TW202045507A

TW202045507A - 作為tlr7致效劑的咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺衍生物

Info

Publication number: TW202045507A
Application number: TW109103808A
Authority: TW
Inventors: 張國良; 苗建壯; 昌友周; 陳剛
Original assignee: 英屬開曼群島商百濟神州有限公司
Priority date: 2019-02-07
Filing date: 2020-02-07
Publication date: 2020-12-16
Also published as: TWI835999B; EP3921319A1; EP3921320A4; EP3921320B1; TWI841679B; WO2020160711A1; AU2020218872A1; IL285311A; US20220119394A1; BR112021015012A2; MX2021009439A; CA3129234A1; EP3921319B1; BR112021015016A2; MX2021009444A; CN113423708A; SG11202108283QA; JP2022519374A; ZA202105339B; KR20210125026A

Abstract

本文揭露了可用作TLR7致效劑的咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺衍生物或其立體異構物或其藥學上可接受的鹽，以及包括所述咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺衍生物或其立體異構物或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物。本文還揭露了使用所述咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺衍生物或其立體異構物或其藥學上可接受的鹽作為TLR7致效劑治療癌症之方法。

Description

作為TLR7致效劑的咪唑并[2,1-F][1,2,4]三𠯤-4-胺衍生物

本文揭露了可作為TLR7致效劑的咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺衍生物（imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine derivative）或其立體異構物或其藥學上可接受的鹽，以及包括所述咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺衍生物或其立體異構物或其藥學上可接受的鹽之藥物組成物。本文還揭露使用所述咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺衍生物或其立體異構物或其藥學上可接受的鹽作為TLR7致效劑治療癌症之方法。

類鐸受體（Toll-like receptor，TLR）屬於型態辨識受體（pattern recognition receptor，PRR）家族，其透過感知不同病原體的高度保留的分子型態（patterns of diverse pathogen，PAMP）以及內源性危險相關分子型態（danger-associated molecular patterns ，DAMP），而在早期的先天性免疫反應中發揮關鍵作用（Barton, G. M.和R. Medzhitov (2002) 「Toll-like receptors and their ligands.」Curr Top Microbiol Immunol 270: 81-92）。

現已鑒定出人類具有十種不同的TLR。其中，基於基因組結構、序列相似性及胞內體定位，TLR7、TLR8及TLR9屬於TLR的同一子家族。它們具有受限的表現型態，且限於某些類型的免疫細胞。TLR7在B細胞和漿細胞樣樹突狀細胞（plasmacytoid dendritic cells ，pDC）中表現；TLR8在單核細胞和骨髓樣樹突狀細胞（myeloid dendritic cells ，mDC）中表現（Iwasaki, A.和R. Medzhitov (2004).「Toll-like receptor control of the adaptive immune responses.」Nat Immunol 5(10): 987-995）。

除天然配位基單股RNA外，咪唑并喹啉酮類（imidazoquinolones）（或「咪喹莫特樣」配位基（imiquimod-like ligands））和鳥苷類似物（guanosine analogs）還顯示出以不同特異性活化TLR7和/或TLR8。TLR7和/或TLR8的活化會引起樹突狀細胞（DC）的成熟和促發炎細胞激素（proinflammatory cytokines）的分泌（van Duin, D.等人 (2006).「Triggering TLR signaling in vaccination.」Trends Immunol 27(1): 49-55）。CTL和NK細胞透過細胞激素和抗原呈現（antigen presentation）刺激的DC進一步地被活化和增生。因此，TLR致效劑（agonists）的特性成為增強抗癌免疫力的有效策略（Adams, S. (2009).「Toll-like receptor agonists in cancer therapy. Immunotherapy 1(6): 949-964）。

咪喹莫特（Imiquimod）（TLR7致效劑）作為具有免疫刺激能力的單一抗腫瘤藥，已成功用於許多原發性皮膚腫瘤和皮膚轉移的治療（Stary, G.等人 (2007). 「Tumoricidal activity of TLR7/8-activated inflammatory dendritic cells.」J Exp Med 204(6): 1441-1451., Aranda, F.等人 (2014).「Trial Watch: Toll-like receptor agonists in oncological indications. Oncoimmunology 3: e29179）。

WO 2016023511揭露了吡咯并嘧啶（pyrrolopyrimidine）化合物作為用於治療抗病毒藥物的TLR7致效劑。

當前，在TLR致效劑用於癌症療法的臨床前和臨床開發中已投入了大量精力。因此，需要開發更有效TLR致效劑以用於治療癌症。

意想不到且令人驚訝的是，諸位發明人發現，當化學式 (II) 中的環A直接由雜環基環取代時，本文揭露的咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺衍生物表現出更有效的TLR7致效劑活性。諸位發明人還發現，在咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺衍生物的位置2處的烷基部分之支鏈，無法預期地改善了TLR7致效劑活性。

在第一方面，本文揭露的是具有化學式 (II) 的化合物，

(II) 或其藥學上可接受的鹽（pharmaceutically acceptable salt）、或其立體異構物（stereoisomer），其中 R¹ 為-OR^1a 、-SR^1a 、-NR^1a R^1b 、-COR^1a 、-SO₂ R^1a 、-C(=O)OR^1a 、-C(=O)NR^1a R^1b 、-C(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-N(R^1a )C(=O)R^1b 、-N(R^1a )C(=O)OR^1b 、-N(R^1a )C(O)NR^1b R^1c 、-N(R^1a )S(O)NR^1b R^1c 、-N(R^1a )S(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1a SO₂ R^1b 、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、雜環基、芳基或雜芳基，所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述環烷基、所述環烯基、所述環炔基、所述雜環基、所述芳基或所述雜芳基中的每一個獨立地並視需要由一個或兩個或三個取代基R^1d 取代； R^1a 、R^1b 、和R^1c 獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、雜環基、芳基或雜芳基，所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述環烷基、所述環烯基、所述環炔基、所述雜環基、所述芳基或所述雜芳基中的每一個視需要由一個或兩個或三個所述選自由鹵素、視需要由R^1e 取代的-C_1-8 烷基、視需要由R^1e 取代的環烷基、視需要由R^1e 取代的雜環基、視需要由R^1e 取代的芳基、視需要由R^1e 取代的雜芳基、CH₃ -(OCH₂ CH₂ )_n -（其中n為3至10中的數字）或-OR^1f 的取代基取代；其中R^1e 為鹵素、硝基、氰基、羥基、胺基（-NH₂ ）、烷基胺基、二烷基胺基或視需要由鹵素取代的-C_1-6 烷基；其中R^1f 為烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其各自視需要由-C_1-4 烷基或鹵素取代； R^1d 在每次出現時獨立地為氫、側氧基、-CN、-NO₂ 、胺基（-NH₂ ）、烷基胺基、二烷基胺基、鹵素、鹵代烷基、烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、雜環基、芳基或雜芳基；環A為芳基或雜芳基； Het為雜環基； R⁵ 為鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、-側氧基或-C(=O)OR^5a ，其中R^5a 為氫、烷基或鹵代烷基； p為0、1、2或3中的數字； R^6c 獨立地為氫、鹵素、氰基、-NO₂ 、-OR^6d 、-SR^6d 、-NR^6d R^6e 、-COR^6d 、-SO₂ R^6d 、-C(=O)OR^6d 、-C(=O)NR^6d R^6e 、-C(=NR^6d )NR^6e R^6f 、-N(R^6d )C(=O)R^6e 、-N(R^6d )C(=O)OR^6e 、-N(R^6d )C(O)NR^6e R^6f 、-N(R^6d )S(O)NR^6e R^6f 、-N(R^6d )S(O)₂ NR^6e R^6f 、-NR^6d SO₂ R^6e 、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、雜環基、芳基或雜芳基，所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述環烷基、所述環烯基、所述環炔基、所述雜環基、所述芳基或所述雜芳基中的每一個獨立地且視需要由一個或兩個或三個取代基R^6g 取代； R^6d 、R^6e 和R^6f 獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、雜環基、芳基或雜芳基，所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述環烷基、所述環烯基、所述環炔基、所述雜環基、所述芳基或所述雜芳基中的每一個視需要由一個或兩個或三個取代基R^6g 取代； R^6g 在每次出現時獨立地為氫、鹵素、氰基、-NO₂ 、-OR^6h 、-SR^6h 、-NR^6h R⁶ⁱ 、-COR^6h 、-SO₂ R^6h 、-C(=O)OR^6h 、-C(=O)NR^6h R⁶ⁱ 、-C(=NR^6h )NR⁶ⁱ R^6j 、-N(R^6h )C(=O)R⁶ⁱ 、-N(R^6h )C(=O)OR⁶ⁱ 、-N(R^6h )C(O)NR⁶ⁱ R^6j 、-N(R^6h )S(O)NR⁶ⁱ R^6j 、-N(R^6h )S(O)₂ NR⁶ⁱ R^6h 、-NR^6h SO₂ R⁶ⁱ 、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、雜環基、芳基或雜芳基， R^6h 、R⁶ⁱ 和R^6j 獨立地為氫、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、雜環基、芳基或雜芳基，所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述環烷基、所述環烯基、所述環炔基、所述雜環基、所述芳基或所述雜芳基中的每一個獨立地並視需要由一個或兩個或三個選自由鹵素、-C_1-4 烷基、-C_1-4 烷氧基、羥基、硝基、-NH₂ 、烷基胺基、二烷基胺基或氰基的取代基取代。

R¹ 的定義

在一些實施例中，R¹ 為-OR^1a 或-NR^1a R^1b ，其中R^1a 和R^1b 為如化學式 (II) 所定義。

在一些實施例中，R¹ 為-OR^1a 或-NR^1a R^1b ；其中R^1a 、R^1b 獨立地為氫、-C_1-8 烷基或-C_2-8 烯基，所述-C_1-8 烷基中的每一個視需要由一個或兩個或三個選自由視需要由R^1e 取代的雜環基、視需要由R^1e 取代的芳基、CH₃ -(OCH₂ CH₂ )_n -（其中n為3至10、較佳的是4-8、更佳的是5-7中的數字）或-OR^1f 的取代基取代；其中R^1e 為鹵素或視需要由鹵素取代的-C_1-6 烷基；其中R^1f 為-C_1-8 烷基、芳基或雜芳基，其各自視需要由-C_1-4 烷基或鹵素取代。

在一些實施例中，R¹ 為-OR^1a ，其中R^1a 為氫。

在一些實施例中，R¹ 為-OR^1a ，其中R^1a 為視需要由一個或兩個或三個選自由鹵素、視需要由R^1e 取代的-C_1-8 烷基、視需要由R^1e 取代的環烷基、視需要由R^1e 取代的雜環基、視需要由R^1e 取代的芳基、視需要由R^1e 取代的雜芳基、CH₃ -(OCH₂ CH₂ )_n -（其中n為3至10中的數字）或-OR^1f 的取代基取代的-C_1-8 烷基，其中R^1e 和R^1f 為如化學式 (II) 所定義。

在一些實施例中，R¹ 為-OR^1a ，其中R^1a 為未取代的C_1-8 烷基。在一些實施例中，R¹ 為-OR^1a ，其中R^1a 為直鏈。在一些實施例中，R¹ 為-OR^1a ，其中R^1a 為支鏈烷基。在一些實施例中，R¹ 為-OR^1a ，其中R^1a 為支鏈烷基、較佳的是-C_4-8 烷基（其中所述支鏈取代基相對於氧原子位於α位置），包括但不限於丁烷-2-基、戊烷-2-基、戊烷-3-基、庚烷-2-基、庚烷-3-基、庚烷-4-基、辛烷-2-基、辛烷-3-基、辛烷-4-基或辛烷-5-基。在一些實施例中，R¹ 為甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基或辛氧基。在一些實施例中，R¹ 較佳的是丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、丁烷-2-基氧基（二級丁氧基）、戊烷-2-基氧基、戊烷-3-基氧基、2-甲基丁氧基、庚烷-2-基氧基、庚烷-3-基氧基、庚烷-4-基氧基、辛烷-2-基氧基、辛烷-3-基氧基、辛烷-4-基氧基或辛烷-5-基氧基。在一些實施例中，R¹ 為正丁氧基、丁烷-2-基氧基（二級丁氧基）、戊烷-2-基氧基、戊烷-3-基氧基、庚烷-2-基氧基、庚烷-3-基氧基、庚烷-4-基氧基、辛烷-2-基氧基、辛烷-3-基氧基、辛烷-4-基氧基或辛烷-5-基氧基。

在一些實施例中，R¹ 為-OR^1a ，其中R^1a 為-C_1-8 烷基、較佳的是-C_4-5 烷基，所述烷基由1至3個鹵素（例如氟）取代。

在一些實施例中，R¹ 為-OR^1a ，其中R^1a 為-C_1-8 烷基、較佳的是-C_1-3 烷基，所述烷基由以下取代：視需要由R^1e 取代的環烷基、視需要由R^1e 取代的雜環基、視需要由R^1e 取代的芳基或視需要由R^1e 取代的雜芳基，其中R^1e 為如化學式 (II) 所定義。

在一些實施例中，R¹ 為-OR^1a ，其中R^1a 為-C_1-8 烷基、較佳的是-C_1-3 烷基，所述烷基由雜芳基（例如5員至6員雜芳基，其包括一個或兩個或三個選自由氧、氮或視需要氧化之硫的雜原子可作為環成員）取代，所述雜芳基視需要由-C_1-6 烷基、較佳的是-C_1-4 烷基、更佳的是甲基取代。在一些實施例中，雜芳基為吡啶基（pyridinyl）或咪唑基（imidazoly）或異㗁唑基（isoxazolyl）。在一些實施例中，R¹ 為吡啶-3-基甲氧基（pyridin-3-ylmethoxy）、2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基（2-(1H-imidazol-1-yl)ethoxy）或(5-甲基異㗁唑-3-基)甲氧基（(5-methylisoxazol-3-yl)methoxy）。

在一些實施例中，R¹ 為-OR^1a ，其中R^1a 為-C_1-8 烷基、較佳的是-C_1-3 烷基，所述烷基由芳基（例如苯基）取代。在一些實施例中，R¹ 為2-苯乙氧基或3-苯基丙氧基。

在一些實施例中，R¹ 為-OR^1a ，其中R^1a 為-C_1-8 烷基、較佳的是-C_1-3 烷基，所述烷基由-OR^1f 取代，其中R^1f 為-C_1-8 烷基或芳基（例如苯基）。在一些實施例中，R¹ 為2-甲氧基乙氧基（2-methoxyethoxy）或2-苯氧基乙氧基（2-phenoxyethoxy）。

在一些實施例中，R¹ 為-OR^1a ，其中R^1a 為-C_1-8 烷基、較佳的是-C_1-3 烷基，所述烷基由CH₃ -(OCH₂ CH₂ )_n -取代，其中n為3至10中的數字，較佳的是3或4或5。在一些實施例中，R¹ 為2,5,8,11-四氧雜三癸-13-基氧基（2,5,8,11-tetraoxatridecan-13-yloxy）。

在一些實施例中，R¹ 為-OR^1a ，其中R^1a 為-C_2-8 烯基；較佳的是-C_2-6 烯基；最佳的是-C_4-6 烯基。在實例中，R¹ 為丁-3-烯基氧基（but-3-enyloxy）。

在一些實施例中，R¹ 為-NR^1a R^1b ，其中R^1a 和R^1b 各自為氫，或-C_1-8 烷基、較佳的是-C_1-6 烷基，所述烷基視需要由一個或兩個或三個選自由鹵素、視需要由R^1e 取代的-C_1-8 烷基、視需要由R^1e 取代的環烷基、視需要由R^1e 取代的雜環基、視需要由R^1e 取代的芳基或視需要由R^1e 取代的雜芳基的取代基取代，其中R^1e 為-C_1-6 烷基、例如甲基。

在一些實施例中，R¹ 為-NR^1a R^1b ，其中R^1a 為氫，且R^1b 為直鏈或支鏈-C_1-8 烷基。在一些實施例中，R¹ 為-NR^1a R^1b ，其中R^1a 為氫，R^1b 為支鏈烷基、較佳的是-C_4-8 烷基（其中所述支鏈取代基相對於氧原子位於α位置），包括但不限於丁烷-2-基、戊烷-2-基、戊烷-3-基、庚烷-2-基、庚烷-3-基、庚烷-4-基、辛烷-2-基、辛烷-3-基、辛烷-4-基或辛烷-5-基。

在一些實施例中，R¹ 為丁基胺基、正丁基-N-甲基胺基或異戊基胺基。

在一些實施例中，R¹ 經視需要部分或完全氘化（deuterated），即，R¹ 的定義中的一個或多個碳鍵合的氫由一個或多個氘（deuterium）替換。

R⁵ 的定義

在一些實施例中，R⁵ 為鹵素、羥基、C_1-8 烷基、鹵代C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基、鹵代C_1-8 烷氧基或-C(=O)OR^5a ，其中R^5a 為氫、C_1-8 烷基或鹵代C_1-8 烷基；且p為0、1或2中的數字。

在一些實施例中，R⁵ 為鹵素、C_1-3 烷基、鹵代C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基或鹵代C_1-8 烷氧基。在一些實施例中，R⁵ 為甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、三氟甲氧基或三氟甲基。在一些實施例中，R⁵ 為甲基。

在一些實施例中，p為數字1。

在一些實施例中，R⁵ 和Het-R^6c 位於環A的鄰位。

環 A 的定義

在一些實施例中，環A為苯基。

在一些實施例中，環A為5員至8員，較佳的是包括一個或兩個或三個選自由氧、氮或視需要氧化的硫之雜原子作為環成員的5員至6員雜芳基，較佳的是包括一個或兩個氮原子作為環成員的5員至6員雜芳基。在一些實施例中，環A為吡啶基，例如吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡啶-5-基或吡啶-6-基、較佳的是吡啶-2-基或吡啶-3-基。在一些實施例中，環A為吡唑基（pyrazolyl），即1H-吡唑-4-基。

在一些實施例中，環A為1,2,3,4-四氫異喹啉基（1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl），例如1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基或1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基。

Het 的定義

在一些實施例中，Het為單環雜環基（monocyclic heterocyclyl）；在一些實施例中，Het為稠合雙環雜環基（fused bicyclic heterocyclyl）；且在一些實施例中，Het為螺雙環雜環基（spiro bicyclic heterocyclyl）。

在一些實施例中，Het為飽和雜環基（saturated heterocyclyl）。在一些實施例中，Het為4、5、6、7或8員飽和單環雜環基環，其包括一個、二個或三個選自由氧、氮或視需要氧化的硫之雜原子作為環成員。在一些實施例中，Het為5、6、7或8員飽和單環雜環基環，其包括一個或兩個或三個氮雜原子作為環成員。在一些實施例中，Het為5員或6員飽和單環雜環基環，其包括一個或兩個氮雜原子作為環成員。在一些實施例中，Het為吡咯啶基（pyrrolidinyl）（例如吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基）、哌啶基（piperidinyl）（例如哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌啶-5-基）、三唑基（triazolyl）（例如1H-1,2,4-三唑-1-基）、氮雜環庚烷基（azepanyl）（例如氮雜環庚烷-2-基、氮雜環庚烷-3-基、氮雜環庚烷-4-基、氮雜環庚烷-5-基）、二氮雜環庚烷基（diazepanyl）（例如1,4-二氮雜環庚烷-1-基、1,4-二氮雜環庚烷-2-基、1,4-二氮雜環庚烷-3-基、1,4-二氮雜環庚烷-4-基）、哌𠯤基（piperazinyl）（例如哌𠯤-1-基、哌𠯤-2-基、哌𠯤-3-基）或𠰌啉基（morpholino）。

在一些實施例中，Het為雙環雜環基環，其包括一個、二個或三個選自由氧、氮或視需要氧化的硫之雜原子作為環成員。在一些實例中，Het為2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基。

在一些實施例中，Het為6員至14員、且更佳的是7員至10員螺雙環雜環基。在一些實施例中，雜環基為包括一個或兩個氮原子作為環成員的螺庚基（spiroheptanyl）、螺癸烷基（spriodecanyl）或螺壬基（spirononanyl）。在一些實施例中，雜環基為8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基、2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基、2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-基、2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基、2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-基。

R^6c 的定義

在一些實施例中，Het視需要由一個或兩個或三個取代基R^6c 取代。在一些實施例中，Het視需要由一個R^6c 取代。

在一些實施例中，R^6c 獨立地為氫、鹵素、-OR^6d 、-SR^6d 、-NR^6d R^6e 、-COR^6d 、-SO₂ R^6d 、-C(=O)NR^6d R^6e 或-C_1-8 烷基，所述-C_1-8 烷基獨立地且視需要由一個或兩個或三個取代基R^6g 取代； R^6d 和R^6e 獨立地為氫、-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、雜環基或芳基，所述-C_1-8 烷基、所述-C_2-8 烯基、所述雜環基或所述芳基中的每一個視需要由一個或兩個或三個取代基R^6g 取代； R^6g 在每次出現時獨立地為氫、鹵素、-OR^6h 、-SR^6h 、-NR^6h R⁶ⁱ 、-N(R^6h )C(=O)OR⁶ⁱ 、-C_1-8 烷基、雜環基、芳基或雜芳基， R^6h 和R⁶ⁱ 獨立地為氫或-C_1-8 烷基。

在一些實施例中，R^6c 為-COR^6d ，其中R^6d 為視需要由一個或兩個取代基R^6g 取代的-C_1-8 烷基，其中R^6g 為-NR^6h R⁶ⁱ 、-N(R^6h )C(=O)R⁶ⁱ 、-C_1-8 烷基、芳基或雜芳基，其中R^6h 和R⁶ⁱ 為如化學式 (II) 所定義。在一些實施例中，R^6c 為-COR^6d ，其中R^6d 為視需要由一個或兩個取代基R^6g 取代的-C_1-8 烷基（較佳的是C_1-6 烷基、更佳的是C_1-4 烷基），其中R^6g 為-NR^6h R⁶ⁱ 、-N(R^6h )C(=O)R⁶ⁱ 、-C_1-8 烷基、芳基或雜芳基，其中R^6h 和R⁶ⁱ 各自獨立地為氫或-C_1-8 烷基（較佳的是C_1-6 烷基、更佳的是C_1-4 烷基）。

在一些實施例中，R^6c 為-COR^6d ，其中R^6d 為-C_2-8 烯基。

在一些實施例中，R^6c 為-COR^6d ，其中R^6d 為雜環基。

在一些實施例中，R^6c 為乙醯基、2-(二甲基胺基)乙醯基、2-(二甲基胺基)乙醯基、胺基乙醯基、2-(甲基胺基)乙醯基、3-(二甲基胺基)丙醯基、4-(二甲基胺基)丁醯基、5-(二甲基胺基)戊醯基、(2S,3S)-2-胺基-3-甲基戊醯基、2-(甲基胺基)乙醯基、2-胺基-4-甲基戊醯基、2-胺基-3-甲基丁醯基、2-(二甲基胺基)乙醯基、苯基丙醯基、2-(哌𠯤-1-基)乙醯基、丙烯醯基、哌𠯤-2-羰基、哌啶-4-羰基、吡咯啶-2-羰基或2-(N-甲基乙醯胺基)乙醯基。

在一些實施例中，R^6c 為-C_1-8 烷氧基、較佳的是-C_1-6 烷氧基，例如甲氧基。

在一些實施例中，R^6c 為視需要由一個或兩個取代基R^6g 取代的-C_1-8 烷基、較佳的是-C_1-6 烷基，其中R^6g 為-OR^6h 、-NR^6h R⁶ⁱ 、雜環基、芳基，其中R^6h 和R⁶ⁱ 為如化學式 (II) 所定義。在一些方面，R^6c 為視需要由一個取代基R^6g 取代的-C_1-8 烷基、較佳的是-C_1-6 烷基，其中R^6g 為-OR^6h 、-NR^6h R⁶ⁱ 、雜環基（例如𠰌啉基）、芳基（例如苯基），其中R^6h 和R⁶ⁱ 為-C_1-4 烷基、較佳的是甲基。在一些實施例中，R^6c 為甲基、乙基、異丁基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、(甲基胺基)甲基、2-(二甲基胺基)乙基、(二甲基胺基)甲基、2-胺基乙基、2-(甲基胺基)乙基、2-(二甲基胺基)乙基、𠰌啉基甲基或苯乙基。

在一些實施例中，R^6c 為視需要由一個取代基R^6g 取代的雜環基。在一些實施例中，R^6c 為視需要由一個取代基R^6g 取代的雜環基，所述取代基為雜環基。在一些實施例中，R^6c 為4-𠰌啉基哌啶-1-基（4-morpholinopiperidin-1-yl）。

在一些實施例中，R^6c 為-C(=O)NR^6d R^6e ，其中R^6d 和R^6e 獨立地為氫、-C_1-8 烷基（較佳的是-C_1-3 烷基）或芳基，所述-C_1-8 烷基或所述芳基獨立地且視需要由鹵素或-C_1-4 烷基取代。在一些實施例中，R^6c 為-C(=O)NR^6d R^6e ，其中R^6d 和R^6e 獨立地為氫和-C_1-4 烷基。在一些實施例中，R^6c 為-C(=O)NR^6d R^6e ，其中R^6d 和R^6e 獨立地為氫和視需要由鹵素取代的芳基。在一些實施例中，R^6c 為二甲基胺基甲醯基（dimethylcarbamoyl）、異丙基胺基甲醯基（isopropylcarbamoyl）或2,4,5-三氟苯基胺基甲醯基（2,4,5-trifluorophenylcarbamoyl）。

在一些實施例中，R^6c 為-NR^6d R^6e （其中R^6d 和R^6e 獨立地為氫）或-C_1-8 烷基（較佳的是-C_1-6 烷基、更佳的是-C_1-3 烷基、最佳的是甲基）。在一些實施例中，R^6c 為二甲基胺基或胺基。

在一些實施例中，R^6c 為-SO₂ R^6d ，其中R^6d 為-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、環烯基、環炔基、雜環基、芳基或雜芳基。在一些實施例中，R^6c 為-SO₂ R^6d ，其中R^6d 為-C_1-8 烷基（較佳的是-C_1-6 烷基）。在一些實施例中，R^6c 為丙基磺醯基（propylsulfonyl）。

在一些實施例中，Het為視需要由一個或兩個或三個選自由甲基、(二甲基胺基)甲基或二甲基胺基的取代基取代的吡咯啶基。在一些實施例中，Het為1-甲基吡咯啶-3-基、吡咯啶-1-基、3-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-1-基或3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基。

在一些實施例中，Het為視需要由一個或兩個或三個選自由丙烯醯基、2-(二甲基胺基)乙醯基、胺基乙醯基、2-(甲基胺基)乙醯基、3-(二甲基胺基)丙醯基、2-(哌𠯤-1-基)乙醯基、哌𠯤-2-羰基、4-(二甲基胺基)丁醯基、5-(二甲基胺基)戊醯基、甲基、哌啶-4-羰基、乙醯基、2-(N-甲基乙醯胺基)乙醯基、異丙基胺基甲醯基、2,4,5-三氟苯基胺基甲醯基、(2S,3S)-2-胺基-3-甲基戊醯基、2-甲氧基乙基、2-(甲基胺基)乙醯基、乙基、異丁基、吡咯啶-2-羰基、2-胺基-4-甲基戊醯基、2-胺基-3-甲基丁醯基、2-(二甲基胺基)乙醯基、2-(甲基胺基)乙基、2-(二甲基胺基)乙基、胺基、苯基丙醯基、丙基磺醯基或2-胺基乙基的取代基取代的哌𠯤基。在一些實施例中，Het為哌𠯤-1-基、4-丙烯醯基哌𠯤-1-基、4-(2-(二甲基胺基)乙醯基)哌𠯤-1-基、(4-胺基乙醯基)哌𠯤-1-基、哌𠯤-1-基、4-(2-(甲基胺基)乙醯基)哌𠯤-1-基)、4-(3-(二甲基胺基)丙醯基)哌𠯤-1-基、4-(2-(哌𠯤-1-基)乙醯基)哌𠯤-1-基、4-(哌𠯤-2-羰基)哌𠯤-1-基、4-丙烯醯基哌𠯤-1-基、4-(4-(二甲基胺基)丁醯基)哌𠯤-1-基、4-(5-(二甲基胺基)戊醯基)哌𠯤-1-基、3,5-二甲基哌𠯤-1-基、4-(哌啶-4-羰基)哌𠯤-1-基、4-乙醯基哌𠯤-1-基、4-(2-(N-甲基乙醯胺基)乙醯基)哌𠯤-1-基、4-(異丙基胺基甲醯基)哌𠯤-1-基、4-(2,4,5-三氟苯基胺基甲醯基)哌𠯤-1-基、4-(3,5-二甲基哌𠯤-1-基、4-((2S,3S)-2-胺基-3-甲基戊醯基)哌𠯤-1-基、4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基、4-(2-(甲基胺基)乙醯基)哌𠯤-1-基、4-乙基哌𠯤-1-基、4-異丁基哌𠯤-1-基、4-(吡咯啶-2-羰基)哌𠯤-1-基、4-(2-胺基-4-甲基戊醯基)哌𠯤-1-基、4-(2-胺基-3-甲基丁醯基)哌𠯤-1-基、4-(2-(二甲基胺基)乙醯基)哌𠯤-1-基、(S)-2-甲基哌𠯤-1-基、(R)-2-甲基哌𠯤-1-基、4-(2-(甲基胺基)乙基)哌𠯤-1-基、4-(2-(二甲基胺基)乙基)哌𠯤-1-基、4-(2-胺基-3-苯基丙醯基)哌𠯤-1-基、4-(丙基磺醯基)哌𠯤-1-基、4-(2-胺基乙基)哌𠯤-1-基或3-甲基哌𠯤-1-基。

在一些實施例中，Het為視需要由一個或兩個或三個選自由2-(二甲基胺基)乙醯基、甲氧基、甲氧基甲基、(甲基胺基)甲基、4-𠰌啉基哌啶-1-基、𠰌啉基甲基、2-(二甲基胺基)乙基、苯乙基、(二甲基胺基)甲基、胺基、二甲基胺基或二甲基胺基甲醯基的取代基取代的哌啶基。在一些實施例中，Het為哌啶-4-基、4-(2-(二甲基胺基)乙醯基)哌啶-1-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、4-甲氧基哌啶-1-基、4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基、4-((甲基胺基)甲基)哌啶-1-基、(4-𠰌啉基哌啶-1-基)吡啶-3-基、4-(𠰌啉基甲基)哌啶-1-基、4-(2-(二甲基胺基)乙基)哌啶-1-基、1-苯乙基哌啶-4-基、4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基、4-胺基哌啶-1-基、4-(二甲基胺基)哌啶-1-基或4-(二甲基胺基甲醯基)哌啶-1-基。

在一些實施例中，Het為氮雜環庚烷-1-基或1,4-二氮雜環庚烷-1-基。

在一些實施例中，Het為八氫-2H-異吲哚-2-基（octahydro-2H-isoindol-2-yl）。

在一些實施例中，Het為𠰌啉基。

在一些實施例中，Het為8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基、2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基、2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-基、2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基、2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-基、(1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基。

在一些實施例中，環A為苯基，且苯基環上的亞甲基基團和Het位於所述苯基環的對位，且所述苯基環進一步地視需要由一個R⁵ 取代，其中R⁵ 為如以上每個實施例中所定義。在其他實施例中，環A為吡啶基，且吡啶基環上的亞甲基基團和Het位於所述吡啶基環的對位，且所述吡啶基環進一步地視需要由一個R⁵ 取代，其中R⁵ 為如以上每個實施例中所定義。在一些實施例中，環A為吡啶-2-基或吡啶-3-基。

在一些實施例中，本文揭露的是化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物，所述化合物選自由本文示例之具體化合物：

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在第二方面，本文揭露的是藥物組成物，所述藥物組成物包括本文揭露之化合物（包括具有化學式 (II) 化合物或本文示例之具體化合物）、或其藥學上可接受的鹽、以及至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑。

在第三方面，本文揭露的是調節TLR7之方法，所述方法包括向個體投予本文揭露之化合物、或其藥學上可接受的鹽，包括具有化學式 (II) 化合物或本文示例之具體化合物。

在第四方面，本文揭露的是治療患者的疾病或病症之方法，所述方法包括向患者投予治療有效量的本文揭露之化合物、或其藥學上可接受的鹽作為TLR7致效劑，其中所述本文揭露之化合物，包括具有化學式 (II) 化合物或本文示例之具體化合物。在一些實施例中，所述疾病或所述病症與TLR（例如TLR-7）的調節（例如激動TLR-7（agonizing TLR-7））相關。在一些實施例中，所述疾病或所述病症包括由病毒引起的病毒感染，所述病毒選自由以下組成之群組：登革病毒（dengue virus）、黃熱病毒（yellow fever virus）、西尼羅病毒（West Nile virus）、日本腦炎病毒（Japanese encephalitis virus）、蜱媒腦炎病毒（tick-borne encephalitis virus）、昆津病毒（Kunjin virus）、澳州馬勒谷腦炎病毒（Murray Valley encephalitis virus）、聖路易斯腦炎病毒（St. Louis encephalitis virus）、鄂木斯克出血熱病毒（Omsk hemorrhagic fever virus）、牛病毒性腹瀉病毒（bovine viral diarrhea virus）、茲卡病毒（Zika virus）和C型肝炎（Hepatitis C）。在一些實施例中，所述疾病或所述病症包括黑色素瘤（melanoma）、非小細胞肺癌（non-small cell lung carcinoma）、肝細胞癌（hepatocellular carcinoma）、基底細胞癌（basal cell carcinoma）、腎細胞癌（renal cell carcinoma）、骨髓瘤（myeloma）、過敏性鼻炎（allergic rhinitis）、氣喘（asthma）、慢性阻塞肺疾病（COPD）、潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis）、肝纖維化（hepatic fibrosi）、B型肝炎病毒（HBV）、C型肝炎病毒（HCV）、人類乳頭狀瘤病毒（HPV）、呼吸道融合病毒（RSV）、嚴重急性呼吸道症候群（SARS）、人類免疫缺陷病毒（HIV）或流行性感冒（influenza）。較佳的是，所述疾病或所述病症為癌症。

以下術語在整份說明書中具有指示的含義：

如本文所使用，包括所附申請專利範圍，例如「一個」、「一種」和「所述」的單數形式包括它們相應的複數指代，除非上下文另外明確說明。

除非上下文另外明確說明，否則術語「或」意指術語「和/或」且可與術語「和/或」互換使用。

本文中的術語「烷基」是指選自由包括從1至18（例如從1至12，進一步地例如從1至10，更進一步地例如從1至8、或從1至6、或從1至4）個碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基團的烴基團。包括從1至6個碳原子的烷基基團（即C1-6 烷基）的實例包括但不限於：甲基、乙基、1-丙基或正丙基（「n-Pr」）、2-丙基或異丙基（「i-Pr」）、1-丁基或正丁基（「n-Bu」）、2-甲基-1-丙基或異丁基（「i-Bu」）、1-甲基丙基或二級丁基（「s-Bu」）、1,1-二甲基乙基或叔丁基（「t-Bu」）、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基基團。

術語「烷氧基」或「烷基氧基」是指透過氧原子附接至母體分子部分的如先前所定義的烷基基團。

術語「胺基」是指-NH₂ 。術語「烷基胺基」是指-NH（烷基）。術語「二烷基胺基」是指-N(烷基)₂ 。本文中的術語「鹵素」是指氟（F）、氯（Cl）、溴（Br）、和碘（I）。

本文中的術語「鹵代烷基」是指其中一個或多個氫由一個或多個鹵素原子（例如氟、氯、溴和碘）替換的烷基。鹵代烷基的實例包括鹵代C_1-8 烷基、鹵代C_1-6 烷基或鹵代C_1-4 烷基，但不限於-CF₃ 、-CH₂ Cl、-CH₂ CF₃ 、-CCl₂ 、CF₃ 等。

本文中的術語「烯基」是指選自由包括至少一個C=C雙鍵和從2至18（例如從2至8，進一步地例如從2至6）個碳原子的直鏈和支鏈烴基團的烴基團。烯基基團（例如C2-6 烯基）的實例包括但不限於：乙烯基或乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁烷-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基,和己-1,3-二烯基基團。

本文中的術語「炔基」是指選自由包括至少一個C≡C三鍵和從2至18（例如從2至8，進一步地例如2至6）個碳原子的直鏈和支鏈烴基團的烴基團。炔基基團（例如C2-6炔基）的實例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基（炔丙基）、1-丁炔基、2-丁炔基、和3-丁炔基基團。

本文中的術語「烷基氧基」或「烷氧基」是指透過氧原子附接至母體分子部分的如上文所定義的烷基基團。烷基氧基（例如C1-6烷基氧基或C1-4烷基氧基）的實例包括但不限於：甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基等。

術語「烷氧基-烷基-」是指由如上所定義的烷氧基進一步地取代的如上所定義的烷基。烷氧基-烷基-（例如C1-8烷氧基-C1-8烷基-或C1-6烷氧基-C1-6烷基-）的實例包括但不限於：甲氧基甲基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、異丙氧基甲基或丙氧基甲基等。

術語「環烷基」是指選自由包括單環和多環（例如雙環和三環）基團（包括稠合的、橋聯的或螺的環烷基）的飽和環烴基團的烴基團。

例如，環烷基基團可以包括從3至12個，例如從3至10個，進一步地例如3至8個，進一步地例如3至6個、3至5個或3至4個碳原子。甚至進一步地例如環烷基基團可以選自由包括從3至12個，例如從3至10個，進一步地例如3至8個、3至6個碳原子的單環基團。單環環烷基基團的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基、環己二烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基、和環十二烷基基團。特別地，飽和單環環烷基基團（例如C_3-8 環烷基）的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、和環辛基基團。在較佳的實施例中，環烷基為包括3至6個碳原子的單環（縮寫為C_3-6 環烷基），包括但不限於：環丙基、環丁基、環戊基、和環己基。雙環環烷基基團的實例包括具有從7至12個環原子、具有稠合雙環排列（選自由[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]環系統）或具有橋聯的雙環排列（選自由雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、和雙環[3.2.2]壬烷）的那些。雙環環烷基基團的另外實例包括具有雙環排列（選自由[5,6]和[6,6]環系統）的那些。

術語「環烯基」是指具有單環或多個環且具有至少一個雙鍵以及（較佳的是從1至2個雙鍵）3至10個碳原子的非芳族環烷基基團（non-aromatic cyclic alkyl groups）。在一個實施例中，環烯基為環戊烯基或環己烯基，較佳的是環己烯基。

術語「環炔基」是指具有單環或多個環且具有至少一個三鍵以及5至10個碳原子的非芳族環烷基基團。

本文使用術語「氘化」來修飾化學結構或有機基團或有機自由基，其中一個或多個碳鍵合的氫由一個或多個氘取代，例如「氘化烷基」、「氘化環烷基」、「氘化雜環烷基」、「氘化-芳基」、「氘化𠰌啉基」等。例如，以上定義的術語「氘化烷基」是指如本文所定義的烷基中的至少一個與碳鍵合的氫原子由氘替換。在氘化烷基基團中，至少一個碳原子與氘鍵合；且碳原子可能與至多於一個氘鍵合；烷基中多於一個碳原子也可以與氘鍵合。

單獨或與其他術語組合使用的術語「芳基」是指選自由以下之基團： 5員和6員碳環芳族環，例如苯基；雙環系統（bicyclic ring systems），例如7員至12員雙環系統，其中至少一個環為碳環和芳族，例如萘基（naphthyl）和二氫茚基（indanyl）；以及三環系統，例如10員至15員三環系統，其中至少一個環為碳環和芳族，例如茀基（fluorenyl）。

術語「芳族烴環（aromatic hydrocarbon ring）」和「芳基」在本文的整個揭露中可互換使用。在一些實施例中，單環或雙環芳族烴環具有5至10個成環碳原子（即C5-10芳基）。單環或雙環芳族烴環的實例包括但不限於，苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基、菲基等。在一些實施例中，芳族烴環為萘環（naphthalene ring）（萘-1-基或萘-2-基）或苯基環。在一些實施例中，芳族烴環為苯基環。

本文中的術語「雜芳基」是指選自由以下之基團： 5員、6員或7員芳族單環，其包括選自由氮（N）、硫（S）、和氧（O）的至少一個雜原子（例如從1至4個、或在一些實施例中從1至3個、在一些實施例中從1至2個雜原子），其中剩餘的環原子為碳； 7員至12員雙環，其包括選自由氮、氧或視需要氧化的硫的至少一個雜原子（例如從1至4個、或在一些實施例中從1至3個、或在其他實施例中1或2個雜原子）作為環成員，其中剩餘的環原子為碳，且其中至少一個環為芳族且至少一個雜原子存在於芳族環中；以及 11員至14員三環，其包括選自由氮、氧或視需要氧化的硫的至少一個雜原子（例如從1至4個、或在一些實施例中從1至3個、或在其他實施例中1或2個雜原子）作為環成員，其中剩餘的環原子為碳，且其中至少一個環為芳族且至少一個雜原子存在於芳族環中。

當雜芳基基團中的S和O原子之總數超過1時，那些雜原子彼此不相鄰。在一些實施例中，雜芳基基團中的S和O原子之總數不超過2。在一些實施例中，芳族雜環中的S和O原子之總數不超過1。當雜芳基基團含有一個以上的雜原子環成員時，所述雜原子可以是相同的或不同的。雜芳基基團的環中的氮原子可由氧化作用以形成N-氧化物。

本文使用的術語「視需要氧化的硫」是指S、SO或SO2。

術語「芳族雜環（aromatic heterocyclic ring）」和「雜芳基」在本文的完整揭露中可互換使用。在一些實施例中，單環或雙環芳族雜環具有5、6、7、8、9或10個成環成員，其中1、2、3或4個雜原子環成員獨立地選自由氮（N）、硫（S）、和氧（O），且剩餘的環成員為碳。在一些實施例中，單環或雙環芳族雜環為單環或雙環，其包括獨立地選自由氮（N）、硫（S）、和氧（O）的1或2個雜原子環成員。在一些實施例中，單環或雙環芳族雜環為5員至6員雜芳基環，其為單環且具有1或2個獨立地選自由氮（N）、硫（S）、和氧（O）的雜原子環成員。在一些實施例中，單環或雙環芳族雜環為8員至10員雜芳基環，其為雙環且具有1或2個獨立地選自由氮、硫和氧的雜原子環成員。

雜芳基基團、或單環或雙環芳族雜環的實例包括但不限於：（從指定為優先次序1的連接位置開始編號）吡啶基（例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基）、口辛啉基（cinnolinyl）、吡𠯤基（pyrazinyl）、2,4-嘧啶基（2,4-pyrimidinyl）、3,5-嘧啶基、2,4-咪唑基、咪唑并吡啶基（imidazopyridinyl）、異㗁唑基（isoxazolyl）、㗁唑基、噻唑基（thiazolyl）、異噻唑基、噻二唑基（thiadiazolyl）（例如1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基）、四唑基、噻吩基（thienyl）（例如噻吩-2-基、噻吩-3-基）、三𠯤基（triazinyl）、苯并噻吩基（benzothienyl）、呋喃基（furyl）或呋喃基（furanyl）、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基（indolyl）、異吲哚基、二氫吲哚基（indolinyl）、㗁二唑基（oxadiazolyl）（例如1,2,3-㗁二唑基、1,2,4-㗁二唑基或1,3,4-㗁二唑基）、酞𠯤基（phthalazinyl）、吡𠯤基（pyrazinyl）、嗒𠯤基（pyridazinyl）、吡咯基（pyrrolyl）、三唑基（triazolyl）（例如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基或1,3,4-三唑基）、喹啉基（quinolinyl）、異喹啉基、吡唑基（pyrazolyl）、吡咯并吡啶基（例如1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基）、吡唑并吡啶基（例如1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基）、苯并氧氮茂基（benzoxazolyl）（例如苯并[d]㗁唑-6-基）、喋啶基（pteridinyl）、嘌呤基（purinyl）、1-氧雜-2,3-二唑基（1-oxa-2,3-diazolyl）、1-氧雜-2,4-二唑基、1-氧雜-2,5-二唑基、1-氧雜-3,4-二唑基、1-硫雜-2,3-二唑基、1-硫雜-2,4-二唑基、1-硫雜-2,5-二唑基、1-硫雜-3,4-二唑基、呋咱基（furazanyl）（例如呋咱-2-基、呋咱-3-基）、苯并呋咱基、苯并硫苯基、苯并噻唑基、苯并氧氮茂基、喹唑啉基、喹㗁啉基、口奈啶基、氟吡啶基、苯并噻唑基（benzothiazolyl）（例如苯并[d]噻唑-6-基）、吲唑基（indazolyl）（例如1H-吲唑-5-基）和5,6,7,8-四氫異喹啉。

「雜環基（heterocyclyl）」、「雜環（heterocycle）」或「雜環的（heterocyclic）」為可互換的，且是指非芳族雜環基基團（其包括一個或多個選自由氮、氧或視需要氧化的硫之雜原子作為環成員，其中剩餘的環成員為碳），包括單環的、稠合的、橋聯的和螺的環，即含有單環雜環基、橋聯雜環基、螺雜環基和稠合雜環基團。

術語「單環雜環基」是指其中至少一個環成員選自由氮、氧或視需要氧化的硫的雜原子的單環基團。雜環可以是飽和的或部分飽和的。

示例性的單環4員至9員雜環基基團包括但不限於：（從指定為優先次序1的連接位置開始編號）吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、咪唑啶酮-2-基、咪唑啶酮-4-基、吡唑啶-2-基、吡唑啶-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、2,5-哌𠯤基、哌喃基、𠰌啉基、𠰌啉基、𠰌啉-2-基、𠰌啉-3-基、環氧乙烷基、氮丙環-1-基、氮丙環-2-基、氮雜環辛-1-基、氮雜環辛-2-基、氮雜環辛-3-基、氮雜環辛-4-基、氮雜環辛-5-基、硫雜環丙烷基（thiiranyl）、氮雜環丁烷-1-基、氮雜環丁烷-2-基、氮雜環丁烷-3-基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、1,2-硫代環丁烷、1,3-硫代環丁烷、二氫吡啶基、四氫吡啶基、硫代𠰌啉基、氧硫雜環己烷基、哌𠯤基、高哌𠯤基（homopiperazinyl）、高哌啶基（homopiperidinyl）、氮雜環庚烷-1-基、氮雜環庚烷-2-基、氮雜環庚烷-3-基、氮雜環庚烷-4-基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚基、1,4-氧硫雜環己烷基、1,4-二氧雜環庚烷基、1,4-氧硫雜環庚烷基、1,4-氧雜氮雜環庚烷基、1,4-二硫雜環庚基、1,4-硫氮雜環庚烷基（thiazepanyl）和1,4-二氮雜環庚烷基、1,4-二噻𠮿基（1,4-dithianyl）、1,4-氮雜噻𠮿基、氧氮呯基（oxazepinyl）、二氮呯基（diazepinyl）、硫氮呯基（thiazepinyl）、二氫噻吩基（dihydrothienyl）、二氫哌喃基（dihydropyranyl）、二氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、1,4-二㗁烷基、1,3-二氧戊環基、吡唑啉基、吡唑啶基、二噻𠮿基、二硫戊環基、吡唑啶基（pyrazolidinyl）、咪唑啉基（imidazolinyl）、嘧啶酮基（pyrimidinonyl）或1,1-二側氧基-硫代𠰌啉基。

術語「螺雜環基（spiro heterocyclyl）」是指具有透過一個共用的碳原子（稱為螺原子）連接的環的5員至20員多環雜環基，其包括一個或多個選自由氮、氧或視需要氧化的硫之雜原子作為環成員，且剩餘的環成員為碳。螺雜環基基團的一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但是沒有一個環具有完全共軛的（conjugated）π電子系統。較佳的是，螺雜環基為6員至14員、且更佳的是7員至12員。根據共用的螺原子數目，螺雜環基分為單螺雜環基、二-螺雜環基或多螺雜環基，且較佳的是指單螺雜環基或二-螺雜環基，且更佳的是4員/4員、3員/5員、4員/5員、4員/6員、5員/5員、或5員/6員單螺雜環基。

術語「稠合雜環基團（fused heterocyclic group）」是指5員至20員多環雜環基基團（其中系統中的每個環與另一個環共用相鄰的原子對（碳和碳原子、或碳和氮原子）），包括一個或多個選自由氮、氧或視需要氧化的硫之雜原子作為環成員，且剩餘的環成員為碳。稠合雜環基團的一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但是沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳的是，稠合雜環基為6員至14員、且更佳的是7員至10員。根據成員環的數目，稠合雜環基分為雙環、三環、四環或多環稠合雜環基，較佳的是指雙環或三環稠合雜環基，且更佳的是5員/5員、或5員/6員雙環稠合雜環基。稠合雜環的代表性實例包括但不限於以下基團：八氫環戊[c]吡咯（octahydrocyclopenta[c]pyrrole）（例如八氫環戊[c]吡咯-2-基（octahydrocyclopenta[c]pyrrol-2-yl））、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基（octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrolyl）、八氫異吲哚基（octahydroisoindolyl）、異吲哚啉基（isoindolinyl）（例如異吲哚啉-2-基）、八氫-苯并[b][1,4]二㗁𠯤（octahydro-benzo[b][1,4]dioxin）。

術語「橋聯雜環基（bridged heterocyclyl）」是指5員至14員多環雜環烷基基團（其中系統中的每兩個環共用兩個不連續的原子），包括一個或多個選自由氮、氧或視需要由氧化的硫之雜原子作為環成員，其中剩餘的環成員為碳。橋聯雜環基基團的一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但是沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳的是，橋聯雜環基為6員至14員、且更佳的是7員至10員。根據成員環的數目，橋聯雜環基分為雙環、三環、四環或多環橋聯雜環基，且較佳的是指雙環、三環或四環橋聯雜環基，且更佳的是雙環或三環橋聯雜環基。橋聯雜環基的代表性實例包括但不限於以下基團：2-氮雜雙環[2.2.1]庚基、氮雜雙環[3.1.0]己基、2-氮雜雙環[2.2.2]辛基和2-氮雜雙環[3.3.2]癸基。

本文揭露之化合物可以含有不對稱中心，因此可以作為鏡像異構物存在。「鏡像異構物（enantiomers）」是指化合物的兩種立體異構物，它們為彼此不可重疊的鏡像。當本文揭露之化合物具有兩個或更多個不對稱中心（asymmetric centers）時，它們可以另外以非鏡像異構物（diastereomers）存在。鏡像異構物和非鏡像異構物屬於更廣泛的立體異構物（stereoisomers）類別。旨在包括所有可能的立體異構物，例如基本上純的分離的鏡像異構物、其外消旋混合物（racemic mixtures）以及非鏡像異構物的混合物。旨在包括所有本文揭露之化合物和/或其藥學上可接受的鹽之立體異構物。除非另外具體說明，否則提及一種異構物適用於所有可能的異構物。每當未指定異構物的組成時，皆包括所有可能的異構物。

如本文所使用，術語「基本上純的（substantially pure）」是指目標立體異構物含有按重量計不超過35%，例如不超過30%、進一步地例如不超過25%、甚至進一步地例如不超過20%的任何一種或多種其他立體異構物。在一些實施例中，術語「基本上純的」意指目標立體異構物含有按重量計不超過10%、例如不超過5%、例如不超過1%的任何其他一種或多種立體異構物。

當本文揭露之化合物含有烯烴雙鍵時，除非另外說明，否則此類雙鍵旨在包括E和Z幾何異構物（geometric isomers）。

當本文揭露之化合物含有二取代（di-substituted）的環己基或環丁基時，在環己基或環丁基環上發現的取代基可以採用順式和反式形成。順式形成意指兩個取代基皆位於碳上2個取代基位置的上側，而反式表示其位於相對側。

將反應產物彼此和/或與起始材料分離可能是有利的。透過本領域的普通技術，將每個步驟或一系列步驟的所需產物分離和/或純化（以下稱為分離）至所需均勻度。通常，此類分離涉及多相萃取、從溶劑或溶劑混合物中結晶、蒸餾、昇華或層析法。層析法可以涉及許多方法，包括：逆相和正相；尺寸排阻；離子交換；高、中、低壓液相層析方法和裝置；小規模分析；模擬移動床（「SMB」）和製備型薄層或厚層層析，以及小規模薄層和快速層析的技術。熟悉該項技術者將應用最有可能實現所需分離的技術。

「非鏡像異構物」是指具有兩個或更多個手性中心（chiral centers）但彼此不是鏡像之化合物之立體異構物。非鏡像混合物可以基於其物理化學差異，透過熟悉該項技術者熟知的方法（例如透過層析法和/或分步結晶）分成其單獨的非鏡像異構物。鏡像異構物可以如下分離：透過與適當的光學活性化合物（例如，手性助劑（chiral auxiliary），如手性醇或莫舍酸氯化物（Mosher's acid chlorid））反應將鏡像異構物混合物轉變成非鏡像混合物，分離所述非鏡像異構物，並將單獨的非鏡像異構物轉變（例如，水解）成對應的純鏡像異構物。也可以使用手性HPLC管柱分離鏡像異構物。

單一立體異構物（例如基本上純的鏡像異構物（substantially pure enantiomer））可以透過使用如下方法分離外消旋混合物而獲得：使用光學活性分離劑形成非鏡像異構物（Eliel, E.和Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994; Lochmuller, C.H.等人「Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review.」J. Chromatogr., 113(3) (1975): 第283-302頁）。本發明的手性化合物之外消旋混合物可以透過任何合適的方法分離和分開，所述方法包括：(1) 與手性化合物形成離子型非鏡像異構物鹽，並透過分步結晶或其他方法分離；(2) 與手性衍生試劑形成非鏡像異構物化合物，分離所述非鏡像異構物並轉化為純立體異構物；以及 (3) 直接在手性條件下分離基本上純的或富集之立體異構物。參見：Wainer, Irving W.編輯 Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993。

術語「藥學上可接受的鹽」是指在合理的醫學判斷的範圍內合適用於與人和低等動物的組織接觸，而沒有不適當的毒性、刺激、過敏反應等，且與合理的益處/風險比相稱的那些鹽。藥學上可接受的鹽可以在本文揭露之化合物的最終分離和純化期間原位製備，或者透過使游離鹼基團與合適的有機酸反應而單獨地製備，或透過使酸性基團與合適的鹼反應而單獨地製備。

另外，如果以酸加成鹽（acid addition salt）而獲得本文揭露之化合物，則可以透過鹼化酸式鹽的溶液來獲得游離鹼。相反，如果產物為游離鹼，則可以按照由鹼化合物製備酸加成鹽的常規程序，透過將游離鹼溶解在合適的有機溶劑中並以酸處理所述溶液，來生產加成鹽（例如藥學上可接受的加成鹽）。熟悉該項技術者將認定多種合成方法而無需過度實驗來製備無毒、藥學上可接受的加成鹽。

如本文所定義的，「其藥學上可接受的鹽」包括至少一種化學式 (II) 化合物的鹽，和化學式 (II) 化合物的立體異構物之鹽，例如鏡像異構物的鹽和/或非鏡像異構物的鹽。

本文中的術語「投予（administration、administering）」和「治療（treating、treatment）」，當應用於動物、人、實驗受試者、細胞、組織、器官或生物性體液時，意指外源性藥物、治療、診斷的藥劑或組成物與動物、人、受試者、細胞、組織、器官或生物性體液接觸。細胞的處理涵蓋試劑與細胞的接觸，以及試劑與體液的接觸，其中體液與細胞接觸。術語「投予」和「治療」還意指例如透過試劑、診斷試劑、結合化合物或另一種細胞進行的細胞體外（in vitro）和離體（ex vivo）處理。本文中的術語「受試者」包括所有生物，較佳的是動物，更佳的是哺乳動物（例如，大鼠、小鼠、狗、貓、兔），最佳的是人。

術語「有效量」或「治療有效量」是指當投予於受試者以治療疾病、或是疾病或病症的至少一種臨床症狀時，足以影響這種疾病、病症或症狀的治療的活性成分（例如化合物）之量。「治療有效量」可以隨化合物、疾病、病症、和/或疾病或病症的症狀、疾病的嚴重程度、病症的嚴重程度、和/或疾病或病症的症狀的嚴重程度、待治療的受試者的年齡、和/或待治療的受試者的體重而變化。在任何給定情況下的合適量對於熟悉該項技術者而言為顯而易見的，或者可以透過常規實驗確定。在一些實施例中，「治療有效量」為本文揭露的至少一種化合物和/或至少一種其立體異構物、和/或至少一種其藥學上可接受的鹽如上文所定義的有效治療受試者的疾病或病症的量。在合併療法的情況下，「治療有效量」是指用於有效治療疾病、病症或病症的合併物質之總量。

包括本文揭露之化合物的藥物組成物，可以透過口服、吸入、直腸、腸胃外或局部投予至有需要的受試者。對於口服投予，藥物組成物可以是常規固態配製物，例如錠劑、粉末、顆粒、膠囊等；液態配製物，例如水或油懸浮液；或其他液態配製物，例如糖漿、溶液、懸浮液等；對於腸胃外投予，藥物組成物可以是溶液、水溶液、油懸浮液濃縮物、凍乾粉等。較佳的是，藥物組成物的配製物選自由錠劑、包衣錠劑、膠囊、栓劑、鼻噴霧劑或注射劑，更佳的是錠劑或膠囊。藥物組成物可以是具有精確劑量的單一劑量投予。另外，藥物組成物可以進一步地包括其他活性成分。

本文揭露之藥物組成物之所有配製物可以透過藥物領域中的常規方法生產。例如，可以將活性成分與一種或多種賦形劑混合，然後製成所需配製物。「藥學上可接受的賦形劑」是指適合所需藥物配製物的常規藥物載體，例如：稀釋劑、運載體（例如水、各種有機溶劑等）、填充劑（例如澱粉、蔗糖等）、黏合劑（例如纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯啶酮（polyvinylpyrrolidone，PVP））；潤濕劑，例如甘油；崩散劑，例如瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉；吸收增強劑，例如季銨化合物；表面活性劑，例如十六烷醇；吸收載體，例如高嶺土和皂土；潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、聚乙二醇等。另外，藥物組成物還包括其他藥學上可接受的賦形劑，例如分散劑、穩定劑、增稠劑、錯合劑、緩衝劑、滲透促進劑、聚合物、芳族化合物、甜味劑和染料。

術語「疾病」是指任何疾病、不適、病、症狀或適應症，且可以與術語「病症」或「病況」互換。

在整份說明書和隨附申請專利範圍中，除非上下文另外要求，否則術語「包括」以及例如「包括」和「含有」等變體旨在指定其後特徵的存在，但不排除一個或多個其他特徵的存在或添加。當在本文中使用時，術語「包括」可以用術語「含有」或「包括」來取代，或者有時用「具有」取代。

在整份說明書和隨附申請專利範圍中，術語「Cn-m」指示包括端點的範圍，其中n和m為整數，且指示碳的數目。實例包括C1-8、C1-6等。

除非在本文件的其他地方具體定義，否則本文使用的所有其他技術和科學術語，皆具有本揭露所屬領域的一般技術人員可理解之含義。

通用合成

本文揭露之化合物（包括其鹽）可以使用已知的有機合成技術製備且可以根據眾多可能的合成途徑中的任何途徑來合成。

可以在有機合成領域的技術人員可以容易地選擇的合適的溶劑中進行用於製備本文揭露之化合物之反應。合適的溶劑在進行反應的溫度（例如，範圍可以從室溫至溶劑的沸騰溫度的溫度）下與起始材料（中間體）或產物基本上無反應性。反應可以在一種溶劑或多於一種溶劑的混合物中進行。

適當的保護性基團的選擇可以由熟悉該項技術者容易地確定。

可以根據本領域中已知的任何適合的方法（例如，NMR、UV、HPLC、LC-MS和TLC）監測反應。化合物可以透過多種方法（包括HPLC和正相矽膠層析法（normal phase silica chromatography））純化。

將手性分析型HPLC用於不同手性實例的保留時間分析（retention time analysis），根據所用的管柱、流動相（Mobile phase）和溶劑比例，將條件分為以下方法。

本文揭露之化合物可以透過以下方案 I 製備。

方案 I

其中-W-R^1A 為-OR^1a 或-NR^1a R^1b ，且R^1a 、R^1b 、R⁵ 和R^6c 為如化學式 (II) 所定義的；R⁸ 、R⁹ 、R¹⁰ 和R¹¹ 獨立地為C_1-6 烷基。X、Y和Z獨立地為CH或N。W獨立地為N或O。m為0、1、2或3，且n為1、2或3。

在方案 I 中，將可商購的乙基1H-咪唑-2-甲酸酯（ethyl 1H-imidazole-2-carboxylate）與2-O-(4-硝基苯甲醯基)羥基胺（2-O-(4-nitrobenzoyl)hydroxylamine）反應以形成中間體 2 ，將所述中間體與氯甲酸乙酯反應，然後在氫氧化銨的存在下將環封閉，以取得咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4(1H,3H)-二酮（imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4(1H,3H)-dione）。在使用溴化試劑引入一個Br原子後獲得中間體 5 ，且然後將所述二酮氯化以形成化合物6。一個氯原子由受保護的胺替換，且另一個氯原子與RW反應，以取得中間體 8 ，隨後將所述中間體與不同的醛類在鹼性條件下反應以形成中間體 10 。除去所述胺上受保護的基團和羥基基團，以取得中間體 11 。在去保護和與不同的酸在鹼性條件下偶合後獲得一個化學式 (II) 化合物。

中間體 10 也可以透過以下方案 II 製備。

方案 II

在方案 II 中，將中間體 4氯化以形成中間體 6’ 。一個氯原子由受保護的胺替換以獲得中間體 7’ ，將所述中間體7’與R^1A -W反應，以取得關鍵中間體 8’ ，隨後將所述關鍵中間體8’與不同的醛類在鹼性條件下反應以形成中間體 10 。實例

以下實例旨在純粹是示例性的，且不應當視為以任何方式限制。除非另外說明，否則下述實例中的實驗方法為常規方法。除非另外說明，否則試劑和材料都是可商購的。使用的所有溶劑和化學品均為分析級或化學純度。使用前將溶劑全部再蒸餾。無水溶劑均根據標準方法或參考方法製備。用於管柱層析法的矽膠（100-200目）和用於薄層層析法（TLC）的矽膠（GF254）可從中國的青島海洋化工有限公司（Tsingdao Haiyang Chemical Co., Ltd.）或煙台化學有限公司（Yantai Chemical Co., Ltd.）商購獲得；除非另外說明，否則所有均以石油醚（60°C-90°C）/乙酸乙酯（v/v）洗脫（elute），並以碘或磷鉬酸在乙醇中的溶液顯影。除非另外說明，否則將所有萃取溶劑經無水Na₂ SO₄ 乾燥。在Bruck-400核磁共振光譜儀上以TMS（四甲基矽烷）為內標記錄¹ H NMR光譜。使用配備有在214 nm和254 nm處檢測的二極體陣列檢測器（DAD）和離子阱（ESI源）的Agilent1100高效液相層析-離子阱質譜儀（LC-MSD阱）記錄LC/MS數據。除試劑外的所有化合物名稱均由ChemDraw®生成。

在以下實例中，使用以下簡寫：

AcOH	乙酸
Aq.	水性
BINAP	2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘（2,2’-bis(diphenylphosphino)-1,1’-binaphthalene）
Brine	飽和氯化鈉水溶液
Bn	苄基（Benzyl）
BnBr	苄基溴（Benzyl Bromide）
BPO	過氧化苯甲醯（Benzoyl peroxide）
BSA	N,O-雙(三甲基矽基)乙醯胺（N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamide）
CH₂ Cl₂ 或DCM	二氯甲烷
DIAD	偶氮二甲酸二異丙酯（Diisopropyl azodicarboxylate）
DMF	N,N-二甲基甲醯胺（N,N-Dimethylformamide
Dppf	1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵（1,1’-bis(diphenylphosphino)ferrocene）
DBU	1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯（1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene）
DIEA或DIPEA	N,N-二異丙基乙胺（N,N-diisopropylethylamine）
DMAP	4-N,N-二甲基胺基吡啶（4-N,N-dimethylaminopyridine）
DMF	N,N-二甲基甲醯胺（N,N-dimethylformamide）
DMSO	二甲亞碸（Dimethyl sulfoxide）
EtOAc或EA	乙酸乙酯（Ethyl acetate）
EtOH	乙醇
Et₂ O或ether	二乙醚（Diethyl ether）
g	克
h或hr	小時
HATU	O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽（O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate）
Hex	己烷（Hexane）
HCl	鹽酸
HMDS	六甲基二矽氮烷（Hexamethyldisilazane）
HPLC IBX	高效液相層析法 2-碘醯基苯甲酸（2-Iodoxybenzoic acid）
IPA	異丙醇
i-PrOH	異丙醇（Isopropyl alcohol）
LCMS	液相層析法-質譜
mg	毫克
mL	毫升
mmol	毫莫耳
MeCN	乙腈（Acetonitrile）
MeOH	甲醇
Min	分鐘
ms或MS	質譜（Mass spectrum）
MTBE	甲基叔丁基醚（methyl tert-butyl ether）
Na₂ SO₄	硫酸鈉
NBS	N-溴代琥珀醯亞胺（N-Bromosuccinimide）
NMP	N-甲基吡咯啶酮（N-Methyl Pyrrolidone）
PE	石油醚（petroleum ether）
PMB	(4-甲氧基苯基)甲胺(4-methoxyphenyl)methanamine）
prep	製備型
Rt或rt	室溫
sat.	飽和
TBAF	四丁基氟化銨（Tetra-butyl ammonium fluoride）
TBSCl	叔丁基二甲基甲矽基氯（tert-Butyldimethylsilyl chloride）
t-BuOK	叔丁醇鉀（Potassium tert-butoxide）
TFA	三氟乙酸（Trifluoroacetic acid）
THF	四氫呋喃（Tetrahydrofuran）
TLC	薄層層析法（thin layer chromatography）
μL	微升

中間體 -I 的合成

7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（7-bromo-2-butoxy-N,N-bis(4-methoxybenzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：乙基1-胺基-1H-咪唑-2-甲酸酯鹽酸鹽（ethyl 1-amino-1H-imidazole-2-carboxylate hydrochloride）

在20°C至30°C，向乙基1H-咪唑-2-甲酸酯（ethyl 1H-imidazole-2-carboxylate）（56 g，0.4 mol）在NMP（1.2 L）中的攪拌溶液中添加t-BuOK（1M在THF中，440 ml，0.44 mol）。將混合物攪拌0.5 h。在30°C以下，滴加O-(4-硝基苯甲醯基)羥基胺（O-(4-nitrobenzoyl)hydroxylamine）（80.08 g，0.44 mol）在NMP（0.4 L）中的溶液。將溶液在rt攪拌2 h。將溶液以MTBE（500 ml）稀釋。添加HCl（4M在EA中，100 ml）以淬滅（quench）反應。將矽藻土（20 g）添加至上述混合物中，且然後攪拌0.5 h。將混合物過濾。將濾液以MTBE（2 L）稀釋並滴加HCl（4M在EA中，200 ml）。將懸浮液攪拌0.5 h並過濾。將濾餅（filtration cake）以MTBE漂洗，並微波乾燥以得到產物（70 g，91%）。MS: M/e 156 (M+1)⁺ 。

步驟B：乙基1-((乙氧基羰基)胺基)-1H-咪唑-2-甲酸酯（ethyl 1-((ethoxycarbonyl)amino)-1H-imidazole-2-carboxylate）和乙基1-(二(乙氧基羰基)胺基)-1H-咪唑-2-甲酸酯（ethyl 1-(di(ethoxycarbonyl)amino)-1H-imidazole-2-carboxylate）（1 : 1）的混合物

向乙基1-胺基-1H-咪唑-2-甲酸酯鹽酸鹽（80 g，0.42 mol）在THF（900 ml）和H₂ O（900 ml）中的攪拌溶液中分若干批次添加NaHCO₃ （178.9 g，2.1 mol）。在30°C以下，滴加乙基氯甲酸酯（ethyl chloroformate）（98.55 g，0.9 mol）。將混合物在rt攪拌4 h。將混合物以EA（1 L）稀釋，且然後分離。將水層以EA（800 ml）萃取。將收集的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到呈黃色油狀物的粗產物（crude product）（113 g），其無需進一步純化而直接用於下一步驟。MS: M/e 228 (M+1)⁺ & M/e 300 (M+1)⁺ 。

步驟C：咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4(1H,3H)-二酮（imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4(1H,3H)-dione）

向密封管中填充乙基1-((乙氧基羰基)胺基)-1H-咪唑-2-甲酸酯和乙基1-(二(乙氧基羰基)胺基)-1H-咪唑-2-甲酸酯（110 g）在氫氧化銨（400 ml，3.6 V）和IPA（200 ml，1.8 V）中的混合物。將混合物在120°C攪拌過夜。冷卻後，將混合物過濾。將濾餅以MeOH漂洗。將濾液在減壓下濃縮。將所得殘餘物在MeOH中製成漿液，過濾並以MeOH漂洗。將所得濾餅和先前的濾餅混合並微波乾燥以得到呈白色固體的產物（56 g）。MS: M/e 153 (M+1)⁺ 。

步驟D：7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4(1H,3H)-二酮（7-bromoimidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4(1H,3H)-dione）

在25°C以下，向咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4(1H,3H)-二酮（30 g，0.20 mol）在H₂ O（1.2 L）中的溶液中分若干批次添加NBS（24.6 g，0.14 mol）。將混合物在rt攪拌1 h。將混合物過濾。將濾液濃縮以除去溶劑。將所得殘餘物和先前的濾餅混合，並在MeOH（20 V）中、然後在MeOH : H₂ O（1 : 1，20 V）中製成漿液，以得到呈白色固體的產物（30.4 g，94%）。MS: M/e 231 (M+1)⁺ 。

步驟E：7-溴-2,4-二氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤（7-bromo-2,4-dichloroimidazo[2,1-f][1,2,4]triazine）

向350 ml密封管中填充7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4(1H,3H)-二酮（7-bromoimidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4(1H,3H)-dione）（10 g，43 mmol）、三乙胺鹽酸鹽（triethylamine hydrochloride）（12 g，88 mmol）和POCl₃ （100 ml）。將混合物在120°C攪拌過夜。將混合物濃縮以除去POCl₃ 。將殘餘物以EA（200 ml）稀釋，並在20°C以下滴加飽和NaHCO3（水性）直到pH值大於7。將溶液分離。將有機層以H₂ O洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮。將所得殘餘物透過管柱層析法、以在PE中的0-20% EA純化以得到呈白色固體的產物（8.5 g，73%）。MS: M/e 267 (M+1)⁺ 。

步驟F：7-溴-2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（7-bromo-2-chloro-N,N-bis(4-methoxybenzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

向7-溴-2,4-二氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤（30 g，0.11 mol）在THF（500 ml）中的攪拌溶液中滴加TEA（22.6 g，0.22 mol）。將混合物在rt攪拌10 min。將雙(4-甲氧基苄基)胺（bis(4-methoxybenzyl)amine）（31.6 g，0.12 mol）在THF（80 ml）中的溶液滴加至上述溶液中。將混合物在rt攪拌2 h。將溶液以H₂ O（300 ml）淬滅，且然後以EA（200 ml X 2）萃取。將有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮。將所得殘餘物在PE（300 ml）中製成漿液並過濾以得到呈白色固體的產物（41.4 g，76%）。MS: M/e 488 (M+1)⁺ 。

步驟G：7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

在N₂ 下，將7-溴-2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（35 g，71.6 mmol）和n-BuONa/n-BuOH（20%，200 ml）的混合物在80°C攪拌1 h。將溶液以H₂ O（200 ml）淬滅。將水溶液以EA（150 ml X 2）萃取。將收集的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮。將所得殘餘物透過管柱層析法、以在PE中的0-20% EA純化以得到呈無色油狀物的產物（33 g，88%），所述產物將在若干小時後固化。MS: M/e 526 (M+1)⁺ 。

化合物 B1 ：2-丁氧基-7-((5-氯-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-((5-chloro-6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：甲基5-氯-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)菸酸酯（methyl 5-chloro-6-(4-methylpiperazin-1-yl)nicotinate）

向甲基5,6-二氯菸酸酯（methyl 5,6-dichloronicotinate）（2 g，10 mmol）和DIPEA（1.93 g，15 mmol）在DMA（20 mL）中的溶液中添加1-甲基哌𠯤（1-methylpiperazine）（1.1 g，11 mmol）。然後將混合物在100°C攪拌3 h。將混合物冷卻至室溫，以水（50 mL）稀釋，以EtOAc（100 mL）萃取。將合併的有機層以鹽水（brine）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，濃縮，並將殘餘物以EA/PE = 1/4研磨，以取得目標化合物（1.2 g，36%）。MS: M/e 270 (M+1)⁺ 。

步驟B：(5-氯-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲醇（(5-chloro-6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methanol）

向步驟A的產物（0.87 g，3.23 mmol）在EtOH（10 mL）中的溶液中添加NaBH₄ （370 mg，9.7 mmol）。將反應在80°C加熱過夜。將混合物冷卻至室溫並濃縮，以水稀釋，以EtOAc（40 mL X 2）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮，以取得呈油狀物的目標化合物（560 mg，粗製）。MS: M/e 242 (M+1)⁺ 。

步驟C：5-氯-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)菸醛（5-chloro-6-(4-methylpiperazin-1-yl)nicotinaldehyde）

向步驟B的產物（0.56 g，2.32 mmol）在THF（10 mL）中的溶液中添加戴斯-馬丁試劑（Dess-Martin reagent）（2.1 mg，5 mmol）。將反應在室溫攪拌1小時。將反應以飽和K₂ CO₃ 溶液（10 mL）淬滅，以EtOAc（40 mL）稀釋。將混合物通過矽藻土墊（pad of Celite）過濾。將有機層收集，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物透過CombiFlash純化，以取得目標化合物（250 mg，對於2個步驟32%）。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 9.88 (s, 1H), 8.54 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3.79 (t,J = 4.4 Hz, 4H), 2.75 (t,J = 4.8 Hz, 4H), 2.46 (s, 3H) ppm。MS: M/e 240 (M+1)⁺ 。

步驟D：(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(5-氯-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲醇（(4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(5-chloro-6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methanol）

向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（150 mg，0.285 mmol）在THF（5 mL）中的溶液中滴加正丁基鋰（n-BuLi（0.44 mL，0.71 mmol）的溶液，將溫度保持在-75°C至-65°C之間。30 min後，滴加步驟C的產物（100 mg，0.43 mmol）在THF（1 mL）中的混合物。將所得混合物在-70°C攪拌1 h，且然後加溫至室溫持續1 h。將反應以飽和NH₄ Cl溶液淬滅，以EtOAc（50 mL x 2）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC（DCM/MeOH = 20/1）純化，以取得目標化合物（60 mg，粗製）。MS: M/e 687 (M+1)⁺ 。

步驟E：2-丁氧基-7-((5-氯-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-((5-chloro-6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

向步驟D的產物（60 mg，0.092 mmol）在TFA（3 mL）中的混合物裡添加Et₃ SiH（1 mL）。將反應在85°C加熱過夜。將混合物濃縮至乾燥並將殘餘物透過製備型HPLC純化。將收集的分餾（fraction）以NaHCO₃ 溶液鹼化，以DCM（60 mL）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮，以取得產物（10 mg，對於兩個步驟8%）。¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.16 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 2.91 - 2.42 (m, 8H), 2.35 (s, 3H), 1.81 - 1.66 (m, 2H), 1.56 - 1.41(m, 2H), 0.98 (t,J = 6.8 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 431 (M+1)⁺ 。

化合物 B2 ：2-丁氧基-7-((5-氯-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-((5-chloro-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：叔丁基4-(3-氯-5-甲醯基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(3-chloro-5-formylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）

向5,6-二氯菸醛（5,6-dichloronicotinaldehyde）（1.76 g，10 mmol）和DIEA（1.93 g，15 mmol）在DMA（20 mL）中的溶液中添加哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（tert-butyl piperazine-1-carboxylate）（2 g，11 mmol）。然後將混合物在80°C攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，以水（50 mL）稀釋，以EtOAc（50 mL x 2）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，濃縮，並將殘餘物透過CombiFlash純化，以取得目標化合物（1.9 g，58%）。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 9.86 (s, 1H), 8.54 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3.66 - 3.54 (m, 8H), 1.48 (s, 9H) ppm。MS: M/e 270 (M+H - t-Bu)⁺ 。

步驟B：叔丁基4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-氯吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-chloropyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）

向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（300 mg，0.57 mmol）在THF（8 mL）中的溶液中滴加正丁基鋰（0.9 mL，1.42 mmol）的溶液，並將溫度保持在-75°C至-65°C之間。1 h後，滴加在THF（4 mL）中的步驟A的產物（278 mg，0.855 mmol）。將所得混合物在-70°C攪拌1 h，且然後加溫至室溫過夜。將反應以飽和NH₄ Cl溶液淬滅，以EtOAc（50 mL x 2）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC（EA/PE = 1/3）純化，以取得目標化合物（150 mg，粗製）。MS: M/e 773 (M+1)⁺ 。

步驟C：2-丁氧基-7-((5-氯-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

向步驟B的產物（150 mg，粗製）在TFA（3 mL）中的攪拌溶液中添加Et₃ SiH（0.5 mL）並將所得混合物在85°C攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫並濃縮至乾燥。向殘餘物中添加TFA（3 mL），並將所得混合物在85°C加熱過夜。將混合物濃縮至乾燥並將殘餘物透過製備型HPLC純化。將收集的分餾以NaHCO₃ 溶液鹼化，以DCM（50 mL x 2）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮，以取得目標化合物（46 mg，對於兩個步驟20%）。¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.18 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.76 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.20 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.13 (t,J = 5.2 Hz, 4H), 2.85 (t,J = 5.2 Hz, 4H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.46 - 1.34 (m, 2H), 0.92 (t,J = 7.2 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 417 (M+1)⁺ 。

化合物 B3 ：2-丁氧基-7-(4-(哌啶-4-基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-(4-(piperidin-4-yl)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：叔丁基4-(4-甲醯基苯基)哌啶-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(4-formylphenyl)piperidine-1-carboxylate）

向叔丁基4-(4-溴苯基)哌啶-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(4-bromophenyl)piperidine-1-carboxylate）（3.4 g，10 mmol）在THF（30 mL）中的溶液中滴加正丁基鋰（10 mL，16 mmol）的溶液，將溫度保持在-75°C至-65°C之間。1 h後，滴加DMF（814 mg，11 mmol），並將所得混合物在-65°C攪拌1 h。將反應以飽和NH₄ Cl溶液淬滅，以EtOAc（60 mL x 2）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物透過管柱層析（以EA/PE = 1/8洗脫）純化，以取得呈油狀物的目標化合物（1.35 g，46%）。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 9.98 (s, 1H), 7.83 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.34 - 4.20 (m, 2H), 2.91 - 2.66 (m, 3H), 1.91 - 1.80 (m, 2H), 1.91 - 1.58 (m, 2H), 1.49 (s, 9H) ppm。MS: M/e 234 (M+H- tBu)⁺ 。

步驟B：叔丁基4-(4-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)苯基)哌啶-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(4-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)phenyl)piperidine-1-carboxylate）

向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（200 mg，0.38 mmol）在THF（8 mL）中的溶液中滴加正丁基鋰（0.6 mL，0.95 mmol）的溶液，將溫度保持在-75°C至-65°C之間。1 h後，滴加步驟A的產物（164 mg，0.57 mmol）在THF（2 mL）中的混合物。將所得混合物在-70°C攪拌1 h，且然後加溫至室溫過夜。將反應以飽和NH₄ Cl溶液淬滅，以EtOAc（50 mL）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC（EA/PE = 1/3）純化，以取得目標化合物（63 mg，23%）。MS: M/e 737 (M+1)⁺ 。

步驟C：2-丁氧基-7-(4-(哌啶-4-基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

向步驟B的產物（63 mg，0.086 mmol）在TFA（3 mL）中的混合物裡添加Et₃ SiH（0.5 mL）。將反應在85°C加熱過夜。將混合物濃縮並將殘餘物透過製備型HPLC純化。將收集的分餾以NaHCO₃ 溶液鹼化，以DCM（50 mL）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮，以取得目標化合物（15 mg，39%）。¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.12 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.25 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.20 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 2.91 - 2.77 (m, 2H), 2.76 - 2.64 (m, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.73 - 1.56 (m, 4H), 1.47 - 1.33 (m, 2H), 0.92 (t,J = 7.6 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 381 (M+1)⁺ 。

化合物 B4 ：1-(4-(5-((4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-氯吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)丙-2-烯-1-酮（1-(4-(5-((4-amino-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-chloropyridin-2-yl)piperazin-1-yl)prop-2-en-1-one）

在0°C，向2-丁氧基-7-((5-氯-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（20 mg，0.05 mmol）在CH₃ CN（2 mL）中的攪拌溶液中添加飽和水性NaHCO₃ 溶液（0.5 mL），且隨後添加丙烯醯氯（acryloyl chloride）（4.5 mg，0.05 mmol）在CH₃ CN（0.1 mL）中的溶液。將所得混合物在室溫攪拌過夜。將反應以水稀釋，以DCM（40 mL x 2）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC純化，以取得目標化合物（12 mg，51%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.21(s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.90 - 6.77 (m, 1H), 6.13 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 5.70 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 4.20 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.80 - 3.61 (m, 4H), 3.26 - 3.14 (m, 4H), 1.75 - 1.60 (m, 2H), 1.46 - 1.33 (m, 2H), 0.92 (t,J = 7.2 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 471(M+1)⁺ 。

化合物 B5 ：7-((5-氯-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（7-((5-chloro-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(2-methoxyethoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B2中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物B5 。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.23 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.41 (t, J = 4Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.73 (t, J = 4Hz, 2H), 3.52 (t, J = 8Hz, 4H), 3.40 (s, 3H), 3.34 (t, J = 8Hz, 4H) ppm。MS: M/e 419 (M+1)+。

化合物 B6 ：2-丁氧基-7-((6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-((6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B2中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物 B6 。¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.06 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.66 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.23 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.39 - 3.25 (m, 4H), 2.84 - 2.70 (m, 4H), 1.75 - 1.62 (m, 2H), 1.46 - 1.32 (m, 2H), 0.93 (t,J = 7.2 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 383 (M+1)⁺ 。

化合物 B7 ：2-丁氧基-7-((4-氯-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-((4-chloro-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B2中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物B7 。¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.14 (s,1H), 8.12 (s,1H), 8.04 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.21 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.37 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.73 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.76 - 1.56 (m, 2H), 1.50 - 1.35 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 417 (M+1)+。

化合物 B8 ：2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：叔丁基4-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-formyl-3-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）

向6-氯-5-甲基菸醛（6-chloro-5-methylnicotinaldehyde）（0.93 g，6 mmol）和DIEA（0.93 g，7.2 mmol）在DMA（15 mL）中的溶液中添加哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（1.12 g，6 mmol）。然後將混合物在N₂ 下在115°C攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫、以水（50 mL）稀釋、以EtOAc（60 mL）萃取、以鹽水洗滌、經Na₂ SO₄ 乾燥、濃縮，且將殘餘物透過CombiFlash純化，以取得目標化合物（1.05 g，58%）。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 9.91 (s, 1H), 8.53 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 3.58 (t,J = 4.4 Hz, 4H), 3.37 (t,J = 4.4 Hz, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.49 (s, 9H) ppm。MS: M/e 306 (M+1)⁺ 。

步驟B：叔丁基4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）

向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2.62 g，5 mmol）在THF（25 mL）中的溶液中滴加正丁基鋰（4.7 mL，7.5 mmol）的溶液，並將溫度保持在-75°C至-65°C之間。1 h後，滴加步驟A的產物（2.28 g，7.5 mmol）在THF（7 mL）中的混合物。將所得混合物在-70°C攪拌2 h，且然後加溫至室溫過夜。將反應以飽和NH₄ Cl溶液淬滅，以EtOAc（100 mL x 2）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物透過管柱層析（EA/PE = 1/2）純化，以取得目標化合物（2.1 g，56%）。MS: M/e 753 (M+1)⁺ 。

步驟C：2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

向步驟B的產物（2.1 g，粗製）在TFA（15 mL）中的混合物裡添加Et₃ SiH（5 mL），並將所得混合物在85°C攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫並濃縮至乾燥。向殘餘物中添加TFA（10 mL）並將所得混合物在85°C加熱過夜。將混合物濃縮至乾燥。將粗製物以水稀釋，以NaHCO₃ 溶液鹼化，以DCM（60 mL x 8）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物透過管柱層析純化（用以下洗脫：DCM :（7 M NH₃ ，在MeOH中）= 15 : 1），以取得目標化合物（600 mg，對於兩個步驟30%）。¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.13 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.21 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 2.98 - 2.86 (m, 4H), 2.84 - 2.74 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.75 - 1.62 (m, 2H), 1.48 - 1.32 (m, 2H), 0.92 (t,J = 7.6 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 397 (M+1)⁺ 。

化合物 B9 ： 2-丁氧基-7-((5-氟-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-((5-fluoro-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B2中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物B9 。¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.16 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.45 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.20 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.22 (t,J = 4.4 Hz, 4H), 2.78 (t,J = 4.4 Hz,4H), 1.75 - 1.62 (m, 2H), 1.46 - 1.34 (m, 2H), 0.92 (t,J = 7.6 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 401 (M+1)⁺ 。

化合物 B10 ：2-丁氧基-7-((6-(哌𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-((6-(piperazin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B2中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物 B10 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) ) δ 8.47 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.26 - 4.12 (m, 4H), 3.06 - 3.00 (m, 4H), 2.81 - 2.72 (m, 4H), 1.70 - 1.58 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 0.91 (t,J = 7.1 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 451 (M+1)⁺ 。

化合物 B11 ：2-丁氧基-7-((5-甲氧基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-((5-methoxy-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B2中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物 B11 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) ) δ 8.13 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.22 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.13 (s, 4H), 2.77 (s, 4H), 1.72 - 1.64 (m, 2H), 1.40 (dd,J = 14.8, 7.4 Hz, 2H), 0.92 (t,J = 7.3 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 413 (M+1)⁺ 。

化合物 B12 ：1-(4-(5-((4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(二甲基胺基)乙烷-1-酮（1-(4-(5-((4-amino-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(dimethylamino)ethan-1-one）

向2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（200 mg，0.5 mmol）、二甲基甘胺酸（dimethylglycine）（52 mg，0.5 mmol）和DIPEA（129 mg，1 mmol）在THF（10 mL）中的混合物裡添加HATU（190 mg，0.5 mmol）。將反應在室溫攪拌過夜。將反應以水稀釋，以EA（60 mL x 2）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物透過管柱層析純化（用以下洗脫：DCM :（7 M NH₃ ，在MeOH中）= 20 : 1）並進一步地從MeOH重結晶，以取得目標化合物（55 mg，22%）。¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.13 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.20 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.70 - 3.49 (m, 4H), 3.09 (s, 2H), 3.05 - 2.90 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 1.75 - 1.62 (m, 2H), 1.50 - 1.34 (m, 2H), 0.92 (t,J = 7.6 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 482 (M+1)⁺ 。

化合物 B13 ：2-丁基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（2-butyl-7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine）

步驟A：7-溴-N2-丁基-N4,N4-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（7-bromo-N2-butyl-N4,N4-bis(4-methoxybenzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine）

將7-溴-2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（244 mg，0.5 mmol）、丁烷-1-胺（butan-1-amine）（365 mg，5 mmol）和DIPEA（645 mg，5 mmol）在NMP（3 mL）中的混合物在220°C在密封管中攪拌6小時。將混合物傾倒入H₂ O（10 mL）中並以EtOAc（10 mL x 3）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮並透過管柱層析法（石油醚/EtOAc = 20 : 1至5 : 1）純化，以取得目標化合物（220 mg，83.8%）。MS: M/e 525/527 (M+1)⁺ 。

步驟B：叔丁基4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(丁基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(butylamino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）

在-78°C，向步驟A的產物（200 mg，0.38 mmol）在乾燥THF（10 mL）中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰（1.6 M，0.59 mL，0.95 mmol）。攪拌30 min後，滴加叔丁基4-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（232 mg，0.76 mmol）在THF（2 mL）中的溶液。然後將反應攪拌過夜。將反應以水性NH₄ Cl淬滅，以EtOAc（10 mL x 2）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮並透過製備型TLC（石油醚/EtOAc = 1 : 1）純化，以取得目標化合物（80 mg，28%）。MS: M/e 753 (M+1)⁺ 。

步驟C：N2-丁基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（N2-butyl-7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine）

將步驟B的產物（80 mg，0.106 mmol）在Et₃ SiH/TFA（0.5 mL/3 mL）中的混合物在85°C攪拌過夜。將反應混合物濃縮，以取得殘餘物，將其透過製備型HPLC純化，以取得目標化合物（32 mg，76.9%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.07 (s, 1H), 7.50 (br.s, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.24 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.20 - 3.13 (m, 3H), 2.92 - 2.87 (m, 4H), 2.82 - 2.76 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.58 - 1.44 (m, 2H), 1.36 - 1.28 (m, 2H), 0.90 (t,J = 7.6 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 396 (M+1)⁺ 。

化合物 B14 ：1-(4-(4-((4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)苯基)哌啶-1-基)-2-(二甲基胺基)乙烷-1-酮（1-(4-(4-((4-amino-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)phenyl)piperidin-1-yl)-2-(dimethylamino)ethan-1-one）

向2-丁氧基-7-(4-(哌啶-4-基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（20 mg，0.052 mmol，粗製）、二甲基甘胺酸（4 mg，0.04 mmol）和DIPEA（12 mg，0.1 mmol）在THF（3 mL）中的混合物裡添加HATU（15 mg，0.04 mmol）。將反應在室溫攪拌過夜。將反應以水稀釋，以DCM（40 mL x 2）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物透過製備型HPLC純化，以取得目標化合物（5 mg，21%）。¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.47 (br.s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.25 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.55 - 4.41 (m, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 2H), 4.20 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.25 - 3.08 (m, 2H), 2.86 - 2.70 (m, 8H), 1.86 - 1.73 (m, 2H), 1.73 - 1.56 (m, 3H), 1.50 - 1.29 (m, 3H), 0.92 (t,J = 7.6 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 466 (M+1)⁺ 。

化合物 B15 ： 2-丁氧基-7-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-((5-(piperidin-4-yl)pyridin-2-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：(5-溴吡啶-2-基)甲醇（(5-bromopyridin-2-yl)methanol）

在0°C，將硼氫化鈉（sodium borohydride）（380 mg，10 mmol）分批添加至5-溴吡啶甲醛（5-bromopicolinaldehyde）（2 g，10 mmol）在甲醇中的溶液中。在rt攪拌1小時後，TLC顯示反應完成。將溶液以水（5 mL）淬滅，以乙酸乙酯（20 mL）萃取並以鹽水（10 mL）洗滌。將有機層乾燥，濃縮並透過CombiFlash（PE : EA = 25%）純化以得到產物（1.8 g，90%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.59 (d,J = 4.0Hz, 1H), 8.04 (d,J = 8.0Hz, 1H), 7.45 (d,J = 8.0Hz, 1H), 5.52 (t,J = 8.0Hz, 1H), 4.52 (d,J = 4.0Hz, 2H) ppm。MS: M/e 188 (M+1)⁺ 。

步驟B：叔丁基6-(羥基甲基)-3',6'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-甲酸酯（tert -butyl 6-(hydroxymethyl)-3',6'-dihydro-[3,4'-bipyridine]-1'(2'H)-carboxylate）

將(5-溴吡啶-2-基)甲醇（300 mg，1.6 mmol）、叔丁基 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸酯（tert -butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate）（545 mg，1.8 mmol）、Pd(dppf)₂ Cl₂ （147 mg，0.18 mmol）和Cs₂ CO₃ （1 g，3.2 mmol）在DMF/THF（1 : 1，10 mL）中的溶液在90°C在N₂ 氣氛下加熱過夜。將溶液冷卻，以水（10 mL）稀釋，以乙酸乙酯（10 mL）萃取並以鹽水（10 mL）洗滌。將有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其進一步地透過CombiFlash（PE : EA = 80%）純化以得到呈黃色油狀物的純產物（280 mg，60%）。MS: M/e 291 (M+1)⁺ 。

步驟C：叔丁基 4-(6-(羥基甲基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸酯（tert -butyl 4-(6-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl)piperidine-1-carboxylate）

將叔丁基 6-(羥基甲基)-3',6'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-甲酸酯（tert -butyl 6-(hydroxymethyl)-3',6'-dihydro-[3,4'-bipyridine]-1'(2'H)-carboxylate）（280 mg，1.0 mmol）和PtO₂ （30 mg）在甲醇（10 mL）中的溶液在rt在H₂ 氣囊下攪拌過夜。將催化劑過濾並將濾液濃縮以得到粗產物，將其無需進一步地純化而直接用於下一步驟（280 mg，粗製）。MS: M/e 293 (M+1)⁺ 。

步驟D：叔丁基 4-(6-甲醯基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸酯（tert -butyl 4-(6-formylpyridin-3-yl)piperidine-1-carboxylate）

在0°C，將戴斯-馬丁試劑（636 mg，1.5 mmol）分批添加至叔丁基4-(6-(羥基甲基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸酯（280 mg，1.0 mmol）在THF（5 mL）中的溶液中。在rt攪拌1小時後，TLC顯示反應完成。將溶液以水（5 mL）淬滅並以乙酸乙酯（10 mL）萃取。將有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其進一步地透過CombiFlash（PE : EA = 30%）純化以得到呈油狀物的產物（60 mg，21%）。MS: M/e 291 (M+1)⁺ 。

步驟E：叔丁基 4-(6-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f] [1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸酯（tert -butyl 4-(6-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)pyridin-3-yl)piperidine-1-carboxylate）

在-78°C（以N2吹掃）下，向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（100 mg，0.19 mmol）在THF（8 mL）中的冷卻的溶液中滴加正丁基鋰（1.6 M，0.3 mL）。在-78°C攪拌30 min後，添加在THF（2 mL）中的叔丁基 4-(6-甲醯基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸酯（tert -butyl 4-(6-formylpyridin-3-yl)piperidine-1-carboxylate）（60 mg，0.20 mmol）。將所得混合物在所述溫度下攪拌30 min，且然後加溫至rt過夜。將溶液以NH₄ Cl溶液（5 mL）淬滅，以乙酸乙酯（10 mL）萃取並以鹽水（10 mL）洗滌。將有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其進一步地透過CombiFlash（PE : EA = 60%）純化以得到純產物（40 mg，29%）。MS: M/e 738 (M+1)⁺ 。

步驟F：2-丁氧基-7-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

將叔丁基 4-(6-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸酯（ter t-butyl 4-(6-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)pyridin-3-yl)piperidine-1-carboxylate）（40 mg，0.05 mmol）在三乙基矽烷（triethylsilane）（2 mL）和三氟乙酸（trifluoroacetic acid）（2 mL）中的混合物在100°C加熱過夜。將溶劑蒸發以得到殘餘物，向其中添加水（5 mL）、以乙酸乙酯（5 mL）萃取，以NaHCO₃ （5 mL）和鹽水（5 mL）洗滌。將有機層乾燥，濃縮並透過製備型HPLC純化以得到產物（6 mg，30%）。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.61 (s, 1H), 8.17 (d,J = 8.0Hz, 1H), 7.71 (d,J = 8.0Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.19(t,J = 8.0Hz, 2H), 3.53 (d,J = 12.0Hz, 2H), 3.19 - 3.09 (m, 3H), 2.13 (d,J = 12.0Hz, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 2H), 1.73 - 1.66 (m, 2H), 1.50 - 1.41 (m, 2H), 0.95 (t,J = 8.0Hz, 3H) ppm。MS: M/e 382 (M+1)⁺ 。

化合物 B16 ：2-丁氧基-7-((5-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：叔丁基4-(6-甲醯基吡啶-3-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(6-formylpyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate）

將5-溴吡啶甲醛（500 mg，2.7 mmol）、哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（600 mg，3.2 mmol）、Pd₂ (dba)₃ （80 mg，0.16 mmol）、BINAP（187 mg，0.3 mmol）和Cs₂ CO₃ （2.2 g，6.8 mmol）在甲苯（20 mL）中的溶液在100°C以N₂ 吹掃並加熱過夜。將溶液冷卻，濃縮，以水（10 mL）稀釋並以乙酸乙酯（10 mL）萃取。將有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其進一步地透過CombiFlash（PE : EA = 40%）純化以得到純產物（130 mg，17%）。MS: M/e 292 (M+1)⁺ 。

步驟B：叔丁基4-(6-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f] [1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)吡啶-3-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(6-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate）

在-78°C（以N² 吹掃）下，向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（150 mg，0.28 mmol）在THF（8 mL）中的冷卻的溶液中滴加正丁基鋰（1.6 M，0.44 mL）。在-78°C攪拌30 min後，添加在THF（2 mL）中的叔丁基 4-(6-甲醯基吡啶-3-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(6-formylpyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate）（125 mg，0.43 mmol）。將所得混合物在所述溫度下攪拌30 min，且然後加溫至rt過夜。將溶液以NH₄ Cl溶液（5 mL）淬滅，以乙酸乙酯（10 mL）萃取並以鹽水（10 mL）洗滌。將有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其進一步地透過製備型TLC（EA）純化以得到純產物（75 mg，36%）。MS: M/e 739 (M+1)⁺ 。

步驟C：2-丁氧基-7-((5-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

將叔丁基 4-(6-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)吡啶-3-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(6-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate）（75 mg，0.1 mmol）在三乙基矽烷（1 mL）和三氟乙酸（1 mL）中的溶液在80°C加熱過夜，且然後在100°C持續4小時。將溶劑蒸發以得到殘餘物，將其透過製備型HPLC純化以得到產物（15 mg，39%）。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.38 (d,J = 4.0Hz, 1H), 8.03 (dd,J = 8.0Hz, 4.0Hz, 1H), 7.71 (d,J = 12.0Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.20 (t,J = 8.0Hz, 2H), 3.65 (t,J = 4.0Hz, 4H), 3.40 (t,J = 4.0Hz, 4H), 1.72 - 1.67 (m, 2H), 1.47 - 1.43 (m, 2H), 0.96 (t,J = 8.0Hz, 3H) ppm。MS: M/e 383 (M+1)⁺ 。

化合物 B17 ：2-丁氧基-7-((5-甲氧基-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-((5-methoxy-6-(piperidin-4-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據用於製備化合物B15的通用程序製備化合物 B17 ，，以取得目標產物（20 mg）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.15 (s, 1H), 8.04 (br.s, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.32 (s, 1H),4.21 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.19 - 3.03 (m, 3H), 2.61 (t,J = 11.3 Hz, 2H), 1.73 - 1.51 (m, 6H), 1.42 - 1.36 (m, 2H), 0.92 (t,J = 7.3 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 412 (M+1)⁺ 。

化合物 B18 ：N2-丁基-7-(4-(哌啶-4-基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（N2-butyl-7-(4-(piperidin-4-yl)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine）

步驟A：叔丁基4-(4-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(丁基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)苯基)哌啶-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(4-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(butylamino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)phenyl)piperidine-1-carboxylate）

在-78°C，向7-溴-N2-丁基-N4,N4-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（150 mg，0.285 mmol）在THF（10 mL）中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰（1.6 M，0.35 mL，0.428 mmol）。在N₂ 下攪拌一小時後，在-78°C滴加叔丁基4-(4-甲醯基苯基)哌啶-1-甲酸酯（123 mg，0.428 mmol）在THF（2 mL）中的溶液。添加後，將反應攪拌3小時。將反應以水性NH₄ Cl淬滅，以EtOAc（10 mL x 3）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮並透過製備型TLC（石油醚/EtOAc = 2 : 1）純化，以取得目標化合物（98 mg，47.8%）。MS: M/e 736 (M+1)⁺ 。

步驟B：N2-丁基-7-(4-(哌啶-4-基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺

向步驟B的產物（98 mg，0.102 mmol）在Et₃ SiH/TFA（0.5 mL/3 mL）中的混合物裡在85°C攪拌過夜。將反應混合物濃縮，以取得殘餘物，將其透過製備型HPLC純化，以取得目標化合物（45 mg，87.2%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.71 - 8.63 (m, 1H), 8.50 - 8.32 (m, 1H), 7.81 (br.s, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.29 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.36 (d,J = 12.4 Hz, 2H), 3.17 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 3.05 - 2.92 (m, 2H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 1.89 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 1.82 - 1.66 (m, 2H), 1.56 - 1.44 (m, 2H), 1.38 - 1.24 (m, 2H), 0.89 (t,J = 7.2 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 380 (M+1)⁺ 。

化合物 B19 ：2-丁氧基-7-((6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-((6-(piperidin-4-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據用於製備化合物B15的通用程序製備化合物 B19 ，以得到產物（19 mg）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ with D₂ O) δ 8.78 (d,J = 4.0Hz, 1H), 8.30 (d,J = 8.0Hz, 1H), 7.74 (d,J = 8.0Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.28 (t,J = 8.0Hz, 2H), 3.56 (d,J = 12.0Hz, 2H), 3.35 - 3.32 (m, 1H), 3.30 - 3.14 (m, 2H), 2.19 - 2.11 (m, 2H), 2.08 - 2.04 (m, 2H), 1.75 - 1.71 (m, 2H), 1.50 - 1.46 (m, 2H), 0.97 (t,J = 8.0Hz, 3H) ppm。MS: M/e 382 (M+1)⁺ 。

化合物 B20 ： 2-丁氧基-7-(4-(哌啶-3-基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-(4-(piperidin-3-yl)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據用於製備化合物B15的通用程序製備化合物 B20 ，，以取得目標產物（37 mg）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 (br.s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.29 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 7.20 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 4.20 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.33 - 3.23 (m, 2H), 2.98 - 2.88 (m, 4H), 1.86 (t,J = 12.2 Hz, 2H), 1.67 - 1.59 (m, 4H), 1.42 - 1.34 (m, 2H), 0.92 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。MS: M/e 381 (M+1)⁺ 。

化合物 B21 ：2-丁氧基-7-((2-氟-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-((2-fluoro-6-(piperidin-4-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據用於製備化合物B15的通用程序製備化合物 B21 ，，以取得目標產物（10 mg）。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.76(s, 1H) , 7.42(s, 1H) 7.16 (d,J = 8 Hz, 1H), 4.28 - 4.21 (m, 4H), 3.35 - 3.27 (m, 2H), 3.14 - 2.99 (m, 3H), 2.10 - 1.87 (m, 4H), 1.78 - 1.69 (m, 2H), 1.52 - 1.41 (m, 2H), 0.98 (t,J = 6.0 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 400 (M+1)⁺ 。

化合物 B22 ：2-(異戊基氧基)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-(isopentyloxy)-7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B2中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物 B22 。¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.15 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.42 - 3.33 (m, 8H), 2.29 (s, 3H), 1.92 - 1.76 (m, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 2H) 0.97 (d,J = 6.8 Hz, 6H) ppm。MS: M/e 411 (M+1)⁺ 。

化合物 B23 ：7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(pentyloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B2中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物 B23 。¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.15 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.29 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.41 - 3.33 (m, 8H), 2.30 (s, 3H), 1.84 - 1.72 (m, 2H), 1.51 - 1.34 (m, 4H), 0.95 (t,J = 6.8 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 411 (M+1)⁺ 。

化合物 B24 ：2-胺基-1-(4-(5-((4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)乙烷-1-酮（2-amino-1-(4-(5-((4-amino-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)ethan-1-one）

步驟A：叔丁基 (2-(4-(5-((4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸酯（tert-butyl (2-(4-(5-((4-amino-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)carbamate）

向2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（40 mg，0.1 mmol）、(叔丁氧羰基)甘胺酸（(tert-butoxycarbonyl)glycine）（18 mg，0.1 mmol）和DIEA（25 mg，0.2 mmol）在THF（5 mL）中的混合物裡添加HATU（38 mg，0.1 mmol）。將反應在室溫攪拌過夜。將反應溶液以水稀釋，以EA（50 mL x 2）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮，以取得目標化合物（60 mg，粗製）。MS: M/e 554 (M+1)⁺ 。

步驟B：2-胺基-1-(4-(5-((4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)乙烷-1-酮（2-amino-1-(4-(5-((4-amino-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)ethan-1-one）

向步驟A的產物（60 mg，粗製）在DCM（5 mL）中的混合物裡添加4 M HCl在EA（0.5 mL）中的溶液。將反應在室溫攪拌5 h。將混合物濃縮並透過製備型HPLC純化，以取得目標化合物（18 mg，32%）。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.12 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.30 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.81 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 3.63 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 3.43 - 3.31 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.57 - 1.42 (m, 2H), 0.98 (t,J = 7.6 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 454 (M+1)⁺ 。

化合物 B25 ：7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(2-苯氧基乙氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(2-phenoxyethoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B2中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物 B25 。¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.19 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.00 - 6.87 (m, 3H), 4.64 (t,J = 4.0 Hz, 2H), 4.30 (t,J = 4.0 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.47 - 3.31 (m, 8H), 2.31 (s, 3H) ppm。MS: M/e 461 (M+1)⁺ 。

化合物 B26 ：2-丁氧基-7-(3-乙氧基-4-(哌𠯤-1-基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-(3-ethoxy-4-(piperazin-1-yl)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B16中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物 B26 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.80 - 6.74 (m, 2H), 4.22 (t,J = 8.0Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.98 - 3.94 (m, 2H), 2.84 (s, 8H), 1.70 - 1.64 (m, 2H), 1.45 - 1.36 (m, 2H), 1.31 (t,J = 8.0Hz, 3H), 0.93 (t,J = 8.0Hz, 3H) ppm。MS: M/e 426 (M+1)⁺ 。

化合物 B27 ：2-丁氧基-7-(4-(哌𠯤-1-基)-3-(三氟甲氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-(4-(piperazin-1-yl)-3-(trifluoromethoxy) benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B16中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物 B2 7。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.03 (d,J = 12.0Hz, 1H), 4.19 (t,J = 8.0Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 2.86 - 2.80 (m, 8H), 1.70 - 1.63 (m, 2H), 1.41 - 1.37 (m, 2H), 0.92 (t,J = 8.0Hz, 3H) ppm。MS: M/e 466 (M+1)⁺ 。

化合物 B28 ：2-丁氧基-7-((6-(哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-((6-(piperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據用於製備化合物B15的通用程序製備化合物 B28 ，，以取得目標產物（10 mg）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) ) δ 8.77 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.16 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.12 - 2.92 (m, 4H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 1.84 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 1.55 - 1.50 (m, 2H), 1.41 - 1.36 (m, 2H), 0.91 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。MS: M/e 412(M+1)⁺ 。

化合物 B29 ：4-胺基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2-醇（4-amino-7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol）

步驟A：叔丁基 (7-溴-2-(呋喃-2-基甲氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-基)胺基甲酸酯（tert-butyl (7-bromo-2-(furan-2-ylmethoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)carbamate）

在0°C，向呋喃-2-基甲醇（furan-2-ylmethanol）（112 mg，1.16 mmol）在THF（20 mL）中的攪拌溶液中添加NaH（88 mg，2.32 mmol，60%在油中）。將反應混合物在0°C攪拌0.5 h。將叔丁基(7-溴-2-氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-基)胺基甲酸酯（tert-butyl (7-bromo-2-chloroimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)carbamate）（200 mg，0.58 mmol）添加至混合物中，且將反應混合物在70°C攪拌6 h。將混合物添加H₂ O（20 mL），並以EtOAc（10 ml x 3）萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化，以取得產物（140 mg，59%）。MS: M/e 410 (M+1)⁺ 。

步驟B：叔丁基4-(5-((4-((叔丁氧羰基)胺基)-2-(呋喃-2-基甲氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-((4-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-(furan-2-ylmethoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）

向冷卻至-78°C並在氮氣氛下的叔丁基(7-溴-2-(呋喃-2-基甲氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-基)胺基甲酸酯（tert-butyl (7-bromo-2-(furan-2-ylmethoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)carbamate）（210 mg，0.51 mmol）在THF（10 mL）中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰（1.6 M，在己烷中，1.25 mmol，0.78 mL）。攪拌50 min後，緩慢添加叔丁基4-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（156 mg，0.5 mmol）在THF（2 mL）中的溶液。將反應混合物緩慢加溫至rt並攪拌2 h。將反應混合物傾倒入飽和氯化銨溶液（saturated ammonium chloride solution）中並以EtOAc（15 mL x 3）萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化，以取得標題產物（70 mg，22%）。MS: M/e 637 (M+1)⁺ 。

步驟C：4-胺基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2-醇（4-amino-7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol）

將叔丁基4-(5-((4-((叔丁氧羰基)胺基)-2-(呋喃-2-基甲氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（70 mg，0.11 mmol）在TFA（3 mL）和Et₃ SiH（3 mL）中的溶液在rt攪拌過夜。將混合物真空濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化，以取得產物（15 mg，40%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) ) δ 8.71 (br.s, 2H), 8.08 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.21 (s, 8H), 2.21 (s, 3H) ppm。MS: M/e 341 (M+1)⁺ 。

化合物 B30 ：7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-苯乙氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)-2-phenethoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B8中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物 B30 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.70 (br.s, 2H), 8.19 (s, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 4.40 (t,J = 8Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 8H), 3.02 (t,J = 8Hz, 2H), 2.17 (s, 3H) ppm。MS: M/e 445 (M+1)⁺ 。

化合物 B31 ：7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-苯基丙氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-phenylpropoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B8中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物 B31 。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.14 (s, 1H), 7.70 - 7.42 (m, 2H), 7.30 - 7.12 (m, 5H), 4.31 (t,J = 8Hz, 2H), 4.18 (t,J = 8Hz, 2H), 3.44 - 3.32 (m, 8H), 2.78 (t,J = 8Hz, 2H), 2.29 - 2.24 (m, 3H), 2.11 - 2.03 (m, 2H) ppm。MS: M/e 459 (M+1)⁺ 。

化合物 B32 ：1-(4-(5-((4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(甲基胺基)乙烷-1-酮（1-(4-(5-((4-amino-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(methylamino)ethan-1-one）

步驟A：叔丁基 (2-(4-(5-((4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺基甲酸酯（tert-butyl (2-(4-(5-((4-amino-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)(methyl)carbamate）

向2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（40 mg，0.1 mmol）、N-(叔丁氧羰基)-N-甲基甘胺酸（N-(tert-butoxycarbonyl)-N-methylglycine）（20 mg，0.1 mmol）和DIEA（25 mg，0.2 mmol）在THF（5 mL）中的混合物裡添加HATU（38 mg，0.1 mmol）。將反應在室溫攪拌過夜。將反應以水稀釋，以EA（40 mL x 2）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮，以取得目標化合物（60 mg，粗製）。MS: M/e 568 (M+1)⁺ 。

步驟B：1-(4-(5-((4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(甲基胺基)乙烷-1-酮

向步驟A的產物（60 mg，粗製）在DCM（5 mL）中的混合物裡添加4 M HCl在EA（0.5 mL）中的溶液。將反應在室溫攪拌5 h。將混合物濃縮並透過製備型HPLC純化，以取得標題產物（35 mg，對於兩個步驟60%）。¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.12 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.30 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.80 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 3.62 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 3.43 - 3.31 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.82 - 1.68 (m, 2H), 1.57 - 1.42 (m, 2H), 0.98 (t,J = 7.6 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 468 (M+1)⁺ 。

化合物 B33 ：2-丁氧基-7-((4-甲基-5-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-((4-methyl-5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：叔丁基4-(6-(甲氧基羰基)-4-甲基吡啶-3-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(6-(methoxycarbonyl)-4-methylpyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate）

在氮氣下，向含有甲基5-溴-4-甲基吡啶甲酸酯（methyl 5-bromo-4-methylpicolinate）（1.15 g，5 mmol）、哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（1.12 g，6 mmol）、BINAP（311 mg，0.5 mmol）、Pd₂ (dba)₃ （575 mg，1 mmol）和Cs₂ CO₃ （3.26 g，10 mmol）的燒瓶中添加甲苯（10 mL）。將混合物在100°C攪拌過夜，冷卻至室溫後，將溶劑透過旋轉蒸發除去。將殘餘物溶解於EA（20 mL）中，以水和鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物透過管柱層析法純化，以取得目標化合物（593 mg，35%）。MS: M/e 336 (M+1)⁺ 。

步驟B：叔丁基4-(6-(羥基甲基)-4-甲基吡啶-3-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(6-(hydroxymethyl)-4-methylpyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate）

向步驟A的產物（590 mg，1.76 mmol）在THF（5 mL）中的溶液中添加LiAlH₄ （134 mg，3.52 mmol）。在0°C攪拌30 min後，然後將混合物在室溫攪拌另外2小時。將反應以飽和NH₄ Cl溶液淬滅，以EtOAc（10 mL x 3）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物透過管柱層析法純化，以取得目標化合物（288 mg，53%）。MS: M/e 308 (M+1)⁺ 。

步驟C：叔丁基4-(6-甲醯基-4-甲基吡啶-3-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(6-formyl-4-methylpyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate）

向步驟B的產物（288 mg，0.94 mmol）在DCM（5 mL）中的溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（796 mg，1.88 mmol）。在室溫攪拌1小時後，將溶液以飽和NaHCO₃ 溶液（5 mL）淬滅。將水溶液以DCM（15 ml X 3）萃取。將收集的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮。將所得殘餘物透過管柱層析法純化以得到產物（220 mg，78%）。MS: M/e 306 (M+1)⁺ 。

步驟D：叔丁基4-(6-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-4-甲基吡啶-3-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(6-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-4-methylpyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate）

向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（211 mg，0.4 mmol）在THF（2 mL）中的溶液中滴加正丁基鋰（0.38 mL，0.6 mmol）的溶液，將溫度保持在-75°C至-65°C之間。10 min後，滴加步驟C的產物（183 mg，0.6 mmol）在THF（3 mL）中的溶液。將所得混合物在-70°C攪拌30 min。將反應以飽和NH₄ Cl溶液淬滅，以EtOAc（10 mL x 4）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物透過管柱層析法純化，以取得目標化合物（127 mg，42%）。MS: M/e 753 (M+1)⁺ 。

步驟E：2-丁氧基-7-((4-甲基-5-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

向步驟D的產物（127 mg，0.17 mmol）在TFA（5 mL）中的混合物裡添加Et₃ SiH（1 mL）。將反應在80°C加熱2天。將混合物濃縮並將殘餘物透過製備型HPLC純化。將收集的分餾以NaHCO₃ 溶液鹼化，以DCM（30 mL）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮，以取得產物（4 mg，6%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.17 (br.s, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.15 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.24 - 3.19 (m, 4H), 3.14 - 3.07 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.74 - 1.53 (m, 3H), 1.38 (dq, J = 14.6, 7.2 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H). ppm。MS: M/e 398 (M+1)+。

化合物 B34 ：2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-((5-methyl-6-(piperidin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B8中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物 B34 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) ) δ 8.13 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.41 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.21 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 2.98 - 2.89 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.68 (dd,J = 14.1, 7.4 Hz, 2H), 1.61 (t,J = 7.9 Hz, 4H), 1.53 (d,J = 4.6 Hz, 2H), 1.45 - 1.34 (m, 2H), 0.92 (t,J = 7.4 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 396 (M+1)⁺ 。

化合物 B35 ：7-((6-(氮雜環庚烷-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（7-((6-(azepan-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methyl)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B8中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物 B35 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) ) δ 8.13 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.21 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.37 - 3.28 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.75 - 1.63 (m, 6H), 1.59 - 1.51(m, 4H), 1.46 - 1.35 (m, 2H), 0.92 (t,J = 7.4 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 410 (M+1)⁺ 。

化合物 B36 ： 2-丁氧基-7-(3-甲基-4-(哌𠯤-1-基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-(3-methyl-4-(piperazin-1-yl)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：叔丁基4-(4-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-2-甲基苯基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(4-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-2-methylphenyl)piperazine-1-carboxylate）

在-78°C，向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（150 mg，0.29 mmol）在THF（5 mL）中的溶液中滴加正丁基鋰（0.27 ml，0.43 mmol）並攪拌1 h。然後在-78°C滴加叔丁基4-(4-甲醯基-2-甲基苯基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(4-formyl-2-methylphenyl)piperazine-1-carboxylate）（130 mg，0.43 mmol）在THF（2 mL）中的溶液，添加後，將混合物加溫至rt並攪拌3 h。將混合物以飽和氯化銨溶液（5 mL）淬滅，以DCM（30 mL x 3）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮並透過管柱層析法（DCM/MeOH = 20 : 1至5 : 1）純化，以取得呈黃色油狀物的標題產物（85 mg，39.7%）。MS: M/e 752 (M+1)⁺ 。

步驟B：2-丁氧基-7-(3-甲基-4-(哌𠯤-1-基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

將叔丁基4-(4-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-2-甲基苯基)哌𠯤-1-甲酸酯（85 mg，0.11 mmol）和三乙基矽烷（1 mL）在TFA（2 mL）中的混合物在90°C攪拌過夜。將混合物濃縮並以製備型HPLC純化，以取得標題產物（17 mg，38%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.72 (br.s, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.11 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.22 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.25 - 3.12 (m, 4H), 3.13 - 2.97 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.75 - 1.61 (m, 2H), 1.48 - 1.34 (m, 2H), 0.93 (t,J = 7.4 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 396 (M+1)⁺ 。

化合物 B37 ：1-(4-(5-((4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-3-(二甲基胺基)丙-1-酮（1-(4-(5-((4-amino-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-3-(dimethylamino)propan-1-one）

將2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（20 mg，0.05 mmol）、3-(二甲基胺基)丙酸（3-(dimethylamino)propanoic acid）（6 mg，0.05 mmol）、HATU（23 mg，0.06 mmol）和DIPEA（19 mg，0.15 mmol）在DCM（3 mL）中的混合物在rt攪拌2 h。將混合物以DCM（10 mL）萃取並以水（5 ml）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，並以製備型HPLC純化以得到產物（12 mg，47.88%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.12 (br.s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.35 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.21 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.64 - 3.56 (m, 4H), 3.35 - 3.01 (m, 6H), 2.87 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.47 - 1.35 (m, 2H), 0.93 (t,J = 7.4 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 496 (M+1)⁺ 。

化合物 B38 ： 2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(八氫-2H-異吲哚-2-基) 吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-((5-methyl-6-(octahydro-2H-isoindol-2-yl) pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B8中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物 B38 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.12 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.22 (t,J = 8.0Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.44 - 3.39 (m, 2H), 3.37 - 3.33 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.16 (s, 2H), 1.68 - 1.67 (m, 2H), 1.51 - 1.33 (m, 10H), 0.93 (t,J = 8.0Hz, 3H) ppm。MS: M/e 436 (M+1)⁺ 。

化合物 B39 ：7-((6-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（7-((6-(1,4-diazepan-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl) methyl)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B8中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物 B39 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.67 (br.s, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.22 (t,J = 8.0Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.57 (d,J = 4.0Hz, 2H), 3.37 (t,J = 4.0Hz, 2H), 3.28 - 3.24 (m, 4H), 2.22 (s, 2H), 2.02 - 2.00 (m, 2H), 1.69 - 1.65 (m, 2H), 1.42 - 1.39 (m, 2H), 0.93 (t,J = 8.0Hz, 3H) ppm。MS: M/e 411 (M+1)⁺ 。

化合物 B40 ：1-(4-(5-((4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(哌𠯤-1-基)乙烷-1-酮（1-(4-(5-((4-amino-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(piperazin-1-yl)ethan-1-one）

步驟A：叔丁基4-(2-(4-(5-((4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(2-(4-(5-((4-amino-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)piperazine-1-carboxylate）

將2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-((5-methyl-6-(piperidin-4-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）（20 mg，0.05 mmol）、2-(4-(叔丁氧羰基)哌𠯤-1-基)乙酸（2-(4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)acetic acid）（15 mg，0.06 mmol）和HATU（23 mg，0.06 mmol）、DIPEA（12.9 mg，0.1 mmol）在THF（3 mL）中的混合物攪拌過夜。將反應混合物傾倒入H₂ O（10 mL）中並以EtOAc（10 mL x 3）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，以取得目標化合物（粗製，100%），將其直接用於下一步驟。MS: M/e 623 (M+1)⁺ 。

步驟B：1-(4-(5-((4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(哌𠯤-1-基)乙烷-1-酮

向步驟A（0.05 mmol）的產物在CH₂ Cl₂ （5 mL）中的攪拌溶液中添加二㗁烷（dioxane）/HCl（g）（4.0 M，2 mL）。添加後，將反應混合物濃縮，以取得殘餘物，將其透過製備型HPLC純化，以取得目標化合物（12 mg，45.9%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.20 (br.s, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.21 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.66 - 3.62 (m, 2H), 3.49 - 3.45 (m, 2H), 3.43 - 3.30 (m, 7H), 3.12 - 3.09 (m, 2H), 3.07 - 3.01 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.76 - 1.63 (m, 2H), 1.49 - 1.34 (m, 2H), 0.90 (t,J = 7.2 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 523 (M+1)⁺ 。

化合物 B41 ：(4-(5-((4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)(哌𠯤-2-基)甲酮（(4-(5-((4-amino-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)(piperazin-2-yl)methanone）

步驟A：二-叔丁基2-(4-(5-((4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-羰基)哌𠯤-1,4-二甲酸酯（di-tert-butyl 2-(4-(5-((4-amino-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carbonyl)piperazine-1,4-dicarboxylate）

將2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（20 mg，0.05 mmol）、1,4-雙(叔丁氧基羰基)哌𠯤-2-羧酸（1,4-bis(tert-butoxycarbonyl)piperazine-2-carboxylic acid）（20 mg，0.06 mmol）和HATU（23 mg，0.06 mmol）、DIPEA（12.9 mg，0.1 mmol）在THF（3 mL）中的混合物攪拌過夜。將反應混合物傾倒入H₂ O（10 mL）中並以EtOAc（10 mL x 3）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，以取得目標化合物（粗製，100%），將其直接以於下一步驟。MS: M/e 709 (M+1)⁺ 。

步驟B：(4-(5-((4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)(哌𠯤-2-基)甲酮

向步驟A（0.05 mmol）的產物在CH₂ Cl₂ （5 mL）中的攪拌溶液中添加二㗁烷/HCl（g）（4.0 M，2 mL）。添加後，將反應混合物濃縮，以取得殘餘物，將其透過製備型HPLC純化，以取得目標化合物（10 mg，39.3%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.20 (s, 1H), δ 8.16 (s, 1H), 8.11 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.80 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 4.22 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.780 - 3.72 (m, 2H), 3.65 - 3.50 (m, 5H), 3.29 - 2.95 (m, 7H), 2.24 (s, 3H), 2.08 (s, 1H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.48 - 1.35 (m, 2H), 0.93 (t,J = 7.2 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 509 (M+1)⁺ 。

化合物 B42 ：2-(2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-(2-(1H-imidazol-1-yl)ethoxy)-7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：2-(2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基)-7-溴-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-(2-(1H-imidazol-1-yl)ethoxy)-7-bromo-N,N-bis(4-methoxybenzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

向NaH（80 mg，2 mmol）在THF（8 mL）中的懸浮液裡添加2-(1H-咪唑-1-基)乙烷-1-醇（2-(1H-imidazol-1-yl)ethan-1-ol）（224 mg，2 mmol）。在室溫攪拌30 min後，添加7-溴-2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（240 mg，0.5 mmol）在THF（1 mL）中的溶液。然後將混合物在80°C攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，以水（30 mL）稀釋，以EtOAc（60 mL）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，濃縮，並將殘餘物透過CombiFlash純化，以取得呈固體的目標化合物（170 mg，60%）。MS: M/e 564 (M+1)⁺ 。

根據與化合物B8中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物 B42 。¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 9.06 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.76 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.75 - 4.68 (m, 4H), 4.19 (s, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 8H), 2.31 (s, 3H) ppm。MS: M/e 435 (M+1)⁺ 。

化合物 B43 ：7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(辛基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(octyloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B8中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物 B43 。¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.67 (br.s, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.10 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 4.20 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.30 - 3.10 (m, 8H), 2.21 (s, 3H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.45 - 1.15 (m, 10H), 0.85 (t,J = 6.8 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 453 (M+1)⁺ 。

化合物 B44 ：1-(4-(5-((4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)丙-2-烯-1-酮（1-(4-(5-((4-amino-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)prop-2-en-1-one）

在0°C，向2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（40 mg，0.1 mmol）在CH₃ CN（3 mL）中的混合物裡添加飽和NaHCO₃ （0.5 mL）並隨後添加丙烯醯氯（9 mg，0.1 mmol）在CH₃ CN（0.1 mL）中的溶液。將所得混合物在室溫攪拌過夜。將反應以水稀釋，以EA（40 mL x 2）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC純化，以取得目標化合物（16 mg，36%）。¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.14(s, 1H), 8.08 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.41 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.90 - 6.75 (m, 1H), 6.13 (dd,J =16.8,2.4 Hz, 1H), 5.69 (dd,J =10.8,2.4 Hz, 1H), 4.20 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.80 - 3.55 (m, 4H), 3.06 - 2.94 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.75 - 1.60 (m, 2H), 1.46 - 1.33 (m, 2H), 0.92 (t,J = 7.6 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 451(M+1)⁺ 。

化合物 B45 ：2-丁氧基-7-(3-甲氧基-4-(哌𠯤-1-基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-(3-methoxy-4-(piperazin-1-yl)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B2中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物 B45 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.23 - 7.85 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 2H), 4.22 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.74(s, 3H), 2.91 - 2.78 (m, 8H), 1.76 - 1.59 (m, 2H), 1.48 - 1.35 (m, 2H), 0.92 (t,J = 7.2 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 412 (M+1)⁺ 。

化合物 B46 ：2-丁氧基-7-(3-異丙氧基-4-(哌𠯤-1-基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-(3-isopropoxy-4-(piperazin-1-yl)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B16中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物 B46 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.21 - 7.87 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.77 - 6.63 (m, 2H), 4.59 - 4.35 (m, 1H), 4.26 - 4.08 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 2.99 - 2.66 (m, 8H), 1.74 - 1.53 (m, 2H), 1.45 - 1.27 (m, 2H), 1.24 - 1.06 (m, 6H), 0.85 (t,J = 7.2 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 440 (M+1)⁺ 。

化合物 B47 ：2-丁氧基-7-((4-甲基-5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-((4-methyl-5-(piperidin-4-yl)pyridin-2-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)甲醇（(5-bromo-4-methylpyridin-2-yl)methanol）

BH₃ ^. THF（20 mL，20 mmol）添加至5-溴-4-甲基吡啶甲酸（2.16 g，10 mmol）在THF（10 mL）中的溶液。將反應混合物在80°C加熱2小時，冷卻至室溫。將溶液以CH₃ OH（10 mL）和H₂ O（10 ml）淬滅。將水溶液以EA（20 ml X 3）萃取。將收集的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮。將所得殘餘物透過管柱層析法純化以得到產物（515 mg，25%）。MS: M/e 203 (M+1)⁺ 。

步驟B：叔丁基6-(羥基甲基)-4-甲基-3',6'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-甲酸酯（tert-butyl 6-(hydroxymethyl)-4-methyl-3',6'-dihydro-[3,4'-bipyridine]-1'(2'H)-carboxylate）

在氮氣下，向含有(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)甲醇（515 mg，2.5 mmol）、叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸酯（1.01 g，3.3 mmol）、dppf^. PdCl₂ （368 mg，0.5 mmol）和k₂ CO₃ （696 mg，5 mmol）的燒瓶中添加1,4-二㗁烷（1,4-dioxane）（10 ml）和H₂ O（1 mL）。將混合物在80°C攪拌過夜，冷卻至室溫後，將溶劑透過旋轉蒸發除去。將殘餘物溶解於EA（20 mL）中，以水和鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物透過管柱層析法純化，以取得目標化合物（300 mg，39%）。MS: M/e 305 (M+1)⁺ 。

步驟C：叔丁基4-(6-(羥基甲基)-4-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(6-(hydroxymethyl)-4-methylpyridin-3-yl)piperidine-1-carboxylate）

將步驟B的產物（300 mg，0.98 mmol）溶解於CH₃ OH（5 mL）中，添加Pd/C（30 mg）並以氣囊中的氫氣抽空飽和，並在室溫攪拌3天，除去氫氣，將反應混合物通過矽藻土墊過濾，將固體以甲醇洗滌並將濾液濃縮至乾燥。將殘餘物透過管柱層析法純化，以取得目標化合物（90 mg，30%）。MS: M/e 307 (M+1)⁺ 。

步驟D：叔丁基4-(6-甲醯基-4-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(6-formyl-4-methylpyridin-3-yl)piperidine-1-carboxylate）

向步驟C的產物（90 mg，0.29 mmol）在DCM（2 mL）中的溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（124 mg，0.58 mmol）。在室溫攪拌1小時後，將溶液以飽和NaHCO₃ 溶液（5 mL）淬滅。將水溶液以DCM（10 ml X 4）萃取。將收集的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮。將所得殘餘物透過管柱層析法純化以得到產物（75 mg，83%）。

步驟E：叔丁基4-(6-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-4-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(6-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-4-methylpyridin-3-yl)piperidine-1-carboxylate）

向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（131 mg，0.25 mmol）在THF（1 mL）中的溶液中滴加正丁基鋰（0.19 mL，0.3 mmol）的溶液，將溫度保持在-75°C至-65°C之間。10 min後，滴加步驟D的產物（75 mg，0.25 mmol）在THF（1 mL）中的溶液。將所得混合物在-70°C攪拌30 min。將反應以飽和NH₄ Cl溶液淬滅，以EtOAc（10 mL x 4）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物透過管柱層析法純化，以取得目標化合物（20 mg，11%）。MS: M/e 753 (M+1)⁺ 。

步驟F：2-丁氧基-7-((4-甲基-5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

向步驟E的產物（20 mg，0.026 mmol）在TFA（2 mL）中的混合物裡添加Et₃ SiH（0.5 mL）。將反應在80°C加熱2天。將混合物濃縮，並將殘餘物透過製備型HPLC純化，濃縮，以取得產物（5 mg，45%）。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.89 - 8.20 (m, 1H), 7.90 - 7.16 (m, 2H), 4.61 - 4.41 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.57 - 3.51 (m, 2H), 3.20 (t,J = 12.5 Hz, 2H), 2.78 - 2.65 (m, 1H), 2.63 - 2.36 (m, 3H), 2.21 - 1.93 (m, 4H), 1.80 - 1.63 (m, 2H), 1.51 - 1.41 (m, 2H),0.96 (t,J = 7.4 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 396 (M+1)⁺ 。

化合物 B48 ： 2-丁氧基-7-((4-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-((4-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：叔丁基4-(5-(甲氧基羰基)-4-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-(methoxycarbonyl)-4-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）

將DIPEA（1.7 g，13 mmol）添加至甲基6-氯-4-甲基菸酸酯（methyl 6-chloro-4-methylnicotinate）（1.85 g，10 mmol）和哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（2.24 g，12 mmol）在DMA（15 mL）中的溶液。將反應混合物在120°C加熱3小時，然後冷卻至室溫。將溶液以H₂ O（10 ml）淬滅。將水溶液以EA（20 ml X 3）萃取。將收集的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮。將所得殘餘物透過管柱層析法純化以得到產物（2.4 g，72%）。MS: M/e 336 (M+1)⁺ 。

步驟B：叔丁基4-(5-(羥基甲基)-4-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-(hydroxymethyl)-4-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）

向步驟A的產物（670 mg，2 mmol）在THF（5 mL）中的溶液中添加LiAlH₄ （112 mg，4 mmol）。在0°C攪拌2小時後，將反應以飽和NH₄ Cl溶液淬滅，以EtOAc（10 mL x 5）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮。將粗產物無需進一步地純化而用於下一步驟（614 mg）。MS: M/e 308 (M+1)⁺ 。

步驟C：叔丁基4-(5-甲醯基-4-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-formyl-4-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）

向步驟A的產物（307 mg，1 mmol）在EA（10 mL）中的溶液中添加IBX（560 mg，2 mmol）。在80°C攪拌2小時後，將反應冷卻至室溫，將所得混合物經矽藻土過濾，並將固體以EtOAc（10 mL x 4）洗滌，將濾液真空濃縮。將所得殘餘物透過管柱層析法純化以得到產物（220 mg，72%）。MS: M/e 306 (M+1)⁺ 。

步驟D：叔丁基4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-4-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-4-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）

向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（158 mg，0.3 mmol）在THF（1 mL）中的溶液中滴加正丁基鋰（0.3 mL，0.45 mmol）的溶液，將溫度保持在-75°C至-65°C之間。10 min後，滴加步驟C的產物（138 mg，0.45 mmol）在THF（1 mL）中的溶液。將所得混合物在-70°C攪拌30 min。將反應用飽和NH₄ Cl溶液淬滅，以EtOAc（10 mL x 4）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物透過管柱層析法純化，以取得目標化合物（80 mg，78%）。MS: M/e 754 (M+1)⁺ 。

步驟E：2-丁氧基-7-((4-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

向步驟D的產物（180 mg，0.24 mmol）在TFA（5 mL）中的混合物裡添加Et₃ SiH（1 mL）。將反應在80°C加熱2天。將混合物濃縮並將殘餘物透過製備型HPLC純化。將收集的分餾以NaHCO₃ 溶液鹼化，以DCM（30 mL）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮，以取得產物（25 mg，26%）。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.01 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.29 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.68 - 3.51 (m, 4H), 3.20 - 3.04 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.92 - 1.68 (m, 2H), 1.59 - 1.39 (m, 2H), 0.98 (t,J = 7.4 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 397 (M+1)⁺ 。

化合物 B49 ：1-(4-(5-((4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-4-(二甲基胺基)丁烷-1-酮（1-(4-(5-((4-amino-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-4-(dimethylamino)butan-1-one）

將2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（20 mg，0.05 mmol）、4-(二甲基胺基)丁酸（4-(dimethylamino)butanoic acid）（6 mg，0.05 mmol）、HATU（23 mg，0.06 mmol）和DIPEA（19 mg，0.15 mmol）在DCM（3 mL）中的混合物在rt攪拌2 h。將混合物以DCM（10 mL）萃取並以水（5 ml）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮並以製備型HPLC純化，以取得標題產物（13 mg，50.4 %）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.33 (br.s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.21 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.57 (d,J = 14.8 Hz, 4H), 3.05 (t,J = 7.6 Hz, 4H), 2.98 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.46 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.92 - 1.78 (m, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.47 - 1.34 (m, 2H), 0.92 (t,J = 7.4 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 510 (M+1)⁺ 。

化合物 B50 ：1-(4-(5-((4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-5-(二甲基胺基)戊烷-1-酮（1-(4-(5-((4-amino-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-5-(dimethylamino)pentan-1-one）

將2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（20 mg，0.05 mmol）、5-(二甲基胺基)戊酸（5-(dimethylamino)pentanoic acid）（7 mg，0.05 mmol）、HATU（23 mg，0.06 mmol）和DIPEA（19 mg，0.15 mmol）在DCM（3 mL）中的混合物在rt攪拌2 h。將混合物以DCM（10 mL）萃取並以水（5 ml）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮並以製備型HPLC純化，以取得標題產物（10 mg，37.8%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.22 (br.s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.21 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.62 - 3.51 (m, 4H), 3.12 - 2.95 (m, 6H), 2.76 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.40 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.74 - 1.58 (m, 4H), 1.58 - 1.49 (m, 2H), 1.46 - 1.34 (m, 2H), 0.92 (t,J = 7.4 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 524 (M+1)⁺ 。

化合物 B51 ：2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-((5-methyl-6-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B8中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物 B51 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) ) ) δ 8.17 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.21 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.61 (s, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.91 (s, 4H), 1.75 - 1.61 (m, 2H), 1.48 - 1.35 (m, 2H), 0.93 (t,J = 7.4 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 382 (M+1)⁺ 。

化合物 B52 ：2-丁氧基-7-((5-甲基-6-𠰌啉基吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-((5-methyl-6-morpholinopyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B8中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物 B52 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) ) δ 8.17 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 4.21 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.76 - 3.67 (m, 4H), 3.10 (s, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.76 - 1.61 (m, 2H), 1.48 - 1.31 (m, 2H), 0.93 (t,J = 7.3 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 398 (M+1)⁺ 。

化合物 B53 ： 2-丁氧基-7-((2-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-((2-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl) methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B8中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物 B53 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.88 (br.s, 2H), 8.19 (s, 2H), 7.55 (d,J = 8.0Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.79 (d,J = 8.0Hz, 1H), 4.20 (t,J = 8.0Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.68 (t,J = 4.0Hz, 4H), 3.19 (s, 4H), 2.44 (s, 3H), 1.70 - 1.64 (m, 2H), 1.44 - 1.37 (m, 2H), 0.93 (t,J = 8.0Hz, 3H) ppm。MS: M/e 397 (M+1)⁺ 。

化合物 B54 ：2-丁氧基-7-((2-甲基-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-((2-methyl-6-(piperidin-4-yl)pyridin-3-yl) methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：叔丁基5-甲醯基-6-甲基-3',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)- 甲酸酯（tert-butyl5-formyl-6-methyl-3',6'-dihydro-[2,4'-bipyridine]-1'(2'H)- carboxylate）

將6-氯-2-甲基菸醛（500 mg，3.2 mmol）、叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸酯（6-chloro-2-methylnicotinaldehyde (500 mg, 3.2 mmol), tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate）（1.1 g，3.5 mmol）、Pd(dppf)₂ Cl₂ （224 mg，0.30 mmol）和K₂ CO₃ （662 mg，4.8 mmol）在二㗁烷/水（1 : 1，10 mL）中的溶液在80°C在N₂ 氣氛下加熱過夜。將溶液冷卻，蒸發，向其中添加水（10 mL）並以乙酸乙酯（20 mL）萃取。將有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其進一步地透過CombiFlash（PE : EA = 25%）純化以得到呈無色油狀物的純產物（718 mg，74%）。MS: M/e 303 (M+1)⁺ 。

步驟B：叔丁基5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-6-甲基-3',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-甲酸酯（tert-butyl 5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-6-methyl-3',6'-dihydro-[2,4'-bipyridine]-1'(2'H)-carboxylate）

在-78°C（以N² 吹掃）下，向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（200 mg，0.38 mmol）在THF（8 mL）中的冷卻的溶液中滴加正丁基鋰（1.6 M，0.60 mL）。在-78°C攪拌30 min後，添加在THF（2 mL）中的叔丁基5-甲醯基-6-甲基-3',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-甲酸酯（tert-butyl 5-formyl-6-methyl-3',6'-dihydro-[2,4'-bipyridine]-1'(2'H)- carboxylate）（173 mg，0.57 mmol）。將所得混合物在所述溫度下攪拌30 min，且然後加溫至rt過夜。將溶液以NH₄ Cl溶液（5 mL）淬滅並以乙酸乙酯（10 mL）萃取。將有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其進一步地透過CombiFlash（PE : EA = 35%）純化以得到產物（123 mg，43%）。MS: M/e 750 (M+1)⁺ 。

步驟C：叔丁基4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-6-methylpyridin-2-yl)piperidine-1-carboxylate）

將叔丁基5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-6-甲基-3',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-甲酸酯（123 mg，0.16 mmol）和Pd/C（27 mg）在乙酸乙酯（10 mL）中的溶液在rt在H₂ 氣囊下攪拌48小時。將催化劑過濾並將濾液濃縮以得到粗產物，將其直接用於下一步驟（110 mg，89%）。MS: M/e 752 (M+1)⁺ 。

步驟D：2-丁氧基-7-((2-甲基-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

將叔丁基4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯（110 mg，0.15 mmol）在三乙基矽烷（2 mL）和三氟乙酸（2 mL）中的溶液在85°C加熱過夜，然後濃縮，向其中添加2 mL的三氟乙酸，並在90°C加熱6小時。將溶劑蒸發以得到殘餘物，將其以NaHCO₃ （5 mL）鹼化，以乙酸乙酯（5 mL）萃取，以鹽水洗滌。將有機層乾燥，濃縮並透過製備型HPLC純化以得到產物（40 mg，69%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.72 (br.s, 1H), 8.41 (br.s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.80 (br.s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.27 (br.s, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.16 (t,J = 8.0Hz, 2H), 3.39 (d,J = 12.0Hz, 2H), 3.02 - 2.97 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.03 - 2.00 (m, 2H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.69 - 1.62 (m, 2H), 1.44 - 1.35 (m, 2H), 0.91 (t,J = 8.0Hz, 3H) ppm。MS: M/e 396 (M+1)⁺ 。

化合物 B55 ： 2-丁氧基-7-((6-(3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-((6-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-5- methylpyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B8中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物 B55 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.95 (br.s, 1H), 8.31 (br.s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.21 (t,J = 8.0Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.48 - 3.45 (m, 4H), 2.75 - 2.69 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.68 - 1.64 (m, 2H), 1.44 - 1.38 (m, 2H), 1.22 (d,J = 4.0Hz, 6H), 0.93 (t,J = 8.0Hz, 3H) ppm。MS: M/e 425 (M+1)⁺ 。

化合物 B56 ：(4-(5-((4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)(哌啶-4-基)甲酮（(4-(5-((4-amino-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)(piperidin-4-yl)methanone）

步驟A：叔丁基4-(4-(5-((4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-羰基)哌啶-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(4-(5-((4-amino-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carbonyl)piperidine-1-carboxylate）

向2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（40 mg，0.1 mmol）、1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-羧酸（1-(tert-butoxycarbonyl)piperidine-4-carboxylic acid）（23 mg，0.1 mmol）和DIEA（25 mg，0.2 mmol）在THF（5 mL）中的混合物裡添加HATU（38 mg，0.1 mmol）。將反應在室溫攪拌過夜。將反應以水稀釋，以EA（60 mL）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮，以取得目標化合物（60 mg，粗製）。MS: M/e 608 (M+1)⁺ 。

步驟B：(4-(5-((4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)(哌啶-4-基)甲酮

向步驟A的產物（60 mg，粗製）在DCM（5 mL）中的混合物裡添加4 M HCl在EA（0.5 mL）中的溶液。將反應在室溫攪拌3 h。將混合物濃縮並透過製備型HPLC純化，以取得目標化合物（20 mg，32%）。¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.15 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.68 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.32 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.90 - 3.75 (m, 4H), 3.55 - 3.38 (m, 6H), 3.18 - 3.03 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.06 - 1.84 (m, 4H), 1.81 - 1.71 (m, 2H), 1.57 - 1.42 (m, 2H), 0.98 (t,J = 7.6 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 508 (M+1)⁺ 。

化合物 B57 ：1-(4-(5-((4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)乙烷-1-酮（1-(4-(5-((4-amino-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)ethan-1-one）

向2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（40 mg，0.1 mmol）在THF（4 mL）中的混合物裡添加DIEA（25 mg，0.2 mmol）。然後滴加乙醯氯（acetyl chloride）在DCM（0.1 mL，1 mol/L）中的溶液。將反應在室溫攪拌過夜。將反應以水稀釋，以EA（50 mL）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC純化，以取得目標化合物（20 mg，46%）。¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.14 (s, 1H), 8.08 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.20 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 4H), 3.01 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 2.93 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.74 - 1.60 (m, 2H), 1.51 - 1.34 (m, 2H), 0.92 (t,J = 7.6 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 439(M+1)⁺ 。

化合物 B58 ：N-(2-(4-(5-((4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙基)-N-甲基乙醯胺（N-(2-(4-(5-((4-amino-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-N-methylacetamide）

向1-(4-(5-((4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(甲基胺基)乙烷-1-酮鹽酸鹽（1-(4-(5-((4-amino-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(methylamino)ethan-1-one hydrochloride）（60 mg，粗製）在THF（4 mL）中的混合物裡添加DIEA（129 mg，1 mmol）。然後滴加乙醯氯在DCM（0.1 mL，1 mol/L）中的溶液。將反應在室溫攪拌過夜。將反應以水稀釋，以EA（40 mL x 2）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC純化，以取得標題產物（10 mg，對於三個步驟20%）。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.08 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.40 - 4.31 (m, 2H), 4.28 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.68 - 3.59 (m, 2H), 3.18 - 3.12 (m, 2H), 3.11 - 3.06 (m, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.92 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.15 (s, 2H), 2.00 (s, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 2H), 1.57 - 1.42 (m, 2H), 0.98 (t,J = 7.6 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 510(M+1)⁺ 。

化合物 B59 ：2-丁氧基-7-((6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-((6-(4-((dimethylamino)methyl)piperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基菸醛（6-(4-((dimethylamino)methyl)piperidin-1-yl)-5-methylnicotinaldehyde）

將DIPEA（2.6 g，20 mmol）添加至甲基6-氯-4-甲基菸酸酯（1.87 g，12 mmol）和N,N-二甲基-1-(哌啶-4-基)甲胺（N,N-dimethyl-1-(piperidin-4-yl)methanamine）（1.42 g，10 mmol）在DMA（10 mL）中的溶液，將反應混合物在120°C加熱過夜，冷卻至室溫。將溶液以H₂ O（10 ml）淬滅。將水溶液以EA（25 ml X 4）萃取。將收集的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮。將所得殘餘物透過管柱層析法純化以得到產物（720 mg，27%）。MS: M/e 261 (M+1)⁺ 。

步驟B：(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇（(4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(6-(4-((dimethylamino)methyl)piperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methanol）

向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（158 mg，0.3 mmol）在THF（1 mL）中的溶液中滴加正丁基鋰（0.28 mL，0.45 mmol）的溶液，將溫度保持在-75°C至-65°C之間。10 min後，滴加步驟A的產物（118 mg，0.45 mmol）在THF（1 mL）中的溶液。將所得混合物在-70°C攪拌30 min。將反應以飽和NH₄ Cl溶液淬滅，以EtOAc（10 mL x 4）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物透過管柱層析法純化，以取得目標化合物（100 mg，47%）。MS: M/e 709 (M+1)⁺ 。

步驟C：2-丁氧基-7-((6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

向步驟B的產物（100 mg，0.24 mmol）在TFA（4 mL）中的混合物裡添加Et₃ SiH（1 mL）。將反應在80°C加熱24小時。將混合物濃縮並將殘餘物透過製備型HPLC純化。將收集的分餾以NaHCO₃ 溶液鹼化，以DCM（30 mL）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮，以取得產物（55 mg，77%）。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.03 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.27 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.35 (d,J = 12.6 Hz, 2H), 2.74 (t,J = 11.5 Hz, 2H), 2.28 (s, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.23 (s, 3H), 1.83 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 1.77 - 1.61 (m, 3H), 1.49 (dt,J = 15.0, 7.4 Hz, 2H), 1.33 (qd,J = 12.4, 3.6 Hz, 2H), 0.97 (t,J = 7.4 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 453 (M+1)⁺ 。

化合物 B60 ： 7-((6-(4-胺基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（7-((6-(4-aminopiperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methyl)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：叔丁基(1-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)胺基甲酸酯（tert-butyl (1-(5-formyl-3-methylpyridin-2-yl)piperidin-4-yl)carbamate）

將DIPEA（2.6 g，20 mmol）添加至甲基6-氯-4-甲基菸酸酯（1.56 g，10 mmol）和叔丁基哌啶-4-基胺基甲酸酯（tert-butyl piperidin-4-ylcarbamate）（2.4 g，12 mmol）在DMA（10 mL）中的溶液，將反應混合物在120°C加熱過夜，冷卻至室溫。將溶液以H₂ O（10 ml）淬滅。將水溶液以EA（25 ml X 4）萃取。將收集的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮。將所得殘餘物透過管柱層析法純化以得到產物（1.3 g，41%）。MS: M/e 320 (M+1)⁺ 。

步驟B：叔丁基(1-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)胺基甲酸酯（tert-butyl (1-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperidin-4-yl)carbamate）

向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（158 mg，0.3 mmol）在THF（1 mL）中的溶液中滴加正丁基鋰（0.28 mL，0.45 mmol）的溶液，將溫度保持在-75°C至-65°C之間。10 min後，滴加步驟A的產物（144 mg，0.45 mmol）在THF（1 mL）中的溶液。將所得混合物在-70°C攪拌30 min。將反應以飽和NH₄ Cl溶液淬滅，以EtOAc（10 mL x 4）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物透過管柱層析法純化，以取得目標化合物（140 mg，61%）。MS: M/e 767 (M+1)⁺ 。

步驟C：7-((6-(4-胺基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

向步驟B的產物（140 mg，0.18 mmol）在TFA（4 mL）中的混合物裡添加Et3SiH（1 mL）。將反應在80°C加熱24小時。將混合物濃縮並將殘餘物透過製備型HPLC純化。將收集的分餾以NaHCO₃ 溶液鹼化，以DCM（30 mL）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮，以取得標題產物（40 mg，54%）。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ = 8.03 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.27 (t,J =6.5, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.36 (d,J =13.0, 2H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.79 (t,J =11.8, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.95 (d,J =11.1, 2H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 1.59 (qd,J =12.1, 3.8, 2H), 1.47 (dt,J =14.6, 7.4, 2H), 0.97 (t,J =7.4, 3H) ppm。MS: M/e 411 (M+1)⁺ 。

化合物 B61 ：2-丁氧基-7-(4-(3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-甲基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-(4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-3- methylbenzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B16中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物 B61 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.10 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.05 (d,J = 8.0Hz, 1H), 6.87 (d,J = 8.0Hz, 1H), 4.21 (t,J = 8.0Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 2.87 - 2.80 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.12 - 2.07 (m, 2H), 1.71 - 1.64 (m, 2H), 1.43 - 1.38 (m, 2H), 0.94 (t,J = 8.0Hz, 9H) ppm。MS: M/e 424 (M+1)⁺ 。

化合物 B62 ：2-甲氧基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-methoxy-7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl) methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：叔丁基4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-chloroimidazo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）

在-78°C（以N² 吹掃）下，向7-溴-2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（1 g，2 mmol）在THF（20 mL）中的冷卻的溶液中滴加正丁基鋰（1.6 M，3.2 mL）。在-78°C攪拌30 min後，添加在THF（10 mL）的叔丁基4-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（915 mg，3.0 mmol）。將所得混合物在所述溫度下攪拌30 min，且然後加溫至rt過夜。將溶液以NH₄ Cl溶液（10 mL）淬滅並以乙酸乙酯（20 mL）萃取。將有機層以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其進一步地透過CombiFlash（PE : EA = 40%）純化以得到純產物（790 mg，54%）。MS: M/e 715 (M+1)⁺ 。

步驟B：叔丁基4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-methoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）

將甲醇鈉（sodium methanolate）（38 mg，0.7 mmol）添加至叔丁基4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（50 mg，0.07 mmol）在甲醇（10 mL）中的溶液。將反應混合物在70°C加熱過夜，冷卻，濃縮並進一步地透過CombiFlash（PE : EA = 50%）純化以得到純產物（40 mg，82%）。MS: M/e 711 (M+1)⁺ 。

步驟C：2-甲氧基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

將叔丁基4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（40 mg，0.06 mmol）在三乙基矽烷（2 mL）和三氟乙酸（2 mL）中的溶液在85°C加熱過夜，然後濃縮，向其中添加2 mL的三氟乙酸並在90°C加熱4小時。將溶劑蒸發以得到殘餘物，將其透過製備型HPLC純化以得到產物（14 mg，70%）。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.08 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 (d,J = 4.0Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.27 (s, 8H), 2.21 (s, 3H) ppm。MS: M/e 355 (M+1)⁺ 。

化合物 B63 ：2-乙氧基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-ethoxy-7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl) methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B62中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物 B63 。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.06 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.26 - 4.23 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.27 (s, 8H), 2.20 (s, 3H), 1.29 (t,J = 8.0 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 369 (M+1)⁺ 。

化合物 B64 ：2-丁氧基-7-(3-甲基-4-(哌啶-4-基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-(3-methyl-4-(piperidin-4-yl)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：叔丁基4-(4-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-2-甲基苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸酯（tert-butyl4-(4-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-2-methylphenyl)-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate）

在-78°C，向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（150 mg，0.29 mmol）在THF（5 mL）中的溶液中滴加正丁基鋰（0.27 ml，0.43 mmol）並攪拌1 h。然後在-78°C滴加叔丁基 4-(4-甲醯基-2-甲基苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸酯（tert-butyl 4-(4-formyl-2-methylphenyl)-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylat）e（129 mg，0.43 mmol）在THF（2 mL）中的溶液。添加後，將混合物加溫至rt並攪拌3 h。將混合物以飽和氯化銨溶液（5 mL）淬滅，以DCM（30 mL x 3）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮並透過管柱層析法（DCM/MeOH = 20 : 1至5 : 1）純化，以取得呈黃色油狀物的產物（101 mg，47.3%）。MS: M/e 749 (M+1)⁺ 。

步驟B：叔丁基4-(4-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(4-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-2-methylphenyl)piperidine-1-carboxylate）

向叔丁基4-(4-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-2-甲基苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸酯（101 mg，0.135 mmol）在THF（5 mL）中的溶液中添加Pd/C（10%，50 mg），並在H₂ （1 atm）氣氛下在rt攪拌過夜。將混合物過濾，以取得濾液，濃縮並透過管柱層析法（DCM/MeOH = 20 : 1至5 : 1）純化，以取得呈黃色油狀物的標題產物（97 mg，95.8%）。MS: M/e 751 (M+1)⁺ 。

步驟C：2-丁氧基-7-(3-甲基-4-(哌啶-4-基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

將叔丁基4-(4-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸酯（97 mg，0.13 mmol）和三乙基矽烷（1 mL）在TFA（2 mL）中的混合物在90°C攪拌過夜。將混合物濃縮並以製備型HPLC純化，以取得標題產物（38 mg，74.5%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.68 -8.65 (m, 1H), 8.40 - 8.38 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.12 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.05 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.21 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.36 (d,J = 12.3 Hz, 2H), 3.05 - 2.94 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.85 - 1.70 (m, 4H), 1.70 - 1.65 (m, 2H), 1.47 - 1.35 (m, 2H), 0.92 (t,J = 7.4 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 395 (M+1)⁺ 。

化合物 B65 ：7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)-2- (pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：7-溴-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（7-bromo-N,N-bis(4-methoxybenzyl)-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

將NaH（100 mg，2.5 mmol）添加至戊烷-2-醇（pentan-2-ol）（220 mg，2.5 mmol）在THF（15 mL）中的溶液。在rt在N₂ 氣氛下攪拌30 min後，添加7-溴-2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（300 mg，0.62 mmol）並將所得混合物在60°C加熱過夜。將溶液冷卻，以水（10 mL）稀釋並以乙酸乙酯（10 mL）萃取。將有機層以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其進一步地透過CombiFlash（PE : EA = 25%）純化以得到純產物（265 mg，85%）。MS: M/e 540 (M+1)⁺ 。

步驟B：叔丁基4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）

在-78°C（以N² 吹掃）下，向7-溴-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（265 mg，0.5 mmol）在THF（8 mL）中的冷卻的溶液中滴加正丁基鋰（1.6 M，0.8 mL）。在-78°C攪拌30 min後，添加在THF（2 mL）的叔丁基 4-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-formyl-3-methylpyridin-2-yl)piperazine-1- carboxylate）（225 mg，0.75 mmol）。將所得混合物在所述溫度下攪拌30 min，且然後加溫至rt過夜。將溶液以NH₄ Cl溶液（5 mL）淬滅並以乙酸乙酯（10 mL）萃取。將有機層以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其進一步地透過CombiFlash（PE : EA = 30%）純化以得到純產物（180 mg，48%）。MS: M/e 767 (M+1)⁺ 。

步驟C：7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

將叔丁基4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（180 mg，0.23 mmol）在三乙基矽烷（2 mL）和三氟乙酸（2 mL）中的溶液在85°C加熱過夜，且然後在90°C攪拌4小時。將溶劑蒸發以得到殘餘物，將其透過製備型HPLC純化以得到產物（56 mg，58%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.88 (br.s, 2H), 8.23 (br.s, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.01 - 4.95 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.25 - 3.21 (m, 8H), 2.21 (s, 3H), 1.66 - 1.49 (m, 2H), 1.39 - 1.29 (m, 2H), 1.25 (d,J = 4.0Hz, 3H), 0.88 (t,J = 8.0Hz, 3H) ppm。MS: M/e 411 (M+1)⁺ 。

化合物 B66 ：2-異丙氧基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-isopropoxy-7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl) methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B65中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物 B66 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (s, 1H), 8.05 (d,J = 4.0Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.40 (d,J = 4.0Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.08 - 5.02 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 2.96 - 2.91 (m, 4H), 2.86 - 2.75 ( m, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.27 (d,J = 8.0Hz, 6H) ppm。MS: M/e 383 (M+1)⁺ 。

化合物 B67 ：(2S,3S)-2-胺基-1-(4-(5-((4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-3-甲基戊烷-1-酮（(2S,3S)-2-amino-1-(4-(5-((4-amino-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-3-methylpentan-1-one）

步驟A：叔丁基((2S,3S)-1-(4-(5-((4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-3-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸酯（tert-butyl ((2S,3S)-1-(4-(5-((4-amino-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-3-methyl-1-oxopentan-2-yl)carbamate）

向(叔丁氧羰基)-L-異白胺酸（(tert-butoxycarbonyl)-L-isoleucine）（23.4 mg，0.088 mmol）、HATU（33.6 mg，0.088 mmol）和DIEA（22.8 mg，0.18 mmol）在THF（10 ml）中的攪拌溶液中添加2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（35 mg，0.088 mmol）。將混合物在rt攪拌1 h。完成後，將溶液以H₂ O（10 ml）淬滅，且然後以DCM（15 ml X 2）萃取。將有機相以H₂ O（10 ml）洗滌，乾燥並在減壓下濃縮以得到呈灰白色膜狀物的粗產物（100 mg），將其無需進一步地純化而直接用於下一步驟。 MS: M/e 610 (M+1)⁺ 。

步驟B：(2S,3S)-2-胺基-1-(4-(5-((4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-3-甲基戊烷-1-酮

向叔丁基((2S,3S)-1-(4-(5-((4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-3-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸酯（100 mg，粗製）在EA（10 ml）中的攪拌溶液中添加HCl在EA（4M，5 ml）中的溶液。將混合物在rt攪拌1 h。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物透過製備型HPLC純化以得到產物（37.31 mg）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.24 - 8.01 (m, 6H), 7.64 - 7.51 (m, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 4.41 - 4.30 (m, 1H), 4.21 (t,J = 8Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.85 - 3.53 (m, 4H), 3.15 - 2.96 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.87 - 1.75 (m, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.52 - 1.35 (m, 3H), 1.22 - 1.07 (m, 1H), 0.97 (d,J = 8Hz, 3H), 0.92 (t,J = 8Hz, 3H), 0.87 (t,J = 8Hz, 3H) ppm。MS: M/e 510 (M+1)⁺ 。

化合物 B68 ：(S)-4-胺基-2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(4-脯胺醯哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤（(S)-4-amino-2-butoxy-7-((5-methyl-6-(4-prolylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine）

根據與化合物B67中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物 B68 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.45 - 9.21 (m, 1H), 8.62 - 8.44 (m, 1H), 8.32 - 8.05 (m, 3H), 7.65 - 7.51 (m, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 1H), 4.72 - 4.58 (m, 1H), 4.21 (t,J = 8Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.72 - 3.69 (m, 1H), 3.68 - 3.53 (m, 3H), 3.33 - 3.24 (m, 1H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 3.13 - 2.98 (m, 4H), 2.46 - 2.32 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.98 - 1.75 (m, 3H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.47 - 1.34 (m, 2H), 0.92 (t,J = 8Hz, 3H) ppm。MS: M/e 494 (M+1)⁺ 。

化合物 B69 ：(S)-2-胺基-1-(4-(5-((4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-4-甲基戊烷-1-酮（(S)-2-amino-1-(4-(5-((4-amino-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-4-methylpentan-1-one）

根據與化合物B67中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物 B69 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.22 - 8.03 (m, 6H), 7.61 -7.49 (m, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 1H), 4.49 - 4.37 (m, 1H), 4.21 (t,J = 8Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 3.69 - 3.59 (m, 1H), 3.58 - 3.46 (m, 2H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 3.11 - 3.03 (m, 2H), 3.01 - 2.95 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.78 - 1.55 (m, 4H), 1.52 - 1.35 (m, 3H), 0.98 - 0.87 (m, 9H) ppm。MS: M/e 510 (M+1)⁺ 。

化合物 B70 ：(S)-2-胺基-1-(4-(5-((4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-3-甲基丁烷-1-酮（(S)-2-amino-1-(4-(5-((4-amino-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-3-methylbutan-1-one）

根據與化合物B67中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物 B70 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.23 - 7.99 (m, 6H), 7.64 - 7.47 (m, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 1H), 4.21 (t,J = 8Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 3.72 - 3.53 (m, 3H), 3.17 - 3.01 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.75 - 1.60 (m, 2H), 1.48 - 1.33 (m, 2H), 1.00 (d,J = 8Hz, 3H), 0.96 - 0.87 (m, 6H) ppm。MS: M/e 496 (M+1)⁺ 。

化合物 B71 ：1-(4-(5-((4-胺基-2-(丁基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(二甲基胺基)乙烷-1-酮（1-(4-(5-((4-amino-2-(butylamino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(dimethylamino)ethan-1-one）

將N2-丁基-7-((5-甲基-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（N2-butyl-7-((5-methyl-6-(piperidin-4-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine）（200 mg，0.5 mmol）、二甲基甘胺酸（62 mg，0.6 mmol）和HATU（230 mg，0.6 mmol）、DIPEA（129 mg，1 mmol）在THF（20 mL）中的混合物攪拌過夜。將反應混合物傾倒入H₂ O（10 mL）中並以EtOAc（15 mL x 3）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮並透過管柱層析法（CH₂ Cl₂ /MeOH = 15 : 1至10 : 1，含有NH₃ （g））純化，以取得粗產物，將其進一步地透過製備型TLC（CH₂ Cl₂ /MeOH（NH₃ ）= 15 : 1）純化，以取得目標化合物（100 mg，41.5%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.08 (s, 1H), 7.50 (br.s, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.24 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 4H), 3.27 - 3.13 (m, 4H), 3.03 - 2.92 (m, 4H), 2.26 (s, 6H), 2.21 (s, 3H), 1.59 - 1.44 (m, 2H), 1.36 - 1.21 (m, 2H), 0.89 (t,J = 7.2 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 481 (M+1)⁺ 。

化合物 B72 ：2-(4-(5-((4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺（2-(4-(5-((4-amino-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-N,N-dimethylacetamide）

將2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（20 mg，0.05 mmol）和2-溴-N,N-二甲基乙醯胺（2-bromo-N,N-dimethylacetamide）（10 mg，0.06 mmol）和K₂ CO₃ （14 mg，0.1 mmol）的混合物在rt攪拌過夜，以水（5 mL）稀釋並以EA（5 mL x 3）萃取，且經N₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮，將殘餘物透過製備型HPLC純化，，以取得標題產物（15 mg，63%）。¹ H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.16 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.47 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 4.39 - 4.26 (m, 4H), 4.19 (s, 2H), 3.68 - 3.37 (m, 8H), 3.00 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.87 - 1.68 (m, 2H), 1.59 - 1.41 (m, 2H), 0.98 (t,J = 7.4 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 482 (M+1)⁺ 。

化合物 B73 ：(S)-2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(2-甲基哌𠯤-1-基)吡啶 -3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（(S)-2-butoxy-7-((5-methyl-6-(2-methylpiperazin-1-yl)pyridine -3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）。

步驟A：2,4-二氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤。

將咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4(1H,3H)-二酮（5.0 g，32.9 mmol）和三乙胺鹽酸鹽（9.0 g，65.7 mmol）在POCl₃ （50 mL）中的混合物在密封管中在120°C加熱16小時。將混合物在高真空下濃縮至乾燥，並將所得殘餘物以200 mL的EA稀釋、懸浮並傾倒入500 mL的水性NaHCO₃ 中。將混合物在rt攪拌30 min。將有機層分離並將水層以EA（200 mL x 2）萃取。將合併的有機物以水性NaHCO₃ （200 mL）、鹽水（200 mL x 3）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並濃縮至乾燥，以取得呈黃色固體的標題產物（4.9 g，產率：80%）。MS: M/e 189 (M+1)⁺ 。

步驟B：2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-chloro-N,N-bis(4-methoxybenzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）。

在0°C，向2,4-二氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤（4.9 g，25.9 mmol）在THF（30 mL）中的攪拌溶液中添加DIEA（10.0 g，77.7 mmol），且隨後添加雙(4-甲氧基苄基)胺（7.4 g，28.7 mmol）在THF（40 mL）中的溶液。將所得混合物在rt攪拌2小時。將混合物濃縮至乾燥並以200 mL的EA稀釋，以NaHCO₃ （50 mL x 2）、鹽水（50 mL x 2）洗滌，乾燥，並濃縮至乾燥。將所得固體在混合溶劑PE/EA（10 : 1，200 mL）中製成漿液2小時。將懸浮液過濾。將濾餅在高真空下乾燥，以取得呈淡黃色固體的標題產物（8.7 g，產率：82%）。MS: M/e 410 (M+1)⁺ 。

步驟C：2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

將2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（8.7 g，21.2 mmol）和丁醇酸鈉（sodium butanolate）溶液在n-BuOH（20%，80 mL）中的混合物在80°C加熱1小時。將混合物以200 mL的EA和200 mL的水性NaHCO₃ 處理。將水層以EA（100 mL x 2）萃取。將合併的有機層以鹽水（200 mL x 3）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並濃縮。將所得殘餘物透過管柱層析法（以PE/EA（10 : 1至5 : 1）洗脫）純化，以取得呈淡黃色固體的標題產物（7.6 g，產率：80%）。MS: M/e 448 (M+1)⁺ 。

步驟D：叔丁基(3S)-4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl (3S)-4-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)-3-methylpiperazine-1-carboxylate）。

在N₂ 下，用注射器向2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（300 mg，0.67 mmol）在THF（5 mL）中的-78°C溶液中滴加正丁基鋰溶液（1.6 M，0.65 mL，1.0 mmol），並將所得混合物在-78°C攪拌15 min。在-78°C，用注射器滴加叔丁基(S)-4-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl (S)-4-(5-formyl-3-methylpyridin-2-yl)-3-methylpiperazine-1-carboxylate）（250 mg，0.78 mmol）在THF（3 mL）中的溶液。將所得混合物在所述溫度下攪拌1小時，且允許加溫至rt並攪拌另外1小時。將混合物以20 mL的水性NH₄ Cl淬滅且以EA（20 mL x 2）萃取。將合併的層以鹽水（20 mL x 2）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並濃縮，透過管柱層析法（以PE/EA（5 : 1至3 : 1）洗脫）純化，以取得呈淡黃色油狀物的標題產物（230 mg，粗製）。MS: M/e 767 (M+1)⁺ 。

步驟E：(S)-2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(2-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（(S)-2-butoxy-7-((5-methyl-6-(2-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）。

將叔丁基(3S)-4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸酯（230 mg，0.3 mmol）、TFA（5 mL）和Et₃ SiH（3 mL）的混合物在85°C加熱16小時。將混合物濃縮，且將所得殘餘物以10 mL的水性NaHCO₃ 處理、以混合溶劑（DCM/MeOH = 5 : 1，10 mL x 3）萃取。將合併的層以鹽水（10 mL x 2）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並濃縮，透過管柱層析法（以DCM/MeOH-NH₃ （15 : 1，5 mol/L的NH₃ ，在MeOH中）洗脫）純化，以取得75 mg的粗產物，將其透過製備型TLC（DCM/MeOH-NH₃ ，10 : 1，5 mol/L的NH₃ ，在MeOH中）純化，以取得標題產物（15 mg，對於2個步驟，產率5.5%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.19 - 8.04 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.19 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 3.05 - 2.81 (m, 4H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.56 (dd,J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.48 - 1.32 (m, 2H), 0.92 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 0.80 (d,J = 6.4 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 411 (M+1)⁺ 。

化合物 B74 ：(R)-2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(2-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（(R)-2-butoxy-7-((5-methyl-6-(2-methylpiperazin-1-yl)pyridin -3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）。

根據與化合物B73中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物 B74 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.19 - 8.04 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.19 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.45 - 3.30 (m, 1H), 2.98 - 2.88 (m, 2H), 2.87 - 2.76 (m, 2H), 2.70 - 2.58 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.72 - 1.62 (m, 2H), 1.47 - 1.33 (m, 2H), 0.92 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 0.79 (d,J = 6.0 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 411 (M+1)⁺ 。

化合物 B75 ：2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(4-(2-(甲基胺基)乙基)哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-((5-methyl-6-(4-(2-(methylamino)ethyl)piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：叔丁基(2-(4-(5-((4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯（tert-butyl (2-(4-(5-((4-amino-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)ethyl)(methyl)carbamate）

向2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（40 mg，0.1 mmol）、叔丁基甲基(2-側氧基乙基)胺基甲酸酯（tert-butyl methyl(2-oxoethyl)carbamate）（16 mg，0.12 mmol）在DCM（4 mL）中的混合物裡添加NaBH(OAc)₃ （32 mg，0.15 mmol）和AcOH（一滴）。將反應在室溫攪拌過夜。將反應以水稀釋，以DCM（60 mL）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC純化，以取得目標化合物（40 mg，粗製）。MS: M/e 554 (M+1)⁺ 。

步驟B：2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(4-(2-(甲基胺基)乙基)哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

向步驟A的產物（40 mg，粗製）在DCM（5 mL）中的混合物裡添加4 M HCl在EA（0.5 mL）中的溶液。將反應在室溫攪拌過夜。將混合物濃縮並透過製備型HPLC純化，以取得標題產物（8 mg，對於兩個步驟16%）。¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.32 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.21 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 4.04(s, 2H), 3.10 - 2.95 (m, 4H), 2.84 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.62 - 2.51 (m, 6H), 2.45 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.75 - 1.61 (m, 2H), 1.46 - 1.31 (m, 2H), 0.92 (t,J = 7.2 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 454 (M+1)⁺ 。

化合物 B76 ：2-丁氧基-7-((6-(4-(2-(二甲基胺基)乙基)哌𠯤-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-((6-(4-(2-(dimethylamino)ethyl)piperazin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：6-(4-(2-(二甲基胺基)乙基)哌𠯤-1-基)-5-甲基菸醛（6-(4-(2-(dimethylamino)ethyl)piperazin-1-yl)-5-methylnicotinaldehyde）

向6-氯-5-甲基菸醛（0.46 g，3 mmol）和DIEA（0.77 g，6 mmol）在DMA（5 mL）中的溶液中添加N,N-二甲基-2-(哌𠯤-1-基)乙烷-1-胺（6-chloro-5-methylnicotinaldehyde）（0.46 g，3 mmol）。然後將混合物在N₂ 下在115°C攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，以水（50 mL）稀釋，以EtOAc（60 mL x 2）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，濃縮，並將殘餘物透過CombiFlash純化，以取得目標化合物（110 mg，13%）。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 9.88 (s, 1H), 8.51 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3.46 (t,J = 5.2 Hz, 4H), 2.64 (t,J = 4.4 Hz, 4H), 2.61 - 2.50 (m, 4H), 2.34 (s, 6H), 2.31 (s, 3H) ppm。MS: M/e 277 (M+1)⁺ 。

步驟B：(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(6-(4-(2-(二甲基胺基)乙基)哌𠯤-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇（(4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(6-(4-(2-(dimethylamino)ethyl)piperazin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methanol）

向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（200 mg，0.38 mmol）在THF（6 mL）中的溶液中滴加正丁基鋰（0.35 mL，0.57 mmol）的溶液，將溫度保持在-75°C至-65°C之間。攪拌1 h後，滴加步驟A的產物（105 mg，0.38 mmol）在THF（1 mL）中的混合物。將所得混合物在-70°C攪拌2 h，且然後加溫至室溫過夜。將反應以飽和NH₄ Cl溶液淬滅，以EtOAc（60 mL）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮，以取得目標化合物（200 mg，粗製）。MS: M/e 724 (M+1)⁺ 。

步驟C：2-丁氧基-7-((6-(4-(2-(二甲基胺基)乙基)哌𠯤-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

向步驟B的產物（200 mg，粗製）在TFA（6 mL）中的混合物裡添加Et₃ SiH（2 mL），並將所得混合物在85°C攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫並濃縮至乾燥。將殘餘物透過製備型HPLC純化，以取得呈FA鹽的目標化合物（22 mg，對於兩個步驟11%）。¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.14 -8.05 (m, 4H), 7.45 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.21 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.15 - 2.96 (m, 6H), 2.69 (s, 6H), 2.67 - 2.56 (m, 6H), 2.18 (s, 3H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.48 - 1.35 (m, 2H), 0.92 (t,J = 7.6 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 468 (M+1)⁺ 。

化合物 B77 ：2-丁氧基-7-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-((5-(piperidin-4-yl)pyridin-2-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據用於製備化合物B15的通用程序製備化合物B77 ，，以取得目標產物（15 mg）。¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d₆ +D₂ O) δ 8.37 (s, 1H), 8.33 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.20 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.39 - 3.28 (m, 2H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 3.06 - 2.91 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.03 - 1.86 (m, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 2H), 1.46 - 1.31 (m, 2H), 0.92 (t,J = 7.2 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 396 (M+1)⁺ 。

化合物 B78 ： 2-丁氧基-7-((6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-((6-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基菸醛（6-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-5-methylnicotinaldehyde）

將DIPEA（1.3 g，10 mmol）添加至甲基6-氯-4-甲基菸酸酯（778 mg，5 mmol）和N,N-二甲基哌啶-4-胺（N,N-dimethylpiperidin-4-amine）（1.42 g，10 mmol）在DMA（10 mL）中的溶液，將反應混合物在120°C攪拌4小時，冷卻至室溫。將溶液以H₂ O（10 ml）淬滅。將水溶液以EA（10 ml X 4）萃取。將收集的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮。將所得殘餘物透過管柱層析法純化以得到產物（560 mg，47%），MS: M/e 248 (M+1)⁺

步驟B：(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇（(4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(6-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methanol）

向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（158 mg，0.3 mmol）在THF（1 mL）中的溶液中滴加正丁基鋰（0.28 mL，0.45 mmol）的溶液，將溫度保持在-75°C至-65°C之間。10 min後，滴加步驟A的產物（112 mg，0.45 mmol）在THF（1 mL）中的溶液。將所得混合物在-70°C攪拌30 min。將反應以飽和NH₄ Cl溶液淬滅，以EtOAc（10 mL x 3）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物透過管柱層析法純化，以取得目標化合物（55 mg，26%）。MS: M/e 695 (M+1)⁺ 。

步驟C：2-丁氧基-7-((6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

向步驟B的產物（55 mg，0.08 mmol）在TFA（5 mL）中的混合物裡添加Et₃ SiH（1 mL）。將反應在80°C加熱24小時。將混合物濃縮並將殘餘物透過製備型HPLC純化。將收集的分餾以NaHCO₃ 溶液鹼化，以DCM（30 mL）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮，以取得標題產物（18 mg，51%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.20 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.41 - 3.25 (m, 3H), 2.63 (t,J = 11.9 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.17 (s, 3H), 1.80 (d,J = 11.0 Hz, 2H), 1.72 - 1.59 (m, 2H), 1.53 - 1.31 (m, 4H), 0.92 (t,J = 7.4 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 439 (M+1)⁺ 。

化合物 B79 ： 7-((6-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（7-((6-((1R,4R)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methyl)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B8中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物B79 。¹ H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.90 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.26 - 4.11 (m, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.74 (d,J = 10.2 Hz, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.37 - 3.00 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.07 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 1.84 (d,J = 10.6 Hz, 1H), 1.74 - 1.59 (m, 2H), 1.52 - 1.32 (m, 2H), 0.90 (t,J = 7.2 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 409 (M+1)⁺ 。

化合物 B80 ： 2-(丁-3-烯-1-基氧基)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-(but-3-en-1-yloxy)-7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B8中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物 B80 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.15 (s, 1H), 8.11 - 8.00 (m, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.93 - 5.79 (m, 1H), 5.19 - 5.04 (m, 2H), 4.25 (t,J = 8Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 4H), 2.89 - 2.81 (m, 4H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.17 (s, 3H) ppm。MS: M/e 395 (M+1)⁺ 。

化合物 B81 ： (S)-2-胺基-1-(4-(5-((4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-3-苯基丙-1-酮（(S)-2-amino-1-(4-(5-((4-amino-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-3-phenylpropan-1-one）

根據與化合物B67中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物 B81 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.31 - 8.04 (m, 6H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 3H), 7.31 - 7.21 (m, 3H), 4.75 - 4.65 (m, 1H), 4.21 (t,J = 8Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.73 - 3.60 (m, 1H), 3.57 - 3.38 (m, 2H), 3.13 - 2.80 (m, 7H), 2.16 (s, 3H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.46 - 1.34 (m, 2H), 0.92 (t,J = 8Hz, 3H) ppm。MS: M/e 544 (M+1)⁺ 。

化合物 B82 ： 2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-((5-methyl-6-(2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B8中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物B82 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.84 (br.s, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.64 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 4.21 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.36 - 3.21 (m, 2H), 3.20 - 2.98 (m, 6H), 2.23 (s, 3H), 1.84 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 1.72 - 1.58 (m, 6H), 1.44 - 1.38 (m, 2H), 0.93 (t,J = 7.3 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 451 (M+1)⁺ 。

化合物 B83 ： 2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-((5-methyl-6-(8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B8中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物B83 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.13 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.20 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 2.97 - 2.88 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.59 - 1.57(m, 4H), 1.55 - 1.47 (m, 4H), 1.47 - 1.35 (m, 6H), 0.92 (t,J = 7.4 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 450 (M+1)⁺ 。

化合物 B84 ： N2-甲基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-丙基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（N2-methyl-7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)-N2-propylimidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine）

步驟A：7-溴-N2-丁基-N4,N4-雙(4-甲氧基苄基)-N2-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（7-bromo-N2-butyl-N4,N4-bis(4-methoxybenzyl)-N2-methylimidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine）

向7-溴-2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（300 mg，0.62 mmol）在NMP（8 mL）中的攪拌溶液中添加N-甲基丁烷-1-胺（N-methylbutan-1-amine）（174 mg，2 mmol）。將反應混合物密封並在200°C加熱6 h。將混合物冷卻至rt，添加H₂ O（20 mL）並以EtOAc（10 ml x 3）萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化，以取得呈白色固體的產物（250 mg，71.4%）。MS: M/e 539 (M+1)⁺ 。

步驟B：叔丁基4-(4-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(丁基(甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-2-甲基苯基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(4-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(butyl(methyl)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-2-methylphenyl)piperazine-1-carboxylate）

向冷卻至-78°C並在氮氣氛下的7-溴-N2-丁基-N4,N4-雙(4-甲氧基苄基)-N2-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（7-bromo-N2-butyl-N4,N4-bis(4-methoxybenzyl)-N2-methylimidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine）（210 mg，0.39 mmol）在THF（10 mL）中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰（1.6 M，在己烷中，0.9 mmol，0.6 mL）。攪拌50 min後，緩慢添加叔丁基4-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（210 mg，0.58 mmol）在THF（2 mL）中的溶液。將反應混合物緩慢加溫至rt並攪拌2 h。將反應混合物傾倒入飽和氯化銨溶液並透過EtOAc（15 mL x 3）萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化，以取得標題產物（130 mg，44.5%）。MS: M/e 765 (M+1)⁺ 。

步驟C：N² -丁基-N² -甲基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（N² -butyl-N² -methyl-7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine）

將叔丁基4-(4-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(丁基(甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-2-甲基苯基)哌𠯤-1-甲酸酯（130 mg，0.17 mmol）在TFA（3 mL）和Et₃ SiH（3 mL）中的溶液在80°C攪拌2h。將反應混合物真空濃縮以除去TFA和Et₃ SiH。向殘餘物中添加TFA（5 mL）並在85°C攪拌過夜。將混合物冷卻至rt並真空濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化，以取得產物（25 mg，35.9%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.08 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.49 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.99 - 2.81 (m, 8H), 2.17 (s, 3H), 1.56 - 1.45 (m, 2H), 1.3-1.24 (m, 2H), 0.90 (t,J = 7.3 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 410 (M+1)⁺ 。

化合物 B85 ： N² -異戊基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（N² -isopentyl-7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine）

根據與化合物B13中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物 B85 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.79 (br.s, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.51 (s, 2H), 4.05 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 3.24 - 3.15 (m, 6H), 2.50 - 2.47 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), 1.45 - 1.39 (m, 2H), 0.89 (s, 3H), 0.88 (s, 3H) ppm。MS: M/e 410 (M+1)⁺ 。

化合物 B86 ： 2 -丁氧基-7-((5-甲基-6-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2 -butoxy-7-((5-methyl-6-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B8中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物B86 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.79 (br.s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 1H), 7.36 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 4.21 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 4.08 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 3.75 - 3.70 (m, 4H), 3.08 - 2.88 (m, 4H), 2.21 (d,J = 5.1 Hz, 3H), 1.92 - 1.84 (m, 4H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.51- 1.32 (m, 2H), 0.93 (t,J = 7.2 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 451.0 (M+1)⁺ 。

化合物 B87 ： 2-丁氧基-7-((6-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-((6-(3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B78中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物 B87 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.32 (br.s, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 1H), 4.22 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.95 - 3.71 (m, 4H), 2.86 (s, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.35 - 2.28 (m, 2H), 2.23 - 1.14 (m, 1H), 1.77 - 1.62 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 0.93 (t,J = 7.2 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 425 (M+1)⁺ 。

化合物 B88 ： 7-((6-(4-胺基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N2-丁基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（7-((6-(4-aminopiperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methyl)-N2-butylimidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine）

步驟A：叔丁基(1-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(丁基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)胺基甲酸酯（tert-butyl (1-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(butylamino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperidin-4-yl)carbamate）

在-78°C，向7-溴-N2-丁基-N4,N4-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（160 mg，0.3 mmol）在THF（10 mL）中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰（1.6 M，0.375 mL，0.6 mmol）。在N₂ 下攪拌一小時後，在-78°C滴加叔丁基 (1-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)胺基甲酸酯（tert-butyl (1-(5-formyl-3-methylpyridin-2-yl)piperidin-4-yl)carbamate）（144 mg，0.45 mmol）在THF（2 mL）中的溶液，並將反應攪拌2 小時。將反應以水性NH₄ Cl淬滅，以EtOAc（10 mL x 3）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮並透過製備型TLC（石油醚/EtOAc = 1 : 1）純化，以取得目標化合物（60 mg，26.1%）。MS: M/e 766 (M+1)⁺ 。

步驟B：7-((6-(4-胺基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N2-丁基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺

向步驟B的產物（60 mg，0.078 mmol）在Et₃ SiH/TFA（0.5 mL/3 mL）中的混合物裡在85°C攪拌過夜。將反應混合物濃縮，以取得殘餘物，將其透過製備型HPLC純化，以取得目標化合物（20 mg，62.5%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.07 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.39 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 3.23 - 3.12 (m, 3H), 2.81 - 2.71 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.71 - 1.57 (m, 2H), 1.55 - 1.46 (m, 2H), 1.36 - 1.28 (m, 2H), 0.89 (t,J = 7.2 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 410 (M+1)⁺ 。

化合物 B89 ： 2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(4-(丙基磺醯基)哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-((5-methyl-6-(4-(propylsulfonyl)piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

向2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（40 mg，0.1 mmol）和TEA（20 mg，0.2 mmol）在DCM（5 mL）中的混合物裡添加丙烷-1-磺醯氯（propane-1-sulfonyl chloride）（14 mg，0.1 mmol）在DCM（0.1 mL）中的溶液。將反應在室溫攪拌過夜。將反應以水稀釋，以DCM（50 mL）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC（DCM : MeOH = 10 : 1）純化，以取得目標化合物（22 mg，44%）。¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.14 (s, 1H), 8.10 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.21 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.32 - 3.24 (m, 4H), 3.14 - 3.02 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 1.80 - 1.61 (m, 4H), 1.46 - 1.34 (m, 2H), 0.99 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 0.92 (t,J = 7.6 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 503 (M+1)⁺ 。

化合物 B90 ： 2-丁氧基-7-(3-異丙基-4-(哌𠯤-1-基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-(3-isopropyl-4-(piperazin-1-yl)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：叔丁基 4-(4-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-2-(丙-1-烯-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(4-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-2-(prop-1-en-2-yl)phenyl)piperazine-1-carboxylate）

在-78°C，向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（150 mg，0.29 mmol）在THF（5 mL）中的溶液中滴加正丁基鋰（0.27 ml，0.4278 mmol）並攪拌1 h。然後在-78°C滴加叔丁基4-(4-甲醯基-2-(丙-1-烯-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(4-formyl-2-(prop-1-en-2-yl)phenyl)piperazine-1-carboxylate）（141 mg，0.43 mmol）在THF（2 mL）中的溶液，添加後，將混合物加溫至rt並攪拌3 h。將混合物以飽和氯化銨溶液（5 mL）淬滅，以DCM（30 mL x 3）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮並透過管柱層析法（DCM/MeOH = 20 : 1至5 : 1）純化，以取得呈黃色油狀物的標題產物（85 mg，38.31%）。MS: M/e 778 (M+1)⁺ 。

步驟B：叔丁基4-(4-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-2-異丙基苯基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(4-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-2-isopropylphenyl)piperazine-1-carboxylate）

向叔丁基4-(4-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-2-(丙-1-烯-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(4-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-2-(prop-1-en-2-yl)phenyl)piperazine-1-carboxylate）（85 mg，0.11 mmol）在THF（5 mL）中的溶液中添加Pd/C（10%，50 mg），並在H₂ （1 atm）氣氛在rt攪拌過夜。將混合物過濾，以取得濾液，濃縮並透過管柱層析法（DCM/MeOH = 20 : 1至5 : 1）純化，以取得呈黃色油狀物的標題產物（79 mg，92.70%）。MS: M/e 780 (M+1)⁺ 。

步驟C：2-丁氧基-7-(3-異丙基-4-(哌𠯤-1-基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

將叔丁基4-(4-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-2-異丙基苯基)哌𠯤-1-甲酸酯（79 mg，0.10 mmol）和三乙基矽烷（1 mL）在TFA（2 mL）中的混合物在90°C攪拌過夜。將混合物濃縮並以製備型HPLC純化，以取得標題產物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.75 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.35 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.09 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.23 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.43 - 3.32 (m, 1H), 3.23 - 3.18 (m, 4H), 3.03 - 2.82 (m, 4H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 1.43 - 1.34 (m, 2H), 1.14 (d,J = 6.3 Hz, 6H), 0.93 (t,J = 7.0 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 424 (M+1)⁺ 。

化合物 B91 ：7-((6-(4-(2-胺基乙基)哌𠯤-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（7-((6-(4-(2-aminoethyl)piperazin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methyl)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：叔丁基(2-(4-(5-((4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)乙基)胺基甲酸酯（tert-butyl (2-(4-(5-((4-amino-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)ethyl)carbamate）

向2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（40 mg，0.1 mmol）、叔丁基(2-側氧基乙基)胺基甲酸酯（tert-butyl (2-oxoethyl)carbamate）（19 mg，0.12 mmol）在DCM（4 mL）中的混合物裡添加NaBH(OAc)₃ （32 mg，0.15 mmol）和一滴AcOH。將反應在室溫攪拌過夜。將反應以水稀釋，以DCM（30 mL）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC純化，以取得目標化合物（25 mg，粗製）。MS: M/e 540 (M+1)⁺ 。

步驟B：7-((6-(4-(2-胺基乙基)哌𠯤-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

向步驟A的產物（25 mg，粗製）在DCM（5 mL）中的混合物裡添加4 M HCl在EA（0.5 mL）中的溶液。將反應在室溫攪拌過夜。將混合物濃縮並透過製備型HPLC純化，以取得標題產物（6 mg，對於兩個步驟10%）。¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.15 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.99 (br.s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.21 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.62 - 2.95 (m, 12H), 2.22 (s, 3H), 1.75 - 1.61 (m, 2H), 1.46 - 1.32 (m, 2H), 0.93 (t,J = 7.6 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 440 (M+1)⁺ 。

化合物 B92 ：2-丁氧基-7-(3-乙基-4-(哌𠯤-1-基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-(3-ethyl-4-(piperazin-1-yl)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B90中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物 B92 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.71 (br.s, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.33 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.11 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 4.22 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.25 - 3.18 (m, 4H), 3.05 - 2.86 (m, 4H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.46 - 1.35 (m, 2H), 1.16 (t,J = 7.4 Hz, 3H), 0.93 (t,J = 7.3 Hz, 3H)。MS: M/e 410 (M+1)⁺ 。

化合物 B93 ：7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-丙氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)-2- propoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B8中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物 B93 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.16 (d,J = 8.0Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 2.87 - 2.77 (m, 8H), 2.17 (s, 3H), 1.71 - 1.68 (m, 2H), 0.96 (t,J = 8.0Hz, 3H) ppm。MS: M/e 383 (M+1)⁺ 。

化合物 B94 ：1-(4-(5-((4-胺基-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(二甲基胺基)乙烷-1-酮（1-(4-(5-((4-amino-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(dimethylamino)ethan-1-one）

在rt，將7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（53 mg，0.1 mmol）、二甲基甘胺酸（13 mg，0.12 mmol）、HATU（57 mg，0.15 mmol）和DIEA（26 mg，0.2 mmol）在THF（5 mL，具有1 mL的DMF）中的溶液攪拌2小時。將反應混合物以水（5 mL）淬滅，以乙酸乙酯（10 mL）萃取並以鹽水洗滌（10 mL）。將有機層以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其進一步地透過製備型HPLC純化以得到純產物（15 mg，24%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.51 (br.s, 1H), 8.14 (s, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.99 - 4.95 (m, 1H), 4.30 (d,J = 4.0Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.72 - 3.65 (m, 2H), 3.49 - 3.41 (m, 2H), 3.12 - 3.06 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.82(s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.63 - 1.52 (m, 2H), 1.41 - 1.31 (m, 2H), 1.24 (d,J = 4.0Hz, 3H), 0.88 (t,J = 8.0Hz, 3H) ppm。MS: M/e 496 (M+1)⁺ 。

化合物 B95 ：1-(5-((4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲醯胺（1-(5-((4-amino-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)-N,N-dimethylpiperidine-4-carboxamide）

步驟A：叔丁基4-(二甲基胺基甲醯基)哌啶-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(dimethylcarbamoyl)piperidine-1-carboxylate）

在rt向1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-羧酸（830 mg，3.6 mmol）、二甲胺鹽酸鹽（dimethylamine hydrochloride）（350 mg，4.3 mmol）和DIEA（2.0 g，15.5 mmol）在DMF（10 mL）中的混合物裡添加HATU（1.6 g，4.3 mmol），並將混合物在rt攪拌16小時。將混合物以30 mL的EA稀釋，以鹽水（20 mL x 3）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，以取得呈淡黃色油狀物的標題產物（1.5 g，粗製）。MS: M/e 257 (M+1)⁺ 。

步驟B：N,N-二甲基哌啶-4-甲醯胺鹽酸鹽（N,N-dimethylpiperidine-4-carboxamide hydrochloride）

將叔丁基4-(二甲基胺基甲醯基)哌啶-1-甲酸酯（1.5 g，5.85 mmol）在HCl/EA（4M，20 mL）中的懸浮液在rt攪拌3天。將所得懸浮液過濾，並將濾餅以EA（10 mL）洗滌，在高真空下乾燥，以取得呈白色固體的標題產物（380 mg，對於2個步驟產率56%）。MS: M/e 157 (M+1)⁺ 。

步驟C：1-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲醯胺（1-(5-formyl-3-methylpyridin-2-yl)-N,N-dimethylpiperidine-4-carboxamide）。

將6-氯-5-甲基菸醛（310 mg，2 mmol）、N,N-二甲基哌啶-4-甲醯胺鹽酸鹽（380 mg，2 mmol）和DIEA（1.2 g，9.3 mmol）在DMA（5 mL）中的混合物在120°C加熱5小時。將混合物以20 mL的水性NaHCO₃ 稀釋，以EA（20 mL x 3）萃取。將合併的有機物以鹽水（20 mL x 3）洗滌，乾燥，濃縮，並透過管柱層析法（以PE/EA/DCM（2 : 2 : 0至2 : 2 : 1）洗脫）純化，以取得呈棕色油狀物的標題產物（350 mg，產率：64%）。MS: M/e 276 (M+1)⁺ 。

步驟D：1-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲醯胺（1-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)-N,N-dimethylpiperidine-4-carboxamide）。

在N₂ 下，用注射器向2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（350 mg，0.78 mmol）在THF（3 mL）中的-78°C溶液中滴加正丁基鋰溶液（1.6 M，0.6 mL，0.96 mmol），並將所得混合物在-78°C攪拌15 min。在-78°C用注射器滴加1-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲醯胺（300 mg，1.1 mmol）在THF（2 mL）中的溶液。將所得混合物在所述溫度下攪拌0.5小時，且允許加溫至rt並攪拌16小時。將混合物以10 mL的水性NH₄ Cl淬滅並以EA（10 mL x 3）萃取。將合併的萃取物以鹽水（10 mL x 3）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並濃縮，透過管柱層析法（以DCM/MeOH（NH3）洗脫）純化（50 : 1至30 : 1，2 M的NH₃ ，在MeOH中），以取得呈淡黃色固體的標題產物（290 mg，產率：51%）。MS: M/e 723 (M+1)⁺ 。

步驟E：1-(5-((4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲醯胺。

將1-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲醯胺（290 mg，0.4 mmol）、TFA（10 mL）和Et₃ SiH（5 mL）的混合物在85°C加熱16小時。將混合物濃縮，並將所得殘餘物以10 mL的水性NaHCO₃ 處理、以混合溶劑（DCM/MeOH = 5 : 1，10 mL x 2）萃取。將合併的萃取物以鹽水（10 mL x 2）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並濃縮，透過管柱層析法（以DCM/MeOH-NH₃ （20 : 1，2 mol/L的NH₃ ，在MeOH中）洗脫）純化，以取得185 mg的粗產物，將其透過製備型TLC（DCM/MeOH-NH₃ ，15 : 1，2 mol/L的NH₃ ，在MeOH中）純化，以取得標題產物（95 mg，產率：51%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.14 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.21 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.37 (d,J = 12.4 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.80 - 2.69 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.75 - 1.61 (m, 6H), 1.49 - 1.34 (m, 2H), 0.93 (t,J = 7.6 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 467 (M+1)⁺ 。

化合物 B96 ：N2-丁基-7-((6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（N2-butyl-7-((6-(4-((dimethylamino)methyl)piperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine）

步驟A：(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(丁基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇（(4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(butylamino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(6-(4-((dimethylamino)methyl)piperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methanol）

在-78°C，向7-溴-N2-丁基-N4,N4-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（160 mg，0.3 mmol）在THF（10 mL）中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰（1.6 M，0.375 mL，0.6 mmol）。在N₂ 下攪拌一小時後，-78°C滴加6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基菸醛（120 mg，0.45 mmol）在THF（2 mL）中的溶液並將反應攪拌2小時。將反應以水性NH₄ Cl淬滅，以EtOAc（10 mL x 3）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮並透過製備型TLC（CH₂ Cl₂ /MeOH = 10 : 1）純化，以取得呈無色油狀物的目標化合物（80 mg，37.7%）。MS: M/e 708 (M+1)⁺ 。

步驟B：N2-丁基-7-((6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺

將步驟B的產物（80 mg，0.113 mmol）在Et₃ SiH/TFA（0.5 mL/3 mL）中的混合物在85°C攪拌過夜。將反應混合物濃縮，以取得殘餘物，將其透過製備型HPLC純化，以取得目標化合物（10 mg，19.6%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.14 (br.s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 3.17 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.02 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.57 - 1.45 (m, 2H), 1.36 - 1.24 (m, 4H), 0.89 (t,J = 7.2 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 452 (M+1)⁺ 。

化合物 B97 ：(R)-2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(3-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（(R)-2-butoxy-7-((5-methyl-6-(3-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B8中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物 B97 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ8.13 (br.s, 1H), 8.10 - 7.99 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 1H), 4.21 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.19 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 3.03 - 2.79 (m, 3H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.76 - 1.61 (m, 2H), 1.46 - 1.34 (m, 2H), 1.11 - 0.99 (m, 3H), 0.92 (t,J = 7.2 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 411 (M+1)⁺ 。

化合物 B98 ：(R)-2-丁氧基-7-(3-甲基-4-(3-甲基哌𠯤-1-基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（(R)-2-butoxy-7-(3-methyl-4-(3-methylpiperazin-1-yl)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B16中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物B98 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.20 - 7.97 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.07 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.22 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.06 - 2.81 (m, 5H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.31 (t,J = 10.4 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.77 - 1.60 (m, 2H), 1.51 - 1.33 (m, 2H), 1.04 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 0.93 (t,J = 7.2 Hz, 3H)ppm。MS: M/e 410 (M+1)⁺ 。

化合物 B99 ：2-丁氧基-7-(4-(哌𠯤-1-基)-3-丙氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-(4-(piperazin-1-yl)-3-propoxybenzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B16中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物B99 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ8.20 - 7.95 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.85 - 6.73 (m, 2H), 4.22 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.88 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.01 (s, 8H), 1.78 - 1.58 (m, 4H), 1.51 - 1.33 (m, 2H), 0.99 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 0.93 (t,J = 7.2 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 440 (M+1)⁺ 。

化合物 B100 ：2-((2,5,8,11-四氧雜三癸-13-基)氧基)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-((2,5,8,11-tetraoxatridecan-13-yl)oxy)-7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B8中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物B100 。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.16 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.43 (t,J = 4Hz, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.82 (t,J = 4Hz, 2H), 3.69 - 3.66 (m, 2H), 3.65 - 3.57 (m, 8H), 3.52 - 3.48 (m, 2H), 3.39 - 3.36 (m, 8H), 3.32 (s, 3H), 2.30 (s, 3H) ppm。MS: M/e 531 (M+1)⁺ 。

化合物 B101 ：2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-((5-methyl-6-(2,8-diazaspiro[4.5]decan-2-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidzo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B8中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物B101 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.58 (br.s, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.35 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 4.22 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.11 (s, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.92 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 1.83 - 1.62 (m, 6H), 1.42 - 1.33 (m, 2H), 0.93 (t,J = 7.3 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 451 (M+1)⁺ 。

化合物 B102 ： 2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-((5-methyl-6-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B8中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物 B102 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.63 (br.s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 6H), 4.06 (s, 2H), 3.17 - 2.98 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.03 - 1.85 (m, 4H), 1.76 - 1.62 (m, 2H), 1.45 - 1.36 (m, 2H), 0.94 (t,J = 7.3 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 437 (M+1)⁺ 。

化合物 B103 ：2-丁氧基-7-((6-(4-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-((6-(4-methoxypiperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B8中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物 B103 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 (br.s, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 1H), 4.21 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.03 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.04 - 1.88 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 2H), 1.61 - 1.52 (m, 2H), 1.46 - 1.36 (m, 2H), 0.93 (t,J = 7.4 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 426 (M+1)⁺ 。

化合物 B104 ：2-丁氧基-7-((6-(4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-((6-(4-(methoxymethyl)piperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B8中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物 B104 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25 - 8.10 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.94 - 7.77 (m, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 1H), 4.21 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.56 (d,J = 11.9 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.24 (d,J = 6.3 Hz, 2H), 2.98 - 2.87 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.77 (d,J = 10.5 Hz, 3H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.49 - 1.24 (m, 4H), 0.93 (t,J = 7.4 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 440 (M+1)⁺ 。

化合物 B105 ：2-丁氧基-7-((6-(3-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-((6-(3-((dimethylamino)methyl)pyrrolidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B8中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物B105 。¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.65 (br.s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.34 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.22 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.96 - 3.80 (m, 1H), 3.75 - 3.59 (m, 2H), 3.56 - 3.42 (m, 1H), 3.21 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.74 - 2.61 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 1.85 - 1.60 (m, 3H), 1.50 - 1.35 (m, 2H), 0.94 (t,J = 7.6 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 439 (M+1)⁺ 。

化合物 B106 ： 2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(4-((甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-((5-methyl-6-(4-((methylamino)methyl)piperidin-1-yl)pyridine-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：叔丁基((1-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)胺基甲酸酯（tert-butyl ((1-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate）

在-78°C，向7-溴-N2-丁基-N4,N4-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（150 mg，0.286 mmol）在THF（10 mL）中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰（1.6 M，0.375 mL，0.6 mmol）。在N₂ 下攪拌一小時後，在-78°C滴加叔丁基((1-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)胺基甲酸酯（tert-butyl((1-(5-formyl-3-methylpyridin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate）（165 mg，0.475 mmol）在THF（2 mL）中的溶液並將反應攪拌過夜。將反應以水性NH₄ Cl淬滅，以EtOAc（10 mL x 3）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮並透過CombiFlash（石油醚/EtOAc = 2 : 1至1 : 1）純化，以取得呈無色油狀物的目標化合物（170 mg，74.8%）。MS: M/e 795 (M+1)⁺ 。

步驟B：2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(4-((甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

將步驟B的產物（170 mg，0.214 mmol）在Et₃ SiH/TFA（0.5 mL/3 mL）中的混合物在85°C攪拌過夜。將反應混合物濃縮，以取得殘餘物，將其透過製備型HPLC純化，以取得目標化合物（10 mg，19.6%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.44 (br.s, 2H), 8.13 (br.s, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 4.21 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.89 - 2.70 (m, 4H), 2.59 (t,J = 5.2 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.80 (d,J = 11.6 Hz, 3H), 1.74 - 1.60 (m, 2H), 1.51 - 1.27 (m, 4H), 0.93 (t,J = 7.2 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 439 (M+1)⁺ 。

化合物 B107 ： 2-丁氧基-7-((6-(4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-((6-(4-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B8中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物 B107 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.63 (br.s, 1H), 8.19 - 8.04 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.21 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.72 - 3.66 (m, 2H), 3.57 - 3.42 (m, 4H), 3.38 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.25 - 3.11 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.47 - 1.34 (m, 2H), 0.93 (t,J = 7.4 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 455 (M+1)⁺ 。

化合物 B108 ： 2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(4-𠰌啉基哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-((5-methyl-6-(4-morpholinopiperidin-1-yl)pyridine-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B8中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物B108 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.69 (br.s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.21 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.02 (d,J = 12.1 Hz, 2H), 3.67 (t,J = 11.6 Hz, 2H), 3.61 - 3.44 (m, 4H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.18 - 3.06 (m, 2H), 2.75 (t,J = 12.4 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.13 (d,J = 10.4 Hz, 2H), 1.82 - 1.63 (m, 4H), 1.49 - 1.35 (m, 2H), 0.93 (t,J = 7.2 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 481 (M+1)⁺ 。

化合物 B109 ： 2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(4-(𠰌啉基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-((5-methyl-6-(4-(morpholinomethyl)piperidin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B8中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物B109 。¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.48 (br.s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.21 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.02 - 3.92 (m, 2H), 3.72 (t,J = 11.6 Hz, 2H), 3.46 (t,J = 12.8 Hz, 4H), 3.15 - 3.00 (m, 4H), 2.79 (t,J = 11.6 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 2H), 1.51 - 1.24 (m, 4H), 0.93 (t,J = 7.6 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 495 (M+1)⁺ 。

化合物 B110 ： 2-丁氧基-7-((6-(4-(2-(二甲基胺基)乙基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-((6-(4-(2-(dimethylamino)ethyl)piperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：6-(4-(2-(二甲基胺基)乙基)哌啶-1-基)-5-甲基菸醛（6-(4-(2-(dimethylamino)ethyl)piperidin-1-yl)-5-methylnicotinaldehyde）

向6-氯-5-甲基菸醛（155 mg，1 mmol）和DIEA（260 mg，2 mmol）在DMA（5 mL）中的溶液中添加N,N-二甲基-2-(哌啶-4-基)乙烷-1-胺（N,N-dimethyl-2-(piperidin-4-yl)ethan-1-amine）（170 mg，1.1 mmol）。然後將混合物在N₂ 下在115°C攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，以水（50 mL）稀釋，以EtOAc（40 mL x 2）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，濃縮，並將殘餘物透過製備型TLC純化，以取得目標化合物（50 mg，18%）。MS: M/e 276 (M+1)⁺ 。

步驟B：(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(6-(4-(2-(二甲基胺基)乙基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇（(4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(6-(4-(2-(dimethylamino)ethyl)piperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methanol）

向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（85 mg，0.16 mmol）在THF（5 mL）中的溶液中滴加正丁基鋰（0.15 mL，0.24 mmol）的溶液，將溫度保持在-75°C至-65°C之間。1 h後，滴加步驟A的產物（50 mg，0.182 mmol）在THF（2 mL）中的懸浮液。將所得混合物在-70°C攪拌2 h，且然後加溫至室溫過夜。將反應以飽和NH₄ Cl溶液淬滅，以EtOAc（60 mL）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC純化，以取得目標化合物（50 mg，粗製）。MS: M/e 723 (M+1)⁺ 。

步驟C：2-丁氧基-7-((6-(4-(2-(二甲基胺基)乙基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

向步驟B的產物（50 mg，粗製）在TFA（3 mL）中的混合物裡添加Et₃ SiH（1 mL），並將所得混合物在85°C攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫並濃縮至乾燥。向殘餘物中添加TFA（3 mL）並將反應在85°C加熱過夜。將混合物濃縮並將殘餘物透過製備型HPLC純化，以取得目標化合物（16 mg，對於兩個步驟17%）。¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.45 (br.s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.21 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.55 - 3.40 (m, 2H), 3.15 - 3.03 (m, 2H), 2.91 - 2.70 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 1.84 - 1.72 (m, 2H), 1.71 - 1.59 (m ,4H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.44 - 1.25 (m, 4H), 0.92 (t,J = 7.6 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 467 (M+1)⁺ 。

化合物 B111 ： 1-(4-(5-((4-胺基-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(甲基胺基)乙烷-1-酮（1-(4-(5-((4-amino-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(methylamino)ethan-1-one）

步驟A：叔丁基(2-(4-(5-((4-胺基-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺基甲酸酯（tert-butyl (2-(4-(5-((4-amino-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)(methyl)carbamate）

在rt，將7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（100 mg，0.24 mmol）、N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基甘胺酸（N-(tert-butoxy carbonyl)-N-methylglycine）（55 mg，0.29 mmol）、HATU（137 mg，0.36 mmol）和DIEA（62 mg，0.48 mmol）在DMF（5 mL）中的溶液攪拌2小時。將反應混合物以水（5 mL）淬滅，以乙酸乙酯（10 mL）萃取並以鹽水（10 mL）洗滌。將有機層以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其無需進一步地純化而直接用於下一步驟（140 mg，粗製）。MS: M/e 582 (M+1)⁺ 。

步驟B：1-(4-(5-((4-胺基-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(甲基胺基)乙烷-1-酮

向叔丁基(2-(4-(5-((4-胺基-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺基甲酸酯（140 mg，粗製）在EA（5 mL）中的溶液中添加HCl/EA（2M，3 mL）。將溶液在rt攪拌過夜。濃縮後，將殘餘物溶解於DCM（10 mL）中並以NaHCO₃ （10 mL）洗滌。將有機層以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其進一步地透過製備型HPLC純化以得到純產物（20 mg，17%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.09 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.98 - 4.94 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.58 - 3.51 (m, 4H), 3.39 (s, 2H), 3.00 - 2.95 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.62 - 1.51 (m, 2H), 1.41 - 1.33 (m, 2H), 1.23 (d,J = 4.0Hz, 3H), 0.87 (t,J = 8.0Hz, 3H) ppm。MS: M/e 482 (M+1)⁺ 。

化合物 112 ： 2-(二級丁氧基)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基) 吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-(sec-butoxy)-7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl) pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：7-溴-2-(二級丁氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（7-bromo-2-(sec-butoxy)-N,N-bis(4-methoxybenzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

將NaH（96 mg，2.4 mmol）添加至丁烷-2-醇（butan-2-ol）（178 mg，2.4 mmol）在THF（10 mL）中的溶液。在rt在N₂ 氣氛下攪拌30 min後，添加7-溴-2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（300 mg，0.60 mmol）並將所得混合物在65°C加熱過夜。將溶液冷卻，以水（10 mL）淬滅並以乙酸乙酯（10 mL）萃取。將有機層以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其進一步地透過CombiFlash（PE : EA = 15%）純化以得到產物（225 mg，75%）。MS: M/e 526 (M+1)⁺ 。

步驟B：叔丁基4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(二級丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(sec-butoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）

在-78°C（以N² 吹掃）下，向7-溴-2-(二級丁氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（225 mg，0.43 mmol）在THF（8 mL）中的冷卻的溶液中滴加正丁基鋰（1.6 M，0.4 mL）。在-78°C攪拌30 min後，添加在THF（2 mL）的叔丁基4-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（157 mg，0.51 mmol）。將所得混合物在所述溫度下攪拌30 min，且然後加溫至rt過夜。將溶液以NH₄ Cl溶液（5 mL）淬滅並以乙酸乙酯（10 mL）萃取。將有機層以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其進一步地透過CombiFlash（PE : EA = 50%）純化以得到純產物（266 mg，82%）。MS: M/e 753 (M+1)⁺ 。

步驟C：2-(二級丁氧基)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-(sec-butoxy)-7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

將叔丁基4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(二級丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（266 mg，0.35 mmol）在三乙基矽烷（2 mL）和三氟乙酸（10 mL）中的溶液在88°C加熱過夜。將溶劑在油泵下蒸發以得到殘餘物，向其中添加DCM（10 mL）並以NaHCO₃ 溶液（5 mL）鹼化。將有機層乾燥，濃縮並透過以下純化：CombiFlash（DCM : MeOH = 25%，添加40%的NH₃ ^. MeOH）和製備型TLC（DCM : NH₃ ^. MeOH = 7 : 1），以得到產物（15 mg，11%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.90 - 4.85 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.92 - 2.83 (m, 8H), 2.17 (s, 3H), 1.63 - 1.57 (m, 2H), 1.24 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 0.90 (t,J = 4.0 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 397 (M+1)⁺ 。

化合物 B113 ： 7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(2-甲基丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)-2- (2-methylbutoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B8中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物 B113 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 4H), 2.91 - 2.82 (m, 8H), 2.17 (s, 3H), 1.81 - 1.78 (m, 1H), 1.47 - 1.42 (m, 1H), 1.21 - 1.15 (m, 1H), 0.95 - 0.88 (m, 6H) ppm。MS: M/e 411 (M+1)⁺ 。

化合物 B114 ： 2-丁氧基-7-((6-(4-乙基哌𠯤-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-((6-(4-ethylpiperazin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

向2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（40 mg，0.1 mmol）在DCM（5 mL）和MeOH（5 mL）中的攪拌溶液中添加乙醛（acetaldehyde）（10.8 mg，0.1 mmol）和NaBH₃ CN（18 mg，0.3 mmol）。將反應混合物在Rt攪拌過夜。將混合物傾倒入H₂ O（50 mL）中並以EtOAc（10 ml x 3）萃取。將合併的有機相鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並真空濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化，以取得產物（32 mg，59.4%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.40 (br.s, 1H), 8.16 - 8.05 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.35 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 4.21 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.53 - 3.42 (m, 4H), 3.24 - 2.93 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 1.74 - 1.59 (m, 2H), 1.41 (dd,J = 14.9, 7.4 Hz, 2H), 1.32 - 1.21 (m, 3H), 0.93 (t,J = 7.4 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 425 (M+1)⁺ 。

化合物 B115 ： 2-丁氧基-7-((6-(4-乙基哌𠯤-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-((6-(4-ethylpiperazin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

向2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（40 mg，0.1 mmol）在DCM（5 mL）和MeOH（5 mL）中的攪拌溶液中添加異丁醛（isobutyraldehyde）（13.7 mg，0.1 mmol）和NaBH₃ CN（18 mg，0.3 mmol）。將反應混合物在Rt攪拌過夜。將混合物傾倒入H₂ O（50 mL）中並以EtOAc（10 ml x 3）萃取。將合併的層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並真空濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化，以取得產物（32 mg，35.3%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.14 (br.s, 1H), 8.20 - 8.03 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.22 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.62 - 3.34 (m, 4H), 3.23 - 3.06 (m, 4H), 3.01 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.11 (dt,J = 13.0, 6.8 Hz, 1H), 1.74 - 1.63 (m, 2H), 1.48 - 1.33 (m, 2H), 1.04 - 0.86 (m, 9H) ppm。MS: M/e 453 (M+1)⁺ 。

化合物 B116 ： 2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(4-苯乙基哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-((5-methyl-6-(4-phenethylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

向2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（40 mg，0.1 mmol）在DCM（5 mL）和MeOH（5 mL）中的攪拌溶液中添加2-苯基乙醛（2-phenylacetaldehyde）（18.5 mg，0.1 mmol）和NaBH₃ CN（18 mg，0.3 mmol）。將反應混合物在Rt攪拌過夜。將混合物傾倒入H₂ O（50 mL）中並以EtOAc（10 ml x 3）萃取。將合併的層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並真空濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化，以取得產物（30 mg，48.8%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.93 (br.s, 1H), 8.25 - 8.04 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.43 - 7.25 (m, 6H), 4.22 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.64 - 3.54 (m, 4H), 3.47 - 3.22 (m, 4H), 3.17 - 2.96 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.74 - 1.63 (m, 2H), 1.41 - 1.32 (m, 2H), 0.93 (t,J = 7.3 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 501 (M+1)⁺ 。

化合物 B117 ： (R)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（(R)-7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)- 2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：(R)-7-溴-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（(R)-7-bromo-N,N-bis(4-methoxybenzyl)-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f] [1,2,4]triazin-4-amine）

將NaH（984 mg，24.6 mmol）添加至(R)-戊烷-2-醇（(R)-pentan-2-ol）（2.2 g，24.6 mmol）在THF（20 mL）中的溶液。在rt在N₂ 氣氛下攪拌30 min後，添加7-溴-2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（3 g，6.2 mmol）並將所得混合物在60°C加熱過夜。將溶液冷卻，以水（10 mL）稀釋並以乙酸乙酯（10 mL）萃取。將有機層以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其進一步地透過CombiFlash（PE : EA = 15%）純化以得到純產物（3 g，90%）。MS: M/e 540 (M+1)⁺ 。

步驟B：叔丁基4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(((R)-戊烷-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl4-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(((R)-pentan-2-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）

向(R)-7-溴-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（1 g，1.8 mmol）在THF（15 mL）中的冷卻的溶液中在-78°C（以N² 吹掃）滴加正丁基鋰（1.6 M，1.7 mL）。在-78°C攪拌30 min後，添加在THF（5 mL）中的叔丁基4-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1- 甲酸酯（tert-butyl 4-(5-formyl-3-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）（659 mg，2.2 mmol）。將所得混合物在所述溫度下攪拌30 min，且然後加溫至rt過夜。將溶液以NH₄ Cl溶液（10 mL）淬滅並以乙酸乙酯（10 mL）萃取。將有機層以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其進一步地透過CombiFlash（PE : EA = 50%）純化以得到純產物（800 mg，56%）。MS: M/e 767 (M+1)⁺

步驟C：(R)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

將叔丁基4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(((R)-戊烷-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（800 mg，1 mmol）在三乙基矽烷（2 mL）和三氟乙酸（8 mL）中的溶液在80°C加熱過夜。將溶劑蒸發以得到殘餘物，將其溶解於EA（10 mL）中並以NaHCO₃ 溶液（10 mL）洗滌。將有機層乾燥，濃縮，透過以下純化：CombiFlash（DCM : NH₃ ^. MeOH = 35%）和製備型TLC（DCM : NH₃ ^. MeOH = 9 : 1），以得到產物（65 mg，15%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.98 - 4.94 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.95 - 2.74 (m, 8H), 2.16 (s, 3H), 1.63 - 1.52 (m, 2H), 1.48 - 1.30 (m, 2H), 1.24 (d,J = 4.0, 3H), 0.88 (t,J =8.0Hz, 3H) ppm。MS: M/e 411 (M+1)⁺ 。

化合物 B118 ：(S)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（(S)-7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)- 2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟 A ：叔丁基4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(((S)-戊烷-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(((S)-pentan-2-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）

在-78°C（以N² 吹掃）下，向(S)-7-溴-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（(S)-7-bromo-N,N-bis(4-methoxybenzyl)-2- (pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）（300 mg，0.56 mmol）在THF（8 mL）中的冷卻的溶液中滴加正丁基鋰（1.6 M，0.5 mL）。在-78°C攪拌30 min後，添加在THF（2 mL）中的叔丁基4-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（204 mg，0.67 mmol）。將所得混合物在所述溫度下攪拌30 min，且然後加溫至rt持續2小時。將溶液以NH₄ Cl溶液（10 mL）淬滅並以乙酸乙酯（10 mL）萃取。將有機層以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其進一步地透過CombiFlash（PE : EA = 50%）純化以得到純產物（300 mg，70%）。MS: M/e 767 (M+1)⁺ 。

步驟 B ：(S)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

將叔丁基4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(((S)-戊烷-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（300 mg，0.39 mmol）在三乙基矽烷（2 mL）和三氟乙酸（8 mL）中的溶液在85°C加熱過夜。將溶劑蒸發以得到殘餘物，將其溶解於EA（10 mL）中並以NaHCO₃ 溶液（10 mL）洗滌。將有機層乾燥，濃縮，透過製備型TLC純化（DCM : NH₃ ^. MeOH = 9 : 1）以得到產物（20 mg，13%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.10 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.98 - 4.94 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.98 - 2.76 (m, 8H), 2.16 (s, 3H), 1.65 - 1.48 (m, 2H), 1.42 - 1.30 (m, 2H), 1.24 (d,J = 4.0, 3H), 0.88 (t,J =8.0Hz, 3H) ppm。MS: M/e 411 (M+1)⁺ 。

化合物 B119 ：2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B8中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物 B119 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.68 (br.s, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.32 (t,J = 4Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.71 (t,J = 4Hz, 2H), 3.57 (t,J = 4Hz, 2H), 3.45 (t,J = 4Hz, 2H), 3.34 - 3.11 (m, 11H), 2.21 (s, 3H) ppm。MS: M/e 443 (M+1)⁺ 。

化合物 B120 ： 2-((2,5,8,11,14,17-六氧十九烷19-基)氧基)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-((2,5,8,11,14,17-hexaoxanonadecan-19-yl)oxy)-7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B8中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物 B120 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.73 (br.s, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.33 (t,J = 4Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.72 (t,J = 4Hz, 2H), 3.57 (t,J = 4Hz, 2H), 3.53 (t,J = 4Hz, 2H), 3.51 - 3.46 (m, 14H), 3.42 - 3.80 (m, 2H), 3.29 - 3.16 (m, 11H), 2.21 (s, 3H) ppm。MS: M/e 619 (M+1)⁺ 。

化合物 B121 ： 2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(4-(吡咯啶-1-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-((5-methyl-6-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)piperidin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：5-甲基-6-(4-(吡咯啶-1-基甲基)哌啶-1-基)菸醛（5-methyl-6-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)piperidin-1-yl)nicotinaldehyde）

向6-氯-5-甲基菸醛（155 mg，1 mmol）和DIEA（560 mg，4 mmol）在DMA（5 mL）中的溶液中添加4-(吡咯啶-1-基甲基)哌啶二鹽酸鹽（4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)piperidine dihydrochloride）（265 mg，1.1 mmol）。然後將混合物在N₂ 下在115°C攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，以水（50 mL）稀釋，以EtOAc（50 mL x 2）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，濃縮，並將殘餘物透過製備型TLC純化，以取得目標化合物（80 mg，28%）。MS: M/e 288 (M+1)⁺ 。

步驟B：(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(5-甲基-6-(4-(吡咯啶-1-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲醇（(4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(5-methyl-6-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)piperidin-1-yl)pyridin-3-yl)methanol）

向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（116 mg，0.22 mmol）在THF（5 mL）中的溶液中滴加正丁基鋰（0.21 mL，0.33 mmol）的溶液，將溫度保持在-75°C至-65°C之間。1 h後，滴加步驟A的產物（70 mg，0.243 mmol）在THF（2 mL）中的懸浮液。將所得混合物在-70°C攪拌2 h，且然後加溫至室溫過夜。將反應以飽和NH₄ Cl溶液淬滅，以EtOAc（50 mL）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC純化，以取得目標化合物（60 mg，粗製）。MS: M/e 735 (M+1)⁺ 。

步驟C：2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(4-(吡咯啶-1-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

向步驟B的產物（60 mg，粗製）在TFA（2 mL）中的混合物裡添加Et₃ SiH（2 mL），並將所得混合物在85°C攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫並濃縮至乾燥。向殘餘物中添加TFA（3 mL）並將反應在85°C加熱過夜。將混合物濃縮並將殘餘物透過製備型HPLC純化，以取得目標化合物（15 mg，對於兩個步驟12%）。¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.24 (br.s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.21 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.66 - 3.52 (m, 2H), 3.46 - 3.31 (m, 2H), 3.31 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.06 - 2.95 (m, 2H), 2.76 (t,J = 11.6 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.10 - 1.95 (m, 2H), 1.94 - 1.75 (m, 5H), 1.72 - 1.60 (m, 2H), 1.50 - 1.24 (m, 4H), 0.93 (t,J = 7.6 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 479(M+1)⁺ 。

化合物 B122 ： (S)-7-((6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（(S)-7-((6-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methyl)-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：(S)-7-溴-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（(S)-7-bromo-N,N-bis(4-methoxybenzyl)-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

在0°C向(S)-戊烷-2-醇（(S)-pentan-2-ol）（5.4 g，64.35 mmol）在THF（30 mL）中的溶液中分批添加NaH（2.4 g，61.35 mmol），並在rt攪拌1h。然後在0°C滴加7-溴-2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（10 g，20.45 mmol）在THF（20 mL）中的溶液，添加後，將混合物加溫至60°C並攪拌過夜。將混合物以飽和氯化銨溶液（20 mL）淬滅，以DCM（100 mL x 3）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮並透過管柱層析法（PE/EA = 5 : 1至1 : 1）純化，以取得呈黃色油狀物的標題產物（10.74 g，97.26%）。MS: M/e 540 (M+1)⁺ 。

步驟B：(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(((S)-戊烷-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇（(4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(((S)-pentan-2-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(6-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methanol）

在-78°C，向(S)-7-溴-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（200 mg，0.37 mmol）在THF（5 mL）中的溶液中滴加正丁基鋰（0.35 ml，0.56 mmol）並攪拌1 h。然後在-78°C滴加6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基菸醛（137 mg，0.56 mmol）在THF（2 mL）中的溶液，添加後，將混合物加溫至rt並攪拌3 h。將混合物以飽和氯化銨溶液（5 mL）淬滅，以DCM（30 mL x 3）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮並透過管柱層析法（DCM/MeOH = 20 : 1至5 : 1）純化，以取得呈黃色油狀物的標題產物（175 mg，66.64%）。MS: M/e 709 (M+1)⁺ 。

步驟C：(S)-7-((6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

將(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(((S)-戊烷-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇（175 mg，0.13 mmol）和三乙基矽烷（1 mL）在TFA（2 mL）中的混合物在90°C攪拌過夜。將混合物濃縮並以製備型HPLC純化，以取得標題產物（41 mg，36.75%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.57 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.99 - 4.94 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.50 (d,J = 12.2 Hz, 2H), 3.37 - 3.25 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.05 (d,J = 10.9 Hz, 2H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 1H), 1.57 - 1.47 (m, 1H), 1.42 - 1.29 (m, 2H), 1.25 (d,J = 6.1 Hz, 3H), 0.88 (t,J = 7.3 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 453 (M+1)⁺ 。

化合物 B123 ： (S)-7-((6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（(S)-7-((6-(4-((dimethylamino)methyl)piperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methyl)-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(((S)-戊烷-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇（(4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(((S)-pentan-2-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(6-(4-((dimethylamino)methyl)piperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methanol）

在-78°C，向(S)-7-溴-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（200 mg，0.37 mmol）在THF（5 mL）中的溶液中滴加正丁基鋰（0.35 ml，0.56 mmol）並攪拌1 h。然後在-78°C滴加6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基菸醛（145 mg，0.56 mmol）在THF（2 mL）中的溶液，添加後，將混合物加溫至rt並攪拌3 h。將混合物以飽和氯化銨溶液（5 mL）淬滅，以DCM（30 mL x 3）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮並透過管柱層析法（DCM/MeOH = 20 : 1至5 : 1）純化，以取得呈黃色油狀物的標題產物（201 mg，75.06%）。MS: M/e 723 (M+1)⁺ 。

步驟B：(S)-7-((6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

將步驟A的產物（201 mg，0.28 mmol）和三乙基矽烷（1 mL）在TFA（2 mL）中的混合物在90°C攪拌過夜。將混合物濃縮並以製備型HPLC純化，以取得標題產物（33 mg，25.47%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.33 (br.s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11(s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.03 - 4.89 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.46 (d,J = 12.6 Hz, 2H), 3.05 - 3.01 (m, 2H), 2.87 - 2.81 (m, 8H), 2.22 (s, 3H), 1.98 (s, 1H), 1.80 (d,J = 11.5 Hz, 2H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.58 - 1.46 (m, 1H), 1.42 - 1.28 (m, 4H), 1.25 (d,J = 5.0 Hz, 3H), 0.88 (t,J = 6.8 Hz, 3H)。MS: M/e 467 (M+1)⁺ 。

化合物 B124 ： (R)-1-(4-(5-((4-胺基-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(二甲基胺基)乙烷-1-酮（(R)-1-(4-(5-((4-amino-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(dimethylamino)ethan-1-one）

在rt，將(R)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（67 mg，0.16 mmol）、二甲基甘胺酸（21 mg，0.2 mmol）、HATU（91 mg，0.24 mmol）和DIEA（42 mg，0.32 mmol）在DMF（5 mL）中的溶液攪拌2小時。將反應混合物以水（5 mL）稀釋，以乙酸乙酯（10 mL）萃取並以鹽水（10 mL）洗滌。將有機層以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其透過製備型TLC純化（DCM : NH₃ .MeOH = 10 : 1）以得到產物（29 mg，36%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.98 - 4.94 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.20 (s, 3H), 1.53 - 1.37 (m, 2H), 1.35 - 1.25 (m, 2H), 1.24 (d,J = 4.0 Hz, 3H), 0.88 (t,J = 8.0 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 496 (M+1)⁺

化合物 B125 ： (S)-1-(4-(5-((4-胺基-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(二甲基胺基)乙烷-1-酮（(S)-1-(4-(5-((4-amino-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(dimethylamino)ethan-1-one）

在rt，將(S)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（43 mg，0.10 mmol）、二甲基甘胺酸（13 mg，0.12 mmol）、HATU（57 mg，0.15 mmol）和DIEA（26 mg，0.20 mmol）在DMF（5 mL）中的溶液攪拌2小時。將反應混合物以水（5 mL）稀釋，以乙酸乙酯（10 mL）萃取並以鹽水（10 mL）洗滌。將有機層以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其透過製備型TLC純化（DCM : NH₃ .MeOH = 10 : 1）以得到產物（10 mg，20%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.10 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.98 - 4.94 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.59 (s, 4H), 3.47 (s, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.21 (s, 3H), 1.53 - 1.35 (m, 2H), 1.33 - 1.26 (m, 2H), 1.24 (d,J = 4.0 Hz, 3H), 0.88 (t,J = 8.0 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 496 (M+1)⁺ 。

化合物 B126 ： 2-丁氧基-7-((6-(4-((二乙基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-((6-(4-((diethylamino)methyl)piperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：6-(4-((二乙基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基菸醛（6-(4-((diethylamino)methyl)piperidin-1-yl)-5-methylnicotinaldehyde）

向6-氯-5-甲基菸醛（155 mg，1 mmol）和DIEA（258 mg，2 mmol）在DMA（5 mL）中的溶液中添加N-乙基-N-(哌啶-4-基甲基)乙胺（N-ethyl-N-(piperidin-4-ylmethyl)ethanamine）（190 mg，1.1 mmol）。然後將混合物在N₂ 下在115°C攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，以水（50 mL）稀釋，以EtOAc（50 mL x 2）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，濃縮，並將殘餘物透過製備型TLC純化，以取得目標化合物（110 mg，38%）。MS: M/e 290 (M+1)⁺ 。

步驟B：(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(6-(4-((二乙基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇（(4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(6-(4-((diethylamino)methyl)piperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methanol）

向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（175 mg，0.22 mmol）在THF（8 mL）中的溶液中滴加正丁基鋰（0.31 mL，0.5 mmol）的溶液，將溫度保持在-75°C至-65°C之間。1 h後，滴加步驟A的產物（110 mg，0.38 mmol）在THF（2 mL）中的懸浮液。將所得混合物在-70°C攪拌2 h，且然後加溫至室溫過夜。將反應以飽和NH₄ Cl溶液淬滅，以EtOAc（50 mL）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC純化，以取得目標化合物（100 mg，粗製）。MS: M/e 737 (M+1)⁺ 。

步驟C：2-丁氧基-7-((6-(4-((二乙基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

向步驟B的產物（100 mg，粗製）在TFA（4 mL）中的混合物裡添加Et₃ SiH（4 mL），並將所得混合物在85°C攪拌4小時。將混合物冷卻至室溫並濃縮至乾燥。向殘餘物中添加TFA（5 mL）並將反應在85°C加熱過夜。將混合物濃縮並將殘餘物透過製備型HPLC純化，以取得目標化合物（30 mg，對於兩個步驟15%）。¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.92 (br.s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.38 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 4.21 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.57 - 3.36 (m, 2H), 3.26 - 3.05 (m, 4H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 2.91 - 2.75 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.05 - 1.76 (m, 3H), 1.74 - 1.60 (m, 2H), 1.51 - 1.29 (m, 4H), 1.21 (t,J = 7.2 Hz, 6H), 0.93 (t,J = 7.6 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 481(M+1)⁺ 。

化合物 B127 ： (R)-7-((6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（(R)-7-((6-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methyl)-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：(R)-7-溴-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（(R)-7-bromo-N,N-bis(4-methoxybenzyl)-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

在0°C向(R)-戊烷-2-醇（5.4 g，64.35 mmol）在THF（30 mL）中的溶液中分批添加NaH（2.4 g，61.35 mmol），並在rt攪拌1 h。然後在0°C滴加7-溴-2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（10 g，20.45 mmol）在THF（20 mL）中的溶液，添加後，將混合物加溫至60°C並攪拌過夜。將混合物以飽和氯化銨溶液（20 mL）淬滅，以DCM（100 mL x 3）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮並透過管柱層析法（PE/EA = 5 : 1至1 : 1）純化，以取得呈黃色油狀物的標題產物（10.25 g，92.63%）。MS: M/e 540 (M+1)⁺ 。

步驟B：(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(((R)-戊烷-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇（(4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(((R)-pentan-2-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(6-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methanol）

在-78°C，向(R)-7-溴-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（200 mg，0.37 mmol）在THF（5 mL）中的溶液中滴加正丁基鋰（0.35 ml，0.56 mmol）並攪拌1h。然後在-78°C滴加6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基菸醛（137 mg，0.56 mmol）在THF（2 mL）中的溶液，添加後，將混合物加溫至rt並攪拌3 h。將混合物以飽和氯化銨溶液（5 mL）淬滅，以DCM（30 mL x 3）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮並透過管柱層析法（DCM/MeOH = 20 : 1至5 : 1）純化，以取得呈黃色油狀物的標題產物（156 mg，59.41%）。MS: M/e 709 (M+1)⁺ 。

步驟C：(R)-7-((6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

將(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(((R)-戊烷-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇（156 mg，0.22 mmol）和三乙基矽烷（1 mL）在TFA（2 mL）中的混合物在90°C攪拌過夜。將混合物濃縮並以製備型HPLC純化以得到標題產物（54 mg，54.30%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.52 (br.s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.99 - 2.94 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.49 (d,J = 11.9 Hz, 2H), 3.31 (s, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.75 - 2.67 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.04 (d,J = 10.4 Hz, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 2H), 1.66 - 1.59 (m, 1H), 1.57 - 1.48 (m, 1H), 1.42 - 1.29 (m, 2H), 1.25 (d,J = 6.1 Hz, 3H), 0.88 (t,J = 7.3 Hz, 3H)。MS: M/e 453 (M+1)⁺ 。

化合物 B128 ： (R)-7-((6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（(R)-7-((6-(4-((dimethylamino)methyl)piperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methyl)-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(((R)-戊烷-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇（(4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(((R)-pentan-2-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(6-(4-((dimethylamino)methyl)piperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methanol）

在-78°C，向(R)-7-溴-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（200 mg，0.37 mmol）在THF（5 mL）中的溶液中滴加正丁基鋰（0.35 ml，0.56 mmol）並攪拌1h。然後在-78°C滴加6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基菸醛（145 mg，0.56 mmol）在THF（2 mL）中的溶液，添加後，將混合物加溫至rt並攪拌3 h。將混合物以飽和氯化銨溶液（5 mL）淬滅，以DCM（30 mL x 3）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮並透過管柱層析法（DCM/MeOH = 20 : 1至5 : 1）純化，以取得呈黃色油狀物的標題產物（201 mg，75.06%）。MS: M/e 723 (M+1)⁺ 。

步驟B：(R)-7-((6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

將(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(((R)-戊烷-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇（201 mg，0.28 mmol）和三乙基矽烷（1 mL）在TFA（2 mL）中的混合物在90°C攪拌過夜。將混合物濃縮並以製備型HPLC純化以得到標題產物（54 mg，41.89%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.15 (br.s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.98 - 4.94 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.02 (t,J = 5.9 Hz, 2H), 2.80 (s, 6H), 2.79 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.94 (s, 1H), 1.78 (d,J = 11.9 Hz, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 1H), 1.56 - 1.46 (m, 1H), 1.44 - 1.28 (m, 4H), 1.25 (d,J = 6.1 Hz, 3H), 0.88 (t,J = 7.3 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 467 (M+1)⁺ 。

化合物 B129 ： 1-(4-(5-((4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)十八烷-1-酮（1-(4-(5-((4-amino-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)octadecan-1-one）

向2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（40 mg，0.1 mmol）在DMF（5 mL）中的攪拌溶液中添加硬脂酸（stearic acid）（35 mg，0.12 mmol）、HATU（116 mg，0.3 mmol）和DIEA（25.8 mg，0.2 mmol）。將反應混合物在Rt攪拌過夜。將混合物傾倒入H₂ O（50 mL）中並以EtOAc（10 ml x 3）萃取。將合併的有機相鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化，以取得產物（10 mg，15.1%）。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.14 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.29 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.36 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.82 - 1.73 (m, 2H), 1.63 (d,J = 6.2 Hz, 2H), 1.54 - 1.46 (m, 2H), 1.25 (s, 28H), 0.97 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 0.87 (t,J = 6.7 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 663 (M+1)⁺ 。

化合物 B130 ： 2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-((5-methyl-6-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：5-甲基-6-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)菸醛（5-methyl-6-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)nicotinaldehyde）

向6-氯-5-甲基菸醛（310 mg，2 mmol）在DMA（10 mL）中的攪拌溶液中添加1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌𠯤（1-methyl-4-(piperidin-4-yl)piperazine）（439 mg，2.4 mmol）和DIEA（516 mg，4 mmol）。反應混合物受N₂ 保護並在120°C攪拌4小時。將混合物冷卻至rt，添加H₂ O（50 mL）並以DCM（10 ml x 3）萃取。將合併的有機相鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化，以取得呈黃色固體的產物（130 mg，21.5%）。MS: M/e 303 (M+1)⁺ 。

步驟B：(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(5-甲基-6-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲醇（(4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(5-methyl-6-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)pyridin-3-yl)methanol）

向冷卻至-78°C並在氮氣氣氛下的7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（200 mg，0.38 mmol）在THF（10 mL）中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰（1.6 M在己烷中，0.95 mmol，0.59 mL）。攪拌50 min後，緩慢添加5-甲基-6-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)菸醛（130 mg，0.43 mmol）在THF（2 mL）中的溶液。將反應混合物緩慢加溫至rt並攪拌2 h。將反應混合物傾倒入飽和氯化銨溶液並透過EtOAc（15 mL x 3）萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化，以取得標題產物（110 mg，38.7%）。MS: M/e 750 (M+1)⁺ 。

步驟C：2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

將(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(5-甲基-6-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲醇（110 mg，0.15 mmol）在TFA（3 mL）和Et₃ SiH（3 mL）中的溶液在80°C攪拌2h。將反應混合物真空濃縮以除去TFA和Et₃ SiH。向殘餘物中添加TFA（5 mL）並在80°C攪拌過夜。將混合物冷卻至rt並真空濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化，以取得產物（15 mg，21%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.17 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.21 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.52 (br.s, 6H), 3.08 (br.s, 4H), 2.83 - 2.75 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.04 (s, 2H), 1.75 - 1.61 (m, 4H), 1.43 - 1.35 (m, 2H), 0.93 (t,J = 7.2 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 494 (M+1)⁺ 。

化合物 B131 ： 2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-((5-methyl-6-(3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：叔丁基-9-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸酯（tert-butyl -9-(5-formyl-3-methylpyridin-2-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecane-3-carboxylate）

向6-氯-5-甲基菸醛（310 mg，2 mmol）在DMA（10 mL）中的攪拌溶液中添加叔丁基2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯（tert-butyl 2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate）（500 mg，2 mmol）和DIEA（487 mg，3 mmol）。反應混合物受N₂ 保護並在120°C攪拌4 h。將混合物冷卻至rt，添加H₂ O（50 mL）並以EtOAc（10 ml x 3）萃取。將合併的有機相鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化，以取得呈白色固體的產物（260 mg，34.8%）。MS: M/e 374 (M+1)⁺ 。

步驟B：叔丁基-9-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸酯（tert-butyl-9-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecane-3-carboxylate）

向冷卻至-78°C並在氮氣氣氛下的7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（200 mg，0.38 mmol）在THF（10 mL）中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰（1.6 M在己烷中，0.95 mmol，0.59 mL）。攪拌50 min後，緩慢添加叔丁基9-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸酯（tert-butyl 9-(5-formyl-3-methylpyridin-2-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecane-3-carboxylate）（212 mg，0.57 mmol）在THF（2 mL）中的溶液。將反應混合物緩慢加溫至rt並攪拌2 h。將反應混合物傾倒入飽和氯化銨溶液並透過EtOAc（15 mL x 3）萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化，以取得標題產物（120 mg，38.6%）。MS: M/e 821 (M+1)⁺ 。

步驟C：2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

將叔丁基9-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸酯（tert-butyl 9-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecane-3-carboxylate）（120 mg，0.146 mmol）在TFA（3 mL）和Et₃ SiH（3 mL）中的溶液在80°C攪拌2 h。將反應混合物真空濃縮以除去TFA和Et₃ SiH。向殘餘物中添加TFA（5 mL）並在85°C攪拌過夜。將混合物冷卻至rt並真空濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化，以取得產物（55 mg，51.4%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.44 (br.s, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.21 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.22 - 3.05 (m, 8H), 2.23 (s, 3H), 1.79 - 1.51 (m, 10H), 1.50 - 1.33 (m, 2H), 0.92 (t,J = 7.3 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 465 (M+1)⁺ 。

化合物 B132 ： (S)-2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(3-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（(S)-2-butoxy-7-((5-methyl-6-(3-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：叔丁基(S)-4-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl (S)-4-(5-formyl-3-methylpyridin-2-yl)-2-methylpiperazine-1-carboxylate）

將6-氯-5-甲基菸醛（500 mg，3.2 mmol）、叔丁基(S)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl (S)-2-methylpiperazine-1-carboxylate）（645 mg，3.2 mmol）和DIEA（832 mg，6.4 mmol）在DMAc（10 mL）中的混合物在100°C攪拌過夜。將反應以水（30 mL）稀釋並以EA（20 mL x 3）萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物透過CombiFlash純化以獲得呈黃色油狀物的標題化合物（350 mg，產率：34.3 %）。MS: M/e 320 (M+1)⁺ 。

步驟B：叔丁基(2S)-4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl (2S)-4-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)-2-methylpiperazine-1-carboxylate）

在N₂ 氣氛下，在-78°C，向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（150 mg，0.29 mmol）在THF（10 mL）中的攪拌溶液中添加正丁基鋰（1.6 M，0.36 mL）。將混合物在-78°C攪拌1小時。然後在-78°C將在THF（0.5 mL）中的步驟A的產物（137 mg，0.44 mmol）添加至系統。將反應加溫至室溫並攪拌過夜。在室溫，將反應以飽和水性NH₄ Cl淬滅。將混合物以EA（20 mL x 3）萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物透過CombiFlash純化以得到呈黃色油狀物的標題化合物（190 mg，產率：85.6%）。MS: M/e 767 (M+1)⁺ 。

步驟C：(S)-2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(3-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（TLR-281）

在室溫，向步驟B的產物（190 mg，0.25 mmol）在Et₃ SiH（4 mL）中的攪拌溶液中添加CF₃ COOH（2 mL）。將混合物在80°C攪拌1小時。將反應冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於CF₃ COOH（4 mL）。並將混合物在80°C攪拌過夜。將反應冷卻至室溫。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物透過製備型HPLC純化以得到標題化合物（35 mg，產率：34.1%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.14 (br.s, 1H), 8.10 - 7.98 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.21 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.14 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 2.97 - 2.72 (m, 3H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.79 - 1.60 (m, 2H), 1.53 - 1.35 (m, 2H), 1.08 - 0.83 (m, 6H) ppm。MS: M/e 411 (M+1)⁺ 。

化合物 B133 ： 7-((6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（7-((6-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methyl)-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

在0°C向戊烷-2-醇（5.4 g，64.35 mmol）在THF（30 mL）中的溶液中分批添加NaH（2.4 g，61.35 mmol），並在rt攪拌1h。然後在0°C滴加7-溴-2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（10 g，20.45 mmol）在THF（20 mL）中的溶液，添加後，將混合物加溫至60°C並攪拌過夜。將混合物以飽和氯化銨溶液（20 mL）淬滅，以DCM（100 mL x 3）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮並透過管柱層析法（PE/EA = 5 : 1至1 : 1）純化，以取得呈黃色油狀物的標題產物（10.54 g，95.25%）。MS: M/e 540 (M+1)⁺ 。

步驟B：(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇（(4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(6-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methanol）

在-78°C，向7-溴-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（200 mg，0.37 mmol）在THF（5 mL）中的溶液中滴加正丁基鋰（0.35 ml，0.56 mmol）並攪拌1h。然後在-78°C滴加6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基菸醛（137 mg，0.56 mmol）在THF（2 mL）中的溶液，添加後，將混合物加溫至rt並攪拌3 h。將混合物以飽和氯化銨溶液（5 mL）淬滅，以DCM（30 mL x 3）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮並透過管柱層析法（DCM/MeOH = 20 : 1至5 : 1）純化，以取得呈黃色油狀物的標題產物（187 mg，71.21%）。MS: M/e 709 (M+1)⁺ 。

步驟C：7-((6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

將(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇（187 mg，0.13 mmol）和三乙基矽烷（1 mL）在TFA（2 mL）中的混合物在90°C攪拌過夜。將混合物濃縮並以製備型HPLC純化以得到標題產物（68 mg，57.04%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.71 (br.s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.39 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 4.99 - 4.94 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.53 (d,J = 12.1 Hz, 2H), 3.33 (s, 1H), 2.82 - 2.65 (m, 8H), 2.21 (s, 3H), 2.06 (d,J = 11.5 Hz, 2H), 1.78 - 1.58 (m, 3H), 1.58 - 1.47 (m, 1H), 1.45 - 1.27 (m, 2H), 1.25 (d,J = 6.1 Hz, 3H), 0.88 (t,J = 7.3 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 453 (M+1)⁺ 。

化合物 B134 ： 7-((6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（7-((6-(4-((dimethylamino)methyl)piperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methyl)-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇（(4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(6-(4-((dimethylamino)methyl)piperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methanol）

在-78°C，向7-溴-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（200 mg，0.37 mmol）在THF（5 mL）中的溶液中滴加正丁基鋰（0.35 ml，0.56 mmol）並攪拌1h。然後在-78°C滴加6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基菸醛（145 mg，0.56 mmol）在THF（2 mL）中的溶液，添加後，將混合物加溫至rt並攪拌3 h。將混合物以飽和氯化銨溶液（5 mL）淬滅，以DCM（30 mL x 3）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮並透過管柱層析法（DCM/MeOH = 20 : 1至5 : 1）純化以得到呈黃色油狀物的標題產物（156 mg，58.25%）。MS: M/e 723 (M+1)⁺ 。

步驟B：7-((6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

將(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇（156 mg，0.21 mmol）和三乙基矽烷（1 mL）在TFA（2 mL）中的混合物在90°C攪拌過夜。將混合物濃縮並以製備型HPLC純化以得到標題產物（62 mg，61.53%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.28 (br.s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.98 - 4.94 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.45 (d,J = 12.5 Hz, 2H), 3.03 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.97 (s, 1H), 1.80 (d,J = 12.4 Hz, 2H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.58 - 1.48 (m, 1H), 1.46 - 1.28 (m, 4H), 1.25 (d,J = 6.1 Hz, 3H), 0.88 (t,J = 7.3 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 476 (M+1)⁺ 。

化合物 B135 ： N2-丁基-7-((6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（N2-butyl-7-((6-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine）

步驟A：(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(丁基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇（(4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(butylamino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(6-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methanol）

在-78°C，向7-溴-N2-丁基-N4,N4-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（160 mg，0.3 mmol）在THF（10 mL）中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰（1.6 M，0.47 mL，0.76 mmol）。在N₂ 下攪拌一小時後，在-78°C滴加6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基菸醛（111.6 mg，0.45 mmol）在THF（2 mL）中的溶液並將反應攪拌過夜。將反應以水性NH₄ Cl淬滅，以EtOAc（10 mL x 3）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮並透過製備型TLC（CH₂ Cl₂ /MeOH = 10 : 1）純化，以取得呈棕色油狀物的目標化合物（102 mg，49%）。MS: M/e 694 (M+1)⁺ 。

步驟B：N2-丁基-7-((6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺

將步驟A的產物（102 mg，0.147 mmol）在Et₃ SiH/TFA（2 mL/5 mL）中的混合物在85°C攪拌過夜。將反應混合物濃縮，以取得殘餘物，將其透過製備型HPLC純化，以取得目標化合物（32 mg，72.9%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.60 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (br.s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.49 (d,J = 12.4 Hz, 2H), 3.36 - 3.26 (m, 1H), 3.17 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 3.77(s, 3H), 2.73 (t,J = 12.4 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 2H), 1.72 - 1.64 (m, 2H), 1.60 - 1.45 (m, 2H), 1.39 - 1.24 (m, 2H), 0.89 (t,J = 7.3 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 438 (M+1)⁺ 。

化合物 B136 ： 7-((6-(3-胺基氮雜環丁烷-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（7-((6-(3-aminoazetidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methyl)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B8中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物B136 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.39 (s, 1H), 8.34 (s, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.55 (d,J = 14.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.44 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 4.28 - 3.99 (m, 7H), 2.17 (s, 3H), 1.74 - 1.63 (m, 2H), 1.48 - 1.35 (m, 2H), 0.94 (t,J = 7.2 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 383 (M+1)⁺ 。

化合物 B137 ： 7-((6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（7-((6-(4-((dimethylamino)methyl)piperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methyl)-N2-(pentan-2-yl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine）

步驟A：7-溴-N⁴ ,N⁴ -雙(4-甲氧基苄基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（7-bromo-N⁴ ,N⁴ -bis(4-methoxybenzyl)-N2-(pentan-2-yl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine）

向7-溴-2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（1 g，2.05 mmol）在NMP（10 mL）中的攪拌溶液中添加戊烷-2-胺（pentan-2-amine）（1 g，11.5 mmol）和DIEA（400 mg，3.1 mmol）。將反應混合物密封並在220°C加熱6 h。將混合物冷卻至rt，添加H₂ O（20 mL）並以EtOAc（10 ml x 3）萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化，以取得呈白色固體的產物（250 mg，22.7%）。MS: M/e 539 (M+1)⁺ 。

步驟B：(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(戊烷-2-基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(4-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-3-甲基苯基)甲醇（(4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(pentan-2-ylamino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(4-(4-((dimethylamino)methyl)piperidin-1-yl)-3-methylphenyl)methanol）

向冷卻至-78°C並在氮氣氛下的7-溴-N⁴ ,N⁴ -雙(4-甲氧基苄基)-N² -(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（110 mg，0.2 mmol）在THF（8 mL）中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰（1.6 M，在己烷中，0.56 mmol，0.35 mL）。攪拌50 min後，緩慢添加6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基菸醛（90 mg，0.34 mmol）在THF（2 mL）中的溶液。將反應混合物緩慢加溫至rt並攪拌2 h。將反應混合物傾倒入飽和氯化銨溶液並透過EA（15 mL x 3）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化，以取得標題產物（80 mg，55.6%）。MS: M/e 722 (M+1)⁺ 。

步驟C：7-((6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N² -(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺

將(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(戊烷-2-基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(4-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-3-甲基苯基)甲醇（80 mg，0.11 mmol）在TFA（3 mL）和Et₃ SiH（3 mL）中的溶液在80°C攪拌2 h。將反應混合物真空濃縮以除去TFA和Et₃ SiH。向殘餘物中添加TFA（5 mL）並在85°C攪拌過夜。將混合物冷卻至rt並真空濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化，以取得產物（20 mg，38.8%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.40 (br.s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.47 (br.s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.79 (s, 1H), 3.42 (d,J = 11.5 Hz, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.91 - 2.75 (m, 8H), 2.21 (s, 3H), 1.96 (s, 1H), 1.80 (d,J = 12.1 Hz, 2H), 1.52 - 1.48 (m, 1H), 1.46 - 1.33 (m, 5H), 1.10 (d,J = 6.3 Hz, 3H), 0.85 (t,J = 6.8 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 466 (M+1)⁺ 。

化合物 B138 ： 7-((6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N² -(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（7-((6-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methyl)-N² -(pentan-2-yl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine）

步驟A：(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(戊烷-2-基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(4-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-甲基苯基)甲醇（(4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(pentan-2-ylamino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(4-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-3-methylphenyl)methanol）

向冷卻至-78°C並在氮氣氛下的7-溴-N⁴ ,N⁴ -雙(4-甲氧基苄基)-N² -(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（200 mg，0.37 mmol）在THF（8 mL）中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰（1.6 M，在己烷中，0.93 mmol，0.58 mL）。攪拌50 min後，緩慢添加6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基菸醛（162 mg，0.56 mmol）在THF（2 mL）中的溶液。將反應混合物緩慢加溫至rt並攪拌2 h。將反應混合物傾倒入飽和氯化銨溶液並透過EtOAc（15 mL x 3）萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化，以取得標題產物（100 mg，0.38%）。MS: M/e 708 (M+1)⁺ 。

步驟C：7-((6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺

將(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(戊烷-2-基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(4-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-甲基苯基)甲醇（100 mg，0.14 mmol）在TFA（3 mL）和Et₃ SiH（3 mL）中的溶液在80°C攪拌2h。將反應混合物真空濃縮以除去TFA和Et₃ SiH。向殘餘物中添加TFA（5 mL）並在85°C攪拌過夜。將混合物冷卻至rt並真空濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化，以取得產物（70 mg，88%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.60 (br.s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.81 (br.s, 2H), 7.51 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.80 (s, 1H), 3.48 (d,J = 10.6 Hz, 2H), 3.30 (s, 1H), 2.75 (m, 8H), 2.19 (s, 3H), 2.04 (d,J = 10.3 Hz, 2H), 1.71 (d,J = 10.7 Hz, 2H), 1.51 (s, 1H), 1.43 - 1.17 (m, 3H), 1.10 (d,J = 5.5 Hz, 3H), 0.85 (s, 3H) ppm。MS: M/e 452 (M+1)⁺ 。

化合物 B139 ： 7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-丙基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)-N2-propylimidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine）

步驟A：7-溴-N4,N4-雙(4-甲氧基苄基)-N2-丙基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（7-bromo-N4,N4-bis(4-methoxybenzyl)-N2-propylimidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine）

向7-溴-2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（1 g，2.05 mmol）在NMP（5 mL）中的攪拌溶液中添加丙-1-胺（1 g，12.8 mmol）和DIEA（1 g，7.8 mmol）。將反應混合物密封並在230°C加熱6 h。將混合物冷卻至rt，添加H₂ O（20 mL）並以EtOAc（10 ml x 3）萃取。將合併的有機相鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化，以取得呈白色固體的產物（700 mg，67%）。MS: M/e 511 (M+1)⁺ 。

步驟B：叔丁基4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(propylamino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）

向冷卻至-78°C並在氮氣氛下的7-溴-N4,N4-雙(4-甲氧基苄基)-N2-丙基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（200 mg，0.39 mmol）在THF（8 mL）中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰（1.6 M，在己烷中，0.59 mmol，0.37 mL）。攪拌50 min後，緩慢添加步驟A的產物（180 mg，0.39 mmol）在THF（2 mL）中的溶液。將反應混合物緩慢加溫至rt並攪拌2 h。將反應混合物傾倒入飽和氯化銨溶液並透過EtOAc（15 mL x 3）萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化，以取得標題產物（120 mg，41.8%）。MS: M/e 738 (M+1)⁺ 。

步驟C：7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-丙基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺

將步驟B的產物（120 mg，0.163 mmol）在TFA（3 mL）和Et₃ SiH（3 mL）中的溶液在80°C攪拌2h。將反應混合物真空濃縮以除去TFA和Et₃ SiH。向殘餘物中添加TFA（5 mL）並在85°C攪拌過夜。將混合物冷卻至rt並真空濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化，以取得產物（35 mg，56.4%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.70 (br.s, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.78 (br.s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.44 - 7.41(m, 1H), 6.59 (br.s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.27 - 3.08 (m, 8H), 3.13 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.61 - 1.43 (m, 2H), 0.88 (t,J = 7.0 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 382 (M+1)⁺ 。

化合物 B140 ： 2-(己烷-3-基氧基)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-(hexan-3-yloxy)-7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：7-溴-2-(己烷-3-基氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（7-bromo-2-(hexan-3-yloxy)-N,N-bis(4-methoxybenzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

在0度下，向己烷-3-醇（hexan-3-ol）（314 mg，3.07 mmol）在THF（5 mL）中的溶液中添加NaH（60%，164 mg，4.1 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌20分鐘，然後添加7-溴-2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（1000 mg，2.05 mmol）並將所得混合物在70°C攪拌過夜。添加水性氯化銨溶液，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將合併的有機萃取物經硫酸鈉（sodium sulfate）乾燥，過濾並蒸發。透過製備型TLC（矽膠，EA : PE = 1 : 10）純化得到呈黃色油狀物的標題產物（450 mg）。MS: m/e554 (M+1)⁺ 。

步驟B：叔丁基4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(己烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(hexan-3-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）

向7-溴-2-(己烷-3-基氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（250 mg，0.45 mmol）在THF（4 mL）中的溶液中滴加正丁基鋰（1.6M，0.69 mL，1.1 mmol）的溶液，將溫度保持在-75°C至-65°C之間。1 h後，滴加叔丁基 4-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（207 mg，0.68 mmol）在THF（2 mL）中的懸浮液。將所得混合物在-70°C攪拌2 h，且然後加溫至室溫過夜。將反應以飽和NH₄ Cl溶液淬滅，以EtOAc（20 mL X 3）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC純化，以取得目標化合物（300 mg，粗製黃色油狀物）。MS: M/e 781 (M+1)⁺ 。

步驟C：2-(己烷-3-基氧基)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

向步驟B的產物（250 mg，粗製）在TFA（4 mL）中的混合物裡添加Et₃ SiH（4 mL），並將所得混合物在85°C攪拌4小時。將混合物冷卻至室溫並濃縮至乾燥。向殘餘物中添加TFA（5 mL）並將反應在80°C加熱過夜。將混合物濃縮並將殘餘物透過製備型HPLC純化，以取得目標化合物（12.5 mg，對於兩個步驟15%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.67 (br.s, 2H), 8.13 - 8.04 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.88 (br.s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.20 (br.s, 8H), 2.19 (s, 3H), 1.62 - 1.53 (m, 4H), 1.37 - 1.24 (m, 2H), 0.86 (t,J = 7.0 Hz, 6H) ppm。MS: M/e 425 (M+1)⁺ 。

化合物 B141 ： 2-丁基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butyl-7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：2-丁基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butyl-N,N-bis(4-methoxybenzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

將2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（0.5 g，1.22 mmol）、丁基硼酸（butylboronic acid）（0.37 g，3.63 mmol）、氫氧化鈉（0.098 g，2.45 mmol）和Pd(PPh₃ )₄ （0.14 g，0.12 mmol）在二㗁烷（10 ml）和H₂ O（2 ml）中的混合物在80°C在N₂ 下攪拌過夜。完成後，將混合物以EA（30 ml）稀釋，且然後以鹽水（10 ml）洗滌。將有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，且然後在減壓下濃縮以除去溶劑。將殘餘物透過快速管柱層析法、以在PE中的0-15% EA純化以得到呈無色油狀物的產物（0.16 g，30%）。MS: M/e 432 (M+1)⁺ 。

步驟B：叔丁基4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butylimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）

在N₂ 下，在-78°C，向2-丁基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（0.22 g，0.51 mmol）在THF（15 ml）中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰（1.6M，0.48 ml，0.77 mmol）。將溶液在-78°C攪拌30 min。在-78°C，滴加叔丁基4-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（230 mg，0.75 mmol）在THF（2 ml）中的溶液。將所得溶液自然加溫至rt，且然後在rt攪拌1 h。完成後，將溶液以H₂ O（10 ml）淬滅，且然後以DCM（15 ml X 2）萃取。將有機相以H₂ O（10 ml）洗滌，乾燥並在減壓下濃縮以得到呈紅色油狀物的粗產物，將其無需進一步地純化而直接用於下一步驟。MS: M/e 737 (M+1)⁺ 。

步驟C：2-丁基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

將步驟B的產物（粗製）、TFA（6 ml）和三乙基矽烷（2 ml）的混合物在80°C攪拌過夜。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮以除去TFA。將殘餘物以EA（20 ml）稀釋，且然後以水性NaHCO₃ （飽和，15 ml）洗滌兩次。將有機相經Na₂ SO₄ 乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物透過製備型TLC純化、且然後透過製備型HPLC純化以得到產物（105 mg）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.76 (br.s, 2H), 8.22 (br.s, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.22 (br.s, 8H), 2.60 (t,J = 8Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.35 - 1.27 (m, 2H), 0.89 (t,J = 8Hz, 3H) ppm。MS: M/e 381 (M+1)⁺ 。

化合物 B142 ： N-(1-(5-((4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-(二甲基胺基)乙醯胺（N-(1-(5-((4-amino-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperidin-4-yl)-2-(dimethylamino)acetamidea）

將7-((6-(4-胺基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（60 mg，0.146 mmol）、二甲基甘胺酸（19 mg，1.77 mmol）和DIPEA（38 mg，0.292 mmol）在DCM（2 mL）中的混合物在室溫攪拌2小時，然後將反應以H₂ O淬滅、以DCM（10 mL X 3）萃取，將合併的層以鹽水洗滌、經Na₂ SO4乾燥並濃縮，將殘餘物透過製備型HPLC純化，以取得產物（5 mg，21%）。1H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.10 - 7.89 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 4.29 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 3.26 - 3.12 (m, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.08 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.83 - 1.60 (m, 4H), 1.55 - 1.47 (m, 2H), 0.98 (t,J = 7.4 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 496 (M+1)+。

化合物 B143 ：2-(庚烷-4-基氧基)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-(heptan-4-yloxy)-7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：7-溴-2-(庚烷-4-基氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（7-bromo-2-(heptan-4-yloxy)-N,N-bis(4-methoxybenzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

在0°C，向庚烷-4-醇（heptan-4-ol）（174 mg，1.5 mmol）在THF（5 mL）中的溶液中添加NaH（60%，80 mg，2.0 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌20分鐘，然後添加7-溴-2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（487 mg，1.0 mmol）並將所得混合物在70°C攪拌過夜。添加水性氯化銨溶液，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。透過製備型TLC（矽膠，EA : PE = 1 : 10）純化得到呈黃色油狀物的標題產物（400 mg，67%）。MS: m/e 568 (M+1)⁺ 。

步驟B：叔丁基叔丁基4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(庚烷-4-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl tert-butyl 4-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(heptan-4-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）

向7-溴-2-(庚烷-4-基氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（200 mg，0.35 mmol）在THF（4 mL）中的溶液中滴加正丁基鋰（1.6 M，0.55 mL，0.88 mmol）的溶液，將溫度保持在-75°C至-65°C之間。1 h後，滴加叔丁基4-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（161 mg，0.53 mmol）在THF（2 mL）中的懸浮液。將所得混合物在-70°C攪拌2 h，且然後加溫至室溫過夜。將反應以飽和NH₄ Cl溶液淬滅，以EtOAc（20 mL*3）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC純化，以取得目標化合物（240 mg，粗製黃色油狀物）。MS: M/e 795 (M+1)⁺ 。

步驟C：2-(庚烷-4-基氧基)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

向步驟B的產物（240 mg，粗製）在TFA（2 mL）中的混合物裡添加Et₃ SiH（2 mL），並將所得混合物在85°C攪拌4小時。將混合物冷卻至室溫並濃縮至乾燥。向殘餘物中添加TFA（4 mL）並將反應在80°C加熱過夜。將混合物濃縮並將殘餘物透過製備型HPLC純化，以取得目標化合物（8.2 mg，對於兩個步驟6%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.67 (br.s, 2H), 8.12 (s, , 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.97 (br.s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.25 - 3.0 (m, 8H), 2.23 (s, 3H), 1.59 - 1.50 (m, 4H), 1.43 - 1.25 (m, 4H), 0.86 (t,J = 8.0, 6H) ppm。MS: m/e 439 (M+1)⁺ 。

化合物 B144 ：7-((6-(4-(胺基甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（7-((6-(4-(aminomethyl)piperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methyl)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：叔丁基((1-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸酯（tert-butyl ((1-(5-formyl-3-methylpyridin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)carbamate）

將6-氯-5-甲基菸醛（500 mg，3.21 mmol）、叔丁基(哌啶-4-基甲基)胺基甲酸酯（tert-butyl (piperidin-4-ylmethyl)carbamate）（792 mg，3.70 mmol）和DIEA（829 mg，6.43 mmol）在DMA（15 ml）中的混合物在100°C在N₂ 下攪拌過夜。完成後，將混合物傾倒入水中，且然後以EA（20 ml）萃取兩次。將有機層以水洗滌，乾燥並在減壓下濃縮。將所得殘餘物透過快速管柱層析法以在PE中的20%-50% EA純化以得到呈白色固體的產物（950 mg，89%）。MS: M/e 334 (M+1)⁺ 。

步驟B：叔丁基((1-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸酯（tert-butyl ((1-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)carbamate）

在N₂ 下，在-78°C，向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（0.2 g，0.38 mmol）在THF（15 ml）中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰（1.6M，0.60 ml，0.96 mmol）。將溶液在-78°C攪拌30 min。在-78°C，滴加叔丁基((1-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸酯（190 mg，0.57 mmol）在THF（2 ml）中的溶液。將所得溶液自然加溫至rt，且然後在rt攪拌1 h。完成後，將溶液以H₂ O（10 ml）淬滅，且然後以DCM（15 ml X 2）萃取。將有機相以H₂ O（10 ml）洗滌，乾燥並在減壓下濃縮以得到呈黃色半固體的粗產物，將其無需進一步地純化而直接用於下一步驟。MS: M/e 781 (M+1)⁺ 。

步驟C：7-((6-(4-(胺基甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

將叔丁基((1-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸酯（粗製）、TFA（6 ml）和三乙基矽烷（2 ml）的混合物在80°C攪拌過夜。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮以除去TFA。將殘餘物以EA（20 ml）稀釋，且然後以水性NaHCO₃ （飽和，15 ml）洗滌兩次。將有機相經Na₂ SO₄ 乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物透過製備型TLC純化、且然後透過製備型HPLC純化以得到產物（62.23 mg）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.15 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.72 (s, 3H), 7.63 - 7.42 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.21 (t,J = 8Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 2.80 - 2.74 (m, 2H), 2.73 - 2.64 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.83 - 1.75 (m, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 3H), 1.47 - 1.26 (m, 4H), 0.93 (t,J = 8Hz, 3H) ppm。MS: M/e 425 (M+1)⁺ 。

化合物 B145 ： (S)-1-(4-(5-((4-胺基-2-(二級丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(二甲基胺基)乙烷-1-酮（(S)-1-(4-(5-((4-amino-2-(sec-butoxy)imidazo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(dimethylamino)ethan-1-one）

將(S)-2-(二級丁氧基)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基) 甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（(S)-2-(sec-butoxy)-7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl) methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）（280 mg，0.73 mmol）、二甲基甘胺酸（91 mg，0.88 mmol）、HATU（416 mg，1.1 mmol）和DIEA（188 mg，0.46 mmol）在DMF（10 mL）中的溶液在rt攪拌2小時。向反應混合物中添加水（10 mL），以乙酸乙酯（10 mL）萃取並以鹽水（10 mL）洗滌。將有機層以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其透過CombiFlash純化（DCM : NH₃ ^. MeOH = 30%）以得到產物（115 mg，34%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.90 - 4.87 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.59 (br.s, 4H), 3.44 (s, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.21 (s, 3H), 1.62 - 1.57 (m, 2H), 1.24 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 0.90 (t,J = 8.0 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 482 (M+1)⁺ 。

化合物 B146 ： (S)-1-(4-(5-((4-胺基-2-(二級丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(甲基胺基)乙烷-1-酮（(S)-1-(4-(5-((4-amino-2-(sec-butoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(methylamino)ethan-1-one）

步驟A：叔丁基(S)-(2-(4-(5-((4-胺基-2-(二級丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺基甲酸酯（tert-butyl (S)-(2-(4-(5-((4-amino-2-(sec-butoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)(methyl)carbamate）

將(S)-2-(二級丁氧基)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（(S)-2-(sec-butoxy)-7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl) methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）（400 mg，1.0 mmol）、N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基甘胺酸（227 mg，1.2 mmol）、HATU（570 mg，1.5 mmol）和DIEA（258 mg，2.0 mmol）在DMF（10 mL）中的溶液在rt攪拌2小時。向反應混合物中添加水（10 mL），以乙酸乙酯（10 mL）萃取並以鹽水（10 mL）洗滌。將有機層以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其用於下一步驟（500 mg，87%）。MS: M/e 568 (M+1)⁺ 。

步驟B：(S)-1-(4-(5-((4-胺基-2-(二級丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(甲基胺基)乙烷-1-酮

向叔丁基(S)-(2-(4-(5-((4-胺基-2-(二級丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺基甲酸酯（500 mg，0.9 mmol）在EA（8 mL）中的溶液中添加HCl/EA（2M，3 mL）。將溶液在rt攪拌3小時。濃縮後，將殘餘物溶解於DCM（10 mL）中並以NaHCO₃ （10 mL）洗滌。將有機層以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其進一步地透過CombiFlash純化（DCM : NH₃ ^. MeOH = 35%）以得到純產物（160 mg，39%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.11 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.92 - 4.83 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.58 - 3.52 (m, 4H), 3.33 - 3.31(m, 2H), 3.00 - 2.95 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.62 - 1.59 (m, 2H), 1.23 (d,J = 4.0Hz, 3H), 0.89 (t,J = 8.0Hz, 3H) ppm。MS: M/e 468 (M+1)⁺ 。

化合物 B147 ： (S)-7-((6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（(S)-7-((6-(4-((dimethylamino)methyl)piperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methyl)-N2-(pentan-2-yl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine）

步驟A：(S)-7-溴-N4,N4-雙(4-甲氧基苄基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（(S)-7-bromo-N4,N4-bis(4-methoxybenzyl)-N2-(pentan-2-yl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine）

向7-溴-2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（800 mg，1.65 mmol）在NMP（5 mL）中的攪拌溶液中添加(S)-戊烷-2-胺（(S)-pentan-2-amine）（1 g，8.1 mmol）和DIEA（1 g，8 mmol）。將反應混合物密封並在230°C加熱6 h。將混合物冷卻至rt，添加H₂ O（20 mL）並以EtOAc（10 ml x 3）萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化，以取得呈白色固體的產物（485 mg，54.6%）。MS: M/e 539 (M+1)⁺ 。

步驟B：(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(((S)-戊烷-2-基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇（(4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(((S)-pentan-2-yl)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(6-(4-((dimethylamino)methyl)piperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methanol）

向冷卻至-78°C並在氮氣氛下的(S)-7-溴-N4,N4-雙(4-甲氧基苄基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（210 mg，0.39 mmol）在THF（8 mL）中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰（1.6 M，在己烷中，0.56 mmol，0.35 mL）。攪拌50 min後，緩慢添加6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基菸醛（179 mg，0.58 mmol）在THF（2 mL）中的溶液。將反應混合物緩慢加溫至rt並攪拌2 h。將反應混合物傾倒入飽和氯化銨溶液並透過EtOAc（15 mL x 3）萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化，以取得標題產物（120 mg，42.8%）。MS: M/e 722 (M+1)⁺ 。

步驟C：(S)-7-((6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺

將(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(((S)-戊烷-2-基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇（120 mg，0.166 mmol）在TFA（3 mL）和Et₃ SiH（3 mL）中的溶液在80°C攪拌2h。將反應混合物真空濃縮以除去TFA和Et₃ SiH。向殘餘物中添加TFA（5 mL）並在85°C攪拌過夜。將混合物冷卻至rt並真空濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化，以取得產物（5 mg，6.2%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.04 (s, 1H), 7.47 (br.s, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.98 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.81 (br.s, 1H), 3.28 - 3.23 (m, 4H), 2.64 (t,J = 11.9 Hz, 2H), 2.24 - 2.03 (m, 8H), 1.75 (d,J = 12.3 Hz, 2H), 1.61 - 1.48 (m, 2H), 1.43 - 1.19 (m, 6H), 1.10 (d,J = 6.1 Hz, 3H), 0.87 (t,J = 7.0 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 486 (M+1)⁺ 。

化合物 B148 ：(S)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（(S)-7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)-N2-(pentan-2-yl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine）

步驟A：叔丁基 4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(((S)-戊烷-2-基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(((S)-pentan-2-yl)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）

向冷卻至-78°C並在氮氣氛下的(S)-7-溴-N4,N4-雙(4-甲氧基苄基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（180 mg，0.34 mmol）在THF（8 mL）中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰（1.6 M，在己烷中，0.75 mmol，0.48 mL）。攪拌50 min後，緩慢添加叔丁基4-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（153 mg，0.5 mmol）在THF（2 mL）中的溶液。將反應混合物緩慢加溫至rt並攪拌2 h。將反應混合物傾倒入飽和氯化銨溶液並透過EtOAc（15 mL x 3）萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化，以取得標題產物（110 mg，46.1%）。MS: M/e 766 (M+1)⁺ 。

步驟B：(S)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺

將叔丁基4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(((S)-戊烷-2-基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(((S)-pentan-2-yl)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）（110 mg，0.14 mmol）在TFA（3 mL）和Et₃ SiH（3 mL）中的溶液在80°C攪拌2h。將反應混合物真空濃縮以除去TFA和Et₃ SiH。向殘餘物中添加TFA（5 mL）並在85°C攪拌過夜。將混合物冷卻至rt並真空濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化，以取得產物（40 mg，67.8%）。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.70 (br.s, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.80 (s, 1H), 3.19 (br.s, 8H), 2.20 (s, 3H), 1.56 - 1.47 (m, 1H), 1.43 - 1.21 (m, 3H), 1.09 (d,J = 5.9 Hz, 3H), 0.86 (t,J = 6.8 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 410 (M+1)⁺ 。

化合物 B149 ：1-(4-(5-((4-胺基-2-(戊烷-2-基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(甲基胺基)乙烷-1-酮（1-(4-(5-((4-amino-2-(pentan-2-ylamino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(methylamino)ethan-1-one）

步驟A：叔丁基(2-(4-(5-((4-胺基-2-(戊烷-2-基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺基甲酸酯（tert-butyl (2-(4-(5-((4-amino-2-(pentan-2-ylamino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)(methyl)carbamate）

向7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（80 mg，0.2 mmol）在DMF（5 mL）中的攪拌溶液中添加N-(叔丁氧羰基)-N-甲基甘胺酸（60 mg，0.316 mmol）、HATU（116 mg，0.3 mmol）和DIEA（51 mg，0.395 mmol）。將反應混合物在Rt攪拌過夜。將混合物傾倒入H₂ O（50 mL）中並以EtOAc（10 ml x 3）萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化，以取得呈白色固體的產物（60 mg，51.7%）。MS: M/e 581 (M+1)⁺ 。

步驟B：1-(4-(5-((4-胺基-2-(戊烷-2-基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(甲基胺基)乙烷-1-酮

向4 M HCl在EA（10 ml）中的攪拌溶液中添加叔丁基(2-(4-(5-((4-胺基-2-(戊烷-2-基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺基甲酸酯（60 mg，0.1 mmol）。將反應混合物在Rt攪拌過夜。將混合物傾倒入飽和NaHCO₃ 溶液（20 mL）中並以DCM（10 ml x 3）萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化，以取得產物（30 mg，62.5%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.70 (br.s, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.78 (br.s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.34 (br.s, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.80 (s, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.06 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.51 (s, 1H), 1.47 - 1.21 (m, 3H), 1.10 (d,J = 5.7 Hz, 3H), 0.86 (t,J = 6.7 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 481 (M+1)⁺ 。

化合物 B150 ： 7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)-N2-(pentan-2-yl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine）

步驟A：叔丁基4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(戊烷-2-基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(pentan-2-ylamino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）

向冷卻至-78°C並在氮氣氛下的7-溴-N4,N4-雙(4-甲氧基苄基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（1 g，1.87 mmol）在THF（15 mL）中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰（1.6 M，在己烷中，3.74 mmol，2.3 mL）。攪拌50 min後，緩慢添加叔丁基4-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（854 mg，2.8 mmol）在THF（2 mL）中的溶液。將反應混合物緩慢加溫至rt並攪拌2 h。將反應混合物傾倒入飽和氯化銨溶液並透過EtOAc（15 mL x 3）萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化，以取得標題產物（750 mg，53.5%）。MS: M/e 766 (M+1)⁺ 。

步驟B：7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺

將步驟A的產物（750 mg，0.98 mmol）在TFA（6 mL）和Et₃ SiH（6 mL）中的溶液在80°C攪拌2h。將反應混合物真空濃縮以除去TFA和Et₃ SiH。向殘餘物中添加TFA（10 mL）並在85°C攪拌過夜。將混合物冷卻至rt並真空濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化，以取得產物（240 mg，60%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.05 (s, 1H), 7.46 (br.s, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.98 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.81 (s, 1H), 2.90 (br.s, 4H), 2.81 (br.s, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.61 - 1.42 (m, 1H), 1.40 - 1.22 (m, 3H), 1.10 (d,J = 6.3 Hz, 3H), 0.87 (t,J = 7.1 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 410 (M+1)⁺ 。

化合物 B151 ： 1-(4-(5-((4-胺基-2-(戊烷-2-基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(二甲基胺基)乙烷-1-酮（1-(4-(5-((4-amino-2-(pentan-2-ylamino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(dimethylamino)ethan-1-one）

向7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（60 mg，0.147 mmol）在DMF（5 mL）中的攪拌溶液中添加二甲基甘胺酸（30 mg，0.291 mmol）、HATU（70 mg，0.183 mmol）和DIPEA（80 mg，0.62 mmol）。將反應混合物在Rt攪拌過夜。將混合物傾倒入H₂ O（50 mL）中並以EtOAc（10 ml x 3）萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化，以取得產物（11 mg，15.1%）。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.08 (s, 1H), 7.46 (br.s, 3H), 7.15 (s, 1H), 5.99 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.80 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.20 (s, 3H), 1.53 - 1.47 (m, 1H), 1.43 - 1.25 (m, 3H), 1.09 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 0.86 (t,J = 7.1 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 495 (M+1)⁺ 。

化合物 B152 ： (R)-2-(二級丁氧基)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（(R)-2-(sec-butoxy)-7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl) pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：(R)-7-溴-2-(二級丁氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（(R)-7-bromo-2-(sec-butoxy)-N,N-bis(4-methoxybenzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

將NaH（656 mg，16.4 mmol）添加至(R)-丁烷-2-醇（(R)-butan-2-ol）（1.2 g，16.4 mmol）在THF（20 mL）中的溶液中。在rt在N₂ 氣氛下攪拌30 min後，添加7-溴-2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2 g，4.1 mmol）

並將所得混合物在60°C加熱過夜。將溶液冷卻，向其中添加水（10 mL）並以乙酸乙酯（10 mL）萃取。將有機層以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其進一步地透過CombiFlash（PE : EA = 15%）純化以得到產物（2 g，95%）。MS: M/e 526 (M+1)⁺ 。

步驟B：叔丁基4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-((R)-二級丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-((R)-sec-butoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）

在-78°C（以N² 吹掃）下，向(R)-7-溴-2-(二級丁氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（1.1 g，2.1 mmol）在THF（35 mL）中的冷卻的溶液中滴加正丁基鋰（1.6 M，2 mL）。在-78°C攪拌30 min後，添加在THF（5 mL）中的叔丁基4-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（769 mg，2.5 mmol）。將所得混合物在所述溫度下攪拌30 min，且然後加溫至rt過夜。將溶液以NH₄ Cl溶液（10 mL）淬滅並以乙酸乙酯（20 mL）萃取。將有機層以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其進一步地透過CombiFlash（PE : EA = 50%）純化以得到純產物（430 mg，27%）。MS: M/e 753 (M+1)⁺ 。

步驟C：(R)-2-(二級丁氧基)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

將叔丁基4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-((R)-二級丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（430 mg，0.57 mmol）在三乙基矽烷（1 mL）和三氟乙酸（4 mL）中的溶液在80°C加熱過夜。將溶劑在油泵下蒸發以得到殘餘物，將其溶解於EA（10 mL）中並以NaHCO₃ 溶液（10 mL）洗滌。將有機層乾燥，濃縮並透過製備型TLC純化（DCM : NH₃ ^. MeOH = 7 : 1）以得到產物（100 mg，44%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.92 - 4.83 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.95 - 2.74 (m, 8H), 2.17 (s, 3H), 1.65 - 1.59 (m, 2H), 1.24 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 0.90 (t,J = 8.0 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 397 (M+1)⁺ 。

化合物 B153 ： (R)-1-(4-(5-((4-胺基-2-(二級丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(二甲基胺基)乙烷-1-酮（(R)-1-(4-(5-((4-amino-2-(sec-butoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(dimethylamino)ethan-1-one）

將(R)-2-(二級丁氧基)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（40 mg，0.10 mmol）、二甲基甘胺酸（12 mg，0.12 mmol）、HATU（57 mg，0.15 mmol）和DIEA（26 mg，0.20 mmol）在DMF（5 mL）中的溶液在rt攪拌2小時。向反應混合物中添加水（5 mL），以乙酸乙酯（10 mL）萃取並以鹽水（10 mL）洗滌。將有機層以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其透過製備型TLC純化（DCM : NH₃ .MeOH = 7 : 1）以得到產物（12 mg，25%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.92 - 4.83 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.58 (br.s, 6H), 3.06 - 2.92 (m, 4H), 2.42 (s, 6H), 2.21 (s, 3H), 1.65 - 1.59 (m, 2H), 1.24 (d,J = 4.0 Hz, 3H), 0.90 (t,J = 8.0 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 482 (M+1)⁺ 。

化合物 B154 ： (S)-1-(4-(5-((4-胺基-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(甲基胺基)乙烷-1-酮（(S)-1-(4-(5-((4-amino-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(methylamino)ethan-1-one）

步驟A：叔丁基 (S)-(2-(4-(5-((4-胺基-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺基甲酸酯（tert-butyl (S)-(2-(4-(5-((4-amino-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)(methyl)carbamate）

將(S)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（375 mg，0.90 mmol）、N-(叔丁氧羰基)-N-甲基甘胺酸（207 mg，1.1 mmol）、HATU（513 mg，1.4 mmol）和DIEA（232 mg，1.8 mmol）在DMF（10 mL）中的溶液在rt攪拌2小時。向反應混合物中添加水（10 mL），以乙酸乙酯（10 mL）萃取並以鹽水（10 mL）洗滌。將有機層以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其用於下一步驟（120 mg，23%）。MS: M/e 582 (M+1)⁺ 。

步驟B：(S)-1-(4-(5-((4-胺基-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(甲基胺基)乙烷-1-酮

向叔丁基(S)-(2-(4-(5-((4-胺基-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺基甲酸酯（tert-butyl (S)-(2-(4-(5-((4-amino-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)(methyl)carbamate）（120 mg，0.2 mmol）在EA（5 mL）中的溶液中添加HCl/EA（2M，2 mL）。將溶液在rt攪拌3小時。濃縮後，將殘餘物溶解於DCM（10 mL）中並以NaHCO₃ （5 mL）洗滌。將有機層以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其進一步地透過製備型TLC純化（DCM : NH₃ ^. MeOH = 7 : 1）以得到純產物（25 mg，25%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.11 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.01- 4.87 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.58 - 3.52 (m, 4H), 3.32 (s, 2H), 2.99 - 2.94 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.38 - 1.33 (m, 2H), 1.24 (d,J = 4.0Hz, 3H), 0.87 (t,J = 8.0Hz, 3H) ppm。MS: M/e 482 (M+1)⁺ 。

化合物 B155 ： 1-(4-(5-((4-胺基-2-(二級丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(二甲基胺基)乙烷-1-酮（1-(4-(5-((4-amino-2-(sec-butoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(dimethylamino)ethan-1-one）

將2-(二級丁氧基)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基) 甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（30 mg，0.08 mmol）、二甲基甘胺酸（10 mg，0.09 mmol）、HATU（46 mg，0.12 mmol）和DIEA（21 mg，0.16 mmol）在DMF（5 mL）中的溶液在rt攪拌2小時。向反應混合物中添加水（5 mL），以乙酸乙酯（10 mL）萃取並以鹽水（5 mL）洗滌。將有機層以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其透過製備型TLC純化（DCM : NH₃ ^. MeOH = 8 : 1）以得到產物（16 mg，44%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.92 - 4.83 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.63 - 3.57 (m, 4H), 3.21 - 3.14 (m, 2H), 3.02 - 2.92 (m, 4H), 2.23 (s, 6H), 2.20 (s, 3H), 1.65 - 1.58 (m, 2H), 1.24 (d,J = 4.0 Hz, 3H), 0.89 (t,J = 8.0 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 482 (M+1)⁺ 。

化合物 B156 ： 1-(4-(5-((4-胺基-2-(二級丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(甲基胺基)乙烷-1-酮（1-(4-(5-((4-amino-2-(sec-butoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(methylamino)ethan-1-one）

步驟A：叔丁基(2-(4-(5-((4-胺基-2-(二級丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺基甲酸酯（tert-butyl (2-(4-(5-((4-amino-2-(sec-butoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)(methyl)carbamate）

將2-(二級丁氧基)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基) 甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（30 mg，0.08 mmol）、N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基甘胺酸（N-(tert-butoxy carbonyl)-N-methylglycine）（17 mg，0.09 mmol）、HATU（46 mg，0.12 mmol）和DIEA（21 mg，0.16 mmol）在DMF（5 mL）中的溶液在rt攪拌2小時。向反應混合物中添加水（5 mL），以乙酸乙酯（10 mL）萃取並以鹽水（5 mL）洗滌。將有機層以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其用於下一步驟（40 mg，粗製）。MS: M/e 568 (M+1)⁺ 。

步驟B：1-(4-(5-((4-胺基-2-(二級丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(甲基胺基)乙烷-1-酮

向叔丁基(2-(4-(5-((4-胺基-2-(二級丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺基甲酸酯（40 mg，粗製）在EA（2 mL）中的溶液中添加HCl/EA（2M，1 mL）。將溶液在rt攪拌2小時。濃縮後，將殘餘物溶解於DCM（10 mL）中並以NaHCO₃ （5 mL）洗滌。將有機層以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其進一步地透過製備型TLC純化（DCM : NH₃ ^. MeOH = 8 : 1）以得到純產物（15 mg，47%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.73 (br.s, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.14- 7.02 (m, 1H), 4.92- 4.83 (m, 1H), 4.09 - 4.06 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.05 - 2.99 (m, 4H), 2.57 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.62 - 1.59 (m, 2H), 1.24 (d,J = 4.0Hz, 3H), 0.90 (t,J = 8.0Hz, 3H) ppm。MS: M/e 468 (M+1)⁺ 。

化合物 B157 ： 1-((4-胺基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)氧基)己烷-3-醇（1-((4-amino-7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy)hexan-3-ol）

步驟A：叔丁基4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-chloroimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）

向7-溴-2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2000 mg，4.1 mmol）在THF（20 mL）中的溶液中滴加正丁基鋰（1.6M，3.84 mL，6.15 mmol）的溶液，將溫度保持在-75°C至-65°C之間。1 h後，滴加叔丁基4-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（1500 mg，4.9 mmol）在THF（15 mL）中的懸浮液。將所得混合物在-70°C攪拌2 h，且然後加溫至室溫持續4 h。將反應以飽和NH₄ Cl溶液淬滅，以EtOAc（50 mL X 3）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC純化，以取得目標化合物（1.9 g，黃色油狀物）。MS: m/e 715 (M+1)⁺ 。

步驟B：2-氯-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-chloro-7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

向步驟A的產物（1500 mg，2.1 mmol）在TFA（5 mL）中的混合物裡添加Et₃ SiH（5 mL），並將所得混合物在85°C攪拌4小時。將混合物冷卻至室溫並濃縮至乾燥。向殘餘物中添加TFA（10 mL）並將反應在80°C加熱過夜。將混合物濃縮並將殘餘物透過製備型HPLC純化，以取得呈TFA鹽的目標化合物（700 mg，粗製）。

步驟C：叔丁基4-(5-((4-((叔丁氧羰基)胺基)-2-氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-((4-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-chloroimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）

在0°C，將二碳酸二叔丁酯（di-tert-butyl dicarbonate）（510 mg，1.42 mmol）經15 min以小部分添加至2-氯-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（993 mg，4.97 mmol）、三乙胺（triethylamine）（573 mg，5.68 mmol）和4-二甲基胺基吡啶（4-dimethylaminopyridine）（DMAP；17 mg）在無水CH₂ Cl₂ （50 mL）中的混合物裡。添加完成後20分鐘，將混合物加溫至室溫。2 h後，將反應混合物在水中稀釋並以CH₂ Cl₂ 萃取。將合併的有機萃取物以飽和水性NaCl洗滌，經MgSO₄ 乾燥並濃縮以得到產物（540 mg，68%）。

步驟D：叔丁基4-(5-((4-((叔丁氧羰基)胺基)-2-((3-((叔丁基二甲基甲矽基)氧基)己基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-((4-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-((3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)hexyl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）

在0度下，向1-((叔丁基二甲基甲矽基)氧基)戊烷-2-醇（1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)pentan-2-ol）（50 mg，0.23 mmol）在THF（2 mL）中的溶液中添加NaH（60%，20 mg，0.35 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌20分鐘，然後添加叔丁基4-(5-((4-((叔丁氧羰基)胺基)-2-氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（120 mg，0.23 mmol）並將所得混合物在70°C攪拌過夜。添加水性氯化銨溶液，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。透過製備型TLC（矽膠，EA : PE = 1 : 10）純化得到產物（35 mg，22%）。MS: m/e 741 (M+1)+。

步驟E：1-((4-胺基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)氧基)己烷-3-醇

將TFA（0.5 ml）添加至步驟D的產物在DCM（3 ml）中的混合物裡。將反應混合物在室溫攪拌3 h。將混合物濃縮並將殘餘物透過製備型HPLC純化，以取得目標化合物（5.2 mg，26%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.68 (br.s, 2H), 8.17 (s, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.07 (br.s, 4H), 3.78 (s, 1H), 3.21 (br.s, 8H), 2.21 (s, 3H), 1.47 - 1.26 (m, 4H), 0.89 (br.s, 3H) ppm。MS: m/e 427 (M+1)⁺ 。

化合物 B158 ： (S)-2-(二級丁氧基)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（(S)-2-(sec-butoxy)-7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl) pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：(S)-7-溴-2-(二級丁氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（(S)-7-bromo-2-(sec-butoxy)-N,N-bis(4-methoxybenzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

將NaH（984 mg，24.6 mmol）添加至(S)-丁烷-2-醇（(S)-butan-2-ol）（1.8 g，24.6 mmol）在THF（30 mL）中的溶液。在rt在N₂ 氣氛下攪拌30 min後，添加7-溴-2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（3 g，6.2 mmol），並將所得混合物在60°C添加2小時。將溶液冷卻，向其中添加水（10 mL）並以乙酸乙酯（10 mL）萃取。將有機層以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其進一步地透過CombiFlash（PE : EA = 15%）純化以得到產物（3.1 g，96%）。MS: M/e 526 (M+1)⁺ 。

步驟B：叔丁基4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-((S)-二級丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-((S)-sec-butoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）

在-78°C（以N² 吹掃）下，向(S)-7-溴-2-(二級丁氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（3 g，5.7 mmol）在THF（35 mL）中的冷卻的溶液中滴加正丁基鋰（1.6 M，5.3 mL）。在-78°C攪拌30 min後，添加在THF（5 mL）中的叔丁基4-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1- 甲酸酯（2.1 g，6.8 mmol）。將所得混合物在所述溫度下攪拌30 min，且然後加溫至rt過夜。將溶液以NH₄ Cl溶液（10 mL）淬滅並以乙酸乙酯（20 mL）萃取。將有機層以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其進一步地透過CombiFlash（PE : EA = 40%）純化以得到純產物（2.7 g，63%）。MS: M/e 753 (M+1)⁺ 。

步驟C：(S)-2-(二級丁氧基)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

將叔丁基4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-((S)-二級丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（2.7 g，3.6 mmol）在三乙基矽烷（3 mL）和三氟乙酸（3 mL）中的溶液在80°C加熱4小時。將溶劑蒸發，添加5 mL的TFA並將溶液在80°C加熱9小時。將溶劑在油泵下蒸發以得到殘餘物，向其中添加EA（10 mL）並以NaHCO₃ 溶液（10 mL）鹼化。將水層以DCM（具有10%的MeOH）萃取三次。將合併的有機層乾燥，濃縮，在DCM（20 mL）中製成漿液，過濾並乾燥以得到產物（700 mg，50%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.92 - 4.83 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.02 - 2.98 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 1.63 - 1.57 (m, 2H), 1.24 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 0.90 (d,J = 8.0 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 397 (M+1)⁺ 。

化合物 B159 ： (R)-1-(4-(5-((4-胺基-2-(二級丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(甲基胺基)乙烷-1-酮（(R)-1-(4-(5-((4-amino-2-(sec-butoxy)imidazo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(methylamino)ethan-1-one）

步驟A：叔丁基(R)-(2-(4-(5-((4-胺基-2-(二級丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺基甲酸酯（tert-butyl (R)-(2-(4-(5-((4-amino-2-(sec-butoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)(methyl)carbamate）

將(R)-2-(二級丁氧基)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基) 甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（(R)-2-(sec-butoxy)-7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl) methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）（40 mg，0.1 mmol）、N-(叔丁氧羰基)-N-甲基甘胺酸（23 mg，0.12 mmol）、HATU（57 mg，0.15 mmol）和DIEA（26 mg，0.2 mmol）在DMF（5 mL）中的溶液在rt攪拌2小時。向反應混合物中添加水（5 mL），以乙酸乙酯（10 mL）萃取並以鹽水（10 mL）洗滌。將有機層以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其用於下一步驟（140 mg，粗製）。MS: M/e 568 (M+1)⁺

步驟B：(R)-1-(4-(5-((4-胺基-2-(二級丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(甲基胺基)乙烷-1-酮

向叔丁基(R)-(2-(4-(5-((4-胺基-2-(二級丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺基甲酸酯（50 mg，粗製）在EA（5 mL）中的溶液中添加HCl/EA（2M，1 mL）。將溶液在rt攪拌2小時。濃縮後，將殘餘物溶解於EA（10 mL）中並以NaHCO₃ （10 mL）洗滌。將有機層以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其進一步地透過製備型TLC純化（DCM : NH₃ ^. MeOH = 7 : 1）以得到純產物（18 mg，44%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.74 (br.s, 2H), 8.16 (br.s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.93 - 4.72 (m, 1H), 4.08 (br.s, 4H), 3.64 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.07 - 3.01 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.62 - 1.57 (m, 2H), 1.24 (d,J = 8.0Hz, 3H), 0.90 (t,J = 8.0Hz, 3H) ppm。MS: M/e 468 (M+1)⁺

化合物 B160 ： (R)-1-(4-(5-((4-胺基-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(甲基胺基)乙烷-1-酮（(R)-1-(4-(5-((4-amino-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(methylamino)ethan-1-one）

步驟A：叔丁基(R)-(2-(4-(5-((4-胺基-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺基甲酸酯（tert-butyl (R)-(2-(4-(5-((4-amino-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)(methyl)carbamate）

將(R)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（70 mg，0.17 mmol）、N-(叔丁氧羰基)-N-甲基甘胺酸（39 mg，0.20 mmol）、HATU（97 mg，0.26 mmol）和DIEA（44 mg，0.34 mmol）在DMF（5 mL）中的溶液在rt攪拌2小時。向反應混合物中添加水（5 mL），以乙酸乙酯（10 mL）萃取並以鹽水（5 mL）洗滌。將有機層以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其用於下一步驟（70 mg，70%）。MS: M/e 582 (M+1)⁺

步驟B：(R)-1-(4-(5-((4-胺基-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(甲基胺基)乙烷-1-酮

向叔丁基(R)-(2-(4-(5-((4-胺基-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺基甲酸酯（70 mg，0.14 mmol）在EA（3 mL）中的溶液中添加HCl/EA（2M，1 mL）。將溶液在rt攪拌3小時。濃縮後，將殘餘物溶解於DCM（10 mL）中並以NaHCO₃ （5 mL）洗滌。將有機層以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其進一步地透過製備型TLC純化（DCM : NH₃ ^. MeOH = 7 : 1）以得到純產物（28 mg，48%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.02 - 4.83 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.58 - 3.52 (m, 4H), 3.39 (s, 2H) , 2.99 - 2.95 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.64 - 1.50 (m, 2H), 1.37 - 1.32 (m, 2H), 1.24 (d,J = 4.0Hz, 3H), 0.87 (t,J = 8.0Hz, 3H) ppm。MS: M/e 482 (M+1)⁺ 。

化合物 B161 ： 2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(4-(甲基胺基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-((5-methyl-6-(4-(methylamino)piperidin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：叔丁基(1-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)(甲基)胺基甲酸酯（tert-butyl (1-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperidin-4-yl)(methyl)carbamate）

向冷卻至-78°C並在氮氣氛下的7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（200 mg，0.38 mmol）在THF（10 mL）中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰（1.6 M，在己烷中，0.95 mmol，0.59 mL）。攪拌50 min後，緩慢添加叔丁基(1-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)(甲基)胺基甲酸酯（tert-butyl (1-(5-formyl-3-methylpyridin-2-yl)piperidin-4-yl)(methyl)carbamate）（214 mg，0.57 mmol）在THF（2 mL）中的溶液。將反應混合物緩慢加溫至rt並攪拌2 h。將反應混合物傾倒入飽和氯化銨溶液並透過EtOAc（15 mL x 3）萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化，以取得標題產物（130 mg，43.9%）。MS: M/e 781 (M+1)⁺ 。

步驟B：2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(4-(甲基胺基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

將叔丁基(1-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)(甲基)胺基甲酸酯（130 mg，0.167 mmol）在TFA（3 mL）和Et₃ SiH（3 mL）中的溶液在80°C攪拌2 h。將反應混合物真空濃縮以除去TFA和Et₃ SiH。向殘餘物中添加TFA（5 mL）並在80°C攪拌過夜。將混合物冷卻至rt並真空濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化，以取得產物（30 mg，42.9%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.13 (s, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.20 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.67 (t,J = 11.5 Hz, 2H), 2.45 - 2.98 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.87 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 1.74 - 1.61 (m, 2H), 1.44 - 1.31 (m, 4H), 0.92 (t,J = 7.3 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 425 (M+1)⁺ 。

化合物 B162 ： 7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(pentan-3-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）。

步驟A：N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-(戊烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（N,N-bis(4-methoxybenzyl)-2-(pentan-3-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）。

在0°C，向戊烷-3-醇（pentan-3-ol）（500 mg，5.68 mmol）在THF（5 mL）中的溶液中添加NaH（230 mg，5.70 mmol）。將所得混合物在rt攪拌30 min。滴加2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（410 mg，1.0 mmol）在THF中的溶液。在添加完成後，將所得混合物在60°C加熱16小時。將混合物以10 mL的水性NH₄ Cl淬滅並以EA（10 mL x 3）萃取。將合併的萃取物以鹽水（10 mL x 3）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並濃縮，透過管柱層析法（以PE/EA（10 : 1至5 : 1）洗脫）純化，以取得呈黃色油狀物的標題產物（360 mg，產率：78%）。MS: M/e 462 (M+1)⁺ 。

步驟B：叔丁基4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(戊烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(pentan-3-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）。

在N₂ 下，用注射器向N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-(戊烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（350 mg，0.83 mmol）在THF（4 mL）中的-78°C溶液中滴加正丁基鋰溶液（1.6 M，0.83 mL，1.33 mmol），並將所得混合物在-78°C攪拌20 min。在-78°C用注射器滴加叔丁基4-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（280 mg，0.92 mmol）在THF（3 mL）中的溶液。將所得混合物在所述溫度下攪拌0.5小時，且允許加溫至rt並攪拌2小時。將混合物以10 mL的水性NH₄ Cl淬滅並以EA（10 mL x 3）萃取。將合併的萃取物以鹽水（10 mL x 3）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並濃縮，透過管柱層析法（以PE/EA（3 : 1）洗脫）純化，以取得呈淡棕色油狀物的標題產物（360 mg，產率：57%）。MS: M/e 767 (M+1)⁺ 。

步驟C：7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺。

將叔丁基4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(戊烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（360 mg，0.47 mmol）、TFA（10 mL）和Et₃ SiH（5 mL）中的混合物在80°C加熱5小時，並將混合物在高真空下濃縮。向所得殘餘物中添加20 mL的TFA並在80°C加熱16小時。將混合物濃縮，並將所得殘餘物以10 mL的水性NaHCO₃ 處理、以混合溶劑（DCM/MeOH = 3 : 1，10 mL x 3）萃取。將合併的萃取物以鹽水（10 mL x 2）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並濃縮，透過管柱層析法（以DCM/MeOH-NH₃ （20 : 1，2 mol/L的NH₃ ，在MeOH中）洗脫）純化，以取得185 mg的粗產物，將其透過管柱層析法（DCM/MeOH-NH₃ ，20 : 1至10 : 1，7 mol/L的NH₃ ，在MeOH中）純化，將所得粗產物透過製備型HPLC純化，以取得標題產物（25 mg，產率：13%）。¹ H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 8.03 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.86 - 4.78 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.14 - 3.04 (m, 4H), 3.04 - 2.96 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.75 - 1.60 (m, 4H), 0.92 (t,J = 7.2 Hz, 6H)。MS: M/e 411 (M+1)⁺ 。

化合物 B163 ： 7-((6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(己烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（7-((6-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-5-methyl pyridin-3-yl)methyl)-2-(hexan-3-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：7-溴-2-(己烷-3-基氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（7-bromo-2-(hexan-3-yloxy)-N,N-bis(4-methoxybenzyl)imidazo[2,1-f] [1,2,4]triazin-4-amine）

將NaH（320 mg，8 mmol）添加至己烷-3-醇（816 mg，8 mmol）在THF（10 mL）中的溶液。在r.t在N₂ 氣氛下攪拌30 min後，添加7-溴-2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（1 g，2 mmol），並將所得混合物在60°C加熱過夜。將溶液冷卻，以水（10 mL）稀釋並以乙酸乙酯（10 mL）萃取。將有機層以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其進一步地透過CombiFlash（PE : EA = 20%）純化以得到產物（810 mg，74%）。MS: M/e 554 (M+1)⁺ 。

步驟B：(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(己烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇（(4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(hexan-3-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-yl)(6-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methanol）

在-78°C（以N₂ 吹掃）下，向7-溴-2-(己烷-3-基氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（400 mg，0.72 mmol）在THF（10 mL）中的冷卻的溶液中滴加正丁基鋰（1.6 M，0.6 mL）。在-78°C攪拌30 min後，添加在THF（2 mL）中的6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基菸醛（197 mg，0.8 mmol）。將所得混合物在所述溫度下攪拌30 min，且然後加溫至rt過夜。將溶液以NH₄ Cl溶液（10 mL）淬滅並以乙酸乙酯（10 mL）萃取。將有機層以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其進一步地透過CombiFlash（PE : EA = 40%）純化以得到純產物（240 mg，46%）。MS: M/e 723 (M+1)⁺ 。

步驟C：7-((6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(己烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（7-((6-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-5-methyl pyridin-3-yl)methyl)- 2-(hexan-3-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

將(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(己烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇（240 mg，0.33 mmol）在三乙基矽烷（1 mL）和三氟乙酸（3 mL）中的溶液在80°C加熱過夜。將溶劑在油泵下蒸發以得到殘餘物，向其中添加EA（10 mL）並以NaHCO₃ 溶液（10 mL）鹼化。將水層以DCM（具有10%的MeOH）萃取三次。將合併的有機層乾燥，濃縮並透過製備型TLC純化（DCM : MeOH = 10 : 1，2M NH₃ .MeOH）得到產物（48 mg，31%）。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.01 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.99 - 4.94 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.48 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 2.82 - 2.76 (m, 3H), 2.57 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.04 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 1.70 - 1.62 (m, 6H), 1.40 - 1.30 (m, 2H), 0.94 - 0.89 (m, 6H) ppm。MS: M/e 466 (M+1)⁺ 。

化合物 B164 ： 7-((6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(己烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（7-((6-(4-((dimethylamino)methyl)piperidin-1-yl)-5- methylpyridin-3-yl)methyl)-2-(hexan-3-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟B：(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(己烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇（(4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(hexan-3-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triaz in-7-yl)(6-(4-((dimethylamino)methyl)piperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methanol）

在-78°C（以N₂ 吹掃）下，向7-溴-2-(己烷-3-基氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（400 mg，0.72 mmol）在THF（8 mL）中的冷卻的溶液中滴加正丁基鋰（1.6 M，0.6 mL）。在-78°C攪拌30 min後，添加在THF（2 mL）中的6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基菸鹼醛（6-(4-((dimethylamino)methyl)piperidin-1-yl)-5-methylnicotin aldehyde）（208 mg，0.8 mmol）。將所得混合物在所述溫度下攪拌30 min，且然後加溫至rt過夜。將溶液以NH₄ Cl溶液（10 mL）淬滅並以乙酸乙酯（10 mL）萃取。將有機層以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其進一步地透過CombiFlash（PE : EA = 40%）純化以得到純產物（320 mg，60%）。MS: M/e 737 (M+1)⁺ 。

步驟C：7-((6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(己烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

將(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(己烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇（320 mg，0.43 mmol）在三乙基矽烷（1 mL）和三氟乙酸（3 mL）中的溶液在80°C加熱過夜。將溶劑在油泵下蒸發以得到殘餘物，向其中添加EA（10 mL）並以NaHCO₃ 溶液（10 mL）鹼化。將水層以DCM（具有10%的MeOH）萃取三次。將合併的有機層乾燥，濃縮並透過製備型TLC純化（DCM : MeOH = 10 : 1，2M NH₃ .MeOH）得到產物（55 mg，26%）。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.99 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.99-4.93 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.36 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 2.75 (t,J = 12.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.39 (s, 6H), 2.23 (s, 3H), 1.80 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 1.68-1.61 (m, 5H), 1.37-1.28 (m, 4H), 0.93-0.87 (m, 6H) ppm。MS: M/e 466 (M+1)⁺ 。

化合物 B165 ： 3-((4-胺基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)氧基)己烷-1-醇（3-((4-amino-7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy)hexan-1-ol）

步驟A：己烷-1,3-二醇（hexane-1,3-diol）

在0°C，向LAH（0.76 g，20 mmol）在THF（10 mL）中的攪拌的懸浮液裡滴加甲基3-羥基己酸酯（methyl 3-hydroxyhexanoate）（1.46 g，10 mmol）在THF（5 mL）中的溶液。添加後，將反應攪拌2小時。將反應以H₂ O（0.76 mL）、水性NaOH（15%，0.76 mL）、隨後以H₂ O（2.28 mL）淬滅，然後過濾。將濾液濃縮並透過管柱層析法（石油醚/EtOAc = 2 : 1至1 : 1）純化，以取得呈無色油狀物的目標化合物（634 mg，53.7%）。

步驟B：1-((叔丁基二甲基甲矽基)氧基)己烷-3-醇（1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)hexan-3-ol）

在0°C，向步驟A的產物（634 mg，5.37 mmol）在CH₂ Cl₂ （15 mL）中的攪拌溶液中添加咪唑（Imidazole）（730 mg，10.74 mmol），然後滴加TBS-Cl（730 mg，4.83 mmol）在CH₂ Cl₂ （3 mL）中的溶液。添加後，將反應混合物攪拌2小時。將反應混合物濃縮，以取得殘餘物，將其透過管柱層析法（石油醚/EtOAc = 1 : 1）純化，以取得呈無色油狀物的目標化合物（1.1 g，88.2%）。

步驟C：7-溴-2-((1-((叔丁基二甲基甲矽基)氧基)己烷-3-基)氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（7-bromo-2-((1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)hexan-3-yl)oxy)-N,N-bis(4-methoxybenzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

向步驟B的產物（464 mg，2 mmol）在THF（10 mL）中的攪拌溶液中添加NaH（60%，80 mg）。攪拌30 min後，添加7-溴-2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（488 mg，1 mmol）。添加後，將反應在60°C攪拌過夜。將反應混合物以H₂ O（20 mL）處理，以EtOAc（15 mL x 2）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮並透過管柱層析法（石油醚/EtOAc = 10 : 1）純化，以取得呈無色油狀物的目標化合物（530 mg，77.5%）。MS: M/e 684 (M+1)⁺ 。

步驟D：叔丁基4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-((1-((叔丁基二甲基甲矽基)氧基)己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-((1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)hexan-3-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）

在-78°C，向步驟C的產物（530 mg，0.78 mmol）在THF（10 mL）中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰（1.6 M，0.97 mL）。攪拌半小時後，在-78°C滴加叔丁基4-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（283 mg，0.93 mmol）在THF（5 mL）中的溶液。然後將混合物攪拌2小時。將反應以水性NH₄ Cl淬滅，以EtOAc（15 mL x 3）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮並透過管柱層析法（石油醚/EtOAc = 10 : 1至2 : 1）純化，以取得呈無色油狀物的目標化合物（420 mg，59.3%）。MS: M/e 911 (M+1)⁺ 。

步驟E：3-((4-胺基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)氧基)己烷-1-醇

將步驟D的產物（420 mg，0.46 mmol）在TFA/Et₃ SiH（5 mL/3 mL）中的混合物在80°C攪拌3天。將反應混合物濃縮，以取得殘餘物，將其透過製備型HPLC純化，以取得目標化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.10 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (s, 1H),7.41 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.12 - 4.99 (m, 1H), 4.48 - 4.42 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.94 - 2.76 (m, 8H), 2.17 (s, 3H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.41 - 1.20 (m, 2H), 0.86 (t,J = 7.2 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 441 (M+1)⁺ 。

化合物 B166 ： 7-((5-甲基-6-(4-(甲基胺基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（7-((5-methyl-6-(4-(methylamino)piperidin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)-N2-(pentan-2-yl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine）

步驟A：叔丁基 (1-(4-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(戊烷-2-基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-2-甲基苯基)哌啶-4-基)(甲基)胺基甲酸酯（tert-butyl (1-(4-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(pentan-2-ylamino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-2-methylphenyl)piperidin-4-yl)(methyl)carbamate）

向冷卻至-78°C並在氮氣氣氛下的7-溴-N4,N4-雙(4-甲氧基苄基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（200 mg，0.37 mmol）在THF（8 mL）中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰（1.6 M，在己烷中，0.95 mmol，0.59 mL）。攪拌50 min後，緩慢添加叔丁基(1-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)(甲基)胺基甲酸酯（211 mg，0.55 mmol）在THF（2 mL）中的溶液。將反應混合物緩慢加溫至rt並攪拌2 h。將反應混合物傾倒入飽和氯化銨溶液並透過EtOAc（15 mL x 3）萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化，以取得標題產物（130 mg，44.3%）。MS: M/e 794 (M+1)⁺ 。

步驟B：7-((5-甲基-6-(4-(甲基胺基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺

將步驟A的產物（130 mg，0.163 mmol）在TFA（5 mL）和Et₃ SiH（5 mL）中的溶液在80°C攪拌2h。將反應混合物真空濃縮以除去TFA和Et₃ SiH。向殘餘物中添加TFA（5 mL）並在85°C攪拌過夜。將混合物冷卻至rt並真空濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化，以取得產物（60 mg，84.5%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.04 (s, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.98 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.81 - 3.77 (m, 1H), 3.27 (s, 2H), 2.66 (t,J = 11.7 Hz, 2H), 2.46 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.88 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 1.55 - 1.47 (m, 1H), 1.40 - 1.25 (m, 5H), 1.10 (d,J = 6.3 Hz, 3H), 0.86 (t,J = 6.8 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 438 (M+1)⁺ 。

化合物 B167 ： 2-(環己基氧基)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-(cyclohexyloxy)-7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B8中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物 B167 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.11 - 8.00 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.90 (s, 4H), 2.81 (s, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.91 (s, 2H), 1.71 (s, 2H), 1.53 (s, 1H), 1.51 - 1.13 (m, 6H) ppm。MS: M/e 423 (M+1)⁺ 。

化合物 B168 ： 7-((6-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（7-((6-((1S,4S)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methyl)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B8中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物 B168 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.22 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.61 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.06 (t,J = 10.1 Hz, 2H), 2.82 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.72 - 1.63 (m, 3H), 1.58 - 1.52 (m, 1H), 1.45 - 1.37 (m, 2H), 1.23 (s, 1H ), 0.93 (t,J = 7.3 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 409 (M+1)⁺ 。

化合物 B169 ： 1-(4-(5-((4-胺基-2-(己烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(二甲基胺基)乙烷-1-酮（1-(4-(5-((4-amino-2-(hexan-3-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(dimethylamino)ethan-1-one）

將二甲基甘胺酸（21 mg，0.21 mmol）溶解於3 ml DMF中，隨後添加HATU（143 mg，0.38 mmol）和DIEA（53 mg，0.42 mmol）。將混合物攪拌1 h，且然後添加2-(己烷-3-基氧基)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（80 mg，0.19 mmol）。將反應攪拌並透過TLC監測。4 h後，將反應以水淬滅，以EtOAc（10 mL x 3）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物透過製備型HPLC純化，以取得目標化合物（15 mg）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.92 - 4.80 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.65 - 3.56 (m, 4H), 3.08 (s, 2H), 2.99 - 2.82 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.17 (s, 6H),1.69 - 1.49 (m, 4H), 1.41 - 1.19 (m, 2H), 0.86 (t,J = 6.7 Hz, 6H) ppm。MS: m/e 510 (M+1)⁺ 。

化合物 B170 ： 1-(4-(5-((4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(二乙基胺基)乙烷-1-酮（1-(4-(5-((4-amino-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(diethylamino)ethan-1-one）

向2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（80 mg，0.2 mmol）、二乙基甘胺酸鹽酸鹽（diethylglycine hydrochloride）（33 mg，0.2 mmol）和DIEA（52 mg，0.4 mmol）在THF（5 mL）中的混合物裡添加HATU（76 mg，0.2 mmol）。將反應在室溫攪拌過夜。將反應以水稀釋，以EA（60 mL）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC純化（DCM : （7 M NH₃ ，在MeOH中）= 15 : 1），以取得目標化合物（22 mg，21%）。¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.09 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.28 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.82 - 3.60 (m, 4H), 3.17 - 2.90 (m, 8H), 2.29 (s, 3H), 1.80 - 1.69 (m, 2H), 1.58 - 1.42 (m, 2H),1.30 - 1.16 (m, 6H), 0.98 (t,J = 7.6 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 510 (M+1)⁺ 。

化合物 B171 ： 4-胺基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N,N-二丙基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2-甲醯胺（4-amino-7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)-N,N-dipropylimidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2-carboxamide）

步驟A：甲基4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2-甲酸酯（methyl 4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2-carboxylate）

向2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2.23 g，5 mmol）和TEA（1.01 g，10 mmol）在MeOH（20 mL）中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂ （365 mg，0.5 mmol）。然後將混合物在100°C在CO（10巴）下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，濃縮至乾燥，以水（50 mL）稀釋，以EtOAc（60 mL x 4）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，濃縮，並將殘餘物透過CombiFlash純化，以取得目標化合物（1.2 g，55%）。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.93 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.35 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.22 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 6.87 (d,J = 8.0 Hz, 4H), 5.71 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.03 (d,J = 1.6 Hz, 3H), 3.80 (s, 6H) ppm。MS: M/e 434 (M+H)⁺ 。

步驟B：4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2-羧酸（4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2-carboxylic acid）

向步驟A的產物（1.2 g，2.77 mmol）在MeOH（12 mL）中的溶液中添加2N NaOH溶液（8.3 mL，11.08 mmol）的溶液。將反應在室溫攪拌過夜。在減壓下除去MeOH。將殘餘物以水稀釋，以2N HCl酸化至pH 4。將懸浮液過濾，以水洗滌，乾燥，以取得目標化合物（1.1 g，95%）。MS: M/e 420 (M+1)⁺ 。

步驟C：4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-N,N-二丙基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2-甲醯胺（4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-N,N-dipropylimidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2-carboxamide）

向步驟B的產物（418 mg，1 mmol）、二丙胺（101 mg，1 mmol）和DIEA（258 mg，2 mmol）在DMF（10 mL）中的混合物裡添加HATU（380 mg，1 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌過夜。將混合物以水稀釋，以EtOAc（60 mL）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，濃縮，並將殘餘物透過CombiFlash純化，以取得目標化合物（400 mg，80%）。MS: M/e 503 (M+1)⁺ 。

步驟D：叔丁基4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(二丙基胺基甲醯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(dipropylcarbamoyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）

向步驟C的產物（200 mg，0.39 mmol）在THF（5 mL）中的溶液中滴加正丁基鋰（0.36 mL，0.59 mmol）的溶液，將溫度保持在-75°C至-65°C之間。1 h後，滴加叔丁基4-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（131 mg，0.43 mmol）在THF（1 mL）中的混合物。將所得混合物在-70°C攪拌1 h，且然後加溫至室溫過夜。將反應以飽和NH₄ Cl溶液淬滅，以EtOAc（60 mL x 2）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC（EA/PE = 1/1）純化，以取得目標化合物（130 mg，粗製）。MS: M/e 808 (M+1)⁺ 。

步驟E：4-胺基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N,N-二丙基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2-甲醯胺

向步驟D的產物（130 mg，粗製）在TFA（3 mL）中的混合物裡添加Et₃ SiH（3 mL），並將所得混合物在85°C攪拌4 h。將混合物冷卻至室溫並濃縮至乾燥。向殘餘物中添加TFA（5 mL）並將所得混合物在85°C加熱2天。將混合物濃縮至乾燥並將殘餘物透過製備型HPLC純化，以取得目標化合物（40 mg，對於兩個步驟19%）。¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.74 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.32 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.27 - 3.15 (m, 8H), 3.05 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.66 - 1.52 (m, 2H), 1.50 - 1.35 (m, 2H), 0.90 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 0.61 (t,J = 7.2 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 452 (M+1)⁺ 。

化合物 B172 ： 2-(環戊基氧基)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-(cyclopentyloxy)-7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B8中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物 B172 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.10 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 2.93 (s, 4H), 2.85 (s, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.90 (s, 2H), 1.69 (s, 4H), 1.58 (s, 2H) ppm。MS: M/e 409.0 (M+1)⁺ 。

化合物 B173 ： (S)-7-((6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（(S)-7-((6-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methyl)-N2-(pentan-2-yl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine）

步驟A：(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(((S)-戊烷-2-基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇（(4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(((S)-pentan-2-yl)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(6-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methanol）

向冷卻至-78°C並在氮氣氛下的(S)-7-溴-N4,N4-雙(4-甲氧基苄基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（200 mg，0.37 mmol）在THF（10 mL）中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰（1.6 M，在己烷中，0.96 mmol，0.58 mL）。攪拌50 min後，緩慢添加6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基菸醛（162 mg，0.56 mmol）在THF（2 mL）中的溶液。將反應混合物緩慢加溫至rt並攪拌2 h。將反應混合物傾倒入飽和氯化銨溶液並透過EtOAc（15 mL x 3）萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化，以取得標題產物（150 mg，57.3%）。MS: M/e 708.0 (M+1)⁺ 。

步驟B：(S)-7-((6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺

將(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(((S)-戊烷-2-基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇（150 mg，0.21 mmol）在TFA（3 mL）和Et₃ SiH（3 mL）中的溶液在80°C攪拌2 h。將反應混合物真空濃縮以除去TFA和Et₃ SiH。向殘餘物中添加TFA（5 mL）並在80°C攪拌過夜。將混合物冷卻至rt並真空濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化，以取得產物（12 mg，12.5%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.04 (s, 1H), 7.47 (br.s, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.98 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 2.62 (t,J = 12.0 Hz, 2H), 2.21 (s, 7H), 2.16 (s, 3H), 1.81 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 1.52 - 1.21 (m, 6H), 1.10 (d,J = 5.7 Hz, 3H), 0.87 (t,J = 6.4 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 453.0 (M+1)⁺ 。

化合物 B174 ： 2-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-((1-methoxypropan-2-yl)oxy)-7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：7-溴-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（7-bromo-N,N-bis(4-methoxybenzyl)-2-((1-methoxypropan-2-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

向1-甲氧基丙-2-醇（1-methoxypropan-2-ol）（135 mg，1.5 mmol）在THF中的攪拌溶液中添加氫化鈉（115 mg，3 mmol）。將反應在rt攪拌30 min。將7-溴-2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（486 mg，1 mmol）添加至混合物。將反應在60°C攪拌過夜。將反應混合物冷卻至rt並傾倒入H₂ O中。將混合物透過EtOAc（15 mL x 3）萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化，以取得標題產物（260 mg，48%）。MS: M/e 544 (M+1)⁺ 。

步驟B：叔丁基4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-((1-methoxypropan-2-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）

向冷卻至-78°C並在氮氣氛下的步驟A的產物（150 mg，0.27 mmol）在THF（10 mL）中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰（1.6 M，在己烷中，0.67 mmol，0.42 mL）。攪拌50 min後，緩慢添加叔丁基 4-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（126 mg，0.41 mmol）在THF（2 mL）中的溶液。將反應混合物緩慢加溫至rt並攪拌過夜。將反應混合物傾倒入飽和氯化銨溶液並透過EtOAc（15 mL x 3）萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化，以取得標題產物（130 mg，62.8%）。MS: M/e 769 (M+1)⁺ 。

步驟C：2-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

將步驟B的產物（130 mg，0.169 mmol）在TFA（3 mL）和Et₃ SiH（3 mL）中的溶液在80°C攪拌2h。將反應混合物真空濃縮以除去TFA和Et₃ SiH。向殘餘物中添加TFA（5 mL）並在80°C攪拌過夜。將混合物冷卻至rt並真空濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化，以取得產物（2.6 mg，3.6%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.15 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.10 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.54 - 3.40 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.93 (s, 4H), 2.85 (s, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.23 (d,J = 5.9 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 413 (M+1)⁺ 。

化合物 B175 ： 1-(4-(5-((4-胺基-2-(戊烷-3-基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(甲基胺基)乙烷-1-酮（1-(4-(5-((4-amino-2-(pentan-3-ylamino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(methylamino)ethan-1-one）

步驟A：叔丁基(2-(4-(5-((4-胺基-2-(戊烷-3-基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺基甲酸酯（tert-butyl (2-(4-(5-((4-amino-2-(pentan-3-ylamino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)(methyl)carbamate）

向7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-3-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)-N2-(pentan-3-yl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine）（100 mg，0.24 mmol）在DMF（5 mL）中的攪拌溶液中添加N-(叔丁氧羰基)-N-甲基甘胺酸（25 mg，0.243 mmol）、HATU（141 mg，0.36 mmol）和DIEA（96 mg，0.69 mmol）。將反應混合物在r.t.攪拌過夜。將混合物傾倒入H₂ O（50 mL）中並以EtOAc（10 ml x 3）萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化，以取得產物（86 mg，63.5%）。MS: M/e 581.0 (M+1)⁺ 。

步驟B：1-(4-(5-((4-胺基-2-(戊烷-3-基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(甲基胺基)乙烷-1-酮

向產物步驟A（84 mg，0.144 mmol）在HCl（4 M在EA，10 ml）中的攪拌溶液。將反應混合物在rt攪拌過夜。將混合物傾倒入飽和NaHCO₃ 溶液（20 mL）中並以DCM（10 ml x 3）萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化，以取得產物（15 mg，21.5%）。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ -d6 ) δ 8.08 (s, 1H), 7.47 (s, 3H), 7.15 (s, 1H), 5.96 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.52 - 1.39 (m, 4H), 0.84 (t,J = 7.3 Hz, 6H) ppm。MS: M/e 481.0 (M+1)⁺ 。

化合物 B176 ： 1-(4-(5-((4-胺基-2-((1-羥基己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(二甲基胺基)乙烷-1-酮（1-(4-(5-((4-amino-2-((1-hydroxyhexan-3-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(dimethylamino)ethan-1-one）

將3-((4-胺基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)氧基)己烷-1-醇（20 mg，0.045 mmol）、二甲基甘胺酸（4.7 mg，0.045 mmol）、HATU（20 mg，0.054 mmol）和DIPEA（12 mg，0.09 mmol）在DMF（3 mL）中的混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物傾倒入H₂ O（10 mL）中並以EtOAc（10 mL）萃取。將有機層分離，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮並透過製備型HPLC純化，以取得目標化合物（12 mg）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.51 (br.s, 1H), 8.17 - 8.00 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.11 - 5.00 (m, 1H), 4.31 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 4H), 3.10 - 3.00 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.88 - 1.69 (m, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.43 - 1.21 (m, 2H), 0.86 (t,J = 7.2 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 526 (M+1)⁺ 。

化合物 B177 ： (S)-1-(4-(5-((4-胺基-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-((2-羥基乙基)胺基)乙烷-1-酮（(S)-1-(4-(5-((4-amino-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-((2-hydroxyethyl)amino)ethan-1-one）

步驟A：N-(叔丁氧羰基)-N-(2-羥基乙基)甘胺酸（N-(tert-butoxycarbonyl)-N-(2-hydroxyethyl)glycine）

將NaOH溶液（1N，0.84 mL）添加至(2-羥基乙基)甘胺酸（(2-hydroxyethyl) glycine）（100 mg，0.84 mmol）和Boc₂ O（201 mg，0.92 mmol）在二㗁烷（2 mL）和水（1 mL）中的溶液。在r.t攪拌過夜後，將溶液以檸檬酸溶液（pH = 3）酸化並以乙酸乙酯（10 mL）萃取兩次。將合併的有機層以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其無需進一步地純化而直接用於下一步驟（220 mg，粗製）。MS: M/e 164 (M-56)⁺ 。

步驟B：叔丁基(S)-(2-(4-(5-((4-胺基-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙基)(2-羥基乙基)胺基甲酸酯（tert-butyl (S)-(2-(4-(5-((4-amino-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)(2-hydroxyethyl)carbamate）

將(S)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（80 mg，0.20 mmol）、N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-羥基乙基)甘胺酸（N-(tert- butoxycarbonyl)-N-(2-hydroxyethyl)glycine）（100 mg，0.24 mmol）、HATU（114 mg，0.3 mmol）和DIEA（52 mg，0.4 mmol）在DMF（5 mL）中的溶液在r.t攪拌2小時。向反應混合物中添加水（5 mL），以乙酸乙酯（10 mL）萃取並以鹽水（10 mL）洗滌。將有機層以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其透過製備型TLC純化（DCM : 7M NH₃ .MeOH = 11 : 1）以得到產物（30 mg，25%）。MS: M/e 612 (M+1)⁺ 。

步驟C：(S)-1-(4-(5-((4-胺基-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-((2-羥基乙基)胺基)乙烷-1-酮

將HCl/二㗁烷（4M，2 mL）添加至步驟B的產物（30 mg，0.05 mmol）在EA（2 mL）中的溶液。將反應混合物在r.t攪拌2小時。濃縮後，將殘餘物溶解於EA（5 mL）中並以NaHCO₃ （5 mL）洗滌。將有機層以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其進一步地透過製備型HPLC純化以得到純產物（10 mg，40%）。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.10 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 5.10 - 5.03 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.84 - 3.78 (m, 4H), 3.61 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.19 (t,J = 8.0Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.72 - 1.56 (m, 2H), 1.46 - 1.40 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 0.94 (t,J = 8.0Hz, 3H) ppm。MS: M/e 512 (M+1)⁺ 。

化合物 B178 ：(R)-7-((6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（(R)-7-((6-(4-((dimethylamino)methyl)piperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methyl)-N2-(pentan-2-yl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine）透過手性製備型HPLC將化合物 B137 分離成兩個鏡像異構物的立體異構物，化合物 B147 （第一峰）和化合物 B178 （第二峰）。手性分離條件顯示如下。

柱	CHIRALPAK AD-H
柱尺寸	2 cm × 25 cm，5 um
注射	0.4ML
流動相	Hex（2mMNH3-MeOH）: EtOH = 93 : 7
流速	20 ml/min
波長	UV 220 nm
溫度	25°C
樣品溶液	38.6 mg/ml，在EtOH中
製備型HPLC設備	製備型Gilson-HPLC

化合物 B178 ：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.04 (s, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.98 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.80 (s, 1H), 3.28 (s, 4H), 2.63 (t,J = 11.9 Hz, 2H), 2.15 (s, 9H), 1.74 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 1.53 (s, 1H), 1.44 - 1.16 (m, 6H), 1.10 (d,J = 5.7 Hz, 3H), 0.86 (d,J = 6.5 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 466 (M+1)⁺ 。

化合物 B179 ： (S)-1-(4-(5-((4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2-(二甲基胺基)乙烷-1-酮（(S)-1-(4-(5-((4-amino-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)-2-methylpiperazin-1-yl)-2-(dimethylamino)ethan-1-one）

在室溫，向(S)-2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(3-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（40 mg，0.01 mmol）、二甲基甘胺酸（10 mg，0.01 mmol）和HATU（38 mg，0.01 mmol）在DMF（2 mL）中的攪拌溶液中添加DIEA（0.1 mL）。將混合物在室溫攪拌12小時。將反應以水（4 mL）稀釋並以EA（5 mL x 3）萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物透過製備型HPLC純化以得到標題化合物（35 mg，產率：57.5%），¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.21 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.49 - 4.27 (m, 2H), 4.26 - 4.16 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.56 - 3.34 (m, 2H), 3.33 - 3.07 (m, 2H), 2.95 - 2.63 (m, 8H), 2.27 (s, 3H), 2.08 (s, 1H), 1.76 - 1.61 (m, 2H), 1.50 - 1.36 (m, 3H), 1.34 - 1.20 (m , 2H), 0.93 (t,J = 7.2 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 496 (M+1)⁺ 。

化合物 B180 ： 7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-戊基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)-2-pentylimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：(E)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-(戊-1-烯-1-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（(E)-N,N-bis(4-methoxybenzyl)-2-(pent-1-en-1-yl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

將2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（0.5 g，1.22 mmol）、(E)-戊-1-烯-1-基硼酸（(E)-pent-1-en-1-ylboronic acid）（0.21 g，1.84 mmol）、Pd(dppf)₂ Cl₂ （45 mg，0.062 mmol）、Na₂ CO₃ （0.26 g，2.45 mmol）在二㗁烷（15 ml）和H₂ O（4 ml）中的混合物在90°C在N₂ 氣氛下攪拌7 h。將混合物以EA（20 ml）稀釋，且然後以鹽水（10 ml X 2）洗滌。將有機層乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物透過快速管柱層析法、以在PE中的0-20% EA純化以得到呈無色油狀物的產物（0.5 g，92%）。MS: M/e 444 (M+1)⁺ 。

步驟B：叔丁基(E)-4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(戊-1-烯-1-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl (E)-4-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(pent-1-en-1-yl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）

在N₂ 下，在-78°C，向(E)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-(戊-1-烯-1-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（300 mg，0.68 mmol）在THF（15 ml）中的攪拌溶液中添加正丁基鋰（1.6 M，1.1 ml，1.76 mmol）且然後攪拌0.5 h。在-78°C添加叔丁基4-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（338 mg，1.01 mmol）在THF（2 ml）中的溶液，且然後自然加溫至r.t。將溶液在r.t攪拌1 h。完成後，將溶液以H₂ O（2 ml）淬滅，且然後濃縮。將殘餘物以EA（30 ml）稀釋，且然後以鹽水（10 ml X 2）洗滌。將有機層乾燥並濃縮。將殘餘物透過快速管柱層析法、以在DCM中的0-10% MeOH純化以得到呈淡黃色膠狀物的產物（0.5 g，粗製），將其無需進一步地純化而直接用於下一步驟。MS: M/e 749 (M+1)⁺ 。

步驟C：叔丁基4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-戊基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-pentylimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）

將步驟B的產物（0.5 g，粗製）和Pd/C（0.05 g）在MeOH中的混合物在r.t在H₂ 下攪拌7 h。完成後，將混合物通過矽藻土過濾。將濾液在減壓下濃縮以得到呈灰白色油狀物的產物（粗製），將其無需進一步地純化而直接用於下一步驟。MS: M/e 751 (M+1)⁺ 。

步驟D：7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-戊基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

將步驟C的產物（粗製）在TFA（6 ml）和三乙基矽烷（2 ml）中的混合物在95°C攪拌過夜。完成後，將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物透過製備型TLC純化、且然後透過製備型HPLC純化以得到產物（7.68 mg）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.62 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.25 - 3.16 (m, 8H), 2.58 (t,J = 8Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.85 - 1.60 (m, 2H), 1.35 -1.23 (m, 4H), 0.93 - 0.79 (m, 3H) ppm。MS: M/e 395 (M+1)⁺ 。

化合物 B181 ： 1-(4-(5-((4-胺基-2-(己烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(甲基胺基)乙烷-1-酮（1-(4-(5-((4-amino-2-(hexan-3-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(methylamino)ethan-1-one）

步驟A：叔丁基(2-(4-(5-((4-胺基-2-(己烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺基甲酸酯（tert-butyl (2-(4-(5-((4-amino-2-(hexan-3-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)(methyl)carbamate）

將N-(叔丁氧羰基)-N-甲基甘胺酸（39 mg，0.21 mmol）溶解於DMF（3 mL）中，隨後添加HATU（143 mg，0.38 mmol）和DIEA（53 mg，0.42 mmol）。將混合物攪拌1 h，且然後添加2-(己烷-3-基氧基)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（80 mg，0.19 mmol）。將反應攪拌並透過TLC監測。4 h後，將反應以水淬滅，以EtOAc（10 mL x 3）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC純化（DCM : MeOH = 10 : 1），以取得目標化合物（60 mg，47%）。MS: m/e 596 (M+1)⁺ 。

步驟B：1-(4-(5-((4-胺基-2-(己烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(甲基胺基)乙烷-1-酮

將叔丁基(2-(4-(5-((4-胺基-2-(己烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺基甲酸酯（60 mg，0.10 mmol）溶解於DCM（3 ml）中，隨後添加TFA（0.5 ml）。4 h後，將有機相在減壓下濃縮並將粗產物透過製備型HPLC純化，以取得所需產物（13 mg，26%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.68 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.92 - 4.88 (m, 1H), 4.08 (s, 4H), 3.81 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.72 - 1.48 (m, 4H), 1.32 - 1.21(m, 2H), 0.87 (t, J = 6.3 Hz, 6H) ppm。MS: m/e 496 (M+1)⁺ 。

化合物 B182 ： 4-胺基-正丁基-N-甲基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2-甲醯胺（4-amino-N-butyl-N-methyl-7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2-carboxamide）

步驟A：4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-正丁基-N-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2-甲醯胺（4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-N-butyl-N-methylimidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2-carboxamide）

向4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2-羧酸（418 mg，1 mmol）、N-甲基丁烷-1-胺（87 mg，1 mmol）和DIEA（258 mg，2 mmol）在DMF（10 mL）中的混合物裡添加HATU（380 mg，1 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌過夜。將混合物以水稀釋，以EtOAc（60 mL）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，濃縮，並將殘餘物透過CombiFlash純化，以取得目標化合物（410 mg，84%）。MS: M/e 489 (M+1)⁺ 。

步驟B：叔丁基4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(丁基(甲基)胺基甲醯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(butyl(methyl)carbamoyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）

向步驟A的產物（41 mg，0.85 mmol）在THF（10 mL）中的溶液中滴加正丁基鋰（0.79 mL，1.27 mmol）的溶液，將溫度保持在-75°C至-65°C之間。1 h後，滴加叔丁基4-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（285 mg，0.93 mmol）在THF（2 mL）中的混合物。將所得混合物在-70°C攪拌1 h，且然後加溫至室溫過夜。將反應以飽和NH₄ Cl溶液淬滅，以EtOAc（60 mL x 2）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC（EA/PE = 1/1）純化，以取得目標化合物（150 mg，粗製）。MS: M/e 794 (M+1)⁺ 。

步驟C：4-胺基-正丁基-N-甲基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2-甲醯胺

向步驟B的產物（130 mg，粗製）在TFA（3 mL）中的混合物裡添加Et₃ SiH（3 mL），並將所得混合物在85°C攪拌4 h。將混合物冷卻至室溫並濃縮至乾燥。向殘餘物中添加TFA（5 mL）並將所得混合物在85°C加熱2天。將混合物濃縮至乾燥並將殘餘物透過製備型HPLC純化，以取得目標化合物（50 mg，對於兩個步驟17%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.74 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.38 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 8.07 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 7.75 - 7.41 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.41 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 8H), 3.13 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 2.94 (s, 1.6H), 2.82 (s, 1.4H), 2.20 (s, 3H), 1.60 - 1.41 (m, 2H), 1.36 - 1.25 (m, 1H), 1.15 - 1.02 (m, 1H), 0.94 (t,J = 7.2 Hz, 1.4H), 0.94 (t,J = 6.4 Hz, 1.6H) ppm。MS: M/e 438 (M+1)⁺ 。

化合物 B183 ： 2-丁氧基-7-((5-乙基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-butoxy-7-((5-ethyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：叔丁基4-(3-溴-5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(3-bromo-5-(methoxycarbonyl)pyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）

將甲基5-溴-6-氯菸酸酯（methyl 5-bromo-6-chloronicotinate）（5 g，20 mmol）、哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（5.58 g，30 mmol）和DIPEA（7.74 g，60 mmol）在DMSO（50 mL）中的混合物在120°C攪拌過夜。將混合物以DCM（100 mL x 3）萃取。將合併的有機層以水和鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮並透過管柱層析法（DCM/MeOH = 40 : 1至5 : 1）純化，以取得呈黃色固體的所需產物（7.32 g，91.50%）。MS: M/e 400 (M+1)⁺ 。

步驟B：叔丁基4-(5-(甲氧基羰基)-3-乙烯基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-(methoxycarbonyl)-3-vinylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）

將在二㗁烷（80 mL）和水（10 mL）中的4-(3-溴-5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（7.32 g，18.35 mmol）、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（4,4,5,5-tetramethyl-2-vinyl-1,3,2-dioxaborolane）（3.39 g，22.02 mmol）、Pd(dppf)Cl₂ （2.68 g，3.669 mmol）和Cs₂ CO₃ （11.96 g，36.69 mmol）在100°C攪拌過夜。冷卻至室溫，並將混合物以DCM（100 mL x 3）萃取。將合併的有機層以水和鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮並透過管柱層析法（DCM/MeOH = 40 : 1至5 : 1）純化，以取得呈黃色固體的目標化合物（5.46 g，85.8%）。MS: M/e 348 (M+1)⁺ 。

步驟C：6-(4-(叔丁氧羰基)哌𠯤-1-基)-5-乙烯基菸酸（6-(4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)-5-vinylnicotinic acid）

將步驟B的產物（5.46 g，15.73 mmol）和NaOH（3.15 g，78.67 mmol）在MeOH（2 mL）和水（10 mL）中的混合物在50°C攪拌3 h。將混合物以HCl溶液淬滅，以DCM（100 mL x 3）萃取。將合併的有機層以水和鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮並透過管柱層析法（DCM/MeOH = 20 : 1至5 : 1）純化，以取得呈黃色固體的目標化合物（4.98 g，95.04%）。MS: M/e 334 (M+1)⁺ 。

步驟D：6-(4-(叔丁氧羰基)哌𠯤-1-基)-5-乙基菸酸（6-(4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)-5-ethylnicotinic acid）

將步驟C的產物（4.98 g，14.9 mmol）和Pd/C（500 mg，10%）在MeOH（2 mL）中的混合物在r.t.攪拌5 h。將混合物過濾，濃縮並透過管柱層析法（DCM/MeOH = 20 : 1至5 : 1）純化，以取得呈黃色固體的目標化合物（4.68 g，93.41%）。MS: M/e 336 (M+1)⁺ 。

步驟E：叔丁基4-(3-乙基-5-(羥基甲基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(3-ethyl-5-(hydroxymethyl)pyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）

向步驟D的產物（4.68 g，13.97 mmol）在THF（20 mL）中的混合物裡添加LAH（1.06 g，27.94 mmol）並在r.t.攪拌3 h。將混合物以NaOH溶液淬滅，以DCM（100 mL x 3）萃取。將合併的有機層以水和鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮並透過管柱層析法（DCM/MeOH = 20 : 1至5 : 1）純化，以取得呈黃色固體的目標化合物（3.88 g，86.5%）。MS: M/e 322 (M+1)⁺ 。

步驟F：叔丁基4-(3-乙基-5-甲醯基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(3-ethyl-5-formylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）

將步驟E的產物（3.88 g，12.08 mmol）和戴斯-馬丁高碘烷（7.68 g，18.13 mmol）在DCM（20 mL）中的混合物在r.t.攪拌3 h。將混合物以飽和NaHCO₃ 溶液淬滅，以DCM（100 mL x 3）萃取。將合併的有機層以水和鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮並透過管柱層析法（DCM/MeOH = 20 : 1至5 : 1）純化，以取得呈黃色固體的目標化合物（3.54 g，91.8%）。MS: M/e 320 (M+1)⁺ 。

步驟G：叔丁基4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-乙基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-ethylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）

在-78°C，向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（150 mg，0.29 mmol）在THF（5 mL）中的溶液中滴加正丁基鋰（0.27 ml，0.43 mmol）並攪拌1 h。然後在-78°C滴加步驟F的產物（136 mg，0.43 mmol）在THF（2 mL）中的溶液，添加後，將混合物加溫至r.t.並攪拌3 h。將混合物以飽和氯化銨溶液（5 mL）淬滅，以DCM（30 mL x 3）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮並透過管柱層析法（DCM/MeOH = 20 : 1至5 : 1）純化，以取得呈黃色油狀物的目標化合物（134 mg，60.5%）。MS: M/e 778 (M+1)⁺ 。

步驟H：2-丁氧基-7-((5-乙基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

在90°C，將步驟G的產物（134 mg，0.17 mmol）和三乙基矽烷（1 mL）在TFA（2 mL）中的混合物攪拌過夜。將混合物濃縮並以製備型HPLC純化，以取得標題產物（32 mg，45.25%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.99 (br.s, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.22 - 3.15 (m, 8H), 2.58 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.41 (dd,J = 14.1, 7.0 Hz, 2H), 1.16 (t,J = 7.0 Hz, 3H), 0.93 (t,J = 7.0 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 411 (M+1)⁺ 。

化合物 B184 ： 7-((6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N2-(庚烷-4-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（7-((6-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-5-methyl pyridin-3-yl)methyl)-N2-(heptan-4-yl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine）

步驟A：N2-(庚烷-4-基)-N4,N4-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（N2-(heptan-4-yl)-N4,N4-bis(4-methoxybenzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine- 2,4-diamine）

將2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（3 g，7.3 mmol）、庚烷-4-胺（heptan-4-amine）（2.5 g，22 mmol）和DIEA（2.8 g，22 mmol）在NMP（9 mL）中的溶液在密封管中在230°C加熱5小時。將反應混合物冷卻，以水（10 mL）稀釋並以乙酸乙酯（20 mL）萃取。將有機層以鹽水（20 mL）洗滌，以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其進一步地透過CombiFlash（PE : EA = 15%）純化以得到呈無色油狀物的產物（1.9 g，53%）。MS: M/e 249 (M+1)⁺ 。

步驟B：(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(庚烷-4-基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇（(4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(heptan-4-ylamino)imidazo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-yl)(6-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methanol）

在-78°C（以N₂ 吹掃）下，向N2-(庚烷-4-基)-N4,N4-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（200 mg，0.41 mmol）在THF（8 mL）中的冷卻的溶液中滴加正丁基鋰（1.6 M，0.65 mL）。在-78°C攪拌30 min後，添加在THF（2 mL）中的6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基菸醛（152 mg，0.6 mmol）。將所得混合物在所述溫度下攪拌30 min，且然後加溫至rt過夜。將溶液以NH₄ Cl溶液（10 mL）淬滅並以乙酸乙酯（10 mL）萃取。將有機層以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其進一步地透過CombiFlash純化（DCM : MeOH = 15%，4M NH₃ .MeOH）以得到呈黃色油狀物的純產物（170 mg，57%）。MS: M/e 736 (M+1)⁺ 。

步驟C：7-((6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N2-(庚烷-4-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（7-((6-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-5-methyl pyridin-3-yl)methyl)- N2-(heptan-4-yl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine）

將(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(庚烷-4-基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇（170 mg，0.23 mmol）在三乙基矽烷（2 mL）和三氟乙酸（2 mL）中的溶液在80°C加熱過夜。將溶劑在油泵下蒸發以得到殘餘物，向其中添加EA（10 mL）並以NaHCO₃ 溶液（10 mL）鹼化。將水層以DCM（具有10%的MeOH）萃取三次。將合併的有機層乾燥，濃縮並透過製備型TLC純化（DCM : MeOH = 10 : 1，7M NH₃ .MeOH）得到產物（35 mg，32%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05 (s, 1H), 7.43 (br.s, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.93 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.79 (s, 1H), 3.39 (s, 2H), 2.64 (t,J = 12.0 Hz, 2H), 2.38 (s, 6H), 2.16 (s, 3H), 1.88 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 1.57-1.54 (m, 2H), 1.42-1.29 (m, 8H), 0.85 (d,J = 4.0 Hz, 6H) ppm。MS: M/e 480 (M+1)⁺ 。

化合物 B185 ： (R)-7-((6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（(R)-7-((6-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methyl)-N2-(pentan-2-yl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine）

透過手性製備型HPLC將化合物 B138 分離成兩個鏡像異構物的立體異構物，化合物 B173 （第一峰）和化合物 B185 （第二峰）。手性分離條件顯示如下。

管柱	CHIRALPAK AD-H
管柱尺寸	2 cm × 25 cm，5 um
注射	0.4ML
流動相	Hex（2mMNH3-MeOH）: EtOH = 93 : 7
流速	20 ml/min
波長	UV 220 nm
溫度	25°C
樣品溶液	38.6 mg/ml，在EtOH中
製備型HPLC設備	製備型Gilson-HPLC

化合物 B185 ：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.04 (s, 1H), 7.47 (br.s, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.98 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.88 - 3.77 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 2.62 (t,J = 11.9 Hz, 2H), 2.21 (s, 7H), 2.16 (s, 3H), 1.81 (d,J = 11.8 Hz, 2H), 1.53 - 1.21 (m, 3H), 1.10 (d,J = 6.2 Hz, 3H), 0.87 (t,J = 7.1 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 452.0 (M+1)⁺ 。

化合物 B186 ： 7 -((6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(庚烷-4-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（7 -((6-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methyl)-2-(heptan-4-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(庚烷-4-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇（(4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(heptan-4-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(6-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methanol）

在氬氣下，將正丁基鋰（1.6M，0.44 ml，0.7 mmol）添加至7-溴-2-(庚烷-4-基氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（200 mg，0.35 mmol）在無水THF（3 mL）中的溶液。將反應混合物在-78°C攪拌20分鐘，然後添加6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基菸醛（104 mg，0.42 mmol），並將所得混合物在rt攪拌4h。添加水性氯化銨溶液，並將混合物以二乙醚和乙酸乙酯萃取。將合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。透過製備型TLC（矽膠，EA : PE = 1 : 1）純化得到所需產物（140 mg，52%）。MS: m/e 737 (M+1)⁺ 。

步驟B：7-((6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(庚烷-4-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

將(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(庚烷-4-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇（140 mg，0.19 mmol）溶解於TFA（3 ml）中，隨後添加Et₃ SiH（3 ml）。將混合物在80°C攪拌3 h。將混合物冷卻至室溫，並在減壓下濃縮。添加另外的TFA（3 ml）並將混合物在80°C攪拌3 h。將混合物冷卻至室溫，並在減壓下濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化，以取得所需產物（27 mg，30%）。¹ H NMR (400 MHz,DMSO-d6 ) δ 9.55 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.97 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.49 (d,J = 12.3 Hz, 2H), 3.31 (s, 1H), 2.83 - 2.65 (m, 8H), 2.19 (s, 3H), 2.05 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 1.72 (q,J = 12.4 Hz, 2H), 1.65 - 1.46 (m, 4H), 1.43 - 1.19 (m, 4H), 0.86 (t,J = 7.3 Hz, 6H) ppm。MS: m/e 481 (M+1)⁺ 。

化合物 B187 ： 7-((6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（7-((6-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methyl)-2-(pentan-3-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-(戊烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（N,N-bis(4-methoxybenzyl)-2-(pentan-3-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

在0°C向戊烷-3-醇（4.3 g，48.90 mmol）在THF（30 mL）中的溶液中分批添加NaH（3.9 g，97.80 mmol），並在r.t.攪拌1h。然後在0°C滴加2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（10 g，24.45 mmol）在THF（20 mL）中的溶液，添加後，將混合物緩慢加溫至70°C並攪拌過夜。將混合物以飽和氯化銨溶液（20 mL）淬滅，以DCM（100 mL x 3）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮並透過管柱層析法（PE/EA = 5 : 1至1 : 1）純化至呈黃色油狀物的目標產物（10.70 g，94.9%）。MS: M/e 462 (M+1)⁺ 。

步驟B：(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(戊烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇（(4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(pentan-3-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(6-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methanol）

在-78°C，向步驟A的產物（200 mg，0.43 mmol）在THF（5 mL）中的溶液中滴加正丁基鋰（0.41 ml，0.65 mmol）並攪拌1h。然後在-78°C滴加6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基菸醛（129 mg，0.52 mmol）在THF（2 mL）中的溶液，添加後，將混合物加溫至r.t.並攪拌3 h。將混合物以飽和氯化銨溶液（5 mL）淬滅，以DCM（30 mL x 3）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮並透過管柱層析法（DCM/MeOH = 20 : 1至5 : 1）純化，以取得呈黃色油狀物的目標產物（178 mg，57.9%）。MS: M/e 709 (M+1)⁺ 。

步驟C：7-((6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

將步驟B的產物（178 mg，0.25 mmol）和三乙基矽烷（1 mL）在TFA（2 mL）中的混合物在90°C攪拌過夜。將混合物濃縮並以製備型HPLC純化，以取得目標產物（34 mg，30%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.53 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.82 - 4.74 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.50 (d,J = 13.0 Hz, 2H), 3.36 - 3.25 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.72 - 2.70 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.07 (s, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 2H), 1.66 - 1.57 (m, 4H), 0.87 (t,J = 7.4 Hz, 6H) ppm。MS: M/e 453 (M+1)⁺ 。

化合物 B188 ： 1-(4-(5-((4-胺基-2-(庚烷-4-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(二甲基胺基)乙烷-1-酮（1-(4-(5-((4-amino-2-(heptan-4-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(dimethylamino)ethan-1-one）

將二甲基甘胺酸（18 mg，0.18 mmol）溶解於DMF（3 mL）中，隨後添加HATU（122 mg，0.32 mmol）和DIEA（45 mg，0.38 mmol）。將混合物攪拌1 h，且然後添加2-(己烷-3-基氧基)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（70 mg，0.16 mmol）。將反應攪拌並透過TLC監測。4 h後，將反應以水淬滅，以EtOAc（10 mL*3）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物透過製備型HPLC純化，以取得目標化合物（2 mg，2.3%）。1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.12 (s, 1H), 7.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.07 - 4.98 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 3.63 (s, 4H), 3.18 - 3.04 (m, 4H), 2.73 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 1.63 - 1.50 (m, 2H), 1.44 - 1.39 (m, 2H), 1.39 - 1.25 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 6H) ppm。MS: m/e 524 (M+1)⁺ 。

化合物 B189 ： 7-((6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（7-((6-(4-((dimethylamino)methyl)piperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methyl)-2-(pentan-3-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟B：(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(戊烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇（(4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(pentan-3-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(6-(4-((dimethylamino)methyl)piperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methanol）

在-78°C，向步驟A的產物（200 mg，0.43 mmol）在THF（5 mL）中的溶液中滴加正丁基鋰（0.41 ml，0.65 mmol）並攪拌1 h。然後在-78°C滴加6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基菸醛（136 mg，0.52 mmol）在THF（2 mL）中的溶液，添加後，將混合物加溫至r.t.並攪拌3 h。將混合物以飽和氯化銨溶液（5 mL）淬滅，以DCM（30 mL x 3）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮並透過管柱層析法（DCM/MeOH = 20 : 1至5 : 1）純化以得到呈黃色油狀物的目標產物（153 mg，48.85%）。MS: M/e 723 (M+1)⁺ 。

步驟C：7-((6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

將步驟B的產物（153 mg，0.21 mmol）和三乙基矽烷（1 mL）在TFA（2 mL）中的混合物在90°C攪拌過夜。將混合物濃縮並以製備型HPLC純化，以取得目標產物（53 mg，53.7%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.16 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.82 - 4.73 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.41 (d,J = 12.5 Hz, 2H), 3.02 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.76 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.95 (s, 1H), 1.79 (d,J = 12.1 Hz, 2H), 1.70 - 1.54 (m, 4H), 1.38 - 1.27 (m, 2H), 0.87 (t,J = 7.4 Hz, 6H) ppm。MS: M/e 467 (M+1)⁺ 。

化合物 B190 ： 7-((6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N2-(庚烷-4-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（7-((6-(4-((dimethylamino)methyl)piperidin-1-yl)-5-me thylpyridin-3-yl)methyl)-N2-(heptan-4-yl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine）

將2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（3 g，7.3 mmol）、庚烷-4-胺（2.5 g，22 mmol）和DIEA（2.8 g，22 mmol）在NMP（9 mL）中的溶液在密封管中在230°C加熱5小時。將反應混合物冷卻，向其中添加水（10 mL）並以乙酸乙酯（20 mL）萃取。將有機層以鹽水（20 mL）洗滌，以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其進一步地透過CombiFlash（PE : EA = 15%）純化以得到呈無色油狀物的產物（1.9 g，53%）。MS: M/e 249 (M+1)⁺ 。

步驟B：(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(庚烷-4-基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇（(4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(heptan-4-ylamino)imidazo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-yl)(6-(4-((dimethylamino)methyl)piperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methanol）

在-78°C（以N₂ 吹掃）下，向N2-(庚烷-4-基)-N4,N4-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（300 mg，0.6 mmol）在THF（10 mL）中的冷卻的溶液中滴加正丁基鋰（1.6 M，1 mL）。在-78°C攪拌30 min後，添加在THF（3 mL）的6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基菸醛（240 mg，0.92 mmol）。將所得混合物逐漸攪拌至r.t過夜。將溶液以NH₄ Cl溶液（10 mL）淬滅並以乙酸乙酯（10 mL）萃取。將有機層以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其進一步地透過CombiFlash純化（DCM : MeOH = 10%，4M NH₃ .MeOH）以得到呈黃色油狀物的純產物（168 mg，37%）。MS: M/e 750 (M+1)⁺ 。

步驟C：7-((6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N2-(庚烷-4-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺

將(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(庚烷-4-基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇（168 mg，0.23 mmol）在三乙基矽烷（2 mL）和三氟乙酸（2 mL）中的溶液在80°C加熱過夜。將溶劑在油泵下蒸發以得到殘餘物，向其中添加EA（10 mL）並以NaHCO₃ 溶液（10 mL）鹼化。將水層以DCM（具有10%的MeOH）萃取三次。將合併的有機層乾燥，濃縮並透過製備型TLC純化（DCM : MeOH = 10 : 1，7M NH₃ .MeOH）得到產物（30 mg，27%）。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.88 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.75 - 3.72 (m, 1H), 3.27 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 2.67 (t,J = 12.0 Hz, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.45 (s, 6H), 2.13 (s, 3H), 1.75 (d,J = 12.0 Hz, 3H), 1.37 - 1.17 (m, 10H), 0.79 (t,J = 8.0 Hz, 6H) ppm。MS: M/e 494 (M+1)⁺ 。

化合物 B191 ： N2-(庚烷-4-基)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（N2-(heptan-4-yl)-7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin- 3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine）

步驟A：叔丁基4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(庚烷-4-基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(heptan-4-ylamino) imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）

在-78°C（以N₂ 吹掃）下，向N2-(庚烷-4-基)-N4,N4-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（1.1 g，2.3 mmol）在THF（20 mL）中的冷卻的溶液中滴加正丁基鋰（1.6 M，4.3 mL）。在-78°C攪拌30 min後，添加在THF（5 mL）中的叔丁基4-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（1 g，3.4 mmol）。將所得混合物逐漸攪拌至r.t過夜。將溶液以NH₄ Cl溶液（10 mL）淬滅並以乙酸乙酯（20 mL）萃取。將有機層以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其進一步地透過CombiFlash純化（DCM : MeOH = 10%，4M NH₃ .MeOH）以得到呈黃色油狀物的純產物（1.1 g，62%）。MS: M/e 794 (M+1)⁺ 。

步驟B：N2-(庚烷-4-基)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺

將叔丁基4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(庚烷-4-基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（1.1 g，1.4 mmol）在三乙基矽烷（3 mL）和三氟乙酸（3 mL）中的溶液在80°C加熱過夜。將溶劑在油泵下蒸發以得到殘餘物，向其中添加EA（10 mL）並以NaHCO₃ 溶液（10 mL）鹼化。將水層以DCM（具有10%的MeOH）萃取三次。將合併的有機層乾燥，濃縮並透過CombiFlash純化（DCM : MeOH = 25%，4M NH₃ .MeOH）得到產物（340 mg，56%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.06 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.42 (br.s, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.92 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.79 (s, 1H), 2.89 (d,J = 8.0 Hz, 4H), 2.81 (d,J = 8.0 Hz, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.43 - 1.35 (m, 4H), 1.31 - 1.23 (m, 4H), 0.85 (t,J = 8.0 Hz, 6H) ppm。MS: M/e 438 (M+1)⁺ 。

化合物 B192 ： 2-(環己基甲氧基)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-(cyclohexylmethoxy)-7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B8中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物 B192 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 4.02 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 3.16 (s, 8H), 2.20 (s, 3H), 1.71 - 1.68 (m, 5H), 1.26 - 1.14 (m, 4H), 1.06 - 0.99 (m, 2H) ppm。MS: M/e 437.0 (M+1)⁺ 。

化合物 B193 ： 7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)-2-((tetrahydrofuran-3-yl)methoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B8中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物 B193 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.18 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 4.10 (t,J = 9.1 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.77 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 3.53 - 3.48 (m, 1H), 2.93 (s, 4H), 2.85 (s, 4H), 2.64 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.65 (m, 1H) ppm。MS: M/e 424.9 (M+1)⁺ 。

化合物 B194 ： 7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)-2-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

根據與化合物B8中描述的類似的程序，從相應的起始材料開始合成化合物 B194 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.07 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.90 - 3.82 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.92 (d,J = 4.7 Hz, 4H), 2.83 (d,J = 4.6 Hz, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.99 (s, 1H), 1.63 (d,J = 12.4 Hz, 2H), 1.35 - 1.24 (m, 2H) ppm。MS: M/e 439.0 (M+1)⁺ 。

化合物 B195 ： 1-(4-(5-((4-胺基-2-(庚烷-4-基胺基)咪唑并[2,1-f] [1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(二甲基胺基)乙烷-1-酮（1-(4-(5-((4-amino-2-(heptan-4-ylamino)imidazo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(dimethylamino)ethan-1-one）

將N2-(庚烷-4-基)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（100 mg，0.2 mmol）、二甲基甘胺酸（23 mg，0.2 mmol）、HATU（114 mg，0.3 mmol）和DIEA（52 mg，0.4 mmol）在DMF（5 mL）中的溶液在r.t攪拌2小時。向反應混合物中添加水（5 mL），以乙酸乙酯（10 mL）萃取並以鹽水（5 mL）洗滌。將有機層以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其透過製備型TLC純化（DCM : 7M NH₃ .MeOH = 9 : 1）以得到產物（35 mg，30%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.08 (s, 1H), 7.45(br.s, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.93 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.75 - 3.67 (m, 3H), 3.60 - 3.55 (m, 4H), 3.02 - 3.96 (m, 4H), 2.48 (s, 6H), 2.20 (s, 3H), 1.42 - 1.23 (m, 8H), 0.84 (t,J = 8.0 Hz, 6H) ppm。MS: M/e 523 (M+1)⁺ 。

化合物 B196 ： 1-(4-(5-((4-胺基-2-(庚烷-4-基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(甲基胺基)乙烷-1-酮（1-(4-(5-((4-amino-2-(heptan-4-ylamino)imidazo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(methylamino)ethan-1-one）

步驟A：叔丁基 (2-(4-(5-((4-胺基-2-(庚烷-4-基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4] 三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺基甲酸酯（tert-butyl (2-(4-(5-((4-amino-2-(heptan-4-ylamino)imidazo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)(methyl)carbamate）

將N2-(庚烷-4-基)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（170 mg，0.39 mmol）、N-(叔丁氧羰基)-N-甲基甘胺酸（73 mg，0.39 mmol）、HATU（222 mg，0.6 mmol）和DIEA（100 mg，0.78 mmol）在DMF（5 mL）中的溶液在r.t攪拌2小時。向反應混合物中添加水（10 mL），以乙酸乙酯（10 mL）萃取並以鹽水（10 mL）洗滌。將有機層以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其透過CombiFlash（PE : EA = 40%）純化以得到產物（220 mg，92%）。MS: M/e 609 (M+1)⁺ 。

步驟B：1-(4-(5-((4-胺基-2-(庚烷-4-基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(甲基胺基)乙烷-1-酮

向叔丁基 (2-(4-(5-((4-胺基-2-(庚烷-4-基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺基甲酸酯（tert-butyl (2-(4-(5-((4-amino-2-(heptan-4-ylamino)imidazo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)(methyl)carbamate）（220 mg，0.36 mmol）在DCM（3 mL）中的溶液中添加HCl/二㗁烷（4M，1 mL）。將溶液在r.t攪拌2小時。濃縮後，將殘餘物溶解於DCM（10 mL）中並以NaHCO₃ （5 mL）洗滌。將有機層以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其進一步地透過製備型TLC純化（DCM : NH₃ .MeOH = 9 : 1）以得到純產物（80 mg，44%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.06 (br.s, 2H), 7.45 (br.s, 3H), 7.16 (s, 1H), 5.93 (d,J = 8.0Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.78 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.03 - 2.97 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.41 - 1.22 (m, 8H), 0.84 (t,J = 8.0Hz, 6H) ppm。MS: M/e 509 (M+1)⁺ 。

化合物 B197 ：1-(4-(5-((4-胺基-2-(庚烷-4-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(甲基胺基)乙烷-1-酮（1-(4-(5-((4-amino-2-(heptan-4-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(methylamino)ethan-1-one）

步驟A：叔丁基(2-(4-(5-((4-胺基-2-(庚烷-4-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺基甲酸酯（tert-butyl (2-(4-(5-((4-amino-2-(heptan-4-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)(methyl)carbamate）

將二甲基甘胺酸（47 mg，0.23 mmol）溶解於DMF（3 mL）中，隨後添加HATU（173 mg，0.46 mmol）和DIEA（65 mg，0.51 mmol）。將混合物攪拌1 h，且然後添加2-(庚烷-4-基氧基)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（100 mg，0.23 mmol）。將反應攪拌並透過TLC監測。4 h後，將反應以水淬滅，以EtOAc（10 mL x 3）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC（DCM : MeOH = 10 : 1）純化，以取得目標化合物（100 mg，71%）。MS: m/e 610 (M+1)⁺ 。

步驟B：1-(4-(5-((4-胺基-2-(庚烷-4-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(甲基胺基)乙烷-1-酮

將叔丁基(2-(4-(5-((4-胺基-2-(庚烷-4-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺基甲酸酯（100 mg，0.16 mmol）溶解於DCM（3 ml）中，隨後添加TFA（0.5 ml）。4 h後，將有機相在減壓下濃縮並將粗產物透過製備型HPLC純化，以取得所需產物（3 mg，3.6%）。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.95 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.99 - 4.89 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.68 - 3.60 (m, 2H), 3.54 - 3.48 (m, 2H), 3.42 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.03 - 2.92 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.64 - 1.44 (m, 4H), 1.39 - 1.15 (m, 4H), 0.81 (t,J = 7.4 Hz, 6H) ppm。MS: m/e 510 (M+1)⁺ 。

化合物 B198 ：7-((6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(庚烷-4-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（7-((6-(4-((dimethylamino)methyl)piperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methyl)-2-(heptan-4-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(庚烷-4-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇（(4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(heptan-4-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(6-(4-((dimethylamino)methyl)piperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methanol）

在氬氣下，將正丁基鋰（1.6M，0.44 ml，0.7 mmol）添加至7-溴-2-(庚烷-4-基氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（200 mg，0.35 mmol）在無水THF（3 mL）中的溶液。將反應混合物在-78°C攪拌20分鐘，然後添加6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基菸醛（109 mg，0.42 mmol），並將所得混合物在rt攪拌4h。添加水性氯化銨溶液，並將混合物以二乙醚和乙酸乙酯萃取。將合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。透過製備型TLC（矽膠，EA : PE = 1 : 1）純化得到所需產物（150 mg，57%）。MS: m/e 751 (M+1)⁺ 。

步驟B：7-((6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(庚烷-4-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

將(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(庚烷-4-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇（150 mg，0.20 mmol）溶解於TFA（3 ml）中，隨後添加Et₃ SiH（3 ml）。將混合物在80°C攪拌3 h。將混合物冷卻至室溫，並在減壓下濃縮。添加另外的TFA（3 ml）並將混合物在80°C攪拌3 h。將混合物冷卻至室溫，並在減壓下濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化，以取得所需產物（7 mg，7%）。1H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.89 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.98 - 4.88 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.32 - 3.23 (m, 2H), 2.65 (dd,J = 12.2, 10.5 Hz, 2H), 2.23 - 2.11 (m, 11H), 1.75 (d,J = 12.7 Hz, 2H), 1.65 - 1.42 (m, 5H), 1.38 - 1.15 (m, 6H), 0.85 - 0.75 (m, 6H) ppm。MS: m/e 495 (M+1)⁺ 。

化合物 B199 ： (S)-2-(4-(5-((4-胺基-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)乙烷-1-醇（(S)-2-(4-(5-((4-amino-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)ethan-1-ol）

向(S)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（41 mg，0.1 mmol）和TEA（20 mg，0.2 mmol）在DMF（2 mL）中的混合物裡添加2-溴乙烷-1-醇（2-bromoethan-1-ol）（13 mg，0.11 mmol）。將反應在室溫攪拌過夜。將反應以水稀釋，以EA（50 mL）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC純化（DCM : （7 M NH₃ ，在MeOH中）= 15 : 1），以取得目標化合物（5 mg，11%）。¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.03 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.08 - 4.97 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.73 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.16 - 3.08 (m, 4H), 2.80 - 2.67 (m, 4H), 2.63 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.82 - 1.65 (m, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 1H), 1.47 - 1.35 (m, 2H), 1.29 (d,J = 6.0 Hz,3H), 0.92 (t,J = 7.6 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 455 (M+1)⁺ 。

化合物 B200 ： 1-(4-(5-((4-胺基-2-(戊烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(二甲基胺基)乙烷-1-酮（1-(4-(5-((4-amino-2-(pentan-3-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(dimethylamino)ethan-1-one）

將7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（20 mg，0.05 mmol）、二甲基甘胺酸（5 mg，0.05 mmol）、HATU（22 mg，0.06 mmol）和DIPEA（19 mg，0.15 mmol）在DCM（3 mL）中的混合物在r.t.攪拌2 h。將混合物以DCM（10 mL）萃取並以水（5 ml）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，並以製備型HPLC純化，以取得目標產物（20 mg，82.8%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.83 - 4.73 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.20 (s, 3H), 1.70 - 1.52 (m, 4H), 0.87 (t,J = 7.4 Hz, 6H) ppm。MS: M/e 496 (M+1)⁺ 。

化合物 B201 ： 1-(4-(5-((4-胺基-2-(戊烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(甲基胺基)乙烷-1-酮（1-(4-(5-((4-amino-2-(pentan-3-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(methylamino)ethan-1-one）

步驟A：叔丁基 (2-(4-(5-((4-胺基-2-(戊烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺基甲酸酯（tert-butyl (2-(4-(5-((4-amino-2-(pentan-3-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)(methyl)carbamate）

將7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（20 mg，0.05 mmol）、N-(叔丁氧羰基)-N-甲基甘胺酸（9 mg，0.05 mmol）、HATU（22 mg，0.06 mmol）和DIPEA（19 mg，0.15 mmol）在DCM（3 mL）中的混合物在r.t.攪拌2 h。將混合物以DCM（10 mL）萃取並以水（5 ml）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，並以製備型HPLC純化，以取得目標產物（24 mg，84.7%）。MS: M/e 582 (M+1)⁺ 。

步驟B：1-(4-(5-((4-胺基-2-(戊烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(甲基胺基)乙烷-1-酮

將步驟A的產物（24 mg，0.041 mmol）在鹽酸1,4-二㗁烷（2 mL）中的混合物在r.t.攪拌過夜。將混合物濃縮並透過製備型HPLC純化，以取得目標產物（17 mg，85.6%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.82 - 4.74 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.00 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.67 - 1.57 (m, 4H), 0.87 (t,J = 7.4 Hz, 6H) ppm。MS: M/e 482 (M+1)⁺ 。

化合物 B202 ： 2-(1-環丙基丁氧基)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-(1-cyclopropylbutoxy)-7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：叔丁基4-(5-((4-((叔丁氧羰基)胺基)-2-(1-環丙基丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-((4-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-(1-cyclopropylbutoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）

向1-環丙基丁烷-1-醇（1-cyclopropylbutan-1-ol）（64 mg，0.56 mmol）在THF中的攪拌溶液中添加氫化鈉（45 mg，1.12 mmol）。將反應在rt攪拌30 min。將叔丁基 4-(5-((4-((叔丁氧羰基)胺基)-2-氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-((4-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-chloroimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）（100 mg，0.28 mmol）添加至混合物。將反應在60°C攪拌過夜。將反應混合物冷卻至rt並傾倒入H₂ O中。將混合物以EtOAc（15 mL x 3）萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化，以取得標題產物（30 mg，25.8%）。MS: M/e 636.9 (M+1)⁺ 。

步驟B：2-(1-環丙基丁氧基)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

向步驟A的產物（30 mg，0.045 mmol）在HCl/EA（4 M，20 ml）中的攪拌溶液中在rt攪拌2 h。將反應混合物真空濃縮。向殘餘物中添加至NaHCO₃ （1M，20 ml）並透過EtOAc（15 mL x 3）萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化，以取得標題產物（10 mg，50.7%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.41 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.07 (s, 8H), 2.18 (s, 3H), 1.76 - 1.59 (m, 2H), 1.44 - 1.31 (m, 2H), 1.24 (s, 1H), 1.04 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 0.86 (t,J = 7.0 Hz, 3H), 0.52 (s, 1H), 0.43 - 0.23 (m, 3H) ppm。MS: M/e 437.0 (M+1)⁺ 。

化合物 B203 ： 1-((4-胺基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)氧基)己烷-3-醇（1-((4-amino-7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy)hexan-3-ol）

步驟A：7-溴-2-((3-((叔丁基二甲基甲矽基)氧基)己基)氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（7-bromo-2-((3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)hexyl)oxy)-N,N-bis(4-methoxybenzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

向1-((叔丁基二甲基甲矽基)氧基)己烷-3-醇（3.1 g，15.1 mmol）的產物在THF（50 mL）中的攪拌溶液中添加NaH（60%，0.536 g，13.4 mmol）。攪拌30 min後，添加7-溴-2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（3.26 g，6.68 mmol）。添加後，將反應在60°C攪拌2天。將反應混合物以H₂ O（20 mL）處理，以EtOAc（30 mL x 2）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮並透過管柱層析法（石油醚/EtOAc = 20 : 1）純化，以取得產物（4.2 g，為7-溴-2-((3-((叔丁基二甲基甲矽基)氧基)己基)氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺和7-溴-2-((1-((叔丁基二甲基甲矽基)氧基)己烷-3-基)氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺的混合物）。MS: M/e 684 (M+1)⁺ 。

步驟B：叔丁基4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-((3-((叔丁基二甲基甲矽基)氧基)己基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-((3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)hexyl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）

在-78°C，向步驟A的產物（4.2 g，6.15 mmol）在THF（50 mL）中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰（1.6 M，7.7 mL，12.3 mmol）。攪拌半小時後，在-78°C滴加叔丁基4-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（2.24 g，7.38 mmol）在THF（10 mL）中的溶液。然後將混合物攪拌2小時。將反應以水性NH₄ Cl淬滅，以EtOAc（40 mL X 2）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮並透過管柱層析法（石油醚/EtOAc = 10 : 1至2 : 1）純化，以取得目標化合物（3.08 g，55%，為叔丁基4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-((3-((叔丁基二甲基甲矽基)氧基)己基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯和叔丁基4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-((1-((叔丁基二甲基甲矽基)氧基)己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯的混合物）。MS: M/e 911 (M+1)⁺ 。

步驟C：1-((4-胺基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)氧基)己烷-3-醇

將步驟B的產物（4.5 g，4.95 mmol）在TFA/Et₃ SiH（20 mL/10 mL）中的混合物在80°C攪拌2天。將反應混合物濃縮，以取得殘餘物，將其溶解於MeOH（20 mL）中，添加水性NaOH（2.0 M，5 mL）並攪拌一週。在HPLC上顯示2個峰，具有相同的MS。透過製備型HPLC純化後，以取得目標產物（60 mg）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.17 - 8.02 (m, 3H), 7.44 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.51 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 4.30 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.65 - 3.61 (m, 1H), 2.93 - 2.87 (m, 4H), 2.82 - 2.76 (m, 4H), 1.86 - 1.58 (m, 2H), 1.46 - 1.21 (m, 4H), 0.87 (t,J = 7.2 Hz, 3H)ppm。MS: M/e 441 (M+1)⁺ 。

化合物 B204 ： 7-((5-甲基-6-(4-((甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（7-((5-methyl-6-(4-((methylamino)methyl)piperidin-1-yl) pyridin-3-yl)methyl)-N2-(pentan-2-yl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine）

步驟A：叔丁基((1-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)胺基甲酸酯（tert-butyl ((1-(5-formyl-3-methylpyridin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)(methyl) carbamate）

將6-氯-5-甲基菸醛（1.6 g，10.5 mmol）、叔丁基甲基(哌啶-4-基甲基)胺基甲酸酯（tert-butyl methyl(piperidin-4-ylmethyl)carbamate）（2.4 g，10.5 mmol）和DIEA（2.7 g，21 mmol）在DMSO（20 mL）中的溶液在80°C加熱過夜。將溶液冷卻，向其中添加水（10 mL），以乙酸乙酯（20 mL）萃取並以鹽水（20 mL）洗滌。將有機層以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其透過CombiFlash（PE : EA = 30%）純化以得到產物（2.7 g，75%）。MS: M/e 348 (M+1)⁺ 。

步驟B：叔丁基((1-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(戊烷-2-基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)胺基甲酸酯（tert-butyl ((1-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(pentan-2-ylamino) imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate）

在-78°C（以N₂ 吹掃）下，向N4,N4-雙(4-甲氧基苄基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并 [2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（N4,N4-bis(4-methoxybenzyl)-N2-(pentan-2-yl)imidazo [2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine）（1.8 g，3.9 mmol）在THF（20 mL）中的冷卻的溶液中滴加正丁基鋰（1.6 M，7.3 mL）。在-78°C攪拌30 min後，添加在THF（10 mL）中的叔丁基 ((1-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)胺基甲酸酯（tert-butyl ((1-(5-formyl-3-methylpyridin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)(methyl) carbamate）（1.6 g，4.7 mmol）。將所得混合物在所述溫度下攪拌30 min，且然後加溫至rt過夜。將溶液以NH₄ Cl溶液（10 mL）淬滅並以乙酸乙酯（30 mL）萃取。將有機層以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其進一步地透過CombiFlash（PE : EA = 50%）純化以得到純產物（1.7 g，54%）。MS: M/e 808 (M+1)⁺ 。

步驟C：7-((5-甲基-6-(4-((甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺

將步驟B的產物（2.3 g，2.9 mmol）在三乙基矽烷（5 mL）和三氟乙酸（5 mL）中的溶液在80°C加熱過夜。將溶劑在油泵下蒸發以得到殘餘物，向其中添加EA（30 mL）並以NaHCO₃ 溶液（20 mL）鹼化。將有機層乾燥，濃縮並透過以下純化：CombiFlash（DCM : MeOH = 25%，4M NH₃ .MeOH）和製備型TLC（DCM : 7M.NH₃ .MeOH = 10 : 1）以得到產物（750 mg，59%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05 (s, 1H), 7.47 (br.s, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.99 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.82 - 3.79 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.72 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 2.63 (t,J = 12.0 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.79 - 1.76 (m, 3H), 1.53 - 1.50 (m, 1H), 1.39 - 1.29 (m, 5H), 1.10 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 0.86 (t,J = 8.0 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 452 (M+1)⁺ 。

化合物 B205 ：7-((5-甲基-6-(4-((甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（7-((5-methyl-6-(4-((methylamino)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：叔丁基 ((1-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)胺基甲酸酯（tert-butyl ((1-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate）

在-78°C，向N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（200 mg，0.43 mmol）在THF（5 mL）中的溶液中滴加正丁基鋰（0.41 ml，0.65 mmol）並攪拌1h。然後在-78°C滴加叔丁基((1-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)胺基甲酸酯（181 mg，0.52 mmol）在THF（2 mL）中的溶液，添加後，將混合物加溫至r.t.並攪拌3 h。將混合物以飽和氯化銨溶液（5 mL）淬滅，以DCM（30 mL x 3）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮並透過管柱層析法（DCM/MeOH = 20 : 1至5 : 1）純化，以取得目標產物（241 mg，68.67%）。MS: M/e 810 (M+1)⁺ 。

步驟B：7-((5-甲基-6-(4-((甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

將步驟A的產物（241 mg，0.30 mmol）和三乙基矽烷（1 mL）在TFA（2 mL）中的混合物在90°C攪拌過夜。將混合物濃縮並以製備型HPLC純化，以取得標題產物（78 mg，58%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (s, 1H), 8.04 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.38 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.01 - 4.91 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.30 (d,J = 12.5 Hz, 4H), 2.61 (t,J = 11.8 Hz, 2H), 2.40 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.15 (s, 2H), 1.75 (d,J = 10.9 Hz, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.56 - 1.47 (m, 2H), 1.42 - 1.29 (m, 2H), 1.28 - 1.21 (m, 5H), 0.88 (t,J = 7.3 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 453 (M+1)⁺ 。

化合物 B206 ： 7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-((1-(甲基胺基)丙-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)-2-((1-(methylamino)propan-2-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-((1-(甲基胺基)丙-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（N,N-bis(4-methoxybenzyl)-2-((1-(methylamino)propan-2-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

向叔丁基(2-羥基丙基)(甲基)胺基甲酸酯（tert-butyl (2-hydroxypropyl)(methyl)carbamate）（350 mg，2 mmol）在THF中的攪拌溶液中添加氫化鈉（160 mg，4 mmol）。將反應在rt攪拌30 min。將2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（405 mg，1 mmol）添加至混合物中。將反應在60°C攪拌過夜。將反應混合物冷卻至rt並傾倒入H₂ O中。將混合物透過EtOAc（15 mL x 3）萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化，以取得標題產物（120 mg，26%）。MS: M/e 463.0 (M+1)⁺ 。

步驟B：叔丁基(2-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)氧基)丙基)(甲基)胺基甲酸酯（tert-butyl (2-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy)propyl)(methyl)carbamate）

向步驟A的產物（120 mg，0.26 mmol）在DCM（20 mL）中的攪拌溶液中添加二碳酸二叔丁酯（110 mg，0.52 mmol）和4-DMAP（60 mg，0.52 mmol）。將反應在rt攪拌過夜。將混合物以H₂ O（20 ml）淬滅，並透過EtOAc（15 mL x 3）萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化，以取得標題產物（190 mg，100%）。MS: M/e 563.0 (M+1)⁺ 。

步驟C：叔丁基4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-((1-((叔丁氧羰基)(甲基)胺基)丙-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-((1-((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)propan-2-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）

向冷卻至-78°C並在氮氣氛下的步驟B的產物（190 mg，0.34 mmol）在THF（10 mL）中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰（1.6 M，在己烷中，0.68 mmol，0.43 mL）。攪拌50 min後，緩慢添加叔丁基 4-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（154 mg，0.5 mmol）在THF（2 mL）中的溶液。將反應混合物緩慢加溫至rt並攪拌過夜。將反應混合物傾倒入飽和氯化銨溶液並透過EtOAc（15 mL x 3）萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化，以取得標題產物（130 mg，44%）。MS: M/e 867.9 (M+1)⁺ 。

步驟D：7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-((1-(甲基胺基)丙-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

將步驟C的產物（130 mg，0.149 mmol）在TFA（5 mL）和Et₃ SiH（5 mL）中的溶液在80°C攪拌2h。將反應混合物真空濃縮以除去TFA和Et₃ SiH。向殘餘物中添加TFA（5 mL）並在80°C攪拌過夜。將混合物冷卻至rt並真空濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化，以取得產物（1.4 mg，2.2%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.34 - 5.27(m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.42 - 3.32 (m, 10H), 2.75 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.04 (s, 1H), 1.40 (d,J = 6.2 Hz, 3H), 1.29 (s, 2H) ppm。MS: M/e 411.9 (M+1)⁺ 。

化合物 B207 ： (R)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（(R)-7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)-N2-(pentan-2-yl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine）

透過手性製備型HPLC將化合物 B151 分離成兩個鏡像異構物的立體異構物，化合物 B207 （第一峰）和化合物 B148 （第二峰）。手性分離條件顯示如下。

管柱	CHIRALPAK IF
管柱尺寸	3 cm × 25 cm，5 um
注射	1.0 mL
流動相	HeX（2 mM NH3-MeOH）: （EtOH : MeOH = 3 : 2）= 75 : 25
流速	30 mL/min
波長	UV 220 nm
溫度	25°C
樣品溶液	50.6 mg/ml，在MeOH : DCM = 3 : 1中
製備型SFC設備	製備型HPLC-Gilson

化合物 B207 ： ¹ H NMR δ 8.06 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.14 (s, 1H), 5.99 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.80 (dd,J = 13.4, 6.9 Hz, 1H), 2.89 (d,J = 4.9 Hz, 4H), 2.81 (d,J = 4.7 Hz, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.52 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 1.41 - 1.28 (m, 3H), 1.10 (d,J = 6.5 Hz, 3H), 0.86 (t,J = 7.1 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 410.0 (M+1)⁺ 。

化合物 B208 ： 7-((6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-3-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（7-((6-(4-((dimethylamino)methyl)piperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methyl)-N2-(pentan-3-yl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine）

步驟A：N4,N4-雙(4-甲氧基苄基)-N2-(戊烷-3-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（N4,N4-bis(4-methoxybenzyl)-N2-(pentan-3-yl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine）

向2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2 g，5 mmol）在二㗁烷（20 mL）和H₂ O（0.5 mL）中的攪拌溶液中添加戊烷-3-胺（pentan-3-amine）（870 mg，10 mmol）、Pd₂ (dba)₃ （475 mg，0.5 mmol）、X-Phos（476 mg，0.1 mmol）和t-BuONa（1.45 g，15 mmol）。反應混合物受N₂ 保護並在120°C攪拌過夜。將混合物冷卻至rt，添加H₂ O（20 mL）並以EtOAc（10 mL x 3）萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化，以取得呈黃色油狀物的產物（1.5 g，65.2%）。MS: M/e 460.9 (M+1)⁺ 。

步驟B：(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(戊烷-3-基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇（(4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(pentan-3-ylamino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(6-(4-((dimethylamino)methyl)piperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methanol）

向冷卻至-78°C並在氮氣氛下的N4,N4-雙(4-甲氧基苄基)-N2-(戊烷-3-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（200 mg，0.43 mmol）在THF（8 mL）中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰（1.6 M，在己烷中，1.08 mmol，0.67 mL）。攪拌50 min後，緩慢添加6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基菸醛（142 mg，0.65 mmol）在THF（2 mL）中的溶液。將反應混合物緩慢加溫至rt並攪拌2 h。將反應混合物傾倒入飽和氯化銨溶液並透過EtOAc（15 mL x 3）萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化，以取得標題產物（140 mg，45.1%）。MS: M/e 722.0 (M+1)⁺ 。

步驟C：7-((6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-3-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺

將(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(戊烷-3-基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇（140 mg，0.193 mmol）在TFA（3 mL）和Et₃ SiH（3 mL）中的溶液在80°C攪拌2h。將反應混合物真空濃縮以除去TFA和Et₃ SiH。向殘餘物中添加TFA（5 mL）並在85°C攪拌過夜。將混合物冷卻至rt並真空濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化，以取得產物（9 mg，9.5%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.04 (s, 1H), 7.42 (br.s, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.95 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.59 - 3.57 (m, 1H), 3.29 (d,J = 12.6 Hz, 2H), 2.63 (t,J = 11.4 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 2.08 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 1.74 (d,J = 11.8 Hz, 2H), 1.53 - 1.41 (m, 4H), 1.26 - 1.11 (m, 3H), 0.84 (t,J = 7.4 Hz, 6H) ppm。MS: M/e 466.0 (M+1)⁺ 。

化合物 B209 ： 7-((6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-3-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（7-((6-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methyl)-N2-(pentan-3-yl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine）

步驟A：(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(戊烷-3-基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇（(4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(pentan-3-ylamino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(6-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methanol）

向冷卻至-78°C並在氮氣氛下的N4,N4-雙(4-甲氧基苄基)-N2-(戊烷-3-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（200 mg，0.43 mmol）在THF（8 mL）中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰（1.6 M，在己烷中，1.08 mmol，0.67 mL）。攪拌50 min後，緩慢添加6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基菸醛（160 mg，0.65 mmol）在THF（2 mL）中的溶液。將反應混合物緩慢加溫至rt並攪拌2 h。將反應混合物傾倒入飽和氯化銨溶液並透過EtOAc（15 mL x 3）萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化，以取得標題產物（140 mg，45.1%）。MS: M/e 708.0 (M+1)⁺ 。

步驟B：7-((6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-3-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺

將(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(戊烷-3-基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇（140 mg，0.197 mmol）在TFA（3 mL）和Et₃ SiH（3 mL）中的溶液在80°C攪拌2h。將反應混合物真空濃縮以除去TFA和Et₃ SiH。向殘餘物中添加TFA（5 mL）並在85°C攪拌過夜。將混合物冷卻至rt並真空濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化，以取得產物（10 mg，11.2%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.04 (s, 1H), 7.42 (br.s, 2H), 7.41 (s, 2H), 7.14 (s, 1H), 5.65 (d,J = 8 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.62 - 3.58 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 2.62 (t,J = 12 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.16 (s, 3H), 1.80 (d,J = 12 Hz, 2H), 1.51 - 1.43 (m, 6H), 0.83 (t,J = 7.4 Hz, 6H) ppm。MS: M/e 452.0 (M+1)⁺ 。

化合物 B210 ： 7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-3-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)-N2-(pentan-3-yl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine）

步驟A：(叔丁基4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(戊烷-3-基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（(tert-butyl 4-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(pentan-3-ylamino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）

向冷卻至-78°C並在氮氣氛下的N4,N4-雙(4-甲氧基苄基)-N2-(戊烷-3-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（1 g，2.2 mmol）在THF（50 mL）中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰（1.6 M，在己烷中，6.6 mmol，4.1 mL）。攪拌50 min後，緩慢添加叔丁基4-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（1 g，3.3 mmol）在THF（10 mL）中的溶液。將反應混合物緩慢加溫至rt並攪拌2 h。將反應混合物傾倒入飽和氯化銨溶液並透過EtOAc（15 mL x 3）萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化，以取得標題產物（950 mg，56.5%）。MS: M/e 765.9 (M+1)⁺ 。

步驟B：7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-3-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺

將叔丁基 4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(戊烷-3-基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(pentan-3-ylamino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）（900 mg，1.17 mmol）在TFA（10 mL）和Et₃ SiH（10 mL）中的溶液在80°C攪拌2h。將反應混合物真空濃縮以除去TFA和Et₃ SiH。向殘餘物中添加TFA（20 mL）並在85°C攪拌過夜。將混合物冷卻至rt並真空濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化，以取得產物（300 mg，62.3%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.06 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.42 (br.s, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.95 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.59 - 3.57 (m, 1H), 2.94 - 2.86 (m, 4H), 2.85 - 2.76 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.55 - 1.39 (m, 4H), 0.84 (t,J = 7.4 Hz, 6H) ppm。MS: M/e 411.0 (M+1)⁺ 。

化合物 B211 ： 1-(4-(5-((4-胺基-2-(戊烷-3-基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(二甲基胺基)乙烷-1-酮（1-(4-(5-((4-amino-2-(pentan-3-ylamino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(dimethylamino)ethan-1-one）

向7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-3-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（60 mg，0.147 mmol）在DMF（5 mL）中的攪拌溶液中添加二甲基甘胺酸（15 mg，0.146 mmol）、HATU（92 mg，0.24 mmol）和DIEA（56 mg，0.43 mmol）。將反應混合物在Rt攪拌過夜。將混合物傾倒入H₂ O（50 mL）中並以EtOAc（10 ml x 3）萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化，以取得產物（25 mg，34.7%）。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ -d6 ) δ 8.08 (s, 1H), 7.47 (br.s, 3H), 7.15 (s, 1H), 5.96 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.59(s, 6H), 3.05 - 2.91 (m, 4H), 2.39 (s, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 2.08 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 1.74 (d,J = 11.8 Hz, 2H), 1.53 - 1.42 (m, 4H), 0.84 (t,J = 7.4 Hz, 6H) ppm。MS: M/e 495.0 (M+1)⁺ 。

化合物 B212 ： (S)-1-(4-(5-((4-胺基-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(異丁基胺基)乙烷-1-酮（(S)-1-(4-(5-((4-amino-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(isobutylamino)ethan-1-one）

步驟A：N-(叔丁氧羰基)-N-異丁基甘胺酸（N-(tert-butoxycarbonyl)-N-isobutylglycine）

將NaOH溶液（1N，1.2 mL）添加至異丁基甘胺酸（isobutylglycine）（100 mg，0.60 mmol）和Boc₂ O（261 mg，1.2 mmol）在二㗁烷（3 mL）和水（1 mL）中的溶液。在r.t攪拌過夜後，將溶液以檸檬酸溶液（pH = 3）酸化並以乙酸乙酯（10 mL）萃取兩次。將合併的有機層以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其直接使用（160 mg，粗製）。MS: M/e 175 (M-56)⁺ 。

步驟B：叔丁基(S)-(2-(4-(5-((4-胺基-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4] 三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙基)(異丁基)胺基甲酸酯（tert-butyl (S)-(2-(4-(5-((4-amino-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)(isobutyl)carbamate）

將(S)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（100 mg，0.24 mmol）、N-(叔丁氧基羰基)-N-異丁基甘胺酸（N-(tert- butoxycarbonyl)-N-isobutylglycine）（67 mg，0.29 mmol）、HATU（137 mg，0.36 mmol）和DIEA（62 mg，0.48 mmol）在DMF（5 mL）中的溶液在室溫攪拌2小時。將反應混合物以水（5 mL）淬滅，以乙酸乙酯（10 mL）萃取並以鹽水（10 mL）洗滌。將有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其透過CombiFlash純化（DCM : 4MNH₃ .MeOH = 20%）以得到產物（100 mg，66%）。MS: M/e 624 (M+1)⁺ 。

步驟C：(S)-1-(4-(5-((4-胺基-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(異丁基胺基)乙烷-1-酮

將HCl/二㗁烷（4M，2 mL）添加至叔丁基(S)-(2-(4-(5-((4-胺基-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙基)(異丁基)胺基甲酸酯（tert-butyl (S)-(2-(4-(5-((4- amino-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)(isobutyl)carbamate）（100 mg，0.16 mmol）在EA（2 mL）中的溶液。將反應混合物在r.t攪拌2小時。濃縮後，將殘餘物溶解於EA（10 mL）中並以NaHCO₃ （5 mL）洗滌。將有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其進一步地透過製備型TLC純化（DCM : 4M NH_3. MeOH = 10 : 1）以得到純產物（30 mg，36%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.98 - 4.93 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.34 (d,J = 8.0Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.62 - 1.54 (m, 4H), 1.53 - 1.47 (m, 1H), 1.37 - 1.32 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 0.87 (t,J = 8.0Hz, 9H) ppm。MS: M/e 524 (M+1)⁺ 。

化合物 B213 ：(S)-7-((5-甲基-6-(4-((甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（(S)-7-((5-methyl-6-(4-((methylamino)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)-N2-(pentan-2-yl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine）

步驟A：叔丁基((1-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(((S)-戊烷-2-基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)胺基甲酸酯（tert-butyl ((1-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(((S)-pentan-2-yl)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate）

向(S)-N4,N4-雙(4-甲氧基苄基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（(S)-N4,N4-bis(4-methoxybenzyl)-N2-(pentan-2-yl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine）（6.27 g，13.63 mmol）在THF（60 mL）中的溶液中滴加正丁基鋰（25 mL，40 mmol）的溶液，將溫度保持在-75°C至-65°C之間。0.5 h後，滴加叔丁基 ((1-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)胺基甲酸酯（5.67 g，16.35 mmol）在THF（30 mL）中的混合物。將所得混合物在-70°C攪拌2 h，且然後加溫至室溫並攪拌過夜。將反應以飽和NH₄ Cl溶液淬滅，以EtOAc（100 mL x 2）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物透過CombiFlash純化，以取得目標化合物（8.3 g，粗製）。MS: M/e 808 (M+1)⁺ 。

步驟B：(S)-7-((5-甲基-6-(4-((甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺

向步驟A的產物（8.3 g，粗製）在TFA（20 mL）中的混合物中添加Et₃ SiH（20 mL）並將所得混合物在85°C攪拌過夜。將混合物濃縮，並將殘餘物以EA/H₂ O稀釋、以Na₂ CO₃ 溶液鹼化至pH = 9、以EA（100 mL X 2）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物透過CombiFlash純化（以以下洗脫：DCM : （7 M NH₃ ，在MeOH中）= 20 : 1），以取得目標化合物（1.06 g，對於兩個步驟17%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.05 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.48 (br.s, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.98 (d,J = 8.4, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.87 - 3.72 (m, 1H), 3.35 - 3.23 (m, 2H), 2.71 - 2.52 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.84 - 1.70 (m, 2H), 1.68 - 1.45 (m, 2H), 1.41 - 1.19 (m, 5H), 1.10 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 0.86 (t,J = 7.2 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 452 (M+1)⁺ 。

化合物 B214 ：(R)-7-((5-甲基-6-(4-((甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（(R)-7-((5-methyl-6-(4-((methylamino)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)-N2-(pentan-2-yl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine）

化合物 B204 （700 mg）透過以下分離：手性製備型HPLC（柱：CHIRALPAK AD，流動相：Hex（2 Mm NH3-MeOH）:（EtOH : MeOH = 1 : 1）= 90 : 10）以獲得兩種鏡像異構物的立體異構物：化合物 B213 （230 mg，第一峰）和化合物 B214 （210 mg，第二峰）。製備型SFC的條件如下。

管柱	CHIRALPAK AD
管柱尺寸	2 cm × 25 cm，5 μm
注射	0.5 mL
流動相	Hex（2 mM NH3-MeOH）: （EtOH : MeOH = 1 : 1）= 90 : 10
流速	20 mL/min
波長	UV 220 nm
溫度	25°C
樣品溶液	4.88 mg/ml，在MeOH : EtOH = 1 : 1中
製備型SFC設備	製備型HPLC-Gilson

化合物 B214 ：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.04 (s, 1H), 7.47 (br.s, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.98 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.82 - 3.79 (m, 1H), 3.29 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 2.61 (t,J = 12.0 Hz, 2H), 2.47 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.76 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 1.57 - 1.49 (m, 2H), 1.35 - 1.23 (m, 5H), 1.10 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 0.86 (t,J = 8.0 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 452 (M+1)⁺ 。

化合物 B215 ：(S)-7-((6-(4-(異丁基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（(S)-7-((6-(4-(isobutylamino)piperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methyl)-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：叔丁基(1-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(((S)-戊烷-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)胺基甲酸酯（tert-butyl (1-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(((S)-pentan-2-yl)oxy) imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperidin-4-yl)carbamate）

在氬氣下，將正丁基鋰（1.6M，0.35 ml，0.55 mmol）添加至(S)-7-溴-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（250 mg，0.46 mmol）在無水THF（3 mL）中的溶液。將反應混合物在-78°C攪拌20分鐘，然後滴加在THF中的叔丁基(1-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)胺基甲酸酯（162 mg，0.51 mmol），並將所得混合物在rt攪拌4h。添加水性氯化銨溶液，並將混合物以二乙醚和乙酸乙酯萃取。將合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。透過製備型TLC（矽膠，EA : PE = 1 : 1）純化得到所需產物（150 mg，41%）。MS: m/e 781 (M+1)⁺ 。

步驟B：(S)-7-((6-(4-胺基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（(S)-7-((6-(4-aminopiperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methyl)-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

將步驟A的產物（150 mg，0.19 mmol）溶解於TFA（3 ml）中，隨後添加Et₃ SiH（3 ml）。將混合物在80°C攪拌3 h。冷卻至室溫，並在減壓下濃縮。添加另外的TFA（3 mL）並將混合物在80°C攪拌3 h。將混合物冷卻至室溫，並在減壓下濃縮。將所得粗製油狀物溶解於水中並以EA萃取，將水層以水性K₂ CO₃ 調節pH至12並以EtOAc（3 × 20 mL）萃取。將合併的有機層經Na₂ SO₄ 乾燥並真空蒸發，以取得粗產物（60 mg，49%）。MS: m/e 425 (M+1)⁺ 。

步驟C：(S)-7-((6-(4-(異丁基胺基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

將步驟B的產物（40 mg，0.09 mmol）溶解於MeOH（1 ml）中，隨後添加異丁醛（6.8 mg，0.09 mmol）和乙酸（1滴）。將混合物攪拌30分鐘，且然後添加NaBH₄ （4 mg，0.09 mmol）。將反應攪拌並透過TLC監測。2 h後，將混合物以EA稀釋並以水和鹽水洗滌。將有機層經硫酸鎂乾燥，並在減壓下除去溶劑。將粗產物透過製備型HPLC純化，以取得產物（8 mg，18%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.10 (s, 1H), 8.06 - 7.91 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.99 - 4.94 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.28 (d,J = 12.4 Hz, 2H), 3.09 - 2.87 (m, 1H), 2.66 (t,J = 11.5 Hz, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.36 (d,J = 6.3 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.86 (d,J = 10.8 Hz, 2H), 1.70 - 1.46 (m, 3H), 1.42 - 1.27 (m, 5H), 1.25 (d,J = 6.2 Hz, 3H), 0.88 (t,J = 7.2 Hz, 9H) ppm。MS: m/e 481 (M+1)⁺ 。

化合物 B216 和化合物 B217 ：(S)-3-((4-胺基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)氧基)戊烷-1-醇（(S)-3-((4-amino-7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy)pentan-1-ol）和(S)-1-((4-胺基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)氧基)戊烷-3-醇（(S)-1-((4-amino-7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy)pentan-3-ol）

步驟A：(S)-戊烷-1,3-二醇（(S)-pentane-1,3-diol）

在0°C，向LAH（0.286 g，7.58 mmol）在THF（10 mL）中的攪拌的懸浮液裡滴加甲基(S)-3-羥基戊酸酯（(S)-3-hydroxypentanoate）（0.5 g，3.79 mmol）在THF（5 mL）中的溶液。添加後，將反應攪拌2小時。將反應以H₂ O（0.286 mL）、水性NaOH（15%，0.286 mL）、隨後以H₂ O（0.858 mL）淬滅，添加EtOAc（20 mL）並過濾。將濾液濃縮並透過管柱層析法（石油醚/EtOAc = 2 : 1至1 : 1）純化，以取得目標化合物（300 mg，76.1%）。

步驟B：(S)-1-((叔丁基二甲基甲矽基)氧基)戊烷-3-醇（(S)-1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)pentan-3-ol）

在0°C，向步驟A的產物（300 mg，2.88 mmol）在CH₂ Cl₂ （20 mL）中的攪拌溶液中添加咪唑（39 mg，5.76 mmol），然後滴加TBS-Cl（391 mg，2.6 mmol）在CH₂ Cl₂ （5 mL）中的溶液。添加後，將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物濃縮，以取得殘餘物，將其透過管柱層析法（石油醚/EtOAc = 1 : 1）純化，以取得目標化合物（460 mg，73.3%）。

步驟C：(S)-7-溴-2-((1-((叔丁基二甲基甲矽基)氧基)戊烷-3-基)氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（(S)-7-bromo-2-((1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)pentan-3-yl)oxy)-N,N-bis(4-methoxybenzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）和(S)-7-溴-2-((3-((叔丁基二甲基甲矽基)氧基)戊基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（(S)-7-bromo-2-((3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)pentyl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

向步驟B的產物（460 mg，2.11 mmol）在THF（20 mL）中的攪拌溶液中添加NaH（0.168 g，4.2 mmol，60%）。攪拌30 min後，添加7-溴-2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（686 mg，1.4 mmol）。添加後，將反應在60°C攪拌過夜。將反應混合物以H₂ O（20 mL）處理，以EtOAc（30 mL X 2）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮並透過管柱層析法（石油醚/EtOAc = 20 : 1）純化，以取得呈混合物的目標化合物（650 mg，69.3%）。MS: M/e 670 (M+1)⁺ 。

步驟D：叔丁基4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(((S)-1-((叔丁基二甲基甲矽基)氧基)戊烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(((S)-1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)pentan-3-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）和叔丁基 4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(((S)-3-((叔丁基二甲基甲矽基)氧基)戊基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(((S)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)pentyl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）

在-78°C，向步驟C的產物（650 mg，0.97 mmol）在乾燥THF（20 mL）中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰（1.6 M，1.2 mL，1.94 mmol）。攪拌30分鐘後，在-78°C滴加叔丁基 4-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（353 mg，1.16 mmol）在THF（10 mL）中的溶液。然後將混合物攪拌2小時。將反應以水性NH₄ Cl淬滅，以EtOAc（40 mL X 2）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮並透過管柱層析法（石油醚/EtOAc = 5 : 1至1 : 1）純化，以取得呈混合物的目標化合物（619 g，71.2%）。MS: M/e 897 (M+1)⁺ 。

步驟E：(S)-3-((4-胺基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)氧基)戊烷-1-醇和(S)-1-((4-胺基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)氧基)戊烷-3-醇

將步驟D的產物（619 mg，0.69 mmol）在TFA/Et₃ SiH（5 mL/5 mL）中的混合物在80°C攪拌2天。將反應混合物濃縮，以取得殘餘物，將其溶解於MeOH（20 mL中，添加水性NaOH（2.0 M，5 mL）並攪拌過夜。除去大部分MeOH，並將水層以EtOAc（20 mL X 2）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，以取得殘餘物並透過製備型TLC（CH₂ Cl₂ /MeOH（NH₃ ）= 10 : 1）純化，以取得粗產物。在HPLC上顯示2個峰，具有相同的MS。透過製備型HPLC純化後，獲得兩種化合物：化合物 B216 （120 mg）和化合物 B217 （40 mg）。

化合物 B216 ： 3-((4-胺基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)氧基)己烷-1-醇；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.17 - 7.94 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.05 - 4.88 (m, 1H), 4.48 - 4.43 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.57 - 3.42 (m, 2H), 2.92 - 2.86 (m, 4H), 2.82 - 2.76 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.71 - 1.56 (m, 2H), 0.87 (t,J = 7.4 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 427 (M+1)⁺ 。

化合物 B217 ：1-((4-胺基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)氧基)己烷-3-醇；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.19 - 8.00 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.52 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 4.30 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.52 (s, 1H), 2.97 - 2.86 (m, 4H), 2.84 - 2.74 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 1.71 - 1.61 (m, 1H), 1.47 - 1.30 (m, 2H), 0.87 (t,J = 7.2 Hz, 3H)ppm。MS: M/e 427 (M+1)⁺ 。

化合物 B218 ：1-(4-(5-((4-胺基-2-((1-羥基己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(甲基胺基)乙烷-1-酮（1-(4-(5-((4-amino-2-((1-hydroxyhexan-3-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(methylamino)ethan-1-one）

將3-((4-胺基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)氧基)己烷-1-醇（20 mg，0.045 mmol）、N-(叔丁氧羰基)-N-甲基甘胺酸（8.5 mg，0.045 mmol）、HATU（20 mg，0.054 mmol）和DIPEA（12 mg，0.09 mmol）在DMF（3 mL）中的混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物傾倒入H₂ O（10 mL）中並以EtOAc（10 mL）萃取。將有機層分離，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，以取得殘餘物，將其溶解於CH₂ Cl₂ （5 mL）中並添加二㗁烷/HCl（2 mL，4.0 M）。將反應攪拌過夜。將反應混合物濃縮並透過製備型HPLC純化，以取得目標化合物（12 mg）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ + D₂ O ) δ 8.07 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.16 - 5.00 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.53 - 3.43 (m, 4H), 3.15 - 3.06 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.85 - 1.72 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.40 - 1.20 (m, 2H), 0.85 (t,J = 7.2 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 512 (M+1)⁺ 。

化合物 B219 ：(S)-1-(4-(5-((4-胺基-2-(戊烷-2-基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(二甲基胺基)乙烷-1-酮（(S)-1-(4-(5-((4-amino-2-(pentan-2-ylamino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(dimethylamino)ethan-1-one）

向(S)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（1.6 g，3.91 mmol）、二甲基甘胺酸（362 mg，3.52 mmol）和DIEA（1 g，7.82 mmol）在DMF（10 mL）中的混合物裡添加HATU（1.48 g，3.91 mmol）。將反應在室溫攪拌過夜。將反應以水稀釋，以EA（80 mL x 2）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物透過管柱層析純化（以以下洗脫：DCM : （7 M NH₃ ，在MeOH中）= 20 : 1）並進一步地透過製備型HPLC純化，以取得目標化合物（575 mg，30%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.07 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.46 (br.s, 2H), 7.45 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.98 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.88 - 3.74 (m, 1H), 3.72 - 3.60 (m, 2H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 3.11 (s, 2H), 3.05 - 2.87 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 1.59 - 1.45 (m, 1H), 1.43 - 1.22 (m, 3H), 1.09 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 0.85 (t,J = 7.2 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 495 (M+1)⁺ 。

化合物 B220 ：N2-(庚烷-4-基)-7-((5-甲基-6-(4-((甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（N2-(heptan-4-yl)-7-((5-methyl-6-(4-((methylamino) methyl)piperidin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine）

步驟A：叔丁基((1-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(庚烷-4-基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)胺基甲酸酯（tert-butyl ((1-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(heptan-4-ylamino) imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate）

在-78°C（以N₂ 吹掃）下，向N2-(庚烷-4-基)-N4,N4-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（1 g，2 mmol）在THF（20 mL）中的冷卻的溶液中滴加正丁基鋰（1.6 M，3.8 mL）。在-78°C攪拌30 min後，添加在THF（5 mL）中的叔丁基((1-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(甲基) 胺基甲酸酯（tert-butyl ((1-(5-formyl-3-methylpyridin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)(methyl) carbamate）（0.83 g，2.4 mmol）。將所得混合物逐漸攪拌至r.t過夜。將溶液以NH₄ Cl溶液（10 mL）淬滅並以乙酸乙酯（10 mL）萃取。將有機層以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其進一步地透過CombiFlash（PE : EA = 40%）純化以得到產物（1 g，58%）。MS: M/e 836 (M+1)⁺ 。

步驟B：N2-(庚烷-4-基)-7-((5-甲基-6-(4-((甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺

將叔丁基((1-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(庚烷-4-基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)胺基甲酸酯（1 g，1.2 mmol）在三乙基矽烷（1 mL）和三氟乙酸（1 mL）中的溶液在40°C加熱過夜。濃縮後，向殘餘物中添加2 mL的TFA並在80°C加熱2小時。將溶劑蒸發以得到粗產物，向其中添加EA（10 mL）並以NaHCO₃ 溶液（10 mL）鹼化。將水層乾燥，濃縮並透過製備型TLC純化（DCM : MeOH = 10 : 1，7M NH₃ .MeOH）得到產物（120 mg，21%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05 (s, 1H), 7.45 (br.s, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.92 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 3.30 (d,J = 12.0 Hz, 3H), 2.65 - 2.58 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.77 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 1.69 - 1.63 (m, 1H), 1.46 - 1.36 (m, 4H), 1.33 - 1.23 (m, 6H), 0.85 (t,J = 8.0 Hz, 6H) ppm。MS: M/e 480 (M+1)⁺ 。

化合物 B221 和化合物 B222 ：(S)-7-((5-甲基-6-(4-((甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（(S)-7-((5-methyl-6-(4-((methylamino)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）,和(R)-7-((5-甲基-6-(4-((甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（(R)-7-((5-methyl-6-(4-((methylamino)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

透過手性製備型HPLC將化合物 B205 （370 mg）分離以獲得兩種鏡像異構物的立體異構物：第一峰化合物 B221 （峰-1，135 mg）和第二峰化合物 B222 （峰-2，151 mg）。手性分離條件顯示如下。

管柱	CHIRALPAK ID
管柱尺寸	2 cm × 25 cm，5 μm
注射	0.3 mL
流動相	（HeX : DCM = 3 : 1）（0.2%IPA）: EtOH = 90 : 10
流速	20 mL/min
波長	UV 220 nm
溫度	25°C
樣品溶液	29.15 mg/ml，在DCM : EtOH = 1 : 1中
製備型SFC設備	製備型HPLC-Gilson

化合物 B221 ：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.10 (s, 1H), 8.03 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.38 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.00 - 4.94 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.61 (t,J = 11.9 Hz, 2H), 2.39 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.75 (d,J = 10.9 Hz, 2H), 1.66 - 1.59 (m, 1H), 1.56 - 1.46 (m, 2H), 1.41 - 1.29 (m, 2H), 1.28 - 1.20 (m, 5H), 0.88 (t,J = 7.3 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 453 (M+1)⁺ 。

化合物 B222 ： ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (s, 1H), 8.04 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.38 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.98 - 4.94 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.61 (t,J = 11.9 Hz, 2H), 2.39 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.75 (d,J = 11.1 Hz, 2H), 1.67 - 1.59 (m, 1H), 1.56 - 1.47 (m, 2H), 1.41 - 1.30 (m, 2H), 1.27 - 1.20 (m, 5H), 0.88 (t,J = 7.3 Hz, 3H)ppm。MS: M/e 453 (M+1)⁺ 。

化合物 B223 ： N2-(己烷-3-基)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（N2-(hexan-3-yl)-7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine）

步驟A：N2-(己烷-3-基)-N4,N4-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（N2-(hexan-3-yl)-N4,N4-bis(4-methoxybenzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine）

在氮氣氛下，向填充有2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（900 mg，2.2 mmol）、DIEA（1.7 g，13.2 mmol）和己烷-3-胺鹽酸鹽（hexan-3-amine hydrochloride）（904 mg，6.6 mmol）的密封管中添加NMP（5 mL）。將懸浮液在220°C攪拌6 h並冷卻至rt，將反應混合物以水稀釋並以CH₂ Cl₂ 萃取。將合併的有機萃取物以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並濃縮。將粗產物透過矽膠管柱層析法（（DCM）和（EA : PE = 1 : 1））純化，以取得產物（400 mg. 38%）。MS: m/e 475 (M+1)⁺ 。

步驟B：叔丁基4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(己烷-3-基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(hexan-3-ylamino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）

在氬氣下，將正丁基鋰（1.31 mL，2.1 mmol，1.6M）添加至步驟A的產物（400 mg，0.84 mmol）在無水THF（5 mL）中的溶液中。將反應混合物在-78°C攪拌20分鐘，然後添加叔丁基4-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（308 mg，1.02 mmol），並將所得混合物在rt攪拌4 h。添加水性氯化銨溶液，並將混合物以二乙醚和乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。透過製備型TLC（矽膠，EA : PE = 1 : 1）純化得到所需產物（280 mg，產率42%）。MS: m/e 780 (M+1)⁺ 。

步驟C：N2-(己烷-3-基)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺

將步驟B的產物溶解於TFA（3 ml）中，隨後添加Et₃ SiH（3 ml）。將混合物在80°C攪拌3 h，冷卻至室溫並在減壓下濃縮。添加另外的TFA（3 ml）並將混合物在80°C攪拌3 h。將混合物冷卻至室溫，並在減壓下濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化，以取得所需產物（90 mg，產率59%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.06 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 (br.s, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.93 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.68 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 4H), 2.83 - 2.74 (m, 4H), 2.33 (s, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.50 - 1.36 (m, 4H), 1.34 - 1.25 (m, 2H), 0.87 - 0.82 (m, 6H) ppm。MS: m/e 424 (M+1)⁺ 。

化合物 B224 和化合物 B225 ：(S)-2-(己烷-3-基氧基)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（(S)-2-(hexan-3-yloxy)-7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）,和(R)-2-(己烷-3-基氧基)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（(R)-2-(hexan-3-yloxy)-7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

透過手性製備型HPLC將化合物 B140 （1.5 g）分離以獲得兩種鏡像異構物的立體異構物：第一峰化合物 B224 （峰-1）和第二峰化合物 B225 （峰-2）。製備型SFC的條件如下。

管柱	CHIRALPAK ID
管柱尺寸	2 cm × 25 cm，5 um
注射	0.5 mL
流動相	（HeX : DCM = 3 : 1）（2 mM NH3-MeOH）: IPA = 90 : 10
流速	20 mL/min
波長	UV 220 nm
溫度	25°C
樣品溶液	10 mg/ml，在DCM : EtOH = 1 : 1中

化合物 B224 ： ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.11 (s, 1H) 8.05 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.39 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.90 - 4.84 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.95 - 2.88 (m, 4H), 2.85 - 2.78 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.70 - 1.49 (m, 4H), 1.41 - 1.19 (m, 3H), 0.92 - 0.71 (m, , 6H) ppm。MS: m/e 425 (M+1)⁺ 。

化合物 B225 ： ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.10 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.39 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.90 - 4.84(m, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.95 - 2.88 (m, 4H), 2.85 - 2.78 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.70 - 1.49 (m, 4H), 1.41 - 1.19 (m, 3H), 0.89 - 0.71(m, 6H)ppm。MS: m/e 425 (M+1)⁺ 。

化合物 B226 ：(S)-3-((4-胺基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)胺基)己烷-1-醇（(S)-3-((4-amino-7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)amino)hexan-1-ol）

步驟A：(S)-3-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)胺基)己烷-1-醇（(S)-3-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)amino)hexan-1-ol）

將2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（1.64 g，4 mmol）、(S)-3-胺基己烷-1-醇鹽酸鹽（(S)-3-aminohexan-1-ol hydrochloride）（2.4 g，16 mmol）和DIPEA（4.1 g，32 mmol）在NMP（10 mL）中的混合物在240°C在密封管中攪拌7小時。將反應混合物冷卻至rt並傾倒入H₂ O（50 mL）中，以EtOAc（50 mL X 3）萃取。將合併的有機層以水性HCl、鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮並透過管柱層析法（石油醚/EtOAc = 5 : 1至1 : 1）純化，以取得目標化合物（1.1 g，56.1%）。MS: M/e 491 (M+1)⁺ 。

步驟B：(S)-N2-(1-((叔丁基二甲基甲矽基)氧基)己烷-3-基)-N4,N4-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（(S)-N2-(1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)hexan-3-yl)-N4,N4-bis(4-methoxybenzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine）

向步驟A的產物（1.1 g，2.24 mmol）在CH₂ Cl₂ （20 mL）中的攪拌溶液中添加咪唑（0.3 g，4.48 mmol），然後將混合物冷卻至0°C，並滴加TBSCl（0.4 g，2.7 mmol）在CH₂ Cl₂ （5 mL）中的溶液。添加後，將反應攪拌過夜。將反應混合物濃縮，以取得殘餘物，將其透過管柱層析法（石油醚/EtOAc = 20 : 1）純化，以取得目標化合物（1.0 g，73.9%）。MS: M/e 605 (M+1)⁺ 。

步驟C：叔丁基4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(((S)-1-((叔丁基二甲基甲矽基)氧基)己烷-3-基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(((S)-1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)hexan-3-yl)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）

在-78°C，向步驟B的產物（500 mg，0.83 mmol）在THF（20 mL）中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰（1.6 M，1.03 mL，1.66 mL）。攪拌30 min後，在-78°C滴加叔丁基4-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（300 mg，0.99 mmol）在THF（5 mL）中的溶液。添加後，將反應攪拌過夜。將反應以水性NH4Cl淬滅，以EtOAc（20 mL x 3）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮並透過管柱層析法（石油醚/EtOAc = 5 : 1至2 : 1）純化，以取得目標化合物（300 mg，39.7%）。MS: M/e 910 (M+1)⁺ 。

步驟D：(S)-3-((4-胺基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)胺基)己烷-1-醇

將步驟C的產物（300 mg，0.33 mmol）在TFA/Et₃ SiH（5 mL/3 mL）中的混合物在85°C攪拌2天。將反應混合物濃縮，以取得殘餘物，將其溶解於MeOH（5 mL）中，添加水性NaOH（2.0 M，2 mL）並攪拌兩天。除去大部分MeOH，以取得水層並以EtOAc（10 mL x 3）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，以取得殘餘物，將其透過製備型HPLC純化，以取得目標化合物（15 mg）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.09 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.38 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 6.01(d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 3.52 - 3.45 (m, 3H), 3.12 - 3.01 (m, 7H), 2.18 (s, 3H), 1.67 - 1.60 (m, 2H), 1.55 - 1.38 (m, 2H), 1.38 - 1.24 (m, 2H), 0.84 (t,J = 7.3 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 440 (M+1)⁺ 。

化合物 B227 ： 7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(1,1,1-三氟戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)-N2-(1,1,1-trifluoropentan-2-yl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine）

步驟A：2,2,2-三氟-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺（2,2,2-trifluoro-N-methoxy-N-methylacetamide）

在0°C，將2,2,2-三氟乙酸酐（2,2,2-trifluoroacetic anhydride）（10.5 g，50 mmol）滴加至N,O -二甲基羥基胺鹽酸鹽（N,O -dimethylhydroxylamine hydrochloride）（5.36 g，55 mmol）在CH₂ Cl₂ （100 mL）中的懸浮液裡。攪拌15 min後，在0°C經15 min滴加吡啶（6.8 g，100 mmol）。添加後，將反應攪拌過夜。將反應混合物以H₂ O（30 mL）處理，將有機層分離、經Na₂ SO₄ 乾燥、在減壓下濃縮，以取得目標化合物（6.6 g，84%）。

步驟B：1,1,1-三氟戊烷-2-酮（1,1,1-trifluoropentan-2-one）

在0°C，向步驟A的產物（6.6 g，42 mmol）在THF（100 mL）中的攪拌溶液中滴加丙基溴化鎂（propylmagnesium bromide）（23 mL，46.2 mmol）。添加後，將反應攪拌過夜。將反應以水性NH₄ Cl淬滅，以EtOAc（50 mL）萃取。將有機層分離，將其直接用於下一步驟。

步驟C：1,1,1-三氟戊烷-2-酮肟（1,1,1-trifluoropentan-2-one oxime）

將羥基胺鹽酸鹽（Hydroxylamine hydrochloride）（23 g，0.336 mol）和AcONa（27 g，0.336 mol）溶解於H₂ O（200 mL）中，並滴加步驟B的產物（42 mmol）在THF（50 mL）中的溶液。添加後，將反應攪拌過夜。將混合物以EtOAc（30 mL x 3）萃取，將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，以取得呈無色油狀物的目標化合物（3.4 g，52.2%）。MS: M/e 156 (M+1)⁺ 。

步驟D：1,1,1-三氟戊烷-2-胺鹽酸鹽（1,1,1-trifluoropentan-2-amine hydrochloride）

在0°C，向LAH（1.25 g，32.9 mmol）在THF（50 mL）中的攪拌的懸浮液裡滴加步驟C的產物（3.4 g，21.9 mmol）在THF（20 mL）中的溶液。添加後，將反應攪拌過夜。將反應以H₂ O（1.25 mL）、水性NaOH（15%，1.25 mL）、隨後以H₂ O（3.75 mL）淬滅，並過濾。將二㗁烷/HCl（4.0 M，10 mL）添加至濾液並攪拌過夜，然後濃縮，以取得殘餘物，將其以石油醚（50 mL）處理並過濾。收集餅，乾燥，以取得呈白色固體的目標化合物（1.1 g，28.1%）。MS: M/e 142 (M+1)⁺ 。

步驟E：N4,N4-雙(4-甲氧基苄基)-N2-(1,1,1-三氟戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（N4,N4-bis(4-methoxybenzyl)-N2-(1,1,1-trifluoropentan-2-yl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine）

將2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（409 mg，1 mmol）、步驟D的產物（357 mg，2 mmol）、Pd₂ (dba)₃ （91.6 mg，0.1 mmol）、X-phos（95.2 mg，0.2 mmol）和Cs₂ CO₃ （652 mg，2 mmol）在二㗁烷（15 mL）中的混合物在N₂ 下攪拌2天。將反應混合物過濾並將濾液以EtOAc/H₂ O（100 mL/50 mL）處理。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮並透過管柱層析法（CH₂ Cl₂ /MeOH = 50 : 1）純化，以取得目標化合物（50 mg，9.7%）。MS: M/e 515 (M+1)⁺ 。

步驟F：叔丁基4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-((1,1,1-三氟戊烷-2-基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-((1,1,1-trifluoropentan-2-yl)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）

在-78°C，向步驟E的產物（50 mg，0.097 mmol）在THF（5 mL）中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰（1.6 M，0.12 mL，0.19 mmol）。攪拌30 min後，滴加叔丁基4-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（35.4 mg，0.11 mmol）在THF（2 mL）中的溶液。添加後，將反應攪拌過夜。且以水性NH₄ Cl淬滅，以鹽水萃取，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮並透過製備型TLC（石油醚/EtOAc = 2 : 1）純化，以取得殘餘物，將所述殘餘物進一步地透過製備型TLC（CH₂ Cl₂ /MeOH = 20 : 1）純化，以取得目標化合物（16 mg，20.2%）。

步驟G：7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(1,1,1-三氟戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺

在85°C，將步驟F的產物（16 mg，0.02 mmol）在TFA/Et₃ SiH（2 mL/2 mL）中的混合物攪拌過夜。將反應混合物濃縮，以取得殘餘物，將其透過製備型HPLC純化，以取得目標化合物（5 mg）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.70 (br.s, 2H), 8.10 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.85 (br.s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 1H), 4.66 - 4.55 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.26 - 3.15 (m, 8H), 2.19 (s, 3H), 1.83 - 1.54 (m, 2H), 1.49 - 1.26 (m, 2H), 0.85 (t,J = 7.2 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 464 (M+1)⁺ 。

化合物 B228 ： (S)-3-((4-胺基-7-((5-甲基-6-(4-((甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)胺基)己烷-1-醇（(S)-3-((4-amino-7-((5-methyl-6-(4-((methylamino)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)amino)hexan-1-ol）

步驟A：叔丁基((1-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-((1-((叔丁基二甲基甲矽基)氧基)己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)胺基甲酸酯（tert-butyl ((1-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-((1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)hexan-3-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate）

在-78°C，向(S)-N2-(1-((叔丁基二甲基甲矽基)氧基)己烷-3-基)-N4,N4-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（342 mg，0.5 mmol）在THF（10 mL）中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰（1.6 M，0.63 mL，1 mL）。攪拌30 min後，在-78°C滴加叔丁基((1-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)胺基甲酸酯（208 mg，0.6 mmol）在THF（3 mL）中的溶液。添加後，將反應攪拌過夜。將反應以水性NH₄ Cl淬滅，以EtOAc（10 mL x 2）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮並透過管柱層析法（石油醚/EtOAc = 5 : 1至2 : 1）純化，以取得目標化合物（180 mg，37.8%）。MS: M/e 952 (M+1)⁺ 。

步驟B：(S)-3-((4-胺基-7-((5-甲基-6-(4-((甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)胺基)己烷-1-醇

將步驟A的產物（180 mg，0.189 mmol）在TFA/Et₃ SiH（3 mL/3 mL）中的混合物在90°C攪拌過夜。將反應混合物濃縮，以取得殘餘物，將其溶解於MeOH（5 mL）中，添加水性NaOH（2.0 M，2 mL）並攪拌過夜。除去大部分MeOH，以取得水層並以EtOAc（10 mL x 3）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，以取得殘餘物，將其透過製備型TLC（CH₂ Cl₂ /MeOH（含有NH₃ ）= 10 : 1）純化，以取得目標化合物（15 mg）。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.03 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.98 - 3.90 (m, 1H), 3.69 - 3.59 (m, 2H), 3.44 - 3.38 (m, 2H), 2.97 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 2.79 (t,J = 11.6 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.89 - 1.82 (m, 3H), 1.82 - 1.63 (m, 2H), 1.55 - 1.45 (m, 3H), 1.44 - 1.31 (m, 2H), 0.88 (t,J = 7.3 Hz, 3H)ppm。MS: M/e 482 (M+1)⁺ 。

化合物 B229 ： 3-((4-胺基-7-((5-甲基-6-(4-((甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)氧基)己烷-1-醇（3-((4-amino-7-((5-methyl-6-(4-((methylamino)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy)hexan-1-ol）

步驟A：叔丁基((1-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(((S)-1-((叔丁基二甲基甲矽基)氧基)己烷-3-基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)胺基甲酸酯（tert-butyl ((1-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(((S)-1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)hexan-3-yl)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate）

在-78°C，向7-溴-2-((1-((叔丁基二甲基甲矽基)氧基)己烷-3-基)氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（342 mg，0.5 mmol）在乾燥THF（10 mL）中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰（0.63 mL，1 mmol）。攪拌30分鐘後，滴加叔丁基((1-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)胺基甲酸酯（208 mg，0.6 mmol）在THF（3 mL）中的溶液。添加後，將反應攪拌2小時。將反應以水性NH₄ Cl淬滅，以EtOAc（10 mL x 2）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮並透過管柱層析法（石油醚/EtOAc = 2 : 1）純化，以取得目標化合物（180 mg，37.8%）。MS: M/e 953 (M+1)⁺ 。

步驟B：3-((4-胺基-7-((5-甲基-6-(4-((甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)氧基)己烷-1-醇

將步驟A的產物（180 mg，0.189 mmol）在TFA/Et₃ SiH（3 mL/3 mL）中的混合物在90°C攪拌過夜。將反應混合物濃縮，以取得殘餘物，將其溶解於MeOH（5 mL）中並添加水性NaOH（2.0 M，2 mL）。然後將反應混合物攪拌過夜。除去大部分MeOH，並將水層以EtOAc（20 mL X 3）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮並透過製備型TLC（CH₂ Cl₂ /MeOH（NH₃ ，7.0 M）= 10 : 1）純化，以取得粗產物，將其進一步地透過製備型HPLC純化，以取得目標化合物（15 mg）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.34 (s, 2H), 8.16 - 8.02 (m, 3H), 7.58 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 5.12 - 4.98 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.57 - 3.33 (m, 4H), 2.87 (s, 2H), 2.75 (t,J = 11.6 Hz, 2H), 2.62 - 2.56 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.86 - 1.72 (m, 5H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.43 - 1.27 (m, 4H), 0.86 (t,J = 7.2 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 483 (M+1)⁺ 。

化合物 B230 ：(S)-1-(4-(5-((4-胺基-2-(己烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(甲基胺基)乙烷-1-酮（(S)-1-(4-(5-((4-amino-2-(hexan-3-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(methylamino)ethan-1-one）

步驟A：叔丁基(S)-(2-(4-(5-((4-胺基-2-(己烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺基甲酸酯（tert-butyl (S)-(2-(4-(5-((4-amino-2-(hexan-3-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)(methyl)carbamate）

將N-(叔丁氧羰基)-N-甲基甘胺酸（25 mg，0.13 mmol）溶解於DMF（1 ml）中，隨後添加HATU（54 mg，0.14 mmol）和DIPEA（23 mg，0.18 mmol）。將混合物攪拌1 h，且然後添加(S)-2-(己烷-3-基氧基)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（50 mg，0.12 mmol）。將反應攪拌並透過TLC監測。16 h後，將混合物以EA稀釋並以水和鹽水洗滌。將有機層經硫酸鎂乾燥，並將溶劑在減壓下除去，以取得粗產物（70 mg，產率75%）。MS: m/e 596 (M+1)⁺ 。

步驟B：(S)-1-(4-(5-((4-胺基-2-(己烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(甲基胺基)乙烷-1-酮

將TFA（1 ml）添加至叔丁基(S)-(2-(4-(5-((4-胺基-2-(己烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺基甲酸酯（70 mg，粗製）在DCM（3 mL）中的溶液中。將混合物在rt攪拌2 h。然後在減壓下濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化，以取得所需產物（26 mg，產率44%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.11 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.43 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.90 - 4.84 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.58 - 3.52 (m, 4H), 2.99 - 2.94 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.71 - 1.49 (m, 4H), 1.41 - 1.17 (m, 2H), 0.87 - 0.71 (m, 6H)ppm。MS: m/e 496 (M+1)⁺ 。

化合物 B231 ：(S)-1-(4-(5-((4-胺基-2-(戊烷-2-基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(甲基胺基)乙烷-1-酮（(S)-1-(4-(5-((4-amino-2-(pentan-2-ylamino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(methylamino)ethan-1-one）

步驟A：叔丁基(S)-(2-(4-(5-((4-胺基-2-(戊烷-2-基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺基甲酸酯（tert-butyl (S)-(2-(4-(5-((4-amino-2-(pentan-2-ylamino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)(methyl)carbamate）

向N-(叔丁氧羰基)-N-甲基甘胺酸（945 mg，5 mmol）和DIEA（1.54 g，6 mmol）在DMF（10 mL）中的混合物裡添加HATU（1.9 g，5 mmol）。30 min後，添加(S)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（2.04 g，5 mmol）在DMF（5 mL）中的溶液。將反應在室溫攪拌過夜。將反應以水稀釋，以EA（100 mL x 2）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物透過CombiFlash純化，以取得目標化合物（2.3 g，80%）。MS: M/e 581 (M+1)⁺ 。

步驟B：(S)-1-(4-(5-((4-胺基-2-(戊烷-2-基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(甲基胺基)乙烷-1-酮

向步驟A的產物（2.23 g，3.84 mmol）在DCM/MeOH（20 mL/5 mL）中的混合物裡添加4 M HCl在二㗁烷（10 mL）中的溶液。將反應在室溫攪拌過夜。將混合物濃縮。將殘餘物以水稀釋，以飽和NaHCO₃ 溶液鹼化至pH = 8，以DCM（60 mL x 3）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物透過CombiFlash純化，以取得目標化合物（1.3 g，70%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.07 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (br.s, 2H),7.45 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.00 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.89 - 3.75 (m, 1H), 3.65 - 3.46 (m, 4H), 3.33 (s, 2H), 3.03 - 2.90 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.64 - 1.45 (m, 1H), 1.42 - 1.24 (m, 3H), 1.09 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 0.85 (t,J = 7.2 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 481 (M+1)⁺ 。

化合物 B232 ：2-((4-胺基-7-((5-甲基-6-(4-((甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)胺基)戊烷-1-醇（2-((4-amino-7-((5-methyl-6-(4-((methylamino)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)amino)pentan-1-ol）

步驟A：N2-(1-((叔丁基二甲基甲矽基)氧基)戊烷-2-基)-N4,N4-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（N2-(1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)pentan-2-yl)-N4,N4-bis(4-methoxybenzyl) imidazo [2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine）

在rt，將TBS-Cl（132 mg，0.88 mmol）添加至2-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)胺基)戊烷-1-醇（2-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)amino)pentan-1-ol）（350 mg，0.73 mmol）、DMAP（9 mg，0.073 mmol）和咪唑（100 mg，1.47 mmol）在無水CH₂ Cl₂ （10 mL）中的混合物，並攪拌過夜。將反應混合物以水稀釋並以CH₂ Cl₂ 萃取。將合併的有機層以飽和水性NaCl洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並濃縮。將粗材料透過矽膠管柱層析法（EA/PE，1 : 2）純化，以取得呈黃色油狀物的產物（220 mg，產率43%）。MS: m/e 591 (M+1)⁺ 。

步驟B：叔丁基((1-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-((1-((叔丁基二甲基甲矽基) 氧基)戊烷-2-基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)胺基甲酸酯（tert-butyl ((1-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-((1-((tert-butyldimethylsilyl) oxy)pentan-2-yl)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate）

在氬氣下，將正丁基鋰（0.44 ml，0.7 mmol，1.6M）添加至N2-(1-((叔丁基二甲基甲矽基)氧基)戊烷-2-基)-N4,N4-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（220 mg，0.38 mmol）在無水THF（3 mL）中的溶液。將反應混合物在-78°C攪拌20分鐘，然後添加叔丁基((1-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)胺基甲酸酯（197 mg，0.57 mmol）並將所得混合物在rt攪拌4h。添加水性氯化銨溶液，並將混合物以二乙醚和乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。透過製備型TLC（矽膠，EA : PE = 1 : 1）純化得到所需產物（170 mg，產率48%）。MS: m/e 938 (M+1)⁺ 。

步驟C：2-((4-胺基-7-((5-甲基-6-(4-((甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)胺基)戊烷-1-醇

將步驟B的產物（180 mg，0.19 mmol）溶解於TFA（2 ml）中，隨後添加Et₃ SiH（2 ml）。將混合物在80°C攪拌3 h，並冷卻至室溫，在減壓下濃縮。添加另外的TFA（3 ml）並將混合物在80°C攪拌3 h。將混合物冷卻至室溫，並在減壓下濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化，以取得所需產物（9 mg，產率10%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.05 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (br.s, 2H), 7.41 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.77 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 4.58 (br.s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 3.48 - 3.42 (m, 1H), 3.36 - 3.24 (m, 3H), 2.61 (t,J = 11.4 Hz, 2H), 2.37 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.75 (d,J = 10.7 Hz, 2H), 1.65 - 1.15 (m, 7H), 0.86 (t,J = 7.3 Hz, 3H) ppm。MS: m/e 468 (M+1)⁺ 。

化合物 B233 ：2-((S)-4-(5-((4-胺基-2-(((S)-戊烷-2-基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-2-基)乙腈（2-((S)-4-(5-((4-amino-2-(((S)-pentan-2-yl)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile）

步驟A：苄基(S)-2-(氰基甲基)-4-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（benzyl (S)-2-(cyanomethyl)-4-(5-formyl-3-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）

將6-氯-5-甲基菸醛（400 mg，2.57 mmol）、苄基(S)-2-(氰基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯鹽酸鹽（benzyl (S)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate hydrochloride）（760 mg，2.57 mmol）和DIEA（1000 mg，7.75 mmol）在DMSO（10 ml）和H₂ O（一滴）中的混合物在110°C在N₂ 下攪拌4 hr。完成後，將混合物傾倒入水中，且然後以EA（30 ml）萃取兩次。將有機層以水洗滌，乾燥並在減壓下濃縮。將所得殘餘物透過快速管柱層析法、以在PE中的10%至60% EA純化以得到呈黃色油狀物的產物（800 mg，82%）。MS: M/e 379 (M+1)⁺ 。

步驟B：苄基(2S)-4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(((S)-戊烷-2-基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)-2-(氰基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（benzyl (2S)-4-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(((S)-pentan-2-yl)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate）

在N₂ 下，在-78°C，向(S)-N4,N4-雙(4-甲氧基苄基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（0.32 g，0.70 mmol）在THF（15 ml）中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰（1.6M，1.1 ml，1.76 mmol）。將溶液在-78°C攪拌30 min。在-78°C滴加苄基 (S)-2-(氰基甲基)-4-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（benzyl (S)-2-(cyanomethyl)-4-(5-formyl-3-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）（400 mg，1.06 mmol）在THF（2 ml）中的溶液。將所得溶液自然加溫至r.t，且然後在r.t攪拌1 h。完成後，將溶液以H₂ O（20 ml）淬滅，且然後以DCM（25 ml X 2）萃取。將有機相以H₂ O（10 ml）洗滌，乾燥並在減壓下濃縮。將所得殘餘物透過快速管柱層析法、以在DCM中的0至10% MeOH純化以得到產物（500 mg，粗製）。MS: M/e 839 (M+1)⁺ 。

步驟C：2-((S)-4-(5-((4-胺基-2-(((S)-戊烷-2-基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-2-基)乙腈

將苄基(2S)-4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(((S)-戊烷-2-基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)-2-(氰基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（500 mg，粗製）、TFA（10 ml）和三乙基矽烷（2 ml）的混合物在80°C攪拌過夜。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮以除去TFA。將殘餘物以EA（30 ml）稀釋，且然後以水性NaHCO₃ （飽和，15 ml）洗滌兩次。將有機相經Na₂ SO₄ 乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物透過製備型TLC純化、且然後透過製備型HPLC純化以得到產物（5.65 mg）；¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.18 (s, 1H), 7.71 - 7.55 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.90 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.71 - 3.33 (m, 7H), 3.22 - 2.63 (m, 6H), 2.30 (s, 3H), 1.50 - 1.33 (m, 3H), 1.18 - 1.14 (m, 4H), 0.91 (t,J = 8.0 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 449 (M+1)⁺ 。

化合物 B234 ： 7-((6-(4-((異丁基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（7-((6-(4-((isobutylamino)methyl)piperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methyl)-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：苄基 4-((異丁基胺基)甲基)哌啶-1-甲酸酯（benzyl 4-((isobutylamino)methyl)piperidine-1-carboxylate）

將苄基4-甲醯基哌啶-1-甲酸酯（benzyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate）（1 g，4.05 mmol）、2-甲基丙-1-胺（2-methylpropan-1-amine）（443 g，6.07 mmol）和三乙醯氧基硼氫化鈉（sodium triacetoxyborohydride）（1.72 g，8.09 mmol）在DCM（10 mL）中的混合物在r.t.攪拌2 h。將混合物以飽和碳酸氫鈉溶液（saturated sodium bicarbonate solution）（10 mL）淬滅，以DCM（30 mL x 3）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，以取得呈無色油狀物的苄基4-((異丁基胺基)甲基)哌啶-1-甲酸酯（benzyl 4-((isobutylamino)methyl)piperidine-1-carboxylate）（1.13 g，91.81%）。MS: M/e 305 (M+1)⁺ 。

步驟B：苄基4-(((叔丁氧羰基)(異丁基)胺基)甲基)哌啶-1-甲酸酯（benzyl 4-(((tert-butoxycarbonyl)(isobutyl)amino)methyl)piperidine-1-carboxylate）

將苄基4-((異丁基胺基)甲基)哌啶-1-甲酸酯（1 g，3.29 mmol）、二碳酸二叔丁酯（1.08 g，4.93 mmol）和DIPEA（848 mg，6.58 mmol）在DCM（10 mL）中的混合物在r.t.攪拌2 h。將混合物以水（10 mL）淬滅，以DCM（30 mL x 3）萃取。將合併的有機層以水和鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，以取得呈黃色油狀物的標題產物（1.25 g，94.06%）。MS: M/e 405 (M+1)⁺ 。

步驟C：叔丁基異丁基(哌啶-4-基甲基)胺基甲酸酯（tert-butyl isobutyl(piperidin-4-ylmethyl)carbamate）

將苄基 4-(((叔丁氧羰基)(異丁基)胺基)甲基)哌啶-1-甲酸酯（benzyl 4-(((tert-butoxycarbonyl)(isobutyl)amino)methyl)piperidine-1-carboxylate）（1.25 g，3.09 mmol）和活性炭載鈀palladium on active carbon）（300 mg，10%）在MeOH（10 mL）中的混合物在H₂ 氣氛（1 atm）下在r.t.攪拌2 h。將混合物過濾並濃縮，以取得呈黃色油狀物的叔丁基異丁基(哌啶-4-基甲基)胺基甲酸酯（tert-butyl isobutyl(piperidin-4-ylmethyl)carbamate）（0.79 g，94.80%）。MS: M/e 271 (M+1)⁺ 。

步驟D：叔丁基((1-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(異丁基)胺基甲酸酯（tert-butyl ((1-(5-formyl-3-methylpyridin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)(isobutyl)carbamate）

將6-氯-5-甲基菸醛（400 mg，2.56 mmol）、叔丁基異丁基(哌啶-4-基甲基)胺基甲酸酯（692 mg，2.56 mmol）和DIPEA（0.99 g，7.69 mmol）在DMSO（10 mL）中的混合物在100°C攪拌過夜。將混合物以水稀釋並以DCM（30 mL x 3）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮並透過管柱層析法（DCM/MeOH = 20 : 1至5 : 1）純化，以取得呈黃色油狀物的標題產物（0.82 g，82.21%）。MS: M/e 390 (M+1)⁺ 。

步驟E：叔丁基((1-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(異丁基)胺基甲酸酯（tert-butyl ((1-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)(isobutyl)carbamate）

在-78°C，向N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（200 mg，0.43 mmol）在THF（5 mL）中的溶液中滴加正丁基鋰（0.41 ml，0.65 mmol）並攪拌1h。然後在-78°C滴加叔丁基 ((1-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(異丁基)胺基甲酸酯（tert-butyl ((1-(5-formyl-3-methylpyridin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)(isobutyl)carbamate）（202 mg，0.52 mmol）在THF（2 mL）中的溶液，添加後，將混合物加溫至r.t.並攪拌3 h。將混合物以飽和氯化銨溶液（5 mL）淬滅，以DCM（30 mL x 3）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮並透過管柱層析法（DCM/MeOH = 20 : 1至5 : 1）純化，以取得呈黃色油狀物的產物（240 mg，65.01%）。MS: M/e 852 (M+1)⁺ 。

步驟F：7-((6-(4-((異丁基胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

將叔丁基((1-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(異丁基)胺基甲酸酯（240 mg，0.28 mmol）和三乙基矽烷（1 mL）在TFA（2 mL）中的混合物在90°C攪拌過夜。將混合物濃縮並以製備型HPLC純化，以取得標題產物（89 mg，63.8%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (br.s, 3H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.96 (dd,J = 12.2, 6.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.35 (d,J = 12.5 Hz, 3H), 2.90 - 2.85 (m, 2H), 2.81 - 2.74 (m, 2H), 2.69 - 2.64 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.97 (dt,J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 1.82 (d,J = 10.4 Hz, 3H), 1.66 - 1.59 (m, 1H), 1.55 - 1.48 (m, 1H), 1.40 - 1.28 (m, 4H), 1.25 (d,J = 6.1 Hz, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.88 (t,J = 7.3 Hz, 3H)ppm。MS: M/e 495 (M+1)⁺ 。

化合物 B235 ： 2-((4-胺基-7-((5-甲基-6-(4-((甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)氧基)戊烷-1-醇（2-((4-amino-7-((5-methyl-6-(4-((methylamino)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy)pentan-1-ol）

步驟A：7-溴-2-((1-((叔丁基二甲基甲矽基)氧基)戊烷-2-基)氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（7-bromo-2-((1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)pentan-2-yl)oxy)-N,N-bis(4-methoxybenzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）和7-溴-2-((2-((叔丁基二甲基甲矽基)氧基)戊基)氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（7-bromo-2-((2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)pentyl)oxy)-N,N-bis(4-methoxybenzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

在0度下，向1-((叔丁基二甲基甲矽基)氧基)戊烷-2-醇（336 mg，1.5 mmol）在THF（5 mL）中的溶液中添加NaH（60%，82 mg，2 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌20分鐘，然後添加7-溴-2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（500 mg，1.02 mmol）並將所得混合物在70°C攪拌過夜。添加水性氯化銨溶液，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。透過製備型TLC（矽膠，EA : PE = 1 : 10- 1 : 1）純化得到260 mg（38%）7-溴-2-((1-((叔丁基二甲基甲矽基)氧基)戊烷-2-基)氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺和7-溴-2-((2-((叔丁基二甲基甲矽基)氧基)戊基)氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺。MS: m/e 670 (M+1)⁺ 。

步驟B：叔丁基((1-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-((1-((叔丁基二甲基甲矽基)氧基)戊烷-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)胺基甲酸酯（tert-butyl ((1-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-((1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)pentan-2-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)(methyl)carbam）ate和叔丁基((1-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-((2-((叔丁基二甲基甲矽基)氧基)戊基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)胺基甲酸酯（tert-butyl ((1-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-((2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)pentyl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate）

在氬氣下，將正丁基鋰（1.6 M，0.51 ml，0.81 mmol）添加至2-((1-((叔丁基二甲基甲矽基)氧基)戊烷-2-基)氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺和（160 mg，0.27 mmol）在無水THF（3 mL）中的混合物溶液中。將反應混合物在-78°C攪拌20分鐘，然後在-78°C添加叔丁基((1-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)胺基甲酸酯（141 mg，0.40 mmol）並將所得混合物在rt攪拌2 h。添加水性氯化銨溶液，並將混合物以二乙醚和乙酸乙酯萃取。將合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。透過製備型TLC（矽膠，EA : PE = 1 : 1）純化得到所需產物（80 mg，產率31%）。MS: m/e 939 (M+1)⁺ 。

步驟C：2-((4-胺基-7-((5-甲基-6-(4-((甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)氧基)戊烷-1-醇和1-((4-胺基-7-((5-甲基-6-(4-((甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)氧基)戊烷-2-醇（1-((4-amino-7-((5-methyl-6-(4-((methylamino)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy)pentan-2-ol）

將步驟B的產物（80 mg）溶解於TFA（1 ml）中，隨後添加Et3SiH（1 ml）。將混合物在80°C攪拌2 h。將混合物冷卻至室溫，並在減壓下濃縮。添加另外的TFA（1 ml）並將混合物在80°C攪拌3 h。將混合物冷卻至室溫，並在減壓下濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化，以取得所需產物：化合物B235（3 mg）和化合物B236（3 mg）。MS: m/e 469 (M+1)⁺ 。產率7.5%。1H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.01 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.04 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.69 (dd,J = 14.4, 9.0 Hz, 4H), 3.16 - 3.07 (m, 2H), 3.01 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 2.75 (d,J = 4.4 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.01 (dd,J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 1.95 (d,J = 12.7 Hz, 2H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.53 (dt,J = 17.4, 5.8 Hz, 2H), 1.45 - 1.31 (m, 2H), 0.98 - 0.87 (m, 3H) ppm；MS: m/e 469 (M+1)⁺ 。

化合物 B236 ： 1-((4-胺基-7-((5-甲基-6-(4-((甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)氧基)戊烷-2-醇（1-((4-amino-7-((5-methyl-6-(4-((methylamino)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy)pentan-2-ol）

可以透過製備型-HLPC獲得目標產物化合物 236 和化合物 B235 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (s, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.11 - 8.03 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.07 (d,J = 5.3 Hz, 4H), 3.77 (s, 1H), 3.39 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 2.87 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 2.71 (t,J = 12.4 Hz, 2H), 2.58 (t,J = 5.3 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.78 (d,J = 9.7 Hz, 3H), 1.53 - 1.23 (m, 6H), 0.89 (t,J = 6.4 Hz, 3H) ppm。MS: m/e 469 (M+1)⁺ 。

化合物 B237 ： 7-((6-(4-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（7-((6-(4-(((2-methoxyethyl)amino)methyl)piperidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl)methyl)-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：苄基4-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)哌啶-1-甲酸酯（benzyl 4-(((2-methoxyethyl)amino)methyl)piperidine-1-carboxylate）

將苄基4-甲醯基哌啶-1-甲酸酯（1 g，4.05 mmol）、2-甲氧基乙烷-1-胺（2-methoxyethan-1-amine）（455 g，6.07 mmol）和三乙醯氧基硼氫化鈉（1.72 g，8.09 mmol）在DCM（10 mL）中的混合物在r.t.攪拌2 h。將混合物以飽和碳酸氫鈉溶液（10 mL）淬滅，以DCM（30 mL x 3）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，以取得所需產物（1.15 g，92.83%）。MS: M/e 307 (M+1)⁺ 。

步驟B：苄基4-(((叔丁氧羰基)(2-甲氧基乙基)胺基)甲基)哌啶-1-甲酸酯（benzyl 4-(((tert-butoxycarbonyl)(2-methoxyethyl)amino)methyl)piperidine-1-carboxylate）

將苄基4-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)哌啶-1-甲酸酯（1 g，3.29 mmol）、二碳酸二叔丁酯（1.07 g，4.90 mmol）和DIPEA（843 mg，6.53 mmol）在DCM（10 mL）中的混合物在r.t.攪拌2 h。將混合物以水（10 mL）淬滅，以DCM（30 mL x 3）萃取。將合併的有機層以水和鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，以取得產物（1.22 g，91.95%）。MS: M/e 407 (M+1)⁺ 。

步驟C：叔丁基(2-甲氧基乙基)(哌啶-4-基甲基)胺基甲酸酯（tert-butyl (2-methoxyethyl)(piperidin-4-ylmethyl)carbamate）

將苄基4-(((叔丁氧羰基)(2-甲氧基乙基)胺基)甲基)哌啶-1-甲酸酯（1.22 g，3.00 mmol）和活性炭載鈀（300 mg，10%）在MeOH（10 mL）中的混合物在H₂ 氣氛（1 atm）下在r.t.攪拌2 h。將混合物過濾並濃縮，以取得呈黃色油狀物的叔丁基(2-甲氧基乙基)(哌啶-4-基甲基)胺基甲酸酯（0.68 g，83.20%）。MS: M/e 273 (M+1)⁺ 。

步驟D：叔丁基((1-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(2-甲氧基乙基)胺基甲酸酯（tert-butyl ((1-(5-formyl-3-methylpyridin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)(2-methoxyethyl)carbamate）

將6-氯-5-甲基菸醛（400 mg，2.56 mmol）、叔丁基異丁基(哌啶-4-基甲基)胺基甲酸酯（697 mg，2.56 mmol）和DIPEA（0.99 g，7.69 mmol）在DMSO（10 mL）中的混合物在100°C攪拌過夜。將混合物以水稀釋並以DCM（30 mL x 3）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮並透過管柱層析法（DCM/MeOH = 20 : 1至5 : 1）純化，以取得產物（0.79 g，78.80%）。MS: M/e 392 (M+1)⁺ 。

步驟E：叔丁基((1-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(2-甲氧基乙基)胺基甲酸酯（tert-butyl ((1-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)(2-methoxyethyl)carbamate）

在-78°C，向N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（200 mg，0.43 mmol）在THF（5 mL）中的溶液中滴加正丁基鋰（0.41 ml，0.65 mmol）並攪拌1 h。然後在-78°C滴加叔丁基((1-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(2-甲氧基乙基)胺基甲酸酯（204 mg，0.52 mmol）在THF（2 mL）中的溶液，添加後，將混合物加溫至r.t.並攪拌3 h。將混合物以飽和氯化銨溶液（5 mL）淬滅，以DCM（30 mL x 3）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮並透過管柱層析法（DCM/MeOH = 20 : 1至5 : 1）純化，以取得叔丁基((1-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(2-甲氧基乙基)胺基甲酸酯（230 mg，62.15%）。MS: M/e 854 (M+1)⁺ 。

步驟F：7-((6-(4-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

將叔丁基((1-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(2-甲氧基乙基)胺基甲酸酯（230 mg，0.27 mmol）和三乙基矽烷（1 mL）在TFA（2 mL）中的混合物在90°C攪拌過夜。將混合物濃縮並以製備型HPLC純化，以取得產物（75 mg，55.97%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.44 (br.s, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 5.02 - 4.92 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 3.43 (s, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.19 - 3.09 (m, 2H), 2.94 - 2.85 (m, 2H), 2.74 (t,J = 11.9 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.87 - 1.78 (m, 3H), 1.66 - 1.60 (m, 1H), 1.56 - 1.48 (m, 1H), 1.41 - 1.30 (m, 4H), 1.25 (d,J = 6.1 Hz, 3H), 0.88 (t,J = 7.3 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 497 (M+1)⁺ 。

化合物 B238 ： 7-((2-氟-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（7-((2-fluoro-6-(piperidin-4-yl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：叔丁基5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-6-氟-3',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-甲酸酯（tert-butyl 5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-6-fluoro-3',6'-dihydro-[2,4'-bipyridine]-1'(2'H)-carboxylate）

在-78°C下，向N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（461 mg，1 mmol）在乾燥THF（10 mL）中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰（1.25 mL，2 mmol）。攪拌半小時後，滴加叔丁基6-氟-5-甲醯基-3',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-甲酸酯（tert-butyl 6-fluoro-5-formyl-3',6'-dihydro-[2,4'-bipyridine]-1'(2'H)-carboxylate）（367 mg，1.2 mmol）在THF（3 mL）中的溶液。添加後，將反應攪拌2小時。將反應以水性NH₄ Cl淬滅，以EtOAc（10 mL x 2）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮並透過管柱層析法（石油醚/EtOAc = 10 : 1至3 : 1）純化，以取得呈淡棕色固體的目標化合物（340 mg，44.3%）。MS: M/e 768 (M+1)⁺ 。

步驟B：叔丁基4-(5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-6-氟吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-6-fluoropyridin-2-yl)piperidine-1-carboxylate）

將Pd/C（200 mg）添加至步驟A的產物（340 mg，0.443 mmol）在EtOAc（30 mL）中的攪拌溶液中，並將混合物在H₂ （1 atm）下攪拌過夜。將反應混合物過濾，並將濾液濃縮，以取得呈白色固體的目標化合物（342 mg，100%）。MS: M/e 770 (M+1)⁺ 。

步驟C：7-((2-氟-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

將步驟A的產物（342 mg，0.442 mmol）在TFA/Et₃ SiH（3 mL/3 mL）中的混合物在85°C攪拌過夜。將反應混合物濃縮，以取得殘餘物，將所述殘餘物透過製備型HPLC純化，以取得呈TFA鹽的目標化合物，將其溶解於H₂ O（10 mL）中並以水性Na₂ CO₃ 鹼化至pH = 10至12、以CH₂ Cl₂ （20 mL）萃取、經Na₂ SO₄ 乾燥、濃縮，以取得目標化合物（30 mg）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.14 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.69-7.62 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.11 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.97 - 4.80 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.02 (d,J = 12.0Hz, 2H), 2.73 - 2.62 (m, 1H), 2.58 (t,J = 12.4 Hz, 2H), 1.76 - 1.68 (m, 2H), 1.66 - 1.43 (m, 4H), 1.41 - 1.23 (m, 2H), 1.18 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 0.85 (t,J = 7.2 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 414 (M+1)⁺ 。

化合物 B239 ：(S)-7-((2-氟-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（(S)-7-((2-fluoro-6-(piperidin-4-yl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：叔丁基5-((4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-(((S)-戊烷-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-6-氟-3',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-甲酸酯（tert-butyl 5-((4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-(((S)-pentan-2-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-6-fluoro-3',6'-dihydro-[2,4'-bipyridine]-1'(2'H)-carboxylate）

在-78°C，向(S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（(S)-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）（1.042 g，2 mmol）在乾燥THF（20 mL）中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰（2.5 mL，4 mmol）。攪拌半小時後，滴加叔丁基6-氟-5-甲醯基-3',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-甲酸酯（0.734 g，2.4 mmol）在THF（5 mL）中的溶液。添加後，將反應攪拌2小時。將反應以水性NH₄ Cl淬滅，以EtOAc（20 mL x 3）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮並透過管柱層析法（石油醚/EtOAc = 5 : 1至2 : 1）純化，以取得呈淡黃色固體的目標化合物（1.01 g，61%）。MS: M/e 828 (M+1)⁺ 。

步驟B：叔丁基4-(5-((4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-(((S)-戊烷-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-6-氟吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-((4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-(((S)-pentan-2-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-6-fluoropyridin-2-yl)piperidine-1-carboxylate）

將Pd/C（200 mg）添加至步驟A的產物（1.01 g mg，1.22 mmol）在EtOAc（20 mL）中的攪拌溶液中，並將混合物在H₂ （1 atm）下攪拌過夜。將反應混合物過濾，並將濾液濃縮，以取得呈白色固體的目標化合物（1.01 g，100%）。MS: M/e 830 (M+1)⁺ 。

步驟C：(4-胺基-2-(((S)-戊烷-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(2-氟-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲醇（(4-amino-2-(((S)-pentan-2-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(2-fluoro-6-(piperidin-4-yl)pyridin-3-yl)methanol）

將步驟B的產物（1.01 g，1.22 mmol）在TFA/H₂ O（9 mL/1 mL）中的混合物在40°C攪拌過夜。將反應混合物濃縮，以取得殘餘物，將其以H₂ O（20 mL）處理並以EtOAc（20 mL）萃取。將有機層丟棄，且將水層以NaOH鹼化至pH = 13至14並以CH₂ Cl₂ /IPA（3 : 1，30 mL x 3）萃取。將有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，以取得呈無色漿液的目標化合物（218 mg，41.6%）。MS: M/e 430 (M+1)⁺ 。

步驟D：(S)-7-((2-氟-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

將步驟C的產物（218 mg，0.51 mmol）在TFA/Et₃ SiH（3 mL/3 mL）中的混合物在70°C攪拌過夜。將反應混合物濃縮，以取得殘餘物，將其透過製備型HPLC純化，以取得目標化合物（116 mg）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.58 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.16 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.96 - 4.85 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.36 (d,J = 12.8 Hz, 2H), 3.08 - 2.90 (m, 4H), 2.05 - 1.74 (m, 4H), 1.69 - 1.43 (m, 2H), 1.43 - 1.25 (m, 2H), 1.18 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 0.85 (t,J = 7.2 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 414 (M+1)⁺ 。

化合物 B240 ： (S)-7-((5-甲基-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（(S)-7-((5-methyl-6-(piperidin-4-yl)pyridin-3-yl)methyl)-N2-(pentan-2-yl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine）。

步驟A：叔丁基5-甲醯基-3-甲基-3',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-甲酸酯（tert-butyl 5-formyl-3-methyl-3',6'-dihydro-[2,4'-bipyridine]-1'(2'H)-carboxylate。

在100°C下在N₂ 下，將6-氯-5-甲基菸醛（750 mg，5.0 mmol）、叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸酯（1.8 g，6.0 mmol）、Pd(PPh₃ )₄ （300 mg，0.25 mmol）和K₂ CO₃ （1.4 g，10 mmol）在二㗁烷/H₂ O（12 mL/3 mL）中的混合物攪拌16小時。將混合物以20 mL的EA稀釋，以鹽水（10 mL x 3）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物透過管柱層析法（PE/EA = 3 : 1至1 : 1）純化以獲得標題化合物（1.3 g，產率：89%）。MS: M/e 303 (M+1)⁺ 。

步驟B：叔丁基5-((4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-(((S)-戊烷-2-基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基-3',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-甲酸酯（tert-butyl 5-((4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-(((S)-pentan-2-yl)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methyl-3',6'-dihydro-[2,4'-bipyridine]-1'(2'H)-carboxylate）。

在N₂ 氣氛中，在-78°C，向(S)-N4,N4-雙(2,4-二甲氧基苄基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（(S)-N4,N4-bis(2,4-dimethoxybenzyl)-N2-(pentan-2-yl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine）（260 mg，0.5 mmol）在THF（2 mL）中的溶液中添加正丁基鋰（1.6 M，1.0 mL，1.6 mmol）。將混合物在-78°C攪拌30 min。然後在-78°C將步驟A的產物（450 mg，1.5 mmol）在THF（4 mL）中的溶液添加至系統。將反應攪拌30 min，且然後加溫至室溫並攪拌16小時。在室溫，將反應以飽和NH₄ Cl（10 mL）淬滅並以EA（10 mL x 3）萃取。將合併的有機相以鹽水（10 mL x 3）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物透過管柱層析法純化以獲得標題化合物（200 mg，產率：49%）。MS: M/e 823 (M+1)⁺ 。

步驟C：叔丁基4-(5-((4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-(((S)-戊烷-2-基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-((4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-(((S)-pentan-2-yl)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperidine-1-carboxylate）。

在H₂ 下在rt，將步驟B的產物（200 mg，0.24 mmol）和Pd/C（濕，170 mg）在MeOH（7 mL）中的混合物攪拌7小時。將混合物過濾，並將濾液濃縮以獲得呈白色固體的標題產物（200 mg）。MS: M/e 825 (M+1)⁺ 。

步驟D：(4-胺基-2-(((S)-戊烷-2-基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(5-甲基-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲醇（(4-amino-2-(((S)-pentan-2-yl)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(5-methyl-6-(piperidin-4-yl)pyridin-3-yl)methanol）。

將在TFA/H₂ O（9 : 1，10 mL）中的叔丁基4-(5-((4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-(((S)-戊烷-2-基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯（180 mg，0.21 mmol）在rt攪拌16小時。將反應在減壓下濃縮。添加10 mL H₂ O。將混合物在RT攪拌10 min，然後過濾。將濾液以DCM（10 mL x 2）萃取以除去雜質。將水層透過水性NaOH（4M）鹼化至pH > 10，以DCM/IPA（5 : 1，10 mL x 3）萃取。將合併的萃取物以鹽水（20 mL x 3）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並濃縮，以取得標題產物（45 mg，產率：51%）。MS: M/e 425 (M+1)⁺ 。

步驟E：(S)-7-((5-甲基-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺。

將(4-胺基-2-(((S)-戊烷-2-基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(5-甲基-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲醇（45 mg，0.11 mmol）、TFA（3 mL）和Et₃ SiH（3 mL）的混合物在70°C攪拌16小時。添加另外的TFA（3 mL）和Et₃ SiH（3 mL）並將所得混合物在70°C攪拌另外20小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於H₂ O（10 mL）中並以DCM（5 mL x 2）萃取。丟棄有機相。將無機相透過水性NaOH（4 M）鹼化至pH > 10。將混合物以DCM/iPrOH（5 : 1，5 mL x 5）萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌（10 mL x 2），經Na₂ SO₄ 乾燥並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC（DCM/MeOH（NH₃ ）= 8 : 1）純化以獲得標題化合物（12 mg，產率：28%）。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.33 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.25 - 4.06 (m, 2H), 3.93 - 3.77 (m, 1H), 3.49 (d,J = 12.8 Hz, 2H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 3.21 - 3.09 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.15 - 2.00 (m, 2H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.65 - 1.49 (m, 1H), 1.49 - 1.30 (m, 3H), 1.14 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 0.91 (t,J = 7.2 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 409 (M+1)⁺ 。

化合物 B241 ： (S)-7-((5-甲氧基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（(S)-7-((5-methoxy-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

步驟A：6-氯-5-甲氧基菸醛（6-chloro-5-methoxynicotinaldehyde）

在-78°C，在N₂ 下，向5-溴-2-氯-3-甲氧基吡啶（5-bromo-2-chloro-3-methoxypyridine）（3 g，13.51 mmol）在THF（100 mL）中的溶液中添加正丁基鋰（9.3 mL，14.88 mmol）。攪拌0.5 h後，在-78°C，添加𠰌啉-4-甲醛（morpholine-4-carbaldehyde）（1.7 g，14.78 mmol）。將反應混合物加溫至25°C並攪拌2.5 h。完成後，將反應混合物以水性NH₄ Cl（50 mL）淬滅並以DCM（3 x 50 mL）萃取。將合併的有機層經Na₂ SO₄ 乾燥並在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物透過矽膠管柱層析法（以在石油醚中的乙酸乙酯（40%）洗脫）純化以得到標題化合物（500 mg，22%）。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 10.08 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.00 (s, 3H) ppm。

步驟B：叔丁基4-(5-甲醯基-3-甲氧基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-formyl-3-methoxypyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）

在N₂ 下，向6-氯-5-甲氧基菸醛（1.2 g，6.98 mmol）在DMF（20 mL）中的溶液中添加哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（1.94 g，10.45 mmol）和K₂ CO₃ （1.92 g，13.91 mmol）。將反應混合物在80°C攪拌12 h且。完成後，將反應混合物以水（50 mL）淬滅並以EtOAc（3 x 50 mL）萃取。將合併的有機層經Na₂ SO₄ 乾燥並在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物透過矽膠管柱層析法（以在石油醚中的乙酸乙酯（40%）洗脫）純化以得到標題化合物（1.6 g，71%）。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 9.85 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.75-3.67 (m, 4H), 3.58-3.51 (m, 4H), 1.49 (s, 9H) ppm。MS: M/e 322 (M+1)⁺ 。

步驟C：叔丁基4-(5-((4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-(((S)-戊烷-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲氧基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-((4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-(((S)-pentan-2-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methoxypyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）

在-78°C，在N₂ 下，向(R)-7-溴-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（(R)-7-bromo-N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）（500 mg，0.832 mmol）在THF（10 mL）中的溶液中添加正丁基鋰（1.6 mL，2.56 mmol）。攪拌0.5 h後，在-78°C，添加叔丁基4-(5-甲醯基-3-甲氧基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（400 mg，1.25 mmol）。將反應混合物在-78°C攪拌2.5 h。完成後，將反應混合物以水性NH₄ Cl（30 mL）淬滅並以DCM（3 x 30 mL）萃取。將合併的有機層經Na₂ SO₄ 乾燥並在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物透過矽膠管柱層析法（以在石油醚中的乙酸乙酯（60%）洗脫）純化以得到標題化合物（620 mg，88%）。MS: M/e 843 (M+1)⁺ 。

步驟D：(4-胺基-2-(((S)-戊烷-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(5-甲氧基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲醇（(4-amino-2-(((S)-pentan-2-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(5-methoxy-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methanol）

在N₂ 下，將叔丁基-4-(5-((4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-(((R)-戊烷-2-基)氧基) 咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-3-甲氧基吡啶-2基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl-4-(5-((4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-(((R)-pentan-2-yl)oxy) imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methoxypyridin-2yl)piperazine-1-carboxylate）（500 mg，0.593 mmol）溶解於TFA（8 mL）和H₂ O（0.8 mL）中。將反應混合物在40°C攪拌12 h。完成後，真空除去溶劑。將殘餘物以水（20 mL）和DCM（30 mL）稀釋並將水相以1 N HCl酸化以調節PH = 2至3。將水相以DCM（3 x 20 mL）洗滌並以2 N NaOH鹼化以調節PH = 13至14並以DCM/i-PrOH（5/1，3 x 120 mL）萃取。將合併的有機層經Na₂ SO₄ 乾燥並在真空下濃縮以得到標題化合物（350 mg，粗製）。MS: M/e 443 (M+1)⁺ 。

步驟E：(S)-7-((5-甲氧基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺

在N₂ 下，將(4-胺基-2-(((S)-戊烷-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(5-甲氧基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲醇（350 mg，粗製）溶解於TFA（5 mL）和Et₃ SiH（5 mL）中。將反應混合物在90°C攪拌12 h。完成後，真空除去溶劑。將殘餘物以水（20 mL）和DCM（20 mL）稀釋並將水相以1 N HCl酸化以調節PH = 2至3。將水相以DCM（3 x 20 mL）洗滌並以2 N NaOH鹼化以調節PH = 13至14並以DCM/i-PrOH（5/1，3 x 100 mL）萃取。將合併的有機層經Na₂ SO₄ 乾燥並在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物透過製備型TLC（DCM/CH₃ OH（NH₃ ）= 10/1）純化以得到標題化合物（3 mg）。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.79 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.12-5.03 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.59 (d,J = 4.8 Hz, 5H), 1.79-1.67 (m, 1H), 1.63-1.51 (m, 1H), 1.52-1.35 (m, 3H), 1.33-1.26 (m, 5H), 0.93 (t,J = 7.2 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 427 (M+1)⁺ 。

化合物 B242 ： 3-((4-胺基-7-((2-氟-6-(哌啶-4-基)吡啶-3 基) 甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)氧基)己烷-1-醇（3-((4-amino-7-((2-fluoro-6-(piperidin-4-yl)pyridin-3 yl) methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy)hexan-1-ol）

步驟A：3-(苄基氧基)丙醛（3-(benzyloxy)propanal）

在0°C，在N₂ 下，向3-(苄基氧基)丙-1-醇（3-(benzyloxy)propan-1-ol）（5 g，30.12 mmol）在DCM（100 mL）中的溶液中添加DMP（19 g，44.81 mmol）。將反應混合物在25°C攪拌5 h。完成後，將反應混合物過濾並將濾液在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物透過矽膠管柱層析法（以在石油醚中的乙酸乙酯（20%）洗脫）純化以得到標題化合物（4.2 g，85%）。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 9.80 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.40-7.26 (m, 5H), 4.53 (s, 2H), 3.87-3.72 (m, 2H), 2.73-2.65 (m, 2H) ppm。

步驟B：1-(苄基氧基)己烷-3-醇（1-(benzyloxy)hexan-3-ol）

在0°C，在N₂ 下，向3-(苄基氧基)丙醛（4.2 g，25.61 mmol）在THF（100 mL）中的溶液中添加丙基溴化鎂（18 mL，36.00 mmol）。將反應混合物在25°C攪拌1 h。完成後，將反應混合物以水性NH₄ Cl（50 mL）淬滅並以EtOAc（3 x 50 mL）萃取。將合併的有機層經Na₂ SO₄ 乾燥並在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物透過矽膠管柱層析法（以在石油醚中的乙酸乙酯（30%）洗脫）純化以得到標題化合物（3.4 g，64%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 7.40-7.19 (m, 5H), 4.44 (s, 2H), 4.32 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 3.59-3.43 (m, 3H), 1.71-.45 (m, 2H), 1.44-1.20 (m, 4H), 0.85 (t,J = 6.4 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 209 (M+1)⁺ 。

步驟C：2-((1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-7-溴-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（2-((1-(benzyloxy)hexan-3-yl)oxy)-7-bromo-N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）

在0°C，在N₂ 下，向1-(苄基氧基)己烷-3-醇（3 g，14.42 mmol）在DMF（50 mL）中的溶液中添加NaH（1.3 g，32.50 mmol）。攪拌0.5 h後，在25°C，添加7-溴-2-氯-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（7-bromo-2-chloro-N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）（4.4 g，8.01 mmol）。將反應混合物在80°C攪拌1 h。完成後，將反應混合物以水（50 mL）淬滅並以EtOAc（3 x 50 mL）萃取。將合併的有機層經Na₂ SO₄ 乾燥並在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物透過矽膠管柱層析法（以在石油醚中的乙酸乙酯（40%）洗脫）純化以得到標題化合物（3 g，粗製）。MS: M/e 720, 722 (M+1)⁺ 。

步驟D：叔丁基5-((2-((1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-6-氟-3',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-甲酸酯（tert-butyl 5-((2-((1-(benzyloxy)hexan-3-yl)oxy)-4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-6-fluoro-3',6'-dihydro-[2,4'-bipyridine]-1'(2'H)-carboxylate）

在78°C，在N₂ 下，向2-((1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-7-溴-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（600 mg，0.83 mmol）在THF（12 mL）中的溶液中添加正丁基鋰（1.8 mL，2.88 mmol）。攪拌0.5 h後，在-78°C，添加叔丁基 6-氟-5-甲醯基-3',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-甲酸酯（tert-butyl 6-fluoro-5-formyl-3',6'-dihydro-[2,4'-bipyridine]-1'(2'H)-carboxylate）（430 mg，1.405 mmol）。將反應混合物在-78°C攪拌2.5 h。完成後，將反應混合物以水性NH₄ Cl（30 mL）淬滅並以DCM（3 x 30 mL）萃取。將合併的有機層經Na₂ SO₄ 乾燥並在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物透過矽膠管柱層析法（以在石油醚中的乙酸乙酯（60%）洗脫）純化以得到標題化合物（400 mg，45%）。MS: M/e 948 (M+1)⁺ 。

步驟E：叔丁基4-(5-((4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-((1-羥基己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-6-氟吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-((4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-((1-hydroxyhexan-3-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-6-fluoropyridin-2-yl) piperidine-1-carboxylate）

向叔丁基5-((2-((1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-6-氟-3',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-甲酸酯（390 mg，0.411 mmol）在EtOAc（15 mL）中的溶液中添加Pd/C（200 mg）。將反應混合物在25°C在H₂ 下攪拌16 h。完成後，將反應混合物過濾並將濾液在真空下濃縮以得到標題化合物（300 mg，粗製）。MS: M/e 860 (M+1)⁺ 。

步驟F：3-((4-胺基-7-((2-氟-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)(羥基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)氧基)己烷-1-醇（3-((4-amino-7-((2-fluoro-6-(piperidin-4-yl)pyridin-3-yl)(hydroxy)methyl) imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy)hexan-1-ol）

在N₂ 下，將叔丁基4-(5-((4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-((1-羥基己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-6-氟吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯（300 mg，粗製）溶解於TFA（8 mL）和H₂ O（0.8 mL）中。將反應混合物在40°C攪拌12 h。完成後，真空除去溶劑。將殘餘物以水（20 mL）和DCM（20 mL）稀釋並將水相以1 N HCl酸化以調節pH = 2至3。將水相以DCM（3 x 20 mL）洗滌並以2 N NaOH鹼化以調節pH = 13至14並以DCM/i-PrOH（5/1，3 x 100 mL）萃取。將合併的有機層經Na₂ SO₄ 乾燥並在真空下濃縮以得到標題化合物（80 mg，粗製），MS: M/e 460 (M+1)⁺ 。

步驟G：3-((4-胺基-7-((2-氟-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)氧基)己烷-1-醇（3-((4-amino-7-((2-fluoro-6-(piperidin-4-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy)hexan-1-ol）

在N₂ 下，將3-((4-胺基-7-((2-氟-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)(羥基)甲基)咪唑并[2,1 -f][1,2,4]三𠯤-2-基)氧基)己烷-1-醇（3-((4-amino-7-((2-fluoro-6-(piperidin-4-yl)pyridin-3-yl)(hydroxy)methyl) imid-azo[2,1 -f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy)hexan-1-ol）（80 mg，粗製）溶解於TFA（5 mL）和Et₃ SiH（5 mL）中。將反應混合物在90°C攪拌12 h。完成後，真空除去溶劑。將殘餘物以水（20 mL）和DCM（20 mL）稀釋並將水相以1 N HCl酸化以調節PH = 2至3。將水相以DCM（3 x 20 mL）洗滌並以2 N NaOH鹼化以調節pH = 13至14並以DCM/i-PrOH（5/1，3 x 100 mL）萃取。將合併的有機層經Na₂ SO₄ 乾燥並在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物透過製備型HPLC、以以下條件純化：管柱：XBridge製備型C18 OBD管柱 19×150 mm 5 um；流動相A：水（0.1% TFA），流動相B：MeOH；流速：17 mL/min；214/254 nm以得到標題化合物（11 mg）。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.80 - 7.71 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.16 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 5.21 - 5.10 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.67 - 3.57 (m, 2H), 3.48 (d,J = 12.4 Hz, 2H), 3.12 (t,J = 12.4 Hz, 2H), 3.01 (t,J = 11.2 Hz, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 2.05 - 1.79 (m, 4H), 1.78-1.57 (m, 2H), 1.49 - 1.31 (m, 2H), 0.90 (t,J = 7.2 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 444 (M+1)⁺ 。

化合物 B243 ： (S)-4-((4-胺基-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-1-(哌啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮（(S)-4-((4-amino-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-1-(piperidin-4-yl)pyridin-2(1H)-one）

步驟A：叔丁基4-(4-溴-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(4-bromo-2-oxopyridin-1(2H)-yl)piperidine-1-carboxylate）

向4-溴吡啶-2(1H)-酮（4-bromopyridin-2(1H)-one）（1.74 g，10 mmol）和叔丁基4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸酯（tert-butyl 4-((methylsulfonyl)oxy)piperidine-1-carboxylate）（3.06 g，11 mmol）在二㗁烷（40 mL）中的溶液中添加Cs₂ CO₃ （6.5 g，20 mmol）。將反應在100°C加熱五天。將反應冷卻至室溫，以水（100 mL）稀釋，以乙酸乙酯（150 mL）萃取，以鹽水（80 mL）洗滌。將有機層乾燥，濃縮並透過CombiFlash純化以得到產物（3.2 g，89%）。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.18 - 7.10 (m, 1H), 6.86 - 6.81 (m, 1H), 6.42 - 6.34 (m, 1H), 5.06 - 4.94 (m, 1H), 4.40 - 4.20 (m, 2H), 2.89 (t,J =11.6 Hz, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.72 - 1.55 (m, 2H),1.48 (s, 9H) ppm。MS: M/e 357 (M+1)⁺

步驟B：叔丁基4-(4-甲醯基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(4-formyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl)piperidine-1-carboxylate）

向步驟A的產物（356 mg，1 mmol）、Na₂ CO₃ （106 mg，1 mmol）在DMF（10 mL）中的溶液中添加Pd(dppf)₂ Cl₂ （73 mg，0.1 mmol）和Et₃ SiH（232 g，2 mmol），隨後添加均三甲苯（mesitylene）（60 mg，0.5 mmol）。將混合物在95°C在CO（3巴）下加熱5小時。將溶液冷卻，向其中添加水（30 mL），以乙酸乙酯（50 mL x 3）萃取並以鹽水洗滌，在Na₂ SO₄ 上乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其透過CombiFlash進一步地純化以得到純產物（123 mg，40%）。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 9.88 (s, 1H), 7.41 (d,J =6.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.62 (d,J =7.2 Hz, 1H), 5.15 - 4.96 (m, 1H), 4.45 - 4.20 (m, 2H), 3.00 - 2.82 (m, 2H), 1.98 - 1.86 (m, 2H), 1.76 - 1.60 (m, 2H), 1.48 (s, 9H) ppm。MS: M/e 307 (M+1)⁺

步驟C：叔丁基4-(4-((4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-(((S)-戊烷-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(4-((4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-(((S)-pentan-2-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-2-oxopyridin-1(2H)-yl)piperidine-1-carboxylate）

在-78°C（以N₂ 吹掃）下，向(S)-7-溴-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺（(S)-7-bromo-N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine）（213 mg，0.356 mmol）在THF（8 mL）中的冷卻的溶液中滴加正丁基鋰（1.6 M，0.35 mL）。在-78°C攪拌30 min後，添加步驟B的產物（120 mg，0.39 mmol）在THF（2 mL）中的溶液。將所得混合物在所述溫度下攪拌30 min，且然後加溫至rt過夜。將溶液以NH₄ Cl溶液（5 mL）淬滅，以乙酸乙酯（6 mL）萃取並以鹽水（30 mL）洗滌。將有機層以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其進一步地透過CombiFlash純化以得到所需產物（120 mg，粗製，41%）。MS: M/e 828 (M+1)⁺ 。

步驟D：4-((4-胺基-2-(((S)-戊烷-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)(羥基)甲基)-1-(哌啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮（4-((4-amino-2-(((S)-pentan-2-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-1-(piperidin-4-yl)pyridin-2(1H)-one）

將步驟C的產物（120 mg，0.145 mmol）在TFA/Et₃ SiH（4 mL/0.5 mL）中的溶液在35°C加熱過夜。將混合物濃縮至乾燥，添加水（30 mL）並將所得混合物在rt攪拌30 min。沉殿物形成，將其過濾、以水（5 mL）洗滌。收集濾液，以DCM（50 mL x 2）萃取。收集水相，以2N NaOH處理至pH為14，以DCM/IPA （3/1，60 mL x 3）萃取。將有機層以鹽水洗滌，以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物（30 mg，50%）。MS: M/e 428 (M+1)⁺

步驟E：(S)-4-((4-胺基-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-1-(哌啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮

將步驟D的產物（30 mg，粗製）在三乙基矽烷（2 mL）和三氟乙酸（2 mL）中的混合物在85°C加熱10h。將溶劑冷卻並蒸發以得到殘餘物，將其透過製備型HPLC純化以得到產物（10 mg，27%）。¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.55 - 7.48 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.39 (d,J =7.2 Hz, 1H), 5.10 - 4.98 (m, 1H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.60 - 3.50 (m, 2H), 3.26 - 3.12 (m, 2H), 2.25 - 2.04 (m, 4H), 1.80 - 1.64 (m, 1H), 1.62 - 1.51 (m, 1H), 1.50 - 1.34 (m, 2H), 1.28 (d,J =6.0 Hz, 3H), 0.92 (t,J =7.2 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 412 (M+1)⁺

化合物 B244 ： (S)-1-(4-(5-((4-胺基-2-(戊烷-2-基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(甲基(2-(甲基胺基)乙基)胺基)乙烷-1-酮（(S)-1-(4-(5-((4-amino-2-(pentan-2-ylamino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(methyl(2-(methylamino)ethyl)amino)ethan-1-one）

步驟A：叔丁基(S)-(2-((2-(4-(5-((4-胺基-2-(戊烷-2-基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯（tert-butyl (S)-(2-((2-(4-(5-((4-amino-2-(pentan-2-ylamino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)(methyl)amino)ethyl)(methyl)carbamate）

向(S)-1-(4-(5-((4-胺基-2-(戊烷-2-基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(甲基胺基)乙烷-1-酮（48 mg，0.1 mmol）和叔丁基甲基(2-側氧基乙基)胺基甲酸酯（26 mg，0.15 mmol）在THF（5 mL）中的混合物裡添加AcOH（2滴）和三乙醯氧基硼氫化鈉（63 mg，0.3 mmol）。將反應在室溫攪拌過夜。將反應溶液以水稀釋，以EA（60 mL x 3）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC純化，以取得目標化合物（30 mg，46%）。MS: M/e 638 (M+1)⁺ 。

步驟B：(S)-1-(4-(5-((4-胺基-2-(戊烷-2-基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(甲基(2-(甲基胺基)乙基)胺基)乙烷-1-酮

向步驟A的產物（30 mg，0.046 mmol）在DCM（4 mL）中的混合物裡添加4M HCl在二㗁烷（0.5 mL）中的溶液。將反應在室溫攪拌過夜。將混合物濃縮至乾燥並將殘餘物透過製備型HPLC純化，以取得目標化合物（20 mg，55%）。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.12 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.83 - 3.77 (m, 2H), 3.65 - 3.57 (m, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 4H), 3.28 - 3.22 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.65 - 1.25 (m, 4H), 1.16 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.91 (t,J = 6.8 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 538 (M+1)⁺ 。

化合物 B245 ： (S)-7-((5-甲基-6-(4-((甲基(2-(甲基胺基)乙基)胺基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（(S)-7-((5-methyl-6-(4-((methyl(2-(methylamino)ethyl)amino)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)-N2-(pentan-2-yl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine）

步驟A：叔丁基(S)-(2-(((1-(5-((4-胺基-2-(戊烷-2-基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯（tert-butyl (S)-(2-(((1-(5-((4-amino-2-(pentan-2-ylamino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)(methyl)amino)ethyl)(methyl)carbamate）

向(S)-7-((5-甲基-6-(4-((甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（45 mg，0.1 mmol）和叔丁基甲基(2-側氧基乙基)胺基甲酸酯（26 mg，0.15 mmol）在THF（5 mL）中的混合物裡添加AcOH（2滴）和三乙醯氧基硼氫化鈉（63 mg，0.3 mmol）。將反應在室溫攪拌過夜。將反應溶液以水稀釋，以EA（50 mL x 2）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮，以取得殘餘物（80 mg，粗製），將其直接用於下一步驟。MS: M/e 609 (M+1)⁺ 。

步驟B：(S)-7-((5-甲基-6-(4-((甲基(2-(甲基胺基)乙基)胺基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺

向步驟A的產物（80 mg，粗製）在DCM（10 mL）中的混合物裡添加4M HCl在二㗁烷（0.5 mL）中的溶液。將反應在室溫攪拌過夜。將混合物濃縮至乾燥並將殘餘物透過製備型HPLC純化，以取得目標化合物（57 mg，對於兩個步驟75%）。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.05 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.96 - 3.82 (m, 1H), 3.74 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 3.62 - 3.46 (m, 4H), 3.26 - 3.10 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.30 - 2.15 (m, 1H), 2.01 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 1.66 - 1.25 (m, 6H), 1.15 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (t,J = 6.8 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 509 (M+1)⁺ 。

化合物 B246 ： (S)-2-胺基-1-(4-(5-((4-胺基-2-(戊烷-2-基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)乙烷-1-酮（(S)-2-amino-1-(4-(5-((4-amino-2-(pentan-2-ylamino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)ethan-1-one）

步驟A：叔丁基(S)-(2-(4-(5-((4-胺基-2-(戊烷-2-基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸酯（tert-butyl (S)-(2-(4-(5-((4-amino-2-(pentan-2-ylamino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)carbamate）

向(S)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（480 mg，1.17 mmol）、(叔丁氧羰基)甘胺酸（205 mg，1.17 mmol）和DIEA（302 mg，2.3 mmol）在DMF（10 mL）中的混合物裡添加HATU（445 mg，1.17 mmol）。將反應在室溫攪拌過夜。將反應以水稀釋，以EA（60 mL x 2）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物透過CombiFlash純化，以取得目標化合物（520 mg，78%）。MS: M/e 567 (M+1)⁺ 。

步驟B：(S)-2-胺基-1-(4-(5-((4-胺基-2-(戊烷-2-基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)乙烷-1-酮

向步驟A的產物（520 mg，0.92 mmol）在DCM/MeOH（10 mL/2 mL）中的混合物裡添加4 M HCl在EtOAc（2 mL）中的溶液。將反應在室溫攪拌過夜。將混合物濃縮。將殘餘物以水稀釋，以飽和NaHCO₃ 溶液鹼化至pH為8，以DCM/IPA（20/1，60 mL x 3）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮，以取得游離鹼（410 mg）。將殘餘物（40 mg）進一步地透過製備型TLC純化，以取得目標化合物（13 mg）。¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.08 (s, 1H), 7.47 (br.s, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.99 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.89 - 3.76 (m, 1H), 3.66 - 3.54 (m, 2H), 3.52 - 3.40 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.25 - 3.10 (s, 2H), 3.03 - 2.90 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.61 - 1.45 (m, 1H), 1.42 - 1.20 (m, 3H), 1.10 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 0.85 (t,J = 7.2 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 467 (M+1)⁺ 。

化合物 B247 ： (S)-2-(4-(5-((4-胺基-2-(戊烷-2-基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)乙烷-1-醇（(S)-2-(4-(5-((4-amino-2-(pentan-2-ylamino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)ethan-1-ol）

向(S)-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-(戊烷-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2,4-二胺（410 mg，1 mmol）和2-溴乙烷-1-醇（150 mg，1.2 mmol）在DMF（6 mL）中的混合物裡添加TEA（202 mg，2 mmol）。將反應在室溫攪拌2天。將反應以水稀釋，以EA（60 mL x 3）萃取，以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物透過CombiFlash純化，以取得目標化合物（185 mg，41%）。¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.01 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.98 - 3.78 (m, 1H), 3.72 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.18 - 3.08 (m, 4H), 2.80 - 2.67 (m, 4H), 2.63 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.71 - 1.21 (m, 4H), 1.14 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (t,J = 7.2 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 454 (M+1)⁺ 。

化合物 C1 ：2-丁氧基-8-(3-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺（2-butoxy-8-(3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyl)pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amine）

步驟A：叔丁基(2-丁氧基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基)胺基甲酸酯（tert-butyl (2-butoxypyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-yl)carbamate）

向2-丁氧基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺（2-butoxypyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amine）（50 mg，0.24 mmol）在THF（15 mL）中的攪拌溶液中添加二碳酸二叔丁酯（130 mg，0.6 mmol）和DMAP（10 mg，0.08 mmol）。將反應混合物在rt攪拌過夜。將混合物以H₂ O（20 mL）稀釋並以EtOAc（10 ml x 3）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化，以取得呈白色固體的產物（100 mg，100%）。MS: M/e 308 (M+1)⁺ 。

步驟B：叔丁基(8-溴-2-丁氧基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基)胺基甲酸酯（tert-butyl (8-bromo-2-butoxypyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-yl)carbamate）

向叔丁基(2-丁氧基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基)胺基甲酸酯（100 mg，0.3 mmol）在MeCN（10 mL）中的攪拌溶液中添加NBS（115 mg，0.6 mmol）。將反應混合物在rt攪拌2 h。將混合物真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化，以取得呈白色固體的產物（150 mg，100%）。MS: M/e 386 (M+1)⁺ 。

步驟C：叔丁基(2-丁氧基-8-(羥基(3-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基)胺基甲酸酯（tert-butyl (2-butoxy-8-(hydroxy(3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl)methyl)pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-yl)carbamate）

向冷卻至-78°C並在氮氣氛下的叔丁基(8-溴-2-丁氧基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基)胺基甲酸酯（150 mg，0.3 mmol）在THF（10 mL）中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰（1.6 M在己烷中，0.75 mmol，0.47 mL）。攪拌20 min後，緩慢添加3-(吡咯啶-1-基甲基)苯甲醛（3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzaldehyde）（85 mg，0.45 mmol）在THF（2 mL）中的溶液。將反應混合物緩慢加溫至rt並攪拌2 h。將反應混合物傾倒入飽和氯化銨溶液並透過EtOAc（15 mL x 3）萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化，以取得標題產物（100 mg，67%）。MS: M/e 498 (M+1)⁺ 。

步驟D：2-丁氧基-8-(3-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺

將叔丁基(2-丁氧基-8-(羥基(3-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基)胺基甲酸酯（100 mg，0.2 mmol）在TFA（3 mL）和Et₃ SiH（3 mL）中的溶液在80°C攪拌2h。將反應混合物真空濃縮以除去TFA和Et₃ SiH。向殘餘物中添加TFA（5 mL）並在85°C攪拌過夜。將混合物冷卻至rt並真空濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化，以取得產物（10 mg，13.1%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) ) δ 8.45 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.35 - 7.02 (m, 4H), 4.27 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.38 - 2.32 (m, 4H), 1.68 - 1.62 (m, 4H), 1.40 (s, 2H), 1.19 - 1.15 (m, 2H), 0.90 - 0.85 (m, 3H) ppm。MS: M/e 381 (M+1)⁺ 。

化合物 C2 ： 2-丁氧基-8-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺（2-butoxy-8-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyl)pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amine）

步驟A：叔丁基(2-丁氧基-8-(羥基(4-(吡咯啶-1基甲基)苯基)甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基)胺基甲酸酯（tert-butyl (2-butoxy-8-(hydroxy(4-(pyrrolidin-1ylmethyl)phenyl)methyl)pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-yl)carbamate）

向冷卻至-78°C並在氮氣氛下的叔丁基(8-溴-2-丁氧基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基)胺基甲酸酯（100 mg，0.26 mmol）在THF（10 mL）中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰（1.6 M，在己烷中，0.75 mmol，0.47 mL）。攪拌20 min後，緩慢添加4-(吡咯啶-1-基甲基)苯甲醛（4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzaldehyde）（100 mg，0.52 mmol）在THF（2 mL）中的溶液。將反應混合物緩慢加溫至rt並攪拌2 h。將反應混合物傾倒入飽和氯化銨溶液並透過EtOAc（15 mL x 3）萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，真空濃縮，以取得粗產物（220 mg，100%），將其直接用於下一步驟。MS: M/e 497 (M+1)⁺ 。

步驟B：2-丁氧基-8-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺

將叔丁基(2-丁氧基-8-(羥基(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基)胺基甲酸酯（tert-butyl (2-butoxy-8-(hydroxy(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl)methyl)pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-yl)carbamate）（220 mg，0.26 mmol）在TFA（3 mL）和Et₃ SiH（3 mL）中的溶液在80°C攪拌2h。將反應混合物真空濃縮以除去TFA和Et₃ SiH。向殘餘物中添加TFA（5 mL）並在85°C攪拌過夜。將混合物冷卻至rt並真空濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化，以取得產物（10 mg，10.1%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) ) δ 8.47 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.19 (s, 4H), 4.26 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.39 - 2.31 (m, 4H), 1.72 - 1.61 (m, 6H), 1.40 (dq,J = 14.3, 7.2 Hz, 2H), 0.98 - 0.87 (m, 3H) ppm。MS: M/e 381 (M+1)⁺ 。

化合物 C3 ： 5-丁氧基-3-((5-氯-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-7-胺（5-butoxy-3-((5-chloro-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amine）

步驟A：甲基7-胺基-5-羥基吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-甲酸酯（methyl 7-amino-5-hydroxypyrazolo[1,5-c]pyrimidine-3-carboxylate）

向二甲基3-側氧基戊二酸酯（dimethyl 3-oxopentanedioate）（50 g，0.29 mol）在乙醇（500 mL）中的溶液中添加DMF-DMA（34.5 g，0.29 mol），並將混合物在rt攪拌2小時。然後添加胺基胍鹽酸鹽（35.4 g，0.32 mol），並將溶液在80°C加熱3小時。冷卻至rt後，將沉殿的固體過濾並乾燥以得到呈黃色固體的產物（24 g，40%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.99 (br.s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.82 (br.s, 2H), 6.27 (s, 1H), 3.76 (s, 3H) ppm。MS: M/e 209 (M+1)⁺

步驟B：甲基7-胺基-5-丁氧基吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-甲酸酯（methyl 7-amino-5-butoxypyrazolo[1,5-c]pyrimidine-3-carboxylate）

1-碘丁烷（1-iodobutane）（6.6 g，36 mmol）添加至甲基7-胺基-5-羥基吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-甲酸酯（5 g，24 mmol）在DMF（100 mL）中的溶液。將溶液在rt攪拌過夜。添加水（50 mL）並將沉殿的固體過濾並乾燥以得到所需呈黃色固體的產物（6.1 g，96%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30 (s, 1H), 8.01 (br.s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.20 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.71 - 1.66 (m, 2H), 1.45 - 1.38 (m, 2H), 0.89 (t, J=8.0 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 265 (M+1)⁺ 。

步驟C：甲基7-(雙(叔丁氧基羰基)胺基)-5-丁氧基吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-甲酸酯（methyl 7-(bis(tert-butoxycarbonyl)amino)-5-butoxypyrazolo[1,5-c] pyrimidine-3-carboxylate）

(Boc)₂ O（7.7 g，35.2 mmol）滴加至甲基 7-胺基-5-丁氧基吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-甲酸酯（methyl 7-amino-5-butoxypyrazolo[1,5-c]pyrimidine-3-carboxylate）（3.1 g，11.7 mmol）和DMAP（714 mg，5.9 mmol）在THF（250 mL）中的溶液。添加後，懸浮液變得澄清。繼續在rt攪拌2小時，然後濃縮並透過CombiFlash（PE : EA = 25%）純化以得到產物（4.2 g，78%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.30 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.80 - 1.76 (m, 2H), 1.54 - 1.45 (m, 2H), 1.29 (s, 9H), 0.97 (t, J = 8.0 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 465 (M+1)⁺ 。

步驟D：叔丁基(5-丁氧基-3-(羥基甲基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)胺基甲酸酯（tert-butyl (5-butoxy-3-(hydroxymethyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-yl) carbamate）

在0°C，向氫化鋰鋁（Lithium aluminium hydride）（782 mg，20.6 mmol）在THF（60 mL）中的溶液中滴加在THF（20 mL）中的甲基7-(雙(叔丁氧基羰基)胺基)-5-丁氧基吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-甲酸酯（4.2 g，10.3 mmol）。將所得混合物經2小時逐漸攪拌至rt。然後用0.8 mL的水、隨後用0.8 mL的NaOH溶液（15%）和2.4 mL的水淬滅。將固體過濾並將用100 mL的甲醇製成漿液持續1小時。過濾後，將濾餅用100 mL的甲醇再次製成漿液。過濾後，將合併的濾液蒸發以得到所需產物（1.9 g，50%）。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.76 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.04 (t, J=8.0 Hz, 2H), 1.79 - 1.75 (m, 2H), 1.54 - 1.44 (m, 12H), 0.97 (t, J=8.0 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 337 (M+1)⁺ 。

步驟E：叔丁基(5-丁氧基-3-甲醯基吡唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)胺基甲酸酯（tert-butyl (5-butoxy-3-formylpyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-yl)carbamate）

在0°C，向叔丁基(5-丁氧基-3-(羥基甲基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)胺基甲酸酯（1.2 g，3.6 mmol）在THF（110 mL）中的冷卻的溶液中添加戴斯-馬丁試劑（3.1 g，7.2 mmol）。在0°C攪拌30 min，且然後逐漸至rt持續30 min。在0°C，將溶液用水淬滅至澄清溶液，並用乙酸乙酯（80 mL）萃取。將有機層濃縮並透過CombiFlash（PE : EA = 25%）純化以得到呈無色油狀物的產物（270 mg，23%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.19 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.31 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.76 - 1.70 (m, 2H), 1.52 - 1.40 (m, 12H), 0.95 (t, J = 8.0 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 335 (M+1)⁺ 。

步驟F：叔丁基4-(5-((5-丁氧基-7-((叔丁氧羰基)胺基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)(羥基)甲基)-3-氯吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-((5-butoxy-7-((tert-butoxycarbonyl)amino)pyrazolo[1,5-c] pyrimidin-3-yl)(hydroxy)methyl)-3-chloropyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）

在-78°C（用N₂ 吹掃）下，向叔丁基4-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-bromo-3-chloropyridin-2-yl)piperazine- 1-carboxylate）（289 mg，0.8 mmol）在THF（15 mL）中的冷卻的溶液中滴加正丁基鋰（1.6 M，1.2 mL）。在-78°C攪拌30 min後，添加在THF（5 mL）中的叔丁基(5-丁氧基-3-甲醯基吡唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)胺基甲酸酯（270 mg，0.8 mmol）。將所得混合物在所述溫度下攪拌30 min，且然後加溫至rt持續2小時。將溶液以NH₄ Cl溶液（10 mL）淬滅並以乙酸乙酯（10 mL）萃取。將有機層以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將其進一步地透過CombiFlash（PE : EA = 50%）和製備型TLC（PE : EA = 1 : 1）純化以得到純產物（80 mg，16%）。MS: M/e 632 (M+1)⁺ 。

步驟G：5-丁氧基-3-((5-氯-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-7-胺

將叔丁基4-(5-((5-丁氧基-7-((叔丁氧羰基)胺基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)(羥基)甲基)-3-氯吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（20 mg，0.03 mmol）在三乙基矽烷（0.5 mL）和三氟乙酸（0.5 mL）中的混合物在30°C加熱2小時。然後在60°C在油泵下濃縮以得到粗產物，將其透過製備型TLC（DCM : MeOH = 7 : 1）純化以得到產物（5 mg，38%）。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.12 (t,J = 8.0Hz, 1H), 7.75 (d,J = 4.0Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.97 (d,J = 4.0Hz, 1H), 5.97 (d,J = 8.0Hz, 1H), 4.12 -4.09 (m, 3H), 3.51 - 3.38 (m, 4H), 2.91 - 2.65 (m, 4H), 1.76 - 1.72 (m, 2H), 1.49 - 1.45 (m, 2H), 0.98 (t,J = 8.0Hz, 3H) ppm。MS: M/e 416 (M+1)⁺ 。

化合物 C4 ： 6-丙氧基-3-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-8-胺（6-propoxy-3-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine）

步驟A：6-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-8-胺（6-chloro-N,N-bis(4-methoxybenzyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine）

向8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒𠯤（8-bromo-6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazine）（2 g，8.7 mmol）在DMF（20 mL）中的攪拌溶液中添加雙(4-甲氧基苄基)胺（bis(4-methoxybenzyl)amine）（2.7 g，10.44 mmol）和DIEA（2.3 g，17.4 mmol）。將反應混合物在90°C攪拌過夜。將混合物以H₂ O（50 mL）稀釋並以EtOAc（20 ml x 3）萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化，以取得呈白色固體的產物（2.8 mg，80%）。MS: M/e 308 (M+1)⁺ 。

步驟B：N,N-雙(4-甲氧基苄基)-6-丙氧基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-8-胺（N,N-bis(4-methoxybenzyl)-6-propoxyimidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine）

向6-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-8-胺（2.2 g，5.4 mmol）在丁醇（10 mL）中的攪拌溶液中添加丁醇酸鈉（50 ml，4M，在丁醇中）。將反應混合物在95°C攪拌過夜。將混合物真空濃縮。向殘餘物中添加H₂ O（50 mL）並以EtOAc（20 ml x 3）萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化，以取得呈白色固體的產物（2 g，85.8%）。MS: M/e 437 (M+1)⁺ 。

步驟C：8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-丙氧基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-甲醛（8-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-6-propoxyimidazo[1,2-b]pyridazine-3-carbaldehyde）

在100 ml圓底燒瓶中添加DMF（5 ml），在0°C將POCl₃ （900 mg，5.88 mmol）添加至DMF。將反應在0°C攪拌30 min。向所述溶液中添加N,N-雙(4-甲氧基苄基)-6-丙氧基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-8-胺（300 mg，0.69 mmol）。將反應在rt攪拌過夜。向混合物中添加H₂ O（50 mL）並以EtOAc（20 ml x 3）萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化，以取得呈黃色固體的產物（300 mg，94%）。MS: M/e 475 (M+1)⁺ 。

步驟D：(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-丙氧基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基)(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)甲醇（(8-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-6-propoxyimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl)methanol）

向冷卻至-78°C並在氮氣氛下的1-(4-溴苄基)吡咯啶（1-(4-bromobenzyl)pyrrolidine）（140 mg，0.55 mmol）在THF（10 mL）中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰（1.6 M，在己烷中，0.93 mmol，0.58 mL）。攪拌50 min後，緩慢添加8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-丙氧基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-甲醛（150 mg，0.37 mmol）在THF（2 mL）中的溶液。將反應混合物緩慢加溫至rt並攪拌2 h。將反應混合物傾倒入飽和氯化銨溶液並透過EtOAc（15 mL x 3）萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，真空濃縮，以取得產物（60 mg，25.6%）。MS: M/e: 636 (M+1)⁺ 。

步驟E：6-丁氧基-3-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-8-胺（6-butoxy-3-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine）

將(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-丙氧基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基)(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)甲醇（60 mg，0.09 mmol）在TFA（3 mL）和Et₃ SiH（3 mL）中的溶液在80°C攪拌2h。將反應混合物真空濃縮以除去TFA和Et₃ SiH。向殘餘物中添加TFA（5 mL）並在85°C攪拌過夜。將混合物冷卻至rt並真空濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化，以取得產物（5 mg，14.2%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.83 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.39 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.30 (d,J = 7.7 Hz, 2H), 7.04 (s, 2H), 4.29 (d,J = 5.4 Hz, 2H), 4.20 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.01 (s, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 2H), 1.69 - 1.56 (m, 2H), 1.35 - 1.19 (m, 2H), 0.85 (t,J = 7.3 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 380 (M+1)⁺ 。

化合物 C5 ： 6-丁氧基-3-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-8-胺（6-butoxy-3-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine）

步驟A：叔丁基4-(5-((8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-丁氧基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-((8-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-6-butoxyimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）

向冷卻至-78°C並在氮氣氛下的叔丁基4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-bromo-3-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）（180 mg，0.44 mmol）在THF（10 mL）中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰（1.6 M，在己烷中，0.99 mmol，0.618 mL）。攪拌50 min後，緩慢添加8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-丙氧基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-甲醛（201 mg，0.66 mmol）在THF（2 mL）中的溶液。將反應混合物緩慢加溫至rt並攪拌2 h。將反應混合物傾倒入飽和氯化銨溶液並透過EtOAc（15 mL x 3）萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，真空濃縮，以取得產物（120 mg，24.2%）。MS: M/e: 752 (M+1)⁺ 。

步驟B：6-丁氧基-3-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-8-胺

將叔丁基4-(5-((8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-丁氧基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（120 mg，0.16 mmol）在TFA（3 mL）和Et₃ SiH（3 mL）中的溶液在80°C攪拌2h。將反應混合物真空濃縮以除去TFA和Et₃ SiH。向殘餘物中添加TFA（5 mL）並在85°C攪拌過夜。將混合物冷卻至rt並真空濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化，以取得產物（10 mg，15.8%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.68 (br.s, 2H), 8.14 - 8.10 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 2H), 4.24 (br.s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.26 - 3.14 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 1.72 - 1.59 (m, 2H), 1.33 - 1.27 (m, 2H), 0.86 (t,J = 7.6, 3H) ppm。MS: M/e 396 (M+1)⁺ 。

化合物 C6 ： 2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺（2-butoxy-7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)-5H-pyrrolo [3,2-d]pyrimidin-4-amine）

步驟A：2,4-二氯-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶（2,4-dichloro-5-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine）

向2,4-二氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶（2,4-dichloro-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine）（3.76 g，20 mmol）在DMF（40 mL）中的溶液中添加DIPEA（4.2 mL，24 mmol）和(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷（(2-(chloromethoxy)ethyl)trimethylsilane）（4.3 mL，24 mmol）。然後將混合物在室溫攪拌過夜。將反應濃縮，以水（5 mL）稀釋，以EtOAc（30 mL x 5）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，並將殘餘物透過快速層析法純化，以取得呈白色固體的目標化合物（3 g，47%）。MS: M/e 318 (M+1)⁺ 。

步驟B：2-氯-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺（2-chloro-5-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-amine）

將氨水（20 mL）添加至2,4-二氯-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶（5 g，15.8 mmol）在丙-2-醇（propan-2-ol）（20 mL）中的溶液中，將反應混合物在95°C的高壓滅菌器中攪拌7小時，以EtOAc（25 mL x 4）萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，並將殘餘物透過快速層析法純化，以取得呈白色固體的目標化合物（3.2 g，68%）。MS: M/e 299 (M+1)⁺ 。

步驟C：2-丁氧基-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺（2-butoxy-5-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-amine）

將2-氯-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺（3 g，10 mmol）和n-BuONa/n-BuOH（20%，9.6 ml）的混合物在80°C攪拌5小時。將溶液以H₂ O（10 ml）淬滅。將水溶液以EA（20 ml X 4）萃取。將收集的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥、過濾並濃縮。將所得殘餘物透過管柱層析法純化以得到產物（3.3 g，95%）。MS: M/e 337 (M+1)⁺ 。

步驟D：2-丁氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺（2-butoxy-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-amine）

將2-丁氧基-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺（3.3 g，10 mmol）和CF₃ COOH的混合物在室溫攪拌過夜。將反應以飽和NaHCO₃ 溶液淬滅。將水溶液以EA（20 ml X 3）萃取。將收集的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥、過濾並濃縮。將所得殘餘物透過管柱層析法純化以得到產物（1.53 g，74%）。MS: M/e 207 (M+1)⁺ 。

步驟E：叔丁基4-(5-((4-胺基-2-丁氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（tert-butyl 4-(5-((4-amino-2-butoxy-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate）

將2-丁氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺（206 mg，1 mmol）、叔丁基 4-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（458 mg，1.5 mmol）和K₂ CO₃ （166 mg，1.5 mmol）在CH₃ OH（1 mL）和H₂ O（1 mL）中的混合物在室溫攪拌兩天。將反應以飽和NaHCO₃ 溶液淬滅。將水溶液以EA（25 ml X 4）萃取。將收集的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥、過濾並濃縮。將所得殘餘物透過管柱層析法純化以得到產物（203 mg，40%）。MS: M/e 512 (M+1)⁺ 。

步驟F：2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺

在-15°C，向產物步驟A（206 mg，0.5 mmol）在DCM（5 mL）中的攪拌溶液中添加Et₃ SiH（0.5 mL）和TFA（0.5 mL）。將反應混合物在0°C攪拌過夜。將溶液以飽和NaHCO₃ 溶液（5 mL）淬滅。將水溶液以EA（10 ml X 4）萃取。將收集的有機層以鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮。將所得殘餘物透過管柱層析法純化以得到產物（82 mg，41%）。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 10.45(s, 1H), 8.04 (d,J = 4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.16 (d,J = 4 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 4.19 (t,J = 4 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H) , 2.91 - 2.75 (m, 8H) , 1.68 - 1.61 (m, 2H), 1.42 - 1.35 (m, 2H), 0.93 (t,J = 8.0 Hz, 3H) ppm。MS: M/e 396 (M+1)⁺ 。HEK293-Blue hTLR7 報導分析：

設計HEK-Blue-hTLR7細胞株（英沃傑公司（Invivogen），目錄編號hkb-htlr7），以透過TLR7致效劑刺激人類TLR7來活化NF-κ和AP-1，從而誘導分泌型胚胎鹼性磷酸酶（secreted embryonic alkaline phosphatase ，SEAP）的表現。

將HEK-Blue-hTLR7細胞以4×10⁴ 個細胞/孔的密度以及180µL的體積接種於添加有10%（v/v）加熱去活化的胎牛血清（fetal bovine serum ，FBS）（Gibco公司，10099-1441）、100 U/ml青黴素和100 μg/ml鏈黴素（Gibco公司，15140122）的DMEM（目錄編號11965-092）的96孔盤中，以含有50 U/mL青黴素、50 mg/mL鏈黴素和10%（v/v）加熱去活化的胎牛血清。將細胞靜置5小時，然後在37°C以增加量的測試化合物處理24小時。然後將每個孔的20 µL上清液與180 uL Quanti-blue受質溶液在37°C反應10-30分鐘，然後使用分光光度計（spectrophotometer）測定620-655 nm波長的SEAP活性。使用S型劑量反應函數（sigmoidal dose-response function），以GraphPad Prism軟體計算每種化合物的EC50值。

使用 HEK-Blue Detection 測定 TLR7 刺激情況

所述測定法旨在透過監測NF-κB的活化，以研究HEK-Blue hTLR7工具細胞株中人類TLR7蛋白的刺激情況。透過將hTLR7基因和最佳化的分泌型胚胎鹼性磷酸酶（SEAP）報導基因共轉染（co-transfection）到HEK293細胞中，獲得HEK-Blue hTLR7細胞。將SEAP報導基因置於與五個NF-κB和AP-1結合位點融合的IFN-β最小啟動子（minimal promoter）之控制下。以TLR7配位基刺激可活化NF-κB和AP-1，從而誘導SEAP的表現。可使用HEK-Blue Detection（一種可以即時檢測SEAP的細胞培養基）輕易測定SEAP的濃度。HEK-Blue Detection含有細胞生長必需的所有營養物質和特異性SEAP呈色受質。SEAP水解受質產生紫色/藍色，可使用分光光度計測量。

生長至50%-80%滿時，將HEK-Blue hTLR7細胞以40000個細胞/孔的密度接種至96孔盤（costar 3599）中。然後以0.1% DMSO/HEK-Blue Detection中0.04 nM-10 µM的最終濃度範圍、經10點序列稀釋來添加化合物。然後將96孔盤在37°C、5% CO₂ 中反應16小時，並振盪30秒，然後進行測量。在BMG PHERAstar FSX儀器上讀取620-655 nm波長的光密度。計算用雷西莫特（Resiquimod）辨別的最大活化百分比，確認每種化合物的EC50。

[表 1 ]：化合物 B 系列（「 D 」是指 EC50 > 10 μmol ；透過 QUANTI-BLUE 分析法檢測 B1-B232 ；透過 HEK-Blue Detection 檢測 B233-B247 ）

化合物編號	EC50 （ nmol ）	化合物編號	EC50 （ nmol ）
B1	501	B2	434
B3	327	B4	D
B5	1225	B6	421
B7	2384	B8	136
B9	345	B10	417
B11	247	B12	44
B13	48	B14	96
B15	509	B16	1441
B17	149	B18	171
B19	227	B20	7991
B21	115	B22	496
B23	487	B24	210
B25	D	B26	295
B27	971	B28	302
B29	D	B30	D
B31	D	B32	66
B33	218	B34	D
B35	D	B36	182
B37	148	B38	D
B39	465	B40	908
B41	600	B42	D
B43	D	B44	6657
B45	418	B46	960
B47	462	B48	4770
B49	124	B50	151
B51	D	B52	D
B53	803	B54	158
B55	196	B56	422
B57	3801	B58	3248
B59	20	B60	50
B61	660	B62	D
B63	900	B64	448
B65	26	B66	146
B67	336	B68	106
B69	313	B70	212
B71	31	B72	493
B73	532	B74	73
B75	121	B76	94
B77	311	B78	47
B79	505	B80	242
B81	4438	B82	431
B83	D	B84	1001
B85	1363	B86	202
B87	435	B88	61
B89	D	B90	2361
B91	150	B92	464
B93	641	B94	13
B95	4381	B96	17
B97	163	B98	1127
B99	926	B100	D
B101	425	B102	464
B103	7958	B104	D
B105	177	B106	71
B107	185	B108	159
B109	161	B110	43
B111	9.8	B112	37
B113	447	B114	168
B115	190	B116	1191
B117	62	B118	3.7
B119	D	B120	D
B121	31	B122	2.6
B123	1.9	B124	51
B125	2.5	B126	22
B127	56	B128	41
B129	D	B130	38
B131	98	B132	48
B133	5.6	B134	6
B135	22	B136	4979
B137	4.1	B138	5.5
B139	88	B140	8.7
B141	154	B142	45
B143	7.8	B144	D
B145	8	B146	10
B147	2.2	B148	6.5
B149	6.3	B150	2.5
B151	3	B152	56
B153	49	B154	1.6
B155	8.3	B156	9.7
B157	667	B158	6.5
B159	48	B160	25
B161	11	B162	8
B163	2.5	B164	4.1
B165	7	B166	2.6
B167	497	B168	124
B169	2.9	B170	29
B171	NA	B172	260
B173	2.3	B174	48
B175	3.3	B176	8.6
B177	N.D.	B178	17
B179	38	B180	270
B181	7.8	B182	NA
B183	93	B184	3.6
B185	25	B186	4.9
B187	29	B188	3.6
B189	19	B190	4.4
B191	7.9	B192	2680
B193	902	B194	80
B195	2.8	B196	5.7
B197	3.9	B198	4.1
B199	8.1	B200	25
B201	28	B202	15
B203	NA	B204	7.3
B205	6.5	B206	5610
B207	56	B208	7.4
B209	9.2	B210	12
B211	7.7	B212	6.2
B213	2.6	B214	23
B215	4.2	B216	1080
B217	2440	B218	46
B219	2.4	B220	3.6
B221	3.9	B222	60
B223	6	B224	5.1
B225	26	B226	46
B227	25	B228	37
B229	14	B230	4.8
B231	4.1	B232	31
B233	18.4	B234	5.3
B235	63	B236	648
B237	8.5	B238	6.7
B239	3.3	B240	1
B241	5.5	B242	9.8
B243	35	B244	12
B245	2.5	B246	10.9
B247	0.6

[表 2 ]：化合物 C 系列（「 D 」是指 EC50 > 10 μmol ；透過 QUANTI-BLUE 分析法檢測 C1-C6 ；

化合物編號	EC50 （ nmol ）	化合物編號	EC50 （ nmol ）
C1	D	C2	D
C3	D	C4	D
C5	D	C6	1075

使用 HEK-Blue Detection 測定 TLR8 情況

所述測定法旨在透過監測NF-κB的活化，以研究HEK-Blue hTLR8工具細胞株中人類TLR 8蛋白的刺激情況。透過將hTLR8基因和最佳化的分泌型胚胎鹼性磷酸酶（SEAP）報導基因共轉染到HEK293細胞中，獲得HEK-Blue hTLR8細胞。將SEAP報導基因置於與五個NF-κB和AP-1結合位點融合的IFN-β最小啟動子之控制下。以TLR 8配位基（ligand）刺激可活化NF-κB和AP-1，從而誘導SEAP的表現。可使用HEK-Blue Detection（一種可以即時檢測SEAP的細胞培養基）輕易測定SEAP的濃度。HEK-Blue Detection含有細胞生長必需的所有營養物質和特異性SEAP呈色受質。SEAP水解受質產生紫色/藍色，可使用分光光度計測量。

生長至50%-80%滿時，將HEK-Blue hTLR7/8細胞以40000個細胞/孔的密度接種至96孔盤（costar 3599）中。然後以0.1% DMSO/HEK-Blue Detection中1 nM-10 uM的最終濃度範圍、經10點序列稀釋來添加化合物。然後將96孔盤在37°C、5% CO₂ 下反應16 hr。在BMG PHERAstar FSX儀器上讀取620-655 nm波長的光密度。計算用雷西莫特（Resiquimod）或莫托莫德（Motolimod）辨別的最大活化百分比，確認每種化合物的EC50。

[表 3 ]： HEK-Blue hTLR8 細胞之化合物（「 D 」是指 EC50 > 10 μmol ）

化合物編號	EC50 （ nmol ）	化合物編號	EC50 （ nmol ）
B21	250	B118	197
B122	262	B123	310
B140	530	B147	D
B165	150	B190	D
B195	D	B213	D
B219	D	B233	D
B234	451	B235	3632
B236	D	B238	169
B239	122	B240	1510
B241	445	B242	74
B243	365	B244	D
B245	485	B246	D
B247	D

雖然已結合上述的特定實施例描述本揭露，但是其許多替代方案、修改和其他變化，對於熟悉該項技術者為顯而易見。所有該等替代方案、修改和變化意欲屬於本揭露的本質和範圍內。

無

Claims

一種具有化學式 (II) 的化合物，
(II) 或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物，其中 R¹ 為-OR^1a 、-SR^1a 、-NR^1a R^1b 、-COR^1a 、-SO₂ R^1a 、-C(=O)OR^1a 、-C(=O)NR^1a R^1b 、-C(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-N(R^1a )C(=O)R^1b 、-N(R^1a )C(=O)OR^1b 、-N(R^1a )C(O)NR^1b R^1c 、-N(R^1a )S(O)NR^1b R^1c 、-N(R^1a )S(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1a SO₂ R^1b 、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、雜環基、芳基或雜芳基，所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述環烷基、所述環烯基、所述環炔基、所述雜環基、所述芳基或所述雜芳基中的每一個獨立地且視需要由一個或兩個或三個取代基R^1d 取代； R^1a 、R^1b 、和R^1c 獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、雜環基、芳基或雜芳基，所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述環烷基、所述環烯基、所述環炔基、所述雜環基、所述芳基或所述雜芳基中的每一個視需要由一個或兩個或三個所述選自由鹵素、視需要由R^1e 取代的-C_1-8 烷基、視需要由R^1e 取代的環烷基、視需要由R^1e 取代的雜環基、視需要由R^1e 取代的芳基、視需要由R^1e 取代的雜芳基、CH₃ -(OCH₂ CH₂ )_n -（其中n為3至10中的數字）或-OR^1f 的取代基取代；其中R^1e 為鹵素、硝基、氰基、羥基、胺基（-NH₂ ）、烷基胺基、二烷基胺基或視需要由鹵素取代的-C_1-6 烷基；其中R^1f 為烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其各自視需要由-C_1-4 烷基或鹵素取代； R^1d 在每次出現時獨立地為氫、側氧基、-CN、-NO₂ 、胺基（-NH₂ ）、烷基胺基、二烷基胺基、鹵素、鹵代烷基、烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、雜環基、芳基或雜芳基；環A為芳基或雜芳基； Het為雜環基； R⁵ 為鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、側氧基-或-C(=O)OR^5a ，其中R^5a 為氫、烷基或鹵代烷基； p為0、1、2或3中的數字； R^6c 獨立地為氫、鹵素、氰基、-NO₂ 、-OR^6d 、-SR^6d 、-NR^6d R^6e 、-COR^6d 、-SO₂ R^6d 、-C(=O)OR^6d 、-C(=O)NR^6d R^6e 、-C(=NR^6d )NR^6e R^6f 、-N(R^6d )C(=O)R^6e 、-N(R^6d )C(=O)OR^6e 、-N(R^6d )C(O)NR^6e R^6f 、-N(R^6d )S(O)NR^6e R^6f 、-N(R^6d )S(O)₂ NR^6e R^6f 、-NR^6d SO₂ R^6e 、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、雜環基、芳基或雜芳基，所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述環烷基、所述環烯基、所述環炔基、所述雜環基、所述芳基或所述雜芳基中的每一個獨立地且視需要由一個或兩個或三個取代基R^6g 取代； R^6d 、R^6e 和R^6f 獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、雜環基、芳基或雜芳基，所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述環烷基、所述環烯基、所述環炔基、所述雜環基、所述芳基或所述雜芳基中的每一個視需要由一個或兩個或三個取代基R^6g 取代； R^6g 在每次出現時獨立地為氫、鹵素、氰基、-NO₂ 、-OR^6h 、-SR^6h 、-NR^6h R⁶ⁱ 、-COR^6h 、-SO₂ R^6h 、-C(=O)OR^6h 、-C(=O)NR^6h R⁶ⁱ 、-C(=NR^6h )NR⁶ⁱ R^6j 、-N(R^6h )C(=O)R⁶ⁱ 、-N(R^6h )C(=O)OR⁶ⁱ 、-N(R^6h )C(O)NR⁶ⁱ R^6j 、-N(R^6h )S(O)NR⁶ⁱ R^6j 、-N(R^6h )S(O)₂ NR⁶ⁱ R^6h 、-NR^6h SO₂ R⁶ⁱ 、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、雜環基、芳基或雜芳基， R^6h 、R⁶ⁱ 和R^6j 獨立地為氫、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、雜環基、芳基或雜芳基，所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述環烷基、所述環烯基、所述環炔基、所述雜環基、所述芳基或所述雜芳基中的每一個獨立地且視需要由一個或兩個或三個選自由鹵素、-C_1-4 烷基、-C_1-4 烷氧基、羥基、硝基、-NH₂ 、烷基胺基、二烷基胺基或氰基的取代基取代。
如請求項1所述的化合物，其中R¹ 為-OR^1a 或-NHR^1a ，其中R^1a 為視需要由一個或兩個或三個選自由鹵素、視需要由R^1e 取代的-C_1-8 烷基、視需要由R^1e 取代的環烷基、視需要由R^1e 取代的雜環基、視需要由R^1e 取代的芳基、視需要由R^1e 取代的雜芳基、CH₃ -(OCH₂ CH₂ )_n -（其中n為3至10中的數字）或-OR^1f 的取代基取代的-C_1-8 烷基，其中R^1e 和R^1f 為如請求項1中所定義。
如請求項1所述的化合物，其中R¹ 為-OR^1a 或-NHR^1a ，其中R^1a 為支鏈-C_4-8 烷基，其中所述支鏈取代基相對於氧原子或氮原子位於α位置。
如請求項1所述的化合物，其中R¹ 為-OR^1a 或-NHR^1a ，其中R^1a 為丁烷-2-基、戊烷-2-基、戊烷-3-基、庚烷-2-基、庚烷-3-基、庚烷-4-基、辛烷-2-基、辛烷-3-基、辛烷-4-基或辛烷-5-基。
如請求項第1項至第4項中任一項所述的化合物，其中R⁵ 為鹵素、羥基、-C_1-8 烷基、-鹵代C_1-8 烷基、-C_1-8 烷氧基、-鹵代C_1-8 烷氧基或-C(=O)OR^5a ，其中R^5a 為氫、-C_1-8 烷基或-鹵代C_1-8 烷基；且p為0、1或2中的數字。
如請求項第1項至第5項中任一項所述的化合物，其中R⁵ 和Het-R⁶ 位於環A的鄰位。
如請求項第1項至第6項中任一項所述的化合物，其中環A為苯基或5員至8員雜芳基，所述雜芳基包括一個或兩個或三個選自由氧、氮或視需要氧化的硫的雜原子作為環成員。
如請求項第1項至第7項中任一項所述的化合物，其中Het為單環雜環基或稠合雙環雜環基；或螺雙環雜環基。
如請求項第1項至第8項中任一項所述的化合物，其中Het為4、5、6、7、或8員飽和單環雜環基環，其包括一個、二個或三個選自由氧、氮或視需要氧化的硫的雜原子作為環成員，其中Het視需要由一個或兩個或三個取代基R^6c 取代。
如請求項9所述的化合物，其中Het為5員或6員飽和單環雜環基環，其包括一個或兩個氮雜原子作為環成員。
如請求項9所述的化合物，其中Het為吡咯啶基（例如吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基）、哌啶基（例如哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌啶-5-基）、三唑基（例如1H-1,2,4-三唑-1-基）、氮雜環庚烷基（例如氮雜環庚烷-2-基、氮雜環庚烷-3-基、氮雜環庚烷-4-基、氮雜環庚烷-5-基）、二氮雜環庚烷基（例如1,4-二氮雜環庚烷-1-基、1,4-二氮雜環庚烷-2-基、1,4-二氮雜環庚烷-3-基、1,4-二氮雜環庚烷-4-基）、哌𠯤基（例如哌𠯤-1-基、哌𠯤-2-基、哌𠯤-3-基）或𠰌啉基。
如請求項9所述的化合物，其中R^6c 為-COR^6d ，其中R^6d 為視需要由一個或兩個取代基R^6g 取代的-C_1-8 烷基（較佳的是C_1-6 烷基、更佳的是C_1-4 烷基），其中R^6g 為-NR^6h R⁶ⁱ 、-N(R^6h )C(=O)R⁶ⁱ 、-C_1-8 烷基、芳基或雜芳基，其中R^6h 和R⁶ⁱ 各自獨立地為氫或-C_1-8 烷基（較佳的是C_1-6 烷基、更佳的是C_1-4 烷基）。
如請求項9所述的化合物，其中R^6c 為 COR^6d ，其中R^6d 為-C_2-8 烯基或雜環基； C_1-8 烷氧基；視需要由一個或兩個取代基R^6g 取代的-C_1-8 烷基，其中R^6g 為-OR^6h 、-NR^6h R⁶ⁱ 、雜環基、芳基，其中R^6h 和R⁶ⁱ 為如請求項1中所定義；視需要由一個取代基R^6g 取代的雜環基，所述取代基R^6g 為雜環基；-C(=O)NR^6d R^6e ，其中R^6d 和R^6e 獨立地為氫、-C_1-8 烷基（較佳的是-C_1-3 烷基）或芳基，所述-C_1-8 烷基或所述芳基獨立地且視需要由鹵素或-C_1-4 烷基取代；或 -NR^6d R^6e ，其中R^6d 和R^6e 獨立地為氫或-C_1-8 烷基。
如請求項9所述的化合物，其中R^6c 為乙醯基、2-(二甲基胺基)乙醯基、2-(二甲基胺基)乙醯基、胺基乙醯基、2-(甲基胺基)乙醯基、3-(二甲基胺基)丙醯基、4-(二甲基胺基)丁醯基、5-(二甲基胺基)戊醯基、(2S,3S)-2-胺基-3-甲基戊醯基、2-(甲基胺基)乙醯基、2-胺基-4-甲基戊醯基、2-胺基-3-甲基丁醯基、2-(二甲基胺基)乙醯基、苯基丙醯基、2-(哌𠯤-1-基)乙醯基、丙烯醯基、哌𠯤-2-羰基、哌啶-4-羰基、吡咯啶-2-羰基或2-(N-甲基乙醯胺基)乙醯基；甲基、乙基、異丁基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、(甲基胺基)甲基、2-(二甲基胺基)乙基、(二甲基胺基)甲基、2-胺基乙基、2-(甲基胺基)乙基、2-(二甲基胺基)乙基、𠰌啉基甲基或苯乙基； 4-𠰌啉基哌啶-1-基；二甲基胺基甲醯基、異丙基胺基甲醯基或2,4,5-三氟苯基胺基甲醯基；或二甲基胺基或胺基。
如請求項9所述的化合物，其中Het為視需要由一個或兩個或三個選自由甲基、(二甲基胺基)甲基或二甲基胺基的取代基取代的吡咯啶基；或視需要由一個或兩個或三個選自由丙烯醯基、2-(二甲基胺基)乙醯基、胺基乙醯基、2-(甲基胺基)乙醯基、3-(二甲基胺基)丙醯基、2-(哌𠯤-1-基)乙醯基、哌𠯤-2-羰基、4-(二甲基胺基)丁醯基、5-(二甲基胺基)戊醯基、甲基、哌啶-4-羰基、乙醯基、2-(N-甲基乙醯胺基)乙醯基、異丙基胺基甲醯基、2,4,5-三氟苯基胺基甲醯基、(2S,3S)-2-胺基-3-甲基戊醯基、2-甲氧基乙基、2-(甲基胺基)乙醯基、乙基、異丁基、吡咯啶-2-羰基、2-胺基-4-甲基戊醯基、2-胺基-3-甲基丁醯基、2-(二甲基胺基)乙醯基、2-(甲基胺基)乙基、2-(二甲基胺基)乙基、胺基、苯基丙醯基、丙基磺醯基或2-胺基乙基的取代基取代的哌𠯤基；或視需要由一個或兩個或三個選自由2-(二甲基胺基)乙醯基、甲氧基、甲氧基甲基、(甲基胺基)甲基、4-𠰌啉基哌啶-1-基、𠰌啉基甲基、2-(二甲基胺基)乙基、苯乙基、(二甲基胺基)甲基、胺基、二甲基胺基或二甲基胺基甲醯基的取代基取代的哌啶基；或氮雜環庚烷-1-基或1,4-二氮雜環庚烷-1-基；或八氫-2H-異吲哚-2-基；或𠰌啉基；或 8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基、2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基、2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-基、2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基、2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-基、(1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基。
如請求項9所述的化合物，其中Het為 1-甲基吡咯啶-3-基、吡咯啶-1-基、3-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-1-基或3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基；或哌𠯤-1-基、4-丙烯醯基哌𠯤-1-基、4-(2-(二甲基胺基)乙醯基)哌𠯤-1-基、(4-胺基乙醯基)哌𠯤-1-基、哌𠯤-1-基、4-(2-(甲基胺基)乙醯基)哌𠯤-1-基)、4-(3-(二甲基胺基)丙醯基)哌𠯤-1-基、4-(2-(哌𠯤-1-基)乙醯基)哌𠯤-1-基、4-(哌𠯤-2-羰基)哌𠯤-1-基、4-丙烯醯基哌𠯤-1-基、4-(4-(二甲基胺基)丁醯基)哌𠯤-1-基、4-(5-(二甲基胺基)戊醯基)哌𠯤-1-基、3,5-二甲基哌𠯤-1-基、4-(哌啶-4-羰基)哌𠯤-1-基、4-乙醯基哌𠯤-1-基、4-(2-(N-甲基乙醯胺基)乙醯基)哌𠯤-1-基、4-(異丙基胺基甲醯基)哌𠯤-1-基、4-(2,4,5-三氟苯基胺基甲醯基)哌𠯤-1-基、4-(3,5-二甲基哌𠯤-1-基、4-((2S,3S)-2-胺基-3-甲基戊醯基)哌𠯤-1-基、4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基、4-(2-(甲基胺基)乙醯基)哌𠯤-1-基、4-乙基哌𠯤-1-基、4-異丁基哌𠯤-1-基、4-(吡咯啶-2-羰基)哌𠯤-1-基、4-(2-胺基-4-甲基戊醯基)哌𠯤-1-基、4-(2-胺基-3-甲基丁醯基)哌𠯤-1-基、4-(2-(二甲基胺基)乙醯基)哌𠯤-1-基、(S)-2-甲基哌𠯤-1-基、(R)-2-甲基哌𠯤-1-基、4-(2-(甲基胺基)乙基)哌𠯤-1-基、4-(2-(二甲基胺基)乙基)哌𠯤-1-基、4-(2-胺基-3-苯基丙醯基)哌𠯤-1-基、4-(丙基磺醯基)哌𠯤-1-基、4-(2-胺基乙基)哌𠯤-1-基或3-甲基哌𠯤-1-基；或哌啶-4-基、4-(2-(二甲基胺基)乙醯基)哌啶-1-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、4-甲氧基哌啶-1-基、4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基、4-((甲基胺基)甲基)哌啶-1-基、(4-𠰌啉基哌啶-1-基)吡啶-3-基、4-(𠰌啉基甲基)哌啶-1-基、4-(2-(二甲基胺基)乙基)哌啶-1-基、1-苯乙基哌啶-4-基、4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基、4-胺基哌啶-1-基、4-(二甲基胺基)哌啶-1-基或4-(二甲基胺基甲醯基)哌啶-1-基。
如請求項第1項至第6項中任一項所述的化合物，其中環A為苯基，且苯基環上的亞甲基基團和Het位於所述苯基環的對位，且所述苯基環進一步地視需要由一個R⁵ 取代，其中R⁵ 為如以上每個實施例中所定義。
如請求項第1項至第6項中任一項所述的化合物，其中環A為吡啶基，且吡啶基環上的亞甲基基團和Het位於所述吡啶基環的對位，且所述吡啶基環進一步地視需要由一個R⁵ 取代，其中R⁵ 為如以上每個實施例中所定義。
或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物，選自由實例B1至實例B247中的任一個。
一種藥物組成物，包括如請求項第1項至第19項中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽以及至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑。
一種調節TLR7的方法，所述包括向個體投予如請求項第1項至第19項中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽。
一種治療患者的疾病或病症的方法，包括向所述患者投予治療有效量的如請求項第1項至第19項中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽以作為TLR7致效劑。
如請求項22項所述的方法，其中所述疾病或所述病症為癌症。