JP2022550203A - 置換二環ヘテロアリール化合物 - Google Patents

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Abstract

置換二環ヘテロアリール化合物式(I)TIFF2022550203000320.tif26153(式中、X、Y、A、G、R1、およびR5は本明細書にて定義される)の化合物、そのN-オキシド、または塩を開示する。また、Toll様受容体7または8または9を介したシグナル伝達の阻害剤として上記化合物を用いる方法、および上記化合物を含む医薬組成物も開示する。これらの化合物は、炎症性疾患および自己免疫疾患の治療に有用である。

Description

(関連出願)
本出願は、2019年10月1日出願の米国仮出願番号第62/908,840号に対する優先権を主張するものであって、その全てを参照により本明細書に組み込むものである。
本発明は、一般にToll様受容体7、8、または9(TLR7、TLR8、TLR9)またはその組み合わせを介したシグナル伝達の阻害剤として有効な置換二環ヘテロアリール化合物に関するものである。本発明は置換二環ヘテロアリール化合物、そのような化合物を含む組成物、およびそれらを使用する方法を提供する。さらに本発明は、TLR調節に関わる病状（例えば炎症性疾患および自己免疫性疾患）の治療に有効な、少なくとも本発明に記載の1つの化合物を含む医薬組成物、および哺乳類におけるTLRの活性を阻害する方法に関連するものである。
Toll/IL-1受容体ファミリーメンバーは、炎症および宿主抵抗における重要なレギュレーターである。Toll様受容体ファミリーは、感染性生物(例えば細菌、真菌、寄生生物、およびウイルス)に由来する分子パターンを認識する(Kawai, T. et al., Nature Immunol., 11:373-384 (2010)のレビュー)。受容体に結合するリガンドは、Toll/IL-1受容体(TIR)ドメインと呼ばれる受容体中に保存されている細胞質モチーフに対してアダプター分子の二量体化および動員を誘導する。TLR3を例外として、全てのTLRはアダプター分子、MyD88を動員する。IL-1受容体ファミリーもまた細胞質TIRモチーフを含み、リガンド結合の際にMyD88を動員する(Sims, J.E. et al., Nature Rev. Immunol., 10:89-102 (2010)のレビュー)。
Toll様受容体(TLR)とは、進化の過程で保存された、防御の最前線で関与する膜貫通自然免疫受容体のファミリーである。パターン認識受容体として、TLRは病原体関連分子パターン(PAMPs)により活性化して外来分子に対して身を守るか、またはダメージ関連分子パターン(DAMPs)により活性化して損傷組織から身を守る。計13のTLRファミリーメンバーが同定されており、ヒトでは10のTLRが同定され、細胞表面またはエンドソーム区画に存在する。TLR7/8/9は、エンドソームに位置するグループの中に存在し、一本鎖RNA(TLR7およびTLR8)、またはシトシン－ホスフェート－グアニン(CpG)モチーフを有する非メチル化一本鎖DNA(TLR9)を認識する。
TLR7/8/9の活性化は様々な炎症性応答(サイトカイン産生、B細胞活性化およびIgG産生、I型インターフェロン応答)を開始し得る。自己免疫性障害の場合、TLR7/8/9の活性化が持続する異常により病状の悪化をもたらす。TLR7過剰発現マウスでは自己免疫性疾患の悪化を示したのに対し、ループスモデルマウス(MRL/lpr)におけるTLR7ノックアウトマウスでは疾患に対して保護的であることが分かった。TLR7および9のデュアルノックアウトでは、保護をさらに高めることが示された。
サイトカインの調節、IFN産生、およびB細胞の活性を含む処置により数多くの症状が改善され得ることから、TLR7および/またはTLR8および/またはTLR9を調節可能な新規化合物、およびそれらの化合物を使用する方法は幅広い患者に対して実質的な治療効果を提供し得ることが明らかである。
本発明はTLR7/8/9を介したシグナル伝達の効果的な阻害剤であることが分かった、新規置換二環ヘテロアリール類に関するものである。これらの化合物は、望ましい安定性、バイオアベイラビリティ、治療指数、およびそれらのドラッグアビリティに重要な毒性値を有する有効な医薬品を提供する。
本発明は、Toll様受容体7、8、または9を介したシグナル伝達の阻害剤として有効であり、増殖性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患および炎症性疾患の治療に有効である式(I)の化合物、またはその立体異性体、N-オキシド、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
本発明はまた、医薬的に許容される担体、および本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグの少なくとも1つを含む医薬組成物も提供する。
本発明はまた、Toll様受容体7、8、または9の阻害方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療上の有効量の本発明の化合物、または立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグの少なくとも1つを投与することを特徴とする方法も提供する。
本発明はまた、増殖性疾患、代謝性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患および炎症性疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療上の有効量の本発明の化合物、または立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグの少なくとも1つを投与することを特徴とする方法も提供する。
本発明はまた、Toll様受容体7、8、または9活性に関連する疾患または障害の治療方法であって、それを必要とする哺乳類に、式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、およびプロドラッグの少なくとも1つを投与することを特徴とする方法も提供する。
本発明はまた、式(I)の化合物(その塩、溶媒和物、およびプロドラッグを含む)を合成する方法および中間体も提供する。
本発明はまた、治療に使用するための、式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、およびプロドラッグの少なくとも1つも提供する。
本発明はまた、Toll様受容体7、8、または9に関連する症状(例えばアレルギー性疾患、自己免疫性疾患、炎症性疾患、および増殖性疾患)の治療または予防のための薬剤の製造のための、式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、およびプロドラッグの少なくとも1つの使用も提供する。
式(I)の化合物および式(I)の化合物を含む組成物は、Toll様受容体7、8、または9に関連する様々な症状の治療、予防、または回復に使用され得る。これらの化合物を含む医薬組成物は、様々な治療分野における疾患または障害(例えばアレルギー性疾患、自己免疫性疾患、炎症性疾患、および増殖性疾患)の治療、予防、または進行の遅延に有効である。
本発明の上記およびその他の特徴は、開示に伴い範囲を広げて記載される。
本発明の第1態様は、少なくとも1つの式(I):
Figure 2022550203000002
 ［式中、
XはNであり、YはSであるか;あるいはXはSであり、YはNまたはCHであり;
R1は、H、F、Cl、-CN、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、-OCH3、または-S(O)2(C1-3アルキル)であり;
Gは、
(i)
Figure 2022550203000003
 (ii)
Figure 2022550203000004
 (iii)
Figure 2022550203000005
 (iv)
Figure 2022550203000006
Figure 2022550203000007
Figure 2022550203000008
Figure 2022550203000009
 から選択される9員のヘテロ環であるか;あるいは
(v)
Figure 2022550203000010
Figure 2022550203000011
Figure 2022550203000012
 から選択される10員のヘテロ環であり;
各R2は、独立してハロゲン、-CN、-OH、-NO2、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、-O(CH2)1-2OH、-(CH2)0-4O(C1-4アルキル)、C1-3フルオロアルコキシ、-(CH2)1-4O(C1-3アルキル)、-O(CH2)1-2OC(O)(C1-3アルキル)、-O(CH2)1-2NRxRx、-C(O)O(C1-3アルキル)、-(CH2)0-2C(O)NRyRy、-C(O)NRx(C1-5ヒドロキシアルキル)、-C(O)NRx(C2-6アルコキシアルキル)、-C(O)NRx(C3-6シクロアルキル)、-NRyRy、-NRy(C1-3フルオロアルキル)、-NRy(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRxCH2(フェニル)、-NRxS(O)2(C3-6シクロアルキル)、-NRxC(O)(C1-3アルキル)、-NRxCH2(C3-6シクロアルキル)、-(CH2)0-2S(O)2(C1-3アルキル)、-(CH2)0-2(C3-6シクロアルキル)、-(CH2)0-2(フェニル)、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジメチルピラゾリル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、アミノ-オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、トリアゾリル、または-C(O)(チアゾリル)であり;
R2aは、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、-(CH2)0-4O(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、-(CH2)1-3C(O)NRyRy、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはフェニルであり;
各R2bは、独立してH、ハロゲン、-CN、-NRxRx、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3フルオロアルコキシ、-(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、-(CH2)0-3C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(C3-6シクロアルキル)、-C(O)O(C1-3アルキル)、-C(O)NRx(C1-3アルキル)、-CRx=CRxRx、または-CRx=CH(C3-6シクロアルキル)であり;
R2cは、R2aまたはR2bであり;
R2dは、R2aまたはR2bであり;但し、R2cおよびR2dの一方はR2aであり、R2cおよびR2の他方はR2bであり;
Aは、
(i)H、-NRyRy、または-CH2NHCH2C(O)NRxRx;
(ii)-CRxRxR3、-CRxRxNRxR3、-CRxRxNRxCH2R3、-C(O)NRxR3、-C(O)NRxR4、-C(O)R3、または-NRxC(O)R3であるか;あるいは
(iii)R3であり;
R3は、
(i)C3-5シクロアルキル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、モルホリニル、ジオキシドチオモルホリニル、オキサゼパニル、ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、ジオキシドチアアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、またはオキサアザスピロ[3.5]ノナニルであり、それぞれ0～2個のR3aおよび0～2個のR3bで置換され;
(ii)シクロヘキシル(かかる基は、-NRyRy、-NRx(C1-6ヒドロキシアルキル)、-NRx(CRxRx)1-2O(C1-3アルキル)、-NRx(C1-6ヒドロキシ-フルオロアルキル)、-NRxCH2C(O)NRxRx、-NRx(CH2)1-2S(O)2(C1-3アルキル)、-NRxC(O)(C1-3アルキル)、-NRxC(O)CH2NRxRx、-NRxC(O)CH2NRxRy、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRx(CH2)1-2NRxRx、-NRxS(O)2(C1-3アルキル)、-S(O)2(C1-3アルキル)、-NRx(シアノシクロプロピル)、-NRx(アゼチジニル)、-NRx(オキセタニル)、-NRx(メチルオキセタニル)、-NRx(エチルオキセタニル)、-NRx(イソプロピルオキセタニル)、-NRx(テトラヒドロピラニル)、-NRx(ビシクロ[1.1.1]ペンチル)、-NRx(CH2(メチルオキセタニル))、-NRx(ジオキシドテトラヒドロチオフェニル)、-NRxCH2(ヒドロキシメチルシクロプロピル)、-NRxCH2(メチルスルホニルシクロプロピル)、-NRxCH2(メチルシクロブチル)、-NRxHCH2C(O)(モルホリニル)、アゼチジニル、フルオロアゼチジニル、ヒドロキシアゼチジニル、メトキシアゼチジニル、ヒドロキシ(トリフルオロメチル)アゼチジニル、ビス(ヒドロキシメチル)アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジノニル、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、オキサゼパニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、アザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、ジオキシドチアアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキサアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、オキサアザスピロ[3.5]ノナニル、またはジアザスピロ[4.4]ノナニルで置換される)であるか;または
(iii)ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル(かかる基は、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-3S(O)2(C1-6アルキル)、オキセタニル、または-CH2(テトラヒドロピラニル)で置換される)であり;
各R3aは、独立してF、Cl、C1-6アルキル、C1-6シアノアルキル、C1-6フルオロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-3O(C1-3アルキル)、-C(O)(C1-6アルキル)、-CH2C(O)NRyRy、-NRyRy、-NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-C(O)(CH2)1-3NRyRy、-C(O)(C1-6アルキル)、-(CH2)0-2S(O)2(C1-3アルキル)、-(CH2)1-2NRxS(O)2(C1-3アルキル)、-NRxCH2C(O)NRyRy、-NRx(CH2)1-3S(O)2(C1-3アルキル)、-NRx(C3-6シクロアルキル)、-NRx(オキセタニル)、-CH2(メチルトリアゾリル)、C3-6シクロアルキル、オキセタニル、オキセタニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(オキセタニル)、-CH2(メチルオキセタニル)、-CH2(テトラヒドロピラニル)、-NRx(C3-6シクロアルキル)、-NRx(オキセタニル)、-NRx(メチルオキセタニル)、-NRxCH2(メチルオキセタニル)、または-C(O)(ジオキシドテトラヒドロチオピラニル)であり;
各R3bは、-CH3であり;
R4は、H、C1-2フルオロアルキル、-(CRxRx)1-2NRyRy、または-(CRxRx)1-3R3であり;
R5は、H、C1-3アルキル、またはC1-3フルオロアルキルであり;
各Rxは、独立してHまたは-CH3であり;
各Ryは、独立してHまたはC1-6アルキルであり;および
pは、0、1、または2である］
の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
ある実施態様は、式中、XがNであり、YがSである、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。この実施態様の化合物は、式(II):
Figure 2022550203000013
 の構造を有する。
ある実施態様は、式中、XがSであり、YがNである、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。この実施態様の化合物は、式(III):
Figure 2022550203000014
 の構造を有する。
ある実施態様は、式中、XがSであり、YがCHである、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。この実施態様の化合物は、式(IV):
Figure 2022550203000015
 の構造を有する。
ある実施態様は、式中、
R1が、H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-OCH3、または-S(O)2(C1-2アルキル)であり;
Gが、
(i)
Figure 2022550203000016
 (ii)
Figure 2022550203000017
 (iii)
Figure 2022550203000018
 (iv)
Figure 2022550203000019
Figure 2022550203000020
Figure 2022550203000021
 から選択される9員のヘテロ環であるか;あるいは
(v)
Figure 2022550203000022
Figure 2022550203000023
 から選択される10員のヘテロ環であり;
各R2が、独立してF、Cl、-CN、-OH、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-2アミノアルキル、-(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、-NRxRx、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)0-2S(O)2(C1-3アルキル)、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)、フェニル、ピリミジニル、またはトリアゾリルであり;
R2aが、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-3OCH3、C3-6シクロアルキル、-CH2C(O)NRxRx、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)、テトラヒドロフラニル、またはフェニルであり;
各R2bが、独立してH、F、Cl、-CN、-NRxRx、C1-6アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-(CH2)0-2O(C1-2アルキル)、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(シクロプロピル)、-C(O)O(C1-2アルキル)、または-C(O)NRx(C1-3アルキル)であり;
Aが、
(i)-CH2NHCH2C(O)NRxRx;
(ii)-CRxRxR3、-CH2NRxR3、-CH2NRxCH2R3、-C(O)NRxR3、-C(O)NRxR4、-C(O)R3、または-NRxC(O)R3であるか;あるいは
(iii)R3であり;および
R3が、
(i)アゼチジニル、オキセタニル、シクロプロピル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、モルホリニル、ジオキシドチオモルホリニル、オキサゼパニル、ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、ジオキシドチアアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、またはオキサアザスピロ[3.5]ノナニルであり、それぞれ0～1個のR3aおよび0～2個のR3bで置換され;
(ii)シクロヘキシル(かかる基は、-NRyRy、-NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRx(CRxRx)1-2O(C1-2アルキル)、-NRx(C1-6ヒドロキシ-フルオロアルキル)、-NRxCH2C(O)NRxRx、-NRx(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、-NRxC(O)(C1-2アルキル)、-NRxC(O)CH2NRxRx、-NRxC(O)CH2NRxRy、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRx(CH2)1-2NRxRx、-NRxS(O)2(C1-2アルキル)、-S(O)2(C1-2アルキル)、-NRx(シアノシクロプロピル)、-NRx(アゼチジニル)、-NRx(オキセタニル)、-NRx(メチルオキセタニル)、-NRx(エチルオキセタニル)、-NRx(イソプロピルオキセタニル)、-NRx(テトラヒドロピラニル)、-NRx(ビシクロ[1.1.1]ペンチル)、-NRx(CH2(メチルオキセタニル))、-NRx(ジオキシドテトラヒドロチオフェニル)、-NRxCH2(ヒドロキシメチルシクロプロピル)、-NRxCH2(メチルスルホニルシクロプロピル)、-NRxCH2(メチルシクロブチル)、-NRxHCH2C(O)(モルホリニル)、アゼチジニル、フルオロアゼチジニル、ヒドロキシアゼチジニル、メトキシアゼチジニル、ヒドロキシ(トリフルオロメチル)アゼチジニル、ビス(ヒドロキシメチル)アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジノニル、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、オキサゼパニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、アザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、ジオキシドチアアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキサアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、オキサアザスピロ[3.5]ノナニル、またはジアザスピロ[4.4]ノナニルで置換される)であるか;あるいは
(iii)ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル(かかる基は、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2S(O)2(C1-3アルキル)、オキセタニル、または-CH2(テトラヒドロピラニル)で置換される)であり;
各R3aが、独立してF、Cl、C1-5アルキル、C1-3シアノアルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-C(O)(C1-3アルキル)、-CH2C(O)NRxRx、-NRyRy、-NH(C1-4ヒドロキシアルキル)、-C(O)(CH2)1-3NRxRx、-C(O)(C1-3アルキル)、-(CH2)0-2S(O)2(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2NRxS(O)2(C1-2アルキル)、-NRxCH2C(O)NRyRy、-NRxCH2CH2S(O)2(C1-2アルキル)、-NRx(C3-6シクロアルキル)、-NRx(オキセタニル)、-CH2(メチルトリアゾリル)、シクロブチル、オキセタニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、-CH2(C3-4シクロアルキル)、-CH2(オキセタニル)、-CH2(メチルオキセタニル)、-CH2(テトラヒドロピラニル)、-NRx(シクロブチル)、-NRx(オキセタニル)、-NRx(メチルオキセタニル)、-NRxCH2(メチルオキセタニル)、または-C(O)(ジオキシドテトラヒドロチオピラニル)であり;
各R3bが、-CH3であり;および
R5が、H、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2CHF2、または-CH2CF3である、
式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様には、XがNであり、YがSである化合物が含まれる。また、この実施態様には、XがSであり、YがNである化合物も含まれる。さらに、この実施態様には、XがSであり、YがCHである化合物も含まれる。
ある実施態様は、式中、
R1が、独立して-CH3、-CH2CH3、または-CH(CH3)2であり;
Gが、
Figure 2022550203000024
 であり;
各R2が、独立して-CN、-CH3、または-OCH3であり;
Aが、
(i)-CH2NHCH2C(O)NH2;
(ii)-CH2R3、-CH2NHR3、-CH2NHCH2R3、-C(O)NHR3、-C(O)NRxR4、または-C(O)R3であるか;あるいは
(iii)シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、ジメチルピペラジニル、またはジアザスピロ[3.3]ヘプタニルであり、それぞれ0～1個のR3aで置換され;
R3が、アゼチジニル、オキセタニル、シクロプロピル、シクロブチル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、モルホリニル、ジオキシドチオモルホリニル、オキサゼパニル、ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、ジオキシドチアアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、またはオキサアザスピロ[3.5]ノナニルであり、それぞれ0～1個のR3aおよび0～2個のR3bで置換され;
R3aが、F、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH2CF3、-CH2CN、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2C(O)NRxRx、-OCH3、-C(O)CH3、-C(O)CH2N(CH3)2、-NH2、-NH(CH3)、-NH(CH(CH3)2)、-NH(CH2C(CH3)3)、-NH(CH2C(CH3)2OH)、-NH(CH2CHFC(CH3)2OH)、-NH(CH2C(CH3)2OCH3)、-N(CH3)(CH2CH3)、-N(CH3)(CH(CH3)2)、-N(CH3)CH2CH(CH3)2、-N(CH3)CH2C(O)N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NHC(O)CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH3)、-NHC(O)CH2NH(CH2CH(CH3)2)、-NHCH2C(O)NH2、-NHCH2C(O)NH(CH3)、-NHCH2C(O)N(CH3)2、-NHCH2CH2NH(CH3)、-NHS(O)2CH3、-S(O)2CH3、-CH2(シクロプロピル)、-CH2(メチルオキセタニル)、-CH2(テトラヒドロピラニル)、-C(O)(ジオキシドテトラヒドロチオピラニル)、-NH(シアノシクロプロピル)、-NH(シクロブチル)、-NH(メチルシクロブチル)、-NH(オキセタニル)、-NH(メチルオキセタニル)、-NH(エチルオキセタニル)、-NH(イソプロピルピペリジニル)、-NH(テトラヒドロピラニル)、-NH(ビシクロ[1.1.1]ペンチル)、-NHCH2(メチルオキセタニル)、-NH(ジオキシドテトラヒドロチオフェニル)、-NHCH2(ヒドロキシメチルシクロプロピル)、-NHCH2(メチルスルホニルシクロプロピル)、-NHCH2(メチルシクロブチル)、-NHCH2C(O)(モルホリニル)、シクロブチル、アゼチジニル、フルオロアゼチジニル、ジフルオロアゼチジニル、ヒドロキシアゼチジニル、メトキシアゼチジニル、ヒドロキシ(トリフルオロメチル)アゼチジニル、ビス(ヒドロキシメチル)アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、アセトアミドピロリジニル、ピペラジノニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、オキサゼパニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、アザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、ジオキシドチアアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキサアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、オキサアザスピロ[3.5]ノナニル、またはジアザスピロ[4.4]ノナニルであり;
各R3bが、-CH3であり;
R4が、H、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2R3、-CH2CRxRxR3、または-(CH2)3R3であり;
R5が、Hまたは-CH2CF3であり;および
pが、0、1、または2である、
式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様には、XがNであり、YがSである化合物が含まれる。また、この実施態様には、XがSであり、YがNである化合物も含まれる。さらに、この実施態様には、XがSであり、YがCHである化合物も含まれる。
ある実施態様は、式中、Aが0～1個のR3aで置換されたシクロヘキシルである、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。この実施態様の化合物は、
Figure 2022550203000025
 の構造を有する。
この実施態様には、XがNであり、YがSである化合物が含まれる。また、この実施態様には、XがSであり、YがNである化合物も含まれる。さらに、この実施態様には、XがSであり、YがCHである化合物も含まれる。
ある実施態様は、式中、Aが0～1個のR3aで置換されたシクロヘキシルである、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。この実施態様の化合物は、
Figure 2022550203000026
 の構造を有する。
この実施態様には、Gが、
Figure 2022550203000027
 である化合物が含まれる。また、この実施態様には、R3aが、F、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH2CF3、-CH2CN、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2C(O)NRxRx、-OCH3、-C(O)CH3、-C(O)CH2N(CH3)2、-NH2、-NH(CH3)、-NH(CH(CH3)2)、-NH(CH2C(CH3)3)、-NH(CH2C(CH3)2OH)、-NH(CH2CHFC(CH3)2OH)、-NH(CH2C(CH3)2OCH3)、-N(CH3)(CH2CH3)、-N(CH3)(CH(CH3)2)、-N(CH3)CH2CH(CH3)2、-N(CH3)CH2C(O)N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NHC(O)CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH3)、-NHC(O)CH2NH(CH2CH(CH3)2)、-NHCH2C(O)NH2、-NHCH2C(O)NH(CH3)、-NHCH2C(O)N(CH3)2、-NHCH2CH2NH(CH3)、-NHS(O)2CH3、-S(O)2CH3、-CH2(シクロプロピル)、-CH2(メチルオキセタニル)、-CH2(テトラヒドロピラニル)、-C(O)(ジオキシドテトラヒドロチオピラニル)、-NH(シアノシクロプロピル)、-NH(シクロブチル)、-NH(メチルシクロブチル)、-NH(オキセタニル)、-NH(メチルオキセタニル)、-NH(エチルオキセタニル)、-NH(イソプロピルピペリジニル)、-NH(テトラヒドロピラニル)、-NH(ビシクロ[1.1.1]ペンチル)、-NHCH2(メチルオキセタニル)、-NH(ジオキシドテトラヒドロチオフェニル)、-NHCH2(ヒドロキシメチルシクロプロピル)、-NHCH2(メチルスルホニルシクロプロピル)、-NHCH2(メチルシクロブチル)、-NHCH2C(O)(モルホリニル)、シクロブチル、アゼチジニル、フルオロアゼチジニル、ジフルオロアゼチジニル、ヒドロキシアゼチジニル、メトキシアゼチジニル、ヒドロキシ(トリフルオロメチル)アゼチジニル、ビス(ヒドロキシメチル)アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、アセトアミドピロリジニル、ピペラジノニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、オキサゼパニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、アザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、ジオキシドチアアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキサアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、オキサアザスピロ[3.5]ノナニル、またはジアザスピロ[4.4]ノナニルである化合物も含まれる。
ある実施態様は、式中、Aが0～1個のR3aで置換された1-ピペリジニルである、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。この実施態様の化合物は、
Figure 2022550203000028
 の構造を有する。この実施態様には、XがNであり、YがSである化合物が含まれる。また、この実施態様には、XがSであり、YがNである化合物も含まれる。さらに、この実施態様には、XがSであり、YがCHである化合物も含まれる。
ある実施態様は、式中、Aが0～1個のR3aで置換された1-ピペリジニルである、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。この実施態様の化合物は、
Figure 2022550203000029
 の構造を有する。
この実施態様には、Gが
Figure 2022550203000030
 である化合物が含まれる。また、この実施態様には、R3aが、F、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH2CF3、-CH2CN、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2C(O)NRxRx、-OCH3、-C(O)CH3、-C(O)CH2N(CH3)2、-NH2、-NH(CH3)、-NH(CH(CH3)2)、-NH(CH2C(CH3)3)、-NH(CH2C(CH3)2OH)、-NH(CH2CHFC(CH3)2OH)、-NH(CH2C(CH3)2OCH3)、-N(CH3)(CH2CH3)、-N(CH3)(CH(CH3)2)、-N(CH3)CH2CH(CH3)2、-N(CH3)CH2C(O)N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NHC(O)CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH3)、-NHC(O)CH2NH(CH2CH(CH3)2)、-NHCH2C(O)NH2、-NHCH2C(O)NH(CH3)、-NHCH2C(O)N(CH3)2、-NHCH2CH2NH(CH3)、-NHS(O)2CH3、-S(O)2CH3、-CH2(シクロプロピル)、-CH2(メチルオキセタニル)、-CH2(テトラヒドロピラニル)、-C(O)(ジオキシドテトラヒドロチオピラニル)、-NH(シアノシクロプロピル)、-NH(シクロブチル)、-NH(メチルシクロブチル)、-NH(オキセタニル)、-NH(メチルオキセタニル)、-NH(エチルオキセタニル)、-NH(イソプロピルピペリジニル)、-NH(テトラヒドロピラニル)、-NH(ビシクロ[1.1.1]ペンチル)、-NHCH2(メチルオキセタニル)、-NH(ジオキシドテトラヒドロチオフェニル)、-NHCH2(ヒドロキシメチルシクロプロピル)、-NHCH2(メチルスルホニルシクロプロピル)、-NHCH2(メチルシクロブチル)、-NHCH2C(O)(モルホリニル)、シクロブチル、アゼチジニル、フルオロアゼチジニル、ジフルオロアゼチジニル、ヒドロキシアゼチジニル、メトキシアゼチジニル、ヒドロキシ(トリフルオロメチル)アゼチジニル、ビス(ヒドロキシメチル)アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、アセトアミドピロリジニル、ピペラジノニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、オキサゼパニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、アザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、ジオキシドチアアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキサアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、オキサアザスピロ[3.5]ノナニル、またはジアザスピロ[4.4]ノナニルである化合物も含まれる。
ある実施態様は、式中、Aが0～1個のR3aで置換された4-ピペリジニルである、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。この実施態様の化合物は、
Figure 2022550203000031
 の構造を有する。
この実施態様には、XがNであり、YがSである化合物が含まれる。また、この実施態様には、XがSであり、YがNである化合物も含まれる。さらに、この実施態様には、XがSであり、YがCHである化合物も含まれる。
ある実施態様は、式中、Aが0～1個のR3aで置換された4-ピペリジニルである、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。この実施態様の化合物は、
Figure 2022550203000032
 の構造を有する。
この実施態様には、Gが
Figure 2022550203000033
 である化合物が含まれる。
この実施態様には、R3aが、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH2CF3、-CH2CN、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2C(O)NRxRx、-C(O)CH3、-C(O)CH2N(CH3)2、-S(O)2CH3、-CH2(シクロプロピル)、-CH2(メチルオキセタニル)、-CH2(テトラヒドロピラニル)、-C(O)(ジオキシドテトラヒドロチオピラニル)、シクロブチル、アゼチジニル、フルオロアゼチジニル、ジフルオロアゼチジニル、ヒドロキシアゼチジニル、メトキシアゼチジニル、ヒドロキシ(トリフルオロメチル)アゼチジニル、ビス(ヒドロキシメチル)アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、アセトアミドピロリジニル、テトラヒドロピラニル、オキサゼパニル、またはビシクロ[1.1.1]ペンタニルである化合物が含まれる。
ある実施態様は、式中、Aが0～1個のR3aおよび0～2個のR3bで置換されたピペラジニルである、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。この実施態様の化合物は、
Figure 2022550203000034
 の構造を有する。
この実施態様には、XがNであり、YがSである化合物が含まれる。また、この実施態様には、XがSであり、YがNである化合物も含まれる。さらに、この実施態様には、XがSであり、YがCHである化合物も含まれる。
ある実施態様は、式中、Aが0～1個のR3aおよび0～2個のR3bで置換されたピペラジニルである、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。この実施態様の化合物は、
Figure 2022550203000035
 の構造を有する。
この実施態様には、Gが、
Figure 2022550203000036
 である化合物が含まれる。また、この実施態様には、R3aが、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH2CF3、-CH2CN、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2C(O)NRxRx、-C(O)CH3、-C(O)CH2N(CH3)2、-S(O)2CH3、-CH2(シクロプロピル)、-CH2(メチルオキセタニル)、-CH2(テトラヒドロピラニル)、-C(O)(ジオキシドテトラヒドロチオピラニル)、シクロブチル、アゼチジニル、フルオロアゼチジニル、ジフルオロアゼチジニル、ヒドロキシアゼチジニル、メトキシアゼチジニル、ヒドロキシ(トリフルオロメチル)アゼチジニル、ビス(ヒドロキシメチル)アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、アセトアミドピロリジニル、テトラヒドロピラニル、オキサゼパニル、またはビシクロ[1.1.1]ペンタニルである化合物も含まれる。
ある実施態様は、式中、Aが0～1個のR3aで置換されたジアザスピロ[3.3]ヘプタニルである、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。この実施態様の化合物は、
Figure 2022550203000037
 の構造を有する。
この実施態様には、Gが、
Figure 2022550203000038
 である化合物が含まれる。
また、この実施態様には、R3aが、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH2CF3、-CH2CN、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2C(O)NRxRx、-C(O)CH3、-C(O)CH2N(CH3)2、-S(O)2CH3、-CH2(シクロプロピル)、-CH2(メチルオキセタニル)、-CH2(テトラヒドロピラニル)、-C(O)(ジオキシドテトラヒドロチオピラニル)、シクロブチル、アゼチジニル、フルオロアゼチジニル、ジフルオロアゼチジニル、ヒドロキシアゼチジニル、メトキシアゼチジニル、ヒドロキシ(トリフルオロメチル)アゼチジニル、ビス(ヒドロキシメチル)アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、アセトアミドピロリジニル、テトラヒドロピラニル、オキサゼパニル、またはビシクロ[1.1.1]ペンタニルである化合物も含まれる。
ある実施態様は、式中、AがH、-NRyRy、または-CH2NHCH2C(O)NRxRxである、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。この実施態様には、AがHである化合物が含まれる。また、この実施態様には、Aが-NRyRyである化合物も含まれる。さらに、この実施態様には、Aが-CH2NHCH2C(O)NRxRxである化合物も含まれる。
ある実施態様は、式中、Aが-CH2R3、-CH2NHR3、または-CH2NHCH2R3である、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。この実施態様には、Gが
Figure 2022550203000039
 である化合物が含まれる。また、この実施態様には、R3が、イソプロピルピペリジニル、ジオキシドチアアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキサアザスピロ[3.5]ノナニル、メチルスルホニルシクロプロピル、ピペラジノニル、モルホリニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、またはジアザスピロ[3.3]ヘプタニルである化合物も含まれる。
ある実施態様は、式中、Aが-C(O)NHR3または-C(O)NRxR4である、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。この実施態様には、Gが、
Figure 2022550203000040
 である化合物が含まれる。また、この実施態様には、R3が、ジメチルアミノシクロヘキシル、ピロリジニル、ピロリジノニル、モルホリニル、メチルピペリジニル、モルホリニル、またはメチルスルホニルシクロプロピルであり;およびR4が、H、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2R3、-CH2CRxRxR3、または-(CH2)3R3である化合物も含まれる。
ある実施態様は、式中、Aが-C(O)R3である式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。この実施態様には、Gが
Figure 2022550203000041
 である化合物が含まれる。また、この実施態様には、R3が、アゼチジニル、フルオロアゼチジニル、ジメチルアミノアゼチジニル、ジオキシドチオモルホリニル、モルホリニル、オキサゼパニル、オキセタニル、ピペラジノニル、アセチルピペラジニル、イソプロピルピペラジニル、メチルスルホニルピペラジニル、ジメチルアミノピペリジニル、またはピロリジニルである化合物も含まれる。
ある実施態様は、式中、Aがシクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、ジメチルピペラジニル、またはジアザスピロ[3.3]ヘプタニルであり、それぞれ0～1個のR3aで置換される、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
ある実施態様は、式中、
Gが、
(i)
Figure 2022550203000042
 (ii)
Figure 2022550203000043
 (iii)
Figure 2022550203000044
 (iv)
Figure 2022550203000045
Figure 2022550203000046
Figure 2022550203000047
 から選択される9員のヘテロ環であるか;あるいは
(v)
Figure 2022550203000048
Figure 2022550203000049
 から選択される10員のヘテロ環である、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様には、Gが、
Figure 2022550203000050
 である化合物が含まれる。また、この実施態様には、Gが
Figure 2022550203000051
 である化合物も含まれる。
ある実施態様は、式中、各R2が、独立してF、Cl、-CN、-OH、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-2アミノアルキル、-(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、-NRxRx、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)0-2S(O)2(C1-3アルキル)、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)、フェニル、ピリミジニル、またはトリアゾリルである、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。この実施態様には、各R2が、独立して-CN、-CH3、または-OCH3である化合物が含まれる。
ある実施態様は、式中、R5が、H、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2CHF2、または-CH2CF3である、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。この実施態様には、R5が、Hまたは-CH2CF3である化合物が含まれる。
ある実施態様は、式中、R1が、H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-OCH3、または-S(O)2(C1-2アルキル)である、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。この実施態様には、R1が、独立して-CH3、-CH2CH3、または-CH(CH3)2である化合物が含まれる。また、この実施態様には、R1が-CH(CH3)2である化合物も含まれる。
ある実施態様は、式中、R1が、H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-OCH3、または-S(O)2(C1-2アルキル)であり;各R2が、独立してF、Cl、-CN、-OH、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-2アミノアルキル、-(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、-NRxRx、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)0-2S(O)2(C1-3アルキル)、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)、フェニル、ピリミジニル、またはトリアゾリルであり;およびR5が、H、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2CHF2、または-CH2CF3である、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
ある実施態様は、式中、R1が、独立して-CH3、-CH2CH3、または-CH(CH3)2であり;各R2が、独立して-CN、-CH3、または-OCH3であり;R5が、Hまたは-CH2CF3であり;およびpが、0、1、または2である、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
ある実施態様は、前記化合物が、6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(1); 6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(2); 6-イソプロピル-5-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(3); 5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-6-イソプロピル-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(4); 5-(6-イソプロピル-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)キノリン-8-カルボニトリル(5); 2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(6); 2-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(7); 2-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(8); 6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(9); 6-イソプロピル-2-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(10); 6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(11); 6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(12); 6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(1-ネオペンチルピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(13); 6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(14); 1-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(15); 6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(16); 2-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(17); 1-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(18); 2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(19); 6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(20); 6-イソプロピル-2-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(21); 6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(22); 6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(23); 2-(4-(5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(24); 5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-6-イソプロピル-2-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(25); 5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-6-イソプロピル-2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(26); 5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-6-イソプロピル-2-(1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(27); 2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(28); 1-(4-(5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(29); 2-(4-(6-イソプロピル-5-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(30); 2-(4-(6-イソプロピル-5-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド(31); 2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(6-イソプロピル-5-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(32); 6-イソプロピル-5-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-2-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(33); 6-イソプロピル-5-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-2-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(34); 6-イソプロピル-5-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(35); 6-イソプロピル-2-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-5-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(36); 5-(6-イソプロピル-2-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)キノリン-8-カルボニトリル(37); 5-(6-イソプロピル-2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)キノリン-8-カルボニトリル(38); 5-(2-(1-(ジメチルグリシル)ピペリジン-4-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)キノリン-8-カルボニトリル(39); 2-(4-(5-(8-シアノキノリン-5-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(40); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(41); 5-(6-イソプロピル-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(42); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(43); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(44); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(45); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(46); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(47); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(48); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(49); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(1-エチルピペリジン-4-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(50); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(1-プロピルピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(51); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(1-イソブチルピペリジン-4-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(52); 2-(1-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-4-イル)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(53); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(1-(2-エチルブチル)ピペリジン-4-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(54); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(55); 2-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(56); 2-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(57); 2-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド(58); 1-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(59); 5-(6-イソプロピル-2-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(60); 5-(6-イソプロピル-2-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(61); 2-(4-(6-イソプロピル-5-(1,4,5-トリメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(62); 2-(4-(6-イソプロピル-5-(1,4,5-トリメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(63);または2-(4-(6-イソプロピル-5-(1,4,5-トリメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド(64)である、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
ある実施態様は、前記化合物が、N-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミン(65-66); (1-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アゼチジン-3,3-ジyl)diメタノール(67); 6-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(68-69); N-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)-3-メチルオキセタン-3-アミン(70-71); N-エチル-4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(72-73); 4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(74-75); 2-(4-(アゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)-6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(76-77); N-イソプロピル-4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキサン-1-アミン(78-79); 4-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)チオモルホリン 1,1-ジオキシド(82-83); 1-((4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール(84-85); 4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-(2-メトキシ-2-メチルプロピル)シクロヘキサン-1-アミン(86-87); N-イソプロピル-4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(88-89); (R)-3-フルオロ-4-((4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アミノ)-2-メチルブタン-2-オール(90-91); 4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキサン-1-アミン(92-93); 3-エチル-N-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミン(94-95); 6-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)-2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン2,2-ジオキシド(96-97); 6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(4-(ピロリジン-1-イル)シクロヘキシル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(98-99); (R)-N-(1-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド(100-101); 4-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)-1,4-オキサゼパン(102-103); (1R,5S)-8-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(104-105); 1-((4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アミノ)シクロプロパン-1-カルボニトリル(106-107); 4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-(1-メチルシクロブチル)シクロヘキサン-1-アミン(108-109); 2-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)-7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン(110-111); 7-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)-2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン(112-113); 2-(4-(2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)シクロヘキシル)-6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(114-115); N-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-アミン(116-117); 1-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)-3-(トリフルオロメチル)アゼチジン-3-オール(118-119); 4-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)ピペラジン-2-オン(120-121); 6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(4-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(122-123); N-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)-N-メチルオキセタン-3-アミン(124-125); 2-(ジメチルアミノ)-N-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(126); N-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)メタンスルホンアミド(127); トランス2-(エチル(メチル)アミノ)-N-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(128); 2-(イソブチルアミノ)-N-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(129); N-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミン(130-131); N-エチル-4-(6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(132); 4-(6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)シクロヘキサン-1-アミン(134-135); 6-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(136-137); N-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン(138-139); 1-((4-(6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール(140-141); (1-(((4-(6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アミノ)メチル)シクロプロピル)メタノール(142-143); N-(4-(6-イソプロピル-5-(7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)-3-メチルオキセタン-3-アミン(144-145); 4-(4-(6-イソプロピル-5-(7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)-1,4-オキサゼパン(146-147); 4-(4-(6-イソプロピル-5-(7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)ピペラジン-2-オン(148-149); 6-イソプロピル-2-(4-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)-5-(7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(150-151); N-(4-(6-イソプロピル-5-(7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミン(152-153); 6-イソプロピル-5-(7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(4-(ピロリジン-1-イル)シクロヘキシル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(154-155); 1-((4-(6-イソプロピル-5-(7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール(156-157); N-イソプロピル-4-(6-イソプロピル-5-(7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(158-159); N-(4-(6-イソプロピル-5-(7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(160-161); 2-((4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(162-163); 4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-メチル-N-(2-(メチルスルホニル)エチル)シクロヘキサン-1-アミン(164-165); 1-イソプロピル-N-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)ピペリジン-4-アミン(166-167); N-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン(168-169); N1-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)-N2-メチルエタン-1,2-ジアミン(170-171); 4-(6-イソプロピル-5-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)シクロヘキサン-1-アミン(172-173); N-エチル-4-(6-イソプロピル-5-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(174-175); N-(4-(6-イソプロピル-5-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン(176-177); N-(4-(6-イソプロピル-5-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミン(178-179); 6-(4-(6-イソプロピル-5-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(180-181); 1-((4-(6-イソプロピル-5-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール(182-183); N-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミン(184-185); 4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-(2-メ
トキシ-2-メチルプロピル)シクロヘキサン-1-アミン(186-187); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(4-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(188-189); 4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-エチル-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(190-191); 6-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(192-193); 4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-イソプロピルシクロヘキサン-1-アミン(194-195); 1-((4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール(196-197); 4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-ネオペンチルシクロヘキサン-1-アミン(198-199); N-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(200-201); 4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-((1-メチルシクロブチル)メチル)シクロヘキサン-1-アミン(202-203); 2-((4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(204-205); 2-((4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アミノ)-1-モルホリノエタン-1-オン(206-207); 2-((4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アミノ)-N-メチルアセトアミド(208-209); 2-((4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アミノ)アセトアミド(210-211); 4-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)モルホリン(212-213); 4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-((1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)メチル)シクロヘキサン-1-アミン(214-215); 2-(4-(アゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(216-217); 2-(4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(218-219); 4-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)ピペラジン-2-オン(220-221); 4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-イソプロピル-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(222-223); 1-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アゼチジン-3-オール(224-225); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(4-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(226-227); 4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-イソブチル-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(228-229); 3-((4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アミノ)テトラヒドロチオフェン1,1-ジオキシド(230-232); 6-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)-2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン2,2-ジオキシド(233-234); 1-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)-3-(トリフルオロメチル)アゼチジン-3-オール(235-236); 7-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)-2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン(237-238); 2-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)-7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン(239-240); 5-(6-イソプロピル-2-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(241-242); 5-(6-イソプロピル-2-(4-((2-メトキシ-2-メチルプロピル)アミノ)シクロヘキシル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(243-244); 5-(2-(4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)シクロヘキシル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(245-246); 5-(2-(4-(エチル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(247-248); 5-(6-イソプロピル-2-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(249-250); 5-(2-(4-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)シクロヘキシル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(251-252); 5-(6-イソプロピル-2-(4-(イソプロピルアミノ)シクロヘキシル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(253-254); 5-(2-(4-(アゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(255-256); 5-(6-イソプロピル-2-(4-(((1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(257-258); 4-(4-(6-イソプロピル-5-(1,4,5-トリメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)ピペラジン-2-オン(259-260); 5-(6-イソプロピル-2-(4-(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(261-262); 5-(2-(4-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(263-264); 5-(2-(4-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(265-266); 5-(2-(4-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)アゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(267-268); 6-(4-(6-エチル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(269-270); N-(4-(6-エチル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミン(271-272); N-(4-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-メチル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミン(273);または4-(4-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-メチル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)ピペラジン-2-オン(275-276)である、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
ある実施態様は、前記化合物が、5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(278); 5-(6-イソプロピル-2-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(279); 1-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(280); 1-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(281); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(282); 2-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(283); 2-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(284); 2-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド(285); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(286); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(287); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(288); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(4-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(289); (R)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール・HCl(308); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(309); (S)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(310); (R)-6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(311); (R)-2-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(312); (R)-2-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド(313); (R)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(2-メチル-4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(314); (R)-2-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(315); (R)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(2-メチル-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(316); (R)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(2-メチル-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(317); (R)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(2-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(318); (R)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(319); (R)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(4-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(320); (R)-2-(4-(シクロプロピルメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(321); (R)-2-(4-シクロブチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(322); (R)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(323); (R)-1-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(325); (R)-1-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-(メチルアミノ)エタン-1-オン(326); (R)-1-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(327); 2-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(328); 2-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(329); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-((2S,5R)-4-イソプロピル-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(330); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-((2S,5R)-4-エチル-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(331); 2-((2S,5R)-4-(シクロプロピルメチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(332); 2-((2S,5R)-4-シクロブチル-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(333); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-((2S,5R)-4-イソプロピル-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(334); 2-((2R,5S)-4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(335); 2-((2R,5S)-4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(336); 2-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(337); 2-((2R,5S)-4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)アセトアミド(338); 1-((2R,5S)-4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(339); 1-((2R,5S)-4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(メチルアミノ)エタン-1-オン(340); 1-((2R,5S)-4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(341); (S)-2-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(342); (S)-2-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(343); (S)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(2-メチル-4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(344); (S)-1-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(345); (S)-1-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(346); (S)-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メタノン(347);(S)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(2-メチル-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(348); (S)-2-(4-シクロブチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(349); (S)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(2-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(350); (S)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(4-イソプロピル-2-メチルピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(351); (S)-2-(4-(シクロプロピルメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(352); (R)-2-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(353); (R)-2-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(354); (R)-2-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド(355); (R)-6-イソプロピル-2-(2-メチル-4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(356); (R)-6-イソプロピル-2-(4-(2-メトキシエチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(357); (R)-2-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)アセトニトリル(358); (R)-1-(4-(6-イソ
プロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(359); (R)-2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(360); (R)-2-(4-イソブチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(361); (R)-2-(4-シクロブチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(362); (R)-6-イソプロピル-2-(2-メチル-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(363); (R)-6-イソプロピル-2-(2-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(364); (R)-2-(4-(シクロプロピルメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(365); (R)-6-イソプロピル-2-(4-イソプロピル-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(366);または(R)-2-(2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(367)である、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
ある実施態様は、前記化合物が、1-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-(3-メチルオキセタン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(290); 1-((1-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール(291); 1-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-イソプロピル-N-メチルピペリジン-4-アミン(292); N-シクロブチル-1-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-4-アミン(293); 1-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-(2-メトキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-アミン(294); 1-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-アミン(295); 1-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(296); 1-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-イソプロピルピペリジン-4-アミン(297); 1-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-エチル-N-メチルピペリジン-4-アミン(298);または1-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-4-アミン(299)である、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
ある実施態様は、前記化合物が、5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(6-イソブチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(300); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(301); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(6-(オキセタン-3-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(302); 1-(6-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(303); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(6-(2-(メチルスルホニル)エチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(304); 5-(6-イソプロピル-2-(6-(2-(メチルスルホニル)エチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(305); 5-(6-イソプロピル-2-(6-(オキセタン-3-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(306);または5-(6-イソプロピル-2-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(307)である、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
ある実施態様は、前記化合物が、5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-カルボキサミド(368-369); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-カルボキサミド(370); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-N-(3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-カルボキサミド(371); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-カルボキサミド(372); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-N-(2-メチル-2-モルホリノプロピル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-カルボキサミド(374); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-N-(2-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-カルボキサミド(381); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-6-イソプロピル-N-メチル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-カルボキサミド(382); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-N-(モルホリン-2-イルメチル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-カルボキサミド(386); 6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-カルボキサミド(387); N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-カルボキサミド(388); N-(2,2-ジフルオロエチル)-6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-カルボキサミド(389); 6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-カルボキサミド(390); 6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-カルボキサミド(391); 6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-((1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)メチル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-カルボキサミド(399);またはN-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-カルボキサミド(400)である、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
ある実施態様は、前記化合物が、(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)メタノン(373); 1-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(375); (5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)メタノン(376); (5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン(377); 4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-カルボニル)ピペラジン-2-オン(378); (5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)(3-フルオロアゼチジン-1-イル)メタノン(379); (5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メタノン(380); (5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)メタノン(383); (5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メタノン(384); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-カルボキサミド(385); 4-(6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-カルボニル)ピペラジン-2-オン(392); (6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン(393); (6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)(1,4-oxアゼパン-4-イル)メタノン(394); (4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)(6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)メタノン(395); (6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン(396); 6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(オキセタン-3-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-カルボキサミド(397);または(6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)(モルホリノ)メタノン(398)である、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
ある実施態様は、前記化合物が、N-((5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)メチル)-1-イソプロピルピペリジン-4-アミン(401); 2-(((5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)メチル)アミノ)アセトアミド(402); 6-((5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)メチル)-2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン2,2-ジオキシド(403); 2-((5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)メチル)-7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン(404); 1-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-((1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)メチル)メタンアミン(405); 4-((5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)メチル)ピペラジン-2-オン(406); 4-((5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)メチル)モルホリン(407); 6-((5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)メチル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(408);または2-((2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)メチル)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(409)である、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
ある実施態様は、前記化合物が、6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[2,3-d]チアゾール(410); 6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[2,3-d]チアゾール(411);または6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[2,3-d]チアゾール(412)である、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
ある実施態様は、前記化合物が、6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール(413)である、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
本発明は、その本質、または不可欠な特性から離れることなく、その他の特定の形態で実施されてもよい。本発明は、本明細書に記載の本発明の態様および/または実施態様のあらゆる組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様は、更なる実施態様を説明するために、いずれの他の実施態様と組み合わせてもよいことが理解される。また、実施形態の個々の各要素は、更なる実施態様を説明するために、あらゆる実施態様からのありとあらゆる他の要素と組み合わされることを意味することが理解される。
(定義)
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な記載を読むことで、当業者によってさらに容易に理解され得る。明瞭にするために、別の実施態様の文脈の前後に記載される本発明のある特徴を、組み合わせて1つの実施態様を形成してもよいと理解される。逆にまた、簡潔にするために単一の実施態様の文脈に記載される本発明の種々の特徴を、組み合わせてそのサブコンビネーションを形成してもよい。ここで例示または好適として特定される実施態様は、実例を意図とするものであり、制限を目的とするものではない。
本明細書において特に断りが無い限り、単数形で表される参照は複数も含む。例えば、「ａ」および「ａｎ」は「１」、または「１以上」のどちらを参照してもよい。
本明細書で使用されるフレーズ「化合物」とは、少なくとも1つの化合物をいう。例えば、式(I)の化合物には、1つの式(I)の化合物、および2つ以上の式(I)の化合物が包含される。
特に断りが無い限り、原子価が満たされていないいずれのヘテロ原子にも、原子価を満たすために十分な水素原子が含まれると見なされる。
本願明細書に記載の定義は、引用により本願明細書に組み込まれた、あらゆる特許、特許出願および/または特許出願公報に記載の定義にも優先する。
本発明を記載するのに使用される種々の用語の定義が以下に列挙される。これらの定義は、（特定の場合で限定されない限り）個々に、またはより大きな基の一部として、明細書を通して使用される用語に適用される。
本願明細書を通して、その基および置換基は、安定した部分および化合物を提供するように当業者により選択され得る。
当該分野にて使用される慣習に従って、
Figure 2022550203000052
 は、部分または置換基のコアまたは骨格構造への結合点である結合を表すために、本願明細書の構造式にて使用される。
本明細書で使用される用語「ハロ」および「ハロゲン」とは、F、Cl、Br、およびIをいう。
用語「シアノ」とは基-CNをいう。
用語「アミノ」とは基-NH2をいう。
用語「オキソ」とは基=Oをいう。
本明細書で使用される用語「アルキル」とは、例えば、1～12個の炭素原子、1～6個の炭素原子および1～4個の炭素原子を含有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基の例には、以下に限定されないが、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびi-プロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチル、およびt-ブチル)、およびペンチル(例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、2-エチルブチル、3-メチルペンチル、および4-メチルペンチルが含まれる。記号「C」の後に数字が下付きで示される場合、その下付き文字は特定の基が含有しうる炭素原子の数をより具体的に限定する。例えば、「C1-6アルキル」は、1～6個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖のアルキル基を意味する。
本明細書で使用される用語「フルオロアルキル」とは、1つ以上のフッ素原子で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基が含まれることを示す。例えば、「C1-4フルオロアルキル」とは、1つ以上のフッ素原子で置換されている、C1、C2、C3、およびC4アルキル基が含まれることを意味する。フルオロアルキル基の代表例は、これに限定されないが、－CF3および-CH2CF3が含まれる。
用語「シアノアルキル」には、1つ以上のシアノ基で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基が含まれる。例えば、「シアノアルキル」は-CH2CN、-CH2CH2CN、およびC1-4シアノアルキルが含まれる。
用語「アミノアルキル」には、1つ以上のアミノ基で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基が含まれる。例えば、「アミノアルキル」は-CH2NH2、-CH2CH2NH2、およびC1-4アミノアルキルが含まれる。
用語「ヒドロキシアルキル」には、1つ以上のヒドロキシル基で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基が含まれる。例えば、「ヒドロキシアルキル」は-CH2OH、-CH2CH2OH、およびC1-4ヒドロキシアルキルが含まれる。
用語「ヒドロキシ－フルオロアルキル」には、1つ以上のヒドロキシル基、および1つ以上のフッ素原子で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基が含まれる。例えば、「ヒドロキシ－フルオロアルキル」は-CHFCH2OH、-CH2CHFC(CH3)2OH、およびC1-4ヒドロキシ－フルオロアルキルが含まれる。
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」とは、飽和環炭素原子より１個の水素原子を取り除くことにより、非芳香族単環式または多環式炭化水素分子から得られる基をいう。シクロアルキル基の代表例は、これに限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを包含する。記号「C」の後に数字が下付きで示される場合、その下付き文字は特定のシクロアルキル基が含有しうる炭素原子の数をより具体的に定義する。例えば、「C3-C6シクロアルキル」は、3～6個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
本明細書で使用される用語「アルコキシ」とは、酸素原子を介して親分子の一部に接続するアルキル基であり、例えば、メトキシ基(－OCH3)をいう。例えば、「C1-3アルコキシ」は、1～3個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。
本明細書で使用される用語「アルコキシアルキル」とは、その酸素原子を介してアルキル基に接続し、それが親分子の一部に接続に接続しているアルコキシ基であり、例えば、メトキシメチル基(-CH2OCH3)をいう。例えば、「C2-4アルコキシアルキル」は、2～4個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基を意味し、例えば-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、および-CH2CH2OCH2CH3が挙げられる。
本明細書で使用されるフレーズ「医薬的に許容される」とは、通常の医学的判断の範囲内において、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題、もしくは厄介な問題がなく、合理的な利益/リスク比に見合っており、ヒトおよび動物の組織と接触する使用に適した、化合物、物質、組成物、および/または投与剤形のことを示す。
式(I)の化合物は非晶質固体または結晶固体として提供され得る。凍結乾燥を利用して式(I)の化合物を非晶質固体として提供することができる。
さらに、式(I)の化合物の溶媒和物(例、水和物)も本発明の範囲であると考えられるべきである。用語「溶媒和物」とは、式(I)の化合物と1つまたはそれ以上の有機または無機溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は水素結合を含む。場合によっては、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合に、溶媒和物を単離することが可能である。「溶媒和物」は溶液相および分離可能な溶媒和物の両方を含む。典型的な溶媒和物として、水和物、エタノレート、メタノレート、イソプロパノレート、アセトニトリル溶媒和物、および酢酸エチル溶媒和物が挙げられる。溶媒和物の方法は当該分野にて公知である。
プロドラッグの様々な形態は当該分野にて公知であり:
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113 -191 (Harwood Academic Publishers, 1991);および
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003)
に記載されている。
加えて、式(I)の化合物は、その調製の後で、単離かつ精製され、式(I)の化合物を９９重量%以上の量で含有する（「実質的に純粋な」）組成物を得、次にそれをここに記載されるように使用または処方する。かかる「実質的に純粋な」式(I)の化合物はまた、ここで本発明の一部であると考えられる。
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度にまで単離しても、効果的な治療剤に製剤化しても分解しない、十分に強固な化合物であることを意図とする。本発明は安定な化合物を具現化するものとする。
「治療上の有効量」とは、TLR7/8/9に対する阻害剤として作用するのに効果的な、または自己免疫性疾患および/または炎症性疾患（例えばSLE、IBD、多発性硬化症(MS)、およびシェーグレン症候群、および関節リウマチ）の治療または予防に効果的な、本発明の化合物単体の量、または特許請求の範囲の化合物を組み合わせた量、あるいは本発明の化合物を他の活性成分と組み合わせた量が含まれることを意図する。
本明細書で用いる用語「治療する」または「治療」とは、哺乳類、特にヒトにおける病態の治療に及び、(a)特に、哺乳類が病態に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合に、該哺乳類が病態に罹患することを妨げること；(b)病態を阻害すること、すなわち、病態の進行を阻むこと；および/または(c)病態を緩和すること、すなわち、病態の退行を生じさせることを包含する。
本発明の化合物は、本発明の化合物にある原子のあらゆる同位体を含有することを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、以下に限らないが、水素の同位体にはジュウテリウム(D)およびトリチウム(T)が含まれる。炭素の同位体には13Cおよび14Cが含まれる。同位体で標識された本発明の化合物は、一般に当業者に公知の従来の技法、またはそれらに記載の類似の方法により、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体－標識試薬を用いて製造することが出来る。例えば、メチル(-CH3)は－CD3のような重水素化メチル基も含む。
(有用性)
ヒト免疫系は、感染、疾患または死亡の原因となり得る微生物、ウイルスおよび寄生生物から体を守るために進化してきた。複雑な制御機構は、免疫系の種々の細胞成分が、個体に永続的または顕著な損傷をもたらすことなく、外来物質または生物を標的とすることを確実にする。開始事象は現時点では十分に理解されていないが、自己免疫性疾患状態において、免疫系はその炎症性応答を罹患個体のターゲット臓器に向けさせる。種々の自己免疫性疾患は、罹患した主なまたは最初の標的臓器または組織により一般に特徴付けられ、例えば、関節リウマチにおける場合の関節、橋本甲状腺炎の場合の甲状腺、多発性硬化症の場合の中枢神経系、I型糖尿病の場合の膵臓および炎症性腸疾患の場合の腸などである。
本発明の化合物は、Toll様受容体7または8または9(TLR7、TLR8、TLR9)またはそれらの組み合わせを介するシグナル伝達を阻害する。したがって、式(I)の化合物は、TLR7、TLR8、またはTLR9の1つ以上を介するシグナル伝達の阻害と関連する病状の治療に有用である。そのような病状には、サイトカインレベルが細胞内のシグナル伝達の結果として調節される、TLR7、TLR8、またはTLR9受容体に関連する疾患を包含する。
本明細書で用いる用語「治療する」または「治療」とは、哺乳類、特にヒトにおける病態の治療を包含し、(a)特に、哺乳類が病態に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合に、該哺乳類が病態に罹患することを妨げること、または遅延させること；(b)病態を阻害すること、すなわち、病態の進行を阻むこと；および/または(c)症状または病態の完全または部分的軽減を達成すること、および/または疾患または障害および/またはその症状を緩和、改善、軽減、または治癒することを含む。
TLR7、TLR8、またはTLR9の選択的阻害剤としての本発明の化合物の活性を考慮に入れると、式(I)の化合物はTLR7、TLR8、またはTLR9ファミリー受容体に関連する疾患の治療に有効である。その疾患とは以下に限らないが、炎症性疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主病、同種移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患)、自己免疫性疾患(例えばバセドウ病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚ループス、乾癬)、自己炎症性疾患(例えば、クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)、TNF関連周期性症候群(TRAPS)、家族性地中海熱(FMF)、成人スティル病、全身型若年性特発性関節炎、痛風、痛風性関節炎)、代謝性疾患(例えば、2型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞)、骨破壊性疾患(例えば、骨吸収性疾患、変形性関節症、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨疾患)、増殖性疾患(例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病)、血管新生病(例えば、固形腫瘍、眼内血管新生病、および小児血管腫を含む血管新生病)、感染症(例えば、敗血症、敗血症性ショック、および細菌性赤痢)、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷性脳虚血または外傷性神経変性疾患)、腫瘍性疾患およびウイルス疾患(例えば、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、およびHIV感染およびCMV網膜炎、AIDS)がそれぞれ挙げられる。
特に、本発明の化合物で治療されてもよい具体的な病状または疾患には、以下に限らないが、膵炎(急性または慢性)、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、バセドウ病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肺炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、エンドトキシン誘発炎症反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患；大量の好中球浸潤に特徴づけられる疾患；リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎およびその他の関節炎症状、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収性疾患、同種移植片拒絶反応、感染による発熱および筋肉痛、感染に続くカヘキシー、ケロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、発熱、インフルエンザ、骨粗鬆症、変形性関節症、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショック、および細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷性脳虚血または外傷性神経変性疾患；血管新生病(例えば、固形腫瘍、眼内血管新生病、および小児血管腫)；ウイルス疾患(例えば、急性肝炎(肝炎A、肝炎Bおよび肝炎Cを含む)感染、HIV感染およびCMV網膜炎、AIDS(ARCまたは悪性腫瘍)、およびヘルペス)；脳卒中、心筋虚血、脳卒中心臓発作における虚血、臓器低酸素症、血管過形成、心臓および腎臓再灌流傷害、血栓症、心肥大、トロンビン誘発血小板凝集、内毒血症および/または毒素ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンダーゼ2に関連する症状、および尋常性天疱瘡が挙げられる。この実施態様は、ループス(例えば、ループス腎炎および全身性エリテマトーデス(SLE)、クローン病、潰瘍性大腸炎、同種移植片拒絶反応、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、および尋常性天疱瘡)から選択される症状の治療方法含まれる。また、虚血再灌流障害(例えば、脳卒中による脳虚血再灌流障害および心筋梗塞による心臓虚血再灌流障害)から選択される症状の治療方法も含まれる。さらに、症状が多発性骨髄腫である治療方法も含まれる。
ある実施態様において、式(I)の化合物は、癌(例えば、ヴァルデンストレーム・マクログロブリン血症(WM)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、皮膚びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、および原発性CNSリンパ腫)の治療に有効である。
さらに、本発明のTLR7、TLR8、またはTLR9阻害剤は、誘導型炎症性タンパク質(例えば、プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素-2(PGHS-2、シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)、IL-1、IL-6、IL-18、ケモカインとも称される))の発現を阻害する。したがって、さらなるTLR7/8/9関連の症状には、浮腫、無痛覚症、発熱および疼痛(例えば、神経筋痛、頭痛、がんによる疼痛、歯痛および関節炎痛)が含まれる。また、本発明の化合物はまた、動物ウイルス感染、例えばレンチウイルス感染(例えば、以下に限らないがウマ伝染性貧血ウイルス)であるか、またはレトロウイルス感染(例えば、ネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス、およびイヌ免疫不全ウイルス)の治療に用いられてもよい。
本発明は、そのような症状の治療方法であり、少なくとも1つの式(I)の化合物またはその塩の治療上の有効量を、その治療を必要とする患者に投与することを特徴とする治療方法を提供する。「治療上の有効量」とは、単体で、または組み合わせて投与するときに自己免疫性疾患または慢性炎症性疾患を阻害するのに効果的な、本発明の化合物の量を包含することを意図する。
TLR7、TLR8、またはTLR9関連の症状の治療方法は、式(I)の化合物を単体で、または互いに、および/またはそのような症状の治療に有効な他の適当な治療剤と組み合わせて投与することを包含してもよい。したがって、「治療上の有効量」とは、TLR7、TLR8、またはTLR9の阻害および/またはTLR7、TLR8、またはTLR9に関連する疾患の治療に効果的な、特許請求された化合物の組み合わせの量を包含することも意図する。
その他の治療剤の典型例として、コルチコステロイド、ロリプラム、カルフォスチン、サイトカイン抑制性抗炎症薬(CSAIDs)、インターロイキン-10、グルココルチコイド、サリチレート、一酸化窒素、およびその他免疫抑制剤; 核移行阻害剤(例えばデオキシスペルグアリン(DSG))、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)(例えば、イブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブ)、ステロイド(例えば、プレドニゾンまたはデキサメサゾン)、抗ウイルス剤(例えばアバカビル)、抗増殖剤(例えば、メトトレキサート、レフルノミド、FK506 (タクロリムス、PROGRAF(登録商標)))、抗マラリア薬(例えばヒドロキシクロロキン)、細胞毒性薬(例えば、アザチオプリンおよびシクロホスファミド)、TNF-α阻害剤(例えば、テニダップ、抗TNF抗体または可溶性TNF受容体、およびラパマイシン(シロリムスまたはRAPAMUNE(登録商標)))、またはその誘導体が挙げられる。
上記のその他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用する場合、例えば、米医薬品便覧(PDR)に記載の量、またはそうでなければ当業者によって特に定められた量で使用されてもよい。本発明の方法において、その他の治療剤は、本発明の化合物の投与の前、同時、または後に投与されてもよい。また、本発明はTLR7/8/9受容体関連の症状(例えば、上記に記載のIL-1ファミリー受容体介在疾患)を治療可能な医薬組成物も提供する。
本発明の組成物は、例えば、従来の固体または液体ビークルまたは希釈剤、ならびに所望の投与方法に適切なタイプの医薬品添加物(例えば、添加物、結合剤、防腐剤、安定化剤、香味剤など)を用いて、医薬製剤の分野の当業者に公知の技術に従って上記に記載のその他の治療剤を包含し、製剤化してもよい。
したがって、本発明はさらに、1つ以上の式(I)の化合物および医薬的に許容される担体を含む組成物を包含する。
「医薬的に許容される担体」とは、生物学的活性剤を動物、特に哺乳類に運搬する分野において一般に許容される媒体をいう。医薬的に許容される担体は、十分当業者の専門技術内である多くの要因に従って処方される。これらの要因には、以下に限らないが、処方される活性剤のタイプおよび性質、その活性剤を含有する組成物が投与される患者、その組成物の意図された投与経路、および目標とされる治療指標が挙げられる。医薬的に許容される担体には、水性および非水性の両方の液体媒体、ならびに様々な固体および半固体の投与剤形を包含する。そのような担体は、活性剤に加え、多くの異なる成分および添加剤を包含することができ、かかる付加的な成分は様々な理由で、例えば、当業者に公知の活性剤、結合剤などの安定化の理由で製剤中に含まれる。適当な医薬的に許容される担体、およびそれを選択する際の要因の説明は、入手が容易な様々な文献、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition (1985)に記載され、その内容は全て参照により本明細書に援用される。
式(I)に記載の化合物は、治療する症状に対して適切ないずれかの手段により投与され得て、それは部位特異的治療の必要性または運搬されるべき式(I)の化合物の量に依存し得る。
また、本発明には、式(I)の化合物と、毒性がなく、医薬的に許容される1つ以上の担体および/または希釈剤および/またはアジュバント(本明細書で「担体」と総称される物質)および、所望により他の活性成分とを含む、医薬組成物の類が含まれる。式(I)の化合物は、いずれかの適切な経路により、好ましくはそのような経路に適応する医薬組成物の形態、および予定される治療に効果的な投薬量で投与されてもよい。本発明の化合物および組成物は、例えば、経口的、経粘膜的、または血管内的、静脈内的、腹腔内的、皮下的、筋肉内的、および胸骨内的を含む非経口的に、医薬的に許容される従来の担体、アジュバント、およびビークルを含有する投与単位製剤にて投与されてもよい。例えば、医薬担体には、マンニトールまたはラクトースおよび微結晶セルロースの混合物を包含してもよい。該混合物は、例えば滑沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム)および崩壊剤(例えばクロスポビドン)などの添加成分を包含してもよい。担体混合物はゼラチンカプセルに充填されてもよいか、または錠剤として圧縮されてもよい。医薬組成物は、例えば経口剤形または点滴として投与されてもよい。
経口投与用として、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、液体カプセル、懸濁液、または液体の形態であってもよい。医薬組成物は、好ましくは特定の活性成分量を有する投与単位剤形で製剤化される。例えば、医薬組成物は、約0.1から1000mg、好ましくは約0.25から250mg、より好ましくは約0.5から100mgの範囲の活性成分量を含む錠剤またはカプセルとして提供されてもよい。ヒトまたはその他の哺乳類に投与する適切な1日用量は、患者の病状およびその他の要因によって大幅に変更されてもよいが、慣用的方法を用いて決定され得る。
本明細書で検討される医薬組成物はいずれも、例えば、許容され、かつ適切ないずれかの経口製剤を介して経口的に運搬され得る。経口製剤の典型例として、以下に限らないが、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性および油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、ハードおよびソフトカプセル、液体カプセル、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。経口投与用の医薬組成物は、経口投与用の医薬組成物を製造する分野で公知のいずれかの方法に従って製造され得る。医薬的に飲みやすい製剤を提供するために、本発明に記載の医薬組成物は、甘味剤、風味剤、着色剤、粘滑剤、抗酸化剤、および防腐剤から選択される少なくとも1つの物質を包含し得る。
錠剤は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物と、少なくとも1つの毒性がなく医薬的に許容される、錠剤の製造に適切な添加剤を混合することで製造され得る。典型的な添加剤には、以下に限らないが、例えば、不活性希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、およびリン酸ナトリウム)、造粒剤および崩壊剤(例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、およびアルギン酸)、結合剤(例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、およびアラビアガム)、および滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルク)が挙げられる。さらに、錠剤は被膜されていないか、または不快な薬物の嫌な味をマスキングするため、またはその消化管での活性成分の崩壊および吸収を遅延させ、より長期間にわたって活性成分の効果を持続させるために、公知の技術で被膜され得る。水可溶性味マスキング材料の典型例として、以下に限らないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。時間遅延材料典型例として、以下に限らないが、エチルセルロースおよび酢酸酪酸セルロースが挙げられる。
ハードゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、少なくとも1つの不活性固体希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、およびカオリン)と混合することにより製造され得る。
ソフトゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、少なくとも1つの水可溶性担体(例えば、ポリエチレングリコール)、および少なくとも1つの油性媒体(例えば、ピーナツ油、液体パラフィン、およびオリーブ油)と混合することに製造され得る。
水性懸濁液は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、少なくとも1つの水性懸濁液の製造に適切な添加剤を混合することにより製造され得る。水性懸濁液の製造に適切な添加剤の典型例としては、以下に限らないが、例えば、懸濁化剤(例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアラビアガム)、分散剤または湿潤剤(例えば、天然に存在するフォスファチド(例えばレシチン)、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物(例えばポリオキシエチレンステアレート)、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物(例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート)、およびエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物(例えばポリエチレンソルビタンモノオレエート)が挙げられる。また、水性懸濁液は、少なくとも1つの防腐剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチルおよびn-プロピルp-ヒドロキシ安息香酸)、少なくとも1つの着色剤、少なくとも1つの風味剤、および/または少なくとも1つの甘味剤(以下に限らないが、例えば、スクロース、サッカリン、およびアスパルテーム)を包含し得る。
油性懸濁液は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、植物油(例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、およびココナッツ油)、または鉱油(例えば液体パラフィン))のいずれかに懸濁することにより製造され得る。また、油性懸濁液は、少なくとも1つの濃化剤(例えば、蜜蝋、固形パラフィン、およびセチルアルコール)を包含し得る。飲みやすい油性懸濁液を提供するために、少なくとも1つの既に上記に記載の甘味剤、および/または少なくとも1つの風味剤が油性懸濁液に添加され得る。油性懸濁液は、さらに少なくとも1つの防腐剤(以下に限らないが、例えば、抗酸化剤(例えば、ブチルヒドロキシアニソール、およびα－トコフェロール))を包含し得る。
分散性粉末および顆粒は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、少なくとも1つの分散剤および/または湿潤剤、少なくとも1つの懸濁化剤、および/または少なくとも1つの防腐剤を混合することにより製造され得る。適切な分散剤、湿潤剤、および懸濁化剤は既に上記に記載されている。防腐剤の典型例として以下に限らないが、例えば、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸)が挙げられる。さらに、分散性粉末および顆粒は、また、少なくとも1つの賦形剤(以下に限らないが、例えば、甘味剤、風味剤、および着色剤)を包含し得る。
式(I)のその少なくとも1つの化合物のエマルジョンは、例えば、水中油型エマルジョンとして製造され得る。式(I)の化合物を含むエマルジョンの油相は、既知の方法で既知の成分から構成されてもよい。該油相は以下に限らないが、例えば、植物油(例えば、オリーブ油および落花生油)、鉱油(例えば液体パラフィン)、およびその混合物により提供され得る。油相は乳化剤のみを包含するものであってもよいが、少なくとも1つの乳化剤と脂肪または油、または脂肪および油の両方の混合物を包含してもよい。適切な乳化剤には、以下に限らないが、例えば、天然に存在するフォスファチド(例えば大豆レシチン)、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル(例えばソルビタンモノオレエート)、および部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物(例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)が挙げられる。好ましくは、親水性乳化剤が、安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。また、油および脂肪の両方を包含することも好ましい。併せて、乳化剤は、安定化剤と共に、または無しでいわゆる乳化ワックスを作り上げ、およびそのワックスは、油および脂肪と共にクリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を作り上げる。エマルジョンはまた、甘味剤、風味剤、防腐剤、および/または抗酸化剤を包含し得る。本発明の製剤中での使用に適切な乳化剤およびエマルジョン安定化剤には、単体またはワックスと一緒になったTween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリル；または当該分野に公知の他の物質が挙げられる。
また、式(I)の化合物は、例えば、いずれの医薬的に許容され、かつ適切な注射形態を介して静脈内、皮下内、および/または筋肉内に、運搬され得る。注射形態の典型例として、以下に限らないが、例えば、許容されるビークルおよび溶媒(例えば、水、リンゲル液、および塩化ナトリウム等張液)を含む無菌水溶液、無菌水中油型マイクロエマルジョン、および水性または油性懸濁液が挙げられる。
非経口投与用製剤は、水性または非水性等張無菌注射液または懸濁液の形態であってもよい。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤中での使用について記載される1つ以上の担体または希釈剤を用いるか、または他の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いることにより、無菌粉末または顆粒から調製されてもよい。該化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム溶液、トラガカントガム、および/または様々な緩衝液に溶解させてもよい。その他のアジュバントおよび投与方法は、医薬分野において公知であり、広く知られている。また、その活性成分は適切な担体(例えば、生理食塩水、デキストロース、または水)、またはシクロデキストリン(すなわちCaptisol)、可溶化共溶媒(すなわちプロピレングリコール)、または可溶化ミセル(すなわちTween 80)との組成物として、注射により投与されてもよい。
また、無菌注射製剤とは、毒性がなく、非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射溶液または懸濁液(例えば1,3-ブタンジオール中の溶液)であってもよい。許容されるビークルおよび溶媒のうち、使用されてもよいものは、水、リンゲル液、および塩化ナトリウム等張液である。さらに、無菌不揮発油は、溶媒または懸濁媒体として慣例的に用いられている。このために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、いずれの無菌不揮発油が用いられてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射製剤として使用される。
無菌注射水中油型マイクロエマルジョンは、例えば以下によって製造され得る。1)少なくとも1つの式(I)の化合物を油相(例えば、ダイズ油およびレシチンの混合物)に溶解し、2)油相を含有する式(I)を、水およびグリセロールの混合物と組み合わせ、3)その組み合わせを処理してマイクロエマルジョンを形成する。
無菌水性懸濁液または無菌油性懸濁液は、当業者に公知の方法に従って製造され得る。例えば、無菌水溶液または無菌水性懸濁液は、毒性がなく、非経口的に許容される希釈剤または溶媒(例えば1,3-ブタンジオール)を用いて調製され得、無菌油性懸濁液は、無菌の毒性のない許容される溶媒または懸濁媒体(例えば、無菌不揮発油(例えば、合成モノグリセリドまたはジグリセリド)、および脂肪酸(例えばオレイン酸))を用いて製造され得る。
本発明の医薬組成物に使用され得る医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビークルには、以下に限らないが、イオン交換体、アルミナ、アルミニウムステアレート、レシチン、自己乳化ドラッグデリバリーシステム(SEDDS)(例えばd-アルファ－トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネート)、医薬剤形に用いられる界面活性剤(例えば、Tween、ポリエトキシ化ヒマシ油(例えばCREMOPHOR界面活性剤(BASF)、またはその他の類似するポリマーデリバリーマトリックス)、血清タンパク質(例えばヒト血清アルブミン)、緩衝液物質(例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質(例えば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム)、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂)が挙げられる。また、シクロデキストリン(例えば、α-、β-、およびγ-シクロデキストリン、または化学的に修飾された誘導体(例えば、2-および3-ヒドロキシプロピルシクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン、またはその他の可溶化誘導体)も、本明細書に記載の式の化合物の運搬を増進するために有利に使用されてもよい。
本発明の医薬的に活性な化合物は、患者(例えば、ヒトおよびその他の哺乳類)に投与する薬剤を調製するために、従来の薬学の方法に従って処理され得る。医薬組成物は、従来の製薬操作(例えば滅菌処理)に供されてもよく、および/または従来のアジュバント(例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液など)を包含してもよい。錠剤および丸剤は、加えて腸溶性被覆剤を用いて調製され得る。また、そのような組成物は、アジュバント(例えば湿潤剤、甘味剤、風味剤、および芳香剤)も包含し得る。
本発明の化合物および/または組成物を用いて病状を治療するために投与される化合物の量、および投与計画は、様々な要因(例えば、年齢、体重、性別、患者の病状、疾患のタイプ、疾患の危篤度、投与経路および投与頻度、および利用される特定の化合物)に依存する。それ故、投与計画は大幅に変更されてもよいが、標準的方法を用いて規定通りに決定され得る。1日用量は、約0.001から100 mg/体重kg、好ましくは約0.0025から約50 mg/体重kgの間、および最も好ましくは約0.005から10 mg/体重kgの間が適切であり得る。1日用量は1日に1から4回投与され得る。その他の投与計画として、週に1回および2日に1回サイクルが挙げられる。
治療目的のために、本発明の活性な化合物は、通常意図された投与経路に適切な1つ以上のアジュバントと組み合わせられる。経口的に投与される場合、該化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、マグネシウムオキシド、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および/またはポリビニルアルコールと混合されてもよく、次いで簡便な投与用に錠剤化またはカプセル化されてもよい。そのようなカプセルまたは錠剤は放出制御製剤を包含してもよく、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性な化合物を分散して提供されてもよい。
本発明の医薬組成物は、少なくとも1つの式(I)の化合物、およびいずれの医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビークルから適宜選択される添加剤を包含する。本発明の別の組成物には、本明細書に記載の式(I)の化合物、またはそのプロドラッグ、および医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビークルを包含する。
また、本発明は製造品を包含する。本明細書で使用される製造品とは、以下に限らないが、キットおよびパッケージを含むことを意図する。本発明の製造品は、(a)第1の容器、(b)第1の容器内に入れられる医薬組成物(ここで該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の形態を含む、第1の治療剤を包含する)、および(c)該医薬組成物が、上記で定義される炎症性疾患および/または自己免疫性疾患の治療に利用出来ることを記載する添付文書を包含する。その他の実施態様において、添付文書では、該医薬組成物が炎症性疾患および/または自己免疫性疾患の治療に、第2の治療剤と(上記で定義されるように)組み合わせて利用できることが記載される。該製造品はさらに、(d)第2の容器(ここで構成要素(a)および(b)は、第2の容器内に入れられ、構成要素(c)は、第2の容器の内または外に位置する)を包含し得る。第1および第2の容器に位置するとは、各容器が該アイテムを領域内に保持することを意味する。
第1の容器は、医薬組成物を保持するために用いられる容器である。この容器は、製造、保管、配送、および/または個別/大量販売のためのものであり得る。第1の容器とは、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ(例えばクリーム製剤用)、または医薬製剤の製造、保持、保管、または流通に用いられる任意の他の容器に及ぶことを意図する。
第2の容器は、第1の容器、および所望により添付文書を保持するためのものである。第2の容器の実施例には、以下に限らないが、箱(例えば、ボール紙またはプラスチック)、木箱、段ボール箱、袋(例えば、紙またはプラスチックの袋)、ポーチ、および布袋が挙げられる。添付文書は、第1の容器にテープ、接着剤、ホッチキス、またはその他の付着方法により物理的に付着され得るか、または第1の容器に物理的手段で付着させることなく、第2の容器内に存在し得る。あるいは、添付文書は第2の容器の外側に位置する。第2の容器の外側に位置する場合、添付文書は、テープ、接着剤、ホッチキス、またはその他の付着方法により物理的に付着されることが好ましい。あるいは、物理的に付着させることなく第2の容器の外側に近接または接触し得る。
添付文書とは、第1の容器内に配置される医薬組成物に関連する情報を記載するラベル、タグ、マーカー等である。記載される情報は、通常、該製造品が販売される地域を管理する規制当局(例えばアメリカ食品医薬品局)により決定される。ある実施態様において、添付文書は、該医薬組成物が認可されていることの表示を具体的に記載する。添付文書は、人がその中またはその上に含まれる情報を読むことが出来る、任意の材料で作成されてもよい。例えば、添付文書は、その上に所望の情報が形成される(例えば、印刷または貼り付け)、印刷可能な材質(例えば、紙、プラスチック、ボール紙、ホイル、接着剤付き紙またはプラスチック等)である。
(製造方法)
本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者に公知の、多くの方法によって製造することができる。本発明の化合物は下記に記載の方法を、有機合成化学の技術において公知の合成方法を共に用いて、または該当業者に評価されているそれらの類似合成方法を用いて合成出来る。好ましい方法としてはこれらに限定されないが、下記に記載の方法が挙げられる。本明細書で引用する全ての参照はその参照内容により援用される。
本発明の化合物は、この項に記載の反応および技術を用いて製造されうる。該反応は、用いる試薬および物質に適した溶媒中で実施され、もたらされる変換に適切である。また、以下に記載の合成方法の説明において、提示した反応条件(溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間およびワ－クアップ方法を含む)は全て、該反応の標準である条件となるように選択されていると理解され、それは当業者によって容易に認識されるべきである。分子の様々な部分に存在する官能基が、提示された試薬および反応に適合しなければならないことは、有機合成の分野の当業者により理解される。反応条件に適合する置換基がそのように制限されることは当業者にとっては容易に明白であり、代替方法が用いられなくてはならない。該反応は本発明の所望の化合物を得るために、合成ステップの順序の変更またはある特定の反応過程を異なるものに選択する判断が必要なときもある。また、この分野のあらゆる合成経路計画における、もう１つの重要な検討対象は、本発明に記載の所望の化合物に存在する反応性官能基の保護に用いる保護基の賢明な選択であると認識される。熟練した実験者に対し、多くの保護基の代替案を記載している権威ある文献としてGreeneおよびWuts著のProtective Groups In Organic Synthesis（Fourth Edition，Wiley & Sons， 2007）が挙げられる。
(実施例)
式(I)の化合物の製造、および式(I)の化合物の製造に用いられる中間体は、下記の実施例に記載の工程、およびそれに関連する工程を用いて製造され得る。これらの実施例に使用される方法および条件、ならびにこれらの実施例で製造される実際の化合物は、限定的であることを意図とするものではなく、式(I)の化合物がどのように製造され得るかを説明するものである。これらの実施例で使用される出発物質および試薬は、本明細書に記載の工程により製造されない場合、一般に市販で入手可能であるか、または化学文献にて報告されているかのいずれかであり、あるいは化学文献に記載の工程を用いることにより調製されてもよい。
Figure 2022550203000053
分析および分取HPLC条件:
方法A(SCP): カラム: XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm、2.5μm: 移動相A: 5:95 アセトニトリル:10mM酢酸アンモニウム水溶液; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:10mM酢酸アンモニウム水溶液、温度: 50℃、グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出、流速： 1.11mL/分; 検出： UV(220nm)
方法B(SCP): カラム: XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm、2.5μm: A: 95%水:5%アセトニトリル;0.1%TFA; B:5%水:95%アセトニトリル;0.1%TFA、温度: 50℃、グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出、流速： 1.11mL/分; 検出： UV(220nm)
(C): Kinetex XB-C18(75x3mm) 2.6μ; 溶媒A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル(98:2); 移動相B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル(2:98); 温度: 50℃; グラジエント: 0～100%Bで5分かけて溶出; 流速: 1.1mL/分; 検出： UV(220nm)
(D): カラム: Ascentis Express C18(50x2.1)mm、2.7μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM NH4OAc含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM NH4OAc含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出; 流速： 1.1mL/分
(E)Waters Acquity SDS; 移動相: A:水 B:ACN; 5%～95%Bで1分溶出; グラジエント範囲: 50%～98%B(0～0.5分); 98%B(0.5分～1分); 98%～2%B(1～1.1分); 溶出時間: 1.2分; 流速: 0.7mL/分; 分析時間: 1.7分; 検出： 検出器1: UV(220nm); 検出器2: MS(ES+)
(F)Acquity UPLC BEH C18(3.0x50mm) 1.7μm; 緩衝液: 5mM酢酸アンモニウム; 移動相A: 緩衝液: ACN(95:5); 移動相B: 緩衝液: ACN(5:95)方法: %B: 0分～20%: 1.1分～90%:1.7分～90%; 溶出時間: 2.25分; 流速: 0.7mL/分; 検出： 検出器1: UV(220nm); 検出器2: MS(ES+)
(G)カラム: Luna 3.0 C18(2)100Å LCカラム(20x4.0mm); Mercury MS TM;移動相A: 0.1%TFA/Milli-Q水: 移動相B: 0.1%TFA/ACN、流速: 1.5mL/分
(H): カラム: Ascentis Express C18(50x2.1)mm、2.7μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.1%TFA含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.1%TFA含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出; 流速： 1.1mL/分
(I)分取LCMS: Waters XBridge C18、19x150mm、粒子径:5μm; 移動相A: 10mM酢酸アンモニウム; 移動相B: メタノール; グラジエント: 10～45%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分
実施例1
6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール
Figure 2022550203000054
中間体1A: 2-ブロモチアゾール-5-カルボン酸
Figure 2022550203000055
 2-ブロモチアゾール-5-カルボン酸メチル(100g、450mmol)/メタノール(1500mL)の溶液に、10%NaOH(300mL、450mmol)を0℃で加え、同温度で3時間撹拌した。反応物を減圧濃縮して溶媒を除去し、固体を水(200mL)に溶解し、冷HCl(1.5N)でpH～4から5に酸性化し、得られた沈殿を濾過し、乾燥して2-ブロモチアゾール-5-カルボン酸(81g、389mmol、86%収率)を白色固体生成物として得た。LCMS保持時間 0.35分[C];MS(E-)m/z: 208.0(M+2H)
中間体1B: tert-ブチル(2-ブロモチアゾール-5-イル)カルバメート
Figure 2022550203000056
 2-ブロモチアゾール-5-カルボン酸(81g、389mmol)/t-BuOH(1000mL)の溶液に、TEA(65.1mL、467mmol)を加え、続いてジフェニルホスホリルアジド(111mL、506mmol)を室温で滴下し、得られた溶液を80℃で12時間加熱した。反応物を減圧濃縮し、水(500mL)、食塩水(300mL)で希釈し、酢酸エチル(3X500mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製物をcombiflash(120gシリカカラム)で精製し、化合物を15%EtOAc/石油エーテルで溶出した。フラクションを回収し、濃縮し、tert-ブチル(2-ブロモチアゾール-5-イル)カルバメート(52g、186mmol、47.8%収率)を灰白色固体として得た。LCMS保持時間 1.57分[G];MS(E-)m/z: 281.1(M+2H)
中間体1C: tert-ブチル4-(5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート
Figure 2022550203000057
 tert-ブチル(2-ブロモチアゾール-4-イル)カルバメート(15g、53.7mmol)、tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(19.94g、64.5mmol)/ジオキサン(300mL)および水(34mL)の溶液に、リン酸三カリウム(34.2g、161mmol)を加え、この溶液をN2で10分間脱気し、続いてPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(4.39g、5.37mmol)を加え、さらに5分間脱気し、混合物を90℃で12時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチル(250mL)で希釈し、水(2x200mL)、食塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製物をcombiflash(120gシリカカラム)で精製し、化合物を45%EtOAc/石油エーテルで溶出した。フラクションを回収し、濃縮し、tert-ブチル4-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(19g、49.3mmol、92%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 3.38分[C];MS(E-)m/z: 382.1(M+H)
中間体1D: tert-ブチル4-(5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022550203000058
 tert-ブチル4-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(19g、49.8mmol)およびEtOAc(500mL)の溶液を窒素(N2)でパージし、次いでPd/C(9.54g、8.96mmol)を加え、反応系をさらにN2で3回パージした。風船を介して水素ガスを混合物に導入し、次いで室温で8時間撹拌した。懸濁液をセライト濾過し、濾液を回収し、濃縮し、tert-ブチル4-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(18g、46.0mmol、92%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 3.24分[C];MS(E-)m/z: 384.1(M+H)
中間体1E: tert-ブチル4-(5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-ヨードチアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022550203000059
 tert-ブチル4-(5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(17g、44.3mmol)/アセトニトリル(700mL)の溶液に、NIS(9.97g、44.3mmol)/アセトニトリル(250mL)を0℃で滴下して加えた。得られた溶液を同温度で10分間撹拌した。反応物をチオ硫酸ナトリウム水溶液(200mL)でクエンチし、EtOAc(3X200mL)で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製物をcombiflash(120gシリカカラム)で精製し、化合物を16%EtOAc/石油エーテルで溶出した。フラクションを回収し、濃縮し、tert-ブチル4-(5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-ヨードチアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(17g、33.0mmol、74.5%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 3.40分[C];MS(E-)m/z: 510.1(M+H)
中間体1F: tert-ブチル4-(5-((tert-ブトキシカルボニル)(3-メチルブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-4-ヨードチアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022550203000060
 tert-ブチル4-(5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-ヨードチアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(17g、33.4mmol)/DMF(250mL)の溶液に、NaH(1.335g、33.4mmol)を0℃で加え、同温度で10分間撹拌した。次いで1-ブロモ-3-メチルブタ-2-エン(4.27mL、36.7mmol)を滴下して加え、同温度で10分間撹拌した。反応物を氷水(250mL)でクエンチし、EtOAc(3X250mL)で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、tert-ブチル4-(5-((tert-ブトキシカルボニル)(3-メチルブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-4-ヨードチアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(17.2g、28.3mmol、85%収率)を淡黄色油状物として得た。LCMS保持時間 4.13分[C];MS(E-)m/z: 578.1(M+H)
中間体1G: tert-ブチル2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート
Figure 2022550203000061
 tert-ブチル4-(5-((tert-ブトキシカルボニル)(3-メチルブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-4-ヨードチアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(3.0g、5.19mmol)および炭酸カリウム(1.077g、7.79mmol)/DMF(90mL)の溶液に、テトラブチルアンモニウムブロマイド(1.675g、5.19mmol)を加えた。混合物を10分間脱気し、Pd(OAc)2(0.035g、0.156mmol)を加え、さらに5分間脱気し、得られた反応混合物を100℃で12時間加熱した。反応物をセライト濾過し、EtOAc(100mL)で洗浄し、濾液を濃縮し、粗製物を得た。得られた粗製物をcombiflash(40gシリカカラム)で精製し、化合物を18%～45%EtOAc/石油エーテルで溶出した。フラクションを回収し、濃縮し、tert-ブチル2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート(510mg、0.245mmol、27.71%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 4.29分[C];MS(E-)m/z: 450.1(M+2)
中間体1H: tert-ブチル5-ブロモ-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート
Figure 2022550203000062
 tert-ブチル4-(6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(480mg、1.373mmol)/DCE(10mL)の溶液に、DCE(10mL)に溶解したNBS(269mg、1.511mmol)を0℃で滴下して加えた。この溶液を室温で15分間撹拌し、反応物を水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(3X50mL)で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製物をcombiflash(24gシリカカラム)で精製し、化合物を8%EtOAc/石油エーテルで溶出した。フラクションを回収し、濃縮し、tert-ブチル4-(5-ブロモ-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(100mg、0.233mmol、17.00%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間 4.29分[C];MS(E-)m/z: 528.1(M+H)
中間体1I: tert-ブチル2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート
Figure 2022550203000063
 tert-ブチル5-ブロモ-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート(150mg、0.284mmol)、8-メトキシ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(94mg、0.341mmol)/ジオキサン(5mL)および水(0.556mL)の溶液に、リン酸三カリウム(148mg、0.851mmol)を加え、この溶液をN2で10分間脱気し、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(11.59mg、0.014mmol)を加え、再度5分間脱気し、85℃で3時間加熱した。この反応混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、水(2x100mL)、食塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製物をcombiflash(24gシリカカラム)で精製し、化合物を48%EtOAc/石油エーテルで溶出した。フラクションを回収し、濃縮し、tert-ブチル2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート(130mg、0.302mmol、76%収率)を褐色固体として得た。LCMS保持時間 1.43分[C];MS(E-)m/z: 597.1(M+H)
実施例1: 6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール
tert-ブチル2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート(95mg、0.159mmol)/DCM(1mL)の溶液に、塩酸/ジオキサン(1mL、32.9mmol)を加え、この溶液を室温で30分間撹拌した。反応物を減圧濃縮して揮発性物質を除去し、ジエチルエーテル(2X5mL)で洗浄し、エーテル層をデカンテーションし、固体を乾燥させて6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(62mg、0.156mmol、98%収率)を黄色固体として得た。LCMS保持時間 0.93分[A];MS(E-)m/z: 397.1(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.63(s, 1H), 8.48(s, 2H), 7.11(d, J=1.2Hz, 1H), 4.09-3.98(m, 3H), 3.23-3.19(m, 2H), 2.92-2.84(m, 3H), 2.13(d, J=10.0Hz, 2H), 1.90(s, 1H), 1.88-1.73(m, 2H), 1.43(d, J=6.8Hz, 6H)
以下の実施例は、実施例1に記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2022550203000064
実施例6
2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
Figure 2022550203000065
 6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(16mg、0.040mmol)およびジメチルグリシン(4.99mg、0.048mmol)/DMF(2mL)の溶液に、TEA(0.011mL、0.081mmol)、続いてHATU(16.88mg、0.044mmol)を加え、25℃で3時間撹拌した。反応物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(3X10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製サンプルを分取LCMS(方法I)で精製した。分取LCMSで精製後、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(4.4mg、9.14μmol、22.64%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.14分[A];MS(E-)m/z: 482.2(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 11.62(s, 1H), 8.55-8.37(m, 2H), 7.10(s, 1H), 4.39 (d,J=13.0Hz, 1H), 4.10-3.98(m, 3H), 3.36-3.27(m, 4H), 3.21-3.13(m, 3H), 2.88-2.78 (m,1H), 2.31(s, 4H), 2.07(d, J=15.4Hz, 3H), 1.73(d, J=10.3Hz, 1H), 1.64-1.50(m, 1H), 1.42(d, J=6.8Hz, 6H)
実施例7
2-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド
Figure 2022550203000066
 6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(16mg、0.040mmol)および2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(7.07μL、0.069mmol)/DMF(2mL)の溶液に、TEA(0.017mL、0.121mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。反応物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(3X10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾燥した。得られた粗製サンプルを分取LCMS(方法I)で精製した。分取LCMSで精製後、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、2-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(9.5mg、0.019mmol、46.3%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.29分[A];MS(E-)m/z: 482.2(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.60(s, 1H), 8.53-8.39(m, 2H), 7.10(s, 1H), 4.11-4.02(m, 2H), 3.21-3.10(m, 3H), 3.06-2.97(m, 3H), 2.92(d, J=11.0Hz, 2H), 2.82(s, 3H), 2.23(t, J=10.6Hz, 2H), 2.10-1.99(m, 2H), 1.90(s, 2H), 1.83-1.67(m, 2H), 1.42(d, J=6.8Hz, 6H)
以下の実施例は、実施例7に記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2022550203000067
実施例10
6-イソプロピル-2-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール
Figure 2022550203000068
 6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(18mg、0.045mmol)/MeOH(2mL)の溶液に、TEA(0.013mL、0.091mmol)、プロパン-2-オン(5.80mg、0.050mmol)、続いて酢酸(0.260μL、4.54μmol)を0℃で滴下した。この溶液を室温で12時間撹拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(5.71mg、0.091mmol)を0℃で加え、2時間室温で撹拌した。この反応混合物を濃縮し、得られた残渣を水(5mL)に溶解し、EtOAc(3X10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾燥した。得られた粗製サンプルを分取LCMS(方法I)で精製した。分取LCMSで精製後、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、6-イソプロピル-2-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(4.14mg、0.09mmol、20.3%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.15分[A];MS(E-)m/z: 439.2(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.68(s, 1H), 8.48(s, 2H), 7.18-7.05(m, 1H), 4.06(s, 2H),3.58-3.46(m, 3H), 3.25-3.08(m, 2H), 2.93 (dd, J=12.7, 6.6Hz, 2H), 2.31(br. s., 2H), 2.13-2.00(m, 2H), 1.44(d, J=6.8Hz, 2H), 1.28(d, J=6.6Hz, 5H), 1.16(t, J=7.2Hz, 6H)
以下の実施例は、実施例10に記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2022550203000069
実施例15
1-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
Figure 2022550203000070
 6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(18mg、0.045mmol)および1-クロロ-2-メチルプロパン-2-オール(4.93mg、0.045mmol)/DMF(2mL)の溶液に、炭酸カリウム(18.82mg、0.136mmol)を加え、85℃で12時間加熱した。反応物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(3x10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾燥した。得られた粗製サンプルを分取LCMS(方法I)で精製した。分取LCMSで精製後、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、1-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(5.4mg、0.012mmol、25.4%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS 1.37分[A];MS(E-)m/z: 469.2(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.66(s, 1H), 8.46(d, J=1.5Hz, 2H), 7.09(s, 1H), 5.30(br.s., 2H), 4.05(s, 3H), 3.24-3.14(m, 4H), 3.11(br. s., 3H), 2.23(br. s., 4H), 1.43(d, J=6.8Hz,6H), 1.26(s, 6H)
実施例16
6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール
Figure 2022550203000071
 6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(16mg、0.040mmol)および1-クロロ-2-(メチルスルホニル)エタン(9.78mg、0.069mmol)/DMF(1mL)の溶液に、DIPEA(0.017mL、0.121mmol)を加え、85℃で12時間加熱した。反応物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(3x10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾燥した。得られた粗製サンプルを分取LCMS(方法I)で精製した。分取LCMSで精製後、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(7.7mg、0.015mmol、38%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS 1.35分[A];MS(E-)m/z: 503.2(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.60(s, 1H), 8.46(s, 2H), 7.11(s, 1H), 4.05(s, 3H), 3.31 (d,J=6.1Hz, 2H), 3.22-3.13(m, 1H), 3.09-2.91(m, 6H), 2.75(br. s., 2H), 2.17(br. s., 2H), 2.07(d, J=8.3Hz, 2H), 1.82-1.65(m, 2H), 1.43(d, J=6.8Hz, 6H)
実施例17
2-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド
Figure 2022550203000072
 6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(16mg、0.042mmol)/DMF(2mL)の溶液に、TEA(0.018mL、0.126mmol)、続いて2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(7.36μl、0.071mmol)をそれぞれ室温で加え、同温度で12時間撹拌した。反応物を水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(3X10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾燥した。得られた粗製サンプルを分取LCMS(方法I)で精製した。分取LCMSで精製後、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、2-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(4.1mg、8.37μmol、19.89%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS 1.33分[A];MS(E-)m/z: 466.2(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.62(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.50(s, 1H), 7.55(s, 1H), 4.26(s, 3H), 3.18-3.08(m, 4H), 2.99-2.85(m, 5H), 2.61(s, 3H), 2.29(br. s., 3H), 2.23-2.12(m, 2H), 1.42(d, J=6.6Hz, 6H)
実施例18
1-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
Figure 2022550203000073
 6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(18mg、0.047mmol)/DMF(2mL)の溶液に、炭酸カリウム(19.61mg、0.142mmol)、続いて1-クロロ-2-メチルプロパン-2-オール(5.14mg、0.047mmol)を滴下して加え、得られた薄黄色溶液を85℃で6時間加熱した。反応物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(3x10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾燥した。得られた粗製サンプルを分取LCMS(方法I)で精製した。分取LCMSで精製後、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、1-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(2.6mg、5.51μmol、11.66%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS 1.41分[A];MS(E-)m/z: 453.2(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.69-11.54(m, 1H), 8.73(s, 1H), 8.51(s, 1H), 7.55(s, 1H),5.24(br. s., 1H), 3.72(d, J=10.5Hz, 2H), 3.22(br. s., 2H), 3.17(s, 3H), 3.12(br. s., 3H), 2.93(dd, J=12.1, 7.0Hz, 2H), 2.62(s, 3H), 2.24(br. s., 3H), 2.19(s, 3H), 1.42(d, J=6.8Hz, 6H)
実施例19
2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
Figure 2022550203000074
 6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(16mg、0.042mmol)およびジメチルグリシン(5.20mg、0.050mmol)/DMF(2mL)の溶液に、TEA(0.012mL、0.084mmol)、続いてHATU(17.59mg、0.046mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(3x10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾燥した。得られた粗製サンプルを分取LCMS(方法I)で精製した。分取LCMSで精製後、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(1mg、2.083μmol、4.95%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.19分[A];MS(E-)m/z: 466.2(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.58(br. s., 1H), 8.71(s, 1H), 8.50(s, 1H), 7.55(s, 1H), 4.39(d, J=13.0Hz, 1H), 4.12(d, J=13.7Hz, 1H), 3.14-3.06(m, 6H), 2.84-2.71(m, 2H), 2.61 (s,3H), 2.19(s, 4H), 2.15-2.02(m, 2H), 1.80-1.63(m, 2H), 1.41(d, J=6.8Hz, 6H)
実施例20
6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール
Figure 2022550203000075
 6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(10mg、0.026mmol)/MeOH(2mL)の溶液に、TEA(7.33μL、0.053mmol)、オキセタン-3-オン(2.083mg、0.029mmol)、続いて酢酸(0.150μL、2.63μmol)を0℃で滴下して加え、室温で12時間撹拌した。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(3.30mg、0.053mmol)を0℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を水(5mL)に溶解し、EtOAc(3x10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製サンプルを分取LCMS(方法I)で精製し、6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(1mg、2.268μmol、8.63%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.43分[A];MS(E-)m/z: 437.2(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 8.71(s, 1H), 8.50(s, 2H), 7.55(s, 1H), 4.55(t, J=6.5Hz, 2H),4.48-4.40(m, 2H), 3.16-3.10(m, 2H), 3.04(d, J=2.9Hz, 2H), 2.76(s, 2H), 2.78(s, 1H), 2.61(s, 2H), 2.12-2.02(m, 2H), 1.98-1.86(m, 1H), 1.84-1.70(m, 2H), 1.41(d, J=6.6Hz, 6H)
以下の実施例は、実施例20に記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2022550203000076
実施例24
2-(4-(5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド
Figure 2022550203000077
 5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-6-イソプロピル-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(20mg、0.056mmol)/DMF(2mL)の溶液に、TEA(0.024mL、0.169mmol)および2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(9.88μL、0.096mmol)を室温で加え、同温度で3時間撹拌した。反応物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(3x10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製サンプルを分取LCMS(方法I)で精製した。分取LCMSで精製後、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、2-(4-(5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(5.4mg、0.012mmol、21.12%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.50分[A];MS(E-)m/z: 440.2(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.57(s, 1H), 7.08(s, 2H), 3.27(d, J=6.8Hz, 2H), 3.18(br.s, 1H), 2.49-2.36(m, 7H), 2.12-1.98(m, 4H), 1.92(s, 4H), 1.42(d, J=6.8Hz, 6H), 1.15(s, 6H)
実施例25
5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-6-イソプロピル-2-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール
Figure 2022550203000078
 5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-6-イソプロピル-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(20mg、0.056mmol)/MeOH(2mL)の溶液に、TEA(0.016mL、0.113mmol)、プロパン-2-オン(3.60mg、0.062mmol)、続いて酢酸(0.323μL、5.64μmol)を0℃で滴下して加え、室温で12時間撹拌した。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(7.09mg、0.113mmol)を0℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を水(5mL)に溶解し、酢酸エチル(3x10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製サンプルを分取LCMS(方法I)で精製した。分取LCMSで精製後、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-6-イソプロピル-2-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(10.6mg、0.027mmol、47.4%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.38分[A];MS(E-)m/z: 397.2(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.57(s, 1H), 7.72(d, J=9.8Hz, 1H), 7.43-7.32(m, 1H), 4.06(s, 2H),3.58-3.46(m, 3H), 3.25-3.08(m, 2H), 2.93 (dd, J=12.7, 6.6Hz, 2H), 2.31(br. s., 2H), 2.13-2.00(m, 3H), 1.44(d, J=6.8Hz, 4H), 1.28(d, J=6.6Hz, 5H), 1.16(t, J=7.2Hz, 6H)
以下の実施例は、実施例25に記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2022550203000079
実施例28
2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
Figure 2022550203000080
 5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-6-イソプロピル-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(20mg、0.056mmol)およびジメチルグリシン(6.98mg、0.068mmol)/DMF(2mL)の溶液に、TEA(0.016mL、0.113mmol)、続いてHATU(23.60mg、0.062mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(3X10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製サンプルを分取LCMS(方法I)で精製した。分取LCMSで精製後、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(7.9mg、0.018mmol、31.9%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.36分[A];MS(E-)m/z: 440.2(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.57(s, 1H), 7.72(d, J=9.8Hz, 1H), 7.43-7.32(m, 1H), 4.43(d, J=13.7Hz, 1H), 4.39-4.24(m, 2H), 3.72(br. s., 1H), 3.25(br. s., 1H), 3.18(s, 1H), 2.94(t, J=11.7Hz, 1H), 2.83(s, 6H), 2.65(s, 6H), 2.22-2.09(m, 2H), 1.83(d, J=9.5Hz, 1H), 1.64(d, J=8.6Hz, 1H), 1.46(d, J=6.8Hz, 6H)
実施例29
1-(4-(5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
Figure 2022550203000081
 5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-6-イソプロピル-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(20mg、0.056mmol)/DMF(2mL)の溶液に、炭酸カリウム(23.39mg、0.169mmol)、続いて1-クロロ-2-メチルプロパン-2-オール(6.12mg、0.056mmol)を加え、得られた薄黄色溶液を80℃で6時間加熱した。反応物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(3x10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製サンプルを分取LCMS(方法I)で精製した。分取LCMSで精製後、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、1-(4-(5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(2.8mg、6.56μmol、11.63%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS 1.61分[A];MS(E-)m/z: 427.2(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.57(s, 1H),,7.72(d, J=9.8Hz, 1H), 7.43-7.32(m, 1H), 5.24(br. s., 1H), 3.72(d, J=10.5Hz, 2H), 3.22(br. s., 3H), 3.17(s, 3H), 3.12(br. s., 4H), 2.93(dd, J=12.1, 7.0Hz, 2H), 2.62(s, 3H), 2.24(br. s., 3H), 2.19(s, 3H), 1.42(d, J=6.8Hz, 6H)
実施例30
2-(4-(6-イソプロピル-5-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド
Figure 2022550203000082
 6-イソプロピル-5-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(35mg、0.092mmol)/DMF(2mL)の溶液に、TEA(0.013mL、0.092mmol)および2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(45mg、0.370mmol)を室温で加え、同温度で3時間撹拌した。反応物を水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(3x10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製サンプルを分取LCMS(方法I)で精製した。分取LCMSで精製後、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、2-(4-(6-イソプロピル-5-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(7.0mg、0.014mmol、14.95%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.56分[A];MS(E-)m/z: 465.2(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.16(s, 1H), 8.34 (dd, J=4.5, 1.6Hz, 1H), 7.99 (dd, J=7.8,1.5Hz, 1H), 7.60(s, 1H), 7.17 (dd, J=7.9, 4.5Hz, 1H), 3.91(d, J=4.6Hz, 3H), 3.22(br. s., 2H),3.11-2.99(m, 3H), 2.95(br. s., 2H), 2.90(s, 1H), 2.87-2.78(m, 2H), 2.26(br. s., 2H), 2.07 (d,J=15.2Hz, 3H), 1.87-1.64(m, 3H), 1.38(d, J=6.8Hz, 6H)
以下の実施例は、実施例30に記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2022550203000083
実施例32
2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(6-イソプロピル-5-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
Figure 2022550203000084
 6-イソプロピル-5-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(35mg、0.092mmol)およびジメチルグリシン(45mg、0.436mmol)/DMF(2mL)の溶液に、TEA(0.013mL、0.092mmol)、続いてHATU(35.1mg、0.092mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応物を水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(3x10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製サンプルを分取LCMS(方法I)で精製した。分取LCMSで精製後、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(6-イソプロピル-5-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(12mg、0.024mmol、26.2%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.44分[A];MS(E-)m/z: 465.2(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.17(s, 1H), 8.34 (dd, J=4.6, 1.5Hz, 1H), 7.99 (dd, J=7.8,1.5Hz, 1H), 7.60(s, 1H), 7.18 (dd, J=8.1, 4.6Hz, 1H), 4.41(d, J=12.7Hz, 1H), 4.13(d, J=13.7Hz, 1H), 3.93-3.86(m, 4H), 3.22-3.04(m, 3H), 2.79(t, J=11.6Hz, 1H), 2.26-2.15(m, 2H), 2.14-1.99(m, 3H), 1.92(s, 2H), 1.81-1.66(m, 2H), 1.66-1.47(m, 2H), 1.38(d, J=6.8Hz, 6H)
実施例33
6-イソプロピル-5-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-2-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール
Figure 2022550203000085
 6-イソプロピル-5-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(25mg、0.066mmol)および1-クロロ-2-(メチルスルホニル)エタン(9.39mg、0.066mmol)/DMF(1mL)の溶液に、TEA(0.018mL、0.132mmol)を加えた。この溶液を90℃で12時間加熱した。反応物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(3X10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製サンプルを分取LCMS(方法I)で精製した。分取LCMSで精製後、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、6-イソプロピル-5-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-2-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(4.4mg、8.82μmol、13.40%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS 1.63分[A];MS(E-)m/z: 486.2(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.16(s, 1H), 8.33 (dd, J=4.6, 1.5Hz, 1H), 7.99 (dd, J=7.9,1.6Hz, 1H), 7.60(s, 1H), 7.17 (dd, J=7.9, 4.5Hz, 1H), 3.91(d, J=4.9Hz, 4H), 3.33(br. s., 2H),3.12-2.88(m, 6H), 2.75(br. s., 2H), 2.16(br. s., 2H), 2.07(d, J=7.6Hz, 2H), 1.75(d, J=9.5Hz,2H), 1.38(d, J=6.8Hz, 6H)
実施例34
6-イソプロピル-5-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-2-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール
Figure 2022550203000086
 6-イソプロピル-5-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(25mg、0.066mmol)/MeOH(2mL)の溶液に、TEA(0.018mL、0.132mmol)およびオキセタン-3-オン(5.22mg、0.072mmol)、続いて酢酸(0.377μL、6.59μmol)を0℃で滴下して加え、室温で12時間撹拌した。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(8.28mg、0.132mmol)を0℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を水(5mL)に溶解し、EtOAc(3X10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製サンプルを分取LCMS(方法I)で精製した。分取LCMSで精製後、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、6-イソプロピル-5-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-2-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾールを淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.65分[A];MS(E-)m/z: 436.2(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.15(s, 1H), 8.34 (dd, J=4.6, 1.5Hz, 1H), 7.99 (dd, J=7.8,1.5Hz, 1H), 7.69-7.46(m, 2H), 7.18 (dd, J=7.9, 4.5Hz, 1H), 4.56(t, J=6.5Hz, 2H), 4.46(t, J=6.1Hz, 2H), 3.99-3.86(m, 2H), 3.42(d, J=4.9Hz, 1H), 3.18(d, J=5.1Hz, 1H), 3.12-2.93(m, 2H), 2.79(d, J=10.3Hz, 2H), 2.07(d, J=8.1Hz, 2H), 1.94(t, J=11.0Hz, 2H), 1.86-1.70(m, 2H), 1.38(d, J=7.1Hz, 6H)
以下の実施例は、実施例34に記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2022550203000087
実施例37
5-(6-イソプロピル-2-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)キノリン-8-カルボニトリル
Figure 2022550203000088
 5-(6-イソプロピル-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)キノリン-8-カルボニトリル(25mg、0.062mmol)/MeOH(2mL)の溶液に、オキセタン-3-オン(4.49mg、0.062mmol)、TEA(8.68μL、0.062mmol)、続いて酢酸(0.356μL、6.23μmol)を0℃で滴下して加え、室温で12時間撹拌した。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(7.83mg、0.125mmol)を0℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を水(5mL)に溶解し、EtOAc(3X10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製サンプルを分取LCMS(方法I)で精製した。分取LCMSで精製後、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、5-(6-イソプロピル-2-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)キノリン-8-カルボニトリル(9.1mg、0.020mmol、31.4%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.74分[A];MS(E-)m/z: 458.2(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.70(s, 1H), 9.13 (dd, J=4.2, 1.7Hz, 1H), 8.45(d, J=7.6Hz,1H), 8.40 (dd, J=8.6, 1.7Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8.7, 4.3Hz, 1H), 7.72(d, J=7.6Hz, 1H), 4.57(t, J=6.5Hz, 2H), 4.47(t, J=6.1Hz, 2H), 3.91(s, 2H), 3.44(br. s., 1H), 2.90-2.71(m, 2H), 2.10(d, J=12.2Hz, 2H), 1.97(br. s., 2H), 1.88-1.69(m, 2H), 1.34(d, J=6.8Hz, 6H)
以下の実施例は、実施例37に記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2022550203000089
実施例39
5-(2-(1-(ジメチルグリシル)ピペリジン-4-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)キノリン-8-カルボニトリル
Figure 2022550203000090
 5-(6-イソプロピル-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)キノリン-8-カルボニトリル(20mg、0.050mmol)およびジメチルグリシン(5.14mg、0.050mmol)/DMF(2mL)の溶液に、TEA(0.014mL、0.100mmol)、続いてHATU(18.94mg、0.050mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(3X10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製サンプルを分取LCMS(方法I)で精製した。分取LCMSで精製後、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、5-(2-(1-(ジメチルグリシル)ピペリジン-4-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)キノリン-8-カルボニトリル(10.5mg、0.020mmol、40.2%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.50分[A];MS(E-)m/z: 487.2(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.71(s, 1H), 9.13 (dd, J=4.2, 1.5Hz, 1H), 8.49-8.42 (m,1H), 8.39 (dd, J=8.7, 1.6Hz, 1H), 7.83-7.64(m, 2H), 4.43(d, J=12.2Hz, 1H), 4.15(d, J=12.2Hz, 1H), 3.91(s, 1H), 3.24-3.08(m, 3H), 2.96-2.86(m, 1H), 2.84-2.70(m, 2H), 2.30-2.17(m, 6H), 2.16-2.04(m, 2H), 1.92(s, 1H), 1.34 (d, J=6.8Hz, 6H)
実施例40
2-(4-(5-(8-シアノキノリン-5-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド
Figure 2022550203000091
 5-(6-イソプロピル-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)キノリン-8-カルボニトリル(20mg、0.050mmol)/DMF(2mL)の溶液に、TEA(0.014mL、0.100mmol)、続いて2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(6.06mg、0.050mmol)を滴下して加え、室温で3時間撹拌した。反応物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(3X10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製サンプルを分取LCMS(方法I)で精製した。分取LCMSで精製後、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、2-(4-(5-(8-シアノキノリン-5-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(7.2mg、0.015mmol、29.7%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.64分[A];MS(E-)m/z: 487.2(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.70(s, 1H), 9.13(d, J=4.2Hz, 1H), 8.45(d, J=7.3Hz, 1H),8.40(d, J=8.6Hz, 1H), 7.80-7.65(m, 1H), 3.04(s, 6H), 2.85(br. s., 4H), 2.79-2.73(m, 2H), 2.09(br. s., 4H), 1.83(br. s., 2H), 1.34(d, J=6.8Hz, 6H)
実施例41
5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール
Figure 2022550203000092
中間体41A: tert-ブチル4-(5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)エチニル)チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022550203000093
 密封したチューブ中、tert-ブチル4-(5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-ヨードチアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(2g、3.93mmol)/トルエン(40mL)およびジイソプロピルアミン(10mL)の混合溶液に、アルゴンでパージしている間にヨウ化銅(I)(0.075g、0.393mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.103g、0.393mmol)を加え、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.138g、0.196mmol)を加え、この混合物を5分間撹拌し、6-エチニル-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1.008g、5.89mmol)を加え、45℃で3時間加熱した。反応物をDCMで希釈し、セライト濾過し、水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲル(溶出溶媒: 60% EtOAc/石油エーテル)で精製し、tert-ブチル4-(5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)エチニル)チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートを淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 2.07分[F];MS(E-)m/z: 553.5(M+H)
中間体41B: tert-ブチル2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート
Figure 2022550203000094
 密封したチューブ中、tert-ブチル4-(5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)エチニル)チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.9g、3.44mmol)/トルエン(40mL)の撹拌溶液に、酢酸銀(0.574g、3.44mmol)を加え、100℃で30分間撹拌した。この反応混合物をセライト濾過し、濃縮し、シリカカラム(40g、溶出溶媒: 0～70%EtOAc/石油エーテル)で精製し、tert-ブチル2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート(1.8g、3.26mmol、95%収率)を灰白色固体として得た。LCMS保持時間 2.12分[F];MS(E-)m/z: 553.6(M+H)
中間体41C: tert-ブチル6-ブロモ-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート
Figure 2022550203000095
 tert-ブチル2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート(1.5g、2.71mmol)/DMF(30mL)の溶液に、NBS(0.725g、4.07mmol)/DMF(5mL)の溶液を0℃で加え、次いで室温で終夜撹拌した。次に、水(40mL)を反応物に加え、20分間室温で撹拌した。得られた固体を濾過して回収し、次いで真空乾燥し、tert-ブチル6-ブロモ-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート(1.4g、2.217mmol、82%収率)を灰白色固体として得た。LCMS保持時間 1.16分[F];MS(E-)m/z: 633.4(M+2H)
中間体41D: tert-ブチル2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート
Figure 2022550203000096
 tert-ブチル6-ブロモ-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート(1.5g、2.375mmol)および4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(1.596g、9.50mmol)/1,4-ジオキサン(30mL)および水(3mL)の溶液に、リン酸三カリウム(1.512g、7.12mmol)を加え、次いで窒素で5分間パージした。PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.194g、0.237mmol)を加え、反応系をさらに2分間パージした。密封したチューブ中、この反応混合物を90℃で4時間加熱した。この反応混合物をセライト濾過し、濃縮し、シリカゲル(溶出溶媒: 50%EtOAc/石油エーテル)で精製し、tert-ブチル2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート(1.3g、2.193mmol、92%収率)を得た。LCMS保持時間 1.4分[F];MS(E-)m/z: 593.4(M+H)
中間体41E: tert-ブチル2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート
Figure 2022550203000097
 tert-ブチル2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート(1.3g、2.193mmol)を酢酸エチル(30mL)に加えた。フラスコをN2でパージし、Pd-C(0.233g、2.193mmol)を加えた。窒素ガスでパージ後、水素ガスを風船を使って導入し、周囲温度で4時間撹拌した。フラスコを真空にし、N2で充満させた。得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製生成物をシリカゲル(溶出溶媒: 50%EtOAc/石油エーテル)で精製し、tert-ブチル2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート(0.95g、1.597mmol、72.8%収率)を得た。LCMS保持時間 1.57分[F];MS(E-)m/z: 595.5(M+H)
実施例41: 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール
tert-ブチル2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート(0.45g、0.757mmol)/DCM(5mL)の撹拌溶液に、TFA(2.91mL、37.8mmol)を0℃で加え、次いでこの反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を濃縮し、得られた残渣にMTBE(12mL)を加え、室温で5分間撹拌した。得られた固体を濾過して回収し、5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(0.28g、0.710mmol、94%収率)を薄褐色固体として得た。LCMS保持時間 1.127分[A];MS(E-)m/z: 395.2(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.37-11.30(m, 1H), 8.72(s, 1H), 8.45(s, 1H), 3.20-3.00(m, 4H), 2.75-2.63(m, 3H), 2.58(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.06-1.98(m, 2H), 1.74-1.63(m, 2H), 1.31(d, J=6.8Hz, 6H)
以下の中間体は、中間体41に記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2022550203000098
実施例43
5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール
Figure 2022550203000099
 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(20mg、0.051mmol)およびオキセタン-3-オン(18.27mg、0.253mmol)/メタノール(2mL)の溶液に、AcOH(0.290μL、5.07μmol)を加え、室温で終夜撹拌し、次いで反応物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(6.37mg、0.101mmol)を0℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応物を水(2ml)で希釈し、EtOAc(3X10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製サンプルを分取LCMS(方法I)で精製した。分取LCMSで精製後、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(12.1mg、0.026mmol、52.1%収率)を得た。LCMS保持時間 1.443分[A];MS(E-)m/z: 451.3(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.31(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.45(s, 1H), 4.65-4.51(m, 2H), 4.46(t, J=6.2Hz, 2H), 3.91(s, 2H), 3.44(br. s., 1H), 3.05(br. s., 1H), 2.78(br. s., 2H), 2.74-2.65(m, 1H), 2.64-2.53(m, 3H), 2.19(s, 3H), 2.14-2.04(m, 2H), 1.94.(d, J=17.9Hz, 2H), 1.85-1.71(m, 2H), 1.31(d, J=6.8Hz, 6H)
以下の実施例は、実施例43に記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2022550203000100
Figure 2022550203000101
実施例55
5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール
Figure 2022550203000102
 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(20mg、0.051mmol)および1-クロロ-2-(メチルスルホニル)エタン(7.23mg、0.051mmol)/THF(1.5mL)およびDMF(0.5mL)の混合溶液に、TEA(7.07μL、0.051mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を水(2ml)で希釈し、EtOAc(3X10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製サンプルを分取LCMS(方法I)で精製した。分取LCMSで精製後、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(7.4mg、0.015mmol、29.2%収率)を得た。LCMS保持時間 0.974分[B];MS(E-)m/z: 501.3(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.31(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.45(s, 1H), 3.06(s, 4H), 3.01(br. s., 2H), 2.82-2.63(m, 4H), 2.58(s, 3H), 2.18(s, 6H), 2.11-1.99(m, 2H), 1.76(d, J=11.5Hz, 2H), 1.31(d, J=6.8Hz, 6H)
以下の実施例は、実施例55に記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2022550203000103
実施例59
1-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
Figure 2022550203000104
 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(25mg、0.063mmol)/DCMの溶液に、TEA(26.5μL、0.190mmol)および塩化アセチル(24.87mg、0.317mmol)を0℃で加え、次いで室温で2時間撹拌した。反応物を水(10mL)で希釈し、DCM(3x10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製サンプルを分取LCMS(方法I)で精製した。分取LCMSで精製後、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、1-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(15.5mg、0.035mmol、54.5%収率)を得た。LCMS保持時間 1.387分[A];MS(E-)m/z: 437.2(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.32(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.45(s, 1H), 4.44(d, J=12.7Hz, 1H), 3.99-3.89(m, 1H), 3.27-3.17(m, 1H), 2.90(s, 1H), 2.80-2.62(m, 5H), 2.58(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.15-1.95(m, 2H), 1.74 (dd, J=12.3, 3.5Hz, 1H), 1.57 (dd, J=12.3, 3.8Hz, 1H), 1.31(d, J=6.8Hz, 6H)
実施例60
5-(6-イソプロピル-2-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022550203000105
 5-(6-イソプロピル-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(40mg、0.104mmol)およびオキセタン-3-オン(37.5mg、0.520mmol)/メタノール(2mL)の溶液に、AcOH(0.595μL、10.40μmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(13.07mg、0.208mmol)を0℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応物を水(2mL)で希釈し、EtOAc(3X10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製サンプルを分取LCMS(方法I)で精製した。分取LCMSで精製後、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、5-(6-イソプロピル-2-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(17mg、0.037mmol、35.9%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.925分[C];MS(E-)m/z: 441.2(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 11.05(s, 1H) 7.53(s, 1H) 4.52-4.58(m, 2H) 4.45(t, J=6.02Hz, 2H) 3.46(s, 3H) 3.40-3.44(m, 1H) 3.37(s, 1H) 2.95-3.05(m, 2H) 2.66-2.81(m, 3H) 2.54-2.63(m, 1H) 2.31-2.36(m, 2H) 2.04(s, 3H) 1.88-1.98(m, 2H) 1.70-1.83(m, 2H) 1.29(d, J=7.03Hz, 6H)
実施例61
5-(6-イソプロピル-2-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022550203000106
 5-(6-イソプロピル-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(40mg、0.104mmol)および1-クロロ-2-(メチルスルホニル)エタン(14.83mg、0.104mmol)/THF(1.5mL)およびDMF(0.5mL)の混合溶液に、TEA(0.014mL、0.104mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を水(2mL)で希釈し、EtOAc(3X10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製サンプルを分取LCMS(方法I)で精製した。分取LCMSで精製後、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、5-(6-イソプロピル-2-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(16mg、0.032mmol、30.5%収率)を得た。LCMS保持時間 1.949分[C];MS(E-)m/z: 491.2(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 11.06(s, 1H) 7.53(s, 1H) 3.46(s, 3H) 3.05(s, 3H) 2.98(d, J=11.55Hz, 3H) 2.63-2.79(m, 5H) 2.10-2.34(m, 3H) 2.04(s, 5H) 1.65-1.82(m, 4H) 1.29(d, J=7.03Hz, 6H)
以下の実施例は、実施例61に記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2022550203000107
実施例65および66
N-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミン
Figure 2022550203000108
中間体65A: tert-ブチル(2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)チアゾール-5-イル)カルバメート
Figure 2022550203000109
 tert-ブチル(2-ブロモチアゾール-5-イル)カルバメート(70g、251mmol)および4,4,5,5-テトラメチル-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(100g、376mmol)/ジオキサン(1500mL)の溶液に、水(375mL)に溶解したリン酸三カリウム(160g、752mmol)を加えた。この反応混合物を予めアルゴンで20分間脱気し、次いでPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(20.48g、25.08mmol)を加えた。この反応混合物を5分間再度脱気し、混合物を80℃で12時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(3000mL)で希釈し、分液漏斗に入れ、水(2x1500mL)、食塩水(1500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒: 30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、フラクションを回収し、濃縮し、tert-ブチル(2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)チアゾール-5-イル)カルバメート(75g、84%収率)を黄色固体として得た。LCMS保持時間 2.44分[C];MS(E-)m/z: 339.2(M+H)
中間体65B: tert-ブチル(2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)チアゾール-5-イル)カルバメート
Figure 2022550203000110
 tert-ブチル(2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)チアゾール-5-イル)カルバメート(75g、222mmol)/MeOH(1000mL)および酢酸エチル(1000mL)の溶液を加えたフラスコをN2でパージし、Pd/C(23.58g、222mmol)を加えた。N2で3回パージ後、H2ガスを風船を使って導入し、周囲温度で12時間撹拌した。フラスコを真空にし、N2で充満させた。得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製サンプルをシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒: 30%EtOAc/石油エーテル)で精製し、フラクションを回収し、濃縮し、tert-ブチル(2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)チアゾール-5-イル)カルバメート(70g、88%収率)を淡白色固体として得た。LCMS保持時間 2.36分[C]、MS(E-)m/z: 341(M+H)
中間体65C: tert-ブチル(4-ヨード-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)チアゾール-5-イル)カルバメート
Figure 2022550203000111
 tert-ブチル(2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)チアゾール-5-イル)カルバメート(50g、147mmol)/アセトニトリル(2000mL)の溶液に、アセトニトリル(2000mL)に溶解したNIS(36.3g、162mmol)を滴下して加え、0℃で30分間撹拌した。反応物を酢酸エチル(2000mL)で希釈し、水(1500mL)、飽和NaCl(1500mL)で洗浄し、最終的に硫酸ナトリウムで乾燥し、45℃で濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒: 30%EtOAc/石油エーテル)で精製し、フラクションを回収し、濃縮し、tert-ブチル(4-ヨード-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)チアゾール-5-イル)カルバメート(45g、66%収率)を黄色固体として得た。LCMS保持時間 3.05分[C];MS(E-)m/z: 467.2(M+H)
中間体65D: tert-ブチル(4-ヨード-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)チアゾール-5-イル)(3-メチルブタ-2-エン-1-イル)カルバメート
Figure 2022550203000112
 tert-ブチル(4-ヨード-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)チアゾール-5-イル)カルバメート(30g、64.3mmol)/DMF(100mL)の溶液に、NaH(5.15g、129mmol)を少しずつゆっくりと加えた、次に、1-ブロモ-3-メチルブタ-2-エン(18.44mL、96mmol)を0℃で滴下して加え、同温度で20分間撹拌した。反応物を氷冷水でクエンチし、EtOAc(1000mL)で希釈し、分液漏斗に入れ、食塩水(1000mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製生成物を得た。この粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒: 30%EtOAc/石油エーテル)で精製し、フラクションを回収し、濃縮し、tert-ブチル(4-ヨード-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)チアゾール-5-イル)カルバメート(28g、81%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間 2.5分[C];MS(E-)m/z: 535.2(M+H)
中間体65E: tert-ブチル6-イソプロピル-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート
Figure 2022550203000113
 tert-ブチル(4-ヨード-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)チアゾール-5-イル)(3-メチルブタ-2-エン-1-イル)カルバメート(28g、52.4mmol)/DMF(600mL)の溶液に、炭酸カリウム(14.48g、105mmol)、テトラブチルアンモニウムブロマイド(50.7g、157mmol)を加え、アルゴンで10分間脱気し、PdOAc2(1.176g、5.24mmol)を加え、90℃で12時間加熱した。反応物をEtOAcで希釈し、セライト濾過した。有機抽出物を合わせて濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒: 10%EtOAc/石油エーテル)で精製し、フラクションを回収し、濃縮し、tert-ブチル6-イソプロピル-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート(9.5g、40%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 2.5分[C];MS(E-)m/z: 535.2(M+H)
中間体65F: tert-ブチル5-ブロモ-6-イソプロピル-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート
Figure 2022550203000114
 tert-ブチル6-イソプロピル-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート(9.5g、23.37mmol)/DCE(100mL)に、NBS(3.74g、21.03mmol)/DCE(100mL)を0℃で滴下して加え、同温度で20分間撹拌した。反応物を飽和亜硫酸ナトリウム(50mL)でクエンチし、DCM(500mL)で希釈し、分液漏斗に入れ、食塩水(500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒: 30%EtOAc/石油エーテル)で精製し、フラクションを回収し、濃縮し、tert-ブチル5-ブロモ-6-イソプロピル-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート(6.2g、54%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 2.3分[C];MS(E-)m/z: 485.2(M+H)
中間体65G: tert-ブチル6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート
Figure 2022550203000115
 tert-ブチル5-ブロモ-6-イソプロピル-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート(5.5g、11.33mmol)/ジオキサン(150mL)および水(20mL)の溶液に、リン酸三カリウム(7.21g、34.0mmol)および8-メトキシ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(6.23g、22.66mmol)を加えた。反応系を10分間アルゴンで脱気し、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.925g、1.133mmol)を加え、75℃で4時間加熱した。この反応混合物をEtOAc(3000mL)で希釈し、分液漏斗に入れ、水(2x500mL)、食塩水(500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒: 40% EtOAc/石油エーテル)で精製し、フラクションを回収し、濃縮し、tert-ブチル(2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)チアゾール-5-イル)カルバメート(3.7g、60%収率)を黄色固体として得た。LCMS保持時間 3.58分[C];MS(E－)m/z: 554.2(M+H)
中間体65H: 4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキサン-1-オン
Figure 2022550203000116
 tert-ブチル6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート(3.5g、6.32mmol)/DCM(55.0mL)の溶液に、TFA(55mL)を加え、周囲温度で12時間撹拌した。反応物を減圧濃縮し、得られた残渣をn-ヘキサンでトリチュレートし、4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキサン-1-オン(2.5g、92%)を鈍黄色固体として得た。LCMS保持時間 2.82分[C];MS(E-)m/z: 410.2(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.63(s, 1H), 8.57-8.38(m, 2H), 7.13(d, J=1.0Hz, 1H),4.07(s, 3H), 3.64-3.51(m, 1H), 3.25-3.14(m, 1H), 2.65-2.53(m, 2H), 2.44-2.28(m, 4H), 2.12-1.93(m, 2H), 1.45(d, J=6.8Hz, 6H)
以下の中間体は、中間体65Hに記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2022550203000117
実施例65および66: N-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミン
4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキサン-1-オン(2.6g、6.35mmol)/THF(20mL)、DMF(20.00mL)の溶液に、酢酸(0.363mL、6.35mmol)、オキセタン-3-アミン(9.28g、127mmol)を加え、周囲温度で12時間撹拌した。この反応混合物を濃縮してDMFおよびTHFを除去し、得られた残渣を乾燥メタノール(Aldrich、30mL)に加え、窒素雰囲気下、-78℃に冷却した。NaBH3CN(1.995g、31.7mmol)を一度に加えた。反応を同温度(-78℃)で3時間続け、1時間かけて0℃に加温した。反応を氷冷水(10mL)でクエンチし、この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を10%メタノール/DCM(100mLx2)で抽出した。有機層を濃縮し、得られた粗製生成物を分取LCMS(方法I)で精製した。ピーク1(異性体1)およびピーク2(異性体2)に対応するフラクションを回収し、濃縮した。これをさらに無水エタノール(100mLx2)でトリチュレートし、得られた白色固体を脱イオン水(150mL)に加え、2日間凍結乾燥した。NMRにより、残留エタノールが示された。凍結乾燥した化合物を再度脱イオン水(150mL)に溶解し、さらに2日間凍結乾燥した。
実施例65(異性体1): LCMS保持時間 1.62分[C];MS(E-)m/z: 467.3(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.58(s, 1H), 8.56-8.37(m, 2H), 7.10(s, 1H), 4.64(t, J=6.6Hz, 2H), 4.33(t, J=6.4Hz, 2H), 4.05(s, 3H), 3.98(t, J=6.7Hz, 1H), 3.23-3.12(m, 1H), 2.99-2.89(m, 1H), 2.43(t, J=11.0Hz, 1H), 2.17-2.04(m, 2H), 1.85(d, J=10.5Hz, 2H), 1.59-1.46(m, 2H), 1.42(d, J=6.6Hz, 6H), 1.28-1.10(m, 2H)
実施例66(異性体2): LCMS保持時間 2.82分[C];MS(E-)m/z: 467.3(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.60(s, 1H), 8.56-8.38(m, 2H), 7.12(s, 1H), 4.63(t, J=6.6Hz, 2H), 4.35(t, J=6.4Hz, 2H), 4.17(d, J=4.9Hz, 1H), 4.06(s, 3H), 3.98-3.85(m, 1H), 3.26-3.06(m, 1H), 2.09-1.95(m, 2H), 1.80(br. s., 2H), 1.65-1.54(m, 3H), 1.49(d, J=7.8Hz, 1H), 1.44(d, J=6.8Hz, 6H), 1.24(s, 2H)
以下の実施例は、実施例65および66に記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2022550203000118
Figure 2022550203000119
Figure 2022550203000120
Figure 2022550203000121
Figure 2022550203000122
Figure 2022550203000123
Figure 2022550203000124
Figure 2022550203000125
実施例126
2-(ジメチルアミノ)-N-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アセトアミド
Figure 2022550203000126
 4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキサン-1-アミン(20mg、0.049mmol)/DMF(5mL)に、ジメチルグリシン(5.02mg、0.049mmol)、TEA(6.79μL、0.049mmol)およびHATU(18.52mg、0.049mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度で12時間撹拌し、次いで氷冷水(1mL)でクエンチし、減圧濃縮した。得られた残渣を10%メタノール/DCM(5mLx2)で抽出した。有機層を濃縮し、得られた粗製生成物を分取LCMS(方法I)で精製した。分取LCMSで精製後、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、2-(ジメチルアミノ)-N-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(4.6mg、18%収率)を淡白色固体として得た。LCMS保持時間 1.42分[C];MS(E-)m/z: 496.2(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.62(s, 1H), 8.55-8.38(m, 2H), 7.75-7.63(m, 1H), 7.12(d, J=1.2Hz, 1H), 4.06(s, 3H), 3.75-3.62(m, 1H), 3.24-3.13(m, 1H), 3.06-2.89(m, 3H), 2.33-2.23(m, 6H), 2.20-2.12(m, 2H), 1.97-1.83(m, 2H), 1.71-1.54(m, 2H), 1.44(d, J=6.8Hz, 6H)
実施例127
N-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)メタンスルホンアミド
Figure 2022550203000127
 4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキサン-1-アミン(20mg、0.049mmol)/DCM(5mL)に、TEA(6.79μL、0.049mmol)および塩化メタンスルホニル(5.58mg、0.049mmol)を加え、周囲温度で12時間撹拌した。反応を氷冷水(1mL)でクエンチし、反応物を濃縮した。得られた残渣を10%メタノール/DCM(5mLx2)で抽出した。有機層を濃縮し、得られた粗製生成物を分取LCMS(方法I)で精製した。分取LCMSで精製後、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、N-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)メタンスルホンアミド(3.6mg、15%収率)を淡白色固体として得た。LCMS保持時間 1.42分[C];MS(E-)m/z: 489.2(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.61(s, 1H), 8.52-8.44(m, 2H), 7.12(d, J=1.2Hz, 1H), 7.08(d, J=7.3Hz, 1H), 4.06(s, 3H), 3.27-3.13(m, 2H), 2.94(s, 4H), 2.20-2.10(m, 2H), 2.07-1.96(m, 2H), 1.71-1.57(m, 2H), 1.43(d, J=6.8Hz, 7H)
実施例128
トランス2-(エチル(メチル)アミノ)-N-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アセトアミド
Figure 2022550203000128
中間体128A: クロロ-N-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アセトアミド
Figure 2022550203000129
 トランス4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキサン-1-アミン(100mg、0.244mmol)/DCM(5mL)の混合物に、TEA(0.068mL、0.487mmol)および2-クロロアセチルクロリド(27.5mg、0.244mmol)を加え、周囲温度で12時間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、水で洗浄し、濃縮し、2-クロロ-N-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(80mg、0.164mmol、68%)を無色液体として得た。LCMS保持時間 1.26分[C];MS(E-)m/z: 488.1(M+H)
実施例128:
2-クロロ-N-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(10mg、0.021mmol)/DCM(5mL)に、TEA(5.72μL、0.041mmol)、N-メチルエタンアミン(3.64mg、0.062mmol)を加え、周囲温度で12時間撹拌した。反応を氷冷水(1mL)でクエンチし、反応物を濃縮した。得られた残渣を10%メタノール/DCM(5mLx2)で抽出した。有機層を濃縮し、 得られた粗製生成物を分取LCMS(方法I)で精製した。分取LCMSで精製後、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、トランス2-(エチル(メチル)アミノ)-N-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(6.3mg、60%収率)を淡白色固体として得た。LCMS保持時間 1.58分[C];MS(E-)m/z: 510.1(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.62(s, 1H), 8.55-8.41(m, 2H), 7.75-7.54(m, 1H), 7.12(d, J=1.2Hz, 1H), 4.06(s, 3H), 3.75-3.62(m, 1H), 3.18(td, J=6.9, 13.6Hz, 1H), 3.09-2.92(m, 3H), 2.29(s, 3H), 2.19-2.10(m, 2H), 1.97-1.81(m, 3H), 1.69-1.54(m, 2H), 1.44(d, J=6.8Hz, 6H), 1.04(t, J=7.1Hz, 3H)
以下の実施例は、実施例128に記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2022550203000130
実施例130および131
N-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミン
Figure 2022550203000131
 N-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミンを、実施例65および66に記載の方法で、出発中間体として4-(6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキサン-1-オン(0.1g、0.254mmol)を用いて製造した。
実施例130(異性体1): 分取LCMSで精製後、異性体1を含むフラクションを回収し、濃縮して乾燥し、淡白色固体を得た(0.0016、1.4%収率)。LCMS保持時間 1.42分[C];MS(E-)m/z: 451.3(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.56(s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.49(s, 1H), 7.54(s, 1H), 4.75(t, J=7.2Hz, 2H), 4.56(t, J=6.6Hz, 2H), 3.19-3.07(m, 4H), 2.61(s, 3H), 2.17(d, J=12.2Hz, 2H), 1.98(br. s., 2H), 1.59(d, J=12.5Hz, 2H), 1.40(d, J=6.8Hz, 8H)
実施例131(異性体2): 分取LCMSで精製後、異性体2を含むフラクションを回収し、濃縮して乾燥し、淡白色固体を得た(0.0074 6.4%収率)。LCMS保持時間 1.58分[C];MS(E-)m/z: 451.3(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.55(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.49(s, 1H), 7.56(s, 1H), 4.63(t, J=6.6Hz, 2H), 4.35(t, J=6.2Hz, 2H), 3.99-3.92(m, 1H), 3.22-3.06(m, 3H), 2.68(d, J=2.2Hz, 1H), 2.61(s, 3H), 2.07-1.97(m, 2H), 1.77(d, J=13.4Hz, 2H), 1.65-1.48(m, 4H), 1.42(d, J=6.8Hz, 6H)
以下の実施例は、実施例130および131に記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2022550203000132
Figure 2022550203000133
実施例144および145
N-(4-(6-イソプロピル-5-(7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)-3-メチルオキセタン-3-アミン
Figure 2022550203000134
中間体144A: tert-ブチル(4-((7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)エチニル)-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)チアゾール-5-イル)カルバメート
Figure 2022550203000135
 tert-ブチル(4-ヨード-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)チアゾール-5-イル)カルバメート(4.0g、8.58mmol)/トルエン(50mL)およびDIPEA(10.00mL)の溶液に、トリフェニルホスフィン(0.225g、0.858mmol)およびヨウ化銅(I)(0.163g、0.858mmol)を加え、アルゴンで10分間脱気した。次に、6-エチニル-7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1.753g、11.15mmol)、続いてビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.33g、0.429mmol)を加え、5分間再度脱気した。得られた反応混合物を45℃で3時間加熱した。反応物を濾過し、酢酸エチル(100mL)で洗浄し、濾液を濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製物をcombiflash(40gシリカカラム、溶出溶媒: 60%EtOAc/石油エーテル)で精製した。フラクションを濃縮後、tert-ブチル(4-((7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)エチニル)-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)チアゾール-5-イル)カルバメート(2.0g、4.04mmol、47.0%収率)を淡黄色固体として回収した。LCMS保持時間 3.01分[E];MS(E-)m/z: 496.2(M+H)
中間体144B: tert-ブチル5-(7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート
Figure 2022550203000136
 tert-ブチル(4-((7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)エチニル)-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)チアゾール-5-イル)カルバメート(3.5g、7.06mmol)/トルエン(50mL)の溶液に、酢酸銀(1.179g、7.06mmol)を加えた。得られた溶液を100℃で45分間加熱した。反応物をセライト濾過し、EtOAc(10mL)で洗浄し、濾液を濃縮し、tert-ブチル5-(7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート(2.0g、4.04mmol、57.1%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 2.91分[E];MS(E-)m/z: 496.2.1(M+H)
中間体144C :tert-ブチル6-ブロモ-5-(7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート
Figure 2022550203000137
 tert-ブチル5-(7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート(2.0g、4.04mmol)/DMF(50mL)の溶液に、NBS(0.790g、4.44mmol)/DMF(20mL)を0℃で滴下して加え、室温で12時間撹拌した。反応を氷水(70mL)でクエンチし、10分間撹拌し、得られた沈殿を濾過し、乾燥し、tert-ブチル6-ブロモ-5-(7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート(1.6g、2.79mmol、69.0%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 3.24分[E];MS(E-)m/z: 576.2(M+2H)
中間体144D :tert-ブチル5-(7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート
Figure 2022550203000138
 tert-ブチル6-ブロモ-5-(7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート(1.6g、2.79mmol)/ジオキサン(15mL)および水(1.667mL)の溶液に、リン酸三カリウム(0.970g、5.57mmol)を加えた。この溶液を10分間脱気し、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.227g、0.279mmol)を加え、再度5分間脱気した。続いて4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(2.63mL、13.93mmol)を加え、70℃で4時間加熱した。反応物を濃縮し、水(100mL)で希釈し、DCM(3X100mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をcombiflash(40gシリカカラム、溶出溶媒: 80%EtOAc/石油エーテル)で精製した。フラクションを濃縮後、tert-ブチル5-(7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート(1.1g、2.054mmol、73.7%収率)を淡黄色固体として回収した。LCMS保持時間 3.59分[E];MS(E-)m/z: 536.2(M+H)
中間体144E: tert-ブチル6-イソプロピル-5-(7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート
Figure 2022550203000139
 tert-ブチル5-(7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート(1.1g、2.054mmol)/メタノール(75mL)およびDCM(25mL)の溶液を窒素ガスでパージし、Pd/C(0.874g、4.11mmol)を加えた。系を真空状態にし、水素ガスでパージし、水素雰囲気下で24時間撹拌した。反応物をセライト濾過した。セライトをさらにメタノールで濯ぎ、濾液を乾燥するまで濃縮し、tert-ブチル6-イソプロピル-5-(7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレートを白色固体として得た(0.85g、92%)。LCMS保持時間 2.22分[F];MS(E-)m/z: 538.2(M+H)
中間体144F: 4-(6-イソプロピル-5-(7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキサン-1-オン
Figure 2022550203000140
 tert-ブチル6-イソプロピル-5-(7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート(1.1g、2.046mmol)/DCM(20mL)の溶液に、TFA(10mL、130mmol)を滴下して加え、室温で12時間撹拌した。反応物をDCM(20mL)で希釈し、10%NaHCO3(20mL)で洗浄した。反応物を濃縮し、DCMおよび石油エーテル(3x20mL)と共沸し、真空乾燥し、4-(6-イソプロピル-5-(7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキサン-1-オン(0.8g、2.033mmol、99%収率)を黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.34分[F];MS(E-)m/z: 394.2(M+H)
以下の中間体は、中間体144および145と同様の方法で製造した。
Figure 2022550203000141
実施例144および145: N-(4-(6-イソプロピル-5-(7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)-3-メチルオキセタン-3-アミン
4-(6-イソプロピル-5-(7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキサン-1-オン(75mg、0.191mmol)/THF(5mL)およびDMF(5mL)の溶液に、3-メチルオキセタン-3-アミン(16.60mg、0.191mmol)、続いてTEA(0.027mL、0.191mmol)を滴下して加え、得られた薄黄色溶液を窒素雰囲気下、室温で12時間撹拌した。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(23.95mg、0.381mmol)を0℃で加え、室温で2時間撹拌を続けた。反応物を濃縮し、揮発性物質を除去し、粗製物をDCM(30mL)で希釈し、水(25mL)で洗浄した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製生成物を分取LCMS(方法I)で精製した。分取LCMSで精製後、異性体1および2を含むフラクションを回収し、それぞれ遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、異性体1および異性体2を得た。
実施例144(異性体1)を淡黄色固体として得た(23mg、0.048mmol、24.93%収率)。LCMS保持時間 1.38分[A];MS(E-)m/z: 465.3;1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.32(s, 1H) 8.84(s, 1H) 8.49(s, 1H) 7.80(s, 1H) 4.41(d, J=5.38Hz, 2H) 4.21(d, J=5.62Hz, 2H) 2.91-2.98(m, 1H) 2.68-2.77(m, 2H) 2.57-2.65(m, 2H) 2.28(s, 3H) 2.06-2.15(m, 2H) 1.73-1.81(m, 2H) 1.58 (qd, J=12.76, 2.81Hz, 2H) 1.44(s, 3H) 1.31(d, J=6.85Hz, 6H)
実施例145(異性体2)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.58分[A];MS(E-)m/z: 465.3; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.31-11.38(m, 1H) 8.86(s, 1H) 8.49(s, 1H) 7.81(s, 1H) 4.42(d, J=5.62Hz, 2H) 4.18(d, J=5.62Hz, 2H) 3.13-3.18(m, 1H) 2.79-2.86(m, 1H) 2.71-2.78(m, 1H) 2.29(s, 3H) 2.03-2.14(m, 2H) 1.78-1.88(m, 2H) 1.54-1.64(m, 2H) 1.49(br d, J=3.18Hz, 2H) 1.42(s, 3H) 1.33(d, J=6.85Hz, 6H)
以下の実施例は、実施例144および145に記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2022550203000142
Figure 2022550203000143
Figure 2022550203000144
実施例162および163
2-((4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド
Figure 2022550203000145
中間体162A: 4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン
Figure 2022550203000146
 4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキサン-1-オン(200mg、0.488mmol)/THF(5mL)およびDMF(5mL)の溶液に、メタンアミン/THF(4.88mL、9.77mmol)、続いて酢酸(2.80μl、0.049mmol)を滴下して加え、得られた薄黄色溶液を窒素雰囲気下、室温で12時間撹拌した。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(61.4mg、0.977mmol)を0℃で加え、室温で2時間撹拌を続けた。反応物を濃縮し、揮発性物質を除去し、粗製物をDCM(30mL)で希釈し、水(25mL)で洗浄し、抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(250mg、0.353mmol、72.3%収率)を黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.6分[C];MS(E-)m/z: 425.3
実施例162および163: 2-((4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド
4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(70mg、0.165mmol)/THF(2mL)およびDMF(1mL)の溶液に、TEA(0.046mL、0.330mmol)、続いて2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(20.04mg、0.165mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。反応物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(3X10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製生成物を分取LCMS(方法I)で精製した。分取LCMSで精製後、異性体1および2を含むフラクションを回収し、それぞれ遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、異性体1および異性体2を得た。
実施例162(異性体1)を淡黄色固体として得た(19.8mg、0.036mmol、22.01%収率)。LCMS保持時間 1.30分[A];MS(E-)m/z: 510.2(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.62(s, 1H), 8.57-8.43(m, 2H), 7.12(s, 1H), 4.12-3.99(m, 3H), 3.24-3.14(m, 2H), 3.01(s, 5H), 2.92-2.77(m, 5H), 2.74 (s,2H), 2.22(br. s., 3H), 1.92(s, 1H), 1.60(br. s., 3H), 1.44(d, J=6.8Hz, 6H)
実施例163(異性体2)を淡黄色固体として得た(4.1mg、7.32μmol、4.44%収率)。LCMS保持時間 1.44分[A];MS(E-)m/z: 510.2(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.61(s, 1H), 8.55-8.42(m, 2H), 7.14(d, J=1.2Hz, 1H),4.07(s, 3H), 3.28(br. s., 1H), 3.25-3.15(m, 2H), 3.09-2.93(m, 3H), 2.82(s, 3H), 2.55 (s,2H), 2.30-2.16(m, 3H), 2.16-2.03(m, 2H), 1.81(d, J=9.0Hz, 3H), 1.64(br. s., 2H), 1.52-1.37(m, 6H)
以下の実施例は、実施例162および163に記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2022550203000147
以下の実施例は、中間体144および145に記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2022550203000148
Figure 2022550203000149
実施例172および173
4-(6-イソプロピル-5-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)シクロヘキサン-1-アミン
Figure 2022550203000150
 4-(6-イソプロピル-5-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキサン-1-オン(75mg、0.191mmol)/THF(3mL)およびDMF(2mL)の溶液に、(3-メチルオキセタン-3-イル)メタンアミン(19.33mg、0.191mmol)、続いて酢酸(1.094μL、0.019mmol)を0℃で滴下して加え、得られた薄黄色溶液を窒素雰囲気下、室温で12時間撹拌した。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(24.01mg、0.382mmol)を0℃で加え、室温で2時間撹拌を続けた。反応物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(3X10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製生成物を分取LCMS(方法I)で精製した。分取LCMSで精製後、異性体1および2を含むフラクションを回収し、それぞれ遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥した。
実施例172(異性体1)を淡黄色固体として得た(2.7mg、5.42μmol、2.84%収率)。LCMS保持時間 1.48分[A];MS(E-)m/z: 478.3(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.16(s, 1H), 8.39-8.28(m, 1H), 8.00-7.97(m, 1H), 7.60(s, 1H), 7.18 (dd, J=8.1, 4.6Hz, 1H), 4.43(d, J=6.4Hz, 2H), 4.28(d, J=6.4Hz,2H), 3.91(d, J=3.4Hz, 4H), 3.23(br. s., 3H), 3.13-3.00(m, 3H), 2.23(br. s., 3H), 1.69-1.46(m, 4H), 1.43-1.32(m, 6H)
実施例173(異性体2)を淡黄色固体として得た(3.0mg、5.69μmol、2.98%収率)。LCMS保持時間 1.53分[A];MS(E-)m/z: 478.3(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.17(s, 1H), 8.34(d, J=4.4Hz, 1H), 7.98(d, J=7.8Hz, 1H),7.60(s, 2H), 7.18 (dd, J=7.7, 4.5Hz, 1H), 4.38(d, J=6.1Hz, 2H), 4.28-4.13 (m,2H), 3.96-3.86(m, 3H), 3.18-3.02(m, 2H), 2.90(s, 1H), 2.74(s, 1H), 2.28(br. s., 2H), 2.08(br. s., 1H), 2.02(s, 1H), 1.92(s, 2H), 1.89-1.79(m, 2H), 1.74(d, J=12.0Hz, 2H), 1.40 (d,J=6.8Hz, 6H)
以下の実施例は、実施例172および173に記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2022550203000151
Figure 2022550203000152
実施例184および185
N-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミン
Figure 2022550203000153
 4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキサン-1-オン(50mg、0.123mmol)およびオキセタン-3-アミン(90mg、1.227mmol)/DMF(1mL)およびTHF(1mL)の混合溶液に、0℃でAcOH(7.02μL、0.123mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。この反応混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(15.42mg、0.245mmol)を0℃で加え、室温で2時間撹拌を続けた。反応物を水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(3x10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製生成物を分取LCMS(方法I)で精製した。分取LCMSで精製後、異性体1および2を含むフラクションを回収し、それぞれ遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥した。
実施例184(異性体1):(9.9mg、0.021mmol、17.19%収率)。LCMS保持時間 1.348分[A];MS(E-)m/z: 465.3(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.30(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.46(s, 1H), 4.65(t, J=6.7Hz, 2H), 4.35(t, J=6.1Hz, 2H), 4.07-3.96(m, 1H), 2.95 (tt, J=11.9, 3.6Hz, 2H), 2.76-2.66(m, 2H), 2.57(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.15-2.04(m, 2H), 1.86(d, J=11.0Hz, 2H), 1.63-1.42(m, 2H), 1.41-1.12(m, 7H), 1.12-0.97(m, 1H)
実施例185(異性体2):(9.1mg、0.018mmol、14.64%収率)。LCMS保持時間 1.514分[A];MS(E-)m/z: 465.3(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.37(s, 1H), 8.72(d, J=8.8Hz, 1H), 8.47(d, J=0.7Hz, 1H), 4.68-4.59(m, 2H), 4.55(d, J=4.9Hz, 2H), 3.63 (qd, J=11.5, 5.4Hz, 1H), 3.25-3.18(m, 1H), 2.97-2.86(m, 1H), 2.79-2.68(m, 1H), 2.65-2.55(m, 3H), 2.40-2.32(m, 1H), 2.19(s, 3H), 1.9 (d, J=9.3Hz, 1H), 1.93-1.82(m, 3H), 1.82-1.59(m, 2H), 1.34(d, J=6.8Hz, 6H), 1.17(t, J=7.2Hz, 2H)
以下の実施例は、実施例184および185に記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2022550203000154
Figure 2022550203000155
Figure 2022550203000156
Figure 2022550203000157
Figure 2022550203000158
Figure 2022550203000159
Figure 2022550203000160
Figure 2022550203000161
以下の実施例は、中間体162に記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2022550203000162
Figure 2022550203000163
実施例241および242
5-(6-イソプロピル-2-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022550203000164
 5-(6-イソプロピル-2-(4-オキソシクロヘキシル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(50mg、0.126mmol)およびオキセタン-3-アミン(92mg、1.258mmol)/DMF(1mL)およびTHF(1mL)の混合溶液に、0℃でAcOH(7.20μL、0.126mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。この反応混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(15.42mg、0.245mmol)を0℃で加え、室温で2時間撹拌を続けた。反応物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(3X10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製生成物を分取LCMS(方法I)で精製した。分取LCMSで精製後、異性体1および2を含むフラクションを回収し、それぞれ遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥した。
実施例241(異性体1):(13.6mg、0.028mmol、22.29%収率)。LCMS保持時間 1.523分[A];MS(E-)m/z: 455.3(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.02(s, 1H), 7.52(s, 1H), 4.64(t, J=6.6Hz, 2H), 4.34(t, J=6.4Hz, 2H), 4.06-3.94(m, 1H), 3.94-3.86(m, 1H), 3.46(s, 3H), 2.98-2.87(m, 2H), 2.74-2.68(m, 1H), 2.18-1.97(m, 6H), 1.93(s, 2H), 1.85(d, J=10.3Hz, 2H), 1.61-1.45(m, 2H), 1.36-1.08(m, 8H)
実施例242(異性体2):(7.8mg、0.016mmol、12.89%収率)。LCMS保持時間 1.702分[A];MS(E-)m/z: 455.3(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.03(s, 1H), 7.53(s, 1H), 4.64(t, J=6.6Hz, 2H), 4.35(t, J=6.2Hz, 2H), 3.97(br. s., 1H), 3.46(s, 3H), 3.12-3.05(m, 2H), 2.79-2.64(m, 2H), 2.13-1.86(m, 8H), 1.85-1.69(m, 2H), 1.57(d, J=4.6Hz, 4H), 1.37-1.24(m, 6H)
以下の実施例は、実施例241および242に記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2022550203000165
Figure 2022550203000166
Figure 2022550203000167
Figure 2022550203000168
Figure 2022550203000169
実施例269および270
6-(4-(6-エチル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン
Figure 2022550203000170
中間体269A: tert-ブチル5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6-ビニル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート
Figure 2022550203000171
 tert-ブチル6-ブロモ-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート(220mg、0.373mmol)/ジオキサン(10mL)および水(2.500mL)の溶液に、ビニルボロン酸(34.8mg、0.484mmol)およびリン酸三カリウム(237mg、1.118mmol)を加えた。この溶液を10分間アルゴンで脱気し、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(30.4mg、0.037mmol)を加え、90℃で12時間加熱した。反応物を濃縮し、水(100mL)で希釈し、DCM(3x100mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をCombiflash(40gシリカカラム、溶出溶媒: 40%EtOAc/石油エーテル)で精製した。フラクションを濃縮後、tert-ブチル5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6-ビニル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート(0.18g、90%収率)を淡黄色固体として回収した。LCMS保持時間 3.35分[C];MS(E-)m/z: 538.2(M+H)
中間体269B: tert-ブチル6-エチル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート
Figure 2022550203000172
 tert-ブチル5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6-ビニル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート(0.18g、0.335mmol)/THF(10mL)、メタノール(2.5mL)の溶液を窒素ガスでパージし、Pd-C(0.036g、0.335mmol)を加えた。系を真空状態にし、水素ガスでパージし、水素雰囲気下24時間撹拌した。反応物をセライト濾過し、tert-ブチル6-エチル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート(0.15g、83%)を黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.48分[C];MS(E-)m/z: 540.2(M+H)
中間体269C: 4-(6-エチル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキサン-1-オン
Figure 2022550203000173
 tert-ブチル6-エチル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート(120mg、0.222mmol)/DCM(5.00mL)の溶液に、TFA(5mL)を加え、室温で12時間撹拌した。反応物を濃縮し、4-(6-エチル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキサン-1-オン(80mg、91%)を黄色固体として得た。LCMS保持時間 2.31分[C];MS(E-)m/z: 396.2(M+H)
実施例269および270: 6-(4-(6-エチル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン
4-(6-エチル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキサン-1-オン(100mg、0.253mmol)/THF(5mL)、DMF(5.00mL)の溶液に、酢酸(0.014mL、0.253mmol)、続いて2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(376mg、3.79mmol)を加え、周囲温度で12時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、DMFおよびTHFを除去し、得られた残渣を乾燥メタノール(3mL)に加え、窒素雰囲気下、-78℃に冷却し、NaCNBH4(79mg、1.264mmol)を1度に加えた。反応を同温度で(-78℃)3時間続け、次いで1時間かけて0℃に加温した。反応を氷冷水(10mL)でクエンチし、濃縮した。得られた残渣を10%メタノール/DCM(10mLx2)で抽出し、有機層を濃縮し、得られた粗製生成物を分取LCMS(方法I)で精製した。分取LCMSで精製後、異性体1および2を含むフラクションを回収し、それぞれ遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥した。
実施例269(異性体1)を淡黄色固体として得た(3mg、2.3%)。LCMS保持時間 1.12分[A];MS(E-)m/z: 479.2(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.68(s, 1H), 8.53(d, J=1.5Hz, 1H), 8.50-8.44(m, 1H), 7.17(d, J=1.2Hz, 1H), 4.61(s, 4H), 4.06(s, 3H), 2.95-2.80(m, 4H), 2.15-2.07(m, 2H), 1.91(s, 1H), 1.85-1.77(m, 2H), 1.57-1.41(m, 2H), 1.36-1.28(m, 3H), 1.15-0.97(m, 3H)
実施例270(異性体2)を淡黄色固体として得た(2.5mg、1.9%)。LCMS保持時間 1.02分[A];MS(E-)m/z: 479.2(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.69(s, 1H), 8.53(d, J=1.5Hz, 1H), 8.47(s, 1H), 7.18(d, J=1.2Hz, 1H), 4.62(s, 4H), 4.10-4.01(m, 4H), 3.30-3.21(m, 4H), 3.08-3.00(m, 1H), 2.90-2.79(m, 4H), 2.74(s, 1H), 2.29-2.14(m, 1H), 1.97-1.84(m, 3H), 1.81-1.63(m, 3H), 1.61-1.41(m, 4H), 1.37-1.29(m, 3H), 1.17-1.06(m, 3H)
以下の実施例は、実施例269および270に記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2022550203000174
実施例273
N-(4-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-メチル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミン
Figure 2022550203000175
中間体273A: tert-ブチル5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-メチル-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート
Figure 2022550203000176
 tert-ブチル6-ブロモ-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート(600mg、1.016mmol)/THF(30mL)および水(7.5mL)の溶液に、メチルボロン酸(304mg、5.08mmol)、リン酸三カリウム(702mg、3.05mmol)を加えた。この溶液を10分間アルゴンで脱気し、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)(80mg、0.102mmol)を加え、70℃で12時間加熱した。反応物を濃縮し、水(100mL)で希釈し、DCM(3X100mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をcombiflash(40gシリカカラム、溶出溶媒: 40%EtOAc/石油エーテル)で精製した。フラクションを濃縮後、tert-ブチル5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-メチル-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート(0.35g、65%収率)を淡黄色固体として回収した。LCMS保持時間 2.78分[C];MS(E-)m/z: 526.2(M+H)
中間体273B: 4-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-メチル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキサン-1-オン
Figure 2022550203000177
 tert-ブチル5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-メチル-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート(350mg、1.142mmol)/DCM(10.00mL)の溶液に、TFA(10mL)を加え、室温で12時間撹拌した。反応物を濃縮し、4-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-メチル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキサン-1-オン(250mg、58%)を黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.64分[C];MS(E-)m/z: 382.2(M+H)
実施例273: N-(4-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-メチル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミン
4-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-メチル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキサン-1-オン(80mg、0.210mmol)/THF(2mL)およびDMF(2.00mL)の溶液に、酢酸(0.012mL、0.210mmol)、続いてオキセタン-3-アミン(0.012mL、0.210mmol)を加え、この溶液を周囲温度で12時間撹拌した。NaCNBH3(13.18mg、0.210mmol)を加え、反応を室温で1時間続けた。反応を水(10mL)でクエンチし、10%メタノール/DCM(10mLx2)で抽出した。有機層を濃縮し、得られた粗製生成物を分取LCMS(方法I)で精製した。分取LCMSで精製後、異性体1および2を含むフラクションを回収し、それぞれ遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、実施例273(異性体1: 3.5mg、3.7%)を淡黄色固体として、実施例273(異性体2: 3.5mg、3.7%)を淡黄色固体として得た。
実施例273(異性体1): LCMS保持時間 1.20分[A];MS(E-)m/z: 439.2(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.72(s, 1H), 8.59(d, J=1.2Hz, 1H), 8.46(s, 1H), 7.23(d, J=1.2Hz, 1H), 4.64(t, J=6.5Hz, 2H), 4.32(t, J=6.2Hz, 2H), 4.07(s, 3H), 3.98 (quin, J=6.8Hz, 1H), 2.97-2.90(m, 1H), 2.47-2.36(m, 4H), 2.16-2.04(m, 2H), 1.91(s, 2H), 1.88-1.78(m, 2H), 1.61-1.45(m, 2H), 1.27-1.11(m, 2H)
以下の実施例は、実施例273に記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2022550203000178
中間体277B
6-エチニル-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 2022550203000179
中間体277A: 7,8-ジメチル-6-((トリメチルシリル)エチニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 2022550203000180
 6-ブロモ-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(15g、66.3mmol)/TEA(100mL)の溶液に、ヨウ化銅(I)(1.264g、6.63mmol)を加え、10分間アルゴンで脱気した。次いでビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(3.26g、4.64mmol)、続いてトリメチルシリルアセチレン(13.03g、133mmol)を加え、80℃で12時間加熱した。反応物をセライト濾過し、酢酸エチル(200mL)で洗浄した。濾液を水(250mL)で希釈し、酢酸エチル(2x200mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、7,8-ジメチル-6-((トリメチルシリル)エチニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(16g、55.9mmol、84%収率)を褐色の油状物として得た。LCMS 1.90分[F];MS(E-)m/z: 244.2(M+H)
中間体277B: 6-エチニル-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
7,8-ジメチル-6-((トリメチルシリル)エチニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(16g、65.7mmol)/メタノール(150mL)の溶液に、炭酸カリウム(18.17g、131mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、水(150mL)で希釈し、DCM(3x250mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をCombiflash(120gシリカカラム、溶出溶媒:75%EtOAc/石油エーテル)を用いて精製した。フラクションを濃縮後、6-エチニル-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(7.2g、42.1mmol、64.0%収率)を白色固体として回収した。LCMS 1.81分[C];MS(E-)m/z: 172.2(M+H)
以下の中間体は、中間体277Bに記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2022550203000181
実施例278
5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール
Figure 2022550203000182
中間体278A: 5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール-2-カルボン酸メチル
Figure 2022550203000183
 tert-ブチル(2-ブロモチアゾール-5-イル)カルバメート(10g、35.8mmol)/メタノール(75mL)およびDMF(75mL)の溶液に、DPPF(3.97g、7.16mmol)およびPdOAc2(0.804g、3.58mmol)を加えた。この溶液を10分間アルゴンで脱気した。反応物をCOガスで飽和させ、続いてTEA(19.97mL、143mmol)を加え、混合物をCO存在下(圧力:10kg/cm2)、80℃で7時間撹拌した。反応物を濃縮し、得られた残渣をDCM(100mL)に溶解し、水(2x100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製物をISCO(120gシリカカラム)で精製し、化合物を35%酢酸エチル/石油エーテルで溶出し、フラクションを回収し、濃縮し、5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール-2-カルボン酸メチル(7.5g、29.0mmol、81%収率)を灰白色固体として得た。LCMS保持時間 2.10分[C];MS(E-)m/z: 259.1(M+H)
中間体278B: 5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-ヨードチアゾール-2-カルボン酸メチル
Figure 2022550203000184
 5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール-2-カルボン酸メチル(7.5g、29.0mmol)/アセトニトリル(150mL)の溶液に、NIS(6.53g、29.0mmol)/アセトニトリル(50mL)を0℃で滴下して加え、同温度で10分間撹拌した。反応を水(250mL)でクエンチし、酢酸エチル(3x200mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製物をCombiflash(80gシリカカラム、溶出溶媒: 31%EtOAc/石油エーテル)で精製した。フラクションを濃縮後、5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-ヨードチアゾール-2-カルボン酸メチル(8.2g、21.34mmol、73.5%収率)を淡黄色固体として回収した。LCMS保持時間 1.64分[F];MS(E-)m/z: 384.1(M+H)
中間体278C: 5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)エチニル)チアゾール-2-カルボン酸メチル
Figure 2022550203000185
 5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-ヨードチアゾール-2-カルボン酸メチル(2.0g、5.21mmol)/トルエン(50mL)およびDIPEA(10.00mL)の溶液に、トリフェニルホスフィン(0.137g、0.521mmol)およびヨウ化銅(I)(0.099g、0.521mmol)を加え、10分間アルゴンで脱気した。次いで6-エチニル-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1.159g、6.77mmol)、続いてビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.183g、0.260mmol)を加え、再度5分間脱気した。得られた反応混合物を45℃で3時間加熱した。反応物を濾過し、酢酸エチル(100mL)で洗浄し、濾液を濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製物をcombiflash(40gシリカカラム、溶出溶媒: 4%MeOH/CHCl3)で精製した。フラクションを濃縮後、5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)エチニル)チアゾール-2-カルボン酸メチル(1.4g、3.28mmol、62.9%収率)を淡黄色固体として回収した。LCMS保持時間 2.71分[C];MS(E-)m/z: 428.2.1(M+H)
中間体278D: 4-(tert-ブチル)2-メチル5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2,4-ジカルボキシレート
Figure 2022550203000186
 5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)エチニル)チアゾール-2-カルボン酸メチル(1.3g、3.04mmol)/トルエン(15mL)の溶液に、酢酸銀(0.508g、3.04mmol)を加え、得られた溶液を100℃で45分間加熱した。反応物をセライト濾過し、酢酸エチル(10mL)で洗浄し、濾液を濃縮し、4-(tert-ブチル)2-メチル5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2,4-ジカルボキシレート(1.3g、2.80mmol、92%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 2.71分[C];MS(E-)m/z: 428.2.1(M+H)
中間体278E: 4-(tert-ブチル)2-メチル6-ブロモ-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2,4-ジカルボキシレート
Figure 2022550203000187
 4-(tert-ブチル)2-メチル5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2,4-ジカルボキシレート(1.3g、3.04mmol)/DMF(15mL)の溶液に、NBS(0.541g、3.04mmol)/DMF(5mL)を0℃で滴下して加え、室温で12時間撹拌した。反応物を氷水(70mL)でクエンチし、10分間撹拌し、得られた沈殿を濾過し、乾燥し、4-(tert-ブチル)2-メチル6-ブロモ-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2,4-ジカルボキシレート(0.9g、1.777mmol、58.4%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 3.01分[C];MS(E-)m/z: 508.2(M+2H)
中間体278F: 4-(tert-ブチル)2-メチル5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2,4-ジカルボキシレート
Figure 2022550203000188
 4-(tert-ブチル)2-メチル6-ブロモ-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2,4-ジカルボキシレート(2.1g、4.15mmol)/THF(15mL)および水(1.667mL)の溶液に、リン酸三カリウム(1.445g、8.29mmol)を加え、10分間脱気し、次いでクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)(0.326g、0.415mmol)を加えた。この反応混合物を再度5分間脱気し、続いて4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(3.48g、20.74mmol)を加え、70℃で4時間加熱した。反応物を濃縮し、水(100mL)で希釈し、DCM(3x100mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をCombiflash(24gシリカカラム、溶出溶媒: 41%EtOAc/石油エーテル)で精製した。フラクションを濃縮後、4-(tert-ブチル)2-メチル5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2,4-ジカルボキシレート(1.3g、2.78mmol、67.0%収率)を淡黄色固体として回収した。LCMS保持時間 1.86分[F];MS(E-)m/z: 468.2(M+H)
中間体278G: 4-(tert-ブチル)2-メチル5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2,4-ジカルボキシレート
Figure 2022550203000189
 4-(tert-ブチル)2-メチル5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2,4-ジカルボキシレート(1.3g、2.78mmol)/メタノール(75mL)の溶液を窒素ガスでパージし、Pd/C(0.444g、0.417mmol)を加えた。系を真空状態にし、水素ガスでパージし、水素雰囲気下、24時間撹拌した。反応物をセライト濾過し、セライトをさらにメタノールで濯ぎ、濾液を乾燥するまで濃縮し、4-(tert-ブチル)2-メチル5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2,4-ジカルボキシレート(1.15g、2.449mmol、88%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.92分[F];MS(E-)m/z: 470.2(M+H)
中間体278H: 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-カルボン酸メチル
Figure 2022550203000190
 4-(tert-ブチル)2-メチル5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2,4-ジカルボキシレート(1.1g、2.343mmol)/DCM(10mL)の溶液に、TFA(1.805mL、23.43mmol)を滴下して加え、室温で12時間撹拌した。反応物をDCM(20mL)で希釈し、10%NaHCO3(20mL)で洗浄した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-カルボン酸メチル(0.86g、2.328mmol、99%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 2.39分[C];MS(E-)m/z: 370.2(M+H)
中間体278I: 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-カルボン酸
Figure 2022550203000191
 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-カルボン酸メチル(0.86g、2.328mmol)/メタノール(10mL)の溶液に、10%水酸化ナトリウム(5mL、2.328mmol)を滴下して加え、室温で3時間撹拌した。反応物を濃縮し、水層をpH～4から5に酸性化し、得られた沈殿を濾過し、乾燥し、5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-カルボン酸(0.7g、1.970mmol、85%収率)を灰白色固体として得た。LCMS保持時間 0.94分[C];MS(E-)m/z: 355.2(M+H)
以下の中間体は、中間体278Iに記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2022550203000192
中間体278K: 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール
Figure 2022550203000193
 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-カルボン酸(400mg、1.125mmol)/THF(10mL)の溶液を70℃で1時間加熱した。反応物を濃縮し、5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(340mg、1.092mmol、97%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.26分[F];MS(E-)m/z: 3122(M+H)
中間体278L: 2-ブロモ-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール
Figure 2022550203000194
 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(340mg、1.092mmol)/DMF(10mL)の溶液に、NBS(194mg、1.092mmol)/DMF(3mL)を0℃で滴下して加え、室温で2時間撹拌した。反応を水(50mL)でクエンチし、10分間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、乾燥し、2-ブロモ-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(275mg、0.705mmol、64.5%収率)を灰白色固体として得た。LCMS保持時間 1.52分[G];MS(E-)m/z: 390.2(M+H)
以下の中間体は、中間体278Lに記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2022550203000195
中間体278N: tert-ブチル4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 2022550203000196
 2-ブロモ-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(250mg、0.641mmol)およびtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(179mg、0.961mmol)/トルエン(7mL)の溶液に、炭酸セシウム(417mg、1.281mmol)を加えた。得られた溶液をN2で10分間脱気し、Pd2(dba)3(58.7mg、0.064mmol)、続いてBINAP(399mg、0.641mmol)を加え、その時点で溶液を再度5分間脱気した。得られた混合物を90℃で12時間加熱し、反応混合物を冷却し、酢酸エチル(500mL)で希釈し、水(2x50mL)、食塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製物をcombiflash(24gシリカカラム)で精製し、化合物を75%酢酸エチル/石油エーテルで溶出した。フラクションを回収し、濃縮し、tert-ブチル4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(210mg、0.424mmol、66.1%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 3.48分[C];MS(E-)m/z: 496.2(M+H)
実施例278: 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール
tert-ブチル4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(210mg、0.424mmol)/DCM(10mL)の溶液に、HCl/ジオキサン(2mL、8.00mmol)を滴下して加え、室温で1時間撹拌した。反応物をDCM(20mL)で希釈し、10%NaHCO3(20mL)で洗浄した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(170mg、100%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.62分[C];MS(E-)m/z: 396.2(M+H)
以下の実施例は、実施例278に記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2022550203000197
実施例280
1-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン
Figure 2022550203000198
 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(68mg、0.172mmol)およびジメチルグリシン(17.73mg、0.172mmol))/DMF(1mL)の溶液に、HATU(65.4mg、0.172mmol)、続いてTEA(0.024mL、0.172mmol)を加え、溶液を室温で12時間撹拌した。反応物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(3X10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。LCMS保持時間 1.76分[C];MS(E-)m/z: 481.2(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.97(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.44(s, 1H), 4.17(s, 4H), 3.91 (s,4H), 3.37(br. s., 2H), 2.77-2.58(m, 4H), 2.27(s, 6H), 2.18(s, 3H), 1.98(s, 2H), 1.26(d, J=6.8Hz, 6H)
実施例281
1-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
Figure 2022550203000199
 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(25mg、0.063mmol)および1-クロロ-2-メチルプロパン-2-オール(6.86mg、0.063mmol)/DMF(1mL)の溶液に、炭酸カリウム(17.47mg、0.126mmol)を加え、この溶液を80℃で12時間加熱した。反応物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(3X10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。反応物を分取LCMS(方法I)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、1-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(16.7mg、0.035mmol、55.9%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 2.01分[A];MS(E-)m/z: 468.2(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.97(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.44(s, 1H), 4.17(s, 1H), 3.91 (s,1H), 3.37(br. s., 3H), 2.77-2.58(m, 5H), 2.58-2.53(m, 3H), 2.27(s, 2H), 2.18(s, 3H), 1.26(d, J=6.8Hz, 6H), 1.13(s, 6H)
実施例282
5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール
Figure 2022550203000200
 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(25mg、0.063mmol)および1-クロロ-2-(メチルスルホニル)エタン(9.01mg、0.063mmol)/DMF(1mL)の溶液に、TEA(8.81μL、0.063mmol)を加え、この溶液を90℃で12時間加熱した。反応物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(3X10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。反応物を分取LCMS(方法I)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾールを淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.70分[A];MS(E-)m/z: 502.3(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.06(s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.46(s, 1H), 3.36(br. s., 8H), 3.13(s, 3H), 2.68-2.61(m, 2H), 2.60-2.53(m, 6H), 2.17(s, 3H), 1.34-1.18(m, 6H)
実施例283
2-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド
Figure 2022550203000201
 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(25mg、0.063mmol)および2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(7.68mg、0.063mmol)/DMF(1mL)の溶液に、TEA(8.81μL、0.063mmol)を加え、この溶液を室温で12時間撹拌した。反応物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(3X10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。反応物を分取LCMS(方法I)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、2-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(19.5mg、0.039mmol、62.3%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.72分[A];MS(E-)m/z: 481.2(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.98(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.44(s, 1H), 3.39(br. s., 4H), 3.23(s, 2H), 3.03(s, 3H), 2.83(s, 3H), 2.66-2.58(m, 5H), 2.56(s, 3H), 2.18(s, 3H), 1.26(d, J=6.8Hz, 6H)
以下の実施例は、実施例283に記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2022550203000202
実施例286
5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール
Figure 2022550203000203
 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(65mg、0.164mmol)およびオキセタン-3-オン(11.84mg、0.164mmol)/メタノール(2mL)の溶液に、TEA(0.023mL、0.164mmol)、続いて酢酸(9.41μL、0.164mmol)を0℃で加え、この溶液を室温で12時間撹拌した。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(10.33mg、0.164mmol)を0℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を水(5mL)に溶解し、EtOAc(3X10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾燥した。LCMS保持時間 2.16分[C];MS(E-)m/z: 452.2(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.97(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.44(s, 1H), 4.59(s, 2H), 4.48 (s,2H), 3.37(m, 5H), 2.81(s, 1H), 2.52(s, 3H), 2.27(m, 4H),2.18(s, 3H),1.26(d, J=6.8Hz, 6H)
以下の実施例は、実施例286に記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2022550203000204
実施例290
1-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-(3-メチルオキセタン-3-イル)ピペリジン-4-アミン
Figure 2022550203000205
中間体290A: 8-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
Figure 2022550203000206
 2-ブロモ-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(500mg、1.281mmol)および1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(275mg、1.922mmol)/トルエン(15mL)の溶液に、炭酸セシウム(835mg、2.56mmol)を加えた。この溶液を10分間脱気し、次いでPd2(dba)3(117mg、0.128mmol)、続いてBINAP(80mg、0.128mmol)を加えた。この反応混合物を再度5分間脱気し、90℃で16時間加熱した。この反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製物をCombiflash(24gシリカカラム、溶出溶媒: 45%酢酸エチル/DCM)で精製した。フラクションを濃縮後、8-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(490mg、1.083mmol、85%収率)を淡黄色固体として回収した。LCMS保持時間 1.54分[F];MS(E-)m/z: 453.2(M+H)
中間体290B: 1-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-4-オン
Figure 2022550203000207
 8-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(450mg、0.994mmol)/DCM(10mL)の溶液に、TFA(3mL、38.9mmol)を滴下して加え、室温で12時間撹拌した。反応物を濃縮し、1-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-4-オン(400mg、0.979mmol、98%収率)を黄色油状物として得た。LCMS保持時間 1.36分[F];MS(E-)m/z: 409.2(M+H)
実施例290: 1-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-(3-メチルオキセタン-3-イル)ピペリジン-4-アミン
1-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-4-オン(25mg、0.061mmol)および3-メチルオキセタン-3-アミン(5.33mg、0.061mmol)/メタノール(1mL)の溶液に、酢酸(3.50μL、0.061mmol)を0℃で加え、この溶液を室温で12時間撹拌した。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(7.69mg、0.122mmol)を0℃で加え、この混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を水(5mL)に溶解し、EtOAc(3X10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。反応物を分取LCMS(方法I)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、1-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-(3-メチルオキセタン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(14.1mg、48%)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.75分[A];MS(E-)m/z: 480.2(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.95(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.44(s, 1H), 4.42(d, J=5.1Hz,2H), 4.21(d, J=5.4Hz, 2H), 3.91(s, 1H), 3.82(d, J=12.2Hz, 2H), 3.01(t, J=11.6Hz, 2H), 2.81(br. s., 1H), 2.63 (dt, J=13.6, 6.8Hz, 1H), 2.59-2.53(m, 2H), 2.18(s, 3H), 1.70(d, J=12.5Hz, 2H), 1.46(s, 2H), 1.37(d, J=11.2Hz, 2H), 1.26(d, J=6.8Hz, 6H)
以下の実施例は、実施例290に記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2022550203000208
Figure 2022550203000209
実施例300
5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(6-イソブチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール
Figure 2022550203000210
中間体300A: tert-ブチル6-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート
Figure 2022550203000211
 2-ブロモ-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(0.85g、2.178mmol)およびtert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(0.518g、2.61mmol)/トルエン(15mL)の溶液に、炭酸セシウム(1.419g、4.36mmol)を加えた。混合物を10分間脱気し、次いでPd2(dba)3(0.199g、0.218mmol)、続いてBINAP(0.136g、0.218mmol)を加え、その後溶液を再度5分間脱気し、90℃で16時間加熱した。この反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(2x100mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製物をCombiflash(24gシリカカラム、溶出溶媒: 45%酢酸エチル/DCM)で精製した。フラクションを濃縮後、tert-ブチル6-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(550mg、1.083mmol、49.7%収率)を黄色固体として回収した。LCMS保持時間 1.80分[F];MS(E-)m/z: 508.2(M+H)
中間体300B: 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール
Figure 2022550203000212
 tert-ブチル6-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(400mg、0.788mmol)/DCM(10mL)の溶液に、TFA(3mL、38.9mmol)を滴下して加え、この溶液を室温で12時間撹拌した。反応物を濃縮し、5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(400mg、0.979mmol、98%収率)を黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.32分[A];MS(E-)m/z: 408.2(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.00(d, J=4.2Hz, 1H), 8.67(s, 1H), 8.44(d, J=2.0Hz, 1H), 4.32(s, 1H), 4.18(s, 2H), 4.15(s, 3H), 4.05(s, 1H), 2.65-2.59(m, 1H), 2.58-2.54(m, 2H), 2.16(d, J=2.4Hz, 3H), 1.91(s, 1H), 1.76(s, 1H), 1.25(d, J=7.1Hz, 6H)
実施例300: 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(6-イソブチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール
5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(50mg、0.123mmol)およびイソブチルアルデヒド(8.85mg、0.123mmol)/メタノール(1mL)の溶液に、酢酸(7.02μL、0.123mmol)を0℃で加え、この溶液を室温で12時間撹拌した。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(15.42mg、0.245mmol)を0℃で加え、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を水(5mL)に溶解し、EtOAc(3X10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。反応物を分取LCMS(方法I)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(6-イソブチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(18.9mg、0.039mmol、31.9%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.52分[A];MS(E-)m/z: 464.2(M+H)
以下の実施例は、実施例300に記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2022550203000213
実施例303
1-(6-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
Figure 2022550203000214
 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(50mg、0.123mmol)および1-クロロ-2-メチルプロパン-2-オール(13.32mg、0.123mmol)/DMF(1mL)の溶液に、炭酸カリウム(16.96mg、0.123mmol)を加え、この溶液を80℃で12時間加熱した。反応物を水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(3x10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製生成物を分取LCMS(方法I)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、1-(6-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(5.6mg、0.011mmol、9.04%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.28分[A];MS(E-)m/z: 480.2(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.00-10.95(m, 1H), 8.66(s, 1H), 8.44(s, 1H), 4.14-4.05(m, 2H), 3.91(s, 2H), 2.65-2.59(m, 2H), 2.56(s, 3H), 2.19-2.13(m, 2H), 1.92(s, 2H), 1.25(d, J=6.8Hz, 5H), 1.15-1.00(m, 6H)
実施例304
5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(6-(2-(メチルスルホニル)エチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール
Figure 2022550203000215
 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(100mg、0.245mmol)および1-クロロ-2-(メチルスルホニル)エタン(35.0mg、0.245mmol)/THF(1mL)およびDMF(1mL)の溶液に、TEA(0.034mL、0.245mmol)を加え、この溶液を室温で12時間撹拌した。反応物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(3X10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製サンプルを分取LCMS(方法I)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(6-(2-(メチルスルホニル)エチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(23mg、0.044mmol、18.02%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.81分[C];MS(E-)m/z: 514.2(M+H)
実施例305
5-(6-イソプロピル-2-(6-(2-(メチルスルホニル)エチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022550203000216
 5-(6-イソプロピル-2-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(25mg、0.063mmol)および1-クロロ-2-(メチルスルホニル)エタン(8.97mg、0.063mmol)/THF(1mL)およびDMF(1mL)の溶液に、TEA(8.77μL、0.063mmol)を加え、この溶液を室温で12時間撹拌した。反応物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(3X10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製サンプルを分取LCMS(方法I)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、5-(6-イソプロピル-2-(6-(2-(メチルスルホニル)エチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(13.3mg、0.026mmol、41.6%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.24分[A];MS(E-)m/z: 504.2(M+H)
実施例306
5-(6-イソプロピル-2-(6-(オキセタン-3-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022550203000217
 5-(6-イソプロピル-2-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(30mg、0.075mmol)およびオキセタン-3-オン(5.44mg、0.075mmol)/メタノール(1mL)の溶液に、TEA(10.52μL、0.075mmol)、続いて酢酸(4.32μL、0.075mmol)を0℃で加えた。この溶液を室温で12時間撹拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(9.48mg、0.151mmol)を0℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を水(5mL)に溶解し、EtOAc(3X10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製サンプルを分取LCMS(方法I)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、5-(6-イソプロピル-2-(6-(オキセタン-3-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(1.0mg、2.205μmol、2.92%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.27分[A];MS(E-)m/z: 454.2(M+H)
以下の実施例は、実施例306に記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2022550203000218
実施例308
(R)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール・HCl
Figure 2022550203000219
中間体308A: tert-ブチル(R)-4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 2022550203000220
 2-ブロモ-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(2.0g、5.12mmol)およびtert-ブチル(R)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.539g、7.69mmol)/ジオキサン(60mL)の溶液に、炭酸カリウム(2.125g、15.37mmol)を加えた。溶液を10分間脱気し、次いでXPhos Pd G2(0.403g、0.512mmol)を加え、再度5分間脱気し、混合物を110℃で16時間加熱した。この反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(2x100mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製物をcombiflash(40gシリカカラム、溶出溶媒: 65%酢酸エチル/DCM)で精製した。フラクションを濃縮後、tert-ブチル(R)-4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(2.2g、4.32mmol、84%収率)を黄色固体として回収した。LCMS保持時間 3.62分[C];MS(E-)m/z: 508.2(M-H)
以下の中間体は、中間体308Aに記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2022550203000221
実施例308:(R)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール・HCl
tert-ブチル(R)-4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(2.2g、4.32mmol)/DCM(10mL)の溶液に、4M塩酸/ジオキサン(10mL、329mmol)を滴下して加え、室温で12時間撹拌した。反応物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(3X10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製サンプルを分取LCMS(方法I)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、(R)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール・HCl(1.9g、4.18mmol、97%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.31分[A];MS(E-)m/z: 410.2(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.91(s, 1H) 8.65(s, 1H) 8.43(s, 1H) 3.92(br dd, J=5.14, 2.69Hz, 1H) 3.45-3.49(m, 1H) 2.93-2.98(m, 1H) 2.85-2.91(m, 1H) 2.74-2.80(m, 1H) 2.60-2.71(m, 1H) 2.56(s, 3H) 2.19(s, 3H) 1.26(d, J=6.85Hz, 9H)
以下の実施例は、実施例308に記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2022550203000222
実施例312
(R)-2-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド
Figure 2022550203000223
 (R)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(50mg、0.122mmol)および2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(14.84mg、0.122mmol)/DMF(1mL)およびTHF(2mL)の溶液に、TEA(0.017mL、0.122mmol)を加え、この溶液を室温で12時間撹拌した。反応物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(3X10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製サンプルを分取LCMS(方法I)で精製し、(R)-2-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(27mg、0.054mmol、44.3%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.71分[A];MS(E-)m/z: 495.3(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.94(s, 1H) 8.66(s, 1H) 8.43(s, 1H) 3.99-4.10(m, 1H) 3.51-3.62(m, 1H) 3.12-3.28(m, 3H) 3.08(s, 3H) 2.89(br d, J=11.49Hz, 1H) 2.84(s, 3H) 2.74(br d, J=11.00Hz, 1H) 2.63 (dt, J=13.63, 6.76Hz, 1H) 2.56(s, 3H) 2.39 (dd, J=11.25, 3.42Hz, 1H) 2.19-2.29(m, 1H) 2.19(s, 2H) 1.24-1.31(m, 9H)
以下の実施例は、実施例312に記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2022550203000224
実施例316
(R)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(2-メチル-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール
Figure 2022550203000225
 (R)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(50mg、0.122mmol)およびオキセタン-3-オン(8.80mg、0.122mmol)/メタノール(1mL)の溶液に、TEA(0.017mL、0.122mmol)を0℃で加え、この溶液を室温で12時間撹拌した。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(15.34mg、0.244mmol)を0℃で加え、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を水(5mL)に溶解し、EtOAc(3X10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製サンプルを分取LCMS(方法I)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、(R)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(2-メチル-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(22mg、0.043mmol、35.6%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.78分[A];MS(E-)m/z: 466.2(M+H)
以下の実施例は、実施例316に記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2022550203000226
実施例325
(R)-1-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
Figure 2022550203000227
 (R)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(50mg、0.122mmol)および1-クロロ-2-メチルプロパン-2-オール(13.25mg、0.122mmol)/DMF(1mL)の溶液に、炭酸カリウム(16.87mg、0.122mmol)を加え、溶液を80℃で12時間加熱した。反応物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(3X10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製サンプルを分取LCMS(方法I)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、(R)-1-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(14.9mg、0.030mmol、24.83%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 2.03分[A];MS(E-)m/z: 482.2(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 10.92(s, 1H) 8.66(s, 1H) 8.43(s, 1H) 4.16(s, 1H) 3.95-4.04(m, 1H) 3.52(br d, J=12.23Hz, 1H) 3.27(td, J=12.10, 2.93Hz, 1H) 3.18(d, J=5.14Hz, 1H) 2.99(br d, J=11.00Hz, 1H) 2.90(br d, J=11.00Hz, 2H) 2.59-2.67(m, 1H) 2.56(s, 2H) 2.43 (dd, J=11.37, 3.30Hz, 1H) 2.16-2.32(m, 4H) 2.08(s, 2H) 1.24-1.36(m, 6H) 1.14(d, J=6.11Hz, 6H)
実施例326
(R)-1-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-(メチルアミノ)エタン-1-オン
Figure 2022550203000228
中間体326A: tert-ブチル(R)-(2-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)カルバメート
Figure 2022550203000229
 (R)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(50mg、0.122mmol)およびN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチルグリシン(23.10mg、0.122mmol)/DMF(1mL)の溶液に、HATU(46.4mg、0.122mmol)、続いてTEA(0.017mL、0.122mmol)を加え、溶液を室温で12時間撹拌した。反応物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(3X10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾燥し、tert-ブチル(R)-(2-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)カルバメート(50mg、0.086mmol、70.5%収率)を黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.88分[F];MS(E-)m/z: 581.2
実施例326:(R)-1-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-(メチルアミノ)エタン-1-オン
tert-ブチル(R)-(2-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)カルバメート(50mg、0.086mmol)/DCM(2mL)の溶液に、4M塩酸/ジオキサン(1mL、32.9mmol)を滴下して加え、室温で12時間撹拌した。反応物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(3X10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製サンプルを分取LCMS(方法I)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、(R)-1-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-(メチルアミノ)エタン-1-オン(27mg、0.053mmol、61.3%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.29分[A];MS(E-)m/z: 481.2(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 10.96-11.03(m, 1H) 8.64-8.84(m, 3H) 8.45(s, 1H) 6.96-7.27(m, 1H) 3.96-4.44(m, 5H) 3.65-3.80(m, 3H) 3.33(br d, J=9.54Hz, 1H) 3.09-3.25(m, 2H) 2.80-3.05(m, 1H) 2.54-2.69(m, 6H) 2.18(s, 3H) 1.21-1.30(m, 6H)
以下の実施例は、実施例326に記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2022550203000230
実施例328
2-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール
Figure 2022550203000231
 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(50mg、0.118mmol)およびオキセタン-3-オン(8.51mg、0.118mmol)/メタノール(1mL)の溶液に、酢酸(6.76μL、0.118mmol)を0℃で加え、溶液を室温で12時間撹拌した。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(14.84mg、0.236mmol)を0℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を水(5mL)に溶解し、EtOAc(3X10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製サンプルを分取LCMS(方法I)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、2-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾールを淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.88分[A];MS(E-)m/z: 480.2(M+H)
以下の実施例は、実施例328に記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2022550203000232
実施例335
2-((2R,5S)-4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド
Figure 2022550203000233
 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(50mg、0.118mmol)および2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(14.35mg、0.118mmol)/DMF(1mL)およびTHF(2mL)の溶液に、TEA(0.016mL、0.118mmol)を加え、溶液を室温で12時間撹拌した。反応物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(3X10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製サンプルを分取LCMS(方法I)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、2-((2R,5S)-4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(19mg、0.037mmol、31.3%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.79分[A];MS(E-)m/z: 509.2(M+H)
以下の実施例は、実施例335に記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2022550203000234
実施例339
1-((2R,5S)-4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
Figure 2022550203000235
 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(50mg、0.118mmol)および1-クロロ-2-メチルプロパン-2-オール(12.82mg、0.118mmol)/DMF(1mL)の溶液に、炭酸カリウム(32.6mg、0.236mmol)を加え、溶液を80℃で12時間加熱した。反応物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(3X10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製サンプルを分取LCMS(方法I)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、1-((2R,5S)-4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(14mg、0.027mmol、22.97%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 2.13分[A];MS(E-)m/z: 496.2(M+H)
実施例340
1-((2R,5S)-4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(メチルアミノ)エタン-1-オン
Figure 2022550203000236
中間体340A: tert-ブチル(2-((2R,5S)-4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)カルバメート
Figure 2022550203000237
 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(50mg、0.118mmol)およびN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチルグリシン(22.33mg、0.118mmol)/DMF(1mL)の溶液に、HATU(44.9mg、0.118mmol)、続いてTEA(0.016mL、0.118mmol)を加え、溶液を室温で12時間撹拌した。反応物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(3X10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾燥し、tert-ブチル(2-((2R,5S)-4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)カルバメート(45mg、0.076mmol、64.1%収率)を黄色固体として得た。LCMS保持時間 2.09分[F];MS(E-)m/z: 595.2
実施例340: 1-((2R,5S)-4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(メチルアミノ)エタン-1-オン
tert-ブチル(2-((2R,5S)-4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)カルバメート(45mg、0.076mmol)/DCM(2mL)の溶液に、4M塩酸/ジオキサン(1mL、32.9mmol)を滴下して加え、室温で12時間撹拌した。反応物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(3X10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製サンプルを分取LCMS(方法I)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、1-((2R,5S)-4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(メチルアミノ)エタン-1-オン(22mg、0.044mmol、58.2%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.34分[A];MS(E-)m/z: 495.2(M+H)
以下の実施例は、実施例340に記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2022550203000238
実施例342
(S)-2-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド
Figure 2022550203000239
 (S)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(30mg、0.073mmol)および2-ブロモ-N-メチルアセトアミド(11.13mg、0.073mmol)/DMF(1mL)およびTHF(2mL)の溶液に、TEA(10.21μl、0.073mmol)を加え、溶液を室温で12時間撹拌した。反応物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(3X10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製サンプルを分取LCMS(方法I)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、(S)-2-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(8mg、0.017mmol、22.72%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.60分[A];MS(E-)m/z: 481.2(M+H)
以下の実施例は、実施例342に記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2022550203000240
実施例345
(S)-1-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
Figure 2022550203000241
 (S)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(30mg、0.073mmol)および1-クロロ-2-メチルプロパン-2-オール(11.21mg、0.073mmol)/DMF(1mL)の溶液に、炭酸カリウム(10.12mg、0.073mmol)を加え、溶液を80℃で12時間加熱した。反応物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(3X10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製サンプルを分取LCMS(方法I)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、(S)-1-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(4.1mg、8.51μmol、11.62%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 2.09分[A];MS(E-)m/z: 482.2(M+H)
実施例346
(S)-1-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン
Figure 2022550203000242
 (S)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(30mg、0.073mmol)およびジメチルグリシン(7.55mg、0.073mmol)/DMF(1mL)の溶液に、HATU(27.9mg、0.073mmol)、続いてTEA(10.21μL、0.073mmol)を加え、溶液を室温で12時間撹拌した。反応物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(3X10mL)で抽出した。得られた粗製サンプルを分取LCMS(方法I)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、(S)-1-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(17mg、0.032mmol、44.1%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.50分[A];MS(E-)m/z: 495.2(M+H)
以下の実施例は、実施例346に記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2022550203000243
実施例348
(S)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(2-メチル-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール
Figure 2022550203000244
 (S)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(30mg、0.073mmol)およびオキセタン-3-オン(5.28mg、0.073mmol)/メタノール(1mL)の溶液に、TEA(10.21μL、0.073mmol)を0℃で加え、溶液を室温で12時間撹拌した。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(9.21mg、0.147mmol)を0℃で加え、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を水(5mL)に溶解し、EtOAc(3X10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製サンプルを分取LCMS(方法I)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、(S)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(2-メチル-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(15mg、0.032mmol、44.0%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.78分[A];MS(E-)m/z: 466.2(M+H)
以下の実施例は、実施例348に記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2022550203000245
実施例353
(R)-2-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド
Figure 2022550203000246
 (R)-6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(50mg、0.126mmol)および2-ブロモ-N-メチルアセトアミド(19.21mg、0.126mmol)/DMF(1mL)およびTHF(2mL)の溶液に、TEA(0.018mL、0.126mmol)を加え、溶液を室温で12時間撹拌した。反応物を水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(3X10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製サンプルを分取LCMS(方法I)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、(R)-2-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(24mg、0.047mmol、37.5%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.45分[A];MS(E-)m/z: 467.2(M+H)
以下の実施例は、実施例353に記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2022550203000247
実施例359
(R)-1-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
Figure 2022550203000248
 (R)-6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(50mg、0.126mmol)および1-クロロ-2-メチルプロパン-2-オール(13.72mg、0.126mmol)/DMF(1mL)の溶液に、炭酸カリウム(34.9mg、0.253mmol)を加え、溶液を80℃で12時間加熱した。反応物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(3X10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製サンプルを分取LCMS(方法I)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、(R)-1-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(4.2mg、8.98μmol、7.10%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.68分[A];MS(E-)m/z: 468.2(M+H)
実施例360
(R)-2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
Figure 2022550203000249
 (R)-6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(50mg、0.126mmol)およびジメチルグリシン(13.04mg、0.126mmol)/DMF(1mL)の溶液に、HATU(48.1mg、0.126mmol)、続いてTEA(0.018mL、0.126mmol)を加え、溶液を室温で12時間撹拌した。反応物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(3X10mL)で抽出した。得られた粗製サンプルを分取LCMS(方法I)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、(R)-2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(18mg、0.037mmol、29.3%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.27分[A];MS(E-)m/z: 481.2(M+H)
実施例361
(R)-2-(4-イソブチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール
Figure 2022550203000250
 (R)-6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(50mg、0.126mmol)およびイソブチルアルデヒド(9.12mg、0.126mmol)/メタノール(1mL)の溶液に、TEA(0.018mL、0.126mmol)を0℃で加え、溶液を室温で12時間撹拌した。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(15.89mg、0.253mmol)を0℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を水(5mL)に溶解し、酢酸エチル(3x10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製サンプルを分取LCMS(方法I)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、(R)-2-(4-イソブチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(27mg、0.060mmol、47.3%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.27分[B];MS(E-)m/z: 452.2(M+H)
以下の実施例は、実施例361に記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2022550203000251
実施例368および369
5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-カルボキサミド
Figure 2022550203000252
 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-カルボン酸(20mg、0.056mmol)およびN1,N1-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(8.00mg、0.056mmol)/DMF(1mL)の溶液に、DIPEA(9.83μL、0.056mmol)、続いてHATU(21.40mg、0.056mmol)を加え、溶液を室温で4時間撹拌した。反応物を濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製サンプルを分取LCMS(方法I)で精製した。分取LCMSで精製後、異性体1および2を含むフラクションを回収し、それぞれ遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、実施例368A(異性体1、7.0mg、0.014mmol、25.7%収率)を淡黄色固体として、実施例368B(異性体2、6.1mg、0.013mmol、22.60%収率)を淡黄色固体として得た。
実施例368(異性体1): LCMS保持時間 1.26分[A];MS(E-)m/z: 480.2(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.66(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.53-8.42(m, 1H), 8.12(d, J=7.8Hz, 1H), 3.94(d, J=3.7Hz, 1H), 2.86-2.71(m, 1H), 2.59(s, 3H), 2.23(br. s., 5H), 2.17(s, 3H),2.14-1.97(m, 2H), 1.93-1.73(m, 4H), 1.54(d, J=11.5Hz, 4H), 1.37(d, J=6.8Hz, 5H)
実施例369(異性体2): LCMS保持時間 1.29分[A];MS(E-)m/z: 480.2(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.66(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.23(d, J=9.3Hz,1H), 3.91(s, 1H), 3.78(br. s., 2H), 2.84-2.72(m, 1H), 2.59(s, 3H), 2.34(br. s., 1H), 2.27(br. s., 4H), 2.17(s, 3H), 1.89(br. s., 4H), 1.63-1.49(m, 3H), 1.42-1.28(m, 6H)
以下の実施例は、実施例368に記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2022550203000253
Figure 2022550203000254
Figure 2022550203000255
実施例391
6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-カルボキサミド
Figure 2022550203000256
 6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-カルボン酸(30mg、0.088mmol)、酢酸アンモニウム(33.9mg、0.439mmol)および塩化アンモニウム(23.50mg、0.439mmol)/DMF(1mL)の溶液に、DIPEA(0.012mL、0.088mmol)、続いてHATU(33.4mg、0.088mmol)を加え、溶液を室温で4時間撹拌した。反応物を濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製サンプルを分取LCMS(方法I)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-カルボキサミド(2.9mg、8.52μmol、9.69%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.37分[A];MS(E-)m/z: 341.2(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.93(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.53(s, 1H), 7.90(br s, 1H), 7.61(s, 2H), 3.22-3.13(m, 1H), 2.63(s, 3H), 1.48(d, J=6.8Hz, 6H)
以下の実施例は、実施例391に記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2022550203000257
Figure 2022550203000258
実施例401
N-((5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)メチル)-1-イソプロピルピペリジン-4-アミン
Figure 2022550203000259
中間体401A: tert-ブチル5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート
Figure 2022550203000260
 4-(tert-ブチル)2-メチル5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2,4-ジカルボキシレート(1.0g、2.130mmol)/トルエン(25mL)の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(4.44mL、5.32mmol)を-78℃で滴下して加え、得られた混合物を同温度で3時間撹拌した。反応を-78℃でHCl(1.5N、15mL)を用いてクエンチし、反応物をEtOAc(3x50mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、tert-ブチル5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート(0.9g、2.038mmol、96%収率)を黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.54分[F];MS(E-)m/z: 442.2(M+H)
中間体401B: tert-ブチル5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-ホルミル-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート
Figure 2022550203000261
 tert-ブチル5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート(1.0g、2.265mmol)/DCM(25mL)の溶液に、セライト(0.488g、1.310mmol)、続いて少しずつクロロクロム酸ピリジニウム(0.488g、2.265mmol)を加えた。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、反応物をセライト濾過し、さらにDCM(60mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製物をCombiflash(24gシリカカラム、溶出溶媒: 40%酢酸エチル/石油エーテル)で精製した。フラクションを濃縮後、tert-ブチル5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-ホルミル-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート(0.65g、1.479mmol、65.3%収率)を淡黄色固体として回収した。LCMS保持時間 3.43分[C];MS(E-)m/z: 44202(M+H)
中間体401C: 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-カルボアルデヒド
Figure 2022550203000262
 tert-ブチル5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-ホルミル-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-カルボキシレート(0.65g、1.479mmol)/DCM(10mL)の溶液に、TFA(3mL、38.9mmol)を滴下して加え、室温で12時間撹拌した。反応物をDCM(25mL)で希釈し、冷却した10%重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-カルボアルデヒド(0.42g、1.237mmol、84%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 2.41分[C];MS(E-)m/z: 440.2(M+H)
実施例401: N-((5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)メチル)-1-イソプロピルピペリジン-4-アミン
5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-カルボアルデヒド(30mg、0.088mmol)/メタノール(1mL)の溶液に、1-イソプロピルピペリジン-4-アミン(12.57mg、0.088mmol)、続いて酢酸(5.06μL、0.088mmol)を0℃で加えた。得られた溶液を室温で12時間撹拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(11.11mg、0.177mmol)を0℃で加え、2時間室温で撹拌を続けた。反応物を濃縮し、残渣を水(5mL)に溶解し、酢酸エチル(3x10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製サンプルを分取LCMS(方法I)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、N-((5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)メチル)-1-イソプロピルピペリジン-4-アミン(7.8mg、0.017mmol、18.70%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.44分[A];MS(E-)m/z: 466.3(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.27(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.45(s, 1H), 4.06(s, 2H), 2.79-2.64(m, 4H), 2.57(s, 3H), 2.47-2.38(m, 1H), 2.18(s, 3H),2.13-2.03(m, 2H), 1.90(s, 2H), 1.88-1.79(m, 2H), 1.30(d, J=6.8Hz, 6H), 0.95(d, J=6.6Hz, 6H)
以下の実施例は、実施例401に記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2022550203000263
Figure 2022550203000264
実施例410
6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[2,3-d]チアゾール
Figure 2022550203000265
中間体410A: 2-ブロモチアゾール-4-カルボン酸エチル
Figure 2022550203000266
 2-アミノチアゾール-4-カルボン酸エチル(12.5g、72.6mmol)および臭化銅(II)(24.32g、109mmol)/アセトニトリル(350mL)の溶液に、亜硝酸tert-ブチル(11.23g、109mmol)を0℃で滴下して加え、この反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応物を水(150mL)で希釈し、濃HClでpH 1に酸性化し、水層をジクロロメタン(3x150mL)で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去した。粗製物質をCombiflash(80gシリカカラム、溶出溶媒: 10%EtOAc/石油エーテル)で精製した。フラクションを濃縮後、tert-ブチル2-ブロモチアゾール-4-カルボン酸エチル(10.5g、43.1mmol、59.4%収率)を白色固体として回収した。LCMS保持時間 1.79分[F];MS(E－)m/z: 237.2(M+H)
中間体410B: 2-ブロモチアゾール-4-カルボン酸
Figure 2022550203000267
 2-ブロモチアゾール-4-カルボン酸エチル(10.5g、44.5mmol)/メタノール(150mL)の溶液に、10%NaOH(45mL、44.5mmol)を0℃で滴下して加え、この反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応物を減圧濃縮して揮発性物質を除去し、水層をHCl(1.5N)でpH 4～5に酸性化し、沈殿固体を濾過し、乾燥し、2-ブロモチアゾール-4-カルボン酸(8.7g、41.4mmol、93%収率)を白色固体生成物として得た。LCMS保持時間 0.33分[C];MS(E-)m/z: 208.0(M+2H)
中間体410C: tert-ブチル(2-ブロモチアゾール-4-イル)カルバメート
Figure 2022550203000268
 2-ブロモチアゾール-4-カルボン酸(8.7g、41.8mmol)/t-BuOH(130mL)の溶液に、TEA(6.99mL、50.2mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(10.13mL、46.0mmol)を0℃で加え、溶液を80℃で12時間加熱した。反応を水(250mL)でクエンチし、混合物を減圧濃縮して揮発性物質を除去し、水層をDCM(3x200mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製物をCombiflash(80gシリカカラム、溶出溶媒: 12%EtOAc/石油エーテル)で精製した。フラクションを濃縮後、tert-ブチル(2-ブロモチアゾール-4-イル)カルバメート(7.2g、24.24mmol、58.0%収率)を白色固体として回収した。LCMS保持時間 2.84分[C];MS(E-)m/z: 278.2(M-H)
中間体410D: tert-ブチル4-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート
Figure 2022550203000269
 tert-ブチル(2-ブロモチアゾール-4-イル)カルバメート(7.2g、25.8mmol)、tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(11.96g、38.7mmol)/ジオキサン(150mL)および水(16.67mL)の撹拌溶液に、リン酸三カリウム(16.42g、77mmol)を加え、溶液を窒素で10分間脱気した。次に、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(2.106g、2.58mmol)を加え、この混合物を再度5分間脱気した。得られた褐色反応混合物を110℃で12時間加熱し、反応をEtOAc(250mL)で希釈し、水(250mL)で洗浄し、水層を酢酸エチル(2x200)mLで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製生成物をCombiflash(80gシリカカラム、溶出溶媒: 45%EtOAc/石油エーテル)で精製した。フラクションを濃縮後、tert-ブチル4-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(7.8g、17.99mmol、69.8%収率)を黄色の油状物として回収した。LCMS保持時間 3.31分[C];MS(E-)m/z: 382.2(M+H)
中間体410E: tert-ブチル4-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022550203000270
 tert-ブチル4-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(7.8g、20.45mmol)/酢酸エチル(150mL)の溶液を窒素ガスでパージし、Pd/C(3.92g、3.68mmol)を加えた。この混合物をN2で3回パージし、風船を介して水素ガスを混合物に導入した。この混合物を室温で8時間撹拌した。反応物をセライト濾過し、さらにメタノールで濯ぎ、濾液を乾燥するまで濃縮し、tert-ブチル4-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(7.4g、19.30mmol、94%収率)を黄色油状物として得た。LCMS保持時間 3.44分[C];MS(E-)m/z: 384.2(M+H)
中間体410F: tert-ブチル4-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-ヨードチアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022550203000271
 tert-ブチル4-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.0g、2.61mmol)/アセトニトリル(20mL)の溶液に、NIS(0.587g、2.61mmol)/アセトニトリル(10mL)を0℃で滴下して加え、この混合物を0℃で10分間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム溶液(50mL)を加えて反応をクエンチし、反応混合物を酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製生成物をCombiflash(24gシリカカラム、溶出溶媒: 16%EtOAc/石油エーテル)で精製した。フラクションを濃縮後、tert-ブチル4-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-ヨードチアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.75g、1.458mmol、55.9%収率)を淡黄色固体として回収した。LCMS保持時間 3.09分[C];MS(E-)m/z: 510.1(M+H)
中間体410G: tert-ブチル4-(4-((tert-ブトキシカルボニル)(3-メチルブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-ヨードチアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022550203000272
 tert-ブチル4-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-ヨードチアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.3g、0.589mmol)/DMF(10mL)の溶液に、0℃でNaH(0.024g、0.589mmol)を加え、この混合物を0℃で10分間撹拌した。次に、1-ブロモ-3-メチルブタ-2-エン(0.069mL、0.589mmol)を滴下して加え、この反応混合物を0℃で10分間撹拌した。反応を氷水(25mL)でクエンチし、DCM(2x50mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、tert-ブチル4-(4-((tert-ブトキシカルボニル)(3-メチルブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-ヨードチアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.25g、0.429mmol、72.8%収率)を淡黄色油状物として得た。LCMS保持時間 4.10分[C];MS(E-)m/z: 578.1(M+H)
中間体410H: tert-ブチル2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[2,3-d]チアゾール-4-カルボキシレート
Figure 2022550203000273
 tert-ブチル4-(4-((tert-ブトキシカルボニル)(3-メチルブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-ヨードチアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(3.0g、5.19mmol)および炭酸カリウム(0.790g、5.71mmol)/DMF(25mL)の溶液に、テトラブチルアンモニウムブロマイド(5.02g、15.58mmol)を加えた。混合物を10分間脱気し、PdOAc2(0.117g、0.519mmol)を加えた。この反応混合物をさらに5分間脱気し、得られた混合物を100℃で12時間加熱した。反応物をセライト濾過し、無機物を除去し、DCM(100mL)で洗浄し、濾液を濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製生成物をCombiflash(40gシリカカラム、溶出溶媒: 15%EtOAc/石油エーテル)で精製した。フラクションを濃縮後、tert-ブチル2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[2,3-d]チアゾール-4-カルボキシレート(0.72g、1.601mmol、30.8%収率)を黄色固体として回収した。LCMS保持時間 4.24分[C];MS(E-)m/z: 450.2(M+H)
中間体410I: tert-ブチル5-ブロモ-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[2,3-d]チアゾール-4-カルボキシレート
Figure 2022550203000274
 tert-ブチル2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[2,3-d]チアゾール-4-カルボキシレート(0.9g、2.002mmol)/DCE(2mL)の溶液に、NBS(0.392g、2.202mmol)/DCE(2mL)を0℃で加え、この混合物を0℃で15分間撹拌した。反応を水でクエンチし、反応混合物をDCM(2x10mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製生成物をCombiflash(24gシリカカラム、溶出溶媒: 10%EtOAc/石油エーテル)で精製した。フラクションを濃縮後、tert-ブチル5-ブロモ-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[2,3-d]チアゾール-4-カルボキシレート(29mg、0.055mmol、49.3%収率)を淡黄色固体として回収した。LCMS保持時間 4.66分[C];MS(E-)m/z: 530.1(M+H)
中間体410J: tert-ブチル2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[2,3-d]チアゾール-4-カルボキシレート
Figure 2022550203000275
 tert-ブチル5-ブロモ-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[2,3-d]チアゾール-4-カルボキシレート(25mg、0.047mmol)、8-メトキシ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(15.62mg、0.057mmol)およびリン酸三カリウム(24.72mg、0.142mmol)/ジオキサン(2mL)および水(0.222mL)の混合物を10分間脱気し、次いでPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(1.931mg、2.365μmol)を加えた。この混合物を再度5分間脱気し、85℃で3時間加熱した。反応物をセライト濾過し、無機物を除去し、EtOAc(20mL)で洗浄し、濾液を濃縮し、tert-ブチル2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[2,3-d]チアゾール-4-カルボキシレート(22mg、0.037mmol、78%収率)を褐色固体生成物として得た。LCMS保持時間 1.80min[F];MS(E-)m/z: 597.1(M+H)
実施例410: 6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[2,3-d]チアゾール
tert-ブチル2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[2,3-d]チアゾール-4-カルボキシレート(21mg、0.035mmol)/DCM(1mL)の溶液に、4M塩酸/ジオキサン(1mL、32.9mmol)を加え、この溶液を室温で30分間撹拌した。反応物を減圧濃縮して揮発性物質を除去し、得られた粗製生成物を分取LCMS(方法I)で精製した。分取LCMSで精製後、生成物を含むフラクションを回収し、それぞれ遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[2,3-d]チアゾール(4.2mg、10.59μmol、30.1%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.22分[D];MS(E-)m/z: 397.1(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 11.96(br. s., 1H), 8.52(d, J=1.2Hz, 1H), 8.48(s, 1H), 7.16(d, J=1.2Hz, 1H), 4.13-4.02(m, 3H), 3.90(s, 1H), 3.27-3.19(m, 4H), 2.88-2.77(m, 2H),2.15-2.03(m, 2H), 1.90(s, 2H), 1.85-1.70(m, 2H), 1.28(d, J=6.6Hz, 6H)
以下の実施例は、実施例410に記載の一般的な方法に従って製造した。
Figure 2022550203000276
実施例412
6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[2,3-d]チアゾール
Figure 2022550203000277
 6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[2,3-d]チアゾール(30mg、0.079mmol)/MeOH(2mL)の溶液に、TEA(0.022mL、0.158mmol)、3-メチルオキセタン-3-カルボアルデヒド(8.68mg、0.087mmol)、続いて酢酸(0.451μL、7.88μmol)を加えた。得られた薄黄色溶液を窒素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(9.91mg、0.158mmol)を加え、混合物を同温度で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、揮発性物質を除去し、粗製物をDCM(30mL)で希釈し、水(25mL)で洗浄した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。分取LCMSで精製後、生成物を含むフラクションを回収し、それぞれ遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[2,3-d]チアゾール(1.1mg、2.367μmol、3.00%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.88分[D];MS(E-)m/z: 465.2(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.86(s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.50(s, 1H), 7.59(s, 1H), 4.39(d, J=5.1Hz, 2H), 4.21(d, J=5.4Hz, 2H), 4.13 (q, J=5.1Hz, 1H), 3.22-3.14(m, 4H), 3.01(br. s., 2H), 2.65-2.60(m, 3H), 2.24-2.05(m, 4H), 2.02(br. s., 1H), 1.79(br. s., 2H), 1.34(s, 3H), 1.26(d, J=6.8Hz, 6H)
実施例413
6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール
Figure 2022550203000278
中間体413A:(Z)-メチル2-アジド-3-(チオフェン-2-イル)アクリレート
Figure 2022550203000279
 チオフェン-2-カルボアルデヒド(5.0g、44.6mmol)およびアジド酢酸メチル(20.52g、178mmol)/MeOH(100mL)の溶液に、ナトリウムメトキシド(38.5g、178mmol)を-15℃で滴下して加え、-15℃で4時間を撹拌した。反応物を濃縮し、水およびEtOAcの間に分配した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、(Z)-メチル2-アジド-3-(チオフェン-2-イル)アクリレート(2.5g、11.95mmol、26.8%収率)を褐色液体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 7.81-7.80(m, 1H), 7.57-7.55(m, 1H), 7.30(s, 1H), 7.16-7.14(m, 1H), 3.84(s, 3H)
中間体413B: 4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸メチル
Figure 2022550203000280
 (Z)-メチル2-アジド-3-(チオフェン-2-イル)アクリレート(2.5g、11.95mmol)をトルエン(15mL)に加え、2時間還流した。トルエンを高真空下で濃縮し、得られた粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒: 15%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸メチル(1.8g、9.93mmol、83%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.07分[H];MS(E-)m/z: 182.2(M+H)
中間体413C: 2-ブロモ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸メチル
Figure 2022550203000281
 4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸メチル(1.72g、9.49mmol)/アセトニトリル(20mL)の溶液に、0℃でNBS(1.774g、9.97mmol)/アセトニトリル(4mL)の溶液を加えた。得られた混合物を1時間室温で撹拌し、次に、水(10mL)を反応物に加えた。得られた固体を濾過し、粗製生成物をシリカゲル(溶出溶媒: 15%EA/ヘキサン)で精製し、2-ブロモ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸メチル(2.2g、8.46mmol、89%収率)を得た。LCMS保持時間 1.32分[F];MS(E-)m/z: 260.3(M-H)
中間体413D: 2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸メチル
Figure 2022550203000282
 tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(2.64g、8.53mmol)および2-ブロモ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸メチル(1.85g、7.11mmol)/THF(20mL)および水(4mL)の溶液に、リン酸三カリウム(4.53g、21.34mmol)を加え、溶液を窒素で10分間脱気した。次いで1,1'-PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.581g、0.711mmol)を加え、この混合物を再度5分間脱気した。得られた褐色反応混合物を80℃で12時間加熱し、この反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄し、水層を酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製生成物をCombiflash(80gシリカカラム、溶出溶媒: 20%EtOAc/石油エーテル)で精製した。フラクションを濃縮後、2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸メチル(2.35g、6.48mmol、91%収率)を回収した。LCMS保持時間 1.50分[F];MS(E-)m/z: 363.2(M+H)
中間体413E: 2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸メチル
Figure 2022550203000283
 2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸メチル(0.44g、1.214mmol)/MeOH(8mL)の溶液を窒素ガスでパージし、Pd/C(0.039g、0.364mmol)を加え、この混合物をN2で3回パージした。風船を介して水素ガスを混合物に導入し、この反応混合物を室温で8時間撹拌した。反応物をセライト濾過し、さらにメタノールで濯ぎ、濾液を乾燥するまで濃縮し、2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸メチル(0.31g、0.851mmol、70.1%収率)を得た。LCMS保持時間 1.49分[F];MS(E-)m/z: 365.4(M+H)
中間体413F: 6-ブロモ-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸メチル
Figure 2022550203000284
2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸メチル(0.21g、0.576mmol)/DMF(4mL)の溶液に、NBS(0.103g、0.576mmol)/DMF(0.5ml)の溶液を0℃で加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。反応を水(50mL)でクエンチし、この反応混合物を酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、6-ブロモ-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸メチルを得た(0.24g、0.541mmol、94%収率)。LCMS保持時間 1.60分[F];MS(E-)m/z: 441.3(M-2H)
中間体413G: 4-tert-ブチル5-メチル6-ブロモ-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-4,5-ジカルボキシレート
Figure 2022550203000285
 6-ブロモ-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸メチル(1.8g、4.06mmol)/THF(20mL)の溶液に、TEA(1.698mL、12.18mmol)、Boc2O(1.414mL、6.09mmol)およびDMAP(0.248g、2.030mmol)を加えた。この混合物を室温で12時間撹拌し、反応物を水(100mL)およびEtOAc(100mL)の間に分配し、有機層を水および食塩水で洗浄した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製生成物をCombiflash(シリカカラム、溶出溶媒: 0～30%EtOAc/石油エーテル)で精製した。フラクションを濃縮後、4-tert-ブチル5-メチル6-ブロモ-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-4,5-ジカルボキシレート(1.4g、2.58mmol、63.4%収率)を回収した。LCMS保持時間 2.146分[C];MS(E-)m/z: 431.0(M+2H-2tBu)
中間体413H: 4-tert-ブチル5-メチル2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-4,5-ジカルボキシレート
Figure 2022550203000286
 4-tert-ブチル5-メチル6-ブロモ-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-4,5-ジカルボキシレート(1.4g、2.58mmol)および4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(0.519g、3.09mmol)/THF(15mL)および水(1mL)の溶液に、リン酸三カリウム(1.640g、7.73mmol)を加え、得られた溶液を窒素で10分間脱気した。次いで第2世代XPhosプレ触媒(0.203g、0.258mmol)を加え、5分間再度脱気し、この褐色混合物を80℃で1時間加熱した。反応混合物をEtOAc(250mL)で希釈し、水(250mL)で洗浄し、水層を酢酸エチル(2x200mL)で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製生成物をCombiflash(シリカカラム、溶出溶媒: 0～25%EtOAc/石油エーテル)で精製した。フラクションを濃縮後、4-tert-ブチル5-メチル2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-4,5-ジカルボキシレート(1.1g、2.180mmol、85%収率)を褐色固体として回収した。LCMS保持時間 4.59分[C];MS(E-)m/z: 505.4(M+H)
中間体413I: 4-tert-ブチル5-メチル2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-6-イソプロピル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-4,5-ジカルボキシレート
Figure 2022550203000287
 4-tert-ブチル5-メチル2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-4,5-ジカルボキシレート(1.1g、2.180mmol)/メタノール(12mL)の溶液に、Pd/C(0.232g、2.180mmol)を加え、この混合物をN2で3回パージした。風船を介して水素ガスを混合物に導入し、室温で16時間撹拌した。得られた懸濁液をセライト濾過し、濾液を回収し、濃縮し、4-tert-ブチル5-メチル2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-6-イソプロピル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-4,5-ジカルボキシレート(0.65g、1.283mmol、58.9%収率)を得た。LCMS保持時間 2.26分[F];MS(E-)m/z: 507.4(M+H)
中間体413J: 2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-6-イソプロピル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸
Figure 2022550203000288
 4-tert-ブチル5-メチル2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-6-イソプロピル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-4,5-ジカルボキシレート(0.45g、0.888mmol)/メタノール(10mL)および水(1mL)の混合溶液に、KOH(0.149g、2.66mmol)を加え、60℃で16時間撹拌した。反応物を濃縮し、水層をpH～4から5に酸性化し、得られた沈殿を濾過し、乾燥し、2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-6-イソプロピル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸(0.32g、0.815mmol、92%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.26分[F];MS(E-)m/z: 391.4(M-H)
中間体413K: tert-ブチル4-(5-ブロモ-6-イソプロピル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022550203000289
 4-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-6-イソプロピル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸(230mg、0.467mmol)/DMF(6mL)の溶液に、NBS(100mg、0.560mmol)およびヨードベンゼンジアセテート(75mg、0.233mmol)を加え、24時間室温で撹拌した。反応物を水およびEtOAcの間に分配し、有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製生成物をシリカゲル(溶出溶媒: 15%EA/ヘキサン)で精製し、tert-ブチル5-ブロモ-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-6-イソプロピル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-4-カルボキシレート(50mg、0.117mmol、25.06%収率)を得た。LCMS保持時間 1.88分[F];MS(E-)m/z: 427.4(M+2H)
中間体413L: tert-ブチル4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022550203000290
 tert-ブチル4-(5-ブロモ-6-イソプロピル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(50mg、0.117mmol)および8-メトキシ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(41.8mg、0.152mmol)/1,4-ジオキサン(3mL)および水(0.3mL)の混合溶液に、リン酸三カリウム(74.5mg、0.351mmol)を加え、この溶液をN2で5分間脱気した。次いでPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(9.55mg、0.012mmol)を加え、混合物を2分間脱気し、105℃で2時間加熱した。この反応混合物をセライト濾過し、濃縮し、tert-ブチル4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(130mg、0.045mmol、38.1%収率)を得た。LCMS保持時間 1.65分[F];MS(E-)m/z: 496.6(M+H)
実施例413: 6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール
tert-ブチル4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(130mg、0.045mmol)/DCM(1mL)の撹拌溶液に、4M塩酸/ジオキサン(0.111mL、0.446mmol)を0℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応物を減圧濃縮し、分取LCMSで精製後、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーター(Genevac)を用いて乾燥し、6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール(2.9mg、7.33μmol、16.44%収率)を得た。LCMS保持時間 1.46分[A];MS(E-)m/z: 396.0(M+H); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 11.22(s, 1H) 8.46(s, 2H) 7.12(s, 1H) 6.76-6.86(m, 1H)) 4.01-4.14(m, 3H) 3.17(d, J=4.89Hz, 4H) 3.09(d, J=11.49Hz, 1H) 2.96(d, J=12.23Hz, 2H) 2.33(d, J=1.71Hz, 2H) 1.86-2.14(m, 2H) 1.22-1.35(m, 6H)
(生物学的アッセイ)
本発明の化合物の薬理的性質は多数の生物学的アッセイにより確認され得る。次に示される生物学的アッセイを、本発明の化合物に対して行った。
TLR7/8/9阻害レポーターアッセイ
ヒトTLR7、TLR8またはTLR9受容体を過剰発現させるHEK-BlueTM細胞(Invivogen)を、5つのNF-κBおよびAP-1の結合部位と融合したIFN-β最小プロモーターのコントロール下で、誘導性SEAP(分泌型胎盤アルカリホスファターゼ)レポーター遺伝子を用いて、これらの受容体の阻害剤をスクリーニングするのに使用した。簡潔に言えば、384ウェルプレート(Greiner)に細胞を播種し(細胞数：15000/ウェル(TLR7)、20,000/ウェル(TLR8)、および25,000/ウェル(TLR9))、次いで被験化合物/DMSO溶液で処理し、0.05 nM-50μMの最終用量反応の濃度範囲を得る。予め室温で30分化合物で処理した後、細胞を次いでTLR7リガンド(最終濃度7.5μMのガーディキモド)、TLR8リガンド(最終濃度15.9μMのR848)またはTLR9リガンド(最終濃度5nMのODN2006)で刺激し、SEAP産生を誘発するNF-κBおよびAP-1を活性化する。22時間インキュベート(37℃, 5%CO2)後、SEAPレベルは、メーカーの仕様書に従って、HEK-BlueTM検出薬(Invivogen)およびSEAPの検出が可能である細胞培養液を加えて決定する。阻害率は、DMSOのみをプラスしたアゴニストで処理したウェル中に存在するHEK-Blueシグナルの減少率(%)を、公知の阻害剤で処理したウェルと比較して決定する。
Figure 2022550203000291
Figure 2022550203000292
Figure 2022550203000293
Figure 2022550203000294
Figure 2022550203000295
Figure 2022550203000296
Figure 2022550203000297
Figure 2022550203000298
インビボマウスTLR7 PDモデル
成熟雄C57BL/6マウスを実験に使用した。体重を基準に、マウス(7-10匹/グループ)を無作為に異なる治療グループに振り分けた。各治療グループから選んだマウスに、ビークルまたは被験化合物を経口投与した。ビークルまたは被験化合物の経口投与から30分後、マウスに、TLR7 PDモデル用のガーディキモドを腹腔内注入した。ガーディキモド注入から90分後、イソフルラン麻酔を行い、マウスを出血させ、血漿IL-6およびIFN-αレベルを、市販で入手可能なELISAキット(BD Biosciences、PBL Life Sciences)を用いて推定した。実験の最後に、平均サイトカインデータをプロットし、被験化合物で処理したグループとビークルのコントロールグループの間の有意差を、Dunnett法を用いた一元配置分散分析で算出した。被験化合物で処理したグループ対ビークルのコントロールグループのサイトカイン誘発の阻害率を算出した。実施例65を用いたデータを表49に示す。
Figure 2022550203000299

Claims (14)

  1. 式(I)
    Figure 2022550203000300
     ［式中、
    XはNであり、YはSであるか;あるいはXはSであり、YはNまたはCHであり;
    R1は、H、F、Cl、-CN、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、-OCH3、または-S(O)2(C1-3アルキル)であり;
    Gは、
    (i)
    Figure 2022550203000301
     (ii)
    Figure 2022550203000302
     (iii)
    Figure 2022550203000303
     (iv)
    Figure 2022550203000304
    Figure 2022550203000305
    Figure 2022550203000306
    Figure 2022550203000307
     から選択される9員のヘテロ環であるか;あるいは
    (v)
    Figure 2022550203000308
    Figure 2022550203000309
    Figure 2022550203000310
     から選択される10員のヘテロ環であり;
    各R2は、独立してハロゲン、-CN、-OH、-NO2、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、-O(CH2)1-2OH、-(CH2)0-4O(C1-4アルキル)、C1-3フルオロアルコキシ、-(CH2)1-4O(C1-3アルキル)、-O(CH2)1-2OC(O)(C1-3アルキル)、-O(CH2)1-2NRxRx、-C(O)O(C1-3アルキル)、-(CH2)0-2C(O)NRyRy、-C(O)NRx(C1-5ヒドロキシアルキル)、-C(O)NRx(C2-6アルコキシアルキル)、-C(O)NRx(C3-6シクロアルキル)、-NRyRy、-NRy(C1-3フルオロアルキル)、-NRy(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRxCH2(フェニル)、-NRxS(O)2(C3-6シクロアルキル)、-NRxC(O)(C1-3アルキル)、-NRxCH2(C3-6シクロアルキル)、-(CH2)0-2S(O)2(C1-3アルキル)、-(CH2)0-2(C3-6シクロアルキル)、-(CH2)0-2(フェニル)、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジメチルピラゾリル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、アミノ-オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、トリアゾリル、または-C(O)(チアゾリル)であり;
    R2aは、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、-(CH2)0-4O(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、-(CH2)1-3C(O)NRyRy、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはフェニルであり;
    各R2bは、独立してH、ハロゲン、-CN、-NRxRx、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3フルオロアルコキシ、-(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、-(CH2)0-3C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(C3-6シクロアルキル)、-C(O)O(C1-3アルキル)、-C(O)NRx(C1-3アルキル)、-CRx=CRxRx、または-CRx=CH(C3-6シクロアルキル)であり;
    R2cは、R2aまたはR2bであり;
    R2dは、R2aまたはR2bであり;但し、R2cおよびR2dの一方はR2aであり、R2cおよびR2の他方はR2bであり;
    Aは、
    (i)H、-NRyRy、または-CH2NHCH2C(O)NRxRx;
    (ii)-CRxRxR3、-CRxRxNRxR3、-CRxRxNRxCH2R3、-C(O)NRxR3、-C(O)NRxR4、-C(O)R3、または-NRxC(O)R3であるか;あるいは
    (iii)R3であり;
    R3は、
    (i)C3-5シクロアルキル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、モルホリニル、ジオキシドチオモルホリニル、オキサゼパニル、ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、ジオキシドチアアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、またはオキサアザスピロ[3.5]ノナニルであり、それぞれ0～2個のR3aおよび0～2個のR3bで置換され;
    (ii)シクロヘキシル(かかる基は、-NRyRy、-NRx(C1-6ヒドロキシアルキル)、-NRx(CRxRx)1-2O(C1-3アルキル)、-NRx(C1-6ヒドロキシ-フルオロアルキル)、-NRxCH2C(O)NRxRx、-NRx(CH2)1-2S(O)2(C1-3アルキル)、-NRxC(O)(C1-3アルキル)、-NRxC(O)CH2NRxRx、-NRxC(O)CH2NRxRy、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRx(CH2)1-2NRxRx、-NRxS(O)2(C1-3アルキル)、-S(O)2(C1-3アルキル)、-NRx(シアノシクロプロピル)、-NRx(アゼチジニル)、-NRx(オキセタニル)、-NRx(メチルオキセタニル)、-NRx(エチルオキセタニル)、-NRx(イソプロピルオキセタニル)、-NRx(テトラヒドロピラニル)、-NRx(ビシクロ[1.1.1]ペンチル)、-NRx(CH2(メチルオキセタニル))、-NRx(ジオキシドテトラヒドロチオフェニル)、-NRxCH2(ヒドロキシメチルシクロプロピル)、-NRxCH2(メチルスルホニルシクロプロピル)、-NRxCH2(メチルシクロブチル)、-NRxHCH2C(O)(モルホリニル)、アゼチジニル、フルオロアゼチジニル、ヒドロキシアゼチジニル、メトキシアゼチジニル、ヒドロキシ(トリフルオロメチル)アゼチジニル、ビス(ヒドロキシメチル)アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジノニル、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、オキサゼパニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、アザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、ジオキシドチアアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキサアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、オキサアザスピロ[3.5]ノナニル、またはジアザスピロ[4.4]ノナニルで置換される)であるか;あるいは
    (iii)ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル(かかる基は、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-3S(O)2(C1-6アルキル)、オキセタニル、または-CH2(テトラヒドロピラニル)で置換される)であり;
    各R3aは、独立してF、Cl、C1-6アルキル、C1-6シアノアルキル、C1-6フルオロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-3O(C1-3アルキル)、-C(O)(C1-6アルキル)、-CH2C(O)NRyRy、-NRyRy、-NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-C(O)(CH2)1-3NRyRy、-C(O)(C1-6アルキル)、-(CH2)0-2S(O)2(C1-3アルキル)、-(CH2)1-2NRxS(O)2(C1-3アルキル)、-NRxCH2C(O)NRyRy、-NRx(CH2)1-3S(O)2(C1-3アルキル)、-NRx(C3-6シクロアルキル)、-NRx(オキセタニル)、-CH2(メチルトリアゾリル)、C3-6シクロアルキル、オキセタニル、オキセタニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(オキセタニル)、-CH2(メチルオキセタニル)、-CH2(テトラヒドロピラニル)、-NRx(C3-6シクロアルキル)、-NRx(オキセタニル)、-NRx(メチルオキセタニル)、-NRxCH2(メチルオキセタニル)、または-C(O)(ジオキシドテトラヒドロチオピラニル)であり;
    各R3bは、-CH3であり;
    R4は、H、C1-2フルオロアルキル、-(CRxRx)1-2NRyRy、または-(CRxRx)1-3R3であり;
    R5は、H、C1-3アルキル、またはC1-3フルオロアルキルであり;
    各Rxは、独立してHまたは-CH3であり;
    各Ryは、独立してHまたはC1-6アルキルであり;および
    pは、0、1、または2である］
    の化合物、そのN-オキシド、または塩。
  2. 式中、XがNであり、YがSである、請求項1に記載の化合物、そのN-オキシド、または塩。
  3. 式中、
    R1が、H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-OCH3、または-S(O)2(C1-2アルキル)であり;
    Gが、
    (i)
    Figure 2022550203000311
     (ii)
    Figure 2022550203000312
     (iii)
    Figure 2022550203000313
     (iv)
    Figure 2022550203000314
    Figure 2022550203000315
    Figure 2022550203000316
     から選択される9員のヘテロ環であるか;あるいは
    (v)
    Figure 2022550203000317
    Figure 2022550203000318
     から選択される10員のヘテロ環であり;
    各R2が、独立してF、Cl、-CN、-OH、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-2アミノアルキル、-(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、-NRxRx、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)0-2S(O)2(C1-3アルキル)、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)、フェニル、ピリミジニル、またはトリアゾリルであり;
    R2aが、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-3OCH3、C3-6シクロアルキル、-CH2C(O)NRxRx、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)、テトラヒドロフラニル、またはフェニルであり;
    各R2bが、独立してH、F、Cl、-CN、-NRxRx、C1-6アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-(CH2)0-2O(C1-2アルキル)、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(シクロプロピル)、-C(O)O(C1-2アルキル)、または-C(O)NRx(C1-3アルキル)であり;
    Aが、
    (i)-CH2NHCH2C(O)NRxRx;
    (ii)-CRxRxR3、-CH2NRxR3、-CH2NRxCH2R3、-C(O)NRxR3、-C(O)NRxR4、-C(O)R3、または-NRxC(O)R3であるか;あるいは
    (iii)R3であり;および
    R3が、
    (i)アゼチジニル、オキセタニル、シクロプロピル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、モルホリニル、ジオキシドチオモルホリニル、オキサゼパニル、ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、ジオキシドチアアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、またはオキサアザスピロ[3.5]ノナニルであり、それぞれ0～1個のR3aおよび0～2個のR3bで置換され;
    (ii)シクロヘキシル(かかる基は、-NRyRy、-NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRx(CRxRx)1-2O(C1-2アルキル)、-NRx(C1-6ヒドロキシ-フルオロアルキル)、-NRxCH2C(O)NRxRx、-NRx(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、-NRxC(O)(C1-2アルキル)、-NRxC(O)CH2NRxRx、-NRxC(O)CH2NRxRy、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRx(CH2)1-2NRxRx、-NRxS(O)2(C1-2アルキル)、-S(O)2(C1-2アルキル)、-NRx(シアノシクロプロピル)、-NRx(アゼチジニル)、-NRx(オキセタニル)、-NRx(メチルオキセタニル)、-NRx(エチルオキセタニル)、-NRx(イソプロピルオキセタニル)、-NRx(テトラヒドロピラニル)、-NRx(ビシクロ[1.1.1]ペンチル)、-NRx(CH2(メチルオキセタニル))、-NRx(ジオキシドテトラヒドロチオフェニル)、-NRxCH2(ヒドロキシメチルシクロプロピル)、-NRxCH2(メチルスルホニルシクロプロピル)、-NRxCH2(メチルシクロブチル)、-NRxHCH2C(O)(モルホリニル)、アゼチジニル、フルオロアゼチジニル、ヒドロキシアゼチジニル、メトキシアゼチジニル、ヒドロキシ(トリフルオロメチル)アゼチジニル、ビス(ヒドロキシメチル)アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジノニル、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、オキサゼパニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、アザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、ジオキシドチアアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキサアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、オキサアザスピロ[3.5]ノナニル、またはジアザスピロ[4.4]ノナニルで置換される)であるか;あるいは
    (iii)ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル(かかる基は、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2S(O)2(C1-3アルキル)、オキセタニル、または-CH2(テトラヒドロピラニル)で置換される)であり;
    各R3aが、独立してF、Cl、C1-5アルキル、C1-3シアノアルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-C(O)(C1-3アルキル)、-CH2C(O)NRxRx、-NRyRy、-NH(C1-4ヒドロキシアルキル)、-C(O)(CH2)1-3NRxRx、-C(O)(C1-3アルキル)、-(CH2)0-2S(O)2(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2NRxS(O)2(C1-2アルキル)、-NRxCH2C(O)NRyRy、-NRxCH2CH2S(O)2(C1-2アルキル)、-NRx(C3-6シクロアルキル)、-NRx(オキセタニル)、-CH2(メチルトリアゾリル)、シクロブチル、オキセタニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、-CH2(C3-4シクロアルキル)、-CH2(オキセタニル)、-CH2(メチルオキセタニル)、-CH2(テトラヒドロピラニル)、-NRx(シクロブチル)、-NRx(オキセタニル)、-NRx(メチルオキセタニル)、-NRxCH2(メチルオキセタニル)、または-C(O)(ジオキシドテトラヒドロチオピラニル)であり;および
    R5が、H、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2CHF2、または-CH2CF3である、
    請求項1に記載の化合物、そのN-オキシド、または塩。
  4. 式中、
    R1が、独立して-CH3、-CH2CH3、または-CH(CH3)2であり;
    Gが、
    Figure 2022550203000319
     であり;
    各R2が、独立して-CN、-CH3、または-OCH3であり;
    Aが、
    (i)-CH2NHCH2C(O)NH2;
    (ii)-CH2R3、-CH2NHR3、-CH2NHCH2R3、-C(O)NHR3、-C(O)NRxR4、または-C(O)R3であるか;あるいは
    (iii)シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、ジメチルピペラジニル、またはジアザスピロ[3.3]ヘプタニルであり、それぞれ0～1個のR3aで置換され;
    R3が、アゼチジニル、オキセタニル、シクロプロピル、シクロブチル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、モルホリニル、ジオキシドチオモルホリニル、オキサゼパニル、ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、ジオキシドチアアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、またはオキサアザスピロ[3.5]ノナニルであり、それぞれ0～1個のR3aおよび0～2個のR3bで置換され;
    R3aが、F、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH2CF3、-CH2CN、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2C(O)NRxRx、-OCH3、-C(O)CH3、-C(O)CH2N(CH3)2、-NH2、-NH(CH3)、-NH(CH(CH3)2)、-NH(CH2C(CH3)3)、-NH(CH2C(CH3)2OH)、-NH(CH2CHFC(CH3)2OH)、-NH(CH2C(CH3)2OCH3)、-N(CH3)(CH2CH3)、-N(CH3)(CH(CH3)2)、-N(CH3)CH2CH(CH3)2、-N(CH3)CH2C(O)N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NHC(O)CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH3)、-NHC(O)CH2NH(CH2CH(CH3)2)、-NHCH2C(O)NH2、-NHCH2C(O)NH(CH3)、-NHCH2C(O)N(CH3)2、-NHCH2CH2NH(CH3)、-NHS(O)2CH3、-S(O)2CH3、-CH2(シクロプロピル)、-CH2(メチルオキセタニル)、-CH2(テトラヒドロピラニル)、-C(O)(ジオキシドテトラヒドロチオピラニル)、-NH(シアノシクロプロピル)、-NH(シクロブチル)、-NH(メチルシクロブチル)、-NH(オキセタニル)、-NH(メチルオキセタニル)、-NH(エチルオキセタニル)、-NH(イソプロピルピペリジニル)、-NH(テトラヒドロピラニル)、-NH(ビシクロ[1.1.1]ペンチル)、-NHCH2(メチルオキセタニル)、-NH(ジオキシドテトラヒドロチオフェニル)、-NHCH2(ヒドロキシメチルシクロプロピル)、-NHCH2(メチルスルホニルシクロプロピル)、-NHCH2(メチルシクロブチル)、-NHCH2C(O)(モルホリニル)、シクロブチル、アゼチジニル、フルオロアゼチジニル、ジフルオロアゼチジニル、ヒドロキシアゼチジニル、メトキシアゼチジニル、ヒドロキシ(トリフルオロメチル)アゼチジニル、ビス(ヒドロキシメチル)アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、アセトアミドピロリジニル、ピペラジノニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、オキサゼパニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、アザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、ジオキシドチアアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキサアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、オキサアザスピロ[3.5]ノナニル、またはジアザスピロ[4.4]ノナニルであり;
    R4が、H、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2R3、-CH2CRxRxR3、または-(CH2)3R3であり;
    R5が、Hまたは-CH2CF3であり;および
    pが、0、1、または2である、
    請求項1に記載の化合物、そのN-オキシド、または塩。
  5. 式中、Aが、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、ジメチルピペラジニル、またはジアザスピロ[3.3]ヘプタニルであり、それぞれ0～1個のR3aで置換される、請求項1に記載の化合物、そのN-オキシド、または塩。
  6. 式中、Aが、-CH2R3、-CH2NHR3、-CH2NHCH2R3、または-CH2NHCH2C(O)NH2である、請求項1に記載の化合物、そのN-オキシド、または塩。
  7. 式中、Aが、-C(O)NHR3または-C(O)NRxR4である、請求項1に記載の化合物、そのN-オキシド、または塩。
  8. 式中、Aが-C(O)R3である、請求項1に記載の化合物、そのN-オキシド、または塩。
  9. 式中、XがSであり、YがNである、請求項1に記載の化合物、そのN-オキシド、または塩。
  10. 式中、XがSであり、YがCHである、請求項1に記載の化合物、そのN-オキシド、または塩。
  11. 前記化合物が、
    6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(1); 6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(2); 6-イソプロピル-5-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(3); 5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-6-イソプロピル-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(4); 5-(6-イソプロピル-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)キノリン-8-カルボニトリル(5); 2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(6); 2-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(7); 2-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(8); 6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(9); 6-イソプロピル-2-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(10); 6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(11); 6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(12); 6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(1-ネオペンチルピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(13); 6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(14); 1-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(15); 6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(16); 2-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(17); 1-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(18); 2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(19); 6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(20); 6-イソプロピル-2-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(21); 6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(22); 6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(23); 2-(4-(5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(24); 5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-6-イソプロピル-2-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(25); 5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-6-イソプロピル-2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(26); 5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-6-イソプロピル-2-(1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(27); 2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(28); 1-(4-(5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(29); 2-(4-(6-イソプロピル-5-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(30); 2-(4-(6-イソプロピル-5-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド(31); 2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(6-イソプロピル-5-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(32); 6-イソプロピル-5-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-2-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(33); 6-イソプロピル-5-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-2-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(34); 6-イソプロピル-5-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(35); 6-イソプロピル-2-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-5-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(36); 5-(6-イソプロピル-2-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)キノリン-8-カルボニトリル(37); 5-(6-イソプロピル-2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)キノリン-8-カルボニトリル(38); 5-(2-(1-(ジメチルグリシル)ピペリジン-4-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)キノリン-8-カルボニトリル(39); 2-(4-(5-(8-シアノキノリン-5-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(40); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(41); 5-(6-イソプロピル-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(42); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(43); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(44); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(45); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(46); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(47); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(48); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(49); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(1-エチルピペリジン-4-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(50); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(1-プロピルピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(51); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(1-イソブチルピペリジン-4-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(52); 2-(1-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-4-イル)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(53); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(1-(2-エチルブチル)ピペリジン-4-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(54); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(55); 2-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(56); 2-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(57); 2-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド(58); 1-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(59); 5-(6-イソプロピル-2-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(60); 5-(6-イソプロピル-2-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(61); 2-(4-(6-イソプロピル-5-(1,4,5-トリメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(62); 2-(4-(6-イソプロピル-5-(1,4,5-トリメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(63); 2-(4-(6-イソプロピル-5-(1,4,5-トリメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド(64); N-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミン(65-66); (1-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アゼチジン-3,3-ジyl)diメタノール(67); 6-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(68-69); N-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)-3-メチルオキセタン-3-アミン(70-71); N-エチル-4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(72-73); 4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(74-75); 2-(4-(アゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)-6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6
    -イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(76-77); N-イソプロピル-4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキサン-1-アミン(78-79); 4-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)チオモルホリン 1,1-ジオキシド(82-83); 1-((4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール(84-85); 4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-(2-メトキシ-2-メチルプロピル)シクロヘキサン-1-アミン(86-87); N-イソプロピル-4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(88-89); (R)-3-フルオロ-4-((4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アミノ)-2-メチルブタン-2-オール(90-91); 4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキサン-1-アミン(92-93); 3-エチル-N-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミン(94-95); 6-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)-2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン2,2-ジオキシド(96-97); 6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(4-(ピロリジン-1-イル)シクロヘキシル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(98-99); (R)-N-(1-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド(100-101); 4-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)-1,4-オキサゼパン(102-103); (1R,5S)-8-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(104-105); 1-((4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アミノ)シクロプロパン-1-カルボニトリル(106-107); 4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-(1-メチルシクロブチル)シクロヘキサン-1-アミン(108-109); 2-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)-7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン(110-111); 7-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)-2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン(112-113); 2-(4-(2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)シクロヘキシル)-6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(114-115); N-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-アミン(116-117); 1-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)-3-(トリフルオロメチル)アゼチジン-3-オール(118-119); 4-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)ピペラジン-2-オン(120-121); 6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(4-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(122-123); N-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)-N-メチルオキセタン-3-アミン(124-125); 2-(ジメチルアミノ)-N-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(126); N-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)メタンスルホンアミド(127); トランス2-(エチル(メチル)アミノ)-N-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(128); 2-(イソブチルアミノ)-N-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(129); N-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミン(130-131); N-エチル-4-(6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(132); 4-(6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)シクロヘキサン-1-アミン(134-135); 6-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(136-137); N-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン(138-139); 1-((4-(6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール(140-141); (1-(((4-(6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アミノ)メチル)シクロプロピル)メタノール(142-143); N-(4-(6-イソプロピル-5-(7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)-3-メチルオキセタン-3-アミン(144-145); 4-(4-(6-イソプロピル-5-(7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)-1,4-オキサゼパン(146-147); 4-(4-(6-イソプロピル-5-(7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)ピペラジン-2-オン(148-149); 6-イソプロピル-2-(4-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)-5-(7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(150-151); N-(4-(6-イソプロピル-5-(7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミン(152-153); 6-イソプロピル-5-(7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(4-(ピロリジン-1-イル)シクロヘキシル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(154-155); 1-((4-(6-イソプロピル-5-(7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール(156-157); N-イソプロピル-4-(6-イソプロピル-5-(7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(158-159); N-(4-(6-イソプロピル-5-(7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(160-161); 2-((4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(162-163); 4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-メチル-N-(2-(メチルスルホニル)エチル)シクロヘキサン-1-アミン(164-165); 1-イソプロピル-N-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)ピペリジン-4-アミン(166-167); N-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン(168-169); N1-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)-N2-メチルエタン-1,2-ジアミン(170-171); 4-(6-イソプロピル-5-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)シクロヘキサン-1-アミン(172-173); N-エチル-4-(6-イソプロピル-5-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(174-175); N-(4-(6-イソプロピル-5-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン(176-177); N-(4-(6-イソプロピル-5-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミン(178-179); 6-(4-(6-イソプロピル-5-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(180-181); 1-((4-(6-イソプロピル-5-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール(182-183); N-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミン(184-185); 4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-(2-メトキシ-2-メチルプロピル)シクロヘキサン-1-アミン(186-187); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(4-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(188-189); 4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-エチル-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(190-191); 6-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(192-193); 4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-イソプロピルシクロヘキサン-1-アミン(194-195); 1-((4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール(196-197); 4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-ネオペンチルシクロヘキサン-1-アミン(198-199); N-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピ
    リジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(200-201); 4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-((1-メチルシクロブチル)メチル)シクロヘキサン-1-アミン(202-203); 2-((4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(204-205); 2-((4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アミノ)-1-モルホリノエタン-1-オン(206-207); 2-((4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アミノ)-N-メチルアセトアミド(208-209); 2-((4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アミノ)アセトアミド(210-211); 4-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)モルホリン(212-213); 4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-((1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)メチル)シクロヘキサン-1-アミン(214-215); 2-(4-(アゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(216-217); 2-(4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(218-219); 4-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)ピペラジン-2-オン(220-221); 4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-イソプロピル-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(222-223); 1-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アゼチジン-3-オール(224-225); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(4-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(226-227); 4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-イソブチル-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(228-229); 3-((4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アミノ)テトラヒドロチオフェン1,1-ジオキシド(230-232); 6-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)-2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン2,2-ジオキシド(233-234); 1-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)-3-(トリフルオロメチル)アゼチジン-3-オール(235-236); 7-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)-2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン(237-238); 2-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)-7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン(239-240); 5-(6-イソプロピル-2-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(241-242); 5-(6-イソプロピル-2-(4-((2-メトキシ-2-メチルプロピル)アミノ)シクロヘキシル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(243-244); 5-(2-(4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)シクロヘキシル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(245-246); 5-(2-(4-(エチル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(247-248); 5-(6-イソプロピル-2-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(249-250); 5-(2-(4-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)シクロヘキシル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(251-252); 5-(6-イソプロピル-2-(4-(イソプロピルアミノ)シクロヘキシル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(253-254); 5-(2-(4-(アゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(255-256); 5-(6-イソプロピル-2-(4-(((1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(257-258); 4-(4-(6-イソプロピル-5-(1,4,5-トリメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)ピペラジン-2-オン(259-260); 5-(6-イソプロピル-2-(4-(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(261-262); 5-(2-(4-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(263-264); 5-(2-(4-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(265-266); 5-(2-(4-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)アゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(267-268); 6-(4-(6-エチル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(269-270); N-(4-(6-エチル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミン(271-272); N-(4-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-メチル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミン(273); 4-(4-(5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-メチル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)ピペラジン-2-オン(275-276); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(278); 5-(6-イソプロピル-2-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(279); 1-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(280); 1-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(281); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(282); 2-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(283); 2-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(284); 2-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド(285); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(286); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(287); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(288); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(4-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(289); 1-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-(3-メチルオキセタン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(290); 1-((1-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール(291); 1-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-イソプロピル-N-メチルピペリジン-4-アミン(292); N-シクロブチル-1-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-4-アミン(293); 1-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-(2-メトキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-アミン(294); 1-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-アミン(295); 1-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(296); 1-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-イソプロピルピペリジン-4-アミン(297); 1-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-エチル-N-メチルピペリジン-4-アミン(298); 1-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-4-アミン(299); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(6-イソブチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(300); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(301); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(6-(オキセタン-3-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(302); 1-(6-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(303); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(6-(2-(
    メチルスルホニル)エチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(304); 5-(6-イソプロピル-2-(6-(2-(メチルスルホニル)エチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(305); 5-(6-イソプロピル-2-(6-(オキセタン-3-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(306); 5-(6-イソプロピル-2-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-5-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(307); (R)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール・HCl(308); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(309); (S)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(310); (R)-6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(311); (R)-2-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(312); (R)-2-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド(313); (R)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(2-メチル-4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(314); (R)-2-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(315); (R)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(2-メチル-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(316);(R)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(2-メチル-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(317); (R)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(2-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(318); (R)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(319); (R)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(4-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(320); (R)-2-(4-(シクロプロピルメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(321); (R)-2-(4-シクロブチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(322); (R)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(323); (R)-1-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(325); (R)-1-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-(メチルアミノ)エタン-1-オン(326); (R)-1-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(327); 2-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(328); 2-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(329); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-((2S,5R)-4-イソプロピル-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(330); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-((2S,5R)-4-エチル-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(331); 2-((2S,5R)-4-(シクロプロピルメチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(332); 2-((2S,5R)-4-シクロブチル-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(333); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-((2S,5R)-4-イソプロピル-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(334); 2-((2R,5S)-4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(335); 2-((2R,5S)-4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(336); 2-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(337); 2-((2R,5S)-4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)アセトアミド(338); 1-((2R,5S)-4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(339); 1-((2R,5S)-4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(メチルアミノ)エタン-1-オン(340); 1-((2R,5S)-4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(341); (S)-2-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(342); (S)-2-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(343); (S)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(2-メチル-4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(344); (S)-1-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(345); (S)-1-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(346); (S)-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メタノン(347); (S)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(2-メチル-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(348); (S)-2-(4-シクロブチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(349); (S)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(2-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(350); (S)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-2-(4-イソプロピル-2-メチルピペラジン-1-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(351); (S)-2-(4-(シクロプロピルメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(352); (R)-2-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(353); (R)-2-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(354); (R)-2-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド(355); (R)-6-イソプロピル-2-(2-メチル-4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(356); (R)-6-イソプロピル-2-(4-(2-メトキシエチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(357);(R)-2-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)アセトニトリル(358); (R)-1-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(359); (R)-2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(360); (R)-2-(4-イソブチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(361); (R)-2-(4-シクロブチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(362); (R)-6-イソプロピル-2-(2-メチル-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(363); (R)-6-イソプロピル-2-(2-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(364); (R)-2-(4-(シクロプロピルメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(365); (R)-6-イソプロピル-2-(4-イソプロピル-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-
    d]チアゾール(366); (R)-2-(2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(367); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-カルボキサミド(368-369); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-カルボキサミド(370); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-N-(3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-カルボキサミド(371); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-カルボキサミド(372); (5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)メタノン(373); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-N-(2-メチル-2-モルホリノプロピル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-カルボキサミド(374); 1-(4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(375); (5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)メタノン(376); (5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン(377); 4-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-カルボニル)ピペラジン-2-オン(378); (5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)(3-フルオロアゼチジン-1-イル)メタノン(379); (5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メタノン(380); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-N-(2-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-カルボキサミド(381); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-6-イソプロピル-N-メチル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-カルボキサミド(382); (5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)メタノン(383); (5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メタノン(384); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-カルボキサミド(385); 5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-N-(モルホリン-2-イルメチル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-カルボキサミド(386); 6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-カルボキサミド(387); N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-カルボキサミド(388); N-(2,2-ジフルオロエチル)-6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-カルボキサミド(389); 6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-カルボキサミド(390); 6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-カルボキサミド(391); 4-(6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-カルボニル)ピペラジン-2-オン(392); (6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン(393); (6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)(1,4-oxアゼパン-4-イル)メタノン(394); (4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)(6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)メタノン(395); (6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン(396); 6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(オキセタン-3-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-カルボキサミド(397); (6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)(モルホリノ)メタノン(398); 6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-((1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)メチル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-カルボキサミド(399); N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-カルボキサミド(400); N-((5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)メチル)-1-イソプロピルピペリジン-4-アミン(401); 2-(((5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)メチル)アミノ)アセトアミド(402); 6-((5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)メチル)-2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン2,2-ジオキシド(403); 2-((5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)メチル)-7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン(404); 1-(5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)-N-((1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)メチル)メタンアミン(405); 4-((5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)メチル)ピペラジン-2-オン(406); 4-((5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)メチル)モルホリン(407); 6-((5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2-イル)メチル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(408); 2-((2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)メチル)-5-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-イソプロピル-4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール(409); 6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[2,3-d]チアゾール(410); 6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[2,3-d]チアゾール(411); 6-イソプロピル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-4H-ピロロ[2,3-d]チアゾール(412);または6-イソプロピル-5-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール(413)
    である、請求項1に記載の化合物、そのN-オキシド、または塩。
  12. 請求項1～11のうちのいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  13. 自己免疫性疾患または慢性炎症性疾患の治療に用いるための、請求項1～11のうちのいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  14. 前記自己免疫性疾患または慢性炎症性疾患が、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、多発性硬化症(MS)、およびシェーグレン症候群から選択される、請求項13に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
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