JP2023501956A - 置換ピラゾール化合物 - Google Patents

置換ピラゾール化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2023501956A
JP2023501956A JP2022525376A JP2022525376A JP2023501956A JP 2023501956 A JP2023501956 A JP 2023501956A JP 2022525376 A JP2022525376 A JP 2022525376A JP 2022525376 A JP2022525376 A JP 2022525376A JP 2023501956 A JP2023501956 A JP 2023501956A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
triazolo
pyridin
isopropyl
pyrazol
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2022525376A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2021087181A5 (ja
Inventor
パスヌーリ，ラクスマン
ラトナ クマール，スリーカンタ
ビーラ ベンカタ スリニバス，ピタニ
ボガディ，ビクラム
クンチタパタム ドゥライサミー，スリニバサン
レディ，アヌパマ カンディ ラマチャンドラ
クマール アヌムラ，ルシト
ジェイ ディックマン，アラリック
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of JP2023501956A publication Critical patent/JP2023501956A/ja
Publication of JPWO2021087181A5 publication Critical patent/JPWO2021087181A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

置換ピラゾール化合物式(I)TIFF2023501956000590.tif26153(式中、G、A、R1、およびR5は本明細書にて定義される)の化合物、そのN-オキシド、または塩を開示する。また、Toll様受容体7または8または9を介したシグナル伝達の阻害剤として上記化合物を用いる方法、および上記化合物を含む医薬組成物も開示する。これらの化合物は、炎症性疾患および自己免疫疾患の治療に有用である。

Description

(関連出願)
本出願は、2019年11月20日出願の米国仮出願番号第62/929299号に対する優先権を主張するものであって、その全てを参照により本明細書に組み込むものである。
本発明は、一般にToll様受容体7、8、または9(TLR7、TLR8、TLR9)またはその組み合わせを介したシグナル伝達の阻害剤として有効な置換ピラゾール化合物に関するものである。本発明は置換ピラゾール化合物、その化合物を含む組成物、およびそれらを使用する方法を提供する。さらに本発明は、TLR調節に関わる病状（例えば炎症性疾患および自己免疫性疾患）の治療に有効な、少なくとも本発明に記載の1つの化合物を含む医薬組成物、および哺乳類におけるTLRの活性を阻害する方法に関連するものである。
Toll/IL-1受容体ファミリーメンバーは、炎症および宿主抵抗における重要なレギュレーターである。Toll様受容体ファミリーは、感染性生物(例えば細菌、真菌、寄生生物、およびウイルス)に由来する分子パターンを認識する(Kawai, T. et al., Nature Immunol., 11:373-384 (2010)のレビュー)。受容体に結合するリガンドは、Toll/IL-1受容体(TIR)ドメインと呼ばれる受容体中に保存されている細胞質モチーフに対してアダプター分子の二量体化および動員を誘導する。TLR3を例外として、全てのTLRはアダプター分子、MyD88を動員する。IL-1受容体ファミリーもまた細胞質TIRモチーフを含み、リガンド結合の際にMyD88を動員する(Sims, J.E. et al., Nature Rev. Immunol., 10:89-102 (2010)のレビュー)。
Toll様受容体(TLR)とは、進化の過程で保存された、防御の最前線で関与する膜貫通自然免疫受容体のファミリーである。パターン認識受容体として、TLRは病原体関連分子パターン(PAMPs)により活性化して外来分子に対して身を守るか、またはダメージ関連分子パターン(DAMPs)により活性化して損傷組織から身を守る。計13のTLRファミリーメンバーが同定されており、ヒトでは10のTLRが同定され、細胞表面またはエンドソーム区画に存在する。TLR7/8/9は、エンドソームに位置するグループの中に存在し、一本鎖RNA(TLR7およびTLR8)、またはシトシン－ホスフェート－グアニン(CpG)モチーフを有する非メチル化一本鎖DNA(TLR9)を認識する。
TLR7/8/9の活性化は様々な炎症性応答(サイトカイン産生、B細胞活性化およびIgG産生、I型インターフェロン応答)を開始し得る。自己免疫性障害の場合、TLR7/8/9の活性化が持続する異常により病状の悪化をもたらす。TLR7過剰発現マウスでは自己免疫性疾患の悪化を示したのに対し、ループスモデルマウス(MRL/lpr)におけるTLR7ノックアウトマウスでは疾患に対して保護的であることが分かった。TLR7および9のデュアルノックアウトでは、保護をさらに高めることが示された。
数多くの症状がサイトカインの調節、IFN産生、およびB細胞の活性を含む処置により改善され得ることから、TLR7および/またはTLR8および/またはTLR9を調節可能な新規化合物、およびそれらの化合物を使用する方法は幅広い患者に対して実質的な治療効果を提供し得ることが明らかである。
本発明はTLR7/8/9を介したシグナル伝達の効果的な阻害剤であることが分かった、新規置換ピラゾール化合物類に関するものである。これらの化合物は、望ましい安定性、バイオアベイラビリティ、治療指数、およびそれらのドラッグアビリティに重要な毒性値を有する有効な医薬品を提供する。
本発明は、Toll様受容体7、8、または9を介したシグナル伝達の阻害剤として有効であり、増殖性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患および炎症性疾患の治療に有効である式(I)の化合物、またはその立体異性体、N-オキシド、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
本発明はまた、医薬的に許容される担体、および本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグの少なくとも1つを含む医薬組成物も提供する。
本発明はまた、Toll様受容体7、8、または9の阻害方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療上の有効量の本発明の化合物、または立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグの少なくとも1つを投与することを特徴とする方法も提供する。
本発明はまた、増殖性疾患、代謝性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患および炎症性疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療上の有効量の本発明の化合物、または立体異性体、N-オキシド、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグの少なくとも1つを投与することを特徴とする方法も提供する。
本発明はまた、Toll様受容体7、8、または9活性に関連する疾患または障害の治療方法であって、それを必要とする哺乳類に、式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、およびプロドラッグの少なくとも1つを投与することを特徴とする方法も提供する。
本発明はまた、式(I)の化合物（その塩、溶媒和物、およびプロドラッグを含む）を合成する方法および中間体も提供する。
本発明はまた、治療に使用するための、式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、およびプロドラッグの少なくとも1つも提供する。
本発明はまた、Toll様受容体7、8、または9に関連する症状（例えばアレルギー性疾患、自己免疫性疾患、炎症性疾患、および増殖性疾患）の治療または予防のための薬剤の製造のための、式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、およびプロドラッグの少なくとも1つの使用も提供する。
式(I)の化合物および式(I)の化合物を含む組成物は、Toll様受容体7、8、または9に関連する様々な症状の治療、予防、または回復に使用され得る。これらの化合物を含む医薬組成物は、様々な治療分野における疾患または障害（例えばアレルギー性疾患、自己免疫性疾患、炎症性疾患、および増殖性疾患）の治療、予防、または進行の遅延に有効である。
本発明の上記およびその他の特徴は、開示に伴い範囲を広げて記載される。
本発明の第1態様は、少なくとも1つの式(I):
Figure 2023501956000002
 ［式中、
R1は、水素、F、Cl、-CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、-OCH3または-S(O)2(C1-3アルキル)であり;
Gは、
(i)
Figure 2023501956000003
 ;
(ii)
Figure 2023501956000004
 ;
(iii)
Figure 2023501956000005
 ;
(iv)
Figure 2023501956000006
Figure 2023501956000007
Figure 2023501956000008
 から選択される9員のヘテロ環であるか;または
(v)
Figure 2023501956000009
 から選択される10員のヘテロ環であり;
各R2は、独立して、ハロゲン、-CN、-OH、-NO2、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、-O(CH2)1-2OH、-(CH2)0-4O(C1-4アルキル)、C1-3フルオロアルコキシ、-O(CH2)1-2OC(O)(C1-3アルキル)、-O(CH2)1-2NRxRx、-C(O)O(C1-3アルキル)、-(CH2)0-2C(O)NRyRy、-C(O)NRx(C1-5ヒドロキシアルキル)、-C(O)NRx(C2-6アルコキシアルキル)、-C(O)NRx(C3-6シクロアルキル)、-NRyRy、-NRy(C1-3フルオロアルキル)、-NRy(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRxCH2(フェニル)、-NRxS(O)2(C3-6シクロアルキル)、-NRxC(O)(C1-3アルキル)、-NRxCH2(C3-6シクロアルキル)、-(CH2)0-2S(O)2(C1-3アルキル)、-(CH2)0-2(C3-6シクロアルキル)、-(CH2)0-2(フェニル)、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジメチル ピラゾリル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、アミノ-オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、トリアゾリルまたは-C(O)(チアゾリル)であり;
R2aは、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、-(CH2)0-4O(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、-(CH2)1-3C(O)NRyRy、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルであり;
各R2bは、独立して、水素、ハロゲン、-CN、-NRxRx、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3フルオロアルコキシ、-(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、-(CH2)0-3C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(C3-6シクロアルキル)、-C(O)O(C1-3アルキル)、-C(O)NRx(C1-3アルキル)、-CRx=CRxRxまたは-CRx=CH(C3-6シクロアルキル)であり;
R2cは、R2aまたはR2bであり;
R2dは、R2aまたはR2bであり;但し、R2cおよびR2dの一方がR2aであり、R2cおよびR2の他方がR2bであり;
Aは、
(i)-CRxRxNRxRx、-C(O)NRxRx、-C(O)NRx(C1-3シアノアルキル)、-C(O)NRy(C1-2シアノアルキル)または-C(O)NRx((CH2)1-3NRxRx);
(ii)-C(O)A1、-C(O)NRx(CRxRx)0-3A1、-CRxRxNRxA1または-C(O)C(O)NRxA1;
(iii)0～1個のR3bで置換されたC4-6シクロアルキル;
(iv)ピロリジニルまたはピペリジニルであり、それぞれ0～1個のR3cで置換され;
(v)0～1個のR3dおよび0～1個のR3eで置換されたフェニル;
(vi)0～1個のR3fおよび0～1個のR3gで置換されたピリジニル;
(vii)ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり、それぞれ0～1個のR3fで置換され;
(viii)チアゾリル、イソチアゾリルまたはチアジアゾリルであり、それぞれR3hおよび0～1個のR3iで置換され;
(ix)ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.3]ヘプタニルまたはジオキシドチアアザスピロ[3.3]ヘプタニルであり、それぞれ0～1個のR3jで置換され;または
(x)ベンゾ[d]チアゾリル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロベンゾ[d]チアゾリル、テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジニル、テトラヒドロイソキノリノニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフタレニル、テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジニル、テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジニル、テトラヒドロチアゾロ[4,5-c]ピリジニルまたはテトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジニルであり、それぞれ0～1個のR3kで置換され;
A1は、アゼチジニル、C4-6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキシドチオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ジアゼパニル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロリルであり、それぞれ0～1個のR3aで置換され;
R3aは、-OH、C1-6アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-3シアノアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、-(CRxRx)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、-(CRxRx)1-2NRyRy、-CRxRxC(O)NRyRy、-NRyRy、-NRx((CRxRx)1-2OCH3)、-NRx(C1-4フルオロアルキル)、-C(O)NRyRy、-C(O)O(C1-3アルキル)、-CRxRx(C3-6シクロアルキル)、-CRxRx(メチルオキセタニル)、-CRxRx(テトラヒドロフラニル)、-CRxRx(テトラヒドロピラニル)、-CRxRx(ジメチルイソオキサゾリル)、-CRxRx(メチルトリアゾリル)、-CRxRx(メトキシピリミジニル)、-NRx(オキセタニル)、-NRx(メチルオキセタニル)、-NRx(テトラヒドロピラニル)、-NRx(ジメチルテトラヒドロピラニル)、-N(C3-6シクロアルキル)2、-NRxCRxRx(C3-6シクロアルキル)、-NRxCRxRx(ジメチルイソオキサゾリル)、-NRxCRxRx(メチルオキセタニル)、-NRxCRxRx(ピリジニル)、-NRxCRxRx(ピリミジニル)、-NRxCRxRx(メチルピリミジニル)、-NRxCRxRx(メトキシピリミジニル)、-NRxCRxRx(テトラヒドロフラニル)、-NRxCRxRx(テトラヒドロピラニル)、C3-6シクロアルキル、オキセタニル、イソプロピルピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジメチルテトラヒドロピラニルまたはピリジニルであり、;
R3bは、-NRyRy、-NRx(C1-3フルオロアルキル)、-NRx((CH2)1-2NRxRx、-NRxC(O)CRxRxNRxRx、-NRxCRxRxC(O)NRxRx、-NRx(イソプロピルピペリジニル)、-NRxC(O)(アゼチジニル)、-NRxC(O)(イソプロピルアゼチジニル)、-NRxC(O)(エチルアゼチジニル)、-NRxC(O)(メチルアゼチジニル)、-NRx(CRxRx(メチルオキセタニル)、モルホリニル、メチルピペラジニルまたはジメチルアミノピペリジニルであり;
R3bは、-NRyRy、-NRx(C1-2フルオロアルキル)、-NRx((CRxRx)1-2NRxRx)、-NRxC(O)((CRxRx)1-2NRxRx)、-NRxCRxRxC(O)NRxRx、-NRx(イソプロピルピペリジニル)、-NRxC(O)(アゼチジニル)、-NRxC(O)(イソプロピルアゼチジニル)、-NRxC(O)(エチルアゼチジニル)、-NRxC(O)(メチルアゼチジニル)、-NRx(CH2(メチルオキセタニル)、モルホリニル、メチルピペラジニルまたはジメチルアミノピペリジニルであり;
R3cは、C1-6アルキル、-CRxRxC(O)NRxRxまたは-C(O)(CRxRx)1-2NRyRyであり;
R3dは、
(a)-CRxRxNRyRy、-CRxRxNRx(C1-3フルオロアルキル)、-(CRxRx)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、-CRxRxNRxCRxRxC(O)NRyRy、-CRxRxNRxC(O)CRxRxNRyRy、-CRxRxNRxC(O)CRxRxNRx(C1-4フルオロアルキル)、-NRyRy、-C(O)NRyRy、-CRxRxQ1、-CRxRxNRxQ1、-CRxRxNRxCRxRxQ1、-CRxRxNRxC(O)Q1、-CRxRxNRxC(O)CRxRxQ1、-CRxRxNRxC(O)CRxRxNRxQ1または-CRxRxN(オキセタニル)(C(O)CRxRxNRyRy;
(b)C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、-C(O)CRxRxNRxRx、-NRyRy、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される0～1個の置換基で置換されるアゼチジニル;
(c)C3-6シクロアルキルであり、それぞれ-NRyRy、-NRx(オキセタニル)、-NRx((CRxRx)1-2O(C1-2アルキル))、-NRxCRxRxC(O)NRyRy、-NRxC(O)CRxRxNRyRyまたは-NRxCRxRx(エチルオキセタニル)で置換され;
(d)モルホリニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、それぞれC1-6アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CRxRx)1-2O(C1-2アルキル)、-CRxRxC(O)NRxRx、-C(O)CRxRxNRyRy、オキセタニル、メチルオキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される0～1個の置換基で置換され;
Q1は、アゼチジニル、C3-6シクロアルキル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、トリアゾリル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、ピペラジノニル、ジフルオロピペリジニルまたはピロリジニルであり、それぞれF、Cl、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキルおよびオキセタニルから独立して選択される0～2個の置換基で置換され;
R3eは、F、Cl、-CH3または-CF3であり;
R3fは、
(a)-OH、-NRyRy、-NRx((CRxRx)1-2OCH3)、-CRxRxNRyRyまたは-CRxRxNRxC(O)CRxRxNRyRy;
(b)-NRyRy、-NRx((CRxRx)1-2OCH3)、-NRx(C3-6シクロアルキル)、-NRx(メチルオキセタニル)、-NRxCRxRx(メチルスルホニルシクロプロピル)、モルホリニル、メトキシアゼチジニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピペリジニル、ジフルオロピペリジニル、メトキシピペリジニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニルまたはオキサアザスピロ[3.5]ノナニルで置換されたシクロヘキシル;
(c)C1-6アルキル、-(CH2)1-2OCH3、-(CH2)1-2S(O)2(C1-3アルキル)、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(テトラヒドロフラニル)、-CH2(テトラヒドロピラニル)、C3-6シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される0～1個の置換基で置換されたジアザスピロ[3.3]ヘプタニル;
(d)C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、-(CH2)1-2OCH3、-(CH2)1-2S(O)2(C1-3アルキル)、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(エチルオキセタニル)、-CH2C(O)NRyRy、-C(O)CH2NRyRy、-CH2(テトラヒドロフラニル)、-CH2(テトラヒドロピラニル)、C3-6シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびジオキソチオテトラヒドロピラニルから選択される0～1個の置換基で置換されたピペラジニル;または
(e)C1-6アルキル、C1-3シアノアルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、-(CH2)1-2S(O)2(C1-3アルキル)、-CH2C(O)NRyRy、-C(O)CH2NRyRy、-CRxRx(C3-6シクロアルキル)、-CRxRx(オキセタニル)、-CRxRx(テトラヒドロフラニル)、-CRxRx(テトラヒドロピラニル)、-CRxRx(メチルトリアゾリル)、C3-6シクロアルキル、エトキシシクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される0～1個の置換基で置換されたピペリジニルであり;
R3gは、F、Cl、C1-2アルキルまたは-CF3であり;
R3hは、
(a)-CRxRxNRyRy、-CRxRxNRxCRxRxC(O)NRyRy、-CRxRxNRxC(O)CRxRxNRyRyまたは-CRxRxNRx(テトラヒドロピラニル);
(b)-NRyRy、-NRx(C1-3フルオロアルキル)、-NRx((CRxRx)1-2OCH3)、-NRxC(O)CRxRxNRyRy、-NRx(C3-6シクロアルキル)、-NRx(オキセタニル)、-NRx(メチルオキセタニル)、-NRx(テトラヒドロピラニル)、-NRx(テトラヒドロフラニル)、-NRxCH2(メチルスルホニルシクロプロピル)、-NRxCH2(メチルオキセタニル)、メトキシアゼチジニル、(トリフルオロメチル)ヒドロキシアゼチジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、メチルスルホニルピペラジニル、オキサゼパニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキサアザスピロ[3.5]ノナニルまたはジオキソチアアザスピロ[3.3]ヘプタニルで置換されたシクロヘキシル;
(c)0～2個の-CH3;およびC1-6アルキル、C1-3シアノアルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2S(O)2(C1-3アルキル)、-(CH2)1-2C(O)NRyRy、-NRxC(O)(CH2)1-2NRyRy、-C(O)(CH2)1-2NRyRy、-CRxRx(C3-6シクロアルキル)、-CRxRx(テトラヒドロフラニル)、-CRxRx(テトラヒドロピラニル)、-C(O)CRxRx(モルホリニル)、C3-6シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される0または1個の置換基で置換されたピペラジニル;または
(d)0～2個の-CH3;およびC1-6アルキル、C1-3シアノアルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2O(C1-4アルキル)、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2C(O)NRyRy、-C(O)(CH2)1-2NRyRy、-C(O)CRxRxNRx((CRxRx)1-2OCH3)、-NRyRy、-NRx((CRxRx)1-2OCH3)、-CRxRx(C3-6シクロアルキル)、-CRxRx(メチルスルホニルシクロプロピル)、-CRxRx(オキセタニル)、-CRxRx(メチルオキセタニル)、-CRxRx(エチルオキセタニル)、-CRxRx(テトラヒドロフラニル)、-CRxRx(テトラヒドロピラニル)、-CRxRx(メチルトリアゾリル)、-CRxRxC(O)(オキセタニル)、-CRxRxC(O)(モルホリニル)、-CRxRxC(O)(オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル)、-C(O)CRxRx(メトキシアゼチジニル)、-C(O)CRxRx(モルホリニル)、-C(O)RxRx(オキサアザスピロ[3.5]ノナニル)、-C(O)CRxRx(ピペリジノニル)、-N(CH2(C3-6シクロアルキル))2、-N(CH2(テトラヒドロフラニル))2、-N(CH2(テトラヒドロピラニル))2、-NRx(メチルオキセタニル)、-NRx(テトラヒドロピラニル)、-NRxC(O)CH2(モルホリニル)、-NRxCRxRx(シクロプロピル)、C3-6シクロアルキル、エトキシシクロブチル、エトキシシクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソテトラヒドロチオフェニルおよび(オキセタニルアミノ)ピペリジニルから選択される0～1個の置換基で置換されたピペリジニルであり;
R3iは、F、C1-3アルキルまたはC1-2フルオロアルキルであり;
R3jは、C1-6アルキル、-(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、-(CH2)1-2S(O)2(C1-3アルキル)、-C(O)CH2NRyRy、-CRxRx(C3-6シクロアルキル)、-CRxRx(テトラヒドロピラニル)、-CRxRx(C3-6シクロアルキル)、C3-6シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはイソプロピルピペリジニルであり;
R3kは、C1-6アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、-(CH2)1-2C(O)NRyRy、-C(O)(C1-3アルキル)、-C(O)(C1-4ヒドロキシアルキル)、-C(O)CRxRxNRyRy、-NRyRy、-NRx(C1-4フルオロアルキル)、-NRx((CH2)1-2OCH3)、-NRx((CH2)1-2S(O)2CH3)、-NRx((CH2)1-2C(O)NRyRy)、-NRx(C(O)(CH2)1-2NRyRy)、-N(C1-4フルオロアルキル)2、-NRx(オキセタニル)、-NRx(メチルオキセタニル)、-NRx(テトラヒドロフラニル)、-NRx(テトラヒドロピラニル)、-NRx(エトキシシクロブチル)、オキセタニルまたはイソプロピルピペリジニルであり;
R5は、水素、C1-3アルキルまたはC1-3フルオロアルキルであり;
各RXは、独立してHまたは-CH3であり;
各Ryは、独立して、HまたはC1-6アルキルであり;および
pは、0、1または2である］
の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
ある実施態様は、式中、
R1が、水素、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-OCH3または-S(O)2(C1-2アルキル)であり;

(i)
Figure 2023501956000010
 ;
(ii)
Figure 2023501956000011
 ;
(iii)
Figure 2023501956000012
 ;
(iv)
Figure 2023501956000013
Figure 2023501956000014
Figure 2023501956000015
 から選択される9員のヘテロ環であるか;または
(v)
Figure 2023501956000016
から選択される10員のヘテロ環であり;
各R2が、独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-2アミノアルキル、-(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、-NRxRx、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)0-2S(O)2(C1-3アルキル)、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)、フェニル、ピリミジニルまたはトリアゾリルであり;
R2aが、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-3OCH3、C3-6シクロアルキル、-CH2C(O)NRxRx、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)、テトラヒドロフラニルまたはフェニルであり;
各R2bが、独立して、H、F、Cl、-CN、-NRxRx、C1-6アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-(CH2)0-2O(C1-2アルキル)、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(シクロプロピル)、-C(O)O(C1-2アルキル)または-C(O)NRx(C1-3アルキル)であり;
Aが、
(i)-CH2NRxRx、-C(O)NRxRx、-C(O)NRx(C1-2シアノアルキル)、-C(O)N(CH2CH3)(C1-2シアノアルキル)または-C(O)NRx(CH2CH2CH2NRxRx);
(ii)-C(O)A1、-C(O)NRx(CRxRx)0-2A1、-CH2NRxA1または-C(O)C(O)NRxA1;
(iii)0～1個のR3bで置換されたC5-6シクロアルキル;
(iv)ピロリジニルまたはピペリジニルであり、それぞれ0～1個のR3cで置換され;
(v)0～1個のR3dおよび0～1個のR3eで置換されたフェニル;
(vi)0～1個のR3fおよび0～1個のR3gで置換されたピリジニル;
(vii)ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり、それぞれ0～1個のR3fで置換され;
(viii)チアゾリルまたはチアジアゾリルであり、それぞれR3hおよび0～1個のR3iで置換され;
(ix)ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.3]ヘプタニルまたはジオキシドチアアザスピロ[3.3]ヘプタニルであり、それぞれ0～1個のR3jで置換されるか;あるいは
(x)ベンゾ[d]チアゾリル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロベンゾ[d]チアゾリル、テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジニル、テトラヒドロイソキノリノニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフタレニル、テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジニル、テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジニル、テトラヒドロチアゾロ[4,5-c]ピリジニルまたはテトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジニルであり、それぞれ0～1個のR3kで置換され;
A1が、アゼチジニル、C5-6シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキシドチオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ジアゼパニル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロリルであり、それぞれ0～1個のR3aで置換され;
R3aが、-OH、C1-6アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2OCH3、-(CH2)1-2S(O)2CH3、-CHRxCH2S(O)2CH3、-CH2NRxRx、-CH2CH2NRxRx、-CH2C(O)NRxRx、-CH2C(O)NRxRx、-NRyRy、-NRx(CH2CH2OCH3)、-NRx(C3-4フルオロアルキル)、-NRxCHRx(CH2OCH3)、-C(O)NRxRx、-C(O)O(C1-3アルキル)、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(メチルオキセタニル)、-CH2(テトラヒドロフラニル)、-CH2(テトラヒドロピラニル)、-CH2(ジメチルイソオキサゾリル)、-CH2(メチルトリアゾリル)、-CH2(メトキシピリミジニル)、-NRx(オキセタニル)、-NRx(メチルオキセタニル)、-NRx(テトラヒドロピラニル)、-NRx(ジメチルテトラヒドロピラニル)、-N(C3-4シクロアルキル)2、-NRxCH2(シクロペンチル)、-NRxCH2(ジメチルイソオキサゾリル)、-NRxCH2(メチルオキセタニル)、-NRxCH2(ピリジニル)、-NRxCH2(ピリミジニル)、-NRxCH2(メチルピリミジニル)、-NRxCH2(メトキシピリミジニル)、-NRxCH2(テトラヒドロフラニル)、-NRxCH2(テトラヒドロピラニル)、C3-4シクロアルキル、オキセタニル、イソプロピルピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジメチルテトラヒドロピラニルまたはピリジニルであり;
R3bが、-NRxRx、-NRx(CH2CHF2)、-NRxRy、-NRx(CH2CH2N(CH3)2)、-NRxC(O)CH2NRxRx、-NRxCH2C(O)NRxRx、-NRx(イソプロピルピペリジニル)、-NRxC(O)(アゼチジニル)、-NRxC(O)(イソプロピルアゼチジニル)、-NRxC(O)(エチルアゼチジニル)、-NRxC(O)(メチルアゼチジニル)、-NRx(CH2(メチルオキセタニル)、モルホリニル、メチルピペラジニルまたはジメチルアミノピペリジニルであり;
R3bが、-NRxRy、-NRx(CH2CHF2)、-NRx(CH2CH2NRxRx)、-NRxC(O)CH2NRxRx、-NRxCH2C(O)NRxRx、-NRx(イソプロピルピペリジニル)、-NRxC(O)(アゼチジニル)、-NRxC(O)(イソプロピルアゼチジニル)、-NRxC(O)(エチルアゼチジニル)、-NRxC(O)(メチルアゼチジニル)、-NRx(CH2(メチルオキセタニル)、モルホリニル、メチルピペラジニルまたはジメチルアミノピペリジニルであり;
R3cが、C1-4アルキル、-CH2C(O)NRxRx、-C(O)CH2NRxRxまたは-C(O)CH2CH2NRxRyであり;
R3dが、
(a)-CRxRxNRxRy、-CHRxNRx(C1-2フルオロアルキル)、-CH2CH2S(O)2(C1-2アルキル)、-CHRxNRxCH2C(O)NRxRx、-CRxRxNRxC(O)CHRxNRyRy、-CHRxNRxC(O)CH2NRx(C3-4フルオロアルキル)、-NRxRy、-C(O)NRxRx、-CRxRxQ1、-CRxRxNRxQ1、-CRxRxNRxCH2Q1、-CRxRxNRxC(O)Q1、-CRxRxNRxC(O)CRxRxQ1、-CRxRxNRxC(O)CRxRxNRxQ1または-CH(CH3)N(オキセタニル)(C(O)CH2N(C1-3アルキル)2);
(b)C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-C(O)CH2NRxRx、-NRxRy、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される0～1個の置換基で置換されるアゼチジニル;
(c)C3-6シクロアルキルであり、それぞれ-NRxRx、-NRxRy、-NRx(オキセタニル)、-NRx(CH2CH2OCH)、-NRxCH2C(O)NRxRx、-NRxC(O)CH2NRxRxまたは-NRxCH2(エチルオキセタニル)で置換され;
(d)モルホリニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、それぞれC1-6アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2OCH3、-CH2C(O)NRxRx、-C(O)CH2NRxRx、オキセタニル、メチルオキセタニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される0～1個の置換基で置換され;
Q1が、アゼチジニル、C3-4シクロアルキル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、トリアゾリル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、ピペラジノニル、ジフルオロピペリジニルまたはピロリジニルであり、それぞれF、Cl、C1-3アルキル、C1-2ヒドロキシアルキルおよびオキセタニルから独立して選択される0～2個の置換基で置換され;
R3eが、Fまたは-CH3であり;
R3fが、
(a)-OH、-NRxRy)、-NRx(CH2C(CH3)2OCH3)、-CHRxNRxRyまたは-CHRxNRxC(O)CH2NRxRx;
(b)-NRxRx、-NRx(CH2CH2OCH3)、-NRx(シクロブチル)、-NRx(メチルオキセタニル)、-NRxCH2(メチルスルホニルシクロプロピル)、モルホリニル、メトキシアゼチジニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピペリジニル、ジフルオロピペリジニル、メトキシピペリジニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニルまたはオキサアザスピロ[3.5]ノナニルで置換されたシクロヘキシル;
(c)C1-4アルキル、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(O)2(C1-2アルキル)、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(テトラヒドロピラニル)、C3-5シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される0～1個の置換基で置換されたジアザスピロ[3.3]ヘプタニル;
(d)C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(O)2(C1-2アルキル)、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(エチルオキセタニル)、-CH2C(O)NRxRx、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)CH2N(CH2CH3)2、-CH2(テトラヒドロピラニル)、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびジオキソチオテトラヒドロピラニルから選択される0～1個の置換基で置換されたピペラジニル;または
(e)C1-6アルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2OCH3、-CH2CH2S(O)2(C1-2アルキル)、-CH2C(O)NRxRx、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)CH2N(CH2CH3)2、-CH2(C3-5シクロアルキル)、-CH2(オキセタニル)、-CH2(テトラヒドロフラニル)、-CH2(テトラヒドロピラニル)、-CH2(メチルトリアゾリル)、C3-5シクロアルキル、エトキシシクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される0～1個の置換基で置換されたピペリジニルであり;
R3gが、F、Cl、C1-2アルキルまたは-CF3であり;
R3hが、
(a)-CHRxNRxRy、-CHRxNRxCH2C(O)NRxRx、-CHRxNRxC(O)CH2NRxRxまたは-CHRxNRx(テトラヒドロピラニル);
(b)-NRxRy、-NRx(C1-2フルオロアルキル)、-NRx(CH2CRxRxOCH3)、-NRxC(O)CH2NRxRx、-NRx(C3-5シクロアルキル)、-NRx(オキセタニル)、-NRx(メチルオキセタニル)、-NRx(テトラヒドロピラニル)、-NRxCH2(メチルスルホニルシクロプロピル)、-NRxCH2(メチルオキセタニル)、メトキシアゼチジニル、(トリフルオロメチル)ヒドロキシアゼチジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジノニル、メチルスルホニルピペラジニル、オキサゼパニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキサアザスピロ[3.5]ノナニルまたはジオキソチアアザスピロ[3.3]ヘプタニルで置換されたシクロヘキシル;
(c)0～2個の-CH3;およびC1-6アルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2OCH3、-CH2CH2S(O)2(C1-2アルキル)、-CH2C(O)NRxRx、-NRxC(O)CH2NRxRx、-NRxC(O)CH2N(CH2CH3)2、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)CH2N(CH2CH3)2、-CH2(C3-5シクロアルキル)、-CH2(テトラヒドロフラニル)、-CH2(テトラヒドロピラニル)、-C(O)CH2(モルホリニル)、C3-5シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される0または1個の置換基で置換されたピペラジニル;または
(d)0または1個の-CH3;およびC1-6アルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2O(C1-4アルキル)、-CH2CH2S(O)2(C1-2アルキル)、-CH2C(O)NRxRx、-CH2C(O)NRxRy、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)CH2N(CH2CH3)2、-C(O)CH2NRx(CH2CH2OCH3)、-NRxRy、-NRx(CH2C(CH3)2OCH3)、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(メチルスルホニルシクロプロピル)、-CH2(オキセタニル)、-CH2(メチルオキセタニル)、-CH2(エチルオキセタニル)、-CH2(テトラヒドロフラニル)、-CH2(テトラヒドロピラニル)、-CH2(メチルトリアゾリル)、-CH2C(O)(オキセタニル)、-CH2C(O)(モルホリニル)、-CH2C(O)(オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル)、-C(O)CH2(メトキシアゼチジニル)、-C(O)CH2(モルホリニル)、-C(O)CH2(オキサアザスピロ[3.5]ノナニル)、-C(O)CH2(ピペリジノニル)、-N(CH2(シクロプロピル))2、-N(CH2(テトラヒドロピラニル))2、-NRx(メチルオキセタニル)、-NRx(テトラヒドロピラニル)、-NRxC(O)CH2(モルホリニル)、-NRxCH2(シクロプロピル)、C3-5シクロアルキル、エトキシシクロブチル、エトキシシクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソテトラヒドロチオフェニルおよび(オキセタニルアミノ)ピペリジニルから選択される0または1個の置換基で置換されたピペリジニルであり;
R3iが、F、C1-2アルキルまたは-CF3であり;
R3jが、C1-6アルキル、-(CH2)1-2OCH3、-CH2CH2S(O)2(C1-2アルキル)、-C(O)CH2NRxRx、-CH2(C3-5シクロアルキル)、-CH2(テトラヒドロピラニル)、-CHRx(シクロプロピル)、C3-4シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはイソプロピルピペリジニルであり;
R3kが、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2OCH3、-CH2C(O)NRxRx、-C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)(C1-4ヒドロキシアルキル)、-C(O)CH2NRxRx、-NRxRy、-NRx(C1-4フルオロアルキル)、-NRx(CH2CH2OCH3)、-NRx(CH2CH2S(O)2CH3)、-NRx(CH2C(O)NRxRx)、-NRx(C(O)CH2NRxRx)、-N(C1-4フルオロアルキル)2、-NRx(オキセタニル)、-NRx(メチルオキセタニル)、-NRx(テトラヒドロフラニル)、-NRx(テトラヒドロピラニル)、-NRx(エトキシシクロブチル)、オキセタニルまたはイソプロピルピペリジニルであり;
R5が、水素、C1-2アルキルまたはC1-2フルオロアルキルであり;
各RXが、独立して、Hまたは-CH3であり;
各Ryは、独立して、HまたはC1-6アルキルであり;および
pが、1または2である、
式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
ある実施態様は、式中、
Gが、
Figure 2023501956000017
 であり;
R1が、水素、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3または-CH2CF3であり;
各R2が、独立して、-CN、-CH3または-OCH3であり;
Aが、
(i)-CH2N(CH3)Rx、-C(O)NRxRx、-C(O)N(CH3)(CH2CH2CN)、-C(O)N(CH2CH3)(CH2CH2CN)または-C(O)N(CH3)(CH2CH2CH2N(CH3)2);
(ii)-C(O)A1、-C(O)NRx(CRxRx)0-2A1、-CH2NHA1または-C(O)C(O)NHA1;
(iii)0～1個のR3bで置換されたシクロヘキシル;
(iv)0～1個のR3cで置換されたピペリジニル;
(v)0～1個のR3dおよび0～1個のR3eで置換されたフェニル;
(vi)0～1個のR3fおよび0～1個のR3gで置換されたピリジニル;
(vii)ピラジニルまたはピリミジニルであり、それぞれ0～1個のR3fで置換され;
(viii)R3hおよび0～1個のR3iで置換されたチアゾリル;
(ix)ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニルまたはジアザスピロ[3.3]ヘプタニルであり、それぞれ0～1個のR3jで置換され;または
(x)ベンゾ[d]チアゾリル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロベンゾ[d]チアゾリル、テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジニル、テトラヒドロイソキノリノニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフタレニル、テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジニル、テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジニル、テトラヒドロチアゾロ[4,5-c]ピリジニルまたはテトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジニルであり、それぞれ0～1個のR3kで置換され;
A1が、アゼチジニル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、ジアゼパニル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロリルであり、それぞれ0～1個のR3aで置換され;
R3aが、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)3、-CH2C(CH2CH3)2、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2CN,-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH(CH3)CH2S(O)2CH3、-CH2NH2、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)N(CH3)2、-NRyRy、-N(CH3)(CH2CH2OCH3)、-NH(CH2CH2CH2CF3)、-NHCH(CH3)(CH2OCH3)、-C(O)NH2、-C(O)OC(CH3)3、-CH2(シクロプロピル)、-CH2(メチルオキセタニル)、-CH2(テトラヒドロフラニル)、-CH2(テトラヒドロピラニル)、-CH2(ジメチルイソオキサゾリル)、-CH2(メチルトリアゾリル)、-CH2(メトキシピリミジニル)、-NH(オキセタニル)、-NH(メチルオキセタニル)、-NH(テトラヒドロピラニル)、-NH(ジメチルテトラヒドロピラニル)、-N(シクロプロピル)2、-NHCH2(シクロペンチル)、-NHCH2(ジメチルイソオキサゾリル)、-NHCH2(メチルオキセタニル)、-NHCH2(ピリジニル)、-NHCH2(ピリミジニル)、-NHCH2(メチルピリミジニル)、-NHCH2(メトキシピリミジニル)、-NHCH2(テトラヒドロフラニル)、-NHCH2(テトラヒドロピラニル)、シクロブチル、オキセタニル、イソプロピルピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジメチルテトラヒドロピラニルまたはピリジニルであり;
R3bが、-NH(CH3)、-NH(CH2CHF2)、-N(CH3)(CH2CH3)、-NH(CH2CH2N(CH3)2)、-N(CH3)C(O)CH2N(CH3)2、-N(CH3)CH2C(O)N(CH3)2、-NH(イソプロピルピペリジニル)、-N(CH3)C(O)(アゼチジニル)、-N(CH3)C(O)(イソプロピルアゼチジニル)、-N(CH3)C(O)(エチルアゼチジニル)、-N(CH3)C(O)(メチルアゼチジニル)、-NH(CH2(メチルオキセタニル)、モルホリニル、メチルピペラジニルまたはジメチルアミノピペリジニルであり;
R3cが、C1-3アルキル、-CH2C(O)N(CH3)Rx、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)CH2CH2N(CH3)2または-C(O)CH2CH2NH(CH(CH3)2)であり;
R3dが、
(a)-CRxRxNRxRx、-CRxRxNRx(C2-5アルキル)、-CH(CH3)N(CH3)(CH2CF3)、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH(CH3)N(CH3)CH2C(O)N(CH3)2、-CH(CH3)NRxC(O)CH2N(CH2CH3)2、-CRxRxNRxC(O)CHRxNRxRy、-CH(CH3)N(CH3)C(O)CH2NRx(C3-4フルオロアルキル)、-NRxRx、-NH(CH(CH3)2)、-C(O)NH2、-CRxRxQ1、-CRxRxNRxQ1、-CRxRxNRxCH2Q1、-CRxRxNRxC(O)Q1、-CRxRxNRxC(O)CRxRxQ1、-CRxRxNRxC(O)CRxRxNRxQ1または-CH(CH3)N(オキセタニル)(C(O)CH2N(C1-2アルキル)2);
(b)C1-3アルキル、-CH2C(CH3)2OH、-C(O)CH2N(CH3)2、-N(CH3)2、-NHCH(CH3)2、オキセタニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される0～1個の置換基で置換されるアゼチジニル;
(c)シクロプロピルまたはシクロヘキシルであり、それぞれ-NRxRx、-NRx(C2-4アルキル)、-NH(オキセタニル)、-N(CH3)CH2CH2OCH、-N(CH3)CH2C(O)N(CH3)2、-N(CH3)C(O)CH2N(CH3)2または-N(CH3)CH2(エチルオキセタニル)で置換されるか;または
(d)モルホリニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、それぞれC1-5アルキル、-CH2CF3、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2C(O)CRxRx、-C(O)CH2N(CH3)2、オキセタニル、メチルオキセタニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される0～1個の置換基で置換され;
Q1が、アゼチジニル、シクロプロピル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、トリアゾリル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、ピペラジノニル、ジフルオロピペリジニルまたはピロリジニルであり、それぞれF、-CH3、-CH2CH3、-CH2OHおよびオキセタニルから独立して選択される0～2個の置換基で置換され;
R3eが、Fであり;
R3fが、
(a)-OH、-NH2、-N(CH3)2、-NH(CH(CH3)2)、-NHCH2C(CH3)2OCH3、-CH2NH(CH3)、-CH2N(CH3)2、-CH2NH(CH(CH3)2)、-CH(CH3)N(CH3)2または-CH(CH3)N(CH3)C(O)CH2N(CH3)2;
(b)-NH2、-N(CH3)2、-NRx(CH2CH2OCH3)、-NH(シクロブチル)、-NH(メチルオキセタニル)、-NHCH2(メチルスルホニルシクロプロピル)、モルホリニル、メトキシアゼチジニル、ピペラジノニル、ジフルオロピペリジニル、メトキシピペリジニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニルまたはオキサアザスピロ[3.5]ノナニルで置換されたシクロヘキシル;
(c)C1-4アルキル、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2(C3-4シクロアルキル)、-CH2(テトラヒドロピラニル)、シクロブチル、オキセタニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される0～1個の置換基で置換されたジアザスピロ[3.3]ヘプタニル;
(d)C1-6アルキル、-CH2CH2CF3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2(C3-4シクロアルキル)、-CH2(エチルオキセタニル)、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)N(CH3)2、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)CH2N(CH2CH3)2、-CH2(テトラヒドロピラニル)、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニルおよびジオキソチオテトラヒドロピラニルから選択される0～1個の置換基で置換されたピペラジニル;または
(e)C1-6アルキル、-CH2CN、-CH2CH2F、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CF3、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2C(O)NRxRx、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)CH2N(CH2CH3)2、-CH2(C3-4シクロアルキル)、-CH2(テトラヒドロフラニル)、-CH2(テトラヒドロピラニル)、-CH2(メチルトリアゾリル)、シクロブチル、エトキシシクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される0～1個の置換基で置換されたピペリジニルであり;
R3gが、F、-CH3または-CF3であり;
R3hが、
(a)-CH(CH3)N(CH3)Rx、-CH(CH3)N(CH3)(C2-3アルキル)、-CH(CH3)N(CH3)CH2C(O)N(CH3)2、-CH(CH3)N(CH3)C(O)CH2N(CH3)2または-CH(CH3)N(CH3)(テトラヒドロピラニル);
(b)-N(CH3)Rx、-N(CH3)(CH(CH3)3)、-N(CH3)(CH2CH2CF3)、-NRx(CH2CH2OCH3)、-NH(CH2C(CH3)2OCH3)、-N(CH3)C(O)CH2N(CH3)2、-NH(シクロブチル)、-NRx(オキセタニル)、-NH(メチルオキセタニル)、-NH(テトラヒドロピラニル)、-NHCH2(メチルスルホニルシクロプロピル)、-NHCH2(メチルオキセタニル)、メトキシアゼチジニル、(トリフルオロメチル)ヒドロキシアゼチジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジノニル、メチルスルホニルピペラジニル、オキサゼパニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキサアザスピロ[3.5]ノナニルまたはジオキソチアアザスピロ[3.3]ヘプタニルで置換されたシクロヘキシル;
(c)0～2個の-CH3;およびC1-5アルキル、-CH2CN、-CH2CH2F、-CH2CH2CH2F、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2C(O)N(CH3)Rx、-NHC(O)CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH2N(CH2CH3)2、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)CH2N(CH2CH3)2、-CH2(C3-4シクロアルキル)、-CH2(テトラヒドロピラニル)、-C(O)CH2(モルホリニル)、シクロブチル、オキセタニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される0または1個の置換基で置換されたピペラジニル;または
(d)0または1個の-CH3;およびC1-6アルキル、-CH2CN、-CH2CH2F、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CF3、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OC(CH3)3、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2C(O)N(CH3)(CH(CH3)2)、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)CH2N(CH2CH3)2、-C(O)CH2N(CH3)(CH2CH2OCH3)、-NH2、-NH(CH2CH2CH3)、-NH(CH(CH3)2)、-NHCH2CH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)、-NH(CH2C(CH3)2OCH3)、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(メチルスルホニルシクロプロピル)、-CH2(オキセタニル)、-CH2(メチルオキセタニル)、-CH2(エチルオキセタニル)、-CH2(テトラヒドロフラニル)、-CH2(テトラヒドロピラニル)、-CH2(メチルトリアゾリル)、-CH2C(O)(オキセタニル)、-CH2C(O)(モルホリニル)、-CH2C(O)(オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル)、-C(O)CH2(メトキシアゼチジニル)、-C(O)CH2(モルホリニル)、-C(O)CH2(オキサアザスピロ[3.5]ノナニル)、-C(O)CH2(ピペリジノニル)、-N(CH2(シクロプロピル))2、-N(CH2(テトラヒドロピラニル))2、-NH(メチルオキセタニル)、-NH(テトラヒドロピラニル)、-NHC(O)CH2(モルホリニル)、-NHCH2(シクロプロピル)、シクロブチル、エトキシシクロブチル、エトキシシクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソテトラヒドロチオフェニルおよび(オキセタニルアミノ)ピペリジニルから選択される0または1個の置換基で置換されたピペリジニルであり;
R3iが、-CH3または-CF3であり;
R3jが、C1-6アルキル、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-C(O)CH2N(CH3)2、-CH2(C3-4シクロアルキル)、-CH2(テトラヒドロピラニル)、-CH(CH3)(シクロプロピル)、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニルまたはイソプロピルピペリジニルであり;
R3kが、C1-4アルキル、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2C(O)NRxRx、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH(CH3)OH、-C(O)CH2N(CH3)2、-NRx(C1-3アルキル)、-NRx(C3-4フルオロアルキル)、-NRx(CH2CH2OCH3)、-N(CH3)(CH2CH2S(O)2CH3)、-N(CH3)(CH2C(O)N(CH3)2)、-NRx(C(O)CH2N(CH3)2)、-N(CH2CH2CH2CF3)2、-NRx(オキセタニル)、-N(CH3)(メチルオキセタニル)、-N(CH3)(テトラヒドロピラニル)、-NH(エトキシシクロブチル)、オキセタニルまたはイソプロピルピペリジニルであり;
R5が、水素、-CH3または-CH2CF3であり;
各RXが、独立して、Hまたは-CH3であり;
各Ryが、独立して、HまたはC1-6アルキルであり;および
pが、1または2である、
式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
ある実施態様は、式中、Gが、
Figure 2023501956000018
 である、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様には、各R2が、独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-2アミノアルキル、-(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、-NRxRx、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)0-2S(O)2(C1-3アルキル)、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)、フェニル、ピリミジニルまたはトリアゾリルであり; R2aが、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-3OCH3、C3-6シクロアルキル、-CH2C(O)NRxRx、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)、テトラヒドロフラニルまたはフェニルであり;各R2bが、独立して、H、F、Cl、-CN、-NRxRx、C1-6アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-(CH2)0-2O(C1-2アルキル)、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(シクロプロピル)、-C(O)O(C1-2アルキル)または-C(O)NRx(C1-3アルキル)であり;およびpが、1または2である化合物が含まれる。
また、この実施態様には、各R2が、独立して、-CN、-CH3または-OCH3である化合物も含まれる。
ある実施態様は、式中、Gが、
Figure 2023501956000019
 である、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様には、各R2が、独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-2アミノアルキル、-(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、-NRxRx、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)0-2S(O)2(C1-3アルキル)、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)、フェニル、ピリミジニルまたはトリアゾリルであり;およびpが、1または2である化合物が含まれる。
また、この実施態様には、各R2が、独立して、-CN、-CH3または-OCH3である化合物も含まれる。
ある実施態様は、式中、Gが、
Figure 2023501956000020
 である、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様には、各R2が、独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-2アミノアルキル、-(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、-NRxRx、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)0-2S(O)2(C1-3アルキル)、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)、フェニル、ピリミジニルまたはトリアゾリルであり;およびpが、1または2である化合物が含まれる。
また、この実施態様には、各R2が、独立して、-CN、-CH3または-OCH3である化合物が含まれる。
ある実施態様は、式中、R1が、水素、F、Cl、-CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、-OCH3または-S(O)2(C1-2アルキル)である、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様には、R1が、水素、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-OCH3または-S(O)2(C1-2アルキル)である化合物が含まれる。
また、この実施態様には、R1が、水素、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3または-CH2CF3である化合物が含まれる。
さらに、この実施態様には、R1が、-CH(CH3)2である化合物も含まれる。
ある実施態様は、式中、各R2が、独立して、ハロゲン、-CN、-OH、-NO2、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、-O(CH2)1-2OH、-(CH2)0-4O(C1-4アルキル)、C1-3フルオロアルコキシ、-O(CH2)1-2OC(O)(C1-3アルキル)、-O(CH2)1-2NRxRx、-C(O)O(C1-3アルキル)、-(CH2)0-2C(O)NRyRy、-C(O)NRx(C1-5ヒドロキシアルキル)、-C(O)NRx(C2-6アルコキシアルキル)、-C(O)NRx(C3-6シクロアルキル)、-NRyRy、-NRy(C1-3フルオロアルキル)、-NRy(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRxCH2(フェニル)、-NRxS(O)2(C3-6シクロアルキル)、-NRxC(O)(C1-3アルキル)、-NRxCH2(C3-6シクロアルキル)、-(CH2)0-2S(O)2(C1-3アルキル)、-(CH2)0-1(C3-6シクロアルキル)、-(CH2)0-1(フェニル)、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、イミダゾリル、ピリミジニルまたはトリアゾリルである、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様には、各R2が、独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-2アミノアルキル、-(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、-NRxRx、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)0-2S(O)2(C1-3アルキル)、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)、フェニル、ピリミジニルまたはトリアゾリルである化合物が含まれる。
また、この実施態様には、各R2が、独立して、-CN、-CH3または-OCH3である化合物が含まれる。
ある実施態様は、式中、R1が、水素、F、Cl、-CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、-OCH3または-S(O)2(C1-2アルキル)であり;および各R2が、独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-2アミノアルキル、-(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、-NRxRx、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)0-2S(O)2(C1-3アルキル)、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)、フェニル、ピリミジニルまたはトリアゾリルである、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
また、この実施態様には、R1が、水素、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3または-CH2CF3であり;および各R2が、独立して、-CN、-CH3または-OCH3である化合物が含まれる。さらに、この実施態様には、R1が、-CH(CH3)2であり;および各R2が、独立して、-CN、-CH3または-OCH3である化合物も含まれる。
ある実施態様は、式中、R5が、水素、C1-3アルキルまたはC1-2フルオロアルキルである、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様には、R5が、水素、C1-2アルキルまたはC1-2フルオロアルキルである化合物が含まれる。
また、この実施態様には、R5が、水素、-CH3または-CH2CF3である化合物が含まれる。
さらに、この実施態様には、R5が、水素である化合物も含まれる。
ある実施態様は、式中、Aが、CRxRxNRxRx、-C(O)NRxRx、-C(O)NRx(C1-3シアノアルキル)、-C(O)NRy(C1-2シアノアルキル)または-C(O)NRx((CH2)1-3NRxRx)である、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様には、Aが、-CH2NRxRx、-C(O)NRxRx、-C(O)NRx(C1-2シアノアルキル)、-C(O)N(CH2CH3)(C1-2シアノアルキル)または-C(O)NRx(CH2CH2CH2NRxRx)である化合物が含まれる。
この実施態様には、Aが、-CH2N(CH3)Rx、-C(O)NRxRx、-C(O)N(CH3)(CH2CH2CN)、-C(O)N(CH2CH3)(CH2CH2CN)または-C(O)N(CH3)(CH2CH2CH2N(CH3)2)である化合物が含まれる。
ある実施態様は、式中、Aが、-C(O)A1、-C(O)NRx(CRxRx)0-3A1、-CRxRxNRxA1または-C(O)C(O)NRxA1である、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様には、Aが、-C(O)A1、-C(O)NRx(CRxRx)0-2A1、-CH2NRxA1または-C(O)C(O)NRxA1である化合物が含まれる。
また、この実施態様には、Aが、-C(O)A1、-C(O)NRx(CRxRx)0-2A1、-CH2NHA1または-C(O)C(O)NHA1である化合物が含まれる。
ある実施態様は、式中、Aが、-C(O)A1、-C(O)NRx(CRxRx)0-2A1、-CH2NHA1または-C(O)C(O)NHA1であり;およびA1が、アゼチジニル、C5-6シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキシドチオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ジアゼパニル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロリルであり、それぞれ0～1個のR3aで置換される、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様には、A1が、アゼチジニル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、ジアゼパニル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロリルであり、それぞれ0～1個のR3aで置換される化合物が含まれる。
また、この実施態様には、R3aが、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)3、-CH2C(CH2CH3)2、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2CN,-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH(CH3)CH2S(O)2CH3、-CH2NH2、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)N(CH3)2、-NRyRy、-N(CH3)(CH2CH2OCH3)、-NH(CH2CH2CH2CF3)、-NHCH(CH3)(CH2OCH3)、-C(O)NH2、-C(O)OC(CH3)3、-CH2(シクロプロピル)、-CH2(メチルオキセタニル)、-CH2(テトラヒドロフラニル)、-CH2(テトラヒドロピラニル)、-CH2(ジメチルイソオキサゾリル)、-CH2(メチルトリアゾリル)、-CH2(メトキシピリミジニル)、-NH(オキセタニル)、-NH(メチルオキセタニル)、-NH(テトラヒドロピラニル)、-NH(ジメチルテトラヒドロピラニル)、-N(シクロプロピル)2、-NHCH2(シクロペンチル)、-NHCH2(ジメチルイソオキサゾリル)、-NHCH2(メチルオキセタニル)、-NHCH2(ピリジニル)、-NHCH2(ピリミジニル)、-NHCH2(メチルピリミジニル)、-NHCH2(メトキシピリミジニル)、-NHCH2(テトラヒドロフラニル)、-NHCH2(テトラヒドロピラニル)、シクロブチル、オキセタニル、イソプロピルピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジメチルテトラヒドロピラニルまたはピリジニルである化合物が含まれる。
ある実施態様は、式中、Aが、0～1個のR3bで置換されたC4-6シクロアルキルである、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様には、Aが、0～1個のR3bで置換されたC5-6シクロアルキルである化合物が含まれる。
また、この実施態様には、Aが、0～1個のR3bで置換されたシクロヘキシルである化合物が含まれる。
さらに、この実施態様には、Aが、R3bで置換されたシクロヘキシルである化合物も含まれる。
ある実施態様は、式中、Aが、R3bで置換されたシクロヘキシルであり;およびR3bが、-NRxRy、-NRx(CH2CHF2)、-NRx(CH2CH2NRxRx)、-NRxC(O)CH2NRxRx、-NRxCH2C(O)NRxRx、-NRx(イソプロピルピペリジニル)、-NRxC(O)(アゼチジニル)、-NRxC(O)(イソプロピルアゼチジニル)、-NRxC(O)(エチルアゼチジニル)、-NRxC(O)(メチルアゼチジニル)、-NRx(CH2(メチルオキセタニル)、モルホリニル、メチルピペラジニルまたはジメチルアミノピペリジニルである、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様には、R3bが、-NH(CH3)、-NH(CH2CHF2)、-N(CH3)(CH2CH3)、-NH(CH2CH2N(CH3)2)、-N(CH3)C(O)CH2N(CH3)2、-N(CH3)CH2C(O)N(CH3)2、-NH(イソプロピルピペリジニル)、-N(CH3)C(O)(アゼチジニル)、-N(CH3)C(O)(イソプロピルアゼチジニル)、-N(CH3)C(O)(エチルアゼチジニル)、-N(CH3)C(O)(メチルアゼチジニル)、-NH(CH2(メチルオキセタニル)、モルホリニル、メチルピペラジニルまたはジメチルアミノピペリジニルである化合物が含まれる。
また、この実施態様には、Gが、
Figure 2023501956000021
 である化合物が含まれる。
ある実施態様は、式中、Aが、ピロリジニルまたはピペリジニルであり、それぞれ0～1個のR3cで置換される、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様には、Aが、0～1個のR3cで置換されたピペリジニルである化合物が含まれる。
また、この実施態様には、Aが、0～1個のR3cで置換されたピロリジニルである化合物が含まれる。さらに、この実施態様には、Aが、R3cで置換されたピペリジニルである化合物も含まれる。
ある実施態様は、式中、Aが、0～1個のR3cで置換されたピペリジニルであり;およびR3cが、C1-4アルキル、-CH2C(O)NRxRx、-C(O)CH2NRxRxまたは-C(O)CH2CH2NRxRyである、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。この実施態様には、R3cが、C1-3アルキル、-CH2C(O)N(CH3)Rx、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)CH2CH2N(CH3)2または-C(O)CH2CH2NH(CH(CH3)2)である化合物が含まれる。
また、この実施態様には、Gが、
Figure 2023501956000022
 である化合物が含まれる。
ある実施態様は、式中、Aが、0～1個のR3dおよび0～1個のR3eで置換されたフェニルである、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様には、Aが、R3dおよび0～1個のR3eで置換されたフェニルである化合物が含まれる。
また、この実施態様には、Aが、R3dで置換されたフェニルである化合物が含まれる。
さらに、この実施態様には、Aが、R3dおよびR3eで置換されたフェニルである化合物も含まれる。
ある実施態様は、式中、Aが、0～1個のR3dおよび0～1個のR3eで置換されたフェニルであり; R3dが、(a)-CRxRxNRxRy、-CHRxNRx(C1-2フルオロアルキル)、-CH2CH2S(O)2(C1-2アルキル)、-CHRxNRxCH2C(O)NRxRx、-CRxRxNRxC(O)CHRxNRyRy、-CHRxNRxC(O)CH2NRx(C3-4フルオロアルキル)、-NRxRy、-C(O)NRxRx、-CRxRxQ1、-CRxRxNRxQ1、-CRxRxNRxCH2Q1、-CRxRxNRxC(O)Q1、-CRxRxNRxC(O)CRxRxQ1、-CRxRxNRxC(O)CRxRxNRxQ1または-CH(CH3)N(オキセタニル)(C(O)CH2N(C1-3アルキル)2);(b)C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-C(O)CH2NRxRx、-NRxRy、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される0～1個の置換基で置換されるアゼチジニル;(c)C3-6シクロアルキルであり、それぞれ-NRxRx、-NRxRy、-NRx(オキセタニル)、-NRx(CH2CH2OCH)、-NRxCH2C(O)NRxRx、-NRxC(O)CH2NRxRxまたは-NRxCH2(エチルオキセタニル)で置換され;(d)モルホリニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、それぞれC1-6アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2OCH3、-CH2C(O)NRxRx、-C(O)CH2NRxRx、オキセタニル、メチルオキセタニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される0～1個の置換基で置換され; Q1が、アゼチジニル、C3-4シクロアルキル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、トリアゾリル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、ピペラジノニル、ジフルオロピペリジニルまたはピロリジニルであり、それぞれF、Cl、C1-3アルキル、C1-2ヒドロキシアルキルおよびオキセタニルから独立して選択される0～2個の置換基で置換され;およびR3eが、Fまたは-CH3である、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様には、R3dが、(a)-CRxRxNRxRx、-CRxRxNRx(C2-5アルキル)、-CH(CH3)N(CH3)(CH2CF3)、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH(CH3)N(CH3)CH2C(O)N(CH3)2、-CH(CH3)NRxC(O)CH2N(CH2CH3)2、-CRxRxNRxC(O)CHRxNRxRy、-CH(CH3)N(CH3)C(O)CH2NRx(C3-4フルオロアルキル)、-NRxRx、-NH(CH(CH3)2)、-C(O)NH2、-CRxRxQ1、-CRxRxNRxQ1、-CRxRxNRxCH2Q1、-CRxRxNRxC(O)Q1、-CRxRxNRxC(O)CRxRxQ1、-CRxRxNRxC(O)CRxRxNRxQ1または-CH(CH3)N(オキセタニル)(C(O)CH2N(C1-2アルキル)2);(b)C1-3アルキル、-CH2C(CH3)2OH、-C(O)CH2N(CH3)2、-N(CH3)2、-NHCH(CH3)2、オキセタニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される0～1個の置換基で置換されるアゼチジニル;(c)シクロプロピルまたはシクロヘキシルであり、それぞれ-NRxRx、-NRx(C2-4アルキル)、-NH(オキセタニル)、-N(CH3)CH2CH2OCH、-N(CH3)CH2C(O)N(CH3)2、-N(CH3)C(O)CH2N(CH3)2または-N(CH3)CH2(エチルオキセタニル)で置換され;または(d)モルホリニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、それぞれC1-5アルキル、-CH2CF3、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2C(O)CRxRx、-C(O)CH2N(CH3)2、オキセタニル、メチルオキセタニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される0～1個の置換基で置換され; Q1が、アゼチジニル、シクロプロピル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、トリアゾリル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、ピペラジノニル、ジフルオロピペリジニルまたはピロリジニルであり、それぞれF、-CH3、-CH2CH3、-CH2OHおよびオキセタニルから独立して選択される0～2個の置換基で置換され;およびR3eが、Fである化合物が含まれる。
また、この実施態様には、Gが、
Figure 2023501956000023
 である化合物が含まれる。
ある実施態様は、式中、Aが、0～1個のR3fおよび0～1個のR3gで置換されたピリジニルである、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様には、Aが、R3fおよび0～1個のR3gで置換されたピリジニルである化合物が含まれる。
また、この実施態様には、Aが、R3fで置換されたピリジニルである化合物が含まれる。
さらに、この実施態様には、Aが、R3fおよびR3gで置換されたピリジニルである化合物も含まれる。
ある実施態様は、式中、Aが、0～1個のR3fおよび0～1個のR3gで置換されたピリジニルであり; R3fが、(a)-OH、-NRxRy)、-NRx(CH2C(CH3)2OCH3)、-CHRxNRxRyまたは-CHRxNRxC(O)CH2NRxRx;(b)-NRxRx、-NRx(CH2CH2OCH3)、-NRx(シクロブチル)、-NRx(メチルオキセタニル)、-NRxCH2(メチルスルホニルシクロプロピル)、モルホリニル、メトキシアゼチジニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピペリジニル、ジフルオロピペリジニル、メトキシピペリジニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニルまたはオキサアザスピロ[3.5]ノナニルで置換されたシクロヘキシル;(c)C1-4アルキル、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(O)2(C1-2アルキル)、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(テトラヒドロピラニル)、C3-5シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される0～1個の置換基で置換されたジアザスピロ[3.3]ヘプタニル;(d)C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(O)2(C1-2アルキル)、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(エチルオキセタニル)、-CH2C(O)NRxRx、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)CH2N(CH2CH3)2、-CH2(テトラヒドロピラニル)、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびジオキソチオテトラヒドロピラニルから選択される0～1個の置換基で置換されたピペラジニル;または(e)C1-6アルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2OCH3、-CH2CH2S(O)2(C1-2アルキル)、-CH2C(O)NRxRx、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)CH2N(CH2CH3)2、-CH2(C3-5シクロアルキル)、-CH2(オキセタニル)、-CH2(テトラヒドロフラニル)、-CH2(テトラヒドロピラニル)、-CH2(メチルトリアゾリル)、C3-5シクロアルキル、エトキシシクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される0～1個の置換基で置換されたピペリジニルであり;およびR3gは、F、Cl、C1-2アルキルまたは-CF3である、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様には、R3fが、(a)-OH、-NH2、-N(CH3)2、-NH(CH(CH3)2)、-NHCH2C(CH3)2OCH3、-CH2NH(CH3)、-CH2N(CH3)2、-CH2NH(CH(CH3)2)、-CH(CH3)N(CH3)2または-CH(CH3)N(CH3)C(O)CH2N(CH3)2;(b)-NH2、-N(CH3)2、-NRx(CH2CH2OCH3)、-NH(シクロブチル)、-NH(メチルオキセタニル)、-NHCH2(メチルスルホニルシクロプロピル)、モルホリニル、メトキシアゼチジニル、ピペラジノニル、ジフルオロピペリジニル、メトキシピペリジニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニルまたはオキサアザスピロ[3.5]ノナニルで置換されたシクロヘキシル;(c)C1-4アルキル、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2(C3-4シクロアルキル)、-CH2(テトラヒドロピラニル)、シクロブチル、オキセタニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される0～1個の置換基で置換されたジアザスピロ[3.3]ヘプタニル;(d) C1-6アルキル、-CH2CH2CF3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2(C3-4シクロアルキル)、-CH2(エチルオキセタニル)、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)N(CH3)2、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)CH2N(CH2CH3)2、-CH2(テトラヒドロピラニル)、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニルおよびジオキソチオテトラヒドロピラニルから選択される0～1個の置換基で置換されたピペラジニル;または(e)C1-6アルキル、-CH2CN、-CH2CH2F、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CF3、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2C(O)NRxRx、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)CH2N(CH2CH3)2、-CH2(C3-4シクロアルキル)、-CH2(テトラヒドロフラニル)、-CH2(テトラヒドロピラニル)、-CH2(メチルトリアゾリル)、シクロブチル、エトキシシクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される0～1個の置換基で置換されたピペリジニル;およびR3gが、F、-CH3または-CF3である化合物が含まれる。
また、この実施態様には、Gが、
Figure 2023501956000024
 である化合物が含まれる。
ある実施態様は、式中、Aが、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり、それぞれ0～1個のR3fで置換される、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様には、Aが、ピラジニルまたはピリミジニルであり、それぞれ0～1個のR3fで置換される化合物が含まれる。
また、この実施態様には、Aが、ピラジニルまたはピリミジニルであり、それぞれR3fで置換される化合物が含まれる。
さらに、この実施態様には、Aが、0～1個のR3fで置換されたピリミジニルである化合物も含まれる。
ある実施態様は、式中、Aが、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり、それぞれ0～1個のR3fで置換され; R3fが、(a)-OH、-NRxRy)、-NRx(CH2C(CH3)2OCH3)、-CHRxNRxRyまたは-CHRxNRxC(O)CH2NRxRx;(b)-NRxRx、-NRx(CH2CH2OCH3)、-NRx(シクロブチル)、-NRx(メチルオキセタニル)、-NRxCH2(メチルスルホニルシクロプロピル)、モルホリニル、メトキシアゼチジニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピペリジニル、ジフルオロピペリジニル、メトキシピペリジニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニルまたはオキサアザスピロ[3.5]ノナニルで置換されたシクロヘキシル;(c) C1-4アルキル、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(O)2(C1-2アルキル)、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(テトラヒドロピラニル)、C3-5シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される0～1個の置換基で置換されたジアザスピロ[3.3]ヘプタニル;(d)C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(O)2(C1-2アルキル)、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(エチルオキセタニル)、-CH2C(O)NRxRx、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)CH2N(CH2CH3)2、-CH2(テトラヒドロピラニル)、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびジオキソチオテトラヒドロピラニルから選択される0～1個の置換基で置換されたピペラジニル;または(e)C1-6アルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2OCH3、-CH2CH2S(O)2(C1-2アルキル)、-CH2C(O)NRxRx、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)CH2N(CH2CH3)2、-CH2(C3-5シクロアルキル)、-CH2(オキセタニル)、-CH2(テトラヒドロフラニル)、-CH2(テトラヒドロピラニル)、-CH2(メチルトリアゾリル)、C3-5シクロアルキル、エトキシシクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される0～1個の置換基で置換されたピペリジニルである、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様には、R3fが、(a)-OH、-NH2、-N(CH3)2、-NH(CH(CH3)2)、-NHCH2C(CH3)2OCH3、-CH2NH(CH3)、-CH2N(CH3)2、-CH2NH(CH(CH3)2)、-CH(CH3)N(CH3)2または-CH(CH3)N(CH3)C(O)CH2N(CH3)2;(b) -NH2、-N(CH3)2、-NRx(CH2CH2OCH3)、-NH(シクロブチル)、-NH(メチルオキセタニル)、-NHCH2(メチルスルホニルシクロプロピル)、モルホリニル、メトキシアゼチジニル、ピペラジノニル、ジフルオロピペリジニル、メトキシピペリジニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニルまたはオキサアザスピロ[3.5]ノナニルで置換されたシクロヘキシル;(c) C1-4アルキル、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2(C3-4シクロアルキル)、-CH2(テトラヒドロピラニル)、シクロブチル、オキセタニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される0～1個の置換基で置換されたジアザスピロ[3.3]ヘプタニル;(d)C1-6アルキル、-CH2CH2CF3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2(C3-4シクロアルキル)、-CH2(エチルオキセタニル)、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)N(CH3)2、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)CH2N(CH2CH3)2、-CH2(テトラヒドロピラニル)、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニルおよびジオキソチオテトラヒドロピラニルから選択される0～1個の置換基で置換されたピペラジニル;または(e)C1-6アルキル、-CH2CN、-CH2CH2F、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CF3、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2C(O)NRxRx、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)CH2N(CH2CH3)2、-CH2(C3-4シクロアルキル)、-CH2(テトラヒドロフラニル)、-CH2(テトラヒドロピラニル)、-CH2(メチルトリアゾリル)、シクロブチル、エトキシシクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される0～1個の置換基で置換されたピペリジニルである化合物が含まれる。
また、この実施態様には、Gが、
Figure 2023501956000025
 である化合物が含まれる。
ある実施態様は、式中、Aが、チアゾリル、イソチアゾリルまたはチアジアゾリルであり、それぞれR3hおよび0～1個のR3iで置換される、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様には、Aが、チアゾリルまたはチアジアゾリルであり、それぞれR3hおよび0～1個のR3iで置換される化合物が含まれる。
また、この実施態様には、Aが、R3hおよび0～1個のR3iで置換されたチアゾリルである化合物が含まれる。
さらに、この実施態様には、Aが、R3hで置換されたチアゾリルである化合物も含まれる。
ある実施態様は、式中、Aが、R3hおよび0～1個のR3iで置換されたチアゾリルであり; R3hが、(a)-CHRxNRxRy、-CHRxNRxCH2C(O)NRxRx、-CHRxNRxC(O)CH2NRxRxまたは-CHRxNRx(テトラヒドロピラニル);(b)-NRxRy、-NRx(C1-2フルオロアルキル)、-NRx(CH2CRxRxOCH3)、-NRxC(O)CH2NRxRx、-NRx(C3-5シクロアルキル)、-NRx(オキセタニル)、-NRx(メチルオキセタニル)、-NRx(テトラヒドロピラニル)、-NRxCH2(メチルスルホニルシクロプロピル)、-NRxCH2(メチルオキセタニル)、メトキシアゼチジニル、(トリフルオロメチル)ヒドロキシアゼチジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジノニル、メチルスルホニルピペラジニル、オキサゼパニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキサアザスピロ[3.5]ノナニルまたはジオキソチアアザスピロ[3.3]ヘプタニルで置換されたシクロヘキシル;(c)0～2個の-CH3;およびC1-6アルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2OCH3、-CH2CH2S(O)2(C1-2アルキル)、-CH2C(O)NRxRx、-NRxC(O)CH2NRxRx、-NRxC(O)CH2N(CH2CH3)2、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)CH2N(CH2CH3)2、-CH2(C3-5シクロアルキル)、-CH2(テトラヒドロフラニル)、-CH2(テトラヒドロピラニル)、-C(O)CH2(モルホリニル)、C3-5シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される0または1個の置換基で置換されたピペラジニル;または(d)0または1個の-CH3;およびC1-6アルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2O(C1-4アルキル)、-CH2CH2S(O)2(C1-2アルキル)、-CH2C(O)NRxRx、-CH2C(O)NRxRy、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)CH2N(CH2CH3)2、-C(O)CH2NRx(CH2CH2OCH3)、-NRxRy、-NRx(CH2C(CH3)2OCH3)、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(メチルスルホニルシクロプロピル)、-CH2(オキセタニル)、-CH2(メチルオキセタニル)、-CH2(エチルオキセタニル)、-CH2(テトラヒドロフラニル)、-CH2(テトラヒドロピラニル)、-CH2(メチルトリアゾリル)、-CH2C(O)(オキセタニル)、-CH2C(O)(モルホリニル)、-CH2C(O)(オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル)、-C(O)CH2(メトキシアゼチジニル)、-C(O)CH2(モルホリニル)、-C(O)CH2(オキサアザスピロ[3.5]ノナニル)、-C(O)CH2(ピペリジノニル)、-N(CH2(シクロプロピル))2、-N(CH2(テトラヒドロピラニル))2、-NRx(メチルオキセタニル)、-NRx(テトラヒドロピラニル)、-NRxC(O)CH2(モルホリニル)、-NRxCH2(シクロプロピル)、C3-5シクロアルキル、エトキシシクロブチル、エトキシシクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソテトラヒドロチオフェニルおよび(オキセタニルアミノ)ピペリジニルから選択される0または1個の置換基で置換されたピペリジニルであり;およびR3iが、F、C1-2アルキルまたは-CF3である、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様には、R3hが、(a)-CH(CH3)N(CH3)Rx、-CH(CH3)N(CH3)(C2-3アルキル)、-CH(CH3)N(CH3)CH2C(O)N(CH3)2、-CH(CH3)N(CH3)C(O)CH2N(CH3)2または-CH(CH3)N(CH3)(テトラヒドロピラニル);(b)-N(CH3)Rx、-N(CH3)(CH(CH3)3)、-N(CH3)(CH2CH2CF3)、-NRx(CH2CH2OCH3)、-NH(CH2C(CH3)2OCH3)、-N(CH3)C(O)CH2N(CH3)2、-NH(シクロブチル)、-NRx(オキセタニル)、-NH(メチルオキセタニル)、-NH(テトラヒドロピラニル)、-NHCH2(メチルスルホニルシクロプロピル)、-NHCH2(メチルオキセタニル)、メトキシアゼチジニル、(トリフルオロメチル)ヒドロキシアゼチジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジノニル、メチルスルホニルピペラジニル、オキサゼパニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキサアザスピロ[3.5]ノナニルまたはジオキソチアアザスピロ[3.3]ヘプタニルで置換されたシクロヘキシル;(c)0～2個の-CH3;およびC1-5アルキル、-CH2CN、-CH2CH2F、-CH2CH2CH2F、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2C(O)N(CH3)Rx、-NHC(O)CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH2N(CH2CH3)2、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)CH2N(CH2CH3)2、-CH2(C3-4シクロアルキル)、-CH2(テトラヒドロピラニル)、-C(O)CH2(モルホリニル)、シクロブチル、オキセタニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される0または1個の置換基で置換されたピペラジニル;または(d)0または1個の-CH3;およびC1-6アルキル、-CH2CN、-CH2CH2F、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CF3、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OC(CH3)3、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2C(O)N(CH3)(CH(CH3)2)、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)CH2N(CH2CH3)2、-C(O)CH2N(CH3)(CH2CH2OCH3)、-NH2、-NH(CH2CH2CH3)、-NH(CH(CH3)2)、-NHCH2CH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)、-NH(CH2C(CH3)2OCH3)、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(メチルスルホニルシクロプロピル)、-CH2(オキセタニル)、-CH2(メチルオキセタニル)、-CH2(エチルオキセタニル)、-CH2(テトラヒドロフラニル)、-CH2(テトラヒドロピラニル)、-CH2(メチルトリアゾリル)、-CH2C(O)(オキセタニル)、-CH2C(O)(モルホリニル)、-CH2C(O)(オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル)、-C(O)CH2(メトキシアゼチジニル)、-C(O)CH2(モルホリニル)、-C(O)CH2(オキサアザスピロ[3.5]ノナニル)、-C(O)CH2(ピペリジノニル)、-N(CH2(シクロプロピル))2、-N(CH2(テトラヒドロピラニル))2、-NH(メチルオキセタニル)、-NH(テトラヒドロピラニル)、-NHC(O)CH2(モルホリニル)、-NHCH2(シクロプロピル)、シクロブチル、エトキシシクロブチル、エトキシシクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソテトラヒドロチオフェニルおよび(オキセタニルアミノ)ピペリジニルから選択される0または1個の置換基で置換されたピペリジニルであり;およびR3iが、-CH3または-CF3である化合物が含まれる。
また、この実施態様には、Gが、
Figure 2023501956000026
 である化合物が含まれる。
ある実施態様は、式中、Aが、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.3]ヘプタニルまたはジオキシドチアアザスピロ[3.3]ヘプタニルであり、それぞれ0～1個のR3jで置換される、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様には、Aが、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニルまたはジアザスピロ[3.3]ヘプタニルであり、それぞれ0～1個のR3jで置換される化合物が含まれる。
ある実施態様は、式中、Aが、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニルまたはジアザスピロ[3.3]ヘプタニルであり、それぞれ0～1個のR3jで置換され;およびR3jは、C1-6アルキル、-(CH2)1-2OCH3、-CH2CH2S(O)2(C1-2アルキル)、-C(O)CH2NRxRx、-CH2(C3-5シクロアルキル)、-CH2(テトラヒドロピラニル)、-CHRx(シクロプロピル)、C3-4シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはイソプロピルピペリジニルである、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様には、R3jが、C1-6アルキル、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-C(O)CH2N(CH3)2、-CH2(C3-4シクロアルキル)、-CH2(テトラヒドロピラニル)、-CH(CH3)(シクロプロピル)、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニルまたはイソプロピルピペリジニルである化合物が含まれる。
また、この実施態様には、Gが、
Figure 2023501956000027
 である化合物が含まれる。
ある実施態様は、式中、Aが、ベンゾ[d]チアゾリル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロベンゾ[d]チアゾリル、テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジニル、テトラヒドロイソキノリノニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフタレニル、テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジニル、テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジニル、テトラヒドロチアゾロ[4,5-c]ピリジニルまたはテトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジニルであり、それぞれ0～1個のR3kで置換される、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様には、Aが、ベンゾ[d]チアゾリル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロベンゾ[d]チアゾリル、テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジニル、テトラヒドロイソキノリノニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフタレニル、テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジニル、テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジニル、テトラヒドロチアゾロ[4,5-c]ピリジニルまたはテトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジニルであり、それぞれR3kで置換される化合物が含まれる。
また、この実施態様には、Aが、ベンゾ[d]チアゾリル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロベンゾ[d]チアゾリル、テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジニル、テトラヒドロイソキノリノニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフタレニル、テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジニル、テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジニル、テトラヒドロチアゾロ[4,5-c]ピリジニルまたはテトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジニルである化合物が含まれる。
また、この実施態様には、Gが、
Figure 2023501956000028
 である化合物が含まれる。
ある実施態様は、式中、Aが、(i)-CH2N(CH3)Rx、-C(O)NRxRx、-C(O)N(CH3)(CH2CH2CN)、-C(O)N(CH2CH3)(CH2CH2CN)または-C(O)N(CH3)(CH2CH2CH2N(CH3)2);または(ii)-C(O)A1、-C(O)NRx(CRxRx)0-2A1、-CH2NHA1または-C(O)C(O)NHA1である、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様には、Aが、(i)-CH2N(CH3)Rxまたは-C(O)NRxRx;または(ii)-C(O)A1、-C(O)NRx(CRxRx)0-2A1または-CH2NHA1である化合物が含まれる。
ある実施態様は、式中、Aが、(i)0～1個のR3bで置換されたシクロヘキシル;(ii)0～1個のR3cで置換されたピペリジニル;(iii)0～1個のR3dおよび0～1個のR3eで置換されたフェニル;(iv)0～1個のR3fおよび0～1個のR3gで置換されたピリジニル;(v)ピラジニルまたはピリミジニルであり、それぞれ0～1個のR3fで置換され;(vi)R3hおよび0～1個のR3iで置換されたチアゾリル;(vii)ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニルまたはジアザスピロ[3.3]ヘプタニルであり、それぞれ0～1個のR3jで置換されるか;または(viii)ベンゾ[d]チアゾリル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロベンゾ[d]チアゾリル、テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジニル、テトラヒドロイソキノリノニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフタレニル、テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジニル、テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジニル、テトラヒドロチアゾロ[4,5-c]ピリジニルまたはテトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジニルであり、それぞれ0～1個のR3kで置換される、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
ある実施態様は、式中、Aが、(i)0～1個のR3bで置換されたシクロヘキシル;(ii)0～1個のR3cで置換されたピペリジニル;(iii)0～1個のR3dおよび0～1個のR3eで置換されたフェニル;(iv)0～1個のR3fおよび0～1個のR3gで置換されたピリジニル;(v)ピラジニルまたはピリミジニルであり、それぞれ0～1個のR3fで置換されるか;または(vi)R3hおよび0～1個のR3iで置換されたチアゾリルである、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
ある実施態様は、式中、Aが、(i)0～1個のR3cで置換されたピペリジニル;(ii)0～1個のR3dおよび0～1個のR3eで置換されたフェニル;(iii)0～1個のR3fおよび0～1個のR3gで置換されたピリジニル;または(iv)ピラジニルまたはピリミジニルであり、それぞれ0～1個のR3fで置換され;または(vi)R3hおよび0～1個のR3iで置換されたチアゾリルである、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
ある実施態様は、式中、Aが、(i)0～1個のR3dおよび0～1個のR3eで置換されたフェニル;(ii)0～1個のR3fおよび0～1個のR3gで置換されたピリジニル;または(iii)ピラジニルまたはピリミジニルであり、それぞれ0～1個のR3fで置換されるか;または(vi)R3hおよび0～1個のR3iで置換されたチアゾリルである、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
ある実施態様は、式中、
Gが、
Figure 2023501956000029
 であり;
R1が、-CH(CH3)2であり;
各R2が、独立して、-CH3または-OCH3であり;および
pは、1または2である、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
ある実施態様は、式中、前記化合物が、本開示の下記実施例の一化合物である、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
本発明は、その本質、または不可欠な特性から離れることなく、その他の特定の形態で実施されてもよい。本発明は、本明細書に記載の本発明の態様および/または実施態様のあらゆる組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様は、更なる実施態様を説明するために、いずれの他の実施態様と組み合わせてもよいことが理解される。また、実施形態の個々の要素は、更なる実施態様を説明するために、あらゆる実施態様からのありとあらゆる他の要素と組み合わされることを意味することが理解される。
(定義)
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な記載を読むことで、当業者によってさらに容易に理解され得る。明瞭にするために、別の実施態様の文脈の前後に記載される本発明のある特徴を、組み合わせて1つの実施態様を形成してもよいと理解される。逆にまた、簡潔にするために単一の実施態様の文脈に記載される本発明の種々の特徴を、組み合わせてそのサブコンビネーションを形成してもよい。ここで例示または好適として特定される実施態様は、実例を意図とするものであり、制限を目的とするものではない。
本明細書において特に断りが無い限り、単数形で表される参照は複数も含む。例えば、「ａ」および「ａｎ」は「１」、または「１以上」のどちらを参照してもよい。
本明細書で使用されるフレーズ「化合物」とは、少なくとも1つの化合物をいう。例えば、式(I)の化合物には、1つの式(I)の化合物、および2つ以上の式(I)の化合物が包含される。
特に断りが無い限り、原子価が満たされていないいずれのヘテロ原子にも、原子価を満たすために十分な水素原子が含まれると見なされる。
ここに記載の定義は、引用により本願明細書に組み込まれた、あらゆる特許、特許出願および/または特許出願公報に記載の定義にも優先する。
本発明を記載するのに使用される種々の用語の定義が以下に列挙される。これらの定義は、（特定の場合で限定されない限り）個々に、またはより大きな基の一部として、明細書を通して使用される用語に適用される。
本願明細書を通して、その基および置換基は、安定した部分および化合物を提供するように当業者により選択され得る。
当該分野にて使用される慣習に従って、
Figure 2023501956000030
 は、部分または置換基のコアまたは骨格構造への結合点である結合を表すために、本願明細書の構造式にて使用される。
本明細書で使用される用語「ハロ」および「ハロゲン」とは、F、Cl、Br、およびIをいう。
用語「シアノ」とは基-CNをいう。
用語「アミノ」とは基-NH2をいう。
用語「オキソ」とは基=Oをいう。
本明細書で使用される用語「アルキル」とは、例えば、1～12個の炭素原子、1～6個の炭素原子および1～4個の炭素原子を含有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基の例には、以下に限定されないが、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびi-プロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチル、およびt-ブチル)、およびペンチル(例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、2-エチルブチル、3-メチルペンチル、および4-メチルペンチルが含まれる。記号「C」の後に数字が下付きで示される場合、その下付き文字は特定の基が含有しうる炭素原子の数をより具体的に限定する。例えば、「C1-6アルキル」は、1～6個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖のアルキル基を意味する。
本明細書で使用される用語「フルオロアルキル」とは、1つ以上のフッ素原子で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基が含まれることを示す。例えば、「C1-4フルオロアルキル」とは、1つ以上のフッ素原子で置換されている、C1、C2、C3、およびC4アルキル基が含まれることを意味する。フルオロアルキル基の代表例は、これに限定されないが、－CF3および-CH2CF3が含まれる。
用語「シアノアルキル」には、1つ以上のシアノ基で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基が含まれる。例えば、「シアノアルキル」は-CH2CN、-CH2CH2CN、およびC1-4シアノアルキルが含まれる。
用語「アミノアルキル」には、1つ以上のアミノ基で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基が含まれる。例えば、「アミノアルキル」は-CH2NH2、-CH2CH2NH2、およびC1-4アミノアルキルが含まれる。
用語「ヒドロキシアルキル」には、1つ以上のヒドロキシル基で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基が含まれる。例えば、「ヒドロキシアルキル」は-CH2OH、-CH2CH2OH、およびC1-4ヒドロキシアルキルが含まれる。
用語「ヒドロキシ－フルオロアルキル」には、1つ以上のヒドロキシル基、および1つ以上のフッ素原子で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基が含まれる。例えば、「ヒドロキシ－フルオロアルキル」は-CHFCH2OH、-CH2CHFC(CH3)2OH、およびC1-4ヒドロキシ－フルオロアルキルが含まれる。
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」とは、飽和環炭素原子より１個の水素原子を取り除くことにより、非芳香族単環式または多環式炭化水素分子から得られる基をいう。シクロアルキル基の代表例は、これに限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを包含する。記号「C」の後に数字が下付きで示される場合、その下付き文字は特定のシクロアルキル基が含有しうる炭素原子の数をより具体的に定義する。例えば、「C3-C6シクロアルキル」は、3～6個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
本明細書で使用される用語「アルコキシ」とは、酸素原子を介して親分子の一部に接続するアルキル基であり、例えば、メトキシ基(－OCH3)をいう。例えば、「C1-3アルコキシ」は、1～3個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。
本明細書で使用される用語「アルコキシアルキル」とは、その酸素原子を介してアルキル基に接続し、それが親分子の一部に接続に接続しているアルコキシ基であり、例えば、メトキシメチル基(-CH2OCH3)をいう。例えば、「C2-4アルコキシアルキル」は、2～4個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基を意味し、例えば-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、および-CH2CH2OCH2CH3が挙げられる。
本明細書で使用されるフレーズ「医薬的に許容される」とは、通常の医学的判断の範囲内において、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題、もしくは厄介な問題がなく、合理的な利益/リスク比に見合っており、ヒトおよび動物の組織と接触する使用に適した、化合物、物質、組成物、および/または投与剤形のことを示す。
式(I)の化合物は非晶質固体または結晶固体として提供され得る。凍結乾燥を利用して式(I)の化合物を非晶質固体として提供することができる。
さらに、式(I)の化合物の溶媒和物(例、水和物)も本発明の範囲であると考えられるべきである。用語「溶媒和物」とは、式(I)の化合物と1つまたはそれ以上の有機または無機溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は水素結合を含む。場合によっては、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合に、溶媒和物を単離することが可能である。「溶媒和物」は溶液相および分離可能な溶媒和物の両方を含む。典型的な溶媒和物として、水和物、エタノレート、メタノレート、イソプロパノレート、アセトニトリル溶媒和物、および酢酸エチル溶媒和物が挙げられる。溶媒和物の方法は当該分野にて公知である。
プロドラッグの様々な形態は当該分野にて公知であり:
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113 -191 (Harwood Academic Publishers, 1991);および
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003)
に記載されている。
加えて、式(I)の化合物は、その調製の後で、単離かつ精製され、式(I)の化合物を９９重量%以上の量で含有する（「実質的に純粋な」）組成物を得、次にそれをここに記載されるように使用または処方する。かかる「実質的に純粋な」式(I)の化合物はまた、ここで本発明の一部であると考えられる。
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度にまで単離しても、効果的な治療剤に製剤化しても分解しない、十分に強固な化合物であることを意図とする。本発明は安定な化合物を具現化するものとする。
「治療上の有効量」とは、TLR7/8/9に対する阻害剤として作用するのに効果的な、または自己免疫性疾患および/または炎症性疾患（例えばSLE、IBD、多発性硬化症(MS)、およびシェーグレン症候群、および関節リウマチ）の治療または予防に効果的な、本発明の化合物単体の量、または特許請求の範囲の化合物を組み合わせた量、あるいは本発明の化合物を他の活性成分と組み合わせた量が含まれることを意図する。
本明細書で用いる用語「治療する」または「治療」とは、哺乳類、特にヒトにおける病態の治療に及び、(a)特に、哺乳類が病態に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合に、該哺乳類が病態に罹患することを妨げること；(b)病態を阻害すること、すなわち、病態の進行を阻むこと；および/または(c)病態を緩和すること、すなわち、病態の退行を生じさせることを包含する。
本発明の化合物は、本発明の化合物にある原子のあらゆる同位体を含有することを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、以下に限らないが、水素の同位体にはジュウテリウム(D)およびトリチウム(T)が含まれる。炭素の同位体には13Cおよび14Cが含まれる。同位体で標識された本発明の化合物は、一般に当業者に公知の従来の技法、またはそれらに記載の類似の方法により、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体－標識試薬を用いて製造することが出来る。例えば、メチル(-CH3)は-CD3のような重水素化メチル基も含む。
(有用性)
ヒト免疫系は、感染、疾患または死亡の原因となり得る微生物、ウイルスおよび寄生生物から体を守るために進化してきた。複雑な制御機構は、免疫系の種々の細胞成分が、個体に永続的または顕著な損傷をもたらすことなく、外来物質または生物を標的とすることを確実にする。開始事象は現時点では十分に理解されていないが、自己免疫性疾患状態において、免疫系はその炎症性応答を罹患個体のターゲット臓器に向けさせる。種々の自己免疫性疾患は、罹患した主なまたは最初の標的臓器または組織により一般に特徴付けられ、例えば、関節リウマチにおける場合の関節、橋本甲状腺炎の場合の甲状腺、多発性硬化症の場合の中枢神経系、I型糖尿病の場合の膵臓および炎症性腸疾患の場合の腸などである。
本発明の化合物は、Toll様受容体7または8または9(TLR7、TLR8、TLR9)またはそれらの組み合わせを介するシグナル伝達を阻害する。したがって、式(I)の化合物は、TLR7、TLR8、またはTLR9の1つ以上を介するシグナル伝達の阻害と関連する病状の治療に有用である。そのような病状には、サイトカインレベルが細胞内のシグナル伝達の結果として調節される、TLR7、TLR8、またはTLR9受容体に関連する疾患を包含する。
本明細書で用いる用語「治療する」または「治療」とは、哺乳類、特にヒトにおける病態の治療を包含し、(a)特に、哺乳類が病態に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合に、該哺乳類が病態に罹患することを妨げること、または遅延させること；(b)病態を阻害すること、すなわち、病態の進行を阻むこと；および/または(c)症状または病態の完全または部分的軽減を達成すること、および/または疾患または障害および/またはその症状を緩和、改善、軽減、または治癒することを含む。
TLR7、TLR8、またはTLR9の選択的阻害剤としての本発明の化合物の活性を考慮に入れると、式(I)の化合物はTLR7、TLR8、またはTLR9ファミリー受容体に関連する疾患の治療に有効である。その疾患とは以下に限らないが、炎症性疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主病、同種移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患)、自己免疫性疾患(例えばバセドウ病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚ループス、乾癬)、自己炎症性疾患(例えば、クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)、TNF関連周期性症候群(TRAPS)、家族性地中海熱(FMF)、成人スティル病、全身型若年性特発性関節炎、痛風、痛風性関節炎)、代謝性疾患(例えば、2型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞)、骨破壊性疾患(例えば、骨吸収性疾患、変形性関節症、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨疾患)、増殖性疾患(例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病)、血管新生病(例えば、固形腫瘍、眼内血管新生病、および小児血管腫を含む血管新生病)、感染症(例えば、敗血症、敗血症性ショック、および細菌性赤痢)、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷性脳虚血または外傷性神経変性疾患)、腫瘍性疾患およびウイルス疾患(例えば、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、およびHIV感染およびCMV網膜炎、AIDS)がそれぞれ挙げられる。
特に、本発明の化合物で治療されてもよい具体的な病状または疾患には、以下に限らないが、膵炎(急性または慢性)、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、バセドウ病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肺炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、エンドトキシン誘発炎症反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患；大量の好中球浸潤に特徴づけられる疾患；リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎およびその他の関節炎症状、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収性疾患、同種移植片拒絶反応、感染による発熱および筋肉痛、感染に続くカヘキシー、ケロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、発熱、インフルエンザ、骨粗鬆症、変形性関節症、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショック、および細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷性脳虚血または外傷性神経変性疾患；血管新生病(例えば、固形腫瘍、眼内血管新生病、および小児血管腫)；ウイルス疾患(例えば、急性肝炎(肝炎A、肝炎Bおよび肝炎Cを含む)感染、HIV感染およびCMV網膜炎、AIDS(ARCまたは悪性腫瘍)、およびヘルペス)；脳卒中、心筋虚血、脳卒中心臓発作における虚血、臓器低酸素症、血管過形成、心臓および腎臓再灌流傷害、血栓症、心肥大、トロンビン誘発血小板凝集、内毒血症および/または毒素ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンダーゼ2に関連する症状、および尋常性天疱瘡が挙げられる。この実施態様は、ループス(例えば、ループス腎炎および全身性エリテマトーデス(SLE)、クローン病、潰瘍性大腸炎、同種移植片拒絶反応、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、および尋常性天疱瘡)から選択される症状の治療方法含まれる。また、虚血再灌流障害(例えば、脳卒中による脳虚血再灌流障害および心筋梗塞による心臓虚血再灌流障害)から選択される症状の治療方法も含まれる。さらに、症状が多発性骨髄腫である治療方法も含まれる。
ある実施態様において、式(I)の化合物は、癌(例えば、ヴァルデンストレーム・マクログロブリン血症(WM)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、皮膚びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、および原発性CNSリンパ腫)の治療に有効である。
さらに、本発明のTLR7、TLR8、またはTLR9阻害剤は、誘導型炎症性タンパク質(例えば、プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素-2(PGHS-2、シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)、IL-1、IL-6、IL-18、ケモカインとも称される))の発現を阻害する。したがって、さらなるTLR7/8/9関連の症状には、浮腫、無痛覚症、発熱および疼痛(例えば、神経筋痛、頭痛、がんによる疼痛、歯痛および関節炎痛)が含まれる。また、本発明の化合物はまた、動物ウイルス感染、例えばレンチウイルス感染(例えば、以下に限らないがウマ伝染性貧血ウイルス)であるか、またはレトロウイルス感染(例えば、ネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス、およびイヌ免疫不全ウイルス)の治療に用いられてもよい。
本発明は、そのような症状の治療方法であり、少なくとも1つの式(I)の化合物またはその塩の治療上の有効量を、その治療を必要とする患者に投与することを特徴とする治療方法を提供する。「治療上の有効量」とは、単体で、または組み合わせて投与するときに自己免疫性疾患または慢性炎症性疾患を阻害するのに効果的な、本発明の化合物の量を包含することを意図する。
TLR7、TLR8、またはTLR9関連の症状の治療方法は、式(I)の化合物を単体で、または互いに、および/またはそのような症状の治療に有効な他の適当な治療剤と組み合わせて投与することを包含してもよい。したがって、「治療上の有効量」とは、TLR7、TLR8、またはTLR9の阻害および/またはTLR7、TLR8、またはTLR9に関連する疾患の治療に効果的な、特許請求された化合物の組み合わせの量を包含することも意図する。
その他の治療剤の典型例として、コルチコステロイド、ロリプラム、カルフォスチン、サイトカイン抑制性抗炎症薬(CSAIDs)、インターロイキン-10、グルココルチコイド、サリチレート、一酸化窒素、およびその他免疫抑制剤; 核移行阻害剤(例えばデオキシスペルグアリン(DSG))、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)(例えば、イブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブ)、ステロイド(例えば、プレドニゾンまたはデキサメサゾン)、抗ウイルス剤(例えばアバカビル)、抗増殖剤(例えば、メトトレキサート、レフルノミド、FK506 (タクロリムス、PROGRAF(登録商標)))、抗マラリア薬(例えばヒドロキシクロロキン)、細胞毒性薬(例えば、アザチオプリンおよびシクロホスファミド)、TNF-α阻害剤(例えば、テニダップ、抗TNF抗体または可溶性TNF受容体、およびラパマイシン(シロリムスまたはRAPAMUNE(登録商標)))、またはその誘導体が挙げられる。
上記のその他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用する場合、例えば、米医薬品便覧(PDR)に記載の量、またはそうでなければ当業者によって特に定められた量で使用されてもよい。本発明の方法において、その他の治療剤は、本発明の化合物の投与の前、同時、または後に投与されてもよい。また、本発明はTLR7/8/9受容体関連の症状(例えば、上記に記載のIL-1ファミリー受容体介在疾患)を治療可能な医薬組成物も提供する。
本発明の組成物は、例えば、従来の固体または液体ビークルまたは希釈剤、ならびに所望の投与方法に適切なタイプの医薬品添加物(例えば、添加物、結合剤、防腐剤、安定化剤、香味剤など)を用いて、医薬製剤の分野の当業者に公知の技術に従って上記に記載のその他の治療剤を包含し、製剤化してもよい。
したがって、本発明はさらに、1つ以上の式(I)の化合物および医薬的に許容される担体を含む組成物を包含する。
「医薬的に許容される担体」とは、生物学的活性剤を動物、特に哺乳類に運搬する分野において一般に許容される媒体をいう。医薬的に許容される担体は、十分当業者の専門技術内である多くの要因に従って処方される。これらの要因には、以下に限らないが、処方される活性剤のタイプおよび性質、その活性剤を含有する組成物が投与される患者、その組成物の意図された投与経路、および目標とされる治療指標が挙げられる。医薬的に許容される担体には、水性および非水性の両方の液体媒体、ならびに様々な固体および半固体の投与剤形を包含する。そのような担体は、活性剤に加え、多くの異なる成分および添加剤を包含することができ、かかる付加的な成分は様々な理由で、例えば、当業者に公知の活性剤、結合剤などの安定化の理由で製剤中に含まれる。適当な医薬的に許容される担体、およびそれを選択する際の要因の説明は、入手が容易な様々な文献、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition (1985)に記載され、その内容は全て参照により本明細書に援用される。
式(I)に記載の化合物は、治療する症状に対して適切ないずれかの手段により投与され得て、それは部位特異的治療の必要性または運搬されるべき式(I)の化合物の量に依存し得る。
また、本発明には、式(I)の化合物と、毒性がなく、医薬的に許容される1つ以上の担体および/または希釈剤および/またはアジュバント(本明細書で「担体」と総称される物質)および、所望により他の活性成分とを含む、医薬組成物の類が含まれる。式(I)の化合物は、いずれかの適切な経路により、好ましくはそのような経路に適応する医薬組成物の形態、および予定される治療に効果的な投薬量で投与されてもよい。本発明の化合物および組成物は、例えば、経口的、経粘膜的、または血管内的、静脈内的、腹腔内的、皮下的、筋肉内的、および胸骨内的を含む非経口的に、医薬的に許容される従来の担体、アジュバント、およびビークルを含有する投与単位製剤にて投与されてもよい。例えば、医薬担体には、マンニトールまたはラクトースおよび微結晶セルロースの混合物を包含してもよい。該混合物は、例えば滑沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム)および崩壊剤(例えばクロスポビドン)などの添加成分を包含してもよい。担体混合物はゼラチンカプセルに充填されてもよいか、または錠剤として圧縮されてもよい。医薬組成物は、例えば経口剤形または点滴として投与されてもよい。
経口投与用として、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、液体カプセル、懸濁液、または液体の形態であってもよい。医薬組成物は、好ましくは特定の活性成分量を有する投与単位剤形で製剤化される。例えば、医薬組成物は、約0.1から1000mg、好ましくは約0.25から250mg、より好ましくは約0.5から100mgの範囲の活性成分量を含む錠剤またはカプセルとして提供されてもよい。ヒトまたはその他の哺乳類に投与する適切な1日用量は、患者の病状およびその他の要因によって大幅に変更されてもよいが、慣用的方法を用いて決定され得る。
本明細書で検討される医薬組成物はいずれも、例えば、許容され、かつ適切ないずれかの経口製剤を介して経口的に運搬され得る。経口製剤の典型例として、以下に限らないが、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性および油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、ハードおよびソフトカプセル、液体カプセル、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。経口投与用の医薬組成物は、経口投与用の医薬組成物を製造する分野で公知のいずれかの方法に従って製造され得る。医薬的に飲みやすい製剤を提供するために、本発明に記載の医薬組成物は、甘味剤、風味剤、着色剤、粘滑剤、抗酸化剤、および防腐剤から選択される少なくとも1つの物質を包含し得る。
錠剤は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物と、少なくとも1つの毒性がなく医薬的に許容される、錠剤の製造に適切な添加剤を混合することで製造され得る。典型的な添加剤には、以下に限らないが、例えば、不活性希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、およびリン酸ナトリウム)、造粒剤および崩壊剤(例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、およびアルギン酸)、結合剤(例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、およびアラビアガム)、および滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルク)が挙げられる。さらに、錠剤は被膜されていないか、または不快な薬物の嫌な味をマスキングするため、またはその消化管での活性成分の崩壊および吸収を遅延させ、より長期間にわたって活性成分の効果を持続させるために、公知の技術で被膜され得る。水可溶性味マスキング材料の典型例として、以下に限らないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。時間遅延材料典型例として、以下に限らないが、エチルセルロースおよび酢酸酪酸セルロースが挙げられる。
ハードゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、少なくとも1つの不活性固体希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、およびカオリン)と混合することにより製造され得る。
ソフトゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、少なくとも1つの水可溶性担体(例えば、ポリエチレングリコール)、および少なくとも1つの油性媒体(例えば、ピーナツ油、液体パラフィン、およびオリーブ油)と混合することに製造され得る。
水性懸濁液は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、少なくとも1つの水性懸濁液の製造に適切な添加剤を混合することにより製造され得る。水性懸濁液の製造に適切な添加剤の典型例としては、以下に限らないが、例えば、懸濁化剤(例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアラビアガム)、分散剤または湿潤剤(例えば、天然に存在するフォスファチド(例えばレシチン)、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物(例えばポリオキシエチレンステアレート)、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物(例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート)、およびエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物(例えばポリエチレンソルビタンモノオレエート)が挙げられる。また、水性懸濁液は、少なくとも1つの防腐剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチルおよびn-プロピルp-ヒドロキシ安息香酸)、少なくとも1つの着色剤、少なくとも1つの風味剤、および/または少なくとも1つの甘味剤(以下に限らないが、例えば、スクロース、サッカリン、およびアスパルテーム)を包含し得る。
油性懸濁液は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、植物油(例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、およびココナッツ油)、または鉱油(例えば液体パラフィン))のいずれかに懸濁することにより製造され得る。また、油性懸濁液は、少なくとも1つの濃化剤(例えば、蜜蝋、固形パラフィン、およびセチルアルコール)を包含し得る。飲みやすい油性懸濁液を提供するために、少なくとも1つの既に上記に記載の甘味剤、および/または少なくとも1つの風味剤が油性懸濁液に添加され得る。油性懸濁液は、さらに少なくとも1つの防腐剤(以下に限らないが、例えば、抗酸化剤(例えば、ブチルヒドロキシアニソール、およびα－トコフェロール))を包含し得る。
分散性粉末および顆粒は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、少なくとも1つの分散剤および/または湿潤剤、少なくとも1つの懸濁化剤、および/または少なくとも1つの防腐剤を混合することにより製造され得る。適切な分散剤、湿潤剤、および懸濁化剤は既に上記に記載されている。防腐剤の典型例として以下に限らないが、例えば、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸)が挙げられる。さらに、分散性粉末および顆粒は、また、少なくとも1つの賦形剤(以下に限らないが、例えば、甘味剤、風味剤、および着色剤)を包含し得る。
式(I)のその少なくとも1つの化合物のエマルジョンは、例えば、水中油型エマルジョンとして製造され得る。式(I)の化合物を含むエマルジョンの油相は、既知の方法で既知の成分から構成されてもよい。該油相は以下に限らないが、例えば、植物油(例えば、オリーブ油および落花生油)、鉱油(例えば液体パラフィン)、およびその混合物により提供され得る。油相は乳化剤のみを包含するものであってもよいが、少なくとも1つの乳化剤と脂肪または油、または脂肪および油の両方の混合物を包含してもよい。適切な乳化剤には、以下に限らないが、例えば、天然に存在するフォスファチド(例えば大豆レシチン)、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル(例えばソルビタンモノオレエート)、および部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物(例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)が挙げられる。好ましくは、親水性乳化剤が、安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。また、油および脂肪の両方を包含することも好ましい。併せて、乳化剤は、安定化剤と共に、または無しでいわゆる乳化ワックスを作り上げ、およびそのワックスは、油および脂肪と共にクリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を作り上げる。エマルジョンはまた、甘味剤、風味剤、防腐剤、および/または抗酸化剤を包含し得る。本発明の製剤中での使用に適切な乳化剤およびエマルジョン安定化剤には、単体またはワックスと一緒になったTween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリル；または当該分野に公知の他の物質が挙げられる。
また、式(I)の化合物は、例えば、いずれの医薬的に許容され、かつ適切な注射形態を介して静脈内、皮下内、および/または筋肉内に、運搬され得る。注射形態の典型例として、以下に限らないが、例えば、許容されるビークルおよび溶媒(例えば、水、リンゲル液、および塩化ナトリウム等張液)を含む無菌水溶液、無菌水中油型マイクロエマルジョン、および水性または油性懸濁液が挙げられる。
非経口投与用製剤は、水性または非水性等張無菌注射液または懸濁液の形態であってもよい。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤中での使用について記載される1つ以上の担体または希釈剤を用いるか、または他の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いることにより、無菌粉末または顆粒から調製されてもよい。該化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム溶液、トラガカントガム、および/または様々な緩衝液に溶解させてもよい。その他のアジュバントおよび投与方法は、医薬分野において公知であり、広く知られている。また、その活性成分は適切な担体(例えば、生理食塩水、デキストロース、または水)、またはシクロデキストリン(すなわちCaptisol)、可溶化共溶媒(すなわちプロピレングリコール)、または可溶化ミセル(すなわちTween 80)との組成物として、注射により投与されてもよい。
また、無菌注射製剤とは、毒性がなく、非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射溶液または懸濁液(例えば1,3-ブタンジオール中の溶液)であってもよい。許容されるビークルおよび溶媒のうち、使用されてもよいものは、水、リンゲル液、および塩化ナトリウム等張液である。さらに、無菌不揮発油は、溶媒または懸濁媒体として慣例的に用いられている。このために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、いずれの無菌不揮発油が用いられてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射製剤として使用される。
無菌注射水中油型マイクロエマルジョンは、例えば以下によって製造され得る。1)少なくとも1つの式(I)の化合物を油相(例えば、ダイズ油およびレシチンの混合物)に溶解し、2)油相を含有する式(I)を、水およびグリセロールの混合物と組み合わせ、3)その組み合わせを処理してマイクロエマルジョンを形成する。
無菌水性懸濁液または無菌油性懸濁液は、当業者に公知の方法に従って製造され得る。例えば、無菌水溶液または無菌水性懸濁液は、毒性がなく、非経口的に許容される希釈剤または溶媒(例えば1,3-ブタンジオール)を用いて調製され得、無菌油性懸濁液は、無菌の毒性のない許容される溶媒または懸濁媒体(例えば、無菌不揮発油(例えば、合成モノグリセリドまたはジグリセリド)、および脂肪酸(例えばオレイン酸))を用いて製造され得る。
本発明の医薬組成物に使用され得る医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビークルには、以下に限らないが、イオン交換体、アルミナ、アルミニウムステアレート、レシチン、自己乳化ドラッグデリバリーシステム(SEDDS)(例えばd-アルファ－トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネート)、医薬剤形に用いられる界面活性剤(例えば、Tween、ポリエトキシ化ヒマシ油(例えばCREMOPHOR界面活性剤(BASF)、またはその他の類似するポリマーデリバリーマトリックス)、血清タンパク質(例えばヒト血清アルブミン)、緩衝液物質(例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質(例えば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム)、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂)が挙げられる。また、シクロデキストリン(例えば、α-、β-、およびγ-シクロデキストリン、または化学的に修飾された誘導体(例えば、2-および3-ヒドロキシプロピルシクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン、またはその他の可溶化誘導体)も、本明細書に記載の式の化合物の運搬を増進するために有利に使用されてもよい。
本発明の医薬的に活性な化合物は、患者(例えば、ヒトおよびその他の哺乳類)に投与する薬剤を調製するために、従来の薬学の方法に従って処理され得る。医薬組成物は、従来の製薬操作(例えば滅菌処理)に供されてもよく、および/または従来のアジュバント(例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液など)を包含してもよい。錠剤および丸剤は、加えて腸溶性被覆剤を用いて調製され得る。また、そのような組成物は、アジュバント(例えば湿潤剤、甘味剤、風味剤、および芳香剤)も包含し得る。
本発明の化合物および/または組成物を用いて病状を治療するために投与される化合物の量、および投与計画は、様々な要因(例えば、年齢、体重、性別、患者の病状、疾患のタイプ、疾患の危篤度、投与経路および投与頻度、および利用される特定の化合物)に依存する。それ故、投与計画は大幅に変更されてもよいが、標準的方法を用いて規定通りに決定され得る。1日用量は、約0.001から100 mg/体重kg、好ましくは約0.0025から約50 mg/体重kgの間、および最も好ましくは約0.005から10 mg/体重kgの間が適切であり得る。1日用量は1日に1から4回投与され得る。その他の投与計画として、週に1回および2日に1回サイクルが挙げられる。
治療目的のために、本発明の活性な化合物は、通常意図された投与経路に適切な1つ以上のアジュバントと組み合わせられる。経口的に投与される場合、該化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、マグネシウムオキシド、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および/またはポリビニルアルコールと混合されてもよく、次いで簡便な投与用に錠剤化またはカプセル化されてもよい。そのようなカプセルまたは錠剤は放出制御製剤を包含してもよく、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性な化合物を分散して提供されてもよい。
本発明の医薬組成物は、少なくとも1つの式(I)の化合物、およびいずれの医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビークルから適宜選択される添加剤を包含する。本発明の別の組成物には、本明細書に記載の式(I)の化合物、またはそのプロドラッグ、および医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビークルを包含する。
また、本発明は製造品を包含する。本明細書で使用される製造品とは、以下に限らないが、キットおよびパッケージを含むことを意図する。本発明の製造品は、(a)第1の容器、(b)第1の容器内に入れられる医薬組成物(ここで該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の形態を含む、第1の治療剤を包含する)、および(c)該医薬組成物が、上記で定義される炎症性疾患および/または自己免疫性疾患の治療に利用出来ることを記載する添付文書を包含する。その他の実施態様において、添付文書では、該医薬組成物が炎症性疾患および/または自己免疫性疾患の治療に、第2の治療剤と(上記で定義されるように)組み合わせて利用できることが記載される。該製造品はさらに、(d)第2の容器(ここで構成要素(a)および(b)は、第2の容器内に入れられ、構成要素(c)は、第2の容器の内または外に位置する)を包含し得る。第1および第2の容器に位置するとは、各容器が該アイテムを領域内に保持することを意味する。
第1の容器は、医薬組成物を保持するために用いられる容器である。この容器は、製造、保管、配送、および/または個別/大量販売のためのものであり得る。第1の容器とは、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ(例えばクリーム製剤用)、または医薬製剤の製造、保持、保管、または流通に用いられる任意の他の容器に及ぶことを意図する。
第2の容器は、第1の容器、および所望により添付文書を保持するためのものである。第2の容器の実施例には、以下に限らないが、箱(例えば、ボール紙またはプラスチック)、木箱、段ボール箱、袋(例えば、紙またはプラスチックの袋)、ポーチ、および布袋が挙げられる。添付文書は、第1の容器にテープ、接着剤、ホッチキス、またはその他の付着方法により物理的に付着され得るか、または第1の容器に物理的手段で付着させることなく、第2の容器内に存在し得る。あるいは、添付文書は第2の容器の外側に位置する。第2の容器の外側に位置する場合、添付文書は、テープ、接着剤、ホッチキス、またはその他の付着方法により物理的に付着されることが好ましい。あるいは、物理的に付着させることなく第2の容器の外側に近接または接触し得る。
添付文書とは、第1の容器内に配置される医薬組成物に関連する情報を記載するラベル、タグ、マーカー等である。記載される情報は、通常、該製造品が販売される地域を管理する規制当局(例えばアメリカ食品医薬品局)により決定される。ある実施態様において、添付文書は、該医薬組成物が認可されていることの表示を具体的に記載する。添付文書は、人がその中またはその上に含まれる情報を読むことが出来る、任意の材料で作成されてもよい。例えば、添付文書は、その上に所望の情報が形成される(例えば、印刷または貼り付け)、印刷可能な材質(例えば、紙、プラスチック、ボール紙、ホイル、接着剤付き紙またはプラスチック等)である。
(製造方法)
本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者に公知の、多くの方法によって製造することができる。本発明の化合物は下記に記載の方法を、有機合成化学の技術において公知の合成方法を共に用いて、または該当業者に評価されているそれらの類似合成方法を用いて合成出来る。好ましい方法としてはこれらに限定されないが、下記に記載の方法が挙げられる。本明細書で引用する全ての参照はその参照内容により援用される。
本発明の化合物は、この項に記載の反応および技術を用いて製造されうる。該反応は、用いる試薬および物質に適した溶媒中で実施され、もたらされる変換に適切である。また、以下に記載の合成方法の説明において、提示した反応条件(溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間およびワ－クアップ方法を含む)は全て、該反応の標準である条件となるように選択されていると理解され、それは当業者によって容易に認識されるべきである。分子の様々な部分に存在する官能基が、提示された試薬および反応に適合しなければならないことは、有機合成の分野の当業者により理解される。反応条件に適合する置換基がそのように制限されることは当業者にとっては容易に明白であり、代替方法が用いられなくてはならない。該反応は本発明の所望の化合物を得るために、合成ステップの順序の変更またはある特定の反応過程を異なるものに選択する判断が必要なときもある。また、この分野のあらゆる合成経路計画における、もう１つの重要な検討対象は、本発明に記載の所望の化合物に存在する反応性官能基の保護に用いる保護基の賢明な選択であると認識される。熟練した実験者に対し、多くの保護基の代替案を記載している権威ある文献としてGreeneおよびWuts著のProtective Groups In Organic Synthesis（Fourth Edition，Wiley & Sons， 2007）が挙げられる。
(実施例)
式(I)の化合物の製造、および式(I)の化合物の製造に用いられる中間体は、下記の実施例に記載の工程、およびそれに関連する工程を用いて製造され得る。これらの実施例に使用される方法および条件、ならびにこれらの実施例で製造される実際の化合物は、限定的であることを意図とするものではなく、式(I)の化合物がどのように製造され得るかを説明するものである。これらの実施例で使用される出発物質および試薬は、本明細書に記載の工程により製造されない場合、一般に市販で入手可能であるか、または化学文献にて報告されているかのいずれかであり、あるいは化学文献に記載の工程を用いることにより調製されてもよい。
Figure 2023501956000031
Figure 2023501956000032
分析および分取HPLC/LCMS条件
方法A: カラム: Acquity UPLC BEH C18、3.0x50mm、粒子径: 1.7μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水(5mM酢酸アンモニウム含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水(5mM酢酸アンモニウム含有); 方法: %B: O分-20%: 1.1分-90%:1.7分-90%; 流速: 0.7mL/分
方法B: Kinetex XB-C18(75x3mm) 2.6μ; 溶媒A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル(98:2); 移動相B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル(2:98); 温度: 50℃; グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出; 流速: 1.1mL/分; 検出： UV(220nm)
方法C: Waters XBridge BEH C18 XP(50x2.1mm) 2.5μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM NH4OAc含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM NH4OAc含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出; 流速: 1.1mL/分
方法D: Waters XBridge BEH C18 XP(50x2.1mm) 2.5μm ; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%TFA含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%TFA含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出; 流速: 1.1mL/分
方法E: Ascentis Express C18(50x2.1mm) 2.7μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM NH4OAc含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM NH4OAc含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出; 流速: 1.1mL/分
方法F: Ascentis Express C18(50x2.1mm) 2.7μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%TFA含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%TFA含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出; 流速: 1.1mL/分
方法G: カラム: 水 Acquity UPLC BEH C18(2.1x50mm)、1.7μ; 溶媒A=100%水(0.05%TFA含有); 溶媒B=100%アセトニトリル(0.05%TFA含有); グラジエント=2～98%Bで1分かけて溶出後、次いで98%Bで0.5分間溶出; 流速: 0.8mL/分; 検出: UV(220nm)
方法H: カラム: ZORBAX SB AQ(4.6x50)mm、3.5μ; 溶媒A: アセトニトリル(98:2); 移動相B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル(2:98); 温度: 50℃; グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出; 流速: 1.1mL/分; 検出: UV(220nm)
方法AA: Waters XBridge C18、19x150mm、粒子径: 5μm; 移動相A: 10mM酢酸アンモニウム; 移動相B: メタノール; グラジエント: 10～45%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20mL/分
方法AB: Waters XBridge C18、19x150mm、粒子径: 5μm; 移動相A: 0.1%トリフルオロ酢酸; 移動相B: アセトニトリル; グラジエント: 5～25%Bで25分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分
方法AC: カラム: X bridge C18(250 X19、5μm)、移動相A: 0.1%TFA水溶液、移動相B: ACN、定組成 0/10,10/60、流速: 17mL/分
方法AD: キラルSFC: カラム: Lux Cellulose-4(250x4.6)mm; 5μm、溶媒、ACN(1:1)、共溶媒; 0.2%NH4OH/MeOH、20 4g-50%、100bar、30分、流速:20mL/分
方法AF: キラルSFC条件: カラム: Lux Cellulose-4(250X21.5)mm、5μm、%CO2: 50%、%共溶媒: 0.2%NH4OH/MeOH:ACN(1:1)、総流速: 70.0g/分、背圧: 100bar、温度: 30℃、UV: 290nm
実施例1
tert-ブチル4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2023501956000033
中間体1A: 4-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル
Figure 2023501956000034
 4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル(10.0g、48.8mmol)/THF(150.00mL)の溶液に、NaH(2.341g、58.5mmol)を0℃で少しずつ加え、30分間撹拌し、次いでSEM-Cl(10.38mL、58.5mmol)を加えた。この混合物を0℃で5時間撹拌し、反応を水(30mL)でクエンチした。反応混合物が2層に分離し、水層をEtOAc(2x50mL)で抽出し、有機抽出物を合わせて乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をISCO(120gシリカカラム)で精製し、化合物を20%EA/ヘキサンで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、4-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル(13.95g、41.6mmol、85%収率)を油状物として得た。LCMS保持時間: 1.63分[A]、MS(E+)m/z: 337.1[M+2H]
中間体1B: 4-(プロパ-1-エン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル
Figure 2023501956000035
 4-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル(13.9g、41.5mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(23.38mL、124mmol)およびリン酸三カリウム(26.4g、124mmol)/ジオキサン(150.00mL)および水(50.0mL)の混合物を窒素で10分間脱気した。次に、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(3.39g、4.15mmol)を加え、90℃で16時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、2層に分離した。水層をDCM(2x50mL)で抽出し、有機抽出物を合わせて乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をISCO(40gシリカカラム)で精製し、化合物を15～20%EA/ヘキサンで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、4-(プロパ-1-エン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル(11.550g、39.0mmol、94%収率)を油状物として得た。LCMS保持時間: 1.46分[A]、MS(E+)m/z: m/z=297.5[M+H]
中間体1C: 4-イソプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル
Figure 2023501956000036
 4-(プロパ-1-エン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル(11.55g、39.0mmol)/MeOH(120.00mL)の溶液に、Pd-C(4.15g、39.0mmol)を室温で加えた。混合物を室温で水素ブラッダー中3時間撹拌し、反応物をセライト濾過し、濾液を回収し、濃縮し、真空乾燥し、4-イソプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル(11.5g、38.5mmol、99%収率)を油状物として得た。LCMS保持時間: 1.56分[A]、MS(E+)m/z=299.5[M+H]
中間体1D: 4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル
Figure 2023501956000037
 4-イソプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル(11.50g、38.5mmol)/4M塩酸(ジオキサン溶液、50.00mL、200mmol)を70℃で16時間撹拌した。反応物を濃縮し、得られた残渣をDCM(50mL)に溶解し、NaOH(0.5M)でpHを塩基性化して2層に分離し、水層をDCM(2x50mL)で抽出し、有機抽出物を合わせて水(50mL)、食塩水(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、有機抽出物を合わせて濃縮し、真空乾燥し、4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル(6.12g、36.4mmol、94%収率)を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 0.89分[A]、MS(E+)m/z=169.4[M+H]
中間体1E: 5-ヨード-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル
Figure 2023501956000038
 4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル(3.75g、22.30mmol)/アセトニトリル(150mL)の溶液に、NIS(12.54g、55.7mmol)を室温で加え、70℃で2日間撹拌した。反応物を濃縮し、得られた残渣をDCMで希釈し、沈殿した固体を濾過し、DCMで洗浄し、濾液を回収し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をISCO(40gシリカカラム)で精製し、得られた化合物を25%EA/ヘキサンで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、5-ヨード-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル(4.11g、13.98mmol、63%収率)を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.68分[A]、MS(E+)m/z=293.1[M-H]
中間体1F: 4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル
Figure 2023501956000039
 5-ヨード-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル(2.00g、6.80mmol)、8-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(2.64g、10.20mmol)およびリン酸三カリウム(4.33g、20.40mmol)/ジオキサン(30.0mL)および水(10.0mL)の混合物を10分間脱気した。次に、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.555g、0.680mmol)を加え、この混合物を再度2分間脱気した。この混合物を90℃で16時間撹拌し、DCM(20mL)および水(10mL)で希釈した。2層を分離し、水層を10%MeOH/DCM(2x30mL)で抽出し、有機抽出物を合わせて、乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をISCO(24gシリカカラム)で精製し、化合物をEAで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル(1.12g、3.74mmol、55%収率)を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 0.92分[G]、MS(ES): m/z=300.5[M+H]
以下の中間体は、中間体1Fに記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000040
Figure 2023501956000041
中間体1Q: 4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸
Figure 2023501956000042
 4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル(1.00g、3.34mmol)/THF(10.00mL)およびMeOH(10.00mL)の溶液に、NaOH(1M、10.02mL、10.02mmol)を室温で加え、80℃で16時間を撹拌した。反応物を濃縮し、THFおよびMeOHを除去し、HCl(0.5M)でpHを酸性化し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、次いで真空乾燥し、4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(0.930g、3.26mmol、98%収率)を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 0.46分[G]、MS(ES): m/z=286.4[M+H]
実施例1: tert-ブチル4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレート
4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(0.500g、1.752mmol)およびtert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(0.526g、2.63mmol)/DCM(20.00mL)の溶液に、TEA(3.00mL、21.52mmol)および1-プロパンホスホン無水物(5.00mL、8.40mmol)を室温で加え、室温で16時間撹拌した。水(10mL)を加えて反応をクエンチした。2層を分離し、水層をDCM(2 X 30mL)で抽出し、有機抽出物を合わせて乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をISCO(24gシリカカラム)で精製し、化合物をEAで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、tert-ブチル4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.610g、1.305mmol、74%収率)を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 0.92分[A]、MS(ES): m/z=468.6[M+H]; 1H NMR(400MHz、CD3OD) δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.18-4.04 (m, 3H), 3.02-2.88 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.61-1.50 (m, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.34 (d, J = 7.2Hz, 6H)
以下の実施例は、実施例1に記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000043
Figure 2023501956000044
Figure 2023501956000045
Figure 2023501956000046
Figure 2023501956000047
実施例43
4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2023501956000048
 tert-ブチル4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.630g、1.347mmol)/ジオキサン(5.00mL)の溶液に、4M塩酸(ジオキサン溶液、5.00mL、20.00mmol)を室温で加え、室温で3時間撹拌した。反応物を濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をジエチルエーテル(2 X 10mL)でトリチュレートし、次いで真空乾燥し、4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(0.462g、1.257mmol、93%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間: 0.92分[G]、MS(ES): m/z=368.6[M+H]; 1H NMR(400MHz、CD3OD) δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.16-4.10 (m, 1H), 3.46-3.38 (m, 2H), 3.37-3.34 (m, 1H), 3.15-3.06 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.23-2.12 (m, 2H), 1.87-1.76 (m, 2H), 1.34 (d, J=7.2Hz, 6H)
以下の実施例は、実施例43に記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000049
Figure 2023501956000050
Figure 2023501956000051
実施例69
4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2023501956000052
 4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド・HCl(22mg、0.054mmol)/MeOH(2.00mL)の溶液に、3,3,3-トリフルオロプロパナール(18.31mg、0.163mmol)およびAcOH(0.1mL、1.747mmol)を室温で加え、室温で6時間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(17.11mg、0.272mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応物を分取LCMS(方法AA)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーター(Genevac)で乾燥し、4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(17.2mg、0.037mmol、68%収率)を淡色固体として得た。LCMS保持時間: 1.702分[E]、MS(ES): m/z=464.2[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.75 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 3.97-3.88 (m, 1H), 2.99 (d, J=12.0Hz, 2H), 2.77-2.59 (m, 4H), 2.53-2.36 (m, 2H), 2.29 (t, J=11.0Hz, 2H), 2.12-1.93 (m, 2H), 1.78-1.59 (m, 2H), 1.41-1.20 (m, 6H)
以下の実施例は、実施例69に記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000053
Figure 2023501956000054
Figure 2023501956000055
Figure 2023501956000056
Figure 2023501956000057
Figure 2023501956000058
Figure 2023501956000059
Figure 2023501956000060
Figure 2023501956000061
Figure 2023501956000062
Figure 2023501956000063
実施例171
4-イソプロピル-N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2023501956000064
 4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド・HCl(0.015g、0.037mmol)および1-ブロモ-2-メトキシエタン(10.32mg、0.074mmol)/THF(1.00mL)およびDMF(0.5mL)の混合溶液に、DIPEA(0.1mL、0.573mmol)を室温で加え、90℃で4時間撹拌した。反応物を分取LCMS(方法AA)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)で乾燥し、4-イソプロピル-N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(0.8mg、1.880μmol、5%収率)を淡色固体として得た。LCMS保持時間: 0.92分[E]、MS(ES): m/z=426.1[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.14 (br. s., 1H), 3.81-3.62 (m, 4H), 3.48-3.41 (m, 4H), 3.37 (d, J=6.5Hz, 2H), 3.26-3.14 (m, 2H), 2.78-2.61 (m, 3H), 2.29 (d, J=12.5Hz, 2H), 2.17 (br. s., 1H), 2.02-1.82 (m, 2H), 1.37-1.32 (m, 6H)
以下の実施例は、実施例171に記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000065
実施例174
4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1-(1-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2023501956000066
 4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド・HCl(0.018g、0.045mmol)、2-クロロ-1-(メチルスルホニル)プロパン(0.014g、0.089mmol)およびDIPEA(0.1mL、0.573mmol)/ジオキサン(1.00mL)の溶液に、K2CO3(0.018g、0.134mmol)を室温で加え、110℃で16時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物を分取LCMS(方法AB)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)で乾燥し、4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1-(1-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(4.3mg、8.53μmol、19%収率)を淡色固体として得た。LCMS保持時間: 1.515分[E]、MS(ES): m/z=488.1[M+H]; 1H NMR(400MHz、CD3OD) δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.60-3.52 (m, 1H), 3.41-3.38 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.98-2.82 (m, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.61-2.58 (m,1H), 2.42-2.38 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 3H), 1.70-1.58 (m, 2H), 1.33 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.20 (d, J=6.8Hz, 3H)
実施例175
4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-N-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2023501956000067
 4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(0.021g、0.057mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(0.027g、0.114mmol)/DMF(1.500mL)の溶液に、TEA(0.2mL、1.435mmol)およびCs2CO3(0.037g、0.114mmol)を室温で加え、90℃で4時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を分取LCMSで精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)で乾燥し、4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-N-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(9.6mg、0.018mmol、31%収率)を淡色固体として得た。LCMS保持時間: 1.873分[E]、MS(ES): m/z=532.2[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.76 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.05-3.83 (m, 1H), 3.40-3.34 (m, 2H), 3.28-3.12 (m, 3H), 2.80-2.71 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.03 (d, J=14.1Hz, 2H), 1.87-1.70 (m, 2H), 1.35-1.26 (m, 1H), 1.21 (d, J=7.0Hz, 6H)
実施例176
N-(1-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル)-4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2023501956000068
 4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(0.015g、0.041mmol)/THF(1.00mL)およびDMF(0.50mL)の混合溶液に、TEA(0.2mL、1.435mmol)および2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(9.92mg、0.082mmol)を室温で加え、室温で16時間撹拌した。反応物を分取LCMS(方法AA)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)で乾燥し、N-(1-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル)-4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(4.8mg、10.08μmol、25%収率)を淡色固体として得た。LCMS保持時間: 0.92分[E]、MS(ES): m/z=453.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.54 (br. s., 1H), 4.95 (s, 1H), 4.00-3.85 (m, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.16-3.09 (m, 3H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.76-2.64 (m, 3H), 2.36 (br. s., 2H), 2.00 (d, J=10.5Hz, 2H), 1.85-1.65 (m, 2H), 1.44-1.26 (m, 7H)
以下の実施例は、実施例176に記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000069
実施例178
N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2023501956000070
中間体178A: 4-ブロモ-5-ヨード-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル
Figure 2023501956000071
 4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル(1g、4.88mmol)/アセトニトリル(50mL)の撹拌溶液に、NBS(5.3mmol)を室温で加え、100℃で16時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、粗製物を得た。得られた粗製物をISCO(24gシリカカラム)で精製し、化合物を80%EA/ヘキサンで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、4-ブロモ-5-ヨード-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル(360mg、1.088mmol、22.30%収率)を灰白色固体として得た。LCMS保持時間 0.98分[B];MS(E-)m/z: 332.9[M+H]
中間体178B: 4-ブロモ-5-ヨード-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル
Figure 2023501956000072
 4-ブロモ-5-ヨード-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル(600mg、1.813mmol)/THFの撹拌溶液に、NaH(87mg、3.63mmol)を0℃で加え、0℃で0.5時間撹拌した。次に、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロライド(363mg、2.176mmol)を0℃で加え、室温で3時間撹拌した。反応を氷水でクエンチした。この反応混合物をEtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をISCO(24gシリカカラム)で精製し、フラクションを回収し、濃縮し、4-ブロモ-5-ヨード-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル(800mg、1.735mmol、96%収率)を灰白色固体として得た。LCMS保持時間 1.61分[B];MS(E-)m/z: 463.1[M+H]
中間体178C: 4-ブロモ-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル
Figure 2023501956000073
 4-ブロモ-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル(800mg、1.665mmol、79%収率)を、4-ブロモ-5-ヨード-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル(1g、2.104mmol)を中間体の出発物質として用いて、中間体1Fに記載の一般的な方法に従って製造した。LCMS保持時間 1.92分[B];MS(E-)m/z: 482.3[M+H]
中間体178D: 4-ブロモ-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸
Figure 2023501956000074
 4-ブロモ-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(130mg、0.287mmol、58.3%収率)を、4-ブロモ-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル(230mg、0.493mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体1Qに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。LCMS保持時間 0.91分[A];MS(E-)m/z: 454.2[M+H]
中間体178E: tert-ブチル4-(4-ブロモ-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2023501956000075
 tert-ブチル4-(4-ブロモ-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレート(160mg、0.252mmol、52%収率)を、4-ブロモ-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を中間体出発物質として用いて、中間体1Hに記載の方法に従って製造した。LCMS保持時間 1.56分[A];MS(E-)m/z: 636.4[M+H]
中間体178F: tert-ブチル4-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2023501956000076
 tert-ブチル4-(4-ブロモ-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレート(160mg、0.252mmol)/MeOH(15mL)の撹拌溶液に、Pd/C(26.8mg、0.252mmol)を室温で加え、水素ガスブラッダーの圧力下、16時間撹拌した。反応物をセライト濾過し、MeOHで洗浄し、濃縮し、tert-ブチル4-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレート(100mg、0.180mmol、71%収率)を褐色液体として得た。LCMS保持時間 1.94分[A];MS(E-)m/z: 556.5[M+H]
中間体178G: 5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2023501956000077
 tert-ブチル4-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレート(120mg、0.216mmol)/DCM(10mL)の撹拌溶液に、TFA(0.017mL、0.216mmol)を室温で加え、同温度で3時間撹拌した。反応物を濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物を分取LCMS(方法AB)で精製し、化合物を含むフラクションを回収し、遠心エバポレーターで乾燥し、5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(4.6mg、0.430mmol、12%収率)を淡色固体として得た。LCMS保持時間 0.635分[D];MS(E-)m/z: 326.1(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 9.19 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.42-8.28 (m, 1H), 7.96 (s, 1H),7.36 (s, 1H), 3.97 (d, J=7.8Hz, 1H), 3.17 (d, J=11.7Hz, 2H), 2.85-2.74 (m, 2H), 2.61 (s, 3H),1.95-1.83 (m, 3H), 1.69-1.55 (m, 2H)
実施例178: N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(30mg、0.092mmol)/MeOH(3mL)の撹拌溶液に、プロパン-2-オン(5.36mg、0.092mmol)および酢酸(5.28μl、0.092mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。次に、NaCNBH3(5.79mg、0.092mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物を分取LCMS(方法AA)で精製し、化合物を含むフラクションを回収し、遠心エバポレーターで乾燥し、N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(1.1mg、0.252mmol、12%収率)を灰白色固体として得た。LCMS保持時間 0.694分[E];MS(E-)m/z: 368.2(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 13.42 (br. s., 1H), 8.90 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 3.76 (br. s., 1H), 2.88-2.73 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.09 (d, J=5.6Hz, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.71-1.55 (m, 2H), 1.24 (m, 3H), 1.11 (t, J=7.3Hz, 3H)
実施例179
N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-4-メチル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2023501956000078
中間体179A: tert-ブチル4-(4-メチル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2023501956000079
 tert-ブチル4-(4-ブロモ-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレート(100mg、0.158mmol)、リン酸三カリウム(100mg、0.473mmol)およびメチルボロン酸(18.86mg、0.315mmol)/THF(50mL)の撹拌溶液に、N2を加えて10分間脱気した。この混合物に、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(12.87mg、0.016mmol)を加え、10分間脱気し、80℃で16時間撹拌した。反応物を氷水で希釈し、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をISCO(12gシリカカラム)で精製し、化合物を65%EA/ヘキサンで溶出し、化合物を含むフラクションを回収し、濃縮し、tert-ブチル4-(4-メチル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレート(60mg、0.252mmol、52%収率)を油状物として得た。LCMS保持時間 2.06分[B]、MS(E-)m/z: 570.6(M+H)
中間体179B: 4-メチル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2023501956000080
 4-メチル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(30mg、0.252mmol、49%収率)を、tert-ブチル4-(4-メチル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレート(100mg、0.176mmol)を中間体出発物質として用いて、実施例43に記載の一般的な方法に従って製造した。LCMS保持時間 0.64分[E]、MS(E-)m/z: 340.2[M+H]; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 13.51 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.24 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.14 (br. s., 1H), 7.01 (br. s., 1H),4.07 (br. s., 1H), 3.03 (br. s., 2H), 2.94 (d, J=6.8Hz, 2H), 2.67-2.55 (m, 3H), 1.96 (d, J=13.4Hz, 2H), 1.79 (d, J=11.7Hz, 1H), 1.24 (s, 1H), 1.17 (t, J=7.3Hz, 3H)
実施例179: N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-4-メチル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-4-メチル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(8.2mg、0.252mmol、22%収率)を、4-メチル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(30mg、0.088mmol)を中間体出発物質として、実施例69に記載の一般的な方法に従って製造した。LCMS保持時間 0.798分[E]、MS(E-)m/z: 382.2(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 13.53 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.32 (d, J=8.3Hz,1H), 7.12 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.06 (br. s., 3H), 3.18-3.05 (m, 2H), 2.99 (s, 1H), 2.93 (br. s., 1H), 2.63 (s, 3H), 2.11 (d, J=19.6Hz, 1H), 2.02 (br. s., 2H), 1.88 (d, J=12.7Hz, 3H), 1.35-1.21 (m, 6H),1.21-1.09 (m, 2H)
以下の実施例は、実施例179に記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000081
実施例181
4-エチル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2023501956000082
中間体181A: tert-ブチル4-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4-ビニル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2023501956000083
 tert-ブチル4-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4-ビニル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレート(250mg、0.430mmol、91%収率)を、tert-ブチル4-(4-ブロモ-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレート(300mg、0.473mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体1Bに記載の方法に従って製造した。LCMS保持時間 2.07分[C]、MS(E-)m/z: 582.6[M+H]
中間体181B: tert-ブチル4-(4-エチル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2023501956000084
 tert-ブチル4-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4-ビニル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレート(200mg、0.344mmol)/MeOH(125mL)の撹拌溶液に、室温でPd/C(36.6mg、0.344mmol)を加え、水素ブラッダーの圧力下、16時間撹拌した。反応物をセライト濾過し、MeOHで洗浄し、濃縮し、tert-ブチル4-(4-エチル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレート(160mg、0.430mmol、68%収率)を油状物として得た。LCMS保持時間 1.53分[A]、MS(E-)m/z: 467.5[M+H]
中間体181C: 4-エチル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2023501956000085
 4-エチル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(13.1mg、0.430mmol、18%収率)を、tert-ブチル4-(4-エチル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレート(120mg、0.206mmol)を中間体出発物質として用いて、実施例43に記載の方法に従って製造した。LCMS保持時間 0.807分[A]、MS(E-)m/z: 354.2(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 13.46 (br. s., 1H), 8.92 (br. s., 1H), 8.32 (br. s.1H), 8.25 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.62 (br. s., 1H), 7.00 (s, 1H), 4.07 (dd, J=7.6, 3.7Hz, 1H), 3.32(br. s., 3H), 3.09-2.99 (m, 2H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.68-2.58 (m, 3H), 1.97 (d, J=11.7Hz, 2H), 1.86-1.66 (m, 2H), 1.21-1.03 (m, 3H)
実施例181: 4-エチル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
4-エチル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(11.5mg、37%収率)を、4-エチル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(30mg、0.085mmol)を中間体出発物質として用いて、実施例69に記載の一般的な方法に従って製造した。LCMS保持時間 0.859分[C];MS(E-)m/z: 368.2(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 13.42 (br. s., 1H), 8.90 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 3.76 (br. s., 1H), 2.88-2.73 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.09 (d, J=5.6Hz, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.71-1.55 (m, 2H), 1.24 (s, 1H), 1.11 (t, J=7.3Hz, 3H)
以下の実施例は、実施例181に記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000086
実施例183
2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-2-オキソアセトアミド
Figure 2023501956000087
中間体183A: 2-ホルミル-3-メチルブタンニトリル
Figure 2023501956000088
 3-メチルブタンニトリル(50.0g、601mmol)/THF(1000mL)の溶液に、LDA(2M、391mL、782mmol)を-78℃で滴下して加え、20分間撹拌し、ギ酸エチル(66.8g、902mmol)/THF(200mL)の溶液を加えた。この反応混合物をさらに1時間同温度で撹拌し、次いで室温に加温し、室温で16時間撹拌した。反応を飽和NH4Clでクエンチし、混合物を10分間撹拌し、揮発性物質を蒸発させた。得られた残渣を過剰EAに溶解し、水、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、粗製2-ホルミル-3-メチルブタンニトリル(55g、495mmol、82%収率)を油状物として得た。LCMS保持時間: 0.77分[A]、MS(E-)m/z: 110.2[M-H]
中間体183B: 4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-アミン
Figure 2023501956000089
 2-ホルミル-3-メチルブタンニトリル(55.0g、495mmol)/エタノール(600mL)の溶液に、ヒドラジン(38.8mL、1237mmol)および酢酸(70.8mL、1237mmol)を室温で加え、100℃で16時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を蒸発させた。得られた残渣を飽和NaHCO3で希釈し、クロロホルム(3x500mL)で抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-アミン(45.0g、359mmol、72%収率)を褐色半流動体として得た。LCMS保持時間: 0.710分[B]、MS(E+)m/z: 126.1[M+H]
中間体183C: 3-ブロモ-4-イソプロピル-1H-ピラゾール
Figure 2023501956000090
 4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-アミン(15.0g、120mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(34.2g、180mmol)/アセトニトリル(250mL)の混合物に、亜硝酸イソアミル(24.20mL、180mmol)、臭化銅(II)(26.8g、120mmol)およびテトラブチルアンモニウムブロマイド(77g、240mmol)を10℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応を冷水でクエンチした。この反応混合物を酢酸エチル(3 x 500mL)で抽出し、有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製物を得た。粗製物質をISCO(シリカカラム)で精製し、化合物を30%～90%の酢酸エチルおよび石油エーテルで溶出した。フラクションを回収し、濃縮し、3-ブロモ-4-イソプロピル-1H-ピラゾール(14.0g、74.1mmol、62%収率)を薄褐色液体として得た。LCMS保持時間: 1.10分[A]、MS(E+)m/z: 191.3[M+2H]
中間体183D: 3-ブロモ-5-ヨード-4-イソプロピル-1H-ピラゾール
Figure 2023501956000091
 3-ブロモ-4-イソプロピル-1H-ピラゾール(14.0g、74.1mmol)/アセトニトリル(350mL)の溶液に、NIS(33.3g、148mmol)を室温で加え、80℃で16時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、得られた残渣を過剰DCMで希釈し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をISCO(120gシリカカラム)で精製し、化合物を40～50%酢酸エチル/石油エーテルで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、3-ブロモ-5-ヨード-4-イソプロピル-1H-ピラゾール(12.0g、38.1mmol、51%収率)を薄褐色固体として得た。LCMS保持時間: 1.26分[A]、MS(E+)m/z: 317.2[M+2H]
中間体183E: 3-ブロモ-5-ヨード-4-イソプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール
Figure 2023501956000092
 3-ブロモ-5-ヨード-4-イソプロピル-1H-ピラゾール(40.0g、127mmol)/THF(600mL)の溶液に、NaH(7.62g、191mmol)を0℃で加え、50分間撹拌した。次に、SEM-Cl(31.8g、191mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応を飽和NH4Clでクエンチした。揮発性物質を蒸発させ、得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をISCO(120gシリカカラム)で精製し、化合物を25～30%酢酸エチル/石油エーテルで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、3-ブロモ-5-ヨード-4-イソプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール(30.0g、67.4mmol、53%収率)を薄褐色液体として得た。LCMS保持時間: 4.30分[B]MS(E+)m/z: 447.0[M+2H]
中間体183F: 6-(3-ブロモ-4-イソプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 2023501956000093
 6-(3-ブロモ-4-イソプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(12.2g、27.1mmol、86%収率)を、3-ブロモ-5-ヨード-4-イソプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール(14g、31.4mmol)および8-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(9.78g、37.7mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体1Fに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を粘着性固体として得た。LCMS保持時間: 1.72分[A]MS(E+)m/z: 452.0[M+2H]
中間体183G: 2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソ酢酸エチル
Figure 2023501956000094
 6-(3-ブロモ-4-イソプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.070g、0.155mmol)/THF(3.00mL)の溶液に、nBuLi(2.5M、ヘキサン溶液、0.093mL、0.233mmol)を-78℃で加え、同温度で45分間撹拌した。シュウ酸ジエチル(0.066mL、0.482mmol)/THF(3.00mL)の溶液に、上記反応混合物を-78℃で滴下して加え、同温度で1時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチした。混合物をEtOAc(2x20mL)で抽出し、有機抽出物を合わせて乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をISCO(12gシリカカラム)で精製し、30%EA/ヘキサンで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソ酢酸エチルを粘着性固体として得た。LCMS保持時間: 1.60分[A]、MS(ES): m/z=472.6[M+H]
中間体183H: 2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソ酢酸
Figure 2023501956000095
 2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソ酢酸エチル(0.060g、0.127mmol)/THF(1.00mL)、MeOH(0.500mL)および水(0.500mL)の混合溶液に、LiOH(0.030g、1.272mmol)を室温で加え、室温で16時間撹拌した。MeOHおよびTHFを除去し、この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を水(5mL)で希釈し、EtOAc(1 X 10mL)で洗浄した。5%HClで水層のpHを酸性化し、10%MeOH/DCM(2x20mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、粗製2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソ酢酸(0.042g、0.095mmol、74%収率)を粘着性固体として得た。LCMS保持時間: 0.88分[A]、MS(ES): m/z=444.4[M+H]
中間体183I: 2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-2-オキソアセトアミド
Figure 2023501956000096
 2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソ酢酸(0.042g、0.095mmol)および1-イソプロピルピペリジン-4-アミン(0.013g、0.095mmol)/DMFの溶液に、TEA(0.013mL、0.095mmol)およびHATU(0.036g、0.095mmol)を室温で加え、同温度で1時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチした。この反応混合物を10%MeOH/DCM(2x20mL)で抽出し、有機抽出物を合わせて乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、粗製2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-2-オキソアセトアミド(0.045g、0.079mmol、84%収率)を粘着性固体として得た。LCMS保持時間: 1.27分[A]、MS(ES): m/z=568.6[M+H]
実施例183: 2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-2-オキソアセトアミド
2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-2-オキソアセトアミド(0.039g、0.068mmol)/ジオキサン(0.500mL)の溶液に、4M塩酸/ジオキサン(1.00mL、4.00mmol)を室温で加え、70℃で16時間撹拌した。反応物を分取LCMS(方法AB)で精製し、精製後、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)で乾燥し、2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-2-オキソアセトアミド・HCl(0.0027g、5.25μmol、8%収率)を淡色固体として得た。LCMS保持時間: 1.285分[F]、MS(ES): m/z=438.2[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.75 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.21-3.13 (m, 2H), 2.84-2.70 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.21-2.10 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.33 (d, J=7.2Hz, 6H), 1.24 (d, J=6.8Hz, 6H)
実施例184
1-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン
Figure 2023501956000097
中間体184A: 4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボアルデヒド
Figure 2023501956000098
 4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル(0.25g、0.835mmol)/THF(10mL)の溶液に、-10℃でLiAlH4(0.383mL、0.919mmol)を滴下して加え、同温度で30分間撹拌し、さらに室温で15分間撹拌した。反応を水(5ml)でクエンチし、EtOAc(2x50mL)で抽出し、分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製化合物をcombiflash(24gシリカカラム、溶出溶媒: 2～6%MeOH/CHCl3)で精製し、フラクションを回収し、濃縮し、4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボアルデヒド(0.1g、0.282mmol、34%収率)を黄色固体として得た。LCMS 1.69分[B];MS(E-)m/z: 270.2[M+H]
実施例184: 1-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン
4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボアルデヒド(0.025g、0.093mmol)/MeOH(3mL)の溶液に、TEA(0.013mL、0.093mmol)、ジメチルアミン(4.19mg、0.093mmol)、続いて酢酸(5.31μl、0.093mmol)を滴下して加え、窒素雰囲気下、得られた薄黄色溶液を25℃で12時間撹拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.018g、0.278mmol)を加え、同温度で6時間撹拌を続けた。反応物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(3 X 10mL)で抽出し、分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製サンプルを分取LCMS(方法AB)で精製し、フラクションを回収し、濃縮し、1-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン(5.1mg、0.017mmol、18%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS 0.97分[E];MS(E-)m/z: 299.2[M+H]; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1H), 8.75 (br. s., 1H), 8.51 (br. s., 1H), 7.55 (br. s., 1H), 4.14-4.06(m, 1H), 3.17 (d, J=4.9Hz, 3H), 3.03 (dt, J=14.3, 7.3Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.33 (d, J=2.0Hz,3H), 2.17-2.00 (m, 1H), 1.22 (d, J=7.1Hz, 6H)
以下の実施例を、実施例184の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000099
実施例188および189
4-イソプロピル-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-1-メチル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2023501956000100
中間体188A: 4-イソプロピル-1-メチル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル
Figure 2023501956000101
 4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル(0.201g、0.672mmol)/アセトニトリル(12.00mL)およびDMF(1.5mL)の混合溶液に、Cs2CO3(2.188g、6.72mmol)およびMeI(0.210mL、3.36mmol)を室温で加え、次いで同温度で1時間撹拌した。反応物をセライト濾過し、EtOAcで洗浄し、濾液を濃縮し、粗製化合物を得た。粗製物質をISCO(24gシリカカラム)で精製し、位置異性体化合物の混合物を4%MeOH/CHCl3で溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、4-イソプロピル-1-メチル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル(0.245g、0.782mmol、93%収率)を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 0.98および1.14分[A]、MS(ES): m/z=314.5[M+H]
中間体188B: 4-イソプロピル-1-メチル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸
Figure 2023501956000102
 4-イソプロピル-1-メチル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル(0.243g、0.775mmol)/THF(2.00mL)およびMeOH(2.00mL)の溶液に、1M NaOH(1.551mL、1.551mmol)を室温で加え、次いで混合物を80℃で16時間撹拌した。反応物を濃縮し、得られた残渣を水(2mL)で希釈し、次いでHCl水溶液(0.5N)で酸性化し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥し、4-イソプロピル-1-メチル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(0.114g、0.381mmol、49%収率)を灰白色固体(位置異性体の混合物)として得た。LCMS保持時間: 0.40分[A]、MS(ES): m/z=300.4[M+H]
実施例188および189
4-イソプロピル-1-メチル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(0.120g、0.401mmol)/DMFの溶液に、TEA(0.168mL、1.203mmol)およびHATU(0.229g、0.601mmol)を室温で加え、混合物を同温度で16時間撹拌した。反応物を分取LCMS(方法AA)で精製し、両異性体を分離した。精製後、生成物を含むフラクションを回収し、合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、実施例188および189を得た。
実施例188:(0.1055g、0.249mmol、62%収率); 白色固体; LCMS保持時間: 0.90分[A]、MS(ES): m/z=424.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.65 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.51-3.42 (m, 2H), 3.18-3.10 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.26-2.18 (m, 2H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.30 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.11 (d, J=7.2Hz, 6H)
実施例189:(0.0313g、0.072mmol、18%収率); 白色固体; LCMS保持時間: 1.098分[A]、MS(ES): m/z=424.2[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.67 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.22-4.11 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.57-3.50 (m, 2H), 3.26-3.18 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.40-2.25 (m, 2H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.38 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.28 (d, J=7.2Hz, 6H)
実施例190
5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(ピペリジン-4-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2023501956000103
中間体190A: 4,4,4-トリフルオロブタンニトリル
Figure 2023501956000104
 4,4,4-トリフルオロブタナール(4g、31.7mmol)/水(20mL)の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン-o-スルホン酸(3.95g、34.9mmol)/水(20mL)を加え、室温で16時間撹拌した。反応物を水で希釈し、DCMで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、4,4,4-トリフルオロブタンニトリル(2.6g、21.12mmol、66%収率)を油状物として得た。
中間体190B: 4,4,4-トリフルオロ-2-ホルミルブタンニトリル
Figure 2023501956000105
 4,4,4-トリフルオロブタンニトリル(2.6g、21.12mmol)/THF(10mL)の撹拌溶液に、LDA(21.12mL、21.12mmol)を0℃で加え、5分間撹拌し、これに次いでギ酸エチル(1.565g、21.12mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応を1N HClでクエンチし、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、4,4,4-トリフルオロ-2-ホルミルブタンニトリル(2.5g、16.55mmol、78%収率)を褐色油状物として得た。
中間体190C: 4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-アミン
Figure 2023501956000106
 4,4,4-トリフルオロ-2-ホルミルブタンニトリル(2.5g、16.55mmol)/EtOH(15mL)の撹拌溶液に、ヒドラジン(1.298mL、41.4mmol)および酢酸(5mL)を加え、次いで100℃で16時間撹拌した。反応物を濃縮し、得られた残渣をDCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、水層をDCMで抽出し、有機抽出物を合わせて乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-アミン(2.2g、13.32mmol、81%収率)を褐色液体として得た。LCMS保持時間 0.67分[A];MS(E-)m/z: 166.2[M+H]
中間体190D: 3-ブロモ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール
Figure 2023501956000107
4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-アミン(2.2g、13.32mmol)/アセトニトリル(20mL)の撹拌溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物(3.80g、19.99mmol)、亜硝酸イソアミル(2.93mL、19.99mmol)、臭化銅(II)(2.98g、13.32mmol)およびテトラブチルアンモニウムブロマイド(8.59g、26.6mmol)を室温で加え、次いで同温度で16時間撹拌した。反応を水でクエンチし、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製物を得た。得られた粗製物をISCO(シリカカラム(24g))で精製し、フラクションを回収し、濃縮し、3-ブロモ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール(1.8g、7.86mmol、59%収率)を褐色液体として得た。LCMS保持時間 1.30分[A];MS(E-)m/z: 229.1[M+H]
中間体190E: 3-ブロモ-5-ヨード-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール
Figure 2023501956000108
 3-ブロモ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール(1.3g、5.68mmol)/アセトニトリル(30mL)の撹拌溶液に、NIS(6.39g、28.4mmol)を室温で加え、次いで100℃で16時間撹拌した。反応物を濃縮し、水で希釈し、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製物を得た。得られた粗製物をISCOシリカカラム(24g)で精製し、フラクションを回収し、濃縮し、3-ブロモ-5-ヨード-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール(800mg、2.254mmol、40%収率)を褐色液体として得た。LCMS保持時間 1.39分[A];MS(E-)m/z: 355.0[M-H]
中間体190F: 3-ブロモ-5-ヨード-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール
Figure 2023501956000109
 3-ブロモ-5-ヨード-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール(1.2g、3.38mmol)/THF(40mL)の撹拌溶液に、NaH(0.203g、5.07mmol)を0℃で加え、同温度で30分間撹拌し、次いでこれに(トリメチルシリル)エトキシメチルクロライド(0.752mL、4.06mmol)を同温度で加え、室温で3時間撹拌した。反応を水でクエンチし、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製物を得た。得られた粗製物をISCOシリカカラム(24g)で精製し、3-ブロモ-5-ヨード-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール(800mg、1.649mmol、49%収率)を褐色液体として得た。LCMS保持時間 2.41分[A]、MS(E-)m/z 485.0[M+H]
中間体190G: 6-(3-ブロモ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 2023501956000110
 3-ブロモ-5-ヨード-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール(1.8g、3.71mmol)/ジオキサン(100mL)および水(3mL)の撹拌溶液に、8-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1.442g、5.57mmol)およびリン酸三カリウム(2.363g、11.13mmol)を加え、混合物を窒素で10分間脱気し、次いでこれにPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.303g、0.371mmol)を加え、混合物を100℃で16時間撹拌した。反応物をセライト濾過し、EtOAcで洗浄し、濾液を回収し、濃縮し、粗製物を得た。得られた粗製物をISCOシリカカラム(40g)で精製し、フラクションを回収し、濃縮し、6-(3-ブロモ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1.3g、2.65mmol、71%収率)を油状物として得た。LCMS保持時間 2.14分[A]、MS(E-)m/z 508.3[M+H]
中間体190H: 5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル
Figure 2023501956000111
 6-(3-ブロモ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(600mg、1.185mmol)/DMF(10mL)およびMeOH(10mL)の撹拌溶液に、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(131mg、0.237mmol)、酢酸パラジウム(ii)(26.6mg、0.118mmol)およびTEA(0.413mL、2.96mmol)を加え、窒素で10分間脱気し、次いでCO下のオートクレーブ中、80℃で16時間撹拌した。反応物を室温に戻し、セライト濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を回収し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製物をISCO(24gシリカカラム)で精製し、、化合物を80%EA/ヘキサンで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル(460mg、1.088mmol、22%収率)を褐色油状物として得た。LCMS保持時間 1.86分[A];MS(E-)m/z: 486.3[M+H]
中間体190I: 5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸
Figure 2023501956000112
 5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル(300mg、0.618mmol)/THF(10mL)、水(2mL)およびMeOH(5mL)の撹拌混合溶液に、LiOH(74.0mg、3.09mmol)を室温で加え、16時間撹拌した。反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(240mg、0.509mmol、82%収率)を灰白色固体として得た。LCMS保持時間 0.96分[A]、MS(E-)m/z: 472.0[M+H]
中間体190J: tert-ブチル4-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2023501956000113
 5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(50mg、0.106mmol)/DCM(15mL)の撹拌溶液に、1-プロパンホスホン酸無水物(0.062mL、0.212mmol)およびEt3N(0.044mL、0.318mmol)を室温で加え、16時間撹拌した。反応物を冷水で希釈し、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製物をISCO(4gシリカカラム)で精製し、化合物をEAで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、tert-ブチル4-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレート(50mg、0.076mmol、72%収率)を灰白色固体として得た。LCMS保持時間 2.04分[A];MS(E-)m/z: 654.3[M+H]
実施例190: 5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(ピペリジン-4-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
tert-ブチル4-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレート(250mg、0.382mmol)/DCM(2mL)の撹拌溶液に、TFA(0.029mL、0.382mmol)を室温で加え、16時間撹拌した。反応物を濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物を分取LCMS(方法AB)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)で乾燥し、5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(ピペリジン-4-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(160mg、0.252mmol、52%収率)を灰白色固体として得た。LCMS保持時間 0.60分[C];MS(E-)m/z: 424[M+H]
以下の実施例を、中間体190Jの製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000114
以下の実施例を、実施例190の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000115
実施例195
5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1-プロピルピペリジン-4-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2023501956000116
 5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(ピペリジン-4-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(40mg、0.094mmol)/MeOH(3mL)の撹拌溶液に、プロピオンアルデヒド(7.13mg、0.123mmol)および酢酸(1.082μl、0.019mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。次いでこれにNaCNBH3(11.87mg、0.189mmol)を加え、さらに2時間撹拌した。反応物を分取LCMS(方法AA)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)で乾燥し、5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1-プロピルピペリジン-4-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(2.3mg、7%収率)を灰白色固体として得た。LCMS保持時間 1.03分[E];MS(E-)m/z: 446.2[M+H]; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ=13.97-13.83 (m, 1H), 9.27-9.09 (m, 1H), 8.93-8.80 (m, 1H), 8.64-8.49 (m, 2H), 7.28-7.19 (m, 1H), 4.21-3.95 (m,2H), 3.12-2.93 (m, 3H), 2.90 (s, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.01 (br dd, J=1.3, 9.4Hz, 2H), 1.94-1.78 (m, 3H), 1.74-1.59 (m, 3H), 1.03-0.80 (m, 6H)
以下の実施例を、実施例195の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000117
実施例205
5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2023501956000118
 5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(ピペリジン-4-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(40mg、0.094mmol)/DMF(2mL)およびTHF(2mL)の撹拌溶液に、Et3N(0.040mL、0.283mmol)を室温で加え、5分間撹拌し、次いでこれに2-クロロ-N-メチルアセトアミド(12.19mg、0.113mmol)を加え、16時間撹拌した。反応物を分取LCMS(方法AA)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)で乾燥し、5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(4.3mg、7%収率)を得た。LCMS保持時間 1.07分[E];MS(E-)m/z: 495.2[M+H]; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.91-8.78 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.19-8.00 (m, 1H), 7.62 (br d, J=3.5Hz, 1H), 7.23 (d, J=1.0Hz, 1H), 4.20-3.98 (m,5H), 3.83-3.70 (m, 1H), 3.05-2.87 (m, 4H), 2.84-2.75 (m, 2H), 2.62 (d, J=4.5Hz, 5H), 2.24-2.10 (m, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.81-1.58 (m, 5H), 1.19-1.05(m, 2H)
実施例206
6-(4-イソプロピル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 2023501956000119
中間体206A: 6-(3-ブロモ-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 2023501956000120
 3-ブロモ-5-ヨード-4-イソプロピル-1H-ピラゾール(6.0g、19.05mmol)および8-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(7.40g、28.6mmol)/ジオキサン(150mL)および水(35mL)の脱気した混合溶液に、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(1.556g、1.905mmol)およびK3PO4(9.95g、57.2mmol)を加え、次いで密封したチューブ中、95℃で4時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、濾液を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をISCO(80gシリカカラム)で精製し、化合物を65%酢酸エチル/石油エーテルで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、6-(3-ブロモ-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(3.0g、9.37mmol、49%収率)を薄褐色固体として得た。LCMS保持時間: 1.07分[A]、MS(E+)m/z: 322.4[M+2H]
中間体206B: tert-ブチル4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート
Figure 2023501956000121
 tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(0.579g、1.874mmol)、K2CO3(0.518g、3.75mmol)および6-(3-ブロモ-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.400g、1.249mmol)/アセトニトリル(20mL)および水(4.0mL)の脱気した混合溶液に、Pd2(dba)3(0.057g、0.062mmol)およびS-Phos(0.051g、0.125mmol)を加え、密封したチューブ中、次いで混合物を110℃で14時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、濾液を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をISCO(40gシリカカラム)で精製し、化合物を酢酸エチルで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、tert-ブチル4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(0.450g、1.065mmol、85%収率)を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.48分[A]、MS(E+)m/z: 423.6[M+H]
中間体206C: tert-ブチル4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2023501956000122
 tert-ブチル4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(0.400g、0.947mmol)/MeOH(25mL)の溶液に、Pd/C(0.201g、1.893mmol)を加え、次いで水素ブラッダー中、スラリーを室温で36時間撹拌した。この反応混合物をセライト濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を回収し、濃縮し、tert-ブチル4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.350g、0.824mmol、87%収率)を薄褐色固体として得た。LCMS保持時間: 1.37分[A]、MS(E+)m/z: 425.6[M+H]
中間体206D: 6-(4-イソプロピル-3-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 2023501956000123
 tert-ブチル4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.350g、0.824mmol)/ジオキサン(2.0mL)の溶液に、HCl(4M、ジオキサン溶液、4.12mL、16.49mmol)を室温で加え、次いで同温度で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、真空乾燥し、6-(4-イソプロピル-3-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン・HCl(0.450g)を薄黄色固体として得た。LCM 保持時間: 1.1分[E]、MS(E+)m/z: 325.1[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.65 (s, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 3.49 (s, 2 H) 3.05-3.25 (m, 4 H) 2.67 (s, 3 H) 1.86-2.10 (m, 6 H) 1.28 (d, J=7.09Hz, 6H)
実施例206: 6-(4-イソプロピル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
6-(4-イソプロピル-3-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.040g、0.123mmol)、ホルムアルデヒド(0.017mL、0.616mmol)および酢酸(0.706μl、0.012mmol)/MeOH(5.0mL)の溶液を室温で8時間撹拌し、次いでこれにシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.012g、0.185mmol)を0℃で加え、室温で16時間撹拌した。反応物を分取LC/MS(方法AA)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、6-(4-イソプロピル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(3.8mg)を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.25分[C]、MS(E+)m/z: 339.2[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.63 (br. s., 1 H) 8.43 (s, 1 H) 7.54 (br. s., 1 H) 3.47 (s, 1 H) 2.92-3.19 (m, 4 H) 2.66 (s, 3 H) 2.43 (br. s., 4 H) 1.83-2.07 (m, 4 H) 1.19-1.34 (m, 6H)
以下の実施例を、実施例206の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000124
実施例208
3-(ジメチルアミノ)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン
Figure 2023501956000125
中間体208A: tert-ブチル(3-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロピル)カルバメート
Figure 2023501956000126
 6-(4-イソプロピル-3-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.200g、0.616mmol)および3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(0.117g、0.616mmol)/DMF(5.0mL)およびTHF(2.0mL)の混合溶液に、TEA(0.430mL、3.08mmol)およびHATU(0.234g、0.616mmol)を0℃で加え、室温で16時間撹拌した。この反応混合物をDCMで抽出し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をISCO(24gシリカカラム)で精製し、化合物を5%MeOH/DCMで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、tert-ブチル(3-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロピル)カルバメート(0.180g、0.363mmol、59%収率)を油状物として得た。LCMS保持時間: 1.13分[A]、MS(E+)m/z: 496.6[M+H]
中間体208B: 3-アミノ-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン
Figure 2023501956000127
 tert-ブチル(3-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロピル)カルバメート(0.250g、0.504mmol)/ジオキサン(3.0mL)の溶液に、4M塩酸/ジオキサン(3.78mL、15.13mmol)を室温で加え、2時間撹拌した。反応物を濃縮し、粗製化合物を得た。粗製物質を分取LC/MS(方法AA)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、3-アミノ-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン(38mg)を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 0.92分[C]、MS(E+)m/z: 396.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.66 (d, J=1.0Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.64-7.42 (m,1H), 4.78-4.66 (m, 1H), 4.19-3.92 (m, 1H), 3.30-3.16 (m, 4H), 3.09 (quin, J=7.2Hz, 1H),2.94-2.76 (m, 3H), 2.75-2.61 (m, 3H), 2.08-1.92 (m, 7H), 1.90-1.65 (m, 2H), 1.31 (d, J=7.5Hz, 6H)
実施例208: 3-(ジメチルアミノ)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン
3-アミノ-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン(0.040mg、0.101μmol)、ホルムアルデヒド(0.014μL、0.506μmol)および酢酸(0.05mL)/メタノール(5.0mL)の混合物を室温で8時間撹拌し、次いでこれにシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.013mg、0.202μmol)を0℃で加え、室温で16時間撹拌した。反応物を分取LC/MS(方法AB)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、3-(ジメチルアミノ)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン(20.2mg)を白色固体として得た。LCMS保持時間: 0.97分[F]、MS(E+)m/z: 424.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.67 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.56 (d, J=1.5Hz, 1H), 4.79-4.69 (m, 1H), 4.07 (d, J=13.6Hz, 1H), 3.52-3.39 (m, 2H), 3.31-3.17 (m, 2H), 3.09 (quin, J=7.2Hz, 1H), 3.04-2.97 (m, 2H), 2.95 (d, J=5.5Hz, 6H), 2.88-2.76 (m, 1H), 2.74-2.62 (m, 3H), 2.10-1.93 (m, 2H), 1.92-1.71 (m, 2H), 1.38-1.25 (m, 6H)
以下の実施例を、実施例208の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000128
以下の実施例を、実施例208の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000129
実施例211
2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド
Figure 2023501956000130
 6-(4-イソプロピル-3-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.030g、0.092mmol)/DMF(1.0mL)およびTHF(1.0mL)の混合溶液に、2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(0.022g、0.185mmol)およびTEA(0.064mL、0.462mmol)を0℃で加え、次いで室温で16時間撹拌した。反応物を分取LC/MS(方法AA)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(9.2mg)を灰白色固体として得た。LCMS保持時間 1.50分[C]、MS(E+)m/z: 410.2[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.62 (br. s., 1 H) 8.43 (s, 1 H) 7.56 (br. s., 1 H) 3.40-3.53 (m, 1 H) 3.01-3.17 (m, 6 H) 2.89-2.99 (m, 4 H) 2.67 (s, 3 H) 2.29 (br. s., 2 H) 1.81-2.07 (m, 4 H) 1.17-1.32 (m, 7H)
以下の実施例を、実施例211の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000131
実施例213
6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン・HCl
Figure 2023501956000132
中間体213A: 3-ブロモ-5-ヨード-4-イソプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール
Figure 2023501956000133
 3-ブロモ-5-ヨード-4-イソプロピル-1H-ピラゾール(40.0g、127mmol)/THF(600mL)の溶液に、NaH(7.62g、191mmol)を0℃で加え、50分間撹拌し、次いでSEM-Cl(31.8g、191mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。この反応を飽和NH4Clでクエンチし、揮発性物質を蒸発させ、得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物はISCO(120gシリカカラム)を用いて精製し、化合物を25～30%酢酸エチル/石油エーテルで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、3-ブロモ-5-ヨード-4-イソプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール(30.0g、67.4mmol、53%収率)を薄褐色液体として得た。LCMS保持時間: 4.30分[B]MS(E+)m/z: 447.0[M+2H]
中間体213B: 6-(3-ブロモ-4-イソプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 2023501956000134
 6-(3-ブロモ-4-イソプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(12.2g、27.1mmol、86%収率)を、3-ブロモ-5-ヨード-4-イソプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール(14g、31.4mmol)および8-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(9.78g、37.7mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体206Aに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を粘着性固体として得た。LCMS保持時間: 1.72分[A]MS(E+)m/z: 452.0[M+2H]
以下の中間体は、中間体213Bを製造する一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000135
中間体213H: 6-(4-イソプロピル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 2023501956000136
 BISPIN(3.66g、14.43mmol)および6-(3-ブロモ-4-イソプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(5.0g、11.10mmol)/ジオキサン(100mL)の脱気した溶液に、Pd2(dba)3(0.508g、0.555mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.311g、1.110mmol)および酢酸カリウム(3.27g、33.3mmol)を加え、密封したチューブ中、110℃で14時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を回収し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をISCO(シリカカラム80g)で精製し、化合物を45%酢酸エチル/石油エーテルで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、6-(4-イソプロピル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(4.5g、9.04mmol、81%収率)を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.87分[A]MS(E+)m/z: 498.4[M+H]
以下の中間体は、中間体213Hを製造する一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000137
中間体213N: 6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
Figure 2023501956000138
 6-(4-イソプロピル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.600g、1.206mmol)、6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.512g、2.412mmol)およびK2CO3(0.500g、3.62mmol)/アセトニトリル(16.00mL)および水(8.00mL)の混合溶液を10分間窒素で脱気し、次いでこれにPd2(dba)3(0.055g、0.060mmol)および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(0.050g、0.121mmol)を加え、再度2分間脱気し、110℃で16時間撹拌した。2層を分離し、水層を10%MeOH/DCM(2 X 30mL)で抽出し、有機抽出物を合わせて乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をISCO(24gシリカカラム)で精製し、化合物を10%MeOH/DCMで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.340g、0.676mmol、56%収率)を灰白色固体として得た。LCMS保持時間 1.29分[A]、MS(E+)m/z: 503.7[M+H]
実施例213: 6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン・HCl
6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.360g、0.716mmol)/ジオキサン(3.00mL)の溶液に、4M塩酸/ジオキサン(5.00mL、20.00mmol)を室温で加え、次いで70℃で16時間撹拌した。反応物を濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をジエチルエーテル(2 X 10mL)でトリチュレートし、次いで真空乾燥し、6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン・HCl(0.270g、0.660mmol、92%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間 0.76分[A]、MS(E+)m/z: 0.76[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.64 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.58-7.47 (m, 1H), 7.40-7.18 (m, 3H), 4.36 (s, 2H), 3.50-3.43 (m, 2H), 3.13 (t, J=6.3Hz, 2H), 3.04-2.94 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.07 (d, J=7.0Hz, 6H)
以下の実施例を、実施例213の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000139
Figure 2023501956000140
Figure 2023501956000141
実施例235
6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
Figure 2023501956000142
 6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン・HCl(0.017g、0.042mmol)/MeOH(2.00mL)の溶液に、ホルムアルデヒド(0.2mL、2.54mmol)および酢酸(0.2mL、3.49mmol)を室温で加え、6時間撹拌し、次いでこれにシアノ水素化ホウ素ナトリウム(7.84mg、0.125mmol)を加え、同温度で16時間撹拌した。反応物を分取LCMS(方法AA)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)で乾燥し、6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.0016g、4.02μmol、10%収率)を淡色固体として得た。LCMS保持時間 0.76分[E]、MS(E+)m/z: 387.2[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.75 (br. s., 1H), 8.47 (s, 1H), 7.67 (br. s., 1H), 7.40-7.28 (m, 2H), 7.27-7.18 (m, 1H), 3.90-3.68 (m, 3H), 3.18-3.02 (m, 4H), 2.91 (br. s., 2H), 2.71 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.19 (d, J=7.0Hz, 6H)
以下の実施例を、実施例235の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000143
Figure 2023501956000144
Figure 2023501956000145
Figure 2023501956000146
実施例263
6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(2-メトキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
Figure 2023501956000147
 6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン・HCl(0.022g、0.054mmol)および1-ブロモ-2-メトキシエタン(0.015g、0.108mmol)/THF(1.00mL)およびDMF(0.500mL)の混合溶液に、DIPEA(0.3mL、1.718mmol)を室温で加え、次いで90℃で16時間撹拌した。反応物を濃縮し、分取LCMS(方法AA)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)で乾燥し、6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(2-メトキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.0094g、0.021mmol、39%収率)を淡色固体として得た。LCMS保持時間 1.473分[E]、MS(E+)m/z: 429.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.75 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.38-7.27 (m, 2H), 7.26-7.16 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.69 (t, J=5.5Hz, 2H), 3.43-3.39 (m, 3H), 3.17-3.02 (m, 4H), 3.00-2.93 (m, 2H), 2.88 (t, J=5.5Hz, 2H), 2.76-2.67 (m, 3H), 1.96 (s, 5H), 1.19 (d, J=7.0Hz, 6H)
以下の実施例を、実施例263の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000148
実施例268
2-(ジメチルアミノ)-1-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタン-1-オン
Figure 2023501956000149
 6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン・HCl(0.022g、0.054mmol)およびジメチルグリシン(0.011g、0.108mmol)/DMF(1.00mL)の混合物に、TEA(0.2mL、1.435mmol)およびHATU(0.041g、0.108mmol)を室温で加え、同温度で16時間撹拌した。反応物を分取LCMS(方法AA)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)で乾燥し、2-(ジメチルアミノ)-1-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタン-1-オン(0.0034g、7.28μmol、13%収率)を淡色固体として得た。LCMS保持時間 1.145分[E]、MS(E+)m/z: 458.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.76 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.49-7.26 (m, 3H), 4.82 (d, J=10.5Hz, 2H), 3.92-3.77 (m, 2H), 3.59 (d, J=6.8Hz, 2H), 3.16-2.93 (m, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.50 (s, 6H), 1.20 (d, J=7.1Hz, 6H)
以下の実施例を、実施例268の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000150
実施例271
2-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド
Figure 2023501956000151
 6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン・HCl(0.030g、0.073mmol)および2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(0.018g、0.147mmol)/THF(1.00mL)およびDMF(0.50mL)の混合溶液に、TEA(0.2mL、1.435mmol)を加え、次いで同温度で16時間撹拌した。この反応混合物を分取LCMS(方法AA)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)で乾燥し、2-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(0.0022g、4.71μmol、6%収率)を淡色固体として得た。LCMS保持時間 1.380分[E]、MS(E+)m/z: 458.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.73 (br. s., 1H), 8.46 (s, 1H), 7.66 (br. s., 1H), 7.35-7.23 (m, 2H), 7.19 (d, J=7.3Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.19-3.05 (m, 4H), 3.05-2.83 (m, 7H), 2.69 (s, 3H), 1.18 (d, J=7.1Hz, 6H)
以下の実施例を、実施例271の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000152
実施例277
6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-2-オール
Figure 2023501956000153
中間体277A: 6-(4-イソプロピル-3-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 2023501956000154
 6-(4-イソプロピル-3-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンを、2-ブロモ-6-メトキシピリジン(0.041g、0.218mmol)および6-(4-イソプロピル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.080g、0.218mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体213Nに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。LCMS保持時間 1.62分[C]MS(E+)m/z: 349.1(M+H); 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.76 (br. s., 1H), 8.48 (s, 1H), 7.78 (br. s., 1H), 7.66 (br.s., 1H), 7.31 (br. s., 1H), 6.81 (d, J=7.6Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.62-3.45 (m, 1H), 2.71 (s, 3H),1.33 (d, J=7.3Hz, 6H)
実施例277: 6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-2-オール
6-(4-イソプロピル-3-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.060mg、0.172μmol)/DCM(3.0mL)の溶液に、BBr3(0.163μL、1.722μmol、1M、DCM溶液)を加え、室温で16時間撹拌した。ゆっくりとメタノールを加えてこの反応をクエンチし、混合物を濃縮し、粗製物を得た。得られた粗製化合物を分取LC/MS(方法AB)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-2-オール(12mg)を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.01分[C]、MS(E+)m/z: 335.1[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.80 (br. s., 1H), 8.57-8.43 (m, 1H), 7.71 (dd, J=9.2, 7.0Hz, 1H), 7.61 (br. s., 1H), 6.63 (br. s., 2H), 3.24-3.11 (m, 1H), 2.77-2.65 (m, 3H), 1.24 (d, J=7.1Hz, 6H)
実施例278
6-(5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
Figure 2023501956000155
中間体278A: tert-ブチル6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート
Figure 2023501956000156
 6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(3.050g、14.38mmol)およびTEA(6.01mL、43.1mmol)/DCM(80.0mL)の溶液に、Boc無水物(4.34mL、18.69mmol)を室温で加え、14時間撹拌した。この反応混合物をDCMで希釈し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製物を得た。得られた粗製化合物をISCO(40gシリカカラム)で精製し、化合物を15%～20%酢酸エチル/石油エーテルで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、tert-ブチル6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(3.5g、11.21mmol、78%収率)を薄褐色固体として得た。LCMS保持時間: 1.60分[A]、MS(E+)m/z: 258.3[M+H-tBu]
中間体278B: tert-ブチル6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート
Figure 2023501956000157
 tert-ブチル6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(3.5g、11.21mmol)およびBISPIN(3.70g、14.57mmol)/ジオキサン(120mL)の脱気した溶液に、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.915g、1.121mmol)および酢酸カリウム(3.30g、33.6mmol)を加え、密封したチューブ中、95℃で14時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、過剰な酢酸エチルで洗浄した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をISCO(40gシリカカラム)で精製し、化合物を45%酢酸エチル/石油エーテルで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、tert-ブチル6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(3.5g、9.74mmol、87%収率)を薄褐色固体として得た。LCMS保持時間: 1.74分[A]、MS(E+)m/z: 304.5[M+H-tBu]
中間体278C: tert-ブチル6-(5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート
Figure 2023501956000158
 tert-ブチル6-(5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(85mg、0.190mmol、56%収率)を、tert-ブチル6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(0.122g、0.340mmol)および4-(3-ブロモ-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-2,6-ジメチルピリジン(0.100g、0.340mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体213Nに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を粘着性固体として得た。LCMS保持時間: 1.49分[A]、MS(E+)m/z: 447.3[M+H]
実施例278: 6-(5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
6-(5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(17mg)を、tert-ブチル6-(5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(55mg、0.123mmol)を中間体出発物質として用いて、実施例213に記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。保持時間: 0.78分[E]MS(E+)m/z: 347.6[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 7.87 (s, 2H), 7.50-7.30 (m, 3H), 4.48 (s, 2H), 3.59 (t, J=6.3Hz, 2H), 3.29-3.15 (m, 3H), 2.81 (s, 6H), 1.24 (d, J=7.0Hz, 6H)
実施例279
N-(2,2-ジフルオロエチル)-4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)シクロヘキサン-1-アミン
Figure 2023501956000159
中間体279A: 6-(4-イソプロピル-3-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 2023501956000160
 6-(4-イソプロピル-3-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1.1g、2.158mmol、72%収率)を、4,4,5,5-テトラメチル-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(800mg、3.01mmol)および6-(3-ブロモ-4-イソプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1760mg、3.91mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体213Nに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間: 3.49分[B]、MS(E+)m/z: 510.4[M+H]
中間体279B: 6-(4-イソプロピル-3-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 2023501956000161
 6-(4-イソプロピル-3-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(700mg、1.368mmol、46%収率)を、6-(4-イソプロピル-3-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1.5g、2.94mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体206Cに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 3.79分[B]、MS(E+)m/z: 512.7[M+H]
中間体279C: 4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)シクロヘキサン-1-オン
Figure 2023501956000162
 6-(4-イソプロピル-3-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(500mg、0.981mmol)/DCM(6.0mL)の溶液に、TFA(1.889mL、24.52mmol)を0℃で加え、室温で12時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、真空乾燥し、4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)シクロヘキサン-1-オン(320mg、0.948mmol、97%収率)を粘着性固体として得た。LCMS保持時間: 0.92分[A]、MS(E+)m/z: 338.6[M+H]
実施例279: N-(2,2-ジフルオロエチル)-4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)シクロヘキサン-1-アミン
4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)シクロヘキサン-1-オン(100mg、0.296mmol)、2,2-ジフルオロエタン-1-アミン(120mg、1.482mmol)および酢酸(3.39μL、0.059mmol)/DMF(3.0mL)の混合物を室温で8時間撹拌し、次いでこれにシアノ水素化ホウ素ナトリウム(37.2mg、0.593mmol)を0℃で加え、室温で16時間撹拌した。反応物を分取LC/MS(方法AA)で精製し、2つの異性体に分離した。
異性体1: 生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、異性体1を淡色固体として得た。LCMS保持時間: 1.49分[C]、MS(E+)m/z: 403.2[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.64 (br. s., 1H), 8.46 (s, 1H), 7.57 (br. s., 1H), 3.13 -2.99 (m, 3H), 2.93 (br. s., 1H), 2.69 (s, 4H), 2.15 (d, J=11.0Hz, 2H), 2.00 (d, J=12.2Hz, 2H),1.79-1.65 (m, 2H), 1.39-1.22 (m, 9H)
異性体2: 生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、異性体2を淡色固体として得た。LCMS保持時間: 1.76分[C]、MS(E+)m/z: 403.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.65 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 3.12-2.85 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.14-1.85 (m, 4H), 1.72 (br. s., 3H), 1.29 (d, J=7.1Hz, 6H)
以下の実施例を、実施例279の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000163
Figure 2023501956000164
Figure 2023501956000165
実施例296
2-(ジメチルアミノ)-N-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)シクロヘキシル)-N-メチルアセトアミド
Figure 2023501956000166
 4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(20.0mg、0.057mmol)/DMF(2.0mL)の溶液に、HATU(21.57mg、0.057mmol)、TEA(0.040mL、0.284mmol)およびジメチルグリシン(8.78mg、0.085mmol)を室温で加え、12時間撹拌した。反応物を分取LC/MS(方法AB)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、表題化合物(12.0mg)を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.23分[E]、MS(E+)m/z: 438.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.55 (br. s., 1H), 8.45 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.21 (br. s.,1H), 4.13 (s, 3H), 3.25-3.19 (m, 1H), 3.08 (d, J=11.5Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.34 (t, J=11.7Hz,2H), 2.24 (d, J=12.2Hz, 2H), 2.03-1.89 (m, 2H), 1.28 (d, J=7.1Hz, 6H)
以下の実施例を、実施例296の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000167
実施例298
2-((4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド
Figure 2023501956000168
 TEA(0.040mL、0.284mmol)を4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(20.0mg、0.057mmol)および2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(10.35mg、0.085mmol)/DMF(2.0mL)の混合物に加え、次いで室温で12時間撹拌した。反応物を分取LC/MS(方法AA)で精製し、フラクションをMSシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、2-((4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(9.1mg)を淡色固体として得た。LCMS保持時間: 1.15分[E]、MS(E+)m/z: 438.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.65 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 3.61 (br. s.,2H), 3.13 (s, 3H), 3.11-2.97 (m, 5H), 2.97-2.77 (m, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.51 (br. s., 3H), 2.19 -1.95 (m, 4H), 1.81-1.67 (m, 2H), 1.65-1.46 (m, 2H), 1.29 (d, J=7.3Hz, 6H)
以下の実施例を、実施例298の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000169
実施例300
N-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)シクロヘキシル)-N,1-ジメチルアゼチジン-3-カルボキサミド
Figure 2023501956000170
中間体300A: tert-ブチル3-((4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)シクロヘキシル)(メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-カルボキシレート
Figure 2023501956000171
 tert-ブチル3-((4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)シクロヘキシル)(メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-カルボキシレート(150.0mg、0.280mmol、82%収率)を、4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(120mg、0.340mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体296に記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.20分[A]、MS(E+)m/z: 536.6[M+H]
中間体300B: N-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)シクロヘキシル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド
Figure 2023501956000172
 N-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)シクロヘキシル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド(31mg)を、3-((4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)シクロヘキシル)(メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-カルボキシレート(150mg、0.280mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体279Cに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.12分[E]、MS(E+)m/z: 436.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.73-8.60 (m, 1H), 8.52-8.40 (m, 1H), 7.57 (br. s.,1H), 4.52 (d, J=5.4Hz, 1H), 4.37-4.22 (m, 3H), 4.17-4.00 (m, 1H), 3.07 (quin, J=7.0Hz, 2H),2.95 (s, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.07 (d, J=11.7Hz, 2H), 1.96-1.79 (m, 4H), 1.76 (br. s.,1H), 1.38-1.20 (m, 7H), 0.91 (d, J=9.8Hz, 1H)
実施例300: N-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)シクロヘキシル)-N,1-ジメチルアゼチジン-3-カルボキサミド
2-(ジメチルアミノ)-N-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)シクロヘキシル)-N-メチルアセトアミドを、N-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)シクロヘキシル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド(40.0mg、0.092mmol)を中間体出発物質として用いて、実施例307に記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.13分[E]、MS(E+)m/z: 450.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.71-8.58 (m, 1H), 8.51-8.37 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.51 (br. s., 1H), 4.05-3.89 (m, 2H), 3.82 (br. s., 2H), 3.76 (br. s., 1H), 3.50 (br. s., 1H), 3.14 -3.00 (m, 2H), 3.00-2.76 (m, 4H), 2.72-2.52 (m, 5H), 2.37 (d, J=7.8Hz, 1H), 2.05 (d, J=5.6Hz, 2H), 2.00-1.93 (m, 2H), 1.88 (d, J=12.2Hz, 2H), 1.84-1.66 (m, 4H), 1.40-1.14 (m, 7H)
以下の実施例を、実施例300の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000173
以下の実施例を、実施例300の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000174
Figure 2023501956000175
実施例307
6-(4-イソプロピル-3-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 2023501956000176
中間体307A: tert-ブチル4-(4-ブロモフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート
Figure 2023501956000177
 1-ブロモ-4-ヨードベンゼン(1.0g、3.53mmol)およびtert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(0.656g、2.121mmol)/ジオキサン(20.0mL)および水(4.0mL)の脱気した混合溶液に、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.289g、0.353mmol)およびK3PO4(1.847g、10.60mmol)を加え、密封したチューブ中、95℃で14時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、過剰の酢酸エチルで洗浄した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製物を得た。粗製物質をISCO(40gシリカカラム)で精製し、化合物を30～55%酢酸エチルおよび石油エーテルで溶出し、tert-ブチル4-(4-ブロモフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(850mg、2.51mmol、71%収率)を薄褐色半流動体として得た。LCMS保持時間: 1.71分[A]、MS(E+)m/z: 284.3[M-tBu]
中間体307B: tert-ブチル4-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート
Figure 2023501956000178
 tert-ブチル4-(4-ブロモフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(400mg、1.183mmol)、K2CO3(490mg、3.55mmol)および6-(4-イソプロピル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(765mg、1.537mmol)/アセトニトリル(20.0mL)および水(4.0mL)の脱気した混合溶液に、Pd2(dba)3(54mg、0.059mmol)およびSPhos(48.5mg、0.118mmol)を加え、密封したチューブ中、110℃で14時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、過剰の酢酸エチルで洗浄した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をISCO(40gシリカカラム)で精製し、化合物を55～85%酢酸エチルおよび石油エーテルで溶出し、tert-ブチル4-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(520mg、0.827mmol、70%収率)を薄黄色固体として得た。LCMS保持時間 4.48分[B]、MS(E+)m/z: 629.9[M+H]
中間体307C: tert-ブチル4-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2023501956000179
 tert-ブチル4-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(480mg、0.763mmol)/メタノール(20.0mL)の溶液に、26℃でPd-C(244mg、2.290mmol)を加え、水素ブラッダー中、室温で12時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、過剰メタノールおよびTHFで洗浄した。有機層を合わせて蒸発させ、tert-ブチル4-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(330mg、0.523mmol、68%収率)を薄褐色固体として得た。LCMS保持時間 4.36分[B]、MS(E+)m/z: 631.4(M+H)
中間体307D: 6-(4-イソプロピル-3-(4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 2023501956000180
 tert-ブチル4-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(310mg、0.491mmol)/DCM(5.0mL)の溶液に、0℃でTFA(0.946mL、12.28mmol)を加え、12時間室温で撹拌した。揮発性物質を高真空下で蒸発させ、乾燥し、6-(4-イソプロピル-3-(4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(270mg)を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.68分[B]、MS(E+)m/z: 401.4[M+H]
実施例307: 6-(4-イソプロピル-3-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
6-(4-イソプロピル-3-(4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.045g、0.112mmol)、アセトン(0.082mL、1.124mmol)および酢酸(0.643μl、0.011mmol)/MeOH(2.0mL)の溶液を室温で8時間撹拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(10.59mg、0.169mmol)を0℃で加え、室温で16時間撹拌した。反応物を分取LC/MS(方法AA)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、6-(4-イソプロピル-3-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(2.8mg)を淡色固体として得た。LCMS保持時間: 1.32分[E]、MS(E+)m/z: 443.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.76 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.71-7.63 (m, 1H), 7.60-7.49 (m, J=8.5Hz, 2H), 7.49-7.37 (m, J=8.0Hz, 2H), 3.70-3.56 (m, 3H), 3.30-3.23 (m, 1H),3.16-2.98 (m, 2H), 2.78-2.66 (m, 3H), 2.26 (d, J=14.1Hz, 2H), 2.12-1.98 (m, 2H), 1.44 (d, J=7.0Hz, 6H), 1.19 (d, J=7.0Hz, 6H)
以下の実施例を、中間体307Dの製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000181
以下の実施例を、実施例307の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000182
Figure 2023501956000183
実施例318
6-(4-イソプロピル-3-(4-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 2023501956000184
 6-(4-イソプロピル-3-(4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(40.0mg、0.096mmol)および1-ブロモ-2-メトキシエタン(66.7mg、0.480mmol)/DMF(2.0mL)の溶液に、TEA(0.134mL、0.960mmol)を加え、70℃で2時間撹拌した。揮発性物質を高真空下で蒸発させ、乾燥し、残渣を得た。粗製物質を分取LC/MS(方法AA)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、6-(4-イソプロピル-3-(4-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンを白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.65分[E]、MS(E+)m/z: 475.4[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.42 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.42 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.34(d, J=8.1Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.71-3.61 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.32-3.28 (m,2H), 3.14-3.02 (m, 3H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.60 (s, 1H), 2.10 (d, J=13.9Hz, 2H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.19 (s, 2H), 1.10 (d, J=7.1Hz, 6H)
以下の実施例を、実施例318の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000185
実施例321
2-(4-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド
Figure 2023501956000186
 6-(4-イソプロピル-3-(4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.025g、0.062mmol)/DMF(2mL)の溶液に、TEA(0.026mL、0.187mmol)および2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(10.93μL、0.106mmol)を室温で加え、室温で12時間撹拌した。反応物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3 X 10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾燥した。得られた粗製サンプルを分取LCMS(方法AA)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、2-(4-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(2.14mg、4.10μmol、6.57%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.35分[E];MS(E-)m/z: 486.2[M+H]; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 13.04 (br. s., 1H), 8.78 (br. s., 1H), 8.51 (br. s., 1H), 7.63 (br.s., 1H), 7.55-7.38 (m, 3H), 7.35 (br. s., 1H), 3.21-3.12 (m, 2H), 3.09-3.01 (m, 4H), 2.96 (d, J=11.5Hz, 2H), 2.88 (s, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.18 (t, J=10.4Hz, 2H), 1.86-1.75 (m,2H), 1.75-1.61 (m, 2H), 1.12 (d, J=7.1Hz, 6H)
以下の実施例を、実施例321の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000187
実施例323
2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
Figure 2023501956000188
 6-(4-イソプロピル-3-(4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(175mg、0.436mmol)およびジメチルグリシン(45mg、0.436mmol))/DMF(1mL)の溶液に、TEA(0.061mL、0.436mmol)、続いてHATU(166mg、0.436mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応物を水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(3 X 10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾燥した。得られた粗製サンプルを分取LCMS(方法AA)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(5mg、10.09μmol)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.27分[E]、MS(E-)m/z: 486.2[M+H]; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 13.05 (br. s., 1H), 8.76 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.62 (br. s., 1H),7.49-7.22 (m, 4H), 4.51 (br. s., 1H), 4.14 (d, J=5.4Hz, 2H), 3.25 (d, J=12.7Hz, 1H), 3.11 -2.91 (m, 2H), 2.86 (br. s., 2H), 2.61 (s, 3H), 2.25 (s, 6H), 1.91-1.77 (m, 2H), 1.62 (d, J=9.5Hz,1H), 1.49 (s, 1H), 1.12 (d, J=7.1Hz, 6H)
実施例324
6-(4-イソプロピル-3-(4-(1-メチルアゼチジン-3-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 2023501956000189
中間体324A: tert-ブチル3-(4-ブロモフェニル)アゼチジン-1-カルボキシレート
Figure 2023501956000190
 ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(3.53mL、7.06mmol)を、tert-ブチル3-ヨードアゼチジン-1-カルボキシレート(1.0g、3.53mmol)、2-(4-ブロモフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.0g、3.53mmol)、ヨウ化ニッケル(ii)(0.110g、0.353mmol)およびトランス-2-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(0.054g、0.353mmol)/2-プロパノール(14.0mL)の脱気した溶液に加え、室温で30分間撹拌し、次いでマイクロ波を80℃で1時間照射した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、過剰の酢酸エチルで洗浄し、濾液を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をISCO(40gシリカカラム)で精製し、化合物を25～35%酢酸エチル/石油エーテルで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、tert-ブチル3-(4-ブロモフェニル)アゼチジン-1-カルボキシレート(650mg、2.082mmol、59%収率)を薄褐色固体として得た。LCMS保持時間: 1.55分[A]、MS(E+)m/z: 256[M-tBu]
中間体324B: tert-ブチル3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボキシレート
Figure 2023501956000191
 tert-ブチル3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボキシレート(650mg、1.809mmol、87%収率)を、tert-ブチル3-(4-ブロモフェニル)アゼチジン-1-カルボキシレート(650mg、2.082mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体278Bに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.67分[A]、MS(E+)m/z: 304.0[M+H-tBu]
中間体324C: tert-ブチル3-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボキシレート
Figure 2023501956000192
 tert-ブチル3-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボキシレート(450mg、0.746mmol、56%収率)を、tert-ブチル3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボキシレート(0.622g、1.732mmol)および6-(3-ブロモ-4-イソプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.600g、1.332mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体307Bに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を粘着性固体として得た。LCMS保持時間: 1.91分[A]、MS(E+)m/z: 603.5[M+H]
中間体324D: 6-(3-(4-(アゼチジン-3-イル)フェニル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 2023501956000193
 6-(3-(4-(アゼチジン-3-イル)フェニル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(2.6mg)を、tert-ブチル3-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボキシレート(450mg、0.746mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体307Dに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.07分[E]、MS(E+)m/z: 373.2[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.77 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.67 (br. s., 1H), 7.63-7.44 (m, 4H), 4.43-4.23 (m, 3H), 3.17-3.07 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.31 (s, 1H), 1.20 (d, J=7.1Hz, 6H)
以下の実施例を、実施例324Dの製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000194
実施例324: 6-(4-イソプロピル-3-(4-(1-メチルアゼチジン-3-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
6-(4-イソプロピル-3-(4-(1-メチルアゼチジン-3-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(13.6)を、6-(3-(4-(アゼチジン-3-イル)フェニル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(30.0mg、0.081mmol)を中間体出発物質として用いて、実施例307に記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.13分[E]、MS(E+)m/z: 387.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.77 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.65-7.48 (m,4H), 4.67 (br. s., 2H), 4.58 (br. s., 1H), 4.41 (br. s., 2H), 4.29 (br. s., 2H), 3.18-2.99 (m, 5H), 2.71 (s, 3H), 1.40-1.26 (m, 1H), 1.20 (d, J=7.1Hz, 6H)
以下の実施例を、実施例324の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000195
Figure 2023501956000196
実施例334
2-(ジメチルアミノ)-1-(3-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)アゼチジン-1-イル)エタン-1-オン
Figure 2023501956000197
 2-(ジメチルアミノ)-1-(3-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)アゼチジン-1-イル)エタン-1-オン(28.2mg)を、6-(3-(4-(アゼチジン-3-イル)フェニル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(40.0mg、0.107mmol)を中間体出発物質として用いて、実施例323に記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.32分[E]、MS(E+)m/z: 458.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.77 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62-7.48 (m,4H), 4.69 (t, J=8.6Hz, 1H), 4.62-4.55 (m, 1H), 4.39-4.32 (m, 1H), 4.23-4.11 (m, 2H), 4.09(s, 2H), 3.13 (dt, J=14.2, 7.1Hz, 1H), 3.04-2.93 (m, 6H), 2.71 (s, 3H), 1.32 (d, J=3.7Hz, 1H),1.20 (d, J=7.1Hz, 6H)
以下の実施例を、実施例334の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000198
実施例336
1-(3-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)アゼチジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
Figure 2023501956000199
 6-(3-(4-(アゼチジン-3-イル)フェニル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(30.0mg、0.081mmol)および1-クロロ-2-メチルプロパン-2-オール(17.49mg、0.161mmol)/DMF(2.0mL)の溶液に、室温でTEA(0.056mL、0.403mmol)を加え、90℃で16時間撹拌した。反応物を分取LC/MS(方法AA)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、1-(3-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)アゼチジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(4.6mg)を白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.31分[E]、MS(E+)m/z: 445.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.76 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60-7.40 (m,4H), 4.16 (d, J=7.6Hz, 2H), 4.08-3.95 (m, 1H), 3.73 (br. s., 2H), 3.12 (dt, J=14.4, 7.1Hz, 1H), 2.93-2.78 (m, 2H), 2.76-2.65 (m, 3H), 1.95 (s, 2H), 1.31 (br. s., 1H), 1.29-1.22 (m, 6H), 1.20(d, J=7.1Hz, 6H)
以下の実施例を、実施例336の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000200
実施例339
6-(4-イソプロピル-3-(5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 2023501956000201
中間体339A: tert-ブチル6-ブロモ-3',6'-ジヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキシレート
Figure 2023501956000202
 tert-ブチル6-ブロモ-3',6'-ジヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキシレート(1.4g、4.13mmol、85%収率)を、tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(1.5g、4.85mmol)および2-ブロモ-5-ヨードピリジン(2.066g、7.28mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体307Aに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を薄褐色半流動体として得た。LCMS保持時間: 1.80分[A]、MS(E+)m/z: 341.0[M+2H]
中間体339B: tert-ブチル6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-3',6'-ジヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキシレート
Figure 2023501956000203
 tert-ブチル6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-3',6'-ジヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキシレート(700mg、1.084mmol、52.5%収率)を、tert-ブチル6-ブロモ-3',6'-ジヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキシレート(0.700g、2.063mmol)および6-(4-イソプロピル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1.695g、3.30mmol)を用いて、中間体307Bに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を薄褐色半流動体として得た。LCMS保持時間: 1.75分[A]、MS(E+)m/z: 646.6[M+H]
中間体339C: tert-ブチル4-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2023501956000204
 tert-ブチル4-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(420mg、0.648mmol、59%収率)を、tert-ブチル6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-3',6'-ジヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキシレート(0.700g、1.084mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体307Cに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.67分[A]、MS(E+)m/z: 648.6[M+H]
実施例339: 6-(4-イソプロピル-3-(5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
6-(4-イソプロピル-3-(5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(25mg)を、tert-ブチル4-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(500mg、0.772mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体307Dに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 0.97分[E]、MS(E+)m/z: 418.2[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.65 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.86 (d, J=6.5Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.40 (d, J=6.0Hz, 1H), 3.17-3.02 (m, 3H), 2.15 (d, J=13.6Hz, 2H), 2.02-1.87 (m, 4H), 1.39-1.13 (m, 6H)
以下の実施例を、実施例339の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000205
実施例347
6-(3-(5-(1-エチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 2023501956000206
 6-(4-イソプロピル-3-(5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(35mg、0.084mmol)、アセトアルデヒド(0.024mL、0.419mmol)および酢酸(0.960μL、0.017mmol)/MeOH(5.0mL)の混合物を室温で8時間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(10.54mg、0.168mmol)を0℃で加え、室温で16時間撹拌した。反応物を分取LC/MS(方法AA)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、6-(3-(5-(1-エチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(2.5mg)を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.11分[E]、MS(E+)m/z: 446.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.63 (br. s., 1H), 8.54 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.85 (br. s.,1H), 7.70 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.19-4.07 (m, 3H), 3.27 (d, J=11.5Hz, 2H), 2.82 (br.s., 1H), 2.67 (d, J=7.1Hz, 2H), 2.43-2.29 (m, 2H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.98-1.85 (m, 6H),1.39-1.10 (m, 11H)
以下の実施例を、実施例347の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000207
Figure 2023501956000208
Figure 2023501956000209
Figure 2023501956000210
Figure 2023501956000211
実施例389
2-(4-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド
Figure 2023501956000212
 2-(4-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(13mg)を、6-(4-イソプロピル-3-(5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(35mg、0.084mmol)を中間体出発物質として用いて、実施例321に記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を淡色固体として得た。LCMS保持時間 1.28分[C]、MS(E+)m/z: 503.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.68 (br. s., 1H), 8.55 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.81 (d, J=12.0Hz, 2H), 3.47-3.39 (m, 1H), 3.31-3.17 (m, 2H), 3.15 (br. s., 1H), 3.12-2.89 (m, 7H), 2.24 (br.s., 3H), 2.18 (br. s., 1H), 1.38-1.19 (m, 7H)
以下の実施例を、実施例389の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000213
Figure 2023501956000214
実施例402
2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
Figure 2023501956000215
 2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(32mg)を、6-(4-イソプロピル-3-(5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(35mg、0.084mmol)を中間体出発物質として用いて、実施例323に記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。LCMS保持時間 1.16分[C]、MS(E+)m/z: 503.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.64 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.86 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.74 (d, J=10.5Hz, 1H), 4.42-4.27 (m, 2H), 4.14(s, 3H), 3.85 (d, J=11.7Hz, 1H), 3.39 (d, J=7.1Hz, 2H), 3.12-2.96 (m, 16 h), 2.96-2.85 (m,1H), 2.72 (s, 3H), 2.04 (d, J=11.2Hz, 2H), 1.89-1.70 (m, 2H), 1.38-1.21 (m, 6H)
以下の実施例を、実施例402の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000216
実施例405
1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン
Figure 2023501956000217
中間体405A: tert-ブチル(1-(4-ブロモフェニル)アゼチジン-3-イル)カルバメート
Figure 2023501956000218
 tert-ブチルアゼチジン-3-イルカルバメート塩酸塩(0.500g、2.396mmol)および1-ブロモ-4-ヨードベンゼン(1.356g、4.79mmol)/ジオキサン(10.0mL)の脱気した溶液に、Xantphos(0.139g、0.240mmol)、Pd2(dba)3(0.219g、0.240mmol)およびCs2CO3(2.342g、7.19mmol)を加え、100℃で15時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、過剰の酢酸エチルで洗浄し、有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をISCO(40gシリカカラム)で精製し、化合物を30%酢酸エチル/石油エーテルで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、tert-ブチル(1-(4-ブロモフェニル)アゼチジン-3-イル)カルバメート(500mg、1.528mmol、64%収率)を薄黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.52分[A]、MS(E+)m/z: 273.1[M-tBu+H]
中間体405B: tert-ブチル(1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)アゼチジン-3-イル)カルバメート
Figure 2023501956000219
 tert-ブチル(1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)アゼチジン-3-イル)カルバメート(260mg、0.421mmol、34%収率)を、tert-ブチル(1-(4-ブロモフェニル)アゼチジン-3-イル)カルバメート(0.400g、1.222mmol)および6-(4-イソプロピル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.791g、1.589mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体307Bに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を粘着性固体として得た。LCMS保持時間: 1.80分[A]、MS(E+)m/z: 618.5[M+H]
中間体405C: 1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)アゼチジン-3-アミン
Figure 2023501956000220
 1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)アゼチジン-3-アミン(1.2mg)を、tert-ブチル(1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)アゼチジン-3-イル)カルバメート(250mg、0.405mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体307Dに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.21分[E]、MS(E+)m/z: 388.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.62 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.31-7.22 (m, J=8.6Hz, 2H), 6.61-6.46 (m, J=8.6Hz, 2H), 4.21-4.11 (m, 2H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.76 (dd, J=8.6, 4.6Hz, 2H), 3.27-3.24 (m, 1H), 2.97 (dt, J=14.6, 7.5Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.94 (s, 1H), 1.26-1.16 (m, 2H), 1.11-1.03 (m, 6H)
実施例405: 1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン
1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン(0.9mg)を、1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)アゼチジン-3-アミン(30mg、0.077mmol)を中間体出発物質として用いて、実施例307に記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.58分[E]、MS(E+)m/z: 416.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.54 (d, J=8.3Hz, 2H), 5.83 (d, J=8.1Hz, 2H), 3.29 (t, J=7.3Hz, 2H), 2.95 (t, J=6.7Hz, 2H), 2.62-2.57 (m, 1H), 2.56 (s, 2H), 2.32-2.23 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 4H), 1.51 (s, 6H), 1.25 (s, 1H), 1.18 (s, 1H), 0.50 (br. s., 2H), 0.45 (br. s., 1H), 0.37 (d, J=7.1Hz, 7H), 0.27 (br. s., 1H), 0.09 (br. s., 1H)
以下の実施例を、実施例405Cの製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000221
以下の実施例を、実施例405の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000222
Figure 2023501956000223
実施例417
6-(4-イソプロピル-3-(4-(4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 2023501956000224
 6-(4-イソプロピル-3-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.030g、0.075mmol)/DMF(1.0mL)およびTHF(1.0mL)の溶液に、0℃で1-クロロ-2-(メチルスルホニル)エタン(0.053g、0.374mmol)およびDIPEA(0.065mL、0.374mmol)を加え、90℃で16時間撹拌した。反応物を分取LCMS(方法AB)で精製し、フラクションを回収し、遠心エバポレーターで乾燥し、6-(4-イソプロピル-3-(4-(4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(2.6mg)を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.03分[D]、MS(E+)m/z: 508.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.73 (br. s., 1H), 8.48 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.66 (br. s.,1H), 7.55-7.37 (m, 2H), 7.17 (d, J=6.5Hz, 2H), 3.76-3.70 (m, 2H), 3.69-3.64 (m, 2H), 3.57(br. s., 4H), 3.48 (br. s., 5H), 3.18-3.13 (m, 3H), 3.07 (d, J=9.5Hz, 2H), 2.70 (br. s., 3H), 1.38(br. s., 1H), 1.35-1.27 (m, 3H), 1.20-1.12 (m, 7H), 1.08 (br. s., 1H), 0.89 (br. s., 1H)
以下の実施例を、実施例417の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000225
実施例420
1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-4-メチルピペラジン-2-オン
Figure 2023501956000226
中間体420A: tert-ブチル4-(4-ブロモフェニル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 2023501956000227
 1-ブロモ-4-ヨードベンゼン(1.0g、3.53mmol)およびtert-ブチル3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(0.708g、3.53mmol)/DMF(20.0mL)の脱気した溶液に、ヨウ化銅(I)(0.135g、0.707mmol)、N,N'-ジメチルエチレンジアミン(0.062g、0.707mmol)およびK3PO4(2.155g、12.37mmol)を加え、密封したチューブ中、100℃で14時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をISCO(40gシリカカラム)で精製し、化合物を45%酢酸エチル/石油エーテルで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、tert-ブチル4-(4-ブロモフェニル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(420mg、1.182mmol、33%収率)を薄褐色半流動体として得た。LCMS保持時間: 1.21分[A]、MS(E+)m/z: 357.4[M+2H]
中間体420B: tert-ブチル4-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 2023501956000228
 tert-ブチル4-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(220mg、0.341mmol、34%収率)を、tert-ブチル4-(4-ブロモフェニル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(0.357g、1.005mmol)および6-(4-イソプロピル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.500g、1.005mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体307Bに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.58分[A]、MS(E+)m/z: 646.4[M+H]
中間体420C: 1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)ピペラジン-2-オン
Figure 2023501956000229
 1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)ピペラジン-2-オン(5.4mg)を、tert-ブチル4-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(0.210g、0.325mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体307Dに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を粘着性固体として得た。LCMS保持時間: 1.063分[E]、MS(E+)m/z: 416.2[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.77 (br. s., 1H), 8.48 (s, 1H), 7.75-7.56 (m, 3H), 7.50 (d, J=8.3Hz, 2H), 3.89-3.72 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.18-3.06 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.21 (d, J=7.1Hz, 6H)
実施例420: 1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-4-メチルピペラジン-2-オン
1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-4-メチルピペラジン-2-オン(2.3mg)を、1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)ピペラジン-2-オン(30mg、0.072mmol)を中間体出発物質として用いて、実施例307に記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.21分[E]、MS(E+)m/z: 430.2[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.77 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.77-7.59 (m, 3H), 7.54 (d, J=8.5Hz, 2H), 4.24-3.98 (m, 4H), 3.76 (t, J=5.3Hz, 2H), 3.18-3.05 (m, 4H), 3.01 (s, 1H),2.80-2.64 (m, 4H), 1.21 (d, J=7.0Hz, 7H)
以下の実施例を、実施例420の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000230
実施例423
6-(3-(5-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 2023501956000231
中間体423A: tert-ブチル4-(ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 2023501956000232
 3-ブロモピリジン(3.0g、18.99mmol)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(3.54g、18.99mmol)およびナトリウムtert-ブトキシド(5.47g、57.0mmol)/ジオキサン(75mL)の脱気した溶液に、Pd2(dba)3(0.869g、0.949mmol)およびXantphos(1.099g、1.899mmol)を加え、密封したチューブ中、110℃で16時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をISCO(40gシリカカラム)で精製し、化合物を50～65%酢酸エチルおよび石油エーテルで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、tert-ブチル4-(ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(3.5g、13.29mmol、70%収率)を薄褐色固体として得た。LCMS保持時間: 1.28分[A]、MS(E+)m/z: 264.4[M+2H]
中間体423B: tert-ブチル4-(6-ブロモピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 2023501956000233
tert-ブチル4-(ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(2.2g、8.35mmol)/アセトニトリル(50mL)の溶液に、NBS(1.487g、8.35mmol)を0℃で加え、同温度で1時間撹拌した。この反応混合物を5%NaOH水溶液でゆっくりとクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をISCO(40gシリカカラム)で精製し、化合物を25～30%酢酸エチル/石油エーテルで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、tert-ブチル4-(6-ブロモピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.6g、4.68mmol、56.0%収率)を薄茶色固体として得た。LCMS保持時間: 1.66分[A]、MS(E+)m/z: 344.4[M+2H]
中間体423C: tert-ブチル4-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 2023501956000234
 tert-ブチル4-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(620mg、0.955mmol、47%収率)を、tert-ブチル4-(6-ブロモピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.700g、2.045mmol)および6-(4-イソプロピル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1.681g、3.27mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体307Bに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.46分[A]、MS(E+)m/z: 649.6[M+H]
中間体423D: 6-(4-イソプロピル-3-(5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 2023501956000235
 6-(4-イソプロピル-3-(5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(18.7mg)を、tert-ブチル4-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(730mg、1.125mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体307Bに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を白色固体として得た。LCMS保持時間: 0.96分[C]MS(E+)m/z: 419.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ=8.53 (s, 1H), 8.49 (br d, J=1.2Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.71-7.62 (m, 1H), 7.61-7.51 (m, 1H), 7.30-7.17 (m, 1H),4.14 (s, 3H), 3.64-3.54 (m, 4H), 3.49-3.40 (m, 4H), 3.39-3.34 (m, 1H), 1.27 (d, J=7.3Hz, 6H)
実施例423: 6-(3-(5-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
6-(3-(5-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(12.3mg)を、6-(4-イソプロピル-3-(5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(25.0mg、0.060mmol)およびシクロブタノン(12.56mg、0.179mmol)を中間体出発物質として用いて、実施例307に記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.65分[C]、MS(E+)m/z: 473.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.52 (s, 1H), 8.46-8.34 (m, 2H), 7.61-7.54 (m, 1H), 7.53-7.45 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.44-3.38 (m,4H), 3.31-3.26 (m, 1H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.70-2.59 (m, 4H), 2.23-2.11 (m, 2H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 2H), 1.26 (d, J=7.1Hz, 6H)
以下の実施例を、実施例423Dの製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000236
以下の実施例を、実施例423の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000237
Figure 2023501956000238
Figure 2023501956000239
実施例451
2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
Figure 2023501956000240
 2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(19.4mg)を、6-(4-イソプロピル-3-(5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(25.0mg、0.060mmol)を中間体出発物質として用いて、実施例323に記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.15分[F]、MS(E+)m/z: 504.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.56 (d, J=1.2Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.42 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.90-7.78 (m, 2H), 7.21 (d, J=1.0Hz, 1H), 4.36 (s,2H), 4.14 (s, 3H), 3.91-3.85 (m, 2H), 3.70-3.66 (m, 2H), 3.58-3.49 (m, 4H), 3.30 (d, J=6.8Hz, 1H), 3.00 (s, 6H), 1.28 (d, J=7.1Hz, 6H)
以下の実施例を、実施例451の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000241
実施例454
6-(4-イソプロピル-3-(5-(4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 2023501956000242
 6-(4-イソプロピル-3-(5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(25.0mg、0.060mmol)、1-クロロ-2-(メチルスルホニル)エタン(12.78mg、0.090mmol)/DMF(1.0mL)およびTHF(1.0mL)の溶液に、TEA(0.042mL、0.299mmol)を室温で加え、16時間撹拌した。反応物を分取LC/MS(方法AA)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、6-(4-イソプロピル-3-(5-(4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(17.6mg)を白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.29分[E]、MS(E+)m/z: 525.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.52 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.41 (br d, J=2.7Hz, 1H), 7.61-7.54 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.14 (s,3H), 3.44-3.36 (m, 6H), 3.29 (br s, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.97 (t, J=6.7Hz, 2H), 2.82-2.71 (m, 4H), 2.68 (s, 1H), 1.31 (s, 1H), 1.26 (d, J=7.1Hz, 6H)
以下の実施例を、実施例454の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000243
実施例459
2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-4-メチルモルホリン
Figure 2023501956000244
中間体459A: 2-(4-ニトロフェニル)オキシラン
Figure 2023501956000245
 2-ブロモ-1-(4-ニトロフェニル)エタノン(10.503g、43.0mmol)/MeOH(100mL)(化合物は完全に溶解していない)の混合物に、NaBH4(2.035g、53.8mmol)を0℃で少しずつ加えると、ガスの発生が見られ、次いで透明溶液になった。この反応混合物を同温度で5分間撹拌し、室温で2時間撹拌後、K2CO3(6.54g、47.3mmol)を少しずつ加えた。得られた懸濁液を室温で6時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を水(100mL)で希釈し、DCM(2 X 150mL)で抽出し、有機抽出物を合わせて乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、2-(4-ニトロフェニル)オキシラン(6.63g、40.1mmol、93%収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3) δ ppm 8.23 (d, J=9Hz, 1H), 7.46 (d, J=9Hz, 1H), 3.99-3.97 (m, 1H), 3.25-3.21 (m, 1H), 2.79-2.76 (m, 1H)
中間体459B: 2-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-1-(4-ニトロフェニル)エタノール
Figure 2023501956000246
 2-(4-ニトロフェニル)オキシラン(6.256g、37.9mmol)/エタノールアミン(100.00mL)を40℃で2時間撹拌した。TLCにて、出発物質が全て消費され、新たな極性のスポットが形成されたが示された。この反応混合物を水(100mL)、EtOAc(100mL)で希釈し、2層を分離した。水層をEtOAc(2 X 100mL)で抽出し、有機抽出物を合わせて水(100mL)、食塩水(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をアセトニトリル(3 X 20mL)でトリチュレートし、2-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-1-(4-ニトロフェニル)エタノール(4.65g、20.55mmol、54.3%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間 0.48分[G];MS(E-)m/z: 227.3[M+H]
中間体459C: tert-ブチル(2-ヒドロキシ-2-(4-ニトロフェニル)エチル)(2-ヒドロキシエチル)カルバメート
Figure 2023501956000247
 2-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-1-(4-ニトロフェニル)エタノール(4.62g、20.42mmol)/DCM(60.00mL)の溶液に、TEA(3.42mL、24.51mmol)を加え、5分間撹拌した。次にBoc2O(5.22mL、22.46mmol)を加え、室温でDCM(5mL)に滴下して溶解し、同温度で撹拌した。初め、化合物は完全に溶解していなかったが、Boc2O添加後、完全に溶解した。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、水を加えて反応をクエンチした。この反応混合物をDCMで抽出し、有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をISCO(80gシリカカラム)で精製し、化合物を4%MeOH/CHCl3で溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、tert-ブチル(2-ヒドロキシ-2-(4-ニトロフェニル)エチル)(2-ヒドロキシエチル)カルバメート(6.6g、20.22mmol、99%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.00分[G];MS(E-)m/z: 327.3[M + H]
中間体459D: tert-ブチル2-(4-ニトロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート
Figure 2023501956000248
 tert-ブチル(2-ヒドロキシ-2-(4-ニトロフェニル)エチル)(2-ヒドロキシエチル)カルバメート(6.6g、20.22mmol)およびトリフェニルホスフィン(6.37g、24.27mmol)/トルエン(120.00mL)の溶液に、TEA(7.33mL、52.6mmol)を0℃で加え、5分間撹拌した。次に、トルエン(20mL)に溶解したジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート(5.59g、24.27mmol)を同温度で滴下して加え、室温で16時間撹拌した。反応を水(50mL)でクエンチした、層を分離し、水層をEtOAc(2x50mL)で抽出し、有機抽出物を合わせて乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をISCO(80gシリカカラム)で精製し、25%EA/ヘキサンで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、化合物を粘着性固体として得た。粘着性固体化合物をヘキサン(2x20mL)でトリチュレートし、次いで固体を真空乾燥させ、tert-ブチル2-(4-ニトロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート(4.2g、13.62mmol、67%収率)を白色固体として得た(カラム精製において、生成物および試薬が同じ溶媒系で溶出したため、ヘキサンでトリチュレートすることでも除去できなかった)。 LCMS保持時間 2.804分[H];MS(E-)m/z: 253.2[M+H-tBu]
中間体459E: tert-ブチル2-(4-アミノフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート
Figure 2023501956000249
 tert-ブチル2-(4-ニトロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート(4.2g、13.62mmol)/MeOH(75mL)の溶液に、Pd/C(1.450g、13.62mmol)を加え、H2ブラッダー中、室温で3時間撹拌した。この反応混合物をセライト濾過し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をISCO(80gシリカカラム)で精製し、化合物を35%EA/ヘキサンで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、tert-ブチル2-(4-アミノフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート(2.25g、8.08mmol、59%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.588分[H];MS(E-)m/z: 223.0[M+H-tBu]
中間体459F: tert-ブチル2-(4-ブロモフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート
Figure 2023501956000250
 臭化銅(II)(0.241g、1.078mmol)/アセトニトリル(5mL)の溶液に、亜硝酸t-ブチル(0.148g、1.437mmol)およびtert-ブチル2-(4-アミノフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート(0.2g、0.719mmol)を0℃で加え、溶液を室温で12時間撹拌した。反応物をセライト濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄し、濾液を濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製化合物をISCO(24gシリカカラム、溶出溶媒: 9%EtOAc/石油エーテル)で精製し、フラクションを回収し、濃縮し、tert-ブチル2-(4-ブロモフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート(125mg、0.365mmol、50.8%収率)を白色油状物として得た。LCMS保持時間 3.52分[D]、MS(E-)m/z: 243.2[M+H-Boc]
中間体459G: tert-ブチル2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)モルホリン-4-カルボキシレート
Figure 2023501956000251
 6-(4-イソプロピル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.872g、1.753mmol)、tert-ブチル2-(4-ブロモフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート(0.500g、1.461mmol)およびK2CO3(0.606g、4.38mmol)/アセトニトリル(32.00mL)および水(8.00mL)の混合物を10分間窒素で脱気し、次に、Pd2(dba)3(0.067g、0.073mmol)および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(0.060g、0.146mmol)を加え、5分間撹拌後、110℃で16時間撹拌した。2層を分離し、水層をDCM(2 X 30mL)で抽出し、有機抽出物を合わせて乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をISCO(24gシリカカラム)で精製し、化合物を50%EA/ヘキサンで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、tert-ブチル2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)モルホリン-4-カルボキシレート(0.627g、0.991mmol、68%収率)を粘着性固体として得た。LCMS保持時間 1.93分[A]、MS(E-)m/z: 633.8[M+H]
中間体459H: 2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)モルホリン
Figure 2023501956000252
 tert-ブチル2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)モルホリン-4-カルボキシレート(0.900g、1.422mmol)/ジオキサン(5.00mL)の溶液に、4M塩酸/ジオキサン(5.00mL、20.00mmol)を室温で加え、70℃で16時間撹拌した。反応物を濃縮し、ジエチルエーテル(2 X 10mL)でトリチュレートし、次いで真空乾燥し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物を分取HPLC(方法AC)で精製し、化合物を含むフラクションを回収し、濃縮し、2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)モルホリン(0.480g、1.193mmol、84%収率)を白色固体として得た。
ラセミ体の2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)モルホリンをSFCで精製し、エナンチオマーを分離した。キラルSFC精製後(方法AD)、フラクションを回収し、濃縮し、凍結乾燥し、エナンチオマー1(キラルSFC RT: 6.92:0.150g、0.373mmol、31%収率)およびエナンチオマー2(キラルSFC RT: 9.69:0.135g、0.335mmol、28%収率)の化合物を白色固体として得た。LCMS保持時間 0.77分[A]、MS(E-)m/z: 403.6[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.76 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 (s, 4H), 4.64 (dd, J=10.8, 2.3Hz, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.86 (td, J=11.3, 3.5Hz, 1H), 3.21-3.06 (m, 2H), 3.05-2.94 (m, 2H), 2.87-2.76 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.96 (s, 1H), 1.19 (d, J=7.0Hz, 6H)
実施例459: 2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-4-メチルモルホリン
2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)モルホリン(0.012g、0.030mmol)/MeOH(1.5mL)の溶液に、ホルムアルデヒド水溶液(0.2mL、2.178mmol)、および酢酸(0.1mL、1.747mmol)を室温で加えた。混合物を同温度で6時間撹拌し、この反応混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(9.37mg、0.149mmol)を室温で加え、同温度で16時間撹拌した。反応物を分取LCMS(方法AA)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)で乾燥し、2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-4-メチルモルホリン(7.2mg、0.016mmol、55%収率)を淡色固体として得た。LCMS保持時間 1.48分[E]、MS(E-)m/z: 403.6[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.76 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.54 (s, 4H), 4.65 (dd, J=10.5, 2.5Hz, 1H), 4.10 (dd, J=11.5, 2.0Hz, 1H), 3.93-3.83 (m, 1H), 3.15-3.01 (m, 2H), 2.89 (d, J=13.6Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.47-2.26 (m, 4H), 2.19 (t, J=11.0Hz, 1H), 1.19 (d, J=7.5Hz, 6H)
以下の実施例を、実施例459の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000253
実施例466
2-(2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)モルホリノ)-N,N-ジメチルアセトアミド
Figure 2023501956000254
 2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)モルホリン(0.008g、0.020mmol)/THF(1.00mL)およびDMF(0.50mL)の溶液に、TEA(0.15mL、1.076mmol)および2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(4.83mg、0.040mmol)の混合溶媒を室温で加え、同温度で16時間撹拌した。反応物を分取LCMS(方法AA)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)で乾燥し、2-(2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)モルホリノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(8.1mg、0.016mmol、82%収率)を淡色固体として得た。LCMS保持時間 1.451分[E]、MS(E-)m/z: 488.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.75 (br. s., 1H), 8.47 (s, 1H), 7.68 (br. s., 1H), 7.52 (s, 4H), 4.74-4.67 (m, 1H), 4.05 (dd, J=11.5, 2.0Hz, 1H), 3.91 (td, J=11.5, 2.5Hz, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.21-3.03 (m, 5H), 2.98 (s, 3H), 2.89 (d, J=12.5Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.43 (td, J=11.5, 3.5Hz, 1H), 2.24 (t, J=10.8Hz, 1H)
以下の実施例を、実施例466の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000255
実施例469
2-(ジメチルアミノ)-1-(2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)モルホリノ)エタン-1-オン
Figure 2023501956000256
 2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)モルホリン(0.008g、0.020mmol)/DMF(1.00mL)の溶液に、TEA(0.15mL、1.076mmol)、ジメチルグリシン(4.10mg、0.040mmol)およびHATU(0.015g、0.040mmol)を室温で加え、同温度で16時間撹拌した。反応物を分取LCMS(方法AA)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)で乾燥し、2-(ジメチルアミノ)-1-(2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)モルホリノ)エタン-1-オン(3.1mg、6.36μmol、32%収率)を淡色固体として得た。LCMS保持時間 1.302分[E]、MS(E-)m/z: 488.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.77 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.63-7.48 (m, 4H), 4.63 (br. s., 1H), 4.44 (d, J=13.6Hz, 1H), 4.22-4.05 (m, 2H), 3.97 (d, J=13.1Hz, 1H), 3.84-3.67 (m, 1H), 3.65-3.48 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 2H), 3.28-3.06 (m, 2H), 3.04-2.93 (m, 1H), 2.83 (dd, J=13.6, 11.0Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.46 (s, 6H), 1.95 (s, 1H), 1.20 (d, J=7.0Hz, 6H)
以下の実施例を、実施例469の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000257
実施例471
4-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン
Figure 2023501956000258
中間体471A: 8-(4-ブロモフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン
Figure 2023501956000259
 1-ブロモ-4-ヨードベンゼン(3.99g、14.09mmol)および4,4,5,5-テトラメチル-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(2.5g、9.39mmol)/ジオキサン(60.0mL)および水(10.0mL)の脱気した混合物に、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.767g、0.939mmol)およびK3PO4(4.91g、28.2mmol)を加え、密封したチューブ中、100℃で14時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、過剰の酢酸エチルで洗浄した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製生成物をISCO(40gシリカカラム)で精製し、化合物を35～45%酢酸エチル/石油エーテルで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、8-(4-ブロモフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン(2.5g、8.47mmol、90%収率)を薄黄色半流動体として得た。LCMS保持時間: 3.13分[B]、MS(E+)m/z: 297.2[M+2H]
中間体471B: 2-(4-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
Figure 2023501956000260
 BISPIN(3.36g、13.21mmol)および8-(4-ブロモフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン(3.0g、10.16mmol)/ジオキサン(80.0mL)の脱気した溶液に、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.830g、1.016mmol)および酢酸カリウム(2.99g、30.5mmol)を加え、密封したチューブ中、100℃で14時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、過剰の酢酸エチルで洗浄し、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をISCO(40gシリカカラム)で精製し、化合物を25～45%の酢酸エチル/石油エーテルで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、2-(4-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(3.2g、9.35mmol、92%収率)を薄褐色半流動体として得た。LCMS保持時間 2.48分[B]、MS(E+)m/z: 343.2[M+2H]
中間体471C: 6-(3-(4-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)フェニル)-4-イソプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 2023501956000261
 6-(3-(4-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)フェニル)-4-イソプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(3.5g、5.97mmol、90%収率)を、6-(3-ブロモ-4-イソプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(3.0g、6.66mmol)および2-(4-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(2.74g、7.99mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体307Bに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を粘着性固体として得た。LCMS保持時間: 1.80分[B]、MS(E+)m/z: 586.4[M+H]
中間体471D: 6-(3-(4-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)フェニル)-4-イソプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 2023501956000262
 6-(3-(4-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)フェニル)-4-イソプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(2.0g、3.40mmol、57%収率)を、6-(3-(4-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)フェニル)-4-イソプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(3.5g、5.97mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体307Cに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 4.53分[B]、MS(E+)m/z: 588.2[M+H]
中間体471E: 4-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)シクロヘキサン-1-オン
Figure 2023501956000263
 6-(3-(4-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)フェニル)-4-イソプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(2.2g、3.74mmol)/DCM(25.0mL)の溶液に、TFA(7.21mL、94mmol)を0℃で加え、室温で12時間撹拌した。反応物を濃縮し、ジエチルエーテルでトリチュレートし、真空乾燥し、4-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)シクロヘキサン-1-オン(1.6g、3.87mmol)を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.18分[A]、MS(E+)m/z: 414.4[M+H]
実施例471: 4-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン
4-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)シクロヘキサン-1-オン(1.6g、3.87mmol)、メチルアミン塩酸塩(2.61g、38.7mmol)および酢酸(0.044mL、0.774mmol)/DMF(20.0mL)の混合物を室温で8時間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.486g、7.74mmol)を0℃で加え、室温で16時間撹拌した。反応物を濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物を分取LCMS(方法AA)で精製し、異性体を分離した。フラクションを回収し、濃縮し、凍結乾燥し、2つの異性体を得た。
中間体471A: 異性体1;白色固体;LCMS保持時間: 1.20分[E]、MS(E+)m/z: 429.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.75 (br. s., 1H), 8.48 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.52-7.44(m, J=8.3Hz, 2H), 7.44-7.34 (m, J=8.1Hz, 2H), 3.80 (s, 1H), 3.13-2.99 (m, 2H), 2.77-2.65(m, 5H), 2.28 (d, J=9.5Hz, 2H), 2.11 (d, J=13.2Hz, 2H), 1.93 (s, 2H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.60- 1.50 (m, 2H), 1.31 (s, 4H), 1.19 (d, J=7.1Hz, 5H), 0.91 (d, J=7.3Hz, 2H);および
中間体471B: 異性体2;白色固体;LCMS保持時間: 1.19分[E]、MS(E+)m/z: 429.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.75 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.54-7.45 (m,2H), 7.44-7.32 (m, 2H), 3.18-2.94 (m, 3H), 2.79-2.61 (m, 7H), 2.28 (d, J=10.8Hz, 2H), 2.10(d, J=12.5Hz, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.71 (qd, J=12.9, 3.1Hz, 2H), 1.62-1.47 (m, 2H), 1.31 (s, 1H), 1.19 (d, J=7.1Hz, 6H)
以下の実施例を、実施例471A/Bの製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000264
Figure 2023501956000265
Figure 2023501956000266
Figure 2023501956000267
Figure 2023501956000268
Figure 2023501956000269
実施例510
4-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-N,N-ジメチルシクロヘキサン-1-アミン
Figure 2023501956000270
4-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(20.0mg、0.047mmol)、ホルムアルデヒド(6.43μl、0.233mmol)および酢酸(0.534μL、9.33μmol)/MeOH(2.0mL)の溶液を室温で8時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(5.87mg、0.093mmol)を0℃で加え、室温で16時間撹拌した。反応物を分取LC/MS(方法AA)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、4-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-N,N-ジメチルシクロヘキサン-1-アミン(4.3mg)を淡色固体として得た。LCMS保持時間: 1.25分[E]、MS(E+)m/z: 443.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.76 (s, 1H), 8.53-8.41 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.51 -7.44 (m, J=8.2Hz, 2H), 7.44-7.36 (m, J=8.1Hz, 2H), 3.12 (dt, J=14.2, 7.1Hz, 2H), 2.77 (s,5H), 2.74-2.56 (m, 5H), 2.29-2.17 (m, 2H), 2.13 (d, J=10.1Hz, 2H), 1.94 (s, 2H), 1.80-1.55(m, 4H), 1.39-1.28 (m, 1H), 1.19 (d, J=7.2Hz, 6H)
以下の実施例を、実施例510の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000271
Figure 2023501956000272
実施例518
2-(ジメチルアミノ)-N-(4-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)シクロヘキシル)-N-メチルアセトアミド
Figure 2023501956000273
 2-(ジメチルアミノ)-N-(4-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)シクロヘキシル)-N-メチルアセトアミド(3.4mg)を、4-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(20.0mg、0.047mmol)を中間体出発物質として用いて、実施例469に記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.45分[E]、MS(E+)m/z: 514.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.76 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.59-7.32 (m,4H), 4.50 (d, J=7.6Hz, 1H), 3.62 (br. s., 1H), 3.60-3.51 (m, 1H), 3.20-3.02 (m, 1H), 3.02 -2.83 (m, 3H), 2.76-2.60 (m, 4H), 2.55 (d, J=3.5Hz, 6H), 2.14-1.98 (m, 2H), 1.98-1.84 (m,2H), 1.84-1.62 (m, 4H), 1.39-1.27 (m, 1H), 1.20 (d, J=7.1Hz, 6H)
以下の実施例を、実施例518の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000274
実施例520
2-((4-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド
Figure 2023501956000275
 2-((4-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(12.6mg)を、4-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(20.0mg、0.047mmol)を中間体出発物質として用いて、実施例466に記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.37分[F]、MS(E+)m/z: 514.4[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.75 (br. s., 1H), 8.48 (s, 1H), 7.68 (br. s., 1H), 7.53 -7.27 (m, 4H), 3.59-3.39 (m, 2H), 3.22-3.05 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.71 (s, 4H), 2.62 (t, J=11.7Hz, 1H), 2.41 (br. s., 3H), 2.14-1.94 (m, 4H), 1.71-1.45 (m, 4H), 1.31 (s, 1H), 1.19 (d, J=7.2Hz, 6H), 0.91 (d, J=7.1Hz, 1H)
以下の実施例を、実施例520の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000276
実施例524
2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)プロパン-2-アミン・TFA
Figure 2023501956000277
中間体524A: tert-ブチル(2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-イル)カルバメート
Figure 2023501956000278
 2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-アミン(1.00g、4.67mmol)/DCM(15.0mL)の溶液に、TEA(1.302mL、9.34mmol)およびBoc無水物(1.627mL、7.01mmol)を0℃で加えた。反応物を濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をISCO(40gシリカカラム)で精製し、化合物を10%EA/ヘキサンで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、tert-ブチル(2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(1.24g、3.95mmol、84%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.54分[A]、MS(E+)m/z: 260.3[M+2H-tBu]
中間体524B: tert-ブチル(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン-2-イル)カルバメート
Figure 2023501956000279
 tert-ブチル(2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(600mg、1.909mmol)、BISPIN(727mg、2.86mmol)および酢酸カリウム(562mg、5.73mmol)/ジオキサン(18mL)の混合物を窒素で5分間脱気した。次に、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(156mg、0.191mmol)を加え、この反応混合物をさらに2分間脱気し、100℃で16時間撹拌した。反応物をEtOAc(20mL)で希釈し、固体をセライト濾過し、濾液を回収し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をISCO(40gシリカカラム)で精製し、化合物を15%EA/ヘキサンで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、tert-ブチル(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(600mg、1.661mmol、87%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.65分[A]、MS(E+)m/z: 362.6[M+H]
中間体524C: tert-ブチル(2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)プロパン-2-イル)カルバメート
Figure 2023501956000280
 6-(3-ブロモ-4-イソプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(320mg、0.686mmol)、tert-ブチル(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(372mg、1.029mmol)およびK2CO3(284mg、2.058mmol)/アセトニトリル(16.00mL)および水(4.00mL)の混合溶液を窒素で10分間脱気した。次に、Pd2(dba)3(31.4mg、0.034mmol)および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(28.2mg、0.069mmol)を加え、2分間脱気し、110℃で16時間撹拌した。この反応混合物を室温に戻し、2層を分離し、水層をDCM(2x20mL)で抽出し、有機抽出物を合わせて乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をISCO(24gシリカカラム)で精製し、化合物を50%EA/ヘキサンで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、tert-ブチル(2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(200mg、0.322mmol、47.0%収率)を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.87分[A]、MS(E+)m/z: 621.6[M+H]
中間体524: 2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)プロパン-2-アミン・TFA
tert-ブチル(2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(0.200g、0.322mmol)/DCM(3.00mL)の溶液に、TFA(1.500mL、19.47mmol)を0℃で加え、室温で16時間撹拌した。反応物を濃縮し、次いでジエチルエーテル(2 X 10mL)でトリチュレートし、真空乾燥し、2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)プロパン-2-アミン・TFA(0.150g、0.297mmol、92%収率)を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 0.74分[A]、MS(E+)m/z: 389.4[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.43 (d, J=1.2Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.65-7.47 (m, 4H), 7.18-7.10 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.07-2.93 (m, 2H), 1.71 (s, 6H), 1.24-1.14 (m, 3H), 1.11 (d, J=7.3Hz, 6H)
以下の実施例を、実施例524の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000281
実施例532
2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-N,N-ジメチルプロパン-2-アミン
Figure 2023501956000282
 2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)プロパン-2-アミン・TFA(18mg、0.036mmol)/MeOH(1.5mL)の溶液に、ホルムアルデヒド(0.2mL、2.178mmol)および酢酸(0.2mL、3.49mmol)を室温で加え、同温度で6時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(11.21mg、0.178mmol)を室温で加え、16時間撹拌した。反応物を分取LCMS(方法AA)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)で乾燥し、2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-N,N-ジメチルプロパン-2-アミン(5.1mg、0.012mmol、33%収率)を淡色固体として得た。LCMS保持時間: 1.289分[E]、MS(E+)m/z: 419.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.43 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.69-7.53 (m, J=8.3Hz, 2H), 7.52-7.30 (m, J=8.1Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.05 (quin, J=7.2Hz, 1H), 2.29 (br. s., 6H), 1.84 (s, 1H), 1.52 (br. s., 6H), 1.19 (s, 1H), 1.12 (d, J=7.1Hz, 6H)
以下の実施例を、実施例532の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000283
Figure 2023501956000284
Figure 2023501956000285
Figure 2023501956000286
Figure 2023501956000287
実施例570
(S)-N-エチル-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-N-メチルエタン-1-アミン
Figure 2023501956000288
中間体570A: tert-ブチル(S)-(1-(4-ブロモフェニル)エチル)カルバメート
Figure 2023501956000289
 (S)-1-(4-ブロモフェニル)エタン-1-アミン(1.5g、7.50mmol)/ジクロロメタン(30.0mL)の溶液に、0℃でTEA(3.13mL、22.49mmol)およびBoc無水物(2.089mL、9.00mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。反応物を濃縮し、ISCO(40gシリカカラム)で精製し、化合物を35～40%酢酸エチル/石油エーテルで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、tert-ブチル(S)-(1-(4-ブロモフェニル)エチル)カルバメート(2.0g、6.66mmol、89%収率)を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.46分[A]、MS(E+)m/z: 246.1[M-tBu+2H]
中間体570B: tert-ブチル(S)-(1-(4-ブロモフェニル)エチル)(メチル)カルバメート
Figure 2023501956000290
 tert-ブチル(S)-(1-(4-ブロモフェニル)エチル)カルバメート(3.2g、10.66mmol)/THF(60.0mL)の溶液に、NaH(0.853g、21.32mmol)を0℃で加え、30分間室温で撹拌し、MeI(3.33mL、53.3mmol)を0℃で加え、室温で12時間撹拌した。反応を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をISCO(40gシリカカラム)で精製し、化合物を25～30%酢酸エチル/石油エーテルで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、tert-ブチル(S)-(1-(4-ブロモフェニル)エチル)(メチル)カルバメート(3.0g、9.55mmol、90%収率)を油状物として得た。LCMS保持時間: 1.72分[A]、MS(E+)m/z: 260.1[M-tBu+2H]
中間体570C: tert-ブチル(S)-メチル(1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)エチル)カルバメート
Figure 2023501956000291
 tert-ブチル(S)-メチル(1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)エチル)カルバメート(3.8g、10.52mmol)を、tert-ブチル(S)-(1-(4-ブロモフェニル)エチル)(メチル)カルバメート(3.2g、10.18mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体524Bに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.86分[A]、MS(E+)m/z: 306.3[M-tBu]
中間体570D: tert-ブチル(S)-(1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)(メチル)カルバメート
Figure 2023501956000292
 tert-ブチル(S)-(1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)(メチル)カルバメート(850mg、1.369mmol、80%収率)を、6-(3-ブロモ-4-イソプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(800mg、1.715mmol)およびtert-ブチル(S)-メチル(1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)エチル)カルバメート(744mg、2.058mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体524Cに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を薄茶色固体として得た。LCMS保持時間: 4.30分[B]、MS(E+)m/z: 621.4[M+H]
中間体570E: (S)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-N-メチルエタン-1-アミン
Figure 2023501956000293
 (S)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-N-メチルエタン-1-アミン(500mg、1.280mmol、94%収率)を、tert-ブチル(S)-(1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)(メチル)カルバメート(850mg、1.369mmol)を中間体出発物質として用いて、実施例524に記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を白色固体として得た。LCMS保持時間: 0.72分[A]、MS(E+)m/z: 391.4[M+H]; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 7.74 (d, J=1.0Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.96-6.77 (m, 4H), 6.43(s, 1H), 3.68-3.56 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.35 (dt, J=14.1, 7.2Hz, 1H), 1.85 (s, 3H), 0.94 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.51 (br. s., 1H), 0.42 (d, J=7.1Hz, 6H)
実施例570: (S)-N-エチル-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-N-メチルエタン-1-アミン
(S)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-N-メチルエタン-1-アミン(40.0mg、0.102mmol)、アセトアルデヒド(0.029mL、0.512mmol)およびAcOH(1.173μL、0.020mmol)/MeOH(3.0mL)の混合物を室温で8時間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(12.87mg、0.205mmol)を0℃で加え、室温で16時間撹拌した。反応物を分取LC/MS(方法AB)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、(S)-N-エチル-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-N-メチルエタン-1-アミン(12.4mg)を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.24分[F]、MS(E+)m/z: 419.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.54 (d, J=1.0Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.76-7.62 (m,4H), 7.22 (d, J=1.0Hz, 1H), 4.73-4.65 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.41 (s, 1H), 3.20-3.08 (m, 2H),3.05-2.97 (m, 1H), 2.93-2.85 (m, 2H), 2.74 (s, 2H), 1.80 (dd, J=11.0, 7.0Hz, 3H), 1.46-1.29(m, 4H), 1.22 (d, J=7.0Hz, 6H)
以下の実施例を、中間体570Eの製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000294
以下の実施例を、実施例570の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000295
Figure 2023501956000296
実施例581
2-(ジメチルアミノ)-N-(2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)プロパン-2-イル)アセトアミド
Figure 2023501956000297
 2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)プロパン-2-アミン・TFA(0.014g、0.029mmol)/DMF(1.00mL)の溶液に、TEA(0.1mL、0.717mmol)、ジメチルグリシン(5.91mg、0.057mmol)およびHATU(0.229g、0.602mmol)を室温で加え、同温度で2時間撹拌した。反応物を分取LCMS(方法AB)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)で乾燥し、2-(ジメチルアミノ)-N-(2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)プロパン-2-イル)アセトアミド(6.0mg、0.013mmol、46%収率)を淡色固体として得た。LCMS保持時間: 1.723分[E]、MS(E+)m/z: 460.4[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.65 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49-7.41 (m, J=8.1Hz, 2H), 7.41-7.31 (m, J=8.3Hz, 2H), 3.04-2.93 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.30 (s, 6H), 1.63 (s, 6H), 1.08 (d, J=7.1Hz, 6H)
以下の実施例を、実施例581の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000298
実施例584
2-(2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)ピロリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド
Figure 2023501956000299
 2-(2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)ピロリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(21.5mg)を、6-(4-イソプロピル-3-(4-(ピロリジン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(20mg、0.052mmol)を中間体出発物質として用いて、実施例466に記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.626分[E]、MS(E+)m/z: 472.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 13.09 (br. s., 1H), 8.81 (br. s., 1H), 8.53 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.46 (s, 4H), 3.91 (s, 2H), 3.54 (br. s., 1H), 3.32 (br. s., 1H), 3.24 (br. s., 1H), 3.05 (dt, J=14.3, 7.0Hz, 1H), 2.93 (d, J=11.7Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.44 (d, J=8.1Hz, 1H), 2.21 (br. s., 1H), 1.92 (s, 1H), 1.85 (br. s., 1H), 1.67 (br. s., 1H), 1.13 (dd, J=7.1, 3.2Hz, 6H)
以下の実施例を、実施例584の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000300
実施例585
(S)-N-((S)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N,1-ジメチルアゼチジン-2-カルボキサミド
Figure 2023501956000301
中間体585A: tert-ブチル(S)-2-(((S)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)(メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-カルボキシレート
Figure 2023501956000302
 (S)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-N-メチルエタン-1-アミン(120.0mg、0.307mmol)および(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-2-カルボン酸(61.8mg、0.307mmol)/DMF(5.0mL)の溶液に、TEA(0.214mL、1.537mmol)およびHATU(140mg、0.369mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応物を水で希釈し、5%MeOH/DCM(2x50mL)で抽出し、有機層を合わせてを食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、tert-ブチル(S)-2-(((S)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)(メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-カルボキシレート(155mg、0.270mmol、88%収率)を粘着性固体として得た。LCMS保持時間: 1.14分[A]、MS(E+)m/z: 574.6[M+H]
中間体585B: (S)-N-((S)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N-メチルアゼチジン-2-カルボキサミド
Figure 2023501956000303
 (S)-N-((S)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N-メチルアゼチジン-2-カルボキサミド(2mg)を、tert-ブチル(S)-2-(((S)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)(メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-カルボキシレート(200mg、0.349mmol)を中間体出発物質として用いて、実施例524に記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.19分[E]、MS(E+)m/z: 474.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.54 (br. s., 1H), 8.44 (s, 1H), 7.67-7.37 (m, 4H), 7.25(br. s., 1H), 6.02 (d, J=6.6Hz, 1H), 4.71 (d, J=7.6Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.11-4.00 (m, 1H),3.81 (s, 1H), 3.73-3.62 (m, 1H), 3.58 (br. s., 1H), 3.16 (t, J=6.5Hz, 2H), 2.88 (br. s., 2H), 2.80(s, 1H), 2.74-2.56 (m, 2H), 2.45 (br. s., 1H), 2.37 (br. s., 1H), 1.92 (s, 3H), 1.70 (d, J=6.6Hz,1H), 1.66-1.53 (m, 2H), 1.31 (s, 2H), 1.22 (d, J=7.1Hz, 6H)
実施例585: (S)-N-((S)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N,1-ジメチルアゼチジン-2-カルボキサミド
(S)-N-((S)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N,1-ジメチルアゼチジン-2-カルボキサミド(25mg)を、(S)-N-((S)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N-メチルアゼチジン-2-カルボキサミド(40.0mg、0.084mmol)を中間体出発物質として用いて、実施例510に記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.22分[E]、MS(E+)m/z: 488.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.61-8.50 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.62-7.33 (m, 4H),7.25 (s, 1H), 5.99 (d, J=7.1Hz, 1H), 4.60 (d, J=18.1Hz, 1H), 4.20-4.08 (m, 3H), 3.76 (br. s.,1H), 3.59-3.45 (m, 1H), 3.21-2.97 (m, 2H), 2.94-2.80 (m, 2H), 2.78-2.60 (m, 4H), 2.53 -2.31 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.99-1.92 (m, 3H), 1.76-1.56 (m, 3H), 1.54 (s, 2H), 1.38 -1.26 (m, 1H), 1.26-1.15 (m, 6H), 1.11 (br. s., 1H)
以下の実施例を、中間体585Aの製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000304
Figure 2023501956000305
以下の実施例を、実施例585Bの製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000306
以下の実施例を、実施例585の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000307
Figure 2023501956000308
実施例616
(S)-2-((1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)(メチル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド
Figure 2023501956000309
 (S)-2-((1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)(メチル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミドを、(S)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-N-メチルエタン-1-アミン(40.0mg、0.107mmol)を中間体出発物質として用いて、実施例466に記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.48分;[C]、MS(E+)m/z: 460.4[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.76 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.53 (s, 4H),3.89 (q, J=6.6Hz, 1H), 3.20-3.08 (m, 1H), 3.08-3.00 (m, 3H), 2.98-2.88 (m, 3H), 2.71 (s,3H), 2.33 (s, 3H), 2.06 (s, 2H), 1.97 (s, 1H), 1.49 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.31 (br. s., 1H), 1.20 (d, J=7.1Hz, 6H)
以下の実施例を、実施例616の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000310
実施例618
(S)-2-(ジメチルアミノ)-N-(1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N-(オキセタン-3-イル)アセトアミド
Figure 2023501956000311
 (S)-2-(ジメチルアミノ)-N-(1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N-(オキセタン-3-イル)アセトアミド(11mg)を、(S)-N-(1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)オキセタン-3-アミン(30.0mg、0.072mmol)を中間体出発物質として用いて、実施例323に記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.12分[F]、MS(E+)m/z: 502.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.77 (br. s., 1H), 8.49 (s, 1H), 7.79-7.51 (m, 5H), 5.53(d, J=6.8Hz, 2H), 4.58 (br. s., 1H), 4.33 (br. s., 1H), 4.01 (dd, J=12.8, 6.0Hz, 1H), 3.94-3.74(m, 3H), 3.70-3.61 (m, 1H), 3.36 (d, J=5.9Hz, 3H), 3.28 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 3.13 (dd, J=13.0,7.1Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.01-1.88 (m, 3H), 1.85 (d, J=7.1Hz, 2H), 1.31 (s, 2H), 1.26-1.07(m, 6H), 0.92 (br. s., 1H)
以下の実施例を、実施例618の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000312
実施例620
(S)-2-(エチル(メチル)アミノ)-N-(1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N-メチルアセトアミド
Figure 2023501956000313
 (S)-2-クロロ-N-(1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N-メチルアセトアミド(25.0mg、0.055mmol)/DMF(1.5mL)およびTHF(1.0mL)の混合溶液に、0℃でTEA(0.039mL、0.277mmol)およびN-メチルエタンアミン(16.38mg、0.277mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応物を分取LC/MS(方法AA)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、(S)-2-(エチル(メチル)アミノ)-N-(1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N-メチルアセトアミド(12.3mg)を白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.36分[E]、MS(E+)m/z: 474.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.77 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62-7.41 (m,4H), 6.03 (d, J=7.3Hz, 1H), 3.98-3.80 (m, 2H), 3.11 (d, J=7.1Hz, 1H), 3.01 (d, J=6.6Hz, 2H),2.88 (d, J=5.6Hz, 1H), 2.82 (s, 2H), 2.79-2.66 (m, 6H), 2.61 (s, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.73 (d, J=6.6Hz, 1H), 1.63 (d, J=7.3Hz, 2H), 1.36-1.09 (m, 10H)
以下の実施例を、実施例620の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000314
実施例624
(S)-1-(2-フルオロ-5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン
Figure 2023501956000315
中間体624A: N-((S)-1-(2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
Figure 2023501956000316
 BISPIN(0.615g、2.421mmol)およびN-((S)-1-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.600g、1.862mmol)/ジオキサン(25mL)の脱気した溶液に、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.152g、0.186mmol)および酢酸カリウム(0.548g、5.59mmol)を加え、密封したチューブ中、100℃で14時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、過剰の酢酸エチルで洗浄した。濾液を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をISCO(40gシリカカラム)で精製し、化合物を45～50%酢酸エチル/石油エーテルで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、N-((S)-1-(2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(680mg、1.841mmol、99%収率)を薄黄色固体として得た。LCMS保持時間: 1.45分[A]、MS(E+)m/z: 370.3[M+H]
中間体624B: N-((S)-1-(2-フルオロ-5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
Figure 2023501956000317
 6-(3-ブロモ-4-イソプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(600mg、1.332mmol)、K2CO3(552mg、4.00mmol)およびN-((S)-1-(2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)エチル)-2-エチルプロパン-2-スルフィンアミド(590mg、1.598mmol)/アセトニトリル(25mL)および水(5mL)の脱気した混合溶液に、Pd2(dba)3(61.0mg、0.067mmol)およびS-Phos(54.6mg、0.133mmol)を加え、密封したチューブ中、110℃で14時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をISCO(40gシリカカラム)で精製し、化合物を65～75%酢酸エチル/石油エーテルで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、N-((S)-1-(2-フルオロ-5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(550mg、0.897mmol、67%収率)を薄褐色半流動体として得た。LCMS保持時間: 1.75分[A]、MS(E+)m/z: 613.3[M+H]
中間体624C: (S)-1-(2-フルオロ-5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エタン-1-アミン
Figure 2023501956000318
 N-((S)-1-(2-フルオロ-5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(500mg、0.816mmol)/DCM(5.0mL)の溶液に、TFA(1.571mL、20.40mmol)を0℃で加え、室温で12時間撹拌した。反応物を濃縮し、高真空下で乾燥し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物を分取LC/MS(方法AA)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、(S)-1-(2-フルオロ-5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エタン-1-アミン(8.5mg)を得た。LCMS保持時間: 1.29分[E]、MS(E+)m/z: 379.2[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.66 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.61-7.48 (m, 2H), 7.48 -7.41 (m, 1H), 7.28-7.15 (m, 1H), 4.57 (q, J=6.6Hz, 1H), 3.00 (dt, J=14.1, 7.0Hz, 1H), 2.66 -2.53 (m, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.53 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.29-1.13 (m, 1H), 1.08 (d, J=4.6Hz, 3H), 1.10 (d, J=4.6Hz, 3H)
実施例624: (S)-1-(2-フルオロ-5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン
(S)-1-(2-フルオロ-5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エタン-1-アミン(30.0mg、0.079mmol)/MeOH(5.0mL)の溶液に、ホルムアルデヒド(10.92μl、0.396mmol)および酢酸(0.908μl、0.016mmol)を室温で加え、8時間撹拌した。これに、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(9.96mg、0.159mmol)を0℃で加え、室温で16時間撹拌した。反応物を分取LC/MS(方法AA)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、(S)-1-(2-フルオロ-5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン(10.5mg)を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.55分[E]、MS(E+)m/z: 407.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.65 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50 (dd, J=6.8,1.8Hz, 1H), 7.39 (td, J=5.4, 2.4Hz, 1H), 7.26-7.11 (m, 1H), 3.95 (br. s., 1H), 2.99 (dt, J=14.2,7.2Hz, 1H), 2.68-2.51 (m, 3H), 2.27 (s, 6H), 1.90-1.76 (m, 1H), 1.42 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.08(t, J=7.8Hz, 6H)
以下の実施例を、実施例624の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000319
実施例629
(S)-2-(ジメチルアミノ)-N-(1-(2-フルオロ-5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)アセトアミド
Figure 2023501956000320
 (S)-2-(ジメチルアミノ)-N-(1-(2-フルオロ-5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)アセトアミド(17.5mg)を、(S)-1-(2-フルオロ-5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エタン-1-アミン(30.0mg、0.079mmol)を中間体出発物質として用いて、実施例469に記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を淡色固体として得た。LCMS保持時間: 1.52分[E]、MS(E+)m/z: 464.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.65 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41 (dd, J=7.1,1.7Hz, 1H), 7.39-7.29 (m, 1H), 7.15 (dd, J=10.1, 8.6Hz, 1H), 5.26 (q, J=7.0Hz, 1H), 3.96 -3.75 (m, 2H), 2.98 (dt, J=14.2, 7.1Hz, 1H), 2.89-2.79 (m, 5H), 2.76 (br. s., 1H), 2.60 (s, 3H), 1.46 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.28-1.14 (m, 1H), 1.08 (t, J=6.6Hz, 6H)
以下の実施例を、実施例629の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000321
実施例631
N-(1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)プロパン-2-アミン
Figure 2023501956000322
中間体631A: 1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エタン-1-オン
Figure 2023501956000323
 1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エタン-1-オン(350mg、0.715mmol、71%収率)を、6-(4-イソプロピル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.500g、1.005mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体307Bに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間: 1.61分[A]、MS(E+)m/z: 490.6[M+H]
中間体631B: N-(1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)プロパン-2-アミン
Figure 2023501956000324
 N-(1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)プロパン-2-アミンを、1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エタン-1-オン(0.040g、0.082mmol)およびプロパン-2-アミン(0.024g、0.408mmol)を中間体出発物質として用いて、実施例279に記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間: 1.62分[A]、MS(E+)m/z: 533.7[M+H]
実施例631: N-(1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)プロパン-2-アミン
N-(1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)プロパン-2-アミン(0.040g、0.075mmol)/CH2Cl2(2.0mL)の溶液に、0℃でTFA(0.145mL、1.877mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。反応物を濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物を分取LC/MS(方法AA)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、N-(1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)プロパン-2-アミン(28mg)を白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.18分[E]、MS(E+)m/z: 403.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.76 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61-7.49 (m, 4H), 4.29 (d, J=6.5Hz, 1H), 3.13 (quin, J=7.0Hz, 1H), 2.99-2.82 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.99-1.86 (m, 1H), 1.57 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.26-1.14 (m, 13H)
以下の実施例を、実施例631の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000325
Figure 2023501956000326
Figure 2023501956000327
Figure 2023501956000328
Figure 2023501956000329
実施例672
2-(ジメチルアミノ)-N-(1-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)エチル)-N-メチルアセトアミド
Figure 2023501956000330
 2-(ジメチルアミノ)-N-(1-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)エチル)-N-メチルアセトアミド(17.3mg)を、1-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-N-メチルエタン-1-アミン(20.0mg、0.053mmol)を中間体出発物質として用いて、実施例469に記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.21分[E]、MS(E+)m/z: 461.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.66 (s, 1H), 8.61-8.51 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.78 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.66 (br. s., 1H), 7.54 (s, 1H), 5.92 (q, J=7.1Hz, 1H), 3.64-3.43 (m, 2H), 3.26(d, J=9.0Hz, 1H), 2.82-2.69 (m, 3H), 2.68-2.55 (m, 4H), 2.48 (s, 5H), 2.39 (s, 2H), 1.84 (s,2H), 1.63 (d, J=6.8Hz, 1H), 1.54 (d, J=7.1Hz, 2H), 1.27-1.08 (m, 7H)
以下の実施例を、実施例672の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000331
実施例676
2-((1-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)エチル)(メチル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド
Figure 2023501956000332
 1-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)-N-メチルエタン-1-アミン(15mg、0.039mmol)/DMF(2mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.021mL、0.118mmol)を加え、室温で5分間撹拌した。2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(5.74mg、0.047mmol)を加え、16時間撹拌した。反応物を分取LCMS(方法AA)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、2-((1-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)エチル)(メチル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(1.5mg)を淡色固体として得た。LCMS保持時間: 1.519分[E]、MS(E+)m/z: 467.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.22 (br. s., 1H), 3.35 (br. s., 3H), 3.05 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.65-2.60 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.86 (s, 18H), 1.76 (s, 1H), 1.41 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.34-1.16 (m, 7H)
以下の実施例を、実施例676の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000333
実施例679
6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N,N-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-アミン
Figure 2023501956000334
中間体679A: 6-ブロモ-N-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-アミン
Figure 2023501956000335
 6-ブロモ-3,4-ジヒドロナフタレン-2(1H)-オン(2g、8.89mmol)/MeOH(100mL)の撹拌溶液に、メタンアミン(44.4mL、89mmol)およびAcOH(5mL)を加えた。この反応混合物を室温で16時間撹拌し、NaCNBH3(1.675g、26.7mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応を水でクエンチし、混合物をEtOAcで抽出し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、6-ブロモ-N-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-アミン(1.3g、0.376mmol、63%収率)を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 0.84[A]、MS(E+)m/z: 240.4[M+H]
中間体679B: tert-ブチル(6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(メチル)カルバメート
Figure 2023501956000336
 6-ブロモ-N-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-アミン(2g、8.33mmol)/THF(50mL)の撹拌溶液に、Boc無水物(1.934mL、8.33mmol)、TEA(1.161mL、8.33mmol)およびDMAP(1.017g、8.33mmol)を室温で加え、3時間撹拌した。この反応混合物をEtOAcで抽出し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をISCO(24gシリカカラム)で精製し、フラクションを回収し、濃縮し、6-ブロモ-N-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-アミン(1.3g、0.376mmol、63%収率)を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.76[A]、MS(E-)m/z: 337.2[M+H]
中間体679C: tert-ブチル(6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(メチル)カルバメート
Figure 2023501956000337
 tert-ブチル(6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(メチル)カルバメート(280mg、0.444mmol、88%収率)を、6-(4-イソプロピル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(500mg、1.005mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体307Bに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を褐色液体として得た。LCMS保持時間: 2.13[B]、MS(E-)m/z: 631.8[M+H]
中間体679D: 6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-アミン
Figure 2023501956000338
 6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-アミン(8.3mg、0.126mmol、9%収率)を、tert-ブチル(6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(メチル)カルバメート(230mg、0.365mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体307Dに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.16[E]、MS(E-)m/z: 401.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、DMSO-d) δ ppm 8.78 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.24-7.16 (m, 3H),3.17 (s, 2H), 3.12-2.97 (m, 3H), 2.97-2.80 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.05 (s, 2H),1.80 (s, 2H), 1.16-1.05 (m, 6H)
実施例679: 6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N,N-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-アミン
6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N,N-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-アミン(4.0mg、0.126mmol、8.57%収率)を、6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-アミン(30mg、0.075mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体279に記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.25[E]、MS(E-)m/z: 415.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 13.03 (br. s., 1H), 8.79 (br. s., 1H), 8.52 (s, 1H), 7.61 (s, 1H),7.22 (d, J=6.8Hz, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.08-2.87 (m, 4H), 2.87-2.74 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.41(br. s., 5H), 2.33 (d, J=1.7Hz, 1H), 2.09 (d, J=11.5Hz, 1H), 1.67 (br. s., 1H), 1.12 (d, J=7.1Hz,6H)
以下の実施例を、実施例679Dの製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000339
以下の実施例を、実施例679の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000340
Figure 2023501956000341
実施例690
2-(ジメチルアミノ)-N-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-N-メチルアセトアミド
Figure 2023501956000342
 6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-アミン(30mg、0.075mmol)/DMF(2mL)の溶液に、ジメチルグリシン(7.72mg、0.075mmol)、HATU(28.5mg、0.075mmol)およびDIPEA(0.013mL、0.075mmol)を室温で加え、16時間撹拌した。反応物を分取LCMS(方法AA)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、2-(ジメチルアミノ)-N-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-N-メチルアセトアミドを淡色固体として得た。LCMS保持時間: 1.37分[E]、MS(E+)m/z: 486.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 13.05 (br. s., 1H), 8.79 (br. s., 1H), 8.52 (s, 1H), 7.61 (s, 1H),7.24 (d, J=4.2Hz, 3H), 4.65 (br. s., 1H), 3.90 (s, 2H), 3.26 (br. s., 2H), 3.17 (br. s., 1H), 3.10 -2.93 (m, 5H), 2.93-2.84 (m, 1H), 2.80 (s, 1H), 2.72 (dd, J=11.4, 5.0Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.40- 2.16 (m, 6H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.81 (br. s., 1H), 1.13 (d, J=7.1Hz, 6H)
以下の実施例を、実施例690の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000343
実施例692
2-((6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(メチル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド
Figure 2023501956000344
 2-((6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(メチル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミドを、6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-アミン(30mg、0.075mmol)を中間体出発物質として用いて、実施例466に記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.46分[E]、MS(E+)m/z: 486.2[M+H]; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 13.02 (br. s., 1H), 8.77 (br. s., 1H), 8.51 (br. s., 1H), 7.62 (br.s., 1H), 7.20 (d, J=8.1Hz, 3H), 3.12-2.98 (m, 4H), 2.98-2.75 (m, 8H), 2.61 (s, 3H), 2.29 (br.s., 3H), 2.01 (d, J=11.5Hz, 1H), 1.66 (dd, J=11.5, 4.9Hz, 1H), 1.12 (d, J=7.1Hz, 6H)
以下の実施例を、実施例692の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000345
実施例694
2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N,N-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-アミン
Figure 2023501956000346
中間体694A: tert-ブチル(3-ブロモ-4-オキソシクロヘキシル)カルバメート
Figure 2023501956000347
 tert-ブチル(4-オキソシクロヘキシル)カルバメート(5.00g、23.44mmol)/THF(40mL)およびジエチルエーテル(40mL)の溶液に、塩化アルミニウム(0.125g、0.938mmol)を0℃で加え、5分間撹拌し、臭素(1.208mL、23.44mmol)を同温度で滴下して加え、6時間撹拌した。脱色が起こり、固体の形成が確認された。反応物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、濾液を回収し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をジエチルエーテル(3 X 30mL)でトリチュレートし、次いでエーテルを回収し、濃縮し、真空乾燥し、tert-ブチル(3-ブロモ-4-オキソシクロヘキシル)カルバメート(5.1g、17.46mmol、75%収率)を橙色固体として得た。LCMS保持時間: 1.14分[A]、MS(E+)m/z: 238.4[M+2H-tBu]
中間体694B: tert-ブチル(2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルバメート
Figure 2023501956000348
 tert-ブチル(3-ブロモ-4-オキソシクロヘキシル)カルバメート(5.1g、17.46mmol)/アセトニトリル(120mL)の溶液に、DIPEA(6.10mL、34.9mmol)およびチオ尿素(1.462g、19.20mmol)を室温で加え、90℃で2時間撹拌した。反応物を室温に戻し、濃縮し、tert-ブチル(2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルバメート(4.6g、17.08mmol、98%収率)を粘着性固体として得た。LCMS保持時間: 1.06分[A]、MS(E+)m/z: 270.2[M+H]
中間体694C: tert-ブチル(2-ブロモ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルバメート
Figure 2023501956000349
 tert-ブチル(2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルバメート(4.6g、17.08mmol)/アセトニトリル(100.00mL)の溶液に、臭化銅(II)(4.20g、18.79mmol)および亜硝酸イソアミル(3.44mL、25.6mmol)を0℃で加え、同温度で1.5時間反応を続けた。反応を水(100mL)でクエンチし、10分間撹拌した。固体を濾過し、濾液をDCM(2x200mL)で抽出し、有機層を合わせて回収し、乾燥(Na2SO4)し、減圧濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をISCO(80gカラム)で精製し、化合物を20%EA/ヘキサンで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、tert-ブチル(2-ブロモ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルバメート(2.3g、6.90mmol、40.4%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.73分[A]、MS(E+)m/z: 333.0[M]
中間体694D: tert-ブチル(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルバメート
Figure 2023501956000350
 6-(4-イソプロピル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1.15g、1.120mmol)、tert-ブチル(2-ブロモ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルバメート(0.410g、1.232mmol)およびK2CO3(0.464g、3.36mmol)/アセトニトリル(16.00mL)および水(4.00mL)の混合溶液を10分間窒素で脱気した。この溶液に、Pd2(dba)3(0.051g、0.056mmol)および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(0.046g、0.112mmol)を加え、再度2分間脱気した。この混合物を110℃で16時間撹拌し、室温に戻した。2層を分離し、水層をDCM(2 X 10mL)で抽出し、有機抽出物を合わせて乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をISCO(24gシリカカラム)で精製し、化合物を50%EA/ヘキサンで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、tert-ブチル(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルバメート(750mg、0.586mmol、52.3%収率)を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.48分[A]、MS(E+)m/z: 640.5[M+H]
中間体694E: 2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-アミン
Figure 2023501956000351
 tert-ブチル(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルバメート(0.750g、0.586mmol)/DCM(5.00mL)の溶液に、TFA(3.00mL、38.9mmol)を0℃で加え、室温で16時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物を分取HPLC(方法AC)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて濃縮し、凍結乾燥し、2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-アミン(210mg、0.503mmol、86%収率)を白色固体として得た。ラセミ体の2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-アミン(210mg、0.513mmol)をSFC(方法AF)で精製し、両エナンチオマーを分離した。生成物を含むフラクションを回収し、濃縮し、凍結乾燥し、2つの異性体を得た。
中間体694E(異性体1):72mg、0.176mmol、34%収率、ピーク1、キラルSFC RT: 9.88; 白色固体; LCMS保持時間: 0.990分[E]、MS(E+)m/z: 410.2[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.43 (d, J=0.8Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.48-3.39 (m, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.96-2.81 (m, 2H), 2.25-2.19 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 2H), 1.24 (d, J=6.8Hz, 6 H);および
中間体694E(異性体2):93mg、0.227mmol、44%収率、ピーク2、キラルSFC RT: 13.17; 白色固体; LCMS保持時間: 1.07分[E]、MS(E+)m/z: 410.1[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.43 (d, J=0.8Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.48-3.39 (m, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.96-2.81 (m, 2H), 2.25-2.19 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 2H), 1.24 (d, J=6.8Hz, 6H)
実施例694: 2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N,N-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-アミン
2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-アミン(21mg、0.051mmol)/MeOH(2.00mL)の溶液に、ホルムアルデヒド(0.2mL、2.178mmol)およびAcOH(0.1mL、1.747mmol)を室温で加えた。混合物を同温度で6時間撹拌し、次いでこれにシアノ水素化ホウ素ナトリウム(16.11mg、0.256mmol)を室温で加え、同温度で16時間撹拌した。反応物を分取LCMS(方法AA)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)で乾燥し、2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N,N-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-アミン(6.3mg、0.014mmol、27%収率)を淡色固体として得た。LCMS保持時間: 1.023分[F]、MS(E+)m/z: 438.2[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.54 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.81 (s, 1H), 3.50 (br. s., 1H), 3.24-3.13 (m, 2H), 3.10 (d, J=14.9Hz, 1H), 3.01-2.78 (m, 2H), 2.63 (s, 6H), 2.31 (br. s., 1H), 2.05-1.87 (m, 2H), 1.43-1.21 (m, 7H)
以下の実施例を、実施例694Eの製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000352
以下の実施例を、実施例694の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000353
Figure 2023501956000354
Figure 2023501956000355
実施例718
2-(ジメチルアミノ)-N-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)アセトアミド
Figure 2023501956000356
 2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-アミン(15mg、0.037mmol)およびジメチルグリシン(5.67mg、0.055mmol)/DMF(1.00mL)の溶液に、TEA(0.1mL、0.717mmol)およびHATU(27.9mg、0.073mmol)を室温で加え、同温度で2時間撹拌した。反応物を分取LCMS(方法AB)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)で乾燥し、2-(ジメチルアミノ)-N-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)アセトアミド(3.0mg、5.75μmol、15.70%収率)を淡色固体として得た。LCMS保持時間: 1.117分[F]、MS(E+)m/z: 495.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.55 (br. s., 1H), 8.45 (s, 1H), 7.17 (br. s., 1H), 4.34 (d, J=9.3Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.55 (d, J=7.1Hz, 1H), 3.27-3.11 (m, 3H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.95-2.74 (m, 2H), 2.40 (s, 5H), 2.14 (br. s., 1H), 2.08-1.91 (m, 2H), 1.39-1.17 (m, 6H)
以下の実施例を、実施例718の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000357
実施例722
N-エチル-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-アミン
Figure 2023501956000358
中間体722A: tert-ブチル(2-ブロモ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)(メチル)カルバメート
Figure 2023501956000359
 tert-ブチル(2-ブロモ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルバメート(1.2g、3.60mmol)/THF(50.00mL)の溶液に、NaH(0.432g、10.80mmol)を0℃で加え、1時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、MeI(0.675mL、10.80mmol)を加え、同温度で5時間撹拌した。氷で0℃にし、反応をクエンチした。混合物をEtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をISCO(24gシリカカラム)で精製し、化合物を18%EtOAc/ヘキサンで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、tert-ブチル(2-ブロモ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)(メチル)カルバメート(1.15g、3.31mmol、92%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.99分[A]、MS(E+)m/z: 349.2[M + 2H]
中間体722B: tert-ブチル(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)(メチル)カルバメート
Figure 2023501956000360
 6-(4-イソプロピル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(2.90g、2.82mmol)、tert-ブチル(2-ブロモ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)(メチル)カルバメート(0.817g、2.353mmol)およびK2CO3(0.976g、7.06mmol)/アセトニトリル(40.00mL)および水(10.00mL)の混合溶液を10分間窒素で脱気した。次に、Pd2(dba)3(0.108g、0.118mmol)および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(0.097g、0.235mmol)を加え、2分間脱気し、110℃で16時間撹拌した。この反応混合物を室温に戻し、2層を分離し、水層をDCM(2x20mL)で抽出し、有機抽出物を合わせて乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をISCO(24gシリカカラム)で精製し、化合物を50%EA/ヘキサンで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、tert-ブチル(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)(メチル)カルバメート(2.75g、1.262mmol、54%収率)を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.85分[A]、MS(E+)m/z: 654.6[M+H]
中間体722C: 2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-アミン
Figure 2023501956000361
 tert-ブチル(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)(メチル)カルバメート(2.75g、1.262mmol)/DCM(5.00mL)の溶液に、TFA(3.00mL、38.9mmol)を0℃で加え、室温で16時間撹拌した。反応物を濃縮して粗製化合物を得て、得られた粗製化合物を分取HPLC(方法AC)で精製し、化合物を含むフラクションを回収し、濃縮し、凍結乾燥し、2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-アミン・TFA(670mg、1.197mmol、95%収率)を灰白色固体として得た。
ラセミ体化合物をSFC(方法AD)で精製し、両エナンチオマーを分離し、所望のフラクションを回収し、濃縮し、凍結乾燥し、以下を得た。
実施例722Ca: 異性体1(270mg、0.631mmol、39.9%収率、ピーク1、キラルSFC RT: 11.82; 白色固体; LCMS保持時間: 1.557分[B]、MS(E+)m/z: 424.2[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.54 (d, J=1.2Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.88-3.64 (m, 1H), 3.51-3.32 (m, 2H), 3.10-2.95 (m, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.41- 2.38 (m, 1H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.34 (d, J=6.8Hz, 6H);および
実施例722Cb: 異性体2(330mg、0.756mmol、47.8%収率、ピーク2、キラルSFC RT: 19.44; 白色固体; LCMS保持時間: 1.539分[B]、MS(E+)m/z: 424.2[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.54 (d, J=1.2Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.53-3.40 (m, 2H), 3.08-2.94 (m, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.42-2.35 (m, 1H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.33 (d, J=6.8Hz, 6H)
実施例722: N-エチル-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-アミン
2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-アミン(19mg、0.045mmol)およびアセトアルデヒド(9.88mg、0.224mmol)/MeOH(2.00mL)の溶液に、AcOH(0.1mL、1.747mmol)を室温で加え、同温度で6時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(8.46mg、0.135mmol)を加え、同温度で16時間撹拌した。反応物を分取LCMS(方法AA)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)で乾燥し、N-エチル-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-アミン(4.1mg、8.44μmol、19%収率)を淡色固体として得た。LCMS保持時間: 0.853分[F]、MS(E+)m/z: 452.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.54 (d, J=1.0Hz, 1H), 8.49-8.43 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.97-3.86 (m, 1H), 3.60-3.42 (m, 3H), 3.37 (br. s., 2H), 3.24-3.12 (m, 2H), 3.09-3.00 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.41 (br. s., 2H), 2.20 (br. s., 2H), 1.44 (t, J=7.2Hz, 4H), 1.40-1.26 (m, 7H), 1.23 (br. s., 1H)
以下の実施例を、実施例722の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000362
Figure 2023501956000363
実施例734
2-(ジメチルアミノ)-N-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-N-メチルアセトアミド
Figure 2023501956000364
 2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-アミン(11mg、0.026mmol)およびジメチルグリシン(4.02mg、0.039mmol)/DMF(1.00mL)の溶液に、DIPEA(0.1mL、0.573mmol)およびHATU(19.75mg、0.052mmol)を室温で加え、同温度で2時間撹拌した。反応物を分取LCMS(方法AB)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)で乾燥し、2-(ジメチルアミノ)-N-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-N-メチルアセトアミド(10.8mg、0.021mmol、80%収率)を淡色固体として得た。LCMS保持時間: 0.925分[F]、MS(E+)m/z: 509.2[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.55 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.18 (br. s., 1H), 4.31 (br. s., 1H), 4.13 (s, 3H), 3.70 (br. s., 2H), 3.59-3.49 (m, 1H), 3.20-2.92 (m, 8H), 2.62 (s, 3H), 2.56 (br. s., 3H), 2.32-2.16 (m, 1H), 2.12 (br. s., 1H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.41-1.25 (m, 8H), 0.98-0.83 (m, 1H)
以下の実施例を、実施例734の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000365
実施例736
2-((2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)(メチル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド
Figure 2023501956000366
 2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-アミン(12mg、0.028mmol)および2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(5.17mg、0.042mmol)/DMF(0.50mL)およびTHF(1.50mL)の混合溶液に、DIPEA(0.1mL、0.573mmol)を室温で加え、同温度で16時間撹拌した。反応物を分取LCMS(方法AA)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)で乾燥し、2-((2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)(メチル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(3.6mg、6.68μmol、23%収率)を淡色固体として得た。LCMS保持時間: 1.335分[E]、MS(E+)m/z: 509.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.55 (br. s., 1H), 8.45 (s, 1H), 7.17 (br. s., 1H), 4.20-4.10 (m, 3H), 3.80 (s, 1H), 3.63-3.44 (m, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.19 (br. s., 1H), 3.16-3.03 (m, 4H), 3.00-2.91 (m, 3H), 2.88 (d, J=4.6Hz, 1H), 2.65-2.36 (m, 3H), 2.24 (d, J=6.6Hz, 1H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.37-1.23 (m, 5H)
以下の実施例を、実施例736の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000367
実施例742
2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(ピペリジン-4-イル)チアゾール
Figure 2023501956000368
中間体742A: tert-ブチル4-(チアゾール-5-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート
Figure 2023501956000369
 5-ブロモチアゾール(5.0g、30.5mmol)およびtert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(11.31g、36.6mmol)/THF(150mL)および水(30.0mL)の脱気した混合溶液に、XPhos Pd G2(2.399g、3.05mmol)およびK3PO4(15.93g、91mmol)を加え、密封したチューブ中、この反応混合物を80℃で14時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、濾液を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をISCO(80gシリカカラム)で精製し、化合物を45～65%酢酸エチル/石油エーテルで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、tert-ブチル4-(チアゾール-5-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(6.2g、23.28mmol、76%収率)を薄褐色固体として得た。LCMS保持時間: 2.49分[B]、MS(E+)m/z: 267.2[M+H]
中間体742B: tert-ブチル4-(チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2023501956000370
 tert-ブチル4-(チアゾール-5-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(6.2g、23.28mmol)/メタノール(250mL)の溶液に、Pd-C(2.477g、23.28mmol)を室温で加え、水素ブラッダー中、室温で12時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、過剰メタノールおよびTHFで洗浄し、濾液を回収し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をISCO(80gシリカカラム)で精製し、化合物を20～35%酢酸エチル/石油エーテルで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、tert-ブチル4-(チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(5.21g、19.41mmol、83%収率)を褐色粘着性固体として得た。LCMS保持時間: 0.63分[A、MS(E+)m/z: 269.3[M+H]
中間体742C: tert-ブチル4-(2-ブロモチアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2023501956000371
 tert-ブチル4-(チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.5g、5.59mmol)/THF(50.0mL)の溶液に、nBuLi(3.81mL、8.38mmol)を-78℃で加えた。この反応混合物を40分間撹拌し、CCl4(2.78g、8.38mmol)/THF(1.5mL)溶液を加え、同温度で1時間撹拌した。反応を冷水でクエンチし、過剰の酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をISCO(24gシリカカラム)で精製し、化合物を25～30%酢酸エチル/石油エーテルで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、tert-ブチル4-(2-ブロモチアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.1g、3.17mmol、57%収率)を薄褐色固体として得た。LCMS保持時間: 0.99分[A]、MS(E+)m/z: 347.0[M+]
中間体742D: tert-ブチル4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2023501956000372
 tert-ブチル4-(2-ブロモチアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.1g、3.17mmol)、K2CO3(1.313g、9.50mmol)および6-(4-イソプロピル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1.952g、3.80mmol)/アセトニトリル(25.0mL)および水(5.0mL)の脱気した混合溶液に、Pd2(dba)3(0.145g、0.158mmol)およびS-Phos(0.130g、0.317mmol)を加え、密封したチューブ中、この反応混合物を110℃で14時間撹拌した。2層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をISCO(40gシリカカラム)で精製し、化合物を65～75%EtOAc/石油エーテルで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、tert-ブチル4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.2g、1.835mmol、58%収率)を薄褐色固体として得た。LCMS保持時間: 1.75分[A]、MS(E+)m/z: 654.4[M+H]
実施例742: 2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(ピペリジン-4-イル)チアゾール
tert-ブチル4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.2g、1.835mmol)/DCM(15.0mL)の溶液に、TFA(3.53mL、45.9mmol)を0℃で加え、室温で16時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、真空乾燥し、ジエチルエーテルでトリチュレートし、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物を分取LCMS精製(方法AA)で精製し、フラクションを回収し、濃縮し、凍結乾燥し、2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(ピペリジン-4-イル)チアゾール(650mg、1.535mmol、84%収率)を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 0.85分[E]、MS(E+)m/z: 424.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.55 (d, J=1.2Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.18 (d, J=1.0Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.59-3.50 (m, 1H), 3.44 (d, J=13.0Hz, 2H), 3.15-3.02 (m, 2H), 2.29 (d, J=14.9Hz, 2H), 2.01-1.82 (m, 4H), 1.43-1.27 (m, 6H)
以下の実施例を、実施例742の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000373
Figure 2023501956000374
実施例752
2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)チアゾール
Figure 2023501956000375
 2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(ピペリジン-4-イル)チアゾール(30.0mg、0.071mmol)、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボアルデヒド(40.4mg、0.354mmol)および酢酸(0.405μL、7.08μmol)/MeOH(2.0mL)の混合物を室温で1時間撹拌し、次に、NaCNBH3(8.90mg、0.142mmol)を0℃で加え、室温で16時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、真空乾燥し、粗製化合物を得た。得られた粗製物を分取LC/MS(方法AA)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(15.1mg)を白色固体として得た。LCMS保持時間: 0.85分[E]、MS(E+)m/z: 424.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.53 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.66 (br. s., 1H), 7.17 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.95 (d, J=7.3Hz, 2H), 3.63-3.36 (m, 4H), 3.20-2.93 (m, 3H), 2.33 (d, J=5.1Hz, 2H), 2.27-2.14 (m, 2H), 2.09 (d, J=12.5Hz, 2H), 1.96-1.77 (m, 3H), 1.73 (d, J=11.5Hz, 2H), 1.39-1.10 (m, 6H)
以下の実施例を、実施例752の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000376
Figure 2023501956000377
Figure 2023501956000378
Figure 2023501956000379
Figure 2023501956000380
Figure 2023501956000381
Figure 2023501956000382
Figure 2023501956000383
Figure 2023501956000384
Figure 2023501956000385
実施例844
1-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-モルホリノエタン-1-オン
Figure 2023501956000386
 2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(ピペリジン-4-イル)チアゾール(40.0mg、0.094mmol)、2-モルホリノ酢酸(68.5mg、0.472mmol)/DMF(1.0mL)の溶液に、TEA(0.132mL、0.944mmol)およびHATU(35.9mg、0.094mmol)を0℃で加え、室温で16時間撹拌した。反応物を分取LC/MS(方法AB)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、1-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-モルホリノエタン-1-オン(27mg)を白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.44分[E]、MS(E+)m/z: 551.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.55 (d, J=1.2Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.17(d, J=1.2Hz, 1H), 4.66 (d, J=13.2Hz, 1H), 4.40-4.27 (m, 3H), 4.17-4.10 (m, 3H), 3.99 (br. s.,4H), 3.84 (d, J=12.2Hz, 1H), 3.56-3.51 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.09-3.04 (m, 1H), 2.96(d, J=12.5Hz, 1H), 2.19 (br. s., 2H), 1.82 (dd, J=12.7, 4.2Hz, 2H), 1.77-1.67 (m, 1H), 1.40-1.27 (m, 7H)
以下の実施例を、実施例844の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000387
Figure 2023501956000388
実施例855
2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-4-イル)チアゾール
Figure 2023501956000389
 2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(ピペリジン-4-イル)チアゾール(30.0mg、0.071mmol)および1-クロロ-2-(メチルスルホニル)エタン(30.3mg、0.212mmol)/DMF(1.0mL)およびTHF(2.0mL)の混合溶液に、TEA(0.099mL、0.708mmol)を0℃で加え、室温で16時間撹拌した。反応物を分取LC/MS(方法AA)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(15.7mg)を淡色固体として得た。LCMS保持時間: 1.47分[E]、MS(E+)m/z: 530.2[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.62-8.51 (m, 1H), 8.49-8.40 (m, 1H), 7.65 (d, J=6.6Hz, 1H), 7.18 (br. s., 1H), 4.19-4.09 (m, 3H), 3.62-3.44 (m, 2H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.18 -3.07 (m, 4H), 3.07-2.96 (m, 1H), 2.93 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.31 (td, J=11.8, 2.3Hz, 2H), 2.13 (d,J=13.0Hz, 2H), 2.00 (s, 1H), 1.84 (qd, J=12.3, 3.5Hz, 2H), 1.38-1.27 (m, 5H), 1.23 (d, J=7.1Hz, 1H)
以下の実施例を、実施例855の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000390
Figure 2023501956000391
Figure 2023501956000392
Figure 2023501956000393
実施例883
4-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)シクロヘキシル)モルホリン
Figure 2023501956000394
中間体883A: 4-メチル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)チアゾール
Figure 2023501956000395
 4-メチル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)チアゾール(5.1g、21.49mmol、77%収率)を、5-ブロモ-4-メチルチアゾール(5.0g、28.1mmol)および4,4,5,5-テトラメチル-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(8.97g、33.7mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体307Aに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を薄褐色固体として得た。LCMS保持時間: 1.85分[B]、MS(E+)m/z: 238.2[M+H]
中間体883B: 4-メチル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)チアゾール
Figure 2023501956000396
 4-メチル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)チアゾール(5.0g、20.89mmol、90%収率)を、4-メチル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)チアゾール(5.5g、23.18mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体307Cに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.88分[B]、MS(E+)m/z: 240.2[M+H]
中間体883C: 2-ブロモ-4-メチル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)チアゾール
Figure 2023501956000397
 4-メチル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)チアゾール(4.5g、18.80mmol)/THF(100mL)の溶液に、n-ブチルリチウム(1.807g、28.2mmol)を-78℃で加えた。この反応混合物を40分間撹拌し、CCl4(9.35g、28.2mmol)/THF(20mL)の溶液を加え、-78℃で1時間撹拌した。冷水で反応をゆっくりとクエンチし、この混合物を10分間室温で撹拌した。過剰の酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製生成物をISCO(40gシリカカラム)で精製し、化合物を25～30%酢酸エチルおよび石油エーテルで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、2-ブロモ-4-メチル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)チアゾール(3.0g、9.43mmol、50.1%収率)を薄褐色半流動体として得た。LCMS保持時間: 2.84分[B]、MS(E+)m/z: 318.0[M+]
中間体883D: 2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)チアゾール
Figure 2023501956000398
 2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)チアゾール(790mg、1.264mmol、33%収率)を、6-(4-イソプロピル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(3.29g、6.41mmol)および2-ブロモ-4-メチル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)チアゾール(1.2g、3.77mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体307Bに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を薄褐色半流動体として得た。LCMS保持時間: 1.64分[A]、MS(E+)m/z: 625.5[M+H]
中間体883E: 4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)シクロヘキサン-1-オン
Figure 2023501956000399
 4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)シクロヘキサン-1-オン(480mg、1.065mmol、89%収率)を、2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)チアゾール(750mg、1.200mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体307Dに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.40分[A]、MS(E+)m/z: 451.0[M+H]
実施例883: 4-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)シクロヘキシル)モルホリン
4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)シクロヘキサン-1-オン(60.0mg、0.133mmol)、モルホリン(58.0mg、0.666mmol)および酢酸(0.762μL、0.013mmol)/DMF(1.0mL)およびTHF(1.5mL)の溶液を室温で8時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(16.74mg、0.266mmol)を0℃で加え、室温で16時間撹拌した。この反応混合物を分取LC/MS(方法AA)で精製し、両異性体を分離し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、以下を得た。
実施例883A: 異性体1(9.3mg);淡色固体; LCMS保持時間: 1.80分[E]、MS(E+)m/z: 522.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 8.54 (br s, 1H), 8.45 (br s, 1H), 7.18 (br s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.77 (br s, 4H), 3.59-3.38 (m, 1H), 2.97 (br s, 1H), 2.84-2.59 (m, 4H), 2.55-2.35 (m, 4H), 2.15 (br s, 4H), 1.65-1.42 (m, 4H), 1.34 (br d, J=7.1Hz, 7H);および
実施例883B: 異性体2(8.0mg);淡色固体; LCMS保持時間: 2.13分[E]、MS(E+)m/z: 522.3(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 8.55 (br s, 1H), 8.45 (br s, 1H), 7.30-7.05 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.86-3.66 (m, 5H), 3.62-3.37 (m, 1H), 3.21 (br s, 1H),2.68 (s, 1H), 2.58 (br s, 4H), 2.45 (br s, 3H), 2.36-2.25 (m, 1H), 2.07 (br d, J=8.1Hz, 2H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.84-1.61 (m, 4H), 1.34 (br d, J=6.8Hz,7H), 0.97-0.78 (m, 1H)
以下の実施例を、実施例883の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000400
Figure 2023501956000401
Figure 2023501956000402
Figure 2023501956000403
Figure 2023501956000404
Figure 2023501956000405
Figure 2023501956000406
Figure 2023501956000407
Figure 2023501956000408
Figure 2023501956000409
実施例926
2-(ジメチルアミノ)-N-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)シクロヘキシル)-N-メチルアセトアミド
Figure 2023501956000410
 2-(ジメチルアミノ)-N-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)シクロヘキシル)-N-メチルアセトアミド(3.6mg)を、4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(20.0mg、0.046mmol)を中間体出発物質として用いて、実施例469に記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.49分[E]、MS(E+)m/z: 521.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.80 (br. s., 1H), 8.50 (s, 1H), 7.75 (br. s., 1H), 7.61 (br.s., 1H), 4.49 (t, J=11.7Hz, 1H), 3.94 (br. s., 1H), 3.62-3.44 (m, 2H), 3.40 (br. s., 1H), 2.88 (s,2H), 2.78 (s, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.41 (s, 5H), 2.27 (br. s., 2H), 2.17-2.00 (m, 2H), 2.00-1.90(m, 1H), 1.85 (d, J=11.2Hz, 1H), 1.70 (d, J=13.7Hz, 1H), 1.59 (d, J=9.8Hz, 1H), 1.38-1.15(m, 6H)
以下の実施例を、実施例926の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000411
実施例928
4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)-N-メチル-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)シクロヘキサン-1-アミン
Figure 2023501956000412
 4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)-N-メチル-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)シクロヘキサン-1-アミン(2.5mg)を、4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(20.0mg、0.046mmol)を中間体出発物質として用いて、実施例307に記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 2.15分[E]、MS(E+)m/z: 532.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.79 (br. s., 1H), 8.49 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.63 (s,1H), 3.60-3.43 (m, 1H), 3.08 (qd, J=10.6, 6.4Hz, 1H), 2.96 (br. s., 1H), 2.88 (br. s., 2H), 2.76 -2.55 (m, 4H), 2.55-2.30 (m, 5H), 2.25 (d, J=12.2Hz, 2H), 2.04 (d, J=11.7Hz, 2H), 1.72-1.47 (m, 4H), 1.31 (d, J=7.1Hz, 6H)
以下の実施例を、実施例928の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000413
実施例930
2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(ピペラジン-1-イル)チアゾール
Figure 2023501956000414
中間体930A: tert-ブチル4-(チアゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 2023501956000415
 5-ブロモチアゾール(2.0g、12.19mmol)/アセトニトリル(15.0mL)の溶液に、0℃でtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(2.95g、15.85mmol)およびK2CO3(5.06g、36.6mmol)を室温で加え、120℃で16時間撹拌した。この反応混合物をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を回収し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をISCO(40gシリカカラム)で精製し、化合物を35～45%酢酸エチル/石油エーテルで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、tert-ブチル4-(チアゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(2.2g、8.17mmol、67.0%収率)を薄褐色固体として得た。LCMS保持時間: 2.25分[B]、MS(E+)m/z: 270.2[M+H]
中間体930B: tert-ブチル4-(2-ブロモチアゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 2023501956000416
 tert-ブチル4-(2-ブロモチアゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.8g、5.17mmol、56%収率)を、tert-ブチル4-(チアゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(2.5g、9.28mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体883Cに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.35分[B]、MS(E+)m/z: 348.0[M+]
中間体930C: tert-ブチル4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 2023501956000417
 tert-ブチル4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(320mg、0.489mmol、42%収率)を、6-(4-イソプロピル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1.003g、1.953mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体307Bに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.47分[A]、MS(E+)m/z: 655.5[M+H]
実施例930: 2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(ピペラジン-1-イル)チアゾール
2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(ピペラジン-1-イル)チアゾール(200mg、0.471mmol、96%収率)を、tert-ブチル4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.320g、0.489mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体307Dに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 0.83分[A]、MS(E+)m/z: 425.1[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.54 (d, J=1.2Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.16(s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.58-3.41 (m, 8H), 3.06 (q, J=7.4Hz, 4H), 1.42 (s, 1H), 1.39-1.21 (m,6H)
以下の実施例を、実施例930の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000418
Figure 2023501956000419
実施例939
2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)チアゾール
Figure 2023501956000420
 2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)チアゾール(6mg)を、2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(ピペラジン-1-イル)チアゾール(20.0mg、0.047mmol)を中間体出発物質として用いて、実施例307に記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.406分[E]、MS(E+)m/z: 439.1[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.52 (br s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.25-7.02 (m, 2H), 4.57 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.28-3.24 (m, 4H), 2.99(s, 2H), 2.86 (d, J=0.7Hz, 2H), 2.76-2.61 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.39-1.16 (m, 8H)
以下の実施例を、実施例939の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000421
Figure 2023501956000422
Figure 2023501956000423
Figure 2023501956000424
Figure 2023501956000425
Figure 2023501956000426
Figure 2023501956000427
Figure 2023501956000428
Figure 2023501956000429
Figure 2023501956000430
実施例1015
2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
Figure 2023501956000431
 2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(3.7mg)を、2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(ピペラジン-1-イル)チアゾール(50.0mg、0.118mmol)を中間体出発物質として用いて、実施例323に記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.23分[E]、MS(E+)m/z: 510.2[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.53 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.17 (br. s., 2H), 4.13 (s, 3H), 3.79 (br. s., 4H), 3.57-3.48 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.31-3.17 (m, 4H), 2.43 (s, 6H), 1.99-1.86 (m, 1H), 1.38-1.24 (m, 6H)
以下の実施例を、実施例1015の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000432
Figure 2023501956000433
実施例1028
2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)チアゾール
Figure 2023501956000434
 2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)チアゾールを、2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(ピペラジン-1-イル)チアゾール(50.0mg、0.118mmol)を中間体出発物質として用いて、実施例318に記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.52分[E]、MS(E+)m/z: 483.2[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.54 (br. s., 1H), 8.45 (s, 1H), 7.16 (br. s., 1H), 7.08 (br.s., 1H), 4.21-4.02 (m, 3H), 3.61 (t, J=5.5Hz, 2H), 3.56-3.47 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 2H),3.28 (br. s., 4H), 2.84-2.56 (m, 5H), 1.33 (d, J=7.1Hz, 5H), 1.21 (d, J=16.9Hz, 2H)
以下の実施例を、実施例1028の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000435
Figure 2023501956000436
Figure 2023501956000437
実施例1049
2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(6-プロピル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)チアゾール
Figure 2023501956000438
中間体1049A: 5-ブロモ-4-メチルチアゾール
Figure 2023501956000439
 4-メチルチアゾール(7.5g、76mmol)/AcOH(25mL)の溶液を0℃に冷却し、Br2(4.68mL、91mmol)を加えた。この混合物を室温で12時間撹拌し、反応を飽和NH4Cl(50mL)でクエンチした。この反応混合物をEtOAc(100mL)で抽出し、水、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をISCO(80gシリカカラム)で精製し、化合物を14%EA/ヘキサンで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、5-ブロモ-4-メチルチアゾール(7.5g、42.1mmol、56%収率)を黄色液体として得た。LCMS保持時間 1.854分[A]、MS(E-)m/z: 178.0(M+2H)
中間体1049B: tert-ブチル6-(4-メチルチアゾール-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート
Figure 2023501956000440
 tert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレートシュウ酸塩(3.0g、10.41mmol)および5-ブロモ-4-メチルチアゾール(2.223g、12.49mmol)/アセトニトリル(100.00mL)の溶液に、K2CO3(7.19g、52.0mmol)を加え、130℃で3日間撹拌した。反応物をセライト濾過し、アセトニトリルで洗浄し、濾液を回収し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をISCO(40gシリカカラム)で精製し、化合物を40%EA/ヘキサンで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、tert-ブチル6-(4-メチルチアゾール-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(2.97g、10.05mmol、97%収率)を灰白色固体として得た。LCMS保持時間 1.49分[A]、MS(ES): m/z=296.4[M+H]
中間体1049C: tert-ブチル6-(2-ブロモ-4-メチルチアゾール-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート
Figure 2023501956000441
 tert-ブチル6-(4-メチルチアゾール-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(2.230g、7.55mmol)/THF(80.00mL)の溶液に、NBS(1.478g、8.30mmol)/THF(5mL)を0℃で加え、20分間反応を続け、水でクエンチした。この混合物を2層に分離し、水層をEtOAc(2x20mL)で抽出し、有機層を合わせて乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をISCO(24gシリカカラム)で精製し、化合物を30%EA/ヘキサンで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、tert-ブチル6-(2-ブロモ-4-メチルチアゾール-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレートを白色固体として得た。LCMS保持時間 1.85分[A]、MS(ES): m/z=375.9[M+2H]
中間体1049D: tert-ブチル6-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート
Figure 2023501956000442
 6-(4-イソプロピル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1.289g、2.509mmol)およびtert-ブチル6-(2-ブロモ-4-メチルチアゾール-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(0.587g、1.568mmol)/アセトニトリル(32.00mL)および水(8.00mL)の混合溶液に、K2CO3(0.650g、4.70mmol)を加えた。この反応混合物を窒素で5分間脱気し、次いでPd2(dba)3(0.072g、0.078mmol)および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(0.064g、0.157mmol)を加え、5分間脱気した。この混合物を密封したチューブ中、110℃で16時間撹拌した。反応物を室温に戻し、2層を分離し、水層をEtOAc(2x20mL)で抽出し、有機抽出物を合わせて乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をISCO(40gシリカカラム)で精製し、化合物を50%EA/ヘキサンで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、tert-ブチル6-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(810mg、1.190mmol、76%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.69分[B]、MS(ES): m/z=681.6[M+H]
中間体1049E: 2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)チアゾール
Figure 2023501956000443
 tert-ブチル6-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(0.810g、1.190mmol)/DCM(10.00mL)の溶液に、TFA(5.00mL、64.9mmol)を0℃で加えた。この反応混合物を室温に戻し、同温度で16時間撹拌した。反応物を濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をジエチルエーテル(2 X 10mL)でトリチュレートし、2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)チアゾール・TFA(540mg、0.958mmol、81%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.140分[E]、MS(ES): m/z=451.3[M+H]+; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.50 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.33 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 3.53-3.38 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.46-1.21 (m, 6H)
実施例1049: 2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(6-プロピル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)チアゾール
2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)チアゾール・TFA(27mg、0.048mmol)/MeOH(1.5mL)の溶液に、プロピオンアルデヒド(27.8mg、0.479mmol)、AcOH(0.1mL、1.747mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(9.03mg、0.144mmol)を室温で加え、同温度で16時間撹拌した。反応物を分取LCMS(方法AA)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)で乾燥し、2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(6-プロピル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)チアゾール(1.5mg、3.04μmol、6%収率)を淡色固体として得た。LCMS保持時間 1.682分[E]、MS(ES): m/z=493.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.46-8.28 (m, 2H), 7.08-6.94 (m, 1H), 4.11-3.84 (m, 7H), 3.56-3.42 (m, 1H), 3.11-2.90 (m, 4H), 2.80-2.57 (m, 2H), 2.36-2.16 (m, 2H), 2.00-1.78 (m, 1H), 1.56-1.43 (m, 3H), 1.35-1.05 (m, 10H), 0.96-0.75 (m, 5H)
以下の実施例を、実施例1049の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000444
Figure 2023501956000445
実施例1060
2-(ジメチルアミノ)-1-(6-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エタン-1-オン
Figure 2023501956000446
 2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)チアゾール・TFA(20mg、0.035mmol)/DMF(1.00mL)の溶液に、TEA(0.1mL、0.717mmol)、ジメチルグリシン(5.49mg、0.053mmol)およびHATU(20.24mg、0.053mmol)を室温で加え、同温度で16時間撹拌した。反応物を分取LCMS(方法AB)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)で乾燥し、2-(ジメチルアミノ)-1-(6-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エタン-1-オン(2mg、3.73μmol、10%収率)を淡色固体として得た。LCMS保持時間 1.682分[F]、MS(ES): m/z=536.2[M+H]+; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ=8.60-8.36 (m, 3H), 7.23-7.06 (m, 1H), 4.18-4.05 (m, 8H), 4.04-3.77 (m, 8H), 3.71-3.45 (m, 3H), 3.04-2.83 (m, 11H), 2.51-2.22 (m, 1H), 1.96-1.82 (m, 1H), 1.52-1.12 (m, 12H)
実施例1061
2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(6-(2-(メチルスルホニル)エチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)チアゾール
Figure 2023501956000447
 2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)チアゾール・TFA(25mg、0.044mmol)/THF(1.00mL)およびDMF(0.500mL)の混合溶液に、TEA(0.1mL、0.717mmol)および1-クロロ-2-(メチルスルホニル)エタン(9.49mg、0.067mmol)を室温で加え、同温度で16時間撹拌した。反応物を分取LCMS(方法AA)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)で乾燥し、2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(6-(2-(メチルスルホニル)エチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)チアゾール(5.2mg、8.78μmol、20%収率)を淡色固体として得た。LCMS保持時間 1.682分[E]、MS(ES): m/z=557.2[M+H]
以下の実施例を、実施例1061の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000448
実施例1063
5-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)チアゾール
Figure 2023501956000449
中間体1063A: 5-ブロモ-2-ヨードチアゾール
Figure 2023501956000450
 5-ブロモチアゾール-2-アミン臭化水素酸塩(1.0g、3.85mmol)/THF(5.0mL)の溶液に、亜硝酸イソアミル(1.036mL、7.69mmol)およびジヨードメタン(0.621mL、7.69mmol)を室温で加え、12時間撹拌した。反応物を濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をISCO(40gシリカカラム)で精製し、化合物を5～10%酢酸エチル/石油エーテルで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、5-ブロモ-2-ヨードチアゾール(500mg、1.725mmol、45%収率)を薄黄色液体として得た。LCMS保持時間: 2.45分[B]、MS(E+)m/z: 289.4[M]
中間体1063B: tert-ブチル4-(5-ブロモチアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート
Figure 2023501956000451
 tert-ブチル4-(5-ブロモチアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(850mg、2.462mmol、76%収率)を、5-ブロモ-2-ヨードチアゾール(1.406g、4.85mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体742Cに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を薄茶色固体として得た。LCMS保持時間: 3.56分[B]、MS(E+)m/z: 347.2[M+2H]
中間体1063C: tert-ブチル4-(5-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート
Figure 2023501956000452
 tert-ブチル4-(5-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(500mg、0.767mmol、41%収率)を、tert-ブチル4-(5-ブロモチアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(0.650g、1.883mmol)および6-(4-イソプロピル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1.257g、2.447mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体307Bに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を薄茶色固体として得た。LCMS保持時間: 2.01分[A]、MS(E+)m/z: 652.4[M+H]
中間体1063D: tert-ブチル4-(5-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2023501956000453
 tert-ブチル4-(5-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(550mg、0.841mmol、59%収率)を、tert-ブチル4-(5-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(1.1g、1.687mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体307Cに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.79分[A]、MS(E+)m/z: 654.5[M+H]
実施例1063E: 5-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)チアゾール
Figure 2023501956000454
 5-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)チアゾール(15.4mg)を、tert-ブチル4-(5-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(250mg、0.382mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体307Dに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 0.97分[E]、MS(E+)m/z: 424.2[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.56 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.20 (s, 1H),4.13 (s, 3H), 3.56-3.43 (m, 3H), 3.27-3.08 (m, 3H), 2.38 (d, J=13.2Hz, 2H), 2.14-1.99 (m, 2H), 1.94 (s, 1H), 1.39-1.18 (m, 6H)
実施例1063: 5-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)チアゾール
5-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)チアゾール(16.3mg)を、5-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)チアゾール(35.0mg、0.083mmol)を中間体出発物質として用いて、実施例307に記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.37分[E]、MS(E+)m/z: 466.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.56 (br. s., 1H), 8.46 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.20 (br. s.,1H), 4.16-4.10 (m, 5H), 3.29-3.19 (m, 2H), 3.02 (s, 1H), 2.95 (br. s., 1H), 2.88 (s, 1H), 2.39(d, J=13.7Hz, 4H), 2.17-2.02 (m, 4H), 1.95 (s, 2H), 1.39 (d, J=7.1Hz, 2H), 1.37-1.20 (m,19H), 1.16 (d, J=6.6Hz, 1H)
以下の実施例を、実施例1063の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000455
以下の実施例を、実施例1063の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000456
Figure 2023501956000457
実施例1076
2-(4-(5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド
Figure 2023501956000458
 2-(4-(5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(3.1mg)を、5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)チアゾール(40.0mg、0.098mmol)を中間体出発物質として用いて、実施例469に記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.41分[E]、MS(E+)m/z: 493.2[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.83 (br. s., 1H), 8.75 (br. s., 1H), 8.50 (d, J=12.7Hz,1H), 7.85 (br. s., 1H), 7.67 (br. s., 1H), 7.61 (br. s., 1H), 4.62 (s, 1H), 3.70 (d, J=7.3Hz, 1H),3.47 (br. s., 1H), 3.42 (br. s., 1H), 3.26-3.10 (m, 6H), 2.98 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.45 (br. s.,3H), 2.22 (d, J=12.5Hz, 2H), 2.09-1.91 (m, 2H), 1.39-1.11 (m, 8H), 0.92 (br. s., 1H)
以下の実施例を、中間体1076の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000459
実施例1082
2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
Figure 2023501956000460
 2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(28.5mg)を、5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)チアゾール(40.0mg、0.098mmol)を中間体出発物質として用いて、実施例466に記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を淡色固体として得た。LCMS保持時間: 1.17分[E]、MS(E+)m/z: 493.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.79 (br. s., 1H), 8.50 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.63 (br. s.,1H), 4.63 (d, J=11.5Hz, 2H), 4.08 (d, J=13.0Hz, 1H), 3.74-3.64 (m, 1H), 3.62 (br. s., 1H),3.42 (d, J=12.0Hz, 1H), 3.26-3.13 (m, 1H), 2.94 (t, J=11.9Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.57 (s, 6H),2.25 (d, J=13.2Hz, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.93-1.71 (m, 2H), 1.39-1.15 (m, 6H)
実施例1083
4-(5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン
Figure 2023501956000461
中間体1083A: 5-ブロモ-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)チアゾール
Figure 2023501956000462
 5-ブロモ-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)チアゾール(1.3g、4.30mmol、64%収率)を、5-ブロモ-2-ヨードチアゾール(2.0g、6.90mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体307Aに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間: 1.31分[A]、MS(E+)m/z: 304.0[M+2H]
中間体1083B: 5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)チアゾール
Figure 2023501956000463
 5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)チアゾール(900mg、1.518mmol、70%収率)を、5-ブロモ-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)チアゾール(0.650g、2.151mmol)および6-(4-イソプロピル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1.391g、2.80mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体307Bに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を粘着性固体として得た。LCMS保持時間: 1.69分[A]、MS(E+)m/z: 593.6[M+H]
中間体1083C: 5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)チアゾール
Figure 2023501956000464
 5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)チアゾール(550mg、0.925mmol、61%収率)を、5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)チアゾール(900mg、1.518mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体307Cに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.73分[A]、MS(E+)m/z: 595.7[M+H]
中間体1083D: 4-(5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)シクロヘキサン-1-オン
Figure 2023501956000465
 4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)シクロヘキサン-1-オン(600mg、1.778mmol、76%収率)を、6-(4-イソプロピル-3-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1.2g、2.345mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体307Dに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を暗褐色半流動体として得た。LCMS保持時間: 0.96分[A]、MS(E+)m/z: 338.4[M+H]
実施例1083: 4-(5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン
4-(5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)シクロヘキサン-1-オン(300mg、0.713mmol)、メチルアミン塩酸塩(482mg、7.13mmol)および酢酸(8.17μL、0.143mmol)/DMF(15.0mL)の溶液を室温で8時間撹拌し、次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(90mg、1.427mmol)を0℃で加え、この混合物を室温で16時間撹拌した。この反応混合物をDCMで希釈し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製物を分取HPLC(方法AA)で精製し、両異性体を分離し、フラクションを回収し、濃縮し、凍結乾燥し、2つの異性体を得た。
実施例1083A: 異性体1: 70mg; LCMS保持時間: 1.09分[E]、MS(E+)m/z: 436.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ8.79 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.63 (s, 1H),3.24-3.03 (m, 3H), 2.71 (s, 6H), 2.37 (d, J=13.2Hz, 2H), 2.30 (d, J=12.7Hz, 2H), 1.93 (s, 2H),1.85-1.68 (m, 2H), 1.66-1.46 (m, 2H), 1.25 (d, J=7.1Hz, 6H);および
実施例1083B: 異性体2: 58mg;白色固体; LCMS保持時間: 1.17分[E]、MS(E+)m/z: 436.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.79 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.63 (s, 1H),3.81 (s, 1H), 3.43 (d, J=5.6Hz, 1H), 3.20 (t, J=7.3Hz, 2H), 2.70 (d, J=8.6Hz, 6H), 2.29 (br. s.,2H), 2.15-1.96 (m, 4H), 1.96-1.78 (m, 5H), 1.26 (d, J=7.1Hz, 6H)
実施例1084
4-(5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)-N,N-ジメチルシクロヘキサン-1-アミン
Figure 2023501956000466
 4-(5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)-N,N-ジメチルシクロヘキサン-1-アミン(10mg)を、4-(5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(20.0mg、0.046mmol)を中間体出発物質として用いて、実施例307に記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.14分[E]、MS(E+)m/z: 450.2[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.79 (br. s., 1H), 8.50 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.62 (br. s.,1H), 3.81 (s, 1H), 3.26-3.07 (m, 3H), 2.77 (s, 6H), 2.71 (s, 3H), 2.40 (d, J=13.0Hz, 2H), 2.23(d, J=11.7Hz, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.85-1.59 (m, 4H), 1.25 (d, J=7.1Hz, 6H)
以下の実施例を、実施例1084の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000467
実施例1090
6-(4-イソプロピル-1'-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H,1'H-[3,4'-ビピラゾール]-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 2023501956000468
中間体1090A: tert-ブチル4-(トシルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2023501956000469
 tert-ブチル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(7g、34.8mmol)/DCM(60mL)の撹拌溶液に、Et3N(7.27mL、52.2mmol)、DMAP(0.127g、1.043mmol)およびトシル-Cl(7.96g、41.7mmol)を0℃で加え、室温で16時間撹拌した。この反応混合物を過剰なDCMで希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、tert-ブチル4-(トシルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(5g、14.07mmol、40%収率)を灰白色固体として得た。
中間体1090B: tert-ブチル4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2023501956000470
 4-ブロモ-1H-ピラゾール(500mg、3.40mmol)/DMF(10mL)の撹拌溶液に、炭酸セシウム(2217mg、6.80mmol)およびtert-ブチル4-(トシルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(1451mg、4.08mmol)を室温で加え、120℃で3時間撹拌した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製物を得た。この粗製物質をISCO(シリカカラム40g)で精製し、化合物を15%～20%EtOAc/石油エーテルで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、tert-ブチル4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(750mg、2.271mmol、67%収率)を粘着性固体として得た。LCMS保持時間: 1.24分[A]、MS(E+)m/z: 332.4[M+2H]
中間体1090C: tert-ブチル4-(2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2023501956000471
 tert-ブチル4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H,1'H-[3,4'-ビピラゾール]-1'-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(350mg、0.564mmol、37%収率)を、中間体307Bに記載の一般的な方法に従って製造し、6-(4-イソプロピル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1507mg、3.03mmol)を中間体出発物質として用いて、表題化合物を褐色液体として得た。LCMS保持時間: 1.76[A]、MS(E-)m/z: 621.4[M+H]
中間体1090D: 6-(4-イソプロピル-1'-(ピペリジン-4-イル)-1H,1'H-[3,4'-ビピラゾール]-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 2023501956000472
tert-ブチル4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H,1'H-[3,4'-ビピラゾール]-1'-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(300mg、0.483mmol)/DCM(25mL)の撹拌溶液に、TFA(1mL)を室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物を分取LCMS(方法AA)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、6-(4-イソプロピル-1'-(ピペリジン-4-イル)-1H,1'H-[3,4'-ビピラゾール]-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(20mg、0.126mmol、10%収率)を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 0.87[E]、MS(E-)m/z: 391.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 8.75 (br. s., 2H), 8.51 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.25 (br. s., 2H), 7.12 (br. s., 2H), 7.00 (br. s., 2H), 4.59 (br. s., 1H), 3.14-3.01 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.28-2.20 (m, 2H), 2.16 (d, J=12.7Hz, 2H), 1.20-1.10 (m, 6H)
実施例1090: 6-(4-イソプロピル-1'-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H,1'H-[3,4'-ビピラゾール]-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
6-(4-イソプロピル-1'-(ピペリジン-4-イル)-1H,1'H-[3,4'-ビピラゾール]-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(30mg、0.077mmol)/MeOH(5mL)の撹拌溶液に、AcOH(0.2mL)およびホルムアルデヒド(2.307mg、0.077mmol)を加え、室温で6時間撹拌した。次にNaCNBH3(4.83mg、0.077mmol)を加え、この混合物を2時間撹拌した。反応物を濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物を分取LCMS(方法AA)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、6-(4-イソプロピル-1'-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H,1'H-[3,4'-ビピラゾール]-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(7.6mg、0.136mmol、23%収率)を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 0.87[E]、MS(E-)m/z: 391.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 8.75 (br. s., 2H), 8.51 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.25 (br. s., 2H), 7.12 (br. s., 2H), 7.00 (br. s., 2H), 4.59 (br. s., 1H), 3.14-3.01 (m, 3H),2.61 (s, 3H), 2.28-2.20 (m, 2H), 2.16 (d, J=12.7Hz, 2H), 1.20-1.10 (m, 6H)
以下の実施例を、実施例1090の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000473
実施例1093
6-(4-イソプロピル-3-(4-メチル-5-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 2023501956000474
中間体1093A: tert-ブチル6-クロロ-4-メチル-3',6'-ジヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキシレート
Figure 2023501956000475
 5-ブロモ-2-クロロ-4-メチルピリジン(1.5g、7.27mmol)、tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(1.872g、6.05mmol)およびリン酸カリウム(3.86g、18.16mmol)/ジオキサン(16.00mL)および水(4.00mL)の混合物を10分間脱気し、これにPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.494g、0.605mmol)を加えた。溶液を2分間脱気し、この混合物を100℃で16時間撹拌した。この反応混合物を室温に戻し、水およびDCMで希釈し、2層を分離し、水層をDCM(1 X 50mL)で抽出し、有機抽出物を合わせて乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をISCO(40gシリカカラム)で精製し、化合物を30%EA/ヘキサンで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、tert-ブチル6-クロロ-4-メチル-3',6'-ジヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキシレート(1.62g、5.25mmol、87%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.92分[A]、MS(ES): m/z=309.1[M+H]
中間体1093B: tert-ブチル6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-3',6'-ジヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキシレート
Figure 2023501956000476
 6-(4-イソプロピル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1.846g、3.59mmol)、tert-ブチル6-クロロ-4-メチル-3',6'-ジヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキシレート(0.740g、2.396mmol)およびK2CO3(0.994g、7.19mmol)/アセトニトリル(50.00mL)および水(12.50mL)の混合溶液を10分間窒素で脱気し、この溶液にPd2(dba)3(0.110g、0.120mmol)および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(0.098g、0.240mmol)を加えた。この反応混合物を2分間脱気し、110℃で16時間撹拌した。この反応混合物を室温に戻し、2層を分離し、水層をEtOAc(2x20mL)で抽出し、有機層を合わせて乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製物をISCO(40gシリカカラム)で精製し、化合物を55%EA/ヘキサンで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、tert-ブチル6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-3',6'-ジヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキシレート(800mg、1.2mmol、51%収率)を粘着性固体として得た。LCMS保持時間 1.85分[A]、MS(ES): m/z=660.6[M+H]
中間体1093C: tert-ブチル4-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルピリジン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2023501956000477
 tert-ブチル6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-3',6'-ジヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキシレート(800mg、1.212mmol)/MeOH(30mL)の溶液に、Pd-C(129mg、1.212mmol)を室温で加え、水素ブラッダー中、スラリーを同温度で16時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をISCO(24gシリカカラム)で精製し、化合物を50%EA/ヘキサンで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、tert-ブチル4-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルピリジン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(720mg、1.088mmol、90%収率)を粘着性固体として得た。LCMS保持時間 1.75分[A]、MS(ES): m/z=662.6[M+H]
中間体1093D: 6-(4-イソプロピル-3-(4-メチル-5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン・TFA
Figure 2023501956000478
 tert-ブチル4-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルピリジン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(700mg、1.058mmol)/DCM(8.00mL)の溶液に、TFA(5.00mL、64.9mmol)を0℃で加え、室温で16時間撹拌した。窒素ガスを吹き付けることで溶媒を除去し、次いで真空乾燥し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をジエチルエーテル(2 X 10mL)でトリチュレートし、真空乾燥し、6-(4-イソプロピル-3-(4-メチル-5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン・TFA(450mg、0.826mmol、78%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間 0.78分[A]、MS(ES): m/z=432.2[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.64-8.49 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 7.64-7.48 (m, 1H), 7.31-7.15 (m, 1H), 4.18-4.11 (m, 3H), 3.62-3.53 (m, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.31-3.17 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.19-2.01 (m, 4H), 1.36-1.18 (m, 8H)
実施例1093: 6-(4-イソプロピル-3-(4-メチル-5-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
6-(4-イソプロピル-3-(4-メチル-5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン・TFA(25mg、0.046mmol)/MeOH(1.5mL)の溶液に、AcOH(0.1mL、1.747mmol)、プロピオンアルデヒド(26.7mg、0.459mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(14.42mg、0.230mmol)を室温で加え、同温度で3時間撹拌した。反応物を分取LCMS(方法AA)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)で乾燥し、6-(4-イソプロピル-3-(4-メチル-5-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(7.2mg、0.015mmol、33%収率)を淡色固体として得た。LCMS保持時間 0.957分[F]、MS(ES): m/z=474.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.54 (br d, J=5.6Hz, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.37 (s, 1H), 3.26-3.18 (m, 2H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.57-2.43 (m, 5H), 2.35-2.23 (m, 2H), 2.02-1.88 (m, 4H), 1.71-1.60 (m, 2H), 1.26 (d, J=7.1Hz, 6H), 0.99 (t, J=7.3Hz, 3H)
以下の実施例を、実施例1093Dの製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000479
以下の実施例を、実施例1093の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000480
Figure 2023501956000481
Figure 2023501956000482
Figure 2023501956000483
実施例1134
2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルピリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
Figure 2023501956000484
 6-(4-イソプロピル-3-(4-メチル-5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン・TFA(19mg、0.035mmol)/DMF(1.5mL)の溶液に、TEA(0.2mL、1.435mmol)、ジメチルグリシン(17.99mg、0.174mmol)およびHATU(26.5mg、0.070mmol)を室温で加え、同温度で16時間撹拌した。反応物を分取LCMS精製(方法AA)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)で乾燥し、2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルピリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(4.1mg、7.78μmol、22%収率)を淡色固体として得た。LCMS保持時間 1.247分[E]、MS(ES): m/z=517.3[M+H]+; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.54-8.65 (m, 2 H) 8.48 (s, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.21 (d, J=1.22Hz, 1 H) 4.77 (br dd, J=11.62, 1.83Hz, 1 H) 4.35 (q, J=16.14Hz, 2 H) 4.14 (s, 3 H) 3.83-3.93 (m, 1 H) 3.37 (br d, J=7.34Hz, 2 H) 2.90-3.07 (m, 8 H) 2.74 (s, 3 H) 2.01-2.11 (m, 2 H) 1.72-1.96 (m, 2 H) 1.29 (d, J=7.09Hz, 7H)
以下の実施例を、実施例1134の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000485
実施例1136
2-(4-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルピリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド
Figure 2023501956000486
 6-(4-イソプロピル-3-(4-メチル-5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン・TFA(24mg、0.044mmol)/DMF(0.5mL)およびTHF(1.00mL)の溶液に、TEA(0.2mL、1.435mmol)および2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(26.8mg、0.220mmol)を室温で加え、同温度で16時間撹拌した。反応物を分取LCMS(方法AA)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)で乾燥し、2-(4-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルピリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(11.8mg、0.022mmol、49%収率)を淡色固体として得た。LCMS保持時間 1.345分[E]、MS(ES): m/z=517.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.58 (s, 1 H) 8.56 (d, J=1.22Hz, 1 H) 8.46 (s, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.22 (d, J=1.22Hz, 1 H) 4.31 (s, 2 H) 4.14 (s, 3 H) 3.77-3.89 (m, 2 H) 3.36 (br dd, J=5.62, 2.20Hz, 2 H) 3.02-3.11 (m, 7 H) 2.61 (s, 3 H) 2.14-2.34 (m, 4 H) 1.23-1.36 (m, 8H)
以下の実施例を、実施例1136の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000487
実施例1141
2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)チアゾール
Figure 2023501956000488
中間体1141A: 8-メトキシ-6-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 2023501956000489
 6-(3-ブロモ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1.5g、2.96mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(1.128g、4.44mmol)/ジオキサン(20mL)の混合物に、酢酸カリウム(0.872g、8.89mmol)を加え、15分間窒素で脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.083g、0.296mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.136g、0.148mmol)を加え、10分間を脱気し、110℃で16時間撹拌した。反応物をセライト濾過し、EtOAcで洗浄し、濾液を回収し、濃縮し、粗製物を得た。得られた粗製物をISCOシリカカラム(40g)で精製し、フラクションを回収し、濃縮し、8-メトキシ-6-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(850mg、1.536mmol、52%収率)を褐色液体として得た。LCMS保持時間 2.18分[A];MS(E-)m/z 554.6[M+H]
中間体1141B: tert-ブチル4-(2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2023501956000490
 8-メトキシ-6-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1.5g、2.71mmol)、tert-ブチル4-(2-ブロモ-4-メチルチアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.175g、3.25mmol)および炭酸カリウム(1.124g、8.13mmol)/アセトニトリル(50mL)の混合物を窒素で10分間脱気し、次に、Pd2(dba)3(0.124g、0.136mmol)および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(0.111g、0.271mmol)を加え、この混合物を110℃で16時間撹拌した。反応物をセライト濾過し、EtOAcで洗浄し、濾液を回収し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製物をISCOシリカ(40gカラム、50%EtOAc/Hex)で精製し、フラクションを回収し、濃縮し、tert-ブチル4-(2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.1g、1.554mmol、57%収率)を粘着性固体として得た。LCMS保持時間: 1.58[B]、MS(E-)m/z: 708.5[M+H]
中間体1141C: 2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(ピペリジン-4-イル)チアゾール
Figure 2023501956000491
 tert-ブチル4-(2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(220mg、0.311mmol)/DCMの撹拌溶液に、TFA(23.94μL、0.311mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物を分取LCMS(方法AB)で精製し、フラクションを濃縮し、2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(ピペリジン-4-イル)チアゾール(60mg、0.126mmol、40%収率)を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 0.44[F]、MS(E-)m/z: 478.2[M+H]; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.80-7.74 (m, 1H), 7.73 (d, J=1.0Hz, 1H), 4.34-4.25 (m, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.25-3.12 (m, 3H), 2.88-2.74 (m, 2H), 2.63 (s, 3H),2.06 (d, J=12.5Hz, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.78-1.60 (m, 2H)
実施例1141: 2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)チアゾール
2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(ピペリジン-4-イル)チアゾール(50mg、0.105mmol)/MeOH(1mL)の撹拌溶液に、ホルムアルデヒド(3.14mg、0.105mmol)および酢酸(5.99μL、0.105mmol)を加えた。この混合物を室温で16時間撹拌し、次に、NaCNBH4(6.58mg、0.105mmol)を加え、さらに2時間撹拌した。反応物を分取LCMS(方法AA)で精製し、フラクションを回収し、濃縮し、2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)チアゾール(4.7mg、0.126mmol、8%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.44[E]、MS(E-)m/z: 492.2[M+H]; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 13.87 (br. s., 1H), 8.95 (d, J=1.2Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.30 (d, J=1.2Hz, 1H), 4.37-4.22 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.96-3.84 (m, 2H), 3.30 -3.22 (m, 2H), 3.00 (br. s., 4H), 2.37-2.16 (m, 3H), 2.08 (s, 1H), 2.02 (br. s., 1H), 1.70 (br. s.,4H), 1.49 (br. s., 2H), 1.24 (s, 2H)
以下の実施例を、実施例1141Cの製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000492
以下の実施例を、実施例1141の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000493
Figure 2023501956000494
Figure 2023501956000495
Figure 2023501956000496
Figure 2023501956000497
実施例1192
2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
Figure 2023501956000498
 2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オンを、2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(ピペリジン-4-イル)チアゾール(30mg、0.065mmol)を中間体出発物質として用いて、実施例469に記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。LCMS保持時間 1.11分[E]、MS(E+)m/z: 549.2[M+H]; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 13.89 (br. s., 1H), 8.95 (d, J=1.2Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.31 (d, J=1.2Hz, 1H), 4.46 (d, J=11.5Hz, 1H), 4.29 (q, J=11.2Hz, 2H), 4.18-3.95 (m,3H), 3.24 (d, J=11.0Hz, 1H), 3.20-3.03 (m, 2H), 2.79-2.67 (m, 1H), 2.26 (s, 4H), 2.15-1.94(m, 2H), 1.94-1.89 (m, 2H), 1.62 (d, J=9.0Hz, 1H), 1.48 (d, J=8.8Hz, 1H), 1.24 (s, 1H)
以下の実施例を、実施例1192の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000499
実施例1196
2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)チアゾール
Figure 2023501956000500
 2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(ピペリジン-4-イル)チアゾール(30mg、0.065mmol)/DMF(1mL)、THF(1mL)の撹拌溶液に、1-ブロモ-2-メトキシエタン(9.00mg、0.065mmol)、Et3N(9.02μl、0.065mmol)を室温で加え、16時間撹拌した。反応物を分取LCMS(方法AB)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)チアゾールを得た。LCMS保持時間 1.02分[E]、MS(E+)m/z: 522.2[M+H]; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 13.87 (br. s., 1H), 8.95 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.73 (br. s., 1H),7.30 (s, 1H), 4.29 (d, J=11.2Hz, 2H), 4.12-3.99 (m, 3H), 3.49 (br. s., 2H), 3.28 (br. s., 2H),2.94 (br. s., 4H), 2.08 (s, 4H), 1.92 (s, 1H), 1.76 (br. s., 3H), 1.24 (s, 3H)
以下の実施例を、実施例1196の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000501
Figure 2023501956000502
実施例1207
2-(4-(2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エタン-1-オン
Figure 2023501956000503
中間体1207A: tert-ブチル2-(4-(2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)アセテート
Figure 2023501956000504
 2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(ピペリジン-4-イル)チアゾール(200mg、0.432mmol)/DCM(12mL)の撹拌溶液に、Et3N(0.180mL、1.295mmol)およびtert-ブチル2-ブロモアセテート(0.112mL、0.518mmol)を室温で加え、16時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、tert-ブチル2-(4-(2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)アセテート(180mg、0.312mmol、72%収率)を粘着性固体として得た。LCMS保持時間: 1.75分[A]、MS(E+)m/z: 578.1[M+H]
中間体1207B: 2-(4-(2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)酢酸
Figure 2023501956000505
 tert-ブチル2-(4-(2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)アセテート(250mg、0.433mmol)/DCM(15mL)の撹拌溶液に、TFA(0.033mL、0.433mmol)を室温で加え、16時間撹拌した。反応物濃縮し、2-(4-(2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)酢酸(160mg、0.307mmol、71%収率)を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 0.71分[E]、MS(E+)m/z: 522.2[M+H]
実施例1207: 2-(4-(2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エタン-1-オン
2-(4-(2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エタン-1-オンを、2-(4-(2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)酢酸(30mg、0.058mmol)および2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(5.70mg、0.058mmol)を中間体出発物質として用いて、実施例466に記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.38分[E]、MS(E+)m/z: 603.3[M+H]1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 13.97-13.75 (m, 1H), 8.95 (d, J=1.2Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.31 (d, J=1.2Hz, 1H), 4.72-4.62 (m, 4H), 4.38(s, 2H), 4.34-4.24 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.05-3.98 (m, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.95-2.83 (m, 4H), 2.21-2.11 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.91 (s, 1H), 1.76 -1.63 (m, 2H)
以下の実施例を、実施例1207の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000506
実施例1210
1-(4-(2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-モルホリノエタン-1-オン
Figure 2023501956000507
中間体1210A: 2-クロロ-1-(4-(2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
Figure 2023501956000508
 2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(ピペリジン-4-イル)チアゾール(230mg、0.496mmol)/DCM(10mL)の撹拌溶液に、TEA(0.208mL、1.489mmol)および2-クロロアセチルクロライド(0.048mL、0.595mmol)を室温で加え、16時間撹拌した。反応物を水で希釈し、DCMで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、2-クロロ-1-(4-(2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(200mg、0.370mmol、74%収率)を得た。LCMS保持時間 1.42分[A]、MS(E+)m/z: 541.2[M+H]
実施例1210: 1-(4-(2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-モルホリノエタン-1-オン
2-クロロ-1-(4-(2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(30mg、0.056mmol)/THF(1mL)およびDMF(1mL)の混合撹拌溶液に、TEA(7.74μl、0.056mmol)およびモルホリン(4.84mg、0.056mmol)を室温で加え、16時間撹拌した。反応物を分取LCMS(方法AB)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、1-(4-(2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-モルホリノエタン-1-オンを淡色固体として得た。LCMS保持時間 1.42分[E]、MS(E+)m/z: 591.2[M+H]; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 13.77-13.93 (m, 1 H) 9.88-10.11 (m, 1 H) 8.94 (br d, J=0.73Hz, 1 H) 8.49-8.61 (m, 1 H) 7.68-7.80 (m, 1 H)7.29 (s, 1 H) 6.86-7.24 (m, 1 H) 4.20-4.53 (m, 5 H) 4.07 (s, 3 H) 3.89-4.01 (m, 2 H) 3.70-3.86 (m, 3 H) 3.22-3.30 (m, 3 H) 3.01-3.18 (m, 3 H) 2.86(br t, J=12.47Hz, 1 H) 2.07-2.20 (m, 2 H) 1.62-1.76 (m, 1 H) 1.46-1.59 (m, 1 H) 1.21-1.29 (m, 1 H) 1.11-1.20 (m, 1H)
以下の実施例を、実施例1210の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000509
実施例1215
4-(4-(2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)シクロヘキシル)モルホリン
Figure 2023501956000510
中間体1215A: 2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)チアゾール
Figure 2023501956000511
 2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)チアゾール(1.2g、1.805mmol、66%収率)を、8-メトキシ-6-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1.5g、2.71mmol)および2-ブロモ-4-メチル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)チアゾール(1.035g、3.25mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体1141Bに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を褐色液体として得た。LCMS保持時間: 1.40[A]、MS(E+)m/z: 665.5[M+H]
中間体1215B: 4-(2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)シクロヘキサン-1-オン
Figure 2023501956000512
 4-(2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)シクロヘキサン-1-オン(340mg、0.693mmol、92%収率)を、2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)チアゾール(500mg、0.752mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体307Dに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を白色固体として得た。LCMS保持時間: 2.21分[A]、MS(E+)m/z: 491[M+H]
実施例1215: 4-(4-(2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)シクロヘキシル)モルホリン
4-(4-(2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)シクロヘキシル)モルホリン(異性体混合物)を、4-(2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)シクロヘキサン-1-オン(80mg、0.163mmol)を中間体出発物質として用いて、実施例1083に記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例1215A: 異性体1: LCMS保持時間: 1.61分[E]、MS(E+)m/z: 562.2[M+H]; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 13.90-13.72 (m, 1H), 9.03-8.87 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.30 (d, J=1.0Hz, 1H), 4.40-4.21 (m, 2H), 4.15-3.99 (m, 3H),3.74-3.52 (m, 4H), 3.13-3.02 (m, 1H), 2.46-2.27 (m, 6H), 2.20 (br d, J=2.0Hz, 1H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.83-1.62 (m, 4H), 1.62-1.45 (m, 2H)
実施例1215B: 異性体2: LCMS保持時間: 1.89分[E]、MS(E+)m/z: 562.2[M+H]; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 13.96-13.73 (m, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.30 (d, J=1.0Hz, 1H), 4.39-4.23 (m, 2H), 4.13-4.01 (m, 3H), 3.70 -3.47 (m, 4H), 2.95-2.83 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.07-1.85 (m, 4H), 1.50-1.32 (m, 4H)
以下の実施例を、実施例1215の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000513
Figure 2023501956000514
実施例1232
2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)チアゾール
Figure 2023501956000515
中間体1232A: tert-ブチル(1S,4S)-5-(2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
Figure 2023501956000516
 tert-ブチル(1S,4S)-5-(2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(320mg、0.444mmol、49%収率)を、8-メトキシ-6-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(500mg、0.903mmol)およびt-ブチル(1S,4S)-5-(2-ブロモ-4-メチルチアゾール-5-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(406mg、1.084mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体307Bに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 2.38[B]、MS(E-)m/z: 721.6[M+H]
実施例1232B: 5-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール
Figure 2023501956000517
 5-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール(1mg、0.126mmol、10%収率)を、tert-ブチル(1S,4S)-5-(2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(300mg、0.416mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体307Dに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.22[E]、MS(E-)m/z: 491.2[H]; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 13.71 (s, 1H), 8.92 (d, J=1.2Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.28 (d, J=1.2Hz, 1H), 4.32-4.23 (m, 2H), 4.12-4.03 (m, 8H), 3.53(br d, J=2.2Hz, 1H), 3.17 (d, J=5.1Hz, 2H), 3.06 (td, J=3.5, 5.1Hz, 2H)
実施例1232: 2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)チアゾール
2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)チアゾール(3.6mg、0.126mmol、6.74%収率)を、5-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-4-メチル-2-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(50mg、0.105mmol)を中間体出発物質として用いて、実施例307に記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.29[E]、MS(E-)m/z: 505.2[M+H]; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ=13.79 (s, 1H), 10.04-9.84 (m, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.36-7.23 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.44-4.24(m, 3H), 4.18 (br d, J=2.0Hz, 1H), 4.12-4.02 (m, 4H), 3.87-3.74 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 1H), 3.13-3.02 (m, 1H), 2.99-2.81 (m, 3H), 2.39-2.28 (m, 4H), 2.22-2.12 (m, 1H)
以下の実施例を、実施例1232Bの製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000518
以下の実施例を、実施例1232の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000519
Figure 2023501956000520
Figure 2023501956000521
Figure 2023501956000522
実施例1269
1-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)-N-(3-メチルオキセタン-3-イル)ピペリジン-4-アミン
Figure 2023501956000523
中間体1269A: 8-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
Figure 2023501956000524
 8-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(500mg、0.817mmol、52%収率)を、6-(4-イソプロピル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(800mg、1.558mmol)および8-(2-ブロモチアゾール-5-イル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(475mg、1.558mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体307Bに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.40[A]、MS(E-)m/z: 665.5[M+H]
中間体1269B: 1-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-4-オン
Figure 2023501956000525
 1-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-4-オン(15mg、0.034mmol、69.9%収率)を、8-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(30mg、0.049mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体307Dに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 2.22[B]、MS(E-)m/z: 491.0[M+H]
実施例1269: 1-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)-N-(3-メチルオキセタン-3-イル)ピペリジン-4-アミン
1-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)-N-(3-メチルオキセタン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(0.9mg、0.126mmol、3.57%収率)を、1-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-4-オン(25mg、0.057mmol)を中間体出発物質として用いて、実施例1083に記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.1[F]、MS(E-)m/z: 509.2[M+H]; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 13.24 (s, 1H), 9.27 (br. s., 1H), 8.67 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.48(s, 1H), 7.22-6.98 (m, 2H), 4.73 (br. s., 2H), 4.42 (br. s., 2H), 4.16-3.97 (m, 4H), 3.93 (s, 1H), 3.54 (br. s., 3H), 3.09-2.84 (m, 4H), 2.74 (s, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.78 (d, J=18.8Hz, 3H), 1.67 (d, J=15.4Hz, 4H), 1.31 (d, J=7.1Hz, 4H), 1.27-1.12 (m, 3H), 1.12-0.94 (m, 2H)
以下の実施例を、実施例1269の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000526
実施例1272
2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N,N-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-アミン
Figure 2023501956000527
中間体1272A: tert-ブチル(2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)(メチル)カルバメート
Figure 2023501956000528
 8-メトキシ-6-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(2.55g、1.382mmol)、tert-ブチル(2-ブロモ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)(メチル)カルバメート(0.400g、1.152mmol)およびK2CO3(0.478g、3.46mmol)/アセトニトリル(40.00mL)および水(10.00mL)の混合溶液を10分間窒素で脱気し、次に、Pd2(dba)3(0.053g、0.058mmol)および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(0.047g、0.115mmol)を加えた。この反応混合物を2分間脱気し、110℃で16時間撹拌した。この反応混合物を室温に戻し、2層を分離し、水層をEtOAc(2x20mL)で抽出し、有機層を合わせて乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をISCO(40gシリカカラム)で精製し、化合物を55%EA/ヘキサンで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、tert-ブチル(2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)(メチル)カルバメート(800mg、0.346mmol、30%収率)を粘着性固体として得た。LCMS保持時間: 1.53分[A]、MS(E+)m/z: 694.5[M+H]
実施例1272B: 2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-アミン
Figure 2023501956000529
 tert-ブチル(2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)(メチル)カルバメート(0.80g、0.346mmol)/DCM(6.00mL)の溶液に、TFA(3.00mL、38.9mmol)を0℃で加え、次いで混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を濃縮し、真空乾燥し、ジエチルエーテルでトリチュレートし、ラセミ体の2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-アミン(0.117g、0.250mmol、72%収率)を白色固体として得た。ラセミ体の2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-アミン(100mg、0.216mmol)をキラルSFC(方法AF)で精製し、両エナンチオマーを分離した。所望のフラクションを回収し、濃縮し、凍結乾燥し、以下を得た。
実施例1272Ba: 異性体1; ピーク1、キラルSFC RT: 5.77; 2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-アミン(42mg、0.090mmol、41%収率); 白色固体; LCMS保持時間: 1.383分[B]、MS(E+)m/z: 464.2[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.70 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.18-4.08 (m, 5H), 3.26-3.20 (m, 1H), 3.04 2.96 (m, 3H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.24-2.18 (m, 1H), 1.82-1.75 (m, 1H);および
実施例1272Bb: 異性体2; ピーク2、キラルSFC RT: 19.44; 2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-アミン(42mg、0.090mmol、41%収率); 白色固体; LCMS保持時間: 1.391分[B]、MS(E+)m/z: 464.2[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.70 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.18-4.10 (m, 5H), 3.28-3.24 (m, 1H), 3.05-2.55 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.32 2.28 (m, 1H), 1.94-1.88 (m, 1H)
実施例1272: 2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N,N-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-アミン
2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-アミン(10mg、0.022mmol)/MeOH(2.00mL)の溶液に、ホルムアルデヒド水溶液(0.3mL、3.27mmol)および酢酸(0.2mL、3.49mmol)を室温で加え、6時間撹拌し、次いでこれにシアノ水素化ホウ素ナトリウム(4.07mg、0.065mmol)を加え、同温度で16時間撹拌した。反応物を分取LCMS精製(方法AA)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)で乾燥し、2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N,N-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-アミン(6.2mg、0.013mmol、60%収率)を淡色固体として得た。LCMS保持時間: 1.318分[E]、MS(E+)m/z: 478.2[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.68 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.23-4.02 (m, 4H), 3.22-3.00 (m, 3H), 2.98-2.79 (m, 2H), 2.57 (s, 5H), 2.29 (d, J=11.2Hz, 1H), 1.99-1.81 (m, 2H), 1.29 (s, 1H)
以下の実施例を、実施例1272の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000530
実施例1275
8-メトキシ-6-(3-(4-メチル-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 2023501956000531
中間体1275A: tert-ブチル6-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-3',6'-ジヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキシレート
Figure 2023501956000532
 tert-ブチル6-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-3',6'-ジヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキシレートを、8-メトキシ-6-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1g、1.807mmol)/アセトニトリル(50mL)およびtert-ブチル6-クロロ-4-メチル-3',6'-ジヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキシレート(0.670g、2.168mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体307Bに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を褐色液体として得た。LCMS保持時間: 1.69[A]、MS(E+)m/z: 700.5[M+H]
中間体1275B: tert-ブチル4-(6-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルピリジン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2023501956000533
 tert-ブチル4-(6-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルピリジン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(240mg、0.342mmol、36.8%収率)を、tert-ブチル6-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-3',6'-ジヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキシレート(650mg、0.929mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体307Cに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。LCMS保持時間 1.59分[A]、MS(E+)m/z: 702.6[M+H]
実施例1275C: 8-メトキシ-6-(3-(4-メチル-5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 2023501956000534
 8-メトキシ-6-(3-(4-メチル-5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンを、tert-ブチル4-(6-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルピリジン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(240mg、0.342mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体307Dに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.09分[E]、MS(E+)m/z: 472.2[M+H]; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 13.86 (br dd, J=3.06, 1.59Hz, 1 H) 8.94 (d, J=0.98Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.30 (d, J=1.22Hz, 1 H) 4.20- 4.37 (m, 2 H) 4.07 (s, 3 H) 3.53-3.70 (m, 4 H) 2.85-2.94 (m, 1 H) 2.27-2.45 (m, 2 H) 2.07-2.18 (m, 2 H) 1.85-2.04 (m, 3 H) 1.31-1.60 (m, 4H)
実施例1275: 8-メトキシ-6-(3-(4-メチル-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
8-メトキシ-6-(3-(4-メチル-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンを、8-メトキシ-6-(3-(4-メチル-5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(15mg、0.032mmol)を中間体出発物質として用いて、実施例307に記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。LCMS保持時間 1.15分[E]、MS(E+)m/z: 486.2[M+H]; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 13.60-13.85 (m, 1 H) 8.87 (s, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 8.40-8.50 (m, 1 H) 7.70-7.83 (m, 1 H) 7.30 (d, J=1.22Hz, 1 H) 4.35-4.46 (m, 2 H) 4.00-4.14 (m, 3 H) 3.91-3.94 (m, 1 H) 3.03-3.11 (m, 2 H) 2.78-2.86 (m, 1 H) 2.20-2.44 (m, 7 H) 1.92 (s, 1 H) 1.71-1.88 (m, 4 H) 1.15-1.28 (m, 1H)
以下の実施例を、実施例1275Cの製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000535
以下の実施例を、実施例1275の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000536
Figure 2023501956000537
Figure 2023501956000538
実施例1296
2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(6-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルピリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
Figure 2023501956000539
 8-メトキシ-6-(3-(4-メチル-5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(15mg、0.032mmol)/DMF(2mL)の撹拌溶液に、ジメチルグリシン(3.94mg、0.038mmol)、Et3N(0.013mL、0.095mmol)およびHATU(12.10mg、0.032mmol)を室温で加え、16時間撹拌し。反応物を濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製生成物を分取LCMS(方法AA)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(6-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルピリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オンを淡色固体として得た。LCMS保持時間 1.19分[E]、MS(E+)m/z: 557.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 13.46-13.94 (m, 1 H) 8.74-8.98 (m, 1 H) 8.28-8.64 (m, 2 H) 7.63-7.89 (m, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 4.51-4.65 (m, 1 H)4.29-4.47 (m, 2 H) 4.12-4.21 (m, 1 H) 4.05-4.09 (m, 1 H) 4.07 (s, 2 H) 3.20-3.26 (m, 2 H) 2.98-3.18 (m, 3 H) 2.69 (br dd, J=6.48, 1.34Hz, 1 H) 2.44(s, 3 H) 2.30 (s, 6 H) 1.92 (s, 1 H) 1.70-1.88 (m, 3 H) 1.51-1.64 (m, 1H)
以下の実施例を、実施例1296の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000540
実施例1299
2-(4-(6-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルピリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド
Figure 2023501956000541
 2-(4-(6-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルピリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミドを、8-メトキシ-6-(3-(4-メチル-5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(15mg、0.032mmol)を中間体出発物質として用いて、実施例1136に記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。LCMS保持時間 0.93分[E]、MS(E+)m/z: 557.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 13.86 (br dd, J=3.06, 1.59Hz, 1 H) 8.94 (d, J=0.98Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.30 (d, J=1.22Hz, 1 H) 4.20- 4.37 (m, 2 H) 4.07 (s, 3 H) 3.53-3.70 (m, 4 H) 2.85-2.94 (m, 1 H) 2.27-2.45 (m, 2 H) 2.07-2.18 (m, 2 H) 1.85-2.04 (m, 3 H) 1.31-1.60 (m, 4H)
以下の実施例を、実施例1299の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000542
実施例1303
N-(2-(4-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)プロパン-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
Figure 2023501956000543
中間体1303A: tert-ブチル(2-(4-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)プロパン-2-イル)カルバメート
Figure 2023501956000544
 6-(3-ブロモ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(180mg、0.367mmol)、tert-ブチル(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(159mg、0.440mmol)およびK2CO3(152mg、1.101mmol)/アセトニトリル(12.00mL)および水(3.00mL)の混合溶液を10分間窒素で脱気し、次に、Pd2(dba)3(16.81mg、0.018mmol)および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(15.07mg、0.037mmol)を加え、2分間脱気し、110℃で16時間撹拌した。この反応混合物を室温に戻し、2層を分離し、水層をDCM(2x20mL)で抽出し、有機抽出物を合わせて乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をISCO(24gシリカカラム)で精製し、化合物を50%EA/ヘキサンで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、tert-ブチル(2-(4-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(180mg、0.279mmol、76%収率)を灰白色固体として得た。LCMS保持時間 1.38分[B]、MS(E+)m/z: 645.6[M+H]
中間体1303B: 2-(4-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)プロパン-2-アミン
Figure 2023501956000545
 tert-ブチル(2-(4-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(180mg、0.279mmol)/DCM(3.00mL)の溶液に、TFA(1.5mL、19.47mmol)を室温で加え、同温度で16時間撹拌した。反応物を濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製物をジエチルエーテルでトリチュレートし、2-(4-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)プロパン-2-アミン・TFA(117mg、0.221mmol、79%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.061分[F]、MS(E+)m/z: 415.2[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.90 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.82-7.62 (m, 5H), 3.71 (q, J=10.5Hz, 2H), 3.06 (q, J=7.3Hz, 1H), 2.82-2.62 (m, 3H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.77 (s, 6H), 1.38-1.24 (m, 2H)
以下の中間体は、中間体1303Bを製造する一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000546
実施例1303: N-(2-(4-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)プロパン-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
2-(4-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)プロパン-2-アミン・TFA(31mg、0.059mmol)およびテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(29.4mg、0.293mmol)/MeOH(2.0mL)の溶液に、TEA(0.2mL、1.435mmol)を室温で加え、同温度で16時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(11.06mg、0.176mmol)を室温で加え、反応混合物を16時間撹拌した。反応物を分取LCMS(方法AB)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)で乾燥し、N-(2-(4-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)プロパン-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(8.7mg、0.016mmol、28%収率)を淡色固体として得た。LCMS保持時間 1.061分[F]、MS(E+)m/z: 499.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.90 (s, 1H), 8.56-8.44 (m, 1H), 7.90-7.65 (m, 6H), 7.65-7.52 (m, 1H), 3.93-3.77 (m, 4H), 3.72 (q, J=10.5Hz, 2H), 3.47-3.37 (m, 1H), 3.27 (td, J=11.6, 2.6Hz, 3H), 3.13 (d, J=18.1Hz, 1H), 2.84-2.65 (m, 4H), 2.05 (s, 1H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.92-1.76 (m, 7H), 1.68-1.46 (m, 5H), 1.35-1.28 (m, 1H)
以下の実施例を、実施例1303の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000547
実施例1313
2-(ジメチルアミノ)-N-(2-(4-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)プロパン-2-イル)アセトアミド
Figure 2023501956000548
 2-(4-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)プロパン-2-アミン・TFA(21mg、0.040mmol)およびジメチルグリシン(8.20mg、0.079mmol)/DMF(1.5mL)の溶液に、TEA(0.2mL、1.435mmol)およびHATU(30.2mg、0.079mmol)を室温で加え、同温度で16時間撹拌した。反応物を分取LCMS(方法AA)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)で乾燥し、2-(ジメチルアミノ)-N-(2-(4-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)プロパン-2-イル)アセトアミド(9.2mg、0.018mmol、46.0%収率)を淡色固体として得た。LCMS保持時間 1.403分[E]、MS(E+)m/z: 500.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.90 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.77 (br. s., 1H), 7.57 (q, J=8.5Hz, 4H), 3.69 (q, J=10.7Hz, 2H), 3.14-3.00 (m, 2H), 2.79-2.64 (m, 3H), 2.43 (s, 6H), 2.05-1.89 (m, 1H), 1.75 (s, 5H), 1.38-1.21 (m, 2H)
以下の実施例を、実施例1313の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000549
実施例1316
8-メトキシ-6-(3-(5-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 2023501956000550
中間体1316A: tert-ブチル6-(6-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート
Figure 2023501956000551
 tert-ブチル6-(6-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(340mg、0.485mmol、24%収率)を、tert-ブチル6-(6-ブロモピリジン-3-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(0.700g、1.976mmol)および8-メトキシ-6-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1.750g、3.16mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体307Bに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.30分[A]、MS(E+)m/z: 701.3[M+H]
実施例1316B: 6-(3-(5-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 2023501956000552
 6-(3-(5-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1mg)を、tert-ブチル6-(6-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(320mg、0.457mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体307Dに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。LCMS保持時間: 0.96分[F]、MS(E+)m/z: 471.2[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.63 (d, J=1.22Hz, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 7.94 (d, J=2.45Hz, 1 H) 7.60-7.68 (m, 1 H) 7.28 (s, 1 H) 7.00 (dd, J=8.56, 2.93Hz, 1 H) 4.14-4.21 (m, 7 H) 4.12 (s, 3 H) 4.01-4.09 (m, 2 H) 1.91 (s, 1 H) 1.21-1.36 (m, 2H)
実施例1316: 8-メトキシ-6-(3-(5-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
8-メトキシ-6-(3-(5-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(8.6mg)を、6-(3-(5-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(20.0mg、0.043mmol)を中間体出発物質として用いて、実施例307に記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を白色固体として得た。LCMS保持時間: 1.28分[E]、MS(E+)m/z: 569.3[M+H]; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.65 (s, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 7.86-8.00 (m, 1 H) 7.54-7.72 (m, 1 H) 7.25-7.37 (m, 1 H) 7.00 (dd, J=8.56, 2.93Hz, 1 H) 4.13 (d, J=4.89Hz, 8 H) 3.95 (br dd, J=11.37, 3.79Hz, 2 H) 3.62-3.76 (m, 4 H) 3.43 (td, J=11.80, 1.83Hz, 2 H) 2.50-2.62 (m, 2 H) 1.96 (s, 1 H) 1.59-1.80 (m, 3 H) 1.25-1.37 (m, 3H)
以下の実施例を、実施例1316の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000553
実施例1326
8-メトキシ-6-(3-(5-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 2023501956000554
中間体1326A: tert-ブチル6-(トリメチルスタニル)-3',6'-ジヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキシレート
Figure 2023501956000555
 tert-ブチル6-ブロモ-3',6'-ジヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキシレート(100mg、0.295mmol)/トルエン(3mL)の溶液に、ヘキサメチルジスタンナン(0.073mL、0.354mmol)を加え、窒素で5分間脱気し、次いでこれに1,1'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(15.37mg、0.024mmol)を加え、密封したチューブ中、90℃で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、得られた残渣をEtOAc(20mL)で希釈し、固体を濾過し、トルエン(50mL)で洗浄し、合わせた濾液を回収し、濃縮し、tert-ブチル6-(トリメチルスタニル)-3',6'-ジヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキシレート(110mg、0.068mmol、23%収率)を油状物として得た。LCMS保持時間 0.94分[A]、MS(E-)m/z: 228.2[M+H]
中間体1326B: (Z)-N-(3-(ジメチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)アリリデン)-N-メチルメタンアミニウム
Figure 2023501956000556
 3,3,3-トリフルオロプロパン酸(2g、15.62mmol)/DMF(20mL)の溶液に、POCl3(4.44mL、47.6mmol)を0℃で滴下して加え、室温に戻し、次いで60℃で16時間撹拌した。反応物を濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテル(20mL)でトリチュレートしおよびデカテーションし、(Z)-N-(3-(ジメチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)アリリデン)-N-メチルメタンアミニウム(11g、56.3mmol)を粘着性物質として得た。この物質をさらに精製せずに次のステップにそのまま用いた。LCMS保持時間 0.463分[A]、MS(E-)m/z: 196.0[M+H]
中間体1326C: 4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール
Figure 2023501956000557
 (Z)-N-(3-(ジメチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)アリリデン)-N-メチルメタンアミニウム(9.3g、47.6mmol)/アセトニトリル(270mL)の溶液に、ヒドラジン(30mL、956mmol)を室温で加え、次いで70℃で1時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、真空乾燥し、4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール(2.8g、20.58mmol、43%収率)を橙色液体として得た。1H NMR(400MHz、CD3OD): δ ppm 7.9 (s, 1 H); 19F NMR、δ ppm -57.2(CF3)
中間体1326D: 3,5-ジブロモ-4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール
Figure 2023501956000558
 4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール(150mg、1.102mmol)/アセトニトリル(10mL)の溶液に、NBS(177mg、0.992mmol)を室温で加え、次いで70℃で2時間撹拌し、反応を水(20mL)でクエンチした。この反応混合物をEtOAc(2 X 100mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、粗製3,5-ジブロモ-4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール(130mg、0.164mmol、14%収率)を橙色液体として得た。LCMS保持時間 1.23分[A]、MS(E-)m/z: 292.8.0[M+H]
中間体1326E: 3,5-ジブロモ-4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール
Figure 2023501956000559
 NaH(0.544g、13.61mmol)/THF(40mL)の懸濁液を0℃で5分間冷却し、次いで3,5-ジブロモ-4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール(2g、6.81mmol)を加え、同温度で15分間撹拌し、SEM-Cl(2.414mL、13.61mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、EtOAc(20mL)で希釈し、2層を分離し、有機層を乾燥し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製物をISCO(40gシリカカラム)で精製し、化合物を60%EA/ヘキサンで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、3,5-ジブロモ-4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール(700mg、24%)を油状物として得た。LCMS保持時間 1.412分[B];MS(E-)m/z: 426.1[M+H]
中間体1326F: 6-(3-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 2023501956000560
 3,5-ジブロモ-4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール(1.7g、4.01mmol)/1,4-ジオキサン(85mL)および水(28.3mL)の混合溶液に、8-メトキシ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.992g、3.61mmol)およびリン酸カリウム(1.702g、8.02mmol)を加え、混合物を窒素で5分間脱気した。次いでこれにPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.327g、0.401mmol)を加え、密封したチューブ中、90℃で16時間撹拌した。反応物をEtOAc(20mL)に希釈し、固体を濾過し、EtOAc(2x50mL)で洗浄し、濾液を合わせて回収し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製物をISCO(40gシリカカラム)で精製し、化合物を60%EA/ヘキサンで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、6-(3-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(450mg、0.832mmol、21%収率)を油状物として得た。LCMS保持時間 2.10分[B]、MS(E-)m/z: 494.1[M+2]。
中間体1326G: tert-ブチル6-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-3',6'-ジヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキシレート
Figure 2023501956000561
 tert-ブチル6-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-3',6'-ジヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキシレート(350mg、0.406mmol、54%収率)を、tert-ブチル6-(トリメチルスタニル)-3',6'-ジヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキシレート(477mg、1.127mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体307Bに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を粘着性固体として得た。LCMS保持時間 3.686分; MS(E-)m/z: 672.0[M+1]
中間体1326H: tert-ブチル4-(6-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2023501956000562
 tert-ブチル4-(6-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(250mg、0.371mmol、100%収率)を、tert-ブチル6-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-3',6'-ジヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキシレート(250mg、0.372mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体307Cに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を橙色固体として得た。LCMS保持時間 4.16分[B]、MS(E-)m/z: 674.4[M+H]
中間体1326I: 8-メトキシ-6-(3-(5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 2023501956000563
 8-メトキシ-6-(3-(5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(3.1mg、6.99μmol、23%収率)を、tert-ブチル4-(6-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(20mg、0.030mmol)を中間体出発物質として用いて、中間体307Dに記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を褐色固体として得た。LCMS保持時間 0.96分[F]、MS(E-)m/z: 444.4[M+H]; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ= 8.94-8.87 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.64-8.53 (m, 2H), 8.42-8.30 (m, 1H), 7.94-7.86 (m, 1H), 7.83-7.74 (m, 1H), 7.27 -7.20 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.47-3.39 (m, 2H), 3.12-2.99 (m, 3H), 2.98-2.89 (m, 1H), 2.1- 2.01 (m, 2H), 1.93-1.78 (m, 2H), 1.17 (t, J=7.2Hz, 1H)
実施例1326: 8-メトキシ-6-(3-(5-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
8-メトキシ-6-(3-(5-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンを、8-メトキシ-6-(3-(5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンを中間体出発物質として実施例307に記載の一般的な方法に従って製造し、表題化合物を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.309分[E]、MS(E-)m/z: 498.2[M+H]
以下の実施例を、実施例1326の製造に用いた一般的な方法に従って製造した。
Figure 2023501956000564
(生物学的アッセイ)
本発明の化合物の薬理的性質は多数の生物学的アッセイにより確認され得る。次に示される生物学的アッセイを、本発明の化合物に対して行った。
TLR7/8/9阻害レポーターアッセイ
ヒトTLR7、TLR8またはTLR9受容体を過剰発現させるHEK-BlueTM細胞(Invivogen)を、5つのNF-κBおよびAP-1の結合部位と融合したIFN-β最小プロモーターのコントロール下で、誘導性SEAP(分泌型胎盤アルカリホスファターゼ)レポーター遺伝子を用いて、これらの受容体の阻害剤をスクリーニングするのに使用した。簡潔に言えば、384ウェルプレート(Greiner)に細胞を播種し(細胞数：15000/ウェル(TLR7)、20,000/ウェル(TLR8)、および25,000/ウェル(TLR9))、次いで被験化合物/DMSO溶液で処理し、0.05nM～50μMの濃度範囲の最終用量反応の結果を得る。予め室温で30分間、化合物で処理した後、細胞を次いでTLR7リガンド(最終濃度7.5μMのガーディキモド)、TLR8リガンド(最終濃度15.9μMのR848)またはTLR9リガンド(最終濃度5nMのODN2006)で刺激し、SEAP産生を誘発するNF-κBおよびAP-1を活性化する。22時間インキュベート(37℃, 5%CO2)後、SEAPレベルは、メーカーの仕様書に従って、HEK-BlueTM検出薬(Invivogen)およびSEAPの検出が可能である細胞培養液を加えて決定する。阻害率は、DMSOのみをプラスしたアゴニストで処理したウェル中に存在するHEK-Blueシグナルの減少率(%)を、公知の阻害剤で処理したウェルと比較して決定する。
Figure 2023501956000565
Figure 2023501956000566
Figure 2023501956000567
Figure 2023501956000568
Figure 2023501956000569
Figure 2023501956000570
Figure 2023501956000571
Figure 2023501956000572

Claims (12)

  1. 式(I)
    Figure 2023501956000573
     ［式中、
    R1は、水素、F、Cl、-CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、-OCH3または-S(O)2(C1-3アルキル)であり;
    Gは、
    (i)
    Figure 2023501956000574
     ;
    (ii)
    Figure 2023501956000575
     ;
    (iii)
    Figure 2023501956000576
     ;
    (iv)
    Figure 2023501956000577
    Figure 2023501956000578
    Figure 2023501956000579
     から選択される9員のヘテロ環であるか;
    (v)
    Figure 2023501956000580
     から選択される10員のヘテロ環であり;
    各R2は、独立して、ハロゲン、-CN、-OH、-NO2、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、-O(CH2)1-2OH、-(CH2)0-4O(C1-4アルキル)、C1-3フルオロアルコキシ、-O(CH2)1-2OC(O)(C1-3アルキル)、-O(CH2)1-2NRxRx、-C(O)O(C1-3アルキル)、-(CH2)0-2C(O)NRyRy、-C(O)NRx(C1-5ヒドロキシアルキル)、-C(O)NRx(C2-6アルコキシアルキル)、-C(O)NRx(C3-6シクロアルキル)、-NRyRy、-NRy(C1-3フルオロアルキル)、-NRy(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRxCH2(フェニル)、-NRxS(O)2(C3-6シクロアルキル)、-NRxC(O)(C1-3アルキル)、-NRxCH2(C3-6シクロアルキル)、-(CH2)0-2S(O)2(C1-3アルキル)、-(CH2)0-2(C3-6シクロアルキル)、-(CH2)0-2(フェニル)、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジメチル ピラゾリル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、アミノ-オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、トリアゾリルまたは-C(O)(チアゾリル)であり;
    R2aは、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、-(CH2)0-4O(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、-(CH2)1-3C(O)NRyRy、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルであり;
    各R2bは、独立して、水素、ハロゲン、-CN、-NRxRx、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3フルオロアルコキシ、-(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、-(CH2)0-3C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(C3-6シクロアルキル)、-C(O)O(C1-3アルキル)、-C(O)NRx(C1-3アルキル)、-CRx=CRxRxまたは-CRx=CH(C3-6シクロアルキル)であり;
    R2cは、R2aまたはR2bであり;
    R2dは、R2aまたはR2bであり;但し、R2cおよびR2dの一方がR2aであり、R2cおよびR2の他方がR2bであり;
    Aは、
    (i)-CRxRxNRxRx、-C(O)NRxRx、-C(O)NRx(C1-3シアノアルキル)、-C(O)NRy(C1-2シアノアルキル)または-C(O)NRx((CH2)1-3NRxRx);
    (ii)-C(O)A1、-C(O)NRx(CRxRx)0-3A1、-CRxRxNRxA1または-C(O)C(O)NRxA1;
    (iii)0～1個のR3bで置換されたC4-6シクロアルキル;
    (iv)ピロリジニルまたはピペリジニルであり、それぞれ0～1個のR3cで置換され;
    (v)0～1個のR3dおよび0～1個のR3eで置換されたフェニル;
    (vi)0～1個のR3fおよび0～1個のR3gで置換されたピリジニル;
    (vii)ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり、それぞれ0～1個のR3fで置換され;
    (viii)チアゾリル、イソチアゾリルまたはチアジアゾリルであり、それぞれR3hおよび0～1個のR3iで置換され;
    (ix)ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.3]ヘプタニルまたはジオキシドチアアザスピロ[3.3]ヘプタニルであり、それぞれ0～1個のR3jで置換され;または
    (x)ベンゾ[d]チアゾリル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロベンゾ[d]チアゾリル、テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジニル、テトラヒドロイソキノリノニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフタレニル、テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジニル、テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジニル、テトラヒドロチアゾロ[4,5-c]ピリジニルまたはテトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジニルであり、それぞれ0～1個のR3kで置換され;
    A1は、アゼチジニル、C4-6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキシドチオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ジアゼパニル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロリルであり、それぞれ0～1個のR3aで置換され;
    R3aが、-OH、C1-6アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-3シアノアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、-(CRxRx)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、-(CRxRx)1-2NRyRy、-CRxRxC(O)NRyRy、-NRyRy、-NRx((CRxRx)1-2OCH3)、-NRx(C1-4フルオロアルキル)、-C(O)NRyRy、-C(O)O(C1-3アルキル)、-CRxRx(C3-6シクロアルキル)、-CRxRx(メチルオキセタニル)、-CRxRx(テトラヒドロフラニル)、-CRxRx(テトラヒドロピラニル)、-CRxRx(ジメチルイソオキサゾリル)、-CRxRx(メチルトリアゾリル)、-CRxRx(メトキシピリミジニル)、-NRx(オキセタニル)、-NRx(メチルオキセタニル)、-NRx(テトラヒドロピラニル)、-NRx(ジメチルテトラヒドロピラニル)、-N(C3-6シクロアルキル)2、-NRxCRxRx(C3-6シクロアルキル)、-NRxCRxRx(ジメチルイソオキサゾリル)、-NRxCRxRx(メチルオキセタニル)、-NRxCRxRx(ピリジニル)、-NRxCRxRx(ピリミジニル)、-NRxCRxRx(メチルピリミジニル)、-NRxCRxRx(メトキシピリミジニル)、-NRxCRxRx(テトラヒドロフラニル)、-NRxCRxRx(テトラヒドロピラニル)、C3-6シクロアルキル、オキセタニル、イソプロピルピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジメチルテトラヒドロピラニルまたはピリジニルであり;
    R3bが、-NRyRy、-NRx(C1-3フルオロアルキル)、-NRx((CH2)1-2NRxRx、-NRxC(O)CRxRxNRxRx、-NRxCRxRxC(O)NRxRx、-NRx(イソプロピルピペリジニル)、-NRxC(O)(アゼチジニル)、-NRxC(O)(イソプロピルアゼチジニル)、-NRxC(O)(エチルアゼチジニル)、-NRxC(O)(メチルアゼチジニル)、-NRx(CRxRx(メチルオキセタニル)、モルホリニル、メチルピペラジニルまたはジメチルアミノピペリジニルであり;
    R3bが、-NRyRy、-NRx(C1-2フルオロアルキル)、-NRx((CRxRx)1-2NRxRx)、-NRxC(O)((CRxRx)1-2NRxRx)、-NRxCRxRxC(O)NRxRx、-NRx(イソプロピルピペリジニル)、-NRxC(O)(アゼチジニル)、-NRxC(O)(イソプロピルアゼチジニル)、-NRxC(O)(エチルアゼチジニル)、-NRxC(O)(メチルアゼチジニル)、-NRx(CH2(メチルオキセタニル)、モルホリニル、メチルピペラジニルまたはジメチルアミノピペリジニルであり;
    R3cが、C1-6アルキル、-CRxRxC(O)NRxRxまたは-C(O)(CRxRx)1-2NRyRyであり;
    R3dが、
    (a)-CRxRxNRyRy、-CRxRxNRx(C1-3フルオロアルキル)、-(CRxRx)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、-CRxRxNRxCRxRxC(O)NRyRy、-CRxRxNRxC(O)CRxRxNRyRy、-CRxRxNRxC(O)CRxRxNRx(C1-4フルオロアルキル)、-NRyRy、-C(O)NRyRy、-CRxRxQ1、-CRxRxNRxQ1、-CRxRxNRxCRxRxQ1、-CRxRxNRxC(O)Q1、-CRxRxNRxC(O)CRxRxQ1、-CRxRxNRxC(O)CRxRxNRxQ1または-CRxRxN(オキセタニル)(C(O)CRxRxNRyRy;
    (b)アゼチジニルであり、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、-C(O)CRxRxNRxRx、-NRyRy、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される0～1個の置換基で置換され;
    (c)C3-6シクロアルキルであり、それぞれ-NRyRy、-NRx(オキセタニル)、-NRx((CRxRx)1-2O(C1-2アルキル))、-NRxCRxRxC(O)NRyRy、-NRxC(O)CRxRxNRyRyまたは-NRxCRxRx(エチルオキセタニル)で置換され;
    (d)モルホリニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、それぞれC1-6アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CRxRx)1-2O(C1-2アルキル)、-CRxRxC(O)NRxRx、-C(O)CRxRxNRyRy、オキセタニル、メチルオキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される0～1個の置換基で置換され;
    Q1は、アゼチジニル、C3-6シクロアルキル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、トリアゾリル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、ピペラジノニル、ジフルオロピペリジニルまたはピロリジニルであり、それぞれF、Cl、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキルおよびオキセタニルから独立して選択される0～2個の置換基で置換され;
    R3eは、F、Cl、-CH3または-CF3であり;
    R3fは、
    (a)-OH、-NRyRy、-NRx((CRxRx)1-2OCH3)、-CRxRxNRyRyまたは-CRxRxNRxC(O)CRxRxNRyRy;
    (b)シクロヘキシルであり、-NRyRy、-NRx((CRxRx)1-2OCH3)、-NRx(C3-6シクロアルキル)、-NRx(メチルオキセタニル)、-NRxCRxRx(メチルスルホニルシクロプロピル)、モルホリニル、メトキシアゼチジニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピペリジニル、ジフルオロピペリジニル、メトキシピペリジニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニルまたはオキサアザスピロ[3.5]ノナニルで置換され;
    (c)ジアザスピロ[3.3]ヘプタニルであり、C1-6アルキル、-(CH2)1-2OCH3、-(CH2)1-2S(O)2(C1-3アルキル)、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(テトラヒドロフラニル)、-CH2(テトラヒドロピラニル)、C3-6シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される0～1個の置換基で置換され;
    (d)ピペラジニルであり、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、-(CH2)1-2OCH3、-(CH2)1-2S(O)2(C1-3アルキル)、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(エチルオキセタニル)、-CH2C(O)NRyRy、-C(O)CH2NRyRy、-CH2(テトラヒドロフラニル)、-CH2(テトラヒドロピラニル)、C3-6シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびジオキソチオテトラヒドロピラニルから選択される0～1個の置換基で置換されるか;または
    (e)ピペリジニルであり、C1-6アルキル、C1-3シアノアルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、-(CH2)1-2S(O)2(C1-3アルキル)、-CH2C(O)NRyRy、-C(O)CH2NRyRy、-CRxRx(C3-6シクロアルキル)、-CRxRx(オキセタニル)、-CRxRx(テトラヒドロフラニル)、-CRxRx(テトラヒドロピラニル)、-CRxRx(メチルトリアゾリル)、C3-6シクロアルキル、エトキシシクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される0～1個の置換基で置換され;
    R3gは、F、Cl、C1-2アルキルまたは-CF3であり;
    R3hは、
    (a)-CRxRxNRyRy、-CRxRxNRxCRxRxC(O)NRyRy、-CRxRxNRxC(O)CRxRxNRyRyまたは-CRxRxNRx(テトラヒドロピラニル);
    (b)シクロヘキシルであり、-NRyRy、-NRx(C1-3フルオロアルキル)、-NRx((CRxRx)1-2OCH3)、-NRxC(O)CRxRxNRyRy、-NRx(C3-6シクロアルキル)、-NRx(オキセタニル)、-NRx(メチルオキセタニル)、-NRx(テトラヒドロピラニル)、-NRx(テトラヒドロフラニル)、-NRxCH2(メチルスルホニルシクロプロピル)、-NRxCH2(メチルオキセタニル)、メトキシアゼチジニル、(トリフルオロメチル)ヒドロキシアゼチジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、メチルスルホニルピペラジニル、オキサゼパニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキサアザスピロ[3.5]ノナニルまたはジオキソチアアザスピロ[3.3]ヘプタニルで置換され;
    (c)ピペラジニルであり、0～2個の-CH3;およびC1-6アルキル、C1-3シアノアルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2S(O)2(C1-3アルキル)、-(CH2)1-2C(O)NRyRy、-NRxC(O)(CH2)1-2NRyRy、-C(O)(CH2)1-2NRyRy、-CRxRx(C3-6シクロアルキル)、-CRxRx(テトラヒドロフラニル)、-CRxRx(テトラヒドロピラニル)、-C(O)CRxRx(モルホリニル)、C3-6シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される0または1個の置換基で置換されるか;または
    (d)ピペリジニルであり、0～2個の-CH3;およびC1-6アルキル、C1-3シアノアルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2O(C1-4アルキル)、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2C(O)NRyRy、-C(O)(CH2)1-2NRyRy、-C(O)CRxRxNRx((CRxRx)1-2OCH3)、-NRyRy、-NRx((CRxRx)1-2OCH3)、-CRxRx(C3-6シクロアルキル)、-CRxRx(メチルスルホニルシクロプロピル)、-CRxRx(オキセタニル)、-CRxRx(メチルオキセタニル)、-CRxRx(エチルオキセタニル)、-CRxRx(テトラヒドロフラニル)、-CRxRx(テトラヒドロピラニル)、-CRxRx(メチルトリアゾリル)、-CRxRxC(O)(オキセタニル)、-CRxRxC(O)(モルホリニル)、-CRxRxC(O)(オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル)、-C(O)CRxRx(メトキシアゼチジニル)、-C(O)CRxRx(モルホリニル)、-C(O)RxRx(オキサアザスピロ[3.5]ノナニル)、-C(O)CRxRx(ピペリジノニル)、-N(CH2(C3-6シクロアルキル))2、-N(CH2(テトラヒドロフラニル))2、-N(CH2(テトラヒドロピラニル))2、-NRx(メチルオキセタニル)、-NRx(テトラヒドロピラニル)、-NRxC(O)CH2(モルホリニル)、-NRxCRxRx(シクロプロピル)、C3-6シクロアルキル、エトキシシクロブチル、エトキシシクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソテトラヒドロチオフェニルおよび(オキセタニルアミノ)ピペリジニルから選択される0～1個の置換基で置換され;
    R3iは、F、C1-3アルキルまたはC1-2フルオロアルキルであり;
    R3jは、C1-6アルキル、-(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、-(CH2)1-2S(O)2(C1-3アルキル)、-C(O)CH2NRyRy、-CRxRx(C3-6シクロアルキル)、-CRxRx(テトラヒドロピラニル)、-CRxRx(C3-6シクロアルキル)、C3-6シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはイソプロピルピペリジニルであり;
    R3kは、C1-6アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、-(CH2)1-2C(O)NRyRy、-C(O)(C1-3アルキル)、-C(O)(C1-4ヒドロキシアルキル)、-C(O)CRxRxNRyRy、-NRyRy、-NRx(C1-4フルオロアルキル)、-NRx((CH2)1-2OCH3)、-NRx((CH2)1-2S(O)2CH3)、-NRx((CH2)1-2C(O)NRyRy)、-NRx(C(O)(CH2)1-2NRyRy)、-N(C1-4フルオロアルキル)2、-NRx(オキセタニル)、-NRx(メチルオキセタニル)、-NRx(テトラヒドロフラニル)、-NRx(テトラヒドロピラニル)、-NRx(エトキシシクロブチル)、オキセタニルまたはイソプロピルピペリジニルであり;
    R5は、水素、C1-3アルキルまたはC1-3フルオロアルキルであり;
    各RXは、独立して、Hまたは-CH3であり;
    各Ryは、独立して、HまたはC1-6アルキルであり;および
    pは、0、1または2である］
    の化合物、そのN-オキシド、または塩。
  2. 式中、
    R1が、水素、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-OCH3または-S(O)2(C1-2アルキル)であり;
    (i)
    Figure 2023501956000581
     ;
    (ii)
    Figure 2023501956000582
     ;
    (iii)
    Figure 2023501956000583
     ;
    (iv)
    Figure 2023501956000584
    Figure 2023501956000585
    Figure 2023501956000586
     から選択される9員のヘテロ環であるか;または
    (v)
    Figure 2023501956000587
    から選択される10員のヘテロ環であり;
    各R2が、独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-2アミノアルキル、-(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、-NRxRx、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)0-2S(O)2(C1-3アルキル)、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)、フェニル、ピリミジニルまたはトリアゾリルであり;
    R2aが、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-3OCH3、C3-6シクロアルキル、-CH2C(O)NRxRx、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)、テトラヒドロフラニルまたはフェニルであり;
    各R2bが、独立して、H、F、Cl、-CN、-NRxRx、C1-6アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-(CH2)0-2O(C1-2アルキル)、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(シクロプロピル)、-C(O)O(C1-2アルキル)または-C(O)NRx(C1-3アルキル)であり;
    Aが、
    (i)-CH2NRxRx、-C(O)NRxRx、-C(O)NRx(C1-2シアノアルキル)、-C(O)N(CH2CH3)(C1-2シアノアルキル)または-C(O)NRx(CH2CH2CH2NRxRx);
    (ii)-C(O)A1、-C(O)NRx(CRxRx)0-2A1、-CH2NRxA1または-C(O)C(O)NRxA1;
    (iii)0～1個のR3bで置換されたC5-6シクロアルキル;
    (iv)ピロリジニルまたはピペリジニルであり、それぞれ0～1個のR3cで置換され;
    (v)0～1個のR3dおよび0～1個のR3eで置換されたフェニル;
    (vi)0～1個のR3fおよび0～1個のR3gで置換されたピリジニル;
    (vii)ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり、それぞれ0～1個のR3fで置換され;
    (viii)チアゾリルまたはチアジアゾリルであり、それぞれR3hおよび0～1個のR3iで置換され;
    (ix)ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.3]ヘプタニルまたはジオキシドチアアザスピロ[3.3]ヘプタニルであり、それぞれ0～1個のR3jで置換されるか;あるいは
    (x)ベンゾ[d]チアゾリル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロベンゾ[d]チアゾリル、テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジニル、テトラヒドロイソキノリノニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフタレニル、テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジニル、テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジニル、テトラヒドロチアゾロ[4,5-c]ピリジニルまたはテトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジニルであり、それぞれ0～1個のR3kで置換され;
    A1が、アゼチジニル、C5-6シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキシドチオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ジアゼパニル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロリルであり、それぞれ0～1個のR3aで置換され;
    R3aが、-OH、C1-6アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2OCH3、-(CH2)1-2S(O)2CH3、-CHRxCH2S(O)2CH3、-CH2NRxRx、-CH2CH2NRxRx、-CH2C(O)NRxRx、-CH2C(O)NRxRx、-NRyRy、-NRx(CH2CH2OCH3)、-NRx(C3-4フルオロアルキル)、-NRxCHRx(CH2OCH3)、-C(O)NRxRx、-C(O)O(C1-3アルキル)、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(メチルオキセタニル)、-CH2(テトラヒドロフラニル)、-CH2(テトラヒドロピラニル)、-CH2(ジメチルイソオキサゾリル)、-CH2(メチルトリアゾリル)、-CH2(メトキシピリミジニル)、-NRx(オキセタニル)、-NRx(メチルオキセタニル)、-NRx(テトラヒドロピラニル)、-NRx(ジメチルテトラヒドロピラニル)、-N(C3-4シクロアルキル)2、-NRxCH2(シクロペンチル)、-NRxCH2(ジメチルイソオキサゾリル)、-NRxCH2(メチルオキセタニル)、-NRxCH2(ピリジニル)、-NRxCH2(ピリミジニル)、-NRxCH2(メチルピリミジニル)、-NRxCH2(メトキシピリミジニル)、-NRxCH2(テトラヒドロフラニル)、-NRxCH2(テトラヒドロピラニル)、C3-4シクロアルキル、オキセタニル、イソプロピルピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジメチルテトラヒドロピラニルまたはピリジニルであり;
    R3bが、-NRxRx、-NRx(CH2CHF2)、-NRxRy、-NRx(CH2CH2N(CH3)2)、-NRxC(O)CH2NRxRx、-NRxCH2C(O)NRxRx、-NRx(イソプロピルピペリジニル)、-NRxC(O)(アゼチジニル)、-NRxC(O)(イソプロピルアゼチジニル)、-NRxC(O)(エチルアゼチジニル)、-NRxC(O)(メチルアゼチジニル)、-NRx(CH2(メチルオキセタニル)、モルホリニル、メチルピペラジニルまたはジメチルアミノピペリジニルであり;
    R3bが、-NRxRy、-NRx(CH2CHF2)、-NRx(CH2CH2NRxRx)、-NRxC(O)CH2NRxRx、-NRxCH2C(O)NRxRx、-NRx(イソプロピルピペリジニル)、-NRxC(O)(アゼチジニル)、-NRxC(O)(イソプロピルアゼチジニル)、-NRxC(O)(エチルアゼチジニル)、-NRxC(O)(メチルアゼチジニル)、-NRx(CH2(メチルオキセタニル)、モルホリニル、メチルピペラジニルまたはジメチルアミノピペリジニルであり;
    R3cが、C1-4アルキル、-CH2C(O)NRxRx、-C(O)CH2NRxRxまたは-C(O)CH2CH2NRxRyであり;
    R3dが、
    (a)-CRxRxNRxRy、-CHRxNRx(C1-2フルオロアルキル)、-CH2CH2S(O)2(C1-2アルキル)、-CHRxNRxCH2C(O)NRxRx、-CRxRxNRxC(O)CHRxNRyRy、-CHRxNRxC(O)CH2NRx(C3-4フルオロアルキル)、-NRxRy、-C(O)NRxRx、-CRxRxQ1、-CRxRxNRxQ1、-CRxRxNRxCH2Q1、-CRxRxNRxC(O)Q1、-CRxRxNRxC(O)CRxRxQ1、-CRxRxNRxC(O)CRxRxNRxQ1または-CH(CH3)N(オキセタニル)(C(O)CH2N(C1-3アルキル)2);
    (b)アゼチジニルであり、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-C(O)CH2NRxRx、-NRxRy、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される0～1個の置換基で置換され;
    (c)C3-6シクロアルキルであり、それぞれ-NRxRx、-NRxRy、-NRx(オキセタニル)、-NRx(CH2CH2OCH)、-NRxCH2C(O)NRxRx、-NRxC(O)CH2NRxRxまたは-NRxCH2(エチルオキセタニル)で置換され;
    (d)モルホリニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、それぞれC1-6アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2OCH3、-CH2C(O)NRxRx、-C(O)CH2NRxRx、オキセタニル、メチルオキセタニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される0～1個の置換基で置換され;
    Q1が、アゼチジニル、C3-4シクロアルキル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、トリアゾリル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、ピペラジノニル、ジフルオロピペリジニルまたはピロリジニルであり、それぞれF、Cl、C1-3アルキル、C1-2ヒドロキシアルキルおよびオキセタニルから独立して選択される0～2個の置換基で置換され;
    R3eが、Fまたは-CH3であり;
    R3fが、
    (a)-OH、-NRxRy)、-NRx(CH2C(CH3)2OCH3)、-CHRxNRxRyまたは-CHRxNRxC(O)CH2NRxRx;
    (b)シクロヘキシルであり、-NRxRx、-NRx(CH2CH2OCH3)、-NRx(シクロブチル)、-NRx(メチルオキセタニル)、-NRxCH2(メチルスルホニルシクロプロピル)、モルホリニル、メトキシアゼチジニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピペリジニル、ジフルオロピペリジニル、メトキシピペリジニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニルまたはオキサアザスピロ[3.5]ノナニルで置換され;
    (c)ジアザスピロ[3.3]ヘプタニルであり、C1-4アルキル、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(O)2(C1-2アルキル)、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(テトラヒドロピラニル)、C3-5シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される0～1個の置換基で置換され;
    (d)ピペラジニルであり、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(O)2(C1-2アルキル)、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(エチルオキセタニル)、-CH2C(O)NRxRx、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)CH2N(CH2CH3)2、-CH2(テトラヒドロピラニル)、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびジオキソチオテトラヒドロピラニルから選択される0～1個の置換基で置換され;または
    (e)ピペリジニルであり、C1-6アルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2OCH3、-CH2CH2S(O)2(C1-2アルキル)、-CH2C(O)NRxRx、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)CH2N(CH2CH3)2、-CH2(C3-5シクロアルキル)、-CH2(オキセタニル)、-CH2(テトラヒドロフラニル)、-CH2(テトラヒドロピラニル)、-CH2(メチルトリアゾリル)、C3-5シクロアルキル、エトキシシクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される0～1個の置換基で置換され;
    R3gが、F、Cl、C1-2アルキルまたは-CF3であり;
    R3hが、
    (a)-CHRxNRxRy、-CHRxNRxCH2C(O)NRxRx、-CHRxNRxC(O)CH2NRxRxまたは-CHRxNRx(テトラヒドロピラニル);
    (b)シクロヘキシルであり、-NRxRy、-NRx(C1-2フルオロアルキル)、-NRx(CH2CRxRxOCH3)、-NRxC(O)CH2NRxRx、-NRx(C3-5シクロアルキル)、-NRx(オキセタニル)、-NRx(メチルオキセタニル)、-NRx(テトラヒドロピラニル)、-NRxCH2(メチルスルホニルシクロプロピル)、-NRxCH2(メチルオキセタニル)、メトキシアゼチジニル、(トリフルオロメチル)ヒドロキシアゼチジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジノニル、メチルスルホニルピペラジニル、オキサゼパニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキサアザスピロ[3.5]ノナニルまたはジオキソチアアザスピロ[3.3]ヘプタニルで置換され;
    (c)ピペラジニルであり、0～2個の-CH3;およびC1-6アルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2OCH3、-CH2CH2S(O)2(C1-2アルキル)、-CH2C(O)NRxRx、-NRxC(O)CH2NRxRx、-NRxC(O)CH2N(CH2CH3)2、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)CH2N(CH2CH3)2、-CH2(C3-5シクロアルキル)、-CH2(テトラヒドロフラニル)、-CH2(テトラヒドロピラニル)、-C(O)CH2(モルホリニル)、C3-5シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される0または1個の置換基で置換され;または
    (d)ピペリジニルであり、0または1個の-CH3;およびC1-6アルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2O(C1-4アルキル)、-CH2CH2S(O)2(C1-2アルキル)、-CH2C(O)NRxRx、-CH2C(O)NRxRy、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)CH2N(CH2CH3)2、-C(O)CH2NRx(CH2CH2OCH3)、-NRxRy、-NRx(CH2C(CH3)2OCH3)、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(メチルスルホニルシクロプロピル)、-CH2(オキセタニル)、-CH2(メチルオキセタニル)、-CH2(エチルオキセタニル)、-CH2(テトラヒドロフラニル)、-CH2(テトラヒドロピラニル)、-CH2(メチルトリアゾリル)、-CH2C(O)(オキセタニル)、-CH2C(O)(モルホリニル)、-CH2C(O)(オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル)、-C(O)CH2(メトキシアゼチジニル)、-C(O)CH2(モルホリニル)、-C(O)CH2(オキサアザスピロ[3.5]ノナニル)、-C(O)CH2(ピペリジノニル)、-N(CH2(シクロプロピル))2、-N(CH2(テトラヒドロピラニル))2、-NRx(メチルオキセタニル)、-NRx(テトラヒドロピラニル)、-NRxC(O)CH2(モルホリニル)、-NRxCH2(シクロプロピル)、C3-5シクロアルキル、エトキシシクロブチル、エトキシシクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソテトラヒドロチオフェニルおよび(オキセタニルアミノ)ピペリジニルから選択される0または1個の置換基で置換され;
    R3iが、F、C1-2アルキルまたは-CF3であり;
    R3jが、C1-6アルキル、-(CH2)1-2OCH3、-CH2CH2S(O)2(C1-2アルキル)、-C(O)CH2NRxRx、-CH2(C3-5シクロアルキル)、-CH2(テトラヒドロピラニル)、-CHRx(シクロプロピル)、C3-4シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはイソプロピルピペリジニルであり;
    R3kが、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2OCH3、-CH2C(O)NRxRx、-C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)(C1-4ヒドロキシアルキル)、-C(O)CH2NRxRx、-NRxRy、-NRx(C1-4フルオロアルキル)、-NRx(CH2CH2OCH3)、-NRx(CH2CH2S(O)2CH3)、-NRx(CH2C(O)NRxRx)、-NRx(C(O)CH2NRxRx)、-N(C1-4フルオロアルキル)2、-NRx(オキセタニル)、-NRx(メチルオキセタニル)、-NRx(テトラヒドロフラニル)、-NRx(テトラヒドロピラニル)、-NRx(エトキシシクロブチル)、オキセタニルまたはイソプロピルピペリジニルであり;
    R5が、水素、C1-2アルキルまたはC1-2フルオロアルキルであり;および
    pが、1または2である、
    請求項1に記載の化合物、そのN-オキシド、または塩。
  3. 式中、
    Gが、
    Figure 2023501956000588
     であり;
    R1が、水素、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3または-CH2CF3であり;
    各R2が、独立して、-CN、-CH3または-OCH3であり;
    Aが、
    (i)-CH2N(CH3)Rx、-C(O)NRxRx、-C(O)N(CH3)(CH2CH2CN)、-C(O)N(CH2CH3)(CH2CH2CN)または-C(O)N(CH3)(CH2CH2CH2N(CH3)2);
    (ii)-C(O)A1、-C(O)NRx(CRxRx)0-2A1、-CH2NHA1または-C(O)C(O)NHA1;
    (iii)0～1個のR3bで置換されたシクロヘキシル;
    (iv)0～1個のR3cで置換されたピペリジニル;
    (v)0～1個のR3dおよび0～1個のR3eで置換されたフェニル;
    (vi)0～1個のR3fおよび0～1個のR3gで置換されたピリジニル;
    (vii)ピラジニルまたはピリミジニルであり、それぞれ0～1個のR3fで置換され;
    (viii)R3hおよび0～1個のR3iで置換されたチアゾリル;
    (ix)ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニルまたはジアザスピロ[3.3]ヘプタニルであり、それぞれ0～1個のR3jで置換され;または
    (x)ベンゾ[d]チアゾリル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロベンゾ[d]チアゾリル、テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジニル、テトラヒドロイソキノリノニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフタレニル、テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジニル、テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジニル、テトラヒドロチアゾロ[4,5-c]ピリジニルまたはテトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジニルであり、それぞれ0～1個のR3kで置換され;
    A1が、アゼチジニル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、ジアゼパニル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロリルであり、それぞれ0～1個のR3aで置換され;
    R3aが、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)3、-CH2C(CH2CH3)2、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2CN,-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH(CH3)CH2S(O)2CH3、-CH2NH2、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)N(CH3)2、-NRyRy、-N(CH3)(CH2CH2OCH3)、-NH(CH2CH2CH2CF3)、-NHCH(CH3)(CH2OCH3)、-C(O)NH2、-C(O)OC(CH3)3、-CH2(シクロプロピル)、-CH2(メチルオキセタニル)、-CH2(テトラヒドロフラニル)、-CH2(テトラヒドロピラニル)、-CH2(ジメチルイソオキサゾリル)、-CH2(メチルトリアゾリル)、-CH2(メトキシピリミジニル)、-NH(オキセタニル)、-NH(メチルオキセタニル)、-NH(テトラヒドロピラニル)、-NH(ジメチルテトラヒドロピラニル)、-N(シクロプロピル)2、-NHCH2(シクロペンチル)、-NHCH2(ジメチルイソオキサゾリル)、-NHCH2(メチルオキセタニル)、-NHCH2(ピリジニル)、-NHCH2(ピリミジニル)、-NHCH2(メチルピリミジニル)、-NHCH2(メトキシピリミジニル)、-NHCH2(テトラヒドロフラニル)、-NHCH2(テトラヒドロピラニル)、シクロブチル、オキセタニル、イソプロピルピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジメチルテトラヒドロピラニルまたはピリジニルであり;
    R3bが、-NH(CH3)、-NH(CH2CHF2)、-N(CH3)(CH2CH3)、-NH(CH2CH2N(CH3)2)、-N(CH3)C(O)CH2N(CH3)2、-N(CH3)CH2C(O)N(CH3)2、-NH(イソプロピルピペリジニル)、-N(CH3)C(O)(アゼチジニル)、-N(CH3)C(O)(イソプロピルアゼチジニル)、-N(CH3)C(O)(エチルアゼチジニル)、-N(CH3)C(O)(メチルアゼチジニル)、-NH(CH2(メチルオキセタニル)、モルホリニル、メチルピペラジニルまたはジメチルアミノピペリジニルであり;
    R3cが、C1-3アルキル、-CH2C(O)N(CH3)Rx、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)CH2CH2N(CH3)2または-C(O)CH2CH2NH(CH(CH3)2)であり;
    R3dが、
    (a)-CRxRxNRxRx、-CRxRxNRx(C2-5アルキル)、-CH(CH3)N(CH3)(CH2CF3)、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH(CH3)N(CH3)CH2C(O)N(CH3)2、-CH(CH3)NRxC(O)CH2N(CH2CH3)2、-CRxRxNRxC(O)CHRxNRxRy、-CH(CH3)N(CH3)C(O)CH2NRx(C3-4フルオロアルキル)、-NRxRx、-NH(CH(CH3)2)、-C(O)NH2、-CRxRxQ1、-CRxRxNRxQ1、-CRxRxNRxCH2Q1、-CRxRxNRxC(O)Q1、-CRxRxNRxC(O)CRxRxQ1、-CRxRxNRxC(O)CRxRxNRxQ1または-CH(CH3)N(オキセタニル)(C(O)CH2N(C1-2アルキル)2);
    (b)アゼチジニルであり、C1-3アルキル、-CH2C(CH3)2OH、-C(O)CH2N(CH3)2、-N(CH3)2、-NHCH(CH3)2、オキセタニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される0～1個の置換基で置換され;
    (c)シクロプロピルまたはシクロヘキシルであり、それぞれ-NRxRx、-NRx(C2-4アルキル)、-NH(オキセタニル)、-N(CH3)CH2CH2OCH、-N(CH3)CH2C(O)N(CH3)2、-N(CH3)C(O)CH2N(CH3)2または-N(CH3)CH2(エチルオキセタニル)で置換され;または
    (d)モルホリニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、それぞれC1-5アルキル、-CH2CF3、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2C(O)CRxRx、-C(O)CH2N(CH3)2、オキセタニル、メチルオキセタニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される0～1個の置換基で置換され;
    Q1が、アゼチジニル、シクロプロピル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、トリアゾリル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、ピペラジノニル、ジフルオロピペリジニルまたはピロリジニルであり、それぞれF、-CH3、-CH2CH3、-CH2OHおよびオキセタニルから独立して選択される0～2個の置換基で置換され;
    R3eが、Fであり;
    R3fが、
    (a)-OH、-NH2、-N(CH3)2、-NH(CH(CH3)2)、-NHCH2C(CH3)2OCH3、-CH2NH(CH3)、-CH2N(CH3)2、-CH2NH(CH(CH3)2)、-CH(CH3)N(CH3)2または-CH(CH3)N(CH3)C(O)CH2N(CH3)2;
    (b)シクロヘキシルであり、-NH2、-N(CH3)2、-NRx(CH2CH2OCH3)、-NH(シクロブチル)、-NH(メチルオキセタニル)、-NHCH2(メチルスルホニルシクロプロピル)、モルホリニル、メトキシアゼチジニル、ピペラジノニル、ジフルオロピペリジニル、メトキシピペリジニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニルまたはオキサアザスピロ[3.5]ノナニルで置換され;
    (c)ジアザスピロ[3.3]ヘプタニルであり、C1-4アルキル、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2(C3-4シクロアルキル)、-CH2(テトラヒドロピラニル)、シクロブチル、オキセタニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される0～1個の置換基で置換され;
    (d)ピペラジニルであり、C1-6アルキル、-CH2CH2CF3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2(C3-4シクロアルキル)、-CH2(エチルオキセタニル)、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)N(CH3)2、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)CH2N(CH2CH3)2、-CH2(テトラヒドロピラニル)、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニルおよびジオキソチオテトラヒドロピラニルから選択される0～1個の置換基で置換され;または
    (e)ピペリジニルであり、C1-6アルキル、-CH2CN、-CH2CH2F、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CF3、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2C(O)NRxRx、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)CH2N(CH2CH3)2、-CH2(C3-4シクロアルキル)、-CH2(テトラヒドロフラニル)、-CH2(テトラヒドロピラニル)、-CH2(メチルトリアゾリル)、シクロブチル、エトキシシクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される0～1個の置換基で置換され;
    R3gが、F、-CH3または-CF3であり;
    R3hが、
    (a)-CH(CH3)N(CH3)Rx、-CH(CH3)N(CH3)(C2-3アルキル)、-CH(CH3)N(CH3)CH2C(O)N(CH3)2、-CH(CH3)N(CH3)C(O)CH2N(CH3)2または-CH(CH3)N(CH3)(テトラヒドロピラニル);
    (b)シクロヘキシルであり、-N(CH3)Rx、-N(CH3)(CH(CH3)3)、-N(CH3)(CH2CH2CF3)、-NRx(CH2CH2OCH3)、-NH(CH2C(CH3)2OCH3)、-N(CH3)C(O)CH2N(CH3)2、-NH(シクロブチル)、-NRx(オキセタニル)、-NH(メチルオキセタニル)、-NH(テトラヒドロピラニル)、-NHCH2(メチルスルホニルシクロプロピル)、-NHCH2(メチルオキセタニル)、メトキシアゼチジニル、(トリフルオロメチル)ヒドロキシアゼチジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジノニル、メチルスルホニルピペラジニル、オキサゼパニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキサアザスピロ[3.5]ノナニルまたはジオキソチアアザスピロ[3.3]ヘプタニルで置換され;
    (c)ピペラジニルであり、0～2個の-CH3;およびC1-5アルキル、-CH2CN、-CH2CH2F、-CH2CH2CH2F、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2C(O)N(CH3)Rx、-NHC(O)CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH2N(CH2CH3)2、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)CH2N(CH2CH3)2、-CH2(C3-4シクロアルキル)、-CH2(テトラヒドロピラニル)、-C(O)CH2(モルホリニル)、シクロブチル、オキセタニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される0または1個の置換基で置換され;または
    (d)ピペリジニルであり、0または1個の-CH3;およびC1-6アルキル、-CH2CN、-CH2CH2F、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CF3、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OC(CH3)3、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2C(O)N(CH3)(CH(CH3)2)、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)CH2N(CH2CH3)2、-C(O)CH2N(CH3)(CH2CH2OCH3)、-NH2、-NH(CH2CH2CH3)、-NH(CH(CH3)2)、-NHCH2CH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)、-NH(CH2C(CH3)2OCH3)、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(メチルスルホニルシクロプロピル)、-CH2(オキセタニル)、-CH2(メチルオキセタニル)、-CH2(エチルオキセタニル)、-CH2(テトラヒドロフラニル)、-CH2(テトラヒドロピラニル)、-CH2(メチルトリアゾリル)、-CH2C(O)(オキセタニル)、-CH2C(O)(モルホリニル)、-CH2C(O)(オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル)、-C(O)CH2(メトキシアゼチジニル)、-C(O)CH2(モルホリニル)、-C(O)CH2(オキサアザスピロ[3.5]ノナニル)、-C(O)CH2(ピペリジノニル)、-N(CH2(シクロプロピル))2、-N(CH2(テトラヒドロピラニル))2、-NH(メチルオキセタニル)、-NH(テトラヒドロピラニル)、-NHC(O)CH2(モルホリニル)、-NHCH2(シクロプロピル)、シクロブチル、エトキシシクロブチル、エトキシシクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソテトラヒドロチオフェニルおよび(オキセタニルアミノ)ピペリジニルから選択される0または1個の置換基で置換され;
    R3iが、-CH3または-CF3であり;
    R3jが、C1-6アルキル、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-C(O)CH2N(CH3)2、-CH2(C3-4シクロアルキル)、-CH2(テトラヒドロピラニル)、-CH(CH3)(シクロプロピル)、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニルまたはイソプロピルピペリジニル;
    R3kが、C1-4アルキル、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2C(O)NRxRx、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH(CH3)OH、-C(O)CH2N(CH3)2、-NRx(C1-3アルキル)、-NRx(C3-4フルオロアルキル)、-NRx(CH2CH2OCH3)、-N(CH3)(CH2CH2S(O)2CH3)、-N(CH3)(CH2C(O)N(CH3)2)、-NRx(C(O)CH2N(CH3)2)、-N(CH2CH2CH2CF3)2、-NRx(オキセタニル)、-N(CH3)(メチルオキセタニル)、-N(CH3)(テトラヒドロピラニル)、-NH(エトキシシクロブチル)、オキセタニルまたはイソプロピルピペリジニルであり;および
    R5が、水素、-CH3または-CH2CF3である、
    請求項1に記載の化合物、そのN-オキシド、または塩。
  4. 式中、Aが、
    (i)-CH2NRxRx、-C(O)NRxRx、-C(O)NRx(C1-2シアノアルキル)、-C(O)N(CH2CH3)(C1-2シアノアルキル)または-C(O)NRx(CH2CH2CH2NRxRx);または
    (ii)-C(O)A1、-C(O)NRx(CRxRx)0-2A1、-CH2NRxA1または-C(O)C(O)NRxA1である、
    請求項1に記載の化合物、そのN-オキシド、または塩。
  5. 式中、Aが、
    (i)0～1個のR3bで置換されたシクロヘキシル;
    (ii)0～1個のR3cで置換されたピペリジニル;
    (iii)0～1個のR3dおよび0～1個のR3eで置換されたフェニル;
    (iv)0～1個のR3fおよび0～1個のR3gで置換されたピリジニル;
    (v)ピラジニルまたはピリミジニルであり、それぞれ0～1個のR3fで置換され;
    (vi)R3hおよび0～1個のR3iで置換されたチアゾリル;
    (vii)ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニルまたはジアザスピロ[3.3]ヘプタニルであり、それぞれ0～1個のR3jで置換されるか;または
    (viii)ベンゾ[d]チアゾリル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロベンゾ[d]チアゾリル、テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジニル、テトラヒドロイソキノリノニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフタレニル、テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジニル、テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジニル、テトラヒドロチアゾロ[4,5-c]ピリジニルまたはテトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジニルであり、それぞれ0～1個のR3kで置換される、
    請求項1に記載の化合物、そのN-オキシド、または塩。
  6. 式中、
    Gが、
    Figure 2023501956000589
     であり;
    R1が、-CH(CH3)2であり;
    各R2が、独立して、-CH3または-OCH3であり;および
    pが、1または2である、
    請求項1に記載の化合物、またはその塩。
  7. 式中、Aが、
    (i)0～1個のR3bで置換されたシクロヘキシル;
    (ii)0～1個のR3dおよび0～1個のR3eで置換されたフェニル;
    (iii)0～1個のR3fおよび0～1個のR3gで置換されたピリジニル;および
    (iv)R3hおよび0～1個のR3iで置換されたチアゾリルである、
    請求項6に記載の化合物、またはその塩。
  8. 式中、
    Aが、-C(O)NRx(CRxRx)0-2A1であり;および
    A1が、アゼチジニル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、ジアゼパニル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロリルであり、それぞれ0～1個のR3aで置換される、
    請求項6に記載の化合物、またはその塩。
  9. 前記化合物が、
    tert-ブチル4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレート(1);
    4-イソプロピル-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(2);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-モルホリノエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(3);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(4);
    4-イソプロピル-N-(2-メチル-2-モルホリノプロピル)-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(5);
    4-イソプロピル-N-メチル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(6);
    N-(4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)-4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(7)
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(8);
    4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(9);
    (4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)メタノン(10);
    4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(11);
    4-イソプロピル-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(12);
    (4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メタノン(13);
    (4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)(4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン(14);
    1-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド(15);
    N-(2-シアノエチル)-4-イソプロピル-N-メチル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(16);
    4-イソプロピル-N-メチル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(17);
    (R)-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メタノン(18);
    3-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル)ピペラジン-1-イル)プロパンニトリル(19);
    4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(20);
    (3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メタノン(21);
    (S)-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メタノン(22);
    (4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)メタノン(23);
    N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-4-イソプロピル-N-メチル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(24);
    4-イソプロピル-N-メチル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(25);
    4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-メチル-2-モルホリノプロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(26);
    4-イソプロピル-N-メチル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(27);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(28);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(29);
    (4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)(モルホリノ)メタノン(30);
    4-イソプロピル-N,N-ジメチル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(31);
    N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(32);
    5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-イソプロピル-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(33);
    5-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-イソプロピル-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(34);
    4-イソプロピル-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-5-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(35);
    5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-4-イソプロピル-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(36);
    4-イソプロピル-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-5-(8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(37);
    4-イソプロピル-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(38);
    5-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4-イソプロピル-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(39);
    5-(8-シアノキノリン-5-イル)-4-イソプロピル-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(40);
    4-イソプロピル-5-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(41);
    4-イソプロピル-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-5-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(42);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(43);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(45);
    N-((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)-4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(46);
    N-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)メチル)-4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(47);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(48);
    N-(アゼチジン-3-イルメチル)-4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(49);
    (R)-4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(50);
    (S)-4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(ピロリジン-2-イルメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(51);
    (R)-4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(52);
    (S)-(3-アミノピロリジン-1-イル)(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メタノン(53);
    (S)-4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(54);
    (4-アミノピペリジン-1-イル)(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メタノン(55);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(ピペリジン-2-イルメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(56);
    (4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン(57);
    N-(アゼチジン-3-イル)-4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(58);
    (ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メタノン(59);
    4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(60);
    (4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メタノン(61);
    4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(62);
    N-((1s,4s)-4-アミノシクロヘキシル)-4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(63);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(64);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(65);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(66);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(67);
    4-イソプロピル-5-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-N-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(68);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(69);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(70);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1-(4,4,4-トリフルオロブチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(71);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(72);
    N-(1-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-4-イル)-4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(73);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1-ネオペンチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(74);
    N-(1-(3,3-ジメチルブチル)ピペリジン-4-イル)-4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(75);
    N-(1-イソペンチルピペリジン-4-イル)-4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(76);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(77);
    N-(1-((3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(78);
    N-(1-(2-エチルブチル)ピペリジン-4-イル)-4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(79);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(80);
    4-イソプロピル-N-((1r,4r)-4-(イソプロピルアミノ)シクロヘキシル)-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(81);
    N-((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)-4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(82);
    N-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ピペリジン-4-イル)-4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(83);
    N-((1s,4s)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)-4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(84);
    4-イソプロピル-N-((1s,4s)-4-(イソプロピルアミノ)シクロヘキシル)-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(85);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-((1s,4s)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(86);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-((1s,4s)-4-(((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(87);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-((1s,4s)-4-((4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(88);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-((1s,4s)-4-(ネオペンチルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(89);
    N-((1s,4s)-4-(ビス(3,3-ジメチルブチル)アミノ)シクロヘキシル)-4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(90);
    N-((1s,4s)-4-(ジイソペンチルアミノ)シクロヘキシル)-4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(91);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-((1s,4s)-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(92);
    N-((1s,4s)-4-(((3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)-4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(93);
    N-((1s,4s)-4-((シクロペンチルメチル)アミノ)シクロヘキシル)-4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(94);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-((1s,4s)-4-((ピリジン-3-イルメチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(95);
    4-イソプロピル-N-((1s,4s)-4-(((2-メトキシピリミジン-5-イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(96);
    N-((1s,4s)-4-((2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)-4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(97);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-((1s,4s)-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(98);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-((1s,4s)-4-((3-メチルブタン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(99);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-((1s,4s)-4-(ペンタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(100);
    N-((1s,4s)-4-((2-エチルブチル)アミノ)シクロヘキシル)-4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(101);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-((1s,4s)-4-((ピリミジン-5-イルメチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(102);
    N-((1r,4r)-4-(ビス(シクロプロピルメチル)アミノ)シクロヘキシル)-4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(103);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-((1r,4r)-4-(((2-メチルピリミジン-5-イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(104);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-((1r,4r)-4-(((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(105);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-((1r,4r)-4-(ネオペンチルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(106);
    N-((1r,4r)-4-(ビス(3,3-ジメチルブチル)アミノ)シクロヘキシル)-4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(107);
    N-((1r,4r)-4-(ジイソペンチルアミノ)シクロヘキシル)-4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(108);
    N-((1r,4r)-4-((シクロペンチルメチル)アミノ)シクロヘキシル)-4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(109);
    N-((1r,4r)-4-((2-エチルブチル)アミノ)シクロヘキシル)-4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(110);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-((1r,4r)-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(111);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-((1r,4r)-4-((ピリジン-3-イルメチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(112);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-((1r,4r)-4-((ピリミジン-5-イルメチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(113);
    4-イソプロピル-N-((1r,4r)-4-(((2-メトキシピリミジン-5-イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(114);
    N-((1r,4r)-4-((2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)-4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(115);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-((1r,4r)-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(116);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-((1r,4r)-4-((3-メチルブタン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(118);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-((1r,4r)-4-(ペンタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(119);
    N-((1r,4r)-4-((4,4-ジメチルペンタン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(120);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-((3-メチルオキセタン-3-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(123-124);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1-(3-メチルブタン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(125);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-(ネオペンチルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(126および131);
    4-イソプロピル-N-(4-(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(127および132);
    4-イソプロピル-N-(4-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(128);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(129-130);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(133);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-((4-メチルモルホリン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(134);
    4-イソプロピル-N-((4-イソプロピルモルホリン-2-イル)メチル)-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(135);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-((4-(オキセタン-3-イル)モルホリン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(136および142);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-((4-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)モルホリン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(137);
    N-(1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)-4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(138);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-((4-メチルモルホリン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(139);
    N-((4-エチルモルホリン-2-イル)メチル)-4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(140);
    4-イソプロピル-N-((4-イソプロピルモルホリン-2-イル)メチル)-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(141);
    N-((4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)モルホリン-2-イル)メチル)-4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(143);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-((4-ネオペンチルモルホリン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(144-145);
    4-イソプロピル-N-((1r,4r)-4-((1-メトキシプロパン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(146);
    4-イソプロピル-N-((1s,4s)-4-((1-メトキシプロパン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(147);
    N-((1r,4r)-4-((3,3-ジメチルブタン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(148);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-((1r,4r)-4-(((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(149);
    N-((1s,4s)-4-((3,3-ジメチルブタン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(150);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-((1s,4s)-4-(((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(151);
    N-(1-(sec-ブチル)ピペリジン-4-イル)-4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(152);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(153);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(154);
    4-イソプロピル-N-(1-イソプロピルアゼチジン-3-イル)-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(155);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(156);
    4-イソプロピル-N-(1-((2-メトキシピリミジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(157);
    4-イソプロピル-N-(1-((1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(158);
    4-イソプロピル-N-(1-((1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)アゼチジン-3-イル)-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(159);
    (R)-4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1-メチルピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(160);
    (R)-4-イソプロピル-N-(1-イソプロピルピペリジン-3-イル)-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(161);
    (S)-4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1-メチルピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(162);
    (S)-4-イソプロピル-N-(1-イソプロピルピペリジン-3-イル)-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(163);
    (S)-N-(1-エチルピペリジン-3-イル)-4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(164);
    4-イソプロピル-N-((3S)-1-((3-メチル-3H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-3-イル)-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(165);
    (S)-4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(166);
    4-イソプロピル-5-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-N-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(167);
    4-イソプロピル-5-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-N-(1-ネオペンチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(168);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(169);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1-(2-(メチルアミノ)エチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(170);
    4-イソプロピル-N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(171);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(172);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(173);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1-(1-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(174);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-N-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(175);
    N-(1-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル)-4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(176);
    4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(177);
    N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(178);
    N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-4-メチル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(179);
    4-メチル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(180);
    4-エチル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(181);
    4-エチル-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(182);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-2-オキソアセトアミド(183);
    1-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン(184);
    1-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-メチルメタンアミン(185);
    1-イソプロピル-N-((4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ピペリジン-4-アミン(186);
    N-((4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ピペリジン-4-アミン(187);
    4-イソプロピル-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-1-メチル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(188-189);
    5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(ピペリジン-4-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(190);
    N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(191);
    5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(192);
    N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(193);
    5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(ピペリジン-4-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(194);
    5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1-プロピルピペリジン-4-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(195);
    5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1-ネオペンチルピペリジン-4-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(196);
    5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(197);
    N-(1'-イソプロピル-[1,4'-biピペリジン]-4-イル)-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(199);
    5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(200);
    5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(201);
    N-(1-イソブチルピペリジン-4-イル)-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(202);
    N-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(203);
    5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(204);
    5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(205);
    6-(4-イソプロピル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(206);
    6-(4-イソプロピル-3-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(207);
    3-(ジメチルアミノ)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン(208);
    2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(209);
    1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1-オン(210);
    2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(211);
    2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(212);
    6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン・HCl(213);
    6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)イソキノリン(214);
    6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン(215);
    6-(3-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(216);
    6-(4-イソプロピル-3-(4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(217);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン(218);
    6-(4-イソプロピル-3-(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(219);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン(220);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[4,5-c]ピリジン(221);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン(222);
    6-(4-イソプロピル-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(223);
    6-(4-イソプロピル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(224);
    5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-アミン(225);
    5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピラジン-2-アミン(226);
    5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-2-アミン(227);
    5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン-2-アミン(228);
    4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド(229);
    3-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン(230);
    7-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(231);
    3-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)アニリン(232);
    4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)アニリン(233);
    6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(234);
    6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(235);
    5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N,N-ジメチルピラジン-2-アミン(236);
    5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N,N-ジメチルピリジン-2-アミン(237);
    5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N,N-ジメチルピリジン-3-アミン(238);
    N-イソプロピル-5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-アミン(239);
    N-イソプロピル-5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-2-アミン(240);
    N-イソプロピル-5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピラジン-2-アミン(241);
    N-イソプロピル-3-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)アニリン(242);
    4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N,N-ジメチルアニリン(243);
    N-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)アニリン(244);
    3-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N,N-ジメチルアニリン(245);
    2-イソプロピル-6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(246);
    6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(オキセタン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(247);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン(248);
    6-エチル-2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン(249);
    6-イソプロピル-2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン(250);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-6-(オキセタン-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン(251);
    5-イソプロピル-2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン(252);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(オキセタン-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン(253);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン(254);
    5-イソブチル-2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン(255);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン(256);
    N-エチル-2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-アミン(257);
    N-イソプロピル-2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-アミン(258);
    5-イソプロピル-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン(259);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-プロピル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン(260);
    5-エチル-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン(261);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン(262);
    6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(2-メトキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(263);
    1-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(264);
    1-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-6,7-ジヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(265);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(2-メトキシエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン(266);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-(2-メトキシエチル)ベンゾ[d]チアゾール-6-アミン(267);
    2-(ジメチルアミノ)-1-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタン-1-オン(268);
    (S)-3-ヒドロキシ-1-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-6,7-ジヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル)ブタン-1-オン(269);
    2-(ジメチルアミノ)-1-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-6,7-ジヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル)エタン-1-オン(270);
    2-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(271);
    2-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)アセトアミド(272);
    2-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-N-メチルアセトアミド(273);
    2-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-6,7-ジヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル)-N-メチルアセトアミド(274);
    2-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-6,7-ジヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(275);
    1-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-6,7-ジヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル)エタン-1-オン(276);
    6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-2-オール(277);
    6-(5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(278);
    N-(2,2-ジフルオロエチル)-4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)シクロヘキサン-1-アミン(279);
    4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)シクロヘキサン-1-アミン(280-281);
    N-エチル-4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(282-283);
    N1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)シクロヘキシル)-N2,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(284-285);
    6-(4-イソプロピル-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(286-287);
    1-イソプロピル-N-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)シクロヘキシル)ピペリジン-4-アミン(288-289);
    4-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)シクロヘキシル)モルホリン(290-291);
    1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)シクロヘキシル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-アミン(292-293);
    4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(294-295);
    2-(ジメチルアミノ)-N-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)シクロヘキシル)-N-メチルアセトアミド(296-297);
    2-((4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(298-299);
    N-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)シクロヘキシル)-N,1-ジメチルアゼチジン-3-カルボキサミド(300および302);
    N-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)シクロヘキシル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド(300Bおよび301);
    1-イソプロピル-N-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)シクロヘキシル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド(303-304);
    1-エチル-N-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)シクロヘキシル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド(305-306);
    6-(4-イソプロピル-3-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(307);
    6-(4-イソプロピル-3-(4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(308);
    6-(4-イソプロピル-3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(309);
    6-(3-(4-(1-エチルピペリジン-4-イル)フェニル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(310);
    6-(4-イソプロピル-3-(4-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(311);
    6-(4-イソプロピル-3-(4-(1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(312);
    6-(4-イソプロピル-3-(4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(313);
    6-(4-イソプロピル-3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(314);
    6-(4-イソプロピル-3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(315);
    6-(4-イソプロピル-3-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(316);
    6-(4-イソプロピル-3-(4-(1-ネオペンチルピペリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(317);
    6-(4-イソプロピル-3-(4-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(318);
    1-(4-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(319);
    6-(4-イソプロピル-3-(4-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(320);
    2-(4-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(321);
    2-(4-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド(322);
    2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(323);
    6-(4-イソプロピル-3-(4-(1-メチルアゼチジン-3-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(324);
    6-(3-(4-(アゼチジン-3-イル)フェニル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(324E);
    6-(3-(4-(1-エチルアゼチジン-3-イル)フェニル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(325);
    6-(4-イソプロピル-3-(4-(1-プロピルアゼチジン-3-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(326);
    6-(4-イソプロピル-3-(4-(1-イソプロピルアゼチジン-3-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(327);
    6-(4-イソプロピル-3-(4-(1-メチルアゼチジン-3-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(328);
    6-(3-(4-(1-エチルアゼチジン-3-イル)フェニル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(329);
    6-(4-イソプロピル-3-(4-(1-プロピルアゼチジン-3-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(330);
    6-(4-イソプロピル-3-(4-(1-イソプロピルアゼチジン-3-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(331);
    6-(4-イソプロピル-3-(4-(1-(オキセタン-3-イル)アゼチジン-3-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(332);
    6-(4-イソプロピル-3-(4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アゼチジン-3-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(333);
    2-(ジメチルアミノ)-1-(3-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)アゼチジン-1-イル)エタン-1-オン(334);
    2-(ジメチルアミノ)-1-(3-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)アゼチジン-1-イル)エタン-1-オン(335);
    1-(3-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)アゼチジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(336);
    1-(3-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)アゼチジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(337);
    6-(4-イソプロピル-3-(4-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)アゼチジン-3-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(338);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(339);
    6-(4-イソプロピル-3-(6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(340);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(ピペリジン-4-イル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(341);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(342);
    6-(4-イソプロピル-3-(2-(ピペリジン-4-イル)ピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(343);
    6-(4-イソプロピル-3-(6-(ピペリジン-4-イル)ピリダジン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(344);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(ピペリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(345);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(346);
    6-(3-(5-(1-エチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(347);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(348);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(349);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(350);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(1-ネオペンチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(351);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(352);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(1-((1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(353);
    6-(3-(5-(1-(3-エトキシシクロブチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(354);
    6-(3-(5-(1-(3-エトキシシクロブチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(355);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(356);
    6-(4-イソプロピル-3-(6-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリダジン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(357);
    6-(4-イソプロピル-3-(6-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピリダジン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(358);
    6-(4-イソプロピル-3-(6-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(359);
    6-(3-(6-(1-エチルピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(360);
    6-(4-イソプロピル-3-(6-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(361);
    6-(4-イソプロピル-3-(6-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(362);
    6-(4-イソプロピル-3-(2-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(363);
    6-(4-イソプロピル-3-(2-(1-ネオペンチルピペリジン-4-イル)ピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(364);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(365);
    6-(3-(5-(1-エチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(366);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(367);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(368);
    6-(3-(5-(1-エチルピペリジン-4-イル)ピリミジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(369);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(370);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(1-ネオペンチルピペリジン-4-イル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(371);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(1-(3-メチルブタン-2-イル)ピペリジン-4-イル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(372);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(1-ネオペンチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(373);
    6-(3-(5-(1-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(374);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(375);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(376);
    6-(3-(5-(1-(シクロブチルメチル)ピペリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(377);
    6-(3-(5-(1-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(378);
    6-(3-(5-(1-イソブチルピペリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(379);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(380);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(381);
    6-(3-(5-(1-エチルピペリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(382);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(383);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(384);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(385);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(1-(ペンタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(386);
    6-(3-(5-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(387);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(388);
    2-(4-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(389);
    1-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(390);
    1-(4-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(391);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(392);
    2-(4-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド(393);
    2-(4-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)アセトニトリル(394);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(395);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(396);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(397);
    6-(3-(5-(1-(2-フルオロエチル)ピペリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(398);
    6-(3-(5-(1-(3-フルオロプロピル)ピペリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(399);
    2-(4-(5-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピラジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(400);
    2-(4-(5-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピラジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(401);
    2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(402);
    2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(5-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピラジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(403);
    2-(ジエチルアミノ)-1-(4-(5-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピラジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(404);
    1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン(405);
    6-(4-イソプロピル-3-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(406);
    6-(4-イソプロピル-3-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(407);
    6-(4-イソプロピル-3-(4-(4-ネオペンチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(408);
    N-イソプロピル-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)アゼチジン-3-アミン(409);
    6-(4-イソプロピル-3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(410);
    6-(4-イソプロピル-3-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(411);
    6-(4-イソプロピル-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(412);
    6-(3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(413);
    6-(4-イソプロピル-3-(4-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(414);
    6-(4-イソプロピル-3-(2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(415);
    6-(4-イソプロピル-3-(2-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(416);
    6-(4-イソプロピル-3-(4-(4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(417);
    1-(4-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(418);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(419);
    1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-4-メチルピペラジン-2-オン(420);
    4-イソプロピル-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)ピペラジン-2-オン(421);
    1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-2-オン(422);
    6-(3-(5-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(423);
    6-(3-(5-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(424);
    4-(4-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド(425);
    6-(3-(5-(4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(426);
    6-(3-(5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(427);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(428);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(429);
    6-(3-(5-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(430);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(431);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(432);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(4-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(433);
    6-(3-(5-(4-(シクロブチルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(434);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(435);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(436);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(4-(ペンタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(437);
    6-(3-(5-(4-(2-エチルブチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(438);
    6-(3-(5-(4-((3-エチルオキセタン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(439);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(440);
    6-(3-(5-(6-(シクロブチルメチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(441);
    6-(3-(5-(6-イソブチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(442);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(443);
    6-(3-(5-(6-シクロブチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(444);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(445);
    6-(3-(5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(446);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(6-プロピル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(447);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(6-イソプロピル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(448);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(6-(オキセタン-3-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(449);
    6-(3-(5-(6-(シクロプロピルメチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(450);
    2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(451);
    2-(ジエチルアミノ)-1-(4-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(452);
    2-(ジメチルアミノ)-1-(6-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エタン-1-オン(453);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(454);
    2-(4-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(455);
    2-(4-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(456);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(6-(2-(メチルスルホニル)エチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(457);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(6-(2-メトキシエチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(458);
    2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-4-メチルモルホリン(459-460);
    4-エチル-2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)モルホリン(461);
    4-イソプロピル-2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)モルホリン(462-463);
    2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-4-ネオペンチルモルホリン(464-465);
    2-(2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)モルホリノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(466-468);
    2-(ジメチルアミノ)-1-(2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)モルホリノ)エタン-1-オン(469-470);
    4-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(471);
    4-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-N,N-ジメチルシクロヘキサン-1-アミン(472);
    N-シクロブチル-4-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)シクロヘキサン-1-アミン(473-474);
    2-(4-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)シクロヘキシル)-7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン(475-476);
    6-(4-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)シクロヘキシル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(477-478);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(4-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(479-480);
    4-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-N-(2-メトキシ-2-メチルプロピル)シクロヘキサン-1-アミン(481-482);
    4-(4-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)シクロヘキシル)ピペラジン-2-オン(483-484);
    4-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-N-((1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)メチル)シクロヘキサン-1-アミン(485-486);
    7-(4-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)シクロヘキシル)-2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン(487-488);
    4-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-N-(2-メトキシエチル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(490-491);
    N-(4-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)シクロヘキシル)-3-メチルオキセタン-3-アミン(492-493);
    4-(4-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)シクロヘキシル)モルホリン(494-495);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(4-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)-4-メチルピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(496);
    4-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルピリジン-3-イル)-N-((1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)メチル)シクロヘキサン-1-アミン(497-498);
    4-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルピリジン-3-イル)-N-(2-メトキシエチル)シクロヘキサン-1-アミン(499-500);
    7-(4-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルピリジン-3-イル)シクロヘキシル)-2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン(501);
    6-(3-(5-(4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)シクロヘキシル)-4-メチルピリジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(502-503);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(4-(4-メトキシピペリジン-1-イル)シクロヘキシル)-4-メチルピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(504-505);
    4-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルピリジン-3-イル)-N,N-ジメチルシクロヘキサン-1-アミン(506-507);
    4-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルピリジン-3-イル)シクロヘキサン-1-アミン(508-509);
    4-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-N,N-ジメチルシクロヘキサン-1-アミン(510および513);
    N-(4-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)シクロヘキシル)-N-メチルオキセタン-3-アミン(511および514);
    N-((3-エチルオキセタン-3-イル)メチル)-4-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(512および515);
    N-エチル-4-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(516-517);
    2-(ジメチルアミノ)-N-(4-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)シクロヘキシル)-N-メチルアセトアミド(518-519);
    2-((4-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(520-521);
    4-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-N-(2-メトキシエチル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(522-523);
    2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)プロパン-2-アミン・TFA(524);
    2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)プロパン-2-アミン(525);
    1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)シクロプロパン-1-アミン(526);
    (S)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エタン-1-アミン(527);
    (S)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エタン-1-アミン(528);
    (R)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エタン-1-アミン(529);
    6-(4-イソプロピル-3-(4-(ピロリジン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(530-531);
    2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-N,N-ジメチルプロパン-2-アミン(532);
    N-イソプロピル-2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)プロパン-2-アミン(533);
    N-エチル-2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)プロパン-2-アミン(534);
    N,N-ジエチル-2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)プロパン-2-アミン(535);
    N-エチル-2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)プロパン-2-アミン(536);
    N-(2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)プロパン-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(537);
    2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-N,N-ジメチルプロパン-2-アミン(538);
    N,N-ジエチル-2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)プロパン-2-アミン(539);
    N-(2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)プロパン-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(540);
    N-(2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)プロパン-2-イル)-2,2-ジメチルプロパン-1-アミン(541);
    2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-N-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)プロパン-2-アミン(542);
    N-イソプロピル-2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)プロパン-2-アミン(543);
    2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-N-((1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)プロパン-2-アミン(544);
    N-(2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)プロパン-2-イル)オキセタン-3-アミン(545);
    1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-N,N-ジメチルシクロプロパン-1-アミン(546);
    N-イソプロピル-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)シクロプロパン-1-アミン(547);
    1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-N-ネオペンチルシクロプロパン-1-アミン(548);
    (S)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン(549);
    (S)-N-エチル-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エタン-1-アミン(550);
    (S)-N-(1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)プロパン-2-アミン(551);
    N-((S)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-3-メチルブタン-2-アミン(552-553);
    (S)-N-(1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-2,2-ジメチルプロパン-1-アミン(554);
    (S)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン(555);
    (S)-N-(1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)プロパン-2-アミン(556);
    (R)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン(557);
    (R)-N-(1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)プロパン-2-アミン(558);
    (R)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-N-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)エタン-1-アミン(559);
    (R)-N-(1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-2,2-ジメチルプロパン-1-アミン(560);
    N-((R)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-3-メチルブタン-2-アミン(561);
    N-((R)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-3-メチルブタン-2-アミン(562);
    6-(4-イソプロピル-3-(4-(1-メチルピロリジン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(563および566);
    6-(4-イソプロピル-3-(4-(1-イソプロピルピロリジン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(564および567);
    6-(4-イソプロピル-3-(4-(1-(オキセタン-3-イル)ピロリジン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(565および568);
    (S)-N-(1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)オキセタン-3-アミン(569);
    (S)-N-エチル-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-N-メチルエタン-1-アミン(570);
    (S)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-N-メチルエタン-1-アミン(571);
    (S)-N-(1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N-メチルプロパン-2-アミン(572);
    (S)-N-(1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N-メチルオキセタン-3-アミン(573);
    (S)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-N-メチル-N-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)エタン-1-アミン(574);
    (S)-2,2,2-トリフルオロ-N-(1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N-メチルエタン-1-アミン(575);
    (S)-2,2,2-トリフルオロ-N-(1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N-メチルエタン-1-アミン(576);
    (S)-N-エチル-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-N-メチルエタン-1-アミン(577);
    (S)-N-(1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N-メチルプロパン-2-アミン(578);
    (S)-N-(1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N-メチルオキセタン-3-アミン(579);
    (S)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-N-メチル-N-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)エタン-1-アミン(580);
    2-(ジメチルアミノ)-N-(2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)プロパン-2-イル)アセトアミド(581);
    2-(ジメチルアミノ)-1-(2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(582-583);
    2-(2-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)ピロリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(584);
    (S)-N-((S)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N,1-ジメチルアゼチジン-2-カルボキサミド(585);
    (S)-2-(ジメチルアミノ)-N-(1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N-メチルアセトアミド(586);
    (S)-2-(ジエチルアミノ)-N-(1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N-メチルアセトアミド(587);
    (S)-2-(ジメチルアミノ)-N-((S)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N-メチルプロパンアミド(588);
    (R)-2-(ジメチルアミノ)-N-((S)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N-メチルプロパンアミド(589);
    (S)-2-(ジメチルアミノ)-N-(1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N-メチルアセトアミド(590);
    (S)-2-(ジエチルアミノ)-N-(1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N-メチルアセトアミド(591);
    (R)-2-(ジメチルアミノ)-N-((S)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N-メチルプロパンアミド(592);
    (S)-2-(ジメチルアミノ)-N-((S)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N-メチルプロパンアミド(593);
    (S)-N-((S)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N-メチル-2-(メチルアミノ)プロパンアミド(594);
    (R)-N-((S)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N-メチル-2-(メチルアミノ)プロパンアミド(595);
    (S)-N-((S)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N-メチルアゼチジン-2-カルボキサミド(596);
    (R)-N-((S)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N-メチル-2-(メチルアミノ)プロパンアミド(597);
    (S)-N-((S)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N-メチル-2-(メチルアミノ)プロパンアミド(598);
    (S)-N-((S)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド(599);
    (R)-N-((S)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド(600);
    (S)-1-エチル-N-((S)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N-メチルアゼチジン-2-カルボキサミド(601);
    (S)-N-((S)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N,1-ジメチルアゼチジン-2-カルボキサミド(602);
    (S)-1-エチル-N-((S)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N-メチルアゼチジン-2-カルボキサミド(603);
    (S)-N-((S)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N-メチル-1-(オキセタン-3-イル)アゼチジン-2-カルボキサミド(604);
    (S)-N-((S)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N,1-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド(605);
    (S)-N-((S)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N-メチル-1-(オキセタン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(606);
    (R)-N-((S)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N,1-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド(607);
    (R)-N-((S)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N-メチル-1-(オキセタン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(608);
    (S)-2-(エチル(メチル)アミノ)-N-((S)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N-メチルプロパンアミド(609);
    (R)-2-(エチル(メチル)アミノ)-N-((S)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N-メチルプロパンアミド(610);
    (S)-2-(エチル(メチル)アミノ)-N-((S)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N-メチルプロパンアミド(611);
    (R)-N-((S)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N-メチル-2-(メチル(オキセタン-3-イル)アミノ)プロパンアミド(612);
    (S)-2-(エチル(メチル)アミノ)-N-((S)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N-メチルプロパンアミド(613);
    (R)-N-((S)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N-メチル-2-(メチル(オキセタン-3-イル)アミノ)プロパンアミド(614);
    (S)-N-((S)-1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N-メチル-2-(メチル(オキセタン-3-イル)アミノ)プロパンアミド(615);
    (S)-2-((1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)(メチル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(616);
    (S)-2-((1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)(メチル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(617);
    (S)-2-(ジメチルアミノ)-N-(1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N-(オキセタン-3-イル)アセトアミド(618);
    (S)-2-(ジエチルアミノ)-N-(1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N-(オキセタン-3-イル)アセトアミド(619);
    (S)-2-(エチル(メチル)アミノ)-N-(1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N-メチルアセトアミド(620);
    (S)-N-(1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N-メチル-2-(メチル(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ)アセトアミド(621);
    (S)-2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-N-(1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N-メチルアセトアミド(622);
    (S)-2-((2-フルオロ-2-メチルプロピル)アミノ)-N-(1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N-メチルアセトアミド(623);
    (S)-1-(2-フルオロ-5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン(624);
    (S)-N,N-ジエチル-1-(2-フルオロ-5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エタン-1-アミン(625);
    (S)-N-(1-(2-フルオロ-5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)プロパン-1-アミン(626);
    (S)-N-(1-(2-フルオロ-5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N-プロピルプロパン-1-アミン(627);
    (S)-N-(1-(2-フルオロ-5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)プロパン-2-アミン(628);
    (S)-2-(ジメチルアミノ)-N-(1-(2-フルオロ-5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)アセトアミド(629);
    (S)-2-(ジエチルアミノ)-N-(1-(2-フルオロ-5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)アセトアミド(630);
    N-(1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)プロパン-2-アミン(631);
    1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-N-メチルエタン-1-アミン(632);
    N-(1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)オキセタン-3-アミン(633);
    N-(1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-3-メチルオキセタン-3-アミン(634);
    1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン(635);
    6-(3-(4-(1-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)エチル)フェニル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(636);
    4-(1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)モルホリン(637);
    6-(1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(638);
    4-(1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペラジン-2-オン(639);
    6-(1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(640-641);
    4-(1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)モルホリン(642-643);
    1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-N-メチルメタンアミン(644);
    1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-N,N-ジメチルメタンアミン(645および652);
    N-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)プロパン-2-アミン(646);
    N-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)シクロプロパンアミン(647);
    (1-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)アゼチジン-3,3-ジイル)ジメタノール(648);
    N-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)-2,2-ジメチルプロパン-1-アミン(649);
    6-(3-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)フェニル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(650);
    N-(4-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)-N-メチルエタンアミン(651);
    N-((6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)メチル)プロパン-2-アミン(653);
    1-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-N-メチルメタンアミン(654);
    N-((5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)プロパン-2-アミン(655);
    1-(5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン(656);
    1-(5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-N-メチルメタンアミン(657);
    1-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン(658-659);
    1-(5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)-N-メチルエタン-1-アミン(660-662);
    1-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)-N-メチルエタン-1-アミン(663-664);
    1-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン(665および670);
    N-エチル-1-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)-N-メチルエタン-1-アミン(666および669);
    N-(1-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)エチル)-N-メチルプロパン-2-アミン(677-678);
    N-(1-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)エチル)-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(671);
    2-(ジメチルアミノ)-N-(1-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)エチル)-N-メチルアセトアミド(672-673)
    2-(ジメチルアミノ)-N-(1-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)エチル)-N-メチルアセトアミド(674-675);
    2-((1-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)エチル)(メチル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(676);
    2-((1-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)エチル)(メチル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(677-678);
    6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N,N-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-アミン(679および682);
    6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-アミン(680-681);
    6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N,N-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-アミン(682);
    N-イソプロピル-6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-アミン(683);
    N-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(684-685);
    N-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-N-メチルオキセタン-3-アミン(686-687);
    6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-メチル-N-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-アミン(688);
    6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N,N-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-アミン(689);
    2-(ジメチルアミノ)-N-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-N-メチルアセトアミド(690-691);
    2-((6-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(メチル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(692-693);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N,N-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-アミン(694および703);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-アミン(695-697);
    N-イソプロピル-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-アミン(698および704);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-(4,4,4-トリフルオロブチル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-アミン(699);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N,N-ビス(4,4,4-トリフルオロブチル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-アミン(700);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-アミン(701および706);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-アミン(702および705);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N,N-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-アミン(707および712);
    N-イソプロピル-2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-アミン(708および713);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-(オキセタン-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-アミン(709および715);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-アミン(710および717);
    N-(3-エトキシシクロブチル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-アミン(711および716);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-アミン(714);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-(オキセタン-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-アミン(715);
    2-(ジメチルアミノ)-N-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)アセトアミド(718-719);
    2-(ジメチルアミノ)-N-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)アセトアミド(720-721);
    N-エチル-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-アミン(722および728);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-メチル-N-プロピル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-アミン(723および729);
    N-イソプロピル-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-アミン(724および730);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-メチル-N-(オキセタン-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-アミン(725および731);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-メチル-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-アミン(726および732);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-アミン(727および733);
    2-(ジメチルアミノ)-N-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-N-メチルアセトアミド(734);
    2-(ジメチルアミノ)-N-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-N-メチルアセトアミド(735);
    2-((2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)(メチル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(736);
    2-((2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)(メチル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(737);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-アミン(738-739);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-メチル-N-(2-(メチルスルホニル)エチル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-アミン(740-741);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(ピペリジン-4-イル)チアゾール(742);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(ピペリジン-4-イル)チアゾール(743);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(ピペリジン-4-イル)チアゾール(744);
    2-(5-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(ピペリジン-4-イル)チアゾール(745);
    2-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(ピペリジン-4-イル)チアゾール(746);
    2-(5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(ピペリジン-4-イル)チアゾール(747);
    5-(4-イソプロピル-3-(5-(ピペリジン-4-イル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(748);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(ピペリジン-4-イル)チアゾール(749);
    2-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(ピペリジン-4-イル)チアゾール(750);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール(751);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(752);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)チアゾール(753);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(754);
    5-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(755);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-プロピルピペリジン-4-イル)チアゾール(756);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)チアゾール(757);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(758);
    5-(1-(3-エトキシシクロブチル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(759);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(760);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-ネオペンチルピペリジン-4-イル)チアゾール(761);
    5-(1-イソペンチルピペリジン-4-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(762);
    5-(1-((3-エチルオキセタン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(763);
    3-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)テトラヒドロチオフェン 1,1-ジオキシド(764);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-(ペンタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(765);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(766);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(767);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(786);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(769);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(770);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(771);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)チアゾール(772);
    5-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(773);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)チアゾール(774);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-プロピルピペリジン-4-イル)チアゾール(775);
    5-(1-((3-エチルオキセタン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(776);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(777);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(778);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)チアゾール(779);
    5-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール(780);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(781);
    5-(1-(3-エトキシシクロブチル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール(782);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(1-プロピルピペリジン-4-イル)チアゾール(783);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-4-メチルチアゾール(784);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(785);
    5-(1-(3-エトキシシクロブチル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール(786);
    5-(1-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール(787);
    5-(1-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(788);
    5-(1-イソブチルピペリジン-4-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(789);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-((1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(790);
    5-(1-(シクロブチルメチル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(791);
    5-(1-(シクロブチルメチル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール(792);
    5-(1-イソブチルピペリジン-4-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール(793);
    2-(5-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)チアゾール(794);
    2-(5-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-エチルピペリジン-4-イル)チアゾール(795);
    2-(5-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-プロピルピペリジン-4-イル)チアゾール(796);
    5-(1-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-4-イル)-2-(5-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(797);
    2-(5-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)チアゾール(798);
    2-(5-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(799);
    2-(5-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-((3-エチルオキセタン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(800);
    2-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)チアゾール(801);
    2-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-エチルピペリジン-4-イル)チアゾール(802);
    2-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-プロピルピペリジン-4-イル)チアゾール(803);
    2-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)チアゾール(804);
    5-(1-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-4-イル)-2-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(805);
    2-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(806);
    2-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-(3-エトキシシクロブチル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(807);
    2-(5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)チアゾール(808);
    2-(5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-プロピルピペリジン-4-イル)チアゾール(809);
    2-(5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)チアゾール(810);
    2-(5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(811);
    2-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)チアゾール(812);
    2-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-4-メチルチアゾール(813);
    5-(1-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-4-イル)-2-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール(814);
    5-(3-(5-(1-エチルピペリジン-4-イル)チアゾール-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(815);
    5-(4-イソプロピル-3-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(816);
    2-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(817);
    5-(4-イソプロピル-3-(5-(1-プロピルピペリジン-4-イル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(818);
    5-(3-(5-(1-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-4-イル)チアゾール-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(819);
    5-(1-(2-エチルブチル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(820);
    5-(1-イソブチルピペリジン-4-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(821);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-プロピルピペリジン-4-イル)チアゾール(822);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(823);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(824);
    5-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(825);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(826);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-(ペンタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(827);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)チアゾール(828);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)チアゾール(829);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-ネオペンチルピペリジン-4-イル)チアゾール(830);
    5-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(831);
    5-(1-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(832);
    2-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(1-プロピルピペリジン-4-イル)チアゾール(833);
    2-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(834);
    2-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(835);
    2-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(836);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール(837);
    5-(1-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール(838);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール(839);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール(840);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール(841);
    5-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール(842);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-プロピルピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール(843);
    1-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-モルホリノエタン-1-オン(844);
    2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(845);
    2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(846);
    2-(ジエチルアミノ)-1-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(847);
    2-(ジエチルアミノ)-1-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(848);
    2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(849);
    1-(4-(2-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(850);
    1-(4-(2-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(851);
    2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(2-(5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(852);
    1-(4-(2-(5-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(853);
    2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(854);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(855);
    2-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(856);
    2-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド(857);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(858);
    2-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)アセトニトリル(859);
    1-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(860);
    2-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(861);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-4-メチルチアゾール(862);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(863);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-((1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(864);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(865);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(866);
    1-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(867);
    2-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)アセトニトリル(868);
    2-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(869);
    2-(4-(2-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(870);
    2-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(871);
    2-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-4-メチルチアゾール(872);
    2-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(873);
    2-(5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(874);
    2-(4-(2-(5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(875);
    2-(5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-4-イソプロピル-1-(2-(メチルスルホニル)エチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(876);
    2-(5-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(877);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール(878);
    2-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(879);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール(880);
    5-(1-(3-フルオロプロピル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール(881);
    5-(1-(2-フルオロエチル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール(882);
    4-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)シクロヘキシル)モルホリン(883);
    4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)-N-(2-メトキシエチル)シクロヘキサン-1-アミン(884-885);
    N-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミン(886-887);
    4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)-N-(2-メトキシエチル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(888-889);
    6-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)シクロヘキシル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(890-891);
    4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)-N-((1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)メチル)シクロヘキサン-1-アミン(892-893);
    6-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)シクロヘキシル)-2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン 2,2-ジオキシド(894-895);
    N-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)シクロヘキシル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(896-897);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(4-(ピロリジン-1-イル)シクロヘキシル)チアゾール(898-898);
    N-シクロブチル-4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)シクロヘキサン-1-アミン(891Bおよび892B);
    4-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)シクロヘキシル)ピペラジン-2-オン(893Bおよび894B);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(4-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)シクロヘキシル)チアゾール(895Bおよび896B);
    4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)-N-(2-メトキシ-2-メチルプロピル)シクロヘキサン-1-アミン(897Bおよび898B);
    4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)-N-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)シクロヘキサン-1-アミン(899Bおよび900);
    2-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)シクロヘキシル)-7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン(901-902);
    4-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)シクロヘキシル)-1,4-オキサゼパン(903-904);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(4-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)-4-メチルチアゾール(905-906);
    7-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)シクロヘキシル)-2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン(907-908);
    1-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)シクロヘキシル)-3-(トリフルオロメチル)アゼチジン-3-オール(909-910);
    4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(911-912);
    4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)-N,N-ジメチルシクロヘキサン-1-アミン(913-914);
    N-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)シクロヘキシル)-3-メチルオキセタン-3-アミン(915);
    4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)-N-(2-メトキシ-2-メチルプロピル)シクロヘキサン-1-アミン(916-917);
    N-シクロブチル-4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)シクロヘキサン-1-アミン(918-919);
    N-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミン(920-921);
    4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)シクロヘキサン-1-アミン(922-923);
    6-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)シクロヘキシル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(924-925);
    2-(ジメチルアミノ)-N-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)シクロヘキシル)-N-メチルアセトアミド(926-927);
    4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)-N-メチル-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)シクロヘキサン-1-アミン(928-929);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(ピペラジン-1-イル)チアゾール(930);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)チアゾール(931);
    1-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)ピペリジン-4-アミン(932);
    (S)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(2-メチルピペラジン-1-イル)チアゾール(933);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(ピペラジン-1-イル)チアゾール(934);
    5-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(935);
    5-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(936);
    (R)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(2-メチルピペラジン-1-イル)チアゾール(937);
    (R)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(2-メチルピペラジン-1-イル)チアゾール(938);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)チアゾール(939);
    5-(4-エチルピペラジン-1-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(940);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(4-プロピルピペラジン-1-イル)チアゾール(941);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)チアゾール(942);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)チアゾール(943);
    5-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(944);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)チアゾール(945);
    5-(4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(946);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)チアゾール(947);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(6-イソプロピル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)チアゾール(948);
    N-イソプロピル-1-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)ピペリジン-4-アミン(949);
    1-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)-N-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(950);
    (S)-5-(4-(シクロプロピルメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(951);
    (S)-5-(2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(952);
    (S)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(2-メチル-4-プロピルピペラジン-1-イル)チアゾール(953);
    (S)-5-(4-イソプロピル-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(954);
    (S)-5-(4-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(955);
    (S)-5-(4-イソブチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(956);
    N-イソブチル-1-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)ピペリジン-4-アミン(957);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)チアゾール(958);
    5-(4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール(959);
    5-(4-エチルピペラジン-1-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール(960);
    5-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール(961);
    N-(シクロプロピルメチル)-1-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)ピペリジン-4-アミン(962);
    1-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-アミン(963);
    1-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)-N-プロピルピペリジン-4-アミン(964);
    1-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)-N,N-ビス((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-アミン(965);
    N,N-ビス(シクロプロピルメチル)-1-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)ピペリジン-4-アミン(966);
    1-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-アミン(967);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(4-プロピルピペラジン-1-イル)チアゾール(968);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)チアゾール(969);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)チアゾール(970);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-4-メチルチアゾール(971);
    5-(4-(シクロブチルメチル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(972);
    (S)-5-(4-(シクロブチルメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(973);
    5-((1S,4S)-5-イソブチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(974);
    5-((1R,4R)-5-エチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(975);
    5-((1S,4S)-5-シクロブチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(976);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((1S,4S)-5-イソプロピル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)チアゾール(977);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((1R,4R)-5-プロピル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)チアゾール(978);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((1S,4S)-5-(オキセタン-3-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)チアゾール(979);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((1S,4S)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)チアゾール(980);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((1S,4S)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)チアゾール(981);
    5-((1S,4S)-5-(シクロブチルメチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(982);
    5-((2R,5S)-2,5-ジメチル-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(983);
    5-((2R,5S)-4-(シクロブチルメチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(984);
    5-((2R,5S)-4-イソブチル-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(985);
    5-((2R,5S)-4-(シクロプロピルメチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(986);
    5-((2R,5S)-4-シクロブチル-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(987);
    5-((2R,5S)-2,5-ジメチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(988);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2R,5S)-2,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)チアゾール(989);
    5-((2R,5S)-4-エチル-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(990);
    5-((2R,5S)-2,5-ジメチル-4-プロピルピペラジン-1-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(991);
    5-((2R,5S)-4-イソプロピル-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(992);
    (R)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(2-メチル-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)チアゾール(993);
    (R)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(2-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)チアゾール(994);
    (R)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(2-メチル-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)チアゾール(995);
    (R)-5-(4-シクロブチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール(996);
    (R)-5-(4-(シクロブチルメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール(997);
    (R)-5-(4-イソブチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール(998);
    (R)-5-(4-(シクロプロピルメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール(999);
    (R)-5-(2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール(1000);
    (R)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(2-メチル-4-プロピルピペラジン-1-イル)チアゾール(1001);
    (S)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(2-メチル-4-(ペンタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)チアゾール(1002);
    (R)-5-(4-イソプロピル-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール(1003);
    (R)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(2-メチル-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)チアゾール(1004);
    (R)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(2-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)チアゾール(1005);
    (R)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(2-メチル-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)チアゾール(1006);
    (R)-5-(4-シクロブチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(1007);
    (R)-5-(4-(シクロブチルメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(1008);
    (R)-5-(4-(シクロプロピルメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(1009);
    (R)-5-(2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(1010);
    (R)-5-(4-イソブチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(1011);
    (R)-5-(4-イソプロピル-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(1012);
    (R)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(2-メチル-4-(ペンタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)チアゾール(1013);
    (R)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(2-メチル-4-プロピルピペラジン-1-イル)チアゾール(1014);
    2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(1015);
    1-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-モルホリノエタン-1-オン(1016);
    (S)-2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(1017);
    (R)-2-(ジエチルアミノ)-1-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(1018);
    2-(ジエチルアミノ)-1-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(1018B)
    2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(1019);
    2-(ジエチルアミノ)-N-(1-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド(1020);
    2-(ジメチルアミノ)-N-(1-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド(1021);
    N-(1-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-2-モルホリノアセトアミド(1022);
    2-(ジエチルアミノ)-1-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(1023);
    2-(ジエチルアミノ)-1-((2S,5R)-4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(1024);
    2-(ジメチルアミノ)-1-((2S,5R)-4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(1025);
    (R)-2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(1026);
    (R)-2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(1027);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)チアゾール(1028);
    2-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(1029);
    (S)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(4-(2-メトキシエチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)チアゾール(1030);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)チアゾール(1031);
    2-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(1032);
    (S)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(2-メチル-4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)チアゾール(1033);
    1-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(1034);
    5-((2R,5S)-2,5-ジメチル-4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(1035);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2R,5S)-4-(2-メトキシエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)チアゾール(1036);
    (R)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(2-メチル-4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)チアゾール(1037);
    (R)-5-(4-(2-フルオロエチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール(1038);
    (R)-5-(4-(3-フルオロプロピル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール(1039);
    (R)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(4-(2-メトキシエチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-4-メチルチアゾール(1040);
    (R)-2-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(1041);
    (R)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(2-メチル-4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)チアゾール(1042);
    (R)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(4-(2-メトキシエチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)チアゾール(1043);
    (R)-2-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(1044);
    (R)-5-(4-(2-フルオロエチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(1045);
    (R)-5-(4-(3-フルオロプロピル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(1046);
    (R)-2-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(1047);
    (R)-2-(4-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)アセトニトリル(1048);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(6-プロピル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)チアゾール(1049);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)チアゾール(1050);
    5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール(1051);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(6-イソプロピル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4-メチルチアゾール(1052);
    5-(6-(シクロプロピルメチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール(1053);
    5-(6-イソブチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール(1054);
    5-(6-(2-エチルブチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール(1055);
    5-(6-シクロブチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール(1056);
    5-(6-(シクロブチルメチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール(1057);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)チアゾール(1058);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)チアゾール(1059);
    2-(ジメチルアミノ)-1-(6-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エタン-1-オン(1060);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(6-(2-(メチルスルホニル)エチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)チアゾール(1061);
    2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(6-(2-メトキシエチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4-メチルチアゾール(1062);
    5-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)チアゾール(1063);
    5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)チアゾール(1064);
    5-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)チアゾール(1065);
    2-(1-エチルピペリジン-4-イル)-5-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(1066);
    5-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(1-プロピルピペリジン-4-イル)チアゾール(1067);
    5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(1-プロピルピペリジン-4-イル)チアゾール(1068);
    5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(1069);
    5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)チアゾール(1070);
    2-(1-エチルピペリジン-4-イル)-5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(1071);
    5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)チアゾール(1072);
    5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(1073);
    5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(1074);
    5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(1-ネオペンチルピペリジン-4-イル)チアゾール(1075);
    2-(4-(5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(1076);
    2-(4-(5-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド(1077);
    2-(4-(5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)アセトニトリル(1078);
    1-(4-(5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(1079);
    5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(1080);
    5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(1081);
    2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(1082);
    4-(5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(1083);
    4-(5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)-N,N-ジメチルシクロヘキサン-1-アミン(1084-1085);
    4-(5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)-N,N-ジメチルシクロヘキサン-1-アミン(1085);
    N-(4-(5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)-N-メチルオキセタン-3-アミン(1086-1087);
    N-イソプロピル-4-(5-(4-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(1088-1089);
    6-(4-イソプロピル-1'-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H,1'H-[3,4'-ビピラゾール]-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1090);
    6-(4-イソプロピル-1'-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-1H,1'H-[3,4'-ビピラゾール]-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1091);
    6-(4-イソプロピル-1'-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-1H,1'H-[3,4'-ビピラゾール]-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1092);
    6-(4-イソプロピル-3-(4-メチル-5-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1093);
    6-(4-イソプロピル-3-(3-メチル-5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1094);
    6-(3-(3-フルオロ-5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1095);
    6-(3-(6-フルオロ-5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1096);
    6-(4-イソプロピル-3-(4-メチル-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1097);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-4-メチルピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1098);
    6-(3-(6-フルオロ-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1099);
    6-(3-(6-フルオロ-5-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1100);
    6-(3-(6-フルオロ-5-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1101);
    6-(3-(5-(1-エチルピペリジン-4-イル)-4-メチルピリジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1102);
    6-(3-(5-(1-イソブチルピペリジン-4-イル)-4-メチルピリジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1103);
    6-(3-(5-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-4-メチルピリジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1104);
    6-(3-(5-(1-(シクロブチルメチル)ピペリジン-4-イル)-4-メチルピリジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1105);
    6-(4-イソプロピル-3-(4-メチル-5-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1106);
    6-(4-イソプロピル-3-(4-メチル-5-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1107);
    6-(4-イソプロピル-3-(4-メチル-5-(1-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1108);
    6-(4-イソプロピル-3-(4-メチル-5-(1-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1109);
    6-(3-(5-(1-(シクロブチルメチル)ピペリジン-4-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1110);
    6-(3-(3-フルオロ-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1111);
    6-(3-(5-(1-エチルピペリジン-4-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1112);
    6-(3-(3-フルオロ-5-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1113);
    6-(3-(3-フルオロ-5-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1114);
    6-(3-(5-(1-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-4-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1115);
    6-(3-(3-フルオロ-5-(1-イソブチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1116);
    6-(3-(3-フルオロ-5-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1117);
    6-(3-(3-フルオロ-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1118);
    6-(3-(3-フルオロ-5-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1119);
    6-(3-(3-フルオロ-5-(1-(ペンタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1120);
    6-(3-(5-(1-(2-エチルブチル)ピペリジン-4-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1121);
    6-(3-(3-フルオロ-5-(1-ネオペンチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1123);
    6-(4-イソプロピル-3-(3-メチル-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1124);
    6-(3-(5-(1-エチルピペリジン-4-イル)-3-メチルピリジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1125);
    6-(4-イソプロピル-3-(3-メチル-5-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1126);
    6-(4-イソプロピル-3-(5-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-3-メチルピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1127);
    6-(3-(5-(1-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-4-イル)-3-メチルピリジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1128);
    6-(4-イソプロピル-3-(3-メチル-5-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1129);
    6-(3-(5-(1-エチルピペリジン-4-イル)-6-フルオロピリジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1130);
    6-(3-(6-フルオロ-5-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1131);
    6-(3-(5-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-6-フルオロピリジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1132);
    6-(3-(6-フルオロ-5-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1133);
    2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルピリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(1134);
    2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(5-フルオロ-6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(1135);
    2-(4-(6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルピリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(1136);
    2-(4-(5-フルオロ-6-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(1137);
    6-(3-(3-フルオロ-5-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1138);
    6-(3-(3-フルオロ-5-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1139);
    6-(4-イソプロピル-3-(4-メチル-5-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1140);
    2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)チアゾール(1141);
    2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(ピペリジン-4-イル)チアゾール(1142);
    2-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(ピペリジン-4-イル)チアゾール(1143);
    4-メチル-2-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(ピペリジン-4-イル)チアゾール(1144);
    2-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(ピペリジン-4-イル)チアゾール(1145);
    2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(1-プロピルピペリジン-4-イル)チアゾール(1146);
    5-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール(1147);
    5-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール(1148);
    5-(1-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-4-イル)-2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール(1149);
    5-(1-イソブチルピペリジン-4-イル)-2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール(1150);
    2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(1151);
    2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(1152);
    2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(1153);
    2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)チアゾール(1154);
    5-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(1155);
    2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-プロピルピペリジン-4-イル)チアゾール(1156);
    5-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(1157);
    2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(1158);
    5-(1-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-4-イル)-2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(1159);
    2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(1160);
    2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(1161);
    5-(1-イソブチルピペリジン-4-イル)-2-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(1162);
    2-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(1163);
    5-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(1164);
    5-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-2-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(1165);
    2-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(1166);
    2-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(1167);
    2-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-プロピルピペリジン-4-イル)チアゾール(1168);
    2-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(1169);
    5-(1-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-4-イル)-2-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(1170);
    5-(1-(シクロブチルメチル)ピペリジン-4-イル)-2-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(1171);
    2-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)チアゾール(1172);
    2-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-ネオペンチルピペリジン-4-イル)チアゾール(1173);
    5-(1-エチルピペリジン-4-イル)-4-メチル-2-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(1174);
    4-メチル-2-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(1175);
    5-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-4-メチル-2-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(1176);
    5-(1-(シクロヘキシルメチル)ピペリジン-4-イル)-4-メチル-2-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(1177);
    5-(1-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-4-イル)-4-メチル-2-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(1179);
    4-メチル-2-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(1180);
    5-(1-イソブチルピペリジン-4-イル)-4-メチル-2-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(1181);
    4-メチル-2-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)チアゾール(1182);
    4-メチル-2-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-プロピルピペリジン-4-イル)チアゾール(1183);
    4-メチル-2-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(1184);
    4-メチル-2-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(1185);
    2-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(1186);
    2-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-4-メチルチアゾール(1187);
    5-(1-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-4-イル)-2-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール(1188);
    2-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)チアゾール(1189);
    2-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-エチルピペリジン-4-イル)-4-メチルチアゾール(1190);
    2-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(1-プロピルピペリジン-4-イル)チアゾール(1191);
    2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(1192);
    2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(2-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(1193);
    1-(4-(2-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-モルホリノエタン-1-オン(1194);
    2-(ジエチルアミノ)-1-(4-(2-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(1195);
    2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(1196);
    5-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-2-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(1197);
    2-メチル-1-(4-(2-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-オール(1198);
    2-メチル-1-(4-(4-メチル-2-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-オール(1199);
    2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(1200);
    2-(4-(2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(1201);
    5-(1-(2-(tert-ブトキシ)エチル)ピペリジン-4-イル)-2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(1202);
    2-(4-(2-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1-モルホリノエタン-1-オン(1203);
    N,N-ジメチル-2-(4-(2-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド(1204);
    5-(1-(2-フルオロエチル)ピペリジン-4-イル)-2-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(1205);
    5-(1-(3-フルオロプロピル)ピペリジン-4-イル)-2-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(1206);
    2-(4-(2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エタン-1-オン(1207);
    N-イソプロピル-2-(4-(2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(1208);
    1-(アゼチジン-1-イル)-2-(4-(2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(1209);
    1-(4-(2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-モルホリノエタン-1-オン(1210);
    1-(4-(2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)エタン-1-オン(1211);
    4-(2-(4-(2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペラジン-2-オン(1212);
    1-(4-(2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エタン-1-オン(1213);
    1-(4-(2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)エタン-1-オン(1214);
    4-(4-(2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)シクロヘキシル)モルホリン(1215);
    N-(4-(2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミン(1216-1217);
    6-(4-(2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)シクロヘキシル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(1218-1219);
    2-(4-(2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)シクロヘキシル)-7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン(1220-1221);
    4-(4-(2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)シクロヘキシル)ピペラジン-2-オン(1222-1223);
    2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(4-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)チアゾール(1224-1225);
    2-(4-(2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)シクロヘキシル)-7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン(1226-1227);
    4-(4-(2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)シクロヘキシル)ピペラジン-2-オン(1228-1229);
    4-(4-(2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)シクロヘキシル)モルホリン(1230-1231);
    2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)チアゾール(1232);
    2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(ピペラジン-1-イル)チアゾール(1233);
    4-メチル-2-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(ピペラジン-1-イル)チアゾール(1234);
    5-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(1235);
    2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)チアゾール(1236);
    5-((1S,4S)-5-エチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール(1237);
    2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-((1R,4R)-5-プロピル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)チアゾール(1238);
    2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-((1S,4S)-5-(オキセタン-3-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)チアゾール(1239);
    2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-((1S,4S)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)チアゾール(1240);
    5-((1S,4S)-5-イソプロピル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール(1241);
    2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-((1S,4S)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)チアゾール(1242);
    5-((1S,4S)-5-イソブチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール(1243);
    2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)チアゾール(1244);
    2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)チアゾール(1245);
    2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(4-プロピルピペラジン-1-イル)チアゾール(1246);
    5-(4-エチルピペラジン-1-イル)-2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール(1247);
    5-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)-2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール(1248);
    4-メチル-2-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)チアゾール(1249);
    4-メチル-2-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)チアゾール(1250);
    5-(4-エチルピペラジン-1-イル)-4-メチル-2-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(1251);
    4-メチル-2-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(4-プロピルピペラジン-1-イル)チアゾール(1252);
    4-メチル-2-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)チアゾール(1253);
    4-メチル-2-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)チアゾール(1254);
    5-(4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル)-4-メチル-2-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(1256);
    2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2R,5S)-2,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)チアゾール(1257);
    5-((2R,5S)-4-エチル-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(1258);
    5-((2R,5S)-2,5-ジメチル-4-プロピルピペラジン-1-イル)-2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(1259);
    5-((2R,5S)-4-イソプロピル-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール(1260);
    2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)チアゾール(1261);
    5-(6-イソブチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール(1262);
    2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)チアゾール(1263);
    5-(6-(シクロプロピルメチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール(1264);
    5-(6-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール(1265);
    5-(6-イソプロピル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール(1266);
    5-(6-(1-シクロプロピルエチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルチアゾール(1267);
    2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-5-(6-(ペンタン-3-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)チアゾール(1268);
    1-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)-N-(3-メチルオキセタン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(1269);
    1-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)-N-(2-メトキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-アミン(1270);
    N-エチル-1-(2-(4-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-5-イル)-N-メチルピペリジン-4-アミン(1271);
    2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N,N-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-アミン(1272);
    N-イソプロピル-2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-アミン(1273);
    2-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N,N-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-アミン(1274);
    8-メトキシ-6-(3-(4-メチル-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1275);
    8-メトキシ-6-(3-(5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1276);
    6-(3-(5-(1-エチルピペリジン-4-イル)-4-メチルピリジン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1277);
    8-メトキシ-6-(3-(4-メチル-5-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1278);
    8-メトキシ-6-(3-(5-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1279);
    8-メトキシ-6-(3-(4-メチル-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1280);
    8-メトキシ-6-(3-(4-メチル-5-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1281);
    6-(3-(5-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-4-メチルピリジン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1282);
    6-(3-(5-(1-(2-エチルブチル)ピペリジン-4-イル)-4-メチルピリジン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1283);
    6-(3-(5-(1-イソブチルピペリジン-4-イル)-4-メチルピリジン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1284);
    6-(3-(5-(1-(シクロブチルメチル)ピペリジン-4-イル)-4-メチルピリジン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1285);
    6-(3-(5-(1-エチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1286);
    8-メトキシ-6-(3-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1287);
    6-(3-(5-(1-イソブチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1288);
    6-(3-(5-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1289);
    6-(3-(5-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1290);
    8-メトキシ-6-(3-(5-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1291);
    8-メトキシ-6-(3-(5-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1292);
    8-メトキシ-6-(3-(5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1293);
    8-メトキシ-6-(3-(5-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1294);
    6-(3-(5-(1-(シクロブチルメチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1295);
    2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(6-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルピリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(1296);
    2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(6-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(1297);
    2-(ジエチルアミノ)-1-(4-(6-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(1298);
    2-(4-(6-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルピリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(1299);
    2-(4-(6-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチルピリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(1300);
    8-メトキシ-6-(3-(5-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-4-メチルピリジン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1301);
    8-メトキシ-6-(3-(4-メチル-5-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1302);
    N-(2-(4-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)プロパン-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(1303);
    (S)-1-(4-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-N-メチルエタン-1-アミン(1304B);
    6-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-アミン(1305B);
    6-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-アミン(1306B);
    6-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-アミン(1307B);
    N,N-ジメチル-2-(4-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)プロパン-2-アミン(1308);
    (S)-1-(4-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン(1309);
    6-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N,N-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-アミン(1310);
    N-イソプロピル-6-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-アミン(1311);
    N-(6-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-N-メチルオキセタン-3-アミン(1312);
    2-(ジメチルアミノ)-N-(2-(4-(5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)プロパン-2-イル)アセトアミド(1313);
    (S)-2-(ジメチルアミノ)-N-(1-(4-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)-N-メチルアセトアミド(1314);
    2-(ジメチルアミノ)-N-(6-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-N-メチルアセトアミド(1315);
    8-メトキシ-6-(3-(5-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1316);
    8-メトキシ-6-(3-(5-(6-(オキセタン-3-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1317);
    6-(3-(5-(6-イソプロピル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1318);
    8-メトキシ-6-(3-(5-(6-プロピル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1319);
    6-(3-(5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1320);
    8-メトキシ-6-(3-(5-(6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1321);
    6-(3-(5-(6-シクロブチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1322);
    6-(3-(5-(6-イソブチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1323);
    8-メトキシ-6-(3-(5-(6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1324);
    6-(3-(5-(6-(シクロブチルメチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1325);
    8-メトキシ-6-(3-(5-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1326);
    6-(3-(5-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1327);または
    6-(3-(5-(1-(シクロブチルメチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1328)
    である、請求項1に記載の化合物、そのN-オキシド、または塩。
  10. 請求項1～8のうちのいずれか1つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  11. 自己免疫性疾患または慢性炎症性疾患の治療に用いるための、請求項1～9のうちのいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  12. 前記自己免疫性疾患または慢性炎症性疾患が、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、多発性硬化症(MS)、およびシェーグレン症候群から選択される、請求項11に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
JP2022525376A 2019-11-01 2020-10-30 置換ピラゾール化合物 Pending JP2023501956A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962929299P 2019-11-01 2019-11-01
US62/929,299 2019-11-01
PCT/US2020/058081 WO2021087181A1 (en) 2019-11-01 2020-10-30 Substituted pyrazole compounds as toll receptor inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2023501956A true JP2023501956A (ja) 2023-01-20
JPWO2021087181A5 JPWO2021087181A5 (ja) 2023-11-07

Family

ID=73544353

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022525376A Pending JP2023501956A (ja) 2019-11-01 2020-10-30 置換ピラゾール化合物

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20230117470A1 (ja)
EP (1) EP4051388A1 (ja)
JP (1) JP2023501956A (ja)
KR (1) KR20220097434A (ja)
CN (1) CN114929345A (ja)
WO (1) WO2021087181A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2024513945A (ja) 2021-04-16 2024-03-27 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド チオノピロール化合物
WO2023097233A1 (en) * 2021-11-23 2023-06-01 Genentech, Inc. Spirocyclic cyclic modulators of cholesterol biosynthesis and their use for promoting remyelination

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100056505A1 (en) * 2005-11-21 2010-03-04 Biogen Idec Ma Inc. Substituted Pyrazalones
KR20110017407A (ko) * 2008-05-30 2011-02-21 포스터 휠러 에너지아 오와이 순산소 연소에 의해 전력을 생성하는 방법과 시스템
US8785489B2 (en) * 2008-10-17 2014-07-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaryl substituted indole compounds useful as MMP-13 inhibitors
CA2741511C (en) * 2008-11-21 2017-01-24 Raqualia Pharma Inc. Novel pyrazole-3-carboxamide derivative having 5-ht2b receptor antagonist activity
CA2878792A1 (en) * 2012-07-12 2014-01-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Inhibition of enzymes
US9550778B2 (en) * 2014-10-03 2017-01-24 Vanderbilt University Substituted 6-aryl-imidazopyridine and 6-aryl-triazolopyridine carboxamide analogs as negative allosteric modulators of mGluR5
KR102434226B1 (ko) * 2016-06-30 2022-08-19 한미약품 주식회사 Alk5 억제제로서의 신규 피라졸 유도체 및 이의 용도
WO2019014300A1 (en) * 2017-07-12 2019-01-17 Bristol-Myers Squibb Company PHENYLACETAMIDES AS ROCK INHIBITORS
LT3728252T (lt) * 2017-12-18 2023-10-25 Bristol-Myers Squibb Company 4-azaindolo junginiai
BR112020011979A2 (pt) * 2017-12-19 2020-11-17 Bristol-Myers Squibb Company compostos de indol substituídos por amida úteis como inibidores de tlr
WO2019136147A1 (en) * 2018-01-03 2019-07-11 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Toll-like receptor signaling inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CN114929345A (zh) 2022-08-19
US20230117470A1 (en) 2023-04-20
EP4051388A1 (en) 2022-09-07
WO2021087181A1 (en) 2021-05-06
KR20220097434A (ko) 2022-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
USRE49880E1 (en) [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl substituted indole compounds
CN109563043B (zh) 作为dnmt1的抑制剂的取代的吡啶
TWI618706B (zh) 用作ａｔｒ激酶抑制劑之化合物
CN111819176A (zh) 4-氮杂吲哚化合物
WO2021219072A1 (zh) 作为kras抑制剂的杂环化合物的制备及其应用方法
CN112166110A (zh) Shp2磷酸酶抑制剂及其使用方法
TW201514145A (zh) 作為ｂｔｋ抑制劑的初級甲醯胺
JP2021506889A (ja) Ｔｌｒ阻害剤として有効な置換されたインドール化合物
KR20180114910A (ko) 수용체-상호작용 단백질 키나제 1의 억제제
TW201414737A (zh) 作爲激酶抑制劑之咪唑并三□甲腈
TW201602100A (zh) 選擇性經取代之喹啉化合物
TW201546074A (zh) 新穎三環化合物
TW201629067A (zh) 稠合五環咪唑衍生物
CN112088157A (zh) 作为磷脂酰肌醇磷酸激酶抑制剂的芳基-联吡啶胺衍生物
TW201713657A (zh) 作為抗癌劑之三環化合物
JP2023532623A (ja) ハンチントン病を処置するためのｈｔｔモジュレータ
JP2022550203A (ja) 置換二環ヘテロアリール化合物
JP2023501956A (ja) 置換ピラゾール化合物
CN113164476A (zh) Dyrk1/clk的小分子抑制剂及其用途
CN112955450A (zh) 经取代的吲哚和吲唑化合物
KR20220125278A (ko) 비페닐 유도체 억제제, 이의 제조 방법 및 용도
CN114126713A (zh) 经取代的苯并咪唑酮化合物
CN113365696A (zh) 药物化合物和其作为泛素特异性蛋白酶19(usp19)抑制剂的用途
US20230139171A1 (en) System and method for instructing one or more weather drones
WO2023131122A1 (zh) 稠环取代的六元杂环化合物及其制法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20231027

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20231027