect 68 Compound according to aspect 66 or aspect 67, wherein said ring is a bicyclic bridged 7 to 12 membered ring.
  • Aspect 69 A compound according to aspect 68, wherein said ring is azabicyclo[3.2.1]octane, each of which contains 0 or 1 additional nitrogen or oxygen atom as a ring member.
  • Aspect 70 Compound according to aspect 66 or aspect 67, wherein said ring is a bicyclic spiro 7 to 12 membered ring.
  • Aspect 71 The compound according to aspect 70, wherein the ring is azaspiro[3.3]heptane, azaspiro[3.5]nonane, azaspiro[3.4]octane, azaspiro[5.5]undecane , or azaspiro[4.5]decane, each of which contains 0 or 1 additional nitrogen or oxygen atom as a ring member.
  • Aspect 72 Compound according to aspect 66 or aspect 67, wherein R is selected from
  • R4 is
  • Aspect 73 Compound according to any one of Aspect 12 to Aspect 23A, wherein R 4 is -SO 2 R 4a , -SO 2 NR 4a R 4b , -NR 4a SO 2 R 4b , -NR 4a COR 4b , -CO 2 R 4a , -COR 4a , -NR 4a R 4b , or -NR 4a CONR 4b R 4c , wherein
  • R 4a , R 4b , and R 4c are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl), cycloalkyl (preferably monocyclic -C 3-8 cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl), heterocyclyl, aryl (preferably phenyl), or heteroaryl, the -C 1-8 alkane radical, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each optionally substituted with at least one substituent R4e ;
  • R 4e is hydrogen, halogen, -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl), cycloalkyl (preferably monocyclic -C 3-8 cycloalkyl, more preferably preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl), heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR 4f , or -NR 4f R 4g ;
  • R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl).
  • Aspect 73A A compound according to any one of Aspects 12 to Aspect 73, wherein R4 is -NR4aR4b , wherein R4a and R4b are each independently hydrogen or -C1-4alkyl (preferably methyl or ethyl);
  • R4 is -NH( CH3 ), -NH( CH2CH3 ), -N( CH3 ) 2 , -N( CH2CH3 )2 , preferably -NH( CH3 ) .
  • Aspect 74 A compound according to aspect 73 or aspect 73A, wherein R 4 is -SO 2 R 4a , wherein R 4a is -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl ) or cycloalkyl (preferably monocyclic-C 3-8 cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl), each of said -C 1-8 alkyl and cycloalkyl is optionally substituted with at least one substituent R 4e as defined in formula (I) or formula (IA).
  • Aspect 75 A compound according to aspect 74, wherein R4 is
  • Aspect 76 A compound according to aspect 73 or aspect 73A, wherein R 4 is -SO 2 NR 4a R 4b , wherein R 4a and R 4b are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl).
  • Aspect 77 The compound according to aspect 76, wherein R4 is
  • Aspect 78 A compound according to aspect 73 or aspect 73A , wherein R4 is -NR4aSO2R4b ,
  • R 4a and R 4b are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl), cycloalkyl (preferably monocyclic -C 3-8 ring alkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl), or aryl (preferably phenyl), the -C 1-8 alkyl, cycloalkyl, or aryl are each optional is substituted with at least one substituent R 4e ;
  • R 4e is -OR 4f and R 4f is hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 80 A compound according to aspect 73 or aspect 73A, wherein
  • R 4 is -NR 4a COR 4b , where
  • R 4a is hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl;
  • R 4b is -C 1-8 alkyl optionally substituted with at least one substituent R 4e , preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl or propyl;
  • R 4f , R 4g , R 4h , R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 81 The compound according to aspect 80, wherein R 4e is a 3-8 membered cycloalkyl substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8 alkyl, -OR 4i , or -NR 4i R 4j , preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl; wherein R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • a compound according to aspect 80 wherein R 4e is optionally substituted with -C 1-8 alkyl, hydroxy, or -C 1-8 alkoxy, preferably methyl, comprising one or two independently selected A 4- to 7-membered ring from a heteroatom in nitrogen, oxygen or sulfur, preferably a 4-, 5-, 6-, or 7-membered saturated ring containing one nitrogen or oxygen atom as a ring member, or containing one or two members selected from nitrogen and A 4, 5, 6, or 7 membered heteroaryl ring in which the heteroatom in the oxygen is a ring member.
  • Aspect 83 A compound according to aspect 82, wherein R 4e is azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl , morpholino, piperazinyl, or pyrazolyl, each of which is optionally substituted with methyl, ethyl, hydroxy, methoxy, amino, or halogen.
  • Aspect 84 The compound according to aspect 80, wherein R 4e is phenyl optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8 alkyl, -OR 4i , or -NR 4i R 4j ; wherein R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 85 A compound according to aspect 80, wherein R 4e is -OR 4f , wherein R 4f is hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 86 A compound according to aspect 80, wherein R 4e is -NR 4f R 4g , wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • R4 is
  • Aspect 88 A compound according to aspect 73 or aspect 73A, wherein
  • R 4 is -NR 4a COR 4b , where
  • R 4a is hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl;
  • R 4b is hydroxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of which is optionally substituted with at least one substituent R 4e ;
  • R 4f , R 4g , R 4h , R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • a compound according to aspect 88 wherein R 4b is a monocyclic C 3-8 cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclo) optionally substituted with at least one substituent R 4e hexyl, cycloheptyl or cyclooctyl), the R 4e is halogen, -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl), -OR 4i , or -NR 4i R 4j , wherein R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • R 4e is halogen, -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl), -OR 4i , or -NR 4i R 4j , wherein R 4i and R 4j are each
  • Aspect 90 A compound according to aspect 88, wherein R 4b is heterocyclyl optionally substituted with at least one substituent R 4e that is halo, -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl), -OR 4i , or -NR 4i R 4j , wherein R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, more Methyl or ethyl is preferred.
  • a compound according to aspect 90 wherein R 4b is a 4 to 7 membered ring comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, preferably 4, A 5, 6, or 7 membered saturated ring optionally substituted with at least one substituent R 4e .
  • Aspect 92 A compound according to aspect 91, wherein R 4b is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, or morpholino.
  • Aspect 93 The compound according to aspect 90, wherein R 4b is a 7 to 12 membered bicyclic ring containing one or two heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur, said ring optionally substituted with at least one substituent R 4e .
  • Aspect 94 Compound according to aspect 93, wherein the ring is a bicyclic spiro 7 to 12 membered ring, preferably
  • Aspect 95 The compound according to aspect 88, wherein R4 is selected from
  • Aspect 96 A compound according to aspect 73 or aspect 73A, wherein R 4 is -NR 4a CONR 4b R 4c , wherein R 4a , R 4b , and R 4c are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably - C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl), the -C 1-8 alkyl is optionally substituted with R 4e ; wherein R 4e is -NR 4f R 4g ; R 4f and R 4g are each independently is hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl).
  • Aspect 97 The compound according to aspect 96, wherein R4 is
  • Aspect 98 A compound according to aspect 73 or aspect 73A, wherein R 4 is -COR 4a , wherein R 4a is -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl) or Heterocyclyl (preferably a monocyclic 4-, 5-, or 6-membered ring containing a nitrogen or oxygen atom as a ring member) optionally substituted with an R 4e that is -C 1-8 alkane group (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl).
  • Aspect 101 A compound according to aspect 100, wherein R4 is methoxy, ethoxy,
  • Aspect 102 A compound according to any one of Aspect 1 to Aspect 11A12, wherein Cy1 is phenyl substituted at the 4 - position with one R4 and n is 0, wherein R4 is as in any of Aspects 44 to Aspect 72 -CONR 4a R 4b as defined in .
  • Aspect 103 Compounds according to any of Aspect 1 to Aspect 11A12, wherein Cy1 is phenyl substituted at the 4 - position with one R4 and n is 0, wherein R4 is as in any of Aspects 80 to Aspects 95 -NR 4a COR 4b as defined in .
  • Aspect 103A1 A compound according to Aspect 22, Aspect 23 or Aspect 23A, wherein:
  • R 1 is H
  • R3 is H
  • X is C
  • L 1 is a single bond
  • R 4 is selected from:
  • halogen eg F, Cl, preferably F
  • amino e.g. amino, cyano
  • R 4a and R 4b are each independently hydrogen, or -C 1-4 alkyl (preferably methyl or ethyl); or,
  • R 4a and R 4b together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4, 5, 6 or 7 membered ring containing 0 additional heteroatoms (eg, azetidinyl, pyrrolidinyl, tetra hydropyrrole, pyridine, pyridone, piperidinyl and azepanyl, preferably piperidinyl), the ring is optionally substituted with 1 or 2 substituents R4e , wherein each R4e is independently -C 1-4 alkyl (preferably methyl or ethyl) or -OH; or,
  • R 4a and R 4b together with the nitrogen atom to which they are attached form a ring or rings containing 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur
  • R 4a and R 4b are each independently hydrogen or -C 1-4 alkyl (preferably methyl or ethyl);
  • R 4a is -C 1-4 alkyl (preferably methyl or ethyl);
  • each R 5 is independently selected from halogen (eg F, Cl, preferably F), cyano and -OR 4a , and wherein R 4a is H or -C 1-4 alkyl (preferably methyl or ethyl); and
  • n 0; and when Cy1 is , n is 0 or 1.
  • Aspect 103A2 Compounds according to aspect 103A1 , wherein R4 is selected from:
  • R 4a and R 4b are each independently hydrogen, methyl or ethyl, preferably methyl; or,
  • R4a and R4b together with the nitrogen atom to which they are attached form a piperidinyl group which is substituted with 1 or 2 substituents R4e , wherein each R4e is independently methyl, ethyl or -OH ;or,
  • R 4a and R 4b together with the nitrogen atom to which they are attached form azaspiro[3.3]heptane, azaspiro[3.5]nonane, azaspiro[3.4]octane, azaspiro[5.5 ]undecane, or azaspiro[4.5]decane, each of which contains 0 or 1 additional nitrogen or oxygen atom as a ring member optionally substituted with at least one substituent R4e , wherein R4e is methyl or ethyl; and
  • R 4a is methyl or ethyl.
  • Aspect 103A3 Compounds according to aspect 103A2 , wherein R is selected from:
  • R 4a and R 4b are each independently methyl or ethyl, preferably methyl; or,
  • R 4a and R 4b together with the nitrogen atom to which they are attached form azaspiro[3.3]heptane, azaspiro[3.5]nonane, azaspiro[3.4]octane, azaspiro[5.5 ]undecane, or azaspiro[4.5]decane, each containing 1 additional oxygen atom as a ring member optionally substituted with at least one substituent R4e , wherein R4e is methyl or ethyl; and
  • R 4a and R 4b are each independently hydrogen, methyl or ethyl.
  • Aspect 103A4 A compound according to aspect 103A3, wherein R 4 is -CONR 4a R 4b , and R 4a and R 4b together with the nitrogen atom to which they are attached form unsubstituted azaspiro[3.3]heptane, azaspiro [3.5]nonane, azaspiro[3.4]octane, azaspiro[5.5]undecane, or azaspiro[4.5]decane, each of which contains 1 additional oxygen atom as a ring member.
  • Aspect 103A5 Compounds according to aspect 103A1 - aspect 103A4, wherein the spiro ring described for -CONR 4a R 4b is
  • Aspect 103A6 Compound according to aspect 103A1 , wherein R4 is F, -NH( CH3 ), -NH( CH2CH3 ), -N( CH3 ) 2 , -N( CH2CH3 ) 2 , methyl oxy, ethoxy, Preferably -N(CH 3 ) 2 , methoxy, ethoxy, more preferred
  • Aspect 103A7 Compound according to any of aspects 103A1 to 103A6, wherein:
  • Aspect 103A8 Compound according to aspect 103A7, wherein:
  • R 4 is selected from:
  • halogen eg F, Cl, preferably F
  • amino e.g. amino, cyano
  • R 4a and R 4b are each independently hydrogen or -C 1-4 alkyl (preferably methyl or ethyl);
  • R 4a is -C 1-4 alkyl (preferably methyl or ethyl);
  • F amino, -NH(CH 3 ), cyano, methoxy and ethoxy, more preferably F, amino, methoxy or ethoxy, more preferably amino, methoxy or ethoxy;
  • R 5 is selected from halogen (eg F, Cl, preferably F), cyano and -OR 4a , and wherein R 4a is H or -C 1-4 alkyl (preferably methyl or ethyl), preferably from F , amino, -NH( CH3 ), cyano, methoxy and ethoxy, more preferably F, methoxy, ethoxy or cyano, more preferably methoxy or ethoxy; and
  • n 0 or 1.
  • Aspect 103A9 Compound according to any one of aspects 103A1 to 103A6, wherein:
  • Aspect 103A10 Compound according to aspect 103A9 , wherein R4 is -CONR4aR4b , wherein:
  • R 4a and R 4b are each independently hydrogen, or -C 1-4 alkyl; or
  • R 4a and R 4b together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4, 5, 6 or 7 membered saturated monocyclic ring (eg, azetidinyl, pyrrolidinyl) containing 0 additional heteroatoms , piperidinyl and azepanyl, preferably piperidinyl), the ring is optionally substituted with 1 or 2 substituents R4e , wherein each R4e is independently -C1-4 alkyl (preferably methyl or ethyl) or -OH; or,
  • R 4a and R 4b together with the nitrogen atom to which they are attached form a bicyclic spiro 7 to 12 membered ring additionally containing 1 oxygen heteroatom, said ring optionally being substituted with at least one substituent R 4e wherein each each R 4e is independently -C 1-4 alkyl (preferably methyl or ethyl); and
  • n 0.
  • Aspect 103A11 Compound according to aspect 103A10 , wherein R4 is -CONR4aR4b , wherein:
  • R 4a and R 4b are each independently methyl or ethyl, preferably methyl; or
  • R4a and R4b together with the nitrogen atom to which they are attached form a piperidinyl group which is substituted with 1 or 2 substituents R4e , wherein each R4e is independently methyl, ethyl or -OH ;or
  • R 4a and R 4b together with the nitrogen atom to which they are attached form azaspiro[3.3]heptane, azaspiro[3.5]nonane, azaspiro[3.4]octane, azaspiro[5.5 ]undecane, or azaspiro[4.5]decane, each containing 1 additional oxygen atom as a ring member optionally substituted with at least one substituent R4e , wherein R4e is methyl or ethyl;
  • R4 is more preferred
  • Aspect 104 A compound according to any one of Aspect 1 to Aspect 103A11, wherein Cy2 is phenylene, m is 0, 1, 2 or 3 and R6 is as defined in formula (I) or formula (IA).
  • Aspect 105 The compound according to aspect 104, wherein Cy2 is phenylene, m is 2 , one R6 is in the 3 -position relative to the point of attachment L2 and the other R6 is in the 5 - position relative to the point of attachment L2 , and L3 is in position 4 relative to attachment point L2; when m is 3 , the remaining 1 R6 is in position 1 or 6 relative to attachment point L2.
  • Aspect 106 The compound according to aspect 104, wherein Cy2 is phenylene, m is 1, R6 is in the 3 or 5 position relative to the point of attachment L2, and L3 is in the 3 or 4 position relative to the point of attachment L2 position (preferably at position 4).
  • Aspect 107 The compound according to any one of Aspect 1 to Aspect 103A11, wherein Cy2 is a 5- or 6-membered heteroarylene group comprising one heteroatom independently selected from nitrogen, oxygen, or optionally oxidized sulfur, and m is 0, 1 or 2 , and R6 is as defined for formula (I) or formula (IA).
  • Aspect 108 A compound according to aspect 107, wherein Cy2 is pyrimidine, pyridine, pyrazole.
  • Aspect 108A Compound according to aspect 107, wherein Cy2 is pyrimidine, pyridine, pyridone, or pyrazole, preferably Where * 2 refers to the position of attachment to L2, and **2 refers to the position of attachment to L3.
  • Aspect 109 A compound according to any one of Aspect 1 to Aspect 103A11, wherein Cy2 is 4, 5, 6, or 7 comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or optionally oxidized sulfur Member Heterocyclylene.
  • Aspect 110 A compound according to aspect 109, wherein Cy2 is a monocyclic 4, 5, 6, or 7 membered saturated heterocyclylene group comprising one nitrogen atom as a ring member.
  • Aspect 111 A compound according to any of aspects 104 to 110, wherein
  • R 6 is halogen, hydroxy, amino, cyano, -C 1-8 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -CN, nitro, -OR 6a , -COR 6a , - CO 2 R 6a , -CONR 6a R 6b , or -NR 6a R 6b , each of the -C 1-8 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl groups is optionally replaced by at least one Substituent R 6d substituted;
  • R 6a and R 6b are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl , cycloalkyl, or heterocyclyl, each of which is optionally is substituted with at least one substituent R 6e ;
  • R 6d and R 6e are each independently hydrogen, hydroxy, amino, cyano, halogen, -C 1-8 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR 6f , -CONR 6f R 6g , or -NR 6f R 6g , each of the -C 1-8 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl groups is optionally selected from at least one halogen, hydroxy, amino, Substituent substitution of cyano, -C 1-8 alkyl-OH, -C 1-8 alkyl, -OR 6i , or -NR 6i R 6j ;
  • R 6f , R 6g , R 6i , and R 6j are each independently hydrogen, or -C 1-8 alkyl.
  • Aspect 112 A compound according to aspect 111, wherein R6 is selected from halogen (preferably fluoro, chloro, bromo, more preferably fluoro, chloro), hydroxy, amino, cyano, preferably amino.
  • halogen preferably fluoro, chloro, bromo, more preferably fluoro, chloro
  • a compound according to aspect 111 wherein R6 is -C1-8alkyl (preferably -C1-6alkyl , more preferably methyl, isopropyl) optionally substituted with at least one substituent R6d or n-propyl, ), wherein R 6d is independently hydrogen, hydroxyl, amino, cyano, -C 1-8 alkyl, halogen, cycloalkyl (preferably C 3-6 cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl), heterocyclyl (C 5-6 saturated heterocyclyl, more preferably pyrrole ring, morpholine ring), aryl, heteroaryl, -OR 6f , -CONR 6f R 6g , or -NR 6f R 6g , the -C 1-8 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl groups are each
  • Aspect 114 A compound according to aspect 113, wherein R6 is
  • Aspect 114A A compound according to aspect 113, wherein R6 is ethyl or CF3 , preferably ethyl.
  • Aspect 115 A compound according to aspect 111, wherein R 6 is -OR 6a , wherein R 6a is hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkane) optionally substituted with at least one substituent R 6e group, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl, ), R 6e is hydroxy, amino, cycloalkyl (preferably C 3-8 cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl), optionally by -C 1-8 Alkyl-substituted saturated heterocyclyl (preferably pyrrolidinyl), aryl optionally substituted with -OR 6i , heteroaryl (preferably a 6-membered heteroaryl group containing one or two nitrogen atoms as one or more ring members) aryl), -CONR 6f R 6g , and R 6f , R
  • Aspect 116 A compound according to aspect 115 or aspect 115A, wherein R6 is methoxy, ethoxy, isopropoxy,
  • Aspect 116A Compounds according to aspect 115 or aspect 115A , wherein R is
  • R6 is -OR6a , wherein R6a is cycloalkyl (preferably C3-8cycloalkyl , more preferably cyclopropyl , cyclobutyl, cyclopentyl, or cycloalkyl) hexyl), or a saturated heterocyclyl (preferably pyrrolidinyl) optionally substituted with -C 1-8 alkyl.
  • Aspect 118 Compounds according to aspect 117 of aspect 115, wherein R6 is
  • Aspect 118A Compound according to aspect 117, wherein R6 is
  • R 6 is -NR 6a R 6b
  • R 6a and R 6b are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl), cycloalkyl (preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, more preferably cyclohexyl), or heterocyclyl
  • the -C 1-8 alkyl, cycloalkyl, or heterocyclyl are each optionally substituted with at least one substituent R 6e , which is independently hydrogen, hydroxy, amino, cyano, halogen, -C 1-8 alkyl , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl (phenyl), heteroaryl, -OR 6f , -CONR 6f R 6g , or -NR 6f R
  • Aspect 120 A compound according to aspect 111, wherein R 6 is -COOR 6a , and R 6a is hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl base or n-propyl).
  • R 6 is -COR 6a
  • R 6a is hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) or heterocyclyl (preferably a monocyclic 5 or 6 membered heterocyclyl containing one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur, more preferably morpholino ).
  • Aspect 122 A compound according to aspect 111, wherein R is a heteroaryl (preferably a monocyclic ring containing one or two heteroatoms independently selected from nitrogen or oxygen) optionally substituted with at least one substituent R or 6-membered heteroaryl).
  • R is a heteroaryl (preferably a monocyclic ring containing one or two heteroatoms independently selected from nitrogen or oxygen) optionally substituted with at least one substituent R or 6-membered heteroaryl).
  • a compound according to aspect 122 wherein R 6d is -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) or phenyl,
  • the phenyl group is optionally substituted with -C 1-8 alkyl, -OR 6i , or -NR 6i R 6j , wherein R 6i and R 6j are each independently hydrogen, or -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl).
  • Aspect 124 Compounds according to aspect 122 or aspect 123, wherein R is
  • Aspect 125 A compound according to aspect 111, wherein R6 is heterocyclyl optionally substituted with at least one R6d .
  • Aspect 126 A compound according to aspect 111, wherein R 6 is a monocyclic ring 3 comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as one or more ring members to 8-membered heterocyclyl.
  • Aspect 127 A compound according to Aspect 111, wherein R6 is a 4, 5, 6 or 7 membered heterocyclyl (eg, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl) comprising one nitrogen heteroatom as a ring member , and azepanyl, preferably ).
  • R6 is a 4, 5, 6 or 7 membered heterocyclyl (eg, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl) comprising one nitrogen heteroatom as a ring member , and azepanyl, preferably ).
  • Aspect 128 A compound according to Aspect 111, wherein R is a 4, 5, 6 or 7 membered heterocyclyl group (eg, morpholino or piperazine) comprising one nitrogen and 1 additional nitrogen or oxygen heteroatom as ring members base, preferably ).
  • R is a 4, 5, 6 or 7 membered heterocyclyl group (eg, morpholino or piperazine) comprising one nitrogen and 1 additional nitrogen or oxygen heteroatom as ring members base, preferably ).
  • Aspect 129 A compound according to Aspect 111, wherein R6 is a bicyclic 5 to 12-membered heterocyclyl.
  • Aspect 130 A compound according to aspect 129, wherein R 6 is bicyclic spiro 7 to 12 membered heterocyclyl.
  • Aspect 131 A compound according to aspect 130, wherein R6 is azaspiro [ 3.3]heptane, azaspiro[3.5]nonane, azaspiro[3.4]octane, azaspiro[5.5]undecane, or azaspiro[4.5]decane, each of which contains 0 or 1 additional nitrogen or oxygen atom.
  • Aspect 132 A compound according to aspect 130, wherein R 6 is 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane.
  • Aspect 134 Compound according to aspect 133, wherein R 6 is
  • Aspect 134A1 A compound according to any one of Aspect 1 - Aspect 103A11 (eg, Aspect 15 - Aspect 16A50), wherein at Cy1 is a 5-membered ring (eg comprising one or two independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidative) 5-membered heteroaryl with the heteroatom in the sulfur as one or more ring members, preferably more preferred wherein R is as defined in any one of Aspect 1 to Aspect 103A11),
  • L 2 is a single bond
  • Cy2 is a phenylene group, a pyridylene group or a pyridylene group, preferably a phenylene group or a pyridylene group;
  • n 1 or 2;
  • R6 is in position 3 or 5 relative to attachment point L2, and L3 is in position 3 or 4 (preferably 4 position) relative to attachment point L2;
  • R 6 is halogen, hydroxy, amino, cyano, -C 1-8 alkyl , -CN, nitro, or -OR 6 optionally substituted by at least one substituent R 6d replace;
  • R 6a is -C 1-8 alkyl optionally substituted with at least one substituent R 6e ;
  • R 6d and R 6e are each independently hydroxy, amino, cyano, halogen, -C 1-8 alkyl, or -NR 6f R 6g , said -C 1-8 alkyl optionally being selected from at least one Substituent substitution of halogen, hydroxyl, amino, cyano, -C 1-8 alkyl-OH, -C 1-8 alkyl, -OR 6i , or -NR 6i R 6j ;
  • R 6f , R 6g , R 6i , and R 6j are each independently hydrogen, or -C 1-8 alkyl.
  • Aspect 134A2 Compound according to aspect 134A1, wherein:
  • the phenylene is
  • the pyridylene group is
  • the pyridylidene group is
  • Aspect 134A3 Compounds according to aspect 134A1 or aspect 134A2 , wherein R6 is selected from a group of groups (1)-(3):
  • halogen preferably fluorine, chlorine, bromine, more preferably fluorine, chlorine; hydroxyl, amino or cyano;
  • each R 6d is independently hydroxy, amino, cyano, halogen (preferably fluorine, chlorine, bromine, more preferably fluorine, chlorine), -OR 6f or -NR 6f R 6g , wherein R 6f and R 6g each is independently -C 1-6 alkyl (preferably -C 1-4 alkyl, such as methyl, ethyl or isopropyl, more preferably methyl or ethyl); preferably, each R 6d is independently F or -N(CH 3 ) 2 ;
  • R 6a is -C 1-6 alkyl (preferably -C 1-4 alkyl, such as methyl, ethyl or isopropyl) optionally substituted with at least one substituent R 6e , more preferably methyl or ethyl), R 6e is halogen (preferably fluorine, chlorine, bromine, more preferably fluorine, chlorine), hydroxyl or amino; preferably, R 6e is fluorine;
  • Cy2 is said phenylene when R6 is selected from the groups of said groups ( 1 )-(3).
  • Aspect 134A4 Compounds according to any of Aspect 134A1 to Aspect 134A3, wherein R 6 is methyl, ethyl, isopropyl, CF 3 , F, Cl, Preferred methyl, ethyl, CF 3 , F, More preferably methyl or
  • Aspect 134A5 A compound according to any of Aspect 1-Aspect 103A11 (eg, Aspect 15, Aspect 17-Aspect 21A), wherein:
  • Cy1 is a 6-membered ring (such as phenyl or 6-membered heteroaryl, such as phenyl, pyridyl or pyridone, preferably phenyl or pyridyl, more preferably wherein R 4 , R 5 and n are as defined in any one of Aspect 1 to Aspect 103A11),
  • L 2 is a single bond
  • Cy2 is phenylene or pyridylene, preferably phenylene
  • n 1 or 2;
  • R6 is in position 3 or 5 relative to attachment point L2, and L3 is in position 3 or 4 (preferably 4 position) relative to attachment point L2;
  • R 6 is halogen, hydroxy, amino, cyano, -C 1-8 alkyl , -CN, nitro, or -OR 6 optionally substituted by at least one substituent R 6d replace;
  • R 6a is -C 1-8 alkyl optionally substituted with at least one substituent R 6e ;
  • R 6d and R 6e are each independently hydroxy, amino, cyano, halogen, -C 1-8 alkyl, or -NR 6f R 6g , said -C 1-8 alkyl optionally being selected from at least one Substituent substitution of halogen, hydroxyl, amino, cyano, -C 1-8 alkyl-OH, -C 1-8 alkyl, -OR 6i , or -NR 6i R 6j ;
  • R 6f , R 6g , R 6i , and R 6j are each independently hydrogen, or -C 1-8 alkyl.
  • Aspect 134A6 Compound according to aspect 134A5, wherein:
  • the phenylene is
  • the pyridylene group is
  • Aspect 134A7 Compounds according to aspect 134A5 or aspect 134A6 , wherein R is selected from the groups of groups (1)-(3):
  • halogen preferably fluorine, chlorine, bromine, more preferably fluorine, chlorine; hydroxyl, amino or cyano;
  • each R 6d is independently hydroxy, amino, cyano, halogen (preferably fluorine, chlorine, bromine, more preferably fluorine, chlorine), -OR 6f or -NR 6f R 6g , wherein R 6f and R 6g each is independently -C 1-6 alkyl (preferably -C 1-4 alkyl, such as methyl, ethyl or isopropyl, more preferably methyl or ethyl); preferably, each R 6d is independently F or -N(CH 3 ) 2 , more preferably -N(CH 3 ) 2 ;
  • R 6a is -C 1-6 alkyl (preferably -C 1-4 alkyl, such as methyl, ethyl or isopropyl) optionally substituted with at least one substituent R 6e , more preferably methyl or ethyl), R 6e is halogen (preferably fluorine, chlorine, bromine, more preferably fluorine, chlorine), hydroxyl or amino; preferably, R 6e is fluorine;
  • Cy2 is said phenylene when R6 is selected from the groups of said groups ( 1 )-(3).
  • Aspect 134A8 Compounds according to any of Aspect 134A5 to Aspect 134A7, wherein R 6 is methyl, ethyl, isopropyl, CF 3 , F, Cl, Preferred methyl, ethyl, CF 3 , F, more preferably methyl, or
  • Aspect 135 Compounds according to any of Aspect 1 to Aspect 134A8, wherein L 3 is a single bond, -O- or C 1-3 alkylene (eg, -CH 2 -, -CH 2 CH 2 - or - CH(CH 3 )-), preferably a single bond, -O-, -CH 2 -, more preferably a single bond.
  • L 3 is a single bond, -O- or C 1-3 alkylene (eg, -CH 2 -, -CH 2 CH 2 - or - CH(CH 3 )-), preferably a single bond, -O-, -CH 2 -, more preferably a single bond.
  • Aspect 136 A compound according to Aspect 1-Aspect 135, wherein Cy3 is C3-12cycloalkyl , C3-12heterocyclyl , C4-5aryl , benzene ring, C7-12aryl , C4 -5heteroaryl , C6heteroaryl or C7-12heteroaryl , each of which is substituted by R7 and optionally by R8 .
  • Aspect 137 Compound according to aspect 136, wherein Cy3 is a monocyclic 3, 4, 5, 6, or 7 membered cycloalkyl, preferably
  • Aspect 138 A compound according to aspect 136, wherein Cy3 is a monocyclic 3, 4, 5, 6, or 7 membered heterocyclyl, or a bicyclic 5 to 12 membered heterocyclyl, each comprising one or two independently selected from the group consisting of Heteroatoms in nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as one or more ring members.
  • Aspect 138A A compound according to aspect 138, wherein Cy3 is a monocyclic 3, 4, 5, 6, or 7 membered heterocyclyl group comprising one or two nitrogen atoms or 1 oxygen atom as one or more ring members.
  • Aspect 139 A compound according to aspect 138A or aspect 138, wherein Cy3 is a monocyclic 3, 4, 5, 6, or 7-membered heterocyclyl, preferably ).
  • Aspect 139A A compound according to aspect 138, wherein Cy3 is a monocyclic 3, 4, 5, 6, or 7 membered heterocyclic containing 0, 1 or 2 nitrogen atoms and 0 or 1 oxygen atom as one or more ring members Cyclic, or monocyclic 3, 4, 5, 6, or 7 membered heterocyclyl containing 1 or 2 heteroatoms independently selected from optionally oxidized sulfur as ring members, preferably more preferred
  • Aspect 140 A compound according to aspect 138, wherein Cy3 is a bicyclic 5 to 12 membered heterocyclyl group comprising 0, 1 or 2 nitrogen atoms and 0 or 1 oxygen atom as one or more ring members, preferably
  • Aspect 141 A compound according to Aspect 136, wherein Cy3 is a monocyclic 4, 5 or 7 membered heteroaryl or a bicyclic 7 to 12 membered heteroaryl each comprising one or two independently selected from nitrogen, oxygen or optionally Heteroatoms in oxidized sulfur.
  • Aspect 142 Compound according to any one of Aspect 136 to Aspect 141, wherein Cy3 is substituted with R 7 and optionally R 8 , and p is 0 or 1 .
  • Aspect 143 Compounds according to any one of Aspect 136 to Aspect 142, wherein R 7 is hydrogen, -C 1-8 alkyl, heterocyclyl, -NR 7a R 7b or -OR 7a , said -C 1- 8 alkyl or heterocyclyl optionally substituted with one R 7d ,
  • R 7d is -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl), cycloalkyl (preferably C 3-6 cycloalkyl) , more preferably cyclopropyl) or -OR 7f , the -C 1-8 alkyl, or cycloalkyl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -OR 7i , or -NR 7i R 7j ;
  • R 7a or R 7b is hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl);
  • R 7f , R 7i and R 7j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl).
  • Aspect 143A Compound according to any one of Aspect 136 to Aspect 142, wherein R 7 is hydrogen, -C 1-8 alkyl, heterocyclyl, -NR 7a R 7b or -OR 7a , said -C 1- 8 alkyl or heterocyclyl optionally substituted with one R 7d ,
  • R 7d is -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl), cycloalkyl (preferably C 3-6 cycloalkyl) , more preferably cyclopropyl), -OR 7f , -NR 7f R 7g , or a monocyclic 4-, 5- or 6-membered saturated heterocyclic group containing an oxygen heteroatom as a ring atom, the -C 1-8 alkyl group , or cycloalkyl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -OR 7i , or -NR 7i R 7j ;
  • R 7a or R 7b is hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl);
  • R 7f , R 7g , R 7i and R 7j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) ).
  • Aspect 144 A compound according to any one of Aspect 136 to Aspect 143A, wherein R 7 is -OR 7a , wherein R 7a is hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl group, ethyl, isopropyl or n-propyl).
  • Aspect 145 A compound according to any one of Aspect 136 to Aspect 143A, wherein R 7 is -NR 7a R 7b , wherein R 7a and R 7b are independently selected from hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably -C 1 ) -6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl).
  • Aspect 146 A compound according to any one of Aspect 136 to Aspect 143A, wherein R 7d is -C 1-8 alkyl optionally substituted with one R 7d , wherein R 7d is -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n - propyl), cycloalkyl (preferably C 3-6 cycloalkyl, more preferably cyclopropyl) or -OR 7f , wherein R 7f is hydrogen, -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl).
  • Aspect 146A Compounds according to any one of Aspect 136 to Aspect 143A, wherein R 7d is -C 1-8 alkyl optionally substituted with one R 7d , wherein R 7d is -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl), cycloalkyl (preferably C 3-6 cycloalkyl, more preferably cyclopropyl), -OR 7f , - NR 7f R 7g , or a monocyclic 4-, 5- or 6-membered saturated heterocyclic group containing one oxygen heteroatom as a ring atom, wherein R 7f and R 7g are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl (preferably - C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl).
  • Aspect 147 A compound according to aspect 146 or aspect 146A, wherein R7 is methyl, cyclopropylmethyl, or hydroxyethyl, preferably methyl.
  • Aspect 147A A compound according to aspect 146 or aspect 146A, wherein R 7 is methyl, ethyl, cyclopropylmethyl, hydroxyethyl, preferably methyl or ethyl
  • Aspect 148 A compound according to any one of Aspect 136 to Aspect 143A, wherein R 7 is heterocyclyl optionally substituted with one R 7d ,
  • R 7d is -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl), said -C 1-8 alkyl is optionally Substituted by at least one substituent selected from halogen, -OR 7i , or -NR 7i R 7j , wherein R 7i and R 7j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl , more preferably methyl).
  • Aspect 149 The compound according to aspect 148, wherein the heterocyclyl group is a monocyclic 5- or 6-membered monocyclic ring comprising one or two heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or optionally oxidized sulfur as one or more ring members Heterocyclyl.
  • Aspect 150 A compound according to aspect 149, wherein said heterocyclyl group is a monocyclic 6 membered heterocyclyl group comprising one nitrogen or oxygen as a ring member.
  • Aspect 151 A compound according to aspect 149, wherein said heterocyclyl group is piperidinyl or tetrahydropyranyl.
  • Aspect 152 Compounds according to aspect 143 or aspect 143A, wherein R 7 is
  • Methyl is preferred.
  • Aspect 152A Compounds according to aspect 143 or aspect 143A, wherein R7 is ethyl or Ethyl is preferred.
  • Aspect 153 A compound according to any one of Aspect 142 to Aspect 152A, wherein p is 0.
  • Aspect 154 A compound according to any one of Aspect 142 to Aspect 152A, wherein p is 1, and
  • R 8 is -C 1-8 alkyl, oxo, -CN, -OR 7a , -NR 7a R 7b or -CONR 7a R 7b , said -C 1-8 alkyl optionally substituted with one R 7d , wherein R 7d is -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n - propyl), cycloalkyl (preferably C 3-6 cycloalkane base, more preferably cyclopropyl) or -OR 7f , the -C 1-8 alkyl, or cycloalkyl is optionally substituted by at least one substituent selected from halogen, -OR 7i , or -NR 7i R 7j replace;
  • R 7a and R 7b are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl), the -C 1-8 alkyl is optionally substituted with at least one substituent R 7e ,
  • R 7e is phenyl, heteroaryl, heterocyclyl, each of said heterocyclyl, phenyl, or heteroaryl is optionally selected from at least one halogen, -C 1-8 alkyl, -OR 7i , or -NR 7i R 7j substituent substitution,
  • R 7f , R 7i and R 7j are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl).
  • Aspect 155 A compound according to aspect 154, wherein p is 1 and R is -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl ).
  • Aspect 156 A compound according to aspect 154, wherein p is 1 and R is -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl ), and the alkyl group is substituted by at least one substituent selected from halogen, -OR 7i , or -NR 7i R 7j , wherein R 7i and R 7j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl).
  • Aspect 157 A compound according to aspect 154, wherein p is 1, and
  • R 8 is -OR 7a , wherein R 7a is hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl).
  • Aspect 158 A compound according to aspect 154, wherein p is 1, and
  • R 8 is -NR 7a R 7b , wherein R 7a and R 7b are independently selected from hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl).
  • Aspect 159 A compound according to aspect 154, wherein p is 1, and
  • R 8 is -CONR 7a R 7b ,
  • R 7a is hydrogen
  • R 7b is -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl) optionally substituted with at least one substituent R 7e or n-propyl)
  • R 7e is phenyl, heteroaryl (preferably a 5- or 6-membered heteroaryl containing one or two nitrogens as one or more ring members, more preferably pyridyl or pyrimidinyl), heterocyclyl (preferably monocyclic 4 , 5, 6, or 7 membered heterocyclyl or bicyclic 7 to 12 membered heterocyclyl each containing one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur, more preferably piperidinyl or piperazinyl), the heterocyclyl, phenyl, or heteroaryl groups are each optionally substituted with at least one selected from halogen, -C 1-8 alkyl, -OR 7i , or -NR 7i R 7j base substitution,
  • R 7i and R 7j are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl).
  • Aspect 160 Compound according to aspect 154, wherein R8 is
  • Aspect 161 A compound according to any one of Aspect 111 to Aspect 160, wherein, for m ⁇ 1 and p ⁇ 1 , R6 and R8 form a ring, said ring comprising 1 nitrogen atom and 0 additional 4, 5, 6, 7, or 8 membered rings of heteroatoms (eg, azetidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyrrole, pyridine, pyridone, piperidinyl, and azepanyl), The ring is optionally substituted with at least one substituent R 7e .
  • Aspect 162 Compound according to any one of Aspect 111 to Aspect 160, wherein, for m ⁇ 1 and p ⁇ 1, the ring formed by R6 and R8 comprises 1 nitrogen atom and 1 additional nitrogen or 4, 5, 6, 7, or 8 membered rings in which an oxygen heteroatom is a ring member (eg, morpholinyl, piperazinyl, ), the ring is optionally substituted with at least one substituent R 7e .
  • a ring member eg, morpholinyl, piperazinyl,
  • Aspect 163 A compound according to any one of Aspect 161 to Aspect 162, wherein R 7e is amino, -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl), -OR 7f , -NR 7f R 7g , the -C 1-8 alkyl is optionally substituted by at least one substituent selected from halogen, -NR 7i R 7j , or cycloalkyl, wherein R 7f , R 7g , R 7i and R 7j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl), or C 1-8 alkoxy-C 1-8 alkyl-( Preferred is methoxy-C 1-6 alkyl-, more preferred is methoxy-ethyl-).
  • Aspect 164 A compound according to aspect 163, wherein R 7e is methoxy, methoxy-ethoxy-, -NH 2 , -N(CH 3 ) 2 , -NH(CH 3 ), hydroxy, amino, methyl group, ethyl, N(CH 3 ) 2 -(CH 2 ) 2 -, or cyclopropyl-CH 2 -.
  • Aspect 165 A compound according to aspect 162, wherein m is 1 or 2, and p is 1.
  • Aspect 166 The compound according to aspect 165, wherein part is
  • R 6 is H, or -C 1-4 alkyl (eg methyl or ethyl, preferably methyl);
  • R 7 is -C 1-4 alkyl (eg methyl or ethyl, preferably methyl).
  • Aspect 167 The compound according to aspect 166, wherein part is (include preferred ).
  • Aspect 168 A compound according to any one of Aspect 1 to Aspect 136, wherein:
  • L 3 is a single bond
  • Cy3 is a monocyclic 3, 4, 5, 6 or 7 membered cycloalkyl, monocyclic 3, 4, 5, 6, or 7 membered heterocyclyl, or monocyclic 3, 4, 5, 6, or 7 membered heterocyclyl containing 1 or 2 heteroatoms independently selected from optionally oxidized sulfur as ring members, said Cycloalkyl, heterocyclyl are each substituted with R7 (preferably, on an available ring N atom) and optionally with R8 ;
  • p is 0 or 1;
  • R 7 is hydrogen, -C 1-6 alkyl or -NR 7a R 7b optionally substituted with one R 7d ,
  • R 7d is -OR 7f , -NR 7f R 7g , or a monocyclic 4-, 5- or 6-membered saturated heterocyclyl group containing one oxygen heteroatom as a ring atom;
  • R6 and R8 form a 4, 5, 6 , 7 or 8 membered ring containing 1 nitrogen atom and 1 additional nitrogen or oxygen heteroatom as ring members (For example, morpholinyl, piperazinyl, ), the ring is optionally substituted with at least one substituent R 7e ;
  • R 7e is amino, -C 1-6 alkyl (preferably -C 1-4 alkyl, more preferably methyl or ethyl), -OR 7f , -NR 7f R 7g , the -C 1-6 alkyl optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -NR 7i R 7j , or cycloalkyl, and
  • R 7a , R 7b , R 7f , R 7g , R 7i and R 7j are each independently hydrogen, -C 1-6 alkyl (preferably -C 1-4 alkyl, more preferably methyl), or C 1- 6 alkoxy-C 1-6 alkyl-(preferably methoxy-C 1-4 alkyl-, more preferably methoxy-ethyl-), preferably hydrogen or -C 1-4 alkyl (more preferably methyl).
  • Cy3 is selected from: Monocyclic 3, 4, 5, 6, or 7 membered heterocyclyl containing one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as one or more ring members, preferably preferred more preferred
  • Aspect 170 Compounds according to aspect 168 or aspect 169, wherein R is selected from:
  • R 7a and R 7b are independently selected from hydrogen or -C 1-4 alkyl (preferably methyl, ethyl);
  • R 7d is -OR 7f , -NR 7f R 7g , or a monocyclic 4-, 5- or 6-membered saturated monocyclic 4-, 5- or 6-membered containing an oxygen heteroatom as a ring atom Heterocyclyl (preferably ), wherein R 7f and R 7g are each independently hydrogen, -C 1-4 alkyl (preferably methyl, ethyl);
  • R 7 is H, methyl, ethyl, hydroxyethyl, More preferably R7 is methyl, ethyl or
  • Aspect 171 The compound according to aspect 168, wherein part is
  • R 6 is H, or -C 1-4 alkyl (eg methyl or ethyl, preferably methyl);
  • R 7 is -C 1-4 alkyl (eg methyl or ethyl, preferably methyl);
  • part is (include preferred ).
  • each variable in formula (I-B) is as defined in formula (I) or formula (I-A);
  • each variable in formula (II) is as defined in formula (I) or formula (I-A);
  • a fourth embodiment disclosed herein are compounds of formula (III), formula (AIII), formula (IV) or formula (AIV).
  • the fourth embodiment includes the following aspects:
  • R 1a , R 1b , and R 1c are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, the -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl groups are each optionally is substituted with at least one substituent R 1d ; or
  • R 1f , R 1g , R 1h , R 1i and R 1j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy-C 1-8 alkyl-, -C 2-8 ene radical, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
  • R 2a , R 2b , and R 2c are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
  • * 1 refers to the position of attachment to Cy1
  • ** 1 refers to the position of attachment to the backbone (eg, pyrrolopyridazine);
  • Cy1 is 3- to 8-membered cycloalkyl, phenyl, 4- to 8-membered heterocyclyl or 5- to 6-membered heteroaryl or 7- to 12-membered bicyclic fused heteroaryl or heterocyclyl, each of which is replaced by an R 4 is substituted and optionally substituted by R ;
  • n 0, 1 or 2;
  • R 4a , R 4b , and R 4c are each independently hydrogen, hydroxy, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, the -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl groups are each any optionally substituted with at least one substituent R 4e ; or
  • R 4f , R 4g , R 4h , R 4i , and R 4j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy-C 1-8 alkyl-, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
  • * 2 refers to the position of attachment to Cy2, and ** 2 refers to the position of attachment to the backbone (eg, pyrrolopyridazine);
  • R 6a , R 6b , and R 6c are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, the -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl groups are each optionally is substituted with at least one substituent R 6e ;
  • R 6f , R 6g , R 6h , R 6i , and R 6j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy-C 1-8 alkyl-, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
  • n 0, 1, 2, 3, or 4, provided that valence theory has been satisfied (ie, the resulting valence is chemically possible);
  • L 3 is a single bond, -O- or C 1-8 alkylene
  • X5 is independently C or N, and X6 is independently selected from C, N or O ;
  • t 0, 1, 2, or 3;
  • s 0, 1, 2, or 3;
  • R 7a , R 7b , and R 7c are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, the -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl groups are each optionally is substituted with at least one substituent R 7e ; or
  • the optional two R8 together with the atom or atoms to which they are attached form a 3- to 12-membered ring that is cycloalkyl or contains 0, 1, 2 or 3 independent Heterocyclyl wherein a further heteroatom is selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as one or more ring members, said ring being optionally substituted with at least one substituent R 7e ;
  • R 7f , R 7g , R 7h , R 7i , and R 7j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy-C 1-8 alkyl-, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
  • p 0, 1, 2, or 3, provided that the valence theory is satisfied;
  • Aspect 1A The compound according to aspect 1, wherein
  • R 1 , R 3 , Cy1 , n, m, R 4a , R 4b , R 4c , R 4d , L 3 , X 5 , X 6 , R 7 , R 8 , p, s and t are as in aspect 1 Defined.
  • Aspect 2 A compound according to Aspect 1 or Aspect 1A, which is a compound of formula (III)
  • R 1 , R 3 , L 1 , L 2 , Cy1 , n, R 4 , R 5 , R 6 , m , L 3 , X 5 , X 6 , R 7 , R 8 , p and t are as defined in Aspect 1 or Aspect 1A.
  • Aspect 3 A compound according to Aspect 1, Aspect 1A or Aspect 2A, wherein R3 is hydrogen, halogen or cyano.
  • Aspect 4 Compounds according to any of Aspects 1 to 3, wherein R3 is hydrogen.
  • Aspect 5 A compound according to any one of Aspect 1 to Aspect 4, wherein L 1 is a single bond, C 3-8 alkylene, haloC 3-8 alkylene, alkenylene, haloalkenylene , C 3-8 alkynylene, halogenated C 3-8 alkynylene, * 1 -O-alkylene-** 1 , * 1 -NH-alkylene-** 1 , * 1 -NHC ( O)-** 1 , * 1 -C(O)NH-** 1 , * 1 -alkylene-NHC(O)-** 1 , * 1 -alkylene-C(O)NH-* * 1 , * 1 -NHC(O)-alkylene-** 1 or * 1 -C(O)NH-alkylene-** 1 ; and L 2 is a single bond, alkylene, alkenylene , or alkynylene.
  • Aspect 6A A compound according to any one of Aspect 1 to Aspect 4, wherein L 1 is a single bond, C 3-8 alkylene, haloC 3-8 alkylene, alkenylene, haloalkenylene , C 3-8 alkynylene, halogenated C 3-8 alkynylene, * 1 -O-alkylene-** 1 , * 1 -NH-alkylene-** 1 , * 1 -NHC ( O)-** 1 , or * 1 -C(O)NH-** 1 ; and L 2 is a single bond, alkylene, alkenylene, or alkynylene.
  • Aspect 7B A compound according to any of Aspects 5 to Aspect 6B, wherein L 1 is a single bond, * 1 -CH 2 -NHC(O)-** 1 , and L 2 is a single bond.
  • Aspect 7C A compound according to any of Aspect 5 to Aspect 7B, wherein L 1 is a single bond and L 2 is a single bond.
  • Aspect 8 Compounds according to any one of Aspect 1 to Aspect 7C, wherein R 1 is selected from hydrogen, oxo, -OR 1a or -NR 1a R 1b , wherein R 1a and R 1b are as for formula (IA) defined.
  • Aspect 9 A compound according to aspect 8 , wherein R1 is hydrogen.
  • Aspect 9A1 A compound according to Aspect 1, Aspect 2 or Aspect 2A, wherein:
  • X is C
  • R 1 is hydrogen
  • R3 is hydrogen
  • L 2 is a single bond.
  • Aspect 9A2 A compound according to Aspect 1A, Aspect 2 or Aspect 2A, wherein:
  • X is C
  • R 1 is hydrogen
  • R3 is hydrogen
  • Aspect 9A4 Compound according to any of Aspect 9A1 to Aspect 9A3, wherein L 1 is a single bond and L 2 is a single bond.
  • Aspect 9A5 Compound according to any of Aspect 1 - Aspect 9A4, wherein Cy1 is:
  • the heterocyclyl group optionally substituted by R 5 , wherein R 5 is halogen, amino, cyano, oxo, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, oxygen substituted, heterocyclyl or aryl;
  • n 0, 1 or 2.
  • Aspect 9A6 Compound according to any of Aspect 1 - Aspect 9A5, wherein Cy1 is:
  • the heterocyclyl group optionally substituted by R 5 , wherein R 5 is halogen, amino, cyano, oxo, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, oxygen substituted, heterocyclyl or aryl;
  • n 0, 1 or 2.
  • Aspect 9A7 Compounds according to any of Aspect 1 - Aspect 9A1, Aspect 9A3, Aspect 9A4 and Aspect 9A5 , wherein R is hydrogen, halogen, -C 1-8 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl radical, heteroaryl, oxo, -CN, -OR 4a , -SO 2 R 4a , -SO 2 NR 4a R 4b , -COR 4a , -CONR 4a R 4b , -NR 4a R 4b , -NR 4a COR 4b , preferably R 4 is hydrogen, halogen, -C 1-8 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, oxo, -CN, -OR 4a , -SO 2 R 4a , - SO 2 NR 4a R 4b , -CONR 4a R 4b , -NR 4a R 4b , where
  • R 5 is independently at each occurrence hydrogen, halogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, oxo, -CN, -OR 4a , or -NR 4a R 4b , said -C 1-8 alkyl or -C 2-8 alkenyl are each optionally substituted with at least one substituent R 4d .
  • Aspect 9A8 Compounds according to any of Aspect 1 - Aspect 10, Aspect 9A2, Aspect 9A3, Aspect 9A4 and Aspect 9A6, wherein R is halogen, -C1-8 alkyl , cycloalkyl, heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, Oxo, -CN, -OR 4a , -SO 2 R 4a , -SO 2 NR 4a R 4b , -COR 4a , -CONR 4a R 4b , -NR 4a R 4b , -NR 4a COR 4b , preferably R 4 is hydrogen, halogen, -C 1-8 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, oxo, -CN, -OR 4a , -SO 2 R 4a , -SO 2 NR 4a R 4b , -CONR 4a R 4b , -NR 4a R 4b , -NR
  • R 5 is independently at each occurrence halogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, oxo, -CN, -OR 4a , or -NR 4a R 4b , the -C Each of 1-8 alkyl or -C 2-8 alkenyl is optionally substituted with at least one substituent R 4d .
  • Aspect 9A9 Compound according to any of Aspect 1 to Aspect 9A8, wherein:
  • R 4a and R 4b are each independently hydrogen, hydroxy, -C 1-8 alkyl , cycloalkyl or heterocyclyl, each of which is optionally is substituted with at least one substituent R 4e ; or
  • R 4a and R 4b together with the atom(s) to which they are attached form a 3 to 12 membered ring containing 0, 1, 2 or 3 atoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized
  • the additional heteroatoms in the sulphur serve as one or more ring members optionally substituted with at least one substituent R 4e .
  • Aspect 9A10 Compound according to any of Aspect 1 to Aspect 9A9, wherein:
  • R 4d is hydrogen, halogen, -C 1-8 alkyl, cycloalkyl or heterocyclyl, each of said -C 1-8 alkyl, cycloalkyl or heterocyclyl is optionally selected from at least one of - Substituent substitution of C 1-8 alkyl, -OR 4i or cycloalkyl.
  • Aspect 9A11 A compound according to any one of Aspect 1 to Aspect 9A10, wherein:
  • R 4e is hydrogen, -C 1-8 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, -OR 4f or -NR 4f R 4g , each of said -C 1-8 alkyl, cycloalkyl or heterocyclyl being any optionally substituted with at least one substituent selected from -C 1-8 alkyl, -OR 4i or cycloalkyl.
  • Aspect 9A12 A compound according to any one of Aspect 1 to Aspect 9A11, wherein: R 4f , R 4g and R 4i are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl.
  • Aspect 10 A compound according to any one of Aspect 1 to Aspect 9A12, wherein Cy1 is 5 comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as one or more ring members or a 6 -membered heterocyclyl group substituted with one R4 and optionally substituted with R5; or Cy1 is a group containing one or two or three independently selected from nitrogen, oxygen, or optionally oxidized sulfur A 7- to 10 - membered bicyclic fused heterocyclyl group with one or more ring members optionally substituted by R5, wherein R5 is halogen, amino, cyano, oxo , -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, heterocyclyl or aryl.
  • Aspect 11 The compound according to aspect 10, wherein the 5-membered heterocyclyl is selected from and n is 0, 1 or 2.
  • Aspect 12 The compound according to aspect 10, wherein the 6-membered heterocyclyl group is piperidinyl, tetrahydropyridyl, pyridinone or piperazinyl or the 7- to 10-membered bicyclic fused heterocyclyl group is dihydropyridine oxazine (preferably 2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]oxazine), dihydrobenzoxazepine (preferably 5-oxo-3, 4-dihydrobenzo[f][1,4]oxazepinyl), isoindolinyl (preferably 1-oxo-2-methylisoindolin-5-yl), dihydroiso Quinolinyl (preferably 1-oxo-2-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl), tetrahydroisoquinolinyl (preferably 2-methyl-1-oxo-1, 2,3,4-tetrahydroisoquinolin
  • Aspect 13 The compound according to aspect 12, wherein the 6-membered heterocyclyl is selected from and n is 0, 1 or 2.
  • Aspect 13A A compound according to any one of Aspect 1 to Aspect 9A12, wherein Cy1 is 5 comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as one or more ring members or a 6 -membered heteroaryl group substituted with one R4 and optionally substituted with R5, or Cy1 is comprised of one or two or three independently selected from nitrogen, oxygen, or optionally oxidized sulfur 7- to 12-membered bicyclic fused heteroaryl (preferably ), the heteroaryl is optionally substituted by R, wherein R is hydrogen, halogen, cyano, amino, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, oxo, -OR 4a , heterocyclyl or aryl.
  • Aspect 13B A compound according to Aspect 13A, wherein the 7 to 12 membered bicyclic fused heteroaryl is selected from:
  • the heteroaryl group is optionally substituted with R 5 , wherein R 5 is hydrogen, halogen, cyano, amino, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, oxo, -OR 4a , Heterocyclyl or aryl.
  • Aspect 14 A compound according to any of Aspect 1 to Aspect 9A12, wherein:
  • R 5 is hydrogen, halogen, cyano, amino, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, oxo, heterocyclyl or aryl.
  • Aspect 14A Compound according to any of Aspect 1 - Aspect 9A12, Aspect 13A - Aspect 14, wherein said compound is represented by Formula (AIII-16) or Formula (III-16) below:
  • X 16 is NR 4 and X 17 is NH, O or CH; or
  • X 16 is NH, O or CH, and X 17 is NR 4 ;
  • q 1 or 2;
  • X, R 1 , R 3 , L 1 , L 2 , n, R 4 and R 5 , R 6 , m, L 3 , R 7 and R 8 , p, s and t are as in aspect 1 - aspect 11 As defined by any one, preferably, X is C and/or L 1 and L 2 are each a single bond.
  • Aspect 14A1 Compound according to aspect 14A, wherein:
  • X 16 is NR 4 and X 17 is O or CH; or
  • X 16 is O or CH, and X 17 is NR 4 ;
  • Aspect 14A2 Compound according to aspect 14A1, wherein:
  • X 16 is NR 4 and X 17 is CH; or
  • X 16 is CH, and X 17 is NR 4 .
  • Aspect 14A3 Compound according to aspect 14A, wherein:
  • X 16 is NR 4 and X 17 is O or CH; or
  • X 16 is O or CH, and X 17 is NR 4 ;
  • Aspect 14A4 Compound according to aspect 14A3, wherein:
  • X 16 is NR 4 and X 17 is O; or
  • X 16 is O, and X 17 is NR 4 .
  • Aspect 14A5 Compound according to any of Aspect 14A-Aspect 14A4, wherein:
  • R 4 is H, or -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably -C 1-4 alkyl, more preferably methyl or ethyl, even more preferably methyl), and
  • n 0.
  • Aspect 14A6 Compound according to aspect 14A, wherein Yes:
  • Aspect 15 A compound according to any of Aspects 13A to Aspect 14, wherein said 5- or 6-membered heteroaryl is pyridyl, pyridone, pyrazolyl, oxazolyl or pyrimidinyl.
  • Aspect 15A A compound according to any one of Aspect 13A to Aspect 14, wherein the 5- or 6-membered heteroaryl is pyridyl, pyridone, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl or pyrimidinyl .
  • Aspect 16 A compound according to Aspect 15 or Aspect 15A, wherein the 5-membered heteroaryl is selected from
  • n 0, 1 or 2.
  • Aspect 16A A compound according to Aspect 15, Aspect 15A or Aspect 16, wherein the 5-membered heteroaryl is selected from
  • Aspect 16A1 Compound according to any one of Aspects 15 to Aspect 16A, wherein said 5-membered heteroaryl is preferably more preferably
  • Aspect 16A1A Compound according to any of Aspect 15 to Aspect 16A1, wherein said compound is represented by formula (AIII-18) or formula (III-18) below:
  • X, R 1 , R 3 , L 1 , L 2 , R 4 , R 6 , m, L 3 , R 7 and R 8 , p, s and t are as defined in any of Aspects 1 to 11 of, preferably, X is C and/or L 1 and L 2 are each a single bond.
  • Aspect 16A2 Compounds according to any of Aspect 15 to Aspect 16A1A , wherein R4 is hydrogen, fluoro, amino, cyano, preferably H.
  • Aspect 16A3 Compound according to any one of Aspect 15 to Aspect 16A1A, wherein R 4 is -C 1-8 alkyl , -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocycle aryl, aryl, or heteroaryl, the -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl
  • the radicals are each optionally substituted with at least one substituent R 4d .
  • Aspect 16A4 Compound according to aspect 16A3, wherein R 4 is -C 1-6 alkyl or heterocyclyl, each of said -C 1-6 alkyl or heterocyclyl is optionally substituted with at least one substituent R 4d .
  • Aspect 16A6 A compound according to aspect 16A5, wherein R 4d is hydrogen, F, Cl, -C 1-4 alkyl, OH, C 3-6 cycloalkyl, monocyclic 4 containing one oxygen heteroatom as a ring member, 5- or 6-membered saturated heterocyclyl, or -NR 4f R 4g , each of said -C 1-4 alkyl, cycloalkyl or heterocyclyl is optionally selected from at least one halogen, -C 1-4 alkane , -OR 4i , or -NR 4i R 4j substituents, wherein R 4f , R 4g , R 4h , R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-4 alkyl.
  • Aspect 16A7 A compound according to aspect 16A6, wherein R 4d is hydrogen; F; OH; methyl, ethyl, isopropyl, each optionally substituted with one OH; cyclopropyl; oxetanyl; or -NR 4f R 4g .
  • Aspect 16A8 Compounds according to any of Aspect 16A3 to Aspect 16A7 , wherein R4 is -C1-6 alkyl (eg methyl, ethyl, isopropyl, isopentyl, preferably methyl or ethyl) , which is optionally substituted with 1, 2 or 3 F (preferably 1 or 2 F), or 1 -NR 4f R 4g , wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen, methyl or ethyl, Methyl is preferred ; preferably, R 4 is unsubstituted -C 1-6 alkyl.
  • R4 is -C1-6 alkyl (eg methyl, ethyl, isopropyl, isopentyl, preferably methyl or ethyl) , which is optionally substituted with 1, 2 or 3 F (preferably 1 or 2 F), or 1 -NR 4f R 4g , wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen, methyl or
  • Aspect 16A9 Compound according to aspect 16A8 , wherein R4 is methyl, ethyl, isopropyl, CHF2 , CHF3 , Methyl or ethyl is preferred.
  • Aspect 16A10 Compounds according to any of Aspects 16A3 to Aspects 16A7, wherein R is a monocyclic 4 , 5, 6 or 7 membered (preferably 4, 5 or 6 membered, more preferably 4, 5 or 6 membered) comprising an oxygen heteroatom as a ring member 4 or 5 membered) heterocyclyl, preferably monocyclic 4, 5, 6 or 7 membered (preferably 4, 5 or 6 membered, more preferably 4 or 5 membered) saturated heterocyclyl, preferably the heterocyclyl is unsubstituted of.
  • R is a monocyclic 4 , 5, 6 or 7 membered (preferably 4, 5 or 6 membered, more preferably 4, 5 or 6 membered) comprising an oxygen heteroatom as a ring member 4 or 5 membered) heterocyclyl, preferably monocyclic 4, 5, 6 or 7 membered (preferably 4, 5 or 6 membered, more preferably 4 or 5 membered) saturated heterocyclyl, preferably the heterocycly
  • Aspect 16A11 Compound according to aspect 16A10 , wherein R4 is (E.g preferred ),or more preferred (E.g ).
  • Aspect 16A12 A compound according to any one of Aspects 16A3 to Aspect 16A7 , wherein R4 is comprising a nitrogen heteroatom and optionally 1 further heteroatom selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as A monocyclic 4-, 5-, 6- or 7-membered (preferably 5- or 6-membered, more preferably 6-membered) heterocyclyl group of ring members, preferably comprising a nitrogen heteroatom and optionally 1 additional member selected from nitrogen or oxygen
  • Aspect 16A13 Compound according to aspect 16A12 , wherein R4 is selected from:
  • Aspect 16A14 Compound according to aspect 16A12 or aspect 16A13, wherein R 4d is selected from -C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, monocyclic 4, 5 or 6 membered comprising one oxygen heteroatom as ring member Saturated heterocyclyl, the -C 1-4 alkyl is optionally substituted with at least one hydroxy,
  • R 4d is methyl or ethyl, each of which is optionally substituted with one OH; cyclopropyl; or oxetanyl;
  • R 4d is methyl, ethyl or oxetanyl.
  • Aspect 16A15 Compound according to aspect 16A12 , wherein R4 is:
  • Aspect 16A16 A compound according to any one of Aspect 16A3 to Aspect 16A7, wherein R 4 is a further heteroatom comprising one nitrogen heteroatom and 0, 1 or 2 independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur
  • R 4 is a further heteroatom comprising one nitrogen heteroatom and 0, 1 or 2 independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur
  • Aspect 16A17 A compound according to aspect 16A16, wherein R 4e is -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl).
  • Aspect 16A18 Compound according to aspect 16A16 or aspect 16A17, wherein said heterocyclyl is a bicyclic bridged 7 to 12 membered heterocyclyl.
  • Aspect 16A19 Compound according to aspect 16A18, wherein said heterocyclyl group is azabicyclo[3.2.1]octane, which contains 0 or 1 additional nitrogen or oxygen atoms as ring members.
  • Aspect 16A20 Compound according to aspect 16A16 or aspect 16A17 , wherein R is more preferred
  • Aspect 16A21 Compound according to aspect 16A16 or aspect 16A17, wherein said heterocyclyl is a bicyclic spiro 7 to 12 membered heterocyclyl.
  • Aspect 16A22 Compound according to aspect 16A21, wherein said heterocyclyl group is azaspiro[3.3]heptane, azaspiro[3.5]nonane, azaspiro[3.4]octane, azaspiro[5.5]deca Monoalkane, or azaspiro[4.5]decane, each of which contains 0 or 1 additional nitrogen or oxygen atom as a ring member.
  • Aspect 16A23 Compound according to aspect 16A16 or aspect 16A17 , wherein R is
  • Aspect 16A24 Compounds according to any of Aspect 16A3 to Aspect 16A7, wherein R 4 is optionally substituted with halogen, oxo, -C 1-8 alkyl, -OR 4f , or -NR 4f R 4g Cycloalkyl, wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl.
  • Aspect 16A25 Compound according to aspect 16A16 or aspect 16A17 , wherein R4 is cyclopropyl, cyclobutyl optionally substituted with -C1-4alkyl (preferably methyl), OH, or -NR4fR4g , cyclopentyl or cyclohexyl, wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-6 alkyl (preferably -C 1-4 alkyl, more preferably methyl or ethyl).
  • Aspect 16A26 Compound according to aspect 16A16 or aspect 16A17 , wherein R is
  • Aspect 16A27 Compound according to any of Aspect 15 to Aspect 16A1A, wherein:
  • R 1 is H
  • R3 is H
  • X is C
  • L 1 is a single bond
  • R 4 is H, -C 1-6 alkyl , or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with at least one substituent R 4d ;
  • R 4d is halogen, -C 1-8 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, -OR 4f , or -NR 4f R 4g , each of said -C 1-8 alkyl, cycloalkyl or heterocyclyl Optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8 alkyl, -OR 4i , wherein R 4f , R 4g and R 4i are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl.
  • Aspect 16A28 A compound according to aspect 16A27, wherein R 4d is F, Cl, -C 1-4 alkyl, OH, C 3-6 cycloalkyl, monocyclic 4, 5 containing one oxygen heteroatom as a ring member, or 6-membered saturated heterocyclyl, or -NR 4f R 4g , the -C 1-4 alkyl optionally substituted with at least one OH, wherein R 4f and R 4g are each independently -C 1-4 alkyl.
  • Aspect 16A29 Compound according to aspect 16A27 or aspect 16A28, wherein R 4d is F; OH; methyl or ethyl, each optionally substituted with one OH; cyclopropyl; or oxetanyl, preferably methyl group, ethyl or oxetanyl group.
  • Aspect 16A30 Compounds according to any of aspects 16A27 to Aspect 16A29 , wherein R4 is -C1-6 alkyl (preferably methyl, ethyl, isopropyl, isopentyl, more preferably methyl or ethyl ), which is optionally substituted with 1 or 2 F, or 1 -NR 4f R 4g , wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen, methyl or ethyl, preferably methyl; preferably, R 4 is unsubstituted -C 1-6 alkyl.
  • R4 is -C1-6 alkyl (preferably methyl, ethyl, isopropyl, isopentyl, more preferably methyl or ethyl ), which is optionally substituted with 1 or 2 F, or 1 -NR 4f R 4g , wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen, methyl or ethyl, preferably methyl; preferably, R 4 is unsubsti
  • Aspect 16A31 Compound according to aspect 16A30 , wherein R4 is methyl, ethyl, CHF2 , Methyl or ethyl is preferred, and methyl is more preferred.
  • Aspect 16A32 Compound according to aspect 16A27 or aspect 16A28, wherein R4 is a monocyclic 4 , 5, 6 or 7 membered (preferably 4, 5 or 6 membered, more preferably 4 or 5 membered) comprising an oxygen heteroatom as a ring member ) heterocyclyl, preferably monocyclic 4, 5, 6 or 7 membered (preferably 4, 5 or 6 membered, more preferably 4 or 5 membered) saturated heterocyclyl, preferably said heterocyclyl is unsubstituted.
  • R4 is a monocyclic 4 , 5, 6 or 7 membered (preferably 4, 5 or 6 membered, more preferably 4 or 5 membered) comprising an oxygen heteroatom as a ring member ) heterocyclyl, preferably monocyclic 4, 5, 6 or 7 membered (preferably 4, 5 or 6 membered, more preferably 4 or 5 membered) saturated heterocyclyl, preferably said heterocyclyl is unsubstituted.
  • Aspect 16A33 Compounds according to aspect 16A32 , wherein R is (E.g ),or more preferred (preferred ), more preferably (preferred ).
  • Aspect 16A34 Compound according to aspect 16A27 or aspect 16A28, wherein R4 is a monocyclic 4 , 5, 6 or 7 membered (preferably 5 or 6 membered, more preferably 6 membered) saturated heterocycle comprising one nitrogen heteroatom as ring member (preferably pyrrolidinyl, piperidinyl or piperazinyl, more preferably piperidinyl), preferably the heterocyclyl is substituted with at least one substituent R 4d , more preferably the heterocyclyl is at a nitrogen ring atom is substituted with at least one substituent R 4d .
  • R4 is a monocyclic 4 , 5, 6 or 7 membered (preferably 5 or 6 membered, more preferably 6 membered) saturated heterocycle comprising one nitrogen heteroatom as ring member (preferably pyrrolidinyl, piperidinyl or piperazinyl, more preferably piperidinyl), preferably the heterocyclyl is substituted with at least one substituent R 4d ,
  • Aspect 16A35 Compounds according to aspect 16A34 , wherein R is selected from:
  • Aspect 16A36 Compound according to aspect 16A34 or aspect 16A35, wherein R 4d is selected from -C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, monocyclic 4, 5 or 6 membered comprising one oxygen heteroatom as ring member Saturated heterocyclyl, the -C 1-4 alkyl is optionally substituted with at least one hydroxy,
  • R 4d is methyl or ethyl, each of which is optionally substituted with one OH; cyclopropyl; or oxetanyl;
  • R 4d is methyl, ethyl or oxetanyl, even more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 16A37 Compound according to aspect 16A34 , wherein R is:
  • Aspect 16A38 Compound according to any one of Aspects 16A27 to Aspect 16A29, wherein R4 is a bicyclic bridged 7 to 12 membered heterocyclyl or bicyclic spiro 7 to 12 membered heterocyclyl comprising one nitrogen heteroatom, said heterocycle is optionally substituted on the nitrogen ring atom with at least one substituent R 4e ; and
  • R 4e is -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl).
  • a compound according to aspect 16A38 wherein said bridged heterocyclyl group is azabicyclo[3.2.1]octane, optionally substituted on the nitrogen ring atom with a -C1-6 alkyl group, preferably more preferred
  • Aspect 16A40 Compound according to aspect 16A38, wherein said spiroheterocyclyl is azaspiro[3.3]heptane, azaspiro[3.5]nonane, azaspiro[3.4]octane, azaspiro[5.5] Undecane, or azaspiro[4.5]decane, each of which is optionally substituted on the nitrogen ring atom by a -C 1-6 alkyl group, preferably
  • Aspect 16A40A Compound according to any of Aspects 15-Aspect 16A40, wherein:
  • R 1 is H
  • R3 is H
  • X is C
  • L 1 is a single bond
  • R 4 is selected from: H; unsubstituted -C 1-6 alkyl; unsubstituted 4-, 5- or 6-membered (preferably 4- or 5-membered) saturated monocyclic heterocyclyl containing one oxygen heteroatom as a ring member; A 5- or 6-membered (preferably 6-membered) saturated monocyclic heterocyclyl group (preferably pyrrolidinyl, piperidinyl or piperazinyl, more preferably piperidinyl) containing one nitrogen heteroatom as a ring member, said heterocyclyl substituted on the nitrogen ring atom by at least one substituent R4d ; and a bicyclic bridged 7- to 12-membered heterocyclyl group containing a nitrogen heteroatom optionally substituted on the nitrogen ring atom by at least one substituent R 4e replaced;
  • R 4d is unsubstituted -C 1-8 alkyl or unsubstituted 4-, 5- or 6-membered saturated monocyclic heterocyclyl containing one oxygen heteroatom as a ring member;
  • R 4e is -C 1-8 alkyl.
  • Aspect 16A40B A compound according to aspect 16A40A, wherein R 4d is -C 1-4 alkyl, preferably methyl, ethyl or oxetanyl; and/or
  • R 4e is -C 1-6 alkyl, preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 16A40C Compound according to aspect 16A40A or 16A40B, wherein:
  • R 4 is selected from: methyl, ethyl; (E.g ), preferably (E.g ); preferred as well as
  • azabicyclo[3.2.1]octane optionally substituted on the nitrogen ring atom by a -C1-6 alkyl group, preferably more preferred
  • Aspect 16A41 A compound according to aspect 15-Aspect 16A1A, wherein:
  • R 1 is H
  • R3 is H
  • X is C
  • L 1 is a single bond
  • n 0;
  • R 4 is H, -C 1-6 alkyl, or heterocyclyl optionally substituted with at least one substituent R 4d ;
  • R 4d is -C 1-8 alkyl, or heterocyclyl.
  • Aspect 16A42 Compounds according to aspect 16A41 , wherein R4 is hydrogen, methyl or ethyl, preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 16A43 A compound according to aspect 16A41, wherein R4 is a monocyclic 4- , 5- or 6-membered heterocyclyl, preferably a monocyclic 4- or 5-membered heterocyclyl, comprising one oxygen heteroatom as a ring member.
  • Aspect 16A44 Compound according to aspect 16A43 , wherein R is preferred (preferred more preferred ).
  • a compound according to aspect 16A41 wherein R4 is a monocyclic 5 to 7 membered heterocyclyl, preferably a monocyclic 6 membered heterocyclyl (preferably piperidinyl), comprising a nitrogen heteroatom as a ring member, said heterocyclyl
  • the ring group is optionally substituted on the nitrogen ring atom with at least one substituent R 4d ;
  • R4 is
  • Aspect 16A46 A compound according to aspect 16A45, wherein R 4d is -C 1-4 alkyl, or a monocyclic 4, 5 or 6 membered saturated heterocyclyl group comprising one oxygen heteroatom as a ring member;
  • R 4d is methyl, ethyl, or oxetanyl, preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 16A47 Compound according to aspect 16A45 or aspect 16A46 , wherein R is:
  • Aspect 16A48 A compound according to aspect 16A41, wherein R4 is a bicyclic bridged 7 to 12 membered heterocyclyl group comprising one nitrogen heteroatom optionally substituted on the nitrogen ring atom with at least one substituent R4e ;and
  • R 4e is -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl).
  • Aspect 16A49 A compound according to aspect 16A48, wherein R 4 is azabicyclo[3.2.1]octane, optionally substituted on the nitrogen ring atom with a -C 1-6 alkyl group, preferably
  • Aspect 16A50 Compounds according to any of aspects 16A40A-Aspect 16A41, wherein:
  • R 4 is selected from: methyl, ethyl; preferred preferred more preferred
  • Aspect 17 A compound according to any one of Aspect 1 to Aspect 9A12, wherein Cy1 is a 3-12 membered cycloalkyl substituted with one R4 and optionally with n R5, and n is 0 , 1 or 2.
  • Aspect 18 A compound according to aspect 17, wherein said cycloalkyl is a C3-6 cycloalkyl, preferably a C4 cycloalkyl.
  • Aspect 19 Compounds according to any one of Aspect 1 to Aspect 9A12, wherein Cy1 is phenyl substituted with one R 4 and optionally substituted with n R 5 , preferably and n is 0, 1 or 2.
  • Aspect 20 A compound according to any one of aspects 10 to 19, wherein where Cy1 is 6-membered, Cy1 is substituted with one R4 and n is 0, preferably Cy1 is in the 3 or 4 position by 1 R 4 -substituted, more preferably Cy1 is substituted at the 4 -position with 1 R4.
  • Aspect 21 A compound according to any one of Aspects 10 to 19, wherein Cy1 is substituted with one R4 where Cy1 is 6 -membered and substituted with R5, and n is 1 or 2; and said each R 5 independently selected from halogen, cyano, oxo, amino, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -OR 4a , or heterocyclyl, the -C 1-8 alkyl group, or heterocyclic group is optionally substituted by at least one substituent R 4d , the R 5 is further preferably oxo, methyl, ethyl, isopropyl, oxo, cyano, amino, fluorine, chlorine, bromine,
  • Aspect 21A Compound according to aspect 20 or aspect 21, wherein Cy1 is phenyl, pyridyl or pyridinone, in particular
  • Aspect 22 A compound according to aspect 20, aspect 21 or aspect 21A, wherein R4 is hydrogen, oxo, fluoro, amino, cyano.
  • Aspect 23 A compound according to any one of Aspect 10 to Aspect 21A, wherein R 4 is -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocycle aryl, aryl, or heteroaryl, the -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl
  • the radicals are each optionally substituted with at least one substituent R 4d .
  • a compound according to aspect 23, wherein R 4d is hydrogen, halogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl radical, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2 , -OR 4f , -SO 2 R 4f , -SO 2 NR 4f R 4g , -COR 4f , -CO 2 R 4f , -CONR 4f R 4g , -C( NR 4f )NR 4g R 4h , -NR 4f R 4g , -NR 4f COR 4g , -NR 4f CONR 4g R 4h , -NR 4f CO 2 R 4f , -NR 4f SONR 4f R 4g , -NR 4f SO 2 NR 4g R 4h , or -NR 4f SO 2 R 4g ,
  • Aspect 26 The compound according to aspect 25, wherein the heterocyclyl group is optionally substituted with -C 1-8 alkyl or -C 1-8 alkoxy comprising one or two independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized 4- to 7-membered rings of heteroatoms in sulfur, preferably 4-, 5-, 6-, or 7-membered saturated rings containing one nitrogen or oxygen atom as a ring member.
  • Aspect 26A A compound according to aspect 25 or aspect 26, wherein the heterocyclyl group is pyrrolidinyl, wherein the N ring atom is replaced by -C1-8alkyl ( eg -C1-4alkyl , especially methyl or ethyl) substituted.
  • -C1-8alkyl eg -C1-4alkyl , especially methyl or ethyl
  • Aspect 27 A compound according to any one of Aspect 25 to Aspect 26A, wherein R 4 is methyl, ethyl,
  • Aspect 27A Compounds according to any of Aspects 25-Aspect 27 , wherein R4 is methyl or
  • Aspect 28 A compound according to aspect 23 or aspect 24, wherein R 4 is aryl optionally substituted with halogen, -C 1-8 alkyl, -OR 4f , or -NR 4f R 4g , wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 29 A compound according to aspect 28, wherein said aryl group is phenyl.
  • Aspect 30 The compound according to aspect 28, wherein R4 is selected from
  • Aspect 32 The compound according to aspect 31, wherein the heteroaryl group is a 5, 6 or 7 membered heteroaryl group comprising one or two or three heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen or sulfur.
  • a compound according to aspect 32, wherein said heteroaryl group is pyrrolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, oxazolyl, or triazolyl.
  • Aspect 34 The compound according to aspect 31 , wherein R4 is selected from
  • R4 is
  • Aspect 35 A compound according to aspect 23 or aspect 24, wherein R 4 is heterocyclyl optionally substituted with halogen, oxo, -C 1-8 alkyl, -OR 4f , or -NR 4f R 4g , wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 36 The compound according to aspect 35, wherein the heterocyclyl group is a 4 to 7 membered ring comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, preferably comprising one nitrogen or oxygen atom as the ring 4, 5, 6, or 7 membered saturated ring.
  • a compound according to aspect 36, wherein said heterocyclyl group is piperidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, oxetane or azepanyl.
  • Aspect 38 Compounds according to any one of Aspect 35 to Aspect 37, wherein R is selected from
  • R4 is
  • Aspect 40 A compound according to aspect 39, wherein R4 is cyclopropyl, cyclobutyl, optionally substituted with -C1-8 alkyl (preferably methyl), -OR4f , or -NR4fR4g cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl, wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl base.
  • Aspect 42 Compounds according to any of Aspect 10 to Aspect 21A, wherein R 4 is -CONR 4a R 4b ,
  • R 4a and R 4b are each independently hydrogen, hydroxy, -C 1-8 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, the -C 1-8 alkyl , cycloalkane radical, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each optionally substituted with at least one substituent R 4e ;
  • R 4f , R 4g , R 4h , R 4i , and R 4j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, hetero Cyclic, aryl, or heteroaryl.
  • Aspect 43 The compound according to aspect 42, wherein
  • R 4 is -CONR 4a R 4b , where
  • R 4a is hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl;
  • R 4b is -C 1-8 alkyl optionally substituted with at least one substituent R 4e , preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl or propyl;
  • R 4f , R 4g , R 4h , R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 44 The compound according to aspect 43, wherein R 4e is a 3-6 membered cycloalkyl substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8 alkyl, -OR 4i , or -NR 4i R 4j , preferably C 4 cycloalkyl; wherein R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 46 A compound according to aspect 45, wherein R 4e is azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl , morpholino, piperazinyl, or pyrazolyl, each of which is optionally substituted with methyl, ethyl, hydroxy, methoxy, amino, or halogen.
  • Aspect 47 The compound according to aspect 43, wherein R 4e is phenyl optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8 alkyl, -OR 4i , or -NR 4i R 4j ; wherein R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 48 A compound according to aspect 43, wherein R 4e is -OR 4f , wherein R 4f is hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 49 A compound according to aspect 43, wherein R 4e is -NR 4f R 4g , wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 50 A compound according to any one of aspects 42 to 49, wherein
  • R4 is
  • Aspect 51 The compound according to aspect 42, wherein
  • R 4 is -CONR 4a R 4b , where
  • R 4a is hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl;
  • R 4b is hydroxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of which is optionally substituted with at least one substituent R 4e ;
  • R 4f , R 4g , R 4h , R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • a compound according to aspect 51 wherein R 4b is a monocyclic C 3-8 cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclo) optionally substituted with at least one substituent R 4e hexyl, cycloheptyl or cyclooctyl), the R 4e is halogen, -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl), -OR 4i , or -NR 4i R 4j , wherein R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • R 4e is halogen, -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl), -OR 4i , or -NR 4i R 4j , wherein R 4i and R 4j are each independently
  • a compound according to aspect 51 wherein R 4b is heterocyclyl optionally substituted with at least one substituent R 4e that is halo, -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl), -OR 4i , or -NR 4i R 4j , wherein R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, more Methyl or ethyl is preferred.
  • Aspect 54 The compound according to aspect 53, wherein R 4b is a 4 to 7 membered ring comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, preferably 4 comprising one nitrogen or oxygen atom as a ring member , 5, 6, or 7 membered saturated ring.
  • Aspect 55 A compound according to aspect 54, wherein R 4b is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, or morpholino.
  • Aspect 56 The compound according to aspect 51, wherein R is selected from
  • Aspect 57 A compound according to any one of Aspects 10 to Aspect 21A, wherein R4 is -CONR4aR4b , R4a and R4b together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3 to 12 membered ring, said ring contains 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as one or more ring members, said ring optionally substituted with at least one substituent R4e ;
  • R 4f , R 4g , R 4h , R 4i , and R 4j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, or C 1-8 alkoxy-C 1-8 alkyl-.
  • Aspect 58 The compound according to aspect 57, wherein the ring formed by R 4a and R 4b together with the nitrogen atom to which they are attached comprises 0, 1 or 2 independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized
  • the additional heteroatom in the sulfur acts as a monocyclic 3 to 8 membered ring of one or more ring members optionally substituted with at least one substituent R 4e .
  • Aspect 59 The compound according to aspect 58, wherein the ring formed by R 4a and R 4b together with the nitrogen atom to which they are attached is a 4, 5, 6 or 7 membered ring comprising 0 additional heteroatoms (e.g. , azetidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyrrole, pyridine, pyridone, piperidinyl, and azepanyl), the ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e .
  • the ring formed by R 4a and R 4b together with the nitrogen atom to which they are attached is a 4, 5, 6 or 7 membered ring comprising 0 additional heteroatoms (e.g. , azetidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyrrole, pyridine, pyridone, piperidinyl, and azepanyl)
  • the ring is optionally substituted with at least one substitu
  • Aspect 60 The compound according to aspect 58, wherein the ring formed by R 4a and R 4b together with the nitrogen atom to which they are attached is an additional heterocyclic compound comprising 1 additional nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur
  • a 4-, 5-, 6- or 7-membered ring (eg, morpholino or piperazinyl) in which the atoms are ring members is optionally substituted with at least one substituent R 4e .
  • Aspect 60A A compound according to aspect 58 or aspect 60, wherein the ring formed by R 4a and R 4b together with the nitrogen atom to which they are attached is 4, 5, 6 or 7 membered rings (eg, morpholino or piperazinyl) optionally substituted with at least one substituent R 4e .
  • the ring formed by R 4a and R 4b together with the nitrogen atom to which they are attached is 4, 5, 6 or 7 membered rings (eg, morpholino or piperazinyl) optionally substituted with at least one substituent R 4e .
  • Aspect 61 A compound according to any one of aspects 58 to 60, wherein R 4e is -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl), oxo, -OR 4f , -NR 4f R 4g , -SO 2 R 4f , the -C 1-8 alkyl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -NR 4i R 4j , or cycloalkyl, wherein R 4f , R 4g , R 4i and R 4j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl), or C 1-8 alkane Oxy-C 1-8 alkyl- (preferably methoxy-C 1-6 alkyl-, more preferably methoxy-ethyl-).
  • R 4e is -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more
  • Aspect 62 The compound according to aspect 61, wherein R 4e is methoxy, methoxy-ethoxy-, -NH 2 , -N(CH 3 ) 2 , NH(CH 3 ), hydroxy, methyl, ethyl group, N(CH 3 ) 2 -(CH 2 ) 2 -, or cyclopropyl-CH 2 -.
  • Aspect 63 The compound according to any one of aspects 58 to 62, wherein
  • R 4 is selected from
  • R4 is
  • Aspect 64 The compound according to aspect 57, wherein the ring is a bicyclic 7 comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as one or more ring members to a 12-membered ring optionally substituted with at least one substituent R 4e .
  • Aspect 65 A compound according to aspect 57, wherein R 4e is -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl) or cycloalkyl (preferably C 3-8 cycloalkane) group, more preferably cyclopropyl).
  • Aspect 66 Compound according to aspect 64 or aspect 65, wherein said ring is a bicyclic bridged 7 to 12 membered ring.
  • Aspect 67 A compound according to aspect 66, wherein said ring is azabicyclo[3.2.1]octane, each of which contains 0 or 1 additional nitrogen or oxygen atom as a ring member.
  • Aspect 68 Compound according to aspect 64 or aspect 65, wherein said ring is a bicyclic spiro 7 to 12 membered ring.
  • Aspect 69 The compound according to aspect 68, wherein the ring is azaspiro[3.3]heptane, azaspiro[3.5]nonane, azaspiro[3.4]octane, azaspiro[5.5]undecane , or azaspiro[4.5]decane, each of which contains 0 or 1 additional nitrogen or oxygen atom as a ring member.
  • Aspect 70 Compounds according to aspect 64 or aspect 65, wherein R4 is selected from
  • R4 is
  • Aspect 71 Compound according to any one of aspects 10 to 21, wherein R 4 is -SO 2 R 4a , -SO 2 NR 4a R 4b , -NR 4a SO 2 R 4b , -NR 4a COR 4b , -CO 2 R 4a , -COR 4a , -NR 4a R 4b , or -NR 4a CONR 4b R 4c , wherein
  • R 4a , R 4b , and R 4c are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl), cycloalkyl (preferably monocyclic -C 3-8 cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl), heterocyclyl, aryl (preferably phenyl), or heteroaryl, the -C 1-8 alkane radical, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each optionally substituted with at least one substituent R4e ;
  • R 4e is hydrogen, halogen, -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl), cycloalkyl (preferably monocyclic -C 3-8 cycloalkyl, more preferably preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl), heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR 4f , or -NR 4f R 4g ;
  • R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl).
  • Aspect 71A A compound according to aspect 71, wherein R 4 is -NR 4a R 4b , wherein R 4a and R 4b are each independently hydrogen or -C 1-4 alkyl (preferably methyl or ethyl);
  • R4 is -NH( CH3 ), -NH( CH2CH3 ), -N( CH3 ) 2 , -N( CH2CH3 )2 , preferably -NH( CH3 ) .
  • Aspect 72 A compound according to aspect 71, wherein R 4 is -SO 2 R 4a , wherein R 4a is -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl) or cyclic alkyl (preferably monocyclic-C 3-8 cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl), each of said -C 1-8 alkyl and cycloalkyl is optionally Substituted with at least one substituent R 4e as defined in formula (I) or formula (IA).
  • Aspect 74 A compound according to aspect 71, wherein R 4 is -SO 2 NR 4a R 4b , wherein R 4a and R 4b are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl , More preferably methyl or ethyl).
  • Aspect 75 The compound according to aspect 74, wherein R 4 is
  • Aspect 76 The compound according to aspect 71, wherein R 4 is -NR 4a SO 2 R 4b ,
  • R 4a and R 4b are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl), cycloalkyl (preferably monocyclic -C 3-8 ring alkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl), or aryl (preferably phenyl), the -C 1-8 alkyl, cycloalkyl, or aryl are each optional is substituted with at least one substituent R 4e ;
  • R 4e is -OR 4f and R 4f is hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 77 The compound according to aspect 76, wherein R4 is
  • Aspect 78 The compound according to aspect 71, wherein
  • R 4 is -NR 4a COR 4b , where
  • R 4a is hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl;
  • R 4b is -C 1-8 alkyl optionally substituted with at least one substituent R 4e , preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl or propyl;
  • R 4f , R 4g , R 4h , R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 79 The compound according to aspect 78, wherein R 4e is a 3-8 membered cycloalkyl substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8 alkyl, -OR 4i , or -NR 4i R 4j , preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl; wherein R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • a compound according to aspect 80 wherein R 4e is azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl , morpholino, piperazinyl, or pyrazolyl, each of which is optionally substituted with methyl, ethyl, hydroxy, methoxy, amino, or halogen.
  • Aspect 82 The compound according to aspect 78, wherein R 4e is phenyl optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8 alkyl, -OR 4i , or -NR 4i R 4j ; wherein R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 83 A compound according to aspect 78, wherein R 4e is -OR 4f , wherein R 4f is hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 84 A compound according to aspect 78, wherein R 4e is -NR 4f R 4g , wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 85 The compound according to aspect 78, wherein R4 is
  • R4 is
  • Aspect 86 The compound according to aspect 71, wherein
  • R 4 is -NR 4a COR 4b , where
  • R 4a is hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl;
  • R 4b is hydroxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of which is optionally substituted with at least one substituent R 4e ;
  • R 4f , R 4g , R 4h , R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • a compound according to aspect 86 wherein R 4b is a monocyclic C 3-8 cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclo) optionally substituted with at least one substituent R 4e hexyl, cycloheptyl or cyclooctyl), the R 4e is halogen, -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl), -OR 4i , or -NR 4i R 4j , wherein R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • R 4e is halogen, -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl), -OR 4i , or -NR 4i R 4j , wherein R 4i and R 4j are each
  • Aspect 90 A compound according to Aspect 89, wherein R 4b is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, or morpholino.
  • Aspect 91 The compound according to aspect 88, wherein R 4b is a 7- to 12-membered bicyclic ring comprising one or two heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur, said ring optionally substituted with at least one substituent R 4e .
  • Aspect 92 Compound according to aspect 91, wherein the ring is a bicyclic spiro 7 to 12 membered ring, preferably
  • Aspect 93 The compound according to aspect 86, wherein R is selected from
  • Aspect 94 A compound according to Aspect 71, wherein R4 is -NR4aCONR4bR4c , wherein R4a , R4b , and R4c are each independently hydrogen or -C1-8alkyl ( preferably -C1- 6 alkyl, more preferably methyl or ethyl), the -C 1-8 alkyl is optionally substituted by R 4e ; wherein R 4e is -NR 4f R 4g ; R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl).
  • Aspect 95 The compound according to aspect 94, wherein R 4 is
  • Aspect 96 The compound according to aspect 71, wherein R4 is -COR4a , wherein R4a is -C1-8 alkyl (preferably -C1-6 alkyl , more preferably methyl or ethyl) or heterocyclyl (preferably a monocyclic 4-, 5-, or 6-membered ring containing a nitrogen or oxygen atom as a ring member), the heterocyclyl group is optionally substituted with an R 4e that is -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl).
  • Aspect 97 The compound according to aspect 96, wherein R4 is
  • Aspect 99 A compound according to aspect 98, wherein R 4 is methoxy, ethoxy,
  • Aspect 100 Compounds according to any of Aspects 1 to Aspects 9A12, wherein Cy1 is phenyl substituted at the 4 -position with one R4 and n is 0, wherein R4 is as in any of Aspects 42 to Aspects 70 -CONR 4a R 4b as defined in .
  • Aspect 101 Compounds according to any of Aspects 1 to Aspects 9A12, wherein Cy1 is phenyl substituted at the 4 - position with one R4 and n is 0, wherein R4 is as in any of Aspects 78 to Aspects 93 -NR 4a COR 4b as defined in .
  • Aspect 101A1 A compound according to Aspect 20, Aspect 21 or Aspect 21A, wherein:
  • R 1 is H
  • R3 is H
  • X is C
  • L 1 is a single bond
  • R 4 is selected from:
  • halogen eg F, Cl, preferably F
  • amino e.g. amino, cyano
  • R 4a and R 4b are each independently hydrogen, or -C 1-4 alkyl (preferably methyl or ethyl); or,
  • R 4a and R 4b together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4, 5, 6 or 7 membered ring containing 0 additional heteroatoms (eg, azetidinyl, pyrrolidinyl, tetra hydropyrrole, pyridine, pyridone, piperidinyl and azepanyl, preferably piperidinyl), the ring is optionally substituted with 1 or 2 substituents R4e , wherein each R4e is independently -C 1-4 alkyl (preferably methyl or ethyl) or -OH; or,
  • R 4a and R 4b together with the nitrogen atom to which they are attached form a ring or rings containing 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur
  • R 4a and R 4b are each independently hydrogen or -C 1-4 alkyl (preferably methyl or ethyl);
  • R 4a is -C 1-4 alkyl (preferably methyl or ethyl);
  • each R 5 is independently selected from halogen (eg F, Cl, preferably F), cyano and -OR 4a , and wherein R 4a is H or -C 1-4 alkyl (preferably methyl or ethyl); and
  • n 0; and when Cy1 is , n is 0 or 1.
  • Aspect 101A2 Compound according to aspect 101A1 , wherein R4 is selected from:
  • R 4a and R 4b are each independently hydrogen, methyl or ethyl, preferably methyl; or,

Abstract

涉及式(I)所示的吡咯并哒嗪类化合物或其药学上可接受的盐，还涉及所述化合物的药物制剂、药物组合物及其应用，所述化合物可用于制备治疗或者预防由HPK1介导的相关疾病。

Description

一种吡咯并哒嗪类化合物及其制备方法和用途 技术领域
本发明涉及吡咯并哒嗪类化合物及制备方法，以及所述化合物在制备用于治疗或预防HPK1介导的疾病及相关疾病的药物中的用途。
背景技术
造血祖细胞激酶1(HPK1，Hematopoietic progenitor kinase 1)，又称MAP4K1(mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1)，是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，作为MAP4K家族的成员之一。除此之外，其家族中还有5个成员，包括MAP4K2，MAP4K3，MAP4K4，MAP4K5，MAP4K6。
HPK1参与调控TCR的主要过程为：(1)TCR与胞外的抗原通过MHC结合，从而激活TCR通路向下游接头蛋白分子传递信号；(2)接头蛋白酪氨酸激酶Lck和Zap70活化的SLP76，继而磷酸化HPK1；(3)活化的HPK1会继而磷酸化受体蛋白SLP-76；(4)SLP-76的磷酸化反应为14-3-3(TCR通路抑制蛋白)受体蛋白提供多种蛋白结合位点，形成复合体；(5)SLP-76磷酸化的复合体参与Erk信号途径的下调，并接到SLP76的泛素化降解过程，从而导致TCR信号通路和T细胞增殖下降。综上，HPK1可负向调节TCR信号途径，因此，HPK1可作为T细胞介导的免疫反应的新调节机制，成为新的免疫抗肿瘤的靶点。
T细胞受体(TCR)介导的T细胞活化在胸腺T细胞发育、T细胞亚群分化以及效应T细胞功能发挥过程中均起着至关重要的作用。TCR能特异性识别抗原提呈细胞表面MHC提呈的抗原肽(peptide)，并将胞外抗原肽通过MHC(主要组织相容性复合物，major histocompatibility complex)识别转化成可向细胞内部传递的信号。其中，抗原递呈细胞表面的MHC分子包括MHC II类和MHC I类分子，可分别被CD4+和CD8+T细胞表面相应的辅助受体CD4和CD8分子特异性识别，随后可以引起下游信号通路的活化。TCR活化的典型胞内信号包括MAPK(丝裂原活化蛋白激酶，mitogen-activated protein kinases)、PKC(蛋白激酶C，protein kinase C)以及calcium(钙离子)等信号通路。这些信号的活化最终激活T细胞的特异性基因表达，引起细胞的增殖，并使得T细胞分化成效应T细胞。
由于在免疫方面的重要作用，HPK1抑制剂在恶性实体肿瘤或者血液癌(如急性髓性白血病、膀胱上皮癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、黑色素瘤)、自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮、银屑病关节炎)和炎症反应中均扮演重要的角色。
WO2021050964、WO2016205942、CN109721620A、WO2019238067、WO2020103896、WO2021000925公开了HPK1抑制剂及其用途。
HPK1可与许多接头蛋白结合，如SLP-76家族、CARD11、HIS、HIP-55、GRB2家族、LAT、CRK家族等相互作用，活化造血干细胞的JNK/SAPK信号途径，从而对TCR通路进行负向调节。目前针对HPK1靶点尚未有药物上市，为了更好的满足巨大的临床需求，本发明旨在提供一种新型结构的HPK1抑制活性的化合物，其具有良好的理化性质和成药特性，在HPK1选择性方面具有较好的表现，本发明化合物或其药学上可接受的盐安全性好，药效好，生物利用度高，因此，本发明化合物在治疗由HPK1介导的疾病方面有较好的应用潜力。
发明内容
发明的一个目的是提供一系列吡咯并哒嗪类化合物，本发明化合物具有良好的HPK1抑制活性，在HPK1选择性方面具有较好的表现，并具有良好的成药性，可用于治疗或者预防由HPK1介导的相关疾病。
在第一个实施方案中，本发明公开了式(I)化合物。第一实施方案包括以下方面：
方面1：一种通式(I)所述的化合物
Figure PCTCN2022075161-appb-000001
或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其protac嵌合物，其中
X是C或N，优选是C；
R 1是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 1a、-SO 2R 1a、-COR 1a、-CO 2R 1a、-CONR 1aR 1b、-C(＝NR 1a)NR 1bR 1c、-NR 1aR 1b、-NR 1aCOR 1b、-NR 1aCONR 1bR 1c、-NR 1aCO 2R 1b、-NR 1aSONR 1bR 1c、-NR 1aSO 2NR 1bR 1c、或-NR 1aSO 2R 1b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被卤素、羟基、-C 1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；
条件是：当X为N时，R 1不存在；
R 1a、R 1b、和R 1c各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 1d取代；或者
(R 1a和R 1b)、(R 1b和R 1c)、或(R 1c和R 1a)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至9元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R 1e取代；
其中R 1d和R 1e各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 1f、-SO 2R 1f、-COR 1f、-CO 2R 1f、-CONR 1fR 1g、-C(＝NR 1f)NR 1gR 1h、-NR 1fR 1g、-NR 1fCOR 1g、-NR 1fCONR 1gR 1h、-NR 1fCO 2R 1g、-NR 1fSONR 1gR 1h、-NR 1fSO 2NR 1gR 1h、或-NR 1fSO 2R 1g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 1i、-NR 1iR 1j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R 1f、R 1g、R 1h、R 1i和R 1j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
R 3是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO 2、-OR 2a、-SO 2R 2a、-COR 2a、-CO 2R 2a、-CONR 2aR 2b、-C(＝NR 2a)NR 2bR 2c、-NR 2aR 2b、-NR 2aCOR 2b、-NR 2aCONR 2bR 2c、-NR 2aCO 2R 2b、-NR 2aSONR 2bR 2c、-NR 2aSO 2NR 2bR 2c、或-NR 2aSO 2R 2b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被卤素、羟基、-C 1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；
R 2a、R 2b、和R 2c各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
Y是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基、
Figure PCTCN2022075161-appb-000002
L 1是单键、羰基(-C(＝O)-)、C 3-8亚烷基、卤代C 3-8亚烷基、亚烯基、卤代亚烯基、C 3-8亚炔基、卤代C 3-8亚炔基、* 1-O-亚烷基-** 1、* 1-亚烷基-O-** 1、* 1-NH-亚烷基-** 1、* 1-亚烷基-NH-** 1、* 1-NHC(O)-** 1、* 1-C(O)NH-** 1、* 1-亚烷基-NHC(O)-** 1、* 1-亚烷基-C(O)NH-** 1、* 1-NHC(O)-亚烷基-** 1、* 1-C(O)NH-亚烷基-** 1；
其中* 1是指与Cy1附接的位置，并且** 1是指与主链(例如吡咯并哒嗪)附接的位置；
Cy1是3到8元环烷基、苯基、4到8元杂环基或5到6元杂芳基或者7至12元双环稠合的杂芳基或杂环基，它们各自被一个R 4取代并且任选地被R 5取代；
n是0、1或2；
R 4和R 5，在其每次出现时，独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 4a、-SO 2R 4a、-SO 2NR 4aR 4b、-COR 4a、-CO 2R 4a、-CONR 4aR 4b、-C(＝NR 4a)NR 4bR 4c、-NR 4aR 4b、-NR 4aCOR 4b、-NR 4aCONR 4bR 4c、-NR 4aCO 2R 4b、-NR 4aSONR 4bR 4c、- NR 4aSO 2NR 4bR 4c、或-NR 4aSO 2R 4b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 4d取代；
R 4a、R 4b、和R 4c各自独立地是氢、羟基、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 4e取代；或者
(R 4a和R 4b)、(R 4b和R 4c)、或(R 4c和R 4a)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1、2或3个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R 4e取代；或者
R 4d和R 4e各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 4f、-SO 2R 4f、-SO 2NR 4fR 4g、-COR 4f、-CO 2R 4f、-CONR 4fR 4g、-C(＝NR 4f)NR 4gR 4h、-NR 4fR 4g、-NR 4fCOR 4g、-NR 4fCONR 4gR 4h、-NR 4fCO 2R 4f、-NR 4fSONR 4fR 4g、-NR 4fSO 2NR 4gR 4h、或-NR 4fSO 2R 4g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 4i、-NR 4iR 4j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R 4f、R 4g、R 4h、R 4i、和R 4j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2- 8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
L 2是单键、羰基(-C(＝O)-)、亚烷基、亚环烷基、* 2-O-** 2、* 2-O-亚烷基-** 2、* 2-亚烷基-O-** 2、* 2-NH-亚烷基-** 2、* 2-亚烷基-NH-** 2、* 2-NHC(O)-** 2、* 2-C(O)NH-** 2、亚烯基、或亚炔基；
其中* 2是指与Cy2附接的位置，并且** 2是指与主链(例如吡咯并哒嗪)附接的位置；
Cy2是亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、或亚杂芳基，它们各自任选地被R 6取代；
R 6是卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 6a、-SO 2R 6a、-SO 2NR 6aR 6b、-COR 6a、-CO 2R 6a、-CONR 6aR 6b、-C(＝NR 6a)NR 6bR 6c、-NR 6aR 6b、-NR 6aCOR 6b、-NR 6aCONR 6bR 6c、-NR 6aCO 2R 6b、-NR 6aSONR 6bR 6c、-NR 6aSO 2NR 6bR 6c、或-NR 6aSO 2R 6b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 6d取代；
R 6a、R 6b、和R 6c各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 6e取代；
R 6d和R 6e各自独立地是氢、羟基、氨基、氰基、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 6f、-SO 2R 6f、-SO 2NR 6fR 6g、-COR 6f、-CO 2R 6f、-CONR 6fR 6g、-C(＝NR 6f)NR 6gR 6h、-NR 6fR 6g、-NR 6fCOR 6g、-NR 6fCONR 6gR 6h、-NR 6fCO 2R 6f、-NR 6fSONR 6fR 6g、-NR 6fSO 2NR 6gR 6h、或-NR 6fSO 2R 6g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基、-C 1-8烷基-OH、-OR 6i、-NR 6iR 6j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R 6f、R 6g、R 6h、R 6i、和R 6j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2- 8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
m是0、1、2、3或4，前提是已满足化合价理论(即，所得化合价在化学上是可能的)；
L 3是单键、-O-或C 1-8亚烷基；
Cy3是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，它们各自被R 7取代并且任选地被R 8取代；
R 7和R 8各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 7a、-SO 2R 7a、-SO 2NR 7aR 7b、-COR 7a、-CO 2R 7a、-CONR 7aR 7b、-C(＝NR 7a)NR 7bR 7c、-NR 7aR 7b、-NR 7aCOR 7b、-NR 7aCONR 7bR 7c、-NR 7aCO 2R 7b、-NR 7aSONR 7bR 7c、-NR 7aSO 2NR 7bR 7c、或-NR 7aSO 2R 7b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 7d取代；
R 7a、R 7b、和R 7c各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 7e取代；或者
当m≥1且p≥1时，(R 6和R 8)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1、2或3个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R 7e取代；
R 7d和R 7e各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 7f、 -SO 2R 7f、-SO 2NR 7fR 7g、-COR 7f、-CO 2R 7f、-CONR 7fR 7g、-C(＝ NR 7f)NR 7gR 7h、-NR 7fR 7g、-NR 7fCOR 7g、-NR 7fCONR 7gR 7h、-NR 7fCO 2R 7f、-NR 7fSONR 7fR 7g、-NR 7fSO 2NR 7gR 7h、或-NR 7fSO 2R 7g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 7i、-NR 7iR 7j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R 7f、R 7g、R 7h、R 7i、和R 7j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2- 8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
p是0、1、2或3，前提是满足化合价理论；
条件是所述化合物不是：
Figure PCTCN2022075161-appb-000003
方面2：根据方面1的化合物，所述化合物是通式(I-A)所述的化合物
Figure PCTCN2022075161-appb-000004
或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其protac嵌合物，其中X、R 1、R 3、L 1、L 2、Cy1、n、R 4和R 5、Cy2、R 6、m、L 3、Cy3、R 7和R 8、p是如方面1或方面1A中所定义的。
方面2A：根据方面1或方面2的化合物，所述化合物是通式(I-A)所述的化合物
Figure PCTCN2022075161-appb-000005
或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其protac嵌合物，其中
L 1是单键、羰基(-C(＝O)-)、C 3-8亚烷基、卤代C 3-8亚烷基、亚烯基、卤代亚烯基、C 3-8亚炔基、卤代C 3-8亚炔基、* 1-O-亚烷基-** 1、* 1-亚烷基-O-** 1、* 1-NH-亚烷基-** 1、* 1-亚烷基-NH-** 1、* 1-NHC(O)-** 1、* 1-C(O)NH-** 1；
L 2是单键、羰基(-C(＝O)-)、亚烷基、亚环烷基、* 2-O-亚烷基-** 2、* 2-亚烷基-O-** 2、* 2-NH-亚烷基-** 2、* 2-亚烷基-NH-** 2、* 2-NHC(O)-** 2、* 2-C(O)NH-** 2、亚烯基、或亚炔基；
R 4和R 5，在其每次出现时，独立地是卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 4a、-SO 2R 4a、-SO 2NR 4aR 4b、-COR 4a、-CO 2R 4a、-CONR 4aR 4b、-C(＝NR 4a)NR 4bR 4c、-NR 4aR 4b、-NR 4aCOR 4b、-NR 4aCONR 4bR 4c、-NR 4aCO 2R 4b、-NR 4aSONR 4bR 4c、-NR 4aSO 2NR 4bR 4c、或-NR 4aSO 2R 4b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 4d取代；
X、R 1、R 3、Cy1、n、R 4a、R 4b、R 4c、R 4d、Cy2、R 6、m、L 3、Cy3、R 7和R 8、p是如方面1或方面2中所定义的。
方面2B：根据方面1、方面2或方面2A的化合物，其中Cy1是3到8元环烷基、4到8元杂环基或5到6元杂芳基或者7至12元双环稠合的杂芳基或杂环基，它们各自被一个R 4取代并且任 选地被R 5取代，其中R 4是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 4a、-SO 2R 4a、-SO 2NR 4aR 4b、-COR 4a、-CO 2R 4a、-CONR 4aR 4b、-C(＝NR 4a)NR 4bR 4c、-NR 4aR 4b、-NR 4aCOR 4b、-NR 4aCONR 4bR 4c、-NR 4aCO 2R 4b、-NR 4aSONR 4bR 4c、-NR 4aSO 2NR 4bR 4c、或-NR 4aSO 2R 4b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 4d取代；或者
Cy1是苯基，其被一个R 4取代并且任选地被R 5取代，其中R 4是卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 4a、-SO 2R 4a、-SO 2NR 4aR 4b、-COR 4a、-CO 2R 4a、-CONR 4aR 4b、-C(＝NR 4a)NR 4bR 4c、-NR 4aCOR 4b、-NR 4aCONR 4bR 4c、-NR 4aCO 2R 4b、-NR 4aSONR 4bR 4c、-NR 4aSO 2NR 4bR 4c、或-NR 4aSO 2R 4b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 4d取代。
方面3：根据方面1-方面2B中任一项的化合物，其中X是N。
方面4：根据方面1-方面2B中任一项的化合物，其中X是C。
方面5：根据方面1-方面4的化合物，其中R 3是氢、卤素或氰基。
方面6：根据方面1-方面5中任一项的化合物，其中R 3是氢。
方面7：根据方面1-方面6中任一项的化合物，其中L 1是单键、C 3-8亚烷基、卤代C 3-8亚烷基、亚烯基、卤代亚烯基、C 3-8亚炔基、卤代C 3-8亚炔基、* 1-O-亚烷基-** 1、* 1-NH-亚烷基-** 1、* 1-NHC(O)-** 1、* 1-C(O)NH-** 1、* 1-亚烷基-NHC(O)-** 1、* 1-亚烷基-C(O)NH-** 1、* 1-NHC(O)-亚烷基-** 1或* 1-C(O)NH-亚烷基-** 1；并且L 2是单键、亚烷基、亚烯基、或亚炔基。
方面8：根据方面7的化合物，其中L 1是单键、-(CH 2) 2-、-CH(CH 3)-、-CH＝CH-、-C(F)＝CH-、-CH 2-C≡C-、* 1-O-CH(CH 3)-** 1、* 1-O-CH 2-** 1、* 1-NH-CH 2-** 1、* 1-NH-CH(CH 3)-** 1、* 1-NHC(O)-** 1、* 1-CH 2-NHC(O)-** 1或* 1-NHC(O)-CH 2-** 1，并且L 2是单键、-C≡C-、或-CH＝CH-。
方面8A：根据方面1-方面6中任一项的化合物，其中L 1是单键、C 3-8亚烷基、卤代C 3-8亚烷基、亚烯基、卤代亚烯基、C 3-8亚炔基、卤代C 3-8亚炔基、* 1-O-亚烷基-** 1、* 1-NH-亚烷基-** 1、* 1-NHC(O)-** 1、或* 1-C(O)NH-** 1；并且L 2是单键、亚烷基、亚烯基、或亚炔基。
方面8B：根据方面8A的化合物，其中L 1是单键、-(CH 2) 2-、-CH(CH 3)-、-CH＝CH-、-C(F)＝CH-、-CH 2-C≡C-、* 1-O-CH(CH 3)-** 1、* 1-O-CH 2-** 1、* 1-NH-CH 2-** 1、* 1-NH-CH(CH 3)-** 1或* 1-NHC(O)-** 1，并且L 2是单键、-C≡C-、或-CH＝CH-。
方面9：根据方面7-方面8B中任一项的化合物，其中L 1是单键、* 1-C(F)＝CH-** 1或* 1-CH 2-NHC(O)-** 1，且L 2是单键。
方面9A：根据方面7-方面8B中任一项的化合物，其中L 1是单键或-C(F)＝CH-，且L 2是单键。
方面9B：根据方面7-方面8B中任一项的化合物，其中L 1是单键、* 1-CH 2-NHC(O)-** 1，且L 2是单键。
方面9C：根据方面7-方面9B中任一项的化合物，其中L 1是单键，且L 2是单键。
方面10：根据方面1-方面9C中任一项的化合物，其中R 1选自氢、氧代基、-OR 1a或-NR 1aR 1b，其中R 1a和R 1b是如针对式(I-A)所定义的。
方面11：根据方面10的化合物，其中R 1是氢。
方面11A1：根据方面2或方面2B的化合物，其中：
X是C；
R 1是氢；
R 3是氢；并且
L 1是单键、C 3-8亚烷基、卤代C 3-8亚烷基、亚烯基、卤代亚烯基(优选* 1-C(F)＝CH-** 1)、C 3-8亚炔基、卤代C 3-8亚炔基、* 1-亚烷基-NHC(O)-** 1(优选* 1-CH 2-NHC(O)-** 1)、* 1-C(O)NH-亚烷基-** 1；并且L 2是单键。
方面11A2：根据方面2A或方面2B的化合物，其中：
X是C；
R 1是氢；
R 3是氢；并且
L 1是单键、C 3-8亚烷基、卤代C 3-8亚烷基、亚烯基、卤代亚烯基(优选* 1-C(F)＝CH-** 1)、C 3-8亚炔基、卤代C 3-8亚炔基；并且
L 2是单键。
方面11A3：根据方面11A1或方面11A2的化合物，其中L 1是单键、亚烯基或卤代亚烯基(优选* 1-C(F)＝CH-** 1)。
方面11A4：根据方面11A1-方面11A3中任一项的化合物，其中L 1是单键，且L 2是单键。
方面11A5：根据方面1-方面11A4中任一项的化合物，其中Cy1是：
(1)包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的5或6元杂环基，所述杂环基被一个R 4取代并且任选地被R 5取代，或者包含一或二或三个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的7至10元双环稠合的杂环基，所述杂环基任选地被R 5取代，其中R 5是卤素、氨基、氰基、氧代基、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、氧代基、杂环基或芳基；
(2)包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的5或6元杂芳基，所述杂芳基被一个R 4取代并且任选地被R 5取代，或者包含一或二或三个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的7至12元双环稠合的杂芳基)，所述杂芳基任选地被R 5取代，其中R 5是卤素、氰基、氨基、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、氧代基、杂环基或芳基；
(3)被一个R 4取代并且任选被n个R 5取代的3-12元的环烷基，其中R 5是如方面2或方面2B中所定义的；
(4)被一个R 4取代并且任选被n个R 5取代的苯基，其中R 5是如方面2或方面2B中所定义的；并且
n是0、1或2。
方面11A6：根据方面1-方面11A5中任一项的化合物，其中Cy1是：
(1)包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的5或6元杂环基，所述杂环基被一个R 4取代并且任选地被R 5取代，或者包含一或二或三个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的7至10元双环稠合的杂环基，所述杂环基任选地被R 5取代，其中R 5是卤素、氨基、氰基、氧代基、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、氧代基、杂环基或芳基；
(2)包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的5或6元杂芳基，所述杂芳基被一个R 4取代并且任选地被R 5取代，或者包含一或二或三个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的7至12元双环稠合的杂芳基)，所述杂芳基任选地被R 5取代，其中R 5是卤素、氰基、氨基、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、氧代基、杂环基或芳基；
(4)被一个R 4取代并且任选被n个R 5取代的苯基，其中R 5是如方面2A或方面2B中所定义的；并且
n是0、1或2。
方面11A7：根据方面1-方面11A1、方面11A3、方面11A4和方面11A5中任一项的化合物，其中R 4是氢、卤素、-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-OR 4a、-SO 2R 4a、-SO 2NR 4aR 4b、-COR 4a、-CONR 4aR 4b、-NR 4aR 4b、-NR 4aCOR 4b，优选是R 4是氢、卤素、-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧代基、-CN、-OR 4a、-SO 2R 4a、-SO 2NR 4aR 4b、-CONR 4aR 4b、-NR 4aR 4b、-NR 4aCOR 4b，所述-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 4d取代；优选地，当Cy1是苯基时，R 4不是氢或-NR 4aR 4b；
R 5在每次出现时独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、氧代基、-CN、-OR 4a、或-NR 4aR 4b，所述-C 1-8烷基或-C 2-8烯基各自任选地被至少一个取代基R 4d取代。
方面11A8：根据方面1-方面10、方面11A2、方面11A3、方面11A4和方面11A6中任一项的化合物，其中R 4是卤素、-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-OR 4a、-SO 2R 4a、-SO 2NR 4aR 4b、-COR 4a、-CONR 4aR 4b、-NR 4aR 4b、-NR 4aCOR 4b，优选是R 4是氢、卤素、-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧代基、-CN、-OR 4a、-SO 2R 4a、-SO 2NR 4aR 4b、-CONR 4aR 4b、-NR 4aR 4b、-NR 4aCOR 4b，所述-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 4d取代；当Cy1是苯基时，R 4不是-NR 4aR 4b；
R 5在每次出现时独立地是卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、氧代基、-CN、-OR 4a、或-NR 4aR 4b，所述-C 1-8烷基或-C 2-8烯基各自任选地被至少一个取代基R 4d取代。
方面11A9：根据方面1-方面11A8中任一项的化合物，其中：
R 4a和R 4b各自独立地是氢、羟基、-C 1-8烷基、环烷基或杂环基，所述-C 1-8烷基、环烷基或杂环基各自任选地被至少一个取代基R 4e取代；或者
(R 4a和R 4b)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1、2或3个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R 4e取代。
方面11A10：根据方面1-方面11A9中任一项的化合物，其中：
R 4d是氢、卤素、-C 1-8烷基、环烷基或杂环基，所述-C 1-8烷基、环烷基或杂环基各自任选地被至少一个选自-C 1-8烷基、-OR 4i或环烷基的取代基取代。
方面11A11：根据方面1-方面11A10中任一项化合物，其中：
R 4e是氢、-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、-OR 4f或-NR 4fR 4g，所述-C 1-8烷基、环烷基或杂环基各自任选地被至少一个选自-C 1-8烷基、-OR 4i或环烷基的取代基取代。
方面11A12：根据方面1-方面11A11中任一项化合物，其中：
R 4f、R 4g和R 4i各自独立地是氢或-C 1-8烷基。
方面12：根据方面1-方面11A12中任一项的化合物，其中Cy1是包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的5或6元杂环基，所述杂环基被一个R 4取代并且任选地被R 5取代；或者Cy1是包含一或二或三个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的7至10元双环稠合的杂环基，所述杂环基任选地被R 5取代，其中R 5是卤素、氨基、氰基、氧代基、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、杂环基或芳基。
方面13：根据方面12的化合物，其中所述5元杂环基选自
Figure PCTCN2022075161-appb-000006
并且n是0、1或2。
方面14：根据方面12的化合物，其中所述6元杂环基是哌啶基、四氢吡啶基、吡啶酮或哌嗪基或所述7至10元双环稠合杂环基是二氢吡啶并噁嗪(优选2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪)、二氢苯并氧氮杂卓基(优选5-氧代-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓基)、异吲哚啉基(优选1-氧代-2-甲基异吲哚啉-5-基)、二氢异喹啉基(优选1-氧代-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-6-基)、四氢异喹啉基(优选2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)、苯并氮杂卓基(优选2,3,4,5-四氢-1-氧代-2-苯并氮杂卓-6-基)、苯并氧氮杂卓基(优选5-氧代-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂卓-8-基)、二氢苯并噁嗪(优选3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)。
方面15：根据方面14的化合物，其中所述6元杂环基选自
Figure PCTCN2022075161-appb-000007
Figure PCTCN2022075161-appb-000008
并且n是0、1或2。
方面15A：根据方面1-方面11A12中任一项的化合物，其中Cy1是包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的5或6元杂芳基，所述杂芳基被一个R 4取代并且任选地被R 5取代，或者Cy1是包含一或二或三个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的7至12元双环稠合的杂芳基(优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000009
Figure PCTCN2022075161-appb-000010
)，所述杂芳基任选地被R 5取代，其中R 5是氢、卤素、氰基、氨基、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、氧代基、-OR 4a、杂环基或芳基。
方面15B：根据方面15A的化合物，其中所述7至12元双环稠合的杂芳基选自：
Figure PCTCN2022075161-appb-000011
其中每一个基团中化合价未满足的N原子被H或R 4取代；并且
所述杂芳基任选地被R 5取代，其中R 5是氢、卤素、氰基、氨基、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、氧代基、-OR 4a、杂环基或芳基。
方面16：根据方面1-方面11A12中任一项的化合物，其中：
R 5是氢、卤素、氰基、氨基、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、氧代基、杂环基或芳基。
方面16A：根据方面1-方面11A12、方面15A-方面16中任一项的化合物，其中所述化合物由下式(I-16)表示：
Figure PCTCN2022075161-appb-000012
其中：
X 16为NR 4，并且X 17为NH、O或CH；或者
X 16为NH、O或CH，并且X 17为NR 4；
q为1或2；并且
其中X、R 1、R 3、L 1、L 2、n、R 4和R 5、Cy2、R 6、m、L 3、Cy3、R 7和R 8、p是如方面1-方面11A12中任一项所定义的，优选地，X为C和/或L 1和L 2各自为单键。
方面16A1：根据方面16A的化合物，其中：
X 16为NR 4，并且X 17为O或CH；或者
X 16为O或CH，并且X 17为NR 4；并且
q为1。
方面16A2：根据方面16A1的化合物，其中：
X 16为NR 4，并且X 17为CH；或者
X 16为CH，并且X 17为NR 4。
方面16A3：根据方面16A的化合物，其中：
X 16为NR 4，并且X 17为O或CH；或者
X 16为O或CH，并且X 17为NR 4；并且
q为2。
方面16A4：根据方面16A3的化合物，其中：
X 16为NR 4，并且X 17为O；或者
X 16为O，并且X 17为NR 4。
方面16A5：根据方面16A-方面16A4中任一项的化合物，其中：
R 4是H、或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选-C 1-4烷基，更优选甲基或乙基，甚至更优选甲基)，并且
n是0。
方面16A6：根据方面16A的化合物，其中
Figure PCTCN2022075161-appb-000013
是：
Figure PCTCN2022075161-appb-000014
优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000015
方面17A：根据方面15A-方面16中任一项的化合物，其中所述5或6元杂芳基是吡啶基、吡啶酮基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基或嘧啶基，优选吡唑基或噻唑基，更优选吡唑基。
方面17：根据方面15A-方面16中任一项的化合物，其中所述5或6元杂芳基是吡啶基、吡啶酮基、吡唑基、噁唑基或嘧啶基，优选吡唑基。
方面18：根据方面17A或方面17的化合物，其中所述5元杂芳基选自
Figure PCTCN2022075161-appb-000016
优选为
Figure PCTCN2022075161-appb-000017
或者所述6元杂芳基选自
Figure PCTCN2022075161-appb-000018
并且n是0、1或2。
方面18A：方面17A、方面17或方面18的化合物，其中所述5元杂芳基选自
Figure PCTCN2022075161-appb-000019
方面18A1：根据方面17A-方面18A中任一项的化合物，其中所述5元杂芳基优选为
Figure PCTCN2022075161-appb-000020
Figure PCTCN2022075161-appb-000021
更优选为
Figure PCTCN2022075161-appb-000022
方面18A1A：根据方面17A-方面18A1中任一项的化合物，其中所述化合物由下式(I-18)表示：
Figure PCTCN2022075161-appb-000023
其中X、R 1、R 3、L 1、L 2、R 4、Cy2、R 6、m、L 3、Cy3、R 7和R 8、p是如方面1-方面11A12中任一项所定义的，优选地，X为C和/或L 1和L 2各自为单键。
方面18A2：根据方面17A-方面18A1A中任一项的化合物，其中R 4是氢、氟、氨基、氰基，优选H。
方面18A3：根据方面17A-方面18A1A中任一项的化合物，其中R 4是-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 4d取代。
方面18A4：根据方面18A3的化合物，其中R 4是-C 1-6烷基或杂环基，所述-C 1-6烷基或杂环基各自任选地被至少一个取代基R 4d取代。
方面18A5：根据方面18A3或方面18A4的化合物，其中R 4d是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 4f、-SO 2R 4f、-SO 2NR 4fR 4g、-COR 4f、-CO 2R 4f、-CONR 4fR 4g、-C(＝NR 4f)NR 4gR 4h、-NR 4fR 4g、-NR 4fCOR 4g、-NR 4fCONR 4gR 4h、-NR 4fCO 2R 4f、-NR 4fSONR 4fR 4g、-NR 4fSO 2NR 4gR 4h、或-NR 4fSO 2R 4g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 4i、或-NR 4iR 4j的取代基取代，其中R 4f、R 4g、R 4h、R 4i以及R 4j各自独立地是氢或-C 1-8烷基。
方面18A6：根据方面18A5的化合物，其中R 4d是氢、F、Cl、-C 1-4烷基、OH、C 3-6环烷基、包含一个氧杂原子作为环成员的单环4、5或6元饱和杂环基、或-NR 4fR 4g，所述-C 1-4烷基、环烷基或杂环基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-4烷基、-OR 4i、或-NR 4iR 4j的取代基取代，其中R 4f、R 4g、R 4h、R 4i以及R 4j各自独立地是氢或-C 1-4烷基。
方面18A7：根据方面18A6的化合物，其中R 4d是氢；F；OH；甲基、乙基、异丙基，其各自任选地被一个OH取代；环丙基；氧杂环丁烷基；或-NR 4fR 4g。
方面18A8：根据方面18A3-方面18A7中任一项的化合物，其中R 4是-C 1-6烷基(例如甲基、乙基、异丙基、异戊基，优选甲基或乙基)，其任选地被1、2或3个F(优选1或2个F)、或1个-NR 4fR 4g取代，其中R 4f和R 4g各自独立地是氢、甲基或乙基，优选甲基；优选地，R 4是未取代的-C 1- 6烷基。
方面18A9：根据方面18A8的化合物，其中R 4是甲基、乙基、异丙基、CHF 2、CHF 3、
Figure PCTCN2022075161-appb-000024
Figure PCTCN2022075161-appb-000025
优选甲基或乙基。
方面18A10：根据方面18A3-方面18A7中任一项的化合物，其中R 4是包含一个氧杂原子作为环成员的单环4、5、6或7元(优选4、5或6元，更优选4或5元)杂环基，优选单环4、5、6或7元(优选4、5或6元，更优选4或5元)饱和杂环基，优选所述杂环基是未取代的。
方面18A11：根据方面18A10的化合物，其中R 4是
Figure PCTCN2022075161-appb-000026
(例如
Figure PCTCN2022075161-appb-000027
优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000028
)、或
Figure PCTCN2022075161-appb-000029
更优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000030
(例如
Figure PCTCN2022075161-appb-000031
)。
方面18A12：根据方面18A3-方面18A7中任一项的化合物，其中R 4是包含一个氮杂原子和任选存在的1个选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为环成员的单环4、5、6或7元(优选5或6元，更优选6元)杂环基，优选包含一个氮杂原子和任选存在的1个选自氮或氧中的另外的杂原子作为环成员的单环4、5、6或7元(优选5或6元，更优选6元)饱和杂环基(优选吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或氧杂氮杂环庚烷基，更优选哌啶基)，优选地所述杂环基被至少一个取代基R 4d取代，更优选地所述杂环基在氮环原子上被至少一个取代基R 4d取代。
方面18A13：根据方面18A12的化合物，其中R 4选自：
Figure PCTCN2022075161-appb-000032
(例如
Figure PCTCN2022075161-appb-000033
)、
Figure PCTCN2022075161-appb-000034
优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000035
方面18A14：根据方面18A12或方面18A13的化合物，其中R 4d选自-C 1-4烷基、C 3-6环烷基、包含一个氧杂原子作为环成员的单环4、5或6元饱和杂环基，所述-C 1-4烷基任选地被至少一个羟基取代，
优选地，R 4d是甲基或乙基，其各自任选地被一个OH取代；环丙基；或氧杂环丁烷基；
更优选地，R 4d是甲基、乙基或氧杂环丁烷基。
方面18A15：根据方面18A12的化合物，其中R 4是：
Figure PCTCN2022075161-appb-000036
(例如
Figure PCTCN2022075161-appb-000037
)、
Figure PCTCN2022075161-appb-000038
Figure PCTCN2022075161-appb-000039
优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000040
方面18A16：根据方面18A3-方面18A7中任一项的化合物，其中R 4是包含一个氮杂原子和0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员的双环7至12元杂环基，所述杂环基任选地在氮环原子上被至少一个取代基R 4e取代。
方面18A17：根据方面18A16的化合物，其中R 4e是-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基)。
方面18A18：根据方面18A16或方面18A17的化合物，其中所述杂环基是双环桥7至12元杂环基。
方面18A19：根据方面18A18的化合物，其中所述杂环基是氮杂双环[3.2.1]辛烷，其包含0或1个另外的氮或氧原子作为环成员。
方面18A20：根据方面18A16或方面18A17的化合物，其中R 4是
Figure PCTCN2022075161-appb-000041
更优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000042
方面18A21：根据方面18A16或方面18A17的化合物，其中所述杂环基是双环螺7至12元杂环基。
方面18A22：根据方面18A21的化合物，其中所述杂环基是氮杂螺[3.3]庚烷、氮杂螺[3.5]壬烷、氮杂螺[3.4]辛烷、氮杂螺[5.5]十一烷、或氮杂螺[4.5]癸烷，它们各自包含0或1个另外的氮或氧原子作为环成员。
方面18A23：根据方面18A16或方面18A17的化合物，其中R 4是
Figure PCTCN2022075161-appb-000043
方面18A24：根据方面18A3-方面18A7中任一项的化合物，其中R 4是任选地被卤素、氧代基、-C 1-8烷基、-OR 4f、或-NR 4fR 4g取代的环烷基，其中R 4f和R 4g各自独立地是氢或-C 1-8烷基。
方面18A25：根据方面18A16或方面18A17的化合物，其中R 4是任选地被-C 1-4烷基(优选甲基)、OH、或-NR 4fR 4g取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中R 4f和R 4g各自独立地是氢或-C 1-6烷基(优选-C 1-4烷基，更优选甲基或乙基)。
方面18A26：根据方面18A16或方面18A17的化合物，其中R 4是
Figure PCTCN2022075161-appb-000044
方面18A27：根据方面17A-方面18A1A中任一项的化合物，其中：
R 1是H；
R 3是H；
X是C；
L 1是单键；
R 4是H、-C 1-6烷基、或杂环基，所述-C 1-6烷基或杂环基各自任选地被至少一个取代基R 4d取代；并且
R 4d是卤素、-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、-OR 4f、或-NR 4fR 4g，所述-C 1-8烷基、环烷基或杂环基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 4i的取代基取代，其中R 4f、R 4g以及R 4i各自独立地是氢或-C 1-8烷基。
方面18A28：根据方面18A27的化合物，其中R 4d是F、Cl、-C 1-4烷基、OH、C 3-6环烷基、包含一个氧杂原子作为环成员的单环4、5或6元饱和杂环基、或-NR 4fR 4g，所述-C 1-4烷基任选地被至少一个OH取代，其中R 4f以及R 4g各自独立地是-C 1-4烷基。
方面18A29：根据方面18A27或方面18A28的化合物，其中R 4d是F；OH；甲基或乙基，其各自任选地被一个OH取代；环丙基；或氧杂环丁烷基，优选甲基、乙基或氧杂环丁烷基。
方面18A30：根据方面18A27-方面18A29中任一项的化合物，其中R 4是-C 1-6烷基(优选甲基、乙基、异丙基、异戊基，更优选甲基或乙基)，其任选地被1或2个F、或1个-NR 4fR 4g取代，其中R 4f和R 4g各自独立地是氢、甲基或乙基，优选甲基；优选地，R 4是未取代的-C 1-6烷基。
方面18A31：根据方面18A30的化合物，其中R 4是甲基、乙基、CHF 2、
Figure PCTCN2022075161-appb-000045
优选甲基或乙基，更优选甲基。
方面18A32：根据方面18A27或方面18A28的化合物，其中R 4是包含一个氧杂原子作为环成员的单环4、5、6或7元(优选4、5或6元，更优选4或5元)杂环基，优选单环4、5、6或7元(优选4、5或6元，更优选4或5元)饱和杂环基，优选所述杂环基是未取代的。
方面18A33：根据方面18A32的化合物，其中R 4是
Figure PCTCN2022075161-appb-000046
(例如
Figure PCTCN2022075161-appb-000047
)、或
Figure PCTCN2022075161-appb-000048
更优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000049
(优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000050
)，更优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000051
(优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000052
)。
方面18A34：根据方面18A27或方面18A28的化合物，其中R 4是包含一个氮杂原子作为环成员的单环4、5、6或7元(优选5或6元，更优选6元)饱和杂环基(优选吡咯烷基、哌啶基或哌嗪 基，更优选哌啶基)，优选地所述杂环基被至少一个取代基R 4d取代，更优选地所述杂环基在氮环原子上被至少一个取代基R 4d取代。
方面18A35：根据方面18A34的化合物，其中R 4选自：
Figure PCTCN2022075161-appb-000053
(例如
Figure PCTCN2022075161-appb-000054
)、
Figure PCTCN2022075161-appb-000055
优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000056
Figure PCTCN2022075161-appb-000057
更优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000058
方面18A36：根据方面18A34或方面18A35的化合物，其中R 4d选自-C 1-4烷基、C 3-6环烷基、包含一个氧杂原子作为环成员的单环4、5或6元饱和杂环基，所述-C 1-4烷基任选地被至少一个羟基取代，
优选地，R 4d是甲基或乙基，其各自任选地被一个OH取代；环丙基；或氧杂环丁烷基；
更优选地，R 4d是甲基、乙基或氧杂环丁烷基，甚至更优选甲基或乙基。
方面18A37：根据方面18A34的化合物，其中R 4是：
Figure PCTCN2022075161-appb-000059
(例如
Figure PCTCN2022075161-appb-000060
Figure PCTCN2022075161-appb-000061
优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000062
更优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000063
方面18A38：根据方面18A27-方面18A29中任一项的化合物，其中R 4是包含一个氮杂原子的双环桥7至12元杂环基或双环螺7至12元杂环基，所述杂环基任选地在氮环原子上被至少一个取代基R 4e取代；并且
其中R 4e是-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基)。
方面18A39：根据方面18A38的化合物，其中所述桥杂环基是氮杂双环[3.2.1]辛烷，其任选地在氮环原子上被一个-C 1-6烷基取代，优选是
Figure PCTCN2022075161-appb-000064
更优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000065
方面18A40：根据方面18A38的化合物，其中所述螺杂环基是氮杂螺[3.3]庚烷、氮杂螺[3.5]壬烷、氮杂螺[3.4]辛烷、氮杂螺[5.5]十一烷、或氮杂螺[4.5]癸烷，它们各自任选地在氮环原子上被一个-C 1-6烷基取代,优选是
Figure PCTCN2022075161-appb-000066
方面18A40A：根据方面17A-方面18A40中任一项的化合物，其中：
R 1是H；
R 3是H；
X是C；
L 1是单键；
R 4选自：H；未取代的-C 1-6烷基；未取代的包含一个氧杂原子作为环成员的4、5或6元(优选4或5元)饱和单环杂环基；包含一个氮杂原子作为环成员的5或6元(优选6元)饱和单环杂环基(优选吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，更优选哌啶基)，所述杂环基在氮环原子上被至少一个取代基R 4d取代；以及包含一个氮杂原子的双环桥7至12元杂环基，所述杂环基任选地在氮环原子上被至少一个取代基R 4e取代；
R 4d是未取代的-C 1-8烷基或未取代的包含一个氧杂原子作为环成员的4、5或6元饱和单环杂环基；并且
R 4e是-C 1-8烷基。
方面18A40B：根据方面18A40A的化合物，其中R 4d是-C 1-4烷基，优选甲基、乙基或氧杂环丁烷基；和/或
R 4e是-C 1-6烷基，优选甲基或乙基。
方面18A40C：根据方面18A40A或18A40B的化合物，其中：
R 4选自：甲基、乙基；
Figure PCTCN2022075161-appb-000067
(例如
Figure PCTCN2022075161-appb-000068
)，优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000069
(例如
Figure PCTCN2022075161-appb-000070
)；
Figure PCTCN2022075161-appb-000071
Figure PCTCN2022075161-appb-000072
优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000073
以及
氮杂双环[3.2.1]辛烷，其任选地在氮环原子上被一个-C 1-6烷基取代，优选是
Figure PCTCN2022075161-appb-000074
Figure PCTCN2022075161-appb-000075
更优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000076
方面18A41：根据方面17A-方面18A1A的化合物，其中：
R 1是H；
R 3是H；
X是C；
L 1是单键；
n为0；
Figure PCTCN2022075161-appb-000077
是
Figure PCTCN2022075161-appb-000078
R 4是H、-C 1-6烷基、或杂环基，所述杂环基任选地被至少一个取代基R 4d取代；并且
R 4d是-C 1-8烷基、或杂环基。
方面18A42：根据方面18A41的化合物，其中R 4是氢、甲基或乙基，优选甲基或乙基。
方面18A43：根据方面18A41的化合物，其中R 4是包含一个氧杂原子作为环成员的单环4、5或6元杂环基，优选单环4或5元杂环基。
方面18A44：根据方面18A43的化合物，其中R 4是
Figure PCTCN2022075161-appb-000079
优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000080
(优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000081
更优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000082
)。
方面18A45：根据方面18A41的化合物，其中R 4是包含一个氮杂原子作为环成员的单环5至7元杂环基，优选单环6元杂环基(优选哌啶基)，所述杂环基任选地在氮环原子上被至少一个取代基R 4d取代；
优选地，R 4为
Figure PCTCN2022075161-appb-000083
方面18A46：根据方面18A45的化合物，其中R 4d是-C 1-4烷基、或包含一个氧杂原子作为环成员的单环4、5或6元饱和杂环基；
优选地，R 4d是甲基、乙基、或氧杂环丁烷基，优选甲基或乙基。
方面18A47：根据方面18A45或方面18A46的化合物，其中R 4是：
Figure PCTCN2022075161-appb-000084
优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000085
方面18A48：根据方面18A41的化合物，其中R 4是包含一个氮杂原子的双环桥7至12元杂环基，所述杂环基任选地在氮环原子上被至少一个取代基R 4e取代；并且
其中R 4e是-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基)。
方面18A49：根据方面18A48的化合物，其中R 4是氮杂双环[3.2.1]辛烷，其任选地在氮环原子上被一个-C 1-6烷基取代，优选是
Figure PCTCN2022075161-appb-000086
方面18A50：根据方面18A40A-方面18A41中任一项的化合物，其中：
R 4选自：甲基、乙基；
Figure PCTCN2022075161-appb-000087
优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000088
优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000089
更优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000090
方面19：根据方面1-方面11A12中任一项的化合物，其中Cy1是被一个R 4取代并且任选被n个R 5取代的3-12元的环烷基，并且n是0、1或2。
方面20：根据方面19的化合物，其中所述的环烷基是C 3-6的环烷基，优选C 4环烷基。
方面21：根据方面1-方面11A12中任一项的化合物，其中Cy1是被一个R 4取代并且任选被n个R 5取代的苯基，优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000091
并且n是0、1或2。
方面22：根据方面12-方面21中任一项的化合物，其中在Cy1是6元的情况下，Cy1被一个R 4取代并且n是0，优选Cy1在3位或4位上被1个R 4取代，更优选Cy1在4位上被1个R 4取代。
方面23：根据方面12-方面21中任一项的化合物，其中在Cy1是6元的情况下Cy1被一个R 4取代并且被R 5取代，并且n是1或2；并且所述每个R 5独立的选自卤素、氰基、氧代基、氨基、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-OR 4a、或杂环基，所述的-C 1-8烷基、或杂环基任选地被至少一个取代基R 4d取代，所述的R 5进一步优选氧代、甲基、乙基、异丙基、氧代、氰基、氨基、氟、氯、溴、
Figure PCTCN2022075161-appb-000092
方面23A：根据方面22或方面23的化合物，其中Cy1是苯基、吡啶基或吡啶酮基，特别是
Figure PCTCN2022075161-appb-000093
方面24：根据方面22、方面23或方面23A的化合物，其中R 4是氢、氧代基、氟、氨基、氰基。
方面25：根据方面12-方面23A中任一项的化合物，其中R 4是-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 4d取代。
方面26：根据方面25的化合物，其中R 4d是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 4f、-SO 2R 4f、-SO 2NR 4fR 4g、-COR 4f、-CO 2R 4f、-CONR 4fR 4g、-C(＝NR 4f)NR 4gR 4h、-NR 4fR 4g、-NR 4fCOR 4g、-NR 4fCONR 4gR 4h、-NR 4fCO 2R 4f、-NR 4fSONR 4fR 4g、-NR 4fSO 2NR 4gR 4h、或-NR 4fSO 2R 4g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 4i、或-NR 4iR 4j的取代基取代，其中R 4f、R 4g、R 4h、R 4i以及R 4j各自独立地是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面27：根据方面25或方面26的化合物，其中R 4是任选地被环烷基、芳基、杂环基、-OR 4f、-CONR 4fR 4g、-NR 4fR 4g、或-NR 4fSO 2R 4g取代的-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基，其中所述环烷基、芳基或杂环基任选地被卤素、-C 1-8烷基、或-OR 4i取代，其中R 4f、R 4g、和R 4i各自独立地是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面28：根据方面27的化合物，其中所述杂环基是任选地被-C 1-8烷基或-C 1-8烷氧基取代的包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子的4至7元环，优选包含一个氮或氧原子作为环成员的4、5、6、或7元饱和环。
方面28A：根据方面28的化合物，其中所述杂环基是吡咯烷基，其中N环原子被-C 1-8烷基(例如-C 1-4烷基，特别是甲基或乙基)取代。
方面29：根据方面27-方面28A中任一项的化合物，其中R 4是甲基、乙基、
Figure PCTCN2022075161-appb-000094
方面29A：根据方面29的化合物，其中R 4是甲基或
Figure PCTCN2022075161-appb-000095
方面30：根据方面25或方面26的化合物，其中R 4是任选地被卤素、-C 1-8烷基、-OR 4f、或-NR 4fR 4g取代的芳基，其中R 4f和R 4g各自独立地是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面31：根据方面30的化合物，其中所述芳基是苯基。
方面32：根据方面30的化合物，其中R 4选自
Figure PCTCN2022075161-appb-000096
Figure PCTCN2022075161-appb-000097
方面33：根据方面25或方面26的化合物，其中R 4是任选地被卤素、氧代基、-C 1-8烷基、-OR 4f、或-NR 4fR 4g取代的杂芳基，其中R 4f和R 4g各自独立地是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面34：根据方面33的化合物，其中所述杂芳基是包含一或二或三个独立地选自氧、氮或硫中的杂原子的5、6或7元杂芳基。
方面35：根据方面34的化合物，所述杂芳基是吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噁唑基、或三唑基。
方面36：根据方面33的化合物，其中R 4选自
Figure PCTCN2022075161-appb-000098
特别地，R 4为
Figure PCTCN2022075161-appb-000099
方面37：根据方面25或方面26的化合物，其中R 4是任选地被卤素、氧代基、-C 1-8烷基、-OR 4f、或-NR 4fR 4g取代的杂环基，其中R 4f和R 4g各自独立地是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面38：根据方面37的化合物，其中所述杂环基是包含一个或两个独立地选自氮、氧或硫中的杂原子的4至7元环，优选包含一个氮或氧原子作为环成员的4、5、6、或7元饱和环。
方面39：根据方面38的化合物，其中所述杂环基是哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷或氮杂环庚烷基。
方面40：根据方面37-方面39中任一项的化合物，其中R 4选自
Figure PCTCN2022075161-appb-000100
特别地，R 4为
Figure PCTCN2022075161-appb-000101
方面41：根据方面25或方面26的化合物，其中R 4是任选地被卤素、氧代基、-C 1-8烷基、-OR 4f、或-NR 4fR 4g取代的环烷基，其中R 4f和R 4g各自独立地是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面42：根据方面41的化合物，其中R 4是任选地被-C 1-8烷基(优选甲基)、-OR 4f、或-NR 4fR 4g取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，其中R 4f和R 4g各自独立地是氢或-C 1-8烷 基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面43：根据方面41或方面42的化合物，其中R 4是
Figure PCTCN2022075161-appb-000102
方面44：根据方面12-方面23A中任一项的化合物，其中R 4是-CONR 4aR 4b，
其中R 4a和R 4b各自独立地是氢、羟基、-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1- 8烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 4e取代；
R 4e是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 4f、-SO 2R 4f、-SO 2NR 4fR 4g、-COR 4f、-CO 2R 4f、-CONR 4fR 4g、-C(＝NR 4f)NR 4gR 4h、-NR 4fR 4g、-NR 4fCOR 4g、-NR 4fCONR 4gR 4h、-NR 4fCO 2R 4f、-NR 4fSONR 4fR 4g、-NR 4fSO 2NR 4gR 4h、或-NR 4fSO 2R 4g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 4i、-NR 4iR 4j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R 4f、R 4g、R 4h、R 4i、和R 4j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基。
方面45：根据方面44的化合物，其中
R 4是-CONR 4aR 4b，其中
R 4a是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基；并且
R 4b是任选地被至少一个取代基R 4e取代的-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基或丙基；
R 4e是氢、卤素、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 4f、-SO 2R 4f、-SO 2NR 4fR 4g、-COR 4f、-CO 2R 4f、-CONR 4fR 4g、-C(＝NR 4f)NR 4gR 4h、-NR 4fR 4g、-NR 4fCOR 4g、-NR 4fCONR 4gR 4h、-NR 4fCO 2R 4f、-NR 4fSONR 4fR 4g、-NR 4fSO 2NR 4gR 4h、或-NR 4fSO 2R 4g，所述环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 4i、或-NR 4iR 4j的取代基取代；并且
R 4f、R 4g、R 4h、R 4i和R 4j各自独立地是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面46：根据方面45的化合物，其中R 4e是被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 4i、或-NR 4iR 4j的取代基取代的3-6元环烷基，优选C 4环烷基；其中R 4i和R 4j各自独立地是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面47：根据方面45的化合物，其中R 4e是任选地被-C 1-8烷基、羟基、或-C 1-8烷氧基，优选甲基取代的包含一个或两个独立地选自氮、氧或硫中的杂原子的4至7元环，优选包含一个氮或氧原子作为环成员的4、5、6、或7元饱和环，或包含一个或两个选自氮和氧中的杂原子作为环成员的4、5、6、或7元杂芳基环。
方面48：根据方面47的化合物，其中R 4e是氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉代、哌嗪基、或吡唑基，它们各自任选地被甲基、乙基、羟基、甲氧基、氨基、或卤素取代。
方面49：根据方面45的化合物，其中R 4e是任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 4i、或-NR 4iR 4j的取代基取代的苯基；其中R 4i和R 4j各自独立地是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面50：根据方面45的化合物，其中R 4e是-OR 4f，其中R 4f是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面51：根据方面45的化合物，其中R 4e是-NR 4fR 4g，其中R 4f和R 4g各自独立地是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面52：根据方面44-方面51中任一项的化合物，其中
R 4是
Figure PCTCN2022075161-appb-000103
特别地，R 4是
Figure PCTCN2022075161-appb-000104
方面53：根据方面44的化合物，其中
R 4是-CONR 4aR 4b，其中
R 4a是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基；并且
R 4b是羟基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 4e取代；
R 4e是氢、卤素、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 4f、-SO 2R 4f、-SO 2NR 4fR 4g、-COR 4f、-CO 2R 4f、-CONR 4fR 4g、-C(＝NR 4f)NR 4gR 4h、-NR 4fR 4g、-NR 4fCOR 4g、-NR 4fCONR 4gR 4h、-NR 4fCO 2R 4f、-NR 4fSONR 4fR 4g、-NR 4fSO 2NR 4gR 4h、或-NR 4fSO 2R 4g，所述环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 4i、或-NR 4iR 4j的取代基取代；并且
R 4f、R 4g、R 4h、R 4i和R 4j各自独立地是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面54：根据方面53的化合物，其中R 4b是任选地被至少一个取代基R 4e取代的单环C 3-8环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基)，所述R 4e是卤素、-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基)、-OR 4i、或-NR 4iR 4j，其中R 4i和R 4j各自独立地是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面55：根据方面53的化合物，其中R 4b是任选地被至少一个取代基R 4e取代的杂环基，所述R 4e是卤素、-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基)、-OR 4i、或-NR 4iR 4j，其中R 4i和R 4j各自独立地是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面56：根据方面55的化合物，其中R 4b是包含一个或两个独立地选自氮、氧或硫中的杂原子的4至7元环，优选包含一个氮或氧原子作为环成员的4、5、6、或7元饱和环。
方面57：根据方面56的化合物，其中R 4b是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、或吗啉代。
方面58：根据方面53的化合物，其中R 4选自
Figure PCTCN2022075161-appb-000105
Figure PCTCN2022075161-appb-000106
方面59：根据方面12-方面23A中任一项的化合物，其中R 4是-CONR 4aR 4b，R 4a和R 4b与它们所附接的氮原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R 4e取代；
R 4e是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 4f、-SO 2R 4f、-SO 2NR 4fR 4g、-COR 4f、-CO 2R 4f、-CONR 4fR 4g、-C(＝NR 4f)NR 4gR 4h、-NR 4fR 4g、-NR 4fCOR 4g、-NR 4fCONR 4gR 4h、-NR 4fCO 2R 4f、-NR 4fSONR 4fR 4g、-NR 4fSO 2NR 4gR 4h、或-NR 4fSO 2R 4g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 4i、-NR 4iR 4j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；并且
R 4f、R 4g、R 4h、R 4i、和R 4j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、或C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-。
方面60：根据方面59的化合物，其中由R 4a和R 4b与它们所附接的氮原子一起形成的所述环是包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员的单环3至8元环，所述环任选地被至少一个取代基R 4e取代。
方面61：根据方面60的化合物，其中由R 4a和R 4b与它们所附接的氮原子一起形成的所述环是包含0个另外的杂原子的4、5、6或7元环(例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢吡咯、吡啶、吡啶酮、哌啶基、和氮杂环庚烷基)，所述环任选地被至少一个取代基R 4e取代。
方面62：根据方面60的化合物，其中由R 4a和R 4b与它们所附接的氮原子一起形成的所述环是包含1个另外的氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为环成员的4、5、6或7元环(例如，吗啉代或哌嗪基)，所述环任选地被至少一个取代基R 4e取代。
方面62A：根据方面60或方面62的化合物，其中由R 4a和R 4b与它们所附接的氮原子一起形成的所述环是包含1个另外的氮或氧杂原子作为环成员的4、5、6或7元环(例如，吗啉代或哌嗪基)，所述环任选地被至少一个取代基R 4e取代。
方面63：根据方面60-方面62中任一项的化合物，其中R 4e是-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基)、氧代基、-OR 4f、-NR 4fR 4g、-SO 2R 4f，所述-C 1-8烷基任选地被至少一个选自卤素、-NR 4iR 4j、或环烷基的取代基取代，其中R 4f、R 4g、R 4i和R 4j各自独立地是氢、-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基)、或C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-(优选甲氧基-C 1-6烷基-，更优选甲氧基-乙基-)。
方面64：根据方面63的化合物，其中R 4e是甲氧基、甲氧基-乙氧基-、-NH 2、-N(CH 3) 2、NH(CH 3)、羟基、甲基、乙基、N(CH 3) 2-(CH 2) 2-、或环丙基-CH 2-。
方面65：根据方面60-方面64中任一项的化合物，其中
R 4选自
Figure PCTCN2022075161-appb-000107
特别地，R 4为
Figure PCTCN2022075161-appb-000108
方面66：根据方面59的化合物，其中所述环是包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员的双环7至12元环，所述环任选地被至少一个取代基 R 4e取代。
方面67：根据方面59的化合物，其中R 4e是-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基)或环烷基(优选C 3-8环烷基，更优选环丙基)。
方面68：根据方面66或方面67的化合物，其中所述环是双环桥7至12元环。
方面69：根据方面68的化合物，其中所述环是氮杂双环[3.2.1]辛烷，它们各自包含0或1个另外的氮或氧原子作为环成员。
方面70：根据方面66或方面67的化合物，其中所述环是双环螺7至12元环。
方面71：根据方面70的化合物，其中所述环是氮杂螺[3.3]庚烷、氮杂螺[3.5]壬烷、氮杂螺[3.4]辛烷、氮杂螺[5.5]十一烷、或氮杂螺[4.5]癸烷，它们各自包含0或1个另外的氮或氧原子作为环成员。
方面72：根据方面66或方面67的化合物，其中R 4选自
Figure PCTCN2022075161-appb-000109
特别地，R 4为
Figure PCTCN2022075161-appb-000110
方面73：根据方面12-方面23A任一项的化合物，其中R 4是-SO 2R 4a、-SO 2NR 4aR 4b、-NR 4aSO 2R 4b、-NR 4aCOR 4b、-CO 2R 4a、-COR 4a、-NR 4aR 4b、或-NR 4aCONR 4bR 4c，其中
R 4a、R 4b、和R 4c各自独立地是氢、-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基)、环烷基(优选单环-C 3-8环烷基，更优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、杂环基、芳基(优选苯基)、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 4e取代；
R 4e是氢、卤素、-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基)、环烷基(优选单环-C 3-8环烷基，更优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、杂环基、芳基、杂芳基、-OR 4f、或-NR 4fR 4g；
R 4f和R 4g各自独立地是氢或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基)。
方面73A：根据方面12-方面73中任一项的化合物，其中R 4是-NR 4aR 4b，其中R 4a和R 4b各自独立地是氢或-C 1-4烷基(优选甲基或乙基)；
特别地，R 4是-NH(CH 3)、-NH(CH 2CH 3)、-N(CH 3) 2、-N(CH 2CH 3) 2，优选-NH(CH 3)。
方面74：根据方面73或方面73A的化合物，其中R 4是-SO 2R 4a，其中R 4a是-C 1-8烷基(优选-C 1- 6烷基，更优选甲基或乙基)或环烷基(优选单环-C 3-8环烷基，更优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，所述-C 1-8烷基和环烷基各自任选地被至少一个如式(I)或式(I-A)中所定义的取代基R 4e取代。
方面75：根据方面74化合物，其中R 4是
Figure PCTCN2022075161-appb-000111
方面76：根据方面73或方面73A的化合物，其中R 4是-SO 2NR 4aR 4b，其中R 4a和R 4b各自独立地是氢或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基)。
方面77：根据方面76的化合物，其中R 4是
Figure PCTCN2022075161-appb-000112
方面78：根据方面73或方面73A的化合物，其中R 4是-NR 4aSO 2R 4b，
其中
R 4a和R 4b各自独立地是氢、-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基)、环烷基(优选单环-C 3- 8环烷基，更优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、或芳基(优选苯基)，所述-C 1-8烷基、环烷基、或芳基各自任选地被至少一个取代基R 4e取代；
R 4e是-OR 4f，并且R 4f是氢或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面79：根据方面78的化合物，其中R 4是
Figure PCTCN2022075161-appb-000113
方面80：根据方面73或方面73A的化合物，其中
R 4是-NR 4aCOR 4b，其中
R 4a是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基；并且
R 4b是任选地被至少一个取代基R 4e取代的-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基或丙基；
R 4e是氢、卤素、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 4f、-SO 2R 4f、-SO 2NR 4fR 4g、-COR 4f、-CO 2R 4f、-CONR 4fR 4g、-C(＝NR 4f)NR 4gR 4h、-NR 4fR 4g、-NR 4fCOR 4g、-NR 4fCONR 4gR 4h、-NR 4fCO 2R 4f、-NR 4fSONR 4fR 4g、-NR 4fSO 2NR 4gR 4h、或-NR 4fSO 2R 4g，所述环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 4i、或-NR 4iR 4j的取代基取代；并且
R 4f、R 4g、R 4h、R 4i和R 4j各自独立地是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面81：根据方面80的化合物，其中R 4e是被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 4i、或-NR 4iR 4j的取代基取代的3-8元环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基；其中R 4i和R 4j各自独立地是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面82：根据方面80的化合物，其中R 4e是任选地被-C 1-8烷基、羟基、或-C 1-8烷氧基，优选甲基取代的包含一个或两个独立地选自氮、氧或硫中的杂原子的4至7元环，优选包含一个氮或氧原子作为环成员的4、5、6、或7元饱和环，或包含一个或两个选自氮和氧中的杂原子作为环成员的4、5、6、或7元杂芳基环。
方面83：根据方面82的化合物，其中R 4e是氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉代、哌嗪基、或吡唑基，它们各自任选地被甲基、乙基、羟基、甲氧基、氨基、或卤素取代。
方面84：根据方面80的化合物，其中R 4e是任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 4i、或-NR 4iR 4j的取代基取代的苯基；其中R 4i和R 4j各自独立地是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面85：根据方面80的化合物，其中R 4e是-OR 4f，其中R 4f是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面86：根据方面80的化合物，其中R 4e是-NR 4fR 4g，其中R 4f和R 4g各自独立地是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面87：根据方面80的化合物，其中R 4是
Figure PCTCN2022075161-appb-000114
特别地，R 4是
Figure PCTCN2022075161-appb-000115
方面88：根据方面73或方面73A的化合物，其中
R 4是-NR 4aCOR 4b，其中
R 4a是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基；并且
R 4b是羟基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 4e取代；
R 4e是氢、卤素、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 4f、-SO 2R 4f、-SO 2NR 4fR 4g、-COR 4f、-CO 2R 4f、-CONR 4fR 4g、-C(＝NR 4f)NR 4gR 4h、-NR 4fR 4g、-NR 4fCOR 4g、-NR 4fCONR 4gR 4h、-NR 4fCO 2R 4f、-NR 4fSONR 4fR 4g、-NR 4fSO 2NR 4gR 4h、或-NR 4fSO 2R 4g，所述环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 4i、或-NR 4iR 4j的取代基取代；并且
R 4f、R 4g、R 4h、R 4i和R 4j各自独立地是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面89：根据方面88的化合物，其中R 4b是任选地被至少一个取代基R 4e取代的单环C 3-8环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基)，所述R 4e是卤素、-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基)、-OR 4i、或-NR 4iR 4j，其中R 4i和R 4j各自独立地是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面90：根据方面88的化合物，其中R 4b是任选地被至少一个取代基R 4e取代的杂环基，所述R 4e是卤素、-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基)、-OR 4i、或-NR 4iR 4j，其中R 4i和R 4j各自独立地是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面91：根据方面90化合物，其中R 4b是包含一个或两个独立地选自氮、氧或硫中的杂原子的4至7元环，优选包含一个氮或氧原子作为环成员的4、5、6、或7元饱和环，所述环任选地被至少一个取代基R 4e取代。
方面92：根据方面91的化合物，其中R 4b是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、或吗啉代。
方面93：根据方面90的化合物，其中R 4b是包含一个或两个选自氮、氧或硫中的杂原子的7至12元双环，所述环任选地被至少一个取代基R 4e取代。
方面94：根据方面93的化合物，其中所述环是双环螺7至12元环，优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000116
方面95：根据方面88的化合物，其中R 4选自
Figure PCTCN2022075161-appb-000117
方面96：根据方面73或方面73A的化合物，其中R 4是-NR 4aCONR 4bR 4c，其中R 4a、R 4b、和R 4c各自独立地是氢或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基)，所述-C 1-8烷基任选地被R 4e取代；其中R 4e是-NR 4fR 4g；R 4f和R 4g各自独立地是氢或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基)。
方面97：根据方面96的化合物，其中R 4是
Figure PCTCN2022075161-appb-000118
方面98：根据方面73或方面73A的化合物，其中R 4是-COR 4a，其中R 4a是-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基)或杂环基(优选包含一个氮或氧原子作为环成员的单环4、5、或6元环)，所述杂环基任选地被一个R 4e取代，R 4e是-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基)。
方面99：根据方面98的化合物，其中R 4是
Figure PCTCN2022075161-appb-000119
方面100：根据方面12-方面23A中任一项的化合物，其中R 4是-OR 4a，R 4a是-C 1-8烷基(优选-C 1- 6烷基，更优选甲基或乙基或丙基)或杂环基(优选选自四氢呋喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基)，所述-C 1-8烷基或杂环基任选地被至少一个取代基R 4e取代；R 4e是氢、卤素、环烷基、芳基、-CONR 4fR 4g、-CO 2R 4f、-C(＝NR 4f)NR 4gR 4h、或-NR 4fR 4g；R 4f、R 4g和R 4h各自独立地是氢、或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基)。
方面101：根据方面100的化合物，其中R 4是甲氧基、乙氧基、
Figure PCTCN2022075161-appb-000120
方面102：根据方面1-方面11A12中任一项的化合物，其中Cy1是在4位上被一个R 4取代的苯基并且n是0，其中R 4是如方面44-方面72中任一项中所定义的-CONR 4aR 4b。
方面103：根据方面1-方面11A12中任一项的化合物，其中Cy1是在4位上被一个R 4取代的苯基并且n是0，其中R 4是如方面80-方面95中任一项中所定义的-NR 4aCOR 4b。
方面103A1：根据方面22、方面23或方面23A的化合物，其中：
R 1是H；
R 3是H；
X是C；
L 1是单键；
Cy1是
Figure PCTCN2022075161-appb-000121
R 4选自：
(1)卤素(例如F、Cl，优选F)、氨基、氰基；
(2)-CONR 4aR 4b，其中：
(i)R 4a和R 4b各自独立地是氢、或-C 1-4烷基(优选甲基或乙基)；或者，
(ii)R 4a和R 4b与它们所附接的氮原子一起形成包含0个另外的杂原子的4、5、6或7元环(例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢吡咯、吡啶、吡啶酮、哌啶基和氮杂环庚烷基，优选哌啶基)，所述环任选地被1或2个取代基R 4e取代，其中每个R 4e独立地是-C 1-4烷基(优选甲基或乙基)或-OH；或者，
(iii)R 4a和R 4b与它们所附接的氮原子一起形成包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员的双环螺7至12元环，所述环任选地被至少一个取代基R 4e取代，其中每个R 4e独立地是-C 1-4烷基(优选甲基或乙基)；
(3)-NR 4aR 4b，其中R 4a和R 4b各自独立地是氢或-C 1-4烷基(优选甲基或乙基)；
(4)-OR 4a，其中R 4a是-C 1-4烷基(优选甲基或乙基)；
每个R 5独立的选自卤素(例如F、Cl，优选F)、氰基和-OR 4a，并且其中R 4a是H或-C 1-4烷基(优选甲基或乙基)；并且
当Cy1是
Figure PCTCN2022075161-appb-000122
时，n是0；以及当Cy1是
Figure PCTCN2022075161-appb-000123
时，n是0或1。
方面103A2：根据方面103A1的化合物，其中R 4选自：
(2)-CONR 4aR 4b，其中：
(i)R 4a和R 4b各自独立地是氢、甲基或乙基，优选甲基；或者，
(ii)R 4a和R 4b与它们所附接的氮原子一起形成哌啶基，其被1或2个取代基R 4e取代，其中每个R 4e独立地是甲基、乙基或-OH；或者，
(iii)R 4a和R 4b与它们所附接的氮原子一起形成氮杂螺[3.3]庚烷、氮杂螺[3.5]壬烷、氮杂螺[3.4]辛烷、氮杂螺[5.5]十一烷、或氮杂螺[4.5]癸烷，它们各自包含0或1个另外的氮或氧原子作为环成员，所述环任选地被至少一个取代基R 4e取代，其中R 4e是甲基或乙基；以及
(3)-NR 4aR 4b，其中R 4a和R 4b各自独立地是氢、甲基或乙基；
(4)-OR 4a，其中R 4a是甲基或乙基。
方面103A3：根据方面103A2的化合物，其中R 4选自：
(2)-CONR 4aR 4b，其中：
(i)R 4a和R 4b各自独立地是甲基或乙基，优选甲基；或者，
(iii)R 4a和R 4b与它们所附接的氮原子一起形成氮杂螺[3.3]庚烷、氮杂螺[3.5]壬烷、氮杂螺[3.4]辛烷、氮杂螺[5.5]十一烷、或氮杂螺[4.5]癸烷，它们各自包含1个另外的氧原子作为环成员，所述环任选地被至少一个取代基R 4e取代，其中R 4e是甲基或乙基；以及
(3)-NR 4aR 4b，其中R 4a和R 4b各自独立地是氢、甲基或乙基。
方面103A4：根据方面103A3的化合物，其中R 4是-CONR 4aR 4b，并且R 4a和R 4b与它们所附接的氮原子一起形成未取代的氮杂螺[3.3]庚烷、氮杂螺[3.5]壬烷、氮杂螺[3.4]辛烷、氮杂螺[5.5]十一烷、或氮杂螺[4.5]癸烷，它们各自包含1个另外的氧原子作为环成员。
方面103A5：根据方面103A1-方面103A4的化合物，其中对于-CONR 4aR 4b所述的螺环是
Figure PCTCN2022075161-appb-000124
方面103A6：根据方面103A1的化合物，其中R 4是F、-NH(CH 3)、-NH(CH 2CH 3)、-N(CH 3) 2、-N(CH 2CH 3) 2、甲氧基、乙氧基、
Figure PCTCN2022075161-appb-000125
优选-N(CH 3) 2、甲氧基、乙氧基、
Figure PCTCN2022075161-appb-000126
更优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000127
方面103A7：根据方面103A1-方面103A6中任一项的化合物，其中：
Cy1是
Figure PCTCN2022075161-appb-000128
方面103A8：根据方面103A7的化合物，其中：
R 4选自：
(1)卤素(例如F、Cl，优选F)、氨基、氰基；
(3)-NR 4aR 4b，其中R 4a和R 4b各自独立地是氢或-C 1-4烷基(优选甲基或乙基)；
(4)-OR 4a，其中R 4a是-C 1-4烷基(优选甲基或乙基)；
优选地，选自F、氨基、-NH(CH 3)、氰基、甲氧基和乙氧基，更优选是F、氨基、甲氧基或乙氧 基，更优选是氨基、甲氧基或乙氧基；
R 5选自卤素(例如F、Cl，优选F)、氰基和-OR 4a，并且其中R 4a是H或-C 1-4烷基(优选甲基或乙基)，优选地选自F、氨基、-NH(CH 3)、氰基、甲氧基和乙氧基，更优选是F、甲氧基、乙氧基或氰基，更优选甲氧基或乙氧基；并且
n是0或1。
方面103A9：根据方面103A1-方面103A6中任一项的化合物，其中：
Cy1是
Figure PCTCN2022075161-appb-000129
方面103A10：根据方面103A9的化合物，其中R 4是-CONR 4aR 4b，其中：
(i)R 4a和R 4b各自独立地是氢、或-C 1-4烷基；或者
(ii)R 4a和R 4b与它们所附接的氮原子一起形成包含0个另外的杂原子的4、5、6或7元饱和单环(例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和氮杂环庚烷基，优选哌啶基)，所述环任选地被1或2个取代基R 4e取代，其中每个R 4e独立地是-C 1-4烷基(优选甲基或乙基)或-OH；或者，
(iii)R 4a和R 4b与它们所附接的氮原子一起形成另外包含1氧杂原子的双环螺7至12元环，所述环任选地被至少一个取代基R 4e取代，其中每个R 4e独立地是-C 1-4烷基(优选甲基或乙基)；并且
n为0。
方面103A11：根据方面103A10的化合物，其中R 4是-CONR 4aR 4b，其中：
(i)R 4a和R 4b各自独立地是甲基或乙基，优选甲基；或者
(ii)R 4a和R 4b与它们所附接的氮原子一起形成哌啶基，其被1或2个取代基R 4e取代，其中每个R 4e独立地是甲基、乙基或-OH；或者
(iii)R 4a和R 4b与它们所附接的氮原子一起形成氮杂螺[3.3]庚烷、氮杂螺[3.5]壬烷、氮杂螺[3.4]辛烷、氮杂螺[5.5]十一烷、或氮杂螺[4.5]癸烷，它们各自包含1个另外的氧原子作为环成员，所述环任选地被至少一个取代基R 4e取代，其中R 4e是甲基或乙基；
优选地，R 4是
Figure PCTCN2022075161-appb-000130
更优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000131
方面104：根据方面1-方面103A11中任一项的化合物，其中Cy2是亚苯基，m是0、1、2或3，R 6是如式(I)或式(I-A)所定义的。
方面105：根据方面104的化合物，其中Cy2是亚苯基，m是2，一个R 6在相对于附接点L 2的3位上，另一个R 6在相对于附接点L 2的5位上，并且L 3在相对于附接点L 2的4位上；当m是3时，余下的1个R 6在相对于附接点L 2的1或6位上。
方面106：根据方面104的化合物，其中Cy2是亚苯基，m是1，R 6在相对于附接点L 2的3或5位上，并且L 3在相对于附接点L 2的3或4位(优选4位)上。
方面107：根据方面1-方面103A11中任一项的化合物，其中Cy2是包含一个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子的5或6元亚杂芳基，m是0、1或2，并且R 6是如式(I)或式(I-A)所定义的。
方面108：根据方面107的化合物，其中Cy2是嘧啶、吡啶、吡唑。
方面108A：根据方面107的化合物，其中Cy2是嘧啶、吡啶、吡啶酮、或吡唑，优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000132
其中*2是指与L 2附接的位置，并且** 2是指与L 3附接的位置。
方面109：根据方面1-方面103A11中任一项的化合物，其中Cy2是包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子的4、5、6、或7元亚杂环基。
方面110：根据方面109的化合物，其中Cy2是包含一个氮原子作为环成员的单环4、5、6、或7元饱和亚杂环基。
方面111：根据方面104-方面110中任一项的化合物，其中
R 6是卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、硝基、-OR 6a、-COR 6a、-CO 2R 6a、-CONR 6aR 6b、或-NR 6aR 6b，所述-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 6d取代；
R 6a和R 6b各自独立地是氢、-C 1-8烷基、环烷基、或杂环基，所述-C 1-8烷基、环烷基、或杂环基各自任选地被至少一个取代基R 6e取代；
R 6d和R 6e各自独立地是氢、羟基、氨基、氰基、卤素、-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR 6f、-CONR 6fR 6g、或-NR 6fR 6g，所述-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基-OH、-C 1-8烷基、-OR 6i、或-NR 6iR 6j的取代基取代；
R 6f、R 6g、R 6i、和R 6j各自独立地是氢、或-C 1-8烷基。
方面112：根据方面111的化合物，其中R 6选自卤素(优选氟、氯、溴，更优选氟、氯)、羟基、氨基、氰基，优选氨基。
方面113：根据方面111的化合物，其中R 6是任选地被至少一个取代基R 6d取代的-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、异丙基或正丙基、
Figure PCTCN2022075161-appb-000133
)，其中R 6d独立地是氢、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基、卤素、环烷基(优选C 3-6环烷基，更优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、杂环基(C 5-6饱和杂环基，更优选吡咯环、
Figure PCTCN2022075161-appb-000134
吗啉环)、芳基、杂芳基、-OR 6f、-CONR 6fR 6g、或-NR 6fR 6g，所述-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基(优选甲基)、-C 1-8烷基-OH(优选-CH 2-OH)、-OR 6i、或-NR 6iR 6j的取代基取代；R 6f、R 6g、R 6i、和R 6j各自独立地是氢、或-C 1-8烷基。
方面114：根据方面113的化合物，其中R 6是
Figure PCTCN2022075161-appb-000135
优选甲基、
Figure PCTCN2022075161-appb-000136
方面114A：根据方面113的化合物，其中R 6是乙基或CF 3，优选乙基。
方面115：根据方面111的化合物，其中R 6是-OR 6a，其中R 6a是氢或任选地被至少一个取代基R 6e取代的-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基、
Figure PCTCN2022075161-appb-000137
)，R 6e是羟基、氨基、环烷基(优选C 3-8环烷基，更优选环丙基、环丁基、环戊基、或环己基)、任选地被-C 1-8烷基取代的饱和杂环基(优选吡咯烷基)、任选地被-OR 6i取代的芳基、杂芳基(优选包含一个或两个氮原子作为一个或多个环成员的6元杂芳基)、-CONR 6fR 6g，并且R 6f、R 6g和R 6i各自独立地是氢、或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基)。
方面115A：根据方面111的化合物，其中R 6是-OR 6a，其中R 6a是氢或任选地被至少一个取代基R 6e取代的-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基、
Figure PCTCN2022075161-appb-000138
)，R 6e是卤素(优选氟、氯、溴，更优选氟、氯)、羟基、氨基、环烷基(优选C 3-8环烷基，更优选环丙基、环丁 基、环戊基、或环己基)、任选地被-C 1-8烷基取代的饱和杂环基(优选吡咯烷基)、任选地被-OR 6i取代的芳基、杂芳基(优选包含一个或两个氮原子作为一个或多个环成员的6元杂芳基)、-CONR 6fR 6g，并且R 6f、R 6g和R 6i各自独立地是氢、或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基)。
方面116：根据方面115或方面115A的化合物，其中R 6是甲氧基、乙氧基、异丙氧基、
Figure PCTCN2022075161-appb-000139
方面116A：根据方面115或方面115A的化合物，其中R 6是
Figure PCTCN2022075161-appb-000140
方面117：根据方面111的化合物，其中R 6是-OR 6a，其中R 6a是环烷基(优选C 3-8环烷基，更优选环丙基、环丁基、环戊基、或环己基)、或任选地被-C 1-8烷基取代的饱和杂环基(优选吡咯烷基)。
方面118：根据方面117方面115的化合物，其中R 6是
Figure PCTCN2022075161-appb-000141
方面118A：根据方面117的化合物，其中R 6是
Figure PCTCN2022075161-appb-000142
方面119：根据方面111的化合物，其中R 6是-NR 6aR 6b，并且R 6a和R 6b各自独立地是氢、-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)、环烷基(优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基，更优选环己基)、或杂环基，所述-C 1-8烷基、环烷基、或杂环基各自任选地被至少一个取代基R 6e取代，R 6e独立地是氢、羟基、氨基、氰基、卤素、-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基(苯基)、杂芳基、-OR 6f、-CONR 6fR 6g、或-NR 6fR 6g，所述-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基、-C 1-8烷基-OH(优选-CH 2-OH)、-C 1-8烷基、-OR 6i、或-NR 6iR 6j的取代基取代；优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000143
方面120：根据方面111的化合物，其中R 6是-COOR 6a，并且R 6a是氢或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
方面121：根据方面111的化合物，其中R 6是-COR 6a，并且R 6a是氢或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)或杂环基(优选包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子的单环5或6元杂环基，更优选吗啉代)。
方面122：根据方面111的化合物，其中R 6是任选地被至少一个取代基R 6d取代的杂芳基(优选包含一个或两个独立地选自氮或氧中的杂原子的单环5或6元杂芳基)。
方面123：根据方面122的化合物，其中R 6d是-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异 丙基或正丙基)或苯基，所述苯基任选地被-C 1-8烷基、-OR 6i、或-NR 6iR 6j取代，其中R 6i和R 6j各自独立地是氢、或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
方面124：根据方面122或方面123的化合物，其中R 6是
Figure PCTCN2022075161-appb-000144
方面125：根据方面111的化合物，其中R 6是任选地被至少一个R 6d取代的杂环基。
方面126：根据方面111的化合物，其中R 6是包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员的单环3至8元杂环基。
方面127：根据方面111的化合物，其中R 6是包含一个氮杂原子作为环成员的4、5、6或7元杂环基(例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、和氮杂环庚烷基，优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000145
)。
方面128：根据方面111的化合物，其中R 6是包含一个氮和1个另外的氮或氧杂原子作为环成员的4、5、6或7元杂环基(例如，吗啉代或哌嗪基，优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000146
)。
方面129：根据方面111的化合物，其中R 6是包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员的双环5至12元杂环基。
方面130：根据方面129的化合物，其中R 6是双环螺7至12元杂环基。
方面131：根据方面130的化合物，其中R 6是氮杂螺[3.3]庚烷、氮杂螺[3.5]壬烷、氮杂螺[3.4]辛烷、氮杂螺[5.5]十一烷、或氮杂螺[4.5]癸烷，它们各自包含0或1个另外的氮或氧原子。
方面132：根据方面130的化合物，其中R 6是2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷。
方面133：根据方面111的化合物，其中R 6是-CONR 6aR 6b，其中R 6a和R 6b各自独立地是-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)、芳基或杂芳基，它们各自任选地被至少一个R 6e取代，R 6e是-OR 6f、-NR 6fR 6g、芳基、或杂芳基，并且R 6f和R 6g各自独立地是氢、或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
方面134：根据方面133的化合物，其中R 6是
Figure PCTCN2022075161-appb-000147
方面134A1：根据方面1-方面103A11(例如，方面15-方面16A50)中任一项的化合物，其中在Cy1为5元环(例如包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的5元杂芳基，优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000148
更优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000149
其中R 4如方面1-方面103A11中任一项所定义)的情况下，
L 2是单键；
Cy2是亚苯基、亚吡啶基或亚吡啶酮基，优选亚苯基或亚吡啶基；
m是1或2；
当m是1，R 6在相对于附接点L 2的3或5位上，并且L 3在相对于附接点L 2的3或4位(优选 4位)上；
当m是2，一个R 6在相对于附接点L 2的3位上，另一个R 6在相对于附接点L 2的5位上，并且L 3在相对于附接点L 2的4位上；
R 6是卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基、-CN、硝基、或-OR 6，所述-C 1-8烷基任选地被至少一个取代基R 6d取代；
R 6a是-C 1-8烷基，所述-C 1-8烷基任选地被至少一个取代基R 6e取代；
R 6d和R 6e各自独立地是羟基、氨基、氰基、卤素、-C 1-8烷基、或-NR 6fR 6g，所述-C 1-8烷基任选地被至少一个选自卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基-OH、-C 1-8烷基、-OR 6i、或-NR 6iR 6j的取代基取代；
R 6f、R 6g、R 6i、和R 6j各自独立地是氢、或-C 1-8烷基。
方面134A2：根据方面134A1的化合物，其中：
所述亚苯基是
Figure PCTCN2022075161-appb-000150
所述亚吡啶基是
Figure PCTCN2022075161-appb-000151
所述亚吡啶酮基是
Figure PCTCN2022075161-appb-000152
其中#1是指与L 2附接的位置，并且##1是指与L 3附接的位置。
方面134A3：根据方面134A1或方面134A2的化合物，其中R 6选自组(1)-(3)的基团：
(1)卤素，优选氟、氯、溴，更优选氟、氯；羟基、氨基或氰基；
(2)任选地被至少一个取代基R 6d取代的-C 1-6烷基(优选-C 1-4烷基，例如甲基、乙基或异丙基，更优选甲基或乙基)，其中每个R 6d独立地是羟基、氨基、氰基、卤素(优选氟、氯、溴，更优选氟、氯)、-OR 6f或-NR 6fR 6g，其中R 6f和R 6g各自独立地是-C 1-6烷基(优选-C 1-4烷基，例如甲基、乙基或异丙基，更优选甲基或乙基)；优选地，每个R 6d独立地是F或-N(CH 3) 2；
(3)-OR 6a，其中R 6a是任选地被至少一个取代基R 6e取代的-C 1-6烷基(优选-C 1-4烷基，例如甲基、乙基或异丙基，更优选甲基或乙基)，R 6e是卤素(优选氟、氯、溴，更优选氟、氯)、羟基或氨基；优选地，R 6e是氟；
优选地，当R 6选自所述组(1)-(3)的基团时，Cy2是所述亚苯基。
方面134A4：根据方面134A1-方面134A3中任一项的化合物，其中R 6是甲基、乙基、异丙基、CF 3、F、Cl、
Figure PCTCN2022075161-appb-000153
优选甲基、乙基、CF 3、F、
Figure PCTCN2022075161-appb-000154
更优选甲基或
Figure PCTCN2022075161-appb-000155
方面134A5：根据方面1-方面103A11(例如，方面15、方面17-方面21A)中任一项的化合物，其中：
在Cy1为6元环(例如苯基或6元杂芳基，例如苯基、吡啶基或吡啶酮基，优选苯基或吡啶基，更优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000156
其中R 4、R 5和n如方面1-方面103A11中任一项所定义)的情况下，
L 2是单键；
Cy2是亚苯基或亚吡啶基，优选亚苯基；
m是1或2；
当m是1，R 6在相对于附接点L 2的3或5位上，并且L 3在相对于附接点L 2的3或4位(优选4位)上；
当m是2，一个R 6在相对于附接点L 2的3位上，另一个R 6在相对于附接点L 2的5位上，并且L 3在相对于附接点L 2的4位上；
R 6是卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基、-CN、硝基、或-OR 6，所述-C 1-8烷基任选地被至少一个取代基R 6d取代；
R 6a是-C 1-8烷基，所述-C 1-8烷基任选地被至少一个取代基R 6e取代；
R 6d和R 6e各自独立地是羟基、氨基、氰基、卤素、-C 1-8烷基、或-NR 6fR 6g，所述-C 1-8烷基任选地被至少一个选自卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基-OH、-C 1-8烷基、-OR 6i、或-NR 6iR 6j的取代基取代；
R 6f、R 6g、R 6i、和R 6j各自独立地是氢、或-C 1-8烷基。
方面134A6：根据方面134A5的化合物，其中：
所述亚苯基是
Figure PCTCN2022075161-appb-000157
所述亚吡啶基是
Figure PCTCN2022075161-appb-000158
其中#1是指与L 2附接的位置，并且##1是指与L 3附接的位置。
方面134A7：根据方面134A5或方面134A6的化合物，其中R 6选自组(1)-(3)的基团：
(1)卤素，优选氟、氯、溴，更优选氟、氯；羟基、氨基或氰基；
(2)任选地被至少一个取代基R 6d取代的-C 1-6烷基(优选-C 1-4烷基，例如甲基、乙基或异丙基，更优选甲基或乙基)，其中每个R 6d独立地是羟基、氨基、氰基、卤素(优选氟、氯、溴，更优选氟、氯)、-OR 6f或-NR 6fR 6g，其中R 6f和R 6g各自独立地是-C 1-6烷基(优选-C 1-4烷基，例如甲基、乙基或异丙基，更优选甲基或乙基)；优选地，每个R 6d独立地是F或-N(CH 3) 2，更优选-N(CH 3) 2；
(3)-OR 6a，其中R 6a是任选地被至少一个取代基R 6e取代的-C 1-6烷基(优选-C 1-4烷基，例如甲基、乙基或异丙基，更优选甲基或乙基)，R 6e是卤素(优选氟、氯、溴，更优选氟、氯)、羟基或氨基；优选地，R 6e是氟；
优选地，当R 6选自所述组(1)-(3)的基团时，Cy2是所述亚苯基。
方面134A8：根据方面134A5-方面134A7中任一项的化合物，其中R 6是甲基、乙基、异丙基、CF 3、F、Cl、
Figure PCTCN2022075161-appb-000159
优选甲基、乙基、CF 3、F、
Figure PCTCN2022075161-appb-000160
更优选甲基、或
Figure PCTCN2022075161-appb-000161
方面135：根据方面1-方面134A8中任一项的化合物，其中L 3是单键、-O-或C 1-3亚烷基(例如，-CH 2-、-CH 2CH 2-或-CH(CH 3)-)，优选是单键、-O-、-CH 2-，更优选是单键。
方面136：根据方面1-方面135的化合物，其中Cy3是C 3-12环烷基、C 3-12杂环基、C 4-5芳基、苯环、C 7-12芳基、C 4-5杂芳基、C 6杂芳基或C 7-12杂芳基，它们各自被R 7取代并且任选地被R 8取代。
方面137：根据方面136的化合物，其中Cy3是单环3、4、5、6、或7元环烷基，优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000162
方面138：根据方面136的化合物，其中Cy3是单环3、4、5、6、或7元杂环基，或双环5至12元杂环基，它们各自包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员。
方面138A：根据方面138的化合物，其中Cy3是包含一个或两个氮原子或1个氧原子作为一个或多个环成员的单环3、4、5、6、或7元杂环基。
方面139：根据方面138A或方面138的化合物，其中Cy3是包含0、1或2个氮原子和0或1个氧原子作为一个或多个环成员的单环3、4、5、6、或7元杂环基，优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000163
)。
方面139A：根据方面138的化合物，其中Cy3是包含0、1或2个氮原子和0或1个氧原子作 为一个或多个环成员的单环3、4、5、6、或7元杂环基、或包含1或2个独立地选自任选氧化的硫的杂原子作为环成员的单环3、4、5、6、或7元杂环基，优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000164
Figure PCTCN2022075161-appb-000165
更优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000166
方面140：根据方面138的化合物，其中Cy3是包含0、1或2个氮原子和0或1个氧原子作为一个或多个环成员的双环5至12元杂环基，优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000167
方面141：根据方面136的化合物，其中Cy3是单环4、5或7元杂芳基或双环7至12元杂芳基，它们各自包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子。
方面142：根据方面136-方面141中任一项的化合物，其中Cy3被R 7取代并且任选地被R 8取代，并且p是0或1。
方面143：根据方面136-方面142中任一项的化合物，其中R 7是氢、-C 1-8烷基、杂环基、-NR 7aR 7b或-OR 7a，所述-C 1-8烷基或杂环基任选地被一个R 7d取代，
其中R 7d是-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)、环烷基(优选C 3-6环烷基，更优选环丙基)或-OR 7f，所述-C 1-8烷基、或环烷基任选地被至少一个选自卤素、-OR 7i、或-NR 7iR 7j的取代基取代；
R 7a或R 7b是氢或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)；
其中R 7f、R 7i和R 7j各自独立地是氢、-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
方面143A：根据方面136-方面142中任一项的化合物，其中R 7是氢、-C 1-8烷基、杂环基、-NR 7aR 7b或-OR 7a，所述-C 1-8烷基或杂环基任选地被一个R 7d取代，
其中R 7d是-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)、环烷基(优选C 3-6环烷基，更优选环丙基)、-OR 7f、-NR 7fR 7g、或包含一个氧杂原子作为环原子的单环4、5或6元饱和杂环基，所述-C 1-8烷基、或环烷基任选地被至少一个选自卤素、-OR 7i、或-NR 7iR 7j的取代基取代；
R 7a或R 7b是氢或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)；
其中R 7f、R 7g、R 7i和R 7j各自独立地是氢、-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
方面144：根据方面136-方面143A中任一项的化合物，其中R 7是-OR 7a，其中R 7a是氢或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
方面145：根据方面136-方面143A中任一项的化合物，其中R 7是-NR 7aR 7b，其中R 7a和R 7b独立的选自氢或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
方面146：根据方面136-方面143A中任一项的化合物，其中R 7是任选地被一个R 7d取代的-C 1- 8烷基，其中R 7d是-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)、环烷基(优选C 3- 6环烷基，更优选环丙基)或-OR 7f，其中R 7f是氢、-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
方面146A：根据方面136-方面143A中任一项的化合物，其中R 7是任选地被一个R 7d取代的-C 1-8烷基，其中R 7d是-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)、环烷基(优选C 3-6环烷基，更优选环丙基)、-OR 7f、-NR 7fR 7g、或包含一个氧杂原子作为环原子的单环4、5或6元饱和杂环基，其中R 7f和R 7g各自独立地是氢、-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
方面147：根据方面146或方面146A的化合物，其中R 7是甲基、环丙基甲基、或羟乙基，优选甲基。
方面147A：根据方面146或方面146A的化合物，其中R 7是甲基、乙基、环丙基甲基、羟乙 基、
Figure PCTCN2022075161-appb-000168
优选甲基或乙基
方面148：根据方面136-方面143A中任一项的化合物，其中R 7是杂环基，所述杂环基任选地被一个R 7d取代，
其中R 7d是-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)，所述-C 1-8烷基任选地被至少一个选自卤素、-OR 7i、或-NR 7iR 7j的取代基取代，其中R 7i和R 7j各自独立地是氢、-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基)。
方面149：根据方面148的化合物，其中所述杂环基是包含一个或两个选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的单环5或6元杂环基。
方面150：根据方面149的化合物，其中所述杂环基是包含一个氮或氧作为环成员的单环6元杂环基。
方面151：根据方面149的化合物，其中所述杂环基是哌啶基或四氢吡喃基。
方面152：根据方面143或方面143A的化合物，其中R 7是
Figure PCTCN2022075161-appb-000169
优选甲基。
方面152A：根据方面143或方面143A的化合物，其中R 7是乙基或
Figure PCTCN2022075161-appb-000170
优选乙基。
方面153：根据方面142-方面152A中任一项的化合物，其中p是0。
方面154：根据方面142-方面152A中任一项的化合物，其中p是1，并且
R 8是-C 1-8烷基、氧代、-CN、-OR 7a、-NR 7aR 7b或-CONR 7aR 7b，所述-C 1-8烷基任选地被一个R 7d取代，其中R 7d是-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)、环烷基(优选C 3- 6环烷基，更优选环丙基)或-OR 7f，所述-C 1-8烷基、或环烷基任选地被至少一个选自卤素、-OR 7i、或-NR 7iR 7j的取代基取代；
其中R 7a和R 7b各自独立地是氢或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)，所述-C 1-8烷基任选地被至少一个取代基R 7e取代，
R 7e是苯基、杂芳基、杂环基，所述杂环基、苯基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 7i、或-NR 7iR 7j的取代基取代，
R 7f、R 7i和R 7j各自独立地是氢或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
方面155：根据方面154的化合物，其中p是1，并且R 8是-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
方面156：根据方面154的化合物，其中p是1，并且R 8是-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)，且所述的烷基被被至少一个选自卤素、-OR 7i、或-NR 7iR 7j的取代基取代，其中R 7i和R 7j各自独立地是氢、-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基)。
方面157：根据方面154的化合物，其中p是1，并且
R 8是-OR 7a，其中R 7a是氢或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
方面158：根据方面154的化合物，其中p是1，并且
R 8是-NR 7aR 7b，其中R 7a和R 7b独立的选自氢或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
方面159：根据方面154的化合物，其中p是1，并且
R 8是-CONR 7aR 7b，
其中R 7a是氢，并且R 7b是任选地被至少一个取代基R 7e取代的-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)，
R 7e是苯基、杂芳基(优选包含一个或两个氮作为一个或多个环成员的5或6元杂芳基，更优选吡啶基或嘧啶基)、杂环基(优选单环4、5、6、或7元杂环基或双环7至12元杂环基，它们各自包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫的杂原子，更优选哌啶基或哌嗪基)，所述杂环基、苯基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 7i、或-NR 7iR 7j的取代基取代，
R 7i和R 7j各自独立地是氢或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
方面160：根据方面154的化合物，其中R 8是
Figure PCTCN2022075161-appb-000171
方面161：根据方面111-方面160中任一项的化合物，其中，m≥1且p≥1时，R 6和R 8成环，所述的环是包含1个氮原子及0个另外的杂原子的4、5、6、7或8元环(例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢吡咯、吡啶、吡啶酮、哌啶基、和氮杂环庚烷基)，所述环任选地被至少一个取代基R 7e取代。
方面162：根据方面111-方面160中任一项的化合物，其中，m≥1且p≥1时，R 6和R 8形成的所述环是包含1个氮原子及1个另外的氮或氧杂原子作为环成员的4、5、6、7或8元环(例如，吗啉基、哌嗪基、
Figure PCTCN2022075161-appb-000172
)，所述环任选地被至少一个取代基R 7e取代。
方面163：根据方面161-方面162中任一项的化合物，其中R 7e是氨基、-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基)、-OR 7f、-NR 7fR 7g，所述-C 1-8烷基任选地被至少一个选自卤素、-NR 7iR 7j、或环烷基的取代基取代，其中R 7f、R 7g、R 7i和R 7j各自独立地是氢、-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基)、或C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-(优选甲氧基-C 1-6烷基-，更优选甲氧基-乙基-)。
方面164：根据方面163的化合物，其中R 7e是甲氧基、甲氧基-乙氧基-、-NH 2、-N(CH 3) 2、-NH(CH 3)、羟基、氨基、甲基、乙基、N(CH 3) 2-(CH 2) 2-、或环丙基-CH 2-。
方面165：根据方面162的化合物，其中m是1或2，且p是1。
方面166：根据方面165的化合物，其中
Figure PCTCN2022075161-appb-000173
部分是
Figure PCTCN2022075161-appb-000174
其中R 6是H、或-C 1-4烷基(例如甲基或乙基，优选甲基)；并且
R 7是-C 1-4烷基(例如甲基或乙基，优选甲基)。
方面167：根据方面166的化合物，其中
Figure PCTCN2022075161-appb-000175
部分是
Figure PCTCN2022075161-appb-000176
(包括
Figure PCTCN2022075161-appb-000177
优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000178
)。
方面168：根据方面1-方面136中任一项的化合物，其中：
L 3是单键；
Cy3是单环3、4、5、6或7元环烷基、包含0、1或2个氮原子和0或1个氧原子作为一个或多个环成员的单环3、4、5、6、或7元杂环基、或包含1或2个独立地选自任选氧化的硫的杂原子作为环成员的单环3、4、5、6、或7元杂环基，所述环烷基、杂环基各自被R 7取代(优选地，在可用的环N原子上取代)并且任选地被R 8取代；
p是0或1；
R 7是氢、-C 1-6烷基或-NR 7aR 7b，所述-C 1-6烷基任选地被一个R 7d取代，
R 7d是-OR 7f、-NR 7fR 7g、或包含一个氧杂原子作为环原子的单环4、5或6元饱和杂环基；并且
当p是1时，则m≥1，并且1个R 6和R 8形成包含1个氮原子及1个另外的氮或氧杂原子作为环成员的4、5、6、7或8元环(例如，吗啉基、哌嗪基、
Figure PCTCN2022075161-appb-000179
)，所述环任选地被至少一个取代基R 7e取代；
R 7e是氨基、-C 1-6烷基(优选-C 1-4烷基，更优选甲基或乙基)、-OR 7f、-NR 7fR 7g，所述-C 1-6烷基任选地被至少一个选自卤素、-NR 7iR 7j、或环烷基的取代基取代，并且
R 7a、R 7b、R 7f、R 7g、R 7i和R 7j各自独立地是氢、-C 1-6烷基(优选-C 1-4烷基，更优选甲基)、或C 1- 6烷氧基-C 1-6烷基-(优选甲氧基-C 1-4烷基-，更优选甲氧基-乙基-)，优选氢或-C 1-4烷基(更优选甲基)。
方面169：根据方面168的化合物，Cy3选自：
Figure PCTCN2022075161-appb-000180
包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的单环3、4、5、6、或7元杂环基，优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000181
Figure PCTCN2022075161-appb-000182
优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000183
更优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000184
方面170：根据方面168或方面169的化合物，其中R 7选自：
H；
-NR 7aR 7b，其中R 7a和R 7b独立的选自氢或-C 1-4烷基(优选甲基、乙基)；
任选地被一个R 7d取代的-C 1-4烷基，其中R 7d是-OR 7f、-NR 7fR 7g、或包含一个氧杂原子作为环原子的单环4、5或6元饱和杂环基(优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000185
)，其中R 7f和R 7g各自独立地是氢、-C 1-4烷基(优选甲基、乙基)；
优选地，R 7是H、甲基、乙基、羟乙基、
Figure PCTCN2022075161-appb-000186
更优选R 7是甲基、乙基或
Figure PCTCN2022075161-appb-000187
方面171：根据方面168的化合物，其中
Figure PCTCN2022075161-appb-000188
部分是
Figure PCTCN2022075161-appb-000189
其中R 6是H、或-C 1-4烷基(例如甲基或乙基，优选甲基)；并且
R 7是-C 1-4烷基(例如甲基或乙基，优选甲基)；
优选地，
Figure PCTCN2022075161-appb-000190
部分是
Figure PCTCN2022075161-appb-000191
(包括
Figure PCTCN2022075161-appb-000192
优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000193
)。
在第二实施方案中，本文公开了式(I-B)化合物：
Figure PCTCN2022075161-appb-000194
或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其protac嵌合物,其中式(I-B)中的每个变量是如式(I)或式(I-A)所定义的；
其中所述化合物不是：
Figure PCTCN2022075161-appb-000195
在第三实施方案中，本文公开了式(II)化合物：
Figure PCTCN2022075161-appb-000196
或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其protac嵌合物,其中式(II)中的每个变量是如式(I)或式(I-A)所定义的；
其中所述化合物不是：
Figure PCTCN2022075161-appb-000197
在第四实施方案中，本文公开了式(III)、式(AIII)、式(IV)或式(AIV)化合物。第四实施方案包括以下方面:
方面1：一种式(AIII)所述的化合物
Figure PCTCN2022075161-appb-000198
或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其protac嵌合物，其中
R 1是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 1a、-SO 2R 1a、-COR 1a、-CO 2R 1a、-CONR 1aR 1b、-C(＝NR 1a)NR 1bR 1c、-NR 1aR 1b、-NR 1aCOR 1b、-NR 1aCONR 1bR 1c、-NR 1aCO 2R 1b、-NR 1aSONR 1bR 1c、-NR 1aSO 2NR 1bR 1c、或-NR 1aSO 2R 1b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被卤素、羟基、-C 1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；
R 1a、R 1b、和R 1c各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 1d取代；或者
(R 1a和R 1b)、(R 1b和R 1c)、或(R 1c和R 1a)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至9元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R 1e取代；
其中R 1d和R 1e各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 1f、-SO 2R 1f、-COR 1f、-CO 2R 1f、-CONR 1fR 1g、-C(＝NR 1f)NR 1gR 1h、-NR 1fR 1g、-NR 1fCOR 1g、-NR 1fCONR 1gR 1h、-NR 1fCO 2R 1g、-NR 1fSONR 1gR 1h、-NR 1fSO 2NR 1gR 1h、或- NR 1fSO 2R 1g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 1i、-NR 1iR 1j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R 1f、R 1g、R 1h、R 1i和R 1j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
R 3是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO 2、-OR 2a、-SO 2R 2a、-COR 2a、-CO 2R 2a、-CONR 2aR 2b、-C(＝NR 2a)NR 2bR 2c、-NR 2aR 2b、-NR 2aCOR 2b、-NR 2aCONR 2bR 2c、-NR 2aCO 2R 2b、-NR 2aSONR 2bR 2c、-NR 2aSO 2NR 2bR 2c、或-NR 2aSO 2R 2b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被卤素、羟基、-C 1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；
R 2a、R 2b、和R 2c各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
L 1是单键、羰基(-C(＝O)-)、C 3-8亚烷基、卤代C 3-8亚烷基、亚烯基、卤代亚烯基、C 3-8亚炔基、卤代C 3-8亚炔基、* 1-O-亚烷基-** 1、* 1-亚烷基-O-** 1、* 1-NH-亚烷基-** 1、* 1-亚烷基-NH-** 1、* 1-NHC(O)-** 1、* 1-C(O)NH-** 1、* 1-亚烷基-NHC(O)-** 1、* 1-亚烷基-C(O)NH-** 1、* 1-NHC(O)-亚烷基-** 1、* 1-C(O)NH-亚烷基-** 1；
其中* 1是指与Cy1附接的位置，并且** 1是指与主链(例如吡咯并哒嗪)附接的位置；
Cy1是3到8元环烷基、苯基、4到8元杂环基或5到6元杂芳基或者7至12元双环稠合的杂芳基或杂环基，它们各自被一个R 4取代并且任选地被R 5取代；
n是0、1或2；
R 4和R 5，在其每次出现时，独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 4a、-SO 2R 4a、-SO 2NR 4aR 4b、-COR 4a、-CO 2R 4a、-CONR 4aR 4b、-C(＝NR 4a)NR 4bR 4c、-NR 4aR 4b、-NR 4aCOR 4b、-NR 4aCONR 4bR 4c、-NR 4aCO 2R 4b、-NR 4aSONR 4bR 4c、-NR 4aSO 2NR 4bR 4c、或-NR 4aSO 2R 4b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 4d取代；
R 4a、R 4b、和R 4c各自独立地是氢、羟基、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 4e取代；或者
(R 4a和R 4b)、(R 4b和R 4c)、或(R 4c和R 4a)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1、2或3个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R 4e取代；或者
R 4d和R 4e各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 4f、-SO 2R 4f、-SO 2NR 4fR 4g、-COR 4f、-CO 2R 4f、-CONR 4fR 4g、-C(＝NR 4f)NR 4gR 4h、-NR 4fR 4g、-NR 4fCOR 4g、-NR 4fCONR 4gR 4h、-NR 4fCO 2R 4f、-NR 4fSONR 4fR 4g、-NR 4fSO 2NR 4gR 4h、或-NR 4fSO 2R 4g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 4i、-NR 4iR 4j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R 4f、R 4g、R 4h、R 4i、和R 4j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2- 8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
L 2是单键、羰基(-C(＝O)-)、亚烷基、亚环烷基、* 2-O-** 2、* 2-O-亚烷基-** 2、* 2-亚烷基-O-** 2、* 2-NH-亚烷基-** 2、* 2-亚烷基-NH-** 2、* 2-NHC(O)-** 2、* 2-C(O)NH-** 2、亚烯基、或亚炔基；
其中* 2是指与Cy2附接的位置，并且** 2是指与主链(例如吡咯并哒嗪)附接的位置；
R 6是卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 6a、-SO 2R 6a、-SO 2NR 6aR 6b、-COR 6a、-CO 2R 6a、-CONR 6aR 6b、-C(＝NR 6a)NR 6bR 6c、-NR 6aR 6b、-NR 6aCOR 6b、-NR 6aCONR 6bR 6c、-NR 6aCO 2R 6b、-NR 6aSONR 6bR 6c、-NR 6aSO 2NR 6bR 6c、或-NR 6aSO 2R 6b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 6d取代；
R 6a、R 6b、和R 6c各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 6e取代；
R 6d和R 6e各自独立地是氢、羟基、氨基、氰基、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 6f、-SO 2R 6f、-SO 2NR 6fR 6g、-COR 6f、-CO 2R 6f、-CONR 6fR 6g、-C(＝NR 6f)NR 6gR 6h、-NR 6fR 6g、-NR 6fCOR 6g、-NR 6fCONR 6gR 6h、-NR 6fCO 2R 6f、- NR 6fSONR 6fR 6g、-NR 6fSO 2NR 6gR 6h、或-NR 6fSO 2R 6g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基、-C 1-8烷基-OH、-OR 6i、-NR 6iR 6j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R 6f、R 6g、R 6h、R 6i、和R 6j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2- 8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
m是0、1、2、3或4，前提是已满足化合价理论(即，所得化合价在化学上是可能的)；
L 3是单键、-O-或C 1-8亚烷基；
X 5独立地是C或N，且X 6独立地选自C、N或O；
t是0、1、2、或3；
s是0、1、2、或3；
R 7和R 8各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 7a、-SO 2R 7a、-SO 2NR 7aR 7b、-COR 7a、-CO 2R 7a、-CONR 7aR 7b、-C(＝NR 7a)NR 7bR 7c、-NR 7aR 7b、-NR 7aCOR 7b、-NR 7aCONR 7bR 7c、-NR 7aCO 2R 7b、-NR 7aSONR 7bR 7c、-NR 7aSO 2NR 7bR 7c、或-NR 7aSO 2R 7b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 7d取代；
R 7a、R 7b、和R 7c各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 7e取代；或者
当m≥1且p≥1时，(R 6和R 8)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1、2或3个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R 7e取代；
或者
p≥2时，任选的两个R 8与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环，所述的环是环烷基或者包含0、1、2或3个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员的杂环基，所述环任选地被至少一个取代基R 7e取代；
R 7d和R 7e各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 7f、-SO 2R 7f、-SO 2NR 7fR 7g、-COR 7f、-CO 2R 7f、-CONR 7fR 7g、-C(＝NR 7f)NR 7gR 7h、-NR 7fR 7g、-NR 7fCOR 7g、-NR 7fCONR 7gR 7h、-NR 7fCO 2R 7f、-NR 7fSONR 7fR 7g、-NR 7fSO 2NR 7gR 7h、或-NR 7fSO 2R 7g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 7i、-NR 7iR 7j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R 7f、R 7g、R 7h、R 7i、和R 7j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2- 8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
p是0、1、2或3，前提是满足化合价理论；
条件是所述化合物不是：
Figure PCTCN2022075161-appb-000199
方面1A：根据方面1的化合物，其中
L 1是单键、羰基(-C(＝O)-)、C 3-8亚烷基、卤代C 3-8亚烷基、亚烯基、卤代亚烯基、C 3-8亚炔基、卤代C 3-8亚炔基、* 1-O-亚烷基-** 1、* 1-亚烷基-O-** 1、* 1-NH-亚烷基-** 1、* 1-亚烷基-NH-** 1、* 1-NHC(O)-** 1、* 1-C(O)NH-** 1；
L 2是单键、羰基(-C(＝O)-)、亚烷基、亚环烷基、* 2-O-亚烷基-** 2、* 2-亚烷基-O-** 2、* 2-NH-亚烷基-** 2、* 2-亚烷基-NH-** 2、* 2-NHC(O)-** 2、* 2-C(O)NH-** 2、亚烯基、或亚炔基；
R 4和R 5，在其每次出现时，独立地是卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 4a、-SO 2R 4a、-SO 2NR 4aR 4b、-COR 4a、-CO 2R 4a、-CONR 4aR 4b、-C(＝NR 4a)NR 4bR 4c、-NR 4aR 4b、-NR 4aCOR 4b、-NR 4aCONR 4bR 4c、-NR 4aCO 2R 4b、-NR 4aSONR 4bR 4c、- NR 4aSO 2NR 4bR 4c、或-NR 4aSO 2R 4b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 4d取代；
R 6是卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 6a、-SO 2R 6a、-SO 2NR 6aR 6b、-COR 6a、-CO 2R 6a、-CONR 6aR 6b、-C(＝NR 6a)NR 6bR 6c、-NR 6aR 6b、-NR 6aCOR 6b、-NR 6aCONR 6bR 6c、-NR 6aCO 2R 6b、-NR 6aSONR 6bR 6c、-NR 6aSO 2NR 6bR 6c、或-NR 6aSO 2R 6b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 6d取代；
R 1、R 3、Cy1、n、m、R 4a、R 4b、R 4c、R 4d、L 3、X 5、X 6、R 7、R 8、p、s和t是如方面1中所定义的。
方面2：根据方面1或方面1A的化合物，所述化合物是式(III)所述的化合物
Figure PCTCN2022075161-appb-000200
或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其protac嵌合物，其中R 1、R 3、L 1、L 2、Cy1、n、R 4、R 5、R 6、m、L 3、X 5、X 6、R 7、R 8、p和t是如方面1或方面1A中所定义的。
方面2A：根据方面1、方面1A或方面2的化合物，其中Cy1是3到8元环烷基、4到8元杂环基或5到6元杂芳基或者7至12元双环稠合的杂芳基或杂环基，它们各自被一个R 4取代并且任选地被R 5取代，其中R 4是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 4a、-SO 2R 4a、-SO 2NR 4aR 4b、-COR 4a、-CO 2R 4a、-CONR 4aR 4b、-C(＝NR 4a)NR 4bR 4c、-NR 4aR 4b、-NR 4aCOR 4b、-NR 4aCONR 4bR 4c、-NR 4aCO 2R 4b、-NR 4aSONR 4bR 4c、-NR 4aSO 2NR 4bR 4c、或-NR 4aSO 2R 4b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 4d取代；或者
Cy1是苯基，其被一个R 4取代并且任选地被R 5取代，其中R 4是卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 4a、-SO 2R 4a、-SO 2NR 4aR 4b、-COR 4a、-CO 2R 4a、-CONR 4aR 4b、-C(＝NR 4a)NR 4bR 4c、-NR 4aCOR 4b、-NR 4aCONR 4bR 4c、-NR 4aCO 2R 4b、-NR 4aSONR 4bR 4c、-NR 4aSO 2NR 4bR 4c、或-NR 4aSO 2R 4b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 4d取代。
方面3：根据方面1、方面1A或方面2A的化合物，其中R 3是氢、卤素或氰基。
方面4：根据方面1-方面3中任一项的化合物，其中R 3是氢。
方面5：根据方面1-方面4中任一项的化合物，其中L 1是单键、C 3-8亚烷基、卤代C 3-8亚烷基、亚烯基、卤代亚烯基、C 3-8亚炔基、卤代C 3-8亚炔基、* 1-O-亚烷基-** 1、* 1-NH-亚烷基-** 1、* 1-NHC(O)-** 1、* 1-C(O)NH-** 1、* 1-亚烷基-NHC(O)-** 1、* 1-亚烷基-C(O)NH-** 1、* 1-NHC(O)-亚烷基-** 1或* 1-C(O)NH-亚烷基-** 1；并且L 2是单键、亚烷基、亚烯基、或亚炔基。
方面6：根据方面5的化合物，其中L 1是单键、-(CH 2) 2-、-CH(CH 3)-、-CH＝CH-、-C(F)＝CH-、-CH 2-C≡C-、* 1-O-CH(CH 3)-** 1、* 1-O-CH 2-** 1、* 1-NH-CH 2-** 1、* 1-NH-CH(CH 3)-** 1、* 1-NHC(O)-** 1、* 1-CH 2-NHC(O)-** 1或* 1-NHC(O)-CH 2-** 1，并且L 2是单键、-C≡C-、或-CH＝CH-。
方面6A：根据方面1-方面4中任一项的化合物，其中L 1是单键、C 3-8亚烷基、卤代C 3-8亚烷基、亚烯基、卤代亚烯基、C 3-8亚炔基、卤代C 3-8亚炔基、* 1-O-亚烷基-** 1、* 1-NH-亚烷基-** 1、* 1-NHC(O)-** 1、或* 1-C(O)NH-** 1；并且L 2是单键、亚烷基、亚烯基、或亚炔基。
方面6B：根据方面6A的化合物，其中L 1是单键、-(CH 2) 2-、-CH(CH 3)-、-CH＝CH-、-C(F)＝CH-、-CH 2-C≡C-、* 1-O-CH(CH 3)-** 1、* 1-O-CH 2-** 1、* 1-NH-CH 2-** 1、* 1-NH-CH(CH 3)-** 1或* 1-NHC(O)-** 1，并且L 2是单键、-C≡C-、或-CH＝CH-。
方面7：根据方面5-方面6B中任一项的化合物，其中L 1是单键、* 1-C(F)＝CH-** 1或* 1-CH 2-NHC(O)-** 1，且L 2是单键。
方面7A：根据方面5-方面6B中任一项的化合物，其中L 1是单键或-C(F)＝CH-，且L 2是单键。
方面7B：根据方面5-方面6B中任一项的化合物，其中L 1是单键、* 1-CH 2-NHC(O)-** 1，且L 2 是单键。
方面7C：根据方面5-方面7B中任一项的化合物，其中L 1是单键，且L 2是单键。
方面8：根据方面1-方面7C中任一项的化合物，其中R 1选自氢、氧代基、-OR 1a或-NR 1aR 1b，其中R 1a和R 1b是如针对式(I-A)所定义的。
方面9：根据方面8的化合物，其中R 1是氢。
方面9A1：根据方面1、方面2或方面2A的化合物，其中：
X是C；
R 1是氢；
R 3是氢；并且
L 1是单键、C 3-8亚烷基、卤代C 3-8亚烷基、亚烯基、卤代亚烯基(优选* 1-C(F)＝CH-** 1)、C 3-8亚炔基、卤代C 3-8亚炔基、* 1-亚烷基-NHC(O)-** 1(优选* 1-CH 2-NHC(O)-** 1)、* 1-C(O)NH-亚烷基-** 1；并且
L 2是单键。
方面9A2：根据方面1A、方面2或方面2A的化合物，其中：
X是C；
R 1是氢；
R 3是氢；并且
L 1是单键、C 3-8亚烷基、卤代C 3-8亚烷基、亚烯基、卤代亚烯基(优选* 1-C(F)＝CH-** 1)、C 3-8亚炔基、卤代C 3-8亚炔基；并且L 2是单键。
方面9A3：根据方面9A1或方面9A2的化合物，其中L 1是单键、亚烯基或卤代亚烯基(优选* 1-C(F)＝CH-** 1)。
方面9A4：根据方面9A1-方面9A3中任一项的化合物，其中L 1是单键，且L 2是单键。
方面9A5：根据方面1-方面9A4中任一项的化合物，其中Cy1是：
(1)包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的5或6元杂环基，所述杂环基被一个R 4取代并且任选地被R 5取代，或者包含一或二或三个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的7至10元双环稠合的杂环基，所述杂环基任选地被R 5取代，其中R 5是卤素、氨基、氰基、氧代基、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、氧代基、杂环基或芳基；
(2)包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的5或6元杂芳基，所述杂芳基被一个R 4取代并且任选地被R 5取代，或者包含一或二或三个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的7至12元双环稠合的杂芳基)，所述杂芳基任选地被R 5取代，其中R 5是卤素、氰基、氨基、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、氧代基、杂环基或芳基；
(3)被一个R 4取代并且任选被n个R 5取代的3-12元的环烷基，其中R 5是如方面1、方面2或方面2A中所定义的；
(4)被一个R 4取代并且任选被n个R 5取代的苯基，其中R 5是如方面1、方面2或方面2A中所定义的；并且
n是0、1或2。
方面9A6：根据方面1-方面9A5中任一项的化合物，其中Cy1是：
(1)包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的5或6元杂环基，所述杂环基被一个R 4取代并且任选地被R 5取代，或者包含一或二或三个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的7至10元双环稠合的杂环基，所述杂环基任选地被R 5取代，其中R 5是卤素、氨基、氰基、氧代基、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、氧代基、杂环基或芳基；
(2)包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的5或6元杂芳基，所述杂芳基被一个R 4取代并且任选地被R 5取代，或者包含一或二或三个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的7至12元双环稠合的杂芳基)，所述杂芳基任选地被R 5取代，其中R 5是卤素、氰基、氨基、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、氧代基、杂环基或芳基；
(4)被一个R 4取代并且任选被n个R 5取代的苯基，其中R 5是如方面1A、方面2或方面2A中所定义的；并且
n是0、1或2。
方面9A7：根据方面1-方面9A1、方面9A3、方面9A4和方面9A5中任一项的化合物，其中R 4是氢、卤素、-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-OR 4a、-SO 2R 4a、-SO 2NR 4aR 4b、-COR 4a、-CONR 4aR 4b、-NR 4aR 4b、-NR 4aCOR 4b，优选是R 4是氢、卤素、-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧代基、-CN、-OR 4a、-SO 2R 4a、-SO 2NR 4aR 4b、-CONR 4aR 4b、-NR 4aR 4b、-NR 4aCOR 4b，所述-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 4d取代；优选地，当Cy1是苯基时，R 4不是氢或-NR 4aR 4b；
R 5在每次出现时独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、氧代基、-CN、-OR 4a、或-NR 4aR 4b，所述-C 1-8烷基或-C 2-8烯基各自任选地被至少一个取代基R 4d取代。
方面9A8：根据方面1-方面10、方面9A2、方面9A3、方面9A4和方面9A6中任一项的化合物，其中R 4是卤素、-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-OR 4a、-SO 2R 4a、-SO 2NR 4aR 4b、-COR 4a、-CONR 4aR 4b、-NR 4aR 4b、-NR 4aCOR 4b，优选是R 4是氢、卤素、-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧代基、-CN、-OR 4a、-SO 2R 4a、-SO 2NR 4aR 4b、-CONR 4aR 4b、-NR 4aR 4b、-NR 4aCOR 4b，所述-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 4d取代；当Cy1是苯基时，R 4不是-NR 4aR 4b
R 5在每次出现时独立地是卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、氧代基、-CN、-OR 4a、或-NR 4aR 4b，所述-C 1-8烷基或-C 2-8烯基各自任选地被至少一个取代基R 4d取代。
方面9A9：根据方面1-方面9A8中任一项的化合物，其中：
R 4a和R 4b各自独立地是氢、羟基、-C 1-8烷基、环烷基或杂环基，所述-C 1-8烷基、环烷基或杂环基各自任选地被至少一个取代基R 4e取代；或者
(R 4a和R 4b)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1、2或3个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R 4e取代。
方面9A10：根据方面1-方面9A9中任一项的化合物，其中：
R 4d是氢、卤素、-C 1-8烷基、环烷基或杂环基，所述-C 1-8烷基、环烷基或杂环基各自任选地被至少一个选自-C 1-8烷基、-OR 4i或环烷基的取代基取代。
方面9A11：根据方面1-方面9A10中任一项化合物，其中：
R 4e是氢、-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、-OR 4f或-NR 4fR 4g，所述-C 1-8烷基、环烷基或杂环基各自任选地被至少一个选自-C 1-8烷基、-OR 4i或环烷基的取代基取代。
方面9A12：根据方面1-方面9A11中任一项化合物，其中：R 4f、R 4g和R 4i各自独立地是氢或-C 1-8烷基。
方面10：根据方面1-方面9A12中任一项的化合物，其中Cy1是包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的5或6元杂环基，所述杂环基被一个R 4取代并且任选地被R 5取代；或者Cy1是包含一或二或三个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的7至10元双环稠合的杂环基，所述杂环基任选地被R 5取代，其中R 5是卤素、氨基、氰基、氧代基、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、杂环基或芳基。
方面11：根据方面10的化合物，其中所述5元杂环基选自
Figure PCTCN2022075161-appb-000201
并且n是0、1或2。
方面12：根据方面10的化合物，其中所述6元杂环基是哌啶基、四氢吡啶基、吡啶酮或哌嗪基或所述7至10元双环稠合杂环基是二氢吡啶并噁嗪(优选2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪)、二氢苯并氧氮杂卓基(优选5-氧代-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓基)、异吲哚啉基(优选1-氧代-2-甲基异吲哚啉-5-基)、二氢异喹啉基(优选1-氧代-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-6-基)、四氢异喹啉基(优选2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)、苯并氮杂卓基(优选2,3,4,5-四氢-1-氧代-2-苯并氮杂卓-6-基)、苯并氧氮杂卓基(优选5-氧代-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂卓-8-基)、二氢苯并噁嗪(优选3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)。
方面13：根据方面12的化合物，其中所述6元杂环基选自
Figure PCTCN2022075161-appb-000202
Figure PCTCN2022075161-appb-000203
并且n是0、1或2。
方面13A：根据方面1-方面9A12中任一项的化合物，其中Cy1是包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的5或6元杂芳基，所述杂芳基被一个R 4取代并且任选地被R 5取代，或者Cy1是包含一或二或三个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的7至12元双环稠合的杂芳基(优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000204
Figure PCTCN2022075161-appb-000205
)，所述杂芳基任选地被R 5取代，其中R 5是氢、卤素、氰基、氨基、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、氧代基、-OR 4a、杂环基或芳基。
方面13B：根据方面13A的化合物，其中所述7至12元双环稠合的杂芳基选自：
Figure PCTCN2022075161-appb-000206
其中每一个基团中化合价未满足的N原子被H或R 4取代；并且
所述杂芳基任选地被R 5取代，其中R 5是氢、卤素、氰基、氨基、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、氧代基、-OR 4a、杂环基或芳基。
方面14：根据方面1-方面9A12中任一项的化合物，其中：
R 5是氢、卤素、氰基、氨基、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、氧代基、杂环基或芳基。
方面14A：根据方面1-方面9A12、方面13A-方面14中任一项的化合物，其中所述化合物由下式(AIII-16)或式(III-16)表示：
Figure PCTCN2022075161-appb-000207
其中：
X 16为NR 4，并且X 17为NH、O或CH；或者
X 16为NH、O或CH，并且X 17为NR 4；
q为1或2；并且
其中X、R 1、R 3、L 1、L 2、n、R 4和R 5、R 6、m、L 3、R 7和R 8、p、s和t是如方面1-方面11中任一项所定义的，优选地，X为C和/或L 1和L 2各自为单键。
方面14A1：根据方面14A的化合物，其中：
X 16为NR 4，并且X 17为O或CH；或者
X 16为O或CH，并且X 17为NR 4；并且
q为1。
方面14A2：根据方面14A1的化合物，其中：
X 16为NR 4，并且X 17为CH；或者
X 16为CH，并且X 17为NR 4。
方面14A3：根据方面14A的化合物，其中：
X 16为NR 4，并且X 17为O或CH；或者
X 16为O或CH，并且X 17为NR 4；并且
q为2。
方面14A4：根据方面14A3的化合物，其中：
X 16为NR 4，并且X 17为O；或者
X 16为O，并且X 17为NR 4。
方面14A5：根据方面14A-方面14A4中任一项的化合物，其中：
R 4是H、或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选-C 1-4烷基，更优选甲基或乙基，甚至更优选甲基)，并且
n是0。
方面14A6：根据方面14A的化合物，其中
Figure PCTCN2022075161-appb-000208
是：
Figure PCTCN2022075161-appb-000209
优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000210
方面15：根据方面13A-方面14中任一项的化合物，其中所述5或6元杂芳基是吡啶基、吡啶酮基、吡唑基、噁唑基或嘧啶基。
方面15A：根据方面13A-方面14中任一项的化合物，其中所述5或6元杂芳基是吡啶基、吡啶酮基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基或嘧啶基。
方面16：根据方面15或方面15A的化合物，其中所述5元杂芳基选自
Figure PCTCN2022075161-appb-000211
优选为
Figure PCTCN2022075161-appb-000212
或者所述6元杂芳基选自
Figure PCTCN2022075161-appb-000213
并且n是0、1或2。
方面16A：根据方面15、方面15A或方面16的化合物，其中所述5元杂芳基选自
Figure PCTCN2022075161-appb-000214
方面16A1：根据方面15-方面16A中任一项的化合物，其中所述5元杂芳基优选为
Figure PCTCN2022075161-appb-000215
Figure PCTCN2022075161-appb-000216
更优选为
Figure PCTCN2022075161-appb-000217
方面16A1A：根据方面15-方面16A1中任一项的化合物，其中所述化合物由下式(AIII-18)或式(III-18)表示：
Figure PCTCN2022075161-appb-000218
其中X、R 1、R 3、L 1、L 2、R 4、R 6、m、L 3、R 7和R 8、p、s和t是如方面1-方面11中任一项所定义的，优选地，X为C和/或L 1和L 2各自为单键。
方面16A2：根据方面15-方面16A1A中任一项的化合物，其中R 4是氢、氟、氨基、氰基，优选H。
方面16A3：根据方面15-方面16A1A中任一项的化合物，其中R 4是-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2- 8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 4d取代。
方面16A4：根据方面16A3的化合物，其中R 4是-C 1-6烷基或杂环基，所述-C 1-6烷基或杂环基各自任选地被至少一个取代基R 4d取代。
方面16A5：根据方面16A3或方面16A4的化合物，其中R 4d是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 4f、-SO 2R 4f、-SO 2NR 4fR 4g、-COR 4f、-CO 2R 4f、-CONR 4fR 4g、-C(＝NR 4f)NR 4gR 4h、-NR 4fR 4g、-NR 4fCOR 4g、-NR 4fCONR 4gR 4h、-NR 4fCO 2R 4f、-NR 4fSONR 4fR 4g、-NR 4fSO 2NR 4gR 4h、或-NR 4fSO 2R 4g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 4i、或-NR 4iR 4j的取代基取代，其中R 4f、R 4g、R 4h、R 4i以及R 4j各自独立地是氢或-C 1-8烷基。
方面16A6：根据方面16A5的化合物，其中R 4d是氢、F、Cl、-C 1-4烷基、OH、C 3-6环烷基、包含一个氧杂原子作为环成员的单环4、5或6元饱和杂环基、或-NR 4fR 4g，所述-C 1-4烷基、环烷基或杂环基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-4烷基、-OR 4i、或-NR 4iR 4j的取代基取代，其中R 4f、R 4g、R 4h、R 4i以及R 4j各自独立地是氢或-C 1-4烷基。
方面16A7：根据方面16A6的化合物，其中R 4d是氢；F；OH；甲基、乙基、异丙基，其各自 任选地被一个OH取代；环丙基；氧杂环丁烷基；或-NR 4fR 4g。
方面16A8：根据方面16A3-方面16A7中任一项的化合物，其中R 4是-C 1-6烷基(例如甲基、乙基、异丙基、异戊基，优选甲基或乙基)，其任选地被1、2或3个F(优选1或2个F)、或1个-NR 4fR 4g取代，其中R 4f和R 4g各自独立地是氢、甲基或乙基，优选甲基；优选地，R 4是未取代的-C 1- 6烷基。
方面16A9：根据方面16A8的化合物，其中R 4是甲基、乙基、异丙基、CHF 2、CHF 3、
Figure PCTCN2022075161-appb-000219
Figure PCTCN2022075161-appb-000220
优选甲基或乙基。
方面16A10：根据方面16A3-方面16A7中任一项的化合物，其中R 4是包含一个氧杂原子作为环成员的单环4、5、6或7元(优选4、5或6元，更优选4或5元)杂环基，优选单环4、5、6或7元(优选4、5或6元，更优选4或5元)饱和杂环基，优选所述杂环基是未取代的。
方面16A11：根据方面16A10的化合物，其中R 4是
Figure PCTCN2022075161-appb-000221
(例如
Figure PCTCN2022075161-appb-000222
优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000223
)、或
Figure PCTCN2022075161-appb-000224
更优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000225
(例如
Figure PCTCN2022075161-appb-000226
)。
方面16A12：根据方面16A3-方面16A7中任一项的化合物，其中R 4是包含一个氮杂原子和任选存在的1个选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为环成员的单环4、5、6或7元(优选5或6元，更优选6元)杂环基，优选包含一个氮杂原子和任选存在的1个选自氮或氧中的另外的杂原子作为环成员的单环4、5、6或7元(优选5或6元，更优选6元)饱和杂环基(优选吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或氧杂氮杂环庚烷基，更优选哌啶基)，优选地所述杂环基被至少一个取代基R 4d取代，更优选地所述杂环基在氮环原子上被至少一个取代基R 4d取代。
方面16A13：根据方面16A12的化合物，其中R 4选自：
Figure PCTCN2022075161-appb-000227
(例如
Figure PCTCN2022075161-appb-000228
)、
Figure PCTCN2022075161-appb-000229
优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000230
方面16A14：根据方面16A12或方面16A13的化合物，其中R 4d选自-C 1-4烷基、C 3-6环烷基、包含一个氧杂原子作为环成员的单环4、5或6元饱和杂环基，所述-C 1-4烷基任选地被至少一个羟基取代，
优选地，R 4d是甲基或乙基，其各自任选地被一个OH取代；环丙基；或氧杂环丁烷基；
更优选地，R 4d是甲基、乙基或氧杂环丁烷基。
方面16A15：根据方面16A12的化合物，其中R 4是：
Figure PCTCN2022075161-appb-000231
(例如
Figure PCTCN2022075161-appb-000232
)、
Figure PCTCN2022075161-appb-000233
Figure PCTCN2022075161-appb-000234
优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000235
方面16A16：根据方面16A3-方面16A7中任一项的化合物，其中R 4是包含一个氮杂原子和0、 1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员的双环7至12元杂环基，所述杂环基任选地在氮环原子上被至少一个取代基R 4e取代。
方面16A17：根据方面16A16的化合物，其中R 4e是-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基)。
方面16A18：根据方面16A16或方面16A17的化合物，其中所述杂环基是双环桥7至12元杂环基。
方面16A19：根据方面16A18的化合物，其中所述杂环基是氮杂双环[3.2.1]辛烷，其包含0或1个另外的氮或氧原子作为环成员。
方面16A20：根据方面16A16或方面16A17的化合物，其中R 4是
Figure PCTCN2022075161-appb-000236
更优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000237
方面16A21：根据方面16A16或方面16A17的化合物，其中所述杂环基是双环螺7至12元杂环基。
方面16A22：根据方面16A21的化合物，其中所述杂环基是氮杂螺[3.3]庚烷、氮杂螺[3.5]壬烷、氮杂螺[3.4]辛烷、氮杂螺[5.5]十一烷、或氮杂螺[4.5]癸烷，它们各自包含0或1个另外的氮或氧原子作为环成员。
方面16A23：根据方面16A16或方面16A17的化合物，其中R 4是
Figure PCTCN2022075161-appb-000238
方面16A24：根据方面16A3-方面16A7中任一项的化合物，其中R 4是任选地被卤素、氧代基、-C 1-8烷基、-OR 4f、或-NR 4fR 4g取代的环烷基，其中R 4f和R 4g各自独立地是氢或-C 1-8烷基。
方面16A25：根据方面16A16或方面16A17的化合物，其中R 4是任选地被-C 1-4烷基(优选甲基)、OH、或-NR 4fR 4g取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中R 4f和R 4g各自独立地是氢或-C 1-6烷基(优选-C 1-4烷基，更优选甲基或乙基)。
方面16A26：根据方面16A16或方面16A17的化合物，其中R 4是
Figure PCTCN2022075161-appb-000239
方面16A27：根据方面15-方面16A1A中任一项的化合物，其中：
R 1是H；
R 3是H；
X是C；
L 1是单键；
R 4是H、-C 1-6烷基、或杂环基，所述-C 1-6烷基或杂环基各自任选地被至少一个取代基R 4d取代；并且
R 4d是卤素、-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、-OR 4f、或-NR 4fR 4g，所述-C 1-8烷基、环烷基或杂环基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 4i的取代基取代，其中R 4f、R 4g以及R 4i各自独立地是氢或-C 1-8烷基。
方面16A28：根据方面16A27的化合物，其中R 4d是F、Cl、-C 1-4烷基、OH、C 3-6环烷基、包含一个氧杂原子作为环成员的单环4、5或6元饱和杂环基、或-NR 4fR 4g，所述-C 1-4烷基任选地被至少一个OH取代，其中R 4f以及R 4g各自独立地是-C 1-4烷基。
方面16A29：根据方面16A27或方面16A28的化合物，其中R 4d是F；OH；甲基或乙基，其各自任选地被一个OH取代；环丙基；或氧杂环丁烷基，优选甲基、乙基或氧杂环丁烷基。
方面16A30：根据方面16A27-方面16A29中任一项的化合物，其中R 4是-C 1-6烷基(优选甲基、乙基、异丙基、异戊基，更优选甲基或乙基)，其任选地被1或2个F、或1个-NR 4fR 4g取代，其中R 4f和R 4g各自独立地是氢、甲基或乙基，优选甲基；优选地，R 4是未取代的-C 1-6烷基。
方面16A31：根据方面16A30的化合物，其中R 4是甲基、乙基、CHF 2、
Figure PCTCN2022075161-appb-000240
优选甲基或乙基，更优选甲基。
方面16A32：根据方面16A27或方面16A28的化合物，其中R 4是包含一个氧杂原子作为环成员的单环4、5、6或7元(优选4、5或6元，更优选4或5元)杂环基，优选单环4、5、6或7元(优选4、5或6元，更优选4或5元)饱和杂环基，优选所述杂环基是未取代的。
方面16A33：根据方面16A32的化合物，其中R 4是
Figure PCTCN2022075161-appb-000241
(例如
Figure PCTCN2022075161-appb-000242
)、或
Figure PCTCN2022075161-appb-000243
更优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000244
(优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000245
)，更优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000246
(优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000247
)。
方面16A34：根据方面16A27或方面16A28的化合物，其中R 4是包含一个氮杂原子作为环成员的单环4、5、6或7元(优选5或6元，更优选6元)饱和杂环基(优选吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，更优选哌啶基)，优选地所述杂环基被至少一个取代基R 4d取代，更优选地所述杂环基在氮环原子上被至少一个取代基R 4d取代。
方面16A35：根据方面16A34的化合物，其中R 4选自：
Figure PCTCN2022075161-appb-000248
(例如
Figure PCTCN2022075161-appb-000249
)、
Figure PCTCN2022075161-appb-000250
优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000251
Figure PCTCN2022075161-appb-000252
更优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000253
方面16A36：根据方面16A34或方面16A35的化合物，其中R 4d选自-C 1-4烷基、C 3-6环烷基、包含一个氧杂原子作为环成员的单环4、5或6元饱和杂环基，所述-C 1-4烷基任选地被至少一个羟基取代，
优选地，R 4d是甲基或乙基，其各自任选地被一个OH取代；环丙基；或氧杂环丁烷基；
更优选地，R 4d是甲基、乙基或氧杂环丁烷基，甚至更优选甲基或乙基。
方面16A37：根据方面16A34的化合物，其中R 4是：
Figure PCTCN2022075161-appb-000254
(例如
Figure PCTCN2022075161-appb-000255
)、
Figure PCTCN2022075161-appb-000256
Figure PCTCN2022075161-appb-000257
优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000258
更优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000259
方面16A38：根据方面16A27-方面16A29中任一项的化合物，其中R 4是包含一个氮杂原子的双环桥7至12元杂环基或双环螺7至12元杂环基，所述杂环基任选地在氮环原子上被至少一个取代基R 4e取代；并且
其中R 4e是-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基)。
方面16A39：根据方面16A38的化合物，其中所述桥杂环基是氮杂双环[3.2.1]辛烷，其任选地在氮环原子上被一个-C 1-6烷基取代，优选是
Figure PCTCN2022075161-appb-000260
更优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000261
方面16A40：根据方面16A38的化合物，其中所述螺杂环基是氮杂螺[3.3]庚烷、氮杂螺[3.5]壬烷、氮杂螺[3.4]辛烷、氮杂螺[5.5]十一烷、或氮杂螺[4.5]癸烷，它们各自任选地在氮环原子上被一个 -C 1-6烷基取代,优选是
Figure PCTCN2022075161-appb-000262
方面16A40A：根据方面15-方面16A40中任一项的化合物，其中：
R 1是H；
R 3是H；
X是C；
L 1是单键；
R 4选自：H；未取代的-C 1-6烷基；未取代的包含一个氧杂原子作为环成员的4、5或6元(优选4或5元)饱和单环杂环基；包含一个氮杂原子作为环成员的5或6元(优选6元)饱和单环杂环基(优选吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，更优选哌啶基)，所述杂环基在氮环原子上被至少一个取代基R 4d取代；以及包含一个氮杂原子的双环桥7至12元杂环基，所述杂环基任选地在氮环原子上被至少一个取代基R 4e取代；
R 4d是未取代的-C 1-8烷基或未取代的包含一个氧杂原子作为环成员的4、5或6元饱和单环杂环基；并且
R 4e是-C 1-8烷基。
方面16A40B：根据方面16A40A的化合物，其中R 4d是-C 1-4烷基，优选甲基、乙基或氧杂环丁烷基；和/或
R 4e是-C 1-6烷基，优选甲基或乙基。
方面16A40C：根据方面16A40A或16A40B的化合物，其中：
R 4选自：甲基、乙基；
Figure PCTCN2022075161-appb-000263
(例如
Figure PCTCN2022075161-appb-000264
)，优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000265
(例如
Figure PCTCN2022075161-appb-000266
)；
Figure PCTCN2022075161-appb-000267
Figure PCTCN2022075161-appb-000268
优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000269
以及
氮杂双环[3.2.1]辛烷，其任选地在氮环原子上被一个-C 1-6烷基取代，优选是
Figure PCTCN2022075161-appb-000270
Figure PCTCN2022075161-appb-000271
更优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000272
方面16A41：根据方面15-方面16A1A的化合物，其中：
R 1是H；
R 3是H；
X是C；
L 1是单键；
n为0；
Figure PCTCN2022075161-appb-000273
是
Figure PCTCN2022075161-appb-000274
R 4是H、-C 1-6烷基、或杂环基，所述杂环基任选地被至少一个取代基R 4d取代；并且
R 4d是-C 1-8烷基、或杂环基。
方面16A42：根据方面16A41的化合物，其中R 4是氢、甲基或乙基，优选甲基或乙基。
方面16A43：根据方面16A41的化合物，其中R 4是包含一个氧杂原子作为环成员的单环4、5或6元杂环基，优选单环4或5元杂环基。
方面16A44：根据方面16A43的化合物，其中R 4是
Figure PCTCN2022075161-appb-000275
优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000276
(优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000277
更优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000278
)。
方面16A45：根据方面16A41的化合物，其中R 4是包含一个氮杂原子作为环成员的单环5至7元杂环基，优选单环6元杂环基(优选哌啶基)，所述杂环基任选地在氮环原子上被至少一个取代基R 4d取代；
优选地，R 4为
Figure PCTCN2022075161-appb-000279
方面16A46：根据方面16A45的化合物，其中R 4d是-C 1-4烷基、或包含一个氧杂原子作为环成员的单环4、5或6元饱和杂环基；
优选地，R 4d是甲基、乙基、或氧杂环丁烷基，优选甲基或乙基。
方面16A47：根据方面16A45或方面16A46的化合物，其中R 4是：
Figure PCTCN2022075161-appb-000280
优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000281
方面16A48：根据方面16A41的化合物，其中R 4是包含一个氮杂原子的双环桥7至12元杂环基，所述杂环基任选地在氮环原子上被至少一个取代基R 4e取代；并且
其中R 4e是-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基)。
方面16A49：根据方面16A48的化合物，其中R 4是氮杂双环[3.2.1]辛烷，其任选地在氮环原子上被一个-C 1-6烷基取代，优选是
Figure PCTCN2022075161-appb-000282
方面16A50：根据方面16A40A-方面16A41中任一项的化合物，其中：
R 4选自：甲基、乙基；
Figure PCTCN2022075161-appb-000283
优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000284
优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000285
更优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000286
方面17：根据方面1-方面9A12中任一项的化合物，其中Cy1是被一个R 4取代并且任选被n个R 5取代的3-12元的环烷基，并且n是0、1或2。
方面18：根据方面17的化合物，其中所述的环烷基是C 3-6的环烷基，优选C 4环烷基。
方面19：根据方面1-方面9A12中任一项的化合物，其中Cy1是被一个R 4取代并且任选被n个R 5取代的苯基，，优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000287
并且n是0、1或2。
方面20：根据方面10-方面19中任一项的化合物，其中在Cy1是6元的情况下，Cy1被一个R 4取代并且n是0，优选Cy1在3位或4位上被1个R 4取代，更优选Cy1在4位上被1个R 4取代。
方面21：根据方面10-方面19中任一项的化合物，其中在Cy1是6元的情况下Cy1被一个R 4取代并且被R 5取代，并且n是1或2；并且所述每个R 5独立的选自卤素、氰基、氧代基、氨基、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-OR 4a、或杂环基，所述的-C 1-8烷基、或杂环基任选地被至少一个取代基R 4d取 代，所述的R 5进一步优选氧代、甲基、乙基、异丙基、氧代、氰基、氨基、氟、氯、溴、
Figure PCTCN2022075161-appb-000288
方面21A：根据方面20或方面21的化合物，其中Cy1是苯基、吡啶基或吡啶酮基，特别是
Figure PCTCN2022075161-appb-000289
方面22：根据方面20、方面21或方面21A的化合物，其中R 4是氢、氧代基、氟、氨基、氰基。
方面23：根据方面10-方面21A中任一项的化合物，其中R 4是-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 4d取代。
方面24：根据方面23的化合物，其中R 4d是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 4f、-SO 2R 4f、-SO 2NR 4fR 4g、-COR 4f、-CO 2R 4f、-CONR 4fR 4g、-C(＝NR 4f)NR 4gR 4h、-NR 4fR 4g、-NR 4fCOR 4g、-NR 4fCONR 4gR 4h、-NR 4fCO 2R 4f、-NR 4fSONR 4fR 4g、-NR 4fSO 2NR 4gR 4h、或-NR 4fSO 2R 4g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 4i、或-NR 4iR 4j的取代基取代，其中R 4f、R 4g、R 4h、R 4i以及R 4j各自独立地是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面25：根据方面23或方面24的化合物，其中R 4是任选地被环烷基、芳基、杂环基、-OR 4f、-CONR 4fR 4g、-NR 4fR 4g、或-NR 4fSO 2R 4g取代的-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基，其中所述环烷基、芳基或杂环基任选地被卤素、-C 1-8烷基、或-OR 4i取代，其中R 4f、R 4g、和R 4i各自独立地是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面26：根据方面25的化合物，其中所述杂环基是任选地被-C 1-8烷基或-C 1-8烷氧基取代的包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子的4至7元环，优选包含一个氮或氧原子作为环成员的4、5、6、或7元饱和环。
方面26A：根据方面25或方面26的化合物，其中所述杂环基是吡咯烷基，其中N环原子被-C 1- 8烷基(例如-C 1-4烷基，特别是甲基或乙基)取代。
方面27：根据方面25-方面26A中任一项的化合物，其中R 4是甲基、乙基、
Figure PCTCN2022075161-appb-000290
方面27A：根据方面25-方面27中任一项的化合物，其中R 4是甲基或
Figure PCTCN2022075161-appb-000291
方面28：根据方面23或方面24的化合物，其中R 4是任选地被卤素、-C 1-8烷基、-OR 4f、或-NR 4fR 4g取代的芳基，其中R 4f和R 4g各自独立地是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面29：根据方面28的化合物，其中所述芳基是苯基。
方面30：根据方面28的化合物，其中R 4选自
Figure PCTCN2022075161-appb-000292
Figure PCTCN2022075161-appb-000293
方面31：根据方面23或方面24的化合物，其中R 4是任选地被卤素、氧代基、-C 1-8烷基、-OR 4f、或-NR 4fR 4g取代的杂芳基，其中R 4f和R 4g各自独立地是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面32：根据方面31的化合物，其中所述杂芳基是包含一或二或三个独立地选自氧、氮或硫中的杂原子的5、6或7元杂芳基。
方面33：根据方面32的化合物，所述杂芳基是吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噁唑基、或三唑基。
方面34：根据方面31的化合物，其中R 4选自
Figure PCTCN2022075161-appb-000294
特别地，R 4为
Figure PCTCN2022075161-appb-000295
方面35：根据方面23或方面24的化合物，其中R 4是任选地被卤素、氧代基、-C 1-8烷基、-OR 4f、或-NR 4fR 4g取代的杂环基，其中R 4f和R 4g各自独立地是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面36：根据方面35的化合物，其中所述杂环基是包含一个或两个独立地选自氮、氧或硫中的杂原子的4至7元环，优选包含一个氮或氧原子作为环成员的4、5、6、或7元饱和环。
方面37：根据方面36的化合物，其中所述杂环基是哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷或氮杂环庚烷基。
方面38：根据方面35-方面37中任一项的化合物，其中R 4选自
Figure PCTCN2022075161-appb-000296
特别地，R 4为
Figure PCTCN2022075161-appb-000297
方面39：根据方面23或方面24的化合物，其中R 4是任选地被卤素、氧代基、-C 1-8烷基、-OR 4f、或-NR 4fR 4g取代的环烷基，其中R 4f和R 4g各自独立地是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面40：根据方面39的化合物，其中R 4是任选地被-C 1-8烷基(优选甲基)、-OR 4f、或-NR 4fR 4g取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，其中R 4f和R 4g各自独立地是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面41：根据方面39或方面40的化合物，其中R 4是
Figure PCTCN2022075161-appb-000298
方面42：根据方面10-方面21A中任一项的化合物，其中R 4是-CONR 4aR 4b，
其中R 4a和R 4b各自独立地是氢、羟基、-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1- 8烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 4e取代；
R 4e是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 4f、-SO 2R 4f、-SO 2NR 4fR 4g、-COR 4f、-CO 2R 4f、-CONR 4fR 4g、-C(＝NR 4f)NR 4gR 4h、-NR 4fR 4g、-NR 4fCOR 4g、-NR 4fCONR 4gR 4h、-NR 4fCO 2R 4f、-NR 4fSONR 4fR 4g、-NR 4fSO 2NR 4gR 4h、或-NR 4fSO 2R 4g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 4i、-NR 4iR 4j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R 4f、R 4g、R 4h、R 4i、和R 4j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基。
方面43：根据方面42的化合物，其中
R 4是-CONR 4aR 4b，其中
R 4a是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基；并且
R 4b是任选地被至少一个取代基R 4e取代的-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基或丙基；
R 4e是氢、卤素、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 4f、-SO 2R 4f、-SO 2NR 4fR 4g、-COR 4f、-CO 2R 4f、-CONR 4fR 4g、-C(＝NR 4f)NR 4gR 4h、-NR 4fR 4g、-NR 4fCOR 4g、-NR 4fCONR 4gR 4h、-NR 4fCO 2R 4f、-NR 4fSONR 4fR 4g、-NR 4fSO 2NR 4gR 4h、或-NR 4fSO 2R 4g，所述环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 4i、或-NR 4iR 4j的取代基取代；并且
R 4f、R 4g、R 4h、R 4i和R 4j各自独立地是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面44：根据方面43的化合物，其中R 4e是被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 4i、或-NR 4iR 4j的取代基取代的3-6元环烷基，优选C 4环烷基；其中R 4i和R 4j各自独立地是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面45：根据方面43的化合物，其中R 4e是任选地被-C 1-8烷基、羟基、或-C 1-8烷氧基，优选甲基取代的包含一个或两个独立地选自氮、氧或硫中的杂原子的4至7元环，优选包含一个氮或氧原子作为环成员的4、5、6、或7元饱和环，或包含一个或两个选自氮和氧中的杂原子作为环成员的4、5、6、或7元杂芳基环。
方面46：根据方面45的化合物，其中R 4e是氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉代、哌嗪基、或吡唑基，它们各自任选地被甲基、乙基、羟基、甲氧基、氨基、或卤素取代。
方面47：根据方面43的化合物，其中R 4e是任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 4i、或-NR 4iR 4j的取代基取代的苯基；其中R 4i和R 4j各自独立地是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面48：根据方面43的化合物，其中R 4e是-OR 4f，其中R 4f是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面49：根据方面43的化合物，其中R 4e是-NR 4fR 4g，其中R 4f和R 4g各自独立地是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面50：根据方面42-方面49中任一项的化合物，其中
R 4是
Figure PCTCN2022075161-appb-000299
特别地，R 4是
Figure PCTCN2022075161-appb-000300
方面51：根据方面42的化合物，其中
R 4是-CONR 4aR 4b，其中
R 4a是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基；并且
R 4b是羟基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 4e取代；
R 4e是氢、卤素、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 4f、-SO 2R 4f、-SO 2NR 4fR 4g、-COR 4f、-CO 2R 4f、-CONR 4fR 4g、-C(＝NR 4f)NR 4gR 4h、-NR 4fR 4g、-NR 4fCOR 4g、-NR 4fCONR 4gR 4h、-NR 4fCO 2R 4f、-NR 4fSONR 4fR 4g、-NR 4fSO 2NR 4gR 4h、或-NR 4fSO 2R 4g，所述环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 4i、或-NR 4iR 4j的取代基取代；并且
R 4f、R 4g、R 4h、R 4i和R 4j各自独立地是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面52：根据方面51的化合物，其中R 4b是任选地被至少一个取代基R 4e取代的单环C 3-8环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基)，所述R 4e是卤素、-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基)、-OR 4i、或-NR 4iR 4j，其中R 4i和R 4j各自独立地是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面53：根据方面51的化合物，其中R 4b是任选地被至少一个取代基R 4e取代的杂环基，所述R 4e是卤素、-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基)、-OR 4i、或-NR 4iR 4j，其中R 4i和R 4j各自独立地是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面54：根据方面53的化合物，其中R 4b是包含一个或两个独立地选自氮、氧或硫中的杂原子的4至7元环，优选包含一个氮或氧原子作为环成员的4、5、6、或7元饱和环。
方面55：根据方面54的化合物，其中R 4b是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、或吗啉代。
方面56：根据方面51的化合物，其中R 4选自
Figure PCTCN2022075161-appb-000301
Figure PCTCN2022075161-appb-000302
方面57：根据方面10-方面21A中任一项的化合物，其中R 4是-CONR 4aR 4b，R 4a和R 4b与它们所附接的氮原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R 4e取代；
R 4e是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 4f、-SO 2R 4f、-SO 2NR 4fR 4g、-COR 4f、-CO 2R 4f、-CONR 4fR 4g、-C(＝NR 4f)NR 4gR 4h、-NR 4fR 4g、-NR 4fCOR 4g、-NR 4fCONR 4gR 4h、-NR 4fCO 2R 4f、-NR 4fSONR 4fR 4g、-NR 4fSO 2NR 4gR 4h、或-NR 4fSO 2R 4g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地 被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 4i、-NR 4iR 4j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；并且
R 4f、R 4g、R 4h、R 4i、和R 4j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、或C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-。
方面58：根据方面57的化合物，其中由R 4a和R 4b与它们所附接的氮原子一起形成的所述环是包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员的单环3至8元环，所述环任选地被至少一个取代基R 4e取代。
方面59：根据方面58的化合物，其中由R 4a和R 4b与它们所附接的氮原子一起形成的所述环是包含0个另外的杂原子的4、5、6或7元环(例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢吡咯、吡啶、吡啶酮、哌啶基、和氮杂环庚烷基)，所述环任选地被至少一个取代基R 4e取代。
方面60：根据方面58的化合物，其中由R 4a和R 4b与它们所附接的氮原子一起形成的所述环是包含1个另外的氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为环成员的4、5、6或7元环(例如，吗啉代或哌嗪基)，所述环任选地被至少一个取代基R 4e取代。
方面60A：根据方面58或方面60的化合物，其中由R 4a和R 4b与它们所附接的氮原子一起形成的所述环是包含1个另外的氮或氧杂原子作为环成员的4、5、6或7元环(例如，吗啉代或哌嗪基)，所述环任选地被至少一个取代基R 4e取代。
方面61：根据方面58-方面60中任一项的化合物，其中R 4e是-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基)、氧代基、-OR 4f、-NR 4fR 4g、-SO 2R 4f，所述-C 1-8烷基任选地被至少一个选自卤素、-NR 4iR 4j、或环烷基的取代基取代，其中R 4f、R 4g、R 4i和R 4j各自独立地是氢、-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基)、或C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-(优选甲氧基-C 1-6烷基-，更优选甲氧基-乙基-)。
方面62：根据方面61的化合物，其中R 4e是甲氧基、甲氧基-乙氧基-、-NH 2、-N(CH 3) 2、NH(CH 3)、羟基、甲基、乙基、N(CH 3) 2-(CH 2) 2-、或环丙基-CH 2-。
方面63：根据方面58-方面62中任一项的化合物，其中
R 4选自
Figure PCTCN2022075161-appb-000303
特别地，R 4为
Figure PCTCN2022075161-appb-000304
方面64：根据方面57的化合物，其中所述环是包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员的双环7至12元环，所述环任选地被至少一个取代基R 4e取代。
方面65：根据方面57的化合物，其中R 4e是-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基)或环烷基(优选C 3-8环烷基，更优选环丙基)。
方面66：根据方面64或方面65的化合物，其中所述环是双环桥7至12元环。
方面67：根据方面66的化合物，其中所述环是氮杂双环[3.2.1]辛烷，它们各自包含0或1个另外的氮或氧原子作为环成员。
方面68：根据方面64或方面65的化合物，其中所述环是双环螺7至12元环。
方面69：根据方面68的化合物，其中所述环是氮杂螺[3.3]庚烷、氮杂螺[3.5]壬烷、氮杂螺[3.4]辛烷、氮杂螺[5.5]十一烷、或氮杂螺[4.5]癸烷，它们各自包含0或1个另外的氮或氧原子作为环成员。
方面70：根据方面64或方面65的化合物，其中R 4选自
Figure PCTCN2022075161-appb-000305
特别地，R 4为
Figure PCTCN2022075161-appb-000306
方面71：根据方面10-方面21任一项的化合物，其中R 4是-SO 2R 4a、-SO 2NR 4aR 4b、-NR 4aSO 2R 4b、-NR 4aCOR 4b、-CO 2R 4a、-COR 4a、-NR 4aR 4b、或-NR 4aCONR 4bR 4c，其中
R 4a、R 4b、和R 4c各自独立地是氢、-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基)、环烷基(优选单环-C 3-8环烷基，更优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、杂环基、芳基(优选苯基)、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 4e取代；
R 4e是氢、卤素、-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基)、环烷基(优选单环-C 3-8环烷基，更优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、杂环基、芳基、杂芳基、-OR 4f、或-NR 4fR 4g；
R 4f和R 4g各自独立地是氢或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基)。
方面71A：根据方面71的化合物，其中R 4是-NR 4aR 4b，其中R 4a和R 4b各自独立地是氢或-C 1-4烷基(优选甲基或乙基)；
特别地，R 4是-NH(CH 3)、-NH(CH 2CH 3)、-N(CH 3) 2、-N(CH 2CH 3) 2，优选-NH(CH 3)。
方面72：根据方面71的化合物，其中R 4是-SO 2R 4a，其中R 4a是-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基)或环烷基(优选单环-C 3-8环烷基，更优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，所述-C 1- 8烷基和环烷基各自任选地被至少一个如式(I)或式(I-A)中所定义的取代基R 4e取代。
方面73：根据方面72化合物，其中R 4是
Figure PCTCN2022075161-appb-000307
方面74：根据方面71的化合物，其中R 4是-SO 2NR 4aR 4b，其中R 4a和R 4b各自独立地是氢或-C 1- 8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基)。
方面75：根据方面74的化合物，其中R 4是
Figure PCTCN2022075161-appb-000308
方面76：根据方面71的化合物，其中R 4是-NR 4aSO 2R 4b，
其中
R 4a和R 4b各自独立地是氢、-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基)、环烷基(优选单环-C 3- 8环烷基，更优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、或芳基(优选苯基)，所述-C 1-8烷基、环烷基、或芳基各自任选地被至少一个取代基R 4e取代；
R 4e是-OR 4f，并且R 4f是氢或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面77：根据方面76的化合物，其中R 4是
Figure PCTCN2022075161-appb-000309
方面78：根据方面71的化合物，其中
R 4是-NR 4aCOR 4b，其中
R 4a是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基；并且
R 4b是任选地被至少一个取代基R 4e取代的-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基或丙基；
R 4e是氢、卤素、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 4f、-SO 2R 4f、-SO 2NR 4fR 4g、-COR 4f、-CO 2R 4f、-CONR 4fR 4g、-C(＝NR 4f)NR 4gR 4h、-NR 4fR 4g、-NR 4fCOR 4g、-NR 4fCONR 4gR 4h、-NR 4fCO 2R 4f、-NR 4fSONR 4fR 4g、-NR 4fSO 2NR 4gR 4h、或-NR 4fSO 2R 4g，所述环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 4i、或-NR 4iR 4j的取代基取代；并且
R 4f、R 4g、R 4h、R 4i和R 4j各自独立地是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面79：根据方面78的化合物，其中R 4e是被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 4i、或-NR 4iR 4j的取代基取代的3-8元环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基；其中R 4i和R 4j各自独立地是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面80：根据方面78的化合物，其中R 4e是任选地被-C 1-8烷基、羟基、或-C 1-8烷氧基，优选甲基取代的包含一个或两个独立地选自氮、氧或硫中的杂原子的4至7元环，优选包含一个氮或氧原子作为环成员的4、5、6、或7元饱和环，或包含一个或两个选自氮和氧中的杂原子作为环成员的4、5、6、或7元杂芳基环。
方面81：根据方面80的化合物，其中R 4e是氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉代、哌嗪基、或吡唑基，它们各自任选地被甲基、乙基、羟基、甲氧基、氨基、或卤素取代。
方面82：根据方面78的化合物，其中R 4e是任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 4i、或-NR 4iR 4j的取代基取代的苯基；其中R 4i和R 4j各自独立地是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面83：根据方面78的化合物，其中R 4e是-OR 4f，其中R 4f是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面84：根据方面78的化合物，其中R 4e是-NR 4fR 4g，其中R 4f和R 4g各自独立地是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面85：根据方面78的化合物，其中R 4是
Figure PCTCN2022075161-appb-000310
Figure PCTCN2022075161-appb-000311
特别地，R 4是
Figure PCTCN2022075161-appb-000312
方面86：根据方面71的化合物，其中
R 4是-NR 4aCOR 4b，其中
R 4a是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基；并且
R 4b是羟基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 4e取代；
R 4e是氢、卤素、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 4f、-SO 2R 4f、-SO 2NR 4fR 4g、-COR 4f、-CO 2R 4f、-CONR 4fR 4g、-C(＝NR 4f)NR 4gR 4h、-NR 4fR 4g、-NR 4fCOR 4g、-NR 4fCONR 4gR 4h、-NR 4fCO 2R 4f、-NR 4fSONR 4fR 4g、-NR 4fSO 2NR 4gR 4h、或-NR 4fSO 2R 4g，所述环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 4i、或-NR 4iR 4j的取代基取代；并且
R 4f、R 4g、R 4h、R 4i和R 4j各自独立地是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面87：根据方面86的化合物，其中R 4b是任选地被至少一个取代基R 4e取代的单环C 3-8环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基)，所述R 4e是卤素、-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基)、-OR 4i、或-NR 4iR 4j，其中R 4i和R 4j各自独立地是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面88：根据方面86的化合物，其中R 4b是任选地被至少一个取代基R 4e取代的杂环基，所述R 4e是卤素、-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基)、-OR 4i、或-NR 4iR 4j，其中R 4i和R 4j各自独立地是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面89：根据方面88化合物，其中R 4b是包含一个或两个独立地选自氮、氧或硫中的杂原子的4至7元环，优选包含一个氮或氧原子作为环成员的4、5、6、或7元饱和环，所述环任选地被至少一个取代基R 4e取代。
方面90：根据方面89的化合物，其中R 4b是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、或吗啉代。
方面91：根据方面88的化合物，其中R 4b是包含一个或两个选自氮、氧或硫中的杂原子的7至12元双环，所述环任选地被至少一个取代基R 4e取代。
方面92：根据方面91的化合物，其中所述环是双环螺7至12元环，优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000313
方面93：根据方面86的化合物，其中R 4选自
Figure PCTCN2022075161-appb-000314
方面94：根据方面71的化合物，其中R 4是-NR 4aCONR 4bR 4c，其中R 4a、R 4b、和R 4c各自独立地是氢或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基)，所述-C 1-8烷基任选地被R 4e取代；其中R 4e是-NR 4fR 4g；R 4f和R 4g各自独立地是氢或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基)。
方面95：根据方面94的化合物，其中R 4是
Figure PCTCN2022075161-appb-000315
方面96：根据方面71的化合物，其中R 4是-COR 4a，其中R 4a是-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基)或杂环基(优选包含一个氮或氧原子作为环成员的单环4、5、或6元环)，所述杂环基任选地被一个R 4e取代，R 4e是-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基)。
方面97：根据方面96的化合物，其中R 4是
Figure PCTCN2022075161-appb-000316
方面98：根据方面10-方面21A中任一项的化合物，其中R 4是-OR 4a，R 4a是-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基或丙基)或杂环基(优选选自四氢呋喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基)，所述-C 1-8烷基或杂环基任选地被至少一个取代基R 4e取代；R 4e是氢、卤素、环烷基、芳基、-CONR 4fR 4g、-CO 2R 4f、-C(＝NR 4f)NR 4gR 4h、或-NR 4fR 4g；R 4f、R 4g和R 4h各自独立地是氢、或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基)。
方面99：根据方面98的化合物，其中R 4是甲氧基、乙氧基、
Figure PCTCN2022075161-appb-000317
方面100：根据方面1-方面9A12中任一项的化合物，其中Cy1是在4位上被一个R 4取代的苯基并且n是0，其中R 4是如方面42-方面70中任一项中所定义的-CONR 4aR 4b。
方面101：根据方面1-方面9A12中任一项的化合物，其中Cy1是在4位上被一个R 4取代的苯基并且n是0，其中R 4是如方面78-方面93中任一项中所定义的-NR 4aCOR 4b。
方面101A1：根据方面20、方面21或方面21A的化合物，其中：
R 1是H；
R 3是H；
X是C；
L 1是单键；
Cy1是
Figure PCTCN2022075161-appb-000318
R 4选自：
(1)卤素(例如F、Cl，优选F)、氨基、氰基；
(2)-CONR 4aR 4b，其中：
(i)R 4a和R 4b各自独立地是氢、或-C 1-4烷基(优选甲基或乙基)；或者，
(ii)R 4a和R 4b与它们所附接的氮原子一起形成包含0个另外的杂原子的4、5、6或7元环(例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢吡咯、吡啶、吡啶酮、哌啶基和氮杂环庚烷基，优选哌啶基)，所述环任选地被1或2个取代基R 4e取代，其中每个R 4e独立地是-C 1-4烷基(优选甲基或乙基)或-OH；或者，
(iii)R 4a和R 4b与它们所附接的氮原子一起形成包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员的双环螺7至12元环，所述环任选地被至少一个取代基 R 4e取代，其中每个R 4e独立地是-C 1-4烷基(优选甲基或乙基)；
(3)-NR 4aR 4b，其中R 4a和R 4b各自独立地是氢或-C 1-4烷基(优选甲基或乙基)；
(4)-OR 4a，其中R 4a是-C 1-4烷基(优选甲基或乙基)；
每个R 5独立的选自卤素(例如F、Cl，优选F)、氰基和-OR 4a，并且其中R 4a是H或-C 1-4烷基(优选甲基或乙基)；并且
当Cy1是
Figure PCTCN2022075161-appb-000319
时，n是0；以及当Cy1是
Figure PCTCN2022075161-appb-000320
时，n是0或1。
方面101A2：根据方面101A1的化合物，其中R 4选自：
(2)-CONR 4aR 4b，其中：
(i)R 4a和R 4b各自独立地是氢、甲基或乙基，优选甲基；或者，
(ii)R 4a和R 4b与它们所附接的氮原子一起形成哌啶基，其被1或2个取代基R 4e取代，其中每个R 4e独立地是甲基、乙基或-OH；或者，
(iii)R 4a和R 4b与它们所附接的氮原子一起形成氮杂螺[3.3]庚烷、氮杂螺[3.5]壬烷、氮杂螺[3.4]辛烷、氮杂螺[5.5]十一烷、或氮杂螺[4.5]癸烷，它们各自包含0或1个另外的氮或氧原子作为环成员，所述环任选地被至少一个取代基R 4e取代，其中R 4e是甲基或乙基；以及
(3)-NR 4aR 4b，其中R 4a和R 4b各自独立地是氢、甲基或乙基；
(4)-OR 4a，其中R 4a是甲基或乙基。
方面101A3：根据方面101A2的化合物，其中R 4选自：
(2)-CONR 4aR 4b，其中：
(i)R 4a和R 4b各自独立地是甲基或乙基，优选甲基；或者，
(iii)R 4a和R 4b与它们所附接的氮原子一起形成氮杂螺[3.3]庚烷、氮杂螺[3.5]壬烷、氮杂螺[3.4]辛烷、氮杂螺[5.5]十一烷、或氮杂螺[4.5]癸烷，它们各自包含1个另外的氧原子作为环成员，所述环任选地被至少一个取代基R 4e取代，其中R 4e是甲基或乙基；以及
(3)-NR 4aR 4b，其中R 4a和R 4b各自独立地是氢、甲基或乙基。
方面101A4：根据方面101A3的化合物，其中R 4是-CONR 4aR 4b，并且R 4a和R 4b与它们所附接的氮原子一起形成未取代的氮杂螺[3.3]庚烷、氮杂螺[3.5]壬烷、氮杂螺[3.4]辛烷、氮杂螺[5.5]十一烷、或氮杂螺[4.5]癸烷，它们各自包含1个另外的氧原子作为环成员。
方面101A5：根据方面101A1-方面101A4的化合物，其中对于-CONR 4aR 4b所述的螺环是
Figure PCTCN2022075161-appb-000321
方面101A6：根据方面101A1的化合物，其中R 4是F、-NH(CH 3)、-NH(CH 2CH 3)、-N(CH 3) 2、-N(CH 2CH 3) 2、甲氧基、乙氧基、
Figure PCTCN2022075161-appb-000322
优选-N(CH 3) 2、甲氧基、乙氧基、
Figure PCTCN2022075161-appb-000323
更优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000324
方面101A7：根据方面101A1-方面101A6中任一项的化合物，其中：
Cy1是
Figure PCTCN2022075161-appb-000325
方面101A8：根据方面101A7的化合物，其中：
R 4选自：
(1)卤素(例如F、Cl，优选F)、氨基、氰基；
(3)-NR 4aR 4b，其中R 4a和R 4b各自独立地是氢或-C 1-4烷基(优选甲基或乙基)；
(4)-OR 4a，其中R 4a是-C 1-4烷基(优选甲基或乙基)；
优选地，选自F、氨基、-NH(CH 3)、氰基、甲氧基和乙氧基，更优选是F、氨基、甲氧基或乙氧基，更优选是氨基、甲氧基或乙氧基；
R 5选自卤素(例如F、Cl，优选F)、氰基和-OR 4a，并且其中R 4a是H或-C 1-4烷基(优选甲基或乙基)，优选地选自F、氨基、-NH(CH 3)、氰基、甲氧基和乙氧基，更优选是F、甲氧基、乙氧基或氰基，更优选甲氧基或乙氧基；并且
n是0或1。
方面101A9：根据方面101A1-方面101A6中任一项的化合物，其中：
Cy1是
Figure PCTCN2022075161-appb-000326
方面101A10：根据方面101A9的化合物，其中R 4是-CONR 4aR 4b，其中：
(i)R 4a和R 4b各自独立地是氢、或-C 1-4烷基；或者
(ii)R 4a和R 4b与它们所附接的氮原子一起形成包含0个另外的杂原子的4、5、6或7元饱和单环(例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和氮杂环庚烷基，优选哌啶基)，所述环任选地被1或2个取代基R 4e取代，其中每个R 4e独立地是-C 1-4烷基(优选甲基或乙基)或-OH；或者，
(iii)R 4a和R 4b与它们所附接的氮原子一起形成另外包含1氧杂原子的双环螺7至12元环，所述环任选地被至少一个取代基R 4e取代，其中每个R 4e独立地是-C 1-4烷基(优选甲基或乙基)；并且
n为0。
方面101A11：根据方面101A10的化合物，其中R 4是-CONR 4aR 4b，其中：
(i)R 4a和R 4b各自独立地是甲基或乙基，优选甲基；或者
(ii)R 4a和R 4b与它们所附接的氮原子一起形成哌啶基，其被1或2个取代基R 4e取代，其中每个R 4e独立地是甲基、乙基或-OH；或者
(iii)R 4a和R 4b与它们所附接的氮原子一起形成氮杂螺[3.3]庚烷、氮杂螺[3.5]壬烷、氮杂螺[3.4]辛烷、氮杂螺[5.5]十一烷、或氮杂螺[4.5]癸烷，它们各自包含1个另外的氧原子作为环成员，所述环任选地被至少一个取代基R 4e取代，其中R 4e是甲基或乙基；
优选地，R 4是
Figure PCTCN2022075161-appb-000327
更优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000328
方面102：根据方面1-方面101A11中任一项的化合物，其中m是0、1、2或3，R 6是如式(III)所定义的。
方面103：根据方面102的化合物，其中m是2，一个R 6在相对于附接点L 2的3位上，另一个R 6在相对于附接点L 2的5位上，并且L 3在相对于附接点L 2的4位上；当m是3时，余下的1个R 6在相对于附接点L 2的1或6位上。
方面104：根据方面102的化合物，其中m是1，R 6在相对于附接点L 2的3或5位上，并且L 3在相对于附接点L 2的3或4位(优选4位)上。
方面105：根据方面102-方面104中任一项的化合物，其中
R 6是卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、硝基、-OR 6a、-COR 6a、-CO 2R 6a、-CONR 6aR 6b、或-NR 6aR 6b，所述-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 6d取代；
R 6a和R 6b各自独立地是氢、-C 1-8烷基、环烷基、或杂环基，所述-C 1-8烷基、环烷基、或杂环基各自任选地被至少一个取代基R 6e取代；
R 6d和R 6e各自独立地是氢、羟基、氨基、氰基、卤素、-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR 6f、-CONR 6fR 6g、或-NR 6fR 6g，所述-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选 地被至少一个选自卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基-OH、-C 1-8烷基、-OR 6i、或-NR 6iR 6j的取代基取代；
R 6f、R 6g、R 6i、和R 6j各自独立地是氢、或-C 1-8烷基。
方面106：根据方面105的化合物，其中R 6选自卤素(优选氟、氯、溴，更优选氟、氯)、羟基、氨基、氰基。
方面107：根据方面105的化合物，其中R 6是任选地被至少一个取代基R 6d取代的-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、异丙基或正丙基、
Figure PCTCN2022075161-appb-000329
)，其中R 6d独立地是氢、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基、卤素、环烷基(优选C 3-6环烷基，更优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、杂环基(C 5-6饱和杂环基，更优选吡咯环、
Figure PCTCN2022075161-appb-000330
吗啉环)、芳基、杂芳基、-OR 6f、-CONR 6fR 6g、或-NR 6fR 6g，所述-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基(优选甲基)、-C 1-8烷基-OH(优选-CH 2-OH)、-OR 6i、或-NR 6iR 6j的取代基取代；R 6f、R 6g、R 6i、和R 6j各自独立地是氢、或-C 1-8烷基。
方面108：根据方面107的化合物，其中R 6是
Figure PCTCN2022075161-appb-000331
优选甲基、
Figure PCTCN2022075161-appb-000332
方面108A：根据方面107的化合物，其中R 6是乙基或CF 3，优选乙基。
方面109：根据方面105的化合物，其中R 6是-OR 6a，其中R 6a是氢或任选地被至少一个取代基R 6e取代的-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基、
Figure PCTCN2022075161-appb-000333
)，R 6e是羟基、氨基、环烷基(优选C 3-8环烷基，更优选环丙基、环丁基、环戊基、或环己基)、任选地被-C 1-8烷基取代的饱和杂环基(优选吡咯烷基)、任选地被-OR 6i取代的芳基、杂芳基(优选包含一个或两个氮原子作为一个或多个环成员的6元杂芳基)、-CONR 6fR 6g，并且R 6f、R 6g和R 6i各自独立地是氢、或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基)。
方面109A：根据方面105的化合物，其中R 6是-OR 6a，其中R 6a是氢或任选地被至少一个取代基R 6e取代的-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基、
Figure PCTCN2022075161-appb-000334
)，R 6e是卤素(优选氟、氯、溴，更优选氟、氯)、羟基、氨基、环烷基(优选C 3-8环烷基，更优选环丙基、环丁基、环戊基、或环己基)、任选地被-C 1-8烷基取代的饱和杂环基(优选吡咯烷基)、任选地被-OR 6i取代的芳基、杂芳基(优选包含一个或两个氮原子作为一个或多个环成员的6元杂芳基)、-CONR 6fR 6g，并且R 6f、R 6g和R 6i各自独立地是氢、或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基)。
方面110：根据方面109或方面109A的化合物，其中R 6是甲氧基、乙氧基、异丙氧基、
Figure PCTCN2022075161-appb-000335
方面110A：根据方面109或方面109A的化合物，其中R 6是
Figure PCTCN2022075161-appb-000336
方面111：根据方面105的化合物，其中R 6是-OR 6a，其中R 6a是环烷基(优选C 3-8环烷基，更优选环丙基、环丁基、环戊基、或环己基)、或任选地被-C 1-8烷基取代的饱和杂环基(优选吡咯烷基)。
方面112：根据方面111方面109的化合物，其中R 6是
Figure PCTCN2022075161-appb-000337
方面112A：根据方面111的化合物，其中R 6是
Figure PCTCN2022075161-appb-000338
方面113：根据方面105的化合物，其中R 6是-NR 6aR 6b，并且R 6a和R 6b各自独立地是氢、-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)、环烷基(优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基，更优选环己基)、或杂环基，所述-C 1-8烷基、环烷基、或杂环基各自任选地被至少一个取代基R 6e取代，R 6e独立地是氢、羟基、氨基、氰基、卤素、-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基(苯基)、杂芳基、-OR 6f、-CONR 6fR 6g、或-NR 6fR 6g，所述-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基、-C 1-8烷基-OH(优选-CH 2-OH)、-C 1-8烷基、-OR 6i、或-NR 6iR 6j的取代基取代；优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000339
方面114：根据方面105的化合物，其中R 6是-COOR 6a，并且R 6a是氢或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
方面115：根据方面105的化合物，其中R 6是-COR 6a，并且R 6a是氢或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)或杂环基(优选包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子的单环5或6元杂环基，更优选吗啉代)。
方面116：根据方面105的化合物，其中R 6是任选地被至少一个取代基R 6d取代的杂芳基(优选包含一个或两个独立地选自氮或氧中的杂原子的单环5或6元杂芳基)。
方面117：根据方面116的化合物，其中R 6d是-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)或苯基，所述苯基任选地被-C 1-8烷基、-OR 6i、或-NR 6iR 6j取代，其中R 6i和R 6j各自独立地是氢、或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
方面118：根据方面116或方面117的化合物，其中R 6是
Figure PCTCN2022075161-appb-000340
方面119：根据方面105的化合物，其中R 6是任选地被至少一个R 6d取代的杂环基。
方面120：根据方面105的化合物，其中R 6是包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员的单环3至8元杂环基。
方面121：根据方面105的化合物，其中R 6是包含一个氮杂原子作为环成员的4、5、6或7元杂环基(例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、和氮杂环庚烷基，优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000341
)。
方面122：根据方面105的化合物，其中R 6是包含一个氮和1个另外的氮或氧杂原子作为环成员的4、5、6或7元杂环基(例如，吗啉代或哌嗪基，优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000342
)。
方面123：根据方面105的化合物，其中R 6是包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员的双环5至12元杂环基。
方面124：根据方面123的化合物，其中R 6是双环螺7至12元杂环基。
方面125：根据方面124的化合物，其中R 6是氮杂螺[3.3]庚烷、氮杂螺[3.5]壬烷、氮杂螺[3.4]辛烷、氮杂螺[5.5]十一烷、或氮杂螺[4.5]癸烷，它们各自包含0或1个另外的氮或氧原子。
方面126：根据方面124的化合物，其中R 6是2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷。
方面127：根据方面105的化合物，其中R 6是-CONR 6aR 6b，其中R 6a和R 6b各自独立地是-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)、芳基或杂芳基，它们各自任选地被至少一个R 6e取代，R 6e是-OR 6f、-NR 6fR 6g、芳基、或杂芳基，并且R 6f和R 6g各自独立地是氢、或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
方面128：根据方面127的化合物，其中R 6是
Figure PCTCN2022075161-appb-000343
方面128A1：根据方面1-方面101A11(例如，方面15-方面16A50)中任一项的化合物，其中在Cy1为5元环(例如包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的5元杂芳基，优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000344
更优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000345
其中R 4如方面1-方面101A11中任一项所定义)的情况下，
L 2是单键；
m是1或2；
当m是1，R 6在相对于附接点L 2的3或5位上，并且L 3在相对于附接点L 2的3或4位(优选4位)上；
当m是2，一个R 6在相对于附接点L 2的3位上，另一个R 6在相对于附接点L 2的5位上，并且L 3在相对于附接点L 2的4位上；
R 6是卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基、-CN、硝基、或-OR 6，所述-C 1-8烷基任选地被至少一个取代基R 6d取代；
R 6a是-C 1-8烷基，所述-C 1-8烷基任选地被至少一个取代基R 6e取代；
R 6d和R 6e各自独立地是羟基、氨基、氰基、卤素、-C 1-8烷基、或-NR 6fR 6g，所述-C 1-8烷基任选地被至少一个选自卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基-OH、-C 1-8烷基、-OR 6i、或-NR 6iR 6j的取代基取代；
R 6f、R 6g、R 6i、和R 6j各自独立地是氢、或-C 1-8烷基。
方面128A2：根据方面128A1的化合物，其中R 6选自：
(1)卤素，优选氟、氯、溴，更优选氟、氯；羟基、氨基或氰基；
(2)任选地被至少一个取代基R 6d取代的-C 1-6烷基(优选-C 1-4烷基，例如甲基、乙基或异丙基，更优选甲基或乙基)，其中每个R 6d独立地是羟基、氨基、氰基、卤素(优选氟、氯、溴，更优选氟、氯)、-OR 6f或-NR 6fR 6g，其中R 6f和R 6g各自独立地是-C 1-6烷基(优选-C 1-4烷基，例如甲基、乙基或异丙基，更优选甲基或乙基)；优选地，每个R 6d独立地是F或-N(CH 3) 2；
(3)-OR 6a，其中R 6a是任选地被至少一个取代基R 6e取代的-C 1-6烷基(优选-C 1-4烷基，例如甲基、乙基或异丙基，更优选甲基或乙基)，R 6e是卤素(优选氟、氯、溴，更优选氟、氯)、羟基或氨基；优选地，R 6e是氟。
方面128A3：根据方面128A1或方面128A2中任一项的化合物，其中R 6是甲基、乙基、异丙基、F、Cl、CF 3、
Figure PCTCN2022075161-appb-000346
优选甲基、乙基、F、Cl、CF 3、
Figure PCTCN2022075161-appb-000347
更优选甲基或
Figure PCTCN2022075161-appb-000348
方面128A4：根据方面1-方面101A11(例如，方面16B-方面21A)中任一项的化合物，其中：
在Cy1为6元环(例如苯基或6元杂芳基，例如苯基、吡啶基或吡啶酮基，优选苯基或吡啶基，更优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000349
其中R 4、R 5和n如方面1-方面101A11中任一项所定义)的情况下，
L 2是单键；
m是1或2；
当m是1，R 6在相对于附接点L 2的3或5位上，并且L 3在相对于附接点L 2的3或4位(优选4位)上；
当m是2，一个R 6在相对于附接点L 2的3位上，另一个R 6在相对于附接点L 2的5位上，并且L 3在相对于附接点L 2的4位上；
R 6是卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基、-CN、硝基、或-OR 6，所述-C 1-8烷基任选地被至少一个取代基R 6d取代；
R 6a是-C 1-8烷基，所述-C 1-8烷基任选地被至少一个取代基R 6e取代；
R 6d和R 6e各自独立地是羟基、氨基、氰基、卤素、-C 1-8烷基、或-NR 6fR 6g，所述-C 1-8烷基任选地被至少一个选自卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基-OH、-C 1-8烷基、-OR 6i、或-NR 6iR 6j的取代基取代；
R 6f、R 6g、R 6i、和R 6j各自独立地是氢、或-C 1-8烷基。
方面128A5：根据方面128A4的化合物，其中R 6选自：
(1)卤素，优选氟、氯、溴，更优选氟、氯；羟基、氨基或氰基；
(2)任选地被至少一个取代基R 6d取代的-C 1-6烷基(优选-C 1-4烷基，例如甲基、乙基或异丙基，更优选甲基或乙基)，其中每个R 6d独立地是羟基、氨基、氰基、卤素(优选氟、氯、溴，更优选氟、氯)、-OR 6f或-NR 6fR 6g，其中R 6f和R 6g各自独立地是-C 1-6烷基(优选-C 1-4烷基，例如甲基、乙基或异丙基，更优选甲基或乙基)；优选地，每个R 6d独立地是F或-N(CH 3) 2，更优选-N(CH 3) 2；
(3)-OR 6a，其中R 6a是任选地被至少一个取代基R 6e取代的-C 1-6烷基(优选-C 1-4烷基，例如甲基、 乙基或异丙基，更优选甲基或乙基)，R 6e是卤素(优选氟、氯、溴，更优选氟、氯)、羟基或氨基；优选地，R 6e是氟。
方面128A6：根据方面128A4或方面128A5的化合物，其中R 6是甲基、乙基、异丙基、F、Cl、CF 3、
Figure PCTCN2022075161-appb-000350
优选甲基、乙基、F、Cl、CF 3、
Figure PCTCN2022075161-appb-000351
更优选甲基、或
Figure PCTCN2022075161-appb-000352
方面129：根据方面1-方面128A6中任一项的化合物，其中L 3是单键、-O-或C 1-3亚烷基(例如，-CH 2-、-CH 2CH 2-或-CH(CH 3)-)，
方面130：根据方面129中任一项的化合物，其中L 3是单键、-O-、-CH 2-。
方面131：根据方面129中任一项的化合物，其中L 3是单键。
方面132：根据方面1-方面131的化合物，其中
Figure PCTCN2022075161-appb-000353
部分是
Figure PCTCN2022075161-appb-000354
方面132A：根据方面1-方面131的化合物，其中
Figure PCTCN2022075161-appb-000355
部分是
Figure PCTCN2022075161-appb-000356
方面133：根据方面1-方面132A中任一项的化合物，其中
Figure PCTCN2022075161-appb-000357
部分是
Figure PCTCN2022075161-appb-000358
方面134：根据方面132-方面133中任一项的化合物，其中p是0或1。
方面135：根据方面132-方面134中任一项的化合物，其中R 7是氢、-C 1-8烷基、杂环基、-NR 7aR 7b或-OR 7a，所述-C 1-8烷基或杂环基任选地被一个R 7d取代，
其中R 7d是-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)、环烷基(优选C 3-6环烷基，更优选环丙基)或-OR 7f，所述-C 1-8烷基、或环烷基任选地被至少一个选自卤素、-OR 7i、或-NR 7iR 7j的取代基取代；
R 7a或R 7b是氢或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)；
其中R 7f、R 7i和R 7j各自独立地是氢、-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
方面135A：根据方面132-方面134中任一项的化合物，其中R 7是氢、-C 1-8烷基、杂环基、-NR 7aR 7b或-OR 7a，所述-C 1-8烷基或杂环基任选地被一个R 7d取代，
其中R 7d是-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)、环烷基(优选C 3-6环烷基，更优选环丙基)、-OR 7f、-NR 7fR 7g、或包含一个氧杂原子作为环原子的单环4、5或6元饱和杂环基，所述-C 1-8烷基、或环烷基任选地被至少一个选自卤素、-OR 7i、或-NR 7iR 7j的取代基取代；
R 7a或R 7b是氢或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)；
其中R 7f、R 7g、R 7i和R 7j各自独立地是氢、-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
方面136：根据方面132-方面135A中任一项的化合物，其中R 7是-OR 7a，其中R 7a是氢或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
方面137：根据方面132-方面135A中任一项的化合物，其中R 7是-NR 7aR 7b，其中R 7a和R 7b独立的选自氢或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
方面138：根据方面132-方面135A中任一项的化合物，其中R 7是任选地被一个R 7d取代的-C 1- 8烷基，其中R 7d是-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)、环烷基(优选C 3- 6环烷基，更优选环丙基)或-OR 7f，其中R 7f是氢、-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
方面138A：根据方面132-方面135A中任一项的化合物，其中R 7是任选地被一个R 7d取代的-C 1-8烷基，其中R 7d是-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)、环烷基(优选C 3-6环烷基，更优选环丙基)、-OR 7f、-NR 7fR 7g、或包含一个氧杂原子作为环原子的单环4、5或6元饱和杂环基，其中R 7f和R 7g各自独立地是氢、-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
方面139：根据方面138或方面138A的化合物，其中R 7是甲基、环丙基甲基、或羟乙基，优选甲基。
方面139A：根据方面138或方面138A的化合物，其中R 7是甲基、乙基、环丙基甲基、羟乙基、
Figure PCTCN2022075161-appb-000359
优选甲基或乙基。
方面140：根据方面132-方面135A中任一项的化合物，其中R 7是杂环基，所述杂环基任选地被一个R 7d取代，
其中R 7d是-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)，所述-C 1-8烷基任选地被至少一个选自卤素、-OR 7i、或-NR 7iR 7j的取代基取代，其中R 7i和R 7j各自独立地是氢、-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基)。
方面141：根据方面140的化合物，其中所述杂环基是包含一个或两个选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的单环5或6元杂环基。
方面142：根据方面141的化合物，其中所述杂环基是包含一个氮或氧作为环成员的单环6元杂环基。
方面143：根据方面141的化合物，其中所述杂环基是哌啶基或四氢吡喃基。
方面144：根据方面135或方面135A的化合物，其中R 7是
Figure PCTCN2022075161-appb-000360
优选甲基。
方面144A：根据方面135或方面135A的化合物，其中R 7是乙基或
Figure PCTCN2022075161-appb-000361
优选乙基。
方面145：根据方面132-方面144A中任一项的化合物，其中p是0。
方面146：根据方面132-方面144A中任一项的化合物，其中p是1。
方面147：根据方面132-方面144A中任一项的化合物，其中p是2。
方面148：根据方面132-方面147中任一项的化合物，其中
R 8是-C 1-8烷基、氧代、-CN、-OR 7a、-NR 7aR 7b或-CONR 7aR 7b，所述-C 1-8烷基任选地被一个R 7d取代，其中R 7d是-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)、环烷基(优选C 3- 6环烷基，更优选环丙基)或-OR 7f，所述-C 1-8烷基、或环烷基任选地被至少一个选自卤素、-OR 7i、或-NR 7iR 7j的取代基取代；
其中R 7a和R 7b各自独立地是氢或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)，所述-C 1-8烷基任选地被至少一个取代基R 7e取代，
R 7e是苯基、杂芳基、杂环基，所述杂环基、苯基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 7i、或-NR 7iR 7j的取代基取代，
R 7f、R 7i和R 7j各自独立地是氢或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
方面149：根据方面148的化合物，其中R 8是-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
方面150：根据方面148的化合物，其中R 8是-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)，且所述的烷基被被至少一个选自卤素、-OR 7i、或-NR 7iR 7j的取代基取代，其中R 7i和R 7j各自独立地是氢、-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基)。
方面151：根据方面148的化合物，其中R 8是-OR 7a，其中R 7a是氢或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
方面152：根据方面148的化合物，其中R 8是-NR 7aR 7b，其中R 7a和R 7b独立的选自氢或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
方面153：根据方面148的化合物，其中R 8是-CONR 7aR 7b，
其中R 7a是氢，并且R 7b是任选地被至少一个取代基R 7e取代的-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)，
R 7e是苯基、杂芳基(优选包含一个或两个氮作为一个或多个环成员的5或6元杂芳基，更优选吡啶基或嘧啶基)、杂环基(优选单环4、5、6、或7元杂环基或双环7至12元杂环基，它们各自包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫的杂原子，更优选哌啶基或哌嗪基)，所述杂环基、苯基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 7i、或-NR 7iR 7j的取代基取代，
R 7i和R 7j各自独立地是氢或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
方面154：根据方面148的化合物，其中R 8是
Figure PCTCN2022075161-appb-000362
方面155：根据方面147-方面153中任一项的化合物，其中p≥2时，任选的两个R 8与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环，优选C 3-8环烷基，所述环任选地被至少一个取代基R 7e取代；
方面156：根据方面155的化合物，其中所述的环是两个R 8在同一取代位点形成的C 3-8环烷基，优选环丙烷，环丁烷，环己烷。
方面157：根据方面133-方面156中任一项的化合物，其中
Figure PCTCN2022075161-appb-000363
部分是
Figure PCTCN2022075161-appb-000364
方面157A：根据方面133-方面156中任一项的化合物，其中
Figure PCTCN2022075161-appb-000365
部分是
Figure PCTCN2022075161-appb-000366
方面158：根据方面133-方面156中任一项的化合物，其中
Figure PCTCN2022075161-appb-000367
部分是
Figure PCTCN2022075161-appb-000368
优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000369
更优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000370
方面158A：根据方面133-方面156中任一项的化合物，其中
Figure PCTCN2022075161-appb-000371
部分是
Figure PCTCN2022075161-appb-000372
方面159：根据方面105-方面158A中任一项的化合物，其中m≥1且p≥1时，R 6和R 8成环，所述的环是包含1个氮原子及0个另外的杂原子的4、5、6、7或8元环(例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢吡咯、吡啶、吡啶酮、哌啶基、和氮杂环庚烷基)，所述环任选地被至少一个取代基R 7e取代。
方面160：根据方面105-方面158A中任一项的化合物，其中m≥1且p≥1时，R 6和R 8形成的所述环是包含1个氮原子及1个另外的氮或氧杂原子作为环成员的4、5、6、7或8元环(例如，吗啉基、哌嗪基、
Figure PCTCN2022075161-appb-000373
)，所述环任选地被至少一个取代基R 7e取代。
方面161：根据方面159-方面160中任一项的化合物，其中R 7e是氨基、-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷 基，更优选甲基或乙基)、-OR 7f、-NR 7fR 7g，所述-C 1-8烷基任选地被至少一个选自卤素、-NR 7iR 7j、或环烷基的取代基取代，其中R 7f、R 7g、R 7i和R 7j各自独立地是氢、-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基)、或C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-(优选甲氧基-C 1-6烷基-，更优选甲氧基-乙基-)。
方面162：根据方面161的化合物，其中R 7e是甲氧基、甲氧基-乙氧基-、-NH 2、-N(CH 3) 2、-NH(CH 3)、羟基、氨基、甲基、乙基、N(CH 3) 2-(CH 2) 2-、或环丙基-CH 2-。
方面162A：根据方面160的化合物，其中m是1或2，且p是1。
方面162B：根据方面162A的化合物，其中
Figure PCTCN2022075161-appb-000374
Figure PCTCN2022075161-appb-000375
部分是
Figure PCTCN2022075161-appb-000376
其中R 6是H、或-C 1-4烷基(例如甲基或乙基，优选甲基)；并且
R 7是-C 1-4烷基(例如甲基或乙基，优选甲基)。
方面162C：根据方面162B的化合物，其中
Figure PCTCN2022075161-appb-000377
Figure PCTCN2022075161-appb-000378
部分是
Figure PCTCN2022075161-appb-000379
(包括
Figure PCTCN2022075161-appb-000380
Figure PCTCN2022075161-appb-000381
优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000382
)。
方面163：一种式(AIV)的化合物：
Figure PCTCN2022075161-appb-000383
或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其protac嵌合物，其中
R 1是氢、卤素、或-C 1-8烷基；
n是0、1或2；
R 5，在其每次出现时，独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 4a、-SO 2R 4a、-SO 2NR 4aR 4b、-COR 4a、-CO 2R 4a、-CONR 4aR 4b、-C(＝NR 4a)NR 4bR 4c、-NR 4aR 4b、-NR 4aCOR 4b、-NR 4aCONR 4bR 4c、-NR 4aCO 2R 4b、-NR 4aSONR 4bR 4c、-NR 4aSO 2NR 4bR 4c、或-NR 4aSO 2R 4b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 4d取代；
R 4a、R 4b、和R 4c各自独立地是氢、羟基、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 4e取代；或者
(R 4a和R 4b)、(R 4b和R 4c)、或(R 4c和R 4a)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1、2或3个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R 4e取代；或者
R 4d和R 4e各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 4f、-SO 2R 4f、-SO 2NR 4fR 4g、-COR 4f、-CO 2R 4f、-CONR 4fR 4g、-C(＝NR 4f)NR 4gR 4h、-NR 4fR 4g、-NR 4fCOR 4g、-NR 4fCONR 4gR 4h、-NR 4fCO 2R 4f、-NR 4fSONR 4fR 4g、-NR 4fSO 2NR 4gR 4h、或-NR 4fSO 2R 4g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 4i、-NR 4iR 4j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R 4f、R 4g、R 4h、R 4i、和R 4j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2- 8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
R 6是卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 6a、-SO 2R 6a、-SO 2NR 6aR 6b、-COR 6a、-CO 2R 6a、-CONR 6aR 6b、-C(＝NR 6a)NR 6bR 6c、-NR 6aR 6b、-NR 6aCOR 6b、-NR 6aCONR 6bR 6c、-NR 6aCO 2R 6b、-NR 6aSONR 6bR 6c、-NR 6aSO 2NR 6bR 6c、或-NR 6aSO 2R 6b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 6d取代；
R 6a、R 6b、和R 6c各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 6e取代；
R 6d和R 6e各自独立地是氢、羟基、氨基、氰基、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 6f、-SO 2R 6f、-SO 2NR 6fR 6g、-COR 6f、-CO 2R 6f、-CONR 6fR 6g、-C(＝NR 6f)NR 6gR 6h、-NR 6fR 6g、-NR 6fCOR 6g、-NR 6fCONR 6gR 6h、-NR 6fCO 2R 6f、-NR 6fSONR 6fR 6g、-NR 6fSO 2NR 6gR 6h、或-NR 6fSO 2R 6g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基、-C 1-8烷基-OH、-OR 6i、-NR 6iR 6j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R 6f、R 6g、R 6h、R 6i、和R 6j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2- 8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
m是0、1、2、3或4，前提是已满足化合价理论(即，所得化合价在化学上是可能的)；
X 5独立地是C或N，且X 6独立地选自C、N或O，前提是X 5和X 6不都是C；
s是0、1、2、或3；
t是0、1、2、或3；
R 7和R 8各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 7a、-SO 2R 7a、-SO 2NR 7aR 7b、-COR 7a、-CO 2R 7a、-CONR 7aR 7b、-C(＝NR 7a)NR 7bR 7c、-NR 7aR 7b、-NR 7aCOR 7b、-NR 7aCONR 7bR 7c、-NR 7aCO 2R 7b、-NR 7aSONR 7bR 7c、-NR 7aSO 2NR 7bR 7c、或-NR 7aSO 2R 7b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 7d取代；
R 7a、R 7b、和R 7c各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 7e取代；或者
当m≥1且p≥1时，(R 6和R 8)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1、2或3个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R 7e取代；
或者
p≥2时，任选的两个R 8与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环，所述的环是环烷基或者包含0、1、2或3个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员的杂环基，所述环任选地被至少一个取代基R 7e取代；
R 7d和R 7e各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 7f、-SO 2R 7f、-SO 2NR 7fR 7g、-COR 7f、-CO 2R 7f、-CONR 7fR 7g、-C(＝NR 7f)NR 7gR 7h、-NR 7fR 7g、-NR 7fCOR 7g、-NR 7fCONR 7gR 7h、-NR 7fCO 2R 7f、-NR 7fSONR 7fR 7g、-NR 7fSO 2NR 7gR 7h、或-NR 7fSO 2R 7g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 7i、-NR 7iR 7j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R 7f、R 7g、R 7h、R 7i、和R 7j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2- 8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
p是0、1、2或3，前提是满足化合价理论；
条件是所述化合物不是：
Figure PCTCN2022075161-appb-000384
方面163A：一种式(AIV)的化合物：
Figure PCTCN2022075161-appb-000385
或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其protac嵌合物，其中
R 1是氢、卤素、或-C 1-8烷基；
Cy1是3到8元环烷基、苯基、5或6元杂环基、5或6元杂芳基或7至12元双环稠合杂芳基或杂环基，它们各自被一个R 4取代并且任选地被R 5取代；
n是0、1或2；
R 5，在其每次出现时，独立地是卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 4a、-SO 2R 4a、-SO 2NR 4aR 4b、-COR 4a、-CO 2R 4a、-CONR 4aR 4b、-C(＝NR 4a)NR 4bR 4c、-NR 4aR 4b、-NR 4aCOR 4b、-NR 4aCONR 4bR 4c、-NR 4aCO 2R 4b、-NR 4aSONR 4bR 4c、-NR 4aSO 2NR 4bR 4c、或-NR 4aSO 2R 4b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 4d取代；
R 4a、R 4b、和R 4c各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 4e取代；或者
(R 4a和R 4b)、(R 4b和R 4c)、或(R 4c和R 4a)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R 4e取代；
R 4d和R 4e各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 4f、-SO 2R 4f、-SO 2NR 4fR 4g、-COR 4f、-CO 2R 4f、-CONR 4fR 4g、-C(＝NR 4f)NR 4gR 4h、-NR 4fR 4g、-NR 4fCOR 4g、-NR 4fCONR 4gR 4h、-NR 4fCO 2R 4f、-NR 4fSONR 4fR 4g、-NR 4fSO 2NR 4gR 4h、或-NR 4fSO 2R 4g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 4i、-NR 4iR 4j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R 4f、R 4g、R 4h、R 4i、和R 4j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
R 6是卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 6a、-SO 2R 6a、-SO 2NR 6aR 6b、-COR 6a、-CO 2R 6a、-CONR 6aR 6b、-C(＝NR 6a)NR 6bR 6c、-NR 6aR 6b、-NR 6aCOR 6b、-NR 6aCONR 6bR 6c、-NR 6aCO 2R 6b、-NR 6aSONR 6bR 6c、-NR 6aSO 2NR 6bR 6c、或-NR 6aSO 2R 6b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 6d取代；
R 6a、R 6b、和R 6c各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 6e取代；
R 6d和R 6e各自独立地是氢、氨基、羟基、氰基、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 6f、-SO 2R 6f、-SO 2NR 6fR 6g、-COR 6f、-CO 2R 6f、-CONR 6fR 6g、-C(＝NR 6f)NR 6gR 6h、-NR 6fR 6g、-NR 6fCOR 6g、-NR 6fCONR 6gR 6h、-NR 6fCO 2R 6f、-NR 6fSONR 6fR 6g、-NR 6fSO 2NR 6gR 6h、或-NR 6fSO 2R 6g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2- 8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、氨基、羟基、氰基、-C 1-8烷基-OH、-C 1-8烷基、-OR 6i、-NR 6iR 6j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R 6f、R 6g、R 6h、R 6i、和R 6j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
m是0、1、2、3或4，前提是满足化合价理论；
X 5独立地是CH或N，且X 6独立地选自CH、N或O，前提是X 5和X 6不都是CH；
t是0、1、2、或3；
s是0、1、2、或3；
R 7和R 8各自独立地是卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 7a、-SO 2R 7a、-SO 2NR 7aR 7b、-COR 7a、-CO 2R 7a、-CONR 7aR 7b、-C(＝NR 7a)NR 7bR 7c、-NR 7aR 7b、-NR 7aCOR 7b、-NR 7aCONR 7bR 7c、-NR 7aCO 2R 7b、-NR 7aSONR 7bR 7c、-NR 7aSO 2NR 7bR 7c、或-NR 7aSO 2R 7b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 7d取代；
R 7a、R 7b、和R 7c各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 7e取代；
R 7d和R 7e各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 7f、-SO 2R 7f、-SO 2NR 7fR 7g、-COR 7f、-CO 2R 7f、-CONR 7fR 7g、-C(＝NR 7f)NR 7gR 7h、-NR 7fR 7g、-NR 7fCOR 7g、-NR 7fCONR 7gR 7h、-NR 7fCO 2R 7f、-NR 7fSONR 7fR 7g、-NR 7fSO 2NR 7gR 7h、或-NR 7fSO 2R 7g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 7i、-NR 7iR 7j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R 7f、R 7g、R 7h、R 7i、和R 7j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
p是0、1、2或3，前提是满足化合价理论；
条件是所述化合物不是：
Figure PCTCN2022075161-appb-000386
方面164：一种式(IV)的化合物
Figure PCTCN2022075161-appb-000387
或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其protac嵌合物，其中
R 1是氢、卤素、或-C 1-8烷基；
n是0、1或2；
R 5，在其每次出现时，独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 4a、-SO 2R 4a、-SO 2NR 4aR 4b、-COR 4a、-CO 2R 4a、-CONR 4aR 4b、-C(＝NR 4a)NR 4bR 4c、-NR 4aR 4b、-NR 4aCOR 4b、-NR 4aCONR 4bR 4c、-NR 4aCO 2R 4b、-NR 4aSONR 4bR 4c、-NR 4aSO 2NR 4bR 4c、或-NR 4aSO 2R 4b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 4d取代；
R 4a、R 4b、和R 4c各自独立地是氢、羟基、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 4e取代；或者
(R 4a和R 4b)、(R 4b和R 4c)、或(R 4c和R 4a)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1、2或3个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R 4e取代；或者
R 4d和R 4e各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 4f、-SO 2R 4f、-SO 2NR 4fR 4g、-COR 4f、-CO 2R 4f、-CONR 4fR 4g、-C(＝NR 4f)NR 4gR 4h、-NR 4fR 4g、-NR 4fCOR 4g、-NR 4fCONR 4gR 4h、-NR 4fCO 2R 4f、-NR 4fSONR 4fR 4g、-NR 4fSO 2NR 4gR 4h、或-NR 4fSO 2R 4g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 4i、-NR 4iR 4j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R 4f、R 4g、R 4h、R 4i、和R 4j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2- 8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
R 6是卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 6a、-SO 2R 6a、-SO 2NR 6aR 6b、-COR 6a、-CO 2R 6a、-CONR 6aR 6b、-C(＝NR 6a)NR 6bR 6c、-NR 6aR 6b、-NR 6aCOR 6b、-NR 6aCONR 6bR 6c、-NR 6aCO 2R 6b、-NR 6aSONR 6bR 6c、-NR 6aSO 2NR 6bR 6c、或-NR 6aSO 2R 6b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 6d取代；
R 6a、R 6b、和R 6c各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 6e取代；
R 6d和R 6e各自独立地是氢、羟基、氨基、氰基、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 6f、-SO 2R 6f、-SO 2NR 6fR 6g、-COR 6f、-CO 2R 6f、-CONR 6fR 6g、-C(＝NR 6f)NR 6gR 6h、-NR 6fR 6g、-NR 6fCOR 6g、-NR 6fCONR 6gR 6h、-NR 6fCO 2R 6f、-NR 6fSONR 6fR 6g、-NR 6fSO 2NR 6gR 6h、或-NR 6fSO 2R 6g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基、-C 1-8烷基-OH、-OR 6i、-NR 6iR 6j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R 6f、R 6g、R 6h、R 6i、和R 6j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2- 8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
m是0、1、2、3或4，前提是已满足化合价理论(即，所得化合价在化学上是可能的)；
X 5独立地是C或N，且X 6独立地选自C、N或O，前提是X 5和X 6不都是C；
t是0、1、2、或3；
R 7和R 8各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 7a、-SO 2R 7a、-SO 2NR 7aR 7b、-COR 7a、-CO 2R 7a、-CONR 7aR 7b、-C(＝NR 7a)NR 7bR 7c、-NR 7aR 7b、-NR 7aCOR 7b、-NR 7aCONR 7bR 7c、-NR 7aCO 2R 7b、-NR 7aSONR 7bR 7c、-NR 7aSO 2NR 7bR 7c、或-NR 7aSO 2R 7b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 7d取代；
R 7a、R 7b、和R 7c各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 7e取代；或者
当m≥1且p≥1时，(R 6和R 8)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1、2或3个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R 7e取代；
或者
p≥2时，任选的两个R 8与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环，所述的环是环烷基或者包含0、1、2或3个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员的杂环基，所述环任选地被至少一个取代基R 7e取代；
R 7d和R 7e各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 7f、-SO 2R 7f、-SO 2NR 7fR 7g、-COR 7f、-CO 2R 7f、-CONR 7fR 7g、-C(＝NR 7f)NR 7gR 7h、-NR 7fR 7g、-NR 7fCOR 7g、-NR 7fCONR 7gR 7h、-NR 7fCO 2R 7f、-NR 7fSONR 7fR 7g、-NR 7fSO 2NR 7gR 7h、或-NR 7fSO 2R 7g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 7i、-NR 7iR 7j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R 7f、R 7g、R 7h、R 7i、和R 7j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2- 8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
p是0、1、2或3，前提是满足化合价理论；
条件是所述化合物不是：
Figure PCTCN2022075161-appb-000388
方面164A：一种式(IV)的化合物
Figure PCTCN2022075161-appb-000389
或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其protac嵌合物，其中
R 1是氢、卤素、或-C 1-8烷基；
n是0、1或2；
R 5，在其每次出现时，独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 4a、-SO 2R 4a、-SO 2NR 4aR 4b、-COR 4a、-CO 2R 4a、-CONR 4aR 4b、-C(＝NR 4a)NR 4bR 4c、-NR 4aR 4b、-NR 4aCOR 4b、-NR 4aCONR 4bR 4c、-NR 4aCO 2R 4b、-NR 4aSONR 4bR 4c、-NR 4aSO 2NR 4bR 4c、或-NR 4aSO 2R 4b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 4d取代；
R 4a、R 4b、和R 4c各自独立地是氢、羟基、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 4e取代；或者
(R 4a和R 4b)、(R 4b和R 4c)、或(R 4c和R 4a)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R 4e取代；
R 4d和R 4e各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 4f、-SO 2R 4f、-SO 2NR 4fR 4g、-COR 4f、-CO 2R 4f、-CONR 4fR 4g、-C(＝NR 4f)NR 4gR 4h、-NR 4fR 4g、-NR 4fCOR 4g、-NR 4fCONR 4gR 4h、-NR 4fCO 2R 4f、-NR 4fSONR 4fR 4g、-NR 4fSO 2NR 4gR 4h、或-NR 4fSO 2R 4g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 4i、-NR 4iR 4j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R 4f、R 4g、R 4h、R 4i、和R 4j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
R 6是卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 6a、-SO 2R 6a、-SO 2NR 6aR 6b、-COR 6a、-CO 2R 6a、-CONR 6aR 6b、-C(＝NR 6a)NR 6bR 6c、-NR 6aR 6b、-NR 6aCOR 6b、-NR 6aCONR 6bR 6c、-NR 6aCO 2R 6b、-NR 6aSONR 6bR 6c、-NR 6aSO 2NR 6bR 6c、或-NR 6aSO 2R 6b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 6d取代；
R 6a、R 6b、和R 6c各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 6e取代；
R 6d和R 6e各自独立地是氢、氨基、羟基、氰基、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 6f、-SO 2R 6f、-SO 2NR 6fR 6g、-COR 6f、-CO 2R 6f、-CONR 6fR 6g、-C(＝NR 6f)NR 6gR 6h、-NR 6fR 6g、-NR 6fCOR 6g、-NR 6fCONR 6gR 6h、-NR 6fCO 2R 6f、-NR 6fSONR 6fR 6g、-NR 6fSO 2NR 6gR 6h、或-NR 6fSO 2R 6g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2- 8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、氨基、羟基、氰基、-C 1-8烷基-OH、-C 1-8烷基、-OR 6i、-NR 6iR 6j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R 6f、R 6g、R 6h、R 6i、和R 6j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
m是0、1、2、3或4，前提是满足化合价理论；
X 5独立地是C或N，且X 6独立地选自C、N或O；
t是0、1、2、或3；
R 7和R 8各自独立地是卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 7a、-SO 2R 7a、-SO 2NR 7aR 7b、-COR 7a、-CO 2R 7a、-CONR 7aR 7b、-C(＝NR 7a)NR 7bR 7c、-NR 7aR 7b、-NR 7aCOR 7b、-NR 7aCONR 7bR 7c、-NR 7aCO 2R 7b、-NR 7aSONR 7bR 7c、-NR 7aSO 2NR 7bR 7c、或-NR 7aSO 2R 7b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 7d取代；
R 7a、R 7b、和R 7c各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 7e取代；
当m≥1且p≥1时，(R 6和R 8)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1、2或3个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R 7e取代；
R 7d和R 7e各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 7f、-SO 2R 7f、-SO 2NR 7fR 7g、-COR 7f、-CO 2R 7f、-CONR 7fR 7g、-C(＝NR 7f)NR 7gR 7h、-NR 7fR 7g、-NR 7fCOR 7g、-NR 7fCONR 7gR 7h、-NR 7fCO 2R 7f、-NR 7fSONR 7fR 7g、-NR 7fSO 2NR 7gR 7h、或-NR 7fSO 2R 7g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 7i、-NR 7iR 7j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R 7f、R 7g、R 7h、R 7i、和R 7j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
p是0、1、2或3，前提是满足化合价理论；
条件是所述化合物不是：
Figure PCTCN2022075161-appb-000390
方面164B：根据方面163-方面164A中任一项的化合物，其中R 4a是氢、羟基、-C 1-8烷基、-C 2- 8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 4e取代；
R 4b是氢、羟基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 4e取代。
方面164C：根据方面163-方面164A中任一项的化合物，其中R 4a是氢、羟基、-C 1-8烷基、-C 2- 8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 4e取代；
R 4b是羟基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 4e取代。
方面165：根据方面163-方面164C中任一项的化合物，其中n是1；并且R 5是卤素、氰基或-C 1-8烷基。
方面165A：根据方面163-方面164C中任一项的化合物，其中n是1；并且R 5是OR 4a。
方面166：根据方面163-方面165A中任一项的化合物，其中在式(AIV)和(IV)中的-CONR 4aR 4b部分中，
R 4a和R 4b各自独立地是氢、羟基、-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 4e取代；
R 4e是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 4f、-SO 2R 4f、-SO 2NR 4fR 4g、-COR 4f、-CO 2R 4f、-CONR 4fR 4g、-C(＝NR 4f)NR 4gR 4h、-NR 4fR 4g、-NR 4fCOR 4g、-NR 4fCONR 4gR 4h、-NR 4fCO 2R 4f、-NR 4fSONR 4fR 4g、-NR 4fSO 2NR 4gR 4h、或-NR 4fSO 2R 4g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 4i、-NR 4iR 4j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R 4f、R 4g、R 4h、R 4i、和R 4j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基。
方面167：根据方面166的化合物，其中在式(AIV)和(IV)的-CONR 4aR 4b部分中，
R 4a是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基；并且
R 4b是任选地被至少一个取代基R 4e取代的-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基或丙基；
R 4e是氢、卤素、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 4f、-SO 2R 4f、-SO 2NR 4fR 4g、-COR 4f、-CO 2R 4f、-CONR 4fR 4g、-C(＝NR 4f)NR 4gR 4h、-NR 4fR 4g、-NR 4fCOR 4g、-NR 4fCONR 4gR 4h、-NR 4fCO 2R 4f、-NR 4fSONR 4fR 4g、-NR 4fSO 2NR 4gR 4h、或-NR 4fSO 2R 4g，所述环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 4i、或-NR 4iR 4j的取代基取代；并且
R 4f、R 4g、R 4h、R 4i和R 4j各自独立地是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面168：根据方面167的化合物，其中R 4e是被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 4i、或-NR 4iR 4j的取代基取代的3-6元环烷基，优选C 4环烷基；其中R 4i和R 4j各自独立地是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面169：根据方面167的化合物，其中R 4e是任选地被-C 1-8烷基、羟基、或-C 1-8烷氧基，优选甲基取代的包含一个或两个独立地选自氮、氧或硫中的杂原子的4至7元环，优选包含一个氮或氧原子作为环成员的4、5、6、或7元饱和环，或包含一个或两个选自氮和氧中的杂原子作为环成员的4、5、6、或7元杂芳基环。
方面170：根据方面168的化合物，其中R 4e是氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉代、哌嗪基、或吡唑基，它们各自任选地被甲基、乙基、羟基、甲氧基、氨基、或卤素取代。
方面171：根据方面167的化合物，其中R 4e是任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 4i、或-NR 4iR 4j的取代基取代的苯基；其中R 4i和R 4j各自独立地是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面172：根据方面167的化合物，其中R 4e是-OR 4f，其中R 4f是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面173：根据方面167的化合物，其中R 4e是-NR 4fR 4g，其中R 4f和R 4g各自独立地是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面174：根据方面166的化合物，其中在式(AIV)和(IV)中的-CONR 4aR 4b部分中，
R 4a是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基；并且
R 4b是羟基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 4e取代；
R 4e是氢、卤素、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 4f、-SO 2R 4f、-SO 2NR 4fR 4g、-COR 4f、-CO 2R 4f、-CONR 4fR 4g、-C(＝NR 4f)NR 4gR 4h、-NR 4fR 4g、-NR 4fCOR 4g、-NR 4fCONR 4gR 4h、- NR 4fCO 2R 4f、-NR 4fSONR 4fR 4g、-NR 4fSO 2NR 4gR 4h、或-NR 4fSO 2R 4g，所述环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 4i、或-NR 4iR 4j的取代基取代；并且
R 4f、R 4g、R 4h、R 4i和R 4j各自独立地是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面175：根据方面174的化合物，其中R 4b是任选地被至少一个取代基R 4e取代的单环C 3-8环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基)，所述R 4e是卤素、-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基)、-OR 4i、或-NR 4iR 4j，其中R 4i和R 4j各自独立地是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面176：根据方面174的化合物，其中R 4b是任选地被至少一个取代基R 4e取代的杂环基，所述R 4e是卤素、-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基)、-OR 4i、或-NR 4iR 4j，其中R 4i和R 4j各自独立地是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基。
方面177：根据方面176的化合物，其中R 4b是包含一个或两个独立地选自氮、氧或硫中的杂原子的4至7元环，优选包含一个氮或氧原子作为环成员的4、5、6、或7元饱和环。
方面178：根据方面177的化合物，其中R 4b是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、或吗啉代。
方面179：根据方面163-方面165A中任一项的化合物，其中在式(AIV)和(IV)的-CONR 4aR 4b部分中，
R 4a和R 4b与它们所附接的氮原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R 4e取代；
R 4e是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 4f、-SO 2R 4f、-SO 2NR 4fR 4g、-COR 4f、-CO 2R 4f、-CONR 4fR 4g、-C(＝NR 4f)NR 4gR 4h、-NR 4fR 4g、-NR 4fCOR 4g、-NR 4fCONR 4gR 4h、-NR 4fCO 2R 4f、-NR 4fSONR 4fR 4g、-NR 4fSO 2NR 4gR 4h、或-NR 4fSO 2R 4g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 4i、-NR 4iR 4j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；并且
R 4f、R 4g、R 4h、R 4i、和R 4j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、或C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-。
方面180：根据方面179的化合物，其中由R 4a和R 4b与它们所附接的氮原子一起形成的所述环是包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员的单环3至8元环，所述环任选地被至少一个取代基R 4e取代。
方面181：根据方面180的化合物，其中由R 4a和R 4b与它们所附接的氮原子一起形成的所述环是包含0个另外的杂原子的4、5、6或7元环(例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、和氮杂环庚烷基)，所述环任选地被至少一个取代基R 4e取代。
方面182：根据方面180的化合物，其中由R 4a和R 4b与它们所附接的氮原子一起形成的所述环是包含1个另外的氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为环成员的4、5、6或7元环(例如，吗啉代或哌嗪基)，所述环任选地被至少一个取代基R 4e取代。
方面182A：根据方面180的化合物，其中由R 4a和R 4b与它们所附接的氮原子一起形成的所述环是包含0个另外的杂原子的4、5、6或7元环(例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、和氮杂环庚烷基)，所述环任选地被至少一个取代基R 4e取代。
方面183：根据方面180-方面182A中任一项的化合物，R 4e是-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基)、氧代基、-OR 4f、-NR 4fR 4g、-SO 2R 4f，所述-C 1-8烷基任选地被至少一个选自卤素、-NR 4iR 4j、或环烷基的取代基取代，其中R 4f、R 4g、R 4i和R 4j各自独立地是氢、-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基)、或C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-(优选甲氧基-C 1-6烷基-，更优选甲氧基-乙基-)。
方面184：根据方面183的化合物，其中R 4e是甲氧基、甲氧基-乙氧基-、-NH 2、-N(CH 3) 2、NH(CH 3)、羟基、甲基、乙基、N(CH 3) 2-(CH 2) 2-、或环丙基-CH 2-。
方面185：根据方面179的化合物，其中所述环是包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员的双环7至12元环，所述环任选地被至少一个取代基R 4e取代。
方面186：根据方面179的化合物，其中R 4e是-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基)或环烷基(优选C 3-8环烷基，更优选环丙基)。
方面187：根据方面185或方面186的化合物，其中所述环是双环螺7至12元环或者双环桥7至12元环。
方面188：根据方面187的化合物，所述环是氮杂双环[3.2.1]辛烷，它们各自包含0或1个另外的氮或氧原子作为环成员。
方面189：根据方面187的化合物，其中所述环是氮杂螺[3.3]庚烷、氮杂螺[3.5]壬烷、氮杂螺[3.4]辛烷、氮杂螺[5.5]十一烷、或氮杂螺[4.5]癸烷，它们各自包含0或1个另外的氮或氧原子作为环成员。
方面190：根据方面166-方面189中任一项的化合物，其中在式(AIV)和(IV)中的-CONR 4aR 4b部分是
a)
Figure PCTCN2022075161-appb-000391
Figure PCTCN2022075161-appb-000392
b)
Figure PCTCN2022075161-appb-000393
c)
Figure PCTCN2022075161-appb-000394
Figure PCTCN2022075161-appb-000395
或者d)
Figure PCTCN2022075161-appb-000396
方面191：根据方面163-方面190中任一项的化合物，其中所述化合物具有如下结构式
Figure PCTCN2022075161-appb-000397
方面192：根据方面163-方面191中任一项的化合物，其中
R 6是卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、硝基、-OR 6a、-COR 6a、-CO 2R 6a、-CONR 6aR 6b、或-NR 6aR 6b，所述-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 6d取代；
R 6a和R 6b各自独立地是氢、-C 1-8烷基、环烷基、或杂环基，所述-C 1-8烷基、环烷基、或杂环基各自任选地被至少一个取代基R 6e取代；
R 6d和R 6e各自独立地是氢、氨基、羟基、氰基、卤素、-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR 6f、-CONR 6fR 6g、或-NR 6fR 6g，所述-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、氨基、羟基、氰基、-C 1-8烷基-OH、-C 1-8烷基、-OR 6i、或-NR 6iR 6j的取代基取代；
R 6f、R 6g、R 6i、和R 6j各自独立地是氢、或-C 1-8烷基。
方面193：根据方面192的化合物，其中R 6是
a)选自卤素(优选氟、氯、溴，更优选氟、氯)、羟基、氨基、氰基，优选氨基；
b)任选地被至少一个取代基R 6d取代的-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、异丙基或正丙基、
Figure PCTCN2022075161-appb-000398
)，其中R 6d独立地是氢、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基、卤素、环烷基(优选C 3-6环烷基，更优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、杂环基(C 5-6饱和杂环基，更优选吡咯环、
Figure PCTCN2022075161-appb-000399
吗啉环)、芳基、杂芳基、-OR 6f、-CONR 6fR 6g、或-NR 6fR 6g，所述-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基(优选甲基)、-C 1-8烷基-OH(优选-CH 2-OH)、-OR 6i、或-NR 6iR 6j的取代基取代；R 6f、R 6g、R 6i、和R 6j各自独立地是氢、或-C 1- 8烷基，优选R 6是
Figure PCTCN2022075161-appb-000400
优选甲基、
Figure PCTCN2022075161-appb-000401
或者
c)-OR 6a，其中R 6a是氢或任选地被至少一个取代基R 6e取代的-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基、
Figure PCTCN2022075161-appb-000402
)，R 6e是羟基、氨基、环烷基(优选C 3-8环烷基，更优选环丙基、环丁基、环戊基、或环己基)、任选地被-C 1-8烷基取代的饱和杂环基(优选吡咯烷基)、任选地被-OR 6i取代的芳基、杂芳基(优选包含一个或两个氮原子作为一个或多个环成员的6元杂芳基)、-CONR 6fR 6g、并且R 6f、R 6g和R 6i各自独立地是氢、或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基)，优选R 6是甲氧基、乙氧基、异丙氧基、
Figure PCTCN2022075161-appb-000403
Figure PCTCN2022075161-appb-000404
Figure PCTCN2022075161-appb-000405
或者
d)-OR 6a，其中R 6a是环烷基(优选C 3-8环烷基，更优选环丙基、环丁基、环戊基、或环己基)、或任选地被-C 1-8烷基取代的饱和杂环基(优选吡咯烷基)，优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000406
或者
e)-NR 6aR 6b，并且R 6a和R 6b各自独立地是氢、-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)、环烷基(优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基，更优选环己基)、或杂环基，所述-C 1-8烷基、环烷基、或杂环基各自任选地被至少一个取代基R 6e取代，R 6e独立地是氢、羟基、氨基、氰基、卤素、-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基(苯基)、杂芳基、-OR 6f、-CONR 6fR 6g、或-NR 6fR 6g，所述-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基、-C 1-8烷基-OH(优选-CH 2-OH)、-C 1-8烷基、-OR 6i、或-NR 6iR 6j的取代基取代；优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000407
或者
f)-COOR 6a，并且R 6a是氢或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)；或者
g)-COR 6a，并且R 6a是氢或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)或杂环基(优选包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子的单环5或6元杂环基，更优选吗啉代)；或者
h)任选地被至少一个取代基R 6d取代的杂芳基(优选包含一个或两个独立地选自氮或氧中的杂原子的单环5或6元杂芳基)，其中R 6d是-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)或苯基，所述苯基任选地被-C 1-8烷基、-OR 6i、或-NR 6iR 6j取代，其中R 6i和R 6j各自独立地是氢、或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)；优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000408
或者
i)任选地被至少一个R 6d取代的杂环基。
方面193A：根据方面163-方面191中任一项的化合物，其中R 6是：
b)乙基或CF 3，优选乙基；
c)-OR 6a，其中R 6a是氢或任选地被至少一个取代基R 6e取代的-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基、
Figure PCTCN2022075161-appb-000409
)，R 6e是卤素(优选氟、氯、溴，更优选氟、氯)、羟基、氨基、环烷基(优选C 3-8环烷基，更优选环丙基、环丁基、环戊基、或环己基)、任选地被-C 1-8烷基取代的饱和杂环基(优选吡咯烷基)、任选地被-OR 6i取代的芳基、杂芳基(优选包含一个或两个氮原子作为一个或多个环成员的6元杂芳基)、-CONR 6fR 6g、并且R 6f、R 6g和R 6i各自独立地是氢、或-C 1-8 烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基)，优选R 6是甲氧基、乙氧基、异丙氧基、
Figure PCTCN2022075161-appb-000410
Figure PCTCN2022075161-appb-000411
优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000412
方面194：根据方面193或方面193A的化合物，其中R 6是包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的单环3至8元杂环基。
方面195：根据方面193或方面193A的化合物，其中R 6是包含一个氮杂原子作为环成员的4、5、6或7元杂环基(例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、和氮杂环庚烷基，优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000413
)。
方面196：根据方面193或方面193A的化合物，其中R 6是包含一个氮和1个另外的氮或氧杂原子作为环成员的4、5、6或7元杂环基(例如，吗啉代或哌嗪基，优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000414
)。
方面197：根据方面192的化合物，其中R 6是
a)选自卤素(优选氟、氯、溴，更优选氟、氯)、羟基、氨基、氰基，优选氨基；
b)
Figure PCTCN2022075161-appb-000415
优选甲基、
Figure PCTCN2022075161-appb-000416
或者
c)甲氧基、乙氧基、异丙氧基、
Figure PCTCN2022075161-appb-000417
Figure PCTCN2022075161-appb-000418
Figure PCTCN2022075161-appb-000419
或者
d)
Figure PCTCN2022075161-appb-000420
或者
e)
Figure PCTCN2022075161-appb-000421
或者
f)-COOR 6a，并且R 6a是氢或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)；或者
g)-COR 6a，并且R 6a是氢或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)或杂环基(优选包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子的单环5或6元杂环基，更优选吗啉代)；或者
h)
Figure PCTCN2022075161-appb-000422
或者
i)
Figure PCTCN2022075161-appb-000423
方面198：根据方面163-方面197中任一项的化合物，其中
Figure PCTCN2022075161-appb-000424
部分是
Figure PCTCN2022075161-appb-000425
方面198A：根据方面163-方面197中任一项的化合物，其中
Figure PCTCN2022075161-appb-000426
部分是
Figure PCTCN2022075161-appb-000427
方面199：根据方面164-方面197中任一项的化合物，其中
Figure PCTCN2022075161-appb-000428
部分是
Figure PCTCN2022075161-appb-000429
方面200：根据方面198-方面199中任一项的化合物，其中p是0、1或2。
方面201：根据方面198-方面200中任一项的化合物，其中R 7是氢、-C 1-8烷基、杂环基、-NR 7aR 7b或-OR 7a，所述-C 1-8烷基或杂环基任选地被一个R 7d取代，
其中R 7d是-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)、环烷基(优选C 3-6环烷基，更优选环丙基)或-OR 7f，所述-C 1-8烷基、或环烷基任选地被至少一个选自卤素、-OR 7i、或-NR 7iR 7j的取代基取代；
R 7a或R 7b是氢或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)；
其中R 7f、R 7i和R 7j各自独立地是氢、-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
方面201A：根据方面198-方面200中任一项的化合物，其中R 7是氢、-C 1-8烷基、杂环基、-NR 7aR 7b或-OR 7a，所述-C 1-8烷基或杂环基任选地被一个R 7d取代，
其中R 7d是-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)、环烷基(优选C 3-6环烷基，更优选环丙基)、-OR 7f、-NR 7fR 7g、或包含一个氧杂原子作为环原子的单环4、5或6元饱和杂环基，所述-C 1-8烷基、或环烷基任选地被至少一个选自卤素、-OR 7i、或-NR 7iR 7j的取代基取代；
R 7a或R 7b是氢或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)；
其中R 7f、R 7g、R 7i和R 7j各自独立地是氢、-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
方面202：根据方面198-方面200中任一项的化合物，其中
R 8是-C 1-8烷基、氧代、-CN、-OR 7a、-NR 7aR 7b或-CONR 7aR 7b，所述-C 1-8烷基任选地被一个R 7d取代，其中R 7d是-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)、环烷基(优选C 3- 6环烷基，更优选环丙基)或-OR 7f，所述-C 1-8烷基、或环烷基任选地被至少一个选自卤素、-OR 7i、或-NR 7iR 7j的取代基取代；
其中R 7a和R 7b各自独立地是氢或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)，所述-C 1-8烷基任选地被至少一个取代基R 7e取代，
R 7e是苯基、杂芳基、杂环基，所述杂环基、苯基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 7i、或-NR 7iR 7j的取代基取代，
R 7f、R 7i和R 7j各自独立地是氢或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
方面203：根据方面198-方面202中任一项的化合物，
其中
Figure PCTCN2022075161-appb-000430
部分是
Figure PCTCN2022075161-appb-000431
优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000432
更优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000433
方面203A：根据方面198-方面202中任一项的化合物，其中
Figure PCTCN2022075161-appb-000434
部分是
Figure PCTCN2022075161-appb-000435
方面204：根据方面191-方面203A中任一项的化合物，其中m≥1且p≥1时，R 6和R 8成环，所述的环是包含1个氮原子及0个另外的杂原子的4、5、6、7或8元环(例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢吡咯、吡啶、吡啶酮、哌啶基、和氮杂环庚烷基)，所述环任选地被至少一个取代基R 7e取代。
方面205：根据方面191-方面203A中任一项的化合物，其中m≥1且p≥1时，R 6和R 8形成的所述环是包含1个氮原子及1个另外的氮或氧杂原子作为环成员的4、5、6、7或8元环(例如，吗啉基、哌嗪基、
Figure PCTCN2022075161-appb-000436
)，所述环任选地被至少一个取代基R 7e取代。
方面206：根据方面204-方面205中任一项的化合物，其中R 7e是氨基、-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基或乙基)、-OR 7f、-NR 7fR 7g，所述-C 1-8烷基任选地被至少一个选自卤素、-NR 7iR 7j、或环烷基的取代基取代，其中R 7f、R 7g、R 7i和R 7j各自独立地是氢、-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基)、或C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-(优选甲氧基-C 1-6烷基-，更优选甲氧基-乙基-)。
方面207：根据方面206方面161的化合物，其中R 7e是甲氧基、甲氧基-乙氧基-、-NH 2、-N(CH 3) 2、-NH(CH 3)、羟基、氨基、甲基、乙基、N(CH 3) 2-(CH 2) 2-、或环丙基-CH 2-。
方面207A：根据方面206的化合物，其中R 7e是甲氧基、甲氧基-乙氧基-、-NH 2、-N(CH 3) 2、-NH(CH 3)、羟基、氨基、甲基、乙基、N(CH 3) 2-(CH 2) 2-、或环丙基-CH 2-。
方面208：根据方面205的化合物，其中p是1。
方面209：根据方面208的化合物，其中
Figure PCTCN2022075161-appb-000437
是
Figure PCTCN2022075161-appb-000438
Figure PCTCN2022075161-appb-000439
部分是
Figure PCTCN2022075161-appb-000440
其中R 6是或-C 1-4烷基(例如甲基或乙基，优选甲基)；并且
R 7是-C 1-4烷基(例如甲基或乙基，优选甲基)。
方面210：根据方面209的化合物，其中
Figure PCTCN2022075161-appb-000441
部分是
Figure PCTCN2022075161-appb-000442
Figure PCTCN2022075161-appb-000443
部分是
Figure PCTCN2022075161-appb-000444
(包括
Figure PCTCN2022075161-appb-000445
优选
Figure PCTCN2022075161-appb-000446
)。
本发明提供上文所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，或其protac嵌合物，所述化合物选自本文公开的例示化合物，如下表1所示：
表1：
Figure PCTCN2022075161-appb-000447
Figure PCTCN2022075161-appb-000448
Figure PCTCN2022075161-appb-000449
Figure PCTCN2022075161-appb-000450
Figure PCTCN2022075161-appb-000451
Figure PCTCN2022075161-appb-000452
Figure PCTCN2022075161-appb-000453
Figure PCTCN2022075161-appb-000454
Figure PCTCN2022075161-appb-000455
Figure PCTCN2022075161-appb-000456
Figure PCTCN2022075161-appb-000457
Figure PCTCN2022075161-appb-000458
Figure PCTCN2022075161-appb-000459
Figure PCTCN2022075161-appb-000460
Figure PCTCN2022075161-appb-000461
Figure PCTCN2022075161-appb-000462
Figure PCTCN2022075161-appb-000463
Figure PCTCN2022075161-appb-000464
Figure PCTCN2022075161-appb-000465
Figure PCTCN2022075161-appb-000466
Figure PCTCN2022075161-appb-000467
Figure PCTCN2022075161-appb-000468
Figure PCTCN2022075161-appb-000469
本发明还要求保护包含本发明的任一化合物或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其protac嵌合物的药物组合物，所述药物组合物可以任选含有一种或多种药用载体，制成药学上可接受的任一药物制剂。
在本发明的一种具体实施方案中，前述的药物组合物可以进一步包含一种或多种第二治疗活性剂。所述的第二治疗活性剂为抗代谢物、生长因子抑制剂、有丝分裂抑制剂、抗肿瘤激素类、烷化剂类、金属类、拓扑异构酶抑制剂、激素药、免疫调节剂、肿瘤抑制基因、癌疫苗、免疫检查点或肿瘤免疫治疗相关的抗体或小分子药物。
本发明还要求包含保护本发明的任一化合物或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其protac嵌合物的药物制剂，所述药物制剂可以任选包含一种或多种药用载体。
本发明所述的药用载体可以是一种或多种适合于人使用的固体或液体填料或凝胶物质。所述药用载体可以是药物制剂领域中任何常规的载体和/或稀释剂，优选具有足够的纯度和足够低的毒性，并且与本发明活性成分具有相容性且不明显减低活性成分的药效。例如，药用载体可以填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、水性溶剂或非水性溶剂等。
本发明所述的药物制剂，可以制成药学上可接受的任意剂型，以任何合适的给药方式，例如通过口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，可以制成固体剂型，如胶囊、片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、颗粒剂、粉末剂、软膏剂、乳膏剂、滴剂等；还可以制成液体剂型，如酏剂、糖浆剂、乳剂、分散剂、悬浮剂、溶液剂、喷雾剂等。用于肠胃外给药时，可以制成注射液、注射用无菌粉末等。
本发明提供的如式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、protac嵌合物具有优秀的HPK1高选择性抑制活性，能够治疗和/或预防HPK1介导的疾病及相关疾病。
本发明提供一种抑制HPK1活性的方法，所述方法包括向个体给予本文公开的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其protac嵌合物，包括式(I)的化合物、式(II)的化合物或本文例示的特定化合物。
本发明提供的化合物，具有良好的HPK1抑制活性，其具有良好的理化性质和成药特性，在选择性方面具有较好的表现，具体表现在能够对HPK1有高选择性，而相对MAP4K2，MAP4K4，MAP4K4，MAP4K5，MAP4K6有区别的选择性，比如选择性高5倍，10倍，15倍，20倍，25倍，30倍，35倍，40倍，45倍，50倍或100倍及以上，或相对MAP4K3具有高选择性，比如选择性高25倍，30倍，35倍，40倍，45倍，50倍或100倍及以上，本发明化合物或其药学上可接受的盐安全性好，药效好，生物利用度高，因此，本发明化合物在治疗由HPK1介导的疾病方面有较好的应 用潜力。
WO2019238067A1公开了具有吡唑并吡啶的(例如下文所述的参考化合物A)。令人惊讶地发现，本发明的具有吡咯并哒嗪的化合物显示出提高的HPK1选择性。
还令人惊讶地发现，与一些化合物(例如化合物C010)相比，本发明的一些化合物表现出在HPK1抑制活性和/或HPK1选择性上的优势，这样的本发明化合物包括：其中通过单键与吡咯并哒嗪环系连接的Cy1为被单环4、5或6元含氧杂环基(优选4或5元含氧杂环，例如氧杂环丁烷或吡咯烷)或任选取代(优选被取代，例如被任选取代的烷基取代)的单环4、5或6元含氮杂环基(优选6元含氮杂环基，例如哌啶基或哌嗪基)或桥双环杂环基取代的5元含氮杂芳基(优选吡唑)的化合物(例如一些式(I-18)的化合物)，例如表1中所示的此类化合物(如C160、C181等)；以及其中通过单键与吡咯并哒嗪环系连接的Cy1为任选取代的(例如任选地被烷基取代)的稠环(例如，吡啶与含有1个N原子和任选存在的1个O原子作为环成员的杂环基的稠合环系)的化合物(例如一些式(I-16)的化合物)，例如表1中所示的此类化合物(如C023、C068等)。还发现，当具有上述的5元含氮杂芳基作为Cy1的化合物(例如一些式(I-18)的化合物)还具有单环4、5或6元含氧杂环基(特别是6元含氧杂环基，例如吗啉或四氢吡喃)作为Cy3时，这些化合物表现出HPK1选择性提高的倾向，特别是在Cy2为苯基的情况下。
本发明还要求保护一种治疗患有可通过HPK1调节的疾病的患者的方法，包括给予对象有效量的本发明公开的化合物(如符合式(I)的化合物、式(II)的化合物、(II-A)的化合物、(II-B)的化合物或本文例示的特定化合物)的化合物或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其protac嵌合物。
本发明还要求保护一种在需要HPK1活性抑制的患者中抑制HPK1活性的方法，包括给予患者有效量的本发明公开的化合物(如符合式(I)的化合物、式(II)的化合物、(II-A)的化合物、(II-B)的化合物或本文例示的特定化合物)或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其protac嵌合物。
本发明还要求保护本发明所述的任一化合物或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其protac嵌合物在制备治疗或者预防由HPK1介导的相关疾病的药物中的应用。HPK1在T细胞介导的信号通路中中具有负反馈调节作用，因此可将HPK1的抑制剂作为免疫抗肿瘤药物应用到癌症或非癌性增殖性疾病的治疗中，其中所述的疾病包括但不限于，肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、乳腺癌、乳腺导管癌、头颈癌、子宫内膜癌、宫体癌、直肠癌、肝癌、肾癌、肾盂癌、食管癌、食管腺癌、神经胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、女性生殖系统癌症、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、口腔癌、咽癌、多发性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、大肠绒毛腺瘤、黑色素瘤、细胞瘤和肉瘤，骨髓增生异常综合症。
本发明还要求保护一种治疗癌症疾病患者的方法，包括给予患者有效量的HPK1抑制剂(例如，结构式(I)表示的化合物)或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其protac嵌合物，和有效量的第二抗癌治疗(例如，化疗剂、靶向治疗剂、放射或手术)。
本发明还要求保护一种治疗癌症疾病患者的方法，包括给予对象有效量的HPK1抑制剂(例如，结构式(I)表示的化合物)或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其protac嵌合物，和有效量的免疫调节剂如检验点(checkpoint)抑制剂(例如，抗PD-1抗体、抗CTLA4抗体或抗PD-L1抗体)或色氨酸氧化抑制剂(例如，IDO1、IDO2或TDO2抑制剂)。
本发明进一步要求保护HPK1抑制剂(例如，结构式(I)表示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其protac嵌合物)组合PD-1抑制剂，如纳武单抗(nivolumab)、帕母单抗(pembrolizumab)、皮地利珠单抗(pidilizumab)、BMS 936559、MPDL3280A、MSB0010718C或MEDI4736，用于制备治疗或者预防由HPK1介导的相关疾病的药物中的应用，其中所述的疾病包括肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、乳腺癌、乳腺导管癌、头颈癌、子宫内膜癌、宫体癌、直肠癌、肝癌、肾癌、肾盂癌、食管癌、食管腺癌、神经胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、女性生殖系统癌症、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、口腔癌、咽癌、多发性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、大肠绒毛腺瘤、黑色素瘤、细胞瘤和肉瘤，骨髓增生异常综合症。
发明详述
本发明所表述的化合物，是依据化学结构式命名的，如果表示同一化合物时化合物的命名与化学结构式不符，则以化学结构式为准。
本发明中，除有另外说明，则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员通常理解的含义，然而为了更好地理解本发明，下面提供了部分术语的定义。当本发明所提供的术语的定义和解 释与本领域技术人员通常理解的含义不同时，以本发明所提供的术语的定义和解释为准。
如本文(包括所附方面)所用，除非上下文另外清楚地规定，否则单数形式的词语例如“一个”、“一种”和“所述”包括它们对应的复数指示物。
除非上下文另外清楚地规定，否则术语“或”用于意指术语“和/或”并且可与其互换使用。
术语“protac嵌合物”是指将本发明的化合物与E3连接酶配体连接组合形成的双功能化合物，其功能是募集靶向E3泛素连接酶的蛋白质以进行降解本发明化合物靶向的靶点。
术语“烷基”是指选自包含1至18个(诸如1至12个，进一步诸如1至10个，更进一步诸如1至8个、或1至6个、或1至4个、或1至3个、或1至2个)碳原子的直链和支链饱和烃基中的烃基。包含1至6碳原子的烷基的例子(即，C 1-6烷基)包括但不限于甲基、乙基、1-丙基或正丙基(“n-Pr”)、2-丙基或异丙基(“i-Pr”)、1-丁基或正丁基(“n-Bu”)、2-甲基-1-丙基或异丁基(“i-Bu”)、1-甲基丙基或仲丁基(“s-Bu”)、1,1-二甲基乙基或叔丁基(“t-Bu”)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢被一个或多个卤素原子(诸如氟、氯、溴和碘)替代的烷基。卤代烷基的例子包括卤代C 1-8烷基、卤代C 1-6烷基或卤代C 1-4烷基，但不限于-CF 3、-CH 2Cl、-CH 2CF 3、-CHCl 2、CF 3等。
术语“烯基”是指选自包含至少一个C＝C双键和2至18个(诸如2至8个，进一步诸如2至6个)碳原子的直链和支链烃基中的烃基。烯基(例如，C 2-6烯基)的例子包括但不限于乙烯基(ethenyl或vinyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和己-1,3-二烯基。
术语“炔基”是指选自包含至少一个C≡C三键和2至18个(诸如2至8个，进一步诸如2至6个)碳原子的直链和支链烃基中的烃基。炔基(例如，C 2-6炔基)的例子包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
术语“烷基氧基”或“烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分附接的如上所定义的烷基。烷基氧基(例如，C 1-6烷基氧基或C 1-4烷基氧基)的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基等。
术语“烷氧基-烷基-”是指进一步被如上所定义的烷氧基取代的如上所定义的烷基。烷氧基-烷基-(例如，C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-)的例子包括但不限于甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、或丙氧基甲基等。
术语“环烷基”是指选自饱和环状烃基中的烃基，所述饱和环状烃基包括单环和多环(例如，双环和三环)基团，包括稠合环烷基、桥接环烷基或螺环烷基。
例如，环烷基可以包含3至12个(诸如3至10个，进一步诸如3至8个，进一步诸如3至6个、3至5个或3至4个)碳原子。甚至进一步例如，环烷基可以选自包含3至12个(诸如3至10个，进一步诸如3至8个、3至6个)碳原子的单环基团。单环环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、和环十二烷基。具体地，饱和单环环烷基(例如，C 3-8环烷基)的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在优选的实施方案中，环烷基是包含3至6个碳原子的单环(缩写为C 3-6环烷基)，其包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。双环环烷基的例子包括具有7至12个环原子的那些，所述环原子排列为选自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]环系中的稠合双环，或排列为选自双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.2]壬烷中的桥接双环。双环环烷基的其他例子包括排列为选自[5,6]和[6,6]环系中的双环的环(诸如)的那些，其中波浪线指示附接点。环可以是饱和的或具有至少一个双键(即，部分不饱和的)，但不是完全共轭的，并且不是芳香族的，因为本文中定义了芳香族。
术语“螺环烷基”是指含有碳原子并且由共用一个原子的至少两个环形成的环状结构。术语“7至12元螺环烷基”是指含有7至12个碳原子并且由共用一个原子的至少两个环形成的环状结构。
术语“稠合环烷基”是指含有碳原子并且由共用两个相邻原子的两个或更多个环形成的稠合环。术语“4至10元稠合环烷基”是指含有4至10个环碳原子并且由共用两个相邻原子的两个或更多个环形成的稠合环。
例子包括但不限于双环[1.1.0]丁基、双环[2.1.0]戊基、双环[3.1.0]己基、双环[4.1.0]庚基、双环[3.3.0]辛基、双环[4.2.0]辛基、十氢化萘，以及苯并3至8元环烷基、苯并C 4-6环烯基、2,3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1,2,3,4-四唑基、1,4-二氢萘基等。优选的实施方案是8至9元稠合环，所述稠合环是指在以上例子中含有8至9个环原子的环状结构。
术语“桥接环烷基”是指含有碳原子并且由共用彼此不相邻的两个原子的两个环形成的环状结构。术语“7至10元桥接环烷基”是指含有7至12个碳原子并且由共用彼此不相邻的两个原子的两个环形成的环状结构。
术语“环烯基”是指3至10个碳原子的非芳香族环状烷基，其具有单环或多环并且具有至少一个双键并且优选1至2个双键。在一个实施方案中，环烯基是环戊烯基(1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基)或环己烯基(1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基)，优选环己烯基。
术语“环炔基”是指5至10个碳原子的非芳香族环烷基，其具有单环或多环并且具有至少一个三键。
单独使用或与其他术语组合使用的术语“芳基”是指选自以下的基团：
-5和6元碳环芳香族环，例如苯基；
-双环环系，诸如7至12元双环环系，其中至少一个环是碳环并且芳香族的，例如萘基和茚满基；以及
-三环环系，诸如10至15元三环环系，其中至少一个环是碳环并且芳香族的，例如芴基。
术语“芳香族烃环”和“芳基”贯穿本文的公开文本可互换使用。在一些实施方案中，单环或双环芳香族烃环具有5至10个成环碳原子(即，C 5-10芳基)。单环或双环芳香烃环的例子包括但不限于苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基、菲基等。在一些实施方案中，芳香族烃环是萘环(萘-1-基或萘-2-基)或苯基环。在一些实施方案中，芳香族烃环是苯基环。
术语“杂芳基”是指选自以下的基团：
-5、6或7元芳香族单环的环，其包含至少一个杂原子，例如1至4个杂原子，或在一些实施方案中1至3个杂原子，在一些实施方案中1至2个杂原子，所述杂原子选自氮(N)、硫(S)和氧(O)，其余的环原子是碳；
-7元至12元双环的环，其包含至少一个杂原子，例如1至4个杂原子，或在一些实施方案中1至3个杂原子，或在其他实施方案中1或2个杂原子，所述杂原子选自N、O和S，其余的环原子是碳，并且其中至少一个环是芳香族的并且芳香族环中存在至少一个杂原子；以及
-11至14元三环的环，其包含至少一个杂原子，例如1至4个杂原子，或在一些实施方案中1至3个杂原子，或在其他实施方案中1或2个杂原子，所述杂原子选自N、O和S，其余的环原子是碳，并且其中至少一个环是芳香族的并且芳香族环中存在至少一个杂原子。
当杂芳基中的S和O原子的总数超过1时，那些杂原子彼此不相邻。在一些实施方案中，杂芳基中的S和O原子的总数不大于2。在一些实施方案中，芳香族杂环中的S和O原子的总数不大于1。当杂芳基含有多于一个杂原子环成员时，所述杂原子可以相同或不同。杂芳基的一个或多个环中的氮原子可以被氧化以形成N-氧化物。如本文所用的术语“C-连接的杂芳基”意指杂芳基通过来自杂芳基环的C-原子的键与核心分子连接。
术语“芳香族杂环的环”和“杂芳基”贯穿本文的公开文本可互换使用。在一些实施方案中，单环或双环芳香族杂环具有5、6、7、8、9或10个成环成员，其中1、2、3或4个杂原子环成员独立地选自氮(N)、硫(S)和氧(O)，并且其余的环成员是碳。在一些实施方案中，单环或双环芳香族杂环是包含1或2个独立地选自氮(N)、硫(S)和氧(O)中的杂原子环成员的单环或双环。在一些实施方案中，单环或双环芳香族杂环是5至6元杂芳基环，其为单环并且具有1或2个独立地选自氮(N)、硫(S)和氧(O)中的杂原子环成员。在一些实施方案中，单环或双环芳香族杂环的环是8至10元杂芳基环，其是双环的并且具有1或2个独立地选自氮、硫和氧中的杂原子环成员。
杂芳基或者单环或双环芳香族杂环的环的例子包括但不限于(如从指定优先级1的连接位置编号)吡啶基(诸如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、噌啉基、吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,4-咪唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(诸如1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基)、四唑基、噻吩基(诸如噻吩-2-基、噻吩-3-基)、三嗪基、苯并噻吩基、呋喃基(furyl或furanyl)、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、噁二唑基(诸如1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基或1,3,4-噁二唑基)、酞嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、三唑基(诸如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基或1,3,4-三唑基)、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、吡咯并吡啶基(诸如1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)、吡唑并吡啶基(诸如1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)、苯并噁唑基(诸如苯并[d]噁唑-6-基)、蝶啶基、嘌呤基、1-氧杂-2,3-二唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-2,5-二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-硫杂-2,3-二唑基、1-硫杂-2,4-二唑基、1-硫杂-2,5-二唑基、1-硫杂-3,4-二唑基、呋咱基(诸如呋咱-2-基、呋咱-3-基)、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃并吡啶基、苯并噻唑基(诸如苯并[d]噻唑-6-基)、吲唑基(诸如1H-吲唑-5-基)以及5,6,7,8-四氢异喹啉。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”是可互换的并且是指包含一个或多个选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为环成员并且其余的环成员是碳的非芳香族杂环基，包括单环的环、稠合环、桥接环和螺环，即，含有单环杂环基、桥接杂环基、螺杂环基、和稠合杂环基团。本文所用术语“任选氧化的硫”是指S、SO或SO 2。
术语“单环杂环基”是指其中至少一个环成员是选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子的单环基团。杂环可以是饱和的或部分饱和的。
示例性单环4至9元杂环基包括但不限于(如从指定优先级1的连接位置编号)吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、吡唑烷-2-基、吡唑烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、2,5-哌嗪基、吡喃基、吗啉基、吗啉代、吗啉-2-基、吗啉-3-基、环氧乙烷基、氮杂环丙烷-1-基、氮杂环丙烷-2-基、氮杂环辛烷-1-基、氮杂环辛烷-2-基、氮杂环辛烷-3-基、氮杂环辛烷-4-基、氮杂环辛烷-5-基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2-二硫杂环丁烷基、1,3-二硫杂环丁烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、硫代吗啉基、氧杂硫杂环己烷基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷-1-基、氮杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷-3-基、氮杂环庚烷-4-基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、1,4-氧杂硫杂环己烷基、1,4-二氧杂环庚烷基、1,4-氧杂硫杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、1,4-二硫杂环庚烷基、1,4-硫杂氮杂环庚烷基和1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-二硫杂环己烷基、1,4-氮杂硫杂环己烷基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫杂氮杂卓基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻烷基、二硫杂环戊烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、嘧啶酮基、或1,1-二氧代-硫代吗啉基。
术语“螺杂环基”是指具有通过一个共用碳原子(称为螺原子)连接的环的5至20元多环杂环基，包含一个或多个选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为环成员，其余的环成员是碳。螺杂环基的一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子体系。优选地，螺杂环基是6至14元的，并且更优选7至12元的。根据共用螺原子的数量，螺杂环基分为单螺杂环基、二螺杂环基、或多螺杂环基，并且优选地是指单螺杂环基或二螺杂环基，并且更优选4元/4元、3元/5元、4元/5元、4元/6元、5元/5元、或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的代表性例子包括但不限于以下基团：2,3-二氢螺[茚-1,2’-吡咯烷](例如，2,3-二氢螺[茚-1,2’-吡咯烷]-1’-基)、1,3-二氢螺[茚-2,2’-吡咯烷](例如，1,3-二氢螺[茚-2,2’-吡咯烷]-1’-基)、氮杂螺[2.4]庚烷(例如，5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)、氮杂螺[3.4]辛烷(例如，6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷(例如，2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)、氮杂螺[3.4]辛烷(例如，6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)、氮杂螺[3.4]辛烷(例如，6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)、1,7-二氧杂螺[4.5]癸烷、2-氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬烷(例如，2-氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬-7-基)、7-氧杂-螺[3.5]壬基和5-氧杂-螺[2.4]庚基。
术语“稠合杂环基团”是指其中体系中的每个环与另一个环共用相邻的一对原子(碳和碳原子或碳和氮原子)的5至20元多环杂环基团，包含一个或多个选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为环成员，其余的环成员是碳。稠合杂环基团的一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子体系。优选地，稠合杂环基是6至14元的，优选7至12元的并且更优选7至10元的。根据成员环的数量，稠合杂环基分为双环、三环、四环、或多环稠合杂环基，优选地是指双环或三环稠合杂环基，并且更优选5元/5元、或5元/6元双环稠合杂环基。稠合杂环的代表性例子包括但不限于以下基团：八氢环戊二烯并[c]吡咯(例如，八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基)、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢异吲哚基、异吲哚啉基(例如，异吲哚啉-2-基或异吲哚啉-5-基)、八氢-苯并[b][1,4]二噁英、二氢吡啶并噁嗪基(例如，2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪基)或二氢苯并氧氮杂卓基(例如，5-氧代-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓基)、苯并氮杂卓基(例如，2,3,4,5-四氢-1-氧代-2-苯并氮杂卓-6-基)、苯并氧氮杂卓基(例如，5-氧代-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂卓-8-基)、二氢异喹啉基(例如，1-氧代-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-6-基)、四氢异喹啉基(例如，2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)、二氢苯并噁嗪(例如，3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)。
术语“桥接杂环基”是指其中体系中每两个环共用两个不相连的原子的5至14元多环杂环基，包含一个或多个选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为环成员，其余的环成员是碳。桥接杂环基的一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子体系。优选地，桥接杂环基是6至14元的，并且更优选7至10元的。根据成员环的数量，桥接杂环基分为双环、三环、四环或多环桥接杂环基，并且优选地是指双环、三环或四环桥接杂环基，并且更优选双环或三环桥接杂环基。桥接杂环基的代表性例子包括但不限于以下基团：2-氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂双环[3.1.0]己基、2-氮杂双环[2.2.2]辛基和2-氮杂双环[3.3.2]癸基。
术语“亚烷基”是指如上所定义的二价烷基，是指长度为1个至18个碳原子(C 1-18)的饱和的直链或支链的二价的烃基，其中所述亚烷基可任选独立取代有一个或多个下述取代基。在另一个实施方案中，亚烷基具有一个至八个碳原子(C 1-8)或一个至六个碳原子(C 1-6)。亚烷基的实例包括但不局限于亚甲基(-CH 2-)、亚乙基(-CH 2CH 2-)、亚丙基(-CH 2CH 2CH 2-)等。
术语“亚烯基”是指如上所定义的二价烯基，是指长度为两个个至八个碳原子(C 2-8)的具有至少一个不饱和位置即碳-碳sp 2双键的直链或支链的二价的烃基，其中所述亚烯基可任选独立取代有一个或多个本申请所描述的取代基且包括具有“顺式”和“反式”取向或“E”和“Z”取向的基团。实例包括但不局限于亚乙烯基(-CH＝CH-)、亚烯丙基(-CH 2CH＝CH-)等。。
术语“亚炔基”是指如上所定义的二价炔基，指长度为三个至八个碳原子(C 3-8)的具有至少一个不饱和位置即碳-碳sp叁键的直链或支链的二价的烃基，其中所述亚炔基可任选独立取代有一个或多个本申请所描述的取代基。实例包括但不局限于亚丙炔基(亚炔丙基、-CH 2C≡C-)等。
术语“亚环烷基”是指如上所定义的二价环烷基。术语“亚杂环基”是指如上所定义的二价杂环基。术语“亚芳基”是指如上所定义的二价芳基。术语“亚杂芳基”是指如上所定义的二价亚杂芳基。
本文公开的化合物可以含有不对称中心，并且因此可以作为对映异构体存在。“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，它们彼此是不可重叠的镜像。在本文公开的化合物具有两个或更多个不对称中心的情况下，它们可以另外作为非对映异构体存在。对映异构体和非对映异构体属于更广泛的立体异构体类别。旨在包括作为基本上纯的拆分的对映异构体、其外消旋混合物、以及非对映异构体的混合物的所有这些可能的立体异构体。旨在包括本文公开的化合物和/或其药学上可接受的盐的所有立体异构体。除非另外特别提及，否则提及一种异构体适用于任何可能的异构体。每当未指定异构体组成时，包括所有可能的异构体。
如本文所用的术语“基本上纯的”意指目标立体异构体含有按重量计不超过35％(诸如不超过30％，进一步诸如不超过25％，甚至进一步诸如不超过20％)的任何其他一种或多种立体异构体。在一些实施方案中，术语“基本上纯的”意指目标立体异构体含有按重量计不超过10％(例如不超过5％，诸如不超过1％)的任何其他一种或多种立体异构体。
当本文公开的化合物含有烯属双键时，除非另有指明，否则此类双键意在包括E和Z几何异构体两者。
当本文公开的化合物含有二取代的环己基或环丁基时，在环己基或环丁基环上发现的取代基可以采用顺式和反式形成。顺式形成意指发现两个取代基均在碳上的2个取代基位置的上侧，而反式意指它们在相对侧。
“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合于与人和低等动物的组织接触使用而没有过度毒性、刺激、过敏反应等并与合理的利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐可以在本文公开的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过使游离碱官能团与合适的有机酸反应或通过使酸性基团与合适的碱反应而单独制备。
另外，如果本文公开的化合物作为酸加成盐获得，则可以通过将酸式盐的溶液碱化来获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则可以按照用于从碱化合物制备酸加成盐的常规程序，通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂和/或水中并且用酸处理溶液来产生加成盐，诸如药学上可接受的加成盐。本领域的技术人员将认识到可使用的在无需过度实验的情况下制备无毒的药学上可接受的加成盐的各种合成方法。
如本文所定义，“其药学上可接受的盐”包括至少一种式(I)的化合物的盐和式(I)的化合物的立体异构体的盐，诸如对映异构体的盐和/或非对映异构体的盐。
当应用于动物、人、实验受试者、细胞、组织、器官或生物流体时，术语“给予”(administration，administering)、“治疗”(treating和treatment)意指外源性药剂、治疗剂、诊断剂或组合物与所述动物、人、受试者、细胞、组织、器官或生物流体的接触。对细胞的处理涵盖试剂与细胞的接触、以及试剂与流体的接触，其中所述流体与所述细胞接触。术语“给予”和“治疗”还意指通过试剂、诊断剂、结合化合物或者通过另一种细胞对例如细胞的体外和离体治疗。本文的术语“受试者”包括任何生物体，优选动物，更优选哺乳动物(例如大鼠、小鼠、狗、猫、和兔)并且最优选人。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指活性成分(诸如化合物)的如下量，当所述化合物被给予受试者以治疗疾病或者疾病或障碍的至少一种临床症状时所述量足以影响对所述疾病、障碍或症状的这种治疗。“治疗有效量”可随以下变化：化合物，疾病，障碍，和/或疾病或障碍的症状，疾病、障碍和/或疾病或障碍的症状的严重程度，待治疗的受试者的年龄，和/或待治疗的受试者的体重。在任何给定的例子中，适当的量对于本领域技术人员来说是清楚的，或者可以通过常规实验来确定。在一些实施方案中，“治疗有效量”是本文公开的至少一种化合物和/或其至少一种立体异构体和/或其至少一 种其药学上可接受的盐有效于“治疗”(如上定义)受试者的疾病或障碍的量。在组合疗法的情况下，“治疗有效量”是指用于有效治疗疾病、障碍或病症的组合对象的总量。
包含本文公开的化合物的药物组合物可以经由口服、吸入、直肠、肠胃外或局部给药给予至对其有需要的受试者。对于口服给药，药物组合物可以是常规固体配制品诸如片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊等，液体配制品诸如水或油悬浮液，或其他液体配制品诸如糖浆、溶液、悬浮液等；对于肠胃外给药，药物组合物可以是溶液、水溶液、油悬浮液浓缩物、冻干粉末等。优选地，药物组合物的配制品选自片剂、包衣片剂、胶囊、栓剂、鼻喷雾剂或注射剂，更优选片剂或胶囊。药物组合物可以是具有准确剂量的单个单位给药。此外，药物组合物还可包含另外的活性成分。
本文公开的药物组合物的所有配制品可以通过制药领域中的常规方法产生。例如，可以将活性成分与一种或多种赋形剂混合，然后制备所希望的配制品。“药学上可接受的赋形剂”是指适用于所希望的药物配制品的常规药物载体，例如：稀释剂，媒介物诸如水、各种有机溶剂等，填料诸如淀粉、蔗糖等，粘合剂诸如纤维素衍生物，藻酸盐，明胶和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；润湿剂，诸如甘油；崩解剂诸如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收增强剂，诸如季铵化合物；表面活性剂，诸如十六烷醇；吸收载体，诸如高岭土和皂土；润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇等。此外，药物组合物还包含其他药学上可接受的赋形剂，诸如分散剂、稳定剂、增稠剂、络合剂、缓冲剂、渗透增强剂、聚合物、芳香剂、甜味剂和染料。
术语“疾病”是指任何疾病、不适、病、症状或适应症，并且可以与术语“病症”或“障碍”互换。
在整个说明书和随后的方面中，除非上下文另有要求，否则术语“包含”和变型诸如“包含”(“comprises”和“comprising”)旨在指明其后的特征的存在，但不排除存在或添加一个或多个其他功能。当本文所用时，术语“包含”可以用术语“含有”、“包括”代替或有时用“具有”代替。
在整个说明书和随后的方面中，术语“C n-m”指示包括端点的范围，其中n和m是整数并且指示碳数。例子包括C 1-8、C 1-6等。
除非在本文件的其他地方明确定义，否则本文使用的所有其他技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。
实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。以下实施例用于理解本发明的方法和核心思想，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，进行任何可能的变化或替换，均属于本发明的保护范围。本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常为常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件；未注明来源的试剂，通常为通过商业途径可购得的常规试剂。
实施例1：合成化合物C001
1.制备化合物1_3
步骤1：
Figure PCTCN2022075161-appb-000470
在25℃条件下，向化合物1_1(10g，50mmol)的二甲苯(80mL)溶液中添加2-氯-N-(2-氯乙基)-N-甲基乙烷-1-胺盐酸盐(14.4g，75mmol)和TsOH·H 2O(0.95g，5.0mmol)。将该混合物在147℃下搅拌12h。LCMS检测反应完成。将反应液浓缩得到残余物，其通过硅胶柱层析纯化，用MeOH/DCM(0-10％)洗脱得到化合物1_2(10g，收率35.4％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝283.1.
步骤2：
Figure PCTCN2022075161-appb-000471
在氮气保护之下，向化合物1_2(1.0g，3.53mmol)的1,4-二氧六环(30mL)溶液中添加联硼酸频那醇酯(1.08g，4.24mmol)、KOAc(0.52g，5.3mmol)和Pd(dppf)Cl 2(0.258g，0.353mmol)。将该混合物在90℃下搅拌12h。LCMS检测反应完全。将反应液浓缩得到残余物，其通过硅胶柱层析纯化，用MeOH/DCM(0-10％)洗脱，得到化合物1_3(1.0g，收率85.4％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝331.1.
2.制备化合物1_6
步骤1：
Figure PCTCN2022075161-appb-000472
向化合物1_4(1.0g，10.1mmol)的THF(20mL)溶液中添加2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷(2.2g，10.1mmol)和三乙胺(2.0g，20.1mmol)。将该混合物在25℃下搅拌2h。LCMS检测反应完全。用DCM(50mL)稀释反应液，用饱和NaHCO 3(50mL)和盐水(20mL)洗涤，有机层经Na 2SO 4干燥并减压浓缩得到残余物，其通过硅胶柱层析纯化，用PE/EtOAc(1:1)洗脱得到化合物1_5(2.5g,收率87.7％)。
1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ7.58–7.53(m,2H),7.51–7.45(m,2H),4.81(m,4H),4.38(m,4H).
步骤2：
Figure PCTCN2022075161-appb-000473
在氮气保护之下，将化合物1_5(2.0g，7.1mmol)的1,4-二氧六环(50mL)溶液中加入联硼酸频那醇酯(2.2g,8.5mmol)、KOAc(1.0g,10.7mmol)和Pd(dppf)Cl 2(0.519g,0.71mmol)。将该混合物在90℃下搅拌12h。LCMS检测表明原料消失。将反应液浓缩得到残余物，其通过硅胶柱层析纯化，用MeOH/DCM(0-10％)洗脱得到化合物1_6(2.0g，收率85.7％)
MS m/z(ESI):[M+H] +＝330.1.
3.合成化合物C001
步骤1：
Figure PCTCN2022075161-appb-000474
在0℃下，将化合物1_7(500mg，3.3mmol)、DMAP(800mg，6.5mmol)和Boc 2O(1.08g，5.0mmol)在搅拌的同时依次添加到DCM(30mL)中。将该混合物加热至15℃保持2h。LCMS检测表明原料消失。将反应液加入10％柠檬酸水溶液(50mL)中，用DCM(50mL×2)萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物1_8(776mg，收率93％)。
MS m/z(ESI):[M-56+H] +＝199.1.
步骤2：
Figure PCTCN2022075161-appb-000475
在N 2保护下，在搅拌的同时将化合物1_8(776mg，3.06mmol)、化合物1_3(1133mg，3.7mmol)和K 2CO 3(1266mg，9.18mmol)依次添加到1,4-二氧六环(15mL)和H 2O(3mL)中。加入Pd(dppf)Cl 2(220mg，0.3mmol)，将反应混合物加热至100℃保持16h。用LCMS监测反应，直到起始物质消失。将反应液浓缩得到残余物，残余物经硅胶柱层析纯化，用CH 2Cl 2/MeOH(20:1→10:1→5:1)洗脱，得到化合物1_9(480mg,收率48.8％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝322.1.
步骤3：
Figure PCTCN2022075161-appb-000476
在N 2保护下，将化合物1_9(460mg，1.43mmol)、NBS(280mg，0.07mmol)依次添加到四氢呋喃(3mL)中。将该混合物在25℃下搅拌1h。用LCMS监测反应，直到原料消失。用Na 2SO 3水溶液洗涤混合物，并将有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩得到化合物1_10(350mg，收率61％)。MS m/z(ESI):[M+H] +＝400.0.
步骤4：
Figure PCTCN2022075161-appb-000477
搅拌时，将化合物1_10(350mg，0.87mmol)、DMAP(214mg，1.75mmol)和Boc 2O(285mg，1.3mmol)依次添加到DCM(10mL)中。将反应混合物在25℃下搅拌2h。用LCMS监测反应，直至起始物质消失。将反应液加入10％柠檬酸(10mL)水溶液中，用DCM(20mL×2)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩成粗产品。粗产物经硅胶柱层析纯化，用CH 2Cl 2/MeOH(20:1→10:1)洗脱，得到化合物1_11(150mg，收率34.4％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝500.0.
步骤5：
Figure PCTCN2022075161-appb-000478
在N 2保护下，将化合物1_11(110mg，0.22mmol)、化合物1_6(88mg，0.264mmol)、Pd(dtbpf)Cl 2(14.3mg，0.022mmol)和Cs 2CO 3(215mg，0.66mmol)依次添加到1,4-二氧六环(8mL)和H 2O(4mL)中。将反应混合物加热至100℃保持2h。用LCMS监测反应，直至原料消失。在碱性条件下，用高效液相色谱法对混合物进行纯化，得到化合物C001(8.48mg,收率7.4％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝523.3.
1H NMR(400MHz,CD 3OD-d4)δ8.42(s,1H),8.23(s,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,2H),7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.67(s,2H),4.83(s,2H),4.62(s,2H),4.36(s,2H),3.21(s,4H),2.63(s,4H),2.45(s,6H),2.39(s,3H),1.26(dd,J＝14.0,4.8Hz,2H).
实施例6：合成化合物C006
步骤1：
Figure PCTCN2022075161-appb-000479
在0℃下，向化合物6_1(5.00g,21.93mmol)的DCM(60mL)溶液中依次加入二甲胺盐酸盐(1.95g,24.12mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(19.39g,88.72mmol)，升至室温反应过夜。LCMS监测反应结束后，加入EtOAc和水分层。有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品。粗产物经硅胶柱层析纯化，用CH 2Cl 2/MeOH(8:1)洗脱得到化合物6_2(4.3g,收率76％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝259.0.
步骤2：
Figure PCTCN2022075161-appb-000480
在100mL圆底烧瓶中将化合物6_2(1.70g,6.59mmol)，化合物6_3(1.66g,7.91mmol)溶于1,4-二氧六环/水(20mL/6mL)中，氮气保护下加入Pd(dppf)Cl 2(482mg,0.659mmol)，无水碳酸铯(2.73g,19.77mmol)。升至100℃反应4h。LCMS监测反应结束后，加入EtOAc和水分层，合并有机相。有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品。粗产物经硅胶柱层析纯化，用PE/EtOAc(5:1)洗脱得到化合物6_4(1.51g,，收率85.7％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝263.0.
步骤3：
Figure PCTCN2022075161-appb-000481
在100mL圆底烧瓶中加入化合物6_4(1.20g,4.58mmol)，Pd/C(200mg)和无水MeOH(20mL)。在氢气(15psi)氛围下室温反应24h。LCMS监测反应结束后，过滤，浓缩得到粗品化合物6_5(1.0g，收率93.3％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝235.0.
步骤4：
Figure PCTCN2022075161-appb-000482
在0℃下，向化合物6_5(500mg,2.14mmol)的氢溴酸(48％在水中,3mL)溶液中，加入亚硝酸钠(162mg,2.35mmol)水(0.5mL)溶液。混合物在0-4℃下搅拌30分钟，然后向混合物中缓慢滴加预先冰浴搅拌的溴化铜(239mg,1.07mmol)氢溴酸(1mL)溶液，升至100℃反应2h。LCMS监测反应结束后，向反应液缓慢加入氢氧化钠水溶液，调节pH＝8-9，用EtOAc萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。硅胶柱层析纯化，用PE/EtOAc(2:1)洗脱得到化合物6_6(565mg,，收率89.0％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝300.0.
步骤5：
Figure PCTCN2022075161-appb-000483
在氮气保护下，向化合物6_6(250mg,0.84mmol)，联硼酸频哪醇(257mg,1.01mmol)的1,4-二氧六环(4mL)溶液中，依次加入Pd(dppf)Cl 2(62mg,0.084mmol)和乙酸钾(247mg,2.53mmol)，升至90℃反应3h。LCMS监测反应结束后，浓缩得到粗品。硅胶柱层析纯化，用PE/EtOAc(3:1)洗脱得到化合物6_7(150mg，收率51.7％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝346.1.
步骤6：
Figure PCTCN2022075161-appb-000484
在氮气保护下，向化合物6_8(150mg,0.33mmol)，化合物6_7(137mg,0.396mmol)的1,4-二氧六环/水(3mL/0.3mL)溶液中，依次加入Pd(dppf)Cl 2(24mg,0.033mmol)和无水碳酸钾(137mg,0.99mmol)，升至90℃反应8h。LCMS检测反应结束后，浓缩得到粗品。粗产品通过氨水HPLC制备分离得到化合物C006(6mg，收率3.4％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝538.3.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.52(s,1H),8.48(s,1H),8.10–8.03(m,2H),7.96(d,J＝8.4Hz,2H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),4.71(s,4H),4.55(s,2H),4.24(s,2H),3.99(d,J＝6.4Hz,2H),3.49(m,4H),3.29(s,1H),2.21(s,6H),1.77(d,J＝11.3Hz,2H),1.67(m,2H).
实施例7：C007化合物
步骤1：
Figure PCTCN2022075161-appb-000485
在氮气保护下，向化合物7_1(2.00g,9.26mmol)，异丙烯基硼酸频哪醇酯(2.02g,12.04mmol)的1,4-二氧六环/水(20mL/6mL)溶液中，依次加入Pd(dppf)Cl 2(676.9mg,0.926mmol)和无水碳酸钾(3.83g,27.78mmol)，升至100℃反应4h。LCMS监测反应结束后，加入EtOAc和水分层，合并有机相。有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品。硅胶柱层析纯化，用PE/EtOAc(10:1)洗脱得到化合物7_3(1.6g,收率97.6％)。
步骤2：
Figure PCTCN2022075161-appb-000486
在氮气保护下，向化合物7_3(1.6g,9.04mmol)的无水MeOH(20mL)溶液仲加入钯碳(80mg)，该混合物在氢气(15psi)氛围下室温反应过夜。LCMS监测反应结束后，过滤，浓缩得到粗品化合物7_4(1.19g，收率88.4％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝150.0.
步骤3：
Figure PCTCN2022075161-appb-000487
在0℃下，向化合物7_4(1.17g,7.85mmol)的乙酸(15mL)溶液中加入液溴(1.25g,7.85mmol)，室温反应2h。LCMS监测反应结束后，过滤，用乙醚淋洗滤饼，收集滤饼用DCM溶解，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品化合物7_5(1.38g，收率77.4％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝230.1.
步骤4：
Figure PCTCN2022075161-appb-000488
在50mL圆底烧瓶中加入化合物7_5(1.00g,4.41mmol)，2-氯-N-(2-氯乙基)-N-甲基乙烷-1-胺盐酸盐(1.27g,6.61mmol)，对甲苯磺酸一水合物(84mg,0.44mmol)和无水二甲苯(15mL)，升至147℃反应24h。LCMS监测反应结束后，过滤，浓缩得到粗品。硅胶柱层析纯化，用DCM/MeOH(10:1)洗脱得到化合物7_6(370mg，收率27.1％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝311.2.
步骤5：
Figure PCTCN2022075161-appb-000489
在氮气保护下，向化合物7_6(200mg,0.65mmol)，联硼酸频哪醇(213mg,0.84mmol)的1,4-二氧六环(5mL)溶液中依次加入Pd(dppf)Cl 2(48mg,0.065mmol)和乙酸钾(190mg,1.94mmol)，升至90℃反应3h。LCMS监测反应结束后，过滤，浓缩得到粗品。粗品经PE和EtOAc重结晶得到化合物7_7(220mg，收率95.3％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝359.2.
步骤6：
Figure PCTCN2022075161-appb-000490
在氮气保护下，向加入化合物6_8(100mg,0.22mmol)，化合物7_7(95mg,0.26mmol)的1,4-二氧六环/水(3mL/0.6mL)溶液中依次加入Pd(dppf)Cl 2(16mg,0.022mmol)和无水碳酸钾(91mg,0.66mmol)，升至90℃反应8h。LCMS监测反应结束后，浓缩得到粗品。粗产品通过氨水HPLC制备得到C007(0.6mg，收率0.5％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝551.3；
1H NMR(400MHz,CD 3OD-d4)δ8.50(s,1H),8.41(s,1H),8.24(s,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,2H),7.80(t,J＝10.0Hz,3H),7.64(s,1H),4.83(s,4H),4.63(s,2H),4.36(s,2H),3.66–3.53(m,1H),3.42(d,J＝8.8Hz,2H),3.20(d,J＝11.2Hz,2H),2.99(s,2H),2.89(s,2H),2.64(s,3H),2.49(s,3H),1.32(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例10：合成化合物C010
步骤1：
Figure PCTCN2022075161-appb-000491
在室温及氮气保护下，将化合物1_9(760mg,2.4mmol)、NIS(586mg,2.6mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，室温下搅拌1h，LCMS检测反应结束。反应液用乙酸乙酯稀释，用饱和硫代硫酸钠洗涤，无水硫酸钠干燥后，旋蒸除去溶剂，得化合物10_1(710mg，产率67％)，未经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝447.9.
步骤2：
Figure PCTCN2022075161-appb-000492
在室温下，将化合物10_1(710mg,1.6mmol)、TEA(0.35mL,4.7mmol)、DMAP(19mg,0.2mmol)和(Boc) 2O(519mg,2.4mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，室温下搅拌1小时，LCMS检测反应结束。将反应液倒入10％柠檬酸溶液(10mL)中，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后， 旋蒸除去溶剂，得到粗品，通过柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1→10:1)纯化得化合物10_2(700mg，产率80.5％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝548.1.
步骤3：
Figure PCTCN2022075161-appb-000493
在氮气保护下，向化合物10_2(100mg，0.18mmol)和化合物10_3(75mg，0.27mmol)的1,4-二氧六环(12mL)和水(3mL)溶液中依次添加Cs 2CO 3(176mg，0.54mmol)和Pd(dtbpf)Cl 2(17mg，0.03mmol)。该混合物在100℃氮气氛围下搅拌4h。LCMS显示反应完全。用水淬灭反应混合物，用EtOAc萃取，用盐水(30mL)洗涤，合并的有机层用无水Na 2SO 4干燥，减压浓缩得到残渣，用NH 3·H 2O/ACN(20％～70％)进行高效液相色谱制备纯化，得到化合物C010(11.6mg，产率13.6％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝469.3.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.74(s,1H),8.47(s,1H),8.42(s,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,2H),7.83(s,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),3.10–3.04(m,4H),3.01(s,6H),2.46–2.43(m,4H),2.40(s,6H),2.25(s,3H).
实施例11：合成化合物C011
步骤1：
Figure PCTCN2022075161-appb-000494
将化合物11_1(1.00g，5.80mmol),化合物11_2(1.3g，7.0mmol),Pd(dppf)Cl 2(425mg，0.60mmol)和无水碳酸钾(2.40g,17.4mmol)溶于1,4-二氧六环(100mL)和水(20mL)中，在氩气保护下，反应混合物在100℃下搅拌4h。用LCMS监测反应，直到起始物质消失。将混合物浓缩得到残余物，通过硅胶柱层析纯化，用DCM/MeOH(10:1)洗脱得到化合物11_3(130mg，产率9％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝249.9.
步骤2：
Figure PCTCN2022075161-appb-000495
在氩气保护下，向化合物11_3(130mg，0.53mmol)、联硼酸频那醇酯(160mg，0.63mmol)和醋酸钾(155mg，1.58mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl 2(38mg，0.05mmol)。反应混合物在100℃下搅拌4h。用LCMS监测反应，直到起始物质消失。将混合物浓缩得到残余物，通过硅胶柱层析纯化，用PE/EtOAc(20：1)洗脱得到化合物11-4(206mg，收率73％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝296.2.
步骤3：
Figure PCTCN2022075161-appb-000496
在氩气保护下，向化合物11_4(54mg，0.2mmol),化合物10_2(100mg，0.2mmol)和碳酸铯(179mg，0.55mmol)的1,4-二氧六环(3mL)和水(1.5mL)的悬浊液中加入Pd(dppf)Cl 2(14mg，0.02mmol)。在氩气保护下，反应混合物在100℃下搅拌4h。用LCMS监测反应，直到起始物质消失。反应液直接在酸性Prep-HPLC纯化，得到化合物C011的甲酸盐(25mg，收率27.8％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝489.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.75(s,1H),8.50(s,1H),8.45(d,J＝4.8Hz,2H),8.42(s,1H),8.19(s,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,2H),7.84(s,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.37(d,J＝4.8Hz,1H),3.11–3.05(m,4H),2.48(s,4H),2.40(s,6H),2.35(s,3H),2.28(s,3H).
实施例12：合成化合物C012
步骤1：
Figure PCTCN2022075161-appb-000497
在氩气保护下，向化合物12_1(500mg,0.45mmol)、联硼酸频那醇酯(858mg,2.7mmol)和醋酸钾(663mg，6.75mmol)的1,4-二氧六环中(30mL)悬浊液中加入Pd(dppf)Cl 2(165mg,0.23mmol)。在氩气保护下，反应混合物在100℃下搅拌2h。用LCMS监测反应，直到起始物质消失。将粗产物浓缩以得到化合物12_2(700mg，粗产物)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝270.1.
步骤2
Figure PCTCN2022075161-appb-000498
在氩气保护下，向化合物12_2(49mg，0.2mmol)、化合物10_2(100mg，0.2mmol)和无水碳酸钾(76mg,0.5mmol)的1,4-二氧六环(2ml)和水(1ml)溶液中加入Pd(dtbpf)Cl 2(12mg，0.02mmol)。在氩气保护下，反应混合物在100℃下搅拌4h。用LCMS监测反应，直到起始物质消失。反应液在酸性条件下用prep-HPLC纯化，得到化合物C012的三氟醋酸盐(30mg，收率35.6％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝489.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.23(s,1H),9.88(s,1H),9.00(s,1H),8.81(s,1H),8.73(s,1H),8.62–8.50(m,2H),8.27(d,J＝8.8Hz,1H),8.00–7.72(m,3H),3.58–3.43(m,4H),3.24–3.10(m,4H),2.98(s,3H),2.92(d,J＝3.2Hz,3H),2.43(s,6H).
实施例15：合成化合物C015
Figure PCTCN2022075161-appb-000499
在氮气保护下，向化合物10_2(100mg,0.18mmol)、化合物15_1(62mg,0.27mmol)和Cs 2CO 3(176mg,0.54mmol)的1,4-二氧六环(12mL)和水(3mL)的悬浊液中加入Pd(dtbpf)Cl 2(17mg,0.03mmol)。该反应混合物在100℃氮气氛围下搅拌4h。LCMS显示反应完全。反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取，合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用无水Na 2SO 4干燥，减压浓缩，残余物用NH 3.H 2O/ACN(20％～70％)Prep-HPLC纯化，得到化合物C015(5.8mg，收率7.5％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝423.2.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.81(s,1H),8.49(d,J＝2.4Hz,2H),8.29(s,1H),8.17(m,1H),7.92–7.81(m,2H),7.69(m,3H),3.11–3.05(m,4H),2.46–2.43(m,4H),2.40(s,6H),2.25(s,3H).
实施例16：合成化合物C016
Figure PCTCN2022075161-appb-000500
在氮气保护下，向化合物1_11(90mg,0.18mmol),化合物16_1(25mg,0.18mmol)和Cs 2CO 3(175mg,0.27mmol)的1,4-二氧六环(3mL)悬浊液中，加入Pd(dtpdf)Cl 2(11.76mg,0.018mmol)。反应在氮气保护下110℃搅拌16h。LCMS监测反应完全。反应液直接浓缩后通过Prep-HPLC纯化，冻干得到化合物C016(1.1mg,收率1.3％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝438.0.
1H NMR(400MHz,CD 3OD-d4)δ8.37(s,1H),8.14(s,1H),7.71(s,2H),7.32(d,J＝13.6Hz,2H),6.90(s,1H),3.39(s,4H),3.25(s,4H),2.87(s,3H),2.47(s,6H).
实施例20：合成化合物C020
步骤1：
Figure PCTCN2022075161-appb-000501
在0℃下，向化合物20_1(5.00g,43.48mmol)的三氯甲烷(40mL)溶液中缓慢滴加二氯亚砜(10.26g,86.96mmol)。该混合物升温至65℃反应过夜。LCMS监测反应结束后，浓缩得到粗品化合物20_2(5g，收率86.5％)。
步骤2：
Figure PCTCN2022075161-appb-000502
在0℃下，向化合物20_3(3.00g,22.54mmol)的THF(20mL)的溶液中，缓慢加入氢化钠(832mg,34.68mmol,60％在矿物油中)。0℃下搅拌30分钟后，加入化合物20_2(3.00g,17.34mmol)，升至室温反应过夜。LCMS监测反应结束后，反应液用冰水淬灭，加入EtOAc萃取。合并的有机相用 饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏得到粗品。硅胶柱层析纯化，用PE/EtOAc(1:1)洗脱得到化合物20_4(2.5g，收率53.4％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝273.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.16(dd,J＝7.6,2.4Hz,1H),7.62(m,1H),6.68(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),4.26(m,2H),3.18-3.02(m,1H),2.45(s,3H),2.37-2.16(m,2H),2.02-1.67(m,4H).
步骤3：
Figure PCTCN2022075161-appb-000503
在氮气保护下，向化合物20_4(150mg,0.56mmol)，联硼酸频那醇酯(169mg,0.67mmol)的1,4-二氧六环(4mL)溶液中，加入Pd(dppf)Cl 2(41mg,0.056mmol)和乙酸钾(136mg,1.39mmol)，升至90℃反应3h。LCMS监测反应结束后，过滤，浓缩得到粗品。硅胶柱层析纯化，用PE/EtOAc(3:1)洗脱得到化合物20_5(150mg，收率84.9％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝319.
步骤4：
Figure PCTCN2022075161-appb-000504
在氮气保护下，向化合物1_11(200mg,0.40mmol)，化合物20_5(150mg,0.48mmol)的1,4-二氧六环/水(3mL/0.4mL)溶液中，依次加入Pd(dtbpf)Cl 2(26mg,0.040mmol)和碳酸铯(325mg,1.20mmol)，升至90℃反应过夜。LCMS监测反应结束后，浓缩得到粗品。粗产品通过甲酸HPLC制备得到化合物C020的甲酸盐(7.04mg，收率3.4％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝512.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.68(s,1H),8.67(s,1H),8.43(s,1H),8.31(s,3H),8.17(d,J＝6.0Hz,1H),7.86(s,2H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),4.34(dd,J＝10.4,5.2Hz,1H),4.21(dd,J＝10.4,6.0Hz,1H),3.09(s,4H),2.99(s,2H),2.40(s,9H),2.27(s,3H),1.99(s,2H),1.75–1.57(m,3H),1.24(s,2H),1.16(s,1H),1.07(s,1H).
实施例23：合成化合物C023
步骤1：
Figure PCTCN2022075161-appb-000505
将NaH(140mg,3.48mmol,60％在矿物油中)加入DMF(4mL)中，冰浴条件下，磁力搅拌10分钟。将化合物23_1(500mg，2.32mmol)溶于DMF(3mL)中，将其滴加至上述反应液中。恢复室温，磁力搅拌30分钟。再将DMF(3mL)稀释的MeI(331mg,2.32mmol)滴加至反应液中，升温至60℃，磁力搅拌2h。LCMS监测反应结束。冰浴条件下，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，EtOAc萃取。合并的有机相再用饱和氯化铵水溶液洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品。粗产物经硅胶柱层析纯化，用PE/EtOAc(1:1)洗脱得到化合物23_2(340mg，收率65％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝229.
步骤2：
Figure PCTCN2022075161-appb-000506
在氩气保护下，向化合物23_2(300mg,1.31mmol)，联硼酸频那醇酯(402mg,1.57mmol)，醋酸钾(452mg，4.60mmol)的1,4-二氧六环(10mL)悬浊液中，加入Pd(dppf)Cl 2(97mg,0.13mmol)，加热至100℃，反应2h。LCMS监测反应结束。反应液浓缩，粗产物经硅胶柱层析纯化，用PE/EtOAc(2:1)洗脱得到化合物23_3(220mg，收率60％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝277.
步骤3：
Figure PCTCN2022075161-appb-000507
在氩气保护下，向化合物1_11(100mg,0.2mmol),化合物23_3(83mg，0.30mmol)，碳酸铯(196mg，0.60mmol)的1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)的悬浊液中，加入Pd(dtbpf)Cl 2(14mg，0.02mmol)，升温至100℃，反应2h。LCMS监测反应结束。反应液用制备液相色谱仪在酸性条件下纯化，得到化合物C023的甲酸盐(1.8mg，收率：1％)
MS m/z(ESI):[M+H] +＝470.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.32(m,3H),7.93(s,1H),7.82(s,1H),7.36-7.10(m,2H),4.39(s,1H),3.93(s,1H),3.08(s,4H),2.95(s,2H),2.57(s,6H),2.49-2.44(m,3H),2.39(s,3H),2.27(s,2H),2.17(s,2H).
实施例52：合成化合物C052
步骤1：
Figure PCTCN2022075161-appb-000508
在氩气保护下，将化合物52_1(3g,16mmol)、化合物52_2(1.94mg 19.2mmol)、三苯基膦(6.3mg,24mmol)加到THF(100mL)中，在冰浴下滴加DIAD(4.85g,24mmol)，在室温下反应15h。LCMS监测反应完后加水(100mL)淬灭，加EA(100mL)萃取三次。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩。把浓缩后的粗产物用正向硅胶柱纯化(PE:EA＝5:l)，得到化合物52_3(4.0g,产率93％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝270.1.
步骤2：
Figure PCTCN2022075161-appb-000509
将化合物52_3(263mg,0.97mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，然后加入联硼酸频那醇酯(298mg,1.17mmol)、醋酸钾(287mg,2.93mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(71mg,0.10mmol)，置换氩气，在100℃油浴中反应12h。用LCMS监测原料反应完后，用水(10mL)和EA(10mL)萃取三次，将有机相旋干，得化合物52_4(300mg,产率58％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝318.2.
步骤3：
Figure PCTCN2022075161-appb-000510
在氩气保护下将52_5(20mg,0.04mmol)和化合物52_4(18mg,0.06mmol)、K 2CO 3(18mg,0.13mmol)、Pd(dppf)Cl 2(3mg,0.004mmol)加到1,4-二氧六环(2.5mL)和H 2O(0.5mL)中，在110℃反应16h。LCMS监测反应完后，用高效液相色谱法(0.01％NH 3·H 2O在MeCN中)制备得到化合物C052(2.25mg,产率10％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝510.2；
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.45(s,1H),8.25(s,1H),7.90(d,J＝8.5Hz,2H),7.79(d,J＝8.5Hz,2H),7.41(d,J＝20.9Hz,2H),6.84(s,1H),5.07–5.02(m,1H),4.83–4.82(m,1H),4.63(s,2H),4.37(s,2H),2.94–2.86(m,3H),2.51(dd,J＝15.2,8.5Hz,1H),2.44(s,3H),2.40(s,3H),2.03(dd,J＝8.8,6.2Hz,1H),1.25(d,J＝6.2Hz,4H).
实施例54：合成化合物C054、C054-P1和C054-P2
Figure PCTCN2022075161-appb-000511
将化合物54_1(200mg，0.4mmol)、化合物163_14(126mg，0.5mmol)、Pd(dppf)Cl 2(29mg，0.04mmol)、K 2CO 3(180mg，1.3mmol)溶解于1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中，在氮气保护下在100℃搅拌过夜。通过prep HPLC(梯度:10％MeCN/90％H 2O,0.1％NH 3.H 2O到100％MeCN)纯化得化合物C054(7.21mg，产率3.3％)。
将化合物C054通过SFC分离纯化得到化合物C054-P1和C054-P2。
C054-P1：
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝499.4；
1H NMR(400MHz,CD 3OD-d 4)δ8.06(s,1H),8.00(s,1H),7.99–7.95(m,1H),7.86(d,J＝2.0Hz,1H),7.63(d,J＝1.7Hz,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),6.50(d,J＝1.8Hz,1H),5.04(d,J＝11.4Hz,1H),4.75(d,J＝11.4Hz,1H),4.26(m,J＝11.4,3.8Hz,1H),3.84(dd,J＝13.3,3.2Hz,1H),3.58(dd,J＝13.4,3.0Hz,1H),3.40–3.35(m,1H),3.01–2.89(m,4H),2.79(d,J＝10.7Hz,1H),2.49(t,J＝10.6Hz,1H),2.39(s,3H),2.35(s,1H),2.24(s,3H),2.06(t,J＝12.2Hz,2H),1.94(s,1H),1.89(s,2H),1.37–1.26(m,2H).
SFC:r.t.＝4.758min
C054-P2：
MS(ESI)m/z:[M+H]+＝499.4；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.09–7.92(m,5H),7.55(s,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),6.44(s,1H),4.80(dd,J＝27.9,11.8Hz,3H),4.26(s,1H),3.77–3.72(m,2H),3.65(d,J＝4.4Hz,1H),3.62(d,J＝4.8Hz,1H),3.03(s,1H),2.88–2.58(m,3H),2.00–1.79(m,8H),1.24(s,6H).
SFC:r.t.＝4.611min
实施例56：合成化合物C056
步骤1：
Figure PCTCN2022075161-appb-000512
在-10℃，将浓硝酸(9.02g,94.7mmol,纯度70％)滴加到化合物56_1(10.0g,64.9mmol)的浓硫酸(60mL)悬浊液中。将得到的反应液在-10℃-0℃的温度范围内搅拌3h。用LCMS监测反应，直到起始物质消失。将反应液缓慢倒入冰水(40mL)中，用EtOAc(60mL)萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到残余物。粗产物经硅胶柱层析纯化，用DCM/MeOH(20:1–10:1)洗脱得到化合物56_2(13.4g,收率74％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝202.1.
步骤2：
Figure PCTCN2022075161-appb-000513
在室温下，将硫酸(3mL)滴加到化合物56_2(13.4g,67.34mmol)的MeOH溶液中。将得到的反应液在80℃下搅拌3h，用LCMS监测反应完全。反应液减压浓缩得到的黄色固体用DCM溶解，再用碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物56_3(11.4g,收率91％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝214.0.
步骤3：
Figure PCTCN2022075161-appb-000514
将化合物56_3(5.00g,23.47mmol)、化合物56_4(6.08g,28.17mmol)和KOH(1.97mg,35.21mmol)依次加入DMSO(50mL)中。反应混合物在60℃下搅拌2h。用LCMS监测反应完全。加水淬灭，然后用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤。合并的有机相经EtOAc重结晶得到化合物56_5(3.7g，产率40％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝396.1.
步骤4：
Figure PCTCN2022075161-appb-000515
在0℃下，向化合物56_5(2.00g,5.06mmol)的THF(20mL)溶液中，加入LiAlH 4(385mg,10.13mmol)。氩气置换后在室温下搅拌2h。用LCMS监测反应结束后，在反应液中加十水合硫酸钠，过滤，滤渣用EtOAc淋洗。有机相减压浓缩得到粗产品，然后经硅胶柱层析纯化，用PE/EtOAc(20:1–10:1)洗脱得到化合物56_6(1.93g,收率58％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝382.2.
步骤5：
Figure PCTCN2022075161-appb-000516
向化合物56_6(1.93g,5.07mmol)的甲苯(10mL)溶液中，加入化合物56_7(5.88g,25.33mmol),置换氩气在110℃下搅拌2h。LCMS监测反应结束。反应液减压浓缩得到粗产品，然后经硅胶柱层析纯化，用DCM/MeOH(5:1)洗脱得到化合物56_8(710mg,收率47％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝264.1.
步骤6：
Figure PCTCN2022075161-appb-000517
向化合物56_8(710mg,2.70mmol)的MeOH(20mL)溶液中，依次加入37％HCHO(1.5mL)、2滴AcOH，室温搅拌1h后加入NaBH 3CN(418mg,6.75mmol)，继续室温搅拌3h。LCMS监测反应结束。将反应液滴加碳酸氢钠水溶液至中性，然后加水和DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品化合物56_9(723mg，收率77％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝278.1.
步骤7：
Figure PCTCN2022075161-appb-000518
在0℃下，向化合物56_9(723mg,2.64mmol)的EtOH/DCE(10mL/10mL)溶液中，加入雷尼镍(2mL)、水合肼(0.5mL)。将该混合物在室温下搅拌8h。LCMS监测反应结束。用硅藻土过滤溶液，用乙醇(～200mL)洗涤。将所得溶液减压浓缩得到粗产品化合物56_10(623mg，收率68％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝248.1.
步骤8：
Figure PCTCN2022075161-appb-000519
在0℃下，向化合物56_10(623mg,2.52mmol)的MeOH(5mL)溶液中，缓慢加入35％HCl(276mg,7.57mmol)和水(2.76mL)的1/1混合溶液，搅拌至反应液呈绿色。然后加入NaNO 2(209mg,3.03mmol)水溶液,0℃下搅拌30分钟。最后将四羟基二硼(681mg,7.57mmol)溶于MeOH，加入反应溶液中室温搅拌16h。LCMS监测反应完全。将反应液用碱性Pre-HPLC(0.01％NH 3·H 2O在MeCN中)纯化得到化合物56_11(270mg,收率30％).
MS m/z(ESI):[M+H] +＝277.1.
化合物56_11(270mg,0.98mmol)进一步用SFC分离纯化得到化合物56_11A(P1,50mg,收率16％；SFC:r.t.＝7.195min)和化合物56_11B(P2,48mg,收率16％；SFC:r.t.＝7.646min)。
SFC方法：
Figure PCTCN2022075161-appb-000520
Figure PCTCN2022075161-appb-000521
1.合成化合物C056-P1
Figure PCTCN2022075161-appb-000522
在氩气保护下，向化合物6_8(63mg,0.14mmol)、化合物56_11A(50mg,0.18mmol)、K 2CO 3(57mg,0.42mol)在1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中的悬浊液中，加入Pd(dppf)Cl 2(10mg,0.01mmol)。反应液在氩气氛围中100℃搅拌反应3h。LCMS监测反应完全。反应液减压浓缩后用高效液相色谱法(0.01％NH 3H 2O在MeCN中)制备得到化合物C056-P1(17mg,收率22％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝551.3；
SFC:r.t.＝5.295min
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.80(s,1H),8.53–8.43(m,2H),8.00–7.94(m,3H),7.82(s,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),4.83(d,J＝13.6Hz,1H),4.72(m,5H),4.55(s,2H),4.44(s,1H),4.24(s,2H),3.77(d,J＝11.2Hz,1H),3.43(s,1H),3.29(s,1H),2.84(d,J＝12.4Hz,1H),2.72(m,2H),2.40(s,3H),2.20(s,5H).
2.制备化合物C056-P2
Figure PCTCN2022075161-appb-000523
在氩气保护下，向化合物6_8(61mg,0.13mmol)、化合物56_11B(48mg,0.17mmol)、K 2CO 3(56mg,0.40mol)在1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中的悬浊液中，加入Pd(dppf)Cl 2(10mg,0.01mmol)。反应液在氩气氛围中100℃搅拌反应3h。LCMS监测反应完全。反应液减压浓缩后用高效液相色谱法(0.01％NH 3H 2O在MeCN中)制备得到化合物C056-P2(7mg,收率9％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝551.3；
SFC:r.t.＝5.486min；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.12–12.26(m,1H),8.48(d,J＝14.4Hz,2H),8.02–7.92(m,3H),7.82(s,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),4.83(d,J＝14.0Hz,1H),4.72(d,J＝9.6Hz,5H),4.55(s,2H),4.44(s,1H),4.24(s,2H),3.77(d,J＝11.6Hz,1H),3.43(s,1H),3.28(s,1H),2.86(s,1H),2.73(m,2H),2.40(s,3H),2.23(m,5H).
实施例58：合成化合物C058
步骤1：
Figure PCTCN2022075161-appb-000524
氩气保护下，将化合物58_1(400mg,1.86mmol)、联硼酸频哪醇酯(568mg,2.23mmol)、乙酸钾(639mg,6.51mmol)和二茂铁二氯化钯(137mg,0.18mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，升温至100℃反应2h。LCMS检测反应完成后，旋蒸除去溶剂后经柱层析分离(PE:EA＝2:1)得化合物58_2(350mg,产率71％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝263.0.
步骤2：
Figure PCTCN2022075161-appb-000525
氩气保护下，将化合物58_2(100mg,0.18mmol)、化合物10_2(72mg,0.27mmol)、碳酸钾(76mg,0.54mmol)和PdCl 2(dtbpf)(12mg,0.01mmol)溶于乙腈(6mL)和水(3mL)中，升温至60℃反应2h。LCMS检测反应完成后，经制备液相纯化得化合物C058(2.16mg,产率2％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝455.5,Purity:95％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.62(s,1H),8.32(s,1H),8.27(s,2H),8.18(s,1H),7.83(s,1H),7.31(s,1H),6.09(s,1H),4.30(s,2H),3.08(s,6H),2.45(s,4H),2.39(s,6H),2.26(s,3H).
实施例59：合成化合物C059
步骤1：
Figure PCTCN2022075161-appb-000526
在氮气气保护下，向化合物59_1(1.00g，4.93mmol)、联硼酸频那醇酯(1.63g,6.4mmol)、KOAc(1.45g,14.78mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中，添加Pd(dppf)Cl 2(0.36g，0.49mmol)，在90℃下搅拌12h。TLC分析表明，原料消耗完全，发现了新的斑点。将混合物浓缩得到残余物，其通过硅胶柱层析纯化，用MeOH/DCM(0-10％)洗脱得到化合物59_2(1.2g,产率77％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝251.0.
步骤2：
Figure PCTCN2022075161-appb-000527
在N 2保护下，向化合物10_2(100mg,0.18mmol),化合物59_2(60mg,0.24mmol)和K 2CO 3(76mg,0.55mmol)的MeCN(10mL)和H 2O(2mL)溶液中,加入Pd(dtbpf)Cl 2(12mg,0.02mmol)。将反应混合物加热至60℃并搅拌12h。用LCMS监测反应，直到原料消失。反应液通过Prep-HPLC(MeCN中0.01％FA)纯化得到化合物C059(7.96mg,产率9.9％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝444.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.87(s,1H),9.64(s,1H),8.46(s,2H),8.02(s,1H),7.96–7.68(m,4H),4.04(s,3H),3.46(d,J＝12.4Hz,4H),3.21–3.09(m,4H),2.92(s,3H),2.41(s,6H).
实施例60：合成化合物C060
Figure PCTCN2022075161-appb-000528
参照实施例10，步骤3的合成方法，将化合物10_3替换为化合物60_1，得化合物C060。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.28(s,1H),8.02(s,1H),7.96(s,1H),7.64(s,2H),7.28(s,1H),3.96(s,3H),3.25–3.17(s,6H),3.02–2.97(s,2H),2.61(s,3H),2.44(s,6H),2.37(s,3H)
实施例61：合成化合物C061
Figure PCTCN2022075161-appb-000529
参照实施例10，步骤3的合成方法，将化合物10_3替换为化合物61_1，得化合物C061。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.59(s,1H),8.38(s,1H),8.31–8.18(m,2H),7.87–7.81(m,3H),6.22(s,2H),3.30–3.28(m,4H),3.13–3.07(m,4H),2.39(s,6H),2.32(s,3H).
实施例62：合成化合物C062
Figure PCTCN2022075161-appb-000530
参照实施例10，步骤3的合成方法，将化合物10_3替换为化合物62_1，得化合物C062。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.50(s,1H),8.38(d,J＝2.0Hz,1H),8.33(s,1H),8.17(s,2H),8.12(s,1H),7.82(s,2H),6.58(d,J＝8.6Hz,1H),5.95(s,2H),3.08(s,4H),2.47(s,4H),2.39(s,6H),2.28(s,3H).
实施例65：合成化合物C065
Figure PCTCN2022075161-appb-000531
将化合物1_11(150mg，0.3mmol)、化合物65_1(87mg，0.3mmol)和NaHCO 3(76mg，0.9mmol)溶于1,4-二氧六环(2.5mL)和水(0.5mL)中，再将Pd(dppf)Cl 2(22mg，0.03mmol)加入，在氩气保护下110℃搅拌过夜。反应液经prep-HPLC(梯度:10％MeCN/90％H 2O,0.1％NH 3.H 2O到100％MeCN)纯化，得化合物C065(9.8mg，产率7.1％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝458.2；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.52(s,1H),8.34(s,1H),8.17(s,1H),8.01(d,J＝1.7Hz,1H),7.81(s,2H),7.36(s,1H),5.68(s,2H),4.16(q,J＝6.9Hz,2H),3.07(d,J＝4.6Hz,4H),2.44(s,4H),2.39(s,6H),2.25(s,3H),1.40(t,J＝6.9Hz,3H).
实施例66：合成化合物C066
Figure PCTCN2022075161-appb-000532
将化合物163_14(100mg，0.2mmol)、化合物66_1(42mg，0.3mmol)和碳酸铯(181mg，0.4mmol)溶解于1,4-二氧六环(2.5mL)和水(0.5mL)中，再加入Pd(dppf)Cl 2(14mg，0.02mmol)，在氩气保护下110℃搅拌过夜。反应液经prep-HPLC(梯度:10％MeCN/90％H 2O,0.1％NH 3.H 2O到100％MeCN)纯化，得化合物C066(5mg，产率6.3％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝429.2；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.84(s,1H),8.72(d,J＝1.7Hz,1H),8.48(s,2H),8.25(d,J＝2.7Hz,1H),7.85(s,2H),7.77–7.73(m,1H),3.94(s,3H),3.07(d,J＝4.8Hz,4H),2.46(d,J＝3.6Hz,4H),2.39(s,6H),2.26(s,3H).
实施例68：合成化合物C068
Figure PCTCN2022075161-appb-000533
参照实施例10，步骤3的合成方法，将化合物10_3替换为化合物68_1，得化合物C068。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.48(s,1H),8.32(s,1H),8.16(s,1H),8.10(d,J＝2.4Hz,1H),7.81(s,2H),7.69(s,1H),6.40(s,1H),3.52(t,J＝8.2Hz,2H),3.28(s,4H),3.11–3.03(m,6H),2.39(s,6H),2.28(s,3H)
实施例69：合成化合物C069
Figure PCTCN2022075161-appb-000534
参照实施例10，步骤3的合成方法，将化合物10_3替换为化合物69_1，得化合物C069。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.66(s,1H),8.33(s,1H),8.25(s,1H),8.10(d,J＝1.6Hz,1H),7.80(s,2H),7.11(s,1H),5.79(s,1H),3.55(t,J＝8.3Hz,2H),3.08(s,4H),3.01(t,J＝8.6Hz,2H),2.48–2.43(m,4H),2.39(s,6H),2.27(s,3H).
实施例72：合成化合物C072
Figure PCTCN2022075161-appb-000535
参照实施例10，步骤3的合成方法，将化合物10_3替换为化合物72_1，得化合物C072。
1HNMR(400MHz,CD 3OD)δ8.60(d,J＝2.5Hz,1H),8.30(s,1H),8.21(d,J＝2.4Hz,1H),8.08(s,1H),7.67(s,2H),3.22-3.19(s,4H),2.63-2.59(s,4H),2.44(s,6H),2.37(s,3H).
实施例76：合成化合物C076
Figure PCTCN2022075161-appb-000536
参照实施例10，步骤3的合成方法，将化合物10_3替换为化合物76_1，得化合物C076。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(t,J＝1.9Hz,1H),8.56–8.50(m,3H),8.26(s,1H),7.87(s,2H),3.10–3.06(m,4H),2.48–2.43(m,4H),2.40(s,6H),2.26(s,3H).
实施例78：合成化合物C078
Figure PCTCN2022075161-appb-000537
将化合物163_14(100mg，0.2mmol)、化合物78_1(34mg，0.3mmol)和NaHCO 3(51mg，0.6mmol)溶于1,4-二氧六环(2.5mL)和水(0.5mL)中，再将Pd(dppf)Cl 2(15mg，0.02mmol)加入，在氩气保护下110℃搅拌过夜。反应液经prep-HPLC(梯度:10％MeCN/90％H 2O,0.1％NH 3.H 2O到100％MeCN)纯化，得化合物C078(8mg，产率9.3％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝431.1；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.86(s,1H),8.86(s,1H),8.49(d,J＝9.4Hz,2H),8.12(dd,J＝11.1,1.6Hz,1H),7.86(s,2H),3.08(s,4H),2.51(s,3H),2.46(d,J＝3.5Hz,4H),2.40(s,6H),2.26(s,3H).
实施例79：合成化合物C079
步骤1：
Figure PCTCN2022075161-appb-000538
0℃下，向250mL圆底烧瓶中加入化合物79_1(4g,17.94mmol)和溶剂DMF(50mL)，缓慢加入氢化钠(1.08g,44.84mmol)，保持0℃搅拌1小时。然后加入1,2-二溴乙烷(5.03g,26.91mmol)，升至室温反应过夜。LCMS监测反应结束后，缓慢滴加冰水淬灭，加入乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏得到粗品。层析柱(石油醚/乙酸乙酯＝99:1)纯化得化合物79_2(1.2g,产率26.87％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝250.1.
步骤2：
Figure PCTCN2022075161-appb-000539
在100mL圆底烧瓶中加入化合物79_2(1.42g,5.61mmol)和硼烷四氢呋喃溶液(12mL)，升温至65℃反应2h。LCMS监测反应结束后，用无水甲醇淬灭，浓缩得到粗品化合物79_3(1.3g,收率96.0％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝254.2.
步骤3：
Figure PCTCN2022075161-appb-000540
在100mL圆底烧瓶中加入化合物79_3(1.42g,5.61mmol)和无水甲醇(20mL)，降温至0℃，滴加37％甲醛水溶液(1mL)和两滴乙酸，室温反应30min。然后，降温至0℃，缓慢加入氰基硼氢化钠(869.96mg,14.03mmol)，升温至室温，反应3h。LCMS监测反应结束后，蒸馏，将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液调节至约pH 8，用二氯甲烷萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得化合物79_4(1.05g,产率66.58％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝282.1.
步骤4：
Figure PCTCN2022075161-appb-000541
在25mL圆底烧瓶中加入化合物79_4(500mg,1.78mmol)、联硼酸频那醇酯(677.94mg,2.67mmol)和1,4-二氧六环(10mL)，在氮气保护下加入Pd(dppf)Cl 2(130.12mg,0.18mmol)和乙酸钾(523.32mg,5.34mmol)，升温至90℃反应过夜。LCMS监测反应结束后，过滤，浓缩得到粗品。层析柱(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)纯化得化合物79_5(300mg,产率51.2％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝330.2.
步骤4：
Figure PCTCN2022075161-appb-000542
在25mL圆底烧瓶中加入化合物56_5(142mg,0.314mmol)、化合物79_5(155mg,0.471mmol)和1,4-二氧六环/水(4mL/0.8mL)，在氮气保护下加入Pd(dppf)Cl 2(22.86mg,0.031mmol)和无水碳酸钾(130.0mg,0.942mmol)，升温至110℃反应过夜。LCMS监测反应结束后，浓缩得到粗品。粗产品通过氨水HPLC制备得化合物C079(5.79mg，产率3.55％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝522.3.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.52(s,1H),8.44(s,1H),8.25(s,1H),7.89(d,J＝8.5Hz,2H),7.78(d,J＝8.5Hz,2H),7.71(s,2H),4.83(s,4H),4.62(s,2H),4.37(s,2H),2.97(s,2H),2.62(s,6H),2.51(t,J＝10.5Hz,5H),1.19(s,2H),0.96(s,2H).
实施例80：合成化合物C080
Figure PCTCN2022075161-appb-000543
参照实施例10，步骤3的合成方法，将化合物10_3替换为化合物80_1，得化合物C080。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.47(s,1H),8.41(s,1H),8.33(br,s,1H),7.91(d,J＝7.9Hz,2H),7.83(s,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),3.28–3.22(m,4H),3.08(s,4H),2.47–2.44(s,4H),2.40(s,6H),2.26(s,3H),1.53–1.40(s,4H),1.17(s,3H).
实施例88：合成化合物C088
Figure PCTCN2022075161-appb-000544
将化合物1_11(100mg，0.2mmoL)、化合物88_1(42mg，0.3mmol)和Cs 2CO 3(196mg，0.6mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中，再将Pd(dppf)Cl 2(15mg，0.02mmol)加入，在氩气保护下110℃过夜。反应液经prep-HPLC(梯度:10％MeCN/90％H 2O,0.1％NH 3.H 2O到100％MeCN)纯化，得化合物C088(18mg，产率21.6％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝417.2；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.83(s,1H),8.75(d,J＝2.4Hz,1H),8.48(s,1H),8.48–8.43(m,2H),8.24(s,1H),7.86(s,2H),7.30(dd,J＝8.5,2.9Hz,1H),3.10–3.05(m,4H),2.47–2.42(m,4H),2.40(s,6H),2.26(s,3H).
实施例89：合成化合物C089
Figure PCTCN2022075161-appb-000545
将化合物化合物89_1(62mg，0.3mmol)、化合物1_11(100mg，0.2mmol)和K 3PO 4(85mg，0.4mmol溶于DMF(5mL)中，再将Pd(PPh 3) 4(23mg，0.02mmol)，在氩气保护下110℃过夜。反应液经prep-HPLC(梯度:10％MeCN/90％H 2O,0.1％NH 3.H 2O到100％MeCN)纯化，得化合物C089(1.7mg，收率2.1％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝402.2；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.41(s,1H),8.35(s,1H),8.31(s,1H),8.10(s,1H),7.97(s,1H),7.84(s,2H),3.92(s,3H),3.08(s,4H),2.45(d,J＝3.8Hz,4H),2.40(s,6H),2.25(s,3H).
实施例90：合成化合物C090
Figure PCTCN2022075161-appb-000546
在氮气保护下，向化合物1_11(100mg,0.20mmol)，化合物90_1(118mg,0.40mmol)的1,4-二氧六环/水(2mL/0.4mL)溶液中，依次加入Pd(dppf)Cl 2(15mg,0.020mmol)和碳酸铯(195mg,0.60mmol)，该混合物升温至110℃反应过夜。LCMS监测反应结束后，浓缩得到粗品。粗产品通过氨水HPLC制备得到化合物C090(7.24mg，收率9.3％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝388.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.95(brs,1H),12.38(brs,1H),8.37(d,J＝9.2Hz,2H),8.12(s,1H),8.05(s,1H),7.86(s,2H),3.08(s,4H),2.45(s,4H),2.40(s,6H),2.25(s,3H).
实施例91：合成化合物C091
Figure PCTCN2022075161-appb-000547
参照实施例10，步骤3的合成方法，将化合物10_3替换为化合物91_1，得化合物C091。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.40(s,1H),8.35(d,J＝19.1Hz,2H),8.10(d,J＝2.3Hz,1H),8.00(s,1H),7.83(s,2H),4.56(dt,J＝13.3,6.6Hz,1H),3.08(s,4H),2.46(s,4H),2.40(s,6H),2.27(s,3H),1.49(d,J＝6.7Hz,6H).
实施例92：合成化合物C092
步骤1：
Figure PCTCN2022075161-appb-000548
参照实施例10，步骤3合成方法，将化合物10_3替换为化合物92_1，得化合物C092。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.74(s,1H),10.51(s,1H),8.79(s,1H),8.46(s,1H),8.38(s,1H),8.29–8.24(m,1H),8.20(s,1H),7.85(s,2H),3.12–3.05(m,4H),2.48(2.50–2.47,4H),2.39(s,6H),2.27(s,3H),2.13(s,3H).
实施例94：合成化合物C094
Figure PCTCN2022075161-appb-000549
参照实施例10，步骤3的合成方法，将化合物10_2替换为化合物94_1，将化合物10_3替换为化合物94_2，得化合物C094。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.74(s,1H),8.57(s,1H),8.44(d,J＝2.6Hz,1H),8.40(s,1H),8.21(s,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.71(d,J＝8.5Hz,2H),4.71(s,4H),4.55(s,2H),4.27–4.19(s,3H),3.00–2.84(s,2H),2.33-2.29(m,4H),2.12–2.03(s,5H).
实施例124：C125化合物
Figure PCTCN2022075161-appb-000550
在N 2保护下，向化合物10_1(100mg,0.18mmol),化合物124_1(52mg,0.24mmol)和K 2CO 3(76mg,0.55mmol)的MeCN(5mL)和H 2O(1mL)溶液中,加入Pd(dtbpf)Cl 2(12mg,0.02mmol)。将反应混合物加热至60℃并搅拌12h。用LCMS监测反应，直到原料消失。反应液通过Prep-HPLC(MeCN中0.01％FA)纯化得到化合物C125(9mg,收率7.6％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝505.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.01(brs,1H),9.83(s,1H),8.59(d,J＝13.2Hz,2H),8.15(d,J＝8.4Hz,2H),7.93(s,1H),7.83(t,J＝8.0Hz,2H),3.51–3.44(m,4H),3.16(m Hz,4H),2.91(d,J＝4.0Hz,3H),2.67(s,6H),2.43(s,6H).
实施例135：合成化合物C135
Figure PCTCN2022075161-appb-000551
参照实施例10，步骤3的合成方法，将化合物10_3替换为化合物135_1，得化合物C135。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.86(s,1H),9.00(s,1H),8.50(d,J＝13.0Hz,2H),8.35(d,J＝6.1Hz,1H),7.87(s,2H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),3.33(s,3H),3.11-3.04(m,4H),2.46–3.44(m,4H),2.39(s,6H),2.26(s,3H),2.09(s,3H).
实施例148：合成化合物C148
步骤1：
Figure PCTCN2022075161-appb-000552
将化合物148_1(3.0g，15.9mmol)溶解在乙腈(30ml)中，然后将化合物148_2(3.2g，19.1mmol)和碳酸铯(15.5g，47.7mmol)依次加入到溶液中。该混合物在80℃下搅拌2h。向反应液中加入水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩所得残余物用硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得化合物148_3(1.5g，收率36.6％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝259.0.
步骤2:
Figure PCTCN2022075161-appb-000553
将化合物148_3(300mg，1.15mmol)溶解在1,4-二氧六环(10mL)溶液中，加入联硼酸频那醇酯(441mg，1.73mmol)和乙酸钾(227mg，2.31mmol)，然后在氮气保护下，加入Pd(dppf)Cl 2(169mg)。该混合物在100℃下搅拌12h。将反应液冷却到室温，过滤，滤液用水稀释，并用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得148_4的粗品(607mg)，不经纯化直接用于下一步。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝307.2.
步骤3：
Figure PCTCN2022075161-appb-000554
将化合物148_4(607mg，1.98mmol)、化合物10_2(217mg，0.39mmol)、Pd(dppf)Cl 2(58mg，0.07mmol)和碳酸氢钠(100mg，1.18mmol)加入乙腈(15mL)和水(3.0mL)中。在氩气氛围下60℃搅拌2h。反应液加水稀释，用DCM萃取，合并有机相。有机相经无水硫酸钠上干燥，减压浓缩所得残余物用硅胶柱层析(MeOH/DCM＝1:10)纯化得化合物148_5(153mg，收率65.4％)，白色固体。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝600.3.
步骤4：
Figure PCTCN2022075161-appb-000555
将化合物148_5(120mg，0.20mmol)加入到氯化氢/1,4-二氧六环的溶液中(10mL，33％)，该混合物在室温下搅拌1h。将反应液减压浓缩，所得残余物用乙酸乙酯溶解。乙酯相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，减压浓缩，所得残余物用高效液相制备(梯度：10％MeCN/90％H 2O，0.1％NH 3·H 2O至100％MeCN)纯化得化合物C148(44.76mg，收率44.8％)
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝500.0；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.53(s,1H),8.32(s,1H),8.18(d,J＝2.4Hz,1H),8.02(d,J＝1.8Hz,1H),7.81(s,2H),7.35(d,J＝1.7Hz,1H),5.73(s,2H),5.22-5.14(m,1H),4.00-3.88(m,3H),3.82–3.76(m,1H),3.08(br,4H),2.46(br,3H),2.38(s,6H),2.35-2.19(m,5H),2.16-2.07(m,1H).
实施例155：合成化合物C155
Figure PCTCN2022075161-appb-000556
参照实施例10，步骤3的合成方法，将化合物10_3替换为化合物155_1，得化合物C155。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.39(s,1H),8.38(s,1H),8.36(s,1H),8.10(s,1H),8.00(s,1H),7.82(s,2H),3.07(d,J＝4.5Hz,4H),2.89(d,J＝3.3Hz,2H),2.46–2.43(m,4H),2.40(s,6H),2.25(s,3H),2.22(s,3H),2.08–2.01(m,6H).
实施例156：合成化合物C156
Figure PCTCN2022075161-appb-000557
参照实施例10，步骤3的合成方法，将化合物10_3替换为化合物156_1，得化合物C156。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.45(s,1H),8.51(s,1H),8.40(s,1H),8.18–8.13(m,2H),7.83(s,2H),5.71–5.58(m,1H),5.03–4.92(m,4H),3.30–3.28(m,4H),3.14–3.06(s,4H),2.41(s,6H),2.33(s,3H).
实施例157：合成化合物C157
Figure PCTCN2022075161-appb-000558
参照实施例10，步骤3的合成方法，将化合物10_3替换为化合物157_1，得化合物C157。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.42(s,1H),8.37(d,J＝5.6Hz,2H),8.13(s,1H),8.05(s,1H),7.83(s,2H),5.12–5.04(m,1H),4.07–4.01(m,2H),4.00–3.95(m,1H),3.88(dd,J＝8.0,5.8Hz,1H),3.29(s,2H),3.11–3.05(m,4H),2.47–2.43(m,4H),2.40(s,6H),2.25(s,3H).
实施例158：合成化合物C158
Figure PCTCN2022075161-appb-000559
参照实施例10，步骤3的合成方法，将化合物10_3替换为化合物158_1，得化合物C158。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.42(s,1H),8.37(d,J＝6.6Hz,2H),8.13(d,J＝2.3Hz,1H),8.05(s,1H),7.83(s,2H),5.08(s,1H),4.07–4.00(m,2H),3.98(dd,J＝9.4,4.0Hz,1H),3.87(dd,J＝13.6,8.1Hz,1H),3.31-3.29(s,4H),3.13-3.05(m,4H),2.42-2.38(m,8H),2.29(s,3H).
实施例159：合成化合物CPD1
步骤1:
Figure PCTCN2022075161-appb-000560
在100mL圆底烧瓶中室温下，将化合物159_1(1.00g,4.54mmol)溶于二甲苯(10mL)中，然后依次加入芥氮盐酸盐(1.30g,6.80mmol)和对甲苯磺酸一水和物(0.16g,0.91mmol)。将反应体系升温至150℃反应48h，得到黑色悬浊液。TLC监测反应结束(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，将反应液直接拉干，浓缩得粗产品。粗品通过柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得化合物159_2(810mg，收率58.8％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝303.0,305.0.
步骤2:
Figure PCTCN2022075161-appb-000561
在25mL圆底烧瓶中，将化合物159_2(370mg,1.22mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1,3,2-二噁硼戊环(371mg,1.46mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，在氮气保护下，分别加入Pd(dppf)Cl 2(89mg,0.12mmol)和KOAc(179mg,1.83mmol)。然后再升温到90℃反应2h，得到黑色悬浊液。TLC监测反应结束。然后将反应液直接拉干。粗品通过柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得化合物159_3(200mg，收率46.8％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝351.2.
步骤3:
Figure PCTCN2022075161-appb-000562
在25mL圆底烧瓶中，将化合物159_3(70mg,0.20mmol)，化合物159_4(83mg,0.20mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)和H 2O(1mL)中，在氮气保护下，分别加入Pd(dppf)Cl 2(29mg,0.04mmol)和Na 2CO 3(85mg,0.80mmol)。然后再升温到90℃反应2h，得到黑色悬浊液。TLC监测反应结束。然后将反应液直接拉干,浓缩得粗品。粗品通过柱层析(二氯甲烷:甲醇＝8:1)纯化得化合物CPD1(33mg，收率31.6％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝505.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.55(d,J＝2.5Hz,1H),8.48(s,1H),8.41(s,1H),8.15(d,J＝2.3Hz,1H),8.08(d,J＝2.2Hz,1H),8.05(d,J＝2.3Hz,1H),8.03(s,1H),4.18(s,1H),2.92(d,J＝10.4Hz,4H),2.44(s,3H),2.26(d,J＝6.3Hz,6H),2.10–1.96(m,6H),1.07–1.02(m,4H).
实施例160：合成化合物CPD2
步骤1:
Figure PCTCN2022075161-appb-000563
在100mL圆底烧瓶中加入化合物160_1(2.00g,11.43mmol)和溶剂DCM(20mL)，室温搅拌状态下，滴加NBS(2.14g,12.00mmol)的DCM(20mL)溶液，反应2h，得到黑色溶液。TLC监测反应结束(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)。向反应液中加入水(100mL)和少量的碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，旋蒸得到粗品。粗品用柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝8:1)纯化得化合物160_2(2.80g，收率96.4％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝253.9,255.9.
步骤2:
Figure PCTCN2022075161-appb-000564
在50mL圆底烧瓶中室温下，将化合物160_2(2.00g,7.87mmol)溶于二甲苯(15mL)中，然后依次加入芥氮盐酸盐(2.27g,11.81mmol)和对甲苯磺酸一水和物(0.27g,1.57mmol)。将反应体系升温至150℃反应12h，得到黑色悬浊液。TLC监测反应结束(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，将反应液减压浓缩得粗产品。粗品通过柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得化合物160_3(1.20g，收率45.2％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝337.0,339.0.
步骤3:
Figure PCTCN2022075161-appb-000565
在25mL圆底烧瓶中，将化合物160_3(800mg,2.37mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1,3,2-二噁硼戊环(723mg,2.85mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，在氮气保护下，分别加入Pd(dppf)Cl 2(173mg,0.24mmol)和KOAc(349mg,3.56mmol)。然后再升温到90℃反应2h，得到黑色悬浊液。TLC监测反应结束(二氯甲烷:甲醇＝10:1)。然后将反应液减压浓缩，所得残余物通过柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得到化合物160_4(120mg，收率13.2％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝385.2.
步骤4:
Figure PCTCN2022075161-appb-000566
在25mL圆底烧瓶中，将化合物160_4(60mg,0.16mmol)，化合物159_4(65mg,0.16mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)和H 2O(1mL)中，在氮气保护下，分别加入Pd(dppf)Cl 2(23mg,0.03mmol)和Na 2CO 3(66mg,0.62mmol)。然后再升温到90℃反应2h，得到黑色悬浊液。TLC监测反应结束(二氯甲烷:甲醇＝5:1)。然后将反应液减压浓缩，所得残余物通过柱层析(二氯甲烷:甲醇＝8:1)纯化得化合物C160(6mg，收率7.1％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝539.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.56(s,1H),8.55(s,1H),8.37(s,1H),8.34(d,J＝2.1Hz,1H),8.29(s,1H),8.16(d,J＝2.1Hz,1H),8.05(s,1H),4.22(s,1H),3.00(s,4H),2.84(d,J＝11.1Hz,2H),2.74(s,2H),2.53(s,3H),2.32(d,J＝7.9Hz,6H),2.22–2.14(m,2H),2.08(s,4H),2.03–1.95(m,2H).
实施例161：合成化合物CPD3
步骤1:
Figure PCTCN2022075161-appb-000567
在100mL圆底烧瓶中加入化合物161_1(1.00g,6.61mmol)和溶剂DCM(20mL)，室温搅拌状态下，滴加NBS(1.24g,6.94mmol)的DCM(20mL)溶液，反应2h，得到黑色溶液。TLC监测反应结束。向反应液中加入水(100mL)和少量的碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，旋蒸得到粗品。粗品用柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝8:1)纯化得化合物161_2(1.40g，收率92.0％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝230.0，232.0.
步骤2:
Figure PCTCN2022075161-appb-000568
在50mL圆底烧瓶中室温下，将化合物161_2(1.40g,6.08mmol)溶于二甲苯(15mL)中，然后依次加入芥氮盐酸盐(1.76g,9.13mmol)和对甲苯磺酸一水和物(0.21g,1.22mmol)。将反应体系升温至150℃反应12h，得到黑色悬浊液。TLC监测反应结束(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，将反应液减压浓缩。所得残余物通过柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得化合物161_3(1.30g，收率68.2％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝313.1,315.1.
步骤3:
Figure PCTCN2022075161-appb-000569
在25mL圆底烧瓶中，将化合物161_3(700mg,2.23mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1,3,2-二噁硼戊环(851mg,3.35mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，在氮气保护下，分别加入Pd(dppf)Cl 2(163mg,0.22mmol)和KOAc(328mg,3.35mmol)。然后再升温到90℃反应2h，得到黑色悬浊液。TLC监测反应结束(二氯甲烷:甲醇＝10:1)。然后将反应液减压浓缩，所得残余物通过柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得化合物161_4(200mg，收率4.8％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝361.2.
步骤4:
Figure PCTCN2022075161-appb-000570
在25mL圆底烧瓶中，将化合物161_4(200mg,0.56mmol)，化合物159_4(231mg,0.56mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)和H 2O(1mL)中，在氮气保护下，分别加入Pd(dppf)Cl 2(80mg,0.11mmol)和Na 2CO 3(230mg,2.23mmol)。然后再升温到90℃反应2h，得到黑色悬浊液。TLC监测反应结束。然后将反应液减压浓缩所得残余物通过柱层析(二氯甲烷:甲醇＝8:1)纯化得化合物CPD3(4.34mg，收率1.4％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝515.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.41(br,1H),8.39(s,1H),8.36(s,1H),8.11(s,1H),8.02(s,1H),7.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.59(d,J＝2.0Hz,1H),4.20–4.14(m,3H),2.38(s,3H),2.23(d,J＝4.5Hz,6H),2.10–1.98(m,8H),1.45–1.41(m,3H),1.24(s,6H),0.91–0.78(m,2H).
实施例162：合成化合物C162
步骤1:
Figure PCTCN2022075161-appb-000571
在100mL圆底烧瓶中加入化合物162_1(2.00g,16.80mmol)和溶剂DCM(20mL)，室温搅拌状态下，滴加NBS(2.99g,16.80mmol)的DCM(20mL)溶液，反应2h，得到黑色溶液。TLC监测反应结束。向反应液中加入水(100mL)和少量的碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。减压浓缩，所得残余物用柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝8:1)纯化得化合物162_2(3.10g，收率95.0％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝203.9,205.9.
步骤2:
Figure PCTCN2022075161-appb-000572
在50mL圆底烧瓶中室温下，将化合物162_2(2.00g,9.80mmol)溶于二甲苯(15mL)中，然后依次加入芥氮盐酸盐(2.83g,14.70mmol)和对甲苯磺酸一水和物(0.34g,1.96mmol)。将反应体系升温至150℃反应72h，得到黑色悬浊液。TLC监测反应结束，将反应液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得化合物162_3(1.50g，收率53.3％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝287.1,289.1。
步骤3:
Figure PCTCN2022075161-appb-000573
在25mL圆底烧瓶中，将化合物162_3(800mg,2.79mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1,3,2-二噁硼戊环(848mg,3.34mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，在氮气保护下，分别加入Pd(dppf)Cl 2(203mg,0.28mmol)和KOAc(410mg,4.18mmol)。然后再升温到90℃反应2h，得到黑色悬浊液。TLC监测反应结束。然后将反应液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得化合物162_4(160mg，收率17.2％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝335.2.
步骤4:
Figure PCTCN2022075161-appb-000574
在25mL圆底烧瓶中，将化合物162_4(100mg,0.30mmol)，化合物159_4(125mg,0.30mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)和H 2O(1mL)中，在氮气保护下，分别加入Pd(dppf)Cl 2(44mg,0.06mmol)和Na 2CO 3(127mg,1.20mmol)。然后再升温到90℃反应2h，得到黑色悬浊液。TLC监测反应结束。然后将反应液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝8:1)纯化得化合物C162(20.75mg，收率14.0％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝489.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.49(s,1H),8.46(s,1H),8.40(s,1H),8.14(s,1H),8.03(s,1H),7.95(d,J＝2.1Hz,1H),7.87(dd,J＝14.1,2.1Hz,1H),4.22–4.11(m,1H),3.07(s,4H),2.94–2.84(m,2H),2.47(s,4H),2.41(s,3H),2.24(d,J＝10.0Hz,6H),2.11–2.00(m,6H).
实施例163：合成化合物C163
1.合成化合物C163_3
步骤1：
Figure PCTCN2022075161-appb-000575
将化合物163_1(5.2g,25.99mmol)、2,2'-二溴二乙醚(9.0g,38.99mmol)、碳酸钾(5.4g,38.99mmol)、和碘化钾(4.3g,25.99mmol)加入无水DMF(60mL)的中，加热至90℃反应16h。反应结束，向反应液中加水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相依次用水和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩所得残留物用硅胶柱层析纯化，用EA/PE(0％～10％)洗脱得到化合物163_2(565mg,，收率89.0％)。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝270.2,272.2.
步骤2：
Figure PCTCN2022075161-appb-000576
氮气保护下，将Pd(dppf)Cl 2(59mg,0.08mmol)和KOAc(224mg,2.28mmol)加入到化合物163_2(204mg,0.76mmol)和(Bpin) 2(290mg,1.14mmol)的无水1,4-二氧六环(5.0mL)的溶液中。将混合溶液加热到90℃搅拌反应12h。然后反应液用水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相依次用水和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩所得残留物用硅胶柱层析纯化，用EA/PE(0％～10％)洗脱得到化合物163_3(187mg，收率77％)。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝318.3.
2.合成化合物C163_8
步骤1：
Figure PCTCN2022075161-appb-000577
将化合物163_4(20.0g，95.95mmol)、CuI(5.8g，2.88mmol)、Pd(PPh3)Cl 2(6.06g，8.64mmol)和三乙胺(19.48g，191.9mmol)加入四氢呋喃(200mL)中。在氩气保护下，加入
(三甲基硅烷基)乙炔(9.92g,100.75mmol)。将该混合物在70℃搅拌1h。反应完成后过滤，滤液减压蒸馏所得残留物用乙酸乙酯(300mL)溶解。乙酸乙酯相用饱和食盐水萃洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩浓缩所得残留物用硅胶柱层析纯化，用PE/EA(5:1)洗脱得到化合物163_5(16.5g，收率76.4％)。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝226.0.
步骤2：
Figure PCTCN2022075161-appb-000578
在氩气保护下，将化合物163_5(16.5g，73.3mmoL)、叔丁醇钾(9.9g，87.96mmol)和2mol/L二甲胺四氢呋喃溶液(29mL，14.66mmol)加入160mL的DMF中。将该混合物在120℃搅拌2h，将反应液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析纯化，用MEOH/DCM(1:10)洗脱洗脱得到化合物163_6。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝154.1.
步骤3：
Figure PCTCN2022075161-appb-000579
将化合物163_6(5g，32.7mmoL)和NIS(8.1g，35.97mmoL)加入DCM(50mL)中，室温搅拌1.5h。然后向反应液中加入DCM(25mL)和水(50mL)，并在搅拌下向反应液中缓慢滴加亚硫酸钠溶液，反应液由黄变红再变黄后继续搅拌5min。将反应液过滤，收集固体并干燥得化合物163_7(8g，收率88.1％)。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝279.
步骤4：
Figure PCTCN2022075161-appb-000580
将化合物163_7(8g，28.8mmoL)溶解于四氢呋喃(80mL)中，并在冰水浴下搅拌。在氩气保护下向上述溶液中分批加入氢化钠(1.7g，43.2mmol)，继续在冰水浴下搅拌0.5h。后向反应液体中加入苯磺酰氯(7.6g，43.2mmol)并继续搅拌1.5h。然后加入乙酸乙酯(25mL)和水(50mL)，并恢复至常温，搅拌5分钟。将混合物过滤，收集固体并干燥得化合物163_8(11g，收率91.4％)。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝419.2.
3.合成化合物C163
步骤1：
Figure PCTCN2022075161-appb-000581
将化合物163_9(43.13g，154.54mmoL)、碳酸铯(67.1g，206.06mmoL)和163_10(20.0g，103.03mmoL)加入N’N’-二甲基甲酰胺(200mL)中，在氮气保护下70℃搅拌16h。向该混合物中加入乙酸乙酯(300mL)稀释，并用饱和食盐水洗。乙酸乙酯相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析纯化，用PE/EA(4:1)洗脱，得到化合物163_11(22g，收率90.9％)。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝378.1.
步骤2：
Figure PCTCN2022075161-appb-000582
将化合物163_11(20.0g，53.0mmol)和化合物163_8(23.1g，53.0mmol)溶解在溶剂1,4-二氧六环(500mL)和水(100mL)中，氮气保护下向该溶液中加入Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2(4.4g，5.3mmol)和碳酸钾(14.7g，106.7mmol)。该混合物在80℃搅拌1h，LCMS检测原料转化完全，冷却至室温，加水稀释，并用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗产品。粗产品用PE/乙酸乙酯(5：1)打浆(1g使用10mL溶剂)16h，过滤，收集固体并干燥得到化合物163_12(28g，收率97％)。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝543.1.
步骤3：
Figure PCTCN2022075161-appb-000583
将化合物163_12(4.6g，8.47mmoL)溶解于盐酸1,4-二氧六环溶液(30mL)中，室温下搅拌2h。反应液减压浓缩得到粗品，粗品用乙醚洗涤得到化合物163_13(4.0g，收率9％)。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝443.1.
步骤4：
Figure PCTCN2022075161-appb-000584
将化合物163_13(4.0g，8.4mmol)溶解于CH 3CN(156ml)和二氧六烷(46ml)的混合溶剂中，向该溶液中加入37％甲醛水溶液(0.98ml，30.03mmol)和HOAc(0.54ml，60.05mmol)，该混合物在室温下搅拌1h。然后向该混合溶液中加入NaBH 3(CN)(2.11g,33.58mmol)，并继续在室温下搅拌12h。然后向反应液中加入浓氨水调节混合物的pH＝14，用二氯甲烷萃取，合并有机相。有机相用盐水洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残留物用硅胶柱层析纯化，用MeOH/DCM(0-10％)洗脱得到化合物163_14(1.1g，收率28％)。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝457.1.
步骤5：
Figure PCTCN2022075161-appb-000585
氮气保护下，将化合物163_3(56mg,0.177mmol)、化合物163_14(68mg,0.148mmol)、Pd(dtbpf)Cl 2(10mg,0.015mmol)和K 2CO 3(41mg,0.296mmol)加入到1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合溶液中，100℃，搅拌2h。然后向该混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相依次用水和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析纯化，用洗脱剂MeOH/DCM(0％～10％)得到化合物163_15(34毫克，收率38％)。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝612.5.
步骤6：
Figure PCTCN2022075161-appb-000586
将化合物163_15(40mg,0.065mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入2M NaOH水溶液(1mL),室温下搅拌16h。向该混合物中加入饱和食盐水，并用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用饱和食 盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用HPLC制备得到化合物C163(12.41mg,收率39.0％)。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝472.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.40(s,1H),8.39(s,1H),8.36(s,1H),8.11(d,J＝2.1Hz,1H),8.01(s,1H),7.84(s,2H),4.26–4.03(m,1H),3.79–3.62(m,4H),3.14–3.02(m,4H),2.97–2.84(m,2H),2.43(s,6H),2.24(s,3H),2.13–2.00(m,6H).
实施例164：合成化合物C164
步骤1:
Figure PCTCN2022075161-appb-000587
在室温下，将1,1-二氟-2-碘乙烷(2.57g,13.38mmol),K 2CO 3(1.85g,13.38mmol)缓慢加入到化合物164_1(2g,6.69mmol)的乙腈(20mL)溶液中。反应液在80℃下搅拌16h。反应液减压浓缩，所得残余物用硅胶快速柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)纯化得化合物164_2(1.45g，收率59.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.73(d,J＝8.3Hz,1H),7.32(d,J＝2.0Hz,1H),7.01(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.40(m,J＝54.3,3.5Hz,1H),4.44(td,J＝14.5,3.5Hz,2H).
步骤2:
Figure PCTCN2022075161-appb-000588
室温下，将1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(915mg,4.10mmol),Pd(dppf)Cl 2(273mg,0.37mmol),K 2CO 3(1.54g,11.19mmol)加入到化合物164_2(1.35g,3.73mmol)的1,4-二氧六环(10.8mL)和水(1.1mL)混合溶液中。反应液在90℃氮气保护下搅拌3h。将反应液减压浓缩，所得残余物通过快速柱层析(DCM:MeOH＝10:1)纯化得化合物164_3(600mg，收率48.5％)。
LCMS(ESI)m/z:[M+H] +＝333.9.
步骤3:
Figure PCTCN2022075161-appb-000589
在室温下，将PtO 2(300mg)加入化合物164_3(2g,6.04mmol)的MeOH(50mL)溶液中。反应液在室温氢气氛围下搅拌2h。将反应液通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(PE:EA＝4:1)纯化得化合物164_4(500mg，收率24.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.27–6.96(m,3H),6.57–6.22(m,1H),4.46–4.26(m,2H),3.13–3.03(m,2H),2.85(t,J＝11.6Hz,1H),2.48–2.24(m,5H),1.86–1.56(m,4H).
步骤4:
Figure PCTCN2022075161-appb-000590
在室温下将联硼酸频那醇酯(1.8g,7.2mmol),X-Phos(572mg,1.2mmol),Pd 2(dba) 3(550mg,0.6mmol),KOAc(1.8g,18mmol)加入到化合物164_4(2g,6mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中。反应液在90℃氮气保护下搅拌16h。反应液减压浓缩,所得残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化得化合物164_5(600mg，收率26.3％)。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝381.9.
步骤5:
Figure PCTCN2022075161-appb-000591
将化合物163_14(96mg,0.21mmol)，Pd(dppf)Cl 2(15mg,0.021mmol)，K 2CO 3(87mg,0.63mmol)加入到化合物164_5(80mg,0.21mmol)的1,4-二氧六环(2mL)和水(0.4mL)的混合溶液中，在100℃氮气保护下搅拌16h。将反应液减压浓缩，HPLC制备纯化得化合物C164(29.77mg，收率26.5％)。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝536.4；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.58(br,1H),8.45(s,1H),8.36(s,1H),8.11(d,J＝9.2Hz,1H),8.00(s,1H),7.81(d,J＝6.6Hz,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),6.44(td,J＝54.5,27.2Hz,1H),4.50(td,J＝14.8,3.3Hz,2H),4.19(d,J＝27.5Hz,1H),2.90(d,J＝11.1Hz,5H),2.20(dd,J＝13.7,5.4Hz,6H),2.01(ddd,J＝14.3,13.2,6.4Hz,8H),1.71(dd,J＝21.4,9.7Hz,4H).
实施例165：合成化合物C165
步骤1：
Figure PCTCN2022075161-appb-000592
将化合物165_1(10.0g，49.98mmol)缓慢加入37％HCl溶液(25mL)中，保持0℃搅拌30min。然后在该温度下，向反应液中缓慢滴加2mol/L NaNO 2溶液(74.97mL，149.94mmol)。滴加完毕，保持0℃搅拌1h后，将2mol/L KI溶液(99.96mL，199.92mmo)缓慢滴加到反应也中。加料完毕，在0℃下剧烈搅拌30min。然后将反应液逐步升温至80℃，并搅拌1h。将反应液冷却至室温，加入Na 2S 2O 3淬灭。反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗，无水Na 2SO 4干燥，过滤。滤液减压浓缩所得残余物用硅胶柱层析纯化，用PE(100％)洗脱得化合物165_2(12.0g，收率77.4％)。
步骤2：
Figure PCTCN2022075161-appb-000593
将化合物165_2(1g，3.21mmol)、N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(1.09g，3.53mmol)、Pd(PPh 3) 4(371mg，0.32mmol)和Cs 2CO 3(3.14g，9.64mmol)加入1,4-二氧六环(8mL)和H 2O(2mL)中。在氮气保护下，该混合物在110℃下搅拌过夜。混合物用水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗，无水Na 2SO 4干燥，过滤。滤液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化，用PE:EA＝5:1洗脱得化合物165_3(853mg，收率72.5％)。
步骤3：
Figure PCTCN2022075161-appb-000594
将化合物165_3(300mg，0.81mmol)、联硼酸频那醇酯(312mg，1.22mmol)、PdCl 2(dppf)·DCM(120mg，0.15mmol)和乙酸钾(241mg，2.45mmol)加入1,4-二氧六环(5ml)中。在氮气保护下，该混合物100℃搅拌16h。将混合物冷却至室温，用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤滤渣，收集滤液。滤液用盐水洗涤，干燥，减压浓缩所得残余物用硅胶柱层析纯化，用PE:EA＝1:2洗脱得化合物165_4(64mg，收率27.5％)。
步骤4：
Figure PCTCN2022075161-appb-000595
将化合物Int-4-1(106mg，0.23mmol)、化合物165_4(490mg，1.18mmol)、Pd(dppf)Cl 2(31mg，0.04mmol)和碳酸氢钠(100mg，1.18mmol)加入1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)中。该混合物在氩气氛围下，100℃搅拌2h。反应液用水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有及相关。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化，用MeOH:DCM＝1:10洗脱得纯得化合物165_5(154mg，收率93.9％)。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝698.4.
步骤5：
Figure PCTCN2022075161-appb-000596
将化合物165_4(30mg，0.04mmol)溶解在DCM(10mL)中，加入TFA(3mL)，室温搅拌12h。反应液直接减压浓缩，所得残余物用硅胶制备大板纯化(DCM:MeOH＝49:1)得化合物C165(3.35mg，收率17.9％)。
LCMS(ESI)m/z:[M+H] +＝468.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,1H),8.18(s,1H),7.87(s,2H),7.68(d,J＝1.7Hz,1H),6.62(d,J＝1.8Hz,1H),4.31-4.22(m,1H),3.03(t,J＝5.5Hz,2H),2.88(d,J＝9.6Hz,2H),2.39(s,2H),2.35(s,6H),2.28(s,1H),2.21(s,3H),2.02(ddd,J＝37.8,24.1,12.4Hz,8H).
实施例166：合成化合物C166
步骤1：
Figure PCTCN2022075161-appb-000597
将化合物166_1(5.0g，25.0mmol)、166_2(5.8g，27.5mmol)、Pd(dppf)Cl 2(1.8g，2.5mmol)、无水碳酸钾(10.4g，75.0mmol)溶解于1,4-二氧六环(70mL)和水(14mL)中，在氩气保护下100℃搅拌过夜。将混合物浓缩以得到残余物，其通过硅胶柱层析纯化，用(DCM:MeOH＝10:1)洗脱，得化合物166_3(4.5g，收率87.8％)。
步骤2：
Figure PCTCN2022075161-appb-000598
将化合物166_3(4.5g，22.0mmol)和2g二氧化铂在室温下添加到HOAc(100mL)中。反应混合物在60℃常压下氢化过夜。然后再加入1g的PtO 2在60℃常压下氢化24h。通过硅藻土垫过滤混合物，并将滤液浓缩，得化合物166_4(4g，收率88.0％)。
步骤3：
Figure PCTCN2022075161-appb-000599
将化合物166_4(4g，19.3mmol)、TBAB(6.8g，21.3mmol)和亚硝酸叔丁酯(1.0g，9.7mmol)在25℃下溶解在二溴甲烷(60mL)中，并搅拌2h。提取混合物以获得有机相，其通过硅胶柱层析纯化并用(7％MeOH/DCM)洗脱得化合物166_5(1.7g，收率32.7％)。
MS(ESI)m/z:[M+H] + ＝270.1,272.1.
步骤4：
Figure PCTCN2022075161-appb-000600
将化合物166_5(700mg，2.6mmol)、氯化锂(662mg，15.6mmol)、三环己基磷(73mg，0.3mmol)、Pd 2(dba) 3(119mg，0.1mmol)在氩气保护室温下溶解于1,4-二氧六环(20mL)中，然后再添加六正丁基二锡(815mg，0.06mmol)100℃下搅拌4h。LCMS监测反应。提取混合物以获得有机相，通过硅胶柱色谱纯化并用(PE:EA＝4:1)洗脱，得化合物166_5(200mg，收率16.0％)。
步骤5：
Figure PCTCN2022075161-appb-000601
将化合物166_6(100mg，0.2mmol)、化合物163_14(116mg，0.2mmol)、Pd(PPh 3) 4(25mg，0.02mmol)溶解于甲苯(5mL)中，在氩气条件下120℃搅拌48h。将混合物浓缩以得到残余物，其通过硅胶柱层析纯化，用(DCM:MeOH＝10:1)洗脱，得化合物166_7(100mg，收率74.6％)。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝612.1.
步骤6：
Figure PCTCN2022075161-appb-000602
将化合物166_7(100mg，0.2mmol)溶解于甲醇(10mL)中，然后添加2mol/L氢氧化钠溶液(2mL)在70℃下搅拌2h。反应溶液通过prep HPLC纯化，得化合物C166(7.17mg，收率9.3％)。
LCMS(ESI)m/z:[M+H] +＝472.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.53(s,1H),8.76(s,1H),8.24(s,1H),8.19(s,1H),8.10(s,1H),7.89(s,1H),4.22(d,J＝8.1Hz,1H),4.01(dd,J＝11.0,3.9Hz,2H),3.49(t,J＝11.1Hz,2H),2.88(d,J＝6.2Hz,2H),2.74(s,3H),2.54(s,3H),2.24-2.16(m,5H),2.05(dd,J＝12.5,6.2Hz,6H),1.58(d,J＝11.8Hz,2H),1.24(s,1H).
实施例167：合成化合物C167
步骤1:
Figure PCTCN2022075161-appb-000603
将碳酸钾(181mg，1.313mmol)溶于水(2mL)加入到化合物163_14(300mg，0.656mmol)与化合物167_1(330g，0.788mmol)的1,4-二氧六环(10mL)中，再加入Pd(dtbpf)Cl 2(43mg，0.065mmol)。反应液在氮气保护下100℃搅拌1小时。反应完成后用乙酸乙酯和水萃取三次，合并有机相，有机相干燥后浓缩，通过硅胶柱层析纯化，用(DCM:MeOH＝20:1)洗脱得化合物167_2(160mg，收率34.3％)。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝711.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.53(s,1H),8.47(s,1H),8.20(t,J＝3.8Hz,3H),7.84(s,2H),7.75(d,J＝7.4Hz,1H),7.67(t,J＝7.7Hz,2H),4.24-4.12(m,1H),3.45(s,4H),3.07-2.98(m,4H),2.89(d,J＝6.2Hz,2H),2.38(s,6H),2.23(s,3H),2.12-2.01(m,6H),1.44(s,9H).
步骤2:
Figure PCTCN2022075161-appb-000604
将化合物167_2(160mg，0.22mmol)溶解在MeOH(1mL)中，加入盐酸/1,4-二氧六环(5mL)并搅拌1h。反应完成后将反应液浓缩，加少量甲醇溶解后用乙酸乙酯(20mL)析出固体，浓缩乙酸乙酯，再用乙醚洗两次后浓缩以得化合物167_3(142mg，收率99.0％)。
LCMS(ESI)m/z:[M+H] +＝611.
步骤3:
Figure PCTCN2022075161-appb-000605
将化合物167_3(75mg，0.116mmol)与碘乙烷(18mg，0.116mmol)溶于DMF(2.5mL)中，再加入碳酸钾(64mg，0.466mmol)。反应液在室温下搅拌7h。反应完成后用二氯甲烷和水萃取三次，合并有机相，有机相干燥后浓缩得化合物167_4(70mg，收率94.6％)。
LCMS(ESI)m/z:[M+H] +＝639.2.
步骤4:
Figure PCTCN2022075161-appb-000606
将化合物167_4(70mg，0.109mmol)溶解于甲醇(2.5mL)中，加入2M的氢氧化钠溶液(0.5mL)。反应液在室温下搅拌16小时。反应完成后将反应液浓缩，通用乙酸乙酯和水萃取三次，合并有机相，有机相干燥后浓缩。采用硅胶板纯化得化合物C167(3.02mg，收率5.6％)。
LCMS(ESI)m/z:[M+H] +＝499.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.40(s,1H),8.37(d,J＝7.9Hz,2H),8.10(s,1H),8.00(s,1H),7.82(s,2H),4.17(s,1H),3.09(s,5H),2.89(s,2H),2.46-2.37(m,9H),2.22(s,3H),2.14-1.97(m,8H),1.05(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例168：化合物C168
步骤1:
Figure PCTCN2022075161-appb-000607
将化合物168_1(2.0g，8.7mmol)和2mol/L的二甲胺甲醇溶液(4.8mL，9.6mmol)加入到1,2-二氯乙烷(40mL)中，室温搅拌10min，在0℃下加入三乙酰基硼氢化钠(2.8g，13.1mmol)。反应液室温搅拌16h。反应液用2M氢氧化钠溶液调至碱性，二氯甲烷萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化得化合物168_2(1.4g，收率62.1％)。
步骤2:
Figure PCTCN2022075161-appb-000608
将碳酸钾(9.7g，69.7mmol)和Pd(dppf)Cl 2(1.9g，2.3mmol)加入化合物168_2(6.0g，23.2mmol)和呋喃-3-基硼酸(3.4g，27.9mmol)的1,4-二氧六环(125mL)和水(25mL)的溶液中，在氮气保护下90℃搅拌3h。将反应液通过硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩所得残余物用硅胶柱层析纯化得化合物168_3(4.3g，收率75.3％)。
步骤3:
Figure PCTCN2022075161-appb-000609
将化合物168_3(2.8g，11.3mmol)溶于乙酸(50mL)中，加入10％钯碳(1.4g)。该混合物在氢气(5M Pa)氛围下，60℃搅拌24h。将反应液过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用反相硅胶柱纯化得化合物168_4(1g，收率33.8％)。
步骤4:
Figure PCTCN2022075161-appb-000610
将化合物168_4(300mg，1.1mmol)溶于4M HCl(3.43mL)中，100℃搅拌16h。反应液用碳酸钾溶液调节pH至碱性，乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化得化合物168_5(90mg，收率37.2％)。
步骤5:
Figure PCTCN2022075161-appb-000611
将化合物168_5(140mg，0.63mmol)溶于甲醇(1.4mL)中，在0℃下加入6M HCl溶液(0.32mL，1.9mmol)，搅拌0.5h。保持0℃，加入亚硝酸钠(66mg，0.95mmol)，搅拌0.5小时，加入四羟基二硼(172mg，1.90mmol)。反应液在0℃搅拌1h后，恢复至室温继续搅拌16h。反应液减压浓缩，所得残余物用HPLC制备纯化得化合物168_6(30mg，收率19.1％)。
步骤6:
Figure PCTCN2022075161-appb-000612
将化合物168_6(70mg，0.28mmol)和化合物163_14(129mg，0.28mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)中，100℃下搅拌2小时。将反应液通过硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用HPLC制备纯化得化合物C168(2.42mg，收率1.8％)。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝486.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.90(s,1H),8.14(d,J＝10.6Hz,2H),8.06-7.99(m,2H),7.62(d,J＝1.6Hz,1H),7.47(d,J＝8.1Hz,1H),6.55(d,J＝1.7Hz,1H),4.19(s,1H),4.06-3.97(m,2H),3.90-3.80(m,2H),3.64-3.58(m,2H),3.17(d,J＝5.2Hz,1H),2.82(d,J＝10.5Hz,2H),2.19(s,6H),2.15(s,4H),2.09(s,3H),1.87(dd,J＝20.0,11.8Hz,4H).
实施例169：合成化合物C169
步骤1：
Figure PCTCN2022075161-appb-000613
将化合物169_1(80mg，0.11mmol)溶解于33％的氯化氢1,4-二氧六环溶液(5mL)中，该混合物在室温下搅拌2h。将反应液直接减压浓缩，所得残余物用乙醚洗涤，真空干燥得化合物169_2(67mg，收率99.0％)。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝611.2.
步骤2：
Figure PCTCN2022075161-appb-000614
将K 2CO 3(61mg，0.44mmol)和2-溴乙醇(8μL，0.11mmol)加入化合物169_2(67mg，0.11mmol)的DMF(1mL)溶液中。该混合物在50℃下搅拌6h。反应液用水稀释，DCM萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗，无水Na 2SO 4干燥，过滤，滤液减压浓缩得化合物169_3(68mg，收率95％)。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝655.3.
步骤3：
Figure PCTCN2022075161-appb-000615
将化合物169_3(68mg，0.10mmol)溶解于甲醇(5mL)中，然后添加2mol/L的氢氧化钠溶液(1mL)，室温搅拌过夜。反应结束后，用DCM提取有机层，用盐水洗涤有机相，用无水Na 2SO 4干燥。有机相减压浓缩所得粗产品用HPLC制备纯化得化合物C169(14.1mg，27.4％)。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝515.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.51(s,1H),8.36(d,J＝7.1Hz,2H),7.99(s,1H),7.82(s,2H),4.43(s,1H),4.16(s,1H),3.55(t,J＝6.2Hz,2H),3.08(s,4H),2.89(s,2H),2.55(s,4H),2.47(d,J＝6.2Hz,2H),2.41(s,6H),2.22(s,3H),2.09-2.00(m,6H).
实施例170：合成化合物C170
步骤1:
Figure PCTCN2022075161-appb-000616
室温下，将化合物170_2(8.76g,38.77mmol),Pd(PPh 3) 4(3.73g,3.23mmol),Cs 2CO 3(31.60g,96.92mmol)加入到化合物173_1(9.66g,32.31mmol)的1,4-二氧六环(100mL)和水(20ml)混合溶液中。反应液在110℃氮气保护下搅拌16h。将反应液减压浓缩，所得残余物用硅胶快速柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化得化合物170_3(5.8g，收率56.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H),7.10(s,2H),5.56(s,1H),3.25(d,J＝1.7Hz,2H),2.81(t,J＝5.6Hz,2H),2.16(d,J＝41.9Hz,8H),1.46(s,9H).
步骤2:
Figure PCTCN2022075161-appb-000617
在0℃下，将m-CPBA(5.45g,31.50mmol)缓慢加入化合物170_3(3.35g,10.50mmol)的二氯甲烷(35mL)溶液中。反应液在室温下搅拌2h。向反应液加入亚硫酸钠的饱和溶液(8mL)淬灭，再加入水(350mL),用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相减压浓缩，所得残余物用快速柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得化合物170_4(3.5g，收率95％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),7.12(s,2H),5.32(s,1H),3.83(s,2H),3.32(d,J＝6.1Hz,2H),2.62(s,2H),2.14(s,6H),1.46(s,9H).
步骤3:
Figure PCTCN2022075161-appb-000618
在室温下，将化合物170_4(1.9g,5.4mmol)加入到4M的盐酸1,4-二氧六环(20mL)溶液中。反应液在室温下搅拌1h。将反应液减压浓缩得化合物化合物170_5(1.5g，收率96.4％)。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝252.0.
步骤4:
Figure PCTCN2022075161-appb-000619
在零度下将H 2SO 4(780mg,8mmol),NaNO 2(280mg,4mmol)加入到化合物170_5(1g,4mmol)的1,4-二氧六环(20mL),水(2mL)溶液中。反应液在0℃下搅拌1h。然后将NaI(1.2g,7.6mmol)加入到以上反应液中，再室温搅拌0.5h.向反应液加入水(200mL),用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化得化合物170_6(700mg，收率55.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43(s,2H),5.42–5.32(m,1H),3.85(s,2H),3.48-3.44(m,2H),2.67–2.59(m,2H),2.16(s,6H).
步骤5:
Figure PCTCN2022075161-appb-000620
将联硼酸频那醇酯(335mg,1.32mmol),Pd(dppf)Cl 2(81mg,0.11mmol),KOAc(323mg,3.3mmol)加入到化合物170_6(400mg,1.1mmol)的二甲基亚砜(5mL)溶液中，在100℃氮气保护下搅拌16h。向反应液加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相减压浓缩，所得残余物用柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化得化合物170_7(200mg，收率50％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.34(s,2H),5.35(t,J＝4.2Hz,1H),3.86(s,2H),3.36(t,J＝6.1Hz,2H),2.65(d,J＝4.9Hz,2H),2.20(s,6H),1.27(s,12H).
步骤6:
Figure PCTCN2022075161-appb-000621
将化合物163_14(100mg,0.22mmol),Pd(dppf)Cl 2(16mg,0.022mmol),K 2CO 3(92mg,0.66mmol)加入到化合物170_7(80mg,0.22mmol)的1,4-二氧六环(2mL)和水(0.4mL)混合溶液中。反应液在100℃氮气保护下搅拌16h.反应液减压蒸馏，所得残余物用HPLC制备纯化得化合物C170(24.50mg，收率17.1％)。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝517.3；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.55(s,1H),8.52(s,1H),8.40(s,1H),8.29(s,1H),8.12(d,J＝10.0Hz,1H),7.87(s,2H),5.46(s,1H),4.49(d,J＝11.6Hz,1H),3.90(s,2H),3.61(d,J＝10.7Hz,2H),3.41(t,J＝6.2Hz,2H),3.21(t,J＝12.0Hz,2H),2.85(d,J＝3.5Hz,3H),2.74(s,2H),2.39–2.17(m,10H).
实施例171：合成化合物C171
步骤1：
Figure PCTCN2022075161-appb-000622
将化合物171_1(20g，228.94mmol)、2mol/L的二甲胺四氢呋喃溶液(35mL，70mmol)溶解于二氯乙烷(200mL)中，降温至0℃，缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(28g，211.94mmol)。加料完毕，恢复至室温，在氩气保护下搅拌过夜。TLC监测反应，原料消失。用5％NaOH溶液调节反应混合溶液pH到8，二氯甲烷萃取，合并有机相。有机相减压蒸馏所得残余物，硅胶柱层析纯化，用(0-30％乙酸乙酯/石油醚中)洗脱得到化合物171_2(13g，收率21.9％)。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝259.1.
步骤2：
Figure PCTCN2022075161-appb-000623
将化合物171_2(1g，3.9mmol)、化合物171_3(819mg，3.9mmol)、Pd(dppf)Cl 2(285mg，0.39mmol)和碳酸钾(1.6g，11.7mmol)加入1,4-二氧六环(80mL)和水(16mL)的混合溶液中。该混合溶液在氩气保护下升温至90℃搅拌过夜。乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，残余物用硅胶柱层析纯化，用(0-5％MeOH/DCM中)洗脱得到化合物171_4(600mg，收率58.7％)。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝263.1.
步骤3：
Figure PCTCN2022075161-appb-000624
将化合物171_4(2g，7.6mmol)、Pd/C(700mg)在室温下加入甲醇(50mL)中，体系置换氢气，室温搅拌过夜。将反应液过滤，收集滤液。滤液干燥并减压浓缩得化合物171_5(1.2g，收率67.3％)。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝235.1.
步骤4：
Figure PCTCN2022075161-appb-000625
将化合物171_5(1g，4.2mmol)的甲醇(10mL)溶液降温至0℃，在搅拌下向混合溶液中缓慢滴加35％盐酸(864mg，8.4mmol)和水(1/1，v/v)的混合溶液，直到反应液呈绿色。然后向反应液中缓慢滴加亚硝酸钠(376mg，4.2mmoL)溶液，用时30min。加料完毕，将四羟基二硼(980mg，10.9mmol)的甲醇溶液缓慢滴加到反应溶液中，用时3h。将反应液冻干，所得残余物用反相柱层析纯化(EA/PE＝1:4)，得化合物171_6(400mg，收率36.2％)。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝264.1.
步骤5：
Figure PCTCN2022075161-appb-000626
将化合物171_6(100mg，0.38mmol)、化合物163_14(63mg，0.38mmol)、Pd(dtbpf)Cl 2(16mg，0.04mmol)和碳酸钾(91mg，0.6mmol)加入15mL的1,4-二氧六环和水的混合溶液中，氮气保护下，100℃搅拌16h。TLC监测反应结束后，将反应液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化，用洗脱剂(MeOH:DCM＝1:6)洗脱得化合物171_7(60mg，收率23.6％)。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝640.2.
步骤6：
Figure PCTCN2022075161-appb-000627
将化合物171_7(60mg，0.09mmol)溶解于甲醇(5mL)中，然后加入2mol/L氢氧化钠溶液(1mL)。该混合物在70℃下搅拌1h。反应液加水稀释，二氯甲烷萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na 2SO 4干燥，减压浓缩所得残余物用HPLC制备纯化得化合物C171(3.16mg，收率7％)。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝500.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.43(s,1H),8.40(d,J＝17.7Hz,2H),8.16-7.93(m,4H),7.46(d,J＝8.1Hz,1H),4.16(s,1H),3.99(d,J＝8.1Hz,2H),3.54(s,4H),2.89(s,2H),2.67(s,1H),2.22(d,J＝4.8Hz,9H),2.11-2.01(m,6H),1.77(d,J＝9.4Hz,2H),1.67(d,J＝12.2Hz,2H).
实施例172：合成化合物C172
步骤1:
Figure PCTCN2022075161-appb-000628
在室温下，将化合物172_2(4.22g,20.06mmol),Pd(dppf)Cl 2(1.36g,1.67mmol),K 2CO 3(6.93g,50.16mmol)加入到化合物172_1(5.0g,16.72mmol)的1,4-二氧六环(50ml)和水(5ml)溶液中。反应液在100℃氮气保护下搅拌16h。将反应液减压蒸馏得到粗品。粗品通过快速柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化得到化合物172_3(4.3g，收率70.5％)。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝304.2.
步骤2:
Figure PCTCN2022075161-appb-000629
在室温下，将Pd/C(2.0g)加入到化合物172_3(4.0g,13.2mmol)的乙酸(80mL)溶液中。反应液在60℃氢气保护下搅拌16h。反应液通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩得化合物172_4(3.1g，收率85.1％)。
MS(ESI)m/z:[M-Bu+MeCN+H] +＝293.5.
步骤3:
Figure PCTCN2022075161-appb-000630
在室温下，将化合物172_4(3.6g,11.80mmol)加入到HCl/1,4-二氧六环(40mL)溶液中。反应液在室温下搅拌1h。反应液减压浓缩得化合物172_5(2.4g，收率98.7％)。
MS(ESI)m/z:206.3[M+H] +
步骤4:
Figure PCTCN2022075161-appb-000631
在室温下，将H 2SO 4(1.62g,16.58mmol)加入到化合物172_5(1.7g,8.29mmol)的1,4-二氧六环(30mL)和H 2O(3mL)溶液中，之后在0℃下加入NaNO 2(572mg,8.29mmol),在0℃下搅拌1h后 加入NaI(2.36g,15.75mmol),之后在室温下搅拌0.5h。向反应液加入H 2O(200mL)，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化得化合物172_6(1.2g，收率45.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35(s,2H),3.95(dd,J＝11.1,4.2Hz,2H),3.47–3.38(m,2H),3.16(ddd,J＝12.6,8.9,3.8Hz,1H),2.33(s,6H),2.10(m,J＝25.1,12.6,4.5Hz,2H),1.44(d,J＝12.7Hz,2H).
步骤5:
Figure PCTCN2022075161-appb-000632
在室温下，将联硼酸频那醇酯(290mg,1.14mmol),Pd(dppf)Cl 2(81.7mg,0.10mmol),KoAc(279mg,2.85mmol)加入到化合物172_6(300mg,0.95mmol)的DMSO(4ml)溶液中。反应液在100℃氮气保护下搅拌16h。将反应液减压浓缩，所得残余物用快速硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化得化合物化合物172_7(250mg,收率82.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.32(d,J＝38.9Hz,2H),3.96(d,J＝6.8Hz,2H),3.43(t,J＝10.6Hz,2H),3.25(s,1H),2.38(s,6H),2.14(d,J＝12.7Hz,2H),1.44(d,J＝13.0Hz,2H),1.34–1.20(m,12H).
步骤6:
Figure PCTCN2022075161-appb-000633
将化合物163_14(114mg,0.25mmol),Pd(dppf)Cl 2(18mg,0.025mmol),K 2CO 3(104mg,0.75mmol)加入到化合物172_7(80mg,0.25mmol)的1,4-二氧六环(4mL)和水(0.5mL)的混合溶液中。反应液减压浓缩，所得残余物用HPLC制备纯化得化合物C172(40.32mg，收率34.2％)。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝471.0；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.01(s,1H),11.16(s,1H),8.96(d,J＝13.1Hz,2H),8.58(s,1H),8.22(d,J＝6.9Hz,1H),7.77(d,J＝9.4Hz,2H),4.56–4.46(m,1H),4.01(dd,J＝10.9,3.8Hz,2H),3.57–3.33(m,5H),3.21(dd,J＝21.8,9.3Hz,2H),2.78(t,J＝6.4Hz,3H),2.51(d,J＝1.5Hz,6H),2.42–2.17(m,6H),1.54(d,J＝13.2Hz,2H).
实施例175：合成化合物C175
步骤1：
Figure PCTCN2022075161-appb-000634
向化合物175_1(3.0g,13.20mmol)加入二氯甲烷(30mL)，然后再依次添加反应物三乙胺(2.74mL,19.80mmol)、DMAP(0.16g,1.32mmol)，0℃下滴加MsCl(1.23mL,15.84mmol)，混合物在25℃下搅拌过夜。TLC监测反应结束。将反应液倒入水(50mL)中，乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得化合物175_2(4.0g，收率99.2％)。
步骤2：
Figure PCTCN2022075161-appb-000635
向化合物175_2(4.0mg,13.10mmol)和4-(四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)-1H-吡唑(3.0g,15.46mmol)的DMF溶液(30mL)中加入碳酸铯(7.56g,23.19mmol)。反应液在80℃下搅拌24h。TLC监测反应结束。反应液用水(50mL)稀释，乙酸乙酯萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化得化合物175_3(3.20g，收率51.3％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝404.3.
步骤3：
Figure PCTCN2022075161-appb-000636
将化合物175_3(118mg,0.29mmol)和化合物10_2(80mg,0.15mmol)加入乙腈/水(3/1mL)中，再依次添加碳酸钾(61mg,0.44mmol)、Pd(dppf)Cl 2(21mg,0.03mmol)，混合物在氮气保护下，60℃搅拌反应12h。LCMS监测反应结束。将反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物应快速硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化得化合物175_4(35mg，收率34.4％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝697.2.
步骤4：
Figure PCTCN2022075161-appb-000637
在0℃搅拌下，向化合物175_4(35mg,0.05mmol)的乙腈(1mL)溶液中加入4M盐酸/1,4-二氧六环(2mL)，室温搅拌3h。LCMS监测反应结束后，过滤，滤饼用乙腈洗涤。收集固体真空干燥，得化合物C175(19.76mg，收率79.6％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝497.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.98–13.79(m,1H),11.37(s,1H),9.54(d,J＝32.1Hz,1H),8.95–8.89(m,1H),8.85(d,J＝5.2Hz,1H),8.18(d,J＝42.5Hz,1H),7.79(d,J＝14.9Hz,1H),7.35(s,3H),3.72(s,2H),3.40(d,J＝10.0Hz,4H),3.18(q,J＝10.2,8.8Hz,4H),3.09–2.97(m,4H),2.83(d,J＝4.2Hz,3H),2.59(t,J＝12.7Hz,2H),2.44(d,J＝2.9Hz,6H),2.41(s,2H).
实施例176：合成化合物C176
步骤1：
Figure PCTCN2022075161-appb-000638
向化合物175_3(1.50g,3.72mmol)的1,4-二氧六环(2mL)溶液中加入4M盐酸/1,4-二氧六环(5mL)溶液。室温搅拌2h。反应液减压浓缩得化合物176_1(1.10g，收率97.6％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝304.1.
步骤2：
Figure PCTCN2022075161-appb-000639
向化合物176_1(1.0g,3.30mmol)的DCE(5mL)溶液中，依次添加甲醛水溶液(268μL,329.80mmol)、AcOH(183μL,0.32mmol)，混合物室温搅拌1h，然后缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(974mg,4.62mmol)，混合物在常温下搅拌3h。TLC显示反应结束。反应液用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭并用二氯甲烷(20mL)萃取，将合并的有机层干燥并浓缩以得到残余物。残余物通过硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20/1～10/1)纯化得化合物176_2(280mg，产率26.8％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝318.1.
步骤3：
Figure PCTCN2022075161-appb-000640
将化合物176_2(261mg,0.82mmol)和化合物10_2(150mg,0.27mmol)加入1，4-二氧六环/水(5/1mL)溶液中，再依次添加碳酸钾(114mg,0.82mmol)、Pd(dppf)Cl 2(40mg,0.05mmol)，混合物在氮气保护下，100℃搅拌2h。LCMS监测反应结束。将反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用快速硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化得化合物C176(6mg，收率3.6％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝511.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.47(s,1H),8.41(s,1H),8.24(s,1H),8.14(d,J＝15.2Hz,1H),8.09(s,1H),7.85(s,1H),7.83(s,1H),4.67–4.63(m,1H),3.59(s,4H),3.11(t,J＝4.7Hz,4H),2.41(s,6H),2.39(d,J＝3.2Hz,2H),2.32(s,6H),2.03–2.00(m,2H),1.98–1.95(m,2H),1.92–1.87(m,4H).
实施例177：合成化合物C177
步骤1：
Figure PCTCN2022075161-appb-000641
室温下，向化合物177_1(1.00g,2.65mmol)的1,4-二氧六环(7mL)溶液中加入盐酸/1,4-二氧六环(4M，3mL)，室温搅拌2小时。LCMS监测反应结束后，将反应液减压蒸馏得化合物177_2(728mg，收率99.1％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝278.0.
步骤2：
Figure PCTCN2022075161-appb-000642
室温下，向化合物177_2(726mg,2.67mmol)的甲醇(8mL)溶液中加入化合物177_3(0.80mL,4.00mmol)，醋酸(0.46mL,8.01mmol)和氰基硼氢化钠(268mg,4.27mmol)。将反应液升温到60℃搅拌16h。LCMS监测反应结束后，反应液用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠将合并的有机层干燥并浓缩，所得残余物通过硅胶柱层析二氯甲烷：甲醇＝10/1)纯化得化合物177_4(520mg，收率24.6％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝318.0.
步骤3：
Figure PCTCN2022075161-appb-000643
室温下，向化合物10_2(100mg,0.18mmol)的乙腈(2.5mL)和水(0.2mL)溶液中方加入化合物177_4(173mg,0.37mmol)，pd(dppf)Cl 2(27mg,0.04mmol)和碳酸钠(66mg,0.48mmol)，将反应液升温到60℃搅拌1h。LCMS监测反应结束后，将反应液过滤，滤液用水(5mL)稀释并用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层干燥并浓缩以得到残余物。残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到粗产品。粗产品用4M盐酸/1,4-二氧六环(5mL)溶解，室温搅拌1h，LCMS监测反应结束后，将反应液减压蒸馏得到残余物。残余物通过硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化得化合物C177 (3.82mg，收率4.1％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝511.1；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.45(d,J＝20.6Hz,1H),8.38(d,J＝15.0Hz,1H),8.23–8.06(m,1H),7.88(d,J＝17.9Hz,1H),7.53–7.06(m,2H),6.66(s,1H),5.32(t,J＝4.8Hz,1H),4.87(s,1H),4.22(d,J＝7.6Hz,1H),3.50(s,3H),3.09(d,J＝20.3Hz,3H),2.72(s,2H),2.42(s,5H),2.00(dd,J＝14.8,7.2Hz,2H),1.81(s,2H),1.40(d,J＝56.5Hz,2H),1.31–1.23(m,4H),0.95–0.73(m,3H),0.40(d,J＝45.7Hz,2H).
实施例178：合成化合物C178
步骤1：
Figure PCTCN2022075161-appb-000644
向化合物177_2(92mg,0.33mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)中，依次添加3-氧杂环丁酮(48mg,0.66mmol)、AcOH(18μL,0.32mmol)，混合物室温搅拌1h，缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(97mg,0.46mmol)，混合物室温继续搅拌3h。TLC显示反应结束。反应液用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭并用二氯甲烷(10mL)萃取，将合并的有机层干燥并浓缩以得到残余物。残余物通过硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20/1～10/1)纯化得化合物178_1(55mg，收率50.0％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝334.2.
步骤2：
Figure PCTCN2022075161-appb-000645
向化合物178_1(97mg,0.29mmol)和化合物10_2(80mg,0.15mmol)混合物中加入乙腈/水溶液(2/0.4mL)，再依次添加反应物碳酸钾(61mg,0.44mmol)、Pd(dppf)Cl 2(21mg,0.03mmol)，混合物在氮气保护下，60℃搅拌反应12h。LCMS监测反应结束。将反应液倒入水(10mL)中，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用快速硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化得化合物178_2(32mg，收率34.9％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝627.4.
步骤3：
Figure PCTCN2022075161-appb-000646
在0℃搅拌下，向化合物178_2(50mg,0.08mmol)的乙腈(1mL)溶液中加入4M盐酸/1,4-二氧六环溶液(2mL)，室温搅拌3h。LCMS监测反应结束后，将反应液过滤，滤饼用乙腈洗涤，收集固。固体体真空干燥得化合物C178(26.76mg，收率59.4％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝527.1；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.54(s,1H),10.65(s,1H),8.43(s,1H),8.40–8.33(m,1H),8.19(s,1H),8.10(s,1H),7.94(s,1H),7.85(s,1H),5.61–5.47(m,1H),4.54(s,2H),3.84(s,1H),3.70–3.61(m,4H),3.45(d,J＝6.9Hz,4H),3.19(d,J＝10.6Hz,4H),3.09(d,J＝12.4Hz,2H),2.87(d,J＝3.1Hz,3H),2.43(s,6H),2.36(s,2H),2.31(s,2H).
实施例179：合成化合物C179
步骤1：
Figure PCTCN2022075161-appb-000647
向化合物177_2(36mg,0.13mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)中，依次添加4-(四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)-1H-吡唑2-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]乙醛(43μL,0.23mmol)、AcOH(18μL,0.32mmol)，混合物室温搅拌1h，缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(68mg,0.32mmol)，混合物室温继续搅拌3h。TLC显示反应结束。反应液用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭并用二氯甲烷萃取，将合并的有机层干燥并浓缩以得到残余物。残余物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20/1～10/1)得化合物179_1(38mg，收率38.0％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝436.3.
步骤2：
Figure PCTCN2022075161-appb-000648
向化合物179_1(38mg,0.09mmol)和化合物10_2(20mg,0.04mmol)混合物中加入乙腈/水溶液(1/0.2mL)，再依次添加反应物碳酸钾(15mg,0.11mmol)、Pd(dppf)Cl 2(5mg,0.01mmol)，混合物在氮气保护下，60℃搅拌12h。LCMS监测反应结束。将反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化得化合物179_2(23mg，收率86.3％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝729.4.
步骤3：
Figure PCTCN2022075161-appb-000649
在0℃搅拌下，向化合物179_2(23mg,0.03mmol)的1,4-二氧六环(0.2mL)溶液中加入4M盐酸/1,4-二氧六环溶液(0.4mL)，室温搅拌3h。LCMS监测反应结束后，将反应液过滤，滤饼用乙腈洗涤，收集固体。固体真空干燥得化合物C179(10mg，收率61.8％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝515.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.49(s,1H),10.85(s,1H),8.61(s,1H),8.17–7.84(m,2H),7.39(d,J＝22.0Hz,2H),6.71(s,1H),4.54(s,1H),3.83(s,1H),3.19(s,6H),3.08(s,4H),2.83(s,3H),2.57(s,6H),2.43(s,6H),2.38–2.19(m,4H).
实施例180：化合物C180
步骤1:
Figure PCTCN2022075161-appb-000650
将化合物180_1(270mg，0.56mmol)、化合物180_2(105mg，0.20mmol)、Pd 2(dba) 3(18.3mg，0.02mmol)、三环己基磷(56mg，0.2mmol)溶解于乙二醇二甲醚(5mL)中，在微波条件下120℃搅拌4h。将混合物浓缩以得到残余物，其通过硅胶柱层析纯化，用(DCM:MeOH＝10:1)洗脱，得化合物180_3(100mg，收率28.6％)。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝625.3.
步骤2:
Figure PCTCN2022075161-appb-000651
将化合物180_3(100mg，0.16mmol)溶解于甲醇(10mL)中，然后添加2mol/L氢氧化钠溶液(2mL)在70℃下搅拌2h。反应溶液通过prep HPLC纯化，得化合物C180(14.30mg，收率18.4％。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝486.3；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.54(s,1H),8.76(s,1H),8.26(s,1H),8.18(s,1H),8.10(d,J＝2.2Hz,1H),7.88(s,1H),4.24(s,1H),4.01(dd,J＝11.2,4.0Hz,2H),3.48(t,J＝10.8Hz,2H),3.28(s,1H),2.98(s,2H),2.74(s,3H),2.54(s,3H),2.38(d,J＝6.7Hz,2H),2.18(dt,J＝12.4,8.6Hz,2H),2.02(d,J＝21.6Hz,6H),1.56(d,J＝12.4Hz,2H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例181：合成化合物C181
步骤1：
Figure PCTCN2022075161-appb-000652
将化合物163_13(2g，4.17mmol)、乙醛(0.6mL，4.17mmol)和HOAc(0.2mL，4.17mmol)加入CH 3CN(80mL)和1,4-二氧六环(20mL)中，反应液在室温下搅拌1h。然后在室温下加入NaBH 3(CN)(917mg，14.6mmol)。该混合物在室温下搅拌12h。反应结束后用氨水调节混合物的pH>7，DCM萃取，合并有机相。有机相用盐水洗，无水Na 2SO 4干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化，用0-10％MeOH/DCM洗脱得化合物181_1(260mg，收率13.2％)
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝471.1.
步骤2：
Figure PCTCN2022075161-appb-000653
将化合物181_1(260mg，0.55mmol)、化合物181_2(460mg，1.1mmol)、Pd(dppf)Cl 2(71mg，0.11mmol)和K 2CO 3(360mg，1.1mmol)加入1,4-二氧六环(26mL)和H 2O(5mL)中。 在氮气氛围下，该混合溶液在100℃下搅拌1h。反应液用水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗，无水Na 2SO 4干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化，用0-10％MeOH/DCM洗脱得化合物181_3(185mg，收率46.4％)。
LCMS(ESI)m/z:[M+H] +＝725.3.
步骤3：
Figure PCTCN2022075161-appb-000654
将化合物181_3(256mg,0.35mmol)加入33％HCl/1,4-二氧六环(20mL)中，室温搅拌2h。将反应液减压浓缩，所得残余物用Et 2O打浆得化合物181_4(230mg，收率99.5％)。
LCMS(ESI)m/z:[M+H] +＝625.3.
步骤4：
Figure PCTCN2022075161-appb-000655
将化合物181_4(100mg，0.15mmol)、37％甲醛溶液(0.015mL，0.15mmol)和HOAc(5μL，0.15mmol)加入CH 3CN(6mL)和1,4-二氧六环(2mL)中，该混合液在室温下搅拌1小时。加入NaBH 3(CN)(33mg，0.52mmol)，反应混合物继续在室温下继续搅拌5h。反应结束后用氨水调节混合物的pH>7，DCM萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗，无水Na 2SO 4干燥，过滤，滤液减压浓缩得化合物181_5(95mg，收率99.0％)。
LCMS(ESI)m/z:[M+H] +＝639.3.
步骤5：
Figure PCTCN2022075161-appb-000656
将化合物181_5(100mg，0.15mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入2mol/L氢氧化钠溶液(1mL)，室温搅拌过夜。反应液用水稀释，DCM萃取，合并有机相。有机相用盐水洗，无水Na 2SO 4干燥，过滤。滤液减压浓缩所得残余物用HPLC制备纯化，得化合物C181(21.76mg，收率29.1％)。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝499.3.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.40(s,1H),8.39(d,J＝7.3Hz,2H),8.10(s,1H),8.00(s,1H),7.82(s,2H),4.18(s,1H),3.08(s,4H),2.99(d,J＝4.3Hz,2H),2.45(s,4H),2.42-2.34(m,8H),2.25(s,3H),2.04(d,J＝6.1Hz,6H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例182：合成化合物C182
步骤1：
Figure PCTCN2022075161-appb-000657
将化合物181_4(100mg，0.14mmol)溶解在CH 3CN(6mL)和1,4-二氧六烷(2mL)的混合溶剂中，再依次加入氧杂环丁烷-3-甲醛(0.01mL，0.14mmol)和HOAc(8μL，0.14mmol)。反应液在室温下搅拌1h，然后在室温下加入NaBH 3(CN)(34mg，0.52mmol)，该混合物室温继续搅拌3h。向反应液中加入氨水调节混合物的pH>7，用DCM萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗，无水Na 2SO 4干燥，过滤，收集滤液。滤液减压浓缩得粗品化合物182_1(130mg)，不经任何纯化直接用于下一步。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝695.3.
步骤2：
Figure PCTCN2022075161-appb-000658
将化合物182_1(130mg，0.18mmol)溶解于甲醇(5mL)中，然后加入2mol/L氢氧化钠溶液(1mL)，室温搅拌过夜。反应结束后用DCM萃取，合并有机相。有机相用盐水洗，无水Na 2SO 4干燥，减压浓缩。所得残余物用制备大板纯化得化合物C182(11.67mg，收率11.7％)。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝555.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,1H),8.38(d,J＝6.7Hz,2H),8.10(s,1H),8.00(s,1H),7.82(s,2H),4.67(dd,J＝7.5,6.0Hz,2H),4.30(t,J＝6.0Hz,2H),4.18(s,1H),3.21(dd,J＝14.3,7.1Hz,1H),3.11–2.97(m,6H),2.69(d,J＝7.3Hz,2H),2.45(s,4H),2.42–2.31(m,8H),2.05(d,J＝5.6Hz,6H),1.03(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例183：合成化合物C183
步骤1：
Figure PCTCN2022075161-appb-000659
将四氢吡喃-4-醇(5.0g，48.9mmol)和三苯基膦(19.2g，73.4mmol)添加到4-碘吡唑(9.49g，48.9mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液中，在0℃下向反应液中缓慢滴加DIAD(14.4ml，73.4mmol)。滴加完毕保持0℃搅拌3h。向反应液体中加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相经无水硫酸钠上干燥，减压浓缩，得到残余物。残余物用硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得化合物183_1(13.5g，收率99.1％)。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝279.1.
步骤2：
Figure PCTCN2022075161-appb-000660
将联硼酸频那醇酯(2.73g，10.7mmol)和乙酸钾(2.82g，28.7mmol)加入化合物183_1(2.0g，7.19mmol)的二甲基亚砜(20ml)溶液中。在氮气保护下，向该混合溶液中加入Pd(PPh 3) 4(1.66g)。反应混合液在80℃下搅拌2h。将反应液冷却至室温，用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤滤渣，收集滤液。滤液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得残余物用硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得化合物183_2(1.5g，收率75.0％)。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝279.2.
步骤3：
Figure PCTCN2022075161-appb-000661
将化合物1_11(100mg，0.18mmol)、化合物183_2(254mg，0.91mmol)、Pd(dppf)Cl 2(27mg，0.03mmol)和碳酸氢钠(46mg，0.54mmol)加入1,4-二氧六环(7.5mL)和水(1.5mL)中，在氮气保护下60℃搅拌2h。反应液加水稀释，DCM萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩所得残余物用硅胶柱层析(MeOH/DCM＝1:10)纯化得化合物183_3(46mg，收率44.0％)。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝572.2.
步骤4：
Figure PCTCN2022075161-appb-000662
将化合物183_3(46mg，0.08mmol)溶解于DCM(2.0mL)中，加入33％的HCl/1,4-二氧六环(2.0mL)溶液，室温搅拌2h。将反应液减压浓缩，所得残余物用高效制备液相(梯度:10％MeCN/90％H 2O,0.1％NH 3.H 2O到100％MeCN)纯化得化合物C183(6.2mg，收率16.5％)。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝472.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.42(s,1H),8.39(s,2H),8.12(s,1H),8.03(s,1H),7.83(s,2H),4.52–4.41(m,1H),4.01(d,J＝11.3Hz,2H),3.54(s,2H),3.09(s,4H),2.46(s,4H),2.41(s,6H),2.27(s,3H),2.09–1.99(m,4H).
实施例184：合成化合物C184
步骤1:
Figure PCTCN2022075161-appb-000663
将化合物184_1(700mg，2.6mmol)、氯化锂(662mg，15.6mmol)、三环己基磷(73mg，0.3mmol)、Pd 2(dba) 3(119mg，0.1mmol)在氩气保护室温下溶解于1,4-二氧六环(20mL)中，然后再添加六正丁基二锡(815mg，0.06mmol)100℃下搅拌4h。提取混合物以获得有机相，通过硅胶柱色谱纯化并用(PE/EA＝20％)洗脱，得到化合物184_2(400mg，收率32.0％)。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝495.3.
步骤2：
Figure PCTCN2022075161-appb-000664
将化合物184_2(500mg，1.0mmol)、化合物163_14(228mg，0.5mmol)、四三苯基膦钯(115mg，0.1mmol)溶解于甲苯(10mL)中，在氩气下120℃下搅拌48h。将混合物浓缩以得到残余物，其通过硅胶柱层析纯化，用(DCM:MeOH＝10:1)洗脱，得到化合物184_3(100mg，收率16％)。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝625.0.
步骤3：
Figure PCTCN2022075161-appb-000665
将化合物184_3(100mg，0.16mmol)溶解于甲醇(5mL)中，然后添加2mol/L氢氧化钠(1mL)溶液在70℃搅拌1h。反应结束后用DCM(10MLX3)提取有机层，用盐水洗涤有机相，用无水Na 2SO 4干燥，然后在真空中浓缩得到粗产品。粗产品送制备纯化得化合物C184(6.59mg，收率8.8％)。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝485.1；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.54(s,1H),8.76(s,1H),8.24(s,1H),8.18(s,1H),8.10(d,J＝2.4Hz,1H),7.88(s,1H),4.22(s,1H),3.28(s,3H),3.10-2.81(m,4H),2.72(s,3H),2.66(s,1H),2.32(s,2H),2.24(s,6H),2.24-2.02(m,8H),1.64(br,2H).
实施例185：合成化合物C185
Figure PCTCN2022075161-appb-000666
将化合物185_1(60mg，0.19mmol)和化合物185_2(96mg，0.19mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)和H 2O(1mL)中，在氮气保护下，加入Pd(dppf)Cl 2(13mg，0.02mmol)和Na 2CO 3(79mg，0.75mmol)。反应混合液在90℃下搅拌2h，得到黑色悬浊液。TLC监测反应结束。将反应液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化，用MeOH:DCM＝1:8洗脱得化合物C185(7.9mg，收率10.4％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝475.2；
1H NMR(DMSO-d 6)δ12.51(s,1H),8.48(s,1H),8.40(s,1H),8.40(s,1H),8.15(s,1H),7.94(s,1H),7.84(d,J＝13Hz,1H),4.21-4.17(m,1H),3.99-3.96(m,2H),3.59-3.73(m,2H),3.50-3.44(m,2H),2.94(s,2H),2.54-2.51(m,3H),2.28(s,3H),2.18-2.02(m,8H),1.79(d,J＝11.8Hz,1H).
实施例187：合成化合物C187
步骤1：
Figure PCTCN2022075161-appb-000667
将化合物187_1(2.0g，9.37mmol)溶解在DCM(50mL)中，向溶液中添加三乙胺(1.56mL，11.2mmol)和DMAP(229mg，1.87mmol)。然后在0℃氮气条件下添加TsCl(2.14g，11.2mmol)。将混合物在室温N 2下搅拌16h。反应结束后添加H 2O(20mL)并用DCM(2x 50mL)萃取。用盐水(30ml)洗涤合并的有机相，用无水Na 2SO 4干燥有机相，在真空中浓缩得到粗产品，其通过硅胶色谱(洗脱梯度：PE:EA＝5:1，v/v)纯化，纯馏分蒸发至干燥得化合物187_2(1.89g，产率55％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝368.1.
步骤2：
Figure PCTCN2022075161-appb-000668
将化合物187_2(2.0g，5.44mmol)、碳酸铯(2.3g，7.07mmol)溶解于N-N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入化合物187_3(1.16g，5.98mmol)，在氮气保护下80℃搅拌12h。反应完成后，加入30mL的二氯甲烷，用200mL的饱和食盐水萃洗三次，有机相干燥后浓缩，通过硅胶柱层析纯化，用(PE:EA＝1:1)洗脱得化合物187_4(1.0g，产率47％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝390.2.
步骤3：
Figure PCTCN2022075161-appb-000669
将化合物163_8(815mg，2.09mmol)和化合物187_4(586mg，1.39mmol)溶解在溶剂dioxane(18mL)和水(6mL)中，再加入Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2(204mg，0.27mmol)和碳酸钾(386mg，2.79mmol)。混合液在氮气保护下80℃搅拌1h，LCMS显示没有原料剩余，将反应液冷却至室温，加乙酸乙酯稀释，再加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤2次，有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液。粗品通过硅胶柱层析纯化，用(PE:EA＝1:1)洗脱得化合物187_5(454mg，产率58％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝555.1.
步骤4：
Figure PCTCN2022075161-appb-000670
将化合物187_5(554mg，0.99mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)中，添加三氟乙酸(1mL)，反应液在室温下搅拌1h。反应结束后直接将溶剂旋干得到粗品，粗品用乙醚洗涤得到化合物187_6(549mg，产率99.4％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝455.1.
步骤5：
Figure PCTCN2022075161-appb-000671
将化合物187_6(900mg,1.83mmol)溶解在乙腈(30mL)和1,4-二氧六环(10mL)的混合溶剂中，再依次加入甲醛(0.19mL,1.83mmol)和HOAc(0.1mL,1.83mmol)，反应液在室温下搅拌1小时，然后在室温下加入氰基硼氢化钠(403mg,6.41mmol)。混合物继续在室温下搅拌12小时。反应结束后用氨水调节混合物的pH＝14。加入DCM(3×20mL)萃取后，用盐水洗涤有机层，用无水Na 2SO 4干燥，真空浓缩得到粗产品，粗产品通过柱层析(硅胶，甲醇在DCM中0-20％洗脱)得化合物187_7(160mg，产率18％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝469.1.
步骤6：
Figure PCTCN2022075161-appb-000672
将化合物187_7(50mg，0.11mmol)、化合物187_8(256mg，0.53mmol)、Pd 2(dba) 3(20mg，0.02mmol)、三环己基磷(6mg，0.02mmol)溶解于乙二醇二甲醚(10mL)中，在微波条件下120℃搅拌4h。将混合物浓缩以得到残余物，其通过TLC纯化(DCM:MeOH在NH 3.H 2O中)，得化合物187_9(34mg，产率49.6％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝624.4.
步骤7:
Figure PCTCN2022075161-appb-000673
将化合物187_9(34mg，0.05mmol)溶解于甲醇(2mL)中，然后加入2mL氢氧化钠溶液(2mol/L)，混合物在室温下搅拌2h。反应结束后，向反应混合物中加水(10mL)，然后用乙酸乙酯(3×10mL)萃取混合物，盐水洗涤合并的有机提取物，然后干燥(无水硫酸钠)并减压浓缩。粗品经过TLC纯化(DCM:MeOH在NH 3.H 2O中)得化合物C187(3.61mg，产率14.9％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝484.6；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.55(s,1H),8.75(s,1H),8.21(d,J＝10.0Hz,2H),8.11(s,1H),7.91(s,1H),4.84(p,J＝8.1Hz,1H),4.01(dd,J＝10.9,3.8Hz,2H),3.55–3.44(m,4H),3.27(s,2H),3.18 (s,2H),2.74(s,3H),2.62(d,J＝8.1Hz,4H),2.54(s,3H),2.21(s,3H),2.19–2.12(m,1H),1.57(d,J＝11.6Hz,2H).
实施例188：合成化合物C188
步骤1：
Figure PCTCN2022075161-appb-000674
在氩气保护的环境下，将1mol/L的三乙基铝甲苯溶液(26.75mL，26.75mmol)加到剧烈搅拌的化合物188_1(1g，5.35mmol)和Pd(PPh 3) 4(31mg，0.27mmol)的THF(20mL)溶液中。反应混合物在65℃下搅拌反应16个小时。将混合物冷却至室温并倒入饱和氯化铵溶液中。过滤所得悬浮液，用水冲洗固体并丢弃。滤液和洗涤液用盐酸调节PH至7，并用EtOAc(3x20mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机提取物，然后干燥并减压浓缩。通过硅胶上的快速柱层析纯化残余油，得化合物188_2(600mg，产率82.4％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝137.1；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ6.19(s,1H),6.06(s,1H),5.64(s,2H),2.44(q,J＝7.6Hz,2H),2.09(s,3H),1.13(t,J＝7.6Hz,3H).
步骤2：
Figure PCTCN2022075161-appb-000675
将NBS(653mg，3.67mmol)分批加到化合物188_2(500mg，3.67mmol)的MeCN(6mL)溶液中，该混合物在室温下搅拌2h。反应结束后，向反应混合物中加H 2O(20mL)。用乙酸乙酯(3x20mL)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机提取物，然后干燥(无水Na 2SO 4)并减压浓缩。快速色谱法(SiO 2，10-50％乙酸乙酯-石油醚)得到化合物188_3(500mg，产率63.7％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝215.0；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ6.25(s,1H),5.90(s,2H),2.68(q,J＝7.5Hz,2H),2.18(s,3H),1.13(t,J＝7.5Hz,3H).
步骤3：
Figure PCTCN2022075161-appb-000676
将188_4(215mg，1.02mmol)加到化合物188_3(200mg，0.93mmol)和K 2CO 3(386mg，2.79mmol)的1,4-二氧六环(10mL)和H 2O(2mL)的混合溶液中，然后在N 2下添加Pd(dppf)Cl 2(76mg，0.09mmol)，反应混合物在100℃下搅拌1小时。反应结束后，加H 2O(30mL)。用乙酸乙酯(3x30mL)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机提取物，然后干燥(无水Na 2SO 4)并减压浓缩。通过快速色谱法(SiO 2，10-50％乙酸乙酯-石油醚)纯化得到化合物188_5(120mg，产率59.4％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝219.0；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ6.11(s,1H),5.58(s,2H),5.49(s,1H),4.15(dd,J＝5.1,2.5Hz,2H),3.79(dd,J＝7.9,5.3Hz,2H),2.42(q,J＝7.5Hz,2H),2.05(d,J＝23.9Hz,5H),1.10(t,J＝7.5Hz,3H).
步骤4：
Figure PCTCN2022075161-appb-000677
将PtO 2(800mg)添加到化合物188_5(1.8g，8.25mmol)的AcOH(200mL)溶液中，然后在将该混合物在60℃、H 2下搅拌16小时。反应结束后，在减压下过滤并浓缩滤液。通过快速硅胶色谱法(SiO 2，0-10％甲醇-二氯甲烷)纯化粗品得到产物188_6(600mg，产率33.3％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝221.1；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ6.08(s,1H),5.49(s,2H),3.95(dd,J＝11.1,4.1Hz,2H),3.40(dd,J＝11.4,9.9Hz,2H),3.01(m,J＝12.5,8.9,3.8Hz,1H),2.62(q,J＝7.5Hz,2H),2.22(s,3H),2.02(m,J＝16.4,12.7,4.3Hz,2H),1.44(d,J＝11.4Hz,2H),1.13(t,J＝7.5Hz,3H).
步骤5：
Figure PCTCN2022075161-appb-000678
将TBAB(1.46g，4.54mmol)加到化合物188_6(250mg，1.13mmol)的二溴甲烷(5mL)溶液中。然后在0℃下缓慢滴加亚硝酸叔丁酯(1.17g，11.36mmol)。反应混合物在室温下搅拌4小时。加水(30mL)，用EtOAc(3x30mL)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机提取物，然后干燥(无水硫酸钠)并减压浓缩。通过硅胶上的快速柱层析纯化(SiO 2，5-10％甲醇-二氯甲烷)残余油状物，得化合物188_7(100mg，产率31.3％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝284.1；
步骤6：
Figure PCTCN2022075161-appb-000679
在室温下，将化合物188_7(50mg，0.18mmol)、LiCl(45mg，1.06mmol)、PCy 3(5mg，0.02mmol)、Pd 2(dba) 3(8mg，0.01mmol)溶解于1,4-二氧六环(10mL)中。然后在N 2下滴加n-Bu 6Sn 2(122mg，0.21mmol)，反应混合物在100℃下搅拌4小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，加入KF水溶液搅拌20分钟。然后用乙酸乙酯(3x10mL)萃取混合物，盐水洗涤合并的有机提取物，然后干燥(无水硫酸钠)并减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化(SiO2，5-10％甲醇-二氯甲烷)，得到化合物188_8(50mg，产率57％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝496.3.；
步骤7：
Figure PCTCN2022075161-appb-000680
将化合物188_8(370mg，0.75mmol)、化合物163_14(122mg，0.27mmol)、Pd 2(dba) 3(49mg，0.05mmol)、三环己基磷(15mg，0.05mmol)溶解于乙二醇二甲醚(5mL)中，在微波条件下120℃搅拌4h。将混合物浓缩以得到残余物，其通过TLC纯化(DCM:MeOH在NH 3.H 2O中)，得化合物188_9(30mg，产率17.8％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝626.3.
步骤8：
Figure PCTCN2022075161-appb-000681
将化合物188_9(40mg，0.06mmol)溶解于甲醇(10mL)中，然后加入2mol/L氢氧化钠溶液(2mL)，混合物在室温下搅拌2h。反应结束后，向反应混合物中加水(10mL)，然后用乙酸乙酯(3x10mL)萃取混合物，盐水洗涤合并的有机提取物，然后干燥(无水硫酸钠)并减压浓缩。粗品经过TLC纯化(DCM:MeOH在NH 3.H 2O中)得化合物C188(9.97mg，产率34.1％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝486.3；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.55(s,1H),8.80(s,1H),8.22(s,1H),8.17(s,1H),8.11(s,1H),7.89(s,1H),4.19(m,J＝8.6,7.6Hz,1H),4.01(dd,J＝11.0,3.9Hz,2H),3.48(d,J＝10.4Hz,2H),3.02(q,J＝7.4Hz,2H),2.87(d,J＝8.2Hz,2H),2.55(s,3H),2.22(s,3H),2.17(dd,J＝12.4,8.5Hz,2H),2.12–2.08(m,1H),2.08–1.96(m,6H),1.58(d,J＝11.6Hz,2H),1.36(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例189：合成化合物C189
步骤1：
Figure PCTCN2022075161-appb-000682
向含化合物189_1(5g，24.0mmol)的DMF(50mL)溶液中添加1mol/L的丙炔(25.2mL，25.2mmol)、碘化亚铜(137mg，0.7mmol)、三乙胺(6.6mL，48.1mmol)和Pd(PPh 3) 2Cl 2(1.5g，2.4mmol)。将混合物在100℃下在氩气保护下搅拌2h。提取混合物以获得有机相，其通过硅胶柱层析纯化并用(EA/PE＝5-30％)洗脱得化合物189_2(1.2g，产率29.9％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝168.0.
步骤2：
Figure PCTCN2022075161-appb-000683
向化合物189_2(500mg，3.0mmol)的NMP(10mL)溶液中加入t-BuOK(671mg，6.0mmol)，在100℃下持续搅拌4小时。旋转干燥反应溶液，通过硅胶色谱(洗脱梯度：DCM/MeOH，10/1，v/v)纯化，得到化合物189_3(300mg，产率60％)。MS m/z(ESI):[M+H] +＝168.0.
步骤3：
Figure PCTCN2022075161-appb-000684
将化合物189_3(300mg，1.8mmol)、NIS(445mg，2.0mmol)在室温下溶解于DCM(20mL)中并搅拌5h。反应液用EA萃取，有机相用亚硫酸钠洗涤一次，得化合物189_4(200mg，收率38.1％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝293.9.
步骤4：
Figure PCTCN2022075161-appb-000685
向化合物189_4(1.0g，3.4mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中添加60％氢化钠(205mg，5.1mmol)，在氩气保护下于0℃下搅拌30min。然后在0℃下添加苯磺酰氯(905mg，5.1mmol)搅拌1h。LCMS监测了反应。EA和水用于萃取和有机相色谱，得化合物189_5(900mg，产率60.8％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝434.1.
步骤5：
Figure PCTCN2022075161-appb-000686
将化合物189_5(870mg，2.0mmol)、化合物189_6(1.3g，2.4mmol)、Pd(dppf)Cl 2(147mg，0.2mmol)、无水碳酸钾(506mg，6.0mmol)溶解于乙腈(10mL)和水(2mL)中，在氩气保护下60℃搅拌2h。提取混合物以获得有机相，其通过硅胶柱层析纯化并用(EA/PE＝70％)洗脱得化合物189_7(200mg，产率21.2％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝471.1.
步骤6：
Figure PCTCN2022075161-appb-000687
将化合物189_7(200mg，0.4mmol)、化合物1_3(421mg，0.5mmol)、Pd(dppf)Cl 2(28mg，0.04mmol)、无水碳酸钾(176mg，1.3mmol)溶解于1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)中，在氩气保护下100℃搅拌过夜。反应溶液通过prep-HPLC(梯度:10％MeCN/90％H 2O,0.1％NH 3.H 2O到100％MeCN)纯化得化合物C189(3.11mg，产率1.5％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝500.1；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.18(s,1H),8.13(s,1H),7.87(s,1H),7.78(s,2H),7.71(s,1H),3.06(d,J＝4.1Hz,4H),2.76(d,J＝11.3Hz,1H),2.57(s,3H),2.43(d,J＝3.4Hz,4H),2.38(s,6H),2.35(s,3H),2.24(d,J＝4.3Hz,4H),2.22(s,3H),2.08(s,2H),2.05(s,2H).
实施例190：合成化合物C190
Figure PCTCN2022075161-appb-000688
将化合物1_11(100mg,0.2mmol)，1-甲基吲唑-5-硼酸(35mg,0.2mmol)和碳酸铯(130mg,0.4mmol)溶于1,4-二氧六环(6mL)中，然后向其中加入Pd(dtbpf)Cl 2(15mg,0.02mmol)，在氩气环境中升温至100℃，并在此温度下搅拌16h。LCMS显示检测到产物。反应液降至室温后，真空浓缩，通过制备液相分离得化合物C190(2.6mg,产率2.8％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝452.3；
1H NMR(400MHz,CD 3OD-d4)δ8.34(s,1H),8.07-8.05(m,3H),7.78(d,J＝8.1Hz,1H),7.63(s,3H),4.08(s,3H),3.25(m,4H),2.84(m,4H),2.55(s,3H),2.41(s,6H).
实施例192：合成化合物C192
Figure PCTCN2022075161-appb-000689
向化合物10_2(90mg，0.16mmol)和化合物192_1(54mg，0.21mmol)的乙腈(5mL)溶液中，依次加入Pd(dtbpf)Cl 2(11mg，0.02mmol)、K 2CO 3(68mg，0.49mmol)和H 2O(1mL)中。氮气保护下60℃搅拌12h。LCMS监测反应，直到起始物质消失。将反应液减压浓缩，所得残余物用HPLC制备(MeCN中的TFA含量为0.01％)纯化得化合物C192(3.95mg，产率5％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝444.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.74(s,1H),9.57(s,1H),8.40(s,1H),8.23(s,1H),7.88(d,J＝8.3Hz,1H),7.81(s,1H),7.31(d,J＝2.1Hz,1H),3.92(s,3H),3.48(br,2H),3.17(dd,J＝28.9,12.1Hz,8H),2.92(d,J＝4.5Hz,3H),2.42(s,6H).
实施例193：合成化合物C193
Figure PCTCN2022075161-appb-000690
参照实施例10，步骤3的合成方法，将化合物10_3替换为化合物193_1，得化合物C193。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.69(s,1H),9.00(d,J＝2.1Hz,1H),8.65(d,J＝2.1Hz,1H),8.51(d,J＝2.4Hz,1H),8.41(s,1H),8.27(s,1H),8.20(s,1H),7.84(s,2H),3.07(d,J＝4.7Hz,4H),2.46–2.43(m,4H),2.40(s,6H),2.26(s,3H).
实施例194：合成化合物C194
步骤1：
Figure PCTCN2022075161-appb-000691
先将化合物194_1(200mg)、异氰酸乙酯(95mg)溶于DCM(10mL)，然后在0℃下缓慢加TEA(260mg)。LCMS监测原料反应完后，浓缩得化合物194_1(250mg,产率95.1％)。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝297.0.
步骤2：
Figure PCTCN2022075161-appb-000692
化合物194_2(220mg,0.74mmol)和联硼酸频那醇酯(224mg)溶于10mL 1,4-二氧六环,然后加入KOAc(215mg)、Pd(dppf)Cl 2(50mg)，在氩气保护下在100℃反应12h，LCMS监测原料反应完后，旋干，得化合物194_2(255mg,产率99.1％)。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝345.2.
步骤3：
Figure PCTCN2022075161-appb-000693
化合物163_14(100mg,0.22mmol)溶于1,4-二氧六环(2.5mL)、H 2O(0.2mL)，然后加入化合物194_3(98mg,0.29mmol)、Cs 2CO3(91mg,0.66mmol)和Pd(dppf)Cl 2(16mg,0.02mmol)，在110℃在氩气保护下反应16h。LCMS监测原料反应完毕。高效液相色谱法(0.01％FA在MeCN中)制备得化合物C194(12.39mg,产率11.0％)。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝499.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.44(s,1H),8.44(s,1H),8.39(s,1H),8.20(s,1H),8.02(s,1H),7.93(s,1H),7.84(s,1H),6.61(s,1H),4.62(s,2H),3.64(t,J＝5.9Hz,3H),3.20(s,1H),3.12–3.06(m,2H),2.94(d,J＝10.5Hz,2H),2.71(s,2H),2.34(s,3H),2.27(s,3H),2.11(dd,J＝23.4,12.0Hz,5H),1.04(s,3H).
实施例195：合成化合物C195
Figure PCTCN2022075161-appb-000694
参照实施例159，步骤3的合成方法，将化合物159_3替换为化合物195_1，得化合物C195。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.61–12.27(m,1H),8.39(s,1H),8.35(s,1H),8.11(s,1H),7.97(s,1H),7.78(d,J＝1.5Hz,1H),7.72–7.67(m,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),4.20(q,J＝7.0Hz,3H),2.94–2.83(m,5H),2.21(d,J＝5.0Hz,6H),2.09–1.95(m,8H),1.72(dd,J＝14.8,9.1Hz,4H),1.40(t,J＝6.9Hz,3H).
实施例196：合成化合物C196
步骤1：
Figure PCTCN2022075161-appb-000695
在氩气条件下，将化合物196_1(2g，11.8mmol)，化合物196_2(2.27g，17.74mmol)和氟化铯(5.38g，35.4mmol)依次溶于15mL二甲基亚砜。反应混合物在160℃下微波搅拌1.5小时。停止反应并冷却至室温。用乙酸乙酯(100mL*2)提取混合物，并用氯化铵水溶液洗涤。粗产物通过正相柱层析(DCM:MeOH＝0％-20％)进行纯化，得化合物196_3(1.1g,产率20.0％)。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝278.1.
步骤2：
Figure PCTCN2022075161-appb-000696
将化合物196_3(1.1g，4.0mmoL)和Pd/C(300mg)在室温下添加到甲醇(100mL)中。反应混合物在室温常压下氢化1h。LCMS监测反应，直到起始物质消失。反应混合物通过硅藻土过滤，滤液在减压下浓缩，得化合物196_4(880mg，产率89.8％)。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝248.1.
步骤3：
Figure PCTCN2022075161-appb-000697
将化合物196_4(850mg，3.4mmol)溶解于甲醇(3mL)中。然后在0℃搅拌下缓慢添加35％盐酸(1.1g，10.3mmol)和水(1/1，v/v)的混合溶液，直到反应液呈绿色。然后添加亚硝酸钠(284mg，4.1mmol)水溶液反应30min。最后，将四羟基二硼(926mg，10.3mmol)溶解在甲醇中并添加到反应溶液中3h。反应液冻干后，反应溶液直接进行反相柱层析，得化合物196_5(400mg，产率42.1％)。MS(ESI)m/z:[M+H] +＝277.1.
步骤4：
Figure PCTCN2022075161-appb-000698
将化合物163_14(100mg，0.2mmol)、196_5(73mg，0.2mmol)、Pd(dppf)Cl 2(14mg，0.02mmol)、碳酸钾(91mg，0.6mmol)溶解于1,4-二氧六环(1mL)和水(0.2mL)中，温度为100℃，在氩气保护下过夜。通过prep HPLC(梯度:10％MeCN/90％H 2O,0.1％NH 3.H 2O到100％MeCN)纯化反应溶液，得化合物C196(13.34mg，产率11.9％)。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝513.3；
1H NMR(400MHz,CD 3OD-d 4)δ8.73(s,1H),8.62(s,1H),8.38(s,1H),8.21–8.03(m,2H),7.71(s,1H),7.61(s,1H),3.72(d,J＝10.9Hz,2H),3.39(t,J＝11.0Hz,4H),3.19(d,J＝12.3Hz,2H),2.96(s,3H),2.95(s,6H),2.70(s,1H),2.47(s,6H),2.44(s,4H),2.16(d,J＝10.9Hz,2H),1.96–1.86(m,2H),1.30(d,J＝19.2Hz,1H).
实施例197：合成化合物C197
步骤1：
Figure PCTCN2022075161-appb-000699
向化合物197_1(10g，41.15mmol)和N-甲基哌嗪(24.6g，246mmol)的THF(100mL)溶液中添加TEA(25g，247mmol)。然后将反应混合物加热至90℃并搅拌12h。将混合物倒入水(250mL)中并用EA萃取。将合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液以获得黄色油状液体。通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH 10:1-5:1)纯化得化合物197_2(4g，产率37％)。
步骤2：
Figure PCTCN2022075161-appb-000700
向化合物197_2(1g，3.8mmol)和氯化锂(965mg，22.9mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中添加Pd 2(dba) 3(701mg，0.7mmol)和Cy 3P(429mg，1.5mmol)、n-Bu 6Sn 2(4.4g，7.65mmol)，然后在120℃下搅拌反应混合物8h。将混合物倒入水(100mL)中并用EA萃取。合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤，滤液浓缩。通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化得化合物197_3(850mg，产率46.9％)。
步骤3：
Figure PCTCN2022075161-appb-000701
向化合物197_3(200mg，0.36mmol)和化合物10_2(500mg，1.05mmol)的THF(25mL)溶液中添加Pd(PPh 3) 2Cl 2(38.5mg，0.05mmol)，然后在N 2下在65℃搅拌反应混合物8h。将混合物倒入水(100mL)中并用EA萃取。合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤，滤液浓缩。粗固体通过预TLC纯化，得化合物197_4(95mg，产率43％)。
步骤4：
Figure PCTCN2022075161-appb-000702
向化合物197_4(80mg，0.304mmol)的甲醇(4mL)溶液中添加4M HCl的1,4-二氧六环溶液(4mL)，然后在室温下搅拌2h。然后将反应混合物浓缩以去除溶剂。粗产物通过预HPLC纯化，得化合物C197(7.5mg，产率11.2％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝503.2.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.42(s,1H),8.12(s,1H),7.74(s,2H),6.74(s,1H),3.66–3.59(m,4H),3.22(s,4H),2.63–2.55(m,8H),2.46(s,6H),2.40(d,J＝8.9Hz,6H).
实施例198：合成化合物C198
步骤1：
Figure PCTCN2022075161-appb-000703
在氩气条件下，将化合物198_1(1.5g，8.87mmol)，N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(1.52g，13.3mmol)和氟化铯(4.04g，26.61mmol)依次溶于15mL二甲基亚砜。反应混合物在160℃下微波搅拌1.5小时。停止反应并冷却至室温。用乙酸乙酯(100mL*2)提取混合物，并用氯化铵水溶液洗涤。粗产物通过正相柱层析(DCM:MeOH＝0％-20％)进行纯化，得化合物189_2(2.6g,产率56％)。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝264.1.
步骤2：
Figure PCTCN2022075161-appb-000704
将化合物198_2(2.6g，9.9mmoL)和700mg钯碳催化剂在室温下添加到200mL甲醇中。反应混合物在室温常压下氢化1小时。反应混合物通过硅藻土过滤，滤液在减压下浓缩，得到化合物198_3(1.8g，产率78.3％)。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝234.1.
步骤3：
Figure PCTCN2022075161-appb-000705
将化合物198_3(1.8g，7.7mmol)溶解于甲醇(5mL)中。然后在0℃搅拌下缓慢添加35％盐酸(2.4g，23.2mmol)和水(1/1，v/v)的混合溶液，直到反应液呈绿色。然后添加亚硝酸钠(640mg，9.3mmol)水溶液反应30min。最后，将四羟基二硼(2.1g，23.2mmol)溶解在甲醇中并添加到反应溶液中3h。反应液冻干后，反应溶液直接进行反相柱层析，得化合物198_4(500mg，产率24.7％)。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝263.1.
步骤4：
Figure PCTCN2022075161-appb-000706
将化合物163_14(100mg，0.2mmol)、化合物198_4(70mg，0.2mmol)、Pd(dppf)Cl 2(14mg，0.02mmol)、碳酸钾(91mg，0.6mmol)溶解于1,4-二氧六环(1mL)和水(0.2mL)中，升温至100℃，在氩气保护下过夜。通过prep-HPLC(梯度:10％MeCN/90％H 2O,0.1％NH 3.H 2O到100％MeCN)纯化反应溶液，得化合物C198(5.09mg，产率4.5％)。
MS(ESI)m/z:[M+H] +＝499.3；
1H NMR(400MHz,CD 3OD-d 4)δ8.76(s,1H),8.65(s,1H),8.41(s,1H),8.09(s,1H),7.71(s,2H),4.09(dd,J＝15.2,7.6Hz,1H),3.70(t,J＝8.4Hz,3H),3.50(ddd,J＝13.6,8.8,6.2Hz,4H),2.98(d,J＝14.0Hz,10H),2.49–2.40(m,11H),1.31(d,J＝18.5Hz,2H).
实施例199：合成化合物C199
步骤1：
Figure PCTCN2022075161-appb-000707
将化合物199_1(939mg，8.2mmol)和三苯基膦(2.7g，10.2mmol)添加到化合物199_2(1g，6.8mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，然后在0℃下添加DIAD(2.1g，10.2mmol)搅拌3h。用水淬灭混合物，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩以获得粗产物，其通过 硅胶色谱(洗脱梯度：DCM/MeOH，10/1，v/v)纯化，纯馏分蒸发至干燥得化合物199_3(510mg，产率25.8％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝244.1.
步骤2：
Figure PCTCN2022075161-appb-000708
将化合物199_3(510mg，2.1mmol)和B(OiPr) 3(789mg，1.2mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)中。然后在-78℃下添加正丁基锂(2.1mL，4.2mmol)。将混合物在-78℃下搅拌2小时。然后加入两滴水，过滤并在真空中浓缩，得到化合物199_4(400mg，产率91.2％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝210.1.
步骤3：
Figure PCTCN2022075161-appb-000709
将化合物10_1(100mg，0.2mmol)、化合物199_4(115mg，0.5mmol)、Pd(dppf)Cl 2(13mg，0.02mmol)、碳酸氢钠(46mg，0.5mmol)溶解于1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)中，在氩气氛围下60℃搅拌过夜。LCMS监测反应。反应溶液通过prep HPLC(梯度:10％MeCN/90％H 2O,0.1％NH 3.H 2O到100％MeCN)纯化，得化合物C199(3.41mg，产率3.9％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝485.3；
1H NMR(400MHz,CD 3OD-d 6)δ8.30(d,J＝2.1Hz,1H),8.24(d,J＝3.2Hz,1H),7.99(d,J＝4.7Hz,1H),7.94(s,1H),7.68(s,2H),3.51–3.44(m,1H),3.21(s,5H),2.62(d,J＝4.5Hz,4H),2.45(s,6H),2.38(s,3H),2.21–2.17(m,2H),2.04(s,2H),1.99–1.86(m,2H),1.84–1.75(m,2H),1.60(s,2H).
实施例203：合成化合物C203
Figure PCTCN2022075161-appb-000710
在25mL圆底烧瓶中加入化合物1_11(100mg,0.200mmol)、化合物203_1(57.84mg,0.261mmol)和1,4-二氧六环/水(4mL/0.6mL)，在氮气保护下加入Pd(dppf)Cl 2(14.62mg,0.020mmol)和碳酸铯(195.39mg,0.601mmol)，升温至110℃反应过夜。LCMS监测反应结束后，浓缩得到粗品。粗产品通过甲酸HPLC制备得化合物C203(9.28mg,产率11.16％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝416.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.41(s,1H),8.35(d,J＝9.2Hz,2H),8.11(s,1H),7.99(s,1H),7.83(s,2H),4.20(q,J＝7.3Hz,2H),3.08(d,J＝4.5Hz,4H),2.46(s,4H),2.40(s,6H),2.26(s,3H),1.44(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例204：合成化合物C204
Figure PCTCN2022075161-appb-000711
将化合物1_11(100mg,0.2mmol)、化合物204_1(52mg,0.3mmol)和NaHCO 3(51mg,0.6mmol)溶于1,4-二氧六环(2.5mL)和水(0.5mL)中，再将Pd(dppf)Cl 2(15mg,0.02mmol)加入，在氩气保护下100℃过夜。反应液经prep-HPLC(梯度:10％MeCN/90％H 2O,0.1％NH 3.H 2O到100％MeCN)纯化得化合物C204(17.7mg，产率20.6％)。
MS m/z(ESI):[M+H] +＝430.3；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.89(s,1H),8.12(s,1H),8.08(s,1H),7.78(s,2H),7.61(d,J＝1.7Hz,1H),6.53(d,J＝1.8Hz,1H),4.66–4.56(m,1H),3.07(s,4H),2.47(s,4H),2.37(s,6H),2.27(s,3H),1.40(d,J＝6.5Hz,6H).
实施例205：合成化合物C205
Figure PCTCN2022075161-appb-000712
参照实施例10，步骤3的合成方法，将化合物10_2替换为化合物205_1，将化合物10_3替换为化合物205_2，得化合物C205。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.55(s,1H),8.41(s,1H),8.20(d,J＝2.6Hz,1H),8.16–7.99(m,3H),7.39(d,J＝1.8Hz,1H),7.09(d,J＝7.9Hz,1H),5.74(s,2H),4.07(s,2H),3.90(s,3H),3.30(s,2H),2.96(s,2H),2.35(d,J＝17.2Hz,3H).
实施例206：合成化合物C206
Figure PCTCN2022075161-appb-000713
参照实施例10，步骤3的合成方法，将化合物10_3替换为化合物206_1，得化合物C206。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.97(s,1H),7.72(s,1H),7.62(s,2H),7.05(s,1H),3.47(s,3H),3.17–3.06(m,4H),2.53–2.46(m,4H),2.45(s,3H),2.37(s,6H),2.32(s,3H).
实施例207：合成化合物C207
Figure PCTCN2022075161-appb-000714
参照实施例10，步骤3的合成方法，将化合物10_3替换为化合物207_1，得化合物C207。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.68(s,1H),9.07(s,1H),8.57(d,J＝20.5Hz,2H),8.37(s,1H),7.85(s,2H),3.08(d,J＝4.3Hz,4H),2.48–2.43(m,4H),2.41(s,6H),2.26(s,3H).
实施例208：合成化合物C208
Figure PCTCN2022075161-appb-000715
参照实施例10，步骤3的合成方法，将化合物10_3替换为化合物208_1，得化合物C208。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.59(s,1H),8.87(s,1H),8.47(s,1H),8.41(s,1H),8.31(s,1H),7.89–7.84(s,1H),7.85(s,2H),3.08(t,J＝4.6Hz,4H),2.46(t,J＝4.7Hz,4H),2.41(s,6H),2.26(s,3H).
化合物鉴定与表征
实施例给出了式(I)所表示的代表性化合物的制备及相关结构鉴定数据。 1HNMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。 1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式可为ESI或APCI。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)。
使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
在下列实例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于Aldrich Chemical Company，ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，上海毕得医药科技有限公司和上海韶远试剂有限公司等处购买。
CD 3OD：氘代甲醇。
CDCl 3：氘代氯仿。
DMSO-d 6：氘代二甲基亚砜。
T 3P：三丙基磷酸酐。
DPPA：叠氮磷酸二苯酯。
DIEA：N,N-二异丙基乙胺。
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
对化合物进行纯化，采用柱层析和薄层色谱法的洗脱剂体系，其中该体系选自：A：石油醚和乙酸乙酯体系；B：二氯甲烷和甲醇体系；C：二氯甲烷和乙酸乙酯体系，D：二氯甲烷和乙醇体系，其中溶剂的体积比根据化合物的极性不同而不同，也可以加入少量的酸性或碱性试剂进行条件，如醋酸或三乙胺等。
参考化合物A是公开号WO2019238067A1专利的化合物，按其专利方法制备，
Figure PCTCN2022075161-appb-000716
生物测试方法
(1)测试仪器及试剂
Figure PCTCN2022075161-appb-000717
Figure PCTCN2022075161-appb-000718
(2)实验条件
激酶反应条件:
Figure PCTCN2022075161-appb-000719
制备1x激酶反应缓冲液:
名称 储液浓度 体积 终浓度
Tris 1M(25x) 240μL 40mM
MgCl 2 1M(50x) 120μL 20mM
BSA 7.5％(75x) 80μL 0.10％
DTT 1M(500x) 3μL 0.5mM
ddH 2O   5557μL  
化合物激酶活性检测：
1.在稀释板中用DMSO对化合物进行4倍稀释，化合物起始浓度为1-10uM。
2.将化合物50倍稀释到1x激酶反应缓冲液中，在振荡器上震荡20分钟。
3.用1x的酶反应缓冲液配制准备2x激酶。
4.向反应板中每孔加入2μl激酶(步骤3中配制)。
5.向每孔加入1μl在缓冲液中稀释好的化合物，用封板膜封住板子1000g离心30秒，室温放置10分钟。
6.用1x的酶反应缓冲液配制4x MBP Protein和ATP(ATP终浓度10μM)混合液，向反应板中加入1μl 4x MBP Protein/ATP混合液。
7.用封板膜封住板子1000g离心30秒，室温反应60分钟。
8.转移4μL ADP-Glo到384反应板中1000rpm/min,离心1min，25℃孵育40min。
9.转移8μL Detection溶液到384反应板中1000rpm/min,离心1min，25℃孵育40min。
10.使用Biotek多功能读板机读取RLU(Relative luminescence unit)信号。信号强度用于表征激酶的活性程度。
(3)数据处理
计算每孔的抑制率，抑制率计算公式如下：
Figure PCTCN2022075161-appb-000720
Figure PCTCN2022075161-appb-000721
是所有阳性对照孔的RLU读值的平均值，
Figure PCTCN2022075161-appb-000722
是所有阴性对照孔DMSO孔的RLU读值的平均值。
计算IC 50并绘制化合物的抑制曲线：
利用以下非线性拟合公式来得到化合物的IC 50(半数抑制浓度)：用Graphpad7.0软件进行数据分析。
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC 50-X)*Hill Slope))
X:化合物浓度log值；Y:抑制率(％inhibition)。
(4)实验结果
本发明化合物的HPK1酶抑制活性和选择性
Figure PCTCN2022075161-appb-000723
Figure PCTCN2022075161-appb-000724
“-”代表未测定。
绝大多数所测试的化合物的HPK1IC 50(nM)范围在0.01-500nM。优选地，本发明的一些化合物的HPK1IC 50(nM)范围在0.01-300nM，一些化合物是0.1-100nM，其中一些化合物是不大于50nM，一些化合物是不大于40nM，一些化合物是不大于30nM，一些化合物是不大于20nM，一些化合物是不大于10nM，一些化合物是不大于5nM，说明本发明化合物对HPK1具有良好的抑制活性，在治疗由HPK1介导的疾病方面有较好的应用潜力。再则，本发明化合物对HPK1具有良好的选择性，本发明的一些化合物对HPK1的抑制活性是对MAP4K3的抑制活性的约8倍或更高，一些化合物是约10倍或更高，一些化合物是约20倍或更高，一些化合物是约30倍或更高，一些化合物是约45倍或更高，一些化合物是约50倍或更高，说明本发明化合物有较好的安全性。
以上对本发明所提供的HPK1抑制剂及其应用进行了详细的介绍。
本文中应用了具体实施例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其中心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护。

Claims (49)

  1. 式(I)所示的化合物：
    Figure PCTCN2022075161-appb-100001
    或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其protac嵌合物，其中
    X是C或N，优选是C；
    R 1是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 1a、-SO 2R 1a、-COR 1a、-CO 2R 1a、-CONR 1aR 1b、-C(＝NR 1a)NR 1bR 1c、-NR 1aR 1b、-NR 1aCOR 1b、-NR 1aCONR 1bR 1c、-NR 1aCO 2R 1b、-NR 1aSONR 1bR 1c、-NR 1aSO 2NR 1bR 1c、或-NR 1aSO 2R 1b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被卤素、羟基、-C 1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；
    R 1a、R 1b、和R 1c各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 1d取代；或者
    (R 1a和R 1b)、(R 1b和R 1c)、或(R 1c和R 1a)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至9元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R 1e取代；
    其中R 1d和R 1e各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 1f、-SO 2R 1f、-COR 1f、-CO 2R 1f、-CONR 1fR 1g、-C(＝NR 1f)NR 1gR 1h、-NR 1fR 1g、-NR 1fCOR 1g、-NR 1fCONR 1gR 1h、-NR 1fCO 2R 1g、-NR 1fSONR 1gR 1h、-NR 1fSO 2NR 1gR 1h、或-NR 1fSO 2R 1g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 1i、-NR 1iR 1j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
    R 1f、R 1g、R 1h、R 1i和R 1j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
    R 3是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO 2、-OR 2a、-SO 2R 2a、-COR 2a、-CO 2R 2a、-CONR 2aR 2b、-C(＝NR 2a)NR 2bR 2c、-NR 2aR 2b、-NR 2aCOR 2b、-NR 2aCONR 2bR 2c、-NR 2aCO 2R 2b、-NR 2aSONR 2bR 2c、-NR 2aSO 2NR 2bR 2c、或-NR 2aSO 2R 2b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被卤素、羟基、-C 1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；
    R 2a、R 2b、和R 2c各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
    Y是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基、
    Figure PCTCN2022075161-appb-100002
    L 1是单键、羰基(-C(＝O)-)、C 3-8亚烷基、卤代C 3-8亚烷基、亚烯基、卤代亚烯基、C 3-8亚炔基、卤代C 3-8亚炔基、* 1-O-亚烷基-** 1、* 1-亚烷基-O-** 1、* 1-NH-亚烷基-** 1、* 1-亚烷基-NH-** 1、* 1-NHC(O)-** 1、* 1-C(O)NH-** 1、* 1-亚烷基-NHC(O)-** 1、* 1-亚烷基-C(O)NH-** 1、* 1-NHC(O)-亚烷基-** 1、* 1-C(O)NH-亚烷基-** 1；
    其中* 1是指与Cy1附接的位置，并且** 1是指与主链(例如吡咯并哒嗪)附接的位置；
    Cy1是3到8元环烷基、苯基、4到8元杂环基或5到6元杂芳基或者7至12元双环稠合的杂芳基或杂环基，它们各自被一个R 4取代并且任选地被R 5取代；
    n是0、1或2；
    R 4和R 5，在其每次出现时，独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 4a、-SO 2R 4a、-SO 2NR 4aR 4b、-COR 4a、-CO 2R 4a、-CONR 4aR 4b、-C(＝NR 4a)NR 4bR 4c、-NR 4aR 4b、-NR 4aCOR 4b、-NR 4aCONR 4bR 4c、-NR 4aCO 2R 4b、-NR 4aSONR 4bR 4c、-NR 4aSO 2NR 4bR 4c、或-NR 4aSO 2R 4b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 4d取代；
    R 4a、R 4b、和R 4c各自独立地是氢、羟基、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 4e取代；或者
    (R 4a和R 4b)、(R 4b和R 4c)、或(R 4c和R 4a)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1、2或3个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R 4e取代；或者
    R 4d和R 4e各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 4f、-SO 2R 4f、-SO 2NR 4fR 4g、-COR 4f、-CO 2R 4f、-CONR 4fR 4g、-C(＝NR 4f)NR 4gR 4h、-NR 4fR 4g、-NR 4fCOR 4g、-NR 4fCONR 4gR 4h、-NR 4fCO 2R 4f、-NR 4fSONR 4fR 4g、-NR 4fSO 2NR 4gR 4h、或-NR 4fSO 2R 4g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 4i、-NR 4iR 4j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
    R 4f、R 4g、R 4h、R 4i、和R 4j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2- 8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
    L 2是单键、羰基(-C(＝O)-)、亚烷基、亚环烷基、* 2-O-** 2、* 2-O-亚烷基-** 2、* 2-亚烷基-O-** 2、* 2-NH-亚烷基-** 2、* 2-亚烷基-NH-** 2、* 2-NHC(O)-** 2、* 2-C(O)NH-** 2、亚烯基、或亚炔基；
    其中* 2是指与Cy2附接的位置，并且** 2是指与主链(例如吡咯并哒嗪)附接的位置；
    Cy2是亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、或亚杂芳基，它们各自任选地被R 6取代；
    R 6是卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 6a、-SO 2R 6a、-SO 2NR 6aR 6b、-COR 6a、-CO 2R 6a、-CONR 6aR 6b、-C(＝NR 6a)NR 6bR 6c、-NR 6aR 6b、-NR 6aCOR 6b、-NR 6aCONR 6bR 6c、-NR 6aCO 2R 6b、-NR 6aSONR 6bR 6c、-NR 6aSO 2NR 6bR 6c、或-NR 6aSO 2R 6b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 6d取代；
    R 6a、R 6b、和R 6c各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 6e取代；
    R 6d和R 6e各自独立地是氢、羟基、氨基、氰基、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 6f、-SO 2R 6f、-SO 2NR 6fR 6g、-COR 6f、-CO 2R 6f、-CONR 6fR 6g、-C(＝NR 6f)NR 6gR 6h、-NR 6fR 6g、-NR 6fCOR 6g、-NR 6fCONR 6gR 6h、-NR 6fCO 2R 6f、-NR 6fSONR 6fR 6g、-NR 6fSO 2NR 6gR 6h、或-NR 6fSO 2R 6g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基、-C 1-8烷基-OH、-OR 6i、-NR 6iR 6j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
    R 6f、R 6g、R 6h、R 6i、和R 6j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2- 8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
    m是0、1、2、3或4，前提是已满足化合价理论(即，所得化合价在化学上是可能的)；
    L 3是单键、-O-或C 1-8亚烷基；
    Cy3是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，它们各自被R 7取代并且任选地被R 8取代；
    R 7和R 8各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 7a、-SO 2R 7a、-SO 2NR 7aR 7b、-COR 7a、-CO 2R 7a、-CONR 7aR 7b、-C(＝NR 7a)NR 7bR 7c、-NR 7aR 7b、-NR 7aCOR 7b、-NR 7aCONR 7bR 7c、-NR 7aCO 2R 7b、-NR 7aSONR 7bR 7c、-NR 7aSO 2NR 7bR 7c、或-NR 7aSO 2R 7b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 7d取代；
    R 7a、R 7b、和R 7c各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 7e取代；或者
    当m≥1且p≥1时，(R 6和R 8)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1、2或3个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R 7e取代；
    R 7d和R 7e各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 7f、 -SO 2R 7f、-SO 2NR 7fR 7g、-COR 7f、-CO 2R 7f、-CONR 7fR 7g、-C(＝NR 7f)NR 7gR 7h、-NR 7fR 7g、-NR 7fCOR 7g、-NR 7fCONR 7gR 7h、-NR 7fCO 2R 7f、-NR 7fSONR 7fR 7g、-NR 7fSO 2NR 7gR 7h、或-NR 7fSO 2R 7g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 7i、-NR 7iR 7j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
    R 7f、R 7g、R 7h、R 7i、和R 7j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2- 8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
    p是0、1、2或3，前提是满足化合价理论；
    条件是所述化合物不是：
    Figure PCTCN2022075161-appb-100003
  2. 根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(I-A)的化合物：
    Figure PCTCN2022075161-appb-100004
    或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其protac嵌合物，其中X、R 1、R 3、L 1、L 2、Cy1、n、R 4和R 5、Cy2、R 6、m、L 3、Cy3、R 7和R 8、p是如权利要求1中所定义的。
  3. 根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是通式(I-A)所述的化合物
    Figure PCTCN2022075161-appb-100005
    或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其protac嵌合物，其中
    L 1是单键、羰基(-C(＝O)-)、C 3-8亚烷基、卤代C 3-8亚烷基、亚烯基、卤代亚烯基、C 3-8亚炔基、卤代C 3-8亚炔基、* 1-O-亚烷基-** 1、* 1-亚烷基-O-** 1、* 1-NH-亚烷基-** 1、* 1-亚烷基-NH-** 1、* 1-NHC(O)-** 1、* 1-C(O)NH-** 1；
    L 2是单键、羰基(-C(＝O)-)、亚烷基、亚环烷基、* 2-O-亚烷基-** 2、* 2-亚烷基-O-** 2、* 2-NH-亚烷基-** 2、* 2-亚烷基-NH-** 2、* 2-NHC(O)-** 2、* 2-C(O)NH-** 2、亚烯基、或亚炔基；
    R 4和R 5，在其每次出现时，独立地是卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 4a、-SO 2R 4a、-SO 2NR 4aR 4b、-COR 4a、-CO 2R 4a、-CONR 4aR 4b、-C(＝NR 4a)NR 4bR 4c、-NR 4aR 4b、-NR 4aCOR 4b、-NR 4aCONR 4bR 4c、-NR 4aCO 2R 4b、-NR 4aSONR 4bR 4c、-NR 4aSO 2NR 4bR 4c、或-NR 4aSO 2R 4b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 4d取代；
    X、R 1、R 3、Cy1、n、R 4a、R 4b、R 4c、R 4d、Cy2、R 6、m、L 3、Cy3、R 7和R 8、p是如权利要求1中所定义的。
  4. 根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(I-B)化合物：
    Figure PCTCN2022075161-appb-100006
    或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其protac嵌合物,其中式(I-B)中的每个变量是如权利要求2中关于式(I-A)所定义的；
    优选地，Cy1选自被一个R 4取代并且任选地被R 5取代的包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的5或6元杂芳基、或包含一或二或三个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的7至12元双环稠合的杂芳基。
  5. 根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(II)的化合物：
    Figure PCTCN2022075161-appb-100007
    或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其protac嵌合物，其中
    L 1是单键、羰基(-C(＝O)-)、C 3-8亚烷基、卤代C 3-8亚烷基、亚烯基、卤代亚烯基、C 3-8亚炔基、卤代C 3-8亚炔基、* 1-O-亚烷基-** 1、* 1-亚烷基-O-** 1、* 1-NH-亚烷基-** 1、* 1-亚烷基-NH-** 1、* 1-NHC(O)-** 1、* 1-C(O)NH-** 1；
    其中* 1是指与Cy1附接的位置，并且** 1是指与主链(例如吡咯并哒嗪)附接的位置；
    L 2是单键、羰基(-C(＝O)-)、亚烷基、亚环烷基、* 2-O-亚烷基-** 2、* 2-亚烷基-O-** 2、* 2-NH-亚烷基-** 2、* 2-亚烷基-NH-** 2、* 2-NHC(O)-** 2、* 2-C(O)NH-** 2、亚烯基、或亚炔基；
    其中* 2是指与Cy2附接的位置，并且** 2是指与主链(例如吡咯并哒嗪)附接的位置；
    R 4和R 5，在其每次出现时，独立地是卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 4a、-SO 2R 4a、-SO 2NR 4aR 4b、-COR 4a、-CO 2R 4a、-CONR 4aR 4b、-C(＝NR 4a)NR 4bR 4c、-NR 4aR 4b、-NR 4aCOR 4b、-NR 4aCONR 4bR 4c、-NR 4aCO 2R 4b、-NR 4aSONR 4bR 4c、-NR 4aSO 2NR 4bR 4c、或-NR 4aSO 2R 4b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 4d取代；
    Cy3是C 3-12环烷基、C 3-12杂环基、芳基或杂芳基，它们各自被R 7取代并且任选地被R 8取代；
    R 1、R 3、Cy1、n、R 4a、R 4b、R 4c、R 4d、R 6、m、L 3、R 7和R 8、p是如权利要求1中所定义的。
  6. 根据权利要求1所述的化合物，所述的化合物是式(III)或式(AIII)的化合物
    Figure PCTCN2022075161-appb-100008
    或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其protac嵌合物，其中
    X 5独立地是C或N，且X 6独立地选自C、N或O；
    t是0、1、2、或3；
    s是0、1、2、或3；
    R 7和R 8各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 7a、-SO 2R 7a、-SO 2NR 7aR 7b、-COR 7a、-CO 2R 7a、-CONR 7aR 7b、-C(＝NR 7a)NR 7bR 7c、-NR 7aR 7b、-NR 7aCOR 7b、-NR 7aCONR 7bR 7c、-NR 7aCO 2R 7b、-NR 7aSONR 7bR 7c、-NR 7aSO 2NR 7bR 7c、或-NR 7aSO 2R 7b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 7d取代；
    R 7a、R 7b、和R 7c各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 7e取代；或者
    当m≥1且p≥1时，(R 6和R 8)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1、2或3个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R 7e取代；
    或者
    p≥2时，任选的两个R 8与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环，所述的环是环烷基或者包含0、1、2或3个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员的杂环基，所述环任选地被至少一个取代基R 7e取代；
    R 1、R 3、L 1、L 2、Cy1、n、R 4、R 5、R 6、m、L 3、R 7d、R 7e和p是如权利要求1中所定义的。
  7. 根据权利要求6所述的化合物，或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其protac嵌合物，其中
    L 1是单键、羰基(-C(＝O)-)、C 3-8亚烷基、卤代C 3-8亚烷基、亚烯基、卤代亚烯基、C 3-8亚炔基、卤代C 3-8亚炔基、* 1-O-亚烷基-** 1、* 1-亚烷基-O-** 1、* 1-NH-亚烷基-** 1、* 1-亚烷基-NH-** 1、* 1-NHC(O)-** 1、* 1-C(O)NH-** 1；
    其中* 1是指与Cy1附接的位置，并且** 1是指与主链(例如吡咯并哒嗪)附接的位置；
    L 2是单键、羰基(-C(＝O)-)、亚烷基、亚环烷基、* 2-O-亚烷基-** 2、* 2-亚烷基-O-** 2、* 2-NH-亚烷基-** 2、* 2-亚烷基-NH-** 2、* 2-NHC(O)-** 2、* 2-C(O)NH-** 2、亚烯基、或亚炔基；
    其中* 2是指与Cy2附接的位置，并且** 2是指与主链(例如吡咯并哒嗪)附接的位置；
    R 4和R 5，在其每次出现时，独立地是卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 4a、-SO 2R 4a、-SO 2NR 4aR 4b、-COR 4a、-CO 2R 4a、-CONR 4aR 4b、-C(＝NR 4a)NR 4bR 4c、-NR 4aR 4b、-NR 4aCOR 4b、-NR 4aCONR 4bR 4c、-NR 4aCO 2R 4b、-NR 4aSONR 4bR 4c、- NR 4aSO 2NR 4bR 4c、或-NR 4aSO 2R 4b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 4d取代；
    R 6是卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 6a、-SO 2R 6a、-SO 2NR 6aR 6b、-COR 6a、-CO 2R 6a、-CONR 6aR 6b、-C(＝NR 6a)NR 6bR 6c、-NR 6aR 6b、-NR 6aCOR 6b、-NR 6aCONR 6bR 6c、-NR 6aCO 2R 6b、-NR 6aSONR 6bR 6c、-NR 6aSO 2NR 6bR 6c、或-NR 6aSO 2R 6b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 6d取代；
    R 7和R 8各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 7a、-SO 2R 7a、-SO 2NR 7aR 7b、-COR 7a、-CO 2R 7a、-CONR 7aR 7b、-C(＝NR 7a)NR 7bR 7c、-NR 7aR 7b、-NR 7aCOR 7b、-NR 7aCONR 7bR 7c、-NR 7aCO 2R 7b、-NR 7aSONR 7bR 7c、-NR 7aSO 2NR 7bR 7c、或-NR 7aSO 2R 7b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 7d取代；
    R 7a、R 7b、和R 7c各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 7e取代；或者
    当m≥1且p≥1时，(R 6和R 8)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1、2或3个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R 7e取代；
    R 1、R 3、Cy1、n、R 4a、R 4b、R 4c、R 4d、R 6a、R 6b、R 6c、R 6d、m、L 3、R 7d、R 7e和p是如权利要求7中所定义的。
  8. 根据权利要求2、4或6的化合物，其中：
    X是C；
    R 1是氢；
    R 3是氢；并且
    L 1是单键、C 3-8亚烷基、卤代C 3-8亚烷基、亚烯基、卤代亚烯基、C 3-8亚炔基、卤代C 3-8亚炔基、* 1-亚烷基-NHC(O)-** 1、* 1-C(O)NH-亚烷基-** 1；并且L 2是单键。
  9. 根据权利要求3、5或7所述的化合物，其中：
    X是C；
    R 1是氢；
    R 3是氢；并且
    L 1是单键、C 3-8亚烷基、卤代C 3-8亚烷基、亚烯基、卤代亚烯基(优选* 1-C(F)＝CH-** 1)、C 3-8亚炔基、卤代C 3-8亚炔基；并且L 2是单键。
  10. 根据权利要求8或9的化合物，其中L 1是单键、亚烯基或卤代亚烯基(优选* 1-C(F)＝CH-** 1)。
  11. 根据权利要求8-10中任一项所述的化合物，其中L 1是单键，且L 2是单键。
  12. 根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中Cy1是：
    (1)包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的5或6元杂环基，所述杂环基被一个R 4取代并且任选地被R 5取代，或者包含一或二或三个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的7至10元双环稠合的杂环基，所述杂环基任选地被R 5取代，其中R 5是卤素、氨基、氰基、氧代基、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、氧代基、杂环基或芳基；
    (2)包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的5或6元杂芳基，所述杂芳基被一个R 4取代并且任选地被R 5取代，或者包含一或二或三个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的7至12元双环稠合的杂芳基)，所述杂芳基任选地被R 5取代，其中R 5是卤素、氰基、氨基、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、氧代基、杂环基或芳基；
    (3)被一个R 4取代并且任选被n个R 5取代的3-12元的环烷基，其中R 5是如权利要求2、4或6中所定义的；
    (4)被一个R 4取代并且任选被n个R 5取代的苯基，其中R 5是如权利要求2、4或6中所定义的；并且
    n是0、1或2。
  13. 根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中Cy1是：
    (1)包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的5或6元杂环基，所述杂环基被一个R 4取代并且任选地被R 5取代，或者包含一或二或三个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的7至10元双环稠合的杂环基，所述杂环基任选地被R 5取代，其中R 5是卤素、氨基、氰基、氧代基、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、氧代基、杂环基或芳基；
    (2)包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的5或6元杂芳基，所述杂芳基被一个R 4取代并且任选地被R 5取代，或者包含一或二或三个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的7至12元双环稠合的杂芳基)，所述杂芳基任选地被R 5取代，其中R 5是卤素、氰基、氨基、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、氧代基、杂环基或芳基；
    (4)被一个R 4取代并且任选被n个R 5取代的苯基，其中R 5是如权利要求3、5或7中所定义的；并且
    n是0、1或2。
  14. 根据权利要求1-2、4或6、8、11和12中任一项所述的化合物，其中R 4是氢、卤素、-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-OR 4a、-SO 2R 4a、-SO 2NR 4aR 4b、-COR 4a、-CONR 4aR 4b、-NR 4aR 4b、-NR 4aCOR 4b，优选是R 4是氢、卤素、-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧代基、-CN、-OR 4a、-SO 2R 4a、-SO 2NR 4aR 4b、-CONR 4aR 4b、-NR 4aR 4b、-NR 4aCOR 4b，所述-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 4d取代；优选地，当Cy1是苯基时，R 4不是氢或-NR 4aR 4b；
    R 5在每次出现时独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、氧代基、-CN、-OR 4a、或-NR 4aR 4b，所述-C 1-8烷基或-C 2-8烯基各自任选地被至少一个取代基R 4d取代。
  15. 根据权利要求3、5或7、9、10、11和13中任一项所述的的化合物，其中R 4是卤素、-C 1- 8烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-OR 4a、-SO 2R 4a、-SO 2NR 4aR 4b、-COR 4a、-CONR 4aR 4b、-NR 4aR 4b、-NR 4aCOR 4b，优选是R 4是氢、卤素、-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧代基、-CN、-OR 4a、-SO 2R 4a、-SO 2NR 4aR 4b、-CONR 4aR 4b、-NR 4aR 4b、-NR 4aCOR 4b，所述-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 4d取代；优选地，当Cy1是苯基时，R 4不是-NR 4aR 4b；
    R 5在每次出现时独立地是卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、氧代基、-CN、-OR 4a、或-NR 4aR 4b，所述-C 1-8烷基或-C 2-8烯基各自任选地被至少一个取代基R 4d取代。
  16. 根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中：
    R 4a和R 4b各自独立地是氢、羟基、-C 1-8烷基、环烷基或杂环基，所述-C 1-8烷基、环烷基或杂环基各自任选地被至少一个取代基R 4e取代；或者
    (R 4a和R 4b)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1、2或3个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R 4e取代。
  17. 根据方权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中R 4d是氢、卤素、-C 1-8烷基、环烷基或杂环基，所述-C 1-8烷基、环烷基或杂环基各自任选地被至少一个选自-C 1-8烷基、-OR 4i或环烷基的取代基取代。
  18. 根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中R 4e是氢、-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、-OR 4f或-NR 4fR 4g，所述-C 1-8烷基、环烷基或杂环基各自任选地被至少一个选自-C 1-8烷基、-OR 4i或环烷基的取代基取代。
  19. 根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中R 4f、R 4g和R 4i各自独立地是氢或-C 1-8烷基。
  20. 根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，所述化合物具有如下结构式
    Figure PCTCN2022075161-appb-100009
  21. 根据权利要求20所述的化合物，所述的R 6是卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、硝基、-OR 6a、-COR 6a、-CO 2R 6a、-CONR 6aR 6b、或-NR 6aR 6b，所述-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 6d取代；
    R 6a和R 6b各自独立地是氢、-C 1-8烷基、环烷基、或杂环基，所述-C 1-8烷基、环烷基、或杂环基各自任选地被至少一个取代基R 6e取代；
    R 6d和R 6e各自独立地是氢、氨基、羟基、氰基、卤素、-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR 6f、-CONR 6fR 6g、或-NR 6fR 6g，所述-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、氨基、羟基、氰基、-C 1-8烷基-OH、-C 1-8烷基、-OR 6i、或-NR 6iR 6j的取代基取代；
    R 6f、R 6g、R 6i、和R 6j各自独立地是氢、或-C 1-8烷基。
  22. 根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，所述的化合物是式(I-16)的化合物：
    Figure PCTCN2022075161-appb-100010
    其中：
    X 16为NR 4，并且X 17为NH、O或CH；或者
    X 16为NH、O或CH，并且X 17为NR 4；
    q为1或2；并且
    其中X、R 1、R 3、L 1、L 2、n、R 4和R 5、Cy2、R 6、m、L 3、Cy3、R 7和R 8、p是如权利要求1中所定义的，优选地，X为C和/或L 1和L 2各自为单键。
  23. 根据权利要求22所述的化合物，其中：
    X 16为NR 4，并且X 17为O或CH；或者
    X 16为O或CH，并且X 17为NR 4；并且
    q为1。
  24. 根据权利要求22所述的化合物，其中：
    X 16为NR 4，并且X 17为O或CH；或者
    X 16为O或CH，并且X 17为NR 4；并且
    q为2。
  25. 根据权利要求22-24中任一项所述的化合物，其中：
    R 4是H、或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选-C 1-4烷基，更优选甲基或乙基，甚至更优选甲基)，并且
    n是0。
  26. 根据权利要求22-25中任一项所述的化合物，其中
    Figure PCTCN2022075161-appb-100011
    是：
    Figure PCTCN2022075161-appb-100012
    优选
    Figure PCTCN2022075161-appb-100013
  27. 根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中所述Cy1是5或6元杂芳基，优选是吡啶基、吡啶酮基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基或嘧啶基，优选
    Figure PCTCN2022075161-appb-100014
    Figure PCTCN2022075161-appb-100015
    更优选
    Figure PCTCN2022075161-appb-100016
  28. 根据权利要求1-19和27中任一项所述的化合物，其中所述Cy1是5或6元杂芳基，优选是吡啶基、吡啶酮基、吡唑基、噁唑基或嘧啶基，优选
    Figure PCTCN2022075161-appb-100017
    Figure PCTCN2022075161-appb-100018
    优选
    Figure PCTCN2022075161-appb-100019
  29. 根据权利要求1-19和27-28中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(I-18)的化合物：
    Figure PCTCN2022075161-appb-100020
    其中X、R 1、R 3、L 1、L 2、R 4、Cy2、R 6、m、L 3、Cy3、R 7和R 8、p是如权利要求1中所定义的，优选地，X为C和/或L 1和L 2各自为单键。
  30. 权利要求29的化合物，其中：
    R 1是H；
    R 3是H；
    X是C；
    L 1是单键；
    R 4是H、-C 1-6烷基、或杂环基，所述-C 1-6烷基或杂环基各自任选地被至少一个取代基R 4d取代；并且
    R 4d是卤素、-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、-OR 4f、或-NR 4fR 4g，所述-C 1-8烷基、环烷基或杂环基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 4i的取代基取代，其中R 4f、R 4g以及R 4i各自独立地是氢或-C 1-8烷基。
  31. 权利要求29的化合物，其中：
    R 1是H；
    R 3是H；
    X是C；
    L 1是单键；
    n为0；
    R 4是H、-C 1-6烷基、或杂环基，所述杂环基任选地被至少一个取代基R 4d取代；并且
    R 4d是-C 1-8烷基、或杂环基。
  32. 根据权利要求1-31中任一项的化合物，其中Cy2是：
    (1)亚苯基，m是0、1、2或3；优选m是2，一个R 6在相对于附接点L 2的3位上，另一个R 6在相对于附接点L 2的5位上，并且L 3在相对于附接点L 2的4位上；当m是3时，余下的1个R 6在相对于附接点L 2的1或6位上；或者优选m是1，R 6在相对于附接点L 2的3或5位上，并且L 3在相对于附接点L 2的3或4位(优选4位)上；
    (2)包含一个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子的5或6元亚杂芳基(例如嘧啶、吡啶、吡啶酮、或吡唑，优选
    Figure PCTCN2022075161-appb-100021
    其中*2是指与L 2附接的位置，并且** 2是指与L 3附接的位置)，m是0、1或2；
    (3)包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子的4、5、6、或7元亚杂环基，优选包含一个氮原子作为环成员的单环4、5、6、或7元饱和亚杂环基。
  33. 根据权利要求1-32中任一项的化合物，其中：
    R 6是卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、硝基、-OR 6a、-COR 6a、-CO 2R 6a、-CONR 6aR 6b、或-NR 6aR 6b，所述-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 6d取代；
    R 6a和R 6b各自独立地是氢、-C 1-8烷基、环烷基、或杂环基，所述-C 1-8烷基、环烷基、或杂环基各自任选地被至少一个取代基R 6e取代；
    R 6d和R 6e各自独立地是氢、羟基、氨基、氰基、卤素、-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR 6f、-CONR 6fR 6g、或-NR 6fR 6g，所述-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基-OH、-C 1-8烷基、-OR 6i、或-NR 6iR 6j的取代基取代；
    R 6f、R 6g、R 6i、和R 6j各自独立地是氢、或-C 1-8烷基。
  34. 根据权利要求27-29中任一项所述的化合物，其中
    L 2是单键；
    Cy2是亚苯基、亚吡啶基或亚吡啶酮基，优选亚苯基或亚吡啶基；
    m是1或2；
    当m是1，R 6在相对于附接点L 2的3或5位上，并且L 3在相对于附接点L 2的3或4位(优选4位)上；
    当m是2，一个R 6在相对于附接点L 2的3位上，另一个R 6在相对于附接点L 2的5位上，并且L 3在相对于附接点L 2的4位上；
    R 6是卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基、-CN、硝基、或-OR 6，所述-C 1-8烷基任选地被至少一个取代基R 6d取代；
    R 6a是-C 1-8烷基，所述-C 1-8烷基任选地被至少一个取代基R 6e取代；
    R 6d和R 6e各自独立地是羟基、氨基、氰基、卤素、-C 1-8烷基、或-NR 6fR 6g，所述-C 1-8烷基任选地被至少一个选自卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基-OH、-C 1-8烷基、-OR 6i、或-NR 6iR 6j的取代基取代；
    R 6f、R 6g、R 6i、和R 6j各自独立地是氢、或-C 1-8烷基。
  35. 根据权利要求1-21和27-28中任一项所述的化合物，其中在Cy1为6元环的情况下，
    L 2是单键；
    Cy2是亚苯基或亚吡啶基，优选亚苯基；
    m是1或2；
    当m是1，R 6在相对于附接点L 2的3或5位上，并且L 3在相对于附接点L 2的3或4位(优选4位)上；
    当m是2，一个R 6在相对于附接点L 2的3位上，另一个R 6在相对于附接点L 2的5位上，并且L 3在相对于附接点L 2的4位上；
    R 6是卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基、-CN、硝基、或-OR 6，所述-C 1-8烷基任选地被至少一个取代基R 6d取代；
    R 6a是-C 1-8烷基，所述-C 1-8烷基任选地被至少一个取代基R 6e取代；
    R 6d和R 6e各自独立地是羟基、氨基、氰基、卤素、-C 1-8烷基、或-NR 6fR 6g，所述-C 1-8烷基任选地被至少一个选自卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基-OH、-C 1-8烷基、-OR 6i、或-NR 6iR 6j的取代基取代；
    R 6f、R 6g、R 6i、和R 6j各自独立地是氢、或-C 1-8烷基。
  36. 根据权利要求1-35中任一项所述的化合物，其中L 3是单键、-O-或C 1-3亚烷基(例如，-CH 2-、-CH 2CH 2-或-CH(CH 3)-)，优选是单键、-O-、-CH 2-，更优选是单键。
  37. 根据权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中Cy3是C 3-12环烷基、C 3-12杂环基、C 4-5芳基、苯环、C 7-12芳基、C 4-5杂芳基、C 6杂芳基或C 7-12杂芳基，它们各自被R 7取代并且任选地被R 8取代；
    优选地，Cy3是：
    单环3、4、5、6、或7元环烷基，优选
    Figure PCTCN2022075161-appb-100022
    或者
    单环3、4、5、6、或7元杂环基，或双环5至12元杂环基，它们各自包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员；优选，包含0、1或2个氮原子和0或1个氧原子作为一个或多个环成员的单环3、4、5、6、或7元杂环基、或包含1或2个独立地选自任选氧化的硫的杂原子作为环成员的单环3、4、5、6、或7元杂环基，更优选
    Figure PCTCN2022075161-appb-100023
    Figure PCTCN2022075161-appb-100024
    更优选
    Figure PCTCN2022075161-appb-100025
    或者
    包含0、1或2个氮原子和0或1个氧原子作为一个或多个环成员的双环5至12元杂环基，优选
    Figure PCTCN2022075161-appb-100026
    或者
    单环4、5或7元杂芳基或双环7至12元杂芳基，它们各自包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子。
  38. 根据权利要求37的所述化合物，其中p是0或1。
  39. 根据权利要求37或38所述的化合物，其中R 7是氢、-C 1-8烷基、杂环基、-NR 7aR 7b或-OR 7a，
    所述-C 1-8烷基或杂环基任选地被一个R 7d取代，
    其中R 7d是-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)、环烷基(优选C 3-6环烷基，更优选环丙基)或-OR 7f，所述-C 1-8烷基、或环烷基任选地被至少一个选自卤素、-OR 7i、或-NR 7iR 7j的取代基取代；
    R 7a或R 7b是氢或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)；
    其中R 7f、R 7i和R 7j各自独立地是氢、-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)；
    优选地，R 7是氢、-C 1-8烷基、杂环基、-NR 7aR 7b或-OR 7a，所述-C 1-8烷基或杂环基任选地被一个R 7d取代，
    其中R 7d是-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)、环烷基(优选C 3-6环烷基，更优选环丙基)、-OR 7f、-NR 7fR 7g、或包含一个氧杂原子作为环原子的单环4、5或6元饱和杂环基，所述-C 1-8烷基、或环烷基任选地被至少一个选自卤素、-OR 7i、或-NR 7iR 7j的取代基取代；
    R 7a或R 7b是氢或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)；
    其中R 7f、R 7g、R 7i和R 7j各自独立地是氢、-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
  40. 根据权利要求38或39所述的化合物，其中：
    p是0；
    或者
    p是1，并且
    R 8是-C 1-8烷基、氧代、-CN、-OR 7a、-NR 7aR 7b或-CONR 7aR 7b，所述-C 1-8烷基任选地被一个R 7d取代，其中R 7d是-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选·甲基、乙基、异丙基或正丙基)、环烷基(优选C 3-6环烷基，更优选环丙基)或-OR 7f，所述-C 1-8烷基、或环烷基任选地被至少一个选自卤素、-OR 7i、或-NR 7iR 7j的取代基取代；
    其中R 7a和R 7b各自独立地是氢或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)，所述-C 1-8烷基任选地被至少一个取代基R 7e取代，
    R 7e是苯基、杂芳基、杂环基，所述杂环基、苯基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 7i、或-NR 7iR 7j的取代基取代，
    R 7f、R 7i和R 7j各自独立地是氢或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
  41. 根据权利要求1-39中任一项所述的化合物，其中：
    L 3是单键；
    Cy3是单环3、4、5、6或7元环烷基、包含0、1或2个氮原子和0或1个氧原子作为一个或多个环成员的单环3、4、5、6、或7元杂环基、或包含1或2个独立地选自任选氧化的硫的杂原子作为环成员的单环3、4、5、6、或7元杂环基，所述环烷基、杂环基各自被R 7取代(优选地，在可用的环N原子上取代)并且任选地被R 8取代；
    p是0或1；
    R 7是氢、-C 1-6烷基或-NR 7aR 7b，所述-C 1-6烷基任选地被一个R 7d取代，
    R 7d是-OR 7f、-NR 7fR 7g、或包含一个氧杂原子作为环原子的单环4、5或6元饱和杂环基；并且
    当p是1时，则m≥1，并且1个R 6和R 8形成包含1个氮原子及1个另外的氮或氧杂原子作为环成员的4、5、6、7或8元环(例如，吗啉基、哌嗪基、
    Figure PCTCN2022075161-appb-100027
    )，所述环任选地被至少一个取代基R 7e取代；
    R 7e是氨基、-C 1-6烷基(优选-C 1-4烷基，更优选甲基或乙基)、-OR 7f、-NR 7fR 7g，所述-C 1-6烷基任选地被至少一个选自卤素、-NR 7iR 7j、或环烷基的取代基取代，并且
    R 7a、R 7b、R 7f、R 7g、R 7i和R 7j各自独立地是氢、-C 1-6烷基(优选-C 1-4烷基，更优选甲基)、或C 1- 6烷氧基-C 1-6烷基-(优选甲氧基-C 1-4烷基-，更优选甲氧基-乙基-)，优选氢或-C 1-4烷基(更优选甲基)。
  42. 根据权利要求41所述的化合物，Cy3选自：
    Figure PCTCN2022075161-appb-100028
    包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的单环3、4、5、6、或7元杂环基，优选
    Figure PCTCN2022075161-appb-100029
    Figure PCTCN2022075161-appb-100030
    优选
    Figure PCTCN2022075161-appb-100031
    更优选
    Figure PCTCN2022075161-appb-100032
  43. 根据权利要求41或42所述的化合物，其中R 7选自：
    H；
    -NR 7aR 7b，其中R 7a和R 7b独立的选自氢或-C 1-4烷基(优选甲基、乙基)；
    任选地被一个R 7d取代的-C 1-4烷基，其中R 7d是-OR 7f、-NR 7fR 7g、或包含一个氧杂原子作为环原子的单环4、5或6元饱和杂环基(优选
    Figure PCTCN2022075161-appb-100033
    )，其中R 7f和R 7g各自独立地是氢、-C 1-4烷基(优选甲基、乙基)；
    优选地，R 7是H、甲基、乙基、羟乙基、
    Figure PCTCN2022075161-appb-100034
    更优选R 7是甲基、乙基
    Figure PCTCN2022075161-appb-100035
  44. 根据权利要求41所述的化合物，其中
    Figure PCTCN2022075161-appb-100036
    部分是
    Figure PCTCN2022075161-appb-100037
    其中R 6是H、或-C 1-4烷基(例如甲基或乙基，优选甲基)；并且
    R 7是-C 1-4烷基(例如甲基或乙基，优选甲基)；
    优选地，
    Figure PCTCN2022075161-appb-100038
    部分是
    Figure PCTCN2022075161-appb-100039
    (包括
    Figure PCTCN2022075161-appb-100040
    优选
    Figure PCTCN2022075161-appb-100041
    )。
  45. 根据权利要求1所述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其protac嵌合物，所述的化合物选自说明书中表1所列的化合物。
  46. 一种药物组合物，其包含权利要求1-45中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其protac嵌合物，及药学上可接受的药用载体。
  47. 一种药物组合物，其包含权利要求1-45中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其protac嵌合物，及一种或多种治疗活性成分。
  48. 根据权利要求1-45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其protac嵌合物在制备用于治疗和/或预防HPK1介导的疾病及相关疾病的药物中的应用，其中所述HPK1介导的疾病及相关疾病选自肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、乳腺癌、乳腺导管癌、头颈癌、子宫内膜癌、宫体癌、直肠癌、肝癌、肾癌、肾盂癌、食管癌、食管腺癌、神经胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、女性生殖系统癌症、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、口腔癌、咽癌、多发性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、大肠绒毛腺瘤、黑色素瘤、细胞瘤和肉瘤和骨髓增生异常综合症。
  49. 一种用于预防和/或治疗HPK1介导的疾病和相关疾病的方法，其包括对受试者给与治疗有效量的如权利要求1-45中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其protac嵌合物，其中所述HPK1介导的疾病及相关疾病选自肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、乳腺癌、乳腺导管癌、头颈癌、子宫内膜癌、宫体癌、直肠癌、肝癌、肾癌、肾盂癌、食管癌、食管腺癌、神经胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、女性生殖系统癌症、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、口腔癌、咽癌、多发性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、大肠绒毛腺瘤、黑色素瘤、细胞瘤和肉瘤和骨髓增生异常综合症。
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