CN113164476A - Dyrk1/clk的小分子抑制剂及其用途 - Google Patents

Dyrk1/clk的小分子抑制剂及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化学领域。特别地，本发明涉及充当DYRK1A、DYRK1B以及Clk‑1的抑制剂的具有6,5‑杂环结构的新类别小分子(例如，具有咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶、咪唑并吡嗪、咪唑并哒嗪、咪唑并三嗪、苯并咪唑、苯并三唑、苯并异噁唑、嘌呤、吲唑、三唑并三嗪、三唑并哒嗪、三唑并嘧啶、三唑并吡嗪、三唑并四嗪、三唑并吡啶、吡唑并吡嗪、吡唑并嘧啶、吡唑并哒嗪、吡唑并三嗪、吡唑并吡啶、异噁唑并吡嗪、异噁唑并嘧啶、异噁唑并哒嗪、异噁唑并三嗪或异噁唑并吡啶结构的化合物)，以及它们作为用于治疗阿尔茨海默病、唐氏综合征、糖尿病、胶质母细胞瘤、自身免疫病、癌症(例如，胶质母细胞瘤、前列腺癌)、炎性疾患(例如，气道炎症)和其他疾病的治疗剂的用途。

Description

DYRK1/CLK的小分子抑制剂及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年9月28日提交的美国临时申请号62/738,540的优先权和权益，将其通过援引以其全文并入本文。
技术领域
本发明属于药物化学领域。特别地，本发明涉及充当DYRK1A、DYRK1B以及Clk-1的抑制剂的具有6,5-杂环结构的新类别小分子(例如，具有咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶、咪唑并吡嗪、咪唑并哒嗪、咪唑并三嗪、苯并咪唑、苯并三唑、苯并异噁唑、嘌呤、吲唑、三唑并三嗪、三唑并哒嗪、三唑并嘧啶、三唑并吡嗪、三唑并四嗪、三唑并吡啶、吡唑并吡嗪、吡唑并嘧啶、吡唑并哒嗪、吡唑并三嗪、吡唑并吡啶、异噁唑并吡嗪、异噁唑并嘧啶、异噁唑并哒嗪、异噁唑并三嗪或异噁唑并吡啶结构的化合物)，以及它们作为用于治疗阿尔茨海默病、唐氏综合征、糖尿病、胶质母细胞瘤、自身免疫病、炎性疾患(例如，气道炎症)、癌症(例如，胶质母细胞瘤、前列腺癌)和其他疾病的治疗剂的用途。
背景技术
2005年有2430万人受痴呆影响，而且在2020年估计上升至4230万，痴呆是目前主导的未满足的医学需求并且给公共卫生带来昂贵负担。这些病例中的百分之七十归因于阿尔茨海默病(AD)，一种神经系统变性病理表现(pathology)，其最明显的症状是认知功能的渐进性下降。
学习和/或记忆障碍的根本治疗是巨大且显著未满足的医学需求，并且也包括例如卒中或显著脑损伤事故之后的学习和记忆修复。因此，需要增进理解痴呆(和其他神经病理表现(neuropathology))以及相关的改进的治疗方法。
发明内容
除了压倒性地突出的β-淀粉样物质假说在众多临床试验中通过小分子调节γ-和β-分泌酶以及多种基于免疫的方法被评估之外，据信tau蛋白的异常磷酸化显著有助于AD的发展并因此为治疗发展提供了可供选择的方法。Tau是一种在正常条件下参与微管的稳定的细胞质蛋白。在AD中，已发现神经元tau被过度磷酸化，其中随后生成磷酸化的tau蛋白的聚集体，称为“神经原纤维缠结”(NFT)。NFT和淀粉样斑被认为是AD的最常见的标志，并且与神经原纤维性变、神经元死亡和痴呆相关。
有趣的是，若干种蛋白激酶与神经元发育有关，以及特别是它们的超表达和异常激活已示出通过tau磷酸化在AD的发展中起重要作用。双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶-1A(DYRK1A)在神经元发育中是重要的，并且在成人中枢神经系统中起多种功能作用。DYRK1A基因位于人类21号染色体上的唐氏综合征关键区域(DSCR)内，并且目前的研究表明DYRK1A的超表达可能是导致患有阿尔茨海默病(AD)和唐氏综合征(DS)的人的认知缺陷的重要因素。
目前，用于与唐氏综合征以及阿尔茨海默病相关的认知缺陷的治疗选项极其有限，并表示主要的未满足的治疗需求。脑中DYRK1A活性的小分子抑制可以为与AD和其他神经系统变性疾病相关的精神损害的药物干预提供途径。
DYRK1A基因的增加的表达与唐氏综合征(DS)的认知缺陷以及与该遗传紊乱相关的tau和淀粉样神经病理表现的早期发作两者均有关。DYRK1A水平在DS的转基因小鼠模型中增加，并发展DS样表型，包括海马依赖性空间学习和记忆缺陷以及发育延迟。这些数据一起强烈地支持了DYRK1A在与DS相关的认知缺陷中的中枢功能。此外，已示出过量的DYRK1A活性的抑制改进了在给药天然产品表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(EGCg)和骆驼蓬碱之后的这些DYRK1A介导的认知缺陷，这是这种翻译活动开始时DYRK1A抑制的标准。然而，这些探针没有显著选择性，并且具有降低了它们的实际长期使用的许多脱靶效应。为了规避观察到的许多不利的问题，特别是在骆驼蓬碱下，本文基于知识的设计努力已经发掘了结构独特的6,5-杂环DYRK1A抑制剂的新颖的小分子系列，适用于在DS/AD和多种其他疾病状态，包括帕金森病、皮克病、亨廷顿病和额外的tau蛋白病(tauopathies)的小鼠模型中测试选择性DYRK1A抑制的益处。
在开发本发明的实施方式的过程期间进行的实验设计、合成和在生物学上评估了作为双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶-1A(DYRK1A)的抑制剂的具有6,5-杂环结构的化合物(例如，具有咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶、咪唑并吡嗪、咪唑并哒嗪、咪唑并三嗪、苯并咪唑、苯并三唑、苯并异噁唑、嘌呤、吲唑、三唑并三嗪、三唑并哒嗪、三唑并嘧啶、三唑并吡嗪、三唑并四嗪、三唑并吡啶、吡唑并吡嗪、吡唑并嘧啶、吡唑并哒嗪、吡唑并三嗪、吡唑并吡啶、异噁唑并吡嗪、异噁唑并嘧啶、异噁唑并哒嗪、异噁唑并三嗪或异噁唑并吡啶结构的化合物)，以及它们用作对抗AD以及其他与DYRK-1A活性相关的疾患(例如DS、其他神经病理表现、癌症(例如，胶质母细胞瘤、前列腺癌)、糖尿病、认知增强)的治疗剂的潜能。这样的化合物中的许多对双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶-1B(DYRK1B)展现出活性，以及对与多种疾病状态有关的其他激酶(例如，双特异性蛋白激酶CLK1(Clk-1))展现出活性。
本文所述的DYRK1A抑制剂也可以被认为是用于治疗发育疾病诸如唐氏综合征以及神经系统变性疾病诸如帕金森病和亨廷顿病的潜在治疗剂。此外，本发明的DYRK1A抑制剂也已与用于治疗胶质母细胞瘤的潜在治疗剂有关，并且在肿瘤学领域突出显示了进一步的潜在效用(参见例如，Ionescu et al.,Mini-reviews in Medicinal Chemistry,2012,12,1315-1329)。
鉴于已出版的发现：DYRK1A可以使sirtuin 1(一种学习和记忆的关键调节剂)磷酸化(参见例如，Michan et al.,J.Neurosci.2010,30(29),9695-9707；Guo et al.,JBiol.Chem.2010,285(17),13223-13232)，这些新颖的DYRK1A抑制剂也可以具有作为一般认知增强剂的效用。通过骆驼蓬碱(一种强有力但选择性相对较小的DYRK1A抑制剂)增强野生型啮齿动物的记忆表现的发现(Mennenga et al.,Physiol.Behav.2015,138,260-265)，进一步加强了这些DYRK1A化合物系列的潜在效用。此外，已证明DYRK1A的小分子抑制在缓解不溶性tau聚集体和淀粉样斑两者的有效性(参见例如，Branca et al.,Aging Cell,2017,16(5),1146-1154)。先前详细说明了这一机理合理性(参见Smith et al.,ACSChem.Neuroscience,2012,3(11),857-872)。这些新颖的DYRK1A抑制剂也可以具有进一步的效用，因为结果确定DYRK1A为Treg细胞分化的生理相关调节剂，并表明了其他DYRK家族成员在免疫内环境稳定中的更广泛作用。因此，在自身免疫病诸如炎性肠病和1型糖尿病中可发现新的作用(参见例如，Khor B,et al.,eLife 2015；4:e05920)。
因此，本发明涉及充当DYRK1A蛋白的抑制剂的具有6,5-杂环结构的新类别小分子(例如，具有咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶、咪唑并吡嗪、咪唑并哒嗪、咪唑并三嗪、苯并咪唑、苯并三唑、苯并异噁唑、嘌呤、吲唑、三唑并三嗪、三唑并哒嗪、三唑并嘧啶、三唑并吡嗪、三唑并四嗪、三唑并吡啶、吡唑并吡嗪、吡唑并嘧啶、吡唑并哒嗪、吡唑并三嗪、吡唑并吡啶、异噁唑并吡嗪、异噁唑并嘧啶、异噁唑并哒嗪、异噁唑并三嗪或异噁唑并吡啶结构的化合物)，以及它们作为用于治疗与DYRK1A活性相关的疾患(例如，AD、DS、神经病理表现、胶质母细胞瘤、前列腺癌、糖尿病、自身免疫病、炎性疾患(例如，气道炎症)的治疗剂的用途。
在具体实施方式中，提供了涵盖在以下式内的化合物：
Figure BDA0003087244230000051
Figure BDA0003087244230000061
Figure BDA0003087244230000062
以及
Figure BDA0003087244230000063
包括其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药，其中R5存在或不存在，其中R6存在或不存在。
对于R1、R2、R3、R4、R5、R6、*、#，如果存在一个或两个，则式I不限于具体化学部分。在一些实施方式中，对于R1、R2、R3、R4、R5、R6、*、#，如果存在一个或两个，则所述具体化学部分独立地包括允许所得化合物抑制DYRK1A活性的任何化学部分。在一些实施方式中，对于R1、R2、R3、R4、R5、R6、*、#，如果存在一个或两个，则所述具体化学部分独立地包括允许所得化合物抑制以下中的一种或多种的任何化学部分：DYRK1A相关的PI3K/Akt信号转导；DYRK1A相关的tau磷酸化；DYRK1A相关的NFAT磷酸化；DYRK1A相关的ASK1/JNK1途径激活；DYRK1A相关的p53磷酸化；DYRK1A相关的Amph 1磷酸化；DYRK1A相关的发动蛋白1磷酸化；DYRK1A相关的突触小泡磷酸酶磷酸化；DYRK1A相关的早老蛋白1(γ-分泌酶的催化亚基)活性；DYRK1A相关的淀粉样前体蛋白磷酸化；DYRK1A相关的SIRT1激活；DYRK2活性；DYRK1B活性；CMGC/CLK激酶活性；CLK2活性；CLK3活性；以及CLK4活性。
在一些实施方式中，对于R1、R2、R3、R4、R5、R6、*、#，如果存在一个或两个，则所述具体化学部分独立地包括允许所得化合物在Lys188位置(例如，通常称为保守的赖氨酸)处结合(例如，通过R2部分)DYRK1A蛋白的任何化学部分。在一些实施方式中，对于R1、R2、R3、R4、R5、R6、*、#，如果存在一个或两个，则所述具体化学部分独立地包括允许所得化合物在Lys188位置(例如，通常称为保守的赖氨酸)处结合(例如，通过R2部分)DYRK1A蛋白的任何化学部分。
这样的实施方式不限于对“*”取代基的具体限定。
在一些实施方式中，所述“*”取代基是两个碳和一个氮，使得所得结构是以下式之一：
Figure BDA0003087244230000081
Figure BDA0003087244230000082
以及
Figure BDA0003087244230000083
在一些实施方式中，所述“*”取代基是三个碳，使得所得结构是以下式之一：
Figure BDA0003087244230000084
以及
Figure BDA0003087244230000085
这样的实施方式不限于对“#”取代基的具体限定。
在一些实施方式中，所述“#”取代基选自两个氮和一个碳、三个碳、三个氮、或者一个氮和两个碳。例如，在一些实施方式中，所述“#”取代基是两个氮和一个碳，使得所得结构由以下式之一表示：
Figure BDA0003087244230000091
Figure BDA0003087244230000092
Figure BDA0003087244230000093
以及
Figure BDA0003087244230000094
例如，在一些实施方式中，所述“#”取代基是三个氮，使得所得结构由以下式之一表示：
Figure BDA0003087244230000095
以及
Figure BDA0003087244230000096
例如，在一些实施方式中，所述“#”取代基是三个碳，使得所得结构由以下式之一表示：
Figure BDA0003087244230000101
Figure BDA0003087244230000102
以及
Figure BDA0003087244230000103
例如，在一些实施方式中，所述“#”取代基是两个碳和一个氮，使得所得结构由以下式之一表示：
Figure BDA0003087244230000104
Figure BDA0003087244230000105
Figure BDA0003087244230000111
以及
Figure BDA0003087244230000112
在一些实施方式中，R1选自氢、
Figure BDA0003087244230000113
Figure BDA0003087244230000114
Figure BDA0003087244230000121
Figure BDA0003087244230000131
Figure BDA0003087244230000141
Figure BDA0003087244230000151
Figure BDA0003087244230000161
Figure BDA0003087244230000171
Figure BDA0003087244230000181
Figure BDA0003087244230000191
其中R和R’独立地为由与仲胺生物电子等排的杂环烷基基团(例如，吗啉、哌啶、哌嗪)组成的仲或叔胺部分。
在一些实施方式中，R1为芳基或杂芳基环。
在一些实施方式中，R7是
Figure BDA0003087244230000192
以及
Figure BDA0003087244230000193
在一些实施方式中，R7是酸性生物电子等排体。例如，在一些实施方式中，R7选自
Figure BDA0003087244230000194
Figure BDA0003087244230000195
Figure BDA0003087244230000201
Figure BDA0003087244230000202
以及
Figure BDA0003087244230000203
其中X’、Y’、Z’独立地为N、C或CO。
在一些实施方式中，R、R′和R7独立地选自氢、卤素(例如，氟、溴、氯、碘)、二卤素(二氟、二溴、二氯、二碘)、CF3、OCH3、CHF2H、OCF3、甲基、二甲基、烷氧基、烷基磺酰基、氰基、羧基、酯、酰胺基、取代的酰胺基、磺酰胺、取代的磺酰胺、亚甲基二氧基、杂环基烷基、杂环基、杂环基烷基酰胺基、包括醚官能团的亲脂性部分、甲基、乙基、(CH2)3、
Figure BDA0003087244230000204
Figure BDA0003087244230000205
以及
Figure BDA0003087244230000206
在一些实施方式中，R8选自氢、C1-C4烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、杂环基以及杂芳基。
在一些实施方式中，R2和R3中的每一个独立地选自氢、卤素(例如，氟)、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、
Figure BDA0003087244230000211
Figure BDA0003087244230000212
Figure BDA0003087244230000221
Figure BDA0003087244230000231
Figure BDA0003087244230000232
以及
Figure BDA0003087244230000233
(其中X”选自烷基、卤烷基、氨基、烷基氨基、羟基、氟代、氯代、溴代、氰基基团)，其中Bn是苄基或杂苄基。
在一些实施方式中，R4选自氢、CH3、NH2、CN、
Figure BDA0003087244230000241
Figure BDA0003087244230000242
以及
Figure BDA0003087244230000243
在一些实施方式中，R5存在或不存在，以及如果存在，则选自氢、卤素(例如，氟)、甲基或甲氧基。
在一些实施方式中，R6存在或不存在，以及如果存在，则选自氢、卤素(例如，氟)、甲基或甲氧基。
在一些实施方式中，所述化合物在表1中列出。表1进一步包括本发明的化合物与DYRK1A的亲和力测试的结果(DYRK1A亲和力检索表(Affinity Key)(KD))：+++＝0.5–100nM，++＝101nM–500nM，+＝501nM–10uM)(参见表1)。
表1.
Figure BDA0003087244230000244
Figure BDA0003087244230000251
Figure BDA0003087244230000261
Figure BDA0003087244230000271
Figure BDA0003087244230000281
Figure BDA0003087244230000291
Figure BDA0003087244230000301
Figure BDA0003087244230000311
Figure BDA0003087244230000321
Figure BDA0003087244230000331
Figure BDA0003087244230000341
Figure BDA0003087244230000351
Figure BDA0003087244230000361
Figure BDA0003087244230000371
Figure BDA0003087244230000381
Figure BDA0003087244230000391
Figure BDA0003087244230000401
Figure BDA0003087244230000411
Figure BDA0003087244230000421
Figure BDA0003087244230000431
Figure BDA0003087244230000441
Figure BDA0003087244230000451
Figure BDA0003087244230000461
Figure BDA0003087244230000471
本发明进一步提供了用于制备本发明的化合物中的任一种的方法。
本发明还提供了化合物不仅用于抑制DYRK1A活性，而且还用于抑制依赖于DYRK1A磷酸化(例如，Tau、PI3K/AKt、APP、PSI、ASF、RCAN-1、NFAT、p53、ASK1/JNK1、SIRT1、GluN2A以及其他NMDA受体)的信号转导途径的用途。本发明还涉及化合物用于使细胞对一种或多种额外的剂(诸如已知在神经系统变性疾患的治疗中有效的剂)致敏的用途。
在某些实施方式中，所述化合物用作DYRK蛋白降解剂(参见，Valazquez,et al,2019Molecular Neurobiology 1-12)。
本发明的化合物用于治疗、改善或预防与DYRK1A活性相关的疾患(例如，AD、DS、帕金森病、亨廷顿病、糖尿病、胶质母细胞瘤)，诸如对DYRK1A活性抑制有反应的那些。在某些实施方式中，所述化合物可以用于治疗、改善或预防与DYRK1A活性相关的癌症(例如，胶质母细胞瘤、前列腺癌)。在某些实施方式中，所述化合物可以用于治疗、改善或预防自身免疫病。在某些实施方式中，所述化合物可以用于治疗、改善或预防炎性疾患(例如，气道炎症)。
本发明还提供了在药学上可接受的载体中包括本发明的化合物的药物组合物。
本发明还提供了包括本发明的化合物以及用于向动物给药所述化合物的说明书的试剂盒。所述试剂盒可以任选地包含其他治疗剂，例如，用于治疗神经系统变性疾患的剂和/或抗癌剂。
本公开进一步提供了用于将内源性蛋白募集到E3泛素连接酶以进行降解的双功能化合物，以及使用所述双功能化合物的方法。特别地，本公开提供了双功能或蛋白酶解的靶向嵌合(PROTAC)化合物，发现其作为多种多肽和其他蛋白质的靶向的泛素化的调节剂的效用，其然后被降解和/或以其他方式抑制。本文提供的化合物的示例性优点是广范围的药理活性是可能的，与来自实质上任何蛋白质类别或家族的靶向的多肽的降解/抑制一致。另外，本说明书提供了使用有效量的如本文所述的化合物以治疗或改善疾病状况，诸如特征具有AR活性和/或AR表达的任何类型的癌症(例如，癌症(例如，CRPC)(例如，对恩杂鲁胺(Enzalutamide)治疗有抗性的癌症))的方法。
在另外的方面，本公开提供了双功能或PROTAC化合物，其包括E3泛素连接酶结合部分(例如，E3泛素连接酶的配体或“ULM”基团)以及结合靶蛋白的部分(例如，蛋白质/多肽靶向配体或“PTM”基团)(例如，AR活性和/或AR表达抑制剂)，使得将靶蛋白/多肽置于泛素连接酶的附近以实现该蛋白质的降解(和抑制)(例如，抑制AR受体活性和/或AR表达)。在某些实施方式中，PTM是示出对AR活性和/或AR表达的抑制活性的如本文所述的化合物中的任一种。在一些实施方式中，ULM是VHL、cereblon、小鼠双微体2(MDM2)和/或凋亡抑制蛋白(IAP)E3连接酶结合部分。例如，双功能化合物的结构可以描述为PTM-ULM。
PTM和ULM部分的各自位置以及如本文所示的它们的数目仅以实例的方式提供，并不旨在以任何方式限制化合物。如由技术人员将理解的，可以合成如本文所述的双功能化合物，使得各自功能部分的数目和位置可以根据需要变化。
在某些实施方式中，双功能化合物进一步包括化学接头(“L”)。在该实例中，双功能化合物的结构可以描述为PTM-L-ULM，其中PTM是蛋白质/多肽靶向部分(例如，示出对AR活性和/或AR表达的抑制活性的如本文所述的化合物中的任一种)，L是接头，以及ULM是VHL、cereblon、MDM2或IAP E3连接酶结合部分结合部分。
这样的实施方式不限于特定类型的接头。在一些实施方式中，接头基团是具有1至约100个乙二醇单元、约1至约50个乙二醇单元、1至约25个乙二醇单元、约1至10个乙二醇单元、1至约8个乙二醇单元以及1至6个乙二醇单元、2至4个乙二醇单元任选取代的(聚)乙二醇，或与任选地取代的、O、N、S、P或Si原子相互分散的任选取代的烷基基团。在某些实施方式中，接头被芳基、苯基、苄基、烷基、亚烷基或杂环基团取代。在某些实施方式中，接头可以是不对称的或对称的。在一些实施方式中，接头是取代的或未取代的聚乙二醇基团，尺寸范围为约1至约12个乙二醇单元、1至约10个乙二醇单元、约2个约6个乙二醇单元、约2至5个乙二醇单元、约2至4个乙二醇单元。
ULM基团和PTM基团可以通过对接头的化学性质适当且稳定的任何基团与接头基团共价连接。在本发明的示例性方面，在某些实施方式中，接头通过酰胺、酯、硫酯、酮基团、氨基甲酸酯(尿烷)、碳或醚独立地与ULM基团和PTM基团共价结合，可以将基团中的每一个插入ULM基团和PTM基团上的任何位置，以提供泛素连接酶上的ULM基团与待降解的靶蛋白上的PTM基团的最大结合。在其中PTM基团是ULM基团的某些方面，用于降解的靶蛋白可以是泛素连接酶本身。在某些示例性方面，接头可以与ULM和/或PTM基团上的任选取代的烷基、亚烷基、烯烃或炔烃基团、芳基基团或杂环基团连接。
在某些实施方式中，如本文所述的化合物包括多个ULM、多个PTM、多个化学接头或它们的任何组合。
在一些实施方式中，本发明提供了一种在细胞中泛素化/降解AR受体活性和/或AR表达的方法，所述方法包括给药包括ULM和PTM的如本文所述的双功能化合物(在某些实施方式中，通过接头部分连接，如另外本文所述)，其中ULM与PTM偶联并且其中ULM识别泛素途径蛋白并且PTM识别靶蛋白，使得当将靶蛋白置于泛素连接酶的附近时发生靶蛋白的降解，从而导致靶蛋白作用的降解/抑制以及蛋白水平的控制。由本发明提供的蛋白水平的控制提供了疾病状态或状况的治疗，其通过降低患者细胞中靶蛋白的水平来通过该蛋白来调节。
具体实施方式
DYRK1A是DYRK家族的成员，DYRK家族包含5种激酶(DYRK1A、DYRK1B、DYRK2、DYRK3以及DYRK4)。DYRK属于脯氨酸定向激酶的CMGC组，其还包括周期蛋白依赖性激酶(CDK)、丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)、糖原合酶激酶(GSK)和CDC2样激酶(CLK)。尽管已广泛研究了CDK和MAPK家族的信号转导途径，但关于DYRK和CLK如何与其他蛋白质以及各种生理学或病理学过程联系认识少得多。
DYRK1A基因位于21号染色体(21q22.2)，被称为唐氏综合征关键区域(DSCR)的区域上(参见例如，
Figure BDA0003087244230000511
et al.,2011Development 138,2543-2554)。在哺乳动物中的Dyrk1a基因或在果蝇中的其直系同源基因minibrain(mnb)的低表达或超表达导致中枢神经系统发育和成熟的严重的发育迟缓。在分子水平上，DYRK1A使激活的T细胞的核因子(NFAT)磷酸化，抵消钙信号转导的作用并维持非活性的NFAT(参见例如，Arron et al.,2006Nature 411,595-600)。DYRK1A已被确定为促进向静止状态或分化转换的细胞周期的负调节物(参见例如，Chen et al.,2013Mol.Cell 52,87-100)。在恶性细胞中，DYRK1A通过抑制促凋亡蛋白来促进存活(参见例如，Guo et al.,2010J.Bio.Chem.285,13223-13232；Seifert et al.,2008FEBS J.275,6268-6280)。
目前，用于与AD和DS相关的认知缺陷的治疗选项极其有限，并且表示主要的、极其重要的未满足的治疗需求。本发明的DYRK1A抑制剂为与AD和其他神经系统变性疾病相关的精神损害的药物干预提供了新的途径，并且解决了关键的未满足的医学需求，以及显著改变了用于AD的治疗范例。
在开发本发明的实施方式的过程期间进行的实验设计、合成和在生物学上评估了作为双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶-1A(DYRK1A)的抑制剂的具有6,5-杂环结构的化合物(例如，具有咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶、咪唑并吡嗪、咪唑并哒嗪、咪唑并三嗪、苯并咪唑、苯并三唑、苯并异噁唑、嘌呤、吲唑、三唑并三嗪、三唑并哒嗪、三唑并嘧啶、三唑并吡嗪、三唑并四嗪、三唑并吡啶、吡唑并吡嗪、吡唑并嘧啶、吡唑并哒嗪、吡唑并三嗪、吡唑并吡啶、异噁唑并吡嗪、异噁唑并嘧啶、异噁唑并哒嗪、异噁唑并三嗪或异噁唑并吡啶结构的化合物)，以及它们用作对抗AD以及其他与DYRK-1A活性相关的疾患(例如DS、其他神经病理表现、癌症(例如，胶质母细胞瘤、前列腺癌))的治疗剂的潜能。这样的化合物中的许多对DYRK1B展现出活性，以及对与多种疾病状态有关的其他激酶(例如，Clk-1)展现出活性。DYRK1B基因不像DYRK1A基因是普遍存在的，而是在睾丸和肌肉中发现。DYRK1B在某些癌细胞的存活和成肌细胞分化中发挥作用。
此外，本发明的DYRK1A抑制剂可以用于治疗涉及精神损害和神经系统变性痴呆的其他细胞途径。特别地，本发明的DYRK1A抑制剂可以用于抑制DYRK1A激活的PI3K/Akt信号转导，主要涉及神经元发育、生长和存活的途径。DYRK1A的本发明DYRK1A抑制剂可以用于抑制DYRK1A刺激的ASK1/JNK1活性，从而诱导神经元死亡和细胞凋亡。另外，DYRK1A的本发明DYRK1A抑制剂可以用于抑制胚胎脑发育期间p53的DYRK1A磷酸化，从而防止神经元增殖改变。本发明的DYRK1A抑制剂可以用于抑制突触蛋白Amph 1、发动蛋白1和突触小泡磷酸酶(涉及胞吞作用的调节)的DYRK1A磷酸化，从而通过防止改变树突棘的数目、尺寸和形态而保持突触可塑性。本发明的DYRK1A抑制剂可以用于抑制早老蛋白1(γ-分泌酶的催化亚基)。本发明的DYRK1A抑制剂可以用于抑制DYRK2活性。本发明的DYRK1A抑制剂可以用于抑制DYRK1B活性。本发明的DYRK1A抑制剂可以用于抑制CMGC/CLK激酶活性。本发明的DYRK1A抑制剂可以用于抑制CLK2活性。本发明的DYRK1A抑制剂可以用于抑制CLK3活性。本发明的DYRK1A抑制剂可以用于抑制CLK4活性。
因此，本发明通过提供能够渗透血脑屏障(BBB)并在AD动物模型中引起机理上的治疗反应的强有力且选择性DYRK1A抑制剂，解决了对AD和DS的有效疗法的需求。
因此，本发明涉及充当DYRK1A蛋白的抑制剂的具有6,5-杂环结构的新类别小分子(例如，具有咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶、咪唑并吡嗪、咪唑并哒嗪、咪唑并三嗪、苯并咪唑、苯并三唑、苯并异噁唑、嘌呤、吲唑、三唑并三嗪、三唑并哒嗪、三唑并嘧啶、三唑并吡嗪、三唑并四嗪、三唑并吡啶、吡唑并吡嗪、吡唑并嘧啶、吡唑并哒嗪、吡唑并三嗪、吡唑并吡啶、异噁唑并吡嗪、异噁唑并嘧啶、异噁唑并哒嗪、异噁唑并三嗪或异噁唑并吡啶结构的化合物)，以及它们作为用于治疗阿尔茨海默病、唐氏综合征、糖尿病、胶质母细胞瘤、自身免疫病、炎性疾患(例如，气道炎症)和其他疾病的治疗剂的用途。
CDC2样激酶(CLK)家族包含在调节剪接体复合物的功能中重要的四种异形体(参见例如，Fedorov et al,Chem Biol.201l；18(l):67-76)。由核小RNA(snRNA)和大量相关的蛋白构成的这种复合物调节前mRNA的剪接，以给出编码成熟蛋白的mR A。已知CLKl通过富含丝氨酸-精氨酸(SR)的蛋白的成分的磷酸化来调节剪接体的活性(参见例如，Bullock etal,Structure.2009；17(3):352-62)。通过以这种方式控制剪接体的活性，许多基因能够表达多于一种mRNA，导致翻译的蛋白质的多样性。从同一基因转录的替代的蛋白异形体通常将具有不同的活性和生理功能。可变剪接的失调已与癌症相关，其中已知许多癌症相关的蛋白质被可变剪接(参见例如，Druillennec et al,J Nucleic Acids.2012；2012:639062)。癌症中可变剪接的蛋白质的实例是周期蛋白Dl，其对于癌细胞通过细胞周期的进展是重要的(参见例如，Wang et al,Cancer Res.2008；68(14):5628-38)。
还已经描述了由CLKl调节的可变剪接通过剪接体的SR蛋白的磷酸化在神经系统变性疾病(包括阿尔茨海默病和帕金森病)中发挥作用(参见例如，Jain et al,Curr DrugTargets.2014；15(5):539-50)。在阿尔茨海默病的情况中，已知CLKl调节微管相关蛋白TAU的可变剪接，导致足以引起神经系统变性和痴呆的TAU异形体之间的不平衡(参见例如，Liuet al,Mol Neurodegener.2008；3:8)。
因此，在癌症和神经疾病两者的治疗中，无疑存在强有力地抑制DYRKl和CLKl激酶而不影响其他紧密相关的激酶的化合物的迫切需求。本文所述的化合物解决了该需求。
在具体实施方式中，提供了涵盖在以下式内的化合物：
Figure BDA0003087244230000551
Figure BDA0003087244230000561
以及
Figure BDA0003087244230000562
包括其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药，其中R5存在或不存在，其中R6存在或不存在。
对于R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、Z、*、#，如果存在一个或两个，则式I不限于具体化学部分。在一些实施方式中，对于R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、Z、*、#，如果存在一个或两个，则具体化学部分独立地包括允许所得化合物抑制DYRK1A活性的任何化学部分。在一些实施方式中，对于R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、Z、*、#，如果存在一个或两个，则具体化学部分独立地包括允许所得化合物抑制以下中的一种或多种的任何化学部分：DYRK1A相关的PI3K/Akt信号转导；DYRK1A相关的tau磷酸化；DYRK1A相关的NFAT磷酸化；DYRK1A相关的ASK1/JNK1途径激活；DYRK1A相关的p53磷酸化；DYRK1A相关的Amph1磷酸化；DYRK1A相关的发动蛋白1磷酸化；DYRK1A相关的突触小泡磷酸酶磷酸化；DYRK1A相关的早老蛋白1(γ-分泌酶的催化亚基)活性；DYRK1A相关的淀粉样前体蛋白磷酸化；DYRK1A相关的SIRT1激活；DYRK2活性；CMGC/CLK激酶活性；CLK2活性；CLK3活性；以及CLK4活性。在一些实施方式中，对于R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、Z、*、#，如果存在一个或两个，则具体化学部分独立地包括允许所得化合物在Lys188位置(例如，通常称为保守的赖氨酸)处结合(例如，通过R2部分)DYRK1A蛋白的任何化学部分。
这样的实施方式不限于对“*”取代基的具体限定。
在一些实施方式中，“*”取代基选自两个碳和一个氮，或三个碳。例如，在一些实施方式中，“*”取代基是两个碳和一个氮，使得所得结构是以下式之一：
Figure BDA0003087244230000571
以及
Figure BDA0003087244230000572
例如，在一些实施方式中，“*”取代基各自为碳，使得产生以下式：
Figure BDA0003087244230000573
这样的实施方式不限于对“X-Y-Z”取代基的具体限定。
在一些实施方式中，X-Y-Z是
Figure BDA0003087244230000574
产生以下式：
Figure BDA0003087244230000575
(式I)。在一些实施方式中，X-Y-Z是
Figure BDA0003087244230000576
产生以下式：
Figure BDA0003087244230000581
在一些实施方式中，X-Y-Z是
Figure BDA0003087244230000582
并且“*”取代基是两个碳和一个氮，使得所得结构是以下式之一：
Figure BDA0003087244230000583
Figure BDA0003087244230000584
以及
Figure BDA0003087244230000585
在一些实施方式中，X-Y-Z是
Figure BDA0003087244230000586
并且“*”取代基是三个碳，使得所得结构是以下式：
Figure BDA0003087244230000587
在一些实施方式中，X-Y-Z是
Figure BDA0003087244230000591
并且“*”取代基是两个碳和一个氮，使得所得结构是以下式之一：
Figure BDA0003087244230000592
Figure BDA0003087244230000593
以及
Figure BDA0003087244230000594
在一些实施方式中，X-Y-Z是
Figure BDA0003087244230000595
并且“*”取代基是三个碳，使得所得结构是以下式：
Figure BDA0003087244230000596
这样的实施方式不限于对“#”取代基的具体限定。
在一些实施方式中，所述“#”取代基选自两个氮和一个碳、三个碳、三个氮、或者一个氮和两个碳。例如，在一些实施方式中，所述“#”取代基是两个氮和一个碳，使得所得结构由以下式之一表示：
Figure BDA0003087244230000597
Figure BDA0003087244230000601
Figure BDA0003087244230000602
以及
Figure BDA0003087244230000603
例如，在一些实施方式中，所述“#”取代基是三个氮，使得所得结构由以下式之一表示：
Figure BDA0003087244230000604
以及
Figure BDA0003087244230000605
例如，在一些实施方式中，所述“#”取代基是三个碳，使得所得结构由以下式之一表示：
Figure BDA0003087244230000606
Figure BDA0003087244230000611
以及
Figure BDA0003087244230000612
例如，在一些实施方式中，所述“#”取代基是两个碳和一个氮，使得所得结构由以下式之一表示：
Figure BDA0003087244230000613
Figure BDA0003087244230000614
以及
Figure BDA0003087244230000615
在一些实施方式中，R1选自氢、
Figure BDA0003087244230000621
Figure BDA0003087244230000622
Figure BDA0003087244230000631
Figure BDA0003087244230000641
Figure BDA0003087244230000651
Figure BDA0003087244230000661
Figure BDA0003087244230000671
Figure BDA0003087244230000681
Figure BDA0003087244230000691
Figure BDA0003087244230000701
其中R和R’独立地为由与仲胺生物电子等排的杂环烷基基团(例如，吗啉、哌啶、哌嗪)组成的仲或叔胺部分。
在一些实施方式中，R1为芳基或杂芳基环。
在一些实施方式中，R7是
Figure BDA0003087244230000702
以及
Figure BDA0003087244230000703
在一些实施方式中，R7是酸性生物电子等排体。例如，在一些实施方式中，R7选自
Figure BDA0003087244230000704
Figure BDA0003087244230000705
Figure BDA0003087244230000711
Figure BDA0003087244230000712
以及
Figure BDA0003087244230000713
其中X’、Y’、Z’独立地为N、C或CO。
在一些实施方式中，R、R′和R7独立地选自氢、卤素(例如，氟、溴、氯、碘)、二卤素(二氟、二溴、二氯、二碘)、CF3、OCH3、CHF2H、OCF3、甲基、二甲基、烷氧基、烷基磺酰基、氰基、羧基、酯、酰胺基、取代的酰胺基、磺酰胺、取代的磺酰胺、亚甲基二氧基、杂环基烷基、杂环基、杂环基烷基酰胺基、包括醚官能团的亲脂性部分、甲基、乙基、(CH2)3、
Figure BDA0003087244230000714
Figure BDA0003087244230000715
以及
Figure BDA0003087244230000716
在一些实施方式中，R8选自氢、C1-C4烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、杂环基以及杂芳基。
在一些实施方式中，R2和R3中的每一个独立地选自氢、卤素(例如，氟)、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、
Figure BDA0003087244230000721
Figure BDA0003087244230000722
Figure BDA0003087244230000731
Figure BDA0003087244230000741
Figure BDA0003087244230000742
以及
Figure BDA0003087244230000743
(其中X”选自烷基、卤烷基、氨基、烷基氨基、羟基、氟代、氯代、溴代、氰基基团)，其中Bn是苄基或杂苄基。
在一些实施方式中，R4选自氢、CH3、NH2、CN、
Figure BDA0003087244230000751
Figure BDA0003087244230000752
以及
Figure BDA0003087244230000753
在一些实施方式中，R5存在并且选自氢、卤素(例如，氟)、甲基或甲氧基。
在一些实施方式中，R6存在并且选自氢、卤素(例如，氟)、甲基或甲氧基。
在一些实施方式中，化合物是表1中列出的化合物中的一种或多种。
本发明进一步提供了用于制备本发明的化合物中的任一种的方法。
在一些实施方式中，本发明的组合物和方法用于治疗动物(例如，哺乳动物患者，包括但不限于人和兽医动物)中的患病的细胞、组织、器官或病理状况和/或疾病状态。在这方面，使用本发明方法和组合物适用于治疗或预防各种疾病和病理变现。这些疾病和病症的非限制性示例性列表包括但不限于阿尔茨海默病、唐氏综合征、亨廷顿病、帕金森病、自身免疫病、癌症(例如，胶质母细胞瘤、前列腺癌)、炎性疾患(例如，气道炎症)、与DYRK1A活性相关的任何神经系统变性疾患以及与DYRK1A和/或DYRK1B活性相关的任何类型的癌症。
本发明的一些实施方式提供了用于给药有效量的本发明的化合物以及至少一种额外的治疗剂(包括但不限于用于治疗阿尔茨海默病、唐氏综合征、亨廷顿病、帕金森病、自身免疫病、炎性疾患(例如，气道炎症)、与DYRK1A活性相关的任何神经系统变性疾患以及特征为与DYRK1A活性相关的任何类型的癌症的任何剂)的方法。
在本发明范围内的组合物包括其中以有效实现其预期目的的量包含本发明的化合物的所有组合物。尽管个体需求变化，但是确定每种组分的有效量的最佳范围在本领域技术范围内。通常，可以每天向哺乳动物例如人以0.0025至50mg/kg的对于对细胞凋亡诱导有反应的疾患而接受治疗的哺乳动物的体重的剂量口服给药这些化合物或等效量的其药学上可接受的盐。在一种实施方式中，口服给药约0.01至约25mg/kg以治疗、改善或预防这样的疾患。对于肌内注射，剂量通常为口服剂量的约一半。例如，合适的肌内剂量将是约0.0025至约25mg/kg，或约0.01至约5mg/kg。
单位口服剂量可以包括约0.01至约1000mg，例如，约0.1至约100mg的化合物。单位剂量可以作为一个或多个片剂或胶囊剂每天一次或多次给药，每个片剂或胶囊剂包含约0.1至约10mg，合宜地约0.25至50mg的化合物或其溶剂化物。
在局部制剂中，化合物可以以约0.01至100mg/克载体的浓度存在。在一种实施方式中，化合物以约0.07-1.0mg/ml，例如约0.1-0.5mg/ml的浓度存在，并且在一种实施方式中，以约0.4mg/ml的浓度存在。
除了将化合物作为原料化学品给药之外，本发明的化合物还可以作为药物制剂的一部分给药，该药物制剂包含合适的药学上可接受的载体，这些载体包括促进将化合物加工成可以药学上使用的制剂的赋形剂和助剂。制剂，特别是可以口服或局部给药并且可以用于一种给药类型的那些制剂，诸如片剂、糖衣丸、缓释锭剂和胶囊剂、口腔冲洗剂(mouthrinses)和口腔洗涤剂(mouth washes)、凝胶剂、液体混悬剂、头发漂洗剂(hair rinses)、发用凝胶、洗发香波，以及还有可以直肠给药的制剂，诸如栓剂，以及通过静脉内输注、注射、局部或口服给药的合适的溶液，包含约0.01％至99％，在一种实施方式中为约0.25％至75％的一种或多种活性化合物以及赋形剂。
可以向可经历本发明的化合物的有益效果的任何患者给药本发明的药物组合物。在这样的患者之中，最重要的是哺乳动物，例如人，尽管本发明并不旨在如此限制。其他患者包括兽医动物(牛、羊、猪、马、狗、猫等)。
化合物及其药物组合物可以通过实现其预期目的的任何方式给药。例如，可以通过肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、颊、鞘内、颅内、鼻内或局部途径给药。替代地或同时地，可以通过口服途径给药。给药的剂量将取决于接受者的年龄、健康和体重，并行治疗(如果有的话)的种类、治疗的频率以及期望的效果的性质。
本发明的药物制剂以本身已知的方式制造，例如，借助于常规的混合、制粒、糖衣丸制作、溶解或冻干工艺。因此，可以通过以下获得用于口服使用的药物制剂：将活性化合物与固体赋形剂组合，任选地在添加合适的助剂(如果期望或需要的话)之后研磨所得混合物并将颗粒的混合物加工以获得片剂或糖衣丸芯。
合适的赋形剂特别地是填料，诸如，糖，例如乳糖或蔗糖、甘露醇或山梨糖醇，纤维素制剂和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙，以及粘结剂，诸如淀粉浆，使用例如，玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果期望的话，可以添加崩解剂，诸如上述淀粉，以及还有羧甲基淀粉、交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，诸如海藻酸钠。助剂，尤其是流动调节剂和润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其盐，诸如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。糖衣丸芯被提供有合适的包衣，如果期望的话，其抵抗胃液。出于这个目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了产生抵抗胃液的包衣，使用合适的纤维素制剂诸如乙酰基纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的溶液。可以将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸包衣中，例如，用于标识或为了表征活性化合物剂量的组合。
可以口服使用的其他药物制剂包括由明胶制成的插接式(push-fit)胶囊剂，以及由明胶和增塑剂诸如甘油或山梨糖醇制成的软密封式胶囊剂。插接式胶囊剂可以包含以颗粒形式的活性化合物，其可以与填料(诸如乳糖)、粘结剂(诸如淀粉)和/或润滑剂(诸如滑石或硬脂酸镁)以及任选地稳定剂混合。在软胶囊剂中，在一种实施方式中，将活性化合物溶解或悬浮在合适的液体，诸如脂肪油或液体石蜡中。另外，可以添加稳定剂。
可以直肠使用的可能的药物制剂包括例如栓剂，其由一种或多种活性化合物与栓剂基质的组合组成。合适的栓剂基质是例如天然或合成的甘油三酯或石蜡烃。另外，也可以使用由活性化合物与基质的组合组成的明胶直肠胶囊剂。可能的基质材料包括例如液体甘油三酯、聚乙二醇或石蜡烃。
用于肠胃外给药的合适制剂包括水溶性形式的活性化合物的水性溶液，例如水溶性盐和碱性溶液。另外，可以给药作为适当的油性注射混悬剂的活性化合物的混悬剂。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油，例如芝麻油或合成的脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇-400。水性注射混悬剂可以包含增加混悬剂的粘度的物质，包括例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇和/或右旋糖酐。任选地，混悬剂也可以包含稳定剂。
在一种实施方式中，通过选择适当的载体，将本发明的局部用组合物配制成油、乳膏、洗剂、软膏剂等。合适的载体包括植物油或矿物油、白凡士林(白色软石蜡)、支链脂肪或油、动物脂肪和高分子量醇(大于C12)。载体可以是在其中活性成分可溶的那些。如果期望的话，还可以包括乳化剂、稳定剂、润湿剂和抗氧化剂以及赋予颜色或香味的剂。另外，在这些局部制剂中可以使用透皮的透皮吸收促进剂。这样的促进剂的实例可见于美国专利号3,989,816和4,444,762；每一个均通过援引以其全文并入本文。
可以通过将活性成分在植物油(诸如杏仁油)中的溶液与温软石蜡混合并使混合物冷却来配制软膏剂。这样的软膏剂的典型实例是包括按重量计约30％的杏仁油和约70％的白色软石蜡的软膏剂。可以通过将活性成分溶解在合适的高分子量醇诸如丙二醇或聚乙二醇中来合宜地制备洗剂。
本领域普通技术人员将容易认识到，前述内容仅表示对本发明的某些优选的实施方式的详细描述。使用本领域中可获得的专门知识，可以容易地实现上述组合物和方法的各种修改和改变，并且它们都在本发明的范围内。
实施例
以下实施例对本发明的化合物、组合物和方法是说明性的，而非限制性的。对临床治疗中通常遇到的并且对于本领域技术人员而言显而易见的各种条件和参数的其他合适的修改和改编在本发明的精神和范围内。
以下缩写与以下实施例相关：
1.TEA＝三乙胺
2.DMF＝二甲基甲酰胺
3.Fe-铁
4.NH4Cl-氯化铵
5.Pd(PPh3)4-四(三苯基膦)钯(0)
6.Ac2O-乙酸酐
7.AcOH-乙酸
8.NBS-N-溴代琥珀酰亚胺
9.TBD 1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或TBD
10.THF-四氢呋喃
11.DFMS二氟甲亚磺酸锌
12.TBHP-叔丁基过氧化氢
13.TFA-三氟乙酸
14.DCM-二氯甲烷
15.EtOAc-乙酸乙酯
16.KOtBu-叔丁醇钾
17.DIBAL-
18.PPh3-三苯基膦
19.NaBH(OAc)3-三乙酰氧基硼氢化钠
20.NCS-N-溴代琥珀酰亚胺
21.XPhos 2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯
22.Pd(OAc)2乙酸钯(II)
23.Cs2CO3碳酸铯
24.RuPhos 2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯
25.Pd2(dba)3三(二亚苄基丙酮)二钯(0
26.K3PO4磷酸三钾
27.t-BuOH叔丁醇
28.Cu2O-氧化铜(I)。
29.NMP-N-甲基-2-吡咯烷酮
30.Boc2O-二碳酸二叔丁酯
31.PdCl2(dppf)-[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)。
32.BrettPhos-2-(二环己基膦基)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯
33.[PdCl(烯丙基)]2-氯化烯丙基钯(II)二聚体
34.SPhos-2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯]
35.P(Cy)3-三环己基膦；
36.DMAP-4-二甲基氨基吡啶
37.DIPEA-N,N-二异丙基乙基胺，
38.KOtBu-叔丁醇钾
39.NaOtBu-叔丁醇钠
40.IPA-异丙醇
41.Na2S2O5-焦亚硫酸钠
42.mCPBA-间-氯过氧苯甲酸
43.NH4OH-氢氧化铵
44.EtOH-无水乙醇
45.n-BuOH–正丁醇
46.MeOH-甲醇
47.BOC或Boc-叔丁氧基羰基保护基团
48.Na2SO4–硫酸钠
49.K2CO3–碳酸钾
50.KOAc-乙酸钾
51.HCl-盐酸
52.H2O–水
53.DMSO-二甲基亚砜
54.CDCL3-氘代氯仿
实施例I.
测试了本发明的化合物与DYRK1A的亲和力并获得了以下结果(DYRK1A亲和力检索表(KD)：+++＝0.5–100nM，++＝101nM–500nM，+＝501nM–10uM)(参见表1)。
方案1
Figure BDA0003087244230000831
方案1，步骤1
将装载有1-溴-2,3-二氟-4-硝基苯(1.19g，5.0mmol)、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-胺(686mg，5.0mmol)、DMF(7mL)以及三乙胺(1.394mL，10mmol)的20mL的
Figure BDA0003087244230000832
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后在油浴中加热到90℃持续18h。将反应冷却，倒入H2O的溶液中，并将沉淀的产物过滤，用H2O和己烷洗涤，得到N-(3-溴-2-氟-6-硝基苯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-胺(1-A)，为红色固体(1.74g，4.65mmol，93％产率)。1H NMR(CDCl3)δ:8.93(bs,1H),7.91(dd,J＝9.3,1.9Hz,1H),7.07(dd,J＝9.3,6.0Hz,1H),6.77(d,J＝8.2Hz,1H),6.63(t,J＝2.2Hz,1H),6.60–6.56(m,1H),6.00(s,2H)。
方案1，步骤2
在20mL的
Figure BDA0003087244230000841
微波小瓶中，添加搅拌棒、N-(3-溴-2-氟-6-硝基苯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-胺1-A(426mg，1.2mmol)、铁(670mg，12.0mmol)以及氯化铵(642mg，12.0mmol)。将小瓶密封，用Ar脱气15min，注入IPA(6mL)和(98％)甲酸(7.8mL)。将混合物在油浴中在90℃下加热2h。冷却之后，将混合物用EtOAc稀释，将固体通过硅藻土过滤并浓缩。将粗品浓缩/干载到二氧化硅上(用DCM)，并在12g二氧化硅柱上纯化(DCM/MeOH，0-4％)，得到1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-6-溴-7-氟-1H-苯并[d]咪唑(1-B)，为灰色固体(227mg，0.677mmol，56％产率，在DCM中的4％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:10.17(s,1H),8.46(d,J＝8.6Hz,1H),7.33(d,J＝2.2Hz,1H),6.95(ddd,J＝8.3,2.2,0.5Hz,1H),6.84(d,J＝8.3Hz,1H),6.79(d,J＝8.6Hz,1H),6.04(s,2H)。
方案1，步骤3
将装载有1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-6-溴-7-氟-1H-苯并[d]咪唑1-B(140mg，0.417mmol)、吡啶-4-基硼酸(61.5mg，0.5mmol)、Pd(PPh3)4(33.7mg，0.029mmol)以及NaHCO3(140mg，1.677mmol)的2-5mL的
Figure BDA0003087244230000842
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后注入脱气的二噁烷:H2O(2mL:1mL，2.5:1v/v)，并在Biotage微波反应器中加热到140°持续1h。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-5％)，得到1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-7-氟-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑1，为白色固体(127mg，0.381mmol，91％产率，在DCM中的5％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:8.69(d,J＝6.2Hz,2H),8.02(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.54–7.50(m,2H),7.46–7.37(m,1H),7.04–6.71(m,3H),6.12(s,2H)
方案2
Figure BDA0003087244230000851
方案2，步骤1
将装载有1-溴-2,5-二氟-4-硝基苯(714mg，3.0mmol)、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-胺(0.411mg，3.0mmol)、DMF(7mL)以及三乙胺(0.836mL，6mmol)的20mL的
Figure BDA0003087244230000852
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后在油浴中加热到90℃持续18h。将反应冷却，倒入H2O的溶液中，并将沉淀的产物过滤，用H2O和己烷洗涤，得到N-(5-溴-4-氟-2-硝基苯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-胺2-A，为红色固体(1.05g，2.87mmol，96％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ:9.21(s,1H),7.97(dd,J＝8.6,0.4Hz,1H),7.24(dd,J＝6.0,0.4Hz,1H),6.89(dd,J＝7.6,0.9Hz,1H),6.76–6.72(m,2H),6.07(s,2H)。
方案2，步骤2
在20mL的
Figure BDA0003087244230000853
微波小瓶中，添加搅拌棒、N-(5-溴-4-氟-2-硝基苯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-胺2-A(426mg，1.2mmol)、铁(670mg，12.0mmol)以及氯化铵(642mg，12.0mmol)。将小瓶密封，用Ar脱气15min，注入IPA(6mL)和甲酸(98％，7.8mL)。将混合物在油浴中在90℃下加热2h。冷却之后，将混合物用EtOAc稀释，将固体通过硅藻土过滤并浓缩。将粗品浓缩/干载到二氧化硅上(用DCM)，并在12g二氧化硅柱上纯化(DCM/MeOH，0-4％)，得到1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-6-溴-5-氟-1H-苯并[d]咪唑2-B，为浅灰色半固体(240mg，0.716mmol，60％产率，在DCM中的4％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.06(s,1H),7.68–7.58(m,2H),7.04–6.91(m,3H),6.14(s,2H)。
方案2，步骤3
将装载有卤化物1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-6-溴-5-氟-1H-苯并[d]咪唑2-B(140mg，0.417mmol)、吡啶-4-基硼酸(61.5mg，0.5mmol)、Pd(PPh3)4(33.7mg，0.029mmol)以及NaHCO3(140mg，1.667mmol)的2-5mL的
Figure BDA0003087244230000861
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后注入脱气的二噁烷:H2O(2mL:1mL，2.5:1v/v)，并在Biotage微波反应器中加热到140°持续1h。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-5％)，得到1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-氟-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑2，为不透明固体(118mg，0.354mmol，85％产率，在DCM中的5％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:8.69(d,J＝6.2Hz,2H),8.13(s,1H),7.68(d,J＝10.9Hz,1H),7.58–7.44(m,3H),7.07–6.92(m,3H),6.14(s,2H)
方案3
Figure BDA0003087244230000871
方案3，步骤1
将装载有5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯(1.19g，5.0mmol)、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-胺(0.686g，5.0mmol)、DMF(10mL)以及三乙胺(1.394mL，10.0mmol)的20mL的
Figure BDA0003087244230000873
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后在油浴中加热到90℃持续18h。将反应冷却，倒入H2O的溶液中，并将沉淀的产物过滤，用H2O和己烷洗涤，得到N-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-胺3-A，为红色固体(1.6g，4.51mmol，90％产率)。
1H NMR(DMSO)δ:8.77(s,1H),7.08(dd,J＝10.5,2.0Hz,1H),6.95(d,J＝8.2Hz,1H),6.88(d,J＝2.1Hz,1H),6.83(t,J＝1.8Hz,1H),6.74(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),6.07(s,2H)。
方案3，步骤2
在20mL的
Figure BDA0003087244230000872
微波小瓶中，添加搅拌棒、N-(5-溴-4-氟-2-硝基苯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-胺3-A(426mg，1.2mmol)、铁(670mg，12.0mmol)以及氯化铵(642mg，12.0mmol)。将小瓶密封，用Ar脱气15min，注入IPA(6mL)和甲酸(98％，7.8mL)。将混合物在油浴中在90℃下加热2h。冷却之后，将混合物用EtOAc稀释，将固体通过硅藻土过滤并浓缩。将粗品浓缩/干载到二氧化硅上(用DCM)，并在12g二氧化硅柱上纯化(DCM/MeOH，0-5％)，得到1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-6-溴-4-氟-1H-苯并[d]咪唑3-B，为粉色固体(287mg，0.856mmol，71％产率，在DCM中的5％的MeOH)。
1H NMR(DMSO)δ:8.54(s,1H),7.53(d,J＝1.7Hz,1H),7.42(dd,J＝10.2,1.6Hz,1H),7.34(t,J＝1.3Hz,1H),7.14(d,J＝1.2Hz,2H),6.18(s,2H)。
方案3，步骤3
将装载有卤化物3-B(110mg，0.328mmol)、吡啶-4-基硼酸(40.3mg，0.328mmol)、Pd(PPh3)4(34.1mg，0.030mmol)以及NaHCO3(110mg，1.313mmol)的2-5mL的
Figure BDA0003087244230000882
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后注入脱气的二噁烷:H2O(2mL:1mL，2.5:1v/v)，并在Biotage微波反应器中加热到130°持续40min。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-5％)，得到1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-4-氟-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑3，为棕黄色固体(77mg，0.231mmol，70％产率，在DCM中的5％的MeOH)。1H NMR(DMSO)δ:8.63(d,J＝6.2Hz,2H),8.60(s,1H),7.80(d,J＝5.7Hz,2H),7.73(s,1H),7.63(dd,J＝12.0,1.5Hz,1H),7.42(d,J＝2.1Hz,1H),7.25–7.13(m,2H),6.19(s,2H)。
方案4
Figure BDA0003087244230000881
方案4，步骤1
在20mL的
Figure BDA0003087244230000892
微波小瓶中，添加搅拌棒、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-胺(1g，7.29mmol)、NaHCO3(1.225g，14.58mmol)以及EtOH(14.6mL)并搅拌5min。添加2,6-二氯-3-硝基吡啶(1.4g，7.29mmol)并将小瓶密封，然后在25℃下搅拌18h。将混合物过滤，并将沉淀的产物用冷EtOH、H2O和己烷洗涤，得到N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-6-氯-3-硝基吡啶-2-胺4-A，为红色固体(1.66g，5.65mmol，78％产率)。1H NMR(DMSO)δ:10.02(s,1H),8.52(d,J＝8.6Hz,1H),7.22(dd,J＝2.1,0.4Hz,1H),7.03–6.89(m,3H),6.06(s,2H)。13C NMR(DMSO)δ:154.76,150.01,147.59,145.09,139.23,132.00,128.09,117.45,114.05,108.37,106.05,101.80。
方案4，步骤2
在20mL的
Figure BDA0003087244230000891
微波小瓶中，添加搅拌棒、N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-6-氯-3-硝基吡啶-2-胺4-A(350mg，1.192mmol)、铁(666mg，11.92mmol)以及氯化铵(638mg，11.92mmol)。将小瓶密封，用Ar脱气15min，注入IPA(6mL)和甲酸(98％，7.8mL)。将混合物在油浴中在100℃下加热3h。冷却之后，将混合物用EtOAc稀释，将固体通过硅藻土过滤并浓缩。将粗品浓缩/干载到二氧化硅上(用DCM)，并在12g二氧化硅柱上纯化(DCM)，得到3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶4-B，为白色固体(55mg，0.201mmol，17％产率，100％DCM)
1H NMR(CDCl3)δ:8.24(s,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(dd,J＝2.2,0.4Hz,1H),7.11(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),6.98(dd,J＝8.2,0.4Hz,1H),6.11(s,2H)。
方案4，步骤3
将装载有4-B(55mg，0.201mmol)、吡啶-4-基硼酸(29.6mg，0.241mmol)、Pd(PPh3)4(16.26mg，0.014mmol)以及NaHCO3(67.5mg，0.804mmol)的2-5mL的
Figure BDA0003087244230000902
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后注入脱气的二噁烷:H2O(1.44mL:0.574mL，2.5:1v/v)，并在Biotage微波反应器中加热到130℃持续40min。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-5.5％)，得到3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶4，为浅黄色固体(61mg，0.193mmol，96％产率，在DCM中的5.5％的MeOH)。1H NMR(DMSO)δ:8.90(s,1H),8.72(d,J＝5.6Hz,2H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),8.10(d,J＝5.1Hz,2H),7.62(d,J＝2.1Hz,1H),7.47(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.19(d,J＝8.3Hz,1H),6.19(s,2H)。
Figure BDA0003087244230000901
以与在方案1，步骤1中所描绘的类似的方式，使用4-氨基苯甲酸甲酯(1当量)并用叔丁醇钾(2当量)和二噁烷(0.5摩尔)替代碱/溶剂来合成5-A。
4-((3-溴-2-氟-6-硝基苯基)氨基)苯甲酸甲酯5-A。
橙色固体(1.73g，4.45mmol，89％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.73(s,1H),8.02(d,J＝8.6Hz,2H),7.93(dd,J＝9.3,1.9Hz,1H),7.33–7.28(m,1H),6.99(dd,J＝8.6,3.1Hz,2H),3.93(s,3H)。
Figure BDA0003087244230000911
以与在方案1，步骤2中所描绘的类似的方式来合成5-B。
4-(6-溴-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲酸甲酯5-B。
白色固体(125mg，0.358mmol，30％产率，在DCM中的5％的MeOH)。
1H NMR(DMSO)δ:8.63(s,1H),8.16(d,J＝8.6Hz,2H),7.84(dd,J＝8.7,2.9Hz,2H),7.66–7.53(m,2H),3.93(s,3H)。
Figure BDA0003087244230000912
以与在方案1，步骤3中所描绘的类似的方式来合成5。
4-(7-氟-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲酸甲酯5。
白色半固体(58mg，0.167mmol，56％产率，在DCM中的5％的MeOH)。
1H NMR(DMSO)δ:8.69–8.63(m,3H),8.15(d,J＝7.8Hz,2H),7.89(dd,J＝8.7,2.9Hz,2H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.66–7.61(m,2H),7.59–7.48(m,1H),3.92(s,3H)。
Figure BDA0003087244230000921
6由5形成，为方案1，步骤3中所描绘的条件的水解副产物。
4-(7-氟-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲酸6。
白色油(15mg，0.045mmol，15％产率，在DCM中的30％的MeOH)。
1H NMR(DMSO)δ:8.65(d,J＝6.1Hz,2H),8.58(s,1H),8.01(d,J＝8.3Hz,2H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.69–7.59(m,2H),7.60–7.55(m,2H),7.55–7.47(m,1H),COOH H不存在。
Figure BDA0003087244230000922
以与在方案2中所描绘的类似的方式，使用4-氨基苯甲酸甲酯(1当量)并用叔丁醇钾(2当量)和二噁烷(0.5摩尔)替代碱/溶剂来合成7-A。
4-((5-溴-4-氟-2-硝基苯基)氨基)苯甲酸甲酯7-A。
橙色固体(440mg，1.192mmol，40％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ:9.36(s,1H),8.12(d,J＝8.7Hz,2H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝5.9Hz,1H),7.31(d,J＝8.6Hz,2H),3.96(s,3H)
Figure BDA0003087244230000931
以与在方案2，步骤2中所描绘的类似的方式来合成7-B。
4-(6-溴-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲酸甲酯7-B。
红色半固体(121mg，0.347mmol，46％产率，在DCM中的5％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.30(d,J＝8.9Hz,2H),8.21(s,1H),7.77(d,J＝5.9Hz,1H),7.65(d,J＝8.6Hz,1H),7.61(d,J＝8.9Hz,2H),4.02(s,3H)。
Figure BDA0003087244230000932
以与在方案2，步骤3中所描绘的类似的方式来合成7。
4-(5-氟-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲酸甲酯7。
橙色固体(11mg，0.032mmol，12％产率，在DCM中的5％的MeOH)。
1H NMR(DMSO)δ:8.85(s,1H),8.68(d,J＝5.9Hz,2H),8.19(d,J＝8.6Hz,2H),7.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.88(d,J＝6.6Hz,1H),7.84(d,J＝11.3Hz,1H),7.76–7.63(m,2H),3.92(s,3H)。
Figure BDA0003087244230000941
8由7形成，为方案2，步骤3中所描绘的条件的水解副产物。
4-(5-氟-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲酸8。
黄色固体(23mg，0.069mmol，27％产率，在DCM中的15％的MeOH)。
1H NMR(DMSO)δ:13.20(bs,1H),8.83(s,1H),8.67(d,J＝6.2Hz,2H),8.17(dd,J＝8.7,2.0Hz,2H),7.94(d,J＝8.8Hz,2H),7.88(d,J＝6.7Hz,1H),7.83(d,J＝11.3Hz,1H),7.70–7.63(m,2H)。
Figure BDA0003087244230000942
以与在方案4，步骤1中所描绘的类似的方式来合成9-A。
4-((6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯9-A。
浅橙色固体(950mg，3.09mmol，21％产率)。
1H NMR(DMSO)δ:10.26(s,1H),8.54(d,J＝8.6Hz,1H),7.96(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(d,J＝8.1Hz,2H),7.05(d,J＝8.6Hz,1H),3.85(s,3H)。13C NMR(DMSO)δ:166.26,154.07,148.93,143.88,139.26,130.40,129.50,125.01,122.17,114.82,52.42。
Figure BDA0003087244230000951
以与在方案4，步骤2中所描绘的类似的方式来合成9-B。
4-(5-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯9-B。
灰色油(145mg，0.252mmol，25％产率，100％DCM)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.87(d,J＝11.2Hz,1H),8.46(d,J＝1.7Hz,1H),8.17(bs,1H),8.11–7.94(m,5H),7.65(d,J＝8.9Hz,2H),7.15(d,J＝8.6Hz,2H),3.93(s,3H)。
Figure BDA0003087244230000952
以与在方案4，步骤3中所描绘的类似的方式来合成9。
4-(5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯9。
米色半固体(23mg，0.070mmol，28％产率，在DCM中的5％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.76(d,J＝6.1Hz,2H),8.53(s,1H),8.33(d,J＝8.4Hz,2H),8.29(d,J＝8.4Hz,1H),8.07(d,J＝8.7Hz,2H),8.00(d,J＝6.3Hz,2H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),4.02(s,3H)。
Figure BDA0003087244230000961
10由9形成，为方案4，步骤3中所描绘的条件的水解副产物。
4-(5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲酸10。
黄棕黄色固体(11mg，0.035mmol，68％产率，在DCM中的3％的MeOH)。
1H NMR(DMSO)δ:9.22(s,1H),8.91(d,J＝6.0Hz,2H),8.56(d,J＝5.6Hz,2H),8.48(d,J＝8.4Hz,1H),8.38(d,J＝8.4Hz,1H),8.29(d,J＝8.8Hz,2H),8.22(d,J＝8.8Hz,2H)。
Figure BDA0003087244230000962
以与在方案1，步骤1中所描绘的类似的方式，使用2-氨基异烟腈(1当量)并用叔丁醇钾(2当量)和二噁烷(0.5摩尔)替代碱/溶剂来合成11-A。
2-((3-溴-2-氟-6-硝基苯基)氨基)异烟腈11-A。
橙色固体(575mg，1.706mmol，68％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.45(s,1H),8.39(dd,J＝5.1,0.9Hz,1H),7.90(dd,J＝9.1,1.8Hz,1H),7.48(dd,J＝9.1,6.3Hz,1H),7.15(dd,J＝5.1,1.3Hz,1H),7.10–7.04(m,1H)。
Figure BDA0003087244230000971
以与在方案2，步骤2中所描绘的类似的方式来合成11-B。
2-(6-溴-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)异烟腈11-B。
黄色固体(160mg，0.505mmol，42％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.79(dd,J＝5.0,0.9Hz,1H),8.53(s,1H),7.85–7.80(m,1H),7.69–7.52(m,3H)。
Figure BDA0003087244230000972
以与在方案1，步骤3中所描绘的类似的方式来合成11。
2-(7-氟-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)异烟腈11。
棕黄色固体(26mg，0.079mmol，26％产率，在DCM中的5％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.81(dd,J＝5.0,0.9Hz,1H),8.75(d,J＝6.1Hz,2H),8.60(s,1H),7.87–7.84(m,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(dd,J＝5.0,1.2Hz,1H),7.58–7.53(m,2H),7.53–7.45(m,1H)。
Figure BDA0003087244230000981
12和13由11形成，为方案1，步骤3中所描绘的条件的水解副产物。
2-(7-氟-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)异烟酰胺12。
米色固体(63mg，0.189mmol，63％产率，在DCM中的15％的MeOH)。
1H NMR(DMSO)δ:8.81(s,1H),8.78(dd,J＝5.1,0.7Hz,1H),8.68(d,J＝6.3Hz,2H),8.36(bs,1H),8.26–8.18(m,1H),7.94(dd,J＝5.1,1.4Hz,1H),7.93(bs,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.67–7.61(m,2H),7.60–7.50(m,1H)。
Figure BDA0003087244230000982
12和13由11形成，为方案1，步骤3中所描绘的条件的水解副产物。
2-(7-氟-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)异烟酸13。
绿色半固体(4mg，0.012mmol，20％产率，在DCM中的20％的MeOH)。
1H NMR(DMSO)δ:14.06(bs,1H),8.96–8.80(m,2H),8.80–8.69(m,2H),8.22(s,1H),7.97(d,J＝4.4Hz,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.76–7.69(m,2H),7.61–7.51(m,1H)。
Figure BDA0003087244230000991
以与在方案1，步骤1中所描绘的类似的方式，使用6-氨基烟腈(1当量)并用叔丁醇钾(2当量)和二噁烷(0.5摩尔)替代碱/溶剂来合成14-A。
6-((3-溴-2-氟-6-硝基苯基)氨基)烟腈14-A。
橙色固体(450mg，1.335mmol，53％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.50(d,J＝1.6Hz,1H),8.38(s,1H),7.87(ddd,J＝16.4,8.9,2.0Hz,2H),7.54(dd,J＝9.1,6.3Hz,1H),6.88(d,J＝8.2Hz,1H)。
Figure BDA0003087244230000992
以与在方案1，步骤2中所描绘的类似的方式来合成14-B。
6-(6-溴-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)烟腈14-B。
灰色固体(118mg，0.372mmol，31％产率，EtOAc研磨)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.88(dd,J＝2.2,0.8Hz,1H),8.60(s,1H),8.21(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.73(ddd,J＝8.5,4.3,0.8Hz,1H),7.67–7.53(m,2H)。
Figure BDA0003087244230001001
以与在方案1，步骤3中所描绘的类似的方式来合成14。
6-(7-氟-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)烟腈14。
白色固体(17mg，0.054mmol，18％产率，在DCM中的5％的MeOH)。
1H NMR(DMSO)δ:9.13(dd,J＝2.2,0.8Hz,1H),8.87(s,1H),8.69(d,J＝5.9Hz,2H),8.64(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),8.12(ddd,J＝8.5,3.8,0.8Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.68–7.63(m,2H),7.59(dd,J＝8.4,6.9Hz,1H)。
Figure BDA0003087244230001002
15由14形成，为方案1，步骤3中所描绘的条件的水解副产物。
6-(7-氟-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)烟酰胺15。
白色固体(28mg，0.084mmol，28％产率，在DCM中的15％的MeOH)
1H NMR(DMSO)δ:9.06(d,J＝2.3Hz,1H),8.83(s,1H),8.69(d,J＝5.1Hz,2H),8.49(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),8.29(bs,1H),7.98(dd,J＝8.5,3.7Hz,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(bs,1H),7.67(d,J＝4.7Hz,2H),7.60–7.52(m,1H)。
Figure BDA0003087244230001011
以与在方案3，步骤1中所描绘的类似的方式，使用4-氨基苯甲酸甲酯(1当量)并用叔丁醇钾(2当量)和二噁烷(0.5摩尔)替代碱/溶剂来合成16-A。
4-((5-溴-3-氟-2-硝基苯基)氨基)苯甲酸甲酯16-A。
橙色固体(810mg，2.194mmol，44％产率)。
1H NMR(DMSO)δ:9.15–9.10(m,1H),7.90(d,J＝8.3Hz,2H),7.50–7.33(m,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H),3.83(s,3H)。
Figure BDA0003087244230001012
以与在方案3，步骤2中所描绘的类似的方式来合成16-B。
4-(6-溴-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲酸甲酯16-B。
棕黄色固体(270mg，0.773mmol，64％产率，在DCM中的5％的MeOH)。
1H NMR(DMSO)δ:8.76(s,1H),8.19(d,J＝8.5Hz,2H),7.89(d,J＝8.8Hz,2H),7.73(d,J＝1.5Hz,1H),7.48(dd,J＝10.2,1.6Hz,1H),3.92(s,3H)。
Figure BDA0003087244230001021
以与在方案3，步骤3中所描绘的类似的方式来合成16。
4-(4-氟-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲酸甲酯16。
灰色固体(60mg，0.173mmol，43％产率，在DCM中的4％的MeOH)。
1H NMR(DMSO)δ:8.81(s,1H),8.64(d,J＝6.2Hz,2H),8.21(d,J＝8.8Hz,2H),7.98(d,J＝8.6Hz,2H),7.91(d,J＝1.4Hz,1H),7.83(d,J＝6.1Hz,2H),7.69(dd,J＝12.0,1.4Hz,1H),3.93(s,3H)。
Figure BDA0003087244230001022
17由16形成，为方案3，步骤3中所描绘的条件的水解副产物。
4-(4-氟-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲酸17。
红色固体(18mg，0.054mmol，13％产率，在DCM中的25％的MeOH)。
1H NMR(DMSO)δ:8.77(s,1H),8.63(dd,J＝6.0,1.8Hz,2H),8.17(d,J＝7.9Hz,2H),7.91–7.81(m,5H),7.68(dd,J＝12.0,1.4Hz,1H),注意：COOH H不存在。
Figure BDA0003087244230001031
以与在方案1，步骤3中所描绘的类似的方式，使用(2-氯吡啶-4-基)硼酸来合成18。
1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-6-(2-氯吡啶-4-基)-7-氟-1H-苯并[d]咪唑18。
白色固体(13mg，0.035mmol，24％产率，在己烷中的50％的EtOAC)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.45(dd,J＝5.9,0.7Hz,1H),8.03(s,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),7.61–7.55(m,1H),7.48–7.43(m,1H),7.43–7.34(m,1H),7.06–6.91(m,3H),6.13(s,2H)。
方案5
Figure BDA0003087244230001032
方案5，步骤1
在20mL的
Figure BDA0003087244230001033
微波小瓶中，添加搅拌棒、N-(3-溴-2-氟-6-硝基苯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-胺(300mg，0.845mmol)、铁(472mg，8.45mmol)以及氯化铵(452mg，8.45mmol)。将小瓶密封，用Ar脱气15min，注入IPA:AcOH(10mL:2mL，5:1v/v)并用Ar吹扫另外5min。将混合物在油浴中在110℃下加热1h。冷却之后，将混合物用EtOAc稀释，将固体通过硅藻土过滤，并将混合物浓缩/干载到二氧化硅上(用DCM)，并在12g二氧化硅柱上纯化(DCM)，得到N1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-溴-6-氟苯-1,2-二胺19-A，为棕黄色固体(190mg，0.584mmol，69％产率，100％DCM)。1H NMR(DMSO)δ:7.16(dd,J＝8.8,7.5Hz,1H),7.06(s,1H),6.69(d,J＝8.3Hz,1H),6.55(dd,J＝8.8,1.5Hz,1H),6.20(d,J＝2.1Hz,1H),5.95(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),5.87(s,2H),5.28(s,2H)。
方案5，步骤2
5mL的
Figure BDA0003087244230001041
微波小瓶装载有溶解在AcOH(0.563mL)中的N1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-溴-6-氟苯-1,2-二胺19-A，注入Ac2O(0.3mL)，以及将混合物用Ar吹扫15min，并在130℃下加热2.5h。冷却之后，将混合物与甲苯共沸。将粗品浓缩/干载到二氧化硅上(用DCM)，并在4g二氧化硅柱上纯化(DCM/MeOH，0-5％)，得到1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-6-溴-7-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑19-B，为棕黄色固体(76mg，0.218mmol，88％产率，在DCM中的4.5％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:7.43–7.34(m,2H),6.94(dd,J＝7.9,0.6Hz,1H),6.87(dd,J＝2.1,0.9Hz,1H),6.85–6.81(m,1H),6.13(s,2H),2.46(s,3H)。
方案5，步骤3
将装载有1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-6-溴-7-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑19-B(62mg，0.178mmol)、吡啶-4-基硼酸(21.83mg，0.178mmol)、Pd(PPh3)4(18.47mg，0.016mmol)以及NaHCO3(59.7mg，0.016mmol)的2-5mL的
Figure BDA0003087244230001052
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后注入脱气的二噁烷:H2O(1.268mL:0.5mL，2.5:1v/v)，并在Biotage微波反应器中在130°下加热40min。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-5％)，得到1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-7-氟-2-甲基-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑19，为澄清的油(54mg，0.155mmol，88％产率，在DCM中的5％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:8.64(d,J＝6.2Hz,2H),7.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.53–7.43(m,2H),7.37–7.30(m,1H),6.98–6.79(m,3H),6.12(s,2H),2.49(s,3H)。
Figure BDA0003087244230001051
以与在方案5，步骤3中所描绘的类似的方式，使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑来合成20。
1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-7-氟-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑20。
紫色油(8mg，0.024mmol，15％产率，在DCM中的9％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.95(d,J＝1.8Hz,2H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.49–7.38(m,1H),6.96(dd,J＝7.7,0.9Hz,1H),6.92–6.85(m,2H),6.15(s,2H),2.47(s,3H)。
方案6
Figure BDA0003087244230001061
方案6，步骤1
将装载有N1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-溴-6-氟苯-1,2-二胺19-A(75mg，0.231mmol)、环丙烷甲醛(0.026mL，0.346mL)、DMF(0.95mL)的2-5mL的
Figure BDA0003087244230001062
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，并在Biotage微波反应器中加热到120℃持续1h。将小瓶用H2O稀释，以及然后用Et2O萃取多次，用H2O、盐水洗涤，将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-6-溴-2-环丙基-7-氟-1H-苯并[d]咪唑21-A，为绿色油(60mg，0.160mmol，69％产率)。1H NMR(CDCl3)δ:7.37–7.33(m,2H),6.99–6.91(m,3H),6.13(s,2H),1.85–1.74(m,1H),1.30(dq,J＝5.5,3.4Hz,2H),1.12–1.03(m,2H)。
方案6，步骤2
将装载有1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-6-溴-2-环丙基-7-氟-1H-苯并[d]咪唑21-A(53mg，0.141mmol)、吡啶-4-基硼酸(17.36mg，0.141mmol)、Pd(PPh3)4(11.43mg，0.00989mmol)以及NaHCO3(47.5mg，0.565mmol)的2-5mL的
Figure BDA0003087244230001063
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后注入脱气的二噁烷:H2O(1mL:0.4mL，2.5:1v/v)，并在Biotage微波反应器中加热到130°持续40min。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在12g硅胶柱上纯化(己烷/EtOAc，0-80％)，得到1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-环丙基-7-氟-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑21，为澄清的油(28mg，0.075mmol，53％产率，80％EtOAc)。1H NMR(CDCl3)δ:8.64(d,J＝6.1Hz,2H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.53–7.42(m,2H),7.36–7.29(m,1H),7.05–6.88(m,3H),6.13(s,2H),1.86–1.75(m,1H),1.37–1.29(m,2H),1.17–0.97(m,2H)。
方案7
Figure BDA0003087244230001071
方案7，步骤1
将装载有6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(115mg，0.749mmol)、吡啶-4-基硼酸(92mg，0.749mmol)、Pd(PPh3)4(60.6mg，0.052mmol)以及NaHCO3(252mg，3.0mmol)的2-5mL的
Figure BDA0003087244230001072
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后注入脱气的二噁烷:H2O(2.674mL:1.07mL，2.5:1v/v)，并在Biotage微波反应器中加热到130°持续1h。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-11％)，得到6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪22，为白色固体(375mg，1.911mmol，65％产率，在DCM中的11％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:8.81(d,J＝6.0Hz,2H),8.16–8.05(m,2H),7.93–7.83(m,3H),7.53(d,J＝9.4Hz,1H)。13C NMR(CDCl3)δ:150.74,149.30,142.80,138.48,135.07,126.26,120.98,117.27,115.24。
方案7，步骤2
20mL的螺帽小瓶(screw cap vial)装载有溶解在DCM(10.8mL)中的6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪22(275mg，1.402mmol)，并分批添加N-溴代琥珀酰亚胺(299mg，1.682mmol)，并将混合物密封且在25℃下搅拌18h。将小瓶用DCM和10％NaOH稀释，然后用DCM萃取多次，用10％NaOH、H2O、盐水洗涤，并将有机层经Na2SO4干燥，浓缩，干载到硅胶上并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-9％)，得到3-溴-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪23-A，为粉色固体(265mg，0.963mmol，69％产率，在DCM中的9％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:8.84(d,J＝6.1Hz,2H),8.09(d,J＝9.5Hz,1H),7.96(d,J＝6.1Hz,2H),7.88(s,1H),7.60(d,J＝9.5Hz,1H)。13C NMR(CDCl3)δ:150.82,149.99,142.42,139.24,135.38,126.41,121.08,115.21,101.61。
方案7，步骤3
将装载有3-溴-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪23-A(50mg，0.182mmol)、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基硼酸(33.2mg，0.20mmol)、Pd(PPh3)4(14.7mg，0.013mmol)以及NaHCO3(61.1mg，0.727mmol)的2-5mL的
Figure BDA0003087244230001081
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后注入脱气的二噁烷:H2O(2.4mL:0.6mL，4:1v/v)，并在Biotage微波反应器中加热到130°持续50min。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-8％)，得到3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪23，为橙色固体(42mg，0.133mmol，73％产率，在DCM中的8％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:8.88–8.75(m,2H),8.13(d,J＝9.4Hz,1H),8.08–7.83(m,3H),7.69–7.47(m,3H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),6.08(s,2H)。13C NMR(CDCl3)δ:150.78,149.00,147.94,147.62,142.98,139.25,133.64,128.90,126.51,122.18,121.05,120.98,114.21,108.77,107.42,101.35。
Figure BDA0003087244230001091
以与在方案7，步骤1中所描绘的类似的方式，使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺来合成化合物24
4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶-2-胺24。
黄色固体(34mg，0.161mmol，82％产率，在DCM中的12％的MeOH)。
1H NMR(DMSO)δ:8.37(s,1H),8.25(d,J＝9.5Hz,1H),8.09(d,J＝5.2Hz,1H),7.86(d,J＝1.2Hz,1H),7.69(d,J＝9.5Hz,1H),7.14–7.06(m,2H),6.20(s,2H)。13C NMR(DMSO)δ:161.01,150.35,149.38,143.58,135.03,126.58,117.75,116.37,114.25,109.80,105.45。
Figure BDA0003087244230001092
以与在方案7，步骤1中所描绘的类似的方式，使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺以及6-氯-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪来合成化合物25。
4-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶-2-胺25。
黄色固体(32mg，0.142mmol，79％产率，在DCM中的10％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.24(d,J＝5.4Hz,1H),7.93(d,J＝9.4Hz,1H),7.83(s,1H),7.40(d,J＝9.4Hz,1H),7.18(d,J＝5.3Hz,1H),7.09(s,1H),4.65(s,2H),2.56(s,3H)。
方案8
Figure BDA0003087244230001101
方案8，步骤1
将装载有6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(180mg，1.172mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(250mg，1.29mmol)、Pd(PPh3)4(95mg，0.082mmol)以及NaHCO3(394mg，4.69mmol)的2-5mL的
Figure BDA0003087244230001102
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后注入脱气的二噁烷:H2O(7mL:2.8mL，4:1v/v)，并在Biotage微波反应器中加热到130°持续1h。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-10％)，得到6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪26，为棕黄色固体(117mg，0.632mmol，54％产率，在DCM中的10％的MeOH)。1H NMR(DMSO)δ:13.29(s,1H),8.47(bs,2H),8.21(dd,J＝1.1,0.7Hz,1H),8.12(dd,J＝9.5,0.7Hz,1H),7.72(d,J＝1.2Hz,1H),7.62(d,J＝9.5Hz,1H)。
方案8，步骤2
20mL的螺帽小瓶装载有溶解在DCM(5.4mL)中的6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪26(100mg，0.54mmol)，并分批添加N-溴代琥珀酰亚胺(115mg，0.648mmol)，并将混合物密封且在25℃下搅拌18h。将小瓶用DCM和10％NaOH稀释，然后用DCM萃取多次，用10％NaOH、H2O、盐水洗涤，并将有机层经Na2SO4干燥，浓缩，干载到硅胶上并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-8％)，得到3-溴-6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪27-A，为棕黄色固体(58mg，0.220mmol，41％产率，在DCM中的8％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:8.23(s,2H),7.96(d,J＝9.4Hz,1H),7.76(s,1H),7.36(d,J＝9.4Hz,1H),(注意：吡唑的N-H不存在)。
方案8，步骤3
将装载有3-溴-6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪27-A(52mg，0.197mmol)、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基硼酸(39.2mg，0.236mmol)、Pd(PPh3)4(15.93mg，0.014mmol)以及NaHCO3(66.2mg，0.788mmol)的2-5mL的
Figure BDA0003087244230001112
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后注入脱气的二噁烷:H2O(1.97mL:0.492mL，4:1v/v)，并在Biotage微波反应器中加热到130°持续50min。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-9％)，得到3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪27，为黄色固体(16mg，0.052mmol，27％产率，在DCM中的9％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:8.20(s,2H),8.02(d,J＝9.4Hz,1H),7.97(s,1H),7.70(d,J＝1.5Hz,1H),7.62(dd,J＝9.7,1.9Hz,1H),7.36(bs,1H),7.32(d,J＝9.4Hz,1H),6.99(d,J＝8.2Hz,1H),6.08(s,2H)。
方案9
Figure BDA0003087244230001111
方案9，步骤1
在20mL的
Figure BDA0003087244230001122
微波小瓶中，添加搅拌棒、4-(吗啉代甲基)苯胺(1.992g，10.36mmol)、NaHCO3(1.741g，20.73mmol)以及EtOH(5.18mL)并搅拌5min。添加2,6-二氯-3-硝基吡啶(2g，10.36mmol)并将小瓶密封，然后在油浴中在90℃下加热1h，确保在必要时用针排气。然后将混合物在25℃下搅拌18h，过滤，并将沉淀的产物用冷EtOH、H2O和己烷洗涤，得到6-氯-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)-3-硝基吡啶-2-胺28-A，为橙色固体(2.625g，7.53mmol，73％产率)。1H NMR(DMSO)δ:10.10(s,1H),8.53(d,J＝8.6Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),7.00(d,J＝8.6Hz,1H),3.61–3.56(m,4H),3.46(s,2H),2.41–2.33(m,4H)。
步骤9，步骤2A
向(2)20mL的
Figure BDA0003087244230001121
微波小瓶中，将搅拌棒、6-氯-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)-3-硝基吡啶-2-胺28-A(1.3g，3.73mmol)、铁(1.665g，29.8mmol)以及氯化铵(0.798mg，14.91mmol)添加到每个单独小瓶中。将小瓶密封，用Ar脱气15min，注入AcOH(每个11.3mL)并用Ar吹扫另外5min。将两个小瓶在油浴中在110℃下加热1h。冷却之后，将两个小瓶用EtOAc稀释，将固体通过硅藻土过滤，以及将合并的混合物浓缩。
方案9，步骤2B
将来自步骤2A的粗残余物溶解在AcOH(12.8mL)中，温和温热并重复用移液管吸取到配备有搅拌棒的一个20mL的
Figure BDA0003087244230001123
微波小瓶中。注入Ac2O(0.881mL，9.32mmol)，并将混合物用Ar吹扫15min，并在160℃下加热1.5h，以及然后在25℃下加热18h。将混合物倒入500mL RBF中，并与甲苯重复共沸。添加DCM，紧接着添加在MeOH(10mL)中的7M NH3，随后浓缩。将粗游离碱浓缩/干载到二氧化硅上(用DCM)，并在40g二氧化硅柱上纯化(DCM/MeOH，0-10％)，得到4-(4-(5-氯-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苄基)吗啉28-B，为橙色油(2g，5.54mmol，74％产率，在DCM中的10％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:7.96(d,J＝8.3Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.25(d,J＝8.3Hz,1H),3.80–3.73(m,4H),3.62(s,2H),2.59–2.51(m,7H)。
方案9，步骤3
将装载有4-(4-(5-氯-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苄基)吗啉28-B(65mg，0.190mmol)、吡啶-4-基硼酸(25.6mg，0.209mmol)、Pd(PPh3)4(17.53mg，0.015mmol)以及NaHCO3(63.7mg，0.758mmol)的2-5mL的
Figure BDA0003087244230001131
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后注入脱气的二噁烷:H2O(1.52mL:0.38mL，4:1v/v)，并在Biotage微波反应器中加热到140°持续50min。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-10％)，得到4-(4-(2-甲基-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苄基)吗啉28，为绿色半固体(15mg，0.044mmol，23％产率，在DCM中的10％的MeOH)。1HNMR(CDCl3)δ:8.66(d,J＝6.2Hz,2H),8.10(d,J＝8.3Hz,1H),7.89(d,J＝6.1Hz,2H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),3.87–3.72(m,4H),3.66(s,2H),2.63(s,3H),2.60–2.51(m,4H)。13C NMR(CDCl3)δ:154.64,150.26,149.19,148.61,146.60,138.98,135.23,133.34,130.09,127.10,127.01,121.05,116.17,67.04,62.87,53.76,15.45。
Figure BDA0003087244230001141
以与在方案9，步骤2中所描绘的类似的方式，使用4-A来合成29-B。
3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-氯-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶29-B。
棕黄色固体(390mg，1.356mmol，49％产率，在己烷中的80％的EtOAc)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.93(d,J＝8.3Hz,1H),7.25(d,J＝8.3Hz,1H),6.97(d,J＝8.7Hz,1H),6.87–6.81(m,2H),6.11(s,2H),2.54(s,3H)。13C NMR(CDCl3)δ:153.90,148.62,148.47,148.33,145.15,133.54,128.76,127.53,121.17,118.81,108.78,108.47,102.11,15.01。
Figure BDA0003087244230001142
以与在方案9，步骤3中所描绘的类似的方式来合成29，
3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶29。
棕黄色固体(85mg，0.257mmol，74％产率，100％EtOAc)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.64(d,J＝6.2Hz,2H),8.05(d,J＝8.3Hz,1H),7.87(d,J＝6.1Hz,2H),7.76(d,J＝8.2Hz,1H),6.99(d,J＝8.1Hz,1H),6.96–6.71(m,2H),6.12(s,2H),2.58(s,3H)。
Figure BDA0003087244230001151
以与在方案9，步骤3中所描绘的类似的方式，使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑来合成30。
3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶30。
棕黄色固体(43mg，0.135mmol，48％产率，100％EtOAc)。
1H NMR(DMSO)δ:12.97(bs,1H),8.31–7.77(m,3H),7.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.21(d,J＝2.0Hz,1H),7.14(d,J＝8.2Hz,1H),7.04(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),6.19(s,2H),2.45(s,3H)。
Figure BDA0003087244230001152
以与在方案9，步骤3中所描绘的类似的方式，使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑来合成31。
3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶31。
绿色半固体(38mg，0.114mmol，55％产率，在DCM中的7％的MeOH)
1H NMR(CDCl3)δ:7.98–7.77(m,2H),7.55(s,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.22–6.76(m,3H),6.13(s,2H),3.93(s,3H),2.56(s,3H)。
Figure BDA0003087244230001161
以与在方案9，步骤1中所描绘的类似的方式，使用1H-苯并[d]咪唑-5-胺来合成32-A。
N-(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺32-A。
红色固体(1.24g，4.28mmol，86％产率)。
1H NMR(DMSO)δ:10.22(s,1H),8.54(d,J＝8.5Hz,1H),8.25(s,1H),7.90(d,J＝2.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.6Hz,1H),7.31(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),6.96(d,J＝8.6Hz,1H),3.57(bs,1H)。
Figure BDA0003087244230001162
以与在方案9，步骤2中所描绘的类似的方式来合成32-B。
3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-氯-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶32-B。
白色固体(222mg，0.782mmol，23％产率，在DCM中的18％的MeOH)。
1H NMR(DMSO)δ:12.79(s,1H),8.41(s,1H),8.10(d,J＝8.3Hz,1H),7.84–7.76(m,2H),7.38–7.29(m,2H),2.46(s,3H)。
Figure BDA0003087244230001171
以与在方案9，步骤3中所描绘的类似的方式来合成32。
3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-甲基-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶32。
白色半固体(40mg，0.123mmol，58％产率，在DCM中的20％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.64(d,J＝6.3Hz,2H),8.25(s,1H),8.13(d,J＝8.3Hz,1H),7.90(d,J＝6.2Hz,2H),7.86–7.78(m,3H),7.38(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),2.65(s,3H)。
Figure BDA0003087244230001172
以与在方案9，步骤3中所描绘的类似的方式，使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑来合成33。
3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶33。
白色固体(50mg，0.159mmol，56％产率，100％EtOAc)。
1H NMR(DMSO)δ:12.92(bs,2H),8.40(s,1H),8.05–7.89(m,3H),7.86–7.71(m,2H),7.60(d,J＝8.3Hz,1H),7.36(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),2.46(s,3H)。
Figure BDA0003087244230001181
以与在方案9，步骤1中所描绘的类似的方式，使用2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺来合成34-A。
N-(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺34-A。
橙色固体(730mg，2.041mmol，68％产率)。
1H NMR(DMSO)δ:13.99(bs,1H),10.26(s,1H),8.55(d,J＝8.6Hz,1H),8.07(d,J＝2.0Hz,1H),7.74(bs,J＝8.9Hz,1H),7.54–7.45(m,1H),7.00(d,J＝8.6Hz,1H)。
Figure BDA0003087244230001182
以与在方案9，步骤2中所描绘的类似的方式来合成34-B。
5-氯-2-甲基-3-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶34-B。
棕黄色固体(61mg，0.173mmol，9％产率，在DCM中的9％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:13.29(bs,1H),8.07(d,J＝8.3Hz,1H),7.82(bs,1H),7.57(bs,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),2.53(s,3H)。
Figure BDA0003087244230001191
以与在方案9，步骤3中所描绘的类似的方式来合成34。
2-甲基-5-(吡啶-4-基)-3-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶34。
棕黄色固体(41mg，0.104mmol，61％产率，在DCM中的8％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.69(d,J＝5.1Hz,2H),8.13(d,J＝8.3Hz,1H),7.96(d,J＝4.9Hz,3H),7.90(s,1H),7.83(d,J＝8.3Hz,1H),7.44(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),2.69(s,3H)。
Figure BDA0003087244230001192
以与在方案9，步骤1中所描绘的类似的方式，使用2-甲基苯并[d]噁唑-5-胺来合成35-A。
N-(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d]恶唑-5-胺35-A。
红色固体(1.14g，3.74mmol，94％产率)。
1H NMR(DMSO)δ:10.20(s,1H),8.54(d,J＝8.6Hz,1H),7.90(d,J＝2.1Hz,1H),7.66(d,J＝8.7Hz,1H),7.46(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),6.99(d,J＝8.5Hz,1H),2.63(s,3H)。
Figure BDA0003087244230001201
以与在方案9，步骤2中所描绘的类似的方式来合成35-B。
5-(5-氯-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯并[d]噁唑35-B。
棕黄色固体(343mg，1.148mmol，39％产率，100％EtOAc)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.97(d,J＝8.3Hz,1H),7.70–7.65(m,2H),7.33(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.27(d,J＝8.3Hz,1H),2.73(s,3H),2.55(s,3H)。13C NMR(CDCl3)δ:165.84,153.79,151.12,148.39,145.26,142.64,133.58,130.26,128.85,124.00,118.96,118.88,111.27,15.10,14.64。
Figure BDA0003087244230001202
以与在方案9，步骤3中所描绘的类似的方式来合成35，
2-甲基-5-(2-甲基-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯并[d]噁唑35。
绿色半固体(29mg，0.085mmol，25％产率，100％EtOAc)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.64(d,J＝5.2Hz,2H),8.13(d,J＝8.3Hz,1H),7.93–7.69(m,5H),7.42(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),2.76(s,3H),2.63(s,3H)。
Figure BDA0003087244230001211
以与在方案9，步骤3中所描绘的类似的方式，使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑来合成36。
2-甲基-5-(2-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯并[d]噁唑36。
棕黄色固体(33mg，0.100mmol，30％产率，在DCM中的8％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.02(s,2H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.77(d,J＝2.0Hz,1H),7.68(dd,J＝8.5,0.6Hz,1H),7.49(d,J＝8.2Hz,1H),7.41(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),2.74(s,3H),2.59(s,3H)。
Figure BDA0003087244230001221
以与在方案9，步骤1中所描绘的类似的方式，使用7-氨基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮来合成37-A。
7-((6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮37-A。
黑色固体(815mg，2.54mmol，83％产率)。
1H NMR(DMSO)δ:10.74(s,1H),10.03(s,1H),8.52(d,J＝8.6Hz,1H),7.32(d,J＝2.3Hz,1H),7.12(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),6.98(d,J＝8.6Hz,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),4.60(s,2H)。13C NMR(DMSO)δ:164.95,154.66,149.53,143.47,139.24,133.20,128.23,124.70,117.80,115.98,114.28,111.81,67.20。
Figure BDA0003087244230001222
以与在方案9，步骤2中所描绘的类似的方式来合成37-B。
7-(5-氯-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮37-B。
棕黄色固体(100mg，0.318mmol，13％产率，100％EtOAc)。
1H NMR(DMSO)δ:10.97(s,1H),8.06(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(d,J＝8.2Hz,1H),7.22(s,1H),7.17–7.05(m,2H),4.70(s,2H),2.45(s,3H)。
Figure BDA0003087244230001231
以与在方案9，步骤3中所描绘的类似的方式来合成37。
7-(2-甲基-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮37。
黄色固体(31mg，0.087mmol，27％产率，在DCM中的10％的MeOH)。
1H NMR(DMSO)δ:10.98(s,1H),8.64(d,J＝6.0Hz,2H),8.16(d,J＝8.3Hz,1H),8.03(d,J＝8.3Hz,1H),7.97(d,J＝6.1Hz,2H),7.31(d,J＝2.3Hz,1H),7.22(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),4.72(s,2H),2.52(s,3H)。13C NMR(DMSO)δ:165.11,155.47,150.71,149.42,147.69,146.26,143.94,135.41,129.37,128.20,127.30,122.15,121.10,116.61,116.57,116.09,67.18,15.42。
Figure BDA0003087244230001241
以与在方案9，步骤1中所描绘的类似的方式，使用1-((1R,5S,6s)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)乙-1-酮来合成38-A。
1-((1R,5S,6s)-6-((6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)乙-1-酮38-A。
黄色固体(460mg，1.297mmol，51％产率)。
1H NMR(DMSO)δ:8.50(s,1H),8.43(d,J＝8.5Hz,1H),6.88(d,J＝8.5Hz,1H),3.60–3.51(m,2H),3.45–3.35(m,2H),3.33(s,3H),2.55(t,J＝2.4Hz,1H),1.98–1.91(m,2H)
Figure BDA0003087244230001242
以与在方案9，步骤2中所描绘的类似的方式来合成38-B。
1-((1R,5S,6s)-6-(5-氯-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)乙-1-酮38-B。
浅黄色固体(203mg，0.698mmol，62％产率，在DCM中的8％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.71(d,J＝8.3Hz,1H),7.05(d,J＝8.3Hz,1H),4.04(d,J＝12.2Hz,1H),3.91(d,J＝10.5Hz,1H),3.74(dd,J＝10.5,4.6Hz,1H),3.51(dd,J＝12.2,4.7Hz,1H),2.84(t,J＝2.3Hz,1H),2.62–2.55(m,1H),2.57(s,3H),2.23(ddd,J＝7.9,4.5,2.3Hz,1H),1.97(s,3H)
Figure BDA0003087244230001251
以与在方案9，步骤3中所描绘的类似的方式来合成38。
1-((1R,5S,6s)-6-(2-甲基-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)乙-1-酮38。
绿色油(99mg，0.297mmol，86％产率，在DCM中的15％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.90–8.53(m,2H),8.07–7.85(m,3H),7.74(d,J＝8.3Hz,1H),4.23(d,J＝12.1Hz,1H),4.03(d,J＝10.4Hz,1H),3.90(dd,J＝10.4,4.5Hz,1H),3.68(dd,J＝12.2,4.7Hz,1H),3.01(t,J＝2.3Hz,1H),2.79–2.74(m,1H),2.72(s,3H),2.49–2.33(m,1H),2.12(s,3H)。13C NMR(CDCl3)δ:169.86,156.21,150.38,149.16,147.92,146.55,135.12,127.03,120.85,115.65,49.22,47.43,34.22,24.89,24.14,22.75,15.38。
Figure BDA0003087244230001261
以与在方案9，步骤1中所描绘的类似的方式，使用(S)-1-(3-氨基吡咯烷-1-基)乙-1-酮来合成39-A。
(S)-1-(3-((6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮39-A。
黄绿色油(559mg，1.631mmol，54％产率，在己烷中的18％的EtOAc)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.36(d,J＝8.6Hz,2H),6.68(d,J＝8.6Hz,1H),4.80(bs,1H),3.82(dd,J＝11.4,6.3Hz,1H),3.55–3.46(m,2H),3.46–3.09(m,1H),2.34(ddt,J＝12.9,7.7,6.4Hz,1H),2.10–1.89(m,1H),1.49(s,3H)。
Figure BDA0003087244230001262
以与在方案9，步骤2中所描绘的类似的方式来合成39-B。
(S)-1-(3-(5-氯-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮39-B。
红色油(407mg，1.46mmol，90％产率，在DCM中的13％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.85(dd,J＝8.3,6.6Hz,1H),7.18(t,J＝8.2Hz,1H),5.11–4.93(m,1H),4.44–3.48(m,4H),3.18–2.91(m,1H),2.73–2.64(m,3H),2.52–2.23(m,1H),2.18–2.08(m,3H)
Figure BDA0003087244230001271
以与在方案9，步骤3中所描绘的类似的方式来合成39。
(S)-1-(3-(2-甲基-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮39。
橙色半固体(44mg，0.137mmol，38％产率，在DCM中的16％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.81–8.65(m,2H),8.03(dd,J＝8.3,6.3Hz,1H),7.94–7.83(m,2H),7.76(dd,J＝15.3,8.3Hz,1H),5.21–4.99(m,1H),4.61–4.29(m,1H),4.24–3.89(m,2H),3.82–3.57(m,1H),3.26–3.08(m,1H),2.74(d,J＝8.8Hz,3H),2.57–2.31(m,1H),2.20–2.09(m,3H)。
Figure BDA0003087244230001272
以与在方案9，步骤1中所描绘的类似的方式，使用4-氨基苯甲酸乙酯来合成40-A。
4-((6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基)苯甲酸乙酯40-A。
黄色固体(1.2g，3.73mmol，55％产率)。
1H NMR(DMSO)δ:10.26(s,1H),8.51(d,J＝8.6Hz,1H),7.94(d,J＝8.9Hz,2H),7.70(d,J＝8.9Hz,2H),6.98(d,J＝8.5Hz,1H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),1.34(t,J＝7.0Hz,3H)。
Figure BDA0003087244230001281
以与在方案9，步骤2中所描绘的类似的方式来合成40-B。
4-(5-氯-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲酸乙酯40-B。
黄色油(148mg，0.469mmol，46％产率，100％DCM)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.24(d,J＝8.9Hz,2H),7.93(d,J＝8.3Hz,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,2H),7.23(d,J＝8.3Hz,1H),4.42(q,J＝7.1Hz,2H),2.56(s,3H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H)。
Figure BDA0003087244230001282
以与在方案9，步骤3中所描绘的类似的方式来合成40。
4-(2-甲基-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲酸乙酯40。
白色固体(133mg，0.371mmol，84％产率，8％MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.67(d,J＝6.3Hz,2H),8.33(d,J＝8.8Hz,2H),8.12(d,J＝8.3Hz,1H),7.90(d,J＝6.2Hz,2H),7.84(d,J＝8.3Hz,1H),7.62(d,J＝8.7Hz,2H),4.48(q,J＝7.1Hz,2H),2.67(s,3H),1.48(t,J＝7.1Hz,3H)。
13C NMR(CDCl3)δ:165.63,154.04,150.24,148.88,148.75,146.37,138.27,135.25,130.94,130.82,127.26,127.08,120.98,116.41,61.48,15.52,14.37。
Figure BDA0003087244230001291
以与在方案9，步骤1中所描绘的类似的方式，使用5-氨基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮来合成41-A。
5-((6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮41-A。
红色固体(313mg，1.115mmol，28％产率)。
1H NMR(DMSO)δ:9.83(s,1H),8.52(d,J＝8.6Hz,1H),7.84(d,J＝2.9Hz,1H),7.52(dd,J＝9.6,2.9Hz,1H),6.96(d,J＝8.6Hz,1H),6.43(d,J＝9.5Hz,1H),3.45(s,3H)。
Figure BDA0003087244230001292
以与在方案9，步骤2中所描绘的类似的方式来合成41-B。
5-(5-氯-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮41-B。
绿色固体(203mg，0.739mmol，66％产率，在DCM中的12％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.86(d,J＝8.3Hz,1H),7.56(d,J＝2.9Hz,1H),7.28(dd,J＝9.6,2.9Hz,1H),7.19(d,J＝8.3Hz,1H),6.64(d,J＝9.6Hz,1H),3.57(s,3H),2.50(s,3H)。13CNMR(CDCl3)δ:161.79,153.80,148.07,145.28,138.88,137.97,133.46,129.10,121.32,119.21,114.06,38.16,14.80。
Figure BDA0003087244230001301
以与在方案9，步骤3中所描绘的类似的方式来合成41。
1-甲基-5-(2-甲基-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮41。
白色半固体(75mg，0.236mmol，65％产率，在DCM中的10％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.71(d,J＝5.1Hz,2H),8.10(d,J＝8.2Hz,1H),7.90(d,J＝5.6Hz,2H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.59(dd,J＝2.8,0.6Hz,1H),7.42(dd,J＝9.6,2.9Hz,1H),6.79(dd,J＝9.6,0.6Hz,1H),3.69(s,3H),2.64(s,3H)。
Figure BDA0003087244230001302
以与在方案9，步骤1中所描绘的类似的方式，使用6-氨基烟腈来合成42-A。
6-((6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基)烟腈42-A。
棕色固体(1.3g，4.72mmol，67％产率)。
1H NMR(DMSO)δ:10.76(bs,1H),8.72(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),8.60(d,J＝8.6Hz,1H),8.29(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),8.03(dd,J＝8.8,0.9Hz,1H),7.34(d,J＝8.6Hz,1H)。13CNMR(DMSO)δ:154.22,153.35,152.47,146.45,142.50,139.13,132.22,118.10,117.73,113.17,103.41。
Figure BDA0003087244230001311
以与在方案9，步骤2中所描绘的类似的方式来合成42-B。
6-(5-氯-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)烟腈42-B。
白色固体(279mg，1.035mmol，37％产率，在己烷中的30％的EtOAc)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.89(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),8.37(dd,J＝8.5,0.8Hz,1H),8.26(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.98(d,J＝8.3Hz,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),2.91(s,3H)。13CNMR(CDCl3)δ:154.10,151.78,150.74,146.42,145.26,141.86,133.89,129.44,120.05,119.50,116.02,108.63,17.83。
Figure BDA0003087244230001312
以与在方案9，步骤3中所描绘的类似的方式来合成42。
6-(2-甲基-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)烟腈42。
浅黄色半固体(62mg，0.199mmol，67％产率，100％EtOAc)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.93(dd,J＝2.3,0.9Hz,1H),8.74(d,J＝6.1Hz,2H),8.56(dd,J＝8.5,0.9Hz,1H),8.31(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),8.14(d,J＝8.3Hz,1H),7.92(d,J＝5.9Hz,2H),7.89(d,J＝8.3Hz,1H),2.98(s,3H)。13C NMR(CDCl3)δ:155.23,151.83,151.15,150.50,148.90,147.62,146.08,141.53,135.45,127.82,120.96,119.47,117.25,116.10,108.41,18.09。
Figure BDA0003087244230001321
以与在方案9，步骤1中所描绘的类似的方式，使用4-甲氧基苯胺来合成43-A。
6-氯-N-(4-甲氧基苯基)-3-硝基吡啶-2-胺43-A。
橙色固体(927mg，3.31mmol，53％产率)。
1H NMR(DMSO)δ:10.05(s,1H),8.51(d,J＝8.6Hz,1H),7.47(d,J＝9.3Hz,2H),6.97(d,J＝9.3Hz,2H),6.94(d,J＝8.6Hz,1H),3.78(s,3H)。13C NMR(DMSO)δ:157.19,154.86,150.08,139.22,130.79,127.92,125.66,114.33,113.83,55.73。
Figure BDA0003087244230001331
以与在方案9，步骤2中所描绘的类似的方式来合成43-B。
5-氯-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶43-B。
粉色固体(305mg，1.114mmol，34％产率，在己烷中的40％的EtOAc)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.93(d,J＝8.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.9Hz,2H),7.23(d,J＝8.2Hz,1H),7.07(d,J＝9.0Hz,2H),3.89(s,3H),2.52(s,3H)。13C NMR(CDCl3)δ:160.06,154.01,148.37,145.06,133.57,128.69,128.51,126.61,118.72,115.05,55.61,15.03。
Figure BDA0003087244230001332
以与在方案9，步骤3中所描绘的类似的方式来合成43。
3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶43。
绿色半固体(7mg，0.022mmol，3％产率，在己烷中的20％的EtOAc)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.67(d,J＝6.2Hz,2H),8.10(d,J＝8.3Hz,1H),7.90(d,J＝6.3Hz,2H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.41(d,J＝9.1Hz,2H),7.14(d,J＝9.1Hz,2H),3.96(s,3H),2.61(s,3H)。
Figure BDA0003087244230001341
以与在方案9，步骤3中所描绘的类似的方式，使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺来合成44。
4-(2-甲基-3-(4-(吗啉代甲基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2-胺44。
白色半固体(280mg，0.699mmol，60％产率，在DCM中的11％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.13(dd,J＝5.4,0.8Hz,1H),8.07(d,J＝8.3Hz,1H),7.74(d,J＝8.3Hz,1H),7.60(d,J＝8.2Hz,2H),7.45(d,J＝8.6Hz,2H),7.24(dd,J＝5.4,1.5Hz,1H),7.17–7.10(m,1H),4.52(bs,2H),3.82–3.75(m,4H),3.65(s,2H),2.62(s,3H),2.61–2.44(m,4H)。13C NMR(CDCl3)δ:159.00,154.37,149.23,149.04,148.97,148.54,138.88,135.08,133.44,130.09,127.14,126.86,116.24,112.18,106.04,67.04,62.88,53.76,15.45。
Figure BDA0003087244230001342
以与在方案9，步骤3中所描绘的类似的方式，使用(2-羟基吡啶-4-基)硼酸来合成45。
4-(2-甲基-3-(4-(吗啉代甲基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮45。
白色固体(14mg，0.035mmol，60％产率，在DCM中的20％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:13.14(bs,1H),8.09(d,J＝8.3Hz,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),7.59(d,J＝8.3Hz,2H),7.46–7.37(m,3H),7.24(s,1H),6.98(d,J＝6.8Hz,1H),3.85–3.74(m,4H),3.65(s,2H),2.72–2.46(m,7H)。13C NMR(CDCl3)δ:155.03,152.09,149.04,147.78,139.07,135.48,134.27,133.20,130.11,127.09,126.88,116.79,116.57,105.89,67.04,62.85,53.77,15.42。(注意：吡啶酮C＝O不存在，也在其他相关的吡啶酮化合物中观察到)。
Figure BDA0003087244230001351
以与在方案9，步骤3中所描绘的类似的方式，使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺来合成46。
7-(5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮46。
灰白色半固体(8mg，0.021mmol，34％产率，在DCM中的15％的MeOH)。
1H NMR(DMSO)δ:10.99(s,1H),8.10(d,J＝8.2Hz,1H),7.96(d,J＝5.4Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(d,J＝2.2Hz,1H),7.19(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),7.05(d,J＝5.5Hz,1H),7.00(s,1H),5.98(s,2H),4.72(s,2H),2.49(s,3H)。
Figure BDA0003087244230001361
以与在方案9，步骤3中所描绘的类似的方式，使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺来合成47。
1-((1R,5S,6s)-6-(5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)乙-1-酮47。
棕黄色半固体(17mg，0.049mmol，47％产率，在DCM中的25％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.19(d,J＝5.4Hz,1H),7.96(d,J＝8.3Hz,1H),7.68(d,J＝8.3Hz,1H),7.32(dd,J＝5.4,1.5Hz,1H),7.19(s,1H),4.66(bs,2H),4.25(d,J＝12.2Hz,1H),4.04(d,J＝10.4Hz,1H),3.90(dd,J＝10.4,4.5Hz,1H),3.69(dd,J＝12.2,4.7Hz,1H),3.02(t,J＝2.3Hz,1H),2.80–2.71(m,1H),2.73(s,3H),2.52–2.41(m,1H),2.14(s,3H)。13CNMR(CDCl3)δ:169.94,159.10,155.94,148.97,148.62,148.57,134.91,126.89,115.75,112.00,105.81,49.26,47.48,34.24,24.90,24.14,22.75,15.37。
Figure BDA0003087244230001371
以与在方案9，步骤3中所描绘的类似的方式，使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺来合成48。
5-(5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮48。
绿色固体(50mg，0.150mmol，92％产率，在DCM中的13％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.15(d,J＝5.4Hz,1H),8.05(dd,J＝8.3,1.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.3Hz,1H),7.57(d,J＝2.9Hz,1H),7.41(dd,J＝9.6,2.9Hz,1H),7.22(dd,J＝5.4,1.5Hz,1H),7.15(s,1H),6.78(d,J＝9.6Hz,1H),4.61(s,2H),3.68(s,3H),2.62(s,3H)。
Figure BDA0003087244230001372
以与在方案9，步骤3中所描绘的类似的方式，使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺来合成49。
4-(3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2-胺49。
白色半固体(20mg，0.059mmol，83％产率，在DCM中的10％的MeOH)。
1H NMR(MeOD)δ:8.40(s,1H),8.11(d,J＝8.3Hz,1H),7.94–7.89(m,2H),7.85(bs,2H),7.45(d,J＝8.9Hz,1H),7.27–7.13(m,2H),5.51(s,1H),2.60(s,3H),注意：NH2不存在。
Figure BDA0003087244230001381
以与在方案9，步骤3中所描绘的类似的方式，使用(2-甲基吡啶-4-基)硼酸来合成50。
3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶50。
白色半固体(12mg，0.035mmol，50％产率，在DCM中的11％的MeOH)。
1H NMR(丙酮)δ:11.90(bs,1H),8.46(dd,J＝5.2,0.9Hz,1H),8.37(s,1H),8.10(d,J＝8.3Hz,1H),7.98(d,J＝8.3Hz,1H),7.92–7.86(m,2H),7.84–7.80(m,1H),7.78–7.72(m,1H),7.45(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),2.57(s,3H),2.51(s,3H)。
Figure BDA0003087244230001382
以与在方案9，步骤3中所描绘的类似的方式，使用(2,6-二甲基吡啶-4-基)硼酸来合成51。
3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶51。
透明的半固体(5mg，0.014mmol，20％产率，在DCM中的11％的MeOH)。
1H NMR(丙酮)δ:11.96(bs,1H),8.37(s,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(bs,2H),7.62(s,2H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),2.56(s,3H),2.45(s,6H)。
Figure BDA0003087244230001391
以与在方案9，步骤1中所描绘的类似的方式，使用4-吗啉代苯胺来合成52-A。
6-氯-N-(4-吗啉代苯基)-3-硝基吡啶-2-胺52-A。
黑色固体(1.95g，5.83mmol，87％产率)。
1H NMR(DMSO)δ:10.04(s,1H),8.51(d,J＝8.6Hz,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,2H),6.98(d,J＝9.1Hz,2H),6.93(d,J＝8.6Hz,1H),3.78–3.71(m,4H),3.17–3.09(m,4H)。13CNMR(DMSO)δ:154.91,149.95,149.03,139.25,129.56,127.82,124.89,115.47,113.69,66.55,48.95。
Figure BDA0003087244230001401
以与在方案9，步骤2中所描绘的类似的方式来合成52-B。
4-(4-(5-氯-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)吗啉52-B。
白色固体(865mg，2.63mmol，55％产率，100％DCM)。
1H NMR(丙酮)δ:7.97(d,J＝8.2Hz,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,2H),7.28(d,J＝8.2Hz,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,2H),3.88–3.81(m,4H),3.33–3.26(m,4H),2.48(s,3H)。13CNMR(丙酮)δ:154.39,151.83,148.76,143.97,133.94,128.63,128.23,125.44,117.91,115.42,66.42,48.44,14.12。
Figure BDA0003087244230001402
以与在方案9，步骤3中所描绘的类似的方式，使用(2-甲基吡啶-4-基)硼酸来合成52。
4-(4-(2-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)吗啉52。
澄清的油(54mg，0.140mmol，92％产率，在DCM中的10％的MeOH)。
1H NMR(CD2Cl2)δ:8.52(d,J＝5.2Hz,1H),8.07(d,J＝8.3Hz,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.75(s,1H),7.69(d,J＝5.3Hz,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,2H),7.14(d,J＝8.9Hz,2H),3.96–3.89(m,4H),3.36–3.29(m,4H),2.61(s,3H),2.57(s,3H)。13C NMR(CD2Cl2)δ:158.93,155.14,151.51,149.43,148.69,147.04,135.22,128.12,126.59,125.93,120.28,118.22,115.89,115.63,66.73,48.76,24.32,14.99。
Figure BDA0003087244230001411
以与在方案9，步骤3中所描绘的类似的方式，使用(2,6-二甲基吡啶-4-基)硼酸来合成53。
4-(4-(5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)吗啉53。
白色固体(8mg，0.020mmol，13％产率，在DCM中的8％的MeOH)。
1H NMR(丙酮)δ:8.05(d,J＝8.3Hz,1H),7.93(d,J＝8.3Hz,1H),7.65(s,2H),7.48(d,J＝8.9Hz,2H),7.22(d,J＝8.5Hz,2H),3.90–3.83(m,4H),3.36–3.29(m,4H),2.52(s,3H),2.49(s,6H)。
Figure BDA0003087244230001421
以与在方案9，步骤3中所描绘的类似的方式，使用(2-羟基吡啶-4-基)硼酸来合成54。
4-(2-甲基-3-(4-吗啉代苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮54。
黄色固体(21mg，0.054mmol，36％产率，在DCM中的11％的MeOH)。
1H NMR(DMSO)δ:11.56(bs,1H),8.09(d,J＝8.3Hz,1H),7.91(d,J＝8.3Hz,1H),7.47–7.38(m,3H),7.19–7.13(m,2H),6.97–6.91(m,1H),6.80(dd,J＝6.9,1.8Hz,1H),3.83–3.76(m,4H),3.30–3.23(m,4H),2.49(s,3H)
方案10
Figure BDA0003087244230001422
2-5mL的
Figure BDA0003087244230001423
微波小瓶装载有4-(2-甲基-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲酸乙酯40(11mg，0.031mmol)、3-吗啉代丙-1-胺(6.64mg，0.046mmol)、THF(0.29mL)，以及添加1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(2.56mg，0.018mmol)，并将混合物密封，用氩气脱气并在100℃下搅拌18h。将小瓶用DCM稀释并干载到硅胶上，并在4g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-9％)，得到4-(2-甲基-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺55，为白色半固体(12mg，0.026mmol，86％产率，在DCM中的9％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:8.67(d,J＝5.9Hz,2H),8.30(t,J＝4.3Hz,1H),8.18–8.06(m,3H),7.90(d,J＝5.9Hz,2H),7.85(d,J＝8.3Hz,1H),7.63(d,J＝8.5Hz,2H),3.87–3.75(m,4H),3.68(q,J＝5.5Hz,2H),2.82–2.48(m,9H),2.01–1.83(m,2H)。
Figure BDA0003087244230001431
以与在方案10中所描绘的类似的方式，使用吗啉来合成化合物56。
(4-(2-甲基-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)(吗啉代)甲酮56。
浅绿色半固体(12mg，0.030mmol，98％产率，在DCM中的10％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.69(d,J＝6.2Hz,2H),8.14(d,J＝8.3Hz,1H),7.90(d,J＝6.2Hz,2H),7.85(d,J＝8.3Hz,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,2H),7.61(d,J＝8.6Hz,2H),4.03–3.58(m,8H),2.67(s,3H)。
Figure BDA0003087244230001441
以与在方案10中所描绘的类似的方式，使用1-(氧杂环丁-3-基)哌嗪来合成化合物57。
(4-(2-甲基-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)甲酮57。
绿白色半固体(4mg，0.0088mmol，32％产率，在DCM中的10％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.69(d,J＝6.1Hz,2H),8.13(d,J＝8.3Hz,1H),7.90(d,J＝6.3Hz,2H),7.84(d,J＝8.3Hz,1H),7.70(d,J＝8.6Hz,2H),7.60(d,J＝8.7Hz,2H),4.78–4.57(m,4H),4.00–3.66(m,4H),3.64–3.52(m,1H),2.66(s,3H),2.54–2.28(m,4H)。
Figure BDA0003087244230001442
以与在方案10中所描绘的类似的方式，使用3,3-二氟环丁-1-胺来合成化合物58。
N-(3,3-二氟环丁基)-4-(2-甲基-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺58。
白色半固体(7mg，0.017mmol，60％产率，15％MeOH)。
1H NMR(DMSO)δ:9.04(d,J＝6.5Hz,1H),8.64(d,J＝6.0Hz,2H),8.21(d,J＝8.2Hz,1H),8.14–8.07(m,3H),7.99(d,J＝6.3Hz,2H),7.82(d,J＝8.6Hz,2H),4.38–4.21(m,1H),2.58(s,3H),1.26–1.22(m,4H)。
方案11
Figure BDA0003087244230001451
方案11，步骤1A
在20mL的
Figure BDA0003087244230001452
微波小瓶中，添加搅拌棒、N-(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺32-A(150mg，0.518mmol)、铁(289mg，5.18mmol)、氯化铵(277mg，5.18mmol)以及EtOH:AcOH(1.94mL:0.65mL，3:1v/v)。将小瓶密封，用Ar脱气15min，并在油浴中在100℃下加热2h。冷却之后，将混合物用EtOAc稀释，将固体通过硅藻土过滤并浓缩。将粗二苯胺转移到20mL的打兰(dram)小瓶中。
方案11，步骤1B
在20mL的打兰小瓶中，添加搅拌棒、来自步骤1A的粗二苯胺、以及95％AcOH:5％H2O(3.96mL:0.21mL)，溶解，以及然后冷却至0℃。添加NaNO2(104mg，1.502mmol)，并将混合物在0℃下搅拌2h，然后在30min内温热至25℃。将反应用H2O稀释并用10％的NaOH碱化。将沉淀物过滤，干载到硅胶上，并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-12％)，得到3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-氯-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶59-A，为棕黄色固体(120mg，0.443mmol，89％产率，在DCM中的12％的MeOH)。1H NMR(DMSO)δ:12.85(bs,1H),8.81–8.76(m,1H),8.43(s,1H),8.30(s,1H),7.91–7.86(m,2H),7.73–7.68(m,1H)。
方案11，步骤2
将装载有3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-氯-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶59-A(100mg，0.369mmol)、吡啶-4-基硼酸(54.5mg，0.443mmol)、Pd(PPh3)4(29.9mg，0.026mmol)以及NaHCO3(140mg，1.662mmol)的2-5mL的
Figure BDA0003087244230001461
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后注入脱气的二噁烷:H2O(2.77mL:0.92mL，3:1v/v)，并在Biotage微波反应器中加热到130°持续50min。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-13％)，得到3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(吡啶-4-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶59，为棕黄色固体(40mg，0.128mmol，35％产率，在DCM中的13％的MeOH)。1HNMR(DMSO)δ:12.86(bs,1H),8.87(d,J＝8.7Hz,1H),8.79(d,J＝6.2Hz,2H),8.49(d,J＝2.0Hz,1H),8.43(s,1H),8.34(d,J＝8.7Hz,1H),8.20(d,J＝5.9Hz,2H),8.06(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.91(d,J＝8.6Hz,1H)。
方案12
Figure BDA0003087244230001471
2-5mL的
Figure BDA0003087244230001474
微波小瓶装载有溶解在DCM(0.3mL)中的3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶29(20mg，0.061mmol)，以及添加70％mCPBA(23.88mg，0.097mmol)并将混合物加盖，在25℃下搅拌18h。将反应用甲醇逐滴淬灭并干载到硅胶上，并在4g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-11％)，得到4-(3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1λ4-吡啶-2-基鎓-1-醇盐60，为白色固体(6mg，0.017mmol，29％产率，在DCM中的11％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:8.24(d,J＝7.2Hz,2H),8.08(d,J＝8.3Hz,1H),7.95(d,J＝7.4Hz,2H),7.73(d,J＝8.3Hz,1H),7.03(dd,J＝7.7,0.8Hz,1H),6.96–6.87(m,2H),6.17(s,2H),2.61(s,3H)。
方案13
Figure BDA0003087244230001472
2-5mL的
Figure BDA0003087244230001473
微波小瓶装载有溶解在DCM:H2O(0.364mL:0.146mL，2.5:1v/v)中的3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶29(30mg，0.091mmol)，添加二氟甲亚磺酸锌(DFMS)(75mg，0.254mmol)以及TFA(0.007mL，0.091mmol)。将反应迅速搅拌并逐滴添加70％的TBHP水溶液(0.063mL，0.454mmol)并将混合物加盖且在25℃下搅拌18h。将小瓶用DCM和饱和碳酸氢钠稀释，然后用DCM萃取多次，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，并将有机层经Na2SO4干燥，浓缩，干载到硅胶上并在4g硅胶柱上纯化(DCM)，得到3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶61，为黄色半固体(13mg，0.034mmol，38％产率，100％DCM)。1HNMR(CDCl3)δ:8.70(d,J＝5.8Hz,1H),8.22(s,1H),8.12(d,J＝8.3Hz,1H),8.04(d,J＝5.2Hz,1H),7.85(d,J＝8.3Hz,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,1H),6.95–6.90(m,2H),6.71(t,J＝55.5Hz,1H),6.17(s,2H),2.62(s,3H)。
方案14
Figure BDA0003087244230001481
方案14，步骤1
125mL的爱伦美氏(Erlenmyer)烧瓶装载有搅拌棒、2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯(800mg，4.65mmol)、2,6-二氯-3-硝基吡啶(897mg，4.65mmol)、叔丁醇钾(1.043g，9.29mmol)、二噁烷(18mL)，密封并在25℃下搅拌4天。将混合物倒入H2O中，并添加饱和氯化铵直至形成沉淀物，将其过滤，用H2O和己烷洗涤，得到2-((6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基)噻唑-5-甲酸乙酯62-A，为深绿色固体(300mg，0.913mmol，20％产率)。
1H NMR(DMSO)δ:11.95(bs,1H),8.58(d,J＝8.4Hz,1H),8.20(s,1H),7.33(d,J＝8.5Hz,1H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H)。
方案14，步骤2A
在20mL的
Figure BDA0003087244230001492
微波小瓶中，添加搅拌棒、2-((6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基)噻唑-5-甲酸乙酯62-A(310mg，0.943mmol)、铁(527mg，9.43mmol)以及氯化铵(504mg，9.43mmol)。将小瓶密封，用Ar脱气15min，注入EtOH:AcOH(2.83mL:0.94mL，3:1v/v)并用Ar吹扫另外5min。将混合物在油浴中在115℃下加热1h。冷却之后，将混合物用EtOAc稀释，将固体通过硅藻土过滤，以及将混合物浓缩并用于步骤2B。
方案14，步骤2B
将来自步骤2A的粗残余物溶解在AcOH(5.3mL)中，温和温热并重复用移液管吸取到配备有搅拌棒的20mL的
Figure BDA0003087244230001491
微波小瓶中。注入Ac2O(0.357mL，3.77mmol)，并将混合物用Ar吹扫15min并在160℃下加热4h。冷却之后，将混合物用甲苯然后用DCM共沸，紧接着添加在MeOH(10mL)中的7M NH3，随后浓缩。将粗品浓缩/干载到二氧化硅上(用DCM)，并在4g二氧化硅柱上纯化(己烷/EtOAc，0-30％)，得到2-(5-氯-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)噻唑-5-甲酸乙酯62-B，为浅黄色固体(134mg，0.415mmol，44％产率，30％EtOAc)。1HNMR(CDCl3)δ:8.31(s,1H),7.98(d,J＝8.3Hz,1H),7.38(d,J＝8.3Hz,1H),4.46(q,J＝7.1Hz,2H),3.08(s,3H),1.46(t,J＝7.1Hz,3H)。13C NMR(CDCl3)δ:161.37,158.32,153.98,145.43,144.86,133.42,129.48,127.46,120.40,61.84,18.72,14.36。
方案14，步骤3
将装载有搅拌棒、2-(5-氯-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)噻唑-5-甲酸乙酯62-B(132mg，0.409mmol)以及DCM(2.27mL)的5mL的
Figure BDA0003087244230001502
微波小瓶在氩气球下冷却至-78℃。在15分钟内逐滴添加在甲苯中的DIBAL(1.2M，0.443mL，0.532mmol)。在-78℃下1.5h之后，将反应用MeOH逐滴淬灭，温热至室温，以及然后用H2O和10％NaOH。将小瓶打开盖，添加MgSO4，搅拌15min并通过硅藻土过滤。添加饱和碳酸氢钠溶液，以及然后将混合物用DCM萃取多次，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，并将有机层经MgSO4干燥，浓缩，干载到硅胶上并在12g硅胶柱上纯化(己烷/EtOAc，0-100％)，得到(2-(5-氯-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)噻唑-5-基)甲醇62-C，为黄色固体(30mg，0.107mmol，26％产率，100％EtOAc)。1H NMR(CDCl3)δ:7.97(d,J＝8.3Hz,1H),7.62(t,J＝0.9Hz,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),4.99(d,J＝0.9Hz,2H),2.98(s,3H),1.29(bs,1H)。
方案14，步骤4
在5mL的
Figure BDA0003087244230001501
微波小瓶(搅拌棒)中，将(2-(5-氯-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)噻唑-5-基)甲醇62-C(30mg，0.107mmol)溶解在DCM(0.822mL)中并冷却至0℃。将NBS(22.82mg，0.128mmol)和三苯基膦(33.6mg，0.128mmol)添加并搅拌1h。将混合物用DCM稀释，浓缩，干载到硅胶上并在4g硅胶柱上纯化(己烷/EtOAc，0-50％)，得到5-(溴甲基)-2-(5-氯-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)噻唑62-D，为白色固体(20mg，0.058mmol，55％产率，50％EtOAc)。1H NMR(CDCl3)δ:7.97(d,J＝8.3Hz,1H),7.67(t,J＝0.8Hz,1H),7.35(d,J＝8.3Hz,1H),4.79(d,J＝0.8Hz,2H),3.02(s,3H)。13C NMR(CDCl3)δ:155.23,153.84,145.57,145.27,138.53,134.40,133.30,129.37,120.11,22.87,18.22。
方案14，步骤5
将装载有搅拌棒、NaOH(4.89mg，0.122mmol)、二噁烷:H2O(1mL:0.2mL，5:1v/v)，3,3-二氟哌啶(8.14mg，0.061mmol)以及5-(溴甲基)-2-(5-氯-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)噻唑62-D(21mg，0.061mmol)的5mL的
Figure BDA0003087244230001511
微波小瓶加盖并在25℃下搅拌5h。将混合物用甲苯稀释，与甲苯共沸，浓缩，干载到硅胶上，并在4g硅胶柱上纯化(己烷/EtOAc，0-50％)，得到2-(5-氯-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-5-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)噻唑62-E，为白色固体(20mg，0.052mmol，85％产率，50％EtOAc)。1H NMR(CDCl3)δ:7.96(d,J＝8.3Hz,1H),7.54(t,J＝1.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),3.93(s,2H),2.99(s,3H),2.78(t,J＝11.2Hz,2H),2.62(t,J＝5.3Hz,2H),2.02–1.89(m,2H),1.88–1.80(m,2H)。
方案14，步骤6
将装载有2-(5-氯-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-5-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)噻唑62-E(14mg，0.036mmol)、吡啶-4-基硼酸(5.38mg，0.044mmol)、Pd(PPh3)4(3.37mg，0.00292mmol)以及NaHCO3(12.26mg，0.146mmol)的2-5mL的
Figure BDA0003087244230001512
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后注入脱气的二噁烷:H2O(0.547mL:0.182mL，3:1v/v)，并在Biotage微波反应器中加热到130°持续40min。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在4g硅胶柱上纯化(己烷/EtOAc，0-100％)，得到5-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-2-(2-甲基-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)噻唑62，为白色半固体(5mg，0.012mmol，32％产率，100％EtOAc)。1H NMR(CDCl3)δ:8.77(d,J＝6.3Hz,2H),8.12(d,J＝8.3Hz,1H),8.08(d,J＝6.1Hz,2H),7.91(d,J＝8.3Hz,1H),7.54(t,J＝1.1Hz,1H),3.97(s,2H),3.10(s,3H),2.83(t,J＝11.1Hz,2H),2.66(t,J＝5.3Hz,2H),2.10–1.83(m,4H)。
方案15
Figure BDA0003087244230001521
以与在方案14，步骤3中所描绘的类似的方式，通过还原57来合成化合物63。
2-甲基-3-(4-((4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶63。
白色半固体(3mg，0.0068mmol，10％产率，在DCM中的13％的MeOH)。
1H NMR(DMSO)δ:8.64(d,J＝6.0Hz,2H),8.20(d,J＝8.3Hz,1H),8.17(d,J＝7.9Hz,2H),8.08(d,J＝8.3Hz,1H),7.99(d,J＝6.1Hz,2H),7.74(d,J＝8.0Hz,2H),3.35–3.29(m,15H),2.58(s,3H)。
方案16
Figure BDA0003087244230001531
方案16，步骤1
以与在方案14，步骤3中所描绘的类似的方式，通过还原42来合成化合物64-A，将粗材料用于步骤2。
方案16，步骤25mL的螺帽小瓶装载有6-(2-甲基-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)烟醛64-A(16mg，0.036mmol)、吗啉(0.004mL，0.046mmol)、DCM(0.8mL)以及AcOH(2滴)，搅拌5分钟。添加NaBH(OAc)3(12.80mg，0.060mmol)，将混合物密封并在25℃下搅拌2h。将小瓶用DCM和10％NaOH稀释，然后用DCM萃取多次，用10％NaOH、H2O、盐水洗涤，并将有机层经Na2SO4干燥，浓缩，干载到硅胶上并在4g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-20％)，得到4-((6-(2-甲基-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡啶-3-基)甲基)吗啉64，为透明的半固体(1mg，0.00259mmol，7％产率，在DCM中的19％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:8.71(d,J＝6.2Hz,2H),8.62(s,1H),8.12(d,J＝8.3Hz,1H),8.07–8.02(m,2H),7.94(d,J＝6.2Hz,2H),7.85(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),3.85–3.77(m,4H),3.67(s,2H),2.89(s,3H),2.65–2.43(m,4H)。
方案17
Figure BDA0003087244230001541
方案17，步骤1
以与在方案14，步骤3中所描绘的类似的方式，通过还原40来合成化合物65-A。
4-(2-甲基-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲醛65-A。
白色固体(12mg，0.038mmol，58％产率，在DCM中的13％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:10.18(s,1H),8.66(d,J＝6.5Hz,2H),8.18(d,J＝8.7Hz,2H),8.13(d,J＝8.3Hz,1H),7.89(d,J＝6.1Hz,2H),7.85(d,J＝8.3Hz,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,2H),2.69(s,3H)。13C NMR(CDCl3)δ:190.95,153.86,150.23,148.90,148.76,146.31,139.53,136.09,135.23,130.91,127.75,127.40,120.99,116.62,15.59。
方案17，步骤2
5mL的螺帽小瓶装载有4-(2-甲基-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲醛65-A(15mg，0.048mmol)、3,3-二氟哌啶(6.94mg，0.057mmol)、DCM(0.477mL)以及AcOH(1滴)，搅拌5分钟。添加NaBH(OAc)3(17.19mg，0.081mmol)，将混合物密封并在25℃下搅拌2h。将小瓶用DCM和10％NaOH稀释，然后用DCM萃取多次，用10％NaOH、H2O、盐水洗涤，并将有机层经Na2SO4干燥，浓缩，干载到硅胶上并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-20％)，得到3-(4-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)-2-甲基-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶65，为透明的半固体(1mg，0.002384mmol，5％产率，在DCM中的9％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.67(d,J＝6.2Hz,2H),8.12(d,J＝8.3Hz,1H),7.90(d,J＝6.2Hz,2H),7.83(d,J＝8.3Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,2H),7.48(d,J＝8.5Hz,2H),3.75(s,2H),2.77(t,J＝11.2Hz,2H),2.65(s,3H),2.59(t,J＝5.3Hz,2H),2.03–1.77(m,4H)。
方案18
Figure BDA0003087244230001551
将装载有6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪(120mg，0.606mmol)、吡啶-4-基硼酸(82mg，0.667mmol)、Pd(PPh3)4(63mg，0.055mmol)以及NaHCO3(204mg，2.424mmol)的20mL的
Figure BDA0003087244230001552
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后注入脱气的二噁烷:H2O(3.73mL:0.93mL，4:1v/v)，并在Biotage微波反应器中加热到140°持续40min。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-8％)，得到6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪66，为白色固体(85mg，0.433mmol，72％产率，8％MeOH)。1H NMR(DMSO)δ:9.45(d,J＝1.5Hz,1H),9.21(dd,J＝1.5,0.7Hz,1H),8.70(d,J＝6.2Hz,2H),8.18(s,1H),8.01(d,J＝6.2Hz,2H),7.91(d,J＝1.1Hz,1H)。13C NMR(DMSO)δ:150.78,144.04,143.05,140.21,136.70,135.33,120.33,119.05,116.10。
方案19
Figure BDA0003087244230001561
方案19，步骤1
20mL的
Figure BDA0003087244230001562
微波小瓶装载有溶解在DCM(15mL)中的6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪(1.188g，6mmol)，以及分批添加N-氯代琥珀酰亚胺(881mg，6.60mmol)，并将混合物密封并在50℃下搅拌18h。将小瓶用DCM和10％NaOH稀释，然后用DCM萃取多次，用10％NaOH、H2O、盐水洗涤，并将有机层经Na2SO4干燥，浓缩，干载到硅胶上并在12g硅胶柱上纯化(己烷/EtOAc，0-25％)，得到6-溴-3-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪67-A，为白色固体(916mg，3.94mmol，66％产率，在己烷中的25％的EtOAc)。1H NMR(DMSO)δ:8.98(d,J＝1.3Hz,1H),8.77(d,J＝1.3Hz,1H),8.01(s,1H)。13C NMR(DMSO)δ:143.03,139.15,134.20,123.70,117.92,112.33。
方案19，步骤2
将装载有6-溴-3-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪67-A(500mg，2.151mmol)、吡啶-4-基硼酸(291mg，2.366mmol)、Pd(PPh3)4(224mg，0.194mmol)以及NaHCO3(723mg，8.60mmol)的20mL的
Figure BDA0003087244230001563
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后注入脱气的二噁烷:H2O(13.2mL:3.3mL，4:1v/v)，并在Biotage微波反应器中加热到140°持续1h。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-6％)，得到3-溴-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪67-B，为白色固体(296mg，1.283mmol，60％产率，6％MeOH)。1HNMR(DMSO)δ:9.26(d,J＝1.5Hz,1H),9.13(d,J＝1.5Hz,1H),8.71(d,J＝5.9Hz,2H),8.16(d,J＝6.2Hz,2H),8.04(s,1H)。13C NMR(DMSO)δ:150.72,143.57,143.34,139.49,136.64,133.76,120.82,115.37,112.90。
方案19，步骤3
将装载有3-溴-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪67-B(70mg，0.243mmol)、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基硼酸(44.3mg，0.267mmol)、Pd(PPh3)4(25.3mg，0.022mmol)以及NaHCO3(82mg，0.971mmol)的2-5mL的
Figure BDA0003087244230001572
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后注入脱气的二噁烷:H2O(1.5mL:2mL，0.75:1v/v)，并在Biotage微波反应器中加热到140°持续40min。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-5％)，得到3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪67，为白色固体(40mg，0.126mmol，52％产率，在DCM中的5％的MeOH)。1H NMR(DMSO)δ:9.26(d,J＝1.5Hz,1H),9.04(d,J＝1.5Hz,1H),8.68(d,J＝6.2Hz,2H),8.07(d,J＝6.3Hz,2H),8.03(s,1H),7.44(d,J＝1.7Hz,1H),7.30(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),6.16(s,2H)。13C NMR(DMSO)δ:150.61,148.55,148.34,144.13,143.54,140.61,136.28,135.73,127.98,122.85,121.37,120.91,116.05,109.67,109.06,101.99。
方案20
Figure BDA0003087244230001571
将装载有6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(386mg，2.5mmol)、吡啶-4-基硼酸(369mg，3mmol)、Pd(PPh3)4(202mg，0.175mmol)以及NaHCO3(840mg，10mmol)的20mL的
Figure BDA0003087244230001581
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后注入脱气的二噁烷:H2O(12.1mL:3mL，4:1v/v)，并在Biotage微波反应器中加热到130°持续1h。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-11％)，得到6-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪68，为棕黄色固体(56mg，0.284mmol，11％产率，在DCM中的11％的MeOH)。1H NMR(DMSO)δ:9.58(dd,J＝1.7,0.7Hz,1H),9.50(d,J＝0.7Hz,1H),9.42(d,J＝1.7Hz,1H),8.74(d,J＝6.2Hz,2H),8.02(d,J＝6.1Hz,2H)。
方案21
Figure BDA0003087244230001582
将装载有2-氯-5-甲氧基嘧啶(12.3mg，0.085mmol)、(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯D-2(30mg，0.094mmol)、Pd(PPh3)4(7.87mg，0.00681mmol)以及NaHCO3(28.6mg，0.341mmol)的2-5mL的
Figure BDA0003087244230001583
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后注入脱气的二噁烷:H2O(0.89mL:0.177mL，5:1v/v)，并在Biotage微波反应器中加热到140°持续50min。将反应冷却，添加37％的浓HCl(0.3mL)，搅拌1h并用10％的NaOH碱化。将混合物用DCM萃取，用10％NaOH、H2O、盐水洗涤，并将有机层经Na2SO4干燥，浓缩，干载到硅胶上并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-11％)，得到4-(5-甲氧基嘧啶-2-基)吡啶-2-胺69，为白色半固体(12mg，0.059mmol，70％产率，在DCM中的11％的MeOH)。1HNMR(CDCl3)δ:8.51(s,2H),8.21(d,J＝5.3Hz,1H),7.59(dd,J＝5.4,1.5Hz,1H),7.48(s,1H),4.55(s,2H),4.00(s,3H)。13C NMR(CDCl3)δ:159.13,155.91,152.79,148.78,146.38,143.36,112.37,106.58,56.06,29.70。
Figure BDA0003087244230001591
以与在方案21中所描绘的类似的方式，使用吡啶-4-基硼酸来合成化合物70。
5-甲氧基-2-(吡啶-4-基)嘧啶70。
白色固体(380mg，2.03mmol，98％产率，8％MeOH)。
1H NMR(DMSO)δ:8.77–8.61(m,4H),8.18(d,J＝6.1Hz,2H),4.00(s,3H)。
方案22
Figure BDA0003087244230001592
将装载有6-溴-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(50mg，0.236mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(51.9mg，0.236mmol)、Pd(PPh3)4(21.80mg，0.019mmol)以及NaHCO3(79mg，0.943mmol)的2-5mL的
Figure BDA0003087244230001593
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后注入脱气的二噁烷:H2O(1.965mL:0.393mL，5:1v/v)，并在Biotage微波反应器中加热到140°持续1h。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-18％)，得到4-(2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-胺71，为白色半固体(14mg，0.062mmol，26％产率，在DCM中的18％的MeOH)。1H NMR(DMSO)δ:13.11–12.35(m,1H),8.53(s,1H),8.07(s,1H),7.99(d,J＝5.4Hz,1H),6.88(dd,J＝5.4,1.6Hz,1H),6.78(s,1H),6.03(s,2H),2.56(s,3H)。
方案23
Figure BDA0003087244230001601
步骤1
将装载有3-溴-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(170mg，0.618mmol)23-A、(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(122mg，0.68mmol)、Pd(PPh3)4(50mg，0.043mmol)以及NaHCO3(208mg，2.47mmol)的2-5mL的
Figure BDA0003087244230001602
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后注入脱气的二噁烷:H2O(3.3mL:0.82mL，4:1v/v)，并在Biotage微波反应器中加热到130°持续50min。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-6％)，得到4-(6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯甲酸甲酯72，为黄色固体(150mg，0.454mmol，74％产率，在DCM中的6％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.85(d,J＝6.2Hz,2H),8.38–8.16(m,6H),7.93(d,J＝6.1Hz,2H),7.64(d,J＝9.5Hz,1H),4.00(s,3H)。13C NMR(CDCl3)δ:166.66,150.87,149.37,142.75,140.16,135.07,132.69,130.09,129.36,128.06,126.76,126.28,120.98,115.13,52.24。
Figure BDA0003087244230001611
以与在方案23中所描绘的类似的方式，使用4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉来合成化合物73。
4-(5-(6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)吗啉73。
橙色固体(20mg，0.056mmol，61％产率，在DCM中的15％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.99(dd,J＝2.4,0.8Hz,1H),8.82(d,J＝6.1Hz,2H),8.24(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),8.15(d,J＝9.4Hz,1H),8.07(s,1H),7.92(d,J＝6.1Hz,2H),7.56(d,J＝9.5Hz,1H),6.84(dd,J＝9.0,0.8Hz,1H),4.05–3.78(m,4H),3.78–3.44(m,4H)。13C NMR(CDCl3)δ:158.76,150.79,149.14,146.50,142.95,139.25,135.96,132.79,127.11,126.51,121.01,114.59,114.18,106.47,66.73,45.46。
Figure BDA0003087244230001612
以与在方案23中所描绘的类似的方式，使用2-(哌啶-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶来合成化合物74。
3-(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪74。
橙色固体(23mg，0.065mmol，71％产率，在DCM中的11％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.96(dd,J＝2.5,0.8Hz,1H),8.82(d,J＝6.3Hz,2H),8.17(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),8.14(d,J＝9.4Hz,1H),8.05(s,1H),7.93(d,J＝6.3Hz,2H),7.54(d,J＝9.4Hz,1H),6.84(dd,J＝9.0,0.8Hz,1H),3.85–3.48(m,4H),1.88–1.58(m,6H)。13C NMR(CDCl3)δ:150.77,149.02,146.60,143.03,139.22,137.48,135.80,134.60,133.41,132.55,126.42,121.02,113.91,106.49,46.20,25.57,24.74。
Figure BDA0003087244230001621
以与在方案23中所描绘的类似的方式，使用(3-甲氧基苯基)硼酸来合成化合物75。
3-(3-甲氧基苯基)-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪75。
绿色半固体(68mg，0.225mmol，79％产率，在DCM中的9％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.80(d,J＝6.1Hz,2H),8.17–8.11(m,2H),7.91(d,J＝6.1Hz,2H),7.77(dd,J＝2.6,1.6Hz,1H),7.69(ddd,J＝7.7,1.6,0.9Hz,1H),7.56(d,J＝9.5Hz,1H),7.46(t,J＝8.2,7.7Hz,1H),6.98(dd,J＝8.3,2.6Hz,1H),3.92(s,3H)。13C NMR(CDCl3)δ:159.78,150.73,148.97,142.99,139.59,134.27,129.81,129.52,128.82,126.52,120.96,119.26,114.44,113.82,112.35,55.35。
Figure BDA0003087244230001631
以与在方案23中所描绘的类似的方式，使用1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪来合成化合物76。
3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪76。
黄色半固体(22mg，0.062mmol，68％产率，在DCM中的30％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.96(dd,J＝2.5,0.8Hz,1H),8.80(d,J＝6.2Hz,2H),8.19(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),8.12(d,J＝9.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.90(d,J＝6.0Hz,2H),7.52(d,J＝9.5Hz,1H),6.82(dd,J＝9.0,0.8Hz,1H),3.77–3.53(m,4H),3.19–2.95(m,4H),2.14(bs,1H)。13C NMR(CDCl3)δ:158.85,150.73,149.05,146.47,142.96,139.16,135.85,132.62,127.24,126.42,121.00,114.06,113.92,106.50,46.18,45.92。
Figure BDA0003087244230001632
以与在方案23中所描绘的类似的方式，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚来合成化合物77。
3-(1H-吲哚-5-基)-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪77。
黄色固体(26mg，0.084mmol，85％产率，在DCM中的9％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.81(d,J＝6.2Hz,2H),8.66(bs,1H),8.45(s,1H),8.15(t,J＝4.7Hz,2H),7.95(d,J＝6.2Hz,2H),7.93–7.87(m,1H),7.62–7.47(m,2H),7.38–7.31(m,1H),6.79–6.47(m,1H)。
Figure BDA0003087244230001641
以与在方案23中所描绘的类似的方式，使用4-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)吗啉来合成化合物78。
4-(2-氟-4-(6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苄基)吗啉78。
绿色半固体(1.8mg，0.00462.mmol，16％产率，在DCM中的9％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.86(d,J＝6.2Hz,2H),8.21–8.12(m,2H),8.02–7.85(m,4H),7.62(d,J＝9.5Hz,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),3.85–3.74(m,4H),3.69(s,2H),2.69–2.49(m,4H)。
Figure BDA0003087244230001651
以与在方案23中所描绘的类似的方式，使用1-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)哌啶来合成化合物79。
3-(3-氟-4-(哌啶-1-基甲基)苯基)-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪79。
绿色半固体(6mg，0.015mmol，55％产率，在DCM中的9％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.87(d,J＝5.1Hz,2H),8.20(d,J＝8.3Hz,2H),8.02(d,J＝11.5Hz,1H),7.98–7.90(m,3H),7.77–7.60(m,1H),7.63(d,J＝9.4Hz,1H),2.83–2.46(m,4H),1.84–1.74(m,4H),1.63–1.53(m,2H),1.00–0.76(m,2H)。
方案24
Figure BDA0003087244230001652
方案24，步骤1
将装载有6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(115mg，0.749mmol)、(2-甲基吡啶-4-基)硼酸(411mg，3.0mmol)、Pd(PPh3)4(202mg，0.175mmol)以及NaHCO3(840mg，10.0mmol)的20mL的
Figure BDA0003087244230001653
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后注入脱气的二噁烷:H2O(12.1mL:3mL，4:1v/v)，并在Biotage微波反应器中加热到130°持续70min。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-10％)，得到6-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪80-A。
为白色固体(353mg，1.679mmol，67％产率，在DCM中的10％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:8.63(s,1H),8.14–7.41(m,6H),2.65(s,3H)。13C NMR(CDCl3)δ:159.52,149.99,149.59,143.03,138.42,134.83,126.06,120.50,118.15,117.18,115.44,24.62
方案24，步骤220mL的螺帽小瓶装载有溶解在DCM(12.9mL)中的6-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪80-A(353mg，1.679mmol)，并分批添加N-溴代琥珀酰亚胺(359mg，2.015mmol)，并将混合物密封且在25℃下搅拌18h。将小瓶用DCM和10％NaOH稀释，然后用DCM萃取多次，用10％NaOH、H2O、盐水洗涤，并将有机层经Na2SO4干燥，浓缩，干载到硅胶上并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-7％)，得到3-溴-6-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪80-B，为黄橙色固体(320mg，1.107mmol，66％产率，在DCM中的7％的MeOH)
1H NMR(CDCl3)δ:8.70(d,J＝5.2Hz,1H),8.07(d,J＝9.5Hz,1H),7.86(d,J＝0.7Hz,1H),7.81(s,1H),7.74(d,J＝5.4Hz,1H),7.57(d,J＝9.5Hz,1H),2.72(s,3H)。13CNMR(CDCl3)δ:159.69,150.33,150.15,142.73,139.25,135.25,126.30,120.63,118.29,115.43,101.52,24.74。
方案24，步骤3
将装载有3-溴-6-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪80-B(20mg，0.069mmol)、4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉(24.09mg，0.083mmol)、Pd(PPh3)4(5.6mg，0.00484mmol)以及NaHCO3(23.24mg，0.277mmol)的2-5mL的
Figure BDA0003087244230001671
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后注入脱气的二噁烷:H2O(0.8mL:0.2mL，4:1v/v)，并在Biotage微波反应器中加热到130°持续50min。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-10％)，得到4-(5-(6-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)吗啉80，为浅橙色固体(6.5mg，0.017mmol，25％产率，在DCM中的10％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.98(dd,J＝2.4,0.8Hz,1H),8.70(dd,J＝5.0,1.1Hz,1H),8.25(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),8.13(d,J＝9.4Hz,1H),8.06(s,1H),7.76–7.65(m,2H),7.53(d,J＝9.4Hz,1H),6.84(dd,J＝8.9,0.8Hz,1H),3.93–3.82(m,4H),3.74–3.59(m,4H),2.72(s,3H)。13C NMR(CDCl3)δ:159.57,158.75,152.21,150.13,149.52,146.52,143.34,135.96,133.12,132.67,127.06,126.41,120.58,118.29,114.45,106.45,66.74,45.46,24.78。
Figure BDA0003087244230001672
以与在方案24，步骤3所描绘的类似的方式，使用2-(哌啶-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶来合成化合物81。
6-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪81。
黄色固体(23mg，0.062mmol，90％产率，在DCM中的9％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.94(d,J＝2.6Hz,1H),8.68(dd,J＝4.9,1.1Hz,1H),8.17(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),8.11(d,J＝9.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.76–7.68(m,2H),7.50(d,J＝9.4Hz,1H),6.83(d,J＝8.9Hz,1H),3.90–3.39(m,4H),2.71(s,3H),1.80–1.53(m,6H)。13CNMR(CDCl3)δ:159.51,158.76,150.08,149.39,146.59,143.40,139.11,135.78,132.41,127.44,126.29,120.58,118.31,114.17,113.06,106.46,46.20,25.57,24.77,24.74。
方案25
Figure BDA0003087244230001681
方案25，步骤1
将装载有3-溴-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪23-A(100mg，0.363mmol)、2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(96mg，0.4mmol)、Pd(PPh3)4(29.4mg，0.025mmol)以及NaHCO3(122mg，1.454mmol)的2-5mL的
Figure BDA0003087244230001682
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后注入脱气的脱气的二噁烷:H2O(2.644mL:0.66mL，4:1v/v)，并在Biotage微波反应器中加热到130°持续40min。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-9％)，得到3-(6-氯吡啶-3-基)-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪82-A，为黄色固体(95mg，0.309mmol，85％产率，在DCM中的9％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:9.27(dd,J＝2.5,0.7Hz,1H),8.85(d,J＝6.1Hz,2H),8.41(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),8.24–8.20(m,2H),7.91(d,J＝6.0Hz,2H),7.66(d,J＝9.5Hz,1H),7.55(dd,J＝8.4,0.7Hz,1H)。
方案25，步骤2
将装载有Pd(OAc)2(2.63mg，0.012mmol)、XPhos(11.15mg，0.023mmol)、3-(6-氯吡啶-3-基)-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪82-A(40mg，0.130mmol)、3,3-二氟哌啶(22mg，0.182mmol)、Cs2CO3(127mg，0.390mmol)以及二噁烷(0.9mL)的2-5mL的
Figure BDA0003087244230001691
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，在油浴中加热到100℃持续18h。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-8％)，得到3-(6-(3,3-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪82，为黄绿色半固体(11mg，0.028mmol，22％产率，在DCM中的8％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:8.96(dd,J＝2.5,0.8Hz,1H),8.82(d,J＝6.0Hz,2H),8.23(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),8.14(d,J＝9.4Hz,1H),8.06(s,1H),7.92(d,J＝6.2Hz,2H),7.55(d,J＝9.5Hz,1H),6.88(dd,J＝9.0,0.8Hz,1H),3.97(t,J＝11.7Hz,2H),3.77–3.56(m,2H),2.26–2.05(m,2H),2.02–1.88(m,2H)。
Figure BDA0003087244230001701
以与在方案25，步骤2所描绘的类似的方式，使用1-(氧杂环丁-3-基)哌嗪来合成化合物83。
3-(6-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪83。
绿色半固体(8mg，0.019mmol，15％产率，在DCM中的19％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.98(dd,J＝2.5,0.7Hz,1H),8.82(d,J＝6.3Hz,2H),8.23(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),8.15(d,J＝9.4Hz,1H),8.06(s,1H),7.92(d,J＝6.1Hz,2H),7.55(d,J＝9.4Hz,1H),6.85(dd,J＝9.0,0.8Hz,1H),4.73(p,J＝6.3Hz,4H),3.85–3.67(m,4H),3.59(p,J＝6.4Hz,1H),2.61–2.36(m,4H)。
方案26
Figure BDA0003087244230001702
将装载有Pd(OAc)2(4.24mg，0.019mmol)、XPhos(18mg，0.038mmol)、3-溴-6-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪80-B(60.7mg，0.210mmol)、1-(氧杂环丁-3-基)哌嗪(38.8mg，0.273mmol)、Cs2CO3(205mg，0.629mmol)以及二噁烷(1.05mL)的2-5mL的
Figure BDA0003087244230001711
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，在油浴中加热到100℃持续18h。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-10％)，得到6-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪84，为黄色半固体(8mg，0.023mmol，11％产率，在DCM中的10％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:8.67(d,J＝5.3Hz,1H),8.00(d,J＝9.4Hz,1H),7.72(s,1H),7.69(dd,J＝5.2,1.8Hz,1H),7.42(d,J＝9.5Hz,1H),7.39(s,1H),4.87–4.67(m,4H),3.73–3.62(m,1H),3.51–3.40(m,4H),2.71(s,3H),2.70–2.64(m,4H)。
Figure BDA0003087244230001712
以与在方案26中所描绘的类似的方式，使用1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮来合成化合物85。
1-(4-(6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮85。
绿色半固体(3mg，0.00931mmol，6％产率，在DCM中的9％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.82(d,J＝6.2Hz,2H),8.04(d,J＝9.4Hz,1H),7.89(d,J＝6.0Hz,2H),7.47(d,J＝9.5Hz,1H),7.40(s,1H),4.05–3.69(m,4H),3.48–3.13(m,4H),2.21(s,3H)。
Figure BDA0003087244230001721
以与在方案26中所描绘的类似的方式，使用1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮来合成化合物86。
3-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪86。
绿色半固体(5mg，0.017mmol，11％产率，在DCM中的30％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.81(d,J＝6.2Hz,2H),8.01(d,J＝9.4Hz,1H),7.90(d,J＝6.1Hz,2H),7.43(d,J＝9.4Hz,1H),7.39(s,1H),3.52–3.41(m,4H),2.82–2.65(m,4H),2.46(s,3H)。
方案27
Figure BDA0003087244230001722
5mL的螺帽小瓶装载有3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪76(11mg，0.031mmol)、37％的甲醛水溶液(0.007mL，0.092mmol)、DCM(1mL)、THF(0.5mL)以及AcOH(1滴)，搅拌5分钟。添加NaBH(OAc)3(19.57mg，0.092mmol)，并将混合物密封并在25℃下搅拌18h。将小瓶用DCM和10％NaOH稀释，然后用DCM萃取多次，用10％NaOH、H2O、盐水洗涤，并将有机层经Na2SO4干燥，浓缩，干载到硅胶上并在4g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-29％)，得到3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪87，为橙色半固体(11mg，0.030mmol，96％产率，在DCM中的29％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.97(dd,J＝2.5,0.8Hz,1H),8.82(d,J＝6.1Hz,2H),8.21(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),8.14(d,J＝9.4Hz,1H),8.06(s,1H),7.92(d,J＝6.3Hz,2H),7.54(d,J＝9.4Hz,1H),6.85(dd,J＝9.0,0.8Hz,1H),3.75–3.68(m,4H),2.64–2.56(m,4H),2.41(s,3H)。13C NMR(CDCl3)δ:158.65,150.77,149.09,146.51,142.98,139.20,135.90,132.69,127.25,126.47,121.01,114.09,114.01,106.59,54.86,46.23,45.03。
方案28
Figure BDA0003087244230001731
2-5mL的
Figure BDA0003087244230001732
微波小瓶装载有4-(6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯甲酸甲酯72(15mg，0.045mmol)、3-吗啉代丙-1-胺(19.65mg，0.136mmol)、THF(0.43mL)，以及添加1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(6.32mg，0.045mmol)，并将混合物密封，用氩气脱气10分钟并在100℃下搅拌18h。将小瓶用DCM稀释并干载到硅胶上，并在4g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-30％)，得到N-(3-吗啉代丙基)-4-(6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯甲酰胺88，为黄色固体(9mg，0.020mmol，45％产率，在DCM中的30％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:8.85(d,J＝6.1Hz,2H),8.73(s,1H),8.28(d,J＝8.7Hz,2H),8.25(s,1H),8.20(d,J＝9.5Hz,1H),8.03(d,J＝8.2Hz,2H),7.94(d,J＝6.3Hz,2H),7.64(d,J＝9.4Hz,1H),3.85–3.74(m,4H),3.67(q,J＝5.5Hz,2H),3.41–3.30(m,2H),2.69–2.43(m,4H),2.05(t,J＝5.9Hz,2H)。
方案29
Figure BDA0003087244230001741
方案29，步骤1
将装载有3-溴-6-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪80-B(170mg，0.588mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(164mg，0.706mmol)、Pd(PPh3)4(47.6mg，0.041mmol)以及NaHCO3(198mg，2.352mmol)的2-5mL的
Figure BDA0003087244230001742
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后注入脱气的二噁烷:H2O(3.136mL:0.784mL，4:1v/v)，并在Biotage微波反应器中加热到130°持续50min。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-7％)，得到4-(6-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯甲醛89-A，为绿色固体(175mg，0.557mmol，95％产率，在DCM中的7％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:10.10(s,1H),8.73(dd,J＝5.2,0.8Hz,1H),8.39(d,J＝8.2Hz,2H),8.29(s,1H),8.20(d,J＝9.5Hz,1H),8.08(d,J＝8.2Hz,2H),7.78–7.72(m,2H),7.64(d,J＝9.5Hz,1H),2.74(s,3H)
方案29，步骤2
5mL的螺帽小瓶装载有4-(6-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯甲醛89-A(30mg，0.095mmol)、3,3-二氟哌啶(13.87mg，0.115mmol)、DCM(1mL)以及AcOH(1滴)，搅拌5分钟。添加NaBH(OAc)3(34.4mg，0.162mmol)，并将混合物密封并在25℃下搅拌24h。将小瓶用DCM和10％NaOH稀释，然后用DCM萃取多次，用10％NaOH、H2O、盐水洗涤，并将有机层经Na2SO4干燥，浓缩，干载到硅胶上并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-11％)，得到3-(4-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪89，为黄色半固体(28mg，0.067mmol，70％产率，在DCM中的11％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:8.69(dd,J＝5.2,0.8Hz,1H),8.23–8.01(m,4H),7.78–7.67(m,2H),7.60–7.48(m,3H),3.70(s,2H),2.71(s,5H),2.54(t,J＝5.3Hz,2H),2.05–1.73(m,4H)。
Figure BDA0003087244230001751
以与在方案26中所描绘的类似的方式，使用吗啉来合成化合物90。
4-(4-(6-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苄基)吗啉90。
绿色半固体(26mg，0.067mmol，71％产率，11％MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.69(dd,J＝5.2,0.9Hz,1H),8.23–8.04(m,4H),7.77–7.69(m,2H),7.58–7.48(m,3H),3.84–3.69(m,4H),3.60(s,2H),2.71(s,3H),2.58–2.43(m,4H)。13CNMR(CDCl3)δ:159.56,150.11,149.37,143.35,139.53,138.05,133.91,129.54,128.88,127.28,126.67,126.43,120.57,118.24,114.61,67.04,63.21,53.71,24.76。
Figure BDA0003087244230001761
以与在方案29，步骤2中所描绘的类似的方式，使用(1S,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷来合成化合物91。
(1S,4R)-5-(4-(6-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苄基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷91。
绿色半固体(9mg，0.023mmol，36％产率，13％MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.71(d,J＝5.3Hz,1H),8.17–8.10(m,4H),7.77(s,1H),7.75(d,J＝5.4Hz,1H),7.63–7.52(m,3H),4.48(s,1H),4.20(d,J＝7.7Hz,1H),3.98–3.80(m,2H),3.71(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),3.58(s,1H),2.98(d,J＝11.3Hz,1H),2.85–2.58(m,4H),1.99(d,J＝9.7Hz,1H),1.81(d,J＝9.9Hz,1H)。
Figure BDA0003087244230001762
以与在方案29，步骤2中所描绘的类似的方式，使用哌啶来合成化合物92。
6-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪92。
黄色半固体(18mg，0.047mmol，74％产率，在DCM中的20％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.70(dd,J＝5.2,0.9Hz,1H),8.18–7.99(m,4H),7.78–7.69(m,2H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.56(d,J＝9.5Hz,1H),3.73(s,2H),2.71(s,3H),2.69–2.45(m,4H),1.80–1.68(m,4H),1.62–1.39(m,2H)。
Figure BDA0003087244230001771
以与在方案29，步骤2中所描绘的类似的方式，使用4,4-二甲基哌啶来合成化合物93。
3-(4-((4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪93。
黄色固体(9mg，0.022mmol，34％产率，在DCM中的25％的MeOH)。
\1H NMR(CDCl3)δ:8.71(d,J＝6.2Hz,1H),8.20(d,J＝8.2Hz,2H),8.18–8.12(m,2H),7.81–7.69(m,4H),7.58(d,J＝9.5Hz,1H),4.04(bs,2H),3.23–3.11(m,2H),3.01–2.81(m,4H),2.72(s,3H),1.82–1.59(m,2H),1.03(s,6H)。
Figure BDA0003087244230001781
以与在方案29，步骤2中所描绘的类似的方式，使用(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯，紧接着用37％浓HCl水解来合成化合物94。
(R)-3-(4-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪94。
绿色油(7mg，0.014mmol，22％产率，在DCM中的20％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.71(dd,J＝5.3,0.8Hz,1H),8.18–8.10(m,4H),7.80–7.76(m,1H),7.75(dd,J＝5.2,1.8Hz,1H),7.57(d,J＝9.4Hz,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,2H),3.61(d,J＝1.9Hz,2H),3.04–2.98(m,2H),2.98–2.90(m,1H),2.89–2.82(m,2H),2.73(s,3H),2.15–2.02(m,1H),1.82–1.74(m,1H),1.71(bs,1H),1.07(d,J＝6.4Hz,3H)。
方案30
Figure BDA0003087244230001782
方案30，步骤1
将装载有3-溴-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪23-A(170mg，0.618mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(172mg，0.742mmol)、Pd(PPh3)4(50mg，0.043mmol)以及NaHCO3(208mg，2.472mmol)的2-5mL的
Figure BDA0003087244230001791
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后注入脱气的二噁烷:H2O(3.296mL:0.824mL，4:1v/v)，并在Biotage微波反应器中加热到140°持续0.5h。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-8％)，得到4-(6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯甲醛95-A，为黄色固体(110mg，0.366mmol，59％产率，在DCM中的8％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:10.09(s,1H),8.85(d,J＝6.0Hz,2H),8.37(d,J＝8.4Hz,2H),8.29(s,1H),8.20(d,J＝9.4Hz,1H),8.07(d,J＝8.7Hz,2H),7.92(d,J＝6.2Hz,2H),7.65(d,J＝9.5Hz,1H)。13C NMR(CDCl3)δ:191.47,150.92,149.56,142.66,140.42,135.50,135.41,134.14,130.22,127.76,126.86,126.68,120.99,115.46。
方案30，步骤2
5mL的螺帽小瓶装载有4-(6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯甲醛95-A(20mg，0.067mmol)、3,3-二氟哌啶(12.1mg，0.10mmol)、DCM(1mL)以及AcOH(1滴)，搅拌5分钟。添加NaBH(OAc)3(24mg，0.113mmol)，并将混合物密封并在25℃下搅拌24h。将小瓶用DCM和10％NaOH稀释，然后用DCM萃取多次，用10％NaOH、H2O、盐水洗涤，并将有机层经Na2SO4干燥，浓缩，干载到硅胶上并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-10％)，得到3-(4-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪95，为黄色半固体(10mg，0.025mmol，37％产率，在DCM中的10％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:8.84(d,J＝6.2Hz,2H),8.21–8.11(m,4H),7.94(d,J＝6.2Hz,2H),7.59(d,J＝9.4Hz,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,2H),3.71(s,2H),2.73(t,J＝11.3Hz,2H),2.67–2.41(m,2H),2.08–1.77(m,4H)。
Figure BDA0003087244230001801
以与在方案30，步骤2中所描绘的类似的方式，使用吗啉来合成化合物96。
4-(4-(6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苄基)吗啉96。
黄色半固体(11mg，0.030mmol，45％产率，在DCM中的14％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.83(d,J＝6.2Hz,2H),8.21–8.14(m,2H),8.13(d,J＝8.4Hz,2H),7.94(d,J＝6.1Hz,2H),7.59(d,J＝9.5Hz,1H),7.54(d,J＝8.7Hz,2H),3.87–3.69(m,4H),3.61(s,2H),2.68–2.38(m,4H)。
Figure BDA0003087244230001802
以与在方案30，步骤2中所描绘的类似的方式，使用吗啉来合成化合物97。
3-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪97。
绿色半固体(12mg，0.032mmol，49％产率，在DCM中的21％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.83(d,J＝6.1Hz,2H),8.26–8.12(m,4H),7.92(d,J＝6.1Hz,2H),7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.60(d,J＝9.5Hz,1H),4.00(s,2H),2.98–2.67(m,4H),2.03–1.82(m,4H),1.69–1.49(m,2H)。
Figure BDA0003087244230001811
以与在方案30，步骤2中所描绘的类似的方式，使用3,3-二氟吡咯烷来合成化合物98。
3-(4-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪98。
绿色半固体(12mg，0.031mmol，46％产率，在DCM中的9％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.83(d,J＝6.1Hz,2H),8.20–8.15(m,2H),8.13(d,J＝8.6Hz,2H),7.93(d,J＝6.1Hz,2H),7.59(d,J＝9.5Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H),3.75(s,2H),2.98(t,J＝13.2Hz,2H),2.84(t,J＝6.9Hz,2H),2.42–2.26(m,2H)。
Figure BDA0003087244230001812
以与在方案30，步骤2中所描绘的类似的方式，使用3-氟氮杂环丁烷来合成化合物99。
3-(4-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯基)-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪99。
黄绿色半固体(9mg，0.025mmol，38％产率，在DCM中的9％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.83(d,J＝6.2Hz,2H),8.25–8.04(m,4H),7.94(d,J＝6.1Hz,2H),7.59(d,J＝9.4Hz,1H),7.49(d,J＝8.3Hz,2H),5.33–5.08(m,1H),3.91–3.59(m,4H),3.34–3.18(m,2H)。
Figure BDA0003087244230001821
以与在方案30，步骤2中所描绘的类似的方式，使用4-甲基哌嗪来合成化合物100。
3-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪100。
黄绿色油(15mg，0.039mmol，59％产率，在DCM中的32％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.83(d,J＝6.0Hz,2H),8.16(d,J＝9.5Hz,2H),8.11(d,J＝8.5Hz,2H),7.93(d,J＝6.2Hz,2H),7.58(d,J＝9.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.5Hz,2H),3.63(s,2H),2.56(s,8H),2.35(s,3H)。13C NMR(CDCl3)δ:150.78,149.00,143.01,139.50,138.47,134.01,129.55,129.02,127.12,126.69,126.54,121.00,114.35,62.75,55.12,53.07,45.98。
Figure BDA0003087244230001831
以与在方案30，步骤2中所描绘的类似的方式，使用哌啶-3-醇来合成化合物101。
1-(4-(6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苄基)哌啶-3-醇101。
绿色油(17mg，0.044mmol，66％产率，在DCM中的21％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.83(d,J＝5.9Hz,2H),8.20–8.08(m,4H),7.94(d,J＝5.9Hz,2H),7.59(d,J＝9.5Hz,1H),7.53(d,J＝8.2Hz,2H),3.92(s,1H),3.67(s,2H),2.66–2.56(m,4H),2.46–2.33(m,2H),1.90(bs,1H),1.70–1.60(m,2H)。
Figure BDA0003087244230001832
以与在方案30，步骤2中所描绘的类似的方式，使用3,3-二氟氮杂环丁烷来合成化合物102。
3-(4-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯基)-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪102。
绿色半固体(17mg，0.045mmol，85％产率，在DCM中的8％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.84(d,J＝6.2Hz,2H),8.22–8.16(m,2H),8.14(d,J＝8.7Hz,2H),7.94(d,J＝6.1Hz,2H),7.59(d,J＝9.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,2H),3.86(s,2H),3.69(t,J＝12.0Hz,4H)。
Figure BDA0003087244230001841
以与在方案30，步骤2中所描绘的类似的方式，使用吡咯烷来合成化合物103。
6-(吡啶-4-基)-3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪103。
黄绿色半固体(6mg，0.017mmol，36％产率，在DCM中的30％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.84(d,J＝6.1Hz,2H),8.21(d,J＝8.3Hz,2H),8.19–8.09(m,2H),7.93(d,J＝6.1Hz,2H),7.76(d,J＝7.9Hz,2H),7.61(d,J＝9.5Hz,1H),4.10(s,2H),3.26–2.92(m,4H),2.22–1.88(m,4H)。
Figure BDA0003087244230001842
以与在方案30，步骤2中所描绘的类似的方式，使用1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮来合成化合物104。
1-(4-(4-(6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苄基)哌嗪-1-基)乙-1-酮104。
绿色半固体(14mg，0.034mmol，73％产率，在DCM中的10％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.83(d,J＝6.0Hz,2H),8.29–8.06(m,4H),7.94(d,J＝6.1Hz,2H),7.59(d,J＝9.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),3.76–3.64(m,2H),3.63(s,2H),3.58–3.45(m,2H),2.64–2.44(m,4H),2.12(s,3H)。
方案31
Figure BDA0003087244230001851
方案31，步骤1
将装载有3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(500mg，2.151mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(549mg，2.366mmol)、Pd(PPh3)4(124mg，0.108mmol)以及NaHCO3(723mg，8.6mmol)的20mL的
Figure BDA0003087244230001852
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后注入脱气的二噁烷:H2O(12.3mL:3.07mL，4:1v/v)，并在油浴中加热到140°持续1h。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-8％)，得到4-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯甲醛105-A，为橙色半固体(520mg，2.018mmol，94％产率，在DCM中的8％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:10.05(s,1H),8.27(d,J＝8.6Hz,2H),8.21(s,1H),8.05–7.96(m,3H),7.16(d,J＝9.4Hz,1H)。
方案31，步骤2
20mL的螺帽小瓶装载有4-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯甲醛105-A(200mg，0.776mmol)、吗啉(0.1mL，1.164mmol)、DCM(7.76mL)以及AcOH(5滴)，搅拌5分钟。添加NaBH(OAc)3(214mg，1.009mmol)，并将混合物密封并在25℃下搅拌24h。将小瓶用DCM和10％NaOH稀释，然后用DCM萃取多次，用10％NaOH、H2O、盐水洗涤，并将有机层经Na2SO4干燥，浓缩，干载到硅胶上并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-7％)，得到4-(4-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苄基)吗啉105-B，为绿色半固体(99mg，0.301mmol，39％产率，在DCM中的7％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:8.08(s,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,2H),7.98(d,J＝9.4Hz,1H),7.51(d,J＝7.6Hz,2H),7.11(d,J＝9.4Hz,1H),3.80–3.73(m,4H),3.59(s,2H),2.63–2.43(m,4H)。
方案31，步骤3
将装载有4-(4-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苄基)吗啉105-B(33mg，0.1mmol)、(3-氟吡啶-4-基)硼酸(14.14mg，0.1mmol)、Pd(PPh3)4(4.64mg，0.004mmol)以及NaHCO3(33.7mg，0.401mmol)的2-5mL的
Figure BDA0003087244230001861
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后注入脱气的二噁烷:H2O(0.8mL:0.2mL，4:1v/v)，并在油浴中加热到140°持续1h。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-5％)，得到4-(4-(6-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苄基)吗啉105，为黄色半固体(10mg，0.026mmol，26％产率，在DCM中的5％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:8.70(d,J＝2.7Hz,1H),8.63(dd,J＝5.0,1.0Hz,1H),8.18(s,1H),8.16(d,J＝9.4Hz,1H),8.10(d,J＝8.3Hz,2H),7.93(ddd,J＝6.5,5.0,0.5Hz,1H),7.64(dd,J＝9.5,1.8Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),3.83–3.72(m,4H),3.60(s,2H),2.62–2.41(m,4H)。
Figure BDA0003087244230001871
以与在方案31，步骤3中所描绘的类似的方式，使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烟腈来合成化合物106。
4-(3-(4-(吗啉代甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)烟腈106。
透明的半固体(4mg，0.01009mmol，10％产率，在DCM中的9％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:9.12(d,J＝0.8Hz,1H),8.98(d,J＝5.2Hz,1H),8.25(d,J＝9.4Hz,1H),8.21(s,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,2H),7.80(dd,J＝5.2,0.8Hz,1H),7.56–7.50(m,3H),3.80–3.69(m,4H),3.60(s,2H),2.59–2.45(m,4H)。
Figure BDA0003087244230001872
以与在方案31，步骤3中所描绘的类似的方式，使用2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶来合成化合物107。
4-(4-(6-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苄基)吗啉107。
绿色半固体(12mg，0.030mmol，30％产率，在DCM中的6％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.35(dd,J＝5.4,0.7Hz,1H),8.17–8.08(m,4H),7.57–7.49(m,4H),7.39–7.31(m,1H),4.05(s,3H),3.81–3.72(m,4H),3.60(s,2H),2.59–2.46(m,4H)。
Figure BDA0003087244230001881
以与在方案31，步骤3中所描绘的类似的方式，使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺来合成化合物108。
4-(3-(4-(吗啉代甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶-2-胺108。
黄绿色半固体(15mg，0.039mmol，37％产率，15％MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.27(d,J＝5.3Hz,1H),8.16–8.05(m,4H),7.55–7.45(m,3H),7.26(dd,J＝5.4,1.5Hz,1H),7.16–7.08(m,1H),4.71(s,2H),3.82–3.69(m,4H),3.61(s,2H),2.64–2.47(m,4H)。13C NMR(CDCl3)δ:159.14,149.62,149.27,144.88,139.61,137.89,133.80,129.54,128.82,127.38,126.69,126.29,114.78,111.81,105.92,67.03,63.22,53.71。
Figure BDA0003087244230001891
6-氯-3-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
绿色半固体(30mg，0.092mmol，12％产率，在DCM中的8％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.07(s,1H),8.02(d,J＝8.1Hz,2H),7.97(d,J＝9.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.10(d,J＝9.4Hz,1H),3.67(s,2H),2.58–2.53(m,4H),1.77–1.63(m,4H),1.63–1.36(m,2H)。
Figure BDA0003087244230001892
以与在方案31，步骤1中所描绘的类似的方式，使用1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)哌啶，以及以与在方案31，步骤3中所描绘的类似的方式，使用(3-氟吡啶-4-基)硼酸来合成化合物109。
6-(3-氟吡啶-4-基)-3-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪109。
黄绿色半固体(5.5mg，0.014mmol，19％产率，在DCM中的18％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.69(d,J＝2.8Hz,1H),8.63(dd,J＝4.9,1.1Hz,1H),8.18(s,1H),8.15(d,J＝9.5Hz,1H),8.09(d,J＝8.4Hz,2H),7.94(ddd,J＝6.6,5.0,0.5Hz,1H),7.64(dd,J＝9.5,1.9Hz,1H),7.51(dd,J＝8.0,0.6Hz,2H),3.58(s,2H),2.51–2.42(m,4H),1.70–1.56(m,4H),1.55–1.40(m,2H)。
Figure BDA0003087244230001901
以与在方案31，步骤1中所描绘的类似的方式，使用1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)哌啶，以及以与在方案31，步骤3中所描绘的类似的方式，使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺来合成化合物110。
4-(3-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶-2-胺110。
黄绿色半固体(5mg，0.013mmol，20％产率，在DCM中的14％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.27(dd,J＝5.4,0.8Hz,1H),8.13–8.07(m,4H),7.54–7.47(m,3H),7.27(dd,J＝5.4,1.6Hz,1H),7.17–7.08(m,1H),4.67(s,2H),3.58(s,2H),2.56–2.36(m,4H),1.75–1.59(m,4H),1.55–1.42(m,2H)。
方案32
Figure BDA0003087244230001902
方案32，步骤1
将装载有3-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(250mg，1.075mmol)、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)吗啉(272mg，0.896mmol)、Pd(PPh3)4(62mg，0.054mmol)以及NaHCO3(301mg，3.58mmol)的20mL的
Figure BDA0003087244230001911
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后注入脱气的二噁烷:H2O(6.4mL:1.06mL，6:1v/v)，并在Biotage微波反应器中加热到140°持续1h。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-20％)，得到4-(4-(5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苄基)吗啉111-A，为黄色固体(262mg，0.797mmol，89％产率，在DCM中的5％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:8.65(d,J＝7.4Hz,1H),8.16–8.08(m,3H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(d,J＝7.4Hz,1H),3.78–3.69(m,4H),3.59(s,2H),2.53–2.46(m,4H)。
方案32，步骤2
将装载有4-(4-(5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苄基)吗啉111-A(70mg，0.192mmol)、吡啶-4-基硼酸(25.9mg，0.211mmol)、Pd(PPh3)4(13.28mg，0.011mmol)以及NaHCO3(64.4mg，0.766mmol)的2-5mL的
Figure BDA0003087244230001912
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后注入脱气的二噁烷:H2O(1.33mL:0.266mL，5:1v/v)，并在Biotage微波反应器中加热到140℃持续50min。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-10％)，得到4-(4-(5-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苄基)吗啉111，为黄色固体(44mg，0.118mmol，62％产率，在DCM中的10％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.71(d,J＝7.4Hz,1H),8.65(d,J＝6.2Hz,2H),8.52(s,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,2H),8.08(d,J＝6.1Hz,2H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.38(d,J＝7.4Hz,1H),3.85–3.69(m,4H),3.62(s,2H),2.62–2.26(m,4H)。13C NMR(CDCl3)δ:157.00,150.12,145.56,143.53,141.43,139.77,135.63,135.52,129.77,127.42,120.10,107.62,105.96,67.02,63.00,53.69。
Figure BDA0003087244230001921
以与在方案32，步骤2中所描绘的类似的方式，使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺来合成化合物112。
4-(3-(4-(吗啉代甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡啶-2-胺112。
黄色固体(19mg，0.049mmol，26％产率，在DCM中的10％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.73(d,J＝7.4Hz,1H),8.48(s,1H),8.21–8.05(m,3H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.47(d,J＝6.8Hz,1H),7.43–7.34(m,2H),4.59(s,2H),3.85–3.72(m,4H),3.62(s,2H),2.65–2.44(m,4H)。
Figure BDA0003087244230001922
以与在方案32，步骤2中所描绘的类似的方式，使用(2-羟基吡啶-4-基)硼酸来合成化合物113。
4-(3-(4-(吗啉代甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮113。
绿色半固体(5mg，0.013mmol，6％产率，在DCM中的11％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:12.23(bs,1H),8.76(d,J＝7.4Hz,1H),8.49(s,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,2H),7.57(d,J＝8.2Hz,2H),7.53–7.46(m,2H),7.44(d,J＝7.3Hz,1H),7.24(dd,J＝6.9,1.7Hz,1H),3.82–3.74(m,4H),3.64(s,2H),2.57–2.50(m,4H)。
方案33
Figure BDA0003087244230001931
方案33，步骤1
将装载有3-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(366mg，1.183mmol)、4-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻吩-2-基)甲基)吗啉(250mg，1.075mmol)、Pd(PPh3)4(74.6mg，0.065mmol)以及NaHCO3(361mg，4.3mmol)的20mL的
Figure BDA0003087244230001932
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后注入脱气的二噁烷:H2O(7.68mL:1.28mL，6:1v/v)，并在Biotage微波反应器中加热到140°持续1h。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-7％)，得到4-((5-(5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)噻吩-2-基)甲基)吗啉114-A，为绿色半固体(272mg，0.812mmol，76％产率，在DCM中的7％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.48(d,J＝7.4Hz,1H),7.99(s,1H),7.50(d,J＝3.7Hz,1H),7.08(d,J＝7.4Hz,1H),6.90(d,J＝3.7Hz,1H),3.74–3.66(m,4H),2.53–2.47(m,4H),1.21(d,J＝8.6Hz,2H)。
方案33，步骤2
将装载有4-((5-(5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)噻吩-2-基)甲基)吗啉114-A(100mg，0.239mmol)、(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯D-2(84mg，0.263mmol)、Pd(PPh3)4(16.57mg，0.014mmol)以及NaHCO3(80mg，0.956mmol)的2-5mL的
Figure BDA0003087244230001942
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后注入脱气的二噁烷:H2O(1.66mL:0.33mL，5:1v/v)，并在Biotage微波反应器中加热到140℃持续50min。将反应冷却，添加37％的浓HCl(0.7mL)，搅拌1h并用10％的NaOH碱化。将混合物用DCM萃取，用10％NaOH、H2O、盐水洗涤，并将有机层经Na2SO4干燥，浓缩，干载到硅胶上并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-10％)，得到4-(3-(5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡啶-2-胺114，为绿色半固体(7mg，0.018mmol，7％产率，在DCM中的10％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:8.63(d,J＝7.4Hz,1H),8.45(s,1H),8.16(d,J＝6.2Hz,1H),7.62(d,J＝3.7Hz,1H),7.44–7.38(m,2H),7.21(d,J＝7.4Hz,1H),7.03(dt,J＝3.7,0.9Hz,1H),4.58(s,2H),3.92–3.60(m,6H),2.66–2.54(m,4H)。
方案34
Figure BDA0003087244230001941
方案34，步骤1A
在15分钟内向装载有搅拌棒、2-氯吡啶-3-胺C-1(4g，31.1mmol)以及DCM(104mL)的250mL的爱伦美氏中分批添加N-溴代琥珀酰亚胺(6.09g，34.2mmol)，用石蜡膜密封，并在25℃下搅拌18h。将烧瓶用DCM和饱和碳酸氢钠溶液稀释，然后用DCM萃取多次，用10％NaOH、H2O、盐水洗涤，并将有机层经Na2SO4干燥，浓缩并在步骤1B中使用粗品。
方案34，步骤1B
500mL的圆底烧瓶装载有搅拌棒、粗6-溴-2-氯吡啶-3-胺(来自步骤1A)以及AcOH(35.6mL，622mmol)。在15分钟内逐滴添加Ac2O(3.52mL，37.3mL)，并将混合物用石蜡膜密封并在25℃下搅拌18h。将混合物与甲苯重复共沸，随后与己烷共沸。添加二乙醚，将混合物温和温热并冷却直至产生沉淀。将产物过滤并用二乙醚和己烷洗涤，得到N-(6-溴-2-氯吡啶-3-基)乙酰胺C-2，为棕黄色固体(5.5g，22.04mmol，两个步骤内产率为71％)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.60(s,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,1H),2.29(s,3H)。
方案34，步骤2
将装载有N-(6-溴-2-氯吡啶-3-基)乙酰胺C-1(700mg，2.81mmol)、吡啶-4-基硼酸(345mg，2.81mmol)、Pd(PPh3)4(292mg，0.253mmol)以及NaHCO3(943mg，11.22mmol)的2-5mL的
Figure BDA0003087244230001951
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后注入脱气的二噁烷:H2O(13.8mL:2.75mL，5:1v/v)，并在油浴中加热到110℃持续18h。(将上述反应条件的两个小瓶运行并一起纯化)。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在40g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-9％)，得到N-(6-氯-[2,4'-联吡啶]-5-基)乙酰胺C-3，为灰色粉末(840mg，3.39mmol，60％产率，在DCM中的9％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:8.87(d,J＝8.4Hz,1H),8.71(d,J＝6.5Hz,2H),7.87(d,J＝6.5Hz,2H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),3.50(s,1H),2.33(s,3H)。13C NMR(CDCl3)δ:168.77,150.47,148.82,144.22,139.66,132.05,129.37,120.52,120.26,50.77。
方案35
Figure BDA0003087244230001961
方案35，步骤1
将装载有Pd2(dba)3(22.18mg，0024mmol)、RuPhos(60.3mg，0.129mmol)、N-(6-氯-[2,4'-联吡啶]-5-基)乙酰胺C-3(400mg，1.615mmol)、4-氨基苯基)甲醇(239mg，1.938mmol)、K3PO4(1.028g，4.84mmol)以及t-BuOH(4.04mL)的2-5mL的
Figure BDA0003087244230001962
微波小瓶加盖，用氩气吹扫15min，以及然后在油浴中加热到110℃持续18h。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-18％)，得到(4-(2-甲基-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)甲醇115，为透明的半固体(8mg，0.025mmol，27％产率，在DCM中的18％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:8.60(d,J＝6.2Hz,2H),8.10(d,J＝8.3Hz,1H),7.89(d,J＝6.1Hz,2H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.66(d,J＝8.6Hz,2H),7.49(d,J＝8.6Hz,2H),4.90(s,2H),3.11(bs,1H),2.61(s,3H)。
这种方法和之后的相关实施例均基于Buchwald,et al.Angew.Chem.Int.Ed.,2007,46,7509-7512，尽管在该文章中他们没有描述关于包含多个和或复杂杂环体系的化合物的这种方法的实施例。
方案35，步骤2
将装载有(4-(2-甲基-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)甲醇115(420mg，1.328mmol)、DCM(13.3mL)以及戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin Periodinane)(676mg，1.593mmol)的20mL的打兰小瓶密封，并在25℃下搅拌80min。将小瓶用DCM和10％NaOH稀释，然后用DCM萃取多次，用10％NaOH、H2O、盐水洗涤，并将有机层经Na2SO4干燥，浓缩，干载到硅胶上并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-5％)，得到4-(2-甲基-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲醛65-A，为粉色固体(66mg，0.875mmol，66％产率，在DCM中的5％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:10.18(s,1H),8.66(d,J＝6.5Hz,2H),8.18(d,J＝8.7Hz,2H),8.13(d,J＝8.3Hz,1H),7.89(d,J＝6.1Hz,2H),7.85(d,J＝8.3Hz,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,2H),2.69(s,3H)。13C NMR(CDCl3)δ:190.95,153.86,150.23,148.90,148.76,146.31,139.53,136.09,135.23,130.91,127.75,127.40,120.99,116.62,15.59。
方案35，步骤3
5mL的螺帽小瓶装载有4-(2-甲基-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲醛65-A(30mg，0.095mmol)、1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮(18.35mg，0.143mmol)、DCM(0.954mL)以及AcOH(1滴)，搅拌5分钟。添加NaBH(OAc)3(30.3mg，0.143mmol)，并将混合物密封并在25℃下搅拌18h。将小瓶用DCM和10％NaOH稀释，然后用DCM萃取多次，用10％NaOH、H2O、盐水洗涤，并将有机层经Na2SO4干燥，浓缩，干载到硅胶上并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-22％)，得到1-(4-(4-(2-甲基-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苄基)哌嗪-1-基)乙-1-酮116，为绿色半固体(28mg，0.066mmol，69％产率，在DCM中的22％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:8.64(d,J＝5.8Hz,2H),8.09(d,J＝8.3Hz,1H),7.88(d,J＝5.9Hz,2H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),3.79–3.67(m,2H),3.66(s,2H),3.60–3.39(m,2H),2.63(s,3H),2.59–2.50(m,4H),2.12(s,3H)。
Figure BDA0003087244230001981
以与在方案35，步骤3中所描绘的类似的方式，使用(3S,5R)-3,5-二甲基吗啉来合成化合物117。
(3S,5R)-3,5-二甲基-4-(4-(2-甲基-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苄基)吗啉117。
透明的半固体(1.5mg，0.002418mmol，4.5％产率，在DCM中的10％的MeOH)。
1H NMR(丙酮)δ:8.63(d,J＝5.7Hz,2H),8.11(d,J＝8.5Hz,1H),8.02(d,J＝8.3Hz,1H),7.99(d,J＝6.2Hz,2H),7.74(d,J＝8.2Hz,2H),7.65–7.56(m,2H),3.96(s,2H),3.86–3.68(m,2H),3.29–3.19(m,1H),2.73–2.63(m,1H),2.57(s,3H),1.19–1.10(m,2H),1.00(s,3H),0.98(s,3H)。
Figure BDA0003087244230001991
以与在方案35，步骤3中所描绘的类似的方式，使用(2S,6S)-2,6-二甲基吗啉来合成化合物118。
(2S,6S)-2,6-二甲基-4-(4-(2-甲基-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苄基)吗啉118。
白色固体(19mg，0.046mmol，48％产率，在DCM中的8％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.79–8.45(m,2H),8.10(d,J＝8.3Hz,1H),7.90(d,J＝5.6Hz,2H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,2H),7.45(d,J＝8.6Hz,2H),4.16–4.01(m,2H),3.70–3.53(m,2H),2.64(s,3H),2.59(dd,J＝11.0,3.1Hz,2H),2.33–2.22(m,2H),1.32(s,3H),1.30(s,3H)。
Figure BDA0003087244230002001
以与在方案35，步骤3中所描绘的类似的方式，使用(2R,6S)-1,2,6-三甲基哌嗪来合成化合物119。
2-甲基-5-(吡啶-4-基)-3-(4-(((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶119。
绿色油(25mg，0.059mmol，61％产率，在DCM中的31％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.65(d,J＝6.5Hz,2H),8.10(d,J＝8.3Hz,1H),7.88(d,J＝6.3Hz,2H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.58(d,J＝8.3Hz,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),3.62(s,2H),2.85(d,J＝10.3Hz,2H),2.63(s,3H),2.55–2.47(m,2H),2.40(s,3H),2.18(t,J＝10.9Hz,2H),1.21(s,3H),1.19(s,3H)。
Figure BDA0003087244230002002
以与在方案35，步骤3中所描绘的类似的方式，使用2,2-二甲基吗啉来合成化合物120。
2,2-二甲基-4-(4-(2-甲基-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苄基)吗啉120。
透明的半固体(20mg，0.048mmol，51％产率，在DCM中的9％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.65(d,J＝6.1Hz,2H),8.11(d,J＝8.3Hz,1H),7.90(d,J＝6.2Hz,2H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.48–7.43(m,2H),3.88–3.80(m,2H),3.61(s,2H),2.64(s,3H),2.56–2.45(m,2H),2.33(s,2H),1.32(s,6H)。
Figure BDA0003087244230002011
以与在方案35，步骤3中所描绘的类似的方式，使用2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷合成化合物121。
6-(4-(2-甲基-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苄基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷121。
透明的半固体(18mg，0.044mmol，46％产率，在DCM中的11％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.67(d,J＝6.3Hz,2H),8.11(d,J＝8.3Hz,1H),7.90(d,J＝6.6Hz,2H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),4.79–4.38(m,4H),3.76(s,2H),2.97(s,2H),2.73–2.52(m,5H),2.22(t,J＝7.0Hz,2H)。
Figure BDA0003087244230002021
以与在方案35，步骤3中所描绘的类似的方式，使用8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷来合成化合物122。
3-(4-(2-甲基-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苄基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷122。
白色半固体(20mg，0.049mmol，51％产率，在DCM中的9％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.66(d,J＝5.6Hz,2H),8.11(d,J＝8.3Hz,1H),7.90(d,J＝6.1Hz,2H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.59(d,J＝8.5Hz,2H),7.44(d,J＝8.3Hz,2H),4.43–4.26(m,2H),3.62(s,2H),2.71–2.61(m,5H),2.47(dd,J＝11.2,2.1Hz,2H),2.12–2.02(m,2H),1.96–1.91(m,2H)。
Figure BDA0003087244230002022
以与在方案35，步骤3中所描绘的类似的方式，使用(1R,5S)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-酮来合成化合物123。
(1R,5S)-9-(4-(2-甲基-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苄基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-酮123。
透明的半固体(2mg，0.00455mmol，5％产率，在DCM中的20％的MeOH)
1H NMR(丙酮)δ:8.63(d,J＝6.2Hz,2H),8.12(d,J＝8.3Hz,1H),8.02(d,J＝8.3Hz,1H),7.99(d,J＝6.0Hz,2H),7.80(d,J＝8.2Hz,2H),7.66(d,J＝8.5Hz,2H),4.21(s,2H),3.87(d,J＝11.2Hz,2H),3.75(d,J＝10.7Hz,2H),3.36–3.25(m,2H),2.58(s,3H),2.33–2.17(m,2H),1.91(p,J＝2.2Hz,1H),1.24(d,J＝6.4Hz,1H)。
Figure BDA0003087244230002031
以与在方案35，步骤3中所描绘的类似的方式，使用(1S,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷来合成化合物124。
(1S,4R)-5-(4-(2-甲基-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苄基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷124。
绿色半固体(11mg，0.028mmol，29％产率，在DCM中的19％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.67(d,J＝5.9Hz,2H),8.11(d,J＝8.3Hz,1H),7.90(d,J＝6.2Hz,2H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),4.59–4.43(m,1H),4.21(d,J＝7.8Hz,1H),3.95(d,J＝6.3Hz,2H),3.74(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),3.61(s,1H),3.02(d,J＝10.5Hz,1H),2.71(d,J＝10.2Hz,1H),2.64(s,3H),2.01(d,J＝10.2Hz,1H),1.84(d,J＝9.8,1.7Hz,1H)。
Figure BDA0003087244230002041
以与在方案35，步骤3中所描绘的类似的方式，使用1-甲基哌嗪来合成化合物125。
2-甲基-3-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶125。
白色半固体(19mg，0.048mmol，50％产率，在DCM中的30％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.66(d,J＝6.2Hz,2H),8.10(d,J＝8.3Hz,1H),7.88(d,J＝6.3Hz,2H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.46(d,J＝8.5Hz,2H),3.72(s,2H),2.94–2.71(m,8H),2.63(s,3H),2.56(s,3H)。
Figure BDA0003087244230002051
以与在方案35，步骤3中所描绘的类似的方式，使用硫代吗啉1,1-二氧化物来合成化合物126。
4-(4-(2-甲基-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苄基)硫代吗啉1,1-二氧化物126。
透明的半固体(6mg，0.014mmol，15％产率，在DCM中的18％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.68(d,J＝5.8Hz,2H),8.13(d,J＝8.3Hz,1H),7.89(d,J＝6.2Hz,2H),7.83(d,J＝8.3Hz,1H),7.61(d,J＝8.3Hz,2H),7.51(d,J＝8.3Hz,2H),3.83(s,2H),3.23–3.08(m,8H),2.66(s,3H)。
方案36
Figure BDA0003087244230002052
方案36，步骤1
在20mL的
Figure BDA0003087244230002053
微波小瓶中，添加搅拌棒、4-吗啉代苯胺(599mg，3.36mmol)、二噁烷(6.72mL)并搅拌。然后添加1-溴-2,3-二氟-4-硝基苯(800mg，3.36mmol)，紧接着添加叔丁醇钾(754mg，6.72mmol)，将小瓶密封，并在25℃下搅拌96h。将混合物倒入H2O中，用饱和氯化铵溶液酸化并过滤。将沉淀的产物用H2O和己烷洗涤，得到3-溴-2-氟-N-(4-吗啉代苯基)-6-硝基苯胺127-A，为黑色固体(920mg，2.322mmol，69％产率)。1H NMR(DMSO)δ:8.81(bs,1H),7.83(dd,J＝9.2,1.8Hz,1H),7.34–7.25(m,1H),6.93(d,J＝8.9Hz,2H),6.87(d,J＝8.9Hz,2H),3.77–3.71(m,4H),3.09–3.02(m,4H)。
方案36，步骤2
以与在方案9，步骤2中所描绘的类似的方式来合成化合物127-B。
4-(4-(6-溴-7-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)吗啉127-B。
棕黄色固体(220mg，0.564mmol，47％产率，在己烷中的60％的EtOAc)
1H NMR(CDCl3)δ:7.43–7.33(m,2H),7.27(dd,J＝8.7,1.3Hz,2H),7.02(d,J＝8.7Hz,2H),3.96–3.84(m,4H),3.33–3.24(m,4H),2.45(s,3H)。
方案36，步骤3
将装载有4-(4-(6-溴-7-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)吗啉127-B(55mg，0.141mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(34.1mg，0.155mmol)、Pd(PPh3)4(13mg，0.011mmol)以及NaHCO3(47.4mg，0.564mmol)的2-5mL的
Figure BDA0003087244230002061
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后注入脱气的二噁烷:H2O(0.78mL:0.157mL，5:1v/v)，并在Biotage微波反应器中加热到140°持续40min。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-10％)，得到4-(7-氟-2-甲基-1-(4-吗啉代苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-胺127，为棕黄色固体(20mg，0.050mmol，35％产率，在DCM中的10％的MeOH)。
1H NMR(DMSO)δ:7.93(d,J＝5.3Hz,1H),7.52(d,J＝8.3Hz,1H),7.43(d,J＝8.6Hz,2H),7.29(t,J＝8.5,7.7Hz,1H),7.09(d,J＝8.7Hz,2H),6.67–6.56(m,2H),5.94(s,2H),3.88–3.69(m,4H),3.28–3.19(m,4H),2.36(s,3H)。
方案37
Figure BDA0003087244230002071
方案37，步骤1
将装载有3,5-二溴吡嗪-2-胺xx(437mg，1.726mmol)、4-吗啉代苯胺(400mg，2.244mmol)、DMSO(0.959mL)以及三乙胺(0.794mL，5.7mmol)的2-5mL的
Figure BDA0003087244230002072
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后在油浴中加热到110°持续44h。将反应冷却，通过与甲苯共沸蒸发，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-5％)，得到6-溴-N2-(4-吗啉代苯基)吡嗪-2,3-二胺128-A，为黑色固体(450mg，1.171mmol，68％产率，在DCM中的5％的MeOH)。1H NMR(DMSO)δ:8.27(s,1H),7.52(d,J＝9.2Hz,2H),7.38(s,1H),6.94(d,J＝9.2Hz,2H),6.44(s,2H),3.78–3.71(m,4H),3.10–3.03(m,4H)。13CNMR(DMSO)δ:147.17,144.00,139.99,132.57,130.11,121.22,121.11,116.04,66.61,49.48。
方案37，步骤2
配备有搅拌棒的20mL的
Figure BDA0003087244230002081
微波小瓶装载有6-溴-N2-(4-吗啉代苯基)吡嗪-2,3-二胺128-A(160mg，0.457mmol)、AcOH(1.3mL，22.84mmol)、Ac2O(0.216mL，2.284mmol)，并将混合物用Ar吹扫15min且在140℃下加热18h。冷却之后，将混合物用甲苯然后用DCM浓缩，紧接着添加在MeOH(5mL)中的7M NH3，随后浓缩。将粗品浓缩/干载到二氧化硅上(用DCM)，并在12g二氧化硅柱上纯化(DCM/MeOH，0-5％)，得到4-(4-(6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)苯基)吗啉128-B，为棕黄色固体(300mg，0.802mmol，69％产率，在DCM中的5％的MeOH)。1H NMR(DMSO)δ:8.59(s,1H),7.43(d,J＝8.9Hz,2H),7.15(d,J＝8.8Hz,2H),3.82–3.75(m,4H),3.29–3.22(m,4H),2.51(s,3H)。13C NMR(DMSO)δ:159.12,151.97,147.63,142.01,140.60,132.35,128.59,124.12,115.64,66.49,48.24,15.51。
方案37，步骤3
将装载有4-(4-(6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)苯基)吗啉9-1(55mg，0.147mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺128-B(35.6mg，0.162mmol)、Pd(PPh3)4(13.59mg，0.012mmol)以及NaHCO3(49.4mg，0.588mmol)的2-5mL的
Figure BDA0003087244230002082
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后注入脱气的二噁烷:H2O(1.225mL:0.245mL，5:1v/v)，并在Biotage微波反应器中加热到140°持续50min。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-20％)，得到4-(2-甲基-1-(4-吗啉代苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)吡啶-2-胺128，为白色固体(49mg，0.126mmol，86％产率，在DCM中的10％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:8.99(s,1H),8.17(d,J＝5.4Hz,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,2H),7.26(d,J＝5.5Hz,1H),7.18–7.07(m,3H),4.57(s,2H),4.11–3.84(m,4H),3.47–3.10(m,4H),2.68(s,3H)。
Figure BDA0003087244230002091
以与在方案37，步骤3中所描绘的类似的方式，使用吡啶-4-基硼酸来合成化合物129。
4-(4-(2-甲基-6-(吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)苯基)吗啉129。
白色固体(30mg，0.081mmol，55％产率，在DCM中的9％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:9.05(s,1H),8.70(d,J＝5.0Hz,2H),7.91(d,J＝6.0Hz,2H),7.35(d,J＝9.2Hz,2H),7.11(d,J＝9.2Hz,2H),4.03–3.82(m,4H),3.40–3.16(m,4H),2.69(s,3H)。13C NMR(CDCl3)δ:159.20,151.70,150.42,149.01,144.34,143.54,141.85,137.63,128.00,124.65,120.90,115.76,66.75,48.55,15.60。
方案38
Figure BDA0003087244230002092
方案38，步骤1
将装载有3,5-二溴吡嗪-2-胺(365mg，1.444mmol)、1H-苯并[d]咪唑-5-胺(250mg，1.878mmol)、DMSO(0.8mL)以及三乙胺(0.66mL，4.77mmol)的5mL的
Figure BDA0003087244230002101
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后在油浴中加热到110°持续18h。冷却之后，将混合物用甲苯浓缩，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-5％)，得到N2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-6-溴吡嗪-2,3-二胺130-A，为灰色固体(159mg，0.521mmol，36％产率，在DCM中的5％的MeOH)。1H NMR(DMSO)δ:12.18(bs,1H),9.05(s,1H),8.75(s,1H),8.38(s,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(d,J＝8.9Hz,1H),7.51(s,1H),6.65(s,2H)。
方案38，步骤2
配备有搅拌棒的20mL的
Figure BDA0003087244230002102
微波小瓶装载有N2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-6-溴吡嗪-2,3-二胺130-A(150mg，0.492mmol)、AcOH(1.4mL，24.58mmol)、Ac2O(0.232mL，2.458mmol)，并将混合物用Ar吹扫15min且在140℃下加热18h。冷却之后，将混合物用甲苯然后用DCM浓缩，紧接着添加在MeOH(5mL)中的7M NH3，随后浓缩。将粗品浓缩/干载到二氧化硅上(用DCM)，并在12g二氧化硅柱上纯化(DCM/MeOH，0-15％)，得到1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪130-B，为棕黄色固体(79mg，0.240mmol，49％产率，在DCM中的15％的MeOH)。1H NMR(DMSO)δ:12.83(s,1H),8.62(s,1H),8.43(s,1H),7.99–7.72(m,2H),7.39(d,J＝8.3Hz,1H),2.53(s,3H)。
方案38，步骤3
将装载有1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪130-B(50mg，0.122mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(29.4mg，0.134mmol)、Pd(PPh3)4(11.23mg，0.00972mmol)以及NaHCO3(40.8mg，0.486mmol)的2-5mL的
Figure BDA0003087244230002112
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后注入脱气的二噁烷:H2O(1mL:0.2mL，5:1v/v)，并在Biotage微波反应器中加热到140°持续1h。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-20％)，得到4-(1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)吡啶-2-胺130，为白色固体(21mg，0.067mmol，55％产率，在DCM中的20％的MeOH)。
1H NMR(DMSO)δ:12.85(bs,1H),9.04(s,1H),8.43(s,1H),7.98(d,J＝5.5Hz,1H),7.92(bs,1H),7.83(bs,1H),7.43(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.14(dd,J＝5.5,1.6Hz,1H),7.03(s,1H),6.15(bs,2H),2.56(s,3H)。
Figure BDA0003087244230002111
以与在方案38，步骤3中所描绘的类似的方式，使用吡啶-4-基硼酸来合成化合物131。
1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-甲基-6-(吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪131。
白色固体(14mg，0.043mmol，59％产率，在DCM中的18％的MeOH)。
1H NMR(DMSO)δ:12.84(bs,1H),9.25(s,1H),8.65(d,J＝6.2Hz,2H),8.43(s,1H),8.00(d,J＝6.2Hz,2H),7.94(d,J＝1.9Hz,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,1H),7.45(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),2.60(s,3H)。
方案39
Figure BDA0003087244230002121
2-5mL的
Figure BDA0003087244230002122
微波小瓶装载有Pd2(dba)3(1.664mg，0.001817mmol)、XPhos(4.62mg，0.00969mmol)、N-(6-氯-[2,4'-联吡啶]-5-基)乙酰胺C-3(30mg，0.121mmol)、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(27.8mg，0.145mmol)以及K3PO4(77mg，0.363mmol)，并添加t-BuOH(0.4mL)，将小瓶密封，用氩气吹扫15min，并在油浴中加热到110℃持续18h。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-15％)，得到2-甲基-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶132，为粉白色固体(17mg，0.044mmol，37％产率，在DCM中的15％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:8.65(d,J＝6.4Hz,2H),8.08(d,J＝8.3Hz,1H),7.91(d,J＝6.4Hz,2H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.35(d,J＝9.7Hz,2H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H),3.42–3.19(m,4H),2.70–2.62(m,4H),2.61(s,3H),2.42(s,3H)。
方案40
Figure BDA0003087244230002131
方案40，步骤1
20mL的螺帽小瓶装载有5-溴吡啶甲醛(5-bromopicolinaldehyde)(300mg，1.613mmol)、吗啉(0.211mL，2.419mmol)、DCM(10.8mL)和AcOH(5滴)，搅拌5分钟。添加NaBH(OAc)3(513mg，2.419mmol)，并将混合物在25℃下搅拌5天。将小瓶用DCM和10％NaOH稀释，然后用DCM萃取多次，用10％NaOH、H2O、盐水洗涤，并将有机层经Na2SO4干燥，浓缩，干载到硅胶上并在12g硅胶柱上纯化(DCM)，得到4-((5-溴吡啶-2-基)甲基)吗啉133-A，为绿色油(308mg，1.198mmol，74％产率，100％DCM)。1H NMR(CDCl3)δ:8.63(dd,J＝2.4,0.7Hz,1H),7.79(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),7.35(d,J＝8.3Hz,1H),3.78–3.71(m,4H),3.62(s,2H),2.55–2.47(m,4H)。13CNMR(CDCl3)δ:156.81,150.34,139.02,124.52,119.09,66.90,64.21,53.72。
方案40，步骤2
在20mL的
Figure BDA0003087244230002132
微波小瓶中，添加搅拌棒、N-甲基-2-吡咯烷酮(2.186mL)、4-((5-溴吡啶-2-基)甲基)吗啉133-A、28％NH4OH(1.52mL 10.93mmol)，紧接着添加Cu2O(7.82mg，0.055mmol)。将小瓶密封并在110℃下加热5分钟，以及然后在80℃下加热18h。冷却之后，将混合物用盐水、醚稀释，并倒入分液漏斗中并用二乙醚萃取多次。将合并的醚层用H2O、盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，浓缩，干载到硅胶上并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-20％)，得到6-(吗啉代甲基)吡啶-3-胺133-B，为绿色油(45mg，0.233mmol，21％产率，在DCM中的20％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:8.07(dd,J＝2.9,0.7Hz,1H),7.16(d,J＝8.2Hz,1H),6.97(dd,J＝8.3,2.8Hz,1H),3.77–3.70(m,4H),3.56(s,2H),2.54–2.46(m,4H)。(注意：NH2不存在于CDCL3中，存在于DMSO中)。
Figure BDA0003087244230002141
以与在方案39中所描绘的类似的方式，使用6-(吗啉代甲基)吡啶-3-胺133-B(133-B的合成在方案40中描绘)来合成化合物133。
4-((5-(2-甲基-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基)甲基)吗啉133。
绿色半固体(14mg，0.036mmol，18％产率，在DCM中的10％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.78(s,1H),8.68(d,J＝5.3Hz,2H),8.13(d,J＝8.3Hz,1H),7.93–7.81(m,4H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),3.87–3.79(m,6H),2.70–2.62(m,7H)。
Figure BDA0003087244230002151
以与在方案39中所描绘的类似的方式，使用4-吗啉代苯胺来合成化合物134。
4-(4-(2-甲基-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)吗啉134。
粉色固体(9mg，0.078mmol，65％产率，在DCM中的9％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.65(d,J＝6.5Hz,2H),8.08(d,J＝8.2Hz,1H),7.90(d,J＝6.5Hz,2H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.37(d,J＝9.2Hz,2H),7.11(d,J＝9.4Hz,2H),3.98–3.88(m,4H),3.40–3.16(m,4H),2.61(s,3H)。13C NMR(CDCl3)δ:155.10,151.31,150.23,149.48,148.42,146.69,135.20,128.12,126.84,125.95,121.05,115.95,115.75,66.81,48.76,15.30。
Figure BDA0003087244230002152
以与在方案39中所描绘的类似的方式，使用3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺来合成化合物135。
3-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-甲基-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶135。
绿色半固体(23mg，0.029mmol，24％产率，在DCM中的25％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.67(d,J＝5.3Hz,2H),8.10(d,J＝8.3Hz,1H),7.91(d,J＝6.0Hz,2H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.24–7.04(m,3H),3.35–3.19(m,4H),2.70(t,J＝4.9Hz,4H),2.63(s,3H),2.43(s,3H)。
Figure BDA0003087244230002161
以与在方案39中所描绘的类似的方式，使用1H-吲哚-5-胺来合成化合物136。
3-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶136。
白色固体(295mg，0.907mmol，80％产率，在DCM中的10％的MeOH)。
1H NMR(DMSO)δ:11.47(s,1H),8.70–8.49(m,2H),8.23–7.44(m,7H),7.24(d,J＝8.5Hz,1H),6.58(s,1H),2.50(s,3H)。13C NMR(DMSO)δ:156.11,150.64,150.00,147.52,146.38,136.02,135.45,128.35,127.63,127.10,126.29,121.05,120.97,119.74,116.32,112.60,102.22,49.07,15.41。
Figure BDA0003087244230002162
以与在方案39中所描绘的类似的方式，使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺来合成化合物137。
2-甲基-5-(吡啶-4-基)-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶137。
棕黄色固体(23mg，0.070mmol，23％产率，在DCM中的20％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:10.82(s,1H),8.67–8.56(m,2H),8.51–8.37(m,1H),8.14(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),8.10–8.00(m,1H),7.88(d,J＝5.2Hz,2H),7.84(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.56(s,1H),6.68(dd,J＝3.6,1.9Hz,1H),2.64(s,3H)。13C NMR(CDCl3)δ:155.34,150.12,149.82,148.73,148.25,146.58,141.48,135.16,127.91,127.35,127.12,124.32,121.11,120.56,116.32,101.60,50.63,15.25。
Figure BDA0003087244230002171
以与在方案39中所描绘的类似的方式，使用2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-胺来合成化合物138。
2-甲基-3-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶138。
白色固体(53mg，0.156mmol，66％产率，100％EtOAc)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.62(d,J＝6.2Hz,2H),8.12(d,J＝8.2Hz,1H),8.05(s,1H),7.91(d,J＝1.9Hz,1H),7.87(d,J＝6.9Hz,2H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.63(d,J＝8.5Hz,1H),7.44(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),4.00(s,3H),2.63(s,3H)。
Figure BDA0003087244230002181
以与在方案39中所描绘的类似的方式，使用2,3-二甲基-2H-吲唑-5-胺来合成化合物139。
3-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)-2-甲基-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶139。
白色半固体(2mg，0.00566mmol，5％产率，在DCM中的10％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.63(d,J＝5.1Hz,2H),8.12(d,J＝8.3Hz,1H),7.90(d,J＝6.0Hz,2H),7.83(d,J＝8.3Hz,1H),7.80(d,J＝8.7Hz,1H),7.77–7.68(m,1H),7.13(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),4.22(s,3H),2.75(s,3H),2.66(s,3H)。
Figure BDA0003087244230002182
以与在方案39中所描绘的类似的方式，使用3-(吗啉代甲基)苯胺来合成化合物140。
4-(3-(2-甲基-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苄基)吗啉140。
绿色半固体(8mg，0.021mmol，10％产率，在DCM中的10％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.66(d,J＝4.8Hz,2H),8.11(d,J＝8.3Hz,1H),7.90(d,J＝6.2Hz,2H),7.83(d,J＝8.3Hz,1H),7.64–7.55(m,1H),7.55–7.49(m,2H),7.40(d,J＝8.7Hz,1H),3.82–3.72(m,4H),3.66(s,2H),2.65(s,3H),2.60–2.48(m,4H)。
Figure BDA0003087244230002191
以与在方案39中所描绘的类似的方式，使用5-氯吡啶-2-胺来合成化合物141。
3-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶141。
棕黄色固体(19mg，0.059mmol，15％产率，在DCM中的10％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.71(d,J＝6.1Hz,2H),8.63(dd,J＝2.6,0.8Hz,1H),8.12(d,J＝8.3Hz,1H),8.09(dd,J＝8.6,0.7Hz,1H),8.03(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.93(d,J＝6.3Hz,2H),7.86(d,J＝8.3Hz,1H),2.88(s,3H)
方案41
Figure BDA0003087244230002192
方案41，步骤1
在5mL的
Figure BDA0003087244230002193
微波小瓶中，添加搅拌棒、N-甲基-2-吡咯烷酮(1.333mL)、4-溴-2-甲氧基苯甲醛(430mg，2.0mmol)、28％NH4OH(2.686mL 20mmol)，紧接着添加Cu2O(14.31mg，0.100mmol)。将小瓶密封并在70℃下加热18h。冷却之后，将混合物用盐水、醚稀释，并倒入分液漏斗中并用二乙醚萃取多次。将合并的醚层用H2O、盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，浓缩，干载到硅胶上并在12g硅胶柱上纯化(DCM)，得到4-氨基-2-甲氧基苯甲醛142-A，为橙色半固体(53mg，0.351mmol，18％产率，100％DCM)。1H NMR(CDCl3)δ:10.18(d,J＝0.8Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),6.29–6.26(m,1H),6.15(d,J＝2.0Hz,1H),4.33(bs,2H),3.88(s,3H)。13C NMR(CDCl3)δ:187.66,164.08,154.10,131.10,116.61,107.18,96.05,55.39。
方案41，步骤2
2-5mL的
Figure BDA0003087244230002201
微波小瓶装载有Pd2(dba)3(2.66mg，0.00291mmol)、XPhos(7.39mg，0.016mmol)、N-(6-氯-[2,4'-联吡啶]-5-基)乙酰胺C-3(48mg，0.194mmol)、4-氨基-2-甲氧基苯甲醛142-A(35.2mg，0.233mmol)以及K3PO4(123mg，0.581mmol)，并添加t-BuOH(0.65mL)，将小瓶密封，用氩气吹扫15min，并在油浴中加热到110℃持续18h。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-10％)，得到2-甲氧基-4-(2-甲基-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲醛142-B，为绿色半固体(10mg，0.194mmol，15％产率，10％MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:10.58(d,J＝0.8Hz,1H),8.69(d,J＝6.2Hz,2H),8.14(d,J＝8.3Hz,1H),8.10(d,J＝8.2Hz,1H),7.92(d,J＝6.3Hz,2H),7.87(d,J＝8.2Hz,1H),7.26(d,J＝1.8Hz,1H),7.18(ddd,J＝8.2,1.8,0.8Hz,1H),3.51(s,3H),2.71(s,3H)。
方案41，步骤3
5mL的螺帽小瓶装载有2-甲氧基-4-(2-甲基-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲醛142-B(10mg，0.029mmol)、吗啉(0.0076mL，0.087mmol)、DCM(0.29mL)以及AcOH(1滴)，搅拌5分钟。添加NaBH(OAc)3(6.77mg，0.032mmol)，并将混合物密封并在25℃下搅拌21h。将小瓶用DCM和10％NaOH稀释，然后用DCM萃取多次，用10％NaOH、H2O、盐水洗涤，并将有机层经Na2SO4干燥，浓缩，干载到硅胶上并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-12％)，得到4-(2-甲氧基-4-(2-甲基-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苄基)吗啉142，为绿色半固体(6.5mg，0.016mmol，54％产率，12％MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:8.68(d,J＝6.1Hz,2H),8.12(d,J＝8.3Hz,1H),7.91(d,J＝6.1Hz,2H),7.83(d,J＝8.3Hz,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.10–7.00(m,2H),3.91(s,3H),3.88–3.78(m,4H),3.69(s,2H),2.66(s,3H),2.65–2.61(m,4H)。
方案42
Figure BDA0003087244230002211
方案42，步骤1
在20mL的
Figure BDA0003087244230002212
微波小瓶中，添加搅拌棒、3-氟-4-吗啉代苯胺(1.2g，6.12mmol)、NaHCO3(1.130g，13.45mmol)以及EtOH(4.08mL)并搅拌5min。添加2,6-二氯-3-硝基吡啶(1.18g，6.12mmol)并将小瓶密封，然后在油浴中在115℃下加热40min，确保在必要时用针排气。然后将混合物过滤，并将沉淀的产物用冷EtOH、H2O和己烷洗涤，得到6-氯-N-(3-氟-4-吗啉代苯基)-3-硝基吡啶-2-胺(143-A)，为黑色固体(1.86g，5.27mmol，86％产率)。1H NMR(DMSO)δ:10.08(s,1H),8.54(d,J＝8.6Hz,1H),7.53(dd,J＝14.7,2.4Hz,1H),7.35(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.06(t,J＝9.2Hz,1H),7.01(d,J＝8.6Hz,1H),3.81–3.71(m,4H),3.07–2.98(m,4H)。
方案42，步骤2A
向(2)20mL的
Figure BDA0003087244230002221
微波小瓶中，将搅拌棒、6-氯-N-(3-氟-4-吗啉代苯基)-3-硝基吡啶-2-胺143-A(750mg，2.126mmol)、铁(1.187g，21.26mmol)以及氯化铵(796mg，14.88mmol)添加到每个单独小瓶中。将小瓶密封，用Ar脱气15min，注入AcOH(每个7.5mL)并用Ar吹扫另外5min。将两个小瓶在油浴中在110℃下加热1h。冷却之后，将两个小瓶用EtOAc稀释，将固体通过硅藻土过滤，以及将合并的混合物浓缩并且将残余物用于步骤2B。
方案42，步骤2B
将来自步骤2A的粗残余物溶解在AcOH(17mL)中，温和温热并重复用移液管吸取到配备有搅拌棒的一个20mL的
Figure BDA0003087244230002222
微波小瓶中。注入Ac2O(1.005mL，10.63mmol)，并将混合物用Ar吹扫15min并在170℃下加热2h。将混合物倒入500mL RBF中，并与甲苯重复共沸。添加DCM，紧接着添加在MeOH(10mL)中的7M NH3，随后浓缩。将粗游离碱浓缩/干载到二氧化硅上(用DCM)，并在40g二氧化硅柱上纯化(DCM/MeOH，0-5％)，得到4-(4-(5-氯-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2-氟苯基)吗啉143-B，为白色固体(1.02g，2.94mmol，69％产率，在DCM中的5％的MeOH)。1H NMR(DMSO)δ:8.08(d,J＝8.3Hz,1H),7.51(dd,J＝13.3,2.4Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),7.24(t,J＝9.0Hz,1H),3.83–3.76(m,4H),3.17–3.10(m,4H),2.46(s,3H)。
方案42，步骤3
将装载有4-(4-(5-氯-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2-氟苯基)吗啉143-A(75mg，0.216mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(68.6mg，0.281mmol)、PdCl2(dppf)(15.87mg，0.022mmol)以及K3PO4(101mg，0.476mmol)的2-5mL的
Figure BDA0003087244230002232
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后注入脱气的二噁烷:H2O(0.692mL:0.173mL，4:1v/v)，并在油浴中加热到120℃持续2h。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-6％)，得到4-(2-氟-4-(2-甲基-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)吗啉143，为棕黄色固体(70mg，0.163mmol，76％产率，在DCM中的6％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:11.42(s,1H),8.39(d,J＝5.1Hz,1H),8.12(d,J＝8.3Hz,1H),7.93(d,J＝8.3Hz,1H),7.57(d,J＝5.1Hz,1H),7.43(s,1H),7.32–7.21(m,2H),7.10(t,J＝8.8Hz,1H),7.01(s,1H),3.96–3.89(m,4H),3.24–3.16(m,4H),2.62(s,3H)。
Figure BDA0003087244230002231
以与在方案42，步骤3中所描绘的类似的方式，使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺以及4-(4-(5-氯-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2-氟苯基)吗啉143-B来合成化合物144。
4-(3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2-胺144。
棕黄色固体(60mg，0.148mmol，69％产率，在DCM中的9％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.13(d,J＝5.3Hz,1H),8.05(d,J＝8.3Hz,1H),7.72(d,J＝8.3Hz,1H),7.27–7.07(m,5H),4.56(s,2H),3.98–3.90(m,4H),3.27–3.20(m,4H),2.61(s,3H)。
Figure BDA0003087244230002241
以与在方案42，步骤3中所描绘的类似的方式，使用(2-甲基吡啶-4-基)硼酸以及4-(4-(5-氯-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2-氟苯基)吗啉143-B来合成化合物145。
4-(2-氟-4-(2-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)吗啉145。
棕黄色固体(52mg，0.129mmol，64％产率，在DCM中的10％的MeOH)
1H NMR(CDCl3)δ:8.55(d,J＝5.3Hz,1H),8.08(d,J＝8.3Hz,1H),7.78(d,J＝8.3Hz,1H),7.73(s,1H),7.69(d,J＝5.3Hz,1H),7.27–7.09(m,3H),3.99–3.91(m,4H),3.28–3.21(m,4H),2.63(s,3H),2.62(s,3H)。
Figure BDA0003087244230002251
以与在方案42，步骤3中所描绘的类似的方式，使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑以及4-(4-(5-氯-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2-氟苯基)吗啉143-B来合成化合物146。
4-(2-氟-4-(2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)吗啉146。
白色固体(92mg，0.234mmol，81％产率，在DCM中的7％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.90(d,J＝8.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.79(s,1H),7.38(d,J＝8.2Hz,1H),7.23–7.11(m,2H),7.05(t,J＝8.8Hz,1H),3.93–3.88(m,4H),3.87(s,3H),3.21–3.14(m,4H),2.53(s,3H)。
Figure BDA0003087244230002252
以与在方案42，步骤3中所描绘的类似的方式，使用1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑以及4-(4-(5-氯-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2-氟苯基)吗啉143-B来合成化合物147。
4-(4-(5-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2-氟苯基)吗啉147。
白色固体(105mg，0.251mmol，97％产率，在DCM中的5％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.92(d,J＝8.3Hz,1H),7.89(d,J＝2.0Hz,2H),7.40(d,J＝8.2Hz,1H),7.25–7.05(m,3H),3.97–3.89(m,4H),3.66–3.55(m,1H),3.25–3.18(m,4H),2.55(s,3H),1.19–0.98(m,4H)。
方案43
Figure BDA0003087244230002261
方案43，步骤1
500mL的圆底烧瓶装载有4-溴吡啶-2-胺(5g，28.9mmol)、DMAP(353mg，2.89mmol)以及t-BuOH(65mL)。逐滴添加温Boc2O(7.72mL，33.2mmol)并将混合物在25℃下搅拌18h。将溶剂蒸发并将混合物与己烷共沸，然后用Et2O重复加热/冷却并过滤，得到(4-溴吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯D-1，为白色固体(3.6g，13.18mmol，46％产率)。1H NMR(DMSO)δ:10.09(bs,1H),8.15(d,J＝5.3Hz,1H),8.04(d,J＝1.7Hz,1H),7.28(dd,J＝5.3,1.8Hz,1H),1.48(s,9H)。13C NMR(DMSO)δ:153.96,153.09,149.63,133.39,121.62,115.13,80.59,28.42。
方案43，步骤2
将装载有(4-溴吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯D-1(1g，3.66mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1.3g，5.13mmol)、PdCl2(dppf)(215mg，0.293mmol)以及KOAc(1.15g，11.72mmol)的20mL的
Figure BDA0003087244230002271
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后注入脱气的二噁烷(8.14mL)，并在油浴中加热到90℃持续3h。将反应冷却，用EtOAC稀释，倒入包含EtOAc、饱和氯化铵溶液的分液漏斗中，将混合物摇动并通过硅藻土过滤。在用EtOAc多次萃取之后，将有机物用饱和氯化铵溶液和盐水洗涤。浓缩之后，将混合物溶解在Et2O中，以及然后用Et2O重复加热/冷却，过滤，并用Et2O洗涤，得到(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯D-2，白色固体(540mg，1.686mmol，46％产率)。1H NMR(DMSO)δ:9.76(s,1H),8.27(dd,J＝4.7,1.0Hz,1H),8.09(s,1H),7.19(dd,J＝4.8,0.9Hz,1H),1.49(s,9H),1.33(s,12H)。
方案43，步骤3
将装载有N-(6-溴-2-氯吡啶-3-基)乙酰胺C-2(748mg，3mmol)、(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯D-2(1.057g，3.3mmol)、PdCl2(dppf)(220mg，0.300mmol)以及K3PO4(1.4g，6.6mmol)的20mL的
Figure BDA0003087244230002272
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后注入脱气的二噁烷:H2O(9.6mL:2.4mL，4:1v/v)，并在油浴中加热到125℃持续75min。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在40g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-6％)，得到N-(2'-氨基-6-氯-[2,4'-联吡啶]-5-基)乙酰胺D-3，为米色固体(392mg，1.492mmol，50％产率)。1H NMR(DMSO)δ:9.76(s,1H),8.35(d,J＝8.3Hz,1H),8.02(d,J＝5.4Hz,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(s,1H),7.06(dd,J＝5.4,1.6Hz,1H),6.11(s,2H),2.18(s,3H)。13C NMR(DMSO)δ:169.78,161.09,150.47,149.14,144.97,142.59,134.54,132.51,120.45,109.30,104.94,24.03。还得到产物(5-乙酰胺基-6-氯-[2,4'-联吡啶]-2'-基)氨基甲酸叔丁酯D-4，白色固体(370mg，1.020mmol，34％产率，5％MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:8.86(d,J＝8.5Hz,1H),8.49(s,1H),8.37(d,J＝5.3Hz,1H),7.95(s,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(bs,1H),7.62(dd,J＝5.3,1.6Hz,1H),2.33(s,3H),1.59(s,9H)。
方案44
Figure BDA0003087244230002281
将装载有Pd2(dba)3(3mg，0.0037mmol)、XPhos(8mg，0.017mmol)以及t-BuOH(0.42mL)的2-5mL的
Figure BDA0003087244230002282
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，在油浴中加热到110℃持续1分钟并冷却。将小瓶打开盖，添加N-(2'-氨基-6-氯-[2,4'-联吡啶]-5-基)乙酰胺D-3(48.6mg，0.185mmol)、4-吗啉代苯胺(30mg，0.168mmol)以及K3PO4(107mg，0.505mmol)的混合物，将小瓶密封并在油浴中加热到110℃持续18h。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-8％)，得到4-(2-甲基-3-(4-吗啉代苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2-胺148，为白色固体(8mg，0.021mmol，12％产率，在DCM中的8％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:8.13(d,J＝5.4Hz,1H),8.06(d,J＝8.3Hz,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.25(dd,J＝5.4,1.5Hz,1H),7.16(s,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),4.49(s,2H),4.18–3.77(m,4H),3.36–3.18(m,4H),2.60(s,3H)。
Figure BDA0003087244230002291
以与在方案44中所描绘的类似的方式，使用6-(吗啉代甲基)吡啶-3-胺来合成化合物149。
4-(2-甲基-3-(6-(吗啉代甲基)吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2-胺149。
绿色半固体(14mg，0.036mmol，18％产率，在DCM中的12％的MeOH)。
1H NMR(丙酮)δ:9.21(s,1H),8.81(s,1H),8.06(d,J＝7.6Hz,1H),7.90(d,J＝7.9Hz,1H),7.44(dd,J＝8.2,3.6Hz,2H),7.27–7.21(m,1H),7.19(d,J＝5.5Hz,1H),5.51(s,2H),3.69–3.62(m,4H),3.60(s,2H),2.52–2.46(m,4H),2.21(s,3H)。
Figure BDA0003087244230002292
以与在方案44中所描绘的类似的方式，使用1H-吲哚-5-胺来合成化合物150。
4-(3-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2-胺150。
白色半固体(17mg，0.050mmol，29％产率，在DCM中的10％的MeOH)。
1H NMR(DMSO)δ:11.45(bs,1H),8.11(d,J＝8.3Hz,1H),7.93(dd,J＝5.4,0.8Hz,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.73(d,J＝2.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(t,J＝2.8Hz,1H),7.22(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.02(dd,J＝5.4,1.6Hz,1H),6.95(s,1H),6.64–6.46(m,1H),5.93(s,2H),2.46(s,3H)。
Figure BDA0003087244230002301
以与在方案44中所描绘的类似的方式，使用3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺来合成化合物151。
4-(3-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2-胺151。
白色固体(11mg，0.026mmol，22％产率，在DCM中的30％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.13(d,J＝5.5Hz,1H),8.06(d,J＝8.3Hz,1H),7.74(d,J＝8.3Hz,1H),7.27–7.09(m,5H),4.62(s,2H),3.33–3.25(m,4H),2.76–2.66(m,4H),2.62(s,3H),2.43(s,3H)。
Figure BDA0003087244230002311
以与在方案44中所描绘的类似的方式，使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺来合成化合物152。
4-(2-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2-胺152。
浅黄色固体(26mg，0.076mmol，40％产率，在DCM中的15％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:9.56(s,1H),8.43(s,1H),8.11(d,J＝7.3Hz,2H),8.05(s,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(s,1H),7.22(d,J＝5.4Hz,1H),7.14(s,1H),6.68(s,1H),4.53(s,2H),2.63(s,3H)。
Figure BDA0003087244230002312
以与在方案44中所描绘的类似的方式，使用3-(吗啉代甲基)苯胺来合成化合物153。
4-(2-甲基-3-(3-(吗啉代甲基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2-胺153。
透明的半固体(16mg，0.040mmol，21％产率，在DCM中的15％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.12(d,J＝5.4Hz,1H),8.08(d,J＝8.3Hz,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),7.51(d,J＝7.0Hz,2H),7.40(d,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.23(dd,J＝5.5,1.5Hz,1H),7.14(s,1H),4.54(s,2H),3.78–3.71(m,4H),3.68(s,2H),2.63(s,3H),2.60–2.53(m,4H)。13C NMR(CDCl3)δ:159.09,154.24,149.18,149.05,148.57,148.47,139.56,135.09,134.57,129.50,129.45,127.95,126.85,126.03,116.19,112.02,105.84,66.99,62.77,53.41,15.40。
Figure BDA0003087244230002321
以与在方案44中所描绘的类似的方式，使用1-(5-氨基吲哚啉-1-基)乙-1-酮来合成化合物154。
1-(5-(5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吲哚啉-1-基)乙-1-酮154。
棕黄色固体(57mg，0.148mmol，19％产率，在DCM中的10％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.44(d,J＝8.3Hz,1H),8.12(d,J＝5.4Hz,1H),8.06(d,J＝8.3Hz,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,1H),7.32–7.25(m,2H),7.23(d,J＝5.5Hz,1H),7.15(s,1H),4.57(s,2H),4.22(t,J＝8.5Hz,2H),3.35(t,J＝8.4Hz,2H),2.59(s,3H),2.32(s,3H)。
方案45
Figure BDA0003087244230002331
方案45，步骤1
5mL的螺帽小瓶装载有4-溴-2-氟苯甲醛(200mg，0.985mmol)、(2S,6S)-2,6-二甲基吗啉(136mg，1.182mmol)、DCM(4.926mL)以及AcOH(3滴)，搅拌5分钟。添加NaBH(OAc)3(251mg，1.182mmol)，并将混合物密封并在25℃下搅拌48h。将小瓶用DCM和10％NaOH稀释，然后用DCM萃取多次，用10％NaOH、H2O、盐水洗涤，并将有机层经Na2SO4干燥，浓缩并在下一步骤中使用粗品，得到(2S,6S)-4-(4-溴-2-氟苄基)-2,6-二甲基吗啉155-A。
方案45，步骤2
在20mL的
Figure BDA0003087244230002332
微波小瓶中，添加搅拌棒、N-甲基-2-吡咯烷酮(2.25mL)、粗(2S,6S)-4-(4-溴-2-氟苄基)-2,6-二甲基吗啉155-A(340mg，1.125mmol)、28％NH4OH(3.13mL 22.50mmol)，紧接着添加Cu2O(16.1mg，0.113mmol)。将小瓶密封并在70℃下加热18h。冷却之后，将混合物用盐水、醚稀释，并倒入分液漏斗中并用二乙醚萃取多次。将合并的醚层用H2O、盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，浓缩，干载到硅胶上并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-9％)，得到4-(((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-3-氟苯胺155-B，为绿色油(96mg，0.403mmol，36％产率，在DCM中的9％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:7.12(t,J＝8.2Hz,1H),6.43(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),6.37(dd,J＝11.6,2.3Hz,1H),4.09–3.95(m,2H),3.75(s,2H),3.41(s,2H),2.56–2.35(m,2H),2.16(dd,J＝11.1,5.8Hz,2H),1.23(d,J＝6.5Hz,6H)
方案45，步骤3
将装载有[PdCl(烯丙基)]2(2.09mg，0.00571mmol)、BrettPhos(15.32mg，0.029mmol)以及t-BuOH(0.95mL)的2-5mL的
Figure BDA0003087244230002342
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，在油浴中加热到60℃持续10min并冷却。将小瓶打开盖，添加N-(2'-氨基-6-氯-[2,4'-联吡啶]-5-基)乙酰胺D-3(50mg，0.190mmol)、4-(((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-3-氟苯胺155-B(49.9mg，0.209mmol)以及K3PO4(121mg，0.571mmol)的混合物，将小瓶密封并在油浴中加热到110℃持续18h。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-8％)，得到4-(3-(4-(((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-3-氟苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2-胺155，为透明的半固体(10mg，0.022mmol，12％产率，在DCM中的8％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:8.14(d,J＝5.4Hz,1H),8.09(d,J＝8.3Hz,1H),7.80–7.68(m,2H),7.34–7.21(m,3H),7.15(s,1H),4.59(s,2H),4.17–4.03(m,2H),3.66(s,2H),3.52(s,1H),2.68–2.59(m,4H),2.31(dd,J＝10.9,5.7Hz,2H),1.32(d,J＝6.4Hz,6H)。
方案46
Figure BDA0003087244230002341
方案46，步骤1
20mL的螺帽小瓶装载有3-硝基苯甲醛(200mg，1.323mmol)、(2S,6S)-2,6-二甲基吗啉(183mg，1.588mmol)、DCM(6.62mL)以及AcOH(3滴)，搅拌5分钟。添加NaBH(OAc)3(337mg，1.588mmol)，并将混合物密封并在25℃下搅拌48h。将小瓶用DCM和10％NaOH稀释，然后用DCM萃取多次，用10％NaOH、H2O、盐水洗涤，并将有机层经Na2SO4干燥，浓缩并在下一步骤中使用粗品，(2S,6S)-2,6-二甲基-4-(3-硝基苄基)吗啉156-A。
方案46，步骤2
在20mL的
Figure BDA0003087244230002351
微波小瓶中，添加搅拌棒、((2S,6S)-2,6-二甲基-4-(3-硝基苄基)吗啉156-A(0.340g，1.358mmol)、铁(379mg，6.79mmol)以及氯化铵(73mg，1.358mmol)。将小瓶密封，用Ar脱气15min，并注入脱气的EtOH:H2O(4.07mL:4.07mL，1:1v/v)。将混合物在油浴中在80℃下加热2h。冷却之后，将混合物用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤，转移到分液漏斗中并添加10％的NaOH。将水性层用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机物用饱和盐水洗涤并用Na2SO4干燥。将溶剂浓缩，将粗品用热己烷研磨，且己烷可溶性部分得到纯产物3-(((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)苯胺156-B，白色固体(95mg，0.345mmol，25％产率)。1H NMR(CDCl3)δ:7.11(t,J＝7.7Hz,1H),6.78–6.69(m,2H),6.59(dd,J＝7.9,2.5Hz,1H),4.11–3.98(m,2H),3.68(bs,2H),3.42–3.29(m,2H),2.48(dd,J＝10.9,3.2Hz,2H),2.21–2.09(m,2H),1.27(s,3H),1.26(s,3H)。
方案46，步骤3
将装载有[PdCl(烯丙基)]2(2.09mg，0.00571mmol)、BrettPhos(15.32mg，0.029mmol)以及t-BuOH(0.95mL)的2-5mL的
Figure BDA0003087244230002361
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，在油浴中加热到60℃持续10min并冷却。将小瓶打开盖，添加N-(2'-氨基-6-氯-[2,4'-联吡啶]-5-基)乙酰胺D-3(50mg，0.190mmol)、3-(((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)苯胺156-B(57.7mg，0.209mmol)以及K3PO4(121mg，0.571mmol)的混合物，将小瓶密封并在油浴中加热到110℃持续18h。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-9％)，得到4-(3-(3-(((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2-胺156，为白色半固体(5mg，0.012mmol，6％产率，在DCM中的9％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:8.12(s,1H),8.08(d,J＝8.2Hz,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),7.58(t,J＝7.7Hz,1H),7.53–7.45(m,2H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),7.24(d,J＝5.5Hz,1H),7.14(s,1H),4.57(s,2H),4.12–4.01(m,1H),3.70–3.50(m,3H),2.70–2.54(m,5H),2.31–2.22(m,2H),1.26(s,3H),1.25(s,3H)。
方案47
Figure BDA0003087244230002362
将装载有Pd2(dba)3(5.67mg，0.0062mmol)、XPhos(11.83mg，0.025mmol)以及t-BuOH(0.69mL)的2-5mL的
Figure BDA0003087244230002363
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，在油浴中加热到110℃持续1分钟并冷却。将小瓶打开盖，添加(5-乙酰胺基-6-氯-[2,4'-联吡啶]-2'-基)氨基甲酸叔丁酯D-4(75mg，0.207mmol)、3-吗啉代苯胺(40.5mg，0.227mmol)以及K3PO4(145mg，0.682mmol)的混合物，将小瓶密封并在油浴中加热到110℃持续22h。将反应冷却，添加37％的浓HCl(0.7mL)，搅拌1h并用10％的NaOH碱化。将混合物用乙酸乙酯萃取，用10％NaOH、H2O、盐水洗涤，并将有机层经Na2SO4干燥，浓缩，干载到硅胶上并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-9％)，得到4-(2-甲基-3-(3-吗啉代苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2-胺157，为白色固体(30mg，0.078mmol，38％产率，在DCM中的9％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:8.12(d,J＝5.4Hz,1H),8.05(d,J＝8.3Hz,1H),7.72(d,J＝8.3Hz,1H),7.48(t,J＝8.3Hz,1H),7.24(dd,J＝5.4,1.5Hz,1H),7.18–7.13(m,1H),7.07(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),6.98(t,J＝2.2Hz,1H),6.94(dd,J＝7.7,1.9Hz,1H),4.57(s,2H),3.92–3.87(m,4H),3.29–3.22(m,4H),2.62(s,3H)。
Figure BDA0003087244230002371
以与在方案47中所描绘的类似的方式，使用6-吗啉代吡啶-3-胺来合成化合物158。
4-(2-甲基-3-(6-吗啉代吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2-胺158。
红色半固体(9mg，0.023mmol，11％产率，在DCM中的10％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.31(s,1H),8.14(d,J＝5.4Hz,1H),8.07(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.74(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.62(d,J＝9.0Hz,1H),7.24(d,J＝5.4Hz,1H),7.16(s,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),4.50(s,2H),3.95–3.87(m,4H),3.75–3.61(m,4H),2.61(s,3H)。
Figure BDA0003087244230002381
以与在方案47中所描绘的类似的方式，使用4-(哌啶-1-基甲基)苯胺来合成化合物159。
4-(2-甲基-3-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2-胺159。
绿色半固体(29mg，0.073mmol，37％产率，在DCM中的25％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.12(d,J＝5.4Hz,1H),8.06(d,J＝8.3Hz,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,1H),7.59(d,J＝8.3Hz,2H),7.43(d,J＝8.3Hz,2H),7.23(d,J＝5.4Hz,1H),7.15(s,1H),4.57(s,2H),3.63(s,2H),2.62(s,3H),2.56–2.51(m,4H),1.72–1.62(m,4H),1.57–1.48(m,2H)。
方案48
Figure BDA0003087244230002391
方案48，步骤1
在5mL的
Figure BDA0003087244230002392
微波小瓶中，添加搅拌棒、K2CO3(697mg，5.05mmol)、2-氯-5-硝基吡啶(400mg，2.52mmol)以及(1R,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(250mg，2.52mmol)。将小瓶密封，并用Ar吹扫15min，然后将DMF(2.52mL)添加注入小瓶中，并将混合物在50℃下加热43h。冷却之后，将混合物转移到分液漏斗中，添加H2O，并将水性层用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机物用饱和盐水洗涤并用Na2SO4干燥。将溶剂浓缩，获得纯产物(1R,4S)-5-(5-硝基吡啶-2-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷160-A，为红色固体(280mg，1.266mmol，50％产率)。1H NMR(CDCl3)δ:9.05(d,J＝2.7Hz,1H),8.23(dd,J＝9.3,2.7Hz,1H),6.31(s,1H),4.80(s,1H),3.96(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),3.89(d,J＝7.6Hz,1H),3.67–3.26(m,3H),2.13–1.98(m,2H)。
方案48，步骤2
在20mL的
Figure BDA0003087244230002393
微波小瓶中，添加搅拌棒、(1R,4S)-5-(5-硝基吡啶-2-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷160-A(280mg，1.266mmol)、铁(353mg，6.33mmol)以及氯化铵(135mg，2.53mmol)。将小瓶密封，用Ar脱气15min，并注入脱气的EtOH:H2O(3.164mL:3.164mL，1:1v/v)。将混合物在油浴中在100℃下加热1h。冷却之后，将混合物用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤，转移到分液漏斗中并添加10％的NaOH。将水性层用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机物用饱和盐水洗涤并用Na2SO4干燥。将溶剂浓缩，再溶解在DCM中，干载到二氧化硅上并在12g二氧化硅柱上进行色谱分离(DCM/MeOH，0-5％)，得到6-((1R,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)吡啶-3-胺160-B，为紫色油(94mg，0.489mmol，39％产率，5％MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:7.74(d,J＝2.3Hz,1H),6.97(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),6.29(d,J＝8.7Hz,1H),4.75–4.59(m,2H),3.89–3.84(m,2H),3.49(dd,J＝9.5,1.6Hz,1H),3.32–3.11(m,3H),2.03–1.87(m,2H)。13C NMR(CDCl3)δ:152.45,152.33,135.53,133.33,126.70,107.90,76.69,72.93,57.06,56.99,36.62。
Figure BDA0003087244230002401
以与在方案47中所描绘的类似的方式，使用6-((1R,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)吡啶-3-胺160-B来合成化合物160。
4-(3-(6-((1R,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)吡啶-3-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2-胺160。
红色半固体(39mg，0.098mmol，45％产率，在DCM中的9％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.23(dd,J＝2.7,0.7Hz,1H),8.13(dd,J＝5.4,0.8Hz,1H),8.05(d,J＝8.2Hz,1H),7.72(d,J＝8.3Hz,1H),7.55(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.23(dd,J＝5.4,1.5Hz,1H),7.19–7.13(m,1H),6.55(d,J＝8.9Hz,1H),5.02(s,1H),4.80–4.77(m,1H),4.54(s,2H),4.05–3.93(m,2H),3.63–3.57(m,1H),3.49(d,J＝9.6Hz,2H),2.60(s,3H),2.05(s,1H)。13C NMR(CDCl3)δ:159.08,156.79,154.81,149.37,149.26,148.57,148.45,146.66,136.31,135.06,126.86,120.57,116.20,112.11,106.89,106.04,76.57,73.67,56.92,56.56,36.78,15.17。
方案49
Figure BDA0003087244230002411
方案49，步骤1
在5mL的
Figure BDA0003087244230002412
微波小瓶中，添加搅拌棒、K2CO3(697mg，5.05mmol)、2-氯-5-硝基吡啶(400mg，2.52mmol)以及(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉(291mg，2.52mmol)。将小瓶密封，并用Ar吹扫15min，然后将DMF(2.523mL)添加注入小瓶中，并将混合物在50℃下加热43h。冷却之后，将混合物转移到分液漏斗中，添加H2O，并将水性层用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机物用饱和盐水洗涤并用Na2SO4干燥。将溶剂浓缩并获得纯产物，得到(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)吗啉161-A，为黄色固体(542mg，2.284mmol，91％产率)。1H NMR(CDCl3)δ:9.04(d,J＝2.7Hz,1H),8.22(dd,J＝9.5,2.8Hz,1H),6.58(d,J＝9.5Hz,1H),4.32(d,J＝13.0Hz,2H),3.76–3.63(m,2H),2.73(dd,J＝13.1,10.6Hz,2H),1.33–1.28(m,6H)。13C NMR(CDCl3)δ:160.14,146.37,135.18,133.04,104.57,71.52,50.17,18.85。
方案49，步骤2
在20mL的
Figure BDA0003087244230002421
微波小瓶中，添加搅拌棒、(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)吗啉161-A(542mg，2.284mmol)、铁(638mg，11.42mmol)以及氯化铵(244mg，4.57mmol)。将小瓶密封，用Ar脱气15min，并注入脱气的EtOH:H2O(5.7mL:5.7mL，1:1v/v)。将混合物在油浴中在100℃下加热1h。冷却之后，将混合物用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤，转移到分液漏斗中并添加10％的NaOH。将水性层用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机物用饱和盐水洗涤并用Na2SO4干燥。将溶剂浓缩，再溶解在DCM中，干载到二氧化硅上并在12g二氧化硅柱上进行色谱分离(DCM/MeOH，0-4.5％)，得到6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-3-胺161-B，为紫色油(414mg，1.997mmol，87％产率，4.5％MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:7.76(d,J＝2.9Hz,1H),6.96(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),6.53(d,J＝8.8Hz,1H),3.79(d,J＝12.7Hz,2H),3.76–3.65(m,2H),3.31(bs,2H),2.44–2.33(m,2H),1.26–1.22(m,6H)。13C NMR(CDCl3)δ:154.10,135.16,134.85,126.08,108.32,71.60,52.40,19.05。
Figure BDA0003087244230002431
以与在方案47中所描绘的类似的方式，使用6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-3-胺161-B来合成化合物161。
4-(3-(6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-3-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2-胺161。
紫色半固体(12mg，0.029mmol，13％产率，在DCM中的9％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.29(d,J＝2.7Hz,1H),8.14(d,J＝5.4Hz,1H),8.06(d,J＝8.2Hz,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,1H),7.61(dd,J＝9.0,2.7Hz,1H),7.24(dd,J＝5.4,1.5Hz,1H),7.16(s,1H),6.84(d,J＝9.1Hz,1H),4.53(s,2H),4.24–4.15(m,2H),3.87–3.74(m,2H),2.75–2.64(m,2H),2.61(s,3H),1.36–1.33(m,6H)。13C NMR(CDCl3)δ:159.06,158.62,154.69,149.33,149.29,148.57,148.45,146.33,136.47,135.08,126.92,121.34,116.25,112.13,106.83,106.05,71.60,50.59,19.00,15.17。
方案50
Figure BDA0003087244230002432
方案50，步骤1
在2-5mL的
Figure BDA0003087244230002441
微波小瓶中，添加搅拌棒、K2CO3(1.314g，9.5mmol)、DMF(4.75mL)、3-溴-2-氯-5-硝基吡啶(1g，4.75mmol)，将小瓶密封，并用Ar吹扫15min。向小瓶中注入吗啉(0.538mL，6.18mmol)并将混合物在60℃下加热24h。冷却之后，将混合物转移到分液漏斗中，添加H2O，并将水性层用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机物用饱和盐水洗涤并用Na2SO4干燥。将溶剂蒸发，并将残余物用己烷研磨并过滤，得到4-(3-溴-5-硝基吡啶-2-基)吗啉162-A，为橙色固体(2.73g，9.48mmol，90％产率)。1H NMR(CDCl3)δ:9.03(s,1H),8.54(s,1H),3.90–3.82(m,4H),3.75–3.68(m,4H)。13C NMR(CDCl3)δ:160.99,142.86,138.08,137.85,106.77,66.63,49.37。
方案50，步骤2
在20mL的
Figure BDA0003087244230002442
微波小瓶中，添加搅拌棒、Pd(OAc)2(28.1mg，0.125mmol)、SPhos(103mg，0.25mmol)、4-(3-溴-5-硝基吡啶-2-基)吗啉162-A(884mg，4.17mmol)、K3PO4(884mg，4.17mmol)以及甲基硼酸(162mg，2.71mmol)。将小瓶密封，注入甲苯:H2O(6.61mL:0.33mL，20:1v/v)，将小瓶用Ar脱气15min，并在油浴中在65℃下加热18h。冷却之后，将混合物用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤，转移到分液漏斗中并添加10％的NaOH。将水性层用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机物用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。将溶剂浓缩，再溶解在DCM中，干载到二氧化硅上并在12g二氧化硅柱上进行色谱分离(DCM/MeOH，0-2％)，得到4-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)吗啉162-B，为红色半固体(410mg，1.837mmol，88％产率，在DCM中的2％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:8.96(d,J＝2.6Hz,1H),8.13(dd,J＝2.7,1.0Hz,1H),3.89–3.79(m,4H),3.51–3.44(m,4H),2.37(s,3H)。13C NMR(CDCl3)δ:163.90,142.23,138.38,134.57,121.93,66.78,49.20,19.76。
方案50，步骤3
在20mL的
Figure BDA0003087244230002451
微波小瓶中，添加搅拌棒、4-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)吗啉162-B(410mg，1.837mmol)、铁(513mg，9.18mmol)以及氯化铵(196mg，3.67mmol)。将小瓶密封，用Ar脱气15min，并注入脱气的EtOH:H2O(4.592mL:4.592mL，1:1v/v)。将混合物在油浴中在110℃下加热0.5h。冷却之后，将混合物用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤，转移到分液漏斗中并添加10％的NaOH。将水性层用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。将溶剂浓缩，再溶解在DCM中，干载到二氧化硅上并在12g二氧化硅柱上进行色谱分离(DCM/MeOH，0-5％)，得到5-甲基-6-吗啉代吡啶-3-胺162-C，为红色半固体(90mg，0.466mmol，25％产率，在DCM中的5％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:7.67(d,J＝2.8Hz,1H),6.83(d,J＝2.8Hz,1H),3.86–3.78(m,4H),3.49(bs,2H),3.03–2.96(m,4H),2.22(s,3H)。13C NMR(CDCl3)δ:154.34,138.62,132.29,126.73,126.23,67.31,50.75,17.65。
Figure BDA0003087244230002452
以与在方案47中所描绘的类似的方式，使用5-甲基-6-吗啉代吡啶-3-胺162-C来合成化合物162。
4-(2-甲基-3-(5-甲基-6-吗啉代吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2-胺162。
红色半固体(31mg，0.077mmol，28％产率，在DCM中的8％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.30(d,J＝2.5Hz,1H),8.12(d,J＝5.4Hz,1H),8.06(d,J＝8.3Hz,1H),7.72(d,J＝8.3Hz,1H),7.54(d,J＝2.5Hz,1H),7.21(dd,J＝5.4,1.5Hz,1H),7.12(s,1H),4.57(s,2H),3.96–3.89(m,4H),3.35–3.26(m,4H),2.60(s,3H),2.42(s,3H)。13C NMR(CDCl3)δ:161.24,159.08,154.38,149.50,149.16,148.59,148.39,143.47,138.04,135.06,127.03,125.75,125.37,116.44,112.12,106.08,67.06,49.93,18.80,15.28。
方案51
Figure BDA0003087244230002461
方案51，步骤1
在20mL的
Figure BDA0003087244230002462
微波小瓶中，添加搅拌棒、Pd(OAc)2(23.38mg，0.104mmol)、三环己基膦(P(Cy)3)(58mg，0.208mmol)、4-(3-溴-5-硝基吡啶-2-基)吗啉162-A(600mg，2.083mmol)、K3PO4(1.591g，7.5mmol)以及2-环丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(455mg，2.71mmol)。将小瓶密封，注入甲苯:H2O(6.6mL:0.33mL，20:1v/v)，将小瓶用Ar脱气15min，并在油浴中在110℃下加热2h。冷却之后，将混合物用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤，转移到分液漏斗中并添加10％的NaOH。将水性层用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机物用饱和盐水洗涤2次，用Na2SO4干燥。将溶剂浓缩，再溶解在DCM中，干载到二氧化硅上并在12g二氧化硅柱上进行色谱分离(DCM/MeOH，0-1％)，得到4-(3-环丙基-5-硝基吡啶-2-基)吗啉163-A，为橙色固体(186mg，0.748mmol，36％产率，在DCM中的1％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:8.93(d,J＝2.6Hz,1H),7.95(d,J＝2.6Hz,1H),3.91–3.85(m,4H),3.71–3.65(m,4H),1.98–1.83(m,1H),1.20–1.07(m,2H),0.93–0.79(m,2H)。
方案51，步骤2
在20mL的
Figure BDA0003087244230002471
微波小瓶中，添加搅拌棒、4-(3-环丙基-5-硝基吡啶-2-基)吗啉163-A(233mg，0.748mmol)、铁(209mg，3.74mmol)以及氯化铵(80mg，1.496mmol)。将小瓶密封，用Ar脱气15min，并注入脱气的EtOH:H2O(1.87mL:1.87mL，1:1v/v)。将混合物在油浴中在110℃下加热0.5h。冷却之后，将混合物用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤，转移到分液漏斗中并添加10％的NaOH。将水性层用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机物用饱和盐水洗涤并用Na2SO4干燥。将溶剂浓缩，再溶解在DCM中，干载到二氧化硅上并在12g二氧化硅柱上进行色谱分离(DCM/MeOH，0-5％)，得到5-环丙基-6-吗啉代吡啶-3-胺163-B，为紫色油(105mg，0.479mmol，64％产率，在DCM中的5％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:7.67(d,J＝2.8Hz,1H),6.48(d,J＝2.8Hz,1H),3.91–3.84(m,4H),3.43(bs,2H),3.19–3.12(m,4H),2.20–2.11(m,1H),1.07–0.96(m,2H),0.74–0.65(m,2H)。13C NMR(CDCl3)δ:154.77,138.52,131.65,131.56,119.87,67.39,51.04,10.77,9.26。
Figure BDA0003087244230002481
以与在方案47中所描绘的类似的方式，使用5-环丙基-6-吗啉代吡啶-3-胺163-B来合成化合物163。
4-(3-(5-环丙基-6-吗啉代吡啶-3-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2-胺163。
红色半固体(7mg，0.016mmol，7％产率，在DCM中的7.5％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.26(d,J＝2.5Hz,1H),8.15(d,J＝5.4Hz,1H),8.07(d,J＝8.3Hz,1H),7.74(d,J＝8.3Hz,1H),7.32(d,J＝2.6Hz,1H),7.24(dd,J＝5.4,1.5Hz,1H),7.15(s,1H),4.51(s,2H),4.00–3.94(m,4H),3.53–3.46(m,4H),2.63(s,3H),2.21–2.09(m,1H),1.22–1.12(m,2H),0.89–0.81(m,2H)。
方案52
Figure BDA0003087244230002482
方案52，步骤1
在5mL的
Figure BDA0003087244230002483
微波小瓶中，添加搅拌棒、K2CO3(954mg，6.91mmol)、2-氟-4-碘吡啶(700mg，3.14mmol)以及DMF(3.139mL)，将小瓶密封，并用Ar吹扫15min。向小瓶中注入吗啉(0.328mL，3.77mmol)并在80℃下加热19h。冷却之后，将混合物倒入100mL的H2O中，过滤，用H2O以及然后用己烷充分洗涤，得到4-(4-碘吡啶-2-基)吗啉164-A，为白色固体(300mg，1.034mmol，33％产率)。1H NMR(CDCl3)δ:7.85(d,J＝5.1Hz,1H),7.04–6.97(m,2H),3.84–3.78(m,4H),3.54–3.46(m,4H)。13C NMR(CDCl3)δ:159.69,148.24,122.51,115.95,106.67,66.61,45.33。
方案52，步骤2
在20mL的
Figure BDA0003087244230002491
微波小瓶中，添加搅拌棒、N-甲基-2-吡咯烷酮(1.26mL)、4-(4-碘吡啶-2-基)吗啉164-A(280mg，0.965mmol)、28％NH4OH(1.745mL 12.55mmol)，紧接着添加Cu2O(11.05mg，0.077mmol)。将小瓶密封并在80℃下加热22.5h。冷却之后，将混合物用盐水、醚稀释，并倒入分液漏斗中并用二乙醚萃取多次。将合并的醚层用H2O、盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，浓缩，并用己烷研磨，得到2-吗啉代吡啶-4-胺164B，为棕黄色固体(49mg，0.273mmol，28％产率)。1H NMR(CDCl3)δ:7.89(d,J＝5.6Hz,1H),6.04(dd,J＝5.6,1.9Hz,1H),5.85(s,1H),4.08(bs,2H),3.85–3.77(m,4H),3.47–3.40(m,4H)。13C NMR(CDCl3)δ:161.13,154.32,148.55,102.49,91.37,66.81,45.86。
Figure BDA0003087244230002492
以与在方案47中所描绘的类似的方式，使用2-吗啉代吡啶-4-胺164-B来合成化合物164。
4-(2-甲基-3-(2-吗啉代吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2-胺164。
绿色半固体(6mg，0.015mmol，7％产率，在DCM中的9％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.44(d,J＝6.0Hz,1H),8.16(d,J＝5.4Hz,1H),8.08(d,J＝8.3Hz,1H),7.77(d,J＝8.3Hz,1H),7.26(dd,J＝5.4,1.5Hz,1H),7.17(s,1H),6.85–6.78(m,2H),4.56(s,2H),3.93–3.86(m,4H),3.67–3.60(m,4H),2.70(s,3H)。
方案53
Figure BDA0003087244230002501
方案53，步骤1
在5mL的
Figure BDA0003087244230002502
微波小瓶中，添加搅拌棒、K2CO3(1.064g，7.7mmol)、4-溴-2-氟苯甲腈(700mg，3.5mmol)以及DMF(3.5mL)，将小瓶密封，并用Ar吹扫15min。向小瓶中注入吗啉(0.366mL，4.2mmol)并在80℃下加热19h。冷却之后，将混合物倒入100mL的H2O中，过滤，用H2O以及然后用己烷充分洗涤，得到4-溴-2-吗啉代苯甲腈165-A，为棕黄色固体(760mg，2.85mmol，81％产率)。1H NMR(CDCl3)δ:7.44(d,J＝8.2Hz,1H),7.19(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.15(d,J＝1.8Hz,1H),3.95–3.88(m,4H),3.28–3.21(m,4H)。13C NMR(CDCl3)δ:156.13,135.28,128.81,125.18,122.07,117.71,104.43,66.73,51.55。
方案53，步骤2
在20mL的
Figure BDA0003087244230002511
微波小瓶中，添加搅拌棒、N-甲基-2-吡咯烷酮(3.276mL)、4-溴-2-吗啉代苯甲腈165-A(700mg，2.62mmol)、28％NH4OH(4.738mL，34.1mmol)，紧接着添加Cu2O(37.5mg，0.262mmol)。将小瓶密封并在80℃下加热22.5h。冷却之后，将混合物用盐水、醚稀释，并倒入分液漏斗中并用二乙醚萃取多次。将合并的醚层用H2O、盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，浓缩，并用己烷研磨，得到4-氨基-2-吗啉代苯甲腈165-B，为棕黄色固体(280mg，1.378mmol，53％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.34(d,J＝8.3Hz,1H),6.29(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),6.20(d,J＝2.1Hz,1H),4.17(bs,2H),3.93–3.85(m,4H),3.21–3.14(m,4H)。13C NMR(CDCl3)δ:157.30,151.58,135.84,119.59,108.36,103.58,94.31,66.95,51.72。
Figure BDA0003087244230002512
以与在方案56中所描绘的类似的方式，使用4-氨基-2-吗啉代苯甲腈165-B来合成化合物165，得到4-(5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2-吗啉代苯甲腈，为红色油(17mg，0.041mmol，15％产率，在DCM中的8％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:8.15(d,J＝5.4Hz,1H),8.09(d,J＝8.3Hz,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(d,J＝8.3Hz,1H),7.27–7.17(m,3H),7.13(s,1H),4.58(bs,2H),4.00–3.92(m,4H),3.37–3.31(m,4H),2.68(s,3H)。13C NMR(CDCl3)δ:159.11,156.35,153.29,149.57,148.72,148.44,148.13,139.41,135.62,135.10,127.36,120.10,117.58,117.42,116.70,111.92,105.81,105.46,66.73,51.69,15.67。
方案54
Figure BDA0003087244230002521
方案54，步骤1
500mL的圆底烧瓶装载有搅拌棒、4-溴吡啶-2-胺(5g，28.9mmol)、DMAP(353mg，2.89mmol)以及DCM(38.5mL)。逐滴添加温Boc2O(14.76mL，63.6mmol)，紧接着添加DIPEA(11.61mL，66.5mmol)，并将混合物在25℃下搅拌18h。将溶剂蒸发并添加5:1Et2O:己烷的混合物，并过滤单-boc中间体。将滤液浓缩，干载到硅胶上并在40g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-10％)，得到化合物E-1，为白色固体(6.38g，17.09mmol，59％产率，100％DCM)。1H NMR(DMSO)δ:8.35(d,J＝5.3Hz,1H),7.78(d,J＝1.7Hz,1H),7.62(dd,J＝5.4,1.7Hz,1H),1.42(s,18H)。13C NMR(DMSO)δ:153.09,150.87,149.85,133.21,125.95,124.67,83.41,27.88。
方案54，步骤2
将装载有化合物E-1(1.75g，4.69mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1.786g，7.03mmol)、PdCl2(dppf)(0.344g，0.469mmol)以及KOAc(1.472g，15.0mmol)的20mL的
Figure BDA0003087244230002522
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后注入脱气的二噁烷(10.42mL)，并在油浴中加热到95℃持续2h。(注意：将上述两个反应小瓶运行并一起纯化)。将反应冷却，用EtOAC稀释，倒入包含EtOAc、饱和氯化铵溶液的分液漏斗中，将混合物摇动并通过硅藻土过滤。在用EtOAc多次萃取之后，将有机物用饱和氯化铵溶液和盐水洗涤。浓缩之后，将混合物溶解在己烷中，以及然后用己烷重复加热/冷却并过滤以去除dppf配体杂质。将己烷可溶性滤液蒸发，得到产物化合物E-2，为透明粘性的半固体(3g，7.14mmol，76％产率)。1H NMR(CDCl3)δ:8.42(d,J＝4.7Hz,1H),7.49(s,1H),7.47(d,J＝4.7Hz,1H),1.37(s,18H),1.27(s,12H)。
方案54，步骤3
将装载有N-(6-溴-2-氯吡啶-3-基)乙酰胺C-3(499mg，2.00mmol)、E-2(883mg，2.1mmol)、PdCl2(dppf)(161mg，0.220mmol)以及K3PO4(1.104g，5.2mmol)的20mL的
Figure BDA0003087244230002531
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后注入脱气的二噁烷:H2O(6.4mL:1.6mL，4:1v/v)，并在油浴中加热到125℃持续35min。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在24g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-8％)，得到化合物E-3，为棕黄色固体(540mg，1.166mmol，58％产率，在DCM中的8％的MeOH)。1HNMR(CDCl3)δ:8.70(dd,J＝8.7,5.2Hz,1H),8.56–8.47(m,1H),7.95(s,1H),7.81(s,1H),7.75–7.60(m,2H),2.29–2.16(m,3H),1.56–1.39(m,18H)。
方案55
Figure BDA0003087244230002541
方案55，步骤1
在5mL的
Figure BDA0003087244230002542
微波小瓶中，添加搅拌棒、K2CO3(1.314g，9.50mmol)、5-溴-3-氯-2-氟吡啶(1g，4.75mmol)、DMF(4.75mL)，将小瓶密封，并用Ar吹扫15min。向小瓶中注入吗啉(0.538mL，6.18mmol)并在60℃下加热24h。冷却之后，将混合物转移到分液漏斗中，添加H2O，并将水性层用二乙醚萃取，并且将合并的有机物用饱和盐水洗涤并用Na2SO4干燥。将溶剂蒸发，并将残余物用热己烷研磨，冷却并过滤，得到4-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)吗啉166-A，为白色固体(700mg，2.52mmol，53％产率)。1H NMR(CDCl3)δ:8.22(d,J＝2.2Hz,1H),7.73(d,J＝2.2Hz,1H),3.89–3.81(m,4H),3.37–3.33(m,4H)。13C NMR(CDCl3)δ:156.86,146.56,140.76,122.80,111.87,66.75,49.38。
方案55，步骤2
在20mL的
Figure BDA0003087244230002543
微波小瓶中，添加搅拌棒、N-甲基-2-吡咯烷酮(3.6mL)、4-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)吗啉166-A、28％NH4OH(3.908mL，28.1mmol)，紧接着添加Cu2O(30.9mg，0.216mmol)。将小瓶密封并在70℃下加热18h。冷却之后，将混合物用盐水、醚稀释，并倒入分液漏斗中并用二乙醚萃取多次。将合并的醚层用H2O、盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。将溶剂蒸发，并将残余物用热己烷研磨，冷却并过滤，得到5-氯-6-吗啉代吡啶-3-胺166-B，为白色固体(340mg，1.591mmol，74％产率)。1H NMR(CDCl3)δ:7.74(d,J＝2.7Hz,1H),7.06(d,J＝2.7Hz,1H),3.90–3.82(m,4H),3.56(s,2H),3.22–3.15(m,4H)。13C NMR(CDCl3)δ:151.14,138.93,132.90,125.74,123.94,67.06,50.21。
方案56
Figure BDA0003087244230002551
将装载有Pd2(dba)3(5.93mg，0.00648mmol)、XPhos(9.27mg，0.019mmol)以及t-BuOH(0.72mL)的2-5mL的
Figure BDA0003087244230002552
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，在油浴中加热到110℃持续1分钟并冷却。将小瓶打开盖，添加E-3(100mg，0.216mmol)、5-氯-6-吗啉代吡啶-3-胺166-B(50.8mg，0.238mmol)以及K3PO4(151mg，0.713mmol)的混合物，将小瓶密封并在油浴中加热到110℃持续22h。将反应冷却，添加37％的浓HCl(0.7mL，50当量)，搅拌1h并用10％的NaOH碱化。将混合物用乙酸乙酯萃取，用10％NaOH、H2O、盐水洗涤，并将有机层经Na2SO4干燥，浓缩，干载到硅胶上并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-7％)，得到4-(3-(5-氯-6-吗啉代吡啶-3-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2-胺166，为白色固体(19mg，0.045mmol，21％产率，在DCM中的7％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:8.35(d,J＝2.4Hz,1H),8.15(dd,J＝5.4,0.8Hz,1H),8.08(d,J＝8.3Hz,1H),7.80(d,J＝2.3Hz,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),7.23(dd,J＝5.4,1.5Hz,1H),7.14(s,1H),4.55(s,2H),3.97–3.90(m,4H),3.59–3.52(m,4H),2.64(s,3H)。13C NMR(CDCl3)δ:159.08,157.77,153.97,149.71,148.95,148.71,148.18,143.92,137.63,135.00,127.27,125.29,121.95,116.68,112.09,106.01,66.86,49.39,15.27。
方案57
Figure BDA0003087244230002561
方案57，步骤1
在5mL的
Figure BDA0003087244230002562
微波小瓶中，添加搅拌棒、K2CO3(1.386mg，10.03mmol)、1-氯-2-氟-4-硝基苯(587mg，3.34mmol)以及8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(500mg，3.34mmol)，将小瓶密封，并用Ar吹扫15min。向小瓶中注入DMF(3.34mL)并在80℃下加热24h。冷却之后，将混合物转移到分液漏斗中，添加H2O，并将水性层用二乙醚萃取，并且将合并的有机物用饱和盐水洗涤并用Na2SO4干燥。将溶剂蒸发，并将残余物用热己烷研磨，冷却并过滤，得到3-(2-氟-4-硝基苯基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷167-A，为橙色固体(330mg，1.308mmol，39％产率)。1H NMR(CDCl3)δ:7.98(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),7.90(dd,J＝13.6,2.6Hz,1H),6.85(t,J＝8.8Hz,1H),4.51–4.44(m,2H),3.39(d,J＝10.8Hz,2H),3.23(d,J＝10.8Hz,2H),2.06–2.02(m,4H)。
方案57，步骤2
在20mL的
Figure BDA0003087244230002563
微波小瓶中，添加搅拌棒、3-(2-氟-4-硝基苯基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷167-A(330mg，1.308mmol)、铁(365mg，6.54mmol)以及氯化铵(140mg，2.62mmol)。将小瓶密封，用Ar脱气15min，并注入脱气的EtOH:H2O(3.27mL:3.27mL，1:1v/v)。将混合物在油浴中在110℃下加热0.5h。冷却之后，将混合物用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤，转移到分液漏斗中并添加10％的NaOH。将水性层用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机物用饱和盐水洗涤并用Na2SO4干燥。将溶剂浓缩，再溶解在DCM中，干载到二氧化硅上并在12g二氧化硅柱上进行色谱分离(DCM/MeOH，0-5％)，得到4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氟苯胺167-B，为粉色固体(240mg，1.080mmol，83％产率，在DCM中的5％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:6.78–6.69(m,1H),6.46–6.37(m,2H),4.45–4.35(m,2H),3.55(s,2H),3.06–2.89(m,4H),2.20–2.09(m,2H),2.00–1.91(m,2H)。
Figure BDA0003087244230002571
以与在方案56中所描绘的类似的方式，使用4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氟苯胺167-B来合成化合物167。
4-(3-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氟苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2-胺167。
棕黄色固体(30mg，0.070mmol，32％产率，在DCM中的9％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.15(d,J＝5.5Hz,1H),8.06(d,J＝8.2Hz,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,1H),7.27–7.13(m,4H),7.05(t,J＝9.1Hz,1H),4.54–4.46(m,4H),3.30(d,J＝11.1Hz,2H),3.20(d,J＝11.4Hz,2H),2.61(s,3H),2.22–2.13(m,2H),2.08–2.00(m,2H)。
方案58
Figure BDA0003087244230002581
方案58，步骤1
在20mL的
Figure BDA0003087244230002582
微波小瓶中，添加搅拌棒、K2CO3(1.212g，8.77mmol)、2-氯-1-氟-4-硝基苯(700mg，3.99mmol)以及DMF(4mL)，将小瓶密封，并用Ar吹扫15min。向小瓶中注入吗啉(0.417mL，4.79mmol)并将混合物在80℃下加热24h。冷却之后，将混合物倒入H2O中，过滤，用H2O以及然后用己烷充分洗涤，得到4-(2-氯-4-硝基苯基)吗啉168-A，为黄色固体(750mg，3.09mmol，78％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.26(s,1H),8.12(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),7.07(d,J＝8.9Hz,1H),3.95–3.88(m,4H),3.27–3.20(m,4H)。13C NMR(CDCl3)δ:154.53,142.39,127.64,126.68,123.45,119.26,66.72,51.01。
方案58，步骤2
在20mL的
Figure BDA0003087244230002583
微波小瓶中，添加搅拌棒、4-(2-氯-4-硝基苯基)吗啉168-A(500mg，2.061mmol)、铁(575mg，10.30mmol)以及氯化铵(220mg，4.12mmol)。将小瓶密封，用Ar脱气15min，并注入脱气的EtOH:H2O(5.15mL:5.15mL，1:1v/v)。将混合物在油浴中在110℃下加热0.5h。冷却之后，将混合物用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤，转移到分液漏斗中并添加10％的NaOH。将水性层用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机物用饱和盐水洗涤并用Na2SO4干燥。将溶剂浓缩，再溶解在DCM中，干载到二氧化硅上并在12g二氧化硅柱上进行色谱分离(DCM/MeOH，0-5％)，得到3-氯-4-吗啉代苯胺168-B，为粉色固体(420mg，1.975mmol，96％产率，5％MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:6.89(d,J＝8.5Hz,1H),6.74(d,J＝2.7Hz,1H),6.56(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),3.90–3.82(m,4H),3.61(s,2H),2.98–2.91(m,4H)。13C NMR(CDCl3)δ:143.20,140.65,129.87,121.31,117.10,114.17,67.30,52.28。
Figure BDA0003087244230002591
以与在方案56中所描绘的类似的方式，使用3-氯-4-吗啉代苯胺168-B来合成化合物168。
4-(3-(3-氯-4-吗啉代苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2-胺168。
红色油(7mg，0.017mmol，6％产率，在DCM中的7％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.16–8.11(m,1H),8.09–8.02(m,1H),7.74(dd,J＝8.3,5.7Hz,1H),7.54(d,J＝2.4Hz,1H),7.42–7.35(m,1H),7.28–7.06(m,3H),4.53(s,2H),4.00–3.92(m,4H),3.26–3.18(m,4H),2.63(s,3H)。
方案59
Figure BDA0003087244230002601
方案59，步骤1
在5mL的
Figure BDA0003087244230002602
微波小瓶中，添加搅拌棒、K2CO3(804mg，5.82mmol)、1-氯-2-氟-4-硝基苯(255mg，1.454mmol)以及2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷半草酸盐169-A(460mg，1.454mmol)，将小瓶密封，并用Ar吹扫15min。向小瓶中注入DMF(1.45mL)并在80℃下加热24h。冷却之后，将混合物转移到分液漏斗中，添加H2O，并将水性层用二乙醚萃取，并且将合并的有机物用饱和盐水洗涤并用Na2SO4干燥。将溶剂蒸发，并将残余物用热己烷研磨，冷却并过滤，得到6-(2-氟-4-硝基苯基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷169-A，为黄色固体(280mg，1.110mmol，76％产率)。1H NMR(CDCl3)δ:7.93(d,J＝9.2Hz,1H),7.86(d,J＝14.0Hz,1H),6.54(t,J＝8.9Hz,1H),4.73(d,J＝6.0Hz,2H),4.67(d,J＝6.0Hz,2H),3.85(d,J＝3.1Hz,2H),3.65–3.58(m,1H),3.52(t,J＝8.8Hz,1H),2.36–2.29(m,2H)。
方案59，步骤2
在20mL的
Figure BDA0003087244230002603
微波小瓶中，添加搅拌棒、6-(2-氟-4-硝基苯基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷169-A(220mg，0.872mmol)、铁(244mg，4.36mmol)以及氯化铵(93mg，1.744mmol)。将小瓶密封，用Ar脱气15min，并注入脱气的EtOH:H2O(2.18mL:2.18mL，1:1v/v)。将混合物在油浴中在110℃下加热0.5h。冷却之后，将混合物用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤，转移到分液漏斗中并添加10％的NaOH。将水性层用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机物用饱和盐水洗涤并用Na2SO4干燥。将溶剂浓缩，再溶解在DCM中，干载到二氧化硅上并在12g二氧化硅柱上进行色谱分离(DCM/MeOH，0-5％)，得到3-氟-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)苯胺169-B，为灰色固体(190mg，0.855mmol，98％产率，5％MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:6.58(t,J＝8.8Hz,1H),6.46(dd,J＝14.3,2.6Hz,1H),6.40(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),4.72(d,J＝6.0Hz,2H),4.67(d,J＝6.0Hz,2H),3.51(d,J＝1.7Hz,2H),3.46(bs,2H),3.26(td,J＝7.0,1.7Hz,2H),2.26(t,J＝7.0Hz,2H)。
Figure BDA0003087244230002611
以与在方案56中所描绘的类似的方式，使用(3-氟-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)苯胺169-B来合成化合物169。
4-(3-(3-氟-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2-胺169。
红色半固体(20mg，0.046mmol，21％产率，在DCM中的10％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.13(d,J＝5.4Hz,1H),8.05(d,J＝8.2Hz,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,1H),7.24(dd,J＝5.5,1.5Hz,1H),7.18–7.08(m,3H),6.82(t,J＝9.0Hz,1H),4.52(s,2H),3.83(s,2H),3.80(d,J＝1.9Hz,2H),3.65(td,J＝7.1,2.3Hz,2H),3.50(t,J＝2.4Hz,2H),2.60(s,3H),2.05(td,J＝7.0,1.7Hz,2H)。
方案60
Figure BDA0003087244230002621
方案60，步骤1
在5mL的
Figure BDA0003087244230002622
微波小瓶中，添加搅拌棒、K2CO3(1.096g，7.93mmol)、1,2-二氟-4-硝基苯(420mg，2.64mmol)以及(R)-3-甲基吗啉盐酸盐(400mg，2.91mmol)，将小瓶密封，并用Ar吹扫15min。向小瓶中注入DMF(2.643mL)并在80℃下加热22h。冷却之后，将混合物倒入100mL的H2O中，过滤，用H2O以及然后用己烷充分洗涤。冷却之后，将混合物转移到分液漏斗中，添加H2O，并将水性层用二乙醚萃取，并且将合并的有机物用饱和盐水洗涤并用Na2SO4干燥。将溶剂蒸发，得到(R)-4-(2-氟-4-硝基苯基)-3-甲基吗啉170A，为黄色油(591mg，2.46mmol，93％产率)。1H NMR(CDCl3)δ:7.79(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),7.68(dd,J＝13.5,2.7Hz,1H),6.81(t,J＝8.8Hz,1H),3.90–3.72(m,3H),3.66–3.51(m,2H),3.42–3.30(m,1H),3.00(dt,J＝12.4,2.8Hz,1H),1.08(d,J＝6.7Hz,3H)。
方案60，步骤2
在20mL的
Figure BDA0003087244230002631
微波小瓶中，添加搅拌棒、(R)-4-(2-氟-4-硝基苯基)-3-甲基吗啉170-A(657mg，2.461mmol)、铁(687mg，12.31mmol)以及氯化铵(263mg，4.92mmol)。将小瓶密封，用Ar脱气15min，并注入脱气的EtOH:H2O(6.15mL:6.15mL，1:1v/v)。将混合物在油浴中在110℃下加热0.5h。冷却之后，将混合物用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤，转移到分液漏斗中并添加10％的NaOH。将水性层用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机物用饱和盐水洗涤并用Na2SO4干燥。将溶剂浓缩，再溶解在DCM中，干载到二氧化硅上并在12g二氧化硅柱上进行色谱分离(DCM/MeOH，0-5％)，得到(R)-3-氟-4-(3-甲基吗啉代)苯胺170B，为棕色固体(510mg，2.123mmol，86％产率，在DCM中的5％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:7.00–6.89(m,1H),6.47–6.36(m,2H),3.90–3.72(m,3H),3.68(bs,2H),3.44–3.34(m,1H),3.29–3.16(m,1H),3.00–2.95(m,2H),0.85(d,J＝6.3Hz,3H)。
Figure BDA0003087244230002632
以与在方案56中所描绘的类似的方式，使用(R)-3-氟-4-(3-甲基吗啉代)苯胺170B来合成化合物170。
(R)-4-(3-(3-氟-4-(3-甲基吗啉代)苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2-胺170。
红色半固体(32mg，0.076mmol，25％产率，在DCM中的7％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.14(d,J＝5.4Hz,1H),8.06(d,J＝8.3Hz,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,1H),7.29–7.11(m,5H),4.54(s,2H),4.02–3.92(m,2H),3.87(ddd,J＝11.0,7.3,3.0Hz,1H),3.75–3.65(m,1H),3.63(dd,J＝11.0,5.0Hz,1H),3.40(ddd,J＝11.8,7.3,3.1Hz,1H),3.01(ddd,J＝11.8,5.6,3.0Hz,1H),2.63(s,3H),1.14(d,J＝6.3Hz,3H)。
方案61
Figure BDA0003087244230002641
步骤1
在5mL的
Figure BDA0003087244230002642
微波小瓶中，添加搅拌棒、K2CO3(1.096g，7.93mmol)、1,2-二氟-4-硝基苯(420mg，2.64mmol)以及(S)-3-甲基吗啉盐酸盐(400mg，2.91mmol)，将小瓶密封，并用Ar吹扫15min。向小瓶中注入DMF(2.643mL)并在80℃下加热22h。冷却之后，将混合物倒入100mL的H2O中，过滤，用H2O以及然后用己烷充分洗涤。冷却之后，将混合物转移到分液漏斗中，添加H2O，并将水性层用二乙醚萃取，并且将合并的有机物用饱和盐水洗涤并用Na2SO4干燥。将溶剂蒸发以得到产物(S)-4-(2-氟-4-硝基苯基)-3-甲基吗啉171-A，为黄色油(597mg，2.484mmol，94％产率)。1H NMR(CDCl3)δ:7.84(dd,J＝9.1,2.6Hz,1H),7.73(dd,J＝13.4,2.6Hz,1H),6.84(t,J＝8.8Hz,1H),3.93–3.75(m,3H),3.70–3.55(m,2H),3.45–3.34(m,1H),3.03(dt,J＝12.4,2.8Hz,1H),1.11(d,J＝6.7Hz,3H)。
方案61，步骤2
在20mL的
Figure BDA0003087244230002651
微波小瓶中，添加搅拌棒、(S)-4-(2-氟-4-硝基苯基)-3-甲基吗啉171-A(663mg，2.484mmol)、铁(694mg，12.42mmol)以及氯化铵(266mg，4.97mmol)。将小瓶密封，用Ar脱气15min，并注入脱气的EtOH:H2O(6.21mL:6.21mL，1:1v/v)。将混合物在油浴中在110℃下加热0.5h。冷却之后，将混合物用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤，转移到分液漏斗中并添加10％的NaOH。将水性层用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机物用饱和盐水洗涤并用Na2SO4干燥。将溶剂浓缩，再溶解在DCM中，干载到二氧化硅上并在12g二氧化硅柱上进行色谱分离(DCM/MeOH，0-10％)，得到(S)-3-氟-4-(3-甲基吗啉代)苯胺171-B，为棕色固体(462mg，2.197mmol，88％产率，5％MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:6.94(t,J＝8.8Hz,1H),6.43–6.38(m,2H),3.90–3.77(m,3H),3.67(bs,2H),3.44–3.35(m,1H),3.29–3.16(m,1H),3.00–2.95(m,2H),0.85(d,J＝6.3Hz,3H)。
Figure BDA0003087244230002652
以与在方案56中所描绘的类似的方式，使用(S)-3-氟-4-(3-甲基吗啉代)苯胺171-B来合成化合物171。
(S)-4-(3-(3-氟-4-(3-甲基吗啉代)苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2-胺171。
红色半固体(26mg，0.062mmol，20％产率，在DCM中的7％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.13(d,J＝5.4Hz,1H),8.05(d,J＝8.2Hz,1H),7.72(d,J＝8.3Hz,1H),7.31–7.11(m,5H),4.57(s,2H),4.02–3.92(m,2H),3.87(ddd,J＝11.0,7.3,3.0Hz,1H),3.69(d,J＝5.3Hz,1H),3.62(dd,J＝10.9,5.0Hz,1H),3.39(ddd,J＝11.8,7.3,3.1Hz,1H),3.00(ddd,J＝11.9,5.6,3.0Hz,1H),2.62(s,3H),1.14(d,J＝6.3Hz,3H)。
方案62
Figure BDA0003087244230002661
方案62，步骤1
在20mL的
Figure BDA0003087244230002662
微波小瓶中，添加搅拌棒、K2CO3(1.8g，13.04mmol)、DMF(5.2mL)，将小瓶密封，并用Ar吹扫15min。将1,2,3-三氟-5-硝基苯(0.6mL，5.22mmol)和吗啉(0.5mL，5.74mmol)注入小瓶中，并在110℃下加热40min。冷却之后，将混合物倒入100mL的H2O中，过滤，用H2O以及然后用己烷充分洗涤，得到4-(2,6-二氟-4-硝基苯基)吗啉172-A，为黄色固体(1.05g，4.30mmol，82％产率)。1H NMR(CDCl3)δ:7.77(d,J＝9.9Hz,2H),3.88–3.77(m,4H),3.43–3.33(m,4H)。
方案62，步骤2
在20mL的
Figure BDA0003087244230002663
微波小瓶中，添加搅拌棒、4-(2,6-二氟-4-硝基苯基)吗啉172-A(500mg，2.048mmol)、铁(572mg，10.24mmol)以及氯化铵(219mg，4.10mmol)。将小瓶密封，用Ar脱气15min，并注入脱气的EtOH:H2O(5.12mL:5.12mL，1:1v/v)。将混合物在油浴中在110℃下加热0.5h。冷却之后，将混合物用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤，转移到分液漏斗中并添加10％的NaOH。将水性层用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机物用饱和盐水洗涤并用Na2SO4干燥。将溶剂浓缩，再溶解在DCM中，干载到二氧化硅上并在12g二氧化硅柱上进行色谱分离(DCM/MeOH，0-5％)，得到3,5-二氟-4-吗啉代苯胺172-B，为黄色固体(420mg，1.961mmol，96％产率，在DCM中的5％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:6.18(d,J＝10.8Hz,2H),3.84–3.77(m,4H),3.74(s,2H),3.13–3.05(m,4H)。
Figure BDA0003087244230002671
以与在方案56中所描绘的类似的方式，使用3,5-二氟-4-吗啉代苯胺172-B来合成化合物172。
4-(3-(3,5-二氟-4-吗啉代苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2-胺172。
红色半固体(37mg，0.088mmol，34％产率，在DCM中的9％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.15(d,J＝5.4Hz,1H),8.06(d,J＝8.3Hz,1H),7.74(d,J＝8.3Hz,1H),7.23(d,J＝5.5Hz,1H),7.14(s,1H),7.07(d,J＝9.0Hz,2H),4.57(s,2H),3.92–3.85(m,4H),3.39–3.32(m,4H),2.64(s,3H)。
方案63
Figure BDA0003087244230002681
方案63，步骤1
500mL的圆底烧瓶装载有搅拌棒、4-溴吡啶-2-胺(10g，57.8mmol)以及n-BuOH(85mL)。逐滴添加温Boc2O(16.1mL，69.4mmol)，将混合物用石蜡膜密封并在25℃下搅拌22h。将溶剂蒸发并将混合物与己烷共沸，然后用Et2O重复加热/冷却，并将产物过滤，用Et2O和己烷洗涤，得到(4-溴吡啶-2-基)氨基甲酸丁酯F-1，为白色固体(12.97g，47.5mmol，82％产率)。1H NMR(DMSO)δ:10.39(bs,1H),8.17(d,J＝5.3Hz,1H),8.06(d,J＝1.8Hz,1H),7.30(dd,J＝5.3,1.8Hz,1H),4.12(t,J＝6.6Hz,2H),1.67–1.55(m,2H),1.45–1.31(m,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)。13C NMR(DMSO)δ:154.09,153.77,149.69,133.48,121.86,115.14,64.88,30.90,18.98,14.04。
方案63，步骤2
将装载有(4-溴吡啶-2-基)氨基甲酸丁酯F-1(1.5g，5.49mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(2.092mg，8.24mmol)、PdCl2(dppf)(403mg，0.549mmol)以及KOAc(1.725g，17.57mmol)的20mL的
Figure BDA0003087244230002682
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后注入脱气的二噁烷(12.2mL)，并在油浴中加热到95℃持续2h。将反应冷却，用EtOAC稀释，倒入包含EtOAc、饱和氯化铵溶液的分液漏斗中，将混合物摇动并通过硅藻土过滤(将上述条件的三个微波小瓶组合并一起处理)。在用EtOAc多次萃取之后，将有机物用饱和氯化铵溶液和盐水洗涤。浓缩之后，将混合物溶解在EtOH中，以及然后用EtOH重复加热/冷却并过滤，得到(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸丁酯F-2，为白色固体(4.53g，14.15mmol，86％产率)。1H NMR(CDCl3)δ:8.97(bs,1H),8.38(s,1H),8.35(d,J＝4.9Hz,1H),7.33(d,J＝4.9Hz,1H),4.24(t,J＝6.6Hz,2H),1.77–1.66(m,2H),1.52–1.41(m,2H),1.37(s,12H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H)。11B NMR(128MHz,CDCl3)δ30.32。
方案64
Figure BDA0003087244230002691
方案64，步骤1
在20mL的
Figure BDA0003087244230002692
微波小瓶中，添加搅拌棒、3-氯-4-氟苯胺(2.5g，17.17mmol)、NaHCO3(2.89g，34.3mmol)以及EtOH(11.45mL)并搅拌5min。添加2,6-二氯-3-硝基吡啶(3.31g，17.17mmol)并将小瓶密封，然后在25℃下搅拌23h。将混合物冷却，过滤，并将沉淀的产物用冷EtOH、H2O和己烷洗涤，得到6-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-硝基吡啶-2-胺173-A，为黄色固体(3.41g，11.29mmol，66％产率)。1H NMR(DMSO)δ:10.12(s,1H),8.53(d,J＝8.6Hz,1H),7.84(dd,J＝6.8,2.6Hz,1H),7.61–7.52(m,1H),7.44(t,J＝9.0Hz,1H),7.01(d,J＝8.6Hz,1H)。
方案64，步骤2A
向(2)20mL的
Figure BDA0003087244230002693
微波小瓶中，将搅拌棒、6-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-硝基吡啶-2-胺173-A(1.208g，4mmol)、铁(1.787g，32mmol)以及氯化铵(0.856mg，16mmol)添加到每个单独小瓶中。将小瓶密封，用Ar脱气15min，注入脱气的AcOH(每个12.1mL)并用Ar吹扫另外5min。将两个小瓶在油浴中在100℃下加热45min。冷却之后，将两个小瓶用EtOAc稀释，将固体通过硅藻土过滤，以及将合并的混合物浓缩并用于步骤2B。
方案64，步骤2B
将粗残余物溶解在AcOH(11.4mL)中，温和温热并重复用移液管吸取到配备有搅拌棒的一个20mL的
Figure BDA0003087244230002701
微波小瓶中。注入Ac2O(2.27mL，24.0mmol)，并将混合物用Ar吹扫15min，并在170℃下加热75min，以及然后冷却。将混合物倒入500mL RBF中，并与甲苯重复共沸。添加DCM，紧接着添加在MeOH(10mL)中的7M NH3，随后浓缩。将粗游离碱浓缩/干载到二氧化硅上(用DCM)，并在40g二氧化硅柱上纯化(DCM)，得到5-氯-3-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶173-B，为白色固体(1.4g，4.74mmol，59％产率，100％DCM)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.94(d,J＝8.2Hz,1H),7.50(dd,J＝6.3,2.5Hz,1H),7.42–7.30(m,2H),7.26(d,J＝8.3Hz,1H),2.55(s,3H)。
方案64，步骤3
将装载有5-氯-3-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶173-B(300mg，1.013mmol)、(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸丁酯F-2(357mg，1.114mmol)、PdCl2(dppf)(82mg，0.111mmol)以及K3PO4(495mg，2.33mmol)的20mL的
Figure BDA0003087244230002702
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后注入脱气的二噁烷:H2O(3.24mL:0.81mL，4:1v/v)，并在油浴中加热到125℃持续55min。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-5％)，得到(4-(3-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)氨基甲酸丁酯173-C，为白色固体(395mg，0.870mmol，86％产率，在DCM中的5％的MeOH)。1H NMR(DMSO)δ:10.12(s,1H),8.42(s,1H),8.31(d,J＝5.2Hz,1H),8.18(d,J＝8.3Hz,1H),8.07–8.01(m,1H),7.92(d,J＝8.3Hz,1H),7.79–7.64(m,2H),7.64–7.49(m,1H),4.16–4.06(m,2H),2.55(s,3H),1.67–1.55(m,2H),1.46–1.31(m,2H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)。
方案65
Figure BDA0003087244230002711
将装载有RuPhos(22.6mg，0.048mmol)、Pd2(dba)3(22.19mg，0.024mmol)、(4-(3-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)氨基甲酸丁酯173-D(100mg，0.220mmol)以及叔丁醇钠(127mg，1.322mmol)的2-5mL的
Figure BDA0003087244230002712
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后注入溶解在二噁烷(0.734mL)中的吗啉(0.96mL，1.102mmol)。将小瓶在油浴中加热到128℃持续22h。将反应冷却，添加37％的浓HCl(0.9mL)，搅拌1h并用10％的NaOH碱化。将混合物用乙酸乙酯萃取，用10％NaOH、H2O、盐水洗涤，并将有机层经Na2SO4干燥，浓缩，干载到硅胶上并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-9％)，得到4-(3-(4-氟-3-吗啉代苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2-胺173，为绿色半固体(6mg，0.015mmol，7％产率，在DCM中的9％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:8.14(d,J＝5.4Hz,1H),8.07(d,J＝8.3Hz,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),7.32–7.21(m,2H),7.17–7.12(m,1H),7.09–7.00(m,2H),4.50(s,2H),3.96–3.89(m,4H),3.24–3.16(m,4H),2.62(s,3H)。
方案66
Figure BDA0003087244230002721
方案65，步骤1
在20mL的
Figure BDA0003087244230002722
微波小瓶中，添加搅拌棒、1-(5-氨基吲哚啉-1-基)乙-1-酮(1.1g，6.24mmol)、NaHCO3(1.311g，15.61mmol)以及EtOH(4.16mL)并搅拌5min。添加2,6-二氯-3-硝基吡啶(1.205g，6.24mmol)并将小瓶密封，在25℃下搅拌23h。将混合物冷却，过滤，并将沉淀的产物用冷EtOH、H2O和己烷洗涤，得到1-(5-((6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基)吲哚啉-1-基)乙-1-酮174-A，为黑色固体(1.58g，4.75mmol，76％产率)。1H NMR(DMSO)δ:10.07(s,1H),8.51(d,J＝8.6Hz,1H),8.02(d,J＝8.6Hz,1H),7.47(s,1H),7.31(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.96(d,J＝8.6Hz,1H),4.12(t,J＝8.5Hz,2H),3.17(t,J＝8.5Hz,2H),2.16(s,3H)。
方案65，步骤2A
向(2)20mL的
Figure BDA0003087244230002723
微波小瓶中，将搅拌棒、1-(5-((6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基)吲哚啉-1-基)乙-1-酮174-A(800mg，2.4mmol)、铁(1.074g，19.23mmol)以及氯化铵(514mg，9.62mmol)添加到每个单独小瓶中。将小瓶密封，用Ar脱气15min，注入脱气的AcOH(每个7.3mL)并用Ar吹扫另外5min。将两个小瓶在油浴中在100℃下加热1.5h。冷却之后，将两个小瓶用EtOAc稀释，将固体通过硅藻土过滤，以及将合并的混合物浓缩并以粗品用于步骤2B。
方案65，步骤2B
将粗残余物溶解在AcOH(13.8mL)中，温和温热并重复用移液管吸取到配备有搅拌棒的一个20mL的
Figure BDA0003087244230002731
微波小瓶中。注入Ac2O(1.364mL，14.43mmol)，并将混合物用Ar吹扫15min，并在160℃下加热1.5h，冷却，以及在25℃下搅拌18h。将混合物倒入500mL RBF中，并与甲苯重复共沸。添加DCM，紧接着添加在MeOH(10mL)中的7M NH3，随后浓缩。将粗游离碱浓缩/干载到二氧化硅上(用DCM)，并在40g二氧化硅柱上纯化(DCM/MeOH，0-4％)，得到1-(5-(5-氯-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吲哚啉-1-基)乙-1-酮174-B，为白色固体(1.22g，3.73mmol，78％产率，在DCM中的4％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:8.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(d,J＝8.3Hz,1H),7.25–7.12(m,3H),4.14(t,J＝8.5Hz,2H),3.27(t,J＝8.5Hz,2H),2.50(s,3H),2.26(s,3H)。
方案65，步骤3
在20mL的
Figure BDA0003087244230002732
微波小瓶中，添加搅拌棒、1-(5-(5-氯-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吲哚啉-1-基)乙-1-酮174-B(1g，3.06mmol)、二噁烷(10.2mL)以及37％HCl(3.77mL，45.9mmol)，并将小瓶密封并用Ar脱气15min。将悬浮液在油浴中在110℃下1h加热1h。将小瓶冷却，完全蒸发，并添加10％NaOH。将沉淀物过滤并用H2O洗涤，得到5-氯-3-(吲哚啉-5-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶174-C，为白色固体(775mg，2.72mmol，89％产率)。1H NMR(CDCl3)δ:7.91(d,J＝8.2Hz,1H),7.21(d,J＝8.3Hz,1H),7.05(s,1H),6.95(d,J＝8.2Hz,1H),6.70(d,J＝8.2Hz,1H),4.07(s,1H),3.67(t,J＝8.5Hz,2H),3.12(t,J＝8.5Hz,2H),2.51(s,3H)。13C NMR(CDCl3)δ:154.57,152.62,148.63,144.90,133.52,130.73,128.51,126.63,124.20,123.74,118.47,109.09,47.62,29.61,14.99。
方案65，步骤4
将装载有5-氯-3-(吲哚啉-5-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶174-C(243mg，0.852mmol)、(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯D-2(300mg，0.937mmol)、PdCl2(dppf)(68.7mg，0.094mmol)以及K3PO4(416mg，1.959mmol)的5mL的
Figure BDA0003087244230002741
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后注入脱气的二噁烷:H2O(2.72mL:0.68mL，4:1v/v)，并在油浴中加热到120℃持续1h。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-6％)，得到(4-(3-(吲哚啉-5-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯174-D，为白色固体(111mg，0.251mmol，29％产率，在DCM中的6％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.56(d,J＝6.4Hz,2H),8.32(d,J＝5.4Hz,1H),8.05(d,J＝8.3Hz,1H),7.86(d,J＝8.3Hz,1H),7.66(dd,J＝5.3,1.6Hz,1H),7.20(s,1H),7.06(d,J＝8.2Hz,1H),6.77(d,J＝8.2Hz,1H),4.03(s,1H),3.71(t,J＝8.4Hz,2H),3.19(t,J＝8.4Hz,2H),2.60(s,3H),1.58(s,9H)。13C NMR(CDCl3)δ:155.25,152.87,152.66,152.13,149.45,149.25,148.75,148.07,135.15,130.55,126.59,126.52,125.00,123.85,116.43,116.39,109.69,109.02,80.75,47.65,29.67,28.37,15.30。
方案67
Figure BDA0003087244230002751
5mL的螺帽小瓶装载有(4-(3-(吲哚啉-5-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯174-D(30mg，0.068mmol)、四氢-4H-吡喃-4-酮(13.57mg，0.136mmol)、DCM(0.678mL)以及AcOH(2滴)，搅拌5分钟。添加NaBH(OAc)3(18.68mg，0.088mmol)，并将混合物密封并在25℃下搅拌23h。添加TFA(0.2mL，2.71mmol)并将混合物搅拌1.5h。将小瓶用DCM和10％NaOH稀释，然后用DCM萃取多次，用10％NaOH、H2O、盐水洗涤，并将有机层经Na2SO4干燥，浓缩，干载到硅胶上并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-11％)，得到4-(2-甲基-3-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吲哚啉-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2-胺174，为透明的半固体(4mg，0.00938mmol，14％产率，在DCM中的11％的MeOH)。1HNMR(CDCl3)δ:8.13(d,J＝5.4Hz,1H),8.04(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,1H),7.26(dd,J＝5.4,1.5Hz,1H),7.19–7.15(m,1H),7.13–7.05(m,2H),6.56(d,J＝8.8Hz,1H),4.48(s,2H),4.20–4.12(m,2H),3.78–3.65(m,1H),3.63–3.49(m,4H),3.11(t,J＝8.5Hz,2H),2.58(s,3H),1.90–1.83(m,4H)以及4-(3-(吲哚啉-5-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2-胺175，为透明的半固体(17mg，0.050mmol，73％产率，在DCM中的10％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:8.12(d,J＝5.4Hz,1H),8.04(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,1H),7.24(d,J＝5.4Hz,1H),7.17(s,1H),7.13(s,1H),7.04(d,J＝8.2Hz,1H),6.76(d,J＝8.2Hz,1H),4.50(s,2H),4.03(s,1H),3.71(t,J＝8.5Hz,2H),3.16(t,J＝8.4Hz,2H),2.57(s,3H)。
方案68
Figure BDA0003087244230002761
方案68，步骤1
将装载有(2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(479mg，2mmol)、N-(6-溴-2-氯吡啶-3-基)乙酰胺C-3(499mg，2.0mmol)、Pd(PPh3)4(208mg，0.180mmol)以及NaHCO3(672mg，8.0mmol)的20mL的
Figure BDA0003087244230002762
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后注入脱气的二噁烷:H2O(9.8mL:1.961mL，5:1v/v)，并在Biotage微波反应器中加热到110℃持续18h。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-8％)，得到N-(2',6-二氯-[2,4'-联吡啶]-5-基)乙酰胺176-A，为白色半固体(40mg，0.142mmol，7％产率，8％MeOH)。1H NMR(DMSO)δ:9.84(s,1H),8.54(dd,J＝5.2,0.7Hz,1H),8.45(d,J＝8.4Hz,1H),8.24(d,J＝8.4Hz,1H),8.09(dd,J＝1.6,0.7Hz,1H),8.03(dd,J＝5.3,1.6Hz,1H),2.20(s,3H)。
方案68，步骤2
将装载有Pd2(dba)3(2.5mg，0.00273mmol)、XPhos(6.94mg，0.015mmol)、N-(2',6-二氯-[2,4'-联吡啶]-5-基)乙酰胺176-A(61.6mg，0.218mmol)、4-(吗啉代甲基)苯胺(35mg，0.182mmol)、K3PO4(116mg，0.546mmol)以及t-BuOH(0.455mL)的2-5mL的
Figure BDA0003087244230002772
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，并在油浴中加热到110℃持续18h。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-8％)，得到4-(4-(5-(2-氯吡啶-4-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苄基)吗啉176，为绿色半固体(22mg，0.052mmol，29％产率，在DCM中的8％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:8.43(d,J＝5.3Hz,1H),8.12(d,J＝8.3Hz,1H),7.93(s,1H),7.86–7.74(m,2H),7.62(d,J＝6.3Hz,2H),7.44(d,J＝8.3Hz,2H),3.86–3.73(m,4H),3.67(s,2H),2.64(s,3H),2.61–2.55(m,4H)。
方案69
Figure BDA0003087244230002771
方案69，步骤1
500mL的圆底烧瓶装载有搅拌棒、2-氯吡啶-3-胺C-1以及AcOH(17.81mL，311mmol)。在15分钟内逐滴添加Ac2O(1.761mL，18.67mL)，并将混合物用石蜡膜密封并在25℃下搅拌18h。将混合物与甲苯重复共沸，随后与己烷共沸。添加二乙醚，将混合物温和温热并冷却直至产生沉淀。将产物过滤并用二乙醚和己烷洗涤，得到N-(2-氯吡啶-3-基)乙酰胺177-A，为棕黄色固体(1.72g，10.08mmol，65％产率)。1H NMR(CDCl3)δ:8.69(d,J＝8.2Hz,1H),8.09(dd,J＝4.7,1.8Hz,1H),7.71(bs,1H),7.25(dd,J＝8.1,4.7Hz,1H),2.27(s,3H)。13C NMR(CDCl3)δ:168.75,143.81,139.67,131.90,129.09,123.31,24.88。
方案69，步骤2
将装载有Pd2(dba)3(25.7mg，0.028mmol)、RuPhos(69.9mg，0.150mmol)、N-(2-氯吡啶-3-基)乙酰胺177-A(351mg，2.06mmol)、4-(吗啉代甲基)苯胺(400mg，1.872mmol)、K3PO4(1.192g，5.62mmol)以及t-BuOH(4.68mL)的20mL的
Figure BDA0003087244230002782
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，并在油浴中加热到110℃持续18h。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-5％)，得到4-(4-(2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苄基)吗啉177，为绿色油(69mg，0.224mmol，12％产率，在DCM中的5％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:8.28(dd,J＝4.9,1.3Hz,1H),7.99(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),7.27–7.19(m,1H),3.82–3.71(m,4H),3.58(s,2H),2.55(s,3H),2.53–2.43(m,4H)。
方案70
Figure BDA0003087244230002781
方案70，步骤1
将装载有N-(6-溴-2-氯吡啶-3-基)乙酰胺C-3(500mg，2.004mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(538mg，2.204mmol)、PdCl2(dppf)(132mg，0.180mmol)以及K3PO4(936mg，4.41mmol)的20mL的
Figure BDA0003087244230002791
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后注入脱气的二噁烷:H2O(6.41mL:1.6mL，4:1v/v)，并在油浴中加热到120℃持续90min。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-9％)，得到N-(2-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-3-基)乙酰胺178-A，为白色固体(275mg，0.959mmol，48％产率，在DCM中的9％的MeOH)。1H NMR(DMSO)δ:11.86(s,1H),9.80(s,1H),8.41(d,J＝8.3Hz,1H),8.34(d,J＝5.0Hz,1H),8.16(d,J＝8.3Hz,1H),7.65–7.57(m,2H),7.08–7.02(m,1H),2.20(s,3H)。
方案70，步骤2
将装载有[PdCl(烯丙基)]2(4.08mg，0.011mmol)、BrettPhos(30mg，0.056mmol)以及t-BuOH(0.93mL)的2-5mL的
Figure BDA0003087244230002792
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，在油浴中加热到60℃持续10min并冷却。将小瓶打开盖，添加N-(2-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-3-基)乙酰胺178-A(80mg，0.279mmol)、3-(吗啉代甲基)苯胺(69.7mg，0.363mmol)以及K3PO4(178mg，0.837mmol)的混合物，将小瓶密封并在油浴中加热到110℃持续18h。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-9％)，得到4-(3-(2-甲基-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苄基)吗啉178，为棕黄色半固体(58mg，0.137mmol，49％产率，在DCM中的9％的MeOH)。1HNMR(CDCl3)δ:11.59(s,1H),8.35(s,1H),8.13(d,J＝8.3Hz,1H),7.96(d,J＝8.3Hz,1H),7.63–7.36(m,6H),7.02(s,1H),3.75–3.66(m,4H),3.63(s,2H),2.65(s,3H),2.56–2.49(m,4H)。13C NMR(CDCl3)δ:154.03,150.80,150.18,149.15,142.48,139.93,139.83,134.73,134.41,129.45,129.33,127.85,126.73,125.99,125.84,118.24,118.15,114.32,101.62,66.96,62.83,53.64,15.41。
Figure BDA0003087244230002801
以与在方案70，步骤2中所描绘的类似的方式，使用4-(吗啉代甲基)苯胺来合成化合物179。
4-(4-(2-甲基-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苄基)吗啉179。
棕黄色固体(45mg，0.106mmol，43％产率，在DCM中的10％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:11.10(bs,1H),8.36(d,J＝5.1Hz,1H),8.14(d,J＝8.3Hz,1H),7.96(d,J＝8.3Hz,1H),7.66–7.47(m,5H),7.39(s,1H),7.03(s,1H),3.82–3.76(m,4H),3.65(s,2H),2.65(s,3H),2.59–2.50(m,4H)。13C NMR(CDCl3)δ:154.13,150.81,150.09,149.26,142.66,139.81,138.86,134.42,133.60,130.15,127.27,126.75,125.68,118.18,118.06,114.41,101.75,67.04,62.87,53.68,15.38。
方案71
Figure BDA0003087244230002802
方案71，步骤1
20mL的打兰小瓶装载有搅拌棒、4,6-二氯吡啶-3-胺(652mg，4mmol)、AcOH(4.58mL，80mmol)，并在15分钟内逐滴添加Ac2O(0.453mL，4.8mmol)。将混合物密封并在25℃下搅拌48h。添加EtOAc和饱和NaHCO3溶液并将混合物搅拌0.5h。将混合物用乙酸乙酯萃取，用饱和NaHCO3溶液、H2O、盐水洗涤，并将有机层经Na2SO4干燥。将混合物过滤，浓缩并添加DCM。将沉淀的产物过滤，并用最少的DCM和己烷洗涤，得到N-(4,6-二氯吡啶-3-基)乙酰胺180-A，为白色固体(250mg，1.219mmol，31％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ:9.33(s,1H),7.51(s,1H),7.40(s,1H),2.29(s,3H)。13C NMR(CDCl3)δ:168.12,145.77,142.88,133.94,131.16,123.89,24.45。
方案71，步骤2
将装载有N-(4,6-二氯吡啶-3-基)乙酰胺180-A(215mg，1.049mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(231mg，1.049mmol)、Pd(PPh3)4(97mg，0.084mmol)以及NaHCO3(352mg，4.19mmol)的20mL的
Figure BDA0003087244230002811
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后注入脱气的二噁烷:H2O(4.587mL:0.655mL，7:1v/v)，并在油浴中加热到120℃持续18h。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-6％)，得到N-(2'-氨基-4-氯-[2,4'-联吡啶]-5-基)乙酰胺180-B，为白色固体(80mg，0.305mmol，29％产率，在DCM中的6％的MeOH)。1H NMR(DMSO)δ:9.88(s,1H),8.93(s,1H),8.10(s,1H),8.01(d,J＝5.4Hz,1H),7.17(s,1H),7.13(dd,J＝5.4,1.6Hz,1H),6.05(s,2H),2.16(s,3H)。13C NMR(DMSO)δ:169.52,161.02,152.06,149.04,147.40,145.41,137.21,132.53,121.66,109.58,105.34,23.64。
方案71，步骤3
将装载有[PdCl(烯丙基)]2(2.79mg，0.00761mmol)、BrettPhos(20.43mg，0.038mmol)以及t-BuOH(0.63mL)的2-5mL的
Figure BDA0003087244230002821
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，在油浴中加热到100℃持续10min并冷却。将小瓶打开盖，添加N-(2-氯-N-(2'-氨基-4-氯-[2,4'-联吡啶]-5-基)乙酰胺180-B(80mg，0.279mmol)、3-(吗啉代甲基)苯胺(43.9mg，0.228mmol)以及K3PO4(121mg，0.571mmol)的混合物，将小瓶密封并在油浴中加热到110℃持续18h。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-9％)，得到4-(2-甲基-1-(3-(吗啉代甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)吡啶-2-胺180，为绿色半固体(30mg，0.075mmol，39％产率，在DCM中的9％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:9.11(s,1H),8.11(d,J＝5.4Hz,1H),7.65–7.53(m,2H),7.49(d,J＝1.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.31(dt,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.20(s,1H),7.13(dd,J＝5.4,1.5Hz,1H),4.57(s,2H),3.78–3.71(m,4H),3.65(s,2H),2.58(s,3H),2.55–2.49(m,4H)。13C NMR(CDCl3)δ:159.21,154.28,148.87,148.57,148.46,142.03,141.44,140.97,140.09,134.93,130.16,130.09,127.04,125.39,111.80,106.10,102.58,66.94,62.62,53.58,14.58。
方案72
Figure BDA0003087244230002822
方案72，步骤1
在20mL的
Figure BDA0003087244230002831
微波小瓶中，添加搅拌棒、4-氯-3-氟苯胺(0.775g，10.36mmol)、NaHCO3(0.671g，7.99mmol)以及EtOH(2.66mL)并搅拌5min。添加2,6-二氯-3-硝基吡啶(1.028g，5.33mmol)并将小瓶密封，然后在油浴中在120℃下加热15min，确保在必要时用针排气。然后将混合物在25℃下搅拌18h，过滤，并将沉淀的产物用冷EtOH、H2O和己烷洗涤，得到6-氯-N-(4-氯-3-氟苯基)-3-硝基吡啶-2-胺181-A，为黄色固体(705mg，2.334mmol，44％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:10.17(s,1H),8.54(d,J＝8.6Hz,1H),7.79(dd,J＝11.7,2.4Hz,1H),7.57(t,J＝8.6Hz,1H),7.50–7.44(m,1H),7.07(d,J＝8.6Hz,1H)
方案72，步骤2A
向(2)20mL的
Figure BDA0003087244230002832
微波小瓶中，将搅拌棒、6-氯-N-(4-氯-3-氟苯基)-3-硝基吡啶-2-胺181-A(1.3g，4.3mmol)、铁(1.923g，34.4mmol)以及氯化铵(0.921mg，17.21mmol)添加到每个单独小瓶中。将小瓶密封，用Ar脱气15min，注入AcOH(每个13mL)并用Ar吹扫另外5min。将两个小瓶在油浴中在100℃下加热90min。冷却之后，将两个小瓶用EtOAc稀释，将固体通过硅藻土过滤，以及将合并的混合物浓缩并用于步骤2B。
方案72，步骤2B
将粗残余物溶解在AcOH(14.77mL)中，温和温热并重复用移液管吸取到配备有搅拌棒的一个20mL的
Figure BDA0003087244230002833
微波小瓶中。注入Ac2O(1.22mL，12.91mmol)，并将混合物用Ar吹扫15min，并在160℃下加热1.5h，以及然后在25℃下加热18h。将混合物倒入500mL RBF中，并与甲苯重复共沸。添加DCM，紧接着添加在MeOH(10mL)中的7M NH3，随后浓缩。将粗游离碱浓缩/干载到二氧化硅上(用DCM)，并在40g二氧化硅柱上纯化(DCM)，得到5-氯-3-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶181-B，为黄色固体(1.12g，3.8mmol，72％产率，100％DCM)。1H NMR(CDCl3)δ:7.95(d,J＝8.3Hz,1H),7.63(dd,J＝8.5,7.8Hz,1H),7.33–7.24(m,2H),7.23–7.16(m,1H),2.58(s,3H)。
方案72，步骤3
将装载有5-氯-3-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶181-B(700mg，2.364mmol)、(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯D-2(833mg，2.6mmol)、PdCl2(dppf)(191mg，0.26mmol)以及K3PO4(1154mg，5.44mmol)的20mL的
Figure BDA0003087244230002841
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后注入脱气的二噁烷:H2O(7.564mL:1.891mL，4:1v/v)，并在油浴中加热到125℃持续55min。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在40g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-5％)，得到(4-(3-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯181-C，为白色固体(165mg，0.364mmol，36％产率，在DCM中的5％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:8.94(s,1H),8.56(s,1H),8.29(d,J＝5.3Hz,1H),8.03(d,J＝8.3Hz,1H),7.87(d,J＝8.3Hz,1H),7.63(t,J＝8.2Hz,1H),7.57(d,J＝5.3Hz,1H),7.37(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.27(d,J＝8.2Hz,1H),2.60(s,3H),1.54(s,9H)。
方案73
Figure BDA0003087244230002851
将装载有RuPhos(13.88mg，0.030mmol)、Pd2(dba)3(13.62mg，0.015mmol)、(4-(3-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯181-C(75mg，0.165mmol)以及叔丁醇钠(57.2mg，0.595mmol)的2-5mL的
Figure BDA0003087244230002852
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后注入溶解在二噁烷(0.33mL)中的(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉(41.9mg，0.364mmol)。将小瓶在油浴中加热到120℃持续20h。将反应冷却，添加37％的浓HCl(0.7mL，50当量)，搅拌1h并用10％的NaOH碱化。将混合物用乙酸乙酯萃取，用10％NaOH、H2O、盐水洗涤，并将有机层经Na2SO4干燥，浓缩，干载到硅胶上并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-6％)，得到4-(3-(4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)-3-氟苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2-胺181，为棕黄色固体(33mg，0.069mmol，42％产率，在DCM中的6％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:8.14(d,J＝5.4Hz,1H),8.07(dd,J＝8.3,7.0Hz,1H),7.74(t,J＝8.3Hz,1H),7.35–7.07(m,5H),4.52(s,2H),4.01–3.88(m,1H),3.42(d,J＝10.6Hz,1H),2.68–2.54(m,7H),1.32–1.28(m,6H)。
Figure BDA0003087244230002861
以与在方案73中所描绘的类似的方式，使用硫代吗啉1,1-二氧化物来合成182。
4-(4-(5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2-氟苯基)硫代吗啉1,1-二氧化物182。
绿色半固体(20mg，0.044mmol，22％产率，在DCM中的8％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.15(d,J＝5.4Hz,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.80–7.71(m,1H),7.34–7.10(m,5H),4.55(s,2H),3.83–3.73(m,4H),3.34–3.26(m,4H),2.64(s,3H)。
Figure BDA0003087244230002862
以与在方案73中所描绘的类似的方式，使用(2S,6S)-2,6-二甲基吗啉来合成183。
4-(3-(4-((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉代)-3-氟苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2-胺183。
绿色半固体(17mg，0.039mmol，16％产率，在DCM中的9％的MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.14(d,J＝5.3Hz,1H),8.08(d,J＝8.3Hz,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),7.28–7.11(m,5H),4.56(s,2H),3.48–3.35(m,2H),2.89(d,J＝11.1Hz,1H),2.70–2.57(m,3H),1.53(s,3H),1.32–1.26(m,6H)。
方案74
Figure BDA0003087244230002871
将装载有5-氯-3-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶181-B(600mg，2.026mmol)、E-3(937mg，2.23mmol)、PdCl2(dppf)(164mg，0.223mmol)以及K3PO4(1118mg，5.27mmol)的20mL的
Figure BDA0003087244230002872
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后注入脱气的二噁烷:H2O(6.484mL:1.62mL，4:1v/v)，并在油浴中加热到125℃持续45min。将反应冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩，干载到硅胶上，并在40g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-8％)，得到化合物184-A，为白色固体(876mg，1.580mmol，78％产率，在DCM中的8％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:8.54(d,J＝5.2Hz,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.87–7.78(m,3H),7.67(t,J＝8.2Hz,1H),7.45–7.27(m,2H),2.65(s,3H),1.46(s,18H)。
方案75
Figure BDA0003087244230002881
将装载有RuPhos(16.94mg，0.036mmol)、Pd2(dba)3(16.62mg，0.018mmol)、184-A(91mg，0.165mmol)以及叔丁醇钠(63.4mg，0.660mmol)的2-5mL的
Figure BDA0003087244230002882
微波小瓶加盖，用氩气吹扫，然后注入溶解在二噁烷(0.33mL)中的1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮(46.5mg，0.363mmol)。将小瓶在油浴中加热到120℃持续20h。将反应冷却，添加37％的浓HCl(0.7mL，50当量)，搅拌1h并用10％的NaOH碱化。将混合物用乙酸乙酯萃取，用10％NaOH、H2O、盐水洗涤，并将有机层经Na2SO4干燥，浓缩，干载到硅胶上并在12g硅胶柱上纯化(DCM/MeOH，0-15％)，得到1-(4-(4-(5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2-氟苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮185，为橙色半固体(12mg，0.027mmol，16％产率，在DCM中的15％的MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ:8.14(d,J＝5.4Hz,1H),8.07(d,J＝8.3Hz,1H),7.74(d,J＝8.3Hz,1H),7.30–7.08(m,5H),4.55(s,2H),3.94–3.81(m,2H),3.77–3.68(m,2H),3.33–3.14(m,4H),2.62(s,3H),2.20(s,3H)。
Figure BDA0003087244230002891
以与在方案73中所描绘的类似的方式，使用1-(氧杂环丁-3-基)哌嗪来合成186。
4-(3-(3-氟-4-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2-胺186。
绿色半固体(5.5mg，0.012mmol，7％产率，在DCM中的10％的MeOH)
1H NMR(CDCl3)δ:8.14(d,J＝5.4Hz,1H),8.07(d,J＝8.3Hz,1H),7.74(d,J＝8.3Hz,1H),7.28–7.10(m,5H),4.79–4.68(m,5H),4.56(s,2H),3.35–3.26(m,4H),2.64–2.58(m,7H)。
援引并入
出于所有目的，将本文中提及的每个专利文件和科学文章的全部公开内容通过援引并入。以下参考文献通过援引以其全文并入本文：
等效物
在不脱离本发明的精神或基本特征的情况下，本发明可以以其他特定形式来体现。因此，前述实施方式在所有方面被认为是说明性的，而不是限制本文所述的发明。因此，本发明的范围由所附权利要求而不是由前述描述来指示，并且落入权利要求的等价的含义和范围内的所有改变旨在被包括在其中。

Claims (34)

1.一种涵盖在以下式之一内的化合物：
Figure FDA0003087244220000011
Figure FDA0003087244220000021
包括其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药，其中R5存在或不存在，其中R6存在或不存在；
其中R5存在或不存在，
其中R6存在或不存在，
其中如果存在R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、Z、*、#中的一个或两个，则其每一个独立地包括允许所得化合物抑制DYRK1A活性的任何化学部分。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，如果存在R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、Z、*、#中的一个或两个，则其每一个独立地包括允许所得化合物抑制以下中的一种或多种的任何化学部分：
DYRK1A相关的PI3K/Akt信号转导；
DYRK1A相关的tau磷酸化；
DYRK1A相关的NFAT磷酸化；
DYRK1A相关的ASK1/JNK1途径激活；
DYRK1A相关的p53磷酸化；
DYRK1A相关的Amph 1磷酸化；
DYRK1A相关的发动蛋白1磷酸化；
DYRK1A相关的突触小泡磷酸酶磷酸化；
DYRK1A相关的早老蛋白1(γ-分泌酶的催化亚基)活性；
DYRK1A相关的淀粉样前体蛋白磷酸化；
DYRK1A相关的SIRT1激活；
DYRK2活性；
DYRK1B活性；
CMGC/CLK激酶活性；
CLK2活性；
CLK3活性；以及
CLK4活性。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，如果存在R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、Z、*、#中的一个或两个，则其每一个独立地包括允许所得化合物能够在DYRK1A蛋白的Lys188位置处结合所述DYRK1A蛋白的任何化学部分。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述“*”取代基选自两个碳和一个氮，以及三个碳。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中，所述“*”取代基是两个碳和一个氮，使得所得结构选自以下式之一：
Figure FDA0003087244220000031
Figure FDA0003087244220000032
Figure FDA0003087244220000041
以及
Figure FDA0003087244220000042
6.根据权利要求4所述的化合物，其中，所述“*”取代基是三个碳，使得所得结构选自以下式之一：
Figure FDA0003087244220000043
以及
Figure FDA0003087244220000044
7.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述“#”取代基选自：两个氮和一个碳、三个碳、三个氮、以及一个氮和两个碳。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中，所述“#”取代基是两个氮和一个碳，使得所得结构选自以下式之一：
Figure FDA0003087244220000045
Figure FDA0003087244220000051
Figure FDA0003087244220000052
以及
Figure FDA0003087244220000053
9.根据权利要求7所述的化合物，其中，所述“#”取代基是三个氮，使得所得结构选自以下式之一：
Figure FDA0003087244220000054
Figure FDA0003087244220000055
以及
Figure FDA0003087244220000056
10.根据权利要求7所述的化合物，其中，所述“#”取代基是三个碳，使得所得结构选自以下式之一：
Figure FDA0003087244220000061
Figure FDA0003087244220000062
以及
Figure FDA0003087244220000063
11.根据权利要求7所述的化合物，其中，所述“#”取代基是两个碳和一个氮，使得所得结构选自以下式之一：
Figure FDA0003087244220000064
Figure FDA0003087244220000065
Figure FDA0003087244220000071
Figure FDA0003087244220000072
以及
Figure FDA0003087244220000073
12.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1选自氢、
Figure FDA0003087244220000074
Figure FDA0003087244220000075
Figure FDA0003087244220000081
Figure FDA0003087244220000091
Figure FDA0003087244220000101
Figure FDA0003087244220000111
Figure FDA0003087244220000121
Figure FDA0003087244220000131
Figure FDA0003087244220000141
Figure FDA0003087244220000151
其中R和R’独立地为由与仲胺生物电子等排的杂环烷基基团(例如，吗啉、哌啶、哌嗪)组成的仲或叔胺部分。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中，R7选自
Figure FDA0003087244220000152
Figure FDA0003087244220000153
Figure FDA0003087244220000161
Figure FDA0003087244220000171
Figure FDA0003087244220000172
以及
Figure FDA0003087244220000173
其中X’、Y’、Z’独立地为N、C或CO。
14.根据权利要求12所述的化合物，其中，R、R′和R7独立地选自氢、卤素(例如，氟、溴、氯、碘)、二卤素(二氟、二溴、二氯、二碘)、CF3、OCH3、CHF2H、OCF3、甲基、二甲基、烷氧基、烷基磺酰基、氰基、羧基、酯、酰胺基、取代的酰胺基、磺酰胺、取代的磺酰胺、亚甲基二氧基、杂环基烷基、杂环基、杂环基烷基酰胺基、包括醚官能团的亲脂性部分、甲基、乙基、(CH2)3、
Figure FDA0003087244220000174
Figure FDA0003087244220000175
Figure FDA0003087244220000181
以及
Figure FDA0003087244220000182
15.根据权利要求12所述的化合物，其中，R8选自氢、C1-C4烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、杂环基以及杂芳基。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中，R2选自氢、卤素(例如，氟)、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、
Figure FDA0003087244220000183
Figure FDA0003087244220000184
Figure FDA0003087244220000191
Figure FDA0003087244220000201
Figure FDA0003087244220000211
以及
Figure FDA0003087244220000212
(其中X”选自烷基、卤烷基、氨基、烷基氨基、羟基、氟代、氯代、溴代、氰基基团)，其中Bn是苄基或杂苄基。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中，R3选自氢、卤素(例如，氟)、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、
Figure FDA0003087244220000213
Figure FDA0003087244220000214
Figure FDA0003087244220000221
Figure FDA0003087244220000231
Figure FDA0003087244220000232
以及
Figure FDA0003087244220000233
(其中X”选自烷基、卤烷基、氨基、烷基氨基、羟基、氟代、氯代、溴代、氰基基团)，其中Bn是苄基或杂苄基。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中，R4选自氢、CH3、NH2、CN、
Figure FDA0003087244220000241
以及
Figure FDA0003087244220000242
19.根据权利要求1所述的化合物，其中，R5存在并且选自氢、卤素(例如，氟)、甲基或甲氧基。
20.根据权利要求1所述的化合物，其中，R6存在并且选自氢、卤素(例如，氟)、甲基或甲氧基。
21.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物选自表1中所列的化合物的组。
22.一种药物组合物，包括根据权利要求1所述的化合物。
23.一种治疗、改善或预防患者中与DYRK1A活性相关的疾患的方法，所述方法包括向所述患者给药治疗有效量的根据权利要求22所述的药物组合物。
24.根据权利要求23所述的方法，其中，所述与DYRK1A活性相关的疾患是阿尔茨海默病、唐氏综合征、亨廷顿病、帕金森病、自身免疫病、炎性疾患(例如，气道炎症)、糖尿病或癌症(例如，胶质母细胞瘤、前列腺癌)。
25.根据权利要求24所述的方法，其中，所述患者是人患者。
26.根据权利要求24所述的方法，进一步包括向所述患者给药用于治疗阿尔茨海默病、唐氏综合征、亨廷顿病、帕金森病、自身免疫病、炎性疾患(例如，气道炎症)或癌症(例如，胶质母细胞瘤、前列腺癌)的一种或多种剂。
27.一种试剂盒，包括根据权利要求1所述的化合物以及用于向患有与DYRK1活性相关的疾患的患者给药所述化合物的说明书。
28.根据权利要求27所述的试剂盒，其中，所述与DYRK1活性相关的疾患是阿尔茨海默病、唐氏综合征、亨廷顿病、帕金森病、自身免疫病、炎性疾患(例如，气道炎症)或癌症(例如，胶质母细胞瘤)。
29.根据权利要求27所述的试剂盒，进一步包括用于治疗阿尔茨海默病、唐氏综合征、亨廷顿病、帕金森病、自身免疫病、炎性疾患(例如，气道炎症)或癌症(例如，胶质母细胞瘤)的一种或多种剂。
30.一种用于抑制受试者中DYRK1A相关的活性的方法，所述方法包括向所述受试者给药根据权利要求1所述的化合物。
31.根据权利要求30所述的方法，其中，给药所述化合物导致抑制所述受试者中的以下一种或多种DYRK1A相关的活性：
DYRK1A相关的PI3K/Akt信号转导；
DYRK1A相关的tau磷酸化；
DYRK1A相关的NFAT磷酸化；
DYRK1A相关的ASK1/JNK1途径激活；
DYRK1A相关的p53磷酸化；
DYRK1A相关的Amph 1磷酸化；
DYRK1A相关的发动蛋白1磷酸化；
DYRK1A相关的突触小泡磷酸酶磷酸化；
DYRK1A相关的早老蛋白1(γ-分泌酶的催化亚基)活性；
DYRK1A相关的淀粉样前体蛋白磷酸化；
DYRK1A相关的SIRT1激活。
32.根据权利要求30所述的方法，其中，给药所述化合物导致所述化合物与DYRK1A在所述DYRK1A蛋白的Lys188位置处结合。
33.根据权利要求30所述的方法，其中，所述受试者是患有与DYRK1A活性相关的疾患或处于发展与DYRK1A活性相关的疾患的风险的人受试者。
34.根据权利要求33所述的方法，其中，所述与DYRK1A活性相关的疾患是阿尔茨海默病、唐氏综合征、亨廷顿病、帕金森病、自身免疫病、炎性疾患(例如，气道炎症)或癌症(例如，胶质母细胞瘤)。
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