TW201605866A - 可用作ｐｉｍ激酶抑制劑之呋喃并－及噻吩并－吡啶甲醯胺化合物 - Google Patents

Abstract

本發明描述呋喃并-及噻吩并-吡啶甲醯胺化合物，以及其組合物及使用方法。該等化合物抑制Pim激酶之活性且可用於治療與Pim激酶之活性相關之疾病，包括例如癌症及其他疾病。

Description

可用作PIM激酶抑制劑之呋喃并-及噻吩并-吡啶甲醯胺化合物 【相關申請案之交叉參考】

本申請案主張2013年8月23日申請之美國臨時申請案序號61/869,442之權益，該申請案之揭示內容以全文引用方式併入本文中。

本申請案係關於醫藥學上有用之化合物。本發明提供新化合物以及其組合物及使用方法。該等化合物抑制Pim激酶之活性且因此可用於治療與Pim激酶之活性相關之疾病，包括例如癌症及其他疾病。

蛋白激酶調控各種生物過程，包括細胞生長、存活、分化、器官形成、形態發生、新血管形成、組織修復及再生等。蛋白激酶亦在以人類為宿主之疾病(包括癌症)中發揮特殊作用。Pim激酶家族(蛋白激酶家族之一個實例)之三個成員最初在小鼠癌症模型中經鑑定為莫洛尼(Moloney)白血病病毒之優先整合位元點。儘管僅具有適度但可量測之致癌活性，但其會增強促增殖及促存活致癌基因，例如，使Myc-基因轉殖或Bcl2-基因轉殖小鼠之淋巴瘤發生顯著加速。Mikkers等人，Nature Genet.,2002,32,153-159；Shinto等人，Oncogene,1995,11,1729-35。

該三種非受體絲胺酸/蘇胺酸激酶Pim1、Pim2及Pim3藉由影響基因轉錄及蛋白質轉譯來調控細胞增殖及存活。Zippo等人，Nature Cell Biol.,2007,9,932-44；Schatz等人，J.Exp.Med.,2011,208,1799-1807。與許多其他需要藉由磷酸化而活化之蛋白激酶截然不同，Pim激酶被組成性活化且家族成員具有重疊受質靶標及生物功能，家族成員間之差別至少部分由其不同組織分佈決定。Pim激酶之表現係由細胞介素及生長因子誘導。經由JAK/STAT路徑進行信號傳導之細胞介素包括在活化Pim激酶表現之細胞介 素中。Pim激酶與PI3K/AKT路徑並行作用，且其共用數個磷酸化靶標(例如，pBAD、p4EBP1)。Pim激酶抑制劑因此可增強包括JAK路徑或PI3K/AKT路徑之抑制劑之方案。

在眾多種血液癌症及實體癌症中檢測到Pim激酶之過表現。在多發性骨髓瘤、AML、胰臟癌及肝細胞癌中已注意到各個家族成員之過表現。Claudio等人，Blood,2002,100,2175-86；Amson等人，Proc.Nat.Acad.Sci.，USA,1989,86,8857-61；Mizuki等人，Blood,2003,101,3164-73；Li等人，Canc.Res.,2006,66,6741-7；Fujii等人，Int.J.Canc.,2005,114,209-18。Pim1過表現與外套細胞淋巴瘤、食道癌及頭頸癌之不良預後相關。Hsi等人，Leuk.Lymph.,2008,49,2081-90；Liu等人，J.Surg.Oncol.,2010,102,683-88；Peltola等人，Neoplasia,2009,11,629-36。在DLBCL患者子集中，Pim2過表現與侵襲性臨床病程相關。Gomez-Abad等人，Blood,2011,118,5517-27。過表現常見於Myc過表現之情況下且Pim激酶可傳達對傳統化學治療劑及放射之抗性。Chen等人，Blood,2009,114,4150-57；Isaac等人，Drug Resis.Updates,2011,14,203-11；Hsu等人，Cancer Lett.,2012,319,214；Peltola等人，Neoplasia,2009,11,629-36。

因此，此等資料表明抑制Pim激酶將可用於在癌症患者中提供治療益處。

來自缺失一或多個Pim激酶家族成員之小鼠之資料表明泛-Pim抑制劑將具有有利毒性概況。三重敲除小鼠能存活，但略小於其野生型同窩小鼠。Mikkers等人，Mol.Cell.Biol.,2004,24.6104-15。由於Pim激酶亦參與多種免疫及炎性反應且此等適應症需要具有較少副作用之藥劑，故期望Pim激酶抑制劑可用於治療患有結腸炎(Shen等人，Dig.Dis.Sci.,2012,57,1822-31)、花生過敏(Wang等人，J.All.Clin.Immunol.,2012,130,932-44)、多發性硬化及狼瘡(Davis等人，「Small Molecule Dual Antag onist of Pim 1 and 3 Kinases Ameliorate Experimental Autoimmune Ence phalomyelitis」，歐洲多發性硬化症治療與研究委員會(Congress of the Euro pean Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis)第26屆會議，2010年10月13日至16日，Gothenburg,Sweden,Poster P436；Ro binson等人，J.Immunol.,2012,188,119.9)及類風濕性關節炎(Yang等人，Immunol.2010,131,174-182)以及其他免疫及炎性病症之患者。

Pim激酶因此已被鑑定為藥物研發嘗試之可用靶。Swords等人，Curr.Drug Targets,2011,12(14),2059-66；Merkel等人，Exp.Opin.Investig.Drugs,2012,21,425-38；Morwick等人，Exp.Opin.Ther.Patents,2010,20(2),193-212。

因此，需要抑制Pim激酶之新化合物。本申請案描述了新Pim激酶抑制劑，其可用於治療與一或多種Pim激酶之表現或活性相關之疾病，例如，癌症及其他疾病。

本發明尤其提供式(I)化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽；其中該等變數係如下文所定義。

本發明亦提供包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑之組合物。

本發明亦提供治療癌症及其他疾病之方法，其包括向患者投予治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

一或多個實施例之細節將在下面的說明書中予以陳述。其他特徵、目的及優點將自說明書及申請專利範圍顯而易見。

對於術語「例如」及「諸如」以及其文法等效物，除非另有明確說明，否則應理解為後接片語「且不限於」。

如本文所用，除非上下文明確指出，否則單數形式「一(a,an)」及「該(the)」包括複數個指代物。

如本文所用，術語「約」意指「大約」(例如，加上或減去所示值之大約10%)。

I. 化合物

本發明尤其提供式(I)化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X係S或O；A⁵係N或C-R⁵；Cy^A係5至6員單環雜芳基，其中形成Cy^A之該雜芳基之環原子由碳原子及1個、2個或3個選自N、O及S之雜原子組成，且其中形成Cy^A之該5至6員單環雜芳基未經取代或經1個、2個或3個R^A取代；各R^A係獨立地選自R^A1、鹵素、C_1-6鹵代烷基、CN、OR^a1、SR^a1、C(=O)R^b1、C(=O)NR^c1R^d1、C(=O)OR^a1、OC(=O)R^b1、OC(=O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(=O)R^b1、NR^c1C(=O)NR^c1R^d1、NR^c1C(=O)OR^a1、C(=NR^e1)NR^c1R^d1、NR^c1C(=NR^e1)NR^c1R^d1、S(=O)R^b1、S(=O)NR^c1R^d1、S(=O)₂R^b1、NR^c1S(=O)₂R^b1及S(=O)₂NR^c1R^d1；各R^A1係獨立地選自C_1-6烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基，其中形成R^A1之各C_1-6烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基未經取代或經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自鹵素、CN、OR^a1、SR^a1、C(=O)R^b1、C(=O)NR^c1R^d1、C(=O)OR^a1、OC(=O)R^b1、OC(=O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(=O)R^b1、NR^c1C(=O)NR^c1R^d1、NR^c1C(=O)OR^a1、C(=NR^e1)NR^c1R^d1、NR^c1C(=NR^e1)NR^c1R^d1、S(=O)R^b1、S(=O)NR^c1R^d1、S(=O)₂R^b1、NR^c1S(=O)₂R^b1及S(=O)₂NR^c1R^d1之取代基取代； Cy^B係C_6-10芳基、C_3-7環烷基、5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其中形成Cy^B之該雜芳基或雜環烷基之環原子由碳原子及1個、2個或3個選自O、N及S之雜原子組成，且其中形成Cy^B之該C_6-10芳基、C_3-7環烷基、5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基中之每一者未經取代或經1個、2個、3個、4個或5個R^B取代；各R^B係獨立地選自R^B1、R^B2、鹵素、C_1-6鹵代烷基、CN、OR^a2、SR^a2、C(=O)R^b2、C(=O)NR^c2R^d2、C(=O)OR^a2、OC(=O)R^b2、OC(=O)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2C(=O)R^b2、NR^c2C(=O)NR^c2R^d2、NR^c2C(=O)OR^a2、C(=NR^e2)NR^c2R^d2、NR^c2C(=NR^e2)NR^c2R^d2、S(=O)R^b2、S(=O)NR^c2R^d2、S(=O)₂R^b2、NR^c2S(=O)₂R^b2及S(=O)₂NR^c2R^d2；各R^B1係獨立地選自C_1-6烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基，其中R^B1之該C_1-6烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基中之每一者未經取代或經1個、2個、3個、4個或5個R^B3取代；各R^B2係獨立地選自C_6-10芳基、C_3-7環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其中形成R^B2之該C_6-10芳基、C_3-7環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基中之每一者未經取代或經1個、2個、3個、4個或5個R^B4取代；各R^B3係獨立地選自R^B2、鹵素、C_1-6鹵代烷基、CN、OR^a2、SR^a2、C(=O)R^b2、C(=O)NR^c2R^d2、C(=O)OR^a2、OC(=O)R^b2、OC(=O)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2C(=O)R^b2、NR^c2C(=O)NR^c2R^d2、NR^c2C(=O)OR^a2、C(=NR^e2)NR^c2R^d2、NR^c2C(=NR^e2)NR^c2R^d2、S(=O)R^b2、S(=O)NR^c2R^d2、S(=O)₂R^b2、NR^c2S(=O)₂R^b2及S(=O)₂NR^c2R^d2；各R^B4係獨立地選自鹵素、C_1-6鹵代烷基、CN、OR^a2、SR^a2、C(=O)R^b2、C(=O)NR^c2R^d2、C(=O)OR^a2、OC(=O)R^b2、OC(=O)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2C(=O)R^b2、NR^c2C(=O)NR^c2R^d2、NR^c2C(=O)OR^a2、C(=NR^e2)NR^c2R^d2、NR^c2C(=NR^e2)NR^c2R^d2、S(=O)R^b2、S(=O)NR^c2R^d2、S(=O)₂R^b2、NR^c2S(=O)₂R^b2及S(=O)₂NR^c2R^d2；R²係H、鹵素或NH₂；R⁵係H、鹵素、R^5A、C_1-6鹵代烷基、CN、OR^a3、SR^a3、C(=O)R^b3、C(=O)NR^c3R^d3、C(=O)OR^a3、OC(=O)R^b3、OC(=O)NR^c3R^d3、NR^c3R^d3、NR^c3C(= O)R^b3、NR^c3C(=O)NR^c3R^d3、NR^c3C(=O)OR^a3、C(=NR^e3)NR^c3R^d3、NR^c3C(=NR^e3)NR^c3R^d3、S(=O)R^b3、S(=O)NR^c3R^d3、S(=O)₂R^b3、NR^c3S(=O)₂R^b3或S(=O)₂NR^c3R^d3；R^5A係C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環烷基或苯基，其中形成R^5A之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環烷基或苯基中之每一者未經取代或經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自鹵素、CN、OR^a3、SR^a3、C(=O)R^b3、C(=O)NR^c3R^d3、C(=O)OR^a3、OC(=O)R^b3、OC(=O)NR^c3R^d3、NR^c3R^d3、NR^c3C(=O)R^b3、NR^c3C(=O)NR^c3R^d3、NR^c3C(=O)OR^a3、C(=NR^e3)NR^c3R^d3、NR^c3C(=NR^e3)NR^c3R^d3、S(=O)R^b3、S(=O)NR^c3R^d3、S(=O)₂R^b3、NR^c3S(=O)₂R^b3及S(=O)₂NR^c3R^d3之取代基取代；R⁶係H、鹵素、R^6A、C_1-6鹵代烷基、CN、OR^a4、SR^a4、C(=O)R^b4、C(=O)NR^c4R^d4、C(=O)OR^a4、OC(=O)R^b4、OC(=O)NR^c4R^d4、NR^c4R^d4、NR^c4C(=O)R^b4、NR^c4C(=O)NR^c4R^d4、NR^c4C(=O)OR^a4、C(=NR^e4)NR^c4R^d4、NR^c4C(=NR^e4)NR^c4R^d4、S(=O)R^b4、S(=O)NR^c4R^d4、S(=O)₂R^b4、NR^c4S(=O)₂R^b4或S(=O)₂NR^c4R^d4；R^6A係C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環烷基、C_6-10芳基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_3-7環烷基-C_1-4烷基-、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、5-10員雜芳基-C_1-4烷基-或4-10員雜環烷基-C_1-4烷基-，其中形成R^6A之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環烷基、C_6-10芳基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_3-7環烷基-C_1-4烷基-、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、5-10員雜芳基-C_1-4烷基-或4-10員雜環烷基-C_1-4烷基-中之每一者未經取代或經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自C_1-6烷基、鹵素、C_1-6鹵代烷基、CN、OR^a4、SR^a4、C(=O)R^b4、C(=O)NR^c4R^d4、C(=O)OR^a4、OC(=O)R^b4、OC(=O)NR^c4R^d4、NR^c4R^d4、NR^c4C(=O)R^b4、NR^c4C(=O)NR^c4R^d4、NR^c4C(=O)OR^a4、C(=NR^e4)NR^c4R^d4、NR^c4C(=NR^e4)NR^c4R^d4、S(=O)R^b4、S(=O)NR^c4R^d4、S(=O)₂R^b4、NR^c4S(=O)₂R^b4及S(=O)₂NR^c4R^d4之取代基取代；R⁷係H、鹵素、R^7A、C_1-6鹵代烷基、CN、OR^a5、SR^a5、C(=O)R^b5、C(=O)NR^c5R^d5、C(=O)OR^a5、OC(=O)R^b5、OC(=O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(=O)R^b5、NR^c5C(=O)NR^c5R^d5、NR^c5C(=O)OR^a5、C(=NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(=N R^e5)NR^c5R^d5、S(=O)R^b5、S(=O)NR^c5R^d5、S(=O)₂R^b5、NR^c5S(=O)₂R^b5或S(=O)₂NR^c5R^d5；R^7A係C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環烷基、C_6-10芳基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_3-7環烷基-C_1-4烷基-、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、5-10員雜芳基-C_1-4烷基-或4-10員雜環烷基-C_1-4烷基-，其中形成R^7A之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環烷基、C_6-10芳基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_3-7環烷基-C_1-4烷基-、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、5-10員雜芳基-C_1-4烷基-或4-10員雜環烷基-C_1-4烷基-中之每一者未經取代或經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自C_1-6烷基、鹵素、C_1-6鹵代烷基、CN、OR^a5、SR^a5、C(=O)R^b5、C(=O)NR^c5R^d5、C(=O)OR^a5、OC(=O)R^b5、OC(=O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(=O)R^b5、NR^c5C(=O)NR^c5R^d5、NR^c5C(=O)OR^a5、C(=NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(=NR^e5)NR^c5R^d5、S(=O)R^b5、S(=O)NR^c5R^d5、S(=O)₂R^b5、NR^c5S(=O)₂R^b5及S(=O)₂NR^c5R^d5之取代基取代；R^a1、R^b1、R^c1及R^d1各自獨立地選自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基；R^a2、R^b2、R^c2及R^d2各自獨立地選自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基；R^a3、R^b3、R^c3及R^d3各自獨立地選自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基；R^a4、R^b4、R^c4及R^d4各自獨立地選自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-3烷基、5-10員雜芳基-C_1-3烷基、C_3-7環烷基-C_1-3烷基及4-10員雜環烷基-C_1-3烷基，其中形成R^a4、R^b4、R^c4及R^d4之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-3烷基、5-10員雜芳基-C_1-3烷基、C_3-7環烷基-C_1-3烷基及4-10員雜環烷基-C_1-3烷基各自未經取代或經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自C_1-6烷基、鹵基、CN、OR^a6、SR^a6、C(=O)R^b6、C(=O)NR^c6R^d6、C(=O)OR^a6、OC(=O)R^b6、OC(=O)NR^c6R^d6、NR^c6R^d6、NR^c6C(=O)R^b6、NR^c6C(=O)NR^c6R^d6、NR^c6C(=O)OR^a6、C(=NR^e6)NR^c6R^d6、NR^c6C(=NR^e6)NR^c6R^d6、S(=O)R^b6、S(=O)NR^c6R^d6、S(=O)₂R^b6、NR^c6S(=O)₂R^b6及S(=O)₂NR^c6R^d6之取代基取代；或連接至同一N原子之R^c4及R^d4連同其二者所連接之該N原子一起形成4-、5-、6-或7-員雜環烷基或5-員雜芳基，其各自視情況經1個、2個或3個獨 立地選自C_1-6烷基、鹵基、CN、OR^a6、SR^a6、C(=O)R^b6、C(=O)NR^c6R^d6、C(=O)OR^a6、OC(=O)R^b6、OC(=O)NR^c6R^d6、NR^c6R^d6、NR^c6C(=O)R^b6、NR^c6C(=O)NR^c6R^d6、NR^c6C(=O)OR^a6、C(=NR^e6)NR^c6R^d6、NR^c6C(=NR^e6)NR^c6R^d6、S(=O)R^b6、S(=O)NR^c6R^d6、S(=O)₂R^b6、NR^c6S(=O)₂R^b6及S(=O)₂NR^c6R^d6之取代基取代；R^a5、R^b5、R^c5及R^d5各自獨立地選自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-3烷基、5-10員雜芳基-C_1-3烷基、C_3-7環烷基-C_1-3烷基及4-10員雜環烷基-C_1-3烷基，其中形成R^a5、R^b5、R^c5及R^d5之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-3烷基、5-10員雜芳基-C_1-3烷基、C_3-7環烷基-C_1-3烷基及4-10員雜環烷基-C_1-3烷基各自未經取代或經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自C_1-6烷基、鹵基、CN、OR^a6、SR^a6、C(=O)R^b6、C(=O)NR^c6R^d6、C(=O)OR^a6、OC(=O)R^b6、OC(=O)NR^c6R^d6、NR^c6R^d6、NR^c6C(=O)R^b6、NR^c6C(=O)NR^c6R^d6、NR^c6C(=O)OR^a6、C(=NR^e6)NR^c6R^d6、NR^c6C(=NR^e6)NR^c6R^d6、S(=O)R^b6、S(=O)NR^c6R^d6、S(=O)₂R^b6、NR^c6S(=O)₂R^b6及S(=O)₂NR^c6R^d6之取代基取代；或連接至同一N原子之R^c5及R^d5連同其二者所連接之該N原子一起形成4-、5-、6-或7-員雜環烷基或5-員雜芳基，其各自視情況經1個、2個或3個獨立地選自C_1-6烷基、鹵基、CN、OR^a6、SR^a6、C(=O)R^b6、C(=O)NR^c6R^d6、C(=O)OR^a6、OC(=O)R^b6、OC(=O)NR^c6R^d6、NR^c6R^d6、NR^c6C(=O)R^b6、NR^c6C(=O)NR^c6R^d6、NR^c6C(=O)OR^a6、C(=NR^e6)NR^c6R^d6、NR^c6C(=NR^e6)NR^c6R^d6、S(=O)R^b6、S(=O)NR^c6R^d6、S(=O)₂R^b6、NR^c6S(=O)₂R^b6及S(=O)₂NR^c6R^d6之取代基取代；R^a6、R^b6、R^c6及R^d6各自獨立地選自H、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、5-10員雜芳基、C_3-7環烷基及4-10員雜環烷基，其中形成R^a6、R^b6、R^c6及R^d6之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、5-10員雜芳基、C_3-7環烷基及4-10員雜環烷基各自視情況經1個、2個或3個獨立地選自OH、CN、胺基、NH(C_1-6烷基)、N(C_1-6烷基)₂、鹵基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵代烷基及C_1-6鹵代烷氧基之取代基取代； 或連接至同一N原子之R^c6及R^d6連同其二者所連接之該N原子一起形成4-、5-、6-或7-員雜環烷基或5-員雜芳基，其各自視情況經1個、2個或3個獨立地選自OH、CN、胺基、NH(C_1-6烷基)、N(C_1-6烷基)₂、鹵基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵代烷基及C_1-6鹵代烷氧基之取代基取代；且R^e1、R^e2、R^e3、R^e4、R^e5及R^e6各自獨立地係H、C_1-4烷基、CN或NO₂。

在式(I)中，Cy^B及以下之基團：

係連接至Cy^A之相鄰碳原子。

在一些實施例中，x係O。

在一些實施例中，x係S。

在一些實施例中，Cy^A係5或6-員單環雜芳基，其中該等環原子由碳原子及1個或2個選自N、O及S之雜原子組成且其中Cy^A未經取代或經1個、2個或3個R^A取代。

在一些實施例中，Cy^A係5或6-員單環雜芳基，其環原子由碳原子及1個或2個氮原子組成且其中Cy^A未經取代或經1個、2個或3個R^A取代。

在一些實施例中，Cy^A係吡唑基環或吡啶基環，其中Cy^A未經取代或經1個、2個或3個R^A取代。

在一些實施例中，Cy^A係吡啶-3-基環或1H-吡唑-4-基環，其中Cy^A未經取代或經1個或2個R^A取代。

在一些實施例中，Cy^A係吡啶基環，其中Cy^A未經取代或經1個、2個或3個R^A取代。

在一些實施例中，Cy^A係吡啶-3-基環，其中Cy^A未經取代或經1個或2個R^A取代。

在一些實施例中，Cy^A係1H-吡唑-4-基環，其中Cy^A未經取代 或經1個或2個R^A取代。

在一些實施例中，Cy^A未經取代。

在一些實施例中，Cy^A經1個、2個或3個R^A取代。

在一些實施例中，Cy^A經1個或2個R^A取代。

在一些實施例中，Cy^A經1個R^A取代。

在一些實施例中，各R^A係獨立地選自C_1-6烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基、鹵素、C_1-6鹵代烷基、CN、OR^a1、SR^a1、C(=O)R^b1、C(=O)NR^c1R^d1、C(=O)OR^a1、OC(=O)R^b1、OC(=O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(=O)R^b1、NR^c1C(=O)NR^c1R^d1、NR^c1C(=O)OR^a1、C(=NR^e1)NR^c1R^d1、NR^c1C(=NR^e1)NR^c1R^d1、S(=O)R^b1、S(=O)NR^c1R^d1、S(=O)₂R^b1、NR^c1S(=O)₂R^b1及S(=O)₂NR^c1R^d1。

在一些實施例中，各R^A係C_1-6烷基。

在一些實施例中，各R^A係甲基。

在一些實施例中，Cy^A係吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基或1-甲基-1H-吡唑-4-基環。

在一些實施例中，Cy^B係未經取代之C_6-10芳基或經1個、2個、3個、4個或5個R^B取代之C_6-10芳基。

在一些實施例中，Cy^B係未經取代之C_3-7環烷基或經1個、2個、3個、4個或5個R^B取代之C_3-7環烷基。

在一些實施例中，Cy^B係經1個、2個、3個或4個R^B取代之未經取代之環己基。

在一些實施例中，Cy^B係經1個、2個、3個或4個R^B取代之未經取代之環己基，其中R^B在每次出現時係選自F、Cl、甲基、乙基、環丙基、CF₃、CN、OH、甲氧基及NH₂。

在一些實施例中，Cy^B係未經取代之5-10員雜芳基或經1個、2個、3個、4個或5個R^B取代之5-10員雜芳基。

在一些實施例中，Cy^B係未經取代之4-10員雜環烷基或經1個、2個、3個、4個或5個R^B取代之4-10員雜環烷基。

在一些實施例中，Cy^B係未經取代之4-10員雜環烷基或經1 個、2個、3個或4個R^B取代之4-10員雜環烷基。

在一些實施例中，Cy^B係未經取代之4-7員雜環烷基或經1個、2個、3個或4個R^B取代之4-7員雜環烷基。

在一些實施例中，Cy^B係未經取代之4-7員雜環烷基或經1個、2個或3個R^B取代之4-7員雜環烷基。

在一些實施例中，Cy^B係4-7員雜環烷基，其中形成Cy^B之該雜環烷基之環原子由碳原子及1個或2個氮原子組成，且其中形成Cy^B之該4-7員雜環烷基未經取代或經1個、2個、3個或4個R^B取代。

在一些實施例中，Cy^B係吡咯啶、哌啶、氮雜環庚烷或1,4-二氮雜環庚烷環、其中形成Cy^B之該吡咯啶、哌啶、氮雜環庚烷或1,4-二氮雜環庚烷環未經取代或經1個、2個或3個R^B取代。

在一些實施例中，Cy^B之環氮原子形成連接Cy^B與該分子之其餘部分之鍵。

在一些實施例中，各R^B係獨立地選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_3-7環烷基、CN、OR^a2及NR^c2R^d2。

在一些實施例中，各R^B係獨立地選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_3-7環烷基、CN、OR^a2及NR^c2R^d2。

在一些實施例中，各R^B係獨立地選自甲基、乙基、環丙基、CF₃、OH及NH₂。

在一些實施例中，Cy^B係於3-位經胺基取代之哌啶-1-基環。Cy^B可為例如3-胺基哌啶-1-基、3-胺基-4-羥基哌啶基或3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶基。

在一些實施例中，當形成Cy^B之該哌啶-1-基環之2-位碳原子之坎-殷高-普利洛(Cahn-Ingold-Prelog)優先性高於4-位碳原子時，形成Cy^B之該哌啶-1-基環之3-位碳原子之組態為(S)，且當形成Cy^B之該哌啶-1-基環之4-位碳原子之坎-殷高-普利洛優先性高於4-位碳原子時為(R)。Cy^B可為例如(3S)-胺基哌啶-1-基、(3R,4R)-3-胺基-4-羥基哌啶基、(3R,4S)-3-胺基-4-羥基哌啶基、(3R,4R,5R)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶基、(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶基、(3R,4S,5R)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶基或(3R,4S,5S)-3- 胺基-4-羥基-5-甲基哌啶基。

在一些實施例中，當形成Cy^B之該哌啶-1-基環之2-位碳原子之坎-殷高-普利洛優先性高於4-位碳原子時，形成Cy^B之該哌啶-1-基環之3-位碳原子之組態為(R)，且當形成Cy^B之該哌啶-1-基環之4-位碳原子之坎-殷高-普利洛優先性高於4-位碳原子時為(S)。Cy^B可為例如(3R)-胺基哌啶-1-基、(3S,4S)-3-胺基-4-羥基哌啶基、(3S,4R)-3-胺基-4-羥基哌啶基、(3S,4R,5R)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶基、(3S,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶基、(3S,4S,5R)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶基或(3S,4S,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶基。

在一些實施例中，Cy^B係下式(B-1)之雜環烷基：

其中：R^c2係H、C_1-6烷基或OC(=O)C_1-6烷基；R^d2係H或C_1-6烷基；a為1或2；b為0、1或2；且a與b之總和為1、2或3；且其中該式(B-1)之雜環烷基進一步經0個、1個、2個或3個R^B取代，其中R^B在每次出現時獨立地選自F、Cl、甲基、乙基、環丙基、CF₃、CN、OH及甲氧基。

在一些實施例中，Cy^B係式Cy ^B -1之基團：

其中：X係N或CH；Y係H或OH；且Z係H、C_1-6烷基、C_1-3鹵代烷基或C_3-7環烷基。

在一些實施例中，Cy^B係式Cy ^B -2之基團：

其中：X係N或CH；Y係H或OH；且Z係H、C_1-6烷基、C_1-3鹵代烷基或C_3-7環烷基。

在一些實施例中，X係N。

在一些實施例中，X係CH。

在一些實施例中，Cy^B係式Cy ^B -3之基團：

在一些實施例中，Cy^B係式Cy ^B -4之基團：

在一些實施例中，Y係H。

在一些實施例中，Y係OH。

在一些實施例中，Z係H。

在一些實施例中，Z係C_1-6烷基。

在一些實施例中，Z係甲基。

在一些實施例中，Z係C_1-3鹵代烷基。

在一些實施例中，Z係三氟甲基。

在一些實施例中，Z係C_3-7環烷基。

在一些實施例中，Z係環丙基。

在一些實施例中，Cy^B係選自以下式(B-2)至(B-12)之基團的基團：

在一些實施例中，Cy^B係選自以下式(B-2a)至(B-8a)之基團的基團：

在一些實施例中，Cy^B係式(B-8a)之基團：

在一些實施例中，Cy^B係式(B-7a)之基團：

在一些實施例中，Cy^B係式(B-5a)之基團：

在一些實施例中，Cy^B係式(B-4a)之基團：

在一些實施例中，Cy^B係式(B-3a)之基團：

在一些實施例中，Cy^B係選自以下式(B-101)至(B-130)之基團的基團：

在一些實施例中，Cy^B係4-7員雜環烷基，其中形成Cy^B之該雜環烷基之環原子由碳原子及1個或2個氮原子組成，且其中形成Cy^B之該4-7員雜環烷基未經取代或經1個、2個或3個獨立地選自F、Cl、甲基、乙基、環丙基、CF₃、CN、OH、甲氧基及NH₂之取代基取代。

在一些實施例中，Cy^B係選自哌啶-1-基、氮雜環庚烷-1-基、1,4-二氮雜環庚烷-1-基及吡咯啶-1-基，其中形成Cy^B之該哌啶-1-基、氮雜環庚烷-1-基、1,4-二氮雜環庚烷-1-基及吡咯啶-1-基中之每一者未經取代或經1個、2個或3個獨立地選自F、Cl、甲基、乙基、環丙基、CF₃、CN、OH、甲氧基及NH₂之取代基取代。

在一些實施例中，Cy^B係未經取代之哌啶-1-基或經1個、2個或3個獨立地選自F、Cl、甲基、乙基、環丙基、CF₃、CN、OH、甲氧基及NH₂之取代基取代之哌啶-1-基。

在一些實施例中，Cy^B係未經取代之哌啶-1-基或經1個、2個或3個獨立地選自甲基、環丙基、CF₃、OH及NH₂之取代基取代之哌啶-1-基。

在一些實施例中，Cy^B係未經取代之氮雜環庚烷-1-基或經1個、2個或3個獨立地選自F、Cl、甲基、乙基、CF₃、CN、OH、甲氧基及NH₂之取代基取代之氮雜環庚烷-1-基。

在一些實施例中，Cy^B係未經取代之氮雜環庚烷-1-基或經1個、2個或3個獨立地選自甲基、環丙基、OH及NH₂之取代基取代之氮雜環 庚烷-1-基。

在一些實施例中，Cy^B係未經取代之1,4-二氮雜環庚烷-1-基或經1個、2個或3個獨立地選自F、Cl、甲基、乙基、環丙基、CF₃、CN、OH、甲氧基及NH₂之取代基取代之1,4-二氮雜環庚烷-1-基。

在一些實施例中，Cy^B係未經取代之1,4-二氮雜環庚烷-1-基或經1個、2個或3個獨立地選自甲基、環丙基、CF₃、OH及NH₂之取代基取代之1,4-二氮雜環庚烷-1-基。

在一些實施例中，Cy^B係未經取代之吡咯啶-1-基或經1個、2個或3個獨立地選自F、Cl、甲基、乙基、環丙基、CF₃、CN、OH、甲氧基及NH₂之取代基取代之吡咯啶-1-基。

在一些實施例中，Cy^B係未經取代之吡咯啶-1-基或經1個、2個或3個獨立地選自甲基、環丙基、CF₃、OH及NH₂之取代基取代之吡咯啶-1-基。

在一些實施例中，基團係選自：

在一些實施例中，R²係NH₂。

在一些實施例中，A⁵係N。

在一些實施例中，A⁵係CR⁵。

在一些實施例中，R⁵係H、鹵素、R^5A、CN或OR^a3。

在一些實施例中，R^5A係C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵代烷基、C_3-7環烷基或苯基，其中形成R^5A之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環烷基或苯基中之每一者未經取代或經1個、2個或3個獨立地選自鹵素、CN及OR^a3之取代基取代。

在一些實施例中，R^a3係H或C_1-6烷基。

在一些實施例中，R⁵係H、鹵素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵代烷基、C_3-7環烷基、苯基、R^5A、CN、OR^a3、SR^a3、C(=O)R^b3、C(=O)NR^c3R^d3、C(=O)OR^a3、OC(=O)R^b3、OC(=O)NR^c3R^d3、NR^c3R^d3、NR^c3C(=O)R^b3、NR^c3C(=O)NR^c3R^d3、NR^c3C(=O)OR^a3、C(=NR^e3)NR^c3R^d3、NR^c3C(=NR^e3)NR^c3R^d3、S(=O)R^b3、S(=O)NR^c3R^d3、S(=O)₂R^b3、NR^c3S(=O)₂R^b3或S(=O)₂NR^c3R^d3。

在一些實施例中，R⁵係H、鹵素或C_1-6烷基。

在一些實施例中，R⁵係H、Cl或甲基。

在一些實施例中，R⁵係H。

在一些實施例中，R⁶係H、鹵素、R^6A、C_1-6鹵代烷基、CN或OR^a4。

在一些實施例中，R⁶係R^6A。

在一些實施例中，R⁶係H、鹵素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環烷基、C_6-10芳基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_3-7環烷基-C_1-4烷基-、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、5-10員雜芳基-C_1-4烷基-或4-10員雜環烷基-C_1-4烷基-、C_1-6鹵代烷基、CN、OR^a4、SR^a4、C(=O)R^b4、C(=O)NR^c4R^d4、C(=O)OR^a4、OC(=O)R^b4、OC(=O)NR^c4R^d4、NR^c4R^d4、NR^c4C(=O)R^b4、NR^c4C(=O)NR^c4R^d4、NR^c4C(=O)OR^a4、C(=NR^e4)NR^c4R^d4、NR^c4C(=NR^e4)NR^c4R^d4、S(=O)R^b4、S(=O)NR^c4R^d4、S(=O)₂R^b4、NR^c4S(=O)₂R^b4或S(=O)₂NR^c4R^d4。

在一些實施例中，R⁶係H、鹵素或C_1-6烷基、OH、OC_1-6烷基、OC_3-7環烷基、C_1-6鹵代烷基、C_6-10芳基、5-6員雜芳基或4-7員雜環烷基。

在一些實施例中，R⁶係H、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、異丙基、CF₃、OH、OMe、OEt、On-Pr、Oi-Pr、O環丙基、苯基、2,6-二氟苯基、3,5-二甲基異噁唑-4-基、1,3-噻唑-2-基、1-甲基氮雜環丁烷-3-基、1-異丙基氮雜環丁烷-3-基、甲氧基甲基或四氫-2H-哌喃-4-基。

在一些實施例中，R⁶係H。

在一些實施例中，R^6A係C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環烷基、苯基、5-6員雜芳基或4-7員雜環烷基，其中形成R^6A之該C_1-6烷 基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環烷基、苯基、5-6員雜芳基或4-7員雜環烷基中之每一者未經取代或經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自C_1-6烷基、鹵素、CN及OR^a4之取代基取代。

在一些實施例中，R^6A係未經取代之苯基或經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自C_1-6烷基、鹵素、CN及OR^a4之取代基取代之苯基。

在一些實施例中，R^6A係未經取代之苯基或經獨立地選自C_1-6烷基、鹵素、CN及OR^a4之取代基2,6-二取代之苯基。

在一些實施例中，R^a4係H或C_1-6烷基。

在一些實施例中，R⁷係H、鹵素、R^7A、C_1-6鹵代烷基、CN、OR^a5、SR^a5、C(=O)R^b5、C(=O)NR^c5R^d5、C(=O)OR^a5、OC(=O)R^b5、OC(=O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(=O)R^b5、NR^c5C(=O)NR^c5R^d5、NR^c5C(=O)OR^a5、C(=NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(=NR^e5)NR^c5R^d5、S(=O)R^b5、S(=O)NR^c5R^d5、S(=O)₂R^b5、NR^c5S(=O)₂R^b5或S(=O)₂NR^c5R^d5。

在一些實施例中，R⁷係H、鹵素、R^7A、C_1-6鹵代烷基、CN或OR^a5。

在一些實施例中，R^7A係C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環烷基及苯基，其中形成R7A之C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環烷基及苯基中之每一者未經取代或經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自C_1-6烷基、鹵素、C_1-6鹵代烷基、CN、OR^a5、SR^a5、C(=O)R^b5、C(=O)NR^c5R^d5、C(=O)OR^a5、OC(=O)R^b5、OC(=O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(=O)R^b5、NR^c5C(=O)NR^c5R^d5、NR^c5C(=O)OR^a5、C(=NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(=NR^e5)NR^c5R^d5、S(=O)R^b5、S(=O)NR^c5R^d5、S(=O)₂R^b5、NR^c5S(=O)₂R^b5及S(=O)₂NR^c5R^d5之取代基取代。

在一些實施例中，R^a5係H或C_1-6烷基。

在一些實施例中，R⁷係H、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基或O(C_1-6烷基)。

在一些實施例中，R⁷係H、Cl、甲基、乙基、CF₃、OMe、OEt、On-Pr或Oi-Pr。

在一些實施例中，R⁷係H。

在一些實施例中，該化合物係式(I-A)化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X係S或O；Cy^A係5至6員單環雜芳基，其中形成Cy^A之該雜芳基之環原子由碳原子及1個、2個或3個選自N、O及S之原子組成，且其中形成Cy^A之該5至6員單環雜芳基未經取代或經1個、2個或3個R^A取代；各R^A係獨立地選自鹵素、CN、OH、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基及C_1-6烷氧基；Cy^B係C_3-7環烷基或4-10員雜環烷基，其中形成Cy^B之該雜環烷基之環原子由碳原子及1個、2個或3個選自O、N及S之雜原子組成，其中形成Cy^B之該C_3-7環烷基或4-10員雜環烷基中之每一者未經取代或經1個、2個、3個、4個或5個R^B取代；各R^B係獨立地選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_3-7環烷基、CN、OR^a2、SR^a2、C(=O)R^b2、C(=O)NR^c2R^d2、C(=O)OR^a2、OC(=O)R^b2、OC(=O)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2C(=O)R^b2、NR^c2C(=O)NR^c2R^d2、NR^c2C(=O)OR^a2、C(=NR^e2)NR^c2R^d2、NR^c2C(=NR^e2)NR^c2R^d2、S(=O)R^b2、S(=O)NR^c2R^d2、S(=O)₂R^b2、NR^c2S(=O)₂R^b2及S(=O)₂NR^c2R^d2；R²係H、鹵素或NH₂；R⁵係H、鹵素、R^5A、C_1-6鹵代烷基、CN、OR^a3、SR^a3、C(=O)R^b3、C(=O)NR^c3R^d3、C(=O)OR^a3、OC(=O)R^b3、OC(=O)NR^c3R^d3、NR^c3R^d3、NR^c3C(=O)R^b3、NR^c3C(=O)NR^c3R^d3、NR^c3C(=O)OR^a3、C(=NR^e3)NR^c3R^d3、NR^c3C(=NR^e3)NR^c3R^d3、S(=O)R^b3、S(=O)NR^c3R^d3、S(=O)₂R^b3、NR^c3S(=O)₂R^b3或S(=O)₂NR^c3R^d3； R^5A係C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環烷基或苯基，其中形成R^5A之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環烷基或苯基中之每一者未經取代或經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自鹵素、CN、OR^a3、SR^a3、C(=O)R^b3、C(=O)NR^c3R^d3、C(=O)OR^a3、OC(=O)R^b3、OC(=O)NR^c3R^d3、NR^c3R^d3、NR^c3C(=O)R^b3、NR^c3C(=O)NR^c3R^d3、NR^c3C(=O)OR^a3、C(=NR^e3)NR^c3R^d3、NR^c3C(=NR^e3)NR^c3R^d3、S(=O)R^b3、S(=O)NR^c3R^d3、S(=O)₂R^b3、NR^c3S(=O)₂R^b3及S(=O)₂NR^c3R^d3之取代基取代；R⁶係H、鹵素、R^6A、C_1-6鹵代烷基、CN、OR^a4、SR^a4、C(=O)R^b4、C(=O)NR^c4R^d4、C(=O)OR^a4、OC(=O)R^b4、OC(=O)NR^c4R^d4、NR^c4R^d4、NR^c4C(=O)R^b4、NR^c4C(=O)NR^c4R^d4、NR^c4C(=O)OR^a4、C(=NR^e4)NR^c4R^d4、NR^c4C(=NR^e4)NR^c4R^d4、S(=O)R^b4、S(=O)NR^c4R^d4、S(=O)₂R^b4、NR^c4S(=O)₂R^b4或S(=O)₂NR^c4R^d4；R^6A係C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環烷基、C_6-10芳基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_3-7環烷基-C_1-4烷基-、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、5-10員雜芳基-C_1-4烷基-或4-10員雜環烷基-C_1-4烷基-，其中形成R^6A之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環烷基、C_6-10芳基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_3-7環烷基-C_1-4烷基-、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、5-10員雜芳基-C_1-4烷基-或4-10員雜環烷基-C_1-4烷基-中之每一者未經取代或經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自C_1-6烷基、鹵素、C_1-6鹵代烷基、CN、OR^a4、SR^a4、C(=O)R^b4、C(=O)NR^c4R^d4、C(=O)OR^a4、OC(=O)R^b4、OC(=O)NR^c4R^d4、NR^c4R^d4、NR^c4C(=O)R^b4、NR^c4C(=O)NR^c4R^d4、NR^c4C(=O)OR^a4、C(=NR^e4)NR^c4R^d4、NR^c4C(=NR^e4)NR^c4R^d4、S(=O)R^b4、S(=O)NR^c4R^d4、S(=O)₂R^b4、NR^c4S(=O)₂R^b4及S(=O)₂NR^c4R^d4之取代基取代；R⁷係H、鹵素、R^7A、C_1-6鹵代烷基、CN、OR^a5、SR^a5、C(=O)R^b5、C(=O)NR^c5R^d5、C(=O)OR^a5、OC(=O)R^b5、OC(=O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(=O)R^b5、NR^c5C(=O)NR^c5R^d5、NR^c5C(=O)OR^a5、C(=NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(=NR^e5)NR^c5R^d5、S(=O)R^b5、S(=O)NR^c5R^d5、S(=O)₂R^b5、NR^c5S(=O)₂R^b5或S(=O)₂NR^c5R^d5；R^7A係C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環烷基、C_6-10芳基、5-10員雜 芳基、4-10員雜環烷基、C_3-7環烷基-C_1-4烷基-、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、5-10員雜芳基-C_1-4烷基-或4-10員雜環烷基-C_1-4烷基-，其中形成R^7A之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環烷基、C_6-10芳基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_3-7環烷基-C_1-4烷基-、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、5-10員雜芳基-C_1-4烷基-及4-10員雜環烷基-C_1-4烷基-中之每一者未經取代或經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自C_1-6烷基、鹵素、C_1-6鹵代烷基、CN、OR^a5、SR^a5、C(=O)R^b5、C(=O)NR^c5R^d5、C(=O)OR^a5、OC(=O)R^b5、OC(=O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(=O)R^b5、NR^c5C(=O)NR^c5R^d5、NR^c5C(=O)OR^a5、C(=NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(=NR^e5)NR^c5R^d5、S(=O)R^b5、S(=O)NR^c5R^d5、S(=O)₂R^b5、NR^c5S(=O)₂R^b5及S(=O)₂NR^c5R^d5之取代基取代；R^a1、R^b1、R^c1及R^d1各自獨立地選自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基；R^a2、R^b2、R^c2及R^d2各自獨立地選自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基；R^a3、R^b3、R^c3及R^d3各自獨立地選自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基；R^a4、R^b4、R^c4及R^d4各自獨立地選自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-3烷基、5-10員雜芳基-C_1-3烷基、C_3-7環烷基-C_1-3烷基及4-10員雜環烷基-C_1-3烷基，其中形成R^a4、R^b4、R^c4及R^d4之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-3烷基、5-10員雜芳基-C_1-3烷基、C_3-7環烷基-C_1-3烷基及4-10員雜環烷基-C_1-3烷基各自未經取代或經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自C_1-6烷基、鹵基、CN、OR^a6、SR^a6、C(=O)R^b6、C(=O)NR^c6R^d6、C(=O)OR^a6、OC(=O)R^b6、OC(=O)NR^c6R^d6、NR^c6R^d6、NR^c6C(=O)R^b6、NR^c6C(=O)NR^c6R^d6、NR^c6C(=O)OR^a6、C(=NR^e6)NR^c6R^d6、NR^c6C(=NR^e6)NR^c6R^d6、S(=O)R^b6、S(=O)NR^c6R^d6、S(=O)₂R^b6、NR^c6S(=O)₂R^b6及S(=O)₂NR^c6R^d6之取代基取代；或連接至同一N原子之R^c4及R^d4連同其二者所連接之該N原子一起形成4-、5-、6-或7-員雜環烷基或5-員雜芳基，其各自視情況經1個、2個或3個獨立地選自C_1-6烷基、鹵基、CN、OR^a6、SR^a6、C(=O)R^b6、C(=O)NR^c6R^d6、C(=O)OR^a6、OC(=O)R^b6、OC(=O)NR^c6R^d6、NR^c6R^d6、NR^c6C(=O)R^b6、NR^c6C(=O)NR^c6R^d6、NR^c6C(=O)OR^a6、C(=NR^e6)NR^c6R^d6、NR^c6C(=NR^e6)NR^c6R^d6、S(= O)R^b6、S(=O)NR^c6R^d6、S(=O)₂R^b6、NR^c6S(=O)₂R^b6及S(=O)₂NR^c6R^d6之取代基取代；R^a5、R^b5、R^c5及R^d5各自獨立地選自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-3烷基、5-10員雜芳基-C_1-3烷基、C_3-7環烷基-C_1-3烷基及4-10員雜環烷基-C_1-3烷基，其中形成R^a5、R^b5、R^c5及R^d5之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C₃-₇環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-3烷基、5-10員雜芳基-C_1-3烷基、C_3-7環烷基-C_1-3烷基及4-10員雜環烷基-C_1-3烷基各自未經取代或經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自C_1-6烷基、鹵基、CN、OR^a6、SR^a6、C(=O)R^b6、C(=O)NR^c6R^d6、C(=O)OR^a6、OC(=O)R^b6、OC(=O)NR^c6R^d6、NR^c6R^d6、NR^c6C(=O)R^b6、NR^c6C(=O)NR^c6R^d6、NR^c6C(=O)OR^a6、C(=NR^e6)NR^c6R^d6、NR^c6C(=NR^e6)NR^c6R^d6、S(=O)R^b6、S(=O)NR^c6R^d6、S(=O)₂R^b6、NR^c6S(=O)₂R^b6及S(=O)₂NR^c6R^d6之取代基取代；或連接至同一N原子之R^c5及R^d5連同其二者所連接之該N原子一起形成4-、5-、6-或7-員雜環烷基或5-員雜芳基，其各自視情況經1個、2個或3個獨立地選自C_1-6烷基、鹵基、CN、OR^a6、SR^a6、C(=O)R^b6、C(=O)NR^c6R^d6、C(=O)OR^a6、OC(=O)R^b6、OC(=O)NR^c6R^d6、NR^c6R^d6、NR^c6C(=O)R^b6、NR^c6C(=O)NR^c6R^d6、NR^c6C(=O)OR^a6、C(=NR^e6)NR^c6R^d6、NR^c6C(=NR^e6)NR^c6R^d6、S(=O)R^b6、S(=O)NR^c6R^d6、S(=O)₂R^b6、NR^c6S(=O)₂R^b6及S(=O)₂NR^c6R^d6之取代基取代；R^a6、R^b6、R^c6及R^d6各自獨立地選自H、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、C_6-10芳基、5-10員雜芳基、C_3-7環烷基及4-10員雜環烷基，其中形成R^a6、R^b6、R^c6及R^d6之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、5-10員雜芳基、C_3-7環烷基及4-10員雜環烷基各自視情況經1個、2個或3個獨立地選自OH、CN、胺基、NH(C_1-6烷基)、N(C_1-6烷基)₂、鹵基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵代烷基及C_1-6鹵代烷氧基之取代基取代；或連接至同一N原子之R^c6及R^d6連同其二者所連接之該N原子一起形成4-、5-、6-或7-員雜環烷基或5-員雜芳基，其各自視情況經1個、2個或3個獨立地選自OH、CN、胺基、NH(C_1-6烷基)、N(C_1-6烷基)₂、鹵基、C_1-6烷基、 C_1-6烷氧基、C_1-6鹵代烷基及C_1-6鹵代烷氧基之取代基取代；且R^e1、R^e2、R^e3、R^e4、R^e5及R^e6各自獨立地係H、C_1-4烷基、CN或NO₂。

在一些實施例中，該化合物係式(I-A)化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X係S或O；Cy^A係5至6員單環雜芳基，其中形成Cy^A之該雜芳基之環原子由碳原子及1個或2個選自N、O及S之原子組成，且其中形成Cy^A之該5至6員單環雜芳基未經取代或經1個、2個或3個R^A取代；各R^A係獨立地選自鹵素、CN、OH、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基及C_1-6烷氧基；Cy^B係4-7員雜環烷基，其中形成Cy^B之該雜環烷基之環原子由碳原子及1個或2個氮原子組成，其中形成Cy^B之該4-7員雜環烷基中之每一者未經取代或經1個、2個或3個R^B取代；各R^B係獨立地選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_3-7環烷基、CN、OH、C_1-6烷氧基及NH₂；R²係H、鹵素或NH₂；R⁵係H、鹵素、R^5A、C_1-6鹵代烷基、CN或OR^a3；R^5A係C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環烷基或苯基，其中形成R^5A之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環烷基或苯基中之每一者未經取代或經1個、2個或3個獨立地選自鹵素、CN及OR^a3之取代基取代；R⁶係H、鹵素、R^6A、C_1-6鹵代烷基、CN或OR^a4；R^6A係C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環烷基、苯基、5-6員雜芳基或4-7員雜環烷基，其中形成R^6A之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環烷 基、苯基、5-6員雜芳基或4-7員雜環烷基中之每一者未經取代或經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自C_1-6烷基、鹵素、CN及OR^a4之取代基取代；R⁷係H、鹵素、R^7A、C_1-6鹵代烷基、CN或OR^a5；R^7A係C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環烷基、苯基、5-6員雜芳基或4-7員雜環烷基，形成R^7A之各基團未經取代或經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自H、C_1-6烷基、鹵素、CN及OR^a5之取代基取代；各R^a3係獨立地選自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基及C_3-7環烷基；各R^a4係獨立地選自H、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基；且各R^a5係獨立地選自H、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基。

式(I-A)化合物之實施例可具有上文針對式(I)化合物之實施例所述特徵中之任一者或其任何組合。

在一些實施例中，該化合物係式(II-1)化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中n^RA為0、1或2。

在一些實施例中，該化合物係式(II-2)化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中n^RA為0、1或2。

在一些實施例中，該化合物係式(II-3)化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中n^RA為0或1。

在一些實施例中，該化合物係式(II-4)化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中n^RA為0或1。

在一些實施例中，該化合物係式(II-5)化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中n^RA為0、1、2或3。

在一些實施例中，該化合物係式(II-6)化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中n^RA為0、1、2或3。

式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)及(II-6)之化合物之實施例可具有上文針對式(I)及(I-A)之化合物之實施例所述特徵中之任一者或其任何組合。

在式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)及(II-6)之化合物之一些實施例中，n^RA為0。

在式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)及(II-6)之化合物之一些實施例中，n^RA為1。

在上文所述化合物之一些實施例中，各R^a1、R^b1、R^c1、R^d1、R^a2、R^b2、R^c2、R^d2、R^a3、R^b3、R^c3、R^d3、R^a4、R^b4、R^c4、R^d4、R^a5、R^b5、R^c5、R^d5、R^a6、R^b6、R^c6及R^d6係獨立地選自H及C_1-6烷基。

在上文所述化合物之一些實施例中，各R^e1、R^e2、R^e3、R^e4、R^e5及R^e6係獨立地選自H及C_1-6烷基。

在上文所述化合物之一些實施例中，各R^e1、R^e2、R^e3、R^e4、R^e5及R^e6係H。

式(I)化合物包括以下化合物及其醫藥學上可接受之鹽：2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4S)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4R)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺； 2-胺基-N-{5-[3-胺基哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-(3-胺基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((3S)-3-胺基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((3R)-3-胺基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[4-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[4-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)吡啶-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[4-((4S)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)吡啶-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[4-((4R)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)吡啶-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺； 2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4S)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4R)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-環丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-環丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-環丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3-胺基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(順式-3-胺基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-甲氧基 噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4S)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4R)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4S)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4R)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-乙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-乙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-乙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺； 2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4S)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4R)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4S)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4R)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(2,6-二氟苯基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4S)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4- 基]-6-(2,6-二氟苯基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4R)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(2,6-二氟苯基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4S)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4R)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(1,3-噻唑-2-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4S)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(1,3-噻唑-2-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4R)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(1,3-噻唑-2-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺； 2-胺基-N-[5-((4S)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4R)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-異丙基氮雜環丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-異丙基氮雜環丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-異丙基氮雜環丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(甲氧基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(甲氧基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(甲氧基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氟-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氟-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氟-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氟-噻吩 并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4S)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氟-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4R)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氟-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-三氟甲基-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-三氟甲基-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-三氟甲基-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4S)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4R)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[4-(3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[4-((3S)-3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[4-((3R)-3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-[(3-胺基哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺； 2-胺基-N-[4-(3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[4-((3S)-3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[4-((3R)-3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4S)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4R)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4S)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4R)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4S)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4R)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺； 2-胺基-N-{4-[(3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(三氟甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(三氟甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(三氟甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲基-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲基-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲基-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(異丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(異丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(異丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(丙基)呋喃并[3,2-b] 吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氟-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氟-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3p)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氟-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-溴-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-溴-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-溴-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-甲基-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-甲基-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-甲基-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-三氟甲基-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4S)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-三氟甲基-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺； 2-胺基-N-[5-((4R)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-三氟甲基-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4S)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4R)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4S)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4R)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4S)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4R)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-三氟甲基-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-三氟甲 基-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-三氟甲基-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基吡咯啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺； 2-胺基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(三氟甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(三氟甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3-胺基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯呋喃并[3,2-b] 吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式3-胺基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(三氟甲基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(三氟甲基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(三氟甲基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-異丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-異丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-甲基-4-[3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-甲基-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-甲基-4-[3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-甲基-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-甲基-4-[3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺； 2-胺基-N-{5-甲基-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-甲基-4-[3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(三氟甲基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-甲基-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(三氟甲基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-4-氟-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[反式-3-胺基-4-氟-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R,4R)-3-胺基-4-氟-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-氯-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-氯-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-氯-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-環丙基-4-羥基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-5-環丙基-4-羥基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-(3-胺基-4-羥基-4,5-二甲基環己基)吡啶-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-4,5-二甲基環己基)吡啶-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-(3-胺基-4-羥基-4,5-二甲基環己基)吡啶-3-基)-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-4,5-二甲基環己基)吡啶-3- 基)-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-4-羥基-4,5-二甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-4,5-二甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-4-羥基-4,5-二甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R,4S,5S)-3-胺基-4-羥基-4,5-二甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-4-羥基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-[3-胺基哌啶-1-基]異噻唑-4-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]異噻唑-4-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]異噻唑-4-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-[反式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]異噻唑-4-基}-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-[反式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]異噻唑-4-基}-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺； 2-胺基-N-{5-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]異噻唑-4-基}-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[反式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基哌啶-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基哌啶-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基哌啶-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-(1-甲基哌啶-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-(1-甲基哌啶-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-(1-甲基哌啶-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-[3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]異噻唑-4-基}-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-[順式-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]異噻唑-4-基}-6-(四氫-2H- 哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]異噻唑-4-基}-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-環丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-環丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-環丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-環丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-環丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-環丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺； 2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-甲基-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-異丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R,4S,5S)-3-胺基-5-甲基-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-異丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-乙氧基吡咯啶-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-乙氧基吡咯啶-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-乙氧基吡咯啶-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]甲基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]甲基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]甲基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]甲基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3- 基}-6-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]甲基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]甲基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-嘧啶-5-基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺； 2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-嘧啶-5-基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-嘧啶-5-基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-嘧啶-5-基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-嘧啶-5-基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-嘧啶-5-基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-環丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-環丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-環丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-環丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-環丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-環丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲基呋喃并[3,2-b] 吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-(3-胺基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(二氟甲氧基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-(順式-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(二氟甲氧基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-((3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(二氟甲氧基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺； 2-胺基-N-(4-(3-胺基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-異丙氧基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-(順式-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-異丙氧基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-((3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-異丙氧基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-(3-胺基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(四氫呋喃-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-(順式-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(四氫呋喃-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-((3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(四氫呋喃-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氫呋喃-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氫呋喃-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氫呋喃-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-環丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-環丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-環丙基-4-羥基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-環丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-5-環丙基-4-羥基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-環丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{6-[(甲胺基)羰基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{6-[(甲 胺基)羰基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{6-[(甲胺基)羰基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-(3-胺基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-(順式-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-((3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-(3-胺基-5-環丙基-4-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-環丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-((3R,4R,5S)-3-胺基-5-環丙基-4-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-環丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-(3-胺基-5-環丙基-4-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-((3R,4R,5S)-3-胺基-5-環丙基-4-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-6-異丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-6-異丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-嗎啉-4-基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺； 2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-嗎啉-4-基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-嗎啉-4-基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-6-環丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-6-環丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(1S,3R,5R)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-6-環丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[3-(二甲胺基)丙基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[3-(二甲胺基)丙基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[3-(二甲胺基)丙基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)環己基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(1R,3R,5S)-3-胺基-5-(三氟甲基)環己基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-氟丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-氟 丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-氟丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{2-[3-氟吡咯啶-1-基]乙基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{2-[3-氟吡咯啶-1-基]乙基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{2-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]乙基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-(3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-異丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-((3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-異丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-(3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-((3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；6-(乙醯基胺基)-2-胺基-N-{4-[3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；6-(乙醯基胺基)-2-胺基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-(3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(環丙烷甲醯胺基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-((3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(環丙烷甲醯胺基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-(3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-異丁醯胺基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-((3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-異丁醯胺基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺； 2-胺基-N-(4-(3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-嗎啉基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-(順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-嗎啉基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；及2-胺基-N-(4-((3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-嗎啉基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺。

應進一步瞭解，為了清楚起見而於單獨實施例之背景中描述之本發明之某些特徵亦可於單一實施例中以組合提供(而該等實施例意欲如同以多重從屬形式書寫一般組合)。反之，為了簡明起見而於單一實施例之背景中描述之本發明之各種特徵亦可分開或以任何適合子組合提供。因此，預計如式(I)化合物之實施例所述之特徵可按任何適合組合進行組合。

在本說明書中不同地方，該等化合物之某些特徵係以群組或以範圍揭示。此揭示內容特別意欲包括該等群組及範圍之成員之各個及每個個別子組合。例如，術語「C_1-6烷基」特別意欲個別地揭示(但不限於)甲基、乙基、C₃烷基、C₄烷基、C₅烷基及C₆烷基。

術語「n-員」(其中n為整數)通常描述一個部分中成環原子之數目，其中成環原子之數目為n。例如，哌啶基係6-員雜環烷基環之實例，吡唑基係5-員雜芳基環之實例，吡啶基係6-員雜芳基環之實例且1,2,3,4-四氫-萘係10-員環烷基之實例。

在本說明書中不同地方，描述了定義二價連接基團之變數。各連接取代基特別意欲包括連接取代基之正向及反向形式二者。例如，-NR(CR'R")_n-包括-NR(CR'R")_n-及-(CR'R")_nNR-二者且意欲個別地揭示該等形式中之每一者。若結構需要連接基團，則對該基團所列示之馬庫西(Markush)變數應被理解為連接基團。例如，若結構需要連接基團且該變數之馬庫西群組定義列示「烷基」或「芳基」，則應理解，「烷基」或「芳基」分別表示伸烷基或伸芳基連接基團。

術語「經取代」意指一個原子或一組原子形式上作為連接至另一基團之「取代基」替代氫。除非另外指明，否則術語「經取代」係指任何程度之取代，例如，單-、二-、三-、四-或五-取代(若容許該取代)。 獨立地選擇取代基，且可在任何化學上可接近之位置進行取代。應理解，在既定原子處之取代受化合價限制。術語「視情況經取代」意指未經取代或經取代。術語「經取代」意指氫原子被移除且由取代基替代。單個二價取代基(例如，側氧基)可替代兩個氫原子。

術語「C_n-m」指示包括端點之範圍，其中n及m係整數且指示碳數。實例包括C_1-4、C_1-6及諸如此類。

單獨或與其他術語組合使用之術語「烷基」係指可為直鏈或支鏈之飽和烴基。術語「C_n-m烷基」係指具有n個至m個碳原子之烷基。烷基形式上對應於一個C-H鍵由該烷基與該化合物之其餘部分之連接點替代的烷烴。在一些實施例中，烷基含有1個至6個碳原子、1個至4個碳原子、1個至3個碳原子或1個至2個碳原子。烷基部分之實例包括但不限於化學基團諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基；高級同系物諸如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基及諸如此類。

單獨或與其他術語組合使用之術語「烯基」係指對應於具有一或多個碳-碳雙鍵之烷基之直鏈或支鏈烴基。烯基形式上對應於一個C-H鍵由該烯基與該化合物之其餘部分之連接點替代之烯烴。術語「C_n-m烯基」係指具有n個至m個碳之烯基。在一些實施例中，烯基部分含有2個至6個、2個至4個或2個至3個碳原子。烯基之實例包括但不限於乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、第二丁烯基及諸如此類。

單獨或與其他術語組合使用之術語「炔基」係指對應於具有一或多個碳-碳三鍵之烷基之直鏈或支鏈烴基。炔基形式上對應於一個C-H鍵由該烷基與該化合物之其餘部分之連接點替代的炔烴。術語「C_n-m炔基」係指具有n個至m個碳之炔基。炔基之實例包括但不限於乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基及諸如此類。在一些實施例中，炔基部分含有2個至6個、2個至4個或2個至3個碳原子。

單獨或與其他術語組合使用之術語「伸烷基」係指二價烷基連接基團。伸烷基形式上對應於兩個C-H鍵由該伸烷基與該化合物之其餘部分之連接點替代的烷烴。術語「C_n-m伸烷基」係指具有n個至m個碳原子 之伸烷基。伸烷基之實例包括但不限於乙-1,2-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基、丁-1,4-二基、丁-1,3-二基、丁-1,2-二基、2-甲基-丙-1,3-二基及諸如此類。

單獨或與其他術語組合使用之術語「烷氧基」係指式-O-烷基之基團，其中該烷基係如上文所定義。術語「C_n-m烷氧基」係指烷基具有n個至m個碳之烷氧基。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基及異丙氧基)、第三丁氧基及諸如此類。在一些實施例中，烷基具有1個至6個、1個至4個或1個至3個碳原子。

單獨或與其他術語組合使用之術語「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴及碘。

本文所用之術語「鹵代烷基」係指一或多個氫原子由鹵素原子替代之烷基。術語「C_n-m鹵代烷基」係指具有n個至m個碳原子以及至少一個至{2(n至m)+1}個鹵素原子之C_n-m烷基，該等鹵素原子可為相同的或不同的。在一些實施例中，鹵素原子係氟原子。在一些實施例中，鹵代烷基具有1個至6個或1個至4個碳原子。鹵代烷基之實例包括CF₃、C₂F₅、CHF₂、CCl₃、CHCl₂、C₂Cl₅及諸如此類。在一些實施例中，鹵代烷基係氟烷基。

單獨或與其他術語組合使用之術語「鹵代烷氧基」係指式-O-鹵代烷基之基團，其中該鹵代烷基係如上文所定義。術語「C_n-m鹵代烷氧基」係指其鹵代烷基具有n個至m個碳之鹵代烷氧基。鹵代烷氧基之實例包括三氟甲氧基及諸如此類。在一些實施例中，鹵代烷氧基具有1個至6個、1個至4個或1個至3個碳原子。

術語「胺基」係指式-NH₂之基團。

術語「胺甲醯基」係指式-C(=O)NH₂之基團。

單獨或與其他術語組合使用之術語「羰基」係指-C(=O)-基團，其亦可寫為C(O)。

單獨或與其他術語組合使用之術語「羰基」係指-C(=O)-基團。

術語「羧基」係指式-C(=O)OH之基團。

術語「側氧基」係指形成羰基或連接至雜原子而形成亞碸 基或碸基、或N-氧化物基團之作為二價取代基之氧。

術語「芳族」係指具有一或多個具芳族特徵(即，具有(4n+2)個離域π(pi)電子，其中n為整數)之多元不飽和環之碳環或雜環。

單獨或與其他術語組合使用之術語「芳基」係指芳族烴基，其可為單環或多環(例如，具有2個、3個或4個稠環)。術語「C_n-m芳基」係指具有n個至m個環碳原子之芳基。芳基包括例如苯基、萘基、茚基及諸如此類。在一些實施例中，芳基具有6個至10個碳原子。在一些實施例中，芳基係苯基。

單獨或與其他術語組合使用之術語「雜芳基」或「雜芳族基」係指具有至少一個選自硫、氧及氮之雜原子環成員之單環或多環芳族雜環。在一些實施例中，雜芳基係5至10員C_1-9雜芳基，其為單環或雙環且具有1個、2個、3個或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基部分中之任何成環N可為N-氧化物。在一些實施例中，雜芳基具有5-10個環原子，包括碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有5-6個環原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有5-6個環原子及1個或2個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基係五員或六員雜芳基環。雜芳基之實例包括但不限於吡啶、嘧啶、吡嗪、嗒嗪、吡咯、吡唑、吖唑基、噁唑、噻唑、咪唑、呋喃、噻吩、喹啉、異喹啉、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并異噁唑、咪唑并[1,2-b]噻唑、咪唑并[1,2-b]嗒嗪、嘌呤、呋喃并吡啶(例如，呋喃并[3,2-b]吡啶)、噻吩并吡啶(例如噻吩并[3,2-b]吡啶)或諸如此類。

五員雜芳基環係具有五個環原子之雜芳基，其中一或多個(例如，1個、2個、3個或4個)環原子係獨立地選自N、O及S。示例性五員環雜芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基及1,3,4-噁二唑基。

六員雜芳基環係具有六個環原子之雜芳基，其中一或多個 (例如，1個、2個或3個)環原子係獨立地選自N、O及S。示例性六員環雜芳基係吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基及嗒嗪基。

單獨或與其他術語組合使用之術語「環烷基」係指非芳族、飽和、單環、雙環或多環烴環系統，包括環化烷基及烯基。術語「C_n-m環烷基」係指具有n個至m個環成員碳原子之環烷基。環烷基可包括單環或多環(例如，具有2個、3個或4個稠環)基團及螺環。環烷基可具有3個、4個、5個、6個或7個成環碳(C_3-7)。在一些實施例中，環烷基具有3個至6個環成員、3個至5個環成員或3個至4個環成員。在一些實施例中，環烷基係單環。在一些實施例中，環烷基係單環或雙環。在一些實施例中，環烷基係C_3-6單環環烷基。環烷基之成環碳原子可視情況經側氧基或硫橋取代。環烷基亦包括亞環烷基。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、降莰基、降蒎基、雙環[2.1.1]己基、雙環[1.1.1]戊基及諸如此類。在一些實施例中，環烷基係環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在環烷基之定義中亦包括具有一或多個與環烷基環稠合(即，與環烷基環共用一個鍵)之芳族環之部分，例如，環戊烷、環己烷及諸如此類之苯并或噻吩基衍生物，例如二氫茚基或四氫萘基。含有稠合芳族環之環烷基可經由任何成環原子(包括稠合芳族環之成環原子)連接。

單獨或與其他術語組合使用之術語「雜環烷基」係指非芳族環或環系統，其可視情況含有一或多個伸烯基作為環結構之一部分，其具有至少一個獨立地選自氮、硫、氧及磷之雜原子環成員，且其具有4-10個環成員、4-7個環成員或4-6個環成員。雜環烷基包括單環4-、5-、6-及7-員雜環烷基。雜環烷基可包括單環或雙環(例如，具有兩個稠合或橋接環)環系統。在一些實施例中，雜環烷基係具有1、2或3個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子之單環基團。雜環烷基之實例包括氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、哌喃、氮雜環庚烷、四氫哌喃、四氫呋喃、二氫哌喃、二氫呋喃及諸如此類。雜環烷基之成環碳原子及雜原子可視情況經側氧基或硫橋(例如，C(=O)、S(=O)、C(S)或S(=O)₂等)取代或氮原子可經四級胺化。雜環烷基可經由成環碳原子或成環雜原子連接。在一些實施例中，雜環烷基含有0個至3個雙鍵。在一些實施例中，雜環烷基含有0個至2個雙 鍵。在雜環烷基之定義中亦包括具有一或多個與雜環烷基環稠合(即，與雜環烷基環共用一個鍵)之芳族環之部分，例如，哌啶、嗎啉、氮雜環庚三烯等之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳族環之雜環烷基可經由任何成環原子(包括稠合芳族環之成環原子)連接。雜環烷基之實例包括1,2,3,4-四氫喹啉、二氫苯并呋喃、氮雜環丁烷、氮雜環庚烷、二氮雜環庚(例如，1,4-二氮雜環庚)、吡咯啶、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、哌喃、四氫呋喃以及二氫哌喃及四氫哌喃。

在某些地方，該等定義或實施例係指特定環(例如，氮雜環丁烷環、吡啶環等)。除非另外指明，否則此等環可連接至任何環成員，前提條件係不超過該原子之化合價。例如，氮雜環丁烷環可在該環之任何位置連接，而氮雜環丁烷-3-基環係在3-位連接。

本文所述化合物可為不對稱的(例如，具有一或多個立體中心)。除非另外指明，否則意欲包括所有立體異構物，諸如鏡像異構物及非鏡像異構物。含有不對稱取代碳原子之本發明化合物可以光學活性或外消旋形式分離。關於如何自無光學活性起始材料製備光學活性形式之方法為業內已知，諸如藉由外消旋混合物之拆分或藉由立體選擇性合成。在本文所述化合物中亦可能存在烯烴、C=N雙鍵及諸如此類之許多幾何異構物，且所有此類穩定異構物均涵蓋於本發明中。描述了本發明化合物之順式及反式幾何異構物且其可作為異構物之混合物或作為分開的異構形式分離。

可藉由業內已知多種方法中之任一種來進行化合物之外消旋混合物之拆分。一種方法包括使用對掌性拆分酸(其為光學活性成鹽有機酸)進行分步再結晶。適於分步再結晶方法之拆分劑係例如光學活性酸，諸如D及L形式之酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、苦杏仁酸、蘋果酸、乳酸或各種光學活性樟腦磺酸(諸如β-樟腦磺酸)。其他適於分步結晶方法之拆分劑包括α-甲基苄胺之立體異構純形式(例如，S及R形式或非鏡像異構純形式)、2-苯基甘胺醇、降麻黃鹼、麻黃鹼、N-甲基麻黃鹼、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及諸如此類。

亦可藉由在填充有光學活性拆分劑(例如，二硝基苯甲醯 基苯基甘胺酸)之管柱上溶離來進行外消旋混合物之拆分。適合溶離溶劑組成可由熟習此項技術者確定。

在一些實施例中，本發明化合物具有(R)-組態。在其他實施例中，該等化合物具有(S)-組態。在具有一個以上對掌性中心之化合物中，除非另外指明，否則該等化合物中之每一對掌性中心皆可獨立地為(R)或(S)。

本發明化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式因單鍵與相鄰雙鍵互換而產生，同時伴隨質子遷移。互變異構形式包括質子互變異構物，該等質子互變異構物處於具有相同經驗式及總電荷之異構質子化態。質子互變異構物之實例包括酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、烯胺-亞胺對及環狀形式(其中質子可佔據雜環系統之兩個或更多個位置，例如，1H-及3H-咪唑、1H-、2H-及4H-1,2,4-三唑、1H-及2H-異吲哚以及1H-及2H-吡唑)。互變異構形式可處於平衡狀態或藉由適當取代而空間鎖定成一種形式。

本發明化合物亦可包括中間體或最終化合物中出現之原子之所有同位素。同位素包括原子序數相同但質量數不同之彼等原子。例如，氫之同位素包括氚及氘。

本文所用之術語「化合物」意欲包括所繪示結構之所有立體異構物、幾何異構物、互變異構物及同位素。

所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽可與其他物質(諸如水及溶劑)一起存在(例如，水合物及溶劑化物)或可孤立存在。當呈固態時，本文所述化合物及其鹽可以各種形式存在且可例如呈溶劑化物(包括水合物)形式。該等化合物可呈任何固態形式，諸如多晶型物或溶劑化物，故除非另外明確指明，否則本說明書中所提及之化合物及其鹽應理解為涵蓋該化合物之任何固態形式。

在一些實施例中，本發明化合物或其鹽實質上係分離的。 「實質上分離」意謂該化合物至少部分地或實質上與其形成或被檢測到之環境分離。部分分離可包括例如富含本發明化合物之組合物。大體分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重 量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%或至少約99重量%之本發明化合物或其鹽之組合物。

本文所用片語「醫藥學上可接受」係指在合理醫學判斷範圍內適合用於接觸人類及動物之組織而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理之益處/風險比相當之彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。

本文所用之表達「環境溫度」及「室溫」為業內所瞭解，且通常係指某種溫度，例如，反應溫度，即約為進行該反應之房間溫度，例如，約20℃至約30℃之溫度。

本發明亦包括本文所述化合物之醫藥學上可接受之鹽。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中藉由將現存酸或鹼部分轉化成其鹽形式而修飾母體化合物。醫藥學上可接受之鹽之實例包括但不限於鹼性殘基諸如胺之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基諸如羧酸之鹼金屬鹽或有機鹽；及諸如此類。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括母體化合物例如自無毒無機或有機酸形成之無毒鹽。可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成本發明之醫藥學上可接受之鹽。通常，該等鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量之量的適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在該兩者之混合物中反應來製備；通常，非水性介質如醚、乙酸乙酯、醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(MeCN)較佳。適合鹽之清單參見Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，(Mack Publishing Company,Easton,1985)，第1418頁，Berge等人，J.Pharm.Sci.,1977,66(1),1-19及Stahl等人，Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use,(Wiley,2002)。在一些實施例中，本文所述化合物包括N-氧化物形式。

在本文中可使用以下縮寫：AcOH(乙酸)；Ac₂O(乙酸酐)；Al₂O₃(氧化鋁)；aq.(水溶液)；atm.(氣氛)；Boc(第三丁氧基羰基)；Boc₂O(二碳酸二-第三丁酯)；BOP((苯并三唑-1-基氧基)叁(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽)；br(寬)；c-Pr(環丙基)；Cbz(羧基苄基)；calc.(計算)；CeCl₃˙7H₂O(氯化鈰(III)七水合物)；Cs₂CO₃(碳酸銫)；CuI(碘化亞銅(I))；d(雙峰)；dd(雙 重峰之雙重峰)；DCM(二氯甲烷)；DIPEA(N,N-二異丙基乙胺)；DMAP(4-二甲胺基吡啶)；DMF(N,N-二甲基甲醯胺)；DMSO(二甲基亞碸)；Et(乙基)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；Fmoc(9-茀基甲基甲氧基羰基)；g(克)；h(小時)；H₂(氫氣)；H₂O₂(過氧化氫)；HATU(N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽)；HBr(溴化氫)；HCl(鹽酸或氯化氫)；HPLC(高效液相層析)；Hz(赫茲)；i-Pr(異丙基)；i-PrOH(異丙醇)；J(偶合常數)；KOAc(乙酸鉀)；K₃PO₄(磷酸鉀)；K₃PO₄˙H₂O(磷酸三鉀水合物)；LCMS(液相層析-質譜)；LiAlH₄(氫化鋰鋁)；LiBH₄(硼氫化鋰)；LiOH(氫氧化鋰)；LiOH˙H₂O(氫氧化鋰單水合物)；m(多重峰)；M(莫耳)；mCPBA(間-氯過氧苯甲酸)；Me(甲基)；MeCN(乙腈)；MeOH(甲醇)；MgSO₄(硫酸鎂)；MS(質譜)；mg(毫克)；min.(分鐘)；mL(毫升)；mmol(毫莫耳)；N(正常)；N₂(氮氣)；NaHCO₃(碳酸氫鈉)；NaIO₄(偏過碘酸鈉)；NaN₃(疊氮化鈉)；NaOH(氫氧化鈉)；Na₂SO₄(硫酸鈉)；n-Bu(正丁基)；n-BuLi(正丁基鋰)；NH₄Cl(氯化銨)；NH₄OH(氫氧化銨)；nM(微毫莫耳)；NMR(核磁共振光譜)；Pd(鈀)；Pd(dppf)Cl₂([1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II))；Pd(OAc)₂(乙酸鈀)；Pd(tBu₃P)₂(雙(三-第三丁基膦)鈀)；pM(皮莫耳)；Pd(PPh₃)₄(四(三苯基膦)鈀(0))；PPh₃(三苯基膦)；psi(磅/平方英吋)；PTFE(聚四氟乙烯)；RP-HPLC(逆向高效液相層析)；s(單峰)；t(三重峰或第三)；tert(第三)；tt(三重峰之三重峰)；TBAF(四-正丁基氟化銨)；t-Bu(第三丁基)；TEA(三乙胺)；TFA(三氟乙酸)；THF(四氫呋喃)；μg(微克)；μL(微升))；μm(微莫耳)；wt%(重量百分比)。

II. 合成

本發明化合物(包括其鹽)可使用已知有機合成技術製備且可按照多種可能之合成途徑(諸如下文方案中之彼等)中之任一種合成。

用於製備本發明化合物之反應可在適合溶劑中進行，有機合成領域之技術人員可容易地選擇該等溶劑。適合溶劑應在進行反應之溫度(例如，可介於溶劑凝固溫度與溶劑沸騰溫度之間之溫度)下實質上不與起始材料(反應物)、中間體或產物反應。可在一種溶劑或一種以上溶劑之混合物中進行既定反應。技術人員可視具體反應步驟來選擇適於該具體反應步 驟之溶劑。

本發明化合物之製備可涉及各種化學基團之保護及去保護。熟習此項技術者可容易地確定對保護及去保護之需要以及適當保護基之選擇。保護基團之化學作用描述於例如以下中：Kocienski,Protecting Groups,(Thieme,2007)；Robertson,Protecting Group Chemistry,(Oxford University Press,2000)；Smith等人，March's Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure，第6版(Wiley,2007)；Peturssion等人，「Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry,」J.Chem.Educ.,1997,74(11),1297；及Wuts等人，Protective Groups in Organic Synthesis，第4版(Wiley,2006)。

可按照業內已知任何適合方法來監測反應。例如，可藉由光譜手段(諸如核磁共振光譜(例如，¹H或¹³C)、紅外光譜、分光光度法(例如，UV-可見分光光度法)、質譜)或藉由層析方法(諸如高效液相層析(HPLC)或薄層層析(TLC))來監測產物形成。

下文方案提供與製備本發明化合物有關之一般指導。熟習此項技術者應理解，可使用有機化學常識對方案中所示製備加以修改或最佳化以製備本發明之各化合物。

可例如使用如方案1中所說明之製程來製備式(I)化合物。在方案1中所繪示之製程中，使適合式1-1之芳族胺與式1-2之酸在適於形成醯胺鍵之條件下反應以提供式(I)化合物。適於形成該醯胺鍵之組合包括例如用於形成肽中醯胺鍵之方法，如例如Jones,Amino Acid and Peptide Synthesis，第2版，Oxford University Press,2002；及Jones,The Chemical Synthesis of Peptides(International Series of Monographs on Chemistry)(Oxford University Press,1994)中所述。適合偶合劑之實例係HATU/DIPEA。

方案1

式1-2化合物(或其合成等效物)可例如如方案2中所示製備。在方案2中，將在3-位(與R⁷基團相鄰)具有離去基(例如氯)之經適當取代之式2-1化合物氧化成N-氧化物2-2。適合氧化劑包括例如含過氧基化合物，諸如過氧化氫或過氧羧酸(諸如mCPBA)。然後可將該N-氧化物轉化成2-氰基-取代之化合物2-3，例如經由以氰化三甲基矽烷處理。然後使氰化物2-3與適合經取代之羧酸衍生物(其中x係O或S且R係適合羧酸保護基，諸如C_1-6烷基)反應以形成化合物2-5中之稠合呋喃或四氫噻吩環。完成合成則需要將化合物2-5之羧酸基團及胺基轉化成式1-2化合物所需之官能基。在方案2中，經由使化合物2-5重氮化並使中間體重氮基化合物與溴化亞銅(I)反應將化合物2-5之胺基轉化成化合物2-6中之溴基。經由庫爾提斯(Curtius)重排將化合物2-6之經保護羧基轉化成化合物2-7中之經保護胺基(其中OCOR'係適合胺甲酸酯保護基，其中R'係例如C_1-6烷基，諸如第三丁基)。可例如藉由對CO₂R基團實施去保護(例如，經由使用鹼諸如氫氧化鋰或碳酸鉀水解)，接著使所得羧酸與疊氮磷酸二苯酯在適合醇(例如，第三丁醇)存在下反應來進行化合物2-6之轉化。最後，可藉由溴-鋰交換(使用適合有機鋰試劑，諸如n-BuLi)，接著使所得鋰化合物與二氧化碳反應，或經由在有機金屬催化之羰基化反應中與一氧化碳反應(例如，與CO/MeOH在適合觸媒諸如與二氯甲烷複合之[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)存在下反應(接著水解所得酯))來引入化合物2-8之羧酸基團。化合物2-8對應於其中R²係經保護之胺基之式1-2化合物。可經由胺基之適合官能基相互轉變反應(例如，經由重氮化-還原或重氮化-鹵化)將化合物2-8之胺基轉化成替代R²基團。

方案2

其中x為O之式1-2化合物(或其合成等效物)可例如如方案3中所示製備。在方案3中，將在3-位(與R⁷基團相鄰)具有羥基之經適當取代之式3-1化合物氧化成N-氧化物3-2。適合氧化劑包括例如含過氧基化合物，諸如過氧化氫或過氧羧酸(諸如mCPBA)。然後可將該N-氧化物轉化成經取代之化合物3-3，例如經由依次以乙酸酐及適合氰基乙酸酯化合物(例如，氰基乙酸烷基酯，諸如氰基乙酸乙酯(R=C_1-6烷基，例如，乙基))處理。然後可在適合條件下(諸如使用諸如濃硫酸之酸觸媒)進行閉環以形成化合物3-4之稠合呋喃環。化合物3-4對應於其中x為O、R²為經保護胺基之式1-2化合物。可經由胺基之適合官能基相互轉變反應(例如，經由重氮化-還原或重氮化-鹵化)將化合物3-4之胺基轉化成替代R²基團。

其中x為S之式1-2化合物(或其合成等效物)可例如如方案4中所示製備。可使用經取代之2-氰基吡啶(4-1)(其中Hal係鹵素)例如與甲基巰乙酸酯在碳酸鉀存在下在乙腈中之分子間環化來製備經取代之7-胺基-6-甲氧基羰基噻吩并吡啶(4-2)，可例如以溴化亞銅(I)及亞硝酸鈉在48% HBr水溶液中對其進行處理以產生經取代之7-溴-6-甲氧基羰基噻吩并吡啶(4-3)。可採用例如以氫氧化鋰水解4-3、接著庫爾提斯重排來提供7-溴-6-第 三丁氧基羰基胺基噻吩并吡啶(4-5)，可將其轉化成經取代之噻吩并吡啶基羧酸(4-7)，例如，藉由以n-BuLi處理4-5，接著以CO₂處理，或藉由在鈀觸媒存在下在甲醇中以單羧基化物羧化4-5，接著以氫氧化鋰水解。

試劑：a：甲基巰乙酸酯、K₂CO₃、MeCN；b：CuBr、NaNO₂、HBr、H₂O；c：LiOH、H₂O、THF、MeOH；d：DPPA、DIEA、t-BuOH；e：(DPPF)₂PdCl₂、CO、MeOH、TEA；f：LiOH、H₂O、THF、MeOH；g：n-BuLi、乾冰。

其中x為O之式1-2化合物(或其合成等效物)可例如如方案5中所示製備。在DCM中以mCPBA處理經取代之3-羥基吡啶(5-1)以產生經取代之3-羥基吡啶N-氧化物(5-2)，將其溶解於乙酸酐中，接著依次以氰基乙酸乙酯及濃硫酸處理以順利地產生經取代之6-胺基-7-乙氧基羰基-呋喃并吡啶(5-4)。藉由Boc保護基團容易地保護5-4上之胺基以產生化合物(5-5)，藉由以氫氧化鋰處理使其水解以提供良好產率之經取代之呋喃并吡啶基羧酸(5-6)。

方案5

試劑：a：mCPBA、DCM；b：(CH₃CO)₂O；c：氰基乙酸乙酯；d：濃硫酸；e：(Boc)₂O、DMAP、MeCN；f：LiOH、H₂O、THF、MeOH。

3-溴-6-胺基-7-甲氧基羰基噻吩并吡啶(6-1)係極適用於製備其中x為S之式I化合物之中間體，其可按照方案4中所示合成順序容易地合成。此中間體之一些可用合成轉化顯示於方案6中。可藉由過渡金屬催化之偶合反應來達成6-1之Br-位上之各種官能轉化。例如，可在鈀觸媒存在下以乙烯基硼酸酯處理6-1，接著進行鈀-催化之氫化，以將乙基或四氫哌喃基引入至呋喃并吡啶基環上，如6-2及6-6中所示；可使用6-1與芳基硼酸酯或雜芳基硼酸酯之鈴木(Suzuki)偶合來產生6-3之聯芳化合物。可使用6-1之根岸(Negeshi)偶合將氮雜環丁烷基取代基引入至呋喃并吡啶基環上。可如所示經由6-1與乙烯基硼酸酯之鈴木偶合、接著臭氧分解且以硼氫化鈉還原而將羥甲基引入此稠合雙環系統中以形成6-8。

方案6

試劑：a：、[(t-Bu)₃P]₂Pd、DIPEA、二噁烷、H₂O；b：Pd/C、H₂、MeOH；c：ArB(OR)₂或ArB(OH)₂、[(t-Bu)₃P]₂Pd、DIPEA、二噁烷、H₂O；d：(Boc)₂O、DMAP、MeCN；e：、Zn、BrCH₂CH₂Br、 TMSCl、Pd(0)、三-(2-呋喃基)膦；f：、[(t-Bu)₃P]₂Pd、DIPEA、二噁烷、H₂O；g：Pd/C、H₂、MeOH；h：、[(t-Bu)₃P]₂Pd、DIPEA、二噁烷、H₂O；i：臭氧分解；j：NaBH₄、THF、MeOH。

式1-1化合物可例如如方案7中所示製備。可利用熟習此項技術者已知之方法達成式7-1化合物(其中L係適合離去基)與適當基團Cy^B之偶合，諸如Cy^B係經由氮連接至Cy^A時為直接偶合或布赫瓦爾德-哈特維希(Buchwald-Hartwig)偶合；或Cy^B係經由碳連接至Cy^A時為鈴木偶合。

方案7

對於特定化合物之合成，可對上文所述一般方案加以修改。例如，可對產物或中間體進行修飾以引入特定官能基。或者，可藉由熟習此項技術者已知之方法在總合成之任何步驟對取代基進行修飾，例如，如Larock，Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations(Wiley,1999)；及Katritzky等人(編輯)，Comprehensive Organic Functional Group Transformations(Pergamon Press 1996)所述。

起始材料、試劑及中間體(其合成在本文中未做描述)係商購、於文獻中獲知或可藉由熟習此項技術者已知之方法製備。

熟習此項技術者應瞭解，所述製程並非合成本發明化合物之唯一手段且眾多種有機合成反應可有效潛在地用於合成本發明化合物。熟習此項技術者已知如何選擇及實施適當合成途徑。可藉由參考諸如以下文獻(包括參考來源)來確定起始材料、中間體及產物之適合合成方法：Advances in Heterocyclic Chemistry，第1-107卷(Elsevier,1963-2012)；Journal of Heterocyclic Chemistry第1-49卷(Journal of Heterocyclic Chemistry,1964-2012)；Carreira等人(編輯)Science of Synthesis，第1-48卷(2001-2010)及Knowledge Updates KU2010/1-4；2011/1-4；2012/1-2(Thieme,2001-2012)；Katritzky等人(編輯)Comprehensive Organic Functional Group Transformations,(Pergamon Press,1996)；Katritzky等人(編輯)；Comprehensive Organic Functional Group Transformations II(Elsevier，第2版，2004)；Katritzky等人(編輯)，Comprehensive Heterocyclic Chemistry(Pergamon Press,1984)；Katritzky等人，Comprehensive Heterocyclic Chemistry II,(Pergamon Press,1996)；Smith等人，March's Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure，第6版(Wiley,2007)；Trost等人(編輯)，Comprehensive Organic Synthesis(Pergamon Press,1991)。

III. 該等化合物之用途

本發明化合物可抑制Pim激酶家族一或多個成員之活性，且因此可用於治療與Pim激酶活性相關之疾病及病症。對於本文所述用途，可使用任一種本發明化合物，包括其任一實施例。

本發明化合物可抑制Pim1、Pim2及Pim3中之一或多者。在一些實施例中，該等化合物對一種Pim激酶之選擇性高於對另一種。「選擇性」意謂該化合物分別以更大之親和力或效力結合或抑制Pim激酶，相較於參考酶(諸如另一種Pim激酶)而言。例如，該等化合物可對Pim1之選擇性高於對Pim2及Pim3，對Pim2之選擇性高於對Pim1及Pim3，或對Pim3之選擇性高於對Pim1及Pim2。在一些實施例中，該等化合物抑制所有Pim家族成員(例如，Pim1、Pim2及Pim3)。在一些實施例中，該等化合物可對Pim之選擇性高於對其他激酶，諸如受體及非受體Ser/Thr激酶，諸如Akt1、Akt2、Akt3、TGF-βR、PKA、PKG、PKC、CaM-激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK及mTOR；受體Tyr激酶，諸如EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2；及非受體Tyr激酶，諸如Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK或ABL。一般而言，選擇性可為至少約5倍、至少約10倍、至少約20倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約200倍、至少約500倍或至少約1000倍。抑制Pim1、Pim2或Pim3激酶之方法包括使適當酶與式(I)化合物或其任一實施例或其醫藥學上可接受之鹽接觸。

因此，本發明提供治療個體(例如，患者)之Pim激酶相關疾病或病症之方法，此藉由向需要該治療之個體投予治療有效量或劑量之式(I)化合物或其任一實施例或其醫藥組合物來達成。本發明亦提供式(I)化合物或其任一實施例或其醫藥組合物用於治療Pim激酶相關疾病或病症。亦提供式(I)化合物或其任一實施例或其醫藥組合物在製造藥劑中之用途，該藥劑用於治療Pim激酶相關疾病或病症。

Pim激酶相關疾病可包括與Pim激酶之表現或活性(包括過表現及/或異常活性水準)直接或間接相關之任何疾病、病症或病況。可藉由 對正常健康組織或細胞中之活性水準與患病細胞中之活性水準進行比較來判定異常活性水準。Pim激酶相關疾病亦可包括可藉由調節Pim激酶活性來預防、改善、抑制或治癒之任何疾病、病症或病況。在一些實施例中，該疾病之特徵在於一或多種Pim1、Pim2及Pim3之異常活性或表現(例如，過表現)。在一些實施例中，該疾病之特徵在於突變型Pim1、Pim2或Pim3。Pim激酶相關疾病亦可指其中調節一或多種Pim激酶之表現或活性有益處之任一種疾病、病症或病況。

可使用本發明化合物治療之Pim激酶相關疾病包括癌症，具體而言包括其中Pim激酶上調或致癌基因(例如，Myc或BCL2)活化之癌症。Pim激酶相關疾病包括實體腫瘤，例如，前列腺癌、結腸癌、食道癌、子宮內膜癌、卵巢癌、子宮癌、腎癌、肝癌、胰臟癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭部或頸部癌症、甲狀腺癌、神經膠質母細胞瘤、肉瘤、膀胱癌等。Pim激酶相關疾病亦包括血液癌症，例如，淋巴瘤、白血病，諸如急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、瀰漫性大B-細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)(包括復發性非霍奇金淋巴瘤、難治性非霍奇金淋巴瘤及再發性濾泡性非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金淋巴瘤及多發性骨髓瘤。

可使用本發明化合物治療之Pim激酶相關疾病亦包括骨髓增生性病症，諸如真性紅血球增多症(PV)、自發性血小板增多症(ET)、慢性骨髓性白血病(CML)及諸如此類。骨髓增生性病症可為骨髓纖維變性，諸如原發性骨髓纖維變性(PMF)、骨髓纖維變性伴髓樣化生(MMM)、真性紅血球增多症/自發性血小板增多症後骨髓纖維變性(Post-PV/ET MF)、自發性血小板增多症後骨髓纖維變性(Post-ET MF)或真性紅血球增多症後骨髓纖維變性(Post-PV MF)。

可用根據本發明之化合物治療之Pim激酶相關疾病亦包括免疫病症，諸如自體免疫疾病。免疫病症包括多發性硬化、類風濕性關節炎、過敏、食物過敏、氣喘、狼瘡、炎性腸病及潰瘍性結腸炎。

可用根據本發明之化合物治療之Pim激酶相關疾病亦包括 動脈粥樣硬化。

本發明化合物亦可用於抑制涉及Pim-激酶之疾病過程，包括血管生成及腫瘤轉移。

由於Pim激酶受JAK/STAT路徑調控之事實，故本發明化合物可用於治療其中調節JAK/STAT信號傳導有益處之疾病。因此，其他可使用本發明化合物治療之疾病包括克羅恩氏病(Crohn's disease)、大腸激躁症、胰臟炎、憩室病、格雷氏病(Grave's disease)、幼年型類風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬性關節炎、僵直性脊椎炎、重症肌無力、血管炎、自體免疫性甲狀腺炎、皮炎、牛皮癬、硬皮症、全身性硬化、白癜風、移植物抗宿主病、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、腎絲球腎炎及糖尿病(第I型)。

術語「個體」或「患者」可互換使用，其係指任何動物，包括哺乳動物，較佳係小鼠、大鼠、其他齧齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳係人類。

片語「治療有效量」係指在組織、系統、動物、個體或人類中引起研究者、獸醫、醫生或其他臨床醫師正在尋求之生物或醫學反應之活性化合物或藥劑的量。

術語「治療(treating或treatment)」係指以下中之一或多者：(1)抑制該疾病；例如，抑制經歷或展示疾病、病況或病症之病理或症狀之個體之該疾病、病況或病症(即，阻止病理及/或症狀進一步發展)；及(2)改善該疾病；例如，改善經歷或展示疾病、病況或病症之病理或症狀之個體之該疾病、病況或病症(即，逆轉病理及/或症狀)，諸如減輕疾病之嚴重程度。在一個實施例中，治療(treating或treatment)包括預防或減小發生該疾病之風險；例如，在可能易患疾病、病況或病症但尚未經歷或展示該疾病之病理或症狀之個體中預防或減小發生該疾病、病況或病症之風險。

組合療法

癌細胞之生長及存活可能受多個信號傳導路徑影響。因此，可將不同激酶抑制劑(該等激酶抑制劑在經其調節活性之激酶中展示不同偏好)組合用於治療該等病況。靶向一個以上信號傳導路徑(或一個以上參與既定信號傳導路徑之生物分子)可減少在細胞群體中產生耐藥性之可能性 及/或減少治療之毒性。

因此，本發明之Pim抑制劑可與一或多種其他激酶抑制劑組合用於治療受多個信號傳導路徑影響之疾病(諸如癌症)。例如，本發明化合物可與一或多種以下激酶之抑制劑組合用於治療癌症：Akt1、Akt2、Akt3、TGF-βR、PKA、PKG、PKC、CaM-激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK及B-Raf。另外，本發明之Pim抑制劑可與PIK3/Akt/mTOR信號傳導路徑相關之激酶(諸如PI3K、Akt(包括Akt1、Akt2及Akt3)及mTOR激酶)之抑制劑組合。

本發明之Pim抑制劑可進一步與其他治療癌症之方法(例如化學療法、放射或手術)組合使用。該等化合物可與一或多種抗癌藥物(諸如化療藥物)組合投予。化療藥物之實例包括以下中之任一者：阿巴瑞克(abarelix)、阿地介白素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿利維甲酸(alitretinoin)、別嘌醇(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷、天冬醯胺酸酶(asparaginase)、阿紮胞苷(azacitidine)、貝伐單抗(bevacizumab)、貝沙羅汀(bexarotene)、博來黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezombi)、硼替佐米(bortezomib)、白消安靜脈注射液(busulfan intravenous)、口服白消安、卡普睪酮(calusterone)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素(dactinomycin)、達肝素鈉(dalteparin sodium)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地尼介白素(denileukin)、地尼介白素-毒素連接物(denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多西他賽(docetaxel)、多柔比星 (doxorubicin)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、依庫珠單抗(eculizumab)、表柔比星(epirubicin)、埃羅替尼(erlotinib)、雌莫司汀(estramustine)、磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)、依託泊苷(etoposide)、依西美坦(exemestane)、檸檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟維司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin)、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、乙酸組胺瑞林(histrelin acetate)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、干擾素α 2a、伊立替康(irinotecan)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、來那度胺(lenalidomide)、來曲唑(letrozole)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(meclorethamine)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法侖(melphalan)、巰嘌呤、甲胺喋呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、絲裂黴素C(mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、苯丙酸諾龍(nandrolone phenpropionate)、奈拉濱(nelarabine)、諾非單抗(nofetumomab)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、帕尼單抗(panitumumab)、培門冬酶(pegaspargase)、培非司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、噴司他丁(pentostatin)、哌泊溴烷(pipobroman)、普卡黴素(plicamycin)、丙卡巴肼(procarbazine)、奎納克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔單抗(rituximab)、魯索替尼(ruxolitinib)、索拉非尼(sorafenib)、鏈尿佐菌素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、順丁烯二酸舒尼替尼(sunitinib maleate)、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睪內酯(testolactone)、沙利度胺(thalidomide)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、塞替派(thiotepa)、拓撲替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、維甲酸(tretinoin)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、戊柔比星(valrubicin)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春瑞濱 (vinorelbine)、伏立諾他(vorinostat)及唑來膦酸鹽(zoledronate)。

本發明之Pim抑制劑可進一步與一或多種抗炎劑、類固醇、免疫抑制劑或治療性抗體組合使用。

當向患者投予一種以上藥劑時，該等藥劑可同時、相繼或以組合(例如，對於兩種以上藥劑而言)投予。

IV. 調配物、劑型及投藥

當用作藥物時，本發明化合物可以醫藥組合物形式投予。因此，本發明提供包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其任一實施例及至少一種醫藥學上可接受之載劑之組合物。此等組合物可以醫藥領域熟知之方式製備，且可藉由多種途徑投予，此視需要局部治療或全身治療以及待治療區域而定。可局部(包括透皮、表皮、眼部及對黏膜(包括鼻內、陰道及直腸遞送))、肺部(例如，藉由吸入或吹入散劑或氣溶膠，包括藉由霧化器；氣管內或鼻內)、經口或非經腸投藥。非經腸投藥包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌內或注射或輸注；或顱內，例如，鞘內或心室內投藥。非經腸投藥可呈單次推注劑量形式，或可例如藉由連續灌注幫浦來進行用於局部投藥之醫藥組合物及調配物可包括透皮貼劑、軟膏、洗劑、乳膏、凝膠劑、滴劑、栓劑、噴霧劑、液劑及散劑。習知醫藥載劑、水溶液、散劑或油性基質、增稠劑及諸如此類可為必要的或需要的。

本發明亦包括醫藥組合物，其含有本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽(作為活性成分)以及一或多種醫藥學上可接受之載劑(賦形劑)。在一些實施例中，該組合物適於局部投藥。在製造本發明之組合物時，活性成分通常係與賦形劑混合、由賦形劑稀釋或封閉在呈例如膠囊、藥囊、紙或其他容器形式之載劑內。當賦形劑用作稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，其充當活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，該等組合物可呈錠劑、丸劑、散劑、口含錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(呈固體或液體介質形式)、含有例如至多10重量%活性化合物之軟膏、軟明膠膠囊及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌包裝散劑之形式。

在製備調配物時，活性化合物在與其他成分組合之前可經 研磨以提供適當細微性。若活性化合物實質上具有不溶性，則可將其研磨至小於200目之細微性。若活性化合物實質上具有水溶性，則可藉由研磨調整細微性以在調配物中提供實質上均勻的分佈，例如，約40目。

可使用已知研磨程序(諸如濕法研磨)研磨本發明化合物，以獲得適合於錠劑形成或其他調配物類型之細微性。可藉由業內已知方法(參見例如WO 2002/000196)來製備本發明化合物之細緻(奈米微粒)製劑。

適合賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。調配物另外可包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，諸如苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；及調味劑。本發明組合物可經調配以在藉由使用業內已知程序投予患者之後使活性成分快速釋放、持續釋放或延遲釋放。

在一些實施例中，該醫藥組合物包含矽化微晶纖維素(SMCC)及至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，矽化微晶纖維素包含約98%微晶纖維素及約2%二氧化矽w/w。

在一些實施例中，該組合物係包含至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑之持續釋放組合物。在一些實施例中，該組合物包含至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及至少一種選自微晶纖維素、乳糖單水合物、羥丙甲基纖維素及聚氧乙烯之組分。在一些實施例中，該組合物包含至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及微晶纖維素、乳糖單水合物及羥丙甲基纖維素。在一些實施例中，該組合物包含至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及微晶纖維素、乳糖單水合物及聚氧乙烯。在一些實施例中，該組合物進一步包含硬脂酸鎂或二氧化矽。在一些實施例中，微晶纖維素係Avicel PH102^TM。在一些實施例中，乳糖單水合物係Fast-flo 316^TM。在一些實施例中，羥丙甲基纖維素係羥丙甲基纖維素2208 K4M(例如，Methocel K4 M Premier^TM)及/或羥丙甲基纖維素2208 K100LV(例如，Methocel K00LV^TM)。在一些實施例中，聚氧乙烯係聚氧乙烯WSR 1105(例如，Polyox WSR 1105^TM)。

在一些實施例中，使用濕法造粒製程來製造組合物。在一些實施例中，使用乾法造粒製程來製造組合物。

可將組合物調配成單位劑型，各劑量含有約5mg至約1,000mg(1g)、較通常約100mg至約500mg活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約10mg活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約50mg活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約25mg活性成分。術語「單位劑型」係指作為整體劑量適用於人類受試者及其他哺乳動物之實體上離散單元，各單元含有計算以產生所需療效之預定量之活性物質與適合醫藥賦形劑之締合物。

用於調配醫藥組合物之組分具有高純度且實質上不含潛在有害污染物(例如，至少為國家食品級，通常至少為分析級，且更通常至少為醫藥級)。尤其對於人類消費而言，較佳在美國食品與藥品監督管理局(U.S.Food and Drug Administration)適用條例中定義之優質製造規範標準下製造或調配組合物。例如，適合調配物可為無菌的及/或實質上等滲的及/或完全符合美國食品與藥品監督管理局之全部優質製造規範條例。

活性化合物在較寬劑量範圍內可有效且通常以治療有效量投予。然而，應瞭解，實際投予之化合物之量將通常由醫師根據相關情況確定，該等相關情況包括待治療病況、所選投藥途徑、所投予之實際化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度及諸如此類。

本發明化合物之治療劑量可根據例如所進行之治療的特定用途、化合物之投藥方式、患者之健康及狀況及指定醫師之判斷而變。在醫藥組合物中，本發明化合物之比例或濃度可視多種因素(包括劑量、化學特徵(例如，疏水性)及投藥途徑)而變。例如，可在含有約0.1%至約10% w/v化合物之水性生理緩衝液中提供本發明化合物以便非經腸投藥。一些典型劑量範圍為每日約1μg/kg體重至約1g/kg體重。在一些實施例中，劑量範圍為每日約0.01mg/kg體重至約100mg/kg體重。劑量可能視諸如疾病或病症之進展之類型及程度、特定患者之總體健康狀態、所選化合物之相對生物功效、賦形劑配方及其投藥途徑之變數而定。有效劑量可自源於活體外或動 物模型測試系統之劑量-反應曲線推斷。

為了製備固體組合物(諸如錠劑)，將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本發明化合物之均質混合物的固體預調配組合物。當將此等預調配組合物稱為均質時，活性成分通常均勻地分散在整個組合物中，以使組合物可容易地再分成同樣有效的單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。然後將此固體預調配物再分成含有例如約0.1mg至約1000mg本發明活性成分之上述類型的單位劑型。

本發明之錠劑或丸劑可經包衣或以其他方式混配以提供得到作用延長之優勢的劑型。例如，錠劑或丸劑可包含內部劑量及外部劑量組分，後者呈包在前者上之包膜形式。該兩種組分可由腸溶層分隔，該腸溶層用以抵抗胃中崩解且容許內部組分完整進入十二指腸或延遲釋放。可將多種材料用於該等腸溶層或塗層，該等材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之材料的混合物。

可納入以經口或藉由注射投予本發明之化合物及組合物的液體形式包括水溶液、適當調味之糖漿、水性或油性懸浮液及用食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)調味之乳液，以及酏劑及類似醫藥媒劑。

用於吸入或吹入之組合物包括在醫藥學上可接受之水性溶劑或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液，及散劑。液體或固體組合物可含有如上所述之適合醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，藉由經口或經鼻呼吸途徑投予組合物以達成局部效應或全身效應。可藉由使用惰性氣體使組合物霧化。可自霧化裝置直接呼吸霧化溶液，或可使霧化裝置附接於面具罩或間歇式正壓呼吸機。可自以適當方式遞送調配物之裝置經口或經鼻投予溶液、懸浮液或散劑組合物。

局部調配物可含有一或多種習知載劑。在一些實施例中，軟膏可含有水及一或多種疏水性載劑，該一或多種疏水性載劑選自例如液體石蠟、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林及諸如此類。乳膏之載劑組合物可以水為主且組合有甘油及一或多種其他組分，例如，單硬脂酸甘油酯、PEG-單硬脂酸甘油酯及鯨蠟硬脂醇。可使用異丙醇及水來調配凝膠， 適當地與其他組分(諸如，例如，甘油、羥乙基纖維素及諸如此類)組合。在一些實施例中，局部調配物含有至少約0.1重量%、至少約0.25重量%、至少約0.5重量%、至少約1重量%、至少約2重量%或至少約5重量%之本發明化合物。可將局部調配物適當地包裝於例如100g之管中，該等管視情況附有關於治療所選擇適應症(例如，牛皮癬或其他皮膚病況)之說明書。

投予患者之化合物或組合物之量將視投予物、投藥目的(諸如預防或治療)、患者狀態、投藥方式及諸如此類而變。在治療應用中，組合物可以足以治癒或至少部分地阻止疾病及其併發症之症狀的量投予已患該疾病之患者。有效劑量將視正在治療之疾病病況以及主治臨床醫師根據諸如疾病嚴重程度、患者之年齡、體重及一般狀況及諸如此類之因素所作的判斷而定。

投予患者之組合物可呈上述醫藥組合物形式。可藉由習知滅菌技術對此等組合物進行滅菌，或可對其進行無菌過濾。水溶液可經包裝以按原樣使用，或經凍乾，凍乾製劑係在投藥之前與無菌水性載劑組合。複方製劑之pH通常將在3與11之間、更佳為5至9且最佳為7至8。應理解，使用某種前述賦形劑、載劑或穩定劑將使得形成醫藥鹽。

本發明化合物之治療劑量可根據例如所進行之治療的特定用途、化合物之投藥方式、患者之健康及狀況及指定醫師之判斷而變。在醫藥組合物中，本發明化合物之比例或濃度可視多種因素(包括劑量、化學特徵(例如，疏水性)及投藥途徑)而變。例如，可在含有約0.1%至約10% w/v化合物之水性生理緩衝液中提供本發明化合物以便非經腸投藥。一些典型劑量範圍為每日約1μg/kg體重至約1g/kg體重。在一些實施例中，劑量範圍為每日約0.01mg/kg體重至約100mg/kg體重。劑量可能視諸如疾病或病症之進展之類型及程度、特定患者之總體健康狀態、所選化合物之相對生物功效、賦形劑配方及其投藥途徑之變數而定。有效劑量可自源於活體外或動物模型測試系統之劑量-反應曲線推斷。

V. 經標記化合物及分析方法

本發明化合物可進一步用於正常及異常組織中之生物過程(包括激酶信號傳導)之研究。因此，本發明之另一態樣係關於經標記之本 發明化合物(經放射標記、經螢光標記等)，該等經標記化合物將不僅可用於成像技術，而且在分析(活體外及活體內二者)中用於對組織樣品(包括人類)中之Pim激酶進行定位及定量，以及藉由經標記化合物之抑制結合來識別Pim激酶配體。因此，本發明包括含有該等經標記化合物之Pim激酶分析。

本發明進一步包括經同位素標記之本發明化合物。「同位素」或「經放射標記」化合物係一或多個原子經原子品質或質量數不同於在自然界中通常發現的(即，天然存在的)原子品質或質量數之原子替代或取代的本發明化合物。可納入本發明化合物中之適合放射性核素包括但不限於³H(對於氚亦寫為T)、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、¹⁸F、³⁵S、³⁶Cl、⁸²Br、⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I及¹³¹I。納入本發明經放射標記化合物中之放射性核素將視該經放射標記化合物之特定應用而定。例如，對於活體外Pim激酶標記及競爭分析，納入³H、¹⁴C、⁸²Br、¹²⁵I、¹³¹I、³⁵S或之化合物將通常係最適用的。對於放射成像應用，¹¹C、¹⁸F、¹²⁵I、¹²³I、¹²⁴I、¹³¹I、⁷⁵Br、⁷⁶Br或⁷⁷Br將通常係最適用的。

應理解，「經放射標記」或「經標記化合物」係納入至少一種放射性核素的化合物。在一些實施例中，放射性核素係選自由³H、¹⁴C、¹²⁵I、³⁵S及⁸²Br組成之群。在一些實施例中，該化合物納入1個、2個或3個氘原子。用於將放射性同位素納入有機化合物中之合成方法為業內已知。

特定而言，經標記之本發明化合物可在篩選分析中用來識別及/或評價化合物。例如，可評價經標記之新近合成或確認之化合物(即，測試化合物)結合Pim-激酶之能力，此藉由監測與該Pim激酶接觸時其濃度變化(經由跟蹤標記)來達成。例如，可評價測試化合物(經標記)減少已知結合Pim激酶之另一化合物(即，標準化合物)之結合之能力。因此，測試化合物與標準化合物競爭結合該Pim激酶之能力與其結合親和力直接相關。相反地，在一些其他篩選分析中，標準化合物經標記且測試化合物未經標記。因此，監測經標記標準化合物之濃度以評價標準化合物與測試化合物之間之競爭，且由此確定測試化合物之相對結合親和力。

VI.套組

本發明亦包括可用於例如治療或預防Pim激酶相關疾病或病症(諸如癌症)之醫藥套組，其包括一或多個含有包含治療有效量之式(I)化合物或其任一實施例之醫藥組合物之容器。該等套組可進一步包括各種習知醫藥套組元件中之一或多者，諸如，例如，具有一或多種醫藥學上可接受之載劑之容器、額外容器等，如熟習此項技術者所顯而易見。指示組分投予量之說明書(作為插頁或作為標籤)、投藥指導及/或關於混合組分之指導亦可包括在該套組中。

將借助特定實例對本發明予以更詳細描述。以下實例係出於說明性目的而提供，且並非意欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將容易地認識到可被改變或修改以產生基本上相同結果的多種非關鍵性參數。根據至少一種本文所述分析，已發現實例化合物為Pim-激酶抑制劑。

實例

下文提供本發明化合物之實驗程序。在Waters品質定向溶離系統上對一些所製備化合物進行開放存取製備型LCMS純化。基本實驗設置、方案及用於操作此等系統之控制軟體已詳細描述於文獻中。參見例如Blom,「Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LCMS」,J.Combi.Chem.,2002,4,295-301；Blom等人，「Optimizing Preparative LCMS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification」,J.Combi.Chem.,2003,5,670-83；及Blom等人，「Preparative LCMS Purification：Improved Compound Specific Method Optimization」,J.Combi.Chem.,2004,6,874-883。通常在以下條件下對所分離化合物實施分析型液相層析質譜(LCMS)以進行純化：儀器：Agilent 1100系列，LCMSD，管柱：Waters SunFire^TM C₁₈ 5μm，2.1×5.0mm，緩衝液：流動相A：水中之0.025% TFA及流動相B：MeCN中之0.025% TFA；梯度為在3min.內2%至80% B，流速為1.5mL/min。

亦如實例中所指示藉由配以MS偵測器之逆向高效液相層析(RP-HPLC)或急驟層析(矽膠)將一些所製備化合物以製備規模分離。下文在方法A及方法B中列出了典型製備型逆向高效液相層析(RP-HPLC)管柱條件。

除非另外指明，否則實例化合物係藉由製備型HPLC使用酸性條件(方法A)純化且作為TFA鹽而獲得，或使用鹼性條件(方法B)純化且作為游離鹼而獲得。

方法A：

管柱：Waters SunFire^TM C18，粒徑5μm，30×100mm；

流動相：水(0.1% TFA)/MeCN

流速：60mL/min.

梯度：5min.或12min.自5% MeCN/95%水至100% MeCN

方法B：

管柱：Waters XBridge^TM C18，粒徑5μm，30×100mm；

流動相：水(0.15% NH₄OH)/MeCN

流速：60mL/min.

梯度：5min或12min自5% MeCN/95%水至100% MeCN

除非另外指明，否則以下含有一或多個對掌性中心之實例化合物及中間體係以鏡像異構純形式或作為成比例消旋或外消旋混合物獲得。

中間體1：[1-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮雜環庚烷-4-基]胺甲酸第三丁酯

步驟A. 1-甲基-4-硝基-1H-吡唑

將4-硝基-1H-吡唑(10.0g,88.4mmol，商購自Aldrich)、1.0M NaOH水溶液(400.0mL,400.0mmol)及硫酸二甲酯(62mL,660mmol)之混合物在室溫下攪拌72h。以DCM(2×300mL)萃取混合物。經Na₂SO₄乾燥合併之萃取物，過濾並在減壓下蒸發以產生11.2g(產率96.1%)白色固體狀副標題化合物。C₄H₆N₃O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=128.1；實驗值： 128.1。

步驟B. 5-氯-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑

向1L三頸燒瓶中添加1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(10.8g,85.0mmol)及THF(30mL)。將混合物冷卻至-78℃並經20min經由加料漏斗逐滴添加含1.0M六甲基二矽胺化鋰之THF(222mL)。將褐色混合物攪拌30min.且然後經30min.使其升溫至-45℃。將混合物冷卻返回至-78℃且經15min經由加料漏斗添加溶解於THF(20mL)中之六氯己烷(26.4g,111mmol)。將混合物攪拌2.5h且然後使其自-78℃升溫至40℃且藉由LCMS監測反應。在完成反應後，以NH₄Cl溶液(450mL)中止反應且然後添加EtOAc(300mL)。分離有機相且以EtOAc萃取水層。經Na₂SO₄乾燥合併之萃取物，過濾且在減壓下濃縮，產生油狀殘餘物，藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置以EtOAc/己烷(50-100%)溶離將其進一步純化。該純化產生10.8g(產率78.7%)白色固體狀副標題化合物。C₄H₅ClN₃O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=162.0；實驗值：162.0。

步驟C. [1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)氮雜環庚烷-4-基]胺甲酸第三丁酯

將5-氯-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(0.400g,2.48mmol)、氮雜環庚烷-4-基胺甲酸第三丁酯(0.58g,2.7mmol)、EtOH(3mL)及DIPEA(1.6mL,9.2mmol)之混合物在微波爐中在130℃下輻照1h。在減壓下濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置以EtOAc/己烷(10-60%)溶離來純化殘餘物。該純化產生0.580g(產率69.0%)無色油狀副標題化合物。C₁₁H₁₈N₅O₄之LCMS計算值(M+H-t-Bu+H)⁺：m/z=284.2；實驗值：284.1。

步驟D. [1-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮雜環庚烷-4-基]胺甲酸第三丁酯

將[1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)氮雜環庚烷-4-基]胺甲酸第三丁酯(0.580g,1.71mmol)、鐵粉(0.38g,6.8mmol)、NH₄Cl(0.46g,8.5mmol)、EtOH(10mL)及水(1.2mL)之混合物在60℃下加熱60min。當完成反應時，使混合物冷卻且經由矽藻土墊過濾。以EtOAc及NaHCO₃溶液洗滌墊。然後以水及鹽水洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以產生0.468g(產率88.5%)淡紅色油狀標題化合物。C₁₅H₂₈N₅O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=310.2；實驗值：310.2。

中間體2：[(3S)-1-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

步驟A. [(3S)-1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

將5-氯-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(0.323g,2.00mmol)(如針對中間體1，步驟A及B所述製備)、(3S)-哌啶-3-基胺甲酸第三丁酯(0.400g,2.00mmol)及DIPEA(0.632mL,3.63mmol)於EtOH(1mL)中之混合物在微波輻照及130℃下加熱1h。在減壓下濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置以EtOAc/己烷(50-100%)溶離來純化殘餘物。該純化提供0.488g(產率75.1%)黃色固體狀副標題化合物。C₁₀H₁₆N₅O₄之LCMS計算值(M+H-t-Bu+H)⁺：m/z=270.1；實驗值：270.1。

步驟B. [(3S)-1-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

將[(3S)-1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(0.480g,1.48mmol)、鐵粉(0.33g,5.9mmol)、NH₄Cl(0.39g,7.4 mmol)、EtOH(10mL)及水(0.9mL)之混合物在60℃下加熱60min。當完成反應時，使反應混合物冷卻且經由矽藻土墊過濾。以EtOAc及NaHCO₃溶液洗滌墊。以水及鹽水洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以產生0.402g(產率92.2%)褐色固體狀標題化合物。C₁₄H₂₆N₅O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=296.2；實驗值：296.2。

中間體3：[(3R)-1-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

如針對中間體2所述合成中間體3，不同之處在於使用(3R)-哌啶-3-基胺甲酸第三丁酯代替(3S)-哌啶-3-基胺甲酸第三丁酯。

中間體4：4-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯

步驟A. 4-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯

將5-氯-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(0.403g,2.50mmol)(如針對中間體1，步驟A及B所述製備)、1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(0.500g,2.50mmol)及DIPEA(0.791mL,4.54mmol)於EtOH(2mL)中之混合物在微波輻照及130℃下加熱1h。在減壓下濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析使用 CombiFlash^®裝置以EtOAc/己烷(50-100%)溶離來純化所得殘餘物。該純化提供0.572g(產率70.4%)黃色油狀副標題化合物。C₁₄H₂₃N₅O₄Na之LCMS計算值(M+Na)⁺：m/z=348.2；實驗值：348.1。

步驟B. 4-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯

將4-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(0.550g,1.69mmol)、鐵粉(0.38g,6.8mmol)、NH₄Cl(0.45g,8.4mmol)、EtOH(10mL)及水(1mL)之混合物在60℃下加熱60min。當完成反應時，使混合物冷卻且經由矽藻土墊過濾。以EtOAc及NaHCO₃溶液洗滌濾餅。以水及鹽水洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以產生0.466g(產率93.3%)褐色固體狀標題化合物。C₁₄H₂₆N₅O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=296.2；實驗值：296.2。

中間體5：[6-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺甲酸第三丁酯

步驟A. (6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸第三丁酯

將6-溴二氫茚-1-胺(0.500g,2.36mmol)、Boc₂O(0.679g,3.11mmol)及TEA(0.657mL,4.72mmol)於THF(6mL)中之混合物在室溫下攪拌1h。在減壓下濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置以EtOAc/己烷(20-70%)溶離來純化殘餘物。該純化產生0.724g(產率98.4%)灰白色固體狀副標題化合物。C₁₀H₁₁BrNO₂之LCMS計算值(M+H-t-Bu+H)⁺：m/z=256.0；實驗值：256.0。

步驟B. [6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1- 基]胺甲酸第三丁酯

將含有(6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸第三丁酯(0.700g,2.24mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧雜戊硼烷基](1.14g,4.48mmol)及與二氯甲烷(1：1)複合之[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.18g,0.22mmol)及KOAc(0.660g,6.73mmol)之混合物在130℃下在密封管中攪拌1h。然後以20mL EtOAc稀釋混合物且經由矽藻土塞過濾。在減壓下去除溶劑。藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置以EtOAc/己烷(0-40%)溶離來純化殘餘物。該純化產生0.790g(產率98.1%)淡黃色油狀副標題化合物。C₁₆H₂₃BNO₄之LCMS計算值(M+H-t-Bu+H)⁺：m/z=304.2；實驗值：304.2。

步驟C. [6-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺甲酸第三丁酯

將5-氯-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(50.0mg,0.310mmol)、[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺甲酸第三丁酯(111.2mg,0.3095mmol)、Pd(PPh₃)₄(36mg,0.031mmol)及2.0M Na₂CO₃水溶液(0.46mL,0.93mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之混合物在微波輻照及130℃下加熱15min。經由矽藻土墊過濾反應混合物且以EtOAc沖洗墊。在減壓下濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置以EtOAc/己烷(20-100%)溶離來純化殘餘物。該純化產生40mg(產率40%)無色油狀副標題化合物。C₁₈H₂₃N₄O₄之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=359.2；實驗值：359.2。

步驟D. [6-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺甲酸第三丁酯

將[6-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺甲酸第三丁酯(125mg,0.349mmol)、鐵粉(77.9mg,1.40mmol)、NH₄Cl(93.3mg,1.74mmol)於EtOH(3mL)及水(0.3mL)中之混合物在回流下加熱2h。使反應混合物冷卻至室溫且以飽和NaHCO₃水溶液中和至pH=9，經由矽藻土墊過濾且以EtOAc沖洗。以水及鹽水洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以產生113mg(產率98.6%)淡紅色油狀標題化合物。C₁₈H₂₅N₄O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=329.2；實驗值：329.1。

中間體6：[(3S)-1-(3-胺基吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

步驟A. [(3S)-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

將4-氯-3-硝基吡啶(1.11g,6.99mmol)、(3S)-哌啶-3-基胺甲酸第三丁酯(1.40g,6.99mmol)及DIPEA(3.65mL,21.0mmol)於EtOH(6mL)中之混合物在微波輻照及80℃下加熱1h。在減壓下濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置以EtOAc/己烷(50-100%)溶離來純化殘餘物。該純化產生2.18g(產率96.7%)黃色固體狀副標題化合物。C₁₅H₂₃N₄O₄之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=323.2；實驗值：323.0。

步驟B. [(3S)-1-(3-胺基吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

將[(3S)-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(2.10g,6.51mmol)、鐵粉(1.46g,26.0mmol)、NH₄Cl(1.74g,32.6mmol)、EtOH(40mL)及水(4.4mL)之混合物在60℃下加熱60min。當完成反應時， 使混合物冷卻，經由矽藻土墊過濾，以EtOAc、飽和NaHCO₃水溶液洗滌。以水及鹽水洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以產生1.78g(產率93.4%)淡黃色固體狀標題化合物。C₁₅H₂₅N₄O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=293.2；實驗值：293.2。

中間體7：[(3R)-1-(3-胺基吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

藉由與中間體6中所述程序類似之程序使用(3R)-哌啶-3-基胺甲酸第三丁酯代替(3S)-哌啶-3-基胺甲酸第三丁酯來合成中間體7。

中間體8：4-(3-胺基吡啶-4-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯

步驟A. 4-(3-硝基吡啶-4-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯

將4-氯-3-硝基吡啶(0.500g,3.15mmol)、1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(0.632g,3.15mmol)及DIPEA(2.0mL,12mmol)於EtOH(4mL)中之混合物在微波爐中在130℃下輻照1h。在減壓下濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置以EtOAc/己烷(50-100%)溶離來純化殘餘物。該純化產生0.818g(產率80.5%)黃色固體狀副標題化合物。C₁₅H₂₃N₄O₄之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=323.2；實驗值：323.2。

步驟B. 4-(3-胺基吡啶-4-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯

將4-(3-硝基吡啶-4-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(0.600g,1.86mmol)、鐵粉(0.42g,7.4mmol)、NH₄Cl(0.50g,9.3mmol)、EtOH(10mL)及水(1mL)之混合物在100℃下加熱2h。當完成反應時，使反應混合物冷卻且經由矽藻土墊過濾。以EtOAc及飽和NaHCO₃水溶液洗滌墊。以水及鹽水洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以產生0.524g(產率96.3%)褐色固體狀標題化合物。C₁₅H₂₅N₄O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=293.2；實驗值：293.2。

中間體9：[1-(3-胺基吡啶-4-基)氮雜環庚烷-4-基]胺甲酸第三丁酯

步驟A. [1-(3-硝基吡啶-4-基)氮雜環庚烷-4-基]胺甲酸第三丁酯

將4-氯-3-硝基吡啶(0.500g,3.15mmol)、氮雜環庚烷-4-基胺甲酸第三丁酯(0.676g,3.15mmol)及DIPEA(2.0mL,12mmol)於EtOH(4mL)中之混合物在微波爐中在130℃下輻照1h。在減壓下濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置以EtOAc/己烷(10-60%)溶離來純化殘餘物。該純化產生0.920g(產率86.7%)淡黃色油狀副標題化合物。C₁₆H₂₅N₄O₄之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=337.2；實驗值：337.1。

步驟B. [1-(3-胺基吡啶-4-基)氮雜環庚烷-4-基]胺甲酸第三丁酯

將[1-(3-硝基吡啶-4-基)氮雜環庚烷-4-基]胺甲酸第三丁酯(0.600g,1.78mmol)、鐵粉(0.40g,7.1mmol)、NH₄Cl(0.48g,8.9mmol)、EtOH (10mL)及水(1mL)之混合物在100℃下加熱3h。當完成反應時，使反應混合物冷卻且經由矽藻土墊過濾。以EtOAc及飽和NaHCO₃水溶液洗滌墊。以水及鹽水洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥且過濾以產生0.518g(產率94.8%)褐色固體狀標題化合物。C₁₆H₂₇N₄O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=307.2；實驗值：307.2。

中間體10：[(3R)-1-(3-胺基吡啶-4-基)吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

步驟A. [(3R)-1-(3-硝基吡啶-4-基)吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

將4-氯-3-硝基吡啶(0.500g,3.15mmol)、(3R)-吡咯啶-3-基胺甲酸第三丁酯(0.587g,3.15mmol)及DIPEA(1.10mL,6.31mmol)於EtOH(4mL)中之混合物在微波爐中在130℃下輻照1h。在減壓下濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置以EtOAc/己烷(50-100%)溶離來純化殘餘物。該純化產生0.710g(產率73.0%)黃色固體狀副標題化合物。C₁₄H₂₁N₄O₄之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=309.2；實驗值：309.1。

步驟B. [(3R)-1-(3-胺基吡啶-4-基)吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

將[(3R)-1-(3-硝基吡啶-4-基)吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(0.521g,1.69mmol)、鐵粉(0.38g,6.8mmol)、NH₄Cl(0.45g,8.4mmol)、EtOH(10mL)及水(1mL)之混合物在60℃下加熱60min。當完成反應時，使反應混合物冷卻且經由矽藻土墊過濾。以EtOAc及飽和NaHCO₃水溶液洗滌墊。以水及鹽水洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以產生0.432g(產率91.8%)褐色固體狀標題化合物。C₁₄H₂₃N₄O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=279.2；實驗值：279.2。

中間體11：[(3S)-1-(3-胺基吡啶-4-基)吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

步驟A. [(3S)-1-(3-硝基吡啶-4-基)吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

將4-氯-3-硝基吡啶(0.500g,3.15mmol)、(3S)-吡咯啶-3-基胺甲酸第三丁酯(0.587g,3.15mmol)及DIPEA(2.0mL,12mmol)於EtOH(4mL)中之混合物在微波爐中在130℃下輻照1h。在減壓下濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置以EtOAc/己烷(50-100%)溶離來純化殘餘物。該純化產生0.698g(產率71.8%)黃色固體狀副標題化合物。C₁₄H₂₁N₄O₄之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=：309.2；實驗值：309.2。

步驟B. [(3S)-1-(3-胺基吡啶-4-基)吡咯啶-3-基]胺甲酸第三

將[(3S)-1-(3-硝基吡啶-4-基)吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(0.521g,1.69mmol)、鐵粉(0.38g,6.8mmol)、NH₄Cl(0.45g,8.4mmol)、EtOH(10mL)及水(1mL)之混合物在60℃下加熱60min。當完成反應時，使混合物冷卻且經由矽藻土墊過濾。以EtOAc及飽和NaHCO₃水溶液洗滌墊。以水及鹽水洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以產生0.428g(產率91%)褐色固體狀標題化合物。C₁₄H₂₃N₄O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=：279.2；實驗值：279.1。

中間體12：[(3S)-1-(3-胺基-5-甲基-吡啶-4-基)吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

步驟A. [(3S)-1-(3-硝基-5-甲基-吡啶-4-基)吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

將4-氯-3-甲基-5-硝基吡啶(1.0g,5.8mmol)、(3S)-吡咯啶-3-基胺甲酸第三丁酯(1.1g,5.8mmol)、DIPEA(2.0mL)及N-甲基吡咯啶酮(6.0mL)之混合物在微波爐中在160℃下加熱60min.。在減壓下濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置以EtOAc/己烷(50-100%)溶離來純化殘餘物。該純化產生1.8g(產率96%)黃色固體狀副標題化合物。C₁₅H₂₃N₄O₄之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=323.2；實驗值：323.1。

步驟B. [(3S)-1-(3-胺基-5-甲基-吡啶-4-基)吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

將[(3S)-1-(3-硝基-5-甲基-吡啶-4-基)吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(0.556g,1.69mmol)、鐵粉(0.38g,6.8mmol)、AcOH(10mL)及水(1mL)之混合物在60℃下加熱60min。當完成反應時，使混合物冷卻，在減壓下濃縮且以EtOAc稀釋。經由矽藻土墊過濾所得混合物。在減壓下濃縮濾液且將殘餘物溶解於1M NaOH水溶液中，以EtOAc(100mL×3)萃取。以水及鹽水洗滌合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以產生0.435g(產率91%)褐色固體狀標題化合物。C₁₅H₂₅N₄O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=293.1；實驗值：293.1。

中間體13：[(3S,5R)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-5-三氟甲基-哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

步驟A. [(3S,5R)-1-(3-硝基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

將4-氯-3-硝基吡啶(580mg,3.6mmol)、[(3S,5R)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(800mg,3mmol)、i-PrOH(5.0mL)及DIPEA(1.0mL,6.0mmol)之混合物在80℃下攪拌隔夜。在減壓下濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置以EtOAc/己烷(50-100%)溶離來純化殘餘物。該純化產生1.0g(產率80%)黃色固體狀副標題化合物。C₁₆H₂₂F₃N₄O₄之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=：391.2；實驗值：391.1。

步驟B. [(3S,5R)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

將[(3S,5R)-1-(3-硝基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(1g,2mmol)、鐵粉(0.57g,10mmol)、AcOH(16mL)及水(2mL)之混合物在室溫下攪拌60min。當完成反應時，使混合物冷卻，在減壓下濃縮且以EtOAc稀釋。經由矽藻土墊過濾所得混合物。在減壓下濃縮濾液，且將殘餘物溶解於1M NaOH水溶液中且以EtOAc(100mL×3)萃取。以水及鹽水洗滌合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以產生0.9g(產率100%)褐色固體狀標題化合物。C₁₆H₂₄F₃N₄O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=：361.2；實驗值：361.1。

中間體14：[(3S,4S)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-4-氟-哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

步驟A. [(3S,4S)-4-氟-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

將4-氯-3-硝基吡啶(750mg,4.7mmol)、[(3S,4S)-4-氟哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(1g,4mmol)、i-PrOH(5.0mL)及DIPEA(1.6mL,9.2mmol)之混合物在80℃下攪拌隔夜。在減壓下濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置以EtOAc/己烷(50-100%)溶離來純化殘餘物。該純化產生1.9g(產率95%)黃色固體狀副標題化合物。C₁₅H₂₂FN₄O₄之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=：341.2；實驗值：341.1。

步驟B. [(3S,4S)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-4-氟哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

將[(3S,4S)-4-氟-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(900mg,2mmol)、鐵粉(0.57g,10mmol)、AcOH(16mL)及水(2mL)之混合物在室溫下攪拌60min。當完成反應時，使混合物冷卻，在減壓下濃縮且以EtOAc稀釋。經由矽藻土墊過濾所得混合物。在減壓下濃縮濾液，且將殘餘物溶解於1M NaOH水溶液中且以EtOAc(100mL×3)萃取。以水及鹽水洗滌合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以產生0.6g(產率80%)褐色固體狀標題化合物。C₁₅H₂₄FN₄O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=：311.2；實驗值：311.1。

中間體15：[(3S,5R)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-5-甲基-哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

步驟A. (2S,4R)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯

將(2S)-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(16.1g,66.2mmol)於THF(100mL)中之溶液冷卻至-78℃。經5min逐滴添加THF中之六甲基二矽胺化鋰(1.0M；68.2mL,68.2mmol)。將所得混合物在-78℃下攪拌35min.，然後添加碘甲烷(10.0mL,160mmol)。使反應物緩慢地升溫至室溫，隔夜。以AcOH(7.5mL,130mmol)及水(5mL)中止反應且然後在減壓下濃縮。進一步以水稀釋濃縮殘餘物且以EtOAc萃取(3次)。以水及鹽水洗滌合併之萃取物，乾燥(Na₂SO₄)，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱來純化殘餘物且經45min以0-50% EtOAc/Hex溶離。藉由TLC(MoSO₄染色)及LCMS來檢查溶離份。獲得6.1g(產率35%)副標題化合物。C₇H₁₂NO₃之LCMS計算值(M+H-Boc+H)⁺：m/z=158.1；實驗值：158.1。

步驟B. [(1S,3R)-4-羥基-1-(羥甲基)-3-甲基丁基]胺甲酸第三丁酯

將(2S,4R)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(11.0g,42.8mmol)於THF(100mL)中之溶液冷卻至0℃，然後依次添加LiBH₄(2.8g,130mmol)及EtOH(22mL)。使混合物緩慢地升溫至室溫且攪拌4h。以水中止反應，然後以EtOAc萃取(3次)。將合併之萃取物乾燥(Na₂SO₄)，過濾，且在減壓下濃縮以產生4.5g(產率45%)粗副標題化合物。該粗產物未經進一步純化即使用。

步驟C. [(3S,5R)-1-苄基-5-甲基哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

將[(1S,3R)-4-羥基-1-(羥甲基)-3-甲基丁基]胺甲酸第三丁酯(9.50g,40.7mmol)於DCM(200mL)中之溶液冷卻至0℃。添加TEA(23mL,160mmol)，接著逐滴添加甲磺醯氯(9.4mL,120mmol)。該透明溶液變渾濁且變為黃色。將混合物在0℃下攪拌1h。以DCM稀釋混合物且以飽和NaHCO₃水溶液及水洗滌。將有機層乾燥(Na₂SO₄)，過濾且在減壓下濃縮以產生黃色油狀中間體甲磺酸酯，其直接用於下一步驟。

將中間體甲磺酸酯及苄胺(90mL,800mmol)組合於微波小瓶中，密封並在70℃下加熱隔夜。18h後，以10% NaOH水溶液淬滅混合物。以己烷萃取混合物(3次)。以鹽水洗滌合併之萃取物，乾燥(MgSO₄)，過濾且在減壓下濃縮。在矽膠管柱上純化殘餘物且經34min.以0-40% EtOAc/己烷溶離以產生6.0g(產率49%)白色固體狀副標題化合物。C₁₈H₂₉N₂O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=305.2；實驗值：305.1。

步驟D. [(3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

在Par-震盪器中在H₂(50psi)下將[(3S,5R)-1-苄基-5-甲基哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(4.5g,15mmol)、AcOH(2.0mL,35mmol)及10% Pd碳(1.6g,1.5mmol)於EtOH(100mL)中之混合物攪拌隔夜。經由矽藻土墊過濾混合物且在減壓下濃縮。以DCM(500ml)稀釋殘餘物且以飽和NaHCO₃水溶液洗滌。將水層以DCM萃取兩次。經Na₂SO₄乾燥合併之DCM萃取物，在減壓下濃縮以產生2.2g(產率67%)白色固體狀副標題化合物。C₁₁H₂₃N₂O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=：215.2；實驗值：215.1。

步驟E. [(3S,5R)-5-甲基-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

4-氯-3-硝基吡啶(740mg,4.7mmol)、[(3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(1000.0mg,4.67mmol)及DIPEA(2.4mL,14mmol)之混合物在微波爐中在130℃下輻照1h。在減壓下濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置以EtOAc/己烷(10-60%)溶離來純化殘餘物。該純化產生1.21g(產率80%)無色油狀副標題化合物。C₁₆H₂₅N₄O₄之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=337.2；實驗值：337.1。

步驟F. [(3S,5R)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

將[(3S,5R)-5-甲基-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(100mg,0.3mmol)、鐵粉(0.072g,1.3mmol)、AcOH(2.0mL,35mmol)及水(0.2mL,10mmol)之混合物在室溫下攪拌60min。當完成反應時，在減壓下濃縮反應混合物，以EtOAc稀釋，經由矽藻土墊過濾，以NaHCO₃水溶液、水及鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮以產生60mg(產率60%)褐色固體狀標題化合物。C₁₆H₂₇N₄O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=307.1；實驗值：307.1。

中間體16：((3R,4R,5S)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯

步驟A. (4R)-4-{(1R,2R)-3-[(4R)-4-苄基-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]-1-羥基-2-甲基-3-側氧基丙基}-2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-3-甲酸第三丁酯

在-40℃下向(R)-3-(1-側氧基丙基)-4-苄基-2-噁唑啶酮(12g,51mmol)於DCM(300mL)(0.13M)中之溶液中添加含1.0M四氯化鈦之DCM(51mL,51mmol)。將混合物在-40℃下攪拌10min.(黃色懸浮液)，然後添加DIPEA(22mL,130mmol)(深紅色溶液)。將混合物在0℃下攪拌20min。然後逐滴添加DCM(100mL)(0.5M)中之(4R)-4-甲醯基-2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-3-甲酸第三丁酯(12g,51mmol)，且將所得混合物在0℃下攪拌1.5h。LCMS顯示具有所需品質之2個峰，一個為主峰且另一個為次峰(5：2)。藉由添加NH₄Cl水溶液來淬滅反應混合物且以DCM萃取混合物。分離有機相，以鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(0-40% EtOAc/己烷)純化以產生8g(產率30%)無色油狀副標題化合物。C₂₄H₃₅N₂O₇之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=463.2；實驗值：463.1。

步驟B. (4R)-4-((1R,2R)-3-[(4R)-4-苄基-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]-1-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-2-甲基-3-側氧基丙基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-3-甲酸第三丁酯

在-40℃下向(4R)-4-{(1R,2R)-3-[(4R)-4-苄基-2-側氧基-1,3- 噁唑啶-3-基]-1-羥基-2-甲基-3-側氧基丙基}-2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-3-甲酸第三丁酯(12.1g,26.2mmol)及2,6-二甲基吡啶(5.4mL,47mmol)於DCM(260mL)(0.1M)中之溶液中添加三氟甲磺酸第三丁基二甲基矽基酯(8.41mL,36.6mmol)。將混合物在-40℃下攪拌2h。以DCM稀釋反應混合物，以飽和NaHCO₃水溶液洗滌，經Na₂SO₄乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(0-20% EtOAc/己烷)純化以產生14g(產率92.8%)無色膠狀副標題化合物。C₂₅H₄₁N₂O₅Si之LCMS計算值(M+H-Boc+H)⁺：m/z=477.3；實驗值：477.1。

步驟C. (4R)-4-((1R,2S)-1-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-3-羥基-2-甲基丙基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-3-甲酸第三丁酯

在-30℃下向(4R)-4-((1R,2R)-3-[(4R)-4-苄基-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]-1-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-2-甲基-3-側氧基丙基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-3-甲酸第三丁酯(14.0g,24.3mmol)及EtOH(4.2mL,73mmol)於THF(300mL)(0.09M)中之溶液中添加LiBH₄(1.6g,73mmol)。使混合物升溫至0℃且攪拌隔夜。以乙醚稀釋反應混合物且添加1M NaOH。以EtOAc萃取所得混合物且以鹽水洗滌有機萃取物，經Na₂SO₄乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(0-20%EtOAc/己烷)純化以產生4.1g(產率42%)無色油狀副標題化合物。C₁₅H₃₄NO₃Si之LCMS計算值(M+H-Boc+H)⁺：m/z=304.2；實驗值：304.1。

步驟D. (4R)-4-((1R,2S)-3-疊氮基-1-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-2-甲基丙基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-3-甲酸第三丁酯

向(4R)-4-((1R,2S)-1-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-3-羥基-2-甲基丙基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-3-甲酸第三丁酯(8.20g,20.3mmol)、偶氮二甲酸二異丙酯(8.0mL,41mmol)及PPh₃(11g,41mmol)於THF(100mL)(0.18M)中之混合物中添加疊氮磷酸二苯酯(8.8mL,41mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。在減壓下濃縮混合物，且藉由矽膠層析(0-15% EtOAc/己烷)來純化殘餘物以產生5.2g(產率60%)淡黃色油狀副標題化合物。C₂₀H₄₁N₄O₄Si之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=429.3；實驗值：429.1。

步驟E. [(1R,2R,3S)-4-疊氮基-2-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-1-(羥甲基)-3-甲基丁基]胺甲酸第三丁酯

向(4R)-4-((1R,2S)-3-疊氮基-1-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-2-甲基丙基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-3-甲酸第三丁酯(10.5g,24.5mmol)於EtOH(70mL)中之溶液中添加對-甲苯磺酸吡啶鎓(12.3g,49.0mmol)且將混合物在回流下加熱2天。

在減壓下去除揮發物且將殘餘物溶解於DCM(200mL)(0.1M)中。向所得溶液中添加DIPEA(8.53mL,49.0mmol)及Boc₂O(6.42g,29.4mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌5h。在減壓下濃縮混合物且藉由矽膠層析(0-25% EtOAc/己烷)純化以產生5.8g(產率61%)無色油狀副標題化合物。C₁₂H₂₉N₄O₂Si之LCMS計算值(M+H-Boc+H)⁺：m/z=289.2；實驗值：289.1。

步驟F. (2R,3R,4S)-甲磺酸5-疊氮基-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-4-甲基戊酯

在0℃下向[(1R,2R,3S)-4-疊氮基-2-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-1-(羥甲基)-3-甲基丁基]胺甲酸第三丁酯(5.80g,14.9mmol)於吡啶(75mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(1.50mL,19.4mmol)及DMAP(0.36g,3.0mmol)。將混合物在0℃下攪拌1h。以EtOAc稀釋溶液，以飽和NaHCO₃溶液洗滌，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(0-25% EtOAc/己烷)純化以產生4.8g(產率69%)無色油狀副標題化合物。C₁₃H₃₁N₄O₄SSi之LCMS計算值(M+H-Boc)⁺：m/z=367.2；實驗值：367.2。

步驟G. ((3R,4R,5S)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯

將(2R,3R,4S)-甲磺酸5-疊氮基-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-4-甲基戊酯(4.25g,9.11mmol)於MeOH(100mL)(0.09M)中之溶液以N₂流除氧20min。添加DIPEA(4.0mL,23mmol)，接著添加10%鈀碳混合物(0.97g,0.91mmol)。將反應混合物在含有H₂之氣球下攪拌2h。經由矽藻土墊過濾溶液且以MeOH沖洗。在減壓下濃縮濾液以產生2.10g(產率66%)白色固體狀副標題化合物。C₁₇H₃₇N₂O₃Si之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=345.3；實驗值：345.1。

步驟H. [(3R,4R,5S)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-甲基-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

將4-氯-3-硝基吡啶(150.0mg,0.9461mmol)及((3R,4R,5S)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(300.0mg,0.8707mmol)及TEA(0.3763mL,2.700mmol)於i-PrOH(10.0mL)中之混合物在60℃下攪拌2h。在減壓下濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置(以己烷中之0至30% EtOAc溶離)來純化殘餘物以產生100mg(產率24%)副標題化合物。C₂₂H₃₉N₄O₅Si之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=467.3；實驗值：467.1。

步驟I. ((3R,4R,5S)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯

將[(3R,4R,5S)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-甲基-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(100.00mg,0.27858mmol)、AcOH(10.00mL)及鐵粉(558.4mg,9.999mmol)之混合物在環境溫度下攪拌2h。以30mL EtOAc稀釋混合物且經由矽藻土墊過濾。在減壓下濃縮合併之有機濾液。以EtOAc稀釋殘餘物且以Na₂CO₃水溶液及0.2M NaOH洗滌。在減壓下濃縮有機相以產生50mg(產率47%)標題化合物。C₂₂H₄₁N₄O₃Si之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=437.3；實驗值：437.1。

中間體17：((3R,4R,5S)-1-(3-胺基-5-甲基-吡啶-4-基)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯

步驟A. [(3R,4R,5S)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-甲基-1-(3-硝基-5-甲基-吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

將4-氯-3-甲基-5-硝基吡啶(110.2mg,0.6385mmol)、((3R,4R,5S)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(200.00mg,0.58044mmol)及TEA(0.243mL,1.74mmol)於i-PrOH(10.0mL,131mmol)中之混合物在80℃下攪拌隔夜。在減壓下濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置(己烷中之0至30% EtOAc)純化以產生178mg(產率64%)副標題化合物。C₂₃H₄₁N₄O₅Si之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=481.3；實驗值：481.1。

步驟B. ((3R,4R,5S)-1-(3-胺基-5-甲基-吡啶-4-基)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯

向[(3R,4R,5S)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-甲基-1-(3-甲基-5-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(150.0mg,0.3121mmol)於AcOH(20mL)及水(2mL)中之溶液中添加鐵(174.3mg,3.121mmol)。將混合物在室溫下攪拌2h。以EtOAc(100mL)稀釋反應混合物，經由矽藻土墊過濾且在20℃及減壓下濃縮。再次以EtOAc(100mL)稀釋殘餘物且以1M NaOH水溶液洗滌。經Na₂SO₄乾燥有機萃取物，過濾且在減壓下濃縮以產生120mg(產率85%)標題化合物。C₂₃H₄₃N₄O₃Si之LCMS計算值 (M+H)⁺：m/z=451.3；實驗值：451.1。

實例1

2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟A. 3-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯

在0-5℃下向溴化亞銅(I)(1.450g,10.10mmol)於HBr(24mL,210mmol)中之溶液中添加3-胺基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(2.00g,9.60mmol)。在此溫度下經30min向混合物中逐滴添加亞硝酸鈉(0.796g,11.5mmol)於水(12mL)中之溶液。在0-5℃下繼續反應1h。將反應混合物緩慢地傾倒至含有20g NaHCO₃之水中且以DCM萃取(2次)。以水及鹽水洗滌合併之有機相，經Na₂SO₄乾燥，在減壓下濃縮以產生2.41g(產率92.2%)黃色固體狀副標題化合物。C₉H₇BrNO₂S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=271.9；實驗值：272.0。

步驟B. 3-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸

將3-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(2.41g,8.86mmol)、LiOH(0.800g,33.4mmol)、THF(60mL)、水(10mL)及MeOH(10mL)之溶液在環境溫度下攪拌3h。在減壓下濃縮溶液。以1M HCl將殘餘物調整至pH=6。過濾所形成之固體以產生2.09g(產率91.4%)淡黃色固體狀副標題化合物。C₈H₅BrNO₂S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=257.9；實驗值：258.0。

步驟C. (3-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯

將3-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸(2.060g,7.982mmol)、疊氮磷酸二苯酯(2.13mL,9.89mmol)及DIPEA(1.53mL,8.81mmol)於三級丁醇(20mL)中之混合物在回流下加熱隔夜。在減壓下濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置以EtOAc/己烷(50-100%)溶離來純化殘餘物。該純化產生1.71g(產率65.1%)黃色固體狀副標題化合物。C₁₂H₁₄BrN₂O₂S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=329.0；實驗值：329.0。

步驟D. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸

在-78℃下向(3-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯(0.400g,1.22mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加己烷(1.90mL,3.04mmol)中之1.6M n-BuLi。將混合物在-78℃下攪拌30min。將該溶液傾倒至乾冰中。以1M HCl水溶液將混合物調整至pH=6且以DCM萃取。以水及鹽水洗滌有機相，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型LCMS(pH=10)來純化殘餘物。該純化提供35mg(產率9.8%)白色固體狀副標題化合物。C₁₃H₁₅N₂O₄S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=295.1；實驗值：295.0。

步驟E. 2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

將[1-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮雜環庚烷-4-基]胺甲酸第三丁酯(26.3mg,0.0849mmol)、2-[(第三丁氧基羰基)胺基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(25.0mg,0.0849mmol)、HATU(42.0mg,0.110mmol)及DIPEA(44μL,0.25mmol)於DMF(0.9mL)中之混合物在環境溫度下攪拌隔夜且以鹽水淬滅，且以EtOAc萃取。在減壓下濃縮有機相且藉由製備型LCMS(pH=2)來純化殘餘物以產生中間體(3-{[(5-{4-[(第三丁氧基羰基)胺基]氮雜環庚烷-1-基}-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]羰基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)胺甲酸第 三丁酯。C₂₈H₄₀N₇O₅S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=586.3；實驗值：586.1。

向該經純化中間體中添加DCM(0.4mL)及TFA(0.4mL)。將反應混合物攪拌60min.且然後在減壓下濃縮。以一滴NH₄OH水溶液將殘餘物中和至pH=8-9。藉由製備型LCMS(pH=10)純化以提供白色粉末狀標題化合物。C₁₈H₂₄N₇OS之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=386.2；實驗值：386.1。

實例2

2-胺基-N-{5-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

藉由使用與實例1中所述程序類似之程序來合成實例2，不同之處在於使用中間體2代替步驟E(實例1)中之中間體1。C₁₇H₂₂N₇OS之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=372.2；實驗值：372.1。

實例3

2-胺基-N-{5-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使用與實例1中所述程序類似之程序來合成實例3，不同之處在於使用中間體3代替步驟E(實例1)中之中間體1。C₁₇H₂₂N₇OS之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=372.2；實驗值：372.1。

實例4

2-胺基-N-[5-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

以與實例1中所述程序類似之程序來合成實例4，不同之處在於使用中間體4代替步驟E(實例1)中之中間體1。C₁₇H₂₂N₇OS之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=372.2；實驗值：372.1。

實例5

2-胺基-N-[5-(3-胺基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使用與實例1中所述程序類似之程序來合成實例5，不同之處在於使用中間體5代替步驟E(實例1)中之中間體1。C₂₁H₂₁N₆OS之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=405.1；實驗值：405.1

實例6

2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

將[(3S)-1-(3-胺基吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(49.7mg,0.170mmol)、2-[(第三丁氧基羰基)胺基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(50.0mg,0.170mmol)、HATU(83.97mg,0.2208mmol)及DIPEA(0.089mL,0.51mmol)於DMF(0.8mL)中之混合物在環境溫度下攪拌隔夜。以鹽水中止反應，然後以EtOAc萃取。在減壓下濃縮有機相且藉由製備型LCMS(pH=2) 來純化殘餘物以產生中間體化合物(3-{[(4-{(3S)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)胺基]羰基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯。C₂₈H₃₇N₆O₅S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=569.3；實驗值：569.1

向該經純化中間體中依次添加DCM(0.8mL)及TFA(0.8mL)。將反應混合物在環境溫度下攪拌60min.且在減壓下濃縮。以一滴NH₄OH水溶液將殘餘物中和至pH=8-9。藉由製備型LCMS(pH=10)純化以提供白色粉末狀標題化合物。C₁₈H₂₁N₆OS之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=369.1；實驗值：369.1。

實例7

2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使用與實例6中所述程序類似之程序來合成實例7，不同之處在於使用中間體7代替中間體6(實例6)。C₁₈H₂₁N₆OS之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=369.1；實驗值：369.1。

實例8

2-胺基-N-[4-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使用與實例6中所述程序類似之程序來合成實例8，不同之處在於使用中間體8代替中間體6(實例6)。C₁₈H₂₁N₆OS之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=369.1；實驗值：369.1。

實例9

2-胺基-N-[4-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)吡啶-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使用與實例6中所述程序類似之程序來合成實例9，不同之處在於使用中間體9代替中間體6(實例6)。C₁₉H₂₃N₆OS之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=383.2；實驗值：383.1。

實例12

2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟A. 3-氯-5-甲氧基吡啶1-氧化物

將3-氯-5-甲氧基吡啶(2.00g,13.9mmol)及H₂O₂水溶液(30%,4.0mL,39mmol)於AcOH(8mL)中之混合物在80℃下攪拌隔夜。使混合物冷卻至環境溫度且以NaHSO₃溶液淬滅。在減壓下濃縮混合物且將飽和NaHCO₃水溶液(30mL)添加至殘餘物中。以DCM萃取所得混合物(3次)。以飽和NaHCO₃水溶液、水及鹽水洗滌合併之有機相，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以產生2.12g(產率95.4%)粉色固體狀副標題化合物。C₆H₇ClNO₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=160.0；實驗值：160.1。

步驟B. 3-氯-5-甲氧基吡啶-2-甲腈

將3-氯-5-甲氧基吡啶1-氧化物(2.20g,13.8mmol)、氰化三甲基矽烷(4.41mL,33.1mmol)及TEA(3.84mL,27.6mmol)於MeCN(20mL)中之混合物在回流下加熱隔夜。在減壓下濃縮反應混合物且將殘餘物分配於EtOAc與10% Na₂CO₃水溶液之間。以水及鹽水洗滌有機相，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以產生2.2g(產率94.6%)棕褐色固體狀副標題化合物。C₇H₆ClN₂O之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=169.0；實驗值：169.1。

步驟C. 3-胺基-6-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯

向3-氯-5-甲氧基吡啶-2-甲腈(2.10g,12.4mmol)於MeCN(20mL)中之溶液中添加2-巰基乙酸甲酯(1.18mL,13.1mmol)及碳酸鉀(3.44g,24.9mmol)。將混合物在回流下加熱2h，然後過濾且以MeCN沖洗。在減壓下濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash®裝置以EtOAc/己烷(0-70%)溶離來純化殘餘物。該純化產生2.6g(產率87.3%)黃色固體狀副標題化合物。C₁₀H₁₁N₂O₃S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=239.0；實驗值：239.1。

步驟D. 3-溴-6-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯

在0-5℃下向溴化亞銅(I)(1.58g,11.0mmol)於HBr(26mL,230mmol)中之懸浮液中添加3-胺基-6-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(2.50g,10.5mmol)。在此溫度下經30min向該混合物中逐滴添加亞硝酸鈉(0.870g,12.6mmol)於水(13mL)中之溶液。在0-5℃下繼續反應1h。將反應混合物緩慢地傾倒至含有20g NaHCO₃之冰水中。以DCM萃取混合物(2次)。以水及鹽水洗滌合併之有機相，經Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置以EtOAc/己烷(50-100%)溶離來純化殘 餘物。該純化產生0.25g(產率7.9%)黃色固體狀副標題化合物。C₁₀H₉BrNO₃S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=301.9；實驗值：301.9。

步驟E. 3-溴-6-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸

將3-溴-6-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(0.250g,0.827mmol)、LiOH(0.158g,6.62mmol)、水(3mL)、THF(6mL)及MeOH(3mL)之混合物在環境溫度下攪拌2h。在減壓下濃縮混合物且以1M HCl水溶液將殘餘物中和至pH=4-5。過濾所形成之固體以產生0.175g(產率73.4%)棕褐色固體狀副標題化合物。C₉H₇BrNO₃S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=287.9；實驗值：287.9。

步驟F. (3-溴-6-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯

將3-溴-6-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸(175.0mg,0.6074mmol)、疊氮磷酸二苯酯(0.162mL,0.753mmol)及DIPEA(117μL,0.670mmol)於三級丁醇(4mL)中之混合物在回流下加熱隔夜。在減壓下濃縮混合物且將殘餘物溶解於DCM中。以1M NaOH水溶液、水及鹽水洗滌所得溶液，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置以EtOAc/己烷(0-50%)溶離來純化殘餘物。該純化產生85.7mg(產率40.1%)黃色固體狀副標題化合物。C₁₃H₁₆BrN₂O₃S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=359.0；實驗值：359.0。

步驟G. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸

在-78℃下向(3-溴-6-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)胺甲 酸第三丁酯(87.0mg,0.242mmol)於THF(3mL)中之溶液中添加己烷(0.378mL,0.605mmol)中之1.6M n-BuLi。將反應混合物在-78℃下攪拌30min。將該溶液傾倒至乾冰中。以1M HCl將混合物調整至pH=4-5且以DCM萃取。以水洗滌有機相，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型LCMS(pH=10)來純化殘餘物。該純化提供白色固體狀副標題化合物。C₁₄H₁₇N₂O₅S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=325.1；實驗值：325.1。

步驟H. 2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

將[(3S)-1-(3-胺基吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(7.89mg,0.0270mmol)、2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(8.76mg,0.0270mmol)、HATU(13.34mg,0.03509mmol)及DIPEA(0.014mL,0.081mmol)於DMF(1mL)中之混合物在環境溫度下攪拌隔夜。以鹽水淬滅混合物，以EtOAc萃取。在減壓下濃縮有機相且藉由製備型LCMS(pH=2)來純化殘餘物以產生中間體化合物((3S)-1-{3-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯。C₂₉H₃₉N₆O₆S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=599.1；實驗值：599.1。

向上文經純化中間體中添加DCM(1mL)及TFA(1mL)。將反應混合物在環境溫度下攪拌60min且在減壓下濃縮。以一滴NH₄OH水溶液將殘餘物中和至pH=8-9。藉由製備型LCMS(pH=10)純化以提供白色粉末狀標題化合物。C₂₀H₂₃N₆OS之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=399.2；實驗值：399.1。

實例13

2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使用與實例12中所述程序類似之程序來合成實例13，不同之處在於使用中間體1代替步驟H(實例12)中之中間體6。C₁₉H₂₆N₇O₂S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=416.2；實驗值：416.1。

實例14

2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-環丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使用與實例12中所述程序類似之程序來合成實例14，不同之處在於使用3-氯-5-環丙氧基吡啶代替步驟A(實例12)中之3-氯-5-甲氧基吡啶。C₂₁H₂₅N₆O₂S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=425.2；實驗值：425.1。

實例15

2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使用與實例12中所述程序類似之程序來合成實例15，不同之處在於使用中間體15代替步驟H(實例12)中之中間體6。C₁₉H₂₃N₆OS之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=383.2；實驗值：383.1；¹H NMR(400MHz, DMSO)δ 9.37(s,1H),8.63(s,1H),8.37(d,J=3.6Hz,1H),8.16(d,J=5.3Hz,1H),8.14(d,J=7.9Hz,1H),7.13(dd,J=7.9,4.9Hz,1H),7.09(d,J=5.3Hz,1H),3.44-3.15(m,1H),3.15-2.96(m,2H),2.32-2.06(m,2H),2.06-1.76(m,2H),1.62-0.92(m,1H),0.82(d,J=6.4Hz,3H)。

實例16

2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟A. 3-氯-4-甲氧基吡啶

在0℃下將2.0M三甲基矽基重氮甲烷於己烷(21.9mL,43.8mmol)中之溶液緩慢地添加至3-氯吡啶-4-醇(4.00g,30.9mmol)於甲苯(213.9mL)及MeOH(32.1mL)中之懸浮液中。在0℃下30min.後，將反應混合物升溫至室溫且攪拌64h。添加AcOH水溶液且然後添加足夠的飽和Na₂CO₃水溶液以使pH達到7.5。

分離各層且以EtOAc萃取水相。經Na₂SO₄乾燥合併之有機相，過濾且在減壓下濃縮。在40g矽膠上(2：1 DCM/EtOAc)純化所得褐色油狀物以提供2.5g(產率56%)副標題化合物。C₆H₇ClNO之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=144.0；實驗值：144.1。

步驟B. 3-氯-4-甲氧基吡啶1-氧化物

將3-氯-4-甲氧基吡啶(2.5g,17mmol)及mCPBA(5.87g, 34.0mmol)於DCM(100mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。以1M NaOH水溶液(3次)、鹽水洗滌反應混合物，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以產生2.2g(產率79%)副標題化合物。C₆H₇ClNO₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=160.0；實驗值：160.1。

步驟C. 3-氯-4-甲氧基吡啶-2-甲腈

將3-氯-4-甲氧基吡啶1-氧化物(2.0g,12.5mmol)、氰化三甲基矽烷(4.178mL,31.33mmol)及TEA(3.717mL,26.67mmol)於MeCN(33mL)中之混合物在回流下加熱隔夜。在減壓下濃縮反應混合物且將殘餘物分配於EtOAc與10% Na₂CO₃水溶液之間。以水及鹽水洗滌有機相，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以產生1.95g(產率92.3%)棕褐色固體狀副標題化合物。C₇H₆ClN₂O之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=169.0；實驗值：169.1。

步驟D. 3-胺基-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯

向3-氯-4-甲氧基吡啶-2-甲腈(3.0g,17.8mmol)於MeCN(50.0mL,957mmol)中之溶液中添加2-巰基乙酸甲酯(1.76mL,19.58mmol)及碳酸鉀(4.975g,36.00mmol)。將混合物在回流下加熱2h，然後過濾且以MeCN沖洗。在減壓下濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置以EtOAc/己烷(0-70%)溶離來純化殘餘物。該純化產生3.5g(產率82%)黃色固體狀副標題化合物。C₁₀H₁₁N₂O₃S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=239.0；實驗值：239.1。

步驟E. 3-溴-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯

在0-5℃下向溴化亞銅(I)(0.949g,6.62mmol)於48% HBr(15.79mL,139.6mmol)中之懸浮液中添加3-胺基-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(1.5g,6.3mmol)。在此溫度下經30min向該混合物中逐滴添加亞硝酸鈉(522mg,7.57mmol)於水(13mL)中之溶液。在0-5℃下繼續反應1h。將反應混合物緩慢地傾倒至含有20g NaHCO₃之冰水中。以DCM萃取混合物(2次)。以水及鹽水洗滌合併之有機相，經Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置以EtOAc/己烷(50-100%)溶離來純化殘餘物。該純化產生1.5g(產率79%)黃色固體狀副標題化合物。C₁₀H₉BrNO₃S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=301.9；實驗值：302.0。

步驟F. 3-溴-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸

將3-溴-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(1.7g,5.6mmol)、THF(51.0mL,629mmol)中之LiOH˙H₂O(1.181g,28.14mmol)、MeOH(25.50mL,629.5mmol)及水(8.50mL,472mmol)之混合物在環境溫度下攪拌2h。在減壓下濃縮混合物且以1M HCl將殘餘物中和至pH=4-5。過濾所形成之固體以產生1.5g(產率92%)棕褐色固體狀副標題化合物。C₉H₇BrNO₃S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=287.9；實驗值：287.9。

步驟G. (3-溴-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯

將3-溴-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸(600mg,2.08mmol)、疊氮磷酸二苯酯(0.5385mL,2.499mmol)及DIPEA(0.3988mL,2.290mmol)於三級丁醇(19mL)中之混合物在回流下加熱隔夜。在減壓下濃縮混合物且將殘餘物溶解於DCM中。以1M NaOH水溶液、水及鹽水洗滌所得溶液，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析使用 CombiFlash^®裝置以EtOAc/己烷(0-50%)溶離來純化殘餘物。該純化產生531mg(產率71%)黃色固體狀副標題化合物。C₁₃H₁₆BrN₂O₃S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=359.0；實驗值：359.0。

步驟H. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸

在-78℃下向(3-溴-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯(1.2g,3.34mmol)於THF(60ml)中之溶液中添加己烷(5.2mL)中之1.6M n-BuLi。將反應混合物在-78℃下攪拌30min。將該溶液傾倒至乾冰中。以1M HCl將混合物調整至pH=4-5且以DCM萃取。以水洗滌有機相，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型LCMS(pH=10)來純化殘餘物。該純化提供311mg(產率28.7%)白色固體狀副標題化合物。C₁₄H₁₇N₂O₅S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=325.1；實驗值：325.1。

步驟I：2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

將2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(16.33mg,0.05035mmol)、HATU(23.08mg,0.06070mmol)、[(3S)-1-(3-胺基吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(14.72mg,0.05035mmol)及DIPEA(13.01mg,0.1007mmol)於DMF(2.0mL,26mmol)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。在製備型HPLC(pH=10)上直接純化以提供中間體化合物((3S)-1-{3-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯。C₂₉H₃₉N₆O₆S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=599.3；實驗值：599.1。

將上文經純化中間體溶解於TFA(1.0mL)及DCM(1.0mL)中。將反應混合物在室溫下攪拌60min。在製備型HPLC(pH=10)上直接純化以提供標題化合物。C₁₉H₂₃N₆O₂S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=399.2；實驗值：399.1。

實例17

2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

藉由使用與實例16中所述程序類似之程序來合成實例17，不同之處在於使用中間體1代替步驟H(實例12)中之中間體6。C₁₉H₂₆N₇O₂S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=416.2；實驗值：416.1。

實例18

2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟A. 3-氯-4-異丙氧基吡啶1-氧化物

向異丙醇鈉(5.64g,68.8mmol)於i-PrOH(240mL,3100mmol)中之溶液中添加3-氯-4-硝基吡啶1-氧化物(8.00g,45.8mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌1h。在減壓下濃縮反應混合物且以水稀釋殘餘物。以DCM萃取混合物(2次)。以水及鹽水洗滌合併之有機相，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以產生8.5g(產率98.8%)褐色油狀副標題化合物。C₈H₁₁ClNO₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=188.0；實驗值：188.1。

步驟B. 3-氯-4-異丙氧基吡啶-2-甲腈

將3-氯-4-異丙氧基吡啶1-氧化物(8.50g,45.3mmol)、氰化三甲基矽烷(14.5mL,109mmol)及TEA(12.6mL,90.6mmol)於MeCN(70mL,1000mmol)中之混合物在回流下加熱隔夜。在減壓下濃縮反應混合物且將殘餘物分配於EtOAc與10% Na₂CO₃水溶液之間。以水及鹽水洗滌有機相，經Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮以產生8.75g(產率98.2%)褐色油狀副標題化合物。C₉H₁₀ClN₂O之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=197.0；實驗值：197.1。

步驟C. 3-胺基-7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯

向3-氯-4-異丙氧基吡啶-2-甲腈(8.75g,44.5mmol)於MeCN(70mL,1000mmol)中之溶液中添加2-巰基乙酸甲酯(4.20mL,46.7mmol)及碳酸鉀(12.3g,89.0mmol)。將混合物在回流下加熱2h且過濾，以MeCN沖洗。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置以EtOAc/己烷(0-70%)溶離來純化殘餘物。該純化產生3.98g(產率33.6%)黃色固體狀副標題化合物。C₁₂H₁₅N₂O₃S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=267.1；實驗值：267.1。

步驟D. 3-溴-7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯

在0-5℃下向3-胺基-7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(3.40g,12.8mmol)於HBr(40mL,400mmol)中之混合物中添加溴化亞 銅(I)(1.92g,13.4mmol)。在0-5℃下在30min內向該混合物中添加亞硝酸鈉(1.06g,15.3mmol)於水(32mL,1800mmol)中之溶液。將反應混合物在0-5℃下攪拌1h。將混合物緩慢地傾倒至含有30g NaHCO₃之冰水中。以DCM萃取混合物(2次)。以水及鹽水洗滌合併之有機相，經Na₂SO₄乾燥，在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置以EtOAc/己烷(10-70%)溶離來純化殘餘物。該純化產生2.25g(產率53.4%)黃色固體狀副標題化合物。C₁₂H₁₃BrNO₃S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=330.0；實驗值：330.0。

步驟E. 3-溴-7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸

將3-溴-7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(2.25g,6.81mmol)、LiOH(1.63g,68.1mmol)、THF(30mL,400mmol)、MeOH(15mL,370mmol)及水(15mL,830mmol)之混合物在環境溫度下攪拌2h。去除揮發物且以1M HCl將殘餘物調整至pH=4-5。過濾所形成之固體，以水沖洗且在減壓下乾燥以產生1.82g(產率84.5%)黃色固體狀副標題化合物。C₁₁H₁₁BrNO₃S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=316.0；實驗值：316.0。

步驟F. (3-溴-7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯

將3-溴-7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸(1.30g,4.11mmol)、疊氮磷酸二苯酯(1.10mL,5.10mmol)及DIPEA(0.790mL,4.54mmol)於三級丁醇(10mL,100mmol)中之混合物在回流下加熱隔夜。在減壓下濃縮混合物且將殘餘物溶解於DCM中。以1M NaOH水溶液、鹽水洗滌所得溶液，經Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置以EtOAc/己烷(10-60%)溶離來純化殘餘物。該純化產生 1.05g(產率65.9%)黃色固體狀副標題化合物。C₁₅H₂₀BrN₂O₃S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=387.0；實驗值：387.0。

步驟G. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯

向(3-溴-7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯(0.600g,1.55mmol)於MeOH(10mL,300mmol)中之混合物中添加TEA(0.432mL,3.10mmol)及與二氯甲烷(1：1)複合之[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.126g,0.155mmol)。將混合物在回流及CO下加熱隔夜。在減壓下濃縮混合物。藉由矽膠急驟層析以EtOAc/己烷(10-70%)溶離來純化殘餘物。該純化產生0.412g(產率72.6%)淡黃色油狀副標題化合物。C₁₇H₂₃N₂O₅S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=367.1；實驗值：367.1。

步驟H. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸

將2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(0.410g,1.12mmol)、LiOH(0.5g,20mmol)、THF(10mL,100mmol)、MeOH(5mL,100mmol)及水(5mL,300mmol)之混合物在100℃下攪拌2h。在減壓下濃縮混合物且以1M HCl水溶液將殘餘物調整至pH=4-5。以EtOAc萃取所得混合物(2次)。以水及鹽水洗滌合併之有機相，經Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型LCMS(pH=2)來純化殘餘物。該純化產生150mg(產率38%)白色粉末狀副標題化合物。C₁₆H₂₁N₂O₅S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=353.1；實驗值：353.1。

步驟I. 2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

將[(3S)-1-(3-胺基吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(8.30mg,0.0284mmol)、2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(10.0mg,0.0284mmol)、HATU(14.03mg,0.03689mmol)及DIPEA(0.015mL,0.085mmol)於DMF(0.5mL,6mmol)中之混合物在環境溫度下攪拌隔夜。以鹽水淬滅混合物，以EtOAc萃取。在減壓下濃縮有機相且藉由製備型LCMS(pH=2)來純化殘餘物以產生((3S)-1-{3-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯。C₃₁H₄₃N₆O₆S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=627.3；實驗值：627.1。

向上文經純化中間體中添加DCM(0.5mL,8mmol)及TFA(0.5mL,6mmol)。在減壓下濃縮反應混合物且以一滴NH₄OH水溶液將殘餘物中和至pH=8-9。藉由製備型LCMS(pH=10)純化以提供白色粉末狀標題化合物。C₂₁H₂₇N₆O₂S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=427.2；實驗值：427.0。

實例19

2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

藉由使用與實例18中所述程序類似之程序來合成實例19，不同之處在於使用中間體1代替步驟I(實例18)中之中間體6。C₂₁H₃₀N₇O₂S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=444.2；實驗值：444.1。

實例20

2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-乙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使用與實例18中所述程序類似之程序來合成實例20，不同之處在於使用乙醇鈉代替步驟A(實例18)中之異丙醇鈉。C₂₀H₂₅N₆O₂S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=413.2；實驗值：413.0；¹H NMR(300MHz,DMSO)δ 9.56(s,1H),8.79(s,1H),8.58(d,J=5.8Hz,1H),8.40(d,J=5.3Hz,1H),7.30(d,J=5.3Hz,1H),7.13(d,J=5.9Hz,1H),4.54(q,J=7.0Hz,2H),3.48-3.33(m,1H),3.35-3.21(m,1H),3.21-3.07(m,1H),2.89-2.79(m,1H),2.63-2.46(m,1H),2.19-2.01(m,1H),2.01-1.75(m,2H),1.63(t,J=7.0Hz,3H),1.44-1.21(m,1H)。

實例22

2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟A. 3-胺基-6-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯

在0℃下向5-溴-3-硝基吡啶-2-甲腈(1.00g,4.38mmol)於DMF(10mL,100mmol)中之溶液中依次逐滴添加2-巰基乙酸甲酯(0.414mL,4.60mmol)及氫氧化鉀(0.492g,8.77mmol)於水(1mL,60mmol)中之溶液。將反應混合物在0-5℃下攪拌1h。將水(30mL)添加至該混合物中。過濾所形成之固體，以水洗滌，在減壓下乾燥以產生0.990g(產率78.6%)黃色固 體狀副標題化合物。C₉H₈BrN₂O₂S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=286.9；實驗值：287.1。

步驟B. 3-胺基-6-乙烯基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯

將4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜戊硼烷(0.269mL,1.59mmol)、雙(三-第三丁基膦)鈀(0.14g,0.26mmol)、3-胺基-6-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(0.380g,1.32mmol)及DIPEA(0.461mL,2.65mmol)於1,4-二噁烷(8mL,100mmol)及水(0.400mL,22.2mmol)中之混合物在130℃下加熱40min。經由矽藻土墊過濾反應混合物且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析以EtOAc/己烷(0-50%)溶離來純化殘餘物。該純化產生0.308g(產率99.3%)黃色固體狀副標題化合物。C₁₁H₁₁N₂O₂S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=235.1；實驗值：235.0。

步驟C. 3-胺基-6-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯

將3-胺基-6-乙烯基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(281.4mg,1.201mmol)及10%鈀碳(70mg,0.06mmol)於MeOH(10mL,200mmol)中之混合物在H₂及環境溫度下攪拌5h。經由矽藻土墊過濾反應混合物，以MeOH沖洗，在減壓下濃縮以產生0.28g(產率99.6%)黃色固體狀副標題化合物。C₁₁H₁₃N₂O₂S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=237.1；實驗值：237.1。

步驟D. 3-溴-6-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯

將3-胺基-6-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(0.280g,1.18mmol)、亞硝酸第三丁酯(0.282mL,2.37mmol)及溴化亞銅(II)(0.397g,1.78mmol)於MeCN(20mL,400mmol)中之混合物在65℃下攪拌2h。經由矽 藻土墊過濾反應混合物且以MeCN沖洗。在減壓下濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置以EtOAc/己烷(10-60%)溶離來純化殘餘物。該純化產生0.104g(產率29.2%)淡黃色固體狀副標題化合物。C₁₁H₁₁BrNO₂S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=300.0；實驗值：300.0。

步驟E：3-溴-6-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸

將3-溴-6-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(0.103g,0.343mmol)、LiOH(0.0780g,3.26mmol)、THF(3mL,40mmol)、MeOH(2mL,40mmol)及水(2mL,80mmol)之混合物在環境溫度下攪拌2h。在減壓下濃縮溶液且以1M HCl水溶液將殘餘物調整至pH=4-5。以EtOAc萃取所得溶液(2次)。以水及鹽水洗滌合併之有機相，經Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮以產生96.2mg(產率98%)灰白色固體狀副標題化合物。C₁₀H₉BrNO₂S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=286.0；實驗值：285.9。

步驟F. (3-溴-6-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯

將3-溴-6-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸(96.0mg,0.335mmol)、疊氮磷酸二苯酯(89.6μL,0.416mmol)及DIPEA(64.5μL,0.370mmol)於三級丁醇(2mL,20mmol)中之混合物在回流下加熱隔夜。在減壓下濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於DCM中。以1M NaOH水溶液、鹽水洗滌所得溶液，經Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置以EtOAc/己烷(0-30%)溶離來純化殘餘物。該純化產生96.2mg(產率80.2%)無色油狀副標題化合物。C₁₄H₁₈BrN₂O₂S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=357.0；實驗值：357.0。

步驟G. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯

向(3-溴-6-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯(90.0mg,0.252mmol)於MeOH(10mL,300mmol)中之混合物中添加TEA(73.7μL,0.529mmol)及與二氯甲烷(1：1)複合之[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(22mg,0.026mmol)。將混合物在回流及CO下加熱隔夜。在減壓下濃縮混合物。藉由矽膠急驟層析以EtOAc/己烷(10-70%)溶離來純化殘餘物。該純化產生34.5mg(產率40.7%)淡黃色油狀副標題化合物。C₁₆H₂₁N₂O₄S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=337.1；實驗值：337.1

步驟H：2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸

將2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(34.0mg,0.101mmol)、LiOH(24.2mg,1.01mmol)、THF(2mL,20mmol)、MeOH(1mL,20mmol)及水(1mL,60mmol)之混合物在100℃下攪拌2h。在減壓下濃縮反應混合物且以1M HCl水溶液將殘餘物調整至pH=4-5。以EtOAc萃取所得混合物(2次)。以水及鹽水洗滌合併之有機相，經Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮以產生粉色固體狀副標題化合物。C₁₅H₁₉N₂O₄S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=323.1；實驗值：323.1。

步驟I. 2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

將[(3S)-1-(3-胺基吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(10.9mg,0.0372mmol)、2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(12.0mg,0.0372mmol)、HATU(18.4mg,0.0484mmol)及DIPEA(19μL,0.11mmol)於DMF(0.7mL,9mmol)中之混合物在環境溫度下攪拌隔夜。以鹽水中止反應且以EtOAc萃取混合物。在減壓下濃縮有機相且藉由製 備型LCMS(pH=2)來純化殘餘物以產生中間體化合物((3S)-1-{3-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯。C₃₀H₄₁N₆O₅S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=597.3；實驗值：597.2。

向該經純化中間體中添加DCM(1mL,20mmol)及TFA(1mL,20mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌1h。在減壓下濃縮混合物且以一滴NH₄OH水溶液將殘餘物調整至pH=8-9。藉由製備型LCMS(pH=10)純化以產生白色粉末狀標題化合物。C₂₀H₂₅N₆OS之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=397.2；實驗值：397.2。

實例23

2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

藉由與實例22中所述程序類似之程序來合成實例23，不同之處在於使用中間體1代替步驟I(實例22)中之中間體6。C₂₀H₂₈N₇OS之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=414.2；實驗值：414.1。

實例24

2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟A. 3-胺基-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯

將苯硼酸(0.510g,4.18mmol)、雙(三-第三丁基膦)鈀(0.356g,0.696mmol)、3-胺基-6-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(1.00g,3.48mmol)及DIPEA(1.21mL,6.96mmol)於1,4-二噁烷(10mL,200mmol)及水(0.7mL,40mmol)中之混合物在微波輻照及130℃下加熱40min。經由矽藻土墊過濾反應混合物且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析以EtOAc/己烷(0-50%)溶離來純化粗產物以產生0.812g(產率82%)黃色固體狀副標題化合物。C₁₅H₁₃N₂O₂S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=285.1；實驗值：285.0。

步驟B. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸

在0-5℃下向溴化亞銅(I)(0.429g,2.99mmol)於HBr(10mL,100mmol)中之溶液中添加3-胺基-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(0.810g,2.85mmol)。在此溫度下經30min向該混合物中逐滴添加亞硝酸鈉(0.236g,3.42mmol)於水(4.0mL,220mmol)中之溶液。在0-5℃下繼續反應1h。將反應混合物緩慢地傾倒至含有10g NaHCO₃之冰水中且以DCM萃取(2次)。以水及鹽水洗滌合併之有機相，經Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置以EtOAc/己烷(0-40%)溶離來純化殘餘物。該純化產生0.146g(產率14.7%)黃色固體狀中間體3-溴-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯。C₁₅H₁₁BrNO₂S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=347.9；實驗值：347.9。

將3-溴-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(0.146g,0.419mmol)、LiOH(0.0780g,3.26mmol)、THF(3mL,40mmol)、MeOH(2mL,40mmol)及水(2mL,80mmol)之混合物在環境溫度下攪拌2h。在減壓下濃縮溶液且以1M HCl水溶液將殘餘物調整至pH=4-5。藉由過濾來收集 所形成之固體且在減壓下乾燥以產生75mg(產率53.5%)黃色固體狀中間體3-溴-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸。C₁₄H₉BrNO₂S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=333.9；實驗值：333.9。

將3-溴-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸(75.0mg,0.224mmol)、疊氮磷酸二苯酯(59.9μL,0.278mmol)及DIPEA(43.2μL,0.248mmol)於三級丁醇(1mL,10mmol)中之混合物在回流下加熱隔夜。在減壓下濃縮混合物且將殘餘物溶解於DCM中。以1M NaOH水溶液、水及鹽水洗滌所得溶液，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置以EtOAc/己烷(0-50%)溶離來純化殘餘物。該純化產生76.1mg(產率83.7%)黃色固體狀中間體(3-溴-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯。C₁₄H₉BrNO₂S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=405.0；實驗值：405.0。

在-78℃下向(3-溴-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯(76.0mg,0.188mmol)於THF(4mL,50mmol)中之溶液中添加己烷(0.293mL,0.469mmol)中之1.6M n-BuLi。將反應混合物在-78℃下攪拌30min。向該溶液中添加乾冰。將混合物在-78℃下攪拌1h且然後以1M HCl水溶液調整至pH=4-5，以DCM萃取。以水洗滌有機相且然後在減壓下濃縮。藉由製備型LCMS(pH=10)來純化殘餘物。該純化提供18.7mg(產率27%)白色固體狀副標題化合物2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸。C₁₉H₁₉N₂O₄S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=371.1；實驗值：371.1。

步驟C. 2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺塞哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

將[(3S)-1-(3-胺基吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(7.89mg,0.0270mmol)、2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(10.0mg,0.0270mmol)、HATU(13.34mg,0.03509mmol)及DIPEA(0.014mL,0.081mmol)於DMF(0.1mL,2mmol)中之混合物在環境溫度下攪拌隔夜。以鹽水淬滅混合物，以EtOAc萃取。在減壓下濃縮合併之有機相且藉由製備型LCMS(pH=2)來純化殘餘物以產生中間體化合物 ((3S)-1-{3-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯。C₃₄H₄₁N₆O₅S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=645.3；實驗值：645.1。

向該經純化中間體中添加DCM(0.1mL,2mmol)及TFA(0.1mL,2mmol)。在減壓下濃縮反應混合物且以一滴NH₄OH水溶液將殘餘物中和至pH=8-9。藉由製備型LCMS(pH=10)純化以提供白色粉末狀副標題化合物。C₂₄H₂₅N₆OS之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=445.2；實驗值：445.1。

實例25

2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使用與實例24中所述程序類似之程序來合成實例25，不同之處在於使用中間體1代替步驟C(實例24)中之中間體6。C₂₄H₂₈N₇OS之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=462.2；實驗值：462.1。

實例26

2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使用與實例24中所述程序類似之程序來合成實例26，不同之處在於使用2,6-二氟苯硼酸代替步驟A(實例24)中之苯硼酸。C₂₄H₂₃F₂N₆OS之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=481.2；實驗值：481.1。

實例27

2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(2,6-二氟苯基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使用與實例24中所述程序類似之程序來合成實例27，不同之處在於使用2,6-二氟苯硼酸代替步驟A(實例24)中之苯硼酸且使用中間體1代替步驟C(實例24)中之中間體6。C₂₄H₂₆F₂N₇OS之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=498.2；實驗值：498.1。

實例28

2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使用與實例24中所述程序類似之程序來合成實例28，不同之處在於使用3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)異噁唑代替步驟A(實例24)中之苯硼酸。C₂₃H₂₆N₇O₂S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=464.2；實驗值：464.1。

實例29

2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使用與實例24中所述程序類似之程序來合成實例29，不同之處在於使用3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)異噁唑代替步驟A(實例24)中之苯硼酸且使用中間體1代替步驟C(實例24)中之中間體6。C₂₃H₂₉N₈O₂S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=481.2；實驗值：481.1。

實例30

2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(1,3-噻唑-2-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使用與實例24中所述程序類似之程序來合成實例30，不同之處在於使用2-(三丁基錫烷基)-1,3-噻唑代替步驟A(實例24)中之苯硼酸且使用中間體1代替步驟C(實例24)中之中間體6。C₂₁H₂₅N₈OS₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=469.2；實驗值：469.1。

實例31

2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟A. 6-溴-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯

將3-胺基-6-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(6.00g,20.9mmol)、Boc₂O(27.4g,125mmol)、DMAP(2.55g,20.9mmol)於THF(120mL,1500mmol)中之溶液在環境溫度下攪拌隔夜。在減壓下濃縮反應混合物且使殘餘物於EtOAc(20mL)中再成漿。過濾所形成之固體且以EtOAc沖洗。獲得8.05g(產率99.5%)淡黃色固體狀副標題化合物。C₁₄H₁₆BrN₂O₄S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=387.0；實驗值：387.0。

步驟B. 6-{1-[(苄氧基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯

將鋅(1.93g,29.5mmol)與1,2-二溴乙烷(0.169mL,1.96mmol)一起懸浮於DMF(35mL,450mmol)中。將混合物在70℃下加熱10min.且然後冷卻至環境溫度。逐滴添加氯三甲矽烷(0.31mL,2.4mmol)且繼續攪拌1h。然後添加3-碘氮雜環丁烷-1-甲酸苄酯(7.80g,24.6mmol)於DMF(20mL,200mmol)中之溶液且將混合物在40℃下加熱1h，然後添加6-溴-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(10.00g,25.82mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.90g,0.98mmol)及三-(2-呋喃基)膦(0.46g,2.0mmol)之混合物。將反應混合物升溫至70℃且攪拌隔夜。然後使混合物冷卻至室溫且分配於醚與飽和NH₄Cl水溶液之間。以水洗滌有機層，經NaSO₄乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(0-70% EtOAc/己烷)純化以產生 7.38g(產率60.3%)淡黃色固體狀副標題化合物。C₂₅H₂₈N₃O₆S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=498.2；實驗值：498.2。

步驟C. 3-胺基-6-{1-[(苄氧基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯

向6-{1-[(苄氧基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(7.36g,14.8mmol)於DCM(40mL,600mmol)中之溶液中添加TFA(40mL,500mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌2h且然後在減壓下濃縮。將殘餘物調整至pH=8-9且然後以DCM萃取。以水及鹽水洗滌合併之有機相，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置以EtOAc/己烷(20-70%)溶離來純化殘餘物。C₂₀H₂₀N₃O₄S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=398.1；實驗值：398.1。

步驟D. 6-{1-[(苄氧基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}-3-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯

在65℃下將3-胺基-6-{1-[(苄氧基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(5.10g,12.8mmol)、亞硝酸第三丁酯(3.39mL,25.7mmol)及溴化亞銅(II)(4.30g,19.2mmol)於MeCN(70mL,1000mmol)中之混合物攪拌2h。經由矽藻土墊過濾反應混合物且以MeCN沖洗。在減壓下濃縮濾液且將殘餘物溶解於EtOAc中。以含2M NH₄OH之水(3次)、鹽水洗滌有機相，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以產生3.80g(產率64.2%)黃色固體狀副標題化合物。C₂₀H₁₈BrN₂O₄S之LCMS計算值(M+H)⁺： m/z=461.0；實驗值：461.0。

步驟E. 6-{1-[(苄氧基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}-3-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸

將6-{1-[(苄氧基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}-3-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(3.80g,8.24mmol)、LiOH(1.97g,82.4mmol)、THF(60mL,700mmol)、MeOH(30mL,700mmol)及水(30mL,2000mmol)之混合物在環境溫度下攪拌2h。在減壓下濃縮溶液且以1M HCl水溶液將殘餘物調整至pH=4-5。以DCM萃取所得混合物(3次)。以水及鹽水洗滌合併之有機相，經Na₂SO₄乾燥，在減壓下濃縮以產生3.51g(產率95.3%)淡黃色固體狀副標題化合物。C₁₉H₁₆BrN₂O₄S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=447.0；實驗值：447.0。

步驟F. 3-{3-溴-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基}氮雜環丁烷-1-甲酸苄酯

將6-{1-[(苄氧基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}-3-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸(3.50g,7.82mmol)、疊氮磷酸二苯酯(2.09mL,9.70mmol)及DIPEA(1.50mL,8.64mmol)於三級丁醇(40mL)中之混合物在回流下加熱隔夜。在減壓下濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於DCM中。以1M NaOH水溶液、鹽水洗滌所得溶液，經Na₂SO₄乾燥，在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置以EtOAc/己烷(0-70%)溶離來純化殘餘物。該純化產生2.62g(產率64.6%)灰白色固體狀副標題化合物。C₂₃H₂₅BrN₃O₄S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=518.1；實驗值：518.0。

步驟G. 6-{1-[(苄氧基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}-2-[(第三丁氧基羰基)胺 基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯

向3-{3-溴-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基}氮雜環丁烷-1-甲酸苄酯(2.60g,5.02mmol)於MeOH(50mL)中之混合物中添加TEA(1.47mL,10.5mmol)及與二氯甲烷(1：1)複合之[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.43g,0.53mmol)。將混合物在回流下及CO下加熱1h。經由矽藻土墊過濾反應混合物且以EtOAc沖洗。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析以EtOAc/己烷(30-100%)溶離來純化殘餘物。該純化產生1.88g(產率75.3%)淡紅色固體狀副標題化合物。C₂₅H₂₈N₃O₆S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=498.2；實驗值：498.1。

步驟H. 6-氮雜環丁烷-3-基-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯

將6-{1-[(苄氧基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(500.0mg,1.005mmol)及10%鈀碳(100mg)於MeOH(20mL)中之混合物在H₂(氣球)下攪拌2h。經由矽藻土墊過濾反應混合物且以MeOH沖洗。在減壓下濃縮濾液以產生304mg(產率83.2%)褐色油狀副標題化合物。C₁₇H₂₂N₃O₄S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=364.1；實驗值：364.1。

步驟I. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯

將6-氮雜環丁烷-3-基-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(0.150g,0.413mmol)、甲醛(0.092mL,1.2mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.262g,1.24mmol)於THF(1mL)中之混合物在環境溫度下攪拌1h。以飽和NaHCO₃水溶液淬滅反應混合物，以EtOAc萃取(2次)。以水及鹽水洗滌合併之有機相，經Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置以MeOH/EtOAc(0-30%)中之10% NH₄OH溶離來純化殘餘物。該純化產生90mg(產率58%)白色固體狀副標題化合物。C₁₈H₂₄N₃O₄S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=378.1；實驗值：378.0。

步驟J. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶3-甲酸

在100℃下將2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(90.0mg,0.238mmol)、THF(2mL)中之LiOH(0.100g,4.18mmol)、MeOH(1mL)及水(1mL)之混合物攪拌2h。以冰浴冷卻混合物且中和至pH=6-7。藉由製備型LCMS(pH=2)純化以產生36mg(產率41.3%)白色粉末狀副標題化合物。C₁₇H₂₂N₃O₄S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=364.1；實驗值：364.0。

步驟K. 2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

將[(3S)-1-(3-胺基吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(8.04mg,0.0275mmol)、2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(10.0mg,0.0275mmol)、HATU(13.60mg,0.03577mmol)及DIPEA(0.014mL,0.082mmol)於DMF(0.5mL)中之混合物 在環境溫度下攪拌隔夜。藉由製備型HPLC直接純化以產生中間體化合物{(3S)-1-[3-({[2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基]羰基}胺基)吡啶-4-基]哌啶-3-基}胺甲酸第三丁酯。C₃₂H₄₄N₇O₅S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=638.3；實驗值：638.1。

向該經純化中間體中添加DCM(1mL)及TFA(1mL)。將反應混合物在環境溫度下攪拌2h。在減壓下濃縮反應混合物且以一滴NH₄OH水溶液將殘餘物調整至pH=7-8。藉由製備型LCMS(pH=10)純化以產生白色粉末狀標題化合物。C₂₂H₂₈N₇OS之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=438.2；實驗值：438.1。

實例32

2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使用與實例31中所述程序類似之程序來合成實例32，不同之處在於使用中間體1代替步驟K(實例30)中之中間體6。C₂₂H₃₁N₈OS之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=455.2；實驗值：455.1。

實例33

2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-異丙基氮雜環丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使用與實例31中所述程序類似之程序來合成實例33，不同之處在於使用丙酮代替步驟I(實例31)中之甲醛。C₂₄H₃₂N₇OS之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=466.2：實驗值：466.1。

實例34

2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(甲氧基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟A. 3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-乙烯基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯

將4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜戊硼烷(2.63mL,15.5mmol)、雙(三-第三丁基膦)鈀(0.66g,1.3mmol)、6-溴-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(5.00g,12.9mmol)及DIPEA(4.50mL,25.8mmol)於1,4-二噁烷(10mL)及水(0.50mL)中之混合物在130℃下加熱40min。經由矽藻土墊過濾反應混合物且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析以EtOAc/己烷(0-50%)溶離來純化殘餘物。該純化產生4.3g(產率99.6%)黃色固體狀副標題化合物。C₁₆H₁₉N₂O₄S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=335.1；實驗值：335.1。

步驟B. 3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-甲醯基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯

向1頸圓底燒瓶中添加3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-乙烯基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(1.40g,4.19mmol)及DCM(40mL,600mmol)。將所得溶液冷卻至-78℃。將來自臭氧產生器之臭氧(0.41g,8.5mmol)氣體鼓吹至反應混合物中直至溶液顏色變為藍色(約10min.)且然後使N₂藉由反應混合物直至混合物變為無色。添加20mL TEA。在減壓下濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置以EtOAc/己烷(0-50%)溶離來純化殘餘物。該純化產生0.91g(產率64.6%)褐色油狀副標題化合物。C₁₅H₁₇N₂O₅S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=337.1；實驗值：337.0。

步驟C. 3-[(-第三丁氧基羰基)胺基]-6-(羥甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯

向3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-甲醯基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(900.0mg,2.676mmol)於MeOH(20mL)中之溶液中添加四氫硼酸鈉(111mg,2.94mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌1h，然後以NH₄Cl水溶液淬滅且以DCM萃取所得混合物(2次)。以水及鹽水洗滌合併之有機萃取物，經Na₂SO₄乾燥，在減壓下濃縮以產生0.882g淡黃色固體狀副標題化合物。C₁₅H₁₉N₂O₅S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=339.1；實驗值：339.0。

步驟D. 3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(甲氧基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯

將3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(羥甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(800.0mg,2.364mmol)及亞硫醯氯(0.47mL,6.5mmol)於氯仿(10mL)中之混合物在回流下加熱2h。TLC指示完成反應。在減壓下濃縮混合物且以MeOH(6mL)及甲醇鈉(2mL,9mmol)處理殘餘物。將混合物在環境溫度下攪拌4h，以鹽水淬滅，以1M HCl水溶液調整至pH=6-7，以DCM萃取(3次)。以水及鹽水洗滌合併之有機相，經Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置以EtOAc/己烷(0-70%)溶離來純化殘餘物。該純化產生0.148g(產率17.8%)黃色固體狀副標題化合物。C₁₆H₂₁N₂O₅S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=353.1；實驗值：353.1。

步驟E. 3-胺基-6-(甲氧基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯

將3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(甲氧基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(0.148g,0.420mmol)及TFA(1mL,10mmol)於DCM(1mL,20mmol)中之溶液在環境溫度下攪拌2h。在減壓下濃縮反應混合物且以DCM稀釋殘餘物。以飽和NaHCO₃水溶液、水及鹽水洗滌有機相，經Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮以產生0.101g(產率95.3%)副標題化合物。C₁₁H₁₃N₂O₃S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=253.1；實驗值：253.1。

步驟F. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(甲氧基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸

將3-胺基-6-(甲氧基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯 (100.0mg,0.3964mmol)、亞硝酸第三丁酯(0.105mL,0.793mmol)及溴化亞銅(II)(0.133g,0.594mmol)於MeCN(2mL)中之混合物在65℃下攪拌2h。經由矽藻土墊過濾反應混合物，然後以MeCN沖洗墊。在減壓下濃縮濾液且將殘餘物溶解於EtOAc中。以含2M NH₄OH之水(3次)、鹽水洗滌有機相，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以產生62mg(產率49%)黃色固體狀中間體化合物3-溴-6-(甲氧基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯。LCMS實驗值：315.9(M+H)。

將3-溴-6-(甲氧基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(60.0mg,0.190mmol)、LiOH(200mg,8mmol)、THF(2mL)、MeOH(1mL)及水(1mL)之混合物在環境溫度下攪拌2h。在減壓下濃縮溶液且以1M HCl水溶液將殘餘物中和至pH=4-5。以DCM萃取所得混合物(3次)。以水及鹽水洗滌合併之有機相，經Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮以產生41mg(產率72%)淡黃色固體狀中間體化合物3-溴-6-(甲氧基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸。LCMS實驗值：301.9(M+H)。

將3-溴-6-(甲氧基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸(41mg,0.14mmol)、疊氮磷酸二苯酯(36.2μL,0.168mmol)及DIPEA(26.1μL,0.150mmol)於三級丁醇(2mL)中之混合物在回流下加熱隔夜。在減壓下濃縮混合物且將殘餘物溶解於DCM中。以1M NaOH水溶液、鹽水洗滌所得溶液，經Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置以EtOAc/己烷(10-60%)溶離來純化殘餘物。該純化產生25mg(產率49%)黃色固體狀中間體[3-溴-6-(甲氧基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]胺甲酸第三丁酯。LCMS實驗值：373.0(M+H)。

向[3-溴-6-(甲氧基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]胺甲酸第三丁酯(24.0mg,0.0643mmol)於MeOH(2mL)中之混合物中添加TEA(17.9μL,0.128mmol)及與二氯甲烷(1：1)複合之[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(5.5mg,0.0068mmol)。將混合物在回流下及CO下加熱4h。經由矽藻土墊過濾反應混合物且以EtOAc沖洗。在減壓下濃縮濾液且藉由製備型LCMS(pH=2)來純化殘餘物。該純化產生17mg(產率75%)淡黃色固體狀中間體2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(甲氧基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲 酯。LCMS實驗值：353.1(M+H)。

將2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(甲氧基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(17.0mg,0.0482mmol)、LiOH(10mg,0.5mmol)、THF(2mL)、MeOH(1mL)及水(1mL)之混合物在100℃下攪拌2h。在減壓下濃縮混合物且以1M HCl水溶液將殘餘物調整至pH=4-5。以EtOAc萃取所得混合物(2次)。在減壓下濃縮有機相。藉由製備型LCMS(pH=2)來純化殘餘物。該純化產生12mg(產率74%)粉色粉末狀副標題化合物2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(甲氧基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸。C₁₅H₁₉N₂O₅S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=339.1；實驗值：339.1。

步驟G. 2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(甲氧基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

將[(3S)-1-(3-胺基吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(10.4mg,0.0355mmol)、2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(甲氧基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(12.0mg,0.0355mmol)、HATU(17.53mg,0.04610mmol)及DIPEA(0.018mL,0.11mmol)於DMF(0.6mL)中之混合物在環境溫度下攪拌隔夜。藉由製備型HPLC直接純化以提供中間體化合物{(3S)-1-[3-({[2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(甲氧基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基]羰基}胺基)吡啶-4-基]哌啶-3-基}胺甲酸第三丁酯。C₃₀H₄₁N₆O₆S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=613.3；實驗值：613.1。

向該經純化中間體中添加DCM(1mL)及TFA(1mL)。將反應混合物在環境溫度下攪拌2h。在減壓下濃縮混合物且以一滴NH₄OH水溶液將殘餘物調整至pH=7-8。藉由製備型LCMS(pH=10)純化以產生白色粉末狀標題化合物。C₂₀H₂₅N₆O₂S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=413.2；實驗值：413.2。

實例35

2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟A. 3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯

將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-哌喃(0.716g,3.41mmol)、雙(三-第三丁基膦)鈀(0.14g,0.28mmol)、6-溴-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(1.10g,2.84mmol)及DIPEA(0.990mL,5.68mmol)於1,4-二噁烷(8mL)及水(0.50mL)中之混合物在微波輻照及130℃下加熱20min。經由矽藻土墊過濾反應混合物且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析以EtOAc/己烷(0-70%)溶離來純化殘餘物。該純化產生0.902g(產率81.3%)黃色固體狀副標題化合物。C₁₉H₂₃N₂O₅S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=391.0：實驗值：391.0。

步驟B. 3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯

將3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(0.900g,2.30mmol)及10%鈀碳(0.18g,0.17 mmol)於MeOH中之混合物在環境溫度及H₂氣球下攪拌8h。經由矽藻土墊過濾反應混合物，然後以MeOH沖洗墊。在減壓下濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置以EtOAc/己烷(0-50%)溶離來純化殘餘物。該純化產生淡黃色油狀副標題化合物。C₁₉H₂₅N₂O₅S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=393.1；實驗值：393.1。

步驟C. 3-胺基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯

將3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(0.590g,1.50mmol)及TFA(2mL)於DCM(2mL)中之溶液在環境溫度下攪拌2h。濃縮反應混合物，以飽和NaHCO₃水溶液調整至pH=7-8且以DCM萃取(2次)。以水及鹽水洗滌合併之有機相，經Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮以產生0.340g(產率77.4%)淡黃色油狀副標題化合物。C₁₄H₁₇N₂O₃S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=293.1；實驗值：293.1。

步驟D. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(四氫2H-哌喃-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸

使用與實例34之步驟F中所述程序類似之程序來合成副標題羧酸。C₁₈H₂₃N₂O₅S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=379.1；實驗值：379.1。

步驟E. 2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

將[(3S)-1-(3-胺基吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(7.72mg,0.0264mmol)、2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(10.0mg,0.0264mmol)、HATU(13.06mg,0.03435mmol)及DIPEA(0.014mL,0.079mmol)於DMF(0.5mL)中之混合物在環境 溫度下攪拌隔夜。在製備型HPLC上直接純化以提供中間體化合物[3-{[(4-{(3S)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)胺基]羰基}-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]胺甲酸第三丁酯。LCMS實驗值：653.2(M+1)。

向該中間體中添加DCM(1mL)及TFA(1mL)。將反應混合物在環境溫度下攪拌2h。在減壓下濃縮混合物且以一滴NH₄OH水溶液將殘餘物調整至pH=7-8。藉由製備型LCMS(pH=10)純化以產生白色粉末狀標題化合物。C₂₃H₂₉N₆O₂S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=453.2；實驗值：453.2。

實例36

2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氟-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟A. 3-胺基-6-氟噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯

在0℃下向5-氟-3-硝基吡啶-2-甲腈(2.00g,12.0mmol)於DMF(30mL)中之溶液中依次逐滴添加2-巰基乙酸甲酯(1.13mL,12.6mmol)及氫氧化鉀(1.34g,23.9mmol)於水(3.0mL)中之溶液。將反應混合物在0-5℃下攪拌1h。以水淬滅混合物且以EtOAc萃取(2次)。以水及鹽水洗滌合併之有機相，經Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮以產生2.68g(產率99%)黃色固體狀副標題化合物。C₉H₈FN₂O₂S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=227.0；實驗值：227.1。

步驟B. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-氟噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸

使用與實例34之步驟F中所述程序類似之程序來合成副標題羧酸。C₁₃H₁₄FN₂O₄S之LCMS計算值(M+H)：313.1；實驗值：313.1。

步驟C. 2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氟噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

將[(3S)-1-(3-胺基吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(14.0mg,0.0480mmol)、2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-氟噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(15.0mg,0.0480mmol)、HATU(23.74mg,0.06244mmol)及DIPEA(0.025mL,0.14mmol)於DMF(0.8mL)中之混合物在環境溫度下攪拌隔夜。在製備型HPLC(pH=2)上直接純化以提供中間體化合物((3S)-1-{3-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-氟噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯。LCMS實驗值：587.1(M+1)。

向該經純化中間體中添加DCM(0.8mL)及TFA(0.8mL)。在減壓下濃縮反應混合物且以一滴NH₄OH水溶液將殘餘物中和至pH=8-9。藉由製備型LCMS(pH=10)純化以提供白色粉末狀標題化合物。C₁₈H₂₀FN₆OS之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=387.1；實驗值：387.1。

實例37

2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氟-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使用與實例36中所述程序類似之程序來合成實例37，不同之處在於使用中間體1代替步驟C(實例36)中之中間體6。C₁₈H₂₃FN₇OS之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=404.2；實驗值：404.1。

實例38

2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-三氟甲基-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟A. 3-氯-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物

將3-氯-4-(三氟甲基)吡啶(2.00g,11.0mmol)及H₂O₂(3.2mL,31mmol)於AcOH(6mL)中之混合物在80℃下攪拌隔夜。使反應混合物冷卻至環境溫度且以NaHSO₃溶液淬滅。在減壓下濃縮混合物且向殘餘物中添加飽和NaHCO₃溶液(30mL)。以DCM萃取所得混合物(3次)。以NaHCO₃水溶液、水及鹽水洗滌合併之有機相，經Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮以產生2.11g(產率97%)粉色固體狀副標題化合物。C₆H₄ClF₃NO之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=198.0；實驗值：198.0。

步驟B. 3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈

將3-氯-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物(2.10g,10.6mmol)、氰化三甲基矽烷(3.40mL,25.5mmol)及TEA(2.96mL,21.3mmol)於MeCN(20mL)中之混合物在回流下加熱隔夜。在減壓下濃縮反應混合物且將殘餘物分配於EtOAc與10% Na₂CO₃水溶液之間。以水及鹽水洗滌有機相，經Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮以產生2.18g(產率99.3%)褐色油狀副標題化合物。C₇H₃ClF₃N₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=207.0；實驗值：207.1。

步驟C. 3-胺基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯

向3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(2.18g,10.6mmol)於MeCN(20mL)中之溶液中添加2-巰基乙酸甲酯(1.14mL,12.7mmol)及碳酸鉀(2.92g,21.1mmol)。將混合物在回流下加熱3h，且然後過濾，以MeCN沖洗。在減壓下濃縮濾液。以DCM稀釋殘餘物，以水及鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置以EtOAc/己烷(0-70%)溶離來純化殘餘物。該純化產生1.82g(產率62.4%)淡黃色固體狀副標題化合物。C₁₀H₈F₃N₂O₂S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=277.0；實驗值：277.0。

步驟D. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸

使用與實例34之步驟F中所述程序類似之程序來合成副標題羧酸。C₁₄H₁₄F₃N₂O₄S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=363.1；實驗值：363.1。

步驟E. 2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-三氟甲基-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使用與實例34之步驟G中所述程序類似之程序來合成標題化合物(實例38)。C₁₉H₂₀F₃N₆OS之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=437.1；實驗值：437.1。

實例39

2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟A. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯

向2-胺基-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(1.0g,3.9mmol)於MeCN中之溶液中依次添加DMAP(5mg,0.04mmol)及Boc₂O(0.85g,3.9mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2h且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置以EtOAc/己烷(20-70%)溶離來純化殘餘物。該純化產生1.0g(產率70%)淡黃色固體狀副標題化合物。C₁₅H₁₈ClN₂O₄S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=357.1；實驗值：357.0。

步驟B. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸

將2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(1.0g,2.9mmol)、THF(6mL)中之LiOH‧H₂O(600mg,15mmol)、MeOH(3mL)及水(1mL)之混合物在100℃下攪拌2h。在減壓下濃縮混合物且中和至pH=6-7。過濾所形成之固體且在減壓下乾燥以產生910mg(產率99%)白色粉末狀副標題化合物。C₁₃H₁₄ClN₂O₄S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=329.0；實驗值：329.1。

步驟C. 2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

將[1-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮雜環庚烷-4-基]胺甲酸第三丁酯(20mg,6.5mmol)、2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-氯噻吩并[3,2-b] 吡啶-3-甲酸(21mg,6.5mmol)、HATU(29mg,0.078mmol)及DIPEA(34μL,0.19mmol)於DMF(1mL)中之混合物在環境溫度下攪拌2h。在製備型HPLC(pH=2)上直接純化以提供中間體化合物。C₂₈H₃₉ClN₇O₅S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=620.2；實驗值：621.1。

向該經純化中間體中添加DCM(0.8mL)及TFA(0.8mL)。在減壓下濃縮反應混合物且以一滴NH₄OH水溶液將殘餘物中和至pH=8-9。藉由製備型LCMS(pH=10)純化以提供白色粉末狀標題化合物。C₁₈H₂₃ClN₇OS之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=420.1；實驗值：420.1。

實例40

2-胺基-N-[4-(3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使用與實例39中所述程序類似之程序來合成實例40，不同之處在於使用中間體6代替步驟c(實例39)中之中間體1。C₁₈H₂₀ClN₆OS之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=403.1；實驗值：403.1。

實例41

2-胺基-N-{5-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使用與實例39中所述程序類似之程序來合成實例41，不同之處在於使用中間體2代替步驟c(實例39)中之中間體1。C₁₇H₂₁ClN₇OS之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=406.1；實驗值：406.1。

實例42

2-胺基-N-[4-(3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟A. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯

將密封管中之2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(100mg,0.3mmol)、THF(0.21mL,0.42mmol)中之2.0M甲基氯化鋅及THF(2.0mL)中之Pd(PPh₃)₄(40mg,0.035mmol)之混合物在微波輻照及110℃下加熱1h。過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置以EtOAc溶離來純化殘餘物以產生63mg(產率70%)副標題化合物。C₁₆H₂₁N₂O₄S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=337.1；實驗值：337.1。

步驟B. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸

將2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(63mg,0.187mmol)、THF(6mL)中之LiOH‧H₂O(37.6mg,0.94mmol)、MeOH(3mL)及水(1mL)之混合物在100℃下攪拌2h。在減壓下濃縮混合物且中和至pH=6-7。使用製備型HPLC直接純化以提供34.7mg(產率60%)白色粉末狀副標題化合物。C₁₄H₁₇N₂O₄S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=309.1；實驗值：309.1。

步驟C. 2-胺基-N-[4-(3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

將[1-(3-胺基吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(20mg,0.065mmol)、2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(21mg,0.065mmol)、HATU(29mg,0.078mmol)及DIPEA(34μL,0.19mmol)於DMF(1mL)中之混合物在環境溫度下攪拌隔夜。在減壓下濃縮溶液。藉由HPLC(pH=2)來純化殘餘物以提供經第三丁氧基羰基保護之中間體。C₂₉H₃₈N₆O₅S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=583.3；實驗值：583.1。

向該經純化中間體中添加DCM(0.8mL)及TFA(0.8mL)。在減壓下濃縮反應混合物且以一滴NH₄OH水溶液將殘餘物中和至pH=8-9。藉由製備型LCMS(pH=10)純化以提供白色粉末狀標題化合物。C₁₉H₂₃N₆OS之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=383.2；實驗值：383.1。

實例43

2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使用與實例42中所述程序類似之程序來合成實例43，不同之處在於使用中間體1代替步驟C(實例42)中之中間體6。C₁₉H₂₆N₇OS之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=400.2；實驗值：400.1。

實例44

2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟A. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯

將苯硼酸(41.0mg,0.336mmol)、雙(三-第三丁基膦)鈀(28.6mg,0.0560mmol)、2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(100.0mg,0.2802mmol)及DIPEA(97.6μL,0.560mmol)於1,4-二噁烷(1mL)及水(50μL)中之混合物在微波輻照及130℃下加熱40min。經由矽藻土墊過濾反應混合物且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析以EtOAc/己烷(0-50%)溶離來純化粗產物以產生77mg(產率69%)黃色固體狀副標題化合物。C₂₁H₂₃N₂O₄S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=399.1；實驗值：399.1。

步驟B. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸

將2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(75mg,0.19mmol)、LiOH(22mg,0.94mmol)、THF(4mL)、MeOH(2mL)及水(2mL)之混合物在100℃下攪拌2h。在減壓下濃縮溶液且以1M HCl水溶液將殘餘物調整至pH=4-5且以EtOAc萃取該溶液(2次)。以水及鹽水洗滌合併之有機相，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以產生黃色固體狀副標題化合物。C₁₉H₁₉N₂O₄S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=371.1；實驗值：371.1。

步驟C. 2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

將[1-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮雜環庚烷-4-基]胺甲酸第三丁酯(16.7mg,0.0540mmol)、2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(20.0mg,0.0540mmol)、HATU(26.7mg,0.0702mmol)及DIPEA(28μL,0.16mmol)於DMF(1mL)中之混合物在環境溫度下攪拌隔夜。藉由製備型LCMS(pH=2)直接純化以提供中間體化合物(3-{[(5-{4-[(第三丁氧基羰基)胺基]氮雜環庚烷-1-基}-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]羰基}-5-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯。C₃₄H₄₄N₇O₅S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=662.3；實驗值：662.1。

向該經純化中間體中添加DCM(2mL)及TFA(2mL)。將反應混合物在環境溫度下攪拌1h且在減壓下濃縮。以一滴NH₄OH水溶液將殘餘物調整至pH=8-9。藉由製備型LCMS(pH=10)純化以產生白色粉末狀標題化合物。C₂₄H₂₈N₇OS之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=462.2；實驗值：462.2。

實例45

2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟A. [3-(乙醯氧基)吡啶-2-基](氰基)乙酸乙酯

藉由緩慢加熱使3-羥基吡啶N-氧化物(5g,45mmol)溶解於20mL Ac₂O中。冷卻後，將5.3mL氰基乙酸乙酯添加至該溶液中且使混合物在室溫及N₂下在黑暗中靜置3天。形成結晶沈澱物且藉由過濾收集。使固體自EtOAc再結晶以產生3.5g(產率31.8%)純副標題化合物。C₁₂H₁₃N₂O₄ 之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=249.1；實驗值：249.1。

步驟B. 2-胺基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯

將3.5g(14.1mmol)[3-(乙醯氧基)吡啶-2-基](氰基)乙酸乙酯逐份溶解於20mL經冷卻之濃硫酸中。2h後，將混合物傾倒至冰中且以2M NH₄OH將pH調整至約6。藉由過濾來收集沈澱物且以一些水洗滌。以氯仿萃取該水溶液。使與沈澱物合併之殘餘物自氯仿結晶以產生1g(產率34%)副標題化合物。C₁₀H₁₁N₂O₃之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=207.1；實驗值：207.1。

步驟C. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯

將2-胺基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(1.00g,4.85mmol)、Boc₂O(1.27g,5.82mmol)及DMAP(29.7mg,0.243mmol)於MeCN(30.0mL)中之混合物在環境溫度下攪拌隔夜。在減壓下濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置以產生1.1g(產率74%)副標題化合物來純化殘餘物。C₁₅H₁₉N₂O₅之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=307.1；實驗值：307.1。

步驟D. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸

將2-[(第三丁氧基羰基)胺基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(350.0mg,1.143mmol)及LiOH‧H₂O(239.7mg,5.712mmol)於THF(12mL)、MeOH(6mL)及水(2mL)中之混合物在60℃下攪拌隔夜。在減壓下濃 縮反應混合物且調整至pH=6。過濾所形成之固體且在減壓下乾燥以產生300mg(產率94%)副標題化合物。C₁₃H₁₅N₂O₅之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=279.1；實驗值：279.1。

步驟E. 2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

將[(3S)-1-(3-胺基吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(9.849mg,0.03368mmol)、2-[(第三丁氧基羰基)胺基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(9.409mg,0.03381mmol)、HATU(13.8mg,0.0362mmol)及DIPEA(0.00630mL,0.0362mmol)於DMF(2.0mL)中之混合物在環境溫度下攪拌隔夜。在製備型HPLC上直接純化以提供中間體化合物((3S)-1-{3-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯。C₂₈H₃₇N₆O₆之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=553.3；實驗值：553.1。

將該經純化中間體中溶解DCM(1.0mL)及TFA(1.0mL)。將反應混合物在環境溫度下攪拌60min。在製備型HPLC上直接純化以提供標題化合物。C₁₈H₂₁N₆O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=353.2；實驗值：353.1。

實例46

2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使用與實例45中所述程序類似之程序來合成實例46，不同之處在於使用中間體1代替步驟E(實例45)中之中間體6。C₁₈H₂₄N₇O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=370.2；實驗值：370.1。

實例47

2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡 啶-3-甲醯胺

步驟A. 5-溴吡啶-3-醇1-氧化物

將5-溴吡啶-3-醇(8.00g,46.0mmol)及mCPBA(15.9g,92.0mmol)於DCM(400mL)中之混合物在環境溫度下攪拌隔夜。過濾所形成之固體且在減壓下乾燥以產生6g(產率69%)副標題化合物。C₅H₅BrNO₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=189.9；實驗值：190.1。

步驟B. 2-胺基-6-溴呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯

將5-溴吡啶-3-醇1-氧化物(3.0g,16mmol)於Ac₂O(20.0mL,212mmol)中之混合物加熱直至100℃，保持10min。使反應混合物冷卻至環境溫度。然後，向反應混合物中添加氰基乙酸乙酯(2.05mL,19.3mmol)。將所得混合物在100℃下攪拌隔夜且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於硫酸(20.0mL,375mmol)中。將反應混合物在環境溫度下攪拌2h。藉由使用2M NH₄OH水溶液將混合物調整至pH=6。藉由過濾來收集所形成之固體且在減壓下乾燥以產生1.0g(產率22%)副標題化合物。C₁₀H₁₀BrN₂O₃之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=285.0；實驗值：285.1。

步驟C. 6-溴-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯

將2-胺基-6-溴呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(260mg,0.91mmol)、Boc₂O(240.0mg,1.100mmol)及DMAP(10.0mg,0.0818mmol)於MeCN(30.0mL)中之混合物在環境溫度下攪拌隔夜。在減壓下濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置以產生300mg(產率85%)副標題化合物來純化殘餘物。C₁₅H₁₈BrN₂O₅之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=385.0；實驗值：385.1。

步驟D. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯

在N₂及環境溫度下向6-溴-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(100.0mg,0.2596mmol)於THF(2mL)中之溶液中添加Pd(PPh₃)₄(15.0mg,0.0130mmol)。對經密封燒瓶中之混合物抽真空且再以N₂填充數次，接著在環境溫度下添加含1.0M二乙鋅之己烷(2.60mL,2.60mmol)。將反應混合物在70℃下加熱1h。過濾後且在減壓下蒸發，以少量水淬滅殘餘物。在矽膠管柱上純化以提供60mg(產率69.1%)副標題化合物。C₁₇H₂₃N₂O₅之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=335.2；實驗值：335.1。

步驟E. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸

向2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(60.0mg,0.179mmol)於THF(12.0mL)、水(2.0mL)及MeOH(6.0mL)中之溶液中添加LiOH‧H₂O(83.9mg,2.00mmol)。將所得溶液在60℃下 攪拌隔夜。在減壓下濃縮反應混合物且調整至pH=6。藉由過濾來收集所形成之固體且在減壓下乾燥以產生31mg(產率56.4%)副標題化合物。C₁₅H₁₉N₂O₅之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=307.1；實驗值：307.1。

步驟F. 2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

將[(3S)-1-(3-胺基吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(10.00mg,0.03420mmol)、2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(10.52mg,0.03433mmol)、HATU(14.0mg,0.0367mmol)及DIPEA(0.00640mL,0.0368mmol)於1,2-二氯乙烷(2.0mL)中之混合物在環境溫度下攪拌隔夜。在製備型HPLC上直接純化以提供中間體化合物((3S)-1-{3-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯。C₃₀H₄₁N₆O₆之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=581.3；實驗值：581.1。

將該經純化中間體溶解於DCM(1.0mL)及TFA(1.0mL)中。將反應混合物在環境溫度下攪拌隔夜。在製備型HPLC上直接純化以提供標題化合物。C₂₀H₂₅N₆O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=381.2；實驗值：381.1。

使用與實例45、46及47中所述程序類似之程序來製備以下表1中之化合物。

實例67

2-胺基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟A. 3-胺基-6-[(1Z)-丙-1-烯-1-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙酯

將6-溴-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙酯(來自實例47步驟C，1.0g,2.6mmol)、雙(三-第三丁基膦)鈀(0.0757g,0.148mmol)、(1Z)-丙-1-烯-1-基硼酸(0.512g,5.96mmol)及DIPEA(0.54mL,3.1mmol)於1,4-二噁烷(2mL)及水(0.2mL)中之混合物在微波爐中在130℃下攪拌40min.。在減壓下濃縮混合物且在矽膠管柱上純化所得殘餘物以提供副標題化合物(0.45g，產率70%)。C₁₃H₁₅N₂O₃之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=247.1；實驗值：247.1。

步驟B. 3-胺基-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙酯

將3-胺基-6-[(1Z)-丙-1-烯-1-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙酯(498mg,2.02mmol)及10%鈀碳(430mg)於EtOH(70mL)中之混合物在5psi H₂下震盪2h。經由矽藻土墊過濾反應混合物且在減壓下蒸發濾液以產生副標題化合物。C₁₃H₁₇N₂O₃之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=249.1；實驗值：249.1。

步驟C. 3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙酯

將3-胺基-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙酯(3.0g,12mmol)、Boc₂O(3.15g,14.4mmol)、4-二甲胺基吡啶(0.073g,0.60mmol)及TEA(5.1mL,36mmol)於MeCN(300mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。在減壓下濃縮混合物且在矽膠管柱上純化所得殘餘物以產生副標題化合物(3.0g，產率73%)。

步驟D. 3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-甲酸

將3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙酯(0.6g,2mmol)、LiOH(0.6g,20mmol)、THF(6.0mL)、MeOH(4.0mL)及水(2.0mL)之混合物在60℃下攪拌隔夜。在減壓下濃縮混合物。以1M HCl將殘餘物之pH調整至5。以EtOAc萃取混合物。乾燥合併之萃取物且在減壓下濃縮以產生副標題化合物(0.3g，產率55%)。

步驟E. 2-胺基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

將((3R,4R,5S)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(1.5g,3.4mmol)、2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(1.3mg,4.1mmol)、分子篩(2g)及DIPEA(1.2mL,6.9mmol)於1,2-二氯乙烷(30mL)中之混合物在室溫下攪拌2h，且然後添加HATU(0.21g,0.55mmol)。將混合物在室溫下攪拌24h。然後以EtOAc稀釋混合物，以NaHCO₃溶液洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在製備型HPLC上(方法A)純化所得殘餘物以提供中間體，將該中間體於二噁烷(4M HCl；1mL)中攪拌24h以產生最終產物，該最終產物在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC純化(方法B)純化(160mg)。C₂₂H₂₉N₆O₃之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=425.1；實驗值：425.1。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.16(s,1H),9.49(s,1H),8.16(d,J=5.2Hz,1H),8.13(s,1H),7.60(s,1H),7.10(d,J=5.3Hz,1H),4.75(d,J=4.4Hz,1H),3.14(d,J=9.5Hz,1H),3.06(d,J=11.0Hz,1H),3.01-2.91(m,1H),2.75- 2.65(m,1H),2.61(t,J=7.5Hz,2H),2.41(q,J=11.0Hz,2H),2.09-1.92(m,1H),1.71-1.52(m,2H),0.90(t,J=7.3Hz,3H),0.86(d,J=6.6Hz,3H)ppm。

實例68

2-胺基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(三氟甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟1. [3-({[4-((3R,4R,5S)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基]胺基}羰基)-6-(三氟甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]胺甲酸第三丁酯

向2-(第三丁氧基羰基胺基)-6-(三氟甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(19mg,0.055mmol)、HATU(16mg,0.041mmol)及DIPEA(19μL,0.11mmol)於1,2-二氯乙烷(0.5mL)中之經預先攪拌之溶液中添加((3R,4R,5S)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(15mg,0.034mmol)於1,2-二氯乙烷(0.3mL)中之溶液，且將所得溶液在50℃下攪拌3天。藉由急驟層析(24g矽膠管柱，以0-100% EtOAc/己烷溶離)來純化粗反應混合物以提供副標題化合物。C₃₆H₅₂F₃N₆O₇Si之LCMS(ESI)計算值(M+H)⁺：m/z=765.4，實驗值765.3。

步驟2. 2-胺基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(三氟甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺三氟乙酸盐

將[3-({[4-((3R,4R,5S)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基]胺基}羰基)-6-(三氟甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]胺甲酸第三丁酯(22mg,0.029mmol)溶解於MeCN(1.2mL)及含1.7M氟矽酸之水(0.4mL,0.680mmol)中並在50℃下邊攪拌邊加熱3h。以MeOH稀釋反應混合物且然後藉由製備型HPLC(方法A)純化以提供標題化合物。C₂₀H₂₂F₃N₆O₃之LCMS(ESI)計算值(M+H)⁺：m/z=451.2，實驗值451.2。

實例69

2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使用與實例45、46及47中所述程序類似之程序來合成實例69。C₂₂H₂₆F₃N₆O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=463.2，實驗值：463.1。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.05(s,1H),9.49(s,1H),8.20(d,J=5.2Hz,1H),8.11(d,J=1.3Hz,1H),7.63(d,J=1.4Hz,1H),7.19(d,J=5.3Hz,1H),3.32-3.13(m,3H),3.12-2.97(m,1H),2.61(t,3H),2.57-2.50(m,1H),2.47-2.36(m,1H),2.27-2.09(m,1H),1.70-1.44(m,2H),1.34-1.06(m,1H),0.87(t,J=7.3Hz,3H)ppm。

實例70

2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃 并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使用與實例45、46及47中所述程序類似之程序來合成實例70。C₂₂H₂₉N₆O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=409.2。實驗值：409.1 ¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.12(s,1H),9.46(s,1H),8.16(d,J=5.0Hz,1H),8.06(s,1H),7.61(s,1H),7.11(s,1H),3.12-2.83(m,3H),2.71-2.56(m,2H),2.36-2.10(m,2H),2.10-1.89(m,2H),1.40-1.06(m,2H),0.89(t,J=7.4Hz,3H),0.82(d,J=6.6Hz,3H),0.80-0.72(m,1H)ppm。

實例71

2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使用與實例45、46及47中所述程序類似之程序來合成實例71。C₁₉H₂₂FN₆O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=385.2。實驗值：385.1。

實例72

2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使用與實例45、46及47中所述程序類似之程序來合成實例72。C₁₉H₂₂ClN₆O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=401.1。實驗值：401.1。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.90(s,1H),9.39(s,1H),8.19(d,J=1.9Hz,1H),8.12(d,J=5.3Hz,1H),7.96(d,J=1.9Hz,1H),7.07(d,J=5.3Hz,1H),3.14-3.05(m,1H),3.06-2.91(m,2H),2.20-2.03(m,2H),2.02-1.82(m,2H),0.79(d,J=6.4Hz,3H),0.76-0.65(m,1H)ppm。

實例73

2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(三氟甲基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使用與實例45、46及47中所述程序類似之程序來合成實例73。C₂₀H₂₂F₃N₆O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=435.2。實驗值：435.1。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.95(s,1H),9.39(s,1H),8.50(s,1H),8.15(d,J=5.3Hz,1H),8.13(d,J=1.5Hz,1H),7.10(d,J=5.3Hz,1H),3.35-3.06(m,2H),3.06-2.92(m,1H),2.33-2.09(m,2H),2.07-1.84(m,2H),1.08-0.86(m,1H),0.81(d,J=6.3Hz,3H)ppm。

實例74

2-胺基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使用與實例45、46及47中所述程序類似之程序來合成實例74。C₁₉H₂₃N₆O₃之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=383.2。實驗值：383.1。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.22(s,1H),9.47(s,1H),8.23(d,J=5.1Hz,1H), 8.12(d,J=5.3Hz,1H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.09(d,J=5.3Hz,1H),7.02(dd,J=8.0,5.1Hz,1H),5.09(s,1H),3.21-3.12(m,1H),3.11-2.95(m,2H),2.85-2.67(m,1H),2.48-2.30(m,2H),1.97(s,1H),0.84(d,J=6.5Hz,3H)ppm。

實例75

2-胺基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-異丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟A. 3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-異丙烯基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙酯

將6-溴-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙酯(1.0g,2.6mmol)、羰酸鉀(1.0g,7.2mmol)、Pd(PPh₃)₄(0.3g,0.2mmol)及2-異丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷(0.87g,5.2mmol)於1,4-二噁烷(5.0mL)及水(1.0mL)中之混合物在微波爐中在110℃下攪拌180min.。在減壓下濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析(己烷中之45% EtOAc)來純化所得殘餘物以提供副標題化合物(0.45g，產率70%)。

步驟B. 3-[(第三丁氟基羰基)胺基]-6-異丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙酯

將3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-異丙烯基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙酯(4.5g,13mmol)、MeOH(30mL)及10%鈀碳(0.06g)之混合物在15psi H₂下震盪2h。過濾混合物且在減壓下濃縮所得濾液以產生副標題化合物(4.3g，產率96%)。

步驟C. 3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-異丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-甲酸

將3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-異丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙酯(4.3g,12mmol)、LiOH(4g,0.4mol)、THF(43mL)、水(14mL)及MeOH(28mL)之混合物在80℃下攪拌隔夜。在減壓下濃縮混合物且將pH調整至5。以EtOAc萃取所得混合物。乾燥合併之萃取物，過濾並在減壓下蒸發。在矽膠上以己烷中之0-100% EtOAc溶離來進一步純化以產生副標題化合物(0.8g，產率20%)。

步驟D. 2-胺基-N-{4-[(5R.4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-異丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

將2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-異丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(0.8g,2mmol)、((3R,4R,5S)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)乙酸第三丁酯(1.1g,2.5mmol)、分子篩(10.0g)及DIPEA(1.3mL,7.5mmol)於1,2-二氯乙烷(30mL)中之混合物在室溫下攪拌2h。添加HATU(1.2g,3.2mmol)且將所得混合物在室溫下攪拌一週。在減壓下去除揮發性溶劑。藉由HPLC(方法A)來純化殘餘物以提供醯胺偶合中間體(0.4g，產率22%)。將該中間體(0.4g)溶解於二噁烷中之HCl(4M；10mL)中。將該溶液在室溫下攪拌24h。將反應混合物濃縮至乾燥且藉由製備型HPLC(方法B)來純化所得殘餘物以提供最終產物(120mg，產率50%)。C₂₂H₂₉N₆O₃之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=425.2。實驗值：425.1。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.16(s,1H),9.50(s,1H),8.19(d,J=1.4Hz,1H),8.16(d,J=5.2Hz,1H),7.67(d,J=1.3Hz,1H),7.12(d,J=5.3Hz,1H), 4.85(s,1H),3.16(d,J=9.4Hz,0H),3.11-2.91(m,4H),2.74(s,0H),2.47-2.39(m,3H),2.11-1.90(m,1H),1.25(d,J=6.9Hz,7H),0.88(d,J=6.6Hz,3H)ppm。

實例76

2-胺基-N-{5-甲基-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使用與實例45、46及47中所述程序類似之程序來合成實例76。C₂₀H₂₅N₆O₃之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=397.2。實驗值：397.1。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.61(s,1H),9.60(s,1H),8.40(d,J=5.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.71(d,J=8.0Hz,1H),7.07(dd,J=8.0,5.1Hz,1H),5.40(s,1H),3.49-3.18(m,2H),3.09-3.00(m,1H),3.00-2.87(m,2H),2.87-2.77(m,1H),2.32(s,3H),2.28-2.14(m,1H),0.90(d,J=6.5Hz,3H)ppm。

實例77

2-胺基-N-{5-甲基-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使用與實例45、46及47中所述程序類似之程序來合成實例77。C₂₃H₃₁N₆O₃之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=439.2。實驗值：439.1。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.54(s,1H),9.56(s,1H),8.25(s,1H),7.98(s,1H),7.59(s,1H),4.95(s,1H),3.24-3.04(m,2H),3.04-2.85(m,2H),2.85-2.70 (m,2H),2.68-2.52(m,2H),2.38-2.09(m,4H),1.79-1.40(m,2H),0.90(t,3H),0.88(d,3H)ppm。

實例78

2-胺基-N-{5-甲基-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使用與實例45、46及47中所述程序類似之程序來合成實例78。C₂₀H₂₄N₆O₃之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=431.2。實驗值：431.1。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.47(s,1H),9.60(s,1H),8.42(d,J=1.9Hz,1H),7.99(s,1H),6.54(s,1H),5.12(s,1H),3.25-3.05(m,1H),3.01-2.69(m,4H),2.71-2.52(m,1H),2.32(s,3H),2.24-2.10(m,1H),0.89(d,J=6.5Hz,3H)ppm。

實例79

2-胺基-N-{5-甲基-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(三氟甲基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使用與實例45、46及47中所述程序類似之程序來合成實例79。C₂₁H₂₄F₃N₆O₃之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=465.2。實驗值：465.1。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.58(s,1H),9.60(s,1H),8.76(s,1H),8.15(s,1H),8.01(s,1H),5.15(s,1H),3.19-3.06(m,1H),3.02-2.70(m,4H),2.70-2.60(m,1H),2.32(s,3H),2.26-2.07(m,1H),0.89(d,J=6.5Hz,3H)ppm。

實例80

2-胺基-N-{4-[(3R,4R)-3-胺基-4-氟-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并 [3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使用與實例45、46及47中所述程序類似之程序來合成實例80。C₂₁H₂₆FN₆O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=413.2。實驗值：413.1。

實例81

2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-氯-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使用與實例45、46及47中所述程序類似之程序來合成實例81。C₁₈H₂₀ClN₆O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=387.1。實驗值：387.1。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 10.07(s,1H),9.41(s,1H),8.18(d,J=5.6Hz,1H),8.16(d,J=5.3Hz,1H),7.18(d,J=5.6Hz,1H),7.10(d,J=5.2Hz,1H),3.17-3.05(m,1H),3.04-2.81(m,2H),2.74-2.55(m,1H),2.39-2.31(m,1H),2.26-2.10(m,1H),2.02-1.82(m,1H),1.85-1.59(m,1H),1.39-1.19(m,1H)ppm。

實例82

2-胺基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-5-環丙基-4-羥基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟1. (4R)-4-{(1R,2R)-3-[(4R)-4-苄基-2-例氧基-1,3-噁唑啶-3-基]-2-環丙基-1-羥基-3-側氧基丙基}-2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-3-甲酸第三丁酯

在-40℃及N₂氣氛下向(4R)-4-苄基-3-(環丙基乙醯基)-1,3-噁唑啶-2-酮(2.0g,7.7mmol)於無水DCM(45mL)中之溶液中逐滴添加1.0M四氯化鈦於DCM(9.3mL)中之溶液以形成黃色漿液。10min.後，逐滴添加DIPEA(3.36mL,19.3mmol)，顏色自黃色變為深紫色。使反應混合物逐漸升溫至-20℃，同時經1h攪拌。將反應混合物冷卻至-40℃，然後逐滴添加(4R)-4-甲醯基-2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-3-甲酸第三丁酯(1.8g,7.85mmol)(Aldrich目錄號462063)於無水DCM(5mL)中之溶液。使反應混合物逐漸升溫至0℃，保持1h，且然後在0℃下使其再攪拌1.5h。藉由添加飽和NH₄Cl水溶液(15mL)中止反應。在分離所形成之該兩個層後，以水及鹽水洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥，在減壓下濃縮且藉由急驟層析(120g矽膠，以0-60% EtOAc/己烷溶離)純化以提供副標題化合物(1.9g,50%)。C₂₆H₃₆N₂O₇Na之LCMS(ESI)計算值(M+Na)⁺：m/z=511.2，實驗值511.1。

步驟2. (4R)-4-((1R,2R)-3-[(4R)-4-苄基-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]-1-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-2-環丙基-3-側氧基丙基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-3-甲酸第三丁酯

在N₂氣氛下向(4R)-4-{(1R,2R)-3-[(4R)-4-苄基-2-側氧基 -1,3-噁唑啶-3-基]-2-環丙基-1-羥基-3-側氧基丙基}-2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-3-甲酸第三丁酯(1.80g,3.68mmol)於無水DCM(10mL)中之-40℃溶液中添加2,6-二甲基吡啶(0.85mL,7.3mmol)。10min.後，添加三氟甲磺酸第三丁基二甲基矽基酯(1.1mL,4.9mmol)於無水DCM(1mL)中之溶液。使反應混合物逐漸升溫至環境溫度，同時攪拌隔夜。以1,2-二氯乙烷稀釋粗反應混合物且冷卻至0℃，然後以飽和NaHCO₃水溶液淬滅。在分離該兩個層後，以水及鹽水洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥，在減壓下濃縮且藉由急驟層析(120g矽膠，以0-30% EtOAc/己烷溶離)純化以提供副標題化合物(2.1g,95%)。C₃₂H₅₀N₂O₇SiNa之LCMS(ESI)計算值(M+Na)⁺：m/z=625.3，實驗值625.1。

步驟3. (4R)-4-((1R,2S)-1-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-2-環丙基-3-羥基丙基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-3-甲酸第三丁酯

將(4R)-4-((1R,2R)-3-[(4R)-4-苄基-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]-1-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-2-環丙基-3-側氧基丙基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-3-甲酸第三丁酯(3.3g,5.5mmol)於無水THF(50mL)及EtOH(1mL)中之溶液在N₂氣氛下冷卻至-30℃，然後添加LiBH₄(0.24g,11mmol)。使反應混合物逐漸升溫至環境溫度，同時攪拌20h。以二乙基酸(36mL)稀釋粗反應混合物且冷卻至0℃，然後添加1M NaOH水溶液(36mL)。在分離各層後，以EtOAc萃取水層數次且以鹽水洗滌合併之有機萃取物，經Na₂SO₄乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析(120g矽膠，以0-40% EtOAc/己烷溶離)純化粗產物以提供副標題化合物(1.27g,54%)。C₂₂H₄₃NO₅SiNa之LCMS(ESI)計算值(M+Na)⁺：452.3，實驗值452.0。

步驟4. (4R)-4-((1R,2S)-3-疊氮基-1-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-2-環 丙基丙基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-3-甲酸第三丁酯

在N₂氣氛下向(4R)-4-((1R,2S)-1-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-2-環丙基-3-羥基丙基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-3-甲酸第三丁酯(1.3g,3.0mmol)及PPh₃(1.6g,6.1mmol)於無水THF(20mL)中之溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(1.2mL,5.9mmol)。在完成添加後形成沈澱物。將反應混合物攪拌30min.，然後添加疊氮磷酸二苯酯(1.3mL,6.2mmol)於無水THF(1.0mL)中之溶液。在環境溫度下攪拌3h後，在減壓下去除揮發性有機溶劑且藉由急驟管柱層析(120g矽膠，以0-15% EtOAc-己烷溶離)純化粗產物以提供淺黃色油狀副標題化合物(1.18g,86%)。C₁₇H₃₅N₄O₂Si之LCMS(ESI)計算值(M+H-Boc+H)⁺：355.30，實驗值355.1。

步驟5. [(1R,2R,3S)-4-疊氮基-2-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-3-環丙基-1-(羥甲基)丁基]胺甲酸第三丁酯

在0℃下向(4R)-4-((1R,2S)-3-疊氮基-1-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-2-環丙基丙基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-3-甲酸第三丁酯(1.16g,2.55mmol)於MeOH(5mL)中之溶液中添加TFA(4.9mL,64mmol)且將所得溶液在環境溫度下攪拌1h。在減壓下去除揮發性有機溶劑且以甲苯(2×3mL)共沸洗滌殘餘物。將殘餘物溶解於無水DCM(18mL)中，添加DIPEA(0.99g,7.6mmol)及Boc₂O(0.84g,3.8mmol)且將所得溶液在環境溫度下攪 拌1h。在減壓下去除揮發性溶劑且藉由急驟管柱層析(120g矽膠，以0-100% EtOAc/己烷溶離)來純化粗產物以提供副標題化合物(0.57g,54%)及去矽烷化產物(0.2g,26%)。C₁₄H₃₁N₄O₂Si之LCMS(ESI)計算值(M+H-Boc+H)⁺：m/z=315.3，實驗值315.0。

步驟6. 甲磺酸第三丁基-(2R,3R,4S)-5-疊氮基-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-4-環丙基戊酯

向[(1R,2R,3S)-4-疊氮基-2-{[第三丁基(二甲基)-14-硫烷基]氧基}-3-環丙基-1-(羥甲基)丁基]胺甲酸第三丁酯(0.240g,0.573mmol)於無水吡啶(2.0mL)中之-20℃溶液中添加DMAP(0.014g,0.11mmol)及甲磺醯氯(0.044mL,0.57mmol)。使反應混合物逐漸升溫至5℃且攪拌2h。以EtOAc稀釋粗反應混合物且在減壓下濃縮至矽膠上且藉由急驟管柱層析(24g矽膠，以0-20% EtOAc-己烷溶離)純化以提供副標題化合物(0.240g,86%)。C₁₅H₃₃N₄O₄SSi之LCMS(ESI)計算值(M+H-Boc+H)⁺：m/z=393.2；實驗值393.0。

步驟7. ((3R,4R,5S)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-環丙基哌啶-3-基)胺甲酸酯

以N₂吹掃(2R,3R,4S)-甲磺酸5-疊氮基-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-4-環丙基戊酯(0.250g,0.507mmol)及DIPEA(0.26mL,1.5mmol)於MeOH(8.0mL)中之溶液，然後添加載 於活性炭上之10%鈀(以乾重計)，(潤濕，Degussa型E101 NE/W)(0.080g,0.076mmol)。將反應混合物在H₂氣氛下(經由氣球)攪拌2h。濾除無機物，以MeOH及EtOAc充分沖洗，且在減壓下濃縮濾液以提供副標題化合物(0.244g)。C₁₉H₃₉N₂O₃Si之LCMS(ESI)計算值(M+H)⁺：m/z=371.3，實驗值371.1。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 4.56(s,1H),3.36-3.23(m,3H),3.04(dd,J=13.0,3.1Hz,1H),2.35(ddd,J=14.7,12.5,11.0Hz,2H),1.43(s,9H),0.75(tt,J=9.4,4.7Hz,1H),0.63-0.52(m,1H),0.47(ddt,J=13.0,8.2,4.1Hz,1H),0.38(qd,J=9.2,5.5Hz,2H),0.08--0.02(m,1H)ppm。

步驟8. [(3R,4R,5S)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-環丙基-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

將((3R,4R,5S)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-環丙基哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(0.180g,0.486mmol)、4-氯-3-硝基吡啶(0.10g,0.63mmol)及TEA(0.20mL,1.4mmol)於i-PrOH(1.8mL)中之混合物在密封小瓶中在75℃下加熱1h。冷卻至環境溫度後，以EtOAc(40mL)及水(3mL)稀釋反應混合物。分離所形成層，以水(2×3mL)洗滌有機層且以EtOAc(3mL)反萃取合併之水相。以鹽水(3mL)洗滌合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析(20g矽膠管柱，以0-20% EtOAc/己烷溶離)來純化粗產物以提供副標題化合物(0.135g,56%)。C₂₄H₄₁N₄O₅Si之LCMS(ESI)計算值(M+H)⁺：m/z=493.3，實驗值493.1。

步驟9. ((3R,4R,5S)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-環丙基哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯

以N₂吹掃[(3R,4R,5S)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-環丙基-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(0.140g,0.284mmol)及10%活性碳上之鈀(以乾重計)(潤濕，Degussa型E101 NE/W)(0.040g,0.038mmol)於MeOH(3.5mL)及EtOAc(0.5mL)中之混合物，然後在H₂氣氛(經由氣球引入)下攪拌隔夜。經由矽藻土墊過濾粗反應混合物且以EtOAc充分洗滌無機物。在減壓下濃縮濾液，提供副標題化合物(0.125g,95%)。C₂₄H₄₃N₄O₃Si之LCMS(ESI)計算值(M+H)⁺：m/z=463.3，實驗值463.1。

步驟10. 2-胺基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-5-環丙基-4-羥基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

將2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(0.024g,0.075mmol)、HATU(0.043g,0.11mmol)及DIPEA(0.039mL,0.22mmol)於無水1,2-二氯乙烷(0.4mL)中之混合物攪拌10min.，然後添加((3R,4R,5S)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-環丙基哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(0.042g,0.091mmol)於無水1,2-二氯乙烷(0.2mL)中之溶液。將反應混合物在44℃下攪拌隔夜。以EtOAc(40mL)及水(3mL)稀釋反應混合物。分離各層且以水(3×3mL)洗滌有機層且以EtOAc(3mL)反萃取合併之水相。以鹽水(3mL)洗滌合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析(12g矽膠管柱，以0-20% EtOAc/己烷溶離)來純化粗產物以提供中間體(8mg,14%)。將該中間體溶解於MeCN(0.2mL)及含1.7M六氟矽酸之水(0.3mL,0.51mmol)中且在45℃下加熱1h。去除揮發性溶劑且將殘餘物再溶於MeOH(5mL)中且藉由添加飽和NH₄OH中和。藉由品質觸發式製備型-HPLC(方法B)來純化粗反應混合物以提供標題化合物。C₂₄H₃₁N₆O₃之LCMS(ESI)計算值(M+H)⁺：m/z=451.2，實驗值451.1。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.98(1H,s),9.40(1H,s),8.17 (1H,d,J=5.0Hz),8.09(1H,s),7.60(1H,s),7.08(1H,d,J=5.0Hz),4.73(1H,br s),3.16(2H,m),3.02(2H,m),2.94(1H,m),2.59(3H,m),2.36(1H,dd,J=12.0及12.0Hz),1.61(2H,m),1.32(1H,m),0.90(3H,t,J=7.5Hz),0.39(1H,m),0.34(1H,m),0.06(1H,m),-0.01(1H,m),-0.65(1H,m)ppm。

實例83

2-胺基-N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-4,5-二甲基環己基)吡啶-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟1.三氟甲磺酸5-甲基-3-側氧基環己-1-烯-1-基酯

向5-甲基環己烷-1,3-二酮(8.00g,63.4mmol)於DCM(100mL)中之混合物中添加碳酸鈉(7.39g,69.8mmol)。將混合物在0℃下冷卻且在0℃下經1h逐滴添加三氟甲磺酸酐(10.7mL,63.4mmol)於DCM(100mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1h。過濾溶液且藉由小心地添加飽和NaHCO₃來淬滅濾液直至pH=7。以水及鹽水洗滌有機層且經Na₂SO₄乾燥，然後過濾。在減壓下濃縮濾液以提供淺黃色油狀副標題化合物。該物質未經進一步純化即用於下一步驟。C₈H₁₀F₃O₄S之LCMS計算值(M+H)⁺ m/z：259.0；實驗值：259.1。

步驟2. 5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)環己-2-烯-1-酮

向三氟甲磺酸5-甲基-3-側氧基環己-1-烯-1-基酯(12.40g,48.02mmol)於經去氧之1,4-二噁烷(70mL)中之溶液中添加4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧雜戊硼烷基](24.4g,96.0mmol)、KOAc(14.1g,144mmol)及與二氯甲烷(1：1)複合之[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(3.1g,3.8mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌隔夜，然後冷卻至室溫且經由矽藻土墊過濾。濾液未經進一步純化即用於下一步驟。

步驟3. 5-甲基-3-(3-硝基吡啶-4-基)環己-2-烯-1-酮

將含5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)環己-2-烯-1-酮(11.30g,47.86mmol)之1,4-二噁烷(80mL)、4-氯-3-硝基吡啶(6.34g,40.0mmol)、2.0M Na₂CO₃水溶液(38.3mL,76.6mmol)及與二氯甲烷(1：1)複合之[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(2.61g,3.20mmol)之混合物在回流下加熱1h。冷卻混合物且經由矽藻土墊過濾，以EtOAc洗滌。分離該兩個層，且以EtOAc萃取水層(2次)。以水及鹽水洗滌合併之有機相且經Na₂SO₄乾燥。藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置以EtOAc/己烷(0-60%)溶離進行純化，產生橙色油狀副標題化合物。C₁₂H₁₃N₂O₃之LCMS計算值(M+H)⁺ m/z：233.1；實驗值：233.1。

步驟4. 4-{5-甲基-3-[(三甲基矽基)氧基]環己-1,3-二烯-1-基}-3-硝基吡啶

在0-5℃下向5-甲基-3-(3-硝基吡啶-4-基)環己-2-烯-1-酮(7.70g,33.2mmol)及氯三甲矽烷(16.8mL,133mmol)於THF(38mL)中之溶 液中逐滴添加含1.0M六甲基二矽胺化鋰之THF(133mL,133mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌2h。¹H NMR指示反應完成。以EtOAc稀釋反應混合物。過濾所沈澱出來之固體。在減壓下濃縮濾液。以DCM稀釋殘餘物且將所得溶液用於下一步驟。

步驟5. (5S)-6-[(二甲胺基)甲基]-5-甲基-3-(3-硝基吡啶-4-基)環己-2-烯-1-酮

在0℃下向N-甲基-N-亞甲基甲烷碘化銨(18.4g,99.5mmol)於DCM(200mL)中之溶液中緩慢地添加4-{5-甲基-3-[(三甲基矽基)氧基]環己-1,3-二烯-1-基}-3-硝基吡啶(10.1g,33.2mmol)於DCM(200mL)中之溶液。使反應混合物升溫至室溫且攪拌18h。再次冷卻至0℃後，將含1.0M HCl之水(200mL,200mmol)添加至反應混合物中，且將所得混合物在0℃下攪拌20min.。然後在0℃下緩慢地添加含1.0M NaOH之水(300mL,300mmol)。將反應混合物攪拌1h。分離有機相，且以DCM萃取水相(2次)。經Na₂SO₄乾燥合併之有機層，且在減壓下濃縮以提供9.50g褐色油狀副標題化合物。C₁₅H₂₀N₃O₃之LCMS計算值(M+H)⁺ m/z：290.1；實驗值：290.2。

步驟6. (5S)-5-甲基-6-亞甲基-3-(3-硝基吡啶-4-基)環己-2-烯-1-酮

在0℃下向(5S)-6-[(二甲胺基)甲基]-5-甲基-3-(3-硝基吡啶-4-基)環己-2-烯-1-酮(9.50g,32.8mmol)於THF(110mL)中之溶液中添加碘甲烷(2.66mL,42.7mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加飽和NaHCO₃水溶液，將反應混合物在室溫下攪拌5h且然後以EtOAc稀釋。分離有機層。以EtOAc萃取水層(2次)。以水及鹽水洗滌合併之有機萃取物，經Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮以產生褐色油狀副標題化合物。C₁₃H₁₃N₂O₃之 LCMS計算值(M+H)⁺ m/z：245.1；實驗值：245.1。

步驟7. (1R,5S)-5-甲基-6-亞甲基-3-(3-硝基吡啶-4-基)環己-2-烯1-醇

向(5S)-5-甲基-6-亞甲基-3-(3-硝基吡啶-4-基)環己-2-烯-1-酮(8.00g,32.8mmol)於MeOH(110mL)中之溶液中添加CeCl₃‧7H₂O(13.4g,36.0mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1h。冷卻至0℃後，緩慢地添加四氫硼酸鈉(1.24g,32.8mmol)且將所得混合物攪拌30min。以水中止反應。在減壓下去除揮發性有機溶劑且將飽和NaHCO₃水溶液添加至殘餘物中。以EtOAc萃取混合物(3次)。以水及鹽水洗滌合併之有機萃取物，然後經Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置以EtOAc/己烷(20-100%)溶離來純化殘餘物以產生無色油狀副標題化合物。C₁₃H₁₅N₂O₃之LCMS計算值(M+H)⁺ m/z：247.1；實驗值：247.1。

步驟8. (1R,2R,6S)-1-(溴甲基)-6-甲基-4-(3-硝基吡啶-4-基)環己-3-烯-1,2-二醇

在室溫下向(1R,5S)-5-甲基-6-亞甲基-3-(3-硝基吡啶-4-基)環己-2-烯-1-醇(2.060g,8.365mmol)於THF(13mL)及水(13mL)中之混合物中添加N-溴琥珀醯亞胺(2.23g,12.5mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌10min.，然後以硫代硫酸鈉淬滅。以EtOAc萃取混合物(2次)。以水及鹽水洗滌合併之有機相，經Na₂SO₄乾燥，且在減壓下濃縮以產生褐色固體狀副標題化合物(3.1g)。C₁₃H₁₆BrN₂O₄之LCMS計算值(M+H)⁺ m/z：343.0；實驗值：343.0。

步驟9. 4-[(1S,5S,6R)-6-(溴甲基)-5-甲基-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-2-烯-3-基]-3-硝基吡啶

在0℃下向(1R,2R,6S)-1-(溴甲基)-6-甲基-4-(3-硝基吡啶-4-基)環己-3-烯-1,2-二醇(2.80g,8.16mmol)於DCM(60mL)中之溶液中依次逐滴添加TEA(2.27mL,16.3mmol)、甲磺醯氯(0.884mL,11.4mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1h。以飽和NaHCO₃水溶液中止反應且攪拌20min。以EtOAc萃取混合物(2次)。以水及鹽水洗滌合併之有機相，經Na₂SO₄乾燥，且在減壓下濃縮以提供褐色固體狀副標題化合物(3.5g)。C₁₃H₁₄BrN₂O₃之LCMS計算值(M+H)⁺ m/z：325.0；實驗值：325.0。

步驟10. 4-[(3R,4R,8S)-4-疊氮基-8-甲基-1-氧雜螺[2.5]辛-5-烯-6-基]-3-硝基吡啶

向4-[(1S,5S,6R)-6-(溴甲基)-5-甲基-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-2-烯-3-基]-3-硝基吡啶(2.65g,8.15mmol)於EtOH(24mL)及水(8mL)中之混合物中添加NH₄Cl(0.654g,12.2mmol)及NaN₃(0.795g,12.2mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，然後以等體積之飽和NaHCO₃水溶液及MeCN處理且在室溫下攪拌2h。在減壓下去除揮發性溶劑。以EtOAc萃取混合物。以鹽水洗滌合併之有機相且經Na₂SO₄乾燥，然後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置以EtOAc/己烷(0-20%)溶離來純化殘餘物以產生無色油狀副標題化合物。C₁₃H₁₄N₅O₃之LCMS計算值(M+H)⁺ m/z：288.1；實驗值：288.1。

步驟11. [(1R,2R,3S,5R)-5-(3-胺基吡啶-4-基)-2-羥基-2,3-二甲基環己基]胺甲酸第三丁酯

使4-[(3R,4R,8S)-4-疊氮基-8-甲基-1-氧雜螺[2.5]辛-5-烯-6-基]-3-硝基吡啶(1.00g,3.48mmol)於EtOH(60mL)中之溶液去氧10min。添加吡啶(2.82mL,34.8mmol)及10%鈀碳(1.1g,1.0mmol)。將反應混合物在室溫及H₂氣球壓力下攪拌3天。經由矽藻土墊過濾混合物且以DCM/MeOH沖洗墊。在減壓下濃縮濾液。向所得殘餘物中添加EtOH(30mL)及Boc₂O(0.912g,4.18mmol)。將混合物在室溫下攪拌1h，然後在減壓下濃縮。藉由製備型LCMS(方法B)來純化殘餘物以產生283mg白色固體狀副標題化合物。C₁₈H₃₀N₃O₃之LCMS計算值(M+H)⁺ m/z：336.2；實驗值：336.3。

步驟12. 2-胺基-N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-4,5-二甲基環己基)吡啶-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

向[(1R,2R,3S,5R)-5-(3-胺基吡啶-4-基)-2-羥基-2,3-二甲基環己基]胺甲酸第三丁酯(20mg,0.060mmol)於DMF(99μL)中之溶液中添加2-[(第三丁氧基羰基)胺基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(100mg,0.36mmol)、DIPEA(10μL,0.060mmol)及雙(2-側氧基-3-噁唑啶基)次磷醯氯(182mg,0.716mmol)。將所得混合物攪拌2h。藉由製備型LCMS(方法B)來純化反應混合物以產生醯胺中間體。以DCM(1mL)及TFA(1mL,10mmol)處理中間體。將所得溶液在室溫下攪拌1h，然後在減壓下濃縮。以NH₄OH將殘餘物中和至pH=7-8且藉由製備型LCMS(方法B)純化以提供白色固體狀標題化合物。C₂₁H₂₆N₅O₃之LCMS計算值(M+H)⁺ m/z：396.2；實驗值：396.3。

實例84

2-胺基-N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-4,5-二甲基環己基)吡啶-3-基)-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

向[(1R,2R,3S,5R)-5-(3-胺基吡啶-4-基)-2-羥基-2,3-二甲基環己基]胺甲酸第三丁酯(40mg,0.12mmol)於DMF(1.0mL)中之溶液中添加2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(114mg,0.358mmol)、DIPEA(62μL,0.36mmol)及雙(2-側氧基-3-噁唑啶基)次磷醯氯(182mg,0.715mmol)。將所得混合物在45℃下攪拌6h。藉由製備型LCMS(方法B)來純化混合物以產生醯胺中間體。以DCM(2mL)及TFA(2mL,20mmol)處理中間體。將所得溶液在室溫下攪拌1h，然後在減壓下濃縮。藉由製備型LCMS(方法B)來純化殘餘物以提供白色固體狀標題化合物。C₂₄H₃₂N₅O₃之LCMS計算值(M+H)⁺ m/z：438.2；實驗值：438.3。

實例85

2-胺基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-4,5-二甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟1. (3R,4R,5S)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯

向((3R,4R,5S)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(3.2g,9.4mmol)(純度40%)於DCM(25mL)中之溶 液中依次添加N-(苄氧基羰氧基)琥珀醯亞胺(2.6g,10mmol)、TEA(1.4mL,10mmol)。將混合物在室溫下攪拌16h。然後以EtOAc稀釋反應混合物，以水及鹽水洗滌且經Na₂SO₄乾燥。蒸發溶劑且藉由矽膠層析來純化所得粗產物，產生白色固體狀副標題化合物(1.71g,38%)。C₂₅H₄₂N₂O₅SiNa之LCMS計算值(M+Na)⁺：m/z=501.3；實驗值501.0。

步驟2. (3R,4R,5S)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-羥基-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯

將(3R,4R,5S)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-甲基-4-(1,1,2,2-四甲基丙氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.88g,4.06mmol)溶解於THF(20mL)中並添加TBAF於THF(4.7mL,4.7mmol)中之1.0M溶液。將反應混合物在室溫下攪拌30min.且然後以EtOAc稀釋。將混合物以鹽水洗滌2次，經Na₂SO₄乾燥。在減壓下蒸發溶劑且藉由矽膠層析來純化所得粗產物以產生白色固體(1.48g,82%)。C₁₉H₂₈N₂NaO₅之LCMS計算值(M+Na)⁺：m/z=387.2；實驗值387.0。

步驟3. 3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸苄酯

在0℃下向3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-羥基-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(1.22g,3.35mmol)於DCM(20mL)中之經攪拌溶液中添加吡啶(0.8mL,10mmol)及戴斯-馬丁(Dess-Martin)過碘烷(1.8g,4.4mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16h。添加含有NaHCO₃及Na₂S₂O₃之混合物之溶液且將所得混合物攪拌30min。然後以DCM萃取產物，乾燥且藉由矽膠層析純化以產生無色油狀物(1.15g,95%)。C₁₉H₂₆N₂NaO₅之LCMS計算值(M+Na)⁺ m/z=385.2；實驗值385.0。

步驟4. (3R,5S)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-羥基-4,5-二甲基哌啶-1-甲 酸苄酯

在-78℃下向(3R,5S)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸苄酯(1.61g,4.44mmol)於THF(30mL)中之溶液中添加甲基溴化鎂於醚(4.4mL,13mmol)中之3.0M溶液。以NH₄Cl溶液中止反應且以EtOAc萃取產物。乾燥有機相，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析來純化所得殘餘物以產生兩種產物之無色油狀混合物(0.95g,56%)。C₂₀H₃₀N₂NaO₅之LCMS計算值(M+Na)⁺：m/z=401.2；實驗值401.0。亦分離出40%未反應之起始材料。

步驟5. [(3R,5S)-4-羥基-4,5-二甲基哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

使(3R,4R,5S)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-羥基-4,5-二甲基哌啶-1-甲酸苄酯(414mg,1.09mmol)及10%鈀碳(100mg)於MeOH(10mL)中之混合物在具有H₂之氣球及室溫下氫化隔夜。濾除鈀羰且蒸發濾液以產生無色油狀副標題化合物(245mg,92%)。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。C₁₂H₂₅N₂O₃之LCMS計算值(M+H)⁺ m/z=245.2；實驗值245.1。

步驟6. [(3R,5S)-4-羥基-4,5-二甲基-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

將4-氯-3-硝基吡啶(160mg,1.0mmol)、[(3R,4R,5S)-4-羥基-4,5-二甲基哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(245mg,1.00mmol)及TEA(284μL,2.04mmol)於i-PrOH(1mL)中之混合物在80℃下攪拌2h。蒸發溶劑且藉由矽膠層析來純化所得殘餘物以產生黃色油狀物(365mg,99%)。C₁₇H₂₇N₄O₅ 之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=367.2；實驗值367.1。

步驟7. [(3R,5S)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-4-羥基-4,5-二甲基哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

將[(3R,4R,5S)-4-羥基-4,5-二甲基-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(312mg,0.851mmol)溶解於乙酸(5.7mL)中且添加鐵粉(716mg,12.8mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2h，然後以10mL EtOAc稀釋且經由矽藻土塞過濾。蒸發溶劑且將所得殘餘物溶解於EtOAc中且以NaHCO₃水溶液中和至pH 8-9。分離各層且以EtOAc萃取水相3次。經Na₂SO₄乾燥合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮以產生淺黃色固體狀副標題化合物(260mg,91%)。C₁₇H₂₉N₄O₃之LCMS計算值(M+H)⁺ m/z=337.2；實驗值337.2。

步驟8. (3-{[(4-{(3R,5S)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-羥基-4,5-二甲基哌啶-1-基}吡啶-3-基)胺基]羰基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯

將2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(100mg,0.4mmol)、[(3R,4R,5S)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-4-羥基-4,5-二甲基哌啶-3-基]乙酸第三丁酯(120mg,0.36mmol)、HATU(330mg,0.88mmol)、DIPEA(180μL,1.0mmol)及4Å分子篩於1,2-二氯乙烷(15mL)中之混合物在室溫下攪拌2天。以NaHCO₃水溶液中止反應且以EtOAc萃取產物。乾燥有機相，在減壓下濃縮。純化該兩種非鏡像異構物並藉由RP-HPLC(Waters SunFire^TM C18管柱，19mm×100mm，粒徑5μm，以MeCN/含有0.1% TFA 之水之梯度溶離，以30mL/min.之流速)使其彼此分離。C₃₃H₄₇N₆O之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=639.3；實驗值639.3。

步驟9. 2-胺基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-4,5-二甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

將二噁烷中之HCl(4.0M；1mL,4mmol)添加至(3-{[(4-{(3R,4R,5S)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-羥基-4,5-二甲基哌啶-1-基}吡啶-3-基)胺基]羰基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯(10mg,0.02mmol)中且將反應混合物在室溫下攪拌1h。蒸發溶劑且藉由RP-HPLC(Waters XBridge^TM C18管柱，19mm×100mm，粒徑5μm，以MeCN/含有0.15% NH₄OH之水之梯度溶離，以30mL/min.之流速)來純化標題化合物以產生1.5mg白色固體狀標題化合物。C₂₃H₃₁N₆O₃之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=439.2；實驗值439.0。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.12(s,1H),9.48(s,1H),8.20(s,1H),8.15(d,J=5.2Hz,1H),7.60(s,1H),7.12(d,J=5.3Hz,1H),4.30(s,1H),3.14(dd,J=10.9,4.1Hz,1H),3.03(d,J=11.9Hz,1H),2.96(d,J=10.5Hz,1H),2.66-2.57(m,2H),2.57-2.47(m,2H),2.23-2.10(m,1H),1.61(q,J=7.4Hz,2H),0.96(s,3H),0.90(t,J=7.3Hz,3H),0.76(d,J=6.8Hz,3H)ppm。

實例86

2-胺基-N-{4-[(3R,4S,5S)-3-胺基-4-羥基-4,5-二甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

將二噁烷中之HCl(4.0M；1mL,4mmol)添加至(3-{[(4-{(3R,4S,5S)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-羥基-4,5-二甲基哌啶-1-基}吡啶-3-基)胺基]羰基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯(10mg,0.02mmol)中且將反應物在室溫下攪拌1h。蒸發溶劑且藉由RP-HPLC(Waters XBridge^TM C18管柱，19mm×100mm，粒徑5μm，以MeCN/含有 0.15% NH₄OH之水之梯度溶離，以30mL/min.之流速)來純化產物以產生1.7mg白色固體狀標題化合物。C₂₃H₃₁N₆O₃之LCMS計算值(M+H)⁺ m/z=439.2；實驗值439.2。

實例87

2-胺基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟1. (4R)-2,2-二甲基-4-[(1R,2R)-3,3,3-三氟-1-羥基-2-(甲氧基羰基)丙基]-1,3-噁唑啶-3-甲酸第三丁酯

在-78℃下向3,3,3-三氟丙酸甲酯(5.0g,35mmol)於DCM(50mL)(0.13M)中之溶液中依次添加含1.0M三氟甲磺酸二丁硼之DCM(70mL,70mmol)、DIPEA(18mL,1.02mmol)。將混合物在-78℃下攪拌30min.，在0℃下攪拌40min.，然後冷卻至-78℃。添加(4R)-4-甲醯基-2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-3-甲酸第三丁酯(8.1g,35mmol)於10mL DCM中之溶液並將所得反應混合物在-78℃下攪拌1h且在0℃下攪拌1h。藉由添加pH 7磷酸鹽緩衝溶液(20ml)中止反應且以MeOH(50mL)稀釋且以30% H₂O₂(5mL)氧化隔夜。以水稀釋混合物，然後以DCM萃取。分離有機相，以鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，然後在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(以0-40% EtOAc/己烷溶離)來純化殘餘物以產生5.8g(44%)橙色油狀產物。TLC R_f=0.45(25% EtOAc/己烷)。C₁₅H₂₄F₃NO₆Na之LCMS計算值(M+Na)⁺ m/z=394.2；實驗值：394.1。該產物為副標題化合物與其相應1S,2S-非鏡像異構物之混合物。

步驟2. (4R)-4-[(1R,2R)-1-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-3,3,3-三氟-2-(甲氧基羰基)丙基]-2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-3-甲酸第三丁酯

在-40℃下向(4R)-2,2-二甲基-4-[(1R,2R)-3,3,3-三氟-1-羥基-2-(甲氧基羰基)丙基]-1,3-噁唑啶-3-甲酸第三丁酯(5.3g,14mmol)及2,6-二甲基吡啶(3.0mL,26mmol)於DCM(140mL)(0.1M)中之溶液中添加三氟甲磺酸第三丁基二甲基矽基酯(4.6mL,20mmol)。將混合物在-40℃下攪拌2h，然後以DCM稀釋，以飽和NaHCO₃水溶液洗滌，經Na₂SO₄乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(0-20% EtOAc/己烷)來純化殘餘物以產生無色油狀副標題化合物(3.5g,51%)。TLC R_f=0.85(25% EtOAc/己烷)。C₁₆H₃₀F₃NO₄Si之LCMS計算值(M+H-Boc+H)⁺ m/z=386.2；實驗值：386.1。該產物為副標題化合物與其相應1S,2S-非鏡像異構物之混合物。

步驟3. (4R)-4-[(1R,2S)-1-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-3,3.3-三氟-2-(羥甲基)丙基]-2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-3-甲酸第三丁酯

在-30℃下向(4R)-4-[(1R,2R)-1-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-3,3,3-三氟-2-(甲氧基羰基)丙基]-2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-3-甲酸第三丁酯(3.5g,7.2mmol)及EtOH(1.3mL,22mmol)於THF(80mL)(0.09M)中之溶液中添加LiBH₄(0.47g,22mmol)。使混合物升溫至0℃且攪拌隔夜。以乙醚稀釋反應混合物且添加1M NaOH。以EtOAc萃取所得混合物。以鹽水洗滌合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥，然後在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(0-20% EtOAc/己烷)來純化所得殘餘物以產生呈非鏡像異構混合物形式之副標題化合物(1.1g,33%，無色油狀物)。TLC R_f=0.9及0.75。C₁₅H₃₁F₃NO₃Si之LCMS計算值(M+H-Boc+H)⁺ m/z=358.2；實驗值：358.1。該產物為副標題化合物與其相應1S,2R-非鏡像異構物之混合物。

步驟4. (4R)-4-((1R,2S)-2-(疊氮基甲基)-1-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧 基}-3,3,3-三氟丙基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-3-甲酸第三丁酯

向(4R)-4-[(1R,2S)-1-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-3,3,3-三氟-2-(羥甲基)丙基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-3-甲酸第三丁酯(1.1g,2.4mmol)、偶氮二甲酸二異丙酯(0.95mL,4.8mmol)及PPh₃(1.3g,4.8mmol)於THF(10mL)(0.18M)中之溶液中添加疊氮磷酸二苯酯(1.0mL,4.8mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在減壓下去除揮發性溶劑後，藉由矽膠層析(0-15% EtOAc/己烷)來純化殘餘物以產生無色油狀副標題化合物(0.35g)。TLC R_f=0.80,(25% EtOAc/己烷)，C₁₅H₃₀F₃N₄O₂Si之LCMS計算值(M+H-Boc+H)⁺ m/z=383.2；實驗值：383.2。該產物為副標題化合物與其相應1S,2R-非鏡像異構物之混合物。

步驟5. [(1R,2R,3S)-3-(疊氮基甲基)-2-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-4,4,4-三氟-1-(羥甲基)丁基]胺甲酸第三丁酯

向(4R)-4-((1R,2S)-2-(疊氮基甲基)-1-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-3,3,3-三氟丙基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-3-甲酸第三丁酯(0.30g,0.62mmol)於EtOH(10mL)中之溶液中添加對-甲苯磺酸吡啶鎓(0.31g,1.2mmol)及DIPEA(0.12g,0.93mmol)。將混合物在回流下加熱2天以產生(2R,3R,4S)-2-胺基-4-(疊氮基甲基)-3-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5,5,5-三氟戊-1-醇。C₁₂H₂₆F₃N₄O₂Si之LCMS計算值(M+H)⁺ m/z=343.2；實驗值：343.2。在減壓下蒸發以去除大部分溶劑後，依次添加5mL DCM及0.50g(Boc)₂O、0.35g DIPEA。將混合物在室溫下攪拌2h，然後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置(40g矽膠管柱)以0-30% EtOAc/己烷溶離來純化所得殘餘物以產生0.20g油狀副標題化合物。C₁₂H₂₆F₃N₄O₂Si 之LCMS計算值(M+H-Boc+H)⁺ m/z=343.2；實驗值：343.2。該產物為副標題化合物與其相應1R,2S,3R-非鏡像異構物之混合物。

步驟6. (2R,3R,4S)-甲磺酸4-(疊氮基甲基)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5,5,5-三氟戊酯

在0℃下向[(1R,2R,3S)-3-(疊氮基甲基)-2-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-4,4,4-三氟-1-(羥甲基)丁基]胺甲酸第三丁酯(0.22g,0.50mmol)於吡啶(2.5mL,31mmol)中之溶液中添加甲磺醯氯(0.057mL,0.74mmol)及4-二甲胺基吡啶(0.01g,0.1mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌1h，然後以EtOAc稀釋，以飽和NaHCO₃水溶液洗滌，然後在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(0-25% EtOAc/己烷)來純化殘餘物以產生無色油狀副標題化合物(0.30g)。TLC R_f=0.45(25% EtOAc/己烷)，C₁₃H₂₈F₃N₄O₄SSi之LCMS計算值(M+H-Boc+H)⁺ m/z=421.2；實驗值：421.1。該產物為副標題化合物與其相應2R,3S,4R-非鏡像異構物之混合物。

步驟7. [(3R,4R,5S)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

以N₂對(2R,3R,4S)-甲磺酸4-(疊氮基甲基)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5,5,5-三氟戊酯(0.30g,0.58mmol)於MeOH(18mL)(0.09M)中之溶液除氧20min。依次添加DIPEA(0.30mL,1.7mmol)、10%鈀碳(0.31g)。將反應混合物在含有H₂之氣球下攪拌2h。過濾混合物且在減壓下濃縮濾液以產生0.30g油狀副標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟。C₁₇H₃₄F₃N₂O₃Si之LCMS計算值(M+H)⁺ m/z= 399.2；實驗值：399.0。該產物為副標題化合物與其相應3R,4S,5R-非鏡像異構物之混合物。

步驟8. [(3R,4R,5S)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-1-(3-硝基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

將4-氯-3-硝基吡啶(0.120g,0.755mmol)、[(3R,4R,5S)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(0.45g,1.1mmol)及TEA(0.4mL,3mmol)於i-PrOH(2.2mL)中之混合物在85℃下攪拌1h。在減壓下濃縮混合物，藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置以EtOAc/己烷(10-60%)溶離來純化所得殘餘物以產生呈非鏡像異構混合物形式之副標題化合物(215mg)。C₂₂H₃₆F₃N₄O₅Si之LCMS計算值(M+H)⁺ m/z=521.2；實驗值：521.1。該產物為副標題化合物與其相應3R,4S,5R-非鏡像異構物之混合物。

步驟9. [(3R,4R,5S)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

將[(3R,4R,5S)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-1-(3-硝基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(0.060g,0.12mmol)、乙酸(2mL)及鐵(0.20g,3.6mmol)之混合物在室溫下攪拌2h。以30mL EtOAc稀釋混合物，然後經由矽藻土塞過濾。以新鮮EtOAc沖洗殘餘物。在減壓下濃縮合併之濾液，以EtOAc稀釋且然後迅速以0.5M NaOH洗滌。以水及鹽 水進一步洗滌有機相，經Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮至乾燥以產生40mg褐色固體。C₂₂H₃₈F₃N₄O₃Si之LCMS計算值(M+H)⁺ m/z=521.2；實驗值：491.1。該產物為副標題化合物與其相應3R,4S,5R-非鏡像異構物之混合物。

步驟10. 2-胺基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

將含[(3R,4R,5S)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(20mg,0.04mmol)、2-[(第三丁氧基羰基)胺基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(26mg,0.095mmol)及DIPEA(20mg,0.2mmol)之l,2-二氯乙烷(2mL)與分子篩之混合物在室溫下攪拌1.5h。然後添加HATU(0.031g,0.082mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。去除溶劑後，藉由RP-HPLC(Waters XBridge^TM C18管柱，19mm×100mm，粒徑5μm，以MeCN/含有0.1% TFA之水之梯度溶離，以30mL/min.之流速)來純化所得殘餘物以產生呈非鏡像異構物混合物形式之{3-[({4-[(3R,4R,5S)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}胺基)羰基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}胺甲酸第三丁酯。C₃₅H₅₀F₃N₆O₇Si之LCMS計算值(M+H)⁺ m/z=751.3；實驗值：751.1。將該非鏡像異構混合物溶解於HBr(3mL)中且在85℃下攪拌2h。在減壓下去除溶劑且藉由RP-HPLC(Waters XBridge^TM C18管柱，19mm×100mm，粒徑5μm，以MeCN/含有0.15% NH₄OH之水之梯度溶離，以30mL/min.之流速)來純化所得殘餘物以產生兩種產物。

非鏡像異構物1. 第一個峰為相應3R,4S,5R-非鏡像異構物：滯留時間1.067min。C₁₉H₂₀F₃N₆O₃之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=437.2；實驗值：437.1。¹H NMR(500MHz,CD₃OH)δ 9.45(1H,s),8.37(1H,d,J=5.5Hz),8.26(1H,d,J=5.5Hz),7.65(1H,d,J=8.0Hz),7.29(1H,d,J=5.5Hz),7.14(1H,dd,J=8.0Hz及5.5Hz),4.27(1H,dd,J=9.0Hz及4.3Hz),3.82(1H,m),3.58(1H,m),3.51(1H,dd,J=12.6Hz及2.5Hz),3.31(1H,dd,J=10.26Hz及12.38Hz),3.23(1H,m),2.88(1H,m)ppm。

非鏡像異構物2. 第二個峰為標題化合物：滯留時間1.380min。C₁₉H₂₀F₃N₆O₃之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=437.2；實驗值：437.1。 ¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.12(1H,s),9.53(1H,s),8.34(1H,d,J=6.0Hz),8.25(1H,d,J=5.5Hz),7.74(1H,d,J=8.0Hz),7.26(1H,d,J=5.5Hz),7.09(1H,dd,J=8.0Hz及6.0Hz),6.25(1H,d,J=6.0Hz),4.47(1H,d,J=5.9Hz),3.65(1H,br d,J=11.1Hz),3.46(1H,m),3.20(1H,d,J=11.6Hz),3.13(2H,m),2.97(1H,dd,J=10.9Hz及11.2Hz)ppm。

實例88

2-胺基-N-{5-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]異噻唑-4-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

將[(3S)-1-(4-胺基異噻唑-5-基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(0.020g,0.068mmol)、2-[(第三丁氧基羰基)胺基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(0.022g,0.075mmol)及HATU(0.10g,0.27mmol)於DMF(0.47mL)及DIPEA(0.036g,0.28mmol)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由在12g矽膠上層析以己烷中之0-100% EtOAc溶離來純化混合物，以產生8mg(3-{[(5-{(3S)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]哌啶-1-基}異噻唑-4-基)胺基]羰基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯。向該醯胺中添加二噁烷中之HCl(4.0M；7.9mL,31mmol)且將所得混合物在室溫下攪拌1h。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於MeOH中，以NH₄OH溶液中和，且在RP-HPLC上(Waters XBridge^TM C18管柱，19mm×100mm，粒徑5μm，以MeCN/含有0.15% NH₄OH之水之梯度溶離，以30mL/min.之流速)純化以產生標題化合物。C₁₆H₁₉N₆OS₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=375.1；實驗值：375.1。

實例89

2-胺基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-5-環丙基-4-羥基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-異丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

將((3R,4R,5S)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-環丙基哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(0.144g,0.312mmol)、2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-異丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(0.100g,0.312mmol)、DIPEA(0.163mL,0.936mmol)及分子篩4A(0.3g)於1,2-二氯乙烷(0.654mL)中之混合物在室溫下攪拌2h。添加HATU(0.237g,0.624mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，然後經由矽藻土墊過濾且以DCM沖洗。以1M NaOH、鹽水洗滌濾液且經Na₂SO₄乾燥。在減壓下濃縮溶液且藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置以EtOAc/己烷(0-100%)溶離來純化所得殘餘物以產生淺綠色油狀[3-({[4-((3R,4R,5S)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-環丙基哌啶-1-基)吡啶-3-基]胺基}羰基)-6-異丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]胺甲酸第三丁酯(67mg)。以二噁烷中之HCl(4.0M；2mL,8mmol)處理此油狀物。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，且然後在減壓下濃縮。藉由RP-HPLC(Waters XBridge^TM C18管柱，19mm×100mm，粒徑5μm，以MeCN/含有0.15% NH₄OH之水之梯度溶離，以30mL/min.之流速)來純化所得殘餘物以提供白色固體狀標題化合物。C₂₄H₃₁N₆O₃之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=451.2；實驗值：451.2。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.05(1H,s),9.44(1H,s),8.22(1H,d,J=5.2Hz),8.18(1H,d,J=1.6Hz),7.73(1H,d,J=1.6Hz),7.13(1H,d,J=5.2Hz),4.71(1H,br d,J=5.2Hz),3.20(2H,m),3.03(2H,m),2.93(1H,td,J=2.4Hz及10.0Hz),2.61(1H,dd,J=10.8Hz及10.8Hz),2.37(1H,dd,J=11.6Hz及11.6Hz),1.37(1H,m),1.31(3H,d,J=6.8Hz),1.29(3H,d,J=6.8Hz),0.39(2H,m),0.06(1H,m),0.01(1H,m),-0.71(1H,m)ppm。

實例90

2-胺基-N-{5-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟1. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯

向配備有磁力攪拌棒之螺旋蓋小瓶中添加6-溴-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(1.041g,2.702mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-哌喃(755.1mg,3.594mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1：1)(XPhos Pd G2,Aldrich,305.2mg,0.3879mmol)及K₃PO₄(1.754g,8.263mmol)。以襯裡為PTFE之隔片密封小瓶，抽真空並以N₂回填(重複此過程總計三次)。依次添加1,4-二噁烷(9.00mL)、去氧水(3.00mL)。將反應混合物在50℃下攪拌2h。冷卻至室溫後，經由矽膠塞過濾反應混合物(以EtOAc溶離)。以鹽水洗滌濾液，經Na₂SO₄乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(40g，己烷中之0-100% EtOAc)來純化所得殘餘物以產生褐色發泡固體狀副標題化合物(1.012g,77%)。C₂₀H₂₅N₂O₆之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=389.2；實驗值389.2。

步驟2. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯

向2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(1012mg,2.605mmol)於MeOH(24.0mL)中之溶液中添加10重量% Pd碳(252.4mg,0.2372mmol)。將混合物在室溫及H₂氣氛(1atm.)下攪拌5h。然後經由矽藻土墊過濾反應混合物(以MeOH溶離)。在減壓下濃縮濾液以產生黃色發泡固體狀副標題化合物(913.2mg,90%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。C₂₀H₂₇N₂O₆之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=391.2；實驗值391.2。

步驟3. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸

向2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(913.2mg,2.339mmol)於THF(6.00mL)中之溶液中依次添加LiOH‧H₂O(805.4mg,19.19mmol)、MeOH(6.00mL)及水(3.00mL)。將反應混合物在70℃下攪拌5h。冷卻至室溫後，以DCM及水稀釋反應混合物。然後以1M HCl將其調整至pH 4。以DCM萃取水相(3次)。以鹽水洗滌合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥，且在減壓下濃縮以產生黃色發泡固體狀副標題化合物(595.3mg,70%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。C₁₈H₂₃N₂O₆之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=363.2；實驗值363.1。

步驟4. [(3S,5R)-1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

向5-氯-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(266.5mg,1.650mmol)與[(3S,5R)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(388.5mg,1.448mmol)之混合物中依次添加正丁醇(4.00mL)、DIPEA(616.8mg,4.772mmol)。在140℃下攪拌16h後，在減壓下濃縮反應混合物。藉由矽膠層析(40g，己烷中之0-50% EtOAc)來純化所得殘餘物以產生標題化合物(432.2mg,76%)。C₁₅H₂₃F₃N₅O₄之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=394.2；實驗值394.1。

步驟5. [(3S,5R)-1-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

向[(3S,5R)-1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(432.2mg,1.099mmol)、Fe粉(700.5mg,12.54mmol)及NH₄Cl(1201mg,22.45mmol)之混合物中依次添加EtOH(7.50mL)、水(1.50mL)。將反應混合物在60℃下攪拌1h。冷卻至室溫後，經由矽藻土墊過濾反應混合物(以EtOAc溶離)。以1.0M Na₂CO₃(水溶液)、鹽水洗滌濾液，經Na₂SO₄乾燥，且濃縮以提供褐色發泡固體狀副標題化合物(344.5mg,86%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。C₁₅H₂₅F₃N₅O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=364.2；實驗值364.1。

步驟6. [(3S,5R)-1-[4-({[2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]羰基}胺基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

向[(3S,5R)-1-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(58.6mg,0.161mmol)與2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(51.9mg,0.143mmol)之混合物中添加1,2-二氯乙烷(1.00mL)。將混合物在室溫下攪拌20min。然後依次添加HATU(67.6mg,0.178mmol)、DIPEA(55.0μL,0.316mmol)。在室溫下攪拌15h後，濃縮反應混合物。藉由矽膠層析(20g，0-100% EtOAc/己烷)來純化所得殘餘物以產生標題化合物(74.0mg,73%)。C₃₃H₄₅F₃N₇O₇之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=708.3；實驗值708.4。

步驟7. 2-胺基-N-{5-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

向[(3S,5R)-1-[4-({[2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]羰基}胺基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(74.0mg,0.104mmol)於DCM(2.00mL)中之溶液中添加TFA(2.00mL)。將混合物在室溫下攪拌2h，且然後濃縮。使用RP-HPLC(Waters XBridge^TM C18管柱，30mm×100mm，粒徑3μm，以MeCN/含有0.15% NH₄OH之水之梯度溶離，以30mL/min.之流速)來純化殘餘物以提供白色固體狀標題化合物(23.0mg,43%)。C₂₃H₂₉F₃N₇O₅之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=508.2；實驗值508.3。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.71(s,1H),8.12(d,J=1.5Hz,1H),7.77(s,1H),7.70(d,J=1.5Hz,1H),3.96(m,2H),3.66(s,3H),3.45(m,2H),3.25(m,1H),3.15(m,1H),3.04(m,1H),2.94(m,1H),2.87(m,2H),2.80(m,1H),2.16(m,1H),1.71(m,4H),1.22(m,1H)ppm。

實例91

2-胺基-N-{5-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]異噻唑-4-基}-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟1. [(3S,5R)-1-(4-硝基異噻唑-5-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

向5-溴-4-硝基異噻唑(258.5mg,1.237mmol)與[(3S,5R)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(361.3mg,1.347mmol)之混合物中依次添加i-PrOH(4.00mL)、DIPEA(488.9mg,3.783mmol)。在110℃下攪拌5h後，在減壓下濃縮反應混合物。藉由矽膠層析(40g，己烷中之0-100% EtOAc)來純化所得殘餘物以產生淺黃色固體狀標題化合物(471.5mg,96%)。C₁₄H₂₀F₃N₄O₄S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=397.1；實驗值397.1。

步驟2. [(3S,5R)-1-(4-胺基異噻唑-5-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

向[(3S,5R)-1-(4-硝基異噻唑-5-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(471.5mg,1.189mmol)、Fe粉(1156mg,20.70mmol)及NH₄Cl(1389mg,25.97mmol)之混合物中依次添加EtOH(8.00mL)、水(2.00mL)。將反應混合物在70℃下攪拌2h。冷卻至室溫後，經由矽藻土墊過濾反應混合物(以EtOAc溶離)。以1.0M Na₂CO₃(水溶液)、鹽水洗滌濾液，經 Na₂SO₄乾燥，且濃縮以提供黃色固體狀標題化合物(445.1mg)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。C₁₄H₂₂F₃N₄O₂S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=367.1；實驗值367.1。

步驟3. [(3S,5R)-1-[4-({[2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]羰基}胺基)異噻唑-5-基]-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

向[(3S,5R)-1-(4-胺基異噻唑-5-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(62.6mg,0.171mmol)、2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(74.1mg,0.204mmol)及HATU(96.6mg,0.254mmol)之混合物中依次添加1,2-二氯乙烷(1.00mL)、DIPEA(75.0μL,0.430mmol)。在室溫下攪拌16h後，在減壓下濃縮反應物。藉由矽膠層析(40g，己烷中之0-100% EtOAc)來純化殘餘物以產生副標題化合物(64.8mg,53%)。C₃₂H₄₂F₃N₆O₇S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=711.3；實驗值711.1。

步驟4. 2-胺基-N-{5-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]異噻唑-4-基}-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

向[(3S,5R)-1-[4-({[2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]羰基}胺基)異噻唑-5-基]-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(64.8mg,0.0912mmol)於DCM(2.00mL)中之溶液中添加TFA(2.00mL)。將混合物在室溫下攪拌2h，且然後濃縮。使用RP-HPLC(Waters XBridge^TM C18管柱，30mm×100mm，粒徑5μm，以MeCN/含有0.15% NH₄OH之水之梯度溶離，以30mL/min.之流速)來純化殘餘物以提供白色固體狀標題化合物(22.5mg,48%)。C₂₂H₂₆F₃N₆O₃S之LCMS 計算值(M+H)⁺：m/z=511.2；實驗值511.1。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.86(s,1H),9.02(s,1H),8.21(d,J=1.4Hz,1H),7.70(d,J=1.4Hz,1H),3.96(m,2H),3.59(m,1H),3.44(m,3H),3.10(m,1H),2.95(m,1H),2.87(m,1H),2.65(m,1H),2.49(m,1H),2.18(m,1H),1.72(m,4H),1.24(m,1H)ppm。

實例92

2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟1. [(3S,5R)-1-[3-({[2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

向[(3S,5R)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(62.4mg,0.173mmol)與2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(51.9mg,0.143mmol)之混合物中添加1,2-二氯乙烷(1.00mL)。將混合物在室溫下攪拌20min。依次添加HATU(68.0mg,0.179mmol)、DIPEA(55.0μL,0.316mmol)。在室溫下攪拌15h後，在減壓下濃縮反應混合物。藉由矽膠層析(20g，0-100% EtOAc/己烷)來純化所得殘餘物以產生標題化合物(45.9mg,46%)。C₃₄H₄₄F₃N₆O₇之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=705.3；實驗值705.2。

步驟2. 2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

向[(3S,5R)-1-[3-({[2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(45.9mg,0.0651mmol)於DCM(2.00mL)中之溶液中添加TFA(2.00mL)。將混合物在室溫下攪拌2h，且然後濃縮。使用RP-HPLC(Waters XBridge^TM C18管柱，30mm×100mm，粒徑5μm，以MeCN/含有0.15% NH₄OH之水之梯度溶離，以30mL/min.之流速)來純化殘餘物以提供白色固體狀標題化合物(10.9mg,33%)。C₂₄H₂₈F₃N₆O₃之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=505.2；實驗值505.2。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.04(s,1H),9.50(s,1H),8.20(d,J=5.3Hz,1H),8.18(d,J=1.5Hz,1H),7.71(d,J=1.6Hz,1H),7.18(d,J=5.3Hz,1H),3.95(m,2H),3.45(m,2H),3.28(m,1H),3.19(m,1H),3.13(m,1H),3.06(m,1H),2.90(m,1H),2.55(m,1H),2.40(m,1H),2.19(m,1H),1.72(m,4H),1.19(m,1H)ppm。

實例93

2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基哌啶-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟1. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯

向配備有磁力攪拌棒之螺旋蓋小瓶中添加6-溴-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(1021mg,2.650mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶(709.8mg,3.181mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1：1)(XPhos Pd G2,Aldrich,314.7mg,0.4000mmol)及K₃PO₄(2.097g,9.879mmol)。以襯裡為PTFE之隔片密封小瓶，抽真空並以N₂回填(重複此過程總計三次)。依次添加1,4-二噁烷(9.00mL)、去氧水(3.00mL)。將反應混合物在80℃下攪拌2h。冷卻至室溫後，經由矽藻土墊過濾反應混合物(以EtOAc溶離)。以鹽水洗滌濾液，經Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮。藉由矽膠層析(40g，含有1% Et₃N之DCM中之5% MeOH)來純化所得殘餘物以產生黃色發泡固體狀產物(875.2mg,82%)。C₂₁H₂₈N₃O₅之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=402.2；實驗值402.1。

步驟2. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(1-甲基哌啶-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯

向2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(875.2mg,2.180mmol)於MeOH(20.0mL)中之溶液中添加10重量% Pd碳(362.0mg,0.3402mmol)。將混合物在室溫及H₂氣氛(1atm.)下攪拌1h。然後經由矽藻土墊過濾反應物(以MeOH溶離)。濃縮濾液以產生黃色發泡固體狀副標題化合物(789.2mg,90%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。C₂₁H₃₀N₃O₅之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=404.2；實驗值404.2。

步驟3. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(1-甲基哌啶-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸[1.0]-三氟乙酸

向2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(1-甲基哌啶-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(722.0mg,1.789mmol)於THF(4.00mL)中之溶液中依次添加LiOH‧H₂O(302.7mg,7.213mmol)、MeOH(4.00mL)及水(2.00mL)。將反應混合物在70℃下攪拌5h。冷卻至室溫後，以1M HCl將反應混合物調整至pH 4。使用RP-HPLC(Waters SunFire^TM C18管柱，30mm×100mm，粒徑5μm，以MeCN/含有0.1% TFA之水之梯度溶離，以30mL/min.之流速)來純化混合物以提供標題化合物(562.4mg,64%)。C₁₉H₂₆N₃O₅之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=376.2；實驗值376.3。

步驟4. [(3S,5R)-1-[3-({[2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(1-甲基哌啶-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

向[(3S,5R)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(322.9mg,0.8960mmol)與2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(1-甲基哌啶-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸[1.0]-三氟乙酸(562.4mg,1.149mmol)之混合物中添加1,2-二氯乙烷(3.00mL)。將混合物在室溫下攪拌20min。依次添加HATU(479.7mg,1.262mmol)、DIPEA(354.3mg,2.741mmol)。在室溫下攪拌15h後，在減壓下濃縮反應混合物。使用RP-HPLC(Waters XBridge^TM C18管柱，30mm×100mm，粒徑5μm，以MeCN/含有0.15% NH₄OH之水之梯度溶離，以30mL/min.之流速)來純化所得殘餘物以 提供標題化合物(350.8mg,55%)。C₃₅H₄₇F₃N₇O₆之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=718.4；實驗值718.5。

步驟5. 2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基哌啶-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

向[(3S,5R)-1-[3-({[2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(1-甲基哌啶-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(350.8mg,0.4887mmol)於DCM(2.00mL)中之溶液中添加TFA(2.00mL)。將混合物在室溫下攪拌2h，且然後濃縮。使用RP-HPLC(Waters XBridge^TM C18管柱，30mm×100mm，粒徑5μm，以MeCN/含有0.15% NH₄OH之水之梯度溶離，以30mL/min.之流速)來純化殘餘物以提供白色固體狀標題化合物(45.9mg,18%)。C₂₅H₃₁F₃N₇O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=518.2；實驗值518.2。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.04(s,1H),9.50(s,1H),8.20(d,J=5.3Hz,1H),8.16(d,J=1.4Hz,1H),7.67(d,J=1.4Hz,1H),7.18(d,J=5.3Hz,1H),3.30(m,1H),3.19(m,1H),3.13(m,1H),3.06(m,1H),2.86(m,2H),2.56(m,2H),2.40(m,1H),2.19(m,4H),1.97(m,2H),1.73(m,4H),1.19(m,1H)ppm。

實例94

2-胺基-N-{5-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-(1-甲基哌啶-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

向[(3S,5R)-1-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(105.9mg,0.2914mmol)與2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(1-甲基哌啶-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸[1.0]-三氟乙酸(144.3mg,0.2948mmol)之混合物中添加1,2-二氯乙烷(2.00mL)。將混合物在室溫 下攪拌20min。然後依次添加HATU(137.7mg,0.3621mmol)、DIPEA(194.6mg,1.506mmol)。在室溫下攪拌15h後，在減壓下濃縮反應混合物。使用RP-HPLC(Waters XBridge^TM C18管柱，30mm×100mm，粒徑5μm，以MeCN/含有0.15% NH₄OH之水之梯度溶離，以30mL/min.之流速)來純化所得殘餘物以提供醯胺偶合產物。

向該偶合產物中依次添加DCM(2.00mL)、TFA(2.00mL)。將混合物在室溫下攪拌2h，且然後在減壓下濃縮。使用RP-HPLC(Waters XBridge^TM C18管柱，30mm×100mm，粒徑5μm，以MeCN/含有0.15% NH₄OH之水之梯度溶離，以30mL/min.之流速)來純化殘餘物以提供白色固體狀標題化合物(33.4mg,22%)。C₂₄H₃₂F₃N₈O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=521.3；實驗值521.2。

實例95

2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟1. [3-{[(4-{(3S,5R)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-甲基哌啶-1-基}吡啶-3-基)胺基]羰基}-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]胺甲酸第三丁酯

向[(3S,5R)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(56.4mg,0.184mmol)與2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(四氫-2H-哌 喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(84.7mg,0.234mmol)之混合物中添加1,2-二氯乙烷(1.00mL)。將混合物在室溫下攪拌20min。依次添加HATU(98.2mg,0.258mmol)、DIPEA(75.0μL,0.430mmol)。在室溫下攪拌15h後，在減壓下濃縮反應混合物。藉由矽膠層析(20g，0-100% EtOAc/己烷)來純化所得殘餘物以產生標題化合物(92.8mg,78%)。C₃₄H₄₇N₆O₇之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=651.4；實驗值651.3。

步驟2. 2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

向[3-{[(4-{(3S,5R)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-甲基哌啶-1-基}吡啶-3-基)胺基]羰基}-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]胺甲酸第三丁酯(92.8mg,0.143mmol)於DCM(2.00mL)中之溶液中添加TFA(2.00mL)。將混合物在室溫下攪拌2h，且然後濃縮。使用RP-HPLC(Waters XBridge^TM C18管柱，30mm×100mm，粒徑5μm，以MeCN/含有0.15% NH₄OH之水之梯度溶離，以30mL/min.之流速)來純化殘餘物以提供白色固體狀標題化合物(9.5mg,15%)。C₂₄H₃₁N₆O₃之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=451.2；實驗值451.3。

實例96

2-胺基-N-{5-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]異噻唑-4-基}-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟1. [(3S,5R)-5-甲基-1-(4-硝基異噻唑-5-基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

向5-溴-4-硝基異噻唑(253.5mg,1.213mmol)與[(3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(294.0mg,1.372mmol)之混合物中依次添加i-PrOH(4.00mL)、DIPEA(509.2mg,3.940mmol)。在110℃下攪拌5h後，在減壓下濃縮反應混合物。藉由矽膠層析(40g，己烷中之0-100% EtOAc)來純化所得殘餘物以產生淺黃色固體狀標題化合物(377.9mg,91%)。C₁₄H₂₃N₄O₄S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=343.1；實驗值343.1。

步驟2. [(3S,5R)-1-(4-胺基異噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-3-基]胺甲酸第三丁

向[(3S,5R)-5-甲基-1-(4-硝基異噻唑-5-基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(377.9mg,1.104mmol)、Fe粉(1265mg,22.65mmol)及NH₄Cl(1513mg,28.28mmol)之混合物中依次添加EtOH(8.00mL)、水(2.00mL)。將反應混合物在70℃下攪拌2h。冷卻至室溫後，經由矽藻土墊過濾反應混合物(以EtOAc溶離)。以1.0M Na₂CO₃(水溶液)、鹽水洗滌濾液，經Na₂SO₄乾燥，且在減壓下濃縮以提供黃色固體狀標題化合物(330.3mg,96%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。C₁₄H₂₅N₄O₂S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=313.2；實驗值313.1。

步驟3. 2-胺基-N-{5-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]異噻唑-4-基}-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

向[(3S,5R)-1-(4-胺基異噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(52.4mg,0.168mmol)與2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(73.9mg,0.204mmol)之混合物中添加1,2-二氯乙烷(1.00mL)。將混合物在室溫下攪拌20min。然後依次添加HATU(96.3mg,0.253mmol)、DIPEA(75.0μL,0.430mmol)。在室溫下攪拌15h後， 濃縮反應混合物。藉由矽膠層析(20g，0-100% EtOAc/己烷)來純化所得殘餘物以提供偶合產物。向該偶合產物中依次添加DCM(2.00mL)、TFA(2.00mL)。將混合物在室溫下攪拌2h，且然後濃縮。使用RP-HPLC(Waters XBridge^TM C18管柱，30mm×100mm，粒徑5μm，以MeCN/含有0.15% NH₄OH之水之梯度溶離，以30mL/min.之流速)來純化殘餘物以提供白色固體狀標題化合物(23.8mg,31%)。C₂₂H₂₉N₆O₃S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=457.2；實驗值457.2。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.79(s,1H),8.98(s,1H),8.16(d,J=1.4Hz,1H),7.70(d,J=1.4Hz,1H),3.96(m,2H),3.43(m,4H),3.00(m,1H),2.88(m,1H),2.31(m,1H),2.23(m,1H),1.97(m,2H),1.72(m,4H),0.83(m,4H)ppm。

實例97

2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-環丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟1. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-環丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯

以N₂吹掃6-溴-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(300mg,0.8mmol)、THF(5.0mL)中之0.5M溴(環丁基)鋅、Pd(OAc)₂(15mg,0.07mmol)及2-(二環己基膦基)-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯(32mg,0.08mmol)之混合物，然後在60℃下加熱1h。過濾反應混合物且濃縮以產生粗混合物，藉由矽膠管柱層析(己烷中之0至20% EtOAc)將其純化以產生灰白色粉末狀副標題化合物。C₁₉H₂₅N₂O₅之LCMS計算值(M+H)⁺： m/z=361.2。實驗值：361.3。

步驟2. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-環丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸

將2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-環丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(110mg,0.30mmol)及LiOH‧H₂O(90mg,2.1mmol)於THF(2.2mL)、MeOH(2.2mL)及水(1mL)中之混合物在密封小瓶中在70℃下加熱18h。去除溶劑後，以EtOAc稀釋殘餘物且以1M HCl中和至pH=7。以EtOAc萃取水層(3次)。經無水Na₂SO₄乾燥合併之有機層，過濾且濃縮以產生灰白色粉末狀副標題化合物。C₁₇H₂₁N₂O₅之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=333.2。實驗值：333.2。

步驟3. 2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-環丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

向[(3S,5R)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(49.5mg,0.16mmol)及2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-環丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(40mg,0.1mmol)於1,2-二氯乙烷(0.53mL)中之混合物中相繼添加HATU(88mg,0.23mmol)及DIPEA(38mg,0.29mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌17h。以EtOAc稀釋粗反應混合物且添加1M NaOH。以EtOAc萃取水層(3次)。經無水Na₂SO₄乾燥合併之有機層，過濾且濃縮以產生粗產物，藉由矽膠管柱層析(己烷中之0至100% EtOAc)將其純化以產生白色粉末狀純中間體。然後將該中間體溶解於MeOH(0.40mL)中，接著添加二噁烷(2.0mL,8.0mmol)中之4.0M HCl。將反應混合物在室溫下攪拌1h。去除溶劑後，以MeOH稀釋殘餘物且藉由添加氨溶液中和，且藉由製備型LCMS(pH=10法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM管柱，30×10mm，60mL/min.，以MeCN及具有NH₄OH之水之梯度溶離)純化以產生標題化合物。C₂₃H₂₉N₆O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=421.1。實驗值：421.3。

實例98

2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-環丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

按照針對實例97所述程序製備標題化合物，使用以下兩種起始材料2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-環丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(100mg,0.30mmol)(於實例97步驟2中製得)及[(3S,5R)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(145mg,0.4mmol)以提供灰白色粉末狀標題化合物。C₂₃H₂₆F₃N₆O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=475.1。實驗值：475.1。

實例99

2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟1. 2-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-6-乙烯基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯

將2-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-6-溴呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(1.10g,2.3mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜戊硼烷(0.69mL,4.1mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1：1)(267mg,0.34mmol)及K₃PO₄(0.96g,4.5mmol)於1,4-二噁 烷(7.1mL)及水(1.6mL)中之混合物在70℃及N₂氣氛下攪拌4h。以EtOAc及水稀釋粗反應混合物。分離有機層，經Na₂SO₄乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析(己烷中之0至30% EtOAc)來純化粗產物以產生淺褐色粉末狀產物(980mg,98%)。C₂₂H₂₉N₂O₇之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=433.1。實驗值：433.1。

步驟2. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-乙烯基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸

將2-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-6-乙烯基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(800mg,1.85mmol)及LiOH‧H₂O(540mg,13mmol)於THF(10mL)、MeOH(7mL)及水(4mL)中之混合物在燒瓶中在70℃下加熱16h。過濾反應混合物以去除未反應之LiOH且以6M HCl中和。在減壓下去除所有溶劑後，將冰水添加至殘餘物中，且藉由真空過濾收集沈澱物。以冷水洗滌淺黃色濾餅，且在減壓下乾燥隔夜以提供淺褐色粉末狀副標題化合物(466mg,83%)。C₁₅H₁₇N₂O₅之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=305.1。實驗值：305.1。

步驟3. {3-[({4-[(3S,5R)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}胺基)羰基]-6-乙烯基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}胺甲酸第三丁酯

將[(3S,5R)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(911mg,2.53mmol)、2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-乙烯基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(846mg,2.78mmol)及分子篩(2.26g,10.1mmol)(4Å)於1,2-二氯乙烷(17.9mL)中之混合物在室溫下劇烈攪拌30min.，接著添加DIPEA(1.32mL,7.6mmol)及HATU(4.8g,12.6mmol)。將反應混合物在室溫下劇烈攪拌24h。過濾反應混合物且以THF洗滌所獲得固體。在減壓下濃 縮濾液，且藉由矽膠管柱層析(己烷中之0至50% EtOAc)來純化殘餘物以產生灰白色粉末狀副標題化合物(622mg,38%)。C₃₁H₃₈F₃N₆O₆之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=647.2。實驗值：647.2。

步驟4. [(3S,5R)-1-{3-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-甲醯基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

將{3-[({4-[(3S,5R)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}胺基)羰基]-6-乙烯基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}胺甲酸第三丁酯(500mg,0.77mmol)與THF(9.4mL)、四氧化鋨於水(1.4mL,0.23mmol)中之0.16M溶液(4%水溶液)、NaIO₄(780mg,3.6mmol)及水(0.7mL)混合。將反應混合物在70℃下攪拌40min。過濾粗混合物，以新鮮THF沖洗。在減壓下濃縮有機層。矽膠管柱純化(己烷中之0至100% EtOAc)產生黃色粉末狀副標題化合物(279mg,56%)。C₃₀H₃₆F₃N₆O₇之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=649.2。實驗值：649.2。

步驟5. [(3S,5R)-1-{3-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

以DIPEA(5.0μL,0.03mmol)處理3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(3mg,0.03mmol)及[(3S,5R)-1-{3-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-甲醯基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(16.0mg,0.024mmol)於無水1,2-二氯乙烷(0.10mL)中之混合物， 接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(10.4mg,0.05mmol)且在室溫下攪拌2h。過濾反應混合物且濃縮以產生粗產物，其直接用於下一步驟。C₃₃H₄₂F₄N₇O₆之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=708.2。實驗值：708.2。

步驟6. 2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-氟氮雜環丁烷1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

向[(3S,5R)-1-{3-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(8.7mg,0.01mmol)於MeOH(0.10mL)中之溶液中添加4.0M HCl之二噁烷溶液(0.25mL,0.98mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌40min。去除溶劑後，以MeOH及NH₄OH稀釋殘餘物，且藉由製備型LCMS(pH=10法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM管柱，30×10mm，60mL/min.，以MeCN及含NH₄OH之水之梯度溶離)純化以產生標題化合物(3mg,40%)。C₂₃H₂₆F₄N₇O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=508.3。實驗值：508.2。

實例100

2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟1. 2-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-6-乙烯基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯

向耐壓燒瓶中添加2-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-6-溴呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(3.0g,6.4mmol)、K₃PO₄(2.70g,12.7mmol)、1,4-二噁烷(15mL)、水(3.4mL)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜戊硼烷 (1.8g,11mmol)。以N₂沖刷混合物10min.，接著添加二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1：1)(0.40g,0.51mmol)。將反應混合物密封且在85℃下加熱3h。過濾粗反應混合物且濃縮以產生殘餘物，藉由矽膠管柱層析(己烷中之0至50% EtOAc)將其純化以產生黏稠油狀副標題化合物。C₂₁H₂₇N₂O₇之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=419.1。實驗值：419.1。

步驟2. 2-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-6-甲醯基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯

將2-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-6-乙烯基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(1.66g,3.1mmol)與THF(37mL)、四氧化鋨於水(5.6mL,0.9mmol)中之0.16M溶液、NaIO₄(3.0g,14mmol)及水(3mL)混合。將反應混合物在70℃下攪拌1h。過濾混合物，以新鮮THF沖洗。在減壓下濃縮有機層。矽膠管柱純化(己烷中之0至50% EtOAc)產生黃色粉末狀副標題化合物(1.27g,98%)。C₂₀H₂₅N₂O₈之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=421.1。實驗值：421.1。

步驟3. 2-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-6-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯

向2-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-6-甲醯基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(150mg,0.36mmol)、3,3-二氟氮雜環丁烷HCl(51mg,0.39mmol)及DCM(1.9mL)之混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉樹脂(290mg,0.66mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌16h。過濾反應混合物且濃縮。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。C₂₃H₃₀F₂N₃O₇之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=498.3。實驗值：498.3。

步驟4. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基] 呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸

將2-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-6-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(0.15g,0.30mmol)、LiOH‧H₂O(87mg,2.1mmol)、水(0.33mL)、THF(0.40mL)及MeOH(0.40mL)之混合物在70℃下加熱3h。以1M HCl將反應混合物中和至pH=5。以EtOAc萃取水層兩次。合併有機層，經Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮以產生粗產物，藉由製備型LCMS(pH=10法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM管柱，30×10mm，60mL/min.，以MeCN及含NH₄OH之水之梯度溶離)將其純化以產生副標題化合物。C₁₇H₂₀F₂N₃O₅之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=384.2。實驗值：384.2。

步驟5. [(3S,5R)-1-{3-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

將[(3S,5R)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(25mg,0.07mmol)、2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(25mg,0.07mmol)及分子篩(0.063g,0.28mmol)(4Å)於1,2-二氯乙烷(0.53mL)中之混合物在室溫下劇烈攪拌25min.，接著添加DIPEA(0.048mL,0.27mmol)及HATU(80mg,0.21mmol)。將反應混合物在室溫下劇烈攪拌24h。以MeOH稀釋粗反應混合物，過濾，且藉由製備型LCMS(pH=10法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM管柱，30×10mm，60mL/min.，以MeCN及含NH₄OH之水之梯度溶離)純化以產生副標題化合物。C₃₃H₄₁F₅N₇O₆之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=726.3。實驗值：726.3。

步驟6. 2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

將[(3S,5R)-1-{3-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(4mg,0.005mmol)溶解於MeOH(0.5mL)中，接著添加4.0M HCl之二噁烷溶液(1.0mL,4.0mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1h。去除溶劑後，以MeOH及NH₄OH稀釋殘餘物，且藉由製備型LCMS(pH=10法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM管柱，30×10mm，60mL/min.，以MeCN及含NH₄OH之水之梯度溶離)純化以產生標題化合物。C₂₃H₂₅F₅N₇O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=526.3。實驗值：526.3。

實例101

2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟1. [(3S,5R)-1-{3-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

以三乙醯氧基硼氫化鈉(20.8mg,0.10mmol)處理氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽(6mg,0.06mmol)及[(3S,5R)-1-{3-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-甲醯基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(32.0mg,0.05mmol)(於實例99步驟4中製得)於無水1,2-二氯乙烷(0.20mL)中之混合物且在室溫下攪拌2h。過濾反應混合物 且在減壓下濃縮以產生粗產物，其直接用於下一步驟。C₃₃H₄₃F₃N₇O₆之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=706.3。實驗值：706.3。

步驟2. 2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

將[(3S,5R)-1-{3-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(9mg,0.01mmol)溶解於MeOH(0.5mL)中，接著添加4.0M HCl之二噁烷溶液(1.0mL,4.0mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1h。在減壓下去除溶劑後，以MeOH及NH₄OH稀釋殘餘物，且藉由製備型LCMS(pH=10法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM管柱，30×10mm，60mL/min.，以MeCN及含NH₄OH之水之梯度溶離)純化以產生標題化合物。C₂₃H₂₇F₃N₇O₃之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=506.3。實驗值：506.3。

實例102

2-胺基-N-{4-[(3R,4S,5S)-3-胺基-5-甲基-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-異丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟1. [(3R,4R,5S)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-甲基-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

將4-氯-3-硝基吡啶(5.11g,32.2mmol)、((3R,4R,5S)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯[0.5]-草酸 (13.2g,33.8mmol)及i-PrOH(63.0mL)之混合物在90℃下攪拌3h。在減壓下濃縮混合物，且以EtOAc及水稀釋。以EtOAc萃取水層(三次)。乾燥合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮以產生殘餘物，藉由矽膠管柱層析(己烷中之0-50% EtOAc)將其純化以產生黃色粉末狀副標題化合物(13.4g,89%)。C₂₂H₃₈N₄O₅Si之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=467.3。實驗值：467.3。

步驟2. ((3R,4R,5S)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯

將[(3R,4R,5S)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-甲基-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(13.4g,28.7mmol)溶解於MeOH(80mL)中，以N₂沖刷，然後與10重量%鈀碳(4.6g,4.3mmol)混合且在H₂及60psi下氫化16h。經由矽藻土過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液以產生副標題化合物(12.5g,99%)。C₂₂H₄₀N₄O₃Si之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=437.4。實驗值：437.4。

步驟3. [4-((3R,4R,5S)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基]醯亞胺基二碳酸二-第三丁酯

在室溫下向((3R,4R,5S)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(1.20g,2.75mmol)於DCM(5.5mL)中之溶液中依次添加Boc₂O(3.60g,16.5mmol)、DMAP(0.671g,5.50mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌6h，且然後以EtOAc及水稀釋。 以鹽水洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置(以己烷中之0-50% EtOAc溶離)純化以產生褐色膠狀副標題化合物(1.05g,60%)。C₃₂H₅₆N₄O₇Si之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=637.4。實驗值：637.3。

步驟4. (4-{(3R,4R,5S)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基}吡啶-3-基)醯亞胺基二碳酸二-第三丁酯

在室溫下向[4-((3R,4R,5S)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基]醯亞胺基二碳酸二-第三丁酯(1.01g,1.58mmol)於THF(7.90mL)中之溶液中添加含1.0M TBAF之THF(1.66mL,1.66mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2h。然後以EtOAc及水稀釋混合物。以鹽水洗滌有機層，乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置(以己烷中之0至80% EtOAc溶離)純化以產生副標題化合物(771mg,93%)。C₂₆H₄₂N₄O₇之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=523.2。實驗值：523.2。

步驟5. (3R,4R,5S)-甲磺酸1-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]吡啶-4-基}-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-甲基哌啶-4-基酯

向(4-{(3R,4R,5S)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基}吡啶-3-基)醯亞胺基二碳酸二-第三丁酯(500mg,0.957mmol)於DCM(4.5mL)中之溶液中依次添加TEA(0.227mL,1.63mmol)、甲磺醯氯(0.096mL,1.24mmol)。將所獲得溶液在封閉小瓶中在室溫下攪拌1h。以NaHCO₃(水溶液)淬滅反應混合物，以EtOAc萃取。以鹽水洗滌有機層，乾 燥，過濾且在減壓下濃縮以產生淺黃色粉末狀副標題化合物(574mg,100%)。C₂₇H₄₄N₄O₉S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=601.2。實驗值：601.2。

步驟6. (4-{(3R,4S,5S)-4-疊氮基-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-甲基哌啶-1-基}吡啶-3-基)醯亞胺基二碳酸二-第三丁酯

向(3R,4R,5S)-甲磺酸1-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]吡啶-4-基}-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-甲基哌啶-4-基酯(0.57g,0.96mmol)於DMF(5.0mL)中之溶液中添加NaN₃(0.31g,4.8mmol)。將含有反應混合物之試管密封且將反應混合物在90℃下加熱5h。冷卻至室溫後，將溶液分配於EtOAc與水之間。以Na₂CO₃、鹽水洗滌有機層，乾燥，過濾且在減壓下濃縮以產生副標題化合物(0.52g,99%)。C₂₆H₄₁N₇O₆之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=548.3。實驗值：548.4。

步驟7. {4-[(3R,4S,5S)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-甲基-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}醯亞胺基二碳羰二-第三丁酯

將密封燒瓶中之(4-{(3R,4S,5S)-4-疊氮基-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-甲基哌啶-1-基}吡啶-3-基)醯亞胺基二碳酸二-第三丁酯(0.28g,0.51mmol)於乙酸乙烯酯(4.2mL,46mmol)中之溶液在115℃下加熱96h。在減壓下濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置(以己烷中之50至100% EtOAc溶離)純化以產生副標題化合物(97mg,33%)。C₂₈H₄₃N₇O₆之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=574.4。實驗值：574.4。

步驟8. [(3R,4S,5S)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-5-甲基-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

向{4-[(3R,4S,5S)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-甲基-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}醯亞胺基二碳酸二-第三丁酯(97mg,0.17mmol)中添加4.0M HCl之二噁烷溶液(1.27mL,5.1mmol)。1h後，在減壓下去除揮發性溶劑。然後將殘餘物(HCl鹽)在高真空下乾燥20min。然後將其溶解於DCM(1.1mL)中且在0℃下添加DIPEA(0.44mL,2.5mmol)及1-[(第三丁氧基羰基)氧基]吡咯啶-2,5-二酮(36.4mg,0.17mmol)。在室溫下攪拌90min.後，以NaHCO₃(水溶液)淬滅反應混合物且以EtOAc稀釋。分離水層且以EtOAc萃取兩次。乾燥合併之有機層，在減壓下濃縮以產生黃色殘餘物，藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置(以EtOAc中之0至25% MeOH溶離)將其純化以產生淺黃色粉末狀副標題化合物(40mg,63%)。C₁₈H₂₇N₇O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=374.2。實驗值：374.2。

步驟9. 2-胺基-N-{4-[(3R,4S,5S)-3-胺基-5-甲基-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-基]吡啶-3-基)-6-異丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

將[(3R,4S,5S)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-5-甲基-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(40.0mg,0.107mmol)、2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-異丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(51.5mg,0.16mmol)及分子篩(96.0mg,0.43mmol)(4Å)於1,2-二氯乙烷(0.8mL)中之混合物在室溫下攪拌30min.，接著添加DIPEA(56.0μL,0.32mmol)及HATU(102mg,0.27mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌24h。過濾混合物，在減壓下濃縮，且藉由製備型LCMS(pH=10法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM管柱，30×10mm，60mL/min.，以MeCN及含NH₄OH之水之梯度溶離)來純化殘餘物以產生純中間體(9.0mg,12%)。將該中間體溶解於MeOH(0.10mL)中，接著添加4.0M HCl之二噁烷溶液(2.7mL,10.7mmol)。將反應混合物攪拌60min。在減壓下去除溶劑後，以MeOH及NH₄OH稀釋殘餘物，且藉由製備型LCMS (pH=10法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM管柱，30×10mm，60mL/min.，以MeCN及含NH₄OH之水之梯度溶離)純化以產生標題化合物(3.5mg，產率7%)。C₂₄H₃₀N₉O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=476.2。實驗值：476.2。

實例103

2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟1. 2-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-6-[(3-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯

向2-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-6-甲醯基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(150mg,0.36mmol)(於實例100步驟2中製得)及3-甲氧基吡咯啶HCl(56mg,0.4mmol)於DCM(1.9mL)中之混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉樹脂(290mg,0.66mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌16h。過濾混合物且在減壓下濃縮。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。C₂₅H₃₆N₃O₈之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=506.2。實驗值：506.2。

步驟2. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-[(3-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸

將2-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-6-[(3-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(0.15g,0.30mmol)、LiOH‧H₂O(87mg, 2.1mmol)、水(0.33mL)、THF(0.40mL)及MeOH(0.40mL)之混合物在70℃下加熱1h。過濾溶液且然後以MeOH稀釋，且藉由製備型LCMS(pH=10法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM管柱，30×10mm，60mL/min.，以MeCN及含NH₄OH之水之梯度溶離)純化以產生副標題化合物。C₁₉H₂₆N₃O₆之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=392.2。實驗值：392.2。

步驟3. [(3S,5R)-1-{3-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-[(3-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

將[(3S,5R)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(72mg,0.20mmol)、2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-[(3-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(72mg,0.18mmol)及分子篩(0.16g,0.71mmol)(4Å)於1,2-二氯乙烷(1.5mL)中之混合物在室溫下劇烈攪拌25min.，然後添加DIPEA(80.0mg,0.62mmol)及HATU(0.25g,0.66mmol)。將反應混合物在室溫下劇烈攪拌24h。以MeOH稀釋混合物，過濾，且藉由製備型LCMS(pH=10法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM管柱，30×10mm，60mL/min.，以MeCN及含NH₄OH之水之梯度溶離)純化以產生副標題化合物。C₃₅H₄₇F₃N₇O₇之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=734.4。實驗值：734.4。

步驟4. 2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

將[(3S,5R)-1-{3-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-[(3-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(10mg,0.014mmol)溶解於MeOH(0.5mL)中，然後添加4.0M HCl之二噁烷溶液(1.0mL,4.0mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1h。去除溶劑後，以MeOH及NH₄OH稀釋殘餘物，且藉由製備型LCMS(pH=10法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM管柱，30×10mm， 60mL/min.，以MeCN及含NH₄OH之水之梯度溶離)純化以產生標題化合物。C₂₅H₃₁F₃N₇O₃之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=534.3。實驗值：534.3。

實例104

2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-乙氧基吡咯啶-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟1. [(3S,5R)-1-{3-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-[(3-乙氧基吡咯啶-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

以三乙醯氧基硼氫化鈉樹脂(10.4mg,0.05mmol)處理3-乙氧基吡咯啶鹽酸鹽(4mg,0.03mmol)及[(3S,5R)-1-{3-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-甲醯基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(16.0mg,0.024mmol)(於中實例99步驟4製得)於無水1,2-二氯乙烷(0.10mL)中之混合物且在室溫下攪拌2h。過濾反應混合物且濃縮以產生粗產物，其直接用於下一步驟。C₃₆H₄₉F₃N₇O₇之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=748.4。實驗值：748.4。

步驟2. 2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-乙氧基吡咯啶-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

將[(3S,5R)-1-{3-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-[(3-乙氧基吡咯啶-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(9mg,0.01mmol)溶解於MeOH(0.5mL)中，接著添加4.0M HCl之二噁烷溶液(1.0mL,4.0mmol)。將反應混合物在 室溫下攪拌1h。在減壓下去除溶劑後，以MeOH及NH₄OH稀釋殘餘物，且藉由製備型LCMS(pH=10法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM管柱，30×10mm，60mL/min.，以MeCN及含NH₄OH之水之梯度溶離)純化以產生標題化合物。C₂₆H₃₃F₃N₇O₃之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=548.3。實驗值：548.3。

實例105

2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]甲基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟1. [(3S,5R)-1-(3-{[(2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-{[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]甲基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基)羰基]胺基}吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

以DIPEA(31.4μL,0.18mmol)處理[(3S,5R)-1-{3-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-甲醯基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(90.0mg,0.14mmol)(於實例99步驟4中製得)及(3R)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(20.9mg,0.17mmol)於無水1,2-二氯乙烷(0.66mL)中之混合物，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉樹脂(58.8mg,0.28mmol)且在室溫下攪拌3h。過濾反應混合物且在減壓下濃縮以產生粗產物，其直接用於下一步驟。C₃₄H₄₄F₄N₇O₆之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=722.2。實驗值：722.2。

步驟2. 2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3- 基}-6-{[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]甲基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

向[(3S,5R)-1-(3-{[(2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-{[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]甲基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基)羰基]胺基}吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(96.0mg,0.13mmol)於MeOH(0.22mL)中之溶液中添加4.0M HCl之二噁烷溶液(2.66mL,10.6mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌40min。去除溶劑後，以MeOH及NH₄OH稀釋殘餘物，且藉由製備型LCMS(pH=10法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM管柱，30×10mm，60mL/min.，以MeCN及含NH₄OH之水之梯度溶離)純化以產生標題化合物(33mg,48%)。C₂₄H₂₈F₄N₇O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=522.2。實驗值：522.2。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆ )：δ 10.08(s,1H),9.48(s,1H),8.21(d,J=5.3Hz,2H),7.66(d,J=1.5Hz,1H),7.18(d,J=5.3Hz,1H),5.24(t,J=5.8Hz,1H),5.13(t,J=5.8Hz,1H),3.68(d,J=4.9Hz,2H),3.19(d,J=10.8Hz,1H),3.16-3.07(m,1H),3.03(s,2H),2.86-2.67(m,3H),2.68-2.52(m,2H),2.41(t,J=10.6Hz,1H),2.34(d,J=7.7Hz,1H),2.12(ddd,J=27.4,13.6,7.6Hz,3H),1.86(ddt,J=28.6,14.3,6.8Hz,2H),1.19(q,J=12.3Hz,2H)ppm。

實例106

2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]甲基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟1. [(3S,5R)-1-(3-{[(2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]甲基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基)羰基]胺基}吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

依次以DIPEA(4μL,0.02mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉樹脂(6.5mg,0.03mmol)處理[(3S,5R)-1-{3-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-甲醯基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(10.0mg,0.015mmol)(於實例99步驟4中製得)及(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(2.3mg,0.02mmol)於無水1,2-二氯乙烷(0.07mL)中之混合物。然後將混合物在室溫下攪拌1h。過濾反應混合物且在減壓下濃縮以產生粗產物，其直接用於下一步驟。C₃₄H₄₄F₄N₇O₆之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=722.2。實驗值：722.2。

步驟2. 2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]甲基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

向[(3S,5R)-1-(3-{[(2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]甲基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基)羰基]胺基}吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(11.1mg,0.015mmol)於MeOH(0.10mL)中之溶液中添加含4.0M HCl之二噁烷(0.31mL,1.2mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1h。在減壓下去除溶劑，然後以MeOH及NH₄OH稀釋殘餘物，且藉由製備型LCMS(pH=10法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM管柱，30×10mm，60mL/min.，以MeCN及含NH₄OH之水之梯度溶離)純化以產生標題化合物(4.8mg,60%)。C₂₄H₂₈F₄N₇O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=522.2。實驗值：522.2。

實例107

2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟1. [(3S,5R)-1-{3-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第.三丁酯

以三乙醯氧基硼氫化鈉樹脂(5.2mg,0.025mmol)處理4-甲氧基哌啶鹽酸鹽(2.1mg,0.014mmol)及[(3S,5R)-1-{3-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-甲醯基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(8.0mg,0.01mmol)(於實例99步驟4中製得)於無水1,2-二氯乙烷(0.10mL,1.3mmol)中之混合物且在室溫下攪拌2h。過濾反應混合物且在減壓下濃縮以產生粗產物，其直接用於下一步驟。C₃₆H₄₉F₃N₇O₇之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=748.4。實驗值：748.4。

步驟2. 2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

將[(3S,5R)-1-{3-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(9mg,0.0lmmol)溶解於MeOH(0.20mL)中，然後添加4.0M HCl之二噁烷溶液(1.0mL,4.0mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1h。在減壓下去除溶劑後，以MeOH及NH₄OH稀釋殘餘物，且藉由製備型LCMS(pH=10法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM管柱，30×10mm，60mL/min.，以MeCN及含NH₄OH之水之梯度溶離)純化以產生標題化合物。C₂₆H₃₃F₃N₇O₃之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=548.3。實驗值：548.3。

實例108

2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟1. [(3S,5R)-1-{3-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

藉由添加三乙醯氧基硼氫化鈉樹脂(58.8mg,0.28mmol)來處理[(3S,5R)-1-{3-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-甲醯基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(90.0mg,0.14mmol)(於實例99步驟4中製得)及1-甲基哌嗪(16.7mg,0.17mmol)於無水1,2-二氯乙烷(0.66mL)中之混合物且在室溫下攪拌1h。過濾反應混合物且在減壓下濃縮以產生粗產物，其直接用於下一步驟。C₃₅H₄₈F₃N₈O₆之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=733.2。實驗值：733.2。

步驟2. 2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

向[(3S,5R)-1-{3-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(102mg,0.14mmol)於MeOH(0.23mL)中之溶液中添加4.0M HCl之二噁烷溶液(2.78mL,11mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2h。在減壓下去除溶劑後，以MeOH及NH₄OH稀釋殘餘物，且藉由製備型LCMS(pH=10法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM管柱，30×10mm，60mL/min.，以MeCN及含NH₄OH之水之梯度溶離)純化以產生標題化合物 (41.4mg,56%)。C₂₅H₃₂F₃N₈O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=533.2。實驗值：533.2。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆ )：ö 10.00(s,1H),9.46(s,2H),8.56(d,J=6.6Hz,3H),8.39(d,J=13.4Hz,3H),7.86(s,3H),7.70(d,J=6.6Hz,3H),3.90(dd,J=43.3,9.0Hz,3H),3.66(s,1H),3.10(d,J=8.0Hz,3H),2.95(t,J=11.8Hz,3H),2.43(d,J=11.9Hz,2H),1.75(s,2H),1.66(q,J=11.8Hz,2H)ppm。

實例109

2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟1. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯

將6-溴-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(150mg,0.39mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(97.2mg,0.47mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1：1)(49.0mg,0.062mmol)及K₃PO₄(165mg,0.78mmol)於1,4-二噁烷(1.22mL)及水(0.28mL)中之混合物在100℃及N₂氣氛下攪拌2h。以EtOAc及水稀釋粗混合物。分離有機層且經Na₂SO₄乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(EtOAc中之0至10% MeOH)來純化殘餘物以產生灰白色粉末狀副標題化合物(69mg,46%)。C₁₉H₂₃N₄O₅之LCMS 計算值(M+H)⁺：m/z=387.2。實驗值：387.2。

步驟2. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸

將2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(69.0mg,0.18mmol)、LiOH‧H₂O(42.8mg,1.8mmol)、THF(0.46mL)、水(0.15mL)及MeCN(0.35mL)之混合物在70℃下攪拌6h。在減壓下去除溶劑且以3M HCl將pH調整至7。以MeOH稀釋粗混合物且藉由製備型LCMS(pH=10法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM管柱，30×10mm，60mL/min.，以MeCN及含NH₄OH之水之梯度溶離)純化以產生灰白色粉末狀副標題化合物(44mg,69%)。C₁₇H₁₉N₄O₅之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=359.2。實驗值：359.2。

步驟3. [(3S,5R)-1-[3-({[2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

將[(3S,5R)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(16.9mg,0.047mmol)、2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(14.0mg,0.039mmol)及分子篩(35.0mg,0.16mmol)(4Å)於1,2-二氯乙烷(0.25mL)中之混合物在室溫下劇烈攪拌30min.，然後添加DIPEA(20.4μL,0.12mmol)及HATU(74.3mg,0.20 mmol)。將反應混合物在室溫下劇烈攪拌2h。過濾混合物，且以THF洗滌固體。在減壓下濃縮濾液，且以MeOH稀釋殘餘物且藉由製備型LCMS(pH=10法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM管柱，30×10mm，60mL/min.，以MeCN及含NH₄OH之水之梯度溶離)純化以產生灰白色粉末狀副標題化合物(4mg,10%)。C₃₃H₄₀F₃N₈O₆之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=701.3。實驗值：701.3。

步驟4. 2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

向[(3S,5R)-1-[3-({[2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(4mg,0.01mmol)於MeOH(0.02mL)中之溶液中添加4.0M HCl之二噁烷溶液(0.11mL,0.43mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1h。去除溶劑後，以MeOH及NH₄OH稀釋殘餘物，且藉由製備型LCMS(pH=10法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM管柱，30×10mm，60mL/min.，以MeCN及含NH₄OH之水之梯度溶離)純化以產生標題化合物(2mg,74%)。C₂₃H₂₄F₃N₈O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=501.2。實驗值：501.2。

實例110

2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟1. [3-{[(4-{(3S,SR)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-甲基哌啶-1-基}吡啶-3-基)胺基]羰基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]胺甲酸第三丁酯

將[(3S,5R)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(14.4mg,0.047mmol)、2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(14.0mg,0.039mmol)(於實例109步驟2中製得)及分子篩(35.0mg,0.16mmol)(4Å)於1,2-二氯乙烷(0.22mL)中之混合物在室溫下劇烈攪拌30min.，然後添加DIPEA(20.4μL,0.12mmol)及HATU(74.3mg,0.20mmol)。將反應混合物在室溫下劇烈攪拌2h。過濾混合物，且以THF洗滌固體。在減壓下濃縮濾液，且以MeOH稀釋殘餘物且藉由製備型LCMS(pH=10法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM管柱，30×10mm，60mL/min.，以MeCN及含NH₄OH之水之梯度溶離)純化以產生灰白色粉末狀副標題化合物(4.3mg,17%)。C₃₃H₄₃N₈O₆之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=647.3。實驗值：647.3。

步驟2. 2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

向[3-{[(4-{(3S,5R)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-甲基哌啶-1-基}吡啶-3-基)胺基]羰基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]胺甲酸第三丁酯(4.3mg,0.01mmol)於MeOH(0.05mL)中之溶液中添加4.0M HCl之二噁烷溶液(0.13mL,0.53mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1h。去除溶劑後，以MeOH及NH₄OH稀釋殘餘物，且藉由製備型LCMS(pH=10法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM管柱，30×10mm，60mL/min.，以MeCN及含NH₄OH之水之梯度溶離)純化以產生標題化合物(3mg,84%)。C₂₃H₂₇N₈O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=447.2。實驗值：447.2。

實例111

2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-嘧啶-5-基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟1. 2-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-6-嘧啶-5-基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯

將2-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-6-溴呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(300mg,0.64mmol)、嘧啶-5-基硼酸(94.6mg,0.76mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1：1)(80.1mg,0.10mmol)及K₃PO₄(270mg,1.27mmol)於1,4-二噁烷(1.99mL)及水(0.46mL)中之混合物在90℃及N₂氣氛下攪拌2h。以EtOAc及水稀釋粗產物。分離有機層，經無水Na₂SO₄乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(EtOAc中之0至10% MeOH)來純化殘餘物以產生淺黃色粉末狀產物(108mg,36%)。C₂₃H₂₇N₄O₇之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=471.2。實驗值：471.2。

步驟2. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-嘧啶-5-基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸

將2-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-6-嘧啶-5-基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(108mg,0.23mmol)及LiOH‧H₂O(44mg,1.8mmol)於THF(0.60mL)、水(0.20mL)及MeOH(0.30mL)中之混合物在70℃下攪拌2h。去 除溶劑且以3M HCl將pH調整至7。以MeOH稀釋粗混合物且藉由製備型LCMS(pH=10法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM管柱，30×10mm，60mL/min.，以MeCN及含NH₄OH之水之梯度溶離)純化以產生灰白色粉末狀副標題化合物(24mg,29%)。C₁₇H₁₇N₄O₅之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=357.2。實驗值：357.2。

步驟3. [(3S,5R)-1-{3-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-嘧啶-5-基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

將[(3S,5R)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(12.1mg,0.034mmol)、2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-嘧啶-5-基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(10.0mg,0.03mmol)及分子篩(25.1mg,0.11mmol)(4Å)於1,2-二氯乙烷(0.155mL)中之混合物在室溫下劇烈攪拌30min.，然後添加DIPEA(14.7μL,0.08mmol)及HATU(53.4mg,0.14mmol)。將反應混合物在室溫下劇烈攪拌2h。過濾混合物，以THF洗滌。在減壓下濃縮濾液，且以MeOH稀釋殘餘物且藉由製備型LCMS(pH=10法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM管柱，30×10mm，60mL/min.，以MeCN及含NH₄OH之水之梯度溶離)純化以產生灰白色粉末狀副標題化合物(3.0mg,15%)。C₃₃H₃₈F₃N₈O₆之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=699.2。實驗值：699.2。

步驟4. 2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-嘧啶-5-基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

向[(3S,5R)-1-{3-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-嘧啶-5-基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(3.0mg,0.004mmol)於MeOH(0.04mL)中之溶液中添加4.0M HCl之二噁烷溶液(0.1mL,0.4mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌45min。去除溶劑後，以MeOH及NH₄OH稀釋殘餘物，且藉由製備型LCMS(pH=10法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM管柱，30×10mm，60mL/min.，以MeCN及含NH₄OH之水之梯度溶離)純化以產生標題化合物(2mg,94%)。C₂₃H₂₂F₃N₈O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=499.2。實驗值：499.2。

實例112

2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-嘧啶-5-基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟1. (3-{[(4-{(3S,5R)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-甲基哌啶-1-基}吡啶-3-基)胺基]羰基}-6-嘧啶-5-基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯

將[(3S,5R)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(10.3mg,0.03mmol)、2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-嘧啶-5-基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(10.0mg,0.03mmol)及分子篩(25mg,0.11mmol)(4Å)於1,2-二氯乙烷(0.16mL)中之混合物在室溫下劇烈攪拌30min.，然後添加DIPEA(14.7μL,0.08mmol)及HATU(53.4mg,0.14mmol)。將反應混合物在室溫下劇烈攪拌2h。過濾混合物，且以THF洗滌固體。在減壓下濃縮濾液，且以MeOH稀釋殘餘物且藉由製備型LCMS(pH=10法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM管柱，30×10mm，60mL/min.，以MeCN及含NH₄OH之水之梯度溶離)純化以產生灰白色粉末狀副標題化合物(10mg)。C₃₃H₄₁N₈O₆之 LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=645.3。實驗值：645.3。

步驟2. 2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-嘧啶-5-基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

向(3-{[(4-{(3S,5R)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-甲基哌啶-1-基}吡啶-3-基)胺基]羰基}-6-嘧啶-5-基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯(10.0mg,0.01mmol)於MeOH(0.02mL)中之溶液中添加4.0M HCl之二噁烷溶液(0.12mL,0.5mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1h。去除溶劑後，以MeOH及NH₄OH稀釋殘餘物，且藉由製備型LCMS(pH=10法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM管柱，30×10mm，60mL/min.，以MeCN及含NH₄OH之水之梯度溶離)純化以產生標題化合物(2mg,54%)。C₂₃H₂₅N₈O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=445.3。實驗值：445.3。

實例113

2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-環丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟1. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-環丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯

向微波小瓶中添加6-溴-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(300mg,0.78mmol)、環丙基三氟硼酸鉀(210mg,1.4mmol)、Cs₂CO₃(761mg,2.34mmol)、Pd(OAc)₂(35mg,0.16mmol)及二-1-金剛烷基(丁基)膦(42mg,0.12mmol)。將小瓶密封，抽真空且以N₂填充三次。添加甲苯(2.86mL)及水(0.28mL)。將反應混合物在110℃下加熱26h。以水及EtOAc稀釋反應混合物。以EtOAc萃取水層。經Na₂SO₄乾燥合併之有 機層，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF(3mL)中，接著添加Boc₂O(0.13g)及DMAP(13mg)。將反應混合物在室溫下攪拌16h。去除溶劑且藉由矽膠管柱層析(己烷中之0至80% EtOAc)來純化粗產物以產生黃色泡沫物狀副標題化合物。C₁₈H₂₃N₂O₅之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=347.2。實驗值：347.2。

步驟2. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-環丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸

將2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-環丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(157mg,0.45mmol)及LiOH‧H₂O(59mg,2.5mmol)於THF(1.7mL)、水(0.57mL)及MeOH(1.1mL)中之混合物在60℃下攪拌16h。在減壓下去除溶劑且以3M HCl將pH調整至7。以EtOAc萃取水層。分離有機層且以鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮以產生淺褐色粉末狀副標題化合物(103mg,71%)。C₁₆H₁₉N₂O₅之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=319.2。實驗值：319.2。

步驟3. [(3S,5R)-1-{3-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-環丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

將[(3S,5R)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(20.4mg,0.06mmol)、2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-環丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(15.0mg,0.05mmol)及分子篩(42mg,0.19mmol)(4Å)於1,2-二氯乙烷(0.26m)中之混合物在室溫下劇烈攪拌30min.，接著添加DIPEA(25μL,0.14mmol)及HATU(89.6mg,0.24mmol)。將反應混合物在室溫下劇烈攪拌2h。過濾混合物且以THF洗滌。在減壓下濃縮濾液，且藉 由製備型LCMS(pH=10法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM管柱，30×10mm，60mL/min.，以MeCN及含NH₄OH之水之梯度溶離)來純化殘餘物以產生灰白色粉末狀副標題化合物(7.0mg,22%)。C₃₂H₄₀F₃N₆O₆之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=661.2。實驗值：661.2。

步驟4. 2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-環丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

向[(3S,5R)-1-{3-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-環丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(6.1mg,0.01mmol)於MeOH(0.02mL)中之溶液中添加4.0M HCl之二噁烷溶液(0.19mL,0.74mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16h。在減壓下去除溶劑後，以MeOH及NH₄OH稀釋殘餘物，且藉由製備型LCMS(pH=10法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM管柱，30×10mm，60mL/min.，以MeCN及含NH₄OH之水之梯度溶離)純化以產生標題化合物(2.0mg,47%)。C₂₂H₂₄F₃N₆O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=461.3。實驗值：461.3。

實例114

2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-環丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟1. ((3S,5R)-1-{3-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-環丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}-5-甲基哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯

將[(3S,5R)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(17.3mg,0.06mmol)、2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-環丙基呋喃并 [3,2-b]吡啶-3-甲酸(15mg,0.05mmol)(於實例113步驟2中製得)及分子篩(42mg,0.19mmol)(4Å)於1,2-二氯乙烷(0.26mL)中之混合物在室溫下劇烈攪拌30min.，然後添加DIPEA(25μL,0.14mmol)及HATU(89.6mg,0.24mmol)。將反應混合物在室溫下劇烈攪拌2h。過濾混合物且以THF洗滌固體。在減壓下濃縮濾液，且藉由製備型LCMS(pH=10法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM管柱，30×10mm，60mL/min.，以MeCN及含NH₄OH之水之梯度溶離)來純化殘餘物以產生灰白色粉末狀副標題化合物(3mg,10%)。C₃₂H₄₃N₆O₆之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=607.2。實驗值：607.2。

步驟2. 2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-環丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

向((3S,5R)-1-{3-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-環丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}-5-甲基哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(6.0mg,0.01mmol)於MeOH(0.02mL)中之溶液中添加4.0M HCl之二噁烷溶液(0.20mL,0.79mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16h。去除溶劑後，以MeOH及NH₄OH稀釋殘餘物，且藉由製備型LCMS(pH=10法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM管柱，30×10mm，60mL/min.，以MeCN及含NH₄OH之水之梯度溶離)純化以產生標題化合物(2.3mg,57%)。C₂₂H₂₇N₆O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=407.2。實驗值：407.2。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：ö 10.09(s,1H),9.44(s,1H),8.22-8.08(m,2H),7.34(d,J=1.6Hz,1H),7.10(d,J=5.3Hz,1H),3.15(d,J=10.4Hz,2H),3.06(t,J=10.6Hz,2H),2.16(q,J=10.8Hz,2H),2.06(dq,J=8.4,4.2,3.3Hz,3H),1.96(d,J=12.4Hz,1H),0.97(dd,J=8.3,2.1Hz,3H),0.83(d,J=6.5Hz,4H),0.77-0.63(m,3H)ppm。

實例115

2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟1. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯

對6-溴-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(150mg,0.40mmol)、三甲基硼氧六環(0.12mL,0.83mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1：1)(32mg,0.04mmol)及Cs₂CO₃(330mg,1.0mmol)於1,4-二噁烷(3.0mL)及水(0.40mL)中之混合物抽真空且以N₂回填三次。將反應混合物在90℃下加熱16h。粗過濾混合物且藉由矽膠管柱層析(己烷中之0至100% EtOAc)純化以產生副標題化合物(113mg,91%)。C₁₅H₁₉N₂O₅之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=307.1。實驗值：307.1。

步驟2. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸

將2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(429mg,1.4mmol)及LiOH‧H₂O(270mg,11mmol)於THF(5.3mL)、水(1.8mL)及MeOH(3.5mL)中之混合物在75℃下攪拌16h。在減壓下去除溶劑且以6M HCl將pH調整至7。以THF及MeOH稀釋粗混合物。將混合物置於冰箱中且經一週使副標題化合物沈澱出來。藉由真空過濾收集該化合物，且以冷水洗滌兩次。將濾餅在減壓下乾燥隔夜以產生灰白色粉末狀副標題化合物(240.3mg,59%)。C₁₄H₁₇N₂O₅之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=293.1。實驗值：293.1。

步驟3. [(3S,5R)-1-{3-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-甲基呋喃并[3,2-b] 吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

將[(3S,5R)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(342mg,0.95mmol)、2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(231mg,0.79mmol)及分子篩(710mg,3.2mmol)(4Å)於1,2-二氯乙烷(4.4mL)中之混合物在室溫下劇烈攪拌30min.，接著添加DIPEA(0.41mL,2.4mmol)及HATU(1.50g,3.95mmol)。將反應混合物在室溫下劇烈攪拌4h。過濾混合物且以THF洗滌固體。在減壓下濃縮濾液，且藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置(以己烷中之0至100% EtOAc溶離)來純化殘餘物以產生灰白色粉末狀副標題化合物(133.6mg,27%)。C₃₀H₃₈F₃N₆O₆之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=635.2。實驗值：635.2。

步驟4. 2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

向[(3S,5R)-1-{3-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(133mg,0.21mmol)於MeOH(0.34mL)中之溶液中添加4.0M HCl之二噁烷溶液(4.2mL,16.8mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌60min。去除溶劑後，以MeOH及NH₄OH稀釋殘餘物，且藉由製備型LCMS(pH=10法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM管柱，30×10mm，60mL/min.，以MeCN及含NH₄OH之水之梯度溶離)純化以產生標題化合物(53mg,58%)。C₂₀H₂₂F₃N₆O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=435.2。實驗值：425.2。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：ö 10.34(s,1H),9.34(s,1H),9.18(d,J=1.5,1H),8.75(m,1H),8.58(m,2H),8.28(d,J=5.3,1H),7.14(d,J=5.4,1H),7.01(d,J=10.1,2H),4.60(d,J=6.0,1H),3.89(s,3H),3.27(m,2H),2.96(m,2H),2.59(t,J=10.8,1H),2.55-2.49(m,1H),1.66(s,2H),1.25(m,1H),0.57(m,1H),0.30(m,1H),0.17(m,1H),0.04(m,2H)ppm。

實例116

2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟1. ((3S,5R)-1-{3-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}-5-甲基哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯

將[(3S,5R)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(18.9mg,0.06mmol)、2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(15mg,0.05mmol)(於實例115步驟2中製得)及分子篩(46mg,0.21mmol)(4Å)於1,2-二氯乙烷(0.28mL)中之混合物在室溫下劇烈攪拌30min.，然後添加DIPEA(27μL,0.15mmol)及HATU(97.6mg,0.26mmol)。將反應混合物在室溫下劇烈攪拌16h。過濾反應混合物且以THF洗滌固體。在減壓下濃縮濾液，且藉由製備型LCMS(pH=10法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM管柱，30×10mm，60mL/min.，以MeCN及含NH₄OH之水之梯度溶離)來純化殘餘物以產生灰白色粉末狀副標題化合物(6mg,20%)。C₃₀H₄₁N₆O₆之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=581.2。實驗值：581.2。

步驟2. 2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

向((3S,5R)-1-{3-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}-5-甲基哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(6.0mg,0.01mmol)於MeOH(0.02mL)中之溶液中添加4.0M HCl之二噁烷溶液(0.10mL,0.4mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30min。去除溶劑後，以MeOH及NH₄OH稀釋殘餘物，且藉由製備型LCMS(pH=10法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM管柱，30×10mm，60mL/min.，以MeCN及含NH₄OH之水之梯度溶離)純化以產生標題化合物(2mg,51%)。C₂₀H₂₅N₆O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=381.2。實驗值：381.2。

實例117

2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟1. 2-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-6-乙烯基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯

將2-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-6-溴呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(1.10g,2.3mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜戊硼烷(0.69mL,4.1mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1：1)(267mg,0.34mmol)及K₃PO₄(0.96g,4.5mmol)於1,4-二噁烷(7.1mL)及水(1.6mL)中之混合物在70℃及N₂氣氛下攪拌4h。以EtOAc及水稀釋粗反應混合物。經無水Na₂SO₄乾燥有機層且過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(己烷中之0至30% EtOAc)來純化所得殘餘物以產生淺褐色粉末狀產物(980mg,98%)。C₂₂H₂₉N₂O₇之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=433.1。實驗值：433.1。

步驟2. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-乙烯基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸

將2-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-6-乙烯基呋喃并[3,2-b]吡 啶-3-甲酸乙酯(800mg,1.85mmol)及LiOH‧H₂O(540mg,13mmol)於THF(10mL)、MeOH(7mL)及水(4mL)中之溶液在燒瓶中在70℃下加熱16h。過濾反應混合物以去除未反應之LiOH且以6M HCl中和。在減壓下去除所有溶劑後，將殘餘物與冰水混合，且藉由真空過濾收集所得沈澱物。以冷水洗滌淺黃色濾餅，且在減壓下乾燥隔夜以提供淺褐色鬆散粉末狀副標題化合物(466mg,83%)。C₁₅H₁₇N₂O₅之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=305.1。實驗值：305.1。

步驟3. (3-{[(4-{(3S,5R)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-甲基哌啶-1-基}吡啶-3-基)胺基]羰基}-6-乙烯基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯

將[(3S,5R)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(362mg,1.2mmol)、2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-乙烯基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(300mg,0.99mmol)及分子篩(0.88g,3.9mmol)(4Å)於1,2-二氯乙烷(5.4mL)中之混合物在室溫下劇烈攪拌30min.，然後添加DIPEA(0.52mL,3.0mmol)及HATU(1.87g,4.9mmol)。將反應混合物在室溫下劇烈攪拌20h。過濾混合物且以THF洗滌固體。在減壓下濃縮濾液，且藉由矽膠管柱層析(己烷中之0至100% EtOAc)來純化殘餘物以產生灰白色粉末狀副標題化合物(167mg,29%)。C₃₁H₄₁N₆O₆之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=593.2。實驗值：593.2。

步驟4. ((3S,5R)-1-{3-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}-5-甲基哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯

在N₂下向(3-{[(4-{(3S,5R)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-甲基哌啶-1-基}吡啶-3-基)胺基]羰基}-6-乙烯基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁酯(167mg,0.28mmol)於MeOH(1.00mL)中之溶液中添加5重量%Pd碳(46mg,0.04mmol)。將反應混合物在1atm.H₂氣球下氫化16h。經由矽藻土過濾反應混合物且濃縮濾液且在高真空下乾燥以產生灰白色泡沫粉末狀副標題化合物(125mg,75%)。C₃₁H₄₃N₆O₆之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=595.3。實驗值：595.3。

步驟5. 2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

向((3S,5R)-1-{3-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}-5-甲基哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(125mg,0.21mmol)於MeOH(0.34mL)中之溶液中添加4.0M HCl之二噁烷溶液(4.2mL,17mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌60min。去除溶劑後，以MeOH及NH₄OH稀釋殘餘物，且藉由製備型LCMS(pH=10法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM管柱，30×10mm，60mL/min.，以MeCN及含NH₄OH之水之梯度溶離)純化以產生標題化合物(44.0mg,53%)。C₂₁H₂₇N₆O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=395.2。實驗值：395.2。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆ )：ö 10.11(s,1H),9.46(s,1H),8.16(d,J=5.3Hz,1H),8.09(d,J=1.1Hz,2H),7.62(d,J=1.3Hz,2H),7.10(d,J=5.3Hz,1H),3.15(d,J=10.8Hz,1H),3.11-2.99(m,4H),2.68(q,J=7.5Hz,2H),2.22-2.12(m,3H),1.95(d,J=12.5Hz,2H),1.21(t,J=7.6Hz,3H),0.82(d,J=6.6Hz,3H)ppm。

實例118

2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟1. {3-[({4-[(3S,5R)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}胺基)羰基]-6-乙烯基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}胺甲酸第三丁酯

將[(3S,5R)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(911mg,2.5mmol)、2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-乙烯基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(846mg,2.78mmol)(於實例117步驟2中製得)及分子篩(2.26g,10.1mmol)(4Å)於1,2-二氯乙烷(17.9mL)中之混合物在室溫下劇烈攪拌30min.，接著添加DIPEA(1.32mL,7.6mmol)及HATU(4.80g,12.6mmol)。將反應混合物在室溫下劇烈攪拌24h。過濾反應混合物，以THF洗滌固體。在減壓下濃縮濾液，且藉由矽膠管柱層析(己烷中之0至50% EtOAc)來純化殘餘物以產生灰白色粉末狀副標題化合物(622mg,38%)。C₃₁H₃₈F₃N₆O₆之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=647.2。實驗值：647.2。

步驟2. [(3S,5R)-1-{3-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

在N₂下向{3-[({4-[(3S,5R)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}胺基)羰基]-6-乙烯基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}胺甲酸第三丁酯(12mg,0.019mmol)於MeOH(0.15mL)中之溶液中添加5重量%Pd碳(4mg,0.01mmol)。將反應混合物在1atm.H₂氣球下氫化16h。經由矽藻土過濾反應混合物且濃縮濾液且在高真空下乾燥以產生灰白色泡沫粉末狀副標題化合物(11.8mg,98%)。C₃₁H₄₀F₃N₆O₆之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=649.3。實驗值：649.3。

步驟3. 2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

向[(3S,5R)-1-{3-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第 三丁酯(11.8mg,0.02mmol)於MeOH(0.02mL)中之溶液中添加4.0M HCl之二噁烷溶液(0.23mL,0.9mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16h。去除溶劑後，以MeOH及NH₄OH稀釋殘餘物，且藉由製備型LCMS(pH=10法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM管柱，30×10mm，60mL/min.，以MeCN及含NH₄OH之水之梯度溶離)純化以產生標題化合物(3.7mg,45%)。C₂₁H₂₄F₃N₆O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=449.2。實驗值：449.2。

實例119

2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟1. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(2,6-二氟苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯

將6-溴-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(200mg,0.52mmol)、(2,6-二氟苯基)硼酸(98mg,0.62mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1：1)(65.4mg,0.083mmol)及K₃PO₄(220mg,1.04mmol)於1,4-二噁烷(1.62mL)及水(0.38mL)中之混合物在100℃下攪拌2h(僅達成低轉化率)。過濾粗產物以去除K₃PO₄，然後添加Pd(tBu₃P)₂(60mg)及DIPEA(230μL)。將反應混合物在100℃下加熱1h且完成反應。以EtOAc及水稀釋粗反應混合物。分離有機層，經Na₂SO₄乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(己烷中之0 至40% EtOAc)來純化所得殘餘物以產生淺黃色膠狀產物(189mg,87%)。C₂₁H₂₁F₂N₂O₅之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=419.1。實驗值：419.1。

步驟2. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(2,6-二氟苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸

將2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(2,6-二氟苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(188mg,0.45mmol)及LiOH‧H₂O(108mg,4.5mmol)於THF(1.2mL)、MeOH(0.87mL)及水(0.39mL)中之混合物在80℃下攪拌3h。在減壓下去除溶劑且以6M HCl將pH調整至4-5。藉由真空過濾收集所得沈澱物。以冷水洗滌濾餅且在減壓下乾燥隔夜以產生淺黃色粉末狀副標題化合物(137.4mg,78%)。C₁₉H₁₇F₂N₂O₅之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=391.1。實驗值：391.1。

步驟3. {(3S,5R)-1-[3-({[2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(2,6-二氟苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-5-甲基哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

將[(3S,5R)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(18.8mg,0.062mmol)、2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(2,6-二氟苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(20mg,0.05mmol)及分子篩(46mg,0.21mmol)(4Å)於1,2-二氯乙烷(0.28mL)中之混合物在室溫下劇烈攪拌30min.，然後添加DIPEA(27μL,0.15mmol)及HATU(97.4mg,0.26mmol)。將反應混合物在室溫下劇烈攪拌3h。過濾粗反應混合物且以THF洗滌固體。在減壓下濃縮 濾液，且以MeOH稀釋殘餘物且藉由製備型LCMS MS(pH=10法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM管柱，30×10mm，60mL/min.，以MeCN及含NH₄OH之水之梯度溶離)純化以產生灰白色粉末狀副標題化合物(4.0mg,12%)。C₃₅H₄₁F₂N₆O₆之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=679.3。實驗值：679.3。

步驟4. 2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

向{(3S,5R)-1-[3-({[2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(2,6-二氟苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-5-甲基哌啶-3-基}胺甲酸第三丁酯(3.0mg,0.004mmol)於MeOH(0.02mL)中之溶液中添加二噁烷中之4.0M HCl(0.10mL,0.5mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16h。去除溶劑後，以MeOH及NH₄OH稀釋殘餘物，且藉由製備型LCMS MS(pH=10法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM管柱，30×10mm，60mL/min.，以MeCN及含NH₄OH之水之梯度溶離)純化以產生標題化合物(2mg,80%)。C₂₅H₂₅F₂N₆O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=479.2。實驗值：479.2。

實例120

2-胺基-N-(4-((3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(二氟甲氧基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟1. 6-溴-2-(第三丁氧基羰基胺基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯

將5-溴-2-碘吡啶-3-醇(3.00g,10.0mmol)、氰基乙酸乙酯(2.26g,20.0mmol)、碘化亞銅(I)(343mg,1.80mmol)、2-吡啶甲酸(443mg, 3.60mmol)及Cs₂CO₃(11.7g,36.0mmol)於二噁烷(66.7mL)中之混合物在室溫下攪拌3h。然後以1M HCl水溶液將反應混合物調整至pH 8。以EtOAc萃取混合物。經Na₂SO₄乾燥有機層，過濾，且濃縮以產生環化產物。

向上文環化產物中依次添加DMAP(122mg,1.00mmol)、THF(40.5mL)。然後逐滴添加Boc₂O(3.05g,14.0mmol)於DCM(32.0mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌6h。添加額外Boc₂O(1.52g,7.00mmol)。再攪拌2h後，在減壓下濃縮反應混合物。藉由矽膠層析(10-20% EtOAc/Hex)來純化殘餘物以產生產物(2.61g，產率68%，兩個步驟)。C₁₅H₁₈BrN₂O₅之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=385.0。實驗值：385.2。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 9.66(s,1H),8.63(s,1H),7.88(d,J=1.9Hz,1H),4.52(q,J=7.1Hz,2H),1.57(s,9H),1.46(t,J=7.1Hz,3H)ppm。

步驟2. 2-(第三丁氧基羰基胺基)-6-羥基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯

向KOAc(1.72g,17.5mmol)、6-溴-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(2.50g,5.84mmol)及雙戊醯二硼(2.37g,9.34mmol)之混合物中依次添加二噁烷(29.2mL)、Pd(dppf)Cl₂-DCM複合物(477mg,584μmol)。在90℃下攪拌3h後，以DCM稀釋混合物，經由矽藻土墊過濾。在減壓下濃縮濾液以產生硼酸酯。

向該硼酸酯中添加中性Al₂O₃(200mg)、DCM(28.5mL)及水(28.5mL)，接著添加水中之H₂O₂(30%)(11.9mL,116mmol)。將混合物在室溫下攪拌2h，且然後過濾。以DCM稀釋濾液且以水洗滌。經Na₂SO₄乾燥有機相，過濾，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(40-80% EtOAc/Hex)來純化殘餘物以產生產物(1.10g,59%產率，兩個步驟)。R_f=0.15(50% EtOAc/Hex)。C₁₅H₁₉N₂O₆之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=323.1。實驗值：323.2。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 9.50(s,1H),8.25(s,1H),7.40(s,1H),4.43(d,J=6.9Hz,2H),1.55(s,9H),1.36(t,J=6.7Hz,3H)ppm。

步驟3. 2-(第三丁氧基羰基胺基)-6-(二氟甲氧基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲 酸乙酯

向2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-羥基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(660mg,2.05mmol)及氫氧化鉀(1620mg,24.6mmol)之混合物中依次添加MeCN(10.3mL)、H₂O(10.3mL)。將混合物冷卻至-78℃。然後添加[溴(二氟)甲基]膦酸二乙酯(1.46mL,8.19mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌1h。以HCl水溶液(1M)中止反應至pH 7且然後以EtOAc萃取。經Na₂SO₄乾燥有機相，過濾，且濃縮。藉由矽膠層析(10-25% EtOAc/Hex)來純化殘餘物以產生產物(458mg，產率60%)。R_f=0.70(50% EtOAc/Hex)。C₁₆H₁₉F₂N₂O₆之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=373.1。實驗值：373.2。

步驟4. 2-(第三丁氧基羰基胺基)-6-(二氟甲氧基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸

向2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(二氟甲氧基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(450mg,1.21mmol)於THF(3.92mL)中之溶液中添加水(2.61mL)、MeOH(2.94mL)及LiOH(347mg,14.5mmol)。在40℃下攪拌18h後，以HCl水溶液(1M)將混合物調整至pH 5。以EtOAc萃取混合物。經Na₂SO₄乾燥有機相，過濾，且濃縮。殘餘物(378mg，產率91%)未經進一步純化即直接用於下一步驟。C₁₄H₁₅F₂N₂O₆之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=345.1。實驗值：345.1。

步驟5. 2-胺基-N-(4-((3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(二氟甲氧基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

將HATU(223mg,0.586mmol)添加至[(3S,5R)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(157mg,0.512mmol)及2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(二氟甲氧基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(126mg, 0.366mmol)於1,2-二氯乙烷(1.12mL)中之溶液中，接著添加N,N-二異丙基乙胺(153μL,0.878mmol)。將混合物在室溫下攪拌14h。在減壓下濃縮混合物，且藉由矽膠層析(40-70% EtOAc/己烷)來純化殘餘物以產生黃色油狀偶合產物(116mg，產率50%)。R_f=0.12(50% EtOAc/己烷)。

將HCl之二噁烷溶液(4M,2.75mL)添加至偶合產物(116mg,0.183mmol)於MeOH(0.371mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌1h。在減壓下濃縮粗產物且藉由RP-HPLC(water XBridge C18管柱，30mm×100mm，粒徑5μm，以MeCN/含有0.1% NH₄OH之水之梯度溶離，以60mL/min.之流速)純化以產生標題化合物。C₂₀H₂₃F₂N₆O₃之LCMS計算值(M+H)⁺ m/z=433.2；實驗值：433.3。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 10.01(s,1H),9.46(s,1H),8.20-8.12(m,2H),7.83(d,J=2.1Hz,1H),7.21(t,J=73.9Hz,1H),7.11(d,J=5.3Hz,1H),3.19-3.10(m,1H),3.09-2.99(m,2H),2.18(ddd,J=10.7,5.5,5.5Hz,1H),2.16(ddd,J=10.7,5.5,5.5Hz,1H),2.07-1.92(m,2H),0.82(d,J=6.5Hz,3H),0.79-0.70(m,1H)。

實例121

2-胺基-N-(4-((3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-異丙氧基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟1. 2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-6-溴呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯

使用與實例120(步驟1)中所述程序類似之程序以過量Boc₂O來合成此化合物。C₂₀H₂₆BrN₂O₇之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=485.1。實驗值：485.2。

步驟2. 2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-6-羥基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯

使用與實例120(步驟2)中所述程序類似之程序來合成此化合物。C₂₀H₂₇N₂O₈之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=423.1。實驗值：422.8。

步驟3. 2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-6-異丙氧基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯

將PPh₃(0.149g,0.567mmol)添加至2-雙(第三丁氧基羰基)胺基]-6-羥基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(79.8mg,0.189mmol)及i-PrOH(43.4μL,0.567mmol)於THF(1.26mL)中之溶液中。將混合物冷卻至0℃，且然後添加偶氮二甲酸二異丙酯(112μL,0.567mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌15h，且然後在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(20-40% EtOAc/Hex)來純化殘餘物以產生白色固體狀副標題化合物(75.5mg，產率86%)。C₂₃H₃₃N₂O₈之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=465.2。實驗值：464.8。

步驟4. 2-胺基-N-(4-((3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-異丙氧基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使用與實例120(步驟4及5)中所述程序類似之程序來合成此化合物。C₂₂H₂₉N₆O₃之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=425.2。實驗值：425.3。

實例122

2-胺基-N-(4-((3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(四氫呋喃-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟A. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(4,5-二氫呋喃-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯

使6-溴-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(1.82g,4.7mmol)、2-(4,5-二氫呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷(1.38g,7.03mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(340mg,0.47mmol)及碳酸鉀(2.0g,14mmol)於1,4-二噁烷(19mL)中之混合物脫氣且以N₂(g)吹掃數次，然後在密封小瓶中在90℃下加熱12h。使粗反應混合物冷卻至環境溫度，然後經由矽藻土墊過濾。以EtOAc充分洗滌無機物。在減壓下濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置以MeOH/DCM(0-10%)溶離來純化殘餘物以提供1.77g副標題化合物(產率100%)。C₁₉H₂₃N₂O₆之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=375.2；實驗值：375.2。

步驟B. 2-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(4,5-二氫呋喃-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯

向2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(4,5-二氫呋喃-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(1.77g,4.73mmol)及DMAP(87mg,0.71mmol)於 THF(10mL)中之溶液中添加Boc₂O(1.6mL,7.1mmol)且將所得溶液在環境溫度下攪拌12h。在減壓下濃縮粗反應混合物且藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置以MeOH/DCM(0-5%)溶離來純化殘餘物以提供1.38g副標題化合物(產率62%)。C₂₄H₃₁N₂O₈之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=475.2；實驗值：475.2。

步驟C. 2-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(四氫呋喃-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯

將2-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(4,5-二氫呋喃-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(1.38g,2.91mmol)及10%Pd碳(0.31g,0.29mmol)於MeOH(10mL)中之混合物在H₂(g)氣氛下(經由氣球)攪拌4h。經由矽藻土墊過濾粗反應混合物且以EtOAc充分洗滌無機物。在減壓下濃縮濾液以提供0.975g副標題化合物(產率71%)。C₂₄H₃₃N₂O₈之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=477.2；實驗值：477.3。

步驟D. 2[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-[四氫呋喃-3-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸

將2-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-6-[四氫呋喃-3-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(377mg,0.79mmol)及LiOH‧H₂O(260mg,6.3mmol)於THF(1.2mL)、MeOH(0.8mL)及水(0.4mL)中之溶液在60℃下攪拌12h。使反應混合物冷卻至室溫，以EtOAc(30mL)稀釋，且以1M HCl(水溶液)中和至pH=7。分離各層且以H₂O(3mL)洗滌有機層。以EtOAc(5mL)反萃 取合併之水相且以鹽水(3mL)洗滌合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥，過濾，且在減壓下濃縮以提供281mg副標題化合物(產率100%)。該產物未經進一步純化即用於後續反應。C₁₇H₂₁N₂O₆之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=349.1；實驗值：349.1。

步驟E. 2-胺基-N-(4-((3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(四氫呋喃-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

向2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-[四氫呋喃-3-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(67mg,0.19mmol)及[(3S,5R)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(66mg,0.22mmol)於1,2-二氯乙烷(0.8mL)中之溶液中相繼添加HATU(88mg,0.23mmol)及DIPEA(84μL,0.48mmol)。將所得溶液在環境溫度下攪拌12h。在減壓下濃縮粗反應混合物且藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置以MeOH/DCM(0-10%)溶離來純化殘餘物以提供126mg被DIPEA污染之標題化合物。C₃₃H₄₅N₆O₇之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=637.3；實驗值：637.0。

向該經純化中間體中添加DCM(1mL)及TFA(1mL)且將該溶液在環境溫度下攪拌1h。在減壓下濃縮反應混合物且以MeOH稀釋殘餘物且藉由製備型LCMS(pH=2)純化以提供白色粉末狀標題化合物。C₂₃H₂₉N₆O₃之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=437.2；實驗值：437.3。

實例123

2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氫呋喃-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

向2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(四氫呋喃-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(221mg,0.634mmol)及[(3S,5R)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(320mg,0.89mmol)於1,2-二氯 乙烷(1mL)中之溶液中相繼添加HATU(290mg,0.76mmol)及DIPEA(330μL,1.9mmol)且將所得溶液在環境溫度下攪拌隔夜。添加HATU(150mg,0.39mmol)及DIPEA(110μL,0.63mmol)，且繼續攪拌3h。在減壓下濃縮粗反應混合物且藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置以MeOH/DCM(0-10%)溶離來純化殘餘物以提供281mg不完全純之標題化合物。C₃₃H₄₂F₃N₆O₇之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=691.3；實驗值：691.3。

向該經純化中間體中添加含4M HCl之1,4-二噁烷(4mL)及MeOH(0.2mL)且將該溶液在環境溫度下攪拌1h。在減壓下濃縮反應混合物且以MeOH稀釋殘餘物且藉由製備型LCMS(pH=2)純化以提供白色粉末狀標題化合物。C₂₃H₂₆F₃N₆O₃之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=491.2；實驗值：491.3。

實例124

2-胺基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-環丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟A. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-環丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯

使6-溴-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(250mg,0.65mmol)、含0.5M溴(環丁基)鋅之THF(2.0mL,0.98mmol)、Pd(OAc)₂(7mg,0.05mmol)及2-(二環己基膦基)-2',6'-二甲氧基-1,1'- 聯苯(26mg,0.06mmol)之混合物脫氣且以N₂吹掃數次，然後在環境溫度下攪拌12h。在減壓下濃縮粗反應混合物且藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash^®裝置以MeOH/DCM(0-5%)溶離來純化殘餘物以提供157mg副標題化合物(產率68%)。C₁₉H₂₅N₂O₅之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=361.2；實驗值：361.1。

步驟B. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-環丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸

將2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-環丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(203mg,0.56mmol)及LiOH‧H₂O(160mg,3.9mmol)於THF(1.2mL)、MeOH(0.8mL)及水(0.4mL)中之混合物在60℃下攪拌隔夜。以EtOAc(40mL)稀釋反應混合物且藉由添加含1.0M HCl之水中和直至達到pH=7。分離各層且以H₂O(4mL)洗滌有機層且以EtOAc(5mL)反萃取合併之水相。以鹽水(5mL)洗滌合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥，過濾，且在減壓下濃縮以提供192mg副標題化合物(產率100%)。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟。C₁₇H₂₁N₂O₅之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=333.1；實驗值：333.1。

步驟C. 2-胺基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-環丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使用與實例122中所述程序類似之醯胺偶合及後續去保護程序，不同之處在於使用2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-環丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸及((3R,4R,5S)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)胺甲酸酯以提供標題化合物。C₂₃H₂₉N₆O₃之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=437.2；實驗值：437.2。

實例125

2-胺基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-5-環丙基-4-羥基哌啶-1-基]吡啶-3- 基}-6-環丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使用與實例123中所述程序類似之程序，不同之處在於使用(3R,4R,5S)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-環丙基哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯及2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-環丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸按醯胺偶合/去保護順序來提供標題化合物。C₂₅H₃₁N₆O₃之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=463.2；實驗值：463.3。

實例126

2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{6-[(甲胺基)羰基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟A. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-{6-[(甲胺基)羰基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯

使6-溴-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(0.300g,0.779mmol)、N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)吡啶-2-甲醯胺(0.2654g,1.012mmol)、N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧雜戊硼烷-2-基)吡啶-2-甲醯胺、DIPEA(0.27mL,1.6mmol)於1,4-二噁烷(4mL)及水(0.2mL)中之混合物去氧且以N₂吹掃數次，然後添加Pd(tBu₃P)₂(0.0796g,0.16mmol)。將反應混合物在85℃下加熱1.5h。冷卻至環境溫度後，以EtOAc稀釋反應混合物且經由矽藻土墊過濾。以水、鹽水洗滌所得濾液，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析使用CombiFlash^®裝置以EtOAc/己烷(0-100%)溶離來純化粗產物以提供285mg副標題化合物(產率83%)。C₂₂H₂₅N₄O₆之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=441.2；實驗值：441.2。

步驟B. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-{6-[(甲胺基)羰基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸

將來自步驟A之中間體溶解於THF(3mL)、MeOH(2mL)及水(1mL)中。添加LiOH‧H₂O(0.13g,5.4mmol)且將所得溶液在62℃下加熱隔夜。以EtOAc(40mL)稀釋反應混合物且藉由添加含1.0M HCl之水中和直至pH=7。分離各層且以H₂O(4mL)洗滌有機層，然後以EtOAc(5mL)反萃取合併之水相。以鹽水(5mL)洗滌合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥，過濾，且在減壓下濃縮以提供副標題化合物(285mg，產率89%)。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟。C₂₀H₂₁N₄O₆之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=413.1；實驗值：413.3。

步驟C. 2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{6-[(甲胺基)羰基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使用與實例122中所述程序類似之醯胺偶合及後續去保護程序，不同之處在於將2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-{6-[(甲胺基)羰基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸及[(3S,5R)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯用作起始材料以提供標題化合物。C₂₆H₂₆F₃N₈O₃之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=555.2；實驗值：555.3。

實例127

2-胺基-N-(4-((3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使用與實例122中所述程序類似之程序，不同之處在於將[(3S,5R)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯及2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-{6-[(甲胺基)羰基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸用作起始材料以提供標題化合物。C₂₆H₂₉N₈O₃之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=501.2；實驗值：501.3。

實例128

2-胺基-N-(4-((3R,4R,5S)-3-胺基-5-環丙基-4-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-環丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟A. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-環丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯

使6-溴-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(300mg,0.779mmol)、環丙基三氟硼酸鉀(340mg,2.3mmol)、K₃PO₄(500mg,2.3mmol)及Pd(PPh₃)₄(45mg,0.039mmol)於甲苯(3mL)及水(1mL) 中之混合物脫氣且以N₂吹掃數次，然後在100℃下加熱隔夜。以MeOH稀釋反應混合物，經由矽藻土墊過濾且藉由矽膠急驟管柱層析使用CombiFlash^®裝置以MeOH/DCM(0-10%)溶離純化以提供183mg副標題化合物(產率95%)。C₁₈H₂₃N₂O₅之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=347.2；實驗值：347.1。

步驟B. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-環丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸

將2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-環丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(183mg,0.53mmol)及LiOH‧H₂O(135mg,3.22mmol)於THF(2.0mL)、MeOH(1.8mL)及水(0.8mL)中之混合物在60℃下攪拌隔夜。以EtOAc(40mL)稀釋反應混合物且藉由添加含1.0M HCl之水中和直至pH=7。分離各層且以H₂O(4mL)洗滌有機層且以EtOAc(5mL)反萃取合併之水相。以鹽水(5mL)洗滌合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥，過濾，且在減壓下濃縮以提供122mg副標題化合物(產率73%)。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟。C₁₆H₁₉N₂O₅之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=319.1；實驗值：319.1。

步驟C. 2-胺基-N-(4-(3R,4R,5S)-3-胺基-5-環丙基-4-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-環丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使用與實例122中所述程序類似之醯胺偶合及後續去保護程序，不同之處在於將2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-環丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸及((3R,4R,5S)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-環丙基哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯用作起始材料以提供標題化合物。C₂₄H₂₉N₆O₃之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=449.2；實驗值：449.2。

實例129

2-胺基-N-(4-((3R,4R,5S)-3-胺基-5-環丙基-4-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使用與實例122所述程序類似之醯胺偶合及後續去保護程序，不同之處在於將2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(三氟甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸及((3R,4R,5S)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-環丙基哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯用作起始材料以提供標題化合物。C₂₂H₂₄F₃N₆O₃之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=477.2；實驗值：477.1。

實例130

2-胺基-N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-6-異丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟1. 三氟甲磺酸5-甲基-3-側氧基環己-1-烯-1-基酯

向5-甲基環己烷-1,3-二酮(50.1g,397mmol)於DCM(700mL)中之溶液中添加碳酸鈉(46.3g,437mmol)且冷卻至0℃。在0℃下經1h將三氟甲磺酸酐(66.8mL,397mmol)於DCM(600mL)中之溶液逐滴添加至反應燒瓶中。將反應混合物在室溫下攪拌2h。過濾溶液且藉由小心地添加飽和NaHCO₃來淬滅濾液直至pH=7。以水、鹽水洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥且濃縮以產生淺黃色油狀副標題化合物。粗產物未經純化即用於下一步驟。C₈H₁₀F₃O₄S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=259.0；實驗值：259.1。

步驟2. 5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)環己-2-烯-1- 酮

在N₂下向4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧雜戊硼烷基](77.6g,306mmol)、KOAc(77.1g,785mmol)及與DCM(1：1)複合之[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(8.6g,10.0mmol)之混合物中添加三氟甲磺酸5-甲基-3-側氧基環己-1-烯-1-基酯(67.6g,262mmol)於1,4-二噁烷(420mL)中之溶液。以N₂對反應混合物除氧。將混合物在80℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，經由矽藻土墊過濾混合物(以EtOAc溶離)。在減壓下濃縮濾液以產生粗產物，其未經純化即用於下一步驟。

步驟3. 5-甲基-3-(3-硝基吡啶-4-基)環己-2-烯-1-酮

將5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)環己-2-烯-1-酮(20.0g,84.7mmol)於1,4-二噁烷(120mL)中之溶液、4-氯-3-硝基吡啶(10.0g,63.1mmol)、2.0M Na₂CO₃水溶液(63.1mL,126mmol)及與DCM(1：1)複合之[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(2.58g,3.15mmol)在回流及N₂氣氛下加熱1h。以EtOAc及水稀釋反應混合物，然後經由矽藻土墊過濾，以EtOAc將其洗滌。分離該兩個層且以EtOAc萃取水層(2次)。以水、鹽水洗滌合併之有機相且經Na₂SO₄乾燥。藉由急驟層析(以己烷中之0-60% EtOAc之梯度溶離)來純化粗產物以產生橙色油狀副標題化合物(6.6g,45%)。C₁₂H₁₃N₂O₃之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=233.1；實驗值：233.1。

步驟4. 順式-(±)-5-甲基-3-(3-硝基吡啶-4-基)環己-2-烯-1-醇

向5-甲基-3-(3-硝基吡啶-4-基)環己-2-烯-1-酮(6.6g,28mmol)於EtOH(93mL)中之溶液中添加CeCl₃‧7H₂O(12.7g,34.1mmol)。將所得混合物冷卻至0℃且逐份添加四氫硼酸鈉(1.29g,34.1mmol)。在0℃下攪拌1h後，以水中止反應且在減壓下濃縮以去除EtOH且以EtOAc萃取。以鹽水洗滌有機萃取物，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(以己烷中之20-90% EtOAc之梯度溶離)來純化粗產物以產生呈外消旋混合物形式之副標題化合物(6.4g,96%)。C₁₂H₁₅N₂O₃之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=235.1；實驗值：235.1。

步驟5. 4-(3-(第三丁-基二甲基矽氧基)-5-甲基環己-1-烯基)3-硝基吡啶

向順式(±)-5-甲基-3-(3-硝基吡啶-4-基)環己-2-烯-1-醇(6.4g,27mmol)於DMF(51mL)中之溶液中添加1H-咪唑(3.7g,55mmol)及第三丁基二甲基氯矽烷(5.8g,38mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。以水及EtOAc稀釋反應溶液。以水(2次)、鹽水洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮以產生橙色油狀產物。C₁₈H₂₉N₂O₃Si之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=349.2；實驗值：349.2。

步驟6. 4-(3-(第三丁基二甲基矽氧基)-5-甲基環己-1-烯基)吡啶-3-胺

將4-(3-(第三丁基二甲基矽氧基)-5-甲基環己-1-烯基)3-硝基吡啶(9.3g,27mmol)、鐵(8.9g,160mmol)及AcOH(67mL)之混合物在室溫下攪拌2h。經由矽藻土墊過濾反應混合物，以MeOH洗滌。在減壓下濃縮濾液以去除揮發性溶劑，且將殘餘物溶解於EtOAc中，以飽和Na₂CO₃、鹽水洗滌且經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以產生黃色油狀副標題化合物(7.7g,90%)。C₁₈H₃₁N₂OSi之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=319.2；實驗 值：319.2。

步驟7. 4-(3-(第三丁基二甲基矽氧基)-5-甲基環己基)吡啶-3-胺

在N₂下向4-(3-(第三丁基二甲基矽氧基)-5-甲基環己-1-烯基)吡啶-3-胺(7.7g,24mmol)於MeOH(203mL)中之懸浮液中添加10%Pd碳(2.64g,2.48mmol)。以H₂吹掃混合物且在H₂氣球下攪拌3h。經由矽藻土墊過濾混合物且以MeOH溶離。在減壓下濃縮濾液以產生灰白色發泡固體狀粗產物(7.3g,93%)。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟。C₁₈H₃₃N₂OSi之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=321.2；實驗值：321.3。

步驟8. 順式(±)4--3-(第三丁基二甲基矽氧基)-5-甲基環己基吡啶-3-基胺甲酸苄酯

向4-(3-(第三丁基二甲基矽氧基)-5-甲基環己基)吡啶-3-胺(7.3g,23mmol)於DCM(50mL)中之溶液中添加N-(苄氧基羰氧基)琥珀醯亞胺(6.5g,26mmol)及DMAP(0.14g,1.2mmol)。攪拌16h後，依次添加另一份N-(苄氧基羰氧基)琥珀醯亞胺(3.1g,12mmol)、DMAP。將反應混合物攪拌隔夜。將反應溶液分配於EtOAc與飽和Na₂CO₃水溶液之間。以飽和Na₂CO₃水溶液及鹽水洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(以己烷中之0-40% EtOAc之梯度溶離)來純化殘餘物以產生褐色油狀副標題化合物(7.0g,68%)。C₂₆H₃₉N₂O₃Si之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=455.3；實驗值：455.2。

步驟9. 順式-(±)4-(-3-羥基-5-甲基環己基)吡啶-3-基胺甲酸苄酯

向順式(±)4--3-(第三丁基二甲基矽氧基)-5-甲基環己基吡啶-3-基胺甲酸苄酯(7.0g,15mmol)於MeOH(100mL)中之溶液中添加含6.0M HCl之水(50.0mL,300mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌6h。然後藉由添加6M NaOH將pH調整至pH=7且在減壓下去除揮發性溶劑。以EtOAc萃取水層且以鹽水洗滌有機萃取物，經MgSO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以產生粗產物，其未經純化即用於下一步驟(4.8g,92%)。C₂₀H₂₅N₂O₃之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=341.2；實驗值：341.1。

步驟10. 順式-(±)-4-(3-甲基-5-側氧基環己基)吡啶-3-基胺甲酸苄酯

向順式-(±)4-(-3-羥基-5-甲基環己基)吡啶-3-基胺甲酸苄酯(4.8g,14mmol)於DCM(90.mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(8.97g,21.2mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2h。以乙醚及飽和NaHCO₃水溶液稀釋反應混合物且攪拌30min。分離有機層且以鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(以己烷中之0-50% EtOAc之梯度溶離)來純化粗產物以產生副標題化合物(2.5g,52%)。C₂₀H₂₃N₂O₃之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=339.2；實驗值：339.1。

步驟11. 順式-(±)-4-(3-(苄胺基)-5-甲基環己基)吡啶-3-基胺甲酸苄酯

向順式-(±)-4-(3-甲基-5-側氧基環己基)吡啶-3-基胺甲酸苄酯(2.50g,7.39mmol)於MeOH(30.mL)中之溶液中添加苄胺(2.42mL,22.2 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2h。冷卻至-78℃後，添加含2.0M LiBH₄之THF(4.1mL,8.1mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。將該溶液分配於EtOAc與飽和NaHCO₃水溶液之間，分離各層，且以飽和NaHCO₃水溶液及鹽水進一步洗滌有機萃取物，然後經MgSO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物未經純化即用於下一步驟(3.1g,98%)。C₂₇H₃₂N₃O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=430.2；實驗值：430.2。

步驟12. [(1S,3R,5S)-3-(3-胺基吡啶-4-基)-5-甲基環己基]胺甲酸4第三丁酯及[(1R,3S,5R)-3-(3-胺基吡啶-4-基)-5-甲基環己基]胺甲酸4第三丁酯

向順式-(±)-4-(3-(苄胺基)-5-甲基環己基)吡啶-3-基胺甲酸苄酯(3.10g,7.22mmol)於MeOH(100mL)中之溶液中添加20%氫氧化鈀(1.0g,1.4mmol)。將所得非均質溶液放置於H₂氣氛下且攪拌14h。此時，以N₂吹掃反應混合物，添加Boc₂O(1.6g,7.2mmol)且將該溶液攪拌7h。添加額外Boc₂O(1.6g,7.2mmol)且將該溶液攪拌隔夜。在減壓下去除溶劑且藉由急驟層析(以己烷中之20-100% EtOAc之梯度溶離)來純化殘餘物以產生外消旋產物。

藉由對掌性管柱(CHIRALPAK IA Col,15% EtOH/85% Hex,12ml/min.)分離外消旋混合物以產生兩個峰。

峰1滯留時間：14.3min。C₁₇H₂₈N₃O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=306.2；實驗值：306.2。此化合物暫且確定為(1R,3S,5R)鏡像異構物。

峰2滯留時間：18.6min。C₁₇H₂₈N₃O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=306.2；實驗值：306.2。此化合物暫且確定為(1S,3R,5S)鏡像異構物。

步驟13. 2-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-6-異丙烯基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯

將2-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-6-溴呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(1.40g,2.88mmol)、2-異丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷(0.582mL,3.46mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1：1)(2.0mg,0.25mmol)及K₃PO₄‧H₂O(1.46g,6.35mmol)於1,4-二噁烷(8.0mL)及水(2.7mL)中之混合物在N₂氣氛及70℃下攪拌2h。以DCM稀釋粗產物且以水洗滌。經Na₂SO₄乾燥有機層，過濾，且濃縮。藉由矽膠層析(以己烷中之15-40% EtOAc之梯度溶離)來純化殘餘物以產生副標題化合物(1.20g，產率98%)。C₂₃H₃₁N₂O₇之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=447.2；實驗值：447.2。

步驟14. 2-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-6-異丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯

在N₂氣氛下向含有MeOH(34mL)中之2-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-6-異丙烯基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(1.50g,3.36mmol)之燒瓶中添加10% Pd碳(540mg,0.50mmol)。以H₂吹掃反應混合物且在H₂氣氛下攪拌2h。經由矽藻土墊過濾反應混合物(以MeOH溶離)。在減壓下濃縮濾液以產生褐色發泡固體狀產物(1.27g,84%)。C₂₃H₃₃N₂O₇之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=449.2；實驗值：449.2。

步驟15. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-異丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸

將2-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-6-異丙基呋喃并[3,2-b]吡 啶-3-甲酸乙酯(1.50g,3.34mmol)、LiOH(440mg,18mmol)於THF(11mL)/水(3.8mL)/MeOH(7.5mL)中之混合物在60℃下攪拌隔夜。蒸發溶劑且添加水。以1M HCl水溶液將pH調整至7。以EtOAc萃取水層(2次)，以鹽水洗滌合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮以產生副標題化合物(0.78g,73%)。C₁₆H₂₁N₂O₅之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=321.1；實驗值：321.1。

步驟16. ((1S,3R,5S)-3-{3-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-異丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}-5-甲基環己基)胺甲酸第三丁酯

向2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-異丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(893mg,2.37mmol)及[(1S,3R,5S)-3-(3-胺基吡啶-4-基)-5-甲基環己基]胺甲酸第三丁酯(603mg,1.97mmol)(步驟12，峰2)於1,2-二氯乙烷(6.24mL)之溶液中添加HATU(1.13g,2.96mmol)及DIPEA(760μL,4.3mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。以水稀釋反應混合物，且以DCM萃取水層。經Na₂SO₄乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由製備型LCMS(XBridge C18管柱，以MeCN/含有0.05% TFA之水之梯度溶離，以60mL/min.之流速)來純化殘餘物，產生副標題化合物(0.48g,40%)。C₃₃H₄₆N₅O₆之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=608.3；實驗值：608.3。

步驟17. 2-胺基-N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-6-異丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

以1：1TFA/DCM(6mL)處理((1S,3R,5S)-3-{3-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-異丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}-5-甲基環己基)胺甲酸第三丁酯(0.48g,0.79mmol)1h。在減壓下去除揮發物且將殘餘物溶解於MeOH中且藉由製備型LCMS(XBridge C18管柱，以MeCN/含有0.05% TFA之水之梯度溶離，以60mL/min.之流速)純化以產生白色固體狀呈叁(三氟乙酸酯)鹽形式之標題化合物(305mg,51%)。C₂₃H₃₀N₅O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=408.2；實驗值：408.2。¹H NMR(500MHz, DMSO)δ 10.31(s,1H),9.63(s,1H),8.48(d,J=5.5Hz,1H),8.35(s,2H),8.18(d,J=1.3Hz,1H),8.02(s,2H),7.76(d,J=1.4Hz,1H),7.65(d,J=5.6Hz,1H),3.34(m,1H),3.25(t,J=12.0Hz,1H),3.04(m,1H),2.18-2.05(m,2H),1.89(m,2H),1.53(m,1H),1.35-1.06(m,8H),1.02(d,J=6.4Hz,3H)。

藉由類似途徑在步驟16中使用起始材料之替代鏡像異構物來製備2-胺基-N-{4-[(1S,3R,5R)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-6-異丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺。

實例131

2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟1. 2-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-6-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯

將2-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-6-溴呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(7.30g,15.0mmol)、三氟[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]硼酸鉀(1-)(2.80g,15.7mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1：1)(960mg,1.2mmol)及K₃PO₄‧H₂O(7.06g,30.6mmol)於1,4-二噁烷(47.8mL)及水(11.0mL)中之混合物在75℃及N₂氣氛下攪拌6h。以DCM稀釋粗產物且以水洗滌。經Na₂SO₄乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(以己烷中之15-40% EtOAc之梯度溶離)來純化殘餘物以產生副標題化合物(6.3g，產率88%)。C₂₄H₃₃N₂O₈之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=477.2；實驗值：477.2。

步驟2. 2-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯

向2-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-6-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(6.3g,13mmol)於MeOH(100mL)中之溶液中添加10%Pd碳(2.1g,2.0mmol)。將反應混合物在H₂氣氛下攪拌1.5h。經由矽藻土墊過濾反應混合物。在減壓下濃縮濾液以產生黃色固體狀產物(6.1g,96%)。C₂₄H₃₅N₂O₈之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=479.2；實驗值：479.2。

步驟3. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸

將2-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(6.10g,12.7mmol)、LiOH(1.5g,64mmol)於THF(48mL)/水(16mL)/MeOH(32mL)中之混合物在60℃下攪拌隔夜。添加LiOH(0.61g,25mmol)且在60℃下再加熱6h。蒸發溶劑且添加水。以1M HCl將該溶液中和至pH 7。以EtOAc萃取水層。經Na₂SO₄乾燥合併之有機層，過濾且減壓濃縮以產生白色固體狀副標題化合物(3.8g,85%)。C₁₇H₂₃N₂O₆之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=351.2；實驗值：351.2。

步驟4. [(3S,5R)-1-[3-({[2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

向2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(1.07g,3.06mmol)及[(3S,5R)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(849mg,2.36mmol)於1,2-二氯乙烷(7.3mL)中之溶液中添加HATU(1.25g,3.30mmol)及DIPEA(820μL,4.7mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。以水及DCM稀釋反應混合物。以DCM萃取水層。經Na₂SO₄乾燥合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(以己烷中之50-100% EtOAc及DCM中之0-10% MeOH之梯度溶離)來純化殘餘物以產生副標題化合物(1.3g,80%)。C₃₃H₄₄F₃N₆O₇之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=693.3；實驗值：693.3。

步驟5. 2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

以1：1(DCM/TFA)(10mL)處理[(3S,5R)-1-[3-({[2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(1.3g,1.89mmol)1.5h。在減壓下去除揮發性溶劑且以MeOH稀釋殘餘物且藉由製備型LCMS(XBridge C18管柱，以MeCN/含有0.1% NH₄OH之水之梯度溶離，以60mL/min.之流速)純化以產生白色固體狀標題化合物(0.32g,34%)。C₂₃H₂₈F₃N₆O₃之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=493.2；實驗值：493.2，¹H NMR(500MHz,DMSO)δ 10.06(s,1H),9.49(s,1H),8.20(d,J=5.2Hz,1H),8.10(d,J=1.4Hz,1H),7.63(d,J=1.5Hz,1H),7.18(d,J=5.3Hz,1H),3.30(m,5H),3.23(s,3H),3.18(m,1H),3.12(m,1H),3.04(m,1H),2.74-2.61(m,2H),2.55(t,J=11.3Hz,1H),2.40(t,J=10.5Hz,1H),2.18(d,J=12.2Hz,1H),1.81(m,2H),1.19(q,J=12.3Hz,1H)。

實例132

2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-嗎啉-4-基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟1. 2-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-6-((1E)-3-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}丙-1-烯-1-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯

將2-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-6-溴呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(10.6g,21.8mmol)、第三丁基(二甲基){[(2E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)丙-2-烯-1-基]氧基}矽烷(10.0mL,30.6mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1：1)(1.7g,2.2mmol)及K₃PO₄‧H₂O(10.0g,43.7mmol)於1,4-二噁烷(68.2mL)及水(15.7mL)中之混合物在75℃及N₂氣氛下攪拌3h。以DCM稀釋反應混合物且以水洗滌。經Na₂SO₄乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(以己烷中之15%至40% EtOAc之梯度溶離)純化殘餘物以產生副標題化合物(13.0g,100%)。C₂₉H₄₅N₂O₈Si之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=577.3；實驗值：577.3。

步驟2. 2-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(3-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯

向2-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-6-((1E)-3-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}丙-1-烯-1-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(12.6g,21.8 mmol)於MeOH(50mL)中之溶液中添加10%Pd碳(2.1g,2.0mmol)。將反應混合物在氫氣氣氛下攪拌1.5h。經由矽藻土墊過濾反應混合物。在減壓下濃縮濾液以產生黃色固體狀副標題化合物(12.5g,99%)。C₂₉H₄₇N₂O₈Si之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=579.3；實驗值：579.4。

步驟3. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(3-羥基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯

向2-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(3-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(12.6g,21.8mmol)於THF(100mL)中之溶液中添加含1.0M TBAF之THF(26.3mL,26.3mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。以EtOAc及水稀釋反應物。以EtOAc萃取水層。以鹽水洗滌合併之有機溶液，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(以己烷中之20-100% EtOAc之梯度溶離)來純化粗產物以產生副標題化合物(5.0g,63%)。C₁₈H₂₅N₂O₆之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=365.2；實驗值：365.2。

步驟4. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(3-側氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯

向2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(3-羥基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(4.99g,13.7mmol)於DCM(110mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(6.97g,16.4mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2h。以乙醚及飽和NaHCO₃水溶液稀釋反應物且攪拌30min。分離有機層且以鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以產生副標題化合物，其未經純化即用於下一步驟。C₁₈H₂₃N₂O₆之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=363.2；實驗值：363.1。

步驟5. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(3-嗎啉-4-基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯

向2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(3-側氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(4.60g,12.7mmol)及嗎啉(1.3mL,15mmol)於DCM(95mL)中之混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉樹脂(10g,23mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。過濾混合物且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(依次以己烷中之30%-100% EtOAc、DCM中之0-10% MeOH之梯度溶離)來純化粗產物以產生副標題化合物(4.5g,82%)。C₂₂H₃₂N₃O₆之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=434.2；實驗值：434.2。

步驟6. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(3-嗎啉-4-基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸

將2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(3-嗎啉-4-基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(4.4g,10.mmol)、LiOH(1.3g,55mmol)於THF(39mL)、水(13mL)及MeOH(26mL)中之混合物在60℃下攪拌隔夜。在減壓下蒸發溶劑且添加水。以1M HCl將該溶液中和至pH 7。藉由製備型LCMS(XBridge C18管柱，以MeCN/含有0.1% NH₄OH之水之梯度溶離，以60mL/min.之流速)來純化混合物以產生白色固體狀副標題化合物(3.6g,87%)。C₂₀H₂₈N₃O₆之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=406.2；實驗值：406.1。

步驟7. [(3S,5R)-1-[3-({[2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(3-嗎啉-4-基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

按照與實例2步驟4中所述程序類似之程序使用2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(3-嗎啉-4-基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(來自實例3，步驟6)代替2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸作為起始材料來製備副標題化合物。C₃₆H₄₉F₃N₇O₇之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=748.4；實驗值：748.3

步驟8. 2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-嗎啉-4-基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

按照與實例131步驟5中所述程序類似之程序使用[(3S,5R)-1-[3-({[2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(3-嗎啉-4-基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯代替[(3S,5R)-1-[3-({[2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯作為起始材料來製備此化合物。C₂₆H₃₃F₃N₇O₃之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=548.3；實驗值：548.3。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ 10.04(s,1H),9.48(s,1H),8.20(d,J=5.3Hz,1H),8.10(d,J=1.3Hz,1H),7.64(d,J=1.4Hz,1H),7.18(d,J=5.3Hz,1H),3.68-3.46(m,4H),3.29(m,1H),3.22-2.91(m,3H),2.67(t,J=7.4Hz,2H),2.56(m,1H),2.39(m,1H),2.33-2.09(m,7H),1.74(m,2H),1.19(m,1H)。

實例133

2-胺基-N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-6-環丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟1. 3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-環丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙酯

向微波小瓶中添加6-溴-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙酯(1.05g,2.72mmol)、環丙基三氟硼酸鉀(480mg,3.3mmol)、Cs₂CO₃(2.66g,8.18mmol)、Pd(OAc)₂(61.2mg,0.272mmol)及二-1-金剛烷基(丁基)膦(150mg,0.41mmol)。將小瓶密封且抽真空且以N₂填充三次。添加甲苯(10.0mL,93.9mmol)及水(1.0mL,56mmol)。將反應混合物在110℃下加熱24h。以水及EtOAc稀釋反應混合物。以EtOAc萃取水層。經Na₂SO₄乾燥合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF(10mL)中，且依次添加Boc₂O(0.40g)、DMAP(40mg)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜。在減壓下去除溶劑且藉由急驟層析(以己烷中之0-30% EtOAc之梯度溶離)來純化殘餘物以產生黃色泡沫物狀副標題化合物(0.91g,96%)。C₁₈H₂₃N₂O₅之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=347.2；實驗值：346.9。

步驟2. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-環丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸

將2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-環丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(703mg,2.03mmol)、LiOH(330mg,14mmol)於THF(7.5mL)/水(2.5mL)/MeOH(5.0mL)中之混合物在60℃下攪拌隔夜。在減壓下蒸發溶 劑且添加水。以1M HCl水溶液將該溶液之pH調整至pH=6。以EtOAc萃取水層。分離有機層且以鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以產生黃色固體狀副標題化合物(0.51g,78%)。C₁₆H₁₉N₂O₅之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=319.1；實驗值：319.1。

步驟3. ((1S,3R,5S)-3-{3-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-環丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}-5-甲基環己基)胺甲酸第三丁酯

按照與實例130步驟16中所述程序類似之程序使用2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-環丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(來自實例133，步驟2)代替2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-異丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸作為起始材料來製備此化合物。C₃₃H₄₄N₅O₆之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=606.3；實驗值：606.3

步驟4. 2-胺基-N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-6-環丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使用與實例130步驟17中所述程序類似之程序使用((1S,3R,5S)-3-{3-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-環丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}-5-甲基環己基)胺甲酸第三丁酯(來自實例133，步驟3)代替((1S,3R,5S)-3-{3-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-異丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}-5-甲基環己基)胺甲酸第三丁酯作為起始材料來製備呈叁(三氟乙酸酯)鹽形式之標題化合物。C₂₃H₂₈N₅O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=406.2；實驗值：406.2。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.25(s,1H),9.59(s,1H),8.52-8.25(m,3H),8.19(d,J=1.5Hz,1H),8.03(s,2H),7.60(s,1H),7.43(d,J=1.5Hz,1H),3.23(m,1H),3.21(m,1H),2.22-1.87(m,5H),1.52(m,1H),1.35-0.87(m,7H),0.74(m,2H)。

藉由類似程序來製備2-胺基-N-{4-[(1S,3R,5R)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-6-環丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺。

實例134

2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟1. {(3S,5R)-1-[3-({[2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-5-甲基哌啶-3-基}胺甲酸第三丁酯

按照與實例131步驟4中所述程序類似之程序使用[(3S,5R)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯代替[(3S,5R)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯作為起始材料來製備副標題化合物。C₃₃H₄₇N₆O₇之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=639.4；實驗值：639.5。

步驟2. 2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

藉由與實例131步驟5中所述程序類似之程序使用{(3S,5R)-1-[3-({[2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-5-甲基哌啶-3-基}胺甲酸第三丁酯(來自最後一個步驟)代替[(3S,5R)-1-[3-({[2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯作為起始材料來製備標題化合物。C₂₃H₃₁N₆O₃之LCMS計算值 (M+H)⁺：m/z=439.2；實驗值：439.2。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 9.42(s,1H),8.18-8.10(m,2H),7.45(d,J=1.5Hz,1H),7.16(d,J=5.5Hz,1H),3.47-3.24(m,6H),3.20(m,1H),2.76(t,J=7.7Hz,2H),2.38-2.14(m,4H),2.10(m,1H),1.94-1.84(m,2H),0.97-0.86(m,4H)。

實例135

2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[3-(二甲胺基)丙基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟1. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-[3-(二甲胺基)丙基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯

按照與實例132步驟5之程序類似之程序使用二甲胺代替嗎啉作為起始材料來製備此化合物。C₂₀H₃₀N₃O₅之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=392.2；實驗值：392.2。

步驟2. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-[3-(二甲胺基)丙基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸

按照與實例132步驟6之程序類似之程序使用2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-[3-(二甲胺基)丙基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯代替2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(3-嗎啉-4-基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯作為起始材料來製備副標題化合物。C₁₈H₂₆N₃O₅之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=364.2；實驗值：364.2。

步驟3. [(3S,5R)-1-{3-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-[3-(二甲胺基)丙基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

按照與實例131步驟4之程序類似之程序使用2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-[3-(二甲胺基)丙基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸代替2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸作為起始材料來製備副標題化合物。C₃₄H₄₇F₃N₇O₆之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=706.4；實驗值：706.4

步驟4. 2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[3-(二甲胺基)丙基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

按照與實例131步驟5之程序類似之程序使用[(3S,5R)-1-{3-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-[3-(二甲胺基)丙基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯代替[(3S,5R)-1-[3-({[2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯作為起始材料來製備副標題化合物。C₂₄H₃₁F₃N₇O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=506.2；實驗值：506.2。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ 10.06(s,1H),9.49(s,1H),8.20(d,J=5.3Hz,1H),8.10(d,J=1.2Hz,1H),7.63(d,J=1.3Hz,1H),7.18(d,J=5.3Hz,1H),3.22-2.98(m,3H),2.65(m,2H),2.54(m,1H),2.40(t,J=10.5Hz,1H),2.18(m,3H),2.11(s,6H),1.70(m,3H),1.19(m,1H)。

實例136

2-胺基-N-{4-[(1R,3R,5S)-3-胺基-5-(三氟甲基)環己基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟1. 三氟甲磺酸3-側氧基-5-(三氟甲基)環己-1-烯-1-基酯

向5-(三氟甲基)環己烷-1,3-二酮(50.0g,278mmol)(Anichem,Inc.)於DCM(1000mL)中之懸浮液中添加TEA(46.4mL,333mmol)。將混合物冷卻至0℃，且然後逐滴添加DCM(300mL)中之三氟甲磺酸酐(49.0mL,291mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌2h。以DCM稀釋反應混合物。以水、NaHCO₃水溶液、鹽水洗滌有機層，且經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以產生副標題化合物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。C₈H₇F₆O₄S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=313.0；實驗值：313.0。

步驟2. 3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)環己-2-烯-1-酮

藉由鼓吹N₂氣通過10min使三氟甲磺酸3-側氧基-5-(三氟甲基)環己-1-烯-1-基酯(86.6g,277mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧雜戊硼烷基](84.5g,333mmol)及乙酸鈉(68.3g,832mmol)於1,4-二噁烷(1000mL)中之混合物去氧。添加與DCM(1：1)複合之[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(22.6g,27.7mmol)。在80℃下攪拌2h後，經由粗熔結玻璃漏斗過濾反應混合物，且以1,4-二噁烷沖洗濾餅。在減壓下濃縮濾液以產生粗產物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。

步驟3. 3-(3-硝基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)環己-2-烯-1-酮

向3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)環己-2-烯-1-酮(80.5g,278mmol)及4-氯-3-硝基吡啶(52.8g,333mmol)之混合物中依次添加1,4-二噁烷(1000mL)、2.0M Na₂CO₃水溶液(278mL,555mmol)。藉由鼓吹N₂氣通過10min使混合物去氧。添加與DCM(1：1)複合之[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(22.7g,27.8mmol)。將混合物在1000℃下攪拌2h。經由矽藻土墊過濾所得混合物，且以EtOAc沖洗矽藻土墊。在減壓下濃縮濾液，且以EtOAc及水稀釋殘餘物。以鹽水洗滌經分離有機層，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(以己烷中之0-70% EtOAc之梯度溶離)來純化殘餘物以產生無色油狀副標題化合物(41.2g,52%)。C₁₂H₁₀F₃N₂O₃之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=287.1；實驗值：287.1。

步驟4. (1S,5S)-3-(3-硝基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)環己-2-烯-1-醇

向3-(3-硝基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)環己-2-烯-1-酮(16.6g,58.0mmol)於EtOH(300mL)中之混合物中添加CeCl₃‧7H₂O(21.6g,58.0mmol)。在室溫下攪拌該混合物直至所有固體均溶解。然後將反應混合物冷卻至0℃，且逐份添加四氫硼酸鈉(2.63g,69.6mmol)。在0℃下攪拌1h後，以EtOAc稀釋混合物，以鹽水洗滌。經Na₂SO₄乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(以己烷中之20-90% EtOAc之梯度溶離)來純化殘餘物以產生呈外消旋混合物形式之副標題化合物(11.7g,70%)。C₁₂H₁₂F₃N₂O₃之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=289.1；實驗值：289.0。

步驟5. 4-[(3S,5S)-3-疊氮基-5-(三氟甲基)環己-1-烯-1-基]-3-硝基吡啶

在0℃下向(1S,5S)-3-(3-硝基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)環己-2-烯-1-醇(11.7g,40.6mmol)於DCM(200mL)中之溶液中依次添加TEA(14.1mL,101mmol)、甲磺醯氯(5.66mL,73.1mmol)。使反應升溫至室溫。在室溫下攪拌2h後，在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於DMF(70mL)中，且添加NaN₃(6.33g,97.4mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。以EtOAc稀釋混合物，且以鹽水洗滌。經Na₂SO₄乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(以己烷中之0-70% EtOAc之梯度溶離)來純化殘餘物以產生無色油狀副標題化合物(4.1g,32%)。C₁₂H₁₁F₃N₅O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=314.1；實驗值：314.0。

步驟6. [(1S,3R,5R)-3-(3-胺基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)環己基]胺甲酸第三丁酯[(1R,3R,5S)-3-(3-胺基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)環己基]胺甲酸第三丁酯

在N₂下向順式-4-[(3S,5S)-3-疊氮基-5-(三氟甲基)環己-1-烯-1-基]-3-硝基吡啶(4.10g,13.1mmol)及Boc₂O(4.28g,19.6mmol)之混合物中依次添加MeOH(70mL)、20重量%氫氧化鈀(1.84g,2.62mmol)。以H₂吹掃混合物且在H₂氣氛(1atm.)下攪拌隔夜。經由矽藻土墊過濾混合物，且以MeOH沖洗矽藻土墊。在減壓下濃縮濾液。藉由製備型LCMS(XBridge^TM C18管柱，以MeCN/含有0.1% NH₄OH之水之梯度溶離，以60mL/min.之流速)來純化殘餘物以產生220mg化合物C(外消旋)及450mg化合物D(外消旋)。使用對掌性管柱(CHIRALPAK IA Col,10% EtOH/90% Hex,16ml/min.)分離化合物D之兩種鏡像異構物。

峰1：滯留時間：12.6min.，C₁₇H₂₅F₃N₃O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=360.2；實驗值：360.2。該產物暫且指定為(1S,3S,5R)鏡像異構物。

峰2：滯留時間：17.2min.，C₁₇H₂₅F₃N₃O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=360.2；實驗值：360.2。該產物暫且指定為[(1R,3R,5S)-鏡像異構物。

步驟7. 2-胺基-N-{4-[(1R,3R,5S)-3-胺基-5-(三氟甲基)環己基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

將[(1R,3R,5S)-3-(3-胺基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)環己基]胺甲酸第三丁酯(70.0mg,0.195mmol)(來自最後一個步驟化合物D之峰2)、2-[(第三丁氧基羰基)胺基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(75.9mg,0.273mmol)、HATU(133.3mg,0.3506mmol)及DIPEA(67.8μL,0.390mmol)於1,2-二氯乙烷(0.6mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。經由矽藻土墊過濾混合物，且以DCM沖洗矽藻土墊。在減壓下濃縮濾液，藉由急驟層析(以己烷中之0-100% EtOAc之梯度溶離)來純化殘餘物以產生醯胺偶合產物。

向該醯胺中依次添加DCM(2mL)、TFA(2mL)。將混合物在室溫下攪拌1h，且然後在減壓下濃縮。藉由製備型LCMS(XBridge^TM C18管柱，以MeCN/含有0.1% NH₄OH之水之梯度溶離，以60mL/min.之流速)來純化殘餘物以產生白色固體狀標題化合物(15.8mg,19%)。C₂₀H₂₁F₃N₅O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=420.2；實驗值：420.2。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ 10.12(s,1H),9.38(s,1H),8.28(m,2H),7.77-7.71(m,1H),7.35(d,J=5.1Hz,1H),7.08(dd,J=8.0,5.2Hz,1H),3.13(t,J=12.2Hz,1H),2.91(t,J=11.0Hz,1H),2.59(m,1H),2.08-1.93(m,3H),1.50(m,1H),1.26(m,1H),1.13(m,1H)。

藉由類似程序來製備2-胺基-N-{4-[(1S,3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)環己基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺。

實例137

2-胺基-N-(4-((3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(3-氟丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟1. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(3-氟丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯

在0℃下向2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(3-羥基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(500.0mg,1.372mmol)於DCM(5.0mL)中之混合物中添加二乙胺基三氟化硫(0.31mL,2.3mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。以飽和NaHCO₃水溶液稀釋反應混合物。以EtOAc萃取水層。以鹽水洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(以己烷中之0-45% EtOAc之梯度溶離)來純化殘餘物以產生副標題化合物(0.4g,80%)。C₁₈H₂₄FN₂O₅之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=367.2；實驗值：367.2。

步驟2. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(3-氟丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸

按照與實例132步驟6之程序類似之程序使用2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(3-氟丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯代替2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(3-嗎啉-4-基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯作為起始材料來製備副標題化合物。C₁₆H₂₀FN₂O₅之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=339.1；實驗值：338.1

步驟3. [3-({[4-((3R,4R,5S)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基]胺基}羰基)-6-(3-氟丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]胺甲酸第三丁酯

按照與實例131步驟4之程序類似之程序使用2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(3-氟丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸及((3R,4R,5S)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯代替2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸及[(3S,5R)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯作為起始材料來製備副標題化合物。C₃₈H₅₈FN₆O₇Si之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=757.4；實驗值：757.4。

步驟4. 2-胺基-N-(4-((3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(3-氟丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

按照與實例131步驟5之程序類似之程序使用[3-({[4-((3R,4R,5S)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基]胺基}羰基)-6-(3-氟丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]胺甲酸第三丁酯代替[(3S,5R)-1-[3-({[2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯作為起始材料來製備標題化合物。C₂₂H₂₈FN₆O₃之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=443.2；實驗值：443.2。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ 10.15(s,1H),9.49(s,1H),8.16(m,2H),7.65(d,J=1.5Hz,1H),7.11(d,J=5.3Hz,1H),4.52(t,J=6.0Hz,1H),4.42(t,J=6.0Hz,1H),3.18-3.11(m,1H),3.10-3.03(m,1H),2.98(m,1H),2.78-2.67(m,3H),2.45-2.37(m,2H),2.05-1.91(m,3H),0.87(d,J=6.6Hz,3H)。

實例138

2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{2-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]乙基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟1. 6-烯丙基-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯

在減壓下對Pd(PPh₃)₄(340mg,0.29mmol)、6-溴-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(1.12g,2.91mmol)之混合物抽真空且以N₂回填(重複三次)。添加烯丙基三丁基錫(1.17mL,3.77mmol)及甲苯(11.0mL)。將反應混合物在110℃下加熱隔夜。在減壓下去除溶劑，且藉由急驟層析來純化殘餘物以得到副標題化合物。C₁₈H₂₃N₂O₅之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=347.2；實驗值：347.1。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.64(s,1H),8.41(d,J=1.7Hz,1H),7.56(d,J=1.7Hz,1H),5.98-5.88(m,1H),5.15-5.01(m,2H),4.52(m,2H),3.46(d,J=6.5Hz,2H),1.55(s,9H),1.50-1.29(m,3H)。

步驟2. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(2-側氧基乙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯

向6-烯丙基-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(2.6g,7.5mmol)於THF(40mL)及水(7mL)中之溶液中依次添加5%四氧化鋨(3.8mL,0.61mmol)、N-甲基嗎啉N-氧化物(1.8g,15mmol)。在0℃下攪拌混合物，然後使其升溫至室溫，隔夜。向反應混合物中添加10%亞硫酸鈉水溶液且攪拌30min。以EtOAc萃取反應混合物(2次)且經MgSO₄ 乾燥合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF(20mL)及水(12mL)中。在0℃下向反應燒瓶中添加AcOH(60μL)及NaIO₄(5.3g,25mmol)。在相同溫度下攪拌3h後，將水添加至反應燒瓶中且以DCM萃取(3次)。以鹽水洗滌合併之萃取物，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以產生副標題化合物(1.6g,61%)。C₁₇H₂₁N₂O₆之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=349.1；實驗值：349.1。

步驟3. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-{2-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]乙基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯

按照與實例132步驟5之程序類似之程序使用2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(2-側氧基乙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(3R)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽代替2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(3-側氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯及嗎啉作為起始材料來製備副標題化合物。C₂₁H₂₉FN₃O₅之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=422.2；實驗值：422.2。

步驟4. 2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-{2-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]乙基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸

按照與實例132步驟6之程序類似之程序使用2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-{2-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]乙基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯代替2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(3-嗎啉-4-基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯作為起始材料來製備副標題化合物。C₁₉H₂₅FN₃O₅之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=394.2；實驗值：394.1

步驟5. [(3S,5R)-1-(3-{[(2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-{2-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]乙基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基)羰基]胺基}吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

按照與實例131步驟4之程序類似之程序使用2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-{2-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]乙基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸代替2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸作為起始材料來製備副標題化合物。C₃₅H₄₆F₄N₇O₆之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=736.3；實驗值：736.3

步驟6. 2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{2-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]乙基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

按照與實例131步驟5之程序類似之程序使用[(3S,5R)-1-(3-{[(2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-{2-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]乙基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基)羰基]胺基}吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯代替[(3S,5R)-1-[3-({[2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯作為起始材料來製備標題化合物。C₂₅H₃₀F₄N₇O₂之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=536.2；實驗值：536.2。

實例139

2-胺基-N-(4-((3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-異丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟1. (5-溴-3-氟吡啶-2-基)丙二酸第三丁酯乙酯

將5-溴-2,3-二氟吡啶(3.23g,16.6mmol,Matrix Scientific)及丙烷-1,3-二酸第三丁酯乙酯(3.4mL,18mmol,Sigma-Aldrich)溶解於二甲亞碸(40mL)中。添加Cs₂CO₃(11g,33mmol)後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。然後以水淬滅反應混合物且藉由添加1M HCl水溶液將pH調整至7。然後以EtOAc萃取反應混合物且以鹽水洗滌有機相且經Na₂SO₄乾燥。在減壓下蒸發溶劑後，獲得液體產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。C₁₀H₁₀BrFNO₄之LCMS計算值(M-tBu+2H)⁺ m/z=306.0及308.0；實驗值：306.0及308.0。

步驟2. (5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙酸乙酯

將(5-溴-3-氟吡啶-2-基)丙二酸第三丁酯乙酯(來自上一步驟)溶解於DCM(50mL)及TFA(10mL,200mmol)中。在室溫下攪拌反應混合物直至起始材料完全耗盡(約4h)。然後在減壓下蒸發溶劑且再次添加DCM。藉由添加飽和NaHCO₃水溶液來中和所得溶液且以DCM萃取產物。以鹽水洗滌有機相，經Na₂SO₄乾燥且在減壓下蒸發溶劑。藉由矽膠層析使用Biotage Isolera^TM裝置來純化粗物質以產生副標題化合物(4.26g,98%，經2個步驟)。C₉H₁₀BrFNO₂之LCMS計算值(M+H)⁺ m/z=262.0及264.0；實驗值：262.0及264.0。

步驟3. 6-溴-2-[(4-甲氧基苄基)胺基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯

將(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙酸乙酯(4.08g,15.6mmol)溶解於二甲亞碸(60mL)中且緩慢地添加NaH(60%於礦物油中)(750mg,19mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30min。此後，添加1-(異硫氰基甲基)-4- 甲氧基苯(3.1g,17mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌20min.，且在120℃下攪拌1h。然後使反應混合物冷卻至室溫且添加水。以EtOAc萃取產物且以鹽水洗滌有機相且經Na₂SO₄乾燥。在減壓下蒸發溶劑後，藉由矽膠層析使用Biotage Isolera^TM裝置來純化粗產物以產生黃色固體狀副標題化合物(3.2g,49%)。C₁₈H₁₈BrN₂O₃S之LCMS計算值(M+H)⁺ m/z=421.0及423.0；實驗值：421.0及423.0。

步驟4. 6-異丙烯基-2-[(4-甲氧基苄基)胺基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯

將6-溴-2-[(4-甲氧基苄基)胺基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(880mg,2.1mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1：1)(160mg,0.21mmol)、K₃PO₄(1000mg,6mmol)及磁力攪拌棒置於具有隔片之小瓶中。然後對小瓶抽真空且以N₂回填三次。添加1,4-二噁烷(8mL)及去氧水(3mL)，接著添加2-異丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷(700μL,4.2mmol)。將反應混合物在55℃下攪拌1h。以EtOAc稀釋反應混合物，以鹽水洗滌，以Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析使用Biotage Isolera^TM裝置來純化殘餘物以產生副標題化合物(725mg,91%)。C₂₁H₂₃N₂O₃S之LCMS計算值(M+H)⁺ m/z=383.1；實驗值：383.1。

步驟5. 6-異丙基-2-[(4-甲氧基苄基)胺基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯

將6-異丙烯基-2-[(4-甲氧基苄基)胺基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(725mg,1.90mmol)溶解於MeOH(10.0mL)中且添加5重量%鈀碳(150mg,0.070mmol)。以隔片封閉小瓶且連接至具有氫氣之氣球且在室溫下攪拌隔夜。LCMS顯示起始材料完全轉化。然後經由矽藻土墊過濾反應混合物。在減壓下濃縮濾液以產生副標題化合物，其未經進一步純化即用 於下一步驟(652mg,89%)。C₂₁H₂₅N₂O₃S之LCMS計算值(M+H)⁺ m/z=385.2；實驗值：385.1。

步驟6. 6-異丙基-2-[(4-甲氧基苄基)胺基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸

將6-異丙基-2-[(4-甲氧基苄基)胺基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(652mg,1.70mmol)溶解於THF(12mL)中。然後添加水(4.3mL)及MeOH(8.6mL)。添加LiOH(300mg,10mmol)後，將反應混合物在60℃下攪拌4h。然後使該溶液冷卻至室溫且以1M HCl水溶液調整至pH 5。以EtOAc萃取混合物，且以鹽水洗滌有機相，以Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮以產生副標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟(604mg,99%)。C₁₉H₂₁N₂O₃S之LCMS計算值(M+H)⁺ m/z=357.1；實驗值：357.1。

步驟7. ((3R,4R,5S)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-1-{3-[({6-異丙基-2-[(4-甲氧基苄基)胺基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}-5-甲基哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯

將((3R,4R,5S)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(1.60mg,0.367mmol)及6-異丙基-2-[(4-甲氧基苄基)胺基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(140mg,0.40mmol)溶解於DMF(10mL)中。然後添加DIPEA(130μL,0.73mmol)及HATU(210mg,0.55mmol)且將反應混合物在60℃下攪拌隔夜。達成起始材料之完全轉化後，以飽和NaHCO₃水溶液淬滅反應混合物。以EtOAc萃取混合物。以鹽水洗滌有機相，然後以Na₂SO₄乾燥。在減壓下蒸發溶劑且藉由矽膠層析使用Biotage Isolera^TM裝置來純化該產物以產生副標題化合物(315mg,99%)。 C₄₁H₅₉N₆O₅SSi之LCMS計算值(M+H)⁺ m/z=775.4；實驗值：775.3。

步驟8. 2-胺基-N-(4-((3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-異丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

將((3R,4R,5S)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-1-{3-[({6-異丙基-2-[(4-甲氧基苄基)胺基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}-5-甲基哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(208mg,0.268mmol)溶解於DCM(2.0mL)及TFA(2mL,14mmol)中。然後添加含4.0M HCl之二噁烷(2mL,4mmol)。將反應混合物在40℃下攪拌隔夜。以MeCN稀釋反應混合物且藉由RP-HPLC(Waters SunFire^TM C18管柱，19mm×100mm，粒徑5μm，以MeCN/含有0.1% TFA之水之梯度溶離，以30mL/min.之流速)純化以產生白色固體狀標題化合物。C₂₂H₂₉N₆O₂S之LCMS計算值(M+H)⁺ m/z=441.2；實驗值441.2。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 11.87(s,1H),9.39(s,1H),8.61(s,2H),8.43(d,J=6.5Hz,1H),8.34(d,J=1.8Hz,1H),8.14(d,J=1.8Hz,1H),8.05(s,2H),7.53(d,J=6.5Hz,1H),3.97(d,J=11.7Hz,1H),3.62(d,J=12.4Hz,1H),3.20(d,J=9.0Hz,2H),3.00(dt,J=13.8,7.1Hz,2H),2.87(t,J=12.4Hz,1H),1.991.84(m,1H),1.26(dd,J=6.9,3.0Hz,6H),0.95(d,J=6.5Hz,3H)。

實例140

2-胺基-N-(4-((3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

按照與實例139之程序類似之程序使用(Z)-4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯基)-1,3,2-二氧雜戊硼烷作為起始材料來合成標題化合物。C₂₂H₂₉N₆O₂S之LCMS計算值(M+H)⁺ m/z=441.2；實驗值：441.2。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 11.84(s,1H),9.38(s,1H),8.61(s,2H),8.40(d,J=6.3 Hz,1H),8.29(d,J=1.7Hz,1H),8.16-7.98(m,3H),7.47(d,J=6.3Hz,1H),3.91(d,J=11.8Hz,1H),3.56(d,J=11.9Hz,1H),3.19(d,J=8.3Hz,2H),2.99-2.91(m,1H),2.82(t,J=12.2Hz,1H),2.61(t,2H),2.01-1.83(m,1H),1.62(q,J=7.4Hz,2H),0.95(d,J=6.5Hz,3H),0.91(t,J=7.3Hz,3H)。

實例141

6-(乙醯基胺基)-2-胺基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟1. (3-氯-5-硝基吡啶-2-基)丙二酸第三丁酯乙酯

將2,3-二氯-5-硝基吡啶(1.78g,9.22mmol,Matrix Scientific)及丙烷-1,3-二酸第三丁酯乙酯(1.9mL,10mmol,Sigma-Aldrich)溶解於二甲亞碸(20mL)中。添加K₂CO₃(2.5g,18mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。然後添加水且以1M HCl水溶液將pH調整至pH 7。然後以EtOAc萃取混合物且以鹽水洗滌有機相且經Na₂SO₄乾燥。在減壓下蒸發溶劑後，獲得液體產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。C₁₀H₁₀ClN₂O₆之LCMS計算值(M-tBu+2H)⁺ m/z=289.0；實驗值：289.0。

步驟2. (3-氯-5-硝基吡啶-2-基)乙酸乙酯

將(3-氯-5-硝基吡啶-2-基)丙二酸第三丁酯乙酯溶解於DCM(30mL)及TFA(7mL,100mmol)中。在室溫下攪拌反應混合物直至起始材料完全耗盡(約4h)。然後在減壓下蒸發溶劑且再次添加DCM。藉由添加飽和NaHCO₃水溶液來中和所得溶液且以DCM萃取產物。以鹽水洗滌有機 相，經Na₂SO₄乾燥且在減壓下蒸發溶劑。藉由矽膠層析使用Biotage Isolera^TM裝置來純化殘餘物以產生副標題化合物(1.83g,81%，經2個步驟)。C₉H₁₀ClN₂O₄之LCMS計算值(M+H)⁺ m/z=245.0；實驗值：245.1。

步驟3. 2-[(4-甲氧基苄基)胺基]-6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯

將(3-氯-5-硝基吡啶-2-基)乙酸乙酯(1.82g,7.42mmol)溶解於二甲亞碸(30mL)中且緩慢地添加NaH(60%於礦物油中)(360mg,8.9mmol)。然後將反應混合物在室溫下攪拌30min。此後，添加1-(異硫氰基甲基)-4-甲氧基苯(1.5g,8.2mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌20min且在120℃下攪拌1h。然後使反應混合物冷卻至室溫且添加水。以EtOAc萃取產物且以鹽水洗滌有機相且經Na₂SO₄乾燥。在減壓下蒸發溶劑後，藉由矽膠層析使用Biotage Isolera^TM裝置來純化殘餘物以產生黃色固體狀副標題化合物(1.14g,41%)。C₁₈H₁₈N₃O₅S之LCMS計算值(M+H)⁺ m/z=388.1；實驗值：388.1。

步驟4. 6-胺基-2-[(4-甲氧基苄基)胺基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯

將2-[(4-甲氧基苄基)胺基]-6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(1.187g,3.064mmol)溶解於AcOH(40mL)中。然後添加Fe粉(2g,30mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2h。然後以EtOAc稀釋反應混合物且以矽藻土濾除所有固體。然後在減壓下蒸發溶劑且添加新鮮EtOAc。以飽和NaHCO₃水溶液中和混合物。以EtOAc萃取混合物且以鹽水洗滌有機相且經Na₂SO₄乾燥。在減壓下蒸發溶劑後，藉由矽膠層析使用Biotage Isolera^TM裝置來純化殘餘物以產生副標題化合物(0.74g,68%)。C₁₈H₂₀N₃O₃S之LCMS計算值(M+H)⁺ m/z=358.1；實驗值：358.1。

步驟5. 6-(乙醯基胺基)-2-[(4-甲氧基苄基)胺基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯

將6-胺基-2-[(4-甲氧基苄基)胺基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(245mg,0.685mmol)溶解於DCM(3mL)中且添加Ac₂O(67.9μL,0.720mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2h。然後藉由添加飽和NaHCO₃水溶液中止反應。然後以EtOAc萃取產物且以鹽水洗滌有機相且經Na₂SO₄乾燥。在減壓下蒸發溶劑後，獲得純產物，其未經進一步純化即用於下一步驟(215mg,79%)。C₂₀H₂₂N₃O₄S之LCMS計算值(M+H)⁺ m/z=400.1；實驗值：400.1。

步驟6. 6-(乙醯基胺基)-2-[(4-甲氧基苄基)胺基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸

將6-(乙醯基胺基)-2-[(4-甲氧基苄基)胺基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(205mg,0.513mmol)溶解於THF(3.6mL)中。然後添加水(1.3mL)及MeOH(2.6mL)。添加LiOH(90mg,4mmol)後，將反應混合物在60℃下攪拌4h。然後使反應混合物冷卻至室溫且藉由添加1M HCl水溶液將pH調整至5。然後以EtOAc萃取混合物且以鹽水洗滌有機相，以Na₂SO₄乾燥且在減壓下蒸發溶劑以產生副標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟(175mg,92%)。C₁₈H₁₈N₃O₄S之LCMS計算值(M+H)⁺ m/z=372.1；實驗值：372.1。

步驟7. ((3R,4R,5S)-1-{3-[({6-(乙醯基胺基)-2-[(4-甲氧基苄基)胺基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯

將((3R,4R,5S)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(182mg,0.416mmol)及6-(乙醯基胺基)-2-[(4-甲氧基苄基)胺基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(170mg,0.46mmol)溶解於DMF(12mL)中。然後添加DIPEA(140μL,0.83mmol)及HATU(240mg,0.62mmol)且將反應混合物在60℃下攪拌隔夜。達成起始材料之完全轉化後，以飽和NaHCO₃水溶液中止反應且以EtOAc萃取混合物。以鹽水洗滌有機相，以Na₂SO₄乾燥，且在減壓下蒸發溶劑。藉由矽膠層析使用Biotage Isolera^TM裝置來純化殘餘物以產生副標題化合物(212mg,65%)。C₄₀H₅₆N₇O₆SSi之LCMS計算值(M+H)⁺ m/z=790.4；實驗值：790.3。

步驟8. 6-(乙醯基胺基)-2-胺基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

將((3R,4R,5S)-1-{3-[({6-(乙醯基胺基)-2-[(4-甲氧基苄基)胺基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(212mg,0.268mmol)溶解於DCM(2.0mL)及TFA(2mL,14mmol)中。然後添加含4.0M HCl之二噁烷(2mL,4mmol)。將反應混合物在40℃下攪拌隔夜。然後以MeCN稀釋反應混合物且藉由RP-HPLC(Waters SunFire^TM C18管柱，19mm×100mm，粒徑5μm，以MeCN/含有0.1% TFA之水之梯度溶離，以30mL/min.之流速)純化以產生白色固體狀標題化合物。C₂₁H₂₆N₇O₃S之LCMS計算值(M+H)⁺ m/z=456.2；實驗值456.2。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 11.63(s,1H),10.23(s,1H),9.31(s,1H),8.58(s,2H),8.49(d,J=6.5Hz,1H),8.37(d,J=6.1Hz,1H),7.97(s,2H),7.43(d,J=6.1Hz,1H),3.88(d,J=12.0Hz,1H),3.54(d,J=11.7Hz,1H),3.21-3.06(m,2H),2.81(t,J=12.1Hz,2H),2.08(s,3H),1.93-1.77(m,1H),0.99(d,J=6.4Hz,3H)。

實例142

2-胺基-N-(4-((3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(環丙烷甲醯胺基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使用與實例141之方法類似之方法使用環丙烷甲醯氯作為起始材料來製備標題化合物。C₂₃H₂₈N₇O₃S之LCMS計算值(M+H)⁺ m/z=482.2；實驗值：482.2。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 11.63(s,1H),10.49(s,1H),9.31(s,1H),8.58(s,2H),8.52(d,J=2.1Hz,1H),8.49(d,J=2.0Hz,1H),8.39(d,J=6.3Hz,1H),7.99(s,2H),7.46(d,J=6.3Hz,1H),3.93(d,J=11.7Hz,1H),3.58(d,J=12.6Hz,1H),3.21-3.08(m,2H),2.91-2.79(m,2H),1.92-1.76(m,2H),0.99(d,J=6.5Hz,3H),0.88-0.77(m,4H)。

實例143

2-胺基-N-(4-((3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-異丁醯胺基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

藉由與實例141之方法類似之方法使用異丁醯氯來製備標題化合物。C₂₃H₃₀N₇O₃S之LCMS計算值(M+H)⁺ m/z=484.2；實驗值：484.2。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 11.63(s,1H),10.13(s,1H),9.29(s,1H),8.58(s,2H),8.55(d,J=2.1Hz,1H),8.50(d,J=2.0Hz,1H),8.40(d,J=6.4Hz,1H),7.99(s,2H),7.48(d,J=6.4Hz,1H),3.96(d,J=11.1Hz,1H),3.62(d,J=11.6Hz,1H),3.18(t,J=9.8Hz,1H),3.15-3.06(m,1H),2.94-2.82(m,2H),2.63(p,J=6.8Hz,1H),1.90-1.77(m,1H),1.12(dd,J=6.8,1.2Hz,6H),0.98(d,J=6.5Hz,3H)。

實例144

2-胺基-N-(4-((3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-嗎啉基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

步驟1. 2-[(4-甲氧基苄基)胺基]-6-嗎啉-4-基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯

將6-溴-2-[(4-甲氧基苄基)胺基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(250mg,0.59mmol，來自實例1)、Cs₂CO₃(390mg,1.2mmol)及氯-(2-二環己基膦基-22,62-二異丙氧基-1,12-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)-甲基第三丁基醚加合物(48mg,0.059mmol)置於小瓶中。然後對小瓶抽真空且以N₂回填三次。然後經由隔片添加甲苯(10mL)及嗎啉(100μL,1.2mmol)且將反應混合物在100℃下加熱隔夜。使反應混合物冷卻至室溫且以EtOAc稀釋且以鹽水洗滌兩次。然後經Na₂SO₄乾燥有機相，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析使用Biotage Isolera^TM裝置來純化殘餘物以產生副標題化合物(130mg,51%)。C₂₂H₂₆N₃O₄S之LCMS計算值(M+H)⁺ m/z=428.2；實驗值428.2。

步驟2. 2-[(4-甲氧基苄基)胺基]-6-嗎啉-4-基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸

將2-[(4-甲氧基苄基)胺基]-6-嗎啉-4-基噻吩并[3,2-b]吡啶 -3-甲酸乙酯(130mg,0.30mmol)溶解於THF(2.1mL)中。然後添加水(0.77mL)及MeOH(1.5mL)。添加LiOH(50mg,2mmol)後，將反應混合物在60℃下攪拌4h。然後使反應混合物冷卻至室溫且藉由添加1M HCl水溶液將pH調整至pH 5。然後以EtOAc萃取混合物且以鹽水洗滌有機相，以Na₂SO₄乾燥且蒸發溶劑。所得產物未經進一步純化即用於下一步驟(110mg,90%)。C₂₀H₂₂N₃O₄S之LCMS計算值(M+H)⁺ m/z=400.1；實驗值：400.1。

步驟3. [(3S,5R)-1-{3-[({2-[(4-甲氧基苄基)胺基]-6-哌啶-1-基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

將[(3S,5R)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(45.1mg,0.125mmol)及2-[(4-甲氧基苄基)胺基]-6-嗎啉-4-基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(55mg,0.14mmol)溶解於DMF(2.7mL)中。然後添加DIPEA(44μL,0.25mmol)及HATU(95mg,0.25mmol)且將反應混合物在60℃下攪拌隔夜。達成完全轉化後，藉由添加飽和NaHCO₃水溶液中止反應且以EtOAc萃取反應混合物。以鹽水洗滌有機相，以Na₂SO₄乾燥且在減壓下蒸發溶劑。蒸發溶劑，且然後藉由矽膠層析使用Biotage Isolera^TM裝置來純化產物以產生副標題化合物(71mg,77%)。C₃₆H₄₃F₃N₇O₅S之LCMS計算值(M+H)⁺ m/z=742.3；實驗值：742.2。

步驟4. 2-胺基-N-(4-((3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-嗎啉基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

將[(3S,5R)-1-{3-[({2-[(4-甲氧基苄基)胺基]-6-嗎啉-4-基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(40mg,0.06mmol)溶解於DCM(2.0mL)及TFA(2mL,14mmol) 中。然後，將反應混合物在40℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，以MeCN稀釋反應混合物且藉由RP-HPLC(Waters SunFire^TM C18管柱，19mm×100mm，粒徑5μm，以MeCN/含有0.1% TFA之水之梯度溶離，以30mL/min.之流速)純化以產生白色固體狀標題化合物。C₂₃H₂₇F₃N₇O₂S之LCMS計算值(M+H)⁺ m/z=522.2；實驗值522.1。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 11.62(s,1H),9.37(s,1H),8.51-8.41(m,3H),8.26(s,1H),8.17(s,2H),7.91(d,J=2.5Hz,1H),7.53(d,J=6.4Hz,1H),3.94(d,J=9.8Hz,1H),3.86-3.74(m,5H),3.22-3.03(m,7H),2.92(t,J=11.7Hz,1H),2.35(d,J=11.2Hz,1H)。

實例A. Pim酶分析

Pim-1及Pim-3激酶分析-在25℃下將20μL反應液(含有0.05μm經生物素標記之BAD肽受質(AnaSpec 62269)、1mM ATP及2.5pM(Pim-1,Invitrogen PV3503)或1.25pM(Pim-3,Millipore 14-738)酶)注入散佈有0.8μL化合物/DMSO於分析緩衝液(50mM Tris,pH 7.5,0.01% Tween-20,5mM MgCl₂,0.01% BSA,5mM DTT)中之白色384孔聚苯乙烯板中，保持1h。藉由添加補充有經稀釋666倍之Phospho-Bad(Ser112)抗體(Cell Signaling 9291)及鏈黴親和素供體珠粒(PerkinElmer 6760002)以及蛋白-A受體珠粒(PerkinElmer 6760137)(各為15μg/mL)之10μL STOP緩衝液(150mM Tris,pH=7.5,150mM NaCl,75mM EDTA,0.01% Tween-20,0.3% BSA)來終止反應。對STOP緩衝液補充珠粒及終止反應均在弱光下進行。在終止反應之前，將含珠粒之STOP緩衝液在黑暗中在室溫下預先培育1h。在終止反應後，將板在黑暗中在室溫下培育1h，然後在弱光下在PHERAstar FS平板讀取器(BMG Labtech)進行讀取。

Pim-2激酶分析-在25℃下將20μL反應液(含有0.05μm經螢光素標記之CREBtide肽受質(Invitrogen PV3508)、1mM ATP及1nM酶(Invitrogen PV3649))注入散佈有0.8μL化合物/DMSO於分析緩衝液(50mM Tris,pH 7.5,0.01% Tween-20,5mM MgCl₂,0.01% BSA,5mM DTT)中之白色384孔聚苯乙烯板中，保持2h。藉由添加具有30mM EDTA及1.5nM LanthaScreen Tb-CREB pSer133抗體(Invitrogen PV3566)之10μL TR-FRET稀釋緩衝液(Invitrogen PV3574)來終止反應。在室溫下培育30min.後，在 PHERAstar FS平板讀取器(BMG Labtech)上對板進行讀取。

在上文所揭示分析條件下測試PIM激酶活性時IC₅₀為2μm或更小之本發明化合物被視為具有活性。

儘管上面的活體外分析係以1mM ATP進行，但亦可利用K_m條件評價化合物對抗PIM靶標之效力及活體外活性，其中將ATP之濃度設定為K_m值且該分析對PIM抑制活性更加靈敏。

實例B. Pim細胞分析

根據以下細胞分析中之至少一者測試一或多種本發明化合物對PIM之抑制活性。在下文所揭示細胞分析條件下測試PIM激酶活性時IC₅₀為10μm或更小之本發明化合物將具有活性且被視為具有活性。

Pim細胞增殖分析

KG-1A細胞購自ATCC(Manassas,VA)且KMS.12.BM細胞購自NIBIO,JCRB細胞庫(Tokyo,Japan)且分別保持在所推薦之培養基RPMI,10% FBS(補充有10%胎牛血清之Roswell Park Memorial Institute 1640培養基)及IMDM 20% FBS(含20%胎牛血清之伊思考夫氏改良達爾伯克氏培養基(Iscove's Modified Dulbecco's Medium,MDM))(Mediatech,Manassas,VA)中。為量測測試化合物之抗增殖活性，在一濃度範圍之測試化合物存在或不存在下該兩個細胞系與該培養基(2×10³個細胞/孔/於200μL中)一起塗鋪於96孔聚苯乙烯超低結合板(Costar^®)中。4天後，然後將含[³H]-胸苷(PerkinElmer,Boston,MA)之培養基以1μCi/10μL/孔添加至細胞培養物中，再經歷16h，然後藉由利用Packard微板收集器使水通過經0.3%聚乙烯亞胺預潤濕之玻璃纖維GF/B濾板(Packard Bioscience/PerkinElmer,Boston,MA)進行過濾來分離所納入放射性物。藉由以TopCount^®閃爍計數器(PerkinElmer)進行液體閃爍計數來量測板。藉由使用GraphPad Prism^® 5.0軟體擬合抑制百分比相對於抑制劑濃度之對數之曲線來進行IC₅₀測定。

Pim細胞增殖分析

MOLM-16細胞購自DSMZ(Germany)且保持在所推薦之培養基RPMI,20% FBS中。為量測測試化合物之抗增殖活性，在一濃度範圍之測試化合物存在或不存在下將該等細胞與RPMI,10% FBS(1×10⁴個細胞 /孔/於200μL中)一起塗鋪於96孔聚苯乙烯超低結合板(Costar)中。4天後，然後將含[³H]-胸苷(PerkinElmer,Boston,MA)之RPMI,10% FBS以1μCi/10μL/孔添加至細胞培養物中，再經歷16h，然後藉由利用Packard微量板收集器使水通過經0.3% PEI預潤濕之GF/B濾板(Packard Bioscience/PerkinElmer,Boston,MA)進行過濾來分離所納入之放射性物。藉由以TopCount(PerkinElmer)進行液體閃爍計數來量測板。藉由使用GraphPad Prism 5.0軟體擬合抑制百分比相對於抑制劑濃度之對數之曲線來進行IC₅₀測定。

Pim pBAD信號傳導分析

KG-1A細胞購自ATCC(Manassas,VA)且KMS.12.BM細胞購自NIBIO,JCRB細胞庫(Tokyo,Japan)且分別保持在所推薦之培養基RPMI,10% FBS及IMDM 20% FBS(Mediatech,Manassas,VA)中。為量測化合物之pBAD抑制活性，將該兩種細胞系與培養基(KG1A為1×10⁶個/孔/100μL及KMS12BM為4×10⁵個細胞/孔/於100μL中)一起塗鋪於96孔V底聚丙烯板(Matrix,Thermo Fisher,USA)中且在37℃下培育30min.以使來自處理之細胞信號傳導標準化。以適當濃度範圍添加測試化合物且進一步培育(KMS.12.BM細胞為2.5h且KG1-A細胞為4h)。將板以2000RPM離心10min.且吸出上清液。將100μL含蛋白酶抑制劑之裂解緩衝液(Cell Signaling Technologies,Danver,MA,Sigma,St Louis MO,EMD,USA)添加至沈澱中，充分混合且置於冰上30min。裂解物在-80℃下冷凍隔夜。利用Cell Signaling ELISA(酶聯免疫吸附分析)套組(Cell Signaling Path Scan phosphor pBAD ELISA)量測pBAD活性。按照ELISA方案測試50μL裂解液且藉由SpectraMax^® M5平板讀取器(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)上之軟體進行資料分析。藉由使用GraphPad Prism^® 5.0軟體擬合抑制百分比相對於抑制劑濃度之對數之曲線來進行IC₅₀測定。

所獲得實例化合物(使用實例A中所述方法獲得)之資料提供於表2中。

表2. Pim酶分析資料

1000nM<IC₅₀ 10000nM：+++；100nM<IC₅₀ 1000nM：++；IC₅₀ 100nM：+。

根據前述說明，除本文所述修改以外之各種修改對於熟習此項技術者將係顯而易見的。該等修改亦意欲落在隨附申請專利範圍之範疇內。本申請案所引述之各參考(包括但不限於所有專利、專利申請案及公開案)皆以全文引用方式併入本文中。

Claims (125)

1. 一種式(I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X係S或O；A⁵係N或C-R⁵；Cy^A係5至6員單環雜芳基，其中形成Cy^A之該雜芳基之環原子由碳原子及1個、2個或3個選自N、O及S之雜原子組成，且其中形成Cy^A之該5至6員單環雜芳基未經取代或經1個、2個或3個R^A取代；各R^A係獨立地選自R^A1、鹵素、C_1-6鹵代烷基、CN、OR^a1、SR^a1、C(=O)R^b1、C(=O)NR^c1R^d1、C(=O)OR^a1、OC(=O)R^b1、OC(=O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(=O)R^b1、NR^c1C(=O)NR^c1R^d1、NR^c1C(=O)OR^a1、C(=NR^e1)NR^c1R^d1、NR^c1C(=NR^e1)NR^c1R^d1、S(=O)R^b1、S(=O)NR^c1R^d1、S(=O)₂R^b1、NR^c1S(=O)₂R^b1及S(=O)₂NR^c1R^d1；各R^A1係獨立地選自C_1-6烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基，其中形成R^A1之各C_1-6烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基未經取代或經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自鹵素、CN、OR^a1、SR^a1、C(=O)R^b1、C(=O)NR^c1R^d1、C(=O)OR^a1、OC(=O)R^b1、OC(=O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(=O)R^b1、NR^c1C(=O)NR^c1R^d1、NR^c1C(=O)OR^a1、C(=NR^e1)NR^c1R^d1、NR^c1C(=NR^e1)NR^c1R^d1、S(=O)R^b1、S(=O)NR^c1R^d1、S(=O)₂R^b1、NR^c1S(=O)₂R^d1及S(=O)₂NR^c1R^b1之取代基取代；Cy^B係C_6-10芳基、C_3-7環烷基、5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其中形成Cy^B之該雜芳基或雜環烷基之環原子由碳原子及1個、2個或3個選自O、N及S之雜原子組成，且其中形成Cy^B之該C_6-10芳基、C_3-7環烷基、5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基中之每一者未經取代或經1 個、2個、3個、4個或5個R^B取代；各R^B係獨立地選自R^B1、R^B2、鹵素、C_1-6鹵代烷基、CN、OR^a2、SR^a2、C(=O)R^b2、C(=O)NR^c2R^d2、C(=O)OR^a2、OC(=O)R^b2、OC(=O)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2C(=O)R^b2、NR^c2C(=O)NR^c2R^d2、NR^c2C(=O)OR^a2、C(=NR^e2)NR^c2R^d2、NR^c2C(=NR^e2)NR^c2R^d2、S(=O)R^b2、S(=O)NR^c2R^d2、S(=O)₂R^b2、NR^c2S(=O)₂R^b2及S(=O)₂NR^c2R^d2；各R^B1係獨立地選自C_1-6烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基，其中R^B1之該C_1-6烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基中之每一者未經取代或經1個、2個、3個、4個或5個R^B3取代；各R^B2係獨立地選自C_6-10芳基、C_3-7環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其中形成R^B2之該C_6-10芳基、C_3-7環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基中之每一者未經取代或經1個、2個、3個、4個或5個R^B4取代；各R^B3係獨立地選自R^B2、鹵素、C_1-6鹵代烷基、CN、OR^a2、SR^a2、C(=O)R^b2、C(=O)NR^c2R^d2、C(=O)OR^a2、OC(=O)R^b2、OC(=O)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2C(=O)R^b2、NR^c2C(=O)NR^c2R^d2、NR^c2C(=O)OR^a2、C(=NR^e2)NR^c2R^d2、NR^c2C(=NR^e2)NR^c2R^d2、S(=O)R^b2、S(=O)NR^c2R^d2、S(=O)₂R^b2、NR^c2S(=O)₂R^b2及S(=O)₂NR^c2R^d2；各R^B4係獨立地選自鹵素、C_1-6鹵代烷基、CN、OR^a2、SR^a2、C(=O)R^b2、C(=O)NR^c2R^d2、C(=O)OR^a2、OC(=O)R^b2、OC(=O)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2C(=O)R^b2、NR^c2C(=O)NR^c2R^d2、NR^c2C(=O)OR^a2、C(=NR^e2)NR^c2R^d2、NR^c2C(=NR^e2)NR^c2R^d2、S(=O)R^b2、S(=O)NR^c2R^d2、S(=O)₂R^b2、NR^c2S(=O)₂R^b2及S(=O)₂NR^c2R^d2；R²係H、鹵素或NH₂；R⁵係H、鹵素、R^5A、C_1-6鹵代烷基、CN、OR^a3、SR^a3、C(=O)R^b3、C(=O)NR^c3R^d3、C(=O)OR^a3、OC(=O)R^b3、OC(=O)NR^c3R^d3、NR^c3R^d3、NR^c3C(=O)R^b3、NR^c3C(=O)NR^c3R^d3、NR^c3C(=O)OR^a3、C(=NR^e3)NR^c3R^d3、NR^c3C(=NR^e3)NR^c3R^d3、S(=O)R^b3、S(=O)NR^c3R^d3、S(=O)₂R^b3、NR^c3S(=O)₂R^b3或S(=O)₂NR^c3R^d3；R^5A係C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環烷基或苯基，其中形成R ^5A之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環烷基或苯基中之每一者未經取代或經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自鹵素、CN、OR^a3、SR^a3、C(=O)R^b3、C(=O)NR^c3R^d3、C(=O)OM^a3、OC(=O)R^b3、OC(=O)NR^c3R^d3、NR^c3R^d3、NR^c3C(=O)R^b3、NR^c3C(=O)NR^c3R^d3、NR^c3C(=O)OR^a3、C(=NR^e3)NR^c3R^d3、NR^c3C(=NR^e3)NR^c3R^d3、S(=O)R^b3、S(=O)NR^c3R^d3、S(=O)₂R^b3、NR^c3S(=O)₂R^b3及S(=O)₂NR^c3R^d3之取代基取代；R⁶係H、鹵素、R^6A、C_1-6鹵代烷基、CN、OR^a4、SR^a4、C(=O)R^b4、C(=O)NR^c4R^d4、C(=O)OR^a4、OC(=O)R^b4、OC(=O)NR^c4R^d4、NR^c4R^d4、NR^c4C(=O)R^b4、NR^c4C(=O)NR^c4R^d4、NR^c4C(=O)OR^a4、C(=NR^e4)NR^c4R^d4、NR^c4C(=NR^e4)NR^c4R^d4、S(=O)R^b4、S(=O)NR^c4R^d4、S(=O)₂R^b4、NR^c4S(=O)₂R^b4或S(=O)₂NR^c4R^d4；R^6A係C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環烷基、C_6-10芳基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_3-7環烷基-C_1-4烷基-、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、5-10員雜芳基-C_1-4烷基-或4-10員雜環烷基-C_1-4烷基-，其中形成R^6A之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環烷基、C_6-10芳基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_3-7環烷基-C_1-4烷基-、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、5-10員雜芳基-C_1-4烷基-或4-10員雜環烷基-C_1-4烷基-中之每一者未經取代或經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自C_1-6烷基、鹵素、C_1-6鹵代烷基、CN、OR^a4、SR^a4、C(=O)R^b4、C(=O)NR^c4R^d4、C(=O)OR^a4、OC(=O)R^b4、OC(=O)NR^c4R^d4、NR^c4R^d4、NR^c4C(=O)R^b4、NR^c4C(=O)NR^c4R^d4、NR^c4C(=O)OR^a4、C(=NR^e4)NR^c4R^d4、NR^c4C(=NR^e4)NR^c4R^d4、S(=O)R^b4、S(=O)NR^c4R^d4、S(=O)₂R^b4、NR^c4S(=O)₂R^b4及S(=O)₂NR^c4R^d4之取代基取代；R⁷係H、鹵素、R^7A、C_1-6鹵代烷基、CN、OR^a5、SR^a5、C(=O)R^b5、C(=O)NR^c5R^d5、C(=O)OR^a5、OC(=O)R^b5、OC(=O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(=O)R^b5、NR^c5C(=O)NR^c5R^d5、NR^c5C(=O)OR^a5、C(=NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(=NR^e5)NR^c5R^d5、S(=O)R^b5、S(=O)NR^c5R^d5、S(=O)₂R^b5、NR^c5S(=O)₂R^b5或S(=O)₂NR^c5R^d5；R^7A係C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環烷基、C_6-10芳基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_3-7環烷基-C_1-4烷基-、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、 5-10員雜芳基-C_1-4烷基-或4-10員雜環烷基-C_1-4烷基-，其中形成R^7A之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環烷基、C_6-10芳基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_3-7環烷基-C_1-4烷基-、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、5-10員雜芳基-C_1-4烷基-或4-10員雜環烷基-C_1-4烷基-中之每一者未經取代或經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自C_1-6烷基、鹵素、C_1-6鹵代烷基、CN、OR^a5、SR^a5、C(=O)R^b5、C(=O)NR^c5R^d5、C(=O)OR^a5、OC(=O)R^b5、OC(=O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(=O)R^b5、NR^c5C(=O)NR^c5R^d5、NR^c5C(=O)OR^a5、C(=NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(=NR^e5)NR^c5R^d5、S(=O)R^b5、S(=O)NR^c5R^d5、S(=O)₂R^b5、NR^c5S(=O)₂R^b5及S(=O)₂NR^c5R^d5之取代基取代；R^a1、R^b1、R^c1及R^d1各自獨立地選自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基；R^a2、R^b2、R^c2及R^d2各自獨立地選自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基；R^a3、R^b3、R^c3及R^d3各自獨立地選自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基；R^a4、R^b4、R^c4及R^d4各自獨立地選自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-3烷基、5-10員雜芳基-C_1-3烷基、C_3-7環烷基-C_1-3烷基及4-10員雜環烷基-C_1-3烷基，其中形成R^a4、R^b4、R^c4及R^d4之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-3烷基、5-10員雜芳基-C_1-3烷基、C_3-7環烷基-C_1-3烷基及4-10員雜環烷基-C_1-3烷基各自未經取代或經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自C_1-6烷基、鹵基、CN、OR^a6、SR^a6、C(=O)R^b6、C(=O)NR^c6R^d6、C(=O)OR^a6、OC(=O)R^b6、OC(=O)NR^c6R^d6、NR^c6R^d6、NR^c6C(=O)R^b6、NR^c6C(=O)NR^c6R^d6、NR^c6C(=O)OR^a6、C(=NR^e6)NR^c6R^d6、NR^c6C(=NR^e6)NR^c6R^d6、S(=O)R^b6、S(=O)NR^c6R^d6、S(=O)₂R^b6、NR^c6S(=O)₂R^b6及S(=O)₂NR^c6R^d6之取代基取代；或連接至同一N原子之R^c4及R^d4連同其二者所連接之該N原子一起形成4-、5-、6-或7-員雜環烷基或5-員雜芳基，其各自視情況經1個、2 個或3個獨立地選自C_1-6烷基、鹵基、CN、OR^a6、SR^a6、C(=O)R^b6、C(=O)NR^c6R^d6、C(=O)OR^a6、OC(=O)R^b6、OC(=O)NR^c6R^d6、NR^c6R^d6、NR^c6C(=O)R^b6、NR^c6C(=O)NR^c6R^d6、NR^c6C(=O)OR^a6、C(=NR^e6)NR^c6R^d6、NR^c6C(=NR^e6)NR^c6R^d6、S(=O)R^b6、S(=O)NR^c6R^d6、S(=O)₂R^b6、NR^c6S(=O)₂R^b6及S(=O)₂NR^c6R^d6之取代基取代；R^a5、R^b5、R^c5及R^d5各自獨立地選自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-3烷基、5-10員雜芳基-C_1-3烷基、C_3-7環烷基-C_1-3烷基及4-10員雜環烷基-C_1-3烷基，其中形成R^a5、R^b5、R^c5及R^d5之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-3烷基、5-10員雜芳基-C_1-3烷基、C_3-7環烷基-C_1-3烷基及4-10員雜環烷基-C_1-3烷基各自未經取代或經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自C_1-6烷基、鹵基、CN、OR^a6、SR^a6、C(=O)R^b6、C(=O)NR^c6R^d6、C(=O)OR^a6、OC(=O)R^b6、OC(=O)NR^c6R^d6、NR^c6R^d6、NR^c6C(=O)R^b6、NR^c6C(=O)NR^c6R^d6、NR^c6C(=O)OR^a6、C(=NR^e6)NR^c6R^d6、NR^c6C(=NR^e6)NR^c6R^d6、S(=O)R^b6、S(=O)NR^c6R^d6、S(=O)₂R^b6、NR^c6S(=O)₂R^b6及S(=O)₂NR^c6R^d6之取代基取代；或連接至同一N原子之R^c5及R^d5連同其二者所連接之該N原子一起形成4-、5-、6-或7-員雜環烷基或5-員雜芳基，其各自視情況經1個、2個或3個獨立地選自C_1-6烷基、鹵基、CN、OR^a6、SR^a6、C(=O)R^b6、C(=O)NR^c6R^d6、C(=O)OR^a6、OC(=O)R^b6、OC(=O)NR^c6R^d6、NR^c6R^d6、NR^c6C(=O)R^b6、NR^c6C(=O)NR^c6R^d6、NR^c6C(=O)OR^a6、C(=NR^e6)NR^c6R^d6、NR^c6C(=NR^e6)NR^c6R^d6、S(=O)R^b6、S(=O)NR^c6R^d6、S(=O)₂R^b6、NR^c6S(=O)₂R^b6及S(=O)₂NR^c6R^d6之取代基取代；R^a6、R^b6、R^c6及R^d6各自獨立地選自H、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、5-10員雜芳基、C_3-7環烷基及4-10員雜環烷基，其中形成R^a6、R^b6、R^c6及R^d6之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、5-10員雜芳基、C_3-7環烷基及4-10員雜環烷基各自視情況經1個、2個或3個獨立地選自OH、CN、胺基、NH(C_1-6烷基)、N(C_1-6烷基)₂、鹵基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵代烷基及C_1-6鹵代 烷氧基之取代基取代；或連接至同一N原子之R^c6及R^d6連同其二者所連接之該N原子一起形成4-、5-、6-或7-員雜環烷基或5-員雜芳基，其各自視情況經1個、2個或3個獨立地選自OH、CN、胺基、NH(C_1-6烷基)、N(C_1-6烷基)₂、鹵基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵代烷基及C_1-6鹵代烷氧基之取代基取代；且R^e1、R^e2、R^e3、R^e4、R^e5及R^e6各自獨立地係H、C_1-4烷基、CN或NO₂。
2. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中x係O。
3. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中x係S。
4. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^A係5或6-員單環雜芳基，其中該等環原子由碳原子及1個或2個選自N、O及S之雜原子組成且其中Cy^A未經取代或經1個、2個或3個R^A取代。
5. 如請求項4之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^A係5或6-員單環雜芳基，其環原子由碳原子及1個或2個氮原子組成且其中Cy^A未經取代或經1個、2個或3個R^A取代。
6. 如請求項1至5中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^A係吡唑基環或吡啶基環，其中Cy^A未經取代或經1個、2個或3個R^A取代。
7. 如請求項1至5中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^A係吡啶-3-基環或1H-吡唑-4-基環，其中Cy^A未經取代或經1個或2個R^A取代。
8. 如請求項1至5中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^A係吡啶基環，其中Cy^A未經取代或經1個、2個或3個R^A取代。
9. 如請求項1至5中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^A係吡啶-3-基環，其中Cy^A未經取代或經1個或2個R^A取代。
10. 如請求項1至5中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^A係1H-吡唑-4-基環，其中Cy^A未經取代或經1個或2個R^A取代。
11. 如請求項1至10中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^A未經取代。
12. 如請求項1至10中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^A 經1個、2個或3個R^A取代。
13. 如請求項12之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^A經1個或2個R^A取代。
14. 如請求項13之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^A經1個R^A取代。
15. 如請求項1至14中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R^A係獨立地選自C_1-6烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基、鹵素、C_1-6鹵代烷基、CN、OR^a1、SR^a1、C(=O)R^b1、C(=O)NR^c1R^d1、C(=O)OR^a1、OC(=O)R^b1、OC(=O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(=O)R^b1、NR^c1C(=O)NR^c1R^d1、NR^c1C(=O)OR^a1、C(=NR^e1)NR^c1R^d1、NR^c1C(=NR^e1)NR^c1R^d1、S(=O)R^b1、S(=O)NR^c1R^d1、S(=O)₂R^b1、NR^c1S(=O)₂R^b1及S(=O)₂NR^c1R^d1。
16. 如請求項15之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R^A係C_1-6烷基。
17. 如請求項15之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R^A係甲基。
18. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^A係吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基或1-甲基-1H-吡唑-4-基。
19. 如請求項1至18中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^B係未經取代之C_6-10芳基或經1個、2個、3個、4個或5個R^B取代之C_6-10芳基。
20. 如請求項1至18中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^B係未經取代之C_3-7環烷基或經1個、2個、3個、4個或5個R^B取代之C_3-7環烷基。
21. 如請求項1至18中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^B係未經取代之5-10員雜芳基或經1個、2個、3個、4個或5個R^B取代之5-10員雜芳基。
22. 如請求項1至18中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^B係未經取代之4-10員雜環烷基或經1個、2個、3個、4個或5個R^B取代之4-10員雜環烷基。
23. 如請求項1至18中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^B係未經取代之4-10員雜環烷基或經1個、2個、3個或4個R^B取代之4-10 員雜環烷基。
24. 如請求項1至18中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^B係未經取代之4-7員雜環烷基或經1個、2個、3個或4個R^B取代之4-7員雜環烷基。
25. 如請求項1至18中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^B係4-7員雜環烷基，其中形成Cy^B之該雜環烷基之環原子由碳原子及1個或2個氮原子組成，且其中形成Cy^B之該4-7員雜環烷基未經取代或經1個、2個、3個或4個R^B取代。
26. 如請求項1至18中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^B係吡咯啶、哌啶、氮雜環庚烷或1,4-二氮雜環庚烷環，其中形成Cy^B之該吡咯啶、哌啶、氮雜環庚烷或1,4-二氮雜環庚烷環未經取代或經1個、2個或3個R^B取代。
27. 如請求項22至26中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^B之環氮原子形成連接Cy^B與該分子之其餘部分之鍵。
28. 如請求項1至27中任一項之化合物，其中各R^B係獨立地選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_3-7環烷基、CN、OR^a2及NR^c2R^d2。
29. 如請求項28之化合物，其中各R^B係獨立地選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_3-7環烷基、CN、OR^a2及NR^c2R^d2。
30. 如請求項28之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R^B係獨立地選自甲基、乙基、環丙基、CF₃、OH及NH₂。
31. 如請求項27之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^B係於3-位經胺基取代之哌啶-1-基環。
32. 如請求項31之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中當形成Cy^B之該哌啶-1-基環之2-位碳原子之坎-殷高-普利洛(Cahn-Ingold-Prelog)優先性高於4-位碳原子時，形成Cy^B之該哌啶-1-基環之3-位碳原子之組態為(S)，且當形成Cy^B之該哌啶-1-基環之4-位碳原子之坎-殷高-普利洛優先性高於4-位碳原子時為(R)。
33. 如請求項31之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中當形成Cy^B之該哌啶-1-基環之2-位碳原子之坎-殷高-普利洛優先性高於4-位碳原子時，形成Cy^B之該哌啶-1-基環之3-位碳原子之組態為(R)，且當形成Cy^B之 該哌啶-1-基環之4-位碳原子之坎-殷高-普利洛優先性高於4-位碳原子時為(S)。
34. 如請求項1至18中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^B係下式(B-1)之雜環烷基： 其中：R^c2係H、C_1-6烷基或OC(=O)C_1-6烷基；R^d2係H或C_1-6烷基；a為1或2；b為0、1或2；且a與b之總和為1、2或3；且其中該式(B-1)之雜環烷基進一步經0個、1個、2個或3個R^B取代，其中R^B在每次出現時獨立地選自F、Cl、甲基、乙基、環丙基、CF₃、CN、OH及甲氧基。
35. 如請求項1至18中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^B係式Cy ^B -1之基團： 其中：X係N或CH；Y係H或OH；且Z係H、C_1-6烷基、C_1-3鹵代烷基或C_3-7環烷基。
36. 如請求項1至18中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^B 係式Cy ^B -2之基團： 其中：X係N或CH；Y係H或OH；且Z係H、C_1-6烷基、C_1-3鹵代烷基或C_3-7環烷基。
37. 如請求項35或36之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X係N。
38. 如請求項35或36之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X係CH。
39. 如請求項36之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^B係式Cy ^B -3之基團：
40. 如請求項36之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^B係式Cy ^B -4之基團：
41. 如請求項35至40中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y係H。
42. 如請求項35至40中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y 係OH。
43. 如請求項35至42中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z係H。
44. 如請求項35至42中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z係C_1-6烷基。
45. 如請求項44之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z係甲基。
46. 如請求項35至42中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z係C_1-3鹵代烷基。
47. 如請求項46之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z係三氟甲基。
48. 如請求項35至42中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z係C_3-7環烷基。
49. 如請求項48之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z係環丙基。
50. 如請求項1至18中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^B係選自以下式(B-2)至(B-12)之基團的基團：
51. 如請求項1至18中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^B係選自以下式(B-2a)至(B-8a)之基團的基團：
52. 如請求項51之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^B係式(B-8a)之基團：
53. 如請求項51之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^B係式(B-7a)之基團：
54. 如請求項51之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^B係式(B-5a)之基團：
55. 如請求項51之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^B係式(B-4a)之基團：
56. 如請求項51之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^B係式(B-3a)之基團：
57. 如請求項1至18中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^B係選自以下式(B-101)至(B-130)之基團的基團：
58. 如請求項1至18中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^B係4-7員雜環烷基，其中形成Cy^B之該雜環烷基之環原子由碳原子及1個或2個氮原子組成，且其中形成Cy^B之該4-7員雜環烷基未經取代或經1個、2個或3個獨立地選自F、Cl、甲基、乙基、環丙基、CF₃、CN、OH、甲氧基及NH₂之取代基取代。
59. 如請求項58之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^B係選自哌啶-1-基、氮雜環庚烷-1-基、1,4-二氮雜環庚烷-1-基及吡咯啶-1-基，其中形成Cy^B之該哌啶-1-基、氮雜環庚烷-1-基、1,4-二氮雜環庚烷-1-基及吡咯啶-1-基中之每一者未經取代或經1個、2個或3個獨立地選自F、Cl、甲基、乙基、環丙基、CF₃、CN、OH、甲氧基及NH₂之取代基取代。
60. 如請求項59之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^B係未經取代之哌啶-1-基或經1個、2個或3個獨立地選自F、Cl、甲基、乙基、環丙基、CF₃、CN、OH、甲氧基及NH₂之取代基取代之哌啶-1-基。
61. 如請求項60之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^B係未經取代之哌啶-1-基或經1個、2個或3個獨立地選自甲基、環丙基、CF₃、OH及NH₂之取代基取代之哌啶-1-基。
62. 如請求項59之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^B係未經取代之氮雜環庚烷-1-基或經1個、2個或3個獨立地選自F、Cl、甲基、乙基、環丙基、CF₃、CN、OH、甲氧基及NH₂之取代基取代之氮雜環庚烷 -1-基。
63. 如請求項62之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^B係未經取代之氮雜環庚烷-1-基或經1個、2個或3個獨立地選自甲基、環丙基、OH及NH₂之取代基取代之氮雜環庚烷-1-基。
64. 如請求項59之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^B係未經取代之1,4-二氮雜環庚烷-1-基或經1個、2個或3個獨立地選自F、Cl、甲基、乙基、環丙基、CF₃、CN、OH、甲氧基及NH₂之取代基取代之1,4-二氮雜環庚烷-1-基。
65. 如請求項64之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^B係未經取代之1,4-二氮雜環庚烷-1-基或經1個、2個或3個獨立地選自甲基、環丙基、CF₃、OH及NH₂之取代基取代之1,4-二氮雜環庚烷-1-基。
66. 如請求項59之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^B係未經取代之吡咯啶-1-基或經1個、2個或3個獨立地選自F、Cl、甲基、乙基、環丙基、CF₃、CN、OH、甲氧基及NH₂之取代基取代之吡咯啶-1-基。
67. 如請求項67之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^B係未經取代之吡咯啶-1-基或經1個、2個或3個獨立地選自甲基、環丙基、CF₃、OH及NH₂之取代基取代之吡咯啶-1-基。
68. 如請求項1至18中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該基團： 係選自式(Cy-1)至(Cy-25)之基團：
69. 如請求項1至68中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R²係NH₂。
70. 如請求項1至69中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中A⁵係N。
71. 如請求項1至69中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中A⁵係CR⁵。
72. 如請求項71之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁵係H、鹵素、R^5A、CN或OR^a3。
73. 如請求項1至72中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^5A係C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵代烷基、C_3-7環烷基或苯基，其中形成R^5A之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環烷基或苯基中之每一者未經取代或經1個、2個或3個獨立地選自鹵素、CN及OR^a3之取代基取代。
74. 如請求項72或73之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^a3係H或C_1-6烷基。
75. 如請求項71之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁵係H、鹵素、 C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵代烷基、C_3-7環烷基、苯基、R^5A、CN、OR^a3、SR^a3、C(=O)R^b3、C(=O)NR^c3R^d3、C(=O)OR^a3、OC(=O)R^b3、OC(=O)NR^c3R^d3、NR^c3R^d3、NR^c3C(=O)R^b3、NR^c3C(=O)NR^c3R^d3、NR^c3C(=O)OR^a3、C(=NR^e3)NR^c3R^d3、NR^c3C(=NR^e3)NR^c3R^d3、S(=O)R^b3、S(=O)NR^c3R^d3、S(=O)₂R^b3、NR^c3S(=O)₂R^b3或S(=O)₂NR^c3R^d3。
76. 如請求項71之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁵係H、鹵素或C_1-6烷基。
77. 如請求項71之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁵係H、Cl或甲基。
78. 如請求項71之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁵係H。
79. 如請求項1至78中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁶係H、鹵素、R^6A、C_1-6鹵代烷基、CN或OR^a4。
80. 如請求項1至78中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁶係R^6A。
81. 如請求項1至78中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁶係H、鹵素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環烷基、C_6-10芳基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_3-7環烷基-C_1-4烷基-、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、5-10員雜芳基-C_1-4烷基-或4-10員雜環烷基-C_1-4烷基-、C_1-6鹵代烷基、CN、OR^a4、SR^a4、C(=O)R^b4、C(=O)NR^c4R^d4、C(=O)OR^a4、OC(=O)R^b4、OC(=O)NR^c4R^d4、NR^c4R^d4、NR^c4C(=O)R^b4、NR^c4C(=O)NR^c4R^d4、NR^c4C(=O)OR^a4、C(=NR^e4)NR^c4R^d4、NR^c4C(=NR^e4)NR^c4R^d4、S(=O)R^b4、S(=O)NR^c4R^d4、S(=O)₂R^b4、NR^c4S(=O)₂R^b4或S(=O)₂NR^c4R^d4。
82. 如請求項1至78中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁶係H、鹵素或C_1-6烷基、OH、OC_1-6烷基、OC_3-7環烷基、C_1-6鹵代烷基、C_6-10芳基、5-6員雜芳基或4-7員雜環烷基，
83. 如請求項1至78中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁶係H、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、異丙基、CF₃、OH、OMe、OEt、On-Pr、Oi-Pr、O環丙基、苯基、2,6-二氟苯基、3,5-二甲基異噁唑-4-基、1,3-噻唑-2-基、1-甲基氮雜環丁烷-3-基、1-異丙基氮雜環丁烷-3-基、甲氧基甲基或四氫-2H-哌喃-4-基，
84. 如請求項1至78中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁶係H。
85. 如請求項1至80中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^6A係C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環烷基、苯基、5-6員雜芳基或4-7員雜環烷基，其中形成R^6A之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環烷基、苯基、5-6員雜芳基或4-7員雜環烷基中之每一者未經取代或經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自C_1-6烷基、鹵素、CN及OR^a4之取代基取代。
86. 如請求項85之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^6A係未經取代之苯基或經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自C_1-6烷基、鹵素、CN及OR^a4之取代基取代之苯基。
87. 如請求項85之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^6A係未經取代之苯基或經獨立地選自C_1-6烷基、鹵素、CN及OR^a4之取代基2,6-二取代之苯基。
88. 如請求項85至87中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^a4係H或C_1-6烷基。
89. 如請求項1至88中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁷係H、鹵素、R^7A、C_1-6鹵代烷基、CN、OR^a5、SR^a5、C(=O)R^b5、C(=O)NR^c5R^d5、C(=O)OR^a5、OC(=O)R^b5、OC(=O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(=O)R^b5、NR^c5C(=O)NR^c5R^d5、NR^c5C(=O)OR^a5、C(=NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(=NR^e5)NR^c5R^d5、S(=O)R^b5、S(=O)NR^c5R^d5、S(=O)₂R^b5、NR^c5S(=O)₂R^b5或S(=O)₂NR^c5R^d5。
90. 如請求項1至88中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁷係H、鹵素、R^7A、C_1-6鹵代烷基、CN或OR^a5。
91. 如請求項1至90中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^7A係C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環烷基及苯基，其中形成R^7A之C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環烷基及苯基中之每一者未經取代或經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自C_1-6烷基、鹵素、C_1-6鹵代烷基、CN、OR^a5、SR^a5、C(=O)R^b5、C(=O)NR^c5R^d5、C(=O)OR^a5、OC(=O)R^b5、OC(=O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(=O)R^b5、NR^c5C(=O)NR^c5R^d5、NR^c5C (=O)OR^a5、C(=NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(=NR^e5)NR^c5R^d5、S(=O)R^b5、S(=O)NR^c5R^d5、S(=O)₂R^b5、NR^c5S(=O)₂R^b5及S(=O)₂NR^c5R^d5之取代基取代。
92. 如請求項1至91中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^a5係H或C_1-6烷基。
93. 如請求項1至91中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁷係H、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基或O(C_1-6烷基)。
94. 如請求項1至91中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁷係H、Cl、甲基、乙基、CF₃、OMe、OEt、On-Pr或Oi-Pr。
95. 如請求項1至91中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁷係H。
96. 如請求項1之式(I-A)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X係S或O；Cy^A係5至6員單環雜芳基，其中形成Cy^A之該雜芳基之環原子由碳原子及1個、2個或3個選自N、O及S之原子組成，且其中形成Cy^A之該5至6員單環雜芳基未經取代或經1個、2個或3個R^A取代；各R^A係獨立地選自鹵素、CN、OH、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基及C_1-6烷氧基；Cy^B係C_3-7環烷基或4-10員雜環烷基，其中形成Cy^B之該雜環烷基之環原子由碳原子及1個、2個或3個選自O、N及S之雜原子組成，其中形成Cy^B之該C_3-7環烷基或4-10員雜環烷基中之每一者未經取代或經1個、2個、3個、4個或5個R^B取代；各R^B係獨立地選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_3-7環烷基、CN、OR^a2、SR^a2、C(=O)R^b2、C(=O)NR^c2R^d2、C(=O)OR^a2、OC(=O)R^b2、OC(= O)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2C(=O)R^b2、NR^c2C(=O)NR^c2R^d2、NR^c2C(=O)OR^a2、C(=NR^e2)NR^c2R^d2、NR^c2C(=NR^e2)NR^c2R^d2、S(=O)R^b2、S(=O)NR^c2R^d2、S(=O)₂R^b2、NR^c2S(=O)₂R^b2及S(=O)₂NR^c2R^d2；R²係H、鹵素或NH₂；R⁵係H、鹵素、R^5A、C_1-6鹵代烷基、CN、OR^a3、SR^a3、C(=O)R^b3、C(=O)NR^c3R^d3、C(=O)OR^a3、OC(=O)R^b3、OC(=O)NR^c3R^d3、NR^c3R^d3、NR^c3C(=O)R^b3、NR^c3C(=O)NR^c3R^d3、NR^c3C(=O)OR^a3、C(=NR^e3)NR^c3R^d3、NR^c3C(=NR^e3)NR^c3R^d3、S(=O)R^b3、S(=O)NR^c3R^d3、S(=O)₂R^b3、NR^c3S(=O)₂R^b3或S(=O)₂NR^c3R^d3；R^5A係C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環烷基或苯基，其中形成R^5A之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環烷基或苯基中之每一者未經取代或經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自鹵素、CN、OR^a3、SR^a3、C(=O)R^b3、C(=O)NR^c3R^d3、C(=O)OR^a3、OC(=O)R^b3、OC(=O)NR^c3R^d3、NR^c3R^d3、NR^c3C(=O)R^b3、NR^c3C(=O)NR^c3R^d3、NR^c3C(=O)OR^a3、C(=NR^c3)NR^c3R^d3、NR^c3C(=NR^e3)NR^c3R^d3、S(=O)R^b3、S(=O)NR^c3R^d3、S(=O)₂R^b3、NR^c3S(=O)₂R^b3及S(=O)₂NR^c3R^d3之取代基取代；R⁶係H、鹵素、R^6A、C_1-6鹵代烷基、CN、OR^a4、SR^a4、C(=O)R^b4、C(=O)NR^c4R^d4、C(=O)OR^a4、OC(=O)R^b4、OC(=O)NR^c4R^d4、NR^c4R^d4、NR^c4C(=O)R^b4、NR^c4C(=O)NR^c4R^d4、NR^c4C(=O)OR^a4、C(=NR^e4)NR^c4R^d4、NR^c4C(=NR^e4)NR^c4R^d4、S(=O)R^b4、S(=O)NR^c4R^d4、S(=O)₂R^b4、NR^c4S(=O)₂R^b4或S(=O)₂NR^c4R^d4；R^6A係C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環烷基、C_6-10芳基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_3-7環烷基-C_1-4烷基-、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、5-10員雜芳基-C_1-4烷基-或4-10員雜環烷基-C_1-4烷基-，其中形成R^6A之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環烷基、C_6-10芳基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_3-7環烷基-C_1-4烷基-、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、5-10員雜芳基-C_1-4烷基-或4-10員雜環烷基-C_1-4烷基-中之每一者未經取代或經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自C_1-6烷基、鹵素、C_1-6鹵代烷基、CN、OR^a4、SR^a4、C(=O)R^b4、C(=O)NR^c4R^d4、C(=O)OR^a4、OC(=O)R^b4、OC(=O)NR^c4R^d4、NR^c4R^d4、NR^c4C(=O)R^b4、NR^c4C(=O)NR^c4R^d4、NR^c4C (=O)OR^a4、C(=NR^e4)NR^c4R^d4、NR^c4C(=NR^e4)NR^c4R^d4、S(=O)R^b4、S(=O)NR^c4R^d4、S(=O)₂R^b4、NR^c4S(=O)₂R^b4及S(=O)₂NR^c4R^d4之取代基取代；R⁷係H、鹵素、R^7A、C_1-6鹵代烷基、CN、OR^a5、SR^a5、C(=O)R^b5、C(=O)NR^c5R^d5、C(=O)OR^a5、OC(=O)R^b5、OC(=O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(=O)R^b5、NR^c5C(=O)NR^c5R^d5、NR^c5C(=O)OR^a5、C(=NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(=NR^e5)NR^c5R^d5、S(=O)R^b5、S(=O)NR^c5R^d5、S(=O)₂R^b5、NR^c5S(=O)₂R^b5或S(=O)₂NR^c5R^d5；R^7A係C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環烷基、C_6-10芳基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_3-7環烷基-C_1-4烷基-、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、5-10員雜芳基-C_1-4烷基-或4-10員雜環烷基-C_1-4烷基-，其中形成R^7A之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環烷基、C_6-10芳基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_3-7環烷基-C_1-4烷基-、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、5-10員雜芳基-C_1-4烷基-及4-10員雜環烷基-C_1-4烷基-中之每一者未經取代或經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自C_1-6烷基、鹵素、C_1-6鹵代烷基、CN、OR^a5、SR^a5、C(=O)R^b5、C(=O)NR^c5R^d5、C(=O)OR^a5、OC(=O)R^b5、OC(=O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(=O)R^b5、NR^c5C(=O)NR^c5R^d5、NR^c5C(=O)OR^a5、C(=NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(=NR^e5)NR^c5R^d5、S(=O)R^b5、S(=O)NR^c5R^d5、S(=O)₂R^b5、NR^c5S(=O)₂R^b5及S(=O)₂NR^c5R^d5之取代基取代；R^a1、R^b1、R^c1及R^d1各自獨立地選自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基；R^a2、R^b2、R^c3及R^d2各自獨立地選自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基；R^a3、R^b3、R^c3及R^d3各自獨立地選自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基；R^a4、R^b4、R^c4及R^d4各自獨立地選自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-3烷基、5-10員雜芳基-C_1-3烷基、C_3-7環烷基-C_1-3烷基及4-10員雜環烷基-C_1-3烷基，其中形成R^a4、R^b4、R^c4及R^d4之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-3烷基、5-10員雜芳基-C_1-3烷基、C_3-7環烷基-C_1-3烷基及4-10員雜環烷基-C_1-3烷基各自未經取代或經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自C_1-6烷基、鹵基、CN、OR^a6、SR^a6、C(=O)R^b6、C(=O)NR^c6R^d6、C(=O)OR^a6、OC(=O)R^b6、OC(=O)NR^c6R^d6、NR^c6R^d6、NR^c6C(=O)R^b6、NR^c6C(= O)NR^c6R^d6、NR^c6C(=O)OR^a6、C(=NR^e6)NR^c6R^d6、NR^c6C(=NR^e6)NR^c6R^d6、S(=O)R^b6、S(=O)NR^c6R^d6、S(=O)₂R^b6、NR^c6S(=O)₂R^b6及S(=O)₂NR^c6R^d6之取代基取代；或連接至同一N原子之R^c4及R^d4連同其二者所連接之該N原子一起形成4-、5-、6-或7-員雜環烷基或5-員雜芳基，其各自視情況經1個、2個或3個獨立地選自C_1-6烷基、鹵基、CN、OR^a6、SR^a6、C(=O)R^b6、C(=O)NR^c6R^d6、C(=O)OR^a6、OC(=O)R^b6、OC(=O)NR^c6R^d6、NR^c6R^d6、NR^c6C(=O)R^b6、NR^c6C(=O)NR^c6R^d6、NR^c6C(=O)OR^a6、C(=NR^e6)NR^c6R^d6、NR^c6C(=NR^e6)NR^c6R^d6、S(=O)R^b6、S(=O)NR^c6R^d6、S(=O)₂R^b6、NR^c6S(=O)₂R^b6及S(=O)₂NR^c6R^d6之取代基取代；R^a5、R^b5、R^c5及R^d5各自獨立地選自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-3烷基、5-10員雜芳基-C_1-3烷基、C_3-7環烷基-C_1-3烷基及4-10員雜環烷基-C_1-3烷基，其中形成R^a5、R^b5、R^c5及R^d5之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-3烷基、5-10員雜芳基-C_1-3烷基、C_3-7環烷基-C_1-3烷基及4-10員雜環烷基-C_1-3烷基各自未經取代或經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自C_1-6烷基、鹵基、CN、OR^a6、SR^a6、C(=O)R^b6、C(=O)NR^c6R^d6、C(=O)OR^a6、OC(=O)R^b6、OC(=O)NR^c6R^d6、NR^c6R^d6、NR^c6C(=O)R^b6、NR^c6C(=O)NR^c6R^d6、NR^c6C(=O)OR^a6、C(=NR^e6)NR^c6R^d6、NR^c6C(=NR^e6)NR^c6R^d6、S(=O)R^b6、S(=O)NR^c6R^d6、S(=O)₂R^b6、NR^c6S(=O)₂R^d6及S(=O)₂NR^c6R^d6之取代基取代；或連接至同一N原子之R^c5及R^d5連同其二者所連接之該N原子一起形成4-、5-、6-或7-員雜環烷基或5-員雜芳基，其各自視情況經1個、2個或3個獨立地選自C_1-6烷基、鹵基、CN、OR^a6、SR^a6、C(=O)R^b6、C(=O)NR^c6R^d6、C(=O)OR^a6、OC(=O)R^b6、OC(=O)NR^c6R^d6、NR^c6R^d6、NR^c6C(=O)R^b6、NR^c6C(=O)NR^c6R^d6、NR^c6C(=O)OR^a6、C(=NR^e6)NR^c6R^d6、NR^c6C(=NR^e6)NR^c6R^d6、S(=O)R^b6、S(=O)NR^c6R^d6、S(=O)₂R^b6、NR^c6S(=O)₂R^b6及S(=O)₂NR^c6R^d6之取代基取代；R^a6、R^b6、R^c6及R^d6各自獨立地選自H、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_2-6烯 基、C_2-6炔基、芳基、C_6-10芳基、5-10員雜芳基、C_3-7環烷基及4-10員雜環烷基，其中形成R^a6、R^b6、R^c6及R^d6之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、5-10員雜芳基、C_3-7環烷基及4-10員雜環烷基各自視情況經1個、2個或3個獨立地選自OH、CN、胺基、NH(C_1-6烷基)、N(C_1-6烷基)₂、鹵基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵代烷基及C_1-6鹵代烷氧基之取代基取代；或連接至同一N原子之R^c6及R^d6連同其二者所連接之該N原子一起形成4-、5-、6-或7-員雜環烷基或5-員雜芳基，其各自視情況經1個、2個或3個獨立地選自OH、CN、胺基、NH(C_1-6烷基)、N(C_1-6烷基)₂、鹵基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵代烷基及C_1-6鹵代烷氧基之取代基取代；且R^e1、R^e2、R^e3、R^e4、R^e5及R^e6各自獨立地係H、C_1-4烷基、CN或NO₂。
97. 如請求項96之式(I-A)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X係S或O；Cy^A係5至6員單環雜芳基，其中形成Cy^A之該雜芳基之環原子由碳原子及1個或2個選自N、O及S之原子組成，且其中形成Cy^A之該5至6員單環雜芳基未經取代或經1個、2個或3個R^A取代；各R^A係獨立地選自鹵素、CN、OH、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基及C_1-6烷氧基；Cy^B係4-7員雜環烷基，其中形成Cy^B之該雜環烷基之環原子由碳原子及1個或2個氮原子組成，其中形成Cy^B之該4-7員雜環烷基中之每一者未經取代或經1個、2個或3個R^B取代；各R^B係獨立地選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_3-7環烷基、CN、OH、C_1-6烷氧基及NH₂； R²係H、鹵素或NH₂；R⁵係H、鹵素、R^5A、C_1-6鹵代烷基、CN或OR^a3；R^5A係C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環烷基或苯基，其中形成R^5A之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環烷基或苯基中之每一者未經取代或經1個、2個或3個獨立地選自鹵素、CN及OR^a3之取代基取代；R⁶係H、鹵素、R^6A、C_1-6鹵代烷基、CN或OR^a4；R^6A係C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環烷基、苯基、5-6員雜芳基或4-7員雜環烷基，其中形成R^6A之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環烷基、苯基、5-6員雜芳基或4-7員雜環烷基中之每一者未經取代或經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自C_1-6烷基、鹵素、CN及OR^a4之取代基取代；R⁷係H、鹵素、R^7A、C_1-6鹵代烷基、CN或OR^a5；R^7A係C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環烷基、苯基、5-6員雜芳基或4-7員雜環烷基，形成R^7A之各基團未經取代或經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自H、C_1-6烷基、鹵素、CN及OR^a5之取代基取代；各R^a3係獨立地選自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基及C_3-7環烷基；各R^a4係獨立地選自H、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基；且各R^a5係獨立地選自H、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基。
98. 如請求項1、2、4至7、11或14至97中任一項之式(II-1)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中n^RA為0、1或2。
99. 如請求項1、3至7、11或14至97中任一項之式(II-2)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中n^RA為0、1或2。
100. 如請求項1、2、8至11或14至97中任一項之式(II-3)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中n^RA為0或1。
101. 如請求項1、3、8至11或14至97中任一項之式(II-4)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中n^RA為0或1。
102. 如請求項1、2、4至7、11或14至97中任一項之式(II-5)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中n^RA為0、1、2或3。
103. 如請求項1、3至7、11或14至97中任一項之式(II-6)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中n^RA為0、1、2或3。
104. 如請求項98至103中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中n^RA為0。
105. 如請求項98至103中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中n^RA為1。
106. 如請求項1至105中任一項之化合物，其中各R^a1、R^b1、R^c1、R^d1、R^a2、R^b2、R^c2、R^d2、R^a3、R^b3、R^c3、R^d3、R^a4、R^b4、R^c4、R^d4、R^a5、R^b5、R^c5、R^d5、R^a6、R^b6、R^c6及R^d6係獨立地選自H及C_1-6烷基。
107. 如請求項1至106中任一項之化合物，其中各R^e1、R^e2、R^e3、R^e4、R^e5及R^e6係獨立地選自H及C_1-6烷基。
108. 如請求項107之化合物，其中各R^e1、R^e2、R^e3、R^e4、R^e5及R^e6係H。
109. 如請求項1之化合物，其選自以下化合物：2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并 [3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4S)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4R)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-[3-胺基哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-(3-胺基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((3S)-3-胺基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((3R)-3-胺基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[4-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[4-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)吡啶-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[4-((4S)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)吡啶-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺； 2-胺基-N-[4-((4R)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)吡啶-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4S)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4R)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-環丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-環丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-環丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3-胺基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(順式-3-胺基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺； 2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4S)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4R)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4S)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4R)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-乙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-乙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-乙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺； 2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4S)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4R)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4S)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4R)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(2,6-二氟苯基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺； 2-胺基-N-[5-((4S)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(2,6-二氟苯基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4R)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(2,6-二氟苯基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4S)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4R)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(1,3-噻唑-2-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4S)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(1,3-噻唑-2-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4R)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(1,3-噻唑-2-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺； 2-胺基-N-[5-((4S)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4R)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-異丙基氮雜環丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-異丙基氮雜環丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-異丙基氮雜環丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(甲氧基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(甲氧基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(甲氧基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氟-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氟-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氟-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氟-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺； 2-胺基-N-[5-((4S)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氟-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4R)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氟-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-三氟甲基-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-三氟甲基-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-三氟甲基-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4S)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4R)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[4-(3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[4-((3S)-3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[4-((3R)-3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-[(3-胺基哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[4-(3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺； 2-胺基-N-[4-((3S)-3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[4-((3R)-3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4S)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4R)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4S)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4R)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4S)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4R)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡 啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(三氟甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(三氟甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(三氟甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲基-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲基-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲基-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(異丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(異丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(異丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氟-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氟-呋喃并[3,2-b]吡啶 -3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氟-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-溴-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-溴-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-溴-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-甲基-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-甲基-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-甲基-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-三氟甲基-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4S)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-三氟甲基-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4R)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-三氟甲基-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4S)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氯 呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4R)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4S)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4R)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4S)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[5-((4R)-4-胺基氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-三氟甲基-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-三氟甲基-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-三氟甲基-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯呋喃 并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基吡咯啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(三氟甲基) 呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(三氟甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3-胺基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式3-胺基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(三氟甲基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(三氟甲基)- 呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(三氟甲基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-異丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-異丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-甲基-4-[3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-甲基-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-甲基-4-[3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-甲基-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-甲基-4-[3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-甲基-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-甲基-4-[3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(三氟甲基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-甲基-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(三氟甲基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-4-氟-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[反式-3-胺基-4-氟-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并 [3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R,4R)-3-胺基-4-氟-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-氯-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-氯-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-氯-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-環丙基-4-羥基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-5-環丙基-4-羥基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-(3-胺基-4-羥基-4,5-二甲基環己基)吡啶-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-4,5-二甲基環己基)吡啶-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-(3-胺基-4-羥基-4,5-二甲基環己基)吡啶-3-基)-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-4,5-二甲基環己基)吡啶-3-基)-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-4-羥基-4,5-二甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-4,5-二甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-4-羥基-4,5-二甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R,4S,5S)-3-胺基-4-羥基-4,5-二甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-4-羥基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}呋喃并 [3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-[3-胺基哌啶-1-基]異噻唑-4-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]異噻唑-4-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]異噻唑-4-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-[反式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]異噻唑-4-基}-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-[反式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]異噻唑-4-基}-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]異噻唑-4-基}-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[反式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基哌啶-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基 哌啶-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基哌啶-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-(1-甲基哌啶-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-(1-甲基哌啶-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-(1-甲基哌啶-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-[3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]異噻唑-4-基}-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-[順式-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]異噻唑-4-基}-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{5-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]異噻唑-4-基}-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-環丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-環丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-環丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-環丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-環丁基 呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-環丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-甲基-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-異丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R,4S,5S)-3-胺基-5-甲基-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-異丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3- 甲氧基吡咯啶-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-乙氧基吡咯啶-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-乙氧基吡咯啶-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-乙氧基吡咯啶-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]甲基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]甲基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]甲基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]甲基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]甲基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]甲基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(4- 甲基哌嗪-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-嘧啶-5-基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-嘧啶-5-基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-嘧啶-5-基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-嘧啶-5-基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-嘧啶-5-基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-嘧啶-5-基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-環丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-環丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-環丙 基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-環丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-環丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-環丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基 呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-(3-胺基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(二氟甲氧基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-(順式-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(二氟甲氧基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-((3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(二氟甲氧基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-(3-胺基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-異丙氧基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-(順式-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-異丙氧基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-((3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-異丙氧基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-(3-胺基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(四氫呋喃-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-(順式-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(四氫呋喃-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-((3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(四氫呋喃-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氫呋喃-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氫呋喃-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四 氫呋喃-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-環丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-環丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-環丙基-4-羥基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-環丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-5-環丙基-4-羥基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-環丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{6-[(甲胺基)羰基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{6-[(甲胺基)羰基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{6-[(甲胺基)羰基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-(3-胺基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-(順式-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-((3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-(3-胺基-5-環丙基-4-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-環丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-((3R,4R,5S)-3-胺基-5-環丙基-4-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-環丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-(3-胺基-5-環丙基-4-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-((3R,4R,5S)-3-胺基-5-環丙基-4-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-6-異丙基呋喃并[3,2-b] 吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-6-異丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-嗎啉-4-基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-嗎啉-4-基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-嗎啉-4-基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-6-環丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-6-環丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(1S,3R,5R)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-6-環丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[3-(二甲胺基)丙基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[3-(二 甲胺基)丙基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[3-(二甲胺基)丙基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)環己基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(1R,3R,5S)-3-胺基-5-(三氟甲基)環己基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-氟丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-氟丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-氟丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{2-[3-氟吡咯啶-1-基]乙基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{2-[3-氟吡咯啶-1-基]乙基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{4-[(3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{2-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]乙基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-(3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-異丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-((3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-異丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-(3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-((3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；6-(乙醯基胺基)-2-胺基-N-{4-[3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；6-(乙醯基胺基)-2-胺基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1- 基]吡啶-3-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-(3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(環丙烷甲醯胺基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-((3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(環丙烷甲醯胺基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-(3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-異丁醯胺基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-((3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-異丁醯胺基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-(3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-嗎啉基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(4-(順式-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-嗎啉基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；及2-胺基-N-(4-((3S,5R)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-嗎啉基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
110. 一種組合物，其包含如請求項1至109中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
111. 一種抑制Pim1、Pim2或Pim3酶之方法，其包括使該酶與如請求項1至109中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
112. 一種治療與Pim1、Pim2及Pim3中至少一者之表現或活性水準升高相關之疾病或病況之方法，其包括向需要該治療之患者投予治療有效量之如請求項1至109中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
113. 一種治療癌症之方法，其包括向需要該治療之患者投予治療有效量之如請求項1至109中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
114. 如請求項113之方法，其中該癌症係其中Pim1、Pim2及Pim3中至少一者之表現或活性上調之癌症。
115. 如請求項113或114中任一項之方法，其中該癌症係其中致癌基因活化之癌症。
116. 如請求項113至115中任一項之方法，其中該癌症係其中Myc或BCL2活 化之癌症。
117. 如請求項113至116中任一項之方法，其中該癌症係實體腫瘤或血液癌症。
118. 如請求項113至117中任一項之方法，其中該癌症係前列腺癌、結腸癌、食道癌、子宮內膜癌、卵巢癌、子宮癌、腎癌、肝癌、胰臟癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭部或頸部癌症、甲狀腺癌、神經膠質母細胞瘤、肉瘤、膀胱癌、淋巴瘤、白血病、急性淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、外套細胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)、霍奇金淋巴瘤或多發性骨髓瘤。
119. 一種治療骨髓增生性病症之方法，其包括向需要該治療之患者投予治療有效量之如請求項1至109中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
120. 如請求項119之方法，其中該骨髓增生性病症係真性紅血球增多症、自發性血小板增多症、慢性骨髓性白血病、骨髓纖維變性、原發性骨髓纖維變性、骨髓纖維變性伴髓樣化生、真性紅血球增多症/自發性血小板增多症後骨髓纖維變性、自發性血小板增多症後骨髓纖維變性或真性紅血球增多症後骨髓纖維變性。
121. 一種治療免疫病症之方法，其包括向需要該治療之患者投予治療有效量之如請求項1至109中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
122. 如請求項121之方法，其中該免疫病症係自體免疫疾病。
123. 如請求項121或122之方法，其中該免疫病症係多發性硬化、類風濕性關節炎、過敏、食物過敏、氣喘、狼瘡、炎性腸病或潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、大腸激躁症、胰臟炎、憩室病、格雷氏病(Grave's disease)、幼年型類風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬性關節炎、僵直性脊椎炎、重症肌無力、血管炎、自體免疫性甲狀腺炎、皮炎、牛皮癬、硬皮症、全身性硬化、白癜風、移植物抗宿主病、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、腎絲球腎炎或第I型糖尿病。
124. 一種治療動脈粥樣硬化之方法，其包括向需要該治療之患者投予治療有效量之如請求項1至109中任一項之化合物或其醫藥學上可接受 之鹽。
125. 一種減少血管生成或腫瘤轉移之方法，其包括向需要該治療之患者投予治療有效量之如請求項1至109中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。