KR20220097434A - 톨 수용체 억제제로서의 치환된 피라졸 화합물 - Google Patents

톨 수용체 억제제로서의 치환된 피라졸 화합물 Download PDF

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스리칸타 라트나 쿠마르
피타니 비라 벤카타 스리니바스
비크람 보가디
스리니바산 쿤치타파탐 두라이사미
아누파마 칸디 라마찬드라 레디
루시트 쿠마르 아누물라
알라릭 제이. 딕맨
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Abstract

하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드 또는 염이 개시된다:
Figure pct00587

여기서 G, A, R1, 및 R5는 본원에 정의된다. 또한 톨-유사 수용체 7, 또는 8, 또는 9를 통한 신호전달의 억제제로서 이러한 화합물을 사용하는 방법, 및 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물이 개시된다. 이들 화합물은 염증성 및 자가면역 질환을 치료하는데 유용하다.

Description

톨 수용체 억제제로서의 치환된 피라졸 화합물
상호 참조
본 출원은 2019년 11월 1일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/929299를 우선권 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 포함된다.
기술분야
본 발명은 일반적으로 톨-유사 수용체 7, 8, 또는 9 (TLR7, TLR8, TLR9) 또는 그의 조합을 통한 신호전달의 억제제로서 유용한 치환된 피라졸 화합물에 관한 것이다. 치환된 인돌 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 그의 사용 방법이 본원에 제공된다. 본 발명은 추가로 TLR 조정과 관련된 상태, 예컨대 염증성 및 자가면역 질환의 치료에 유용한 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 포유동물에서 TLR의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
톨/IL-1 수용체 패밀리 구성원은 염증 및 숙주 저항성의 중요한 조절자이다. 톨-유사 수용체 패밀리는 박테리아, 진균, 기생충, 및 바이러스를 포함한 감염성 유기체로부터 유래된 분자 패턴을 인식한다 (문헌 [Kawai, T. et al., Nature Immunol., 11:373-384 (2010)]에서 검토됨). 수용체에의 리간드 결합은 이량체화 및 톨/IL-1 수용체 (TIR) 도메인으로 불리는 수용체 내의 보존된 세포질 모티프로의 어댑터 분자의 동원을 유도하며, TLR3을 제외하고, 모든 TLR은 어댑터 분자 MyD88을 동원한다. IL-1 수용체 패밀리는 또한 세포질 TIR 모티프를 함유하고, 리간드 결합 시 MyD88을 동원한다 (문헌 [Sims, J.E. et al., Nature Rev. Immunol., 10:89-102 (2010)]에서 검토됨).
톨-유사 수용체 (TLR)는 일차 방어에 참여하는 진화적으로 보존된 막횡단 선천성 면역 수용체의 패밀리이다. 패턴 인식 수용체로서, TLR은 병원체 연관 분자 패턴 (PAMP)에 의해 활성화되어 외래 분자에 대해 보호하거나, 또는 위험 연관 분자 패턴 (DAMP)에 의해 활성화되어 손상된 조직으로부터 보호한다. 총 13종의 TLR 패밀리 구성원이 확인된 바 있고, 10종이 인간에서 확인되고, 이는 세포 표면 또는 엔도솜 구획에 걸쳐 존재한다. TLR7/8/9는 엔도솜에 위치하는 세트 중에 있으며, 단일-가닥 RNA에 반응하거나 (TLR7 및 TLR8) 또는 시토신-포스페이트-구아닌 (CpG) 모티프를 함유하는 비메틸화 단일-가닥 DNA에 반응한다 (TLR9).
TLR7/8/9의 활성화는 다양한 염증 반응 (시토카인 생산, B 세포 활성화 및 IgG 생산, 제I형 인터페론 반응)을 개시할 수 있다. 자가면역 장애의 경우에, TLR7/8/9의 이상 지속된 활성화가 질환 상태의 악화로 이어진다. 마우스에서의 TLR7의 과다발현은 자가면역 질환을 악화시키는 것으로 밝혀진 반면, 마우스에서의 TLR7의 녹아웃은 루푸스-경향 MRL/lpr 마우스에서 질환에 대해 보호하는 것으로 밝혀졌다. TLR7 및 9의 이중 녹아웃은 추가로 증진된 보호를 나타내었다.
수많은 상태가 시토카인, IFN 생산 및 B 세포 활성의 조정을 수반하는 치료에 의해 이익을 얻을 수 있기 때문에, TLR7 및/또는 TLR8 및/또는 TLR9를 조정할 수 있는 신규 화합물 및 이들 화합물을 사용하는 방법이 매우 다양한 환자에게 실질적인 치료 이익을 제공할 수 있음이 매우 명백하다.
본 발명은 TLR7/8/9를 통한 신호전달의 효과적 억제제인 것으로 밝혀진 신규 부류의 치환된 피라졸 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 이들의 약물성에 중요한 바람직한 안정성, 생체이용률, 치료 지수 및 독성 값을 갖는 제약으로서 유용한 것으로 제공된다.
본 발명은 톨-유사 수용체 7, 8, 또는 9를 통한 신호전달의 억제제로서 유용하고 증식성 질환, 알레르기성 질환, 자가면역 질환 및 염증성 질환의 치료에 유용한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, N-옥시드, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체, 및 본 발명의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 톨-유사 수용체 7, 8, 또는 9의 억제를 필요로 하는 숙주에게 치료 유효량의 본 발명의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 톨-유사 수용체 7, 8, 또는 9의 억제 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 증식성, 대사, 알레르기성, 자가면역 및 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 숙주에게 치료 유효량의 본 발명의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 증식성, 대사, 알레르기성, 자가면역 및 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 톨-유사 수용체 7, 8, 또는 9 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 및 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 톨-유사 수용체 7, 8, 또는 9 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 전구약물을 제조하는 방법 및 그를 위한 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 및 전구약물을 제공한다.
본 발명은 또한 톨-유사 수용체 7, 8, 또는 9 관련 상태, 예컨대 알레르기성 질환, 자가면역 질환, 염증성 질환 및 증식성 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 및 전구약물의 용도를 제공한다.
화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물은 다양한 톨-유사 수용체 7, 8, 또는 9 관련 상태를 치료, 예방 또는 치유하는데 사용될 수 있다. 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물은 다양한 치료 영역에서의 질환 또는 장애, 예컨대 알레르기성 질환, 자가면역 질환, 염증성 질환 및 증식성 질환을 치료하거나, 예방하거나, 또는 그의 진행을 늦추는 데 유용하다.
본 발명의 이들 및 다른 특징은 개시내용이 계속됨에 따라 확장된 형태로 설명될 것이다.
본 발명의 제1 측면은 하기 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물, 그의 N-옥시드 또는 염을 제공한다:
Figure pct00001
여기서:
R1은 수소, F, Cl, -CN, C1-3 알킬, C1-2 플루오로알킬, -OCH3, 또는 -S(O)2(C1-3 알킬)이고;
G는:
Figure pct00002
;
iv) 하기부터 선택되는 9-원 헤테로시클릭 고리:
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
; 또는
(v) 하기로부터 선택되는 10-원 헤테로시클릭 고리:
Figure pct00007
이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로, -CN, -OH, -NO2, C1-4 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-2 시아노알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-3 아미노알킬, -O(CH2)1-2OH, -(CH2)0-4O(C1-4 알킬), C1-3 플루오로알콕시, -O(CH2)1-2OC(O)(C1-3 알킬), -O(CH2)1-2NRxRx, -C(O)O(C1-3 알킬), -(CH2)0-2C(O)NRyRy, -C(O)NRx(C1-5 히드록시알킬), -C(O)NRx(C2-6 알콕시알킬), -C(O)NRx(C3-6 시클로알킬), -NRyRy, -NRy(C1-3 플루오로알킬), -NRy(C1-4 히드록시알킬), -NRxCH2(페닐), -NRxS(O)2(C3-6 시클로알킬), -NRxC(O)(C1-3 알킬), -NRxCH2(C3-6 시클로알킬), -(CH2)0-2S(O)2(C1-3 알킬), -(CH2)0-2(C3-6 시클로알킬), -(CH2)0-2(페닐), 모르폴리닐, 디옥소티오모르폴리닐, 디메틸 피라졸릴, 메틸피페리디닐, 메틸피페라지닐, 아미노-옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 트리아졸릴, 또는 -C(O)(티아졸릴)이고;
R2a는 C1-6 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-3 아미노알킬, -(CH2)0-4O(C1-3 알킬), C3-6 시클로알킬, -(CH2)1-3C(O)NRyRy, -CH2(C3-6 시클로알킬), -CH2(페닐), 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 또는 페닐이고;
각각의 R2b는 독립적으로 수소, 할로, -CN, -NRxRx, C1-6 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-3 플루오로알콕시, -(CH2)0-2O(C1-3 알킬), -(CH2)0-3C(O)NRxRx, -(CH2)1-3(C3-6 시클로알킬), -C(O)O(C1-3 알킬), -C(O)NRx(C1-3 알킬), -CRx=CRxRx, 또는 -CRx=CH(C3-6 시클로알킬)이고;
R2c는 R2a 또는 R2b이고;
R2d는 R2a 또는 R2b이고; 단 R2c 및 R2d 중 하나는 R2a이고, R2c 및 R2 중 다른 하나는 R2b이고;
A는:
(i) -CRxRxNRxRx, -C(O)NRxRx, -C(O)NRx(C1-3 시아노알킬), -C(O)NRy(C1-2 시아노알킬), 또는 -C(O)NRx((CH2)1-3NRxRx);
(ii) -C(O)A1, -C(O)NRx(CRxRx)0-3A1, -CRxRxNRxA1, 또는 -C(O)C(O)NRxA1;
(iii) 0 내지 1개의 R3b로 치환된 C4-6 시클로알킬;
(iv) 각각 0 내지 1개의 R3c로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐;
(v) 0 내지 1개의 R3d 및 0 내지 1개의 R3e로 치환된 페닐;
(vi) 0 내지 1개의 R3f 및 0 내지 1개의 R3g로 치환된 피리디닐;
(vii) 각각 0 내지 1개의 R3f로 치환된 피라지닐, 피리미디닐, 또는 피리다지닐;
(viii) 각각 R3h 및 0 내지 1개의 R3i로 치환된 티아졸릴, 이소티아졸릴, 또는 티아디아졸릴;
(ix) 각각 0 내지 1개의 R3j로 치환된 디아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 디아자스피로[3.3]헵타닐, 또는 디옥시도티아아자스피로[3.3]헵타닐; 또는
(x) 각각 0 내지 1개의 R3k로 치환된 벤조[d]티아졸릴, 디히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로나프티리디닐, 테트라히드로벤조[d]티아졸릴, 테트라히드로이미다조[1,2-a]피라지닐, 테트라히드로이소퀴놀리노닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로나프탈레닐, 테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라지닐, 테트라히드로피리도[4,3-d]피리미디닐, 테트라히드로티아졸로[4,5-c]피리디닐, 또는 테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리디닐
이고;
A1은 각각 0 내지 1개의 R3a로 치환된 아제티디닐, C4-6 시클로알킬, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 디옥시도티오모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 디아제파닐, 헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤릴이고;
R3a는 -OH, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-3 시아노알킬, C1-4 히드록시알킬, -(CH2)1-2O(C1-3 알킬), -(CRxRx)1-2S(O)2(C1-2 알킬), -(CRxRx)1-2NRyRy, -CRxRxC(O)NRyRy, -NRyRy, -NRx((CRxRx)1-2OCH3), -NRx(C1-4 플루오로알킬), -C(O)NRyRy, -C(O)O(C1-3 알킬), -CRxRx(C3-6 시클로알킬), -CRxRx(메틸옥세타닐), -CRxRx(테트라히드로푸라닐), -CRxRx(테트라히드로피라닐), -CRxRx(디메틸이속사졸릴), -CRxRx(메틸트리아졸릴), -CRxRx(메톡시피리미디닐), -NRx(옥세타닐), -NRx(메틸옥세타닐), -NRx(테트라히드로피라닐), -NRx(디메틸테트라히드로피라닐), -N(C3-6 시클로알킬)2, -NRxCRxRx(C3-6 시클로알킬), -NRxCRxRx(디메틸이속사졸릴), -NRxCRxRx(메틸옥세타닐), -NRxCRxRx(피리디닐), -NRxCRxRx(피리미디닐), -NRxCRxRx(메틸피리미디닐), -NRxCRxRx(메톡시피리미디닐), -NRxCRxRx(테트라히드로푸라닐), -NRxCRxRx(테트라히드로피라닐), C3-6 시클로알킬, 옥세타닐, 이소프로필피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 디메틸테트라히드로피라닐, 또는 피리디닐이고;
R3b는 -NRyRy, -NRx(C1-3 플루오로알킬), -NRx((CH2)1-2NRxRx, -NRxC(O)CRxRxNRxRx, -NRxCRxRxC(O)NRxRx, -NRx(이소프로필피페리디닐), -NRxC(O)(아제티디닐), -NRxC(O)(이소프로필아제티디닐), -NRxC(O)(에틸아제티디닐), -NRxC(O)(메틸아제티디닐), -NRx(CRxRx(메틸옥세타닐), 모르폴리닐, 메틸피페라지닐, 또는 디메틸아미노피페리디닐이고;
R3b는 -NRyRy, -NRx(C1-2 플루오로알킬), -NRx((CRxRx)1-2NRxRx), -NRxC(O) ((CRxRx)1-2NRxRx), -NRxCRxRxC(O)NRxRx, -NRx(이소프로필피페리디닐), -NRxC(O)(아제티디닐), -NRxC(O)(이소프로필아제티디닐), -NRxC(O)(에틸아제티디닐), -NRxC(O)(메틸아제티디닐), -NRx(CH2(메틸옥세타닐), 모르폴리닐, 메틸피페라지닐, 또는 디메틸아미노피페리디닐이고;
R3c는 C1-6 알킬, -CRxRxC(O)NRxRx, 또는 -C(O)(CRxRx)1-2NRyRy이고;
R3d는:
(a) -CRxRxNRyRy, -CRxRxNRx(C1-3 플루오로알킬), -(CRxRx)1-2S(O)2(C1-2 알킬), -CRxRxNRxCRxRxC(O)NRyRy, -CRxRxNRxC(O)CRxRxNRyRy, -CRxRxNRxC(O)CRxRxNRx(C1-4 플루오로알킬), -NRyRy, -C(O)NRyRy, -CRxRxQ1, -CRxRxNRxQ1, -CRxRxNRxCRxRxQ1, -CRxRxNRxC(O)Q1, -CRxRxNRxC(O)CRxRxQ1, -CRxRxNRxC(O)CRxRxNRxQ1, 또는 -CRxRxN(옥세타닐)(C(O)CRxRxNRyRy);
(b) C1-6 알킬, C1-6 히드록시알킬, -C(O)CRxRxNRxRx, -NRyRy, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 아제티디닐;
(c) 각각 -NRyRy, -NRx(옥세타닐), -NRx((CRxRx)1-2O(C1-2 알킬)), -NRxCRxRxC(O)NRyRy, -NRxC(O)CRxRxNRyRy, 또는 -NRxCRxRx(에틸옥세타닐)로 치환된 C3-6 시클로알킬;
(d) 각각 C1-6 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, -(CRxRx)1-2O(C1-2 알킬), -CRxRxC(O)NRxRx, -C(O)CRxRxNRyRy, 옥세타닐, 메틸옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 모르폴리닐, 피페라지노닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 또는 피롤리디닐
이고;
Q1은 각각 F, Cl, C1-3 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, 및 옥세타닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 아제티디닐, C3-6 시클로알킬, 모르폴리닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 트리아졸릴, 옥사아자스피로[3.3]헵타닐, 피페라지노닐, 디플루오로피페리디닐, 또는 피롤리디닐이고;
R3e는 F, Cl, -CH3, 또는 -CF3이고;
R3f는:
(a) -OH, -NRyRy, -NRx((CRxRx)1-2OCH3), -CRxRxNRyRy, 또는 -CRxRxNRxC(O)CRxRxNRyRy;
(b) -NRyRy, -NRx((CRxRx)1-2OCH3), -NRx(C3-6 시클로알킬), -NRx(메틸옥세타닐), -NRxCRxRx(메틸술포닐시클로프로필), 모르폴리닐, 메톡시아제티디닐, 피페라지닐, 피페라지노닐, 피페리디닐, 디플루오로피페리디닐, 메톡시피페리디닐, 옥사아자스피로[3.3]헵타닐, 또는 옥사아자스피로[3.5]노나닐로 치환된 시클로헥실;
(c) C1-6 알킬, -(CH2)1-2OCH3, -(CH2)1-2S(O)2(C1-3 알킬), -CH2(C3-6 시클로알킬), -CH2(테트라히드로푸라닐), -CH2(테트라히드로피라닐), C3-6 시클로알킬, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 디아자스피로[3.3]헵타닐;
(d) C1-6 알킬, C1-3 플루오로알킬, -(CH2)1-2OCH3, -(CH2)1-2S(O)2(C1-3 알킬), -CH2(C3-6 시클로알킬), -CH2(에틸옥세타닐), -CH2C(O)NRyRy, -C(O)CH2NRyRy, -CH2(테트라히드로푸라닐), -CH2(테트라히드로피라닐), C3-6 시클로알킬, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 및 디옥소티오테트라히드로피라닐로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 피페라지닐; 또는
(e) C1-6 알킬, C1-3 시아노알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, -(CH2)1-2O(C1-3 알킬), -(CH2)1-2S(O)2(C1-3 알킬), -CH2C(O)NRyRy, -C(O)CH2NRyRy, -CRxRx(C3-6 시클로알킬), -CRxRx(옥세타닐), -CRxRx(테트라히드로푸라닐), -CRxRx(테트라히드로피라닐), -CRxRx(메틸트리아졸릴), C3-6 시클로알킬, 에톡시시클로부틸, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 피페리디닐
이고;
R3g는 F, Cl, C1-2 알킬, 또는 -CF3이고;
R3h는:
(a) -CRxRxNRyRy, -CRxRxNRxCRxRxC(O)NRyRy, -CRxRxNRxC(O)CRxRxNRyRy, 또는 -CRxRxNRx(테트라히드로피라닐);
(b) -NRyRy, -NRx(C1-3 플루오로알킬), -NRx((CRxRx)1-2OCH3), -NRxC(O)CRxRxNRyRy, -NRx(C3-6 시클로알킬), -NRx(옥세타닐), -NRx(메틸옥세타닐), -NRx(테트라히드로피라닐), -NRx(테트라히드로푸라닐), -NRxCH2(메틸술포닐시클로프로필), -NRxCH2(메틸옥세타닐), 메톡시아제티디닐, (트리플루오로메틸)히드록시아제티디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피페라지노닐, 메틸술포닐피페라지닐, 옥사제파닐, 옥사아자스피로[3.3]헵타닐, 옥사아자스피로[3.5]노나닐, 또는 디옥소티아아자스피로[3.3]헵타닐로 치환된 시클로헥실;
(c) 0 내지 2개의 -CH3; 및 C1-6 알킬, C1-3 시아노알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, -(CH2)1-2O(C1-2 알킬), -(CH2)1-2S(O)2(C1-3 알킬), -(CH2)1-2C(O)NRyRy, -NRxC(O)(CH2)1-2NRyRy, -C(O)(CH2)1-2NRyRy, -CRxRx(C3-6 시클로알킬), -CRxRx(테트라히드로푸라닐), -CRxRx(테트라히드로피라닐), -C(O)CRxRx(모르폴리닐), C3-6 시클로알킬, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 피페라지닐; 또는
(d) 0 내지 2개의 -CH3; 및 C1-6 알킬, C1-3 시아노알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, -(CH2)1-2O(C1-4 알킬), -(CH2)1-2S(O)2(C1-2 알킬), -(CH2)1-2C(O)NRyRy, -C(O)(CH2)1-2NRyRy, -C(O)CRxRxNRx((CRxRx)1-2OCH3), -NRyRy, -NRx((CRxRx)1-2OCH3), -CRxRx(C3-6 시클로알킬), -CRxRx(메틸술포닐시클로프로필), -CRxRx(옥세타닐), -CRxRx(메틸옥세타닐), -CRxRx(에틸옥세타닐), -CRxRx(테트라히드로푸라닐), -CRxRx(테트라히드로피라닐), -CRxRx(메틸트리아졸릴), -CRxRxC(O)(옥세타닐), -CRxRxC(O)(모르폴리닐), -CRxRxC(O)(옥사아자스피로[3.3]헵타닐), -C(O)CRxRx(메톡시아제티디닐), -C(O)CRxRx(모르폴리닐), -C(O)RxRx(옥사아자스피로[3.5]노나닐), -C(O)CRxRx(피페리디노닐), -N(CH2(C3-6 시클로알킬))2, -N(CH2(테트라히드로푸라닐))2, -N(CH2(테트라히드로피라닐))2, -NRx(메틸옥세타닐), -NRx(테트라히드로피라닐), -NRxC(O)CH2(모르폴리닐), -NRxCRxRx(시클로프로필), C3-6 시클로알킬, 에톡시시클로부틸, 에톡시시클로부틸, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 디옥소테트라히드로티오페닐, 및 (옥세타닐아미노)피페리디닐로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 피페리디닐
이고;
R3i는 F, C1-3 알킬, 또는 C1-2 플루오로알킬이고;
R3j는 C1-6 알킬, -(CH2)1-2O(C1-3 알킬), -(CH2)1-2S(O)2(C1-3 알킬), -C(O)CH2NRyRy, -CRxRx(C3-6 시클로알킬), -CRxRx(테트라히드로피라닐), -CRxRx(C3-6 시클로알킬), C3-6 시클로알킬, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 또는 이소프로필피페리디닐이고;
R3k는 C1-6 알킬, C1-4 히드록시알킬, -(CH2)1-2O(C1-3 알킬), -(CH2)1-2C(O)NRyRy, -C(O)(C1-3 알킬), -C(O)(C1-4 히드록시알킬), -C(O)CRxRxNRyRy, -NRyRy, -NRx(C1-4 플루오로알킬), -NRx((CH2)1-2OCH3), -NRx((CH2)1-2S(O)2CH3), -NRx((CH2)1-2C(O)NRyRy), -NRx(C(O)(CH2)1-2NRyRy), -N(C1-4 플루오로알킬)2, -NRx(옥세타닐), -NRx(메틸옥세타닐), -NRx(테트라히드로푸라닐), -NRx(테트라히드로피라닐), -NRx(에톡시시클로부틸), 옥세타닐, 또는 이소프로필피페리디닐이고;
R5는 수소, C1-3 알킬, 또는 C1-3 플루오로알킬이고;
각각의 Rx는 독립적으로 H 또는 -CH3이고;
각각의 Ry는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
p는 0, 1, 또는 2이다.
한 실시양태는
R1은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CH2CF3, -OCH3, 또는 -S(O)2(C1-2 알킬)이고;
Figure pct00008
;
(iv) 하기부터 선택되는 9-원 헤테로시클릭 고리:
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
; 또는
(v) 하기로부터 선택되는 10-원 헤테로시클릭 고리:
Figure pct00012
이고;
각각의 R2는 독립적으로 F, Cl, -CN, -OH, C1-3 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-2 시아노알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-2 아미노알킬, -(CH2)0-2O(C1-3 알킬), C3-6 시클로알킬, -NRxRx, -(CH2)0-2C(O)NRxRx, -(CH2)0-2S(O)2(C1-3 알킬), -CH2(C3-6 시클로알킬), -CH2(페닐), 페닐, 피리미디닐, 또는 트리아졸릴이고;
R2a는 C1-4 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, -(CH2)1-3OCH3, C3-6 시클로알킬, -CH2C(O)NRxRx, -CH2(C3-6 시클로알킬), -CH2(페닐), 테트라히드로푸라닐, 또는 페닐이고;
각각의 R2b는 독립적으로 H, F, Cl, -CN, -NRxRx, C1-6 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-3 히드록시알킬, -(CH2)0-2O(C1-2 알킬), -(CH2)0-2C(O)NRxRx, -(CH2)1-3(시클로프로필), -C(O)O(C1-2 알킬), 또는 -C(O)NRx(C1-3 알킬)이고;
A는:
(i) -CH2NRxRx, -C(O)NRxRx, -C(O)NRx(C1-2 시아노알킬), -C(O)N(CH2CH3)(C1-2 시아노알킬), 또는 -C(O)NRx(CH2CH2CH2NRxRx);
(ii) -C(O)A1, -C(O)NRx(CRxRx)0-2A1, -CH2NRxA1, 또는 -C(O)C(O)NRxA1;
(iii) 0 내지 1개의 R3b로 치환된 C5-6 시클로알킬;
(iv) 각각 0 내지 1개의 R3c로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐;
(v) 0 내지 1개의 R3d 및 0 내지 1개의 R3e로 치환된 페닐;
(vi) 0 내지 1개의 R3f 및 0 내지 1개의 R3g로 치환된 피리디닐;
(vii) 각각 0 내지 1개의 R3f로 치환된 피라지닐, 피리미디닐, 또는 피리다지닐;
(viii) 각각 R3h 및 0 내지 1개의 R3i로 치환된 티아졸릴 또는 티아디아졸릴;
(ix) 각각 0 내지 1개의 R3j로 치환된 디아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 디아자스피로[3.3]헵타닐, 또는 디옥시도티아아자스피로[3.3]헵타닐; 또는
(x) 각각 0 내지 1개의 R3k로 치환된 벤조[d]티아졸릴, 디히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로나프티리디닐, 테트라히드로벤조[d]티아졸릴, 테트라히드로이미다조[1,2-a]피라지닐, 테트라히드로이소퀴놀리노닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로나프탈레닐, 테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라지닐, 테트라히드로피리도[4,3-d]피리미디닐, 테트라히드로티아졸로[4,5-c]피리디닐, 또는 테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리디닐
이고;
A1은 각각 0 내지 1개의 R3a로 치환된 아제티디닐, C5-6 시클로알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 디옥시도티오모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 디아제파닐, 헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤릴이고;
R3a는 -OH, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-2 시아노알킬, C1-4 히드록시알킬, -(CH2)1-2OCH3, -(CH2)1-2S(O)2CH3, -CHRxCH2S(O)2CH3, -CH2NRxRx, -CH2CH2NRxRx, -CH2C(O)NRxRx, -CH2C(O)NRxRx, -NRyRy, -NRx(CH2CH2OCH3), -NRx(C3-4 플루오로알킬), -NRxCHRx(CH2OCH3), -C(O)NRxRx, -C(O)O(C1-3 알킬), -CH2(C3-6 시클로알킬), -CH2(메틸옥세타닐), -CH2(테트라히드로푸라닐), -CH2(테트라히드로피라닐), -CH2(디메틸이속사졸릴), -CH2(메틸트리아졸릴), -CH2(메톡시피리미디닐), -NRx(옥세타닐), -NRx(메틸옥세타닐), -NRx(테트라히드로피라닐), -NRx(디메틸테트라히드로피라닐), -N(C3-4 시클로알킬)2, -NRxCH2(시클로펜틸), -NRxCH2(디메틸이속사졸릴), -NRxCH2(메틸옥세타닐), -NRxCH2(피리디닐), -NRxCH2(피리미디닐), -NRxCH2(메틸피리미디닐), -NRxCH2(메톡시피리미디닐), -NRxCH2(테트라히드로푸라닐), -NRxCH2(테트라히드로피라닐), C3-4 시클로알킬, 옥세타닐, 이소프로필피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 디메틸테트라히드로피라닐, 또는 피리디닐이고;
R3b는 -NRxRx, -NRx(CH2CHF2), -NRxRy, -NRx(CH2CH2N(CH3)2), -NRxC(O)CH2NRxRx, -NRxCH2C(O)NRxRx, -NRx(이소프로필피페리디닐), -NRxC(O)(아제티디닐), -NRxC(O)(이소프로필아제티디닐), -NRxC(O)(에틸아제티디닐), -NRxC(O)(메틸아제티디닐), -NRx(CH2(메틸옥세타닐), 모르폴리닐, 메틸피페라지닐, 또는 디메틸아미노피페리디닐이고;
R3b는 -NRxRy, -NRx(CH2CHF2), -NRx(CH2CH2NRxRx), -NRxC(O)CH2NRxRx, -NRxCH2C(O)NRxRx, -NRx(이소프로필피페리디닐), -NRxC(O)(아제티디닐), -NRxC(O)(이소프로필아제티디닐), -NRxC(O)(에틸아제티디닐), -NRxC(O)(메틸아제티디닐), -NRx(CH2(메틸옥세타닐), 모르폴리닐, 메틸피페라지닐, 또는 디메틸아미노피페리디닐이고;
R3c는 C1-4 알킬, -CH2C(O)NRxRx, -C(O)CH2NRxRx, 또는 -C(O)CH2CH2NRxRy이고;
R3d는:
(a) -CRxRxNRxRy, -CHRxNRx(C1-2 플루오로알킬), -CH2CH2S(O)2(C1-2 알킬), -CHRxNRxCH2C(O)NRxRx, -CRxRxNRxC(O)CHRxNRyRy, -CHRxNRxC(O)CH2NRx(C3-4 플루오로알킬), -NRxRy, -C(O)NRxRx, -CRxRxQ1, -CRxRxNRxQ1, -CRxRxNRxCH2Q1, -CRxRxNRxC(O)Q1, -CRxRxNRxC(O)CRxRxQ1, -CRxRxNRxC(O)CRxRxNRxQ1, 또는 -CH(CH3)N(옥세타닐)(C(O)CH2N(C1-3 알킬)2);
(b) C1-4 알킬, C1-4 히드록시알킬, -C(O)CH2NRxRx, -NRxRy, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 아제티디닐;
(c) 각각 -NRxRx, -NRxRy, -NRx(옥세타닐), -NRx(CH2CH2OCH), -NRxCH2C(O)NRxRx, -NRxC(O)CH2NRxRx, 또는 -NRxCH2(에틸옥세타닐)로 치환된 C3-6 시클로알킬;
(d) 각각 C1-6 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, -(CH2)1-2OCH3, -CH2C(O)NRxRx, -C(O)CH2NRxRx, 옥세타닐, 메틸옥세타닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 모르폴리닐, 피페라지노닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 또는 피롤리디닐
이고;
Q1은 각각 F, Cl, C1-3 알킬, C1-2 히드록시알킬, 및 옥세타닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 아제티디닐, C3-4 시클로알킬, 모르폴리닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 트리아졸릴, 옥사아자스피로[3.3]헵타닐, 피페라지노닐, 디플루오로피페리디닐, 또는 피롤리디닐이고;
R3e는 F 또는 -CH3이고;
R3f는:
(a) -OH, -NRxRy), -NRx(CH2C(CH3)2OCH3), -CHRxNRxRy, 또는 -CHRxNRxC(O)CH2NRxRx;
(b) -NRxRx, -NRx(CH2CH2OCH3), -NRx(시클로부틸), -NRx(메틸옥세타닐), -NRxCH2(메틸술포닐시클로프로필), 모르폴리닐, 메톡시아제티디닐, 피페라지닐, 피페라지노닐, 피페리디닐, 디플루오로피페리디닐, 메톡시피페리디닐, 옥사아자스피로[3.3]헵타닐, 또는 옥사아자스피로[3.5]노나닐로 치환된 시클로헥실;
(c) C1-4 알킬, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2S(O)2(C1-2 알킬), -CH2(C3-6 시클로알킬), -CH2(테트라히드로피라닐), C3-5 시클로알킬, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 디아자스피로[3.3]헵타닐;
(d) C1-6 알킬, C1-3 플루오로알킬, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2S(O)2(C1-2 알킬), -CH2(C3-6 시클로알킬), -CH2(에틸옥세타닐), -CH2C(O)NRxRx, -C(O)CH2NRxRx, -C(O)CH2N(CH2CH3)2, -CH2(테트라히드로피라닐), 시클로부틸, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 및 디옥소티오테트라히드로피라닐로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 피페라지닐; 또는
(e) C1-6 알킬, C1-2 시아노알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, -(CH2)1-2OCH3, -CH2CH2S(O)2(C1-2 알킬), -CH2C(O)NRxRx, -C(O)CH2NRxRx, -C(O)CH2N(CH2CH3)2, -CH2(C3-5 시클로알킬), -CH2(옥세타닐), -CH2(테트라히드로푸라닐), -CH2(테트라히드로피라닐), -CH2(메틸트리아졸릴), C3-5 시클로알킬, 에톡시시클로부틸, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 피페리디닐
이고;
R3g는 F, Cl, C1-2 알킬, 또는 -CF3이고;
R3h는:
(a) -CHRxNRxRy, -CHRxNRxCH2C(O)NRxRx, -CHRxNRxC(O)CH2NRxRx, 또는 -CHRxNRx(테트라히드로피라닐);
(b) -NRxRy, -NRx(C1-2 플루오로알킬), -NRx(CH2CRxRxOCH3), -NRxC(O)CH2NRxRx, -NRx(C3-5 시클로알킬), -NRx(옥세타닐), -NRx(메틸옥세타닐), -NRx(테트라히드로피라닐), -NRxCH2(메틸술포닐시클로프로필), -NRxCH2(메틸옥세타닐), 메톡시아제티디닐, (트리플루오로메틸)히드록시아제티디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지노닐, 메틸술포닐피페라지닐, 옥사제파닐, 옥사아자스피로[3.3]헵타닐, 옥사아자스피로[3.5]노나닐, 또는 디옥소티아아자스피로[3.3]헵타닐로 치환된 시클로헥실;
(c) 0 내지 2개의 -CH3; 및 C1-6 알킬, C1-2 시아노알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, -(CH2)1-2OCH3, -CH2CH2S(O)2(C1-2 알킬), -CH2C(O)NRxRx, -NRxC(O)CH2NRxRx, -NRxC(O)CH2N(CH2CH3)2, -C(O)CH2NRxRx, -C(O)CH2N(CH2CH3)2, -CH2(C3-5 시클로알킬), -CH2(테트라히드로푸라닐), -CH2(테트라히드로피라닐), -C(O)CH2(모르폴리닐), C3-5 시클로알킬, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 피페라지닐; 또는
(d) 0 또는 1개의 -CH3, 및 C1-6 알킬, C1-2 시아노알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, -(CH2)1-2O(C1-4 알킬), -CH2CH2S(O)2(C1-2 알킬), -CH2C(O)NRxRx, -CH2C(O)NRxRy, -C(O)CH2NRxRx, -C(O)CH2N(CH2CH3)2, -C(O)CH2NRx(CH2CH2OCH3), -NRxRy, -NRx(CH2C(CH3)2OCH3), -CH2(C3-6 시클로알킬), -CH2(메틸술포닐시클로프로필), -CH2(옥세타닐), -CH2(메틸옥세타닐), -CH2(에틸옥세타닐), -CH2(테트라히드로푸라닐), -CH2(테트라히드로피라닐), -CH2(메틸트리아졸릴), -CH2C(O)(옥세타닐), -CH2C(O)(모르폴리닐), -CH2C(O)(옥사아자스피로[3.3]헵타닐), -C(O)CH2(메톡시아제티디닐), -C(O)CH2(모르폴리닐), -C(O)CH2(옥사아자스피로[3.5]노나닐), -C(O)CH2(피페리디노닐), -N(CH2(시클로프로필))2, -N(CH2(테트라히드로피라닐))2, -NRx(메틸옥세타닐), -NRx(테트라히드로피라닐), -NRxC(O)CH2(모르폴리닐), -NRxCH2(시클로프로필), C3-5 시클로알킬, 에톡시시클로부틸, 에톡시시클로부틸, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 디옥소테트라히드로티오페닐, 및 (옥세타닐아미노)피페리디닐로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 피페리디닐
이고;
R3i는 F, C1-2 알킬, 또는 -CF3이고;
R3j는 C1-6 알킬, -(CH2)1-2OCH3, -CH2CH2S(O)2(C1-2 알킬), -C(O)CH2NRxRx, -CH2(C3-5 시클로알킬), -CH2(테트라히드로피라닐), -CHRx(시클로프로필), C3-4 시클로알킬, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 또는 이소프로필피페리디닐이고;
R3k는 C1-4 알킬, C1-4 히드록시알킬, -(CH2)1-2OCH3, -CH2C(O)NRxRx, -C(O)(C1-2 알킬), -C(O)(C1-4 히드록시알킬), -C(O)CH2NRxRx, -NRxRy, -NRx(C1-4 플루오로알킬), -NRx(CH2CH2OCH3), -NRx(CH2CH2S(O)2CH3), -NRx(CH2C(O)NRxRx), -NRx(C(O)CH2NRxRx), -N(C1-4 플루오로알킬)2, -NRx(옥세타닐), -NRx(메틸옥세타닐), -NRx(테트라히드로푸라닐), -NRx(테트라히드로피라닐), -NRx(에톡시시클로부틸), 옥세타닐, 또는 이소프로필피페리디닐이고;
R5는 수소, C1-2 알킬, 또는 C1-2 플루오로알킬이고;
각각의 Rx는 독립적으로 H 또는 -CH3이고;
각각의 Ry는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
p는 1 또는 2인
화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드 또는 염을 제공한다.
한 실시양태는
G는
Figure pct00013
이고;
R1은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, 또는 -CH2CF3이고;
각각의 R2는 독립적으로 -CN, -CH3, 또는 -OCH3이고;
A는:
(i) -CH2N(CH3)Rx, -C(O)NRxRx, -C(O)N(CH3)(CH2CH2CN), -C(O)N(CH2CH3)(CH2CH2CN), 또는 -C(O)N(CH3)(CH2CH2CH2N(CH3)2);
(ii) -C(O)A1, -C(O)NRx(CRxRx)0-2A1, -CH2NHA1, 또는 -C(O)C(O)NHA1;
(iii) 0 내지 1개의 R3b로 치환된 시클로헥실;
(iv) 0 내지 1개의 R3c로 치환된 피페리디닐;
(v) 0 내지 1개의 R3d 및 0 내지 1개의 R3e로 치환된 페닐;
(vi) 0 내지 1개의 R3f 및 0 내지 1개의 R3g로 치환된 피리디닐;
(vii) 각각 0 내지 1개의 R3f로 치환된 피라지닐 또는 피리미디닐;
(viii) R3h 및 0 내지 1개의 R3i로 치환된 티아졸릴;
(ix) 각각 0 내지 1개의 R3j로 치환된 디아자비시클로[2.2.1]헵타닐 또는 디아자스피로[3.3]헵타닐; 또는
(x) 각각 0 내지 1개의 R3k로 치환된 벤조[d]티아졸릴, 디히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로나프티리디닐, 테트라히드로벤조[d]티아졸릴, 테트라히드로이미다조[1,2-a]피라지닐, 테트라히드로이소퀴놀리노닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로나프탈레닐, 테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라지닐, 테트라히드로피리도[4,3-d]피리미디닐, 테트라히드로티아졸로[4,5-c]피리디닐, 또는 테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리디닐
이고;
A1은 각각 0 내지 1개의 R3a로 치환된 아제티디닐, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 피리디닐, 디아제파닐, 헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤릴이고;
R3a는 -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH2C(CH3)3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)2, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3, -CH2CH2CN,-CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH(CH3)CH2S(O)2CH3, -CH2NH2, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2C(O)NH(CH3), -CH2C(O)N(CH3)2, -NRyRy, -N(CH3)(CH2CH2OCH3), -NH(CH2CH2CH2CF3), -NHCH(CH3)(CH2OCH3), -C(O)NH2, -C(O)OC(CH3)3, -CH2(시클로프로필), -CH2(메틸옥세타닐), -CH2(테트라히드로푸라닐), -CH2(테트라히드로피라닐), -CH2(디메틸이속사졸릴), -CH2(메틸트리아졸릴), -CH2(메톡시피리미디닐), -NH(옥세타닐), -NH(메틸옥세타닐), -NH(테트라히드로피라닐), -NH(디메틸테트라히드로피라닐), -N(시클로프로필)2, -NHCH2(시클로펜틸), -NHCH2(디메틸이속사졸릴), -NHCH2(메틸옥세타닐), -NHCH2(피리디닐), -NHCH2(피리미디닐), -NHCH2(메틸피리미디닐), -NHCH2(메톡시피리미디닐), -NHCH2(테트라히드로푸라닐), -NHCH2(테트라히드로피라닐), 시클로부틸, 옥세타닐, 이소프로필피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 디메틸테트라히드로피라닐, 또는 피리디닐이고;
R3b는 -NH(CH3), -NH(CH2CHF2), -N(CH3)(CH2CH3), -NH(CH2CH2N(CH3)2), -N(CH3)C(O)CH2N(CH3)2, -N(CH3)CH2C(O)N(CH3)2, -NH(이소프로필피페리디닐), -N(CH3)C(O)(아제티디닐), -N(CH3)C(O)(이소프로필아제티디닐), -N(CH3)C(O)(에틸아제티디닐), -N(CH3)C(O)(메틸아제티디닐), -NH(CH2(메틸옥세타닐), 모르폴리닐, 메틸피페라지닐, 또는 디메틸아미노피페리디닐이고;
R3c는 C1-3 알킬, -CH2C(O)N(CH3)Rx, -C(O)CH2N(CH3)2, -C(O)CH2CH2N(CH3)2, 또는 -C(O)CH2CH2NH(CH(CH3)2)이고;
R3d는:
(a) -CRxRxNRxRx, -CRxRxNRx(C2-5 알킬), -CH(CH3)N(CH3)(CH2CF3), -CH2CH2S(O)2CH3, -CH(CH3)N(CH3)CH2C(O)N(CH3)2, -CH(CH3)NRxC(O)CH2N(CH2CH3)2, -CRxRxNRxC(O)CHRxNRxRy, -CH(CH3)N(CH3)C(O)CH2NRx(C3-4 플루오로알킬), -NRxRx, -NH(CH(CH3)2), -C(O)NH2, -CRxRxQ1, -CRxRxNRxQ1, -CRxRxNRxCH2Q1, -CRxRxNRxC(O)Q1, -CRxRxNRxC(O)CRxRxQ1, -CRxRxNRxC(O)CRxRxNRxQ1, 또는 -CH(CH3)N(옥세타닐)(C(O)CH2N(C1-2 알킬)2);
(b) C1-3 알킬, -CH2C(CH3)2OH, -C(O)CH2N(CH3)2, -N(CH3)2, -NHCH(CH3)2, 옥세타닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 아제티디닐;
(c) 각각 -NRxRx, -NRx(C2-4 알킬), -NH(옥세타닐), -N(CH3)CH2CH2OCH, -N(CH3)CH2C(O)N(CH3)2, -N(CH3)C(O)CH2N(CH3)2, 또는 -N(CH3)CH2(에틸옥세타닐)로 치환된 시클로프로필 또는 시클로헥실; 또는
(d) 각각 C1-5 알킬, -CH2CF3, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2C(O)CRxRx, -C(O)CH2N(CH3)2, 옥세타닐, 메틸옥세타닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 모르폴리닐, 피페라지노닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 또는 피롤리디닐
이고;
Q1은 각각 F, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, 및 옥세타닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 아제티디닐, 시클로프로필, 모르폴리닐, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 트리아졸릴, 옥사아자스피로[3.3]헵타닐, 피페라지노닐, 디플루오로피페리디닐, 또는 피롤리디닐이고;
R3e는 F이고;
R3f는:
(a) -OH, -NH2, -N(CH3)2, -NH(CH(CH3)2), -NHCH2C(CH3)2OCH3, -CH2NH(CH3), -CH2N(CH3)2, -CH2NH(CH(CH3)2), -CH(CH3)N(CH3)2, 또는 -CH(CH3)N(CH3)C(O)CH2N(CH3)2;
(b) -NH2, -N(CH3)2, -NRx(CH2CH2OCH3), -NH(시클로부틸), -NH(메틸옥세타닐), -NHCH2(메틸술포닐시클로프로필), 모르폴리닐, 메톡시아제티디닐, 피페라지노닐, 디플루오로피페리디닐, 메톡시피페리디닐, 옥사아자스피로[3.3]헵타닐, 또는 옥사아자스피로[3.5]노나닐로 치환된 시클로헥실;
(c) C1-4 알킬, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2(C3-4 시클로알킬), -CH2(테트라히드로피라닐), 시클로부틸, 옥세타닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 디아자스피로[3.3]헵타닐;
(d) C1-6 알킬, -CH2CH2CF3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2(C3-4 시클로알킬), -CH2(에틸옥세타닐), -CH2C(O)NH(CH3), -CH2C(O)N(CH3)2, -C(O)CH2N(CH3)2, -C(O)CH2N(CH2CH3)2, -CH2(테트라히드로피라닐), 시클로부틸, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 및 디옥소티오테트라히드로피라닐로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 피페라지닐; 또는
(e) C1-6 알킬, -CH2CN, -CH2CH2F, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CF3, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2C(O)NRxRx, -C(O)CH2N(CH3)2, -C(O)CH2N(CH2CH3)2, -CH2(C3-4 시클로알킬), -CH2(테트라히드로푸라닐), -CH2(테트라히드로피라닐), -CH2(메틸트리아졸릴), 시클로부틸, 에톡시시클로부틸, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 피페리디닐
이고;
R3g는 F, -CH3, 또는 -CF3이고;
R3h는:
(a) -CH(CH3)N(CH3)Rx, -CH(CH3)N(CH3)(C2-3 알킬), -CH(CH3)N(CH3)CH2C(O)N(CH3)2, -CH(CH3)N(CH3)C(O)CH2N(CH3)2, 또는 -CH(CH3)N(CH3)(테트라히드로피라닐);
(b) -N(CH3)Rx, -N(CH3)(CH(CH3)3), -N(CH3)(CH2CH2CF3), -NRx(CH2CH2OCH3), -NH(CH2C(CH3)2OCH3), -N(CH3)C(O)CH2N(CH3)2, -NH(시클로부틸), -NRx(옥세타닐), -NH(메틸옥세타닐), -NH(테트라히드로피라닐), -NHCH2(메틸술포닐시클로프로필), -NHCH2(메틸옥세타닐), 메톡시아제티디닐, (트리플루오로메틸)히드록시아제티디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지노닐, 메틸술포닐피페라지닐, 옥사제파닐, 옥사아자스피로[3.3]헵타닐, 옥사아자스피로[3.5]노나닐, 또는 디옥소티아아자스피로[3.3]헵타닐로 치환된 시클로헥실;
(c) 0 내지 2개의 -CH3; 및 C1-5 알킬, -CH2CN, -CH2CH2F, -CH2CH2CH2F, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2C(O)N(CH3)Rx, -NHC(O)CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2N(CH2CH3)2, -C(O)CH2N(CH3)2, -C(O)CH2N(CH2CH3)2, -CH2(C3-4 시클로알킬), -CH2(테트라히드로피라닐), -C(O)CH2(모르폴리닐), 시클로부틸, 옥세타닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 피페라지닐; 또는
(d) 0 또는 1개의 -CH3, 및 C1-6 알킬, -CH2CN, -CH2CH2F, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CF3, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OC(CH3)3, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)N(CH3)2, -CH2C(O)N(CH3)(CH(CH3)2), -C(O)CH2N(CH3)2, -C(O)CH2N(CH2CH3)2, -C(O)CH2N(CH3)(CH2CH2OCH3), -NH2, -NH(CH2CH2CH3), -NH(CH(CH3)2), -NHCH2CH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -NH(CH2C(CH3)2OCH3), -CH2(C3-6 시클로알킬), -CH2(메틸술포닐시클로프로필), -CH2(옥세타닐), -CH2(메틸옥세타닐), -CH2(에틸옥세타닐), -CH2(테트라히드로푸라닐), -CH2(테트라히드로피라닐), -CH2(메틸트리아졸릴), -CH2C(O)(옥세타닐), -CH2C(O)(모르폴리닐), -CH2C(O)(옥사아자스피로[3.3]헵타닐), -C(O)CH2(메톡시아제티디닐), -C(O)CH2(모르폴리닐), -C(O)CH2(옥사아자스피로[3.5]노나닐), -C(O)CH2(피페리디노닐), -N(CH2(시클로프로필))2, -N(CH2(테트라히드로피라닐))2, -NH(메틸옥세타닐), -NH(테트라히드로피라닐), -NHC(O)CH2(모르폴리닐), -NHCH2(시클로프로필), 시클로부틸, 에톡시시클로부틸, 에톡시시클로부틸, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 디옥소테트라히드로티오페닐, 및 (옥세타닐아미노)피페리디닐로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 피페리디닐
이고;
R3i는 -CH3 또는 -CF3이고;
R3j는 C1-6 알킬, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2S(O)2CH3, -C(O)CH2N(CH3)2, -CH2(C3-4 시클로알킬), -CH2(테트라히드로피라닐), -CH(CH3)(시클로프로필), 시클로부틸, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 또는 이소프로필피페리디닐이고;
R3k는 C1-4 알킬, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2C(O)NRxRx, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH(CH3)OH, -C(O)CH2N(CH3)2, -NRx(C1-3 알킬), -NRx(C3-4 플루오로알킬), -NRx(CH2CH2OCH3), -N(CH3)(CH2CH2S(O)2CH3), -N(CH3)(CH2C(O)N(CH3)2), -NRx(C(O)CH2N(CH3)2), -N(CH2CH2CH2CF3)2, -NRx(옥세타닐), -N(CH3)(메틸옥세타닐), -N(CH3)(테트라히드로피라닐), -NH(에톡시시클로부틸), 옥세타닐, 또는 이소프로필피페리디닐이고;
R5는 수소, -CH3, 또는 -CH2CF3이고;
각각의 Rx는 독립적으로 H 또는 -CH3이고;
각각의 Ry는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
p는 1 또는 2인
화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드 또는 염을 제공한다.
한 실시양태는 G는:
Figure pct00014
인 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드 또는 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 F, Cl, -CN, -OH, C1-3 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-2 시아노알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-2 아미노알킬, -(CH2)0-2O(C1-3 알킬), C3-6 시클로알킬, -NRxRx, -(CH2)0-2C(O)NRxRx, -(CH2)0-2S(O)2(C1-3 알킬), -CH2(C3-6 시클로알킬), -CH2(페닐), 페닐, 피리미디닐, 또는 트리아졸릴이고; R2a는 C1-4 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, -(CH2)1-3OCH3, C3-6 시클로알킬, -CH2C(O)NRxRx, -CH2(C3-6 시클로알킬), -CH2(페닐), 테트라히드로푸라닐, 또는 페닐이고; 각각의 R2b는 독립적으로 H, F, Cl, -CN, -NRxRx, C1-6 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-3 히드록시알킬, -(CH2)0-2O(C1-2 알킬), -(CH2)0-2C(O)NRxRx, -(CH2)1-3(시클로프로필), -C(O)O(C1-2 알킬), 또는 -C(O)NRx(C1-3 알킬)이고; p는 1 또는 2인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 -CN, -CH3, 또는 -OCH3인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 G는:
Figure pct00015
인 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드 또는 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 F, Cl, -CN, -OH, C1-3 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-2 시아노알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-2 아미노알킬, -(CH2)0-2O(C1-3 알킬), C3-6 시클로알킬, -NRxRx, -(CH2)0-2C(O)NRxRx, -(CH2)0-2S(O)2(C1-3 알킬), -CH2(C3-6 시클로알킬), -CH2(페닐), 페닐, 피리미디닐, 또는 트리아졸릴이고; p는 1 또는 2인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 -CN, -CH3, 또는 -OCH3인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 G는
Figure pct00016
인 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드 또는 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 F, Cl, -CN, -OH, C1-3 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-2 시아노알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-2 아미노알킬, -(CH2)0-2O(C1-3 알킬), C3-6 시클로알킬, -NRxRx, -(CH2)0-2C(O)NRxRx, -(CH2)0-2S(O)2(C1-3 알킬), -CH2(C3-6 시클로알킬), -CH2(페닐), 페닐, 피리미디닐, 또는 트리아졸릴이고; p는 1 또는 2인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 -CN, -CH3, 또는 -OCH3인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 R1은 수소, F, Cl, -CN, C1-3 알킬, C1-2 플루오로알킬, -OCH3, 또는 -S(O)2(C1-2 알킬)인 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드 또는 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R1은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CH2CF3, -OCH3, 또는 -S(O)2(C1-2 알킬)인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, R1은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, 또는 -CH2CF3인 화합물이 포함된다. 추가로 이러한 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)2인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 각각의 R2는 독립적으로 할로, -CN, -OH, -NO2, C1-4 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-2 시아노알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-3 아미노알킬, -O(CH2)1-2OH, -(CH2)0-4O(C1-4 알킬), C1-3 플루오로알콕시, -O(CH2)1-2OC(O)(C1-3 알킬), -O(CH2)1-2NRxRx, -C(O)O(C1-3 알킬), -(CH2)0-2C(O)NRyRy, -C(O)NRx(C1-5 히드록시알킬), -C(O)NRx(C2-6 알콕시알킬), -C(O)NRx(C3-6 시클로알킬), -NRyRy, -NRy(C1-3 플루오로알킬), -NRy(C1-4 히드록시알킬), -NRxCH2(페닐), -NRxS(O)2(C3-6 시클로알킬), -NRxC(O)(C1-3 알킬), -NRxCH2(C3-6 시클로알킬), -(CH2)0-2S(O)2(C1-3 알킬), -(CH2)0-1(C3-6 시클로알킬), -(CH2)0-1(페닐), 모르폴리닐, 디옥소티오모르폴리닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 또는 트리아졸릴인 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드 또는 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 F, Cl, -CN, -OH, C1-3 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-2 시아노알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-2 아미노알킬, -(CH2)0-2O(C1-3 알킬), C3-6 시클로알킬, -NRxRx, -(CH2)0-2C(O)NRxRx, -(CH2)0-2S(O)2(C1-3 알킬), -CH2(C3-6 시클로알킬), -CH2(페닐), 페닐, 피리미디닐, 또는 트리아졸릴인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 -CN, -CH3, 또는 -OCH3인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 R1은 수소, F, Cl, -CN, C1-3 알킬, C1-2 플루오로알킬, -OCH3, 또는 -S(O)2(C1-2 알킬)이고; 각각의 R2는 독립적으로 F, Cl, -CN, -OH, C1-3 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-2 시아노알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-2 아미노알킬, -(CH2)0-2O(C1-3 알킬), C3-6 시클로알킬, -NRxRx, -(CH2)0-2C(O)NRxRx, -(CH2)0-2S(O)2(C1-3 알킬), -CH2(C3-6 시클로알킬), -CH2(페닐), 페닐, 피리미디닐, 또는 트리아졸릴인 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드 또는 염을 제공한다. 또한 이러한 실시양태에서, R1은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, 또는 -CH2CF3이고; 각각의 R2는 독립적으로 -CN, -CH3, 또는 -OCH3인 화합물이 포함된다. 추가로 이러한 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)2이고; 각각의 R2는 독립적으로 -CN, -CH3, 또는 -OCH3인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 R5는 수소, C1-3 알킬, 또는 C1-2 플루오로알킬인 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드 또는 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R5는 수소, C1-2 알킬, 또는 C1-2 플루오로알킬인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, R5는 수소, -CH3, 또는 -CH2CF3인 화합물이 포함된다. 추가로 이러한 실시양태에서 R5는 수소인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 A는 -CRxRxNRxRx, -C(O)NRxRx, -C(O)NRx(C1-3 시아노알킬), -C(O)NRy(C1-2 시아노알킬), 또는 -C(O)NRx((CH2)1-3NRxRx)인 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드 또는 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, A는 -CH2NRxRx, -C(O)NRxRx, -C(O)NRx(C1-2 시아노알킬), -C(O)N(CH2CH3)(C1-2 시아노알킬), 또는 -C(O)NRx(CH2CH2CH2NRxRx)인 화합물이 포함된다. 이러한 실시양태에서, A는 -CH2N(CH3)Rx, -C(O)NRxRx, -C(O)N(CH3)(CH2CH2CN), -C(O)N(CH2CH3)(CH2CH2CN), 또는 -C(O)N(CH3)(CH2CH2CH2N(CH3)2)인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 A는 -C(O)A1, -C(O)NRx(CRxRx)0-3A1, -CRxRxNRxA1, 또는 -C(O)C(O)NRxA1인 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드 또는 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, A는 -C(O)A1, -C(O)NRx(CRxRx)0-2A1, -CH2NRxA1, 또는 -C(O)C(O)NRxA1인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, A는 -C(O)A1, -C(O)NRx(CRxRx)0-2A1, -CH2NHA1, 또는 -C(O)C(O)NHA1인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 A는 -C(O)A1, -C(O)NRx(CRxRx)0-2A1, -CH2NHA1, 또는 -C(O)C(O)NHA1이고; A1은 각각 0 내지 1개의 R3a로 치환된 아제티디닐, C5-6 시클로알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 디옥시도티오모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 디아제파닐, 헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤릴인 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드 또는 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, A1은 각각 0 내지 1개의 R3a로 치환된 아제티디닐, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 피리디닐, 디아제파닐, 헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤릴인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, R3a는 -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH2C(CH3)3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)2, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3, -CH2CH2CN,-CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH(CH3)CH2S(O)2CH3, -CH2NH2, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2C(O)NH(CH3), -CH2C(O)N(CH3)2, -NRyRy, -N(CH3)(CH2CH2OCH3), -NH(CH2CH2CH2CF3), -NHCH(CH3)(CH2OCH3), -C(O)NH2, -C(O)OC(CH3)3, -CH2(시클로프로필), -CH2(메틸옥세타닐), -CH2(테트라히드로푸라닐), -CH2(테트라히드로피라닐), -CH2(디메틸이속사졸릴), -CH2(메틸트리아졸릴), -CH2(메톡시피리미디닐), -NH(옥세타닐), -NH(메틸옥세타닐), -NH(테트라히드로피라닐), -NH(디메틸테트라히드로피라닐), -N(시클로프로필)2, -NHCH2(시클로펜틸), -NHCH2(디메틸이속사졸릴), -NHCH2(메틸옥세타닐), -NHCH2(피리디닐), -NHCH2(피리미디닐), -NHCH2(메틸피리미디닐), -NHCH2(메톡시피리미디닐), -NHCH2(테트라히드로푸라닐), -NHCH2(테트라히드로피라닐), 시클로부틸, 옥세타닐, 이소프로필피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 디메틸테트라히드로피라닐, 또는 피리디닐인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 A는 0 내지 1개의 R3b로 치환된 C4-6 시클로알킬인 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드 또는 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, A는 0 내지 1개의 R3b로 치환된 C5-6 시클로알킬인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, A는 0 내지 1개의 R3b로 치환된 시클로헥실인 화합물이 포함된다. 추가로 이러한 실시양태에서 A는 R3b로 치환된 시클로헥실인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 A는 R3b로 치환된 시클로헥실이고; R3b는 -NRxRy, -NRx(CH2CHF2), -NRx(CH2CH2NRxRx), -NRxC(O)CH2NRxRx, -NRxCH2C(O)NRxRx, -NRx(이소프로필피페리디닐), -NRxC(O)(아제티디닐), -NRxC(O)(이소프로필아제티디닐), -NRxC(O)(에틸아제티디닐), -NRxC(O)(메틸아제티디닐), -NRx(CH2(메틸옥세타닐), 모르폴리닐, 메틸피페라지닐, 또는 디메틸아미노피페리디닐인 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드 또는 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R3b는 -NH(CH3), -NH(CH2CHF2), -N(CH3)(CH2CH3), -NH(CH2CH2N(CH3)2), -N(CH3)C(O)CH2N(CH3)2, -N(CH3)CH2C(O)N(CH3)2, -NH(이소프로필피페리디닐), -N(CH3)C(O)(아제티디닐), -N(CH3)C(O)(이소프로필아제티디닐), -N(CH3)C(O)(에틸아제티디닐), -N(CH3)C(O)(메틸아제티디닐), -NH(CH2(메틸옥세타닐), 모르폴리닐, 메틸피페라지닐, 또는 디메틸아미노피페리디닐인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서 G는
Figure pct00017
인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 A는 각각 0 내지 1개의 R3c로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐인 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드 또는 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, A는 0 내지 1개의 R3c로 치환된 피페리디닐인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, A는 0 내지 1개의 R3c로 치환된 피롤리디닐인 화합물이 포함된다. 추가로 이러한 실시양태에서 A는 R3c로 치환된 피페리디닐인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 A는 0 내지 1개의 R3c로 치환된 피페리디닐이고; R3c는 C1-4 알킬, -CH2C(O)NRxRx, -C(O)CH2NRxRx, 또는 -C(O)CH2CH2NRxRy인 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드 또는 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R3c는 C1-3 알킬, -CH2C(O)N(CH3)Rx, -C(O)CH2N(CH3)2, -C(O)CH2CH2N(CH3)2, 또는 -C(O)CH2CH2NH(CH(CH3)2)인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서 G는
Figure pct00018
인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 A는 0 내지 1개의 R3d 및 0 내지 1개의 R3e로 치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드 또는 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, A는 R3d 및 0 내지 1개의 R3e로 치환된 페닐인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, A는 R3d로 치환된 페닐인 화합물이 포함된다. 추가로 이러한 실시양태에서 A는 R3d 및 R3e로 치환된 페닐인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 A는 0 내지 1개의 R3d 및 0 내지 1개의 R3e로 치환된 페닐이고; R3d는 (a) -CRxRxNRxRy, -CHRxNRx(C1-2 플루오로알킬), -CH2CH2S(O)2(C1-2 알킬), -CHRxNRxCH2C(O)NRxRx, -CRxRxNRxC(O)CHRxNRyRy, -CHRxNRxC(O)CH2NRx(C3-4 플루오로알킬), -NRxRy, -C(O)NRxRx, -CRxRxQ1, -CRxRxNRxQ1, -CRxRxNRxCH2Q1, -CRxRxNRxC(O)Q1, -CRxRxNRxC(O)CRxRxQ1, -CRxRxNRxC(O)CRxRxNRxQ1, 또는 -CH(CH3)N(옥세타닐)(C(O)CH2N(C1-3 알킬)2); (b) C1-4 알킬, C1-4 히드록시알킬, -C(O)CH2NRxRx, -NRxRy, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 아제티디닐; (c) 각각 -NRxRx, -NRxRy, -NRx(옥세타닐), -NRx(CH2CH2OCH), -NRxCH2C(O)NRxRx, -NRxC(O)CH2NRxRx, 또는 -NRxCH2(에틸옥세타닐)로 치환된 C3-6 시클로알킬; (d) 각각 C1-6 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, -(CH2)1-2OCH3, -CH2C(O)NRxRx, -C(O)CH2NRxRx, 옥세타닐, 메틸옥세타닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 모르폴리닐, 피페라지노닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 또는 피롤리디닐이고; Q1은 각각 F, Cl, C1-3 알킬, C1-2 히드록시알킬, 및 옥세타닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 아제티디닐, C3-4 시클로알킬, 모르폴리닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 트리아졸릴, 옥사아자스피로[3.3]헵타닐, 피페라지노닐, 디플루오로피페리디닐, 또는 피롤리디닐이고; R3e는 F 또는 -CH3인 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드 또는 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R3d는 (a) -CRxRxNRxRx, -CRxRxNRx(C2-5 알킬), -CH(CH3)N(CH3)(CH2CF3), -CH2CH2S(O)2CH3, -CH(CH3)N(CH3)CH2C(O)N(CH3)2, -CH(CH3)NRxC(O)CH2N(CH2CH3)2, -CRxRxNRxC(O)CHRxNRxRy, -CH(CH3)N(CH3)C(O)CH2NRx(C3-4 플루오로알킬), -NRxRx, -NH(CH(CH3)2), -C(O)NH2, -CRxRxQ1, -CRxRxNRxQ1, -CRxRxNRxCH2Q1, -CRxRxNRxC(O)Q1, -CRxRxNRxC(O)CRxRxQ1, -CRxRxNRxC(O)CRxRxNRxQ1, 또는 -CH(CH3)N(옥세타닐)(C(O)CH2N(C1-2 알킬)2); (b) C1-3 알킬, -CH2C(CH3)2OH, -C(O)CH2N(CH3)2, -N(CH3)2, -NHCH(CH3)2, 옥세타닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 아제티디닐; (c) 각각 -NRxRx, -NRx(C2-4 알킬), -NH(옥세타닐), -N(CH3)CH2CH2OCH, -N(CH3)CH2C(O)N(CH3)2, -N(CH3)C(O)CH2N(CH3)2, 또는 -N(CH3)CH2(에틸옥세타닐)로 치환된 시클로프로필 또는 시클로헥실; 또는 (d) 각각 C1-5 알킬, -CH2CF3, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2C(O)CRxRx, -C(O)CH2N(CH3)2, 옥세타닐, 메틸옥세타닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 모르폴리닐, 피페라지노닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 또는 피롤리디닐이고; Q1은 각각 F, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, 및 옥세타닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 아제티디닐, 시클로프로필, 모르폴리닐, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 트리아졸릴, 옥사아자스피로[3.3]헵타닐, 피페라지노닐, 디플루오로피페리디닐, 또는 피롤리디닐이고; R3e는 F인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서 G는
Figure pct00019
인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 A는 0 내지 1개의 R3f 및 0 내지 1개의 R3g로 치환된 피리디닐인 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드 또는 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, A는 R3f 및 0 내지 1개의 R3g로 치환된 피리디닐인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, A는 R3f로 치환된 피리디닐인 화합물이 포함된다. 추가로 이러한 실시양태에서 A는 R3f 및 R3g로 치환된 피리디닐인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는, A는 0 내지 1개의 R3f 및 0 내지 1개의 R3g로 치환된 피리디닐이고; R3f는 (a) -OH, -NRxRy), -NRx(CH2C(CH3)2OCH3), -CHRxNRxRy, 또는 -CHRxNRxC(O)CH2NRxRx; (b) -NRxRx, -NRx(CH2CH2OCH3), -NRx(시클로부틸), -NRx(메틸옥세타닐), -NRxCH2(메틸술포닐시클로프로필), 모르폴리닐, 메톡시아제티디닐, 피페라지닐, 피페라지노닐, 피페리디닐, 디플루오로피페리디닐, 메톡시피페리디닐, 옥사아자스피로[3.3]헵타닐, 또는 옥사아자스피로[3.5]노나닐로 치환된 시클로헥실; (c) C1-4 알킬, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2S(O)2(C1-2 알킬), -CH2(C3-6 시클로알킬), -CH2(테트라히드로피라닐), C3-5 시클로알킬, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 디아자스피로[3.3]헵타닐; (d) C1-6 알킬, C1-3 플루오로알킬, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2S(O)2(C1-2 알킬), -CH2(C3-6 시클로알킬), -CH2(에틸옥세타닐), -CH2C(O)NRxRx, -C(O)CH2NRxRx, -C(O)CH2N(CH2CH3)2, -CH2(테트라히드로피라닐), 시클로부틸, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 및 디옥소티오테트라히드로피라닐로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 피페라지닐; 또는 (e) C1-6 알킬, C1-2 시아노알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, -(CH2)1-2OCH3, -CH2CH2S(O)2(C1-2 알킬), -CH2C(O)NRxRx, -C(O)CH2NRxRx, -C(O)CH2N(CH2CH3)2, -CH2(C3-5 시클로알킬), -CH2(옥세타닐), -CH2(테트라히드로푸라닐), -CH2(테트라히드로피라닐), -CH2(메틸트리아졸릴), C3-5 시클로알킬, 에톡시시클로부틸, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 피페리디닐이고; R3g는 F, Cl, C1-2 알킬, 또는 -CF3인 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드 또는 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R3f는 (a) -OH, -NH2, -N(CH3)2, -NH(CH(CH3)2), -NHCH2C(CH3)2OCH3, -CH2NH(CH3), -CH2N(CH3)2, -CH2NH(CH(CH3)2), -CH(CH3)N(CH3)2, 또는 -CH(CH3)N(CH3)C(O)CH2N(CH3)2; (b) -NH2, -N(CH3)2, -NRx(CH2CH2OCH3), -NH(시클로부틸), -NH(메틸옥세타닐), -NHCH2(메틸술포닐시클로프로필), 모르폴리닐, 메톡시아제티디닐, 피페라지노닐, 디플루오로피페리디닐, 메톡시피페리디닐, 옥사아자스피로[3.3]헵타닐, 또는 옥사아자스피로[3.5]노나닐로 치환된 시클로헥실; (c) C1-4 알킬, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2(C3-4 시클로알킬), -CH2(테트라히드로피라닐), 시클로부틸, 옥세타닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 디아자스피로[3.3]헵타닐; (d) C1-6 알킬, -CH2CH2CF3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2(C3-4 시클로알킬), -CH2(에틸옥세타닐), -CH2C(O)NH(CH3), -CH2C(O)N(CH3)2, -C(O)CH2N(CH3)2, -C(O)CH2N(CH2CH3)2, -CH2(테트라히드로피라닐), 시클로부틸, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 및 디옥소티오테트라히드로피라닐로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 피페라지닐; 또는 (e) C1-6 알킬, -CH2CN, -CH2CH2F, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CF3, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2C(O)NRxRx, -C(O)CH2N(CH3)2, -C(O)CH2N(CH2CH3)2, -CH2(C3-4 시클로알킬), -CH2(테트라히드로푸라닐), -CH2(테트라히드로피라닐), -CH2(메틸트리아졸릴), 시클로부틸, 에톡시시클로부틸, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 피페리디닐이고; R3g는 F, -CH3, 또는 -CF3인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, G는
Figure pct00020
인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 A가 각각 0 내지 1개의 R3f로 치환된 피라지닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐인 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드 또는 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, A는 각각 0 내지 1개의 R3f로 치환된 피라지닐 또는 피리미디닐인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, A는 각각 R3f로 치환된 피라지닐 또는 피리미디닐인 화합물이 포함된다. 추가로 이러한 실시양태에서, A는 0 내지 1개의 R3f로 치환된 피리미디닐인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 A는 각각 0 내지 1개의 R3f로 치환된 피라지닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐이고; R3f는 (a) -OH, -NRxRy), -NRx(CH2C(CH3)2OCH3), -CHRxNRxRy 또는 -CHRxNRxC(O)CH2NRxRx; (b) -NRxRx, -NRx(CH2CH2OCH3), -NRx(시클로부틸), -NRx(메틸옥세타닐), -NRxCH2(메틸술포닐시클로프로필), 모르폴리닐, 메톡시아제티디닐, 피페라지닐, 피페라지노닐, 피페리디닐, 디플루오로피페리디닐, 메톡시피페리디닐, 옥사아자스피로[3.3]헵타닐 또는 옥사아자스피로[3.5]노나닐로 치환된 시클로헥실; (c) C1-4 알킬, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2S(O)2(C1-2 알킬), -CH2(C3-6 시클로알킬), -CH2(테트라히드로피라닐), C3-5 시클로알킬, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 디아자스피로[3.3]헵타닐; (d) C1-6 알킬, C1-3 플루오로알킬, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2S(O)2(C1-2 알킬), -CH2(C3-6 시클로알킬), -CH2(에틸옥세타닐), -CH2C(O)NRxRx, -C(O)CH2NRxRx, -C(O)CH2N(CH2CH3)2, -CH2(테트라히드로피라닐), 시클로부틸, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 디옥소티오테트라히드로피라닐로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 피페라지닐; 또는 (e) C1-6 알킬, C1-2 시아노알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, -(CH2)1-2OCH3, -CH2CH2S(O)2(C1-2 알킬), -CH2C(O)NRxRx, -C(O)CH2NRxRx, -C(O)CH2N(CH2CH3)2, -CH2(C3-5 시클로알킬), -CH2(옥세타닐), -CH2(테트라히드로푸라닐), -CH2(테트라히드로피라닐), -CH2(메틸트리아졸릴), C3-5 시클로알킬, 에톡시시클로부틸, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 피페리디닐인 화학식 (I)의 화합물, N-옥시드 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R3f는 (a) -OH, -NH2, -N(CH3)2, -NH(CH(CH3)2), -NHCH2C(CH3)2OCH3, -CH2NH(CH3), -CH2N(CH3)2, -CH2NH(CH(CH3)2), -CH(CH3)N(CH3)2, 또는 -CH(CH3)N(CH3)C(O)CH2N(CH3)2; (b) -NH2, -N(CH3)2, -NRx(CH2CH2OCH3), -NH(시클로부틸), -NH(메틸옥세타닐), -NHCH2(메틸술포닐시클로프로필), 모르폴리닐, 메톡시아제티디닐, 피페라지노닐, 디플루오로피페리디닐, 메톡시피페리디닐, 옥사아자스피로[3.3]헵타닐, 또는 옥사아자스피로[3.5]노나닐로 치환된 시클로헥실; (c) C1-4 알킬, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2(C3-4 시클로알킬), -CH2(테트라히드로피라닐), 시클로부틸, 옥세타닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 디아자스피로[3.3]헵타닐; (d) C1-6 알킬, -CH2CH2CF3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2(C3-4 시클로알킬), -CH2(에틸옥세타닐), -CH2C(O)NH(CH3), -CH2C(O)N(CH3)2, -C(O)CH2N(CH3)2, -C(O)CH2N(CH2CH3)2, -CH2(테트라히드로피라닐), 시클로부틸, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 및 디옥소티오테트라히드로피라닐로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 피페라지닐; 또는 (e) C1-6 알킬, -CH2CN, -CH2CH2F, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CF3, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2C(O)NRxRx, -C(O)CH2N(CH3)2, -C(O)CH2N(CH2CH3)2, -CH2(C3-4 시클로알킬), -CH2(테트라히드로푸라닐), -CH2(테트라히드로피라닐), -CH2(메틸트리아졸릴), 시클로부틸, 에톡시시클로부틸, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 피페리디닐인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, G는
Figure pct00021
인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 A는 각각 R3h 및 0 내지 1개의 R3i로 치환된 티아졸릴, 이소티아졸릴, 또는 티아디아졸릴인 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드 또는 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, A는 각각 R3h 및 0 내지 1개의 R3i로 치환된 티아졸릴 또는 티아디아졸릴인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, A는 R3h 및 0 내지 1개의 R3i로 치환된 티아졸릴인 화합물이 포함된다. 추가로 이러한 실시양태에서, A는 R3h로 치환된 티아졸릴인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는, A는 R3h 및 0 내지 1개의 R3i로 치환된 티아졸릴이고; R3h는 (a) -CHRxNRxRy, -CHRxNRxCH2C(O)NRxRx, -CHRxNRxC(O)CH2NRxRx, 또는 -CHRxNRx(테트라히드로피라닐); (b) -NRxRy, -NRx(C1-2 플루오로알킬), -NRx(CH2CRxRxOCH3), -NRxC(O)CH2NRxRx, -NRx(C3-5 시클로알킬), -NRx(옥세타닐), -NRx(메틸옥세타닐), -NRx(테트라히드로피라닐), -NRxCH2(메틸술포닐시클로프로필), -NRxCH2(메틸옥세타닐), 메톡시아제티디닐, (트리플루오로메틸)히드록시아제티디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지노닐, 메틸술포닐피페라지닐, 옥사제파닐, 옥사아자스피로[3.3]헵타닐, 옥사아자스피로[3.5]노나닐, 또는 디옥소티아아자스피로[3.3]헵타닐로 치환된 시클로헥실; (c) 0 내지 2개의 -CH3; 및 C1-6 알킬, C1-2 시아노알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, -(CH2)1-2OCH3, -CH2CH2S(O)2(C1-2 알킬), -CH2C(O)NRxRx, -NRxC(O)CH2NRxRx, -NRxC(O)CH2N(CH2CH3)2, -C(O)CH2NRxRx, -C(O)CH2N(CH2CH3)2, -CH2(C3-5 시클로알킬), -CH2(테트라히드로푸라닐), -CH2(테트라히드로피라닐), -C(O)CH2(모르폴리닐), C3-5 시클로알킬, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 피페라지닐; 또는 (d) 0 또는 1개의 -CH3, 및 C1-6 알킬, C1-2 시아노알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, -(CH2)1-2O(C1-4 알킬), -CH2CH2S(O)2(C1-2 알킬), -CH2C(O)NRxRx, -CH2C(O)NRxRy, -C(O)CH2NRxRx, -C(O)CH2N(CH2CH3)2, -C(O)CH2NRx(CH2CH2OCH3), -NRxRy, -NRx(CH2C(CH3)2OCH3), -CH2(C3-6 시클로알킬), -CH2(메틸술포닐시클로프로필), -CH2(옥세타닐), -CH2(메틸옥세타닐), -CH2(에틸옥세타닐), -CH2(테트라히드로푸라닐), -CH2(테트라히드로피라닐), -CH2(메틸트리아졸릴), -CH2C(O)(옥세타닐), -CH2C(O)(모르폴리닐), -CH2C(O)(옥사아자스피로[3.3]헵타닐), -C(O)CH2(메톡시아제티디닐), -C(O)CH2(모르폴리닐), -C(O)CH2(옥사아자스피로[3.5]노나닐), -C(O)CH2(피페리디노닐), -N(CH2(시클로프로필))2, -N(CH2(테트라히드로피라닐))2, -NRx(메틸옥세타닐), -NRx(테트라히드로피라닐), -NRxC(O)CH2(모르폴리닐), -NRxCH2(시클로프로필), C3-5 시클로알킬, 에톡시시클로부틸, 에톡시시클로부틸, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 디옥소테트라히드로티오페닐, (옥세타닐아미노)피페리디닐로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 피페리디닐이고; R3i는 F, C1-2 알킬 또는 -CF3인 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드 또는 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R3h는 (a) -CH(CH3)N(CH3)Rx, -CH(CH3)N(CH3)(C2-3 알킬), -CH(CH3)N(CH3)CH2C(O)N(CH3)2, -CH(CH3)N(CH3)C(O)CH2N(CH3)2, 또는 -CH(CH3)N(CH3)(테트라히드로피라닐); (b) -N(CH3)Rx, -N(CH3)(CH(CH3)3), -N(CH3)(CH2CH2CF3), -NRx(CH2CH2OCH3), -NH(CH2C(CH3)2OCH3), -N(CH3)C(O)CH2N(CH3)2, -NH(시클로부틸), -NRx(옥세타닐), -NH(메틸옥세타닐), -NH(테트라히드로피라닐), -NHCH2(메틸술포닐시클로프로필), -NHCH2(메틸옥세타닐), 메톡시아제티디닐, (트리플루오로메틸)히드록시아제티디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지노닐, 메틸술포닐피페라지닐, 옥사제파닐, 옥사아자스피로[3.3]헵타닐, 옥사아자스피로[3.5]노나닐, 또는 디옥소티아아자스피로[3.3]헵타닐로 치환된 시클로헥실; (c) 0 내지 2개의 -CH3; 및 C1-5 알킬, -CH2CN, -CH2CH2F, -CH2CH2CH2F, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2C(O)N(CH3)Rx, -NHC(O)CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2N(CH2CH3)2, -C(O)CH2N(CH3)2, -C(O)CH2N(CH2CH3)2, -CH2(C3-4 시클로알킬), -CH2(테트라히드로피라닐), -C(O)CH2(모르폴리닐), 시클로부틸, 옥세타닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 피페라지닐; 또는 (d) 0 또는 1개의 -CH3, 및 C1-6 알킬, -CH2CN, -CH2CH2F, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CF3, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OC(CH3)3, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)N(CH3)2, -CH2C(O)N(CH3)(CH(CH3)2), -C(O)CH2N(CH3)2, -C(O)CH2N(CH2CH3)2, -C(O)CH2N(CH3)(CH2CH2OCH3), -NH2, -NH(CH2CH2CH3), -NH(CH(CH3)2), -NHCH2CH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -NH(CH2C(CH3)2OCH3), -CH2(C3-6 시클로알킬), -CH2(메틸술포닐시클로프로필), -CH2(옥세타닐), -CH2(메틸옥세타닐), -CH2(에틸옥세타닐), -CH2(테트라히드로푸라닐), -CH2(테트라히드로피라닐), -CH2(메틸트리아졸릴), -CH2C(O)(옥세타닐), -CH2C(O)(모르폴리닐), -CH2C(O)(옥사아자스피로[3.3]헵타닐), -C(O)CH2(메톡시아제티디닐), -C(O)CH2(모르폴리닐), -C(O)CH2(옥사아자스피로[3.5]노나닐), -C(O)CH2(피페리디노닐), -N(CH2(시클로프로필))2, -N(CH2(테트라히드로피라닐))2, -NH(메틸옥세타닐), -NH(테트라히드로피라닐), -NHC(O)CH2(모르폴리닐), -NHCH2(시클로프로필), 시클로부틸, 에톡시시클로부틸, 에톡시시클로부틸, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 디옥소테트라히드로티오페닐, 및 (옥세타닐아미노)피페리디닐로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 피페리디닐이고; R3i는 -CH3 또는 -CF3인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, G는
Figure pct00022
인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 A는 각각 0 내지 1개의 R3j로 치환된 디아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 디아자스피로[3.3]헵타닐, 또는 디옥시도티아아자스피로[3.3]헵타닐인 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드 또는 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, A는 각각 0 내지 1개의 R3j로 치환된 디아자비시클로[2.2.1]헵타닐 또는 디아자스피로[3.3]헵타닐인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 A는 각각 0 내지 1개의 R3j로 치환된 디아자비시클로[2.2.1]헵타닐 또는 디아자스피로[3.3]헵타닐이고; R3j는 C1-6 알킬, -(CH2)1-2OCH3, -CH2CH2S(O)2(C1-2 알킬), -C(O)CH2NRxRx, -CH2(C3-5 시클로알킬), -CH2(테트라히드로피라닐), -CHRx(시클로프로필), C3-4 시클로알킬, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 또는 이소프로필피페리디닐인 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드 또는 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R3j는 C1-6 알킬, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2S(O)2CH3, -C(O)CH2N(CH3)2, -CH2(C3-4 시클로알킬), -CH2(테트라히드로피라닐), -CH(CH3)(시클로프로필), 시클로부틸, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 또는 이소프로필피페리디닐인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, G는
Figure pct00023
인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 A는 각각 0 내지 1개의 R3k로 치환된 벤조[d]티아졸릴, 디히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로나프티리디닐, 테트라히드로벤조[d]티아졸릴, 테트라히드로이미다조[1,2-a]피라지닐, 테트라히드로이소퀴놀리노닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로나프탈레닐, 테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라지닐, 테트라히드로피리도[4,3-d]피리미디닐, 테트라히드로티아졸로[4,5-c]피리디닐, 또는 테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리디닐인 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드 또는 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, A는 각각 R3k로 치환된 벤조[d]티아졸릴, 디히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로나프티리디닐, 테트라히드로벤조[d]티아졸릴, 테트라히드로이미다조[1,2-a]피라지닐, 테트라히드로이소퀴놀리노닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로나프탈레닐, 테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라지닐, 테트라히드로피리도[4,3-d]피리미디닐, 테트라히드로티아졸로[4,5-c]피리디닐, 또는 테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리디닐인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, A는 벤조[d]티아졸릴, 디히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로나프티리디닐, 테트라히드로벤조[d]티아졸릴, 테트라히드로이미다조[1,2-a]피라지닐, 테트라히드로이소퀴놀리노닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로나프탈레닐, 테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라지닐, 테트라히드로피리도[4,3-d]피리미디닐, 테트라히드로티아졸로[4,5-c]피리디닐, 또는 테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리디닐인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, G는
Figure pct00024
인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 A는 (i) -CH2N(CH3)Rx, -C(O)NRxRx, -C(O)N(CH3)(CH2CH2CN), -C(O)N(CH2CH3)(CH2CH2CN), 또는 -C(O)N(CH3)(CH2CH2CH2N(CH3)2); 또는 (ii) -C(O)A1, -C(O)NRx(CRxRx)0-2A1, -CH2NHA1, 또는 -C(O)C(O)NHA1인 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드 또는 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, A는 (i) -CH2N(CH3)Rx 또는 -C(O)NRxRx; 또는 (ii) -C(O)A1, -C(O)NRx(CRxRx)0-2A1, 또는 -CH2NHA1인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 A는 (i) 0 내지 1개의 R3b로 치환된 시클로헥실; (ii) 0 내지 1개의 R3c로 치환된 피페리디닐; (iii) 0 내지 1개의 R3d 및 0 내지 1개의 R3e로 치환된 페닐; (iv) 0 내지 1개의 R3f 및 0 내지 1개의 R3g로 치환된 피리디닐; (v) 각각 0 내지 1개의 R3f로 치환된 피라지닐 또는 피리미디닐; (vi) R3h 및 0 내지 1개의 R3i로 치환된 티아졸릴; (vii) 각각 0 내지 1개의 R3j로 치환된 디아자비시클로[2.2.1]헵타닐 또는 디아자스피로[3.3]헵타닐; 또는 (viii) 각각 0 내지 1개의 R3k로 치환된 벤조[d]티아졸릴, 디히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로나프티리디닐, 테트라히드로벤조[d]티아졸릴, 테트라히드로이미다조[1,2-a]피라지닐, 테트라히드로이소퀴놀리노닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로나프탈레닐, 테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라지닐, 테트라히드로피리도[4,3-d]피리미디닐, 테트라히드로티아졸로[4,5-c]피리디닐, 또는 테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리디닐인 화학식 (I)의 화합물, N-옥시드 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 A는 (i) 0 내지 1개의 R3b로 치환된 시클로헥실; (ii) 0 내지 1개의 R3c로 치환된 피페리디닐; (iii) 0 내지 1개의 R3d 및 0 내지 1개의 R3e로 치환된 페닐; (iv) 0 내지 1개의 R3f 및 0 내지 1개의 R3g로 치환된 피리디닐; (v) 각각 0 내지 1개의 R3f로 치환된 피라지닐 또는 피리미디닐; 또는 (vi) R3h 및 0 내지 1개의 R3i로 치환된 티아졸릴인 화학식 (I)의 화합물, N-옥시드 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 A는 (i) 0 내지 1개의 R3c로 치환된 피페리디닐; (ii) 0 내지 1개의 R3d 및 0 내지 1개의 R3e로 치환된 페닐; (iii) 0 내지 1개의 R3f 및 0 내지 1개의 R3g로 치환된 피리디닐; 또는 (iv) 각각 0 내지 1개의 R3f로 치환된 피라지닐 또는 피리미디닐; 또는 (vi) R3h 및 0 내지 1개의 R3i로 치환된 티아졸릴인 화학식 (I)의 화합물, N-옥시드 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 A는 (i) 0 내지 1개의 R3d 및 0 내지 1개의 R3e로 치환된 페닐; (ii) 0 내지 1개의 R3f 및 0 내지 1개의 R3g로 치환된 피리디닐; 또는 (iii) 각각 0 내지 1개의 R3f로 치환된 피라지닐 또는 피리미디닐; 또는 (vi) R3h 및 0 내지 1개의 R3i로 치환된 티아졸릴인 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드 또는 염을 제공한다.
한 실시양태는
G는
Figure pct00025
이고;
R1은 -CH(CH3)2이고;
각각의 R2는 독립적으로 -CH3 또는 -OCH3이고;
p는 1 또는 2인
화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드 또는 염을 제공한다.
한 실시양태는 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드 또는 염을 제공하며, 여기서 상기 화합물은 하기 본원에 개시된 실시예 중 하나의 화합물이다.
본 발명은 본 발명의 취지 또는 본질적인 속성에서 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다. 본 발명은 본원에 언급된 본 발명의 측면 및/또는 실시양태의 모든 조합을 포괄한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태가 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 함께 추가의 실시양태를 기재할 수 있음을 이해한다. 또한, 실시양태의 각각의 개별 요소가 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합되어 추가 실시양태를 기재하는 것으로 의도되는 것으로 이해된다.
정의
본 발명의 특징 및 이점은 하기 상세한 설명을 읽음으로써 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 보다 용이하게 이해될 수 있다. 명확성을 위해 개별 실시양태와 관련하여 상기 및 하기에 기재된 본 발명의 특정 특징이 또한 조합되어 단일 실시양태를 형성할 수 있음이 인지되어야 한다. 반대로, 간결성을 이유로 단일 실시양태의 맥락으로 기재된 발명의 다양한 특징은 또한 그의 하위-조합을 형성하도록 조합될 수 있다. 본원에서 예시적이거나 또는 바람직한 것으로서 확인되는 실시양태는 예시하려는 의도이며, 제한하려는 의도가 아니다.
본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 단수의 언급은 또한 복수를 포함할 수 있다. 예를 들어, 단수형은 하나 또는 하나 이상을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된, 어구 "화합물"은 적어도 1종의 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 2종 이상의 화합물을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 비충족 원자가를 갖는 임의의 헤테로원자는 원자가를 충족하기에 충분한 수소 원자를 갖는다고 추정된다.
본원에 기재된 정의는 본원에 참조로 포함된 임의의 특허, 특허 출원 및/또는 특허 출원 공개에 기재된 정의보다 우선한다.
본 발명을 기재하는데 사용된 다양한 용어의 정의를 하기에 열거한다. 이들 정의는 개별적으로 또는 보다 큰 군의 일부로서 (구체적인 경우에 달리 제한되지 않는 한) 명세서 전반에 걸쳐 사용된 경우의 용어에 적용된다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 관련기술 분야의 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다.
관련 기술분야에 사용된 규정에 따라,
Figure pct00026
는 본원의 구조 화학식에서 코어 또는 백본 구조에 대한 모이어티 또는 치환기의 부착 지점인 결합을 도시하는데 사용된다.
본원에 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 F, Cl, Br 및 I를 지칭한다.
용어 "시아노"는 기 -CN을 지칭한다.
용어 "아미노"는 기 -NH2를 지칭한다.
용어 "옥소"는 기 =O를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은, 예를 들어 1 내지 12개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자, 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 지칭한다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 i-프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, i-부틸, sec-부틸 및 t-부틸) 및 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸), n-헥실, 2-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 3-메틸펜틸 및 4-메틸펜틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 숫자가 기호 "C" 다음에 아래첨자로 나타내어진 경우에, 아래첨자는 특정한 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 보다 구체적으로 정의한다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "플루오로알킬"은 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C1-4 플루오로알킬"은 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 C1, C2, C3, 및 C4 알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 플루오로알킬 기의 대표적인 예는 -CF3 및 -CH2CF3을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "시아노알킬"은 1개 이상의 시아노 기로 치환된 분지쇄 및 직쇄 포화 알킬 기 둘 다를 포함한다. 예를 들어, "시아노알킬"은 -CH2CN, -CH2CH2CN, 및 C1-4 시아노알킬을 포함한다.
용어 "아미노알킬"은 1개 이상의 아민 기로 치환된 분지쇄 및 직쇄 포화 알킬 기 둘 다를 포함한다. 예를 들어, "아미노알킬"은 -CH2NH2, -CH2CH2NH2, 및 C1-4 아미노알킬을 포함한다.
용어 "히드록시알킬"은 1개 이상의 히드록실 기로 치환된 분지쇄 및 직쇄 포화 알킬 기 둘 다를 포함한다. 예를 들어, "히드록시알킬"은 -CH2OH, -CH2CH2OH, 및 C1-4 히드록시알킬을 포함한다.
용어 "히드록시-플루오로알킬"은 1개 이상의 히드록실 기 및 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 분지쇄 및 직쇄 포화 알킬 기 둘 다를 포함한다. 예를 들어, "히드록시-플루오로알킬"은 -CHFCH2OH, -CH2CHFC(CH3)2OH, 및 C1-4 히드록시-플루오로알킬을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 비-방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 분자로부터, 포화 고리 탄소 원자로부터의 1개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 기를 지칭한다. 시클로알킬 기의 대표적인 예는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 숫자가 기호 "C" 다음에 아래첨자로 나타내어진 경우에, 아래첨자는 특정한 시클로알킬 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 보다 구체적으로 정의한다. 예를 들어, "C3-C6 시클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착되는 알킬 기, 예를 들어 메톡시 기 (-OCH3)를 지칭한다. 예를 들어, "C1-3 알콕시"는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알콕시알킬"은 알킬 기가 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착되는 알콕시 기, 예를 들어 메톡시메틸 기 (-CH2OCH3)를 지칭한다. 예를 들어, "C2-4 알콕시알킬"은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시알킬 기, 예컨대 -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, 및 -CH2CH2OCH2CH3을 나타낸다.
어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 합리적인 이익/위험 비에 상응하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
화학식 (I)의 화합물은 무정형 고체 또는 결정질 고체로서 제공될 수 있다. 동결건조는 화학식 (I)의 화합물을 무정형 고체로서 제공하기 위해 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물)이 또한 본 발명의 범주 내에 있다는 것이 또한 이해되어야 한다. 용어 "용매화물"은 유기 또는 무기든지 1개 이상의 용매 분자와 화학식 (I)의 화합물과의 물리적 회합물을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 용매화물은 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정 고체의 결정 격자 내에 포함된 경우에 단리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트, 이소프로판올레이트, 아세토니트릴 용매화물 및 에틸 아세테이트 용매화물을 포함한다. 용매화의 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
다양한 형태의 전구약물이 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 하기와 같은 문헌에 기재되어 있다:
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113 - 191 (Harwood Academic Publishers, 1991); 및
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003).
또한, 화학식 (I)의 화합물을, 그의 제조에 후속하여 단리 및 정제하여 중량 기준으로 99% 이상의 양의 ("실질적으로 순수한") 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 조성물을 수득할 수 있고, 이어서 이것을 본원에 기재된 바와 같이 사용하거나 제제화한다. 이러한 "실질적으로 순수한" 화학식 (I)의 화합물은 또한 본원에서 본 발명의 일부로서 고려된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는, 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리를 견디고 효과적인 치료제로 제제화되기에 충분히 강건한 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 본 발명은 안정한 화합물을 실시하는 것으로 의도된다.
"치료 유효량"은 TLR7/8/9에 억제제로서 작용하기에 효과적이거나 또는 자가면역 및/또는 염증성 질환 상태, 예컨대 SLE, IBD, 다발성 경화증 (MS), 쇼그렌 증후군, 및 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하기에 효과적인 본 발명의 화합물 단독의 양 또는 청구된 화합물의 조합의 양 또는 다른 활성 성분과 조합된 본 발명의 화합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환-상태의 치료를 포괄하고, (a) 포유동물에서, 특히 이러한 포유동물이 질환-상태에 대한 소인이 있지만 아직 이를 갖는 것으로 진단되지는 않은 경우에 질환-상태가 발생하는 것을 예방하는 것; (b) 질환-상태를 억제하는 것, 즉 그의 발병을 저지하는 것; 및/또는 (c) 질환-상태를 완화시키는 것, 즉 질환 상태의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적인 예로서 및 제한 없이, 수소의 동위원소는 중수소 (D) 및 삼중수소 (T)를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 메틸 (-CH3)은 또한 중수소화 메틸 기, 예컨대 -CD3을 포함한다.
유용성
인간 면역계는 감염, 질환 또는 사망을 유발할 수 있는 미세-유기체, 바이러스 및 기생충으로부터 신체를 방어하기 위해 진화해 왔다. 복잡한 조절 메카니즘은 면역계의 다양한 세포 성분이, 개체에 영구적 또는 상당한 손상을 유발하지 않으면서 외래 물질 또는 유기체를 표적으로 하는 것을 보장한다. 개시 사건은 현재 잘 이해되어 있지 않더라도, 자가면역 질환 상태에서 이를 앓는 개체에서 면역계는 그의 염증 반응을 표적 기관으로 향하게 한다. 다양한 자가면역 질환은 전형적으로 이환된 우세한 또는 초기 표적 기관 또는 조직, 예컨대 류마티스 관절염의 경우에는 관절, 하시모토 갑상선염의 경우에는 갑상선, 다발성 경화증의 경우에는 중추신경계, 제I형 당뇨병의 경우에는 췌장, 및 염증성 장 질환의 경우에는 장에 의해 특징화된다.
본 발명의 화합물은 톨-유사 수용체 7, 또는 8, 또는 9 (TLR7, TLR8, TLR9) 또는 그의 조합을 통한 신호전달을 억제한다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 TLR7, TLR8, 또는 TLR9 중 1종 이상을 통한 신호전달의 억제와 연관된 상태를 치료하는데 유용성을 갖는다. 이러한 상태는 시토카인 수준이 세포내 신호전달의 결과로서 조정되는 TLR7, TLR8, 또는 TLR9 수용체 연관 질환을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환 상태의 치료를 포괄하고, (a) 포유동물에서, 특히 이러한 포유동물이 질환 상태에 대한 소인이 있지만 아직 이를 갖는 것으로 진단되지는 않은 경우에 질환 상태가 발생하는 것을 예방 또는 지연시키는 것; (b) 질환 상태를 억제하는 것, 즉 그의 발병을 저지하는 것; 및/또는 (c) 증상 또는 질환 상태의 완전 또는 부분 감소를 달성하는 것, 및/또는 질환 또는 장애 및/또는 그의 증상을 완화하고, 호전시키고, 감소시키고 치유하는 것을 포함한다.
TLR7, TLR8, 또는 TLR9의 선택적 억제제로서의 그의 활성의 관점에서, 화학식 (I)의 화합물은 TLR7, TLR8, 또는 TLR9 패밀리 수용체 연관 질환, 비제한적으로, 염증성 질환, 예컨대 크론병, 궤양성 결장염, 천식, 이식편 대 숙주 질환, 동종이식편 거부, 만성 폐쇄성 폐 질환; 자가면역 질환, 예컨대 그레이브스병, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 피부 루푸스, 건선; 자가 -염증성 질환, 예컨대 크리오피린-연관 주기성 증후군 (CAPS), (TNF) 수용체 연관 주기성 증후군 (TRAPS), 가족성 지중해열 (FMF), 성인 발병 스틸병, 전신 발병 소아 특발성 관절염, 통풍, 통풍성 관절염; 대사 질환, 예컨대 제2형 당뇨병, 아테롬성동맥경화증, 심근경색; 파괴성 골 장애, 예컨대 골 흡수 질환, 골관절염, 골다공증, 다발성 골수종-관련 골 장애; 증식성 장애, 예컨대 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병; 혈관신생 장애, 예컨대 고형 종양, 안구 신생혈관화 및 영아 혈관종과 같은 혈관신생 장애; 감염성 질환, 예컨대 패혈증, 패혈성 쇼크, 및 시겔라증; 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌 허혈, 또는 외상성 손상에 의해 유발된 신경변성 질환, 종양성 및 바이러스성 질환, 예컨대 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 및 HIV 감염 및 CMV 망막염, AIDS 각각을 치료하는데 유용하다.
보다 특히, 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 구체적 상태 또는 질환은, 비제한적으로, 췌장염 (급성 또는 만성), 천식, 알레르기, 성인 호흡 곤란 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환, 사구체신염, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 경피증, 만성 갑상선염, 그레이브스병, 자가면역 위염, 당뇨병, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 호중구감소증, 혈소판감소증, 아토피성 피부염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 건선, 이식편 대 숙주 질환, 내독소에 의해 유발된 염증 반응, 결핵, 아테롬성동맥경화증, 근육 변성, 악액질, 건선성 관절염, 라이터 증후군, 통풍, 외상성 관절염, 풍진성 관절염, 급성 활막염, 췌장 β-세포 질환; 광범성 호중구 침윤을 특징으로 하는 질환; 류마티스 척추염, 통풍성 관절염 및 다른 관절염 상태, 뇌 말라리아, 만성 폐 염증성 질환, 규폐증, 폐 사르코이드증, 골 흡수 질환, 동종이식편 거부, 감염으로 인한 열 및 근육통, 감염에 대해 속발성인 악액질, 켈로이드 형성, 반흔 조직 형성, 궤양성 결장염, 발열, 인플루엔자, 골다공증, 골관절염, 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 패혈증, 패혈성 쇼크, 및 시겔라증; 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌 허혈, 또는 외상성 손상에 의해 유발된 신경변성 질환; 혈관신생 장애 예컨대 고형 종양, 안구 신생혈관화, 및 영아 혈관종; 바이러스성 질환 예컨대 급성 간염 감염 (A형 간염, B형 간염 및 C형 간염 포함), HIV 감염 및 CMV 망막염, AIDS, ARC 또는 악성종양, 및 포진; 졸중, 심근 허혈, 졸중 심장 발작에서의 허혈, 기관 저산소증, 혈관 증식증, 심장 및 신장 재관류 손상, 혈전증, 심장 비대, 트롬빈-유발 혈소판 응집, 내독소혈증 및/또는 독성 쇼크 증후군, 프로스타글란딘 엔도퍼옥시다제 신다제-2와 연관된 상태, 및 심상성 천포창을 포함한다. 상태가 루푸스 예컨대 루푸스 신염 및 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 크론병, 궤양성 결장염, 동종이식편 거부, 류마티스 관절염, 건선, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 및 심상성 천포창으로부터 선택되는 치료 방법이 이러한 실시양태에 포함된다. 상태가 졸중으로부터 유발되는 뇌 허혈 재관류 손상 및 심근경색으로부터 유발되는 심장 허혈 재관류 손상을 포함한 허혈 재관류 손상으로부터 선택되는 것인 치료 방법이 또한 포함된다. 또 다른 치료 방법은 상태가 다발성 골수종인 방법이다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), 미만성 대 B 세포 림프종 (DLBCL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 피부 미만성 대 B 세포 림프종 및 원발성 CNS 림프종을 포함한 암을 치료하는데 유용하다.
또한, 본 발명의 TLR7, TLR8, 또는 TLR9 억제제는 유도성 염증유발 단백질, 예컨대 프로스타글란딘 엔도퍼옥시드 신타제-2 (PGHS-2) (또한 시클로옥시게나제-2 (COX-2)로도 지칭됨), IL1, IL-6, IL-18, 케모카인의 발현을 억제한다. 따라서, 추가의 TLR7/8/9 연관 상태는 부종, 무통각, 열 및 통증, 예컨대 신경근육 통증, 두통, 암으로 인한 통증, 치통 및 관절염 통증을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 수의학적 바이러스 감염, 예컨대 렌티바이러스 감염, 예컨대 비제한적으로 말 감염성 빈혈 바이러스; 또는 레트로바이러스 감염, 예컨대 고양이 면역결핍 바이러스, 소 면역결핍 바이러스, 및 개 면역결핍 바이러스를 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 따라서 이러한 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 이러한 상태를 치료하는 방법을 제공한다. "치료 유효량"은 단독으로 또는 조합으로 투여되어 자가면역 질환 또는 만성 염증성 질환을 억제하는 경우 유효한 본 발명의 화합물의 양을 포함하도록 의도된다.
TLR7, TLR8, 또는 TLR9 연관 상태를 치료하는 방법은 화학식 (I)의 화합물을 단독으로, 또는 서로 조합하고/거나 이러한 상태를 치료하는데 유용한 다른 적합한 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함할 수 있다. 따라서, "치료 유효량"은 또한 TLR7, TLR8, 또는 TLR9를 억제하고/거나 TLR7, TLR8, 또는 TLR9와 연관된 질환을 치료하는데 효과적인 청구된 화합물의 조합의 양을 포함하는 것으로 의도된다.
예시적인 이러한 다른 치료제는 코르티코스테로이드, 롤리프람, 칼포스틴, 시토카인-억제성 항염증 약물 (CSAID), 인터류킨-10, 글루코코르티코이드, 살리실레이트, 산화질소 및 다른 면역억제제; 핵 전위 억제제, 예컨대 데옥시스페르구알린 (DSG); 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 예컨대 이부프로펜, 셀레콕시브 및 로페콕시브; 스테로이드, 예컨대 프레드니손 또는 덱사메타손; 항바이러스제, 예컨대 아바카비르; 항증식제, 예컨대 메토트렉세이트, 레플루노미드, FK506 (타크롤리무스, 프로그라프(PROGRAF)®); 항-말라리아제, 예컨대 히드록시클로로퀸; 세포독성 약물, 예컨대 아자티오프린 및 시클로포스파미드; TNF-α 억제제, 예컨대 테니답, 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체, 및 라파마이신 (시롤리무스 또는 라파뮨(RAPAMUNE)®) 또는 그의 유도체를 포함한다.
상기 다른 치료제는, 본 발명의 화합물과 조합되어 사용되는 경우에, 예를 들어, 문헌 [Physicians' Desk Reference (PDR)]에 나타내어지거나 또는 다르게는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같은 양으로 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에서, 이러한 다른 치료제(들)는 본 발명의 화합물의 투여 전, 그와 동시, 또는 그 후에 투여될 수 있다. 본 발명은 또한 상기 기재된 바와 같은 IL-1 패밀리 수용체 매개 질환을 포함하는 TLR7/8/9 수용체-연관 상태를 치료할 수 있는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 상기 기재된 바와 같은 다른 치료제를 함유할 수 있고, 예를 들어 제약 제제 기술분야에 널리 공지된 것과 같은 기술에 따라, 통상의 고체 또는 액체 비히클 또는 희석제, 뿐만 아니라 목적하는 투여 방식에 적절한 유형의 제약 첨가제 (예를 들어, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제, 향미제 등)를 사용함으로써 제제화될 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 1종 이상의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 추가로 포함한다.
"제약상 허용되는 담체"는 동물, 특히 포유동물로의 생물학적 활성제의 전달을 위해 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 매질을 지칭한다. 제약상 허용되는 담체는 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해 범위 내에서 다수의 인자에 따라 제제화된다. 이는 제한 없이, 제제화되는 활성제의 유형 및 속성; 작용제-함유 조성물이 투여되는 대상체; 조성물의 의도된 투여 경로; 및 표적으로 하는 치료 적응증을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 수성 및 비-수성 액체 매질 둘 다, 뿐만 아니라 다양한 고체 및 반고체 투여 형태를 포함한다. 이러한 담체는 활성제 이외에 다수의 상이한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있으며, 이러한 추가의 성분은 다양한 이유, 예를 들어 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 활성제, 결합제 등의 안정화를 위해 제제에 포함된다. 적합한 제약상 허용되는 담체, 및 그의 선택에 관여되는 인자에 대한 설명은 용이하게 이용가능한 다양한 출처, 예컨대 예를 들어 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition (1985)]에서 발견되고, 그 전문은 본원에 참조로 포함된다.
화학식 (I)에 따른 화합물은 치료될 상태에 적합한 임의의 수단에 의해 투여될 수 있으며, 이는 부위-특이적 치료에 대한 필요성 또는 전달할 화학식 (I) 화합물의 양에 따라 달라질 수 있다.
또한 본 발명 내에는, 화학식 (I)의 화합물 및 1종 이상의 비-독성 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제 및/또는 아주반트 (집합적으로 본원에서 "담체" 물질로 지칭됨) 및, 원하는 경우에, 다른 활성 성분을 포함하는 제약 조성물 부류가 포괄된다. 화학식 (I)의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 바람직하게는 이러한 경로에 적합한 제약 조성물의 형태로, 및 의도된 치료에 유효한 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물은, 예를 들어 경구로, 점막으로, 또는 비경구로 예컨대 혈관내로, 정맥내로, 복강내로, 피하로, 근육내로, 및 흉골내로, 통상적인 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제제로 투여될 수 있다. 예를 들어, 제약 담체는 만니톨 또는 락토스 및 미세결정질 셀룰로스의 혼합물을 함유할 수 있다. 혼합물은 추가의 성분, 예컨대 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘 및 붕해제, 예컨대 크로스포비돈을 함유할 수 있다. 담체 혼합물은 젤라틴 캡슐 내로 충전되거나 또는 정제로서 압축될 수 있다. 제약 조성물은, 예를 들어 경구 투여 형태 또는 주입으로서 투여될 수 있다.
경구 투여를 위해, 제약 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 액체 캡슐, 현탁액 또는 액체의 형태일 수 있다. 제약 조성물은 바람직하게는 특정한 양의 활성 성분을 함유하는 투여 단위 형태로 제조된다. 예를 들어, 제약 조성물은 약 0.1 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 0.25 내지 250 mg, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 100 mg 범위 양의 활성 성분을 포함하는 정제 또는 캡슐로서 제공될 수 있다. 인간 또는 다른 포유동물에 적합한 1일 용량은 환자의 상태 및 다른 인자에 따라 광범위하게 달라질 수 있지만, 상용 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
본원에서 고려되는 임의의 제약 조성물은, 예를 들어 임의의 허용되는 적합한 경구 제제를 통해 경구로 전달될 수 있다. 예시적인 경구 제제는, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 및 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 및 연질 캡슐, 액체 캡슐, 시럽 및 엘릭시르를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 경구 투여를 위해 의도되는 제약 조성물은 경구 투여를 위해 의도되는 제약 조성물을 제조하는 것에 대한 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다. 제약상 맛우수한 제제를 제공하기 위해, 본 발명에 따른 제약 조성물은 감미제, 향미제, 착색제, 완화제, 항산화제 및 보존제로부터 선택된 적어도 1종의 작용제를 함유할 수 있다.
정제는 예를 들어 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물을 정제의 제조에 적합한 1종 이상의 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 예시적인 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 및 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 소듐 크로스카르멜로스, 옥수수 전분 및 알긴산; 결합제, 예컨대 예를 들어 전분, 젤라틴, 폴리비닐-피롤리돈 및 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 활석을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 추가적으로, 정제는 비코팅되거나, 또는 불쾌한 맛의 약물의 나쁜 맛을 차폐하거나 또는 위장관에서 활성 성분의 붕해 및 흡수를 지연시켜 이에 의해 활성 성분의 효과를 더 장기간 동안 지속시키기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예시적인 수용성 맛 차폐 물질은 히드록시프로필-메틸셀룰로스 및 히드록시프로필-셀룰로스를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 시간 지연 물질은 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트 부티레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
경질 젤라틴 캡슐은 예를 들어 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물을 적어도 1종의 불활성 고체 희석제, 예컨대 예를 들어, 탄산칼슘; 인산칼슘; 및 카올린을 혼합함으로써 제조될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐은, 예를 들어, 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물을 적어도 1종의 수용성 담체, 예컨대 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜; 및 적어도 1종의 오일 매질, 예컨대 예를 들어, 땅콩 오일, 액상 파라핀, 및 올리브 오일과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
수성 현탁액은, 예를 들어, 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물을 수성 현탁액의 제조에 적합한 적어도 1종의 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액의 제조에 적합한 예시적인 부형제는, 예를 들어 현탁화제, 예컨대 예를 들어, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필-메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 알긴산, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제, 예컨대 예를 들어, 자연-발생 포스파티드, 예를 들어, 레시틴; 알킬렌 옥시드와 지방산과의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트; 알콜 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜과의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 헵타데카에틸렌-옥시세탄올; 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드와의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트; 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드와의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 수성 현탁액은 또한 적어도 1종의 보존제, 예컨대 예를 들어, 에틸 및 n-프로필 p-히드록시벤조에이트; 적어도 1종의 착색제; 적어도 1종의 향미제; 및/또는 적어도 1종의 감미제, 예컨대 비제한적으로 예를 들어 수크로스, 사카린 및 아스파르탐을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 예를 들어 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물을 식물성 오일, 예컨대 예를 들어, 아라키스 오일; 올리브 오일; 참깨 오일; 및 코코넛 오일 중에; 또는 미네랄 오일, 예컨대 예를 들어, 액체 파라핀 중에 현탁화시킴으로써 제조될 수 있다. 유성 현탁액은 또한 적어도 1종의 증점제, 예컨대 예를 들어, 밀랍; 경질 파라핀; 및 세틸 알콜을 포함할 수 있다. 맛우수한 유성 현탁액을 제공하기 위해, 상기 이미 기재된 적어도 1종의 감미제 및/또는 하나 이상의 향미제가 유성 현탁액에 첨가될 수 있다. 유성 현탁액은 적어도 1종의 보존제, 예컨대 비제한적으로 예를 들어, 항산화제, 예컨대 예를 들어, 부틸화 히드록시아니솔 및 알파-토코페롤을 추가로 함유할 수 있다.
분산성 분말 및 과립은, 예를 들어, 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물을 적어도 1종의 분산제 및/또는 습윤제; 적어도 1종의 현탁화제; 및/또는 적어도 1종의 보존제와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 적합한 분산제, 습윤제 및 현탁화제는 상기 이미 기재된 바와 같다. 예시적인 보존제는, 예를 들어 항산화제, 예를 들어 아스코르브산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 추가로, 분산성 분말 및 과립은 또한, 적어도 1종의 부형제, 예컨대 비제한적으로 예를 들어, 감미제; 향미제; 및 착색제를 함유할 수 있다.
그의 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물의 에멀젼은, 예를 들어, 수중유 에멀젼으로서 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 에멀젼의 유성 상은 공지된 성분으로부터 공지된 방식으로 구성될 수 있다. 오일 상은 예를 들어, 식물성 오일, 예컨대 예를 들어, 올리브 오일 및 아라키스 오일; 미네랄 오일, 예컨대 예를 들어, 액체 파라핀; 및 그의 혼합물에 의해 제공될 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 상이 단지 유화제를 포함할 수 있는 경우에, 이는 적어도 1종의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일 둘 다와의 혼합물을 포함할 수 있다. 적합한 유화제는, 예를 들어 자연-발생 포스파티드, 예를 들어, 대두 레시틴; 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대 예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트; 및 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드와의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정제로서 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함된다. 또한 오일 및 지방 둘 다를 포함하는 것이 바람직하다. 동시에, 유화제(들)는 안정화제(들)와 함께 또는 이들 없이 소위 유화 왁스를 형성하고, 왁스는 오일 및 지방과 함께 소위 유화 연고 베이스를 형성하며, 이는 크림 제형의 유성 분산 상을 형성한다. 에멀젼은 또한 감미제, 향미제, 보존제 및/또는 항산화제를 함유할 수 있다. 본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 유화제 및 에멀젼 안정화제는 트윈(Tween) 60, 스팬(Span) 80, 세토스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트, 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로, 또는 왁스 또는 관련 기술분야에 널리 공지된 다른 물질과 함께 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 예를 들어 또한 정맥내로, 피하로 및/또는 근육내로 임의의 제약상 허용되는 적합한 주사가능한 형태를 통해 전달될 수 있다. 예시적인 주사가능한 형태는, 예를 들어 허용되는 비히클 및 용매, 예컨대 예를 들어, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함하는 멸균 수용액; 멸균 수중유 마이크로에멀젼; 및 수성 또는 유성 현탁액을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
비경구 투여용 제제는 수성 또는 비-수성 등장성 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이들 용액 및 현탁액은 경구 투여용 제제에서의 사용을 위해 언급된 담체 또는 희석제 중 하나 이상을 사용하거나, 또는 다른 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용함으로써 멸균 분말 또는 과립으로부터 제조될 수 있다. 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 벤질 알콜, 염화나트륨 용액, 트라가칸트 검, 및/또는 다양한 완충제 중에 용해될 수 있다. 다른 아주반트 및 투여 방식은 제약 기술분야에 널리 광범위하게 공지되어 있다. 활성 성분은 또한 염수, 덱스트로스 또는 물을 비롯한 적합한 담체, 또는 시클로덱스트린 (즉, 캅티솔(Captisol)), 공용매 가용화 (즉, 프로필렌 글리콜) 또는 미셀 가용화 (즉, 트윈 80)와 함께 조성물로서 주사에 의해 투여될 수 있다.
멸균 주사가능한 제제는 또한 비-독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 특히, 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있으며, 합성 모노- 또는 디글리세리드가 포함된다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다.
멸균 주사가능한 수중유 마이크로에멀젼은, 예를 들어 1) 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물을 유성 상, 예컨대 예를 들어, 대두 오일과 레시틴의 혼합물 중에 용해시키고; 2) 화학식 (I) 함유하는 오일 상을 물 및 글리세롤의 혼합물과 합하고; 3) 조합물을 가공하여 마이크로에멀젼을 형성함으로써 제조될 수 있다.
멸균 수성 또는 유성 현탁액은 관련 기술분야에 이미 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 멸균 수용액 또는 현탁액은 비-독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대 예를 들어, 1,3-부탄 디올과 함께 제조될 수 있고; 멸균 유성 현탁액은 멸균 비-독성의 허용되는 용매 또는 현탁 매질, 예컨대 예를 들어, 멸균 고정 오일, 예를 들어, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드; 및 지방산, 예컨대 예를 들어, 올레산과 함께 제조될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클은 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 자기-유화 약물 전달 시스템 (SEDDS), 예컨대 d-알파-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트, 제약 투여 형태에 사용되는 계면활성제, 예컨대 트윈, 폴리에톡실화 피마자 오일, 예컨대 크레모포르(CREMOPHOR) 계면활성제 (바스프(BASF)), 또는 다른 유사한 중합체 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질의 부분 글리세리드 혼합물, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-기재 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 시클로덱스트린, 예컨대 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린, 또는 화학적으로 개질된 유도체, 예컨대 히드록시알킬시클로덱스트린, 예컨대 2- 및 3-히드록시프로필-시클로덱스트린, 또는 다른 가용화된 유도체가 또한 본원에 기재된 화학식의 화합물의 전달을 증진시키는데 유리하게 사용될 수 있다.
본 발명의 제약 활성 화합물을 제약학의 통상적인 방법에 따라 가공하여 인간 및 다른 포유동물을 비롯한 환자에게 투여하기 위한 의약제를 제조할 수 있다. 제약 조성물은 통상적인 제약 작업, 예컨대 멸균 처리될 수 있고/거나, 통상적인 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 완충제 등을 함유할 수 있다. 정제 및 환제는 추가적으로 장용 코팅과 함께 제조할 수 있다. 이러한 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤화제, 감미제, 향미제 및 퍼퓸제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 질환 상태를 치료하기 위해 투여되는 화합물의 양 및 투여 요법은 대상체의 연령, 체중, 성별, 의학적 상태, 질환의 유형, 질환의 중증도, 투여 경로 및 빈도, 및 사용된 특정한 화합물을 비롯한 다양한 인자에 따라 좌우된다. 따라서, 투여 요법은 광범위하게 달라질 수 있으나, 표준 방법을 사용하여 상용적으로 결정될 수 있다. 약 0.001 내지 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.0025 내지 약 50 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 약 0.005 내지 10 mg/kg 체중의 1일 용량이 적절할 수 있다. 1일 용량은 1일에 1 내지 4회 용량으로 투여될 수 있다. 다른 투여 스케줄은 1주에 1회 용량 및 2일에 1회 용량의 주기를 포함한다.
치료 목적을 위해, 본 발명의 활성 화합물은 상기 투여 경로에 적절한 1종 이상의 아주반트와 통상적으로 조합된다. 경구로 투여되는 경우에, 화합물은 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라틴, 아카시아 검, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 폴리비닐 알콜과 혼합된 다음, 편리한 투여를 위해 정제화 또는 캡슐화될 수 있다. 이러한 캡슐 또는 정제는 히드록시프로필메틸 셀룰로스 중 활성 화합물의 분산액에 제공될 수 있는 바와 같은 제어-방출 제제를 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및 임의로 임의의 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 및 비히클로부터 선택된 추가의 작용제를 포함한다. 본 발명의 대안적 조성물은 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 전구약물, 및 제약상 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함한다.
본 발명은 또한 제조 물품을 포괄한다. 본원에 사용된 제조 물품은 키트 및 패키지를 포함하나 이에 제한되지는 않는 것으로 의도된다. 본 발명의 제조 물품은 (a) 제1 용기; (b) 제1 용기 내에 배치된 제약 조성물 (여기서 조성물은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태를 포함하는 제1 치료제를 포함함); 및 (c) 제약 조성물이 염증성 장애 및/또는 자가면역 질환 (이전에 정의된 바와 같음)의 치료에 사용될 수 있음이 기재되어 있는 패키지 삽입물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 패키지 삽입물은 염증성 장애 및/또는 자가면역 질환을 치료하기 위해 제약 조성물을 제2 치료제와 조합하여 사용할 수 있음 (이전에 정의된 바와 같음)을 언급한다. 제조 물품은 (d) 제2 용기를 추가로 포함할 수 있으며, 여기서 성분 (a) 및 (b)는 제2 용기 내에 위치하고, 성분 (c)는 제2 용기 내 또는 외부에 위치한다. 제1 및 제2 용기 내에 위치한다는 것은 각각의 용기가 그의 경계 내에 품목을 수용한다는 것을 의미한다.
제1 용기는 제약 조성물을 수용하기 위해 사용되는 저장소이다. 상기 용기는 제조, 저장, 수송 및/또는 개별/벌크 판매용일 수 있다. 제1 용기는 병, 단지, 바이알, 플라스크, 시린지, 튜브 (예를 들어, 크림 제제용), 또는 제약 제품을 제조, 유지, 저장 또는 분배하는데 사용되는 임의의 다른 용기를 포괄하도록 의도된다.
제2 용기는 제1 용기 및 임의로 패키지 삽입물을 수용하기 위해 사용되는 것이다. 제2 용기의 예는 박스 (예를 들어, 카드보드 또는 플라스틱), 크레이트, 카톤, 백 (예를 들어, 종이 또는 플라스틱 백), 파우치 및 자루를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 패키지 삽입물은 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 제1 용기의 외부에 물리적으로 부착될 수 있거나, 또는 이는 제1 용기로의 임의의 물리적 수단의 부착 없이 제2 용기의 내부에 위치할 수 있다. 대안적으로, 패키지 삽입물은 제2 용기의 외부에 위치한다. 제2 용기의 외부에 위치하는 경우에, 패키지 삽입물을 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 물리적으로 부착시키는 것이 바람직하다. 대안적으로, 이는 물리적으로 부착되지 않으면서 제2 용기의 외부에 인접해 있거나 또는 접촉되어 있을 수 있다.
패키지 삽입물은 라벨, 태그, 마커 등이다. 이는 제1 용기 내에 위치하는 제약 조성물에 관한 정보를 기재한다. 언급된 정보는 통상적으로 제조 물품이 판매되는 지역을 관할하는 규제 기관 (예를 들어, 미국 식품 의약품국)에 의해 결정될 것이다. 한 실시양태에서, 패키지 삽입물은 제약 조성물이 승인되었다는 표시를 구체적으로 열거한다. 패키지 삽입물은 사람이 그 안에 또는 그 위에 포함된 정보를 읽을 수 있는 임의의 재료로 제작될 수 있다. 예를 들어, 패키지 삽입물은 그 위에 목적하는 정보가 형성 (예를 들어, 인쇄 또는 적용)된 인쇄가능한 물질 (예를 들어, 종이, 플라스틱, 카드보드, 호일, 접착성-배면 종이 또는 플라스틱 등)이다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있는 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 기술분야에 공지된 합성 방법과 함께, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 인지하고 있는 바와 같이 그 방법을 변형함으로써 하기에 기재된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본원에 인용된 모든 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 화합물은 본 섹션에 기재된 반응 및 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 반응은 사용된 시약 및 물질에 적절한 용매 중에서 수행되며, 변형이 실시되기에 적합하다. 또한, 하기 기재된 합성 방법의 기재에서, 용매의 선택, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차를 비롯한 모든 제안된 반응 조건이 해당 반응을 위한 표준 조건이 되도록 선택되며, 이것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인지되어야 한다는 것이 이해되어야 한다. 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자는, 분자의 다양한 부분에 존재하는 관능기가 제안된 시약 및 반응과 상용성이어야 한다는 것을 이해한다. 반응 조건과 상용성인 치환기에 대한 이러한 제한은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이며, 이에 따라 대안적 방법이 사용되어야 한다. 이는 때때로 목적하는 본 발명의 화합물을 수득하기 위해, 합성 단계의 순서를 변경하거나 또는 또 다른 것에 비해 특정한 하나의 공정 반응식을 선택하기 위한 판단을 필요로 할 것이다. 또한, 이 분야의 임의의 합성 경로의 계획에서 또 다른 주요 고려사항이, 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호를 위해 사용되는 보호기의 신중한 선택임을 인지할 것이다. 숙련된 진료의에게 많은 대안을 기재하고 있는 권위있는 설명은 [Greene and Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Third Edition, Wiley and Sons, 1999)]이다.
실시예
화학식 (I)의 화합물의 제조, 및 화학식 (I)의 화합물의 제조에 사용되는 중간체를 하기 실시예에 나타낸 절차 및 관련 절차를 이용하여 제조할 수 있다. 이들 실시예에서 사용된 방법 및 조건, 및 이들 실시예에서 제조된 실제 화합물은, 제한하려는 의도가 아니며, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 입증하기 위한 것이다. 이들 실시예에서 사용되는 출발 물질 및 시약은, 본원에 기재된 절차에 의해 제조되지 않는 경우에, 일반적으로 상업적으로 입수가능하거나, 화학 문헌에 보고되어 있거나, 또는 화학 문헌에 기재된 절차를 사용하는 것에 의해 제조될 수 있다.
약어
Ac 아세틸
AcOH 아세트산
ACN 아세토니트릴
anhyd. 무수
aq. 수성
Bn 벤질
Boc-무수물 디-tert-부틸 디카르보네이트
Bu 부틸
Boc tert-부톡시카르보닐
CV 칼럼 부피
DCE 디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 디메틸아미노피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
EtOAc 에틸 아세테이트
Et 에틸
EtOH 에탄올
Et3N 트리에틸아민
H 또는 H2 수소
h, hr 또는 hrs 시간
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트
hex 헥산
i 이소
HCl 염산
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
IPA 이소프로필 알콜
LC 액체 크로마토그래피
LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분광분석법
LiAlH4 수소화알루미늄리튬
M 몰
mM 밀리몰
Me 메틸
MeOH 메탄올
MHz 메가헤르츠
min. 분
mins 분
M+1 (M+H)+
MS 질량 분광측정법
n 또는 N 노르말
NBS n-브로모숙신이미드
NCS n-클로로숙신이미드
NIS n-아이오도숙신이미드
nm 나노미터
nM 나노몰
NMP N-메틸피롤리디논
Pd/C 탄소 상 팔라듐
PdCl2(dppf) [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
Pet 에테르 석유 에테르
Ph 페닐
Pr 프로필
PSI 제곱 인치당 파운드
Ret 시간 체류 시간
sat. 포화
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
XPhos 전촉매 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)
분석용 및 정제용 HPLC/LCMS 조건
방법 A: 칼럼: 액퀴티(Acquity) UPLC BEH C18, 3.0 x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물 (5 mM 아세트산암모늄 함유); 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물 (5 mM 아세트산암모늄 함유); 방법: %B: O분-20%: 1.1분 -90%:1.7분-90%; 유량:　0.7 mL/분.
방법 B: 키네텍스(Kinetex) XB-C18 (75 x 3 mm) 2.6 마이크로미터; 용매 A: 물 중 10 mM 포름산암모늄: 아세토니트릴 (98:2); 이동상 B: 물 중 10 mM 포름산암모늄:아세토니트릴 (2:98); 온도: 50℃; 구배: 0-100% B 3분에 걸쳐; 유량: 1.1 mL/분; 검출: UV 220 nm.
방법 C: 워터스 엑스브리지(Waters XBridge) BEH C18 XP(50 x 2.1 mm) 2.5 μm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물 (10 mM NH4OAc 함유); 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물 (10 mM NH4OAc 함유); 온도: 50℃; 구배: 0-100% B 3분에 걸쳐; 유량: 1.1 mL/분.
방법 D: 워터스 엑스브리지 BEH C18 XP(50 x 2.1 mm) 2.5 μm ; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물 (0.1% TFA 함유); 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물 (0.1% TFA 함유); 온도: 50℃; 구배: 0-100% B 3분에 걸쳐; 유량: 1.1 mL/분.
방법 E: 아센티스 익스프레스(Ascentis Express) C18(50 x 2.1 mm) 2.7 μm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물 (10 mM NH4OAc 함유); 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물 (10 mM NH4OAc 함유); 온도: 50℃; 구배: 0-100% B 3분에 걸쳐; 유량: 1.1 mL/분.
방법 F: 아센티스 익스프레스 C18(50 x 2.1 mm) 2.7 μm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물 (0.1% TFA 함유); 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물 (0.1% TFA 함유); 온도: 50℃; 구배: 0-100% B 3분에 걸쳐; 유량: 1.1 mL/분.
방법 G: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18 (2.1 x 50 mm), 1.7 마이크로미터; 용매 A = 100% 물 (0.05% TFA 함유); 용매 B = 100% 아세토니트릴 (0.05% TFA 함유); 구배 = 2-98% B 1분에 걸쳐, 이어서 98% B에서 0.5분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: UV 220 nm.
방법 H: 칼럼: 조르박스(ZORBAX) SB AQ (4.6 x 50) mm, 3.5μm, 용매 A: 아세토니트릴 (98:2); 이동상 B: 물 중 10 mM 포름산암모늄:아세토니트릴 (2:98); 온도: 50℃; 구배: 0-100% B 3분에 걸쳐; 유량: 1.1 mL/분; 검출: UV 220 nm.
방법 AA: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 150 mm, 5 μm 입자; 이동상 A: 10 mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 메탄올; 구배: 10-45% B 20분에 걸쳐, 이어서 100% B에서 5분 유지; 유량: 20 mL/분.
방법 AB: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 150 mm, 5 μm 입자; 이동상 A: 0.1% 트리플루오로아세트산; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 5-25% B 25분에 걸쳐, 이어서 100% B에서 5분 유지; 유량: 15 mL/분.
방법 AC: 칼럼: 엑스 브리지 C18 (250 X19, 5μm), 이동상-A: 물 중 0.1% TFA, 이동상-B: ACN, 등용매 0/10,10/60, 유량: 17 mL/분
방법 AD: 키랄(Chiral) SFC: 칼럼: 룩스 셀룰로스(Lux Cellulose)-4 (250 x 4.6) mm; 5 μm, 용매, ACN (1:1), 공용매; MeOH 중 0.2% NH4OH, 20 4 g-50%-100 bar, 30분, 유량 20 ml/분.
방법 AF: 키랄 SFC 조건: 칼럼: 룩스셀룰로스-4 (250 X 21.5) mm, 5 μm, % CO2: 50%, % 공용매: 50% MeOH 중 0.2% NH4OH + ACN (1:1), 총 유량: 70.0 g/분, 배압: 100 bar, 온도: 30℃, UV: 290 nm.
실시예 1
tert-부틸 4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00027
중간체 1A: 메틸 4-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00028
THF (150.00 mL) 중 메틸 4-브로모-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (10.0 g, 48.8 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (2.341 g, 58.5 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, SEM-Cl (10.38 mL, 58.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (30 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 2개의 층으로 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2 X 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 120 g 실리카 칼럼을 사용하는 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 헥산 중 20% EA로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 메틸 4-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (13.95 g, 41.6 mmol, 85% 수율)을 오일로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.63분 [A],
MS (E+) m/z: 337.1 [M+2H].
중간체 1B: 메틸 4-(프로프-1-엔-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00029
디옥산 (150.00 mL) 및 물 (50.0 mL) 중 메틸 4-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (13.9 g, 41.5 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (23.38 mL, 124 mmol) 및 삼염기성 인산칼륨 (26.4 g, 124 mmol)의 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기하였다. 다음에, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (3.39 g, 4.15 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2개의 층으로 분리하였다. 수성 층을 DCM (2 X 50 mL)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 40 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 헥산 중 15-20% EA로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 메틸 4-(프로프-1-엔-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (11.550 g, 39.0 mmol, 94% 수율)을 오일로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.46분 [A],
MS (E+) m/z: m/z= 297.5 [M+H].
중간체 1C: 메틸 4-이소프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00030
MeOH (120.00 mL) 중 메틸 4-(프로프-1-엔-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (11.55 g, 39.0 mmol)의 용액에 실온에서 Pd-C (4.15 g, 39.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 주머니 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 수집하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 메틸 4-이소프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (11.5 g, 38.5 mmol, 99% 수율)을 오일로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.56분 [A],
MS (E+) m/z = 299.5 [M+H].
중간체 1D: 메틸 4-이소프로필-1H-피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00031
디옥산 중 4 M 염산 (50.00 mL, 200 mmol) 중 메틸 4-이소프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (11.50 g, 38.5 mmol)를 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 DCM (50 mL) 중에 용해시키고, 0.5 M NaOH를 사용하여 염기성 pH가 되게 하고, 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 X 50 mL)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 (50 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 합한 유기 추출물을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 메틸 4-이소프로필-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (6.12 g, 36.4 mmol, 94% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 0.89분 [A],
MS (E+) m/z = 169.4 [M+H].
중간체 1E: 메틸 5-아이오도-4-이소프로필-1H-피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00032
아세토니트릴 (150 mL) 중 메틸 4-이소프로필-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (3.75 g, 22.30 mmol)의 용액에 실온에서 NIS (12.54 g, 55.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 DCM으로 희석하고, 침전된 고체를 여과하고, DCM으로 세척하고, 여과물을 수집하고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 40 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 헥산 중 25% EA로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 메틸 5-아이오도-4-이소프로필-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (4.11 g, 13.98 mmol, 63% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.68분 [A],
MS (E+) m/z= 293.1 [M-H].
중간체 1F: 메틸 4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00033
디옥산 (30.0 mL) 및 물 (10.0 mL) 중 메틸 5-아이오도-4-이소프로필-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (2.00 g, 6.80 mmol), 8-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (2.64 g, 10.20 mmol) 및 삼염기성 인산칼륨 (4.33 g, 20.40 mmol)의 혼합물을 10분 동안 탈기하였다. 다음에, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.555 g, 0.680 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 2분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (20 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 DCM 중 10% MeOH (2 X 30 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 24 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 EA로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 메틸 4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (1.12 g, 3.74 mmol, 55% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 0.92분 [G],
MS (ES): m/z= 300.5 [M+H].
하기 중간체를 중간체 1F에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 1
Figure pct00034
Figure pct00035
중간체 1Q: 4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복실산
Figure pct00036
THF (10.00 mL) 및 MeOH (10.00 mL) 중 메틸 4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (1.00 g, 3.34 mmol)의 용액에 실온에서 1 M NaOH (10.02 mL, 10.02 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 THF 및 MeOH를 제거하고, 0.5 M HCl을 사용하여 산성 pH가 되도록 하고, 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복실산 (0.930 g, 3.26 mmol, 98% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 0.46분 [G],
MS (ES): m/z= 286.4 [M+H].
실시예 1
tert-부틸 4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
DCM (20.00 mL) 중 4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복실산 (0.500 g, 1.752 mmol) 및 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (0.526 g, 2.63 mmol)의 용액에 실온에서 TEA (3.00 mL, 21.52 mmol) 및 1-프로판포스폰산 무수물 (5.00 mL, 8.40 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)의 첨가로 켄칭하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 X 30 mL)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 24 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 EA로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.610 g, 1.305 mmol, 74% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 0.92분 [A], MS (ES): m/z= 468.6 [M+H];
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.72 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 4.18-4.04 (m, 3 H), 3.02 - 2.88 (m, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 1.99 - 1.91 (m, 2 H), 1.61-1.50 (m, 3 H), 1.48 (s, 9H), 1.34 (d, J = 7.2 Hz, 6 H).
하기 실시예를 실시예 1에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 2
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
실시예 43
4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드
Figure pct00042
디옥산 (5.00 mL, 20.00 mmol) 중 디옥산 (5.00 mL) 중 tert-부틸 4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.630 g, 1.347 mmol)에 실온에서 4 M 염산의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 디에틸 에테르 (2 X 10 mL)로 연화처리한 다음, 진공 하에 건조시켜 4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (0.462 g, 1.257 mmol, 93% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 0.92분 [G], MS (ES): m/z= 368.6 [M+H];
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.74 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 4.16-4.10 (m, 1 H), 3.46-3.38 (m, 2 H), 3.37-3.34 (m, 1 H), 3.15-3.06 (m, 2 H), 2.70 (s, 3 H), 2.23-2.12 (m, 2 H), 1.87-1.76 (m, 2 H), 1.34 (d, J = 7.2 Hz, 6 H).
하기 실시예를 실시예 43에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 3
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
실시예 69
4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(1-(3,3,3-트리플루오로 프로필) 피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드
Figure pct00046
MeOH (2.00 mL) 중 4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드, HCl (22 mg, 0.054 mmol)의 용액에 실온에서 3,3,3-트리플루오로프로판알 (18.31 mg, 0.163 mmol) 및 AcOH (0.1 mL, 1.747 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 소듐 시아노보로히드라이드 (17.11 mg, 0.272 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 정제용 LCMS 정제에 의해 방법 AA를 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (17.2 mg, 0.037 mmol, 68% 수율)을 연한색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.702분 [E], MS (ES): m/z= 464.2 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.75 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 3.97-3.88 (m, 1H), 2.99 (d, J=12.0 Hz, 2H), 2.77-2.59 (m, 4H), 2.53-2.36 (m, 2H), 2.29 (t, J=11.0 Hz, 2H), 2.12-1.93 (m, 2H), 1.78-1.59 (m, 2H), 1.41-1.20 (m, 6H).
하기 실시예를 실시예 69에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 4
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
실시예 171
4-이소프로필-N-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드
Figure pct00059
THF (1.00 mL) 및 DMF (0.5 mL) 용매 혼합물 중 4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드, HCl (0.015 g, 0.037 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄 (10.32 mg, 0.074 mmol)의 용액에 실온에서 DIPEA (0.1 mL, 0.573 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 방법 AA를 사용하여 정제용 LCMS 정제에 의해 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 4-이소프로필-N-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (0.8 mg, 1.880 μmol, 5% 수율)을 연한색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 0.92분 [E], MS (ES): m/z= 426.1 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.14 (br. s., 1H), 3.81-3.62 (m, 4H), 3.48-3.41 (m, 4H), 3.37 (d, J=6.5 Hz, 2H), 3.26-3.14 (m, 2H), 2.78-2.61 (m, 3H), 2.29 (d, J=12.5 Hz, 2H), 2.17 (br. s., 1H), 2.02-1.82 (m, 2H), 1.37-1.32 (m, 6H).
하기 실시예를 실시예 171에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 5
Figure pct00060
실시예 174
4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(1-(1-(메틸 술포닐)프로판-2-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드
Figure pct00061
디옥산 (1.00 mL) 중 4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드, HCl (0.018 g, 0.045 mmol), 2-클로로-1-(메틸술포닐)프로판 (0.014 g, 0.089 mmol) 및 DIPEA (0.1 mL, 0.573 mmol)의 용액에 실온에서 K2CO3 (0.018 g, 0.134 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 정제용 LCMS에 의해 방법 AB를 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(1-(1-(메틸술포닐)프로판-2-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (4.3 mg, 8.53 μmol, 19% 수율)을 연한색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.515분 [E], MS (ES): m/z= 488.1 [M+H];
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.74 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 3.91-3.84 (m, 1 H), 3.60-3.52 (m, 1 H), 3.41-3.38 (m, 1 H), 2.96 (s, 3 H), 2.98-2.82 (m, 3 H), 2.70 (s, 3 H), 2.61-2.58 (m,1 H), 2.42-2.38 (m, 1 H), 2.06-1.95 (m, 3 H), 1.70-1.58 (m, 2 H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3 H).
실시예 175
4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-(2,2,2-트리플루오로 에틸)-N-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드
Figure pct00062
DMF (1.500 mL) 중 4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (0.021 g, 0.057 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄 술포네이트 (0.027 g, 0.114 mmol)의 용액에 실온에서 TEA (0.2 mL, 1.435 mmol) 및 Cs2CO3 (0.037 g, 0.114 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 정제용 LCMS 정제에 의해 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-N-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸) 피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (9.6 mg, 0.018 mmol, 31% 수율)을 연한색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.873분 [E], MS (ES): m/z= 532.2 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.76 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.05-3.83 (m, 1H), 3.40-3.34 (m, 2H), 3.28-3.12 (m, 3H), 2.80-2.71 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.03 (d, J=14.1 Hz, 2H), 1.87-1.70 (m, 2H), 1.35-1.26 (m, 1H), 1.21 (d, J=7.0 Hz, 6H).
실시예 176
N-(1-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)-4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드
Figure pct00063
THF (1.00 mL) 및 DMF (0.50 mL) 용매 혼합물 중 4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (0.015 g, 0.041 mmol)의 용액에 실온에서 TEA (0.2 mL, 1.435 mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드 (9.92 mg, 0.082 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 방법 AA를 사용하여 정제용 LCMS 정제에 의해 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 N-(1-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸) 피페리딘-4-일)-4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (4.8 mg, 10.08 μmol, 25% 수율)을 연한색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 0.92분 [E], MS (ES): m/z= 453.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.54 (br. s., 1H), 4.95 (s, 1H), 4.00-3.85 (m, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.16-3.09 (m, 3H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.76-2.64 (m, 3H), 2.36 (br. s., 2H), 2.00 (d, J=10.5 Hz, 2H), 1.85-1.65 (m, 2H), 1.44-1.26 (m, 7H).
하기 실시예를 실시예 176에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 6
Figure pct00064
실시예 178
N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드
Figure pct00065
중간체 178A: 메틸 4-브로모-5-아이오도-1H-피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00066
아세토니트릴 (50 mL) 중 메틸 4-브로모-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (1 g, 4.88 mmol)의 교반 용액에 실온에서 NBS (5.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 이스코에 의해 24 g 실리카 칼럼을 사용하여 정제하고, 화합물을 헥산 중 80%의 EA로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 메틸 4-브로모-5-아이오도-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (360 mg, 1.088 mmol, 22.30% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 0.98분 [B].
MS (E-) m/z: 332.9 [M+H].
중간체 178B: 메틸 4-브로모-5-아이오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00067
THF 중 메틸 4-브로모-5-아이오도-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (600 mg, 1.813 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 NaH (87 mg, 3.63 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 다음에, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (363 mg, 2.176 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 24 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 분획을 수집하고, 농축시켜 메틸 4-브로모-5-아이오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (800 mg, 1.735 mmol, 96% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.61분 [B].
MS (E-) m/z: 463.1 [M+H].
중간체 178C: 에틸 4-브로모-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00068
에틸 4-브로모-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시) 메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (800 mg, 1.665 mmol, 79% 수율)을 중간체 1F에 기재된 일반적 방법에 따라 에틸 4-브로모-5-아이오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (1 g, 2.104 mmol)를 출발 중간체로서 사용하여 제조하였다.
LCMS 체류 시간 1.92분 [B].
MS (E-) m/z: 482.3 [M+H].
중간체 178D: 4-브로모-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카르복실산
Figure pct00069
4-브로모-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피라졸-3-카르복실산 (130 mg, 0.287 mmol, 58.3% 수율)을 출발 중간체로서 메틸 4-브로모-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (230 mg, 0.493 mmol)를 사용하여 중간체 1Q에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 0.91분 [A].
MS (E-) m/z: 454.2 [M+H].
중간체 178E: tert-부틸 4-(4-브로모-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00070
tert-부틸 4-(4-브로모-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (160 mg, 0.252 mmol, 52% 수율)을 출발 중간체로서 4-브로모-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카르복실산을 사용하여 중간체 1H에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
LCMS 체류 시간 1.56분 [A].
MS (E-) m/z: 636.4 [M+H].
중간체 178F: tert-부틸 4-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00071
MeOH (15 mL) 중 tert-부틸 4-(4-브로모-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (160 mg, 0.252 mmol)의 교반 용액에 실온에서 Pd/C (26.8 mg, 0.252 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 기체 주머니 압력 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, MeOH로 세척하고, 농축시켜 tert-부틸 4-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.180 mmol, 71% 수율)을 갈색 액체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.94분 [A].
MS (E-) m/z: 556.5 [M+H].
중간체 178G: 5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드
Figure pct00072
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 0.216 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TFA (0.017 mL, 0.216 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 정제용 LCMS에 의해 방법 AB를 사용하여 정제하고, 화합물을 함유하는 분획을 수집하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (4.6 mg, 0.430 mmol, 12% 수율)을 연한색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 0.635분 [D]. MS (E-) m/z: 326.1 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.19 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.42-8.28 (m, 1H), 7.96 (s, 1H),7.36 (s, 1H), 3.97 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.17 (d, J=11.7 Hz, 2H), 2.85-2.74 (m, 2H), 2.61 (s, 3H),1.95-1.83 (m, 3H), 1.69-1.55 (m, 2H).
실시예 178
N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 -6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드
MeOH (3 mL) 중 5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (30 mg, 0.092 mmol)의 교반 용액에 프로판-2-온 (5.36 mg, 0.092 mmol) 및 아세트산 (5.28 μl, 0.092 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 다음에, NaCNBH3 (5.79 mg, 0.092 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 정제용 LCMS에 의해 방법 AA를 사용하여 정제하고, 화합물을 함유하는 분획을 수집하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-5-(8-메틸-[1,2,4] 트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (1.1 mg, 0.252 mmol, 12% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 0.694분 [E]. MS (E-) m/z: 368.2 (M+H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.42 (br. s., 1H), 8.90 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 3.76 (br. s., 1H), 2.88-2.73 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.09 (d, J=5.6 Hz, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.71-1.55 (m, 2H), 1.24 (m, 3H), 1.11 (t, J=7.3Hz, 3H).
실시예 179
N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-4-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드
Figure pct00073
중간체 179A: tert-부틸 4-(4-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00074
THF (50 mL) 중 tert-부틸 4-(4-브로모-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.158 mmol), 삼염기성 인산칼륨 (100 mg, 0.473 mmol) 및 메틸보론산 (18.86 mg, 0.315 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, N2로 10분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물에 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (12.87 mg, 0.016 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 12 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 헥산 중 65% EA로 용리시키고, 화합물을 함유하는 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 4-(4-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.252 mmol, 52% 수율)을 오일로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 2.06분 [B],
MS (E-) m/z: 570.6 (M+H).
중간체 179B: 4-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드
Figure pct00075
4-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (30 mg, 0.252 mmol, 49% 수율)을 출발 중간체로서 tert-부틸 4-(4-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.176 mmol)을 사용하여 실시예 43에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하였다.
LCMS 체류 시간 0.64분 [E], MS (E-) m/z: 340.2 [M+H];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.51 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.24 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.14 (br. s., 1H), 7.01 (br. s., 1H),4.07 (br. s., 1H), 3.03 (br. s., 2H), 2.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.67-2.55 (m, 3H), 1.96 (d, J=13.4 Hz, 2H), 1.79 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.24 (s, 1H), 1.17 (t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예 179
N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-4-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드
N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-4-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (8.2 mg, 0.252 mmol, 22% 수율)을 출발 중간체로서 4-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (30 mg, 0.088 mmol)을 사용하여 실시예 69에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하였다.
LCMS 체류 시간 0.798분 [E], MS (E-) m/z: 382.2 (M+H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.53 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.32 (d, J=8.3 Hz,1H), 7.12 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.06 (br. s., 3H), 3.18-3.05 (m, 2H), 2.99 (s, 1H), 2.93 (br. s., 1H), 2.63 (s, 3H), 2.11 (d, J=19.6 Hz, 1H), 2.02 (br. s., 2H), 1.88 (d, J=12.7 Hz, 3H), 1.35-1.21 (m, 6H),1.21-1.09 (m, 2H).
하기 실시예를 실시예 179에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 7
Figure pct00076
실시예 181
4-에틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드
Figure pct00077
중간체 181A: tert-부틸 4-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4-비닐-1H-피라졸-3-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00078
tert-부틸 4-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-4-비닐-1H-피라졸-3-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 0.430 mmol, 91% 수율)을 출발 중간체로서 tert-부틸 4-(4-브로모-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.473 mmol)을 사용하여 중간체 1B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
LCMS 체류 시간 2.07분 [C],
MS (E-) m/z: 582.6 [M+H].
중간체 181B: tert-부틸 4-(4-에틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00079
MeOH (125 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4-비닐-1H-피라졸-3-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.344 mmol)의 교반 용액에 실온에서 Pd/C (36.6 mg, 0.344 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 하에 주머니 압력으로 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, MeOH로 세척하고, 농축시켜 tert-부틸 4-(4-에틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (160 mg, 0.430 mmol, 68% 수율)을 오일로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.53분 [A],
MS (E-) m/z: 467.5 [M+H].
중간체 181C: 4-에틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드
Figure pct00080
4-에틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (13.1 mg, 0.430 mmol, 18% 수율)을 출발 중간체로서 tert-부틸 4-(4-에틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 0.206 mmol)을 사용하여 실시예 43에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
LCMS 체류 시간 0.807분 [A], MS (E-) m/z: 354.2 (M+H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm d 13.46 (br. s., 1H), 8.92 (br. s., 1H), 8.32 (br. s.1H), 8.25 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.62 (br. s., 1H), 7.00 (s, 1H), 4.07 (dd, J=7.6, 3.7 Hz, 1H), 3.32(br. s., 3H), 3.09-2.99 (m, 2H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.68-2.58 (m, 3H), 1.97 (d, J=11.7 Hz, 2H), 1.86-1.66 (m, 2H), 1.21-1.03 (m, 3H).
실시예 181
4-에틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(1-메틸 피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드
4-에틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (11.5 mg, 37% 수율)을 출발 중간체로서 4-에틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (30 mg, 0.085 mmol)을 사용하여 실시예 69에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
LCMS 체류 시간 0.859분 [C]. MS (E-) m/z: 368.2 (M+H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.42 (br. s., 1H), 8.90 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 3.76 (br. s., 1H), 2.88-2.73 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.09 (d, J=5.6 Hz, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.71-1.55 (m, 2H), 1.24 (s, 1H), 1.11 (t, J=7.3Hz, 3H).
하기 실시예를 실시예 181에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 8
Figure pct00081
실시예 183
2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드
Figure pct00082
중간체 183A: 2-포르밀-3-메틸부탄니트릴
Figure pct00083
THF (1000 mL) 중 3-메틸부탄니트릴 (50.0 g, 601 mmol)의 용액에 LDA (2M, 391 mL, 782 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, THF (200 mL) 중 에틸 포르메이트 (66.8 g, 902 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 1시간 동안 교반한 다음, 실온이 되도록 하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔류물을 과량의 EA로 용해시키고, 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 조 2-포르밀-3-메틸부탄니트릴 (55 g, 495 mmol, 82% 수율)을 오일로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 0.77분 [A],
MS (E-) m/z: 110.2 [M-H].
중간체 183B: 4-이소프로필-1H-피라졸-3-아민
Figure pct00084
에탄올 (600 mL) 중 2-포르밀-3-메틸부탄니트릴 (55.0 g, 495 mmol)의 용액에 실온에서 히드라진 (38.8 mL, 1237 mmol) 및 아세트산 (70.8 mL, 1237 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3으로 희석하고, 클로로포름 (3 x 500 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 4-이소프로필-1H-피라졸-3-아민 (45.0 g, 359 mmol, 72% 수율)을 갈색 반고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 0.710분 [B],
MS (E+) m/z: 126.1 [M+H].
중간체 183C: 3-브로모-4-이소프로필-1H-피라졸
Figure pct00085
아세토니트릴 (250 mL) 중 4-이소프로필-1H-피라졸-3-아민 (15.0 g, 120 mmol) 및 p-톨루엔 술폰산 1수화물 (34.2 g, 180 mmol)의 혼합물에 10℃에서 이소아밀니트라이트 (24.20 mL, 180 mmol), 브로민화구리 (II) (26.8 g, 120 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (77 g, 240 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉수로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 500 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 이스코에 의해 실리카 칼럼을 사용하여 정제하였다. 화합물을 30%-90% 에틸 아세테이트 및 석유 에테르로 용리시켰다. 분획을 수집하고, 농축시켜 3-브로모-4-이소프로필-1H-피라졸 (14.0 g, 74.1 mmol, 62% 수율)을 담갈색 액체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.10분 [A],
MS (E+) m/z: 191.3 [M+2H].
중간체 183D: 3-브로모-5-아이오도-4-이소프로필-1H-피라졸
Figure pct00086
아세토니트릴 (350 mL) 중 3-브로모-4-이소프로필-1H-피라졸 (14.0 g, 74.1 mmol)의 용액에 실온에서 NIS (33.3 g, 148 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔류물을 과량의 DCM으로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 이스코에 의해 120 g 실리카 칼럼을 사용하여 정제하였다. 화합물을 석유 에테르 중 40-50% 에틸 아세테이트로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 3-브로모-5-아이오도-4-이소프로필-1H-피라졸 (12.0 g, 38.1 mmol, 51% 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.26분 [A],
MS (E+) m/z: 317.2 [M+2H].
중간체 183E: 3-브로모-5-아이오도-4-이소프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸
Figure pct00087
THF (600 mL) 중 3-브로모-5-아이오도-4-이소프로필-1H-피라졸 (40.0 g, 127 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (7.62 g, 191 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50분 동안 교반하였다. 다음에, SEM-Cl (31.8 g, 191 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 120 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 석유 에테르 중 25-30% 에틸 아세테이트로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 3-브로모-5-아이오도-4-이소프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (30.0 g, 67.4 mmol, 53% 수율)을 담갈색 액체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 4.30분 [B] MS (E+) m/z: 447.0 [M+2H].
중간체 183F: 6-(3-브로모-4-이소프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00088
6-(3-브로모-4-이소프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (12.2 g, 27.1 mmol, 86% 수율)을 출발 중간체로서 3-브로모-5-아이오도-4-이소프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (14 g, 31.4 mmol) 및 8-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (9.78 g, 37.7 mmol)을 사용하여 중간체 1F에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 점착성 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.72분 [A] MS (E+) m/z: 452.0 [M+2H].
중간체 183G: 에틸 2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-2-옥소아세테이트
Figure pct00089
THF (3.00 mL) 중 6-(3-브로모-4-이소프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (0.070 g, 0.155 mmol)에 -78℃에서 헥산 중 2.5 M nBuLi (0.093 mL, 0.233 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 45분 동안 교반하였다. THF (3.00 mL) 중 디에틸 옥살레이트 (0.066 mL, 0.482 mmol)의 용액에 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 적가하고, 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (2 X 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 12 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 헥산 중 30% EA로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 에틸 2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피라졸-3-일)-2-옥소아세테이트를 점착성 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.60분 [A],
MS (ES): m/z= 472.6 [M+H].
중간체 183H: 2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-2-옥소아세트산
Figure pct00090
THF (1.00 mL), MeOH (0.500 mL) 및 물 (0.500 mL) 용매 혼합물 중 에틸 2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-2-옥소아세테이트 (0.060 g, 0.127 mmol)의 용액에 실온에서 LiOH (0.030 g, 1.272 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH 및 THF를 제거함으로써 농축시켰다. 잔류물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (1 X 10 mL)로 세척하였다. 수성 층을 5% HCl을 사용하여 산성 pH가 되게 하고, DCM 중 10% MeOH (2 X 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 조 2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피라졸-3-일)-2-옥소아세트산 (0.042 g, 0.095 mmol, 74% 수율)을 점착성 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 0.88분 [A],
MS (ES): m/z= 444.4 [M+H].
중간체 183I: 2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드
Figure pct00091
DMF 중 2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-2-옥소아세트산 (0.042 g, 0.095 mmol) 및 1-이소프로필피페리딘-4-아민 (0.013 g, 0.095 mmol)의 용액에 실온에서 TEA (0.013 ml, 0.095 mmol) 및 HATU (0.036 g, 0.095 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 DCM 중 10% MeOH (2 X 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 조 2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시) 메틸)-1H-피라졸-3-일)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드 (0.045 g, 0.079 mmol, 84% 수율)을 점착성 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.27분 [A],
MS (ES): m/z= 568.6 [M+H].
실시예 183
2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드
디옥산 (0.500 mL) 중 2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드 (0.039 g, 0.068 mmol)에 실온에서 디옥산 중 4 M 염산의 용액 (1.00 ml, 4.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 정제용 LCMS에 의해 방법 AB를 사용하여 정제하였다. 정제용 LCMS 정제 후, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N-(1-이소프로필 피페리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드, HCl (0.0027 g, 5.25 μmol, 8% 수율)을 연한색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.285분 [F], MS (ES): m/z= 438.2 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.75 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.21-3.13 (m, 2H), 2.84-2.70 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.21 - 2.10 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.33 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 184
1-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N,N-디메틸 메탄아민
Figure pct00092
중간체 184A: 4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르브알데히드
Figure pct00093
-10℃에서 THF (10 mL) 중 메틸 4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (0.25 g, 0.835 mmol)의 용액에 LiAlH4 (0.383 mL, 0.919 mmol)를 적가하고, 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 15분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 물 (5ml)로 켄칭하고, EtOAc (2 X 50 mL)로 추출하고, 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 화합물을 콤비플래쉬에 의해 24 gm 실리카 칼럼을 사용하여 2-6% MeOH/CHCl3으로 용리시켜 정제하고, 분획을 수집하고, 농축시켜 4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르브알데히드 (0.1 g, 0.282 mmol, 34% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 1.69분 [B].
MS (E-) m/z: 270.2 [M+H].
실시예 184
1-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N,N-디메틸메탄아민.
MeOH (3 mL) 중 4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르브알데히드 (0.025 g, 0.093 mmol)의 용액에 TEA (0.013 mL, 0.093 mmol), 디메틸아민 (4.19 mg, 0.093 mmol)에 이어서 아세트산 (5.31 μl, 0.093 mmol)을 적가하고, 생성된 담황색 용액을 질소 하에 25℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 여기에 소듐 시아노보로히드라이드 (0.018 g, 0.278 mmol)를 첨가하고, 동일한 온도에서 6시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 물 (5 ml)로 희석하고, EtOAc (3 X 10 mL)로 추출하고, 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 샘플을 정제용 LCMS에 의해 방법 AB를 사용하여 정제하고, 분획을 수집하고, 농축시켜 1-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N,N-디메틸메탄아민 (5.1 mg, 0.017 mmol, 18% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 0.97분 [E]. MS (E-) m/z: 299.2 [M+H];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1H), 8.75 (br. s., 1H), 8.51 (br. s., 1H), 7.55 (br. s., 1H), 4.14-4.06(m, 1H), 3.17 (d, J=4.9 Hz, 3H), 3.03 (dt, J=14.3, 7.3 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.33 (d, J=2.0 Hz,3H), 2.17-2.00 (m, 1H), 1.22 (d, J=7.1 Hz, 6H.)
하기 실시예를 실시예 184를 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 9
Figure pct00094
실시예 188 및 189
4-이소프로필-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-1-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4] 트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드
Figure pct00095
중간체 188A: 메틸 4-이소프로필-1-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00096
아세토니트릴 (12.00 mL) 및 DMF (1.5 mL) 용매 혼합물 중 메틸 4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (0.201 g, 0.672 mmol)의 용액에 실온에서 Cs2CO3 (2.188 g, 6.72 mmol) 및 MeI (0.210 mL, 3.36 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, EtOAc로 세척하고, 여과물을 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 물질을 24 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 위치 이성질체 화합물의 혼합물을 CHCl3 중 4% MeOH로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 메틸 4-이소프로필-1-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (0.245 g, 0.782 mmol, 93% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 0.98 및 1.14분 [A],
MS (ES): m/z= 314.5 [M+H].
중간체 188B: 4-이소프로필-1-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복실산
Figure pct00097
THF (2.00 mL) 및 MeOH (2.00 mL) 중 메틸 4-이소프로필-1-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (0.243 g, 0.775 mmol)의 용액에 실온에서 1M NaOH (1.551 mL, 1.551 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 물 (2 mL)로 희석한 다음, 0.5 N 수성 HCl을 사용하여 산성으로 만들고, 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 4-이소프로필-1-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복실산 (0.114 g, 0.381 mmol, 49% 수율)을 회백색 고체 (위치이성질체의 혼합물)로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 0.40분 [A],
MS (ES): m/z= 300.4 [M+H].
실시예 188 및 189
DMF 중 4-이소프로필-1-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복실산 (0.120 g, 0.401 mmol)의 용액에 실온에서 TEA (0.168 ml, 1.203 mmol) 및 HATU (0.229 g, 0.601 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 정제용 LCMS에 의해 방법 AA를 사용하여 정제하여 두 이성질체를 분리하였다. 정제 후에 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 실시예 188 및 189를 수득하였다
실시예 188: 백색 고체로서 (0.1055 g, 0.249 mmol, 62% 수율).
LCMS 체류 시간: 0.90분 [A], MS (ES): m/z= 424.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.65 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.51-3.42 (m, 2H), 3.18-3.10 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.26-2.18 (m, 2H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.11 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
실시예 189: 백색 고체로서 (0.0313 g, 0.072 mmol, 18% 수율).
LCMS 체류 시간: 1.098분 [A], MS (ES): m/z= 424.2 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.67 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.22-4.11 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.57-3.50 (m, 2H), 3.26-3.18 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.40-2.25 (m, 2H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.28 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
실시예 190
5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(피페리딘-4-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드
Figure pct00098
중간체 190A: 4,4,4-트리플루오로부탄니트릴
Figure pct00099
물 (20 mL) 중 4,4,4-트리플루오로부탄알 (4 g, 31.7 mmol)의 교반 용액에 물 (20 mL) 중 히드록실아민-o-술폰산 (3.95 g, 34.9 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 4,4,4-트리플루오로부탄니트릴 (2.6 g, 21.12 mmol, 66% 수율)을 오일로서 수득하였다.
중간체 190B: 메틸 4-브로모-5-아이오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00100
THF (10 mL) 중 4,4,4-트리플루오로부탄니트릴 (2.6 g, 21.12 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 LDA (21.12 mL, 21.12 mmol)를 첨가하고, 5분 동안 교반한 다음, 여기에 에틸 포르메이트 (1.565 g, 21.12 mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 4,4,4-트리플루오로-2-포르밀부탄니트릴 (2.5 g, 16.55 mmol, 78% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.
중간체 190C: 4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-아민
Figure pct00101
EtOH (15 mL) 중 4,4,4-트리플루오로-2-포르밀부탄니트릴 (2.5 g, 16.55 mmol)의 교반 용액에 히드라진 (1.298 mL, 41.4 mmol) 및 아세트산 (5 mL)을 첨가한 다음, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고; 잔류물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 수성 층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-아민 (2.2 g, 13.32 mmol, 81% 수율)을 갈색 액체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 0.67분 [A].
MS (E-) m/z: 166.2 [M+H]
중간체 190D: 3-브로모-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸
Figure pct00102
아세토니트릴 (20 mL) 중 4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-아민 (2.2 g, 13.32 mmol)의 교반 용액에 p-톨루엔 술폰산 1수화물 (3.80 g, 19.99 mmol), 이소아밀 니트라이트 (2.93 mL, 19.99 mmol), 브로민화제2구리 (2.98 g, 13.32 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (8.59 g, 26.6 mmol)를 실온에서 첨가한 다음, 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 이스코에 의해 실리카 칼럼 (24 g)을 사용하여 정제하고, 분획을 수집하고, 농축시켜 3-브로모-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸 (1.8 g, 7.86 mmol, 59% 수율)을 갈색 액체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.30분 [A].
MS (E-) m/z: 229.1 [M+H].
중간체 190E: 3-브로모-5-아이오도-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸
Figure pct00103
아세토니트릴 (30 mL) 중 3-브로모-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸 (1.3 g, 5.68 mmol)의 교반 용액에 NIS (6.39 g, 28.4 mmol)를 실온에서 첨가한 다음, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 이스코 실리카 칼럼 (24 g)에 의해 정제하고, 분획을 수집하고, 농축시켜 3-브로모-5-아이오도-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸 (800 mg, 2.254 mmol, 40% 수율)을 갈색 액체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.39분 [A].
MS (E-) m/z: 355.0 [M-H].
중간체 190F: 3-브로모-5-아이오도-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피라졸
Figure pct00104
THF (40 mL) 중 3-브로모-5-아이오도-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸 (1.2 g, 3.38 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 NaH (0.203 g, 5.07 mmol)를 첨가하고, 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 여기에 (트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (0.752 mL, 4.06 mmol)를 동일한 온도에서 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 이스코 실리카 칼럼 (24 g)에 의해 정제하여 3-브로모-5-아이오도-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피라졸 (800 mg, 1.649 mmol, 49% 수율)을 갈색 액체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 2.41분 [A], MS (E-) m/z 485.0 [M+H].
중간체 190G: 6-(3-브로모-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00105
디옥산 (100 mL) 및 물 (3 mL) 중 3-브로모-5-아이오도-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (1.8 g, 3.71 mmol)의 교반 용액에 8-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1.442 g, 5.57 mmol) 및 삼염기성 인산칼륨 (2.363 g, 11.13 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기하고, 이어서 여기에 added PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.303 g, 0.371 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, EtOAc로 세척하고, 여과물을 수집하고, 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 이스코에 의해 실리카 칼럼 (40 g)을 사용하여 정제하고, 분획을 수집하고, 농축시켜 6-(3-브로모-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1.3 g, 2.65 mmol, 71% 수율)을 오일로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 2.14분 [A], MS (E-) m/z 508.3 [M+H].
중간체 190H: 메틸 5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00106
DMF (10 mL) 및 MeOH (10 mL) 중 6-(3-브로모-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (600 mg, 1.185 mmol)의 교반 용액에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (131 mg, 0.237 mmol), 아세트산팔라듐 (ii) (26.6 mg, 0.118 mmol) 및 TEA (0.413 mL, 2.96 mmol)을 첨가하고, 질소로 10분 동안 탈기한 다음, 오토클레이브 중 CO 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온이 되게 하고, 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고, 여과물을 수집하고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 물질을 24 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 헥산 중 80% EA로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 메틸 5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (460 mg, 1.088 mmol, 22% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.86분 [A].
MS (E-) m/z: 486.3 [M+H].
중간체 190I: 5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸) -1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카르복실산
Figure pct00107
THF (10 mL), 물 (2 mL) 및 MeOH (5mL) 용매 혼합물 중 메틸 5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (300 mg, 0.618 mmol)의 교반 용액에 실온에서 LiOH (74.0 mg, 3.09 mmol)를 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카르복실산 (240 mg, 0.509 mmol, 82% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 0.96분 [A],
MS (E-) m/z: 472.0 [M+H].
중간체 190J: tert-부틸 4-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미도)피페리딘 -1-카르복실레이트
Figure pct00108
DCM (15 mL) 중 5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카르복실산 (50 mg, 0.106 mmol)의 교반 용액에 실온에서 1-프로판포스폰산 무수물 (0.062 mL, 0.212 mmol) 및 Et3N (0.044 mL, 0.318 mmol)을 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉수로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였으며, 조 물질을 4 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 EA로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 4-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.076 mmol, 72% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 2.04분 [A].
MS (E-) m/z: 654.3 [M+H].
실시예 190
5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(피페리딘-4-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 0.382 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TFA (0.029 mL, 0.382 mmol)를 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 정제용 LCMS에 의해 방법 AB를 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(피페리딘-4-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (160 mg, 0.252 mmol, 52% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 0.60분 [C].
MS (E-) m/z: 424 [M+H].
하기 실시예를 중간체 190J를 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 10
Figure pct00109
하기 실시예를 실시예 190을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 11
Figure pct00110
실시예 195
5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(1-프로필피페리딘-4-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드
Figure pct00111
MeOH (3 mL) 중 5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(피페리딘-4-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (40 mg, 0.094 mmol)의 교반 용액에 프로피온알데히드 (7.13 mg, 0.123 mmol)를 첨가하고, 아세트산 (1.082 μl, 0.019 mmol)을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 여기에 NaCNBH3 (11.87 mg, 0.189 mmol)을 첨가하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 정제용 LCMS에 의해 방법 AA를 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(1-프로필피페리딘-4-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (2.3 mg, 7% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.03분 [E]. MS (E-) m/z: 446.2 [M+H];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.97-13.83 (m, 1H), 9.27-9.09 (m, 1H), 8.93-8.80 (m, 1H), 8.64-8.49 (m, 2H), 7.28-7.19 (m, 1H), 4.21-3.95 (m,2H), 3.12-2.93 (m, 3H), 2.90 (s, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.01 (br dd, J=1.3, 9.4 Hz, 2H), 1.94-1.78 (m, 3H), 1.74-1.59 (m, 3H), 1.03-0.80 (m, 6H).
하기 실시예를 실시예 195를 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다:
표 12
Figure pct00112
실시예 205
5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(1-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸) 피페리딘-4-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드
Figure pct00113
DMF (2 mL) 및 THF (2 ml) 중 5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(피페리딘-4-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (40 mg, 0.094 mmol)의 교반 용액에 실온에서 Et3N (0.040 mL, 0.283 mmol)을 첨가하고, 5분 동안 교반한 다음, 여기에 2-클로로-N-메틸아세트아미드 (12.19 mg, 0.113 mmol)을 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 정제용 LCMS에 의해 방법 AA를 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(1-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (4.3 mg, 7% 수율)을 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.07분 [E]. MS (E-) m/z: 495.2 [M+H];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.91-8.78 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.19-8.00 (m, 1H), 7.62 (br d, J=3.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J=1.0 Hz, 1H), 4.20-3.98 (m,5H), 3.83-3.70 (m, 1H), 3.05-2.87 (m, 4H), 2.84-2.75 (m, 2H), 2.62 (d, J=4.5 Hz, 5H), 2.24-2.10 (m, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.81-1.58 (m, 5H), 1.19-1.05(m, 2H).
실시예 206
6-(4-이소프로필-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로
[1,5-a]피리딘
Figure pct00114
중간체 206A: 6-(3-브로모-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00115
PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (1.556 g, 1.905 mmol) 및 K3PO4 (9.95 g, 57.2 mmol)를 디옥산 (150 mL) 및 물 (35 mL) 용매 혼합물 중 3-브로모-5-아이오도-4-이소프로필-1H-피라졸 (6.0 g, 19.05 mmol) 및 8-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (7.40 g, 28.6 mmol)의 탈기된 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 95℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하고, 여과물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 80 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 석유 에테르 중 65% 에틸 아세테이트로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 6-(3-브로모-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (3.0 g, 9.37 mmol, 49% 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.07분 [A],
MS (E+) m/z: 322.4 [M+2H].
중간체 206B: tert-부틸 4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00116
Pd2(dba)3 (0.057 g, 0.062 mmol) 및 S-Phos (0.051 g, 0.125 mmol)를 아세토니트릴 (20 mL) 및 물 (4.0 mL)의 혼합물 중 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (0.579 g, 1.874 mmol), K2CO3 (0.518 g, 3.75 mmol) 및 6-(3-브로모-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (0.400 g, 1.249 mmol)의 탈기된 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 110℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하고, 여과물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 40 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 에틸 아세테이트로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (0.450 g, 1.065 mmol, 85% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.48분 [A],
MS (E+) m/z: 423.6 [M+H].
중간체 206C: tert-부틸 4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00117
MeOH (25 mL) 중 tert-부틸 4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (0.400 g, 0.947 mmol)의 용액에 Pd/C (0.201 g, 1.893 mmol)를 첨가한 다음, 슬러리를 수소 주머니 하에 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하고, 여과물을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.350 g, 0.824 mmol, 87% 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.37분 [A],
MS (E+) m/z: 425.6 [M+H].
중간체 206D: 6-(4-이소프로필-3-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4] 트리아졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00118
디옥산 (2.0 mL) 중 tert-부틸 4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.350 g, 0.824 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M HCl (4.12 mL, 16.49 mmol)을 실온에서 첨가한 다음, 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 6-(4-이소프로필-3-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 HCl (0.450 g)을 담황색 고체로서 수득하였다.
LCM 체류 시간: 1.1분 [E],
MS (E+) m/z: 325.1 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.65 (s, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 3.49 (s, 2 H) 3.05-3.25 (m, 4 H) 2.67 (s, 3 H) 1.86-2.10 (m, 6 H) 1.28 (d, J=7.09 Hz, 6 H).
실시예 206
6-(4-이소프로필-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘
MeOH (5.0 mL) 중 6-(4-이소프로필-3-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리딘 (0.040 g, 0.123 mmol), 포름알데히드 (0.017 mL, 0.616 mmol) 및 아세트산 (0.706 μl, 0.012 mmol)의 용액을 실온에서 8시간 동안 교반한 다음, 여기에 소듐 시아노보로히드라이드 (0.012 g, 0.185 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 정제용 LC/MS에 의해 방법 AA를 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 6-(4-이소프로필-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (3.8 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.25분 [C], MS (E+) m/z: 339.2 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.63 (br. s., 1 H) 8.43 (s, 1 H) 7.54 (br. s., 1 H) 3.47 (s, 1 H) 2.92-3.19 (m, 4 H) 2.66 (s, 3 H) 2.43 (br. s., 4 H) 1.83-2.07 (m, 4 H) 1.19-1.34 (m, 6 H).
하기 실시예를 실시예 206을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 13
Figure pct00119
실시예 208
3-(디메틸아미노)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일)프로판-1-온
Figure pct00120
중간체 208A: tert-부틸 (3-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)카르바메이트
Figure pct00121
DMF (5.0 mL) 및 THF (2.0 mL) 용매 혼합물 중 6-(4-이소프로필-3-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (0.200 g, 0.616 mmol) 및 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노) 프로판산 (0.117 g, 0.616 mmol)의 용액에 0℃에서 TEA (0.430 mL, 3.08 mmol) 및 HATU (0.234 g, 0.616 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 24 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 DCM 중 5% MeOH로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 (3-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필) 카르바메이트 (0.180 g, 0.363 mmol, 59% 수율)을 오일로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.13분 [A],
MS (E+) m/z: 496.6 [M+H].
중간체 208B: 3-아미노-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일)프로판-1-온
Figure pct00122
디옥산 (3.0 mL) 중 tert-부틸 (3-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일) -1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)카르바메이트 (0.250 g, 0.504 mmol)에 실온에서 디옥산 중 4M HCl의 용액 (3.78 mL, 15.13 mmol)을 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 방법 AA을 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 3-아미노-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일)프로판-1-온 (38 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 0.92분 [C], MS (E+) m/z: 396.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.66 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.64-7.42 (m,1H), 4.78-4.66 (m, 1H), 4.19-3.92 (m, 1H), 3.30-3.16 (m, 4H), 3.09 (quin, J=7.2 Hz, 1H),2.94-2.76 (m, 3H), 2.75-2.61 (m, 3H), 2.08-1.92 (m, 7H), 1.90-1.65 (m, 2H), 1.31 (d, J=7.5Hz, 6H).
실시예 208
3-(디메틸아미노)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일)프로판-1-온
메탄올 (5.0 mL) 중 3-아미노-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일)프로판-1-온 (0.040 mg, 0.101 μmol), 포름알데히드 (0.014 μL, 0.506 μmol) 및 아세트산 (0.05 mL)의 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하고, 이어서 여기에 소듐 시아노보로히드라이드 (0.013 mg, 0.202 μmol)을 0℃에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 정제용 LC/MS에 의해 방법 AB를 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 3-(디메틸아미노)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4] 트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일)프로판-1-온 (20.2 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 0.97분 [F], MS (E+) m/z: 424.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.67 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.56 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.79-4.69 (m, 1H), 4.07 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.52-3.39 (m, 2H), 3.31-3.17 (m, 2H), 3.09 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 3.04-2.97 (m, 2H), 2.95 (d, J=5.5 Hz, 6H), 2.88-2.76 (m, 1H), 2.74-2.62 (m, 3H), 2.10-1.93 (m, 2H), 1.92-1.71 (m, 2H), 1.38-1.25 (m, 6H).
하기 실시예를 실시예 208을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 14
Figure pct00123
하기 실시예를 실시예 208을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 15
Figure pct00124
실시예 211
2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일) 피페리딘-1-일)-N-메틸아세트아미드
Figure pct00125
2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드 (0.022 g, 0.185 mmol) 및 TEA (0.064 mL, 0.462 mmol)를 DMF (1.0 mL) 및 THF (1.0 mL) 용매 혼합물 중 6-(4-이소프로필-3-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (0.030 g, 0.092 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 정제용 LC/MS에 의해 방법 AA을 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일)-N-메틸아세트아미드 (9.2 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.50분 [C], MS (E+) m/z: 410.2 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.62 (br. s., 1 H) 8.43 (s, 1 H) 7.56 (br. s., 1 H) 3.40-3.53 (m, 1 H) 3.01-3.17 (m, 6 H) 2.89-2.99 (m, 4 H) 2.67 (s, 3 H) 2.29 (br. s., 2 H) 1.81-2.07 (m, 4 H) 1.17-1.32 (m, 7 H).
하기 실시예를 실시예 211을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 16
Figure pct00126
실시예 213
6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, HCl
Figure pct00127
중간체 213A: 3-브로모-5-아이오도-4-이소프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸
Figure pct00128
THF (600 mL) 중 3-브로모-5-아이오도-4-이소프로필-1H-피라졸 (40.0 g, 127 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (7.62 g, 191 mmol)를 첨가하고, 50분 동안 교반하고, SEM-Cl (31.8 g, 191 mmol)에 이어서 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 120 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 석유 에테르 중 25-30% 에틸 아세테이트로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 3-브로모-5-아이오도-4-이소프로필-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-1H-피라졸 (30.0 g, 67.4 mmol, 53% 수율)을 담갈색 액체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 4.30분 [B] MS (E+) m/z: 447.0 [M+2H].
중간체 213B: 6-(3-브로모-4-이소프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00129
6-(3-브로모-4-이소프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (12.2 g, 27.1 mmol, 86% 수율)을 출발 중간체로서 3-브로모-5-아이오도-4-이소프로필-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-1H-피라졸 (14 g, 31.4 mmol) 및 8-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (9.78 g, 37.7 mmol)을 사용하여 중간체 206A에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 점착성 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.72분 [A] MS (E+) m/z: 452.0 [M+2H].
하기 중간체를 중간체 213B를 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 17
Figure pct00130
중간체 213H: 6-(4-이소프로필-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00131
Pd2dba3 (0.508 g, 0.555 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (0.311 g, 1.110 mmol) 및 아세트산칼륨 (3.27 g, 33.3 mmol)을 디옥산 (100 mL) 중 BISPIN (3.66 g, 14.43 mmol) 및 6-(3-브로모-4-이소프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (5.0 g, 11.10 mmol)의 탈기된 용액에 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 110℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 수집하고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 이스코에 의해 실리카 칼럼 80 g 실리카 칼럼을 사용하여 정제하고, 화합물을 석유 에테르 중 45% 에틸 아세테이트로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 6-(4-이소프로필-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (4.5 g, 9.04 mmol, 81% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.87분 [A] MS (E+) m/z: 498.4 [M+H].
하기 중간체를 중간체 213H를 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 18
Figure pct00132
중간체 213N: 6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
Figure pct00133
아세토니트릴 (16.00 mL) 및 물 (8.00 mL) 중 6-(4-이소프로필-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (0.600 g, 1.206 mmol), 6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (0.512 g, 2.412 mmol) 및 K2CO3 (0.500 g, 3.62 mmol)의 용액에, 용매 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기한 다음, 여기에 Pd2(dba)3 (0.055 g, 0.060 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (0.050 g, 0.121 mmol)을 첨가하고, 다시 2분 동안 탈기하고, 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 DCM 중 10% MeOH (2 X 30 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 24 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 DCM 중 10% MeOH로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (0.340 g, 0.676 mmol, 56% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.29분 [A],
MS (E+) m/z: 503.7 [M+H].
실시예 213
6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, HCl
디옥산 (3.00 mL) 중 6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (0.360 g, 0.716 mmol)에 실온에서 디옥산 중 4 M HCl의 용액 (5.00 ml, 20.00 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 조 화합물을 수득하고, 조 화합물을 디에틸 에테르 (2 X 10 mL)로 연화처리한 다음, 진공 하에 건조시켜 6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, HCl (0.270 g, 0.660 mmol, 92% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 0.76분 [A], MS (E+) m/z: 0.76 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.64 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.58-7.47 (m, 1H), 7.40-7.18 (m, 3H), 4.36 (s, 2H), 3.50-3.43 (m, 2H), 3.13 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.04-2.94 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.07 (d, J=7.0 Hz, 6H).
하기 실시예를 실시예 213을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 19
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
실시예 235
6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
Figure pct00137
MeOH (2.00 mL) 중 6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, HCl (0.017 g, 0.042 mmol)의 용액에 실온에서 포름알데히드 (0.2 mL, 2.54 mmol) 및 아세트산 (0.2 mL, 3.49 mmol)을 첨가하고, 6시간 동안 교반한 다음, 여기에 소듐 시아노보로히드라이드 (7.84 mg, 0.125 mmol)을 첨가하고, 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 정제용 LCMS에 의해 방법 AA를 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (0.0016 g, 4.02 μmol, 10% 수율)을 연한색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 0.76분 [E], MS (E+) m/z: 387.2 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.75 (br. s., 1H), 8.47 (s, 1H), 7.67 (br. s., 1H), 7.40-7.28 (m, 2H), 7.27-7.18 (m, 1H), 3.90-3.68 (m, 3H), 3.18-3.02 (m, 4H), 2.91 (br. s., 2H), 2.71 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.19 (d, J=7.0 Hz, 6H).
하기 실시예를 실시예 235를 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 20
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
실시예 263
6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-2-(2-메톡시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
Figure pct00142
THF (1.00 mL) 및 DMF (0.500 mL) 용매 혼합물 중 6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, HCl (0.022 g, 0.054 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄 (0.015 g, 0.108 mmol)의 용액에 실온에서 DIPEA (0.3 mL, 1.718 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 정제용 LCMS에 의해 방법 AA를 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-2-(2-메톡시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (0.0094 g, 0.021 mmol, 39% 수율)을 연한색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.473분 [E], MS (E+) m/z: 429.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.75 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.38-7.27 (m, 2H), 7.26-7.16 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.69 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.43-3.39 (m, 3H), 3.17-3.02 (m, 4H), 3.00-2.93 (m, 2H), 2.88 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.76-2.67 (m, 3H), 1.96 (s, 5H), 1.19 (d, J=7.0 Hz, 6H).
하기 실시예를 실시예 263을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 21
Figure pct00143
실시예 268
2-(디메틸아미노)-1-(6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온
Figure pct00144
DMF (1.00 mL) 중 6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, HCl (0.022 g, 0.054 mmol) 및 디메틸글리신 (0.011 g, 0.108 mmol)의 혼합물에 실온에서 TEA (0.2 mL, 1.435 mmol) 및 HATU (0.041 g, 0.108 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 정제용 LCMS에 의해 방법 AA을 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 2-(디메틸아미노)-1-(6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온 (0.0034 g, 7.28 μmol, 13% 수율)을 연한색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.145분 [E], MS (E+) m/z: 458.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.76 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.49-7.26 (m, 3H), 4.82 (d, J=10.5 Hz, 2H), 3.92-3.77 (m, 2H), 3.59 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.16-2.93 (m, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.50 (s, 6H), 1.20 (d, J=7.1 Hz, 6H).
하기 실시예를 실시예 268을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 22
Figure pct00145
실시예 271
2-(6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-N,N-디메틸아세트아미드
Figure pct00146
THF (1.00 mL) 및 DMF (0.50 mL) 용매 혼합물 중 6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, HCl (0.030 g, 0.073 mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드 (0.018 g, 0.147 mmol)의 용액에 TEA (0.2 mL, 1.435 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용 LCMS에 의해 방법 AA를 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 2-(6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (0.0022 g, 4.71 μmol, 6% 수율)을 연한색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.380분 [E], MS (E+) m/z: 458.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.73 (br. s., 1H), 8.46 (s, 1H), 7.66 (br. s., 1H), 7.35-7.23 (m, 2H), 7.19 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.19-3.05 (m, 4H), 3.05-2.83 (m, 7H), 2.69 (s, 3H), 1.18 (d, J=7.1 Hz, 6H).
하기 실시예를 실시예 271을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 23
Figure pct00147
실시예 277
6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-올
Figure pct00148
중간체 277A: 6-(4-이소프로필-3-(6-메톡시피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00149
6-(4-이소프로필-3-(6-메톡시피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘을 출발 중간체로서 2-브로모-6-메톡시피리딘 (0.041 g, 0.218 mmol) 및 6-(4-이소프로필-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸--일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (0.080 g, 0.218 mmol)을 사용하여 중간체-213N에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.62분 [C] MS (E+) m/z: 349.1(M+H);
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.76 (br. s., 1H), 8.48 (s, 1H), 7.78 (br. s., 1H), 7.66 (br.s., 1H), 7.31 (br. s., 1H), 6.81 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.62-3.45 (m, 1H), 2.71 (s, 3H),1.33 (d, J=7.3 Hz, 6H).
실시예 277
6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-올
BBr3 (0.163 μL, 1.722 μmol, DCM 중 1M)을 DCM (3.0 mL) 중 6-(4-이소프로필-3-(6-메톡시피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (0.060 mg, 0.172 μmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 천천히 켄칭하고, 혼합물을 농축시켜 조물질을 수득하였다. 조 화합물을 정제용 LC/MS에 의해 방법 AB를 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-올 (12 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.01분 [C], MS (E+) m/z: 335.1 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.80 (br. s., 1H), 8.57-8.43 (m, 1H), 7.71 (dd, J=9.2, 7.0 Hz, 1H), 7.61 (br. s., 1H), 6.63 (br. s., 2H), 3.24-3.11 (m, 1H), 2.77-2.65 (m, 3H), 1.24 (d, J=7.1 Hz, 6H).
실시예 278
6-(5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로 이소퀴놀린
Figure pct00150
중간체 278A: tert-부틸 6-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
Figure pct00151
Boc-무수물 (4.34 mL, 18.69 mmol)을 DCM (80.0 mL) 중 6-브로모-1, 2, 3, 4-테트라히드로 이소퀴놀린 (3.050 g, 14.38 mmol) 및 TEA (6.01 mL, 43.1 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 화합물을 40 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 석유 에테르 중 15%-20% 에틸 아세테이트로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 6-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (3.5 g, 11.21 mmol, 78% 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.60분 [A],
MS (E+) m/z: 258.3 [M+H-tBu].
중간체 278B: tert-부틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
Figure pct00152
PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.915 g, 1.121 mmol) 및 아세트산칼륨 (3.30 g, 33.6 mmol)을 디옥산 (120 mL) 중 tert-부틸 6-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (3.5 g, 11.21 mmol) 및 BISPIN (3.70 g, 14.57 mmol)의 탈기된 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 95℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하고, 과량의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 40 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 석유 에테르 중 45% 에틸 아세테이트로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (3.5 g, 9.74 mmol, 87% 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.74분 [A],
MS (E+) m/z: 304.5 [M+H-tBu].
중간체 278C: tert-부틸 6-(5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
Figure pct00153
tert-부틸 6-(5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-3,4-디히드로 이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (85 mg, 0.190 mmol, 56% 수율)을 출발 중간체로서 tert-부틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (0.122 g, 0.340 mmol) 및 4-(3-브로모-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-2,6-디메틸피리딘 (0.100 g, 0.340 mmol)을 사용하여 중간체 213N에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 점착성 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.49분 [A],
MS (E+) m/z: 447.3 [M+H].
실시예 278
6-(5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
6-(5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (17 mg)을 출발 중간체로서 tert-부틸 6-(5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (55 mg, 0.123 mmol)을 사용하여 실시예 213에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
체류 시간: 0.78분 [E] MS (E+) m/z: 347.6 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.87 (s, 2H), 7.50-7.30 (m, 3H), 4.48 (s, 2H), 3.59 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.29-3.15 (m, 3H), 2.81 (s, 6H), 1.24 (d, J=7.0 Hz, 6H).
실시예 279
N-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)시클로헥산-1-아민
Figure pct00154
중간체 279A: 6-(4-이소프로필-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00155
6-(4-이소프로필-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1.1 g, 2.158 mmol, 72% 수율)을 출발 중간체로서 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1,4-디옥사스피로 [4.5]데스-7-엔-8-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (800 mg, 3.01 mmol) 및 6-(3-브로모-4-이소프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1760 mg, 3.91 mmol)을 사용하여 중간체 213N에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 3.49분 [B],
MS (E+) m/z: 510.4 [M+H].
중간체 279B: 6-(4-이소프로필-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00156
6-(4-이소프로필-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (700 mg, 1.368 mmol, 46% 수율)을 출발 중간체로서 6-(4-이소프로필-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리딘 (1.5 g, 2.94 mmol)을 사용하여 중간체 206C에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 3.79분 [B],
MS (E+) m/z: 512.7 [M+H].
중간체 279C: 4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)시클로헥산-1-온
Figure pct00157
DCM (6.0 mL) 중 6-(4-이소프로필-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (500 mg, 0.981 mmol)의 용액에 0℃에서 TFA (1.889 mL, 24.52 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)시클로헥산-1-온 (320 mg, 0.948 mmol, 97% 수율)을 점착성 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 0.92분 [A],
MS (E+) m/z: 338.6 [M+H].
실시예 279
N-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)시클로헥산-1-아민
DMF (3.0 mL) 중 4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)시클로헥산-1-온 (100 mg, 0.296 mmol), 2,2-디플루오로에탄-1-아민 (120 mg, 1.482 mmol) 및 아세트산 (3.39 μL, 0.059 mmol)의 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하고, 이어서 여기에 소듐 시아노보로히드라이드 (37.2 mg, 0.593 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 정제용 LC/MS에 의해 방법 AA를 사용하여 정제하여 2종의 이성질체를 분리하였다.
이성질체 1: 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 이성질체 1을 연한색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.49분 [C], MS (E+) m/z: 403.2 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.64 (br. s., 1H), 8.46 (s, 1H), 7.57 (br. s., 1H), 3.13 -2.99 (m, 3H), 2.93 (br. s., 1H), 2.69 (s, 4H), 2.15 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.00 (d, J=12.2 Hz, 2H),1.79-1.65 (m, 2H), 1.39-1.22 (m, 9H).
이성질체 2: 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 이성질체 1을 연한색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.76분 [C], MS (E+) m/z: 403.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.65 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 3.12-2.85 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.14-1.85 (m, 4H), 1.72 (br. s., 3H), 1.29 (d, J=7.1 Hz, 6H).
하기 실시예를 실시예 279를 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 24
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
실시예 296
2-(디메틸아미노)-N-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)시클로헥실)-N-메틸아세트아미드
Figure pct00161
DMF (2.0 mL) 중 4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N-메틸시클로헥산-1-아민 (20.0 mg, 0.057 mmol)의 용액에 실온에서 HATU (21.57 mg, 0.057 mmol), TEA (0.040 mL, 0.284 mmol) 및 디메틸글리신 (8.78 mg, 0.085 mmol)을 첨가하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 정제용 LC/MS에 의해 방법 AB를 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물 (12.0 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.23분 [E], MS (E+) m/z: 438.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.55 (br. s., 1H), 8.45 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.21 (br. s.,1H), 4.13 (s, 3H), 3.25-3.19 (m, 1H), 3.08 (d, J=11.5 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.34 (t, J=11.7 Hz,2H), 2.24 (d, J=12.2 Hz, 2H), 2.03-1.89 (m, 2H), 1.28 (d, J=7.1 Hz, 6H).
하기 실시예를 실시예 296을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 25
Figure pct00162
실시예 298
2-((4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)
시클로헥실)(메틸)아미노)-N,N-디메틸아세트아미드
Figure pct00163
TEA (0.040 mL, 0.284 mmol)를 DMF (2.0 mL) 중 4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4] 트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N-메틸시클로헥산-1-아민 (20.0 mg, 0.057 mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드 (10.35 mg, 0.085 mmol)의 혼합물에 첨가한 다음, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 정제용 LC/MS에 의해 방법 AA을 사용하여 정제하고, 분획 수집을 MS 신호에 의해 개시하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 2-((4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)시클로헥실)(메틸)아미노)-N,N-디메틸아세트아미드 (9.1 mg)을 연한색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.15분 [E], MS (E+) m/z: 438.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.65 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 3.61 (br. s.,2H), 3.13 (s, 3H), 3.11-2.97 (m, 5H), 2.97-2.77 (m, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.51 (br. s., 3H), 2.19 -1.95 (m, 4H), 1.81-1.67 (m, 2H), 1.65-1.46 (m, 2H), 1.29 (d, J=7.3 Hz, 6H).
하기 실시예를 실시예 298을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 26
Figure pct00164
실시예 300
N-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일) 시클로헥실)-N,1-디메틸아제티딘-3-카르복스아미드
Figure pct00165
중간체 300A: tert-부틸 3-((4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)시클로헥실)(메틸)카르바모일)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00166
tert-부틸 3-((4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일) 시클로헥실)(메틸)카르바모일)아제티딘-1-카르복실레이트 (150.0 mg, 0.280 mmol, 82% 수율)을 출발 중간체로서 4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N-메틸시클로헥산-1-아민 (120 mg, 0.340 mmol)을 사용하여 중간체 296에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.20분 [A],
MS (E+) m/z: 536.6 [M+H].
중간체 300B: N-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)시클로헥실)-N-메틸아제티딘-3-카르복스아미드
Figure pct00167
N-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일) 시클로헥실)-N-메틸아제티딘-3-카르복스아미드 (31 mg)를 출발 중간체로서 3-((4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)시클로헥실) (메틸)카르바모일)아제티딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.280 mmol)를 사용하여 중간체 279C에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.12분 [E], MS (E+) m/z: 436.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.73-8.60 (m, 1H), 8.52-8.40 (m, 1H), 7.57 (br. s.,1H), 4.52 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.37-4.22 (m, 3H), 4.17-4.00 (m, 1H), 3.07 (quin, J=7.0 Hz, 2H),2.95 (s, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.07 (d, J=11.7 Hz, 2H), 1.96-1.79 (m, 4H), 1.76 (br. s.,1H), 1.38-1.20 (m, 7H), 0.91 (d, J=9.8 Hz, 1H).
실시예 300
N-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)시클로헥실)-N,1-디메틸아제티딘-3-카르복스아미드
2-(디메틸아미노)-N-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)시클로헥실)-N-메틸아세트아미드 923 mg)를 출발 중간체로서 N-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)시클로헥실)-N-메틸아제티딘-3-카르복스아미드 (40.0 mg, 0.092 mmol)를 사용하여 실시예-307에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.13분 [E], MS (E+) m/z: 450.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.71-8.58 (m, 1H), 8.51-8.37 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.51 (br. s., 1H), 4.05-3.89 (m, 2H), 3.82 (br. s., 2H), 3.76 (br. s., 1H), 3.50 (br. s., 1H), 3.14 -3.00 (m, 2H), 3.00-2.76 (m, 4H), 2.72-2.52 (m, 5H), 2.37 (d, J=7.8 Hz, 1H), 2.05 (d, J=5.6Hz, 2H), 2.00-1.93 (m, 2H), 1.88 (d, J=12.2 Hz, 2H), 1.84-1.66 (m, 4H), 1.40-1.14 (m, 7H).
하기 실시예를 실시예 300을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 27
Figure pct00168
하기 실시예를 실시예 300을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 28
Figure pct00169
실시예 307
6-(4-이소프로필-3-(4-(1-이소프로필피페리딘-4-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00170
중간체 307A: tert-부틸 4-(4-브로모페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00171
PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.289 g, 0.353 mmol) 및 K3PO4 (1.847 g, 10.60 mmol)를 디옥산 (20.0 mL) 및 물 (4.0 mL)의 혼합물 중 1-브로모-4-아이오도벤젠 (1.0 g, 3.53 mmol) 및 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (0.656 g, 2.121 mmol)의 탈기된 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 95℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하고, 과량의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 40 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 30-55% 에틸 아세테이트 및 석유 에테르로 용리시켜 tert-부틸 4-(4-브로모페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (850 mg, 2.51 mmol, 71% 수율)을 담갈색 반고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.71분 [A],
MS (E+) m/z: 284.3 [M-tBu].
중간체 307B: tert-부틸 4-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로 피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00172
Pd2(dba)3 (54 mg, 0.059 mmol) 및 SPhos (48.5 mg, 0.118 mmol)를 아세토니트릴 (20.0 mL) 및 물 (4.0 mL)의 혼합물 중 tert-부틸 4-(4-브로모페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (400 mg, 1.183 mmol), K2CO3 (490 mg, 3.55 mmol) 및 6-(4-이소프로필-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4] 트리아졸로[1,5-a]피리딘 (765 mg, 1.537 mmol)의 탈기된 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 110℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하고, 과량의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 40 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 55-85% 에틸 아세테이트 및 석유 에테르로 용리시켜 tert-부틸 4-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (520 mg, 0.827 mmol, 70% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 4.48분 [B],
MS (E+) m/z: 629.9 [M+H].
중간체 307C: tert-부틸 4-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00173
26℃에서 메탄올 (20.0 mL) 중 tert-부틸 4-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (480 mg, 0.763 mmol)의 용액에 Pd-C (244 mg, 2.290 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 주머니 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 과량의 메탄올 및 THF로 세척하였다. 합한 유기 층을 증발시켜 tert-부틸,4-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (330 mg, 0.523 mmol, 68% 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 4.36분 [B],
MS (E+) m/z: 631.4 (M+H).
중간체 307D: 6-(4-이소프로필-3-(4-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00174
0℃에서 DCM (5.0 mL) 중 tert-부틸 4-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (310 mg, 0.491 mmol)의 용액에 TFA (0.946 mL, 12.28 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 고진공 하에 건조시켜 6-(4-이소프로필-3-(4-(피페리딘-4-일) 페닐)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (270 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.68분 [B],
MS (E+) m/z: 401.4 [M+H].
실시예 307
6-(4-이소프로필-3-(4-(1-이소프로필피페리딘-4-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘
MeOH (2.0 mL) 중 6-(4-이소프로필-3-(4-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4] 트리아졸로[1,5-a]피리딘 (0.045 g, 0.112 mmol), 아세톤 (0.082 mL, 1.124 mmol) 및 아세트산 (0.643 μl, 0.011 mmol)의 용액을 실온에서 8시간 동안 교반한 다음, 소듐 시아노보로히드라이드 (10.59 mg, 0.169 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 정제용 LC/MS에 의해 방법 AA을 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 6-(4-이소프로필-3-(4-(1-이소프로필피페리딘-4-일) 페닐)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (2.8 mg)을 연한색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.32분 [E], MS (E+) m/z: 443.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.76 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.71-7.63 (m, 1H), 7.60-7.49 (m, J=8.5 Hz, 2H), 7.49-7.37 (m, J=8.0 Hz, 2H), 3.70-3.56 (m, 3H), 3.30-3.23 (m, 1H),3.16-2.98 (m, 2H), 2.78-2.66 (m, 3H), 2.26 (d, J=14.1 Hz, 2H), 2.12-1.98 (m, 2H), 1.44 (d, J=7.0 Hz, 6H), 1.19 (d, J=7.0 Hz, 6H).
하기 실시예를 중간체 307D를 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 29
Figure pct00175
하기 실시예를 실시예 307을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 30
Figure pct00176
Figure pct00177
실시예 318
6-(4-이소프로필-3-(4-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00178
TEA (0.134 mL, 0.960 mmol)를 DMF (2.0 mL) 중 6-(4-이소프로필-3-(4-(피페리딘-4-일) 페닐)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (40.0 mg, 0.096 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄 (66.7 mg, 0.480 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 , 고진공 하에 건조시켜 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 방법 AA을 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 6-(4-이소프로필-3-(4-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.65분 [E], MS (E+) m/z: 475.4 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.42 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.42 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.34(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.71-3.61 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.32-3.28 (m,2H), 3.14-3.02 (m, 3H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.60 (s, 1H), 2.10 (d, J=13.9 Hz, 2H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.19 (s, 2H), 1.10 (d, J=7.1 Hz, 6H).
하기 실시예를 실시예 318을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 31
Figure pct00179
실시예 321
2-(4-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일) 페닐)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드
Figure pct00180
DMF (2 mL) 용매 중 6-(4-이소프로필-3-(4-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (0.025 g, 0.062 mmol)의 용액에 실온에서 TEA (0.026 mL, 0.187 mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드 (10.93 μL, 0.106 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 X 10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조시켰다. 조 샘플을 정제용 LCMS에 의해 방법 AA를 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 2-(4-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐) 피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (2.14 mg, 4.10 μmol, 6.57% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.35분 [E]. MS (E-) m/z: 486.2 [M+H];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (br. s., 1H), 8.78 (br. s., 1H), 8.51 (br. s., 1H), 7.63 (br.s., 1H), 7.55-7.38 (m, 3H), 7.35 (br. s., 1H), 3.21-3.12 (m, 2H), 3.09-3.01 (m, 4H), 2.96 (d, J=11.5 Hz, 2H), 2.88 (s, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.18 (t, J=10.4 Hz, 2H), 1.86-1.75 (m,2H), 1.75-1.61 (m, 2H), 1.12 (d, J=7.1 Hz, 6H).
하기 실시예를 실시예 321을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 32
Figure pct00181
실시예 323
2-(디메틸아미노)-1-(4-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)피페리딘-1-일)에탄-1-온
Figure pct00182
DMF (1 mL) 중 6-(4-이소프로필-3-(4-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (175 mg, 0.436 mmol) 및 디메틸 글리신 (45 mg, 0.436 mmol))의 용액에 TEA (0.061 mL, 0.436 mmol)에 이어서 HATU (166 mg, 0.436 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 X 10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조시켰다. 조 샘플을 정제용 LCMS에 의해 방법 AA를 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 2-(디메틸아미노)-1-(4-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (5 mg, 10.09 μmol)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.27분 [E], MS (E-) m/z: 486.2 [M+H];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (br. s., 1H), 8.76 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.62 (br. s., 1H),7.49-7.22 (m, 4H), 4.51 (br. s., 1H), 4.14 (d, J=5.4 Hz, 2H), 3.25 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.11 -2.91 (m, 2H), 2.86 (br. s., 2H), 2.61 (s, 3H), 2.25 (s, 6H), 1.91-1.77 (m, 2H), 1.62 (d, J=9.5 Hz,1H), 1.49 (s, 1H), 1.12 (d, J=7.1 Hz, 6H).
실시예 324
6-(4-이소프로필-3-(4-(1-메틸아제티딘-3-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4] 트리아졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00183
중간체 324A: tert-부틸 3-(4-브로모페닐) 아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00184
소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 (3.53 mL, 7.06 mmol)을 2-프로판올 (14.0 mL) 중 tert-부틸 3-아이오도아제티딘-1-카르복실레이트 (1.0 g, 3.53 mmol), 2-(4-브로모페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.0 g, 3.53 mmol), 니켈(ii) 아이오다이드 (0.110 g, 0.353 mmol) 및 트랜스-2-아미노시클로헥산올 히드로클로라이드 (0.054 g, 0.353 mmol)의 탈기된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 마이크로웨이브에서 80℃에서 1시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하고, 과량의 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 40 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 석유 에테르 중 25-35% 에틸 아세테이트로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 3-(4-브로모페닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (650 mg, 2.082 mmol, 59% 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.55분 [A],
MS (E+) m/z: 256 [M-tBu].
중간체 324B: tert-부틸 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 페닐) 아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00185
tert-부틸 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (650 mg, 1.809 mmol, 87% 수율)을 출발 중간체로서 tert-부틸 3-(4-브로모페닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (650 mg, 2.082 mmol)를 사용하여 중간체 278B에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.67분 [A],
MS (E+) m/z: 304.0 [M+H-tBu].
중간체 324C: tert-부틸 3-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00186
tert-부틸 3-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (450 mg, 0.746 mmol, 56% 수율)을 출발 중간체로서 tert-부틸 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (0.622 g, 1.732 mmol) 및 6-(3-브로모-4-이소프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (0.600 g, 1.332 mmol)을 사용하여 중간체 307B에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 점착성 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.91분 [A],
MS (E+) m/z: 603.5 [M+H].
중간체 324D: 6-(3-(4-(아제티딘-3-일)페닐)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00187
6-(3-(4-(아제티딘-3-일)페닐)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (2.6 mg)을 출발 중간체로서 tert-부틸 3-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (450 mg, 0.746 mmol)을 사용하여 중간체 307D에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.07분 [E], MS (E+) m/z: 373.2 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.77 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.67 (br. s., 1H), 7.63-7.44 (m, 4H), 4.43-4.23 (m, 3H), 3.17-3.07 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.31 (s, 1H),1.20 (d, J=7.1 Hz, 6H).
하기 실시예를 실시예 324D를 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 33
Figure pct00188
실시예 324
6-(4-이소프로필-3-(4-(1-메틸아제티딘-3-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘
6-(4-이소프로필-3-(4-(1-메틸아제티딘-3-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4] 트리아졸로[1,5-a]피리딘 (13.6)을 출발 중간체로서 6-(3-(4-(아제티딘-3-일)페닐)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (30.0 mg, 0.081 mmol)을 사용하여 실시예 307에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.13분 [E], MS (E+) m/z: 387.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.77 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.65-7.48 (m,4H), 4.67 (br. s., 2H), 4.58 (br. s., 1H), 4.41 (br. s., 2H), 4.29 (br. s., 2H), 3.18-2.99 (m, 5H),2.71 (s, 3H), 1.40-1.26 (m, 1H), 1.20 (d, J=7.1 Hz, 6H).
하기 실시예를 실시예 324를 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 34
Figure pct00189
Figure pct00190
실시예 334
2-(디메틸아미노)-1-(3-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)아제티딘-1-일)에탄-1-온
Figure pct00191
2-(디메틸아미노)-1-(3-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)아제티딘-1-일)에탄-1-온 (28.2 mg)을 출발 중간체로서 6-(3-(4-(아제티딘-3-일)페닐)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리딘 (40.0 mg, 0.107 mmol)을 사용하여 실시예 323에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.32분 [E], MS (E+) m/z: 458.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.77 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62-7.48 (m,4H), 4.69 (t, J=8.6 Hz, 1H), 4.62-4.55 (m, 1H), 4.39-4.32 (m, 1H), 4.23-4.11 (m, 2H), 4.09(s, 2H), 3.13 (dt, J=14.2, 7.1 Hz, 1H), 3.04-2.93 (m, 6H), 2.71 (s, 3H), 1.32 (d, J=3.7 Hz, 1H),1.20 (d, J=7.1 Hz, 6H).
하기 실시예를 실시예 334를 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 35
Figure pct00192
실시예 336
1-(3-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일) 페닐)아제티딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00193
TEA (0.056 mL, 0.403 mmol)를 실온에서 DMF (2.0 mL) 중 6-(3-(4-(아제티딘-3-일) 페닐)-4-이소프로필 -1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (30.0 mg, 0.081 mmol) 및 1-클로로-2-메틸프로판-2-올 (17.49 mg, 0.161 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 정제용 LC/MS에 의해 방법 AA을 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 을 백색 고체로서 수득하였다 원심 증발을 통해 건조시켜 1-(3-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)아제티딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (4.6 mg)을 통해 건조시켰다.
LCMS 체류 시간: 1.31분 [E], MS (E+) m/z: 445.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.76 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60-7.40 (m,4H), 4.16 (d, J=7.6 Hz, 2H), 4.08-3.95 (m, 1H), 3.73 (br. s., 2H), 3.12 (dt, J=14.4, 7.1 Hz, 1H), 2.93-2.78 (m, 2H), 2.76-2.65 (m, 3H), 1.95 (s, 2H), 1.31 (br. s., 1H), 1.29-1.22 (m, 6H), 1.20(d, J=7.1 Hz, 6H).
하기 실시예를 실시예 336을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 36
Figure pct00194
실시예 339
6-(4-이소프로필-3-(5-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4] 트리아졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00195
중간체 339A: tert-부틸 6-브로모-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트
Figure pct00196
tert-부틸 6-브로모-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트 (1.4 g, 4.13 mmol, 85% 수율)을 출발 중간체로서 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (1.5 g, 4.85 mmol) 및 2-브로모-5-아이오도피리딘 (2.066 g, 7.28 mmol)을 사용하여 중간체 307A에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 담갈색 반고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.80분 [A],
MS (E+) m/z: 341.0 [M+2H].
중간체 339B: tert-부틸 6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트
Figure pct00197
tert-부틸 6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸 실릴)에톡시) 메틸)-1H-피라졸-3-일)-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트 (700 mg, 1.084 mmol, 52.5% 수율)을 tert-부틸 6-브로모-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트 (0.700 g, 2.063 mmol) 및 6-(4-이소프로필-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1.695 g, 3.30 mmol)을 사용하여 중간체 307B에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 담갈색 반고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.75분 [A],
MS (E+) m/z: 646.6 [M+H].
중간체 339C: tert-부틸 4-(6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일) 피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00198
tert-부틸 4-(6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (420 mg, 0.648 mmol, 59% 수율)을 출발 중간체로서 tert-부틸 6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피라졸-3-일)-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트 (0.700 g, 1.084 mmol)를 사용하여 중간체 307C에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.67분 [A],
MS (E+) m/z: 648.6 [M+H].
실시예 339
6-(4-이소프로필-3-(5-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘
6-(4-이소프로필-3-(5-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리딘 (25 mg)을 출발 중간체로서 tert-부틸 4-(6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 0.772 mmol)를 사용하여 중간체 307D에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 0.97분 [E], MS (E+) m/z: 418.2 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.65 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.86 (d, J=6.5Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.40 (d, J=6.0Hz, 1H), 3.17-3.02 (m, 3H), 2.15 (d, J=13.6 Hz, 2H), 2.02-1.87 (m, 4H), 1.39-1.13 (m, 6H).
하기 실시예를 실시예 339를 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 37
Figure pct00199
실시예 347
6-(3-(5-(1-에틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00200
MeOH (5.0 mL) 중 6-(4-이소프로필-3-(5-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (35 mg, 0.084 mmol), 아세트알데히드 (0.024 mL, 0.419 mmol) 및 아세트산 (0.960 μL, 0.017 mmol)의 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 소듐 시아노보로히드라이드 (10.54 mg, 0.168 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 정제용 LC/MS에 의해 방법 AA을 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 6-(3-(5-(1-에틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (2.5 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.11분 [E], MS (E+) m/z: 446.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.63 (br. s., 1H), 8.54 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.85 (br. s.,1H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.19-4.07 (m, 3H), 3.27 (d, J=11.5 Hz, 2H), 2.82 (br.s., 1H), 2.67 (d, J=7.1 Hz, 2H), 2.43-2.29 (m, 2H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.98-1.85 (m, 6H),1.39-1.10 (m, 11H).
하기 실시예를 실시예 347을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 38
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
실시예 389
2-(4-(6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일) 피리딘-3-일)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드
Figure pct00206
2-(4-(6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (13 mg)를 출발 중간체로서 6-(4-이소프로필-3-(5-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (35 mg, 0.084 mmol)을 사용하여 실시예 321에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 연한색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.28분 [C], MS (E+) m/z: 503.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.68 (br. s., 1H), 8.55 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.81 (d, J=12.0Hz, 2H), 3.47-3.39 (m, 1H), 3.31-3.17 (m, 2H), 3.15 (br. s., 1H), 3.12-2.89 (m, 7H), 2.24 (br.s., 3H), 2.18 (br. s., 1H), 1.38-1.19 (m, 7H).
하기 실시예를 실시예 389를 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 39
Figure pct00207
Figure pct00208
실시예 402
2-(디메틸아미노)-1-(4-(6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온
Figure pct00209
2-(디메틸아미노)-1-(4-(6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (32 mg)을 출발 중간체로서 6-(4-이소프로필-3-(5-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (35 mg, 0.084 mmol)을 사용하여 실시예 323에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.16분 [C], MS (E+) m/z: 503.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.64 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.86 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.74 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.42-4.27 (m, 2H), 4.14(s, 3H), 3.85 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.39 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.12-2.96 (m, 16 h), 2.96-2.85 (m,1H), 2.72 (s, 3H), 2.04 (d, J=11.2 Hz, 2H), 1.89-1.70 (m, 2H), 1.38-1.21 (m, 6H).
하기 실시예를 실시예 402을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 40
Figure pct00210
실시예 405
1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일) 페닐)-N,N-디메틸아제티딘-3-아민
Figure pct00211
중간체 405A: tert-부틸 (1-(4-브로모페닐)아제티딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00212
Xantphos (0.139 g, 0.240 mmol), Pd2(dba)3 (0.219 g, 0.240 mmol), 및 Cs2CO3 (2.342 g, 7.19 mmol)을 디옥산 (10.0 mL) 중 tert-부틸 아제티딘-3-일카르바메이트 히드로클로라이드 (0.500 g, 2.396 mmol) 및 1-브로모-4-아이오도벤젠 (1.356 g, 4.79 mmol)의 탈기된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하고, 과량의 에틸 아세테이트로 세척하고, 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 40 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 (1-(4-브로모페닐)아제티딘-3-일)카르바메이트 (500 mg, 1.528 mmol, 64% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.52분 [A],
MS (E+) m/z: 273.1 [M-tBu+H].
중간체 405B: tert-부틸 (1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)아제티딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00213
tert-부틸 (1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸 실릴) 에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)아제티딘-3-일)카르바메이트 (260 mg, 0.421 mmol, 34% 수율)을 출발 중간체로서 tert-부틸 (1-(4-브로모페닐)아제티딘-3-일)카르바메이트 (0.400 g, 1.222 mmol) 및 6-(4-이소프로필-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (0.791 g, 1.589 mmol)을 사용하여 중간체 307B에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 점착성 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.80분 [A],
MS (E+) m/z: 618.5 [M+H].
중간체 405C: 1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)아제티딘-3-아민
Figure pct00214
1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일) 페닐) 아제티딘-3-아민 (1.2 mg)을 출발 중간체로서 tert-부틸 (1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)아제티딘-3-일)카르바메이트 (250 mg, 0.405 mmol)를 사용하여 중간체 307D에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.21분 [E], MS (E+) m/z: 388.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.62 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.31-7.22 (m, J=8.6 Hz, 2H), 6.61-6.46 (m, J=8.6 Hz, 2H), 4.21-4.11 (m, 2H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.76 (dd, J=8.6, 4.6 Hz, 2H), 3.27-3.24 (m, 1H), 2.97 (dt, J=14.6, 7.5 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.94 (s, 1H), 1.26-1.16 (m, 2H), 1.11-1.03 (m, 6H).
실시예 405
1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)-N,N-디메틸아제티딘-3-아민
1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)-N,N-디메틸아제티딘-3-아민 (0.9 mg)을 출발 중간체로서 1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐) 아제티딘-3-아민 (30 mg, 0.077 mmol)을 사용하여 실시예 307에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.58분 [E], MS (E+) m/z: 416.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.54 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.83 (d, J=8.1 Hz, 2H), 3.29 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.95 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.62-2.57 (m, 1H), 2.56 (s, 2H), 2.32-2.23 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 4H), 1.51 (s, 6H), 1.25 (s, 1H), 1.18 (s, 1H), 0.50 (br. s., 2H), 0.45 (br. s., 1H), 0.37 (d, J=7.1 Hz, 7H), 0.27 (br. s., 1H), 0.09 (br. s., 1H).
하기 실시예를 실시예 405C를 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 41
Figure pct00215
하기 실시예를 실시예 405를 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 42
Figure pct00216
Figure pct00217
실시예 417
6-(4-이소프로필-3-(4-(4-(2-(메틸술포닐)에틸)피페라진-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00218
1-클로로-2-(메틸술포닐)에탄 (0.053 g, 0.374 mmol) 및 DIPEA (0.065 mL, 0.374 mmol)를 0℃에서 DMF (1.0 mL) 및 THF (1.0 mL) 중 6-(4-이소프로필-3-(4-(피페라진-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (0.030 g, 0.075 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 정제용 LCMS에 의해 방법 AB를 사용하여 정제하고, 분획을 수집하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 6-(4-이소프로필-3-(4-(4-(2-(메틸술포닐) 에틸)피페라진-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (2.6 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.03분 [D], MS (E+) m/z: 508.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.73 (br. s., 1H), 8.48 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.66 (br. s.,1H), 7.55-7.37 (m, 2H), 7.17 (d, J=6.5 Hz, 2H), 3.76-3.70 (m, 2H), 3.69-3.64 (m, 2H), 3.57(br. s., 4H), 3.48 (br. s., 5H), 3.18-3.13 (m, 3H), 3.07 (d, J=9.5 Hz, 2H), 2.70 (br. s., 3H), 1.38(br. s., 1H), 1.35-1.27 (m, 3H), 1.20-1.12 (m, 7H), 1.08 (br. s., 1H), 0.89 (br. s., 1H).
하기 실시예를 실시예 417을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 43
Figure pct00219
실시예 420
1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일) 페닐)-4-메틸피페라진-2-온
Figure pct00220
중간체 420A: tert-부틸 4-(4-브로모페닐)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00221
아이오딘화구리 (I) (0.135 g, 0.707 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (0.062 g, 0.707 mmol) 및 K3PO4 (2.155 g, 12.37 mmol)를 DMF (20.0 mL) 중 1-브로모-4-아이오도벤젠 (1.0 g, 3.53 mmol) 및 tert-부틸 3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (0.708 g, 3.53 mmol)의 탈기된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 100℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 40 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 석유 에테르 중 45% 에틸 아세테이트로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 4-(4-브로모페닐)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (420 mg, 1.182 mmol, 33% 수율)을 담갈색 반고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.21분 [A],
MS (E+) m/z: 357.4 [M+2H].
중간체 420B: tert-부틸 4-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00222
tert-부틸 4-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (220 mg, 0.341 mmol, 34% 수율)을 출발 중간체로서 tert-부틸 4-(4-브로모페닐)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (0.357 g, 1.005 mmol) 및 6-(4-이소프로필-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4] 트리아졸로[1,5-a]피리딘 (0.500 g, 1.005 mmol)을 사용하여 중간체 307B에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.58분 [A],
MS (E+) m/z: 646.4 [M+H].
중간체 420C: 1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)피페라진-2-온
Figure pct00223
1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐) 피페라진-2-온 (5.4 mg)을 출발 중간체로서 tert-부틸 4-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (0.210 g, 0.325 mmol)를 사용하여 중간체 307D에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 점착성 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.063분 [E], MS (E+) m/z: 416.2 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.77 (br. s., 1H), 8.48 (s, 1H), 7.75-7.56 (m, 3H), 7.50 (d, J=8.3 Hz, 2H), 3.89-3.72 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.18-3.06 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.21 (d, J=7.1 Hz, 6H).
실시예 420
1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)-4-메틸피페라진-2-온
1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)-4-메틸피페라진-2-온 (2.3 mg)을 출발 중간체로서 1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)피페라진-2-온 (30 mg, 0.072 mmol)을 사용하여 실시예 307에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.21분 [E], MS (E+) m/z: 430.2 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.77 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.77-7.59 (m, 3H), 7.54 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.24-3.98 (m, 4H), 3.76 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.18-3.05 (m, 4H), 3.01 (s, 1H),2.80-2.64 (m, 4H), 1.21 (d, J=7.0 Hz, 7H).
하기 실시예를 실시예 420을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 44
Figure pct00224
실시예 423
6-(3-(5-(4-시클로부틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00225
중간체 423A: tert-부틸 4-(피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00226
Pd2(dba)3 (0.869 g, 0.949 mmol) 및 Xantphos (1.099 g, 1.899 mmol)를 디옥산 (75 mL) 중 3-브로모피리딘 (3.0 g, 18.99 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (3.54 g, 18.99 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (5.47 g, 57.0 mmol)의 탈기된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 밀봉된 튜브 중에서 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 40 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 석유 에테르 중 50-65% 에틸 아세테이트로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 4-(피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (3.5 g, 13.29 mmol, 70% 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.28분 [A],
MS (E+) m/z: 264.4 [M+2H].
중간체 423B: tert-부틸 4-(6-브로모피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00227
아세토니트릴 (50 mL) 중 tert-부틸 4-(피리딘-3-일) 피페라진-1-카르복실레이트 (2.2 g, 8.35 mmol)의 용액에 0℃에서 NBS (1.487 g, 8.35 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5% NaOH 수용액으로 천천히 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 40 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 석유 에테르 중 25-30% 에틸 아세테이트로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 4-(6-브로모피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.6 g, 4.68 mmol, 56.0% 수율)을 연갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.66분 [A],
MS (E+) m/z: 344.4 [M+2H].
중간체 423C: tert-부틸 4-(6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00228
tert-부틸 4-(6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (620 mg, 0.955 mmol, 47% 수율)을 출발 중간체로서 tert-부틸 4-(6-브로모피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.700 g, 2.045 mmol) 및 6-(4-이소프로필-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1.681 g, 3.27 mmol)을 사용하여 중간체 307B에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.46분 [A],
MS (E+) m/z: 649.6 [M+H].
중간체 423D: 6-(4-이소프로필-3-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00229
6-(4-이소프로필-3-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리딘 (18.7 mg)을 출발 중간체로서 tert-부틸 4-(6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일) 피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (730 mg, 1.125 mmol)를 사용하여 중간체 307 B에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 0.96분 [C] MS (E+) m/z: 419.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.53 (s, 1H), 8.49 (br d, J=1.2 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.71-7.62 (m, 1H), 7.61-7.51 (m, 1H), 7.30-7.17 (m, 1H),4.14 (s, 3H), 3.64-3.54 (m, 4H), 3.49-3.40 (m, 4H), 3.39-3.34 (m, 1H), 1.27 (d, J=7.3 Hz, 6H).
실시예 423
6-(3-(5-(4-시클로부틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘
6-(3-(5-(4-시클로부틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (12.3 mg)을 출발 중간체로서 6-(4-이소프로필-3-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리딘 (25.0 mg, 0.060 mmol) 및 시클로부타논 (12.56 mg, 0.179 mmol)을 사용하여 실시예 307에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.65분 [C], MS (E+) m/z: 473.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.52 (s, 1H), 8.46-8.34 (m, 2H), 7.61-7.54 (m, 1H), 7.53-7.45 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.44-3.38 (m,4H), 3.31-3.26 (m, 1H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.70-2.59 (m, 4H), 2.23-2.11 (m, 2H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 2H), 1.26 (d, J=7.1 Hz, 6H).
하기 실시예를 실시예 423D를 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 45
Figure pct00230
하기 실시예를 실시예 423을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 46
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
실시예 451
2-(디메틸아미노)-1-(4-(6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)에탄-1-온
Figure pct00235
2-(디메틸아미노)-1-(4-(6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)에탄-1-온 (19.4 mg)을 출발 중간체로서 6-(4-이소프로필-3-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (25.0 mg, 0.060 mmol)을 사용하여 실시예 323에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.15분 [F], MS (E+) m/z: 504.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.56 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.42 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.90-7.78 (m, 2H), 7.21 (d, J=1.0 Hz, 1H), 4.36 (s,2H), 4.14 (s, 3H), 3.91-3.85 (m, 2H), 3.70-3.66 (m, 2H), 3.58-3.49 (m, 4H), 3.30 (d, J=6.8 Hz, 1H), 3.00 (s, 6H), 1.28 (d, J=7.1 Hz, 6H).
하기 실시예를 실시예 451을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 47
Figure pct00236
실시예 454
6-(4-이소프로필-3-(5-(4-(2-(메틸술포닐)에틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00237
DMF (1.0 mL) 및 THF (1.0 mL) 중 6-(4-이소프로필-3-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (25.0 mg, 0.060 mmol), 1-클로로-2-(메틸술포닐)에탄 (12.78 mg, 0.090 mmol)의 용액에 실온에서 TEA (0.042 mL, 0.299 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 정제용 LC/MS에 의해 방법 AA을 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 6-(4-이소프로필-3-(5-(4-(2-(메틸술포닐)에틸)피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (17.6 mg)을 백색 고체로서 수득하였다 .
LCMS 체류 시간: 1.29분 [E], MS (E+) m/z: 525.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.52 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.41 (br d, J=2.7 Hz, 1H), 7.61-7.54 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.14 (s,3H), 3.44-3.36 (m, 6H), 3.29 (br s, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.97 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.82-2.71 (m, 4H), 2.68 (s, 1H), 1.31 (s, 1H), 1.26 (d, J=7.1 Hz, 6H).
하기 실시예를 실시예 454를 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 48
Figure pct00238
실시예 459
2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일) 페닐)-4-메틸모르폴린
Figure pct00239
중간체 459A: 2-(4-니트로페닐)옥시란
Figure pct00240
MeOH (100 mL) 중 2-브로모-1-(4-니트로페닐)에타논 (10.503 g, 43.0 mmol)의 용액 (화합물이 완전히 용해되지는 않음)에 NaBH4 (2.035 g, 53.8 mmol)을 0℃에서 조금씩 첨가하였다 (기체 발생이 관찰되고, 이어서 투명한 용액이 됨). 반응 혼합물을 동일한 온도에서 5분 동안 교반하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, K2CO3 (6.54 g, 47.3 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하고, DCM (2 X 150 mL)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 2-(4-니트로페닐)옥시란 (6.63 g, 40.1 mmol, 93% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.23 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 9 Hz, 1 H), 3.99-3.97 (m, 1 H), 3.25-3.21 (m, 1 H), 2.79-2.76 (m, 1 H).
중간체 459B: 2-((2-히드록시에틸)아미노)-1-(4-니트로페닐)에탄올
Figure pct00241
에탄올아민 (100.00 mL) 중 2-(4-니트로페닐)옥시란 (6.256 g, 37.9 mmol)을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC은 출발 물질 및 신규한 극성 스폿의 형성을 나타내지 않았다. 반응 혼합물을 물 (100 mL) 및 EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 2개의 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2 X 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 (100 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 아세토니트릴 (3 X 20 mL)로 연화처리하여 2-((2-히드록시에틸)아미노)-1-(4-니트로페닐)에탄올 (4.65 g, 20.55 mmol, 54.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 0.48분 [G].
MS (E-) m/z: 227.3 [M+H].
중간체 459C: tert-부틸 (2-히드록시-2-(4-니트로페닐)에틸)(2-히드록시에틸) 카르바메이트
Figure pct00242
DCM (60.00 mL) 중 2-((2-히드록시에틸)아미노)-1-(4-니트로페닐)에탄올 (4.62 g, 20.42 mmol)의 용액에 TEA (3.42 mL, 24.51 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 다음에, Boc2O (5.22 mL, 22.46 mmol)를 첨가하고, 실온에서 DCM (5 mL) 중에 적가하여 용해시켰다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 교반하였다. 초기에 화합물은 완전히 용해되지 않았다. Boc2O를 첨가한 후, 화합물은 완전히 용해되었다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 80 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 CHCl3 중 4% MeOH로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 (2-히드록시-2-(4-니트로페닐)에틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트 (6.6 g, 20.22 mmol, 99% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.00분 [G].
MS (E-) m/z: 327.3 [M + H].
중간체 459D: tert-부틸 2-(4-니트로페닐)모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00243
톨루엔 (120.00 mL) 중 tert-부틸 (2-히드록시-2-(4-니트로페닐)에틸)(2-히드록시에틸) 카르바메이트 (6.6 g, 20.22 mmol) 및 트리페닐포스핀 (6.37 g, 24.27 mmol)의 용액에 0℃에서 TEA (7.33 mL, 52.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 다음에, 톨루엔 (20 mL) 중에 용해시킨 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (5.59 g, 24.27 mmol)를 동일한 온도에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2 X 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 80 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 헥산 중 25% EA로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 화합물을 점착성 고체로서 수득하였다. 점착성 고체 화합물을 헥산 (2 X 20 mL)으로 연화처리한 다음, 고체를 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 2-(4-니트로페닐)모르폴린-4-카르복실레이트 (4.2 g, 13.62 mmol, 67% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. (생성물 및 시약은 칼럼 정제에서 동일한 용매 시스템 중에 존재하고, 또한 헥산으로의 연화처리로부터 제거할 수 없음).
LCMS 체류 시간 2.804분 [H].
MS (E-) m/z: 253.2 [M+H-tBu].
중간체 459E: tert-부틸 2-(4-아미노페닐)모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00244
MeOH (75 mL) 중 tert-부틸 2-(4-니트로페닐)모르폴린-4-카르복실레이트 (4.2 g, 13.62 mmol)의 용액에 Pd/C (1.450 g, 13.62 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 주머니 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 80 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 헥산 중 35% EA로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 2-(4-아미노페닐)모르폴린-4-카르복실레이트 (2.25 g, 8.08 mmol, 59% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.588분 [H].
MS (E-) m/z: 223.0 [M+H-tBu].
중간체 459F: tert-부틸 2-(4-브로모페닐)모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00245
아세토니트릴 (5 mL) 중 브로민화구리 (II) (0.241 g, 1.078 mmol)의 용액에 0℃에서 t-부틸 니트라이트 (0.148 g, 1.437 mmol) 및 tert-부틸 2-(4-아미노페닐) 모르폴린-4-카르복실레이트 (0.2 g, 0.719 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc (50 mL)로 세척하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 화합물을 24 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 9% EtOAc/석유 에테르로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 2-(4-브로모페닐) 모르폴린-4-카르복실레이트 (125 mg, 0.365 mmol, 50.8% 수율)을 백색 오일로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 3.52분 [D],
MS (E-) m/z: 243.2 [M+H-Boc].
중간체 459G: tert-부틸 2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00246
아세토니트릴 (32.00 mL) 및 물 (8.00 mL) 중 6-(4-이소프로필-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (0.872 g, 1.753 mmol), tert-부틸 2-(4-브로모페닐)모르폴린-4-카르복실레이트 (0.500 g, 1.461 mmol) 및 K2CO3 (0.606 g, 4.38 mmol)의 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기하였다. 다음에, Pd2(dba)3 (0.067 g, 0.073 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (0.060 g, 0.146 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 X 30 mL)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 24 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 헥산 중 50% EA로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)모르폴린-4-카르복실레이트 (0.627 g, 0.991 mmol, 68% 수율)을 점착성 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.93분 [A],
MS (E-) m/z: 633.8 [M+H].
중간체 459H: 2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)모르폴린.
Figure pct00247
디옥산 (5.00 mL) 중 tert-부틸 2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)모르폴린-4-카르복실레이트 (0.900 g, 1.422 mmol)에 실온에서 디옥산 중 4 M 염산의 용액 (5.00 mL, 20.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축시키고, 디에틸 에테르 (2 X 10 mL)로 연화처리한 다음, 진공 하에 건조시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 정제용 HPLC에 의해 방법 AC을 사용하여 정제하고, 화합물을 함유하는 분획을 수집하고, 농축시켜 2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)모르폴린 (0.480 g, 1.193 mmol, 84% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
라세미 2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)모르폴린을 거울상이성질체 분리를 위해 SFC로 처리하였다. 방법 AD를 사용하여 키랄 SFC 정제한 후, 분획을 수집하고, 농축시키고, 동결건조시켜 거울상이성질체 1, 키랄 SFC RT-6.92: (0.150 g, 0.373 mmol, 31% 수율) 및 거울상이성질체 2, 키랄 SFC RT-9.69: (0.135 g, 0.335 mmol, 28% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 0.77분 [A], MS (E-) m/z: 403.6 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.76 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 (s, 4H), 4.64 (dd, J=10.8, 2.3 Hz, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.86 (td, J=11.3, 3.5 Hz, 1H), 3.21-3.06 (m, 2H), 3.05-2.94 (m, 2H), 2.87-2.76 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.96 (s, 1H), 1.19 (d, J=7.0 Hz, 6H).
실시예 459
2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)-4-메틸모르폴린
MeOH (1.5 mL) 중 2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)모르폴린 (0.012 g, 0.030 mmol)에 실온에서 물 중 포름알데히드의 용액 (0.2 mL, 2.178 mmol) 및 아세트산 (0.1 mL, 1.747 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 실온에서 소듐 시아노보로히드라이드 (9.37 mg, 0.149 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 정제용 LCMS에 의해 방법 AA를 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)-4-메틸모르폴린 (7.2 mg, 0.016 mmol, 55% 수율)을 연한색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.48분 [E], MS (E-) m/z: 403.6 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.76 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.54 (s, 4H), 4.65 (dd, J=10.5, 2.5 Hz, 1H), 4.10 (dd, J=11.5, 2.0 Hz, 1H), 3.93-3.83 (m, 1H), 3.15-3.01 (m, 2H), 2.89 (d, J=13.6 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.47-2.26 (m, 4H), 2.19 (t, J=11.0 Hz, 1H), 1.19 (d, J=7.5 Hz, 6H).
하기 실시예를 실시예 459를 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 49
Figure pct00248
실시예 466
2-(2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일) 페닐)모르폴리노)-N,N-디메틸아세트아미드
Figure pct00249
THF (1.00 mL) 및 DMF (0.50 mL) 용매 혼합물 중 2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)모르폴린 (0.008 g, 0.020 mmol)의 용액에 실온에서 TEA (0.15 mL, 1.076 mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드 (4.83 mg, 0.040 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 정제용 LCMS에 의해 방법 AA를 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 2-(2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐) 모르폴리노)-N,N-디메틸아세트아미드 (8.1 mg, 0.016 mmol, 82% 수율)을 연한색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.451분 [E], MS (E-) m/z: 488.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.75 (br. s., 1H), 8.47 (s, 1H), 7.68 (br. s., 1H), 7.52 (s, 4H), 4.74-4.67 (m, 1H), 4.05 (dd, J=11.5, 2.0 Hz, 1H), 3.91 (td, J=11.5, 2.5 Hz, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.21-3.03 (m, 5H), 2.98 (s, 3H), 2.89 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.43 (td, J=11.5, 3.5 Hz, 1H), 2.24 (t, J=10.8 Hz, 1H).
하기 실시예를 실시예 466을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 50
Figure pct00250
실시예 469
2-(디메틸아미노)-1-(2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)모르폴리노)에탄-1-온
Figure pct00251
DMF (1.00 mL) 중 2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)모르폴린 (0.008 g, 0.020 mmol)의 용액에 실온에서 TEA (0.15 mL, 1.076 mmol), 디메틸글리신 (4.10 mg, 0.040 mmol), 및 HATU (0.015 g, 0.040 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 정제용 LCMS에 의해 방법 AA를 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 2-(디메틸아미노)-1-(2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐) 모르폴리노)에탄-1-온 (3.1 mg, 6.36 μmol, 32% 수율)을 연한색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.302분 [E], MS (E-) m/z: 488.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.77 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.63-7.48 (m, 4H), 4.63 (br. s., 1H), 4.44 (d, J=13.6 Hz, 1H), 4.22-4.05 (m, 2H), 3.97 (d, J=13.1 Hz, 1H), 3.84-3.67 (m, 1H), 3.65-3.48 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 2H), 3.28-3.06 (m, 2H), 3.04-2.93 (m, 1H), 2.83 (dd, J=13.6, 11.0 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.46 (s, 6H), 1.95 (s, 1H), 1.20 (d, J=7.0 Hz, 6H).
하기 실시예를 실시예 469를 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 51
Figure pct00252
실시예 471
4-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일) 페닐)-N-메틸시클로헥산-1-아민
Figure pct00253
중간체 471A: 8-(4-브로모페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔
Figure pct00254
PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.767 g, 0.939 mmol) 및 K3PO4 (4.91 g, 28.2 mmol)를 디옥산 (60.0 mL) 및 물 (10.0 mL) 중 1-브로모-4-아이오도벤젠 (3.99 g, 14.09 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (2.5 g, 9.39 mmol)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 100℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하고, 과량의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 40 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 석유 에테르 중 35-45% 에틸 아세테이트로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 8-(4-브로모페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔 (2.5 g, 8.47 mmol, 90% 수율)을 담황색 반고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 3.13분 [B],
MS (E+) m/z: 297.2 [M+2H].
중간체 471B: 2-(4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure pct00255
PdCl2 (dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.830 g, 1.016 mmol) 및 아세트산칼륨 (2.99 g, 30.5 mmol)을 디옥산 (80.0 mL) 중 BISPIN (3.36 g, 13.21 mmol) 및 8-(4-브로모페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔 (3.0 g, 10.16 mmol)의 탈기된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 100℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하고, 과량의 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 40 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 석유 에테르 중 25-45% 에틸아세테이트로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 2-(4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (3.2 g, 9.35 mmol, 92% 수율)을 담갈색 반고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 2.48분 [B],
MS (E+) m/z: 343.2 [M+2H].
중간체 471C: 6-(3-(4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)페닐)-4-이소프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00256
6-(3-(4-(1,4-디옥사스피로[4.5] 데스-7-엔-8-일)페닐)- 4-이소프로필-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (3.5 g, 5.97 mmol, 90% 수율)을 출발 중간체로서 6-(3-브로모-4-이소프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (3.0 g, 6.66 mmol) 및 2-(4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (2.74 g, 7.99 mmol)을 사용하여 중간체 307B에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 점착성 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.80분 [B],
MS (E+) m/z: 586.4 [M+H].
중간체 471D: 6-(3-(4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)페닐)-4-이소프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00257
6-(3-(4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일) 페닐)-4-이소프로필-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (2.0 g, 3.40 mmol, 57% 수율)을 출발 중간체로서 6-(3-(4-(1,4-디옥사스피로 [4.5]데스-7-엔-8-일)페닐)-4-이소프로필-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (3.5 g, 5.97 mmol)을 사용하여 중간체 307C에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 4.53분 [B],
MS (E+) m/z: 588.2 [M+H].
중간체 471E: 4-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)시클로헥산-1-온
Figure pct00258
DCM (25.0 mL) 중 6-(3-(4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)페닐)-4-이소프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (2.2 g, 3.74 mmol)의 용액에 0℃에서 TFA (7.21 mL, 94 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 디에틸 에테르로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 4-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)시클로헥산-1-온 (1.6 g, 3.87 mmol)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.18분 [A],
MS (E+) m/z: 414.4 [M+H].
실시예 471
4-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)-N-메틸시클로헥산-1-아민
DMF (20.0 mL) 중 4-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)시클로헥산-1-온 (1.6 g, 3.87 mmol), 메틸아민 히드로클로라이드 (2.61 g, 38.7 mmol) 및 아세트산 (0.044 mL, 0.774 mmol)의 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 소듐 시아노보로히드라이드 (0.486 g, 7.74 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 조 화합물을 수득하고, 조 화합물을 정제용 LCMS에 의해 방법 AA를 사용하여 정제하여 이성질체를 분리하였다. 분획을 수집하고, 농축시키고, 동결건조시켜 2종의 이성질체를 수득하였다.
중간체 471A: 백색 고체로서의 이성질체 1.
LCMS 체류 시간: 1.20분 [E], MS (E+) m/z: 429.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.75 (br. s., 1H), 8.48 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.52-7.44(m, J=8.3 Hz, 2H), 7.44-7.34 (m, J=8.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 1H), 3.13-2.99 (m, 2H), 2.77-2.65(m, 5H), 2.28 (d, J=9.5 Hz, 2H), 2.11 (d, J=13.2 Hz, 2H), 1.93 (s, 2H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.60- 1.50 (m, 2H), 1.31 (s, 4H), 1.19 (d, J=7.1 Hz, 5H), 0.91 (d, J=7.3 Hz, 2H); 및
중간체 471B: 백색 고체로서의 이성질체 2.
LCMS 체류 시간: 1.19분 [E], MS (E+) m/z: 429.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.75 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.54-7.45 (m,2H), 7.44-7.32 (m, 2H), 3.18-2.94 (m, 3H), 2.79-2.61 (m, 7H), 2.28 (d, J=10.8 Hz, 2H), 2.10(d, J=12.5 Hz, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.71 (qd, J=12.9, 3.1 Hz, 2H), 1.62-1.47 (m, 2H), 1.31 (s,1H), 1.19 (d, J=7.1 Hz, 6H).
하기 실시예를 실시예 471A/B를 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 52
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
실시예 510
4-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일) 페닐)-N,N-디메틸시클로헥산-1-아민
Figure pct00266
MeOH (2.0 mL) 중 4-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)-N-메틸시클로헥산-1-아민 (20.0 mg, 0.047 mmol), 포름알데히드 (6.43 μl, 0.233 mmol) 및 아세트산 (0.534 μL, 9.33 μmol)의 용액을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 소듐 시아노보로히드라이드 (5.87 mg, 0.093 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 정제용 LC/MS에 의해 방법 AA을 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 4-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)-N,N-디메틸시클로헥산-1-아민 (4.3 mg)을 연한색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.25분 [E], MS (E+) m/z: 443.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.76 (s, 1H), 8.53-8.41 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.51 -7.44 (m, J=8.2 Hz, 2H), 7.44-7.36 (m, J=8.1 Hz, 2H), 3.12 (dt, J=14.2, 7.1 Hz, 2H), 2.77 (s,5H), 2.74-2.56 (m, 5H), 2.29-2.17 (m, 2H), 2.13 (d, J=10.1 Hz, 2H), 1.94 (s, 2H), 1.80-1.55(m, 4H), 1.39-1.28 (m, 1H), 1.19 (d, J=7.2 Hz, 6H).
하기 실시예를 실시예 510을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 53
Figure pct00267
Figure pct00268
실시예 518
2-(디메틸아미노)-N-(4-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)시클로헥실)-N-메틸아세트아미드
Figure pct00269
2-(디메틸아미노)-N-(4-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)시클로헥실)-N-메틸아세트아미드 (3.4 mg)를 출발 중간체로서 4-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)-N-메틸시클로헥산-1-아민 (20.0 mg, 0.047 mmol)을 사용하여 실시예 469에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.45분 [E], MS (E+) m/z: 514.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.76 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.59-7.32 (m,4H), 4.50 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.62 (br. s., 1H), 3.60-3.51 (m, 1H), 3.20-3.02 (m, 1H), 3.02 -2.83 (m, 3H), 2.76-2.60 (m, 4H), 2.55 (d, J=3.5 Hz, 6H), 2.14-1.98 (m, 2H), 1.98-1.84 (m,2H), 1.84-1.62 (m, 4H), 1.39-1.27 (m, 1H), 1.20 (d, J=7.1 Hz, 6H).
하기 실시예를 실시예 518을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 54
Figure pct00270
실시예 520
2-((4-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일) 페닐)시클로헥실)(메틸)아미노)-N,N-디메틸아세트아미드
Figure pct00271
2-((4-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)시클로헥실)(메틸)아미노)-N,N-디메틸아세트아미드 (12.6 mg)를 출발 중간체로서 4-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4] 트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)-N-메틸시클로헥산-1-아민 (20.0 mg, 0.047 mmol)을 사용하여 실시예 466에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.37분 [F], MS (E+) m/z: 514.4 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.75 (br. s., 1H), 8.48 (s, 1H), 7.68 (br. s., 1H), 7.53 -7.27 (m, 4H), 3.59-3.39 (m, 2H), 3.22-3.05 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.71 (s, 4H), 2.62 (t, J=11.7Hz, 1H), 2.41 (br. s., 3H), 2.14-1.94 (m, 4H), 1.71-1.45 (m, 4H), 1.31 (s, 1H), 1.19 (d, J=7.2Hz, 6H), 0.91 (d, J=7.1 Hz, 1H).
하기 실시예를 실시예 520을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 55
Figure pct00272
실시예 524
2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일) 페닐)프로판-2-아민, TFA
Figure pct00273
중간체 524A: tert-부틸 (2-(4-브로모페닐)프로판-2-일)카르바메이트
Figure pct00274
DCM (15.0 mL) 중 2-(4-브로모페닐)프로판-2-아민 (1.00 g, 4.67 mmol)의 용액에 0℃에서 TEA (1.302 mL, 9.34 mmol), 및 Boc-무수물 (1.627 mL, 7.01 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 40 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 헥산 중 10% EA로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 (2-(4-브로모페닐)프로판-2-일)카르바메이트 (1.24 g, 3.95 mmol, 84% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.54분 [A],
MS (E+) m/z: 260.3 [M+2H-tBu].
중간체 524B: tert-부틸 (2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 페닐) 프로판-2-일)카르바메이트
Figure pct00275
디옥산 (18 mL) 중 tert-부틸 (2-(4-브로모페닐)프로판-2-일)카르바메이트 (600 mg, 1.909 mmol), BISPIN (727 mg, 2.86 mmol) 및 아세트산칼륨 (562 mg, 5.73 mmol)의 혼합물을 질소로 5분 동안 탈기하였다. 다음에, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (156 mg, 0.191 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 2분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 고체를 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 수집하고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 이스코에 의해 40g 실리카 칼럼을 사용하여 정제하고, 화합물을 헥산 중 15% EA로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 (2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐) 프로판-2-일) 카르바메이트 (600 mg, 1.661 mmol, 87% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.65분 [A],
MS (E+) m/z: 362.6 [M+H].
중간체 524C: tert-부틸 (2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)프로판-2-일) 카르바메이트
Figure pct00276
아세토니트릴 (16.00 mL) 및 물 (4.00 mL) 용매 혼합물 중 6-(3-브로모-4-이소프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (320 mg, 0.686 mmol), tert-부틸 (2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판-2-일)카르바메이트 (372 mg, 1.029 mmol) 및 K2CO3 (284 mg, 2.058 mmol)의 용액을 질소로 10분 동안 탈기하였다. 다음에, Pd2(dba)3 (31.4 mg, 0.034 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (28.2 mg, 0.069 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2분 동안 탈기하고, 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온이 되게 하고, 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 X 20 mL)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 24 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 헥산 중 50% EA로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 (2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)프로판-2-일)카르바메이트 (200 mg, 0.322 mmol, 47.0% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.87분 [A],
MS (E+) m/z: 621.6 [M+H].
중간체 524: 2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)프로판-2-아민, TFA
DCM (3.00 mL) 중 tert-부틸 (2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)프로판-2-일) 카르바메이트 (0.200 g, 0.322 mmol)의 용액에 0℃에서 TFA (1.500 mL, 19.47 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시킨 다음, 디에틸 에테르 (2 X 10 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)프로판-2-아민, TFA (0.150 g, 0.297 mmol, 92% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 0.74분 [A], MS (E+) m/z: 389.4 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.43 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.65-7.47 (m, 4H), 7.18-7.10 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.07-2.93 (m, 2H), 1.71 (s, 6H), 1.24-1.14 (m, 3H), 1.11 (d, J=7.3 Hz, 6H).
하기 실시예를 실시예 524를 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 56
Figure pct00277
실시예 532
2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일) 페닐)-N,N-디메틸프로판-2-아민
Figure pct00278
MeOH (1.5 mL) 중 2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)프로판-2-아민, TFA (18 mg, 0.036 mmol)의 용액에 실온에서 포름알데히드 (0.2 mL, 2.178 mmol) 및 아세트산 (0.2 mL, 3.49 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 다음에, 소듐 시아노보로히드라이드 (11.21 mg, 0.178 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 정제용 LCMS 정제에 의해 방법-AA을 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)-N,N-디메틸프로판-2-아민 (5.1 mg, 0.012 mmol, 33% 수율)을 연한색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.289분 [E], MS (E+) m/z: 419.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.43 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.69-7.53 (m, J=8.3 Hz, 2H), 7.52-7.30 (m, J=8.1 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.05 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 2.29 (br. s., 6H), 1.84 (s, 1H), 1.52 (br. s., 6H), 1.19 (s, 1H), 1.12 (d, J=7.1 Hz, 6H).
하기 실시예를 실시예 532을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 57
Figure pct00279
Figure pct00280
Figure pct00281
Figure pct00282
Figure pct00283
실시예 570
(S)-N-에틸-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)-N-메틸에탄-1-아민
Figure pct00284
중간체 570A: tert-부틸 (S)-(1-(4-브로모페닐)에틸)카르바메이트
Figure pct00285
0℃에서 디클로로메탄 (30.0 mL) 중 (S)-1-(4-브로모페닐)에탄-1-아민 (1.5 g, 7.50 mmol)의 용액에 TEA (3.13 mL, 22.49 mmol) 및 Boc-무수물 (2.089 mL, 9.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 40 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 석유 에테르 중 35-40% 에틸 아세테이트로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 (S)-(1-(4-브로모페닐)에틸)카르바메이트 (2.0 g, 6.66 mmol, 89% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.46분 [A],
MS (E+) m/z: 246.1 [M-tBu+2H].
중간체 570B: tert-부틸 (S)-(1-(4-브로모페닐)에틸)(메틸)카르바메이트
Figure pct00286
NaH (0.853 g, 21.32 mmol)를 0℃에서 THF (60.0 mL) 중 tert-부틸 (S)-(1-(4-브로모페닐)에틸)카르바메이트 (3.2 g, 10.66 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, MeI (3.33 mL, 53.3 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 40 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 석유 에테르 중 25-30% 에틸 아세테이트로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 (S)-(1-(4-브로모페닐)에틸)(메틸)카르바메이트 (3.0 g, 9.55 mmol, 90% 수율)을 오일로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.72분 [A],
MS (E+) m/z: 260.1 [M-tBu+2H].
중간체 570C: tert-부틸 (S)-메틸(1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)카르바메이트
Figure pct00287
tert-부틸 (S)-메틸(1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐) 에틸)카르바메이트 (3.8 g, 10.52 mmol)를 출발 중간체로서 tert-부틸 (S)-(1-(4-브로모페닐)에틸)(메틸)카르바메이트 (3.2 g, 10.18 mmol)를 사용하여 중간체 524B에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.86분 [A],
MS (E+) m/z: 306.3 [M-tBu].
중간체 570D: tert-부틸 (S)-(1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)(메틸) 카르바메이트
Figure pct00288
tert-부틸 (S)-(1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)(메틸)카르바메이트 (850 mg, 1.369 mmol, 80% 수율)을 출발 중간체로서 6-(3-브로모-4-이소프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리딘 (800 mg, 1.715 mmol) 및 tert-부틸 (S)-메틸(1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에틸) 카르바메이트 (744 mg, 2.058 mmol)를 사용하여 중간체 524C에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 4.30분 [B],
MS (E+) m/z: 621.4 [M+H].
중간체 570E: (S)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)-N-메틸에탄-1-아민
Figure pct00289
(S)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)-N-메틸에탄-1-아민 (500 mg, 1.280 mmol, 94% 수율)을 출발 중간체로서 tert-부틸 (S)-(1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)(메틸)카르바메이트 (850 mg, 1.369 mmol)을 사용하여 실시예 524에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 0.72분 [A], MS (E+) m/z: 391.4 [M+H];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.74 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.96-6.77 (m, 4H), 6.43(s, 1H), 3.68-3.56 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.35 (dt, J=14.1, 7.2 Hz, 1H), 1.85 (s, 3H), 0.94 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.51 (br. s., 1H), 0.42 (d, J=7.1 Hz, 6H).
실시예 570
(S)-N-에틸-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)-N-메틸에탄-1-아민
MeOH (3.0 mL) 중 (S)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸 -3-일)페닐)-N-메틸에탄-1-아민 (40.0 mg, 0.102 mmol), 아세트알데히드 (0.029 mL, 0.512 mmol) 및 AcOH (1.173 μL, 0.020 mmol)의 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하고, 소듐 시아노보로히드라이드 (12.87 mg, 0.205 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 정제용 LC/MS에 의해 방법 AB를 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 (S)-N-에틸-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)-N-메틸에탄-1-아민 (12.4 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.24분 [F], MS (E+) m/z: 419.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.54 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.76-7.62 (m,4H), 7.22 (d, J=1.0 Hz, 1H), 4.73-4.65 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.41 (s, 1H), 3.20-3.08 (m, 2H),3.05-2.97 (m, 1H), 2.93-2.85 (m, 2H), 2.74 (s, 2H), 1.80 (dd, J=11.0, 7.0 Hz, 3H), 1.46-1.29(m, 4H), 1.22 (d, J=7.0 Hz, 6H).
하기 실시예를 중간체 570E를 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 58
Figure pct00290
하기 실시예를 실시예 570을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 59
Figure pct00291
Figure pct00292
실시예 581
2-(디메틸아미노)-N-(2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)프로판-2-일)아세트아미드
Figure pct00293
DMF (1.00 mL) 중 2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)프로판-2-아민, TFA (0.014 g, 0.029 mmol)의 용액에 실온에서 TEA (0.1 mL, 0.717 mmol), 디메틸글리신 (5.91 mg, 0.057 mmol) 및 HATU (0.229 g, 0.602 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 방법 AB를 사용하여 정제용 LCMS 정제에 의해 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 2-(디메틸아미노)-N-(2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)프로판-2-일)아세트아미드 (6.0 mg, 0.013 mmol, 46% 수율)을 연한색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.723분 [E], MS (E+) m/z: 460.4 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.65 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49-7.41 (m, J=8.1 Hz, 2H), 7.41-7.31 (m, J=8.3 Hz, 2H), 3.04-2.93 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.30 (s, 6H), 1.63 (s, 6H), 1.08 (d, J=7.1 Hz, 6H).
하기 실시예를 실시예 581을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 60
Figure pct00294
실시예 584
2-(2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일) 페닐)피롤리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드
Figure pct00295
2-(2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일) 페닐)피롤리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (21.5 mg)를 출발 중간체로서 6-(4-이소프로필-3-(4-(피롤리딘-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리딘 (20 mg, 0.052 mmol)을 사용하여 실시예 466에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.626분 [E], MS (E+) m/z: 472.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (br. s., 1H), 8.81 (br. s., 1H), 8.53 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.46 (s, 4H), 3.91 (s, 2H), 3.54 (br. s., 1H), 3.32 (br. s., 1H), 3.24 (br. s., 1H), 3.05 (dt, J=14.3, 7.0 Hz, 1H), 2.93 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.44 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.21 (br. s., 1H), 1.92 (s, 1H), 1.85 (br. s., 1H), 1.67 (br. s., 1H), 1.13 (dd, J=7.1, 3.2 Hz, 6H).
하기 실시예를 실시예 584를 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 61
Figure pct00296
실시예 585
(S)-N-((S)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N,1-디메틸아제티딘-2-카르복스아미드
Figure pct00297
중간체 585A: tert-부틸 (S)-2-(((S)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)(메틸)카르바모일)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00298
TEA (0.214 mL, 1.537 mmol) 및 HATU (140 mg, 0.369 mmol)를 DMF (5.0 mL) 중 (S)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)-N-메틸에탄-1-아민 (120.0 mg, 0.307 mmol) 및 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-2-카르복실산 (61.8 mg, 0.307 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, DCM 중 5% MeOH (2 x 50 ml)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 tert-부틸 (S)-2-(((S)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)(메틸) 카르바모일)아제티딘-1-카르복실레이트 (155 mg, 0.270 mmol, 88% 수율)을 점착성 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.14분 [A],
MS (E+) m/z: 574.6 [M+H].
중간체 585B: (S)-N-((S)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N-메틸아제티딘-2-카르복스아미드
Figure pct00299
(S)-N-((S)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N-메틸아제티딘-2-카르복스아미드 (2 mg)를 출발 중간체로서 tert-부틸 (S)-2-(((S)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸) (메틸)카르바모일)아제티딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.349 mmol)을 사용하여 실시예 524에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.19분 [E], MS (E+) m/z: 474.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.54 (br. s., 1H), 8.44 (s, 1H), 7.67-7.37 (m, 4H), 7.25(br. s., 1H), 6.02 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.71 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.11-4.00 (m, 1H),3.81 (s, 1H), 3.73-3.62 (m, 1H), 3.58 (br. s., 1H), 3.16 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.88 (br. s., 2H), 2.80(s, 1H), 2.74-2.56 (m, 2H), 2.45 (br. s., 1H), 2.37 (br. s., 1H), 1.92 (s, 3H), 1.70 (d, J=6.6 Hz,1H), 1.66-1.53 (m, 2H), 1.31 (s, 2H), 1.22 (d, J=7.1 Hz, 6H).
실시예 585
(S)-N-((S)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N,1-디메틸아제티딘-2-카르복스아미드
(S)-N-((S)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N,1-디메틸아제티딘-2-카르복스아미드 (25 mg)를 출발 중간체로서 (S)-N-((S)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N-메틸아제티딘-2-카르복스아미드 (40.0 mg, 0.084 mmol)을 사용하여 실시예 510에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.22분 [E], MS (E+) m/z: 488.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.61-8.50 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.62-7.33 (m, 4H),7.25 (s, 1H), 5.99 (d, J=7.1 Hz, 1H), 4.60 (d, J=18.1 Hz, 1H), 4.20-4.08 (m, 3H), 3.76 (br. s.,1H), 3.59-3.45 (m, 1H), 3.21-2.97 (m, 2H), 2.94-2.80 (m, 2H), 2.78-2.60 (m, 4H), 2.53 -2.31 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.99-1.92 (m, 3H), 1.76-1.56 (m, 3H), 1.54 (s, 2H), 1.38 -1.26 (m, 1H), 1.26-1.15 (m, 6H), 1.11 (br. s., 1H).
하기 실시예를 중간체 585A를 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 62
Figure pct00300
Figure pct00301
하기 실시예를 실시예 585B를 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 63
Figure pct00302
하기 실시예를 실시예 585를 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 64
Figure pct00303
Figure pct00304
실시예 616
(S)-2-((1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)(메틸)아미노)-N,N-디메틸아세트아미드
Figure pct00305
(S)-2-((1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일) 페닐)에틸)(메틸)아미노)-N,N-디메틸아세트아미드를 출발 중간체로서 (S)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)-N-메틸에탄-1-아민(40.0 mg, 0.107 mmol)을 사용하여 실시예 466에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.48분[C], MS (E+) m/z: 460.4 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.76 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.53 (s, 4H),3.89 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.20-3.08 (m, 1H), 3.08-3.00 (m, 3H), 2.98-2.88 (m, 3H), 2.71 (s,3H), 2.33 (s, 3H), 2.06 (s, 2H), 1.97 (s, 1H), 1.49 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.31 (br. s., 1H), 1.20 (d, J=7.1 Hz, 6H).
하기 실시예를 실시예 616을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 65
Figure pct00306
실시예 618
(S)-2-(디메틸아미노)-N-(1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N-(옥세탄-3-일)아세트아미드
Figure pct00307
(S)-2-(디메틸아미노)-N-(1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N-(옥세탄-3-일)아세트아미드 (11 mg)를 출발 중간체로서 (S)-N-(1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸) 옥세탄-3-아민 (30.0 mg, 0.072 mmol)을 사용하여 실시예 323에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.12분 [F], MS (E+) m/z: 502.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.77 (br. s., 1H), 8.49 (s, 1H), 7.79-7.51 (m, 5H), 5.53(d, J=6.8 Hz, 2H), 4.58 (br. s., 1H), 4.33 (br. s., 1H), 4.01 (dd, J=12.8, 6.0 Hz, 1H), 3.94-3.74(m, 3H), 3.70-3.61 (m, 1H), 3.36 (d, J=5.9 Hz, 3H), 3.28 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 3.13 (dd, J=13.0,7.1 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.01-1.88 (m, 3H), 1.85 (d, J=7.1 Hz, 2H), 1.31 (s, 2H), 1.26-1.07(m, 6H), 0.92 (br. s., 1H).
하기 실시예를 실시예 618을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 66
Figure pct00308
실시예 620
(S)-2-(에틸(메틸)아미노)-N-(1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N-메틸아세트아미드
Figure pct00309
TEA (0.039 mL, 0.277 mmol) 및 N-메틸에탄아민 (16.38 mg, 0.277 mmol)을 0℃에서 DMF (1.5 mL) 및 THF (1.0 mL) 용매 혼합물 중 (S)-2-클로로-N-(1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N-메틸아세트아미드 (25.0 mg, 0.055 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 정제용 LC/MS에 의해 방법 AA을 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 (S)-2-(에틸(메틸)아미노)-N-(1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N-메틸아세트아미드 (12.3 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.36분 [E], MS (E+) m/z: 474.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.77 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62-7.41 (m,4H), 6.03 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.98-3.80 (m, 2H), 3.11 (d, J=7.1 Hz, 1H), 3.01 (d, J=6.6 Hz, 2H),2.88 (d, J=5.6 Hz, 1H), 2.82 (s, 2H), 2.79-2.66 (m, 6H), 2.61 (s, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.73 (d, J=6.6 Hz, 1H), 1.63 (d, J=7.3 Hz, 2H), 1.36-1.09 (m, 10H).
하기 실시예를 실시예 620을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 67
Figure pct00310
실시예 624
(S)-1-(2-플루오로-5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)-N,N-디메틸에탄-1-아민
Figure pct00311
중간체 624A: N-((S)-1-(2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure pct00312
PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.152 g, 0.186 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.548 g, 5.59 mmol)을 디옥산 (25 mL) 중 BISPIN (0.615 g, 2.421 mmol) 및 N-((S)-1-(5-브로모-2-플루오로페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.600 g, 1.862 mmol)의 탈기된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 100℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하고, 과량의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 40 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 석유 에테르 중 45-50% 에틸 아세테이트로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 N-((S)-1-(2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (680 mg, 1.841 mmol, 99% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.45분 [A],
MS (E+) m/z: 370.3 [M+H].
중간체 624B: N-((S)-1-(2-플루오로-5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-2-메틸 프로판-2-술핀아미드
Figure pct00313
Pd2(dba)3 (61.0 mg, 0.067 mmol) 및 S-Phos (54.6 mg, 0.133 mmol)를 아세토니트릴 (25 mL) 및 물 (5 mL) 용매 혼합물 중 6-(3-브로모-4-이소프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (600 mg, 1.332 mmol), K2CO3 (552 mg, 4.00 mmol) 및 N-((S)-1-(2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-2-에틸프로판-2-술핀아미드 (590 mg, 1.598 mmol)의 탈기된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 110℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 40 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 석유 에테르 중 65-75% 에틸 아세테이트로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 N-((S)-1-(2-플루오로-5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (550 mg, 0.897 mmol, 67% 수율)을 담갈색 반고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.75분 [A],
MS (E+) m/z: 613.3 [M+H].
중간체 624C: (S)-1-(2-플루오로-5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에탄-1-아민
Figure pct00314
DCM (5.0 mL) 중 N-((S)-1-(2-플루오로-5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (500 mg, 0.816 mmol)의 용액에 0℃에서 TFA (1.571 mL, 20.40 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 정제용 LC/MS에 의해 방법 AA을 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 (S)-1-(2-플루오로-5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4] 트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에탄-1-아민 (8.5 mg)을 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.29분 [E], MS (E+) m/z: 379.2 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.66 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.61-7.48 (m, 2H), 7.48 -7.41 (m, 1H), 7.28-7.15 (m, 1H), 4.57 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.00 (dt, J=14.1, 7.0 Hz, 1H), 2.66 -2.53 (m, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.53 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.29-1.13 (m, 1H), 1.08 (d, J=4.6 Hz, 3H),1.10 (d, J=4.6 Hz, 3H).
실시예 624
(S)-1-(2-플루오로-5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)-N,N-디메틸에탄-1-아민
MeOH (5.0 mL) 중 (S)-1-(2-플루오로-5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에탄-1-아민 (30.0 mg, 0.079 mmol)의 용액에 실온에서 포름알데히드 (10.92 μl, 0.396 mmol) 및 아세트산 (0.908 μl, 0.016 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하였다. 여기에 0℃에서 소듐 시아노보로히드라이드 (9.96 mg, 0.159 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 정제용 LC/MS에 의해 방법 AA을 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 (S)-1-(2-플루오로-5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)-N,N-디메틸에탄-1-아민 10.5 mg을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.55분 [E], MS (E+) m/z: 407.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.65 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50 (dd, J=6.8,1.8 Hz, 1H), 7.39 (td, J=5.4, 2.4 Hz, 1H), 7.26-7.11 (m, 1H), 3.95 (br. s., 1H), 2.99 (dt, J=14.2,7.2 Hz, 1H), 2.68-2.51 (m, 3H), 2.27 (s, 6H), 1.90-1.76 (m, 1H), 1.42 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.08(t, J=7.8 Hz, 6H).
하기 실시예를 실시예 624를 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 68
Figure pct00315
실시예 629
(S)-2-(디메틸아미노)-N-(1-(2-플루오로-5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00316
(S)-2-(디메틸아미노)-N-(1-(2-플루오로-5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)아세트아미드 (17.5 mg)를 출발 중간체로서 (S)-1-(2-플루오로-5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에탄-1-아민 (30.0 mg, 0.079 mmol)을 사용하여 실시예 469에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 연한색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.52분 [E], MS (E+) m/z: 464.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.65 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41 (dd, J=7.1,1.7 Hz, 1H), 7.39-7.29 (m, 1H), 7.15 (dd, J=10.1, 8.6 Hz, 1H), 5.26 (q, J=7.0 Hz, 1H), 3.96 -3.75 (m, 2H), 2.98 (dt, J=14.2, 7.1 Hz, 1H), 2.89-2.79 (m, 5H), 2.76 (br. s., 1H), 2.60 (s, 3H),1.46 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.28-1.14 (m, 1H), 1.08 (t, J=6.6 Hz, 6H).
하기 실시예를 실시예 629를 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 69
Figure pct00317
실시예 631
N-(1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일) 페닐)에틸)프로판-2-아민
Figure pct00318
중간체 631A: 1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)에탄-1-온
Figure pct00319
1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)에탄-1-온 (350 mg, 0.715 mmol, 71% 수율)을 출발 중간체로서 6-(4-이소프로필-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4] 트리아졸로[1,5-a]피리딘 (0.500 g, 1.005 mmol)을 사용하여 중간체 307B에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.61분 [A],
MS (E+) m/z: 490.6 [M+H].
중간체 631B: N-(1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)프로판-2-아민
Figure pct00320
N-(1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)프로판-2-아민을 출발 중간체로서 1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)에탄-1-온 (0.040 g, 0.082 mmol) 및 프로판-2-아민 (0.024 g, 0.408 mmol)을 사용하여 실시예 279에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.62분 [A],
MS (E+) m/z: 533.7 [M+H].
실시예 631
N-(1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)프로판-2-아민
0℃에서 CH2Cl2 (2.0 mL) 중 N-(1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)프로판-2-아민 (0.040 g, 0.075 mmol)의 용액에 TFA (0.145 mL, 1.877 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 정제용 LC/MS에 의해 방법 AA을 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 N-(1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)프로판-2-아민 (28 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.18분 [E], MS (E+) m/z: 403.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.76 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61-7.49 (m, 4H), 4.29 (d, J=6.5 Hz, 1H), 3.13 (quin, J=7.0 Hz, 1H), 2.99-2.82 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.99-1.86 (m, 1H), 1.57 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.26-1.14 (m, 13H).
하기 실시예를 실시예 631을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 70
Figure pct00321
Figure pct00322
Figure pct00323
Figure pct00324
Figure pct00325
실시예 672
2-(디메틸아미노)-N-(1-(6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)에틸)-N-메틸아세트아미드
Figure pct00326
2-(디메틸아미노)-N-(1-(6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)에틸)-N-메틸아세트아미드 (17 .3 mg)를 출발 중간체로서 1-(6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-N-메틸에탄-1-아민 (20.0 mg, 0.053 mmol)을 사용하여 실시예 469에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.21분 [E], MS (E+) m/z: 461.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.66 (s, 1H), 8.61-8.51 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.78 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.66 (br. s., 1H), 7.54 (s, 1H), 5.92 (q, J=7.1 Hz, 1H), 3.64-3.43 (m, 2H), 3.26(d, J=9.0 Hz, 1H), 2.82-2.69 (m, 3H), 2.68-2.55 (m, 4H), 2.48 (s, 5H), 2.39 (s, 2H), 1.84 (s,2H), 1.63 (d, J=6.8 Hz, 1H), 1.54 (d, J=7.1 Hz, 2H), 1.27-1.08 (m, 7H).
하기 실시예를 실시예 672을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 71
Figure pct00327
실시예 676
2-((1-(2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일) 티아졸-5-일)에틸)(메틸)아미노)-N,N-디메틸아세트아미드
Figure pct00328
DMF (2 mL) 중 1-(2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)-N-메틸에탄-1-아민 (15 mg, 0.039 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (0.021 mL, 0.118 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드 (5.74 mg, 0.047 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 정제용 LCMS에 의해 방법 AA를 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 2-((1-(2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)에틸)(메틸)아미노)-N,N-디메틸아세트아미드 (1.5 mg)을 연한색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.519분 [E], MS (E+) m/z: 467.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.22 (br. s., 1H), 3.35 (br. s., 3H), 3.05 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.65-2.60 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.86 (s, 18H), 1.76 (s, 1H), 1.41 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.34-1.16 (m, 7H).
하기 실시예를 실시예 676을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 72
Figure pct00329
실시예 679
6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민
Figure pct00330
중간체 679A: 6-브로모-N-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민
Figure pct00331
MeOH (100 mL) 중 6-브로모-3,4-디히드로나프탈렌-2(1H)-온 (2 g, 8.89 mmol)의 교반 용액에 메탄아민 (44.4 mL, 89 mmol) 및 AcOH (5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, NaCNBH3 (1.675 g, 26.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 6-브로모-N-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민 (1.3 g, 0.376 mmol, 63% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 0.84 [A],
MS (E+) m/z: 240.4 [M+H].
중간체 679B: tert-부틸 (6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)(메틸) 카르바메이트
Figure pct00332
THF (50 mL) 중 6-브로모-N-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민 (2 g, 8.33 mmol)의 교반 용액에 실온에서 Boc-무수물 (1.934 mL, 8.33 mmol), TEA (1.161 mL, 8.33 mmol) 및 DMAP (1.017 g, 8.33 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 24 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 분획을 수집하고, 농축시켜 6-브로모-N-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민. (1.3 g, 0.376 mmol, 63% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.76 [A],
MS (E-) m/z: 337.2 [M+H].
중간체 679C: tert-부틸 (6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일) (메틸)카르바메이트
Figure pct00333
tert-부틸 (6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일) (메틸)카르바메이트 (280 mg, 0.444 mmol, 88% 수율)을 출발 중간체로서 6-(4-이소프로필-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (500 mg, 1.005 mmol)을 사용하여 중간체 307B에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 갈색 액체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 2.13 [B],
MS (E-) m/z: 631.8 [M+H].
중간체 679D: 6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민
Figure pct00334
6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민 (8.3 mg, 0.126 mmol, 9% 수율)을 출발 중간체로서 tert-부틸 (6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)(메틸)카르바메이트 (230 mg, 0.365 mmol)를 사용하여 중간체 307D에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.16 [E], MS (E-) m/z: 401.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 8.78 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.24-7.16 (m, 3H),3.17 (s, 2H), 3.12-2.97 (m, 3H), 2.97-2.80 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.05 (s, 2H),1.80 (s, 2H), 1.16-1.05 (m, 6H).
실시예 679
6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민
6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민 (4.0 mg, 0.126 mmol, 8.57% 수율)을 출발 중간체로서 6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민 (30 mg, 0.075 mmol)을 사용하여 중간체 279에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.25[E], MS (E-) m/z: 415.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (br. s., 1H), 8.79 (br. s., 1H), 8.52 (s, 1H), 7.61 (s, 1H),7.22 (d, J=6.8 Hz, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.08-2.87 (m, 4H), 2.87-2.74 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.41(br. s., 5H), 2.33 (d, J=1.7 Hz, 1H), 2.09 (d, J=11.5 Hz, 1H), 1.67 (br. s., 1H), 1.12 (d, J=7.1 Hz,6H).
하기 실시예를 실시예 679D를 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 73
Figure pct00335
하기 실시예를 실시예 679를 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 74
Figure pct00336
Figure pct00337
실시예 690
2-(디메틸아미노)-N-(6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-N-메틸아세트아미드
Figure pct00338
DMF (2 mL) 중 6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민 (30 mg, 0.075 mmol)의 용액에 디메틸글리신 (7.72 mg, 0.075 mmol), HATU (28.5 mg, 0.075 mmol) 및 DIPEA (0.013 mL, 0.075 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 정제용 LCMS에 의해 방법 AA를 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 2-(디메틸아미노)-N-(6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-N-메틸아세트아미드를 연한색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.37분 [E], MS (E+) m/z: 486.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (br. s., 1H), 8.79 (br. s., 1H), 8.52 (s, 1H), 7.61 (s, 1H),7.24 (d, J=4.2 Hz, 3H), 4.65 (br. s., 1H), 3.90 (s, 2H), 3.26 (br. s., 2H), 3.17 (br. s., 1H), 3.10 -2.93 (m, 5H), 2.93-2.84 (m, 1H), 2.80 (s, 1H), 2.72 (dd, J=11.4, 5.0 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.40- 2.16 (m, 6H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.81 (br. s., 1H), 1.13 (d, J=7.1 Hz, 6H).
하기 실시예를 실시예 690을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 75
Figure pct00339
실시예 692
2-((6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)(메틸)아미노)-N,N-디메틸아세트아미드
Figure pct00340
2-((6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)(메틸)아미노)-N,N-디메틸아세트아미드를 출발 중간체로서 6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민 (30 mg, 0.075 mmol)을 사용하여 실시예 466에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.46분 [E], MS (E+) m/z: 486.2 [M+H];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (br. s., 1H), 8.77 (br. s., 1H), 8.51 (br. s., 1H), 7.62 (br.s., 1H), 7.20 (d, J=8.1 Hz, 3H), 3.12-2.98 (m, 4H), 2.98-2.75 (m, 8H), 2.61 (s, 3H), 2.29 (br.s., 3H), 2.01 (d, J=11.5 Hz, 1H), 1.66 (dd, J=11.5, 4.9 Hz, 1H), 1.12 (d, J=7.1 Hz, 6H).
하기 실시예를 실시예 692을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 76
Figure pct00341
실시예 694
2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N,N-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-아민
Figure pct00342
중간체 694A: tert-부틸 (3-브로모-4-옥소시클로헥실)카르바메이트
Figure pct00343
THF (40 mL) 및 디에틸 에테르 (40 mL) 중 tert-부틸 (4-옥소시클로헥실)카르바메이트 (5.00 g, 23.44 mmol)의 용액에 0℃에서 염화알루미늄 (0.125 g, 0.938 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고, 브로민 (1.208 mL, 23.44 mmol)을 동일한 온도에서 적가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 탈색이 일어났고, 고체 형성이 관찰되었다. 반응물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 여과물을 수집하고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 디에틸 에테르 (3 X 30 mL)로 연화처리한 다음, 에테르를 수집하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 (3-브로모-4-옥소시클로헥실)카르바메이트 (5.1 g, 17.46 mmol, 75% 수율)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.14분 [A],
MS (E+) m/z: 238.4 [M+2H-tBu].
중간체 694B: tert-부틸 (2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-일) 카르바메이트
Figure pct00344
아세토니트릴 (120 mL) 중 tert-부틸 (3-브로모-4-옥소시클로헥실)카르바메이트 (5.1 g, 17.46 mmol)의 용액에 실온에서 DIPEA (6.10 mL, 34.9 mmol) 및 티오우레아 (1.462 g, 19.20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온이 되도록 하고, 농축시켜 tert-부틸 (2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-일)카르바메이트 (4.6 g, 17.08 mmol, 98% 수율)을 점착성 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.06분 [A],
MS (E+) m/z: 270.2 [M+H].
중간체 694C: tert-부틸 (2-브로모-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-일)카르바메이트
Figure pct00345
아세토니트릴 (100.00 mL) 중 tert-부틸 (2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-일)카르바메이트 (4.6 g, 17.08 mmol)의 용액에 0℃에서 브로민화구리 (II) (4.20 g, 18.79 mmol) 및 이소아밀 니트라이트 (3.44 mL, 25.6 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 1.5시간 동안 계속하였다. 반응물을 물 (100 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 고체를 여과하고, 여과물을 DCM (2 X 200 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 수집하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 이스코에 의해 80 g 칼럼을 사용하여 정제하고, 화합물을 헥산 중 20% EA로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 (2-브로모-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-일)카르바메이트 (2.3 g, 6.90 mmol, 40.4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.73분 [A],
MS (E+) m/z: 333.0 [M].
중간체 694D: tert-부틸 (2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d] 티아졸-6-일)카르바메이트
Figure pct00346
아세토니트릴 (16.00 mL) 및 물 (4.00 mL) 용매 혼합물 중 6-(4-이소프로필-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1.15 g, 1.120 mmol), tert-부틸 (2-브로모-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-일)카르바메이트 (0.410 g, 1.232 mmol) 및 K2CO3 (0.464 g, 3.36 mmol)의 용액을 질소로 10분 동안 탈기하였다. 용액에, Pd2(dba)3 (0.051 g, 0.056 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (0.046 g, 0.112 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 다시 2분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온이 되게 하고, 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 X 10 mL)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 24 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 헥산 중 50% EA로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 (2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-일)카르바메이트 (750 mg, 0.586 mmol, 52.3% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.48분 [A],
MS (E+) m/z: 640.5 [M+H].
중간체 694E: 2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-아민
Figure pct00347
DCM (5.00 mL) 중 tert-부틸 (2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-일)카르바메이트 (0.750 g, 0.586 mmol)의 용액에 0℃에서 TFA (3.00 mL, 38.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 정제용 HPLC 방법 AC에 의해 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시키고, 동결건조시켜 2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-아민 (210 mg, 0.503 mmol, 86% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 라세미 2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-아민 (210 mg, 0.513 mmol)을 SFC에 의해 방법 AF를 사용하여 정제하여 거울상이성질체 둘 다를 분리하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 농축시키고, 동결건조시켜 2종의 이성질체를 수득하였다.
중간체 694E (이성질체 1): 백색 고체로서 (72 mg, 0.176 mmol, 34% 수율) (피크 1, 키랄 SFC RT-9.88).
LCMS 체류 시간: 0.990분 [E], MS (E+) m/z: 410.2 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.43 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.02 (s, 3 H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.48-3.39 (m, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.96-2.81 (m, 2H), 2.25-2.19 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); 및
중간체 694E (이성질체 2): 백색 고체로서 (93 mg, 0.227 mmol, 44% 수율) (피크 2, 키랄 SFC RT-13.17).
LCMS 체류 시간: 1.07분 [E], MS (E+) m/z: 410.1 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.43 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.02 (s, 3 H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.48-3.39 (m, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.96-2.81 (m, 2H), 2.25-2.19 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).
실시예 694
2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N,N-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-아민
MeOH (2.00 mL) 중 2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-아민 (21 mg, 0.051 mmol)의 용액에 실온에서 포름알데히드 (0.2 mL, 2.178 mmol) 및 AcOH (0.1 mL, 1.747 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 6시간 동안 교반하고, 이어서 여기에 소듐 시아노보로히드라이드 (16.11 mg, 0.256 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 정제용 LCMS에 의해 방법 AA를 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N,N-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-아민 (6.3 mg, 0.014 mmol, 27% 수율)을 연한색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.023분 [F], MS (E+) m/z: 438.2 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.54 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.81 (s, 1H), 3.50 (br. s., 1H), 3.24-3.13 (m, 2H), 3.10 (d, J=14.9 Hz, 1H), 3.01-2.78 (m, 2H), 2.63 (s, 6H), 2.31 (br. s., 1H), 2.05-1.87 (m, 2H), 1.43-1.21 (m, 7H).
하기 실시예를 실시예 694E를 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 77
Figure pct00348
하기 실시예를 실시예 694를 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 78
Figure pct00349
Figure pct00350
Figure pct00351
Figure pct00352
실시예 718
2-(디메틸아미노)-N-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-일)아세트아미드
Figure pct00353
DMF (1.00 mL) 중 2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-아민 (15 mg, 0.037 mmol) 및 디메틸글리신 (5.67 mg, 0.055 mmol)의 용액에 실온에서 TEA (0.1 mL, 0.717 mmol) 및 HATU (27.9 mg, 0.073 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 정제용 LCMS에 의해 방법 AB를 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 2-(디메틸아미노)-N-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-일) 아세트아미드 (3.0 mg, 5.75 μmol, 15.70% 수율)을 연한색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.117분 [F], MS (E+) m/z: 495.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.55 (br. s., 1H), 8.45 (s, 1H), 7.17 (br. s., 1H), 4.34 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.55 (d, J=7.1 Hz, 1H), 3.27-3.11 (m, 3H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.95-2.74 (m, 2H), 2.40 (s, 5H), 2.14 (br. s., 1H), 2.08-1.91 (m, 2H), 1.39-1.17 (m, 6H).
하기 실시예를 실시예 718을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 79
Figure pct00354
실시예 722
N-에틸-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N-메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-아민
Figure pct00355
중간체 722A: tert-부틸 (2-브로모-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-일)(메틸) 카르바메이트
Figure pct00356
THF (50.00 mL) 중 tert-부틸 (2-브로모-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-일) 카르바메이트 (1.2 g, 3.60 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (0.432 g, 10.80 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 냉각시켰다. MeI (0.675 mL, 10.80 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 얼음으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 24 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 헥산 중 18% EtOAc로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 (2-브로모-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-일)(메틸)카르바메이트 (1.15 g, 3.31 mmol, 92% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.99분 [A],
MS (E+) m/z: 349.2 [M + 2H].
중간체 722B: tert-부틸 (2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로 벤조[d]티아졸-6-일)(메틸)카르바메이트
Figure pct00357
아세토니트릴 (40.00 mL) 및 물 (10.00 mL) 용매 혼합물 중 6-(4-이소프로필-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (2.90 g, 2.82 mmol), tert-부틸 (2-브로모-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-일)(메틸) 카르바메이트 (0.817 g, 2.353 mmol) 및 K2CO3 (0.976 g, 7.06 mmol)의 용액을 질소로 10분 동안 탈기하였다. 다음에, Pd2(dba)3 (0.108 g, 0.118 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (0.097 g, 0.235 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2분 동안 탈기하고, 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온이 되게 하고, 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 X 20 mL)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 24 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 헥산 중 50% EA로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 (2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-일)(메틸)카르바메이트 (2.75 g, 1.262 mmol, 54% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.85분 [A],
MS (E+) m/z: 654.6 [M+H].
중간체 722C: 2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N-메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-아민
Figure pct00358
DCM (5.00 mL) 중 tert-부틸 (2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-일)(메틸)카르바메이트 (2.75 g, 1.262 mmol)의 용액에 0℃에서 TFA (3.00 mL, 38.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 조 화합물을 수득하고, 조 화합물을 정제용 HPLC에 의해 방법 AC을 사용하여 정제하고, 화합물을 함유하는 분획을 수집하고, 농축시키고, 동결건조시켜 2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N-메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-아민, TFA (670 mg, 1.197 mmol, 95% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
라세미 화합물을 SFC에 의해 방법 AD를 사용하여 정제하여 거울상이성질체 둘 다를 분리하고, 목적 분획을 수집하고, 농축시키고, 동결건조시켜 하기를 수득하였다:
실시예 722Ca: 백색 고체로서의 이성질체 1 (270 mg, 0.631 mmol, 39.9% 수율) (피크 1, 키랄 SFC RT-11.82).
LCMS 체류 시간: 1.557분 [B], MS (E+) m/z: 424.2 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.54 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.13 (s, 3 H), 3.88-3.64 (m, 1H), 3.51 - 3.32 (m, 2H), 3.10-2.95 (m, 3 H), 2.86 (s, 3H), 2.41- 2.38 (m, 1H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); 및
실시예 722Cb: 백색 고체로서의 이성질체 2 (330 mg, 0.756 mmol, 47.8% 수율) (피크 2, 키랄 SFC RT-19.44).
LCMS 체류 시간: 1.539분 [B], MS (E+) m/z: 424.2 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.54 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.45 (s, 1H), 7.17 (s, 1 H), 4.13 (s, 3 H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.53-3.40 (m, 2 H), 3.08-2.94 (m, 3 H), 2.85 (s, 3 H), 2.42-2.35 (m, 1H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).
실시예 722
N-에틸-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N-메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-아민
MeOH (2.00 mL) 중 2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N-메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-아민 (19 mg, 0.045 mmol) 및 아세트알데히드 (9.88 mg, 0.224 mmol)의 용액에 실온에서 AcOH (0.1 mL, 1.747 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 소듐 시아노보로히드라이드 (8.46 mg, 0.135 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 정제용 LCMS에 의해 방법 AA를 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 N-에틸-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N-메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-아민 (4.1 mg, 8.44 μmol, 19% 수율)을 연한색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 0.853분 [F], MS (E+) m/z: 452.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.54 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.49-8.43 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.97-3.86 (m, 1H), 3.60-3.42 (m, 3H), 3.37 (br. s., 2H), 3.24-3.12 (m, 2H), 3.09-3.00 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.41 (br. s., 2H), 2.20 (br. s., 2H), 1.44 (t, J=7.2 Hz, 4H), 1.40-1.26 (m, 7H), 1.23 (br. s., 1H).
하기 실시예를 실시예 722을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 80
Figure pct00359
Figure pct00360
실시예 734
2-(디메틸아미노)-N-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4] 트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-일)-N-메틸아세트아미드
Figure pct00361
DMF (1.00 mL) 중 2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N-메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-아민 (11 mg, 0.026 mmol) 및 디메틸글리신 (4.02 mg, 0.039 mmol)의 용액에 실온에서 DIPEA (0.1 mL, 0.573 mmol) 및 HATU (19.75 mg, 0.052 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 방법 AB를 사용하여 정제용 LCMS 정제에 의해 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 2-(디메틸아미노)-N-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-일)-N-메틸아세트아미드 (10.8 mg, 0.021 mmol, 80% 수율)을 연한색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 0.925분 [F], MS (E+) m/z: 509.2 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.55 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.18 (br. s., 1H), 4.31 (br. s., 1H), 4.13 (s, 3H), 3.70 (br. s., 2H), 3.59-3.49 (m, 1H), 3.20-2.92 (m, 8H), 2.62 (s, 3H), 2.56 (br. s., 3H), 2.32-2.16 (m, 1H), 2.12 (br. s., 1H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.41-1.25 (m, 8H), 0.98-0.83 (m, 1H).
하기 실시예를 실시예 734를 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 81
Figure pct00362
실시예 736
2-((2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-일)(메틸)아미노)-N,N-디메틸아세트아미드
Figure pct00363
DMF (0.50 mL) 및 THF (1.50 mL) 용매 혼합물 중 2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N-메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-아민 (12 mg, 0.028 mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드 (5.17 mg, 0.042 mmol)의 용액에 실온에서 DIPEA (0.1 mL, 0.573 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 정제용 LCMS에 의해 방법 AA을 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 2-((2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-일)(메틸)아미노)-N,N-디메틸아세트아미드 (3.6 mg, 6.68 μmol, 23% 수율)을 연한색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.335분 [E], MS (E+) m/z: 509.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.55 (br. s., 1H), 8.45 (s, 1H), 7.17 (br. s., 1H), 4.20-4.10 (m, 3H), 3.80 (s, 1H), 3.63-3.44 (m, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.19 (br. s., 1H), 3.16-3.03 (m, 4H), 3.00-2.91 (m, 3H), 2.88 (d, J=4.6 Hz, 1H), 2.65-2.36 (m, 3H), 2.24 (d, J=6.6 Hz, 1H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.37-1.23 (m, 5H).
하기 실시예를 실시예 736을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 82
Figure pct00364
실시예 742
2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(피페리딘-4-일)티아졸
Figure pct00365
중간체 742A: tert-부틸 4-(티아졸-5-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00366
XPhos Pd G2 (2.399 g, 3.05 mmol) 및 K3PO4 (15.93 g, 91 mmol)를 THF (150 mL) 및 물 (30.0 mL) 용매 혼합물 중 5-브로모티아졸 (5.0 g, 30.5 mmol) 및 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (11.31 g, 36.6 mmol)의 탈기된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하고, 여과물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 80 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 석유 에테르 중 45-65% 에틸 아세테이트로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 4-(티아졸-5-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (6.2 g, 23.28 mmol, 76% 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 2.49분 [B],
MS (E+) m/z: 267.2 [M+H].
중간체 742B: tert-부틸 4-(티아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00367
메탄올 (250 mL) 중 tert-부틸 4-(티아졸-5-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (6.2 g, 23.28 mmol)의 용액에 실온에서 Pd-C (2.477 g, 23.28 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 주머니 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 과량의 메탄올 및 THF로 세척하고, 여과물을 수집하고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 80 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 석유 에테르 중 20-35% 에틸 아세테이트로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 4-(티아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (5.21 g, 19.41 mmol, 83% 수율)을 갈색 점착성 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 0.63분 [A,
MS (E+) m/z: 269.3 [M+H].
중간체 742C: tert-부틸 4-(2-브로모티아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00368
THF (50.0 mL) 중 tert-부틸 4-(티아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.5 g, 5.59 mmol)의 용액에 -78℃에서 nBuLi (3.81 mL, 8.38 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40분 동안 교반하고, THF (1.5 mL) 중 CCl4 (2.78 g, 8.38 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉수로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 과량의 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 24 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 석유 에테르 중 25-30% 에틸 아세테이트로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 4-(2-브로모티아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.1 g, 3.17 mmol, 57% 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 0.99분 [A],
MS (E+) m/z: 347.0 [M+].
중간체 742D: tert-부틸4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일) 피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00369
Pd2(dba)3 (0.145 g, 0.158 mmol) 및 S-Phos (0.130 g, 0.317 mmol)를 아세토니트릴 (25.0 mL) 및 물 (5.0 mL) 용매 혼합물 중 tert-부틸 4-(2-브로모티아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.1 g, 3.17 mmol), K2CO3 (1.313 g, 9.50 mmol) 및 6-(4-이소프로필-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1.952 g, 3.80 mmol)의 탈기된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 110℃에서 14시간 동안 교반하였다. 2개의 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 추출물을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 40 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 석유 에테르 중 65-75% EtOAc으로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.2 g, 1.835 mmol, 58% 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.75분 [A],
MS (E+) m/z: 654.4 [M+H].
실시예 742
2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(피페리딘-4-일)티아졸
DCM (15.0 mL) 중 tert-부틸 4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.2 g, 1.835 mmol)의 용액에 0℃에서 TFA (3.53 mL, 45.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 진공 하에 건조시키고, 디에틸 에테르로 연화처리하여 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 정제용 LCMS 정제에 의해 방법 AA을 사용하여 정제하고, 분획을 수집하고, 농축시키고, 동결건조시켜 2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(피페리딘-4-일)티아졸 (650 mg, 1.535 mmol, 84% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 0.85분 [E], MS (E+) m/z: 424.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.55 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.18 (d, J=1.0 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.59-3.50 (m, 1H), 3.44 (d, J=13.0 Hz, 2H), 3.15-3.02 (m, 2H), 2.29 (d, J=14.9 Hz, 2H), 2.01-1.82 (m, 4H), 1.43-1.27 (m, 6H).
하기 실시예를 실시예 742을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 83
Figure pct00370
Figure pct00371
실시예 752
2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)티아졸
Figure pct00372
MeOH (2.0 mL) 중 2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(피페리딘-4-일)티아졸 (30.0 mg, 0.071 mmol), 테트라히드로-2H-피란-4-카르브알데히드 (40.4 mg, 0.354 mmol) 및 아세트산 (0.405 μL, 7.08 μmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 다음에, NaCNBH3 (8.90 mg, 0.142 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 진공 하에 건조시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 방법 AA을 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)티아졸 (15.1 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 0.85분 [E], MS (E+) m/z: 424.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.53 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.66 (br. s., 1H), 7.17 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.95 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.63-3.36 (m, 4H), 3.20-2.93 (m, 3H), 2.33 (d, J=5.1 Hz, 2H), 2.27-2.14 (m, 2H), 2.09 (d, J=12.5 Hz, 2H), 1.96-1.77 (m, 3H), 1.73 (d, J=11.5Hz, 2H), 1.39-1.10 (m, 6H).
하기 실시예를 실시예 752을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 84
Figure pct00373
Figure pct00374
Figure pct00375
Figure pct00376
Figure pct00377
Figure pct00378
Figure pct00379
Figure pct00380
Figure pct00381
Figure pct00382
Figure pct00383
실시예 844
1-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-1-일)-2-모르폴리노에탄-1-온
Figure pct00384
DMF (1.0 mL) 중 2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(피페리딘-4-일)티아졸 (40.0 mg, 0.094 mmol), 2-모르폴리노아세트산 (68.5 mg, 0.472 mmol)의 용액에 0℃에서 TEA (0.132 mL, 0.944 mmol) 및 HATU (35.9 mg, 0.094 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 정제용 LC/MS에 의해 방법 AB를 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 1-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일) 티아졸-5-일)피페리딘-1-일)-2-모르폴리노에탄-1-온 (27 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.44분 [E], MS (E+) m/z: 551.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.55 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.17(d, J=1.2 Hz, 1H), 4.66 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.40-4.27 (m, 3H), 4.17-4.10 (m, 3H), 3.99 (br. s.,4H), 3.84 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.56-3.51 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.09-3.04 (m, 1H), 2.96(d, J=12.5 Hz, 1H), 2.19 (br. s., 2H), 1.82 (dd, J=12.7, 4.2 Hz, 2H), 1.77-1.67 (m, 1H), 1.40-1.27 (m, 7H).
하기 실시예를 실시예 844를 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 85
Figure pct00385
Figure pct00386
실시예 855
2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(2-(메틸술포닐)에틸)피페리딘-4-일)티아졸
Figure pct00387
DMF (1.0 mL) 및 THF (2.0 mL) 용매 혼합물 중 2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(피페리딘-4-일)티아졸 (30.0 mg, 0.071 mmol) 및 1-클로로-2-(메틸술포닐)에탄 (30.3 mg, 0.212 mmol)의 용액에 0℃에서 TEA (0.099 mL, 0.708 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 정제용 LC/MS에 의해 방법 AA을 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(2-(메틸술포닐)에틸)피페리딘-4-일)티아졸 (15.7 mg)을 연한색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.47분 [E], MS (E+) m/z: 530.2 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.62-8.51 (m, 1H), 8.49-8.40 (m, 1H), 7.65 (d, J=6.6Hz, 1H), 7.18 (br. s., 1H), 4.19-4.09 (m, 3H), 3.62-3.44 (m, 2H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.18 -3.07 (m, 4H), 3.07-2.96 (m, 1H), 2.93 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.31 (td, J=11.8, 2.3 Hz, 2H), 2.13 (d,J=13.0 Hz, 2H), 2.00 (s, 1H), 1.84 (qd, J=12.3, 3.5 Hz, 2H), 1.38-1.27 (m, 5H), 1.23 (d, J=7.1Hz, 1H).
하기 실시예를 실시예 855를 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 86
Figure pct00388
Figure pct00389
Figure pct00390
Figure pct00391
실시예 883
4-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)시클로헥실)모르폴린
Figure pct00392
중간체 883A: 4-메틸-5-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)티아졸
Figure pct00393
4-메틸-5-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)티아졸 (5.1 g, 21.49 mmol, 77% 수율)을 출발 중간체로서 5-브로모-4-메틸티아졸 (5.0 g, 28.1 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (8.97 g, 33.7 mmol)을 사용하여 중간체 307A에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.85분 [B],
MS (E+) m/z: 238.2 [M+H].
중간체 883B: 4-메틸-5-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)티아졸
Figure pct00394
4-메틸-5-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)티아졸 (5.0 g, 20.89 mmol, 90% 수율)을 출발 중간체로서 4-메틸-5-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)티아졸 (5.5 g, 23.18 mmol)을 사용하여 중간체 307 C에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.88분 [B],
MS (E+) m/z: 240.2 [M+H].
중간체 883C: 2-브로모-4-메틸-5-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)티아졸
Figure pct00395
THF (100 mL) 중 4-메틸-5-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)티아졸 (4.5 g, 18.80 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-부틸 리튬 (1.807 g, 28.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40분 동안 교반하고, THF (20 mL) 중 CCl4 (9.35 g, 28.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉수로 천천히 켄칭하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 과량의 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 40 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 25-30% 에틸 아세테이트 및 석유 에테르로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 2-브로모-4-메틸-5-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)티아졸 (3.0 g, 9.43 mmol, 50.1% 수율)을 담갈색 반고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 2.84분 [B],
MS (E+) m/z: 318.0 [M+].
중간체 883D: 2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)티아졸
Figure pct00396
2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)티아졸 (790 mg, 1.264 mmol, 33% 수율)을 출발 중간체로서 6-(4-이소프로필-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (3.29 g, 6.41 mmol) 및 2-브로모-4-메틸-5-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일) 티아졸 (1.2 g, 3.77 mmol)을 사용하여 중간체 307B에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 담갈색 반고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.64분 [A],
MS (E+) m/z: 625.5 [M+H].
중간체 883E: 4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)시클로헥산-1-온
Figure pct00397
4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸 티아졸-5-일)시클로헥산-1-온 (480 mg, 1.065 mmol, 89% 수율)을 출발 중간체로서 2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)티아졸 (750 mg, 1.200 mmol)을 사용하여 중간체 307D에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.40분 [A],
MS (E+) m/z: 451.0 [M+H].
실시예 883
4-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)시클로헥실)모르폴린
DMF (1.0 mL) 및 THF (1.5 mL) 중 4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)시클로헥산-1-온 (60.0 mg, 0.133 mmol), 모르폴린 (58.0 mg, 0.666 mmol) 및 아세트산 (0.762 μL, 0.013 mmol)의 용액을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 다음에, 소듐 시아노보로히드라이드 (16.74 mg, 0.266 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용 LC/MS에 의해 방법 AA를 사용하여 정제하여 이성질체 둘 다를 분리하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 하기를 수득하였다:
실시예 883A: 연한색 고체로서의 이성질체 1 (9.3 mg).
LCMS 체류 시간: 1.80분 [E], MS (E+) m/z: 522.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (br s, 1H), 8.45 (br s, 1H), 7.18 (br s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.77 (br s, 4H), 3.59-3.38 (m, 1H), 2.97 (br s, 1H), 2.84-2.59 (m, 4H), 2.55-2.35 (m, 4H), 2.15 (br s, 4H), 1.65-1.42 (m, 4H), 1.34 (br d, J=7.1 Hz, 7H); 및
실시예 883B: 연한색 고체로서의 이성질체 2 (8.0 mg).
LCMS 체류 시간: 2.13분 [E], MS (E+) m/z: 522.3 (M+H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (br s, 1H), 8.45 (br s, 1H), 7.30-7.05 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.86-3.66 (m, 5H), 3.62-3.37 (m, 1H), 3.21 (br s, 1H),2.68 (s, 1H), 2.58 (br s, 4H), 2.45 (br s, 3H), 2.36-2.25 (m, 1H), 2.07 (br d, J=8.1 Hz, 2H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.84-1.61 (m, 4H), 1.34 (br d, J=6.8 Hz,7H), 0.97-0.78 (m, 1H).
하기 실시예를 실시예 883을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 87
Figure pct00398
Figure pct00399
Figure pct00400
Figure pct00401
Figure pct00402
Figure pct00403
Figure pct00404
Figure pct00405
Figure pct00406
Figure pct00407
실시예 926
2-(디메틸아미노)-N-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)시클로헥실)-N-메틸아세트아미드
Figure pct00408
2-(디메틸아미노)-N-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)시클로헥실)-N-메틸아세트아미드 (3.6 mg)를 출발 중간체로서 4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)-N-메틸시클로헥산-1-아민 (20.0 mg, 0.046 mmol)을 사용하여 실시예 469에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.49분 [E], MS (E+) m/z: 521.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.80 (br. s., 1H), 8.50 (s, 1H), 7.75 (br. s., 1H), 7.61 (br.s., 1H), 4.49 (t, J=11.7 Hz, 1H), 3.94 (br. s., 1H), 3.62-3.44 (m, 2H), 3.40 (br. s., 1H), 2.88 (s,2H), 2.78 (s, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.41 (s, 5H), 2.27 (br. s., 2H), 2.17-2.00 (m, 2H), 2.00-1.90(m, 1H), 1.85 (d, J=11.2 Hz, 1H), 1.70 (d, J=13.7 Hz, 1H), 1.59 (d, J=9.8 Hz, 1H), 1.38-1.15(m, 6H).
하기 실시예를 실시예 926을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 88
Figure pct00409
실시예 928
4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일) 티아졸-5-일)-N-메틸-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)시클로헥산-1-아민
Figure pct00410
4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)-N-메틸-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)시클로헥산-1-아민 (2.5 mg)을 출발 중간체로서 4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)-N-메틸시클로헥산-1-아민 (20.0 mg, 0.046 mmol)을 사용하여 실시예 307에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 2.15분 [E], MS (E+) m/z: 532.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.79 (br. s., 1H), 8.49 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.63 (s,1H), 3.60-3.43 (m, 1H), 3.08 (qd, J=10.6, 6.4 Hz, 1H), 2.96 (br. s., 1H), 2.88 (br. s., 2H), 2.76 -2.55 (m, 4H), 2.55-2.30 (m, 5H), 2.25 (d, J=12.2 Hz, 2H), 2.04 (d, J=11.7 Hz, 2H), 1.72-1.47 (m, 4H), 1.31 (d, J=7.1 Hz, 6H).
하기 실시예를 실시예 928을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 89
Figure pct00411
실시예 930
2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(피페라진-1-일)티아졸
Figure pct00412
중간체 930A: tert-부틸 4-(티아졸-5-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00413
0℃에서 아세토니트릴 (15.0 mL) 중 5-브로모티아졸 (2.0 g, 12.19 mmol)의 용액에 실온에서 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (2.95 g, 15.85 mmol) 및 K2CO3 (5.06 g, 36.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 수집하고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 40 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 석유 에테르 중 35-45% 에틸 아세테이트로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 4-(티아졸-5-일)피페라진-1-카르복실레이트 (2.2 g, 8.17 mmol, 67.0% 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 2.25분 [B],
MS (E+) m/z: 270.2 [M+H].
중간체 930B: tert-부틸 4-(2-브로모티아졸-5-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00414
tert-부틸 4-(2-브로모티아졸-5-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.8 g, 5.17 mmol, 56% 수율)을 출발 중간체로서 tert-부틸 4-(티아졸-5-일)피페라진-1-카르복실레이트 (2.5 g, 9.28 mmol)를 사용하여 중간체 883C에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.35분 [B],
MS (E+) m/z: 348.0 [M+].
중간체 930C: tert-부틸 4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일) 피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00415
tert-부틸 4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페라진-1-카르복실레이트 (320 mg, 0.489 mmol, 42% 수율)을 출발 중간체로서 6-(4-이소프로필-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1.003 g, 1.953 mmol)을 사용하여 중간체 307B에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.47분 [A],
MS (E+) m/z: 655.5 [M+H].
실시예 930
2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(피페라진-1-일)티아졸
2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(피페라진-1-일)티아졸 (200 mg, 0.471 mmol, 96% 수율)을 출발 중간체로서 tert-부틸 4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.320 g, 0.489 mmol)를 사용하여 중간체 307D에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 0.83분 [A], MS (E+) m/z: 425.1 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.54 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.16(s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.58-3.41 (m, 8H), 3.06 (q, J=7.4 Hz, 4H), 1.42 (s, 1H), 1.39-1.21 (m,6H).
하기 실시예를 실시예 930을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 90
Figure pct00416
Figure pct00417
실시예 939
2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸
Figure pct00418
2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(4-메틸 피페라진-1-일)티아졸 (6 mg)을 출발 중간체로서 2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(피페라진-1-일)티아졸 (20.0 mg, 0.047 mmol)을 사용하여 실시예 307에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.406분 [E], MS (E+) m/z: 439.1 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.52 (br s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.25-7.02 (m, 2H), 4.57 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.28-3.24 (m, 4H), 2.99(s, 2H), 2.86 (d, J=0.7 Hz, 2H), 2.76-2.61 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.39-1.16 (m, 8H).
하기 실시예를 실시예 939를 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 91
Figure pct00419
Figure pct00420
Figure pct00421
Figure pct00422
Figure pct00423
Figure pct00424
Figure pct00425
Figure pct00426
Figure pct00427
Figure pct00428
Figure pct00429
실시예 1015
2-(디메틸아미노)-1-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1-온
Figure pct00430
2-(디메틸아미노)-1-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1-온 (3.7 mg)을 출발 중간체로서 2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(피페라진-1-일)티아졸 (50.0 mg, 0.118 mmol)을 사용하여 실시예 323에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.23분 [E], MS (E+) m/z: 510.2 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.53 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.17 (br. s., 2H), 4.13 (s, 3H), 3.79 (br. s., 4H), 3.57-3.48 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.31-3.17 (m, 4H), 2.43 (s, 6H), 1.99-1.86 (m, 1H), 1.38-1.24 (m, 6H).
하기 실시예를 실시예 1015를 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 92
Figure pct00431
Figure pct00432
실시예 1028
2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)티아졸
Figure pct00433
2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)티아졸을 출발 중간체로서 2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(피페라진-1-일)티아졸 (50.0 mg, 0.118 mmol)을 사용하여 실시예 318에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.52분 [E], MS (E+) m/z: 483.2 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.54 (br. s., 1H), 8.45 (s, 1H), 7.16 (br. s., 1H), 7.08 (br.s., 1H), 4.21-4.02 (m, 3H), 3.61 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.56-3.47 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 2H),3.28 (br. s., 4H), 2.84-2.56 (m, 5H), 1.33 (d, J=7.1 Hz, 5H), 1.21 (d, J=16.9 Hz, 2H).
하기 실시예를 실시예 1028을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 93
Figure pct00434
Figure pct00435
Figure pct00436
실시예 1049
2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(6-프로필-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)티아졸
Figure pct00437
중간체 1049A: 5-브로모-4-메틸티아졸
Figure pct00438
0℃로 냉각시킨 AcOH (25 mL) 중 용액 4-메틸티아졸 (7.5 g, 76 mmol)에 Br2 (4.68 mL, 91 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl (50 ml)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 ml)로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 80 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 헥산 중 14% EA로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 5-브로모-4-메틸티아졸 (7.5 g, 42.1 mmol, 56% 수율)을 황색 액체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.854분 [A],
MS (E-) m/z: 178.0 (M+2H).
중간체 1049B: tert-부틸 6-(4-메틸티아졸-5-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
Figure pct00439
아세토니트릴 (100.00 mL) 중 tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트, 옥살산 염 (3.0 g, 10.41 mmol) 및 5-브로모-4-메틸티아졸 (2.223 g, 12.49 mmol)의 용액에 K2CO3 (7.19 g, 52.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 여과물을 수집하고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 40 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 헥산 중 40% EA로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 6-(4-메틸티아졸-5-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (2.97 g, 10.05 mmol, 97% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.49분 [A],
MS (ES): m/z= 296.4 [M+H].
중간체 1049C: tert-부틸 6-(2-브로모-4-메틸티아졸-5-일)-2,6-디아자스피로[3.3] 헵탄-2-카르복실레이트
Figure pct00440
THF (80.00 mL) 중 tert-부틸 6-(4-메틸티아졸-5-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (2.230 g, 7.55 mmol)에 0℃에서 THF (5 mL) 중 NBS (1.478 g, 8.30 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 계속하고, 물로 켄칭하였다. 혼합물을 2개의 층으로 분리하였다, 수성 층을 EtOAc (2 X 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 24 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 헥산 중 30% EA로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 6-(2-브로모-4-메틸티아졸-5-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.85분 [A],
MS (ES): m/z= 375.9 [M+2H].
중간체 1049D: tert-부틸 6-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
Figure pct00441
아세토니트릴 (32.00 mL) 및 물 (8.00 mL) 용매 혼합물 중 6-(4-이소프로필-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리딘 (1.289 g, 2.509 mmol) 및 tert-부틸 6-(2-브로모-4-메틸티아졸-5-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (0.587 g, 1.568 mmol)의 용액에 K2CO3 (0.650 g, 4.70 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 탈기시킨 다음, Pd2(dba)3 (0.072 g, 0.078 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (0.064 g, 0.157 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온이 되게 하고, 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2 X 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 40 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 헥산 중 50% EA로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 6-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (810 mg, 1.190 mmol, 76% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.69분 [B],
MS (ES): m/z= 681.6 [M+H].
중간체 1049E: 2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)티아졸
Figure pct00442
DCM (10.00 mL) 중 tert-부틸 6-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)-2,6-디아자스피로 [3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (0.810 g, 1.190 mmol)의 용액에 0℃에서 TFA (5.00 mL, 64.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 디에틸 에테르 (2 X 10 mL)로 연화처리하여 2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)티아졸, TFA (540 mg, 0.958 mmol, 81% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.140분 [E], MS (ES): m/z= 451.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.50 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.33 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 3.53-3.38 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.46-1.21 (m, 6H).
실시예 1049
2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(6-프로필-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)티아졸
MeOH (1.5 mL) 중 2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)티아졸, TFA (27 mg, 0.048 mmol)의 용액에 실온에서 프로피온알데히드 (27.8 mg, 0.479 mmol), AcOH (0.1 mL, 1.747 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 (9.03 mg, 0.144 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 정제용 LCMS에 의해 방법 AA를 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(6-프로필-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)티아졸 (1.5 mg, 3.04 μmol, 6% 수율)을 연한색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.682분 [E], MS (ES): m/z= 493.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.46-8.28 (m, 2H), 7.08-6.94 (m, 1H), 4.11-3.84 (m, 7H), 3.56-3.42 (m, 1H), 3.11-2.90 (m, 4H), 2.80-2.57 (m, 2H), 2.36-2.16 (m, 2H), 2.00-1.78 (m, 1H), 1.56-1.43 (m, 3H), 1.35-1.05 (m, 10H), 0.96-0.75 (m, 5H).
하기 실시예를 실시예 1049를 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 94
Figure pct00443
Figure pct00444
실시예 1060
2-(디메틸아미노)-1-(6-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온
Figure pct00445
DMF (1.00 mL) 중 2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)티아졸, TFA (20 mg, 0.035 mmol)의 용액에 실온에서 TEA (0.1 mL, 0.717 mmol), 디메틸글리신 (5.49 mg, 0.053 mmol) 및 HATU (20.24 mg, 0.053 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 정제용 LCMS에 의해 방법 AB를 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 2-(디메틸아미노)-1-(6-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 (2 mg, 3.73 μmol, 10% 수율)을 연한색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.682분 [F], MS (ES): m/z= 536.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.60-8.36 (m, 3H), 7.23-7.06 (m, 1H), 4.18-4.05 (m, 8H), 4.04-3.77 (m, 8H), 3.71-3.45 (m, 3H), 3.04-2.83 (m, 11H), 2.51-2.22 (m, 1H), 1.96-1.82 (m, 1H), 1.52-1.12 (m, 12H).
실시예 1061
2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(6-(2-(메틸술포닐)에틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)티아졸
Figure pct00446
THF (1.00 mL) 및 DMF (0.500 mL) 용매 혼합물 중 2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)티아졸, TFA (25 mg, 0.044 mmol)의 용액에 실온에서 TEA (0.1 mL, 0.717 mmol) 및 1-클로로-2-(메틸술포닐)에탄 (9.49 mg, 0.067 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 정제용 LCMS에 의해 방법 AA를 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(6-(2-(메틸술포닐)에틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)티아졸 (5.2 mg, 8.78 μmol, 20% 수율)을 연한색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.682분 [E],
MS (ES): m/z= 557.2 [M+H].
하기 실시예를 실시예 1061을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 95
Figure pct00447
실시예 1063
5-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)티아졸
Figure pct00448
중간체 1063A: 5-브로모-2-아이오도티아졸
Figure pct00449
THF (5.0 mL) 중 5-브로모티아졸-2-아민 히드로브로마이드 (1.0 g, 3.85 mmol)의 용액에 실온에서 후속적으로 이소아밀 니트라이트 (1.036 mL, 7.69 mmol) 및 디아이오도메탄 (0.621 mL, 7.69 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 40 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 석유 에테르 중 5-10% 에틸 아세테이트로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 5-브로모-2-아이오도티아졸 (500 mg, 1.725 mmol, 45% 수율)을 담황색 액체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 2.45분 [B],
MS (E+) m/z: 289.4 [M].
중간체 1063B: tert-부틸 4-(5-브로모티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00450
tert-부틸 4-(5-브로모티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (850 mg, 2.462 mmol, 76% 수율)을 출발 중간체로서 5-브로모-2-아이오도티아졸 (1.406 g, 4.85 mmol)을 사용하여 중간체 742C에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 3.56분 [B],
MS (E+) m/z: 347.2 [M+2H].
중간체 1063C: tert-부틸 4-(5-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00451
tert-부틸 4-(5-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (500 mg, 0.767 mmol, 41% 수율)을 출발 중간체로서 tert-부틸 4-(5-브로모티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (0.650 g, 1.883 mmol) 및 6-(4-이소프로필-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1.257 g, 2.447 mmol)을 사용하여 중간체 307B에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 2.01분 [A],
MS (E+) m/z: 652.4 [M+H].
중간체 1063D: tert-부틸 4-(5-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸-2-일) 피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00452
tert-부틸 4-(5-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (550 mg, 0.841 mmol, 59% 수율)을 출발 중간체로서 tert-부틸 4-(5-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (1.1 g, 1.687 mmol)를 사용하여 중간체 307 C에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.79분 [A],
MS (E+) m/z: 654.5 [M+H].
실시예 1063E: 5-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-2-(피페리딘-4-일)티아졸
Figure pct00453
5-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-2-(피페리딘-4-일)티아졸 (15.4 mg)을 출발 중간체로서 tert-부틸 4-(5-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 0.382 mmol)를 사용하여 중간체 307D에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 0.97분 [E], MS (E+) m/z: 424.2 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.56 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.20 (s, 1H),4.13 (s, 3H), 3.56-3.43 (m, 3H), 3.27-3.08 (m, 3H), 2.38 (d, J=13.2 Hz, 2H), 2.14-1.99 (m, 2H), 1.94 (s, 1H), 1.39-1.18 (m, 6H).
실시예 1063
5-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)티아졸
5-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)티아졸 (16.3 mg)을 출발 중간체로서 5-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-2-(피페리딘-4-일)티아졸 (35.0 mg, 0.083 mmol)을 사용하여 실시예 307에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.37분 [E], MS (E+) m/z: 466.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.56 (br. s., 1H), 8.46 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.20 (br. s.,1H), 4.16-4.10 (m, 5H), 3.29-3.19 (m, 2H), 3.02 (s, 1H), 2.95 (br. s., 1H), 2.88 (s, 1H), 2.39(d, J=13.7 Hz, 4H), 2.17-2.02 (m, 4H), 1.95 (s, 2H), 1.39 (d, J=7.1 Hz, 2H), 1.37-1.20 (m,19H), 1.16 (d, J=6.6 Hz, 1H).
하기 실시예를 실시예 1063을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 96
Figure pct00454
하기 실시예를 실시예 1063을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 97
Figure pct00455
Figure pct00456
실시예 1076
2-(4-(5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일) 티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드
Figure pct00457
2-(4-(5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (3.1 mg)를 출발 중간체로서 5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-2-(피페리딘-4-일)티아졸 (40.0 mg, 0.098 mmol)을 사용하여 실시예 469에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.41분 [E], MS (E+) m/z: 493.2 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.83 (br. s., 1H), 8.75 (br. s., 1H), 8.50 (d, J=12.7 Hz,1H), 7.85 (br. s., 1H), 7.67 (br. s., 1H), 7.61 (br. s., 1H), 4.62 (s, 1H), 3.70 (d, J=7.3 Hz, 1H),3.47 (br. s., 1H), 3.42 (br. s., 1H), 3.26-3.10 (m, 6H), 2.98 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.45 (br. s.,3H), 2.22 (d, J=12.5 Hz, 2H), 2.09-1.91 (m, 2H), 1.39-1.11 (m, 8H), 0.92 (br. s., 1H).
하기 실시예를 중간체 1076을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 98
Figure pct00458
실시예 1082
2-(디메틸아미노)-1-(4-(5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온
Figure pct00459
2-(디메틸아미노)-1-(4-(5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (28.5 mg)을 출발 중간체로서 5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-2-(피페리딘-4-일)티아졸 (40.0 mg, 0.098 mmol)을 사용하여 실시예 466에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 연한색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.17분 [E], MS (E+) m/z: 493.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.79 (br. s., 1H), 8.50 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.63 (br. s.,1H), 4.63 (d, J=11.5 Hz, 2H), 4.08 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.74-3.64 (m, 1H), 3.62 (br. s., 1H),3.42 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.26-3.13 (m, 1H), 2.94 (t, J=11.9 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.57 (s, 6H),2.25 (d, J=13.2 Hz, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.93-1.71 (m, 2H), 1.39-1.15 (m, 6H).
실시예 1083
4-(5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일) 티아졸-2-일)-N-메틸시클로헥산-1-아민
Figure pct00460
중간체 1083A: 5-브로모-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)티아졸
Figure pct00461
5-브로모-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)티아졸 (1.3 g, 4.30 mmol, 64% 수율)을 출발 중간체로서 5-브로모-2-아이오도티아졸 (2.0 g, 6.90 mmol)을 사용하여 중간체 307A에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.31분 [A],
MS (E+) m/z: 304.0 [M+2H].
중간체 1083B: 5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일) 티아졸
Figure pct00462
5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일) 티아졸 (900 mg, 1.518 mmol, 70% 수율)을 출발 중간체로서 5-브로모-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일) 티아졸 (0.650 g, 2.151 mmol) 및 6-(4-이소프로필-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1.391 g, 2.80 mmol)을 사용하여 중간체 307B에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 점착성 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.69분 [A],
MS (E+) m/z: 593.6 [M+H].
중간체 1083C: 5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일) 티아졸
Figure pct00463
5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일) 티아졸 (550 mg, 0.925 mmol, 61% 수율)을 출발 중간체로서 5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일) 티아졸 (900 mg, 1.518 mmol)을 사용하여 중간체 307C에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.73분 [A],
MS (E+) m/z: 595.7 [M+H].
중간체 1083D: 4-(5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-2-일)시클로헥산-1-온
Figure pct00464
4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일) 시클로헥산-1-온 (600 mg, 1.778 mmol, 76% 수율)을 출발 중간체로서 6-(4-이소프로필-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1.2 g, 2.345 mmol)을 사용하여 중간체 307D에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 암갈색 반고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 0.96분 [A],
MS (E+) m/z: 338.4 [M+H].
실시예 1083
4-(5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-2-일)-N-메틸시클로헥산-1-아민
DMF (15.0 mL) 중 4-(5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-2-일)시클로헥산-1-온 (300 mg, 0.713 mmol), 메틸아민 히드로클로라이드 (482 mg, 7.13 mmol) 및 아세트산 (8.17 μL, 0.143 mmol)의 용액을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 다음에, 소듐 시아노보로히드라이드 (90 mg, 1.427 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 방법 AA를 사용하여 정제하여 두 이성질체를 분리하고, 분획을 수집하고, 농축시키고, 동결건조시켜 2종의 이성질체를 수득하였다.
실시예 1083A: 이성질체 1: (70 mg),
LCMS 체류 시간: 1.09분 [E], MS (E+) m/z: 436.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.79 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.63 (s, 1H),3.24-3.03 (m, 3H), 2.71 (s, 6H), 2.37 (d, J=13.2 Hz, 2H), 2.30 (d, J=12.7 Hz, 2H), 1.93 (s, 2H),1.85-1.68 (m, 2H), 1.66-1.46 (m, 2H), 1.25 (d, J=7.1 Hz, 6H); 및
실시예 1083B: 백색 고체로서의 이성질체 2: (58 mg).
LCMS 체류 시간: 1.17분 [E], MS (E+) m/z: 436.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.79 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.63 (s, 1H),3.81 (s, 1H), 3.43 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.20 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.70 (d, J=8.6 Hz, 6H), 2.29 (br. s.,2H), 2.15-1.96 (m, 4H), 1.96-1.78 (m, 5H), 1.26 (d, J=7.1 Hz, 6H).
실시예 1084
4-(5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일) 티아졸-2-일)-N,N-디메틸시클로헥산-1-아민
Figure pct00465
4-(5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-2-일)-N,N-디메틸시클로헥산-1-아민 (10 mg)을 출발 중간체로서 4-(5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일) 티아졸-2-일)-N-메틸시클로헥산-1-아민 (20.0 mg, 0.046 mmol)을 사용하여 실시예 307에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.14분 [E], MS (E+) m/z: 450.2 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.79 (br. s., 1H), 8.50 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.62 (br. s.,1H), 3.81 (s, 1H), 3.26-3.07 (m, 3H), 2.77 (s, 6H), 2.71 (s, 3H), 2.40 (d, J=13.0 Hz, 2H), 2.23(d, J=11.7 Hz, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.85-1.59 (m, 4H), 1.25 (d, J=7.1 Hz, 6H).
하기 실시예를 실시예 1084를 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 99
Figure pct00466
실시예 1090
6-(4-이소프로필-1'-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H,1'H-[3,4'-비피라졸]-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00467
중간체 1090A: tert-부틸 4-(토실옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00468
DCM (60 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (7 g, 34.8 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 Et3N (7.27 mL, 52.2 mmol), DMAP (0.127 g, 1.043 mmol) 및 토실-Cl (7.96 g, 41.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 과량의 DCM으로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 tert-부틸 4-(토실옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (5 g, 14.07 mmol, 40% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
중간체 1090B: tert-부틸 4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00469
DMF (10 mL) 중 4-브로모-1H-피라졸 (500 mg, 3.40 mmol)의 교반 용액에 실온에서 탄산세슘 (2217 mg, 6.80 mmol) 및 tert-부틸 4-(토실옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (1451 mg, 4.08 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 이스코에 의해 실리카 칼럼 40 g을 사용하여 정제하고, 화합물을 석유 에테르 중 15%-20% EtOAc으로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (750 mg, 2.271 mmol, 67% 수율)을 점착성 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.24분 [A],
MS (E+) m/z: 332.4 [M+2H].
중간체 1090C: tert-부틸 4-(2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸 티아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00470
tert-부틸 4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-1H,1'H-[3,4'-비피라졸]-1'-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (350 mg, 0.564 mmol, 37% 수율)을 출발 중간체로서 6-(4-이소프로필-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1507 mg, 3.03 mmol)을 사용하여 중간체 307B에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 갈색 액체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.76 [A],
MS (E-) m/z: 621.4 [M+H].
중간체 1090D: 6-(4-이소프로필-1'-(피페리딘-4-일)-1H,1'H-[3,4'-비피라졸]-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00471
DCM (25 mL) 중 tert-부틸 4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H,1'H-[3,4'-비피라졸]-1'-일) 피페리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.483 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 정제용 LCMS에 의해 방법 AA를 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 6-(4-이소프로필-1'-(피페리딘-4-일)-1H,1'H-[3,4'-비피라졸]-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (20 mg, 0.126 mmol, 10% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 0.87 [E], MS (E-) m/z: 391.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 8.75 (br. s., 2H), 8.51 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.25 (br. s., 2H), 7.12 (br. s., 2H), 7.00 (br. s., 2H), 4.59 (br. s., 1H), 3.14-3.01 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.28-2.20 (m, 2H), 2.16 (d, J=12.7 Hz, 2H), 1.20-1.10 (m, 6H).
실시예 1090
2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1] 헵탄-2-일)티아졸
MeOH (5 mL) 중 6-(4-이소프로필-1'-(피페리딘-4-일)-1H,1'H-[3,4'-비피라졸]-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (30 mg, 0.077 mmol)의 교반 용액에 AcOH (0.2 mL) 및 포름알데히드 (2.307 mg, 0.077 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 다음에, NaCNBH3 (4.83 mg, 0.077 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 정제용 LCMS에 의해 방법 AA를 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 6-(4-이소프로필-1'-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H,1'H-[3,4'-비피라졸]-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (7.6mg, 0.136 mmol, 23% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 0.87 [E], MS (E-) m/z: 391.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 8.75 (br. s., 2H), 8.51 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.25 (br. s., 2H), 7.12 (br. s., 2H), 7.00 (br. s., 2H), 4.59 (br. s., 1H), 3.14-3.01 (m, 3H),2.61 (s, 3H), 2.28-2.20 (m, 2H), 2.16 (d, J=12.7 Hz, 2H), 1.20-1.10 (m, 6H).
하기 실시예를 실시예 1090을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 100
Figure pct00472
실시예 1093
6-(4-이소프로필-3-(4-메틸-5-(1-프로필피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00473
중간체 1093A: tert-부틸 6-클로로-4-메틸-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트
Figure pct00474
디옥산 (16.00 mL) 및 물 (4.00 mL) 시스템 중 5-브로모-2-클로로-4-메틸피리딘 (1.5 g, 7.27 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (1.872 g, 6.05 mmol) 및 인산칼륨 (3.86 g, 18.16 mmol)의 혼합물을 10분 동안 탈기하였다. 혼합물에 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.494 g, 0.605 mmol)을 첨가하였다. 용액을 2분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온이 되게 하고, 물 및 DCM으로 희석하고, 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (1 X 50 mL)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 40 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 헥산 중 30% EA로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 6-클로로-4-메틸-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트 (1.62 g, 5.25 mmol, 87% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.92분 [A],
MS (ES): m/z= 309.1 [M+H].
중간체 1093B: tert-부틸 6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트
Figure pct00475
아세토니트릴 (50.00 mL) 및 물 (12.50 mL) 용매 혼합물 중 6-(4-이소프로필-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1.846 g, 3.59 mmol), tert-부틸 6-클로로-4-메틸-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트 (0.740 g, 2.396 mmol) 및 K2CO3 (0.994 g, 7.19 mmol)의 용액을 질소로 10분 동안 탈기하였다. 용액에 Pd2(dba)3 (0.110 g, 0.120 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (0.098 g, 0.240 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2분 동안 탈기하고, 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온이 되게 하고, 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2 X 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 물질을 40 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 헥산 중 55% EA로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트 (800 mg, 1.2 mmol, 51% 수율)을 점착성 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.85분 [A],
MS (ES): m/z= 660.6 [M+H].
중간체 1093C: tert-부틸 4-(6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00476
MeOH (30 mL) 중 tert-부틸 6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트 (800 mg, 1.212 mmol)의 용액에 실온에서 Pd-C (129 mg, 1.212 mmol)를 첨가하였다. 슬러리를 수소 주머니 하에 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 이스코에 의해 24 g 실리카 칼럼을 사용하여 정제하였다. 화합물을 헥산 중 50% EA로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 4-(6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (720 mg, 1.088 mmol, 90% 수율)을 점착성 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.75분 [A],
MS (ES): m/z= 662.6 [M+H].
중간체 1093D: 6-(4-이소프로필-3-(4-메틸-5-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘, TFA
Figure pct00477
DCM (8.00 mL) 중 tert-부틸 4-(6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (700 mg, 1.058 mmol)의 용액에 0℃에서 TFA (5.00 mL, 64.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 질소 기체로 블로잉함으로써 제거한 다음, 진공 하에 건조시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 디에틸 에테르 (2 X 10 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 6-(4-이소프로필-3-(4-메틸-5-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘, TFA (450 mg, 0.826 mmol, 78% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 0.78분 [A], MS (ES): m/z= 432.2 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.64-8.49 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 7.64-7.48 (m, 1H), 7.31-7.15 (m, 1H), 4.18-4.11 (m, 3H), 3.62-3.53 (m, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.31-3.17 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.19-2.01 (m, 4H), 1.36-1.18 (m, 8H).
실시예 1093
6-(4-이소프로필-3-(4-메틸-5-(1-프로필피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘
MeOH (1.5 mL) 중 6-(4-이소프로필-3-(4-메틸-5-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘, TFA- (25 mg, 0.046 mmol)의 용액에 실온에서 AcOH (0.1mL, 1.747 mmol), 프로피온알데히드 (26.7 mg, 0.459 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 (14.42 mg, 0.230 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 정제용 LCMS에 의해 방법 AA를 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 6-(4-이소프로필-3-(4-메틸-5-(1-프로필피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (7.2 mg, 0.015 mmol, 33% 수율)을 연한색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 0.957분 [F], MS (ES): m/z= 474.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.54 (br d, J=5.6 Hz, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.37 (s, 1H), 3.26-3.18 (m, 2H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.57-2.43 (m, 5H), 2.35-2.23 (m, 2H), 2.02-1.88 (m, 4H), 1.71-1.60 (m, 2H), 1.26 (d, J=7.1 Hz, 6H), 0.99 (t, J=7.3 Hz, 3H).
하기 실시예를 실시예 1093D를 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 101
Figure pct00478
하기 실시예를 실시예 1093을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 102
Figure pct00479
Figure pct00480
Figure pct00481
Figure pct00482
Figure pct00483
실시예 1134
2-(디메틸아미노)-1-(4-(6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온
Figure pct00484
DMF (1.5 mL) 중 6-(4-이소프로필-3-(4-메틸-5-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘, TFA (19 mg, 0.035 mmol)의 용액에 실온에서 TEA (0.2 mL, 1.435 mmol), 디메틸글리신 (17.99 mg, 0.174 mmol) 및 HATU (26.5 mg, 0.070 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 방법 AA를 사용하여 정제용 LCMS 정제에 의해 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 2-(디메틸아미노)-1-(4-(6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (4.1 mg, 7.78 μmol, 22% 수율)을 연한색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.247분 [E], MS (ES): m/z= 517.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.54-8.65 (m, 2 H) 8.48 (s, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.21 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 4.77 (br dd, J=11.62, 1.83 Hz, 1 H) 4.35 (q, J=16.14 Hz, 2 H) 4.14 (s, 3 H) 3.83-3.93 (m, 1 H) 3.37 (br d, J=7.34 Hz, 2 H) 2.90-3.07 (m, 8 H) 2.74 (s, 3 H) 2.01-2.11 (m, 2 H) 1.72-1.96 (m, 2 H) 1.29 (d, J=7.09 Hz, 7 H).
하기 실시예를 실시예 1134를 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 103
Figure pct00485
실시예 1136
2-(4-(6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸피리딘-3-일)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드
Figure pct00486
DMF (0.5 mL) 및 THF (1.00 mL) 중 6-(4-이소프로필-3-(4-메틸-5-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘, TFA- (24 mg, 0.044 mmol)의 용액에 실온에서 TEA (0.2 mL, 1.435 mmol), 및 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드 (26.8 mg, 0.220 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 정제용 LCMS에 의해 방법 AA를 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 2-(4-(6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸피리딘-3-일)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (11.8 mg, 0.022 mmol, 49% 수율)을 연한색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.345분 [E], MS (ES): m/z= 517.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.58 (s, 1 H) 8.56 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 8.46 (s, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.22 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 4.31 (s, 2 H) 4.14 (s, 3 H) 3.77-3.89 (m, 2 H) 3.36 (br dd, J=5.62, 2.20 Hz, 2 H) 3.02-3.11 (m, 7 H) 2.61 (s, 3 H) 2.14-2.34 (m, 4 H) 1.23-1.36 (m, 8 H).
하기 실시예를 실시예 1136을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 104
Figure pct00487
실시예 1141
2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸
Figure pct00488
중간체 1141A: 8-메톡시-6-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00489
디옥산 (20 mL) 중 6-(3-브로모-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1.5 g, 2.96 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (1.128 g, 4.44 mmol)의 혼합물에 아세트산칼륨 (0.872 g, 8.89 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 15분 동안 탈기한 다음, 트리시클로헥실포스핀 (0.083 g, 0.296 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) (0.136 g, 0.148 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 탈기하였다. 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 층을 EtOAc로 세척하고, 여과물을 수집하고, 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 이스코에 의해 실리카 칼럼 (40 g)을 사용하여 정제하고, 분획을 수집하고, 농축시켜 8-메톡시-6-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (850 mg, 1.536 mmol, 52% 수율)을 갈색 액체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 2.18분 [A]. MS (E-) m/z 554.6 [M+H].
중간체 1141B: tert-부틸 4-(2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸 티아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00490
아세토니트릴 (50 mL) 중 8-메톡시-6-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리딘 (1.5 g, 2.71 mmol), tert-부틸 4-(2-브로모-4-메틸티아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.175 g, 3.25 mmol) 및 탄산칼륨 (1.124 g, 8.13 mmol)의 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기하고, 다음에 Pd2(dba)3 (0.124 g, 0.136 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (0.111 g, 0.271 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, EtOAc로 세척하고, 여과물을 수집하고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 물질을 이스코 실리카 40 g 칼럼 (50% EtOAc-Hex)에 의해 정제하고, 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 4-(2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.1 g, 1.554 mmol, 57% 수율)을 점착성 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.58 [B],
MS (E-) m/z: 708.5 [M+H].
중간체 1141C: 2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(피페리딘-4-일)티아졸
Figure pct00491
DCM 중 tert-부틸 4-(2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (220 mg, 0.311 mmol)의 교반 용액에 TFA (23.94 μL, 0.311 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 정제용 LCMS에 의해 방법 AB를 사용하여 정제하고, 분획을 농축시켜 2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(피페리딘-4-일)티아졸 (60 mg, 0.126 mmol, 40% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 0.44 [F], MS (E-) m/z: 478.2 [M+H];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.80-7.74 (m, 1H), 7.73 (d, J=1.0Hz, 1H), 4.34-4.25 (m, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.25-3.12 (m, 3H), 2.88-2.74 (m, 2H), 2.63 (s, 3H),2.06 (d, J=12.5 Hz, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.78-1.60 (m, 2H).
실시예 1141
2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸
MeOH (1 mL) 중 2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(피페리딘-4-일)티아졸 (50 mg, 0.105 mmol)의 교반 용액에 포름알데히드 (3.14 mg, 0.105 mmol) 및 아세트산 (5.99 μL, 0.105 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 다음에, NaCNBH4 (6.58 mg, 0.105 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 정제용 LCMS에 의해 방법 AA를 사용하여 정제하고, 분획을 수집하고, 농축시켜 2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸 (4.7 mg, 0.126 mmol, 8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.44 [E], MS (E-) m/z: 492.2 [M+H];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.87 (br. s., 1H), 8.95 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.30 (d, J=1.2 Hz, 1H), 4.37-4.22 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.96-3.84 (m, 2H), 3.30 -3.22 (m, 2H), 3.00 (br. s., 4H), 2.37-2.16 (m, 3H), 2.08 (s, 1H), 2.02 (br. s., 1H), 1.70 (br. s.,4H), 1.49 (br. s., 2H), 1.24 (s, 2H).
하기 실시예를 실시예 1141C를 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 105
Figure pct00492
하기 실시예를 실시예 1141을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 106
Figure pct00493
Figure pct00494
Figure pct00495
Figure pct00496
Figure pct00497
실시예 1192
2-(디메틸아미노)-1-(4-(2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온
Figure pct00498
2-(디메틸아미노)-1-(4-(2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온을 출발 중간체로서 2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-5-(피페리딘-4-일)티아졸 (30 mg, 0.065 mmol)을 사용하여 실시예 469에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.11분 [E], MS (E+) m/z: 549.2 [M+H];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.89 (br. s., 1H), 8.95 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.31 (d, J=1.2 Hz, 1H), 4.46 (d, J=11.5 Hz, 1H), 4.29 (q, J=11.2 Hz, 2H), 4.18-3.95 (m,3H), 3.24 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.20-3.03 (m, 2H), 2.79-2.67 (m, 1H), 2.26 (s, 4H), 2.15-1.94(m, 2H), 1.94-1.89 (m, 2H), 1.62 (d, J=9.0 Hz, 1H), 1.48 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.24 (s, 1H).
하기 실시예를 실시예 1192을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 107
Figure pct00499
실시예 1196
2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)티아졸
Figure pct00500
DMF (1 mL), THF (1 mL) 중 2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-5-(피페리딘-4-일)티아졸 (30 mg, 0.065 mmol)의 교반 용액에 실온에서 1-브로모-2-메톡시에탄 (9.00 mg, 0.065 mmol), Et3N (9.02 μl, 0.065 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 정제용 LCMS에 의해 방법 AB를 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)티아졸을 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.02분 [E], MS (E+) m/z: 522.2 [M+H];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.87 (br. s., 1H), 8.95 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.73 (br. s., 1H),7.30 (s, 1H), 4.29 (d, J=11.2 Hz, 2H), 4.12-3.99 (m, 3H), 3.49 (br. s., 2H), 3.28 (br. s., 2H),2.94 (br. s., 4H), 2.08 (s, 4H), 1.92 (s, 1H), 1.76 (br. s., 3H), 1.24 (s, 3H).
하기 실시예를 실시예 1196을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 108
Figure pct00501
Figure pct00502
실시예 1207
2-(4-(2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1-(2-옥사-6-아자스피로[3.3] 헵탄-6-일)에탄-1-온
Figure pct00503
중간체 1207A: tert-부틸 2-(4-(2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-1-일)아세테이트
Figure pct00504
DCM (12 mL) 중 2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-5-(피페리딘-4-일)티아졸 (200 mg, 0.432 mmol)의 교반 용액에 실온에서 Et3N (0.180 mL, 1.295 mmol) 및 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (0.112 mL, 0.518 mmol)를 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 tert-부틸 2-(4-(2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-1-일)아세테이트 (180 mg, 0.312 mmol, 72% 수율)을 점착성 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.75분 [A],
MS (E+) m/z: 578.1 [M+H].
중간체 1207B: 2-(4-(2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-1-일)아세트산
Figure pct00505
DCM (15 mL) 중 tert-부틸 2-(4-(2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-1-일)아세테이트 (250 mg, 0.433 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TFA (0.033 mL, 0.433 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 2-(4-(2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-1-일)아세트산 (160 mg, 0.307 mmol, 71% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 0.71분 [E],
MS (E+) m/z: 522.2 [M+H].
실시예 1207
2-(4-(2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1-(2-옥사-6-아자스피로[3.3] 헵탄-6-일)에탄-1-온
2-(4-(2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에탄-1-온을 출발 중간체로서 2-(4-(2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-1-일)아세트산 (30 mg, 0.058 mmol) 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (5.70 mg, 0.058 mmol)을 사용하여 실시예 466에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.38분 [E], MS (E+) m/z: 603.3 [M+H].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.97-13.75 (m, 1H), 8.95 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.31 (d, J=1.2 Hz, 1H), 4.72-4.62 (m, 4H), 4.38(s, 2H), 4.34-4.24 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.05-3.98 (m, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.95-2.83 (m, 4H), 2.21-2.11 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.91 (s, 1H), 1.76 -1.63 (m, 2H).
하기 실시예를 실시예 1207을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 109
Figure pct00506
실시예 1210
1-(4-(2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-1-일)-2-모르폴리노에탄-1-온
Figure pct00507
중간체 1210A: 2-클로로-1-(4-(2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온
Figure pct00508
DCM (10 mL) 중 2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-5-(피페리딘-4-일)티아졸 (230 mg, 0.496 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TEA (0.208 mL, 1.489 mmol) 및 2-클로로아세틸 클로라이드 (0.048 mL, 0.595 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-클로로-1-(4-(2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (200 mg, 0.370 mmol, 74% 수율)을 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.42분 [A],
MS (E+) m/z: 541.2 [M+H].
실시예 1210
1-(4-(2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-1-일)-2-모르폴리노에탄-1-온
THF (1 mL) 및 DMF (1 mL) 용매 혼합물 중 2-클로로-1-(4-(2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (30 mg, 0.056 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TEA (7.74 μl, 0.056 mmol) 및 모르폴린 (4.84 mg, 0.056 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 정제용 LCMS에 의해 방법 AB를 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 1-(4-(2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-1-일)-2-모르폴리노에탄-1-온을 연한색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.42분 [E], MS (E+) m/z: 591.2 [M+H];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.77-13.93 (m, 1 H) 9.88-10.11 (m, 1 H) 8.94 (br d, J=0.73 Hz, 1 H) 8.49-8.61 (m, 1 H) 7.68-7.80 (m, 1 H)7.29 (s, 1 H) 6.86-7.24 (m, 1 H) 4.20-4.53 (m, 5 H) 4.07 (s, 3 H) 3.89-4.01 (m, 2 H) 3.70-3.86 (m, 3 H) 3.22-3.30 (m, 3 H) 3.01-3.18 (m, 3 H) 2.86(br t, J=12.47 Hz, 1 H) 2.07-2.20 (m, 2 H) 1.62-1.76 (m, 1 H) 1.46-1.59 (m, 1 H) 1.21-1.29 (m, 1 H) 1.11-1.20 (m, 1 H).
하기 실시예를 실시예 1210을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 110
Figure pct00509
실시예 1215
4-(4-(2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)시클로헥실)모르폴린
Figure pct00510
중간체 1215A: 2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)티아졸
Figure pct00511
2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)티아졸 (1.2 g, 1.805 mmol, 66% 수율)을 출발 중간체로서 8-메톡시-6-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1.5 g, 2.71 mmol) 및 2-브로모-4-메틸-5-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)티아졸 (1.035 g, 3.25 mmol)을 사용하여 중간체 1141B에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 갈색 액체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.40 [A],
MS (E+) m/z: 665.5 [M+H].
중간체 1215B: 4-(2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)시클로헥산-1-온
Figure pct00512
4-(2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)시클로헥산-1-온 (340 mg, 0.693 mmol, 92% 수율)을 출발 중간체로서 2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)티아졸 (500 mg, 0.752 mmol)을 사용하여 중간체 307D에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 2.21분 [A],
MS (E+) m/z: 491 [M+H].
실시예 1215
4-(4-(2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)시클로헥실)모르폴린
4-(4-(2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)시클로헥실)모르폴린 (이성질체의 혼합물)을 출발 중간체로서 4-(2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)시클로헥산-1-온 (80 mg, 0.163 mmol)을 사용하여 실시예 1083에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1215A: 이성질체 1:
LCMS 체류 시간: 1.61분 [E], MS (E+) m/z: 562.2 [M+H];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.90-13.72 (m, 1H), 9.03-8.87 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.30 (d, J=1.0 Hz, 1H), 4.40-4.21 (m, 2H), 4.15-3.99 (m, 3H),3.74-3.52 (m, 4H), 3.13-3.02 (m, 1H), 2.46-2.27 (m, 6H), 2.20 (br d, J=2.0 Hz, 1H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.83-1.62 (m, 4H), 1.62-1.45 (m, 2H).
실시예 1215B: 이성질체 2:
LCMS 체류 시간: 1.89분 [E], MS (E+) m/z: 562.2 [M+H];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.96-13.73 (m, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.30 (d, J=1.0 Hz, 1H), 4.39-4.23 (m, 2H), 4.13-4.01 (m, 3H), 3.70 -3.47 (m, 4H), 2.95-2.83 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.07-1.85 (m, 4H), 1.50-1.32 (m, 4H).
하기 실시예를 실시예 1215를 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 111
Figure pct00513
Figure pct00514
Figure pct00515
실시예 1232
2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)티아졸
Figure pct00516
중간체 1232A: tert-부틸 (1S,4S)-5-(2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트
Figure pct00517
tert-부틸 (1S,4S)-5-(2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (320 mg, 0.444 mmol, 49% 수율)을 출발 중간체로서 8-메톡시-6-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (500 mg, 0.903 mmol) 및 t-부틸 (1S,4S)-5-(2-브로모-4-메틸티아졸-5-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (406 mg, 1.084 mmol)를 사용하여 중간체 307B에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 2.38 [B],
MS (E-) m/z: 721.6 [M+H].
실시예 1232B: 5-((1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸
Figure pct00518
5-((1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸 (1 mg, 0.126 mmol, 10% 수율)을 출발 중간체로서 tert-부틸 (1S,4S)-5-(2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)-2,5-디아자비시클로 [2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (300 mg, 0.416 mmol)를 사용하여 중간체 307D에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.22 [E], MS (E-) m/z: 491.2 [H];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.71 (s, 1H), 8.92 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.28 (d, J=1.2 Hz, 1H), 4.32-4.23 (m, 2H), 4.12-4.03 (m, 8H), 3.53(br d, J=2.2 Hz, 1H), 3.17 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.06 (td, J=3.5, 5.1 Hz, 2H).
실시예 1232
2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1] 헵탄-2-일)티아졸
2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)티아졸 (3.6mg, 0.126 mmol, 6.74% 수율)을 출발 중간체로서 5-((1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-메틸-2-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (50 mg, 0.105 mmol)을 사용하여 실시예 307에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.29 [E], MS (E-) m/z: 505.2 [M+H];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.79 (s, 1H), 10.04-9.84 (m, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.36-7.23 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.44-4.24(m, 3H), 4.18 (br d, J=2.0 Hz, 1H), 4.12-4.02 (m, 4H), 3.87-3.74 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 1H), 3.13-3.02 (m, 1H), 2.99-2.81 (m, 3H), 2.39-2.28 (m, 4H), 2.22-2.12 (m, 1H).
하기 실시예를 실시예 1232B를 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 112
Figure pct00519
하기 실시예를 실시예 1232을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 113
Figure pct00520
Figure pct00521
Figure pct00522
Figure pct00523
실시예 1269
1-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일) 티아졸-5-일)-N-(3-메틸옥세탄-3-일)피페리딘-4-아민
Figure pct00524
중간체 1269A: 8-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)-1,4-디옥사-8-아자스피로 [4.5]데칸
Figure pct00525
8-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (500 mg, 0.817 mmol, 52% 수율)을 출발 중간체로서 6-(4-이소프로필-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (800 mg, 1.558 mmol) 및 8-(2-브로모티아졸-5-일)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (475 mg, 1.558 mmol)을 사용하여 중간체 307B에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.40 [A],
MS (E-) m/z: 665.5 [M+H].
중간체 1269B: 1-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-4-온
Figure pct00526
1-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-4-온 (15 mg, 0.034 mmol, 69.9% 수율)을 출발 중간체로서 8-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (30 mg, 0.049 mmol)을 사용하여 중간체 307D에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 2.22 [B],
MS (E-) m/z: 491.0 [M+H].
실시예 1269
1-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)-N-(3-메틸옥세탄-3-일)피페리딘-4-아민
1-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)-N-(3-메틸옥세탄-3-일)피페리딘-4-아민 (0.9 mg, 0.126 mmol, 3.57% 수율)을 출발 중간체로서 1-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-4-온 (25 mg, 0.057 mmol)을 사용하여 실시예 1083에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.1 [F], MS (E-) m/z: 509.2 [M+H];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.24 (s, 1H), 9.27 (br. s., 1H), 8.67 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.48(s, 1H), 7.22-6.98 (m, 2H), 4.73 (br. s., 2H), 4.42 (br. s., 2H), 4.16-3.97 (m, 4H), 3.93 (s, 1H), 3.54 (br. s., 3H), 3.09-2.84 (m, 4H), 2.74 (s, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.78 (d, J=18.8 Hz, 3H), 1.67 (d, J=15.4 Hz, 4H), 1.31 (d, J=7.1 Hz, 4H), 1.27-1.12 (m, 3H), 1.12-0.94 (m, 2H).
하기 실시예를 실시예 1269를 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 114
Figure pct00527
실시예 1272
2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-N,N-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-아민
Figure pct00528
중간체 1272A: tert-부틸 (2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-일) (메틸)카르바메이트
Figure pct00529
아세토니트릴 (40.00 mL) 및 물 (10.00 mL) 용매 혼합물 중 8-메톡시-6-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (2.55 g, 1.382 mmol), tert-부틸 (2-브로모-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-일)(메틸)카르바메이트 (0.400 g, 1.152 mmol) 및 K2CO3 (0.478 g, 3.46 mmol)의 용액을 질소로 10분 동안 탈기하였다. 다음에, Pd2(dba)3 (0.053 g, 0.058 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (0.047 g, 0.115 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2분 동안 탈기하고, 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온이 되게 하고, 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2 X 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 40 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 헥산 중 55% EA로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 (2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-일) (메틸)카르바메이트 (800 mg, 0.346 mmol, 30% 수율)을 점착성 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.53분 [A],
MS (E+) m/z: 694.5 [M+H].
실시예 1272B: 2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-N-메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-아민
Figure pct00530
DCM (6.00 mL) 중 tert-부틸 (2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로 벤조[d]티아졸-6-일)(메틸)카르바메이트 (0.80 g, 0.346 mmol)의 용액에 0℃에서 TFA (3.00 ml, 38.9 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 진공 하에 건조시키고, 디에틸 에테르로 연화처리하여 라세미 2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-N-메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-아민 (0.117 g, 0.250 mmol, 72% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 라세미 2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-N-메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-아민 (100 mg, 0.216 mmol)을 키랄 SFC에 의해 방법 AF를 사용하여 정제하여 두 거울상이성질체를 분리하였다. 목적 분획을 수집하고, 농축시키고, 동결건조시켜 하기를 수득하였다:
실시예 1272Ba: 백색 고체로서의 이성질체 1. (피크-1, 키랄 SFC RT-5.77) 2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-N-메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-아민 (42 mg, 0.090 mmol, 41% 수율).
LCMS 체류 시간: 1.383분 [B], MS (E+) m/z: 464.2 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.70 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.18-4.08 (m, 5 H), 3.26-3.20 (m, 1H), 3.04 2.96 (m, 3 H), 2.90-2.82 (m, 1 H), 2.69-2.62 (m, 1 H), 2.51 (s, 3H), 2.24-2.18 (m, 1 H), 1.82-1.75 (m, 1H); 및
실시예 1272Bb: 백색 고체로서의 이성질체 2. (피크 2, 키랄 SFC RT-19.44) 2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-N-메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-아민 (42 mg, 0.090 mmol, 41% 수율).
LCMS 체류 시간: 1.391분 [B], MS (E+) m/z: 464.2 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.70 (s, 1 H), 8.46 (s, 1H), 7.27 (s, 1 H), 4.18-4.10 (m, 5 H), 3.28-3.24 (m, 1 H), 3.05-2.55 (m, 4 H), 2.67 (s, 3 H), 2.32 2.28 (m, 1H), 1.94-1.88 (m, 1H).
실시예 1272
2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로 에틸)-1H-피라졸-3-일)-N,N-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-아민
MeOH (2.00 mL) 중 2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-N-메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-아민 (10 mg, 0.022 mmol)의 용액에 실온에서 물 중 포름알데히드 (0.3 mL, 3.27 mmol) 및 아세트산 (0.2 mL, 3.49 mmol)을 첨가하고, 6시간 동안 교반한 다음, 여기에 소듐 시아노보로히드라이드 (4.07 mg, 0.065 mmol)를 첨가하고, 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 정제용 LCMS 정제에 의해 방법 AA를 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-N,N-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-아민 (6.2 mg, 0.013 mmol, 60% 수율)을 연한색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.318분 [E], MS (E+) m/z: 478.2 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.68 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.23-4.02 (m, 4H), 3.22-3.00 (m, 3H), 2.98-2.79 (m, 2H), 2.57 (s, 5H), 2.29 (d, J=11.2 Hz, 1H), 1.99-1.81 (m, 2H), 1.29 (s, 1H).
하기 실시예를 실시예 1272을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 115
Figure pct00531
실시예 1275
8-메톡시-6-(3-(4-메틸-5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00532
중간체 1275A: tert-부틸 6-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트
Figure pct00533
tert-부틸 6-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트를 출발 중간체로서 아세토니트릴 (50 mL) 중 8-메톡시-6-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1 g, 1.807 mmol) 및 tert-부틸 6-클로로-4-메틸-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트 (0.670 g, 2.168 mmol)을 사용하여 중간체 307B에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 갈색 액체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.69 [A],
MS (E+) m/z: 700.5 [M+H].
중간체 1275B tert-부틸 4-(6-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸 피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00534
tert-부틸 4-(6-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (240 mg, 0.342 mmol, 36.8% 수율)을 출발 중간체로서 tert-부틸 6-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트 (650 mg, 0.929 mmol)를 사용하여 중간체 307C에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.59분 [A],
MS (E+) m/z: 702.6 [M+H].
실시예 1275C: 8-메톡시-6-(3-(4-메틸-5-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00535
8-메톡시-6-(3-(4-메틸-5-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘을 출발 중간체로서 tert-부틸 4-(6-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (240 mg, 0.342 mmol)를 사용하여 중간체 307D에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.09분 [E], MS (E+) m/z: 472.2 [M+H];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.86 (br dd, J=3.06, 1.59 Hz, 1 H) 8.94 (d, J=0.98 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.30 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 4.20- 4.37 (m, 2 H) 4.07 (s, 3 H) 3.53-3.70 (m, 4 H) 2.85-2.94 (m, 1 H) 2.27-2.45 (m, 2 H) 2.07-2.18 (m, 2 H) 1.85-2.04 (m, 3 H) 1.31-1.60 (m, 4 H).
실시예 1275
8-메톡시-6-(3-(4-메틸-5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘
8-메톡시-6-(3-(4-메틸-5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘을 출발 중간체로서 8-메톡시-6-(3-(4-메틸-5-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (15 mg, 0.032 mmol)을 사용하여 실시예 307에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.15분 [E], MS (E+) m/z: 486.2 [M+H];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.60-13.85 (m, 1 H) 8.87 (s, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 8.40-8.50 (m, 1 H) 7.70-7.83 (m, 1 H) 7.30 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 4.35-4.46 (m, 2 H) 4.00-4.14 (m, 3 H) 3.91-3.94 (m, 1 H) 3.03-3.11 (m, 2 H) 2.78-2.86 (m, 1 H) 2.20-2.44 (m, 7 H) 1.92 (s, 1 H) 1.71-1.88 (m, 4 H)1.15-1.28 (m, 1 H).
하기 실시예를 실시예 1275C를 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 116
Figure pct00536
하기 실시예를 실시예 1275를 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 117
Figure pct00537
Figure pct00538
Figure pct00539
실시예 1296
2-(디메틸아미노)-1-(4-(6-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온
Figure pct00540
DMF (2 mL) 중 8-메톡시-6-(3-(4-메틸-5-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (15 mg, 0.032 mmol)의 교반 용액에 실온에서 디메틸글리신 (3.94 mg, 0.038 mmol), Et3N (0.013 mL, 0.095 mmol) 및 HATU (12.10 mg, 0.032 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 LCMS에 의해 방법 AA를 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 2-(디메틸아미노)-1-(4-(6-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온을 연한색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.19분 [E], MS (E+) m/z: 557.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.46-13.94 (m, 1 H) 8.74-8.98 (m, 1 H) 8.28-8.64 (m, 2 H) 7.63-7.89 (m, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 4.51-4.65 (m, 1 H)4.29-4.47 (m, 2 H) 4.12-4.21 (m, 1 H) 4.05-4.09 (m, 1 H) 4.07 (s, 2 H) 3.20-3.26 (m, 2 H) 2.98-3.18 (m, 3 H) 2.69 (br dd, J=6.48, 1.34 Hz, 1 H) 2.44(s, 3 H) 2.30 (s, 6 H) 1.92 (s, 1 H) 1.70-1.88 (m, 3 H) 1.51-1.64 (m, 1 H).
하기 실시예를 실시예 1296을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 118
Figure pct00541
실시예 1299
2-(4-(6-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸피리딘-3-일)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드
Figure pct00542
2-(4-(6-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸피리딘-3-일)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드를 출발 중간체로서 8-메톡시-6-(3-(4-메틸-5-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (15 mg, 0.032 mmol)을 사용하여 실시예 1136에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 0.93분 [E], MS (E+) m/z: 557.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.86 (br dd, J=3.06, 1.59 Hz, 1 H) 8.94 (d, J=0.98 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.30 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 4.20- 4.37 (m, 2 H) 4.07 (s, 3 H) 3.53-3.70 (m, 4 H) 2.85-2.94 (m, 1 H) 2.27-2.45 (m, 2 H) 2.07-2.18 (m, 2 H) 1.85-2.04 (m, 3 H) 1.31-1.60 (m, 4 H).
하기 실시예를 실시예 1299를 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 119
Figure pct00543
실시예 1303
N-(2-(4-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)프로판-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-아민
Figure pct00544
중간체 1303A: tert-부틸 (2-(4-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)페닐) 프로판-2-일)카르바메이트
Figure pct00545
아세토니트릴 (12.00 mL) 및 물 (3.00 mL) 용매 혼합물 중 6-(3-브로모-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (180 mg, 0.367 mmol), tert-부틸 (2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판-2-일) 카르바메이트 (159 mg, 0.440 mmol) 및 K2CO3 (152 mg, 1.101 mmol)의 용액을 10분 동안 질소로 탈기하고, 다음에, Pd2(dba)3 (16.81 mg, 0.018 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (15.07 mg, 0.037 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2분 동안 탈기하고, 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온이 되게 하고, 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 X 20 mL)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 24 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 헥산 중 50% EA로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 (2-(4-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)프로판-2-일)카르바메이트 (180 mg, 0.279 mmol, 76% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.38분 [B],
MS (E+) m/z: 645.6 [M+H].
중간체 1303B: 2-(4-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)프로판-2-아민
Figure pct00546
DCM (3.00 mL) 중 tert-부틸 (2-(4-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)페닐) 프로판-2-일)카르바메이트 (180 mg, 0.279 mmol)의 용액에 실온에서 TFA (1.5 mL, 19.47 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 조 화합물을 수득하고, 조물질을 디에틸 에테르로 연화처리하여 2-(4-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)프로판-2-아민, TFA (117 mg, 0.221 mmol, 79% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.061분 [F], MS (E+) m/z: 415.2 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.90 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.82-7.62 (m, 5H), 3.71 (q, J=10.5 Hz, 2H), 3.06 (q, J=7.3 Hz, 1H), 2.82-2.62 (m, 3H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.77 (s, 6H), 1.38-1.24 (m, 2H).
하기 중간체를 중간체 1303B를 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 120
Figure pct00547
실시예 1303
N-(2-(4-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)프로판-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-아민
MeOH (2.0 mL) 중 2-(4-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)프로판-2-아민, TFA (31 mg, 0.059 mmol) 및 테트라히드로-4H-피란-4-온 (29.4 mg, 0.293 mmol)의 용액에 실온에서 TEA (0.2 mL, 1.435 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 소듐 시아노보로히드라이드 (11.06 mg, 0.176 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 정제용 LCMS에 의해 방법 AB를 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 N-(2-(4-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)페닐) 프로판-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-아민 (8.7 mg, 0.016 mmol, 28% 수율)을 연한색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.061분 [F], MS (E+) m/z: 499.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.90 (s, 1H), 8.56-8.44 (m, 1H), 7.90-7.65 (m, 6H), 7.65-7.52 (m, 1H), 3.93-3.77 (m, 4H), 3.72 (q, J=10.5 Hz, 2H), 3.47-3.37 (m, 1H), 3.27 (td, J=11.6, 2.6 Hz, 3H), 3.13 (d, J=18.1 Hz, 1H), 2.84-2.65 (m, 4H), 2.05 (s, 1H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.92-1.76 (m, 7H), 1.68-1.46 (m, 5H), 1.35-1.28 (m, 1H).
하기 실시예를 실시예 1303을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 121
Figure pct00548
실시예 1313
2-(디메틸아미노)-N-(2-(4-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)프로판-2-일)아세트아미드
Figure pct00549
DMF (1.5 mL) 중 2-(4-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)프로판-2-아민, TFA (21 mg, 0.040 mmol) 및 디메틸글리신 (8.20 mg, 0.079 mmol)의 용액에 실온에서 TEA (0.2 mL, 1.435 mmol) 및 HATU (30.2 mg, 0.079 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 정제용 LCMS에 의해 방법 AA를 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 2-(디메틸아미노)-N-(2-(4-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)페닐) 프로판-2-일)아세트아미드 (9.2 mg, 0.018 mmol, 46.0% 수율)을 연한색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.403분 [E], MS (E+) m/z: 500.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.90 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.77 (br. s., 1H), 7.57 (q, J=8.5 Hz, 4H), 3.69 (q, J=10.7 Hz, 2H), 3.14-3.00 (m, 2H), 2.79-2.64 (m, 3H), 2.43 (s, 6H), 2.05-1.89 (m, 1H), 1.75 (s, 5H), 1.38-1.21 (m, 2H).
하기 실시예를 실시예 1313를 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다:
표 122
Figure pct00550
실시예 1316
8-메톡시-6-(3-(5-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00551
중간체 1316A: tert-부틸 6-(6-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
Figure pct00552
tert-부틸 6-(6-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (340 mg, 0.485 mmol, 24% 수율)을 출발 중간체로서 tert-부틸 6-(6-브로모피리딘-3-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (0.700 g, 1.976 mmol) 및 8-메톡시-6-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1.750 g, 3.16 mmol)을 사용하여 중간체 307B에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.30분 [A],
MS (E+) m/z: 701.3 [M+H].
실시예 1316B: 6-(3-(5-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00553
6-(3-(5-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1 mg)을 출발 중간체로서 tert-부틸 6-(6-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피라졸-3-일) 피리딘-3-일)-2,6-디아자스피로 [3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (320 mg, 0.457 mmol)를 사용하여 중간체 307D에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 0.96분 [F], MS (E+) m/z: 471.2 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.63 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 7.94 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 7.60-7.68 (m, 1 H) 7.28 (s, 1 H) 7.00 (dd, J=8.56, 2.93 Hz, 1 H) 4.14-4.21 (m, 7 H) 4.12 (s, 3 H) 4.01-4.09 (m, 2 H) 1.91 (s, 1 H) 1.21-1.36 (m, 2 H).
실시예 1316
8-메톡시-6-(3-(5-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-[1,2,4] 트리아졸로[1,5-a]피리딘
8-메톡시-6-(3-(5-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-[1,2,4] 트리아졸로[1,5-a]피리딘 (8.6 mg)을 출발 중간체로서 6-(3-(5-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (20.0 mg, 0.043 mmol)을 사용하여 실시예 307에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간: 1.28분 [E], MS (E+) m/z: 569.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.65 (s, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 7.86-8.00 (m, 1 H) 7.54-7.72 (m, 1 H) 7.25-7.37 (m, 1 H) 7.00 (dd, J=8.56, 2.93Hz, 1 H) 4.13 (d, J=4.89 Hz, 8 H) 3.95 (br dd, J=11.37, 3.79 Hz, 2 H) 3.62-3.76 (m, 4 H) 3.43 (td, J=11.80, 1.83 Hz, 2 H) 2.50-2.62 (m, 2 H) 1.96 (s, 1 H)1.59-1.80 (m, 3 H) 1.25-1.37 (m, 3 H).
하기 실시예를 실시예 1316을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 123
Figure pct00554
실시예 1326
8-메톡시-6-(3-(5-(1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00555
중간체 1326A: tert-부틸 6-(트리메틸스탄닐)-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트
Figure pct00556
톨루엔 (3 mL) 중 tert-부틸 6-브로모-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트 (100 mg, 0.295 mmol)의 용액에 헥사메틸이주석 (0.073 mL, 0.354 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 5분 동안 탈기한 다음, 여기에 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (15.37 mg, 0.024 mmol)을 첨가하고, 밀봉된 튜브 중에서 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 고체를 여과하고, 톨루엔 (50 mL)으로 세척하고, 합한 여과물을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 6-(트리메틸스탄닐)-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트 (110 mg, 0.068 mmol, 23% 수율)을 오일로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 0.94분 [A],
MS (E-) m/z: 228.2 [M+H].
중간체 1326B: (Z)-N-(3-(디메틸아미노)-2-(트리플루오로메틸)알릴리덴)-N-메틸메탄아미늄
Figure pct00557
DMF (20 mL) 중 3,3,3-트리플루오로프로판산 (2 g, 15.62 mmol)의 용액에 POCl3 (4.44 ml, 47.6 mmol)을 0℃에서 적가하고, 실온이 되도록 한 다음, 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 (20 mL) 및 데칸으로 연화처리하여 (Z)-N-(3-(디메틸아미노)-2-(트리플루오로메틸) 알릴리덴)-N-메틸메탄아미늄 (11 g, 56.3 mmol)을 점착성 물질로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS 체류 시간 0.463분 [A],
MS (E-) m/z: 196.0 [M+H].
중간체 1326C: 4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸
Figure pct00558
아세토니트릴 (270 mL) 중 (Z)-N-(3-(디메틸아미노)-2-(트리플루오로메틸)알릴리덴)-N-메틸 메탄아미늄 (9.3 g, 47.6 mmol)의 용액에 히드라진 (30 mL, 956 mmol)을 실온에서 첨가한 다음, 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (2.8 g, 20.58 mmol, 43% 수율)을 오렌지색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.9 (s, 1 H); 19F NMR, δ ppm -57.2 (CF3).
중간체 1326D: 3,5-디브로모-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸
Figure pct00559
아세토니트릴 (10 mL) 중 4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (150 mg, 1.102 mmol)의 용액에 NBS (177 mg, 0.992 mmol)를 실온에서 첨가한 다음, 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 ml)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (2 X 100 ml)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 3,5-디브로모-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (130 mg, 0.164 mmol, 14% 수율)을 오렌지색 액체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.23분 [A],
MS (E-) m/z: 292.8.0 [M+H].
중간체 1326E: 3,5-디브로모-4-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피라졸
Figure pct00560
THF (40 mL) 중 NaH (0.544 g, 13.61 mmol)의 현탁액을 0℃에서 5분 동안 냉각시킨 다음, 3,5-디브로모-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (2 g, 6.81 mmol)을 첨가하고, 동일한 온도에서 15분 동안 교반하고, SEM-Cl (2.414 mL, 13.61 mmol)을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하고, EtOAc (20 mL)로 희석하고, 2개의 층을 분리하고, 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 물질을 40 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 헥산 중 60% EA로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 3,5-디브로모-4-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (700 mg, 24%)을 오일로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.412분 [B].
MS (E-) m/z: 426.1 [M+H].
중간체 1326F: 6-(3-브로모-4-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00561
1,4-디옥산 (85 mL) 및 물 (28.3 mL) 용매 혼합물 중 3,5-디브로모-4-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피라졸 (1.7 g, 4.01 mmol)의 용액에 8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (0.992 g, 3.61 mmol) 및 인산칼륨 (1.702 g, 8.02 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 5분 동안 탈기한 다음, 여기에 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.327 g, 0.401 mmol)을 첨가하고, 밀봉된 튜브 중에서 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 고체를 여과하고, EtOAc (2 X 50 mL)로 세척하고, 합한 여과물을 수집하고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 물질을 40 g 실리카 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 화합물을 헥산 중 60% EA로 용리시키고, 분획을 수집하고, 농축시켜 6-(3-브로모-4-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (450 mg, 0.832 mmol, 21% 수율)을 오일로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 2.10분 [B],
MS (E-) m/z: 494.1 [M+2].
중간체 1326G: tert-부틸 6-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트
Figure pct00562
tert-부틸6-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트 (350 mg, 0.406 mmol, 54% 수율)을 출발 중간체로서 tert-부틸 6-(트리메틸스탄닐)-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트 (477 mg, 1.127 mmol)를 사용하여 중간체 307B에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 점착성 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 3.686분.
MS (E-) m/z: 672.0 [M+1].
중간체 1326H: tert-부틸 4-(6-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일) 피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00563
tert-부틸 4-(6-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 0.371 mmol, 100% 수율)을 출발 중간체로서 tert-부틸 6-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트 (250 mg, 0.372 mmol)를 사용하여 중간체 307C에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 4.16분 [B],
MS (E-) m/z: 674.4 [M+H].
중간체 1326I: 8-메톡시-6-(3-(5-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00564
8-메톡시-6-(3-(5-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (3.1 mg, 6.99 μmol, 23% 수율)을 출발 중간체로서 tert-부틸 4-(6-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (20 mg, 0.030 mmol)를 사용하여 중간체 307D에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 0.96분 [F], MS (E-) m/z: 444.4 [M+H];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.94-8.87 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.64-8.53 (m, 2H), 8.42-8.30 (m, 1H), 7.94-7.86 (m, 1H), 7.83-7.74 (m, 1H), 7.27 -7.20 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.47-3.39 (m, 2H), 3.12-2.99 (m, 3H), 2.98-2.89 (m, 1H), 2.1- 2.01 (m, 2H), 1.93-1.78 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 1H).
실시예 1326
8-메톡시-6-(3-(5-(1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일) 피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘
8-메톡시-6-(3-(5-(1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘을 출발 중간체로서 8-메톡시-6-(3-(5-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘을 사용하여 실시예 307에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.309분 [E],
MS (E-) m/z: 498.2 [M+H].
하기 실시예를 실시예 1326을 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 124
Figure pct00565
생물학적 실시예
본 발명의 화합물의 약리학적 특성은 다수의 생물학적 검정에서 확인할 수 있다. 하기 예시된 생물학적 검정을 본 발명의 화합물을 사용하여 수행하였다.
TLR7/8/9 억제 리포터 검정
인간 TLR7, TLR8 또는 TLR9 수용체를 과다발현하는 HEK-블루(Blue)TM-세포 (인비보젠(Invivogen))를 사용하여, 5개의 NF-κB 및 AP-1-결합 부위에 융합된 IFN-β 최소 프로모터의 제어 하에 유도성 SEAP (분비된 배아 알칼리성 포스파타제) 리포터 유전자를 사용하여 이들 수용체의 억제제를 스크리닝하였다. 간략하게, 세포를 그라이너(Greiner) 384 웰 플레이트에 시딩한 다음 (TLR7의 경우 웰당 15000개, TLR8의 경우 20,000개 및 TLR9의 경우 25,000개의 세포), DMSO 중 시험 화합물로 처리하여 0.05 nM-50 μM의 최종 용량 반응 농도 범위를 수득하였다. 실온에서 30분 화합물 전처리 후, 이어서 세포를 TLR7 리간드 (최종 농도 7.5 μM의 가르디퀴모드), TLR8 리간드 (최종 농도 15.9 μM의 R848) 또는 TLR9 리간드 (최종 농도 5 nM의 ODN2006)로 자극하여 SEAP의 생산을 유도하는 NF-κB 및 AP-1을 활성화시켰다. 37℃, 5% CO2에서 22시간 인큐베이션 후에, 제조업체의 설명서에 따라 SEAP의 검출을 가능하게 하는 세포 배양 배지인 HEK-블루TM 검출 시약 (인비보젠)을 첨가하여 SEAP 수준을 결정하였다. 퍼센트 억제는 공지된 억제제로 처리된 웰과 비교하여, 효능제 + DMSO 단독으로 처리된 웰에 존재하는 HEK-블루 신호의 % 감소로서 결정하였다.
표 A
TLR7/8/9 리포터 검정 데이터
Figure pct00566
Figure pct00567
Figure pct00568
Figure pct00569
Figure pct00570
Figure pct00571
Figure pct00572

Claims (12)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드 또는 염:
    Figure pct00573

    여기서:
    R1은 수소, F, Cl, -CN, C1-3 알킬, C1-2 플루오로알킬, -OCH3, 또는 -S(O)2(C1-3 알킬)이고;
    G는:
    Figure pct00574
    ;
    iv) 하기로부터 선택되는 9-원 헤테로시클릭 고리:
    Figure pct00575

    Figure pct00576

    Figure pct00577

    Figure pct00578
    ; 또는
    (v) 하기로부터 선택되는 10-원 헤테로시클릭 고리:
    Figure pct00579

    이고;
    각각의 R2는 독립적으로 할로, -CN, -OH, -NO2, C1-4 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-2 시아노알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-3 아미노알킬, -O(CH2)1-2OH, -(CH2)0-4O(C1-4 알킬), C1-3 플루오로알콕시, -O(CH2)1-2OC(O)(C1-3 알킬), -O(CH2)1-2NRxRx, -C(O)O(C1-3 알킬), -(CH2)0-2C(O)NRyRy, -C(O)NRx(C1-5 히드록시알킬), -C(O)NRx(C2-6 알콕시알킬), -C(O)NRx(C3-6 시클로알킬), -NRyRy, -NRy(C1-3 플루오로알킬), -NRy(C1-4 히드록시알킬), -NRxCH2(페닐), -NRxS(O)2(C3-6 시클로알킬), -NRxC(O)(C1-3 알킬), -NRxCH2(C3-6 시클로알킬), -(CH2)0-2S(O)2(C1-3 알킬), -(CH2)0-2(C3-6 시클로알킬), -(CH2)0-2(페닐), 모르폴리닐, 디옥소티오모르폴리닐, 디메틸 피라졸릴, 메틸피페리디닐, 메틸피페라지닐, 아미노-옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 트리아졸릴, 또는 -C(O)(티아졸릴)이고;
    R2a는 C1-6 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-3 아미노알킬, -(CH2)0-4O(C1-3 알킬), C3-6 시클로알킬, -(CH2)1-3C(O)NRyRy, -CH2(C3-6 시클로알킬), -CH2(페닐), 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 또는 페닐이고;
    각각의 R2b는 독립적으로 수소, 할로, -CN, -NRxRx, C1-6 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-3 플루오로알콕시, -(CH2)0-2O(C1-3 알킬), -(CH2)0-3C(O)NRxRx, -(CH2)1-3(C3-6 시클로알킬), -C(O)O(C1-3 알킬), -C(O)NRx(C1-3 알킬), -CRx=CRxRx, 또는 -CRx=CH(C3-6 시클로알킬)이고;
    R2c는 R2a 또는 R2b이고;
    R2d는 R2a 또는 R2b이며; 단 R2c 및 R2d 중 하나는 R2a이고, R2c 및 R2 중 다른 하나는 R2b이고;
    A는:
    (i) -CRxRxNRxRx, -C(O)NRxRx, -C(O)NRx(C1-3 시아노알킬), -C(O)NRy(C1-2 시아노알킬), 또는 -C(O)NRx((CH2)1-3NRxRx);
    (ii) -C(O)A1, -C(O)NRx(CRxRx)0-3A1, -CRxRxNRxA1, 또는 -C(O)C(O)NRxA1;
    (iii) 0 내지 1개의 R3b로 치환된 C4-6 시클로알킬;
    (iv) 각각 0 내지 1개의 R3c로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐;
    (v) 0 내지 1개의 R3d 및 0 내지 1개의 R3e로 치환된 페닐;
    (vi) 0 내지 1개의 R3f 및 0 내지 1개의 R3g로 치환된 피리디닐;
    (vii) 각각 0 내지 1개의 R3f로 치환된 피라지닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐;
    (viii) 각각 R3h 및 0 내지 1개의 R3i로 치환된 티아졸릴, 이소티아졸릴, 또는 티아디아졸릴;
    (ix) 각각 0 내지 1개의 R3j로 치환된 디아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 디아자스피로[3.3]헵타닐 또는 디옥시도티아아자스피로[3.3]헵타닐; 또는
    (x) 각각 0 내지 1개의 R3k로 치환된 벤조[d]티아졸릴, 디히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로나프티리디닐, 테트라히드로벤조[d]티아졸릴, 테트라히드로이미다조[1,2-a]피라지닐, 테트라히드로이소퀴놀리노닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로나프탈레닐, 테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라지닐, 테트라히드로피리도[4,3-d]피리미디닐, 테트라히드로티아졸로[4,5-c]피리디닐, 또는 테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리디닐
    이고;
    A1은 각각 0 내지 1개의 R3a로 치환된 아제티디닐, C4-6 시클로알킬, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 디옥시도티오모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 디아제파닐, 헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤릴이고;
    R3a는 -OH, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-3 시아노알킬, C1-4 히드록시알킬, -(CH2)1-2O(C1-3 알킬), -(CRxRx)1-2S(O)2(C1-2 알킬), -(CRxRx)1-2NRyRy, -CRxRxC(O)NRyRy, -NRyRy, -NRx((CRxRx)1-2OCH3), -NRx(C1-4 플루오로알킬), -C(O)NRyRy, -C(O)O(C1-3 알킬), -CRxRx(C3-6 시클로알킬), -CRxRx(메틸옥세타닐), -CRxRx(테트라히드로푸라닐), -CRxRx(테트라히드로피라닐), -CRxRx(디메틸이속사졸릴), -CRxRx(메틸트리아졸릴), -CRxRx(메톡시피리미디닐), -NRx(옥세타닐), -NRx(메틸옥세타닐), -NRx(테트라히드로피라닐), -NRx(디메틸테트라히드로피라닐), -N(C3-6 시클로알킬)2, -NRxCRxRx(C3-6 시클로알킬), -NRxCRxRx(디메틸이속사졸릴), -NRxCRxRx(메틸옥세타닐), -NRxCRxRx(피리디닐), -NRxCRxRx(피리미디닐), -NRxCRxRx(메틸피리미디닐), -NRxCRxRx(메톡시피리미디닐), -NRxCRxRx(테트라히드로푸라닐), -NRxCRxRx(테트라히드로피라닐), C3-6 시클로알킬, 옥세타닐, 이소프로필피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 디메틸테트라히드로피라닐, 또는 피리디닐이고;
    R3b는 -NRyRy, -NRx(C1-3 플루오로알킬), -NRx((CH2)1-2NRxRx, -NRxC(O)CRxRxNRxRx, -NRxCRxRxC(O)NRxRx, -NRx(이소프로필피페리디닐), -NRxC(O)(아제티디닐), -NRxC(O)(이소프로필아제티디닐), -NRxC(O)(에틸아제티디닐), -NRxC(O)(메틸아제티디닐), -NRx(CRxRx(메틸옥세타닐), 모르폴리닐, 메틸피페라지닐, 또는 디메틸아미노피페리디닐이고;
    R3b는 -NRyRy, -NRx(C1-2 플루오로알킬), -NRx((CRxRx)1-2NRxRx), -NRxC(O) ((CRxRx)1-2NRxRx), -NRxCRxRxC(O)NRxRx, -NRx(이소프로필피페리디닐), -NRxC(O)(아제티디닐), -NRxC(O)(이소프로필아제티디닐), -NRxC(O)(에틸아제티디닐), -NRxC(O)(메틸아제티디닐), -NRx(CH2(메틸옥세타닐), 모르폴리닐, 메틸피페라지닐, 또는 디메틸아미노피페리디닐이고;
    R3c는 C1-6 알킬, -CRxRxC(O)NRxRx, 또는 -C(O)(CRxRx)1-2NRyRy이고;
    R3d는:
    (a) -CRxRxNRyRy, -CRxRxNRx(C1-3 플루오로알킬), -(CRxRx)1-2S(O)2(C1-2 알킬), -CRxRxNRxCRxRxC(O)NRyRy, -CRxRxNRxC(O)CRxRxNRyRy, -CRxRxNRxC(O)CRxRxNRx(C1-4 플루오로알킬), -NRyRy, -C(O)NRyRy, -CRxRxQ1, -CRxRxNRxQ1, -CRxRxNRxCRxRxQ1, -CRxRxNRxC(O)Q1, -CRxRxNRxC(O)CRxRxQ1, -CRxRxNRxC(O)CRxRxNRxQ1, 또는 -CRxRxN(옥세타닐)(C(O)CRxRxNRyRy;
    (b) C1-6 알킬, C1-6 히드록시알킬, -C(O)CRxRxNRxRx, -NRyRy, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 아제티디닐;
    (c) 각각 -NRyRy, -NRx(옥세타닐), -NRx((CRxRx)1-2O(C1-2 알킬)), -NRxCRxRxC(O)NRyRy, -NRxC(O)CRxRxNRyRy, 또는 -NRxCRxRx(에틸옥세타닐)로 치환된 C3-6 시클로알킬;
    (d) 각각 C1-6 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, -(CRxRx)1-2O(C1-2 알킬), -CRxRxC(O)NRxRx, -C(O)CRxRxNRyRy, 옥세타닐, 메틸옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 모르폴리닐, 피페라지노닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 또는 피롤리디닐
    이고;
    Q1은 각각 F, Cl, C1-3 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, 및 옥세타닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 아제티디닐, C3-6 시클로알킬, 모르폴리닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 트리아졸릴, 옥사아자스피로[3.3]헵타닐, 피페라지노닐, 디플루오로피페리디닐, 또는 피롤리디닐이고;
    R3e는 F, Cl, -CH3, 또는 -CF3이고;
    R3f는:
    (a) -OH, -NRyRy, -NRx((CRxRx)1-2OCH3), -CRxRxNRyRy, 또는 -CRxRxNRxC(O)CRxRxNRyRy;
    (b) -NRyRy, -NRx((CRxRx)1-2OCH3), -NRx(C3-6 시클로알킬), -NRx(메틸옥세타닐), -NRxCRxRx(메틸술포닐시클로프로필), 모르폴리닐, 메톡시아제티디닐, 피페라지닐, 피페라지노닐, 피페리디닐, 디플루오로피페리디닐, 메톡시피페리디닐, 옥사아자스피로[3.3]헵타닐 또는 옥사아자스피로[3.5]노나닐로 치환된 시클로헥실;
    (c) C1-6 알킬, -(CH2)1-2OCH3, -(CH2)1-2S(O)2(C1-3 알킬), -CH2(C3-6 시클로알킬), -CH2(테트라히드로푸라닐), -CH2(테트라히드로피라닐), C3-6 시클로알킬, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 디아자스피로[3.3]헵타닐;
    (d) C1-6 알킬, C1-3 플루오로알킬, -(CH2)1-2OCH3, -(CH2)1-2S(O)2(C1-3 알킬), -CH2(C3-6 시클로알킬), -CH2(에틸옥세타닐), -CH2C(O)NRyRy, -C(O)CH2NRyRy, -CH2(테트라히드로푸라닐), -CH2(테트라히드로피라닐), C3-6 시클로알킬, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 및 디옥소티오테트라히드로피라닐로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 피페라지닐; 또는
    (e) C1-6 알킬, C1-3 시아노알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, -(CH2)1-2O(C1-3 알킬), -(CH2)1-2S(O)2(C1-3 알킬), -CH2C(O)NRyRy, -C(O)CH2NRyRy, -CRxRx(C3-6 시클로알킬), -CRxRx(옥세타닐), -CRxRx(테트라히드로푸라닐), -CRxRx(테트라히드로피라닐), -CRxRx(메틸트리아졸릴), C3-6 시클로알킬, 에톡시시클로부틸, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 피페리디닐
    이고;
    R3g는 F, Cl, C1-2 알킬, 또는 -CF3이고;
    R3h는:
    (a) -CRxRxNRyRy, -CRxRxNRxCRxRxC(O)NRyRy, -CRxRxNRxC(O)CRxRxNRyRy, 또는 -CRxRxNRx(테트라히드로피라닐);
    (b) -NRyRy, -NRx(C1-3 플루오로알킬), -NRx((CRxRx)1-2OCH3), -NRxC(O)CRxRxNRyRy, -NRx(C3-6 시클로알킬), -NRx(옥세타닐), -NRx(메틸옥세타닐), -NRx(테트라히드로피라닐), -NRx(테트라히드로푸라닐), -NRxCH2(메틸술포닐시클로프로필), -NRxCH2(메틸옥세타닐), 메톡시아제티디닐, (트리플루오로메틸)히드록시아제티디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피페라지노닐, 메틸술포닐피페라지닐, 옥사제파닐, 옥사아자스피로[3.3]헵타닐, 옥사아자스피로[3.5]노나닐, 또는 디옥소티아아자스피로[3.3]헵타닐로 치환된 시클로헥실;
    (c) 0 내지 2개의 -CH3; 및 C1-6 알킬, C1-3 시아노알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, -(CH2)1-2O(C1-2 알킬), -(CH2)1-2S(O)2(C1-3 알킬), -(CH2)1-2C(O)NRyRy, -NRxC(O)(CH2)1-2NRyRy, -C(O)(CH2)1-2NRyRy, -CRxRx(C3-6 시클로알킬), -CRxRx(테트라히드로푸라닐), -CRxRx(테트라히드로피라닐), -C(O)CRxRx(모르폴리닐), C3-6 시클로알킬, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 피페라지닐; 또는
    (d) 0 내지 2개의 -CH3; 및 C1-6 알킬, C1-3 시아노알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, -(CH2)1-2O(C1-4 알킬), -(CH2)1-2S(O)2(C1-2 알킬), -(CH2)1-2C(O)NRyRy, -C(O)(CH2)1-2NRyRy, -C(O)CRxRxNRx((CRxRx)1-2OCH3), -NRyRy, -NRx((CRxRx)1-2OCH3), -CRxRx(C3-6 시클로알킬), -CRxRx(메틸술포닐시클로프로필), -CRxRx(옥세타닐), -CRxRx(메틸옥세타닐), -CRxRx(에틸옥세타닐), -CRxRx(테트라히드로푸라닐), -CRxRx(테트라히드로피라닐), -CRxRx(메틸트리아졸릴), -CRxRxC(O)(옥세타닐), -CRxRxC(O)(모르폴리닐), -CRxRxC(O)(옥사아자스피로[3.3]헵타닐), -C(O)CRxRx(메톡시아제티디닐), -C(O)CRxRx(모르폴리닐), -C(O)RxRx(옥사아자스피로[3.5]노나닐), -C(O)CRxRx(피페리디노닐), -N(CH2(C3-6 시클로알킬))2, -N(CH2(테트라히드로푸라닐))2, -N(CH2(테트라히드로피라닐))2, -NRx(메틸옥세타닐), -NRx(테트라히드로피라닐), -NRxC(O)CH2(모르폴리닐), -NRxCRxRx(시클로프로필), C3-6 시클로알킬, 에톡시시클로부틸, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 디옥소테트라히드로티오페닐, 및 (옥세타닐아미노)피페리디닐로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 피페리디닐
    이고;
    R3i는 F, C1-3 알킬, 또는 C1-2 플루오로알킬이고;
    R3j는 C1-6 알킬, -(CH2)1-2O(C1-3 알킬), -(CH2)1-2S(O)2(C1-3 알킬), -C(O)CH2NRyRy, -CRxRx(C3-6 시클로알킬), -CRxRx(테트라히드로피라닐), -CRxRx(C3-6 시클로알킬), C3-6 시클로알킬, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 또는 이소프로필피페리디닐이고;
    R3k는 C1-6 알킬, C1-4 히드록시알킬, -(CH2)1-2O(C1-3 알킬), -(CH2)1-2C(O)NRyRy, -C(O)(C1-3 알킬), -C(O)(C1-4 히드록시알킬), -C(O)CRxRxNRyRy, -NRyRy, -NRx(C1-4 플루오로알킬), -NRx((CH2)1-2OCH3), -NRx((CH2)1-2S(O)2CH3), -NRx((CH2)1-2C(O)NRyRy), -NRx(C(O)(CH2)1-2NRyRy), -N(C1-4 플루오로알킬)2, -NRx(옥세타닐), -NRx(메틸옥세타닐), -NRx(테트라히드로푸라닐), -NRx(테트라히드로피라닐), -NRx(에톡시시클로부틸), 옥세타닐, 또는 이소프로필피페리디닐이고;
    R5는 수소, C1-3 알킬, 또는 C1-3 플루오로알킬이고;
    각각의 Rx는 독립적으로 H 또는 -CH3이고;
    각각의 Ry는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
    p는 0, 1, 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CH2CF3, -OCH3, 또는 -S(O)2(C1-2 알킬)이고;
    Figure pct00580

    (iv) 하기로부터 선택되는 9-원 헤테로시클릭 고리:
    Figure pct00581

    Figure pct00582

    Figure pct00583
    ; 또는
    (v) 하기로부터 선택되는 10-원 헤테로시클릭 고리:
    Figure pct00584

    이고;
    각각의 R2는 독립적으로 F, Cl, -CN, -OH, C1-3 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-2 시아노알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-2 아미노알킬, -(CH2)0-2O(C1-3 알킬), C3-6 시클로알킬, -NRxRx, -(CH2)0-2C(O)NRxRx, -(CH2)0-2S(O)2(C1-3 알킬), -CH2(C3-6 시클로알킬), -CH2(페닐), 페닐, 피리미디닐, 또는 트리아졸릴이고;
    R2a는 C1-4 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, -(CH2)1-3OCH3, C3-6 시클로알킬, -CH2C(O)NRxRx, -CH2(C3-6 시클로알킬), -CH2(페닐), 테트라히드로푸라닐, 또는 페닐이고;
    각각의 R2b는 독립적으로 H, F, Cl, -CN, -NRxRx, C1-6 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-3 히드록시알킬, -(CH2)0-2O(C1-2 알킬), -(CH2)0-2C(O)NRxRx, -(CH2)1-3(시클로프로필), -C(O)O(C1-2 알킬), 또는 -C(O)NRx(C1-3 알킬)이고;
    A는:
    (i) -CH2NRxRx, -C(O)NRxRx, -C(O)NRx(C1-2 시아노알킬), -C(O)N(CH2CH3)(C1-2 시아노알킬), 또는 -C(O)NRx(CH2CH2CH2NRxRx);
    (ii) -C(O)A1, -C(O)NRx(CRxRx)0-2A1, -CH2NRxA1, 또는 -C(O)C(O)NRxA1;
    (iii) 0 내지 1개의 R3b로 치환된 C5-6 시클로알킬;
    (iv) 각각 0 내지 1개의 R3c로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐;
    (v) 0 내지 1개의 R3d 및 0 내지 1개의 R3e로 치환된 페닐;
    (vi) 0 내지 1개의 R3f 및 0 내지 1개의 R3g로 치환된 피리디닐;
    (vii) 각각 0 내지 1개의 R3f로 치환된 피라지닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐;
    (viii) 각각 R3h 및 0 내지 1개의 R3i로 치환된 티아졸릴 또는 티아디아졸릴;
    (ix) 각각 0 내지 1개의 R3j로 치환된 디아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 디아자스피로[3.3]헵타닐 또는 디옥시도티아아자스피로[3.3]헵타닐; 또는
    (x) 각각 0 내지 1개의 R3k로 치환된 벤조[d]티아졸릴, 디히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로나프티리디닐, 테트라히드로벤조[d]티아졸릴, 테트라히드로이미다조[1,2-a]피라지닐, 테트라히드로이소퀴놀리노닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로나프탈레닐, 테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라지닐, 테트라히드로피리도[4,3-d]피리미디닐, 테트라히드로티아졸로[4,5-c]피리디닐, 또는 테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리디닐
    이고;
    A1은 각각 0 내지 1개의 R3a로 치환된 아제티디닐, C5-6 시클로알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 디옥시도티오모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 디아제파닐, 헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤릴이고;
    R3a는 -OH, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-2 시아노알킬, C1-4 히드록시알킬, -(CH2)1-2OCH3, -(CH2)1-2S(O)2CH3, -CHRxCH2S(O)2CH3, -CH2NRxRx, -CH2CH2NRxRx, -CH2C(O)NRxRx, -CH2C(O)NRxRx, -NRyRy, -NRx(CH2CH2OCH3), -NRx(C3-4 플루오로알킬), -NRxCHRx(CH2OCH3), -C(O)NRxRx, -C(O)O(C1-3 알킬), -CH2(C3-6 시클로알킬), -CH2(메틸옥세타닐), -CH2(테트라히드로푸라닐), -CH2(테트라히드로피라닐), -CH2(디메틸이속사졸릴), -CH2(메틸트리아졸릴), -CH2(메톡시피리미디닐), -NRx(옥세타닐), -NRx(메틸옥세타닐), -NRx(테트라히드로피라닐), -NRx(디메틸테트라히드로피라닐), -N(C3-4 시클로알킬)2, -NRxCH2(시클로펜틸), -NRxCH2(디메틸이속사졸릴), -NRxCH2(메틸옥세타닐), -NRxCH2(피리디닐), -NRxCH2(피리미디닐), -NRxCH2(메틸피리미디닐), -NRxCH2(메톡시피리미디닐), -NRxCH2(테트라히드로푸라닐), -NRxCH2(테트라히드로피라닐), C3-4 시클로알킬, 옥세타닐, 이소프로필피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 디메틸테트라히드로피라닐, 또는 피리디닐이고;
    R3b는 -NRxRx, -NRx(CH2CHF2), -NRxRy, -NRx(CH2CH2N(CH3)2), -NRxC(O)CH2NRxRx, -NRxCH2C(O)NRxRx, -NRx(이소프로필피페리디닐), -NRxC(O)(아제티디닐), -NRxC(O)(이소프로필아제티디닐), -NRxC(O)(에틸아제티디닐), -NRxC(O)(메틸아제티디닐), -NRx(CH2(메틸옥세타닐), 모르폴리닐, 메틸피페라지닐, 또는 디메틸아미노피페리디닐이고;
    R3b는 -NRxRy, -NRx(CH2CHF2), -NRx(CH2CH2NRxRx), -NRxC(O)CH2NRxRx, -NRxCH2C(O)NRxRx, -NRx(이소프로필피페리디닐), -NRxC(O)(아제티디닐), -NRxC(O)(이소프로필아제티디닐), -NRxC(O)(에틸아제티디닐), -NRxC(O)(메틸아제티디닐), -NRx(CH2(메틸옥세타닐), 모르폴리닐, 메틸피페라지닐, 또는 디메틸아미노피페리디닐이고;
    R3c는 C1-4 알킬, -CH2C(O)NRxRx, -C(O)CH2NRxRx, 또는 -C(O)CH2CH2NRxRy이고;
    R3d는:
    (a) -CRxRxNRxRy, -CHRxNRx(C1-2 플루오로알킬), -CH2CH2S(O)2(C1-2 알킬), -CHRxNRxCH2C(O)NRxRx, -CRxRxNRxC(O)CHRxNRyRy, -CHRxNRxC(O)CH2NRx(C3-4 플루오로알킬), -NRxRy, -C(O)NRxRx, -CRxRxQ1, -CRxRxNRxQ1, -CRxRxNRxCH2Q1, -CRxRxNRxC(O)Q1, -CRxRxNRxC(O)CRxRxQ1, -CRxRxNRxC(O)CRxRxNRxQ1, 또는 -CH(CH3)N(옥세타닐)(C(O)CH2N(C1-3 알킬)2);
    (b) C1-4 알킬, C1-4 히드록시알킬, -C(O)CH2NRxRx, -NRxRy, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 아제티디닐;
    (c) 각각 -NRxRx, -NRxRy, -NRx(옥세타닐), -NRx(CH2CH2OCH), -NRxCH2C(O)NRxRx, -NRxC(O)CH2NRxRx, 또는 -NRxCH2(에틸옥세타닐)로 치환된 C3-6 시클로알킬;
    (d) 각각 C1-6 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, -(CH2)1-2OCH3, -CH2C(O)NRxRx, -C(O)CH2NRxRx, 옥세타닐, 메틸옥세타닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 모르폴리닐, 피페라지노닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 또는 피롤리디닐
    이고;
    Q1은 각각 F, Cl, C1-3 알킬, C1-2 히드록시알킬, 및 옥세타닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 아제티디닐, C3-4 시클로알킬, 모르폴리닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 트리아졸릴, 옥사아자스피로[3.3]헵타닐, 피페라지노닐, 디플루오로피페리디닐, 또는 피롤리디닐이고;
    R3e는 F 또는 -CH3이고;
    R3f는:
    (a) -OH, -NRxRy), -NRx(CH2C(CH3)2OCH3), -CHRxNRxRy, 또는 -CHRxNRxC(O)CH2NRxRx;
    (b) -NRxRx, -NRx(CH2CH2OCH3), -NRx(시클로부틸), -NRx(메틸옥세타닐), -NRxCH2(메틸술포닐시클로프로필), 모르폴리닐, 메톡시아제티디닐, 피페라지닐, 피페라지노닐, 피페리디닐, 디플루오로피페리디닐, 메톡시피페리디닐, 옥사아자스피로[3.3]헵타닐 또는 옥사아자스피로[3.5]노나닐로 치환된 시클로헥실;
    (c) C1-4 알킬, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2S(O)2(C1-2 알킬), -CH2(C3-6 시클로알킬), -CH2(테트라히드로피라닐), C3-5 시클로알킬, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 디아자스피로[3.3]헵타닐;
    (d) C1-6 알킬, C1-3 플루오로알킬, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2S(O)2(C1-2 알킬), -CH2(C3-6 시클로알킬), -CH2(에틸옥세타닐), -CH2C(O)NRxRx, -C(O)CH2NRxRx, -C(O)CH2N(CH2CH3)2, -CH2(테트라히드로피라닐), 시클로부틸, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 및 디옥소티오테트라히드로피라닐로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 피페라지닐; 또는
    (e) C1-6 알킬, C1-2 시아노알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, -(CH2)1-2OCH3, -CH2CH2S(O)2(C1-2 알킬), -CH2C(O)NRxRx, -C(O)CH2NRxRx, -C(O)CH2N(CH2CH3)2, -CH2(C3-5 시클로알킬), -CH2(옥세타닐), -CH2(테트라히드로푸라닐), -CH2(테트라히드로피라닐), -CH2(메틸트리아졸릴), C3-5 시클로알킬, 에톡시시클로부틸, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 피페리디닐
    이고;
    R3g는 F, Cl, C1-2 알킬, 또는 -CF3이고;
    R3h는:
    (a) -CHRxNRxRy, -CHRxNRxCH2C(O)NRxRx, -CHRxNRxC(O)CH2NRxRx, 또는 -CHRxNRx(테트라히드로피라닐);
    (b) -NRxRy, -NRx(C1-2 플루오로알킬), -NRx(CH2CRxRxOCH3), -NRxC(O)CH2NRxRx, -NRx(C3-5 시클로알킬), -NRx(옥세타닐), -NRx(메틸옥세타닐), -NRx(테트라히드로피라닐), -NRxCH2(메틸술포닐시클로프로필), -NRxCH2(메틸옥세타닐), 메톡시아제티디닐, (트리플루오로메틸)히드록시아제티디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지노닐, 메틸술포닐피페라지닐, 옥사제파닐, 옥사아자스피로[3.3]헵타닐, 옥사아자스피로[3.5]노나닐 또는 디옥소티아아자스피로[3.3]헵타닐로 치환된 시클로헥실;
    (c) 0 내지 2개의 -CH3; 및 C1-6 알킬, C1-2 시아노알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, -(CH2)1-2OCH3, -CH2CH2S(O)2(C1-2 알킬), -CH2C(O)NRxRx, -NRxC(O)CH2NRxRx, -NRxC(O)CH2N(CH2CH3)2, -C(O)CH2NRxRx, -C(O)CH2N(CH2CH3)2, -CH2(C3-5 시클로알킬), -CH2(테트라히드로푸라닐), -CH2(테트라히드로피라닐), -C(O)CH2(모르폴리닐), C3-5 시클로알킬, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 피페라지닐; 또는
    (d) 0 또는 1개의 -CH3, 및 C1-6 알킬, C1-2 시아노알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, -(CH2)1-2O(C1-4 알킬), -CH2CH2S(O)2(C1-2 알킬), -CH2C(O)NRxRx, -CH2C(O)NRxRy, -C(O)CH2NRxRx, -C(O)CH2N(CH2CH3)2, -C(O)CH2NRx(CH2CH2OCH3), -NRxRy, -NRx(CH2C(CH3)2OCH3), -CH2(C3-6 시클로알킬), -CH2(메틸술포닐시클로프로필), -CH2(옥세타닐), -CH2(메틸옥세타닐), -CH2(에틸옥세타닐), -CH2(테트라히드로푸라닐), -CH2(테트라히드로피라닐), -CH2(메틸트리아졸릴), -CH2C(O)(옥세타닐), -CH2C(O)(모르폴리닐), -CH2C(O)(옥사아자스피로[3.3]헵타닐), -C(O)CH2(메톡시아제티디닐), -C(O)CH2(모르폴리닐), -C(O)CH2(옥사아자스피로[3.5]노나닐), -C(O)CH2(피페리디노닐), -N(CH2(시클로프로필))2, -N(CH2(테트라히드로피라닐))2, -NRx(메틸옥세타닐), -NRx(테트라히드로피라닐), -NRxC(O)CH2(모르폴리닐), -NRxCH2(시클로프로필), C3-5 시클로알킬, 에톡시시클로부틸, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 디옥소테트라히드로티오페닐, 및 (옥세타닐아미노)피페리디닐로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 피페리디닐
    이고;
    R3i는 F, C1-2 알킬, 또는 -CF3이고;
    R3j는 C1-6 알킬, -(CH2)1-2OCH3, -CH2CH2S(O)2(C1-2 알킬), -C(O)CH2NRxRx, -CH2(C3-5 시클로알킬), -CH2(테트라히드로피라닐), -CHRx(시클로프로필), C3-4 시클로알킬, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 또는 이소프로필피페리디닐이고;
    R3k는 C1-4 알킬, C1-4 히드록시알킬, -(CH2)1-2OCH3, -CH2C(O)NRxRx, -C(O)(C1-2 알킬), -C(O)(C1-4 히드록시알킬), -C(O)CH2NRxRx, -NRxRy, -NRx(C1-4 플루오로알킬), -NRx(CH2CH2OCH3), -NRx(CH2CH2S(O)2CH3), -NRx(CH2C(O)NRxRx), -NRx(C(O)CH2NRxRx), -N(C1-4 플루오로알킬)2, -NRx(옥세타닐), -NRx(메틸옥세타닐), -NRx(테트라히드로푸라닐), -NRx(테트라히드로피라닐), -NRx(에톡시시클로부틸), 옥세타닐, 또는 이소프로필피페리디닐이고;
    R5는 수소, C1-2 알킬, 또는 C1-2 플루오로알킬이고;
    p는 1 또는 2인
    화합물, 그의 N-옥시드 또는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    G는:
    Figure pct00585

    이고;
    R1은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, 또는 -CH2CF3이고;
    각각의 R2는 독립적으로 -CN, -CH3, 또는 -OCH3이고;
    A는:
    (i) -CH2N(CH3)Rx, -C(O)NRxRx, -C(O)N(CH3)(CH2CH2CN), -C(O)N(CH2CH3)(CH2CH2CN), 또는 -C(O)N(CH3)(CH2CH2CH2N(CH3)2);
    (ii) -C(O)A1, -C(O)NRx(CRxRx)0-2A1, -CH2NHA1, 또는 -C(O)C(O)NHA1;
    (iii) 0 내지 1개의 R3b로 치환된 시클로헥실;
    (iv) 0 내지 1개의 R3c로 치환된 피페리디닐;
    (v) 0 내지 1개의 R3d 및 0 내지 1개의 R3e로 치환된 페닐;
    (vi) 0 내지 1개의 R3f 및 0 내지 1개의 R3g로 치환된 피리디닐;
    (vii) 각각 0 내지 1개의 R3f로 치환된 피라지닐 또는 피리미디닐;
    (viii) R3h 및 0 내지 1개의 R3i로 치환된 티아졸릴;
    (ix) 각각 0 내지 1개의 R3j로 치환된 디아자비시클로[2.2.1]헵타닐 또는 디아자스피로[3.3]헵타닐; 또는
    (x) 각각 0 내지 1개의 R3k로 치환된 벤조[d]티아졸릴, 디히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로나프티리디닐, 테트라히드로벤조[d]티아졸릴, 테트라히드로이미다조[1,2-a]피라지닐, 테트라히드로이소퀴놀리노닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로나프탈레닐, 테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라지닐, 테트라히드로피리도[4,3-d]피리미디닐, 테트라히드로티아졸로[4,5-c]피리디닐, 또는 테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리디닐
    이고;
    A1은 각각 0 내지 1개의 R3a로 치환된 아제티디닐, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 피리디닐, 디아제파닐, 헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤릴이고;
    R3a는 -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH2C(CH3)3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)2, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3, -CH2CH2CN, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH(CH3)CH2S(O)2CH3, -CH2NH2, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2C(O)NH(CH3), -CH2C(O)N(CH3)2, -NRyRy, -N(CH3)(CH2CH2OCH3), -NH(CH2CH2CH2CF3), -NHCH(CH3)(CH2OCH3), -C(O)NH2, -C(O)OC(CH3)3, -CH2(시클로프로필), -CH2(메틸옥세타닐), -CH2(테트라히드로푸라닐), -CH2(테트라히드로피라닐), -CH2(디메틸이속사졸릴), -CH2(메틸트리아졸릴), -CH2(메톡시피리미디닐), -NH(옥세타닐), -NH(메틸옥세타닐), -NH(테트라히드로피라닐), -NH(디메틸테트라히드로피라닐), -N(시클로프로필)2, -NHCH2(시클로펜틸), -NHCH2(디메틸이속사졸릴), -NHCH2(메틸옥세타닐), -NHCH2(피리디닐), -NHCH2(피리미디닐), -NHCH2(메틸피리미디닐), -NHCH2(메톡시피리미디닐), -NHCH2(테트라히드로푸라닐), -NHCH2(테트라히드로피라닐), 시클로부틸, 옥세타닐, 이소프로필피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 디메틸테트라히드로피라닐, 또는 피리디닐이고;
    R3b는 -NH(CH3), -NH(CH2CHF2), -N(CH3)(CH2CH3), -NH(CH2CH2N(CH3)2), -N(CH3)C(O)CH2N(CH3)2, -N(CH3)CH2C(O)N(CH3)2, -NH(이소프로필피페리디닐), -N(CH3)C(O)(아제티디닐), -N(CH3)C(O)(이소프로필아제티디닐), -N(CH3)C(O)(에틸아제티디닐), -N(CH3)C(O)(메틸아제티디닐), -NH(CH2(메틸옥세타닐), 모르폴리닐, 메틸피페라지닐, 또는 디메틸아미노피페리디닐이고;
    R3c는 C1-3 알킬, -CH2C(O)N(CH3)Rx, -C(O)CH2N(CH3)2, -C(O)CH2CH2N(CH3)2, 또는 -C(O)CH2CH2NH(CH(CH3)2)이고;
    R3d는:
    (a) -CRxRxNRxRx, -CRxRxNRx(C2-5 알킬), -CH(CH3)N(CH3)(CH2CF3), -CH2CH2S(O)2CH3, -CH(CH3)N(CH3)CH2C(O)N(CH3)2, -CH(CH3)NRxC(O)CH2N(CH2CH3)2, -CRxRxNRxC(O)CHRxNRxRy, -CH(CH3)N(CH3)C(O)CH2NRx(C3-4 플루오로알킬), -NRxRx, -NH(CH(CH3)2), -C(O)NH2, -CRxRxQ1, -CRxRxNRxQ1, -CRxRxNRxCH2Q1, -CRxRxNRxC(O)Q1, -CRxRxNRxC(O)CRxRxQ1, -CRxRxNRxC(O)CRxRxNRxQ1, 또는 -CH(CH3)N(옥세타닐)(C(O)CH2N(C1-2 알킬)2);
    (b) C1-3 알킬, -CH2C(CH3)2OH, -C(O)CH2N(CH3)2, -N(CH3)2, -NHCH(CH3)2, 옥세타닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 아제티디닐;
    (c) 각각 -NRxRx, -NRx(C2-4 알킬), -NH(옥세타닐), -N(CH3)CH2CH2OCH, -N(CH3)CH2C(O)N(CH3)2, -N(CH3)C(O)CH2N(CH3)2, 또는 -N(CH3)CH2(에틸옥세타닐)로 치환된 시클로프로필 또는 시클로헥실; 또는
    (d) 각각 C1-5 알킬, -CH2CF3, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2C(O)CRxRx, -C(O)CH2N(CH3)2, 옥세타닐, 메틸옥세타닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 모르폴리닐, 피페라지노닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 또는 피롤리디닐
    이고;
    Q1은 각각 F, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, 및 옥세타닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 아제티디닐, 시클로프로필, 모르폴리닐, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 트리아졸릴, 옥사아자스피로[3.3]헵타닐, 피페라지노닐, 디플루오로피페리디닐, 또는 피롤리디닐이고;
    R3e는 F이고;
    R3f는:
    (a) -OH, -NH2, -N(CH3)2, -NH(CH(CH3)2), -NHCH2C(CH3)2OCH3, -CH2NH(CH3), -CH2N(CH3)2, -CH2NH(CH(CH3)2), -CH(CH3)N(CH3)2, 또는 -CH(CH3)N(CH3)C(O)CH2N(CH3)2;
    (b) -NH2, -N(CH3)2, -NRx(CH2CH2OCH3), -NH(시클로부틸), -NH(메틸옥세타닐), -NHCH2(메틸술포닐시클로프로필), 모르폴리닐, 메톡시아제티디닐, 피페라지노닐, 디플루오로피페리디닐, 메톡시피페리디닐, 옥사아자스피로[3.3]헵타닐 또는 옥사아자스피로[3.5]노나닐로 치환된 시클로헥실;
    (c) C1-4 알킬, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2(C3-4 시클로알킬), -CH2(테트라히드로피라닐), 시클로부틸, 옥세타닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 디아자스피로[3.3]헵타닐;
    (d) C1-6 알킬, -CH2CH2CF3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2(C3-4 시클로알킬), -CH2(에틸옥세타닐), -CH2C(O)NH(CH3), -CH2C(O)N(CH3)2, -C(O)CH2N(CH3)2, -C(O)CH2N(CH2CH3)2, -CH2(테트라히드로피라닐), 시클로부틸, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 및 디옥소티오테트라히드로피라닐로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 피페라지닐; 또는
    (e) C1-6 알킬, -CH2CN, -CH2CH2F, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CF3, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2C(O)NRxRx, -C(O)CH2N(CH3)2, -C(O)CH2N(CH2CH3)2, -CH2(C3-4 시클로알킬), -CH2(테트라히드로푸라닐), -CH2(테트라히드로피라닐), -CH2(메틸트리아졸릴), 시클로부틸, 에톡시시클로부틸, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 피페리디닐
    이고;
    R3g는 F, -CH3, 또는 -CF3이고;
    R3h는:
    (a) -CH(CH3)N(CH3)Rx, -CH(CH3)N(CH3)(C2-3 알킬), -CH(CH3)N(CH3)CH2C(O)N(CH3)2, -CH(CH3)N(CH3)C(O)CH2N(CH3)2, 또는 -CH(CH3)N(CH3)(테트라히드로피라닐);
    (b) -N(CH3)Rx, -N(CH3)(CH(CH3)3), -N(CH3)(CH2CH2CF3), -NRx(CH2CH2OCH3), -NH(CH2C(CH3)2OCH3), -N(CH3)C(O)CH2N(CH3)2, -NH(시클로부틸), -NRx(옥세타닐), -NH(메틸옥세타닐), -NH(테트라히드로피라닐), -NHCH2(메틸술포닐시클로프로필), -NHCH2(메틸옥세타닐), 메톡시아제티디닐, (트리플루오로메틸)히드록시아제티디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지노닐, 메틸술포닐피페라지닐, 옥사제파닐, 옥사아자스피로[3.3]헵타닐, 옥사아자스피로[3.5]노나닐 또는 디옥소티아아자스피로[3.3]헵타닐로 치환된 시클로헥실;
    (c) 0 내지 2개의 -CH3; 및 C1-5 알킬, -CH2CN, -CH2CH2F, -CH2CH2CH2F, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2C(O)N(CH3)Rx, -NHC(O)CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2N(CH2CH3)2, -C(O)CH2N(CH3)2, -C(O)CH2N(CH2CH3)2, -CH2(C3-4 시클로알킬), -CH2(테트라히드로피라닐), -C(O)CH2(모르폴리닐), 시클로부틸, 옥세타닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 피페라지닐; 또는
    (d) 0 또는 1개의 -CH3, 및 C1-6 알킬, -CH2CN, -CH2CH2F, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CF3, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OC(CH3)3, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)N(CH3)2, -CH2C(O)N(CH3)(CH(CH3)2), -C(O)CH2N(CH3)2, -C(O)CH2N(CH2CH3)2, -C(O)CH2N(CH3)(CH2CH2OCH3), -NH2, -NH(CH2CH2CH3), -NH(CH(CH3)2), -NHCH2CH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -NH(CH2C(CH3)2OCH3), -CH2(C3-6 시클로알킬), -CH2(메틸술포닐시클로프로필), -CH2(옥세타닐), -CH2(메틸옥세타닐), -CH2(에틸옥세타닐), -CH2(테트라히드로푸라닐), -CH2(테트라히드로피라닐), -CH2(메틸트리아졸릴), -CH2C(O)(옥세타닐), -CH2C(O)(모르폴리닐), -CH2C(O)(옥사아자스피로[3.3]헵타닐), -C(O)CH2(메톡시아제티디닐), -C(O)CH2(모르폴리닐), -C(O)CH2(옥사아자스피로[3.5]노나닐), -C(O)CH2(피페리디노닐), -N(CH2(시클로프로필))2, -N(CH2(테트라히드로피라닐))2, -NH(메틸옥세타닐), -NH(테트라히드로피라닐), -NHC(O)CH2(모르폴리닐), -NHCH2(시클로프로필), 시클로부틸, 에톡시시클로부틸, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 디옥소테트라히드로티오페닐, 및 (옥세타닐아미노)피페리디닐로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 피페리디닐
    이고;
    R3i는 -CH3 또는 -CF3이고;
    R3j는 C1-6 알킬, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2S(O)2CH3, -C(O)CH2N(CH3)2, -CH2(C3-4 시클로알킬), -CH2(테트라히드로피라닐), -CH(CH3)(시클로프로필), 시클로부틸, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 또는 이소프로필피페리디닐이고;
    R3k는 C1-4 알킬, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2C(O)NRxRx, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH(CH3)OH, -C(O)CH2N(CH3)2, -NRx(C1-3 알킬), -NRx(C3-4 플루오로알킬), -NRx(CH2CH2OCH3), -N(CH3)(CH2CH2S(O)2CH3), -N(CH3)(CH2C(O)N(CH3)2), -NRx(C(O)CH2N(CH3)2), -N(CH2CH2CH2CF3)2, -NRx(옥세타닐), -N(CH3)(메틸옥세타닐), -N(CH3)(테트라히드로피라닐), -NH(에톡시시클로부틸), 옥세타닐, 또는 이소프로필피페리디닐이고;
    R5는 수소, -CH3, 또는 -CH2CF3인
    화합물, 그의 N-옥시드 또는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    A는:
    (i) -CH2NRxRx, -C(O)NRxRx, -C(O)NRx(C1-2 시아노알킬), -C(O)N(CH2CH3)(C1-2 시아노알킬), 또는 -C(O)NRx(CH2CH2CH2NRxRx); 또는
    (ii) -C(O)A1, -C(O)NRx(CRxRx)0-2A1, -CH2NRxA1, 또는 -C(O)C(O)NRxA1인
    화합물, 그의 N-옥시드 또는 염.
  5. 제1항에 있어서,
    A는:
    (i) 0 내지 1개의 R3b로 치환된 시클로헥실;
    (ii) 0 내지 1개의 R3c로 치환된 피페리디닐;
    (iii) 0 내지 1개의 R3d 및 0 내지 1개의 R3e로 치환된 페닐;
    (iv) 0 내지 1개의 R3f 및 0 내지 1개의 R3g로 치환된 피리디닐;
    (v) 각각 0 내지 1개의 R3f로 치환된 피라지닐 또는 피리미디닐;
    (vi) R3h 및 0 내지 1개의 R3i로 치환된 티아졸릴;
    (vii) 각각 0 내지 1개의 R3j로 치환된 디아자비시클로[2.2.1]헵타닐 또는 디아자스피로[3.3]헵타닐; 또는
    (viii) 각각 0 내지 1개의 R3k로 치환된 벤조[d]티아졸릴, 디히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로나프티리디닐, 테트라히드로벤조[d]티아졸릴, 테트라히드로이미다조[1,2-a]피라지닐, 테트라히드로이소퀴놀리노닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로나프탈레닐, 테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라지닐, 테트라히드로피리도[4,3-d]피리미디닐, 테트라히드로티아졸로[4,5-c]피리디닐, 또는 테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리디닐인
    화합물, 그의 N-옥시드 또는 염.
  6. 제1항에 있어서,
    G는
    Figure pct00586
    이고;
    R1은 -CH(CH3)2이고;
    각각의 R2는 독립적으로 -CH3 또는 -OCH3이고;
    p는 1 또는 2인
    화합물 또는 그의 염.
  7. 제6항에 있어서,
    A는:
    (i) 0 내지 1개의 R3b로 치환된 시클로헥실;
    (ii) 0 내지 1개의 R3d 및 0 내지 1개의 R3e로 치환된 페닐;
    (iii) 0 내지 1개의 R3f 및 0 내지 1개의 R3g로 치환된 피리디닐; 및
    (iv) R3h 및 0 내지 1개의 R3i로 치환된 티아졸릴인
    화합물 또는 그의 염.
  8. 제6항에 있어서,
    A는 -C(O)NRx(CRxRx)0-2A1이고;
    A1은 각각 0 내지 1개의 R3a로 치환된 아제티디닐, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 피리디닐, 디아제파닐, 헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤릴인
    화합물 또는 그의 염.
  9. 제1항에 있어서,
    tert-부틸 4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (1);
    4-이소프로필-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (2);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (3);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2-(피리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (4);
    4-이소프로필-N-(2-메틸-2-모르폴리노프로필)-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (5);
    4-이소프로필-N-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (6);
    N-(4-(디메틸아미노)시클로헥실)-4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (7)
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (8);
    4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (9);
    (4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메타논 (10);
    4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (11);
    4-이소프로필-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 912);
    (4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)메타논 (13);
    (4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)메타논 (14);
    1-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르보닐)피페리딘-4-카르복스아미드 (15);
    N-(2-시아노에틸)-4-이소프로필-N-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (16);
    4-이소프로필-N-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(피리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (17);
    (R)-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)메타논 (18);
    3-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르보닐)피페라진-1-일)프로판니트릴 (19);
    4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (20);
    (3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)메타논 (21);
    (S)-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)메타논 (22);
    (4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메타논 (23);
    N-(3-(디메틸아미노)프로필)-4-이소프로필-N-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (24);
    4-이소프로필-N-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (25);
    4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2-메틸-2-모르폴리노프로필)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (26);
    4-이소프로필-N-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (27);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (28);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (29);
    (4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)(모르폴리노)메타논 (30);
    4-이소프로필-N,N-디메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (31);
    N-(4-히드록시시클로헥실)-4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (32);
    5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-이소프로필-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (33);
    5-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (34);
    4-이소프로필-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-5-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (35);
    5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-4-이소프로필-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (36);
    4-이소프로필-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-5-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (37);
    4-이소프로필-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-5-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (38);
    5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-이소프로필-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (39);
    5-(8-시아노퀴놀린-5-일)-4-이소프로필-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (40);
    4-이소프로필-5-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (41);
    4-이소프로필-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-5-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (42);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (43);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(피페리딘-4-일메틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (45);
    N-((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)-4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (46);
    N-(((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)메틸)-4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (47);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(모르폴린-2-일메틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (48);
    N-(아제티딘-3-일메틸)-4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (49);
    (R)-4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (50);
    (S)-4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (51);
    (R)-4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (52);
    (S)-(3-아미노피롤리딘-1-일)(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)메타논 (53);
    (S)-4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (54);
    (4-아미노피페리딘-1-일)(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)메타논 (55);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(피페리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (56);
    (4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)(피페라진-1-일)메타논 (57);
    N-(아제티딘-3-일)-4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (58);
    (헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)메타논 (59);
    4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (60);
    (4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)메타논 (61);
    4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(피페리딘-4-일메틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (62);
    N-((1s,4s)-4-아미노시클로헥실)-4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (63);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(모르폴린-2-일메틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (64);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(모르폴린-2-일메틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (65);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (66);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (67);
    4-이소프로필-5-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (68);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(1-(3,3,3-트리플루오로 프로필) 피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (69);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (70);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(1-(4,4,4-트리플루오로부틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (71);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(1-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (72);
    N-(1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (73);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (74);
    N-(1-(3,3-디메틸부틸)피페리딘-4-일)-4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (75);
    N-(1-이소펜틸피페리딘-4-일)-4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (76);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (77);
    N-(1-((3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸)피페리딘-4-일)-4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (78);
    N-(1-(2-에틸부틸)피페리딘-4-일)-4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (79);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-((1r,4r)-4-(옥세탄-3-일아미노)시클로헥실)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (80);
    4-이소프로필-N-((1r,4r)-4-(이소프로필아미노)시클로헥실)-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (81);
    N-((1r,4r)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)-4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (82);
    N-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)피페리딘-4-일)-4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (83);
    N-((1s,4s)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)-4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (84);
    4-이소프로필-N-((1s,4s)-4-(이소프로필아미노)시클로헥실)-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (85);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-((1s,4s)-4-(옥세탄-3-일아미노)시클로헥실)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (86);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-((1s,4s)-4-(((테트라히드로푸란-3-일)메틸)아미노)시클로헥실)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (87);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-((1s,4s)-4-((4,4,4-트리플루오로부틸)아미노)시클로헥실)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (88);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-((1s,4s)-4-(네오펜틸아미노)시클로헥실)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (89);
    N-((1s,4s)-4-(비스(3,3-디메틸부틸)아미노)시클로헥실)-4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (90);
    N-((1s,4s)-4-(디이소펜틸아미노)시클로헥실)-4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (91);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-((1s,4s)-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)시클로헥실)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (92);
    N-((1s,4s)-4-(((3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸)아미노)시클로헥실)-4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (93);
    N-((1s,4s)-4-((시클로펜틸메틸)아미노)시클로헥실)-4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (94);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-((1s,4s)-4-((피리딘-3-일메틸)아미노)시클로헥실)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (95);
    4-이소프로필-N-((1s,4s)-4-(((2-메톡시피리미딘-5-일)메틸)아미노)시클로헥실)-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (96);
    N-((1s,4s)-4-((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)시클로헥실)-4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (97);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-((1s,4s)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)시클로헥실)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (98);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-((1s,4s)-4-((3-메틸부탄-2-일)아미노)시클로헥실)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (99);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-((1s,4s)-4-(펜탄-3-일아미노)시클로헥실)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (100);
    N-((1s,4s)-4-((2-에틸부틸)아미노)시클로헥실)-4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (101);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-((1s,4s)-4-((피리미딘-5-일메틸)아미노)시클로헥실)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (102);
    N-((1r,4r)-4-(비스(시클로프로필메틸)아미노)시클로헥실)-4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (103);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-((1r,4r)-4-(((2-메틸피리미딘-5-일)메틸)아미노)시클로헥실)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (104);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-((1r,4r)-4-(((테트라히드로푸란-3-일)메틸)아미노)시클로헥실)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (105);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-((1r,4r)-4-(네오펜틸아미노)시클로헥실)-1H-피라졸-3-카르복스아미드
    N-((1r,4r)-4-(비스(3,3-디메틸부틸)아미노)시클로헥실)-4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (107);
    N-((1r,4r)-4-(디이소펜틸아미노)시클로헥실)-4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (108);
    N-((1r,4r)-4-((시클로펜틸메틸)아미노)시클로헥실)-4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (109);
    N-((1r,4r)-4-((2-에틸부틸)아미노)시클로헥실)-4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (110);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-((1r,4r)-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)시클로헥실)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (111);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-((1r,4r)-4-((피리딘-3-일메틸)아미노)시클로헥실)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (112);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-((1r,4r)-4-((피리미딘-5-일메틸)아미노)시클로헥실)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (113);
    4-이소프로필-N-((1r,4r)-4-(((2-메톡시피리미딘-5-일)메틸)아미노)시클로헥실)-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (114);
    N-((1r,4r)-4-((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)시클로헥실)-4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (115);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-((1r,4r)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)시클로헥실)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (116);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-((1r,4r)-4-((3-메틸부탄-2-일)아미노)시클로헥실)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (118);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-((1r,4r)-4-(펜탄-3-일아미노)시클로헥실)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (119);
    N-((1r,4r)-4-((4,4-디메틸펜탄-2-일)아미노)시클로헥실)-4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (120);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(4-((3-메틸옥세탄-3-일)아미노)시클로헥실)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (123-124);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(1-(3-메틸부탄-2-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (125);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(4-(네오펜틸아미노)시클로헥실)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (126 및 131);
    4-이소프로필-N-(4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (127 및 132);
    4-이소프로필-N-(4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)시클로헥실)-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (128);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(4-(메틸아미노)시클로헥실)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (129-130);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (133);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드
    4-이소프로필-N-((4-이소프로필모르폴린-2-일)메틸)-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (135);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-((4-(옥세탄-3-일)모르폴린-2-일)메틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (136 및 142);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-((4-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)모르폴린-2-일)메틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (137);
    N-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (138);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (139);
    N-((4-에틸모르폴린-2-일)메틸)-4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (140);
    4-이소프로필-N-((4-이소프로필모르폴린-2-일)메틸)-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (141);
    N-((4-(2-히드록시-2-메틸프로필)모르폴린-2-일)메틸)-4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (143);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-((4-네오펜틸모르폴린-2-일)메틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (144-145);
    4-이소프로필-N-((1r,4r)-4-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)시클로헥실)-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (146);
    4-이소프로필-N-((1s,4s)-4-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)시클로헥실)-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (147);
    N-((1r,4r)-4-((3,3-디메틸부탄-2-일)아미노)시클로헥실)-4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (148);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-((1r,4r)-4-(((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)아미노)시클로헥실)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (149);
    N-((1s,4s)-4-((3,3-디메틸부탄-2-일)아미노)시클로헥실)-4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (150);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-((1s,4s)-4-(((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)아미노)시클로헥실)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (151);
    N-(1-(sec-부틸)피페리딘-4-일)-4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (152);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (153);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (154);
    4-이소프로필-N-(1-이소프로필아제티딘-3-일)-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (155);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (156);
    4-이소프로필-N-(1-((2-메톡시피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-4-일)-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (157);
    4-이소프로필-N-(1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (158);
    4-이소프로필-N-(1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아제티딘-3-일)-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (159);
    (R)-4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(1-메틸피페리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (160);
    (R)-4-이소프로필-N-(1-이소프로필피페리딘-3-일)-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (161);
    (S)-4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(1-메틸피페리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (162);
    (S)-4-이소프로필-N-(1-이소프로필피페리딘-3-일)-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (163);
    (S)-N-(1-에틸피페리딘-3-일)-4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (164);
    4-이소프로필-N-((3S)-1-((3-메틸-3H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸)피페리딘-3-일)-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (165);
    (S)-4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (166);
    4-이소프로필-5-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (167);
    4-이소프로필-5-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (168);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (169);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(1-(2-(메틸아미노)에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (170);
    4-이소프로필-N-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (171);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(1-(2-(메틸술포닐)에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (172);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (173);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(1-(1-(메틸 술포닐)프로판-2-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (174);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-(2,2,2-트리플루오로 에틸)-N-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (175);
    N-(1-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)-4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (176);
    4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(1-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (177);
    N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (178);
    N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-4-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (179);
    4-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (180);
    4-에틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (181);
    4-에틸-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (182);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드 (183);
    1-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N,N-디메틸 메탄아민 (184);
    1-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N-메틸메탄아민 (185);
    1-이소프로필-N-((4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)메틸)피페리딘-4-아민 (186);
    N-((4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)메틸)피페리딘-4-아민 (187);
    4-이소프로필-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-1-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4] 트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (188-189);
    5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(피페리딘-4-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (190);
    N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (191);
    5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (192);
    N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (193);
    5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(피페리딘-4-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (194);
    5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(1-프로필피페리딘-4-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (195);
    5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (196);
    5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (197);
    N-(1'-이소프로필-[1,4'-비피페리딘]-4-일)-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (199);
    5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (200);
    5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (201);
    N-(1-이소부틸피페리딘-4-일)-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (202);
    N-(1-시클로부틸피페리딘-4-일)-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (203);
    5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (204);
    5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(1-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸) 피페리딘-4-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (205);
    6-(4-이소프로필-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (206);
    6-(4-이소프로필-3-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (207);
    3-(디메틸아미노)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일)프로판-1-온 (208);
    2-(디메틸아미노)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (209);
    1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 (210);
    2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일)-N-메틸아세트아미드 (211);
    2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (212);
    6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, HCl (213);
    6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)이소퀴놀린 (214);
    6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온 (215);
    6-(3-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (216);
    6-(4-이소프로필-3-(4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (217);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘 (218);
    6-(4-이소프로필-3-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (219);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘 (220);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[4,5-c]피리딘 (221);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (222);
    6-(4-이소프로필-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (223);
    6-(4-이소프로필-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (224);
    5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-아민 (225);
    5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피라진-2-아민 (226);
    5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민 (227);
    5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2-아민 (228);
    4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드 (229);
    3-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘 (230);
    7-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (231);
    3-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)아닐린 (232);
    4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)아닐린 (233);
    6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (234);
    6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (235);
    5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N,N-디메틸피라진-2-아민 (236);
    5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N,N-디메틸피리딘-2-아민 (237);
    5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N,N-디메틸피리딘-3-아민 (238);
    N-이소프로필-5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-아민 (239);
    N-이소프로필-5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민 (240);
    N-이소프로필-5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피라진-2-아민 (241);
    N-이소프로필-3-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)아닐린 (242);
    4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N,N-디메틸아닐린 (243);
    N-이소프로필-4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)아닐린 (244);
    3-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N,N-디메틸아닐린 (245);
    2-이소프로필-6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (246);
    6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-2-(옥세탄-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (247);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (248);
    6-에틸-2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (249);
    6-이소프로필-2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (250);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-6-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (251);
    5-이소프로필-2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘 (252);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(옥세탄-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘 (253);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘 (254);
    5-이소부틸-2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘 (255);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘 (256);
    N-에틸-2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)벤조[d]티아졸-6-아민 (257);
    N-이소프로필-2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)벤조[d]티아졸-6-아민 (258);
    5-이소프로필-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘 (259);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-프로필-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘 (260);
    5-에틸-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘 (261);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘 (262);
    6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-2-(2-메톡시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (263);
    1-(6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸프로판-2-올 (264);
    1-(2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-일)-2-메틸프로판-2-올 (265);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(2-메톡시에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘 (266);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N-(2-메톡시에틸)벤조[d]티아졸-6-아민 (267);
    2-(디메틸아미노)-1-(6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온 (268);
    (S)-3-히드록시-1-(2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-일)부탄-1-온 (269);
    2-(디메틸아미노)-1-(2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-일)에탄-1-온 (270);
    2-(6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (271);
    2-(6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세트아미드 (272);
    2-(6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-메틸아세트아미드 (273);
    2-(2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-일)-N-메틸아세트아미드 (274);
    2-(2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (275);
    1-(2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-일)에탄-1-온 (276);
    6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-올 (277);
    6-(5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로 이소퀴놀린 (278);
    N-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)시클로헥산-1-아민 (279);
    4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)시클로헥산-1-아민 (280-281);
    N-에틸-4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N-메틸시클로헥산-1-아민 (282-283);
    N1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)시클로헥실)-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (284-285);
    6-(4-이소프로필-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)시클로헥실)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (286-287);
    1-이소프로필-N-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)시클로헥실)피페리딘-4-아민 (288-289);
    4-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)시클로헥실)모르폴린 (290-291);
    1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)시클로헥실)-N,N-디메틸피페리딘-4-아민 (292-293);
    4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N-메틸시클로헥산-1-아민 (294-295);
    2-(디메틸아미노)-N-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)시클로헥실)-N-메틸아세트아미드 (296-297);
    2-((4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)시클로헥실)(메틸)아미노)-N,N-디메틸아세트아미드 (298-299);
    N-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일) 시클로헥실)-N,1-디메틸아제티딘-3-카르복스아미드 (300 및 302);
    N-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)시클로헥실)-N-메틸아제티딘-3-카르복스아미드 (300B 및 301);
    1-이소프로필-N-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)시클로헥실)-N-메틸아제티딘-3-카르복스아미드 (303-304);
    1-에틸-N-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)시클로헥실)-N-메틸아제티딘-3-카르복스아미드 (305-306);
    6-(4-이소프로필-3-(4-(1-이소프로필피페리딘-4-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (307);
    6-(4-이소프로필-3-(4-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (308);
    6-(4-이소프로필-3-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (309);
    6-(3-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (310);
    6-(4-이소프로필-3-(4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (311);
    6-(4-이소프로필-3-(4-(1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (312);
    6-(4-이소프로필-3-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (313);
    6-(4-이소프로필-3-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (314);
    6-(4-이소프로필-3-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (315);
    6-(4-이소프로필-3-(4-(1-이소프로필피페리딘-4-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (316);
    6-(4-이소프로필-3-(4-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (317);
    6-(4-이소프로필-3-(4-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (318);
    1-(4-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (319);
    6-(4-이소프로필-3-(4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (320);
    2-(4-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일) 페닐)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (321);
    2-(4-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)피페리딘-1-일)아세트아미드 (322);
    2-(디메틸아미노)-1-(4-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (323);
    6-(4-이소프로필-3-(4-(1-메틸아제티딘-3-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4] 트리아졸로[1,5-a]피리딘 (324);
    6-(3-(4-(아제티딘-3-일)페닐)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (324E);
    6-(3-(4-(1-에틸아제티딘-3-일)페닐)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (325);
    6-(4-이소프로필-3-(4-(1-프로필아제티딘-3-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (326);
    6-(4-이소프로필-3-(4-(1-이소프로필아제티딘-3-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (327);
    6-(4-이소프로필-3-(4-(1-메틸아제티딘-3-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (328);
    6-(3-(4-(1-에틸아제티딘-3-일)페닐)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (329);
    6-(4-이소프로필-3-(4-(1-프로필아제티딘-3-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (330);
    6-(4-이소프로필-3-(4-(1-이소프로필아제티딘-3-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (331);
    6-(4-이소프로필-3-(4-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (332);
    6-(4-이소프로필-3-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아제티딘-3-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (333);
    2-(디메틸아미노)-1-(3-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)아제티딘-1-일)에탄-1-온 (334);
    2-(디메틸아미노)-1-(3-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)아제티딘-1-일)에탄-1-온 (335);
    1-(3-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)아제티딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (336);
    1-(3-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)아제티딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (337);
    6-(4-이소프로필-3-(4-(1-(2-(메틸술포닐)에틸)아제티딘-3-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (338);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4] 트리아졸로[1,5-a]피리딘 (339);
    6-(4-이소프로필-3-(6-(피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (340);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (341);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (342);
    6-(4-이소프로필-3-(2-(피페리딘-4-일)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (343);
    6-(4-이소프로필-3-(6-(피페리딘-4-일)피리다진-3-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (344);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(피페리딘-4-일)피라진-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (345);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (346);
    6-(3-(5-(1-에틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (347);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (348);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(1-프로필피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (349);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(1-이소프로필피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (350);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (351);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (352);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (353);
    6-(3-(5-(1-(3-에톡시시클로부틸)피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (354);
    6-(3-(5-(1-(3-에톡시시클로부틸)피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (355);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (356);
    6-(4-이소프로필-3-(6-(1-메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (357);
    6-(4-이소프로필-3-(6-(1-이소프로필피페리딘-4-일)피리다진-3-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (358);
    6-(4-이소프로필-3-(6-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (359);
    6-(3-(6-(1-에틸피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (360);
    6-(4-이소프로필-3-(6-(1-이소프로필피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (361);
    6-(4-이소프로필-3-(6-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (362);
    6-(4-이소프로필-3-(2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (363);
    6-(4-이소프로필-3-(2-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (364);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (365);
    6-(3-(5-(1-에틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (366);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(1-이소프로필피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (367);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리미딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (368);
    6-(3-(5-(1-에틸피페리딘-4-일)피리미딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (369);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(1-이소프로필피페리딘-4-일)피리미딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (370);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)피리미딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (371);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(1-(3-메틸부탄-2-일)피페리딘-4-일)피리미딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (372);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (373);
    6-(3-(5-(1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (374);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (375);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)피라진-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (376);
    6-(3-(5-(1-(시클로부틸메틸)피페리딘-4-일)피라진-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (377);
    6-(3-(5-(1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)피라진-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (378);
    6-(3-(5-(1-이소부틸피페리딘-4-일)피라진-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (379);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)피라진-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (380);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(1-메틸피페리딘-4-일)피라진-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (381);
    6-(3-(5-(1-에틸피페리딘-4-일)피라진-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (382);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(1-프로필피페리딘-4-일)피라진-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (383);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(1-이소프로필피페리딘-4-일)피라진-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (384);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)피라진-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (385);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(1-(펜탄-3-일)피페리딘-4-일)피라진-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (386);
    6-(3-(5-(1-시클로부틸피페리딘-4-일)피라진-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (387);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (388);
    2-(4-(6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (389);
    1-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-5-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (390);
    1-(4-(6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (391);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(1-(2-(메틸술포닐)에틸)피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (392);
    2-(4-(6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)아세트아미드 (393);
    2-(4-(6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)아세토니트릴 (394);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (395);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)피라진-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (396);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(1-(2-(메틸술포닐)에틸)피페리딘-4-일)피라진-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (397);
    6-(3-(5-(1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일)피라진-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (398);
    6-(3-(5-(1-(3-플루오로프로필)피페리딘-4-일)피라진-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (399);
    2-(4-(5-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피라진-2-일)피페리딘-1-일)-N-메틸아세트아미드 (400);
    2-(4-(5-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피라진-2-일)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (401);
    2-(디메틸아미노)-1-(4-(6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (402);
    2-(디메틸아미노)-1-(4-(5-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피라진-2-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (403);
    2-(디에틸아미노)-1-(4-(5-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피라진-2-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (404);
    1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)-N,N-디메틸아제티딘-3-아민 (405);
    6-(4-이소프로필-3-(4-(피페라진-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (406);
    6-(4-이소프로필-3-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (407);
    6-(4-이소프로필-3-(4-(4-네오펜틸피페라진-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (408);
    N-이소프로필-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)아제티딘-3-아민 (409);
    6-(4-이소프로필-3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (410);
    6-(4-이소프로필-3-(4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (411);
    6-(4-이소프로필-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (412);
    6-(3-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (413);
    6-(4-이소프로필-3-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (414);
    6-(4-이소프로필-3-(2-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (415);
    6-(4-이소프로필-3-(2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (416);
    6-(4-이소프로필-3-(4-(4-(2-(메틸술포닐)에틸)피페라진-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (417);
    1-(4-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)피페라진-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (418);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (419);
    1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐) -4-메틸피페라진-2-온 (420);
    4-이소프로필-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)피페라진-2-온 (421);
    1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-2-온 (422);
    6-(3-(5-(4-시클로부틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (423);
    6-(3-(5-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (424);
    4-(4-(6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드 (425);
    6-(3-(5-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (426);
    6-(3-(5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (427);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (428);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (429);
    6-(3-(5-(4-이소부틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (430);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(4-프로필피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (431);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (432);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (433);
    6-(3-(5-(4-(시클로부틸메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (434);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (435);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (436);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(4-(펜탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (437);
    6-(3-(5-(4-(2-에틸부틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (438);
    6-(3-(5-(4-((3-에틸옥세탄-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (439);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (440);
    6-(3-(5-(6-(시클로부틸메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (441);
    6-(3-(5-(6-이소부틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (442);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (443);
    6-(3-(5-(6-시클로부틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (444);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (445);
    6-(3-(5-(6-에틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (446);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(6-프로필-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (447);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(6-이소프로필-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (448);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(6-(옥세탄-3-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (449);
    6-(3-(5-(6-(시클로프로필메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (450);
    2-(디메틸아미노)-1-(4-(6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)에탄-1-온 (451);
    2-(디에틸아미노)-1-(4-(6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)에탄-1-온 (452);
    2-(디메틸아미노)-1-(6-(6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 (453);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(4-(2-(메틸술포닐)에틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (454);
    2-(4-(6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (455);
    2-(4-(6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)-N-메틸아세트아미드 (456);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(6-(2-(메틸술포닐)에틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (457);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(6-(2-메톡시에틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (458);
    2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)-4-메틸모르폴린 (459-460);
    4-에틸-2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)모르폴린 (461);
    4-이소프로필-2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)모르폴린 (462-463);
    2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)-4-네오펜틸모르폴린 (464-465);
    2-(2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일) 페닐)모르폴리노)-N,N-디메틸아세트아미드 (466-468);
    2-(디메틸아미노)-1-(2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)모르폴리노)에탄-1-온 (469-470);
    4-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)-N-메틸시클로헥산-1-아민 (471);
    4-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)-N,N-디메틸시클로헥산-1-아민 (472);
    N-시클로부틸-4-(6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)시클로헥산-1-아민 (473-474);
    2-(4-(6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)시클로헥실)-7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 (475-476);
    6-(4-(6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)시클로헥실)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (477-478);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(4-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로헥실)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (479-480);
    4-(6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-N-(2-메톡시-2-메틸프로필)시클로헥산-1-아민 (481-482);
    4-(4-(6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)시클로헥실)피페라진-2-온 (483-484);
    4-(6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-N-((1-(메틸술포닐)시클로프로필)메틸)시클로헥산-1-아민 (485-486);
    7-(4-(6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)시클로헥실)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난 (487-488);
    4-(6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸시클로헥산-1-아민 (490-491);
    N-(4-(6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)시클로헥실)-3-메틸옥세탄-3-아민 (492-493);
    4-(4-(6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)시클로헥실)모르폴린 (494-495);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(4-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로헥실)-4-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (496);
    4-(6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸피리딘-3-일)-N-((1-(메틸술포닐)시클로프로필)메틸)시클로헥산-1-아민 (497-498);
    4-(6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸피리딘-3-일)-N-(2-메톡시에틸)시클로헥산-1-아민 (499-500);
    7-(4-(6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸피리딘-3-일)시클로헥실)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난 (501);
    6-(3-(5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)시클로헥실)-4-메틸피리딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (502-503);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(4-(4-메톡시피페리딘-1-일)시클로헥실)-4-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (504-505);
    4-(6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸피리딘-3-일)-N,N-디메틸시클로헥산-1-아민 (506-507);
    4-(6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸피리딘-3-일)시클로헥산-1-아민 (508-509);
    4-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)-N,N-디메틸시클로헥산-1-아민 (510 및 513);
    N-(4-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)시클로헥실)-N-메틸옥세탄-3-아민 (511 및 514);
    N-((3-에틸옥세탄-3-일)메틸)-4-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)-N-메틸시클로헥산-1-아민 (512 및 515);
    N-에틸-4-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)-N-메틸시클로헥산-1-아민 (516-517);
    2-(디메틸아미노)-N-(4-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)시클로헥실)-N-메틸아세트아미드 (518-519);
    2-((4-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)시클로헥실)(메틸)아미노)-N,N-디메틸아세트아미드 (520-521);
    4-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸시클로헥산-1-아민 (522-523);
    2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일) 페닐)프로판-2-아민, TFA (524);
    2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)프로판-2-아민 (525);
    1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)시클로프로판-1-아민 (526);
    (S)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에탄-1-아민 (527);
    (S)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에탄-1-아민 (528);
    (R)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에탄-1-아민 (529);
    6-(4-이소프로필-3-(4-(피롤리딘-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (530-531);
    2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)-N,N-디메틸프로판-2-아민 (532);
    N-이소프로필-2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)프로판-2-아민 (533);
    N-에틸-2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)프로판-2-아민 (534);
    N,N-디에틸-2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)프로판-2-아민 (535);
    N-에틸-2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)프로판-2-아민 (536);
    N-(2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)프로판-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-아민 (537);
    2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)-N,N-디메틸프로판-2-아민 (538);
    N,N-디에틸-2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)프로판-2-아민 (539);
    N-(2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)프로판-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-아민 (540);
    N-(2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)프로판-2-일)-2,2-디메틸프로판-1-아민 (541);
    2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)-N-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)프로판-2-아민 (542);
    N-이소프로필-2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)프로판-2-아민 (543);
    2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)-N-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)프로판-2-아민 (544);
    N-(2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)프로판-2-일)옥세탄-3-아민 (545);
    1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)-N,N-디메틸시클로프로판-1-아민 (546);
    N-이소프로필-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)시클로프로판-1-아민 (547);
    1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)-N-네오펜틸시클로프로판-1-아민 (548);
    (S)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)-N,N-디메틸에탄-1-아민 (549);
    (S)-N-에틸-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에탄-1-아민 (550);
    (S)-N-(1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)프로판-2-아민 (551);
    N-((S)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-3-메틸부탄-2-아민 (552-553);
    (S)-N-(1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-2,2-디메틸프로판-1-아민 (554);
    (S)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)-N,N-디메틸에탄-1-아민 (555);
    (S)-N-(1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)프로판-2-아민 (556);
    (R)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)-N,N-디메틸에탄-1-아민 (557);
    (R)-N-(1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)프로판-2-아민 (558);
    (R)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)-N-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)에탄-1-아민 (559);
    (R)-N-(1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-2,2-디메틸프로판-1-아민 (560);
    N-((R)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-3-메틸부탄-2-아민 (561);
    N-((R)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-3-메틸부탄-2-아민 (562);
    6-(4-이소프로필-3-(4-(1-메틸피롤리딘-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (563 및 566);
    6-(4-이소프로필-3-(4-(1-이소프로필피롤리딘-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (564 및 567);
    6-(4-이소프로필-3-(4-(1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (565 및 568);
    (S)-N-(1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)옥세탄-3-아민 (569);
    (S)-N-에틸-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)-N-메틸에탄-1-아민 (570);
    (S)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)-N-메틸에탄-1-아민 (571);
    (S)-N-(1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N-메틸프로판-2-아민 (572);
    (S)-N-(1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N-메틸옥세탄-3-아민 (573);
    (S)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)-N-메틸-N-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)에탄-1-아민 (574);
    (S)-2,2,2-트리플루오로-N-(1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N-메틸에탄-1-아민 (575);
    (S)-2,2,2-트리플루오로-N-(1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N-메틸에탄-1-아민 (576);
    (S)-N-에틸-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)-N-메틸에탄-1-아민 (577);
    (S)-N-(1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N-메틸프로판-2-아민 (578);
    (S)-N-(1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N-메틸옥세탄-3-아민 (579);
    (S)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)-N-메틸-N-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)에탄-1-아민 (580);
    2-(디메틸아미노)-N-(2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)프로판-2-일)아세트아미드 (581);
    2-(디메틸아미노)-1-(2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)피롤리딘-1-일)에탄-1-온 (582-583);
    2-(2-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일) 페닐)피롤리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (584-585);
    (S)-N-((S)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N,1-디메틸아제티딘-2-카르복스아미드 (585);
    (S)-2-(디메틸아미노)-N-(1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N-메틸아세트아미드 (586);
    (S)-2-(디에틸아미노)-N-(1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N-메틸아세트아미드 (587);
    (S)-2-(디메틸아미노)-N-((S)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N-메틸프로판아미드 (588);
    (R)-2-(디메틸아미노)-N-((S)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N-메틸프로판아미드 (589);
    (S)-2-(디메틸아미노)-N-(1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N-메틸아세트아미드 (590);
    (S)-2-(디에틸아미노)-N-(1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N-메틸아세트아미드 (591);
    (R)-2-(디메틸아미노)-N-((S)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N-메틸프로판아미드 (592);
    (S)-2-(디메틸아미노)-N-((S)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N-메틸프로판아미드 (593);
    (S)-N-((S)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N-메틸-2-(메틸아미노)프로판아미드 (594);
    (R)-N-((S)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N-메틸-2-(메틸아미노)프로판아미드 (595);
    (S)-N-((S)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N-메틸아제티딘-2-카르복스아미드 (596);
    (R)-N-((S)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N-메틸-2-(메틸아미노)프로판아미드 (597);
    (S)-N-((S)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N-메틸-2-(메틸아미노)프로판아미드 (598);
    (S)-N-((S)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드 (599);
    (R)-N-((S)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드 (600);
    (S)-1-에틸-N-((S)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N-메틸아제티딘-2-카르복스아미드 (601);
    (S)-N-((S)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N,1-디메틸아제티딘-2-카르복스아미드 (602);
    (S)-1-에틸-N-((S)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N-메틸아제티딘-2-카르복스아미드 (603);
    (S)-N-((S)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N-메틸-1-(옥세탄-3-일)아제티딘-2-카르복스아미드 (604);
    (S)-N-((S)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N,1-디메틸피롤리딘-2-카르복스아미드 (605);
    (S)-N-((S)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N-메틸-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 (606);
    (R)-N-((S)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N,1-디메틸피롤리딘-2-카르복스아미드 (607);
    (R)-N-((S)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N-메틸-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 (608);
    (S)-2-(에틸(메틸)아미노)-N-((S)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N-메틸프로판아미드 (609);
    (R)-2-(에틸(메틸)아미노)-N-((S)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N-메틸프로판아미드 (610);
    (S)-2-(에틸(메틸)아미노)-N-((S)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N-메틸프로판아미드 (611);
    (R)-N-((S)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N-메틸-2-(메틸(옥세탄-3-일)아미노)프로판아미드 (612);
    (S)-2-(에틸(메틸)아미노)-N-((S)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N-메틸프로판아미드 (613);
    (R)-N-((S)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N-메틸-2-(메틸(옥세탄-3-일)아미노)프로판아미드 (614);
    (S)-N-((S)-1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N-메틸-2-(메틸(옥세탄-3-일)아미노)프로판아미드 (615);
    (S)-2-((1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)(메틸)아미노)-N,N-디메틸아세트아미드 (616);
    (S)-2-((1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)(메틸)아미노)-N,N-디메틸아세트아미드 (617);
    (S)-2-(디메틸아미노)-N-(1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N-(옥세탄-3-일)아세트아미드 (618);
    (S)-2-(디에틸아미노)-N-(1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N-(옥세탄-3-일)아세트아미드 (619);
    (S)-2-(에틸(메틸)아미노)-N-(1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N-메틸아세트아미드 (620);
    (S)-N-(1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N-메틸-2-(메틸(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노)아세트아미드 (621);
    (S)-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-N-(1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N-메틸아세트아미드 (622);
    (S)-2-((2-플루오로-2-메틸프로필)아미노)-N-(1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N-메틸아세트아미드 (623);
    (S)-1-(2-플루오로-5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)-N,N-디메틸에탄-1-아민 (624);
    (S)-N,N-디에틸-1-(2-플루오로-5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에탄-1-아민 (625);
    (S)-N-(1-(2-플루오로-5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)프로판-1-아민 (626);
    (S)-N-(1-(2-플루오로-5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N-프로필프로판-1-아민 (627);
    (S)-N-(1-(2-플루오로-5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)프로판-2-아민 (628);
    (S)-2-(디메틸아미노)-N-(1-(2-플루오로-5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)아세트아미드 (629);
    (S)-2-(디에틸아미노)-N-(1-(2-플루오로-5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)아세트아미드 (630);
    N-(1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일) 페닐)에틸)프로판-2-아민 (631);
    1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)-N-메틸에탄-1-아민 (632);
    N-(1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)옥세탄-3-아민 (633);
    N-(1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-3-메틸옥세탄-3-아민 (634);
    1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)-N,N-디메틸에탄-1-아민 (635);
    6-(3-(4-(1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸)페닐)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (636);
    4-(1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)모르폴린 (637);
    6-(1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (638);
    4-(1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)피페라진-2-온 (639);
    6-(1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (640-641);
    4-(1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)모르폴린 (642-643);
    1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)-N-메틸메탄아민 (644);
    1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)-N,N-디메틸메탄아민 (645 및 652);
    N-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)벤질)프로판-2-아민 (646);
    N-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)벤질)시클로프로판아민 (647);
    (1-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)벤질)아제티딘-3,3-디일)디메탄올 (648);
    N-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)벤질)-2,2-디메틸프로판-1-아민 (649);
    6-(3-(4-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (650);
    N-(4-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)벤질)-N-메틸에탄아민 (651);
    N-((6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)메틸)프로판-2-아민 (653);
    1-(6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민 (654);
    N-((5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-일)메틸)프로판-2-아민 (655);
    1-(5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-일)-N,N-디메틸메탄아민 (656);
    1-(5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-일)-N-메틸메탄아민 (657);
    1-(6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민 (658-659);
    1-(5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-2-일)-N-메틸에탄-1-아민 (660-662);
    1-(2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)-N-메틸에탄-1-아민 (663-664);
    1-(2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민 (665 및 670);
    N-에틸-1-(2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)-N-메틸에탄-1-아민 (666 및 669);
    N-(1-(2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)에틸)-N-메틸프로판-2-아민 (677-678);
    N-(1-(2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)에틸)-N-메틸테트라히드로-2H-피란-4-아민 (671);
    2-(디메틸아미노)-N-(1-(6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)에틸)-N-메틸아세트아미드 (672-673)
    2-(디메틸아미노)-N-(1-(2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)에틸)-N-메틸아세트아미드 (674-675);
    2-((1-(2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)에틸)(메틸)아미노)-N,N-디메틸아세트아미드 (676);
    2-((1-(2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)에틸)(메틸)아미노)-N,N-디메틸아세트아미드 (677-678);
    6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민 (679 및 682);
    6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민 (680-681);
    6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민 (682);
    N-이소프로필-6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민 (683);
    N-(6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-N-메틸테트라히드로-2H-피란-4-아민 (684-685);
    N-(6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-N-메틸옥세탄-3-아민 (686-687);
    6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N-메틸-N-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민 (688);
    6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민 (689);
    2-(디메틸아미노)-N-(6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-N-메틸아세트아미드 (690-691);
    2-((6-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)(메틸)아미노)-N,N-디메틸아세트아미드 (692-693);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N,N-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-아민 (694 및 703);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-아민 (695-697);
    N-이소프로필-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-아민 (698 및 704);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N-(4,4,4-트리플루오로부틸)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-아민 (699);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N,N-비스(4,4,4-트리플루오로부틸)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-아민 (700);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-아민 (701 및 706);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-아민 (702 및 705);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N,N-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-아민 (707 및 712);
    N-이소프로필-2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-아민 (708 및 713);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N-(옥세탄-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-아민 (709 및 715);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-아민 (710 및 717);
    N-(3-에톡시시클로부틸)-2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-아민 (711-716);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-아민 (714);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N-(옥세탄-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-아민 (715);
    2-(디메틸아미노)-N-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-일)아세트아미드 (718-719);
    2-(디메틸아미노)-N-(2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-일)아세트아미드 (720-721);
    N-에틸-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N-메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-아민 (722 및 728);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N-메틸-N-프로필-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-아민 (723 및 729);
    N-이소프로필-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N-메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-아민 (724 및 730);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N-메틸-N-(옥세탄-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-아민 (725 및 731);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N-메틸-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-아민 (726 및 732);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-아민 (727-733);
    2-(디메틸아미노)-N-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4] 트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-일)-N-메틸아세트아미드 (734);
    2-(디메틸아미노)-N-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-일)-N-메틸아세트아미드 (735);
    2-((2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-일)(메틸)아미노)-N,N-디메틸아세트아미드 (736);
    2-((2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-일)(메틸)아미노)-N,N-디메틸아세트아미드 (737);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-아민 (738-739);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-N-메틸-N-(2-(메틸술포닐)에틸)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-아민 (740-741);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(피페리딘-4-일)티아졸 (742);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(피페리딘-4-일)티아졸 (743);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(피페리딘-4-일)티아졸 (744);
    2-(5-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-5-(피페리딘-4-일)티아졸 (745);
    2-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-5-(피페리딘-4-일)티아졸 (746);
    2-(5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-5-(피페리딘-4-일)티아졸 (747);
    5-(4-이소프로필-3-(5-(피페리딘-4-일)티아졸-2-일)-1H-피라졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (748);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(피페리딘-4-일)티아졸 (749);
    2-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(피페리딘-4-일)티아졸 (750);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(피페리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸 (751);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)티아졸 (752);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸 (753);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-일)티아졸 (754);
    5-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (755);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-프로필피페리딘-4-일)티아졸 (756);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-이소프로필피페리딘-4-일)티아졸 (757);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)티아졸 (758);
    5-(1-(3-에톡시시클로부틸)피페리딘-4-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (759);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)티아졸 (760);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)티아졸 (761);
    5-(1-이소펜틸피페리딘-4-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (762);
    5-(1-((3-에틸옥세탄-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (763);
    3-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-1-일)테트라히드로티오펜 1,1-디옥시드 (764);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(펜탄-3-일)피페리딘-4-일)티아졸 (765);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)티아졸 (766);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)티아졸 (767);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)피페리딘-4-일)티아졸 (786);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)피페리딘-4-일)티아졸 (769);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피페리딘-4-일)티아졸 (770);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피페리딘-4-일)티아졸 (771);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸 (772);
    5-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (773);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-이소프로필피페리딘-4-일)티아졸 (774);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-프로필피페리딘-4-일)티아졸 (775);
    5-(1-((3-에틸옥세탄-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (776);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)티아졸 (777);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)티아졸 (778);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸 (779);
    5-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸 (780);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)티아졸 (781);
    5-(1-(3-에톡시시클로부틸)피페리딘-4-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸 (782);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(1-프로필피페리딘-4-일)티아졸 (783);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-4-메틸티아졸 (784);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)티아졸 (785);
    5-(1-(3-에톡시시클로부틸)피페리딘-4-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸 (786);
    5-(1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸 (787);
    5-(1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (788);
    5-(1-이소부틸피페리딘-4-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (789);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)피페리딘-4-일)티아졸 (790);
    5-(1-(시클로부틸메틸)피페리딘-4-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (791);
    5-(1-(시클로부틸메틸)피페리딘-4-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸 (792);
    5-(1-이소부틸피페리딘-4-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸 (793);
    2-(5-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-5-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸 (794);
    2-(5-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-5-(1-에틸피페리딘-4-일)티아졸 (795);
    2-(5-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-5-(1-프로필피페리딘-4-일)티아졸 (796);
    5-(1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-2-(5-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-1H-피라졸-3-일)티아졸 (797);
    2-(5-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-5-(1-이소프로필피페리딘-4-일)티아졸 (798);
    2-(5-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)티아졸 (799);
    2-(5-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-5-(1-((3-에틸옥세탄-3-일)메틸)피페리딘-4-일)티아졸 (800);
    2-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-5-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸 (801);
    2-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-5-(1-에틸피페리딘-4-일)티아졸 (802);
    2-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-5-(1-프로필피페리딘-4-일)티아졸 (803);
    2-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-5-(1-이소프로필피페리딘-4-일)티아졸 (804);
    5-(1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-2-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-3-일)티아졸 (805);
    2-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)티아졸 (806);
    2-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(3-에톡시시클로부틸)피페리딘-4-일)티아졸 (807);
    2-(5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-5-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸 (808);
    2-(5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-5-(1-프로필피페리딘-4-일)티아졸 (809);
    2-(5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-5-(1-이소프로필피페리딘-4-일)티아졸 (810);
    2-(5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)티아졸 (811);
    2-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸 (812);
    2-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-5-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-4-메틸티아졸 (813);
    5-(1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-2-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸 (814);
    5-(3-(5-(1-에틸피페리딘-4-일)티아졸-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (815);
    5-(4-이소프로필-3-(5-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸-2-일)-1H-피라졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (816);
    2-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-5-(1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)티아졸 (817);
    5-(4-이소프로필-3-(5-(1-프로필피페리딘-4-일)티아졸-2-일)-1H-피라졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (818);
    5-(3-(5-(1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)티아졸-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (819);
    5-(1-(2-에틸부틸)피페리딘-4-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (820);
    5-(1-이소부틸피페리딘-4-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (821);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-프로필피페리딘-4-일)티아졸 (822);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)티아졸 (823);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-일)티아졸 (824);
    5-(1-시클로부틸피페리딘-4-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (825);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)티아졸 (826);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(펜탄-3-일)피페리딘-4-일)티아졸 (827);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-이소프로필피페리딘-4-일)티아졸 (828);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸 (829);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)티아졸 (830);
    5-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (831);
    5-(1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (832);
    2-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(1-프로필피페리딘-4-일)티아졸 (833);
    2-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)티아졸 (834);
    2-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)티아졸 (835);
    2-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)티아졸 (836);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸 (837);
    5-(1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸 (838);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸 (839);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸 (840);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸 (841);
    5-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸 (842);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-프로필피페리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸 (843);
    1-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-1-일)-2-모르폴리노에탄-1-온 (844);
    2-(디메틸아미노)-1-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (845);
    2-(디메틸아미노)-1-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (846);
    2-(디에틸아미노)-1-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (847);
    2-(디에틸아미노)-1-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (848);
    2-(디메틸아미노)-1-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (849);
    1-(4-(2-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)피페리딘-1-일)-2-(디메틸아미노)에탄-1-온 (850);
    1-(4-(2-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-1-일)-2-(디메틸아미노)에탄-1-온 (851);
    2-(디메틸아미노)-1-(4-(2-(5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (852);
    1-(4-(2-(5-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-1-일)-2-(디메틸아미노)에탄-1-온 (853);
    2-(디메틸아미노)-1-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (854);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(2-(메틸술포닐)에틸)피페리딘-4-일)티아졸 (855);
    2-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (856);
    2-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-1-일)아세트아미드 (857);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)티아졸 (858);
    2-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-1-일)아세토니트릴 (859);
    1-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (860);
    2-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (861);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-4-메틸티아졸 (862);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(1-(2-(메틸술포닐)에틸)피페리딘-4-일)티아졸 (863);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-((1-(메틸술포닐)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)티아졸 (864);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(2-(메틸술포닐)에틸)피페리딘-4-일)티아졸 (865);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)티아졸 (866);
    1-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (867);
    2-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-1-일)아세토니트릴 (868);
    2-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (869);
    2-(4-(2-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (870);
    2-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)티아졸 (871);
    2-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-4-메틸티아졸 (872);
    2-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(1-(2-(메틸술포닐)에틸)피페리딘-4-일)티아졸 (873);
    2-(5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)티아졸 (874);
    2-(4-(2-(5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (875);
    2-(5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-4-이소프로필-1-(2-(메틸술포닐)에틸)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(2-(메틸술포닐)에틸)피페리딘-4-일)티아졸 (876);
    2-(5-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)티아졸 (877);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(2-(메틸술포닐)에틸)피페리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸 (878);
    2-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (879);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸 (880);
    5-(1-(3-플루오로프로필)피페리딘-4-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸 (881);
    5-(1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸 (882);
    4-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)시클로헥실)모르폴린 (883);
    4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)-N-(2-메톡시에틸)시클로헥산-1-아민 (884-885);
    N-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)시클로헥실)옥세탄-3-아민 (886-887);
    4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸시클로헥산-1-아민 (888-889);
    6-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)시클로헥실)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (890-891);
    4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)-N-((1-(메틸술포닐)시클로프로필)메틸)시클로헥산-1-아민 (892-893);
    6-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)시클로헥실)-2-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄 2,2-디옥시드 (894-895);
    N-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)시클로헥실)테트라히드로-2H-피란-4-아민 (896-897);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(4-(피롤리딘-1-일)시클로헥실)티아졸 (898);
    N-시클로부틸-4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)시클로헥산-1-아민 (891B 및 892B);
    4-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)시클로헥실)피페라진-2-온 (893B 및 894B);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)티아졸 (895B 및 896B);
    4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)-N-(2-메톡시-2-메틸프로필)시클로헥산-1-아민 (897B 및 898B);
    4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)-N-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)시클로헥산-1-아민 (899B 및 900);
    2-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)시클로헥실)-7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 (901-902);
    4-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)시클로헥실)-1,4-옥사제판 (903-904);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(4-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로헥실)-4-메틸티아졸 (905-906);
    7-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)시클로헥실)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난 (907-908);
    1-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)시클로헥실)-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-3-올 (909-910);
    4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)-N-메틸시클로헥산-1-아민 (911-912);
    4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)-N,N-디메틸시클로헥산-1-아민 (913-914);
    N-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)시클로헥실)-3-메틸옥세탄-3-아민 (915-916);
    4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)-N-(2-메톡시-2-메틸프로필)시클로헥산-1-아민 (916-917);
    N-시클로부틸-4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)시클로헥산-1-아민 (918-919);
    N-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)시클로헥실)옥세탄-3-아민 (920-921);
    4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)시클로헥산-1-아민 (922-923);
    6-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)시클로헥실)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (924);
    2-(디메틸아미노)-N-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)시클로헥실)-N-메틸아세트아미드 (926-927);
    4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)-N-메틸-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)시클로헥산-1-아민 (928-929);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(피페라진-1-일)티아졸 (930);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)티아졸 (931);
    1-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)피페리딘-4-아민 (932);
    (S)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(2-메틸피페라진-1-일)티아졸 (933);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(피페라진-1-일)티아졸 (934);
    5-((1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (935);
    5-((2R,5S)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (936);
    (R)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(2-메틸피페라진-1-일)티아졸 (937);
    (R)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(2-메틸피페라진-1-일)티아졸 (938);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(4-메틸 피페라진-1-일)티아졸 (939);
    5-(4-에틸피페라진-1-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (940);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(4-프로필피페라진-1-일)티아졸 (941);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(4-이소프로필피페라진-1-일)티아졸 (942);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)티아졸 (943);
    5-(4-이소부틸피페라진-1-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (944);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)티아졸 (945);
    5-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (946);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페라진-1-일)티아졸 (947);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(6-이소프로필-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)티아졸 (948);
    N-이소프로필-1-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)피페리딘-4-아민 (949);
    1-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)-N-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-아민 (950);
    (S)-5-(4-(시클로프로필메틸)-2-메틸피페라진-1-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (951);
    (S)-5-(2,4-디메틸피페라진-1-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (952);
    (S)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(2-메틸-4-프로필피페라진-1-일)티아졸 (953);
    (S)-5-(4-이소프로필-2-메틸피페라진-1-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (954);
    (S)-5-(4-에틸-2-메틸피페라진-1-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (955);
    (S)-5-(4-이소부틸-2-메틸피페라진-1-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (956);
    N-이소부틸-1-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)피페리딘-4-아민 (957);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸 (958);
    5-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸 (959);
    5-(4-에틸피페라진-1-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸 (960);
    5-(4-이소부틸피페라진-1-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸 (961);
    N-(시클로프로필메틸)-1-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)피페리딘-4-아민 (962);
    1-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-아민 (963);
    1-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)-N-프로필피페리딘-4-아민 (964);
    1-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)-N,N-비스((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-아민 (965);
    N,N-비스(시클로프로필메틸)-1-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)피페리딘-4-아민 (966);
    1-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)-N,N-디메틸피페리딘-4-아민 (967);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(4-프로필피페라진-1-일)티아졸 (968);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페라진-1-일)티아졸 (969);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)티아졸 (970);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(4-이소프로필피페라진-1-일)-4-메틸티아졸 (971);
    5-(4-(시클로부틸메틸)피페라진-1-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (972);
    (S)-5-(4-(시클로부틸메틸)-2-메틸피페라진-1-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (973);
    5-((1S,4S)-5-이소부틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (974);
    5-((1R,4R)-5-에틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (975);
    5-((1S,4S)-5-시클로부틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (976);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-((1S,4S)-5-이소프로필-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)티아졸 (977);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-((1R,4R)-5-프로필-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)티아졸 (978);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-((1S,4S)-5-(옥세탄-3-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)티아졸 (979);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-((1S,4S)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)티아졸 (980);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-((1S,4S)-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)티아졸 (981);
    5-((1S,4S)-5-(시클로부틸메틸)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (982);
    5-((2R,5S)-2,5-디메틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (983);
    5-((2R,5S)-4-(시클로부틸메틸)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (984);
    5-((2R,5S)-4-이소부틸-2,5-디메틸피페라진-1-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (985);
    5-((2R,5S)-4-(시클로프로필메틸)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (986);
    5-((2R,5S)-4-시클로부틸-2,5-디메틸피페라진-1-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (987);
    5-((2R,5S)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (988);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-((2R,5S)-2,4,5-트리메틸피페라진-1-일)티아졸 (989);
    5-((2R,5S)-4-에틸-2,5-디메틸피페라진-1-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (990);
    5-((2R,5S)-2,5-디메틸-4-프로필피페라진-1-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (991);
    5-((2R,5S)-4-이소프로필-2,5-디메틸피페라진-1-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (992);
    (R)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(2-메틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페라진-1-일)티아졸 (993);
    (R)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(2-메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)티아졸 (994);
    (R)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)티아졸 (995);
    (R)-5-(4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸 (996);
    (R)-5-(4-(시클로부틸메틸)-2-메틸피페라진-1-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸 (997);
    (R)-5-(4-이소부틸-2-메틸피페라진-1-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸 (998);
    (R)-5-(4-(시클로프로필메틸)-2-메틸피페라진-1-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸 (999);
    (R)-5-(2,4-디메틸피페라진-1-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸 (1000);
    (R)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(2-메틸-4-프로필피페라진-1-일)티아졸 (1001);
    (S)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(2-메틸-4-(펜탄-3-일)피페라진-1-일)티아졸 (1002);
    (R)-5-(4-이소프로필-2-메틸피페라진-1-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸 (1003);
    (R)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(2-메틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페라진-1-일)티아졸 (1004);
    (R)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(2-메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)티아졸 (1005);
    (R)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)티아졸 (1006);
    (R)-5-(4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (1007);
    (R)-5-(4-(시클로부틸메틸)-2-메틸피페라진-1-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (1008);
    (R)-5-(4-(시클로프로필메틸)-2-메틸피페라진-1-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (1009);
    (R)-5-(2,4-디메틸피페라진-1-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (1010);
    (R)-5-(4-이소부틸-2-메틸피페라진-1-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (1011);
    (R)-5-(4-이소프로필-2-메틸피페라진-1-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (1012);
    (R)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(2-메틸-4-(펜탄-3-일)피페라진-1-일)티아졸 (1013);
    (R)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(2-메틸-4-프로필피페라진-1-일)티아졸 (1014);
    2-(디메틸아미노)-1-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1-온 (1015);
    1-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페라진-1-일)-2-모르폴리노에탄-1-온 (1016);
    (S)-2-(디메틸아미노)-1-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)-3-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온 (1017);
    (R)-2-(디에틸아미노)-1-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)-3-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온 (1018);
    2-(디에틸아미노)-1-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1-온 (1018B)
    2-(디메틸아미노)-1-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1-온 (1019);
    2-(디에틸아미노)-N-(1-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)피페리딘-4-일)아세트아미드 (1020);
    2-(디메틸아미노)-N-(1-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)피페리딘-4-일)아세트아미드 (1021);
    N-(1-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)피페리딘-4-일)-2-모르폴리노아세트아미드 (1022);
    2-(디에틸아미노)-1-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1-온 (1023);
    2-(디에틸아미노)-1-((2S,5R)-4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)-2,5-디메틸피페라진-1-일)에탄-1-온 (1024);
    2-(디메틸아미노)-1-((2S,5R)-4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)-2,5-디메틸피페라진-1-일)에탄-1-온 (1025);
    (R)-2-(디메틸아미노)-1-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)-3-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온 (1026);
    (R)-2-(디메틸아미노)-1-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)-3-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온 (1027);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)티아졸 (1028);
    2-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)피페라진-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (1029);
    (S)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(4-(2-메톡시에틸)-2-메틸피페라진-1-일)티아졸 (1030);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(4-(2-(메틸술포닐)에틸)피페라진-1-일)티아졸 (1031);
    2-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페라진-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (1032);
    (S)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(2-메틸-4-(2-(메틸술포닐)에틸)피페라진-1-일)티아졸 (1033);
    1-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페라진-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (1034);
    5-((2R,5S)-2,5-디메틸-4-(2-(메틸술포닐)에틸)피페라진-1-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (1035);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-((2R,5S)-4-(2-메톡시에틸)-2,5-디메틸피페라진-1-일)티아졸 (1036);
    (R)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(2-메틸-4-(2-(메틸술포닐)에틸)피페라진-1-일)티아졸 (1037);
    (R)-5-(4-(2-플루오로에틸)-2-메틸피페라진-1-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸 (1038);
    (R)-5-(4-(3-플루오로프로필)-2-메틸피페라진-1-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸 (1039);
    (R)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(4-(2-메톡시에틸)-2-메틸피페라진-1-일)-4-메틸티아졸 (1040);
    (R)-2-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)-3-메틸피페라진-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (1041);
    (R)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(2-메틸-4-(2-(메틸술포닐)에틸)피페라진-1-일)티아졸 (1042);
    (R)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(4-(2-메톡시에틸)-2-메틸피페라진-1-일)티아졸 (1043);
    (R)-2-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)-3-메틸피페라진-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (1044);
    (R)-5-(4-(2-플루오로에틸)-2-메틸피페라진-1-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (1045);
    (R)-5-(4-(3-플루오로프로필)-2-메틸피페라진-1-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (1046);
    (R)-2-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)-3-메틸피페라진-1-일)-N-메틸아세트아미드 (1047);
    (R)-2-(4-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)-3-메틸피페라진-1-일)아세토니트릴 (1048);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(6-프로필-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)티아졸 (1049);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)티아졸 (1050);
    5-(6-에틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸 (1051);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(6-이소프로필-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-메틸티아졸 (1052);
    5-(6-(시클로프로필메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸 (1053);
    5-(6-이소부틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸 (1054);
    5-(6-(2-에틸부틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸 (1055);
    5-(6-시클로부틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸 (1056);
    5-(6-(시클로부틸메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸 (1057);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)티아졸 (1058);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)티아졸 (1059);
    2-(디메틸아미노)-1-(6-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 (1060);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(6-(2-(메틸술포닐)에틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)티아졸 (1061);
    2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(6-(2-메톡시에틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-메틸티아졸 (1062);
    5-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)티아졸 (1063);
    5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-2-(피페리딘-4-일)티아졸 (1064);
    5-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸 (1065);
    2-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (1066);
    5-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-2-(1-프로필피페리딘-4-일)티아졸 (1067);
    5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-2-(1-프로필피페리딘-4-일)티아졸 (1068);
    5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-2-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)티아졸 (1069);
    5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸 (1070);
    2-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (1071);
    5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)티아졸 (1072);
    5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-2-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)티아졸 (1073);
    5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-2-(1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)피페리딘-4-일)티아졸 (1074);
    5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-2-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)티아졸 (1075);
    2-(4-(5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일) 티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (1076);
    2-(4-(5-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)아세트아미드 (1077);
    2-(4-(5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일) 티아졸-2-일)피페리딘-1-일)아세토니트릴 (1078);
    1-(4-(5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일) 티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (1079);
    5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-2-(1-(2-(메틸술포닐)에틸)피페리딘-4-일)티아졸 (1080);
    5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-2-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)티아졸 (1081);
    2-(디메틸아미노)-1-(4-(5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (1082);
    4-(5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일) 티아졸-2-일)-N-메틸시클로헥산-1-아민 (1083);
    4-(5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일) 티아졸-2-일)-N,N-디메틸시클로헥산-1-아민 (1084-1085);
    4-(5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일) 티아졸-2-일)-N,N-디메틸시클로헥산-1-아민 (1085);
    N-(4-(5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-2-일)시클로헥실)-N-메틸옥세탄-3-아민 (1086-1087);
    N-이소프로필-4-(5-(4-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-2-일)-N-메틸시클로헥산-1-아민 (1088-1089);
    6-(4-이소프로필-1'-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H,1'H-[3,4'-비피라졸]-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1090);
    6-(4-이소프로필-1'-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-1H,1'H-[3,4'-비피라졸]-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1091);
    6-(4-이소프로필-1'-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H,1'H-[3,4'-비피라졸]-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1092);
    6-(4-이소프로필-3-(4-메틸-5-(1-프로필피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1093);
    6-(4-이소프로필-3-(3-메틸-5-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1094);
    6-(3-(3-플루오로-5-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1095);
    6-(3-(6-플루오로-5-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1096);
    6-(4-이소프로필-3-(4-메틸-5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1097);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-4-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1098);
    6-(3-(6-플루오로-5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1099);
    6-(3-(6-플루오로-5-(1-프로필피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1100);
    6-(3-(6-플루오로-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1101);
    6-(3-(5-(1-에틸피페리딘-4-일)-4-메틸피리딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1102);
    6-(3-(5-(1-이소부틸피페리딘-4-일)-4-메틸피리딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1103);
    6-(3-(5-(1-시클로부틸피페리딘-4-일)-4-메틸피리딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1104);
    6-(3-(5-(1-(시클로부틸메틸)피페리딘-4-일)-4-메틸피리딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1105);
    6-(4-이소프로필-3-(4-메틸-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1106);
    6-(4-이소프로필-3-(4-메틸-5-(1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일) 피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1107);
    6-(4-이소프로필-3-(4-메틸-5-(1-(테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1108);
    6-(4-이소프로필-3-(4-메틸-5-(1-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1109);
    6-(3-(5-(1-(시클로부틸메틸)피페리딘-4-일)-3-플루오로피리딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1110);
    6-(3-(3-플루오로-5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1111);
    6-(3-(5-(1-에틸피페리딘-4-일)-3-플루오로피리딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1112);
    6-(3-(3-플루오로-5-(1-프로필피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1113);
    6-(3-(3-플루오로-5-(1-이소프로필피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1114);
    6-(3-(5-(1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-3-플루오로피리딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1115);
    6-(3-(3-플루오로-5-(1-이소부틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1116);
    6-(3-(3-플루오로-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1117);
    6-(3-(3-플루오로-5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1118);
    6-(3-(3-플루오로-5-(1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1119);
    6-(3-(3-플루오로-5-(1-(펜탄-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1120);
    6-(3-(5-(1-(2-에틸부틸)피페리딘-4-일)-3-플루오로피리딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1121);
    6-(3-(3-플루오로-5-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1123);
    6-(4-이소프로필-3-(3-메틸-5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1124);
    6-(3-(5-(1-에틸피페리딘-4-일)-3-메틸피리딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1125);
    6-(4-이소프로필-3-(3-메틸-5-(1-프로필피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1126);
    6-(4-이소프로필-3-(5-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-3-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1127);
    6-(3-(5-(1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-3-메틸피리딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1128);
    6-(4-이소프로필-3-(3-메틸-5-(1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일) 피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1129);
    6-(3-(5-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-플루오로피리딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1130);
    6-(3-(6-플루오로-5-(1-이소프로필피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1131);
    6-(3-(5-(1-시클로부틸피페리딘-4-일)-6-플루오로피리딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1132);
    6-(3-(6-플루오로-5-(1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1133);
    2-(디메틸아미노)-1-(4-(6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (1134);
    2-(디메틸아미노)-1-(4-(5-플루오로-6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (1135);
    2-(4-(6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸피리딘-3-일)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (1136);
    2-(4-(5-플루오로-6-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (1137);
    6-(3-(3-플루오로-5-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1138);
    6-(3-(3-플루오로-5-(1-(2-(메틸술포닐)에틸)피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1139);
    6-(4-이소프로필-3-(4-메틸-5-(1-(2-(메틸술포닐)에틸)피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1140);
    2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸 (1141);
    2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-5-(피페리딘-4-일)티아졸 (1142);
    2-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-5-(피페리딘-4-일)티아졸 (1143);
    4-메틸-2-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-5-(피페리딘-4-일)티아졸 (1144);
    2-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(피페리딘-4-일)티아졸 (1145);
    2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(1-프로필피페리딘-4-일)티아졸 (1146);
    5-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸 (1147);
    5-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸 (1148);
    5-(1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸 (1149);
    5-(1-이소부틸피페리딘-4-일)-2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸 (1150);
    2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)티아졸 (1151);
    2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)티아졸 (1152);
    2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)티아졸 (1153);
    2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸 (1154);
    5-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (1155);
    2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-프로필피페리딘-4-일)티아졸 (1156);
    5-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (1157);
    2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)티아졸 (1158);
    5-(1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (1159);
    2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)티아졸 (1160);
    2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)티아졸 (1161);
    5-(1-이소부틸피페리딘-4-일)-2-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (1162);
    2-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)티아졸 (1163);
    5-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (1164);
    5-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-2-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (1165);
    2-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)티아졸 (1166);
    2-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)티아졸 (1167);
    2-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-프로필피페리딘-4-일)티아졸 (1168);
    2-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-일)티아졸 (1169);
    5-(1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-2-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (1170);
    5-(1-(시클로부틸메틸)피페리딘-4-일)-2-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (1171);
    2-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸 (1172);
    2-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)티아졸 (1173);
    5-(1-에틸피페리딘-4-일)-4-메틸-2-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (1174);
    4-메틸-2-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-일)티아졸 (1175);
    5-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-4-메틸-2-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (1176);
    5-(1-(시클로헥실메틸)피페리딘-4-일)-4-메틸-2-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (1177);
    5-(1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-4-메틸-2-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (1179);
    4-메틸-2-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)티아졸 (1180);
    5-(1-이소부틸피페리딘-4-일)-4-메틸-2-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (1181);
    4-메틸-2-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸 (1182);
    4-메틸-2-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-프로필피페리딘-4-일)티아졸 (1183);
    4-메틸-2-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)티아졸 (1184);
    4-메틸-2-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)티아졸 (1185);
    2-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)티아졸 (1186);
    2-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-4-메틸티아졸 (1187);
    5-(1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-2-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸 (1188);
    2-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸 (1189);
    2-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-에틸피페리딘-4-일)-4-메틸티아졸 (1190);
    2-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(1-프로필피페리딘-4-일)티아졸 (1191);
    2-(디메틸아미노)-1-(4-(2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (1192);
    2-(디메틸아미노)-1-(4-(2-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (1193);
    1-(4-(2-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-1-일)-2-모르폴리노에탄-1-온 (1194);
    2-(디에틸아미노)-1-(4-(2-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (1195);
    2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)티아졸 (1196);
    5-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-2-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (1197);
    2-메틸-1-(4-(2-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-1-일)프로판-2-올 (1198);
    2-메틸-1-(4-(4-메틸-2-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-1-일)프로판-2-올 (1199);
    2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(2-(메틸술포닐)에틸)피페리딘-4-일)티아졸 (1200);
    2-(4-(2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (1201);
    5-(1-(2-(tert-부톡시)에틸)피페리딘-4-일)-2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (1202);
    2-(4-(2-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1-모르폴리노에탄-1-온 (1203);
    N,N-디메틸-2-(4-(2-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-1-일)아세트아미드 (1204);
    5-(1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일)-2-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (1205);
    5-(1-(3-플루오로프로필)피페리딘-4-일)-2-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (1206);
    2-(4-(2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1-(2-옥사-6-아자스피로[3.3] 헵탄-6-일)에탄-1-온 (1207);
    N-이소프로필-2-(4-(2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-1-일)-N-메틸아세트아미드 (1208);
    1-(아제티딘-1-일)-2-(4-(2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (1209);
    1-(4-(2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-1-일)-2-모르폴리노에탄-1-온 (1210);
    1-(4-(2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-1-일)-2-(7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)에탄-1-온 (1211);
    4-(2-(4-(2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-2-온 (1212);
    1-(4-(2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-1-일)-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)에탄-1-온 (1213);
    1-(4-(2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)피페리딘-1-일)-2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)에탄-1-온 (1214);
    4-(4-(2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)시클로헥실)모르폴린 (1215);
    N-(4-(2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)시클로헥실)옥세탄-3-아민 (1216-1217);
    6-(4-(2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)시클로헥실)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (1218-1219);
    2-(4-(2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)시클로헥실)-7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 (1220-1221);
    4-(4-(2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)시클로헥실)피페라진-2-온 (1222-1223);
    2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-5-(4-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로헥실)티아졸 (1224-1225);
    2-(4-(2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)시클로헥실)-7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 (1226-1227);
    4-(4-(2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)시클로헥실)피페라진-2-온 (1228-1229);
    4-(4-(2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)시클로헥실)모르폴린 (1230-1231);
    2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)티아졸 (1232);
    2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(피페라진-1-일)티아졸 (1233);
    4-메틸-2-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-5-(피페라진-1-일)티아졸 (1234);
    5-((2R,5S)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (1235);
    2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)티아졸 (1236);
    5-((1S,4S)-5-에틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸 (1237);
    2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-((1R,4R)-5-프로필-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)티아졸 (1238);
    2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-((1S,4S)-5-(옥세탄-3-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일) 티아졸 (1239);
    2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-((1S,4S)-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)티아졸 (1240);
    5-((1S,4S)-5-이소프로필-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸 (1241);
    2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-((1S,4S)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)티아졸 (1242);
    5-((1S,4S)-5-이소부틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸 (1243);
    2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸 (1244);
    2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페라진-1-일)티아졸 (1245);
    2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(4-프로필피페라진-1-일)티아졸 (1246);
    5-(4-에틸피페라진-1-일)-2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸 (1247);
    5-(4-이소부틸피페라진-1-일)-2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸 (1248);
    4-메틸-2-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)티아졸 (1249);
    4-메틸-2-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-5-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸 (1250);
    5-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸-2-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (1251);
    4-메틸-2-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-5-(4-프로필피페라진-1-일)티아졸 (1252);
    4-메틸-2-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-5-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페라진-1-일)티아졸 (1253);
    4-메틸-2-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-5-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)티아졸 (1254);
    5-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일)-4-메틸-2-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (1256);
    2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-5-((2R,5S)-2,4,5-트리메틸피페라진-1-일)티아졸 (1257);
    5-((2R,5S)-4-에틸-2,5-디메틸피페라진-1-일)-2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (1258);
    5-((2R,5S)-2,5-디메틸-4-프로필피페라진-1-일)-2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (1259);
    5-((2R,5S)-4-이소프로필-2,5-디메틸피페라진-1-일)-2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)티아졸 (1260);
    2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)티아졸 (1261);
    5-(6-이소부틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸 (1262);
    2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일) 티아졸 (1263);
    5-(6-(시클로프로필메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸 (1264);
    5-(6-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸 (1265);
    5-(6-이소프로필-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸 (1266);
    5-(6-(1-시클로프로필에틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸티아졸 (1267);
    2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-(6-(펜탄-3-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)티아졸 (1268);
    1-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일) 티아졸-5-일)-N-(3-메틸옥세탄-3-일)피페리딘-4-아민 (1269);
    1-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일) 티아졸-5-일)-N-(2-메톡시-2-메틸프로필)피페리딘-4-아민 (1270);
    N-에틸-1-(2-(4-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)-N-메틸피페리딘-4-아민 (1271);
    2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-N,N-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-아민 (1272);
    N-이소프로필-2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-N-메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-아민 (1273);
    2-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-N,N-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-6-아민 (1274);
    8-메톡시-6-(3-(4-메틸-5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1275);
    8-메톡시-6-(3-(5-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1276);
    6-(3-(5-(1-에틸피페리딘-4-일)-4-메틸피리딘-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1277);
    8-메톡시-6-(3-(4-메틸-5-(1-프로필피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1278);
    8-메톡시-6-(3-(5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1279);
    8-메톡시-6-(3-(4-메틸-5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1280);
    8-메톡시-6-(3-(4-메틸-5-(1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일) 피리딘-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1281);
    6-(3-(5-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-4-메틸피리딘-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1282);
    6-(3-(5-(1-(2-에틸부틸)피페리딘-4-일)-4-메틸피리딘-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1283);
    6-(3-(5-(1-이소부틸피페리딘-4-일)-4-메틸피리딘-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1284);
    6-(3-(5-(1-(시클로부틸메틸)피페리딘-4-일)-4-메틸피리딘-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1285);
    6-(3-(5-(1-에틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1286);
    8-메톡시-6-(3-(5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1287);
    6-(3-(5-(1-이소부틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1288);
    6-(3-(5-(1-시클로부틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1289);
    6-(3-(5-(1-이소프로필피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1290);
    8-메톡시-6-(3-(5-(1-프로필피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1291);
    8-메톡시-6-(3-(5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1292);
    8-메톡시-6-(3-(5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1293);
    8-메톡시-6-(3-(5-(1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1294);
    6-(3-(5-(1-(시클로부틸메틸)피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1295);
    2-(디메틸아미노)-1-(4-(6-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (1296);
    2-(디메틸아미노)-1-(4-(6-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (1297);
    2-(디에틸아미노)-1-(4-(6-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (1298);
    2-(4-(6-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸피리딘-3-일)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (1299);
    2-(4-(6-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸피리딘-3-일)피페리딘-1-일)-N-메틸아세트아미드 (1300);
    8-메톡시-6-(3-(5-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-4-메틸피리딘-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1301);
    8-메톡시-6-(3-(4-메틸-5-(1-(2-(메틸술포닐)에틸)피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1302);
    N-(2-(4-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)프로판-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-아민 (1303);
    (S)-1-(4-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)-N-메틸에탄-1-아민 (1304B);
    6-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-N-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민 (1305B);
    6-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-N-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민 (1306B);
    6-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-N-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민 (1307B);
    N,N-디메틸-2-(4-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)프로판-2-아민 (1308);
    (S)-1-(4-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)-N,N-디메틸에탄-1-아민 (1309);
    6-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민 (1310);
    N-이소프로필-6-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-N-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민 (1311);
    N-(6-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-N-메틸옥세탄-3-아민 (1312);
    2-(디메틸아미노)-N-(2-(4-(5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)프로판-2-일)아세트아미드 (1313);
    (S)-2-(디메틸아미노)-N-(1-(4-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-N-메틸아세트아미드 (1314);
    2-(디메틸아미노)-N-(6-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-N-메틸아세트아미드 (1315);
    8-메톡시-6-(3-(5-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1316);
    8-메톡시-6-(3-(5-(6-(옥세탄-3-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1317);
    6-(3-(5-(6-이소프로필-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1318);
    8-메톡시-6-(3-(5-(6-프로필-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1319);
    6-(3-(5-(6-에틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1320);
    8-메톡시-6-(3-(5-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1321);
    6-(3-(5-(6-시클로부틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1322);
    6-(3-(5-(6-이소부틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1323);
    8-메톡시-6-(3-(5-(6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일) 피리딘-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1324);
    6-(3-(5-(6-(시클로부틸메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1325);
    8-메톡시-6-(3-(5-(1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1326);
    6-(3-(5-(1-시클로부틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1327); 또는
    6-(3-(5-(1-(시클로부틸메틸)피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1328)인
    화합물, 그의 N-옥시드 또는 염.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 자가면역 질환 또는 만성 염증성 질환의 치료에서 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제11항에 있어서, 상기 자가면역 질환 또는 만성 염증성 질환이 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 류마티스 관절염, 다발성 경화증 (MS) 및 쇼그렌 증후군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
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