CN113423708A

CN113423708A - 作为tlr7激动剂的咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺衍生物

Info

Publication number: CN113423708A
Application number: CN202080013393.3A
Authority: CN
Inventors: 张国良; 苗建壮; 周昌友; 陈刚
Original assignee: Beigene Ltd
Current assignee: Beigene Ltd
Priority date: 2019-02-07
Filing date: 2020-02-06
Publication date: 2021-09-21
Also published as: SG11202108284TA; KR20210125026A; EP3921319A1; KR20210125025A; EP3921319B1; US20220119394A1; CN113454086A; AU2020218383A1; ZA202105339B; BR112021015016A2; US20230167117A1; EP3921319C0; CA3129234A1; CA3129178A1; EP3921320B1; IL285315A; BR112021015012A2; MX2021009439A; EP3921320A1; WO2020160710A1

Abstract

本文披露了可用作TLR7激动剂的咪唑并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑4‑胺衍生物或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，以及包含所述咪唑并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑4‑胺衍生物或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文还披露了使用所述咪唑并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑4‑胺衍生物或其立体异构体、或其药学上可接受的盐作为TLR7激动剂治疗癌症的方法。

Description

作为TLR7激动剂的咪唑并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺衍生物

技术领域

本文披露了可用作TLR7激动剂的咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺衍生物或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，以及包含所述咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺衍生物或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文还披露了使用所述咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺衍生物或其立体异构体、或其药学上可接受的盐作为TLR7激动剂治疗癌症的方法。

背景技术

Toll样受体(TLR)属于模式识别受体(PRR)家族，其通过感知不同病原体的高度保守的分子模式(PAMP)以及内源性危险相关分子模式(DAMP)而在早期先天免疫应答中发挥关键作用(Barton,G.M.和R.Medzhitov(2002)“Toll-like receptors and theirligands.[Toll样受体及其配体]”Curr Top Microbiol Immunol[微生物学和免疫学的当前主题]270:81-92)。

在人类中已经鉴定出十种不同的TLR。其中，TLR7、TLR8及TLR9基于其基因组结构、序列相似性及核内体定位而属于TLR的同一子家族。它们具有受限的表达模式(由某些类型的免疫细胞限制)。TLR7在B细胞和浆细胞样树突状细胞(pDC)中表达；TLR8在单核细胞和髓样树突状细胞(mDC)中表达(Iwasaki,A.和R.Medzhitov(2004).“Toll-like receptorcontrol of the adaptive immune responses.[Toll样受体对适应性免疫应答的控制]”Nat Immunol[自然免疫]5(10):987-995)。

除天然配体单链RNA外，咪唑并喹诺酮类(或“咪喹莫特样”配体)和鸟苷类似物还显示出以不同特异性激活TLR7和/或8。TLR7和/或TLR8的激活触发树突状细胞(DC)的成熟和促炎性细胞因子的分泌(van Duin,D.等人(2006).“Triggering TLR signaling invaccination.[在疫苗接种中触发TLR信号]”Trends Immunol[免疫趋势]27(1):49-55)。CTL和NK细胞通过细胞因子和抗原呈递刺激的DC进一步被激活和增殖。因此，TLR激动剂的特性构成了增强抗癌免疫力的有效策略(Adams,S.(2009).“Toll-like receptoragonists in cancer therapy.[癌症疗法中的Toll样受体激动剂]”Immunotherapy[免疫疗法]1(6):949-964)。

咪喹莫特(TLR7激动剂)作为具有免疫刺激能力的单一抗肿瘤药，已成功用于许多原发性皮肤肿瘤和皮肤转移的治疗(Stary,G.等人(2007).“Tumoricidal activity ofTLR7/8-activated inflammatory dendritic cells.[TLR7/8激活的炎性树突状细胞的杀肿瘤活性]”J Exp Med[实验医学杂志]204(6):1441-1451.,Aranda,F.等人(2014).“TrialWatch:Toll-like receptor agonists in oncological indications.[试验观察：肿瘤适应症中的Toll样受体激动剂]”Oncoimmunology[肿瘤免疫学]3:e29179)。

WO 2016023511披露了吡咯并嘧啶化合物作为TLR7激动剂用于治疗抗病毒药物。

当前，已经在TLR激动剂用于癌症疗法的临床前和临床开发中投入了大量精力。因此，需要开发用于治疗癌症的更有效的TLR激动剂。

发明内容

意想不到的并且令人惊讶的是，诸位发明人发现，本文披露的咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺衍生物在式(II)中的环A直接被杂环基环取代时，展示出更有效的TLR7激动剂活性。诸位发明人还发现，咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺衍生物的位置2处的烷基部分的支链意想不到地改善了TLR7激动剂活性。

在第一方面，本文披露的是式(II)化合物，

或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中

R¹是-OR^1a、-SR^1a、-NR^1aR^1b、-COR^1a、-SO₂R^1a、-C(＝O)OR^1a、-C(＝O)NR^1aR^1b、-C(＝NR^1a)NR^1bR^1c、-N(R^1a)C(＝O)R^1b、-N(R^1a)C(＝O)OR^1b、-N(R^1a)C(O)NR^1bR^1c、-N(R^1a)S(O)NR^1bR^1c、-N(R^1a)S(O)₂NR^1bR^1c、-NR^1aSO₂R^1b、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每一个独立地并且任选地被一个或两个或三个取代基R^1d取代；

R^1a、R^1b、和R^1c独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每一个任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素、任选地被R^1e取代的-C_1-8烷基、任选地被R^1e取代的环烷基、任选地被R^1e取代的杂环基、任选地被R^1e取代的芳基、任选地被R^1e取代的杂芳基、CH₃-(OCH₂CH₂)_n-(其中n是3至10中的一个数字)或-OR^1f；

其中R^1e是卤素、硝基、氰基、羟基、氨基(-NH₂)、烷基氨基、二烷基氨基、或任选地被卤素取代的-C_1-6烷基；

其中R^1f是烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，其各自任选地被-C_1-4烷基或卤素取代；

R^1d在每次出现时独立地是氢、氧代、-CN、-NO₂、氨基(-NH₂)、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、卤代烷基、烷基、卤代烷氧基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、或杂芳基；

环A是芳基或杂芳基；

Het是杂环基；

R⁵是卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-氧代、或-C(＝O)OR^5a，其中R^5a是氢、烷基、或卤代烷基；

p是0、1、2或3中的一个数字；

R^6c独立地是氢、卤素、氰基、-NO₂、-OR^6d、-SR^6d、-NR^6dR^6e、-COR^6d、-SO₂R^6d、-C(＝O)OR^6d、-C(＝O)NR^6dR^6e、-C(＝NR^6d)NR^6eR^6f、-N(R^6d)C(＝O)R^6e、-N(R^6d)C(＝O)OR^6e、-N(R^6d)C(O)NR^6eR^6f、-N(R^6d)S(O)NR^6eR^6f、-N(R^6d)S(O)₂NR^6eR^6f、-NR^6dSO₂R^6e、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每一个独立地并且任选地被一个或两个或三个取代基R^6g取代；

R^6d、R^6e和R^6f独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每一个任选地被一个或两个或三个取代基R^6g取代；

R^6g在每次出现时独立地是氢、卤素、氰基、-NO₂、-OR^6h、-SR^6h、-NR^6hR⁶ⁱ、-COR^6h、-SO₂R^6h、-C(＝O)OR^6h、-C(＝O)NR^6hR⁶ⁱ、-C(＝NR^6h)NR⁶ⁱR^6j、-N(R^6h)C(＝O)R⁶ⁱ、-N(R^6h)C(＝O)OR⁶ⁱ、-N(R^6h)C(O)NR⁶ⁱR^6j、-N(R^6h)S(O)NR⁶ⁱR^6j、-N(R^6h)S(O)₂NR⁶ⁱR^6h、-NR^6hSO₂R⁶ⁱ、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、或杂芳基，

R^6h、R⁶ⁱ和R^6j独立地是氢、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基中的每一个独立地并且任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素、-C_1-4烷基、-C_1-4烷氧基、羟基、硝基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、或氰基。

R¹的定义

在一些实施例中，R¹是-OR^1a或-NR^1aR^1b，其中R^1a和R^1b是如针对式(II)所定义的。

在一些实施例中，R¹是-OR^1a、或-NR^1aR^1b；其中R^1a、R^1b独立地是氢、-C_1-8烷基、或-C_2-8烯基，所述-C_1-8烷基中的每一个任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基选自任选地被R^1e取代的杂环基、任选地被R^1e取代的芳基、CH₃-(OCH₂CH₂)_n-(其中n是3至10、优选4-8、更优选5-7中的一个数字)或-OR^1f；

其中R^1e是卤素、或任选地被卤素取代的-C_1-6烷基；

其中R^1f是-C_1-8烷基、芳基、或杂芳基，其各自任选地被-C_1-4烷基或卤素取代。

在一些实施例中，R¹是-OR^1a，其中R^1a是氢。

在一些实施例中，R¹是-OR^1a，其中R^1a是任选地被一个或两个或三个取代基取代的-C_1-8烷基，所述取代基选自卤素、任选地被R^1e取代的-C_1-8烷基、任选地被R^1e取代的环烷基、任选地被R^1e取代的杂环基、任选地被R^1e取代的芳基、任选地被R^1e取代的杂芳基、CH₃-(OCH₂CH₂)_n-(其中n是3至10中的一个数字)或-OR^1f，其中R^1e和R^1f是如针对式(II)所定义的。

在一些实施例中，R¹是-OR^1a，其中R^1a是未取代的C_1-8烷基。在一些实施例中，R¹是-OR^1a，其中R^1a是直链的。在一些实施例中，R¹是-OR^1a，其中R^1a是支链烷基。在一些实施例中，R¹是-OR^1a，其中R^1a是支链烷基、优选-C_4-8烷基(其中所述支链取代基相对于氧原子位于α位置)，包括但不限于丁烷-2-基、戊烷-2-基、戊烷-3-基、庚烷-2-基、庚烷-3-基、庚烷-4-基、辛烷-2-基、辛烷-3-基、辛烷-4-基、或辛烷-5-基。在一些实施例中，R¹是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基或辛氧基。在一些实施例中，R¹优选是丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、丁烷-2-基氧基(仲丁氧基)、戊烷-2-基氧基、戊烷-3-基氧基、2-甲基丁氧基、庚烷-2-基氧基、庚烷-3-基氧基、庚烷-4-基氧基、辛烷-2-基氧基、辛烷-3-基氧基、辛烷-4-基氧基、或辛烷-5-基氧基。在一些实施例中，R¹是正丁氧基、丁烷-2-基氧基(仲丁氧基)、戊烷-2-基氧基、戊烷-3-基氧基、庚烷-2-基氧基、庚烷-3-基氧基、庚烷-4-基氧基、辛烷-2-基氧基、辛烷-3-基氧基、辛烷-4-基氧基、或辛烷-5-基氧基。

在一些实施例中，R¹是-OR^1a，其中R^1a是-C_1-8烷基、优选-C_4-5烷基，所述烷基被1至3个卤素(例如氟)取代。

在一些实施例中，R¹是-OR^1a，其中R^1a是-C_1-8烷基、优选-C_1-3烷基，所述烷基被以下取代：任选地被R^1e取代的环烷基、任选地被R^1e取代的杂环基、任选地被R^1e取代的芳基、或任选地被R^1e取代的杂芳基，其中R^1e是如针对式(II)所定义的。

在一些实施例中，R¹是-OR^1a，其中R^1a是-C_1-8烷基、优选-C_1-3烷基，所述烷基被杂芳基(例如包含一个或两个或三个选自氧、氮或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员的5至6元杂芳基)取代，所述杂芳基任选地被-C_1-6烷基、优选-C_1-4烷基、更优选甲基取代。在一些实施例中，杂芳基是吡啶基、或咪唑基或异噁唑基。在一些实施例中，R¹是吡啶-3-基甲氧基、2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基、或(5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基。

在一些实施例中，R¹是-OR^1a，其中R^1a是-C_1-8烷基、优选-C_1-3烷基，所述烷基被芳基(例如苯基)取代。在一些实施例中，R¹是2-苯乙氧基或3-苯基丙氧基。

在一些实施例中，R¹是-OR^1a，其中R^1a是-C_1-8烷基、优选-C_1-3烷基，所述烷基被-OR^1f取代，其中R^1f是-C_1-8烷基或芳基(例如苯基)。在一些实施例中，R¹是2-甲氧基乙氧基或2-苯氧基乙氧基。

在一些实施例中，R¹是-OR^1a，其中R^1a是-C_1-8烷基、优选-C_1-3烷基，所述烷基被CH₃-(OCH₂CH₂)_n-取代，其中n是3至10中的一个数字，优选3或4或5。在一些实施例中，R¹是2,5,8,11-四氧杂三癸-13-基氧基。

在一些实施例中，R¹是-OR^1a，其中R^1a是-C_2-8烯基；优选-C_2-6烯基；最优选-C_4-6烯基。在实例中，R¹是丁-3-烯基氧基。

在一些实施例中，R¹是-NR^1aR^1b，其中R^1a和R^1b各自是氢，或-C_1-8烷基、优选-C_1-6烷基，所述烷基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素、任选地被R^1e取代的-C_1-8烷基、任选地被R^1e取代的环烷基、任选地被R^1e取代的杂环基、任选地被R^1e取代的芳基、或任选地被R^1e取代的杂芳基，其中R^1e是-C_1-6烷基、例如甲基。

在一些实施例中，R¹是-NR^1aR^1b，其中R^1a是氢，并且R^1b是直链或支链-C_1-8烷基。在一些实施例中，R¹是-NR^1aR^1b，其中R^1a是氢，R^1b是支链烷基、优选-C_4-8烷基(其中所述支链取代基相对于氧原子位于α位置)，包括但不限于丁烷-2-基、戊烷-2-基、戊烷-3-基、庚烷-2-基、庚烷-3-基、庚烷-4-基、辛烷-2-基、辛烷-3-基、辛烷-4-基、或辛烷-5-基。

在一些实施例中，R¹是丁基氨基、正丁基-N-甲基氨基、或异戊基氨基。

在一些实施例中，R¹被任选地部分或完全氘化，即，R¹的定义中的一个或多个碳键合的氢被一个或多个氘替换。

R⁵的定义

在一些实施例中，R⁵是卤素、羟基、C_1-8烷基、卤代C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、卤代C_1-8烷氧基、或-C(＝O)OR^5a，其中R^5a是氢、C_1-8烷基、或卤代C_1-8烷基；并且p是0、1、或2中的一个数字。

在一些实施例中，R⁵是卤素、C_1-3烷基、卤代C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、或卤代C_1-8烷氧基。在一些实施例中，R⁵是甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、或三氟甲基。在一些实施例中，R⁵是甲基。

在一些实施例中，p是数字1。

在一些实施例中，R⁵和Het-R^6c位于环A上的邻位。

环A的定义

在一些实施例中，环A是苯基。

在一些实施例中，环A是5至8元，优选包含一个或两个或三个选自氧、氮或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员的5至6元杂芳基，优选包含一个或两个氮原子作为环成员的5至6元杂芳基。在一些实施例中，环A是吡啶基，例如吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡啶-5-基或吡啶-6-基、优选吡啶-2-基或吡啶-3-基。在一些实施例中，环A是吡唑基，即1H-吡唑-4-基。

在一些实施例中，环A是1,2,3,4-四氢异喹啉基，例如1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基或1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基。

Het的定义

在一些实施例中，Het是单环杂环基；在一些实施例中，Het是稠合双环杂环基；并且在一些实施例中，Het是螺双环杂环基。

在一些实施例中，Het是饱和杂环基。在一些实施例中，Het是4、5、6、7、或8元饱和单环杂环基环，其包含一个、二个或三个选自氧、氮或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员。在一些实施例中，Het是5、6、7、或8元饱和单环杂环基环，其包含一个或两个或三个氮杂原子作为环成员。在一些实施例中，Het是5或6元饱和单环杂环基环，其包含一个或两个氮杂原子作为环成员。在一些实施例中，Het是吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基)、哌啶基(例如哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌啶-5-基)、三唑基(例如1H-1,2,4-三唑-1-基)、氮杂环庚烷基(例如氮杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷-3-基、氮杂环庚烷-4-基、氮杂环庚烷-5-基)、二氮杂环庚烷基(例如1,4-二氮杂环庚烷-1-基、1,4-二氮杂环庚烷-2-基、1,4-二氮杂环庚烷-3-基、1,4-二氮杂环庚烷-4-基)、哌嗪基(例如哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基)或吗啉代。

在一些实施例中，Het是双环杂环基环，其包含一个、二个或三个选自氧、氮或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员。在一些实例中，Het是2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基。

在一些实施例中，Het是6至14元、并且更优选7至10元螺双环杂环基。在一些实施例中，杂环基是包含一个或两个氮原子作为环成员的螺庚基、螺癸烷基或螺壬基。在一些实施例中，杂环基是8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基。

R^6c的定义

在一些实施例中，Het任选地被一个或两个或三个取代基R^6c取代。在一些实施例中，Het任选地被一个R^6c取代。

在一些实施例中，R^6c独立地是氢、卤素、-OR^6d、-SR^6d、-NR^6dR^6e、-COR^6d、-SO₂R^6d、-C(＝O)NR^6dR^6e、或-C_1-8烷基，所述-C_1-8烷基独立地并且任选地被一个或两个或三个取代基R^6g取代；

R^6d和R^6e独立地是氢、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、杂环基、或芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、杂环基、或芳基中的每一个任选地被一个或两个或三个取代基R^6g取代；

R^6g在每次出现时独立地是氢、卤素、-OR^6h、-SR^6h、-NR^6hR⁶ⁱ、-N(R^6h)C(＝O)OR⁶ⁱ、-C_1-8烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，

R^6h和R⁶ⁱ独立地是氢或-C_1-8烷基。

在一些实施例中，R^6c是-COR^6d，其中R^6d是任选地被一个或两个取代基R^6g取代的-C_1-8烷基，其中R^6g是-NR^6hR⁶ⁱ、-N(R^6h)C(＝O)R⁶ⁱ、-C_1-8烷基、芳基或杂芳基，其中R^6h和R⁶ⁱ是如针对式(II)所定义的。在一些实施例中，R^6c是-COR^6d，其中R^6d是任选地被一个或两个取代基R^6g取代的-C_1-8烷基(优选C_1-6烷基、更优选C_1-4烷基)，其中R^6g是-NR^6hR⁶ⁱ、-N(R^6h)C(＝O)R⁶ⁱ、-C_1-8烷基、芳基或杂芳基，其中R^6h和R⁶ⁱ各自独立地是氢或-C_1-8烷基(优选C_1-6烷基、更优选C_1-4烷基)。

在一些实施例中，R^6c是-COR^6d，其中R^6d是-C_2-8烯基。

在一些实施例中，R^6c是-COR^6d，其中R^6d是杂环基。

在一些实施例中，R^6c是乙酰基、2-(二甲基氨基)乙酰基、2-(二甲基氨基)乙酰基、氨基乙酰基、2-(甲基氨基)乙酰基、3-(二甲基氨基)丙酰基、4-(二甲基氨基)丁酰基、5-(二甲基氨基)戊酰基、(2S,3S)-2-氨基-3-甲基戊酰基、2-(甲基氨基)乙酰基、2-氨基-4-甲基戊酰基、2-氨基-3-甲基丁酰基、2-(二甲基氨基)乙酰基、苯基丙酰基、2-(哌嗪-1-基)乙酰基、丙烯酰基、哌嗪-2-羰基、哌啶-4-羰基、吡咯烷-2-羰基、或2-(N-甲基乙酰氨基)乙酰基。

在一些实施例中，R^6c是-C_1-8烷氧基、优选-C_1-6烷氧基，例如甲氧基。

在一些实施例中，R^6c是任选地被一个或两个取代基R^6g取代的-C_1-8烷基、优选-C_1-6烷基，其中R^6g是-OR^6h、-NR^6hR⁶ⁱ、杂环基、芳基，其中R^6h和R⁶ⁱ是如针对式(II)所定义的。在一些方面，R^6c是任选地被一个取代基R^6g取代的-C_1-8烷基、优选-C_1-6烷基，其中R^6g是-OR^6h、-NR^6hR⁶ⁱ、杂环基(例如吗啉代)、芳基(例如苯基)，其中R^6h和R⁶ⁱ是-C_1-4烷基、优选甲基。在一些实施例中，R^6c是甲基、乙基、异丁基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、(甲基氨基)甲基、2-(二甲基氨基)乙基、(二甲基氨基)甲基、2-氨基乙基、2-(甲基氨基)乙基、2-(二甲基氨基)乙基、吗啉代甲基、或苯乙基。

在一些实施例中，R^6c是任选地被一个取代基R^6g取代的杂环基。在一些实施例中，R^6c是任选地被一个取代基R^6g取代的杂环基，所述取代基是杂环基。在一些实施例中，R^6c是4-吗啉代哌啶-1-基。

在一些实施例中，R^6c是-C(＝O)NR^6dR^6e，其中R^6d和R^6e独立地是氢、-C_1-8烷基(优选-C_1-3烷基)、或芳基，所述-C_1-8烷基或芳基独立地并且任选地被卤素或-C_1-4烷基取代。在一些实施例中，R^6c是-C(＝O)NR^6dR^6e，其中R^6d和R^6e独立地是氢和-C_1-4烷基。在一些实施例中，R^6c是-C(＝O)NR^6dR^6e，其中R^6d和R^6e独立地是氢和芳基任选地取代的卤素。在一些实施例中，R^6c是二甲基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、或2,4,5-三氟苯基氨基甲酰基。

在一些实施例中，R^6c是-NR^6dR^6e(其中R^6d和R^6e独立地是氢)、或-C_1-8烷基(优选-C_1-6烷基、更优选-C_1-3烷基、最优选甲基)。在一些实施例中，R^6c是二甲基氨基、或氨基。

在一些实施例中，R^6c是-SO₂R^6d，其中R^6d是-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、或杂芳基。在一些实施例中，R^6c是-SO₂R^6d，其中R^6d是-C_1-8烷基(优选-C_1-6烷基)。在一些实施例中，R^6c是丙基磺酰基。

在一些实施例中，Het是任选地被一个或两个或三个取代基取代的吡咯烷基，所述取代基选自甲基、(二甲基氨基)甲基、或二甲基氨基。在一些实施例中，Het是1-甲基吡咯烷-3-基、吡咯烷-1-基、3-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基、或3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基。

在一些实施例中，Het是任选地被一个或两个或三个取代基取代的哌嗪基，所述取代基选自丙烯酰基、2-(二甲基氨基)乙酰基、氨基乙酰基、2-(甲基氨基)乙酰基、3-(二甲基氨基)丙酰基、2-(哌嗪-1-基)乙酰基、哌嗪-2-羰基、4-(二甲基氨基)丁酰基、5-(二甲基氨基)戊酰基、甲基、哌啶-4-羰基、乙酰基、2-(N-甲基乙酰氨基)乙酰基、异丙基氨基甲酰基、2,4,5-三氟苯基氨基甲酰基、(2S,3S)-2-氨基-3-甲基戊酰基、2-甲氧基乙基、2-(甲基氨基)乙酰基、乙基、异丁基、吡咯烷-2-羰基、2-氨基-4-甲基戊酰基、2-氨基-3-甲基丁酰基、2-(二甲基氨基)乙酰基、2-(甲基氨基)乙基、2-(二甲基氨基)乙基、氨基、苯基丙酰基、丙基磺酰基、或2-氨基乙基。在一些实施例中，Het是哌嗪-1-基、4-丙烯酰基哌嗪-1-基、4-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌嗪-1-基、(4-氨基乙酰基)哌嗪-1-基、哌嗪-1-基、4-(2-(甲基氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)、4-(3-(二甲基氨基)丙酰基)哌嗪-1-基、4-(2-(哌嗪-1-基)乙酰基)哌嗪-1-基、4-(哌嗪-2-羰基)哌嗪-1-基、4-丙烯酰基哌嗪-1-基、4-(4-(二甲基氨基)丁酰基)哌嗪-1-基、4-(5-(二甲基氨基)戊酰基)哌嗪-1-基、3,5-二甲基哌嗪-1-基、4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-(2-(N-甲基乙酰氨基)乙酰基)哌嗪-1-基、4-(异丙基氨基甲酰基)哌嗪-1-基、4-(2,4,5-三氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基、4-(3,5-二甲基哌嗪-1-基、4-((2S,3S)-2-氨基-3-甲基戊酰基)哌嗪-1-基、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基、4-(2-(甲基氨基)乙酰基)哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-异丁基哌嗪-1-基、4-(吡咯烷-2-羰基)哌嗪-1-基、4-(2-氨基-4-甲基戊酰基)哌嗪-1-基、4-(2-氨基-3-甲基丁酰基)哌嗪-1-基、4-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌嗪-1-基、(S)-2-甲基哌嗪-1-基、(R)-2-甲基哌嗪-1-基、4-(2-(甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基、4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基、4-(2-氨基-3-苯基丙酰基)哌嗪-1-基、4-(丙基磺酰基)哌嗪-1-基、4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基、或3-甲基哌嗪-1-基。

在一些实施例中，Het是任选地被一个或两个或三个取代基取代的哌啶基，所述取代基选自2-(二甲基氨基)乙酰基、甲氧基、甲氧基甲基、(甲基氨基)甲基、4-吗啉代哌啶-1-基、吗啉代甲基、2-(二甲基氨基)乙基、苯乙基、(二甲基氨基)甲基、氨基、二甲基氨基、或二甲基氨基甲酰基。在一些实施例中，Het是哌啶-4-基、4-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌啶-1-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、4-甲氧基哌啶-1-基、4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基、4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基、(4-吗啉代哌啶-1-基)吡啶-3-基、4-(吗啉代甲基)哌啶-1-基、4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌啶-1-基、1-苯乙基哌啶-4-基、4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基、4-氨基哌啶-1-基、4-(二甲基氨基)哌啶-1-基、或4-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-1-基。

在一些实施例中，Het是氮杂环庚烷-1-基或1,4-二氮杂环庚烷-1-基。

在一些实施例中，Het是八氢-2H-异吲哚-2-基。

在一些实施例中，Het是吗啉代。

在一些实施例中，Het是8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基、(1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基。

在一些实施例中，环A是苯基，并且苯基环上的亚甲基基团和Het位于所述苯基环的对位，并且所述苯基环进一步任选地被一个R⁵取代，其中R⁵是如在以上每个实施例中所定义的。在其他实施例中，环A是吡啶基，并且吡啶基环上的亚甲基基团和Het位于所述吡啶基环的对位，并且所述吡啶基环进一步任选地被一个R⁵取代，其中R⁵是如在以上每个实施例中所定义的。在一些实施例中，环A是吡啶-2-基或吡啶-3-基。

在一些实施例中，本文披露的是化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，所述化合物选自本文示例的具体化合物：

在第二方面，本文披露的是药物组合物，所述药物组合物包含本文披露的化合物(包括式(II)化合物或本文示例的具体化合物)、或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。

在第三方面，本文披露的是调节TLR7的方法，所述方法包括向个体施用本文披露的化合物、或其药学上可接受的盐，包括式(II)化合物或本文示例的具体化合物。

在第四方面，本文披露的是治疗患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本文披露的化合物、或其药学上可接受的盐作为TLR7激动剂，其中所述本文披露的化合物包括式(II)化合物或本文示例的具体化合物。在一些实施例中，所述疾病或障碍与TLR(例如TLR-7)的调节(例如激动TLR-7)相关。在一些实施例中，所述疾病或障碍包括由病毒引起的病毒感染，所述病毒选自由以下组成的组：登革病毒、黄热病毒、西尼罗病毒、日本脑炎病毒、蜱媒脑炎病毒、昆津病毒(Kunjin virus)、墨累山谷脑炎病毒、圣路易斯脑炎病毒、鄂木斯克出血热病毒、牛病毒性腹泻病毒、寨卡病毒和丙型肝炎。在一些实施例中，所述疾病或障碍包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、基底细胞癌、肾细胞癌、骨髓瘤、变应性鼻炎、哮喘、COPD、溃疡性结肠炎、肝纤维化、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV或流行性感冒。优选地，所述疾病或障碍是癌症。

具体实施方式

以下术语在整个说明书中具有指示的含义：

如本文使用的，包括所附权利要求，例如“一个”、“一种”和“所述”的单数形式包括它们相应的复数指代，除非上下文另外明确说明。

除非上下文另外明确说明，否则术语“或”意指术语“和/或”并且可与术语“和/或”互换使用。

本文中的术语“烷基”是指选自包含从1至18(例如从1至12，进一步例如从1至10，更进一步例如从1至8、或从1至6、或从1至4)个碳原子的直链和支链饱和烃基团的烃基团。包含从1至6个碳原子的烷基基团(即C1-6烷基)的实例包括但不限于：甲基、乙基、1-丙基或正丙基(“n-Pr”)、2-丙基或异丙基(“i-Pr”)、1-丁基或正丁基(“n-Bu”)、2-甲基-1-丙基或异丁基(“i-Bu”)、1-甲基丙基或仲丁基(“s-Bu”)、1,1-二甲基乙基或叔丁基(“t-Bu”)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基基团。

术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指通过氧原子附接至母体分子部分的如先前所定义的烷基基团。

术语“氨基”是指-NH₂。术语“烷基氨基”是指-NH(烷基)。术语“二烷基氨基”是指-N(烷基)₂。本文中的术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、和碘(I)。

本文中的术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢被一个或多个卤素原子(例如氟、氯、溴和碘)替换的烷基。卤代烷基的实例包括卤代C_1-8烷基、卤代C_1-6烷基或卤代C_1-4烷基，但不限于-CF₃、-CH₂Cl、-CH₂ CF₃、-CCl₂、CF₃等。

本文中的术语“烯基”是指选自包含至少一个C＝C双键和从2至18(例如从2至8，进一步例如从2至6)个碳原子的直链和支链烃基团的烃基团。烯基基团(例如C2-6烯基)的实例包括但不限于：乙烯基或乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁烷-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基,和己-1,3-二烯基基团。

本文中的术语“炔基”是指选自包含至少一个C≡C三键和从2至18(例如从2至8，进一步例如2至6)个碳原子的直链和支链烃基团的烃基团。炔基基团(例如C2-6炔基)的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基、和3-丁炔基基团。

本文中的术语“烷基氧基”或“烷氧基”是指通过氧原子附接至母体分子部分的如上文所定义的烷基基团。烷基氧基(例如C1-6烷基氧基或C1-4烷基氧基)的实例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基等。

术语“烷氧基-烷基-”是指被如上所定义的烷氧基进一步取代的如上所定义的烷基。烷氧基-烷基-(例如C1-8烷氧基-C1-8烷基-或C1-6烷氧基-C1-6烷基-)的实例包括但不限于：甲氧基甲基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、异丙氧基甲基、或丙氧基甲基等。

术语“环烷基”是指选自包含单环和多环(例如双环和三环)基团(包括稠合的、桥联的或螺的环烷基)的饱和环烃基团的烃基团。

例如，环烷基基团可以包含从3至12个，例如从3至10个，进一步例如3至8个，进一步例如3至6个、3至5个或3至4个碳原子。甚至进一步例如，环烷基基团可以选自包含从3至12个，例如从3至10个，进一步例如3至8个、3至6个碳原子的单环基团。单环环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、和环十二烷基基团。特别地，饱和单环环烷基基团(例如C_3-8环烷基)的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、和环辛基基团。在优选实施例中，环烷基是包含3至6个碳原子的单环(缩写为C_3-6环烷基)，包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、和环己基。双环环烷基基团的实例包括具有从7至12个环原子、具有稠合双环排列(选自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]环系统)或具有桥联的双环排列(选自双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、和双环[3.2.2]壬烷)的那些。双环环烷基基团的另外实例包括具有双环排列(选自[5,6]和[6,6]环系统)的那些。

术语“环烯基”是指具有单环或多个环并且具有至少一个双键和优选从1至2个双键的、从3至10个碳原子的非芳族环烷基基团。在一个实施例中，环烯基是环戊烯基或环己烯基，优选环己烯基。

术语“环炔基”是指具有单环或多个环并且具有至少一个三键的、从5至10个碳原子的非芳族环烷基基团。

本文使用术语“氘化”来修饰化学结构或有机基团(group或radical)，其中一个或多个碳键合的氢被一个或多个氘取代，例如“氘化烷基”、“氘化环烷基”、“氘化杂环烷基”、“氘化-芳基”、“氘化吗啉基”等。例如，以上定义的术语“氘化烷基”是指如本文所定义的烷基，其中至少一个与碳键合的氢原子被氘替换。在氘化烷基基团中，至少一个碳原子与氘键合；并且碳原子可能与至多于一个氘键合；烷基中多于一个碳原子也可以与氘键合。

单独或与其他术语组合使用的术语“芳基”是指选自以下的基团：

-5元和6元碳环芳族环，例如苯基；

-双环系统，例如7至12元双环环系统，其中至少一个环是碳环和芳族，例如萘基和茚满基；以及

-三环环系统，例如10至15元三环环系统，其中至少一个环是碳环和芳族，例如芴基。

术语“芳族烃环”和“芳基”在本文的整个披露中可互换使用。在一些实施例中，单环或双环芳族烃环具有5至10个成环碳原子(即C5-10芳基)。单环或双环芳族烃环的实例包括但不限于，苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基、菲基等。在一些实施例中，芳族烃环是萘环(萘-1-基或萘-2-基)或苯基环。在一些实施例中，芳族烃环是苯基环。

本文中的术语“杂芳基”是指选自以下的基团：

-5元、6元或7元芳族单环，其包含选自氮(N)、硫(S)、和氧(O)的至少一个杂原子(例如从1至4个、或在一些实施例中从1至3个、在一些实施例中从1至2个杂原子)，其中剩余的环原子为碳；

-7至12元双环，其包含选自氮、氧或任选地氧化的硫的至少一个杂原子(例如从1至4个、或在一些实施例中从1至3个、或在其他实施例中1或2个杂原子)作为环成员，其中剩余的环原子是碳，并且其中至少一个环是芳族且至少一个杂原子存在于芳族环中；以及

-11至14元三环，其包含选自氮、氧或任选地氧化的硫的至少一个杂原子(例如从1至4个、或在一些实施例中从1至3个、或在其他实施例中1或2个杂原子)作为环成员，其中剩余的环原子是碳，并且其中至少一个环是芳族且至少一个杂原子存在于芳族环中。

当杂芳基基团中的S和O原子的总数超过1时，那些杂原子彼此不相邻。在一些实施例中，杂芳基基团中的S和O原子的总数不超过2。在一些实施例中，芳族杂环中的S和O原子的总数不超过1。当杂芳基基团含有一个以上的杂原子环成员时，所述杂原子可以是相同的或不同的。杂芳基基团的环中的氮原子可被氧化以形成N-氧化物。

本文使用的术语“任选地氧化的硫”是指S、SO或SO2。

术语“芳族杂环”和“杂芳基”在本文的整个披露中可互换使用。在一些实施例中，单环或双环芳族杂环具有5、6、7、8、9或10个成环成员，其中1、2、3、或4个杂原子环成员独立地选自氮(N)、硫(S)、和氧(O)，并且剩余的环成员是碳。在一些实施例中，单环或双环芳族杂环是单环或双环，其包含独立地选自氮(N)、硫(S)、和氧(O)的1或2个杂原子环成员。在一些实施例中，单环或双环芳族杂环是5至6元杂芳基环，其是单环并且具有1或2个独立地选自氮(N)、硫(S)、和氧(O)的杂原子环成员。在一些实施例中，单环或双环芳族杂环是8至10元杂芳基环，其是双环并且具有1或2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。

杂芳基基团、或单环或双环芳族杂环的实例包括但不限于：(从指定为优先次序1的连接位置开始编号)吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、或4-吡啶基)、噌啉基、吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,4-咪唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(例如1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、或1,3,4-噻二唑基)、四唑基、噻吩基(例如噻吩-2-基、噻吩-3-基)、三嗪基、苯并噻吩基、呋喃基或呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、噁二唑基(例如1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、或1,3,4-噁二唑基)、酞嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、三唑基(例如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、或1,3,4-三唑基)、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、吡咯并吡啶基(例如1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)、吡唑并吡啶基(例如1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)、苯并氧氮茂基(例如苯并[d]噁唑-6-基)、蝶啶基、嘌呤基、1-氧杂-2,3-二唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-2,5-二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-硫杂-2,3-二唑基、1-硫杂-2,4-二唑基、1-硫杂-2,5-二唑基、1-硫杂-3,4-二唑基、呋咱基(例如呋咱-2-基、呋咱-3-基)、苯并呋吖基、苯并硫苯基、苯并噻唑基、苯并氧氮茂基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、氟吡啶基、苯并噻唑基(例如苯并[d]噻唑-6-基)、吲唑基(例如1H-吲唑-5-基)和5,6,7,8-四氢异喹啉。

“杂环基”、“杂环”或“杂环的”是可互换的，并且是指非芳族杂环基基团(其包含一个或多个选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员，其中剩余的环成员是碳)，包括单环的、稠合的、桥联的、和螺的环，即含有单环杂环基、桥联杂环基、螺杂环基、和稠合杂环基团。

术语“单环杂环基”是指其中至少一个环成员选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子的单环基团。杂环可以是饱和的或部分饱和的。

示例性单环4至9元杂环基基团包括但不限于：(从指定为优先次序1的连接位置开始编号)吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、咪唑烷酮-2-基、咪唑烷酮-4-基、吡唑烷-2-基、吡唑烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、2,5-哌嗪基、吡喃基、吗啉基、吗啉代、吗啉-2-基、吗啉-3-基、环氧乙烷基、氮丙环-1-基、氮丙环-2-基、氮杂环辛-1-基、氮杂环辛-2-基、氮杂环辛-3-基、氮杂环辛-4-基、氮杂环辛-5-基、硫杂环丙烷基(thiiranyl)、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2-硫代环丁烷、1,3-硫代环丁烷、二氢吡啶基、四氢吡啶基、硫代吗啉基、氧硫杂环己烷基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷-1-基、氮杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷-3-基、氮杂环庚烷-4-基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚基、1,4-氧硫杂环己烷基、1,4-二氧杂环庚烷基、1,4-氧硫杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、1,4-二硫杂环庚基、1,4-硫氮杂环庚烷基(thiazepanyl)和1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-二噻烷基、1,4-氮杂噻烷基、氧氮杂

基、二氮杂

基、硫氮杂

基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻烷基、二硫戊环基、吡唑烷基、咪唑啉基、嘧啶酮基、或1,1-二氧代-硫代吗啉基。

术语“螺杂环基”是指具有通过一个共用的碳原子(称为螺原子)连接的环的5至20元多环杂环基，其包含一个或多个选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员，并且剩余的环成员是碳。螺杂环基基团的一个或多个环可以含有一个或多个双键，但是没有一个环具有完全缀合的π电子系统。优选地，螺杂环基是6至14元、并且更优选7至12元。根据共用的螺原子数目，螺杂环基分为单螺杂环基、二-螺杂环基、或多螺杂环基，并且优选地是指单螺杂环基或二-螺杂环基，并且更优选4元/4元、3元/5元、4元/5元、4元/6元、5元/5元、或5元/6元单螺杂环基。

术语“稠合杂环基团”是指5至20元多环杂环基基团(其中系统中的每个环与另一个环共享相邻的原子对(碳和碳原子、或碳和氮原子))，包含一个或多个选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员，并且剩余的环成员是碳。稠合杂环基团的一个或多个环可以含有一个或多个双键，但是没有一个环具有完全缀合的π电子系统。优选地，稠合杂环基是6至14元、并且更优选7至10元。根据成员环的数目，稠合杂环基分为双环、三环、四环、或多环稠合杂环基，优选地是指双环或三环稠合杂环基，并且更优选5元/5元、或5元/6元双环稠合杂环基。稠合杂环的代表性实例包括但不限于以下基团：八氢环戊[c]吡咯(例如八氢环戊[c]吡咯-2-基)、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢异吲哚基、异吲哚啉基(例如异吲哚啉-2-基)、八氢-苯并[b][1,4]二噁英。

术语“桥联杂环基”是指5至14元多环杂环烷基基团(其中系统中的每两个环共享两个不连续的原子)，包含一个或多个选自氮、氧或任选地被氧化的硫的杂原子作为环成员，其中剩余的环成员是碳。桥联杂环基基团的一个或多个环可以含有一个或多个双键，但是没有一个环具有完全缀合的π电子系统。优选地，桥联杂环基是6至14元、并且更优选7至10元。根据成员环的数目，桥联杂环基分为双环、三环、四环或多环桥联杂环基，并且优选是指双环、三环或四环桥联杂环基，并且更优选双环或三环桥联杂环基。桥联杂环基的代表性实例包括但不限于以下基团：2-氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂双环[3.1.0]己基、2-氮杂双环[2.2.2]辛基和2-氮杂双环[3.3.2]癸基。

本文披露的化合物可以含有不对称中心，因此可以作为对映异构体存在。“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，它们是彼此不可重叠的镜像。当本文披露的化合物具有两个或更多个手性中心时，它们可以另外以非对映异构体存在。对映异构体和非对映异构体属于更广泛的立体异构体类别。旨在包括所有可能的立体异构体，例如基本上纯的拆分的对映异构体、其外消旋混合物以及非对映异构体的混合物。旨在包括所有本文披露的化合物和/或其药学上可接受的盐的立体异构体。除非另外具体说明，否则提及一种异构体适用于任何可能的异构体。每当未指定异构体的组成时，均包括所有可能的异构体。

如本文使用的，术语“基本上纯的”是指目标立体异构体含有按重量计不超过35％，例如不超过30％、进一步例如不超过25％、甚至进一步例如不超过20％的任何一种或多种其他立体异构体。在一些实施例中，术语“基本上纯的”意指目标立体异构体含有按重量计不超过10％、例如不超过5％、例如不超过1％的任何其他一种或多种立体异构体。

当本文披露的化合物含有烯烃双键时，除非另外说明，否则此类双键意在包括E和Z几何异构体。

当本文披露的化合物含有二取代的环己基或环丁基时，在环己基或环丁基环上发现的取代基可以采用顺式和反式形成。顺式形成意指两个取代基均位于碳上2个取代基位置的上侧，而反式表示它们位于相对侧。

将反应产物彼此和/或与起始材料分离可能是有利的。通过本领域的普通技术，将每个步骤或一系列步骤的所需产物分离和/或纯化(以下称为分离)至所需均匀度。通常，此类分离涉及多相提取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱法。色谱法可以涉及许多方法，包括：反相和正相；尺寸排阻；离子交换；高、中、低压液相色谱方法和装置；小规模分析；模拟移动床(“SMB”)和制备型薄层或厚层色谱，以及小规模薄层和快速色谱的技术。本领域技术人员将应用最有可能实现所需分离的技术。

“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心但彼此不是镜像的化合物的立体异构体。非对映混合物可以基于其物理化学差异，通过本领域技术人员熟知的方法(例如通过色谱法和/或分步结晶)分成其单独的非对映异构体。对映异构体可以如下分离：通过与适当的光学活性化合物(例如，手性助剂，如手性醇或莫舍酸氯化物(Mosher's acidchlorid))反应将对映异构体混合物转变成非对映混合物，分离所述非对映异构体，并将单独的非对映异构体转变(例如，水解)成对应的纯对映异构体。还可以使用手性HPLC柱分离对映异构体。

单一立体异构体(例如基本上纯的对映异构体)可以通过使用如下方法拆分外消旋混合物而获得：使用光学活性拆分剂形成非对映异构体(Eliel,E.和Wilen,S.Stereochemistry of Organic Compounds.[有机化合物的立体化学]New York:JohnWiley&Sons,Inc.[纽约：约翰威利父子出版公司],1994；Lochmuller,C.H.等人“Chromatographic resolution of enantiomers:Selective review.[对映异构体的色谱拆分：选择性综述]”J.Chromatogr.,113(3)(1975):第283-302页)。本发明的手性化合物的外消旋混合物可以通过任何合适的方法分离和分开，所述方法包括：(1)与手性化合物形成离子型非对映异构体盐，并通过分步结晶或其他方法分离；(2)与手性衍生试剂形成非对映异构体化合物，分离所述非对映异构体并转化为纯立体异构体；以及(3)直接在手性条件下分离基本上纯的或富集的立体异构体。参见：Wainer,Irving W.编辑DrugStereochemistry:Analytical Methods and Pharmacology.[药物立体化学：分析方法和药理学]New York:Marcel Dekker,Inc.[纽约：马塞尔德克尔公司],1993。

术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断的范围内合适用于与人和低等动物的组织接触，而没有不适当的毒性、刺激、过敏应答等，并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐可以在本文披露的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过使游离碱基团与合适的有机酸反应而单独地制备，或通过使酸性基团与合适的碱反应而单独地制备。

另外，如果以酸加成盐获得本文披露的化合物，则可以通过碱化酸式盐的溶液来获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则可以按照由碱化合物制备酸加成盐的常规程序，通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸处理所述溶液，来生产加成盐(例如药学上可接受的加成盐)。本领域技术人员将认识到可以使用多种合成方法而无需过度实验来制备无毒的药学上可接受的加成盐。

如本文所定义的，“其药学上可接受的盐”包括至少一种式(II)化合物的盐，和式(II)化合物的立体异构体的盐，例如对映异构体的盐和/或非对映异构体的盐。

本文中的术语“施用(administration，administering)”和“治疗(treating，treatment)”，当应用于动物、人、实验受试者、细胞、组织、器官或生物流体时，意指外源性药物的、治疗的、诊断的药剂或组合物与动物、人、受试者、细胞、组织、器官或生物流体接触。细胞的处理涵盖试剂与细胞的接触以及试剂与流体的接触，其中流体与细胞接触。术语“施用”和“治疗”还意指例如通过试剂、诊断剂、结合化合物或另一种细胞进行的细胞的体外和离体处理。本文中的术语“受试者”包括任何生物，优选动物，更优选哺乳动物(例如，大鼠、小鼠、狗、猫、兔)，最优选人。

术语“有效量”或“治疗有效量”是指当施用于受试者以治疗疾病、或疾病或障碍的至少一种临床症状时，足以影响这种疾病、障碍或症状的治疗的活性成分(例如化合物)的量。“治疗有效量”可以随化合物，疾病，障碍，和/或疾病或障碍的症状，疾病、障碍、和/或疾病或障碍的症状的严重程度，待治疗的受试者的年龄，和/或待治疗的受试者的体重而变化。在任何给定情况下的合适量对于本领域技术人员而言是显而易见的，或者可以通过常规实验确定。在一些实施例中，“治疗有效量”是本文披露的至少一种化合物和/或至少一种其立体异构体、和/或至少一种其药学上可接受的盐如上文所定义的有效治疗受试者的疾病或障碍的量。在组合疗法的情况下，“治疗有效量”是指用于有效治疗疾病、障碍或病症的组合对象的总量。

包含本文披露的化合物的药物组合物可以通过口服、吸入、直肠、肠胃外或局部施用至有需要的受试者。对于口服施用，药物组合物可以是常规固体配制品，例如片剂、粉末、颗粒、胶囊等；液体配制品，例如水或油悬浮液；或其他液体配制品，例如糖浆、溶液、悬浮液等；对于肠胃外施用，药物组合物可以是溶液、水溶液、油悬浮液浓缩物、冻干粉等。优选地，药物组合物的配制品选自片剂、包衣片剂、胶囊、栓剂、鼻喷雾剂或注射剂，更优选片剂或胶囊。药物组合物可以是具有精确剂量的单一单位施用。另外，药物组合物可以进一步包含其他活性成分。

本文披露的药物组合物的所有配制品可以通过药物领域中的常规方法生产。例如，可以将活性成分与一种或多种赋形剂混合，然后制成所需配制品。“药学上可接受的赋形剂”是指适合所需药物配制品的常规药物载体，例如：稀释剂、运载体(例如水、各种有机溶剂等)、填充剂(例如淀粉、蔗糖等)、粘合剂(例如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))；润湿剂，例如甘油；崩解剂，例如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收增强剂，例如季铵化合物；表面活性剂，例如十六烷醇；吸收载体，例如高岭土和皂土；润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇等。另外，药物组合物还包含其他药学上可接受的赋形剂，例如分散剂、稳定剂、增稠剂、络合剂、缓冲剂、渗透促进剂、聚合物、芳族化合物、甜味剂和染料。

术语“疾病”是指任何疾病、不适、病、症状或适应症，并且可以与术语“障碍”或“病症”互换。

在整个本说明书和随附权利要求书中，除非上下文另外要求，否则术语“包含”以及例如“包括”和“含有”等变体旨在指定其后特征的存在，但不排除一个或多个其他特征的存在或添加。当在本文中使用时，术语“包含”可以用术语“含有”或“包括”来取代，或者有时用“具有”取代。

在整个说明书和随附权利要求书中，术语“Cn-m”指示包括端点的范围，其中n和m是整数，并且指示碳的数目。实例包括C1-8、C1-6等。

除非在本文件的其他地方具体定义，否则本文使用的所有其他技术和科学术语具有本披露所属领域的普通技术人员通常理解的含义。

通用合成

本文披露的化合物(包括其盐)可以使用已知的有机合成技术制备并且可以根据众多可能的合成途径中的任何途径来合成。

可以在有机合成领域的技术人员可以容易地选择的合适的溶剂中进行用于制备本文披露的化合物的反应。合适的溶剂在进行反应的温度(例如，范围可以从室温至溶剂的沸腾温度的温度)下与起始材料(中间体)或产物可以基本上无反应性。给定反应可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。

适当的保护性基团的选择可以由本领域技术人员容易地确定。

可以根据本领域中已知的任何适合的方法(例如，NMR、UV、HPLC、LC-MS和TLC)监测反应。化合物可以通过多种方法(包括HPLC和正相硅胶色谱法)纯化。

将手性分析型HPLC用于不同手性实例的保留时间分析，根据所用的柱、流动相和溶剂比例，将条件分为以下方法。

本文披露的化合物可以通过以下方案I制备。

方案I

其中-W-R^1A是-OR^1a或-NR^1aR^1b，并且R^1a、R^1b、R⁵和R^6c是如针对式(II)所定义的；R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹独立地是C_1-6烷基。X、Y和Z独立地是CH或N。W独立地是N或O。m是0、1、2、或3，并且n是1、2、或3。

在方案I中，将可商购的乙基1H-咪唑-2-甲酸酯与2-O-(4-硝基苯甲酰基)羟基胺反应以形成中间体2，将所述中间体与氯甲酸乙酯反应，然后在氢氧化铵的存在下将环封闭以给出咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4(1H,3H)-二酮。在使用溴化试剂引入一个Br原子后获得中间体5，并且然后将所述二酮氯化以形成化合物6。一个氯原子被受保护的胺替换，并且另一个氯原子与RW反应以给出中间体8，随后将所述中间体与不同的醛类在碱性条件下反应以形成中间体10。除去所述胺上受保护的基团和羟基基团以给出中间体11。在去保护和与不同的酸在碱性条件下偶联后获得一个式(II)化合物。

中间体10也可以通过以下方案II制备。

方案II

在方案II中，将中间体4氯化以形成中间体6’。一个氯原子被受保护的胺替换以获得中间体7’，将所述中间体7’与R^1A-W反应以给出关键中间体8’，随后将所述关键中间体8’与不同的醛类在碱性条件下反应以形成中间体10。

实例

以下实例旨在纯示例性的，并且不应当视为以任何方式限制。除非另外说明，否则下述实例中的实验方法为常规方法。除非另外说明，否则试剂和材料都是可商购的。使用的所有溶剂和化学品均为分析级或化学纯度。使用前将溶剂全部再蒸馏。无水溶剂均根据标准方法或参考方法制备。用于柱色谱的硅胶(100-200目)和用于薄层色谱(TLC)的硅胶(GF254)可从中国的青岛海洋化工有限公司(Tsingdao Haiyang Chemical Co.,Ltd.)或烟台化学有限公司(Yantai Chemical Co.,Ltd.)商购获得；除非另外说明，否则所有均用石油醚(60℃-90℃)/乙酸乙酯(v/v)洗脱，并用碘或磷钼酸在乙醇中的溶液显影。除非另外说明，否则将所有提取溶剂经无水Na₂SO₄干燥。在Bruck-400核磁共振光谱仪上以TMS(四甲基硅烷)为内标记录¹H NMR谱。使用配备有在214nm和254nm处检测的二极管阵列检测器(DAD)和离子阱(ESI源)的Agilent1100高效液相色谱-离子阱质谱仪(LC-MSD阱)记录LC/MS数据。除试剂外的所有化合物名称均由

生成。

在以下实例中，使用以下简写：

AcOH 乙酸

Aq. 水性

BINAP 2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘

Brine 饱和氯化钠水溶液

Bn 苄基

BnBr 苄基溴

BPO 过氧化苯甲酰

BSA N,O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺

CH₂Cl₂或DCM 二氯甲烷

DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯

DMF N,N-二甲基甲酰胺

Dppf 1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁

DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯

DIEA或DIPEA N,N-二异丙基乙胺

DMAP 4-N,N-二甲基氨基吡啶

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

EtOAc或EA 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

Et₂O或ether 二乙醚

g 克

h或hr 小时

HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐

Hex 己烷

HCl 盐酸

HMDS 六甲基二硅氮烷

HPLC 高效液相色谱法

IBX 2-碘酰基苯甲酸

IPA 异丙醇

i-PrOH 异丙醇

LCMS 液相色谱-质谱

mg 毫克

mL 毫升

mmol 毫摩尔

MeCN 乙腈

MeOH 甲醇

Min 分钟

ms或MS 质谱

MTBE 甲基叔丁醚

Na₂SO₄ 硫酸钠

NBS N-溴代琥珀酰亚胺

NMP N-甲基吡咯烷酮

PE 石油醚

PMB (4-甲氧基苯基)甲胺

prep 制备型

Rt或rt 室温

sat. 饱和

TBAF 四丁基氟化铵

TBSCl 叔丁基二甲基甲硅烷基氯

t-BuOK 叔丁醇钾

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

TLC 薄层色谱

μL 微升

中间体-I的合成

7-溴-2-丁氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：乙基1-氨基-1H-咪唑-2-甲酸酯盐酸盐

在20℃至30℃，向乙基1H-咪唑-2-甲酸酯(56g，0.4mol)在NMP(1.2L)中的搅拌溶液里添加t-BuOK(1M在THF中，440ml，0.44mol)。将混合物搅拌0.5h。在30℃以下，滴加O-(4-硝基苯甲酰基)羟基胺(80.08g，0.44mol)在NMP(0.4L)中的溶液。将溶液在rt搅拌2h。将溶液用MTBE(500ml)稀释。添加HCl(4M在EA中，100ml)以淬灭反应。将硅藻土(20g)添加至上述混合物中，并且然后搅拌0.5h。将混合物过滤。将滤液用MTBE(2L)稀释并滴加HCl(4M在EA中，200ml)。将悬浮液搅拌0.5h并过滤。将滤饼用MTBE漂洗，并微波干燥以得到产物(70g，91％)。MS:M/e 156(M+1)⁺。

步骤B：乙基1-((乙氧基羰基)氨基)-1H-咪唑-2-甲酸酯和乙基1-(二(乙氧基羰基)氨基)-1H-咪唑-2-甲酸酯(1:1)的混合物

向乙基1-氨基-1H-咪唑-2-甲酸酯盐酸盐(80g，0.42mol)在THF(900ml)和H₂O(900ml)中的搅拌溶液里分若干批次添加NaHCO₃(178.9g，2.1mol)。在30℃以下，滴加乙基氯甲酸酯(98.55g，0.9mol)。将混合物在rt搅拌4h。将混合物用EA(1L)稀释，并且然后分离。将水层用EA(800ml)提取。将收集的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到呈黄色油状物的粗产物(113g)，其无需进一步纯化而直接用于下一步骤。MS:M/e 228(M+1)⁺&M/e 300(M+1)⁺。

步骤C：咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4(1H,3H)-二酮

向密封管中填充乙基1-((乙氧基羰基)氨基)-1H-咪唑-2-甲酸酯和乙基1-(二(乙氧基羰基)氨基)-1H-咪唑-2-甲酸酯(110g)在氢氧化铵(400ml，3.6V)和IPA(200ml，1.8V)中的混合物。将混合物在120℃搅拌过夜。冷却后，将混合物过滤。将滤饼用MeOH漂洗。将滤液在减压下浓缩。将所得残余物在MeOH中制成浆液，过滤并用MeOH漂洗。将所得滤饼和先前的滤饼混合并微波干燥以得到呈白色固体的产物(56g)。MS:M/e 153(M+1)⁺。

步骤D：7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4(1H,3H)-二酮

在25℃以下，向咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(30g，0.20mol)在H₂O(1.2L)中的溶液里分若干批次添加NBS(24.6g，0.14mol)。将混合物在rt搅拌1h。将混合物过滤。将滤液浓缩以除去溶剂。将所得残余物和先前的滤饼混合，并在MeOH(20V)中、然后在MeOH:H₂O(1:1，20V)中制成浆液，以得到呈白色固体的产物(30.4g，94％)。MS:M/e 231(M+1)⁺。

步骤E：7-溴-2,4-二氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪

向350ml密封管中填充7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(10g，43mmol)、三乙胺盐酸盐(12g，88mmol)和POCl₃(100ml)。将混合物在120℃搅拌过夜。将混合物浓缩以除去POCl₃。将残余物用EA(200ml)稀释，并在20℃以下滴加饱和NaHCO3(水性)直到pH值大于7。将溶液分离。将有机层用H₂O洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过柱色谱法、用在PE中的0-20％EA纯化以得到呈白色固体的产物(8.5g，73％)。MS:M/e267(M+1)⁺。

步骤F：7-溴-2-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

向7-溴-2,4-二氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪(30g，0.11mol)在THF(500ml)中的搅拌溶液里滴加TEA(22.6g，0.22mol)。将混合物在rt搅拌10min。将双(4-甲氧基苄基)胺(31.6g，0.12mol)在THF(80ml)中的溶液滴加至上述溶液里。将混合物在rt搅拌2h。将溶液用H₂O(300ml)淬灭，并且然后用EA(200ml X 2)提取。将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将所得残余物在PE(300ml)中制成浆液并过滤以得到呈白色固体的产物(41.4g，76％)。MS:M/e 488(M+1)⁺。

步骤G：7-溴-2-丁氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

在N₂下，将7-溴-2-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(35g，71.6mmol)和n-BuONa/n-BuOH(20％，200ml)的混合物在80℃搅拌1h。将溶液用H₂O(200ml)淬灭。将水溶液用EA(150ml X 2)提取。将收集的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过柱色谱法、用在PE中的0-20％EA纯化以得到呈无色油状物的产物(33g，88％)，所述产物将在若干小时后固化。MS:M/e 526(M+1)⁺。

化合物B1：2-丁氧基-7-((5-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：甲基5-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酸酯

向甲基5,6-二氯烟酸酯(2g，10mmol)和DIPEA(1.93g，15mmol)在DMA(20mL)中的溶液里添加1-甲基哌嗪(1.1g，11mmol)。然后将混合物在100℃搅拌3h。将混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释，用EtOAc(100mL)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，并将残余物用EA/PE＝1/4研磨以给出目标化合物(1.2g，36％)。MS:M/e 270(M+1)⁺。

步骤B：(5-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲醇

向步骤A的产物(0.87g，3.23mmol)在EtOH(10mL)中的溶液里添加NaBH₄(370mg，9.7mmol)。将反应在80℃加热过夜。将混合物冷却至室温并浓缩，用水稀释，用EtOAc(40mLx 2)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以给出呈油状物的目标化合物(560mg，粗制)。MS:M/e 242(M+1)⁺。

步骤C：5-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟醛

向步骤B的产物(0.56g，2.32mmol)在THF(10mL)中的溶液里添加戴斯-马丁试剂(2.1mg，5mmol)。将反应在室温搅拌1小时。将反应用饱和K₂CO₃溶液(10mL)淬灭，用EtOAc(40mL)稀释。将混合物通过硅藻土垫过滤。将有机层收集，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过combi flash纯化以给出目标化合物(250mg，对于2个步骤32％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ9.88(s,1H),8.54(d,J＝2.0Hz,1H),8.01(d,J＝2.0Hz,1H),3.79(t,J＝4.4Hz,4H),2.75(t,J＝4.8Hz,4H),2.46(s,3H)ppm。MS:M/e 240(M+1)⁺。

步骤D：(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(5-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲醇

向7-溴-2-丁氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(150mg，0.285mmol)在THF(5mL)中的溶液里滴加正丁基锂(0.44mL，0.71mmol)的溶液，将温度保持在-75℃至-65℃之间。30min后，滴加步骤C的产物(100mg，0.43mmol)在THF(1mL)中的混合物。将所得混合物在-70℃搅拌1h，并且然后加温至室温持续1h。将反应用饱和NH₄Cl溶液淬灭，用EtOAc(50mL x 2)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20/1)纯化以给出目标化合物(60mg，粗制)。MS:M/e 687(M+1)⁺。

步骤E：2-丁氧基-7-((5-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

向步骤D的产物(60mg，0.092mmol)在TFA(3mL)中的混合物里添加Et₃SiH(1mL)。将反应在85℃加热过夜。将混合物浓缩至干燥并将残余物通过制备型HPLC纯化。将收集的级分用NaHCO₃溶液碱化，用DCM(60mL)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以给出产物(10mg，对于两个步骤8％)。¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ8.16(s,1H),7.72(s,1H),7.38(s,1H),4.32-4.24(m,2H),4.16(s,2H),2.91-2.42(m,8H),2.35(s,3H),1.81-1.66(m,2H),1.56-1.41(m,2H),0.98(t,J＝6.8Hz,3H)ppm。MS:M/e 431(M+1)⁺。

化合物B2：2-丁氧基-7-((5-氯-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：叔丁基4-(3-氯-5-甲酰基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯

向5,6-二氯烟醛(1.76g，10mmol)和DIEA(1.93g，15mmol)在DMA(20mL)中的溶液里添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2g，11mmol)。然后将混合物在80℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释，用EtOAc(50mL x 2)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，并将残余物通过combi-flash纯化以给出目标化合物(1.9g，58％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ9.86(s,1H),8.54(d,J＝2.0Hz,1H),8.01(d,J＝2.0Hz,1H),3.66-3.54(m,8H),1.48(s,9H)ppm。MS:M/e 270(M+H-t-Bu)⁺。

步骤B：叔丁基4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯

向7-溴-2-丁氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(300mg，0.57mmol)在THF(8mL)中的溶液里滴加正丁基锂(0.9mL，1.42mmol)的溶液，并将温度保持在-75℃至-65℃之间。1h后，滴加在THF(4mL)中的步骤A的产物(278mg，0.855mmol)。将所得混合物在-70℃搅拌1h，并且然后加温至室温过夜。将反应用饱和NH₄Cl溶液淬灭，用EtOAc(50mL x 2)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型TLC(EA/PE＝1/3)纯化以给出目标化合物(150mg，粗制)。MS:M/e 773(M+1)⁺。

步骤C：2-丁氧基-7-((5-氯-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

向步骤B的产物(150mg，粗制)在TFA(3mL)中的搅拌溶液里添加Et₃SiH(0.5mL)并将所得混合物在85℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温并浓缩至干燥。向残余物中添加TFA(3mL)，并将所得混合物在85℃加热过夜。将混合物浓缩至干燥并将残余物通过制备型HPLC纯化。将收集的级分用NaHCO₃溶液碱化，用DCM(50mL x 2)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩以给出目标化合物(46mg，对于两个步骤20％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.18(d,J＝2.0Hz,1H),8.16(s,1H),8.07(s,1H),7.76(d,J＝2.0Hz,1H),7.35(s,1H),4.20(t,J＝6.0Hz,2H),4.10(s,2H),3.13(t,J＝5.2Hz,4H),2.85(t,J＝5.2Hz,4H),1.74-1.62(m,2H),1.46-1.34(m,2H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 417(M+1)⁺。

化合物B3：2-丁氧基-7-(4-(哌啶-4-基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：叔丁基4-(4-甲酰基苯基)哌啶-1-甲酸酯

向叔丁基4-(4-溴苯基)哌啶-1-甲酸酯(3.4g，10mmol)在THF(30mL)中的溶液里滴加正丁基锂(10mL，16mmol)的溶液，将温度保持在-75℃至-65℃之间。1h后，滴加DMF(814mg，11mmol)，并将所得混合物在-65℃搅拌1h。将反应用饱和NH₄Cl溶液淬灭，用EtOAc(60mL x 2)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过柱色谱(用EA/PE＝1/8洗脱)纯化以给出呈油状物的目标化合物(1.35g，46％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ9.98(s,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),4.34-4.20(m,2H),2.91-2.66(m,3H),1.91-1.80(m,2H),1.91-1.58(m,2H),1.49(s,9H)ppm。MS:M/e 234(M+H-tBu)⁺。

步骤B：叔丁基4-(4-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)苯基)哌啶-1-甲酸酯

向7-溴-2-丁氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(200mg，0.38mmol)在THF(8mL)中的溶液里滴加正丁基锂(0.6mL，0.95mmol)的溶液，将温度保持在-75℃至-65℃之间。1h后，滴加步骤A的产物(164mg，0.57mmol)在THF(2mL)中的混合物。将所得混合物在-70℃搅拌1h，并且然后加温至室温过夜。将反应用饱和NH₄Cl溶液淬灭，用EtOAc(50mL)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型TLC(EA/PE＝1/3)纯化以给出目标化合物(63mg，23％)。MS:M/e 737(M+1)⁺。

步骤C：2-丁氧基-7-(4-(哌啶-4-基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

向步骤B的产物(63mg，0.086mmol)在TFA(3mL)中的混合物里添加Et₃SiH(0.5mL)。将反应在85℃加热过夜。将混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化。将收集的级分用NaHCO₃溶液碱化，用DCM(50mL)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩以给出目标化合物(15mg，39％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.12(s,1H),8.03(s,1H),7.30(s,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),4.20(t,J＝6.4Hz,2H),4.10(s,2H),3.27-3.18(m,2H),2.91-2.77(m,2H),2.76-2.64(m,1H),1.86-1.74(m,2H),1.73-1.56(m,4H),1.47-1.33(m,2H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H)ppm。MS:M/e 381(M+1)⁺。

化合物B4：1-(4-(5-((4-氨基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮

在0℃，向2-丁氧基-7-((5-氯-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(20mg，0.05mmol)在CH₃CN(2mL)中的搅拌溶液里添加饱和水性NaHCO₃溶液(0.5mL)，并且随后添加丙烯酰氯(4.5mg，0.05mmol)在CH₃CN(0.1mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌过夜。将反应用水稀释，用DCM(40mL x 2)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化以给出目标化合物(12mg，51％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.21(s,1H),8.16(s,1H),8.06(s,1H),7.81(s,1H),7.35(s,1H),6.90-6.77(m,1H),6.13(d,J＝16.8Hz,1H),5.70(d,J＝11.6Hz,1H),4.20(t,J＝6.0Hz,2H),4.11(s,2H),3.80-3.61(m,4H),3.26-3.14(m,4H),1.75-1.60(m,2H),1.46-1.33(m,2H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 471(M+1)⁺。

化合物B5：7-((5-氯-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B2中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B5。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.23(s,1H),7.79(s,1H),7.39(s,1H),4.41(t,J＝4Hz,2H),4.19(s,2H),3.73(t,J＝4Hz,2H),3.52(t,J＝8Hz,4H),3.40(s,3H),3.34(t,J＝8Hz,4H)ppm。MS:M/e 419(M+1)+。

化合物B6：2-丁氧基-7-((6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B2中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B6。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.06(s,1H),7.76(s,2H),7.45-7.36(m,1H),7.24(s,1H),6.66(d,J＝8.8Hz,1H),4.23(t,J＝6.8Hz,2H),3.99(s,2H),3.39-3.25(m,4H),2.84-2.70(m,4H),1.75-1.62(m,2H),1.46-1.32(m,2H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 383(M+1)⁺。

化合物B7：2-丁氧基-7-((4-氯-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B2中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B7。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.14(s,1H),8.12(s,1H),8.04(s,1H),7.21(s,1H),6.87(s,1H),4.21(t,J＝6.4Hz,2H),4.08(s,2H),3.37(t,J＝4.8Hz,4H),2.73(t,J＝4.8Hz,4H),1.76-1.56(m,2H),1.50-1.35(m,2H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 417(M+1)+。

化合物B8：2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：叔丁基4-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯

向6-氯-5-甲基烟醛(0.93g，6mmol)和DIEA(0.93g，7.2mmol)在DMA(15mL)中的溶液里添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.12g，6mmol)。然后将混合物在N₂下在115℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温、用水(50mL)稀释、用EtOAc(60mL)提取、用盐水洗涤、经Na₂SO₄干燥、浓缩，并且将残余物通过combi-flash纯化以给出目标化合物(1.05g，58％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ9.91(s,1H),8.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.85(s,1H),3.58(t,J＝4.4Hz,4H),3.37(t,J＝4.4Hz,4H),2.33(s,3H),1.49(s,9H)ppm。MS:M/e 306(M+1)⁺。

步骤B：叔丁基4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯

向7-溴-2-丁氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(2.62g，5mmol)在THF(25mL)中的溶液里滴加正丁基锂(4.7mL，7.5mmol)的溶液，并将温度保持在-75℃至-65℃之间。1h后，滴加步骤A的产物(2.28g，7.5mmol)在THF(7mL)中的混合物。将所得混合物在-70℃搅拌2h，并且然后加温至室温过夜。将反应用饱和NH₄Cl溶液淬灭，用EtOAc(100mL x 2)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过柱色谱(EA/PE＝1/2)纯化以给出目标化合物(2.1g，56％)。MS:M/e 753(M+1)⁺。

步骤C：2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

向步骤B的产物(2.1g，粗制)在TFA(15mL)中的混合物里添加Et₃SiH(5mL)，并将所得混合物在85℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温并浓缩至干燥。向残余物中添加TFA(10mL)并将所得混合物在85℃加热过夜。将混合物浓缩至干燥。将粗制物用水稀释，用NaHCO₃溶液碱化，用DCM(60mL x 8)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(用以下洗脱：DCM:(7M NH₃，在MeOH中)＝15:1)以给出目标化合物(600mg，对于两个步骤30％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.13(s,1H),8.06(s,1H),8.04(s,1H),7.43(s,1H),7.31(s,1H),4.21(t,J＝6.8Hz,2H),4.04(s,2H),2.98-2.86(m,4H),2.84-2.74(m,4H),2.17(s,3H),1.75-1.62(m,2H),1.48-1.32(m,2H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H)ppm。MS:M/e 397(M+1)⁺。

化合物B9：2-丁氧基-7-((5-氟-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B2中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B9。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.16(s,1H),8.06(s,1H),7.98(s,1H),7.45(d,J＝9.6Hz,1H),7.31(s,1H),4.20(t,J＝6.4Hz,2H),4.07(s,2H),3.22(t,J＝4.4Hz,4H),2.78(t,J＝4.4Hz,4H),1.75-1.62(m,2H),1.46-1.34(m,2H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H)ppm。MS:M/e 401(M+1)⁺。

化合物B10：2-丁氧基-7-((6-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B2中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B10。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆))δ8.47(s,1H),8.17(s,1H),8.07(s,1H),8.02(s,1H),7.38(s,1H),4.26-4.12(m,4H),3.06-3.00(m,4H),2.81-2.72(m,4H),1.70-1.58(m,2H),1.39(m,2H),0.91(t,J＝7.1Hz,3H)ppm。MS:M/e 451(M+1)⁺。

化合物B11：2-丁氧基-7-((5-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B2中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B11。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆))δ8.13(s,1H),8.04(s,1H),7.73(s,1H),7.29(s,1H),7.21(s,1H),4.22(t,J＝6.4Hz,2H),4.05(s,2H),3.74(s,3H),3.13(s,4H),2.77(s,4H),1.72-1.64(m,2H),1.40(dd,J＝14.8,7.4Hz,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。MS:M/e 413(M+1)⁺。

化合物B12：1-(4-(5-((4-氨基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(二甲基氨基)乙烷-1-酮

向2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(200mg，0.5mmol)、二甲基甘氨酸(52mg，0.5mmol)和DIPEA(129mg，1mmol)在THF(10mL)中的混合物里添加HATU(190mg，0.5mmol)。将反应在室温搅拌过夜。将反应用水稀释，用EA(60mL x 2)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(用以下洗脱：DCM:(7M NH₃，在MeOH中)＝20:1)并进一步从MeOH重结晶以给出目标化合物(55mg，22％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.13(s,1H),8.08(s,1H),8.04(s,1H),7.46(s,1H),7.31(s,1H),4.20(t,J＝6.0Hz,2H),4.05(s,2H),3.70-3.49(m,4H),3.09(s,2H),3.05-2.90(m,4H),2.21(s,3H),2.18(s,6H),1.75-1.62(m,2H),1.50-1.34(m,2H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H)ppm。MS:M/e 482(M+1)⁺。

化合物B13：2-丁基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

步骤A：7-溴-N2-丁基-N4,N4-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

将7-溴-2-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(244mg，0.5mmol)、丁烷-1-胺(365mg，5mmol)和DIPEA(645mg，5mmol)在NMP(3mL)中的混合物在220℃在密封管中搅拌6小时。将混合物倾倒入H₂O(10mL)中并用EtOAc(10mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱法(石油醚/EtOAc＝20:1至5:1)纯化以给出目标化合物(220mg，83.8％)。MS:M/e 525/527(M+1)⁺。

步骤B：叔丁基4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(丁基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯

在-78℃，向步骤A的产物(200mg，0.38mmol)在干燥THF(10mL)中的搅拌溶液里滴加正丁基锂(1.6M，0.59mL，0.95mmol)。搅拌30min后，滴加叔丁基4-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(232mg，0.76mmol)在THF(2mL)中的溶液。然后将反应搅拌过夜。将反应用水性NH₄Cl淬灭，用EtOAc(10mL x 2)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝1:1)纯化以给出目标化合物(80mg，28％)。MS:M/e 753(M+1)⁺。

步骤C：N2-丁基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

将步骤B的产物(80mg，0.106mmol)在Et₃SiH/TFA(0.5mL/3mL)中的混合物在85℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩以给出残余物，将其通过制备型HPLC纯化以给出目标化合物(32mg，76.9％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.07(s,1H),7.50(br.s,2H),7.43(s,1H),7.15(s,1H),6.24(t,J＝5.6Hz,1H),3.97(s,2H),3.20-3.13(m,3H),2.92-2.87(m,4H),2.82-2.76(m,4H),2.17(s,3H),1.58-1.44(m,2H),1.36-1.28(m,2H),0.90(t,J＝7.6Hz,3H)ppm。MS:M/e 396(M+1)⁺。

化合物B14：1-(4-(4-((4-氨基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)苯基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙烷-1-酮

向2-丁氧基-7-(4-(哌啶-4-基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(20mg，0.052mmol，粗制)、二甲基甘氨酸(4mg，0.04mmol)和DIPEA(12mg，0.1mmol)在THF(3mL)中的混合物里添加HATU(15mg，0.04mmol)。将反应在室温搅拌过夜。将反应用水稀释，用DCM(40mL x 2)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以给出目标化合物(5mg，21％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.47(br.s,1H),8.13(s,1H),8.06(s,1H),7.31(s,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),4.55-4.41(m,1H),4.37-4.25(m,2H),4.20(t,J＝6.4Hz,2H),4.10(s,2H),3.25-3.08(m,2H),2.86-2.70(m,8H),1.86-1.73(m,2H),1.73-1.56(m,3H),1.50-1.29(m,3H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H)ppm。MS:M/e466(M+1)⁺。

化合物B15：2-丁氧基-7-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：(5-溴吡啶-2-基)甲醇

在0℃，将硼氢化钠(380mg，10mmol)分批添加至5-溴吡啶甲醛(2g，10mmol)在甲醇中的溶液里。在rt搅拌1小时后，TLC显示反应完成。将溶液用水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL)提取并用盐水(10mL)洗涤。将有机层干燥，浓缩并通过Combi-Flash(PE:EA＝25％)纯化以得到产物(1.8g，90％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.59(d,J＝4.0Hz,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),5.52(t,J＝8.0Hz,1H),4.52(d,J＝4.0Hz,2H)ppm。MS:M/e 188(M+1)⁺。

步骤B：叔丁基6-(羟基甲基)-3',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)-甲酸酯

将(5-溴吡啶-2-基)甲醇(300mg，1.6mmol)、叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(545mg，1.8mmol)、Pd(dppf)₂Cl₂(147mg，0.18mmol)和Cs₂CO₃(1g，3.2mmol)在DMF/THF(1:1，10mL)中的溶液在90℃在N₂气氛下加热过夜。将溶液冷却，用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL)提取并用盐水(10mL)洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其进一步通过CombiFlash(PE:EA＝80％)纯化以得到呈黄色油状物的纯产物(280mg，60％)。MS:M/e 291(M+1)⁺。

步骤C：叔丁基4-(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸酯

将叔丁基6-(羟基甲基)-3',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)-甲酸酯(280mg，1.0mmol)和PtO₂(30mg)在甲醇(10mL)中的溶液在rt在H₂气囊下搅拌过夜。将催化剂过滤并将滤液浓缩以得到粗产物，将其无需进一步纯化而直接用于下一步骤(280mg，粗制)。MS:M/e 293(M+1)⁺。

步骤D：叔丁基4-(6-甲酰基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸酯

在0℃，将戴斯-马丁试剂(636mg，1.5mmol)分批添加至叔丁基4-(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸酯(280mg，1.0mmol)在THF(5mL)中的溶液里。在rt搅拌1小时后，TLC显示反应完成。将溶液用水(5mL)淬灭并用乙酸乙酯(10mL)提取。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其进一步通过CombiFlash(PE:EA＝30％)纯化以得到呈油状物的产物(60mg，21％)。MS:M/e 291(M+1)⁺。

步骤E：叔丁基4-(6-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸酯

在-78℃(用N2吹扫)下，向7-溴-2-丁氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(100mg，0.19mmol)在THF(8mL)中的冷却的溶液里滴加正丁基锂(1.6M，0.3mL)。在-78℃搅拌30min后，添加在THF(2mL)中的叔丁基4-(6-甲酰基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸酯(60mg，0.20mmol)。将所得混合物在该温度下搅拌30min，并且然后加温至rt过夜。将溶液用NH₄Cl溶液(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL)提取并用盐水(10mL)洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其进一步通过Combi-Flash(PE:EA＝60％)纯化以得到纯产物(40mg，29％)。MS:M/e 738(M+1)⁺。

步骤F：2-丁氧基-7-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将叔丁基4-(6-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸酯(40mg，0.05mmol)在三乙基硅烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)中的混合物在100℃加热过夜。将溶剂蒸发以得到残余物，向其中添加水(5mL)、用乙酸乙酯(5mL)提取，用NaHCO₃(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层干燥，浓缩并通过制备型HPLC纯化以得到产物(6mg，30％)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.61(s,1H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(s,1H),4.60(s,2H),4.19(t,J＝8.0Hz,2H),3.53(d,J＝12.0Hz,2H),3.19-3.09(m,3H),2.13(d,J＝12.0Hz,2H),1.99-1.89(m,2H),1.73-1.66(m,2H),1.50-1.41(m,2H),0.95(t,J＝8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 382(M+1)⁺。

化合物B16：2-丁氧基-7-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：叔丁基4-(6-甲酰基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸酯

将5-溴吡啶甲醛(500mg，2.7mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(600mg，3.2mmol)、Pd₂(dba)₃(80mg，0.16mmol)、BINAP(187mg，0.3mmol)和Cs₂CO₃(2.2g，6.8mmol)在甲苯(20mL)中的溶液在100℃用N₂吹扫并加热过夜。将溶液冷却，浓缩，用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(10mL)提取。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其进一步通过CombiFlash(PE:EA＝40％)纯化以得到纯产物(130mg，17％)。MS:M/e 292(M+1)⁺。

步骤B：叔丁基4-(6-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸酯

在-78℃(用N²吹扫)下，向7-溴-2-丁氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(150mg，0.28mmol)在THF(8mL)中的冷却的溶液里滴加正丁基锂(1.6M，0.44mL)。在-78℃搅拌30min后，添加在THF(2mL)中的叔丁基4-(6-甲酰基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸酯(125mg，0.43mmol)。将所得混合物在该温度下搅拌30min，并且然后加温至rt过夜。将溶液用NH₄Cl溶液(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL)提取并用盐水(10mL)洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其进一步通过制备型TLC(EA)纯化以得到纯产物(75mg，36％)。MS:M/e 739(M+1)⁺。

步骤C：2-丁氧基-7-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将叔丁基4-(6-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸酯(75mg，0.1mmol)在三乙基硅烷(1mL)和三氟乙酸(1mL)中的溶液在80℃加热过夜，并且然后在100℃持续4小时。将溶剂蒸发以得到残余物，将其通过制备型HPLC纯化以得到产物(15mg，39％)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.38(d,J＝4.0Hz,1H),8.03(dd,J＝8.0Hz,4.0Hz,1H),7.71(d,J＝12.0Hz,1H),7.59(s,1H),4.58(s,2H),4.20(t,J＝8.0Hz,2H),3.65(t,J＝4.0Hz,4H),3.40(t,J＝4.0Hz,4H),1.72-1.67(m,2H),1.47-1.43(m,2H),0.96(t,J＝8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 383(M+1)⁺。

化合物B17：2-丁氧基-7-((5-甲氧基-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据用于制备化合物B15的通用程序制备化合物B17，以给出目标产物(20mg)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.15(s,1H),8.04(br.s,2H),7.34(s,1H),7.32(s,1H),4.21(t,J＝6.4Hz,2H),4.13(s,2H),3.77(s,3H),3.19-3.03(m,3H),2.61(t,J＝11.3Hz,2H),1.73-1.51(m,6H),1.42-1.36(m,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。MS:M/e 412(M+1)⁺。

化合物B18：N2-丁基-7-(4-(哌啶-4-基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

步骤A：叔丁基4-(4-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(丁基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)苯基)哌啶-1-甲酸酯

在-78℃，向7-溴-N2-丁基-N4,N4-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺(150mg，0.285mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液里滴加正丁基锂(1.6M，0.35mL，0.428mmol)。在N₂下搅拌一小时后，在-78℃滴加叔丁基4-(4-甲酰基苯基)哌啶-1-甲酸酯(123mg，0.428mmol)在THF(2mL)中的溶液。添加后，将反应搅拌3小时。将反应用水性NH₄Cl淬灭，用EtOAc(10mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝2:1)纯化以给出目标化合物(98mg，47.8％)。MS:M/e 736(M+1)⁺。

步骤B：N2-丁基-7-(4-(哌啶-4-基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

向步骤B的产物(98mg，0.102mmol)在Et₃SiH/TFA(0.5mL/3mL)中的混合物里在85℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩以给出残余物，将其通过制备型HPLC纯化以给出目标化合物(45mg，87.2％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.71-8.63(m,1H),8.50-8.32(m,1H),7.81(br.s,2H),7.42(s,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),6.58(s,1H),4.09(s,2H),3.36(d,J＝12.4Hz,2H),3.17(t,J＝7.2Hz,2H),3.05-2.92(m,2H),2.82-2.72(m,1H),1.89(d,J＝13.2Hz,2H),1.82-1.66(m,2H),1.56-1.44(m,2H),1.38-1.24(m,2H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 380(M+1)⁺。

化合物B19：2-丁氧基-7-((6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据用于制备化合物B15的通用程序制备化合物B19，以得到产物(19mg)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆ with D₂O)δ8.78(d,J＝4.0Hz,1H),8.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(s,1H),4.44(s,2H),4.28(t,J＝8.0Hz,2H),3.56(d,J＝12.0Hz,2H),3.35-3.32(m,1H),3.30-3.14(m,2H),2.19-2.11(m,2H),2.08-2.04(m,2H),1.75-1.71(m,2H),1.50-1.46(m,2H),0.97(t,J＝8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 382(M+1)⁺。

化合物B20：2-丁氧基-7-(4-(哌啶-3-基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据用于制备化合物B15的通用程序制备化合物B20，以给出目标产物(37mg)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(br.s,1H),8.44(s,1H),8.14(s,1H),8.08(s,1H),7.33(s,1H),7.29(d,J＝7.4Hz,2H),7.20(d,J＝7.5Hz,2H),4.20(t,J＝6.3Hz,2H),4.12(s,2H),3.33-3.23(m,2H),2.98-2.88(m,4H),1.86(t,J＝12.2Hz,2H),1.67-1.59(m,4H),1.42-1.34(m,2H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H)。MS:M/e 381(M+1)⁺。

化合物B21：2-丁氧基-7-((2-氟-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据用于制备化合物B15的通用程序制备化合物B21，以给出目标产物(10mg)。¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ7.76(s,1H),7.42(s,1H)7.16(d,J＝8Hz,1H),4.28-4.21(m,4H),3.35-3.27(m,2H),3.14-2.99(m,3H),2.10-1.87(m,4H),1.78-1.69(m,2H),1.52-1.41(m,2H),0.98(t,J＝6.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 400(M+1)⁺。

化合物B22：2-(异戊基氧基)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B2中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B22。¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ8.15(s,1H),7.61(s,1H),7.43(s,1H),4.38-4.28(m,2H),4.19(s,2H),3.42-3.33(m,8H),2.29(s,3H),1.92-1.76(m,1H),1.72-1.63(m,2H)0.97(d,J＝6.8Hz,6H)ppm。MS:M/e 411(M+1)⁺。

化合物B23：7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B2中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B23。¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ8.15(s,1H),7.62(s,1H),7.45(s,1H),4.29(t,J＝6.4Hz,2H),4.19(s,2H),3.41-3.33(m,8H),2.30(s,3H),1.84-1.72(m,2H),1.51-1.34(m,4H),0.95(t,J＝6.8Hz,3H)ppm。MS:M/e 411(M+1)⁺。

化合物B24：2-氨基-1-(4-(5-((4-氨基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮

步骤A：叔丁基(2-(4-(5-((4-氨基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸酯

向2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(40mg，0.1mmol)、(叔丁氧羰基)甘氨酸(18mg，0.1mmol)和DIEA(25mg，0.2mmol)在THF(5mL)中的混合物里添加HATU(38mg，0.1mmol)。将反应在室温搅拌过夜。将反应溶液用水稀释，用EA(50mL x 2)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩以给出目标化合物(60mg，粗制)。MS:M/e 554(M+1)⁺。

步骤B：2-氨基-1-(4-(5-((4-氨基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮

向步骤A的产物(60mg，粗制)在DCM(5mL)中的混合物里添加4M HCl在EA(0.5mL)中的溶液。将反应在室温搅拌5h。将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化以给出目标化合物(18mg，32％)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.12(s,1H),7.94(s,1H),7.52(s,1H),4.30(t,J＝6.8Hz,2H),4.26(s,2H),4.00(s,2H),3.81(t,J＝4.8Hz,2H),3.63(t,J＝4.8Hz,2H),3.43-3.31(m,4H),2.39(s,3H),1.82-1.70(m,2H),1.57-1.42(m,2H),0.98(t,J＝7.6Hz,3H)ppm。MS:M/e 454(M+1)⁺。

化合物B25：7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(2-苯氧基乙氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B2中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B25。¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ8.19(s,1H),7.74(s,1H),7.56(s,1H),7.31-7.22(m,2H),7.00-6.87(m,3H),4.64(t,J＝4.0Hz,2H),4.30(t,J＝4.0Hz,2H),4.23(s,2H),3.47-3.31(m,8H),2.31(s,3H)ppm。MS:M/e 461(M+1)⁺。

化合物B26：2-丁氧基-7-(3-乙氧基-4-(哌嗪-1-基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B16中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B26。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),8.02(s,1H),7.27(s,1H),6.91(s,1H),6.80-6.74(m,2H),4.22(t,J＝8.0Hz,2H),4.04(s,2H),3.98-3.94(m,2H),2.84(s,8H),1.70-1.64(m,2H),1.45-1.36(m,2H),1.31(t,J＝8.0Hz,3H),0.93(t,J＝8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 426(M+1)⁺。

化合物B27：2-丁氧基-7-(4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B16中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B27。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),8.05(s,1H),7.33(s,1H),7.25-7.21(m,2H),7.03(d,J＝12.0Hz,1H),4.19(t,J＝8.0Hz,2H),4.11(s,2H),2.86-2.80(m,8H),1.70-1.63(m,2H),1.41-1.37(m,2H),0.92(t,J＝8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 466(M+1)⁺。

化合物B28：2-丁氧基-7-((6-(哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据用于制备化合物B15的通用程序制备化合物B28，以给出目标产物(10mg)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6))δ8.77(s,1H),8.18(s,1H),8.07(s,2H),7.42(s,1H),4.26(s,2H),4.16(t,J＝6.4Hz,2H),3.12-2.92(m,4H),2.65-2.58(m,1H),1.84(d,J＝11.2Hz,2H),1.70-1.60(m,2H),1.55-1.50(m,2H),1.41-1.36(m,2H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H)。MS:M/e412(M+1)⁺。

化合物B29：4-氨基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-醇

步骤A：叔丁基(7-溴-2-(呋喃-2-基甲氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基甲酸酯

在0℃，向呋喃-2-基甲醇(112mg，1.16mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液里添加NaH(88mg，2.32mmol，60％在油中)。将反应混合物在0℃搅拌0.5h。将叔丁基(7-溴-2-氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基甲酸酯(200mg，0.58mmol)添加至混合物中，并且将反应混合物在70℃搅拌6h。将混合物添加H₂O(20mL)，并用EtOAc(10ml x 3)提取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化以给出产物(140mg，59％)。MS:M/e 410(M+1)⁺。

步骤B：叔丁基4-(5-((4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(呋喃-2-基甲氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯

向冷却至-78℃并在氮气氛下的叔丁基(7-溴-2-(呋喃-2-基甲氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基甲酸酯(210mg，0.51mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液里滴加正丁基锂(1.6M，在己烷中，1.25mmol，0.78mL)。搅拌50min后，缓慢添加叔丁基4-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(156mg，0.5mmol)在THF(2mL)中的溶液。将反应混合物缓慢加温至rt并搅拌2h。将反应混合物倾倒入饱和氯化铵溶液中并用EtOAc(15mL x 3)提取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化以给出标题产物(70mg，22％)。MS:M/e 637(M+1)⁺。

步骤C：4-氨基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-醇

将叔丁基4-(5-((4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(呋喃-2-基甲氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(70mg，0.11mmol)在TFA(3mL)和Et₃SiH(3mL)中的溶液在rt搅拌过夜。将混合物真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化以给出产物(15mg，40％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6))δ8.71(br.s,2H),8.08(s,2H),8.00(s,1H),7.48(s,1H),7.28(s,1H),4.05(s,2H),3.21(s,8H),2.21(s,3H)ppm。MS:M/e 341(M+1)⁺。

化合物B30：7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-苯乙氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B8中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B30。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(br.s,2H),8.19(s,2H),8.10(s,1H),7.52(s,1H),7.43-7.26(m,5H),7.26-7.18(m,1H),4.40(t,J＝8Hz,2H),4.09(s,2H),3.26-3.16(m,8H),3.02(t,J＝8Hz,2H),2.17(s,3H)ppm。MS:M/e 445(M+1)⁺。

化合物B31：7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-苯基丙氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B8中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B31。¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ8.14(s,1H),7.70-7.42(m,2H),7.30-7.12(m,5H),4.31(t,J＝8Hz,2H),4.18(t,J＝8Hz,2H),3.44-3.32(m,8H),2.78(t,J＝8Hz,2H),2.29-2.24(m,3H),2.11-2.03(m,2H)ppm。MS:M/e 459(M+1)⁺。

化合物B32：1-(4-(5-((4-氨基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮

步骤A：叔丁基(2-(4-(5-((4-氨基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸酯

向2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(40mg，0.1mmol)、N-(叔丁氧羰基)-N-甲基甘氨酸(20mg，0.1mmol)和DIEA(25mg，0.2mmol)在THF(5mL)中的混合物里添加HATU(38mg，0.1mmol)。将反应在室温搅拌过夜。将反应用水稀释，用EA(40mL x 2)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩以给出目标化合物(60mg，粗制)。MS:M/e 568(M+1)⁺。

步骤B：1-(4-(5-((4-氨基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮

向步骤A的产物(60mg，粗制)在DCM(5mL)中的混合物里添加4M HCl在EA(0.5mL)中的溶液。将反应在室温搅拌5h。将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化以给出标题产物(35mg，对于两个步骤60％)。¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ8.12(s,1H),7.93(s,1H),7.51(s,1H),4.30(t,J＝6.4Hz,2H),4.25(s,2H),4.13(s,2H),3.80(t,J＝4.8Hz,2H),3.62(t,J＝4.8Hz,2H),3.43-3.31(m,4H),2.75(s,3H),2.38(s,3H),1.82-1.68(m,2H),1.57-1.42(m,2H),0.98(t,J＝7.6Hz,3H)ppm。MS:M/e 468(M+1)⁺。

化合物B33：2-丁氧基-7-((4-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：叔丁基4-(6-(甲氧基羰基)-4-甲基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸酯

在氮气下，向含有甲基5-溴-4-甲基吡啶甲酸酯(1.15g，5mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.12g，6mmol)、BINAP(311mg，0.5mmol)、Pd₂(dba)₃(575mg，1mmol)和Cs₂CO₃(3.26g，10mmol)的烧瓶中添加甲苯(10mL)。将混合物在100℃搅拌过夜，冷却至室温后，将溶剂通过旋转蒸发除去。将残余物溶解于EA(20mL)中，用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化以给出目标化合物(593mg，35％)。MS:M/e 336(M+1)⁺。

步骤B：叔丁基4-(6-(羟基甲基)-4-甲基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸酯

向步骤A的产物(590mg，1.76mmol)在THF(5mL)中的溶液里添加LiAlH₄(134mg，3.52mmol)。在0℃搅拌30min后，然后将混合物在室温搅拌另外2小时。将反应用饱和NH₄Cl溶液淬灭，用EtOAc(10mL x 3)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化以给出目标化合物(288mg，53％)。MS:M/e 308(M+1)⁺。

步骤C：叔丁基4-(6-甲酰基-4-甲基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸酯

向步骤B的产物(288mg，0.94mmol)在DCM(5mL)中的溶液里添加戴斯-马丁高碘烷(796mg，1.88mmol)。在室温搅拌1小时后，将溶液用饱和NaHCO₃溶液(5mL)淬灭。将水溶液用DCM(15ml X 3)提取。将收集的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过柱色谱法纯化以得到产物(220mg，78％)。MS:M/e 306(M+1)⁺。

步骤D：叔丁基4-(6-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-4-甲基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸酯

向7-溴-2-丁氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(211mg，0.4mmol)在THF(2mL)中的溶液里滴加正丁基锂(0.38mL，0.6mmol)的溶液，将温度保持在-75℃至-65℃之间。10min后，滴加步骤C的产物(183mg，0.6mmol)在THF(3mL)中的溶液。将所得混合物在-70℃搅拌30min。将反应用饱和NH₄Cl溶液淬灭，用EtOAc(10mL x 4)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化以给出目标化合物(127mg，42％)。MS:M/e 753(M+1)⁺。

步骤E：2-丁氧基-7-((4-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

向步骤D的产物(127mg，0.17mmol)在TFA(5mL)中的混合物里添加Et₃SiH(1mL)。将反应在80℃加热2天。将混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化。将收集的级分用NaHCO₃溶液碱化，用DCM(30mL)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩以给出产物(4mg，6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(br.s,2H),8.17(s,1H),8.06(s,1H),7.33(s,1H),7.21(s,1H),4.24(s,2H),4.15(t,J＝6.3Hz,2H),3.24-3.19(m,4H),3.14-3.07(m,4H),2.24(s,3H),1.74-1.53(m,3H),1.38(dq,J＝14.6,7.2Hz,3H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H).ppm。MS:M/e 398(M+1)+。

化合物B34：2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B8中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B34。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6))δ8.13(s,1H),8.05(s,2H),7.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.31(s,1H),4.21(t,J＝6.5Hz,2H),4.03(s,2H),2.98-2.89(m,4H),2.17(s,3H),1.68(dd,J＝14.1,7.4Hz,2H),1.61(t,J＝7.9Hz,4H),1.53(d,J＝4.6Hz,2H),1.45-1.34(m,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)ppm。MS:M/e 396(M+1)⁺。

化合物B35：7-((6-(氮杂环庚烷-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B8中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B35。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6))δ8.13(s,1H),8.03(s,1H),7.97(d,J＝1.8Hz,1H),7.33(d,J＝1.8Hz,1H),7.30(s,1H),4.21(t,J＝6.5Hz,2H),3.99(s,2H),3.37-3.28(m,4H),2.18(s,3H),1.75-1.63(m,6H),1.59-1.51(m,4H),1.46-1.35(m,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)ppm。MS:M/e 410(M+1)⁺。

化合物B36：2-丁氧基-7-(3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：叔丁基4-(4-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸酯

在-78℃，向7-溴-2-丁氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(150mg，0.29mmol)在THF(5mL)中的溶液里滴加正丁基锂(0.27ml，0.43mmol)并搅拌1h。然后在-78℃滴加叔丁基4-(4-甲酰基-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸酯(130mg，0.43mmol)在THF(2mL)中的溶液，添加后，将混合物加温至rt并搅拌3h。将混合物用饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭，用DCM(30mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱法(DCM/MeOH＝20:1至5:1)纯化以给出呈黄色油状物的标题产物(85mg，39.7％)。MS:M/e 752(M+1)⁺。

步骤B：2-丁氧基-7-(3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将叔丁基4-(4-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸酯(85mg，0.11mmol)和三乙基硅烷(1mL)在TFA(2mL)中的混合物在90℃搅拌过夜。将混合物浓缩并用制备型HPLC纯化以给出标题产物(17mg，38％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(br.s,2H),8.14(s,1H),8.08(s,1H),7.32(s,1H),7.16(s,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),4.22(t,J＝6.5Hz,2H),4.05(s,2H),3.25-3.12(m,4H),3.13-2.97(m,4H),2.21(s,3H),1.75-1.61(m,2H),1.48-1.34(m,2H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)ppm。MS:M/e 396(M+1)⁺。

化合物B37：1-(4-(5-((4-氨基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮

将2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(20mg，0.05mmol)、3-(二甲基氨基)丙酸(6mg，0.05mmol)、HATU(23mg，0.06mmol)和DIPEA(19mg，0.15mmol)在DCM(3mL)中的混合物在rt搅拌2h。将混合物用DCM(10mL)提取并用水(5ml)洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩，并用制备型HPLC纯化以得到产物(12mg，47.88％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(br.s,1H),8.16(s,1H),8.10(s,2H),7.54(s,1H),7.35(d,J＝2.4Hz,1H),4.21(t,J＝6.5Hz,2H),4.08(s,2H),3.64-3.56(m,4H),3.35-3.01(m,6H),2.87(t,J＝6.7Hz,2H),2.79(s,3H),2.78(s,3H),2.24(s,3H),1.73-1.62(m,2H),1.47-1.35(m,2H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)ppm。MS:M/e 496(M+1)⁺。

化合物B38：2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(八氢-2H-异吲哚-2-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B8中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B38。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.12(s,1H),8.03(s,1H),7.88(s,1H),7.27(s,1H),7.25(s,1H),4.22(t,J＝8.0Hz,2H),3.95(s,2H),3.44-3.39(m,2H),3.37-3.33(m,2H),2.23(s,3H),2.16(s,2H),1.68-1.67(m,2H),1.51-1.33(m,10H),0.93(t,J＝8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 436(M+1)⁺。

化合物B39：7-((6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B8中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B39。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(br.s,2H),8.16(s,1H),8.10(s,1H),8.04(s,1H),7.51(s,1H),7.34(s,1H),4.22(t,J＝8.0Hz,2H),4.06(s,2H),3.57(d,J＝4.0Hz,2H),3.37(t,J＝4.0Hz,2H),3.28-3.24(m,4H),2.22(s,2H),2.02-2.00(m,2H),1.69-1.65(m,2H),1.42-1.39(m,2H),0.93(t,J＝8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 411(M+1)⁺。

化合物B40：1-(4-(5-((4-氨基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(哌嗪-1-基)乙烷-1-酮

步骤A：叔丁基4-(2-(4-(5-((4-氨基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸酯

将2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(20mg，0.05mmol)、2-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)乙酸(15mg，0.06mmol)和HATU(23mg，0.06mmol)、DIPEA(12.9mg，0.1mmol)在THF(3mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物倾倒入H₂O(10mL)中并用EtOAc(10mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩以给出目标化合物(粗制，100％)，将其直接用于下一步骤。MS:M/e 623(M+1)⁺。

步骤B：1-(4-(5-((4-氨基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(哌嗪-1-基)乙烷-1-酮

向步骤A(0.05mmol)的产物在CH₂Cl₂(5mL)中的搅拌溶液里添加二噁烷/HCl(g)(4.0M，2mL)。添加后，将反应混合物浓缩以给出残余物，将其通过制备型HPLC纯化以给出目标化合物(12mg，45.9％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.20(br.s,2H),8.19(s,1H),8.14(s,1H),8.10(s,1H),7.56(s,1H),7.38(s,1H),4.29(s,2H),4.21(t,J＝6.4Hz,2H),4.09(s,2H),3.66-3.62(m,2H),3.49-3.45(m,2H),3.43-3.30(m,7H),3.12-3.09(m,2H),3.07-3.01(m,2H),2.24(s,3H),1.76-1.63(m,2H),1.49-1.34(m,2H),0.90(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 523(M+1)⁺。

化合物B41：(4-(5-((4-氨基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)(哌嗪-2-基)甲酮

步骤A：二-叔丁基2-(4-(5-((4-氨基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)哌嗪-1,4-二甲酸酯

将2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(20mg，0.05mmol)、1,4-双(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸(20mg，0.06mmol)和HATU(23mg，0.06mmol)、DIPEA(12.9mg，0.1mmol)在THF(3mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物倾倒入H₂O(10mL)中并用EtOAc(10mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩以给出目标化合物(粗制，100％)，将其直接用于下一步骤。MS:M/e 709(M+1)⁺。

步骤B：(4-(5-((4-氨基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)(哌嗪-2-基)甲酮

向步骤A(0.05mmol)的产物在CH₂Cl₂(5mL)中的搅拌溶液里添加二噁烷/HCl(g)(4.0M，2mL)。添加后，将反应混合物浓缩以给出残余物，将其通过制备型HPLC纯化以给出目标化合物(10mg，39.3％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.20(s,1H),δ8.16(s,1H),8.11(d,J＝1.6Hz,1H),7.57(d,J＝1.6Hz,1H),7.39(s,1H),4.80(d,J＝10.8Hz,1H),4.22(t,J＝6.6Hz,2H),4.09(s,2H),3.780-3.72(m,2H),3.65-3.50(m,5H),3.29-2.95(m,7H),2.24(s,3H),2.08(s,1H),1.74-1.62(m,2H),1.48-1.35(m,2H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e509(M+1)⁺。

化合物B42：2-(2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：2-(2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基)-7-溴-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

向NaH(80mg，2mmol)在THF(8mL)中的悬浮液里添加2-(1H-咪唑-1-基)乙烷-1-醇(224mg，2mmol)。在室温搅拌30min后，添加7-溴-2-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(240mg，0.5mmol)在THF(1mL)中的溶液。然后将混合物在80℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用水(30mL)稀释，用EtOAc(60mL)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，并将残余物通过combi-flash纯化以给出呈固体的目标化合物(170mg，60％)。MS:M/e 564(M+1)⁺。

根据与化合物B8中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B42。¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ9.06(s,1H),8.17(s,1H),7.76(d,J＝1.2Hz,1H),7.64(s,1H),7.60(m,1H),7.39(s,1H),4.75-4.68(m,4H),4.19(s,2H),3.41-3.36(m,8H),2.31(s,3H)ppm。MS:M/e 435(M+1)⁺。

化合物B43：7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(辛基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B8中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B43。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.67(br.s,2H),8.16(s,1H),8.10(d,J＝2.0Hz,1H),8.09(s,1H),7.52(s,1H),7.34(m,1H),4.20(t,J＝6.4Hz,2H),4.07(s,2H),3.30-3.10(m,8H),2.21(s,3H),1.75-1.64(m,2H),1.45-1.15(m,10H),0.85(t,J＝6.8Hz,3H)ppm。MS:M/e 453(M+1)⁺。

化合物B44：1-(4-(5-((4-氨基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮

在0℃，向2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(40mg，0.1mmol)在CH₃CN(3mL)中的混合物里添加饱和NaHCO₃(0.5mL)并随后添加丙烯酰氯(9mg，0.1mmol)在CH₃CN(0.1mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌过夜。将反应用水稀释，用EA(40mL x 2)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化以给出目标化合物(16mg，36％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.14(s,1H),8.08(d,J＝1.6Hz,1H),8.04(s,1H),7.41(d,J＝1.6Hz,1H),7.31(s,1H),6.90-6.75(m,1H),6.13(dd,J＝16.8,2.4Hz,1H),5.69(dd,J＝10.8,2.4Hz,1H),4.20(t,J＝6.4Hz,2H),4.05(s,2H),3.80-3.55(m,4H),3.06-2.94(m,4H),2.22(s,3H),1.75-1.60(m,2H),1.46-1.33(m,2H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H)ppm。MS:M/e 451(M+1)⁺。

化合物B45：2-丁氧基-7-(3-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B2中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B45。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23-7.85(m,2H),7.28(s,1H),6.94(s,1H),6.82-6.75(m,2H),4.22(t,J＝6.4Hz,2H),4.06(s,2H),3.74(s,3H),2.91-2.78(m,8H),1.76-1.59(m,2H),1.48-1.35(m,2H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 412(M+1)⁺。

化合物B46：2-丁氧基-7-(3-异丙氧基-4-(哌嗪-1-基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B16中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B46。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21-7.87(m,2H),7.21(s,1H),6.82(s,1H),6.77-6.63(m,2H),4.59-4.35(m,1H),4.26-4.08(m,2H),3.97(s,2H),2.99-2.66(m,8H),1.74-1.53(m,2H),1.45-1.27(m,2H),1.24-1.06(m,6H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 440(M+1)⁺。

化合物B47：2-丁氧基-7-((4-甲基-5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)甲醇

BH₃·THF(20mL，20mmol)添加至5-溴-4-甲基吡啶甲酸(2.16g，10mmol)在THF(10mL)中的溶液。将反应混合物在80℃加热2小时，冷却至室温。将溶液用CH₃OH(10mL)和H₂O(10ml)淬灭。将水溶液用EA(20ml X 3)提取。将收集的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过柱色谱法纯化以得到产物(515mg，25％)。MS:M/e 203(M+1)⁺。

步骤B：叔丁基6-(羟基甲基)-4-甲基-3',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)-甲酸酯

在氮气下，向含有(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)甲醇(515mg，2.5mmol)、叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(1.01g，3.3mmol)、dppf·PdCl₂(368mg，0.5mmol)和k₂CO₃(696mg，5mmol)的烧瓶中添加1,4-二噁烷(10ml)和H₂O(1mL)。将混合物在80℃搅拌过夜，冷却至室温后，将溶剂通过旋转蒸发除去。将残余物溶解于EA(20mL)中，用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化以给出目标化合物(300mg，39％)。MS:M/e 305(M+1)⁺。

步骤C：叔丁基4-(6-(羟基甲基)-4-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸酯

将步骤B的产物(300mg，0.98mmol)溶解于CH₃OH(5mL)中，添加Pd/C(30mg)并用气囊中的氢气抽空饱和，并在室温搅拌3天，除去氢气，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，将固体用甲醇洗涤并将滤液浓缩至干燥。将残余物通过柱色谱法纯化以给出目标化合物(90mg，30％)。MS:M/e 307(M+1)⁺。

步骤D：叔丁基4-(6-甲酰基-4-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸酯

向步骤C的产物(90mg，0.29mmol)在DCM(2mL)中的溶液里添加戴斯-马丁高碘烷(124mg，0.58mmol)。在室温搅拌1小时后，将溶液用饱和NaHCO₃溶液(5mL)淬灭。将水溶液用DCM(10ml X 4)提取。将收集的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过柱色谱法纯化以得到产物(75mg，83％)。

步骤E：叔丁基4-(6-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-4-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸酯

向7-溴-2-丁氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(131mg，0.25mmol)在THF(1mL)中的溶液里滴加正丁基锂(0.19mL，0.3mmol)的溶液，将温度保持在-75℃至-65℃之间。10min后，滴加步骤D的产物(75mg，0.25mmol)在THF(1mL)中的溶液。将所得混合物在-70℃搅拌30min。将反应用饱和NH₄Cl溶液淬灭，用EtOAc(10mL x 4)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化以给出目标化合物(20mg，11％)。MS:M/e 753(M+1)⁺。

步骤F：2-丁氧基-7-((4-甲基-5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

向步骤E的产物(20mg，0.026mmol)在TFA(2mL)中的混合物里添加Et₃SiH(0.5mL)。将反应在80℃加热2天。将混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，浓缩以给出产物(5mg，45％)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.89-8.20(m,1H),7.90-7.16(m,2H),4.61-4.41(m,2H),4.19(s,2H),3.57-3.51(m,2H),3.20(t,J＝12.5Hz,2H),2.78-2.65(m,1H),2.63-2.36(m,3H),2.21-1.93(m,4H),1.80-1.63(m,2H),1.51-1.41(m,2H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H)ppm。MS:M/e 396(M+1)⁺。

化合物B48：2-丁氧基-7-((4-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：叔丁基4-(5-(甲氧基羰基)-4-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯

将DIPEA(1.7g，13mmol)添加至甲基6-氯-4-甲基烟酸酯(1.85g，10mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.24g，12mmol)在DMA(15mL)中的溶液。将反应混合物在120℃加热3小时，然后冷却至室温。将溶液用H₂O(10ml)淬灭。将水溶液用EA(20ml X 3)提取。将收集的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过柱色谱法纯化以得到产物(2.4g，72％)。MS:M/e 336(M+1)⁺。

步骤B：叔丁基4-(5-(羟基甲基)-4-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯

向步骤A的产物(670mg，2mmol)在THF(5mL)中的溶液里添加LiAlH₄(112mg，4mmol)。在0℃搅拌2小时后，将反应用饱和NH₄Cl溶液淬灭，用EtOAc(10mL x 5)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将粗产物无需进一步纯化而用于下一步骤(614mg)。MS:M/e 308(M+1)⁺。

步骤C：叔丁基4-(5-甲酰基-4-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯

向步骤A的产物(307mg，1mmol)在EA(10mL)中的溶液里添加IBX(560mg，2mmol)。在80℃搅拌2小时后，将反应冷却至室温，将所得混合物经硅藻土过滤，并将固体用EtOAc(10mL x 4)洗涤，将滤液真空浓缩。将所得残余物通过柱色谱法纯化以得到产物(220mg，72％)。MS:M/e 306(M+1)⁺。

步骤D：叔丁基4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-4-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯

向7-溴-2-丁氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(158mg，0.3mmol)在THF(1mL)中的溶液里滴加正丁基锂(0.3mL，0.45mmol)的溶液，将温度保持在-75℃至-65℃之间。10min后，滴加步骤C的产物(138mg，0.45mmol)在THF(1mL)中的溶液。将所得混合物在-70℃搅拌30min。将反应用饱和NH₄Cl溶液淬灭，用EtOAc(10mL x 4)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化以给出目标化合物(80mg，78％)。MS:M/e 754(M+1)⁺。

步骤E：2-丁氧基-7-((4-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

向步骤D的产物(180mg，0.24mmol)在TFA(5mL)中的混合物里添加Et₃SiH(1mL)。将反应在80℃加热2天。将混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化。将收集的级分用NaHCO₃溶液碱化，用DCM(30mL)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩以给出产物(25mg，26％)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.01(s,1H),7.19(s,1H),6.74(s,1H),4.29(t,J＝6.5Hz,2H),4.11(s,2H),3.68-3.51(m,4H),3.20-3.04(m,4H),2.30(s,3H),1.92-1.68(m,2H),1.59-1.39(m,2H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H)ppm。MS:M/e 397(M+1)⁺。

化合物B49：1-(4-(5-((4-氨基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-4-(二甲基氨基)丁烷-1-酮

将2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(20mg，0.05mmol)、4-(二甲基氨基)丁酸(6mg，0.05mmol)、HATU(23mg，0.06mmol)和DIPEA(19mg，0.15mmol)在DCM(3mL)中的混合物在rt搅拌2h。将混合物用DCM(10mL)提取并用水(5ml)洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并用制备型HPLC纯化以给出标题产物(13mg，50.4％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(br.s,1H),8.15(s,1H),8.09(s,2H),7.53(s,1H),7.34(s,1H),4.21(t,J＝6.6Hz,2H),4.07(s,2H),3.57(d,J＝14.8Hz,4H),3.05(t,J＝7.6Hz,4H),2.98(s,2H),2.78(s,3H),2.77(s,3H),2.46(t,J＝7.0Hz,2H),2.23(s,3H),1.92-1.78(m,2H),1.73-1.61(m,2H),1.47-1.34(m,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)ppm。MS:M/e510(M+1)⁺。

化合物B50：1-(4-(5-((4-氨基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-(二甲基氨基)戊烷-1-酮

将2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(20mg，0.05mmol)、5-(二甲基氨基)戊酸(7mg，0.05mmol)、HATU(23mg，0.06mmol)和DIPEA(19mg，0.15mmol)在DCM(3mL)中的混合物在rt搅拌2h。将混合物用DCM(10mL)提取并用水(5ml)洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并用制备型HPLC纯化以给出标题产物(10mg，37.8％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(br.s,1H),8.15(s,1H),8.08(s,2H),7.52(s,1H),7.33(s,1H),4.21(t,J＝6.5Hz,2H),4.07(s,2H),3.62-3.51(m,4H),3.12-2.95(m,6H),2.76(s,3H),2.75(s,3H),2.40(t,J＝6.9Hz,2H),2.22(s,3H),1.74-1.58(m,4H),1.58-1.49(m,2H),1.46-1.34(m,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)ppm。MS:M/e 524(M+1)⁺。

化合物B51：2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B8中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B51。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)))δ8.17(s,1H),8.08(s,1H),7.81(s,1H),7.63(s,1H),7.32(s,1H),4.21(t,J＝6.4Hz,2H),4.04(s,2H),3.61(s,4H),2.40(s,3H),1.91(s,4H),1.75-1.61(m,2H),1.48-1.35(m,2H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)ppm。MS:M/e 382(M+1)⁺。

化合物B52：2-丁氧基-7-((5-甲基-6-吗啉代吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B8中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B52。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6))δ8.17(s,1H),8.14(s,1H),8.10(s,1H),7.63(s,1H),7.38-7.34(m,1H),4.21(t,J＝6.4Hz,2H),4.10(s,2H),3.76-3.67(m,4H),3.10(s,4H),2.23(s,3H),1.76-1.61(m,2H),1.48-1.31(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。MS:M/e 398(M+1)⁺。

化合物B53：2-丁氧基-7-((2-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B8中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B53。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(br.s,2H),8.19(s,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(s,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),4.20(t,J＝8.0Hz,2H),4.06(s,2H),3.68(t,J＝4.0Hz,4H),3.19(s,4H),2.44(s,3H),1.70-1.64(m,2H),1.44-1.37(m,2H),0.93(t,J＝8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 397(M+1)⁺。

化合物B54：2-丁氧基-7-((2-甲基-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：叔丁基5-甲酰基-6-甲基-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-甲酸酯

将6-氯-2-甲基烟醛(500mg，3.2mmol)、叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(1.1g，3.5mmol)、Pd(dppf)₂Cl₂(224mg，0.30mmol)和K₂CO₃(662mg，4.8mmol)在二噁烷/水(1:1，10mL)中的溶液在80℃在N₂气氛下加热过夜。将溶液冷却，蒸发，向其中添加水(10mL)并用乙酸乙酯(20mL)提取。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其进一步通过CombiFlash(PE:EA＝25％)纯化以得到呈无色油状物的纯产物(718mg，74％)。MS:M/e 303(M+1)⁺。

步骤B：叔丁基5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-6-甲基-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-甲酸酯

在-78℃(用N²吹扫)下，向7-溴-2-丁氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(200mg，0.38mmol)在THF(8mL)中的冷却的溶液里滴加正丁基锂(1.6M，0.60mL)。在-78℃搅拌30min后，添加在THF(2mL)中的叔丁基5-甲酰基-6-甲基-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-甲酸酯(173mg，0.57mmol)。将所得混合物在该温度下搅拌30min，并且然后加温至rt过夜。将溶液用NH₄Cl溶液(5mL)淬灭并用乙酸乙酯(10mL)提取。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其进一步通过CombiFlash(PE:EA＝35％)纯化以得到产物(123mg，43％)。MS:M/e 750(M+1)⁺。

步骤C：叔丁基4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯

将叔丁基5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-6-甲基-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-甲酸酯(123mg，0.16mmol)和Pd/C(27mg)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液在rt在H₂气囊下搅拌48小时。将催化剂过滤并将滤液浓缩以得到粗产物，将其直接用于下一步骤(110mg，89％)。MS:M/e 752(M+1)⁺。

步骤D：2-丁氧基-7-((2-甲基-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将叔丁基4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯(110mg，0.15mmol)在三乙基硅烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)中的溶液在85℃加热过夜，然后浓缩，向其中添加2mL的三氟乙酸，并在90℃加热6小时。将溶剂蒸发以得到残余物，将其用NaHCO₃(5mL)碱化，用乙酸乙酯(5mL)提取，用盐水洗涤。将有机层干燥，浓缩并通过制备型HPLC纯化以得到产物(40mg，69％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(br.s,1H),8.41(br.s,1H),8.21(s,1H),8.14(s,1H),7.80(br.s,1H),7.37(s,1H),7.27(br.s,1H),4.22(s,2H),4.16(t,J＝8.0Hz,2H),3.39(d,J＝12.0Hz,2H),3.02-2.97(m,3H),2.62(s,3H),2.03-2.00(m,2H),1.91-1.82(m,2H),1.69-1.62(m,2H),1.44-1.35(m,2H),0.91(t,J＝8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 396(M+1)⁺。

化合物B55：2-丁氧基-7-((6-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B8中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B55。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(br.s,1H),8.31(br.s,1H),8.15(s,1H),8.11(s,2H),7.52(s,1H),7.34(s,1H),4.21(t,J＝8.0Hz,2H),4.08(s,2H),3.48-3.45(m,4H),2.75-2.69(m,2H),2.24(s,3H),1.68-1.64(m,2H),1.44-1.38(m,2H),1.22(d,J＝4.0Hz,6H),0.93(t,J＝8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 425(M+1)⁺。

化合物B56：(4-(5-((4-氨基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)(哌啶-4-基)甲酮

步骤A：叔丁基4-(4-(5-((4-氨基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸酯

向2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(40mg，0.1mmol)、1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-羧酸(23mg，0.1mmol)和DIEA(25mg，0.2mmol)在THF(5mL)中的混合物里添加HATU(38mg，0.1mmol)。将反应在室温搅拌过夜。将反应用水稀释，用EA(60mL)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩以给出目标化合物(60mg，粗制)。MS:M/e 608(M+1)⁺。

步骤B：(4-(5-((4-氨基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)(哌啶-4-基)甲酮

向步骤A的产物(60mg，粗制)在DCM(5mL)中的混合物里添加4M HCl在EA(0.5mL)中的溶液。将反应在室温搅拌3h。将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化以给出目标化合物(20mg，32％)。¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ8.15(d,J＝1.6Hz,1H),8.08(s,1H),7.68(d,J＝2.0Hz,1H),4.32(t,J＝6.8Hz,2H),4.31(s,2H),3.90-3.75(m,4H),3.55-3.38(m,6H),3.18-3.03(m,3H),2.43(s,3H),2.06-1.84(m,4H),1.81-1.71(m,2H),1.57-1.42(m,2H),0.98(t,J＝7.6Hz,3H)ppm。MS:M/e508(M+1)⁺。

化合物B57：1-(4-(5-((4-氨基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮

向2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(40mg，0.1mmol)在THF(4mL)中的混合物里添加DIEA(25mg，0.2mmol)。然后滴加乙酰氯在DCM(0.1mL，1mol/L)中的溶液。将反应在室温搅拌过夜。将反应用水稀释，用EA(50mL)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化以给出目标化合物(20mg，46％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.14(s,1H),8.08(d,J＝1.6Hz,1H),8.05(s,1H),7.47(s,1H),7.31(s,1H),4.20(t,J＝6.8Hz,2H),4.05(s,2H),3.61-3.50(m,4H),3.01(t,J＝4.8Hz,2H),2.93(t,J＝4.8Hz,2H),2.21(s,3H),2.03(s,3H),1.74-1.60(m,2H),1.51-1.34(m,2H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H)ppm。MS:M/e 439(M+1)⁺。

化合物B58：N-(2-(4-(5-((4-氨基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-N-甲基乙酰胺

向1-(4-(5-((4-氨基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮盐酸盐(60mg，粗制)在THF(4mL)中的混合物里添加DIEA(129mg，1mmol)。然后滴加乙酰氯在DCM(0.1mL，1mol/L)中的溶液。将反应在室温搅拌过夜。将反应用水稀释，用EA(40mL x 2)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化以给出标题产物(10mg，对于三个步骤20％)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.08(d,J＝2.4Hz,1H),7.55(s,1H),7.34(s,1H),4.40-4.31(m,2H),4.28(t,J＝6.0Hz,2H),4.15(s,2H),3.78-3.69(m,2H),3.68-3.59(m,2H),3.18-3.12(m,2H),3.11-3.06(m,2H),3.09(s,2H),2.92(s,1H),2.29(s,3H),2.15(s,2H),2.00(s,1H),1.82-1.68(m,2H),1.57-1.42(m,2H),0.98(t,J＝7.6Hz,3H)ppm。MS:M/e 510(M+1)⁺。

化合物B59：2-丁氧基-7-((6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基烟醛

将DIPEA(2.6g，20mmol)添加至甲基6-氯-4-甲基烟酸酯(1.87g，12mmol)和N,N-二甲基-1-(哌啶-4-基)甲胺(1.42g，10mmol)在DMA(10mL)中的溶液，将反应混合物在120℃加热过夜，冷却至室温。将溶液用H₂O(10ml)淬灭。将水溶液用EA(25ml X 4)提取。将收集的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过柱色谱法纯化以得到产物(720mg，27％)。MS:M/e261(M+1)⁺。

步骤B：(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇

向7-溴-2-丁氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(158mg，0.3mmol)在THF(1mL)中的溶液里滴加正丁基锂(0.28mL，0.45mmol)的溶液，将温度保持在-75℃至-65℃之间。10min后，滴加步骤A的产物(118mg，0.45mmol)在THF(1mL)中的溶液。将所得混合物在-70℃搅拌30min。将反应用饱和NH₄Cl溶液淬灭，用EtOAc(10mL x 4)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化以给出目标化合物(100mg，47％)。MS:M/e 709(M+1)⁺。

步骤C：2-丁氧基-7-((6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

向步骤B的产物(100mg，0.24mmol)在TFA(4mL)中的混合物里添加Et₃SiH(1mL)。将反应在80℃加热24小时。将混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化。将收集的级分用NaHCO₃溶液碱化，用DCM(30mL)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩以给出产物(55mg，77％)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.03(d,J＝1.6Hz,1H),7.47(s,1H),7.32(s,1H),4.27(t,J＝6.5Hz,2H),4.11(s,2H),3.35(d,J＝12.6Hz,2H),2.74(t,J＝11.5Hz,2H),2.28(s,2H),2.26(s,6H),2.23(s,3H),1.83(d,J＝11.6Hz,2H),1.77-1.61(m,3H),1.49(dt,J＝15.0,7.4Hz,2H),1.33(qd,J＝12.4,3.6Hz,2H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H)ppm。MS:M/e 453(M+1)⁺。

化合物B60：7-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：叔丁基(1-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯

将DIPEA(2.6g，20mmol)添加至甲基6-氯-4-甲基烟酸酯(1.56g，10mmol)和叔丁基哌啶-4-基氨基甲酸酯(2.4g，12mmol)在DMA(10mL)中的溶液，将反应混合物在120℃加热过夜，冷却至室温。将溶液用H₂O(10ml)淬灭。将水溶液用EA(25ml X 4)提取。将收集的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过柱色谱法纯化以得到产物(1.3g，41％)。MS:M/e 320(M+1)⁺。

步骤B：叔丁基(1-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯

向7-溴-2-丁氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(158mg，0.3mmol)在THF(1mL)中的溶液里滴加正丁基锂(0.28mL，0.45mmol)的溶液，将温度保持在-75℃至-65℃之间。10min后，滴加步骤A的产物(144mg，0.45mmol)在THF(1mL)中的溶液。将所得混合物在-70℃搅拌30min。将反应用饱和NH₄Cl溶液淬灭，用EtOAc(10mL x 4)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化以给出目标化合物(140mg，61％)。MS:M/e 767(M+1)⁺。

步骤C：7-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

向步骤B的产物(140mg，0.18mmol)在TFA(4mL)中的混合物里添加Et3SiH(1mL)。将反应在80℃加热24小时。将混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化。将收集的级分用NaHCO₃溶液碱化，用DCM(30mL)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩以给出标题产物(40mg，54％)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ＝8.03(s,1H),7.48(s,1H),7.32(s,1H),4.27(t,J＝6.5,2H),4.11(s,2H),3.36(d,J＝13.0,2H),2.96-2.87(m,1H),2.79(t,J＝11.8,2H),2.24(s,3H),1.95(d,J＝11.1,2H),1.80-1.68(m,2H),1.59(qd,J＝12.1,3.8,2H),1.47(dt,J＝14.6,7.4,2H),0.97(t,J＝7.4,3H)ppm。MS:M/e 411(M+1)⁺。

化合物B61：2-丁氧基-7-(4-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B16中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B61。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),8.01(s,1H),7.28(s,1H),7.10(s,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),4.21(t,J＝8.0Hz,2H),4.02(s,2H),2.87-2.80(m,4H),2.18(s,3H),2.12-2.07(m,2H),1.71-1.64(m,2H),1.43-1.38(m,2H),0.94(t,J＝8.0Hz,9H)ppm。MS:M/e 424(M+1)⁺。

化合物B62：2-甲氧基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：叔丁基4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯

在-78℃(用N²吹扫)下，向7-溴-2-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1g，2mmol)在THF(20mL)中的冷却的溶液里滴加正丁基锂(1.6M，3.2mL)。在-78℃搅拌30min后，添加在THF(10mL)的叔丁基4-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(915mg，3.0mmol)。将所得混合物在该温度下搅拌30min，并且然后加温至rt过夜。将溶液用NH₄Cl溶液(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(20mL)提取。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其进一步通过Combi-Flash(PE:EA＝40％)纯化以得到纯产物(790mg，54％)。MS:M/e715(M+1)⁺。

步骤B：叔丁基4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯

将甲醇钠(38mg，0.7mmol)添加至叔丁基4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(50mg，0.07mmol)在甲醇(10mL)中的溶液。将反应混合物在70℃加热过夜，冷却，浓缩并进一步通过Combi-Flash(PE:EA＝50％)纯化以得到纯产物(40mg，82％)。MS:M/e 711(M+1)⁺。

步骤C：2-甲氧基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将叔丁基4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(40mg，0.06mmol)在三乙基硅烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)中的溶液在85℃加热过夜，然后浓缩，向其中添加2mL的三氟乙酸并在90℃加热4小时。将溶剂蒸发以得到残余物，将其通过制备型HPLC纯化以得到产物(14mg，70％)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.08(s,1H),7.57(s,1H),7.35(d,J＝4.0Hz,1H),4.11(s,2H),3.86(s,3H),3.27(s,8H),2.21(s,3H)ppm。MS:M/e 355(M+1)⁺。

化合物B63：2-乙氧基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B62中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B63。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.06(s,1H),7.55(s,1H),7.37(s,1H),4.26-4.23(m,2H),4.10(s,2H),3.27(s,8H),2.20(s,3H),1.29(t,J＝8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 369(M+1)⁺。

化合物B64：2-丁氧基-7-(3-甲基-4-(哌啶-4-基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：叔丁基4-(4-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-2-甲基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯

在-78℃，向7-溴-2-丁氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(150mg，0.29mmol)在THF(5mL)中的溶液里滴加正丁基锂(0.27ml，0.43mmol)并搅拌1h。然后在-78℃滴加叔丁基4-(4-甲酰基-2-甲基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(129mg，0.43mmol)在THF(2mL)中的溶液。添加后，将混合物加温至rt并搅拌3h。将混合物用饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭，用DCM(30mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱法(DCM/MeOH＝20:1至5:1)纯化以给出呈黄色油状物的产物(101mg，47.3％)。MS:M/e 749(M+1)⁺。

步骤B：叔丁基4-(4-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸酯

向叔丁基4-(4-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-2-甲基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(101mg，0.135mmol)在THF(5mL)中的溶液里添加Pd/C(10％，50mg)，并在H₂(1atm)气氛下在rt搅拌过夜。将混合物过滤以给出滤液，浓缩并通过柱色谱法(DCM/MeOH＝20:1至5:1)纯化以给出呈黄色油状物的标题产物(97mg，95.8％)。MS:M/e 751(M+1)⁺。

步骤C：2-丁氧基-7-(3-甲基-4-(哌啶-4-基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将叔丁基4-(4-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸酯(97mg，0.13mmol)和三乙基硅烷(1mL)在TFA(2mL)中的混合物在90℃搅拌过夜。将混合物浓缩并用制备型HPLC纯化以给出标题产物(38mg，74.5％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68-8.65(m,1H),8.40-8.38(m,1H),8.13(s,1H),8.05(s,1H),7.32(s,1H),7.12(d,J＝8.1Hz,2H),7.05(d,J＝7.8Hz,1H),4.21(t,J＝6.5Hz,2H),4.06(s,2H),3.36(d,J＝12.3Hz,2H),3.05-2.94(m,3H),2.27(s,3H),1.85-1.70(m,4H),1.70-1.65(m,2H),1.47-1.35(m,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)ppm。MS:M/e395(M+1)⁺。

化合物B65：7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：7-溴-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将NaH(100mg，2.5mmol)添加至戊烷-2-醇(220mg，2.5mmol)在THF(15mL)中的溶液。在rt在N₂气氛下搅拌30min后，添加7-溴-2-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(300mg，0.62mmol)并将所得混合物在60℃加热过夜。将溶液冷却，用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(10mL)提取。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其进一步通过Combi-Flash(PE:EA ＝25％)纯化以得到纯产物(265mg，85％)。MS:M/e540(M+1)⁺。

步骤B：叔丁基4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯

在-78℃(用N²吹扫)下，向7-溴-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(265mg，0.5mmol)在THF(8mL)中的冷却的溶液里滴加正丁基锂(1.6M，0.8mL)。在-78℃搅拌30min后，添加在THF(2mL)的叔丁基4-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(225mg，0.75mmol)。将所得混合物在该温度下搅拌30min，并且然后加温至rt过夜。将溶液用NH₄Cl溶液(5mL)淬灭并用乙酸乙酯(10mL)提取。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其进一步通过Combi-Flash(PE:EA＝30％)纯化以得到纯产物(180mg，48％)。MS:M/e 767(M+1)⁺。

步骤C：7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将叔丁基4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(180mg，0.23mmol)在三乙基硅烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)中的溶液在85℃加热过夜，并且然后在90℃搅拌4小时。将溶剂蒸发以得到残余物，将其通过制备型HPLC纯化以得到产物(56mg，58％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(br.s,2H),8.23(br.s,2H),8.12(s,1H),7.53(s,1H),7.47(s,1H),5.01-4.95(m,1H),4.10(s,2H),3.25-3.21(m,8H),2.21(s,3H),1.66-1.49(m,2H),1.39-1.29(m,2H),1.25(d,J＝4.0Hz,3H),0.88(t,J＝8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 411(M+1)⁺。

化合物B66：2-异丙氧基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B65中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B66。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),8.05(d,J＝4.0Hz,1H),7.99(s,1H),7.40(d,J＝4.0Hz,1H),7.32(s,1H),5.08-5.02(m,2H),4.03(s,2H),2.96-2.91(m,4H),2.86-2.75(m,4H),2.17(s,3H),1.27(d,J＝8.0Hz,6H)ppm。MS:M/e 383(M+1)⁺。

化合物B67：(2S,3S)-2-氨基-1-(4-(5-((4-氨基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-甲基戊烷-1-酮

步骤A：叔丁基((2S,3S)-1-(4-(5-((4-氨基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸酯

向(叔丁氧羰基)-L-异亮氨酸(23.4mg，0.088mmol)、HATU(33.6mg，0.088mmol)和DIEA(22.8mg，0.18mmol)在THF(10ml)中的搅拌溶液里添加2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(35mg，0.088mmol)。将混合物在rt搅拌1h。完成后，将溶液用H₂O(10ml)淬灭，并且然后用DCM(15ml X 2)提取。将有机相用H₂O(10ml)洗涤，干燥并在减压下浓缩以得到呈灰白色膜状物的粗产物(100mg)，将其无需进一步纯化而直接用于下一步骤。MS:M/e 610(M+1)⁺。

步骤B：(2S,3S)-2-氨基-1-(4-(5-((4-氨基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-甲基戊烷-1-酮

向叔丁基((2S,3S)-1-(4-(5-((4-氨基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸酯(100mg，粗制)在EA(10ml)中的搅拌溶液里添加HCl在EA(4M，5ml)中的溶液。将混合物在rt搅拌1h。完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到产物(37.31mg)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24-8.01(m,6H),7.64-7.51(m,1H),7.42-7.33(m,1H),4.41-4.30(m,1H),4.21(t,J＝8Hz,2H),4.09(s,2H),3.85-3.53(m,4H),3.15-2.96(m,4H),2.24(s,3H),1.87-1.75(m,1H),1.73-1.62(m,2H),1.52-1.35(m,3H),1.22-1.07(m,1H),0.97(d,J＝8Hz,3H),0.92(t,J＝8Hz,3H),0.87(t,J＝8Hz,3H)ppm。MS:M/e 510(M+1)⁺。

化合物B68：(S)-4-氨基-2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(4-脯氨酰哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪

根据与化合物B67中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B68。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45-9.21(m,1H),8.62-8.44(m,1H),8.32-8.05(m,3H),7.65-7.51(m,1H),7.48-7.33(m,1H),4.72-4.58(m,1H),4.21(t,J＝8Hz,2H),4.08(s,2H),3.72-3.69(m,1H),3.68-3.53(m,3H),3.33-3.24(m,1H),3.22-3.14(m,1H),3.13-2.98(m,4H),2.46-2.32(m,1H),2.23(s,3H),1.98-1.75(m,3H),1.73-1.61(m,2H),1.47-1.34(m,2H),0.92(t,J＝8Hz,3H)ppm。MS:M/e 494(M+1)⁺。

化合物B69：(S)-2-氨基-1-(4-(5-((4-氨基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊烷-1-酮

根据与化合物B67中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B69。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22-8.03(m,6H),7.61-7.49(m,1H),7.43-7.32(m,1H),4.49-4.37(m,1H),4.21(t,J＝8Hz,2H),4.08(s,2H),3.84-3.74(m,1H),3.69-3.59(m,1H),3.58-3.46(m,2H),3.20-3.12(m,1H),3.11-3.03(m,2H),3.01-2.95(m,1H),2.23(s,3H),1.78-1.55(m,4H),1.52-1.35(m,3H),0.98-0.87(m,9H)ppm。MS:M/e 510(M+1)⁺。

化合物B70：(S)-2-氨基-1-(4-(5-((4-氨基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-甲基丁烷-1-酮

根据与化合物B67中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B70。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23-7.99(m,6H),7.64-7.47(m,1H),7.42-7.32(m,1H),4.37-4.31(m,1H),4.21(t,J＝8Hz,2H),4.08(s,2H),3.81-3.74(m,1H),3.72-3.53(m,3H),3.17-3.01(m,4H),2.24(s,3H),2.13-2.02(m,1H),1.75-1.60(m,2H),1.48-1.33(m,2H),1.00(d,J＝8Hz,3H),0.96-0.87(m,6H)ppm。MS:M/e 496(M+1)⁺。

化合物B71：1-(4-(5-((4-氨基-2-(丁基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(二甲基氨基)乙烷-1-酮

将N2-丁基-7-((5-甲基-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺(200mg，0.5mmol)、二甲基甘氨酸(62mg，0.6mmol)和HATU(230mg，0.6mmol)、DIPEA(129mg，1mmol)在THF(20mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物倾倒入H₂O(10mL)中并用EtOAc(15mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱法(CH₂Cl₂/MeOH＝15:1至10:1，含有NH₃(g))纯化以给出粗产物，将其进一步通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH(NH₃)＝15:1)纯化以给出目标化合物(100mg，41.5％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.08(s,1H),7.50(br.s,2H),7.47(s,1H),7.15(s,1H),6.24(t,J＝5.6Hz,1H),3.98(s,2H),3.65-3.55(m,4H),3.27-3.13(m,4H),3.03-2.92(m,4H),2.26(s,6H),2.21(s,3H),1.59-1.44(m,2H),1.36-1.21(m,2H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 481(M+1)⁺。

化合物B72：2-(4-(5-((4-氨基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺

将2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(20mg，0.05mmol)和2-溴-N,N-二甲基乙酰胺(10mg，0.06mmol)和K₂CO₃(14mg，0.1mmol)的混合物在rt搅拌过夜，用水(5mL)稀释并用EA(5mL x 3)提取，并且经N₂SO₄干燥，过滤并浓缩，将残余物通过制备型HPLC纯化，以给出标题产物(15mg，63％)。¹H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.16(d,J＝1.7Hz,1H),7.63(s,1H),7.47(d,J＝1.7Hz,1H),4.39-4.26(m,4H),4.19(s,2H),3.68-3.37(m,8H),3.00(s,3H),2.99(s,3H),2.29(s,3H),1.87-1.68(m,2H),1.59-1.41(m,2H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H)ppm。MS:M/e 482(M+1)⁺。

化合物B73：(S)-2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(2-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺。

步骤A：2,4-二氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪。

将咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(5.0g，32.9mmol)和三乙胺盐酸盐(9.0g，65.7mmol)在POCl₃(50mL)中的混合物在密封管中在120℃加热16小时。将混合物在高真空下浓缩至干燥，并将所得残余物用200mL的EA稀释、悬浮并倾倒入500mL的水性NaHCO₃中。将混合物在rt搅拌30min。将有机层分离并将水层用EA(200mL x 2)提取。将合并的有机物用水性NaHCO₃(200mL)、盐水(200mL x 3)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩至干燥以给出呈黄色固体的标题产物(4.9g，产率：80％)。MS:M/e 189(M+1)⁺。

步骤B：2-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺。

在0℃，向2,4-二氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪(4.9g，25.9mmol)在THF(30mL)中的搅拌溶液里添加DIEA(10.0g，77.7mmol)，并且随后添加双(4-甲氧基苄基)胺(7.4g，28.7mmol)在THF(40mL)中的溶液。将所得混合物在rt搅拌2小时。将混合物浓缩至干燥并用200mL的EA稀释，用NaHCO₃(50mL x 2)、盐水(50mL x 2)洗涤，干燥，并浓缩至干燥。将所得固体在混合溶剂PE/EA(10:1，200mL)中制成浆液2小时。将悬浮液过滤。将滤饼在高真空下干燥以给出呈淡黄色固体的标题产物(8.7g，产率：82％)。MS:M/e 410(M+1)⁺。

步骤C：2-丁氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将2-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(8.7g，21.2mmol)和丁醇酸钠溶液在n-BuOH(20％，80mL)中的混合物在80℃加热1小时。将混合物用200mL的EA和200mL的水性NaHCO₃处理。将水层用EA(100mL x2)提取。将合并的有机层用盐水(200mL x 3)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(用PE/EA(10:1至5:1)洗脱)纯化以给出呈淡黄色固体的标题产物(7.6g，产率：80％)。MS:M/e 448(M+1)⁺。

步骤D：叔丁基(3S)-4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸酯。

在N₂下，用注射器向2-丁氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(300mg，0.67mmol)在THF(5mL)中的-78℃溶液里滴加正丁基锂溶液(1.6M，0.65mL，1.0mmol)，并将所得混合物在-78℃搅拌15min。在-78℃，用注射器滴加叔丁基(S)-4-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸酯(250mg，0.78mmol)在THF(3mL)中的溶液。将所得混合物在该温度下搅拌1小时，并且允许加温至rt并搅拌另外1小时。将混合物用20mL的水性NH₄Cl淬灭并且用EA(20mL x 2)提取。将合并的层用盐水(20mL x 2)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，通过柱色谱法(用PE/EA(5:1至3:1)洗脱)纯化以给出呈淡黄色油状物的标题产物(230mg，粗制)。MS:M/e 767(M+1)⁺。

步骤E：(S)-2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(2-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺。

将叔丁基(3S)-4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸酯(230mg，0.3mmol)、TFA(5mL)和Et₃SiH(3mL)的混合物在85℃加热16小时。将混合物浓缩，并且将所得残余物用10mL的水性NaHCO₃处理、用混合溶剂(DCM/MeOH＝5:1，10mL x 3)提取。将合并的层用盐水(10mL x 2)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，通过柱色谱法(用DCM/MeOH-NH₃(15:1，5mol/L的NH₃，在MeOH中)洗脱)纯化以给出75mg的粗产物，将其通过制备型TLC(DCM/MeOH-NH₃，10:1，5mol/L的NH₃，在MeOH中)纯化以给出标题产物(15mg，对于2个步骤，产率5.5％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19-8.04(m,3H),7.48(s,1H),7.33(s,1H),4.19(t,J＝6.4Hz,2H),4.07(s,2H),3.47-3.39(m,1H),3.05-2.81(m,4H),2.75-2.63(m,1H),2.56(dd,J＝12.0,8.0Hz,1H),2.18(s,3H),1.73-1.61(m,2H),1.48-1.32(m,2H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H),0.80(d,J＝6.4Hz,3H)ppm。MS:M/e 411(M+1)⁺。

化合物B74：(R)-2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(2-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺。

根据与化合物B73中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B74。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19-8.04(m,3H),7.46(s,1H),7.33(s,1H),4.19(t,J＝6.4Hz,2H),4.06(s,2H),3.45-3.30(m,1H),2.98-2.88(m,2H),2.87-2.76(m,2H),2.70-2.58(m,1H),2.18(s,3H),1.72-1.62(m,2H),1.47-1.33(m,2H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H),0.79(d,J＝6.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 411(M+1)⁺。

化合物B75：2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(4-(2-(甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：叔丁基(2-(4-(5-((4-氨基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯

向2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(40mg，0.1mmol)、叔丁基甲基(2-氧代乙基)氨基甲酸酯(16mg，0.12mmol)在DCM(4mL)中的混合物里添加NaBH(OAc)₃(32mg，0.15mmol)和AcOH(一滴)。将反应在室温搅拌过夜。将反应用水稀释，用DCM(60mL)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化以给出目标化合物(40mg，粗制)。MS:M/e 554(M+1)⁺。

步骤B：2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(4-(2-(甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

向步骤A的产物(40mg，粗制)在DCM(5mL)中的混合物里添加4M HCl在EA(0.5mL)中的溶液。将反应在室温搅拌过夜。将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化以给出标题产物(8mg，对于两个步骤16％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.32(s,1H),8.13(s,1H),8.06(s,1H),8.04(s,1H),7.44(s,1H),7.31(s,1H),4.21(t,J＝6.8Hz,2H),4.04(s,2H),3.10-2.95(m,4H),2.84(t,J＝6.0Hz,2H),2.62-2.51(m,6H),2.45(s,3H),2.18(s,3H),1.75-1.61(m,2H),1.46-1.31(m,2H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 454(M+1)⁺。

化合物B76：2-丁氧基-7-((6-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：6-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基烟醛

向6-氯-5-甲基烟醛(0.46g，3mmol)和DIEA(0.77g，6mmol)在DMA(5mL)中的溶液里添加N,N-二甲基-2-(哌嗪-1-基)乙烷-1-胺(0.46g，3mmol)。然后将混合物在N₂下在115℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释，用EtOAc(60mL x 2)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，并将残余物通过combi-flash纯化以给出目标化合物(110mg，13％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ9.88(s,1H),8.51(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(d,J＝2.0Hz,1H),3.46(t,J＝5.2Hz,4H),2.64(t,J＝4.4Hz,4H),2.61-2.50(m,4H),2.34(s,6H),2.31(s,3H)ppm。MS:M/e 277(M+1)⁺。

步骤B：(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(6-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇

向7-溴-2-丁氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(200mg，0.38mmol)在THF(6mL)中的溶液里滴加正丁基锂(0.35mL，0.57mmol)的溶液，将温度保持在-75℃至-65℃之间。搅拌1h后，滴加步骤A的产物(105mg，0.38mmol)在THF(1mL)中的混合物。将所得混合物在-70℃搅拌2h，并且然后加温至室温过夜。将反应用饱和NH₄Cl溶液淬灭，用EtOAc(60mL)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩以给出目标化合物(200mg，粗制)。MS:M/e724(M+1)⁺。

步骤C：2-丁氧基-7-((6-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

向步骤B的产物(200mg，粗制)在TFA(6mL)中的混合物里添加Et₃SiH(2mL)，并将所得混合物在85℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温并浓缩至干燥。将残余物通过制备型HPLC纯化以给出呈FA盐的目标化合物(22mg，对于两个步骤11％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.14-8.05(m,4H),7.45(s,1H),7.31(s,1H),4.21(t,J＝6.4Hz,2H),4.05(s,2H),3.15-2.96(m,6H),2.69(s,6H),2.67-2.56(m,6H),2.18(s,3H),1.75-1.64(m,2H),1.48-1.35(m,2H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H)ppm。MS:M/e 468(M+1)⁺。

化合物B77：2-丁氧基-7-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据用于制备化合物B15的通用程序制备化合物B77，以给出目标产物(15mg)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆+D₂O)δ8.37(s,1H),8.33(d,J＝1.6Hz,1H),7.49(d,J＝1.6Hz,1H),7.39(s,1H),4.20(t,J＝6.4Hz,2H),4.12(s,2H),3.39-3.28(m,2H),3.20-3.10(m,1H),3.06-2.91(m,2H),2.28(s,3H),2.03-1.86(m,2H),1.84-1.74(m,2H),1.72-1.60(m,2H),1.46-1.31(m,2H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 396(M+1)⁺。

化合物B78：2-丁氧基-7-((6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基烟醛

将DIPEA(1.3g，10mmol)添加至甲基6-氯-4-甲基烟酸酯(778mg，5mmol)和N,N-二甲基哌啶-4-胺(1.42g，10mmol)在DMA(10mL)中的溶液，将反应混合物在120℃搅拌4小时，冷却至室温。将溶液用H₂O(10ml)淬灭。将水溶液用EA(10ml X 4)提取。将收集的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过柱色谱法纯化以得到产物(560mg，47％)，MS:M/e 248(M+1)⁺

步骤B：(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇

向7-溴-2-丁氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(158mg，0.3mmol)在THF(1mL)中的溶液里滴加正丁基锂(0.28mL，0.45mmol)的溶液，将温度保持在-75℃至-65℃之间。10min后，滴加步骤A的产物(112mg，0.45mmol)在THF(1mL)中的溶液。将所得混合物在-70℃搅拌30min。将反应用饱和NH₄Cl溶液淬灭，用EtOAc(10mL x 3)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化以给出目标化合物(55mg，26％)。MS:M/e 695(M+1)⁺。

步骤C：2-丁氧基-7-((6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

向步骤B的产物(55mg，0.08mmol)在TFA(5mL)中的混合物里添加Et₃SiH(1mL)。将反应在80℃加热24小时。将混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化。将收集的级分用NaHCO₃溶液碱化，用DCM(30mL)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩以给出标题产物(18mg，51％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),8.05(s,1H),8.04(s,1H),7.42(s,1H),7.30(s,1H),4.20(t,J＝6.5Hz,2H),4.03(s,2H),3.41-3.25(m,3H),2.63(t,J＝11.9Hz,2H),2.19(s,6H),2.17(s,3H),1.80(d,J＝11.0Hz,2H),1.72-1.59(m,2H),1.53-1.31(m,4H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)ppm。MS:M/e 439(M+1)⁺。

化合物B79：7-((6-((1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B8中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B79。¹HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.90(s,1H),7.33(s,1H),7.21(s,1H),4.26-4.11(m,3H),3.99(s,2H),3.74(d,J＝10.2Hz,1H),3.57(s,1H),3.37-3.00(m,3H),2.12(s,3H),2.07(d,J＝10.8Hz,1H),1.84(d,J＝10.6Hz,1H),1.74-1.59(m,2H),1.52-1.32(m,2H),0.90(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 409(M+1)⁺。

化合物B80：2-(丁-3-烯-1-基氧基)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B8中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B80。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),8.11-8.00(m,2H),7.45-7.41(m,1H),7.31(s,1H),5.93-5.79(m,1H),5.19-5.04(m,2H),4.25(t,J＝8Hz,2H),4.04(s,2H),2.97-2.90(m,4H),2.89-2.81(m,4H),2.49-2.42(m,2H),2.17(s,3H)ppm。MS:M/e 395(M+1)⁺。

化合物B81：(S)-2-氨基-1-(4-(5-((4-氨基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-苯基丙-1-酮

根据与化合物B67中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B81。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31-8.04(m,6H),7.55-7.47(m,1H),7.39-7.31(m,3H),7.31-7.21(m,3H),4.75-4.65(m,1H),4.21(t,J＝8Hz,2H),4.06(s,2H),3.73-3.60(m,1H),3.57-3.38(m,2H),3.13-2.80(m,7H),2.16(s,3H),1.73-1.62(m,2H),1.46-1.34(m,2H),0.92(t,J＝8Hz,3H)ppm。MS:M/e 544(M+1)⁺。

化合物B82：2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B8中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B82。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(br.s,2H),8.17(s,1H),8.12(s,1H),8.08(s,1H),7.64(d,J＝14.8Hz,1H),7.36(d,J＝4.8Hz,1H),4.21(t,J＝6.3Hz,2H),4.10(s,2H),3.36-3.21(m,2H),3.20-2.98(m,6H),2.23(s,3H),1.84(t,J＝7.2Hz,2H),1.72-1.58(m,6H),1.44-1.38(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。MS:M/e 451(M+1)⁺。

化合物B83：2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B8中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B83。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),8.05(s,2H),7.42(s,1H),7.30(s,1H),4.20(t,J＝6.5Hz,2H),4.03(s,2H),2.97-2.88(m,4H),2.17(s,3H),1.73-1.62(m,2H),1.59-1.57(m,4H),1.55-1.47(m,4H),1.47-1.35(m,6H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)ppm。MS:M/e 450(M+1)⁺。

化合物B84：N2-甲基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-丙基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

步骤A：7-溴-N2-丁基-N4,N4-双(4-甲氧基苄基)-N2-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

向7-溴-2-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(300mg，0.62mmol)在NMP(8mL)中的搅拌溶液里添加N-甲基丁烷-1-胺(174mg，2mmol)。将反应混合物密封并在200℃加热6h。将混合物冷却至rt，添加H₂O(20mL)并用EtOAc(10ml x 3)提取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化以给出呈白色固体的产物(250mg，71.4％)。MS:M/e 539(M+1)⁺。

步骤B：叔丁基4-(4-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(丁基(甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸酯

向冷却至-78℃并在氮气氛下的7-溴-N2-丁基-N4,N4-双(4-甲氧基苄基)-N2-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺(210mg，0.39mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液里滴加正丁基锂(1.6M，在己烷中，0.9mmol，0.6mL)。搅拌50min后，缓慢添加叔丁基4-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(210mg，0.58mmol)在THF(2mL)中的溶液。将反应混合物缓慢加温至rt并搅拌2h。将反应混合物倾倒入饱和氯化铵溶液并通过EtOAc(15mL x 3)提取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化以给出标题产物(130mg，44.5％)。MS:M/e 765(M+1)⁺。

步骤C：N²-丁基-N²-甲基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

将叔丁基4-(4-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(丁基(甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸酯(130mg，0.17mmol)在TFA(3mL)和Et₃SiH(3mL)中的溶液在80℃搅拌2h。将反应混合物真空浓缩以除去TFA和Et₃SiH。向残余物中添加TFA(5mL)并在85℃搅拌过夜。将混合物冷却至rt并真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化以给出产物(25mg，35.9％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(s,1H),7.61(s,2H),7.44(s,1H),7.19(s,1H),3.98(s,2H),3.49(t,J＝7.2Hz,2H),2.99(s,3H),2.99-2.81(m,8H),2.17(s,3H),1.56-1.45(m,2H),1.3-1.24(m,2H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。MS:M/e 410(M+1)⁺。

化合物B85：N²-异戊基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

根据与化合物B13中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B85。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(br.s,2H),8.12(s,1H),7.93(m,2H),7.51(s,2H),4.05(d,J＝5.5Hz,2H),3.24-3.15(m,6H),2.50-2.47(m,4H),2.22(s,3H),1.65-1.57(m,1H),1.45-1.39(m,2H),0.89(s,3H),0.88(s,3H)ppm。MS:M/e 410(M+1)⁺。

化合物B86：2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B8中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B86。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(br.s,1H),8.68(s,1H),8.15(s,2H),8.07(s,1H),7.66-7.53(m,1H),7.36(d,J＝12.8Hz,1H),4.21(t,J＝6.2Hz,2H),4.08(d,J＝6.6Hz,2H),3.75-3.70(m,4H),3.08-2.88(m,4H),2.21(d,J＝5.1Hz,3H),1.92-1.84(m,4H),1.73-1.61(m,2H),1.51-1.32(m,2H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e451.0(M+1)⁺。

化合物B87：2-丁氧基-7-((6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B78中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B87。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(br.s,1H),8.14(s,2H),7.96(s,1H),7.65(s,1H),7.42-7.26(m,1H),4.22(t,J＝6.3Hz,2H),4.07(s,2H),3.95-3.71(m,4H),2.86(s,6H),2.36(s,3H),2.35-2.28(m,2H),2.23-1.14(m,1H),1.77-1.62(m,2H),1.43(m,2H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 425(M+1)⁺。

化合物B88：7-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N2-丁基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

步骤A：叔丁基(1-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(丁基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯

在-78℃，向7-溴-N2-丁基-N4,N4-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺(160mg，0.3mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液里滴加正丁基锂(1.6M，0.375mL，0.6mmol)。在N₂下搅拌一小时后，在-78℃滴加叔丁基(1-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(144mg，0.45mmol)在THF(2mL)中的溶液，并将反应搅拌2小时。将反应用水性NH₄Cl淬灭，用EtOAc(10mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝1:1)纯化以给出目标化合物(60mg，26.1％)。MS:M/e766(M+1)⁺。

步骤B：7-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N2-丁基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

向步骤B的产物(60mg，0.078mmol)在Et₃SiH/TFA(0.5mL/3mL)中的混合物里在85℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩以给出残余物，将其通过制备型HPLC纯化以给出目标化合物(20mg，62.5％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.07(s,1H),7.84(s,2H),7.63(s,1H),7.49(s,1H),7.35-7.25(m,1H),6.44(s,1H),4.01(s,2H),3.39(d,J＝13.2Hz,2H),3.23-3.12(m,3H),2.81-2.71(m,2H),2.17(s,3H),1.98-1.90(m,2H),1.71-1.57(m,2H),1.55-1.46(m,2H),1.36-1.28(m,2H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 410(M+1)⁺。

化合物B89：2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(4-(丙基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

向2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(40mg，0.1mmol)和TEA(20mg，0.2mmol)在DCM(5mL)中的混合物里添加丙烷-1-磺酰氯(14mg，0.1mmol)在DCM(0.1mL)中的溶液。将反应在室温搅拌过夜。将反应用水稀释，用DCM(50mL)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM:MeOH＝10:1)纯化以给出目标化合物(22mg，44％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.14(s,1H),8.10(d,J＝2.0Hz,1H),8.07(s,1H),7.50(s,1H),7.33(s,1H),4.21(t,J＝6.8Hz,2H),4.07(s,2H),3.32-3.24(m,4H),3.14-3.02(m,6H),2.21(s,3H),1.80-1.61(m,4H),1.46-1.34(m,2H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H)ppm。MS:M/e 503(M+1)⁺。

化合物B90：2-丁氧基-7-(3-异丙基-4-(哌嗪-1-基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：叔丁基4-(4-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-2-(丙-1-烯-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯

在-78℃，向7-溴-2-丁氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(150mg，0.29mmol)在THF(5mL)中的溶液里滴加正丁基锂(0.27ml，0.4278mmol)并搅拌1h。然后在-78℃滴加叔丁基4-(4-甲酰基-2-(丙-1-烯-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯(141mg，0.43mmol)在THF(2mL)中的溶液，添加后，将混合物加温至rt并搅拌3h。将混合物用饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭，用DCM(30mL x3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱法(DCM/MeOH＝20:1至5:1)纯化以给出呈黄色油状物的标题产物(85mg，38.31％)。MS:M/e 778(M+1)⁺。

步骤B：叔丁基4-(4-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-2-异丙基苯基)哌嗪-1-甲酸酯

向叔丁基4-(4-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-2-(丙-1-烯-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯(85mg，0.11mmol)在THF(5mL)中的溶液里添加Pd/C(10％，50mg)，并在H₂(1atm)气氛在rt搅拌过夜。将混合物过滤以给出滤液，浓缩并通过柱色谱法(DCM/MeOH＝20:1至5:1)纯化以给出呈黄色油状物的标题产物(79mg，92.70％)。MS:M/e 780(M+1)⁺。

步骤C：2-丁氧基-7-(3-异丙基-4-(哌嗪-1-基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将叔丁基4-(4-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-2-异丙基苯基)哌嗪-1-甲酸酯(79mg，0.10mmol)和三乙基硅烷(1mL)在TFA(2mL)中的混合物在90℃搅拌过夜。将混合物浓缩并用制备型HPLC纯化以给出标题产物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,2H),8.13(s,1H),8.10(s,1H),7.35(d,J＝4.0Hz,1H),7.31(s,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),4.23(t,J＝6.0Hz,2H),4.09(s,2H),3.43-3.32(m,1H),3.23-3.18(m,4H),3.03-2.82(m,4H),1.73-1.64(m,2H),1.43-1.34(m,2H),1.14(d,J＝6.3Hz,6H),0.93(t,J＝7.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 424(M+1)⁺。

化合物B91：7-((6-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：叔丁基(2-(4-(5-((4-氨基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸酯

向2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(40mg，0.1mmol)、叔丁基(2-氧代乙基)氨基甲酸酯(19mg，0.12mmol)在DCM(4mL)中的混合物里添加NaBH(OAc)₃(32mg，0.15mmol)和一滴AcOH。将反应在室温搅拌过夜。将反应用水稀释，用DCM(30mL)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化以给出目标化合物(25mg，粗制)。MS:M/e 540(M+1)⁺。

步骤B：7-((6-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

向步骤A的产物(25mg，粗制)在DCM(5mL)中的混合物里添加4M HCl在EA(0.5mL)中的溶液。将反应在室温搅拌过夜。将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化以给出标题产物(6mg，对于两个步骤10％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.15(s,1H),8.12(s,1H),8.09(s,1H),7.99(br.s,2H),7.53(s,1H),7.34(s,1H),4.21(t,J＝6.4Hz,2H),4.08(s,2H),3.62-2.95(m,12H),2.22(s,3H),1.75-1.61(m,2H),1.46-1.32(m,2H),0.93(t,J＝7.6Hz,3H)ppm。MS:M/e 440(M+1)⁺。

化合物B92：2-丁氧基-7-(3-乙基-4-(哌嗪-1-基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B90中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B92。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(br.s,2H),8.13(s,1H),8.07(s,1H),7.33(d,J＝3.6Hz,1H),7.24(s,1H),7.11(d,J＝8.1Hz,1H),7.01(d,J＝8.1Hz,1H),4.22(t,J＝6.4Hz,2H),4.08(s,2H),3.25-3.18(m,4H),3.05-2.86(m,4H),2.66-2.57(m,2H),1.75-1.64(m,2H),1.46-1.35(m,2H),1.16(t,J＝7.4Hz,3H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)。MS:M/e 410(M+1)⁺。

化合物B93：7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-丙氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B8中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B93。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),8.06(s,2H),7.43(s,1H),7.30(s,1H),4.16(d,J＝8.0Hz,2H),4.03(s,2H),2.87-2.77(m,8H),2.17(s,3H),1.71-1.68(m,2H),0.96(t,J＝8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 383(M+1)⁺。

化合物B94：1-(4-(5-((4-氨基-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(二甲基氨基)乙烷-1-酮

在rt，将7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(53mg，0.1mmol)、二甲基甘氨酸(13mg，0.12mmol)、HATU(57mg，0.15mmol)和DIEA(26mg，0.2mmol)在THF(5mL，具有1mL的DMF)中的溶液搅拌2小时。将反应混合物用水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL)提取并用盐水洗涤(10mL)。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其进一步通过制备型HPLC纯化以得到纯产物(15mg，24％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.51(br.s,1H),8.14(s,2H),8.09(s,1H),7.55(s,1H),7.41(s,1H),4.99-4.95(m,1H),4.30(d,J＝4.0Hz,2H),4.09(s,2H),3.72-3.65(m,2H),3.49-3.41(m,2H),3.12-3.06(m,4H),2.82(s,3H),2.82(s,3H),2.24(s,3H),1.63-1.52(m,2H),1.41-1.31(m,2H),1.24(d,J＝4.0Hz,3H),0.88(t,J＝8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e496(M+1)⁺。

化合物B95：1-(5-((4-氨基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺

步骤A：叔丁基4-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸酯

在rt向1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-羧酸(830mg，3.6mmol)、二甲胺盐酸盐(350mg，4.3mmol)和DIEA(2.0g，15.5mmol)在DMF(10mL)中的混合物里添加HATU(1.6g，4.3mmol)，并将混合物在rt搅拌16小时。将混合物用30mL的EA稀释，用盐水(20mL x 3)洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩以给出呈淡黄色油状物的标题产物(1.5g，粗制)。MS:M/e 257(M+1)⁺。

步骤B：N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺盐酸盐

将叔丁基4-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸酯(1.5g，5.85mmol)在HCl/EA(4M，20mL)中的悬浮液在rt搅拌3天。将所得悬浮液过滤，并将滤饼用EA(10mL)洗涤，在高真空下干燥以给出呈白色固体的标题产物(380mg，对于2个步骤产率56％)。MS:M/e 157(M+1)⁺。

步骤C：1-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺。

将6-氯-5-甲基烟醛(310mg，2mmol)、N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺盐酸盐(380mg，2mmol)和DIEA(1.2g，9.3mmol)在DMA(5mL)中的混合物在120℃加热5小时。将混合物用20mL的水性NaHCO₃稀释，用EA(20mL x 3)提取。将合并的有机物用盐水(20mL x 3)洗涤，干燥，浓缩，并通过柱色谱法(用PE/EA/DCM(2:2:0至2:2:1)洗脱)纯化以给出呈棕色油状物的标题产物(350mg，产率：64％)。MS:M/e 276(M+1)⁺。

步骤D：1-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺。

在N₂下，用注射器向2-丁氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(350mg，0.78mmol)在THF(3mL)中的-78℃溶液里滴加正丁基锂溶液(1.6M，0.6mL，0.96mmol)，并将所得混合物在-78℃搅拌15min。在-78℃用注射器滴加1-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺(300mg，1.1mmol)在THF(2mL)中的溶液。将所得混合物在该温度下搅拌0.5小时，并且允许加温至rt并搅拌16小时。将混合物用10mL的水性NH₄Cl淬灭并用EA(10mL x 3)提取。将合并的提取物用盐水(10mL x 3)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，通过柱色谱法(用DCM/MeOH(NH3)洗脱)纯化(50:1至30:1，2M的NH₃，在MeOH中)以给出呈淡黄色固体的标题产物(290mg，产率：51％)。MS:M/e 723(M+1)⁺。

步骤E：1-(5-((4-氨基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺。

将1-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺(290mg，0.4mmol)、TFA(10mL)和Et₃SiH(5mL)的混合物在85℃加热16小时。将混合物浓缩，并将所得残余物用10mL的水性NaHCO₃处理、用混合溶剂(DCM/MeOH＝5:1，10mL x2)提取。将合并的提取物用盐水(10mL x 2)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，通过柱色谱法(用DCM/MeOH-NH₃(20:1，2mol/L的NH₃，在MeOH中)洗脱)纯化以给出185mg的粗产物，将其通过制备型TLC(DCM/MeOH-NH₃，15:1，2mol/L的NH₃，在MeOH中)纯化以给出标题产物(95mg，产率：51％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),8.06(s,2H),7.48(s,1H),7.32(s,1H),4.21(t,J＝6.4Hz,2H),4.05(s,2H),3.37(d,J＝12.4Hz,2H),3.04(s,3H),2.82(s,3H),2.80-2.69(m,3H),2.19(s,3H),1.75-1.61(m,6H),1.49-1.34(m,2H),0.93(t,J＝7.6Hz,3H)ppm。MS:M/e467(M+1)⁺。

化合物B96：N2-丁基-7-((6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

步骤A：(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(丁基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇

在-78℃，向7-溴-N2-丁基-N4,N4-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺(160mg，0.3mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液里滴加正丁基锂(1.6M，0.375mL，0.6mmol)。在N₂下搅拌一小时后，-78℃滴加6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基烟醛(120mg，0.45mmol)在THF(2mL)中的溶液并将反应搅拌2小时。将反应用水性NH₄Cl淬灭，用EtOAc(10mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝10:1)纯化以给出呈无色油状物的目标化合物(80mg，37.7％)。MS:M/e708(M+1)⁺。

步骤B：N2-丁基-7-((6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

将步骤B的产物(80mg，0.113mmol)在Et₃SiH/TFA(0.5mL/3mL)中的混合物在85℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩以给出残余物，将其通过制备型HPLC纯化以给出目标化合物(10mg，19.6％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.14(br.s,1H),8.06(s,1H),7.70(s,2H),7.54(s,1H),7.33(s,1H),6.48(s,1H),4.02(s,2H),3.42-3.34(m,2H),3.17(t,J＝6.4Hz,2H),3.02(t,J＝6.4Hz,2H),2.81(s,3H),2.80(s,3H),2.75-2.65(m,2H),2.19(s,3H),1.98-1.88(m,1H),1.82-1.74(m,2H),1.57-1.45(m,2H),1.36-1.24(m,4H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 452(M+1)⁺。

化合物B97：(R)-2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B8中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B97。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(br.s,1H),8.10-7.99(m,2H),7.43(s,1H),7.35-7.23(m,1H),4.21(t,J＝6.0Hz,2H),4.04(s,2H),3.19(d,J＝12.0Hz,2H),3.03-2.79(m,3H),2.75-2.63(m,1H),2.46-2.36(m,1H),2.18(s,3H),1.76-1.61(m,2H),1.46-1.34(m,2H),1.11-0.99(m,3H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 411(M+1)⁺。

化合物B98：(R)-2-丁氧基-7-(3-甲基-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B16中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B98。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20-7.97(m,2H),7.28(s,1H),7.12(s,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),4.22(t,J＝6.4Hz,2H),4.03(s,2H),3.06-2.81(m,5H),2.67-2.55(m,1H),2.31(t,J＝10.4Hz,1H),2.19(s,3H),1.77-1.60(m,2H),1.51-1.33(m,2H),1.04(d,J＝6.0Hz,3H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 410(M+1)⁺。

化合物B99：2-丁氧基-7-(4-(哌嗪-1-基)-3-丙氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B16中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B99。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20-7.95(m,2H),7.28(s,1H),6.94(s,1H),6.85-6.73(m,2H),4.22(t,J＝6.4Hz,2H),4.05(s,2H),3.88(t,J＝6.4Hz,2H),3.01(s,8H),1.78-1.58(m,4H),1.51-1.33(m,2H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 440(M+1)⁺。

化合物B100：2-((2,5,8,11-四氧杂三癸-13-基)氧基)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B8中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B100。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.16(s,1H),7.64(s,1H),7.47(s,1H),4.43(t,J＝4Hz,2H),4.20(s,2H),3.82(t,J＝4Hz,2H),3.69-3.66(m,2H),3.65-3.57(m,8H),3.52-3.48(m,2H),3.39-3.36(m,8H),3.32(s,3H),2.30(s,3H)ppm。MS:M/e 531(M+1)⁺。

化合物B101：2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B8中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B101。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(br.s,2H),8.19(s,1H),8.12(s,1H),7.83(s,1H),7.77(s,1H),7.35(d,J＝3.8Hz,1H),4.22(t,J＝6.3Hz,2H),4.08(s,2H),3.79(s,2H),3.62(s,2H),3.11(s,4H),2.48(s,3H),1.92(t,J＝6.3Hz,2H),1.83-1.62(m,6H),1.42-1.33(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。MS:M/e 451(M+1)⁺。

化合物B102：2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B8中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B102。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(br.s,1H),8.49(s,1H),8.18(s,1H),8.14(s,1H),7.85(s,1H),7.69(s,1H),7.42-7.33(m,1H),4.25-4.17(m,6H),4.06(s,2H),3.17-2.98(m,4H),2.31(s,3H),2.03-1.85(m,4H),1.76-1.62(m,2H),1.45-1.36(m,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。MS:M/e 437(M+1)⁺。

化合物B103：2-丁氧基-7-((6-(4-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B8中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B103。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(br.s,2H),8.06(s,1H),7.82(s,1H),7.44-7.30(m,1H),4.21(t,J＝6.4Hz,2H),4.13(s,2H),3.40(s,3H),3.28(s,3H),3.03(s,2H),2.26(s,3H),2.04-1.88(m,2H),1.74-1.63(m,2H),1.61-1.52(m,2H),1.46-1.36(m,2H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)ppm。MS:M/e 426(M+1)⁺。

化合物B104：2-丁氧基-7-((6-(4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B8中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B104。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25-8.10(m,2H),8.07(s,1H),7.94-7.77(m,1H),7.47-7.32(m,1H),4.21(t,J＝6.5Hz,2H),4.14(s,2H),3.56(d,J＝11.9Hz,2H),3.25(s,3H),3.24(d,J＝6.3Hz,2H),2.98-2.87(m,2H),2.27(s,3H),1.77(d,J＝10.5Hz,3H),1.73-1.62(m,2H),1.49-1.24(m,4H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)ppm。MS:M/e 440(M+1)⁺。

化合物B105：2-丁氧基-7-((6-(3-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B8中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B105。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.65(br.s,1H),8.18(s,1H),8.11(s,1H),7.86(s,1H),7.74(s,1H),7.34(d,J＝2.0Hz,1H),4.22(t,J＝6.8Hz,2H),4.07(s,2H),3.96-3.80(m,1H),3.75-3.59(m,2H),3.56-3.42(m,1H),3.21(t,J＝5.2Hz,2H),2.83(s,3H),2.81(s,3H),2.74-2.61(m,1H),2.43(s,3H),2.25-2.10(m,1H),1.85-1.60(m,3H),1.50-1.35(m,2H),0.94(t,J＝7.6Hz,3H)ppm。MS:M/e 439(M+1)⁺。

化合物B106：2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：叔丁基((1-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯

在-78℃，向7-溴-N2-丁基-N4,N4-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺(150mg，0.286mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液里滴加正丁基锂(1.6M，0.375mL，0.6mmol)。在N₂下搅拌一小时后，在-78℃滴加叔丁基((1-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(165mg，0.475mmol)在THF(2mL)中的溶液并将反应搅拌过夜。将反应用水性NH₄Cl淬灭，用EtOAc(10mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过combi-flash(石油醚/EtOAc＝2:1至1:1)纯化以给出呈无色油状物的目标化合物(170mg，74.8％)。MS:M/e 795(M+1)⁺。

步骤B：2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将步骤B的产物(170mg，0.214mmol)在Et₃SiH/TFA(0.5mL/3mL)中的混合物在85℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩以给出残余物，将其通过制备型HPLC纯化以给出目标化合物(10mg，19.6％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.44(br.s,2H),8.13(br.s,2H),8.09(s,1H),7.69(s,1H),7.38-7.32(m,1H),4.21(t,J＝6.4Hz,2H),4.10(s,2H),3.46(s,2H),2.89-2.70(m,4H),2.59(t,J＝5.2Hz,3H),2.23(s,3H),1.80(d,J＝11.6Hz,3H),1.74-1.60(m,2H),1.51-1.27(m,4H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 439(M+1)⁺。

化合物B107：2-丁氧基-7-((6-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B8中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B107。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(br.s,1H),8.19-8.04(m,3H),7.52(s,1H),7.34(s,1H),4.21(t,J＝6.5Hz,2H),4.08(s,2H),3.72-3.66(m,2H),3.57-3.42(m,4H),3.38(s,2H),3.33(s,3H),3.25-3.11(m,4H),2.21(s,3H),1.73-1.63(m,2H),1.47-1.34(m,2H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)ppm。MS:M/e 455(M+1)⁺。

化合物B108：2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(4-吗啉代哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B8中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B108。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.69(br.s,1H),8.17(s,1H),8.11(s,1H),8.09(s,1H),7.54(s,1H),7.35(s,1H),4.21(t,J＝6.5Hz,2H),4.08(s,2H),4.02(d,J＝12.1Hz,2H),3.67(t,J＝11.6Hz,2H),3.61-3.44(m,4H),3.42-3.34(m,1H),3.18-3.06(m,2H),2.75(t,J＝12.4Hz,2H),2.21(s,3H),2.13(d,J＝10.4Hz,2H),1.82-1.63(m,4H),1.49-1.35(m,2H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 481(M+1)⁺。

化合物B109：2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(4-(吗啉代甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B8中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B109。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.48(br.s,1H),8.17(s,1H),8.11(s,1H),8.08(s,1H),7.62(s,1H),7.35(s,1H),4.21(t,J＝6.8Hz,2H),4.09(s,2H),4.02-3.92(m,2H),3.72(t,J＝11.6Hz,2H),3.46(t,J＝12.8Hz,4H),3.15-3.00(m,4H),2.79(t,J＝11.6Hz,2H),2.21(s,3H),2.06-1.94(m,1H),1.90-1.76(m,2H),1.71-1.60(m,2H),1.51-1.24(m,4H),0.93(t,J＝7.6Hz,3H)ppm。MS:M/e 495(M+1)⁺。

化合物B110：2-丁氧基-7-((6-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：6-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌啶-1-基)-5-甲基烟醛

向6-氯-5-甲基烟醛(155mg，1mmol)和DIEA(260mg，2mmol)在DMA(5mL)中的溶液里添加N,N-二甲基-2-(哌啶-4-基)乙烷-1-胺(170mg，1.1mmol)。然后将混合物在N₂下在115℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释，用EtOAc(40mL x 2)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，并将残余物通过制备型TLC纯化以给出目标化合物(50mg，18％)。MS:M/e 276(M+1)⁺。

步骤B：(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(6-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇

向7-溴-2-丁氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(85mg，0.16mmol)在THF(5mL)中的溶液里滴加正丁基锂(0.15mL，0.24mmol)的溶液，将温度保持在-75℃至-65℃之间。1h后，滴加步骤A的产物(50mg，0.182mmol)在THF(2mL)中的悬浮液。将所得混合物在-70℃搅拌2h，并且然后加温至室温过夜。将反应用饱和NH₄Cl溶液淬灭，用EtOAc(60mL)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化以给出目标化合物(50mg，粗制)。MS:M/e 723(M+1)⁺。

步骤C：2-丁氧基-7-((6-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

向步骤B的产物(50mg，粗制)在TFA(3mL)中的混合物里添加Et₃SiH(1mL)，并将所得混合物在85℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温并浓缩至干燥。向残余物中添加TFA(3mL)并将反应在85℃加热过夜。将混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化以给出目标化合物(16mg，对于两个步骤17％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.45(br.s,1H),8.19(s,1H),8.13(s,1H),8.08(s,1H),7.72(s,1H),7.37(s,1H),4.21(t,J＝6.8Hz,2H),4.11(s,2H),3.55-3.40(m,2H),3.15-3.03(m,2H),2.91-2.70(m,8H),2.24(s,3H),1.84-1.72(m,2H),1.71-1.59(m,4H),1.55-1.45(m,1H),1.44-1.25(m,4H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H)ppm。MS:M/e 467(M+1)⁺。

化合物B111：1-(4-(5-((4-氨基-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮

步骤A：叔丁基(2-(4-(5-((4-氨基-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸酯

在rt，将7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(100mg，0.24mmol)、N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基甘氨酸(55mg，0.29mmol)、HATU(137mg，0.36mmol)和DIEA(62mg，0.48mmol)在DMF(5mL)中的溶液搅拌2小时。将反应混合物用水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL)提取并用盐水(10mL)洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其无需进一步纯化而直接用于下一步骤(140mg，粗制)。MS:M/e 582(M+1)⁺。

步骤B：1-(4-(5-((4-氨基-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮

向叔丁基(2-(4-(5-((4-氨基-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸酯(140mg，粗制)在EA(5mL)中的溶液里添加HCl/EA(2M，3mL)。将溶液在rt搅拌过夜。浓缩后，将残余物溶解于DCM(10mL)中并用NaHCO₃(10mL)洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其进一步通过制备型HPLC纯化以得到纯产物(20mg，17％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,1H),8.07(s,1H),7.98(s,1H),7.44(s,1H),7.32(s,1H),4.98-4.94(m,1H),4.05(s,2H),3.58-3.51(m,4H),3.39(s,2H),3.00-2.95(m,4H),2.30(s,3H),2.20(s,3H),1.62-1.51(m,2H),1.41-1.33(m,2H),1.23(d,J＝4.0Hz,3H),0.87(t,J＝8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e482(M+1)⁺。

化合物112：2-(仲丁氧基)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：7-溴-2-(仲丁氧基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将NaH(96mg，2.4mmol)添加至丁烷-2-醇(178mg，2.4mmol)在THF(10mL)中的溶液。在rt在N₂气氛下搅拌30min后，添加7-溴-2-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(300mg，0.60mmol)并将所得混合物在65℃加热过夜。将溶液冷却，用水(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(10mL)提取。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其进一步通过Combi-Flash(PE:EA＝15％)纯化以得到产物(225mg，75％)。MS:M/e 526(M+1)⁺。

步骤B：叔丁基4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(仲丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯

在-78℃(用N²吹扫)下，向7-溴-2-(仲丁氧基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(225mg，0.43mmol)在THF(8mL)中的冷却的溶液里滴加正丁基锂(1.6M，0.4mL)。在-78℃搅拌30min后，添加在THF(2mL)的叔丁基4-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(157mg，0.51mmol)。将所得混合物在该温度下搅拌30min，并且然后加温至rt过夜。将溶液用NH₄Cl溶液(5mL)淬灭并用乙酸乙酯(10mL)提取。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其进一步通过Combi-Flash(PE:EA＝50％)纯化以得到纯产物(266mg，82％)。MS:M/e 753(M+1)⁺。

步骤C：2-(仲丁氧基)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将叔丁基4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(仲丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(266mg，0.35mmol)在三乙基硅烷(2mL)和三氟乙酸(10mL)中的溶液在88℃加热过夜。将溶剂在油泵下蒸发以得到残余物，向其中添加DCM(10mL)并用NaHCO₃溶液(5mL)碱化。将有机层干燥，浓缩并通过以下纯化：Combi-Flash(DCM:MeOH＝25％，添加40％的NH₃·MeOH)和制备型TLC(DCM:NH₃·MeOH＝7:1)，以得到产物(15mg，11％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),8.05(s,1H),7.99(s,1H),7.41(s,1H),7.32(s,1H),4.90-4.85(m,1H),4.03(s,2H),2.92-2.83(m,8H),2.17(s,3H),1.63-1.57(m,2H),1.24(d,J＝8.0Hz,3H),0.90(t,J＝4.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 397(M+1)⁺。

化合物B113：7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(2-甲基丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B8中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B113。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),8.06(s,2H),7.43(s,1H),7.30(s,1H),4.10-3.99(m,4H),2.91-2.82(m,8H),2.17(s,3H),1.81-1.78(m,1H),1.47-1.42(m,1H),1.21-1.15(m,1H),0.95-0.88(m,6H)ppm。MS:M/e 411(M+1)⁺。

化合物B114：2-丁氧基-7-((6-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

向2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(40mg，0.1mmol)在DCM(5mL)和MeOH(5mL)中的搅拌溶液里添加乙醛(10.8mg，0.1mmol)和NaBH₃CN(18mg，0.3mmol)。将反应混合物在Rt搅拌过夜。将混合物倾倒入H₂O(50mL)中并用EtOAc(10ml x 3)提取。将合并的有机相盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化以给出产物(32mg，59.4％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(br.s,1H),8.16-8.05(m,3H),7.53(s,1H),7.35(d,J＝3.5Hz,1H),4.21(t,J＝6.5Hz,2H),4.08(s,2H),3.53-3.42(m,4H),3.24-2.93(m,6H),2.21(s,3H),1.74-1.59(m,2H),1.41(dd,J＝14.9,7.4Hz,2H),1.32-1.21(m,3H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)ppm。MS:M/e 425(M+1)⁺。

化合物B115：2-丁氧基-7-((6-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

向2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(40mg，0.1mmol)在DCM(5mL)和MeOH(5mL)中的搅拌溶液里添加异丁醛(13.7mg，0.1mmol)和NaBH₃CN(18mg，0.3mmol)。将反应混合物在Rt搅拌过夜。将混合物倾倒入H₂O(50mL)中并用EtOAc(10ml x 3)提取。将合并的层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化以给出产物(32mg，35.3％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(br.s,1H),8.20-8.03(m,3H),7.52(s,1H),7.35(s,1H),4.22(t,J＝6.4Hz,2H),4.08(s,2H),3.62-3.34(m,4H),3.23-3.06(m,4H),3.01(d,J＝5.5Hz,2H),2.21(s,3H),2.11(dt,J＝13.0,6.8Hz,1H),1.74-1.63(m,2H),1.48-1.33(m,2H),1.04-0.86(m,9H)ppm。MS:M/e 453(M+1)⁺。

化合物B116：2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(4-苯乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

向2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(40mg，0.1mmol)在DCM(5mL)和MeOH(5mL)中的搅拌溶液里添加2-苯基乙醛(18.5mg，0.1mmol)和NaBH₃CN(18mg，0.3mmol)。将反应混合物在Rt搅拌过夜。将混合物倾倒入H₂O(50mL)中并用EtOAc(10ml x 3)提取。将合并的层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化以给出产物(30mg，48.8％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(br.s,1H),8.25-8.04(m,3H),7.55(s,1H),7.43-7.25(m,6H),4.22(t,J＝6.2Hz,2H),4.10(s,2H),3.64-3.54(m,4H),3.47-3.22(m,4H),3.17-2.96(m,4H),2.23(s,3H),1.74-1.63(m,2H),1.41-1.32(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。MS:M/e 501(M+1)⁺。

化合物B117：(R)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：(R)-7-溴-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将NaH(984mg，24.6mmol)添加至(R)-戊烷-2-醇(2.2g，24.6mmol)在THF(20mL)中的溶液。在rt在N₂气氛下搅拌30min后，添加7-溴-2-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(3g，6.2mmol)并将所得混合物在60℃加热过夜。将溶液冷却，用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(10mL)提取。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其进一步通过Combi-Flash(PE:EA＝15％)纯化以得到纯产物(3g，90％)。MS:M/e 540(M+1)⁺。

步骤B：叔丁基4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(((R)-戊烷-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯

向(R)-7-溴-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(戊烷-2-基

氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1g，1.8mmol)在THF(15mL)中的冷却的溶液里在-78℃(用N²吹扫)滴加正丁基锂(1.6M，1.7mL)。在-78℃搅拌30min后，添加在THF(5mL)中的叔丁基4-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(659mg，2.2mmol)。将所得混合物在该温度下搅拌30min，并且然后加温至rt过夜。将溶液用NH₄Cl溶液(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(10mL)提取。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其进一步通过Combi-Flash(PE:EA＝50％)纯化以得到纯产物(800mg，56％)。MS:M/e 767(M+1)⁺

步骤C：(R)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将叔丁基4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(((R)-戊烷-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(800mg，1mmol)在三乙基硅烷(2mL)和三氟乙酸(8mL)中的溶液在80℃加热过夜。将溶剂蒸发以得到残余物，将其溶解于EA(10mL)中并用NaHCO₃溶液(10mL)洗涤。将有机层干燥，浓缩，通过以下纯化：Combi-Flash(DCM:NH₃·MeOH＝35％)和制备型TLC(DCM:NH₃·MeOH＝9:1)，以得到产物(65mg，15％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),8.05(s,1H),7.99(s,1H),7.39(s,1H),7.32(s,1H),4.98-4.94(m,1H),4.03(s,2H),2.95-2.74(m,8H),2.16(s,3H),1.63-1.52(m,2H),1.48-1.30(m,2H),1.24(d,J＝4.0,3H),0.88(t,J＝8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e411(M+1)⁺。

化合物B118：(S)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：叔丁基4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊烷-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯

在-78℃(用N²吹扫)下，向(S)-7-溴-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(300mg，0.56mmol)在THF(8mL)中的冷却的溶液里滴加正丁基锂(1.6M，0.5mL)。在-78℃搅拌30min后，添加在THF(2mL)中的叔丁基4-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(204mg，0.67mmol)。将所得混合物在该温度下搅拌30min，并且然后加温至rt持续2小时。将溶液用NH₄Cl溶液(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(10mL)提取。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其进一步通过Combi-Flash(PE:EA＝50％)纯化以得到纯产物(300mg，70％)。MS:M/e 767(M+1)⁺。

步骤B：(S)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将叔丁基4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊烷-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(300mg，0.39mmol)在三乙基硅烷(2mL)和三氟乙酸(8mL)中的溶液在85℃加热过夜。将溶剂蒸发以得到残余物，将其溶解于EA(10mL)中并用NaHCO₃溶液(10mL)洗涤。将有机层干燥，浓缩，通过制备型TLC纯化(DCM:NH₃·MeOH＝9:1)以得到产物(20mg，13％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),8.05(s,1H),7.99(s,1H),7.40(s,1H),7.32(s,1H),4.98-4.94(m,1H),4.03(s,2H),2.98-2.76(m,8H),2.16(s,3H),1.65-1.48(m,2H),1.42-1.30(m,2H),1.24(d,J＝4.0,3H),0.88(t,J＝8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 411(M+1)⁺。

化合物B119：2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B8中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B119。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(br.s,2H),8.21(s,1H),8.14(s,1H),8.11(s,1H),7.52(s,1H),7.36(s,1H),4.32(t,J＝4Hz,2H),4.08(s,2H),3.71(t,J＝4Hz,2H),3.57(t,J＝4Hz,2H),3.45(t,J＝4Hz,2H),3.34-3.11(m,11H),2.21(s,3H)ppm。MS:M/e 443(M+1)⁺。

化合物B120：2-((2,5,8,11,14,17-六氧十九烷19-基)氧基)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B8中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B120。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(br.s,2H),8.22(s,1H),8.17(s,1H),8.12(s,1H),7.54(s,1H),7.38(s,1H),4.33(t,J＝4Hz,2H),4.09(s,2H),3.72(t,J＝4Hz,2H),3.57(t,J＝4Hz,2H),3.53(t,J＝4Hz,2H),3.51-3.46(m,14H),3.42-3.80(m,2H),3.29-3.16(m,11H),2.21(s,3H)ppm。MS:M/e 619(M+1)⁺。

化合物B121：2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：5-甲基-6-(4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基)烟醛

向6-氯-5-甲基烟醛(155mg，1mmol)和DIEA(560mg，4mmol)在DMA(5mL)中的溶液里添加4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶二盐酸盐(265mg，1.1mmol)。然后将混合物在N₂下在115℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释，用EtOAc(50mL x 2)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，并将残余物通过制备型TLC纯化以给出目标化合物(80mg，28％)。MS:M/e 288(M+1)⁺。

步骤B：(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(5-甲基-6-(4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲醇

向7-溴-2-丁氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(116mg，0.22mmol)在THF(5mL)中的溶液里滴加正丁基锂(0.21mL，0.33mmol)的溶液，将温度保持在-75℃至-65℃之间。1h后，滴加步骤A的产物(70mg，0.243mmol)在THF(2mL)中的悬浮液。将所得混合物在-70℃搅拌2h，并且然后加温至室温过夜。将反应用饱和NH₄Cl溶液淬灭，用EtOAc(50mL)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化以给出目标化合物(60mg，粗制)。MS:M/e 735(M+1)⁺。

步骤C：2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

向步骤B的产物(60mg，粗制)在TFA(2mL)中的混合物里添加Et₃SiH(2mL)，并将所得混合物在85℃搅拌3小时。将混合物冷却至室温并浓缩至干燥。向残余物中添加TFA(3mL)并将反应在85℃加热过夜。将混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化以给出目标化合物(15mg，对于两个步骤12％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(br.s,1H),8.16(s,1H),8.09(s,1H),8.07(s,1H),7.57(s,1H),7.34(s,1H),4.21(t,J＝6.8Hz,2H),4.07(s,2H),3.66-3.52(m,2H),3.46-3.31(m,2H),3.31(t,J＝6.0Hz,2H),3.06-2.95(m,2H),2.76(t,J＝11.6Hz,2H),2.20(s,3H),2.10-1.95(m,2H),1.94-1.75(m,5H),1.72-1.60(m,2H),1.50-1.24(m,4H),0.93(t,J＝7.6Hz,3H)ppm。MS:M/e 479(M+1)⁺。

化合物B122：(S)-7-((6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：(S)-7-溴-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

在0℃向(S)-戊烷-2-醇(5.4g，64.35mmol)在THF(30mL)中的溶液里分批添加NaH(2.4g，61.35mmol)，并在rt搅拌1h。然后在0℃滴加7-溴-2-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(10g，20.45mmol)在THF(20mL)中的溶液，添加后，将混合物加温至60℃并搅拌过夜。将混合物用饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭，用DCM(100mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱法(PE/EA＝5:1至1:1)纯化以给出呈黄色油状物的标题产物(10.74g，97.26％)。MS:M/e 540(M+1)⁺。

步骤B：(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊烷-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇

在-78℃，向(S)-7-溴-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(200mg，0.37mmol)在THF(5mL)中的溶液里滴加正丁基锂(0.35ml，0.56mmol)并搅拌1h。然后在-78℃滴加6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基烟醛(137mg，0.56mmol)在THF(2mL)中的溶液，添加后，将混合物加温至rt并搅拌3h。将混合物用饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭，用DCM(30mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱法(DCM/MeOH＝20:1至5:1)纯化以给出呈黄色油状物的标题产物(175mg，66.64％)。MS:M/e709(M+1)⁺。

步骤C：(S)-7-((6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊烷-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇(175mg，0.13mmol)和三乙基硅烷(1mL)在TFA(2mL)中的混合物在90℃搅拌过夜。将混合物浓缩并用制备型HPLC纯化以给出标题产物(41mg，36.75％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),8.14(s,1H),8.07(s,2H),7.51(s,1H),7.37(s,1H),4.99-4.94(m,1H),4.07(s,2H),3.50(d,J＝12.2Hz,2H),3.37-3.25(m,1H),2.79(s,3H),2.78(s,3H),2.75-2.66(m,2H),2.20(s,3H),2.05(d,J＝10.9Hz,2H),1.79-1.66(m,2H),1.67-1.58(m,1H),1.57-1.47(m,1H),1.42-1.29(m,2H),1.25(d,J＝6.1Hz,3H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。MS:M/e 453(M+1)⁺。

化合物B123：(S)-7-((6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊烷-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇

在-78℃，向(S)-7-溴-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(200mg，0.37mmol)在THF(5mL)中的溶液里滴加正丁基锂(0.35ml，0.56mmol)并搅拌1h。然后在-78℃滴加6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基烟醛(145mg，0.56mmol)在THF(2mL)中的溶液，添加后，将混合物加温至rt并搅拌3h。将混合物用饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭，用DCM(30mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱法(DCM/MeOH＝20:1至5:1)纯化以给出呈黄色油状物的标题产物(201mg，75.06％)。MS:M/e 723(M+1)⁺。

步骤B：(S)-7-((6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将步骤A的产物(201mg，0.28mmol)和三乙基硅烷(1mL)在TFA(2mL)中的混合物在90℃搅拌过夜。将混合物浓缩并用制备型HPLC纯化以给出标题产物(33mg，25.47％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(br.s,1H),8.17(s,1H),8.11(s,1H),8.07(s,1H),7.64(s,1H),7.39(s,1H),5.03-4.89(m,1H),4.10(s,2H),3.46(d,J＝12.6Hz,2H),3.05-3.01(m,2H),2.87-2.81(m,8H),2.22(s,3H),1.98(s,1H),1.80(d,J＝11.5Hz,2H),1.69-1.59(m,1H),1.58-1.46(m,1H),1.42-1.28(m,4H),1.25(d,J＝5.0Hz,3H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H)。MS:M/e 467(M+1)⁺。

化合物B124：(R)-1-(4-(5-((4-氨基-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(二甲基氨基)乙烷-1-酮

在rt，将(R)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(67mg，0.16mmol)、二甲基甘氨酸(21mg，0.2mmol)、HATU(91mg，0.24mmol)和DIEA(42mg，0.32mmol)在DMF(5mL)中的溶液搅拌2小时。将反应混合物用水(5mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL)提取并用盐水(10mL)洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型TLC纯化(DCM:NH₃.MeOH＝10:1)以得到产物(29mg，36％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),8.07(s,1H),7.99(s,1H),7.44(s,1H),7.33(s,1H),4.98-4.94(m,1H),4.05(s,2H),3.62(s,2H),3.57(s,2H),3.25(s,2H),3.01(s,2H),2.94(s,2H),2.26(s,6H),2.20(s,3H),1.53-1.37(m,2H),1.35-1.25(m,2H),1.24(d,J＝4.0Hz,3H),0.88(t,J＝8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 496(M+1)⁺

化合物B125：(S)-1-(4-(5-((4-氨基-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(二甲基氨基)乙烷-1-酮

在rt，将(S)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(43mg，0.10mmol)、二甲基甘氨酸(13mg，0.12mmol)、HATU(57mg，0.15mmol)和DIEA(26mg，0.20mmol)在DMF(5mL)中的溶液搅拌2小时。将反应混合物用水(5mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL)提取并用盐水(10mL)洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型TLC纯化(DCM:NH₃.MeOH＝10:1)以得到产物(10mg，20％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),8.07(s,1H),7.99(s,1H),7.44(s,1H),7.33(s,1H),4.98-4.94(m,1H),4.05(s,2H),3.59(s,4H),3.47(s,2H),3.02(s,2H),2.95(s,2H),2.33(s,6H),2.21(s,3H),1.53-1.35(m,2H),1.33-1.26(m,2H),1.24(d,J＝4.0Hz,3H),0.88(t,J＝8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 496(M+1)⁺。

化合物B126：2-丁氧基-7-((6-(4-((二乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：6-(4-((二乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基烟醛

向6-氯-5-甲基烟醛(155mg，1mmol)和DIEA(258mg，2mmol)在DMA(5mL)中的溶液里添加N-乙基-N-(哌啶-4-基甲基)乙胺(190mg，1.1mmol)。然后将混合物在N₂下在115℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释，用EtOAc(50mL x 2)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，并将残余物通过制备型TLC纯化以给出目标化合物(110mg，38％)。MS:M/e 290(M+1)⁺。

步骤B：(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(6-(4-((二乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇

向7-溴-2-丁氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(175mg，0.22mmol)在THF(8mL)中的溶液里滴加正丁基锂(0.31mL，0.5mmol)的溶液，将温度保持在-75℃至-65℃之间。1h后，滴加步骤A的产物(110mg，0.38mmol)在THF(2mL)中的悬浮液。将所得混合物在-70℃搅拌2h，并且然后加温至室温过夜。将反应用饱和NH₄Cl溶液淬灭，用EtOAc(50mL)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化以给出目标化合物(100mg，粗制)。MS:M/e 737(M+1)⁺。

步骤C：2-丁氧基-7-((6-(4-((二乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

向步骤B的产物(100mg，粗制)在TFA(4mL)中的混合物里添加Et₃SiH(4mL)，并将所得混合物在85℃搅拌4小时。将混合物冷却至室温并浓缩至干燥。向残余物中添加TFA(5mL)并将反应在85℃加热过夜。将混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化以给出目标化合物(30mg，对于两个步骤15％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.92(br.s,1H),8.20(s,1H),8.15(s,1H),8.09(s,1H),7.73(s,1H),7.38(d,J＝4.0Hz,1H),4.21(t,J＝6.4Hz,2H),4.11(s,2H),3.57-3.36(m,2H),3.26-3.05(m,4H),3.06-2.94(m,2H),2.91-2.75(m,2H),2.23(s,3H),2.05-1.76(m,3H),1.74-1.60(m,2H),1.51-1.29(m,4H),1.21(t,J＝7.2Hz,6H),0.93(t,J＝7.6Hz,3H)ppm。MS:M/e 481(M+1)⁺。

化合物B127：(R)-7-((6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

在0℃向(R)-戊烷-2-醇(5.4g，64.35mmol)在THF(30mL)中的溶液里分批添加NaH(2.4g，61.35mmol)，并在rt搅拌1h。然后在0℃滴加7-溴-2-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(10g，20.45mmol)在THF(20mL)中的溶液，添加后，将混合物加温至60℃并搅拌过夜。将混合物用饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭，用DCM(100mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱法(PE/EA＝5:1至1:1)纯化以给出呈黄色油状物的标题产物(10.25g，92.63％)。MS:M/e 540(M+1)⁺。

步骤B：(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(((R)-戊烷-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇

在-78℃，向(R)-7-溴-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(200mg，0.37mmol)在THF(5mL)中的溶液里滴加正丁基锂(0.35ml，0.56mmol)并搅拌1h。然后在-78℃滴加6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基烟醛(137mg，0.56mmol)在THF(2mL)中的溶液，添加后，将混合物加温至rt并搅拌3h。将混合物用饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭，用DCM(30mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱法(DCM/MeOH＝20:1至5:1)纯化以给出呈黄色油状物的标题产物(156mg，59.41％)。MS:M/e709(M+1)⁺。

步骤C：(R)-7-((6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(((R)-戊烷-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇(156mg，0.22mmol)和三乙基硅烷(1mL)在TFA(2mL)中的混合物在90℃搅拌过夜。将混合物浓缩并用制备型HPLC纯化以得到标题产物(54mg，54.30％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(br.s,1H),8.14(s,1H),8.07(s,2H),7.49(s,1H),7.35(s,1H),4.99-2.94(m,1H),4.06(s,2H),3.49(d,J＝11.9Hz,2H),3.31(s,1H),2.78(s,3H),2.77(s,3H),2.75-2.67(m,2H),2.20(s,3H),2.04(d,J＝10.4Hz,2H),1.79-1.67(m,2H),1.66-1.59(m,1H),1.57-1.48(m,1H),1.42-1.29(m,2H),1.25(d,J＝6.1Hz,3H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)。MS:M/e 453(M+1)⁺。

化合物B128：(R)-7-((6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(((R)-戊烷-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇

在-78℃，向(R)-7-溴-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(200mg，0.37mmol)在THF(5mL)中的溶液里滴加正丁基锂(0.35ml，0.56mmol)并搅拌1h。然后在-78℃滴加6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基烟醛(145mg，0.56mmol)在THF(2mL)中的溶液，添加后，将混合物加温至rt并搅拌3h。将混合物用饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭，用DCM(30mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱法(DCM/MeOH＝20:1至5:1)纯化以给出呈黄色油状物的标题产物(201mg，75.06％)。MS:M/e 723(M+1)⁺。

步骤B：(R)-7-((6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(((R)-戊烷-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇(201mg，0.28mmol)和三乙基硅烷(1mL)在TFA(2mL)中的混合物在90℃搅拌过夜。将混合物浓缩并用制备型HPLC纯化以得到标题产物(54mg，41.89％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(br.s,1H),8.14(s,1H),8.06(s,2H),7.55(s,1H),7.36(s,1H),4.98-4.94(m,1H),4.07(s,2H),3.39(s,2H),3.02(t,J＝5.9Hz,2H),2.80(s,6H),2.79(s,2H),2.20(s,3H),1.94(s,1H),1.78(d,J＝11.9Hz,2H),1.67-1.58(m,1H),1.56-1.46(m,1H),1.44-1.28(m,4H),1.25(d,J＝6.1Hz,3H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。MS:M/e 467(M+1)⁺。

化合物B129：1-(4-(5-((4-氨基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)十八烷-1-酮

向2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(40mg，0.1mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液里添加硬脂酸(35mg，0.12mmol)、HATU(116mg，0.3mmol)和DIEA(25.8mg，0.2mmol)。将反应混合物在Rt搅拌过夜。将混合物倾倒入H₂O(50mL)中并用EtOAc(10ml x 3)提取。将合并的有机相盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化以给出产物(10mg，15.1％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.14(s,1H),7.37(s,1H),7.28(s,1H),4.29(t,J＝6.1Hz,2H),4.11(s,2H),3.74(s,2H),3.60(s,2H),3.17(s,2H),3.04(s,2H),2.36(t,J＝7.4Hz,2H),2.26(s,3H),1.82-1.73(m,2H),1.63(d,J＝6.2Hz,2H),1.54-1.46(m,2H),1.25(s,28H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H),0.87(t,J＝6.7Hz,3H)ppm。MS:M/e 663(M+1)⁺。

化合物B130：2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)烟醛

向6-氯-5-甲基烟醛(310mg，2mmol)在DMA(10mL)中的搅拌溶液里添加1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(439mg，2.4mmol)和DIEA(516mg，4mmol)。反应混合物受N₂保护并在120℃搅拌4小时。将混合物冷却至rt，添加H₂O(50mL)并用DCM(10ml x 3)提取。将合并的有机相盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化以给出呈黄色固体的产物(130mg，21.5％)。MS:M/e 303(M+1)⁺。

步骤B：(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲醇

向冷却至-78℃并在氮气气氛下的7-溴-2-丁氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(200mg，0.38mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中滴加正丁基锂(1.6M在己烷中，0.95mmol，0.59mL)。搅拌50min后，缓慢添加5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)烟醛(130mg，0.43mmol)在THF(2mL)中的溶液。将反应混合物缓慢加温至rt并搅拌2h。将反应混合物倾倒入饱和氯化铵溶液并通过EtOAc(15mL x 3)提取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化以给出标题产物(110mg，38.7％)。MS:M/e750(M+1)⁺。

步骤C：2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲醇(110mg，0.15mmol)在TFA(3mL)和Et₃SiH(3mL)中的溶液在80℃搅拌2h。将反应混合物真空浓缩以除去TFA和Et₃SiH。向残余物中添加TFA(5mL)并在80℃搅拌过夜。将混合物冷却至rt并真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化以给出产物(15mg，21％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(s,1H),8.11(s,1H),8.08(s,1H),7.56(s,1H),7.34(s,1H),4.21(t,J＝6.1Hz,2H),4.08(s,2H),3.52(br.s,6H),3.08(br.s,4H),2.83-2.75(m,6H),2.21(s,3H),2.04(s,2H),1.75-1.61(m,4H),1.43-1.35(m,2H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 494(M+1)⁺。

化合物B131：2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：叔丁基-9-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]

十一烷-3-甲酸酯

向6-氯-5-甲基烟醛(310mg，2mmol)在DMA(10mL)中的搅拌溶液里添加叔丁基2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(500mg，2mmol)和DIEA(487mg，3mmol)。反应混合物受N₂保护并在120℃搅拌4h。将混合物冷却至rt，添加H₂O(50mL)并用EtOAc(10ml x 3)提取。将合并的有机相盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化以给出呈白色固体的产物(260mg，34.8％)。MS:M/e 374(M+1)⁺。

步骤B：叔丁基-9-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸酯

向冷却至-78℃并在氮气气氛下的7-溴-2-丁氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(200mg，0.38mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中滴加正丁基锂(1.6M在己烷中，0.95mmol，0.59mL)。搅拌50min后，缓慢添加叔丁基9-(5-甲酰基

-3-甲基吡啶-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸酯(212mg，0.57mmol)在THF(2mL)中的溶液。将反应混合物缓慢加温至rt并搅拌2h。将反应混合物倾倒入饱和氯化铵溶液并通过EtOAc(15mL x 3)提取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化以给出标题产物(120mg，38.6％)。MS:M/e 821(M+1)⁺。

步骤C：2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将叔丁基9-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸酯(120mg，0.146mmol)在TFA(3mL)和Et₃SiH(3mL)中的溶液在80℃搅拌2h。将反应混合物真空浓缩以除去TFA和Et₃SiH。向残余物中添加TFA(5mL)并在85℃搅拌过夜。将混合物冷却至rt并真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化以给出产物(55mg，51.4％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(br.s,2H),8.20(s,1H),8.15(s,1H),8.08(s,1H),7.73(s,1H),7.36(s,1H),4.21(t,J＝6.3Hz,2H),4.11(s,2H),3.22-3.05(m,8H),2.23(s,3H),1.79-1.51(m,10H),1.50-1.33(m,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。MS:M/e 465(M+1)⁺。

化合物B132：(S)-2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：叔丁基(S)-4-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯

将6-氯-5-甲基烟醛(500mg，3.2mmol)、叔丁基(S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(645mg，3.2mmol)和DIEA(832mg，6.4mmol)在DMAc(10mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。将反应用水(30mL)稀释并用EA(20mL x 3)提取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将残余物通过combi-flash纯化以获得呈黄色油状物的标题化合物(350mg，产率：34.3％)。MS:M/e 320(M+1)⁺。

步骤B：叔丁基(2S)-4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯

在N₂气氛下，在-78℃，向7-溴-2-丁氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(150mg，0.29mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液里添加正丁基锂(1.6M，0.36mL)。将混合物在-78℃搅拌1小时。然后在-78℃将在THF(0.5mL)中的步骤A的产物(137mg，0.44mmol)添加至系统。将反应加温至室温并搅拌过夜。在室温，将反应用饱和水性NH₄Cl淬灭。将混合物用EA(20mL x 3)提取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将残余物通过combi-flash纯化以得到呈黄色油状物的标题化合物(190mg，产率：85.6％)。MS:M/e767(M+1)⁺。

步骤C：(S)-2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(TLR-281)

在室温，向步骤B的产物(190mg，0.25mmol)在Et₃SiH(4mL)中的搅拌溶液里添加CF₃COOH(2mL)。将混合物在80℃搅拌1小时。将反应冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物溶解于CF₃COOH(4mL)。并将混合物在80℃搅拌过夜。将反应冷却至室温。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到标题化合物(35mg，产率：34.1％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(br.s,1H),8.10-7.98(m,2H),7.42(s,1H),7.31(s,1H),4.21(t,J＝6.4Hz,2H),4.03(s,2H),3.14(d,J＝11.6Hz,2H),2.97-2.72(m,3H),2.67-2.57(m,1H),2.38-2.26(m,1H),2.17(s,3H),1.79-1.60(m,2H),1.53-1.35(m,2H),1.08-0.83(m,6H)ppm。MS:M/e 411(M+1)⁺。

化合物B133：7-((6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

在0℃向戊烷-2-醇(5.4g，64.35mmol)在THF(30mL)中的溶液里分批添加NaH(2.4g，61.35mmol)，并在rt搅拌1h。然后在0℃滴加7-溴-2-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(10g，20.45mmol)在THF(20mL)中的溶液，添加后，将混合物加温至60℃并搅拌过夜。将混合物用饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭，用DCM(100mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱法(PE/EA＝5:1至1:1)纯化以给出呈黄色油状物的标题产物(10.54g，95.25％)。MS:M/e 540(M+1)⁺。

步骤B：(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇

在-78℃，向7-溴-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(200mg，0.37mmol)在THF(5mL)中的溶液里滴加正丁基锂(0.35ml，0.56mmol)并搅拌1h。然后在-78℃滴加6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基烟醛(137mg，0.56mmol)在THF(2mL)中的溶液，添加后，将混合物加温至rt并搅拌3h。将混合物用饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭，用DCM(30mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱法(DCM/MeOH＝20:1至5:1)纯化以给出呈黄色油状物的标题产物(187mg，71.21％)。MS:M/e709(M+1)⁺。

步骤C：7-((6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇(187mg，0.13mmol)和三乙基硅烷(1mL)在TFA(2mL)中的混合物在90℃搅拌过夜。将混合物浓缩并用制备型HPLC纯化以得到标题产物(68mg，57.04％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.71(br.s,1H),8.19(s,1H),8.14(s,1H),8.08(s,1H),7.57(s,1H),7.39(d,J＝4.0Hz,1H),4.99-4.94(m,1H),4.09(s,2H),3.53(d,J＝12.1Hz,2H),3.33(s,1H),2.82-2.65(m,8H),2.21(s,3H),2.06(d,J＝11.5Hz,2H),1.78-1.58(m,3H),1.58-1.47(m,1H),1.45-1.27(m,2H),1.25(d,J＝6.1Hz,3H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。MS:M/e 453(M+1)⁺。

化合物B134：7-((6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇

在-78℃，向7-溴-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(200mg，0.37mmol)在THF(5mL)中的溶液里滴加正丁基锂(0.35ml，0.56mmol)并搅拌1h。然后在-78℃滴加6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基烟醛(145mg，0.56mmol)在THF(2mL)中的溶液，添加后，将混合物加温至rt并搅拌3h。将混合物用饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭，用DCM(30mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱法(DCM/MeOH＝20:1至5:1)纯化以得到呈黄色油状物的标题产物(156mg，58.25％)。MS:M/e 723(M+1)⁺。

步骤B：7-((6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇(156mg，0.21mmol)和三乙基硅烷(1mL)在TFA(2mL)中的混合物在90℃搅拌过夜。将混合物浓缩并用制备型HPLC纯化以得到标题产物(62mg，61.53％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(br.s,1H),8.18(s,1H),8.11(s,1H),8.07(s,1H),7.63(s,1H),7.38(s,1H),4.98-4.94(m,1H),4.10(s,2H),3.45(d,J＝12.5Hz,2H),3.03(t,J＝6.2Hz,2H),2.85(s,2H),2.81(s,3H),2.80(s,3H),2.21(s,3H),1.97(s,1H),1.80(d,J＝12.4Hz,2H),1.69-1.59(m,1H),1.58-1.48(m,1H),1.46-1.28(m,4H),1.25(d,J＝6.1Hz,3H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。MS:M/e476(M+1)⁺。

化合物B135：N2-丁基-7-((6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

步骤A：(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(丁基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇

在-78℃，向7-溴-N2-丁基-N4,N4-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺(160mg，0.3mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液里滴加正丁基锂(1.6M，0.47mL，0.76mmol)。在N₂下搅拌一小时后，在-78℃滴加6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基烟醛(111.6mg，0.45mmol)在THF(2mL)中的溶液并将反应搅拌过夜。将反应用水性NH₄Cl淬灭，用EtOAc(10mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝10:1)纯化以给出呈棕色油状物的目标化合物(102mg，49％)。MS:M/e694(M+1)⁺。

步骤B：N2-丁基-7-((6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

将步骤A的产物(102mg，0.147mmol)在Et₃SiH/TFA(2mL/5mL)中的混合物在85℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩以给出残余物，将其通过制备型HPLC纯化以给出目标化合物(32mg，72.9％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.60(s,1H),8.09(s,1H),7.84(br.s,2H),7.53(s,1H),7.44(s,1H),6.63(s,1H),4.04(s,2H),3.49(d,J＝12.4Hz,2H),3.36-3.26(m,1H),3.17(t,J＝6.8Hz,2H),2.79(s,3H),3.77(s,3H),2.73(t,J＝12.4Hz,2H),2.19(s,3H),2.08-2.00(m,2H),1.72-1.64(m,2H),1.60-1.45(m,2H),1.39-1.24(m,2H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。MS:M/e 438(M+1)⁺。

化合物B136：7-((6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B8中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B136。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),8.34(s,2H),8.17(s,1H),8.11(s,1H),7.97(s,1H),7.55(d,J＝14.9Hz,1H),7.32(s,1H),4.44(d,J＝8.5Hz,2H),4.28-3.99(m,7H),2.17(s,3H),1.74-1.63(m,2H),1.48-1.35(m,2H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 383(M+1)⁺。

化合物B137：7-((6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

步骤A：7-溴-N⁴,N⁴-双(4-甲氧基苄基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

向7-溴-2-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1g，2.05mmol)在NMP(10mL)中的搅拌溶液里添加戊烷-2-胺(1g，11.5mmol)和DIEA(400mg，3.1mmol)。将反应混合物密封并在220℃加热6h。将混合物冷却至rt，添加H₂O(20mL)并用EtOAc(10ml x 3)提取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化以给出呈白色固体的产物(250mg，22.7％)。MS:M/e 539(M+1)⁺。

步骤B：(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(戊烷-2-基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(4-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-3-甲基苯基)甲醇

向冷却至-78℃并在氮气氛下的7-溴-N⁴,N⁴-双(4-甲氧基苄基)-N²-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺(110mg，0.2mmol)在THF(8mL)中的搅拌溶液里滴加正丁基锂(1.6M，在己烷中，0.56mmol，0.35mL)。搅拌50min后，缓慢添加6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基烟醛(90mg，0.34mmol)在THF(2mL)中的溶液。将反应混合物缓慢加温至rt并搅拌2h。将反应混合物倾倒入饱和氯化铵溶液并通过EA(15mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化以给出标题产物(80mg，55.6％)。MS:M/e 722(M+1)⁺。

步骤C：7-((6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N²-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

将(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(戊烷-2-基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(4-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-3-甲基苯基)甲醇(80mg，0.11mmol)在TFA(3mL)和Et₃SiH(3mL)中的溶液在80℃搅拌2h。将反应混合物真空浓缩以除去TFA和Et₃SiH。向残余物中添加TFA(5mL)并在85℃搅拌过夜。将混合物冷却至rt并真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化以给出产物(20mg，38.8％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(br.s,1H),8.08(s,1H),7.90(s,2H),7.60(s,1H),7.51(s,1H),6.47(br.s,1H),4.06(s,2H),3.79(s,1H),3.42(d,J＝11.5Hz,2H),3.03(s,2H),2.91-2.75(m,8H),2.21(s,3H),1.96(s,1H),1.80(d,J＝12.1Hz,2H),1.52-1.48(m,1H),1.46-1.33(m,5H),1.10(d,J＝6.3Hz,3H),0.85(t,J＝6.8Hz,3H)ppm。MS:M/e 466(M+1)⁺。

化合物B138：7-((6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N²-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

步骤A：(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(戊烷-2-基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-甲基苯基)甲醇

向冷却至-78℃并在氮气氛下的7-溴-N⁴,N⁴-双(4-甲氧基苄基)-N²-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺(200mg，0.37mmol)在THF(8mL)中的搅拌溶液里滴加正丁基锂(1.6M，在己烷中，0.93mmol，0.58mL)。搅拌50min后，缓慢添加6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基烟醛(162mg，0.56mmol)在THF(2mL)中的溶液。将反应混合物缓慢加温至rt并搅拌2h。将反应混合物倾倒入饱和氯化铵溶液并通过EtOAc(15mL x 3)提取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化以给出标题产物(100mg，0.38％)。MS:M/e 708(M+1)⁺。

步骤C：7-((6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

将(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(戊烷-2-基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-甲基苯基)甲醇(100mg，0.14mmol)在TFA(3mL)和Et₃SiH(3mL)中的溶液在80℃搅拌2h。将反应混合物真空浓缩以除去TFA和Et₃SiH。向残余物中添加TFA(5mL)并在85℃搅拌过夜。将混合物冷却至rt并真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化以给出产物(70mg，88％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(br.s,1H),8.07(s,1H),7.81(br.s,2H),7.51(s,2H),6.42(s,1H),4.04(s,2H),3.80(s,1H),3.48(d,J＝10.6Hz,2H),3.30(s,1H),2.75(m,8H),2.19(s,3H),2.04(d,J＝10.3Hz,2H),1.71(d,J＝10.7Hz,2H),1.51(s,1H),1.43-1.17(m,3H),1.10(d,J＝5.5Hz,3H),0.85(s,3H)ppm。MS:M/e 452(M+1)⁺。

化合物B139：7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-丙基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

步骤A：7-溴-N4,N4-双(4-甲氧基苄基)-N2-丙基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

向7-溴-2-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1g，2.05mmol)在NMP(5mL)中的搅拌溶液里添加丙-1-胺(1g，12.8mmol)和DIEA(1g，7.8mmol)。将反应混合物密封并在230℃加热6h。将混合物冷却至rt，添加H₂O(20mL)并用EtOAc(10mlx 3)提取。将合并的有机相盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化以给出呈白色固体的产物(700mg，67％)。MS:M/e 511(M+1)⁺。

步骤B：叔丁基4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯

向冷却至-78℃并在氮气氛下的7-溴-N4,N4-双(4-甲氧基苄基)-N2-丙基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺(200mg，0.39mmol)在THF(8mL)中的搅拌溶液里滴加正丁基锂(1.6M，在己烷中，0.59mmol，0.37mL)。搅拌50min后，缓慢添加步骤A的产物(180mg，0.39mmol)在THF(2mL)中的溶液。将反应混合物缓慢加温至rt并搅拌2h。将反应混合物倾倒入饱和氯化铵溶液并通过EtOAc(15mL x 3)提取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化以给出标题产物(120mg，41.8％)。MS:M/e 738(M+1)⁺。

步骤C：7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-丙基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

将步骤B的产物(120mg，0.163mmol)在TFA(3mL)和Et₃SiH(3mL)中的溶液在80℃搅拌2h。将反应混合物真空浓缩以除去TFA和Et₃SiH。向残余物中添加TFA(5mL)并在85℃搅拌过夜。将混合物冷却至rt并真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化以给出产物(35mg，56.4％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(br.s,2H),8.12(s,1H),7.78(br.s,2H),7.53(s,1H),7.44-7.41(m,1H),6.59(br.s,1H),4.05(s,2H),3.27-3.08(m,8H),3.13(s,2H),2.21(s,3H),1.61-1.43(m,2H),0.88(t,J＝7.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 382(M+1)⁺。

化合物B140：2-(己烷-3-基氧基)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：7-溴-2-(己烷-3-基氧基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

在0度下，向己烷-3-醇(314mg，3.07mmol)在THF(5mL)中的溶液里添加NaH(60％，164mg，4.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌20分钟，然后添加7-溴-2-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1000mg，2.05mmol)并将所得混合物在70℃搅拌过夜。添加水性氯化铵溶液，并将混合物用乙酸乙酯提取。将合并的有机提取物经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过制备型TLC(硅胶，EA:PE＝1:10)纯化得到呈黄色油状物的标题产物(450mg)。MS:m/e554(M+1)⁺。

步骤B：叔丁基4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(己烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯

向7-溴-2-(己烷-3-基氧基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(250mg，0.45mmol)在THF(4mL)中的溶液里滴加正丁基锂(1.6M，0.69mL，1.1mmol)的溶液，将温度保持在-75℃至-65℃之间。1h后，滴加叔丁基4-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(207mg，0.68mmol)在THF(2mL)中的悬浮液。将所得混合物在-70℃搅拌2h，并且然后加温至室温过夜。将反应用饱和NH₄Cl溶液淬灭，用EtOAc(20mL X 3)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化以给出目标化合物(300mg，粗制黄色油状物)。MS:M/e 781(M+1)⁺。

步骤C：2-(己烷-3-基氧基)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

向步骤B的产物(250mg，粗制)在TFA(4mL)中的混合物里添加Et₃SiH(4mL)，并将所得混合物在85℃搅拌4小时。将混合物冷却至室温并浓缩至干燥。向残余物中添加TFA(5mL)并将反应在80℃加热过夜。将混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化以给出目标化合物(12.5mg，对于两个步骤15％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(br.s,2H),8.13-8.04(m,3H),7.46(s,1H),7.36(s,1H),4.88(br.s,1H),4.07(s,2H),3.20(br.s,8H),2.19(s,3H),1.62-1.53(m,4H),1.37-1.24(m,2H),0.86(t,J＝7.0Hz,6H)ppm。MS:M/e 425(M+1)⁺。

化合物B141：2-丁基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：2-丁基-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将2-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(0.5g，1.22mmol)、丁基硼酸(0.37g，3.63mmol)、氢氧化钠(0.098g，2.45mmol)和Pd(PPh₃)₄(0.14g，0.12mmol)在二噁烷(10ml)和H₂O(2ml)中的混合物在80℃在N₂下搅拌过夜。完成后，将混合物用EA(30ml)稀释，并且然后用盐水(10ml)洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，并且然后在减压下浓缩以除去溶剂。将残余物通过快速柱色谱、用在PE中的0-15％EA纯化以得到呈无色油状物的产物(0.16g，30％)。MS:M/e 432(M+1)⁺。

步骤B：叔丁基4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯

在N₂下，在-78℃，向2-丁基-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(0.22g，0.51mmol)在THF(15ml)中的搅拌溶液里滴加正丁基锂(1.6M，0.48ml，0.77mmol)。将溶液在-78℃搅拌30min。在-78℃，滴加叔丁基4-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(230mg，0.75mmol)在THF(2ml)中的溶液。将所得溶液自然加温至rt，并且然后在rt搅拌1h。完成后，将溶液用H₂O(10ml)淬灭，并且然后用DCM(15ml X 2)提取。将有机相用H₂O(10ml)洗涤，干燥并在减压下浓缩以得到呈红色油状物的粗产物，将其无需进一步纯化而直接用于下一步骤。MS:M/e 737(M+1)⁺。

步骤C：2-丁基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将步骤B的产物(粗制)、TFA(6ml)和三乙基硅烷(2ml)的混合物在80℃搅拌过夜。完成后，将反应混合物在减压下浓缩以除去TFA。将残余物用EA(20ml)稀释，并且然后用水性NaHCO₃(饱和，15ml)洗涤两次。将有机相经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化、并且然后通过制备型HPLC纯化以得到产物(105mg)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(br.s,2H),8.22(br.s,2H),8.11(s,1H),7.53(s,1H),7.45-7.32(m,1H),4.13(s,2H),3.22(br.s,8H),2.60(t,J＝8Hz,2H),2.21(s,3H),1.73-1.65(m,2H),1.35-1.27(m,2H),0.89(t,J＝8Hz,3H)ppm。MS:M/e 381(M+1)⁺。

化合物B142：N-(1-(5-((4-氨基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺

将7-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(60mg，0.146mmol)、二甲基甘氨酸(19mg，1.77mmol)和DIPEA(38mg，0.292mmol)在DCM(2mL)中的混合物在室温搅拌2小时，然后将反应用H₂O淬灭、用DCM(10mLX 3)提取，将合并的层用盐水洗涤、经Na₂SO4干燥并浓缩，将残余物通过制备型HPLC纯化以给出产物(5mg，21％)。1H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.10-7.89(m,2H),7.46(s,1H),4.29(t,J＝6.4Hz,2H),4.25(s,2H),4.03-3.95(m,1H),3.94(s,2H),3.71-3.62(m,2H),3.26-3.12(m,2H),2.94(s,6H),2.38(s,3H),2.08(d,J＝11.9Hz,2H),1.83-1.60(m,4H),1.55-1.47(m,2H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H)ppm。MS:M/e 496(M+1)+。

化合物B143：2-(庚烷-4-基氧基)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：7-溴-2-(庚烷-4-基氧基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

在0℃，向庚烷-4-醇(174mg，1.5mmol)在THF(5mL)中的溶液里添加NaH(60％，80mg，2.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌20分钟，然后添加7-溴-2-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(487mg，1.0mmol)并将所得混合物在70℃搅拌过夜。添加水性氯化铵溶液，并将混合物用乙酸乙酯提取。将合并的有机提取物经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过制备型TLC(硅胶，EA:PE＝1:10)纯化得到呈黄色油状物的标题产物(400mg，67％)。MS:m/e 568(M+1)⁺。

步骤B：叔丁基叔丁基4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(庚烷-4-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯

向7-溴-2-(庚烷-4-基氧基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(200mg，0.35mmol)在THF(4mL)中的溶液里滴加正丁基锂(1.6M，0.55mL，0.88mmol)的溶液，将温度保持在-75℃至-65℃之间。1h后，滴加叔丁基4-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(161mg，0.53mmol)在THF(2mL)中的悬浮液。将所得混合物在-70℃搅拌2h，并且然后加温至室温过夜。将反应用饱和NH₄Cl溶液淬灭，用EtOAc(20mL*3)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化以给出目标化合物(240mg，粗制黄色油状物)。MS:M/e 795(M+1)⁺。

步骤C：2-(庚烷-4-基氧基)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

向步骤B的产物(240mg，粗制)在TFA(2mL)中的混合物里添加Et₃SiH(2mL)，并将所得混合物在85℃搅拌4小时。将混合物冷却至室温并浓缩至干燥。向残余物中添加TFA(4mL)并将反应在80℃加热过夜。将混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化以给出目标化合物(8.2mg，对于两个步骤6％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(br.s,2H),8.12(s,,1H),8.09(s,1H),8.03(s,1H),7.46(s,1H),7.36(s,1H),4.97(br.s,1H),4.07(s,2H),3.25-3.0(m,8H),2.23(s,3H),1.59-1.50(m,4H),1.43-1.25(m,4H),0.86(t,J＝8.0,6H)ppm。MS:m/e439(M+1)⁺。

化合物B144：7-((6-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：叔丁基((1-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸酯

将6-氯-5-甲基烟醛(500mg，3.21mmol)、叔丁基(哌啶-4-基甲基)氨基甲酸酯(792mg，3.70mmol)和DIEA(829mg，6.43mmol)在DMA(15ml)中的混合物在100℃在N₂下搅拌过夜。完成后，将混合物倾倒入水中，并且然后用EA(20ml)提取两次。将有机层用水洗涤，干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过快速柱色谱法用在PE中的20％-50％EA纯化以得到呈白色固体的产物(950mg，89％)。MS:M/e 334(M+1)⁺。

步骤B：叔丁基((1-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸酯

在N₂下，在-78℃，向7-溴-2-丁氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(0.2g，0.38mmol)在THF(15ml)中的搅拌溶液里滴加正丁基锂(1.6M，0.60ml，0.96mmol)。将溶液在-78℃搅拌30min。在-78℃，滴加叔丁基((1-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸酯(190mg，0.57mmol)在THF(2ml)中的溶液。将所得溶液自然加温至rt，并且然后在rt搅拌1h。完成后，将溶液用H₂O(10ml)淬灭，并且然后用DCM(15mlX 2)提取。将有机相用H₂O(10ml)洗涤，干燥并在减压下浓缩以得到呈黄色半固体的粗产物，将其无需进一步纯化而直接用于下一步骤。MS:M/e 781(M+1)⁺。

步骤C：7-((6-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将叔丁基((1-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸酯(粗制)、TFA(6ml)和三乙基硅烷(2ml)的混合物在80℃搅拌过夜。完成后，将反应混合物在减压下浓缩以除去TFA。将残余物用EA(20ml)稀释，并且然后用水性NaHCO₃(饱和，15ml)洗涤两次。将有机相经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化、并且然后通过制备型HPLC纯化以得到产物(62.23mg)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),8.07(s,2H),7.72(s,3H),7.63-7.42(m,1H),7.33(s,1H),4.21(t,J＝8Hz,2H),4.06(s,2H),3.45-3.35(m,2H),2.80-2.74(m,2H),2.73-2.64(m,2H),2.19(s,3H),1.83-1.75(m,2H),1.73-1.62(m,3H),1.47-1.26(m,4H),0.93(t,J＝8Hz,3H)ppm。MS:M/e 425(M+1)⁺。

化合物B145：(S)-1-(4-(5-((4-氨基-2-(仲丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(二甲基氨基)乙烷-1-酮

将(S)-2-(仲丁氧基)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(280mg，0.73mmol)、二甲基甘氨酸(91mg，0.88mmol)、HATU(416mg，1.1mmol)和DIEA(188mg，0.46mmol)在DMF(10mL)中的溶液在rt搅拌2小时。向反应混合物中添加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL)提取并用盐水(10mL)洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过Combi-Flash纯化(DCM:NH₃·MeOH＝30％)以得到产物(115mg，34％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),8.08(s,1H),8.00(s,1H),7.45(s,1H),7.33(s,1H),4.90-4.87(m,1H),4.05(s,2H),3.59(br.s,4H),3.44(s,2H),3.02(s,2H),2.96(s,2H),2.36(s,6H),2.21(s,3H),1.62-1.57(m,2H),1.24(d,J＝8.0Hz,3H),0.90(t,J＝8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 482(M+1)⁺。

化合物B146：(S)-1-(4-(5-((4-氨基-2-(仲丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮

步骤A：叔丁基(S)-(2-(4-(5-((4-氨基-2-(仲丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸酯

将(S)-2-(仲丁氧基)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(400mg，1.0mmol)、N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基甘氨酸(227mg，1.2mmol)、HATU(570mg，1.5mmol)和DIEA(258mg，2.0mmol)在DMF(10mL)中的溶液在rt搅拌2小时。向反应混合物中添加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL)提取并用盐水(10mL)洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其用于下一步骤(500mg，87％)。MS:M/e 568(M+1)⁺。

步骤B：(S)-1-(4-(5-((4-氨基-2-(仲丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮

向叔丁基(S)-(2-(4-(5-((4-氨基-2-(仲丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸酯(500mg，0.9mmol)在EA(8mL)中的溶液里添加HCl/EA(2M，3mL)。将溶液在rt搅拌3小时。浓缩后，将残余物溶解于DCM(10mL)中并用NaHCO₃(10mL)洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其进一步通过Combi-Flash纯化(DCM:NH₃·MeOH＝35％)以得到纯产物(160mg，39％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),8.07(s,1H),8.00(s,1H),7.45(s,1H),7.32(s,1H),4.92-4.83(m,1H),4.05(s,2H),3.58-3.52(m,4H),3.33-3.31(m,2H),3.00-2.95(m,4H),2.28(s,3H),2.20(s,3H),1.62-1.59(m,2H),1.23(d,J＝4.0Hz,3H),0.89(t,J＝8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e468(M+1)⁺。

化合物B147：(S)-7-((6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

步骤A：(S)-7-溴-N4,N4-双(4-甲氧基苄基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

向7-溴-2-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(800mg，1.65mmol)在NMP(5mL)中的搅拌溶液里添加(S)-戊烷-2-胺(1g，8.1mmol)和DIEA(1g，8mmol)。将反应混合物密封并在230℃加热6h。将混合物冷却至rt，添加H₂O(20mL)并用EtOAc(10ml x 3)提取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化以给出呈白色固体的产物(485mg，54.6％)。MS:M/e 539(M+1)⁺。

步骤B：(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊烷-2-基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇

向冷却至-78℃并在氮气氛下的(S)-7-溴-N4,N4-双(4-甲氧基苄基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺(210mg，0.39mmol)在THF(8mL)中的搅拌溶液里滴加正丁基锂(1.6M，在己烷中，0.56mmol，0.35mL)。搅拌50min后，缓慢添加6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基烟醛(179mg，0.58mmol)在THF(2mL)中的溶液。将反应混合物缓慢加温至rt并搅拌2h。将反应混合物倾倒入饱和氯化铵溶液并通过EtOAc(15mL x3)提取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化以给出标题产物(120mg，42.8％)。MS:M/e 722(M+1)⁺。

步骤C：(S)-7-((6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶

-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

将(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊烷-2-基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇(120mg，0.166mmol)在TFA(3mL)和Et₃SiH(3mL)中的溶液在80℃搅拌2h。将反应混合物真空浓缩以除去TFA和Et₃SiH。向残余物中添加TFA(5mL)并在85℃搅拌过夜。将混合物冷却至rt并真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化以给出产物(5mg，6.2％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.47(br.s,2H),7.41(s,1H),7.14(s,1H),5.98(d,J＝8.4Hz,1H),3.96(s,2H),3.81(br.s,1H),3.28-3.23(m,4H),2.64(t,J＝11.9Hz,2H),2.24-2.03(m,8H),1.75(d,J＝12.3Hz,2H),1.61-1.48(m,2H),1.43-1.19(m,6H),1.10(d,J＝6.1Hz,3H),0.87(t,J＝7.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 486(M+1)⁺。

化合物B148：(S)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

步骤A：叔丁基4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊烷-2-基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯

向冷却至-78℃并在氮气氛下的(S)-7-溴-N4,N4-双(4-甲氧基苄基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺(180mg，0.34mmol)在THF(8mL)中的搅拌溶液里滴加正丁基锂(1.6M，在己烷中，0.75mmol，0.48mL)。搅拌50min后，缓慢添加叔丁基4-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(153mg，0.5mmol)在THF(2mL)中的溶液。将反应混合物缓慢加温至rt并搅拌2h。将反应混合物倾倒入饱和氯化铵溶液并通过EtOAc(15mL x3)提取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化以给出标题产物(110mg，46.1％)。MS:M/e 766(M+1)⁺。

步骤B：(S)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

将叔丁基4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊烷-2-基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(110mg，0.14mmol)在TFA(3mL)和Et₃SiH(3mL)中的溶液在80℃搅拌2h。将反应混合物真空浓缩以除去TFA和Et₃SiH。向残余物中添加TFA(5mL)并在85℃搅拌过夜。将混合物冷却至rt并真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化以给出产物(40mg，67.8％)。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(br.s,2H),8.11(s,1H),7.64(s,1H),7.50(s,1H),7.26(s,1H),6.19(s,1H),4.02(s,2H),3.80(s,1H),3.19(br.s,8H),2.20(s,3H),1.56-1.47(m,1H),1.43-1.21(m,3H),1.09(d,J＝5.9Hz,3H),0.86(t,J＝6.8Hz,3H)ppm。MS:M/e 410(M+1)⁺。

化合物B149：1-(4-(5-((4-氨基-2-(戊烷-2-基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮

步骤A：叔丁基(2-(4-(5-((4-氨基-2-(戊烷-2-基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸酯

向7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺(80mg，0.2mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液里添加N-(叔丁氧羰基)-N-甲基甘氨酸(60mg，0.316mmol)、HATU(116mg，0.3mmol)和DIEA(51mg，0.395mmol)。将反应混合物在Rt搅拌过夜。将混合物倾倒入H₂O(50mL)中并用EtOAc(10ml x 3)提取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化以给出呈白色固体的产物(60mg，51.7％)。MS:M/e 581(M+1)⁺。

步骤B：1-(4-(5-((4-氨基-2-(戊烷-2-基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮

向4M HCl在EA(10ml)中的搅拌溶液里添加叔丁基(2-(4-(5-((4-氨基-2-(戊烷-2-基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸酯(60mg，0.1mmol)。将反应混合物在Rt搅拌过夜。将混合物倾倒入饱和NaHCO₃溶液(20mL)中并用DCM(10ml x 3)提取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化以给出产物(30mg，62.5％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(br.s,2H),8.09(s,1H),7.78(br.s,1H),7.50(s,1H),7.41(s,1H),6.34(br.s,1H),4.09(s,2H),4.03(s,2H),3.80(s,1H),3.64(s,2H),3.48(s,2H),3.06(s,2H),3.00(s,2H),2.57(s,3H),2.22(s,3H),1.51(s,1H),1.47-1.21(m,3H),1.10(d,J＝5.7Hz,3H),0.86(t,J＝6.7Hz,3H)ppm。MS:M/e 481(M+1)⁺。

化合物B150：7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

步骤A：叔丁基4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(戊烷-2-基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯

向冷却至-78℃并在氮气氛下的7-溴-N4,N4-双(4-甲氧基苄基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺(1g，1.87mmol)在THF(15mL)中的搅拌溶液里滴加正丁基锂(1.6M，在己烷中，3.74mmol，2.3mL)。搅拌50min后，缓慢添加叔丁基4-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(854mg，2.8mmol)在THF(2mL)中的溶液。将反应混合物缓慢加温至rt并搅拌2h。将反应混合物倾倒入饱和氯化铵溶液并通过EtOAc(15mL x 3)提取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化以给出标题产物(750mg，53.5％)。MS:M/e 766(M+1)⁺。

步骤B：7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

将步骤A的产物(750mg，0.98mmol)在TFA(6mL)和Et₃SiH(6mL)中的溶液在80℃搅拌2h。将反应混合物真空浓缩以除去TFA和Et₃SiH。向残余物中添加TFA(10mL)并在85℃搅拌过夜。将混合物冷却至rt并真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化以给出产物(240mg，60％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),7.46(br.s,2H),7.41(s,1H),7.14(s,1H),5.98(d,J＝8.6Hz,1H),3.96(s,2H),3.81(s,1H),2.90(br.s,4H),2.81(br.s,4H),2.16(s,3H),1.61-1.42(m,1H),1.40-1.22(m,3H),1.10(d,J＝6.3Hz,3H),0.87(t,J＝7.1Hz,3H)ppm。MS:M/e 410(M+1)⁺。

化合物B151：1-(4-(5-((4-氨基-2-(戊烷-2-基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(二甲基氨基)乙烷-1-酮

向7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺(60mg，0.147mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液里添加二甲基甘氨酸(30mg，0.291mmol)、HATU(70mg，0.183mmol)和DIPEA(80mg，0.62mmol)。将反应混合物在Rt搅拌过夜。将混合物倾倒入H₂O(50mL)中并用EtOAc(10ml x 3)提取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化以给出产物(11mg，15.1％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.08(s,1H),7.46(br.s,3H),7.15(s,1H),5.99(d,J＝8.1Hz,1H),3.98(s,2H),3.80(s,1H),3.61(s,2H),3.57(s,2H),3.27(s,2H),2.99(s,2H),2.93(s,2H),2.27(s,6H),2.20(s,3H),1.53-1.47(m,1H),1.43-1.25(m,3H),1.09(d,J＝6.4Hz,3H),0.86(t,J＝7.1Hz,3H)ppm。MS:M/e 495(M+1)⁺。

化合物B152：(R)-2-(仲丁氧基)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：(R)-7-溴-2-(仲丁氧基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将NaH(656mg，16.4mmol)添加至(R)-丁烷-2-醇(1.2g，16.4mmol)在THF(20mL)中的溶液里。在rt在N₂气氛下搅拌30min后，添加7-溴-2-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(2g，4.1mmol)

并将所得混合物在60℃加热过夜。将溶液冷却，向其中添加水(10mL)并用乙酸乙酯(10mL)提取。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其进一步通过Combi-Flash(PE:EA＝15％)纯化以得到产物(2g，95％)。MS:M/e526(M+1)⁺。

步骤B：叔丁基4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-((R)-仲丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯

在-78℃(用N²吹扫)下，向(R)-7-溴-2-(仲丁氧基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1.1g，2.1mmol)在THF(35mL)中的冷却的溶液里滴加正丁基锂(1.6M，2mL)。在-78℃搅拌30min后，添加在THF(5mL)中的叔丁基4-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(769mg，2.5mmol)。将所得混合物在该温度下搅拌30min，并且然后加温至rt过夜。将溶液用NH₄Cl溶液(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(20mL)提取。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其进一步通过CombiFlash(PE:EA＝50％)纯化以得到纯产物(430mg，27％)。MS:M/e 753(M+1)⁺。

步骤C：(R)-2-(仲丁氧基)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将叔丁基4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-((R)-仲丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(430mg，0.57mmol)在三乙基硅烷(1mL)和三氟乙酸(4mL)中的溶液在80℃加热过夜。将溶剂在油泵下蒸发以得到残余物，将其溶解于EA(10mL)中并用NaHCO₃溶液(10mL)洗涤。将有机层干燥，浓缩并通过制备型TLC纯化(DCM:NH₃·MeOH＝7:1)以得到产物(100mg，44％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),8.05(s,1H),7.99(s,1H),7.41(s,1H),7.32(s,1H),4.92-4.83(m,1H),4.03(s,2H),2.95-2.74(m,8H),2.17(s,3H),1.65-1.59(m,2H),1.24(d,J＝8.0Hz,3H),0.90(t,J＝8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e397(M+1)⁺。

化合物B153：(R)-1-(4-(5-((4-氨基-2-(仲丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(二甲基氨基)乙烷-1-酮

将(R)-2-(仲丁氧基)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(40mg，0.10mmol)、二甲基甘氨酸(12mg，0.12mmol)、HATU(57mg，0.15mmol)和DIEA(26mg，0.20mmol)在DMF(5mL)中的溶液在rt搅拌2小时。向反应混合物中添加水(5mL)，用乙酸乙酯(10mL)提取并用盐水(10mL)洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型TLC纯化(DCM:NH₃.MeOH＝7:1)以得到产物(12mg，25％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),8.08(s,1H),8.00(s,1H),7.45(s,1H),7.33(s,1H),4.92-4.83(m,1H),4.05(s,2H),3.58(br.s,6H),3.06-2.92(m,4H),2.42(s,6H),2.21(s,3H),1.65-1.59(m,2H),1.24(d,J＝4.0Hz,3H),0.90(t,J＝8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e482(M+1)⁺。

化合物B154：(S)-1-(4-(5-((4-氨基-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮

步骤A：叔丁基(S)-(2-(4-(5-((4-氨基-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸酯

将(S)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(375mg，0.90mmol)、N-(叔丁氧羰基)-N-甲基甘氨酸(207mg，1.1mmol)、HATU(513mg，1.4mmol)和DIEA(232mg，1.8mmol)在DMF(10mL)中的溶液在rt搅拌2小时。向反应混合物中添加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL)提取并用盐水(10mL)洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其用于下一步骤(120mg，23％)。MS:M/e 582(M+1)⁺。

步骤B：(S)-1-(4-(5-((4-氨基-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮

向叔丁基(S)-(2-(4-(5-((4-氨基-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸酯(120mg，0.2mmol)在EA(5mL)中的溶液里添加HCl/EA(2M，2mL)。将溶液在rt搅拌3小时。浓缩后，将残余物溶解于DCM(10mL)中并用NaHCO₃(5mL)洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其进一步通过制备型TLC纯化(DCM:NH₃·MeOH＝7:1)以得到纯产物(25mg，25％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),8.07(s,1H),7.99(s,1H),7.44(s,1H),7.33(s,1H),5.01-4.87(m,1H),4.05(s,2H),3.58-3.52(m,4H),3.32(s,2H),2.99-2.94(m,4H),2.27(s,3H),2.20(s,3H),1.65-1.50(m,2H),1.38-1.33(m,2H),1.24(d,J＝4.0Hz,3H),0.87(t,J＝8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 482(M+1)⁺。

化合物B155：1-(4-(5-((4-氨基-2-(仲丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(二甲基氨基)乙烷-1-酮

将2-(仲丁氧基)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(30mg，0.08mmol)、二甲基甘氨酸(10mg，0.09mmol)、HATU(46mg，0.12mmol)和DIEA(21mg，0.16mmol)在DMF(5mL)中的溶液在rt搅拌2小时。向反应混合物中添加水(5mL)，用乙酸乙酯(10mL)提取并用盐水(5mL)洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型TLC纯化(DCM:NH₃·MeOH＝8:1)以得到产物(16mg，44％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),8.07(s,1H),8.00(s,1H),7.44(s,1H),7.32(s,1H),4.92-4.83(m,1H),4.05(s,2H),3.63-3.57(m,4H),3.21-3.14(m,2H),3.02-2.92(m,4H),2.23(s,6H),2.20(s,3H),1.65-1.58(m,2H),1.24(d,J＝4.0Hz,3H),0.89(t,J＝8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 482(M+1)⁺。

化合物B156：1-(4-(5-((4-氨基-2-(仲丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮

步骤A：叔丁基(2-(4-(5-((4-氨基-2-(仲丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸酯

将2-(仲丁氧基)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(30mg，0.08mmol)、N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基甘氨酸(17mg，0.09mmol)、HATU(46mg，0.12mmol)和DIEA(21mg，0.16mmol)在DMF(5mL)中的溶液在rt搅拌2小时。向反应混合物中添加水(5mL)，用乙酸乙酯(10mL)提取并用盐水(5mL)洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其用于下一步骤(40mg，粗制)。MS:M/e 568(M+1)⁺。

步骤B：1-(4-(5-((4-氨基-2-(仲丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮

向叔丁基(2-(4-(5-((4-氨基-2-(仲丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸酯(40mg，粗制)在EA(2mL)中的溶液里添加HCl/EA(2M，1mL)。将溶液在rt搅拌2小时。浓缩后，将残余物溶解于DCM(10mL)中并用NaHCO₃(5mL)洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其进一步通过制备型TLC纯化(DCM:NH₃·MeOH＝8:1)以得到纯产物(15mg，47％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(br.s,2H),8.12(s,1H),8.08(s,1H),8.01(s,1H),7.47(s,1H),7.27(s,1H),7.14-7.02(m,1H),4.92-4.83(m,1H),4.09-4.06(m,2H),3.63(s,2H),3.47(s,2H),3.05-2.99(m,4H),2.57(s,2H),2.22(s,3H),1.62-1.59(m,2H),1.24(d,J＝4.0Hz,3H),0.90(t,J＝8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 468(M+1)⁺。

化合物B157：1-((4-氨基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氧基)己烷-3-醇

向7-溴-2-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(2000mg，4.1mmol)在THF(20mL)中的溶液里滴加正丁基锂(1.6M，3.84mL，6.15mmol)的溶液，将温度保持在-75℃至-65℃之间。1h后，滴加叔丁基4-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(1500mg，4.9mmol)在THF(15mL)中的悬浮液。将所得混合物在-70℃搅拌2h，并且然后加温至室温持续4h。将反应用饱和NH₄Cl溶液淬灭，用EtOAc(50mL X 3)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化以给出目标化合物(1.9g，黄色油状物)。MS:m/e715(M+1)⁺。

步骤B：2-氯-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

向步骤A的产物(1500mg，2.1mmol)在TFA(5mL)中的混合物里添加Et₃SiH(5mL)，并将所得混合物在85℃搅拌4小时。将混合物冷却至室温并浓缩至干燥。向残余物中添加TFA(10mL)并将反应在80℃加热过夜。将混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化以给出呈TFA盐的目标化合物(700mg，粗制)。

步骤C：叔丁基4-(5-((4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯

在0℃，将二碳酸二叔丁酯(510mg，1.42mmol)经15min以小部分添加至2-氯-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(993mg，4.97mmol)、三乙胺(573mg，5.68mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP；17mg)在无水CH₂Cl₂(50mL)中的混合物里。添加完成后20分钟，将混合物加温至室温。2h后，将反应混合物在水中稀释并用CH₂Cl₂提取。将合并的有机提取物用饱和水性NaCl洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩以得到产物(540mg，68％)。

步骤D：叔丁基4-(5-((4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-((3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)己基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯

在0度下，向1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)戊烷-2-醇(50mg，0.23mmol)在THF(2mL)中的溶液里添加NaH(60％，20mg，0.35mmol)。将反应混合物在室温搅拌20分钟，然后添加叔丁基4-(5-((4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(120mg，0.23mmol)并将所得混合物在70℃搅拌过夜。添加水性氯化铵溶液，并将混合物用乙酸乙酯提取。将合并的有机提取物经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过制备型TLC(硅胶，EA:PE＝1:10)纯化得到产物(35mg，22％)。MS:m/e741(M+1)+。

步骤E：1-((4-氨基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氧基)己烷-3-醇

将TFA(0.5ml)添加至步骤D的产物在DCM(3ml)中的混合物里。将反应混合物在室温搅拌3h。将混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化以给出目标化合物(5.2mg，26％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(br.s,2H),8.17(s,2H),8.10(s,1H),7.52(s,1H),7.33(s,1H),4.07(br.s,4H),3.78(s,1H),3.21(br.s,8H),2.21(s,3H),1.47-1.26(m,4H),0.89(br.s,3H)ppm。MS:m/e 427(M+1)⁺。

化合物B158：(S)-2-(仲丁氧基)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：(S)-7-溴-2-(仲丁氧基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将NaH(984mg，24.6mmol)添加至(S)-丁烷-2-醇(1.8g，24.6mmol)在THF(30mL)中的溶液。在rt在N₂气氛下搅拌30min后，添加7-溴-2-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(3g，6.2mmol)，并将所得混合物在60℃添加2小时。将溶液冷却，向其中添加水(10mL)并用乙酸乙酯(10mL)提取。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其进一步通过CombiFlash(PE:EA＝15％)纯化以得到产物(3.1g，96％)。MS:M/e526(M+1)⁺。

步骤B：叔丁基4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-((S)-仲丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯

在-78℃(用N²吹扫)下，向(S)-7-溴-2-(仲丁氧基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(3g，5.7mmol)在THF(35mL)中的冷却的溶液里滴加正丁基锂(1.6M，5.3mL)。在-78℃搅拌30min后，添加在THF(5mL)中的叔丁基4-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(2.1g，6.8mmol)。将所得混合物在该温度下搅拌30min，并且然后加温至rt过夜。将溶液用NH₄Cl溶液(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(20mL)提取。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其进一步通过CombiFlash(PE:EA＝40％)纯化以得到纯产物(2.7g，63％)。MS:M/e 753(M+1)⁺。

步骤C：(S)-2-(仲丁氧基)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将叔丁基4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-((S)-仲丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(2.7g，3.6mmol)在三乙基硅烷(3mL)和三氟乙酸(3mL)中的溶液在80℃加热4小时。将溶剂蒸发，添加5mL的TFA并将溶液在80℃加热9小时。将溶剂在油泵下蒸发以得到残余物，向其中添加EA(10mL)并用NaHCO₃溶液(10mL)碱化。将水层用DCM(具有10％的MeOH)提取三次。将合并的有机层干燥，浓缩，在DCM(20mL)中制成浆液，过滤并干燥以得到产物(700mg，50％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),8.07(s,1H),8.00(s,1H),7.43(s,1H),7.32(s,1H),4.92-4.83(m,1H),4.04(s,2H),3.02-2.98(m,8H),2.18(s,3H),1.63-1.57(m,2H),1.24(d,J＝8.0Hz,3H),0.90(d,J＝8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 397(M+1)⁺。

化合物B159：(R)-1-(4-(5-((4-氨基-2-(仲丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮

步骤A：叔丁基(R)-(2-(4-(5-((4-氨基-2-(仲丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸酯

将(R)-2-(仲丁氧基)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(40mg，0.1mmol)、N-(叔丁氧羰基)-N-甲基甘氨酸(23mg，0.12mmol)、HATU(57mg，0.15mmol)和DIEA(26mg，0.2mmol)在DMF(5mL)中的溶液在rt搅拌2小时。向反应混合物中添加水(5mL)，用乙酸乙酯(10mL)提取并用盐水(10mL)洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其用于下一步骤(140mg，粗制)。MS:M/e 568(M+1)⁺

步骤B：(R)-1-(4-(5-((4-氨基-2-(仲丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮

向叔丁基(R)-(2-(4-(5-((4-氨基-2-(仲丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸酯(50mg，粗制)在EA(5mL)中的溶液里添加HCl/EA(2M，1mL)。将溶液在rt搅拌2小时。浓缩后，将残余物溶解于EA(10mL)中并用NaHCO₃(10mL)洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其进一步通过制备型TLC纯化(DCM:NH₃·MeOH＝7:1)以得到纯产物(18mg，44％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(br.s,2H),8.16(br.s,1H),8.09(s,1H),7.50(s,1H),7.39(s,1H),4.93-4.72(m,1H),4.08(br.s,4H),3.64(s,2H),3.48(s,2H),3.07-3.01(m,4H),2.57(s,3H),2.22(s,3H),1.62-1.57(m,2H),1.24(d,J＝8.0Hz,3H),0.90(t,J＝8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 468(M+1)⁺

化合物B160：(R)-1-(4-(5-((4-氨基-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮

步骤A：叔丁基(R)-(2-(4-(5-((4-氨基-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸酯

将(R)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(70mg，0.17mmol)、N-(叔丁氧羰基)-N-甲基甘氨酸(39mg，0.20mmol)、HATU(97mg，0.26mmol)和DIEA(44mg，0.34mmol)在DMF(5mL)中的溶液在rt搅拌2小时。向反应混合物中添加水(5mL)，用乙酸乙酯(10mL)提取并用盐水(5mL)洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其用于下一步骤(70mg，70％)。MS:M/e 582(M+1)⁺

步骤B：(R)-1-(4-(5-((4-氨基-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮

向叔丁基(R)-(2-(4-(5-((4-氨基-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸酯(70mg，0.14mmol)在EA(3mL)中的溶液里添加HCl/EA(2M，1mL)。将溶液在rt搅拌3小时。浓缩后，将残余物溶解于DCM(10mL)中并用NaHCO₃(5mL)洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其进一步通过制备型TLC纯化(DCM:NH₃·MeOH＝7:1)以得到纯产物(28mg，48％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),8.07(s,1H),7.99(s,1H),7.44(s,1H),7.33(s,1H),5.02-4.83(m,1H),4.05(s,2H),3.58-3.52(m,4H),3.39(s,2H),2.99-2.95(m,4H),2.27(s,3H),2.20(s,3H),1.64-1.50(m,2H),1.37-1.32(m,2H),1.24(d,J＝4.0Hz,3H),0.87(t,J＝8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 482(M+1)⁺。

化合物B161：2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：叔丁基(1-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸酯

向冷却至-78℃并在氮气氛下的7-溴-2-丁氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(200mg，0.38mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液里滴加正丁基锂(1.6M，在己烷中，0.95mmol，0.59mL)。搅拌50min后，缓慢添加叔丁基(1-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸酯(214mg，0.57mmol)在THF(2mL)中的溶液。将反应混合物缓慢加温至rt并搅拌2h。将反应混合物倾倒入饱和氯化铵溶液并通过EtOAc(15mL x3)提取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化以给出标题产物(130mg，43.9％)。MS:M/e 781(M+1)⁺。

步骤B：2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将叔丁基(1-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸酯(130mg，0.167mmol)在TFA(3mL)和Et₃SiH(3mL)中的溶液在80℃搅拌2h。将反应混合物真空浓缩以除去TFA和Et₃SiH。向残余物中添加TFA(5mL)并在80℃搅拌过夜。将混合物冷却至rt并真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化以给出产物(30mg，42.9％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),8.04(s,2H),7.42(s,1H),7.30(s,1H),4.20(t,J＝6.4Hz,2H),4.03(s,2H),3.28(s,2H),2.67(t,J＝11.5Hz,2H),2.45-2.98(m,1H),2.30(s,3H),2.16(s,3H),1.87(d,J＝11.6Hz,2H),1.74-1.61(m,2H),1.44-1.31(m,4H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。MS:M/e425(M+1)⁺。

化合物B162：7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺。

步骤A：N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(戊烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺。

在0℃，向戊烷-3-醇(500mg，5.68mmol)在THF(5mL)中的溶液里添加NaH(230mg，5.70mmol)。将所得混合物在rt搅拌30min。滴加2-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(410mg，1.0mmol)在THF中的溶液。在添加完成后，将所得混合物在60℃加热16小时。将混合物用10mL的水性NH₄Cl淬灭并用EA(10mL x 3)提取。将合并的提取物用盐水(10mL x 3)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，通过柱色谱法(用PE/EA(10:1至5:1)洗脱)纯化以给出呈黄色油状物的标题产物(360mg，产率：78％)。MS:M/e 462(M+1)⁺。

步骤B：叔丁基4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(戊烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯。

在N₂下，用注射器向N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(戊烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(350mg，0.83mmol)在THF(4mL)中的-78℃溶液里滴加正丁基锂溶液(1.6M，0.83mL，1.33mmol)，并将所得混合物在-78℃搅拌20min。在-78℃用注射器滴加叔丁基4-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(280mg，0.92mmol)在THF(3mL)中的溶液。将所得混合物在该温度下搅拌0.5小时，并且允许加温至rt并搅拌2小时。将混合物用10mL的水性NH₄Cl淬灭并用EA(10mL x 3)提取。将合并的提取物用盐水(10mL x 3)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，通过柱色谱法(用PE/EA(3:1)洗脱)纯化以给出呈淡棕色油状物的标题产物(360mg，产率：57％)。MS:M/e 767(M+1)⁺。

步骤C：7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺。

将叔丁基4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(戊烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(360mg，0.47mmol)、TFA(10mL)和Et₃SiH(5mL)中的混合物在80℃加热5小时，并将混合物在高真空下浓缩。向所得残余物中添加20mL的TFA并在80℃加热16小时。将混合物浓缩，并将所得残余物用10mL的水性NaHCO₃处理、用混合溶剂(DCM/MeOH＝3:1，10mL x 3)提取。将合并的提取物用盐水(10mL x 2)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，通过柱色谱法(用DCM/MeOH-NH₃(20:1，2mol/L的NH₃，在MeOH中)洗脱)纯化以给出185mg的粗产物，将其通过柱色谱法(DCM/MeOH-NH₃，20:1至10:1，7mol/L的NH₃，在MeOH中)纯化，将所得粗产物通过制备型HPLC纯化以给出标题产物(25mg，产率：13％)。¹H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.03(s,1H),7.45(s,1H),7.35(s,1H),4.86-4.78(m,1H),4.12(s,2H),3.14-3.04(m,4H),3.04-2.96(m,4H),2.24(s,3H),1.75-1.60(m,4H),0.92(t,J＝7.2Hz,6H)。MS:M/e 411(M+1)⁺。

化合物B163：7-((6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(己烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将NaH(320mg，8mmol)添加至己烷-3-醇(816mg，8mmol)在THF(10mL)中的溶液。在r.t在N₂气氛下搅拌30min后，添加7-溴-2-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1g，2mmol)，并将所得混合物在60℃加热过夜。将溶液冷却，用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(10mL)提取。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其进一步通过CombiFlash(PE:EA＝20％)纯化以得到产物(810mg，74％)。MS:M/e 554(M+1)⁺。

步骤B：(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(己烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇

在-78℃(用N₂吹扫)下，向7-溴-2-(己烷-3-基氧基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(400mg，0.72mmol)在THF(10mL)中的冷却的溶液里滴加正丁基锂(1.6M，0.6mL)。在-78℃搅拌30min后，添加在THF(2mL)中的6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基烟醛(197mg，0.8mmol)。将所得混合物在该温度下搅拌30min，并且然后加温至rt过夜。将溶液用NH₄Cl溶液(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(10mL)提取。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其进一步通过CombiFlash(PE:EA＝40％)纯化以得到纯产物(240mg，46％)。MS:M/e 723(M+1)⁺。

步骤C：7-((6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(己烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(己烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇(240mg，0.33mmol)在三乙基硅烷(1mL)和三氟乙酸(3mL)中的溶液在80℃加热过夜。将溶剂在油泵下蒸发以得到残余物，向其中添加EA(10mL)并用NaHCO₃溶液(10mL)碱化。将水层用DCM(具有10％的MeOH)提取三次。将合并的有机层干燥，浓缩并通过制备型TLC纯化(DCM:MeOH＝10:1，2M NH₃.MeOH)给出产物(48mg，31％)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.01(s,1H),7.45(s,1H),7.36(s,1H),4.99-4.94(m,1H),4.13(s,2H),3.48(d,J＝12.0Hz,2H),2.82-2.76(m,3H),2.57(s,6H),2.25(s,3H),2.04(d,J＝12.0Hz,2H),1.70-1.62(m,6H),1.40-1.30(m,2H),0.94-0.89(m,6H)ppm。MS:M/e 466(M+1)⁺。

化合物B164：7-((6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(己烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤B：(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(己烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇

在-78℃(用N₂吹扫)下，向7-溴-2-(己烷-3-基氧基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(400mg，0.72mmol)在THF(8mL)中的冷却的溶液里滴加正丁基锂(1.6M，0.6mL)。在-78℃搅拌30min后，添加在THF(2mL)中的6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基烟碱醛(208mg，0.8mmol)。将所得混合物在该温度下搅拌30min，并且然后加温至rt过夜。将溶液用NH₄Cl溶液(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(10mL)提取。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其进一步通过CombiFlash(PE:EA＝40％)纯化以得到纯产物(320mg，60％)。MS:M/e 737(M+1)⁺。

步骤C：7-((6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(己烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(己烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇(320mg，0.43mmol)在三乙基硅烷(1mL)和三氟乙酸(3mL)中的溶液在80℃加热过夜。将溶剂在油泵下蒸发以得到残余物，向其中添加EA(10mL)并用NaHCO₃溶液(10mL)碱化。将水层用DCM(具有10％的MeOH)提取三次。将合并的有机层干燥，浓缩并通过制备型TLC纯化(DCM:MeOH＝10:1，2M NH₃.MeOH)给出产物(55mg，26％)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.99(s,1H),7.43(s,1H),7.35(s,1H),4.99-4.93(m,1H),4.12(s,2H),3.36(d,J＝12.0Hz,2H),2.75(t,J＝12.0Hz,2H),2.43(s,2H),2.39(s,6H),2.23(s,3H),1.80(d,J＝12.0Hz,2H),1.68-1.61(m,5H),1.37-1.28(m,4H),0.93-0.87(m,6H)ppm。MS:M/e 466(M+1)⁺。

化合物B165：3-((4-氨基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氧基)己烷-1-醇

步骤A：己烷-1,3-二醇

在0℃，向LAH(0.76g，20mmol)在THF(10mL)中的搅拌的悬浮液里滴加甲基3-羟基己酸酯(1.46g，10mmol)在THF(5mL)中的溶液。添加后，将反应搅拌2小时。将反应用H₂O(0.76mL)、水性NaOH(15％，0.76mL)、随后用H₂O(2.28mL)淬灭，然后过滤。将滤液浓缩并通过柱色谱法(石油醚/EtOAc＝2:1至1:1)纯化以给出呈无色油状物的目标化合物(634mg，53.7％)。

步骤B：1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)己烷-3-醇

在0℃，向步骤A的产物(634mg，5.37mmol)在CH₂Cl₂(15mL)中的搅拌溶液里添加咪唑(730mg，10.74mmol)，然后滴加TBS-Cl(730mg，4.83mmol)在CH₂Cl₂(3mL)中的溶液。添加后，将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物浓缩以给出残余物，将其通过柱色谱法(石油醚/EtOAc＝1:1)纯化以给出呈无色油状物的目标化合物(1.1g，88.2％)。

步骤C：7-溴-2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)己烷-3-基)氧基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

向步骤B的产物(464mg，2mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液里添加NaH(60％，80mg)。搅拌30min后，添加7-溴-2-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(488mg，1mmol)。添加后，将反应在60℃搅拌过夜。将反应混合物用H₂O(20mL)处理，用EtOAc(15mL x 2)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱法(石油醚/EtOAc＝10:1)纯化以给出呈无色油状物的目标化合物(530mg，77.5％)。MS:M/e684(M+1)⁺。

步骤D：叔丁基4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯

在-78℃，向步骤C的产物(530mg，0.78mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液里滴加正丁基锂(1.6M，0.97mL)。搅拌半小时后，在-78℃滴加叔丁基4-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(283mg，0.93mmol)在THF(5mL)中的溶液。然后将混合物搅拌2小时。将反应用水性NH₄Cl淬灭，用EtOAc(15mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱法(石油醚/EtOAc＝10:1至2:1)纯化以给出呈无色油状物的目标化合物(420mg，59.3％)。MS:M/e 911(M+1)⁺。

步骤E：3-((4-氨基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氧基)己烷-1-醇

将步骤D的产物(420mg，0.46mmol)在TFA/Et₃SiH(5mL/3mL)中的混合物在80℃搅拌3天。将反应混合物浓缩以给出残余物，将其通过制备型HPLC纯化以给出目标化合物。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),8.06(s,1H),7.99(s,1H),7.41(s,1H),7.32(s,1H),5.12-4.99(m,1H),4.48-4.42(m,1H),4.03(s,2H),3.49(s,2H),2.94-2.76(m,8H),2.17(s,3H),1.82-1.72(m,2H),1.65-1.55(m,2H),1.41-1.20(m,2H),0.86(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 441(M+1)⁺。

化合物B166：7-((5-甲基-6-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

步骤A：叔丁基(1-(4-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(戊烷-2-基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-2-甲基苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸酯

向冷却至-78℃并在氮气气氛下的7-溴-N4,N4-双(4-甲氧基苄基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺(200mg，0.37mmol)在THF(8mL)中的搅拌溶液里滴加正丁基锂(1.6M，在己烷中，0.95mmol，0.59mL)。搅拌50min后，缓慢添加叔丁基(1-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸酯(211mg，0.55mmol)在THF(2mL)中的溶液。将反应混合物缓慢加温至rt并搅拌2h。将反应混合物倾倒入饱和氯化铵溶液并通过EtOAc(15mL x 3)提取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化以给出标题产物(130mg，44.3％)。MS:M/e 794(M+1)⁺。

步骤B：7-((5-甲基-6-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

将步骤A的产物(130mg，0.163mmol)在TFA(5mL)和Et₃SiH(5mL)中的溶液在80℃搅拌2h。将反应混合物真空浓缩以除去TFA和Et₃SiH。向残余物中添加TFA(5mL)并在85℃搅拌过夜。将混合物冷却至rt并真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化以给出产物(60mg，84.5％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.48(s,2H),7.41(s,1H),7.14(s,1H),5.98(d,J＝8.4Hz,1H),3.96(s,2H),3.81-3.77(m,1H),3.27(s,2H),2.66(t,J＝11.7Hz,2H),2.46(s,1H),2.32(s,3H),2.16(s,3H),1.88(d,J＝11.2Hz,2H),1.55-1.47(m,1H),1.40-1.25(m,5H),1.10(d,J＝6.3Hz,3H),0.86(t,J＝6.8Hz,3H)ppm。MS:M/e 438(M+1)⁺。

化合物B167：2-(环己基氧基)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B8中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B167。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11-8.00(m,3H),7.38(s,1H),7.34(s,1H),4.77(s,1H),4.03(s,2H),2.90(s,4H),2.81(s,4H),2.16(s,3H),1.91(s,2H),1.71(s,2H),1.53(s,1H),1.51-1.13(m,6H)ppm。MS:M/e 423(M+1)⁺。

化合物B168：7-((6-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B8中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B168。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),8.02(s,1H),7.90(s,1H),7.28(s,2H),4.45(s,1H),4.22(t,J＝6.3Hz,2H),3.96(s,2H),3.61(d,J＝8.1Hz,1H),3.52(s,1H),3.06(t,J＝10.1Hz,2H),2.82(d,J＝9.6Hz,1H),2.13(s,3H),1.72-1.63(m,3H),1.58-1.52(m,1H),1.45-1.37(m,2H),1.23(s,1H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。MS:M/e 409(M+1)⁺。

化合物B169：1-(4-(5-((4-氨基-2-(己烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(二甲基氨基)乙烷-1-酮

将二甲基甘氨酸(21mg，0.21mmol)溶解于3ml DMF中，随后添加HATU(143mg，0.38mmol)和DIEA(53mg，0.42mmol)。将混合物搅拌1h，并且然后添加2-(己烷-3-基氧基)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(80mg，0.19mmol)。将反应搅拌并通过TLC监测。4h后，将反应用水淬灭，用EtOAc(10mL x 3)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以给出目标化合物(15mg)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),8.07(s,1H),7.99(s,1H),7.42(s,1H),7.33(s,1H),4.92-4.80(m,1H),4.04(s,2H),3.65-3.56(m,4H),3.08(s,2H),2.99-2.82(m,4H),2.20(s,3H),2.17(s,6H),1.69-1.49(m,4H),1.41-1.19(m,2H),0.86(t,J＝6.7Hz,6H)ppm。MS:m/e510(M+1)⁺。

化合物B170：1-(4-(5-((4-氨基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(二乙基氨基)乙烷-1-酮

向2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(80mg，0.2mmol)、二乙基甘氨酸盐酸盐(33mg，0.2mmol)和DIEA(52mg，0.4mmol)在THF(5mL)中的混合物里添加HATU(76mg，0.2mmol)。将反应在室温搅拌过夜。将反应用水稀释，用EA(60mL)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(DCM:(7M NH₃，在MeOH中)＝15:1)以给出目标化合物(22mg，21％)。¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ8.09(s,1H),7.53(s,1H),7.34(s,1H),4.28(t,J＝6.0Hz,2H),4.15(s,2H),3.91(s,2H),3.82-3.60(m,4H),3.17-2.90(m,8H),2.29(s,3H),1.80-1.69(m,2H),1.58-1.42(m,2H),1.30-1.16(m,6H),0.98(t,J＝7.6Hz,3H)ppm。MS:M/e 510(M+1)⁺。

化合物B171：4-氨基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N,N-二丙基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-甲酰胺

步骤A：甲基4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-甲酸酯

向2-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(2.23g，5mmol)和TEA(1.01g，10mmol)在MeOH(20mL)中的溶液里添加Pd(dppf)Cl₂(365mg，0.5mmol)。然后将混合物在100℃在CO(10巴)下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，浓缩至干燥，用水(50mL)稀释，用EtOAc(60mL x 4)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，并将残余物通过combi flash纯化以给出目标化合物(1.2g，55％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.93(s,1H),7.64(s,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,2H),7.22(d,J＝6.4Hz,2H),6.87(d,J＝8.0Hz,4H),5.71(s,2H),4.94(s,2H),4.03(d,J＝1.6Hz,3H),3.80(s,6H)ppm。MS:M/e 434(M+H)⁺。

步骤B：4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-羧酸

向步骤A的产物(1.2g，2.77mmol)在MeOH(12mL)中的溶液里添加2N NaOH溶液(8.3mL，11.08mmol)的溶液。将反应在室温搅拌过夜。在减压下除去MeOH。将残余物用水稀释，用2N HCl酸化至pH 4。将悬浮液过滤，用水洗涤，干燥以给出目标化合物(1.1g，95％)。MS:M/e 420(M+1)⁺。

步骤C：4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-N,N-二丙基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-甲酰胺

向步骤B的产物(418mg，1mmol)、二丙胺(101mg，1mmol)和DIEA(258mg，2mmol)在DMF(10mL)中的混合物里添加HATU(380mg，1mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水稀释，用EtOAc(60mL)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，并将残余物通过combi flash纯化以给出目标化合物(400mg，80％)。MS:M/e 503(M+1)⁺。

步骤D：叔丁基4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(二丙基氨基甲酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯

向步骤C的产物(200mg，0.39mmol)在THF(5mL)中的溶液里滴加正丁基锂(0.36mL，0.59mmol)的溶液，将温度保持在-75℃至-65℃之间。1h后，滴加叔丁基4-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(131mg，0.43mmol)在THF(1mL)中的混合物。将所得混合物在-70℃搅拌1h，并且然后加温至室温过夜。将反应用饱和NH₄Cl溶液淬灭，用EtOAc(60mL x 2)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型TLC(EA/PE＝1/1)纯化以给出目标化合物(130mg，粗制)。MS:M/e 808(M+1)⁺。

步骤E：4-氨基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N,N-二丙基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-甲酰胺

向步骤D的产物(130mg，粗制)在TFA(3mL)中的混合物里添加Et₃SiH(3mL)，并将所得混合物在85℃搅拌4h。将混合物冷却至室温并浓缩至干燥。向残余物中添加TFA(5mL)并将所得混合物在85℃加热2天。将混合物浓缩至干燥并将残余物通过制备型HPLC纯化以给出目标化合物(40mg，对于两个步骤19％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.74(s,2H),8.43(s,1H),8.40(s,1H),8.06(s,1H),7.50(s,1H),7.47(s,1H),4.14(s,2H),3.32(t,J＝6.8Hz,2H),3.27-3.15(m,8H),3.05(t,J＝6.8Hz,2H),2.20(s,3H),1.66-1.52(m,2H),1.50-1.35(m,2H),0.90(t,J＝7.6Hz,3H),0.61(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 452(M+1)⁺。

化合物B172：2-(环戊基氧基)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B8中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B172。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),8.06(s,1H),7.98(s,1H),7.42(s,1H),7.32(s,1H),5.19(s,1H),4.04(s,2H),2.93(s,4H),2.85(s,4H),2.17(s,3H),1.90(s,2H),1.69(s,4H),1.58(s,2H)ppm。MS:M/e 409.0(M+1)⁺。

化合物B173：(S)-7-((6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

步骤A：(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊烷-2-基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇

向冷却至-78℃并在氮气氛下的(S)-7-溴-N4,N4-双(4-甲氧基苄基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺(200mg，0.37mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液里滴加正丁基锂(1.6M，在己烷中，0.96mmol，0.58mL)。搅拌50min后，缓慢添加6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基烟醛(162mg，0.56mmol)在THF(2mL)中的溶液。将反应混合物缓慢加温至rt并搅拌2h。将反应混合物倾倒入饱和氯化铵溶液并通过EtOAc(15mL x 3)提取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化以给出标题产物(150mg，57.3％)。MS:M/e 708.0(M+1)⁺。

步骤B：(S)-7-((6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

将(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊烷-2-基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇(150mg，0.21mmol)在TFA(3mL)和Et₃SiH(3mL)中的溶液在80℃搅拌2h。将反应混合物真空浓缩以除去TFA和Et₃SiH。向残余物中添加TFA(5mL)并在80℃搅拌过夜。将混合物冷却至rt并真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化以给出产物(12mg，12.5％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.47(br.s,2H),7.41(s,1H),7.14(s,1H),5.98(d,J＝8.4Hz,1H),3.96(s,2H),3.87-3.80(m,1H),3.34(s,2H),2.62(t,J＝12.0Hz,2H),2.21(s,7H),2.16(s,3H),1.81(d,J＝12.0Hz,2H),1.52-1.21(m,6H),1.10(d,J＝5.7Hz,3H),0.87(t,J＝6.4Hz,3H)ppm。MS:M/e453.0(M+1)⁺。

化合物B174：2-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：7-溴-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

向1-甲氧基丙-2-醇(135mg，1.5mmol)在THF中的搅拌溶液里添加氢化钠(115mg，3mmol)。将反应在rt搅拌30min。将7-溴-2-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(486mg，1mmol)添加至混合物。将反应在60℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至rt并倾倒入H₂O中。将混合物通过EtOAc(15mL x3)提取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化以给出标题产物(260mg，48％)。MS:M/e544(M+1)⁺。

步骤B：叔丁基4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯

向冷却至-78℃并在氮气氛下的步骤A的产物(150mg，0.27mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液里滴加正丁基锂(1.6M，在己烷中，0.67mmol，0.42mL)。搅拌50min后，缓慢添加叔丁基4-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(126mg，0.41mmol)在THF(2mL)中的溶液。将反应混合物缓慢加温至rt并搅拌过夜。将反应混合物倾倒入饱和氯化铵溶液并通过EtOAc(15mL x 3)提取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化以给出标题产物(130mg，62.8％)。MS:M/e 769(M+1)⁺。

步骤C：2-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将步骤B的产物(130mg，0.169mmol)在TFA(3mL)和Et₃SiH(3mL)中的溶液在80℃搅拌2h。将反应混合物真空浓缩以除去TFA和Et₃SiH。向残余物中添加TFA(5mL)并在80℃搅拌过夜。将混合物冷却至rt并真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化以给出产物(2.6mg，3.6％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),8.05(s,2H),7.40(s,1H),7.33(s,1H),5.10(d,J＝4.0Hz,1H),4.04(s,2H),3.54-3.40(m,3H),3.27(s,3H),2.93(s,4H),2.85(s,4H),2.17(s,3H),1.23(d,J＝5.9Hz,3H)ppm。MS:M/e 413(M+1)⁺。

化合物B175：1-(4-(5-((4-氨基-2-(戊烷-3-基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮

步骤A：叔丁基(2-(4-(5-((4-氨基-2-(戊烷-3-基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸酯

向7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-3-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺(100mg，0.24mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液里添加N-(叔丁氧羰基)-N-甲基甘氨酸(25mg，0.243mmol)、HATU(141mg，0.36mmol)和DIEA(96mg，0.69mmol)。将反应混合物在r.t.搅拌过夜。将混合物倾倒入H₂O(50mL)中并用EtOAc(10ml x 3)提取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化以给出产物(86mg，63.5％)。MS:M/e 581.0(M+1)⁺。

步骤B：1-(4-(5-((4-氨基-2-(戊烷-3-基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮

向产物步骤A(84mg，0.144mmol)在HCl(4M在EA，10ml)中的搅拌溶液。将反应混合物在rt搅拌过夜。将混合物倾倒入饱和NaHCO₃溶液(20mL)中并用DCM(10ml x 3)提取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化以给出产物(15mg，21.5％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃-d6)δ8.08(s,1H),7.47(s,3H),7.15(s,1H),5.96(d,J＝8.7Hz,1H),3.98(s,2H),3.59(s,3H),3.55(s,2H),3.51(s,2H),3.00(s,2H),2.95(s,2H),2.36(s,3H),2.20(s,3H),1.52-1.39(m,4H),0.84(t,J＝7.3Hz,6H)ppm。MS:M/e 481.0(M+1)⁺。

化合物B176：1-(4-(5-((4-氨基-2-((1-羟基己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(二甲基氨基)乙烷-1-酮

将3-((4-氨基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氧基)己烷-1-醇(20mg，0.045mmol)、二甲基甘氨酸(4.7mg，0.045mmol)、HATU(20mg，0.054mmol)和DIPEA(12mg，0.09mmol)在DMF(3mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倾倒入H₂O(10mL)中并用EtOAc(10mL)提取。将有机层分离，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过制备型HPLC纯化以给出目标化合物(12mg)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.51(br.s,1H),8.17-8.00(m,3H),7.50(s,1H),7.35(s,1H),5.11-5.00(m,1H),4.31(d,J＝4.8Hz,2H),4.07(s,2H),3.65-3.60(m,2H),3.51-3.42(m,4H),3.10-3.00(m,4H),3.05(s,3H),3.04(s,3H),2.22(s,3H),1.88-1.69(m,2H),1.65-1.56(m,2H),1.43-1.21(m,2H),0.86(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 526(M+1)⁺。

化合物B177：(S)-1-(4-(5-((4-氨基-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-((2-羟基乙基)氨基)乙烷-1-酮

步骤A：N-(叔丁氧羰基)-N-(2-羟基乙基)甘氨酸

将NaOH溶液(1N，0.84mL)添加至(2-羟基乙基)甘氨酸(100mg，0.84mmol)和Boc₂O(201mg，0.92mmol)在二噁烷(2mL)和水(1mL)中的溶液。在r.t搅拌过夜后，将溶液用柠檬酸溶液(pH＝3)酸化并用乙酸乙酯(10mL)提取两次。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其无需进一步纯化而直接用于下一步骤(220mg，粗制)。MS:M/e 164(M-56)⁺。

步骤B：叔丁基(S)-(2-(4-(5-((4-氨基-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)(2-羟基乙基)氨基甲酸酯

将(S)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(80mg，0.20mmol)、N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-羟基乙基)甘氨酸(100mg，0.24mmol)、HATU(114mg，0.3mmol)和DIEA(52mg，0.4mmol)在DMF(5mL)中的溶液在r.t搅拌2小时。向反应混合物中添加水(5mL)，用乙酸乙酯(10mL)提取并用盐水(10mL)洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型TLC纯化(DCM:7MNH₃.MeOH＝11:1)以得到产物(30mg，25％)。MS:M/e 612(M+1)⁺。

步骤C：(S)-1-(4-(5-((4-氨基-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-((2-羟基乙基)氨基)乙烷-1-酮

将HCl/二噁烷(4M，2mL)添加至步骤B的产物(30mg，0.05mmol)在EA(2mL)中的溶液。将反应混合物在r.t搅拌2小时。浓缩后，将残余物溶解于EA(5mL)中并用NaHCO₃(5mL)洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其进一步通过制备型HPLC纯化以得到纯产物(10mg，40％)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.10(s,1H),7.82(s,1H),7.50(s,1H),5.10-5.03(m,1H),4.24(s,2H),4.17(s,2H),3.84-3.78(m,4H),3.61(s,2H),3.33(s,2H),3.27(s,2H),3.19(t,J＝8.0Hz,2H),2.37(s,3H),1.72-1.56(m,2H),1.46-1.40(m,2H),1.30(s,3H),0.94(t,J＝8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 512(M+1)⁺。

化合物B178：(R)-7-((6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

通过手性制备型HPLC将化合物B137分离成两个对映异构体的立体异构体，化合物B147(第一峰)和化合物B178(第二峰)。手性分离条件显示如下。

化合物B178：¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.47(s,2H),7.40(s,1H),7.14(s,1H),5.98(d,J＝8.3Hz,1H),3.96(s,2H),3.80(s,1H),3.28(s,4H),2.63(t,J＝11.9Hz,2H),2.15(s,9H),1.74(d,J＝11.6Hz,2H),1.53(s,1H),1.44-1.16(m,6H),1.10(d,J＝5.7Hz,3H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H)ppm。MS:M/e 466(M+1)⁺。

化合物B179：(S)-1-(4-(5-((4-氨基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-(二甲基氨基)乙烷-1-酮

在室温，向(S)-2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(40mg，0.01mmol)、二甲基甘氨酸(10mg，0.01mmol)和HATU(38mg，0.01mmol)在DMF(2mL)中的搅拌溶液里添加DIEA(0.1mL)。将混合物在室温搅拌12小时。将反应用水(4mL)稀释并用EA(5mL x 3)提取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到标题化合物(35mg，产率：57.5％)，¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,1H),8.18(s,1H),8.11(s,1H),7.55(s,1H),7.40(s,1H),4.49-4.27(m,2H),4.26-4.16(m,2H),4.09(s,2H),3.56-3.34(m,2H),3.33-3.07(m,2H),2.95-2.63(m,8H),2.27(s,3H),2.08(s,1H),1.76-1.61(m,2H),1.50-1.36(m,3H),1.34-1.20(m,2H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 496(M+1)⁺。

化合物B180：7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-戊基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：(E)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(戊-1-烯-1-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将2-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(0.5g，1.22mmol)、(E)-戊-1-烯-1-基硼酸(0.21g，1.84mmol)、Pd(dppf)₂Cl₂(45mg，0.062mmol)、Na₂CO₃(0.26g，2.45mmol)在二噁烷(15ml)和H₂O(4ml)中的混合物在90℃在N₂气氛下搅拌7h。将混合物用EA(20ml)稀释，并且然后用盐水(10ml X 2)洗涤。将有机层干燥并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法、用在PE中的0-20％EA纯化以得到呈无色油状物的产物(0.5g，92％)。MS:M/e 444(M+1)⁺。

步骤B：叔丁基(E)-4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(戊-1-烯-1-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯

在N₂下，在-78℃，向(E)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(戊-1-烯-1-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(300mg，0.68mmol)在THF(15ml)中的搅拌溶液里添加正丁基锂(1.6M，1.1ml，1.76mmol)并且然后搅拌0.5h。在-78℃添加叔丁基4-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(338mg，1.01mmol)在THF(2ml)中的溶液，并且然后自然加温至r.t。将溶液在r.t搅拌1h。完成后，将溶液用H₂O(2ml)淬灭，并且然后浓缩。将残余物用EA(30ml)稀释，并且然后用盐水(10ml X 2)洗涤。将有机层干燥并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法、用在DCM中的0-10％MeOH纯化以得到呈淡黄色胶状物的产物(0.5g，粗制)，将其无需进一步纯化而直接用于下一步骤。MS:M/e 749(M+1)⁺。

步骤C：叔丁基4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-戊基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯

将步骤B的产物(0.5g，粗制)和Pd/C(0.05g)在MeOH中的混合物在r.t在H₂下搅拌7h。完成后，将混合物通过硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩以得到呈灰白色油状物的产物(粗制)，将其无需进一步纯化而直接用于下一步骤。MS:M/e751(M+1)⁺。

步骤D：7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-戊基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将步骤C的产物(粗制)在TFA(6ml)和三乙基硅烷(2ml)中的混合物在95℃搅拌过夜。完成后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化、并且然后通过制备型HPLC纯化以得到产物(7.68mg)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,2H),8.11(s,1H),7.98(s,2H),7.51(s,1H),7.32(s,1H),4.11(s,2H),3.25-3.16(m,8H),2.58(t,J＝8Hz,2H),2.20(s,3H),1.85-1.60(m,2H),1.35-1.23(m,4H),0.93-0.79(m,3H)ppm。MS:M/e 395(M+1)⁺。

化合物B181：1-(4-(5-((4-氨基-2-(己烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮

步骤A：叔丁基(2-(4-(5-((4-氨基-2-(己烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸酯

将N-(叔丁氧羰基)-N-甲基甘氨酸(39mg，0.21mmol)溶解于DMF(3mL)中，随后添加HATU(143mg，0.38mmol)和DIEA(53mg，0.42mmol)。将混合物搅拌1h，并且然后添加2-(己烷-3-基氧基)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(80mg，0.19mmol)。将反应搅拌并通过TLC监测。4h后，将反应用水淬灭，用EtOAc(10mL x3)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(DCM:MeOH＝10:1)以给出目标化合物(60mg，47％)。MS:m/e 596(M+1)⁺。

步骤B：1-(4-(5-((4-氨基-2-(己烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮

将叔丁基(2-(4-(5-((4-氨基-2-(己烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸酯(60mg，0.10mmol)溶解于DCM(3ml)中，随后添加TFA(0.5ml)。4h后，将有机相在减压下浓缩并将粗产物通过制备型HPLC纯化以给出所需产物(13mg，26％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,2H),8.11(s,1H),8.07(s,2H),7.49(s,1H),7.38(s,1H),4.92-4.88(m,1H),4.08(s,4H),3.81(s,2H),3.48(s,2H),3.09(s,2H),3.07(s,2H),2.56(s,3H),2.22(s,3H),1.72-1.48(m,4H),1.32-1.21(m,2H),0.87(t,J＝6.3Hz,6H)ppm。MS:m/e496(M+1)⁺。

化合物B182：4-氨基-正丁基-N-甲基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-甲酰胺

步骤A：4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-正丁基-N-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-甲酰胺

向4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-羧酸(418mg，1mmol)、N-甲基丁烷-1-胺(87mg，1mmol)和DIEA(258mg，2mmol)在DMF(10mL)中的混合物里添加HATU(380mg，1mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水稀释，用EtOAc(60mL)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，并将残余物通过combi flash纯化以给出目标化合物(410mg，84％)。MS:M/e 489(M+1)⁺。

步骤B：叔丁基4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(丁基(甲基)氨基甲酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯

向步骤A的产物(41mg，0.85mmol)在THF(10mL)中的溶液里滴加正丁基锂(0.79mL，1.27mmol)的溶液，将温度保持在-75℃至-65℃之间。1h后，滴加叔丁基4-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(285mg，0.93mmol)在THF(2mL)中的混合物。将所得混合物在-70℃搅拌1h，并且然后加温至室温过夜。将反应用饱和NH₄Cl溶液淬灭，用EtOAc(60mL x 2)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型TLC(EA/PE＝1/1)纯化以给出目标化合物(150mg，粗制)。MS:M/e 794(M+1)⁺。

步骤C：4-氨基-正丁基-N-甲基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-甲酰胺

向步骤B的产物(130mg，粗制)在TFA(3mL)中的混合物里添加Et₃SiH(3mL)，并将所得混合物在85℃搅拌4h。将混合物冷却至室温并浓缩至干燥。向残余物中添加TFA(5mL)并将所得混合物在85℃加热2天。将混合物浓缩至干燥并将残余物通过制备型HPLC纯化以给出目标化合物(50mg，对于两个步骤17％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.74(s,2H),8.44(s,1H),8.38(d,J＝12.8Hz,1H),8.07(d,J＝12.0Hz,1H),7.75-7.41(m,2H),4.14(s,2H),3.41(t,J＝6.8Hz,1H),3.28-3.16(m,8H),3.13(t,J＝6.8Hz,1H),2.94(s,1.6H),2.82(s,1.4H),2.20(s,3H),1.60-1.41(m,2H),1.36-1.25(m,1H),1.15-1.02(m,1H),0.94(t,J＝7.2Hz,1.4H),0.94(t,J＝6.4Hz,1.6H)ppm。MS:M/e 438(M+1)⁺。

化合物B183：2-丁氧基-7-((5-乙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：叔丁基4-(3-溴-5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯

将甲基5-溴-6-氯烟酸酯(5g，20mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.58g，30mmol)和DIPEA(7.74g，60mmol)在DMSO(50mL)中的混合物在120℃搅拌过夜。将混合物用DCM(100mLx 3)提取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱法(DCM/MeOH＝40:1至5:1)纯化以给出呈黄色固体的所需产物(7.32g，91.50％)。MS:M/e 400(M+1)⁺。

步骤B：叔丁基4-(5-(甲氧基羰基)-3-乙烯基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯

将在二噁烷(80mL)和水(10mL)中的4-(3-溴-5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(7.32g，18.35mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(3.39g，22.02mmol)、Pd(dppf)Cl₂(2.68g，3.669mmol)和Cs₂CO₃(11.96g，36.69mmol)在100℃搅拌过夜。冷却至室温，并将混合物用DCM(100mL x 3)提取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱法(DCM/MeOH＝40:1至5:1)纯化以给出呈黄色固体的目标化合物(5.46g，85.8％)。MS:M/e 348(M+1)⁺。

步骤C：6-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-5-乙烯基烟酸

将步骤B的产物(5.46g，15.73mmol)和NaOH(3.15g，78.67mmol)在MeOH(2mL)和水(10mL)中的混合物在50℃搅拌3h。将混合物用HCl溶液淬灭，用DCM(100mL x 3)提取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱法(DCM/MeOH＝20:1至5:1)纯化以给出呈黄色固体的目标化合物(4.98g，95.04％)。MS:M/e 334(M+1)⁺。

步骤D：6-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-5-乙基烟酸

将步骤C的产物(4.98g，14.9mmol)和Pd/C(500mg，10％)在MeOH(2mL)中的混合物在r.t.搅拌5h。将混合物过滤，浓缩并通过柱色谱法(DCM/MeOH＝20:1至5:1)纯化以给出呈黄色固体的目标化合物(4.68g，93.41％)。MS:M/e 336(M+1)⁺。

步骤E：叔丁基4-(3-乙基-5-(羟基甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯

向步骤D的产物(4.68g，13.97mmol)在THF(20mL)中的混合物里添加LAH(1.06g，27.94mmol)并在r.t.搅拌3h。将混合物用NaOH溶液淬灭，用DCM(100mL x 3)提取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱法(DCM/MeOH＝20:1至5:1)纯化以给出呈黄色固体的目标化合物(3.88g，86.5％)。MS:M/e 322(M+1)⁺。

步骤F：叔丁基4-(3-乙基-5-甲酰基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯

将步骤E的产物(3.88g，12.08mmol)和戴斯-马丁高碘烷(7.68g，18.13mmol)在DCM(20mL)中的混合物在r.t.搅拌3h。将混合物用饱和NaHCO₃溶液淬灭，用DCM(100mL x 3)提取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱法(DCM/MeOH＝20:1至5:1)纯化以给出呈黄色固体的目标化合物(3.54g，91.8％)。MS:M/e 320(M+1)⁺。

步骤G：叔丁基4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-乙基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯

在-78℃，向7-溴-2-丁氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(150mg，0.29mmol)在THF(5mL)中的溶液里滴加正丁基锂(0.27ml，0.43mmol)并搅拌1h。然后在-78℃滴加步骤F的产物(136mg，0.43mmol)在THF(2mL)中的溶液，添加后，将混合物加温至r.t.并搅拌3h。将混合物用饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭，用DCM(30mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱法(DCM/MeOH＝20:1至5:1)纯化以给出呈黄色油状物的目标化合物(134mg，60.5％)。MS:M/e 778(M+1)⁺。

步骤H：2-丁氧基-7-((5-乙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

在90℃，将步骤G的产物(134mg，0.17mmol)和三乙基硅烷(1mL)在TFA(2mL)中的混合物搅拌过夜。将混合物浓缩并用制备型HPLC纯化以给出标题产物(32mg，45.25％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(br.s,2H),8.15(s,1H),8.12(s,1H),8.07(s,1H),7.61(s,1H),7.33(s,1H),4.21(s,2H),4.10(s,2H),3.22-3.15(m,8H),2.58(d,J＝7.2Hz,2H),1.74-1.62(m,2H),1.41(dd,J＝14.1,7.0Hz,2H),1.16(t,J＝7.0Hz,3H),0.93(t,J＝7.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 411(M+1)⁺。

化合物B184：7-((6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N2-(庚烷-4-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

步骤A：N2-(庚烷-4-基)-N4,N4-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

将2-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(3g，7.3mmol)、庚烷-4-胺(2.5g，22mmol)和DIEA(2.8g，22mmol)在NMP(9mL)中的溶液在密封管中在230℃加热5小时。将反应混合物冷却，用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL)提取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其进一步通过CombiFlash(PE:EA＝15％)纯化以得到呈无色油状物的产物(1.9g，53％)。MS:M/e 249(M+1)⁺。

步骤B：(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(庚烷-4-基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇

在-78℃(用N₂吹扫)下，向N2-(庚烷-4-基)-N4,N4-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺(200mg，0.41mmol)在THF(8mL)中的冷却的溶液里滴加正丁基锂(1.6M，0.65mL)。在-78℃搅拌30min后，添加在THF(2mL)中的6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基烟醛(152mg，0.6mmol)。将所得混合物在该温度下搅拌30min，并且然后加温至rt过夜。将溶液用NH₄Cl溶液(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(10mL)提取。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其进一步通过CombiFlash纯化(DCM:MeOH＝15％，4MNH₃.MeOH)以得到呈黄色油状物的纯产物(170mg，57％)。MS:M/e 736(M+1)⁺。

步骤C：7-((6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N2-(庚烷-4-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

将(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(庚烷-4-基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇(170mg，0.23mmol)在三乙基硅烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)中的溶液在80℃加热过夜。将溶剂在油泵下蒸发以得到残余物，向其中添加EA(10mL)并用NaHCO₃溶液(10mL)碱化。将水层用DCM(具有10％的MeOH)提取三次。将合并的有机层干燥，浓缩并通过制备型TLC纯化(DCM:MeOH＝10:1，7M NH₃.MeOH)给出产物(35mg，32％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),7.43(br.s,2H),7.40(s,1H),7.15(s,1H),5.93(d,J＝8.0Hz,1H),3.95(s,2H),3.79(s,1H),3.39(s,2H),2.64(t,J＝12.0Hz,2H),2.38(s,6H),2.16(s,3H),1.88(d,J＝8.0Hz,2H),1.57-1.54(m,2H),1.42-1.29(m,8H),0.85(d,J＝4.0Hz,6H)ppm。MS:M/e 480(M+1)⁺。

化合物B185：(R)-7-((6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

通过手性制备型HPLC将化合物B138分离成两个对映异构体的立体异构体，化合物B173(第一峰)和化合物B185(第二峰)。手性分离条件显示如下。

化合物B185：¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.47(br.s,2H),7.41(s,1H),7.14(s,1H),5.98(d,J＝8.3Hz,1H),3.96(s,2H),3.88-3.77(m,1H),3.36(s,2H),2.62(t,J＝11.9Hz,2H),2.21(s,7H),2.16(s,3H),1.81(d,J＝11.8Hz,2H),1.53-1.21(m,3H),1.10(d,J＝6.2Hz,3H),0.87(t,J＝7.1Hz,3H)ppm。MS:M/e 452.0(M+1)⁺。

化合物B186：7-((6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(庚烷-4-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(庚烷-4-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇

在氩气下，将正丁基锂(1.6M，0.44ml，0.7mmol)添加至7-溴-2-(庚烷-4-基氧基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(200mg，0.35mmol)在无水THF(3mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌20分钟，然后添加6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基烟醛(104mg，0.42mmol)，并将所得混合物在rt搅拌4h。添加水性氯化铵溶液，并将混合物用二乙醚和乙酸乙酯提取。将合并的有机提取物经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过制备型TLC(硅胶，EA:PE＝1:1)纯化得到所需产物(140mg，52％)。MS:m/e 737(M+1)⁺。

步骤B：7-((6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(庚烷-4-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(庚烷-4-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇(140mg，0.19mmol)溶解于TFA(3ml)中，随后添加Et₃SiH(3ml)。将混合物在80℃搅拌3h。将混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。添加另外的TFA(3ml)并将混合物在80℃搅拌3h。将混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化以给出所需产物(27mg，30％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.55(s,1H),8.13(s,2H),8.10(s,1H),7.47(s,1H),7.37(s,1H),4.97(t,J＝5.8Hz,1H),4.06(s,2H),3.49(d,J＝12.3Hz,2H),3.31(s,1H),2.83-2.65(m,8H),2.19(s,3H),2.05(d,J＝11.2Hz,2H),1.72(q,J＝12.4Hz,2H),1.65-1.46(m,4H),1.43-1.19(m,4H),0.86(t,J＝7.3Hz,6H)ppm。MS:m/e 481(M+1)⁺。

化合物B187：7-((6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(戊烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

在0℃向戊烷-3-醇(4.3g，48.90mmol)在THF(30mL)中的溶液里分批添加NaH(3.9g，97.80mmol)，并在r.t.搅拌1h。然后在0℃滴加2-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(10g，24.45mmol)在THF(20mL)中的溶液，添加后，将混合物缓慢加温至70℃并搅拌过夜。将混合物用饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭，用DCM(100mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱法(PE/EA＝5:1至1:1)纯化至呈黄色油状物的目标产物(10.70g，94.9％)。MS:M/e 462(M+1)⁺。

步骤B：(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(戊烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇

在-78℃，向步骤A的产物(200mg，0.43mmol)在THF(5mL)中的溶液里滴加正丁基锂(0.41ml，0.65mmol)并搅拌1h。然后在-78℃滴加6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基烟醛(129mg，0.52mmol)在THF(2mL)中的溶液，添加后，将混合物加温至r.t.并搅拌3h。将混合物用饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭，用DCM(30mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱法(DCM/MeOH＝20:1至5:1)纯化以给出呈黄色油状物的目标产物(178mg，57.9％)。MS:M/e 709(M+1)⁺。

步骤C：7-((6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将步骤B的产物(178mg，0.25mmol)和三乙基硅烷(1mL)在TFA(2mL)中的混合物在90℃搅拌过夜。将混合物浓缩并用制备型HPLC纯化以给出目标产物(34mg，30％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(s,1H),8.14(s,1H),8.07(s,2H),7.51(s,1H),7.37(s,1H),4.82-4.74(m,1H),4.07(s,2H),3.50(d,J＝13.0Hz,2H),3.36-3.25(m,1H),2.78(s,3H),2.74(s,3H),2.72-2.70(m,2H),2.20(s,3H),2.07(s,1H),2.03(s,1H),1.78-1.68(m,2H),1.66-1.57(m,4H),0.87(t,J＝7.4Hz,6H)ppm。MS:M/e 453(M+1)⁺。

化合物B188：1-(4-(5-((4-氨基-2-(庚烷-4-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(二甲基氨基)乙烷-1-酮

将二甲基甘氨酸(18mg，0.18mmol)溶解于DMF(3mL)中，随后添加HATU(122mg，0.32mmol)和DIEA(45mg，0.38mmol)。将混合物搅拌1h，并且然后添加2-(己烷-3-基氧基)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(70mg，0.16mmol)。将反应搅拌并通过TLC监测。4h后，将反应用水淬灭，用EtOAc(10mL*3)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以给出目标化合物(2mg，2.3％)。1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.12(s,1H),7.34(d,J＝1.5Hz,1H),7.27(s,1H),5.07-4.98(m,1H),4.09(s,2H),3.78-3.71(m,2H),3.63(s,4H),3.18-3.04(m,4H),2.73(s,6H),2.24(s,3H),1.63-1.50(m,2H),1.44-1.39(m,2H),1.39-1.25(m,4H),0.90(t,J＝7.3Hz,6H)ppm。MS:m/e 524(M+1)⁺。

化合物B189：7-((6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤B：(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(戊烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇

在-78℃，向步骤A的产物(200mg，0.43mmol)在THF(5mL)中的溶液里滴加正丁基锂(0.41ml，0.65mmol)并搅拌1h。然后在-78℃滴加6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基烟醛(136mg，0.52mmol)在THF(2mL)中的溶液，添加后，将混合物加温至r.t.并搅拌3h。将混合物用饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭，用DCM(30mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱法(DCM/MeOH＝20:1至5:1)纯化以得到呈黄色油状物的目标产物(153mg，48.85％)。MS:M/e 723(M+1)⁺。

步骤C：7-((6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将步骤B的产物(153mg，0.21mmol)和三乙基硅烷(1mL)在TFA(2mL)中的混合物在90℃搅拌过夜。将混合物浓缩并用制备型HPLC纯化以给出目标产物(53mg，53.7％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),8.14(s,1H),8.06(s,2H),7.56(s,1H),7.36(s,1H),4.82-4.73(m,1H),4.08(s,2H),3.41(d,J＝12.5Hz,2H),3.02(t,J＝6.3Hz,2H),2.81(s,3H),2.80(s,3H),2.76(s,2H),2.20(s,3H),1.95(s,1H),1.79(d,J＝12.1Hz,2H),1.70-1.54(m,4H),1.38-1.27(m,2H),0.87(t,J＝7.4Hz,6H)ppm。MS:M/e 467(M+1)⁺。

化合物B190：7-((6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N2-(庚烷-4-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

将2-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(3g，7.3mmol)、庚烷-4-胺(2.5g，22mmol)和DIEA(2.8g，22mmol)在NMP(9mL)中的溶液在密封管中在230℃加热5小时。将反应混合物冷却，向其中添加水(10mL)并用乙酸乙酯(20mL)提取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其进一步通过CombiFlash(PE:EA＝15％)纯化以得到呈无色油状物的产物(1.9g，53％)。MS:M/e 249(M+1)⁺。

步骤B：(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(庚烷-4-基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇

在-78℃(用N₂吹扫)下，向N2-(庚烷-4-基)-N4,N4-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺(300mg，0.6mmol)在THF(10mL)中的冷却的溶液里滴加正丁基锂(1.6M，1mL)。在-78℃搅拌30min后，添加在THF(3mL)的6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基烟醛(240mg，0.92mmol)。将所得混合物逐渐搅拌至r.t过夜。将溶液用NH₄Cl溶液(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(10mL)提取。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其进一步通过CombiFlash纯化(DCM:MeOH＝10％，4M NH₃.MeOH)以得到呈黄色油状物的纯产物(168mg，37％)。MS:M/e 750(M+1)⁺。

步骤C：7-((6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N2-(庚烷-4-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

将(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(庚烷-4-基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇(168mg，0.23mmol)在三乙基硅烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)中的溶液在80℃加热过夜。将溶剂在油泵下蒸发以得到残余物，向其中添加EA(10mL)并用NaHCO₃溶液(10mL)碱化。将水层用DCM(具有10％的MeOH)提取三次。将合并的有机层干燥，浓缩并通过制备型TLC纯化(DCM:MeOH＝10:1，7M NH₃.MeOH)给出产物(30mg，27％)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.88(s,1H),7.34(s,1H),7.10(s,1H),3.97(s,2H),3.75-3.72(m,1H),3.27(d,J＝12.0Hz,2H),2.67(t,J＝12.0Hz,2H),2.53(s,2H),2.45(s,6H),2.13(s,3H),1.75(d,J＝12.0Hz,3H),1.37-1.17(m,10H),0.79(t,J＝8.0Hz,6H)ppm。MS:M/e 494(M+1)⁺。

化合物B191：N2-(庚烷-4-基)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

步骤A：叔丁基4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(庚烷-4-基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯

在-78℃(用N₂吹扫)下，向N2-(庚烷-4-基)-N4,N4-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺(1.1g，2.3mmol)在THF(20mL)中的冷却的溶液里滴加正丁基锂(1.6M，4.3mL)。在-78℃搅拌30min后，添加在THF(5mL)中的叔丁基4-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(1g，3.4mmol)。将所得混合物逐渐搅拌至r.t过夜。将溶液用NH₄Cl溶液(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(20mL)提取。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其进一步通过CombiFlash纯化(DCM:MeOH＝10％，4M NH₃.MeOH)以得到呈黄色油状物的纯产物(1.1g，62％)。MS:M/e 794(M+1)⁺。

步骤B：N2-(庚烷-4-基)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

将叔丁基4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(庚烷-4-基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(1.1g，1.4mmol)在三乙基硅烷(3mL)和三氟乙酸(3mL)中的溶液在80℃加热过夜。将溶剂在油泵下蒸发以得到残余物，向其中添加EA(10mL)并用NaHCO₃溶液(10mL)碱化。将水层用DCM(具有10％的MeOH)提取三次。将合并的有机层干燥，浓缩并通过CombiFlash纯化(DCM:MeOH＝25％，4MNH₃.MeOH)给出产物(340mg，56％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝4.0Hz,1H),7.42(br.s,2H),7.39(s,1H),7.15(s,1H),5.92(d,J＝8.0Hz,1H),3.95(s,2H),3.79(s,1H),2.89(d,J＝8.0Hz,4H),2.81(d,J＝8.0Hz,4H),2.16(s,3H),1.43-1.35(m,4H),1.31-1.23(m,4H),0.85(t,J＝8.0Hz,6H)ppm。MS:M/e 438(M+1)⁺。

化合物B192：2-(环己基甲氧基)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B8中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B192。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),8.09(s,1H),8.06(s,1H),7.49(s,1H),7.32(s,1H),4.06(s,2H),4.02(d,J＝5.9Hz,2H),3.16(s,8H),2.20(s,3H),1.71-1.68(m,5H),1.26-1.14(m,4H),1.06-0.99(m,2H)ppm。MS:M/e 437.0(M+1)⁺。

化合物B193：7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B8中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B193。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,1H),8.07(s,2H),7.43(s,1H),7.31(s,1H),4.23-4.16(m,1H),4.10(t,J＝9.1Hz,1H),4.04(s,2H),3.77(t,J＝7.3Hz,2H),3.67-3.60(m,1H),3.53-3.48(m,1H),2.93(s,4H),2.85(s,4H),2.64(m,1H),2.18(s,3H),2.06-1.96(m,1H),1.65(m,1H)ppm。MS:M/e 424.9(M+1)⁺。

化合物B194：7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

根据与化合物B8中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物B194。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),8.06(s,2H),7.43(s,1H),7.31(s,1H),4.07(d,J＝6.6Hz,2H),4.04(s,2H),3.90-3.82(m,2H),3.33(s,2H),2.92(d,J＝4.7Hz,4H),2.83(d,J＝4.6Hz,4H),2.18(s,3H),1.99(s,1H),1.63(d,J＝12.4Hz,2H),1.35-1.24(m,2H)ppm。MS:M/e 439.0(M+1)⁺。

化合物B195：1-(4-(5-((4-氨基-2-(庚烷-4-基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(二甲基氨基)乙烷-1-酮

将N2-(庚烷-4-基)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺(100mg，0.2mmol)、二甲基甘氨酸(23mg，0.2mmol)、HATU(114mg，0.3mmol)和DIEA(52mg，0.4mmol)在DMF(5mL)中的溶液在r.t搅拌2小时。向反应混合物中添加水(5mL)，用乙酸乙酯(10mL)提取并用盐水(5mL)洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型TLC纯化(DCM:7M NH₃.MeOH＝9:1)以得到产物(35mg，30％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(s,1H),7.45(br.s,2H),7.44(s,1H),7.16(s,1H),5.93(d,J＝8.0Hz,1H),3.97(s,2H),3.75-3.67(m,3H),3.60-3.55(m,4H),3.02-3.96(m,4H),2.48(s,6H),2.20(s,3H),1.42-1.23(m,8H),0.84(t,J＝8.0Hz,6H)ppm。MS:M/e 523(M+1)⁺。

化合物B196：1-(4-(5-((4-氨基-2-(庚烷-4-基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮

步骤A：叔丁基(2-(4-(5-((4-氨基-2-(庚烷-4-基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸酯

将N2-(庚烷-4-基)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺(170mg，0.39mmol)、N-(叔丁氧羰基)-N-甲基甘氨酸(73mg，0.39mmol)、HATU(222mg，0.6mmol)和DIEA(100mg，0.78mmol)在DMF(5mL)中的溶液在r.t搅拌2小时。向反应混合物中添加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL)提取并用盐水(10mL)洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过CombiFlash(PE:EA＝40％)纯化以得到产物(220mg，92％)。MS:M/e 609(M+1)⁺。

步骤B：1-(4-(5-((4-氨基-2-(庚烷-4-基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮

向叔丁基(2-(4-(5-((4-氨基-2-(庚烷-4-基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸酯(220mg，0.36mmol)在DCM(3mL)中的溶液里添加HCl/二噁烷(4M，1mL)。将溶液在r.t搅拌2小时。浓缩后，将残余物溶解于DCM(10mL)中并用NaHCO₃(5mL)洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其进一步通过制备型TLC纯化(DCM:NH₃.MeOH＝9:1)以得到纯产物(80mg，44％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(br.s,2H),7.45(br.s,3H),7.16(s,1H),5.93(d,J＝8.0Hz,1H),3.98(s,2H),3.95(s,2H),3.78(s,1H),3.61(s,2H),3.47(s,2H),3.03-2.97(m,4H),2.50(s,3H),2.21(s,3H),1.41-1.22(m,8H),0.84(t,J＝8.0Hz,6H)ppm。MS:M/e 509(M+1)⁺。

化合物B197：1-(4-(5-((4-氨基-2-(庚烷-4-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮

步骤A：叔丁基(2-(4-(5-((4-氨基-2-(庚烷-4-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸酯

将二甲基甘氨酸(47mg，0.23mmol)溶解于DMF(3mL)中，随后添加HATU(173mg，0.46mmol)和DIEA(65mg，0.51mmol)。将混合物搅拌1h，并且然后添加2-(庚烷-4-基氧基)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(100mg，0.23mmol)。将反应搅拌并通过TLC监测。4h后，将反应用水淬灭，用EtOAc(10mL x 3)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM:MeOH＝10:1)纯化以给出目标化合物(100mg，71％)。MS:m/e 610(M+1)⁺。

步骤B：1-(4-(5-((4-氨基-2-(庚烷-4-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮

将叔丁基(2-(4-(5-((4-氨基-2-(庚烷-4-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸酯(100mg，0.16mmol)溶解于DCM(3ml)中，随后添加TFA(0.5ml)。4h后，将有机相在减压下浓缩并将粗产物通过制备型HPLC纯化以给出所需产物(3mg，3.6％)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.95(d,J＝1.8Hz,1H),7.37(s,1H),7.27(s,1H),4.99-4.89(m,1H),4.04(s,2H),3.68-3.60(m,2H),3.54-3.48(m,2H),3.42(d,J＝6.9Hz,2H),3.03-2.92(m,4H),2.33(s,3H),2.18(s,3H),1.64-1.44(m,4H),1.39-1.15(m,4H),0.81(t,J＝7.4Hz,6H)ppm。MS:m/e 510(M+1)⁺。

化合物B198：7-((6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(庚烷-4-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(庚烷-4-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇

在氩气下，将正丁基锂(1.6M，0.44ml，0.7mmol)添加至7-溴-2-(庚烷-4-基氧基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(200mg，0.35mmol)在无水THF(3mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌20分钟，然后添加6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基烟醛(109mg，0.42mmol)，并将所得混合物在rt搅拌4h。添加水性氯化铵溶液，并将混合物用二乙醚和乙酸乙酯提取。将合并的有机提取物经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过制备型TLC(硅胶，EA:PE＝1:1)纯化得到所需产物(150mg，57％)。MS:m/e 751(M+1)⁺。

步骤B：7-((6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(庚烷-4-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(庚烷-4-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇(150mg，0.20mmol)溶解于TFA(3ml)中，随后添加Et₃SiH(3ml)。将混合物在80℃搅拌3h。将混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。添加另外的TFA(3ml)并将混合物在80℃搅拌3h。将混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化以给出所需产物(7mg，7％)。1HNMR(400MHz,CD₃OD)δ7.89(d,J＝1.9Hz,1H),7.32(d,J＝1.7Hz,1H),7.27(s,1H),4.98-4.88(m,1H),4.03(s,2H),3.32-3.23(m,2H),2.65(dd,J＝12.2,10.5Hz,2H),2.23-2.11(m,11H),1.75(d,J＝12.7Hz,2H),1.65-1.42(m,5H),1.38-1.15(m,6H),0.85-0.75(m,6H)ppm。MS:m/e 495(M+1)⁺。

化合物B199：(S)-2-(4-(5-((4-氨基-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇

向(S)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(41mg，0.1mmol)和TEA(20mg，0.2mmol)在DMF(2mL)中的混合物里添加2-溴乙烷-1-醇(13mg，0.11mmol)。将反应在室温搅拌过夜。将反应用水稀释，用EA(50mL)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(DCM:(7M NH₃，在MeOH中)＝15:1)以给出目标化合物(5mg，11％)。¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ8.03(d,J＝2.0Hz,1H),7.45(d,J＝1.6Hz,1H),7.35(s,1H),5.08-4.97(m,1H),4.13(s,2H),3.73(t,J＝6.0Hz,2H),3.16-3.08(m,4H),2.80-2.67(m,4H),2.63(t,J＝6.0Hz,2H),2.24(s,3H),1.82-1.65(m,1H),1.61-1.50(m,1H),1.47-1.35(m,2H),1.29(d,J＝6.0Hz,3H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H)ppm。MS:M/e 455(M+1)⁺。

化合物B200：1-(4-(5-((4-氨基-2-(戊烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(二甲基氨基)乙烷-1-酮

将7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(20mg，0.05mmol)、二甲基甘氨酸(5mg，0.05mmol)、HATU(22mg，0.06mmol)和DIPEA(19mg，0.15mmol)在DCM(3mL)中的混合物在r.t.搅拌2h。将混合物用DCM(10mL)提取并用水(5ml)洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩，并用制备型HPLC纯化以给出目标产物(20mg，82.8％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),8.07(s,1H),7.99(s,1H),7.43(s,1H),7.33(s,1H),4.83-4.73(m,1H),4.05(s,2H),3.62(s,2H),3.57(s,2H),3.25(s,2H),3.00(s,2H),2.94(s,2H),2.26(s,6H),2.20(s,3H),1.70-1.52(m,4H),0.87(t,J＝7.4Hz,6H)ppm。MS:M/e 496(M+1)⁺。

化合物B201：1-(4-(5-((4-氨基-2-(戊烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮

步骤A：叔丁基(2-(4-(5-((4-氨基-2-(戊烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸酯

将7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(20mg，0.05mmol)、N-(叔丁氧羰基)-N-甲基甘氨酸(9mg，0.05mmol)、HATU(22mg，0.06mmol)和DIPEA(19mg，0.15mmol)在DCM(3mL)中的混合物在r.t.搅拌2h。将混合物用DCM(10mL)提取并用水(5ml)洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩，并用制备型HPLC纯化以给出目标产物(24mg，84.7％)。MS:M/e 582(M+1)⁺。

步骤B：1-(4-(5-((4-氨基-2-(戊烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮

将步骤A的产物(24mg，0.041mmol)在盐酸1,4-二噁烷(2mL)中的混合物在r.t.搅拌过夜。将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化以给出目标产物(17mg，85.6％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),8.07(s,1H),7.99(s,1H),7.43(s,1H),7.33(s,1H),4.82-4.74(m,1H),4.05(s,2H),3.58(s,2H),3.52(s,2H),3.32(s,3H),3.00(s,2H),2.95(s,2H),2.29(s,2H),2.20(s,3H),1.67-1.57(m,4H),0.87(t,J＝7.4Hz,6H)ppm。MS:M/e 482(M+1)⁺。

化合物B202：2-(1-环丙基丁氧基)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：叔丁基4-(5-((4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(1-环丙基丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯

向1-环丙基丁烷-1-醇(64mg，0.56mmol)在THF中的搅拌溶液里添加氢化钠(45mg，1.12mmol)。将反应在rt搅拌30min。将叔丁基4-(5-((4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(100mg，0.28mmol)添加至混合物。将反应在60℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至rt并倾倒入H₂O中。将混合物用EtOAc(15mL x 3)提取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化以给出标题产物(30mg，25.8％)。MS:M/e 636.9(M+1)⁺。

步骤B：2-(1-环丙基丁氧基)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

向步骤A的产物(30mg，0.045mmol)在HCl/EA(4M，20ml)中的搅拌溶液里在rt搅拌2h。将反应混合物真空浓缩。向残余物中添加至NaHCO₃(1M，20ml)并通过EtOAc(15mL x 3)提取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化以给出标题产物(10mg，50.7％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),8.05(s,1H),8.01(s,1H),7.40(s,1H),7.34(s,1H),4.41(d,J＝5.8Hz,1H),4.03(s,2H),3.07(s,8H),2.18(s,3H),1.76-1.59(m,2H),1.44-1.31(m,2H),1.24(s,1H),1.04(d,J＝4.4Hz,1H),0.86(t,J＝7.0Hz,3H),0.52(s,1H),0.43-0.23(m,3H)ppm。MS:M/e 437.0(M+1)⁺。

化合物B203：1-((4-氨基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氧基)己烷-3-醇

步骤A：7-溴-2-((3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)己基)氧基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

向1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)己烷-3-醇(3.1g，15.1mmol)的产物在THF(50mL)中的搅拌溶液里添加NaH(60％，0.536g，13.4mmol)。搅拌30min后，添加7-溴-2-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(3.26g，6.68mmol)。添加后，将反应在60℃搅拌2天。将反应混合物用H₂O(20mL)处理，用EtOAc(30mL x 2)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱法(石油醚/EtOAc＝20:1)纯化以给出产物(4.2g，是7-溴-2-((3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)己基)氧基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺和7-溴-2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)己烷-3-基)氧基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的混合物)。MS:M/e 684(M+1)⁺。

步骤B：叔丁基4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-((3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)己基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯

在-78℃，向步骤A的产物(4.2g，6.15mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液里滴加正丁基锂(1.6M，7.7mL，12.3mmol)。搅拌半小时后，在-78℃滴加叔丁基4-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(2.24g，7.38mmol)在THF(10mL)中的溶液。然后将混合物搅拌2小时。将反应用水性NH₄Cl淬灭，用EtOAc(40mL x 2)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱法(石油醚/EtOAc＝10:1至2:1)纯化以给出目标化合物(3.08g，55％，是叔丁基4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-((3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)己基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯和叔丁基4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯的混合物)。MS:M/e 911(M+1)⁺。

步骤C：1-((4-氨基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氧基)己烷-3-醇

将步骤B的产物(4.5g，4.95mmol)在TFA/Et₃SiH(20mL/10mL)中的混合物在80℃搅拌2天。将反应混合物浓缩以给出残余物，将其溶解于MeOH(20mL)中，添加水性NaOH(2.0M，5mL)并搅拌一周。在HPLC上显示2个峰，具有相同的MS。通过制备型HPLC纯化后以给出目标产物(60mg)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17-8.02(m,3H),7.44(d,J＝1.6Hz,1H),7.31(s,1H),4.51(d,J＝5.6Hz,1H),4.30(t,J＝6.4Hz,2H),4.04(s,2H),3.65-3.61(m,1H),2.93-2.87(m,4H),2.82-2.76(m,4H),1.86-1.58(m,2H),1.46-1.21(m,4H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 441(M+1)⁺。

化合物B204：7-((5-甲基-6-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

步骤A：叔丁基((1-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯

将6-氯-5-甲基烟醛(1.6g，10.5mmol)、叔丁基甲基(哌啶-4-基甲基)氨基甲酸酯(2.4g，10.5mmol)和DIEA(2.7g，21mmol)在DMSO(20mL)中的溶液在80℃加热过夜。将溶液冷却，向其中添加水(10mL)，用乙酸乙酯(20mL)提取并用盐水(20mL)洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过CombiFlash(PE:EA＝30％)纯化以得到产物(2.7g，75％)。MS:M/e 348(M+1)⁺。

步骤B：叔丁基((1-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(戊烷-2-基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯

在-78℃(用N₂吹扫)下，向N4,N4-双(4-甲氧基苄基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺(1.8g，3.9mmol)在THF(20mL)中的冷却的溶液里滴加正丁基锂(1.6M，7.3mL)。在-78℃搅拌30min后，添加在THF(10mL)中的叔丁基((1-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(1.6g，4.7mmol)。将所得混合物在该温度下搅拌30min，并且然后加温至rt过夜。将溶液用NH₄Cl溶液(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(30mL)提取。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其进一步通过Combi-Flash(PE:EA＝50％)纯化以得到纯产物(1.7g，54％)。MS:M/e 808(M+1)⁺。

步骤C：7-((5-甲基-6-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

将步骤B的产物(2.3g，2.9mmol)在三乙基硅烷(5mL)和三氟乙酸(5mL)中的溶液在80℃加热过夜。将溶剂在油泵下蒸发以得到残余物，向其中添加EA(30mL)并用NaHCO₃溶液(20mL)碱化。将有机层干燥，浓缩并通过以下纯化：CombiFlash(DCM:MeOH＝25％，4MNH₃.MeOH)和制备型TLC(DCM:7M.NH₃.MeOH＝10:1)以得到产物(750mg，59％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),7.47(br.s,2H),7.42(s,1H),7.14(s,1H),5.99(d,J＝8.0Hz,1H),3.96(s,2H),3.82-3.79(m,1H),3.30(s,3H),2.72(d,J＝4.0Hz,2H),2.63(t,J＝12.0Hz,2H),2.51(s,3H),2.16(s,3H),1.79-1.76(m,3H),1.53-1.50(m,1H),1.39-1.29(m,5H),1.10(d,J＝8.0Hz,3H),0.86(t,J＝8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 452(M+1)⁺。

化合物B205：7-((5-甲基-6-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：叔丁基((1-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯

在-78℃，向N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(200mg，0.43mmol)在THF(5mL)中的溶液里滴加正丁基锂(0.41ml，0.65mmol)并搅拌1h。然后在-78℃滴加叔丁基((1-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(181mg，0.52mmol)在THF(2mL)中的溶液，添加后，将混合物加温至r.t.并搅拌3h。将混合物用饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭，用DCM(30mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱法(DCM/MeOH＝20:1至5:1)纯化以给出目标产物(241mg，68.67％)。MS:M/e 810(M+1)⁺。

步骤B：7-((5-甲基-6-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将步骤A的产物(241mg，0.30mmol)和三乙基硅烷(1mL)在TFA(2mL)中的混合物在90℃搅拌过夜。将混合物浓缩并用制备型HPLC纯化以给出标题产物(78mg，58％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),8.04(d,J＝1.9Hz,1H),7.99(s,1H),7.38(d,J＝1.9Hz,1H),7.32(s,1H),5.01-4.91(m,1H),4.02(s,2H),3.30(d,J＝12.5Hz,4H),2.61(t,J＝11.8Hz,2H),2.40(d,J＝6.6Hz,2H),2.29(s,3H),2.15(s,2H),1.75(d,J＝10.9Hz,2H),1.68-1.60(m,1H),1.56-1.47(m,2H),1.42-1.29(m,2H),1.28-1.21(m,5H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。MS:M/e 453(M+1)⁺。

化合物B206：7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-((1-(甲基氨基)丙-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-((1-(甲基氨基)丙-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

向叔丁基(2-羟基丙基)(甲基)氨基甲酸酯(350mg，2mmol)在THF中的搅拌溶液里添加氢化钠(160mg，4mmol)。将反应在rt搅拌30min。将2-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(405mg，1mmol)添加至混合物中。将反应在60℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至rt并倾倒入H₂O中。将混合物通过EtOAc(15mL x 3)提取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化以给出标题产物(120mg，26％)。MS:M/e 463.0(M+1)⁺。

步骤B：叔丁基(2-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氧基)丙基)(甲基)氨基甲酸酯

向步骤A的产物(120mg，0.26mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液里添加二碳酸二叔丁酯(110mg，0.52mmol)和4-DMAP(60mg，0.52mmol)。将反应在rt搅拌过夜。将混合物用H₂O(20ml)淬灭，并通过EtOAc(15mL x 3)提取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化以给出标题产物(190mg，100％)。MS:M/e 563.0(M+1)⁺。

步骤C：叔丁基4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-((1-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)丙-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯

向冷却至-78℃并在氮气氛下的步骤B的产物(190mg，0.34mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液里滴加正丁基锂(1.6M，在己烷中，0.68mmol，0.43mL)。搅拌50min后，缓慢添加叔丁基4-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(154mg，0.5mmol)在THF(2mL)中的溶液。将反应混合物缓慢加温至rt并搅拌过夜。将反应混合物倾倒入饱和氯化铵溶液并通过EtOAc(15mL x 3)提取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化以给出标题产物(130mg，44％)。MS:M/e 867.9(M+1)⁺。

步骤D：7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-((1-(甲基氨基)丙-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将步骤C的产物(130mg，0.149mmol)在TFA(5mL)和Et₃SiH(5mL)中的溶液在80℃搅拌2h。将反应混合物真空浓缩以除去TFA和Et₃SiH。向残余物中添加TFA(5mL)并在80℃搅拌过夜。将混合物冷却至rt并真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化以给出产物(1.4mg，2.2％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),7.52(s,1H),7.38(s,1H),5.34-5.27(m,1H),4.17(s,2H),3.42-3.32(m,10H),2.75(s,3H),2.28(s,3H),2.04(s,1H),1.40(d,J＝6.2Hz,3H),1.29(s,2H)ppm。MS:M/e 411.9(M+1)⁺。

化合物B207：(R)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

通过手性制备型HPLC将化合物B151分离成两个对映异构体的立体异构体，化合物B207(第一峰)和化合物B148(第二峰)。手性分离条件显示如下。

化合物B207：¹H NMRδ8.06(d,J＝1.5Hz,1H),7.48(s,1H),7.42(s,2H),7.14(s,1H),5.99(d,J＝8.5Hz,1H),3.96(s,2H),3.80(dd,J＝13.4,6.9Hz,1H),2.89(d,J＝4.9Hz,4H),2.81(d,J＝4.7Hz,4H),2.16(s,3H),1.52(d,J＝7.6Hz,1H),1.41-1.28(m,3H),1.10(d,J＝6.5Hz,3H),0.86(t,J＝7.1Hz,3H)ppm。MS:M/e 410.0(M+1)⁺。

化合物B208：7-((6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-3-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

步骤A：N4,N4-双(4-甲氧基苄基)-N2-(戊烷-3-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

向2-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(2g，5mmol)在二噁烷(20mL)和H₂O(0.5mL)中的搅拌溶液里添加戊烷-3-胺(870mg，10mmol)、Pd₂(dba)₃(475mg，0.5mmol)、X-Phos(476mg，0.1mmol)和t-BuONa(1.45g，15mmol)。反应混合物受N₂保护并在120℃搅拌过夜。将混合物冷却至rt，添加H₂O(20mL)并用EtOAc(10mL x 3)提取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化以给出呈黄色油状物的产物(1.5g，65.2％)。MS:M/e 460.9(M+1)⁺。

步骤B：(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(戊烷-3-基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇

向冷却至-78℃并在氮气氛下的N4,N4-双(4-甲氧基苄基)-N2-(戊烷-3-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺(200mg，0.43mmol)在THF(8mL)中的搅拌溶液里滴加正丁基锂(1.6M，在己烷中，1.08mmol，0.67mL)。搅拌50min后，缓慢添加6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基烟醛(142mg，0.65mmol)在THF(2mL)中的溶液。将反应混合物缓慢加温至rt并搅拌2h。将反应混合物倾倒入饱和氯化铵溶液并通过EtOAc(15mL x 3)提取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化以给出标题产物(140mg，45.1％)。MS:M/e 722.0(M+1)⁺。

步骤C：7-((6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-3-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

将(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(戊烷-3-基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇(140mg，0.193mmol)在TFA(3mL)和Et₃SiH(3mL)中的溶液在80℃搅拌2h。将反应混合物真空浓缩以除去TFA和Et₃SiH。向残余物中添加TFA(5mL)并在85℃搅拌过夜。将混合物冷却至rt并真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化以给出产物(9mg，9.5％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.42(br.s,2H),7.41(s,1H),7.14(s,1H),5.95(d,J＝8.8Hz,1H),3.95(s,2H),3.59-3.57(m,1H),3.29(d,J＝12.6Hz,2H),2.63(t,J＝11.4Hz,2H),2.15(s,3H),2.11(s,6H),2.08(d,J＝6.8Hz,2H),1.74(d,J＝11.8Hz,2H),1.53-1.41(m,4H),1.26-1.11(m,3H),0.84(t,J＝7.4Hz,6H)ppm。MS:M/e 466.0(M+1)⁺。

化合物B209：7-((6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-3-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

步骤A：(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(戊烷-3-基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇

向冷却至-78℃并在氮气氛下的N4,N4-双(4-甲氧基苄基)-N2-(戊烷-3-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺(200mg，0.43mmol)在THF(8mL)中的搅拌溶液里滴加正丁基锂(1.6M，在己烷中，1.08mmol，0.67mL)。搅拌50min后，缓慢添加6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基烟醛(160mg，0.65mmol)在THF(2mL)中的溶液。将反应混合物缓慢加温至rt并搅拌2h。将反应混合物倾倒入饱和氯化铵溶液并通过EtOAc(15mL x 3)提取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化以给出标题产物(140mg，45.1％)。MS:M/e708.0(M+1)⁺。

步骤B：7-((6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-3-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

将(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(戊烷-3-基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇(140mg，0.197mmol)在TFA(3mL)和Et₃SiH(3mL)中的溶液在80℃搅拌2h。将反应混合物真空浓缩以除去TFA和Et₃SiH。向残余物中添加TFA(5mL)并在85℃搅拌过夜。将混合物冷却至rt并真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化以给出产物(10mg，11.2％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.42(br.s,2H),7.41(s,2H),7.14(s,1H),5.65(d,J＝8Hz,1H),3.95(s,2H),3.62-3.58(m,1H),3.36(s,2H),2.62(t,J＝12Hz,2H),2.20(s,6H),2.16(s,3H),1.80(d,J＝12Hz,2H),1.51-1.43(m,6H),0.83(t,J＝7.4Hz,6H)ppm。MS:M/e 452.0(M+1)⁺。

化合物B210：7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-3-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

步骤A：(叔丁基4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(戊烷-3-基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯

向冷却至-78℃并在氮气氛下的N4,N4-双(4-甲氧基苄基)-N2-(戊烷-3-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺(1g，2.2mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液里滴加正丁基锂(1.6M，在己烷中，6.6mmol，4.1mL)。搅拌50min后，缓慢添加叔丁基4-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(1g，3.3mmol)在THF(10mL)中的溶液。将反应混合物缓慢加温至rt并搅拌2h。将反应混合物倾倒入饱和氯化铵溶液并通过EtOAc(15mL x 3)提取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化以给出标题产物(950mg，56.5％)。MS:M/e765.9(M+1)⁺。

步骤B：7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-3-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

将叔丁基4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(戊烷-3-基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(900mg，1.17mmol)在TFA(10mL)和Et₃SiH(10mL)中的溶液在80℃搅拌2h。将反应混合物真空浓缩以除去TFA和Et₃SiH。向残余物中添加TFA(20mL)并在85℃搅拌过夜。将混合物冷却至rt并真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化以给出产物(300mg，62.3％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝1.9Hz,1H),7.42(br.s,2H),7.41(s,1H),7.14(s,1H),5.95(d,J＝8.7Hz,1H),3.96(s,2H),3.59-3.57(m,1H),2.94-2.86(m,4H),2.85-2.76(m,4H),2.16(s,3H),1.55-1.39(m,4H),0.84(t,J＝7.4Hz,6H)ppm。MS:M/e 411.0(M+1)⁺。

化合物B211：1-(4-(5-((4-氨基-2-(戊烷-3-基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(二甲基氨基)乙烷-1-酮

向7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-3-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺(60mg，0.147mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液里添加二甲基甘氨酸(15mg，0.146mmol)、HATU(92mg，0.24mmol)和DIEA(56mg，0.43mmol)。将反应混合物在Rt搅拌过夜。将混合物倾倒入H₂O(50mL)中并用EtOAc(10ml x 3)提取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化以给出产物(25mg，34.7％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃-d6)δ8.08(s,1H),7.47(br.s,3H),7.15(s,1H),5.96(d,J＝8.8Hz,1H),3.98(s,2H),3.59(s,6H),3.05-2.91(m,4H),2.39(s,6H),2.15(s,3H),2.11(s,6H),2.08(d,J＝6.8Hz,2H),1.74(d,J＝11.8Hz,2H),1.53-1.42(m,4H),0.84(t,J＝7.4Hz,6H)ppm。MS:M/e 495.0(M+1)⁺。

化合物B212：(S)-1-(4-(5-((4-氨基-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(异丁基氨基)乙烷-1-酮

步骤A：N-(叔丁氧羰基)-N-异丁基甘氨酸

将NaOH溶液(1N，1.2mL)添加至异丁基甘氨酸(100mg，0.60mmol)和Boc₂O(261mg，1.2mmol)在二噁烷(3mL)和水(1mL)中的溶液。在r.t搅拌过夜后，将溶液用柠檬酸溶液(pH＝3)酸化并用乙酸乙酯(10mL)提取两次。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其直接使用(160mg，粗制)。MS:M/e 175(M-56)⁺。

步骤B：叔丁基(S)-(2-(4-(5-((4-氨基-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)(异丁基)氨基甲酸酯

将(S)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(100mg，0.24mmol)、N-(叔丁氧基羰基)-N-异丁基甘氨酸(67mg，0.29mmol)、HATU(137mg，0.36mmol)和DIEA(62mg，0.48mmol)在DMF(5mL)中的溶液在室温搅拌2小时。将反应混合物用水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL)提取并用盐水(10mL)洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过CombiFlash纯化(DCM:4MNH₃.MeOH＝20％)以得到产物(100mg，66％)。MS:M/e 624(M+1)⁺。

步骤C：(S)-1-(4-(5-((4-氨基-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(异丁基氨基)乙烷-1-酮

将HCl/二噁烷(4M，2mL)添加至叔丁基(S)-(2-(4-(5-((4-氨基-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)(异丁基)氨基甲酸酯(100mg，0.16mmol)在EA(2mL)中的溶液。将反应混合物在r.t搅拌2小时。浓缩后，将残余物溶解于EA(10mL)中并用NaHCO₃(5mL)洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其进一步通过制备型TLC纯化(DCM:4M NH_3.MeOH＝10:1)以得到纯产物(30mg，36％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),8.07(s,1H),8.00(s,1H),7.44(s,1H),7.33(s,1H),4.98-4.93(m,1H),4.05(s,2H),3.58(s,2H),3.52(s,2H),3.43(s,2H),3.00(s,2H),2.95(s,2H),2.34(d,J＝8.0Hz,2H),2.20(s,3H),1.62-1.54(m,4H),1.53-1.47(m,1H),1.37-1.32(m,2H),1.23(s,3H),0.87(t,J＝8.0Hz,9H)ppm。MS:M/e 524(M+1)⁺。

化合物B213：(S)-7-((5-甲基-6-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

步骤A：叔丁基((1-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊烷-2-基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯

向(S)-N4,N4-双(4-甲氧基苄基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺(6.27g，13.63mmol)在THF(60mL)中的溶液里滴加正丁基锂(25mL，40mmol)的溶液，将温度保持在-75℃至-65℃之间。0.5h后，滴加叔丁基((1-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(5.67g，16.35mmol)在THF(30mL)中的混合物。将所得混合物在-70℃搅拌2h，并且然后加温至室温并搅拌过夜。将反应用饱和NH₄Cl溶液淬灭，用EtOAc(100mL x 2)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过combi-flash纯化以给出目标化合物(8.3g，粗制)。MS:M/e 808(M+1)⁺。

步骤B：(S)-7-((5-甲基-6-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

向步骤A的产物(8.3g，粗制)在TFA(20mL)中的混合物中添加Et₃SiH(20mL)并将所得混合物在85℃搅拌过夜。将混合物浓缩，并将残余物用EA/H₂O稀释、用Na₂CO₃溶液碱化至pH＝9、用EA(100mL x 2)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过combi-flash纯化(用以下洗脱：DCM:(7M NH₃，在MeOH中)＝20:1)以给出目标化合物(1.06g，对于两个步骤17％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.05(d,J＝1.6Hz,1H),7.48(br.s,2H),7.41(s,1H),7.14(s,1H),5.98(d,J＝8.4,1H),3.96(s,2H),3.87-3.72(m,1H),3.35-3.23(m,2H),2.71-2.52(m,4H),2.45(s,3H),2.16(s,3H),1.84-1.70(m,2H),1.68-1.45(m,2H),1.41-1.19(m,5H),1.10(d,J＝6.0Hz,3H),0.86(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e452(M+1)⁺。

化合物B214：(R)-7-((5-甲基-6-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

化合物B204(700mg)通过以下分离：手性制备型HPLC(柱：CHIRALPAK AD，流动相：Hex(2Mm NH3-MeOH):(EtOH:MeOH＝1:1)＝90:10)以获得两种对映异构体的立体异构体：化合物B213(230mg，第一峰)和化合物B214(210mg，第二峰)。制备型SFC的条件如下。

化合物B214：¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.47(br.s,2H),7.40(s,1H),7.14(s,1H),5.98(d,J＝8.0Hz,1H),3.96(s,2H),3.82-3.79(m,1H),3.29(d,J＝12.0Hz,2H),2.61(t,J＝12.0Hz,2H),2.47(d,J＝8.0Hz,2H),2.33(s,3H),2.15(s,3H),1.76(d,J＝12.0Hz,2H),1.57-1.49(m,2H),1.35-1.23(m,5H),1.10(d,J＝8.0Hz,3H),0.86(t,J＝8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 452(M+1)⁺。

化合物B215：(S)-7-((6-(4-(异丁基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：叔丁基(1-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊烷-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯

在氩气下，将正丁基锂(1.6M，0.35ml，0.55mmol)添加至(S)-7-溴-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(250mg，0.46mmol)在无水THF(3mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌20分钟，然后滴加在THF中的叔丁基(1-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(162mg，0.51mmol)，并将所得混合物在rt搅拌4h。添加水性氯化铵溶液，并将混合物用二乙醚和乙酸乙酯提取。将合并的有机提取物经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过制备型TLC(硅胶，EA:PE＝1:1)纯化得到所需产物(150mg，41％)。MS:m/e 781(M+1)⁺。

步骤B：(S)-7-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将步骤A的产物(150mg，0.19mmol)溶解于TFA(3ml)中，随后添加Et₃SiH(3ml)。将混合物在80℃搅拌3h。冷却至室温，并在减压下浓缩。添加另外的TFA(3mL)并将混合物在80℃搅拌3h。将混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。将所得粗制油状物溶解于水中并用EA提取，将水层用水性K₂CO₃调节pH至12并用EtOAc(3×20mL)提取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空蒸发以给出粗产物(60mg，49％)。MS:m/e 425(M+1)⁺。

步骤C：(S)-7-((6-(4-(异丁基氨基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将步骤B的产物(40mg，0.09mmol)溶解于MeOH(1ml)中，随后添加异丁醛(6.8mg，0.09mmol)和乙酸(1滴)。将混合物搅拌30分钟，并且然后添加NaBH₄(4mg，0.09mmol)。将反应搅拌并通过TLC监测。2h后，将混合物用EA稀释并用水和盐水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂。将粗产物通过制备型HPLC纯化以给出产物(8mg，18％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),8.06-7.91(m,2H),7.38(s,1H),7.31(s,1H),4.99-4.94(m,1H),4.02(s,2H),3.28(d,J＝12.4Hz,2H),3.09-2.87(m,1H),2.66(t,J＝11.5Hz,2H),2.49-2.42(m,1H),2.36(d,J＝6.3Hz,2H),2.16(s,3H),1.86(d,J＝10.8Hz,2H),1.70-1.46(m,3H),1.42-1.27(m,5H),1.25(d,J＝6.2Hz,3H),0.88(t,J＝7.2Hz,9H)ppm。MS:m/e 481(M+1)⁺。

化合物B216和化合物B217：(S)-3-((4-氨基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氧基)戊烷-1-醇和(S)-1-((4-氨基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氧基)戊烷-3-醇

步骤A：(S)-戊烷-1,3-二醇

在0℃，向LAH(0.286g，7.58mmol)在THF(10mL)中的搅拌的悬浮液里滴加甲基(S)-3-羟基戊酸酯(0.5g，3.79mmol)在THF(5mL)中的溶液。添加后，将反应搅拌2小时。将反应用H₂O(0.286mL)、水性NaOH(15％，0.286mL)、随后用H₂O(0.858mL)淬灭，添加EtOAc(20mL)并过滤。将滤液浓缩并通过柱色谱法(石油醚/EtOAc＝2:1至1:1)纯化以给出目标化合物(300mg，76.1％)。

步骤B：(S)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)戊烷-3-醇

在0℃，向步骤A的产物(300mg，2.88mmol)在CH₂Cl₂(20mL)中的搅拌溶液里添加咪唑(39mg，5.76mmol)，然后滴加TBS-Cl(391mg，2.6mmol)在CH₂Cl₂(5mL)中的溶液。添加后，将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩以给出残余物，将其通过柱色谱法(石油醚/EtOAc＝1:1)纯化以给出目标化合物(460mg，73.3％)。

步骤C：(S)-7-溴-2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)戊烷-3-基)氧基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺和(S)-7-溴-2-((3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)戊基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

向步骤B的产物(460mg，2.11mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液里添加NaH(0.168g，4.2mmol，60％)。搅拌30min后，添加7-溴-2-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(686mg，1.4mmol)。添加后，将反应在60℃搅拌过夜。将反应混合物用H₂O(20mL)处理，用EtOAc(30mL x 2)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱法(石油醚/EtOAc＝20:1)纯化以给出呈混合物的目标化合物(650mg，69.3％)。MS:M/e 670(M+1)⁺。

步骤D：叔丁基4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)戊烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯和叔丁基4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)戊基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯

在-78℃，向步骤C的产物(650mg，0.97mmol)在干燥THF(20mL)中的搅拌溶液里滴加正丁基锂(1.6M，1.2mL，1.94mmol)。搅拌30分钟后，在-78℃滴加叔丁基4-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(353mg，1.16mmol)在THF(10mL)中的溶液。然后将混合物搅拌2小时。将反应用水性NH₄Cl淬灭，用EtOAc(40mL x 2)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱法(石油醚/EtOAc＝5:1至1:1)纯化以给出呈混合物的目标化合物(619g，71.2％)。MS:M/e 897(M+1)⁺。

步骤E：(S)-3-((4-氨基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氧基)戊烷-1-醇和(S)-1-((4-氨基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氧基)戊烷-3-醇

将步骤D的产物(619mg，0.69mmol)在TFA/Et₃SiH(5mL/5mL)中的混合物在80℃搅拌2天。将反应混合物浓缩以给出残余物，将其溶解于MeOH(20mL中，添加水性NaOH(2.0M，5mL)并搅拌过夜。除去大部分MeOH，并将水层用EtOAc(20mL x 2)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩以给出残余物并通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH(NH₃)＝10:1)纯化以给出粗产物。在HPLC上显示2个峰，具有相同的MS。通过制备型HPLC纯化后，获得两种化合物：化合物B216(120mg)和化合物B217(40mg)。

化合物B216：3-((4-氨基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氧基)己烷-1-醇；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17-7.94(m,3H),7.42(s,1H),7.31(s,1H),5.05-4.88(m,1H),4.48-4.43(m,1H),4.03(s,2H),3.57-3.42(m,2H),2.92-2.86(m,4H),2.82-2.76(m,4H),2.17(s,3H),1.85-1.71(m,2H),1.71-1.56(m,2H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H)ppm。MS:M/e 427(M+1)⁺。

化合物B217：1-((4-氨基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氧基)己烷-3-醇；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19-8.00(m,3H),7.44(s,1H),7.30(s,1H),4.52(d,J＝5.6Hz,1H),4.30(t,J＝6.4Hz,2H),4.03(s,2H),3.52(s,1H),2.97-2.86(m,4H),2.84-2.74(m,4H),2.17(s,3H),1.86-1.76(m,1H),1.71-1.61(m,1H),1.47-1.30(m,2H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 427(M+1)⁺。

化合物B218：1-(4-(5-((4-氨基-2-((1-羟基己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮

将3-((4-氨基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氧基)己烷-1-醇(20mg，0.045mmol)、N-(叔丁氧羰基)-N-甲基甘氨酸(8.5mg，0.045mmol)、HATU(20mg，0.054mmol)和DIPEA(12mg，0.09mmol)在DMF(3mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倾倒入H₂O(10mL)中并用EtOAc(10mL)提取。将有机层分离，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩以给出残余物，将其溶解于CH₂Cl₂(5mL)中并添加二噁烷/HCl(2mL，4.0M)。将反应搅拌过夜。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化以给出目标化合物(12mg)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆+D₂O)δ8.07(s,1H),7.62(s,1H),7.46(s,1H),5.16-5.00(m,1H),4.12(s,2H),4.07(s,2H),3.65(s,2H),3.53-3.43(m,4H),3.15-3.06(m,4H),2.59(s,3H),2.25(s,3H),1.85-1.72(m,2H),1.65-1.55(m,2H),1.40-1.20(m,2H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 512(M+1)⁺。

化合物B219：(S)-1-(4-(5-((4-氨基-2-(戊烷-2-基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(二甲基氨基)乙烷-1-酮

向(S)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺(1.6g，3.91mmol)、二甲基甘氨酸(362mg，3.52mmol)和DIEA(1g，7.82mmol)在DMF(10mL)中的混合物里添加HATU(1.48g，3.91mmol)。将反应在室温搅拌过夜。将反应用水稀释，用EA(80mL x 2)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(用以下洗脱：DCM:(7M NH₃，在MeOH中)＝20:1)并进一步通过制备型HPLC纯化以给出目标化合物(575mg，30％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.07(d,J＝1.6Hz,1H),7.46(br.s,2H),7.45(d,J＝2.0Hz,1H),7.15(s,1H),5.98(d,J＝8.4Hz,1H),3.98(s,2H),3.88-3.74(m,1H),3.72-3.60(m,2H),3.59-3.50(m,2H),3.11(s,2H),3.05-2.87(m,4H),2.20(s,3H),2.19(s,6H),1.59-1.45(m,1H),1.43-1.22(m,3H),1.09(d,J＝6.0Hz,3H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 495(M+1)⁺。

化合物B220：N2-(庚烷-4-基)-7-((5-甲基-6-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

步骤A：叔丁基((1-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(庚烷-4-基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯

在-78℃(用N₂吹扫)下，向N2-(庚烷-4-基)-N4,N4-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺(1g，2mmol)在THF(20mL)中的冷却的溶液里滴加正丁基锂(1.6M，3.8mL)。在-78℃搅拌30min后，添加在THF(5mL)中的叔丁基((1-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(0.83g，2.4mmol)。将所得混合物逐渐搅拌至r.t过夜。将溶液用NH₄Cl溶液(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(10mL)提取。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其进一步通过CombiFlash(PE:EA＝40％)纯化以得到产物(1g，58％)。MS:M/e 836(M+1)⁺。

步骤B：N2-(庚烷-4-基)-7-((5-甲基-6-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

将叔丁基((1-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(庚烷-4-基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(1g，1.2mmol)在三乙基硅烷(1mL)和三氟乙酸(1mL)中的溶液在40℃加热过夜。浓缩后，向残余物中添加2mL的TFA并在80℃加热2小时。将溶剂蒸发以得到粗产物，向其中添加EA(10mL)并用NaHCO₃溶液(10mL)碱化。将水层干燥，浓缩并通过制备型TLC纯化(DCM:MeOH＝10:1，7M NH₃.MeOH)给出产物(120mg，21％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),7.45(br.s,2H),7.39(s,1H),7.15(s,1H),5.92(d,J＝8.0Hz,1H),3.95(s,2H),3.81-3.75(m,1H),3.30(d,J＝12.0Hz,3H),2.65-2.58(m,4H),2.41(s,3H),2.15(s,3H),1.77(d,J＝12.0Hz,2H),1.69-1.63(m,1H),1.46-1.36(m,4H),1.33-1.23(m,6H),0.85(t,J＝8.0Hz,6H)ppm。MS:M/e 480(M+1)⁺。

化合物B221和化合物B222：(S)-7-((5-甲基-6-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺,和(R)-7-((5-甲基-6-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

通过手性制备型HPLC将化合物B205(370mg)分离以获得两种对映异构体的立体异构体：第一峰化合物B221(峰-1，135mg)和第二峰化合物B222(峰-2，151mg)。手性分离条件显示如下。

化合物B221：¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),8.03(d,J＝1.9Hz,1H),7.99(s,1H),7.38(d,J＝1.8Hz,1H),7.32(s,1H),5.00-4.94(m,1H),4.02(s,2H),3.27(s,2H),2.61(t,J＝11.9Hz,2H),2.39(d,J＝6.6Hz,2H),2.28(s,3H),2.15(s,3H),1.75(d,J＝10.9Hz,2H),1.66-1.59(m,1H),1.56-1.46(m,2H),1.41-1.29(m,2H),1.28-1.20(m,5H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。MS:M/e 453(M+1)⁺。

化合物B222：¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),8.04(d,J＝2.0Hz,1H),7.99(s,1H),7.38(d,J＝1.8Hz,1H),7.32(s,1H),4.98-4.94(m,1H),4.02(s,2H),3.30(s,2H),2.61(t,J＝11.9Hz,2H),2.39(d,J＝6.6Hz,2H),2.28(s,3H),2.15(s,3H),1.75(d,J＝11.1Hz,2H),1.67-1.59(m,1H),1.56-1.47(m,2H),1.41-1.30(m,2H),1.27-1.20(m,5H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。MS:M/e 453(M+1)⁺。

化合物B223：N2-(己烷-3-基)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

步骤A：N2-(己烷-3-基)-N4,N4-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

在氮气氛下，向填充有2-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(900mg，2.2mmol)、DIEA(1.7g，13.2mmol)和己烷-3-胺盐酸盐(904mg，6.6mmol)的密封管中添加NMP(5mL)。将悬浮液在220℃搅拌6h并冷却至rt，将反应混合物用水稀释并用CH₂Cl₂提取。将合并的有机提取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法((DCM)和(EA:PE＝1:1))纯化以给出产物(400mg.38％)。MS:m/e 475(M+1)⁺。

步骤B：叔丁基4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(己烷-3-基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯

在氩气下，将正丁基锂(1.31mL，2.1mmol，1.6M)添加至步骤A的产物(400mg，0.84mmol)在无水THF(5mL)中的溶液里。将反应混合物在-78℃搅拌20分钟，然后添加叔丁基4-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(308mg，1.02mmol)，并将所得混合物在rt搅拌4h。添加水性氯化铵溶液，并将混合物用二乙醚和乙酸乙酯提取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过制备型TLC(硅胶，EA :PE＝1:1)纯化得到所需产物(280mg，产率42％)。MS:m/e 780(M+1)⁺。

步骤C：N2-(己烷-3-基)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

将步骤B的产物溶解于TFA(3ml)中，随后添加Et₃SiH(3ml)。将混合物在80℃搅拌3h，冷却至室温并在减压下浓缩。添加另外的TFA(3ml)并将混合物在80℃搅拌3h。将混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化以给出所需产物(90mg，产率59％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝2.0Hz,1H),7.44(br.s,2H),7.40(s,1H),7.14(s,1H),5.93(d,J＝8.9Hz,1H),3.95(s,2H),3.68(d,J＝7.6Hz,1H),2.95-2.84(m,4H),2.83-2.74(m,4H),2.33(s,1H),2.16(s,3H),1.50-1.36(m,4H),1.34-1.25(m,2H),0.87-0.82(m,6H)ppm。MS:m/e424(M+1)⁺。

化合物B224和化合物B225：(S)-2-(己烷-3-基氧基)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺,和(R)-2-(己烷-3-基氧基)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

通过手性制备型HPLC将化合物B140(1.5g)分离以获得两种对映异构体的立体异构体：第一峰化合物B224(峰-1)和第二峰化合物B225(峰-2)。制备型SFC的条件如下。

化合物B224：¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H)8.05(s,1H),7.99(s,1H),7.39(d,J＝1.7Hz,1H),7.33(s,1H),4.90-4.84(m,1H),4.03(s,2H),2.95-2.88(m,4H),2.85-2.78(m,4H),2.16(s,3H),1.70-1.49(m,4H),1.41-1.19(m,3H),0.92-0.71(m,,6H)ppm。MS:m/e 425(M+1)⁺。

化合物B225：¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),8.06(s,1H),7.99(s,1H),7.39(d,J＝1.7Hz,1H),7.33(s,1H),4.90-4.84(m,1H),4.03(s,2H),2.95-2.88(m,4H),2.85-2.78(m,4H),2.16(s,3H),1.70-1.49(m,4H),1.41-1.19(m,3H),0.89-0.71(m,6H)ppm。MS:m/e 425(M+1)⁺。

化合物B226：(S)-3-((4-氨基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)己烷-1-醇

步骤A：(S)-3-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)己烷-1-醇

将2-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1.64g，4mmol)、(S)-3-氨基己烷-1-醇盐酸盐(2.4g，16mmol)和DIPEA(4.1g，32mmol)在NMP(10mL)中的混合物在240℃在密封管中搅拌7小时。将反应混合物冷却至rt并倾倒入H₂O(50mL)中，用EtOAc(50mL X 3)提取。将合并的有机层用水性HCl、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱法(石油醚/EtOAc＝5:1至1:1)纯化以给出目标化合物(1.1g，56.1％)。MS:M/e 491(M+1)⁺。

步骤B：(S)-N2-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)己烷-3-基)-N4,N4-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

向步骤A的产物(1.1g，2.24mmol)在CH₂Cl₂(20mL)中的搅拌溶液里添加咪唑(0.3g，4.48mmol)，然后将混合物冷却至0℃，并滴加TBSCl(0.4g，2.7mmol)在CH₂Cl₂(5mL)中的溶液。添加后，将反应搅拌过夜。将反应混合物浓缩以给出残余物，将其通过柱色谱法(石油醚/EtOAc＝20:1)纯化以给出目标化合物(1.0g，73.9％)。MS:M/e 605(M+1)⁺。

步骤C：叔丁基4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)己烷-3-基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯

在-78℃，向步骤B的产物(500mg，0.83mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液里滴加正丁基锂(1.6M，1.03mL，1.66mL)。搅拌30min后，在-78℃滴加叔丁基4-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(300mg，0.99mmol)在THF(5mL)中的溶液。添加后，将反应搅拌过夜。将反应用水性NH4Cl淬灭，用EtOAc(20mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱法(石油醚/EtOAc＝5:1至2:1)纯化以给出目标化合物(300mg，39.7％)。MS:M/e 910(M+1)⁺。

步骤D：(S)-3-((4-氨基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)己烷-1-醇

将步骤C的产物(300mg，0.33mmol)在TFA/Et₃SiH(5mL/3mL)中的混合物在85℃搅拌2天。将反应混合物浓缩以给出残余物，将其溶解于MeOH(5mL)中，添加水性NaOH(2.0M，2mL)并搅拌两天。除去大部分MeOH以给出水层并用EtOAc(10mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩以给出残余物，将其通过制备型HPLC纯化以给出目标化合物(15mg)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(d,J＝2.0Hz,1H),7.62-7.38(m,3H),7.14(s,1H),6.01(d,J＝8.8Hz,1H),4.38(s,1H),3.97(s,2H),3.90-3.80(m,1H),3.52-3.45(m,3H),3.12-3.01(m,7H),2.18(s,3H),1.67-1.60(m,2H),1.55-1.38(m,2H),1.38-1.24(m,2H),0.84(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。MS:M/e 440(M+1)⁺。

化合物B227：7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(1,1,1-三氟戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

步骤A：2,2,2-三氟-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺

在0℃，将2,2,2-三氟乙酸酐(10.5g，50mmol)滴加至N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(5.36g，55mmol)在CH₂Cl₂(100mL)中的悬浮液里。搅拌15min后，在0℃经15min滴加吡啶(6.8g，100mmol)。添加后，将反应搅拌过夜。将反应混合物用H₂O(30mL)处理，将有机层分离、经Na₂SO₄干燥、在减压下浓缩以给出目标化合物(6.6g，84％)。

步骤B：1,1,1-三氟戊烷-2-酮

在0℃，向步骤A的产物(6.6g，42mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液里滴加丙基溴化镁(23mL，46.2mmol)。添加后，将反应搅拌过夜。将反应用水性NH₄Cl淬灭，用EtOAc(50mL)提取。将有机层分离，将其直接用于下一步骤。

步骤C：1,1,1-三氟戊烷-2-酮肟

将羟基胺盐酸盐(23g，0.336mol)和AcONa(27g，0.336mol)溶解于H₂O(200mL)中，并滴加步骤B的产物(42mmol)在THF(50mL)中的溶液。添加后，将反应搅拌过夜。将混合物用EtOAc(30mL x 3)提取，将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩以给出呈无色油状物的目标化合物(3.4g，52.2％)。MS:M/e 156(M+1)⁺。

步骤D：1,1,1-三氟戊烷-2-胺盐酸盐

在0℃，向LAH(1.25g，32.9mmol)在THF(50mL)中的搅拌的悬浮液里滴加步骤C的产物(3.4g，21.9mmol)在THF(20mL)中的溶液。添加后，将反应搅拌过夜。将反应用H₂O(1.25mL)、水性NaOH(15％，1.25mL)、随后用H₂O(3.75mL)淬灭，并过滤。将二噁烷/HCl(4.0M，10mL)添加至滤液并搅拌过夜，然后浓缩以给出残余物，将其用石油醚(50mL)处理并过滤。收集饼，干燥以给出呈白色固体的目标化合物(1.1g，28.1％)。MS:M/e 142(M+1)⁺。

步骤E：N4,N4-双(4-甲氧基苄基)-N2-(1,1,1-三氟戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

将2-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(409mg，1mmol)、步骤D的产物(357mg，2mmol)、Pd₂(dba)₃(91.6mg，0.1mmol)、X-phos(95.2mg，0.2mmol)和Cs₂CO₃(652mg，2mmol)在二噁烷(15mL)中的混合物在N₂下搅拌2天。将反应混合物过滤并将滤液用EtOAc/H₂O(100mL/50mL)处理。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱法(CH₂Cl₂/MeOH＝50:1)纯化以给出目标化合物(50mg，9.7％)。MS:M/e 515(M+1)⁺。

步骤F：叔丁基4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-((1,1,1-三氟戊烷-2-基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯

在-78℃，向步骤E的产物(50mg，0.097mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液里滴加正丁基锂(1.6M，0.12mL，0.19mmol)。搅拌30min后，滴加叔丁基4-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(35.4mg，0.11mmol)在THF(2mL)中的溶液。添加后，将反应搅拌过夜。并且用水性NH₄Cl淬灭，用盐水提取，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝2:1)纯化以给出残余物，将所述残余物进一步通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝20:1)纯化以给出目标化合物(16mg，20.2％)。

步骤G：7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(1,1,1-三氟戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

在85℃，将步骤F的产物(16mg，0.02mmol)在TFA/Et₃SiH(2mL/2mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩以给出残余物，将其通过制备型HPLC纯化以给出目标化合物(5mg)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(br.s,2H),8.10(d,J＝1.7Hz,1H),7.85(br.s,2H),7.50(s,1H),7.31(s,1H),7.00-6.92(m,1H),4.66-4.55(m,1H),4.03(s,2H),3.26-3.15(m,8H),2.19(s,3H),1.83-1.54(m,2H),1.49-1.26(m,2H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e464(M+1)⁺。

化合物B228：(S)-3-((4-氨基-7-((5-甲基-6-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)己烷-1-醇

步骤A：叔丁基((1-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯

在-78℃，向(S)-N2-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)己烷-3-基)-N4,N4-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺(342mg，0.5mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液里滴加正丁基锂(1.6M，0.63mL，1mL)。搅拌30min后，在-78℃滴加叔丁基((1-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(208mg，0.6mmol)在THF(3mL)中的溶液。添加后，将反应搅拌过夜。将反应用水性NH₄Cl淬灭，用EtOAc(10mL x 2)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱法(石油醚/EtOAc＝5:1至2:1)纯化以给出目标化合物(180mg，37.8％)。MS:M/e 952(M+1)⁺。

步骤B：(S)-3-((4-氨基-7-((5-甲基-6-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)己烷-1-醇

将步骤A的产物(180mg，0.189mmol)在TFA/Et₃SiH(3mL/3mL)中的混合物在90℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩以给出残余物，将其溶解于MeOH(5mL)中，添加水性NaOH(2.0M，2mL)并搅拌过夜。除去大部分MeOH以给出水层并用EtOAc(10mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩以给出残余物，将其通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH(含有NH₃)＝10:1)纯化以给出目标化合物(15mg)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.03(d,J＝2.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.20(s,1H),4.07(s,2H),3.98-3.90(m,1H),3.69-3.59(m,2H),3.44-3.38(m,2H),2.97(d,J＝6.4Hz,2H),2.79(t,J＝11.6Hz,2H),2.73(s,3H),2.25(s,3H),1.89-1.82(m,3H),1.82-1.63(m,2H),1.55-1.45(m,3H),1.44-1.31(m,2H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。MS:M/e 482(M+1)⁺。

化合物B229：3-((4-氨基-7-((5-甲基-6-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氧基)己烷-1-醇

步骤A：叔丁基((1-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)己烷-3-基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯

在-78℃，向7-溴-2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)己烷-3-基)氧基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(342mg，0.5mmol)在干燥THF(10mL)中的搅拌溶液里滴加正丁基锂(0.63mL，1mmol)。搅拌30分钟后，滴加叔丁基((1-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(208mg，0.6mmol)在THF(3mL)中的溶液。添加后，将反应搅拌2小时。将反应用水性NH₄Cl淬灭，用EtOAc(10mL x 2)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱法(石油醚/EtOAc＝2:1)纯化以给出目标化合物(180mg，37.8％)。MS:M/e 953(M+1)⁺。

步骤B：3-((4-氨基-7-((5-甲基-6-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氧基)己烷-1-醇

将步骤A的产物(180mg，0.189mmol)在TFA/Et₃SiH(3mL/3mL)中的混合物在90℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩以给出残余物，将其溶解于MeOH(5mL)中并添加水性NaOH(2.0M，2mL)。然后将反应混合物搅拌过夜。除去大部分MeOH，并将水层用EtOAc(20mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH(NH₃，7.0M)＝10:1)纯化以给出粗产物，将其进一步通过制备型HPLC纯化以给出目标化合物(15mg)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,2H),8.16-8.02(m,3H),7.58(s,1H),7.36(s,1H),5.12-4.98(m,1H),4.08(s,2H),3.57-3.33(m,4H),2.87(s,2H),2.75(t,J＝11.6Hz,2H),2.62-2.56(m,3H),2.20(s,3H),1.86-1.72(m,5H),1.65-1.56(m,2H),1.43-1.27(m,4H),0.86(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 483(M+1)⁺。

化合物B230：(S)-1-(4-(5-((4-氨基-2-(己烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮

步骤A：叔丁基(S)-(2-(4-(5-((4-氨基-2-(己烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸酯

将N-(叔丁氧羰基)-N-甲基甘氨酸(25mg，0.13mmol)溶解于DMF(1ml)中，随后添加HATU(54mg，0.14mmol)和DIPEA(23mg，0.18mmol)。将混合物搅拌1h，并且然后添加(S)-2-(己烷-3-基氧基)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(50mg，0.12mmol)。将反应搅拌并通过TLC监测。16h后，将混合物用EA稀释并用水和盐水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，并将溶剂在减压下除去以给出粗产物(70mg，产率75％)。MS:m/e 596(M+1)⁺。

步骤B：(S)-1-(4-(5-((4-氨基-2-(己烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮

将TFA(1ml)添加至叔丁基(S)-(2-(4-(5-((4-氨基-2-(己烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸酯(70mg，粗制)在DCM(3mL)中的溶液里。将混合物在rt搅拌2h。然后在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化以给出所需产物(26mg，产率44％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),8.07(s,1H),7.99(s,1H),7.43(d,J＝1.7Hz,1H),7.33(s,1H),4.90-4.84(m,1H),4.05(s,2H),3.58-3.52(m,4H),2.99-2.94(m,4H),2.27(s,3H),2.20(s,3H),1.71-1.49(m,4H),1.41-1.17(m,2H),0.87-0.71(m,6H)ppm。MS:m/e 496(M+1)⁺。

化合物B231：(S)-1-(4-(5-((4-氨基-2-(戊烷-2-基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮

步骤A：叔丁基(S)-(2-(4-(5-((4-氨基-2-(戊烷-2-基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸酯

向N-(叔丁氧羰基)-N-甲基甘氨酸(945mg，5mmol)和DIEA(1.54g，6mmol)在DMF(10mL)中的混合物里添加HATU(1.9g，5mmol)。30min后，添加(S)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺(2.04g，5mmol)在DMF(5mL)中的溶液。将反应在室温搅拌过夜。将反应用水稀释，用EA(100mL x 2)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过combi flash纯化以给出目标化合物(2.3g，80％)。MS:M/e 581(M+1)⁺。

步骤B：(S)-1-(4-(5-((4-氨基-2-(戊烷-2-基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮

向步骤A的产物(2.23g，3.84mmol)在DCM/MeOH(20mL/5mL)中的混合物里添加4MHCl在二噁烷(10mL)中的溶液。将反应在室温搅拌过夜。将混合物浓缩。将残余物用水稀释，用饱和NaHCO₃溶液碱化至pH＝8，用DCM(60mL x 3)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过combi-flash纯化以给出目标化合物(1.3g，70％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.07(d,J＝2.0Hz,1H),7.49(br.s,2H),7.45(d,J＝2.0Hz,1H),7.15(s,1H),6.00(d,J＝8.4Hz,1H),3.98(s,2H),3.89-3.75(m,1H),3.65-3.46(m,4H),3.33(s,2H),3.03-2.90(m,4H),2.27(s,3H),2.20(s,3H),1.64-1.45(m,1H),1.42-1.24(m,3H),1.09(d,J＝6.4Hz,3H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 481(M+1)⁺。

化合物B232：2-((4-氨基-7-((5-甲基-6-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)戊烷-1-醇

步骤A：N2-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)戊烷-2-基)-N4,N4-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

在rt，将TBS-Cl(132mg，0.88mmol)添加至2-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)戊烷-1-醇(350mg，0.73mmol)、DMAP(9mg，0.073mmol)和咪唑(100mg，1.47mmol)在无水CH₂Cl₂(10mL)中的混合物，并搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用CH₂Cl₂提取。将合并的有机层用饱和水性NaCl洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗材料通过硅胶柱色谱法(EA/PE，1:2)纯化以给出呈黄色油状物的产物(220mg，产率43％)。MS:m/e 591(M+1)⁺。

步骤B：叔丁基((1-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)戊烷-2-基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯

在氩气下，将正丁基锂(0.44ml，0.7mmol，1.6M)添加至N2-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)戊烷-2-基)-N4,N4-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺(220mg，0.38mmol)在无水THF(3mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌20分钟，然后添加叔丁基((1-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(197mg，0.57mmol)并将所得混合物在rt搅拌4h。添加水性氯化铵溶液，并将混合物用二乙醚和乙酸乙酯提取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过制备型TLC(硅胶，EA:PE＝1:1)纯化得到所需产物(170mg，产率48％)。MS:m/e 938(M+1)⁺。

步骤C：2-((4-氨基-7-((5-甲基-6-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)戊烷-1-醇

将步骤B的产物(180mg，0.19mmol)溶解于TFA(2ml)中，随后添加Et₃SiH(2ml)。将混合物在80℃搅拌3h，并冷却至室温，在减压下浓缩。添加另外的TFA(3ml)并将混合物在80℃搅拌3h。将混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化以给出所需产物(9mg，产率10％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,J＝2.0Hz,1H),7.50(br.s,2H),7.41(d,J＝1.8Hz,1H),7.14(s,1H),5.77(d,J＝8.7Hz,1H),4.58(br.s,1H),3.96(s,2H),3.81-3.75(m,1H),3.48-3.42(m,1H),3.36-3.24(m,3H),2.61(t,J＝11.4Hz,2H),2.37(d,J＝6.6Hz,2H),2.27(s,3H),2.16(s,3H),1.75(d,J＝10.7Hz,2H),1.65-1.15(m,7H),0.86(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。MS:m/e 468(M+1)⁺。

化合物B233：2-((S)-4-(5-((4-氨基-2-(((S)-戊烷-2-基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-基)乙腈

步骤A：苄基(S)-2-(氰基甲基)-4-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯

将6-氯-5-甲基烟醛(400mg，2.57mmol)、苄基(S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸酯盐酸盐(760mg，2.57mmol)和DIEA(1000mg，7.75mmol)在DMSO(10ml)和H₂O(一滴)中的混合物在110℃在N₂下搅拌4hr。完成后，将混合物倾倒入水中，并且然后用EA(30ml)提取两次。将有机层用水洗涤，干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过快速柱色谱法、用在PE中的10％至60％EA纯化以得到呈黄色油状物的产物(800mg，82％)。MS:M/e 379(M+1)⁺。

步骤B：苄基(2S)-4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊烷-2-基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸酯

在N₂下，在-78℃，向(S)-N4,N4-双(4-甲氧基苄基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺(0.32g，0.70mmol)在THF(15ml)中的搅拌溶液里滴加正丁基锂(1.6M，1.1ml，1.76mmol)。将溶液在-78℃搅拌30min。在-78℃滴加苄基(S)-2-(氰基甲基)-4-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(400mg，1.06mmol)在THF(2ml)中的溶液。将所得溶液自然加温至r.t，并且然后在r.t搅拌1h。完成后，将溶液用H₂O(20ml)淬灭，并且然后用DCM(25ml X 2)提取。将有机相用H₂O(10ml)洗涤，干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过快速柱色谱法、用在DCM中的0至10％MeOH纯化以得到产物(500mg，粗制)。MS:M/e839(M+1)⁺。

步骤C：2-((S)-4-(5-((4-氨基-2-(((S)-戊烷-2-基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-基)乙腈

将苄基(2S)-4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊烷-2-基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸酯(500mg，粗制)、TFA(10ml)和三乙基硅烷(2ml)的混合物在80℃搅拌过夜。完成后，将反应混合物在减压下浓缩以除去TFA。将残余物用EA(30ml)稀释，并且然后用水性NaHCO₃(饱和，15ml)洗涤两次。将有机相经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化、并且然后通过制备型HPLC纯化以得到产物(5.65mg)；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.18(s,1H),7.71-7.55(m,2H),4.19(s,2H),3.90(d,J＝8Hz,2H),3.71-3.33(m,7H),3.22-2.63(m,6H),2.30(s,3H),1.50-1.33(m,3H),1.18-1.14(m,4H),0.91(t,J＝8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e449(M+1)⁺。

化合物B234：7-((6-(4-((异丁基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：苄基4-((异丁基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

将苄基4-甲酰基哌啶-1-甲酸酯(1g，4.05mmol)、2-甲基丙-1-胺(443g，6.07mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.72g，8.09mmol)在DCM(10mL)中的混合物在r.t.搅拌2h。将混合物用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭，用DCM(30mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩以给出呈无色油状物的苄基4-((异丁基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(1.13g，91.81％)。MS:M/e 305(M+1)⁺。

步骤B：苄基4-(((叔丁氧羰基)(异丁基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

将苄基4-((异丁基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(1g，3.29mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.08g，4.93mmol)和DIPEA(848mg，6.58mmol)在DCM(10mL)中的混合物在r.t.搅拌2h。将混合物用水(10mL)淬灭，用DCM(30mL x 3)提取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩以给出呈黄色油状物的标题产物(1.25g，94.06％)。MS:M/e 405(M+1)⁺。

步骤C：叔丁基异丁基(哌啶-4-基甲基)氨基甲酸酯

将苄基4-(((叔丁氧羰基)(异丁基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(1.25g，3.09mmol)和活性炭载钯(300mg，10％)在MeOH(10mL)中的混合物在H₂气氛(1atm)下在r.t.搅拌2h。将混合物过滤并浓缩以给出呈黄色油状物的叔丁基异丁基(哌啶-4-基甲基)氨基甲酸酯(0.79g，94.80％)。MS:M/e 271(M+1)⁺。

步骤D：叔丁基((1-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(异丁基)氨基甲酸酯

将6-氯-5-甲基烟醛(400mg，2.56mmol)、叔丁基异丁基(哌啶-4-基甲基)氨基甲酸酯(692mg，2.56mmol)和DIPEA(0.99g，7.69mmol)在DMSO(10mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。将混合物用水稀释并用DCM(30mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱法(DCM/MeOH＝20:1至5:1)纯化以给出呈黄色油状物的标题产物(0.82g，82.21％)。MS:M/e 390(M+1)⁺。

步骤E：叔丁基((1-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(异丁基)氨基甲酸酯

在-78℃，向N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(200mg，0.43mmol)在THF(5mL)中的溶液里滴加正丁基锂(0.41ml，0.65mmol)并搅拌1h。然后在-78℃滴加叔丁基((1-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(异丁基)氨基甲酸酯(202mg，0.52mmol)在THF(2mL)中的溶液，添加后，将混合物加温至r.t.并搅拌3h。将混合物用饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭，用DCM(30mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱法(DCM/MeOH＝20:1至5:1)纯化以给出呈黄色油状物的产物(240mg，65.01％)。MS:M/e 852(M+1)⁺。

步骤F：7-((6-(4-((异丁基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将叔丁基((1-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(异丁基)氨基甲酸酯(240mg，0.28mmol)和三乙基硅烷(1mL)在TFA(2mL)中的混合物在90℃搅拌过夜。将混合物浓缩并用制备型HPLC纯化以给出标题产物(89mg，63.8％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(br.s,3H),8.05(s,1H),8.00(s,1H),7.42(s,1H),7.32(s,1H),4.96(dd,J＝12.2,6.2Hz,1H),4.04(s,2H),3.35(d,J＝12.5Hz,3H),2.90-2.85(m,2H),2.81-2.74(m,2H),2.69-2.64(m,2H),2.17(s,3H),1.97(dt,J＝13.5,6.8Hz,1H),1.82(d,J＝10.4Hz,3H),1.66-1.59(m,1H),1.55-1.48(m,1H),1.40-1.28(m,4H),1.25(d,J＝6.1Hz,3H),0.96(s,3H),0.94(s,3H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。MS:M/e 495(M+1)⁺。

化合物B235：2-((4-氨基-7-((5-甲基-6-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氧基)戊烷-1-醇

步骤A：7-溴-2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)戊烷-2-基)氧基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺和7-溴-2-((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)戊基)氧基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

在0度下，向1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)戊烷-2-醇(336mg，1.5mmol)在THF(5mL)中的溶液里添加NaH(60％，82mg，2mmol)。将反应混合物在室温搅拌20分钟，然后添加7-溴-2-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(500mg，1.02mmol)并将所得混合物在70℃搅拌过夜。添加水性氯化铵溶液，并将混合物用乙酸乙酯提取。将合并的有机提取物经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过制备型TLC(硅胶，EA:PE＝1:10-1:1)纯化得到260mg(38％)7-溴-2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)戊烷-2-基)氧基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺和7-溴-2-((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)戊基)氧基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺。MS:m/e 670(M+1)⁺。

步骤B：叔丁基((1-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)戊烷-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯和叔丁基((1-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)戊基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯

在氩气下，将正丁基锂(1.6M，0.51ml，0.81mmol)添加至2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)戊烷-2-基)氧基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺和(160mg，0.27mmol)在无水THF(3mL)中的混合物溶液里。将反应混合物在-78℃搅拌20分钟，然后在-78℃添加叔丁基((1-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(141mg，0.40mmol)并将所得混合物在rt搅拌2h。添加水性氯化铵溶液，并将混合物用二乙醚和乙酸乙酯提取。将合并的有机提取物经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过制备型TLC(硅胶，EA:PE＝1:1)纯化得到所需产物(80mg，产率31％)。MS:m/e 939(M+1)⁺。

步骤C：2-((4-氨基-7-((5-甲基-6-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氧基)戊烷-1-醇和1-((4-氨基-7-((5-甲基-6-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氧基)戊烷-2-醇

将步骤B的产物(80mg)溶解于TFA(1ml)中，随后添加Et3SiH(1ml)。将混合物在80℃搅拌2h。将混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。添加另外的TFA(1ml)并将混合物在80℃搅拌3h。将混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化以给出所需产物：化合物B235(3mg)和化合物B236(3mg)。MS:m/e 469(M+1)⁺。产率7.5％。1H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.01(s,1H),7.96(s,1H),7.47(s,1H),5.04(d,J＝5.5Hz,1H),4.25(s,2H),3.69(dd,J＝14.4,9.0Hz,4H),3.16-3.07(m,2H),3.01(t,J＝7.0Hz,2H),2.75(d,J＝4.4Hz,3H),2.37(s,3H),2.01(dd,J＝8.0,4.7Hz,1H),1.95(d,J＝12.7Hz,2H),1.73-1.63(m,2H),1.53(dt,J＝17.4,5.8Hz,2H),1.45-1.31(m,2H),0.98-0.87(m,3H)ppm；MS:m/e469(M+1)⁺。

化合物B236：1-((4-氨基-7-((5-甲基-6-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氧基)戊烷-2-醇

可以通过制备型-HLPC获得目标产物化合物236和化合物B235。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,2H),8.17(s,1H),8.11-8.03(m,2H),7.53(s,1H),7.33(s,1H),4.07(d,J＝5.3Hz,4H),3.77(s,1H),3.39(d,J＝12.0Hz,2H),2.87(d,J＝5.9Hz,2H),2.71(t,J＝12.4Hz,2H),2.58(t,J＝5.3Hz,3H),2.20(s,3H),1.78(d,J＝9.7Hz,3H),1.53-1.23(m,6H),0.89(t,J＝6.4Hz,3H)ppm。MS:m/e 469(M+1)⁺。

化合物B237：7-((6-(4-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：苄基4-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

将苄基4-甲酰基哌啶-1-甲酸酯(1g，4.05mmol)、2-甲氧基乙烷-1-胺(455g，6.07mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.72g，8.09mmol)在DCM(10mL)中的混合物在r.t.搅拌2h。将混合物用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭，用DCM(30mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩以给出所需产物(1.15g，92.83％)。MS:M/e 307(M+1)⁺。

步骤B：苄基4-(((叔丁氧羰基)(2-甲氧基乙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

将苄基4-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(1g，3.29mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.07g，4.90mmol)和DIPEA(843mg，6.53mmol)在DCM(10mL)中的混合物在r.t.搅拌2h。将混合物用水(10mL)淬灭，用DCM(30mL x 3)提取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩以给出产物(1.22g，91.95％)。MS:M/e 407(M+1)⁺。

步骤C：叔丁基(2-甲氧基乙基)(哌啶-4-基甲基)氨基甲酸酯

将苄基4-(((叔丁氧羰基)(2-甲氧基乙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(1.22g，3.00mmol)和活性炭载钯(300mg，10％)在MeOH(10mL)中的混合物在H₂气氛(1atm)下在r.t.搅拌2h。将混合物过滤并浓缩以给出呈黄色油状物的叔丁基(2-甲氧基乙基)(哌啶-4-基甲基)氨基甲酸酯(0.68g，83.20％)。MS:M/e 273(M+1)⁺。

步骤D：叔丁基((1-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(2-甲氧基乙基)氨基甲酸酯

将6-氯-5-甲基烟醛(400mg，2.56mmol)、叔丁基异丁基(哌啶-4-基甲基)氨基甲酸酯(697mg，2.56mmol)和DIPEA(0.99g，7.69mmol)在DMSO(10mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。将混合物用水稀释并用DCM(30mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱法(DCM/MeOH＝20:1至5:1)纯化以给出产物(0.79g，78.80％)。MS:M/e 392(M+1)⁺。

步骤E：叔丁基((1-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(2-甲氧基乙基)氨基甲酸酯

在-78℃，向N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(200mg，0.43mmol)在THF(5mL)中的溶液里滴加正丁基锂(0.41ml，0.65mmol)并搅拌1h。然后在-78℃滴加叔丁基((1-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(2-甲氧基乙基)氨基甲酸酯(204mg，0.52mmol)在THF(2mL)中的溶液，添加后，将混合物加温至r.t.并搅拌3h。将混合物用饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭，用DCM(30mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱法(DCM/MeOH＝20:1至5:1)纯化以给出叔丁基((1-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(2-甲氧基乙基)氨基甲酸酯(230mg，62.15％)。MS:M/e 854(M+1)⁺。

步骤F：7-((6-(4-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将叔丁基((1-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(2-甲氧基乙基)氨基甲酸酯(230mg，0.27mmol)和三乙基硅烷(1mL)在TFA(2mL)中的混合物在90℃搅拌过夜。将混合物浓缩并用制备型HPLC纯化以给出产物(75mg，55.97％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(br.s,2H),8.14(s,1H),8.06(s,2H),7.56(s,1H),7.36(s,1H),5.02-4.92(m,1H),4.08(s,2H),3.63-3.55(m,2H),3.43(s,1H),3.40(s,1H),3.32(s,3H),3.19-3.09(m,2H),2.94-2.85(m,2H),2.74(t,J＝11.9Hz,2H),2.20(s,3H),1.87-1.78(m,3H),1.66-1.60(m,1H),1.56-1.48(m,1H),1.41-1.30(m,4H),1.25(d,J＝6.1Hz,3H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。MS:M/e 497(M+1)⁺。

化合物B238：7-((2-氟-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：叔丁基5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-6-氟-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-甲酸酯

在-78℃下，向N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(461mg，1mmol)在干燥THF(10mL)中的搅拌溶液里滴加正丁基锂(1.25mL，2mmol)。搅拌半小时后，滴加叔丁基6-氟-5-甲酰基-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-甲酸酯(367mg，1.2mmol)在THF(3mL)中的溶液。添加后，将反应搅拌2小时。将反应用水性NH₄Cl淬灭，用EtOAc(10mL x 2)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱法(石油醚/EtOAc＝10:1至3:1)纯化以给出呈淡棕色固体的目标化合物(340mg，44.3％)。MS:M/e 768(M+1)⁺。

步骤B：叔丁基4-(5-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-6-氟吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯

将Pd/C(200mg)添加至步骤A的产物(340mg，0.443mmol)在EtOAc(30mL)中的搅拌溶液里，并将混合物在H₂(1atm)下搅拌过夜。将反应混合物过滤，并将滤液浓缩以给出呈白色固体的目标化合物(342mg，100％)。MS:M/e 770(M+1)⁺。

步骤C：7-((2-氟-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将步骤A的产物(342mg，0.442mmol)在TFA/Et₃SiH(3mL/3mL)中的混合物在85℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩以给出残余物，将所述残余物通过制备型HPLC纯化以给出呈TFA盐的目标化合物，将其溶解于H₂O(10mL)中并用水性Na₂CO₃碱化至pH＝10至12、用CH₂Cl₂(20mL)提取、经Na₂SO₄干燥、浓缩以给出目标化合物(30mg)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.14(s,1H),8.08(s,1H),7.69-7.62(m,1H),7.35(s,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),4.97-4.80(m,1H),4.13(s,2H),3.02(d,J＝12.0Hz,2H),2.73-2.62(m,1H),2.58(t,J＝12.4Hz,2H),1.76-1.68(m,2H),1.66-1.43(m,4H),1.41-1.23(m,2H),1.18(d,J＝6.0Hz,3H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 414(M+1)⁺。

化合物B239：(S)-7-((2-氟-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：叔丁基5-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊烷-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-6-氟-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-甲酸酯

在-78℃，向(S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1.042g，2mmol)在干燥THF(20mL)中的搅拌溶液里滴加正丁基锂(2.5mL，4mmol)。搅拌半小时后，滴加叔丁基6-氟-5-甲酰基-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-甲酸酯(0.734g，2.4mmol)在THF(5mL)中的溶液。添加后，将反应搅拌2小时。将反应用水性NH₄Cl淬灭，用EtOAc(20mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱法(石油醚/EtOAc＝5:1至2:1)纯化以给出呈淡黄色固体的目标化合物(1.01g，61％)。MS:M/e 828(M+1)⁺。

步骤B：叔丁基4-(5-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊烷-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-6-氟吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯

将Pd/C(200mg)添加至步骤A的产物(1.01g mg，1.22mmol)在EtOAc(20mL)中的搅拌溶液里，并将混合物在H₂(1atm)下搅拌过夜。将反应混合物过滤，并将滤液浓缩以给出呈白色固体的目标化合物(1.01g，100％)。MS:M/e830(M+1)⁺。

步骤C：(4-氨基-2-(((S)-戊烷-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(2-氟-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲醇

将步骤B的产物(1.01g，1.22mmol)在TFA/H₂O(9mL/1mL)中的混合物在40℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩以给出残余物，将其用H₂O(20mL)处理并用EtOAc(20mL)提取。将有机层丢弃，并且将水层用NaOH碱化至pH＝13至14并用CH₂Cl₂/IPA(3:1，30mL x 3)提取。将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩以给出呈无色浆液的目标化合物(218mg，41.6％)。MS:M/e 430(M+1)⁺。

步骤D：(S)-7-((2-氟-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将步骤C的产物(218mg，0.51mmol)在TFA/Et₃SiH(3mL/3mL)中的混合物在70℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩以给出残余物，将其通过制备型HPLC纯化以给出目标化合物(116mg)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.58(s,1H),8.27(s,1H),8.15(s,1H),8.05(s,1H),7.77-7.67(m,1H),7.39(s,1H),7.16(d,J＝7.2Hz,1H),4.96-4.85(m,1H),4.15(s,2H),3.36(d,J＝12.8Hz,2H),3.08-2.90(m,4H),2.05-1.74(m,4H),1.69-1.43(m,2H),1.43-1.25(m,2H),1.18(d,J＝6.0Hz,3H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 414(M+1)⁺。

化合物B240：(S)-7-((5-甲基-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺。

步骤A：叔丁基5-甲酰基-3-甲基-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-甲酸酯。

在100℃下在N₂下，将6-氯-5-甲基烟醛(750mg，5.0mmol)、叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(1.8g，6.0mmol)、Pd(PPh₃)₄(300mg，0.25mmol)和K₂CO₃(1.4g，10mmol)在二噁烷/H₂O(12mL/3mL)中的混合物搅拌16小时。将混合物用20mL的EA稀释，用盐水(10mL x 3)洗涤，经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE/EA＝3:1至1:1)纯化以获得标题化合物(1.3g，产率：89％)。MS:M/e 303(M+1)⁺。

步骤B：叔丁基5-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊烷-2-基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-甲酸酯。

在N₂气氛中，在-78℃，向(S)-N4,N4-双(2,4-二甲氧基苄基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺(260mg，0.5mmol)在THF(2mL)中的溶液里添加正丁基锂(1.6M，1.0mL，1.6mmol)。将混合物在-78℃搅拌30min。然后在-78℃将步骤A的产物(450mg，1.5mmol)在THF(4mL)中的溶液添加至系统。将反应搅拌30min，并且然后加温至室温并搅拌16小时。在室温，将反应用饱和NH₄Cl(10mL)淬灭并用EA(10mL x 3)提取。将合并的有机相用盐水(10mL x 3)洗涤，经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化以获得标题化合物(200mg，产率：49％)。MS:M/e 823(M+1)⁺。

步骤C：叔丁基4-(5-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊烷-2-基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯。

在H₂下在rt，将步骤B的产物(200mg，0.24mmol)和Pd/C(湿，170mg)在MeOH(7mL)中的混合物搅拌7小时。将混合物过滤，并将滤液浓缩以获得呈白色固体的标题产物(200mg)。MS:M/e 825(M+1)⁺。

步骤D：(4-氨基-2-(((S)-戊烷-2-基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(5-甲基-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲醇。

将在TFA/H₂O(9:1，10mL)中的叔丁基4-(5-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊烷-2-基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯(180mg，0.21mmol)在rt搅拌16小时。将反应在减压下浓缩。添加10mLH₂O。将混合物在RT搅拌10min，然后过滤。将滤液用DCM(10mL x 2)提取以除去杂质。将水层通过水性NaOH(4M)碱化至pH>10，用DCM/IPA(5:1，10mL x 3)提取。将合并的提取物用盐水(20mL x 3)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩以给出标题产物(45mg，产率：51％)。MS:M/e 425(M+1)⁺。

步骤E：(S)-7-((5-甲基-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺。

将(4-氨基-2-(((S)-戊烷-2-基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(5-甲基-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲醇(45mg，0.11mmol)、TFA(3mL)和Et₃SiH(3mL)的混合物在70℃搅拌16小时。添加另外的TFA(3mL)和Et₃SiH(3mL)并将所得混合物在70℃搅拌另外20小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶解于H₂O(10mL)中并用DCM(5mL x 2)提取。丢弃有机相。将无机相通过水性NaOH(4M)碱化至pH>10。将混合物用DCM/iPrOH(5:1，5mL x5)提取。将合并的有机相用盐水洗涤(10mL x 2)，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH(NH₃)＝8:1)纯化以获得标题化合物(12mg，产率：28％)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.33(s,1H),7.54(s,1H),7.27(s,1H),4.25-4.06(m,2H),3.93-3.77(m,1H),3.49(d,J＝12.8Hz,2H),3.29-3.23(m,1H),3.21-3.09(m,2H),2.35(s,3H),2.15-2.00(m,2H),1.99-1.88(m,2H),1.65-1.49(m,1H),1.49-1.30(m,3H),1.14(d,J＝6.4Hz,3H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 409(M+1)⁺。

化合物B241：(S)-7-((5-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

步骤A：6-氯-5-甲氧基烟醛

在-78℃，在N₂下，向5-溴-2-氯-3-甲氧基吡啶(3g，13.51mmol)在THF(100mL)中的溶液里添加正丁基锂(9.3mL，14.88mmol)。搅拌0.5h后，在-78℃，添加吗啉-4-甲醛(1.7g，14.78mmol)。将反应混合物加温至25℃并搅拌2.5h。完成后，将反应混合物用水性NH₄Cl(50mL)淬灭并用DCM(3x 50mL)提取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并在真空下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在石油醚中的乙酸乙酯(40％)洗脱)纯化以得到标题化合物(500mg，22％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.08(s,1H),8.45(s,1H),7.63(s,1H),4.00(s,3H)ppm。

步骤B：叔丁基4-(5-甲酰基-3-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯

在N₂下，向6-氯-5-甲氧基烟醛(1.2g，6.98mmol)在DMF(20mL)中的溶液里添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.94g，10.45mmol)和K₂CO₃(1.92g，13.91mmol)。将反应混合物在80℃搅拌12h并且。完成后，将反应混合物用水(50mL)淬灭并用EtOAc(3x 50mL)提取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并在真空下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在石油醚中的乙酸乙酯(40％)洗脱)纯化以得到标题化合物(1.6g，71％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.85(s,1H),8.23(s,1H),7.42(s,1H),3.89(s,3H),3.75-3.67(m,4H),3.58-3.51(m,4H),1.49(s,9H)ppm。MS:M/e 322(M+1)⁺。

步骤C：叔丁基4-(5-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊烷-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯

在-78℃，在N₂下，向(R)-7-溴-N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(500mg，0.832mmol)在THF(10mL)中的溶液里添加正丁基锂(1.6mL，2.56mmol)。搅拌0.5h后，在-78℃，添加叔丁基4-(5-甲酰基-3-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(400mg，1.25mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌2.5h。完成后，将反应混合物用水性NH₄Cl(30mL)淬灭并用DCM(3x 30mL)提取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并在真空下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在石油醚中的乙酸乙酯(60％)洗脱)纯化以得到标题化合物(620mg，88％)。MS:M/e 843(M+1)⁺。

步骤D：(4-氨基-2-(((S)-戊烷-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(5-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲醇

在N₂下，将叔丁基-4-(5-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(((R)-戊烷-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲氧基吡啶-2基)哌嗪-1-甲酸酯(500mg，0.593mmol)溶解于TFA(8mL)和H₂O(0.8mL)中。将反应混合物在40℃搅拌12h。完成后，真空除去溶剂。将残余物用水(20mL)和DCM(30mL)稀释并将水相用1N HCl酸化以调节PH＝2至3。将水相用DCM(3x 20mL)洗涤并用2N NaOH碱化以调节PH＝13至14并用DCM/i-PrOH(5/1，3x 120mL)提取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并在真空下浓缩以得到标题化合物(350mg，粗制)。MS:M/e 443(M+1)⁺。

步骤E：(S)-7-((5-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

在N₂下，将(4-氨基-2-(((S)-戊烷-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(5-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲醇(350mg，粗制)溶解于TFA(5mL)和Et₃SiH(5mL)中。将反应混合物在90℃搅拌12h。完成后，真空除去溶剂。将残余物用水(20mL)和DCM(20mL)稀释并将水相用1N HCl酸化以调节PH＝2至3。将水相用DCM(3x 20mL)洗涤并用2NNaOH碱化以调节PH＝13至14并用DCM/i-PrOH(5/1，3x 100mL)提取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并在真空下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型TLC(DCM/CH₃OH(NH₃)＝10/1)纯化以得到标题化合物(3mg)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.79(s,1H),7.52(s,1H),7.35(s,1H),5.12-5.03(m,1H),4.21(s,2H),3.86(s,3H),3.59(d,J＝4.8Hz,5H),1.79-1.67(m,1H),1.63-1.51(m,1H),1.52-1.35(m,3H),1.33-1.26(m,5H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 427(M+1)⁺。

化合物B242：3-((4-氨基-7-((2-氟-6-(哌啶-4-基)吡啶-3基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氧基)己烷-1-醇

步骤A：3-(苄基氧基)丙醛

在0℃，在N₂下，向3-(苄基氧基)丙-1-醇(5g，30.12mmol)在DCM(100mL)中的溶液里添加DMP(19g，44.81mmol)。将反应混合物在25℃搅拌5h。完成后，将反应混合物过滤并将滤液在真空下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在石油醚中的乙酸乙酯(20％)洗脱)纯化以得到标题化合物(4.2g，85％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.80(d,J＝1.6Hz,1H),7.40-7.26(m,5H),4.53(s,2H),3.87-3.72(m,2H),2.73-2.65(m,2H)ppm。

步骤B：1-(苄基氧基)己烷-3-醇

在0℃，在N₂下，向3-(苄基氧基)丙醛(4.2g，25.61mmol)在THF(100mL)中的溶液里添加丙基溴化镁(18mL，36.00mmol)。将反应混合物在25℃搅拌1h。完成后，将反应混合物用水性NH₄Cl(50mL)淬灭并用EtOAc(3x 50mL)提取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并在真空下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在石油醚中的乙酸乙酯(30％)洗脱)纯化以得到标题化合物(3.4g，64％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.40-7.19(m,5H),4.44(s,2H),4.32(d,J＝4.8Hz,1H),3.59-3.43(m,3H),1.71-.45(m,2H),1.44-1.20(m,4H),0.85(t,J＝6.4Hz,3H)ppm。MS:M/e 209(M+1)⁺。

步骤C：2-((1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-7-溴-N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

在0℃，在N₂下，向1-(苄基氧基)己烷-3-醇(3g，14.42mmol)在DMF(50mL)中的溶液里添加NaH(1.3g，32.50mmol)。搅拌0.5h后，在25℃，添加7-溴-2-氯-N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(4.4g，8.01mmol)。将反应混合物在80℃搅拌1h。完成后，将反应混合物用水(50mL)淬灭并用EtOAc(3x 50mL)提取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并在真空下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在石油醚中的乙酸乙酯(40％)洗脱)纯化以得到标题化合物(3g，粗制)。MS:M/e 720,722(M+1)⁺。

步骤D：叔丁基5-((2-((1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-6-氟-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-甲酸酯

在78℃，在N₂下，向2-((1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-7-溴-N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(600mg，0.83mmol)在THF(12mL)中的溶液里添加正丁基锂(1.8mL，2.88mmol)。搅拌0.5h后，在-78℃，添加叔丁基6-氟-5-甲酰基-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-甲酸酯(430mg，1.405mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌2.5h。完成后，将反应混合物用水性NH₄Cl(30mL)淬灭并用DCM(3x30mL)提取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并在真空下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在石油醚中的乙酸乙酯(60％)洗脱)纯化以得到标题化合物(400mg，45％)。MS:M/e 948(M+1)⁺。

步骤E：叔丁基4-(5-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-((1-羟基己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-6-氟吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯

向叔丁基5-((2-((1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-6-氟-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-甲酸酯(390mg，0.411mmol)在EtOAc(15mL)中的溶液里添加Pd/C(200mg)。将反应混合物在25℃在H₂下搅拌16h。完成后，将反应混合物过滤并将滤液在真空下浓缩以得到标题化合物(300mg，粗制)。MS:M/e 860(M+1)⁺。

步骤F：3-((4-氨基-7-((2-氟-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)(羟基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氧基)己烷-1-醇

在N₂下，将叔丁基4-(5-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-((1-羟基己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-6-氟吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯(300mg，粗制)溶解于TFA(8mL)和H₂O(0.8mL)中。将反应混合物在40℃搅拌12h。完成后，真空除去溶剂。将残余物用水(20mL)和DCM(20mL)稀释并将水相用1N HCl酸化以调节pH＝2至3。将水相用DCM(3x20mL)洗涤并用2N NaOH碱化以调节pH＝13至14并用DCM/i-PrOH(5/1，3x100mL)提取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并在真空下浓缩以得到标题化合物(80mg，粗制)，MS:M/e 460(M+1)⁺。

步骤G：3-((4-氨基-7-((2-氟-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氧基)己烷-1-醇

在N₂下，将3-((4-氨基-7-((2-氟-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)(羟基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氧基)己烷-1-醇(80mg，粗制)溶解于TFA(5mL)和Et₃SiH(5mL)中。将反应混合物在90℃搅拌12h。完成后，真空除去溶剂。将残余物用水(20mL)和DCM(20mL)稀释并将水相用1N HCl酸化以调节PH＝2至3。将水相用DCM(3x20mL)洗涤并用2NNaOH碱化以调节pH＝13至14并用DCM/i-PrOH(5/1，3x100mL)提取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并在真空下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC、用以下条件纯化：柱：XBridge制备型C18 OBD柱19×150mm 5um；流动相A：水(0.1％TFA)，流动相B：MeOH；流速：17mL/min；214/254nm以得到标题化合物(11mg)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.80-7.71(m,1H),7.47(s,1H),7.16(d,J＝7.2Hz,1H),5.21-5.10(m,1H),4.24(s,2H),3.67-3.57(m,2H),3.48(d,J＝12.4Hz,2H),3.12(t,J＝12.4Hz,2H),3.01(t,J＝11.2Hz,1H),2.16-2.05(m,2H),2.05-1.79(m,4H),1.78-1.57(m,2H),1.49-1.31(m,2H),0.90(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 444(M+1)⁺。

化合物B243：(S)-4-((4-氨基-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-1-(哌啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮

步骤A：叔丁基4-(4-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸酯

向4-溴吡啶-2(1H)-酮(1.74g，10mmol)和叔丁基4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(3.06g，11mmol)在二噁烷(40mL)中的溶液里添加Cs₂CO₃(6.5g，20mmol)。将反应在100℃加热五天。将反应冷却至室温，用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(150mL)提取，用盐水(80mL)洗涤。将有机层干燥，浓缩并通过Combi Flash纯化以得到产物(3.2g，89％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.18-7.10(m,1H),6.86-6.81(m,1H),6.42-6.34(m,1H),5.06-4.94(m,1H),4.40-4.20(m,2H),2.89(t,J＝11.6Hz,2H),1.94-1.86(m,2H),1.72-1.55(m,2H),1.48(s,9H)ppm。MS:M/e 357(M+1)⁺

步骤B：叔丁基4-(4-甲酰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸酯

向步骤A的产物(356mg，1mmol)、Na₂CO₃(106mg，1mmol)在DMF(10mL)中的溶液里添加Pd(dppf)₂Cl₂(73mg，0.1mmol)和Et₃SiH(232g，2mmol)，随后添加均三甲苯(60mg，0.5mmol)。将混合物在95℃在CO(3巴)下加热5小时。将溶液冷却，向其中添加水(30mL)，用乙酸乙酯(50mL x 3)提取并用盐水洗涤，在Na₂SO₄上干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过Combi Flash进一步纯化以得到纯产物(123mg，40％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ9.88(s,1H),7.41(d,J＝6.8Hz,1H),7.01(s,1H),6.62(d,J＝7.2Hz,1H),5.15-4.96(m,1H),4.45-4.20(m,2H),3.00-2.82(m,2H),1.98-1.86(m,2H),1.76-1.60(m,2H),1.48(s,9H)ppm。MS:M/e 307(M+1)⁺

步骤C：叔丁基4-(4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊烷-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸酯

在-78℃(用N₂吹扫)下，向(S)-7-溴-N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(213mg，0.356mmol)在THF(8mL)中的冷却的溶液里滴加正丁基锂(1.6M，0.35mL)。在-78℃搅拌30min后，添加步骤B的产物(120mg，0.39mmol)在THF(2mL)中的溶液。将所得混合物在该温度下搅拌30min，并且然后加温至rt过夜。将溶液用NH₄Cl溶液(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(6mL)提取并用盐水(30mL)洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其进一步通过combi flash纯化以得到所需产物(120mg，粗制，41％)。MS:M/e 828(M+1)⁺。

步骤D：4-((4-氨基-2-(((S)-戊烷-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-1-(哌啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮

将步骤C的产物(120mg，0.145mmol)在TFA/Et₃SiH(4mL/0.5mL)中的溶液在35℃加热过夜。将混合物浓缩至干燥，添加水(30mL)并将所得混合物在rt搅拌30min。沉淀物形成，将其过滤、用水(5mL)洗涤。收集滤液，用DCM(50mL x 2)提取。收集水相，用2N NaOH处理至pH为14，用DCM/IPA(3/1，60mL x 3)提取。将有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物(30mg，50％)。MS:M/e 428(M+1)⁺

步骤E：(S)-4-((4-氨基-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-1-(哌啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮

将步骤D的产物(30mg，粗制)在三乙基硅烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)中的混合物在85℃加热10h。将溶剂冷却并蒸发以得到残余物，将其通过制备型HPLC纯化以得到产物(10mg，27％)。¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ7.55-7.48(m,2H),6.42(s,1H),6.39(d,J＝7.2Hz,1H),5.10-4.98(m,1H),4.96-4.89(m,1H),4.13(s,2H),3.60-3.50(m,2H),3.26-3.12(m,2H),2.25-2.04(m,4H),1.80-1.64(m,1H),1.62-1.51(m,1H),1.50-1.34(m,2H),1.28(d,J＝6.0Hz,3H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 412(M+1)⁺

化合物B244：(S)-1-(4-(5-((4-氨基-2-(戊烷-2-基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)乙烷-1-酮

步骤A：叔丁基(S)-(2-((2-(4-(5-((4-氨基-2-(戊烷-2-基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯

向(S)-1-(4-(5-((4-氨基-2-(戊烷-2-基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮(48mg，0.1mmol)和叔丁基甲基(2-氧代乙基)氨基甲酸酯(26mg，0.15mmol)在THF(5mL)中的混合物里添加AcOH(2滴)和三乙酰氧基硼氢化钠(63mg，0.3mmol)。将反应在室温搅拌过夜。将反应溶液用水稀释，用EA(60mL x 3)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化以给出目标化合物(30mg，46％)。MS:M/e 638(M+1)⁺。

步骤B：(S)-1-(4-(5-((4-氨基-2-(戊烷-2-基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)乙烷-1-酮

向步骤A的产物(30mg，0.046mmol)在DCM(4mL)中的混合物里添加4M HCl在二噁烷(0.5mL)中的溶液。将反应在室温搅拌过夜。将混合物浓缩至干燥并将残余物通过制备型HPLC纯化以给出目标化合物(20mg，55％)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.12(s,1H),7.80(s,1H),7.68(s,1H),4.23(s,2H),4.18(s,2H),3.94-3.85(m,1H),3.83-3.77(m,2H),3.65-3.57(m,2H),3.44-3.34(m,4H),3.28-3.22(m,4H),2.87(s,3H),2.79(s,3H),2.36(s,3H),1.65-1.25(m,4H),1.16(d,J＝6.8Hz,3H),0.91(t,J＝6.8Hz,3H)ppm。MS:M/e 538(M+1)⁺。

化合物B245：(S)-7-((5-甲基-6-(4-((甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

步骤A：叔丁基(S)-(2-(((1-(5-((4-氨基-2-(戊烷-2-基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯

向(S)-7-((5-甲基-6-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺(45mg，0.1mmol)和叔丁基甲基(2-氧代乙基)氨基甲酸酯(26mg，0.15mmol)在THF(5mL)中的混合物里添加AcOH(2滴)和三乙酰氧基硼氢化钠(63mg，0.3mmol)。将反应在室温搅拌过夜。将反应溶液用水稀释，用EA(50mL x 2)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩以给出残余物(80mg，粗制)，将其直接用于下一步骤。MS:M/e 609(M+1)⁺。

步骤B：(S)-7-((5-甲基-6-(4-((甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺

向步骤A的产物(80mg，粗制)在DCM(10mL)中的混合物里添加4M HCl在二噁烷(0.5mL)中的溶液。将反应在室温搅拌过夜。将混合物浓缩至干燥并将残余物通过制备型HPLC纯化以给出目标化合物(57mg，对于两个步骤75％)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.05(s,2H),7.73(s,1H),4.27(s,2H),3.96-3.82(m,1H),3.74(d,J＝11.6Hz,2H),3.62-3.46(m,4H),3.26-3.10(m,4H),2.97(s,3H),2.79(s,3H),2.39(s,3H),2.30-2.15(m,1H),2.01(d,J＝11.6Hz,2H),1.66-1.25(m,6H),1.15(d,J＝6.4Hz,3H),0.89(t,J＝6.8Hz,3H)ppm。MS:M/e 509(M+1)⁺。

化合物B246：(S)-2-氨基-1-(4-(5-((4-氨基-2-(戊烷-2-基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮

步骤A：叔丁基(S)-(2-(4-(5-((4-氨基-2-(戊烷-2-基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸酯

向(S)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺(480mg，1.17mmol)、(叔丁氧羰基)甘氨酸(205mg，1.17mmol)和DIEA(302mg，2.3mmol)在DMF(10mL)中的混合物里添加HATU(445mg，1.17mmol)。将反应在室温搅拌过夜。将反应用水稀释，用EA(60mL x 2)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过combi flash纯化以给出目标化合物(520mg，78％)。MS:M/e 567(M+1)⁺。

步骤B：(S)-2-氨基-1-(4-(5-((4-氨基-2-(戊烷-2-基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮

向步骤A的产物(520mg，0.92mmol)在DCM/MeOH(10mL/2mL)中的混合物里添加4MHCl在EtOAc(2mL)中的溶液。将反应在室温搅拌过夜。将混合物浓缩。将残余物用水稀释，用饱和NaHCO₃溶液碱化至pH为8，用DCM/IPA(20/1，60mL x 3)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩以给出游离碱(410mg)。将残余物(40mg)进一步通过制备型TLC纯化以给出目标化合物(13mg)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.08(s,1H),7.47(br.s,2H),7.46(s,1H),7.16(s,1H),5.99(d,J＝8.4Hz,1H),3.98(s,2H),3.89-3.76(m,1H),3.66-3.54(m,2H),3.52-3.40(m,2H),3.38(s,2H),3.25-3.10(s,2H),3.03-2.90(m,4H),2.20(s,3H),1.61-1.45(m,1H),1.42-1.20(m,3H),1.10(d,J＝6.0Hz,3H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e467(M+1)⁺。

化合物B247：(S)-2-(4-(5-((4-氨基-2-(戊烷-2-基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇

向(S)-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺(410mg，1mmol)和2-溴乙烷-1-醇(150mg，1.2mmol)在DMF(6mL)中的混合物里添加TEA(202mg，2mmol)。将反应在室温搅拌2天。将反应用水稀释，用EA(60mLx 3)提取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过combi flash纯化以给出目标化合物(185mg，41％)。¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ8.01(s,1H),7.46(d,1H),7.19(s,1H),4.07(s,2H),3.98-3.78(m,1H),3.72(t,J＝6.0Hz,2H),3.18-3.08(m,4H),2.80-2.67(m,4H),2.63(t,J＝5.6Hz,2H),2.23(s,3H),1.71-1.21(m,4H),1.14(d,J＝6.4Hz,3H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 454(M+1)⁺。

化合物C1：2-丁氧基-8-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺

步骤A：叔丁基(2-丁氧基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)氨基甲酸酯

向2-丁氧基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(50mg，0.24mmol)在THF(15mL)中的搅拌溶液里添加二碳酸二叔丁酯(130mg，0.6mmol)和DMAP(10mg，0.08mmol)。将反应混合物在rt搅拌过夜。将混合物用H₂O(20mL)稀释并用EtOAc(10ml x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化以给出呈白色固体的产物(100mg，100％)。MS:M/e 308(M+1)⁺。

步骤B：叔丁基(8-溴-2-丁氧基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)氨基甲酸酯

向叔丁基(2-丁氧基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)氨基甲酸酯(100mg，0.3mmol)在MeCN(10mL)中的搅拌溶液里添加NBS(115mg，0.6mmol)。将反应混合物在rt搅拌2h。将混合物真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化以给出呈白色固体的产物(150mg，100％)。MS:M/e 386(M+1)⁺。

步骤C：叔丁基(2-丁氧基-8-(羟基(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)氨基甲酸酯

向冷却至-78℃并在氮气氛下的叔丁基(8-溴-2-丁氧基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)氨基甲酸酯(150mg，0.3mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液里滴加正丁基锂(1.6M在己烷中，0.75mmol，0.47mL)。搅拌20min后，缓慢添加3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲醛(85mg，0.45mmol)在THF(2mL)中的溶液。将反应混合物缓慢加温至rt并搅拌2h。将反应混合物倾倒入饱和氯化铵溶液并通过EtOAc(15mL x 3)提取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化以给出标题产物(100mg，67％)。MS:M/e 498(M+1)⁺。

步骤D：2-丁氧基-8-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺

将叔丁基(2-丁氧基-8-(羟基(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)氨基甲酸酯(100mg，0.2mmol)在TFA(3mL)和Et₃SiH(3mL)中的溶液在80℃搅拌2h。将反应混合物真空浓缩以除去TFA和Et₃SiH。向残余物中添加TFA(5mL)并在85℃搅拌过夜。将混合物冷却至rt并真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化以给出产物(10mg，13.1％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6))δ8.45(s,1H),8.16(s,1H),7.80(s,1H),7.35-7.02(m,4H),4.27(s,2H),3.95(s,2H),3.67(s,2H),2.38-2.32(m,4H),1.68-1.62(m,4H),1.40(s,2H),1.19-1.15(m,2H),0.90-0.85(m,3H)ppm。MS:M/e 381(M+1)⁺。

化合物C2：2-丁氧基-8-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺

步骤A：叔丁基(2-丁氧基-8-(羟基(4-(吡咯烷-1基甲基)苯基)甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)氨基甲酸酯

向冷却至-78℃并在氮气氛下的叔丁基(8-溴-2-丁氧基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)氨基甲酸酯(100mg，0.26mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液里滴加正丁基锂(1.6M，在己烷中，0.75mmol，0.47mL)。搅拌20min后，缓慢添加4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲醛(100mg，0.52mmol)在THF(2mL)中的溶液。将反应混合物缓慢加温至rt并搅拌2h。将反应混合物倾倒入饱和氯化铵溶液并通过EtOAc(15mL x 3)提取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，真空浓缩以给出粗产物(220mg，100％)，将其直接用于下一步骤。MS:M/e 497(M+1)⁺。

步骤B：2-丁氧基-8-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺

将叔丁基(2-丁氧基-8-(羟基(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)氨基甲酸酯(220mg，0.26mmol)在TFA(3mL)和Et₃SiH(3mL)中的溶液在80℃搅拌2h。将反应混合物真空浓缩以除去TFA和Et₃SiH。向残余物中添加TFA(5mL)并在85℃搅拌过夜。将混合物冷却至rt并真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化以给出产物(10mg，10.1％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6))δ8.47(s,1H),8.17(s,1H),7.87(s,1H),7.19(s,4H),4.26(t,J＝6.4Hz,2H),3.82(s,2H),3.50(s,2H),2.39-2.31(m,4H),1.72-1.61(m,6H),1.40(dq,J＝14.3,7.2Hz,2H),0.98-0.87(m,3H)ppm。MS:M/e 381(M+1)⁺。

化合物C3：5-丁氧基-3-((5-氯-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-7-胺

步骤A：甲基7-氨基-5-羟基吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-甲酸酯

向二甲基3-氧代戊二酸酯(50g，0.29mol)在乙醇(500mL)中的溶液里添加DMF-DMA(34.5g，0.29mol)，并将混合物在rt搅拌2小时。然后添加氨基胍盐酸盐(35.4g，0.32mol)，并将溶液在80℃加热3小时。冷却至rt后，将沉淀的固体过滤并干燥以得到呈黄色固体的产物(24g，40％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(br.s,1H),8.24(s,1H),7.82(br.s,2H),6.27(s,1H),3.76(s,3H)ppm。MS:M/e 209(M+1)⁺

步骤B：甲基7-氨基-5-丁氧基吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-甲酸酯

1-碘丁烷(6.6g，36mmol)添加至甲基7-氨基-5-羟基吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-甲酸酯(5g，24mmol)在DMF(100mL)中的溶液。将溶液在rt搅拌过夜。添加水(50mL)并将沉淀的固体过滤并干燥以得到所需呈黄色固体的产物(6.1g，96％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),8.01(br.s,1H),6.35(s,1H),4.20(t,J＝8.0Hz,2H),3.77(s,3H),1.71-1.66(m,2H),1.45-1.38(m,2H),0.89(t,J＝8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 265(M+1)⁺。

步骤C：甲基7-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-5-丁氧基吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-甲酸酯

(Boc)₂O(7.7g，35.2mmol)滴加至甲基7-氨基-5-丁氧基吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-甲酸酯(3.1g，11.7mmol)和DMAP(714mg，5.9mmol)在THF(250mL)中的溶液。添加后，悬浮液变得澄清。继续在rt搅拌2小时，然后浓缩并通过CombiFlash(PE:EA＝25％)纯化以得到产物(4.2g，78％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,1H),7.27(s,1H),7.23(s,1H),4.30(t,J＝8.0Hz,2H),3.91(s,3H),1.80-1.76(m,2H),1.54-1.45(m,2H),1.29(s,9H),0.97(t,J＝8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 465(M+1)⁺。

步骤D：叔丁基(5-丁氧基-3-(羟基甲基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)氨基甲酸酯

在0℃，向氢化锂铝(782mg，20.6mmol)在THF(60mL)中的溶液里滴加在THF(20mL)中的甲基7-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-5-丁氧基吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-甲酸酯(4.2g，10.3mmol)。将所得混合物经2小时逐渐搅拌至rt。然后用0.8mL的水、随后用0.8mL的NaOH溶液(15％)和2.4mL的水淬灭。将固体过滤并将用100mL的甲醇制成浆液持续1小时。过滤后，将滤饼用100mL的甲醇再次制成浆液。过滤后，将合并的滤液蒸发以得到所需产物(1.9g，50％)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.76(s,1H),6.14(s,1H),4.64(s,1H),4.04(t,J＝8.0Hz,2H),1.79-1.75(m,2H),1.54-1.44(m,12H),0.97(t,J＝8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 337(M+1)⁺。

步骤E：叔丁基(5-丁氧基-3-甲酰基吡唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)氨基甲酸酯

在0℃，向叔丁基(5-丁氧基-3-(羟基甲基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)氨基甲酸酯(1.2g，3.6mmol)在THF(110mL)中的冷却的溶液里添加戴斯-马丁试剂(3.1g，7.2mmol)。在0℃搅拌30min，并且然后逐渐至rt持续30min。在0℃，将溶液用水淬灭至澄清溶液，并用乙酸乙酯(80mL)提取。将有机层浓缩并通过CombiFlash(PE:EA＝25％)纯化以得到呈无色油状物的产物(270mg，23％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),9.91(s,1H),8.60(s,1H),7.01(s,1H),4.31(t,J＝8.0Hz,2H),1.76-1.70(m,2H),1.52-1.40(m,12H),0.95(t,J＝8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 335(M+1)⁺。

步骤F：叔丁基4-(5-((5-丁氧基-7-((叔丁氧羰基)氨基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)(羟基)甲基)-3-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯

在-78℃(用N₂吹扫)下，向叔丁基4-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(289mg，0.8mmol)在THF(15mL)中的冷却的溶液里滴加正丁基锂(1.6M，1.2mL)。在-78℃搅拌30min后，添加在THF(5mL)中的叔丁基(5-丁氧基-3-甲酰基吡唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)氨基甲酸酯(270mg，0.8mmol)。将所得混合物在该温度下搅拌30min，并且然后加温至rt持续2小时。将溶液用NH₄Cl溶液(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(10mL)提取。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其进一步通过CombiFlash(PE:EA＝50％)和制备型TLC(PE:EA＝1:1)纯化以得到纯产物(80mg，16％)。MS:M/e 632(M+1)⁺。

步骤G：5-丁氧基-3-((5-氯-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-7-胺

将叔丁基4-(5-((5-丁氧基-7-((叔丁氧羰基)氨基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)(羟基)甲基)-3-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(20mg，0.03mmol)在三乙基硅烷(0.5mL)和三氟乙酸(0.5mL)中的混合物在30℃加热2小时。然后在60℃在油泵下浓缩以得到粗产物，将其通过制备型TLC(DCM:MeOH＝7:1)纯化以得到产物(5mg，38％)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.12(t,J＝8.0Hz,1H),7.75(d,J＝4.0Hz,1H),7.64(s,1H),6.97(d,J＝4.0Hz,1H),5.97(d,J＝8.0Hz,1H),4.12-4.09(m,3H),3.51-3.38(m,4H),2.91-2.65(m,4H),1.76-1.72(m,2H),1.49-1.45(m,2H),0.98(t,J＝8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 416(M+1)⁺。

化合物C4：6-丙氧基-3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺

步骤A：6-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺

向8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(2g，8.7mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液里添加双(4-甲氧基苄基)胺(2.7g，10.44mmol)和DIEA(2.3g，17.4mmol)。将反应混合物在90℃搅拌过夜。将混合物用H₂O(50mL)稀释并用EtOAc(20ml x 3)提取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化以给出呈白色固体的产物(2.8mg，80％)。MS:M/e 308(M+1)⁺。

步骤B：N,N-双(4-甲氧基苄基)-6-丙氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺

向6-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(2.2g，5.4mmol)在丁醇(10mL)中的搅拌溶液里添加丁醇酸钠(50ml，4M，在丁醇中)。将反应混合物在95℃搅拌过夜。将混合物真空浓缩。向残余物中添加H₂O(50mL)并用EtOAc(20ml x 3)提取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化以给出呈白色固体的产物(2g，85.8％)。MS:M/e 437(M+1)⁺。

步骤C：8-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-6-丙氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲醛

在100ml圆底烧瓶中添加DMF(5ml)，在0℃将POCl₃(900mg，5.88mmol)添加至DMF。将反应在0℃搅拌30min。向该溶液中添加N,N-双(4-甲氧基苄基)-6-丙氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(300mg，0.69mmol)。将反应在rt搅拌过夜。向混合物中添加H₂O(50mL)并用EtOAc(20ml x 3)提取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化以给出呈黄色固体的产物(300mg，94％)。MS:M/e 475(M+1)⁺。

步骤D：(8-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-6-丙氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)甲醇

向冷却至-78℃并在氮气氛下的1-(4-溴苄基)吡咯烷(140mg，0.55mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液里滴加正丁基锂(1.6M，在己烷中，0.93mmol，0.58mL)。搅拌50min后，缓慢添加8-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-6-丙氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲醛(150mg，0.37mmol)在THF(2mL)中的溶液。将反应混合物缓慢加温至rt并搅拌2h。将反应混合物倾倒入饱和氯化铵溶液并通过EtOAc(15mL x 3)提取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，真空浓缩以给出产物(60mg，25.6％)。MS:M/e:636(M+1)⁺。

步骤E：6-丁氧基-3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺

将(8-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-6-丙氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)甲醇(60mg，0.09mmol)在TFA(3mL)和Et₃SiH(3mL)中的溶液在80℃搅拌2h。将反应混合物真空浓缩以除去TFA和Et₃SiH。向残余物中添加TFA(5mL)并在85℃搅拌过夜。将混合物冷却至rt并真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化以给出产物(5mg，14.2％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),8.04(s,1H),7.74(s,1H),7.39(d,J＝7.5Hz,2H),7.30(d,J＝7.7Hz,2H),7.04(s,2H),4.29(d,J＝5.4Hz,2H),4.20(t,J＝6.1Hz,2H),3.95(s,2H),3.30(s,2H),3.06(s,2H),2.01(s,2H),1.91-1.77(m,2H),1.69-1.56(m,2H),1.35-1.19(m,2H),0.85(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。MS:M/e 380(M+1)⁺。

化合物C5：6-丁氧基-3-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺

步骤A：叔丁基4-(5-((8-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-6-丁氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯

向冷却至-78℃并在氮气氛下的叔丁基4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(180mg，0.44mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液里滴加正丁基锂(1.6M，在己烷中，0.99mmol，0.618mL)。搅拌50min后，缓慢添加8-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-6-丙氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲醛(201mg，0.66mmol)在THF(2mL)中的溶液。将反应混合物缓慢加温至rt并搅拌2h。将反应混合物倾倒入饱和氯化铵溶液并通过EtOAc(15mL x 3)提取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，真空浓缩以给出产物(120mg，24.2％)。MS:M/e:752(M+1)⁺。

步骤B：6-丁氧基-3-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺

将叔丁基4-(5-((8-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-6-丁氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(120mg，0.16mmol)在TFA(3mL)和Et₃SiH(3mL)中的溶液在80℃搅拌2h。将反应混合物真空浓缩以除去TFA和Et₃SiH。向残余物中添加TFA(5mL)并在85℃搅拌过夜。将混合物冷却至rt并真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化以给出产物(10mg，15.8％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(br.s,2H),8.14-8.10(m,1H),8.05(s,1H),7.89-7.83(m,1H),7.39(s,1H),7.16-7.11(m,2H),4.24(br.s,2H),3.84(s,2H),3.26-3.14(m,8H),2.18(s,3H),1.72-1.59(m,2H),1.33-1.27(m,2H),0.86(t,J＝7.6,3H)ppm。MS:M/e 396(M+1)⁺。

化合物C6：2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺

步骤A：2,4-二氯-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶

向2,4-二氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(3.76g，20mmol)在DMF(40mL)中的溶液里添加DIPEA(4.2mL，24mmol)和(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(4.3mL，24mmol)。然后将混合物在室温搅拌过夜。将反应浓缩，用水(5mL)稀释，用EtOAc(30mL x 5)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩，并将残余物通过快速色谱法纯化以给出呈白色固体的目标化合物(3g，47％)。MS:M/e 318(M+1)⁺。

步骤B：2-氯-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺

将氨水(20mL)添加至2,4-二氯-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(5g，15.8mmol)在丙-2-醇(20mL)中的溶液里，将反应混合物在95℃的高压灭菌器中搅拌7小时，用EtOAc(25mL x 4)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩，并将残余物通过快速色谱法纯化以给出呈白色固体的目标化合物(3.2g，68％)。MS:M/e299(M+1)⁺。

步骤C：2-丁氧基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺

将2-氯-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺(3g，10mmol)和n-BuONa/n-BuOH(20％，9.6ml)的混合物在80℃搅拌5小时。将溶液用H₂O(10ml)淬灭。将水溶液用EA(20ml X 4)提取。将收集的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过柱色谱法纯化以得到产物(3.3g，95％)。MS:M/e 337(M+1)⁺。

步骤D：2-丁氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺

将2-丁氧基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺(3.3g，10mmol)和CF₃COOH的混合物在室温搅拌过夜。将反应用饱和NaHCO₃溶液淬灭。将水溶液用EA(20ml X 3)提取。将收集的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过柱色谱法纯化以得到产物(1.53g，74％)。MS:M/e 207(M+1)⁺。

步骤E：叔丁基4-(5-((4-氨基-2-丁氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯

将2-丁氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺(206mg，1mmol)、叔丁基4-(5-甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(458mg，1.5mmol)和K₂CO₃(166mg，1.5mmol)在CH₃OH(1mL)和H₂O(1mL)中的混合物在室温搅拌两天。将反应用饱和NaHCO₃溶液淬灭。将水溶液用EA(25ml X 4)提取。将收集的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过柱色谱法纯化以得到产物(203mg，40％)。MS:M/e 512(M+1)⁺。

步骤F：2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺

在-15℃，向产物步骤A(206mg，0.5mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液里添加Et₃SiH(0.5mL)和TFA(0.5mL)。将反应混合物在0℃搅拌过夜。将溶液用饱和NaHCO₃溶液(5mL)淬灭。将水溶液用EA(10ml X 4)提取。将收集的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过柱色谱法纯化以得到产物(82mg，41％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.45(s,1H),8.04(d,J＝4Hz,1H),7.46(s,1H),7.16(d,J＝4Hz,1H),6.65(s,2H),4.19(t,J＝4Hz,2H),3.77(s,2H),2.91-2.75(m,8H),1.68-1.61(m,2H),1.42-1.35(m,2H),0.93(t,J＝8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 396(M+1)⁺。

HEK293-Blue hTLR7报道测定：

设计HEK-Blue-hTLR7细胞系(英沃杰公司(Invivogen)，目录号hkb-htlr7)，使得通过用TLR7激动剂刺激人TLR7来激活NF-κ和AP-1，从而诱导分泌的胚胎碱性磷酸酶(SEAP)的表达。

将HEK-Blue-hTLR7细胞以4×10⁴个细胞/孔的密度、以180μL的体积接种于96孔板上，所述板位于DMEM(目录号11965-092)中，其补充有10％(v/v)热灭活的胎牛血清(FBS)(Gibco公司，10099-1441)、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素(Gibco公司，15140122)，含有50U/mL青霉素、50mg/mL链霉素和10％(v/v)热灭活的胎牛血清。将细胞静置5小时，然后在37℃用增加量的测试化合物处理24小时。然后将来自每个孔的20μL上清液与180uLQuanti-blue底物溶液在37℃孵育10-30分钟，然后使用分光光度计确定620-655nm处的SEAP的活性。使用S型剂量响应函数，用GraphPad Prism软件计算每种化合物的EC50值。

使用HEK-Blue Detection确定TLR7刺激

该测定法旨在通过监测NF-κB的激活来研究HEK-Blue hTLR7工具细胞系中人TLR7蛋白的刺激。通过将hTLR7基因和优化的分泌型胚胎碱性磷酸酶(SEAP)报道基因共转染到HEK293细胞中，获得HEK-Blue hTLR7细胞。将SEAP报道基因置于与五个NF-κB和AP-1-结合位点融合的IFN-β最小启动子的控制下。用TLR7配体刺激可激活NF-κB和AP-1，从而诱导SEAP的表达。可使用HEK-Blue Detection(一种可以实时检测SEAP的细胞培养基)容易地确定SEAP的水平。HEK-Blue Detection含有细胞生长所必需的所有营养物质和特异性SEAP显色底物。SEAP对底物的水解产生紫色/蓝色，这可以用分光光度计测量。

当生长至50％-80％汇合时，将HEK-Blue hTLR7细胞以40000个细胞/孔的密度铺板到96孔板(costar 3599)中。然后以0.1％DMSO/HEK-Blue Detection中0.04nM-10μM的最终浓度范围、经10点连续稀释来添加化合物。然后将板在37℃、在5％CO₂中孵育16小时，并涡旋30秒，然后进行测量。在BMG PHERAstar FSX仪器上读取620-655nm处的光密度。通过计算用雷西莫特(Resiquimod)鉴定的最大激活百分比来确定每种化合物的EC50。

表1：化合物B系列(“D”是指EC50>10μmol；通过QUANTI-BLUE测定来测试B1-B232；通过HEK-Blue Detection来测试B233-B247)

表2：化合物C系列(“D”是指EC50>10μmol；通过QUANTI-BLUE测定来测试C1-C6；

化合物编号	EC50(nmol)	化合物编号	EC50(nmol)
				C1	D	C2	D
C3	D	C4	D
				C5	D	C6	1075

使用HEK-Blue Detection确定TLR8刺激

该测定法旨在通过监测NF-κB的激活来研究HEK-Blue hTLR8工具细胞系中人TLR8蛋白的刺激。通过将hTLR8基因和优化的分泌型胚胎碱性磷酸酶(SEAP)报道基因共转染到HEK293细胞中，获得HEK-Blue hTLR8细胞。将SEAP报道基因置于与五个NF-κB和AP-1-结合位点融合的IFN-β最小启动子的控制下。用TLR 8配体刺激可激活NF-κB和AP-1，从而诱导SEAP的表达。可使用HEK-Blue Detection(一种可以实时检测SEAP的细胞培养基)容易地确定SEAP的水平。HEK-Blue Detection含有细胞生长所必需的所有营养物质和特异性SEAP显色底物。SEAP对底物的水解产生紫色/蓝色，这可以用分光光度计测量。

当生长至50％-80％汇合时，将HEK-Blue hTLR7/8细胞以40000个细胞/孔的密度铺板到96孔板(costar 3599)中。然后以0.1％DMSO/HEK-Blue Detection中1nM-10uM的最终浓度范围、经10点连续稀释来添加化合物。然后将板在37℃在5％CO₂下孵育16hr。在BMGPHERAstar FSX仪器上读取620-655nm处的光密度。通过计算用雷西莫特(Resiquimod)或莫托莫德(Motolimod)鉴定的最大激活百分比来确定每种化合物的EC50。

表3：HEK-Blue hTLR8细胞的化合物(“D”是指EC50>10μmol)

尽管已经结合上面阐述的特定实施例描述了本披露，但是其许多替代方案、修改和其他变化对于本领域普通技术人员将是显而易见的。所有这些替代方案、修改和变化旨在落入本披露的精神和范围内。

Claims

1.一种式(II)化合物，

或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中

环A是芳基或杂芳基；

Het是杂环基；

R⁵是卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氧代-、或-C(＝O)OR^5a，其中R^5a是氢、烷基、或卤代烷基；

p是0、1、2或3中的一个数字；

2.根据权利要求1所述的化合物，其中R¹是-OR^1a或-NHR^1a，其中R^1a是任选地被一个或两个或三个取代基取代的-C_1-8烷基，所述取代基选自卤素、任选地被R^1e取代的-C_1-8烷基、任选地被R^1e取代的环烷基、任选地被R^1e取代的杂环基、任选地被R^1e取代的芳基、任选地被R^1e取代的杂芳基、CH₃-(OCH₂CH₂)_n-(其中n是3至10中的一个数字)、或-OR^1f，其中R^1e和R^1f是如权利要求1中所定义的。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中R¹是-OR^1a或-NHR^1a，其中R^1a是支链-C_4-8烷基，其中所述支链取代基相对于氧或氮原子位于α位置。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中R¹是-OR^1a或-NHR^1a，其中R^1a是丁烷-2-基、戊烷-2-基、戊烷-3-基、庚烷-2-基、庚烷-3-基、庚烷-4-基、辛烷-2-基、辛烷-3-基、辛烷-4-基、或辛烷-5-基。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R⁵是卤素、羟基、-C_1-8烷基、-卤代C_1-8烷基、-C_1-8烷氧基、-卤代C_1-8烷氧基、或-C(＝O)OR^5a，其中R^5a是氢、-C_1-8烷基、或-卤代C_1-8烷基；并且p是0、1、或2中的一个数字。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R⁵和Het-R⁶位于环A上的邻位。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中环A是苯基或5至8元杂芳基，所述杂芳基包含一个或两个或三个选自氧、氮或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中Het是单环杂环基、或稠合双环杂环基；或螺双环杂环基。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中Het是4、5、6、7、或8元饱和单环杂环基环，其包含一个、二个或三个选自氧、氮或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员，其中Het任选地被一个或两个或三个取代基R^6c取代。

10.根据权利要求9所述的化合物，其中Het是5或6元饱和单环杂环基环，其包含一个或两个氮杂原子作为环成员。

11.根据权利要求9所述的化合物，其中Het是吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基)、哌啶基(例如哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌啶-5-基)、三唑基(例如1H-1,2,4-三唑-1-基)、氮杂环庚烷基(例如氮杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷-3-基、氮杂环庚烷-4-基、氮杂环庚烷-5-基)、二氮杂环庚烷基(例如1,4-二氮杂环庚烷-1-基、1,4-二氮杂环庚烷-2-基、1,4-二氮杂环庚烷-3-基、1,4-二氮杂环庚烷-4-基)、哌嗪基(例如哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基)或吗啉代。

12.根据权利要求9所述的化合物，其中R^6c是-COR^6d，其中R^6d是任选地被一个或两个取代基R^6g取代的-C_1-8烷基(优选C_1-6烷基、更优选C_1-4烷基)，其中R^6g是-NR^6hR⁶ⁱ、-N(R^6h)C(＝O)R⁶ⁱ、-C_1-8烷基、芳基或杂芳基，其中R^6h和R⁶ⁱ各自独立地是氢或-C_1-8烷基(优选C_1-6烷基、更优选C_1-4烷基)。

13.根据权利要求9所述的化合物，其中R^6c是

-COR^6d，其中R^6d是-C_2-8烯基或杂环基；

-C_1-8烷氧基；

任选地被一个或两个取代基R^6g取代的-C_1-8烷基，其中R^6g是-OR^6h、-NR^6hR⁶ⁱ、杂环基、芳基，其中R^6h和R⁶ⁱ是如权利要求1中所定义的；

任选地被一个取代基R^6g取代的杂环基，所述取代基是杂环基；-C(＝O)NR^6dR^6e，其中R^6d和R^6e独立地是氢、-C_1-8烷基(优选-C_1-3烷基)、或芳基，所述-C_1-8烷基或芳基独立地并且任选地被卤素或-C_1-4烷基取代；或

-NR^6dR^6e，其中R^6d和R^6e独立地是氢、或-C_1-8烷基。

14.根据权利要求9所述的化合物，其中R^6c是

乙酰基、2-(二甲基氨基)乙酰基、2-(二甲基氨基)乙酰基、氨基乙酰基、2-(甲基氨基)乙酰基、3-(二甲基氨基)丙酰基、4-(二甲基氨基)丁酰基、5-(二甲基氨基)戊酰基、(2S,3S)-2-氨基-3-甲基戊酰基、2-(甲基氨基)乙酰基、2-氨基-4-甲基戊酰基、2-氨基-3-甲基丁酰基、2-(二甲基氨基)乙酰基、苯基丙酰基、2-(哌嗪-1-基)乙酰基、丙烯酰基、哌嗪-2-羰基、哌啶-4-羰基、吡咯烷-2-羰基、或2-(N-甲基乙酰氨基)乙酰基；

甲基、乙基、异丁基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、(甲基氨基)甲基、2-(二甲基氨基)乙基、(二甲基氨基)甲基、2-氨基乙基、2-(甲基氨基)乙基、2-(二甲基氨基)乙基、吗啉代甲基、或苯乙基；

4-吗啉代哌啶-1-基；

二甲基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、或2,4,5-三氟苯基氨基甲酰基；或

二甲基氨基、或氨基。

15.根据权利要求9所述的化合物，其中Het是

任选地被一个或两个或三个取代基取代的吡咯烷基，所述取代基选自甲基、(二甲基氨基)甲基、或二甲基氨基；或

任选地被一个或两个或三个取代基取代的哌嗪基，所述取代基选自丙烯酰基、2-(二甲基氨基)乙酰基、氨基乙酰基、2-(甲基氨基)乙酰基、3-(二甲基氨基)丙酰基、2-(哌嗪-1-基)乙酰基、哌嗪-2-羰基、4-(二甲基氨基)丁酰基、5-(二甲基氨基)戊酰基、甲基、哌啶-4-羰基、乙酰基、2-(N-甲基乙酰氨基)乙酰基、异丙基氨基甲酰基、2,4,5-三氟苯基氨基甲酰基、(2S,3S)-2-氨基-3-甲基戊酰基、2-甲氧基乙基、2-(甲基氨基)乙酰基、乙基、异丁基、吡咯烷-2-羰基、2-氨基-4-甲基戊酰基、2-氨基-3-甲基丁酰基、2-(二甲基氨基)乙酰基、2-(甲基氨基)乙基、2-(二甲基氨基)乙基、氨基、苯基丙酰基、丙基磺酰基、或2-氨基乙基；或

任选地被一个或两个或三个取代基取代的哌啶基，所述取代基选自2-(二甲基氨基)乙酰基、甲氧基、甲氧基甲基、(甲基氨基)甲基、4-吗啉代哌啶-1-基、吗啉代甲基、2-(二甲基氨基)乙基、苯乙基、(二甲基氨基)甲基、氨基、二甲基氨基、或二甲基氨基甲酰基；或

氮杂环庚烷-1-基或1,4-二氮杂环庚烷-1-基；或

八氢-2H-异吲哚-2-基；或

吗啉代；或

8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基、(1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基。

16.根据权利要求9所述的化合物，其中Het是

1-甲基吡咯烷-3-基、吡咯烷-1-基、3-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基、或3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基；或

哌嗪-1-基、4-丙烯酰基哌嗪-1-基、4-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌嗪-1-基、(4-氨基乙酰基)哌嗪-1-基、哌嗪-1-基、4-(2-(甲基氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)、4-(3-(二甲基氨基)丙酰基)哌嗪-1-基、4-(2-(哌嗪-1-基)乙酰基)哌嗪-1-基、4-(哌嗪-2-羰基)哌嗪-1-基、4-丙烯酰基哌嗪-1-基、4-(4-(二甲基氨基)丁酰基)哌嗪-1-基、4-(5-(二甲基氨基)戊酰基)哌嗪-1-基、3,5-二甲基哌嗪-1-基、4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-(2-(N-甲基乙酰氨基)乙酰基)哌嗪-1-基、4-(异丙基氨基甲酰基)哌嗪-1-基、4-(2,4,5-三氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基、4-(3,5-二甲基哌嗪-1-基、4-((2S,3S)-2-氨基-3-甲基戊酰基)哌嗪-1-基、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基、4-(2-(甲基氨基)乙酰基)哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-异丁基哌嗪-1-基、4-(吡咯烷-2-羰基)哌嗪-1-基、4-(2-氨基-4-甲基戊酰基)哌嗪-1-基、4-(2-氨基-3-甲基丁酰基)哌嗪-1-基、4-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌嗪-1-基、(S)-2-甲基哌嗪-1-基、(R)-2-甲基哌嗪-1-基、4-(2-(甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基、4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基、4-(2-氨基-3-苯基丙酰基)哌嗪-1-基、4-(丙基磺酰基)哌嗪-1-基、4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基、或3-甲基哌嗪-1-基；或

哌啶-4-基、4-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌啶-1-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、4-甲氧基哌啶-1-基、4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基、4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基、(4-吗啉代哌啶-1-基)吡啶-3-基、4-(吗啉代甲基)哌啶-1-基、4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌啶-1-基、1-苯乙基哌啶-4-基、4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基、4-氨基哌啶-1-基、4-(二甲基氨基)哌啶-1-基、或4-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-1-基。

17.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中环A是苯基，并且苯基环上的亚甲基基团和Het位于所述苯基环的对位，并且所述苯基环进一步任选地被一个R⁵取代，其中R⁵是如在以上每个实施例中所定义的。

18.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中环A是吡啶基，并且吡啶基环上的亚甲基基团和Het位于所述吡啶基环的对位，并且所述吡啶基环进一步任选地被一个R⁵取代，其中R⁵是如在以上每个实施例中所定义的。

19.一种化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，所述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体选自实例B1至B247中的任一个。

20.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-19中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。

21.一种调节TLR7的方法，所述方法包括向个体施用根据权利要求1-19中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐。

22.一种治疗患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1-19中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐作为TLR7激动剂。

23.根据权利要求22所述的方法，其中所述疾病或障碍是癌症。