TWI624467B - 選擇性經取代之喹啉化合物 - Google Patents

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夏恩 史奇樂
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Abstract

本發明之實施例係關於用作Toll樣受體7及/或8之拮抗劑或抑制劑的選擇性經取代之喹啉化合物，及其在有效用於治療全身性紅斑性狼瘡(SLE)及狼瘡性腎炎之醫藥組合物中的用途。

Description

選擇性經取代之喹啉化合物 相關申請案之交叉參考
本申請案主張2013年10月14日申請之美國臨時專利申請案第61/890,718號的優先權。彼申請案以引用之方式併入本文中。
本發明之實施例係關於選擇性經取代之喹啉化合物及包含一或多種彼等化合物作為活性成分之醫藥劑。更特定言之，本發明之實施例係關於用作Toll樣受體(TLR)7及8之拮抗劑或抑制劑的彼等化合物，及其在有效用於治療全身性紅斑性狼瘡(SLE)及狼瘡性腎炎之醫藥組合物中的用途。
全身性紅斑性狼瘡(SLE)及狼瘡性腎炎為自體免疫疾病，其特徵在於發炎及組織損傷。例如，SLE可對皮膚、肝、腎臟、關節、肺及中樞神經系統造成損害。SLE患者可經歷全身症狀，諸如極度疲勞、疼痛且腫脹關節、無法解釋的發熱、皮疹及腎臟功能障礙。因為器官累及在不同患者之間有所不同，故症狀可變化。SLE主要為較年輕婦女之疾病，其中在15-40歲之間出現峰值發作且在婦女中之盛行率比在男人中高約10倍。
SLE之目前治療典型地涉及免疫調節藥物，諸如貝利木單抗、羥基氯喹、潑尼松及環磷醯胺。所有此等藥物均可具有劑量限制性副作用，且許多患者仍具有不良控制疾病。
本發明之實施例提供用於預防或治療患者中特徵在於Toll樣受體7或8活化之疾病或病狀的化合物及使用方法。一個實施例提供式(I)化合物：
其中R1及R2中之至少一者為-H、甲基或乙基，且另一者為-H；或另一者為C1-C6烷基，其視情況經以下取代：-OH、甲氧基、乙氧基、-OCH(CH3)2、-O(CH2)2CH3、苯基、呋喃基、-O(CH2)2OH、苯氧基、甲硫基、-F、-N(CH3)2、氰基、吡啶基氧基、氟苯氧基、異烷基、苯酚、苯甲基胺基、-NHCH3、側氧基-、胺基、羧基、7員螺胺基、3-6員環烷基，飽和或不飽和且視情況包括一或多個選自O及N之雜原子，且視情況在一或多個C或N原子處經甲基、氰基、氟、甲胺基或三氟甲基取代；或另一者為C3-C7環烷烴，飽和或不飽和，視情況經橋接，視情況包括一或多個選自O、S及N之雜原子，且視情況在一或多個C或N原子處經甲基、乙基、吡啶基、氮雜環丁烷基、乙醯胺基、羧醯胺基、氰基、氟、甲胺基或三氟甲基取代；或R1及R2連同其所連接之氮原子一起形成8-11員螺二胺、8員雙環二胺、7員螺環菌胺、視情況經乙基取代之哌啶基或視情況經羧醯胺基、胺基甲基、甲基、(乙基胺基)甲基、(二甲基胺基)甲基、二甲基 胺基、(甲基胺基)甲基及胺基中的至少一者取代之4-6員環烷基；且其中R3為-H或甲基。
在又一實施例中，該化合物為式(I)化合物，具有式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)之一所陳述的立體化學，具有與上文關於式(Ia)所陳述相同的取代基選項：
又一實施例提供式(Ie)化合物(所指示之相對立體化學)：
在又一實施例中，該化合物為式(II)化合物：
其中R4為-H或甲基；R5為C1-C5烷基，其為飽和、部分飽和或不飽和的，且視情況經以下取代：-H、-Cl、-F、-OH、-NH2、側氧基-、-N(CH2CH3)2、苯基、環己基、苯基三唑基、環己基三唑基、吡啶基、吡咯啶基，嗎啉基，視情況經甲基或羥基甲基取代，-O-，經以下取代： C1-C6烷基、甲基苯基、甲基環己基、吡啶基、二嗪基或視情況經-F或甲基取代之苯基，-NH-，經以下取代：C2-C7烷基，其為直鏈、分支鏈或環狀、飽和或不飽和的，且視情況經側氧基-、苯基、甲基或-OH取代，吡啶基，視情況經甲基、甲氧基、苯基或胺基取代，二嗪基，視情況經乙基取代，苯并咪唑基、甲基苯基、苯基吡唑基、啶基，苯基，視情況經-F、甲基、乙基或乙氧基取代，咪唑啶基，視情況經甲基取代， 或R5為，其中n為1-3，且其中環狀胺視情況 經以下取代：C1-C3烷基，視情況經以下取代：-OH、-F、苯基、-NH2、環己基、-N(CH3)2、-C(O)NH2、甲基磺醯胺基、苯磺醯胺基、甲基苯磺醯胺基，或吡咯啶基，視情況經甲基或羥基取代，或-NHC(O)R6，其中R6為C1-C5烷基、苯基、吡啶基、氟苯基、甲基磺醯基、氟苯磺醯基、二甲基吡唑磺醯基，或吡唑基，視情況經甲基取代；哌啶基，視情況經-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、甲基、側氧基-、 C(O)Ph、-NH2、-NH-C(O)CH3或取代， 哌嗪基，視情況經-C(O)OC(CH3)3、甲基、-C(O)CH3、C(O)Ph、C(O)CH(CH3)2、-C(O)CH3或甲基磺醯基取代；或 R5為，其中n為1或2，且其中環狀二胺視情況在 至少一個碳原子上經以下取代：甲基、側氧基-、-N(CH3)2、胺基、-CH2CH3，或哌啶基，視情況經甲基、-C(O)CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)Ph或-C(O)OC(CH3)3取代，且其中R7為-H、苯基、-C(O)CH3、C1-C3烷基、-C(O)NH2或-C(O)Ph；且R8為甲氧基或氰基。
又一實施例提供式(III)化合物：
其中R11為H或甲基；R10為H，或當R14及R9同時為H時，為甲基-1,4'-聯哌啶基；R9為-H或為經1,4'-聯哌啶基、側氧基-、羥基、甲基吡啶基取代 之-CH2-，或視情況經羥基、-N(CH3)2或哌啶基取代之哌啶基。
在又一實施例中，該化合物選自rel-(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯啶-3-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺鹽酸鹽、(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)嗎啉-2-甲醯胺、5-((2S,6R)-2-([1,4'-聯哌啶]-1'-基甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈及5-((2R,7R)-2-(羥基甲基)-7-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)喹啉-8-甲腈。
在又一實施例中，前一段落之該化合物或其醫藥學有效鹽具有小於或等於20nM之針對在HEK-293細胞株中表現之人類TLR7受體的IC50。在又一實施例中，本發明前一段落之該化合物或其醫藥學有效鹽具有小於或等於100nM之針對在HEK-293細胞株中表現之人類TLR7受體的IC50。在又一實施例中，針對在HEK-293細胞株中表現之人類TLR7受體的IC50藉由以下步驟量測：(1)將在含有10%胎牛血清之杜爾貝科氏改良伊格爾氏培養基中穩定表現TLR7之HEK-293細胞株的細胞以2.22X105個細胞/毫升之密度塗於384孔培養盤中且在37℃、5% CO2下培育2天；(2)添加該化合物或其醫藥學上可接受之鹽且培育細胞持續30分鐘；(3)以3ug/ml添加CL097(InvivoGen)且培育細胞持續約20小時；及(4)藉由量測發光來定量NF-κB依賴性報導體活化。
在本發明之其他實施例中，化合物具有小於或等於200nM、小於或等於180nM、小於或等於160nM、小於或等於140nM、小於或等於120nM、小於或等於100nM、小於或等於80nM、小於或等於60nM、小於或等於40nM或小於或等於20nM之針對在HEK-293細胞株中表現之人類TLR7受體的IC50。在本發明之其他實施例中，化合物具有10nM至30nM、10nM至50nM、10nM至100nM、30nM至50nM、30nM至100nM或50nM至100nM之針對在HEK-293細胞株中表現之人類TLR7受體的IC50。在其他實施例中，針對在HEK-293細胞 株中表現之人類TLR7受體的IC50藉由以下步驟量測：(1)將在含有10%胎牛血清之杜爾貝科氏改良伊格爾氏培養基中穩定表現TLR7之HEK-293細胞株的細胞以2.22X105個細胞/毫升之密度塗於384孔培養盤中且在37℃、5% CO2下培育2天；(2)添加該化合物或其醫藥學上可接受之鹽且培育細胞持續30分鐘；(3)以3ug/ml添加CL097(InvivoGen)且培育細胞持續約20小時；及(4)藉由量測發光來定量NF-κB依賴性報導體活化。
其他實施例提供用於治療狼瘡，包括(但不限於)治療全身性紅斑性狼瘡、皮膚狼瘡、神經精神狼瘡、胎兒心傳導阻斷及抗磷脂症候群之方法，包括投與醫藥有效量之本發明化合物或醫藥學上可接受之鹽。
其他實施例提供用於拮抗TLR7之方法，包括投與醫藥有效量之本發明化合物或醫藥學上可接受之鹽。
其他實施例提供用於拮抗TLR8之方法，包括投與醫藥有效量之本發明化合物或醫藥學上可接受之鹽。
其他實施例提供包含至少一種本發明化合物或醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
其他實施例提供用於治療全身性紅斑性狼瘡或狼瘡之方法，包括投與醫藥有效量之本發明化合物或醫藥學上可接受之鹽。
其他實施例提供用於拮抗TLR7之方法，包括投與醫藥有效量之本發明化合物或醫藥學上可接受之鹽。
其他實施例提供用於拮抗TLR8之方法，包括投與醫藥有效量之本發明化合物或醫藥學上可接受之鹽。
其他實施例提供包含至少一種本發明化合物或醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
如本文所用，術語「視情況經取代」意謂主題結構可包括(但無 需包括)一或多個獨立地選自低碳烷基、甲氧基-、-OH、-NH2、-CH2-NH-CH2、-OCH2CH2CH3或-OCH(CH3)2之取代基。若視情況經取代之部分為環狀，則視情況存在之取代可為環中兩個原子之間的甲基橋。
如本文所用，符號「C(O)」係指具有式C=O之羰基。
除非另外規定，否則如本發明(包括申請專利範圍)所用之「一(a)」及「一(an)」意謂「一或多個(種)」。
如本文所用，「低碳烷基」是指具有1個與4個之間碳原子之直鏈或在三碳或四碳基團的情況下直鏈、分支鏈或環狀飽和烴。
如本文所用，術語「經由氮連接」在提及包括氮之雜環部分時意謂該部分與另一結構之連接點係經由作為雜環之一部分的氮。
如本文所用，術語「TLR7/8」意謂「TLR7及TLR8」或「TLR7或TLR8」或「TLR7及/或TLR8」。特定含義可由熟習此項技術者基於其中出現「TLR7/8」之上下文來理解。
本文所陳述之雜環部分包括氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、甲基氮雜環丁烷基、吡唑基、哌嗪基、嗎啉基、噻唑基、吡咯并吡咯基、咪唑啶基及異噻唑基。在提及雜環基團時，除非另外指示，否則應瞭解該基團中之雜環原子可位於該基團中之任何位置處。應進一步瞭解，咪唑基、吡唑基、噻唑基及吡咯基可為不飽和或部分不飽和的。本發明之一實施例可包括醫藥組合物，其包括一或多種本發明化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。此等醫藥組合物可用於治療或預防患者(典型地為人類患者)中特徵在於TLR7/8活化之疾病或病狀，該患者具有或傾向於具有此類病狀或疾病。特徵在於TLR7/8活化之疾病或病狀的實例包括全身性紅斑性狼瘡(SLE)及狼瘡性腎炎。
如本文所用，「有效量」之本發明之一實施例的化合物為有效量之上文所鑑別化合物，其量足以治療或預防SLE及狼瘡性腎炎。
本文所提供之實施例可包括非對稱或對掌性中心。實施例包括 各種立體異構體及其混合物。本發明實施例之化合物的個別立體異構體可由含有非對稱或對掌性中心之市售起始材料以合成方式製備，或藉由製備對映異構體化合物之混合物，接著解析彼等化合物來製備。合適之解析方法包括將對映異構體(指定(+/-))之外消旋混合物連接於對掌性助劑，藉由層析或再結晶來分離所得非對映異構體，及使光學純產物與助劑分離；或在對掌性層析管柱上直接分離光學對映異構體之混合物。
本發明實施例亦包括醫藥組合物，其包括任何本發明化合物以及醫藥學上可接受之賦形劑。該等醫藥組合物可用於治療或預防SLE及狼瘡性腎炎。因此，本發明實施例亦可提供一種用於治療或預防具有或傾向於具有狼瘡性腎炎或SLE之人類患者中的SLE或狼瘡性腎炎之方法。
本發明實施例包括本文所提供化合物之醫藥學上可接受之鹽。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷之範疇內適合與人類及動物組織接觸使用而無不當毒性、刺激或過敏反應之彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽在此項技術中為熟知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences 66：1-19,1977中詳細描述醫藥學上可接受之鹽。鹽可在化合物之最終分離及純化期間當場製備，或藉由游離鹼基團與合適有機酸反應而分開製備。代表性酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、單順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、 硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似鹽。代表性鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及其類似鹽，以及無毒銨、四級銨及胺陽離子，包括(但不限於)銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺及其類似鹽。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之酯」表示活體內水解之酯且包括容易在人體中分解留下母體化合物或其鹽之彼等酯。合適之酯基包括例如衍生自醫藥學上可接受之脂族羧酸、尤其烷酸、烯酸、環烷酸及烷二酸(其中各烷基或烯基典型地具有不超過6個碳原子)之彼等酯基。特定酯之實例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯及乙基丁二酸酯。
在本申請案中，對映異構體由符號「R」或「S」指定或藉由習知方法用在三維空間中界定該頁之平面上方的取代基之粗線及在三維空間中界定該印刷頁之平面下方的取代基之短劃線或虛線描繪。若未進行立體化學指定，則結構定義包括兩種立體化學選項。若結構或化學名稱包括「REL」或「rel」，則彼結構應理解為顯示相對立體化學。
圖1A及圖1B展示化合物ER-899742及ER-899464對小鼠中TLR7路徑之短期活體內抑制。圖例：雌性BALB/c小鼠藉由經口管飼用單獨媒劑(0.5%甲基纖維素水溶液)或以33mg/kg、100mg/kg或300mg/kg在媒劑中調配之化合物給藥。在經口給藥後6、13或24小時，小鼠經皮下注射15ug R848以刺激TLR7。藉由心臟穿刺收集血漿，且接著藉由標準ELISA程序分析TLR7刺激後1.5小時之IL-6含量。(圖1A)。ER- 899742及ER-899464在單一實驗中平行測試。(圖1B)用ER-899742進行重複實驗，在所有三個時間點檢查所有三種劑量。
圖2A至圖2C展示在NZBxNZW菌株(下文縮寫為NZBWF1/J或NZB/W)狼瘡疾病模型中測試ER-899742之結果。圖例：接收5週齡雌性NZBWF1/J小鼠，執行基線出血，且藉由以下抗dsDNA效價監測小鼠之疾病進展。在27週齡時，將小鼠隨機分成具有相等中值抗dsDNA效價之組且在29週齡時用單獨媒劑(Veh；0.5%甲基纖維素)或33、100或300mg/kg每天一次經口(QD PO)處理。在17週處理之後，在46週齡時，使小鼠出血且測試抗dsDNA效價。在50週齡時將所有小鼠處死(21週化合物處理)。(圖2A)恰在於50週齡時終止之前(在21週處理之後)，自個別小鼠收集尿，且針對各動物測定尿白蛋白肌酐比率(UACR，蛋白尿)作為腎功能之間接量度。(圖2B)在此研究中針對最高及最低劑量組觀察到之死亡率的時程。使用化合物處理未見死亡率。此外，在中間劑量組中未觀察到死亡率(未展示)。(圖2C)在17週給藥後，在46週齡時，處理對抗dsDNA效價之影響。未觀察到統計學顯著效應。
圖3A至圖3E展示在姥鮫烷：DBA/1菌株狼瘡疾病模型中測試化合物ER-899742之結果。圖例：對9週齡雌性DBA/1小鼠給予0.5ml姥鮫烷或PBS之腹膜內注射。在9週時，使姥鮫烷後動物出血以用於自體抗體效價。在姥鮫烷注射後10週開始每天一次經口給予媒劑(Veh；0.5%甲基纖維素)或33mg/kg、100mg/kg或300mg/kg ER-899742，且繼續13週處理。在13週化合物處理之後使小鼠安樂死，且藉由ELISA(藉由ANOVA及Dunnett氏事後測試測定之處理對媒劑之統計學顯著性)量測血漿樣品中的抗dsDNA(圖3A)、抗Sm/nRNP(圖3B)、抗組蛋白(圖3C)及抗RiboP(圖3D)效價。(圖3E)在用300mg/kg ER-899742處理13週之後藉由qPCR面板量測IFN調控之基因在全血中之表現，且計 算IFN基因簽名分數(關於IFN分數計算之詳情，參見藥理學材料及方法章節)。表格展示藉由姥鮫烷處理對PBS對照組顯著上調之基因的完整清單。當計算干擾素分數時，在經處理及經媒劑處理之動物之間未見顯著差異。然而，藉由化合物處理對媒劑處理顯著減少6種基因(史都登氏t測試)且該等基因在表格中標示。
圖4A至圖4C展示在與圖2A相同之實驗中在NZB/W疾病模型中測試ER-899464之結果。圖例：(圖4A)恰在於50週齡時終止之前(在21週處理之後)，自個別小鼠收集尿，且針對各動物測定尿白蛋白肌酐比率(UACR，蛋白尿)作為腎功能之間接量度。(圖4B)在此研究中針對最高及最低劑量組觀察到之死亡率的概述。在中間劑量組中未見死亡率(未展示)。(圖5C)在17週給藥後，在46週齡時，處理對抗dsDNA效價之影響。未觀察到統計學顯著效應。
圖5A至圖5D展示在與圖3A至圖3E中所展示相同之實驗中在姥鮫烷疾病模型中測試ER-899464之結果。圖例：在13週化合物處理之後使小鼠安樂死，且藉由ELISA(藉由ANOVA及Dunnett氏事後測試測定之處理對媒劑之統計學顯著性)量測血漿樣品中的抗dsDNA(圖5A)、抗Sm/nRNP(圖5B)、抗組蛋白(圖5C)及抗RiboP(圖5D)效價。同樣針對ER-899742進行，測試干擾素驅動之基因表現，但圖3B中所展示之疾病上調基因均未受ER-899464處理影響。
圖6A~Z、AA~ZZ、AAA~ZZZ、AAAA~GGGG展示根據本文所提供之各種實施例之結構及對應化學名稱。「ER編號」為對各化合物指派之參考編號。在可獲得的情況下，亦包括針對穩定表現人類TLR7之HEK細胞株的活性、針對穩定表現人類TLR9之HEK細胞株的活性、1H NMR資料及質譜治療。
圖7(A)~(F)至圖7G展示在DBA/1J小鼠中用ER-899742給藥對姥鮫烷誘導之疾病的影響。圖例：對9週齡雌性DBA/1小鼠給予0.5ml姥 鮫烷或PBS之腹膜內注射。在10週時，使姥鮫烷後動物出血以用於自體抗體效價。在姥鮫烷注射後11週開始每天一次經口給予媒劑(Veh；0.5%甲基纖維素)或33mg/kg或300mg/kg ER-899742，且繼續14週處理。在14週化合物處理之後使小鼠安樂死，且藉由ELISA(藉由ANOVA及Dunnett氏事後測試測定之處理對媒劑之統計學顯著性)量測血漿樣品中的抗dsDNA(圖7A)、抗RiboP(圖7B)、抗Sm/nRNP(圖7C)及抗組蛋白(圖7D)效價。在給藥結束時使用相同血漿藉由ELISA來量測總IgG效價(圖7E)。在存在總體IgG含量之最小改變的情況下，可見針對dsDNA及RiboP之自體抗體的控制。在此實驗中經姥鮫烷處理之小鼠發展關節炎，在後爪中具有腫脹關節。根據嚴重性指派關節炎分數，基於腫脹及發炎之跡象以0-4之量表對各爪計分。對在各動物上分析之兩隻後爪的分數求和，且在圖7F中用關於上文ELISA效價之統計學分析繪圖。觀察到劑量依賴性統計學顯著抑制。當計算干擾素分數時，在經處理及經媒劑處理之動物之間未見顯著差異。然而，圖7G證實在用ER-899742處理後，28種疾病相關干擾素調節之基因中有5種下調。
圖8含有在具有晚期疾病之DBA/1J小鼠中在發展高含量之自體抗體後，用ER-899742處理1個月針對姥鮫烷誘導之疾病的結果。圖例：在10週齡時用姥鮫烷腹膜內注射DBA/1J小鼠。3個月後，獲得抗RiboP及抗dsDNA效價，且將動物隨機分成具有匹配平均效價之組。在用ER-899742經口給藥1週、2週或4週後處死各組，且在血清中量測RiboP效價。圖8證實在給藥28天後抗RiboP或DNA效價無統計學顯著逆轉，不過給藥與效價缺乏增加相關。
圖9為呈HCl鹽形式之ER-899742晶體結構的ORTEP圖。
I. TLR及狼瘡
除了作為先天免疫受體能夠偵測外源(「非自身」)病原體相關分子模式(PAMP，亦即藉由TLR4進行之細菌LPS偵測)的作用以外，哺乳動物Toll樣受體(TLR)亦能夠識別在宿主組織損傷或應激之後釋放的內源刺激物(DAMP)。Kono,H.及K.L.Rock,How dying cells alert the immune system to danger.Nat Rev Immunol,2008.8(4)：第279-89頁。最近十年，已藉由內源(「自身」)危險相關分子模式(DAMP)及自體免疫病症之病源學瞭解了TLR活化之間的關聯。特定言之，TLR7可藉由源於哺乳動物及病毒來源之單股RNA(ssRNA)活化，而TLR9可藉由源於哺乳動物、病毒及細菌來源之DNA活化。
狼瘡之特徵在於針對雙股DNA(dsDNA)自身及相關蛋白(組蛋白)以及針對廣泛RNA相關蛋白(諸如Ro、La、Smith(Sm)及U1 snRNP)之自體抗體反應性。Kirou,K.A.等人，Activation of the interferon-alpha pathway identifies a subgroup of systemic lupus erythematosus patients with distinct serologic features and active disease.Arthritis Rheum,2005.52(5)：第1491-503頁。狼瘡之第二種常見特徵經顯示與疾病嚴重性直接相關，即1型干擾素(IFN)、尤其IFNα之失調表現，及一大組IFNα調節之基因在狼瘡患者之PBMC中的相應升高(所謂的「1型IFN基因簽名」)。Kirou,K.A.等人，同上。血液中IFN之主要來源為稱為漿細胞樣樹突狀細胞(pDC)之特殊免疫細胞，其組成性地表現TLR7及TLR9。
當多個研究組共同證實自狼瘡患者而非自健康供體分離之抗體複合物能夠驅動pDC以TLR7/9及RNA/DNA依賴性方式產生IFN時，假定此兩種疾病特徵(自體抗體及IFN含量)之間的因果關係。Means,T.K.等人，Human lupus autoantibody-DNA complexes activate DCs through cooperation of CD32 and TLR9.J Clin Invest,2005.115(2)：第407-17頁；Vollmer,J.等人，Immune stimulation mediated by autoantigen binding sites within small nuclear RNAs involves Toll-like receptors 7 and 8.J Exp Med,2005.202(11)：第1575-85頁；Savarese,E.等人，U1 small nuclear ribonucleoprotein immune complexes induce type I interferon in plasmacytoid dendritic cells through TLR7.Blood,2006.107(8)：第3229-34頁。此外，IFN刺激B細胞上增加之TLR7/9表現，藉此增強自體反應性B細胞之TLR/BCR(B細胞受體)活化以分化成產生抗體之血漿細胞。Banchereau,J.及V.Pascual,Type I interferon in systemic lupus erythematosus and other autoimmune diseases.Immunity,2006.25(3)：第383-92頁；以此方式，含有核酸TLR7/9配位體之自體抗體複合物的含量驅動促發炎循環及狼瘡疾病進展。吾人咸信TLR7/8之藥理學拮抗作用將有可能藉由破壞此促發炎循環，降低IFN含量及抑制藉由pDC及B細胞介導之自體免疫疾病過程而向狼瘡患者提供治療效益。
其他數條證據指出在人類狼瘡病源學中的作用且支持以下觀點，即TLR受體為用於疾病介入之有效標靶。TLR7之3' UTR中的特異性多形現象已經鑑別且展示為與升高之TLR7表現及增強的IFN基因簽名相關。Shen,N.等人，Sex-specific association of X-linked Toll-like receptor 7(TLR7)with male systemic lupus erythematosus.Proc Natl Acad Sci U S A,2010.107(36)：第15838-43頁。Deng,Y.等人，MicroRNA-3148 modulates allelic expression of toll-like receptor 7 variant associated with systemic lupus erythematosus.PLOS Genetics,2013.e1003336。此外，狼瘡標準護理(SOC)抗瘧疾藥物(諸如氯喹)破壞核內體TLR7/9信號傳導且抑制藉由ssRNA-核糖核蛋白複合物或狼瘡患者血清誘導之PBMC及/或pDC IFNα產生。此外，骨髓DC及單核細胞在自身RNA/TLR8信號傳導之後產生IL-12p40、TNF α及IL-6，表明除TLR7驅動pDC產生IFN以外，TLR8依賴性促發炎細胞因子額外促 進人類狼瘡病源學。Vollmer，同上；Gorden,K.B.等人，Synthetic TLR agonists reveal functional differences between human TLR7 and TLR8.J Immunol,2005.174(3)：第1259-68頁。
關於TLR在狼瘡中之作用，亦存在小鼠模型證據。公開研究已共同證實單一TLR7或雙重TLR7/9基因缺失或雙重TLR7/9藥理學抑制作用在四種不同狼瘡模型中降低疾病嚴重性。Nickerson,K.M.等人，TLR9 regulates TLR7- and MyD88-dependent autoantibody production and disease in a murine model of lupus.J Immunol,2010.184(4)：第1840-8頁；Fairhurst,A.M.等人，Yaa autoimmune phenotypes are conferred by overexpression of TLR7.Eur J Immunol,2008.38(7)：第1971-8頁；Deane,J.A.等人，Control of toll-like receptor 7 expression is essential to restrict autoimmunity and dendritic cell proliferation.Immunity,2007.27(5)：第801-10頁；Savarese,E.等人，Requirement of Toll-like receptor 7 for pristane-induced production of autoantibodies and development of murine lupus nephritis.Arthritis Rheum,2008.58(4)：第1107-15頁。突出TLR7作為自體免疫性之關鍵決定子的作用，單獨TLR7之轉殖基因過度表現亦在正常疾病抗性C57BL/6菌株中導致自發抗RNA自體反應性及腎炎。Deane，同上。
自安全性觀點來看，並未報告TLR7、8或9單一或7/8及7/9雙重基因缺乏小鼠係免疫功能降低至觀察到機會性病原體感染之程度。同樣，認為SOC抗瘧疾藥大部分在經預測至少部分地抑制TLR7/9信號傳導之劑量下為安全的且有效用於人類中之長期使用以控制狼瘡疾病發作。Lafyatis,R.,M.York及A.Marshak-Rothstein,Antimalarial agents：closing the gate on Toll-like receptors？Arthritis Rheum,2006.54(10)：第3068-70頁；Costedoat-Chalumeau,N.等人，Low blood concentration of hydroxychloroquine is a marker for and predictor of disease exacerbations in patients with systemic lupus erythematosus.Arthritis Rheum,2006.54(10)：第3284-90頁。實際上，除了兒童中及在較少程度上成人中革蘭氏陽性細菌感染之增加的易感性以外，具有高度功能降低TLR及IL-1R信號傳導路徑(MyD88或IRAK-4缺乏)之人類仍為健康的且維持充足宿主防禦機制。Casanova,J.L.,L.Abel及L.Quintana-Murci,Human TLRs and IL-1Rs in Host Defense：Natural Insights from Evolutionary,Epidemiological,and Clinical Genetics.Annu Rev Immunol,2010。
基於此資訊及其他資訊，吾人咸信TLR7尤其在小鼠臨床前SLE模型之背景下為充分驗證的標靶。遺傳及功能人類研究支持以下假設，即TLR7及/或TLR8路徑之拮抗作用將向狼瘡患者提供治療效益。此外，小鼠TLR基因缺失研究及抗瘧疾藥在人類中之長期使用指出，可採取藥理學TLR7、8及/或9抑制作用而不顯著損害宿主防禦。
可因此預期抑制TLR7、TLR8或TLR7及TLR8之化合物用作SLE或狼瘡性腎炎之治療或預防劑。
本發明人已發現抑制TLR 7及/或8之化合物且因此預期該等化合物對SLE或狼瘡性腎炎具有預防或治療效應。本文描述本發明之化合物及方法。
II. 治療用途
本發明之醫藥組合物中活性成分之劑量含量可改變以獲得對於特定患者、組合物及投與模式實現所需治療反應之量的活性化合物。所選劑量含量取決於特定化合物之活性、投與途徑、所治療病狀之嚴重性及所治療患者之狀況及先前病史。針對各特定情形使用標準方法根據患者所特有之因素，包括年齡、重量、一般健康狀態及可影響本發明化合物之功效的其他因素來測定劑量。一般而言，在經口投與之情形下，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽以每個成人每天約30 μg至100μg之劑量、30μg至500μg之劑量、30μg至10g之劑量、100μg至5g之劑量或100μg至1g之劑量投與。在經由注射投與之情形下，其以每個成人每天約30μg至1g之劑量、100μg至500mg之劑量或100μg至300mg之劑量投與。在兩種情形下，一個劑量一次投與或分成數次投與。劑量可例如使用Simcyp®程式來模擬。
向哺乳動物(包括人類)投與本發明化合物不欲限於特定投與模式、劑量或給藥頻率。本發明涵蓋所有投與模式，包括經口、腹膜內、肌肉內、靜脈內、關節內、病變內、皮下或任何其他足以提供適於預防或治療SLE或狼瘡性腎炎之劑量的途徑。一或多種本發明化合物可以單一劑量或多個劑量投與哺乳動物。當投與多個劑量時，該等劑量可彼此分開例如數小時、一天、一週、一個月或一年。應瞭解，對於任何特定個體，特定劑量方案應根據個體需求及投與或監督投與包括本發明化合物之醫藥組合物之人的專業判斷隨時間調節。
對於臨床應用，本發明化合物一般可經靜脈內、皮下、肌肉內、經結腸、經鼻、腹膜內、經直腸、經頰或經口投與。含有至少一種適合用於人類或獸醫學之本發明化合物的組合物可以允許藉由合適途徑投與之形式提供。此等組合物可根據慣用方法，使用一或多種醫藥學上可接受之佐劑或賦形劑來製備。佐劑尤其包含稀釋劑、無菌水性介質及各種無毒有機溶劑。用於治療用途之可接受之載劑或稀釋劑為醫藥學領域中熟知的且描述於例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy(第20版)，A.R.Gennaro編，Lippincott Williams & Wilkins,2000,Philadelphia及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,J.Swarbrick及J.C.Boylan編，1988,1999,Marcel Dekker,New York中。該等組合物可以錠劑、丸劑、顆粒、散劑、水性溶液或懸浮液、可注射溶液、酏劑或糖漿之形式提供，且該等組合物可視情況含有一或多種選自包含甜味劑、調味劑、著色劑及穩定劑之群的試 劑以獲得醫藥學上可接受之製劑。
媒劑及媒劑中活性物質之含量的選擇一般根據產物之溶解性及化學特性、特定投與模式及欲在醫藥規範中觀察之條款來測定。例如，諸如乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣及磷酸二鈣之賦形劑及諸如澱粉、褐藻酸及某些與潤滑劑(例如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石)組合之複合矽酸鹽的崩解劑可用於製備錠劑。為製備膠囊，宜使用乳糖及高分子量聚乙二醇。當使用水性懸浮液時，其可含有促進懸浮之乳化劑。亦可使用稀釋劑，諸如蔗糖、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、氯仿或其混合物。
對於非經腸投與，使用本發明組合物於植物油(例如芝麻油、花生油或橄欖油)、水性有機溶液(例如水及丙二醇)、可注射有機酯(例如油酸乙酯)中之乳液、懸浮液或溶液或醫藥學上可接受之鹽的無菌水溶液。本發明組合物之鹽的溶液尤其適用於藉由肌肉內或皮下注射投與。包括該等鹽於純蒸餾水中之溶液的水溶液可用於靜脈內投與，其限制條件在於(i)其pH合適地經調節，(ii)其適當地經緩衝且以致與足量葡萄糖或氯化鈉等張，及(iii)其藉由加熱、照射或微過濾來滅菌。含有本發明化合物之合適組合物可溶解或懸浮於合適載劑中以用於噴霧器或懸浮液或溶液氣霧劑，或可吸收或吸附於合適固體載劑上以用於乾粉吸入器。用於直腸投與之固體組合物包括根據已知方法經調配且含有至少一種本發明化合物之栓劑。
欲用於治療性投與之本發明化合物的劑量調配物應為無菌的。滅菌容易藉由經由無菌膜(例如0.2微米膜)過濾或藉由其他習知方法實現。調配物典型地以凍乾形式或作為水溶液儲存。在一些實施例中，本發明組合物之pH例如可在包括3與包括11之間，可在包括5與包括9之間，或可在包括7與包括8之間。
雖然一種投與途徑為藉由經口劑量投與，但可使用其他投與方 法。例如，組合物可以多種劑量形式，諸如栓劑、植入之顆粒或小的圓柱體、氣霧劑、經口劑量調配物及表面調配物(諸如軟膏、滴劑及經皮貼片)經皮下、靜脈內、肌肉內、經結腸、經直腸或腹膜內投與。本發明實施例之化合物可併入成形物品中，諸如植入物，包括(但不限於)閥、支架、導管及假體，其可採用諸如合成聚合物或聚矽氧之惰性材料(例如Silastic®組合物、聚矽氧橡膠或其他市售聚合物)。該等聚合物可包括聚乙烯吡咯啶酮、哌喃共聚物、聚羥基-丙基-甲基丙烯醯胺-苯酚、聚羥基乙基-天冬醯胺-苯酚或聚氧化乙烯-經軟脂醯基殘基取代之聚離胺酸。此外，本發明化合物可偶合於一類適用於實現藥物之控制釋放的生物可降解聚合物，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸與聚乙醇酸之共聚物、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫哌喃、聚氰基丙烯酸酯及交聯或兩性水凝膠嵌段共聚物。
本發明化合物亦可以脂質體遞送系統，例如單層小微脂粒、單層大微脂粒及多層微脂粒之形式投與。脂質體可由多種脂質，諸如膽固醇、硬脂胺或磷脂醯膽鹼形成。本發明化合物亦可使用抗體、抗體片段、生長因子、激素或與化合物分子偶合之其他靶向部分來遞送(例如參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy，見上)，包括本發明實施例之化合物與血液組分之活體內結合。
III. 合成
提供一般及特定合成途徑，吾人發現該等途徑適用於製備本發明之實施例。熟習此項技術者可瞭解，此等程序之某些變化或修改亦可能導致合成本發明化合物。在一些情形中，「諸如」一詞用於列舉更通用化合物或結構之各種替代物。應瞭解，「諸如」不應解釋為限制性的且其涵義與「包括例如(但不限於)」一致。
某些條件為下文提供之特定實例所共有。微波加熱使用Biotage® Emrys Liberator或Initiator微波反應器進行。管柱層析使用Biotage® SP4急驟層析系統進行。溶劑移除使用Büchii旋轉蒸發器或Genevac®離心蒸發器進行。在400MHz下在Varian Unity®光譜儀上使用氘化溶劑記錄NMR譜。化學位移相對於殘餘質子化溶劑來報告。
薄層層析在經0.25mm矽膠層預塗佈之Whatman®玻璃板上使用各種比率之一或多種以下溶劑來進行：EtOAc、庚烷、二氯甲烷或MeOH。
分析型LC/MS關於多個實例在使用XBridgeTM C18 1.7μm 2.1×50mm管柱之Waters AcquityTM系統上進行。溶劑A及B分別為水w/0.1%甲酸及乙腈w/0.1%甲酸。5分鐘總方法時間，其中經4分鐘5% B至99% B，流速為0.3ml/min。質譜資料在Waters SQD上自100-2000amu以電噴霧陽離子模式獲得。
或者，在使用XBridgeTM C8 3.5μm 4.6×50mm管柱之Waters Autopurification系統上進行純度及質量確認。溶劑A及B分別為水w/0.1%甲酸及乙腈w/0.1%甲酸。6分鐘總方法時間，其中經5分鐘10% B至95% B，流速為2.5ml/min。質譜資料在Micromass ZQTM上自130-1000amu以電噴霧陽離子模式獲得。
製備型逆相LC/MS關於多個實例在使用XBridgeTM C8 5μm 19×100mm管柱之Waters Autopurification系統上進行。溶劑A及B分別為水w/0.1%甲酸及乙腈w/0.1%甲酸。12分鐘總方法時間，其中經10分鐘30% B至95% B，流速為20ml/min。質譜資料在Micromass ZQTM上自130-1000amu以電噴霧陽離子模式獲得。
外消旋化合物之製備型HPLC解析關於多個實例使用以下對掌性管柱之一來進行：Chiralpak® IA(5cm×50cm或2cm×25cm)、Chiralpak® AD(2cm×25cm)或Chiralcel® OD(2cm×25cm)。經純化化合物之對映異構體比率藉由HPLC分析在包含相同固定相之0.45 cm×25cm管柱(IA、AD或OD)上測定。
下文陳述用於製備本發明化合物之一般方法及實驗。在某些情形下，舉例描述特定化合物。然而，應瞭解在各情形中，一系列本發明化合物根據下文所述之流程及實驗製備。對於其中NMR及/或質譜資料可獲得之彼等化合物，資料提供於圖6中。
本文中使用以下縮寫：
定義：以下縮寫具有所指示之涵義：
AcOH：乙酸
anhyd：無水
aq.：水溶液
Bn：苯甲基
Boc：第三丁氧羰基
CSA：樟腦磺酸
d：天
DAMP：危險相關分子模式
DBU：1,8-重氮雙環[5.4.0]十一-7-烯
DCE：1,2-二氯乙烷
DCM：二氯甲烷
DIPEA：N,N-二異丙基乙胺
DMA：N,N-二甲基乙醯胺
DMAP：4-二甲基胺基吡啶
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DMSO：二甲亞碸
dsDNA：雙股DNA
EDC：1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽
ee：對映異構體過量
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
h：小時
HATU：六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)
HCl：鹽酸
HCQ：羥基氯喹
hep：正庚烷
HEPES：4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸
HPLC：高效液相層析
IFN：干擾素
IPA：異丙基醇或異丙醇
K2CO3：碳酸鉀
MeOH：甲醇
MgSO4：硫酸鎂(無水)
min：分鐘
MTBE：甲基第三丁醚
Na2CO3：碳酸鈉
Na2SO4：硫酸鈉(無水)
NaBH4：硼氫化鈉
NaCl：氯化鈉
NaH：60%氫化鈉分散於油中
NaHCO3：碳酸氫鈉
NaOH：氫氧化鈉
NBS：N-溴丁二醯亞胺
NH4Cl：氯化銨
NH4Cl：氯化銨
NH4OH：氫氧化銨
NMP：N-甲基吡咯啶酮
Ns：硝基苯磺醯基或鄰硝基苯磺醯基
℃：攝氏度
PAMP：病原體相關分子模式
PBMC：末梢血液單核細胞
PBS：磷酸鹽緩衝生理食鹽水
pDC：漿細胞樣樹突狀細胞
PhNTf2：N-苯基三氟甲烷磺醯亞胺
qPCR：定量聚合酶鏈反應
R848：雷西莫特(resiquimod)
rt：室溫
sat：飽和
SNAP：BIOTAGE®商標急驟層析筒
SOC：標準護理
ssRNA：單股RNA
T3P：丙基膦酸酐
tBuOK：第三丁醇鉀
TEA：三乙胺
TEMPO：2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基
Tf：三氟甲烷磺酸酯
TFA：三氟乙酸
THF：四氫呋喃
TLDA：Taqman®低密度陣列(Low Density Array)
TLR：Toll樣受體
TSA：對甲苯磺酸
一般合成方法：
化合物根據流程1-31中所展示之一般合成方法製備：
若干實例之製備使用關鍵中間物3，其可根據流程1中所描繪之途徑製備。市售5-溴喹啉-8甲醛1(Frédérieric de Montigny,Gilles Argouarch,Claude Lapinte,「New Route to Unsymmetrical 9,10-Disubstituted Ethynylanthracene Derivatives,」Synthesis,2006,293-298.)經鹽酸羥胺處理以提供肟2。2隨後在催化量之乙酸銅存在下轉化為相應腈3以提供本文所報告之關鍵中間物之一。中間物3用於藉由使用下文詳細描述之適當條件用適當芳族、雜芳族及飽和雜環化合物(諸如哌啶、哌嗪及嗎啉)置換5-溴喹啉-8-甲醛之5位而產生本文所報告之化合物。
用於產生關鍵中間物3之替代方法展示於流程2中，其中用於合成之第一步驟之三乙胺由乙酸鈉置換。
若干實例藉由如流程3中所描繪之一般縮合製程來製造，其中溴喹啉3與適當親核試劑4縮合形成5可為關鍵中間物或下文更詳細描述之最終化合物。
由化合物15代表之多個實例由高級中間物14製備，如流程4中所展示之一般方法所描繪。經適當保護之對掌性環氧化物6與烯丙基胺縮合以提供對掌性胺基醇7。在用甲磺酸鹽保護二級胺之後，所得中間物8經分子間環化以形成不飽和哌喃9。還原烯胺雙鍵以形成10，接著使甲磺醯基脫除保護基以提供9。使用或不使用鈀催化劑使11與溴化物3縮合(流程1或2)，提供12，之後使13脫除保護基，隨後活化所得醇，提供關鍵中間物14。經活化之14可容易藉由使用經適當取代之胺及縮合試劑轉化為下文所提供之多個實例以提供一般結構15之化合物。
流程4
用於製備一般結構10之替代方法描繪於流程5中。經保護之醇8之自由基環化可藉由用N-溴丁二醯亞胺處理而獲得以提供16。使用鹼消除溴基，提供烯醇17，其接著用矽烷還原以提供中間物10。
用於製備一般結構11之替代方法描繪於流程6中。以對掌性環氧起始材料6為起始物，在用Boc保護基保護二級胺之後形成醇18。使用水溶性DCC內酯化，提供19，其接著可使用烷基鋰(諸如甲基鋰)經烷基化以形成縮酮20及21之混合物。該縮酮混合物隨後經還原以形成嗎 啉化合物22(作為所需非對映異構體)及23之非對映異構體混合物，該混合物可容易藉由矽膠管柱層析分離。發現甲基嗎啉混合物之比率為4：1至9：1以有利於結構22。獲得後續、高級化合物之X射線晶體結構以確認化合物22之絕對立體化學。化合物22容易藉由用諸如TFA之酸脫除保護基、接著用鹼中和而轉化為11。
用於製備關鍵中間物11之第三種方法展示於流程7中。市售之經保護環氧化物6與氨水溶液縮合以提供胺基醇23，其又與對掌性氯丙酸酯24縮合以形成對映異構純醯胺25。使用諸如氫化鈉之強鹼進行醚形成，提供內醯胺26，其可藉由醯胺還原為環狀胺而轉化為中間物11。
流程7
用於製造流程3中通用結構5所涵蓋的實例及流程4中的化合物12之替代方法說明於流程8中。由市售來源(27及29)製備之起始材料28及30可容易在無機鹼存在下縮合形成31。酚系保護基經由還原性水解經移除以形成32，縮醛保護基用酸水解以形成醛33，且接著在催化性酸性縮合條件下形成雙環雜環34。34上之酚系羥基接著經活化以形成35，其隨後可與11縮合形成12，如流程4中所展示。化合物11可藉由其他親核試劑置換，如下文實例中所展示。
用於製備具有一般結構15之化合物的兩種替代方法使用流程9及 10中所描繪之製程。中間物13藉由形成三氟甲磺酸酯36，隨後在諸如碳酸鉀之鹼存在下用適當胺置換以形成所需標靶化合物15而活化，如流程9中所描繪。
以來自流程6之經Boc保護之對掌性嗎啉22為起始物，熟習此項技術者能夠藉由將經保護之醇轉化為疊氮化物中間物37而產生具有一般結構15之化合物的額外實例，如流程10中所展示。在還原疊氮化物、脫除保護基Boc-基團及與3縮合之後，37容易轉化為一級胺ER-884884。ER-884884同樣可藉由烷基化或醯化製程轉化為一般結構15所描繪之額外類似物。
化合物實例之替代組的製備藉由氧化關鍵中間物13以形成38，接著經由醯胺偶合條件形成該等實例以形成39而進行，如流程11中所展示。使用此一般方法製備一些實例將需要一或兩個額外步驟以提供一般結構40之所需標靶化合物。同樣，一般結構41所描繪之各種酯可容易由熟習此項技術者使用各種方法自38製造。
流程11
同樣，醚實例藉由兩種可能方法製備：(1)使用鹼及來自流程4之化合物11；或在適當鹼存在下使用具有酚或烷基醇之經活化醇14或36，置換烷基、烯基或芳基官能基上之經活化基團。兩種用以提供具有一般化學結構42之實例的方法均展示於流程12中。
關鍵中間物13亦可經氧化以形成醛43，接著與各種烷基及芳基偶合試劑縮合以提供實例44或46，如流程13中所描繪。所得產物可接著藉由氧化44以提供一般結構45之化合物或還原46以提供一般結構47之化合物(其中n=2)而轉化為額外實例。同樣，熟習此項技術者可藉由活化羥基，諸如形成三氟甲磺酸酯，接著使用數種可能之還原試劑還原以提供含有少了一個亞甲基之實例或47(其中n=1)而自中間物44產生額外實例。
流程13
最後一組實例藉由使用流程14製備。使用流程4中製備化合物13之相同合成方法，吾人可用1-胺基-3-丁烯62置換烯丙基胺來製備所需7員雜環68。68可接著經活化且接著與各種經取代胺縮合以便以如上文所描繪之數個流程中展示的類似方式產生額外類似物。
製備實例 化合物3-流程1
向5-溴喹啉-8-甲醛1(1.00g，4.24mmol)及鹽酸羥胺(1.177g， 16.94mmol)於乙腈(110mL)中之懸浮液中添加TEA(2.362mL，16.94mmol)，接著加熱至回流持續3小時，提供黃色懸浮液。完全反應完成物冷卻至rt，過濾沈澱物，且濾餅用乙腈(50mL)沖洗。粗固體經矽膠(10g)短墊用EtOAc(300mL)溶離來純化，提供呈黃色固體狀之醛肟2。
無水乙腈(180mL)中之醛肟2(1.001g，4.0mmol)及乙酸銅(II)單水合物(84.6mg，0.424mmol)在回流下攪拌12小時。完全反應物冷卻至rt，過濾且濾墊用H2O洗滌，提供棕色固體。粗固體經矽膠(約10g)短墊用(DCM 100mL)溶離來純化，濃縮且在真空中乾燥經溶離之產物之後，提供呈米白色固體狀之5-溴喹啉-8-甲腈3(0.783g，3.4mmol，經2個步驟79.3%產率)。參見：Frédérieric de Montigny,Gilles Argouarch,Claude Lapinte,Synthesis,2006,293。
化合物3-流程2
在15℃下向乙酸鈉三水合物(31.6g，0.232mol)於EtOH(0.498L)中之攪拌溶液中相繼添加5-溴喹啉-8-甲醛(49.84g，0.211mol)、鹽酸羥胺(15.55g，0.223mol)。所得混合物加熱至70℃持續3小時，之後反應物冷卻至35℃且接著用水(250mL)稀釋。混合物部分濃縮至約250mL，之後添加水(250mL)、2-甲氧基-2-甲基丙烷(120mL)及庚烷(120mL)，隨後混合物再濃縮至約250mL。所得漿料用水(250mL)稀釋且冷卻至0℃，之後添加含1M NaOH之水(211mL)且最終混合物劇烈攪拌10分鐘。過濾懸浮液，用水(498mL)沖洗且濾餅在30℃下乾燥18小時，提供呈棕褐色粉末狀之醛肟2(49.75g，0.198mol，93.9%產率)。
在15℃下向2(48.21g，0.192mol)於乙腈(386mL)中之攪拌懸浮液中相繼添加乙酸銅(II)(0.523g，2.9mmol)、乙酸(13.1mL，0.229mol)。所得混合物加熱至回流持續21小時，之後完全反應物冷卻至50℃。添加水 (0.39L)且混合物部分濃縮，接著用水(290mL)稀釋且冷卻至5℃。添加含1M NaOH之水(230mL)且繼續劇烈攪拌10分鐘。過濾懸浮液，濾餅用水(500mL)沖洗且乾燥，提供呈深灰色粉末狀之化合物3(42.80g，0.183mol，95.6%產率)。
合成ER-878952-流程3及15(方法1)
含3(200.2mg，0.86mmol)之NMP(1mL)及市售順-2,6二甲基嗎啉69(133.4mg，1.16mmol-代表流程3中之化合物4)在150℃下經微波處理持續1小時。完全反應物經過濾且分至數個小瓶中，用NMP稀釋且藉由HPLC(C18管柱，梯度10/90-95/5乙腈/含0.1% TFA之水，15min運行，t=8.5-9min)純化，濃縮且在真空中乾燥所需經組合之溶離份之後，生成ER-878952(180mg. 0.68mmol，79.1%產率)。
ER-880369(8.2mg，0.031mmol，48.4%產率)使用3(15mg，0.064mmol)及2-乙基嗎啉(22.2mg，0.191mmol)以與ER-878952類似之方式製造。未進行對映異構體之分離。
ER-885618(385.2mg，1.032mmol，60.7%產率)使用3(400mg，1.716mmol)及11(398.1mg，1.799mmol)以與ER-878952類似之方式製造。
合成化合物ER-878952(方法2，流程3及15)
向化合物3(12.00g，0.0515mol)於NMP(30.0mL)中之攪拌懸浮液中添加69(14.8g，0.129mol)，接著在120℃下加熱4小時。完全反應物冷卻至50℃，用IPA(30mL)、庚烷(60mL)稀釋且接著進一步冷 卻至0℃。30分鐘之後，沈澱物藉由過濾收集，用預冷凍(在0℃下)之IPA(18.0mL)/庚烷(36mL)混合物沖洗且在N2/真空下乾燥2小時，提供呈黃色粉末狀之ER-878952(11.00g)。濾液經濃縮，分配於EtOAc(120mL)與飽和NaHCO3水溶液(60mL)之間。分離有機層，用水(60mL)洗滌且通過預調節(庚烷-EtOAc 1：1)之矽膠，用EtOAc(120mL)溶離，接著濃縮。由此獲得之帶棕色固體懸浮於EtOAc(10mL)、庚烷(10mL)中且加熱至70℃且接著使其冷卻至20℃。沈澱物藉由過濾收集，用EtOAc(5.0mL)及庚烷(5.0mL)之混合物沖洗，接著在N2/真空下乾燥1小時，從而提供呈黃色粉末狀之額外ER-878952(0.649g)。總之，該製程提供ER-878952(11.64g，43.6mmol，89.6%產率)。
ER-879484(方法3，流程3及16)
向3(15mg，64.4mmol)及4-苯甲基-2-(氯甲基)嗎啉70(43.6mg，0.193mmol)於DMF(0.5mL)中之攪拌溶液中添加TEA(0.27uL，0.194mmol)。反應混合物在160℃下經微波處理持續1小時，之後完全反應物經C-18逆相製備型HPLC管柱(Water's X-Bridge C18 19 x 100mm管柱；用0-40%乙腈/含0.05% TFA之水的梯度溶離)直接純化。組合含有所需產物之溶離份，濃縮且在真空中乾燥，提供ER-879484(4.2mg，0.015mmol，22.7%產率)。使用對掌性HPLC管柱分離ER-879484(3.0mg，0.010mmol)之對映異構體，濃縮所需溶離份且在真空中乾燥之後，提供ER-879569(1.0mg，0.004mmol)及ER-879570(1.0mg，0.004mmol)。絕對立體化學未知，但任意指派。
ER-879739(12mg，0.047mmol，73.6%產率)使用3(15mg， 0.064mmol)及2-甲基嗎啉(19.5mg，0.195mmol)以與ER-879484類似之方式製造。未進行對映異構體之分離。
ER-880191(9.5mg，0.036mmol，23.7%產率)使用3(35mg，0.150mmol)及(2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉(741mg，6.434mmol)以與ER-879484類似之方式製造。亦分離順式異構體ER-878952(15.2mg，0.057mmol，37.9%產率)。TEA未用於此製備中。
衍生自ER-878952之額外實例：
ER-885160：ER-878952(85.6mg，0.320mmol)溶解於1,2-乙二醇(1mL)中，繼而添加氫氧化鉀(60mg，1.069mmol)。反應混合物在120℃下經微波處理持續10小時，之後其經過濾，接著直接注射至用於純化之C-18逆相製備型HPLC(Water's X-Bridge C18 19 x 100mm管柱，用10-100%乙腈/含0.05% TFA之水溶離)。所需溶離份濃縮至乾，溶解於MeOH(3mL)中且經碳酸鹽浸漬之矽膠管柱(Biotage Isolute SPE，Si-CO3，1g)溶離，用MeOH(3mL)洗滌，濃縮且在真空中乾燥，提供ER-885160(56.2mg，0.197mmol，61.6%產率)。
製備作為化合物15之實例的化合物ER-890963，流程4
化合物7：向22L反應器饋入(2R)-苯甲基2-環氧基丙醚(0.7692kg，4.684mol)，T內部18-19C。在18-19℃下添加烯丙基胺(3800mL，51mol)且所得混合物加熱至50℃。20小時之後，濃縮混合物，與MTBE(4L x 3)共沸，生成呈無色油狀之(R)-1-(烯丙基胺基)-3-(苯甲氧基)丙-2-醇7(約1037g，4.684mol，假定100%產率)。
化合物8：在10-11℃下向碳酸氫鈉(1180g，14.0mol)於水(7.2L)中之攪拌懸浮液中添加鄰硝基苯磺醯氯(1038g，4.684mol)於DCM(3100mL)中之溶液，繼而將所得兩相混合物溫至20℃。經3小時添加7(約1037g，假定4.684mol)於DCM(4100mL)中之溶液，同時維持T內部在20-23℃之間且繼續劇烈攪拌隔夜。混合物在攪拌下用水(4100 mL)稀釋，繼而分離各層。水層用MTBE(4100mL)萃取。經組合之有機層用正庚烷(4100mL)稀釋，依序用1.0M HCl(4700mL)、飽和NaHCO3(2.0kg)、水(4100mL)洗滌，濃縮且與MTBE(5200mL x 3)共沸至乾，在真空中乾燥3天之後提供呈褐綠色油狀之(R)-N-烯丙基-N-(3-(苯甲氧基)-2-羥基丙基)-2-硝基苯磺醯胺8(1.855kg，4.56mol，97%產率)。
化合物9：8(1.80kg，4.429mol)於DMA(5.40L)中之攪拌懸浮液加熱至40℃以實現完全溶解，接著冷卻至25℃，之後將混合物添加至含有乙酸銅(II)(0.145kg，0.797mol)之獨立反應器中，繼而用DMA(5.40L)沖洗原始容器。添加氯化鈀(II)(0.063kg，0.354mol)，繼而用氧氣(1巴)置換內部氛圍且溫至28-32℃持續3天。完全反應混合物分成相等的2個部分以有助於處理。各部分獨立地傾入0.1M HCl(23L)及MTBE(9.0L)之混合物中，同時控制T內部<25℃。分離各層，且用MTBE(9.0L及5.4L)萃取水層。組合所有有機層，依序用0.1M HCl(5.5L)、8% NaHCO3(5.9kg)、29% NaCl(6.3kg)洗滌。矽藻土545(270g)添加至有機層中，攪拌30分鐘，過濾，且濾餅用MTBE(2.7L)沖洗。組合所有濾液且濃縮。帶紅色的油狀物再溶解於DCM(3.6L)中且用1,3,5-三氮雜環己烷-2,4,6-三硫酮(79g kg，0.44mol)在25℃下處理1小時。混合物用MTBE(18L)稀釋且經矽藻土545(270g)過濾。反應器及濾餅用MTBE(3.6L)沖洗且組合之濾液經濃縮，生成呈黃色油狀之(R)-2-((苯甲氧基)甲基)-6-甲基-4-((2-硝基苯基)磺醯基)-3,4-二氫-2H-1,4-噁嗪9(1748g，4.322mol，97.6%產率)。
化合物10：將9(1748g，4.322mol)於DCM(3.5L)中之攪拌懸浮液加熱至33-35℃，直至獲得自由流動懸浮液，之後將混合物冷卻至18-20℃。在攪拌下將獨立反應器中含TFA(1.67L，21.6mol)之DCM(2.62L)冷卻至5℃，之後在維持溫度在5-6℃下之同時添加三乙基矽 烷(1.04L，6.48mol)，繼而冷卻至-5℃。在維持溫度在-5與-3℃之間的同時經1.5小時將9於DCM中之懸浮液緩慢添加至主反應器中，繼而在-5至-3℃下繼續攪拌4小時。完全反應物用預冷卻之正庚烷(8.74L，-10℃)稀釋，接著傾入預冷卻之NaOH溶液(NaOH：890g，22.3mol於水：8.7L中，5℃)中，同時控制T內部<15℃(經1小時)，繼而用MTBE(3.5L)沖洗反應器。混合物用MTBE(5.2L)稀釋且分離各層。有機層依序用水(8.7L)、含30wt% NaCl(3.5kg)之水、水(5.2L)洗滌，用矽藻土545(175g)處理且過濾。處理容器及濾餅用MTBE(1.75L)沖洗且經組合之濾液在真空下濃縮至約3.5L，與正庚烷(8.7L)共沸且濃縮至約5L。褐色沈澱物藉由過濾收集，用正庚烷(3.5L)沖洗且在N2/真空下乾燥1小時。1.65kg所得固體與自另一批次獲得之353g固體組合且懸浮於正庚烷/EtOAc 1：1(8.0L)中。混合物加熱至61-63℃以實現完全溶解，經1小時冷卻至23-25℃，用庚烷(4L)稀釋且進一步經30分鐘冷卻至10-12℃。在此溫度下繼續攪拌30分鐘。淺褐色沈澱物藉由過濾收集，依序用正庚烷/EtOAc 6：1(2L)及正庚烷(4L)沖洗，繼而在N2/真空下乾燥隔夜，且接著在35℃下經真空烘箱乾燥2天，生成呈褐色固體狀之(2R,6R)-2-((苯甲氧基)甲基)-6-甲基-4-((2-硝基苯基)磺醯基)嗎啉10(1616g，3.98mol，自8經2個步驟74%產率)。
次要產物：藉由純化10母液分離之(2R,6S)-2-((苯甲氧基)甲基)-6-甲基-4-((2-硝基苯基)-磺醯基)嗎啉71(非對映異構體)。
化合物11：向1.0M t-BuOK於THF(0.650L，0.650mol)中之攪拌 溶液中。在冷卻至5℃之THF(0.310L)中添加苯硫酚(63.66mL，0.620mol)，同時維持<10℃。混合物在10℃下攪拌30分鐘，接著溫至15℃持續1小時，之後添加10(240.00g，590.5mmol)於THF(0.60L)中之溶液，同時維持溫度15-20℃且攪拌2小時。完全反應物用1.0M HCl(1.30L)於正庚烷(3.60L，先前冷卻至10℃)中之混合物緩慢淬滅，同時維持反應混合物<15℃。所得混合物劇烈攪拌10分鐘，繼而分離各層。有機層用水(0.24L)萃取，同時用正庚烷(0.24L)沖洗。組合所有水層且用正庚烷(3.60L)洗滌，繼而在攪拌下添加NaCl(240g)。用5.0M NaOH(165mL)使水相混合物呈鹼性，繼而用DCM(各3.60L及2.40L)萃取兩次。經組合之有機層用含20wt% NaCl之水(1400g)洗滌，濃縮，與MTBE(1400mL)共沸，用MTBE(960mL)再稀釋且經玻璃過濾器過濾。濃縮濾液，生成呈帶棕色澄清油狀物之(2R,6R)-2-((苯甲氧基)甲基)-6-甲基嗎啉11，其無需進一步純化即用於後續反應。
化合物12：向3(137.6g，0.591mol)於DMA(260mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA(308mL，1.77mol)，繼而添加11(130.67g，0.5905mol)於DMA(260ml)中之溶液，用DMA(130mL)沖洗。反應混合物在125-130℃下加熱2小時。完全反應混合物冷卻至30℃且用EtOAc(1.96L)及水(0.65L)稀釋，之後在劇烈攪拌下將其傾入水(2.61L)中。所得混合物經矽藻土545墊(260g)過濾且分離各層。水層用EtOAc(1.31L)萃取，繼而組合有機層，用5% NaCl(1.0kg，每一次)洗滌兩次且濃縮，生成黑色固體。固體溶解於DCM(1L)中，用正庚烷(520mL)稀釋，繼而添加矽膠(196g)及MgSO4(130g)。所得漿液在20℃下攪拌30分鐘，過濾且用乙酸異丙酯(2.09L)溶離。濃縮經組合之濾液且所得帶棕色固體懸浮於EtOAc(196mL)及正庚烷(523mL)之混合物中。混合物加熱至70℃，繼而冷卻至室溫且攪拌隔夜。沈澱物藉由過濾收集，用EtOAc/正庚烷3：8之混合物(220mL)洗滌，且在真空下乾 燥，提供呈褐色粉末狀之5-((2R,6R)-2-((苯甲氧基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈12(178.44g，0.478mol，80%產率)。
化合物13：在rt下，向12(167.3g，0.45mol)於乙腈(500mL)中之攪拌懸浮液中添加碘化三甲基矽烷(82.9mL，0.582mol)。所得混合物在70℃下加熱2小時，之後將其冷卻至rt，用水(167g)緩慢淬滅且在25-30℃下攪拌1小時。反應混合物冷卻至15℃，繼而添加28%氫氧化銨水溶液(500g)，之後在rt下攪拌反應物隔夜。混合物經部分濃縮且接著用水(0.5L)、MTBE(0.04L)及正庚烷(0.3L)稀釋，繼而冷卻至0-5℃。沈澱物藉由過濾收集且相繼用預冷卻之水(500ml)、正庚烷/MTBE 7：1(400ml)沖洗，繼而在真空下(40℃)乾燥隔夜，生成呈褐色粉末狀之5-((2R,6R)-2-(羥基甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈13或ER-885493(127.2g，0.45mol，100%產率)。
化合物14：在rt下，向13(24.8g，0.0875mol)於DCM(200mL)中之攪拌溶液中逐份添加對甲苯磺醯氯(17.95g，94.17mmol)，繼而添加TEA(24.60mL，0.1765mol)。將反應物攪拌3小時，之後完全反應物用水(200mL)淬滅。分離之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，生成帶棕色焦油。粗產物經矽膠(SNAP 340 x 2g，用庚烷/EtOAc=5/1至3/1溶離，TLC庚烷/EtOAc=3/1，rf=0.6)純化，濃縮所需溶離份且在真空中乾燥之後，提供呈黃色粉末狀之4-甲基苯磺酸((2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲酯14(34.98g. 79.95mmol，84.9%產率)。
化合物15作為經Boc保護之ER-890963：在rt下經5分鐘時期向14(13.9g，31.77mmol)及TEA(8.86mL，63.541mmol)於DMA(89mL)中之溶液中逐滴添加市售(S)-2-乙基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(7.49g，34.95mmol)。反應混合物在110℃下攪拌12小時至完成，之後將反應物冷卻至rt。反應物經濃縮以移除DMA，繼而用DCM(30mL)稀釋。 所得有機溶液用水(各30mL)、鹽水(30mL)洗滌兩次，且經MgSO4乾燥。粗物質經過濾，在真空中濃縮，且經矽膠(SNAP 340g，用10%-30% EtOAc/庚烯溶離，TLC庚烷/EtOAc=3/1，rt=0.6)純化，濃縮經組合之所需溶離份且在真空中乾燥之後，生成呈黃色粉末狀之5-((2S,6R)-2-(((S)-4-(3,3-二甲基丁醯基)-3-乙基哌嗪-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈或經Boc保護之ER-890963(12.27g，24.15mmol，76%產率)。
ER-890963或化合物15：
在rt下，經Boc保護之ER-890963(23.55g，49.10mmol)在攪拌下相繼溶解於DCM(50mL)、TFA(50mL)中。反應物在rt下攪拌4小時，之後完全反應物在真空中濃縮。在20℃下，粗暗橙色材料在攪拌下溶解於DCM(50mL)中且藉由添加飽和NaHCO3水溶液而中和，直至溶液變為pH 5-6。分離之水層用DCM(各50mL)萃取兩次，之後經合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮至乾。粗殘餘物自DCM/iPrOH/庚烷/Et2O=1/1/1/1結晶，提供呈黃色粉末狀之ER-890963(17.89g，47.14mmol，96%產率)。
ER-886604(7.8mg，0.021mmol，73%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及1-胺基-4-甲基苯(0.030mL，0.290mmol)為起始物使用微波在180℃下持續15分鐘而製備。ER-886604藉由逆相HPLC(Water's X-Bridge C18 19 x 100mm管柱，用10%乙腈/含0.05% TFA之水溶離)純化。產物溶離份經組合且濃縮至乾，繼而在MeOH(1mL)中稀釋，通過鹼性矽膠插塞(Biotage SiCO3，1g，用MeOH(1mL)溶離)，濃縮且在真空中乾燥。不需要Boc保護基脫除。
ER-886608(8.2mg，0.019mmol，67%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及5-胺基-1,2-二甲基苯并 咪唑二鹽酸鹽(30mg，0.128mmol)連同TEA(0.040mL，0.290mmol)為起始物來製備。
ER-886609(7.4mg，0.017mmol，59%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及5-胺基-1-乙基-2-甲基苯并咪唑(30mg，0.171mmol)為起始物來製備。
ER-886611(9.2mg，0.027mmol，88%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及1-胺基環己烷(30mg，0.171mmol)為起始物來製備。
ER-886787(4.5mg，0.012mmol，43.9%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及2-胺基嘧啶(24.7mg，0.263mmol)為起始物來製備。
ER-886788(5.2mg，0.014mmol，51%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及2-胺基吡啶(24.4mg，0.263mmol)為起始物來製備。
ER-886789(4.5mg，0.012mmol，42%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及2-胺基-6-甲基吡啶(28.1mg，0.263mmol)為起始物來製備。
ER-886790(4.6mg，0.012mmol，43%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及2-胺基-5-甲基吡啶(28.1mg，0.263mmol)為起始物來製備。
ER-886814(4.2mg，0.012mmol，40.4%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及D-脯胺醇(26.2mg，0.263mmol)為起始物來製備。
ER-886815(4.0mg，0.011mmol，38.2%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及2,2-二甲基吡咯啶(14.2mg，0.145mmol)為起始物來製備。
ER-886816(6.0mg，0.016mmol，60%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及2-異丙基吡咯啶(29.4mg，0.263mmol)為起始物來製備。
ER-886817(4.2mg，0.012mmol，62%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及(R)-2-甲基吡咯啶(22.1mg，0.263mmol)為起始物來製備。
ER-886818(4.2mg，0.010mmol，35.2%產率)藉由關於ER-890604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及(S)3-苯基吡咯啶(38.2mg，0.263mmol)為起始物來製備。
ER-886819(5.2mg，0.015mmol，52%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及(R)-3-甲基吡咯啶(22.1mg，0.263mmol)為起始物來製備。
ER-886820(6.2mg，0.018mmol，62%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及(S)-3-羥基吡咯啶(22.6mg，0.263mmol)為起始物來製備。
ER-886853(6.2mg，0.017mmol，58%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及2-胺基-4-甲基吡啶(28.1mg，0.263mmol)為起始物來製備。
ER-886854(2.9mg，0.007mmol，25%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及鹽酸3-苯基吡咯啶(47.7mg，0.263mmol)為起始物來製備。
ER-886855(4.9mg，0.013mmol，44%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及2-胺基-5-甲氧基吡啶(32.2mg，0.263mmol)為起始物來製備。
ER-886856(7.8mg，0.022mmol，78%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及(S)-2-甲基吡咯啶(22.1 mg，0.263mmol)為起始物來製備。
ER-886857(5.6mg，0.015mmol，54%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及2,5-二甲基吡咯啶(25.7mg，0.263mmol)為起始物來製備。
ER-886858(3.6mg，0.009mmol，32%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及2-胺基-4-甲氧基吡啶(32.2mg，0.263mmol)為起始物來製備。
ER-886859(2mg，0.005mmol，20%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及2-胺基-6-甲氧基吡啶(32.2mg，0.263mmol)為起始物來製備。
ER-886860(2.5mg，0.006mmol，21%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及5-胺基-1-苯基吡唑(41.3mg，0.263mmol)為起始物來製備。
ER-886866(8.2mg，0.022mmol，78%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及L-脯胺醇(22.1mg，0.263mmol)為起始物來製備。
ER-886867(4.5mg，0.013mmol，45%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及(R)-3-羥基吡咯啶(22.6mg，0.263mmol)為起始物來製備。
ER-886868(6.5mg，0.019mmol，65%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及(S)-3-甲基吡咯啶(22.1mg，0.263mmol)為起始物來製備。
ER-886869(5.3mg，0.015mmol，51%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及3,3-二甲基吡咯啶(25.7mg，0.263mmol)為起始物來製備。
ER-886948(6.2mg，0.016mmol，56%產率)藉由關於ER-886604 所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及2-胺基-3-甲氧基吡啶(32.2mg，0.263mmol)為起始物來製備。
ER-886949(4.8mg，0.013mmol，46%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及(R)-3-羥基哌啶(26.2mg，0.263mmol)為起始物來製備。
ER-886950(5.0mg，0.013mmol，46%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及(R,S)-2,6-二甲基哌啶(29.4mg，0.263mmol)為起始物來製備。
ER-886951(3.2mg，0.009mmol，31%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及(S)-3-羥基哌啶(26.2mg，0.263mmol)為起始物來製備。
ER-886953(5.8mg，0.016mmol，55%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及4-羥基吡啶(26.2mg，0.263mmol)為起始物來製備。
ER-886955(7.5mg，0.020mmol，69%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及2-羥基甲基吡啶(29.9mg，0.263mmol)為起始物來製備。
ER-887137(4.5mg，0.012mmol，42%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及2,3二甲基哌嗪(29.6mg，0.263mmol)為起始物來製備。
ER-887138(5.9mg，0.016mmol，57%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及3-胺基吡啶(24.4mg，0.263mmol)為起始物來製備。
ER-887139(6.5mg，0.018mmol，63%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及3-胺基吡啶(24.4mg，0.263mmol)為起始物來製備。
ER-887141(5.2mg，0.014mmol，50%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及4-甲基哌啶(25.7mg，0.263mmol)為起始物來製備。
ER-887142(4.5mg，0.012mmol，41%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及4,4-二氟哌啶(31.4mg，0.263mmol)為起始物來製備。
ER-887143(4.7mg，0.011mmol，38%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及4-苯基哌啶(41.8mg，0.263mmol)為起始物來製備。
ER-887144(6.2mg，0.017mmol，59%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及4-氟哌啶(26.8mg，0.263mmol)為起始物來製備。
ER-887145(6.5mg，0.019mmol，65%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及1-胺基環戊烷(22.1mg，0.263mmol)為起始物來製備。
ER-887146(7mg，0.018mmol，60%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及1-胺基-3-甲基環己烷(29.4mg，0.263mmol)為起始物來製備。
ER-887177(5.3mg，0.014mmol，49%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及2-胺基-3-甲基吡啶(20mg，0.145mmol)為起始物來製備。
ER-887253(10.2mg，0.016mmol，60%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(20mg，0.046mmol)及哌嗪(40mg，0.460mmol)為起始物來製備。
ER-887442(6.2mg，0.016mmol，59%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.2mg，0.028mmol)及1-胺基-4-甲基環己烷 (30mg，0.265mmol)為起始物來製備。
ER-887443(4.5mg，0.013mmol，47%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及1-胺基-環丁烷(10mg，0.141mmol)為起始物來製備。
ER-887444(7.7mg，0.020mmol，70.7%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及1-胺基-環庚烷(20mg，0.177mmol)為起始物來製備。
ER-887526(6.2mg，0.016mmol，57%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及1-胺基-4-羥基環己烷(30mg，0.260mmol)為起始物來製備。
ER-887528(5.4mg，0.015mmol，51.2%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及1-胺基-2-羥基環戊烷(30mg，0.297mmol)為起始物來製備。
ER-887539(5.3mg，0.014mmol，49%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及1-胺基-2-甲基環己烷(30mg，0.265mmol)為起始物來製備。
ER-887538(6.5mg，0.014mmol，51.8%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及2-胺基-5-苯基吡啶(50mg，0.294mmol)為起始物來製備。
ER-887540(6.1mg，0.014mmol，49%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及2-胺基-3-苯基吡啶(50mg，0.294mmol)為起始物來製備。
ER-887586(6.2mg，0.017mmol，59%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及(S,R)-1-胺基-2-羥基吡咯啶(10mg，0.099mmol)為起始物來製備。
ER-887587(7.5mg，0.019mmol，65%產率)藉由關於ER-886604 所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及2-胺基-3-乙氧基吡啶(40mg，0.290mmol)為起始物來製備。
ER-887588(5.6mg，0.013mmol，45%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及4-胺基-2-苯基吡啶(20mg，0.118mmol)為起始物來製備。
ER-887589(2.4mg，0.006mmol，19%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及2-胺基-6-苯基吡啶(20mg，0.118mmol)為起始物來製備。
ER-887722(3.5mg，0.009mmol，32%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及5-甲基哌嗪-2-酮(20mg，0.175mmol)為起始物來製備。
ER-887723(6.2mg，0.017mmol，59%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及1-N-甲基哌嗪(10mg，0.100mmol)為起始物來製備。
ER-887724(6.2mg，0.016mmol，55%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及1-N-丙基哌嗪(40mg，0.138mmol)為起始物來製備。
ER-887725(7.2mg，0.018mmol，64%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及4-(二甲基胺基)-哌啶(20mg，0.156mmol)為起始物來製備。
ER-887927(10.2mg，0.024mmol，82.3%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及1,4'-聯哌啶(20mg，0.119mmol)為起始物來製備。
ER-887928(3.2mg，0.009mmol，31%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及(R)-哌啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(30mg，0.150mmol)為起始物來製備。
ER-888070(4.5mg，0.012mmol，43%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(30mg，0.150mmol)為起始物來製備。
ER-888202(6.2mg，0.018mmol，62%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及哌啶(0.034mL，0.348mmol)為起始物來製備。
ER-888203(7.2mg，0.020mmol，58%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(15.5mg，0.035mmol)及嗎啉(0.030mL，0.350mmol)為起始物來製備。
ER-888204(6.2mg，0.016mmol，57%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉(0.070mL，0.580mmol)為起始物來製備。
ER-888205(4.6mg，0.012mmol，41%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及((2R,6R)-6-甲基嗎啉-2-基)甲醇或ER-885491(40mg，0.305mmol)為起始物來製備。
ER-885491：向11(890.2mg，4.023mmol)於MeOH(8mL)中之攪拌懸浮液中添加5%鈀/碳(270mg)，之後混合物用H2氣體吹掃3次，其中各充氣之間抽真空。反應物在H2氛圍下在40℃下攪拌8小時。不完全反應物在真空下相繼使用N2氣體吹掃、5%鈀/碳(100mg)及2滴濃HCl而脫氣，之後將反應物置於如上文所述之H2氛圍下在40℃下持續4小時。完全反應物用N2氣體吹掃，繼而經矽藻土545過濾，用MeOH(5mL)溶離，濃縮且在真空中乾燥。粗產物ER-885491(378.2mg，2.883mmol，71.7%產率)不經進一步純化即用於前述步驟中。
ER-888285(8.6mg，0.020mmol，59%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(15mg，0.034mmol)及N-(2-吡啶基)哌嗪(30mg，0.184mmol)為起始物來製備。
ER-888286(10.2mg，0.020mmol，71.3%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(14.6mg，0.033mmol)及N-(4-吡啶基)哌嗪(30mg，0.184mmol)為起始物來製備。
ER-888288(7.2mg，0.016mmol，52%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(15mg，0.034mmol)及N-(哌啶-4-基)乙醯胺(20mg，0.141mmol)為起始物來製備。藉由先前所述之程序形成HCl鹽。
ER-888289(16.2mg，0.039mmol，21.6%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(80mg，0.183mmol)及1,8-啶-2-胺(100mg，0.689mmol)為起始物來製備。
ER-888320(5.8mg，0.015mmol，42%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(15.5mg，0.035mmol)及哌啶-4-甲醯胺(20mg，0.156mmol)為起始物來製備。
ER-888321(6.2mg，0.013mmol，37%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(15.5mg，0.035mmol)及N-(哌啶-4-基)苯甲醯胺(40mg，0.196mmol)為起始物來製備。
ER-888322(10.5mg，0.027mmol，75.3%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(15.5mg，0.035mmol)及1-異丙基哌嗪(20mg，0.156mmol)為起始物來製備。
ER-888330(4.2mg，0.011mmol，30%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(15.5mg，0.035mmol)及哌嗪-1-甲醯胺(20mg，0.155mmol)為起始物來製備。
ER-888479(7.6mg，0.018mmol，51%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(15mg，0.034mmol)及4-環己基哌啶(30mg，0.179mmol)為起始物來製備。
ER-888480(8.3mg，0.020mmol，58%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(15mg，0.034mmol)及4-(吡咯啶-1-基)哌啶(30 mg，0.194mmol)為起始物來製備。
ER-888838(6.2mg，0.015mmol，45%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(15mg，0.034mmol)及3,5-二甲基吡啶-2,6-二胺(20mg，0.146mmol)為起始物來製備。
ER-888977(1.2mg，0.003mmol，11%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(28.8mg，0.259mmol)為起始物來製備。
ER-889448(8.2mg，0.022mmol，63%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(15mg，0.034mmol)及1-乙基哌嗪(0.020mL，0.136mmol)為起始物來製備。
ER-889469(6.5mg，0.018mmol，52%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(15mg，0.034mmol)及1-(氮雜環丁烷-3-基)吡咯啶(20mg，0.158mmol)為起始物來製備。
ER-889470(7.2mg，0.017mmol，48%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(15mg，0.034mmol)及1-(氮雜環丁烷-3-基)哌啶(20mg，0.158mmol)為起始物來製備。
ER-889557(7.7mg，0.020mmol，58.6%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(15mg，0.034mmol)及哌啶-4-基甲醇(20mg，0.174mmol)為起始物來製備。
ER-889571(3.2mg，0.008mmol，23%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(15mg，0.034mmol)及(R)-1,3'-聯吡咯啶(20mg，0.143mmol)為起始物來製備。
ER-889572(1.1mg，0.003mmol，7.7%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(15mg，0.034mmol)及(R)-1-(吡咯啶-3-基)哌啶(20mg，0.130mmol)為起始物來製備。
ER-889601(6.7mg，0.018mmol，51%產率)藉由關於ER-886604 所述之類似方法以14(15mg，0.034mmol)及1-甲基-1,4-二氮雜環庚烷(20mg，0.175mmol)為起始物來製備。
ER-889602(10.2mg，0.022mmol，65.3%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(15mg，0.034mmol)及苯基(哌嗪-1-基)甲酮(30mg，0.158mmol)為起始物來製備。
ER-891084(7.2mg，0.016mmol，47%產率)藉由關於ER-886608所述之類似方法以14(15mg，0.034mmol)及1-(哌啶-4-基)氮雜環庚烷(30mg，0.165mmol)為起始物來製備。
ER-890108(15.2mg，0.036mmol，58.6%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(27mg，0.062mmol)及1-(氮雜環丁烷-3-基)-4-甲基哌嗪(90.2mg，0.581mmol)為起始物來製備。三乙胺(0.008mL，0.062mmol)亦添加至反應中。
ER-890112(296.5mg，0.683mmol，74.7%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(400.6mg，0.916mmol)及4,4'-聯哌啶(290mg，1.723mmol)為起始物來製備。
ER-894472(53.9mg，0.143mmol，25%產率)及ER-894473(51.2mg，0.135mmol，23.6%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(250mg，0.571mmol)及5-甲基哌嗪-2-酮(78.3mg，0.686mmol)為起始物來製備。各非對映異構體甲基之立體化學任意經指派。
ER-886507(4.2mg，0.013mmol，51.9%產率)藉由關於ER-886604所述之類似方法以14(10.6mg，0.024mmol)及吡咯啶(0.022mL，0.257mmol)為起始物使用甲苯(1mL)替代DMA作為溶劑來製備。不需要Boc保護基脫除。
ER-886508(3.3mg，0.010mmol，38.9%產率)藉由關於ER-890507所述之類似方法以14(10.8mg，0.025mmol)及N,N-二乙胺(0.027mL，0.262mmol)為起始物來製備。
ER-886509(4.8mg，0.013mmol，44.9%產率)藉由關於ER-890507所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及苯甲胺(0.028mL，0.263mmol)為起始物來製備。
ER-886601(6.6mg，0.018mmol，64.2%產率)藉由關於ER-890507所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及苯胺(0.008mL，0.087mmol)為起始物來製備。
ER-886602(6.4mg，0.017mmol，60.1%產率)藉由關於ER-890507所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及1-胺基-3-甲基苯(0.028mL，0.263mmol)為起始物來製備。
ER-887104(2.1mg，0.005mmol，17.9%產率)藉由關於ER-890507所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及(S)-2-(三氟甲基)吡咯啶(36.1mg，0.260mmol)為起始物來製備。
ER-886603(7.6mg，0.020mmol，71%產率)藉由關於ER-890507所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及1-胺基-2-甲基苯(0.030mL，0.290mmol)為起始物使用NMP(1mL)替代甲苯作為溶劑來製備。
ER-886957(4.7mg，0.013mmol，45%產率)藉由關於ER-886507所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及2-甲基哌啶(25.7mg，0.263mmol)為起始物來製備。
ER-886958(6.2mg，0.016mmol，57%產率)藉由關於ER-886507所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及2-乙基哌啶(29.3mg，0.263mmol)為起始物來製備。
ER-887139(2.1mg，0.005mmol，18%產率)藉由關於ER-886507所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及(S)-2-三氟甲基吡咯啶(36.1mg，0.263mmol)為起始物來製備。
ER-887252(2.6mg，0.006mmol，21%產率)藉由關於ER-886507 所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及2-胺基-4-苯基吡啶(20mg，0.145mmol)為起始物來製備。
ER-887258(4.2mg，0.010mmol，34%產率)藉由關於ER-886507所述之類似方法以甲苯(0.5mL)中之14(12.5mg，0.029mmol)及N-苯基哌嗪(0.040mL，0.290mmol)為起始物來製備。
ER-887259(3.2mg，0.009mmol，30%產率)藉由關於ER-886507所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及2,6-二甲基吡啶(30mg，0.290mmol)為起始物來製備。
ER-887260(3.3mg，0.009mmol，30.1%產率)藉由關於ER-886507所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及(S,S)-2,5-二甲基哌嗪(29.6mg，0.263mmol)為起始物來製備。
ER-887261(4.2mg，0.011mmol，39%產率)藉由關於ER-886507所述之類似方法以14(12mg，0.027mmol)及N-乙醯基哌嗪(40mg，0.274mmol)為起始物來製備。
ER-887262(2.4mg，0.006mmol，22%產率)藉由關於ER-886507所述之類似方法以14(12.5mg，0.029mmol)及4-(R)-羥基-2-(S)-羥基甲基吡咯啶(30.4mg，0.263mmol)為起始物來製備。
ER-887268(9.3mg，0.017mmol，10%產率)藉由關於ER-886608所述之類似方法以14(50mg，0.114mmol)及(R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(100mg，0.570mmol)為起始物使用甲苯(1mL)來製備。如上文關於經Boc保護之ER-890963所述需要Boc保護基脫除。ER-887268藉由逆相HPLC(Water's X-Bridge C18 19 x 100mm管柱，用10-40%乙腈/含0.05% TFA之水溶離)純化，繼而如關於ER-886608所述進行中和。
ER-887269(6.2mg，0.025mmol，21.4%產率)藉由關於ER-887268所述之類似方法以14(51.8mg，0.118mmol)及(R)-2-甲基哌嗪- 1-甲酸第三丁酯(100mg，0.570mmol)為起始物來製備。
ER-887270(12.2mg，0.033mmol，30%產率)藉由關於ER-887268所述之類似方法以14(50mg，0.114mmol)及(S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(200mg，1.14mmol)為起始物來製備。
ER-887271(2.3mg，0.006mmol，5.5%產率)藉由關於ER-887268所述之類似方法以14(48.2mg，0.110mmol)及(R,R)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯鹽酸鹽(100mg，0.399mmol)及DIPEA(0.10mL，0.55mmol)為起始物來製備。
ER-887272(3.2mg，0.008mmol，7.1%產率)藉由關於ER-887268所述之類似方法以14(52.7mg，0.120mmol)及(S,R)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(100mg，0.467mmol)為起始物來製備。
ER-890119(256.2mg，0.630mmol，58.6%產率)藉由關於ER-890963所述之類似方法以14(450mg，1.029mmol)及4-(氮雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(314.2mg，1.302mmol)為起始物來製備。
三乙胺(0.172mL，1.23mmol)亦添加至反應中。二噁烷(2mL)替代DMA使用。需要用TFA脫除保護基Boc-基團，繼而如先前所述進行最終產物之中和。
ER-892253(152.3mg，0.362mmol，4.0%總體產率)藉由關於ER-890119所述之類似方法以14(4.0g，9.1mmol)及(1-(氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(2.52g，9.9mmol)為起始物來製備。
ER-888605(7.6mg，0.017mmol，5.0%產率)藉由關於ER-890119所述之類似方法以14(150mg，0.343mmol)及[1,4'-聯哌啶]-2-酮鹽酸鹽(82.5mg，0.377mmol)為起始物來製備。不需要Boc-基團脫除。
ER-888605(7.6mg，0.017mmol，5.0%產率)藉由關於ER- 890119所述之類似方法以14(150mg，0.343mmol)及[1,4'-聯哌啶]-2-酮鹽酸鹽(82.5mg，0.377mmol)為起始物來製備。不需要Boc-基團脫除。
ER-890093(15.2mg，0.035mmol，45.4%產率)藉由關於ER-890119所述之類似方法以14(33.6mg，0.077mmol)及4-(哌啶-4-基)嗎啉(52mg，0.305mmol)為起始物來製備。不需要Boc-基團脫除。
ER-890104(569mg，1.06mmol，42.6%產率)藉由關於ER-890119所述之類似方法以14(1.08g，2.5mmol)及4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.00g，3.7mmol)為起始物來製備。如上文所述進行ER-890104(21mg，0.039mmol)之Boc-基團脫除，提供ER-890106(12.4mg，0.029mmol，73.2%產率)。
ER-890105(65mg，0.122mmol，11.3%產率)藉由關於ER-890119所述之類似方法以14(1.08g，2.5mmol)及4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.00g，3.7mmol)為起始物來製備。DIPEA(0.65mL，3.7mmol)亦添加至反應混合物中。如上文所述進行ER-890105(60mg，0.112mmol)之Boc-基團脫除，提供ER-890107(11.3mg，0.026mmol，23.2%產率)。
ER-890311(4.5mg，0.011mmol，31%產率)藉由關於ER-886608所述之類似方法以14(15mg，0.034mmol)及(S)-1-(吡咯啶-3-基)哌啶二鹽酸鹽(30mg，0.108mmol)為起始物，用乙腈(1mL)置換DMA來製備。三乙胺(0.014mL，0.102mmol)亦添加至反應中。根據先前所述之方法製造產物之二鹽酸鹽。
ER-890342(41.3mg，0.101mmol，11%產率)藉由關於ER-890311所述之類似方法以14(150.2mg，0.916mmol)及4-(氮雜環丁烷-3-基)嗎啉(221.6mg，1.030mmol)為起始物來製備。
ER-890343(25.2mg，0.062mmol，77.2%產率產率)藉由關於 ER-890311所述之類似方法以14(35.2mg，0.080mmol)及1-(氮雜環丁烷-3-基)-4-甲基哌嗪(40.3mg，0.0201mmol)為起始物來製備。
ER-890344(21.4mg，0.059mmol，73.8%產率)藉由關於ER-890311所述之類似方法以14(35.2mg，0.080mmol)及(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(28.2mg，0.201mmol)為起始物來製備。用TFA脫除Boc-基團，繼而進行中和。
ER-890963(685.2mg，1.806mmol，86%產率)藉由關於ER-890344所述之類似方法以14(919mg，2.101mmol)及(S)-2-乙基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(500mg，2.333mmol)為起始物來製備。根據先前所述之方法製造產物之二鹽酸鹽。
ER-891090(54.2mg，0.133mmol，46.8%產率)藉由關於ER-890311所述之類似方法以14(137.5mg，0.314mmol)及(S)-1,3'-聯吡咯啶二鹽酸鹽(30mg，0.165mmol)為起始物來製備。不需要Boc-基團脫除。
ER-895204(35.2mg，0.084mmol，73.1%產率)藉由關於ER-890311所述之類似方法以14(50mg，0.114mmol)及N-乙基哌啶-4-甲醯胺(21.4mg，0.137mmol)為起始物來製備。根據先前所述之方法製造產物之鹽酸鹽。
製備ER-887612作為流程4之化合物15的經改質實例：
化合物3(201mg，0.862mmol)及(R)-2-羥基甲基嗎啉鹽酸鹽(132,0.856mmol)於NMP(3mL)中之混合物加熱至170℃持續16小時。完全反應物經冷卻，過濾，用MeOH(2mL)溶離，接著直接藉由HPLC使用C-18管柱用10-100%乙腈/含0.1% TFA之水溶離來純化。收集所需產物且濃縮至乾。所得產物溶解於MeOH(2mL)中且經過用MeOH(5mL)溶離之鹼性矽石插塞(Biotage,1g，SiCO3)，提供(R)-5-(2-(羥基甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈或ER-886849(108mg，0.401 mmol，46.9%產率)。
向ER-886849(101mg，0.375mmol)於DCM(2mL)中之攪拌溶液中相繼添加對甲苯磺醯氯(78.5mg，0.412mmol)、DIPEA(0.13mL，0.746mmol)及DMAP(2.3mg，0.019mmol)。在rt下將反應混合物攪拌2小時，之後添加額外對甲苯磺醯氯(78.7mg，0.413mmol)，繼而在rt下攪拌4小時。在攪拌下將水(1.2mL)及DCM(5.9mL)添加至完全反應物中，接著分離各層。有機層用鹽水(1.2mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮至乾。粗產物經矽膠(Biotage SP4,Interchim 25g，用20-100% EtOAc/庚烷梯度溶離)純化，收集所需溶離份，濃縮且在真空中乾燥，提供4-甲基苯磺酸(R)-(4-(8-氰基喹啉-5-基)嗎啉-2-基)甲酯(85mg，0.201mmol，53.6%產率)。
4-甲基苯-磺酸(R)-(4-(8-氰基喹啉-5-基)嗎啉-2-基)甲酯(27mg，0.064mmol)及2-胺基吡啶(90mg，0.956mmol)於NMP(1mL)中之溶液在150℃下經微波處理持續15分鐘。經冷卻之反應物用NMP(3mL)稀釋且直接藉由HPLC使用C-18管柱用10-100%乙腈/含0.1% TFA之水溶離來純化。收集所需產物且濃縮至乾。所得產物溶解於MeOH(2mL)中且經過用MeOH(5mL)溶離之鹼性矽石插塞(Biotage,1g，SiCO3)，提供ER-887612(16mg，0.046mmol，71.9%產率)。
ER-885211(4mg，0.016mmol，24.7%產率)以化合物3(15mg，0.064mmol)及(R)-2-甲基嗎啉(22mg，0.160mmol)為起始物以與ER-886849類似之方式製備。TEA(0.05mL，0.359mmol)添加至反應中。
化合物10之替代合成-流程5
化合物16：向化合物8(2.869g，7.06mmol)於冷卻至5-6℃之乙腈(14.4ml)中之攪拌溶液中相繼添加TFA(0.163mL，2.12mmol)、NBS(1.385g，7.78mmol)。將反應混合物攪拌1小時，之後相繼添加9% NaHCO3(6.6g，7.1mmol)、亞硫酸鈉(Na2SO3；0.27g，2.1 mmol)且接著攪拌5分鐘。混合物用水(5.7ml)及甲苯(29ml)稀釋，再攪拌5分鐘，繼而分離各層。水層用甲苯(14.4ml)萃取，之後經組合之有機層用20% NaCl(7.20ml)洗滌，濃縮至約5ml且接著用MTBE(29ml)稀釋。添加2M NaOH(7.1ml)且所得兩相混合物劇烈攪拌10分鐘。分離有機層且依序用20% NaCl(各14ml)、水(5.7ml)洗滌兩次，濃縮至約5ml且用甲苯(14.4ml)稀釋。所得含有(2R)-2-((苯甲氧基)甲基)-6-(溴甲基)-4-((2-硝基苯基)-磺醯基)嗎啉16之溶液直接用於下一反應。
化合物17：向16(約3.43g，7.06mmol，來自上文)於甲苯中之攪拌溶液中添加DBU(2.66mL，17.648mmol)，繼而在100℃下加熱4小時。將完全反應物冷卻至15℃，繼而在攪拌下添加MTBE(60ml)及1M HCl(21.2ml)。分離各層，之後用MTBE(20ml)萃取水層。經組合之有機層用水(10ml)、含9wt% NaHCO3之水(10g，10.713mmol)、20wt% NaCl(10ml)洗滌，濃縮至乾。所得具有鹽之粗黃色油狀物用DCM(10ml)稀釋，過濾且濃縮，生成呈橙色油狀物之(R)-2-((苯甲氧基)甲基)-6-亞甲基-4-((2-硝基苯基)磺醯基)嗎啉17(3.2g)。
化合物10：在0℃下向三乙基矽烷(1.69mL，10.6mmol)於DCM(4ml)中之攪拌溶液中添加TFA(2.72mL，35.3mmol)，繼而冷卻至-15℃。添加含粗物質17(約2.86g，7.06mmol)之DCM(4ml)，同時維持溫度在-5℃下，繼而添加用DCM(4ml)沖洗之殘餘物。所得混合物在-10至-5℃下攪拌1小時，接著溫至2-3℃再持續1小時。將完全反應物冷卻至-10℃，傾入預冷卻(2℃)之2M NaOH(21.2mL，42.4mmol)中，用DCM(2ml)沖洗反應器。最終混合物用MTBE(50ml)萃取且有機層用水(10ml)、20wt% NaCl(10ml)洗滌且濃縮，生成橙色油狀物。粗產物經矽膠(正庚烷/MTBE 1：2)純化，在組合且濃縮所需溶離份，接著在真空中乾燥後，提供呈淺黃色固體狀之(2R,6R)-2-((苯 甲氧基)甲基)-6-甲基-4-((2-硝基苯基)磺醯基)嗎啉10(1.437g，3.54mmol，50%產率，3個步驟，來自8)。
化合物11之替代合成-流程6
化合物18及19：向甘胺酸(85.86g，1.144mol)於1,4-二噁烷(660mL)中之攪拌懸浮液中添加1.0M NaOH水溶液(1144mL，1.114mol)，繼而加熱至80℃，之後經2小時時期緩慢添加(2R)-苯甲基2-環氧基丙醚6(93.90g，0.5718mol)於1,4-二噁烷(94mL)中之溶液，同時維持T內部在77-82℃之間。將完全反應混合物冷卻至18℃，繼而添加二碳酸二第三丁酯(262.1g，1.201mol)，同時維持溫度在18與21℃之間。混合物在rt下攪拌隔夜，之後完全混合物用庚烷(2000mL)洗滌兩次。水層用20wt%檸檬酸(270g)酸化且用EtOAc(2000mL及2 x 1000mL)萃取三次。經組合之有機層用20wt% NaCl(各460g)洗滌兩次，濃縮，溶解於EtOAc(560mL)中，過濾，濃縮且用DCM(280mL)稀釋，生成呈溶液形式之(R)-2-((3-(苯甲氧基)-2-羥基丙基)(第三丁氧羰基)胺基)乙酸18。
在15℃下經30分鐘時期向EDC(120.6g，0.6290mol)及DMAP(2.10g，0.0172mol)懸浮於DCM(380mL)中之攪拌溶液中添加上述18溶液，同時維持溫度低於20℃。反應混合物在18-20℃下攪拌3小時，之後將其冷卻至10℃且接著在攪拌下用20wt%檸檬酸(820g)淬滅。分離各層，且用MTBE(1.4L)萃取水層。經組合之有機層用飽和NaHCO3水溶液(480g)、30% NaCl(470g)洗滌且濃縮。由此獲得之粗產物經矽膠(用正庚烷/EtOAc 4：1-3：1溶離)純化，在組合所需溶離份、濃縮且在真空中乾燥之後，提供呈透明黃色油狀物之(R)-2-((苯甲氧基)甲基)-6-側氧基嗎啉-4-甲酸第三丁酯19(96g，0.298mol，26.1%產率，2個步驟)。
化合物22及23：經1小時向19(134.29g，0.418mol)於冷卻至-75℃ 之THF(1100mL)中的攪拌溶液中逐滴添加含1.5M MeLi-LiBr複合物之二乙醚(334mL，0.501mol))，同時維持溫度<-65℃。將混合物冷卻至-75℃且攪拌1.5小時，之後經10分鐘時期用20wt% NH4Cl水溶液(270g)緩慢淬滅反應物，同時維持溫度<-55℃。經1小時將混合物溫至0℃，分配於水(270g)與MTBE(1340mL)之間。水層用MTBE(1100mL)萃取，繼而組合有機層且用20wt% NaCl(270g)洗滌且濃縮至乾。將殘餘物溶解於甲苯(1100mL)中，過濾，濃縮，與甲苯(1100mL)共沸至乾，且接著溶解於DCM(1200ml)中。將混合物冷卻至-72℃且經45分鐘時期相繼添加三乙基矽烷(0.200L，1.25mol)、三氟甲烷磺酸三甲基矽烷酯(151mL，0.386mol)，同時維持溫度<-68℃。經20分鐘時期將含TFA(129mL，1.67mol)之DCM(336mL，5.24mol)添加至完全反應物中，同時維持溫度<-65℃。將混合物溫至-10℃，繼而在攪拌下添加飽和NaHCO3水溶液(0.70kg)。分離各層，且用DCM(各940mL)萃取水層兩次。經組合之有機層用飽和NaHCO3水溶液(0.70kg)洗滌，濃縮，溶解於乙腈(400mL)中，在20-25℃下用二碳酸二第三丁酯(91.2g，0.418mol)處理，且攪拌1小時。完全反應物與甲苯(800ml)共沸至乾且經矽膠(用正庚烷/EtOAc 9：1-4：1溶離)純化，在組合所需溶離份、濃縮且在真空中乾燥之後，提供呈白色固體狀之(2R,6R)-2-((苯甲氧基)甲基)-6-甲基嗎啉-4-甲酸第三丁酯22(61.90g，0.193mol，46%產率，來自19)。次要立體異構體(2R,6S)-2-((苯甲氧基)甲基)-6-甲基嗎啉-4-甲酸第三丁酯23可藉由矽膠管柱層析分離。
化合物11：在rt下，向22(27mg，0.084mol)於DCM(0.60mL)中之攪拌溶液中添加TFA(0.30mL，0.0039mol)，繼而攪拌30分鐘。完全反應物經濃縮，與甲苯(1.8mL x 2)共沸兩次至乾且溶解於DCM(3.0mL)中。有機溶液用飽和NaHCO3水溶液(0.50g)洗滌，濃縮且在真空中乾燥，提供呈無色膜狀之(2R,6R)-2-((苯甲氧基)甲基)-6-甲基嗎 啉11(19mg，100%產率)。
化合物11之第二替代合成-流程7
化合物23：在rt下將(2R)-苯甲基2-環氧基丙醚6(21.0g，0.128mol)於EtOH(100mL)中之溶液緩慢添加至7.0M氨於MeOH(100mL)中之溶液及28%氫氧化銨水溶液(210mL)中。反應容器緊密地加蓋且在rt下攪拌23小時。完全反應物在真空中濃縮，且粗產物與甲苯(100mL)共沸至乾兩次，提供含有約15%二聚體之呈蠟狀固體狀之(R)-1-胺基-3-(苯甲氧基)丙-2-醇23(23g)。粗物質不經進一步純化即用於下一反應。
化合物25：向23(12.0g，49.7mmol)於EtOH(15mL)中之溶液中添加市售(S)-(-)-2-氯丙酸甲酯24(6.69g，54.6mol)。混合物加熱至70℃且攪拌14小時，之後完全反應物在真空中濃縮。粗產物用EtOAc(50mL)稀釋，用1N HCl(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，且接著有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮至乾。經矽膠(SNAP 10g，庚烷/EtOAc=5/1-1/5，接著僅EtOAc，TLC庚烷/EtOAc=1/3,rf=0.45)純化，在所需經收集之溶離份經濃縮且在真空中乾燥之後，提供無色糖漿(S)-N-((R)-3-(苯甲氧基)-2-羥基丙基)-2-氯丙醯胺25(9.86g，36.2mmol，73%產率)。
化合物26：經15分鐘時期向60%氫化鈉(5.82g，0.0728mol)於冷卻至0℃之THF(440mL)中的攪拌懸浮液中逐滴添加含25(9.89g，36.4mmol)之THF(100mL)。反應混合物在0℃下再攪拌30分鐘，之後使其溫至rt持續1小時。將完全反應完成物冷卻至0℃，之後緩慢添加異丙醇(100mL)。粗物質溶液用Dowex H+中和，繼而濾出樹脂，用異丙醇洗滌兩次(各20mL)且濃縮濾液至乾。粗產物經矽膠(SNAP 100g，庚烷/EtOAc=1/1至僅EtOAc，TLC庚烷/EtOAc=1/3,rf=0.4))純化，在所需經收集之溶離份經收集、濃縮且在真空中乾燥之後，提供 (2R,6R)-6-((苯甲氧基)甲基)-2-甲基嗎啉-3-酮26(6.42g，27.3mmol，75%產率)。
化合物11：
在rt下向26(6.67g，28.3mmol)於THF(20mL)溶液中之攪拌溶液中逐滴添加含1M四氫鋁酸鋰之THF(40.0mL)。反應物在rt下攪拌2.5小時，之後將完全反應物冷卻至0℃，繼而緩慢逐滴相繼添加水(13mL)、含1M NaOH之水(0.8mL)。經淬滅之反應物在rt下攪拌，直至形成自由流動白色沈澱物。沈澱物經矽藻土545墊過濾且用EtOAc、DCM及Et2O(各10mL)洗滌。濾液經濃縮且經矽膠(SNAP 100g，僅DCM至DCM/MeOH=97/3,TLC CHCl3/MeOH=9/1,rf 反式 =0.5,rf 順式 =0.4)純化。獲得11之順式/反式非對映異構體混合物(4.42g，20.0mmol，70.6%產率)，其中獲得純11(0.93g，4.2mmol，15%產率)。
化合物12之替代製備-流程8
化合物28：向碳酸鈉(31g，0.37mol)於水(50ml)中之懸浮液中添加1-胺基-3,3-二乙氧基丙烷(10.00mL，61.81mmol)於DCM(50mL)中之溶液，繼而冷卻至0℃。在0℃下在劇烈攪拌下添加苯磺醯氯(7.65mL，60.0mmol)，繼而溫至20℃且繼續攪拌2小時，之後添加MTBE(150mL)。分離有機層，用1.0M HCl(50mL)、飽和NaHCO3(50g)、水(50g)洗滌，濃縮且與MTBE(150mL x 2)共沸至乾兩次，提供呈淺黃色透明油狀物之N-(3,3-二乙氧基丙基)苯磺醯胺28(17.34g，60.34mmol，97%產率)。
化合物30：向2-氟-4-羥基苯甲腈29(15.00g，0.1094mol)於冷卻至0℃之DMF(45.0mL)中的攪拌溶液中添加碳酸鉀(37.8g，0.274mol)，繼而在0-5℃下攪拌30分鐘。在<5℃下將苯甲基溴(13.7mL，0.115mol)添加至反應混合物中，在5℃下攪拌1小時，繼而溫至20℃且再攪拌2.5小時。完全反應物分配於水(180ml)與MTBE(220mL)之 間，分離各層且有機層用水(90mL)洗滌，濃縮且與EtOAc(各150mL)共沸至乾兩次，提供呈白色固體狀之4-(苯甲氧基)-2-氟苯甲腈30(24.64g，0.1084mol，99%產率)。
化合物32：在rt下，向28(13.28g，46.21mmol)於NMP(30.0mL)中之攪拌溶液中相繼添加30(10.00g，44.01mmol)、Cs2CO3(21.5g，66.0mmol)。所得混合物在110℃下加熱16小時，接著冷卻至rt。混合物分配於水(120g)與MTBE(120mL)之間，且水層用MTBE(120mL)萃取。經組合之有機層用水(60g)洗滌，濃縮且與EtOAc(各100mL)共沸至乾兩次，生成呈帶棕色油狀物之N-(5-(苯甲氧基)-2-氰基苯基)-N-(3,3-二乙氧基丙基)苯磺醯胺31。粗產物在氫氣氛圍(氣球壓力)下用含10wt% Pd-C(1.40g)之EtOAc(100mL)進行氫解持續3小時，之後經吹掃之反應混合物經矽藻土墊過濾，用EtOAc(100mL)沖洗且濃縮。由此獲得之粗產物經矽膠(用正庚烷/MTBE 2：3溶離)純化，提供呈黃色黏性油狀物之N-(2-氰基-5-羥基苯基)-N-(3,3-二乙氧基丙基)苯-磺醯胺32(16.38g，40.50mmol，92%產率)。
化合物33：向32(5.45g，13.5mmol)於冷卻至0℃之THF(40mL)中之攪拌溶液中相繼添加水(5.4mL)、TFA(11mL，0.14mol)。使所得混合物溫至20℃且攪拌隔夜。完全反應物與甲苯(各54mL)共沸至乾兩次，提供呈黏性油狀物之N-(2-氰基-5-羥基苯基)-N-(3-側氧基丙基)苯磺醯胺33(4.55g，13.8mmol，100%產率)。
化合物34：向33(1.64g，4.96mmol)於在70℃下加熱之甲苯(29.5mL)及NMP(1.2mL)之混合物中的攪拌懸浮液中添加D-(+)-10-樟腦磺酸(1.15g，4.96mmol)，繼而在100℃下加熱14小時。完全反應物冷卻至rt，用EtOAc(60mL)稀釋，用水(6.3mL)洗滌且濃縮，生成暗棕色油狀物。粗產物經矽膠(用正庚烷/EtOAc 1：1溶離)純化，提供呈黃色固體狀之5-羥基-1-(苯基磺醯基)-1,2-二氫喹啉-8-甲腈34(685 mg，2.19mmol，44%產率)。
化合物35及12：向34(0.393g，1.26mmol)於DCM(3.0ml)中之攪拌懸浮液中添加2,6-二甲基吡啶(0.437mL，3.78mmol)，接著冷卻至1-2℃。添加三氟甲烷磺酸酐(0.275mL，1.64mmol)於DCM(1.0ml)中之溶液，同時維持溫度低於4℃。反應混合物在2-3℃下攪拌1小時，傾入預冷卻(5℃)之MTBE(20ml)及1M HCl(6.3ml)的混合物中。所得經分離之有機層用9wt% NaHCO3(3g)、20wt% NaCl(5g)洗滌，經Na2SO4(2g)乾燥1小時，過濾且濃縮，生成呈黃色油狀物之粗物質三氟甲烷-磺酸8-氰基-1-(苯基磺醯基)-1,2-二氫喹啉-5-基酯35。35溶解於NMP(2.5ml)及DIPEA(1.75mL，10.1mmol)中，繼而11(0.446g，2.02mmol)溶解於其中，且所得混合物在125℃下加熱隔夜。完全反應物冷卻至rt且分配於EtOAc(30ml)與水(10ml)之間。有機層用水(10ml)洗滌，濃縮且經矽膠插塞管柱(用正庚烷/EtOAc 1：1溶離)純化，提供呈帶棕色固體狀之5-((2R,6R)-2-((苯甲氧基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))-喹啉-8-甲腈12(80.2mg，0.215mmol，17%產率)。
化合物36之合成-流程9：向13(10.97g，38.72mmol)於DCM(44mL)中之攪拌懸浮液中添加2,6-二甲基吡啶(5.38mL，46.5mmol)，接著冷卻至0℃。添加三氟甲烷磺酸酐(Tf2O；6.84mL，40.7mmol)於DCM(22mL)中之溶液，同時維持溫度<5℃且攪拌1小時。完全反應物用飽和碳酸氫鈉(65g)淬滅且混合物溫至15℃。分離各層，且用DCM(55mL)萃取水層。經組合之有機層用20wt% NaCl(33g)洗滌且經Florisil(11g)攪拌1.5小時，之後過濾混合物，用MTBE(55mL)溶離且濃縮。褐色固體懸浮於DCM(11ml)中，用正庚烷(110ml)稀釋，過濾，用正庚烷/DCM 10：1(121ml)沖洗，且在真空下乾燥，提供呈淺褐色固體狀之三氟甲烷磺酸((2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲酯36(15.20g，36.6mmol，94%產率)。
使用流程9及17合成ER-887927：
向36(1.002g，2.412mmol)於乙腈(6.0mL)中之攪拌懸浮液中相繼添加碳酸鉀(1.33g，9.65mmol)、市售1,4'-聯哌啶72(609mg，3.62mmol)。反應混合物在回流下加熱5小時，之後完全反應物冷卻至rt，用水(12mL)稀釋且部分濃縮。添加正庚烷(10mL)及MTBE(10mL)且混合物經部分濃縮，之後藉由過濾收集由此形成之帶棕色固體，用(1)水(15mL)及(2)正庚烷(15mL)沖洗，且在真空下乾燥隔夜。經乾燥之固體溶解於正庚烷(10mL，0.2mol)中，用乙腈(5.0mL，0.096mol)稀釋，接著在rt下用Florisil(0.50g)處理10分鐘。過濾混合物，用乙腈(10mL)溶離且濃縮，生成褐色固體，用MTBE/正庚烷1：2(15ml)濕磨，過濾，用MTBE/正庚烷1：3(10ml)沖洗且在N2/真空下乾燥，生成呈淺褐色粉末狀之ER-887927(1.001g，2.31mmol，95%產率)。
ER-893881(15.2mg，0.037mmol，51.6%產率)藉由關於ER-887927所述之類似方法以36(30mg，0.072mmol)及(S)-1,3'-聯吡咯啶二鹽酸鹽(20.5mg，0.144mmol)為起始物使用TEA(0.020mL，0.141mmol)替代K2CO3來製備。
ER-894483(30mg，0.079mmol，32.8%產率)藉由關於ER-893881所述之類似方法以36(100mg，0.241mmol)及(R)-3-甲基哌嗪-2-酮(54.9mg，0.481mmol)為起始物來製備。
ER-894484(30mg，0.079mmol，32.8%產率)藉由關於ER-893881所述之類似方法以36(100mg，0.241mmol)及(S)-3-甲基哌嗪- 2-酮(54.9mg，0.481mmol)為起始物來製備。
ER-894504(30mg，0.076mmol，31.5%產率)藉由關於ER-893881所述之類似方法以36(100mg，0.241mmol)及(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪(54.9mg，0.481mmol)為起始物來製備。
ER-894505(30mg，0.076mmol，31.5%產率)藉由關於ER-893881所述之類似方法以36(100mg，0.241mmol)及2,3-二甲基哌嗪(54.9mg，0.481mmol)為起始物來製備。
ER-894655(140mg，0.309mmol，64.2%產率)藉由關於ER-893881所述之類似方法以36(200mg，0.482mmol)及2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(206mg，0.961mmol)為起始物來製備。使用4N HCl二噁烷水解Boc-保護基，繼而藉由與甲苯共沸至乾且在真空下乾燥來分離所需產物。
ER-894151(1.066g，3.16mmol，65.4%產率)藉由關於ER-893881所述之類似方法以36(2.0g，4.81mmol)及氮雜環丁烷-3-基胺基甲酸第三丁酯(0.995g，5.78mmol)為起始物來製備。使用含TFA(3mL)之DCM(3mL)使經Boc保護之中間物脫除保護基。使反應物攪拌30分鐘，之後藉由與甲苯(各5mL)共沸三次使反應物濃縮至乾。殘餘物用DCM(10mL)稀釋，用飽和NaHCO3(5mL)、水(5mL)、鹽水(5mL)洗滌兩次，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮且在真空中乾燥，提供所需產物。
ER-890250：在-78℃下向ER-887927(50mg，0.115mmol)於THF(1mL)中之經冷卻攪拌溶液中添加含1.6M甲基鋰-溴化鋰複合物之乙醚(0.15mL，0.24mmol)，因此淺黃色溶液變為亮紅色/橙色。反應混合物在-78℃下攪拌1.5小時，之後將其用氫氧化銨水溶液(2mL)淬滅，繼而緩慢溫至rt。反應物用DCM(5mL)萃取三次且經組合之有機層經乾燥，過濾且濃縮至乾。
粗中間物溶解於丙酮(1mL)中，繼而硝酸鈰銨(300mg，0.547mmol)於水(1.5mL)中之溶液溶解於其中。反應混合物攪拌30分鐘，之後反應混合物濃縮為粗固體。固體懸浮於丙酮5mL中，攪拌5分鐘，過濾且固體濾墊用丙酮(各5mL)溶離三次。經組合之濾液經濃縮，接著藉由逆相HPLC(X-Bridge C18 19 x 100mm管柱，使用含有0.1%甲酸之乙腈/水梯度)純化。組合所需溶離份，濃縮，溶解於MeOH(2mL)中，通過SiCO3管柱，用MeOH溶離兩次，濃縮且在真空中乾燥，提供ER-890250(4.4mg，0.010mmol，8.5%產率)。
自流程10合成ER-884884：
化合物37：向來自流程6之22(1.003g，3.121mmol)於EtOH(5mL)中之攪拌溶液中添加5% Pd/碳(100mg)，繼而將氫氣饋入燒瓶數次。將反應物加熱至40℃，同時維持氫氣氛圍(氣球壓力)，且攪拌隔夜，之後反應物用氮氣吹掃數次，同時在各吹掃之間用室內真空排空系統。完全反應物經矽藻土545過濾，濾墊用EtOH(各5mL)洗滌兩次，繼而濃縮經組合之濾液且在真空中乾燥。粗產物(3R,5S)-3-(羥基甲基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.720g，3.114mmol，99.8%產率)不經進一步純化即用於下一步驟中。
在rt下向(3R,5S)-3-(羥基甲基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.783g，3.385mmol)於DCM(5mL)中之攪拌溶液中相繼添加對甲苯磺醯氯(0.968g，5.078mmol)、DMAP(40mg，0.33mmol)及DIPEA(1.18mL，6.77mmol)。在rt下將反應混合物攪拌3小時，之後添加水(5mL)，繼而再攪拌15分鐘。所得有機層用0.1N HCl(5mL)、鹽水(3mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮至乾。粗產物經矽膠(Biotage，用3：1庚烷：EtOAc溶離)純化，提供(3S,5R)-3-甲基-5-((甲苯磺醯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.8602g，2.232mmol，65.9%產率)。
在rt下向(3S,5R)-3-甲基-5-((甲苯磺醯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸第三 丁酯(0.860g，2.232mmol)於DMF(7mL)中之攪拌溶液中添加疊氮化鈉(0.218g，3.347mmol)，之後將反應物溫至80℃且再攪拌3小時。完全反應物冷卻至rt，用EtOAc(25mL)稀釋且用水(各5mL)洗滌三次。所得有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾，濃縮，之後粗產物經矽膠(Biotage，用0-15% EtOAc/庚烷梯度溶離)純化，濃縮所需經組合之溶離份且在真空中乾燥之後，提供呈無色結晶固體狀之(2R,6R)-2-(疊氮基甲基)-6-甲基嗎啉-4-甲酸第三丁酯37(0.545g，2.126mmol，95.3%產率)。
ER-884884：向37(0.545g，2.126mmol)於MeOH(5mL)中之攪拌溶液中添加5%鈀/活性碳(250mg)，繼而將氫氣饋入燒瓶數次。反應物在rt下維持在氫氣氛圍(氣球壓力)下且攪拌12小時，之後反應物用氮氣吹掃數次，同時在各吹掃之間用室內真空排空系統。完全反應物經矽藻土545過濾，濾墊用EtOH(各2mL)洗滌兩次，繼而濃縮經組合之濾液且在真空中乾燥。粗產物(2S,6R)-2-(胺基甲基)-6-甲基嗎啉-4-甲酸第三丁酯(0.489g，2.10mmol，99.9%產率)不經進一步純化即用於下一步驟中。
在rt下向(2S,6R)-2-(胺基甲基)-6-甲基嗎啉-4-甲酸第三丁酯(50.2mg，0.218mmol)於DCM(0.5mL)中之攪拌溶液中添加TFA(0.25mL，3.4mmol)。將反應混合物攪拌1小時，之後濃縮且與甲苯(各2mL)共沸至乾兩次且在真空中乾燥。粗脫除保護基之嗎啉在攪拌下溶解於DMA(1mL)中，繼而TEA(2mL)及化合物3(50mg，0.214mmol)溶解於其中。將反應混合物溫至140℃且攪拌1小時，之後完全反應物冷卻至rt且直接注射至製備型逆相HPLC管柱中(在過濾之後)，濃縮所需經組合之溶離份且在真空中乾燥之後，提供ER-884884(12.1mg，0.043mmol，19.7%產率)。
經取代之化合物15，流程10或ER-879713：向ER-884884(30.2 mg，0.107mmol)於DCM(0.5mL)中之攪拌溶液中相繼添加TEA(30uL，0.20mmol)、2,2-二甲基丙醯氯(20uL，0.162mmol)。反應混合物在rt下攪拌3小時，之後濃縮完全反應物，過濾且直接經由製備型逆相HPLC(Water's X-Bridge C18 19 x 100mm管柱；用乙腈/含0.05% TFA之水的梯度溶離)純化，濃縮所需經組合之溶離份且在真空下乾燥之後，提供ER-879713(20.5mg，0.056mmol，52.3%產率)。
ER-886432(10.2mg，0.023mmol，52.7%產率)使用與ER-879713類似之方法以ER-884884(50mg，0.177mmol)及1-苯基環丁烷羰基氯(8.5mg，0.044mmol)為起始物來獲得。
ER-886563(3.6mg，0.023mmol，20.3%產率)使用與ER-879713類似之方法以ER-884884(12.4mg，0.044mmol)及苯乙醯氯(0.007mL，0.053mmol)為起始物來獲得。
ER-888137：向ER-884884(30.2mg，0.107mmol)於NMP(0.5mL)中之攪拌溶液中添加2-氯-5-氟嘧啶(140mg，1.056mmol)。反應混合物在150℃下經微波處理持續5分鐘，之後經冷卻之反應物經C-18逆相HPLC製備型管柱用10-40%乙腈/水梯度溶離來純化。濃縮所需溶離份且在真空下乾燥，提供ER-888137(6.5mg，0.017mmol，9.7%產率)。
ER-888701(12.2mg，0.031mmol，17.7%產率)以與ER-888137類似之方式以ER-884884(50mg，0.177mmol)及2-氯-5-乙基嘧啶(150mg，1.052mmol)為起始物來製備。
ER-888896(3.0mg，0.008mmol，23.1%產率)以與ER-888137類似之方式以ER-884884(10.1mg，0.036mmol)及2-氯吡嗪(30mg，0.261mmol)為起始物來製備。
流程18：經取代之化合物15的替代途徑：
ER-879713或化合物76，使用流程18：
化合物73：向37(0.545g，2.126mmol)於MeOH(5mL)中之攪拌溶液中添加5%鈀/活性碳(250mg)，繼而將氫氣饋入燒瓶數次。反應物在rt下維持在氫氣氛圍(氣球壓力)下且攪拌12小時，之後反應物用氮氣吹掃數次，同時在各吹掃之間用室內真空排空系統。完全反應物經矽藻土545過濾，濾墊用EtOH(各2mL)洗滌兩次，繼而濃縮經組合之濾液且在真空中乾燥。粗產物(2S,6R)-2-(胺基甲基)-6-甲基嗎啉-4-甲酸第三丁酯73(0.489g，2.10mmol，99.9%產率)不經進一步純化即用於下一步驟中。
化合物74：向73(50.2mg，0.218mmol)於DCM(0.5mL))中之攪拌溶液中相繼添加TEA(36.5uL，0.268mmol)、2,2-二甲基丙醯氯(29.5uL，0.235mmol)。反應混合物在rt下攪拌1小時，之後完全反應物傾至水上，用DCM(各3mL)萃取三次且經組合之有機層經MgSO4乾燥，過濾，濃縮且在真空下乾燥，提供粗物質(2R,6S)-2-甲基-6-(特戊醯胺基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯74(R=tBu)。
ER-879713：向粗74於DCM(5mL)中之攪拌溶液中添加TFA(0.25mL，3.4mmol)，繼而在rt下攪拌1小時。完全反應物經濃縮且 與甲苯共沸兩次且接著在真空中乾燥30分鐘，之後將粗高級中間物75溶解於DMA(1mL)中，繼而TEA(2mL)及化合物3(50mg，0.214mmol)溶解於其中。將反應混合物溫至140℃且攪拌1小時，之後完全反應物冷卻至rt且直接注射至製備型逆相HPLC管柱中(在過濾之後)，濃縮所需經組合之溶離份且在真空下乾燥之後，提供實例76或ER-879713(9.3mg，0.025mmol，11.6%產率，R=tBu)。
ER-879689(4.3mg，0.013mmol，6.0%產率，R=Me)使用與ER-879713類似之方法以73(50.2mg，0.218mmol，R=Me)及3(50mg，0.215mmol)為起始物來獲得。
ER-886360(14.3mg，0.035mmol，15.8%產率，R=CH(Me)Ph)使用與ER-879713類似之方法以73(50.2mg，0.218mmol，R=CH(Me)Ph)及3(50mg，0.215mmol)為起始物來獲得。
經取代化合物15之額外實例：
ER-888603：向37(58.1mg，0.227mmol)及環己基乙炔(0.026mL，0.200mmol)於第三丁醇(0.08mL)及水(0.07mL)中之攪拌溶液中相繼添加碳酸氫鈉(2.5mg，0.030mmol)、硫酸銅(II)五水合物(2.5mg，0.010mmol)及抗壞血酸鈉(7.8mg，0.039mmol)。在rt下將反應混合物攪拌14小時，之後添加DCM(5mL)及飽和碳酸氫鈉(5mL)，且再攪拌10分鐘。分離各層，且用DCM(各3mL)萃取水層兩次。經組合之有機層經無水MgSO4乾燥，過濾且濃縮至乾。在攪拌下將粗經Boc保護之中間物溶解於DCM(3mL)中，繼而TFA(0.8mL)溶解於其中。在rt下將反應物攪拌1小時，之後濃縮完全反應物且使用甲苯(兩次，各5mL)共沸至乾。粗產物經由HPLC(Water's X-Bridge C18 19 x 100mm管柱；用乙腈/含0.05% TFA之水的梯度溶離)純化，提供(2R,6R)-2-((4-環己基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-甲基嗎啉(8.9mg，0.034mmol，16.8%產率)。
向(2R,6R)-2-((4-環己基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-甲基嗎啉(8.9mg，0.034mmol)於DMA(0.3mL)及TEA(0.005mL，0.036mmol)中之攪拌溶液中添加3(7.85mg，0.034mmol)。混合物在150℃下經微波處理持續30分鐘，之後經冷卻之反應物直接注射至製備型C-18逆相HPLC管柱(Water's X-Bridge C18 19 x 100mm管柱；用10-40%乙腈/含0.05% TFA之水的梯度溶離)上。濃縮所需經收集之溶離份且在真空中乾燥，提供ER-888603(3.3mg，0.008mmol，23.3%產率或3.9%總體產率)。
ER-888604(5.2mg，0.013mmol，6.5%總體產率)以與ER-888603類似之方式以37(58.1mg，0.227mmol)、苯基乙炔(0.022mL，0.200mmol)及3(7.85mg，0.034mmol)為起始物來製備。
ER-889556：向ER-887268(140.3mg，0.384mmol)於水(1.5mL)中之攪拌懸浮液中添加甲醛(1mL)及甲酸(0.55mL)，之後反應混合物在110℃下經微波處理持續1.5小時。完全反應物經冷卻且直接注射至用10-40%乙腈/含0.1% TFA之水的梯度溶離的製備型C-18逆相HPLC管柱上。濃縮所需經收集之溶離份，溶解於MeOH(5mL)中，通過用MeOH(10mL)溶離之SiCO3插塞，濃縮且在真空中乾燥，提供ER-889556(75mg，0.197mmol，51.5%產率)。
ER-890114(75.9mg，0.170mmol，40.5%產率)以與ER-889556類似之方式以ER-890112(182mg，0.420mmol)為起始物來製備。
ER-890108(72.1mg，0.171mmol，40.7%產率)以與ER-889556類似之方式以ER-890119(170.6mg，0.420mmol)為起始物來製備。
ER-890345(43.5mg，0.115mmol，38%產率)以與ER-889556類似之方式以ER-890344(110.2mg，0.302mmol)為起始物來製備。
ER-890346(52.6mg，0.139mmol，73.3%產率)以與ER-889556類似之方式以ER-887269(69mg，0.189mmol)為起始物來製備。
ER-890831(85.2mg，0.225mmol，74.5%產率)以與ER-889556類似之方式以ER-887270(110.2mg，0.302mmol)為起始物來製備。
ER-890964(506.2mg，1.286mmol，71.2%產率)以與ER-889556類似之方式以ER-890963(685.2mg，1.806mmol)為起始物來製備。
ER-890186(10.2mg，0.023mmol，20.7%產率)以與ER-889556類似之方式以ER-890107(48mg，0.111mmol)為起始物來製備。
ER-890223(35mg，0.078mmol，42.9%產率)以與ER-889556類似之方式以呈TFA鹽形式之ER-890106(100mg，0.182mmol)為起始物來製備。
ER-894656(31.7mg，0.068mmol，61.5%產率)以與ER-889556類似之方式以呈二鹽酸鹽形式之ER-894655(50mg，0.111mmol)為起始物來製備。
ER-889728：向ER-888070(12.5mg，0.034mmol)於DCM(0.5mL)中之攪拌溶液中相繼添加TEA(0.01mL，0.072mmol)、菸鹼醯氯(10mg，0.071mmol)。反應混合物在rt下攪拌1小時，之後反應物用DCM(5mL)稀釋，用水(2mL)、鹽水(2mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮至乾。粗產物經製備型C-18逆相HPLC管柱用10-25%乙腈/含0.1% TFA之水的梯度溶離來純化。濃縮所需經收集之溶離份，溶解於MeOH(5mL)中，通過用MeOH(10mL)溶離之SiCO3插塞，濃縮且在真空中乾燥，提供ER-889728(7.2mg，0.015mmol，45%產率)。
ER-889729(8.2mg，0.017mmol，51.3%產率)以與ER-889728類似之方式以ER-888070(12.5mg，0.034mmol)及異菸鹼醯氯(10mg，0.071mmol)為起始物來製備。
ER-889734(8.6mg，0.018mmol，52.9%產率)以與ER-889728類似之方式以ER-888070(12.5mg，0.034mmol)及甲基吡啶醯氯(10mg，0.071mmol)為起始物來製備。
ER-889744(12mg，0.028mmol，80.8%產率)以與ER-889728類似之方式以ER-888070(12.5mg，0.034mmol)及己醯氯(9mg，0.067mmol)為起始物來製備。
ER-889745(8mg，0.018mmol，54%產率)以與ER-889728類似之方式以ER-888070(12.5mg，0.034mmol)及異丁醯氯(7mg，0.066mmol)為起始物來製備。
ER-889746(7.6mg，0.017mmol，50%產率)以與ER-889728類似之方式以ER-888070(12.5mg，0.034mmol)及2,2-二甲基丙醯氯(8mg，0.066mmol)為起始物來製備。
ER-890113(25.6mg，0.054mmol，66.7%產率)以與ER-889728類似之方式以ER-890112(35.2mg，0.081mmol)及乙酸酐(0.093mL，0.984mmol)為起始物來製備。
ER-890120(20.3mg，0.045mmol，54.2%產率)以與ER-889728類似之方式以ER-890119(33.7mg，0.083mmol)及乙酸酐(0.012mL，0.127mmol)為起始物來製備。
ER-890122(35.2mg，0.069mmol，43.1%產率)以與ER-889728類似之方式以ER-890119(65.2mg，0.160mmol)及苯甲醯氯(0.037mL，0.318mmol)為起始物來製備。
ER-890142(45.2mg，0.084mmol，53.1%產率)以與ER-889728類似之方式以ER-890112(68.5mg，0.158mmol)及苯甲醯氯(0.037mL，0.318mmol)為起始物來製備。
ER-890187(9.4mg，0.020mmol，18.0%產率)以與ER-889728類似之方式以ER-890107(48mg，0.111mmol)及乙酸酐(0.125mL，1.3mmol)為起始物來製備。
ER-890188(8.9mg，0.018mmol，16.0%產率)以與ER-889728類似之方式以ER-890107(48mg，0.111mmol)及異丁醯氯(0.051mL， 0.487mmol)為起始物來製備。
ER-890189(10mg，0.019mmol，16.7%產率)以與ER-889728類似之方式以ER-890107(48mg，0.111mmol)及苯甲醯氯(0.056mL，0.482mmol)為起始物來製備。
ER-890190(6.5mg，0.014mmol，36.8%產率)以與ER-889728類似之方式以ER-890119(15.6mg，0.038mmol)及異丁醯氯(0.006mL，0.058mmol)為起始物來製備。
ER-890219(32.0mg，0.067mmol，91.8%產率)以與ER-889728類似之方式以呈TFA鹽形式之ER-890106(40.2mg，0.073mmol)、TEA(0.20mL，1.43mmol)及乙酸酐(0.10mL，1.06mmol)為起始物來製備。
ER-890221(28.2mg，0.056mmol，76.7%產率)以與ER-890219類似之方式以呈TFA鹽形式之ER-890106(40.2mg，0.073mmol)及異丁醯氯(0.080mL，0.764mmol)為起始物來製備。
ER-890222(30.1mg，0.056mmol，76.7%產率)以與ER-890219類似之方式以呈TFA鹽形式之ER-890106(40.5mg，0.074mmol)及苯甲醯氯(0.20mL，1.723mmol)為起始物來製備。
ER-892254(24.2mg，0.0.52mmol，67.5%產率)以與ER-889728類似之方式以ER-892253(32.2mg，0.077mmol)及乙酸酐(0.015mL，0.151mmol)為起始物來製備。乙腈(0.5mL)添加至反應混合物中。
ER-892256(25.2mg，0.052mmol，41.9%產率)以與ER-889728類似之方式以ER-890119(50.2mg，0.124mmol)及甲烷磺醯氯(0.011mL，0.142mmol)為起始物來製備。
ER-893926(124.2mg，0.255mmol，51.7%產率)以與ER-889728類似之方式以ER-888070(180.2mg，0.493mmol)及1,3-二甲基-1H-吡唑-4-羰基氯(93.8mg，0.592mmol)為起始物來製備。
ER-893927(45.2mg，0.0.83mmol，57.8%產率)以與ER-889728類似之方式以ER-892253(60.5mg，0.144mmol)及1,3-二甲基-1H-吡唑-4-羰基氯(27.4mg，0.173mmol)為起始物來製備。
ER-893948(65.3mg，0.147mmol，29.9%產率)以與ER-889728類似之方式以ER-888070(180.2mg，0.493mmol)及甲烷磺醯氯(68mg，0.593mmol)為起始物來製備。
ER-894149(67.2mg，0.133mmol，80.6%產率)以與ER-889728類似之方式以ER-888070(60.2mg，0.165mmol)及苯磺醯氯(0.023mL，0.180mmol)為起始物來製備。
ER-894150(58.2mg，0.111mmol，69.9%產率)以與ER-889728類似之方式以ER-888070(58.2mg，0.159mmol)及4-氟苯磺醯氯(0.025mL，0.188mmol)為起始物來製備。
ER-894152(36.2mg，0.095mmol，63.6%產率)以與ER-889728類似之方式以ER-894151(50.6mg，0.150mmol)及乙酸酐(0.014mL，0.135mmol)為起始物來製備。
ER-894153(5.4mg，0.012mmol，7.4%產率)以與ER-889728類似之方式以ER-894151(52.2mg，0.155mmol)及4-氟苯甲醯氯(25mg，0.158mmol)為起始物來製備。
ER-894154(38.5mg，0.093mmol，62.4%產率)以與ER-889728類似之方式以ER-894151(50.4mg，0.149mmol)及甲烷磺醯氯(0.012mL，0.146mmol)為起始物來製備。
ER-894155(42.1mg，0.085mmol，57.1%產率)以與ER-889728類似之方式以ER-894151(50.3mg，0.149mmol)及4-氟苯磺醯氯(29mg，0.149mmol)為起始物來製備。
ER-894159(20.4mg，0.041mmol，27.4%產率)以與ER-889728類似之方式以ER-894151(50.5mg，0.150mmol)及1,3-二甲基-1H-吡 唑-4-磺醯氯(29mg，0.149mmol)為起始物來製備。
ER-894160(47.2mg，0.0.90mmol，65.8%產率)以與ER-889728類似之方式以ER-888070(50.1mg，0.137mmol)及1,3-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(27mg，0.139mmol)為起始物來製備。
ER-894206(11.3mg，0.029mmol，19%產率)以與ER-889728類似之方式以ER-894151(50.6mg，0.150mmol)及異丁醯氯(16.mg，0.150mmol)為起始物來製備。
ER-894594(215mg，0.487mmol，46.4%產率)以與ER-889728類似之方式以ER-894151(354mg，1.049mmol)及苯甲酸酐(407mg，1.81mmol)為起始物來製備。乙腈(2mL)替代DCM使用。
ER-890252之製備：向來自流程9之36(2.0g，4.8mmol)於乙腈(15mL)中之攪拌溶液中相繼添加(R)-吡咯啶-2-基胺基甲酸第三丁酯(1.10g，5.9mmol)、TEA(1.6mL，11.5mmol)。反應物在70℃下攪拌3小時，之後完全反應物濃縮成粗糖漿，用DCM(20mL)稀釋，用水(5mL)洗滌，經乾燥，過濾且濃縮至乾。粗產物經矽膠(Biotage SP4，40+M，用5% MeOH/1：1 EtOAc：DCM至10% MeOH/1：1 EtOAc：DCM之梯度溶離)經10個管柱體積之週期純化。組合含有產物之溶離份，濃縮且在真空下乾燥，提供((R)-1-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(1.35g，3.0mmol，62%產率)。
向((R)-1-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(1.35g，3.0mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液中添加TFA(8.1mL)。反應物在rt下攪拌，之後將其濃縮且與甲苯(各10mL)共沸至乾三次且接著在真空下乾燥，提供呈TFA鹽形式之粗5-((2S,6R)-2-(((R)-3-胺基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈(1.39g，3.0mmol，100%產率)。
ER-890252(120.3mg，0.306mmol，71.2%產率)以與ER-890222類似之方式以呈TFA鹽形式之5-((2S,6R)-2-(((R)-3-胺基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))-喹啉-8-甲腈(200mg，0.430mmol)及乙酸酐(0.80mL，8.46mmol)為起始物來製備。
ER-890253(146.5mg，0.348mmol，80.8%產率)以與ER-890122類似之方式以呈TFA鹽形式之5-((2S,6R)-2-(((R)-3-胺基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))-喹啉-8-甲腈(200mg，0.430mmol)及異丁醯氯(0.50mL，4.77mmol)為起始物來製備。
ER-894544(103.6mg，0.227mmol，52.9%產率)以與ER-890122類似之方式以呈TFA鹽形式之5-((2S,6R)-2-(((R)-3-胺基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))-喹啉-8-甲腈(200mg，0.430mmol)及苯甲醯氯(0.50mL，4.31mmol)為起始物來製備。
ER-894546(96.7mg，0.214mmol，49.8%產率)以與ER-890222類似之方式以呈TFA鹽形式之5-((2S,6R)-2-(((S)-3-胺基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))-喹啉-8-甲腈(200mg，0.430mmol)及乙酸酐(0.80mL，8.46mmol)為起始物來製備。5-((2S,6R)-2-(((S)-3-胺基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))-喹啉-8-甲腈以與5-((2S,6R)-2-(((R)-3-胺基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈類似之方式使用(S)-吡咯啶-2-基胺基甲酸第三丁酯作為上文關於ER-890252之製備所述的第一步驟中之起始材料來製備。
ER-894547(120.8mg，0.287mmol，66.7%產率)以與ER-894546類似之方式以呈TFA鹽形式之5-((2S,6R)-2-(((S)-3-胺基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))-喹啉-8-甲腈(200mg，0.430mmol)及異丁酸酐(0.70mL，4.22mmol)為起始物來製備。
ER-894548(110.4mg，0.242mmol，56.4%產率)以與ER-894546類似之方式以呈TFA鹽形式之5-((2S,6R)-2-(((S)-3-胺基吡咯啶-1-基)甲 基)-6-甲基(N-嗎啉基))-喹啉-8-甲腈(200mg，0.430mmol)及苯甲酸酐(0.50g，2.21mmol)為起始物來製備。
ER-894545(32mg，0.084mmol，19.6%產率)以與ER-889556類似之方式以呈TFA形式之5-((2S,6R)-2-(((R)-3-胺基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))-喹啉-8-甲腈(200mg，0.430mmol)為起始物來製備。
ER-894549(103.8mg，0.274mmol，63.6%產率)以與ER-889556類似之方式以呈TFA形式之5-((2S,6R)-2-(((S)-3-胺基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))-喹啉-8-甲腈(200mg，0.430mmol)為起始物來製備。
使用對於流程7及流程4之修改來製備886355：向流程7中之(R)-1-胺基-3-(苯甲氧基)丙-2-醇化合物22(8.0g，44.1mmol)於DMF(60mL)中之攪拌溶液中相繼添加(S)-2-氯丁酸(5.0g，40.8mmol)、TEA(10.5g. 103.8mmol)、DMAP(0.4g，3.3mmol)及最終EDC(9.52g，49.7mmol)。反應混合物在rt下攪拌5天，之後完全反應物濃縮為粗糖漿。經矽膠(Biotage，用20-100% EtOAc/庚烷之梯度溶離)純化，繼而收集所需溶離份，濃縮且在真空中乾燥，提供(S)-N-((R)-3-(苯甲氧基)-2-羥基丙基)-2-氯丁醯胺(683.5mg，2.392mmol，5.9%產率)。
經5分鐘時期向氫化鈉(203.1mg，5.1mmol，呈60%油分散液)於冷卻至0℃之THF(18mL)中的攪拌懸浮液中逐滴添加含(S)-N-((R)-3-(苯甲氧基)-2-羥基丙基)-2-氯丁醯胺(362.8mg，1.270mmol)之THF(3.8mL)，之後反應物在0℃下攪拌30分鐘，繼而在rt下攪拌5小時。完全反應物藉由緩慢添加IPA(1mL)、繼而添加Dowex 50(H+形式)來淬滅，直至觀察到中性至酸性。過濾最終懸浮液且固體用EtOAc沖洗兩次。濃縮經組合之濾液且所得粗產物經矽膠(Biotage，用1：1 EtOAc：庚烷溶離)純化。組合所需溶離份，濃縮且在真空中乾燥，提 供(2R,6R)-6-((苯甲氧基)甲基)-2-乙基嗎啉-3-酮(314mg，1.260mmol，99.2%產率)。
在rt下經2分鐘時期向(2R,6R)-6-((苯甲氧基)甲基)-2-乙基嗎啉-3-酮(362.2mg，1.453mmol)於THF(2mL)中之攪拌溶液中逐滴添加含1M四氫鋁酸鋰之THF(2mL，2mmol)。反應物在rt下攪拌2.5小時，之後將其冷卻至0℃，繼而相繼逐滴添加水(0.6mL)及含1M氫氧化鈉之水(.04mL)。經淬滅之反應物溫至rt，攪拌直至形成顆粒狀固體且經用EtOAc(5mL)、DCM(5mL)及乙醚(5mL)沖洗之矽藻土545墊過濾。濃縮濾液且所得粗產物經矽膠(Biotage，用5-10% MeOH/DCM之梯度溶離)純化，繼而組合所需溶離份，濃縮且在真空中乾燥，提供(2R,6R)-2-((苯甲氧基)甲基)-6-乙基嗎啉(50.2mg，0.213mmol，14.6%產率)。
向(2R,6R)-2-((苯甲氧基)甲基)-6-乙基嗎啉(12.4mg，0.053mmol)及化合物3(10.2mg，0.044mmol)於DMA(2mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA(0.015mL，0.086mmol)，繼而在150℃下進行微波處理持續7小時。經冷卻之完全反應物直接注射至C-18逆相HPLC(Water's X-Bridge C18，19 x 100mm管柱，用10%-90%乙腈/含0.1%甲酸之水之線性梯度溶離)上且濃縮所需峰，繼而高真空至乾，提供ER-886355(6.2mg 0.016mmol，36.4%產率)。
製備ER-887199：使用H-Qube氫化儀器使(2R,6R)-2-((苯甲氧基)甲基)-6-乙基嗎啉(552.2mg，2.347mmol)於MeOH(10mL)中之攪拌溶液經16小時經具有1個大氣壓的H2氣體之10% Pd(OH)2管柱循環。完全反應溶液經濃縮且在真空中乾燥，提供粗產物((2R,6R)-6-乙基嗎啉-2-基)甲醇(320mg，2.204mmol，93.9%產率)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。
含((2R,6R)-6-乙基嗎啉-2-基)甲醇(145.2mg，1.00mmol)及化合 物3(266.4mg，1.143mmol)之1-甲基吡咯啶-2-酮(2mL)在180℃下經微波處理持續15分鐘，之後將其冷卻至室溫且直接注射至C-18逆相HPLC(Water's X-Bridge C18，19 x 100mm管柱，用10%-90%乙腈/含0.1%甲酸之水之線性梯度溶離)上且濃縮所需峰，繼而高真空至乾，提供ER-887199(92.3mg 0.313mmol，31.3%產率)。
使用流程11及19製備實例ER-899742
ER-895194或38：在0-5℃下向13(231.0g，815.3mmol)於DCM(3.93L)中之攪拌溶液中添加二乙酸碘苯(525g，1630.6mmol)，同時維持溫度<5℃。相繼添加TEMPO(25.4g，162.8mmol)、水(151mL)，之後所得反應混合物溫至10℃，攪拌30分鐘且接著溫至rt且攪拌15小時。完全反應物冷卻至<15℃且藉由緩慢添加1.34L硫代硫酸鈉於水中之10%(w/v)溶液，同時維持反應溫度15℃而淬滅，繼而在rt下再攪拌45分鐘。經淬滅之反應物的pH藉由緩慢添加含1M氫氧化鈉 之水，同時維持溫度25℃而調節至pH 9。分離攪拌層且有機層用水(560mL)洗滌。1-丁醇(2.31L)添加至經組合之水層中，之後混合物冷卻至10-15℃，繼而緩慢添加5M硫酸(231mL)，同時維持溫度25℃，獲得約pH 5。分離所得層且水層用1-丁醇(2.31L)萃取3次，同時在各萃取之間維持水層之pH為約pH 5。濃縮經組合之水層，同時溫至50-55℃，之後所得黃色固體漿料經由與正庚烷(各693mL)共沸三次濃縮至1.5L之體積，繼而添加DCM(2.31L)。黃色固體懸浮液在rt下攪拌1小時，繼而過濾，用DCM(462mL)洗滌濾墊兩次。經收集之黃色濾餅在真空下在40℃下乾燥隔夜，繼而懸浮於甲苯(1.16L)中且在45℃下在真空中濃縮至完全乾燥，提供呈黃色固體狀之38或ER-895194(187g，629mmol，77%產率)。
向38(300mg，1.01mmol)於DCM(2mL)中之攪拌溶液中添加(3S,4R)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及(3R,4S)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯77(205.3mg，1.005mmol mmol)、HBTU(247mg，1.211mmol)及DIEA(0.70mL，4.04mmol)之混合物，繼而在rt下攪拌16小時。發現完成且濃縮至乾，繼而溶解於EtOAc(20mL)中，用水(10mL)、含2N檸檬酸之水(10mL)、飽和NaHCO3(10mL)及鹽水(10mL)洗滌1次。經組合之水層用EtOAc(各10mL)萃取3次，之後經組合之有機溶離份經MgSO4乾燥，過濾且濃縮至乾。粗產物經25g Biotage矽膠管柱用0-10% MeOH/DCM(共計200mL)溶離來純化，提供78及79之非對映異構體混合物。
78及79使用Chiral Technologies之適當尺寸之5uM Chiralpak IA管柱用庚烷：EtOH：MeOH：DEA(70：15：15：0.1)溶劑系統溶離來分離。在濃縮且經由室內真空變為乾燥固體之後獲得：78(95mg，0.196mmol，19.5%產率)作為第一溶離之溶離份；及79(75mg，0.155mmol，15.4%產率)作為第二溶離之溶離份。
78(95mg，0.196mmol)在攪拌下溶解於二噁烷(17uL)中，繼而在rt下經3分鐘時期逐滴添加含4N HCl之二噁烷(0.49mL1.97mmol，10eq)。反應物再攪拌4小時，之後完全反應物經濃縮且使用甲苯(各10mL)共沸3次至乾且接著經高真空乾燥，獲得呈HCl鹽形式之ER-899742-HCl(69mg，0.164mmol，84%產率)，其無需進一步純化。
間接測定ER-899742之絕對立體化學
使用間接方法，使用由Tsuzuki等人在Tetrahedron Asymmetry 2001,12,2989中描述之已確認對掌性起始材料來測定ER-899742之絕對立體化學以提供流程20中之對掌性化合物81。
向(3S,4S)-3-(苯甲基胺基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯80(3.091g，10.57mmol)及咪唑(3.60g，52.9mmol)於DCM(185ml)中之攪拌溶液中添加三乙胺(4.42mL，31.7mmol)。所得混合物冷卻至 1-2℃，且接著經30分鐘時期逐滴添加亞硫醯氯(1.16mL，15.9mmol)於DCM(46ml)中之溶液。混合物在1-2℃下攪拌6小時，溫至rt且攪拌隔夜，之後反應物用水(46ml)淬滅。分離有機層，濃縮，生成呈白色固體/泡沫狀之粗產物，其經受矽膠管柱層析(正庚烷/EtOAc 2：1)，生成呈白色固體狀之(3S,6S)-3-苯甲基四氫吡咯并[3,4-d][1,2,3]噁噻唑-5(3H)-甲酸第三丁酯2-氧化物(2.10g，6.21mmol，58.7%產率)。
向(3S,6S)-3-苯甲基四氫吡咯并[3,4-d][1,2,3]噁噻唑-5(3H)-甲酸第三丁酯2-氧化物(2.10g，6.21mmol)於冷卻至2-3℃之經乙腈(10ml)及水(10ml)稀釋的1,2-二氯乙烷(10ml)中之攪拌溶液中相繼添加水合氯化釕(III)(14mg)、過碘酸鈉(1.39g，6.50mmol)。所得混合物在2-3℃下攪拌1小時，經1小時溫至17-18℃，且在此溫度下攪拌16小時。相繼添加20wt% Na2SO4(5g)、EtOAc(30ml)，之後所得混合物劇烈攪拌10分鐘且經矽藻土墊(2g)過濾。分離有機層，用20wt%亞硫酸鈉(5g)、20wt% NaCl(5g)洗滌且濃縮，生成淺紫色/灰色油狀物。粗油狀物通過用EtOAc(120ml)溶離之矽膠插塞(10g)且濃縮至乾，提供呈白色固體狀之(3S,6S)-3-苯甲基四氫吡咯并[3,4-d][1,2,3]噁噻唑-5(3H)-甲酸第三丁酯2,2-二氧化物(1.54g，4.35mmol，70.0%產率)。
(3S,6S)-3-苯甲基四氫吡咯并[3,4-d][1,2,3]噁噻唑-5(3H)-甲酸第三丁酯2,2-二氧化物(20mg，0.056mmol)溶解於TBAF(THF中之1M溶液，1.0ml)中且在回流下加熱隔夜，之後反應物冷卻至室溫且用HCl(1M溶液，2ml)酸化。2小時後，混合物用NaHCO3(9%水溶液，2.5g)中和且用EtOAc(10ml)萃取。分離有機層，濃縮且與另兩個批次組合，每個批次使用100mg(各0.282mmol)起始噁噻唑。經組合之粗產物經矽膠管柱層析(正庚烷/EtOAc 1：1)純化，提供呈淺棕色油狀物且經由TLC(矽膠)測得具有較少極性之(3S,4S)-3-(苯甲基胺基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯82(29mg，0.099mmol，15.9%產率)，及呈淺棕 色油狀物且經由TLC(矽膠)測得具有較多極性之(3S,4R)-3-(苯甲基胺基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯81(20mg，0.068mmol，11.0%產率)。
(3S,4R)-3-(苯甲基胺基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯81(16mg，0.054mmol)用乙醇(3ml)中之10wt% Pd-C(10mg)進行氫解。完全反應混合物經過濾，濃縮且與CDCl3共沸，提供(3S,4R)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯83(8.3mg，0.041mmol，75.9%產率)。
在40℃下向(3S,4R)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及38或ER-895194(15mg，0.050mmol)於DMF(0.2ml)中之攪拌溶液中添加丙基膦酸酐(0.2g於EtOAc中之50%溶液)持續2小時。反應混合物通過矽膠插塞(3g，用庚烷-EtOAc 1：3溶離)，且接著藉由製備型TLC(正庚烷/EtOAc 1：4)進一步純化，生成呈黃色/綠色油狀物之相應醯胺78(11.2mg，0.023mmol，56%產率，2個步驟)。1H-NMR及HPLC與如早前所述之化合物78匹配，由此間接確認ER-899742之絕對立體化學。
亦藉由X射線繞射確認ER-899742之絕對立體化學。結晶過程：5.3mg ER-899742-01(批號MC2-1130-120-1)溶解於0.5mL IPA及0.3mL H2O中。含有該溶液之小瓶加蓋且在室溫下儲存1天。次日，打開蓋子且IPA在室溫下緩慢蒸發持續1天。次日，閉合蓋子且小瓶在室溫下儲存2週，之後出現ER-899742-01之無色針狀晶體，自其選擇單一晶體用於X射線分析。X射線繞射分析：設備：R-AXIS RAPID II(RIGAKU)；X射線源：CuKa(1=1.54187A)；溫度：297K；量測：振盪方法連同ω軸；晶體尺寸：0.1 x 0.1 x 0.4mm。晶體結構用最終R因子0.0606及Flack參數-0.01解釋。ER-899742-01之結構經測定為(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-[(3S,4R)-4-氟吡咯啶-3-基]-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺鹽酸鹽。關於ORTEP圖式，參見圖8。
(3S,4R)-3-(苯甲基胺基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯82(24mg，0.082mmol)用乙醇(3ml)中之10wt% Pd-C(10mg)進行氫解。反應混合物經過濾，濃縮且與CHCl3共沸至乾，提供(3S,4S)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(16.6mg，0.081mmol，99.2%產率)，其無需純化即用於下一步驟。
在40℃下(3S,4S)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(12.5mg，0.061mmol)及38或ER-895194(18mg，0.061mmol)於DMF(0.2ml)中之攪拌溶液用丙基膦酸酐(EtOAc中之50%溶液，0.2g)處理2小時。反應混合物通過矽膠插塞(3g，用庚烷-EtOAc 1：3溶離)，且接著藉由製備型TLC(正庚烷/EtOAc 1：4)進一步純化，提供呈黃色/綠色油狀物之(3S,4S)-3-((2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯85(14.2mg，0.029mmol，47%產率，2個步驟)。
ER-899745-HCL(62.3mg，0.148mmol，96%產率)使用關於ER-899742-HCl相等當量之試劑以化合物79(75mg，0.155mmol)為起始物來獲得。
ER-894550(5.3mg，0.016mmol，18.4%產率)以與ER-899742類似之方式以38(25.9mg，0.087mmol)及乙胺鹽酸鹽(206mg，.962mmol)為起始物來製備。DMF(0.5mL)替代DCM使用。ER-894550藉由逆相HPLC(X-Bridge C18 19 x 100mm管柱；用遞增之乙腈/含0.1%甲酸之水之梯度溶離)純化，繼而組合所需溶離份，濃縮且在真空中乾燥。產物溶離份經組合且濃縮至乾，繼而在MeOH(1mL)中稀釋，通過鹼性矽膠插塞(Biotage SiCO3,1g，用MeOH(1mL)溶離)，濃縮且在真空中乾燥。
ER-895473(103mg，0.261mmol，27.1%產率)以與ER-899742類似之方式以38(286mg，0.962mmol)及(S)-2-乙基哌嗪-1-甲酸第三丁 酯(206mg，.962mmol)為起始物來獲得。DMF(3mL)替代DCM用於醯胺形成反應中且含2.0M HCl之乙醚(1.3mL，2.6mmol)用於使用乙腈(1mL)作為溶劑之Boc-保護基脫除過程中。ER-895473藉由逆相HPLC(X-Bridge C18 19 x 100mm管柱，用遞增之乙腈/含0.1%甲酸之水之梯度溶離)純化。產物溶離份經組合且濃縮至乾，繼而在MeOH(1mL)中稀釋，通過鹼性矽膠插塞(Biotage SiCO3,1g，用MeOH(1mL)溶離)，濃縮且在真空中乾燥。
ER-895474(6.3mg，0.015mmol，19.6%產率)以與ER-899742類似之方式以38(22.5mg，0.076mmol)及(3,4-二氟苯基)甲胺(10.83mg，.076mmol)為起始物來製備。無需Boc-保護基脫除。
ER-895475(16.2mg，0.044mmol，71.5%產率)以與ER-895473類似之方式以38(18.3mg，0.062mmol)及(R)-吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(11.46mg，.062mmol)為起始物來製備。
ER-895476(14.0mg，0.042mmol，28.8%產率)以與ER-895474類似之方式以38(43.0mg，0.145mmol)及氮雜環丁烷鹽酸鹽(13.53mg，.145mmol)為起始物來製備。
ER-895477(26.1mg，0.058mmol，32.1%產率)以與ER-895474類似之方式以38(54.0mg，0.182mmol)及1,4'-聯哌啶(30.6mg，.182mmol)為起始物來製備。
ER-895478(15.9mg，0.047mmol，29.0%產率)以與ER-895474類似之方式以38(48.4mg，0.163mmol)及環丙胺(11.42μl，.163mmol)為起始物來製備。
ER-895479(14.9mg，0.042mmol，23.7%產率)以與ER-895473類似之方式以38(53.2mg，0.179mmol)及氮雜環丁烷-3-基胺基甲酸第三丁酯(30.8mg，.179mmol)為起始物來製備。
ER-897922(15.1mg，0.041mmol，48.7%產率)以與ER-895474 類似之方式以38(25mg，0.084mmol)及1-胺基丁-2-醇(13.0mg，0.146mmol)為起始物來製備。
ER-897923(13.9mg，0.038mmol，44.9%產率)以與ER-895474類似之方式以38(25mg，0.084mmol)及2-乙氧基乙胺(13.0mg，0.146mmol)為起始物來製備。
ER-897924(17.0mg，0.046mmol，54.9%產率)以與ER-895474類似之方式以38(25mg，0.084mmol)及(R)-2-胺基丁-1-醇(14.0mg，0.157mmol)為起始物來製備。
ER-897925(4.5mg，0.012mmol，14.5%產率)以與ER-895474類似之方式以38(25mg，0.084mmol)及2-胺基丙烷-1,3-二醇(14.0mg，0.154mmol)為起始物來製備。
ER-897926(7.6mg，0.021mmol，24.4%產率)以與ER-895474類似之方式以38(25mg，0.084mmol)及3-胺基丙烷-1,2-二醇(15.0mg，0.165mmol)為起始物來製備。
ER-897927(15.0mg，0.039mmol，46.9%產率)以與ER-895474類似之方式以38(25mg，0.084mmol)及(R)-(四氫呋喃-2-基)甲胺(15.0mg，0.148mmol)為起始物來製備。
ER-897928(14.9mg，0.039mmol，46.6%產率)以與ER-895474類似之方式以38(25mg，0.084mmol)及(四氫呋喃-2-基)甲胺(16.0mg，0.158mmol)為起始物來製備。
ER-897929(10.3mg，0.027mmol，32.0%產率)以與ER-895474類似之方式以38(25mg，0.084mmol)及2-丙氧基乙胺(16.0mg，0.155mmol)為起始物來製備。
ER-897930(12.8mg，0.033mmol，39.8%產率)以與ER-895474類似之方式以38(25mg，0.084mmol)及(R)-2-胺基戊-1-醇(16.0mg，0.155mmol)為起始物來製備。
ER-897931(11.1mg，0.029mmol，34.5%產率)以與ER-895474類似之方式以38(25mg，0.084mmol)及2-異丙氧基乙胺(15.0mg，0.145mmol)為起始物來製備。
ER-897932(10.0mg，0.026mmol，31.1%產率)以與ER-895474類似之方式以38(25mg，0.084mmol)及1-甲氧基丁-2-胺(0.0160g，0.155mmol)為起始物來製備。
ER-897933(9.0mg，0.021mmol，24.6%產率)以與ER-895474類似之方式以38(25mg，0.084mmol)及2-胺基-1-(2-氟苯基)乙醇(23.0mg，0.148mmol)為起始物來製備。
ER-897934(13.3mg，0.035mmol，41.1%產率)以與ER-895474類似之方式以38(25mg，0.084mmol)及(S)-2-胺基-3-甲基丁-1-醇(15.0mg，0.145mmol)為起始物來製備。
ER-897935(15.7mg，0.041mmol，48.6%產率)以與ER-895474類似之方式以38(25mg，0.084mmol)及2,2-二甲氧基乙胺(15.0mg，0.143mmol)為起始物來製備。
ER-897936(10.4mg，0.027mmol，32.2%產率)以與ER-895474類似之方式以38(25mg，0.084mmol)及2-(2-胺基乙氧基)乙醇(16.0mg，0.152mmol)為起始物來製備。
ER-897937(12.1mg，0.031mmol，36.5%產率)以與ER-895474類似之方式以38(25mg，0.084mmol)及(1S,2S)-2-胺基環己醇(23.0mg，0.200mmol)為起始物來製備。
ER-897938(8.5mg，0.022mmol，25.6%產率)以與ER-895474類似之方式以38(25mg，0.084mmol)及2-胺基環己醇(17.0mg，0.148mmol)為起始物來製備。
ER-897939(10.1mg，0.025mmol，30.3%產率)以與ER-895474類似之方式以38(25mg，0.084mmol)及2-胺基己-1-醇(18.3mg， 0.156mmol)為起始物來製備。
ER-897940(10.3mg，0.026mmol，30.9%產率)以與ER-895474類似之方式以38(25mg，0.084mmol)及(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁-1-醇(19.0mg，0.162mmol)為起始物來製備。
ER-897941(14.0mg，0.035mmol，42.0%產率)以與ER-895474類似之方式以38(25mg，0.084mmol)及(S)-2-胺基己-1-醇(19.0mg，0.162mmol)為起始物來製備。
ER-897942(9.9mg，0.025mmol，29.7%產率)以與ER-895474類似之方式以38(25mg，0.084mmol)及(2S,3S)-2-胺基-3-甲基戊-1-醇(18.0mg，0.154mmol)為起始物來製備。
ER-897943(11.1mg，0.028mmol，33.3%產率)以與ER-895474類似之方式以38(25mg，0.084mmol)及(S)-2-胺基-4-甲基戊-1-醇(18.0mg，0.154mmol)為起始物來製備。
ER-897944(10.9mg，0.027mmol，32.7%產率)以與ER-895474類似之方式以38(25mg，0.084mmol)及(R)-2-胺基-4-甲基戊-1-醇(18.0mg，0.154mmol)為起始物來製備。
ER-897945(13.2mg，0.032mmol，38.3%產率)以與ER-895474類似之方式以38(25mg，0.084mmol)及(4-甲基嗎啉-2-基)甲胺(20.0mg，0.154mmol)為起始物來製備。
ER-897946(16.1mg，0.035mmol，42.0%產率)以與ER-895474類似之方式以38(25mg，0.084mmol)及(S)-2-胺基-4-(甲硫基)丁-1-醇(20.0mg，0.148mmol)為起始物來製備。
ER-897947(12.0mg，0.029mmol，34.3%產率)以與ER-895474類似之方式以38(25mg，0.084mmol)及2-苯氧基乙胺(21.0mg，0.153mmol)為起始物來製備。
ER-897948(12.0mg，0.028mmol，33.1%產率)以與ER-895474 類似之方式以38(25mg，0.084mmol)及(S)-2-胺基-3-苯基丙-1-醇(24.0mg，0.159mmol)為起始物來製備。
ER-897949(11.7mg，0.027mmol，32.3%產率)以與ER-895474類似之方式以38(25mg，0.084mmol)及2-苯氧基丙-1-胺(29.0mg，0.192mmol)為起始物來製備。
ER-897950(11.7mg，0.027mmol，32.3%產率)以與ER-895474類似之方式以38(25mg，0.084mmol)及1-胺基-3-苯基丙-2-醇(23.0mg，0.152mmol)為起始物來製備。
ER-897952(14.0mg，0.032mmol，38.6%產率)以與ER-895474類似之方式以38(25mg，0.084mmol)及2-(吡啶-3-基氧基)丙-1-胺(24.0mg，0.158mmol)為起始物來製備。
ER-897955(8.2mg，0.019mmol，22.5%產率)以與ER-895474類似之方式以38(25mg，0.084mmol)及2-(4-氟苯氧基)乙胺(23.0mg，0.148mmol)為起始物來製備。
ER-897956(11.2mg，0.026mmol，26%產率)以與ER-895474類似之方式以38(25mg，0.084mmol)及2-胺基-1-(3-氟苯基)乙醇(24.0mg，0.155mmol)為起始物來製備。
ER-897957(9.8mg，0.022mmol，26.7%產率)以與ER-895474類似之方式以38(25mg，0.084mmol)及(S)-2-胺基-3-環己基丙-1-醇(30.0mg，0.191mmol)為起始物來製備。
ER-897958(13.6mg，0.031mmol，36.5%產率)以與ER-895474類似之方式以38(25mg，0.084mmol)及異烷-1-基甲胺(24.0mg，0.147mmol)為起始物來製備。
ER-897960(13.0mg，0.029mmol，34.6%產率)以與ER-895474類似之方式以38(25mg，0.084mmol)及1-胺基-3-苯氧基丙-2-醇(25.0mg，0.150mmol)為起始物來製備。
ER-897961(9.7mg，0.022mmol，25.8%產率)以與ER-895474類似之方式以38(25mg，0.084mmol)及4-((1S,2R)-2-胺基-1-羥基丙基)苯酚(32.0mg，0.191mmol)為起始物來製備。
ER-897962(17.8mg，0.040mmol，47.4%產率)以與ER-895474類似之方式以38(25mg，0.084mmol)及(1S,2S)-2-胺基-1-苯基丙烷-1,3-二醇(26.0mg，0.155mmol)為起始物來製備。
ER-897963(3.1mg，0.007mmol，8.4%產率)以與ER-895473類似之方式以38(25mg，0.084mmol)及4-(3-胺基-2-羥基丙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(40.0mg，0.154mmol)為起始物來製備。
ER-897964(12.7mg，0.036mmol，21.5%產率)以與ER-895473類似之方式以38(25mg，0.084mmol)及3-胺基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(27.0mg，0.157mmol)為起始物來製備。
ER-897965(0.4mg，0.001mmol，1.3%產率)以與ER-895473類似之方式以38(25mg，0.084mmol)及(S)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(29.0mg，0.156mmol)為起始物來製備。
ER-897966(0.4mg，0.001mmol，1.3%產率)以與ER-895473類似之方式以38(25mg，0.084mmol)及(R)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(29.0mg，0.156mmol)為起始物來製備。
ER-897967(0.3mg，0.001mmol，0.9%產率)以與ER-895473類似之方式以38(25mg，0.084mmol)及(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(30.0mg，0.150mmol)為起始物來製備。
ER-897968(0.4mg，0.001mmol，1.3%產率)以與ER-895473類似之方式以38(25mg，0.084mmol)及(R)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(30.0mg，0.150mmol)為起始物來製備。
ER-897969(0.2mg，0.001mmol，0.6%產率)以與ER-895473類似之方式以38(25mg，0.084mmol)及(S)-2-(胺基甲基)吡咯啶-1-甲酸 第三丁酯(30.0mg，0.150mmol)為起始物來製備。
ER-897970(3.4mg，0.008mmol，9.4%產率)以與ER-895473類似之方式以38(25mg，0.084mmol)及(2-胺基乙基)(苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(38.0mg，0.152mmol)為起始物來製備。
ER-898560(11.2mg，0.030mmol，30.9%產率)以與ER-895473類似之方式以38(28.8mg，0.097mmol)及吡啶-2-胺(9.12mg，.097mmol)為起始物來製備。
ER-898561(12.8mg，0.033mmol，44.6%產率)以與ER-895474類似之方式以38(22.1mg，0.074mmol)及6-甲基吡啶-2-胺(8.04mg，.074mmol)為起始物來製備。
ER-898562(7.4mg，0.020mmol，18.7%產率)以與ER-895474類似之方式以38(31.2mg，0.105mmol)及5-甲基異噁唑-3-胺(10.30mg，.105mmol)為起始物來製備。
ER-898563(6.5mg，0.017mmol，16.7%產率)以與ER-895474類似之方式以38(30.7mg，0.103mmol)及2,2,2-三氟乙胺鹽酸鹽(13.99mg，.103mmol)為起始物來製備。
ER-898564(1.4mg，0.004mmol，3.8%產率)以與ER-895474類似之方式以38(30mg，0.101mmol)及2,2-二氟乙胺(8.18mg，.101mmol)為起始物來製備。
ER-898565(3.0mg，0.008mmol，7.5%產率)以與ER-895474類似之方式以38(30.2mg，0.102mmol)及3,3,3-三氟丙-1-胺(11.49mg，.102mmol)為起始物來製備。
ER-898566(14.6mg，0.037mmol，20.4%產率)以與ER-895474類似之方式以38(53.7mg，0.181mmol)及N2,N2,2-三甲基丙烷-1,2-二胺(20.99mg，.181mmol)為起始物來製備。
ER-898914(31.6mg，0.092mmol，28.8%產率)以與ER-895474 類似之方式以38(95.2mg，0.320mmol)及2-氟乙胺鹽酸鹽(31.9mg，.32mmol)為起始物來製備。
ER-898915(19.1mg，0.054mmol，19.3%產率)以與ER-895474類似之方式以38(82.3mg，0.277mmol)及3-氟丙-1-胺鹽酸鹽(31.4mg，.277mmol)為起始物來製備。
ER-898916(14.6mg，0.037mmol，21.5%產率)以與ER-895474類似之方式以38(51.4mg，0.173mmol)及(R)-1,1,1-三氟丙-2-胺(20mg，.177mmol)為起始物來製備。
ER-898917(27.6mg，0.066mmol，20.4%產率)以與ER-895474類似之方式以38(95.7mg，0.322mmol)及(R)-1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-胺(45.4mg，.322mmol)為起始物來製備。
ER-898918(15.0mg，0.038mmol，19.3%產率)以與ER-895474類似之方式以38(59.2mg，0.199mmol)及1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(22.13mg，.199mmol)為起始物來製備。
ER-898919(13.1mg，0.035mmol，10.5%產率)以與ER-895474類似之方式以38(98.1mg，0.33mmol)及1-甲基-1H-吡唑-5-胺(32.0mg，.33mmol)為起始物來製備。
ER-898920(20.1mg，0.060mmol，21.4%產率)以與ER-895474類似之方式以38(83.3mg，0.280mmol)及2-胺基乙腈鹽酸鹽(25.9mg，.28mmol)為起始物來製備。
ER-898921(11.4mg，0.032mmol，12.8%產率)以與ER-895474類似之方式以38(73.1mg，0.246mmol)及環丙烷甲腈鹽酸鹽(25.5mg，.246mmol)為起始物來製備。
ER-898922(25.4mg，0.067mmol，33.7%產率)以與ER-895474類似之方式以38(59.0mg，0.198mmol)及1,2,4-噻二唑-5-胺(20.07mg，.198mmol)為起始物來製備。
ER-898923(12.6mg，0.032mmol，16.5%產率)以與ER-895474類似之方式以38(57.6mg，0.194mmol)及3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-胺(22.31mg，.194mmol)為起始物來製備。
ER-899017-HCl(328mg，0.769mmol，65.3%產率)以與ER-899742-HCl類似之方式以38(350mg，1.177mmol)及2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸第三丁酯(250mg，1.177mmol)為起始物來製備。
ER-899019-HCl(26mg，0.059mmol，58.2%產率)以與ER-899742-HCl類似之方式以38(30mg，0.101mmol)及4-(胺基甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(23.4mg，.101mmol)為起始物來製備。
ER-899020-HCl(25mg，0.062mmol，61.4%產率)以與ER-899742-HCl類似之方式以38(30mg，0.101mmol)、3-(胺基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(18.8mg，.101mmol)為起始物來製備。
ER-899023-HCl(25.5mg，0.060mmol，59.4%產率)以與ER-899742-HCl類似之方式以38(30mg，0.101mmol)及1,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸第三丁酯(21.4mg，.101mmol)為起始物來製備。
ER-899024-HCl(30.1mg，0.068mmol，67.5%產率)以與ER-899742-HCl類似之方式以38(30mg，0.101mmol)及1,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-1-甲酸第三丁酯(22.8mg，.101mmol)為起始物來製備。
ER-899025-HCl(32.1mg，0.077mmol，76%產率)以與ER-899742-HCl類似之方式以38(30mg，0.101mmol)及4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(14.1mg，.101mmol)為起始物來製備。無需Boc-保護基脫除。
ER-899031-HCl(30.1mg，0.079mmol，78%產率)以與ER-899742-HCl類似之方式以38(30mg，0.101mmol)及(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲胺(10.2mg，.101mmol)為起始物來製備。無需Boc-保護基脫除。
ER-899032-HCl(28.7mg，0.079mmol，78%產率)以與ER-899742-HCl類似之方式以38(30mg，0.101mmol)及2-側氧基-6-氮雜螺[3.3]庚烷(10.0mg，.101mmol)為起始物來製備。無需Boc-保護基脫除。
ER-899033-HCl(32.8mg，0.093mmol，92%產率)以與ER-899742-HCl類似之方式以38(30mg，0.101mmol)及氧雜環丁烷-3-胺(7.4mg，.101mmol)為起始物來製備。無需Boc-保護基脫除。
ER-899034-HCl(26.4mg，0.067mmol，66.2%產率)以與ER-899742-HCl類似之方式以38(30mg，0.101mmol)及氧雜環丁烷-3,3-二基二甲胺二鹽酸鹽(19.1mg，.101mmol)為起始物來製備。無需Boc-保護基脫除。
ER-899035-HCl(25.9mg，0.071mmol，70.1%產率)以與ER-899742-HCl類似之方式以38(30mg，0.101mmol)及氧雜環丁烷-2-基甲胺(8.8mg，.101mmol)為起始物來製備。無需Boc-保護基脫除。
ER-899036-HCl(33.1mg，0.082mmol，82%產率)以與ER-899742-HCl類似之方式以38(30mg，0.101mmol)及哌嗪-1-甲酸第三丁酯(18.8mg，.101mmol)為起始物來製備。
ER-899191-HCl(30.7mg，0.081mmol，80%產率)以與ER-899742-HCl類似之方式以38(30mg，0.101mmol)及氮雜環丁烷-3-甲醯胺(10.1mg，.101mmol)為起始物來製備。無需Boc-保護基脫除。
ER-899192-HCl(34.4mg，0.078mmol，77%產率)以與ER-899742-HCl類似之方式以38(30mg，0.101mmol)及2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁酯(22.8mg，.101mmol)為起始物來製備。
ER-899193-HCl(38.1mg，0.081mmol，80%產率)以與ER-899742-HCl類似之方式以38(30mg，0.101mmol)及3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁酯(25.7mg，.101mmol)為起始物來製備。
ER-899196-HCl(23.7mg，0.057mmol，56.4%產率)以與ER-899742-HCl類似之方式以38(30mg，0.101mmol)及4-胺基菸鹼醯胺(13.84mg，.101mmol)為起始物來製備。無需Boc-保護基脫除。
ER-899282-HCl(29.6mg，0.079mmol，79%產率)以與ER-899742-HCl類似之方式以38(30mg，0.101mmol)及吡啶-4-胺(9.5mg，.101mmol)為起始物來製備。無需Boc-保護基脫除。
ER-899283-HCl(31.1mg，0.083mmol，83%產率)以與ER-899742-HCl類似之方式以38(30mg，0.101mmol)及吡啶-3-胺(9.5mg，.101mmol)為起始物來製備。無需Boc-保護基脫除。
ER-899285-HCl(28.5mg，0.059mmol，58.6%產率)以與ER-899742-HCl類似之方式以38(30mg，0.101mmol)及4-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(26.9mg，.101mmol)為起始物來製備。
ER-899286-HCl(31.7mg，0.070mmol，69.2%產率)以與ER-899742-HCl類似之方式以38(30mg，0.101mmol)及3-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(24.0mg，.101mmol)為起始物來製備。
ER-899287(29.7mg，0.079mmol，78%產率)以與ER-895474類似之方式以38(30mg，0.101mmol)及(1H-吡唑-5-基)甲胺(9.80mg，.101mmol)為起始物來製備。
ER-899288(20.7mg，0.057mmol，56.6%產率)以與ER-895474類似之方式以38(30mg，0.101mmol)及1H-吡唑-4-胺(8.38mg，.101mmol)為起始物來製備。
ER-899289(35.5mg，0.078mmol，77%產率)以與ER-895474類似之方式以38(30mg，0.101mmol)及(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲胺(17.77mg，.101mmol)為起始物來製備。
ER-899290(15.0mg，0.034mmol，33.9%產率)以與ER-895474類似之方式以38(30mg，0.101mmol)及1-(吡啶-2-基)乙胺(12.33mg，.101mmol)為起始物來製備。
ER-899291(26.1mg，0.067mmol，66.7%產率)以與ER-895474類似之方式以38(30mg，0.101mmol)及吡啶-2-基甲胺(10.91mg，.101mmol)為起始物來製備。
ER-899292(31.0mg，0.077.2mmol，76.4%產率)以與ER-895474類似之方式以38(30mg，0.101mmol)及(6-甲基吡啶-2-基)甲胺(12.3mg，.101mmol)為起始物來製備。
ER-899293(32.0mg，0.079mmol，77.7%產率)以與ER-895474類似之方式以38(30mg，0.101mmol)及(1-甲基哌啶-2-基)甲胺(12.9mg，.101mmol)為起始物來製備。
ER-899294(32.2mg，0.080mmol，79%產率)以與ER-895474類似之方式以38(30mg，0.101mmol)及(3-甲基吡啶-2-基)甲胺(12.3mg，.101mmol)為起始物來製備。
ER-899334(51.3mg，0.140mmol，11.7%產率)以與ER-895473類似之方式以38(357.2mg，1.201mmol)及(R)-2-(胺基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(224mg，1.201mmol)為起始物來製備。
ER-899414-HCl(31.1mg，0.075mmol，74.1%產率)以與ER-899742-HCl類似之方式以38(30mg，0.101mmol)及(R)-2-(胺基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(20.2mg，.101mmol)為起始物來製備。
ER-899415-HCl(30.5mg，0.071mmol，70.3%產率)以與ER-899742-HCl類似之方式以38(30mg，0.101mmol)及(S)-2-(胺基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(21.6mg，.101mmol)為起始物來製備。
ER-899416-HCl(24.2mg，0.055mmol，54.3%產率)以與ER-899742-HCl類似之方式以38(30mg，0.101mmol)及3-胺基-8-氮雜雙 環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(22.84mg，.101mmol)為起始物來製備。
ER-899417-HCl(32.8mg，0.076mmol，76%產率)以與ER-899742-HCl類似之方式以38(30mg，0.101mmol)及4-胺基氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(21.62mg，.101mmol)為起始物來製備。
ER-899418-HCl(29.6mg，0.072mmol，70.9%產率)以與ER-899742-HCl類似之方式以38(30mg，0.101mmol)及(1R,5S,6S)-6-胺基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁酯(20.0mg，.101mmol)為起始物來製備。
ER-899476-HCl(31.0mg，0.068mmol，67.4%產率)或ER-899742及ER-899745之非對映異構體混合物以與ER-899742-HCl類似之方式以38(30mg，0.101mmol)及(3R,4S)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯與(3S,4R)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(20.6mg，.101mmol)之1：1混合物為起始物來製備。
呈非對映異構體混合物形式之ER-899477-HCl(25.5mg，0.059mmol，58.2%產率)以與ER-899742-HCl類似之方式以38(30mg，0.101mmol)及(3R,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯與(3S,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(22.02mg，.101mmol)之1：1混合物為起始物來製備。
ER-899479-HCl(30.5mg，0.071mmol，70.6%產率)以與ER-899742-HCl類似之方式以38(30mg，0.101mmol)及6-胺基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(21.42mg，.101mmol)為起始物來製備。
ER-897383(14.2mg，0.017mmol，14.1%產率)以與ER-895474類似之方式以38(35.2mg，0.118mmol)及2-胺基乙醇(10.9mg，0.178mmol)為起始物來製備。使用DMF(1mL)來替代DMAC。
ER-897385(14.2mg，0.017mmol，14.1%產率)以與ER-897383 類似之方式以38(35mg，0.118mmol)及2-甲氧基乙胺(13.7mg，0.178mmol)為起始物來製備。
ER-897445(87mg，0.245mmol，72.9%總體產率)以與ER-897383類似之方式以38(100mg，0.336mmol)及(R)-2-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)丙-1-胺(158mg，0.505mmol)為起始物，繼而使用DCM(1.1mL)中含1M TBAF之THF(0.43mL，0.43mmol)，在rt下攪拌1小時來移除第三丁基二苯基矽烷基-保護基而製備。所需產物經矽膠(用80-100% EtOAc/庚烷溶離)純化。
ER-897446(67mg，0.189mmol，75%總體產率)以與ER-897445類似之方式以38(75mg，0.252mmol)及(S)-1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)丙-2-胺(103mg，0.329mmol)為起始物來製備。
ER-897447(78mg，0.220mmol，65.5%總體產率)以與ER-897445類似之方式以38(100mg，0.336mmol)及(R)-1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)丙-2-胺(158mg，0.505mmol)為起始物來製備。
ER-897827(48.2mg，0.131mmol，64.9%總體產率)以與ER-897445類似之方式以38(60mg，0.202mmol)及(S)-1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)丁-2-胺(90mg，0.303mmol)為起始物來製備。
ER-897828(49.4mg，0.129mmol，64%總體產率)以與ER-897445類似之方式以38(60mg，0.202mmol)及(S)-1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-3-甲基丁-2-胺(103mg，0.303mmol)為起始物來製備。
ER-897829(65.2mg，0.157mmol，77.7%總體產率)以與ER-897445類似之方式以38(60mg，0.202mmol)及(S)-2-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-1-苯基乙胺(114mg，0.303mmol)為起始物來製備。
ER-897830(60.2mg，0.145mmol，71.8%總體產率)以與ER-897445類似之方式以38(60mg，0.202mmol)及(R)-2-((第三丁基二苯 基矽烷基)氧基)-1-苯基乙胺(114mg，0.303mmol)為起始物來製備。
ER-899722(79mg，0.215mmol，25.6%產率)以與ER-895474類似之方式以38(250mg，0.841mmol)及2-甲基丙烷-1,2-二胺(0.09mL，0.841mmol)為起始物來製備。使用DCM(2mL)來替代DMAC。
ER-899295(27.5mg，0.0.71mmol，70.4%產率)以與ER-899722類似之方式以38(30mg，0.101mmol)及3-胺基-1H-吡唑-4-甲腈(10.9mg，0.101mmol)為起始物來製備。
ER-898946：38(50mg，0.168mmol)、HATU(128mg，0.336mmol)及DIEA(0.176mL，1.009mmol)溶解於DCM：DMF(5mL：2mL)中，繼而4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(67.4mg，0.336mmol)溶解於其中。所得反應混合物在rt下攪拌16小時，之後添加額外HATU(128mg，0.336mmol)及4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(67.4mg，0.336mmol)，繼而再攪拌3小時。完全反應物濃縮至乾且粗產物藉由層析(25g矽膠)用10%乙腈/DCM溶離來純化，生成純經Boc保護之產物。經Boc保護之產物溶解於DCM(4ml)/TFA(0.5ml)中且在rt下攪拌3小時，之後在減壓下移除溶劑，殘餘物溶解於MeOH(10mL)中且添加0.3g MP-碳酸酯(pH>7)。所得懸浮液在rt下攪拌30分鐘，之後過濾聚合物珠粒，用MeOH(10mL)洗滌且溶劑經濃縮且高真空至乾，生成ER-898946(12mg，0.027mmol，16.0%產率)。
ER-898694-2 HCl(67mg，0.155mmol，46.1%產率)以與ER-898946類似之方式以38(100mg，0.336mmol)及(S)-2-(胺基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(95mg，.437mmol)為起始物，繼而添加含3N HCl之二噁烷(31uL)，濃縮且高真空至乾之後，提供二鹽酸鹽而製備。
用於製備ER-899742及ER-899745之替代方法：向38(2.91g，9.79mmol)及TEA(1.706mL，12.24mmol)於DCM(50.0ml)中之攪拌溶液中添加77(2.000g，9.792mmol)及HOBT(2.65g，19.59mmol)。 反應混合物冷卻至0℃，繼而逐份添加EDC(3.75g，19.59mmol)，之後混合物溫至40℃且攪拌3小時。添加DCM(50mL)，分離各層，之後有機層用飽和氯化銨(20mL)、飽和NaHCO3(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮至乾。粗產物經矽膠(Biotage SP4，用10% MeOH：DCM溶離)純化。如上所述分離非對映異構體，獲得78(1.65g，3.41mmol，34.8%產率)及79(1.49g，3.08mmol，31.5%產率)。
78(470mg，0.97mmol)溶解於DCM(5.0mL)之攪拌溶液中，繼而添加TFA(2.5mL，32.45mmol)，之後將反應物溫至49℃且攪拌2小時。完全反應物與甲苯(各2mL)共沸至乾三次且接著在真空中乾燥，提供呈橙色固體狀之ER-899742-TFA(543mg，0.97mmol，100%產率-經由質譜發現，產物含有1.5個TFA分子：1個ER-899742分子)。
ER-899742游離鹼可藉由將TFA鹽溶解於MeOH中且添加Amberlite IRA 400氫氧化物形式且攪拌10分鐘或直至獲得中性pH而獲得。過濾所得懸浮液，使用相等體積之MeOH用MeOH洗滌兩次，且將經組合之濾液濃縮為糊狀物。糊狀物與甲苯共沸兩次，以定量產率提供呈游離鹼形式之ER-899742。接著可如上所述產生HCl鹽形式。
ER-899742-HCl鹽可直接由78藉由用含5.5N HCL之異丙醇處理，在rt下攪拌2小時後以定量產率提供所需產物，繼而與甲苯共沸至乾3次且高真空乾燥為藉由質譜分析證實之1.5個HCl分子：1個ER-899742分子而獲得。
ER-899464-HCl：向38(50g，168.2mmol)於DMF(250mL)中之攪拌溶液中相繼添加TEA(29.3mL，210.2mmol)、4-胺基-1-甲基哌啶(28.8g，252.3mmol)及HOBT(45.4g，336.4mmol)。反應混合物冷卻至0℃，繼而逐份添加EDC(64.5g，336.4mmol)。反應混合物溫至40℃且再攪拌6小時。完全反應物在攪拌下緩慢地傾入含水(1.5L) 之燒瓶中，之後添加DCM(1.5L)，再攪拌10分鐘。分離兩層，且用DCM(各600mL)萃取水層三次。經組合之有機層濃縮為DMF溶液，繼而在50℃下在真空下濃縮。所得黃色漿料用乙醚(1L)稀釋且攪拌15分鐘，之後藉由過濾收集固體，繼而用乙醚(0.5L)沖洗濾墊且在真空中乾燥，提供ER-899464(44.9g，114mmol，67.9%產率)。HCl鹽藉由將ER-899464(22.8g，57.9mmol)溶解於10體積之異丙醇及1體積之水中，繼而添加1當量含5.5N HCl之異丙醇以提供白色沈澱物而獲得。過濾固體且用異丙醇(2vol)洗滌，繼而在真空中乾燥，提供ER-899464.HCl(20.3g，47.2mmol，81.5%)。
ER-899477(78mg，0.196mmol，58.3%產率)以與ER-899464類似之方式以38(100mg，0.336mmol)及(3S,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(220mg，1.009mmol)為起始物來製備。
ER-897968(475mg，1.252mmol，37.2%產率)以與ER-899464類似之方式以38(1.00g，3.364mmol)及(R)-3-胺基-1-甲酸第三丁酯(2.021g，10.091mmol)為起始物來製備。
ER-899018(370mg，0.975mmol，58.0%產率)以與ER-899464類似之方式以38(500mg，1.682mmol)及(氮雜環丁烷-3-基甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(500mg，2.497mmol)為起始物來製備。
ER-899819(62mg，0.158mmol，31.3%產率)以與ER-899464類似之方式以38(150mg，0.505mmol)及3-胺基氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(324mg，1.514mmol)為起始物來製備。
ER-899416-HCl(53mg，0.120mmol，35.7%產率)以與ER-899464-HCl類似之方式以38(100mg，0.336mmol)及(1R,3S,5S)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(76mg，.336mmol)為起始物來製備。
ER-899417-HCl(56mg，0.130mmol，38.7%產率)以與ER- 899464-HCl類似之方式以38(100mg，0.336mmol)及4-胺基氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(144mg，.673mmol)為起始物來製備。
ER-899285-HCl(52mg，0.108mmol，32.1%產率)以與ER-899464-HCl類似之方式以38(100mg，0.336mmol)及4-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(179mg，.673mmol)為起始物來製備。
ER-899021-HCl(62mg，0.140mmol，41.7%產率)以與ER-899464-HCl類似之方式以38(100mg，0.336mmol)及2,6-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸第三丁酯(152mg，.673mmol)為起始物來製備。
ER-899619-HCl(36mg，0.084mmol，%產率)以與ER-899464-HCl類似之方式以38(100mg，0.336mmol)及(S)-3-(甲基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(216mg，1.009mmol)為起始物。
ER-899616-HCl(21mg，0.049mmol，%產率)以與ER-899464-HCl類似之方式以38(100mg，0.336mmol)及(R)-3-(甲基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(216mg，1.009mmol)為起始物來製備。
ER-898566-HCl(272mg，0.630mmol，37.5%產率)以與ER-899464-HCl類似之方式以38(500mg，1.682mmol)及N2,N2,2-三甲基丙烷-1,2-二胺(586mg，5.045mmol)為起始物來製備。
ER-899618-HCl(4.8mg，0.011mmol，3.2%產率)以與ER-899464-HCl類似之方式以38(500mg，1.682mmol)及4-胺基吡啶甲醯胺(138mg，1.009mmol)為起始物來製備。
ER-899477(78mg，0.196mmol，58.3%產率，呈非對映異構體混合物形式)以與ER-899464類似之方式以38(100mg，0.336mmol)及(3S,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯與(3R,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(220mg，1.009mmol)之外消旋混合物為起始物來製備。
流程11中作為化合物41之實例的ER-895415：在0℃下經2分鐘逐 滴向38(1.10g，3.70mmol)於DCM(5mL)中之攪拌溶液中添加乙二醯氯(1.0mL，11.42mmol)。使反應混合物溫至rt且攪拌1小時，之後反應物濃縮且在真空中乾燥。經乾燥之糖漿冷卻至0℃，繼而在攪拌下緩慢添加MeOH(5mL)。完全反應物濃縮至乾，用DCM(10mL)稀釋，用飽和亞硫酸鈉(3mL)、鹽水(3mL)洗滌，且接著經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮至乾。粗產物經矽膠(用0-50% EtOAc/庚烷梯度溶離)純化，組合所需溶離份、濃縮且在真空中乾燥之後，提供ER-895415(894mg，2.81mmol，76%產率)。
根據流程21製備實例ER-899332：
ER-899472-HCl(49.8mg，.119mmol)及多聚甲醛(8.90mg，.297mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(62.8mg，.297mmol)且所得溶液在rt下攪拌2天。在移除溶劑之後，粗物質在矽石上進行層析(15% MeOH/DCM)，生成ER-899332(8.16mg，0.021mmol，18.3%產率)。
ER-899457(50mg，0.117mmol，97%產率)以與ER-899332類似之方式以ER-899336(50mg，0.122mmol)為起始物來製備。
ER-899836：ER-899477(76mg，.191mmol)於37%甲醛於水(0.5g，16.652mmol)及甲酸(0.5mL，13.036mmol)中之溶液中的攪拌溶液溫至80℃持續3小時，之後完全反應物冷卻至rt。混合物與甲苯(各2mL)共沸至乾四次且所得殘餘物溶解於MeOH(5mL)中，繼而添加Amberlite IRA400氫氧化物形式(2g)且攪拌10分鐘。在攪拌下添加額 外Amberlite IRA400，直至獲得中性pH，之後過濾懸浮液，濃縮且約甲苯(各2mL)共沸兩次。粗材料接著經矽膠(Biotage SNAP Ultra，25g，用1-40% MeOH/DCM溶離)純化，組合所需溶離份、濃縮且在真空中乾燥之後，提供ER-899836(55mg，0.134mmol，69.9%產率)。
ER-899836(50mg，0.124mmol)溶解於乙腈(1mL)中，繼而添加含2M HCl之二乙醚(0.062mL，0.124mmol)且在rt下攪拌30分鐘。所得橙色溶液濃縮至乾且置於高真空下隔夜，以定量產率提供ER-899836-HCl。
ER-899688-HCl(381mg，0.886mmol，88.4%產率)以與ER-899836-HCl類似之方式以ER-897968(600mg，1.58mmol)為起始物來製備。
ER-899820-HCl(45mg，0.110mmol，69.9%產率)以與ER-899836-HCl類似之方式以ER-899819(62mg，0.158mmol)為起始物來製備。
ER-899337(35.6mg，0.087mmol，24.%產率)同樣以與ER-899836類似之方式以呈游離鹼形式之ER-897968(142mg，0.361mmol)為起始物來製備。
ER-899835(29mg，0.071mmol，81.%產率)同樣以與ER-899836類似之方式以呈游離鹼形式之ER-899718(34mg，0.086mmol)為起始物來製備。
ER-899837(35.6mg，0.087mmol，24.2%產率)同樣以與ER-899836類似之方式以呈游離鹼形式之ER-899417(142mg，0.361mmol)為起始物來製備。
ER-898707-甲酸鹽(17mg，0.0.36mmol，78.%產率)以與ER-899836類似之方式以ER-898694(20mg，0.046mmol)為起始物來製備，維持甲酸鹽而非如上文轉化為HCl鹽。
流程11中由一般結構39或40描繪之其他實例
ER-895472：在-15℃下向38(22.7mg，.076mmol)及TEA(12.8μl，.092mmol)於THF中之經冷卻溶液中添加氯甲酸乙酯(8.1μl，.084mmol)。在攪拌1.5小時之後，添加氫氧化銨(6.0μl，.153mmol)，之後在-10℃下再繼續攪拌2小時。使反應物溫至rt且再攪拌2小時。完全反應物藉由添加飽和NaHCO3(5mL)而淬滅，繼而用EtOAc(各5mL)萃取水相3次。經組合之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，生成淺黃色油狀物。粗產物使用逆相HPLC C-18(Water's X-Bridge C18 19 x 100mm管柱；使用乙腈/含0.1%甲酸之水的梯度)純化，提供ER-895472(6.2mg，0.021mmol，27.5%產率)。
ER-899122：在0℃下向38(80mg，.24mmol)及4-甲基嗎啉(32μl，.288mmol)於THF(4mL)中之經冷卻溶液中添加氯甲酸異丙酯(38μl，.084mmol)。在攪拌30分鐘之後，添加四氫-哌喃-4-基胺(29.1mg，.288mmol)，之後在-10℃下再繼續攪拌2小時。使反應物溫至rt且再攪拌16小時。完全反應物藉由添加飽和NaHCO3(5mL)而淬滅，繼而用EtOAc(各5mL)萃取水相3次。經組合之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，生成淺黃色油狀物。粗產物經矽膠(25g)用80-100% EtOAc/庚烷之線性梯度溶離來純化，將所需溶離份濃縮至乾且將產物置於高真空下之後，提供ER-899122(40mg，0.100mmol，41.7%產率)。
ER-899121(40mg，0.104mmol，43.3%產率)以與ER-899122類似之方式以38(80mg，0.24mmol)及3-胺基甲基-氧雜環丁烷(25.06mg，.288mmol)為起始物來製備。
ER-899123(40mg，0.109mmol，45.5%產率)以與ER-899122類似之方式以38(80mg，0.24mmol)及3-胺基四氫呋喃(25.06mg，.288mmol)為起始物來製備。
ER-899140(20mg，0.051mmol，21.3%產率)以與ER-899122類似之方式以38(80mg，0.24mmol)及(2-胺基乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(50.1mg，.288mmol)為起始物，在使用TFA移除Boc基團且用如所述之MP-碳酸酯中和之後製備。
ER-899151(15mg，0.035mmol，14.6%產率)及ER-899152(15mg，0.035mmol，14.6%產率)以與ER-899122類似之方式以38(80mg，0.24mmol)及呈立體異構體混合物形式之3-胺基-1,1,1-三氟-2-丙醇(37.1mg，.288mmol)為起始物來製備。兩種產物使用關於ER-899122所述之層析方法來分離。立體中心任意經指派且尚未確定性地測定。
ER-899153(32mg，0.083mmol，34.4%產率)以與ER-899122類似之方式以38(80mg，0.24mmol)及甘胺酸甲酯鹽酸鹽(36.1mg，.288mmol)為起始物來製備。
ER-899154(16mg，0.041mmol，17.3%產率)以與ER-899122類似之方式以38(80mg，0.24mmol)及二甲基乙二胺(31.6μl，.288mmol)為起始物來製備。
ER-899159(14mg，0.033mmol，13.8%產率)及ER-899160(13mg，0.031mmol，12.8%產率)以與ER-899122類似之方式以38(80mg，0.24mmol)及呈立體異構體混合物形式之4-胺基-1,1,1-三氟丁-2-醇鹽酸鹽(51.6mg，.288mmol)為起始物來製備。兩種產物使用關於ER-899122所述之層析方法來分離。立體中心任意經指派且尚未確定性地測定。
ER-899161(13mg，0.031mmol，12.9%產率)以與ER-899122類似之方式以38(80mg，0.24mmol)及呈非對映異構體混合物形式之4,4,4-三氟丁烷-1,3-二胺二鹽酸鹽(61.9mg，.288mmol)為起始物來製備。
ER-899152(9mg，0.024mmol，37.0%產率)藉由將ER-899153(24mg，0.65mmol)溶解於MeOH(2mL)及水(0.5mL)中，繼而添加氫氧化鋰(3.12mg，13.0mmol)來製備。反應物在rt下攪拌16小時，之後完全反應物用3N HCl酸化至pH 3，繼而用EtOAc(各10mL)萃取3次，組合有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮至乾。粗產物經C-18逆相HPLC管柱用10%-90%乙腈/含0.1%甲酸之水之線性梯度溶離來純化且濃縮所需峰，繼而高真空至乾。
ER-899278(20mg，0.051mmol，33.8%產率)以與ER-899140類似之方式以38(50mg，0.15mmol)及(R)-2-(胺基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(48.6mg，.225mmol)為起始物來製備。
ER-899366(70mg，0.171mmol，42.4%產率)以與ER-899140類似之方式以38(120mg，0.404mmol)及(2S,6R)-2-(胺基甲基)-6-甲基嗎啉-4-甲酸第三丁酯(112mg，.484mmol)為起始物來製備。
ER-899367(40mg，0.102mmol，38%產率)以與ER-899140類似之方式以38(80mg，0.269mmol)及六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯(68.5mg，.373mmol)為起始物來製備。
ER-899459(30mg，0.074mmol，31.3%產率)以與ER-899122類似之方式以38(70mg，0.235mmol)及N,N-二甲基哌啶-4-胺(36.2mg，.283mmol)為起始物來製備。
ER-899464(20mg，0.051mmol,18.9%產率)以與ER-899122類似之方式以38(80mg，0.269mmol)及1-甲基哌啶-4-胺(36.9mg，.323mmol)為起始物來製備。
ER-899588(40mg，0.105mmol，44.8%產率)以與ER-899140類似之方式以38(70mg，0.235mmol)及哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(56.6mg，.283mmol)為起始物來製備。
ER-899608(40mg，0.102mmol，37.8%產率)以與ER-899140類 似之方式以38(70mg，0.235mmol)及(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(63.4mg，.296mmol)為起始物來製備。
ER-899680(40mg，0.098mmol，19.2%產率)以與ER-899122類似之方式以38(100mg，0.336mmol)及1-乙基哌啶-3-胺(43.1mg，.336mmol)為起始物來製備。
ER-899431(53mg，0.103mmol，51.3%產率)以與ER-899122類似之方式以38(99mg，0.333mmol)及甲胺(2M於THF中)(1.50mL，3.00mmol)為起始物來製備。
ER-899626(29mg，0.071mmol，35.3%產率)以與ER-899122類似之方式以38(60mg，0.202mmol)及4-胺基-1-乙基哌啶(25.9mg，.202mmol)為起始物來製備。
ER-899718(32mg，0.081mmol，40.1%產率)以與ER-899140類似之方式以38(60mg，0.202mmol)及4-胺基-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(47.6mg，.222mmol)為起始物來製備。
額外實例：一般結構39之修改，流程11：
ER-899333-HCl：向38(58.2mg，.196mmol)及HBTU(89mg，.235mmol)於DCM(1.94mL)中之攪拌溶液中相繼添加DIEA(137μl，.783mmol)、(3R,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(42.7mg，.196mmol)。將反應物攪拌隔夜，之後完全反應物經濃縮且用EtOAc(10mL)稀釋。有機溶液用2N檸檬酸水溶液、飽和NaHCO3洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮至乾。粗產物經矽膠(50g，用40-100% EtOAc/庚烷溶離，20個管柱體積)純化，提供呈淺黃色固體 狀之86(58.5mg，0.118mmol，56.2%產率)。
向86(58.8mg，.118mmol)及碘代甲烷(7.39μL，.118mmol)於冷卻至0℃之DMF(1mL)中之攪拌溶液中添加NaH(5.20mg，.13mmol，油分散液)。反應物溫至rt且攪拌3.5小時。完全反應物用冰/水浴冷卻且藉由緩慢相繼添加飽和氯化銨(5mL)、水(5mL)而淬滅且用EtOAc(各10mL)萃取2次。經組合之有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮至乾。粗產物經矽膠(25g，用40-100% EtOAc/庚烷梯度溶離，20個管柱體積)純化，提供呈淺黃色固體狀之87(42.9mg，0.084mmol，71.0%)。
向87(42.9mg，.084mmol)於EtOAc(1mL)中之攪拌溶液中添加含4.0N HCl之1,4-二噁烷(0.419mL，1.677mmol)，繼而在rt下攪拌1小時，之後完全反應物經濃縮且在真空中乾燥，提供ER-89933-HCL(23.4mg，0.054mmol，62.3%)。
ER-8999335：向38(357.2mg，1.201mmol)及HBTU(547mg，1.442mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液中添加DIEA(0.84mL，4.806mmol)及(氮雜環丁烷-3-基甲基)胺基甲酸第三丁酯(224mg，1.201mmol)。反應混合物攪拌3小時，之後完全反應物經濃縮，溶解於EtOAc(25mL)中且用2N檸檬酸水溶液(20mL)、飽和NaHCO3(20mL)洗滌，且經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮至乾。粗產物經矽膠(40g，用50-100% EtOAc/庚烷溶離，20個管柱體積)純化，提供呈淺黃色固體狀之88(181.6mg，0.390mmol，32.5%產率)。
在0℃下向88(52.6mg，.113mmol)及碘代乙烷(10.50μL，.13mmol)於DMF(1.0mL，12.915mmol)中之攪拌溶液中添加60%氫化鈉(5.87mg，.147mmol)，之後使反應物溫至rt且攪拌6小時。完全反應物冷卻至0℃且藉由緩慢添加飽和NH4Cl(5mL)而淬滅，繼而用水(5mL)稀釋且用EtOAc(各10mL)萃取2次。經組合之有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮至乾。粗產物經矽膠(25g，用70-100% EtOAc/庚烷溶離，20個管柱體積)純化，提供經Boc保護之中間物，其用於下一步驟中。Boc藉由將中間物溶解於EtOAc(1mL)中且添加TFA(0.5mL)，繼而攪拌1小時而移除。完全反應物濃縮至乾，溶解於DCM(10mL)中，用飽和NaHCO3洗滌2次，經無水Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且高真空至乾，提供呈淺黃色固體狀之ER-899335(4.1mg，0.010mmol，9.3%)。
ER-899336：在0℃下向ER-899334(35.4mg，.097mmol)及碘代甲烷(0.013mL，.213mmol)於DMF(1mL)中之攪拌溶液中添加60%氫化鈉(9.69mg，.242mmol)，之後使反應物溫至rt且攪拌隔夜。完全反應物冷卻至0℃且藉由緩慢添加飽和NH4Cl(5mL)而淬滅，繼而用水(5mL)稀釋且用EtOAc(各10mL)萃取2次。經組合之有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮至乾。粗產物經矽膠(25g，用70-100% EtOAc/庚烷溶離，20個管柱體積)純化，收集所需材料、濃縮且高真空之後，提供ER-899336(5.2mg，0.013mmol，13.6%產率)。
流程25
ER-899481：向ER-898946(60mg，.158mmol)於乙腈(10mL)中之攪拌溶液中添加K2CO3(87mg，.632mmol)及2-溴乙醯胺(43.6mg，.316mmol)。反應混合物溫至60℃且攪拌16小時，之後過濾完全反應物。所得溶液經濃縮且粗產物經C-18 HPLC管柱(用10%-50%乙腈/含0.1%甲酸之水溶離)純化，收集所需材料、濃縮且高真空之後，提供ER-899481(43mg，0.099mmol，62.3%產率)。
作為化合物42之實例的ER-885612，流程12：在0℃下向13(25mg，0.088mmol)於DMF(0.5mL)中之經冷卻之攪拌溶液中相繼添加NaH(3.5mg，0.088mmol，60%油分散液)、碘代甲烷(16.5uL，0.265mmol)。反應物再攪拌20分鐘，之後緩慢添加水(1mL)。經淬滅之反應物用DCM(各2mL)萃取2次，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮至乾。經逆相製備型HPLC管柱(X-Bridge C18 19 x 100mm管柱；用0-50%乙腈/含0.05% TFA之水溶離)純化，組合所需經收集之溶離份、濃縮且在真空中乾燥之後，提供ER-885612(16.9mg，0.057mmol，64.6%產率)。
ER-885807(15.2mg，0.049mmol，55.7%產率)以與ER-885612類似之方式以13(25mg，0.088mmol)及碘代乙烷(20.6mg，.132mmol)為起始物來製備。
ER-885808(8.2mg，0.025mmol，28.6%產率)以與ER-885612類似之方式以13(25mg，0.088mmol)及碘代異丙烷(22.5mg，.132mmol)為起始物來製備。
ER-885892(3.1mg，0.009mmol，10.4%產率)以與ER-885612類 似之方式以13(25mg，0.088mmol)及1-碘-2-甲基丙烷(15.2uL，.132mmol)為起始物來製備。
ER-885929(1.7.5mg，0.048mmol，54.6%產率)以與ER-885612類似之方式以13(25mg，0.088mmol)及1-碘己烷(37.4mg，.176mmol).
ER-885930(7.9mg，0.021mmol，23.7%產率)以與ER-885612類似之方式以13(25mg，0.088mmol)及溴化環己基甲烷(31.3mg，.177mmol)為起始物來製備。
ER-895324(35.2mg，0.098mmol，54.7%產率)以與ER-885612類似之方式以13(50.6mg，0.179mmol)及2-溴吡啶(20.4uL，.214mmol)為起始物來製備。使用THF(1mL)來替代DMF。
ER-895325(54.2mg，0.150mmol，83.8%產率)以與ER-893324類似之方式以13(50.6mg，0.179mmol)及2-溴嘧啶(57mg，.359mmol)為起始物來製備。
ER-894552(5mg，0.014mmol，19.2%產率)以與ER-893324類似之方式以13(20.4mg，0.072mmol)及2-氯吡嗪(8.3mg，.0.072mmol)為起始物來製備。
ER-886137：在乾燥微波反應容器中添加含碳酸銫(172.5mg，0.529mmol)、碘化銅(I)(33.6mg，0.176mmol)、1,1'-聯萘基-2,2'-二胺(50.2mg，0.177mmol)、2-碘-1,3-二甲基苯(123mg，0.53mmol)之DMSO(0.3mL)，繼而添加13(50mg，0.177mmol)。反應混合物在110℃下經微波處理持續12小時，之後將混合物直接注射至用於純化之逆相製備型HPLC管柱(Water's X-Bridge C18 19 x 100mm管柱；使用0-50%乙腈/含0.05% TFA之水的梯度)上，提供粗產物。粗產物經矽膠(Biotage，用25% EtOAc/庚烷至100% EtOAc之梯度溶離)純化，組合所需經收集之溶離份、濃縮且在真空中乾燥之後，提供ER-886137 (12.1mg，0.031mmol，17.6%產率)。
ER-886514：向14(10.5mg，0.024mmol)及碳酸鉀(30mg，0.217mmol)於甲苯(1mL)中之攪拌懸浮液中添加苯酚(24.4mg，0.259mmol)。反應混合物在150℃下經微波處理持續5小時，之後過濾粗混合物且直接注射至逆相製備型HPLC管柱(Water's X-Bridge C18 19 x 100mm管柱；使用0-50%乙腈/含0.05% TFA之水的梯度)上，組合所需經收集之溶離份、濃縮且在真空中乾燥之後，提供ER-886514(4.5mg，0.013mmol，54.1%產率)。
ER-886515(3.2mg，0.009mmol，37.6%產率)以與ER-886514類似之方式以14(10.6mg，0.024mmol)及3-甲基苯酚(28.1mg，0.260mmol)為起始物來製備。
ER-886516(4.7mg，0.013mmol，52.4%產率)以與ER-886514類似之方式以14(10.6mg，0.024mmol)及4-甲基苯酚(28.1mg，0.260mmol)為起始物來製備。
ER-886605(7.9mg，0.020mmol，85.1%產率)以與ER-886514類似之方式以14(10.3mg，0.024mmol)及3,4-二氟苯酚(20mg，0.154mmol)為起始物來製備。在此製備中使用1-甲基吡咯啶酮(1mL)來替代甲苯。
ER-886606(7.2mg，0.019mmol，81.2%產率)以與ER-886605類似之方式以14(10.3mg，0.024mmol)及3-氟苯酚(13.2mg，0.118mmol)為起始物來製備。
ER-886624(5.1mg，0.014mmol，59%產率)以與ER-886605類似之方式以14(10mg，0.023mmol)及2-氟苯酚(10mg，0.089mmol)為起始物來製備。
ER-886786(8.2mg，0.022mmol，76.9%產率)以與ER-886605類似之方式以14(12.5mg，0.029mmol)及2-甲基苯酚(28.1mg，0.260 mmol)為起始物來製備。
使用化合物13或ER-885493作為起始材料之其他實例：
ER-885621：在N2氛圍下向雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫(24.4uL，0.132mmol)於冷卻至-78℃之DCM(0.1mL)中的攪拌溶液中添加含13(25mg，0.088mmol)之DCM(0.1mL)。使反應混合物溫至-50℃且攪拌0.5小時，溫至0℃，且攪拌1.5小時。使反應混合物溫至5℃且攪拌2小時，之後逐滴添加含飽和NaHCO3之水直至達到pH 10。分離各層且有機層用水(1mL)洗滌2次，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮至乾。經逆相製備型HPLC管柱用0-50%乙腈/水溶離來純化，組合所需經收集之溶離份、濃縮且在真空中乾燥之後，提供ER-885621(12.5mg，0.044mmol，49.8%產率)。
ER-885906：13(85.5mg，0.302mmol)於亞硫醯氯(2mL)中之攪拌溶液溫至85℃持續24小時，之後移除過量亞硫醯氯且粗產物經逆相製備型HPLC管柱用0-50%乙腈/水溶離來純化，組合所需經收集之溶離份、濃縮且在真空中乾燥之後，提供ER-885906(4.3mg，0.014mmol，4.7%產率)。
製備作為化合物44之實例的ER-886431及ER-886480，流程13
化合物43或ER-886250：在氮氣氛圍下在0℃下向13(200mg，0.706mmol)於DCM(5mL)及吡啶(0.114mL，1.4mmol)中之攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(359mg，0.846mmol)，之後使反應物溫至rt且攪拌1小時。發現反應不完全，因此添加額外戴斯-馬丁高碘烷(359mg，0.846mmol)及吡啶(0.114mL，1.4mmol)，繼而再攪拌30分鐘。完全反應物傾至具有10%硫代硫酸鈉水溶液(2mL)之飽和NaHCO3水溶液(4mL)上。混合物攪拌30分鐘，之後用DCM(各4mL)萃取混合物3次。經組合之有機層用鹽水(4mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物經矽膠(Biotage SP4，25g，用10-100% EtOAc/庚烷溶 離)純化，組合所需溶離份、濃縮且在真空中乾燥之後，提供呈黃色糖漿狀之5-((2R,6R)-2-甲醯基-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈43或ER-886250(110mg，0.391mmol，55.4%產率)。
在氮氣氛圍下在0℃下經2分鐘時期逐滴向43(25mg，0.089mmol)於THF(0.5mL)中之攪拌溶液中添加含1M乙烯基溴化鎂(0.098mL，0.098mmol)之THF。反應物在0℃下攪拌2小時，之後緩慢添加飽和氯化銨(0.5mL)，繼而添加水(0.25mL)。經淬滅之反應物溫至rt，再攪拌10分鐘，且用EtOAc(各2mL)萃取2次。經組合之有機層用鹽水(1mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物經製備型TLC板(Merck Silica Gel 60 F254，2 20 x 20cm板，用EtOAc溶離)純化，分別自矽膠溶離所需溶離份、濃縮且在真空中乾燥之後，提供呈黃色糖漿狀之ER-886431(3mg，0.010mmol，11.2%產率，Rf=0.75，EtOAc)及ER-886480(3mg，0.0.10mmol，11.2%產率，Rf=0.80，EtOAc)。針對兩個實例之游離醇官能基的立體化學經任意指派。
ER-886530(11mg，0.032mmol，36.4%產率，Rf=0.80，EtOAc)及ER-886531(3mg，0.0.10mmol，11.2%產率，Rf=0.75，EtOAc)以與ER-886431及ER-886480類似之方式以43(25mg，0.089mmol)及含2M丁基氯化鎂之THF(0.131mL，0.262mmol)為起始物來製備。粗產物經矽膠(Biotage SP4，25g，用20-100% EtOAc/庚烷溶離)純化。針對兩個實例之游離醇官能基的立體化學經任意指派。
ER-886532(4mg，0.011mmol，6.3%產率，Rf=0.80，EtOAc)及ER-886533(4mg，0.011mmol，6.3%產率，Rf=0.75，EtOAc)以與ER-886530及ER-886531類似之方式以43(49mg，0.174mmol)及含1.3M環己基氯化鎂之THF(0.20mL，0.260mmol)為起始物來製備。針對兩個實例之游離醇官能基的立體化學經任意指派。
ER-886567(3.6mg，0.009mmol，5.3%產率，Rf=0.80,EtOAc) 及ER-886568(8.6mg，0.022mmol，12.8%產率，Rf=0.75,EtOAc)以與ER-886530及ER-886531類似之方式以43(49mg，0.174mmol)及含1M苯乙基氯化鎂之THF(0.26mL，0.260mmol)為起始物來製備。針對兩個實例之游離醇官能基的立體化學經任意指派。
ER-886520(26mg，0.084mmol，49.1%產率，Rf=0.80,EtOAc)以與ER-886530及ER-886531類似之方式以43(48mg，0.171mmol)及含2M乙基氯化鎂之THF(0.128mL，0.256mmol)為起始物來製備。該非對映異構體混合物用於額外研究。
ER-886564及ER-886565，經由流程26
向22(2.51g，7.8mmol)於EtOH(40mL)中之攪拌溶液中添加含10%鈀/活性碳之50%水(1.66g)，繼而將氫氣饋入燒瓶數次。反應物在40℃下維持在氫氣氛圍(氣球壓力)下且攪拌16小時，之後反應物用氮氣吹掃數次，同時在各吹掃之間用室內真空排空系統。完全反應物經矽藻土545過濾，濾墊用EtOH(各85mL)洗滌兩次，繼而濃縮經組合之濾液且在真空中乾燥。粗產物(2R,6R)-2-(羥基甲基)-6-甲基嗎啉-4-甲酸第三丁酯89(1.56g，6.7mmol，86.5%產率)不經進一步純化即用於下一步驟中。
在氮氣氛圍下在0℃下向89(1.501g，6.5mmol)於DCM(30mL) 及吡啶(1.05mL，13.0mmol)中之攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(3.3g，7.8mmol)，之後使反應物溫至rt且攪拌1小時。發現反應不完全，因此添加額外戴斯-馬丁高碘烷(1.4g，3.3mmol)及吡啶(0.52mL，6.4mmol)，繼而再攪拌2小時。完全反應物傾至具有10%硫代硫酸鈉水溶液(18mL)之飽和NaHCO3水溶液(37mL)上。混合物攪拌30分鐘，之後用DCM(各40mL)萃取混合物3次。經組合之有機層用鹽水(37mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物經矽膠(Biotage 40+S，40g，用10-100% EtOAc/庚烷溶離)純化，組合所需溶離份、濃縮且在真空中乾燥之後，提供呈無色糖漿狀之(2R,6R)-2-甲醯基-6-甲基嗎啉-4-甲酸第三丁酯90(1.285g，5.6mmol，86.2%產率)。
在氮氣氛圍下在0℃下經2分鐘時期逐滴向90(208mg，0.907mmol)於THF(5mL)中之攪拌溶液中添加含1M苯甲基溴化鎂(2.3mL，2.3mmol)之THF。反應物在0℃下攪拌2.5小時，之後緩慢添加飽和氯化銨(4.8mL)，繼而添加水(2.5mL)。經淬滅之反應物溫至rt，再攪拌10分鐘，且用EtOAc(各20mL)萃取2次。經組合之有機層用鹽水(9.5mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物經矽膠(Biotage SP4，25g，用25-100% EtOAc/庚烷溶離)，組合所需溶離份、濃縮且在真空中乾燥之後，提供呈無色油狀之(2R,6R)-2-((R,S)-1-羥基-2-苯基乙基)-6-甲基嗎啉-4-甲酸第三丁酯91(172mg，0.539mmol，59.4%產率，R=-CH2C6H5)。
向91(172mg，0.539mmol)於DCM(1.2mL)中之攪拌溶液中添加TFA(1.2mL)。反應物在rt下攪拌30分鐘，之後完全反應物用甲苯(4.6mL)稀釋，濃縮且與甲苯(各4.6mL)共沸至乾2次，提供呈TFA鹽形式之1-((2R,6R)-6-甲基嗎啉-2-基)-2-苯基乙醇92(179mg，0.534mmol，99.0%產率，R=-CH2C6H5)，而無需進一步純化。
粗物質92(179mg，0.534mmol)溶解於N-甲基吡咯啶酮(3mL) 中，繼而3(187mg，0.802mmol)及DIPEA(0.2mL，1.1mmol)溶解於其中。混合物在170℃下經微波處理持續5小時，之後經冷卻之混合物直接注射至用10-60%乙腈/含0.1% TFA之水溶離的C-18逆相製備型HPLC管柱上。兩個經溶離之溶離份分別濃縮至乾，與MeOH(各5mL)共沸2次。各異構體溶解於MeOH(2mL)中且通過鹼性矽膠插塞(矽膠-CO2)用MeOH(各2mL)溶離2次，繼而濃縮且在真空中乾燥，分別提供93或ER-886564(19mg，0.051mmol，9.5%產率，第一溶離份，R=-CH2C6H5)及94或ER-886565(23mg，0.062mmol，11.5%產率，第二溶離份，R=-CH2C6H5)。醇位置之立體化學經任意指派。
ER-895200(22.2mg，0.075mmol，32.1%產率，第一溶離份)及ER-895310(15.2mg，0.051mmol，21.8%產率，第二溶離份)以與ER-886564及ER-886564類似之方式以3(54.6mg，0.234mmol)及1-((2R,6R)-6-甲基嗎啉-2-基)乙醇(68.2mg，0.470mmol)為起始物來製備。醇位置之立體化學經任意指派。
ER-895326：向ER-895200(17.9mg，0.060mmol)於THF(0.3mL)中之攪拌溶液中相繼添加氫化鈉(4.8mg，0.120mmol，60%油分散液)、2-溴嘧啶(19mg，0.120mmol)。反應物溫至60℃且攪拌30分鐘，之後將其冷卻至rt且藉由逐滴添加水(0.5mL)來緩慢地淬滅。混合物用DCM(各3mL)萃取三次且經組合之有機層用鹽水(3mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮至乾。粗產物經矽膠(Biotage，用0-10% EtOAc/庚烷梯度溶離)純化，收集所需溶離份、濃縮且在真空中乾燥之後，提供ER-895326(20.3mg，0.054mmol，90.1%產率)。
ER-895327(6.4mg，0.017mmol，63%產率)以與ER-895326類似之方式以ER-895310(7.9mg，0.027mmol)及2-溴嘧啶(8mg，0.0.50mmol)為起始物來製備。
ER-895412：在-40℃下向1.6M正丁基鋰於THF(1.36mL，2.18 mmol)中之攪拌溶液中逐滴添加含2-溴吡啶(0.21mL，2.20mmol)之二乙醚(2mL)，繼而在-40℃下攪拌30分鐘。經3分鐘時期逐滴添加含90(500mg，2.18mmol)之THF(2mL)，之後反應混合物在-40℃下攪拌2小時且接著在0℃下攪拌1小時。完全反應物用含飽和氯化銨之水(2mL)緩慢地淬滅，接著溫至rt，分離各層且用EtOAc(各2mL)萃取水層2次。經組合之有機層用鹽水(2mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮至乾。粗產物首先藉由通過矽膠(Biotage，用30% EtOAc/庚烷溶離)純化，繼而自3：1 DCM：MeOH結晶，過濾且在真空中乾燥之後，提供(2R,6R)-2-((S)-羥基(吡啶-2-基)甲基)-6-甲基嗎啉-4-甲酸第三丁酯(150mg，0.486mmol，22.3%產率)。
向(2R,6R)-2-((S)-羥基(吡啶-2-基)甲基)-6-甲基嗎啉-4-甲酸第三丁酯(150mg，0.486mmol)於DCM(5mL)中之攪拌溶液中添加TFA(1mL)，繼而在rt下攪拌1小時。完全反應物經濃縮且與甲苯(各5mL)共沸至乾3次，繼而用DCM(10ml)稀釋，用含飽和NaHCO3之水(2mL)、鹽水(2mL)洗滌2次，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮且在真空中乾燥，提供粗(S)-((2R,6R)-6-甲基嗎啉-2-基)(吡啶-2-基)甲醇(97.8mg，0.469，96.4%產率)。
向粗(S)-((2R,6R)-6-甲基嗎啉-2-基)(吡啶-2-基)甲醇(97.8mg，0.469mmol)及化合物3(54.6mg，0.234mmol)於DMAC(1mL)中之攪拌溶液中添加TEA(0.132mL，0.947mmol)。反應物在105℃下經微波處理持續3小時，之後經冷卻之反應物直接經逆相製備型HPLC管柱(Water's X-Bridge C18 19 x 100mm管柱；使用0-50%乙腈/含0.1%甲酸之水的梯度)純化，組合所需經收集之溶離份、濃縮且在真空中乾燥之後，提供ER-895296(15.2mg，0.042mmol，18.0%產率，R=2-吡啶基)。
製備作為化合物45之實例的ER-886625，流程13
在氮氣氛圍下在0℃下向ER-886520(19mg，0.061mmol)於DCM(0.5mL)及吡啶(0.010mL，0124mmol)中之攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(31.1mg，0.073mmol)，之後使反應物溫至rt且攪拌1小時。發現反應不完全，因此添加額外戴斯-馬丁高碘烷(31.1mg，0.073mmol)及吡啶(0.010mL，0124mmol)，繼而再攪拌30分鐘。完全反應物傾至具有10%硫代硫酸鈉水溶液(0.2mL)之飽和NaHCO3水溶液(0.4mL)上。混合物攪拌30分鐘，之後用DCM(各0.3mL)萃取混合物3次。經組合之有機層用鹽水(0.35mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物經矽膠(Biotage SP4，25g，用10-80% EtOAc/庚烷溶離)純化，組合所需溶離份、濃縮且在真空中乾燥之後，提供呈黃色固體狀之45或ER-886625(7mg，0.023mmol，37.1%產率)。
ER-886626(10.8mg，0.030mmol，90.9%產率)以與ER-886625類似之方式以ER-886532及ER-886533之混合物(12mg，0.033mmol)為起始物來製備。
ER-886629(6.6mg，0.017mmol，81%產率)以與ER-886625類似之方式以ER-886567及ER-886568之混合物(8mg，0.021mmol)為起始物來製備。
製備ER-886912及ER-886913：
在rt下向ER-886568(124mg，0.32mmol)於DCM(1.3mL)中之攪拌溶液中相繼添加甲烷磺醯氯(37uL，0.478mmol)、DMAP(7.8mg，0.064mmol)及DIPEA(0.17mL，0.959mmol)。反應物在rt下攪拌2小時，之後添加水(1mL)及DCM(5mL)，繼而再攪拌5分鐘且分離各層。有機層用鹽水(1mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物經矽膠(Biotage SP4，25g，用20-100% EtOAc/庚烷溶離)純化，組合所需溶離份、濃縮且在真空中乾燥之後，提供呈黃色固體狀之甲烷-磺酸(R)-1-((2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)-3-苯基 丙酯(136mg，0.292mmol，93.5%產率)。
甲烷磺酸(R)-1-((2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)-3-苯基丙酯(38mg，0.082mmol)於NMP(2mL)及吡咯啶(0.10mL，1.21mmol)中之溶液在150℃下經微波處理持續15分鐘，之後冷卻，過濾且直接注射至C-18 HPLC(Water's X-Bridge C18 19 x 100mm管柱；使用0-50%乙腈/含0.05% TFA之水的梯度)上。ER-886912及ER-886913溶離份分別濃縮至乾，溶解於MeOH(3mL)中且經碳酸鹽浸漬之矽膠管柱(Biotage Isolute SPE，Si-CO3，1g)溶離，用MeOH(3mL)洗滌，濃縮且在真空中乾燥，提供作為第一溶離峰之ER-886912(1.4mg，0.003mmol，3.9%產率)及作為第二溶離峰之ER-886913(0.6mg，0.001mmol，1.5%產率)。針對兩個實例之胺官能基的立體化學經任意指派。
製備ER-886131：流程7之修改，經由流程27：
密封市售(S)-2-丙基環氧乙烷95(3.0g，34.8mmol，R=乙基)於氫氧化銨(100mL)中之攪拌溶液且攪拌24小時，接著與甲苯(各100mL)共沸至乾3次。粗無色產物(S)-1-胺基戊-2-醇96(R=乙基)無需純化即用於下一反應中。
向粗96(0.987mg，9.57mmol)於EtOH(20mL)中之攪拌溶液中 添加(S)-2-氯丙酸甲酯97(1.568g，11.5mmol，R'=甲基)，繼而溫至70℃且攪拌24小時。完全反應物冷卻至rt，濃縮至乾且殘餘物溶解於EtOAc(20mL)中。有機溶液用1N HCL水溶液(各5mL)、鹽水(5mL)洗滌3次，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮至乾。粗產物經矽膠(Biotage，用20-100% EtOAc/庚烷梯度溶離)純化，提供(S)-2-氯-N-((S)-2-羥基戊基)丙醯胺98(0.356g，1.839mmol，19.2%產率，R=乙基；R'=甲基)。
在0℃下向98(0.356g，1.839mmol)於THF(22mL)中之攪拌溶液中添加氫化鈉(294.2mg，7.277mmol，60%油分散液)。反應物在0℃下攪拌30分鐘，接著溫至rt且再攪拌5小時。完全反應物用IPA(1mL)、繼而添加Dowex 50(H+形式)來緩慢淬滅，直至證實中性pH。過濾懸浮液且用IPA(各5mL)洗滌2次。濃縮濾液，繼而經矽膠(Biotage 25g，用EtOAc溶離)純化。收集所需溶離份，濃縮且在真空中乾燥之後，獲得呈2：1順式：反式比率之(2S,6S)-2-甲基-6-丙基嗎啉-3-酮及(2R,6S)-2-甲基-6-丙基嗎啉-3-酮的混合物99(168.2mg，1.07mmol，58.2%產率，R=乙基；R'=甲基)。
在rt下經2分鐘時期逐滴向99(168.2mg，1.07mmol)於THF(0.8mL)中之攪拌溶液中添加1M四氫鋁酸鋰(1mL，1mmol)。反應物再攪拌2.5小時，之後將完全反應物冷卻至0℃，繼而添加水(0.43mL)及含1M氫氧化鈉之水(0.03mL)且接著攪拌30分鐘。所得沈澱物經矽藻土454過濾且用EtOAc(2mL)、DCM(2mL)及二乙醚(2mL)溶離。濃縮經組合之濾液且在真空中乾燥，提供粗(2R,S；6S)-2-甲基-6-丙基嗎啉100(R=乙基；R'=甲基)，其將直接用於下一反應中。
粗物質100溶解於NMP(5mL)中，繼而3(150mg，0.636mmol)及DIPEA(0.2mL，1.1mmol)溶解於其中。混合物在145℃下經微波處理持續7小時，之後經冷卻之混合物直接注射至用10-60%乙腈/含0.1% TFA之水溶離的C-18逆相製備型HPLC管柱上。兩個經溶離之溶離份分別濃縮至乾，與MeOH(各5mL)共沸2次。各異構體溶解於MeOH(2mL)中且通過鹼性矽膠插塞(矽膠-CO2)用MeOH(各2mL)溶離2次，繼而濃縮且在真空中乾燥，分別提供ER-886131,101(64.2mg，0.217mmol，34.2%產率，順式異構體，R=乙基；R'=甲基)及ER-886132,102(25.2mg，0.85mmol，13.4%產率，反式異構體，R=乙基；R'=甲基)。
ER-886212(315.2mg，0.975mmol，8.5%總體產率)以與ER-886131類似之方式以市售(S)-1-胺基庚-2-醇90(3.08g，23.5mmol，R=正丁基)及(S)-2-氯丙酸甲酯97(1.568g，11.5mmol，R'=甲基)為起始物來製備。
101之替代實例，使用流程28：
製備ER-886211：
在氮氣氛圍下向2-乙基環氧乙烷103(621mg，8.61mmol，R=乙基)於DCM(60mL)中之攪拌溶液中相繼添加苯甲基胺(996mg，9.30mmol)、三氟甲磺酸鈧(341mg，0.693mmol)。反應混合物在rt下攪拌20小時，之後完全反應物用飽和NaHCO3(20mL)淬滅，用DCM(各10mL)萃取3次，且經組合之有機層經MgSO4乾燥，過濾且濃縮至 乾。粗產物經矽膠(Biotage 25g，用10：10：0.1比率之庚烷：EtOAc：TEA溶離)純化，濃縮經組合之所需溶離份且在真空中乾燥之後，提供1,1'-(苯甲基氮二基)雙(丁-2-醇)104(658mg，2.628mmol，30.4%產率，R=乙基)。
經5分鐘時期向104(584mg，2.323mmol)於水(0.3mL)中之攪拌溶液中緩慢添加濃硫酸(2mL)，之後反應物在150℃下加熱2小時。完全反應物冷卻至rt且在攪拌下緩慢傾至飽和NaHCO3(20mL)上。混合物用DCM(各10mL)萃取2次且經組合之有機層用水(5mL)、鹽水(5mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮至乾。粗產物經矽膠(Biotage 25g，用2：1比率之庚烷：EtOAc溶離)純化，分別濃縮經組合之所需溶離份且在真空中乾燥之後，提供(3S,5R)-1-苯甲基-3,5-二乙基哌啶105(234.2mg，1.003mmol，43.2%產率，R=乙基)及(3R,5R)-1-苯甲基-3,5-二乙基哌啶106(190.2mg，0.815mmol，35.1%產率，R=乙基)。
向105(107.1mg，0.462mmol)於MeOH(5mL)中之攪拌溶液中添加5%鈀/活性碳(250mg)，繼而將氫氣饋入燒瓶數次。反應物在rt下維持在氫氣氛圍(氣球壓力)下且攪拌12小時，之後反應物用氮氣吹掃數次，同時在各吹掃之間用室內真空排空系統。完全反應物經矽藻土545過濾，濾墊用MeOH(各2mL)洗滌兩次，繼而濃縮經組合之濾液且在真空中乾燥。粗產物(3S,5R)-3,5-二乙基哌啶107(0.066g，0.462mmol，99.9%產率，R=乙基)不經進一步純化即用於前述步驟中。
向107(0.066g，0.462mmol，R=乙基)於NMP(2mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA(0.13mL，0.728mmol)及3(86.3mg，0.370mmol)。反應混合物在150℃下經微波處理持續1小時，之後其直接經逆相製備型HPLC管柱(Water's X-Bridge C18 19 x 100mm管柱；使用0-50%乙腈/含0.05% TFA之水的梯度)純化，組合所需經收集之溶離 份、濃縮且在真空中乾燥之後，提供101或ER-886211之類似物(45.2mg，0.153mmol，41.4%產率，R=乙基)。
其他實例：
ER-885113：在rt下在氮氣氛圍下向2-(二第三丁基膦基)聯苯(20mg，0.067mmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(20mg，0.022mmol)於甲苯(0.8mL)中之攪拌溶液中添加市售5-溴-8-甲氧基喹啉(201mg，0.844mmol)、第三丁醇鈉(122mg，1.27mmol)及順-2,6-二甲基嗎啉(125mg，1.085mmol)，繼而添加甲苯(0.8mL)。反應混合物溫至回流且攪拌3小時，之後完全反應物冷卻至rt，繼而添加水(5mL)。所得混合物用EtOAc(各5mL)萃取2次且經組合之有機層用鹽水(2mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮至乾。粗產物經矽膠(Biotage SP4，25+S，用12-100% EtOAc/庚烷溶離)純化2次，收集所需溶離份、濃縮且在真空中乾燥之後，提供ER-885113(49mg，0.180mmol，21.3%產率)。
ER-887960(13.7mg，0.049mmol，23.5%產率)以與ER-885113類似之方式以5-溴-8-氯-1,7-啶(51mg，0.210mmol)及順-2,6-二甲基嗎啉(31.4mg，0.273mmol)為起始物來製備。
ER-886133及ER-886134：(S)-2-((苯甲氧基)甲基)環氧乙烷(65g，0.396mol)及28% NH4OH於水中之溶液在rt下攪拌14小時，之後完全反應物經濃縮且與甲苯(各150mL)共沸2次，獲得呈粗白色固體狀之(S)-1-胺基-3-(苯甲氧基)丙-2-醇(70.6g，0.390mol，98%產率)。
經30分鐘時期向粗(S)-1-胺基-3-(苯甲氧基)丙-2-醇(54.4g，0.300mol)於乙醇(400mL)中之攪拌溶液中逐滴添加(R)-(+)-2-氯丙酸甲酯(40.44g，0.330mol)。反應物加熱至75℃且攪拌16小時，之後完全反應物濃縮至乾。粗混合物用EtOAc(200mL)稀釋，用1N HCl水溶液(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮至乾。粗 產物經矽膠(Biotage，用30-80% EtOAc/庚烷之線性梯度溶離)純化，組合所需溶離份、濃縮且在真空中乾燥之後，提供(R)-N-((R)-1-(苯甲氧基)丙-2-基)-2-氯丙醯胺(65.7g，0.239mol，79.7%產率)。
在0℃下經10分鐘時期向(R)-N-((R)-1-(苯甲氧基)丙-2-基)-2-氯丙醯胺(8.8g，0.032mol)於THF(440mL)中之經冷卻的攪拌溶液中逐份添加NaH(5.181g，0.130mol，呈60%油分散液)。反應混合物在0℃下攪拌，接著使其緩慢溫至rt且再攪拌6小時。完全反應物相繼用IPA(20mL)、Dowex 50(H+樹脂)(30g)緩慢淬滅，繼而攪拌，直至登記酸性pH。過濾經淬滅之懸浮液，用EtOAc(50mL)洗滌且濃縮至乾。粗產物經矽膠(200g，用30-50% EtOAc/庚烷梯度溶離)純化，組合所需溶離份、濃縮且在真空中乾燥之後，提供(2S,6S)-6-((苯甲氧基)甲基)-2-甲基嗎啉-3-酮(6.12g，0.026mol，81.3%產率)。
在rt下在氮氣氛圍下經15分鐘時期向(2S,6S)-6-((苯甲氧基)甲基)-2-甲基嗎啉-3-酮(6.12g，0.026mol)於THF(20mL)中之攪拌溶液中逐滴添加含1M四氫鋁酸鹽之THF(30mL，0.030mol)。反應混合物攪拌2.5小時，之後將其冷卻至0℃，繼而相繼緩慢添加水(13mL)及1N NaOH水溶液(0.9mL)。攪拌經淬滅之反應物，直至沈澱物變成顆粒狀，之後添加矽藻土545(10g)，繼而經矽藻土墊過濾且用DCM(30mL)及乙醚(30mL)沖洗3次。經組合之濾液經濃縮且經矽膠(Biotage，用0-5% MeOH/DCM梯度溶離)純化，組合所需溶離份、濃縮且在真空中乾燥之後，提供(2S,6S)-2-((苯甲氧基)甲基)-6-甲基嗎啉(2.7g，0.012mol，46.2%產率)。
向(2S,6S)-2-((苯甲氧基)甲基)-6-甲基嗎啉(2.7g，0.012mol)於DCM(50mL)中之攪拌溶液中相繼添加二碳酸二第三丁酯(6.807g，0.031mol)、TEA(4.35mL，0.031mol)及DMAP(100mg，0.82mmol)。在rt下將反應物攪拌3小時，之後完全反應物用0.1N HCl(50 mL)及鹽水(50mL)洗滌。有機相經濃縮，繼而經矽膠(Biotage，用10-20% EtOAc/庚烷梯度溶離)純化，組合所需溶離份、濃縮且在真空中乾燥之後，提供(2S,6S)-2-((苯甲氧基)甲基)-6-甲基嗎啉-4-甲酸第三丁酯(3.68g，11.4mmol，95.4%產率)。
向(2S,6S)-2-((苯甲氧基)甲基)-6-甲基嗎啉-4-甲酸第三丁酯(3.102g，9.7mmol)於乙醇(15mL)中之攪拌溶液中添加5% Pd/碳(300mg)，繼而將反應容器排空且饋入氫氣3次。將反應物加熱至40℃，同時維持氫氣氛圍(氣球壓力)，且攪拌隔夜，之後反應物用氮氣吹掃數次，同時在各吹掃之間用室內真空排空系統。完全反應物經矽藻土545過濾，濾墊用乙醇(各10mL)洗滌兩次，繼而濃縮經組合之濾液且在真空中乾燥。粗產物(2S,6S)-2-(羥基甲基)-6-甲基嗎啉-4-甲酸第三丁酯(2.15g，9.3mmol，95.8%產率)不經進一步純化即用於下一步驟中。
在rt下向(2S,6S)-2-(羥基甲基)-6-甲基嗎啉-4-甲酸第三丁酯(200mg，0.865mmol)於DCM(5mL)中之攪拌溶液中添加TFA(0.5mL，6.7mmol)。將反應混合物攪拌1小時，之後濃縮且與甲苯(各5mL)共沸至乾兩次且在真空中乾燥。粗脫除保護基之嗎啉在攪拌下溶解於DMAC(1mL)中，繼而DIPEA(0.23mL，1.3mmol)及化合物3(152.4mg，0.654mmol)溶解於其中。反應混合物在140℃下經微波處理且攪拌3小時，之後完全反應物冷卻至rt，濃縮且經矽膠(Biotage，用30-80% EtOAc/庚烷溶離)純化，濃縮所需經組合之溶離份且在真空下乾燥之後，提供5-((2S,6S)-2-(羥基甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈或ER-885477(165.2mg，0.583mmol，89.2%產率)。
在氮氣氛圍下在-78℃下經3分鐘時期向雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫(Deoxo-Fluor®)(0.044mL，0.239mmol)於DCM(2mL)中之經冷卻的攪拌溶液中逐滴添加含ER-885477(50.4mg，0.178mmol)之DCM(2mL)。使反應混合物溫至-50℃且攪拌30分鐘，之後將其溫至 0℃且攪拌1.5小時。完全反應物藉由逐滴添加飽和NaHCO3而緩慢淬滅，直至觀察到鹼性pH(約5mL)。混合物用DCM(10mL)稀釋，分離各層，之後有機層用水(各5mL)洗滌2次，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物經逆相HPLC管柱(X-Bridge C18 19 x 100mm管柱；用10%-90%乙腈/含0.1%甲酸之水之線性梯度溶離)純化且濃縮所需峰，繼而高真空至乾，提供ER-886133(35.2mg 0.123mmol，69.3%產率)。
向ER-885477(25.2mg，0.089mmol)中添加亞硫醯氯(2mL)，繼而溫至85℃且攪拌24小時。完全反應物藉由與甲苯(各5mL)共沸2次而濃縮至乾。粗產物經逆相HPLC管柱(X-Bridge C18 19 x 100mm管柱；用10%-90%乙腈/含0.1%甲酸之水之線性梯度溶離)純化且濃縮所需峰，繼而高真空至乾，提供ER-886134(2.1mg 0.007mmol，7.8%產率)。
使用流程14製備ER-889363：向3-丁烯基胺鹽酸鹽62(5.45g，50.6mmol)於DCM(33mL)中之攪拌懸浮液中相繼添加NaHCO3(110g)、鄰硝基苯磺醯氯(13.5g，60.8mmol)。在rt下將所得混合物劇烈攪拌2小時，之後添加苯基肼鹽酸鹽(2.9g，20mmol)且再繼續攪拌1小時。完全反應混合物用MTBE(70mL)萃取且接著依序用20%檸檬酸水溶液(35mL)、水(35mL)洗滌且濃縮。所得紫色固體(13.32g)溶解於NMP(70mL)中且相繼添加碳酸鉀(21g，0.15mol)、(R)-縮水甘油-苯甲醚6(9.98g，60.8mmol)。混合物加熱至50℃且攪拌22小時，之後其用水(300mL)稀釋且用MTBE(各200mL)萃取2次。組合所有有機層且濃縮，生成橙色油狀物，該油狀物經受矽膠管柱層析(正庚烷/MTBE 1：1)，生成呈橙色油狀物之64(7.90g，18.8mmol，37%產率，2個步驟)。
在rt下向64(7.90g，18.8mmol)於DMAC(94.8mL)中之攪拌溶 液中相繼添加乙酸銅(II)(0.853g，4.70mmol)、PdCl2(0.416g，2.35mmol)。所得混合物在O2(氣球)下在rt下攪拌16小時，之後添加額外PdCl2(0.200g，1.13mmol)且混合物加熱至40℃且攪拌6小時。完全反應物用吡啶(4.5mL，56mmol)淬滅，攪拌5分鐘，繼而用MTBE(400mL)稀釋。混合物用水(250mL)洗滌，且有機層經分離，濃縮。粗黃色油狀物藉由矽膠管柱層析(正庚烷/MTBE 1：1)純化，生成65(0.740g，1.77mmol，9.4%產率，31%產率基於回收之基質)。
在0℃下向65(1.480g，3.54mmol)於DCM(14.8mL)中之經冷卻的攪拌溶液中相繼添加三乙基矽烷(2.96mL，18.6mmol)、TFA(4.44mL，57.6mmol)。反應混合物在0℃下攪拌1小時，之後混合物溫至rt且再攪拌1小時。完全反應混合物與甲苯(各60mL)共沸2次且接著藉由矽膠管柱層析(正庚烷/MTBE 1：1)純化，生成呈黃色油狀物之66(1.382g，3.29mmol，92%產率)。
向66(1.382g，3.29mmol)於DMF(8.3mL，0.11mol)中之攪拌溶液中相繼添加碳酸鉀(1.45g，10.5mmol)、苯硫酚(0.360mL，3.50mmol)。所得混合物在40℃下加熱2小時，之後完全反應物用水(12mL)稀釋。添加二碳酸二第三丁酯(0.897g，4.11mmol)，繼而在rt下攪拌1小時。完全反應物用水(29mL)稀釋且用MTBE(各40mL)萃取2次，且濃縮經組合之有機層，生成黃色油狀物。粗產物藉由矽膠管柱層析(正庚烷/MTBE 4：1)純化，提供呈無色油狀物之67(847mg，2.52mmol，77%產率)及呈無色油狀物之其立體異構體(8.3mg，0.25mmol，7.5%產率)。
在rt下向67(0.847g，2.52mmol)於DCM(4.2mL)中之攪拌溶液中添加TFA(4.2mL，0.055mol)且攪拌30分鐘。完全反應混合物經濃縮，與甲苯(20mL)共沸且分配於飽和NaHCO3(8.5mL)與DCM(20mL)之間。分離有機層，經MgSO4(2.0g)乾燥，過濾且濃縮至乾。粗 中間物溶解於NMP(2.12mL)中，繼而DIPEA(0.66mL，3.8mmol)及接著3(0.706g，3.03mmol)溶解於其中。所得混合物加熱至140℃且攪拌2小時，之後完全反應物冷卻至rt且分配於EtOAc(40mL)與水(20mL)之間。水層用EtOAc(20mL)萃取且經組合之有機層用水(10ml)洗滌且濃縮，生成呈帶棕色固體/油狀物之粗產物。粗產物經矽膠(用正庚烷/EtOAc 1：1溶離)純化，生成所需中間物：3之4：1混合物(0.684mg)。
粗中間物混合物(0.684mg)懸浮於乙腈(6.0ml)中，繼而碘三甲基矽烷(0.377mL，2.65mmol)懸浮於其中，繼而加熱至60℃且攪拌2小時。將完全反應物冷卻至40℃，繼而添加水(3.0ml)且在攪拌下將反應物冷卻至rt，再持續1小時。添加28%氫氧化銨水溶液(1.0mL)且所得混合物用EtOAc(各20mL)萃取2次，之後濃縮經組合之有機層，繼而經矽膠(用EtOAc 100%溶離)純化，生成呈黃色固體狀之68或ER-889363(404mg，1.36mmol，53%產率)。
向ER-889363(355mg，1.194mmol)於DCM(4mL)中之攪拌溶液中相繼添加對甲苯磺醯氯(350mg，1.836mmol)、DIPEA(0.32mL，1.837mmol)及DMAP(10mg，0.082mmol)。反應混合物在rt下攪拌16小時，之後完全反應物用水(2mL)及鹽水(2mL)洗滌，繼而經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮至乾。粗產物經矽膠(Biotage，SP4，25+M，用10-60% EtOAc/庚烷溶離，經20個管柱體積)純化。組合所需溶離份，濃縮且在真空中乾燥，提供4-甲基苯磺酸((2R,7R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-7-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-2-基)甲酯(476.6mg，1.056mmol，88.4%產率)。
4-甲基-苯磺酸((2R,7R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-7-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-2-基)甲酯(19.4mg，0.043mmol)及1,4'-聯哌啶(30mg，0.178mmol)溶解於DMAC(0.5mL)中且接著在150℃下經微波處理持續10分 鐘。經冷卻之反應物用乙腈(0.5mL)稀釋，過濾且藉由逆相HPLC(Xbridge C18管柱，用10-40%乙腈/含0.1%甲酸之水的梯度溶離)來純化。濃縮經組合之所需溶離份，用MeOH(1mL)稀釋且通過用MeOH(2mL)溶離之鹼性SiCO3管柱，繼而濃縮且在真空中乾燥，提供ER-889822(11mg，0.025mmol，57.2%產率)。
其他實例：
ER-890094：(3-(溴甲基)苯基)酉朋酸(129.5mg，0.603mmol)及1,4'-聯哌啶(190mg，1.129mmol)於DMAC(1mL)中之溶液在150℃下經微波處理持續10分鐘，之後反應物經冷卻且濃縮至乾以呈粗(3-([1,4'-聯哌啶]-1'-基甲基)苯基)酉朋酸形式用於下一步驟。
含有3(44.5mg，0.191mmol)、粗(3-([1,4'-聯哌啶]-1'-基甲基)苯基)酉朋酸(86.5mg，0.286mmol)、乙酸鈀(II)(6mg，0.027mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(12mg，0.029mmol)及含1M碳酸鈉之水(0.029mL，0.029mmol)於EtOH(0.6mL)及甲苯(0.6mL)中的攪拌溶液加熱至70℃持續16小時。完全反應物經冷卻，用DCM(10mL)稀釋，用水(3mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮至乾。粗產物用1：1 DMSO：乙腈(2mL)稀釋且直接藉由HPLC(Xbridge C18，用10-40%乙腈/含0.1%甲酸之水溶離)純化。收集所需產物且濃縮至乾。所得產物溶解於MeOH(2mL)中且通過用MeOH(5mL)溶離之鹼性矽石插塞(Biotage，1g，SiCO3)，濃縮且在真空中乾燥之後提供ER-890094(5mg，0.012mmol，6.3%產率)。
ER-890244(63.2mg，0.153mmol，27.3%總體產率)以與ER-890094類似之方式以(4-(溴甲基)苯基)酉朋酸(134.2mg，0.625mmol)及1,4'-聯哌啶(125mg，0.564mmol)為起始物來製備
ER-888200：含有3(251mg，1.077mmol)、(3-甲醯基-5-甲基苯基)酉朋酸(350mg，2.135mmol)、雙(三苯膦)氯化鈀(II)(150mg， 0.214mmol)、氯化鋰(91mg，2.147mmol)、碳酸鈉(230mg，2.17mmol)及含10%碳酸鈉之水(2.3ml)於DMF(11mL)中之攪拌溶液加熱至90℃持續3小時。經冷卻之反應物在攪拌下用EtOAc(48mL)及水(12mL)稀釋，繼而經由用EtOAc(10ml)溶離之矽藻土545(1.2g)過濾。經分離之水層用EtOAc(各12mL)萃取2次且經組合之有機層用水(24mL)及鹽水(24mL)洗滌，繼而經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮至乾。粗產物經矽膠(Biotage SP4，Interchim 25g，用20-100% EtOAc/庚烷溶離)純化，之後組合所需產物溶離份，濃縮且在真空中乾燥，提供ER-888200(163mg，0.599mmol，55.6%產率)。
ER-888201：向ER-888200(21mg,0.077mmol)於冷卻至0℃之MeOH(2.1mL)中之攪拌溶液中添加四氫硼酸鈉(3.2mg，0.085mmol)。反應混合物攪拌1小時，之後添加水(2.1mL)，混合物濃縮至一半體積，繼而用EtOAc(19mL)萃取。有機層用鹽水(3.9ml)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮至乾，提供ER-888201(17.4mg，0.63mmol，82.4%產率)。
ER-888644：向ER-888201(91mg，0.332mmol)於DCM(1.8mL)中之攪拌溶液中相繼添加對甲苯磺醯氯(101mg，0.530mmol)、DMAP(2mg，0.016mmol)及DIPEA(1.8mL，1.03mmol)。在rt下將反應混合物攪拌3小時，之後添加額外對甲苯磺醯氯(101mg，0.530mmol)，繼而攪拌2小時。完全反應物在攪拌下用水(1mL)及DCM(5.2mL)稀釋。分離各層且有機層用鹽水(1mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮至乾。粗產物經矽膠(Biotage SP4，Interchim 25g，用20-100% EtOAc/庚烷溶離)純化，之後組合所需產物溶離份，濃縮且在真空中乾燥，提供ER-888644(63mg，0.212mmol，65%產率)。
ER-888645：ER-888644(20mg，0.068mmol)及4-羥基哌啶(70mg，0.692mmol)於N-甲基吡咯啶酮(2mL)中之溶液在150℃下經微波 處理持續15分鐘。經冷卻之反應物用NMP(4mL)稀釋且直接藉由HPLC使用C-18管柱(Xbridge C18，用10-40%乙腈/含0.1% TFA之水溶離)來純化。收集所需產物且濃縮至乾。所得產物溶解於MeOH(2mL)中且通過用MeOH(5mL)溶離之鹼性矽石插塞(Biotage，1g，SiCO3)，濃縮且在真空中乾燥之後提供ER-888645(19.9mg，0.056mmol，81.5%產率)。
ER-888646(17.9mg，0.047mmol，68.1%產率)以與ER-888645類似之方式以ER-888644(20mg，0.068mmol)及4-二甲基胺基哌啶(87.6mg，0.683mmol)為起始物來製備。
ER-888647(15.3mg，0.043mmol，62.8%產率)以與ER-888645類似之方式以ER-888644(20mg，0.068mmol)及1-甲基哌嗪(68.4mg，0.683mmol)為起始物來製備。
ER-889504(46mg，0.108mmol，62%產率)以與ER-888645類似之方式以ER-888644(51mg，0.174mmol)及1,4'-聯哌啶(102mg，0.606mmol)為起始物來製備。
一般篩選分析及藥理學策略。
為了鑑別有效及選擇性TLR7/8化合物，最初在基於細胞之人類TLR4、TLR7及TLR9報導株池中篩選類似物(關於更多細節，參見藥理學材料及方法)。在初級人類PBMC分析中亦針對TLR8活性(參見下表3)及針對TLR7/8效能測試關於TLR7有效且具選擇性之化合物子集(關於更多細節，參見藥理學材料及方法)。某些化合物進入短期活體內(STIV)分析中以測定針對小鼠TLR7之劑量依賴性活性及作用持續時間(關於更多細節，參見藥理學材料及方法)。接著評估選擇化合物在一或多種以下小鼠狼瘡疾病模型中之影響：BXSB-Yaa、NZBxNZW及姥鮫烷DBA/1。
當表現於細胞株或初級細胞上之此等受體由合成小分子 (CL097，R848)或核酸(RNA)配位體刺激時，作為本文中之實施例報告的多種化合物證實針對人類及小鼠TLR7及人類TLR8之奈米莫耳濃度效能。相反地，作為本文中之實施例報告的大多數化合物針對TLR9路徑無活性。
當前狼瘡SOC藥物包括抗瘧疾藥，諸如氯喹及羥基氯喹(HCQ)，該等抗瘧疾藥已展示抑制活體外TLR7/9活化。此可至少部分地解釋其在控制狼瘡爆發方面的有效性。然而，本發明實施例已展示提供顯著更有效之抑制作用。例如，發現化合物ER-899742(上文所展示及論述)針對RNA-Ig TLR7/8刺激物之效力相對HCQ為約1000倍(IC50=0.0009uM,HCQ IC50為約1.5uM)。這表明ER-899742相對當前狼瘡治療將提供有效得多的TLR7/8路徑抑制作用。這由下表1中展示之結果證實。
ER-899742相對羥基氯喹之比較性效能進一步在活體外藥理學中如下文所述使用HEK 293細胞株中經選殖之TLR7及8探究。亦比較對小鼠TLR7之效應。在讀取發光強度之前，細胞用TLR7/8促效劑CL097以預定ED70-80刺激隔夜：3ug/ml(針對HEK-hTLR7)、1.5ug/ml (針對HEK-mTLR7)及12ug/ml(針對HEK-hTLR8)。進行三種測試且使用Graphpad Prism 6非線性回歸曲線擬合測定IC50值。個別測試結果及其平均值展示於表2中。數據展示在此分析中，ER-899742在HEK/TLR7細胞株中具有0.024uM之平均IC50，且在HEK/TLR8細胞株中具有0.0024uM之平均IC50。
短期活體內(STIV)分析：為了分析化合物針對小鼠TLR7之活體內效能，利用短期活體內(STIV)分析。簡言之，小鼠以化合物經口給藥且在之後各時間點，皮下注射促效劑R848以刺激TLR7。接著藉由ELISA量測R848刺激後之血漿IL-6含量以分析化合物效能及作用持續時間。重要的是，利用TLR7缺乏小鼠展示活體外或活體內R848刺激後之細胞因子產生完全為TLR7依賴性的。因此，STIV分析中化合物之活性可確信地歸因於其對TLR7路徑之調節。300mg/kg之單一經口劑量之ER-899742在活體內充分抑制R848/TLR7/IL-6路徑持續至少24小時(參見圖1A及圖1B)。針對化合物池之STIV分析效能的概述出現於下表4中。
小鼠狼瘡疾病模型。選擇兩種不同狼瘡疾病模型(NZB/W及姥鮫烷)用於化合物POC評估，因為(1)NZB/W菌株以多基因病源學發展自發疾病，證實人類狼瘡之多種特點，諸如DNA相關自體反應性、蛋白尿及免疫複合物介導之腎炎，及(2)已針對兩種疾病模型報告陽性TLR7及/或TLR9標靶驗證結果。
SLE疾病模型中關於ER-899742之關鍵發現結果如下(參見圖2A-圖2C、圖3A-3E及圖7A-7G及表7)：
1)在33與300mg/kg之間的數種劑量下之ER-899742在NZB/W模型中提供顯著存活效益，對應於顯著減少之蛋白尿及絲球體腎炎之組織學跡象。
2)ER-899742在姥鮫烷模型中抑制各種自體抗體特異性，尤其對於RNA相關反應性(諸如抗RiboP效價)具有穩固影響。在此模型中，一些IFN調節基因在全血中之降低的表現由ER-899742處理引起。在此模型中亦觀察到ER-899742控制關節炎。
SLE疾病模型中關於ER-899464之關鍵發現結果如下(參見圖4-5)：
1)在33與300mg/kg之間的數種劑量下之ER-899464在NZB/W模型中提供顯著存活效益，伴隨顯著減少之蛋白尿。
2)ER-899464在姥鮫烷模型中抑制各種自體抗體特異性，尤其對於RNA相關反應性(諸如抗RiboP效價)具有穩固影響。
藥理學材料及方法： 活體外藥理學：
HEK-293細胞(ATCC)經工程改造以穩定表現源於含有來自人類E-選擇素基因(寄存編號NM_000450)之啟動子的鹼基對-2241bp至-254bp之質體pGL3(Promega)的NF-κB轉錄因子誘導性E-選擇素(ELAM-1)螢光素酶報導體。此等細胞則隨後經工程改造以穩定且個別地表現人類TLR4、TLR7或TLR9全長ORF cDNA。人類TLR4 cDNA(寄存編號NM_138554)經選殖至pcDNA 3.0表現載體(Invitrogen)中。經TLR4轉染之細胞亦經工程改造以表現人類MD-2共受體[MD-2 cDNA(寄存編號NM_015364)經選殖至pEF-BOS載體中]且補充有培養基中之10nM可溶性CD14(R&D Systems)以最佳化LPS反應性。人類TLR9 cDNA(寄存編號NM_017442)經選殖至pBluescript II KS載體(Agilent)中。人類TLR7 cDNA(寄存編號NM_016562)獲自OriGene。穩定表現人類TLR8(寄存編號NM_138636)或小鼠TLR7(寄存編號NM_133211)之HEK-293細胞購自InvivoGen且接著用pNiFty2(NF-κB)-螢光素酶報導體質體(InvivoGen)穩定轉染。各細胞類型在含有10%胎牛血清(FBS)之杜爾貝科氏改良伊格爾氏培養基(DMEM)中以2.22X105個細胞/毫升之密度塗於384孔培養盤中且在37℃、5% CO2下培育2天。接著添加不同濃度之拮抗劑化合物。細胞接著再培育30分鐘，接著如下添加適當TLR促效劑(所指示之最終濃度)：脂多糖(LPS；Sigma)以10ng/ml用於TLR4，CL097(InvivoGen)以3ug/ml用於人類TLR7及TLR8及小鼠TLR7，且CpG-2006-2A[序列：TCGTCGTTAAGTCGTTAAGTCGTT (SEQ ID NO：1)，具有硫代磷酸酯骨架，由Sigma-Aldrich合成]以0.6uM用於TLR9。細胞接著培育隔夜，且藉由用SteadyGlo®(Promega)或SteadyliteTM(Perkin Elmer)試劑根據製造商之建議方案量測發光來定量NF-κB依賴性螢光素酶報導體活化。
基於人類PBMC細胞之分析。藉由密度梯度(Histopaque® 1077，Sigma,Inc.,St.Louis,MO)自新鮮抽取之肝素化(10USP單位/ml，Hospira,Lakeforest,IL)健康供體全血分離人類周邊血液單核細胞(PBMC)。簡言之，25ml血液在50ml錐形管中用15ml PBS(無Ca2+、Mg2+)稀釋，且使用脊椎穿刺針下埋12ml Histopaque。管在1200rpm(350xg)下離心45分鐘，且自白細胞層收集PBMC。細胞接著在PBS中洗滌2次，且紅細胞藉由在室溫下懸浮於5ml氯化銨溶液(1X紅細胞溶解緩衝液，eBioscience)中持續5分鐘而溶解。在PBS中最終洗滌之後，PBMC以2X106/ml之最終濃度再懸浮於具有L-麩醯胺酸之RPMI-1640培養基(Invitrogen)中且補充有25mM HEPES(Mediatech,Inc，Manassas VA)、10%胎牛血清(HyClone，Logan，UT)及青黴素-鏈黴素-麩醯胺酸(Mediatech)且以100ul/孔(2X105個細胞/孔)塗於經組織培養物處理之96孔培養盤(Falcon)中。
溶解且連續稀釋於100% DMSO中之拮抗劑化合物一式三份添加至細胞中以產生0.1% DMSO(v/v)之最終濃度。溶解且連續稀釋於PBS中之羥基氯喹(Acros Organics)一式三份添加至細胞中。PBMC與拮抗劑化合物或HCQ一起在37℃、5% CO2下培育30分鐘，接著在每孔100ul完全培養基中如下添加各種TLR促效劑試劑(所指示之最終濃度)：R848(雷西莫特；GLSynthesis,Worcester,MA)以1uM用於TLR7及TLR8，LPS(Sigma)以10ng/ml用於TLR4，且CpG-2216(InvivoGen)以5ug/ml用於TLR9。為了製備模擬狼瘡患者中含RNA之自體抗體免疫複合物的TLR7/8促效劑，合成具有源於人類U1 snRNA幹環IV[(序 列：GGGGGACUGCGU-UCGCGCUUUCCC(SEQ ID NO：2)，具有硫代磷酸酯骨架]之序列的26聚體RNA(Dharmacon,Inc.,Lafayette,CO)，其先前已展示為有效TLR7及TLR8促效劑。此RNA分子在無血清RPMI中稀釋至2.5μM，且以1：25稀釋度或以1ug/ml添加小鼠抗人類單股DNA單株抗體(MAB3034,Millipore,Inc.,Billerica,MA)，其亦與RNA交叉反應。所得「RNA-Ig」刺激物在室溫下培育15-30分鐘，接著添加至細胞中。PBMC與各種TLR促效劑一起在37℃、5% CO2下培育20小時。收集細胞培養物上清液，且如標準ELISA程序所指示根據製造商之推薦方案(BD Biosciences,Inc.,San Diego,CA)分析各種人類細胞因子之含量。結果展示於表5中。在後續分析(表6)中，檢查ER-899742阻斷各種TLR7/8配位體對正常PBMC之刺激的能力，而非DNA介導之TLR9活化。在此分析中，細胞以1X105個細胞/孔塗於96孔培養盤中之100ul中。
基於小鼠脾細胞之分析。自CO2處死之雌性BALB/c小鼠(Jackson Labs,Bar Harbor,ME)收集脾臟。藉由使脾臟通過40μm耐綸細胞過濾器而獲得單一細胞懸浮液。細胞用50ml PBS(Mediatech,Inc.,Manassas,VA)洗滌兩次且紅細胞在室溫下在5ml RBC溶解緩衝液(eBioscience,Inc.,San Diego,CA)中溶解持續5分鐘。細胞再在PBS中洗滌兩次且最終以2.5X106個細胞/毫升懸浮於經補充之RPMI-1640中。細胞以100μl/孔(2.5X105個細胞/孔)塗於96孔經組織培養物處理之培養盤(Falcon)中。溶解於100% DMSO中之化合物的連續稀釋液一式三份添加至細胞中以產生0.1% DMSO之最終濃度。細胞與化合物 一起在37℃、5% CO2下培育30分鐘，接著以100μl/孔添加完全培養基中之740nM R848(雷西莫特；GLSynthesis,Worcester,MA)，最終濃度為370nM R848。細胞在37℃、5% CO2下培育20小時。收集培養物上清液，且藉由標準ELISA程序根據製造商之推薦方案(BD Biosciences,Inc.,San Diego,CA)分析IL-6之含量。數據提供於下文表7中。
活體內藥理學：
短期活體內(STIV)分析。6至8週齡雌性BALB/c小鼠(Jackson Labs,Bar Harbor,ME)藉由經口管飼用在0.5%甲基纖維素水溶液(Sigma,St.Louis,MO)中調配之拮抗劑化合物以200ul體積給藥。在之後各時間點，小鼠皮下(s.c.)以100ul體積注射15ug R848(雷西莫特；GLSynthesis,Worcester,MA)以刺激TLR7。藉由心臟穿刺收集血漿，且接著藉由標準ELISA程序根據製造商之推薦方案(R&D Systems)分析TLR7刺激後1.5小時之IL-6含量。
小鼠狼瘡疾病模型菌株。雌性NZBWF1/J小鼠購自Jackson Labs(Bar Harbor,ME)，其均顯現自發狼瘡疾病。雌性DBA/1小鼠購自 Harlan Laboratories(Indianapolis,IN)且在所指示之年齡腹膜內注射0.5ml姥鮫烷(2,6,10,14-四甲基十五烷；Sigma,St.Louis,MO)以化學誘導狼瘡疾病或0.5ml PBS以產生年齡匹配之非患病對照小鼠。
圖2A至圖2C展示一實施例之進一步測試，其證實在NZBxNZW菌株(下文縮寫為NZBWF1/J或NZB/W)狼瘡疾病模型中對於ER-899742之測試。接收5週齡雌性NZBWF1/J小鼠，執行基線出血，且藉由以下抗dsDNA效價監測小鼠之疾病進展。在27週齡時，將小鼠隨機分成具有相等中值抗dsDNA效價之組且在29週齡時用單獨媒劑(Veh；0.5%甲基纖維素)或33、100或300mg/kg每天一次經口(QD PO)處理。在17週處理之後，在46週齡時，使小鼠出血且測試抗dsDNA效價。在50週齡時將所有小鼠處死(21週化合物處理)。圖2(A)展示恰在於50週齡時終止之前(在21週處理之後)，自個別小鼠收集尿，且針對各動物測定尿白蛋白肌酐比率(UACR，蛋白尿)作為腎功能之間接量度。圖2(B)展示在此研究中針對最高及最低劑量組觀察到之死亡率的時程。使用化合物處理未見死亡率。此外，在中間劑量組中未觀察到死亡率(未展示)。圖2(C)展示在17週給藥後，在46週齡時，處理對抗dsDNA效價之影響。未觀察到統計學顯著效應。
在實驗結束時，自圖2A至2C測試之動物收集腎臟，固定於10%福馬林中持續24小時，包埋於石蠟中，且產生H&E染色之切片用於以盲形式進行組織病理學分析(等級0/1+：WNL至最小；等級2：適度；等級3：中等至顯著；等級4：嚴重)。結果展示於表8中。
藉由ELISA分析自體抗體效價。藉由標準ELISA方法評估抗dsDNA、抗Sm/nRNP、抗RiboP及抗組蛋白效價。簡言之，96孔EIA/RIA ELISA培養盤(Corning)在室溫下如下(所指示之最終濃度)經100ul在PBS中稀釋之抗原塗佈持續90分鐘：10U/ml Sm/nRNP複合物(Immunovision)、10ug/ml小牛胸腺dsDNA(Sigma)、5U/ml RiboP(Immunovision)及5ug/ml組蛋白(Immunovision)。培養盤用PBS/0.05% Tween20(洗滌緩衝液)洗滌且在4℃下用PBS/1% BSA(阻斷緩衝液)阻斷隔夜。洗滌培養盤，在阻斷緩衝液中稀釋之小鼠血漿樣品(介於1：25-1：10,000範圍內，取決於模型及抗原)以每孔100ul體積添加至孔中，且培養盤在室溫下培育90分鐘。接著洗滌培養盤，100ul在PBS/1% BSA/0.05% Tween中1：50,000稀釋之抗小鼠-IgG-HRPO(Southern Biotech)添加至各孔中，且培養盤在室溫下培育90分鐘。洗滌培養盤，且100ul來自OptEIA TMB基質套組(BD Biosciences)之基質組分的1：1混合物添加至孔中。培養盤在室溫下培育，且在充足顯色之後，藉由添加100ul 0.18M硫酸溶液來停止反應。藉由分光光度學在450nm下對培養盤讀數。
分析蛋白尿。手動自個別小鼠或藉由每個代謝籠圈養1-2隻小鼠持續18小時來收集尿，且針對各動物測定尿白蛋白肌酐比率(UACR)作為腎功能之間接量度(UACR經計算為mg白蛋白/g肌酐/dL尿之比率)。使用定製夾心ELISA方案使用抗小鼠白蛋白抗體組(Bethyl Labs)測定尿樣品中之白蛋白含量，該抗體組包括塗佈抗體及用HRP結合物標記以供偵測用之二級抗體。使用商業肌酐分析套組(Cayman)測定肌酐含量。
腎炎之組織學分析。自個別小鼠收集腎臟，固定於10%福馬林中 持續24小時，包埋於石蠟中，且產生H&E染色之切片用於以盲形式進行組織病理學分析。腎炎疾病分數之特徵如下：等級0-正常限制；等級1-帶狀毛細管壁增厚；等級2-細胞過多、分段、新月體形成；等級3-參見等級2，腎小球病變之增加之嚴重性及程度(%受影響之腎小球)；等級4-硬化；嚴重腎小球疾病(非功能器官)。
全血中干擾素基因表現之分析。藉由qPCR量測全血中IFN調節基因之表現。簡言之，處死小鼠，經由腔靜脈收集血液，且100ul保存於含有RNAlater(Ambion,Austin TX)之管中。使用小鼠RiboPure血液RNA分離套組(Ambion)分離總RNA。使用NanoDrop ND-1000分光光度計(Thermo Scientific,Waltham MA)測定RNA濃度。使用SuperScript® VILOTM Master Mix(Life Technologies,Grand Island,NY)自100ng總RNA合成第一股cDNA。在逆轉錄之後，cDNA用無核酸酶之水稀釋且與TaqMan® Fast Advanced Master Mix(Applied Biosystems)混合。混合物接著應用於由Applied Biosystems製造之定製TaqMan®低密度陣列(TLDA)，且在ABI 7900HT快速即時PCR系統(Applied Biosystems)上進行qPCR。使用RQ Manager 1.2.1(Applied Biosystems)收集原始數據且使用GeneData Analyst 2.2軟體(GeneData)分析。
TLDA池含有多達45種選自下表9之標靶基因，及3種管家基因用於校正。管家基因Hprt1基於變異係數經選擇用於校正。測定標靶基因之相對量且用於相對於僅接受腹膜內PBS注射之非患病對照組計算各患病小鼠之倍數改變。進行標準史都登氏t測試以測定在非患病組(經PBS處理)與經媒劑處理之患病組(經姥鮫烷處理)之間何種標靶基因顯著增加，藉此表示疾病調節基因組。對於圖7G，在具有預設選項之套裝「base」中使用p.adjust命令進行錯誤發現率(FDR)校正。Holm,S.A simple sequentially rejective multiple test procedure. Scandinavian Journal of Statistics,1979.6(2)：第65-70頁。隨後計算各小鼠之「IFN分數」作為t測試中鑑別之所有疾病調節基因的中值倍數改變。
<110> 日商衛材R&D企管股份有限公司 琳 哈金斯
<120> 選擇性經取代之喹啉化合物
<130> 0080171-000083
<150> US 61/890,718
<151> 2013-10-14
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成構築體
<400> 1
<210> 2
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成構築體
<400> 2

Claims (32)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure TWI624467B_C0001
    其中R1及R2中之至少一者為-H、甲基或乙基，且另一者為-H；或另一者為C1-C6烷基，其視情況經以下取代：-OH、甲氧基、乙氧基、-OCH(CH3)2、-O(CH2)2CH3、苯基、呋喃基、-O(CH2)2OH、苯氧基、甲硫基、-F、-N(CH3)2、氰基、吡啶基氧基、氟苯氧基、異
    Figure TWI624467B_C0002
    烷基、苯酚、苯甲基胺基、-NHCH3、側氧基-、胺基、羧基、7員螺胺基、3至6員環烷基，飽和或不飽和且視情況包括一或多個選自O及N之雜原子，且視情況在一或多個C或N原子處經甲基、氰基、氟、甲胺基或三氟甲基取代；或另一者為C3-C7環烷烴，飽和或不飽和，視情況經橋接，視情況包括一或多個選自O、S及N之雜原子，且視情況在一或多個C或N原子處經甲基、乙基、吡啶基、氮雜環丁烷基、乙醯胺基、羧醯胺基、氰基、氟、甲胺基或三氟甲基取代；或R1及R2連同其所連接之氮原子一起形成8至11員螺二胺、8員雙環二胺、7員螺環菌胺、視情況經乙基取代之哌啶基或視情況經羧醯胺基、胺基甲基、甲基、(乙基胺基)甲基、(二甲基胺基)甲基、二甲基胺基、(甲基胺基)甲基及胺基中的至少一者取代之4至6員環烷基；且其中R3為-H或甲基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物或鹽具有選自由式(Ia)、式(Ib)、式(1c)及式(1d)組成之群中所展示的彼等式之一的立體化學組態：
    Figure TWI624467B_C0003
    Figure TWI624467B_C0004
    Figure TWI624467B_C0005
    Figure TWI624467B_C0006
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物或鹽係選自由以下組成之群：(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-乙基-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-異丙基-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；5-((2R,6R)-2-((S)-3-乙基哌嗪-1-羰基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；5-((2R,6R)-2-((S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-(氮雜環丁烷-1-羰基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-([1,4'-聯哌啶]-1'-羰基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-環丙基-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；5-((2R,6R)-2-(3-胺基氮雜環丁烷-1-羰基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(2-羥基乙基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((R)-2-羥基丙基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((S)-1-羥基丙-2-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((R)-1-羥基丙-2-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((S)-1-羥基丁-2-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((S)-1-羥基-3-甲基丁-2-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((S)-2-羥基-1-苯基乙基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((R)-2-羥基-1-苯基乙基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(2-羥基丁基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(2-乙氧基乙基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((R)-1-羥基丁-2-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1,3-二羥基丙-2-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(2,3-二羥基丙基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(((R)-四氫呋喃-2-基)甲基)嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(2-丙氧基乙基)嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((R)-1-羥基戊-2-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(2-異丙氧基乙基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-甲氧基丁-2-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(2-(2-氟苯基)-2-羥基乙基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((R)-1-羥基-3-甲基丁-2-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(2-羥基環己基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-羥基己-2-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((S)-1-羥基-3,3-二甲基丁-2-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((S)-1-羥基己-2-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((2S,3S)-1-羥基-3-甲基戊-2-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((S)-1-羥基-4-甲基戊-2-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((R)-1-羥基-4-甲基戊-2-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-((4-甲基嗎啉-2-基)甲基)嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((S)-1-羥基-4-(甲硫基)丁-2-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(2-苯氧基乙基)嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((S)-1-羥基-3-苯基丙-2-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(2-苯氧基丙基)嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(2-羥基-3-苯基丙基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(2-(吡啶-3-基氧基)丙基)嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((S)-1-環己基-3-羥基丙-2-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(異
    Figure TWI624467B_C0007
    烷-1-基甲基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((1S,2R)-1-羥基-1-(4-羥基苯基)丙-2-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((1S)-1,3-二羥基-1-苯基丙-2-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(2-羥基-3-(哌嗪-1-基)丙基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-N-(氮雜環丁烷-3-基)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-((S)-吡咯啶-3-基)嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-((R)-吡咯啶-3-基)嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-((S)-哌啶-3-基)嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-((R)-哌啶-3-基)嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-((S)-吡咯啶-2-基甲基)嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-N-(2-(苯甲基胺基)乙基)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(吡啶-2-基)嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(5-甲基異噁唑-3-基)嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(2,2-二氟乙基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(2-(二甲基胺基)-2-甲基丙基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-((S)-嗎啉-2-基甲基)嗎啉-2-甲醯胺鹽酸鹽；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(((S)-4-甲基嗎啉-2-基)甲基)嗎啉-2-甲醯胺乙酸酯；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(2-氟乙基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(3-氟丙基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-N-(氰基甲基)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-N-(1-氰基環丙基)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(哌啶-4-基)嗎啉-2-甲醯胺；5-((2R,6R)-2-甲基-6-(2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈鹽酸鹽；5-((2R,6R)-2-甲基-6-(3-((甲基胺基)甲基)氮雜環丁烷-1-羰基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈鹽酸鹽；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((4-氟哌啶-4-基)甲基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺鹽酸鹽；(2R,6R)-N-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺鹽酸鹽；5-((2R,6R)-2-甲基-6-(2,6-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈鹽酸鹽；5-((2R,6R)-2-甲基-6-(1,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-1-羰基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈鹽酸鹽；5-((2R,6R)-2-甲基-6-(1,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-7-羰基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈鹽酸鹽；(2R,6R)-N-(3-胺甲醯基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(四氫呋喃-3-基)嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)嗎啉-2-甲醯胺；5-((2R,6R)-2-甲基-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(氧雜環丁烷-3-基)嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-N-((3-(胺基甲基)氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(氧雜環丁烷-2-基甲基)嗎啉-2-甲醯胺；5-((2R,6R)-2-甲基-6-(哌嗪-1-羰基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈鹽酸鹽；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(2-(甲基胺基)乙基)嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-((S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基)嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基)嗎啉-2-甲醯胺；2-((2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺基)乙酸甲酯；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-((S)-4,4,4-三氟-3-羥基丁基)嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-((R)-4,4,4-三氟-3-羥基丁基)嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-N-(3-胺基-4,4,4-三氟丁基)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；2-((2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺基)乙酸；1-((2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-羰基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺；5-((2R,6R)-2-甲基-6-(2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-羰基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈鹽酸鹽；5-((2R,6R)-2-甲基-6-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈鹽酸鹽；(2R,6R)-N-(3-胺甲醯基吡啶-4-基)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-((R)-嗎啉-2-基甲基)嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(吡啶-4-基)嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(吡啶-3-基)嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嗎啉-2-甲醯胺鹽酸鹽；(2R,6R)-N-(1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺鹽酸鹽；(2R,6R)-N-((1H-吡唑-5-基)甲基)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-N-((1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(1-(吡啶-2-基)乙基)嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-((1-甲基哌啶-2-基)甲基)嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-N-(4-氰基-1H-吡唑-3-基)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((3S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((3S,4R)-4-氟哌啶-3-基)-N,6-二甲基嗎啉-2-甲醯胺鹽酸鹽；5-((2R,6R)-2-(3-(胺基甲基)氮雜環丁烷-1-羰基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-(3-((乙基胺基)甲基)氮雜環丁烷-1-羰基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-(3-((二甲基胺基)甲基)氮雜環丁烷-1-羰基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(1-甲基氮雜環庚烷-4-基)嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(((2R,6R)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)嗎啉-2-甲醯胺；5-((2R,6R)-2-甲基-6-(八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-((R)-吡咯啶-2-基甲基)嗎啉-2-甲醯胺鹽酸鹽；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-((S)-哌啶-2-基甲基)嗎啉-2-甲醯胺鹽酸鹽；(2R,6R)-N-((1R,3R,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺鹽酸鹽；(2R,6R)-N-(氮雜環庚烷-4-基)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺鹽酸鹽；(2R,6R)-N-((1R,5S,6S)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺鹽酸鹽；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-6-二甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(((2S,6R)-4,6-二甲基嗎啉-2-基)甲基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；5-((2R,6R)-2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-羰基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((3S,4R)-4-氟吡咯啶-3-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺鹽酸鹽；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((3S,4R)-4-氟哌啶-3-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺鹽酸鹽；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)嗎啉-2-甲醯胺鹽酸鹽；(2R,6R)-N-(1-(2-胺基-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；5-((2R,6R)-2-(4-胺基哌啶-1-羰基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-羰基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N,6-二甲基-N-((R)-哌啶-3-基)嗎啉-2-甲醯胺鹽酸鹽；(2R,6R)-N-(2-胺甲醯基吡啶-4-基)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺鹽酸鹽；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-6-二甲基-N-((S)-哌啶-3-基)嗎啉-2-甲醯胺鹽酸鹽；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-乙基哌啶-4-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-乙基哌啶-3-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-((R)-1-甲基哌啶-3-基)嗎啉-2-甲醯胺鹽酸鹽；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(4-甲基哌啶-4-基)嗎啉-2-甲醯胺；(2R,6R)-N-(2-胺基-2-甲基丙基)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；rel-(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯啶-3-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺鹽酸鹽；rel-(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((3S,4R)-4-氟吡咯啶-3-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺鹽酸鹽；(2R,6R)-N-(氮雜環庚烷-3-基)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺鹽酸鹽；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(1-甲基氮雜環庚烷-3-基)嗎啉-2-甲醯胺鹽酸鹽；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1,4-二甲基哌啶-4-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺；及(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(4-氟-1-甲基哌啶-3-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺鹽酸鹽。
  4. 如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物或鹽係選自由rel-(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯啶-3-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺鹽酸鹽及(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)嗎啉-2-甲醯胺組成之群。
  5. 一種如下式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure TWI624467B_C0008
  6. 一種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure TWI624467B_C0009
    其中R4為甲基；R5為C1-C5烷基，其為飽和或不飽和的，且視情況經以下取代；-H、-Cl、-F、-OH、-NH2、側氧基-、-N(CH2CH3)2、苯基、環己基、苯基三唑基、環己基三唑基、吡啶基、吡咯啶基，嗎啉基，視情況經甲基或羥基甲基取代，-O-，經以下取代：C1-C6烷基、甲基苯基、甲基環己基、吡啶基、二嗪基或視情況經-F或甲基取代之苯基，-NH-，經以下取代：C2-C7烷基，其為直鏈、分支鏈或環狀、飽和或不飽和的，且視情況經側氧基-、苯基、甲基或-OH取代，吡啶基，視情況經甲基、甲氧基、苯基或胺基取代，二嗪基，視情況經乙基取代，苯并咪唑基、甲基苯基、苯基吡唑基、
    Figure TWI624467B_C0010
    啶基，苯基，視情況經-F、甲基、乙基或乙氧基取代，咪唑啶基，視情況經甲基取代，或R5為
    Figure TWI624467B_C0011
    ，其中n為1-3，且其中該環狀胺視情況經以下取代：C1-C3烷基，視情況經以下取代：-OH、-F、苯基、-NH2、環己基、-N(CH3)2、-C(O)NH2、甲基磺醯胺基、苯磺醯胺基、甲基苯磺醯胺基，或吡咯啶基，視情況經甲基或羥基取代，或-NHC(O)R6，其中R6為C1-C5烷基、苯基、吡啶基、氟苯基、甲基磺醯基、氟苯磺醯基、二甲基吡唑磺醯基，或吡唑基，視情況經甲基取代；哌啶基，視情況經-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、甲基、側氧基-、C(O)Ph、-NH2、-NH-C(O)CH3或
    Figure TWI624467B_C0012
    取代，哌嗪基，視情況經-C(O)OC(CH3)3、甲基、-C(O)CH3、-C(O)Ph、C(O)CH(CH3)2、-C(O)CH3或甲基磺醯基取代；或R5為
    Figure TWI624467B_C0013
    ，其中n為1或2，且其中該環狀二胺視情況在至少一個碳原子上經以下取代：甲基、側氧基-、-N(CH3)2、胺基、-CH2CH3，或哌啶基，視情況經甲基、-C(O)CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)Ph或-C(O)OC(CH3)3取代，且其中R7為-H、苯基、-C(O)CH3、C1-C3烷基、-C(O)NH2或-C(O)Ph；且R8為甲氧基或氰基。
  7. 如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物或鹽係選自由以下組成之群：5-((2R,6S)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-甲酸甲酯；5-((2R,6S)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈二鹽酸鹽；5-((2R,6S)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈甲烷磺酸酯；5-((2R,6S)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈雙(2,2,2-三氟乙酸酯)；5-((2R,6S)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈雙(磺酸酯)；5-((2R,6S)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈磺酸酯；5-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈2,3-二羥基丁二酸酯；5-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈二甲烷磺酸酯；N-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)乙醯胺；N-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)特戊醯胺；5-((2S,6S)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-(胺基甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-(2-(羥基甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；(2R,6S)-4-(8-甲氧基喹啉-5-基)-2,6-二甲基嗎啉；5-((2R,6S)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲醯胺；5-((2R,6R)-2-(羥基甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-((苯甲氧基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-(氟甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-(乙氧基甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-(異丙氧基甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-(異丁氧基甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-(氯甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-((己氧基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-((環己基甲氧基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-丙基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2S,6S)-2-(氟甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2S,6S)-2-(氯甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-戊基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-甲醯基-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；N-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)-2-苯基丙醯胺；5-((2R,6R)-2-(1-羥基烯丙基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-((S)-1-羥基烯丙基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；N-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)-1-苯基環丁烷甲醯胺；5-((2R,6R)-2-((R)-1-羥基烯丙基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-(吡咯啶-1-基甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-((二乙基胺基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-((苯甲基胺基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-甲基-6-(苯氧基甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-甲基-6-((間甲苯氧基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-甲基-6-((對甲苯氧基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-(1-羥基丙基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-((R)-1-羥基戊基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-((S)-1-羥基戊基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-((R)-環己基(羥基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-((S)-環己基(羥基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；N-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)-2-苯基乙醯胺；5-((2R,6R)-2-((R)-1-羥基-2-苯基乙基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-((S)-1-羥基-2-苯基乙基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-((R)-1-羥基-3-苯基丙基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-((S)-1-羥基-3-苯基丙基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-((苯基胺基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-((間甲苯基胺基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-((鄰甲苯基胺基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-((對甲苯基胺基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-((3,4-二氟苯氧基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-((3-氟苯氧基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-(((1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)胺基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-(((1-乙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)胺基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-((環己基胺基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-((2-氟苯氧基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-甲基-6-丙醯基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-(環己烷羰基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-甲基-6-(3-苯基丙醯基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-甲基-6-((鄰甲苯氧基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-((嘧啶-2-基胺基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-((吡啶-2-基胺基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-(((6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-(((5-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-(((R)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-((2,2-二甲基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-((2-異丙基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-(((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-(((S)-3-苯基吡咯啶-1-基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-(((R)-3-甲基吡咯啶-1-基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-(((4-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-((3-苯基吡咯啶-1-基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-(((6-甲氧基吡啶-3-基)胺基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-(((R)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-((2,5-二甲基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-(((4-甲氧基吡啶-2-基)胺基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-(((6-甲氧基吡啶-2-基)胺基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-(((1-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-(((S)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-(((S)-3-甲基吡咯啶-1-基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-((3,3-二甲基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-甲基-6-((R)-3-苯基-1-(吡咯啶-1-基)丙基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-甲基-6-((S)-3-苯基-1-(吡咯啶-1-基)丙基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-(((3-甲氧基吡啶-2-基)胺基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-(((R)-3-羥基哌啶-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-(((2R,6S)-2,6-二甲基哌啶-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-(((S)-3-羥基哌啶-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-((4-羥基哌啶-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-((2-(羥基甲基)哌啶-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-((2-甲基哌啶-1-基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-((2-乙基哌啶-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-((2,3-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-((吡啶-3-基胺基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-((吡啶-4-基胺基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-(((S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-((4-苯基哌啶-1-基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-((環戊基胺基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-(((3-甲基環己基)胺基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-(((3-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-乙基-6-(羥基甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-(((4-苯基吡啶-2-基)胺基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-(哌嗪-1-基甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-(((6-胺基吡啶-2-基)胺基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-((2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-((4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-(((2S,4R)-4-羥基-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-(((R)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-(((R)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-(((S)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-(((2R,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-(((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-(((4-甲基環己基)胺基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-((環丁基胺基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-((環庚基胺基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-(((4-羥基環己基)胺基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-(((2-羥基環戊基)胺基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-(((2-甲基環己基)胺基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-(((5-苯基吡啶-2-基)胺基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-(((3-苯基吡啶-2-基)胺基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-((((1S,3R)-3-羥基環戊基)胺基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-(((3-乙氧基吡啶-2-基)胺基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-(((2-苯基吡啶-4-基)胺基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-(((6-苯基吡啶-2-基)胺基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-((2-甲基-5-側氧基哌嗪-1-基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-((4-丙基哌嗪-1-基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-((4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-([1,4'-聯哌啶]-1'-基甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-([1,4'-聯哌啶]-1'-基甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈二鹽酸鹽；5-((2S,6R)-2-(((R)-3-胺基哌啶-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；(2R,6S)-4-(8-氯-1,7-
    Figure TWI624467B_C0014
    啶-5-基)-2,6-二甲基嗎啉；5-((2S,6R)-2-((4-胺基哌啶-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-(((5-氟嘧啶-2-基)胺基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-(哌啶-1-基甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-(N-嗎啉基甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-(((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-(((2R,6R)-2-(羥基甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-((4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-((4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；N-(1-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)哌啶-4-基)乙醯胺；N-(1-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)哌啶-4-基)乙醯胺鹽酸鹽；5-((2S,6R)-2-(((1,8-
    Figure TWI624467B_C0015
    啶-2-基)胺基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；1-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲醯胺；N-(1-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)哌啶-4-基)苯甲醯胺；5-((2S,6R)-2-((4-異丙基哌嗪-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；4-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺；5-((2S,6R)-2-((4-環己基哌啶-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-((4-(吡咯啶-1-基)哌哌-1-基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-((4-環己基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-甲基-6-((4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-((2-側氧基-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-(((5-乙基嘧啶-2-基)胺基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-(((6-胺基-3,5-二甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-((吡嗪-2-基胺基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-(((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-((3-(吡咯啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-((3-(哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-(((R)-2,4-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-((4-(羥基甲基)哌啶-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-((R)-[1,3'-聯吡咯啶]-1'-基甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-(((R)-3-(哌啶-1-基)吡咯啶-1-基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-((4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-((4-苯甲醯基哌嗪-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；N-(1-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)哌啶-4-基)菸鹼醯胺；N-(1-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)哌啶-4-基)異菸鹼醯胺；N-(1-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶甲醯胺；N-(1-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)哌啶-4-基)己醯胺；N-(1-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)哌啶-4-基)異丁醯胺；N-(1-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)哌啶-4-基)異丁醯胺鹽酸鹽；N-(1-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)哌啶-4-基)特戊醯胺；5-((2R,6S)-2-甲基-6-((4-(N-嗎啉基)哌哌-1-基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；4-(1-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯；4-(4-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯；5-((2R,6S)-2-甲基-6-((4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-((4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-([4,4'-聯哌啶]-1-基甲基)-6-甲基(N-嗎啉基)-)喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-((1'-乙醯基-[4,4'-聯哌啶]-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-((1'-甲基-[4,4'-聯哌啶]-1-基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-((3-(哌嗪-1-基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-((3-(4-乙醯基哌嗪-1-基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-((1'-異丁醯基-[4,4'-聯哌啶]-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-((3-(4-苯、甲醯基哌嗪-1-基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-((1'-苯甲醯基-[4,4'-聯哌啶]-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-((4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-((4-(1-乙醯基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-((4-(1-異丁醯基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-((4-(1-苯甲醯基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-((3-(4-異丁醯基哌嗪-1-基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-((4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-((4-(4-異丁醯基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-((4-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈三鹽酸鹽；5-((2S,6R)-2-([1,4'-聯哌啶]-1'-基甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))-2-甲基喹啉-8-甲腈；N-((R)-1-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)乙醯胺；N-((R)-1-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)異丁醯胺；5-((2R,6S)-2-甲基-6-(((S)-3-(哌啶-1-基)吡咯啶-1-基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-(((S)-3-(哌啶-1-基)吡咯啶-1-基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈二鹽酸鹽；5-((2R,6S)-2-甲基-6-((3-(N-嗎啉基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-((3-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-(((S)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-(((S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-(((R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-(((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-(((S)-3-乙基哌嗪-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-(((S)-3-乙基哌嗪-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈二鹽酸鹽；5-((2S,6R)-2-(((S)-3-乙基-4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-((4-(氮雜環庚烷-1-基)哌啶-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-((S)-[1,3'-聯吡咯啶]-1'-基甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-((3-(4-胺基哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；N-(1-(1-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)乙醯胺；5-((2R,6S)-2-甲基-6-((3-(4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-((3-((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；N-(1-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)哌啶-4-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-(1-(1-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-(1-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲烷磺醯胺；N-(1-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)哌啶-4-基)苯磺醯胺；N-(1-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)哌啶-4-基)-4-氟苯磺醯胺；5-((2S,6R)-2-((3-胺基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；N-(1-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)乙醯胺；N-(1-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)-4-氟苯甲醯胺；N-(1-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)甲烷磺醯胺；N-(1-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)-4-氟苯磺醯胺；N-(1-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯胺；N-(1-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)哌啶-4-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯胺；N-(1-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)異丁醯胺；5-((2R,6S)-2-甲基-6-(((S)-2-甲基-5-側氧基哌嗪-1-基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-(((R)-2-甲基-5-側氧基哌嗪-1-基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-(((R)-2-甲基-3-側氧基哌嗪-1-基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-(((S)-2-甲基-3-側氧基哌嗪-1-基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-((2,4,5-三甲基哌嗪-1-基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-((2,3,4-三甲基哌嗪-1-基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；N-((R)-1-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)苯甲醯胺；5-((2S,6R)-2-(((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；N-((S)-1-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)乙醯胺；N-((S)-1-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)異丁醯胺；N-((S)-1-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)苯甲醯胺；5-((2S,6R)-2-(((S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-甲基-6-((吡嗪-2-基氧基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；N-(1-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺；5-((2S,6R)-2-((3,3-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈二鹽酸鹽；5-((2R,6S)-2-甲基-6-((3,3,4-三甲基哌嗪-1-基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈二鹽酸鹽；5-((2R,6R)-2-((R)-1-羥基乙基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；1-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)-N-乙基哌啶-4-甲醯胺；1-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)-N-乙基哌啶-4-甲醯胺鹽酸鹽；5-((2R,6R)-2-((S)-1-羥基乙基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-甲基-6-((吡啶-2-基氧基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-甲基-6-((嘧啶-2-基氧基)甲基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-甲基-6-((R)-1-(嘧啶-2-基氧基)乙基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-甲基-6-((S)-1-(嘧啶-2-基氧基)乙基)N-嗎啉基)喹啉-8-甲腈；及5-((2R,6R)-2-((S)-羥基(吡啶-2-基)甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈。
  8. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自由5-((2S,6R)-2-([1,4'-聯哌啶]-1'-基甲基)-6-甲基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈、5-((2R,7R)-2-(羥基甲基)-7-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)喹啉-8-甲腈、5-((2S,7R)-2-([1,4'-聯哌啶]-1'-基甲基)-7-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)喹啉-8-甲腈、5-((2R,6S)-2,6-二乙基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈及5-((2R,6R)-2-((苯甲氧基)甲基)-6-乙基(N-嗎啉基))喹啉-8-甲腈，或其醫藥學上可接受之鹽所組成之群。
  9. 一種式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure TWI624467B_C0016
    其中R11為H或甲基；R10為H，或當R11及R9同時為H時，為甲基-1,4'-聯哌啶基；R9為-H或為經1,4'-聯哌啶基、側氧基-、羥基、甲基吡啶基取代之-CH2-，或視情況經羥基、-N(CH3)2或哌啶基取代之哌啶基。
  10. 如請求項9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物或鹽係選自由以下組成之群：5-(3-([1,4'-聯哌啶]-1'-基甲基)苯基)喹啉-8-甲腈；5-(4-([1,4'-聯哌啶]-1'-基甲基)苯基)喹啉-8-甲腈；5-(3-甲醯基-5-甲基苯基)喹啉-8-甲腈；5-(3-(羥基甲基)-5-甲基苯基)喹啉-8-甲腈；5-(3-(氯甲基)-5-甲基苯基)喹啉-8-甲腈；5-(3-((4-羥基哌啶-1-基)甲基)-5-甲基苯基)喹啉-8-甲腈；5-(3-((4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基苯基)喹啉-8-甲腈；5-(3-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)喹啉-8-甲腈；及5-(3-([1,4'-聯哌啶]-1'-基甲基)-5-甲基苯基)喹啉-8-甲腈。
  11. 一種如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備用以治療狼瘡之藥劑。
  12. 如請求項11之用途，其中該化合物以醫藥學上可接受之鹽形式投與。
  13. 一種如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備用以拮抗TLR7之藥劑。
  14. 一種如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備用以拮抗TLR8之藥劑。
  15. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
  16. 如請求項15之醫藥組合物，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有小於或等於100nM之針對HEK-293細胞株中的人類TLR7受體之IC50。
  17. 如請求項15之醫藥組合物，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有小於或等於20nM之針對在HEK-293細胞株中表現的人類TLR7受體之IC50。
  18. 如請求項15之醫藥組合物，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有小於或等於5nM之針對在HEK-293細胞株中表現的人類TLR7受體之IC50。
  19. 如請求項16之醫藥組合物，其中針對在HEK-293細胞株中表現之人類TLR7受體的IC50藉由以下步驟量測：(1)將在含有10%胎牛血清之杜爾貝科氏改良伊格爾氏培養基中穩定表現TLR7之該HEK-293細胞株的細胞以2.22X105個細胞/毫升之密度塗於384孔培養盤中且在37℃、5% CO2下培育2天；(2)添加該化合物或其醫藥學上可接受之鹽且培育該等細胞持續30分鐘；(3)以3ug/ml添加CL097(InvivoGen)且培育該等細胞持續約20小時；及(4)藉由量測發光來定量NF-κB依賴性報導體活化。
  20. 一種如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備用以治療全身性紅斑性狼瘡、皮膚狼瘡或神經精神狼瘡之藥劑。
  21. 如請求項20之用途，其中該化合物係製備為醫藥學上可接受之鹽。
  22. 如請求項5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該醫藥學上可接受之鹽為(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((3S,4R)-4-氟吡咯啶-3-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺鹽酸鹽。
  23. 一種如請求項22之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備用以治療狼瘡之藥劑。
  24. 一種醫藥組合物，其包含如請求項22之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
  25. 一種如請求項22之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備用以治療全身性紅斑性狼瘡、皮膚狼瘡或神經精神狼瘡之藥劑。
  26. 一種如請求項22之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備用以拮抗TLR7之藥劑。
  27. 一種如請求項22之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備用以拮抗TLR8之藥劑。
  28. 一種如請求項5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備用以治療狼瘡之藥劑。
  29. 一種醫藥組合物，其包含如請求項5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
  30. 一種如請求項5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備用以治療全身性紅斑性狼瘡、皮膚狼瘡或神經精神狼瘡之藥劑。
  31. 一種如請求項5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備用以拮抗TLR7之藥劑。
  32. 一種如請求項5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備用以拮抗TLR8之藥劑。
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