WO2021219072A1 - 作为kras抑制剂的杂环化合物的制备及其应用方法 - Google Patents

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WO2021219072A1
WO2021219072A1 PCT/CN2021/090901 CN2021090901W WO2021219072A1 WO 2021219072 A1 WO2021219072 A1 WO 2021219072A1 CN 2021090901 W CN2021090901 W CN 2021090901W WO 2021219072 A1 WO2021219072 A1 WO 2021219072A1
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alkyl
group
compound
substituted
halogen
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田红旗
黄功超
高旭光
施贤
徐海江
马卫敏
周斌
王兴凯
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上海科州药物研发有限公司
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to certain novel heterocyclic compounds or their pharmaceutically acceptable salts. Such compounds and their salts can be used for the treatment or prevention of many different cancers.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising the compound and its salt, an intermediate in the preparation of the compound, and a method for treating various cancers using the compound and its salt.
  • the ras gene is quite conserved in evolution and is widely present in various eukaryotes such as mammals, fruit flies, fungi, nematodes and yeasts, suggesting that it has important physiological functions.
  • Various ras genes have similar structures and are composed of four exons, which are distributed on a total length of approximately 30 kb of DNA. Their encoded products are proteins with a relative molecular mass of 21,000, so they are called P21 proteins.
  • H-ras is located on the short arm of human chromosome 11 (11p15.1 ⁇ p15.3), K-ras is located on the short arm of chromosome 12 (12p1.1 ⁇ pter), and N-ras is located on the short arm of chromosome 1.
  • the sequence of each ras gene encoding P21 is evenly distributed among the four exons, and the sequence and size of the introns are different It is very large, so the whole gene is also very different.
  • human K-ras is 35kb long, while N-ras is 3kb long.
  • K-ras can be spliced in two ways, but the content of mRNA encoding K-ras-B is high. Except for K-ras-B which contains 188 amino acids, the other two Ras proteins both contain 189 amino acids.
  • Ras(P21) protein is located inside the cell membrane, and it plays an important role in transmitting the signal of cell growth and differentiation. It belongs to the guanosine triphosphate (GTP) binding protein (a coupling factor for cell message transmission), which regulates the transmission of information through the mutual conversion of GTP and guanosine diphosphate (GDP).
  • GTP guanosine triphosphate
  • P21 has a strong affinity with GTP and GDP, and has weak GTPase activity. Under normal circumstances, the combination of P21 and GDP is in an inactive state.
  • the growth and differentiation factor outside the cell transmits the signal to the P21 inside the cell membrane, it can enhance the binding activity of P21 and GTP, so that the combination of P21 and GTP becomes an active state, and the signal system is opened. .
  • P21 has GTPase activity, it can hydrolyze GTP into GDP. After P21 and GDP are combined, P21 is inactivated and the signal system is closed. Under normal circumstances, the GTPase activity of P21 is very weak. When combined with GTPase activating protein (GAP), its hydrolysis speed can be increased by 10,000 times and P21 is inactivated. The combination of P21 and GDP can activate guanylate-releasing protein (GNRP). GNRP enables P21 to release GDP and bind GTP. Therefore, through the mutual transformation of GTP and GDP, the opening and closing of the signal system of P21 can be regulated in a controlled manner to complete the growth and differentiation signal. A process that is introduced into the cell.
  • GAP GTPase activating protein
  • More than one-fifth of cancer patients are accompanied by mutations in the Ras gene. These mutations mostly occur on residues G12, G13 and Q61. The mutations lead to GAP protein-mediated failure and the Ras signal is continuously activated; the present invention designs and synthesizes a series of Chemical molecules have strong biological activity of inhibiting ras, and provide a method to treat related cancers by inhibiting H-ras, K-ras or N-ras.
  • the present invention provides compounds capable of modulating G12C mutant KRAS, HRAS and/or NRAS proteins, including their stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts, tautomers and prodrugs. Also provided are methods of using such compounds to treat different diseases or conditions (such as cancer).
  • a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, tautomer, stereoisomer or prodrug thereof wherein the compound of formula (I) is :
  • Ring W is a 4 to 12-membered saturated or partially saturated monocyclic, bridged or spiro ring, wherein the saturated or partially saturated monocyclic ring is optionally additionally substituted with one or more R 4 ,
  • R 4 is selected from: oxo, alkyl, alkenyl, alkyne, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclic, cyano, nitro, -C(O)OR 5 or- C(O)N(R 5 ) 2 , wherein the alkyl group is unsubstituted or substituted by one or more of cyano, halo, -OR 5 , -N(R 5 ) 2 or heteroaryl, wherein R 5 is each independently hydrogen or alkyl;
  • R 1 is -L 1 -T
  • R a is hydrogen, deuterium, cyano, halogen, hydroxy, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclyl;
  • R b and R c are each independently hydrogen, deuterium, cyano, halogen, -C(O)OR x , alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclyl, the alkyl, cycloalkane
  • the group, the aryl group, the heteroaryl group or the heterocyclic group are each unsubstituted or oxo; halogen; hydroxy; alkyl; haloalkyl; hydroxyalkyl; alkoxy; CN; nitro; NR x R y ; Unsubstituted or substituted by alkyl, hydroxy, or halogen substituted aryl; unsubstituted or substituted by alkyl, hydroxy, or halogen substituted heteroaryl; unsubstituted or substituted by alkyl, hydroxy, or halogen substituted heterocyclic group One or two of the substitutions,
  • R x and R y are each independently hydrogen or alkyl
  • n 1 0, 1 or 2;
  • n 2 is 0, 1 or 2;
  • Q is N or CR 11 , and M is N or CR 12 , provided that at least one of Q and M is N;
  • R 11 and R 12 are each independently hydrogen, halogen, cyano, nitro, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclyl, -OR d , -C( O) R d , -CO 2 R d , -CONR d R e or -NR d R e , wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclic groups are each Independently substituted by one or more of oxo, halogen, hydroxy, alkoxy, alkyl, cycloalkyl, nitro, cyano and -NR d R e , wherein R d and R e are each independently hydrogen, Alkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl and alkoxyalkyl;
  • R 11 and R 4 together with the atoms to which they are attached form a 5- to 8-membered ring containing 0, 1 or 2 heterocycles selected from O, S and NR d Atom, the ring is unsubstituted or oxo, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, hydroxy, alkoxy, haloalkyl, hydroxy One or more substitutions of alkyl and -NR d R e , wherein R d and R e are each independently hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, and alkoxyalkyl;
  • L is a single bond, -O-, -S-, -NR a -, -O-CH 2 -, -S-CH 2 -, -NR a -CH 2 -, -CH 2 -O-, -CH 2 -S-, -CH 2 -NR a -, -C(O)-, -SO 2 -, -SO-, -C(O)-O-, -OC(O)-, -C(O)- NR a -or -NR a C(O)-;
  • R 2 is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl and
  • the heterocyclic groups are each independently unsubstituted or substituted by halogen, cyano, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, oxo, -OR d , -C(O)R d , -CO 2 R d, -CONR d R e , -NR d R e, a cycloalkyl group, a cycloalkyl group or more alkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl substituents, wherein R d and R e Each independently is hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl and alkoxyalkyl;
  • R 3 is cycloalkyl, heterocyclic, aryl or heteroaryl, provided that when M and Q are both N and n 2 is 1, R 3 is a non-aromatic condensed bicyclic group, non-aromatic Fused bicyclic heterocyclic group or bicyclic heteroaryl group, R 3 is unsubstituted or substituted by one or more of the following groups: oxo, halogen, cyano, -OR d , -C(O )R d , -CO 2 R d , -CONR d R e , -NR d COR e , -NR d R e , -S(O) 2 NR d R e , alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkane Group, aryl group, heteroaryl group and heterocyclic group, wherein the alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group
  • a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, tautomer, stereoisomer or prodrug thereof is provided, wherein the compound of formula (I) is :
  • Ring W is a 4 to 12-membered saturated or partially saturated monocyclic, bridged or spiro ring, wherein the saturated or partially saturated monocyclic ring is optionally additionally substituted with one or more R 4 ,
  • R 4 is selected from: oxo, alkyl, alkenyl, alkyne, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclic, cyano, nitro, -C(O)OR 5 or- C(O)N(R 5 ) 2 , wherein the alkyl group is unsubstituted or substituted by one or more of cyano, halo, -OR 5 , -N(R 5 ) 2 or heteroaryl, wherein R 5 is each independently hydrogen or alkyl;
  • R 1 is -L 1 -T
  • R a is hydrogen, deuterium, cyano, halogen, hydroxy, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclyl;
  • R b and R c are each independently hydrogen, deuterium, cyano, halogen, -C(O)OR x , alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclyl, the alkyl, cycloalkane
  • the group, the aryl group, the heteroaryl group or the heterocyclic group are each unsubstituted or oxo; halogen; hydroxy; alkyl; haloalkyl; hydroxyalkyl; alkoxy; CN; nitro; NR x R y ; Unsubstituted or substituted by alkyl, hydroxy, or halogen substituted aryl; unsubstituted or substituted by alkyl, hydroxy, or halogen substituted heteroaryl; unsubstituted or substituted by alkyl, hydroxy, or halogen substituted heterocyclic group One or two of the substitutions,
  • R x and R y are each independently hydrogen or alkyl
  • n 1 0, 1 or 2;
  • n 2 is 0, 1 or 2;
  • Q is N or CR 11 , and M is N or CR 12 , provided that at least one of Q and M is N;
  • R 11 and R 12 are each independently hydrogen, halogen, cyano, nitro, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclyl, -OR d , -C( O) R d , -CO 2 R d , -CONR d R e or -NR d R e , wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclic groups are each Independently substituted by one or more of oxo, halogen, hydroxy, alkoxy, alkyl, cycloalkyl, nitro, cyano and -NR d R e , wherein R d and R e are each independently hydrogen, Alkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl and alkoxyalkyl;
  • R 11 and R 4 together with the atoms to which they are attached form a 5- to 8-membered ring containing 0, 1 or 2 heterocycles selected from O, S and NR d Atom, the ring is unsubstituted or oxo, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, hydroxy, alkoxy, haloalkyl, hydroxy One or more substitutions of alkyl and -NR d R e , wherein R d and R e are each independently hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, and alkoxyalkyl;
  • L is a single bond, -O-, -S-, -NR a -, -O-CH 2 -, -S-CH 2 -, -NR a -CH 2 -, -CH 2 -O-, -CH 2 -S-, -CH 2 -NR a -, -C(O)-, -SO 2 -, -SO-, -C(O)-O-, -OC(O)-, -C(O)- NR a -or -NR a C(O)-;
  • R 2 is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl and
  • the heterocyclic groups are each independently unsubstituted or substituted by halogen, cyano, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, oxo, -OR d , -C(O)R d , -CO 2 R d, -CONR d R e , -NR d R e, a cycloalkyl group, a cycloalkyl group or more alkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl substituents, wherein R d and R e Each independently is hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl and alkoxyalkyl;
  • R 3 is a non-aromatic fused bicyclic heterocyclic group, R 3 is unsubstituted or substituted by one or more of the following groups: oxo, halogen, cyano, -OR d , -C(O) R d , -CO 2 R d , -CONR d R e , -NR d COR e , -NR d R e , -S(O) 2 NR d R e , alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl , Aryl, heteroaryl and heterocyclyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl are each independently halogen, alkyl, cyano, carbamoyl, alkoxy, hydroxy, cycloalkyl, and substituted heteroaryl, wherein R d and R e are each
  • L 1 is -C(O)- or -SO 2 -.
  • the aryl group is a phenyl group, which is unsubstituted or substituted by one or two of halogen, hydroxy or C 1-3 alkyl.
  • the heteroaryl group is thiazolyl, oxazolyl, pyridyl or pyrimidinyl, which is unsubstituted or is substituted by one or two of halogen, hydroxy or C 1-3 alkyl. A replacement.
  • the ring is unsubstituted or substituted by one or two of hydroxy, halogen, alkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl or alkoxy.
  • the unsaturated 5-, 6-, 7- or to 8-membered carbocyclic ring is a cyclopentene ring, a cyclohexene ring, a cycloheptene ring or a cyclooctene ring.
  • T is alkyl, which is unsubstituted or substituted with halogen, hydroxy, NR x R y , CN, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, or heterocyclyl, wherein R x and R y is each independently hydrogen or alkyl.
  • the heterocyclic group in the above embodiment is a 4- to 8-membered heterocyclic ring containing one or two selected from oxygen, nitrogen and sulfur, such as azetidine, pyrrolidine, piperidinyl, morpholinyl .
  • T is heterocyclyl, which is unsubstituted or substituted by halogen, hydroxy, NR x R y , CN, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, or alkoxy, wherein R x and R y is each independently hydrogen or alkyl.
  • T is a 3- to 8-membered heterocyclic ring containing one selected from oxygen, nitrogen and sulfur, such as unsubstituted or methyl substituted propylene oxide.
  • L 1 is -C(O)- or -SO 2 -
  • L is -O-CH 2 - or -O-.
  • L is -O-CH 2 -
  • R 2 is heterocyclyl
  • said heterocyclyl is unsubstituted or substituted by halogen and alkyl substituted with one or more.
  • L is -O-CH 2 -
  • R 2 is a heterocyclic group, wherein the heterocyclic group contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen, sulfur, 4- to 8-membered
  • the heterocyclic group is unsubstituted or substituted by one or more of halogen and alkyl.
  • the heterocyclic group is azetidinyl, pyrrolidinyl or piperidinyl, and the ring is unsubstituted or substituted with one or two halogens or alkyl groups.
  • LR 2 is
  • L is -O-
  • R 2 is a heterocyclic group, which is unsubstituted or substituted with one or more of halogen and alkyl.
  • L is -O-
  • R 2 is a heterocyclic group, wherein the heterocyclic group is a 7- to 12-membered fused bicyclic heterocyclic group containing 1, 2 or 3 selected from oxygen, Heteroatoms of nitrogen and sulfur, the heterocyclic group is unsubstituted or substituted by one or more of halogen and alkyl.
  • the heterocyclic group is a non-aromatic 7- to 12-membered fused bicyclic heterocyclic group, which contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen, and sulfur.
  • the cyclic group is unsubstituted or substituted with one or more of halogen and alkyl.
  • the heterocyclic group is tetrahydropyrrolazine, more preferably tetrahydro-1H-pyrrolazine-7a-yl
  • L-R2 is 2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-5-yloxy
  • R 3 is an aryl group, wherein the aryl group is phenyl or naphthyl, and the phenyl or naphthyl is unsubstituted or substituted with 1, 2, or 3 or less substituents: halogen ; cyano; -OR d, wherein R d is hydrogen, alkyl or haloalkyl; -CONR d R e, wherein R d and R e are each independently hydrogen, alkyl or cycloalkyl; -NR d COR e, Wherein R d and R e are each independently hydrogen or alkyl; alkyl, wherein said alkyl is unsubstituted or substituted by halogen, cycloalkyl, hydroxy or alkoxy; cycloalkyl, wherein said cycloalkane Group is unsubstituted or substituted by alkyl, cyano or carbamoyl; alkynyl; -NR d
  • R 3 is a partially hydrogenated naphthyl group that is unsubstituted or substituted with hydroxy, alkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, or halogen.
  • R 3 is 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, which is unsubstituted or substituted by hydroxy, alkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, halogen, amino, alkylamino or dialkylamino replace.
  • R 3 is heteroaryl, which is unsubstituted or substituted with 1, 2, or 3 substituents below: oxo, halogen; cyano; -OR d , where R d is hydrogen, alkyl or haloalkyl; -CONR d R e, wherein R & lt d and R e are each independently hydrogen, alkyl or cycloalkyl; -NR d COR e, wherein R & lt d and R e are each independently hydrogen , Alkyl or alkenyl; alkyl, wherein the alkyl is unsubstituted or substituted by halogen, cycloalkyl, hydroxy or alkoxy; cycloalkyl, wherein the cycloalkyl is unsubstituted or is Alkyl, cyano or carbamoyl substitution; alkynyl; or -NR d R e , wherein R d and R e
  • the aforementioned heteroaryl group is a monocyclic heteroaryl group, such as thiophene, thiazole, pyrazole, pyridine or pyrimidine, which is unsubstituted or substituted as described above.
  • the above-mentioned heteroaryl group is a bicyclic heteroaryl group, for example It is unsubstituted or substituted as described above.
  • R 3 is a heterocyclic group, preferably a non-aromatic fused bicyclic heterocyclic group, which is unsubstituted or substituted with 1, 2 or 3 or less substituents: oxo, halogen ; cyano; -OR d, wherein R d is hydrogen, alkyl or haloalkyl; -CONR d R e, wherein R d and R e are each independently hydrogen, alkyl or cycloalkyl; -NR d COR e, Wherein R d and R e are each independently hydrogen, alkyl or alkenyl; alkyl, wherein said alkyl is unsubstituted or substituted by halogen, cycloalkyl, hydroxy or alkoxy; cycloalkyl, wherein The cycloalkyl group is unsubstituted or substituted by alkyl, cyano or carbamoyl; alkynyl; or -NR d, wherein
  • R 3 is a non-aromatic fused bicyclic heterocyclic group, which is unsubstituted or substituted with 1, 2, or 3 or less substituents: oxo, halogen; hydroxy, alkoxy Group and alkyl; preferably, the substituent is oxo, halogen, hydroxy, methoxy or methyl.
  • R 3 is a non-aromatic fused bicyclic heterocyclic group, which is It is unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 or less substituents: oxo, halogen; hydroxy, alkoxy and alkyl; preferably, the substituents are oxo, halogen, hydroxy, methoxy Group or methyl group, where X, Y and Z are each independently N or CR 9 , where R 9 is hydrogen, hydroxy, cyano, alkyl, haloalkyl, halogen, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl or alkane Sulfonyl.
  • the compound of formula (I) is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-N-phenyl
  • X, Y, Z are selected from N or CR 9 , and other variables are as defined for formula (I).
  • the compound of formula (I) is such as formula (I-3), (I-4), (I-5), (I-6), (I-6), (I-7) and (I-8) shows:
  • R 11 and R 4 together with the atoms to which they are attached form a 5- to 8-membered ring containing 0, 1, or 2 selected from O, S and An additional heteroatom of NR d , the ring is unsubstituted or oxo, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, hydroxyl, alkoxy , Haloalkyl, hydroxyalkyl, and -NR d R e are substituted with one or more of them, wherein R d and R e are each independently hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, and alkoxyalkyl.
  • R 11 and R 4 together with the atoms to which they are attached form a 6-membered ring, said ring containing an additional N atom, said ring being unsubstituted or substituted by oxo. More preferably, R 11 and R 4 together with the atoms to which they are attached form a 6-membered ring, the ring contains an amide bond, ie -C(O)-NH-, and the ring is unsubstituted or oxo replace.
  • the compound of formula (I) is a cyclic compound (I-5-A) in which R 4 and R 11 in the compound of formula (I-5) are connected:
  • R 1 -W is Wherein the piperazine ring is optionally additionally substituted with one or more R 4 , R 4 is as defined in formula (I). In some embodiments, R 4 is C 1 -C 3 alkyl, where the alkyl is unsubstituted or substituted with cyano.
  • R 1 -W in the compound of formula (I) is
  • R 1 is a group:
  • R 1 -W is
  • LR 2 is
  • LR 2 is More preferably
  • R 3 is
  • R 3 is More preferably
  • R 11 is hydrogen, nitro, hydroxy, halogen, cyano, alkyl, haloalkyl, alkoxy or alkoxyalkyl; preferably hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl Or nitro.
  • R 12 is hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, heterocyclyl, C 1 -C 6 haloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein The aryl and heteroaryl groups are each unsubstituted or substituted by one or more of C 1 -C 3 alkyl, halogen, C 1 -C 3 haloalkyl, and C 3 -C 6 cycloalkyl.
  • R 12 is
  • the compound of formula (I) is in
  • R 1 -W is
  • R 3 is Preferably as well as
  • LR 2 is More preferably
  • the compound of formula (I) is in
  • R 3 is as well as
  • R 2 is The remaining variables are as defined for the compound of formula (I).
  • the compound of formula (I) is in
  • R 3 is Preferably And LR 2 is Preferably The remaining variables are as defined in formula (I).
  • the compound of formula (I) is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-N-phenyl
  • Another aspect of the present invention provides an exemplary preparation method of the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer or stereoisomer thereof:
  • R 1 , R 2 , R 3 , L are as defined herein;
  • the base used in the first step can be sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide;
  • PG and PG' are amino protecting groups, such as tert-butyloxycarbonyl , TEOC, benzyl, benzyloxycarbonyl and other commonly used amino protective groups, when it is tert-butyloxycarbonyl, you can use trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, etc. to remove the protective group, when it is TEOC, you can use trifluoroacetic acid, cesium fluoride , Potassium fluoride, etc. to remove the protecting group.
  • the protecting group is a protecting group such as benzyl or benzyloxycarbonyl
  • the palladium catalyst used in the Buchwald reaction is Pd 2 (dba) 3
  • the ligand is XPhos, BrettPhos, tBuBrettPhos or DavePhos
  • the copper catalyst used in the Ullmann reaction is cuprous iodide
  • the ligand can be but not limited to 1,10-phenanthroline
  • the oxidizing agent is, but not limited to, potassium monopersulfate, m-chloropersulfate Oxybenzoic acid
  • the base can be an organic base (such as: bis(trimethylsilyl amide), triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, tert-butanol Potassium, etc.
  • acylation reaction can adopt acid amine condensation or acid chloride method; condensation is in condensing agent (HOBT, EDCI, HATU, TBTU, etc. ) Under the condensation reaction.
  • R 1 , R 2 , R 3 , L are as defined herein;
  • PG and PG' are amino protecting groups, such as tert-butyloxycarbonyl, TEOC, benzyl, benzyloxycarbonyl and other commonly used amino protecting groups.
  • the protective group can be removed with trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, etc.
  • the protective group in the case of TEOC, can be removed with trifluoroacetic acid, cesium fluoride, potassium fluoride, etc., when the protective group is benzyl or benzyloxy
  • protecting groups such as carbonyl groups
  • the palladium catalyst used in the Buchwald reaction is Pd 2 (dba) 3
  • the ligand is XPhos, BrettPhos, tBuBrettPhos or DavePhos;
  • the copper catalyst used in the Ullmann reaction is sodium iodide
  • the ligand can be but not limited to 1,10-phenanthroline;
  • the oxidizing agent is but not limited to potassium monopersulfate, m-chloroperoxybenzoic acid; when free amino groups or alcohols are substituted,
  • the base can be organic Alkali (such
  • R a , R b , R 1 , R 2 , R 3 , L are as defined herein; when the free amino group or alcohol is substituted, the base can be an organic base (such as: triethylamine, diisopropyl ethyl) Base amine, pyridine, etc.) or inorganic bases (sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, etc.); the reducing agent for reductive amination is but not limited to sodium cyanoborohydride, sodium acetate borohydride, sodium borohydride, reductive amination
  • the acid used is but not limited to acetic acid and trifluoroacetic acid; the oxidizing agent is but not limited to m-chloroperoxybenzoic acid;
  • PG is an amino protecting group, such as tert-butyloxycarbonyl, TEOC, benzyl, benzyloxycarbonyl and other commonly used amino protecting groups When it is a tert-but
  • R 1 , R 2 , R 3 , L, and W are as defined above.
  • PG is a protecting group for amino, such as Boc-, Cbz, etc.
  • X is a group such as F, Cl, Br, I, OTf, etc.
  • a substitution reaction occurs under alkaline conditions (such as triethylamine, diisopropylethylamine, etc.); in the second step, an oxidation reaction occurs under the conditions of an oxidizing agent (such as m-chloroperoxybenzoic acid, etc.) to obtain intermediates.
  • an oxidizing agent such as m-chloroperoxybenzoic acid, etc.
  • the third step is the substitution reaction of intermediate sulfoxide under alkaline conditions (triethylamine, sodium hydride, sodium tert-butoxide, etc.) to obtain the target intermediate;
  • the fourth step is hydrogenation (Pd/C, hydrogen , Methanol) conditions to selectively remove the protective group;
  • the fifth step is the Buchwald reaction and the R 3 -X Eulink reaction to obtain the intermediate;
  • the sixth step is to remove the protective group (such as Boc);
  • the seventh step is the corresponding The acid or acid chloride reacts to obtain the target compound.
  • R 1 , R 2 , R 11 , R 12 , L, and W are as defined above.
  • PG is a protecting group for amino, such as Boc-, Cbz, etc.
  • X is a group such as F, Cl, Br, I, OTf, etc.
  • the first step is to react with compounds containing exposed amino groups under alkaline conditions (triethylamine, diisopropylethylamine, etc.); the second step is under alkaline conditions (triethylamine, sodium hydride, tert-butanol)
  • the intermediates are prepared under sodium, etc.); the third step is to selectively remove the protective group (such as hydrogenation-Pd/C); the fourth step is the Buchwald reaction and the R 3 -X Eulink reaction to obtain the intermediate; the fifth step is Under acidic conditions, the protective group (such as Boc) is removed to obtain the intermediate; the sixth step is to react with the corresponding acid or acid chloride to obtain the target compound.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 12 , L are as defined herein;
  • the base used in the sNAr reaction can be sodium hydride, potassium bis(trimethylsilyl)amide, diisopropylethylamine; Buchwald The palladium catalyst used in the reaction is Pd 2 (dba) 3 and the ligand is XPhos, BrettPhos, tBuBrettPhos or DavePhos;
  • the copper catalyst used in the Ullmann reaction is cuprous iodide, and the ligand can be but not limited to 1,10-phenanthroline Ketone;
  • PG is an amino protecting group, such as tert-butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl and other commonly used amino protecting groups.
  • trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, etc. can be used to remove the protecting group.
  • TEOC trifluoroacetic acid, cesium fluoride, potassium fluoride, etc.
  • the protective group is a protective group such as benzyloxycarbonyl
  • catalytic hydrogenation can be selected to remove the protective group;
  • the acylation reaction can adopt acid amine condensation or acid chloride method
  • the acid amine condensation method is to carry out the condensation reaction under the condensing agent (HOBT, EDCI, HATU, TBTU and other condensing agents).
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 12 , L are as defined herein; in the first step, piperazine derivatives are used to carry out SNAr substitution reaction.
  • PG is an amino protecting group, such as tert-butyloxycarbonyl, TEOC, benzyl, benzyloxycarbonyl and other commonly used amino protecting groups, when it is tert-butyloxycarbonyl, you can use trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, etc. to remove the protecting group, when In the case of TEOC, the protecting group can be removed with trifluoroacetic acid, cesium fluoride, potassium fluoride, etc.
  • the protecting group is a protecting group such as benzyl or benzyloxycarbonyl
  • it can be selected by catalytic hydrogenation to remove the protecting group; free amino or
  • the base can be organic base (such as: triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, etc.) or inorganic base (sodium hydrogen, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, etc.); halogenating reagent Yes, but not limited to NCS, NBS, NIS;
  • the palladium catalyst used in the Suzik coupling reaction is but not limited to Pd(PPh 3 ) 4 , PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , PdCl 2 (dppf), etc.
  • the acylation reaction can use acid Amine condensation method or acid chloride method; condensation is a condensation reaction in a condensation agent (HOBT, EDCI, HATU, TBTU and other condensation agents).
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 13 , L are as defined herein;
  • the chlorinating reagent is but not limited to phosphorus oxychloride;
  • PG is an amino protecting group, such as tert-butyloxycarbonyl, benzyl , Benzyloxycarbonyl and other commonly used amino protecting groups. When it is tert-butyloxycarbonyl, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, etc. can be used to remove the protecting group.
  • the protecting group is a protecting group such as benzyl or benzyloxycarbonyl, this catalyst can be selected.
  • Hydrogenation removes the protective group;
  • the reducing agent for reducing the nitro group is iron powder, and the acidic reagent can be acetic acid or ammonium chloride;
  • the base can be an organic base (such as: triethylamine, diisopropyl) Ethyl amine, pyridine, etc.) or inorganic bases (sodium hydrogen, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, etc.); acylation reaction can adopt acid amine condensation method or acid chloride method; condensation is in the condensing agent (HOBT, EDCI, Condensation reaction is carried out under HATU, TBTU and other condensing agents.
  • HOBT condensing agent
  • EDCI Condensation reaction is carried out under HATU, TBTU and other condensing agents.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , L are as defined herein; when a free amino group or alcohol is substituted, the base can be an organic base (such as triethylamine, diisopropylethylamine, Pyridine, etc.) or inorganic bases (sodium hydrogen, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.); PG, PG' are amino protecting groups, such as tert-butyloxycarbonyl, TEOC, benzyl, benzyloxycarbonyl and other commonly used amino protecting groups, when it is In the case of tert-butyloxycarbonyl, the protective group can be removed with trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, etc., in the case of TEOC, the protective group can be removed with trifluoroacetic acid, cesium fluoride, potassium fluoride, etc., when the protective group is benzyl or benzyl When protecting groups such as oxycarbonyl group, you can choose this
  • R 1 , R 2 , R 3 are as defined herein;
  • the first step of the ring increasing reaction is to use BF 3 .Et 2 O and ethyl diazoacetate to react with 1-tert-butyloxycarbonyl-4-piperidone
  • the target intermediate is obtained;
  • the second step is the cyclization reaction under the action of a base (the base can be sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium hydride, etc.);
  • the third step is the base (the base can be triethylamine, diisopropyl) OTf is applied under the action of base ethyl amine, etc.;
  • the fourth step is a nucleophilic substitution reaction under the action of a base (the base can be triethylamine, diisopropyl ethyl amine, etc.);
  • the fifth step is an oxidation reaction
  • the oxidant is preferably m-CPBA and other oxidants;
  • the sixth step
  • the first step is to add OTf under the action of a base (the base can be triethylamine, diisopropylethylamine, etc.); the second step is to use a base (the base can be triethylamine, diisopropylethylamine, etc.)
  • the nucleophilic substitution reaction occurs under the action of;
  • the third step is the oxidation reaction, the oxidant is preferably m-CPBA and other oxidants;
  • the fourth step is the alkali (sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, sodium hydride or cesium carbonate, etc.)
  • the nucleophilic substitution reaction occurs under the action of,
  • the fifth step is the selective removal of the amino protective group, such as the removal of the amino protective group tert-butoxycarbonyl with trifluoroacetic acid;
  • the sixth step is the coupling reaction such as the Buchwald coupling reaction or Ullmann coupling reaction;
  • the seventh step
  • R 1 , R 2 , R 3 , L are as defined herein;
  • the palladium catalyst used in the first step of the Buchwald reaction is Pd 2 (dba) 3
  • the ligand is XPhos, BrettPhos, tBuBrettPhos or DavePhos;
  • the second step is used
  • the oxidizing agent is, but not limited to, potassium monopersulfate and m-chloroperoxybenzoic acid;
  • the base used in the third step of the substitution reaction can be an organic base (such as: bis(trimethylsilyl amide), diisopropylethyl) Amine, pyridine, potassium tert-butoxide, etc.) or inorganic bases (sodium hydride, cesium carbonate, potassium carbonate, etc.);
  • PG is an amino protecting group, such as tert-butyloxycarbonyl, TEOC, benzyloxycarbonyl, etc., when it is tert-butyl For
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition of a compound of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts, prodrugs and solvates thereof.
  • Another aspect of the present invention provides a method of using the compound or pharmaceutical composition of the present invention to treat disease conditions, which include but are limited to those with mutations in G12KRAS, HRAS or NRAS (such as cancer).
  • Cancer is pancreatic cancer, lung cancer, colorectal cancer, peritoneal cancer, colorectal cancer, small intestine cancer, biliary tract cancer, endometrial cancer, ovarian cancer, reproductive tract cancer, gastrointestinal cancer, cervical cancer mediated by G12C mutation , Stomach cancer, urinary tract cancer, and hematopoietic and lymphoid tissue cancers.
  • the present invention relates to compounds of formula (I) which have good physicochemical properties and safe toxicity parameters, and can be used for the treatment of cancer and inflammation in mammals.
  • a method for inhibiting the proliferation of a cell population comprising contacting the cell population with any one of the compounds of structure (I).
  • the pharmaceutical composition comprises any one (or more) of the aforementioned compounds and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutical composition is formulated for oral administration.
  • the pharmaceutical composition is formulated for injection.
  • the pharmaceutical composition includes a compound disclosed herein and another therapeutic agent (e.g., an anti-cancer agent).
  • another therapeutic agent e.g., an anti-cancer agent
  • Suitable routes of administration include, but are not limited to, oral, intravenous, rectal, aerosol, parenteral, ocular, pulmonary, transmucosal, transdermal, vaginal, aural, nasal and topical administration.
  • parenteral delivery includes intramuscular, subcutaneous, intravenous, intramedullary injections, as well as intrathecal, direct intraventricular, intraperitoneal, intralymphatic, and intranasal injections.
  • prodrug refers to any derivative that can be converted into the corresponding active drug compound in vivo.
  • the prodrugs of the compounds described herein easily undergo chemical changes under physiological conditions to transform into the compounds of the invention.
  • prodrugs can be converted to the compounds of the present invention by chemical or biochemical methods in the in vivo environment.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” refers to the salt as described below, which is suitable for contact with human and lower animal tissues within the scope of reliable medical judgment without excessive toxicity, irritation, allergic reaction, etc., and is commensurate Reasonable benefit/risk ratio.
  • Pharmaceutically acceptable salts can be prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds disclosed herein, or separately by reacting free base functional groups with suitable organic acids or by reacting acidic groups with suitable bases.
  • solvate refers to a compound molecular compound formed by intermolecular forces such as Coulomb force, Van der Waals force, charge transfer force, hydrogen bond, etc., that solute molecules or ions attract adjacent solvent molecules in a solution.
  • the solvent is water, i.e. the compound of the invention forms a hydrate.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may contain one or more step symmetry centers, and therefore may produce enantiomers, diastereomers and other stereoisomeric forms, with respect to the absolute stereochemical configuration of amino acids. In two words, it is defined as (R)- or (S)-, or as (D)- or (L)-configuration.
  • the present invention is intended to include all such possible isomers, as well as their racemic and optically pure forms.
  • Optically active (+) and (-), (R)- and (S)- or (D)- and (L)- isomers can be prepared using chiral synthesis or chiral preparation, or using conventional techniques (such as chromatography And step-by-step crystallization).
  • tautomer or “tautomeric form” means that at room temperature, the isomers of different functional groups are in dynamic equilibrium and can be transformed into each other quickly. If tautomers are possible (such as in solution), the chemical equilibrium of tautomers can be reached.
  • proton tautomer also called prototropic tautomer
  • proton migration such as keto-enol isomerization and imine-ene Amine isomerization.
  • Valence isomers include some recombination of bonding electrons to carry out mutual conversion.
  • alkyl herein refers to a hydrocarbon group selected from a linear saturated hydrocarbon group and a branched saturated hydrocarbon group, which contains 1 to 18 (such as 1 to 12, further such as 1 to 10, and still further such as 1 to 8). Or 1 to 6 or 1 to 4) carbon atoms.
  • alkyl groups containing 1 to 6 carbon atoms include, but are not limited to, methyl, ethyl, 1-propyl or n-propyl ("n-Pr"), 2-propyl Or isopropyl ("i-Pr"), 1-butyl or n-butyl ("n-Bu”), 2-methyl-1-propyl or isobutyl ("i-Bu”), 1-methylpropyl or sec-butyl (“s-Bu”), 1,1-dimethylethyl or tert-butyl (“t-Bu”), 1-pentyl, 2-pentyl, 3 -Pentyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-1-butyl, 1-hexyl, 2- Hexyl, 3-hexyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 3-methyl
  • halogen herein refers to fluorine (F), chlorine (Cl), bromine (Br) and iodine (I).
  • haloalkyl refers to an alkyl group in which one or more hydrogens are replaced by one or more halogen atoms such as fluorine (F), chlorine (Cl), bromine (Br), and iodine (I).
  • haloalkyl include halo C 1-8 alkyl, halo C 1-6 alkyl, or halo C 1-4 alkyl, but are not limited to -CF 3 , -CH 2 Cl, -CH 2 CF 3 , -CCl 2 , CF 3 and so on.
  • alkenyl such as C 2-6 alkenyl
  • alkenyl include but are not limited to vinyl (ethenyl or vinyl), prop-1-enyl, prop-2-enyl, 2-methylprop-1-enyl, but- 1-alkenyl, but-2-enyl, but-3-enyl, but-1,3-dienyl, 2-methylbut-1,3-dienyl, hex-1-enyl, Hex-2-enyl, hex-3-enyl, hex-4-enyl and hex-1,3-dienyl.
  • alkynyl herein refers to a hydrocarbon group selected from straight chain hydrocarbon groups and branched chain hydrocarbon groups, which contain at least one C ⁇ C triple bond and 2 to 18 (such as 2 to 8, further such as 2 to 6) carbons. atom.
  • alkynyl groups such as C 2-6 alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl (propargyl), 1-butynyl, 2-butynyl, and 3-butynyl. Alkynyl.
  • alkoxy herein refers to an alkyl group as defined above bonded to oxygen, and is represented by -O alkyl.
  • alkoxy groups such as C 1-6 alkoxy or C 1-4 alkoxy include but are not limited to methoxy, ethoxy, isopropoxy, propoxy, n-butoxy, tert-butoxy Group, pentyloxy and hexyloxy, etc.
  • cycloalkyl refers to a hydrocarbon group selected from saturated and partially unsaturated cyclic hydrocarbon groups, which include monocyclic and polycyclic (e.g., bicyclic and tricyclic) groups.
  • a cycloalkyl group may contain 3 to 12 (such as 3 to 10, further such as 3 to 8, further such as 3 to 6, 3 to 5, or 3 to 4) carbon atoms.
  • the cycloalkyl group may be selected from monocyclic groups containing 3 to 12 (such as 3 to 10, further such as 3 to 8, 3 to 6) carbon atoms.
  • Examples of monocyclic cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 1-cyclopent-1-enyl, 1-cyclopent-2-enyl, 1-cyclopent-3-enyl, Cyclohexyl, 1-cyclohex-1-enyl, 1-cyclohex-2-enyl, 1-cyclohex-3-enyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl , Cyclodecyl, cycloundecyl and cyclododecyl.
  • saturated monocyclic cycloalkyl groups such as C 3-8 cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
  • the cycloalkyl group is a monocyclic ring (abbreviated as C 3-6 cycloalkyl) containing 3 to 6 carbon atoms, which includes, but is not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and Cyclohexyl.
  • bicyclic cycloalkyl groups include those having 7 to 12 ring atoms, which are arranged to be selected from [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] or [6,6 ] A bicyclic ring of the ring system, or a bridged bicyclic ring selected from bicyclo[2.2.1]heptane, bicyclo[2.2.2]octane and bicyclo[3.2.2]nonane.
  • Other examples of bicyclic cycloalkyl groups include those bicyclic cycloalkyl groups arranged as bicyclic rings selected from the [5,6] and [6,6] ring systems, such as The wavy line indicates the attachment point.
  • the ring can be saturated or have at least one double bond (ie, partially unsaturated), but is not fully conjugated, and is not aromatic, as aromatic is defined herein.
  • aryl used alone or in combination with other terms refers to a group selected from the following:
  • Bicyclic ring systems such as 7 to 12-membered bicyclic ring systems, in which at least one ring is carbocyclic and aromatic, such as naphthyl;
  • Tricyclic systems such as 10- to 15-membered tricyclic systems, in which at least one ring is carbocyclic and aromatic, such as fluorenyl.
  • aromatic hydrocarbon ring and “aryl” are used interchangeably in the disclosure herein.
  • the monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon ring has 5 to 10 ring-forming carbon atoms (ie, C 5-10 aryl).
  • monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon rings include, but are not limited to, phenyl, naphth-1-yl, naphth-2-yl, anthryl, phenanthryl, and the like.
  • the aromatic hydrocarbon ring is a naphthalene ring (naphthalen-1-yl or naphthalen-2-yl) or a benzene ring.
  • the aromatic hydrocarbon ring is a benzene ring.
  • heteroaryl herein refers to a group selected from:
  • a 5-, 6-, or 7-membered aromatic monocyclic ring which contains at least one heteroatom such as 1 to 4 heteroatoms, or in some embodiments 1 to 3 heteroatoms, and in some embodiments 1 to 2 Heteroatoms, these heteroatoms are selected from nitrogen (N), sulfur (S) and oxygen (O) (as one or more ring atoms), and the remaining ring atoms are carbon;
  • a 7 to 12 membered bicyclic ring which contains at least one heteroatom such as 1 to 4 heteroatoms, or in some embodiments 1 to 3 heteroatoms, or in other embodiments 1 or 2 heteroatoms, These heteroatoms are selected from N, O and S (as one or more ring atoms), the remaining ring atoms are carbon, and at least one of the rings is aromatic and there is at least one heteroatom in the aromatic ring; and
  • c. 11 to 14 membered tricyclic ring which contains at least one heteroatom such as 1 to 4 heteroatoms, or 1 to 3 heteroatoms in some embodiments, or 1 or 2 heteroatoms in other embodiments
  • These heteroatoms are selected from N, O and S (as one or more ring atoms), the remaining ring atoms are carbon, and at least one of the rings is aromatic and there is at least one heteroatom in the aromatic ring.
  • the heteroaryl group is a 5- to 6-membered heteroaryl group containing one nitrogen atom and 0 or 1 additional heteroatom selected from the group consisting of N, O and S, including but not limited to pyridyl, isoxa Azolyl and oxazolyl.
  • the total number of S and O atoms in the heteroaryl group exceeds 1, those heteroatoms are not adjacent to each other.
  • the total number of S and O atoms in the heteroaryl group is no more than two.
  • the total number of S and O atoms in the aromatic heterocycle is not greater than one.
  • the heteroaryl group contains more than one heteroatom ring member, the heteroatoms may be the same or different.
  • the nitrogen atoms in one or more rings of heteroaryl groups can be oxidized to form N-oxides.
  • the monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring has 5, 6, 7, 8, 9 or 10 ring-forming members, wherein 1, 2, 3, or 4 heteroatom ring members are independently selected from nitrogen ( N), sulfur (S) and oxygen (O), the remaining ring members are carbon.
  • the monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring is a monocyclic or bicyclic ring containing 1 or 2 heteroatom ring members independently selected from nitrogen (N), sulfur (S), and oxygen (O).
  • the monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring is a 5- to 6-membered heteroaryl ring, which is a monocyclic ring and has 1 independently selected from nitrogen (N), sulfur (S), and oxygen (O). Or 2 heteroatom ring members.
  • the monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring is an 8- to 10-membered heteroaryl ring, which is a bicyclic ring and has 1 or 2 heteroatom ring members independently selected from nitrogen, sulfur, and oxygen.
  • heteroaryl or monocyclic or bicyclic aromatic heterocycles include, but are not limited to (numbered from the attachment position assigned priority 1) pyridyl (such as 2-pyridyl, 3-pyridyl or 4-pyridyl), pyridyl Linyl, pyrazinyl, 2,4-pyrimidinyl, 3,5-pyrimidinyl, 2,4-imidazolyl, imidazopyridyl, isoxazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiol Diazolyl (such as 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl or 1,3,4-thiadiazolyl), tetrazolyl, thienyl (such as thiophene-2 -Yl, thiophen-3-yl), triazinyl, benzothienyl, furanyl (furyl or furanyl), benzofuranyl, benzimidazo
  • heterocyclic or “heterocyclic” or “heterocyclyl” herein refers to a monocyclic, bicyclic and tricyclic ring selected from 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12 Saturated and partially unsaturated rings, which contain at least one carbon atom and at least one heteroatom, such as 1 to 4 heteroatoms, further such as 1 to 3 heteroatoms or further such as 1 or 2 heteroatoms, these heteroatoms
  • the atom is selected from nitrogen (N), sulfur (S), oxygen (O), -SO- or -SO 2 (as one or more ring atoms).
  • the heterocyclyl group is a 4, 5, 6, 7 or 8 membered monocyclic ring having at least one heteroatom selected from N, O, and S. In some preferred embodiments, the heterocyclyl group is a 4, 5, 6, 7 or 8 membered saturated monocyclic ring containing one nitrogen heteroatom.
  • Exemplary heterocyclic groups are azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepanyl, and azetidinyl.
  • the heterocyclic group is a 5-, 6, 7- or 8-membered saturated monocyclic ring, which contains a nitrogen atom and is selected from the group consisting of -NH, -O-, -S-, -SO- or -SO 2- 1 additional heteroatom.
  • Exemplary heterocyclic groups are morpholino, morpholinyl or piperazinyl rings.
  • the heterocyclic group is a saturated bicyclic 7-12 yuan, which contains a nitrogen atom and is selected from -NH, -O -, - S - , - SO- or -SO 2 - is 0 or 1 or 2 Another heteroatom.
  • the heterocyclic group is a bicyclic bridged ring or a spiro ring.
  • heterocyclic ring herein also refers to 5 to 5 to 5, 6 and/or 7 membered cycloalkyl, carbocyclic aromatic ring or heteroaromatic ring fused with at least one heteroatom selected from N, O and S A 7-membered heterocyclic ring, provided that the entire ring structure is non-aromatic. Heterocycle is not heteroaryl as defined herein.
  • the heterocyclic group is a 5- to 6-membered heterocyclic group containing one nitrogen atom and 0 or 1 additional heteroatom selected from N, O and S, including but not limited to pyrrolyl, two Hydropyridine, morpholino, morpholino and tetrahydropyranyl.
  • heterocycles include, but are not limited to (numbering from the attachment position designated as Priority 1) 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 2,4-imidazolidinyl, 2,3-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl, 2,5-piperazinyl, pyranyl, morpholinyl, morpholino, 2-morpholinyl, 3-morpholinyl, oxiranyl, aziridinyl, sulfiethane, azetidinyl, oxetanyl, thietane, 1,2-disulfide Etanyl, 1,3-dithiaetanyl, dihydropyridinyl, tetrahydropyridyl, thiomorpholinyl, thiooxanyl, piperazinyl, homopiperazinyl, homopiperyl Ridinyl, azepan
  • Substituted heterocycles also include ring systems partially substituted with one or more oxo groups, such as piperidinyl N-oxide, morpholinyl-N-oxide, 1-oxo-1-thiomorpholinyl And 1,1-dioxo-1-thiomorpholinyl.
  • oxo groups such as piperidinyl N-oxide, morpholinyl-N-oxide, 1-oxo-1-thiomorpholinyl And 1,1-dioxo-1-thiomorpholinyl.
  • the heterocyclic group is a non-aromatic fused bicyclic heterocyclic group, such as the fused bicyclic heterocyclic group listed above; and, for example, the following non-aromatic fused bicyclic heterocyclic group, namely Wherein X, Y, Z are selected from N or CR 9 , and other variables are as defined for formula (I).
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on a specific atom are replaced by substituents, and may include deuterium and hydrogen variants, as long as the valence of the specific atom is normal and the substituted compound is stable of.
  • oxygen it means that two hydrogen atoms are replaced. Oxygen substitution does not occur on aromatic groups.
  • optionally substituted means that it can be substituted or unsubstituted. Unless otherwise specified, the type and number of substituents can be arbitrary on the basis that they can be chemically realized.
  • any variable such as R
  • its definition in each case is independent.
  • the group can optionally be substituted with up to two Rs, and R has independent options in each case.
  • combinations of substituents and/or variants thereof are only permitted if such combinations result in stable compounds.
  • the term "one or more of the following group substitutions" disclosed herein includes, for example, 1 to 5 (such as 1 to 4, further such as 1, 2 or 3) substituents, provided that the valence allows.
  • heteroalkyl by itself or in combination with another term means a stable linear or branched alkyl group consisting of a certain number of carbon atoms and at least one heteroatom, or heteroatom group, or its combination.
  • the heteroatoms are selected from B, O, N, and S, wherein nitrogen and sulfur atoms are optionally oxidized, and nitrogen heteroatoms are optionally quaternized.
  • the heteroalkyl group is a C 1 -C 6 heteroalkyl group; in other embodiments, the heteroalkyl group is a C 1 -C 3 heteroalkyl group.
  • the heteroatom or heteroatom group can be located in any internal position of the heteroalkyl group, including the connection position of the alkyl group to the rest of the molecule, but the terms "alkoxy”, “alkylamino” and “alkylthio” (or thioalkane The oxy) is a customary expression and refers to those alkyl groups that are connected to the rest of the molecule through an oxygen atom, an amino group, or a sulfur atom, respectively.
  • alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, heteroaryl, and other moieties described herein can each be independently selected from one or more of the following groups.
  • Suitable solvents commonly used in organic reactions can be used in the following reactions of the preparation method of the present invention, such as, but not limited to: aliphatic and aromatic, optional hydrocarbons or halogenated hydrocarbons (such as pentane, hexane, Heptane, cyclohexane, petroleum ether, gasoline, volatile oil, benzene, toluene, xylene, methylene chloride, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride, chlorobenzene and o-dichlorobenzene), aliphatic and aromatic Family, optional alcohols (such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, tert-butanol, ethylene glycol, etc.), ethers (such as diethyl ether and dibutyl ether, ethylene glycol dimethyl ether and diethylene glycol) Dimethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, etc.),
  • DCM dichloromethane
  • CHCl 3 stands for chloroform
  • EA ethyl acetate
  • THF tetrahydrofuran
  • MeCN stands for acetonitrile
  • MeOH stands for methanol
  • EtOH stands for ethanol
  • i-PrOH isopropyl Alcohol
  • PE petroleum ether
  • Toulene stands for toluene
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • DMF stands for N,N-dimethylformamide
  • DMA stands for N,N-dimethylacetamide
  • CDCl 3 stands for deuterated chloroform
  • D 2 O stands for heavy water
  • (CD 3 ) 2 SO stands for deuterated DMSO
  • CD 3 OD stands for deuterated methanol
  • CuI stands for cuprous iodide
  • DIPEA stands for diisopropylethylamine
  • TEA stands for triethylamine
  • K 2 CO 3 stands for
  • Step 1 Synthesis of 2-(methylthio)-4-oxo-3,4,5,7-tetrahydro-6H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-6-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 5 4-(2-(Methylthio)-6-(2,2,2-trifluoroacetyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-4 -Yl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester synthesis
  • Step 6 4-(2-(Methylsulfinyl)-6-(2,2,2-trifluoroacetyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidine -4-yl) synthesis of tert-butyl piperazine-1-carboxylate
  • Step 7 (S)-4-(2-(((1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-6-(2,2,2-trifluoroacetyl)-6,7- Synthesis of tert-butyl dihydro-5H-pyrrole[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
  • Step 8 (S)-4-(2-(((1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidine -4-yl) synthesis of tert-butyl piperazine-1-carboxylate
  • Step 9 (S)-4-(6-(8-chloronaphthalen-1-yl)-2-((1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-6,7-dihydro- Synthesis of 5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 10 (S)-6-(8-chloronaphthalene-1-yl)-2-((1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-4-(piperazin-1-yl) Synthesis of -6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidine
  • Step 11 (S)-1-(4-(6-(8-chloronaphthalen-1-yl)-2-((1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-6,7- Synthesis of Dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)prop-2-en-1-one
  • Step 1 Synthesis of 2-(methylthio)-4-oxo-3,4,5,7-tetrahydro-6H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-6-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Trifluoromethanesulfonic acid 2-(methylthio)-6-(2,2,2-trifluoroacetyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-4 -Base ester (147mg, 0.36mmol) was dissolved in DMF (10mL), DIPEA (92mg, 0.71mmol) and (S)-2-(piperazin-2-yl)acetonitrile hydrochloride (71mg, 0.36mmol) were added , React at room temperature for 5 hours, TLC detects that the reaction is complete, and it is directly used in the next reaction.
  • Step 7 (S)-2-(cyanomethyl)-4-(2-(methylsulfinyl)-6-(2,2,2-trifluoroacetyl)-6,7-dihydro- Synthesis of 5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 8 (S)-2-(cyanomethyl)-4-(2-(((((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-6-(2,2, Synthesis of tert-butyl 2-trifluoroacetyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
  • Step 9 (S)-2-(cyanomethyl)-4-(2-(((((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-6,7-dihydro- Synthesis of 5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 10 (S)-4-(6-(8-chloronaphthalene-1-yl)-2-((((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-6, Synthesis of tert-butyl 7-dihydro-5H-pyrrolidine[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate
  • Step 11 2-((S)-4-(6-(8-chloronaphthalen-1-yl)-2-((((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy) Synthesis of -6,7-Dihydro-5H-pyrrolidine[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile
  • Step 12 2-((S)-1-acryloyl-4-(6-(8-chloronaphthalen-1-yl)-2-((((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl )Methoxy)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile
  • Step 1 Synthesis of 2-(methylthio)-4-oxo-3,4,5,7-tetrahydro-6H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-6-carboxylic acid tert-butyl ester
  • aqueous phase was extracted with ethyl acetate (100 mL). Combine the organic phases, wash with saturated aqueous sodium bicarbonate (50mL), water (50mL ⁇ 2), saturated brine (50mL), dry with anhydrous sodium sulfate, and concentrate to obtain a brown solid (5g, crude product) for direct use Next reaction.
  • Step 4 2-(Methylsulfoxide)-4-(4-((2-(Trimethylsilyl)ethoxy)carbonyl)piperazin-1-yl)-5,7-dihydro-6H- Synthesis of pyrrole[3,4-d]pyrimidine-6-carboxylic acid tert-butyl ester
  • reaction solvent was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate (50 mL), saturated brine (50 mL), dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 5 (S)-2-((1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-4-(4-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)carbonyl)piperazine- Synthesis of 1-yl)-5,7-dihydro-6H-pyrrole[3,4-d]pyrimidine-6-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 6 (S)-4-(2-((1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-6,7-dihydro-5H-pyrrole[3,4-d]pyrimidine-4 -Yl)piperazine-1-carboxylic acid 2-(trimethylsilyl)ethyl ester
  • Step 7 4-(6-(5-Chloro-6-fluoro-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-4-yl)-2-(((S) -1-Methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid 2-( Synthesis of Trimethylsilyl) Ethyl Ester
  • Step 8 (S)-6-(5-chloro-6-fluoro-1H-indazol-4-yl)-2-((1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-4- Synthesis of (piperazin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidine
  • Step 9 (S)-1-(4-(6-(5-chloro-6-fluoro-1H-indazol-4-yl)-2-((1-methylpyrrolidin-2-yl)methan (Oxy)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)propyl-2-en-1-one
  • Step 1 Synthesis of 2-(methylthio)-4-oxo-3,4,5,7-tetrahydro-6H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-6-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Ethyl N-BOC-4-oxo-3-pyrrolidinecarboxylate (9.7g, 37.7mmol) was dissolved in water (250mL), and S-methylisothiourea sulfate (7.86g, 56.5mmol) and Sodium carbonate (16.0 g, 151 mmol) was stirred at room temperature for 15 hours. TLC detects that the reaction is complete. Under vigorous stirring, add hydrochloric acid (170 mL, 1N) to a pH of 3. The solid was collected by suction filtration, washed with water (20 mL ⁇ 3), and sucked dry.
  • the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (100 mL).
  • the organic phases were combined, washed with saturated sodium bicarbonate aqueous solution (50mL), washed with water (50mL ⁇ 2), saturated brine (50mL), dried with anhydrous sodium sulfate, concentrated to obtain a brown solid (2.2g, crude product) and used directly In the next step.
  • Step 6 4-(2-(Methylsulfoxide)-6-(naphthalen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrrole[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piper Synthesis of 2-(trimethylsilyl)ethyl oxazine-1-carboxylate
  • Step 7 (S)-4-(2-((1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-6-(naphthalen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrrole Synthesis of [3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid 2-(trimethylsilyl)ethyl ester
  • Step 8 (S)-6-(3-Bromonaphthalen-2-yl)-2-((1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-4-(piperazin-1-yl) Synthesis of -6,7-dihydro-5H-pyrrole[3,4-d]pyrimidine
  • Step 9 (S)-1-(4-(2-((1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-6-(naphthalen-2-yl)-6,7-dihydro- Synthesis of 5H-pyrrole[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)prop-2-en-1-one
  • Step 1 Synthesis of tert-butyl (2-(4,6-dichloro-2-(methylthio)pyrimidin-5-yl)ethyl)carbamate
  • Step 3 Synthesis of tert-butyl 4-(2-(methylthio)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
  • Step 4 4-(7-(5-chloro-6-fluoro-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazole-4-carbonyl)-2-(methylthio) Synthesis of -6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 5 4-(7-(5-chloro-6-fluoro-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazole-4-carbonyl)-2-(methylsulfonyl) )-6,7-Dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 6 4-(7-(5-chloro-6-fluoro-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazole-4-carbonyl)-2-(((2- Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-5-yl)oxy)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piper Synthesis of tert-butyl oxazine-1-carboxylate
  • Step 7 (5-Chloro-6-fluoro-1H-indazol-4-yl)(2-((2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-5-yl)oxy Yl)-4-(piperazin-1-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)methanone
  • Step 8 1-(4-(7-(5-chloro-6-fluoro-1H-indazole-4-carbonyl)-2-((2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroiso Quinolin-5-yl)oxy)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)prop-2-ene-1- Synthesis of ketones
  • Example 34 The method of Example 34 was used to prepare Examples 35-83
  • Example 84 1-(4-(8-(5-chloro-6-fluoro-1H-indole-4-carbonyl)-2-((2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro (Isoquinolin-5-yl)oxy)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)prop-2-ene- Synthesis of 1-ketone:
  • Step 1 Synthesis of tert-butyl (3-(4,6-dichloro-2-(methylthio)pyrimidin-5-yl)propyl)carbamate:
  • Step 3 Synthesis of 4-chloro-2-(methylthio)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidine:
  • Step 4 4-(2-(Methylthio)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester synthesis:
  • Step 5 4-(8-(5-chloro-6-fluoro-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazole-4-carbonyl)-2-(methylthio) -Synthesis of tert-butyl 5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate:
  • Step 6 4-(8-(5-chloro-6-fluoro-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazole-4-carbonyl)-2-(methanesulfonyl )-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester is synthesized:
  • Step 7 4-(8-(5-chloro-6-fluoro-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazole-4-carbonyl)-2-((2-methyl -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-5-yl)oxy)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piper Synthesis of oxazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester:
  • Step 8 (5-Chloro-6-fluoro-1H-indazol-4-yl)(2-((2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-5-yl)oxy Synthesis of yl)-4-(piperazin-1-yl)-6,7-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidine-8(5H)-yl)methanone:
  • Step 9 1-(4-(8-(5-chloro-6-fluoro-1H-indazole-4-carbonyl)-2-((2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroiso Quinolin-5-yl)oxy)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)prop-2-ene-1 -Synthesis of ketones:
  • Example 85 1-(4-(8-(1-(5-chloro-6-fluoro-1H-indazol-4-yl)ethyl)-2-((2-methyl-1,2 ,3,4-Tetrahydroisoquinolin-5-yl)oxy)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl ) Synthesis of prop-2-en-1-one
  • Step 1 4-(2-(Methylthio)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid 2-(trimethyl Synthesis of silyl) ethyl ester
  • Step 2 4-(8-(1-(5-chloro-6-fluoro-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-4-yl)ethyl)-2 -(Methylthio)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid 2-(trimethylsilyl)ethyl ester synthesis
  • Step 3 4-(8-(1-(5-chloro-6-fluoro-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-4-yl)ethyl)-2 -(Methylsulfonyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid 2-(trimethylsilyl) ethyl ester synthesis
  • Step 4 4-(8-(1-(5-chloro-6-fluoro-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-4-yl)ethyl)-2 -((2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-5-yl)oxy)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidine Synthesis of -4-yl)piperazine-1-carboxylic acid 2-(trimethylsilyl)ethyl ester
  • Step 5 8-(1-(5-Chloro-6-fluoro-1H-indazol-4-yl)ethyl)-2-((2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro Synthesis of isoquinolin-5-yl)oxy)-4-(piperazin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidine
  • Step 6 1-(4-(8-(1-(5-chloro-6-fluoro-1H-indazol-4-yl)ethyl)-2-((2-methyl-1,2, 3,4-Tetrahydroisoquinolin-5-yl)oxy)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl) Synthesis of prop-2-en-1-one
  • Example 120 2-((S)-1-acryloyl-4-(2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(5,6, Synthesis of 7,8-tetrahydronaphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile:
  • Step 1 Synthesis of 4-hydroxy-2-(methylthio)-5,8-dihydropyrido[3,4-d]pyrimidine-7(6H)-carboxylic acid tert-butyl ester:
  • Step 3 Synthesis of 4-hydroxy-2-(methylthio)-5,8-dihydropyrido[3,4-d]pyrimidine-7(6H)-carboxylic acid benzyl ester:
  • reaction solution was diluted with water, extracted with ethyl acetate, the organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and separated by column chromatography to obtain the target compound. (24g, 98.5%)
  • Step 5 (S)-4-(4-(tert-butyloxycarbonyl)-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-2-(methylthio)-5,8-dihydro Synthesis of pyrido[3,4-d]pyrimidine-7(6H)-carboxylic acid benzyl ester:
  • di-tert-butyl dicarbonate (47.42 g, 217.26 mmol) is added and the reaction is continued for 1 hour with stirring. After the reaction is completed, cool to room temperature, add saturated brine to dilute the reaction solution, extract with ethyl acetate, wash the organic phase with saturated brine, dry with anhydrous sodium sulfate, concentrate, and separate by column chromatography to obtain an off-white solid. (37g, yield: 95%).
  • Step 6 4-((S)-4-(tert-butyloxycarbonyl)-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-2-(methylsulfinyl)-5,8- Synthesis of dihydropyrido[3,4-d]pyrimidine-7(6H)-carboxylic acid benzyl ester:
  • Step 7 4-((S)-4-(tert-butyloxycarbonyl)-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidine -2-yl)methoxy)-5,8-dihydropyrido[3,4-d]pyrimidine-7(6H)-carboxylic acid benzyl ester:
  • Step 8 (S)-2-(cyanomethyl)-4-(2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8 -Synthesis of tert-butyl tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate:
  • Step 9 (S)-2-(cyanomethyl)-4-(2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(5,6, Synthesis of 7,8-tetrahydronaphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester :
  • Step 10 2-((S)-4-(2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(5,6,7,8-tetrahydro Synthesis of naphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile
  • Step 11 2-((S)-1-acryloyl-4-(2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(5,6,7 Synthesis of ,8-tetrahydronaphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile
  • Example 121 2-((S)-1-(2-fluoroacryloyl)-4-(2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-7- (5,6,7,8-Tetrahydronaphthalen-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-2-yl) Synthesis of Acetonitrile
  • the compound will be compound 2-((S)-4-(2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(5,6,7,8-tetra Hydronaphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile (50mg, 0.10mmol) dissolved in two Add 2-fluoroacrylic acid (14 mg, 0.15 mmol), HATU (60 mg, 0.15 mmol) and DIEA (20 mg, 0.15 mmol) to methyl chloride (3 mL), and stir and react for 3 hours under cooling in an ice-water bath.
  • 2-fluoroacrylic acid 14 mg, 0.15 mmol
  • HATU 60 mg, 0.15 mmol
  • DIEA 20 mg, 0.15 mmol
  • Examples 122-166 were prepared using the preparation methods of Examples 120 and 121
  • Step 1 (S)-2-(cyanomethyl)-4-(7-(2-(4-methoxybenzyl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)- 2-(((S)-1-Methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piper Synthesis of oxazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 2 2-((S)-4-(7-(1,3-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidine -2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile
  • Step 3 2-((S)-1-acryloyl-4-(7-(1,3-dioxoisoindolin-4-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrole) Alk-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile:
  • Example 201 2-((S)-1-(2-fluoroacryloyl)-4-(7-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)- 2-(((S)-1-Methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piper Synthesis of azin-2-yl)acetonitrile:
  • Step 1 (S)-2-(cyanomethyl)-4-(7-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)-2-((( S)-1-Methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxy Synthesis of tert-butyl ester:
  • Step 2 2-((S)-4-(7-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)-2-(((S)-1-methyl Synthesis of pyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile:
  • Step 3 2-((S)-1-(2-fluoroacryloyl)-4-(7-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)-2 -(((S)-1-Methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazine Synthesis of -2-yl)acetonitrile:
  • Examples 202-250 are prepared using the preparation method of Example 201
  • Example 251 2-((S)-4-(7-(8-chloronaphthalen-1-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy) Synthesis of -5,6,7,8-tetrahydro-1,7-naphthyridin-4-yl)-1-(2-fluoroacryloyl)piperazin-2-yl)acetonitrile:
  • Step 1 Synthesis of 5-amino-3,6-dihydro-2H-pyridine-1,4-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 4-ethyl ester:
  • Step 2 Synthesis of 5-(2-methoxycarbonyl-acetylamino)-3,6-dihydro-2H-pyridine-1,4-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 4-ethyl ester:
  • Step 3 Synthesis of 2,4-dihydroxy-5,8-dihydro-1,7-naphthyridine-3,7(6H)-dicarboxylic acid 7-tert-butyl 3-methyl ester:
  • Step 5 Synthesis of 2,4-dihydroxy-5,8-dihydro-1,7-naphthyridine-7(6H)-carboxylic acid benzyl ester:
  • Step 6 Synthesis of 2,4-bis(((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy)-5,8-dihydro-1,7-naphthyridine-7(6H)-carboxylic acid benzyl ester:
  • reaction solution was diluted with dichloromethane, and the organic phase was washed with 1M hydrochloric acid and saturated brine successively, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated to obtain a brown oil and used directly in the next step. (1.88g, yield: 100%)
  • Step 7 (S)-4-(4-(tert-butyloxycarbonyl)-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-2-(((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy Synthesis of 5-,8-dihydro-1,7-naphthyridine-7(6H)-carboxylic acid benzyl ester:
  • Step 8 4-((S)-4-(tert-Butyloxycarbonyl)-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidine -2-yl)methoxy)-5,8-dihydro-1,7-naphthyridine-7(6H)-carboxylic acid benzyl ester:
  • Step 9 (S)-2-(cyanomethyl)-4-(2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8 -Synthesis of tert-butyl tetrahydro-1,7-naphthyridin-4-yl)piperazine-1-carboxylate:
  • Step 10 (S)-4-(7-(8-chloronaphthalen-1-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6 Synthesis of tert-butyl 7,8-tetrahydro-1,7-naphthyridin-4-yl)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate:
  • Step 11 2-((S)-4-(7-(8-chloronaphthalen-1-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)- Synthesis of 5,6,7,8-tetrahydro-1,7-naphthyridin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile:
  • Step 12 2-((S)-4-(7-(8-chloronaphthalen-1-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)- Synthesis of 5,6,7,8-tetrahydro-1,7-naphthyridin-4-yl)-1-(2-fluoroacryloyl)piperazin-2-yl)acetonitrile
  • Examples 252-301 were prepared using the preparation method of Example 251
  • Example 302 7-(8-chloronaphthalene-1-yl)-4-((S)-3-(cyanomethyl)-4-(2-fluoroacryloyl)piperazin-1-yl)- Synthesis of 2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-1,7-naphthyridine-3-methyl
  • Step 1 Synthesis of 5-(2-cyanoacetamido)-3,6-dihydropyridine-1,4(2H)-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 4-ethyl ester:
  • Step 2 Synthesis of 3-cyano-2,4-hydroxy-5,8-dihydro-1,7-naphthyridine-7(6H)-carboxylic acid tert-butyl ester:
  • Step 3 Synthesis of 2,4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-1,7-naphthyridine-3-carbonitrile:
  • Step 4 Synthesis of 3-cyano-2,4-hydroxy-5,8-hydro-1,7-naphthyridine-7(6H)-carboxylic acid benzyl ester:
  • Step 6 (S)-4-(4-(tert-butoxycarbonyl)-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-3-cyano-2-(((trifluoromethyl) Sulfonyl)oxy)-5,8-dihydro-1,7-naphthyridine-7(6H)-carboxylic acid benzyl ester synthesis:
  • Step 7 4-((S)-4-(tert-butoxycarbonyl)-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-3-cyano-2-(((S)-1- Synthesis of methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,8-dihydro-1,7-naphthyridine-7(6H)-carboxylic acid benzyl ester:
  • Step 8 (S)-4-(3-cyano-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydro- Synthesis of 1,7-naphthyridin-4-yl)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester:
  • Step 9 (S)-4-(7-(8-chloronaphthalen-1-yl)-3-cyano-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy ) Synthesis of tert-butyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,7-naphthyridin-4-yl)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate:
  • Step 10 7-(8-chloronaphthalene-1-yl)-4-((S)-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-2-(((S)-1-methyl Synthesis of pyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-1,7-naphthyridine-3-carbonitrile:
  • Step 11 7-(8-chloronaphthalen-1-yl)-4-((S)-3-(cyanomethyl)-4-(2-fluoroacryloyl)piperazin-1-yl)-2 Synthesis of -(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-1,7-naphthyridin-3-methyl
  • Examples 303-375 were prepared using the preparation method of Example 302
  • Example 376 2-((S)-1-acryloyl-4-(3-((((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-6)-(5, Synthesis of 6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-2,6-naphthyridin-1-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile
  • Step 1 (S)-7-chloro-5-(3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2,6-naphthyridine-2(1H)-carboxylic acid Synthesis of benzyl ester
  • Step 2 (S)-5-(4-(tert-butoxycarbonyl)-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-7-chloro-3,4-dihydro-2,6- Synthesis of Naphthyridine-2(1H)-Benzyl Carboxylate
  • Step 3 5-((S)-4-(tert-butoxycarbonyl)-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-7-((S)-1-methylpyrrolidine-2 -Yl)methoxy)-3,4-dihydro-2,6-naphthyridine-2(1H)-carboxylic acid benzyl ester
  • Step 4 (S)-2-(cyanomethyl)-4-(3-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8 -Tetrahydro-2,6-naphthyridin-1-yl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 5 (S)-2-(cyanomethyl)-4-(3-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-6-(5,6, Synthesis of tert-butyl 7,8-tetrahydronaphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-2,6-naphthyridin-1-yl)piperazine-1-carboxylate
  • Step 6 2-((S)-4-(3-((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-6-(5,6,7,8-tetralin -1-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-2,6-naphthyridin-1-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile
  • Step 7 2-((S)-1-acryloyl-4-(3-((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-6-(5,6,7, Synthesis of 8-tetrahydronaphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-2,6-naphthyridin-1-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile
  • Example 377-428 was prepared by the method of Example 376
  • Example 429 2-((2S)-4-(4-(2,4-dimethylpyridin-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquine ((S)-1-Methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-2,6-naphthyridine-1- Of yl)-1-(2-fluoroacryloyl)piperazin-2-yl)acetonitrile
  • Step 1 5-((S)-4-(tert-butoxycarbonyl)-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-8-iodo-7-((S)-1-methylpyrrole (Alk-2-yl)methoxy)-3,4-dihydro-2,6-naphthyridine-2(1H)-carboxylic acid benzyl ester
  • Step 2 5-((S)-4-(tert-butoxycarbonyl)-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-8-(2,4-dimethylpyridin-3-yl) Synthesis of -7-((S)-1-Methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-3,4-dihydro-2,6-naphthyridine-2(1H)-carboxylic acid benzyl ester
  • Step 3 (2S)-2-(cyanomethyl)-4-(4-(2,4-dimethylpyridin-3-yl)-3-(((S)-1-methylpyrrolidine) 2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-2,6-naphthyridin-1-yl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 4 (2S)-2-(cyanomethyl)-4-(4-(2,4-dimethylpyridin-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3, 4-tetrahydroquinolin-8-yl)-3-((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-2,6- Synthesis of naphthyridin-1-yl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 5 2-((2S)-4-(4-(2,4-dimethylpyridin-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline) -8-yl)-3-((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-2,6-naphthyridin-1-yl )Piperazin-2-yl)acetonitrile synthesis
  • Step 6 2-((2S)-4-(4-(2,4-dimethylpyridin-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline) -8-yl)-3-((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-2,6-naphthyridin-1-yl )-1-(2-Fluoroacryloyl)piperazin-2-yl)acetonitrile
  • Examples 430-443 were prepared using the method of Example 429
  • Example 444 (8aR,11R)-10-acryloyl-3-(8-chloronaphthalene-1-yl)-7,11-dimethyl-6-((S)-1-methylpyrrolidine- 2-yl)methoxy)-2,3,4,7,9,10,11,12-octahydro-1H-pyrazine[1',2:4,5]pyrazine[2,3-c ][1,7]Naphthyridin-8(8aH)-one synthesis
  • Step 2 Synthesis of 4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,8-tetrahydro-1,7-naphthyridine-7(1H)-carboxylic acid benzyl ester
  • Step 3 Synthesis of 4-hydroxy-3-nitro-2-oxo-2,5,6,8-tetrahydro-1,7-naphthyridine-7(1H)-carboxylic acid benzyl ester
  • Step 4 Synthesis of 2,4-Dichloro-3-nitro-5,8-dihydro-1,7-naphthyridine-7(6H)-carboxylic acid benzyl ester
  • Step 7 (8aR,11R)-11-methyl-6-((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-8-oxo-1,4,7,8, 8a,9,11,12-octahydro-3H-pyrazine[1',2:4,5]pyrazine[2,3-c][1,7]naphthyridine-3,10(2H)-two Synthesis of 3-benzyl carboxylate 10-(tert-butyl) ester
  • Step 8 (8aR,11R)-7,11-dimethyl-6-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-8-oxo-1,4, 7,8,8a,9,11,12-octahydro-3H-pyrazine[1',2:4,5]pyrazine[2,3-c][1,7]naphthyridine-3,10( Synthesis of 2-H)-dicarboxylic acid 3-benzyl ester 10-(tert-butyl) ester
  • Step 9 (8aR,11R)-7,11-dimethyl-6-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-8-oxo-1,2, 3,4,7,8,8a,9,11,12-decahydro-10H-pyrazine[1',2:4,5]pyrazine[2,3-c][1,7]naphthyridine- Synthesis of 10-tert-butyl carboxylate
  • Step 10 (8aR,11R)-3-(8-chloronaphthalene-1-yl)-7,11-dimethyl-6-((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy Base)-8-oxo-1,2,3,4,7,8,8a,9,11,12-decahydro-10H-pyrazine[1',2':4,5]pyrazine[2 Synthesis of ,3-c][1,7]naphthyridine-10-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 11 (8aR,11R)-3-(8-chloronaphthalene-1-yl)-7,11-dimethyl-6-((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy Base)-2,3,4,7,9,10,11,12-octahydro-1H-pyrazine[1',2:4,5]pyrazine[2,3-c][1,7] Synthesis of Naphthyridin-8(8aH)-one
  • Step 12 (8aR,11R)-10-acryloyl-3-(8-chloronaphthalene-1-yl)-7,11-dimethyl-6-((S)-1-methylpyrrolidine-2 -Yl)methoxy)-2,3,4,7,9,10,11,12-octahydro-1H-pyrazine[1',2:4,5]pyrazine[2,3-c] Synthesis of [1,7] Naphthyridin-8(8aH)-one
  • Example 488 1-((8aR,11R)-3-(8-chloronaphthalene-1-yl)-11-methyl-6-((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methan Oxy)-1,2,3,4,8a,9,11,12-octylhydropyrazine[1',2:4,5][1,4]oxazinon[2,3-c][ Synthesis of 1,7]naphthyridin-10(8H)-yl)prop-2-en-one
  • Step 1 4-((2R,5R)-4-(tert-butoxycarbonyl)-2-(hydroxymethyl)-5-methylpiperazin-1-yl)-2-chloro-3-nitro- Synthesis of 5,8-dihydro-1,7-naphthyridine-7(6H)-carboxylic acid benzyl ester
  • Step 2 4-((2R,5R)-4-(tert-butoxycarbonyl)-2-(hydroxymethyl)-5-methylpiperazin-1-yl)-2-((S)-1- Synthesis of methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-3-nitro-5,8-dihydro-1,7-naphthyridine-7(6H)-carboxylic acid benzyl ester
  • Step 3 (8aR,11R)-11-methyl-6-((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-1,4,8a,9,11,12-hexa Hydropyrazine [1',2:4,5][1,4]oxazine[2,3-c][1,7]naphthyridine-3,10(2H,8H)-dicarboxylic acid 3-benzyl Synthesis of 10-tert-butyl ester
  • Step 4 8aR,11R)-11-methyl-6-((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-1,2,3,4,8a,9,11, 12-octylhydropyrazine[1',2:4,5][1,4]oxazine[2,3-c][1,7]naphthyridine-10(8H)-carboxylic acid tert-butyl (ester Synthesis
  • Step 5 (8aR,11R)-3-(8-chloronaphthalene-1-yl)-11-methyl-6-((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)- 1,2,3,4,8a,9,11,12-Octahydropyrazine[1',2:4,5][1,4]oxazine[2,3-c][1,7]naphthalene Synthesis of pyridine-10(8H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 6 (8aR,11R)-3-(8-chloronaphthalene-1-yl)-11-methyl-6-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy) -1,2,3,4,8,8a,9,10,11,12-Decahydropyrazine[1',2:4,5][1,4]oxazine[2,3-c][ 1,7] Synthesis of Naphthyridine
  • Step 7 1-((8aR,11R)-3-(8-chloronaphthalen-1-yl)-11-methyl-6-((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy Base)-1,2,3,4,8a,9,11,12-octylhydropyrazine[1',2:4,5][1,4]oxazinon[2,3-c][1 ,7) Synthesis of naphthyridin-10(8H)-yl)prop-2-en-one
  • Step 1 Synthesis of 5-oxaheptane-1,4-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 4-ethyl ester
  • Step 5 4-(4-((Benzyloxy)carbonyl)piperazin-1-yl)-2-(methylsulfinyl)-5,6,8,9-tetrahydro-7H-pyrimido[ Synthesis of 4,5-d]azacycloheptane-7-carboxylic acid tert-butyl ester:
  • Step 6 (S)-4-(4-((Benzyloxy)carbonyl)piperazin-1-yl)-2-((1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5, Synthesis of 6,8,9-tetrahydro-7H-pyrimido[4,5-d]azepane-7-carboxylic acid tert-butyl ester
  • reaction solution was concentrated, then dissolved in dichloromethane, washed with saturated sodium bicarbonate, extracted with dichloromethane, the organic phase was dried with anhydrous sodium sulfate, and concentrated to obtain an off-white solid. (700mg, yield: 99.5%)
  • Step 8 (S)-4-(7-(8-methylnaphthalen-1-yl)-2-((1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-6,7,8, Synthesis of 9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azeppan-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid benzyl ester:
  • Step 9 (S)-7-(8-Methylnaphthalene-1-yl)-2-((1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-4-(piperazin-1-yl )-6,7,8,9-Tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepane synthesis:
  • Step 10 (S)-1-(4-(7-(8-methylnaphthalen-1-yl)-2-((1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-6,7 Synthesis of ,8,9-Tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azeppan-4-yl)piperazin-1-yl)prop-2-en-1-one:
  • Step 1 (S)-4-(2-((1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(naphth-1-yl)-6,7,8,9-tetrahydro -5H-Pyrimido[4,5-d]azeppan-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid benzyl ester:
  • Step 2 (S)-2-((1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(naphthalen-1-yl)-4-(piperazin-1-yl)-6, 7,8,9-Tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepane
  • Step 3 (S)-1-(4-(2-((1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(naphth-1-yl)-6,7,8,9 -Tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azeppan-4-yl)piperazin-1-yl)prop-2-en-1-one
  • Step 1 (S)-4-(3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-2-(methylthio)-5,6,8,9-tetrahydro-7H-pyrimido[ Synthesis of 4,5-d]azacycloheptane-7-carboxylic acid tert-butyl ester:
  • Step 2 (S)-4-(4-((Benzyloxy)carbonyl)-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-2-(methylthio)-5,6,8 Synthesis of tert-butyl 9-tetrahydro-7H-pyrimido[4,5-d]azepane-7-carboxylate:
  • Step 3 4-((S)-4-((benzyloxy)carbonyl)-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-2-(methylsulfinyl)-5,6 Synthesis of ,8,9-tetrahydro-7H-pyrimido[4,5-d]azepane-7-carboxylic acid tert-butyl ester:
  • Step 4 4-((S)-4-((benzyloxy)carbonyl)-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-2-((1-methylpyrrolidine-2- (Group) Methoxy)-5,6,8,9-Tetrahydro-7H-pyrimido[4,5-d]azepane-7-carboxylic acid tert-butyl ester:
  • Step 5 (S)-2-(cyanomethyl)-4-(2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-6,7,8,9 -Tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azeppan-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid benzyl ester
  • Step 6 (S)-2-(cyanomethyl)-4-(2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(naphthalene-1- Benzyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azeppan-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid benzyl ester:
  • Step 7 2-((S)-4-(2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(naphthalen-1-yl)-6,7 Synthesis of ,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azeppan-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile:
  • Step 8 2-((S)-1-acryloyl-4-(2-((((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(naphthalen-1-yl) )-6,7,8,9-Tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azeppan-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile:
  • Example 530 2-((S)-1-acryloyl-4-(7-(8-fluoronaphthalen-1-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl) )Methoxy)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azeppan-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile:
  • Example 531 2-((S)-1-acryloyl-4-(7-(4-fluoronaphthalen-1-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl) )Methoxy)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azeppan-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile:
  • Example 532 2-((S)-1-acryloyl-4-(7-(8-chloronaphthalen-1-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl) )Methoxy)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azeppan-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile:
  • Step 2 4-Hydroxy-2-(methylthio)-5,6,8,9-tetrahydro-7H-pyrimido[4,5-d]azepane-7-carboxylic acid benzyl ester synthesis:
  • Step 4 (S)-4-(4-(tert-butyloxycarbonyl)-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-2-(methylthio)-5,6,8, Synthesis of 9-tetrahydro-7H-pyrimido[4,5-d]azepane-7-carboxylic acid benzyl ester
  • Step 5 (S)-4-(4-(tert-butyloxycarbonyl)-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-2-(methanesulfonyl)-5,6,8 Synthesis of ,9-tetrahydro-7H-pyrimido[4,5-d]azepane-7-carboxylic acid benzyl ester:
  • Step 6 4-((S)-4-(tert-Butyloxycarbonyl)-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidine -2-yl)methoxy)-5,6,8,9-tetrahydro-7H-pyrimido[4,5-d]azepane-7-carboxylic acid benzyl ester:
  • Step 7 (S)-2-(cyanomethyl)-4-(2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-6,7,8,9 -Synthesis of tert-butyl tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azeppan-4-yl)piperazine-1-carboxylate:
  • Step 8 (S)-4-(7-(8-chloronaphthalen-1-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-6,7 Synthesis of ,8,9-Tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azeppan-4-yl)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester :
  • Step 9 2-((S)-4-(7-(8-chloronaphthalen-1-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)- Synthesis of 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azeppan-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile:
  • Step 10 2-((S)-1-acryloyl-4-(7-(8-chloronaphthalene-1-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl) (Methoxy)-6,7,8,9-Tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azeppan-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile:
  • Examples 533-576 were prepared using the preparation method of Example 532
  • Example 577 1-(4-(8-(5-chloro-6-fluoro-1H-indazol-4-yl)-2-((2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro Isoquinolin-5-yl)oxy)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-c]azeppan-4-yl)piperazin-1-yl ) Synthesis of prop-2-en-1-one:
  • Step 2 Synthesis of 4-hydroxy-2-(methylthio)-5,6,7,9-tetrahydro-8H-pyrimido[4,5-c]azaheptane-8-carboxylic acid benzyl ester :
  • reaction solution was diluted with water, extracted with dichloromethane, the organic phase was washed with 1M hydrochloric acid, saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated to obtain the crude product and used directly in the next step. (2.22g, yield: 100%)
  • Step 4 4-(4-(tert-butyloxycarbonyl)piperazin-1-yl)-2-(methylthio)-5,6,7,9-tetrahydro-8H-pyrimido[4,5 -c] Synthesis of azaheptane-8-benzyl carboxylate:
  • Step 5 4-(4-(tert-butyloxycarbonyl)piperazin-1-yl)-2-(methanesulfonyl)-5,6,7,9-tetrahydro-8H-pyrimido[4, 5-c] Synthesis of azaheptane-8-benzyl carboxylate:
  • Step 6 4-(4-(tert-Butyloxycarbonyl)piperazin-1-yl)-2-((2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-5-yl) (Oxy)-5,6,7,9-tetrahydro-8H-pyrimidolo[4,5-c]azaheptane-8-carboxylic acid benzyl ester:
  • Step 7 4-(2-((2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-5-yl)oxy)-6,7,8,9-tetrahydro-5H- Synthesis of pyrimido[4,5-c]azaheptan-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester:
  • Step 8 4-(8-(5-chloro-6-fluoro-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-4-yl)-2-((2-methyl Yl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-5-yl)oxy)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-c]azaheptane Synthesis of -4-yl) piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester:
  • Step 9 8-(5-Chloro-6-fluoro-1H-indazol-4-yl)-2-((2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-5-yl )Oxy)-4-(piperazin-1-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-c]azaheptane:
  • Step 10 1-(4-(8-(5-chloro-6-fluoro-1H-indazol-4-yl)-2-((2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroiso Quinolin-5-yl)oxy)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-c]azaheptan-4-yl)piperazin-1-yl)propane Synthesis of -2-en-1-one:
  • Example 577 The preparation method used in Example 577 was prepared and implemented 578-612
  • dichloromethane 120 mL of 8-bromothiochroman-4-one (3.0 g, 12.3 mmol) was slowly added boron trifluoride ether (15.5 mL, 123 mmol). Triethylsilane (15.5 mL, 97.5 mmol) was dropped into the resulting bright yellow solution.
  • the reaction solution was stirred at room temperature for 16 hours. Cool in an ice water bath, slowly add water (100 mL) and stir for 20 minutes. After liquid separation, the aqueous phase was extracted with dichloromethane (100 mL).
  • Step 4 (S)-2-(cyanomethyl)-4-(2-(((((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(thiochrom (Man-8-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyridine[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid benzyl ester
  • Step 5 2-((S)-4-(2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(thiochroman-8-yl)- Synthesis of 5,6,7,8-tetrahydropyridine[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile
  • Step 6 2-((S)-1-acryloyl-4-(2-(((((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(thiochroman -8-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyridine[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile
  • Examples 614-624 were prepared using the preparation method of Example 613
  • Step 3 (S)-2-(cyanomethyl)-4-(7-(isothioroman-5-yl)-2-((((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl) Methoxy)-5,6,7,8-tetrahydropyridine[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 4 2-((S)-4-(7-(isothioroman-5-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5 Synthesis of ,6,7,8-Tetrahydropyridine[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile
  • Step 5 2-((S)-1-acryloyl-4-(7-(isothiochroman-5-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl) )Methoxy)-5,6,7,8-tetrahydropyridine[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile
  • Example 626 2-((S)-1-acryloyl-4-(7-(isochroman-8-yl)-2-((((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl )Methoxy))-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile:
  • Step 1 (S)-2-(cyanomethyl)-4-(2-(((((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8 -Synthesis of tert-butyl tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate:
  • Step 2 2-((S)-4-(7-(isochroman-8-yl)-2-((((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)- Synthesis of 5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile:
  • Step 3 2-((S)-1-acryloyl-4-(7-(isochroman-8-yl)-2-((((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl) Methoxy))-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile:
  • reaction solution was concentrated under pressure and purified by PLC to obtain compound 2-((S)- 1-acryloyl-4-(7-(isochroman-8-yl)-2-((((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy))-5,6, 7,8-Tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile (11.5mg, 58%).
  • Step 1 (S)-2-(cyanomethyl)-4-(7-(isochroman-5-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl) Methoxy)-5,6,7,8-tetrahydropyridine[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 2 2-((S)-4-(7-(isochroman-5-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5 Synthesis of ,6,7,8-Tetrahydropyridine[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile
  • Step 3 2-((S)-1-acryloyl-4-(7-(isochroman-5-yl)-2-((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy (Yl)-5,6,7,8-tetrahydropyridine[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile
  • Examples 628-651 were prepared using the preparation method of Example 627
  • Example 652 2-((S)-1-acryloyl-4-(2-(((((1R,2S)-2-(dimethylamino)cyclopentyl)oxy)-7-(5 ,6,7,8-Tetrahydronaphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile
  • Step 1 tert-Butyl 4-((S)-4-((benzyloxy)carbonyl)-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-2-(methylsulfinyl)- Synthesis of 5,8-dihydropyrido[3,4-d]pyrimidine-7(6H)-carboxylate
  • Step 2 tert-Butyl 4-(4-((benzyloxy)carbonyl)piperazin-1-yl)-2-(((((1R,2S)-2-(dimethylamino)cyclopentyl )Oxy)-5,8-dihydropyrido[3,4-d]pyrimidine-7(6H)-carboxylate
  • Step 3 (S)-2-(cyanomethyl)-4-(2-(((((1R,2S)-2-(dimethylamino)cyclopentyl)oxy)-5,6,7 Synthesis of ,8-Tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid benzyl ester
  • Step 4 Benzyl(S)-2-(cyanomethyl)-4-(2-((((1R,2S)-2-(dimethylamino)cyclopentyl)oxy)-7-( Synthesis of 5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid
  • Step 5 2-((S)-4-(2-((((((1R,2S)-2-(dimethylamino)cyclopentyl)oxy)-7-(5,6,7, Synthesis of 8-tetrahydronaphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile
  • Step 6 2-((S)-1-acryloyl-4-(2-(((((1R,2S)-2-(dimethylamino)cyclopentyl)oxy)-7-(5, Synthesis of 6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile
  • Step 1 Synthesis of 1-(tert-butyl)2-(3-chloropropyl)pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 2-methyl ester:
  • Step 2 Synthesis of 2-(3-chloropropyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid methyl ester:
  • Step 3 Synthesis of tetrahydro-1H-pyrrolazine 7a(5H)-carboxylic acid methyl ester:
  • Step 5 (S)-4-(4-(tert-butoxycarbonyl)-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-2-((tetrahydro-1H-pyrrolazine-7a(5H )-Yl)methoxy)-5,8-dihydropyrido[3,4-d]pyrimidine-7(6H)-carboxylic acid benzyl ester:
  • Step 6 (S)-2-(cyanomethyl)-4-(2-(((tetrahydro-1H-pyrrolazine-7a(5H)-yl)methoxy)methoxy)-5,6 Synthesis of tert-butyl 7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate:
  • Step 7 (S)-2-(cyanomethyl)-4-(2-((tetrahydro-1H-pyrrolazine-7a(5H)-yl)methoxy)-7-(5,6,7 Synthesis of ,8-tetrahydronaphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester:
  • Step 8 (S)-2-(4-(2-(((Tetrahydro-1H-pyrrolazine-7a(5H)-yl)methoxy)-7]-(5,6,7,8- Synthesis of tetrahydronaphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile:
  • Step 9 (S)-2-(1-acryloyl-4-(2-((tetrahydro-1H-pyrrolazine-7a(5H)-yl)methoxy)-7-(5,6,7 Synthesis of ,8-tetrahydronaphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile:

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Abstract

式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、互变异构体或立体异构体和溶剂化物，这类化合物可用于治疗哺乳动物中癌症和炎症。还公开了式(I)化合物的制备方法以及包含所述化合物的药物组合物。

Description

作为KRAS抑制剂的杂环化合物的制备及其应用方法 技术领域
本发明涉及某些新型杂环化合物或其药学上可接受的盐，此类化合物及其盐可用于很多不同的癌症的治疗或预防。本发明还涉及包含所述化合物及其盐的药物组合物、所述化合物的制备中的中间体、和涉及利用所述化合物及其盐治疗各种不同癌症的方法。
背景技术
1982年Weinberg和Barbacid首先从人膀胱癌细胞系中分离出一种转化基因，可使NIH 3T3细胞发生恶性转化，而从正常人组织中提取的DNA则无此种作用。随后，Santos与Parada发现上述转化基因并非新型基因，而是Harvery鼠肉瘤病毒ras基因的人类同源基因，命名为H2ras。同年，Krontiris在人肺癌细胞中发现Kirsten鼠肉瘤病毒基因的同系物，称为K-ras。另一种相似的基因是在人神经母细胞瘤DNA感染NIH 3T3细胞时发现的与ras类似的基因，称为N2ras，此种基因和病毒无关.
ras基因在进化中相当保守，广泛存在于各种真核生物如哺乳类，果蝇，真菌，线虫及酵母中，提示它有重要的生理功能.哺乳动物的ras基因家族有三个成员，分别是H-ras、K-ras、N-ras，其中K-ras的第四个外显子有A、B两种变异体。各种ras基因具有相似的结构，均由四个外显子组成，分布于全长约30kb的DNA上。它们的编码产物为相对分子质量2.1万的蛋白质，故称为P21蛋白。已证明，H-ras位于人类11号染色体短臂上(11p15.1～p15.3)，K-ras位于12号染色体短臂上(12p1.1～pter)，N-ras位于1号染色体短臂上(1p22-p32)，除了K-ras第四个外显子有变异外，每个ras基因编码P21的序列都平均分配在四个外显子上，而内含子的序列及大小相差很大，因而整个基因也相差很大，如人K-ras有35kb长，而N-ras长为3kb。由于有两个第四号外显子，K-ras可以两种方式剪接，但编码K-ras-B的mRNA含量高。除K-ras-B含有188个氨基酸外，其他两种Ras蛋白均含有189个氨基酸.
Ras(P21)蛋白位于细胞膜内侧，它在传递细胞生长分化信号方面起重要作用。它属于三磷酸鸟苷(GTP)结合蛋白(一种细胞信息传递的耦联因子)，通过GTP与二磷酸鸟苷(GDP)的相互转化来调节信息的传递。P21与GTP和GDP有很强的亲和性，而且有较弱的GTP酶活性。正常情况下P21和GDP结合处于失活状态，当细胞外的生长分化因子把信号传导到胞膜内侧的P21时，可增强P21与GTP结合活性，使P21和GTP结合成为激活状态，信号系统开放。因为P21有GTP酶活性，可使GTP水解成GDP，P21和GDP结合后P21失活，信号系统关闭。正常情况下P21的GTP酶活性很弱，当和GTP酶激活蛋白(GAP)结合后其水解速度可提高1万倍而使P21失活。P21和GDP结合后可以激活鸟苷酸释放蛋白(GNRP)，GNRP使P21释放GDP结合GTP，因此通过GTP和GDP的相互转化可以有节制地调节P21对信号系统的开启和关闭，完成生长分化信号传入细胞内的过程.
超过1/5的癌症患者都伴有Ras基因突变，这些突变多发生在G12、G13及Q61残基上，突变导致GAP蛋白介导失灵，Ras信号持续处于激活状态；本发明设计合成了一系列化学分子，具有很强的抑制ras的生物活性，提供了通过抑制H-ras、K-ras或者N-ras来治疗相关癌症的方法。
发明内容
本发明提供能够调节G12C突变体KRAS、HRAS和/或NRAS蛋白质的化合物，包括其立体异构体、药物可接受的盐、互变异构体及前药。还提供使用这种化合物治疗不同疾病或病状(诸如癌症)的方法。
在本发明一方面，提供具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体或前药，其中所述式(I)化合物为：
Figure PCTCN2021090901-appb-000001
其中：
环W是4至12元的饱和或部分饱和的单环、桥环或螺环，其中所述饱和的或部分饱和的单环任选地额外地被一个或多个R 4取代，
其中
R 4选自：氧代(oxo)、烷基、烯基、炔烃、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、氰基、硝基、-C(O)OR 5或-C(O)N(R 5) 2，其中烷基是未取代的或被氰基、卤基、-OR 5、-N(R 5) 2或杂芳基中的一个或多个取代，其中R 5各自独立地为氢或烷基；
R 1为-L 1-T，
其中
L 1为-O-、-S-、-NR a-、-C(O)-、-SO 2-、-SO-、-C(＝NR a)-、-C(O)-O-、-OC(O)-、-C(O)-NR a-或-NR aC(O)-，
T为-CR a＝CR bR c、-C≡CR b、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基各自是未取代的或被氧代、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、CN、硝基或NR xR y中的一个或多个取代；
其中
R a为氢、氘、氰基、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
R b和R c各自独立为氢、氘、氰基、卤素、-C(O)OR x、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基各自是未取代的或被氧代；卤素；羟基；烷基；卤代烷基；羟基烷基；烷氧基；CN；硝基；NR xR y；未取代的或被烷基、羟基、卤素取代的芳基；未取代的或被烷基、羟基、卤素取代的杂芳基；未取代的或被烷基、羟基、卤素取代的杂环基中的一个或两个取代，
或者，在T为-CR a＝CR bR c时，R a与R b或R a与R c，与它们所连接的碳原子一起，形成不饱和的5-至8-元环，所述环是未取代的或被氧代、羟基、卤素、烷基、羟基烷基、卤代烷基或烷氧基中的一个或两个取代；
R x和R y各自独立地为氢或烷基；
n 1为0、1或2；
n 2为0、1或2；
Q为N或CR 11，M为N或CR 12，条件是Q和M中至少一个为N；
其中
R 11和R 12各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基、-OR d、-C(O)R d、-CO 2R d、-CONR dR e或-NR dR e，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自独立被氧代、卤素、羟基、烷氧基、烷基、环烷基、硝基、氰基和-NR dR e中的一个或多个取代，其中R d和R e各自独立为氢、烷基、羟基烷基、卤代烷基和烷氧基烷基；
或者，当Q为CR 11时，R 11和R 4与它们所连接的原子一起形成5-至8-元环，所述环含有0、1或2个选自O、S和NR d的杂原子，所述环是未取代的或被氧代、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基和-NR dR e中的一个或多个取代，其中R d和R e各自独立为氢、烷基、羟基烷基、卤代烷基和烷氧基烷基；
L为单键、-O-、-S-、-NR a-、-O-CH 2-、-S-CH 2-、-NR a-CH 2-、-CH 2-O-、-CH 2-S-、-CH 2-NR a-、-C(O)-、-SO 2-、-SO-、-C(O)-O-、-OC(O)-、-C(O)-NR a-或-NR aC(O)-；
R 2为烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自独立地是未取代的或被卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、-OR d、-C(O)R d、-CO 2R d、-CONR dR e、-NR dR e、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基和杂环基中的一个或多个取代，其中R d和R e各自独立为氢、烷基、羟基烷基、卤代烷基和烷氧基烷基；
R 3为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，条件是当M和Q均为N且n 2为1时，R 3为非芳香性的稠合二环基团、非芳香性的稠和二环杂环基或二环杂芳基，R 3是未取代的或被一个或多个以下的基团取代：氧代、卤素、氰基、-OR d、-C(O)R d、-CO 2R d、-CONR dR e、-NR dCOR e、-NR dR e、-S(O) 2NR dR e、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自独立地被卤素、烷基、氰基、氨基甲酰基、烷氧基、羟基、环烷基和杂芳基取代，其中R d和R e各自独立为氢、烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、烯基或环烷基。
在一些实施方案中，提供具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体或前药，其中所述式(I)化合物为：
Figure PCTCN2021090901-appb-000002
其中：
环W是4至12元的饱和或部分饱和的单环、桥环或螺环，其中所述饱和的或部分饱和的单环任选地额外地被一个或多个R 4取代，
其中
R 4选自：氧代(oxo)、烷基、烯基、炔烃、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、氰基、硝基、-C(O)OR 5或-C(O)N(R 5) 2，其中烷基是未取代的或被氰基、卤基、-OR 5、-N(R 5) 2或杂芳基中的一个或多个取代，其中R 5各自独立地为氢或烷基；
R 1为-L 1-T，
其中
L 1为-O-、-S-、-NR a-、-C(O)-、-SO 2-、-SO-、-C(＝NR a)-、-C(O)-O-、-OC(O)-、-C(O)-NR a-或-NR aC(O)-，
T为-CR a＝CR bR c、-C≡CR b、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基各自是未取代的或被氧代、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、CN、硝基或NR xR y中的一个或多个取代；
其中
R a为氢、氘、氰基、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、芳 基、杂芳基或杂环基；
R b和R c各自独立为氢、氘、氰基、卤素、-C(O)OR x、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基各自是未取代的或被氧代；卤素；羟基；烷基；卤代烷基；羟基烷基；烷氧基；CN；硝基；NR xR y；未取代的或被烷基、羟基、卤素取代的芳基；未取代的或被烷基、羟基、卤素取代的杂芳基；未取代的或被烷基、羟基、卤素取代的杂环基中的一个或两个取代，
或者，在T为-CR a＝CR bR c时，R a与R b或R a与R c，与它们所连接的碳原子一起，形成不饱和的5-至8-元环，所述环是未取代的或被氧代、羟基、卤素、烷基、羟基烷基、卤代烷基或烷氧基中的一个或两个取代；
R x和R y各自独立地为氢或烷基；
n 1为0、1或2；
n 2为0、1或2；
Q为N或CR 11，M为N或CR 12，条件是Q和M中至少一个为N；
其中
R 11和R 12各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基、-OR d、-C(O)R d、-CO 2R d、-CONR dR e或-NR dR e，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自独立被氧代、卤素、羟基、烷氧基、烷基、环烷基、硝基、氰基和-NR dR e中的一个或多个取代，其中R d和R e各自独立为氢、烷基、羟基烷基、卤代烷基和烷氧基烷基；
或者，当Q为CR 11时，R 11和R 4与它们所连接的原子一起形成5-至8-元环，所述环含有0、1或2个选自O、S和NR d的杂原子，所述环是未取代的或被氧代、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基和-NR dR e中的一个或多个取代，其中R d和R e各自独立为氢、烷基、羟基烷基、卤代烷基和烷氧基烷基；
L为单键、-O-、-S-、-NR a-、-O-CH 2-、-S-CH 2-、-NR a-CH 2-、-CH 2-O-、-CH 2-S-、-CH 2-NR a-、-C(O)-、-SO 2-、-SO-、-C(O)-O-、-OC(O)-、-C(O)-NR a-或-NR aC(O)-；
R 2为烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自独立地是未取代的或被卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、-OR d、-C(O)R d、-CO 2R d、-CONR dR e、-NR dR e、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基和杂环基中的一个或多个取代，其中R d和R e各自独立为氢、烷基、羟基烷基、卤代烷基和烷氧基烷基；
R 3为非芳香性的稠合二环杂环基，R 3是未取代的或被一个或多个以下的基团取代：氧代、卤素、氰基、-OR d、-C(O)R d、-CO 2R d、-CONR dR e、-NR dCOR e、-NR dR e、-S(O) 2NR dR e、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自独立地被卤素、烷基、氰基、氨基甲酰基、烷氧基、羟基、环烷基和杂芳基取代，其中R d和R e各自独立为氢、烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、烯基或环烷基。
在一些实施方案中，L 1为-C(O)-或-SO 2-。
在一些实施方案中，L 1为-C(＝NR a)-，其中R a为H、CN或羟基。
在一些实施方案中，T为-CR a＝CR bR c、-C≡CR b、烷基或杂环基，其中Ra和Rb如式(I)所定义。
在一些实施方案中，T为-CR a＝CR bR c或-C≡CR b，其中R a为氢、氘、氰基、卤素、羟基或烷基，R b和R c各自独立为氢；卤素；未取代的烷基；被羟基、卤素、NR xR y或杂环基取代的烷基；未取代的芳基或杂芳基；被烷基、羟基或卤素取代的芳基或杂芳基， 其中R x和R y各自独立为氢或烷基。优选地，上述实施方案中，所述芳基为苯基，其是未取代的或被卤素、羟基或C 1-3烷基中的一个或两个取代。优选地，在上述实施方案中，所述杂芳基为噻唑基、噁唑基、吡啶基或嘧啶基，其是未取代的或被卤素、羟基或C 1-3烷基中的一个或两个取代。
在一些实施方案中，T为-CR a＝CR bR c，其中R a与R b或R a与R c，与它们所连接的碳原子一起，形成不饱和的5-至8-元环，所述环是未取代的或被羟基、卤素、烷基、羟基烷基、卤代烷基或烷氧基中的一个或两个取代。在一些实施方案中，T为-CR a＝CR bR c，其中R a与R b或R a与R c，与它们所连接的碳原子一起，形成不饱和的5-、6-、7-或至8-元碳环，所述环是未取代的或被羟基、卤素、烷基、羟基烷基、卤代烷基或烷氧基中的一个或两个取代。优选地，不饱和的5-、6-、7-或至8-元碳环是环戊烯环、环己烯环、环庚烯环或环辛烯环。
在一些实施方案中，T为烷基，其是未取代的或被卤素、羟基、NR xR y、CN、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基或杂环基取代，其中R x和R y各自独立为氢或烷基。优选地，上述实施方案中的杂环基为含有一个或两个选自氧、氮和硫的4-至8元杂环，例如氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶基、吗啉基。
在一些实施方案中，T为杂环基，其是未取代的或被卤素、羟基、NR xR y、CN、烷基、卤代烷基、羟基烷基或烷氧基取代，其中R x和R y各自独立为氢或烷基。优选地，T为含有一个选自氧、氮和硫的3-至8元杂环，例如未取代的或甲基取代的环氧丙烷。
在一些实施方案中，L 1为-C(O)-或-SO 2-，以及T为-CH＝CH 2。
在一些实施方案中，L为-O-CH 2-或-O-。
在一些实施方案中，L为-O-CH 2-，以及R 2为杂环基，所述杂环基是未取代的或被卤素和烷基中的一个或多个取代。优选地，L为-O-CH 2-，以及R 2为杂环基，其中所述杂环基含有1、2或3个选自氧、氮、硫的杂原子的4-至8-元的单环，所述杂环基是未取代的或被卤素和烷基中的一个或多个取代。更优选地，所述杂环基为氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，所述环是未取代的或被一个或两个卤素或烷基取代。在进一步优选实施方案中，L-R 2为
Figure PCTCN2021090901-appb-000003
在一些实施方案中，L为-O-，以及R 2为杂环基，所述杂环基是未取代的或被卤素和烷基中的一个或多个取代。优选地，L为-O-，以及R 2为杂环基，其中所述杂环基为7-至12-元稠合二环杂环基，其含有1、2或3个选自氧、氮、硫的杂原子，所述杂环基是未取代的或被卤素和烷基中的一个或多个取代。更优选地，所述杂环基为非芳香性的7-至12-元稠合二环杂环基，其含有1、2或3个选自氧、氮、硫的杂原子，所述杂环基是未取代的或被卤素和烷基中的一个或多个取代。在优选实施方案中，所述杂环基是四氢吡咯嗪，更优选为四氢-1H-吡咯嗪-7a-基
Figure PCTCN2021090901-appb-000004
在进一步优选实施方案中，L-R2为2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基氧基
Figure PCTCN2021090901-appb-000005
Figure PCTCN2021090901-appb-000006
在一些实施方案中，R 3为芳基，其中所述芳基为苯基或萘基，所述苯基或萘基是未取代的或被1、2或3个以下的取代基取代：卤素；氰基；-OR d，其中R d为氢、烷基或卤代烷基；-CONR dR e，其中R d和R e各自独立为氢、烷基或环烷基；-NR dCOR e，其中R d和R e各自独立为氢或烷基；烷基，其中所述烷基是未取代的或被卤素、环烷基、 羟基或烷氧基取代；环烷基，其中所述环烷基是未取代的或被烷基、氰基或氨基甲酰基取代；炔基；-NR dR e，其中R d和R e各自独立为氢或烷基；或杂芳基。
在一些实施方案中，R 3为部分氢化的萘基，其是未取代的或被羟基、烷基、羟基烷基、卤代烷基或卤素取代。优选地，R 3为1,2,3,4-四氢萘基，其是未取代的或被羟基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤素、氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代。
在一些实施方案中，R 3为杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被1、2或3个以下的取代基取代：氧代、卤素；氰基；-OR d，其中R d为氢、烷基或卤代烷基；-CONR dR e，其中R d和R e各自独立为氢、烷基或环烷基；-NR dCOR e，其中R d和R e各自独立为氢、烷基或烯基；烷基，其中所述烷基是未取代的或被卤素、环烷基、羟基或烷氧基取代；环烷基，其中所述环烷基是未取代的或被烷基、氰基或氨基甲酰基取代；炔基；或-NR dR e，其中R d和R e各自独立为氢或烷基。优选地，上述杂芳基为单环杂芳基，例如噻吩、噻唑、吡唑、吡啶或嘧啶，其是未取代的或如上所述被取代。优选地，上述杂芳基为二环杂芳基，例如
Figure PCTCN2021090901-appb-000007
Figure PCTCN2021090901-appb-000008
Figure PCTCN2021090901-appb-000009
其是未取代的或如上所述被取代。
在一些实施方案中，R 3为杂环基，优选为非芳香性的稠合二环杂环基，其是未取代的或被1、2或3个以下的取代基取代：氧代、卤素；氰基；-OR d，其中R d为氢、烷基或卤代烷基；-CONR dR e，其中R d和R e各自独立为氢、烷基或环烷基；-NR dCOR e，其中R d和R e各自独立为氢、烷基或烯基；烷基，其中所述烷基是未取代的或被卤素、环烷基、羟基或烷氧基取代；环烷基，其中所述环烷基是未取代的或被烷基、氰基或氨基甲酰基取代；炔基；或-NR dR e，其中R d和R e各自独立为氢或烷基。在另一实施方案中，R 3为非芳香性的稠合二环杂环基，其是未取代的或被1、2或3个以下的取代基取代：氧代、卤素；羟基、烷氧基和烷基；优选地，所述取代基为氧代、卤素、羟基、甲氧基或甲基。在进一步实施方案中，R 3为非芳香性的稠合二环杂环基，其为
Figure PCTCN2021090901-appb-000010
Figure PCTCN2021090901-appb-000011
Figure PCTCN2021090901-appb-000012
Figure PCTCN2021090901-appb-000013
其是未取代的或被1、2或3个以下的取代基取代：氧代、卤素；羟基、烷氧基和烷基；优选地，所述取代基为氧代、卤素、羟基、甲氧基或甲基，其中X、Y和Z各自独立地为N或CR 9，其中R 9为氢、羟基、氰基、烷基、卤代烷基、卤素、羟基烷基、烷氧基烷基或烷基磺酰基。
在一些实施方案中，式(I)化合物为
Figure PCTCN2021090901-appb-000014
其中：
R 3为
Figure PCTCN2021090901-appb-000015
Figure PCTCN2021090901-appb-000016
其中X，Y，Z选自N或CR 9，其余变量如对式(I)所定义。
在一些实施方案中，式(I)化合物为如式(I-3)、(I-4)、(I-5)、(I-6)、(I-6)、(I-7)和(I-8)所示：
Figure PCTCN2021090901-appb-000017
其中R a和R b独立为氢、甲基或三氟甲基，或R a和R b组成为C＝O。
在一些实施方案中，当Q为CR 11时，R 11和R 4与它们所连接的原子一起形成5-至8-元环，所述环含有0、1或2个选自O、S和NR d的额外杂原子，所述环是未取代的或被氧代、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基和-NR dR e中的一个或多个取代，其中R d和R e各自独立为氢、烷基、羟基烷基、卤代烷基和烷氧基烷基。优选地，R 11和R 4与它们所连接的原子一起形成6-元环，所述环含有一个额外的N原子，所述环是未取代的或被氧代取代。更优选地，R 11和R 4与它们所连接的原子一起形成6-元环，所述环含有酰胺键，即-C(O)-NH-，所述环是未取代的或被氧代取代。优选地，式(I)化合物为其中式(I-5)化合物中的R 4与R 11连接组成的环状化合物(I-5-A)：
Figure PCTCN2021090901-appb-000018
其中m为0、1或2；Z 2为O或NR 2，R 2为氢或烷基；R a和R b独立为氢或烷基；或者当Z 2为NR 2时，R a与R b组成为C＝O。
在一些实施方案中，R 1-W为
Figure PCTCN2021090901-appb-000019
其中哌嗪环任选地额外地被一个或多个R 4取代，R 4如式(I)所定义。在一些实施方案中，R 4为C 1-C 3烷基，其中烷基是未取代的或被氰基取代。
在一些实施方案中，式(I)化合物中的R 1-W为
Figure PCTCN2021090901-appb-000020
在一些实施方案中，R 1为基团：
Figure PCTCN2021090901-appb-000021
Figure PCTCN2021090901-appb-000022
在优选的实施方案中，R 1-W为
Figure PCTCN2021090901-appb-000023
在一些实施方案中，L-R 2为
Figure PCTCN2021090901-appb-000024
在优选的实施方案中，L-R 2为
Figure PCTCN2021090901-appb-000025
Figure PCTCN2021090901-appb-000026
更优选为
Figure PCTCN2021090901-appb-000027
Figure PCTCN2021090901-appb-000028
在一些实施方案中，R 3为
Figure PCTCN2021090901-appb-000029
Figure PCTCN2021090901-appb-000030
在优选的实施方案中，R 3为
Figure PCTCN2021090901-appb-000031
Figure PCTCN2021090901-appb-000032
Figure PCTCN2021090901-appb-000033
更优选为
Figure PCTCN2021090901-appb-000034
Figure PCTCN2021090901-appb-000035
在一些实施方案中，R 11为氢、硝基、羟基、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基或烷氧基烷基；优选为氢、卤素、氰基、三氟甲基或硝基。
在一些实施方案中，R 12为氢、卤素、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、杂环基，C 1-C 6卤代烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基各自是未取代的或被C 1-C 3烷基、卤素、C 1-C 3卤代烷基和C 3-C 6环烷基中的一个或多个取代。
在一些实施方案中，R 12为
Figure PCTCN2021090901-appb-000036
在一些实施方案中，式(I)化合物为
Figure PCTCN2021090901-appb-000037
其中
R 1-W为
Figure PCTCN2021090901-appb-000038
R 3为
Figure PCTCN2021090901-appb-000039
Figure PCTCN2021090901-appb-000040
Figure PCTCN2021090901-appb-000041
优选为
Figure PCTCN2021090901-appb-000042
Figure PCTCN2021090901-appb-000043
以及
L-R 2为
Figure PCTCN2021090901-appb-000044
Figure PCTCN2021090901-appb-000045
更优选为
Figure PCTCN2021090901-appb-000046
Figure PCTCN2021090901-appb-000047
在一些实施方案中，式(I)化合物为
Figure PCTCN2021090901-appb-000048
其中
R 3为
Figure PCTCN2021090901-appb-000049
以及
R 2为
Figure PCTCN2021090901-appb-000050
其余变量如式(I)化合物所定义。
在一些实施方案中，式(I)化合物为
Figure PCTCN2021090901-appb-000051
其中
R 3为
Figure PCTCN2021090901-appb-000052
优选为
Figure PCTCN2021090901-appb-000053
以及L-R 2为
Figure PCTCN2021090901-appb-000054
Figure PCTCN2021090901-appb-000055
Figure PCTCN2021090901-appb-000056
优选为
Figure PCTCN2021090901-appb-000057
Figure PCTCN2021090901-appb-000058
其余变量如式(I)所定义。
在一些实施方案中，式(I)化合物为
Figure PCTCN2021090901-appb-000059
Figure PCTCN2021090901-appb-000060
Figure PCTCN2021090901-appb-000061
Figure PCTCN2021090901-appb-000062
Figure PCTCN2021090901-appb-000063
Figure PCTCN2021090901-appb-000064
Figure PCTCN2021090901-appb-000065
Figure PCTCN2021090901-appb-000066
Figure PCTCN2021090901-appb-000067
Figure PCTCN2021090901-appb-000068
Figure PCTCN2021090901-appb-000069
Figure PCTCN2021090901-appb-000070
Figure PCTCN2021090901-appb-000071
Figure PCTCN2021090901-appb-000072
Figure PCTCN2021090901-appb-000073
Figure PCTCN2021090901-appb-000074
Figure PCTCN2021090901-appb-000075
Figure PCTCN2021090901-appb-000076
Figure PCTCN2021090901-appb-000077
Figure PCTCN2021090901-appb-000078
Figure PCTCN2021090901-appb-000079
Figure PCTCN2021090901-appb-000080
Figure PCTCN2021090901-appb-000081
Figure PCTCN2021090901-appb-000082
Figure PCTCN2021090901-appb-000083
Figure PCTCN2021090901-appb-000084
Figure PCTCN2021090901-appb-000085
Figure PCTCN2021090901-appb-000086
Figure PCTCN2021090901-appb-000087
Figure PCTCN2021090901-appb-000088
Figure PCTCN2021090901-appb-000089
Figure PCTCN2021090901-appb-000090
Figure PCTCN2021090901-appb-000091
Figure PCTCN2021090901-appb-000092
Figure PCTCN2021090901-appb-000093
Figure PCTCN2021090901-appb-000094
Figure PCTCN2021090901-appb-000095
Figure PCTCN2021090901-appb-000096
Figure PCTCN2021090901-appb-000097
Figure PCTCN2021090901-appb-000098
本发明的另一方面提供了所述式(I)化合物或其药物可接受的盐、互变异构体或立体异构体的例示性的制备方法：
制备方法1：
Figure PCTCN2021090901-appb-000099
其中：R 1，R 2，R 3,L如本文所定义；第一步使用的碱可以是碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠；PG和PG’为氨基保护基，如叔丁基氧羰基、TEOC、苄基、苄氧羰基等常用氨基保护基，当为叔丁基氧羰基时，可以用三氟乙酸，盐酸等去除保护基，当为TEOC时，可以用三氟乙酸、氟化铯、氟化钾等去除保护基，当保护基为苄基或苄氧羰基等保护基时，可以选这催化氢化去除保护基；Buchwald反应使用的钯催化剂是Pd 2(dba) 3,配体是XPhos、BrettPhos、tBuBrettPhos或DavePhos；Ullmann反应使用的铜催化剂是碘化亚铜，配体可以是但不限于1，10-菲罗啉酮；氧化剂是但不限于单过硫酸氢钾、间氯过氧苯甲酸；游离的氨基或醇做取代反应时，碱可以是有机碱(如：双(三甲基硅基氨基钾)，三乙 胺，二异丙基乙基胺，吡啶，叔丁醇钾等或无机碱(氢化钠，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠等)；酰化反应可采用酸胺缩合法或者酰氯法；缩合是在缩合剂(HOBT、EDCI、HATU、TBTU等缩合剂)下进行缩合反应。
制备方法2：
Figure PCTCN2021090901-appb-000100
其中：R 1，R 2，R 3,L如本文所定义；PG和PG’为氨基保护基，如叔丁基氧羰基、TEOC、苄基、苄氧羰基等常用氨基保护基，当为叔丁基氧羰基时，可以用三氟乙酸，盐酸等去除保护基，当为TEOC时，可以用三氟乙酸、氟化铯、氟化钾等去除保护基，当保护基为苄基或苄氧羰基等保护基时，可以选这催化氢化去除保护基；Buchwald反应使用的钯催化剂是Pd 2(dba) 3,配体是XPhos、BrettPhos、tBuBrettPhos或DavePhos；Ullmann反应使用的铜催化剂是碘化亚铜，配体可以是但不限于1，10-菲罗啉酮；氧化剂是但不限于单过硫酸氢钾、间氯过氧苯甲酸；游离的氨基或醇做取代反应时，碱可以是有机碱(如：双(三甲基硅基氨基钾)，三乙胺，二异丙基乙基胺，吡啶，叔丁醇钾等)或无机碱(碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠等)；酰化反应可采用酸胺缩合法或者酰氯法；缩合是在缩合剂(HOBT、EDCI、HATU、TBTU等缩合剂)下进行缩合反应。
制备方法3：
Figure PCTCN2021090901-appb-000101
其中：R a，R b，R 1，R 2，R 3,L如本文所定义；游离的氨基或醇做取代反应时，碱可以是有机碱(如：三乙胺，二异丙基乙基胺，吡啶等)或无机碱(碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠等)；还原胺化的还原剂是但不限于氰基硼氢化钠，醋酸硼氢化钠，硼氢化钠，还原胺化所用的酸是但不限于醋酸，三氟乙酸；氧化剂是但不限于间氯过氧苯甲酸；PG为氨基保护基，如叔丁基氧羰基、TEOC、苄基、苄氧羰基等常用氨基保护基，当为叔丁基氧羰基时，可以用三氟乙酸，盐酸等去除保护基，当为TEOC时，可以用三氟乙酸、氟化铯、氟化钾等去除保护基，当保护基为苄基或苄氧羰基等保护基时，可以选这催化氢化去除保护基；酰化反应可采用酸胺缩合法或者酰氯法；缩合是在缩合剂(HOBT、EDCI、HATU、TBTU等缩合剂)下进行缩合反应。
制备方法4：
Figure PCTCN2021090901-appb-000102
其中，R 1，R 2，R 3，L，W如上文中所定义。PG是氨基的保护基团，如Boc-、Cbz等，X是F，Cl，Br，I，OTf等基团。第一步在碱性条件(如三乙胺，二异丙基乙基胺等)下发生取代反应；第二步在氧化剂(如间氯过氧苯甲酸等)条件下发生氧化反应得到中间体亚砜；第三步是中间体亚砜在碱性条件(三乙胺、氢化钠、叔丁醇钠等)下发生取代反应得到目标中间体；第四步是在氢化(Pd/C,氢气，甲醇)条件下选择性脱去保护基；第五步是Buchwald反应与R 3-X欧联反应得到中间体；第六步为脱去保护基(如Boc)；第七步是与相应的酸或酰氯反应得到目标化合物。
制备方法5：
Figure PCTCN2021090901-appb-000103
其中，R 1，R 2，R 11，R 12，L，W如上文中所定义。PG是氨基的保护基团，如Boc-、Cbz等，X是F，Cl，Br，I，OTf等基团。第一步与含有裸露氨基的化合物在碱性(三乙胺、二异丙基乙基胺等)条件下发生取代反应；第二部在碱性条件(三乙胺、氢化钠、叔丁醇钠等)下制备得到中间体；第三步是选择性脱去保护基(如氢化-Pd/C)；第四步是Buchwald反应与R 3-X欧联反应得到中间体；第五步是在酸性条件下去掉保护基(如Boc)得到中间体；第六步是与相应的酸或酰氯反应得到目标化合物。
制备方法6：
Figure PCTCN2021090901-appb-000104
其中：R 1，R 2，R 3，R 12,L如本文所定义；sNAr反应使用的碱可以是氢化钠、双(三甲基硅烷基)氨基钾，二异丙基乙基胺；Buchwald反应使用的钯催化剂是Pd 2(dba) 3,配体是XPhos、BrettPhos、tBuBrettPhos或DavePhos；Ullmann反应使用的铜催化剂是碘化亚铜，配体可以是但不限于1，10-菲罗啉酮；PG为氨基保护基，如叔丁基氧羰基、苄氧羰 基等常用氨基保护基，当为叔丁基氧羰基时，可以用三氟乙酸，盐酸等去除保护基，当为TEOC时，可以用三氟乙酸、氟化铯、氟化钾等去除保护基，当保护基为苄氧羰基等保护基时，可以选择催化氢化去除保护基；酰化反应可采用酸胺缩合法或者酰氯法，酸胺缩合法是在缩合剂(HOBT、EDCI、HATU、TBTU等缩合剂)下进行缩合反应。
制备方法7：
Figure PCTCN2021090901-appb-000105
其中：R 1，R 2，R 3，R 12,L如本文所定义；第一步用哌嗪的衍生物进行SNAr取代反应，对于产物中含裸露氨基的情况，需要再进行一步氨基的保护；PG为氨基保护基，如叔丁基氧羰基、TEOC、苄基、苄氧羰基等常用氨基保护基，当为叔丁基氧羰基时，可以用三氟乙酸，盐酸等去除保护基，当为TEOC时，可以用三氟乙酸、氟化铯、氟化钾等去除保护基，当保护基为苄基或苄氧羰基等保护基时，可以选这催化氢化去除保护基；游离的氨基或醇做取代反应时，碱可以是有机碱(如：三乙胺，二异丙基乙基胺，吡啶等)或无机碱(钠氢，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠等)；卤化试剂是但不限于NCS,NBS,NIS；Suzik偶联反应用的钯催化剂是但不限于Pd(PPh 3) 4，PdCl 2(PPh 3) 2，PdCl 2(dppf)等；酰化反应可采用酸胺缩合法或者酰氯法；缩合是在缩合剂(HOBT、EDCI、HATU、TBTU等缩合剂)下进行缩合反应。
制备方法8：
Figure PCTCN2021090901-appb-000106
其中：R 1，R 2，R 3，R 4，R 13,L如本文所定义；氯化试剂是但不限于三氯氧磷；PG为氨基保护基，如叔丁基氧羰基、苄基、苄氧羰基等常用氨基保护基，当为叔丁基氧羰基时，可以用三氟乙酸，盐酸等去除保护基，当保护基为苄基或苄氧羰基等保护基时，可以选这催化氢化去除保护基；还原硝基的还原剂为铁粉，酸性试剂可以是醋酸或氯化铵；游离的氨基或醇做取代反应时，碱可以是有机碱(如：三乙胺，二异丙基乙基胺，吡啶等)或无机碱(钠氢，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠等)；酰化反应可采用酸胺缩合法或者酰氯法；缩合是在缩合剂(HOBT、EDCI、HATU、TBTU等缩合剂)下进行缩合反应。
制备方法9：
Figure PCTCN2021090901-appb-000107
其中：R 1，R 2，R 3，R 4，L如本文所定义；游离的氨基或醇做取代反应时，碱可以是有机碱(如：三乙胺，二异丙基乙基胺，吡啶等)或无机碱(钠氢，碳酸钠，碳酸钾等)；PG，PG’为氨基保护基，如叔丁基氧羰基、TEOC、苄基、苄氧羰基等常用氨基保护基，当为叔丁基氧羰基时，可以用三氟乙酸，盐酸等去除保护基，当为TEOC时，可以用三氟乙酸、氟化铯、氟化钾等去除保护基，当保护基为苄基或苄氧羰基等保护基时，可以选这催化氢化去除保护基；酰化反应可采用酸胺缩合法或者酰氯法；缩合是在缩合剂(HOBT、EDCI、HATU、TBTU等缩合剂)下进行缩合反应。
制备方法10：
Figure PCTCN2021090901-appb-000108
其中：R 1，R 2，R 3如本文所定义；第一步增环反应是用BF 3.Et 2O和重氮乙酸乙酯与1-叔丁基氧羰基-4-哌啶酮反应得到目标中间体；第二步是在碱(碱可以是甲醇钠、乙醇钠、氢化钠等)的作用下发生环化反应；第三步是在碱(碱可以是三乙胺、二异丙基乙基胺等)的作用下上OTf；第四步是在碱(碱可以是三乙胺、二异丙基乙基胺等)的作用下发生亲核取代反应；第五步时氧化反应，氧化剂优选m-CPBA等氧化剂；第六步是在碱(叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠或碳酸铯等)的作用下发生亲核取代反应；第七步是选着性脱去氨基保护基，如用三氟乙酸脱去氨基保护基叔丁氧羰基；第八步是偶联反应如Buchwald偶联反应或Ullmann偶联反应；第九步是在氢化或酸性条件下脱去氨基保护基；第十步是酰化反应，可采用酸胺缩合法或者酰氯法，酸胺缩合法是在缩合剂(HOBT、EDCI、HATU、TBTU等缩合剂)下进行缩合反应得到目标化合物。
制备方法11：
Figure PCTCN2021090901-appb-000109
第一步是在碱(碱可以是三乙胺、二异丙基乙基胺等)的作用下上OTf；第二步是在碱(碱可以是三乙胺、二异丙基乙基胺等)的作用下发生亲核取代反应；第三步时氧化反应，氧化剂优选m-CPBA等氧化剂；第四步是在碱(叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠或碳酸铯等) 的作用下发生亲核取代反应；第五步是选着性脱去氨基保护基，如用三氟乙酸脱去氨基保护基叔丁氧羰基；第六步是偶联反应如Buchwald偶联反应或Ullmann偶联反应；第七步是在氢化或酸性条件下脱去氨基保护基；第八步是酰化反应，可采用酸胺缩合法或者酰氯法，酸胺缩合法是在缩合剂(HOBT、EDCI、HATU、TBTU等缩合剂)下进行缩合反应得到目标化合物。
制备方法12：
Figure PCTCN2021090901-appb-000110
其中：R 1，R 2，R 3,L如本文所定义；第一步Buchwald反应使用的钯催化剂是Pd 2(dba) 3,配体是XPhos、BrettPhos、tBuBrettPhos或DavePhos；第二步使用的氧化剂是但不限于单过硫酸氢钾、间氯过氧苯甲酸；第三步取代反应使用的碱可以是有机碱(如：双(三甲基硅基氨基钾)，二异丙基乙基胺，吡啶，叔丁醇钾等)或无机碱(氢化钠，碳酸铯，碳酸钾等)；PG为氨基保护基，如叔丁基氧羰基、TEOC、苄氧羰基等，当为叔丁基氧羰基时，可以用三氟乙酸，盐酸等去除保护基，当为TEOC时，可以用三氟乙酸、氟化铯、氟化钾等去除保护基，当保护基为苄氧羰基时，可以选这催化氢化去除保护基；第五步酰化反应可采用酸胺缩合法或者酰氯法，缩合是在缩合剂(EDCI/HOBt、HATU、TBTU等缩合剂)下进行缩合反应。
实施例中提供其他一般合成方法。一般本领域普通技术人员显而易知，式(I)的化合物可根据一种或多种方法或以此项技术中已知的其他方式制备。显而易见的是，在一般情况下，当依循本文所述的一般路线时，需要使用经不同取代的起始物质和/或保护基来获得所要的化合物。还可在合成路线中的不同点添加不同取代基以制备所要的化合物。
本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物的药物组合物。
本发明的又一方面提供使用本发明的化合物或药物组合物治疗疾病病状的方法，疾病病状包括但步限于与G12KRAS、HRAS或NRAS突变的病状(例如癌症)。癌症是有G12C突变所介导的胰腺癌、肺癌、结直肠癌、腹膜癌、大肠癌、小肠癌、胆道癌、子宫内膜癌、卵巢癌、生殖道癌、胃肠道癌、子宫颈癌、胃癌、泌尿道癌、以及造血和淋巴组织癌症等。
本发明涉及式(I)的化合物具有较好的物理化学性质和安全毒性参数，可用于哺乳动物的癌症和炎症的治疗。
在其他实施例中，还提供抑制细胞群增殖的方法，该方法包括使细胞群与结构(I)的化合物中的任意一个接触。
其他实施方式涉及药物组合物。药物组合物包含任一种(或多种)前述化合物及药物可接受的载剂。在一些实施方式中，药物组合物系针对经口施用而配制。在其他实施方式中，药物组合物系针对注射而配制。在更多实施方式中，药物组合物包含本文公开的化合物及另一种治疗剂(例如抗癌剂)。这种治疗剂的非限制性实例描述于下文中。
适合给药途径包括但不限于经口、静脉内、直肠、气溶胶、非经肠、眼、肺、经黏膜、经皮、阴道、耳、鼻及局部给药。另外，仅举例而言，非经肠递送包括肌内、皮下、静脉内、髓内注射，以及鞘内、直接心室内、腹膜内、淋巴管内及鼻内注射。
具体实施方式
如果没有另外指出，本发明全部公开内容采用以下术语定义：
如本文(包括所附权利要求书)所使用的，除非上下文另外清楚地指示，否则单数形式的词语例如“一个”、“一种”和“该”包括它们对应的复数指示物。
术语“前药”是指可在生物体内转化为相应的活性药物化合物的任何衍生物。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
“药学上可接受的盐”是指如下所述的盐，该盐在可靠的医学判断范围内适用于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激，过敏反应等，并且具有相称的合理的效益/风险比。药学上可接受的盐可以在本文公开的化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过使游离碱官能团与合适的有机酸反应或通过使酸性基团与合适的碱反应来单独制备。
术语“溶剂化物”是指在溶液中，溶质分子或离子通过库伦力、范德瓦尔斯力、电荷传递力、氢键等分子间力吸引相邻的溶剂分子形成的复合分子化合物。在一个实施方案中，溶剂为水，即本发明化合物形成水合物。
本发明化合物或其药物可接受的盐可含有一个或多个步对称中心，且因此可产生对映异构体、非对映异构体及其他立体异构形式，就氨基酸的绝对立体化学构型二言，其定义为(R)-或(S)-，或定义为(D)-或(L)-构型。本发明意欲包括所有这种可能的异构体，以及其外消旋及光学纯形式。光学活性(+)及(-)、(R)-及(S)-或(D)-及(L)-异构体可使用手性合成或手性制备，或使用常规技术(例如层析及分步结晶)解析而得。制备/分离个别对映异构体的常规技术包括自适合光学纯前驱物进行手性合成，使用例如手性高压液相层析(HPLC)解析外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)。本发明提供了纯异构体和异构体混合物，及其制备方法和用途，以及包括它们的组合物。为简便起见，下文中将其称为式(I)化合物，其既指纯的旋光异构体，如果合适也指不同比例的异构体混合物。
本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valencetautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。
本文的术语“烷基”是指选自直链饱和烃基和支链饱和烃基的烃基，其包含1至18个(如1至12个，进一步如1至10个，更进一步如1至8个或1至6个或1至4个)碳原子。含有1至6个碳原子的烷基(即C 1-6烷基)的例子包括但不限于甲基、乙基、1-丙基或正丙基(“n-Pr”)、2-丙基或异丙基(“i-Pr”)、1-丁基或正丁基(“n-Bu”)、2-甲基-1-丙基或异丁基(“i-Bu”)、1-甲基丙基或仲丁基(“s-Bu”)、1,1-二甲基乙基或叔丁基(“t-Bu”)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基。
本文的术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
本文的术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢被一个或多个卤素原子(如氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I))替代的烷基。卤代烷基的例子包括卤代C 1-8烷基、卤代C 1-6烷基或卤代C 1-4烷基，但不限于-CF 3、-CH 2Cl、-CH 2CF 3、-CCl 2、CF 3等。
本文的术语“烯基”是指选自直链烃基和支链烃基的烃基，其包含至少一个C＝C双键和2至18个(如2至8个，进一步如2至6个)碳原子。烯基的例子例如C 2-6烯基包括但不限于乙烯基(ethenyl或vinyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和己-1,3-二烯基。
本文的术语“炔基”是指选自直链烃基和支链烃基的烃基，其含有至少一个C≡C三键和2至18个(如2至8个，进一步如2至6个)碳原子。炔基的例子例如C 2-6炔基包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
本文中的术语“烷氧基”是指与氧键合的如上定义的烷基，由-O烷基表示。烷氧基的例子例如C 1-6烷氧基或C 1-4烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基等。
本文的术语“环烷基”是指选自饱和的和部分不饱和的环状烃基的烃基，其包含单环和多环(例如双环和三环)基团。例如，环烷基可含有3至12个(如3至10个，进一步如3至8个，进一步如3至6个、3至5个或3至4个)碳原子。甚至进一步例如，环烷基可选自含有3至12个(如3至10个，进一步如3至8个，3至6个)碳原子的单环基团。单环环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一基和环十二基。特别地，饱和单环环烷基的例子例如C 3-8环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在优选的实施方案中，环烷基是含有3至6个碳原子的单环(缩写为C 3-6环烷基)，其包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。双环环烷基的例子包括具有7至12个环原子的那些，其排列成选自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]环系的双环，或选自双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.2]壬烷的桥接双环。双环环烷基的其他例子包括排列为选自[5,6]和[6,6]环体系的双环的那些双环环烷基，如
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其中波浪线表示附接点。环可以是饱和的或具有至少一个双键(即部分不饱和的)，但不是完全共轭的，并且不是芳香族的，因为本文中定义了芳香族。
单独使用或与其他术语组合使用的术语“芳基”是指选自以下各项的基团：
a.5和6元碳环芳香环，例如苯基；
b.双环体系，如7至12元双环体系，其中至少一个环是碳环和芳香族的，例如萘基；以及
c.三环体系，如10至15元三环体系，其中至少一个环是碳环和芳香族的，例如芴基。
术语“芳香烃环”和“芳基”在本文的公开内容中可互换使用。在一些实施方案中，单环或双环芳香烃环具有5至10个成环碳原子(即，C 5-10芳基)。单环或双环芳香烃环的例子包括但不限于苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基、菲基等。在一些实施方案中，芳香烃环是萘环(萘-1-基或萘-2-基)或苯环。在一些实施方案中，芳香烃环是苯环。
本文的术语“杂芳基”是指选自以下项的基团：
a.5、6或7元芳香族单环，其包含至少一个杂原子例如1至4个杂原子，或在一些实施方案中包含1至3个杂原子，在一些实施方案中包含1至2个杂原子，这些杂原子选自氮(N)、硫(S)和氧(O)(作为一个或多个环原子)，其余的环原子是碳；
b.7至12元双环，其包含至少一个杂原子例如1至4个杂原子，或在一些实施方案中包含1至3个杂原子，或在其他实施方案中包含1或2个杂原子，这些杂原子选自N、O和S(作为一个或多个环原子)，其余环原子是碳，并且其中至少一个环是芳香族的且芳香族环中存在至少一个杂原子；以及
c.11至14元三环，其包含至少一个杂原子例如1至4个杂原子，或在一些实施方案中包含1至3个杂原子，或在其他实施方案中包含1或2个杂原子，这些杂原子选自N、O和S(作为一个或多个环原子)，其余环原子是碳，并且其中至少一个环是芳香族的且芳香环中存在至少一个杂原子。
在优选的实施方案中，杂芳基是包含一个氮原子和选自N、O和S的0或1个另外的杂原子的5至6元杂芳基，包括但不限于吡啶基、异噁唑基和噁唑基。
当杂芳基中S和O原子的总数超过1时，那些杂原子彼此不相邻。在一些实施方案中，杂芳基中S和O原子的总数不大于2。在一些实施方案中，芳香族杂环中S和O原子的总数不大于1。当杂芳基含有多于一个杂原子环成员时，杂原子可以相同或不同。杂芳基的一个或多个环中的氮原子可被氧化形成N-氧化物。
术语“芳香族杂环”和“杂芳基”在本文的公开内容中可互换使用。在一些实施方案中，单环或双环芳香族杂环具有5、6、7、8、9或10个成环成员，其中1、2、3或4个杂原子环成员独立地选自氮(N)、硫(S)和氧(O)，其余的环成员是碳。在一些实施方案中，单环或双环芳香族杂环是包含独立地选自氮(N)、硫(S)和氧(O)的1或2个杂原子环成员的单环或双环。在一些实施方案中，单环或双环芳香族杂环是5至6元杂芳基环，其为单环并且具有独立地选自氮(N)、硫(S)和氧(O)的1或2个杂原子环成员。在一些实施方案中，单环或双环芳香族杂环是8至10元杂芳基环，其为双环并且具有独立地选自氮、硫和氧的1或2个杂原子环成员。
杂芳基或单环或双环芳香族杂环的例子包括但不限于(从指定优先级1的连接位置编号)吡啶基(如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、噌啉基、吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,4-咪唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(如1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基)、四唑基、噻吩基(如噻吩-2-基、噻吩-3-基)、三嗪基、苯并噻吩基、呋喃基(furyl或furanyl)、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、噁二唑基(如1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基或1,3,4-噁二唑基)、酞嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、三唑基(如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基或1,3,4-三唑基)、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、吡咯并吡啶基(如1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)、吡唑并吡啶基(如1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)、苯并噁唑基(如苯并[d]噁唑-6-基)、蝶啶基、嘌呤基、1-氧杂-2,3-二唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-2,5-二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-硫杂-2,3-二唑基、1-硫杂-2,4-二唑基、1-硫杂-2,5-二唑基、1-硫杂-3,4-二唑基、呋咱基(如呋咱-2-基、呋咱-3-基)、苯并呋咱基、苯并苯硫基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃并吡啶基、苯并噻唑基(如苯并[d]噻唑-6-基)、吲唑基(如1H-吲唑-5-基)和5,6,7,8-四氢异喹啉。
本文的术语“杂环的”或“杂环”或“杂环基”是指选自3、4、5、6、7、8、9、10、11或12元单环、双环和三环饱和环和部分不饱和环的环，其包含至少一个碳原子以及至少一个杂原子，如1至4个杂原子，进一步如1至3个杂原子或进一步如1或2个杂原子，这些杂原子选自氮(N)、硫(S)、氧(O)、-SO-或-SO 2(作为一个或多个环原子)。
在一些实施方案中，杂环基是具有选自N、O和S的至少一个杂原子的4、5、6、7或8元单环。在一些优选的实施方案中，杂环基是包含一个氮杂原子的4、5、6、7或8元饱和单环。示例性杂环基是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基和氮杂环辛烷基。在其他实施方案中，杂环基是5、6、7或8元饱和单环，其包含一个氮原子和选自-NH、-O-、-S-、-SO-或–SO 2-的1个另外的杂原子。示例性的杂环基是吗啉代、吗啉基或哌嗪基环。在一些实施方案中，杂环基是7至12元饱和双环，其包含一个氮原子和选自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO 2-的0或1或2个另外的杂原子。在一些优选的实施方案中，杂环基是双环桥接环或螺环。
本文的“杂环”还指与5、6和/或7元环烷基、碳环芳族环或杂芳族环稠合的包含至少一个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环，前提条件是整个环结构是非芳香性的。杂环不是如本文所定义的杂芳基。在一个优选的实施方案中，杂环基是包含一个氮原子和0或1个选自N、O和S的另外的杂原子的5至6元杂环基，包括但不限于吡咯基、二氢吡啶、吗啉代、吗啉基和四氢吡喃基。
杂环的例子包括但不限于(从指定为优先次序1的连接位置开始编号)1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、2,4-咪唑烷基、2,3-吡唑烷基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2,5-哌嗪基、吡喃基、吗啉基、吗啉代、2-吗啉基、3-吗啉基、环氧乙烷基、吖丙啶基、环硫乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2-二硫杂环丁烷基、1,3-二硫杂环丁烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、高哌嗪基、 高哌啶基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、1,4-氧硫杂环己烷基(1,4-oxathianyl)、1,4-二氧杂环庚烷基、1,4-氧硫杂环庚烷基、1,4-氧氮杂环庚烷基、1,4-二硫杂环庚烷基、1,4-硫氮杂环庚烷基和1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-二硫杂环己烷基(1,4-dithianyl)、1,4-氮硫杂环己烷基(1,4-azathianyl)、氧氮杂卓基(oxazepinyl)、二氮杂卓基(diazepinyl)、硫氮杂卓基(thiazepinyl)、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、吡唑烷基、二硫杂环己烷基(dithianyl)、二硫戊环基(dithiolanyl)、吡唑烷基、咪唑啉基、嘧啶酮基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基和氮杂双环[2.2.2]己基。取代的杂环还包括被一个或多个氧代基部分取代的环系，诸如哌啶基N-氧化物、吗啉基-N-氧化物、1-氧代-1-硫代吗啉基和1,1-二氧代-1-硫代吗啉基。
在一些实施方案中，杂环基是非芳香性的稠合二环杂环基，例如以上列举的稠合二环杂环；以及例如以下非芳香性的稠合二环杂环基，即
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其中X，Y，Z选自N或CR 9，其余变量如对式(I)所定义。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。本文公开的术语“一个或多个…以下的基团取代”包括例如1至5个(如1至4个，进一步如1、2或3个)取代基，条件是化合价允许。
除非另有规定，术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合，表示由一定数目碳原子和至少一个杂原子，或杂原子团组成的，稳定的直链或支链的烷基原子团或其组合物。在一些实施方案中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。在另一些实施方案中，杂原子团选自-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)2-、-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2N(H)-和-S(＝O)N(H)-。在一些实施方案中，所述杂烷基为C 1-C 6杂烷基；在另一些实施方案中，所述杂烷基为C 1-C 3 杂烷基。杂原子或杂原子团可以位于杂烷基的任何内部位置，包括该烷基与分子其余部分的连接位置，但术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。杂烷基的实例包括但不限于-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH 2CH 2CH 3、-OCH 2(CH 3) 2、-CH 2-CH 2-O-CH 3、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHCH 2CH 3、-N(CH 3)(CH 2CH 3)、-CH 2-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-CH 2-N(CH 3)-CH 3、-SCH 3、-SCH 2CH 3、-SCH 2CH 2CH 3、-SCH 2(CH 3) 2、-CH 2-SCH 2-CH 3、-CH 2-CH 2、-S(＝O)-CH 3、-CH 2-CH 2-S(＝O) 2-CH 3、-CH＝CH-O-CH 3、-CH 2-CH＝N-OCH 3和-CH＝CHNCCH 3)-CH 3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH 2-NH-OCH 3。
除非另有指出，本文所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基等部分可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、氨基、羧基、巯基。
合成
有机反应中常用的合适溶剂均可在以下本发明制备方法的各步反应中使用，例如，但不限于：脂肪族和芳香族的、任选烃或者卤化的烃(例如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、汽油、挥发油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯和邻二氯苯)，脂肪族和芳香族的、任选的醇类(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇等)、醚(例如乙醚和二丁醚，乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚、四氢呋喃和二噁烷等)、酯(例如乙酸甲酯或乙酸乙酯等)、腈(例如乙腈或丙腈等)、酮(例如丙酮、丁酮等)、酰胺(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮等)，以及二甲基亚砜、四亚甲基砜和六甲基磷酰三胺和N,N-二甲基丙撑脲(DMPU)等。
本发明采用下述缩略词：DCM代表二氯甲烷；CHCl 3代表三氯甲烷；EA代表乙酸乙酯；THF代表四氢呋喃；MeCN代表乙腈；MeOH代表甲醇；EtOH代表乙醇；i-PrOH代表异丙醇；PE代表石油醚；Toulene代表甲苯；DMSO代表二甲基亚砜；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；DMA代表N,N-二甲基乙酰胺；CDCl 3代表氘代氯仿；D 2O代表重水；(CD 3) 2SO代表氘代DMSO；CD 3OD代表氘代甲醇；CuI代表碘化亚铜；DIPEA代表二异丙基乙基胺；TEA代表三乙胺；K 2CO 3代表碳酸钾；Cs 2CO 3代表碳酸铯；Na 2CO 3代表碳酸钠；NaHCO 3代表碳酸氢钠；NaOH代表氢氧化钠；KOH代表氢氧化钾；LiHMDS代表六甲基二硅基胺基锂；CDI代替1,1’-羰基咪唑；MS代表质谱；NMR代表核磁共振；TFA代表三氟乙酸；BINAP代表(2R,3S)-2.2'-二苯膦－1.1'-联萘；BOC代表叔丁氧羰基；Cbz代表苄氧羰基；DBU代表二环-1,5-二氮-5-十一烯；DCC代表1，3－二环己基碳化二亚胺；DCE代表1,2-二氯乙烷；DMAP代表4-二甲氨基吡啶；dppf代表双(二苯基膦基)二茂铁；LiAlH4代表氢化铝锂；LDA代表二异丙基胺基锂；m-CPBA代表间氯过氧苯甲酸；MTM代表二甲硫醚；NBS代表N-溴代丁二酰亚胺；NCS代表N-氯代丁二酰亚胺；NIS代表N-碘代丁二酰亚胺；PCC代表吡啶二铬酸盐；TBAF代表氟化四丁基胺；THP代表四氢吡喃基；TMEDA代表四甲基乙二胺；TMS代表三甲基硅烷基；TMP代表2,2,6,6-四甲基哌啶；Ts代表对甲苯磺酰基；Pd(PPh 3) 4代表四三苯基膦钯；PdCl 2(dppf)代表1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯；Pd 2(dba) 3代表三二亚苄基丙酮二钯；HOBT代表1-羟基苯并三唑；HATU代表2-(7-氧化 苯并三氮唑)-N,N,N',N'- 四甲基脲六氟磷酸酯；TBTU代表O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯；Tf 2O代表三氟乙酸酐；Pd(OAc) 2代表二乙酸钯；RuPhos代表2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯；Pd(PPh 3) 2Cl 2代表双三苯基膦二氯化钯；Sphos代表3，2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联；XantPhos代表4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽；MeONa代表甲醇钠；n-BuLi代表正丁基锂；t-BuONa代表叔丁醇钠；t-BuOK代表叔丁醇钾；KSCN代表硫氰化钾；CuBr代表溴化亚铜；NaNO 2代表亚硝酸钠；Urea代表尿素；POCl 3代表三氯氧磷；BBr 3代表三溴化硼；NH 4Cl代表氯化铵；MeI代表碘甲烷；NMP代表N-甲基吡咯烷酮；K 3PO 4代表磷酸钾；柱层析代表柱色谱分离；Ac代表乙酰基；Bn代表苄基；Fmoc代表芴甲氧羰基；Cy代表环己基；Tf代表三氟甲磺酰基；PDC代表重铬酸吡啶。
合成实施例：
实施例1：(S)-1-(4-(6-(8-氯萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
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步骤1：2-(甲硫基)-4-氧代-3,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-羧酸叔丁酯的合成
将N-BOC-4-氧代-3-吡咯烷甲酸乙酯(3.5g,13.6mmol)溶于水(50mL)中，加S-甲基异硫脲硫酸盐(7.6g,27.2mmol)和碳酸钠(5.8g,54.4mmol)，室温搅拌15小时，TLC检测反应完全，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)得到白色固体。(2g，收率：52.6％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ4.59-4.46(m,4H),2.59(dd,J＝11.3,1.7Hz,3H),1.58-1.47(m,9H).
步骤2：2-(甲硫基)-3,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-酮的合成
将2-(甲硫基)-4-氧代-3,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-羧酸叔丁酯(2g,7.1mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入三氟乙酸(10mL)，室温搅拌2小时，TLC检测反应完全，浓缩至干，加入碳酸氢钠水溶液(20mL)，二氯甲烷(50mL)萃取，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩得淡黄色固体。(850mg，收率：65.9％)。
步骤3：2-(甲硫基)-6-(2,2,2-三氟乙酰基)-3,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-酮的合成
将2-(甲硫基)-3,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-酮(800mg,4.4mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入三乙胺(883mg,8.8mmol)，滴加三氟乙酸酐(1.4g,6.6mmol)，室温搅拌2小时，TLC检测反应完全，浓缩至干，加入碳酸氢钠水溶液(20mL)，二氯甲烷(50mL)萃取，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩得淡黄色固体。(650mg，收率：53％)。
步骤4：三氟甲磺酸2-(甲硫基)-6-(2,2,2-三氟乙酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基酯的合成
将2-(甲硫基)-6-(2,2,2-三氟乙酰基)-3,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-酮(650mg,2.3mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入DIPEA(601mg,4.6mmol)，滴加三氟甲磺酸酐酐(1.3g,4.6mmol)，室温搅拌1小时，TLC检测反应完全，浓缩至干后直接用于下一步反应。(945mg，收率：100％)。
步骤5：4-(2-(甲硫基)-6-(2,2,2-三氟乙酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
将三氟甲磺酸2-(甲硫基)-6-(2,2,2-三氟乙酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基酯(900mg,2.2mmol)溶于DMF(50mL)中，加入DIPEA(567mg,4.4mmol)和Boc哌嗪(818mg,4.4mmol)，加热至80℃反应5小时，TLC检测反应完全，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)得到白色固体。(850mg，收率：86.5％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ5.00(d,J＝46.0Hz,2H),4.75(d,J＝50.8Hz,2H),3.73(dd,J＝7.0,3.6Hz,4H),3.55(td,J＝5.5,5.1,3.1Hz,4H),2.53(d,J＝3.6Hz,3H),1.51(s,9H).
步骤6：4-(2-(甲基亚磺酰基)-6-(2,2,2-三氟乙酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
将4-(2-(甲硫基)-6-(2,2,2-三氟乙酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(850mg,1.9mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，mCPBA(410mg,1.9mmol)，室温搅拌1小时，TLC检测反应完全，加入碳酸氢钠水溶液(20mL)，二氯甲烷(50mL)萃取，浓缩至干后直接用于下一步反应。(880mg，收率：100％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ5.10(d,J＝47.3Hz,2H),4.90(d,J＝53.4Hz,2H),3.82(q,J＝4.1Hz,4H),3.59(q,J＝5.6Hz,4H),2.93(d,J＝3.3Hz,2H),1.51(s,9H).
步骤7：(S)-4-(2-(((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-(2,2,2-三氟乙酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
将4-(2-(甲基亚磺酰基)-6-(2,2,2-三氟乙酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(880mg,1.9mmol)溶于甲苯(50mL)中，冰浴下加入叔丁醇钠(365mg,3.8mmol)和(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(437mg,3.8mmol)，室温搅拌1小时，TLC检测反应完全，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到白色固体。(600mg，收率：61.5％)。
步骤8：(S)-4-(2-(((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
将(S)-4-(2-(((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-(2,2,2-三氟乙酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(600mg,1.2mmol)溶于甲醇(50mL)中，碳酸钾(497mg,3.6mmol)室温搅拌10小时，TLC检测反应完全，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)得到白色固体。(300mg，收率：60％)。
步骤9：(S)-4-(6-(8-氯萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
将(S)-4-(2-(((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(300mg,0.72mmol)溶于甲苯(50mL)中，加入Pd 2(dba) 3(66mg,0.072mmol)，XPhos(68mg,0.144mmol),Cs 2CO 3(469mg,1.44mmol)，氮气保护，加热至100℃反应15小时，TLC检测反应完全，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到白色固体。(210mg，收率：50.5％)。
步骤10：(S)-6-(8-氯萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶的合成
将(S)-4-(6-(8-氯萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(210mg,0.36mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温搅拌2小时，TLC检测反应完全，浓缩至干，加入碳酸氢钠水溶液(20mL)，二氯甲烷(50mL)萃取，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩得淡黄色固体。(150mg，收率：86.7％)。
步骤11：(S)-1-(4-(6-(8-氯萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(S)-6-(8-氯萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶(150mg,0.31mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(106mg,1.04mmol)，冰浴下加入丙烯酰氯(28mg,0.31mmol)，TLC检测反应完全，加入碳酸氢钠水溶液(10mL)，二氯甲烷(50mL)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩后制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)淡黄色固体。(75mg，收率：44.9％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.34-8.15(m,1H),7.95-7.80(m,1H),7.62(d,J＝8.2Hz,1H),7.54-7.51(m,1H),7.45(t,J＝7.8Hz,1H),7.33-7.28(m,1H),6.58(dd,J＝16.8,10.5Hz,1H),6.35(dd,J＝16.8,1.9Hz,1H),5.77(dd,J＝10.5,2.0Hz,1H),4.94-4.73(m,2H),4.59-4.45(m,2H),3.94-3.36(m,10H),2.89(s,4H),2.38-1.93(m,6H)；MS m/z:533.2[M+H]
实施例2：2-((S)-1-丙烯酰基-4-(6-(8-氯萘-1-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
Figure PCTCN2021090901-appb-000116
步骤1：2-(甲硫基)-4-氧代-3,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-羧酸叔丁酯的合成
将N-BOC-4-氧代-3-吡咯烷甲酸乙酯(3.5g,13.6mmol)溶于水(50mL)中，加S-甲基异硫脲硫酸盐(7.6g,27.2mmol)和碳酸钠(5.8g,54.4mmol)，室温搅拌15小时，TLC检测反应完全，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)得到白色固体。(2g，收率：52.6％)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.59-4.46(m,4H),2.59(dd,J＝11.3,1.7Hz,3H),1.58-1.47(m,9H).
步骤2：2-(甲硫基)-3,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-酮的合成
将2-(甲硫基)-4-氧代-3,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-羧酸叔丁酯(2g,7.1mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入三氟乙酸(10mL)，室温搅拌2小时，TLC检测反应完全，浓缩至干，加入碳酸氢钠水溶液(20mL)，二氯甲烷(50mL)萃取，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩得淡黄色固体。(850mg，收率：65.9％)。
步骤3：2-(甲硫基)-6-(2,2,2-三氟乙酰基)-3,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-酮的合成
将2-(甲硫基)-3,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-酮(800mg,4.4mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入三乙胺(883mg,8.8mmol)，滴加三氟乙酸酐(1.4g,6.6mmol)，室温搅拌2小时，TLC检测反应完全，浓缩至干，加入碳酸氢钠水溶液(20mL)，二氯甲烷(50mL)萃取，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩得淡黄色固体。(650mg，收率：53％)。
步骤4：三氟甲磺酸2-(甲硫基)-6-(2,2,2-三氟乙酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基酯的合成
将2-(甲硫基)-6-(2,2,2-三氟乙酰基)-3,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-酮(100mg,0.36mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入DIPEA(92mg,0.71mmol)，滴加三氟甲磺酸酐酐(151.7mg,0.53mmol)，室温搅拌20分钟，TLC检测反应完全，浓缩至干后直接用于下一步反应。
步骤5：(S)-2-(4-(2-(甲硫基)-6-(2,2,2-三氟乙酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
将三氟甲磺酸2-(甲硫基)-6-(2,2,2-三氟乙酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基酯(147mg,0.36mmol)溶于DMF(10mL)中，加入DIPEA(92mg,0.71mmol)和(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈盐酸盐(71mg,0.36mmol)，室温反应5小时，TLC检测反应完全，直接用于下一步反应。
步骤6：(S)2-(氰甲基)-4-(2-(甲硫基)-6-(2,2,2-三氟乙酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
向上一步反应液中加入Boc2O(314mg,1.44mmol)，DIPEA(139mg,0.108mmol)，室温反应2小时，TLC检测反应完全，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)得到白色固体。(100mg，收率：57.1％) 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.97(d,J＝4.2Hz,2H),4.80(s,2H),3.55-3.12(m,5H),2.78-2.54(m,4H),2.52(d,J＝1.2Hz,3H),1.50(s,9H).
步骤7：(S)-2-(氰甲基)-4-(2-(甲基亚磺酰基)-6-(2,2,2-三氟乙酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
将(S)2-(氰甲基)-4-(2-(甲硫基)-6-(2,2,2-三氟乙酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg,0.20mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，mCPBA(46mg,0.22mmol)，室温搅拌1小时，TLC检测反应完全，加入碳酸氢钠水溶液(10mL)，二氯甲烷(20mL)萃取，浓缩至干后直接用于下一步反应。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.10(d,J＝6.4Hz,2H),4.98(s,2H),3.64(q,J＝12.4Hz,2H),3.49(t,J＝11.9Hz,3H),2.94(d,J＝4.1Hz,3H),2.79(s,2H),2.63(dd,J＝16.8,5.9Hz,2H),1.53(s,9H).
步骤8：(S)-2-(氰甲基)-4-(2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-(2,2,2-三氟乙酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
将(S)-2-(氰甲基)-4-(2-(甲基亚磺酰基)-6-(2,2,2-三氟乙酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(110mg,0.22mmol)溶于甲苯(10mL)中，冰浴下加入叔丁醇钠(42mg,0.44mmol)和(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(44mg,0.38mmol)，室温搅拌1小时，TLC检测反应完全，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到白色固体。(60mg，收率：49.6％)。
步骤9：(S)-2-(氰甲基)-4-(2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
将(S)-2-(氰甲基)-4-(2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-(2,2,2-三氟乙酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(60mg,0.11mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入碳酸钾(15mg,0.22mmol)，室温搅拌10小时，TLC检测反应完全，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到白色固体。(30mg，收率：60％)。
步骤10：(S)-4-(6-(8-氯萘-1-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯烷[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
将(S)-2-(氰甲基)-4-(2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(70mg,0.15mmol)溶于甲苯(20mL)中，加入1-溴-8-氯萘(48mg,0.20mmol)、Pd2(dba)3(28mg,0.03mmol)、XPhos(22mg,0.045mmol)和Cs2CO3(125mg,0.38mmol)，氮气保护，加热至100℃反应15小时，TLC检测反应完全，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到白色固体。(30mg，收率：31.7％)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31-8.21(m,1H),7.90-7.83(m,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,1H),7.55-7.51(m,1H),7.45(t,J＝7.8Hz,1H),7.41-7.34(m,1H),4.78(q,J＝14.1,11.0Hz,2H),4.57(d,J＝7.1Hz,2H),4.03(d,J＝12.6Hz,1H),3.72(d,J＝29.3Hz,1H),3.55-3.02(m,6H),2.92(d,J＝21.8Hz,3H),2.81-2.68(m,2H),2.66-2.51(m,2H),2.38-2.13(m,3H),2.13-1.92(m,3H),1.50(p,J＝5.8,4.6Hz,9H).
步骤11：2-((S)-4-(6-(8-氯萘-1-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯烷[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
将(S)-4-(6-(8-氯萘-1-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯烷[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(30mg,0.048mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温搅拌2小时，TLC检测反应完全，浓缩至干，加入碳酸氢钠水溶液(10mL)，二氯甲烷(20mL)萃取，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩得淡黄色固体。(20mg，收率：80％)。
步骤12：2-((S)-1-丙烯酰基-4-(6-(8-氯萘-1-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
将2-((S)-4-(6-(8-氯萘-1-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯烷[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(20mg,0.039mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(5mg,0.05mmol)，冰浴下加入丙烯酰氯(3.84mg,0.042mmol)，TLC检测反应完全，加入碳酸氢钠水溶液(10mL)，二氯甲烷(20mL)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩后制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)淡黄色固体。(5mg，收率：22.7％)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33-8.20 (m,1H),7.93-7.83(m,1H),7.85-7.73(m,1H),7.70-7.63(m,1H),7.45(t,J＝7.8Hz,1H),7.37(t,J＝7.7Hz,1H),6.56(s,1H),6.39(d,J＝16.7Hz,1H),5.83(d,J＝10.6Hz,1H),4.87(d,J＝11.9Hz,2H),4.65-4.51(m,2H),4.31-4.10(m,1H),3.94(s,1H),3.61(s,6H),2.88(d,J＝14.8Hz,3H),2.72(s,4H),2.23(d,J＝28.7Hz,3H),2.04(s,3H)；MS m/z:572.2[M+H]
实施例3：(S)-1-(4-(6-(5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙基-2-烯-1-酮的合成
Figure PCTCN2021090901-appb-000117
步骤1：2-(甲硫基)-4-氧代-3,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-羧酸叔丁酯的合成
将N-BOC-4-氧代-3-吡咯烷甲酸乙酯(8.0g,31.1mmol)溶于水(150mL)中，加S-甲基异硫脲硫酸盐(6.49g,46.6mmol)和碳酸钠(13.2g,124mmol)，室温搅拌15小时。TLC检测反应完全。在剧烈搅拌下加入盐酸(6N)至pH值为6～7。再缓慢加入稀盐酸(1N)至pH值为3。抽滤收集固体，用水(20mL×2)冲洗，减压旋干。再用乙酸乙酯(15mL)打浆，抽滤收集固体，旋蒸得到浅黄色固体。(5g，收率：57％)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.59-4.46(m,4H),2.59(dd,J＝11.3,1.7Hz,3H),1.58-1.47(m,9H).
步骤2：2-(甲硫基)-4-((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5,7-二氢-6H-吡咯[3,4-d]嘧啶-6-羧酸叔丁基酯的合成
将2-(甲硫基)-4-氧代-3,4,5,7-四氢-6H-吡咯[3,4-d]嘧啶-6-羧酸叔丁酯(2.83g,10mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入DIPEA(3.3mL,20mmol)。在冰水浴中滴加三氟甲磺酸酐(2.19mL,13mmol)。室温搅拌1小时，TLC检测反应完全，浓缩得到深棕色粘稠物直接用于下一步反应。
步骤3：2-(甲硫基)-4-(4-((2-(三甲硅基)乙氧基)羰基)哌嗪-1-基)-5,7-二氢-6H-吡咯[3,4-d]嘧啶-6-羧酸叔丁基酯的合成
将上一步所得的2-(甲硫基)-4-((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5,7-二氢-6H-吡咯[3,4-d]嘧啶-6-羧酸叔丁基酯粗产品溶于DMF(35mL)中，室温下加入DIPEA(3.3mL,20mmol)和2-(三甲硅基)哌嗪-1-羧酸乙酯(2.3g,10mmol)。加热至80℃反应16小时。TLC检测反应完全。冷却至室温后，加入乙酸乙酯(250mL)和饱和氯化铵水溶液(200mL)。摇振、分层后，用乙酸乙酯(100mL)萃取水相。合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗，水(50mL×2)洗，饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到棕色固体(5g，粗产品)直接用于下一步反应。
步骤4：2-(甲基亚砜基)-4-(4-((2-(三甲硅基)乙氧基)羰基)哌嗪-1-基)-5,7-二氢-6H-吡咯[3,4-d]嘧啶-6-羧酸叔丁基酯的合成
在冰水浴中，向2-(甲硫基)-4-(4-((2-(三甲硅基)乙氧基)羰基)哌嗪-1-基)-5,7-二氢-6H-吡咯[3,4-d]嘧啶-6-羧酸叔丁基酯(5g,粗产品)的二氯甲烷(100mL)溶液中缓慢加入mCPBA(2.23g,1.9mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。室温搅拌1小时，TLC检测反应完全。 反应溶剂经过碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤，饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，再减压浓缩。所得固体用柱层析(硅胶，甲醇：二氯甲烷＝1：40)得到浅黄色粉末(3.3g，3步总收率：59％)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.82and 4.80(s,AB,2H),4.62and 4.58(s,AB,2H),4.23(t,J＝8.0Hz,2H),3.78-3.76(m,4H),3.61-3.54(m,4H),2.88(s,3H),1.52(s,9H),1.03(t,J＝8.0Hz,2H),0.05(s,9H).
步骤5：(S)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(4-((2-(三甲硅基)乙氧基)羰基)哌嗪-1-基)-5,7-二氢-6H-吡咯[3,4-d]嘧啶-6-羧酸叔丁基酯的合成
在冰水浴中，向(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(553mg,4.8mmol)的四氢呋喃溶液中滴入双(三甲基硅基)氨基钾的四氢呋喃溶液(4.5mL，4.5mmol)。所得白色云雾状溶液在冰水浴中搅拌20分钟，一次性加入2-(甲基亚砜基)-4-(4-((2-(三甲硅基)乙氧基)羰基)哌嗪-1-基)-5,7-二氢-6H-吡咯[3,4-d]嘧啶-6-羧酸叔丁基酯(1.54g，3.0mmol)。反应液在室温下搅拌15小时。将反应液倒入搅拌的水(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到黄色泡沫状固体(900mg，1.6mmol，收率：53％)。
步骤6：(S)-4-(2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸2-(三甲硅基)乙基酯的合成
室温下搅拌(S)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(4-((2-(三甲硅基)乙氧基)羰基)哌嗪-1-基)-5,7-二氢-6H-吡咯[3,4-d]嘧啶-6-羧酸叔丁基酯(500mg,0.89mmol)与甲酸(8mL)的混合物12小时。减压浓缩除去甲酸，向残余物中加入氢氧化钠水溶液(30mL)和二氯甲烷(50mL)。摇振、分离后，用二氯甲烷(50mL+20mL)萃取水相。合并有机相，用饱和食盐水洗(15mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得橙色粘稠物经柱层析纯化(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝8/1,0.6％氨水)得到浅褐色固体(295mg，收率：72％)。
步骤7：4-(6-(5-氯-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯的合成
将(S)-2-(三甲基甲硅烷基)乙基4-(2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸(80mg,0.17mmol)溶于甲苯(50mL)中，加入4-溴-5-氯-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(75mg,0.22mmol)，Pd 2(dba) 3(32mg,0.034mmol)，XPhos(25mg,0.051mmol),Cs 2CO 3(140mg,0.43mmol)，氮气保护，加热至100℃反应15小时，TLC检测反应完全，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到棕色固体。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.12(d,J＝8.5Hz,1H),5.60(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),5.06(t,J＝2.5Hz,2H),4.91-4.80(m,2H),4.74(s,1H),4.50-4.37(m,1H),4.30-4.12(m,2H),4.08-3.97(m,1H),3.83-3.67(m,4H),3.57(t,J＝5.0Hz,4H),3.48(s,1H),2.78(s,3H),2.57-2.45(m,1H),2.31-1.88(m,6H),1.78-1.63(m,2H),1.27(d,J＝7.8Hz,2H),1.11-0.97(m,2H),0.92-0.74(m,2H),0.06(s,9H).(50mg，收率：41.1％)。
步骤8：(S)-6-(5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶的合成
将2-(三甲基甲硅烷基)乙基4-(6-(5-氯-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸(50mg,0.07mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(6mL)，室温搅拌2小时，TLC检测反应完全，浓缩至干，加入碳酸氢钠水溶液(10mL)，二氯甲烷(20mL)萃取，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩得淡黄色固体。(34mg，收率：100％)。
步骤9：(S)-1-(4-(6-(5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙基-2-烯-1-酮的合成
将(S)-6-(5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶(34mg,0.07mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(9.1mg,0.09mmol)，冰浴下加入丙烯酰氯(7mg,0.077mmol)，TLC检测反应完全，加入碳 酸氢钠水溶液(10mL)，二氯甲烷(50mL)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩后制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)淡黄色固体。(6mg，收率：15.9％)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),6.61(dd,J＝16.8,10.5Hz,1H),6.38(dd,J＝16.8,1.9Hz,1H),5.79(dd,J＝10.5,1.9Hz,1H),5.14(s,2H),4.85(s,2H),4.66(s,1H),4.34(dd,J＝11.2,4.9Hz,1H),3.76(d,J＝29.3Hz,8H),3.48(d,J＝19.1Hz,1H),3.11(s,1H),2.78(s,3H),2.69-2.48(m,2H),2.14(d,J＝47.6Hz,2H),1.95(s,2H)；MS m/z:541.2[M+H]
应用实施例1的方法制备得到实施例4-29
Figure PCTCN2021090901-appb-000118
Figure PCTCN2021090901-appb-000119
Figure PCTCN2021090901-appb-000120
实施例30:(S)-1-(4-(2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-(萘-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
Figure PCTCN2021090901-appb-000121
步骤1：2-(甲硫基)-4-氧代-3,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-羧酸叔丁酯的合成
将N-BOC-4-氧代-3-吡咯烷甲酸乙酯(9.7g,37.7mmol)溶于水(250mL)中，加S-甲基异硫脲硫酸盐(7.86g,56.5mmol)和碳酸钠(16.0g,151mmol)，室温搅拌15小时。TLC检测反应完全。在剧烈搅拌下加入盐酸(170mL，1N)至pH值为3。抽滤收集固体，用水(20 mL×3)冲洗，抽干。再用乙酸乙酯/石油醚(20mL，V:V＝1:1)打浆，抽滤收集固体，用乙酸乙酯/石油醚(10mL×2，V:V＝1:1)冲洗，旋蒸得到浅黄色粉末。(6.6g，收率：62％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ4.59-4.46(m,4H),2.59(dd,J＝11.3,1.7Hz,3H),1.58-1.47(m,9H).
步骤2：2-(甲硫基)-4-((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5,7-二氢-6H-吡咯[3,4-d]嘧啶-6-羧酸叔丁基酯的合成
将2-(甲硫基)-4-氧代-3,4,5,7-四氢-6H-吡咯[3,4-d]嘧啶-6-羧酸叔丁酯(1.55g,5.48mmol)溶于二氯甲烷(55mL)中，加入DIPEA(1.82mL,11mmol)。在冰水浴中滴加三氟甲磺酸酐(1.20mL,7.12mmol)。室温搅拌1.5小时，TLC检测反应完全，减压浓缩得到深棕色粘稠物直接用于下一步反应。
步骤3：2-(甲硫基)-4-(4-((2-(三甲硅基)乙氧基)羰基)哌嗪-1-基)-5,7-二氢-6H-吡咯[3,4-d]嘧啶-6-羧酸叔丁基酯的合成
将上一步所得的2-(甲硫基)-4-((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5,7-二氢-6H-吡咯[3,4-d]嘧啶-6-羧酸叔丁基酯粗产品溶于DMF(20mL)中，室温下加入DIPEA(1.82mL,11mmol)和2-(三甲硅基)哌嗪-1-羧酸乙酯(1.39g,6.03mmol)。加热至80℃反应16小时。TLC检测反应完全。冷却至室温后，加入乙酸乙酯(100mL)和饱和氯化铵水溶液(100mL)。摇振、分层后，用乙酸乙酯(100mL)萃取水相。合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗，水(50mL×2)洗，饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到棕色固体(2.2g，粗产品)直接用于下一步反应。
步骤4：4-(2-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸2-(三甲硅基)乙基酯的合成
将上一步所得的2-(甲硫基)-4-(4-((2-(三甲硅基)乙氧基)羰基)哌嗪-1-基)-5,7-二氢-6H-吡咯[3,4-d]嘧啶-6-羧酸叔丁基酯粗产品(2g)溶于乙醇(50mL)中，室温下无水对甲苯磺酸(1.87g,10.8mmol，加热至80℃反应16小时。TLC检测反应完全。冷却至室温后，加入乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸钠水溶液(100mL)。摇振、分离后，用乙酸乙酯(50mL)萃取水相。合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到棕色固体。经色谱柱(硅胶，甲醇/二氯甲烷＝1/20)纯化得到棕色固体(750mg，三步产率：36％)。
步骤5：4-(2-(甲硫基)-6-(萘-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸2-(三甲硅基)乙基酯的合成
向反应瓶中加入4-(2-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸2-(三甲硅基)乙基酯(750mg,1.9mmol)、2-溴萘(471mg,2.28mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(348mg,0.38mmol)、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(181mg,0.38mmol)和碳酸铯(1.24g,3.8mmol)。置换氩气后，加入预先除氧的无水甲苯(20mL)。反应液在110℃下加热16小时。冷却到室温后过滤，用乙酸乙酯(10mL×2)冲洗滤饼。合并滤液，减压浓缩，剩余物用柱层析(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1：4)纯化得暗紫色固体(620mg,1.19mmol，收率：63％)。MS m/z:522.2[M+H]+。
步骤6：4-(2-(甲基亚砜基)-6-(萘-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸2-(三甲硅基)乙基酯的合成
向4-(2-(甲硫基)-6-(萘-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸2-(三甲硅基)乙基酯(490mg，0.94mmol)、碳酸氢钠(331mg，3.94mmol)、丙酮(20mL)、二氯甲烷(5mL)和水(10mL)的混合物中，加入单过硫酸氢钾(750mg,1.22mmol)。反应液在室温下搅拌16小时。加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)。摇振、分离后，用饱和碳酸钠水溶液(20mL)洗，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到棕色粘稠物。经柱层析(硅胶，甲醇/二氯甲烷＝1/50)纯化得到浅棕色固体(263mg，0.3mmol,产率：32％)。
步骤7：(S)-4-(2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-(萘-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸2-(三甲硅基)乙基酯的合成
在冰水浴中，向(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(56mg,0.48mmol)的四氢呋喃溶液中滴入双(三甲基硅基)氨基钾的四氢呋喃溶液(0.45mL，0.45mmol)。所得白色云雾状溶液在 冰水浴中搅拌20分钟，分批加入4-(2-(甲基亚砜基)-6-(萘-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸2-(三甲硅基)乙基酯(163mg，0.30mmol)。反应液在室温下搅拌15小时。将反应液倒入搅拌的水(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备TLC板纯化(二氯甲烷/甲醇＝8/1)得到白色泡沫状固体(120mg，0.204mmol，收率：68％)。
步骤8：(S)-6-(3-溴萘-2-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-d]嘧啶的合成
向(S)-4-(2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-(萘-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸2-(三甲硅基)乙基酯(50mg，0.085mmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入氟化铯(64mg,0.425mmol)。60℃下搅拌3小时。冷却到室温后，加入二氯甲烷(20mL)和饱和碳酸钠水溶液(20mL)。摇振、分离后，用二氯甲烷(20mL)萃取水相。合并有机相，用水洗(10mL×3)，饱和食盐水洗(10mL)，硫酸钠干燥，减压浓缩得到浅棕色粘稠物直接用于下一步反应。
步骤9：(S)-1-(4-(2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-(萘-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
在冰水浴中，向(S)-6-(3-溴萘-2-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-d]嘧啶(粗品)和三乙胺(0.036mL,0.255mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中慢滴丙烯酰氯(0.01mL,0.128mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。移去冰水浴，将反应液在室温下搅拌30分钟。加入二氯甲烷(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，摇振、分离后用二氯甲烷(10mL)萃取水相。合并有机相，经饱和食盐水洗(10mL)，硫酸钠干燥，旋蒸得粘稠物。用制备TLC(甲醇：二氯甲烷＝1：8)纯化得到白色固体。(22mg,两步总收率：21％) 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(t,J＝8.0Hz,2H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.25-7.23(m,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),6.87(s,1H),6.63(dd,J＝16.8,10.5Hz,1H),6.39(dd,J＝16.8,1.9Hz,1H),5.80(dd,J＝10.5,2.0Hz,1H),4.84-4.80(m,2H),4.59-4.54(m,2H),3.94-3.36(m,10H),2.89(s,4H),2.38-1.93(m,6H)；MS m/z:499.3[M+H]
应用实施例1的方法制备得到实施例31-33
Figure PCTCN2021090901-appb-000122
实施例34:1-(4-(7-(5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-羰基)-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1酮的合成
Figure PCTCN2021090901-appb-000123
步骤1：(2-(4,6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将化合物4,6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶(3.1g,15.9mmol)和1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物(4.2g,19mmol)放于100ml双口瓶中，抽减压置换氮气3次，加入超干THF搅拌溶解。在-78℃的条件下加入1mol/L LiHMDS(47.7ml,47.7mmol),搅拌过夜。待反应结束后向反应体系中加入过量的柠檬酸溶液继续搅拌半个小时。将反应体系萃取，分液，干燥之后得到的粗产物经柱色谱分离(硅胶,EA：PET＝1:10)得到淡黄色固体(1.76g,收率33％)。
步骤2：4-氯-2-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成
将化合物2-(4,6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.76g,5.2mmol)溶于DCM和CF 3COOH的共溶剂中，在室温下搅拌0.5h。反应结束后将溶剂减压除去。像反应体系中加入DIEPA(1.73ml,10.4mmol)和20ml的乙腈溶液。反应在50℃条件下反应过夜。反应结束后，将溶剂减压除去得到淡黄色固体(1.0g,收率96％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.20(s,1H),3.55(t,2H),3.03(t,2H),2.50(s,2H)。ESI-MS m/z:202.01[M+H] +
步骤3：4-(2-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
将化合物4-氯-2-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.0g,5mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.02g,5.5.mmol)溶于20ml的1,4-二氧六环中，加入DIEPA(1.7ml,10mmol)。反应体系在50℃的条件下反应3h。将反应体系中的溶剂减压除去，柱层析分离(硅胶,EA:PET＝1:10)的到目标产物(1.50g,收率85％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.20(s,1H),3.73(t,4H),3.55(t,2H),3.32(t,4H),3.01(t,2H),2.50(s,2H),1.42(s,9H)。ESI-MS m/z:352.17[M+H] +
步骤4：4-(7-(5-氯-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-羰基)-2-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
将化合物4-(2-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.50g，4.25mmol)和5-氯-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-羰基氯(1.6g,5.1mmol)溶于30ml的超干THF中，加入t-BuOK(1.2g,10.6mmol),反应在室温条件下搅拌过夜。反应结束后用乙酸乙酯萃取分离，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去有机溶剂后经柱色谱分离(硅胶,EA:PET＝1；10)得到目标产物淡黄色固体(1.8g，收率：67％)。ESI-MS m/z:632.21[M+H] +
步骤5：4-(7-(5-氯-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-羰基)-2-(甲基磺酰基)-6,7- 二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的合成
将化合物4-(7-(5-氯-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-羰基)-2-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.8g,2.7mmol)溶于40ml DCM，加入m-CPBA(11.6g,6.75mmol),反应在室温条件下搅拌过夜。反应结束后向反应体系中加入适量的水，洗涤后，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次。干燥后减压除去有机溶剂，得到目标产物(1.4g,收率77％)。ESI-MS m/z:664.20[M+H] +
步骤6：4-(7-(5-氯-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-羰基)-2-(((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
将化合物4-(7-(5-氯-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-羰基)-2-(甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.4g,2.1mmol)和2-甲基-5-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉(513mg,3.15mmol)溶于30ml的超干THF中，在冰水浴条件下加入1mol/L的LiHMDS(3.2ml，3.2mmol)，反应恢复室温后，反应结束后。向反应体系中加入EA，用适量的水洗涤三次，有机相干燥后减压除去有机溶剂，粗产物经柱色谱分离(硅胶,EA:PET＝1:10)的到黄色固体(1.1g，收率68％)。ESI-MS m/z:747.31[M+H] +
步骤7：(5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)(2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-4-(哌嗪-1-基)-5,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲酮的合成
将化合物叔丁基4-(7-(5-氯-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-羰基)-2-(((2-甲基-1，2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸(1.1g,1.4mmol)溶解于DCM和CF 3COOH(3:1)的共溶剂中，在室温条件下搅拌两个小时。减压除去有机溶剂，得到目标产物黄色油状固体(803mg,收率100％)。
步骤8：1-(4-(7-(5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-羰基)-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将化合物(5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)(2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-4-(哌嗪-1-基)-5,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲酮(800mg,1.4mmol)和DIEPA(0.35ml,2.1mmol)溶于20ml DCM中，在冰水浴条件下滴加丙烯酰氯(127mg,1.4mmol),反应结束后，减压除去溶剂，粗产物经柱色谱分离(硅胶,EA:PET＝1:5)得到目标产物(475mg，收率55％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.20(s,1H),7.50(d,1H),6.98-6,95(m,3H),6.62(m,1H),6.04(m,1H),5.58(m,1H),3.73-3.70(m,8H),3.32(m,4H),3.08(m,2H),2.96-2.83(m,4H),2.26(s,3H)。ESI-MS m/z:617.21[M+H] +
应用实施例34的方法制备得到实施例35-83
Figure PCTCN2021090901-appb-000124
Figure PCTCN2021090901-appb-000125
Figure PCTCN2021090901-appb-000126
Figure PCTCN2021090901-appb-000127
Figure PCTCN2021090901-appb-000128
Figure PCTCN2021090901-appb-000129
Figure PCTCN2021090901-appb-000130
实施例84：1-(4-(8-(5-氯-6-氟-1H-吲哚-4-羰基)-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成：
Figure PCTCN2021090901-appb-000131
步骤1：(3-(4,6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
将化合物4,6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶(3.00g,15.38mmol)溶于无水四氢呋喃(30mL)中，置换氮气，在干冰乙醇浴冷却下滴加LiHMDS(1M,23.07mL,23.07mmol)，在-78℃搅拌反应30分钟后，将滴加1,2,3-氧杂噻嗪烷-3-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物(4.01g,16.92mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)，滴加完毕后，慢慢升至室温搅拌反应12个小时。反应完毕后，用饱和1M的柠檬酸淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到类白色固体。(2.1g,收率：39％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ4.62(s,1H),3.22(d,J＝5.8Hz,2H),2.90-2.76(m,2H),2.55(s,3H),1.84-1.72(m,2H),1.45(s,9H).
步骤2：3-(4,6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)丙-1-胺的合成
将化合物(3-(4,6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(2.1g,5.96mmol)溶于三氟乙酸(15mL)中，室温搅拌反应30分钟。反应完毕后，浓缩反应液得到棕色油状物直接用于下一步。
步骤3：4-氯-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶的合成：
将化合物3-(4,6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)丙-1-胺(1.5g,5.95mmol)溶于无水乙腈(15mL)中，加入三乙胺(2.41g,23.79mmol)，加热至80℃搅拌反应30分钟。反应完毕后，冷却至室温，用水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到白色固体。(1.0g,收率：78％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ5.47(s,1H),3.40(td,J＝5.8,2.7Hz,2H),2.69(t,J＝6.4Hz,2H),2.47(s,3H),2.00-1.86(m,2H).
步骤4：4-(2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成：
将化合物4-氯-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶(1.0g,4.64mmol)溶于无水DMF(10mL)中，加入DIEA(0.90g,6.95mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.04g,5.56mmol)，加热至80℃搅拌反应4个小时。反应完毕后，冷却至室温，用饱和食盐水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到类白色固体。(1.6g,收率：94％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ5.40(s,1H),3.46-3.30(m,6H),2.88-2.75(m,4H),2.69(t,J＝6.4Hz,2H),2.47(s,3H),1.98-1.88(m,2H),1.46(s,9H).
步骤5：4-(8-(5-氯-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-羰基)-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成：
将化合物4-(2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.2g， 0.55mmol)和5-氯-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-羰基氯(209mg,0.66mmol)溶于无水THF(10ml)中，加入t-BuOK(148mg,1.31mmol),在室温下搅拌过夜。反应结束后用乙酸乙酯萃取分离，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去有机溶剂后经柱色谱分离(二氯甲烷/甲醇＝50/1)得到目标产物淡黄色固体(220mg，收率：62％)。
步骤6：4-(8-(5-氯-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-羰基)-2-(亚甲磺酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯得合成：
将化合物4-(8-(5-氯-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-羰基)-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(220mg,0.34mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在冰水浴冷却下加入85％间氯过氧苯甲酸(83mg,0.41mmol)，在冰水浴冷却下搅拌反应30分钟。反应完毕后，用饱和硫代硫酸钠淬灭反应，有二氯甲烷萃取，有机相用依次用饱和碳酸氢钠和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到类白色固体直接用于下一步。(220mg,收率：97％)
步骤7：4-(8-(5-氯-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-羰基)-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成:
将化合物4-(8-(5-氯-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-羰基)-2-(亚甲磺酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(220mg,0.33mol)溶于无水甲苯(5mL)中，加入2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-醇(65mg,0.40mmol)，在冰水浴冷却下加入叔丁醇钠(48mg,0.50mmol)，在冰水浴下搅拌反应3个小时。反应完毕后，用冷水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到类白色固体。(150mg,收率：59％)。
步骤8：(5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)(2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-4-(哌嗪-1-基)-6,7-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(5H)-基)甲酮的合成：
将化合物4-(8-(5-氯-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-羰基)-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(150mg,0.20mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，在室温下搅拌反应1个小时。反应完毕后，浓缩反应液得到棕色的油状物直接用于下一步。(113mg，收率：100％)。
步骤9：1-(4-(8-(5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-羰基)-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成：
将化合物(113mg,0.20mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，在冰水浴冷却下加入DIEA(31mg,0.23mmol)，然后滴加丙烯酰氯(18mg,0.20mmol)，在冰水浴冷却下搅拌反应30分钟。反应完毕后，水稀释反应液，用二氯甲烷萃取，有机相以哦那个饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到类白色固体。(55mg,收率：44.5％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.48(s,1H),7.56(d,J＝16.1Hz,1H),6.97(q,J＝5.9Hz,3H),6.12-5.91(m,2H),5.53(dd,J＝26.3,11.6Hz,1H),3.99(t,J＝10.6Hz,4H),3.88(t,J＝10.4Hz,2H),3.70(s,2H),3.32(t,J＝10.6Hz,4H),3.03-2.86(m,4H),2.88-2.72(m,2H),1.76-1.52(m,2H)；MS m/z:631.1[M+H] +。
实施例85：1-(4-(8-(1-(5-氯-6-氟-1H-吲哒唑-4-基)乙基)-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
Figure PCTCN2021090901-appb-000132
Figure PCTCN2021090901-appb-000133
步骤1：4-(2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸2-(三甲硅基)乙基酯的合成
向4-氯-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶(863mg,4.00mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液中加入氮，氮-二异丙基乙胺(1.03g,8.00mmol)和2-(三甲基硅烷基)哌嗪-1-羧酸乙酯(1.11g,4.8mmol)。反应液被加热回流6小时。冷却至室温后，减压旋蒸反应液。剩余物被柱层析(硅胶,乙酸乙酯：石油醚＝2：1)纯化得到白色固体。(711mg,收率：67％)MS m/z:409.6[M+H]+。
步骤2：4-(8-(1-(5-氯-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)乙基)-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸2-(三甲硅基)乙基酯的合成
向4-(2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸2-(三甲硅基)乙基酯(711mg,2.69mmol)和1-(5-氯-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)乙烷-1-酮(798mg,2.69mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中加入三氟乙酸(307mg,2.69mmol)和乙酸硼氢化钠(1.14g,5.38mmol)。反应液在室温下搅拌16小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和二氯甲烷(15mL)。摇震、分层后，用二氯甲烷(20mL)萃取水相。合并有机相，用饱和食盐水洗(10mL)，硫酸钠干燥，减压旋干。剩余物经柱层析(硅胶,乙酸乙酯：石油醚＝1：2)纯化得到土黄色固体。(150mg,收率：8.1％)MS m/z:690.4[M+H]+。
步骤3：4-(8-(1-(5-氯-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)乙基)-2-(甲磺基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸2-(三甲硅基)乙基酯的合成
室温下，向4-(8-(1-(5-氯-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)乙基)-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸2-(三甲硅基)乙基酯(150mg，0.217mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(112mg,0.65mmol)。反应液被搅拌12小时。加入二氯甲烷(10mL)和饱和亚硫酸钠水溶液(10mL)，摇震、分层之后，有机相被饱和碳酸钠水溶液(10mL)洗，饱和食盐水洗，硫酸钠干燥。减压旋干得到浅黄色固体并直接用于下一步。(150mg,收率：96％)MS m/z:722.3[M+H]+。
步骤4：4-(8-(1-(5-氯-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)乙基)-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸2-(三甲硅基)乙基酯的合成
在冰水浴中，向2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-醇(51mg,0.312mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入氢化钠(13mg,0.312mmol)。反应液在冰水浴中搅拌30分钟。加入4-(8-(1-(5-氯-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)乙基)-2-(甲磺基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸2-(三甲硅基)乙基酯(150mg,0.208mmol)，移去冰水浴，室温下搅拌16小时。加入乙酸乙酯(30mL)和饱和碳酸钠(10mL)，摇震、分液。有机相用水洗(5mL×3)饱和食盐水洗(5mL)，硫酸钠干燥，减压旋干。剩余物经TLC(甲醇：二氯甲烷＝1：10)纯化得到白色固体。(35mg,收率：21％)MS m/z:805.5[M+H]+。
步骤5：8-(1-(5-氯-6-氟-1H-吲哒唑-4-基)乙基)-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-4-(哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶的合成
在冰水浴中，向4-(8-(1-(5-氯-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)乙基)-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸2-(三甲硅基)乙基酯(35mg,0.0435mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中缓慢加入三氟乙酸(1mL)。反应液在室温下搅拌3小时。加入无水二氯甲烷(10mL)稀释、减压旋干。所得浅黄色粘稠物直接用于下一步。(35mg,收率：100％)MS m/z:577.1[M+H]+。
步骤6：1-(4-(8-(1-(5-氯-6-氟-1H-吲哒唑-4-基)乙基)-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
向8-(1-(5-氯-6-氟-1H-吲哒唑-4-基)乙基)-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-4-(哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶(35mg,粗品)和丙烯酸(4.7mg,0.0653mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和二氯甲烷(1.5mL)混合溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(13.4mg,0.07mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.9mg,0.007mmol)和三乙胺(19mg,0.19mmol)。反应液在室温下搅拌12小时。加入二氯甲烷(30mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗，饱和食盐水洗(5mL)，硫酸钠干燥。减压旋干所得剩余物经TLC(甲醇：二氯甲烷＝1：12)得灰白色固体。(3mg,收率：11％) 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.21(s,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(t,J＝7.5Hz,1H),6.94-6.91(m,2H),6.78(dd,J＝16.8,10.0Hz,1H),6.08(dd,J＝2.1,16.8Hz,1H),5.68(dd,J＝2.1,10.0Hz,1H),4.91(s,1H),4.45-4.23(m,2H),4.08(q,J＝6.8Hz,1H),3.74-3.68(m,6H),3.22-3.15(m,4H),3.14-3.12(m,2H),3.00-2.74(m,6H),2.36(s,3H),1.85-1.81(m,2H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H).MS m/z:631.1[M+H]+。
应用实施例85的方法制备得到86-119化合物
Figure PCTCN2021090901-appb-000134
Figure PCTCN2021090901-appb-000135
Figure PCTCN2021090901-appb-000136
Figure PCTCN2021090901-appb-000137
Figure PCTCN2021090901-appb-000138
实施例120：2-((S)-1-丙烯酰基-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成：
Figure PCTCN2021090901-appb-000139
步骤1：4-羟基-2-(甲硫基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔丁酯的合成：
将化合物将化合物3-氧哌啶-1,4-二羧酸1-(叔丁基)4-甲基酯(20g,77.73mmol)溶于无水甲醇(160mL)中，加入30％甲醇钠溶液(42.0g,233.20mmol)和硫脲(8.88g,116.60mmol)，加热至80℃反应2个小时。反应完毕后，冷却至室温，向反应液中滴加碘甲烷(13.79g,6.10mL,97.17mmol)，在室温下搅拌反应1个小时。反应完毕后，浓缩反应液，将残留物溶于水中，用冰醋酸调节PH至6-7，析出固体，过滤得到白色固体。(22g,收率：95％)。 1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ11.40(s,1H),4.33(s,2H),3.60(t,J＝5.5Hz,2H),2.56(s,5H),1.49(s,9H).
步骤2：2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇的合成：
将化合物4-羟基-2-(甲硫基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔丁酯(22g,73.98mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，加入三氟乙酸(50mL)，室温下搅拌反应3个小时，反应完毕后。凝缩反应液，得到的残留物加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物直接用于下一步。(14.6g,收率：100％)
步骤3：4-羟基-2-(甲硫基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸苄酯的合成：
将化合物2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(14.5g,73.51mmol)溶于无水四氢呋喃(150mL)中，在冰水浴冷却下加入三乙胺(15.37mL,110.26mmol)，然后慢慢滴加苄氧羰基氯(13.79g,80.86mmol)，冰水浴下搅拌反应1个小时。反应完毕后，加入水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到目标化合物。(24g,98.5％)
步骤4：2-(甲硫基)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸苄酯的合成：
将化合物4-羟基-2-(甲硫基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸苄酯(24.0g,72.42mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，在冰水浴冷却下加入DIEA(14.04g,108.63mmol)，然后慢慢滴加三氟甲磺酸酐(22.48g,79.66mol)，滴加完毕后，继续在冰水浴条件下搅拌反应1个小时。反应完毕后，浓缩反应液得到油状粗产物直接用于下一步。
步骤5：(S)-4-(4-(叔丁基氧羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-(甲硫基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸苄酯的合成：
将上一步得到的2-(甲硫基)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸苄酯(72.42mmol)溶于无水DMF(300mL)中，加入DIEA(46.80g,362.07mmol)和(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈.2盐酸盐(14.35g,72.42mmol)，加热至80℃搅拌反应1个小时。反应完毕后，加入一缩二碳酸二叔丁酯(47.42g,217.26mmol)继续搅拌反应1个小时。反应完毕后，冷却至室温，加入饱和食盐水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体。(37g,收率：95％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.37(t,J＝6.3Hz,5H),5.18(s,2H),4.69(d,J＝18.8Hz,1H),4.59(s,1H),4.45(d,J＝19.0Hz,1H),3.94(s,4H),3.43(s,1H),3.25(s,2H),2.97(s,1H),2.81-2.56(m,4H),2.50(s,3H),1.50(s,9H).
步骤6：4-((S)-4-(叔丁基氧羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸苄酯的合成：
将化合物(S)-4-(4-(叔丁基氧羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-(甲硫基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸苄酯(37g,68.69mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，在冰水浴冷却下加85％的入间氯过氧苯甲酸(16.73g,82.43mmol)，在冰水浴冷却下搅拌反应30分钟。反应完毕后，加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到类白色固体。(37.5g,收率：98％)。
步骤7：4-((S)-4-(叔丁基氧羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸苄酯的合成：
将化合物4-((S)-4-(叔丁基氧羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸苄酯(20g,36.06mmol)溶于无水甲苯(200mL)中，在冰水浴冷却下，加入(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(7.27g,63.10mmol)，分批加入叔丁醇钠(6.93g,72.12mmol)，冰水浴冷却下搅拌反应20分钟。反应完毕后，用冷水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体。(13.5g,收率：62％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.36(d,J＝9.8Hz,5H),5.18(s,2H),4.66(d,J＝18.9Hz,1H),4.57(s,1H),4.44(d,J＝18.9Hz,2H),4.21(s,1H),3.86(d,J＝84.9Hz,4H),3.43(s,1H),3.23(d,J＝13.9Hz,3H),2.95(s,1H),2.84(s,1H),2.79-2.60(m,4H),2.57(s,3H),2.41(s,2H),2.09(d,J＝8.4Hz,1H),1.90(s,1H),1.81(s,2H),1.50(s,9H).
步骤8：(S)-2-(氰基甲基)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成：
将化合物4-((S)-4-(叔丁基氧羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸苄酯(13.5g,22.29mmol)溶于甲醇(150mL)和氨甲醇溶液(6M,4mL)中，在氮气氛围下加入10％湿Pd/C(1.35g)，置换氢气，室温搅拌反应5个小时。反应完毕后，用硅藻土过滤，并用甲醇洗，收集甲醇相，浓缩得到类白色固体。(10.5g,收率：99％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ4.58(s,1H),4.34(dd,J＝10.5,5.0Hz,1H),4.11(dd,J＝10.5,6.9Hz,1H),3.95(d,J＝9.7Hz,3H),3.83(d,J＝12.8Hz,1H),3.20(dd,J＝13.7,3.7Hz,2H),3.09(dd,J＝15.1,9.9Hz,2H),3.02-2.87(m,2H),2.81-2.51(m,5H),2.47(s,3H),2.32-2.21(m,1H),2.05(s,1H),1.86-1.63(m,7H),1.50(s,9H).
步骤9：(S)-2-(氰基甲基)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成：
将化合物(S)-2-(氰基甲基)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg,0.21mmol)和5-溴-1,2,3,4-四氢萘(54mg,0.25mmol)溶于无水甲苯(5mL)中，加入碳酸铯(173mg,0.53mmol)、RuPhos(20mg,0.04mmol)和Pd 2(dba) 3(39mg,0.04mmol)，置换氮气三次，加热至100℃搅拌反应12个小时。反应完毕后，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释反应液，过滤，浓缩滤液，柱层析分离得到类白色固体。(63mg,收率：49.4％). 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.12(t,J＝7.7Hz,2H),6.90(t,J＝7.3Hz,2H),4.67-4.52(m,2H),4.20-3.97(m,4H),3.96-3.84(m,2H),3.35- 2.95(m,7H),2.92-2.63(m,10H),2.35-2.10(m,3H),2.10-1.86(m,3H),1.80(dt,J＝12.2,7.1Hz,4H),1.51(s,9H).
步骤10：2-((S)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
将化合物(S)-2-(氰基甲基)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(60mg,0.10mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温下搅拌反应1个小时。反应完毕后，浓缩反应液，得到的残留物加入饱和碳酸氢钠溶液和二氯甲烷，然后用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗产物直接用于下一步。(50mg,收率：100％)
步骤11：2-((S)-1-丙烯酰基-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
将化合物2-((S)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(50mg,0.10mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，在冰水浴冷却下加入DIEA(16mg,0.12mmol)，然后加入丙烯酰氯(12mg,0.13mmol)，在冰水浴下搅拌反应10分钟。反应完毕后用饱和碳酸氢钠淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝15/1)得到类白色固体。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.12(t,J＝7.7Hz,2H),6.91(t,J＝7.3Hz,2H),6.66-6.56(m,1H),6.36(d,J＝16.7Hz,1H),5.80(d,J＝10.6Hz,1H),4.67-4.52(m,2H),4.20-3.97(m,4H),3.96-3.84(m,2H),3.35-2.95(m,7H),2.92-2.63(m,10H),2.35-2.10(m,3H),2.10-1.86(m,3H),1.80(dt,J＝12.2,7.1Hz,4H).MS m/z:556.59[M+H] +。
实施例121：2-((S)-1-(2-氟丙烯酰基)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
Figure PCTCN2021090901-appb-000140
将化合物将化合物2-((S)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(50mg,0.10mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入2-氟丙烯酸(14mg,0.15mmol)、HATU(60mg,0.15mmol)和DIEA(20mg,0.15mmol)，在冰水浴冷却下搅拌反应3个小时。反应完毕后，用法水稀释反应液，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到类白色固体。(35mg,收率：61.21％)。MS m/z:574.59[M+H] +。
应用实施例120和121的制备方法制备得到实施例122-166
Figure PCTCN2021090901-appb-000141
Figure PCTCN2021090901-appb-000142
Figure PCTCN2021090901-appb-000143
Figure PCTCN2021090901-appb-000144
Figure PCTCN2021090901-appb-000145
Figure PCTCN2021090901-appb-000146
Figure PCTCN2021090901-appb-000147
Figure PCTCN2021090901-appb-000148
Figure PCTCN2021090901-appb-000149
Figure PCTCN2021090901-appb-000150
实施例198：2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(1,3-二氧异吲哚啉-4-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成：
Figure PCTCN2021090901-appb-000151
步骤1：(S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(2-(4-甲氧基苄基)-1,3-二氧异吲哚啉-4-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
将化合物(S)-2-(氰基甲基)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(50mg,0.11mmol)和化合物4-溴-2-(4-甲氧基苄基)异吲哚啉-1,3-二酮(44mg,0.13mmol)溶于无水甲苯(5mL)中，加入碳酸铯(87mg,0.27mmol)、RuPhos(10mg,0.02mmol)和Pd2(dba)3(10mg,0.01mmol)，置换氮气，在100℃下搅拌反应3个小时。反应完毕后，冷却至室温，TLC分离得到黄色固体。(78mg,收率：100％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.58(d,J＝7.9Hz,1H),7.41(d,J＝7.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.7Hz,2H),7.19(d,J＝8.3Hz,1H),6.84(d,J＝8.7Hz,2H),4.77(s,2H),4.62(s,1H),4.34(s,2H),4.18-3.97(m,5H),3.80-3.71(m,4H),3.55-3.44(m,3H),3.31(d,J＝10.9Hz,3H),3.12-3.03(m,3H),2.94-2.90(m,2H),2.82-2.68(m,4H),2.24-2.20(m,1H),2.03-1.99(m,2H),1.52(s,9H).
步骤2：2-((S)-4-(7-(1,3-1,3-二氧异吲哚啉-4-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
将化合物(S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(2-(4-甲氧基苄基)-1,3-二氧异吲哚啉-4-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(78mg,0.11mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，然后加入三氟乙酸/三氟甲磺酸＝2/1(1.5mL)和苯甲醚(0.5mL)，室温下搅拌反应24小时。反应完毕后，将反应液慢慢滴加到冷却的饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸钠干燥，浓缩，TLC分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到黄色固体。(12mg,收率：22％)。MS m/z:517.53[M+H] +.
步骤3：2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(1,3-二氧异吲哚啉-4-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成：
将化合物2-((S)-4-(7-(1,3-1,3-二氧异吲哚啉-4-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(12mg,0.02mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，在冰水浴冷却下加入DIEA(4mg,0.02mmol)，然后滴加丙烯酰氯的二氯甲烷溶液(1mL)，在冰水浴下搅拌反应10分钟。反应完毕后，用饱和碳酸氢钠淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，TLC分离((二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到黄色固体。(8mg,收率：60％)。MS m/z:571.27[M+H] +.
用实施例198的方法制备得到实施例199-200化合物
Figure PCTCN2021090901-appb-000152
实施例201：2-((S)-1-(2-氟丙烯酰基)-4-(7-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成：
Figure PCTCN2021090901-appb-000153
步骤1：(S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成：
将化合物(S)-2-(氰基甲基)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg,0.21mmol)和8-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉(72mg,0.32mmol)溶于无水甲苯(5mL)中，加入碳酸铯(173mg,0.53mmol)、XantPhos(20mg,0.04mmol)和Pd 2(dba) 3(39mg,0.04mmol)，置换氮气三次，加热至100℃搅拌反应12个小时。反应完毕后，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释反应液，过滤，浓缩滤液，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝30/1)得到类白色固体。(70mg,收率：53.5％)
步骤2：2-((S)-4-(7-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成：
将化合物(S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(70mg,0.11mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌反应1个小时。反应完毕后，浓缩反应液，得到的残留物加入饱和碳酸氢钠溶液和二氯甲烷，然后用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗产物直接用于下一步。(56mg,收率：95％)
步骤3：2-((S)-1-(2-氟丙烯酰基)-4-(7-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成：
将化合物2-((S)-4-(7-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(56mg,0.11mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入2-氟丙烯酸(15mg,0.16mmol)、HATU(61mg,0.16mmol)和DIEA(21mg,0.16mmol)，在冰水浴冷却下搅拌反应3个小时。反应完毕后，用法水稀释反应液，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到类白色固体。(25mg,收率：39％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.45-6.35(m,1H),6.27(dt,J＝14.6,3.4Hz,2H),5.42(d,J＝45.1Hz,1H),5.25(d,J＝16.8Hz,1H),5.02-4.93(m,2H),4.61(s,1H),4.31(p,J＝14.7Hz,1H),4.04-3.87(m,2H),3.81-3.44(m,4H),3.44-3.29(m,4H),3.29-3.19(m,2H),3.15-3.03(m,3H),2.95(dq,J＝17.1,9.2Hz,1H),2.87-2.68(m,6H),2.53-2.29(m,2H),2.26(s,3H),2.07-1.87(m,2H),1.78-1.38(m,4H)；MS m/z:589.34[M+H] +。
应用实施例201的制备方法制备得到实施例202-250
Figure PCTCN2021090901-appb-000154
Figure PCTCN2021090901-appb-000155
Figure PCTCN2021090901-appb-000156
Figure PCTCN2021090901-appb-000157
Figure PCTCN2021090901-appb-000158
Figure PCTCN2021090901-appb-000159
Figure PCTCN2021090901-appb-000160
Figure PCTCN2021090901-appb-000161
实施例251：2-((S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈的合成：
Figure PCTCN2021090901-appb-000162
步骤1：5-氨基-3,6-二氢-2H-吡啶-1,4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯的合成：
将化合物3-氧哌啶-1,4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯(20g,73.72mmol)溶于氨的乙醇溶液(2M,80mL,160mmol)中，加热至60℃搅拌反应3个小时。反应完毕后，冷却至室温，浓缩得到黄色固体。(19g，收率95％).MS(ES+):m/z＝271(M+1).
步骤2：5-(2-甲氧羰基-乙酰氨基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1,4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯的合成：
将化合物5-氨基-3,6-二氢-2H-吡啶-1,4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯(19g,70.28mmol)溶于二氯甲烷(150mL)中，加入三乙胺(10.78mL,77.31mmol)，在冰水浴冷却下，滴加3-氯-3-氧代丙酸甲酯(10.56g,77.31mmol)，滴加完毕后，自然升至室温搅拌反应12个小时。反应完毕后，加水稀释反应液，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色固体直接用于下一步。(26g,收率：100％)。MS(ES-):m/z＝369(M-1)。
步骤3：2,4-二羟基-5,8-二氢-1,7-萘啶-3,7(6H)-二羧酸7-叔丁酯3-甲酯的合成：
将化合物5-(2-甲氧羰基-乙酰氨基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1,4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯(26g,70.19mmol)溶于无水甲醇(100mL)中，加入30％的甲醇钠甲醇溶液(63.20g,350.97mmol)，在氮气氛围下加热回流反应3个小时。反应完毕后冷却至室温，浓缩反应液，然后加入冰水溶解，用冰醋酸调节PH至5-6，析出固体，过滤，滤饼用水洗，真空干燥得到类白色固体。(13.7g,60％)。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ4.26(s,2H),3.81(s,3H),3.52(t,J＝5.56Hz,2H),2.38(t,J＝5.56Hz,2H),1.41(s,9H)
步骤4：5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-2,4-二醇盐酸盐的合成
将化合物2,4-二羟基-5,8-二氢-1,7-萘啶-3,7(6H)-二羧酸7-叔丁酯3-甲酯(5g,15.42mmol)溶于浓盐酸(20mL)中，加热回流反应12个小时。反应完毕后，冷却至室温， 浓缩得到类白色固体直接用于下一步。(3.12g,收率：100％)。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.38(s,1H),9.76(s,2H),6.25(s,1H),4.10(s,2H),3.30(s,2H),2.62(t,J＝5.8Hz,2H).
步骤5：2,4-二羟基-5,8-二氢-1,7-萘啶-7(6H)-羧酸苄酯的合成：
将5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-2,4-二醇盐酸盐(3.12g,15.42mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙胺(6.44mL,46.21mmol)，在冰水浴冷却下滴加苄氧羰基氯(3.94g,23.11mmol)，滴加完毕后，室温搅拌过夜。反应完毕后，浓缩，残留物溶于甲醇(50mL)中，加入碳酸钾(6.37g,46.21mmol)，室温搅拌2个小时。浓缩反应液，加入水溶解残留物，加入冰醋酸调节PH至5-6，析出固体，过滤得到类白色固体。(3.1g,收率：67％)。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.01(s,2H),7.37(t,J＝9.5Hz,5H),6.12(d,J＝15.4Hz,1H),5.13(s,2H),4.43(s,3H),2.44(s,2H).
步骤6：2,4-二(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5,8-二氢-1,7-萘啶-7(6H)-羧酸苄酯的合成：
将化合物2,4-二羟基-5,8-二氢-1,7-萘啶-7(6H)-羧酸苄酯(1.0g,3.33mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在冰水浴冷却下，加入三乙胺(0.74g,7.33mmol)，然后滴加三氟甲磺酸酐(1.97g,6.99mmol)，在冰水浴冷却下搅拌反应30分钟。反应完毕后，用二氯甲烷稀释反应液，有机相依次用1M盐酸和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到棕色油状物直接用于下一步。(1.88g,收率：100％)
步骤7：(S)-4-(4-(叔丁基氧羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5,8-二氢-1,7-萘啶-7(6H)-羧酸苄酯的合成：
将化合物2,4-二(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5,8-二氢-1,7-萘啶-7(6H)-羧酸苄酯(1.88g,3.33mmol)溶于无水乙腈(20mL)中，在冰水浴冷却下加入三乙胺(405mg,4.00mmol)，然后加入(S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(751mg,3.33mmol)，自然升至室温搅拌反应12个小时。反应完毕后，加入乙酸乙酯稀释反应液，用水洗，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体。(1.05g,49％)
步骤8：4-((S)-4-(叔丁基氧羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,8-二氢-1,7-萘啶-7(6H)-羧酸苄酯的合成：
将化合物(S)-4-(4-(叔丁基氧羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5,8-二氢-1,7-萘啶-7(6H)-羧酸苄酯(1.05g,1.64mmol)和(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(284mg,2.46mmol)溶于无水甲苯(15mL)中，加入叔丁醇钠(394mg,4.10mmol)、BINAP(103mg,0.16mmol)和醋酸钯(37mg,0.16mmol)，置换氮气，在氮气氛围下加热至80℃搅拌反应8个小时。反应完毕后，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释反应液，用饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到类白色固体。(850mg,收率：86％)。
步骤9：(S)-2-(氰基甲基)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成：
将化合物4-((S)-4-(叔丁基氧羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,8-二氢-1,7-萘啶-7(6H)-羧酸苄酯(850mg,1.41mmol)溶于甲醇(50mL)和氨甲醇溶液(2M,1mL)中，在氮气氛围下加入10％湿Pd/C(100mg)，置换氢气，室温下搅拌反应3个小时。反应完毕后，过滤除去Pd/C，用甲醇洗，有机相浓缩得到类白色固体。(650mg,收率：98％)。
步骤10：(S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成：
将化合物(S)-2-(氰基甲基)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg,0.21mmol)和1-溴-8-氯萘(77mg,0.32mmol)溶于无水甲苯(3mL)中，加入碳酸铯(173mg,0.53mmol)、RuPhos(20mg,0.04mmol)和Pd 2(dba) 3(37mg,0.04mmol)，置换氮气3次，在氮气氛围下加热至100℃搅拌反应12个小时。反应完毕后，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释反应液，过滤除去不容物，有机相浓缩，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到棕色固体。(50mg,收率：37％)
步骤11：2-((S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢 -1,7-萘啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成：
将化合物(S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(50mg,0.08mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温下搅拌反应1个小时。反应完毕后，浓缩反应液，残留物用二氯甲烷溶解，依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物直接用于下一步。(40mg,收率：95％)
步骤12：2-((S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
将化合物2-((S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(40mg,0.07mmol)和2-氟丙烯酸(10mg,0.11mmol)溶于二氯甲烷中，加入HATU(42mg,0.11mmol)和DIEA(15mg,0.11mmol)，室温搅拌反应3个小时。反应完毕后，用水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到类白色固体。(21mg,收率：46％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.66(dt,J＝14.9,3.0Hz,1H),7.60-7.38(m,4H),7.31(t,J＝14.9Hz,1H),5.90(s,1H),5.23(d,J＝30.6Hz,1H),5.06(dd,J＝13.4,4.2Hz,1H),5.00-4.97(m,1H),4.19-3.96(m,2H),3.89(dd,J＝24.7,14.9Hz,1H),3.73-3.32(m,7H),3.29-3.19(m,2H),3.09(t,J＝11.2Hz,2H),3.02-2.88(m,1H),2.86-2.69(m,1H),2.58(dd,J＝24.8,6.5Hz,1H),2.39(dt,J＝24.6,14.1Hz,1H),2.26(s,3H),1.79-1.32(m,4H)；MS m/z:603.2[M+H] +。
应用实施例251的制备方法制备得到实施例252-301
Figure PCTCN2021090901-appb-000163
Figure PCTCN2021090901-appb-000164
Figure PCTCN2021090901-appb-000165
Figure PCTCN2021090901-appb-000166
Figure PCTCN2021090901-appb-000167
Figure PCTCN2021090901-appb-000168
Figure PCTCN2021090901-appb-000169
实施例302：7-(8-氯萘-1-基)-4-((S)-3-(氰基甲基)-4-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-甲基的合成
Figure PCTCN2021090901-appb-000170
步骤1：5-(2-氰基乙酰胺基)-3,6-二氢吡啶-1,4(2H)-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯的合成：
将化合物5-氨基-3,6-二氢-2H-吡啶-1,4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯(15g,55.49mmol)溶于二氯甲烷(150mL)中，加入三乙胺(8.51mL,61.04mmol)，在冰水浴冷却下，滴加2-氰基乙酰氯(6.32g,61.04mmol)，滴加完毕后，自然升至室温搅拌反应12个小时。反应完毕后，加水稀释反应液，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得 到黄色固体直接用于下一步。(18.72g,收率：100％)。 1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ12.14(s,1H),4.74(s,2H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),3.59-3.41(m,4H),2.45(s,2H),1.47(s,9H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤2：3-氰基-2,4-羟基-5,8-二氢-1,7-萘啶-7(6H)-羧酸叔丁酯的合成：
将化合物5-(2-氰基乙酰胺基)-3,6-二氢吡啶-1,4(2H)-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯(3.0g,8.89mmol)溶于无水四氢呋喃(30mL)中，在冰水浴冷却下分批加入60％NaH(1.42g,35.57mmol)，然后加热至70℃反应6个小时。反应完毕后，在冰水浴冷却下加入饱和氯化铵淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)分离得到黄色固体。(1.7g,收率：66％)。 1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.18(s,1H),11.72(s,1H),4.26(s,2H),3.49(s,3H),2.37(s,2H),1.41(s,9H).
步骤3：2,4-羟基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-甲腈的合成：
将化合物3-氰基-2,4-羟基-5,8-二氢-1,7-萘啶-7(6H)-羧酸叔丁酯(1.7g,5.84mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三氟乙酸(6mL)，室温搅拌反应1个小时。反应完毕后，浓缩得到棕色油状物直接用于下一步。(1.12g,收率：100％)
步骤4：3-氰基-2,4-羟基-5,8-氢-1,7-萘啶-7(6H)-羧酸苄酯的合成：
将化合物2,4-羟基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-甲腈(1.12g,5.84mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，加入三乙胺(1.78g,17.57mmol)，在冰水浴冷却下滴加苄氧羰基氯(1.10g,6.44mmol)，在室温下搅拌反应12个小时。反应完毕后，用水稀释反应液，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝50/1)得到类白色固体。(1.53g,收率：80％)
步骤5：3-氰基-2,4-双(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5,8-二氢-1,7-萘啶-7(6H)-羧酸苄酯的合成：
将化合物3-氰基-2,4-羟基-5,8-二氢-1,7-萘啶-7(6H)-羧酸苄酯(1.53g,4.70mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，在冰水浴冷却下加入三乙胺(714mg,7.05mmol)和三氟甲磺酸酐(1.46g,5.17mmol)，在冰水浴条件下搅拌反应30分钟。反应完毕后，浓缩反应液直接用于下一步。(2.77g,收率：100％)
步骤6：(S)-4-(4-(叔丁氧羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-3-氰基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5,8-二氢-1,7-萘啶-7(6H)-羧酸苄酯得合成：
将化合物3-氰基-2,4-双(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5,8-二氢-1,7-萘啶-7(6H)-羧酸苄酯(2.77g,4.70mmol)溶于无水乙腈(30mL)中，在冰水浴冷却下加入三乙胺(571mg,6.64mmol)，然后加入(S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.06mg,4.70mmol)，自然升至室温搅拌反应12个小时。反应完毕后，加入乙酸乙酯稀释反应液，用水洗，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到(二氯甲烷/甲醇＝50/1)类白色固体。(1.32g,42％)
步骤7：4-((S)-4-(叔丁氧羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-3-氰基-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,8-二氢-1,7-萘啶-7(6H)-羧酸苄酯得合成：
将化合物(S)-4-(4-(叔丁氧羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-3-氰基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5,8-二氢-1,7-萘啶-7(6H)-羧酸苄酯(1.32g,1.99mmol)和(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(343mg,2.98mmol)溶于无水甲苯(15mL)中，加入叔丁醇钠(477mg,4.96mmol)、BINAP(125mg,0.20mmol)和醋酸钯(45mg,0.20mmol)，置换氮气，在氮气氛围下加热至80℃搅拌反应8个小时。反应完毕后，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释反应液，用饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到类白色固体。(1.1g,收率：87％)。
步骤8：(S)-4-(3-氰基-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成：
将化合物4-((S)-4-(叔丁氧羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-3-氰基-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,8-二氢-1,7-萘啶-7(6H)-羧酸苄酯(1.1g,1.75mmol)溶于甲醇(50mL)和氨甲醇溶液(2M,2mL)中，在氮气氛围下加入10％湿Pd/C(110mg)，置换氢气，室温下搅拌反 应3个小时。反应完毕后，过滤除去Pd/C，用甲醇洗，有机相浓缩得到类白色固体。(850mg,收率：98％)。
步骤9：(S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-3-氰基-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成：
将化合物(S)-4-(3-氰基-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg,0.20mmol)和1-溴-8-氯萘(73mg,0.30mmol)溶于无水甲苯(5mL)中，加入碳酸铯(165mg,0.50mmol)、RuPhos(20mg,0.04mmol)和Pd 2(dba) 3(37mg,0.04mmol)，置换氮气3次，在氮气氛围下加热至100℃搅拌反应12个小时。反应完毕后，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释反应液，过滤除去不容物，有机相浓缩，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到棕色固体。(60mg,收率：45％)
步骤10：7-(8-氯萘-1-基)-4-((S)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-甲腈的合成：
将化合物(S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-3-氰基-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(60mg,0.09mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温下搅拌反应1个小时。反应完毕后，浓缩反应液，残留物用二氯甲烷溶解，依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物直接用于下一步。(46mg,收率：90％)
步骤11：7-(8-氯萘-1-基)-4-((S)-3-(氰基甲基)-4-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-甲基的合成
将化合物7-(8-氯萘-1-基)-4-((S)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-甲腈(46mg,0.08mmol)和2-氟丙烯酸(11mg,0.12mmol)溶于二氯甲烷中，加入HATU(43mg,0.12mmol)和DIEA(16mg,0.12mmol)，室温搅拌反应3个小时。反应完毕后，用水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到类白色固体。(21mg,收率：46％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.66(dt,J＝14.8,3.0Hz,1H),7.61-7.51(m,1H),7.51-7.39(m,3H),7.31(t,J＝14.9Hz,1H),5.30-5.17(m,2H),5.11-4.97(m,2H),4.39(p,J＝14.2Hz,1H),4.09-3.94(m,2H),3.84-3.32(m,6H),3.30-2.89(m,6H),2.79(dt,J＝24.9,13.1Hz,1H),2.52-2.30(m,2H),2.26(s,3H),1.82-1.64(m,1H),1.61-1.35(m,3H)；MS m/z:628.2[M+H] +。
应用实施例302的制备方法制备得到实施例303-375
Figure PCTCN2021090901-appb-000171
Figure PCTCN2021090901-appb-000172
Figure PCTCN2021090901-appb-000173
Figure PCTCN2021090901-appb-000174
Figure PCTCN2021090901-appb-000175
Figure PCTCN2021090901-appb-000176
Figure PCTCN2021090901-appb-000177
Figure PCTCN2021090901-appb-000178
Figure PCTCN2021090901-appb-000179
Figure PCTCN2021090901-appb-000180
实施例376：2-((S)-1-丙烯酰基-4-(3-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6)-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-1-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
Figure PCTCN2021090901-appb-000181
步骤1：(S)-7-氯-5-(3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-羧酸苄基酯的合成
在冰水浴中，向(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈(557mg,4.45mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(25mL)溶液中加入氢化钠(178mg,4.45mmol)。反应液在冰水浴中搅拌30分钟，加入5,7-二氯-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-羧酸苄基酯(1.5g,4.45mmol)。反应液在60℃下搅拌12小时。冷却到室温后，反应液直接用于下一步。MS m/z:426.2[M+H]+。
步骤2：(S)-5-(4-(叔丁氧羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-氯-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-羧酸苄基酯的合成
室温下，向(S)-7-氯-5-(3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-羧酸苄基酯的粗品溶液中加入一缩二碳酸二叔丁酯(970mg,4.45mmol)。反应液在室温下搅拌1小时。加入乙酸乙酯(150mL)和饱和氯化铵水溶液(50mL)，剧烈搅拌20分钟。分液，有机相用水洗(30mL×3)，饱和食盐水洗(30mL)，硫酸钠干燥。减压旋干后，剩余物用柱层析(硅 胶,乙酸乙酯：石油醚＝1：5)纯化得到浅褐色粘稠物。(880mg,两步总收率：38％)MS m/z:526.2[M+H]+。
步骤3：5-((S)-4-(叔丁氧羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-羧酸苄基酯的合成
向反应瓶中加入(S)-5-(4-(叔丁氧羰基)-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-氯-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-羧酸苄基酯(880mg,1.67mmol)、(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(385mg,3.34mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(15mg,0.0167mmol)、2-二叔丁基膦-2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1'-联苯(16mg,0.0334mmol)和叔丁醇钠(321mg,3.34mmol)。置换氩气后，加入预先除氧的无水甲苯(15mL)。反应液在110℃下加热16小时。冷却到室温后，加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，摇震、分层。有机相用饱和食盐水洗(10mL)，硫酸钠干燥，减压旋干。剩余物用柱层析(硅胶，甲醇：二氯甲烷＝1：12)纯化得浅褐色粘稠物。(330mg,收率：33％)MS m/z:605.3[M+H]+。
步骤4：(S)-2-(氰基甲基)-4-(3-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的合成
在氢气(气球)氛围下，把5-((S)-4-(叔丁氧羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-羧酸苄基酯(171mg,0.282mmol)和钯/碳(300mg,0.0282mmol)在乙酸乙酯(3mL)和四氢呋喃(3mL)中的悬浊液搅拌6小时。过滤掉固体并用乙酸乙酯冲洗滤饼。合并滤液，减压旋蒸得灰色粘稠物。(108mg,收率：81％)MS m/z:471.3[M+H]+。
步骤5：(S)-2-(氰基甲基)-4-(3-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的合成
向反应瓶中加入(S)-2-(氰基甲基)-4-(3-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(108mg,0.228mmol)、5-溴-1,2,3,4-四氢萘(72mg,0.342mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(23mg,0.025mmol)、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(24mg,0.05mmol)和碳酸铯(147mg,0.45mmol)。置换氩气后，加入预先除氧的无水甲苯(4mL)。反应液在110℃下加热16小时。冷却到室温后，加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，摇震、分层。有机相用饱和食盐水洗(10mL)，硫酸钠干燥，减压旋干。剩余物用柱层析(硅胶，甲醇：二氯甲烷＝1：10)纯化得浅褐色粘稠物。(80mg,收率：58％)MS m/z:601.4[M+H]+。
步骤6：2-((S)-4-(3-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-1-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
在冰水浴中，向(S)-2-(氰基甲基)-4-(3-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(80mg，0.133mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。所得溶液在室温下被搅拌3小时。减压旋干反应液得到白色粘稠物直接用于下一步反应。MS m/z:501.3[M+H]+。
步骤7：2-((S)-1-丙烯酰-4-(3-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-1-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
在冰水浴中，向-((S)-4-(3-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-1-基)哌嗪-2-基)乙腈(粗品)和三乙胺(119mg,1.18mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中慢滴丙烯酰氯(33mg,0.36mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。移去冰水浴，将反应液在室温下搅拌15分钟。减压旋蒸，用制备TLC(甲醇：二氯甲烷＝1：10)纯化剩余物得到浅黄色固体。(15mg,两步总收率：20％) 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(t,J＝7.7Hz,2H),6.91(t,J＝7.3Hz,2H),6.66-6.56(m,1H),6.45(s,1H),6.36(d,J＝16.7Hz,1H),5.80(d,J＝10.6Hz,1H),4.67-4.52(m,2H),4.20-3.97(m,4H),3.96-3.84(m,2H),3.35-2.95(m,7H),2.92-2.63(m,10H),2.35-2.10(m,3H),2.10-1.86(m,3H),1.80(dt,J＝12.2,7.1Hz,4H).MS m/z:555.34[M+H]+。
应用实施例376的方法制备得到实施例377-428化合物
Figure PCTCN2021090901-appb-000182
Figure PCTCN2021090901-appb-000183
Figure PCTCN2021090901-appb-000184
Figure PCTCN2021090901-appb-000185
Figure PCTCN2021090901-appb-000186
Figure PCTCN2021090901-appb-000187
实施例429：2-((2S)-4-(4-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)-3-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-1-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈的合成
Figure PCTCN2021090901-appb-000188
步骤1：5-((S)-4-(叔丁氧羰基)-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-8-碘-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-羧酸苄基酯的合成
室温下，向5-((S)-4-(叔丁氧羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-羧酸苄基酯(330mg,0.546mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入氮-碘代丁二酰亚胺(149mg,0.66mmol)。反应液在室温下搅拌12小时。加入乙酸乙酯(50mL)和饱和碳酸钠水溶液(20mL)。摇震、分层后，有机相经过饱和亚硫酸钠水溶液洗(10mL)，水洗(10mL×2)，饱和食盐水洗(10mL)，硫酸钠干燥和减压旋干得到黄色粘稠物，该粗品直接用于下一步。(280mg,收率：70％)MS m/z:730.7[M+H]+。
步骤2：5-((S)-4-(叔丁氧羰基)-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-8-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-羧酸苄基酯的合成
向反应瓶中加入5-((S)-4-(叔丁氧羰基)-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-8-碘-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-羧酸苄基酯(280mg,0.383mmol)、(2,4-二甲基吡 啶-3-基)硼酸(116mg,0.766mmol)、1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(28mg，0.038mmol)和磷酸钾(163mg，0.766mmol)。置换氮气后，加入预先脱氧的1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)。反应液在80℃下搅拌4小时。加入乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)。摇震、分层后，有机相被饱和碳酸钠水溶液(10mL)洗，饱和食盐水洗(10mL)，硫酸钠干燥，减压旋干。剩余物被柱层析(硅胶,甲醇：二氯甲烷＝1：10)纯化得到白色固体。(200mg,收率：74％)MS m/z:709.9[M+H]+。
步骤3：(2S)-2-(氰基甲基)-4-(4-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-3-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的合成
在氢气(气球)氛围下，把5-((S)-4-(叔丁氧羰基)-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-8-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-羧酸苄基酯(200mg,0.282mmol)和钯/碳(300mg,0.0282mmol)在乙酸乙酯(4mL)和四氢呋喃(4mL)中的悬浊液搅拌3小时。过滤掉固体并用乙酸乙酯冲洗滤饼。合并滤液，减压旋干得到灰色粘稠物。(131mg,收率：81％)MS m/z:575.7[M+H]+。
步骤4：(2S)-2-(氰基甲基)-4-(4-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)-3-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的合成
向反应瓶中加入(2S)-2-(氰基甲基)-4-(4-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-3-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(131mg,0.228mmol)、8-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉(77mg,0.342mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(23mg,0.025mmol)、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(24mg,0.05mmol)和碳酸铯(147mg,0.45mmol)。置换氩气后，加入预先除氧的无水甲苯(4mL)。反应液在110℃下加热16小时。冷却到室温后，加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，摇震、分层。有机相用饱和食盐水洗(10mL)，硫酸钠干燥，减压旋干。剩余物用柱层析(硅胶，甲醇：二氯甲烷＝1：10)纯化得浅褐色粘稠物。(28mg,收率：17％)MS m/z:721.0[M+H]+。
步骤5：2-((2S)-4-(4-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)-3-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-1-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
向(2S)-2-(氰基甲基)-4-(4-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)-3-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(28mg,0.0388mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中，缓慢加入三氟乙酸(1mL)。反应液在室温下搅拌3小时。加入无水二氯甲烷(15mL)稀释、减压旋干。所得浅黄色粘稠物直接用于下一步。(44mg,收率：100％)MS m/z:620.8[M+H]+。
步骤6：2-((2S)-4-(4-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)-3-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-1-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈的合成
向2-((2S)-4-(4-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)-3-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-1-基)哌嗪-2-基)乙腈(44mg,粗品)和2-氟丙烯酸(7mg,0.0776mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(29mg,0.075mmol)和氮，氮-二异丙基乙胺(20mg,0.155mmol)。反应液在室温下搅拌12小时。加入二氯甲烷(30mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗，饱和食盐水洗(10mL)，硫酸钠干燥。减压旋干所得剩余物经TLC(甲醇：二氯甲烷＝1：10)得黄色固体。(2mg,收率：7.4％) 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.49(d,J＝5.6Hz,1H),7.48(d,J＝5.6Hz,1H),6.40(t,J＝7.5Hz,1H),6.29-6.26(m,2H),5.44-5.26(m,2H),5.26(s,2H),5.18(d,J＝3.6,16.8Hz,1H),3.68-3.50(m,5H),3.37-3.32(m,3H),3.24-3.01(m,8H),3.03(s,3H),2.79-2.73(m,3H),2.75(s,3H),2.68(s,3H),2.46-2.32(m,3H),2.36(s,3H),1.94-1.91(m,2H),1.68-1.51(m,4H).MS m/z:692.9[M+H]+。
应用实施例429的方法制备得到实施例430-443
Figure PCTCN2021090901-appb-000189
Figure PCTCN2021090901-appb-000190
Figure PCTCN2021090901-appb-000191
实施例444：(8aR,11R)-10-丙烯酰-3-(8-氯萘-1-基)-7,11-二甲基-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-2,3,4,7,9,10,11,12-八氢-1H-吡嗪[1’,2:4,5]吡嗪[2,3-c][1,7]萘啶-8(8aH)-酮的合成
Figure PCTCN2021090901-appb-000192
步骤1：4-羟基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-2(1H)-酮的合成
将4-羟基-2-氧代-2,5,6,8-四氢-1,7-萘啶-3,7(1H)-二羧酸7-(叔丁基)酯3-甲基酯(3.0g,9.26mmol)与盐酸(2N，60mL)的混合物加热回流24小时。冷却至室温后，反应液直接用于下一步。MS m/z:166.1[M+H] +。
步骤2：4-羟基-2-氧代-2,5,6,8-四氢-1,7-萘啶-7(1H)-羧酸苄酯的合成
在冰水浴中，向4-羟基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-2(1H)-酮的粗品溶液中加入氢氧化钠至pH值11。加入四氢呋喃(50mL)。慢滴氯甲酸苄酯(1.57g,9.26mmol)。反应液在室温下搅拌12小时。加入甲醇(5mL)，搅拌30分钟。旋蒸除去大部分四氢呋喃。加盐酸(6N)至pH值为2。过滤收集固体，水洗、干燥得浅黄色固体。(900mg,收率：32％)MS m/z:300.1[M+H] +。
步骤3：4-羟基-3-硝基-2-氧代-2,5,6,8-四氢-1,7-萘啶-7(1H)-羧酸苄酯的合成
剧烈搅拌4-羟基-2-氧代-2,5,6,8-四氢-1,7-萘啶-7(1H)-羧酸苄酯(900mg,3mmol)与浓硫酸(5mL)的混合物。缓慢滴加浓硝酸(1mL)。搅拌5小时后，把反应液缓慢倒入冰水(200mL)中。过滤收集固体，水洗(5mL×2)、干燥得橙色固体。(600mg,收率：58％)MS m/z:345.1[M+H] +。
步骤4：2,4-二氯-3-硝基-5,8-二氢-1,7-萘啶-7(6H)-羧酸苄基酯的合成
将4-羟基-3-硝基-2-氧代-2,5,6,8-四氢-1,7-萘啶-7(1H)-羧酸苄酯(600mg,1.74mmol)与三氯氧磷(6mL)的混合物在100℃下加热6小时。冷却至室温以后，减压浓缩。加入无水甲苯(10mL)再次浓缩并重复此过程两次。所得黄色粘稠物直接用于下一步。(600mg,粗品)MS m/z:381.0[M+H] +。
步骤5：(3R,6R)-4-(7-((苯氧基)羰基)-2-氯-3-硝基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-6-甲基哌嗪-1,3-二羧酸1-(叔丁基)酯3-甲基酯的合成
向2,4-二氯-3-硝基-5,8-二氢-1,7-萘啶-7(6H)-羧酸苄基酯(600mg,粗品)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入氮，氮二异丙基乙胺(774mg,6.0mmol)和(3R,6R)-6-甲基哌嗪-1,3-二羧酸1-(叔丁基)酯3-甲基酯(539mg,2.09mmol)。反应液在65℃下被加热2小时。冷却至室温后，加入乙酸乙酯(100mL)和饱和氯化铵水溶液(50mL)。摇震、分层后，有机相经饱和食盐水洗(50mL)，硫酸钠干燥和减压旋干的到黄色粘稠物并直接用于下一步。(300mg,两步总收率：29％)MS m/z:602.3[M+H] +。
步骤6：3R,6R)-4-(7-((苯氧基)羰基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3-硝基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-6-甲基哌嗪-1,3-二羧酸1-(叔丁基)酯3-甲基(酯的合成
向(3R,6R)-4-(7-((苯氧基)羰基)-2-氯-3-硝基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-6-甲基哌嗪-1,3-二羧酸1-(叔丁基)酯3-甲基酯(300mg,0.5mmol)和(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(58mg,0.5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中加入氮，氮-二异丙基乙胺(129mg,1.0mmol)。反应液在80℃下加热12小时。加入乙酸乙酯(50mL)和饱和碳酸钠水溶液(30mL)。摇震、分层后，有机相经过水洗(10mL×3)，饱和食盐水洗(10mL)，硫酸钠干燥，减压旋干。剩余物被柱层析(硅胶,甲醇：二氯甲烷＝1：10)纯化得到黄色固体。(290mg,收率：85％)MS m/z:682.3[M+H] +。
步骤7：(8aR,11R)-11-甲基-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-氧代-1,4,7,8,8a，9,11,12-八氢-3H-吡嗪[1’,2:4,5]吡嗪[2,3-c][1,7]萘啶-3,10(2H)-二羧酸3-苄基酯10-(叔丁基)酯的合成
向(3R,6R)-4-(7-((苯氧基)羰基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3-硝基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-6-甲基哌嗪-1,3-二羧酸1-(叔丁基)酯3-甲基酯(290mg,0.425mmol)的乙醇(15mL)溶液中加入氯化铵(228mg,4.3mmol)和铁粉(123mg,2.2mmol)。反应液被加热回流8小时。冷却至室温后，过滤，用乙醇冲洗固体。滤液经减压浓缩得到深褐色固体并直接用于下一步。(165mg,收率：63％)MS m/z:620.3[M+H] +。
步骤8：(8aR,11R)-7,11-二甲基-6-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-氧代-1,4,7,8,8a，9,11,12-八氢-3H-吡嗪[1’,2:4,5]吡嗪[2,3-c][1,7]萘啶-3,10(2H)-二羧酸3-苄基酯10-(叔丁基)酯的合成
向(8aR,11R)-11-甲基-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-氧代-1,4,7,8,8a，9,11,12-八氢-3H-吡嗪[1’,2:4,5]吡嗪[2,3-c][1,7]萘啶-3,10(2H)-二羧酸3-苄基酯10-(叔丁基)酯(165mg,0.266mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中加入碳酸钾(73mg,0.53mmol)和碘甲烷(121mg,0.85mmol)。反应液在40℃下搅拌12小时。冷却至室温后，加入乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)。摇震、分层后，有机相经过水洗(10mL×2)，饱和食盐水洗(10mL)，硫酸钠干燥和减压旋干，减压旋干的到褐色固体并直接用于下一步。(99mg,收率：59％)MS m/z:634.4[M+H] +。
步骤9：(8aR,11R)-7,11-二甲基-6-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-氧代-1,2,3,4,7,8,8a，9,11,12-十氢-10H-吡嗪[1’,2:4,5]吡嗪[2,3-c][1,7]萘啶-10-羧酸叔丁基酯的合成
在氢气(气球)氛围下，把(8aR,11R)-7,11-二甲基-6-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-氧代-1,4,7,8,8a，9,11,12-八氢-3H-吡嗪[1’,2:4,5]吡嗪[2,3-c][1,7]萘啶-3,10(2H)-二羧酸3-苄基酯10-(叔丁基)酯(99mg,0.156mmol)和钯/碳(170mg,0.016mmol)在乙酸乙酯(2mL)和四氢呋喃(2mL)中的悬浊液搅拌3小时。过滤掉固体并用乙酸乙酯冲洗滤饼。合并滤液，减压旋干。剩余物经TLC(甲醇：乙酸乙酯＝1：1)纯化得到黄色固体。(65mg,收率：83％)MS m/z:500.3[M+H] +。
步骤10：(8aR,11R)-3-(8-氯萘-1-基)-7,11-二甲基-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-氧代-1,2,3,4,7,8,8a，9,11,12-十氢-10H-吡嗪[1'，2':4,5]吡嗪[2,3-c][1,7]萘啶-10-羧酸叔丁基酯的合成
向反应瓶中加入(8aR,11R)-7,11-二甲基-6-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-氧代-1,2,3,4,7,8,8a，9,11,12-十氢-10H-吡嗪[1’,2:4,5]吡嗪[2,3-c][1,7]萘啶-10-羧酸叔丁基酯(65mg,0.13mmol)、1-溴-8-氯萘(48mg,0.20mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(12mg,0.013mmol)、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(12mg,0.026mmol)和碳酸铯(85mg,0.26mmol)。置换氩气后，加入预先除氧的无水甲苯(3mL)。反应液在110℃下加热16小时。冷却到室温后，加入乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)，摇震、分层。有机相用饱和食盐水洗(10mL)，硫酸钠干燥，减压旋干。剩余物用TLC(甲醇：二氯甲烷＝1：10)纯化得浅褐色粘稠物。(22mg,收率：23％)MS m/z:660.3[M+H] +。
步骤11：(8aR,11R)-3-(8-氯萘-1-基)-7,11-二甲基-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-2,3,4,7,9,10,11,12-八氢-1H-吡嗪[1’,2:4,5]吡嗪[2,3-c][1,7]萘啶-8(8aH)-酮的合成
向(8aR,11R)-3-(8-氯萘-1-基)-7,11-二甲基-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-氧代-1,2,3,4,7,8,8a，9,11,12-十氢-10H-吡嗪[1'，2':4,5]吡嗪[2,3-c][1,7]萘啶-10-羧酸叔丁基酯(22mg,0.030mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中缓慢加入三氟乙酸(1mL)。反应液在室温下搅拌3小时。加入无水二氯甲烷(10mL)稀释、减压旋干。所得浅黄色粘稠物直接用于下一步。MS m/z:560.3[M+H] +。
步骤12：(8aR,11R)-10-丙烯酰-3-(8-氯萘-1-基)-7,11-二甲基-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-2,3,4,7,9,10,11,12-八氢-1H-吡嗪[1’,2:4,5]吡嗪[2,3-c][1,7]萘啶-8(8aH)-酮的合成
在冰水浴中，向(8aR,11R)-3-(8-氯萘-1-基)-7,11-二甲基-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-2,3,4,7,9,10,11,12-八氢-1H-吡嗪[1’,2:4,5]吡嗪[2,3-c][1,7]萘啶-8(8aH)-酮和氮，氮-二异丙基乙胺(39mg,0.3mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中慢滴丙烯酰氯(2.7mg,0.03mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。移去冰水浴，将反应液在室温下搅拌15分钟。减压旋蒸，用TLC(甲醇：二氯甲烷＝1：10)纯化剩余物得到浅黄色固体。(3mg,两步总收率：16％) 1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.72-7.64(m,1H),7.53(t,J＝7.2Hz,1H),7.48(t,J＝7.2Hz,1H),7.35(td,J＝7.8,13.2Hz,1H),7.28-7.20(m,2H),6.92-6.78(m,1H),6.20(brd,J＝16.2Hz,1H),5.79-5.72(m,1H),4.35-4.31(m,1H),3.68-3.50(m,6H),3.42(s,3H),3.37-3.32(m,1H),3.24-3.01(m,7H),2.46-2.32(m,2H),2.36(s,3H),1.68-1.51(m,4H),1.31(s,3H).MS m/z:614.3[M+H] +。
应用实施例444的方法制备得到实施例445-487
Figure PCTCN2021090901-appb-000193
Figure PCTCN2021090901-appb-000194
Figure PCTCN2021090901-appb-000195
Figure PCTCN2021090901-appb-000196
Figure PCTCN2021090901-appb-000197
Figure PCTCN2021090901-appb-000198
Figure PCTCN2021090901-appb-000199
实施例488：1-((8aR,11R)-3-(8-氯萘-1-基)-11-甲基-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1,2,3,4,8a，9,11,12-辛氢吡嗪[1’,2:4,5][1,4]噁嗪诺[2,3-c][1,7]萘啶-10(8H)-基)丙-2-烯-酮的合成
Figure PCTCN2021090901-appb-000200
Figure PCTCN2021090901-appb-000201
步骤1：4-((2R,5R)-4-(叔丁氧羰基)-2-(羟甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-2-氯-3-硝基-5,8-二氢-1,7-萘啶-7(6H)-羧酸苄基酯的合成
在75℃下，搅拌2,4-二氯-3-硝基-5,8-二氢-1,7-萘啶-7(6H)-羧酸盐(535mg,1.40mmol)，叔丁基(2R,5R)-5-(羟甲基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸苄基酯(345mg，1.5mmol)和氮，氮二异丙基乙胺(258mg,2mmol)的DMF(15mL)溶液4小时。冷却至室温后，加入乙酸乙酯(150mL)和饱和氯化铵水溶液(100mL)。摇震、分层后，用乙酸乙酯(50mL)萃取水相。合并有机相，用水洗(40mL×3)，饱和食盐水洗(40mL)，硫酸钠干燥，减压旋干得到褐色粘稠物。经柱层析(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1/1)得到粘稠物(400mg，0.69mmol，收率：49％)。
步骤2：4-((2R,5R)-4-(叔丁氧羰基)-2-(羟甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3-硝基-5,8-二氢-1,7-萘啶-7(6H)-羧酸苄基酯的合成
向4-((2R,5R)-4-(叔丁氧羰基)-2-(羟甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-2-氯-3-硝基-5,8-二氢-1,7-萘啶-7(6H)-羧酸苄基酯(311mg,0.54mmol)和(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(67mg,0.58mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入碳酸钾(129mg,1.0mmol)。反应液在60℃下加热12小时。冷却到室温后，加入乙酸乙酯(50mL)和饱和碳酸钠水溶液(30mL)。摇震、分层后，有机相经过水洗(10mL×3)，饱和食盐水洗(10mL)，硫酸钠干燥和减压浓缩得到深棕色色固体直接用于下一步反应。
步骤3：(8aR,11R)-11-甲基-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1,4,8a，9,11,12-六氢吡嗪[1’,2:4,5][1,4]噁嗪[2,3-c][1,7]萘啶-3,10(2H,8H)-二羧酸3-苄基酯10-叔丁基酯的合成
在冰水浴中，向4-((2R,5R)-4-(叔丁氧羰基)-2-(羟甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3-硝基-5,8-二氢-1,7-萘啶-7(6H)-羧酸苄基酯的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入氢化钠(24mg,0.60mmol)。反应液在冰水浴中搅拌15分钟，加热至120℃搅拌24小时。冷却至室温后，加入乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)。摇震、分层后，有机相经过水洗(10mL×2)，饱和食盐水洗(10mL)，硫酸钠干燥，减压旋干的到褐色固体。柱层析(硅胶，甲醇/二氯甲烷＝1/10)得到黄色固体(195mg，0.32mmol，两步收率：59％)。MS m/z:608.3[M+H] +。
步骤4：8aR,11R)-11-甲基-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1,2,3,4,8a，9,11,12-辛氢吡嗪[1’,2:4,5][1,4]噁嗪[2,3-c][1,7]萘啶-10(8H)-羧酸叔丁基(酯的合成
在氢气(气球)氛围下，搅拌(8aR,11R)-11-甲基-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1,4,8a,9,11,12-六氢吡嗪[1’,2:4,5][1,4]噁嗪[2,3-c][1,7]萘啶-3,10(2H,8H)-二羧酸3-苄基酯10-叔丁基酯(178mg,0.293mmol)和钯/碳(319mg,0.03mmol)在乙酸乙酯(8mL)和四氢呋喃(8mL)中的悬浊液3小时。过滤掉固体并用乙酸乙酯(10mL×2)冲洗滤饼。合并滤液，减压旋干。剩余物经制备TLC(甲醇：乙酸乙酯＝1：1)纯化得到黄色固体(125mg,0.26mmol，收率：90％)。MS m/z:474.3[M+H] +。
步骤5：(8aR,11R)-3-(8-氯萘-1-基)-11-甲基-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1,2,3,4,8a，9,11,12-八氢吡嗪[1’,2:4,5][1,4]噁嗪[2,3-c][1,7]萘啶-10(8H)-羧酸叔丁基酯的合成
向反应瓶中加入(8aR,11R)-11-甲基-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1,2,3,4,8a，9,11,12-辛氢吡嗪[1’,2:4,5][1,4]噁嗪[2,3-c][1,7]萘啶-10(8H)-羧酸叔丁基酯(119mg,0.25mmol)、1-溴-8-氯萘(72mg,0.3mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(28mg,0.03mmol)、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(14mg,0.03mmol)和碳酸铯(163mg,0.5mmol)。置换氩气后，加入预先除氧的无水甲苯(5mL)。反应液在110℃下加热16小时。冷却到室温后，过滤， 用乙酸乙酯(10mL×2)冲洗滤饼。合并滤液，减压旋干。剩余物用制备TLC(甲醇：二氯甲烷＝1：10)纯化得浅褐色粘稠物(35mg,0.055mmol,收率：22％)。MS m/z:634.3[M+H] +。
步骤6：(8aR,11R)-3-(8-氯萘-1-基)-11-甲基-6-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1,2,3,4,8,8a，9,10,11,12-十氢吡嗪[1’,2:4,5][1,4]噁嗪[2,3-c][1,7]萘啶的合成
向(8aR,11R)-3-(8-氯萘-1-基)-11-甲基-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1,2,3,4,8a，9,11,12-八氢吡嗪[1’,2:4,5][1,4]噁嗪[2,3-c][1,7]萘啶-10(8H)-羧酸叔丁基酯(28mg,0.063mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中缓慢加入三氟乙酸(1mL)。反应液在室温下搅拌2小时。加入无水二氯甲烷(10mL)稀释、减压旋干。所得浅黄色粘稠物直接用于下一步。
步骤7：1-((8aR,11R)-3-(8-氯萘-1-基)-11-甲基-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1,2,3,4,8a，9,11,12-辛氢吡嗪[1’,2:4,5][1,4]噁嗪诺[2,3-c][1,7]萘啶-10(8H)-基)丙-2-烯-酮的合成
在冰水浴中，向((8aR,11R)-3-(8-氯萘-1-基)-11-甲基-6-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1,2,3,4,8,8a，9,10,11,12-十氢吡嗪[1’,2:4,5][1,4]噁嗪[2,3-c][1,7]萘啶和三乙胺(39mg,0.3mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中慢滴丙烯酰氯(8.1mg,0.09mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。移去冰水浴，将反应液在室温下搅拌15分钟。减压旋蒸，用制备TLC(甲醇：二氯甲烷＝1：10)纯化剩余物得到浅黄色固体(4mg,0.0068mmol，两步总收率：11％)。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.72-7.64(m,1H),7.53(t,J＝7.2Hz,1H),7.48(t,J＝7.2Hz,1H),7.35(td,J＝7.8,13.2Hz,1H),7.28-7.20(m,2H),6.92-6.78(m,1H),6.20(brd,J＝16.2Hz,1H),5.79-5.72(m,1H),3.68-3.50(m,6H),3.37-3.32(m,3H),3.24-3.01(m,8H),2.46-2.32(m,2H),2.36(s,3H),1.68-1.51(m,4H),1.31(s,3H).MS m/z:614.3[M+H] +。
应用实施例488的方法制备得到实施例489-525
Figure PCTCN2021090901-appb-000202
Figure PCTCN2021090901-appb-000203
Figure PCTCN2021090901-appb-000204
Figure PCTCN2021090901-appb-000205
Figure PCTCN2021090901-appb-000206
Figure PCTCN2021090901-appb-000207
Figure PCTCN2021090901-appb-000208
实施例526：(S)-1-(4-(7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成：
Figure PCTCN2021090901-appb-000209
步骤1：5-氧杂庚烷-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯的合成
将化合物1-叔丁基氧羰基-4-哌啶酮(10g,50.19mmol)溶于乙醚(100mL)中，在冰水浴冷却下加入BF 3.Et 2O(7mL,55.21mmol)，然后慢慢滴加重氮乙酸乙酯(6.85mL,55.21mmol)，滴加完毕后，继续搅拌反应1个小时。反应完毕后，用30％的碳酸钠水溶液和水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝50/1)得到油状物。(14g,收率：97％) 1H NMR(400MHz,CDCl 3):4.25-2.03(m,11H),1.47-1.45(d,J＝7.8Hz,9H),1.31-1.24(m,3H).
步骤2：4-羟基-2-(甲硫基)-5,6,8,9-四氢-7H-嘧啶并[4,5-d]氮杂庚烷-7-叔丁酯的合成
将化合物5-氧杂庚烷-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯(14g,49.06mmol)溶于无水甲醇(80mL)中，加入30％甲醇钠溶液(26.5g,147.18mmol)和硫脲(5.60g,73.60mmol)，加热至80℃反应2个小时。反应完毕后，冷却至室温，向反应液中滴加碘甲烷(8.7g,3.82mL,61.33mmol)，在室温下搅拌反应1个小时。反应完毕后，浓缩反应液，将残留物溶于水中，用冰醋酸调节PH至6-7，析出固体，过滤得到白色固体。(13.1g,收率：85％) 1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ10.98(s,1H),3.56(d,J＝30.3Hz,4H),2.88(d,J＝32.7Hz,4H),2.56(s,3H),1.48(s,9H).
步骤3：
将化合物4-羟基-2-(甲硫基)-5,6,8,9-四氢-7H-嘧啶[4,5-d]氮杂环庚烷-7-羧酸叔丁酯(5.0g,16.06mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中，在冰水浴冷却下加入DIEA(3.11g,24.08mmol)和三氟甲磺酸酐(5.44g,19.27mmol)，冰水浴冷却下搅拌反应30分钟，反应完毕后，浓缩反应液的到粗产物直接用于下一步。(7.12g,收率：100％)
步骤4；4-(4-(苄氧基)羰基)哌嗪-1-基)-2-(甲硫基)-5,6,8,9-四氢-7H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-7-羧酸叔丁酯的合成
将上一步得到的粗产物(3.0g,6.77mmol)溶于无水DMF(30mL)中，然后加入DIEA(1.31g,10.15mmol)和哌嗪-1-羧酸苄酯(1.79g,8.12mmol)，加热至80℃搅拌反应一个 小时。反应完毕后，冷却至室温，加入水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝50/1)得到类白色固体。(2.62g,收率：75％)。 1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ7.39-7.30(m,5H),5.16(s,2H),3.61(d,J＝4.9Hz,6H),3.51(s,2H),3.24(s,4H),2.97(s,2H),2.74(s,2H),2.50(s,3H),1.48(s,9H).
步骤5：4-(4-((苄氧基)羰基)哌嗪-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)-5,6,8,9-四氢-7H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-7-羧酸叔丁酯的合成：
将化合物4-(4-(苄氧基)羰基)哌嗪-1-基)-2-(甲硫基)-5,6,8,9-四氢-7H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-7-羧酸叔丁酯(1.0g,1.95mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，在冰水浴冷却下加入85％的间氯过氧苯甲酸(0.41g,2.34mmol)，搅拌反应30分钟。反应完毕后，用饱和硫代硫酸钠水溶于猝灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到类白色固体。(1.0g，收率：97％)
步骤6：(S)-4-(4-((苄氧基)羰基)哌嗪-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,8,9-四氢-7H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-7-羧酸叔丁酯的合成
将化合物4-(4-((苄氧基)羰基)哌嗪-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)-5,6,8,9-四氢-7H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-7-羧酸叔丁酯(1.0g,1.89mmol)溶于无水甲苯(10mL)中，在冰水浴冷却下加入(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(380mg,3.30mmol)和叔丁醇钠(363mg,3.78mmol)，在冰水浴冷却下搅拌下反应4个小时。反应完毕后，用冷水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝30/1)得到类白色固体。(0.85g,收率：77％)
步骤7：(S)-4-(2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯的合成：
将化合物(S)-4-(4-((苄氧基)羰基)哌嗪-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,8,9-四氢-7H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-7-羧酸叔丁酯(0.85g,1.45mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温下搅拌反应3个小时。反应完毕后浓缩反应液，然后用二氯甲烷溶解，用饱和碳酸氢钠洗，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到类白色固体。(700mg,收率：99.5％)
步骤8：(S)-4-(7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯的合成：
将化合物(S)-4-(2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(100mg,0.21mmol)和1-溴-8-甲基萘(92mg,0.42mmol)加入反应瓶中，加入碳酸铯(172mg,0.53mmol)、X-phos(20mg,0.04mmol)和Pd 2(dba) 3(37mg,m0.04mol)，加入无水甲苯(5mL)，置换氮气3次，在氮气氛围下加热至100℃搅拌反应12个小时。将反应液冷却至室温，浓缩，TLC分离(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到淡黄色固体。(40mg,收率：31％)
步骤9：(S)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷的合成：
将化合物(S)-4-(7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(40mg,0.06mmol)溶于甲醇(10mL)中，在氮气氛围下加入10％湿Pd/C(10mg)，置换氢气，在氢气氛围下搅拌反应3个小时。反应完毕后，过滤除去Pd/C，有机相浓缩得到类白色固体。(30mg,收率：96％)
步骤10：(S)-1-(4-(7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成：
将化合物(S)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷(mg,mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，在冰水浴冷却下加入DIEA(mg,mmol)，然后滴加丙烯酰氯(mg,mmol)，在冰水浴下搅拌10分钟。反应完毕后，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，TLC分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到类白色固体。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.61(dt,J＝15.0,2.9Hz,1H),7.55-7.41(m,2H),7.37-7.24(m,2H),6.87(dd,J＝ 14.9,3.0Hz,1H),6.14(dd,J＝33.0,20.0Hz,1H),6.00(dd,J＝20.0,4.9Hz,1H),5.53(dd,J＝33.0,4.9Hz,1H),4.12(td,J＝9.7,8.0Hz,2H),3.99(t,J＝10.4Hz,4H),3.65(dd,J＝24.8,10.2Hz,1H),3.47-3.24(m,9H),3.15(t,J＝9.8Hz,2H),3.03-2.90(m,4H),2.79(dt,J＝24.9,14.0Hz,1H),2.40(dt,J＝24.8,14.1Hz,1H),2.26(s,3H),1.81-1.32(m,4H)；MS m/z:541.3[M+H] +。
实施例527：(S)-1-(4-(2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(萘-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成：
Figure PCTCN2021090901-appb-000210
步骤1：(S)-4-(2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(萘-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯的合成：
将化合物(S)-4-(2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(100mg,0.21mmol)和1-溴萘(92mg,0.42mmol)加入反应瓶中，加入碳酸铯(172mg,0.53mmol)、X-phos(20mg,0.04mmol)和Pd 2(dba) 3(37mg,m0.04mol)，加入无水甲苯(5mL)，置换氮气3次，在氮气氛围下加热至100℃搅拌反应12个小时。将反应液冷却至室温，浓缩，TLC分离(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到淡黄色固体。(40mg,收率：31％)
步骤2：(S)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(萘-1-基)-4-(哌嗪-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷
将化合物(S)-4-(2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(萘-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(40mg,0.06mmol)溶于甲醇(10mL)中，在氮气氛围下加入10％湿Pd/C(10mg)，置换氢气，在氢气氛围下搅拌反应3个小时。反应完毕后，过滤除去Pd/C，有机相浓缩得到类白色固体。(30mg,收率：96％)
步骤3：(S)-1-(4-(2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(萘-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
将化合物(S)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(萘-1-基)-4-(哌嗪-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷(mg,mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，在冰水浴冷却下加入DIEA(mg,mmol)，然后滴加丙烯酰氯(mg,mmol)，在冰水浴下搅拌10分钟。反应完毕后，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，TLC分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到类白色固体。 1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ8.32(d,J＝7.8Hz,1H),7.85(d,J＝7.3Hz,1H),7.61-7.45(m,3H),7.39(t,J＝7.7Hz,1H),7.08(d,J＝7.1Hz,1H),6.60(dd,J＝16.6,10.4Hz,1H),6.32(d,J＝16.8Hz,1H),5.74(d,J＝11.7Hz,1H),5.12(s,1H),4.60(d,J＝11.4Hz,1H),3.96(s,1H),3.69(d,J＝35.6Hz,6H),3.28(d,J＝15.0Hz,9H),3.04(s,5H),2.95-2.82(m,1H),2.34(s,2H),2.20(s,2H)；MS m/z:527.3[M+H] +。
实施例528：2-((S)-1-丙烯酰基-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(萘-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成：
Figure PCTCN2021090901-appb-000211
步骤1：(S)-4-(3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-(甲硫基)-5,6,8,9-四氢-7H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-7-羧酸叔丁酯的合成：
将化合物2-(甲硫基)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5,6,8,9-四氢-7H-嘧啶并[4,5-d]azepine-7-羧酸叔丁酯(2g,4.51mmol)溶于无水DMF(10mL)中，加入DIEA(2.04g,15.80mmol)和(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈.2盐酸盐(980mg,4.96mmol)，加热至60℃搅拌反应2个小时。反应完毕后，冷却至室温，加入水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物直接用于下一步。(1.9g,收率：100％)
步骤2：(S)-4-(4-((苄氧基)羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-(甲硫基)-5,6,8,9-四氢-7H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-7-羧酸叔丁酯的合成：
将上一步的到的粗产物(1.89g,4.51mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，加入DIEA(874mg,6.77mmol)和Cbz-Cl(846mg,4.96mmol)，在室温下搅拌反应2个小时。反应完毕后，用水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝50/1)得到类白色固体。(1.84g,收率：74％)
步骤3：4-((S)-4-((苄氧基)羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)-5,6,8,9-四氢-7H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-7-羧酸叔丁酯的合成：
将化合物(S)-4-(4-((苄氧基)羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-(甲硫基)-5,6,8,9-四氢-7H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-7-羧酸叔丁酯(1.84g,3.33mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，在冰水浴冷却下加入85％的m-CPBA(0.74g,3.66mmol)，在冰水浴冷却下搅拌反应30分钟。反应完毕后，用饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到类白色固体。(1.89g,收率：100％)
步骤4：4-((S)-4-((苄氧基)羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,8,9-四氢-7H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-7-羧酸叔丁酯的合成：
将化合物4-((S)-4-((苄氧基)羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)-5,6,8,9-四氢-7H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-7-羧酸叔丁酯(1.89g,3.32mmol)溶于无水甲苯(20mL)中，加入(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(672mg,5.83mmol)，在冰水浴冷却下加入叔丁醇钠(638mg,6.64mmol)，在冰水浴冷却下搅拌反应4个小时。反应完毕后，用冷水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝30/1)得到类白色固体。(1.8g,收率：87％)
步骤5：(S)-2-(氰基甲基)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯的合成
将化合物4-((S)-4-((苄氧基)羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,8,9-四氢-7H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-7-羧酸叔丁酯(1.8g,2.90mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，在室温下搅拌反应12个小时。反应完毕后，浓缩反应液，得到残留物加入饱和碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和是用水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到类白色固体。(1.5g,收率：99％)
步骤6：(S)-2-(氰基甲基)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(萘-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯的合成：
将化合物(S)-2-(氰基甲基)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(200mg,0.38mmol)和1-溴萘(160mg,0.77mmol)加入反应瓶中，加入碳酸铯(372mg,1.14mmol)、X-Phos(36mg,0.08mmol)和Pd 2(dba) 3(70mg,0.08mmol)，置换氮气，加热至100℃搅拌反应12个小时。将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释反应液，过滤，有机相浓缩，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到淡黄色固体。(70mg,收率：28％)
步骤7：2-((S)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(萘-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成：
将化合物(S)-2-(氰基甲基)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(萘-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(70mg,0.11mmol)溶于甲醇(10mL)中，在氮气氛围下加入10％湿Pd/C(20mg)，置换氢气，在氢气氛围下搅拌反应3 个小时。反应完毕后，用硅藻土过滤，滤液浓缩得到类白色固体。(50mg,收率：90％)
步骤8：2-((S)-1-丙烯酰基-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(萘-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成：
将化合物2-((S)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(萘-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(50mg,0.10mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，在冰水浴冷却下加入DIEA(20mg,0.15mmol)和丙烯酰氯(10mg,0.11mmol)，在冰水浴冷却下搅拌反应10分钟。反应完毕后，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机相用饱和是用水洗，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到类白色固体。(25mg,收率：45％) 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.50(dd,J＝11.1,6.9Hz,1H),7.78(ddd,J＝11.0,6.9,2.8Hz,1H),7.60-7.28(m,5H),6.26(dd,J＝33.3,20.0Hz,1H),6.00(dd,J＝20.0,4.4Hz,1H),5.53(dd,J＝33.4,4.5Hz,1H),4.22-4.10(m,2H),4.01(ddd,J＝43.2,22.5,12.1Hz,2H),3.71-3.51(m,4H),3.48-3.19(m,8H),3.11(t,J＝9.8Hz,2H),3.02-2.89(m,1H),2.79(dt,J＝24.8,14.1Hz,1H),2.41(dt,J＝24.8,14.1Hz,1H),2.29-2.14(m,4H),1.80-1.31(m,4H)；MS m/z:566.8[M+H] +。
实施例529：2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(8-萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成：
Figure PCTCN2021090901-appb-000212
用实施例528中第6步用1-溴-8-甲基萘代替1-溴萘进一步制备得到。MS m/z:580.8[M+H] +。
实施例530：2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(8-氟萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成：
Figure PCTCN2021090901-appb-000213
用实施例528中第6步用1-溴-8-氟萘代替1-溴萘进一步制备得到。MS m/z:584.7[M+H] +。
实施例531：2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(4-氟萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成：
Figure PCTCN2021090901-appb-000214
用实施例528中第6步用1-溴-4-氟萘代替1-溴萘进一步制备得到。MS m/z:584.8[M+H] +。
实施例532：2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧 基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成：
Figure PCTCN2021090901-appb-000215
步骤1：2-(甲硫基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-4-醇的合成
将化合物4-羟基-2-(甲硫基)-5,6,8,9-四氢-7H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-7-羧酸叔丁酯(5.0g,16.06mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入三氟乙酸(10mL)，在室温下搅拌反应3个小时。反应完毕后，浓缩反应液得到棕色油状物粗产物直接用于下一步。
步骤2：4-羟基-2-(甲硫基)-5,6,8,9-四氢-7H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-7-羧酸苄酯的合成：
将上一步得到的油状物(16.06mmol)溶于无水四氢呋喃(30mL)中，加入三乙胺(4.88g,48.18mmol)，然后在冰水浴冷却下加入苄氧羰基氯(3.0g,17.67mmol)，搅拌反应30分钟。反应完毕后加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相依次用1M盐酸水溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到类白色固体(半油半固)。(4.6g,收率：83％)
步骤3：2-(甲硫基)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5,6,8,9-四氢-7H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-7-羧酸苄酯的合成：
将化合物4-羟基-2-(甲硫基)-5,6,8,9-四氢-7H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-7-羧酸苄酯(4.6g,13.32mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中，加入DIEA(2.58g,19.98mmol)，在冰水浴冷却下加入三氟甲磺酸酐(4.13g,14.65mmol)，冰水浴冷却下搅拌反应30分钟，浓缩，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝80/1)得到油状物。(4.8g,收率：75％)
步骤4：(S)-4-(4-(叔丁基氧羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-(甲硫基)-5,6,8,9-四氢-7H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-7-羧酸苄酯的合成
将化合物2-(甲硫基)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5,6,8,9-四氢-7H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-7-羧酸苄酯(4.8g,10.05mmol)溶于无水DMF(30mL)中，加入DIEA(1.95g,15.08mmol)和(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈.2盐酸盐(1.99g,10.05mmol)，加热至80℃搅拌反应1个小时。反应完毕后，加入DIEA(1.95g,15.08mmol)和一缩二碳酸二叔丁酯(6.58g,30.15mmol)继续搅拌反应1个小时。反应完毕后，冷却至室温，加入饱和食盐水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝50/1)得到类白色固体。(4.5g,收率：81％)
步骤5：(S)-4-(4-(叔丁基氧羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-(亚甲磺酰基)-5,6,8,9-四氢-7H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-7-羧酸苄酯的合成：
将化合物(S)-4-(4-(叔丁基氧羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-(甲硫基)-5,6,8,9-四氢-7H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-7-羧酸苄酯(4.5g,8.14mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，在冰水浴冷却下加入85％的间氯过氧苯甲酸(1.82g,8.95mmol)，搅拌反应30分钟。反应完毕后，用饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到类白色固体。(4.6g,收率：99％)
步骤6：4-((S)-4-(叔丁基氧羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,8,9-四氢-7H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-7-羧酸苄酯的合成：
将化合物(S)-4-(4-(叔丁基氧羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-(亚甲磺酰基)-5,6,8,9-四氢-7H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-7-羧酸苄酯(4.6g,8.09mmol)，溶于无水甲苯(30mL)中，加入(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(1.63g,14.16mmol)，在冰水浴冷却下加入叔丁醇钠(1.55g,16.18mmol)，在冰水浴冷却下搅拌反应4个小时。反应完毕后，用冷水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝30/1)得到类白色固体。(4.1g,收率：82％)
步骤7：(S)-2-(氰基甲基)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成：
将化合物4-((S)-4-(叔丁基氧羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,8,9-四氢-7H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-7-羧酸苄酯(4.1g,6.62mmol)溶于甲醇(50mL)中，在氮气氛围下加入10％湿Pd/C(410mg)，置换氢气，在氢气氛围下搅拌反应6个小时。反应完毕后，用硅藻土过滤，滤液浓缩后得到类白色固体。(3.05g,收率：95％)
步骤8：(S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成：
将化合物(S)-2-(氰基甲基)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg,0.21mmol)和1-溴萘(75mg,0.31mmol)加入反应瓶中，加入碳酸铯(168mg,0.52mmol)、RuPhos(10mg,0.02mmol)和Pd 2(dba) 3(19mg,0.02mmol)，置换氮气，加热至100℃搅拌反应12个小时。将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释反应液，过滤，有机相浓缩，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到淡黄色固体。(45mg,收率：34％)
步骤9：2-((S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成：
将化合物(S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(45mg,0.07mmol)溶于二氯甲烷(3ml)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温搅拌反应1个小时。反应完毕后，浓缩反应液得到粗产物直接用于下一步。(38mg,收率：100％)
步骤10：2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成：
将化合物2-((S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(38mg,0.07mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，在冰水浴冷却下加入DIEA(23mg,0.18mmol)，然后加入丙烯酰氯(7mg,0.07mmol)，在冰水浴冷却下搅拌反应20分钟。反应完毕后，用饱和碳酸氢钠淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水，无水硫酸钠干燥，浓缩，TLC分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得到类白色固体。(20mg,收率：48％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.66(dt,J＝14.8,3.0Hz,1H),7.60-7.52(m,1H),7.51-7.39(m,3H),7.31(t,J＝14.9Hz,1H),6.25(dd,J＝33.4,20.1Hz,1H),6.00(dd,J＝20.1,4.5Hz,1H),5.53(dd,J＝33.4,4.5Hz,1H),4.17-4.05(m,3H),4.03-3.90(m,1H),3.70-3.46(m,4H),3.46-3.20(m,8H),3.15(t,J＝9.8Hz,2H),2.96(tt,J＝16.7,9.9Hz,1H),2.80(dt,J＝24.8,14.2Hz,1H),2.41(dt,J＝24.8,14.1Hz,1H),2.30-2.13(m,4H),1.79-1.33(m,4H)；MS m/z:600.8[M+H] +。
应用实施例532的制备方法制备得到实施例533-576
Figure PCTCN2021090901-appb-000216
Figure PCTCN2021090901-appb-000217
Figure PCTCN2021090901-appb-000218
Figure PCTCN2021090901-appb-000219
Figure PCTCN2021090901-appb-000220
Figure PCTCN2021090901-appb-000221
Figure PCTCN2021090901-appb-000222
实施例577：1-(4-(8-(5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成：
Figure PCTCN2021090901-appb-000223
步骤1：2-(甲硫基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂庚烷-4-醇的合成
将化合物4-羟基-2-(甲硫基)-5,6,7,9-四氢-8H-嘧啶并[4,5-c]氮杂庚烷-8-羧酸叔丁酯(2g,6.42mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入三氟乙酸(10mL)，在室温下搅拌反应3个小时。反应完毕后，浓缩反应液得到棕色油状物直接用于下一步。
步骤2：4-羟基-2-(甲硫基)-5,6,7,9-四氢-8H-嘧啶并[4,5-c]氮杂庚烷-8-羧酸苄酯的合成：
将化合物2-(甲硫基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂庚烷-4-醇(1.36g,6.42mmol)溶于无水四氢呋喃(30mL)中，在冰水浴冷却下加入三乙胺(1.62g,16.05mmol)和苄氧羰基氯(1.21g,7.08mmol)，在冰水浴冷却下搅拌反应30分钟。反应完毕后，用水稀释反应液，二氯甲烷萃取，有机相用1M盐酸洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品直接用于下一步。(2.22g,收率：100％)
步骤3：2-(甲硫基)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5,6,7,9-四氢-8H-嘧啶并[4,5-c]氮杂庚烷-8-羧酸苄酯的合成：
将化合物4-羟基-2-(甲硫基)-5,6,7,9-四氢-8H-嘧啶并[4,5-c]氮杂庚烷-8-羧酸苄酯(2.22g,6.42mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，在冰水浴冷却下加入DIEA(1.24g,9.63mmol)和三氟甲磺酸酐(1.99g,7.07mmol)，在冰水浴冷却下搅拌反应30分钟，反应完毕后，浓缩反应液得到棕色油状物直接用于下一步。(3.07g,收率：100％)
步骤4：4-(4-(叔丁基氧羰基)哌嗪-1-基)-2-(甲硫基)-5,6,7,9-四氢-8H-嘧啶并[4,5-c]氮杂庚烷-8-羧酸苄酯的合成：
将化合物2-(甲硫基)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5,6,7,9-四氢-8H-嘧啶并[4,5-c]氮杂庚烷-8-羧酸苄酯(3.07g,6.42mmol)溶于无水DMF(20mL)中，加入DIEA(1.66g,12,86mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.44g,7.72mmol)，加热至80℃搅拌反应2个小时。反应完毕后，冷却反应液，用饱和食盐水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝30/1)得到类白色固体。(2.1g,收率：63％)
步骤5：4-(4-(叔丁基氧羰基)哌嗪-1-基)-2-(亚甲磺酰基)-5,6,7,9-四氢-8H-嘧啶并[4,5-c]氮杂庚烷-8-羧酸苄酯的合成：
将化合物4-(4-(叔丁基氧羰基)哌嗪-1-基)-2-(甲硫基)-5,6,7,9-四氢-8H-嘧啶并[4,5-c]氮杂庚烷-8-羧酸苄酯(2.1g,4.09mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，在冰水浴冷却下加入间氯过氧苯甲酸(996mg,4.91mmol)，在冰水浴冷却下搅拌反应30分钟。反应完毕后，用饱和硫代硫酸钠淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品直接用于下一步。(2.05g,收率：95％)
步骤6：4-(4-(叔丁基氧羰基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-5,6,7,9-四氢-8H-嘧啶并[4,5-c]氮杂庚烷-8-羧酸苄酯的合成：
将化合物4-(4-(叔丁基氧羰基)哌嗪-1-基)-2-(亚甲磺酰基)-5,6,7,9-四氢-8H-嘧啶并[4,5-c]氮杂庚烷-8-羧酸苄酯(2.05g,3.87mmol)溶于无水甲苯(20mL)中，在冰水浴冷却下加入5-羟基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹(695mg,4.26mmol)和叔丁醇钠(558mg,5.81mmol),室温搅拌反应8个小时。反应完毕后，加入冷水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝30/1)得到类白色固体。(2.1g,收率：86％)
步骤7：4-(2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂庚烷-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成：
将化合物4-(4-(叔丁基氧羰基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-5,6,7,9-四氢-8H-嘧啶并[4,5-c]氮杂庚烷-8-羧酸苄酯(2.1g,3.34mmol)溶于甲醇(50mL)中，在氮气氛围下加入10％湿Pd/C(210mg)，置换氢气，在氢气球下搅拌反应3个小时。反应完毕后，用硅藻土过滤并用甲醇洗，浓缩得到类白色固体。(1.6g,收率：97％)
步骤8：4-(8-(5-氯-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂庚烷-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成：
将化合物4-(2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂庚烷-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg,0.16mmol)和4-溴-5-氯-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(64mg,0.19mmol)溶于无水甲苯(5mL)中，加入RuPhos(15mg,0.03mmol)、碳酸铯(130mg,0.40mmol)和Pd2(dba)3(28mg,0.03mmol)，置换氮气3次，在氮气氛围下加热至110℃搅拌反应12个小时。反应完毕后，冷却反应液，用乙酸乙酯稀释反应液，过滤，浓缩，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到淡黄色固体。(40mg,收率：34％)
步骤9：8-(5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-4-(哌嗪-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂庚烷的合成：
将化合物4-(8-(5-氯-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂庚烷-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(40mg,mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，在室温下搅拌反应2个小时。反应完毕后，浓缩反应液得到粗品直接用于下一步。(30mg,收率：99％)
步骤10：1-(4-(8-(5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂庚烷-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成：
将化合物8-(5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-4-(哌嗪-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂庚烷(30mg,0.05mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，在冰水浴冷却下加入DIEA(8mg,0.06mmol)，然后滴加丙烯酰氯(5mg,0.05mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，在冰水浴下搅拌反应30分钟。反应完毕后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，TLC分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到类白色固体。(15mg,收率：45％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.40(s,1H),7.03-6.84(m,4H),6.13-5.90(m,2H),5.51(dd,J＝31.1,6.8Hz,1H),5.23(s,1H),5.05(s,1H),3.97(q,J＝10.2Hz,6H),3.69(s,2H),3.31(t,J＝10.1Hz,4H),3.00-2.86(m,4H),2.87-2.74(m,2H),2.25(s,3H),1.99(p,J＝10.5Hz,2H)；MS m/z:617.67[M+H] +。
应用实施例577的制备方法制备得到实施578-612
Figure PCTCN2021090901-appb-000224
Figure PCTCN2021090901-appb-000225
Figure PCTCN2021090901-appb-000226
Figure PCTCN2021090901-appb-000227
Figure PCTCN2021090901-appb-000228
实施例613：2-((S)-1-丙烯酰-4-(2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(硫代色满-8-基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
Figure PCTCN2021090901-appb-000229
步骤1：3-((2-溴苯基)硫基)丙酸的合成
在冰水浴中，向2-溴苯硫酚(5.67g,30mmol)和三乙胺(4.4mL，31.5mmol)的无水四氢呋喃(15mL)溶液中滴加丙烯酸(2.04mL,30mmol)。反应液缓慢升值室温并搅拌16小时。减压旋干反应液得无色油状物。加入氢氧化钠水溶液(2.0g/70mL)并搅拌。该水溶液被乙酸乙酯/石油醚混合液(V:V＝1:1，50mL×2)萃取。剩余水相在冰水浴中冷却，在搅拌下滴入盐酸(6M)至pH值为1。所得乳白色悬浊液被乙酸乙酯(100mL)萃取。分液后，有机相被饱和食盐水(20mL)洗，硫酸钠干燥，减压旋干。所得固体重新溶于二氯甲烷(50mL)并再次减压旋干，经高真空处理后得到白色固体。(7.6g,29.1mmol，收率：97％)MS m/z:261.1[M+H] +。
步骤2：8-溴硫代色满-4-酮的合成
在冰水浴中，向浓硫酸中分批加入3-((2-溴苯基)硫基)丙酸(7.6g,29.1mmol)。所得暗红色溶液在室温下搅拌过夜。所得粘液被缓慢倒入快速搅拌下的冰水(200mL)中。所得粉色悬浊液被乙酸乙酯(200mL+100mL)萃取两次。合并有机相，用水洗(50mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗，饱和食盐水(50mL)洗。经硫酸钠干燥、真空旋干后，剩余物被高真空处理得到无色油状物并直接用于下一步。(4.2g,17.3mmol，收率：60％)
步骤3：8-溴硫代色满的合成
室温下，向8-溴硫代色满-4-酮(3.0g,12.3mmol)的二氯甲烷(120mL)中缓慢加入三氟化硼乙醚(15.5mL,123mmol)。向所得亮黄色溶液中滴入三乙基硅烷(15.5mL,97.5mmol)。反应液在室温下搅拌16小时。在冰水浴中冷却，缓慢加入水(100mL)并搅拌20分钟。分液后，水相被二氯甲烷(100mL)萃取。合并有机相，用用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗，饱和食盐水洗(50mL)洗，硫酸钠干燥，真空浓缩(水浴温度38～45℃)得到浅黄色油。(1.9g,粗产率：100％)
步骤4：(S)-2-(氰基甲基)-4-(2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(硫代色满-8-基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄基酯的合成
在10mL单口瓶中加入(S)-2-(氰甲基)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄基酯(51mg,0.1mmol)、8-溴硫代色满(46mg,0.2mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(28mg,0.03mmol)、2-二叔丁基膦-2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1'-联苯(19mg,0.04mmol)和叔丁醇钠(16mg,0.17mmol)。置换氮气后，加入预先除氧的无水甲苯(1mL)。反应液在100℃下加热16小时。冷却到室温后，加入乙酸乙酯(2mL)和二氯甲烷(2mL)，过滤，滤饼被乙酸乙酯/二氯甲烷(4mL，V:V＝1:1)冲洗。合并的滤液被真空旋干。剩余物用制备TLC(硅胶，甲醇：二氯甲烷＝1：6)纯化得土黄色固体。(26mg,，0.04mmol，收率：40％)MS m/z:654.7[M+H] +。
步骤5：2-((S)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(硫代色满-8-基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
向(S)-2-(氰基甲基)-4-(2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(硫代色满-8-基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄基酯(36mg,0.04mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入氨气的甲醇溶液(7M，2mL)和湿钯碳(70mg，5％)。用氢气球置换氢气后，在室温下搅拌18小时。固体被过滤掉并被甲醇(4mL)冲洗。合并后的有机相被旋干。剩余 物与二氯甲烷(10mL)混合并旋干。所得剩余物与乙酸乙酯(10mL)并旋干得到类白色粉末。该粉末被直接用于下一步反应。MS m/z:520.6[M+H] +。
步骤6：2-((S)-1-丙烯酰-4-(2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(硫代色满-8-基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
在室温下，向2-((S)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(硫代色满-8-基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈和三乙胺(31μL，0.22mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中慢滴丙烯酰氯(9μL,0.11mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。将反应液在室温下搅拌15分钟。加入二氯甲烷(20mL)和饱和碳酸钠水溶液(20mL)，摇振、分离后用二氯甲烷(10mL)萃取水相。合并有机相，经饱和食盐水洗(10mL)，硫酸钠干燥，旋蒸得粘稠物。用制备TLC(甲醇：二氯甲烷＝1：7)纯化得到类白色固体(7mg,两步总收率：22％)。MS m/z:574.7[M+H] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.00(d,J＝8.0Hz,1H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),6.87-6.85(m,1H),6.66-6.56(m,1H),6.37(d,J＝16.7Hz,1H),5.81(d,J＝10.6Hz,1H),5.20-5.16(m 1H),4.96-4.74(AB,J＝68,20Hz,2H),4.58-4.55(m,1H),4.25-4.22(m,1H),4.13(s,2H),4.01-3.77(m,1H),3.55-3.05(m,6H),3.00-2.68(m,8H),2.35-2.26(m,3H),2.16-2.08(m,2H),1.98-1.92(m,6H).
应用实施例613的制备方法制备得到实施例614-624
Figure PCTCN2021090901-appb-000230
Figure PCTCN2021090901-appb-000231
Figure PCTCN2021090901-appb-000232
实施例625：2-((S)-1-丙烯酰-4-(7-(异硫代色满-5-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
Figure PCTCN2021090901-appb-000233
步骤1：2-((2-溴苯基)硫代)乙酰氯的合成
把二氯亚砜(0.29mL，4mmol)与2-((2-溴苯基)硫代)乙酸(550mg,2mmol)混合得浅黄色溶液。在82℃油浴中加热2小时。冷却至室温后，减压浓缩，再经高真空处理得浅黄色油状物并直接用于下一步反应。
步骤2：5-溴异硫代色满的合成
三氯化铝((560mg，4.2mmol)的无水二氯甲烷(1mL)悬浊液在冰水浴中冷却。缓慢滴入2-((2-溴苯基)硫代)乙酰氯的无水二氯甲烷(2mL)溶液。反应液被缓慢升至室温并搅拌2小时。反应物被倒入冰块(20g)中并剧烈搅拌5分钟。多的黄色悬浊液被甲基叔丁基醚(20mL×2)萃取。合并有机相，用饱和碳酸钠水溶液(10mL)洗，饱和食盐水(10mL)洗，硫酸钠干燥并减压旋干得黄色油状物。柱层析(硅胶，石油醚)纯化得到白色固体。(211mg,0.92mmol，收率：46％)
步骤3：(S)-2-(氰甲基)-4-(7-(异硫罗马-5-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的合成
在10mL单口瓶中加入(S)-2-(氰甲基)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(66mg,0.14mmol)、5-溴异硫代色满(64mg,0.28mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(38mg,0.042mmol)、2-二叔丁基膦-2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1'-联苯(26mg,0.056mmol)和叔丁醇钠(23mg,0.238mmol)。置换氮气后，加入预先除氧的无水甲苯(2mL)。反应液在100℃下加热16小时。冷却到室温后，加入乙酸乙酯(2mL)和二氯甲烷(2mL)，过滤，滤饼被乙酸乙酯/二氯甲烷(4mL，V:V＝1:1)冲洗。合并的滤液被真空旋干。剩余物用制备TLC(硅胶，甲醇：二氯甲烷＝1：8)纯化得浅黄色固体。(56mg,，0.09mmol，收率：65％)MS m/z:620.7[M+H] +。
步骤4：2-((S)-4-(7-(异硫罗马-5-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
室温下，向(S)-2-(氰甲基)-4-(7-(异硫罗马-5-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(20mg,0.032mmol)的二氯甲 烷(3mL)溶液中滴加三氟乙酸(1mL)。所得溶液在室温下搅拌1小时。加入二氯甲烷(7mL)并真空浓缩。向所得残留物中加入二氯甲烷(5mL)再次浓缩并重复此过程一次。所得黄色固体直接用于下一步。
步骤5：2-((S)-1-丙烯酰-4-(7-(异硫代色满-5-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
在室温下，向2-((S)-4-(7-(异硫罗马-5-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈和三乙胺(0.027mL，0.19mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中慢滴丙烯酰氯(0.0053mL,0.064mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。将反应液在室温下搅拌15分钟。加入二氯甲烷(20mL)和饱和碳酸钠水溶液(20mL)，摇振、分离后用二氯甲烷(10mL)萃取水相。合并有机相，经饱和食盐水洗(10mL)，硫酸钠干燥，旋蒸得粘稠物。用制备TLC(甲醇：二氯甲烷＝1：8)纯化得到白色固体(9.4mg,两步总收率：51％)。MS m/z:574.7[M+H] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.22-7.18(m,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),6.66-6.56(m,1H),6.40(d,J＝16.7Hz,1H),5.83(d,J＝10.6Hz,1H),5.10-5.00(m,1H),4.47-4.45(m,1H),4.22-4.19(m,1H),4.06-4.04(m,1H),4.03(s,2H),3.76(s,2H),3.65-3.35(m,2H),3.24-3.04(m,5H),3.00-2.68(m,10H),2.35-2.15(m,4H),2.10-1.98(m,4H).
实施例626:2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(异色满-8-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基))-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成：
Figure PCTCN2021090901-appb-000234
步骤1:(S)-2-(氰甲基)-4-(2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成：
将化合物(S)-2-(氰甲基)-4-(2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(50mg,0.11mmol)和8-溴异色满(33.9mg,0.16mmol)溶于甲苯。氮气氛围下，依次加入Pd 2(dba) 3(38.8mg,0.042mmol)、RuPhos(24.7mg,0.053mmol)和t-BuONa(25.0mg,0.27mmol)，然后加热至100℃，并在此温度下搅拌过夜。反应混合液在减压条件下浓缩，PLC纯化得化合物(S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(异色满-8-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(22mg,34％)。MS m/z:[M+H] +＝604.3。
步骤2:2-((S)-4-(7-(异色满-8-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成：
将化合物(S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(异色满-8-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(22mg,0.036mmol)溶于 CH 2Cl 2(2.4mL)，并滴加TFA(0.8mL)。反应液在室温下搅拌直至反应结束。然后，反应液用10％NaOH水溶液调节至pH＝10，分液，CH 2Cl 2萃取，饱和食盐水洗涤，干燥(Na 2SO 4)，过滤，减压下浓缩得化合物2-((S)-4-(7-(异色满-8-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(18mg,100％)。MS m/z:[M+H] +＝504.7。
步骤3:2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(异色满-8-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基))-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成：
将化合物2-((S)-4-(7-(异色满-8-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(18mg,0.036mmol)和三乙胺(10.8mg,0.11mmol)溶于CH 2Cl 2(1.0mL)，然后向溶液中滴加丙烯酰氯(6.4mg,0.072mmol)，室温下搅拌1h。反应液加压条件下浓缩，PLC纯化得化合物2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(异色满-8-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基))-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(11.5mg,58％)。MS m/z:[M+H] +＝558.8。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.20(t,J＝7.7Hz,1H),6.96(dd,J＝19.1,10.3Hz,2H),6.58(m,1H),6.38(d,J＝16.6Hz,1H),5.82(d,J＝10.1Hz,1H),4.82(m,2H),4.73-4.43(m,1H),4.33-4.17(m,1H),4.16-3.84(m,4H),3.36-2.97(m,7H),2.91-2.62(m,10H),2.35-2.10(m,3H),2.10-1.86(m,3H),1.80(dt,J＝12.2,7.1Hz,4H).
实施例627：2-((S)-1-丙烯酰-4-(7-(异色满-5-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
Figure PCTCN2021090901-appb-000235
步骤1：(S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(异色满-5-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的合成
在10mL单口瓶中加入(S)-2-(氰甲基)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(66mg,0.14mmol)、5-溴异色满(60mg,0.28mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(38mg,0.042mmol)、2-二叔丁基膦-2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1'-联苯(26mg,0.056mmol)和叔丁醇钠(23mg,0.238mmol)。置换氮气后，加入预先除氧的无水甲苯(2.5mL)。反应液在100℃下加热16小时。冷却到室温后，加入乙酸乙酯(2mL)和二氯甲烷(2mL)，过滤，滤饼被乙酸乙酯/二氯甲烷(4mL，V:V＝1:1)冲洗。合并的滤液被真空旋干。剩余物用制备TLC(硅胶，甲醇：二氯甲烷＝1：8)纯化得浅黄色固体。(37mg,，0.062mmol，收率：44％)MS m/z:604.7[M+H] +。
步骤2：2-((S)-4-(7-(异色满-5-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
室温下，向(S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(等色胺-5-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(18mg,0.03mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中滴加三氟乙酸(1mL)。所得溶液在室温下搅拌1小时。加入二氯甲烷(7mL)并真空浓缩。向所得残留物中加入二氯甲烷(5mL)再次浓缩并重复此过程一次。所得黄色固体直接用于下一步。
步骤3：2-((S)-1-丙烯酰-4-(7-(异色满-5-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
在室温下，向2-((S)-4-(7-(等色胺-5-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四 氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈和三乙胺(0.026mL，0.18mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中慢滴丙烯酰氯(0.005mL,0.062mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。将反应液在室温下搅拌15分钟。加入二氯甲烷(20mL)和饱和碳酸钠水溶液(20mL)，摇振、分离后用二氯甲烷(10mL)萃取水相。合并有机相，经饱和食盐水洗(10mL)，硫酸钠干燥，旋蒸得粘稠物。用制备TLC(甲醇：二氯甲烷＝11：80)纯化得到白色固体(10mg,两步总收率：60％)。MS m/z:558.7[M+H] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.27-7.18(m,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),6.66-6.56(m,1H),6.40(d,J＝16.7Hz,1H),5.83(d,J＝10.6Hz,1H),5.20-5.02(m,2H),4.82(s,2H),4.56-4.53(m,1H),4.25-4.12(m,1H),4.08-3.90(m,5H),3.65-3.35(m,2H),3.20-3.04(m,2H),3.00-2.68(m,10H),2.35-2.15(m,4H),2.10-1.98(m,4H).
应用实施例627的制备方法制备得到实施例628-651
Figure PCTCN2021090901-appb-000236
Figure PCTCN2021090901-appb-000237
Figure PCTCN2021090901-appb-000238
Figure PCTCN2021090901-appb-000239
实施例652：2-((S)-1-丙烯酰基-4-(2-((((1R,2S)-2-(二甲基氨基)环戊基)氧基)-7-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021090901-appb-000240
步骤1：叔丁基4-((S)-4-((苄氧基)羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸盐的合成
将化合物4-(4-(((苄氧基)羰基)哌嗪-1-基)-2-(甲硫基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔丁酯(538mg,1mmol)溶于10ml的二氯甲烷中，在冰水浴条件下加入85％的间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)(244mg,1.2mmol)，反应体系在冰水浴条件下搅拌30min，反应结束后，加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到类白色固体。(550mg,收率：100％)。未经任何处理用于下一步反应。
步骤2：叔丁基4-(4-((苄氧基)羰基)哌嗪-1-基)-2-(((((1R,2S)-2-(二甲基氨基)环戊基)氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸盐的合成
将化合物叔丁基4-((S)-4-((苄氧基)羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸盐和(1S，2S)-2-(二甲基氨基)环戊烷-1-醇(550mg,1mmol)溶于10ml干燥的甲苯中，在冰水浴条件下分批加入叔丁醇钠(),继续搅拌一个小时，反应完毕后，用冷水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体。(150mg,收率：35％)。
步骤3：(S)-2-(氰甲基)-4-(2-((((1R,2S)-2-(二甲基氨基)环戊基)氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄基酯的合成
将化合物叔丁基4-(4-((苄氧基)羰基)哌嗪-1-基)-2-(((((1R,2S)-2-(二甲基氨基)环戊基)氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸盐(150mg,0.3mmol)溶于TFA和DCM的共溶剂中(DCM/TFA:3ml/1ml),室温搅拌一小时。反应完毕后。凝缩反应液，得到的残留物加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷，萃取，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物直接用于下一步。(130mg,收率：95％)
步骤4：苄基(S)-2-(氰甲基)-4-(2-((((1R,2S)-2-(二甲基氨基)环戊基)氧基)-7-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸的合成
将化合物(S)-2-(氰甲基)-4-(2-((((1R,2S)-2-(二甲基氨基)环戊基)氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄基酯(52mg,0.1mmol)和5-溴-1,2,3,4-四氢萘(27mg,0.12mmol)溶于无水甲苯(5mL)中，加入碳酸铯(81mg,0.25mmol)、RuPhos(8.3mg,0.02mmol)和Pd 2(dba) 3(9.1mg,0.01mmol)，置换氮气三次，加热至100℃搅拌反应12个小时。反应完毕后，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释反应液，过滤，浓缩滤液，柱层析分离得到类白色固体。(65mg,收率：49.4％).
步骤5：2-((S)-4-(2-(((((1R,2S)-2-(二甲基氨基)环戊基)氧基)-7-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
将化合物苄基(S)-2-(氰甲基)-4-(2-((((1R,2S)-2-(二甲基氨基)环戊基)氧基)-7-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸(52mg,0.10mmol)溶于5ml无水甲醇中，加入约0.5ml 7M/L的氨甲醇溶液和10％的Pd/C，反应结束后，将反应体系通过硅藻土过滤得到类白色固体，(25mg,收率：80％)。未经任何处理，直接用于下一步反应。
步骤6:2-((S)-1-丙烯酰基-4-(2-((((1R,2S)-2-(二甲基氨基)环戊基)氧基)-7-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
将化合物2-((S)-4-(2-(((((1R,2S)-2-(二甲基氨基)环戊基)氧基)-7-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(25mg,0.10mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，在冰水浴冷却下加入DIEA(80mg,0.60mmol)，然后加入丙烯酰氯(18mg,0.13mmol)，在冰水浴下搅拌反应10分钟。反应完毕后用饱和碳酸氢钠淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，PLC分离(二氯甲烷/甲醇＝15/1)得到类白色固体。(8.8mg,收率：45％)。 1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ7.27(m,1H),7.21(m,1H),7.02(m,1H),6.62(m,1H),6.04(m,1H),5.58(m,1H),3.65-3.40(m,3H),3.38-3.13(m,4H),3.02-2.98(m,2H),2.85(m,1H),2.75-2.70(m,5H),2.50-2.30(m,3H),2.26(s,3H),1.74-1.41(m,8H).MS m/z:570.35[M+H] +
实施例653：(S)-2-(1-丙烯酰基-4-(2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
Figure PCTCN2021090901-appb-000241
步骤1：1-(叔丁基)2-(3-氯丙基)吡咯烷-1,2-二羧酸2-甲酯的合成：
将吡咯烷1,2-二羧酸1-(叔丁基)2-甲基酯(5.8g,25.3mmol)溶于四氢呋喃(25mL)中，冷却至-78℃，滴加LiHMDS(1M/L,37.9mmol)，30分钟后加入1-溴-3-氯丙烷(19.9g,126mmol),室温反应2小时，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得透明油状物。(5.1g,收率：65.9％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ3.83-3.28(m,7H),2.39-1.68(m,8H),1.43(d,J＝13.1Hz,9H)。
步骤2：2-(3-氯丙基)吡咯烷-2-羧酸甲酯的合成：
将1-(叔丁基)2-(3-氯丙基)吡咯烷-1,2-二羧酸2-甲酯(1g,3.27mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温反应1小时，浓缩至干，直接用于下一步反应。
步骤3：四氢-1H-吡咯嗪7a(5H)-羧酸甲酯的合成：
将2-(3-氯丙基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(670mg,3.27mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入碳酸钾(1.35g,9.81mmol)，碘化钾(670mg,0.327mmol)，室温反应2小时，过滤固体，滤液浓缩后柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得透明油状物。(400mg,收率：72.5％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ3.72(s,3H),3.21-3.11(m,2H),2.64(d,J＝10.2Hz,2H),2.38-2.24(m,2H),1.86-1.76(m,4H),1.72-1.66(m,2H)。
步骤4：(四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇的合成：
将四氢-1H-吡咯嗪7a(5H)-羧酸甲酯(400mg,2.37mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，冰浴下分批加入四氢铝锂(270mg,7.10mmol)，1小时后TLC(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)检测反应完全，加入十水硫酸钠，过滤固体，滤液浓缩得透明油状物。(290mg,收率：87％)。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ3.36-3.28(m,2H),2.96(dt,J＝10.4,6.1Hz,2H),2.64(ddd,J＝10.5,7.3,6.0Hz,2H),1.97-1.81(m,4H),1.73(dt,J＝12.6,6.8Hz,2H),1.64-1.52(m,2H)。
步骤5：(S)-4-(4-(叔丁氧羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5，8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸苄酯的合成：
将4-((S)-4-(叔丁氧羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸苄酯(100mg,0.18mmol)与四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(38mg,0.27mmol)溶于甲苯(10mL)中，冰浴下加入叔丁醇钠(34.6mg,0.36mmol)，反应1小时，二氯甲烷萃取，浓缩后柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得淡黄色油状物。(100mg,收率：88.5％)。MS m/z:632.6[M+H] +。
步骤6：(S)-2-(氰甲基)-4-(2-(((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成：
(S)-4-(4-(叔丁氧羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5，8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸苄酯(100mg,0.16mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入钯碳(10％,100mg)，氢气球压力下反应6小时，过滤，滤液浓缩得透明固体。(70mg,收率：89.7％)。MS m/z:498.5[M+H] +。
步骤7：(S)-2-(氰甲基)-4-(2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成：
(S)-2-(氰甲基)-4-(2-(((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(74mg,0.15mmol)溶于甲苯(5mL)中，加入5-溴1,2,3,4-四氢萘(41mg,0.19mmol)，Pd 2(dba) 3(13.6mg,0.015mmol)，RuPhos(13.8mg,0.030mmol)，碳酸铯(121mg,0.37mmol)，氮气保护，加热至100℃，反应过夜，TLC监测反应完全，浓缩溶剂，制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得灰白色固体，(20mg,收率：19.3％)。MS m/z:628.7[M+H] +。
步骤8：(S)-2-(4-(2-(((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7]-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成：
(S)-2-(氰甲基)-4-(2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(20mg,0.032mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温反应1小时，浓缩至干，加入碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取，浓缩得淡黄色固体，直接用于下一步反应。
步骤9：(S)-2-(1-丙烯酰基-4-(2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成：
(S)-2-(4-(2-(((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7]-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(16.8mg,0.032mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入DIPEA(8.8mg,0.068mmol)，冰浴下加入丙烯酰氯(3mg,0.033mmol)，十分钟后反应完全，加入碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取，浓缩后制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得白色固体。(6mg,收率：32.4％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.09(q,J＝4.4,3.9Hz,2H), 6.77-6.56(m,2H),6.18(dd,J＝13.7,10.1Hz,1H),5.67(dd,J＝16.8,13.8Hz,1H),5.30(dd,J＝17.2,2.7Hz,1H),4.93-4.78(m,1H),4.36-4.23(m,2H),4.02(td,J＝12.1,2.3Hz,1H),3.92(s,2H),3.89-3.62(m,3H),3.38-3.07(m,6H),3.01(dtd,J＝9.6,7.0,4.4Hz,2H),2.97-2.72(m,4H),2.53-2.25(m,3H),2.19-1.88(m,4H),1.88-1.58(m,6H),1.55-1.32(m,2H)；MS m/z:582.3[M+H] +。
应用实施例653的制备方法制备得到实施例654-673
Figure PCTCN2021090901-appb-000242
Figure PCTCN2021090901-appb-000243
Figure PCTCN2021090901-appb-000244
实施例674:2-((S(-1-丙烯酰基-4-(7-(3-甲基-2,3-二氢-1H-茚满-4-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-(基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成:
Figure PCTCN2021090901-appb-000245
步骤1:(S)-2-(氰甲基)-4-(7-(3-甲基-2,3-二氢-1H-茚满-4-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯烷酮-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成：
将化合物(S)-2-(氰甲基)-4-(2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(83.8mg,0.18mmol)和7-溴-1-甲基-2,3-二氢-1H-茚(40mg,0.21mmol)溶于甲苯(2.5mL)。氮气氛围下，依次加入Pd 2(dba) 3(65.1mg,0.071mmol)、RuPhos(41.4mg,0.089mmol)和t-BuONa(42.7mg,0.27mmol)，然后加热至100℃，并在此温度下搅拌过夜。反应混合液在减压条件下浓缩，PLC纯化得化合物(S)-2-(氰甲基)-4-(7-(3-甲基-2,3-二氢-1H-茚满-4-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯烷酮-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(48.1mg,45％)。MS m/z:[M+H] +＝602.4。
步骤2:2-((S)-4-(7-(3-甲基-2,3-二氢-1H-茚满-4-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成：
将化合物(S)-2-(氰甲基)-4-(7-(3-甲基-2,3-二氢-1H-茚满-4-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯烷酮-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(48mg,0.080mmol)溶于CH 2Cl 2(1.5mL)，并滴加TFA(0.5mL)。反应液在室温下搅拌直至反应结束。然后，反应液用10％NaOH水溶液调节至pH＝10，分液，CH 2Cl 2萃取，饱和食盐水洗涤，干燥(Na 2SO 4)，过滤，减压下浓缩得化合物2-((S)-4-(7-(3-甲基-2,3-二氢-1H-茚满-4-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(38.5mg,96％)。MS m/z:[M+H] +＝502.3。
步骤3:2-((S(-1-丙烯酰基-4-(7-(3-甲基-2,3-二氢-1H-茚满-4-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-(基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成：
将化合物2-((S)-4-(7-(3-甲基-2,3-二氢-1H-茚满-4-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(38mg,0.076mmol)和三乙胺(23mg,0.23mmol)溶于CH 2Cl 2(1.0mL)，然后向溶液中滴加丙烯酰氯(13.7mg,0.15mmol)，室温下搅拌1h。反应液加压条件下浓缩，PLC纯化得化合物2-((S(-1-丙烯酰基-4-(7-(3-甲基-2,3-二氢-1H-茚满-4-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-(基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(11.3mg,27％)。MS m/z:[M+H] +＝556.3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.20-7.09(m,1H),7.02-6.91(m,1H),6.88-6.81(m,1H),6.35(d,J＝16.5Hz,1H),6.20-6.09(m,1H),5.78(d,J＝10.1Hz,1H),4.62-4.43(m,2H),4.41-3.84(m,4H),3.78-2.91(m,8H),2.90-2.44(m,10H),2.42-2.05(m,3H),2.07-1.84(m,4H),1.82(dt,J＝12.1,7.0Hz,4H).
实施例675：2-((S)-1-丙烯酰-4-(7-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
Figure PCTCN2021090901-appb-000246
步骤1：4-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的合成
在冰水浴中，向钠氢(368mg，9.2mmol)的四氢呋喃(10mL)悬浊液中滴入4-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(844mg,4.0mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。所得棕色悬浊液缓慢升至室温后并搅拌45分钟。滴入碘甲烷(1.0mL，16mmol)。所得深褐色溶液在室温下搅拌1.5小时。缓慢加入水(2mL)淬灭反应。加入甲基叔丁基醚(50mL)和水(30mL)。摇震、分层后，用甲基叔丁基醚(20mL)萃取水相。合并后的有机相经饱和食盐水洗(20mL)，硫酸钠干燥，真空浓缩得褐色油状物(970mg，粗品)并直接用于下一步反应。
步骤2：4-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚的合成
室温下，向4-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(359mg,粗品)的二氯甲烷(15mL)中缓慢加入三氟化硼乙醚(1.88mL,15mmol)。向所得亮黄色溶液中滴入三乙基硅烷(1.9mL,12mmol)。反应液在室温下搅拌16小时。在冰水浴中冷却，缓慢加入水(20mL)并搅拌20分钟。分液后，水相被二氯甲烷(20mL)萃取。合并有机相，用用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗，饱和食盐水洗(10mL)洗，硫酸钠干燥，真空浓缩(水浴温度38～45℃)得到浅黄色油。(152mg,两步总产率：46％)
步骤3：(S)-2-(氰甲基)-4-(7-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄基酯的合成
在10mL单口瓶中加入(S)-2-(氰甲基)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄基酯(51mg,0.1mmol)、4-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚(30mg,0.13mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(27mg,0.03mmol)、2-二叔丁基膦-2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1'-联苯(19mg,0.04mmol)和叔丁醇钠(16mg,0.17mmol)。置换氮气后，加入预先除氧的无水甲苯(1.0mL)。反应液在100℃下加热16小时。冷却到室温后，加入乙酸乙酯(2mL)和二氯甲烷(2mL)，过滤，滤饼被乙酸乙酯/二氯甲烷(4mL，V:V＝1:1)冲洗。合并的滤液被真空旋干。剩余物用制备TLC(硅胶，甲醇：二氯甲烷＝1：8)纯化得浅黄色固体。(16mg,，0.0246mmol，收率：25％)MS m/z:604.7[M+H] +。
步骤4：2-((S)-4-(7-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
向(S)-2-(氰甲基)-4-(7-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄基酯(15mg,0.023mmol)的甲醇(1.5mL)溶液中加入氨气的甲醇溶液(7M，1.5mL)和湿钯碳(33mg，5％)。用氢气球置换氢气后，在室温下搅拌4小时。固体被过滤掉并被甲醇(5mL)冲洗。合并后的有机相被旋干。剩余物与二氯甲烷(10mL)混合并旋干。所得剩余物与乙酸乙酯(10mL)并旋干得到类白色粉末。该粉末被直接用于下一步反应。
步骤5：2-((S)-1-丙烯酰-4-(7-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2- 基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
在室温下，向2-((S)-4-(7-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈和三乙胺(0.040mL，0.28mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中滴加丙烯酰氯(0.01mL)。将反应液在室温下搅拌15分钟。加入二氯甲烷(20mL)和饱和碳酸钠水溶液(20mL)，摇振、分离后用二氯甲烷(10mL)萃取水相。合并有机相，经饱和食盐水洗(10mL)，硫酸钠干燥，旋蒸得粘稠物。用制备TLC(甲醇：二氯甲烷＝1：8)纯化得到浅黄色固体(7mg,0.123mmol，两步总收率：53％)。MS m/z:570.7[M+H] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.15-7.11(m,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.66-6.56(m,1H),6.40(d,J＝16.7Hz,1H),5.83(d,J＝10.6Hz,1H),5.20-5.02(m,2H),4.56-4.53(m,1H),4.26-3.78(m,6H),3.65-3.49(m,2H),3.32-2.80(m,6H),2.78-2.58(m,6H),2.35-2.15(m,4H),2.10-1.98(m,4H),1.16(s,6H).
实施例676：2-((2S)-1-丙烯酰-4-(7-(2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
Figure PCTCN2021090901-appb-000247
步骤1：4-溴-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的合成
把双-(三甲基硅基)胺锂(1M,6mL)的四氢呋喃(10mL)冷却至-70℃。滴加4-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(1.27g，6mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。反应液在该温度下被搅拌30分钟。加入碘甲烷(0.37mL,6mmol)。反应液被逐渐升至室温并搅拌16小时。缓慢加入饱和氯化铵水溶液(15mL)淬灭反应。加入甲基叔丁基醚(50mL)和水(15mL)。摇震、分层后，用甲基叔丁基醚(20mL)萃取水相。合并后的有机相经饱和食盐水洗(20mL)，硫酸钠干燥，真空浓缩得褐色油状物，经柱层析(硅胶,乙酸乙酯：石油醚＝1：40)纯化得无色油状物。(125mg,收率：9.3％)
步骤2：4-溴-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚的合成
室温下，向4-溴-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(62mg,0.275mmol)的二氯甲烷(3mL)中缓慢加入三氟化硼乙醚(0.35mL,2.75mmol)。向所得亮黄色溶液中滴入三乙基硅烷(0.35mL,2.18mmol)。反应液在室温下搅拌16小时。在冰水浴中冷却，缓慢加入水(20mL)和二氯甲烷(17mL)并搅拌20分钟。分液后，水相被二氯甲烷(20mL)萃取。合并有机相，用用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗，饱和食盐水洗(10mL)洗，硫酸钠干燥，真空浓缩，高真空处理得到无色油状物。(47mg,0.223mmol，产率：81％)
步骤3：(2S)-2-(氰甲基)-4-(7-(2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄基酯的合成
在10mL单口瓶中加入(S)-2-(氰甲基)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄基酯(60mg,0.119mmol)、4-溴-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚(47mg,0.223mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(33mg,0.036mmol)、2-二叔丁基膦-2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1'-联苯(28mg,0.06mmol)和叔丁醇钠(19mg,0.2 mmol)。置换氮气后，加入预先除氧的无水甲苯(1.5mL)。反应液在100℃下加热16小时。冷却到室温后，加入乙酸乙酯(2mL)和二氯甲烷(2mL)，过滤，滤饼被乙酸乙酯/二氯甲烷(4mL，V:V＝1:1)冲洗。合并的滤液被真空旋干。剩余物用制备TLC(硅胶，甲醇：二氯甲烷＝1：8)纯化得浅黄色固体。(13mg,，0.0204mmol，收率：17％)MS m/z:604.7[M+H] +。
步骤4：2-((2S)-4-(7-(2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
向(2S)-2-(氰甲基)-4-(7-(2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄基酯(13mg,0.0204mmol)的甲醇(1.5mL)溶液中加入氨气的甲醇溶液(7M，1.5mL)和湿钯碳(33mg，5％)。用氢气球置换氢气后，在室温下搅拌4小时。固体被过滤掉并被甲醇(5mL)冲洗。合并后的有机相被旋干。剩余物与二氯甲烷(10mL)混合并旋干。所得剩余物与乙酸乙酯(10mL)并旋干得到类白色粉末。该粉末被直接用于下一步反应。
步骤5：2-((2S)-1-丙烯酰-4-(7-(2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
在室温下，向2-((S)-4-(7-(5-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶[3,2-d]嘧啶-4-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈和三乙胺(0.04mL，0.28mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中慢滴丙烯酰氯(0.005mL,0.062mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。将反应液在室温下搅拌15分钟。加入二氯甲烷(20mL)和饱和碳酸钠水溶液(20mL)，摇振、分离后用二氯甲烷(10mL)萃取水相。合并有机相，经饱和食盐水洗(10mL)，硫酸钠干燥，旋蒸得粘稠物。用制备TLC(甲醇：二氯甲烷＝1：5)纯化得到白色固体(7mg,0.0126mmol，两步总收率：63％)。MS m/z:556.7[M+H] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.15-7.11(m,1H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),6.66-6.56(m,1H),6.40(d,J＝16.7Hz,1H),5.83(d,J＝10.6Hz,1H),5.10-4.80(m,2H),4.46-4.40(m,1H),4.26-3.88(m,6H),3.65-3.49(m,2H),3.32-2.78(m,4H),2.76-2.54(m,6H),2.52-2.49(m,3H),2.35-2.15(m,4H),2.10-1.98(m,4H),1.17(s,3H).
应用实施例676的制备方法制备得到实施例677-683
Figure PCTCN2021090901-appb-000248
Figure PCTCN2021090901-appb-000249
实施例684：2-((2S)-1-丙烯酰-4-(7-(1-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
Figure PCTCN2021090901-appb-000250
Figure PCTCN2021090901-appb-000251
步骤1：4-溴-1-亚甲基-2,3-二氢-1H-茚的合成
室温下，向叔丁醇钾(1M，2mL)的无水四氢呋喃(5mL)溶液中加入甲基三苯基碘化磷(808mg，2.0mmol)。所得黄色悬浊液在室温下搅拌40分钟。一次性加入4-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(211mg,1.0mmol)。所得青色反应液在室温下搅拌13小时。将反应液倒入水(30mL)和甲基叔丁基醚(30mL)。摇震、分层后，用甲基叔丁基醚(15mL)萃取水相。合并有机相，用饱和食盐水洗(10mL)，硫酸钠干燥，真空旋干。剩余紫红色油状物经柱层析(硅胶,石油醚)纯化得无色油状物。(150mg,收率：72％)
步骤2：(S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(1-亚甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄基酯的合成
在10mL单口瓶中加入(S)-2-(氰甲基)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄基酯(51mg,0.1mmol)、4-溴-1-亚甲基-2,3-二氢-1H-茚(42mg,0.2mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(28mg,0.03mmol)、2-二叔丁基膦-2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1'-联苯(19mg,0.04mmol)和叔丁醇钠(16mg,0.17mmol)。置换氮气后，加入预先除氧的无水甲苯(1.5mL)。反应液在100℃下加热16小时。冷却到室温后，加入乙酸乙酯(2mL)和二氯甲烷(2mL)，过滤，滤饼被乙酸乙酯/二氯甲烷(4mL，V:V＝1:1)冲洗。合并的滤液被真空旋干。剩余物用制备TLC(硅胶，甲醇：二氯甲烷＝1：8)纯化得浅黄色固体。(13mg,，0.02mmol，收率：20％)MS m/z:634.7[M+H] +。
步骤3：2-((2S)-4-(7-(1-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
向(S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(1-亚甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄基酯(13mg,0.02mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入氨气的甲醇溶液(7M，2mL)和湿钯碳(29mg，5％)。用氢气球置换氢气后，在室温下搅拌3小时。固体被过滤掉并被甲醇(5mL)冲洗。合并后的有机相被旋干。剩余物与二氯甲烷(10mL)混合并旋干。所得剩余物与乙酸乙酯(10mL)并旋干得到类白色粉末。该粉末被直接用于下一步反应。
步骤4：2-((2S)-1-丙烯酰-4-(7-(1-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
在室温下，向2-((2S)-4-(7-(1-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈和三乙胺(0.04mL，0.287mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中慢滴丙烯酰氯(0.01mL，0.122mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。将反应液在室温下搅拌15分钟。加入二氯甲烷(20mL)和饱和碳酸钠水溶液(20mL)，摇振、分离后用二氯甲烷(10mL)萃取水相。合并有机相，经饱和食盐水洗(10mL)，硫酸钠干燥，旋蒸得粘稠物。用制备TLC(甲醇：二氯甲烷＝1：8)纯化得到白色粉末(6mg,两步总收率：30％)。MS m/z:556.7[M+H] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.21-7.17(m,1H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H),6.66-6.56(m,1H),6.40(d,J＝16.7Hz,1H),5.83(d,J＝10.6Hz,1H),5.10-5.00(m,1H),4.80-4.75(m,1H),4.46-4.40(m,1H),4.26-3.88(m,6H),3.65-3.49(m,2H),3.32-2.78(m,4H),2.76-2.54(m,6H),2.52-2.49(m,3H),2.35-2.15(m,4H),2.10-1.98(m,4H),1.25(s,3H).
实施例685：2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2-(((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(4-甲基硫代色满-8-基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
Figure PCTCN2021090901-appb-000252
步骤1：8-溴-4-亚甲基硫代色满的合成
室温下，向叔丁醇钾(1M，2mL)的无水四氢呋喃(5mL)溶液中加入甲基三苯基碘化磷(808mg，2.0mmol)。所得黄色悬浊液在室温下搅拌30分钟。一次性加入8-溴-硫代色满-4-酮(243mg,1.0mmol)。所得橙色反应液在室温下搅拌16小时。将反应液倒入水(30mL)和甲基叔丁基醚(30mL)。摇震、分层后，用甲基叔丁基醚(15mL)萃取水相。合并有机相，用饱和食盐水洗(10mL)，硫酸钠干燥，真空旋干。剩余紫红色油状物经柱层析(硅胶,石油醚)纯化得无色油状物。(31mg,0.129mmol，收率：13％)
步骤2：(S)-2-(氰甲基)-4-(7-(4-亚甲基硫代色满-8-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄基酯的合成
在10mL单口瓶中加入(S)-2-(氰甲基)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄基酯(66mg,0.13mmol)、8-溴-4-亚甲基硫代色满(42mg,0.174mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(36mg,0.039mmol)、2-二叔丁基膦-2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1'-联苯(30mg,0.065mmol)和叔丁醇钠(21mg,0.221mmol)。置换氮气后，加入预先除氧的无水甲苯(1.5mL)。反应液在100℃下加热16小时。冷却到室温后，加入乙酸乙酯(2mL)和二氯甲烷(2mL)，过滤，滤饼被乙酸乙酯/二氯甲烷(4mL，V:V＝1:1)冲洗。合并的滤液被真空旋干。剩余物用制备TLC(硅胶，甲醇：二氯甲烷＝1：8)纯化得浅黄色固体。(17mg,，0.0255mmol，收率：20％)MS m/z:666.7[M+H] +。
步骤3：2-((2S)-4-(2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(4-甲基硫代色满-8-基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
向(S)-2-(氰甲基)-4-(7-(4-亚甲基硫代色满-8-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄基酯(17mg,0.0255mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入氨气的甲醇溶液(7M，2mL)和湿钯碳(29mg，5％)。用氢气球置换氢气后，在室温下搅拌3小时。固体被过滤掉并被甲醇(5mL)冲洗。合并后的有机相被旋干。剩余物与二氯甲烷(10mL)混合并旋干。所得剩余物与乙酸乙酯(10mL)并旋干得到类白色粉末。该粉末被直接用于下一步反应。
步骤4：2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2-(((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(4-甲基硫代色满-8-基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
在室温下，向2-((2S)-4-(2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(4-甲基硫代色满-8-基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈和三乙胺(0.04mL，0.287mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中慢滴丙烯酰氯(0.01mL，0.122mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。将反应液在室温下搅拌16小时。加入二氯甲烷(20mL)和饱和碳酸钠水溶液(20mL)，摇振、分离后用二氯甲烷(10mL)萃取水相。合并有机相，经饱和食盐水洗(10mL)，硫酸钠干燥，旋蒸得粘稠物。用制备TLC(甲醇：二氯甲烷＝11：96)纯化得到浅黄色粉末(10mg,0.017mmol，两步总收率：67％)。MS m/z:588.7[M+H] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.06-7.01(m,1H),6.98-6.94(m,2H),6.66-6.56(m,1H),6.40(d,J＝16.7Hz,1H),5.83(d,J＝10.6Hz,1H),5.10-5.00(m,1H),4.80-4.75(m,1H),4.46-4.40(m,1H),4.26-3.88(m,6H),3.65-3.49(m,2H),3.32-2.98(m,4H),2.96-2.54(m,7H),2.23-1.98(m,10H),1.29(s,3H).
实施例686:2-(((2S)-1-丙烯酰基-4-(2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基))-7-(1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烷[a]萘-7-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成：
Figure PCTCN2021090901-appb-000253
步骤1:5-溴-1,2-二氢萘的合成：
将化合物8-溴1,2,3,4-四氢萘-1-醇(500mg,2.20mmol)和三乙胺(267mg,2.64mmol)溶于二氯甲烷(10mL)。-10℃下，滴加三氟甲磺酸酐(745mg,2.64mmol)的二氯甲烷溶液(6mL),然后于0℃下反应2h。0℃下,加入饱和NaHCO 3溶液，继续反应1h。加入二氯甲烷稀释，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥(Na 2SO 4),过滤，减压下浓缩得粗品,柱层析得化合物5-溴-1,2-二氢萘(450mg,97％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.38(d,J＝7.9Hz,1H),7.02(t,J＝10.0Hz,1H),6.95(t,J＝7.7Hz,1H),6.84(d,J＝9.8Hz,1H),6.24-6.10(m,1H),2.79(t,J＝8.2Hz,2H),2.36-2.23(m,2H).
步骤2:7-溴-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烷[a]萘的合成：
将化合物5-溴-1,2-二氢萘(440mg,2.10mmol)和二乙基锌(16.8mL,16.83mmol,1.0M的甲苯溶液)溶于甲苯(5mL)。室温下，向上述溶液中滴加二碘甲烷(2.71mL,9.02g,33.67mmol)，然后于室温下搅拌反应24h。反应溶剂于加压条件下除去，所得粗品溶于二氯甲烷(5.2mL),然后加入饱和NaHCO 3溶液(5.2mL)。0℃条件下加入m-CPBA(726mg,4.21mmol)，并于室温下搅拌反应过夜。分液，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥(Na 2SO 4)，过滤，减压下浓缩得粗品，PLC纯化得化合物7-溴-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烷[a]萘(83.4mg,18％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.39(d,J＝7.8Hz,1H),7.01-6.86(m,2H),2.60(dd,J＝16.0,3.1Hz,1H),2.52-2.39(m,1H),2.39-2.29(m,1H),2.14-2.01(m,1H),1.82-1.68(m,1H),1.65-1.58(m,2H),1.03-0.92(m,1H).
步骤3:(S)-2-(氰甲基)-4-(2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烷[a]萘-7-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯的合成：
将化合物(S)-2-(氰基甲基)-4-(2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(75.7mg,0.15mmol)和7-溴-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烷[a]萘(40mg,0.18mmol)溶于甲苯(2.1mL)。氮气氛围下，依次加入Pd 2(dba) 3(54.7mg,0.060mmol)、RuPhos(34.9mg,0.075mmol)和t-BuONa(35.9mg,0.37mmol)，然后加热至100℃，并在此温度下搅拌过夜。反应混合液在减压条件下浓缩，PLC纯化得化合物(S)-2-(氰甲基)-4-(2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烷[a]萘-7-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(56.6mg,58％)。MS m/z:[M+H] +＝648.9。
步骤4:2-((S)-4-(2-(((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基]]-7-(1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烷[a]萘-7-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成：
将化合物(S)-2-(氰甲基)-4-(2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烷[a]萘-7-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(22mg,0.034mmol)溶于甲醇(1mL)和氨甲醇溶液(0.2mL,7M)中，在氮气氛围下加入10％湿Pd/C(20mg)，置换氢气，室温搅拌反应5个小时。反应完毕后，用硅藻土过滤，并用甲醇洗，收 集甲醇相，浓缩得到2-((S)-4-(2-(((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基]]-7-(1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烷[a]萘-7-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(17mg,收率：97％)。MS m/z:[M+H] +＝514.3。
步骤5:2-(((S)-1-丙烯酰基-4-(2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基))-7-(1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烷[a]萘-7-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成：
将化合物2-((S)-4-(2-(((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基]]-7-(1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烷[a]萘-7-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(10mg,0.025mmol)和三乙胺(4.5mg,0.05mmol)溶于CH 2Cl 2(1.0mL)，然后向溶液中滴加丙烯酰氯(7.6mg,0.075mmol)，室温下搅拌1h。反应液加压条件下浓缩，PLC纯化得化合物2-(((S)-1-丙烯酰基-4-(2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基))-7-(1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烷[a]萘-7-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(7.3mg,52％)。MSm/z:[M+H] +＝568.3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.04(m,1H),6.94-6.85(m,1H),6.77(m,1H),6.48-6.26(m,1H),6.15(dd,J＝17.1,10.1Hz,1H),5.78(dd,J＝10.1Hz,1H),4.82-3.51(m,8H),3.44-3.21(m,1H),3.19-2.94(m,5H),2.89-2.76(m,6H),2.73-2.56(m,4H),2.51-2.37(m,1H),2.33-2.22(m,1H),2.12(m,1H),1.97(m,1H),1.66(s,3H),1.53(s,1H),1.08-0.91(m,1H),0.90-0.74(m,2H).
实施例687：2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氢环丙烷[a]茚-2-基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
Figure PCTCN2021090901-appb-000254
步骤1：4-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-醇的合成
室温下，向4-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(3.17g,15mmol)和乙醇(40mL)的悬浊液中分批加入硼氢化钠(0.74g，19.5mmol)。反应液在室温下被搅拌18小时。减压旋蒸除去乙醇。向剩余白色固体中加入盐酸(10％Wt，30mL)和甲基叔丁基醚(30mL)并剧烈搅拌10分钟。分层后，用甲基叔丁基醚(30mL)萃取水相。合并有机相，经饱和食盐水洗(50mL)，硫酸钠干燥，真空旋干。剩余油状物物经高真空处理得浅黄色固体。(3.4g,粗收率：100％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.44(d,J＝7.8Hz,1H),7.36(d,J＝7.8Hz,1H),7.14(t,J＝Hz,1H),5.32(t,J＝8.0Hz,1H),3.13-3.05(m,1H),2.88-2.80(m,1H),2.57-2.50(m,1H),2.02-1.95(m,1H)
步骤2：4-溴-1H-茚的合成
将浓硫酸(5mL)与水(25mL)混匀。加入4-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(3.1g,14.6mmol)。反应混合物在回流下搅拌12小时。冷却至室温后，加入水(100mL)和甲基叔丁基醚(150mL)。摇震、分层后，有机相被饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗，饱和食盐水洗(50mL)，硫酸钠干燥，真空旋干。剩余物被柱层析(硅胶,石油醚)纯化得到无色油状物。(1.57g,收率：55％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.36-7.33(m,2H),7.17(t,J＝8Hz,1H),6.94-6.91(m,1H),6.64-6.62(m,1H),3.41(s,2H)
步骤3：2-溴-1,1a,6,6a-四氢环丙烷[a]茚粗品的合成
二乙基锌/甲苯(2M，40mL)的无水二氯甲烷(40mL)溶液在冰水浴中冷却。滴加三氟乙酸(2.97mL，40mmol)的无水二氯甲烷(20mL)溶液。在此温度下搅拌20分钟后，加入二碘甲烷(3.23mL，40mmol)的无水二氯甲烷(20mL)溶液。继续搅拌20分钟后，缓慢滴加4-溴-1H-茚(1.27g，6.5mmol)的无水二氯甲烷(20mL)溶液。移走冰水浴，搅拌24小时得到白色悬浊液。在搅拌下缓慢加入稀盐酸(1N，150mL)。所得混合物被石油醚(200mL×2)萃取。合并有机相，经饱和食盐水洗(100mL)，硫酸钠干燥，真空浓缩得到黄色油状物。柱层析(硅胶，石油醚)得到2-溴-1,1a,6,6a-四氢环丙烷[a]茚和4-溴-1H-茚的产品为无色油状物。(2.12g)
步骤4：2-溴-1,1a,6,6a-四氢环丙烷[a]茚的合成
向2-溴-1,1a,6,6a-四氢环丙烷[a]茚和4-溴-1H-茚的混合物(418mg)加入二氯甲烷(8mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(8mL)并用冰水浴冷却。加入间氯过氧苯甲酸(594mg，85％纯度，2.9mmol)。所得白色悬浊液升至室温并搅拌24小时。加入二氯甲烷(10mL)和饱和亚硫酸钠水溶液(10mL)并搅拌20分钟。分液后，用二氯甲烷(10mL)萃取水相。合并有机相，经饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗，饱和食盐水(10mL)洗，硫酸钠干燥，减压浓缩得浅黄色油状物。柱层析(硅胶，石油醚)纯化得到无色油状物(160mg，0.766mmol，两步总产率：38％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.27-7.21(m,2H),6.98(t,J＝8Hz,1H),3.14(AB,J＝16,4Hz,1H),2.97(AB,J＝16Hz,1H),2.45-2.41(m,1H),1.91-1.85(m,1H),1.12-1.07(m,1H),0.13(m,1H)
步骤5：(2S)-2-(氰甲基)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氢环丙烷[a]茚-2-基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的合成
在10mL单口瓶中加入(S)-2-(氰甲基)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(50mg,0.106mmol)、2-溴-1,1a,6,6a-四氢环丙烷[a]茚(44mg,0.212mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(29mg,0.0318mmol)、2-二叔丁基膦-2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1'-联苯(20mg,0.0424mmol)和叔丁醇钠(18mg,0.191mmol)。置换氮气后，加入预先除氧的无水甲苯(1.0mL)。反应液在100℃下加热16小时。冷却到室温后，加入乙酸乙酯(2mL)和二氯甲烷(2mL)，过滤，滤饼被乙酸乙酯/二氯甲烷(4mL，V:V＝1:1)冲洗。合并的滤液被真空旋干。剩余物用制备TLC(硅胶，甲醇：二氯甲烷＝1：8)纯化得浅黄色固体。(23mg,，0.0383mmol，收率：36％)MS m/z:600.7[M+H] +。
步骤6：2-((2S)-4-(2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氢环丙烷[a]吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
室温下，向(2S)-2-(氰甲基)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氢环丙烷[a]茚-2-基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(23mg,0.038mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中滴加三氟乙酸(1mL)。所得溶液在室温下搅拌1小时。加入二氯甲烷(7mL)并真空浓缩。向所得残留物中加入二氯甲烷(5mL)再次浓缩并重复此过程一次。所得黄色固体直接用于下一步。
步骤7：2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氢环丙烷[a]茚-2-基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
在室温下，向2-((2S)-4-(2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氢环丙烷[a]吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈和三乙胺(0.06mL，0.42mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中慢滴丙烯酰氯(0.01mL,0.122mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。将反应液在室温下搅拌15分钟。加入二氯甲烷(20mL)和饱和碳酸钠水溶液(20mL)，摇振、分离后用二氯甲烷(10mL)萃取水相。合并有机相，经饱和食盐水洗(10mL)，硫酸钠干燥，旋蒸得粘稠物。用制备TLC(甲醇：二氯甲烷＝1：8)纯化得到白色固体(10mg,0.018mmol，两步总收率：47％)。MS m/z:554.7[M+H] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.12(t,J＝8.0Hz,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.66-6.56(m,1H),6.40(d,J＝16.7Hz,1H),5.83(d,J＝10.6Hz,1H),5.10-5.00(m,1H),4.80-4.75(m,1H),4.46-4.40(m,1H),4.17-4.13(m,1H),4.12(s,2H),4.02-3.88(m,2H),3.65-3.49(m,2H),3.32-2.98(m,4H), 2.96-2.54(m,8H),2.33-2.31(m,1H),2.26-1.98(m,8H),1.08-1.03(m,1H),0.09-0.06(m,1H).
应用实施例687的制备方法制备得到实施例688-708。
Figure PCTCN2021090901-appb-000255
Figure PCTCN2021090901-appb-000256
Figure PCTCN2021090901-appb-000257
Figure PCTCN2021090901-appb-000258
Figure PCTCN2021090901-appb-000259
实施例709：2-((2S)-1-丙烯酰基-4-(2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7]-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
Figure PCTCN2021090901-appb-000260
步骤1：叔丁基(2S)-2-(氰甲基)-4-(2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(1,2,3,4-四氢 萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸的合成
将化合物叔丁基(S)-2-(氰甲基)-4-(2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸(50mg,0.11mmol),1-氯-1,2,3,4-四氢萘(57mg,0.33mmol),碳酸钾(40mg,0.29mmol)及碘化钠(33mg,0.22mmol)在DMF(1.5ml)中混合,加热至150℃搅拌反应2小时。减压除去溶剂，得到的残留物加入水和二氯甲烷，然后用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备TLC(二氯甲烷/7N氨甲醇20/1)分离得到黄色固体(16.5mg,收率25％)。MS m/z 602.80[M+H]+。
步骤2：2-((2S)-4-(2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
将化合物叔丁基(2S)-2-(氰甲基)-4-(2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸(16.5mg,0.027mmol)溶于二氯甲烷(2ml)后，加入三氟乙酸(0.5mL)，室温下搅拌反应1个小时。反应完毕后，浓缩反应液，得到的残留物加入饱和碳酸氢钠溶液和二氯甲烷，然后用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗产物直接用于下一步(15mg,收率100％)。
步骤3：2-((2S)-1-丙烯酰基-4-(2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7]-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
将2-((2S)-4-(2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(0.027mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，在冰水浴冷却下加入DIEA(7mg,0.05mmol)，然后加入丙烯酰氯(4mg,0.04mmol)，在冰水浴下搅拌反应10分钟。反应完毕后用饱和碳酸氢钠淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备TLC(二氯甲烷/7N氨甲醇30/1)分离得到黄色固体(9mg,收率60％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.24-7.21(m,1H),7.01-7.13(m,2H),6.94(m,1H),6.71(dd,J＝17.0,10.9Hz,1H),6.21(dd,J＝17.0,1.5Hz,1H),5.87(dd,J＝10.9,1.5Hz,1H),4.21(d,J＝4.9Hz,1H),4.19(d,J＝4.9Hz,1H),4.01-3.51(m,9H),3.48-3.20(m,2H),3.15-3.06(m,3H),3.02-2.98(m,1H),2.85-2.54(m,5H),2.51-2.35(m,1H),2.43(s,3H),2.06-1.56(m,8H)。MS m/z 556.73[M+H] +。
实施例710：2-((2S)-1-丙烯酰基-4-(7-(十氢萘-1-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成：
Figure PCTCN2021090901-appb-000261
步骤1：叔丁基(2S)-2-(氰甲基)-4-(7-(十氢萘-1-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸的合成：
将化合物1-萘烷酮(20mg,0.13mmol),叔丁基(S)-2-(氰甲基)-4-(2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸(50mg,0.11mmol),硫酸镁(67mg,0.56mmol)及醋酸(20mg,0.33mmol)在甲醇(2ml)中混合,在40℃搅拌反应2小时后加入氰基硼氢化钠(21mg,0.33mmol),反应混合物在40℃搅拌反应过夜。浓缩反应液，得到的残留物加入饱和碳酸氢钠溶液和二氯甲烷，然后用二氯甲烷萃取，有机相用 无水硫酸钠干燥，浓缩，制备TLC(二氯甲烷/7N氨甲醇30/1)分离得到黄色固体(9mg,收率13％)。MS m/z 608.82[M+H]+。
步骤2：2-((2S)-4-(7-(十氢萘-1-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3]，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成：
将化合物叔丁基(2S)-2-(氰甲基)-4-(7-(十氢萘-1-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸(20mg,0.033mmol)溶于二氯甲烷(2ml)后，加入三氟乙酸(0.5mL)，室温下搅拌反应1个小时。反应完毕后，浓缩反应液，得到的残留物加入饱和碳酸氢钠溶液和二氯甲烷，然后用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗产物直接用于下一步(17mg,收率100％)。
步骤3：2-((2S)-1-丙烯酰基-4-(7-(十氢萘-1-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成：
将2-((2S)-4-(7-(十氢萘-1-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3]，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(0.033mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，在冰水浴冷却下加入DIEA(9mg,0.07mmol)，然后加入丙烯酰氯(5mg,0.055mmol)，在冰水浴下搅拌反应10分钟。反应完毕后用饱和碳酸氢钠淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备TLC(二氯甲烷/7N氨甲醇30/1)分离得到黄色固体(9mg,收率49％)。 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.71(dd,J＝17.0,10.9Hz,1H)，6.21(dd,J＝17.0,1.5Hz,1H),5.87(dd,J＝10.9,1.5Hz,1H),4.20(d,J＝4.9Hz,1H),4.18(d,J＝4.9Hz,1H),3.98-3.90(m,1H),3.85(d,J＝18.0Hz,1H),3.75(d,J＝18.0Hz,1H),3.68-3.54(m,5H),3.43-3.35(m,1H),3.27(dd,J＝15.1,10.2Hz,1H),3.15-3.06(m,3H),3.03-2.97(m,1H),2.84-2.66(m,3H),2.63-2.57(m,1H),2.51-2.35(m,1H),2.43(s,3H),2.06-1.53(m,8H),1.56(m,1H),1.51-1.11(m,11H)。MS m/z 562.79[M+H]+。
实施例711：2-((S)-4-(7-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-丙烯酰基哌嗪-2-基)乙腈的合成
Figure PCTCN2021090901-appb-000262
步骤1：(S)4-(7-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶基-5-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成：
(S)4-(2-((((S)-1-甲基吡咯烷酮-2-基)甲氧基))-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(30mg,0.064mmol)溶于甲苯(5mL)中，加入5-溴H-咪唑并[1,2-a]吡啶(16mg,0.083mmol)，Pd 2(dba) 3(5.9mg,0.064mmol)，RuPhos(6mg,0.128mmol)，碳酸铯(51.8mg,0.159mmol)，氮气保护，加热至100℃，反应过夜，TLC监测反应完全，浓缩溶剂，制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得淡黄色固体。(20mg,收率：54％)。MS m/z:588.3[M+H] +。
步骤2：2-((S)-4-(7-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成：
(S)4-(7-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶基-5-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(20mg,0.034mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温反应1小时，浓缩至干，加入碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取，浓缩得淡黄色固体，直接用于下一步反应。
步骤3：2-((S)-4-(7-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-丙烯酰基哌嗪-2-基)乙腈的合成：
2-((S)-4-(7-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(16mg,0.034mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入DIPEA(8.8mg,0.068mmol)，冰浴下加入丙烯酰氯(3mg,0.033mmol)，十分钟后反应完全，加入碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取，浓缩后制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得淡黄色固体。(7mg,收率：39.3％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.76(d,J＝7.5Hz,1H),7.45-7.29(m,2H),6.90(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.62(dd,J＝16.8,10.0Hz,1H),6.31(dd,J＝7.4,1.6Hz,1H),6.11(dd,J＝13.8,10.0Hz,1H),5.64(dd,J＝16.9,13.7Hz,1H),5.32(ddd,J＝17.9,2.6,1.0Hz,1H),4.73(t,J＝7.1Hz,1H),4.39-4.20(m,3H),4.11(td,J＝12.1,4.1Hz,1H),3.96(dd,J＝12.4,7.1Hz,1H),3.86(dd,J＝12.5,7.0Hz,1H),3.78-3.59(m,3H),3.42-3.20(m,2H),3.22-3.11(m,2H),3.06(dd,J＝12.4,7.0Hz,1H),2.95(ddd,J＝12.6,4.0,1.8Hz,1H),2.62(t,J＝6.8Hz,1H),2.46(dd,J＝12.4,7.1Hz,1H),2.35(s,3H),2.19-2.12(m,1H),1.92-1.66(m,4H)；MS m/z:542.3[M+H] +。
实施例712：2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(2,3-二氢-1H-环戊[a]萘-9-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-(基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
Figure PCTCN2021090901-appb-000263
步骤1：8-溴-1-萘醛的合成：
1,8-二溴萘(500mg,1.75mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，冷却至-78℃，滴加n-BuLi(2.5M/L,2.62mmol)，30分钟后加入DMF(242mg,3.32mmol),一小时后加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，浓缩后柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得白色固体。(150mg,收率：36.6％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ11.44(s,1H),8.01(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),7.97-7.85(m,3H),7.57(t,J＝7.7Hz,1H),7.41(s,1H)。
步骤2：3-(8-溴萘-1-基)丙酸的合成：
冰浴下，甲酸(587mg,12.7mmol)滴加至DMF(10mL)中，依次加入三乙胺(587mg,12.7mmol)，2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(322mg,2.33mmol)，8-溴-1-萘醛(500mg,2.12mmol)，加热至100℃反应15小时，倒入冰水中，2N盐酸调至pH＝2.0，乙酸乙酯萃取，浓缩后柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得淡黄色固体。(300mg,收率：50.6％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.11(s,1H),7.98(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.91(ddd,J＝7.0,5.1,1.6Hz,2H),7.55-7.44(m,2H),7.36(t,J＝7.8Hz,1H),3.72(t,J＝7.9Hz,2H),2.63(dd,J＝8.6,7.1Hz,2H)。
步骤3：9-溴-1,2-二氢-3H-环戊[a]萘-3-酮的合成：
3-(8-溴萘-1-基)丙酸(300mg,1.07mmol)溶于多聚磷酸(1mL)中，加热至120℃反应2小时，倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，浓缩后柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得淡黄色固体。(140mg,收率：50.0％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.90(dd,J＝7.8,5.1Hz,2H),7.84-7.75(m,2H),7.42(t,J＝7.9Hz,1H),4.13-4.00(m,2H),2.87-2.72(m,2H)。
步骤4：9-溴-2,3-二氢-1H-环戊[a]萘的合成：
9-溴-1,2-二氢-3H-环戊[a]萘-3-酮(140mg,0.536mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟化硼乙醚(1.2mL)，三乙基硅烷(1.2mL)，室温反应15小时，倒入冰水中，二氯甲烷萃取，浓缩后柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得透明油状物。(100mg,收率：75.7％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.75(dd,J＝7.7,4.5Hz,2H),7.65(d,J＝8.2Hz,1H),7.40(d,J＝ 8.2Hz,1H),7.15(t,J＝7.8Hz,1H),3.87(t,J＝7.5Hz,2H),3.04(t,J＝7.7Hz,2H),2.26-2.08(m,2H)。
步骤5：(S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(2,3-二氢-1H-环戊[a]萘-9-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯烷酮-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成：
(S)4-(2-((((S)-1-甲基吡咯烷酮-2-基)甲氧基))-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(30mg,0.064mmol)溶于甲苯(5mL)中，加入9-溴-2,3-二氢-1H-环戊[a]萘(20mg,0.083mmol)，Pd 2(dba) 3(5.9mg,0.064mmol)，RuPhos(6mg,0.128mmol)，碳酸铯(51.8mg,0.159mmol)，氮气保护，加热至100℃，反应过夜，TLC监测反应完全，浓缩溶剂，制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得淡黄色固体，(15mg,收率：37％)。MS m/z:638.3[M+H] +。
步骤6：2-((S)-4-(7-(2,3-二氢-1H-环戊[a]萘-9-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成：
(S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(2,3-二氢-1H-环戊[a]萘-9-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯烷酮-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(15mg,0.023mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温反应1小时，浓缩至干，加入碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取，浓缩得淡黄色固体，直接用于下一步反应。
步骤7：2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(2,3-二氢-1H-环戊[a]萘-9-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-(基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成：
2-((S)-4-(7-(2,3-二氢-1H-环戊[a]萘-9-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(12.6mg,0.023mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入DIPEA(8.8mg,0.068mmol)，冰浴下加入丙烯酰氯(3mg,0.033mmol)，十分钟后反应完全，加入碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取，浓缩后制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得淡黄色固体。(7mg,收率：50.3％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.61(dd,J＝7.5,5.3Hz,2H),7.50-7.35(m,2H),7.23(d,J＝7.5Hz,1H),6.62(dd,J＝16.8,10.0Hz,1H),6.15(dd,J＝13.9,10.1Hz,1H),5.67(dd,J＝16.9,13.7Hz,1H),5.45(dd,J＝17.6,2.7Hz,1H),4.75(p,J＝7.1Hz,1H),4.57-4.40(m,2H),4.35-4.16(m,2H),4.07(dd,J＝12.5,7.0Hz,1H),3.91(dd,J＝12.4,7.0Hz,1H),3.74(dd,J＝12.6,7.1Hz,1H),3.70-3.56(m,2H),3.50-3.26(m,4H),3.22-2.80(m,6H),2.64(ddd,J＝13.9,8.6,6.9Hz,2H),2.38(s,3H),2.35-2.07(m,3H),1.91-1.64(m,3H),1.54-1.33(m,1H)；MS m/z:592.3[M+H] +。
实施例713：2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(8-甲基-5,6-二氢萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
Figure PCTCN2021090901-appb-000264
步骤1：8-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-醇的合成：
8-溴-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(100mg,0.44mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，冰浴下滴加甲基溴化镁(3M/L,1.33mmol)，室温反应15小时，倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，浓缩后柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得透明油状物。(80mg,收率：75.7％)。 1H NMR(600MHz,CDCl 3)δ7.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.08-7.03(m,1H),6.97(t,J＝7.7Hz,1H),3.70(s,1H),2.87(ddt,J＝11.1,5.5,1.1Hz,1H),2.84-2.78(m,1H),2.03-1.97(m,2H),1.92-1.87(m,1H),1.75(s,4H)。
步骤2：5-溴-4-甲基-1,2-二氢萘的合成：
8-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-醇(80mg,0.33mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(76mg,0.66mmol)，三乙基硅烷(77mg,0.66mmol)，室温反应15小时，倒入冰水中，二氯甲烷萃取，浓缩后柱层析纯化(石油醚＝1)得透明油状物。(50mg,收率：67.5％)。
步骤3：(S)2-(氰甲基)-4-(7-(8-甲基-5,6-二氢萘-1-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成：
(S)4-(2-((((S)-1-甲基吡咯烷酮-2-基)甲氧基))-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(57mg,0.12mmol)溶于甲苯(5mL)中，加入5-溴-4-甲基-1,2-二氢萘(41mg,0.182mmol)，Pd 2(dba) 3(22mg,0.024mmol)，XantPhos(28mg,0.048mmol)，碳酸铯(118mg,0.363mmol)，氮气保护，加热至100℃，反应过夜，TLC监测反应完全，浓缩溶剂，制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得淡黄色固体，(10mg,收率：13.5％)。MS m/z:614.3[M+H] +。
步骤4：2-((S)-4-(7-(8-甲基-5,6-二氢萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成：
(S)2-(氰甲基)-4-(7-(8-甲基-5,6-二氢萘-1-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10mg,0.016mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温反应1小时，浓缩至干，加入碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取，浓缩得淡黄色固体，直接用于下一步反应。
步骤5：2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(8-甲基-5,6-二氢萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成：
2-((S)-4-(7-(8-甲基-5,6-二氢萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(8.4mg,0.016mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入DIPEA(8.8mg,0.068mmol)，冰浴下加入丙烯酰氯(3mg,0.033mmol)，十分钟后反应完全，加入碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取，浓缩后制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得淡黄色固体。(3mg,收率：32.6％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.11(t,J＝7.5Hz,1H),6.93(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),6.81(dt,J＝7.5,1.6Hz,1H),6.62(dd,J＝16.7,10.0Hz,1H),6.11(dd,J＝13.8,10.0Hz,1H),5.64(dd,J＝16.7,13.8Hz,1H),5.56-5.50(m,1H),5.38(ddd,J＝17.6,2.5,1.0Hz,1H),4.79-4.66(m,1H),4.39-4.23(m,3H),4.10(td,J＝12.2,4.1Hz,1H),3.96(dd,J＝12.4,7.0Hz,1H),3.84(dd,J＝12.5,7.0Hz,1H),3.72-3.60(m,2H),3.44-3.10(m,6H),3.06(dd,J＝12.4,7.0Hz,1H),2.97-2.83(m,2H),2.69-2.56(m,1H),2.55-2.37(m,3H),2.34(s,3H),2.20-2.02(m,4H),1.94-1.66(m,4H)；MS m/z:568.3[M+H] +。
实施例714：2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(6-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-(基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
Figure PCTCN2021090901-appb-000265
步骤1：5-溴-1-氧代1,2,3,4-四氢萘-2-羧酸甲酯的合成：
氢化钠(120mg,3mmol)溶于碳酸二甲酯(5mL)中，加入5-溴-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(225mg,1mmol)加热至91℃，反应15小时，加入冰水，乙酸乙酯萃取，浓缩后柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得透明油状物。(180mg,收率：63.6％)。
步骤2：5-溴-2-甲基-1-氧代1,2,3,4-四氢萘-2-羧酸甲酯的合成：
5-溴-1-氧代1,2,3,4-四氢萘-2-羧酸甲酯(180mg,0.64mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，冰浴 下加入氢化钠(38mg,0.95mmol)，15分钟后加入碘甲烷(180mg,1.27mmol)，反应3小时，加入冰水，乙酸乙酯萃取，浓缩后柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得透明油状物。(120mg,收率：63.5％)。 1H NMR(600MHz,CDCl 3)δ8.04(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.75(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.25-7.18(m,1H),3.68(s,3H),3.08-3.00(m,1H),2.97(dt,J＝8.3,4.1Hz,1H),2.64(dt,J＝13.9,5.0Hz,1H),2.05(ddd,J＝14.1,9.9,5.2Hz,1H),1.50(s,3H)。
步骤3：5-溴-2-甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮的合成：
5-溴-2-甲基-1-氧代1,2,3,4-四氢萘-2-羧酸甲酯(180mg,0.64mmol)溶于浓盐酸(5mL)中，加热至100℃，反应2小时，冷却至室温，乙酸乙酯萃取得透明油状物。(80mg,收率：82.9％)。 1H NMR(600MHz,CDCl 3)δ8.04(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.75(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.21(t,J＝7.8Hz,1H),3.18(dt,J＝17.7,4.3Hz,1H),2.94(ddd,J＝17.1,11.3,4.9Hz,1H),2.61(ddd,J＝12.4,6.7,4.6Hz,1H),2.26(dq,J＝13.5,4.5Hz,1H),1.90(dddd,J＝13.5,12.3,11.3,4.7Hz,1H),1.29(d,J＝6.7Hz,4H)。
步骤4：5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢萘的合成：
5-溴-2-甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(80mg,0.33mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟化硼乙醚(1.5mL)，三乙基硅烷(1.5mL)，室温反应15小时，倒入冰水中，二氯甲烷萃取，浓缩后柱层析纯化(石油醚＝1)得透明油状物。(40mg,收率：53.3％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.37(s,1H),7.03-6.93(m,2H),2.92(q,J＝8.4Hz,2H),2.80(ddd,J＝16.4,5.2,1.8Hz,1H),2.64(ddd,J＝17.6,11.1,6.5Hz,1H),2.41(dd,J＝16.5,10.6Hz,1H),2.27(t,J＝8.4Hz,1H),1.81(dtd,J＝10.8,3.9,2.2Hz,1H),1.06(d,J＝6.6Hz,3H)。
步骤5：(S)2-(氰基甲基)-4-(7-(6-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷酮-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成：
(S)4-(2-((((S)-1-甲基吡咯烷酮-2-基)甲氧基))-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(48mg,0.102mmol)溶于甲苯(5mL)中，加入5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢萘(30mg,0.133mmol)，Pd 2(dba) 3(9.3mg,0.102mmol)，RuPhos(9.5mg,0.0204mmol)，碳酸铯(83mg,0.255mmol)，氮气保护，加热至100℃，反应过夜，TLC监测反应完全，浓缩溶剂，制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得淡黄色固体，(10mg,收率：16％)。MS m/z:616.4[M+H] +。
步骤6：2-((S)-4-(7-(6-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成：
(S)2-(氰基甲基)-4-(7-(6-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷酮-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10mg,0.016mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温反应1小时，浓缩至干，加入碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取，浓缩得淡黄色固体，直接用于下一步反应。
步骤7：2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(6-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-(基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成：
2-((S)-4-(7-(6-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(8.4mg,0.016mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入DIPEA(8.8mg,0.068mmol)，冰浴下加入丙烯酰氯(3mg,0.033mmol)，十分钟后反应完全，加入碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取，浓缩后制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得淡黄色固体。(5mg,收率：54.3％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3) 1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.15-7.05(m,2H),6.75-6.58(m,2H),6.11(dd,J＝13.8,10.0Hz,1H),5.64(dd,J＝16.7,13.8Hz,1H),5.30(ddd,J＝17.5,2.6,1.1Hz,1H),4.74-4.64(m,1H),4.34-4.23(m,3H),4.12(td,J＝12.2,4.0Hz,1H),3.96(dd,J＝12.4,6.9Hz,1H),3.83(dd,J＝12.4,6.9Hz,1H),3.71-3.56(m,2H),3.35(dtd,J＝12.2,3.2,2.8,1.3Hz,2H),3.30-2.88(m,7H),2.88-2.72(m,1H),2.66-2.54(m,2H),2.46(dd,J＝12.4,6.9Hz,1H),2.33(s,3H),2.14(dt,J＝9.6,6.6Hz,1H),1.94-1.63(m,6H),1.53-1.35(m,1H),1.00(d,J＝6.4Hz,3H)；MS m/z:570.3[M+H] +。
实施例715：2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯烷酮-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
Figure PCTCN2021090901-appb-000266
步骤1：5-溴-2,2-二甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮的合成：
5-溴-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(225mg,1mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，冰浴下加入氢化钠(120mg,3mmol)，15分钟后加入碘甲烷(710mg,5mmol)，反应2小时，加入冰水，乙酸乙酯萃取，浓缩后柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得透明油状物。(130mg,收率：51.3％)。 1H NMR(600MHz,CDCl 3)δ8.02(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.73(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.23-7.16(m,1H),2.99(t,J＝6.4Hz,2H),2.00(t,J＝6.4Hz,2H),1.21(s,6H)。
步骤2：5-溴-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘的合成：
5-溴-2,2-二甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(130mg,0.51mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟化硼乙醚(1.5mL)，三乙基硅烷(1.5mL)，室温反应15小时，倒入冰水中，二氯甲烷萃取，浓缩后柱层析纯化(石油醚＝1)得透明油状物。(100mg,收率：82％)。 1H NMR(600MHz,CDCl 3)δ7.43-7.32(m,1H),7.05-6.90(m,2H),2.75(t,J＝6.8Hz,2H),2.54(s,2H),1.59(s,2H),0.97(s,6H)。
步骤3：(S)2-(氰甲基)-4-(7-(6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成：
(S)4-(2-((((S)-1-甲基吡咯烷酮-2-基)甲氧基))-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50mg,0.106mmol)溶于甲苯(5mL)中，加入5-溴-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘(33mg,0.137mmol)，Pd 2(dba) 3(9.7mg,0.0106mmol)，RuPhos(9.9mg,0.0212mmol)，碳酸铯(86mg,0.265mmol)，氮气保护，加热至100℃，反应过夜，TLC监测反应完全，浓缩溶剂，制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得淡黄色固体，(15mg,收率：22.5％)。MS m/z:630.4[M+H] +。
步骤4：2-((S)-4-(7-(6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成：
(S)2-(氰甲基)-4-(7-(6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(15mg,0.024mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温反应1小时，浓缩至干，加入碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取，浓缩得淡黄色固体，直接用于下一步反应。
步骤5：2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯烷酮-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成：
2-((S)-4-(7-(6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(12.6mg,0.024mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入DIPEA(8.8mg,0.068mmol)，冰浴下加入丙烯酰氯(3mg,0.033mmol)，十分钟后反应完全，加入碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取，浓缩后制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得淡黄色固体。(5mg,收率：36％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.16-7.05(m,2H),6.77-6.54(m,2H),6.16(dd,J＝13.9,10.1Hz,1H),5.66(dd,J＝16.8,13.8Hz,1H),5.30(ddd,J＝17.4,2.6,1.0Hz,1H),4.82(t,J＝7.0Hz,1H),4.42-4.20(m,3H),4.11-3.92(m,2H),3.90-3.59(m,3H),3.37-2.85(m,9H),2.75-2.54(m,3H),2.49-2.30(m,4H),2.14(dt,J＝9.4,6.9Hz,1H),1.93-1.53(m,6H),1.02(d,J＝20.9Hz,6H)；MS m/z: 584.3[M+H] +。
实施例716：1-((1R,5R)-6-(2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7)-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮的合成
Figure PCTCN2021090901-appb-000267
步骤1：(2S,3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-羟基吡咯烷-2-羧酸的合成：
(2S,3S)-3-羟基吡咯烷-2-羧酸(1.31g,10mmol)溶于四氢呋喃(20mL)与水(10mL)中，加入氢氧化钠(0.80g,20mmol)与Boc酸酐(3.30g,15mmol)，室温搅拌15小时，乙酸乙酯萃取，水层用1N盐酸调pH＝2.0，乙酸乙酯萃取，浓缩得白色固体。(1.5g,收率：65％)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.82(s,1H),4.25(s,1H),3.62(q,J＝9.3Hz,1H),3.48(s,1H),2.12(dd,J＝8.9,4.5Hz,1H),1.94(ddd,J＝10.0,6.7,3.3Hz,1H),1.51(s,9H)。
步骤2：(2R,3S)3-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成：
(2S,3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-羟基吡咯烷-2-羧酸(1.5g,6.5mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入硼烷二甲硫醚(2M/L,14.3mmol)，加热至回流3小时，冷却至室温，滴加甲醇淬灭反应，浓缩后柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得透明油状物。(1.2g,收率：85.7％)。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ4.42-4.21(m,1H),3.66(d,J＝8.8Hz,2H),3.52-3.35(m,3H),2.19-2.04(m,1H),1.90-1.74(m,1H),1.47(s,9H)。
步骤3：(2R,3S)3-(甲基磺酰氧基)-2-((甲基磺酰氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成：
(2R,3S)3-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.16g,5.3mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，冰浴下加入三乙胺(2.26g,22.4mmol)，甲磺酰氯(1.83g,16mmol)，室温反应2小时，加入冰水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后直接用于下一步反应。
步骤4：(1R,5R)-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸叔丁基酯6-苄基酯的合成：
(2R,3S)3-(甲基磺酰氧基)-2-((甲基磺酰氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.0g,5.3mmol)溶于甲苯(20mL)中，加入苄胺(1.71g,16mmol)，加热至110℃，反应15小时，冷 却至室温，过滤固体，滤液浓缩后柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得淡黄油状物。(890mg,收率：58％)。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.42-7.18(m,5H),4.31-4.15(m,1H),3.99(d,J＝5.0Hz,1H),3.67(d,J＝14.7Hz,4H),3.18(dd,J＝6.4,4.3Hz,2H),1.69-1.53(m,2H),1.44(d,J＝15.2Hz,9H)。
步骤5：(1R,5R)2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸叔丁酯的合成：
将(1R,5R)-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸叔丁基酯6-苄基酯(145mg,0.5mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入钯碳(10％,100mg)，氢气球压力下反应20小时，过滤，滤液浓缩得透明固体。(90mg,收率：90.3％)。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ4.11(dd,J＝10.7,6.0Hz,1H),3.92(s,1H),3.72(td,J＝10.8,6.9Hz,2H),3.44-3.33(m,2H),2.07(tt,J＝16.0,7.9Hz,2H),1.47(d,J＝4.2Hz,12H)。
步骤6：2-(甲硫基)-4-(三氟甲基磺酰氧基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸苄酯的合成：
2-(甲硫基)-4-氧代-3,4,5,6-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸苄酯(150mg,0.45mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入二异丙基乙胺(117mg,0.91mmol)，冰浴下加入三氟甲磺酸酐(154mg,0.54mmol)，浓缩后直接用于下一步反应。
步骤7：4-((1R,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-6基)-2-(甲硫基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸苄酯的合成：
2-(甲硫基)-4-(三氟甲基磺酰氧基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸苄酯(208mg,0.45mmol)溶于DMF(10mL)中，冰浴下加入二异丙基乙胺(294mg,2.27mmol)与(1R,5R)2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸叔丁酯(90mg,0.45mmol)，室温反应3小时，乙酸乙酯萃取，浓缩后柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得淡黄油状物。(110mg,收率：47.4％)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.27(m,5H),5.18(d,J＝5.7Hz,2H),4.61(dd,J＝45.7,18.1Hz,2H),4.48-4.18(m,3H),4.17-3.81(m,3H),3.58(s,1H),3.27(d,J＝11.1Hz,1H),2.67(s,1H),2.47(s,3H),2.23(dd,J＝13.8,6.4Hz,1H),1.94(s,1H),1.52(d,J＝35.4Hz,10H)。
步骤8：4-((1R,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-6基)-2-(甲基亚磺酰基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸苄酯的合成：
4-((1R,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-6基)-2-(甲硫基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸苄酯(110mg,0.21mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴下加入间氯过氧苯甲酸(53mg,0.26mmol)，反应10分钟，加入硫代硫酸钠水溶液，二氯甲烷萃取，浓缩后直接用于下一步反应。
步骤9：4-((1R,5R)-2-(叔丁氧羰基)-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-6基)-2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸苄酯的合成：
4-((1R,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-6基)-2-(甲基亚磺酰基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸苄酯(113mg,0.21mmol)与N-甲基脯氨醇(43.5mg,0.37mmol)溶于甲苯(10mL)中，冰浴下加入叔丁醇钠(41mg,0.43mmol)，反应2小时，加入冰水，二氯甲烷萃取，浓缩后柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得淡黄油状物。(100mg,收率：80.6％)。
步骤10：(1R,5R)6-(2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸叔丁酯的合成：
4-((1R,5R)-2-(叔丁氧羰基)-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-6基)-2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸苄酯(100mg,0.17mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入钯碳(10％,100mg)，氢气球压力下反应20小时，过滤，滤液浓缩得透明固体。(70mg,收率：90.9％)。
步骤11：(1R,5R)6-(2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸叔丁酯的合成：
(1R,5R)6-(2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸叔丁酯(70mg,0.16mmol)溶于甲苯(5mL)中，加入5-溴1,2,3,4-四氢萘(41mg,0.19mmol)，Pd2(dba)3(13.6mg,0.015mmol)，RuPhos(13.8mg, 0.030mmol)，碳酸铯(121mg,0.37mmol)，氮气保护，加热至100℃，反应过夜，TLC监测反应完全，浓缩溶剂，制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得灰白色固体。(15mg,收率：16.7％)。MS m/z:575.4[M+H]+。
步骤12：4-(((1R,5R)-2,6-氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶的合成：
(1R,5R)6-(2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸叔丁酯(15mg,0.026mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温反应1小时，浓缩至干，加入碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取，浓缩得淡黄色固体，直接用于下一步反应。
步骤13：1-((1R,5R)-6-(2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7)-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮的合成：
(((1R,5R)-2,6-氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶(12.4mg,0.026mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入DIPEA(8.8mg,0.068mmol)，冰浴下加入丙烯酰氯(3mg,0.033mmol)，十分钟后反应完全，加入碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取，浓缩后制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得白色固体。(5mg,收率：36.2％)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19-7.00(m,2H),6.77-6.55(m,2H),6.29(dd,J＝13.8,10.0Hz,1H),5.67(dd,J＝16.8,13.8Hz,1H),5.20(dd,J＝14.2,2.5Hz,1H),4.54-4.35(m,2H),4.32-4.16(m,2H),4.14-4.04(m,2H),3.92(ddd,J＝26.7,11.8,7.0Hz,2H),3.69-3.40(m,3H),3.22-2.93(m,4H),2.93-2.71(m,3H),2.64(t,J＝6.9Hz,1H),2.36(s,4H),2.12(dt,J＝9.4,6.9Hz,1H),2.07-1.91(m,3H),1.91-1.62(m,5H),1.53-1.40(m,1H)；MS m/z:529.3[M+H]+。
应用实施例716的制备方法制备得到实施例717-737
Figure PCTCN2021090901-appb-000268
Figure PCTCN2021090901-appb-000269
Figure PCTCN2021090901-appb-000270
Figure PCTCN2021090901-appb-000271
实施例738：1-(4-(8-((5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)甲基)-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
Figure PCTCN2021090901-appb-000272
步骤1：4-(2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
向4-氯-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶(863mg,4.00mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液中加入氮，氮-二异丙基乙胺(1.03g,8.00mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.11g,4.8mmol)。反应液被加热回流16小时。冷却至室温后，减压旋蒸反应液。剩余物被柱层析(硅胶,乙酸乙酯：石油醚＝1：4)纯化得到白色固体。(490mg,收率：34％)MS m/z:366.6[M+H]+。
步骤2：4-((4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-2-(甲硫基)-6,7-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(5H)-基)甲基)-5-氯-6-氟-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯的合成
向4-(2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(490mg,1.34mmol)和5-氯-6-氟-4-甲酰-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯(400mg,1.34mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中加入三氟乙酸(153mg,1.34mmol)和乙酸硼氢化钠(0.57g,2.7mmol)。反应液在室温下搅拌16小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和二氯甲烷(15mL)。摇震、分层后，用二氯甲烷(20mL)萃取水相。合并有机相，用饱和食盐水洗(10mL)，硫酸钠干燥，减压旋干。剩余物经柱层析(硅胶,乙酸乙酯：石油醚＝1：2)纯化得到土黄色固体。(122mg,收率：14％)MS m/z:648.6[M+H]+。
步骤3：4-((4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-2-(甲基磺酰基)-6,7-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(5H)-基)甲基)-5-氯-6-氟-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯的合成
室温下，向4-((4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-2-(甲硫基)-6,7-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(5H)-基)甲基)-5-氯-6-氟-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(120mg，0.185mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(95mg,0.55mmol)。反应液被搅拌12小时。加入二氯甲烷(10mL)和饱和亚硫酸钠水溶液(10mL)，摇震、分层之后，有机相被饱和碳酸钠水溶液(10mL)洗，饱和食盐水洗，硫酸钠干燥。减压旋干得到浅黄色固体并直接用于下一步。(100mg,收率：79％)MS m/z:680.6[M+H]+。
步骤4：4-((4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-6,7-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(5H)-基)甲基)-5-氯-6-氟-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯的合成
在冰水浴中，向2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-醇(51mg,0.312mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入氢化钠(13mg,0.312mmol)。反应液在冰水浴中搅拌30分钟。加入4-((4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-2-(甲基磺酰基)-6,7-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(5H)-基)甲基)-5-氯-6-氟-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(100mg,0.147mmol)，移去冰水浴，室温下搅拌16小时。加入乙酸乙酯(30mL)和饱和碳酸钠(10mL)，摇震、分液。有机相用水洗(5mL×3)饱和食盐水洗(5mL)，硫酸钠干燥，减压旋干。剩余物经TLC(甲醇：二氯甲烷＝1：10)纯化得到白色固体。(51mg,收率：45％)MS m/z:763.7[M+H]+。
步骤5：8-((5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)甲基)-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-4-(哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶的合成
在冰水浴中，向4-((4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-6,7-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-8(5H)-基)甲基)-5-氯-6-氟-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(51mg,0.067mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中缓慢加入三氟乙酸(1mL)。反应液在室温下搅拌1小时。加入无水二氯甲烷(10mL)稀释、减压旋干。所得浅黄色粘稠物直接用于下一步。MS m/z:563.6[M+H]+。
步骤6：1-(4-(8-((5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)甲基)-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
向8-((5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)甲基)-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-4-(哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶粗品和丙烯酸(5.8mg,0.08mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和二氯甲烷(1.5mL)混合溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(19mg,0.1mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.9mg,0.007mmol)和三乙胺(19mg,0.19mmol)。反应液在室温下搅拌12小时。加入二氯甲烷(30mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗，饱和食盐水洗(5mL)，硫酸钠干燥。减压旋干所得剩余物经TLC(甲醇：二氯甲烷＝1：6)得灰白色固体。(14mg,收率：34％)MS m/z:617.6[M+H]+。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.21(s,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(t,J＝7.5Hz,1H),6.94-6.91(m,2H),6.78(dd,J＝16.8,10.0Hz,1H),6.08(dd,J＝2.1,16.8Hz,1H),5.68(dd,J＝2.1,10.0Hz,1H),4.68-4.64(m,2H),4.45-4.23(m,2H),4.08(q,J＝6.8Hz,1H),3.74-3.68(m,6H),3.22-3.15(m,4H),3.14-3.12(m,2H),3.00-2.74(m,6H),2.36(s,3H),1.85-1.81(m,2H).
应用实施例738的制备方法制备得到实施例739-765
Figure PCTCN2021090901-appb-000273
Figure PCTCN2021090901-appb-000274
Figure PCTCN2021090901-appb-000275
Figure PCTCN2021090901-appb-000276
Figure PCTCN2021090901-appb-000277
Figure PCTCN2021090901-appb-000278
实施例766：
Figure PCTCN2021090901-appb-000279
步骤1：(S)-2-(氰基甲基)-4-(2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
0℃条件下，(S)-4-(7-苄基-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(12g,24.3mmol)和N,N-二异丙基乙胺(9.3g,72.5mmol)在1，2-二氯乙烷的混合溶液中加入1-氯乙基氯甲酸酯(8.5g,60.1mmol)。反应在此温度下搅拌一小时。接下来进行减压蒸馏，除去溶剂。在剩下的混合物中加入甲醇(150mL)，并回流搅拌2小时。反应完全之后，减压蒸馏条件下除去大部分甲醇，接下来用石油醚(5×30mL)洗涤粗产物。接下来，减压蒸馏除去溶剂。粗产物进一步溶解在乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)中，之后用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值到8。乙酸乙酯(2×100mL)用于萃取有机相。之后，使用硫酸钠对集中的有机相进行干燥。粗产物最后经过硅胶柱层析获得浅褐色固体目标产物(8.1g,收率：85％)。
步骤2：(S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
氩气条件下，向(S)-2-(氰基甲基)-4-(2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(450mg,1.1mmol)，碳酸铯(530mg,2.2mmol)，
Figure PCTCN2021090901-appb-000280
分子筛(400mg)和无水甲苯(5mL)的混合物中顺序加入1-溴-8-氯萘(530mg,2.2mmol)，XantPhos(635mg,1.1mmol)和Pd 2(dba) 3(458mg,0.5mmol).反应物在100℃条件下搅拌16小时。等待反应冷却到室温，并进行过滤。滤饼用乙酸乙酯(3×100mL)洗涤，之后在减压蒸馏条件下除去滤液中溶剂得到粗产物。最后柱层析方法(石油醚/乙酸乙酯，10：1到3：1)获得黄色固体产物(210mg,产率：33％)。
步骤3：((2S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
0℃条件下，向(S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(70mg,0.12mmol)和二氯甲烷(3mL)混合溶液中加入间氯过氧苯甲酸(34mg,80％纯度，0.16mmol)。反应在此温度下搅拌2小时。待反应完全后，饱和碳酸氢钠溶液(3×2mL)用于洗反应液。之后将所有的水相集中在一起，用乙酸乙酯(3mL)萃取。接下来，所有的有机相用饱和食盐水洗涤，再使用硫酸钠进行干燥，减压蒸馏条件下获得终产物(48mg,收率：67％)。
步骤4：(2S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((2-甲基六氢环戊[c]吡咯-3a(1H)-基)甲氧基)-5,6，7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
氩气保护下，冰浴条件下向(2-甲基六氢环戊[c]吡咯-3a(1H)-基)甲醇(6mg,0.038mmol)和无水四氢呋喃(0.5mL)中加入钠氢(0.95mg,纯度60％，0.023mmol)。反应保持在此温度搅拌6小时。再反应结束后，产物通过柱层析分离，得到黄色固体终产物(5mg,产率44％)。
步骤5：2-((2S)-1-丙烯酰基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((2-甲基六氢环戊[c]吡咯-3a(1H)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
氩气保护下，向(2S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((2-甲基六氢环戊[c]吡咯-3a(1H)-基)甲氧基)-5,6，7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(11mg,0.016mmol)和二氯甲烷(0.2mL)中加入三氟乙酸(0.1mL)。反应物在常温条件下搅拌1小时，之后减压条件下除去溶剂和三氟乙酸，得到脱Boc的粗产物，并直接进行下一步。
向粗产物和二氯甲烷(0.5mL)中相继加入三乙胺(2.6mg,0.026mmol)，丙烯酰氯(1.5mg,0.016mmol)。反应物在冰浴条件下搅拌1小时。反应结束后，减压条件下除去溶剂和丙烯酰氯，通过pre-TLC方法得到黄色固体产物(5mg,综合产率：50％)。MS m/z:626.57[M+H]+。
应用实施例766的方法制备得到实施例767-810
Figure PCTCN2021090901-appb-000281
Figure PCTCN2021090901-appb-000282
Figure PCTCN2021090901-appb-000283
Figure PCTCN2021090901-appb-000284
Figure PCTCN2021090901-appb-000285
Figure PCTCN2021090901-appb-000286
Figure PCTCN2021090901-appb-000287
实施例：细胞活性实验
1.细胞：H358、MIA-PACA-2购自上海酶研生物科技有限公司。
2.试剂：RPMI 1640培养基，Tryple，MTT(5mg/mL)，DMSO，DPBS。
3.仪器：37℃,5％CO2培养箱，UTRAO酶标仪，生物安全柜，细胞计数板，奥特光学显微镜。
4.实验耗材：96孔板货号：3599，96孔圆底配药板。
H358细胞的活性测试实验步骤：
1.铺板：将处于对数生长期的细胞用Tryple消化，新鲜培养基终止，对细胞进行计数，用新鲜培养基将细胞浓度调整到55555个/mL，每孔加90μL，其他边缘用无菌DPBS填充。
2.于37℃，5％CO2培养箱中孵育24小时，让细胞铺满孔底50％左右。
3.实验组配药：将药物用DMSO溶解，配成20mmol/L储液，再用DMSO将其进行稀释，制成2mmol/L，依次稀释3倍，8个浓度梯度，得到200×的化合物梯度溶液，取10μL梯度化合物溶液加到190μLμL RPMI1640培养基中，得到10×梯度化合物溶液，取10μL10×化合物溶液加到90μL 96孔细胞培养板中，每个梯度三个重复，化合物在96孔细胞培养板中的浓度梯度为0.05080526nM、1.524158nM、4.572474nM、13.717420nM、41.152260nM、123.456800nM、370.370400nM、1111.111000nM、3333.333000nM、10000.000000nM,每孔100μL,DMSO终浓度为0.5％。
对照组，含与实验组相同体积的溶剂，用完全培养基稀释，每孔100μL。
4.于37℃下在5％CO2培养箱中孵育5天。
5. 5天后，每孔加入10μL MTT溶液(5mg/mL)，继续培养4h。
6.终止培养，小心吸去孔内的培养液。
7.调零孔，实验组，对照组每孔加入150μL二甲基亚砜(DMSO)，在酶标仪中速震荡10s，结晶物充分溶解，492nm波长处测其吸光值。
部分化合物的IC 50值如表1所示。
MIA-PACA-2细胞的活性测试实验步骤：
1.铺板：将处于对数生长期的细胞用Tryple消化，新鲜培养基终止，对细胞进行计数，用新鲜培养基将细胞浓度调整到22222个/mL，每孔加90μL，其他边缘用无菌DPBS填充。
2.于37℃，5％CO 2培养箱中孵育24小时，让细胞铺满孔底50％左右。
3.实验组配药：将药物用DMSO溶解，配成20mmol/L储液，再用DMSO将其进行稀释，制成2mmol/L，依次稀释3倍，8个浓度梯度，得到200×的化合物梯度溶液，取10μL梯 度化合物溶液加到190μL RPMI1640培养基中，得到10×梯度化合物溶液，取10μL10×化合物溶液加到90μL 96孔细胞培养板中，每个梯度三个重复，化合物在96孔细胞培养板中的浓度梯度为0.05080526nM、1.524158nM、4.572474nM、13.717420nM、41.152260nM、123.456800nM、370.370400nM、1111.111000nM、3333.333000nM、10000.000000nM,每孔100μL,DMSO终浓度为0.5％。
对照组，含与实验组相同体积的溶剂，用完全培养基稀释，每孔100μL。
4.于37℃下在5％CO2培养箱中孵育5天。
5. 5天后，每孔加入10μLMTT溶液(5mg/mL)，继续培养4h。
6.终止培养，小心吸去孔内的培养液。
7.调零孔，实验组，对照组每孔加入150μL二甲基亚砜(DMSO)，在酶标仪中速震荡10s，结晶物充分溶解，492nm波长处测其吸光值。
Figure PCTCN2021090901-appb-000288
Figure PCTCN2021090901-appb-000289
Figure PCTCN2021090901-appb-000290
Figure PCTCN2021090901-appb-000291
Figure PCTCN2021090901-appb-000292
Figure PCTCN2021090901-appb-000293
Figure PCTCN2021090901-appb-000294
Figure PCTCN2021090901-appb-000295
Figure PCTCN2021090901-appb-000296
Figure PCTCN2021090901-appb-000297
KRAS G12C-GDP交换测试：
1.在反应缓冲液中(25mM Hepes PH7.4，125mM NaCl，5mM MgCl2，0.01％Tween20，0.1％BSA)将4倍梯度稀释的化合物(共10个浓度点)分别与KRAS G12C-GDP(ICE，Kras 20191018)在反应孔中预混合1小时；
2.加入SOS(Pharmaron，ZZY-20190823)，cRAF(Pharmaron，ZZY-20190823)，GTP(Sigma，A6885-100MG)，MAb Anti 6HIS-d2/MAb Anti GST-Eu(Cisbio，61HISDLB/61GSTKLB)的混合物进行催化反应2小时。
3.用Biotek酶标仪(Synergy4)读取320nm激发光下615nm和665nm的发射光的荧光信号。
4.利用以下非线性拟合公式来得到化合物的IC50(半数抑制浓度)：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*Hill Slope))，用Graphpad 6.0软件进行数据分析。
实施例化合物编号 IC 50((nM)
1 301.1
2 1201
3 1750
30 505
120 23.3
121 88.8
122 980
123 988.2
124 14.3
128 9
130 >10000
132 80.3
134 8
136 44.2
142 4771
146 >10000
149 3499
151 322.2
156 >10000
157 >10000
158 441.2
159 >10000
172 126.7
217 >10000
241 >10000
528 465
536 >10000
613 20.1
615 24.6
617 24.8
624 1041
625 88.7
626 108.7
627 63.4
628 9.2
630 8.5
632 12.7
633 11.7
637 >10000
638 >10000
639 314.1
640 88.7
641 8511
653 34.3
654 >10000
674 25.8
675 6678
676 137.2
684 90
685 838.2
686 699.9
687 16.3
709 2900
710 >10000
711 >10000
712 49.9
713 >10000
714 >10000
715 >10000

Claims (26)

  1. 式(I)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体，其中所述化合物为：
    Figure PCTCN2021090901-appb-100001
    其中：
    环W是4至12元的饱和或部分饱和的单环、桥环或螺环，其中所述饱和的或部分饱和的单环任选地额外地被一个或多个R 4取代，
    其中
    R 4选自：氧代(oxo)、烷基、烯基、炔烃、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、氰基、硝基、-C(O)OR 5或-C(O)N(R 5) 2，其中烷基是未取代的或被氰基、卤基、-OR 5、-N(R 5) 2或杂芳基中的一个或多个取代，其中R 5各自独立地为氢或烷基；
    R 1为-L 1-T，
    其中
    L 1为-O-、-S-、-NR a-、-C(O)-、-SO 2-、-SO-、-C(＝NR a)-、-C(O)-O-、-OC(O)-、-C(O)-NR a-或-NR aC(O)-，
    T为-CR a＝CR bR c、-C≡CR b、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基各自是未取代的或被氧代、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、CN、硝基或NR xR y中的一个或多个取代；
    其中
    R a为氢、氘、氰基、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
    R b和R c各自独立为氢、氘、氰基、卤素、-C(O)OR x、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基各自是未取代的或被氧代；卤素；羟基；烷基；卤代烷基；羟基烷基；烷氧基；CN；硝基；NR xR y；未取代的或被烷基、羟基、卤素取代的芳基；未取代的或被烷基、羟基、卤素取代的杂芳基；未取代的或被烷基、羟基、卤素取代的杂环基中的一个或两个取代，
    或者，在T为-CR a＝CR bR c时，R a与R b或R a与R c，与它们所连接的碳原子一起，形成不饱和的5-至8-元环，所述环是未取代的或被氧代、羟基、卤素、烷基、羟基烷基、卤代烷基或烷氧基中的一个或两个取代；
    R x和R y各自独立地为氢或烷基；
    n 1为0、1或2；
    n 2为0、1或2；
    Q为N或CR 11，M为N或CR 12，条件是Q和M中至少一个为N；
    其中
    R 11和R 12各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基、-OR d、-C(O)R d、-CO 2R d、-CONR dR e或-NR dR e，其中所 述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自独立被氧代、卤素、羟基、烷氧基、烷基、环烷基、硝基、氰基和-NR dR e中的一个或多个取代，其中R d和R e各自独立为氢、烷基、羟基烷基、卤代烷基和烷氧基烷基；
    或者，当Q为CR 11时，R 11和R 4与它们所连接的原子一起形成5-至8-元环，所述环含有0、1或2个选自O、S和NR d的额外杂原子，所述环是未取代的或被氧代、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基和-NR dR e中的一个或多个取代，其中R d和R e各自独立为氢、烷基、羟基烷基、卤代烷基和烷氧基烷基；
    L为单键、-O-、-S-、-NR a-、-O-CH 2-、-S-CH 2-、-NR a-CH 2-、-CH 2-O-、-CH 2-S-、-CH 2-NR a-、-C(O)-、-SO 2-、-SO-、-C(O)-O-、-OC(O)-、-C(O)-NR a-或-NR aC(O)-；
    R 2为烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自独立地是未取代的或被卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、-OR d、-C(O)R d、-CO 2R d、-CONR dR e、-NR dR e、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基和杂环基中的一个或多个取代，其中R d和R e各自独立为氢、烷基、羟基烷基、卤代烷基和烷氧基烷基；
    R 3为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，条件是当M和Q均为N且n 2为1时，R 3为非芳香性的稠合二环基团、非芳香性的稠和二环杂环基或二环杂芳基，R 3是未取代的或被一个或多个以下的基团取代：氧代、卤素、氰基、-OR d、-C(O)R d、-CO 2R d、-CONR dR e、-NR dCOR e、-NR dR e、-S(O) 2NR dR e、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自独立地被卤素、烷基、氰基、氨基甲酰基、烷氧基、羟基、环烷基和杂芳基取代，其中R d和R e各自独立为氢、烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、烯基或环烷基。
  2. 权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体，其中L 1为-C(O)-或-SO 2-，以及T为-CR a＝CR bR c或-C≡CR b，其中R a为氢、氘、氰基、卤素、羟基或烷基，R b和R c各自独立为氢；卤素；未取代的烷基；被羟基、卤素、NR xR y或杂环基取代的烷基；未取代的芳基或杂芳基；被烷基、羟基或卤素取代的芳基或杂芳基，其中R x和R y各自独立为氢或烷基。
  3. 权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体，其中L为-O-CH 2-或-O-。
  4. 权利要求3所述化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体，其中R 2为杂环基，所述杂环基是未取代的或被卤素和烷基中的一个或多个取代。
  5. 权利要求3或4所述化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体，其中L-R 2为
    Figure PCTCN2021090901-appb-100002
    Figure PCTCN2021090901-appb-100003
  6. 权利要求1-5中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体，其中R 3为芳基，其中所述芳基为苯基或萘基，所述苯基或萘基是未取代的或被1、2或3个以下的取代基取代：卤素；氰基；-OR d，其中R d为氢、烷基或卤代烷基；-CONR dR e，其中R d和R e各自独立为氢、烷基或环烷基；-NR dCOR e，其中R d和R e各自独立为氢或烷基；烷基，其中所述烷基是未取代的或被卤素、环烷基、羟基或烷氧基取代；环烷基，其中所述环烷基是未取代的或被烷基、氰基或氨基甲酰基取代；炔基；-NR dR e，其中R d和R e各自独立为氢或烷基；或杂芳基。
  7. 权利要求1-5中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体，其中R 3为部分氢化的萘基，其是未取代的或被羟基、烷基、羟基烷基、卤代烷基或卤素取代。
  8. 权利要求1-5中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体，其中R 3为杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被1、2或3个以下的取代基取代：氧代、卤素；氰基；-OR d，其中R d为氢、烷基或卤代烷基；-CONR dR e，其中R d和R e各自独立为氢、烷基或环烷基；-NR dCOR e，其中R d和R e各自独立为氢、烷基或烯基；烷基，其中所述烷基是未取代的或被卤素、环烷基、羟基或烷氧基取代；环烷基，其中所述环烷基是未取代的或被烷基、氰基或氨基甲酰基取代；炔基；或-NR dR e，其中R d和R e各自独立为氢或烷基。
  9. 权利要求8所述化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体，其中所述杂芳基为单环杂芳基，选自噻吩、噻唑、吡唑、吡啶或嘧啶；或二环杂芳基，选自
    Figure PCTCN2021090901-appb-100004
    Figure PCTCN2021090901-appb-100005
    Figure PCTCN2021090901-appb-100006
    其是未取代的或如上所述被取代。
  10. 权利要求1-5中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体，其中R 3为非芳香性的稠合二环杂环基，其是未取代的或被1、2或3个以下的取代基取代：氧代、卤素；氰基；-OR d，其中R d为氢、烷基或卤代烷基；-CONR dR e，其中R d和R e各自独立为氢、烷基或环烷基；-NR dCOR e，其中R d和R e各自独立为氢、烷基或烯基；烷基，其中所述烷基是未取代的或被卤素、环烷基、羟基或烷氧基取代；环烷基，其中所述环烷基是未取代的或被烷基、氰基或氨基甲酰基取代；炔基；或-NR dR e，其中R d和R e各自独立为氢或烷基。
  11. 权利要求10所述化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体，其中R 3为
    Figure PCTCN2021090901-appb-100007
    Figure PCTCN2021090901-appb-100008
    Figure PCTCN2021090901-appb-100009
    Figure PCTCN2021090901-appb-100010
    其是未取代的或被1、2或3个以下的取代基取代：氧代、卤素；羟基、烷氧基和烷基；优选地，所述取代基为氧代、卤素、羟基、甲氧基或甲基，其中X、Y和Z各自独立地为N或CR 9，其中R 9为氢、羟基、氰基、烷基、卤代烷基、卤素、羟基烷基、烷氧基烷基或烷基磺酰基。
  12. 权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体，所述化合物为
    Figure PCTCN2021090901-appb-100011
    其中：
    R 3为
    Figure PCTCN2021090901-appb-100012
    Figure PCTCN2021090901-appb-100013
    Figure PCTCN2021090901-appb-100014
    其中X，Y，Z选自N或CR 9，其余变量如对式(I)所定义。
  13. 权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体，所述化合物为
    Figure PCTCN2021090901-appb-100015
    其中R a和R b独立为氢、甲基或三氟甲基，或R a和R b组成为C＝O。
  14. 权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体，所述化合物为
    Figure PCTCN2021090901-appb-100016
    其中m为0、1或2；Z 2为O或NR 2，R 2为氢或烷基；R a和R b独立为氢或烷基；或者当Z 2为NR 2时，R a与R b组成为C＝O。
  15. 权利要求1-13中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体，其中R 1-W是
    Figure PCTCN2021090901-appb-100017
    其中所述哌嗪环任选地额外地被一个或多个R 4取代。
  16. 权利要求15所述化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体，其中R 1为
    Figure PCTCN2021090901-appb-100018
    Figure PCTCN2021090901-appb-100019
  17. 权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体，其中R 3为：
    Figure PCTCN2021090901-appb-100020
    Figure PCTCN2021090901-appb-100021
  18. 权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体，其中R 11为氢、硝基、羟基、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基或烷氧基烷基。
  19. 权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体，其中R 12为氢、卤素、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、杂环基，C 1-C 6卤代烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基各自是未取代的或被C 1-C 3烷基、卤素、C 1-C 3卤代烷基和C 3-C 6环烷基中的一个或多个取代。
  20. 权利要求19所述化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体，其中R 12为
    Figure PCTCN2021090901-appb-100022
  21. 权利要求12所述化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体， 其中R 2为
    Figure PCTCN2021090901-appb-100023
    以及R 3为
    Figure PCTCN2021090901-appb-100024
    Figure PCTCN2021090901-appb-100025
    Figure PCTCN2021090901-appb-100026
    其是未取代的或被1、2或3个以下的取代基取代：氧代、卤素；羟基、烷氧基和烷基；优选地，所述取代基为氧代、卤素、羟基、甲氧基或甲基，其中X、Y和Z各自独立地为N或CR 9，其中R 9为氢、羟基、氰基、烷基、卤代烷基、卤素、羟基烷基、烷氧基烷基或烷基磺酰基。
  22. 权利要求12所述化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体，其中R 2为
    Figure PCTCN2021090901-appb-100027
    以及R 3为
    Figure PCTCN2021090901-appb-100028
    Figure PCTCN2021090901-appb-100029
  23. 权利要求1-22中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体，其中所述化合物为
    Figure PCTCN2021090901-appb-100030
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    Figure PCTCN2021090901-appb-100032
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  24. 一种包含如权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体的药物组合物。
  25. 一种如如权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体和如权利要求22所述的药物组合物在制备治疗由KRAS G12C、HRAS G12C或NRAS G12突变所介导的癌症的药物中的应用。
  26. 如权利要求25所述的应用，其所述癌症为肺癌、结直肠癌或胰腺癌。
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