KR101513234B1 - Sglt2 억제제로서의 신규 티오펜 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 장 및 신장에 존재하는 나트륨-의존성 글루코스 공수송체 2(SGLT2)에 대한 억제 활성을 가지는, 티오펜 고리를 갖는 신규 화합물, 및 이를 활성 성분으로서 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로서, 이는 대사 장애, 특히 당뇨병의 예방 또는 치료에 유용하다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 대사 장애, 특히 당뇨병의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.

Description

SGLT2 억제제로서의 신규 티오펜 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물{NOVEL THIOPHENE DERIVATIVE AS SGLT2 INHIBITOR AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SAME}

본 발명은, 장 및 신장에 존재하는 나트륨-의존성 글루코스 공수송체 2 (SGLT2)에 대한 억제 활성을 가지는, 티오펜 고리를 갖는 신규 화합물, 및 이를 활성 성분으로 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로서, 이는 당뇨병의 예방 또는 치료에 유용하다.

당뇨병의 만연에 대해 세계적으로 관심이 증가되어 왔다. 2억8천5백만명(세계 성인 인구의 6.4%에 해당)의 사람들이 2010년에 당뇨병을 갖고 있다고 추정된다. 이 수치는 2030년에는 4억3천8백만명(성인 인구의 7.8%에 해당)으로 증가할 것으로 예상된다. 당뇨병은 신체의 인슐린 생성 부전 및/또는 순환하는 인슐린에 대해 적절하게 반응하는 신체의 능력 결핍에 의해 유발되는 만성 대사 장애이다. 췌장에서 분비되는 인슐린은 조직이 혈당을 흡수하는 능력을 증가시킨다. 따라서, 인슐린 기능의 부전은 당뇨성 환자에게 흔히 일어나는 고 혈당 수준을 초래한다. 일반적으로 2가지 형태의 당뇨병이 알려져 있다. 제 1 형 당뇨병 또는 인슐린-의존성 진성 당뇨병(IDDM)은 췌장 β-세포에 관여하는 자가면역 질환인 것을 특징으로 하는 반면, 제 2 형 당뇨병 또는 비인슐린-의존성 진성 당뇨병(NIDDM)은 β-세포 기능이상 및 인슐린 내성인 것을 특징으로 한다. 제 2 형 당뇨병은 전체 당뇨병의 약 90-95%를 차지하는, 가장 만연하는 글루코스 항상성 이상증이다. 상기 당뇨병은 인구의 노령화 및 급속한 문화적 변화, 예컨대 도시화 증가, 식생활 변화, 신체 활동 감소 및 기타 건강하지 못한 행동 패턴에 기인해 전세계에 보편화 되어 있다.

당뇨병은 혈관 합병증, 예컨대 심혈관 질환, 뇌졸중, 신장병, 망막증, 신부전, 및 하지 감염 및 괴저를 유발한다. 이런 합병증은 다중 대사 장애로부터 기인하지만, 고혈당증은 이러한 질환의 혈관 예후와 당뇨병 자체의 진전 모두의 주요 원인으로 고려된다. 이들 중 가장 위험한 것은, 고 혈당 수준이 인슐린 내성을 악화시키고, β-세포 기능을 손상시키고, 최종적으로 β-세포 자멸을 일으킨다는 것이다. β-세포 기능의 손실은 고혈당증을 악화시켜 β-세포의 극도의 파괴를 일으키는 악성 순환을 초래한다. 영국 당뇨병 예방회(UKPDS)는, 글리코실레이트화된 헤모글로빈(HbAlC)의 감소를 증대시키는 것이 당뇨병-관련 질환의 위험성을 저하시킴을 밝혔다(문헌[Stratton, I. M. et al. Br. Med. J. 2000, 321, 405-412] 참조). 따라서, 제 2 형 당뇨병을 가진 환자는 HbAlC 값을 7% 이하로 감소시켜야 한다고 권장한다.

제 2 형 당뇨병 치료에서의 가장 중요한 전략은, 체중 감소를 촉진하는 생활 습관 개선을 통한 당뇨(glycemic) 조절에서의 개선과 연관된다. 생활 습관 개선이 당뇨병 관리에 충분하지 않은 경우, 광범위한 항당뇨 약물이 증상 치료(단독 치료법 및 병용 치료법)에 고려될 수 있다. 이들 치료법은, 간(liver)이 글루코스 방출을 감소시키고 소장이 글루코스 흡수를 감소시키고 축적 지방 또는 근육이 글루코스 세포 흡수를 증가시키거나 글루코스 대사를 촉진시키고 혈장 프로테아제가 인크레틴(incretin) 작용을 연장시키고 췌장이 인슐린 방출을 증진시키는 것을 목표로 한다. 광범위한 항고혈당제에도 불구하고, 많은 환자들이 HbAlC 목표 수준을 성취하는 것은 어렵다. 혈관 위험 인자의 조절을 위한 당뇨병 환자의 연구에서, 참가자의 단지 37.0%만이 7.0% 미만의 HbAlC 수준의 목표를 성취하였다(문헌[Saydah, S. H. et. al. J. Am. Med. Assoc. 2004, 291, 335-342] 참조). 또한, 현행 치료법은 한정된 지속 기간을 갖고/갖거나 상당한 부작용, 예컨대 위장관 불내성, 고혈당증, 체중 증가, 젖산 산증 및 부종을 수반한다. 따라서, 당뇨병 치료 분야에 여전히 상당히 미진한 의학적 요구들이 남아 있다. 특히, 증가된 효능 및 장기간 지속성을 제공하는, 더 안전하고 더 잘 견딜 수 있는 약제가 요망된다.

조절되지 않는 제 2 형 당뇨병을 가진 환자의 치료를 위한 새로운 방법에 대한 자명한 요구들은 글루코스 항상성의 유지와 관련되는 기관(organ)에서의 대안적 목표에 대한 연구를 지속적으로 촉발시켰다. 제 2 형 당뇨병에서, 신장 글루코스 재흡수는 혈장 글루코스 수준 및 수반되는 미세혈관 합병증에 기여한다. 신장에서 이용가능한 분자 표적(글루코스 항상성에 대해 주로 연구되지 않은 인자)의 평가는, 뇨당 배출을 촉진하는 새로운 부류의 항고혈당제의 개발에 대한 관심을 자극하였다. SGLT2의 억제제는 사구체 여액으로부터 신장 글루코스 재흡수를 억제하고, 인슐린-의존성 고혈당증 조절 방식을 제공한다.

나트륨-의존성 글루코스 공수송체(SGLT)는, 농도 구배에 대한 글루코스의 수송과 농도 구배를 낮추는 Na⁺의 동시적 수송을 결부시킨다. 2개의 중요한 SGLT 이소형태(isoform)가 클로닝되었고, SGLT1 및 SGLT2로 동정되었다. SGLT1은 장, 신장 및 심장에 위치되며, 여기서 이의 발현은 심장 글루코스 수송을 조절한다. SGLT1은 고 친화성, 저 용량 수송체이므로, 신장 글루코스 재흡수의 적은 부분만을 담당한다. 대조적으로, SGLT2는, 초기 근위 곡뇨세관 내 상피 세포의 아피카(apica) 도메인에 전적으로 위치하는 저 친화성, 고 용량 수송체이다. 건강한 개체의 경우, 신장 사구체에서 여과되는 혈장 글루코스의 99% 초과량이 재흡수되며, 이는 총 여과된 글루코스의 1% 미만이 소변으로 배출되게 한다. 신장 글루코스 재흡수의 90%가 SGLT2에 의해 촉진되고; 나머지 10%가 후기 근위 직세관에서 SGLT1에 의해 유사하게 매개되는 것으로 추정된다. SGLT2의 유전적 돌연변이는 탄수화물 대사에 명확한 악영향 없이 상기 돌연변이에 따라 140 g/일 정도의 증가된 신장 글루코스 분비를 초래한다. SGLT2가 인간 돌연변이 연구에 기초하여 볼 때, 신장 글루코스 재흡수의 대부분을 담당하는 것으로 보이기 때문에, 치료 표적이 되어 왔다(문헌[Lee, J. et. al., Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 2178-2194]; [van den Heuvel, L. P. et. al. Hum,. Genet. 2020, 111, 544-547] 참조).

플로리진(phlorizin)은 사과 나무의 뿌리 껍질에서 추출되었고, 제 1 SGLT 억제제로서 평가되었다. 플로리진의 항당뇨 효과에도 불구하고, 장관에서의 β-글루코시다아제 절단에 의한 대사 불안정성은 당뇨병 치료용 약물로서의 개발을 방해하였다. 이후, 타나베 세이야쿠에 의해 T-1095가 최초의 경구 흡수가능한 SGLT2 억제제로서 보고되었는데, 이는 플로리진의 단점을 극복하였다. T-1095는 장에서 흡수되어 활성 형태 T-1095A로 전환되었다. T-1095의 개발 이후, 임상 시험에서 O-아릴 글루코사이드, 예컨대 세르글리플로진 및 레모글리플로진이 더 개발되었다. 또 다시, 장 β-글루코시다아제-매개된 분해에 대한 관심은 세르글리플로진 A 및 레모글리플로진 A를 개발하게 하였고, 이들은 각각 에틸 카보네이트 전구약물 세르글리플로진 및 레모글리플로진으로서 투여된다. 전구약물에 대한 필요성이 없이 경구 투여에 적합한 SGLT2를 동정하려는 이후의 노력에 의해 C-아릴 글루코사이드-유도된 SGLT2 억제제가 개발되었다. C-아릴 글루코사이드는 글루코사이드 결합이 증진된 화학적 안정성을 갖는 약물-유사 성질을 갖는 것으로 나타났다. 브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb)의 광범위한 SAR 연구에 의해 제 2 형 당뇨병의 치료를 위한 강력한 선택적 SGLT2 억제제인 다파글리플로진이 규명되었다. 현재는, 다파글리플로진이 임상 시험에서 가장 앞선 SGLT2 억제제이고, 시판되는 최초의 SGLT2 억제제인 것으로 여겨진다(문헌[Meng, W. et. al., J. Med. Chem. 2008, 51, 1145-1149] 참조). 한편, 존슨 앤드 존슨(Johnson & Johnson)과 공동연구한 미츠비시 타나베 파마(Mitsubishi Tanabe Pharma)는 또 다른 신규의 C-아릴 글루코사이드-유도된 SGLT2 억제제인 카나글리플로진을 개발하였다(타네베 세이야쿠의 WO2008/013321).

공중 보건 및 현행 요법에서의 충족되지 않은 의학적 필요성에 미치는 당뇨병의 중요한 영향을 고려하면, SGLT2 억제제가 현재 흥미로운 연구 주제라는 것이 놀랍지 않으며, 이는 논문에 발표되었다(문헌[Washburn, W. N. Expert Opin . Ther . Patents 2009, 19, 1485-1499]; [Washburn, W. N. J. Med . Chem . 2009, 52, 1785-1794] 참조).

본 발명의 일차 목적은, SGLT2 억제제로서 효과적이고 대사 장애, 특히 당뇨병의 예방 및/또는 치료에 유용한 신규 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 상기 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은, 상기 화합물을 포함하는, 대사 장애, 특히 당뇨병을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 하나의 양태에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이 제공된다:

[화학식 I]

상기 식에서,

고리 A 및 고리 B는 후술되는 발명의 상세한 설명에 정의된 의미를 갖는다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 상기 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공된다.

본 발명의 추가의 양태에 따르면, 활성 성분으로서의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 대사 장애를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물이 제공된다.

본 발명의 화학식 I의 티아졸 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물은 나트륨-의존성 글루코스 공수송체(SGLT2)에 대한 억제제로서 효과적이므로, 당뇨병을 예방 또는 치료할 수 있다.

본 발명의 상기 및 다른 목적들과 특징들은, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 나타내는 도 1의 첨부 도면과 함께 이후의 발명의 상세한 설명으로부터 자명하게 될 것이다.

본원에 사용된 용어 "할로겐"은 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)를 의미한다.

본원에 사용된 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 본원에 사용된 "알킬"의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸 및 헥실을 포함하나 이로 제한되지 않는다. 상기 "알킬"은, 임의적으로 1 내지 3개의 불소 치환기를 갖는 C_{1 -3} 알킬, C_{2 -3} 알케닐, C_{2 -3} 알키닐, 임의적으로 1 내지 3개의 불소 치환기를 갖는 C_{l -2} 알콕시, 설파닐, 설피닐, 설포닐, 옥소, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 구아니디노, 카복시, 아미노카보닐, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로알킬, 아미노설포닐, 설포닐아미노, 카복시아마이드, 우레이도, 니트로, 시아노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다.

본원에 사용된 용어 "알케닐"은, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 본원에 사용된 "알케닐"의 예는 에테닐 및 프로페닐을 포함하나 이로 제한되지 않는다. 상기 "알케닐"은, 임의적으로 1 내지 3개의 불소 치환기를 갖는 C_{1 -3} 알킬, 아미노, 아릴, 시아노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의적인 치환기를 갖는다.

본원에 사용된 용어 "알키닐"은, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 본원에 사용된 "알키닐"의 예는 아세틸레닐 및 1-프로피닐을 포함하나 이로 제한되지는 않는다. 상기 "알키닐"은, 임의적으로 1 내지 3개의 불소 치환기를 갖는 C_{1 -3} 알킬, 아미노, 아릴 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖는다.

본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은, 비-방향족 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 상기 "사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자로 이루어질 수 있다. 예시적인 "사이클로알킬" 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함하나 이로 제한되지 않는다.

본원에 사용된 용어 "사이클로알케닐"은, 비-방향족 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 상기 "사이클로알케닐"은 고리 구조 내에 하나 이상의 이중 결합을 함유하고, 3 내지 10개의 탄소 원자로 이루어질 수 있다. 예시적인 "사이클로알케닐" 기는 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헵테닐, 사이클로헥세닐 및 사이클로헵테닐을 포함하나 이로 제한되지 않는다.

본원에 사용된 용어 "사이클로알킬" 또는 "사이클로알케닐" 기는, 임의적으로 1 내지 3개의 불소 치환기를 갖는 C_{1 -3} 알킬, C_{2 -3} 알케닐, C_{2 -3} 알키닐, 임의적으로 1 내지 3개의 불소 치환기를 갖는 C_{1 -2} 알콕시, 설파닐, 설피닐, 설포닐, 옥소, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 구아니디노, 카복시, 아미노카보닐, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아미노설포닐, 설포닐아미노, 카복시아마이드, 니트로, 우레이도, 시아노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다.

본원에 사용된 용어 "아릴"은, 임의적으로 치환된 벤젠 고리를 지칭하거나, 또는 하나 이상의 임의적인 치환기를 융합시킴으로써 형성될 수 있는 고리계를 의미한다. 예시적인 임의적인 치환기는, 치환된 C_{l -3} 알킬, 치환된 C_{2 -3} 알케닐, 치환된 C_{2 -3} 알키닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 임의적으로 1 내지 3개의 불소 치환기를 갖는 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 아실옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 설파닐, 설피닐, 설포닐, 아미노설포닐, 설포닐아미노, 카복시아마이드, 아미노카보닐, 카복시, 옥소, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 니트로, 시아노, 할로겐 또는 우레이도를 포함한다. 이러한 고리 또는 고리계는, 임의적으로 하나 이상의 치환기를 갖는 아릴 고리(벤젠 고리 포함), 사이클로알킬 고리 또는 헤테로사이클로알킬 고리에 임의적으로 융합될 수 있다. "아릴" 기의 예는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 바이페닐, 인다닐, 안트라실 또는 페난트릴, 및 이들의 치환된 유도체를 포함하나 이로 제한되지 않는다.

본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은, S, SO, SO₂, O, N 및 N-옥사이드로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 치환을 함유하는 임의적으로 치환된 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 고리를 지칭하거나, 또는 각각 임의적인 치환기를 갖는, 헤테로아릴 고리, 아릴 고리, 헤테로사이클로알킬 고리 또는 사이클로알킬 고리(예컨대, 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 고리계)와 같은 하나 이상의 고리에 융합된 방향족 고리를 의미한다. 임의적인 치환기의 예는, 치환된 C_{l -3} 알킬, 치환된 C_{2 -3} 알케닐, 치환된 C_{2 -3} 알키닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 임의적으로 1 내지 3개의 불소 치환기를 갖는 C_{1 -3} 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 아실옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 설파닐, 설피닐, 설포닐, 아미노설포닐, 설포닐아미노, 카복시아마이드, 아미노카보닐, 카복시, 옥소, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 니트로, 시아노, 할로겐 또는 우레이도로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본원에 사용된 "헤테로아릴" 기의 예는 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤조피라지닐, 벤조트라이아졸릴, 벤조[1,4]다이옥사닐, 벤조푸라닐, 9H-a-카볼리닐, 신놀리닐, 푸라닐, 푸로[2,3-b]피리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 이미다조피리디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 나프티리디닐, 옥사졸릴, 옥소티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 프탈라지닐, 피리딜, 피롤릴, 퓨리닐, 프테리디닐, 페나지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피라졸로피리미디닐, 피롤리지닐, 피리다질, 피라지닐, 피리미딜, 4-옥소-1,2-다이하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-4-일, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 티오페닐, 트라이아졸릴, 트라이아지닐, 테트라아졸로피리미디닐, 트라이아졸로피리미디닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티아졸리디닐 및 이들의 치환된 변형체를 포함하나 이로 제한되지 않는다.

본원에 사용된 용어 "헤테로사이클로알킬"은, 치환된 C_{l -3} 알킬, 치환된 C_{2 -3} 알케닐, 치환된 C_{2 -3} 알키닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 임의적으로 1 내지 3개의 불소 치환기를 갖는 C_{1 -3} 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 아실옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 설파닐, 설피닐, 설포닐, 아미노설포닐, 설포닐아미노, 카복시아마이드, 아미노카보닐, 카복시, 옥소, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 니트로, 시아노, 할로겐 및 우레이도로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된, S, SO, SO₂, O, N 및 N-옥사이드로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 잔기를 함유하는 3-7원 고리를 의미한다. 이러한 고리는 포화되거나, 또는 하나 이상의 불포화기를 가질 수 있다. 이러한 고리는, 각각 임의적인 치환기를 갖는, 하나 이상의 "헤테로사이클로알킬" 고리, 아릴 고리, 헤테로아릴 고리 또는 사이클로알킬 고리에, 임의적으로 융합될 수 있다. "헤테로사이클로알킬" 잔기의 예는, 1,4-다이옥사닐, 1,3-다이옥사닐, 피롤리디닐, 피롤리딘-2-오닐, 피페리디닐, 이미다졸리딘-2,4-다이온피페리디닐, 피페라지닐, 피페라진-2,5-다이오닐, 모폴리닐, 다이하이드로피라닐, 다이하이드로신놀리닐, 2,3-다이하이드로벤조[1,4]다이옥시닐, 3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]-다이옥세피닐, 테트라하이드로피라닐, 2,3-다이하이드로푸라닐, 2,3-다이하이드로벤조푸라닐, 다이하이드로이속사졸릴, 테트라하이드로벤조다이아제피닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로나프티리디닐, 테트라하이드로퓨리닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로퀴녹살리닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로카볼리닐, 4H-벤조[1,3]-다이옥시닐, 벤조[1,3]다이옥소닐, 2,2-다이플루오로벤조-[1,3]-다이옥소닐, 2,3-다이하이드로-프탈라진-1,4-다이오닐 및 이소인돌-1,3-다이오닐을 포함하나 이로 제한되지 않는다.

본원에 사용된 용어 "알콕시"는, R_a가 상기 정의된 알킬인 기 -OR_a를 의미한다. 본 발명에 유용한 예시적인 알콕시 기는 메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 t-부톡시를 포함하나 이로 제한되지 않는다.

본원에 사용된 용어 "하이드록시"는 기 -OH를 의미한다.

본원에 사용된 용어 "머캅토"는 기 -SH를 의미한다.

본원에 사용된 용어 "시아노"는 기 -CN을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "옥소"는 기 =O를 의미한다.

본원에 사용된 용어 "카복시"는 기 -C(O)OH를 의미한다. 카복시 기는, 상기 정의된 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬로 임의적으로 치환된다.

본원에 사용된 용어 "구아니디노"는 기 -NHC(=NH)NH₂를 의미한다.

본원에 사용된 용어 "우레이도"는, R_d가 상기 정의된 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴인 기 -NHC(O)NHR_d를 의미한다.

본원에 사용된 용어 "설파닐"은, R_c가 상기 정의된 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬일 수 있는 기 -SR_c를 의미한다.

본원에 사용된 용어 "설피닐"은, R_c가 상기 정의된 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬일 수 있는 기 -S-(O)R_c를 의미한다.

본원에 사용된 용어 "설포닐"은, R_c가 상기 정의된 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬일 수 있는 기 -S(O)₂R_c를 의미한다.

본원에 사용된 용어 "아미노"는 기 -NH₂를 의미한다. 아미노 기는, 상기 정의된 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬로 임의적으로 치환된다.

본원에 사용된 용어 "설포닐아미노"는, R_c가 상기 정의된 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬인 기 -NHS(O)₂R_c를 의미한다.

본원에 사용된 용어 "아미노카보닐"은 기 -C(O)NH₂를 의미한다. 아미노카보닐 기는, 상기 정의된 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬로 임의적으로 치환된다.

본원에 사용된 용어 "아실"은, R_e가 본원에 정의된 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬인 기 -C(O)R_e를 의미한다.

본원에 사용된 용어 "아로일"은, R_b가 본원에 정의된 아릴인 기 -C(O)R_b를 의미한다.

본원에 사용된 용어 "헤테로아로일"은, R_f가 본원에 정의된 헤테로아릴인 기 -C(O)R_f를 의미한다.

본원에 사용된 용어 "아실옥시"는, R_e가 본원에 정의된 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬인 기 -OC(O)R_e를 의미한다.

본원에 사용된 용어 "아로일옥시"는, R_b가 상기 정의된 아릴인 기 -OC(O)R_b를 의미한다.

본원에 사용된 용어 "헤테로아로일옥시"는, R_f가 상기 정의된 헤테로아릴인 기 -OC(O)R_f를 의미한다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 부가 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 또는 트라이플루오로아세테이트 부가 염 및 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘 염을 포함하는 것으로 이해된다.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 라세미 형태 및 광학적 활성 형태로 존재할 수 있다. 이들 화합물 및 부분입체이성질체 모두는 본 발명의 범위 내에 포함된다.

또한, 본 발명은 또한 본 발명의 전구약물 형태를 포함한다. 전구약물은, 상기 전구약물을 환자에게 투여 후에 생체 내 생리적 작용, 예컨대, 가수분해, 물질대사 등을 통해 본 발명의 화합물로 화학적으로 개질되는 활성 또는 비활성 화합물이다.

바람직하게는, 상기 전구약물은 상기 화학식 I의 화합물의 카복실레이트 또는 아미노아세테이트이고, 이 때 상기 카복실레이트 또는 아미노아세테이트는 C_{1 -7} 알킬, C_{1 -7} 알콕시, C_{2 -7} 알케닐, C_{2 -7} 알케닐옥시, C_{6 -10} 아릴, C_{6 -10} 아릴옥시, C_{6 -10} 아릴-C_{1 - 4}알킬, C_{6 -10} 아릴-C_{1 - 4}알콕시, 및 하나 이상의 C_{1 -4} 알콕시로 치환된 C_{6 -10} 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다.

본 발명의 한 양태에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이 제공된다:

[화학식 I]

상기 식에서,

고리 A는 티오펜이고;

고리 B는 벤젠, 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 또는 5 내지 13원 헤테로아릴이며,

이때 상기 고리 A 및 고리 B는 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 시아노, 카복시, 니트로, 구아니디노, 우레이도, 아미노, C_{1 -7} 알킬, C_{2 -7} 알케닐, C_{2 -7} 알키닐, C_{1 -7} 알콕시-C_{1 -7} 알킬, C_{1 -7} 알콕시, C_{1 -7} 알콕시-C_{1 -7} 알콕시, C_{2 -7} 알케닐옥시, C_{2 -7} 알키닐옥시, 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬옥시, C_{3 -10} 사이클로알킬, C_{5 -10} 사이클로알케닐, C_{3 -10} 사이클로알킬옥시, 페닐-C_{1 -7} 알콕시, 모노- 또는 다이-C_{1 -7} 알킬아미노, 아미노카보닐, C_{2 -8} 아실아미노, C_{2 -8} 아실, C_{1 -7} 알콕시카보닐, 모노- 또는 다이-C_{1 -7} 알킬카바모일, C_{1 -7} 알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C_{1 -7} 알킬설파닐, C_{1 -7} 알킬설피닐, C_{1 -7} 알킬설포닐, C_{6 -14} 아릴설파닐, C_{6 -14} 아릴설포닐, C_{6 -14} 아릴, C_{7 -15} 아로일, 5 내지 13원 헤테로아릴, 6 내지 14원 헤테로아로일, C_{7 -15} 아로일옥시, C_{2 -8} 아실옥시, 6 내지 14원 헤테로아로일옥시, 또는 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고,

상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또는 아실은 임의적으로 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 및 머캅토로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되고;

상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 아로일, 헤테로아릴, 헤테로아로일, 또는 헤테로사이클로알킬은 임의적으로 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 머캅토, C_{1 -4} 알킬, 및 C_{1 -4} 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되고;

상기 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아로일은 각각 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자 하나 이상을 함유한다.

바람직하게는, 상기 화학식 I의 화합물에서, 상기 고리 B는 티오펜, 옥사졸, 티아졸, 옥사다이아졸, 또는 티아다이아졸이며, 이때, 상기 고리 B는 임의적으로 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 시아노, 카복시, 아미노, 모노- 또는 다이-C_{1 -7} 알킬아미노, 구아니디노, 우레이도, C_{1 -7} 알콕시, C_1-7 알콕시-C_{1 -7} 알콕시, C_{2 -7} 알케닐옥시, C_{2 -7} 알키닐옥시, C_{3 -10} 사이클로알킬옥시, 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬옥시, C_{1 -7} 알킬설파닐, C_{6 -14} 아릴설파닐, C_{1 -7} 알킬, C_2-7 알케닐, C_{2 -7} 알키닐, C_{3 -10} 사이클로알킬, C_{5 -10} 사이클로알케닐, C_{6 -14} 아릴, 5 내지 13원 헤테로아릴, C_{2 -8} 아실, C_{2 -8} 아실옥시, 6 내지 14원 헤테로아로일옥시, C_{7 -15} 아로일, C_{7 -15} 아로일옥시, 또는 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고,

상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또는 아실은 임의적으로 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 및 머캅토로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되고;

상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 아로일, 헤테로아릴, 헤테로아로일, 또는 헤테로사이클로알킬은 임의적으로 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 머캅토, C_{1 -4} 알킬, 및 C_{1 -4} 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되고;

상기 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아로일은 각각 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자 하나 이상을 함유한다.

바람직하게는, 상기 화학식 I의 화합물에서,

상기 고리 A는

이고,

상기 고리 B는

이다:

상기 식에서,

R₁은 수소, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 시아노, 카복시, 니트로, 구아니디노, 우레이도, 아미노, C_{1 -7} 알킬, C_{2 -7} 알케닐, C_{2 -7} 알키닐, 하이드록시알킬, C_{1 -7} 알콕시-C_{1 -7} 알킬, C_{1 -7} 알콕시, C_{3 -10} 사이클로알킬, C_{5 -10} 사이클로알케닐, C_{3 -10} 사이클로알킬옥시, 페닐-C_{1 -7} 알콕시, 모노- 또는 다이-C_{1 -7} 알킬아미노, 아미노카보닐, C_{2 -8} 아실아미노, C_{2 -8} 아실, C_{1 -7} 알콕시카보닐, 모노- 또는 다이-C_{1 -7} 알킬카바모일, C_{1 -7} 알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C_{1 -7} 알킬설파닐, C_{1 -7} 알킬설피닐, C_{1 -7} 알킬설포닐, 페닐설포닐, C_{6 -14} 아릴, C_{7 -15} 아로일, 5 내지 13원 헤테로아릴, 6 내지 14원 헤테로아로일, C_{7 -15} 아로일옥시, C_{2 -8} 아실옥시, 6 내지 14원 헤테로아로일옥시, 또는 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬이고;

R₂은 수소, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 시아노, 카복시, 아미노, 모노- 또는 다이-C_{1 -7} 알킬아미노, 구아니디노, 우레이도, C_{1 -7} 알콕시, C_{1 -7} 알콕시-C_{1 -7} 알콕시, C_{2 -7} 알케닐옥시, C_{2 -7} 알키닐옥시, C_{3 -10} 사이클로알킬옥시, 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬옥시, C_{1 -7} 알킬설파닐, C_{6 -14} 아릴설파닐, C_{1 -7} 알킬, C_{2 -7} 알케닐, C_{2 -7} 알키닐, C_{3 -10} 사이클로알킬, C_{5 -10} 사이클로알케닐, C_{6 -14} 아릴, 5 내지 13원 헤테로아릴, C_2-8 아실, C_{2 -8} 아실옥시, 6 내지 14원 헤테로아로일옥시, C_{7 -15} 아로일, C_{7 -15} 아로일옥시, 또는 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬이고,

상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또는 아실은 임의적으로 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 및 머캅토로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되고;

상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 아로일, 헤테로아릴, 헤테로아로일, 또는 헤테로사이클로알킬은 임의적으로 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 머캅토, C_{1 -4} 알킬, 및 C_{1 -4} 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되고;

상기 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아로일은 각각 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자 하나 이상을 함유한다.

보다 바람직하게는, 상기 화학식 I의 화합물에서, R₁은 할로겐, C_{1 -7} 알킬, 또는 C_{1 -7} 알콕시이고; R₂이 할로겐, 하이드록시, C_{1 -7} 알킬, C_{1 -7} 알콕시, C_{1 -7} 알콕시-C_1-7 알콕시, C_{2 -7} 알케닐옥시, C_{2 -7} 알키닐옥시, C_{1 -7} 알킬설파닐, C_{6 -14} 아릴, C_{3 -10} 사이클로알킬옥시, 또는 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬옥시이고,

상기 알킬 또는 알콕시는 임의적으로 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 및 머캅토로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되고;

상기 아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬은 임의적으로 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 머캅토, C_{1 -4} 알킬, 및 C_{1 -4} 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되고;

상기 헤테로사이클로알킬은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자 하나 이상을 함유한다.

보다 바람직하게는, 상기 화학식 I의 화합물에서,

고리 A는

(이때, R₁은 할로겐 또는 C_{1 -7} 알킬임); 또는

(이때, R₁은 C_{1 -7} 알킬, C_{1 -7} 알콕시, 또는 할로겐임)이고;

고리 B는

(이때, R₂는 하이드록시, 할로겐, C_{1 -7} 알킬, C_{1 -7} 알콕시, C_1-7 알콕시-C_{1 -7} 알콕시, C_{1 -7} 알케닐옥시, C_{1 -7} 알키닐옥시, C_{1 -7} 알킬티오, C_{3 -7} 사이클로알킬옥시, 또는 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬옥시임); 또는

(이때, R₂는 비치환되거나 할로겐으로 치환된 C_{6 -14} 아릴임)이고,

상기 헤테로사이클로알킬은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자 하나 이상을 함유한다.

본 발명의 바람직한 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

(1) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5-클로로-4-(4-에톡시벤질)티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;

(2) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5-클로로-4-(4-메톡시벤질)티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;

(3) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5-클로로-4-((5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)메틸)티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;

(4) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(4-(4-(알릴옥시)벤질)-5-클로로티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;

(5) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5-클로로-4-(4-프로폭시벤질)티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;

(6) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5-클로로-4-(4-하이드록시벤질)티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;

(7) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5-클로로-4-(4-(에틸티오)벤질)티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;

(8) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5-클로로-4-(4-(프로프-2-인일옥시)벤질)티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;

(9) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5-클로로-4-(4-이소프로폭시벤질)티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;

(10) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5-클로로-4-(4-(2-메톡시에톡시)벤질)티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;

(11) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5-클로로-4-(4-(사이클로펜틸옥시)벤질)티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;

(12) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5-클로로-4-(4-(메틸티오)벤질)티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;

(13) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5-클로로-4-(4-(2-에톡시에톡시)벤질)티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;

(14) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5-클로로-4-(4-메틸벤질)티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;

(15) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(4-(4-(부트-2-인일옥시)벤질)-5-클로로티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;

(16) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5-클로로-4-(4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)벤질)티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;

(17) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5-클로로-4-(4-에틸벤질)티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;

(18) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5-클로로-4-(4-프로필벤질)티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;

(19) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(4-(4-에톡시벤질)-5-메틸티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;

(20) (2R,3S,4S,5R,6R)-2-(하이드록시메틸)-6-(4-(4-메톡시벤질)-5-메틸티오펜-2-일)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;

(21) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(4-((5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)메틸)-5-메틸티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;

(22) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(4-(4-(알릴옥시)벤질)-5-메틸티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;

(23) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(4-(4-하이드록시벤질)-5-메틸티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;

(24) (2R,3S,4S,5R,6R)-2-(하이드록시메틸)-6-(4-메틸-5-(4-프로필벤질)티오펜-2-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;

(25) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5-(4-에틸벤질)-4-메틸티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;

(26) (2R,3S,4S,5R,6R)-2-(하이드록시메틸)-6-(4-메틸-5-(4-메틸벤질)티오펜-2-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;

(27) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5-(4-3급-부틸벤질)-4-메틸티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;

(28) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5-(4-클로로벤질)-4-메틸티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;

(29) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5-(4-플루오로벤질)-4-메틸티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;

(30) (2R,3S,4S,5R,6R)-2-(하이드록시메틸)-6-(5-(4-메톡시벤질)-4-메틸티오펜-2-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;

(31) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5-(4-에톡시벤질)-4-메틸티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;

(32) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(3-브로모-5-(4-에틸벤질)-4-메틸티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;

(33) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5-(4-에틸벤질)-3-메톡시-4-메틸티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올; 및

(34) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5-(4-에틸벤질)-3,4-다이메틸티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올.

따라서, 본 발명은, 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 대사 장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.

상기 대사 장애는 당뇨병, 심혈관 질환 또는 고혈압, 바람직하게는 당뇨병일 수 있다.

또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 대사 장애의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 SGLT2를 억제하는 방법을 제공한다.

상기 약학 조성물은 경구적으로, 또는 비경구적으로, 예컨대 근육내로 또는 피하로 투여될 수 있다. 경구 투여용 제형은 시럽, 정제, 캡슐, 크림 및 로젠지(lozenge)와 같은 다양한 형태를 취할 수 있다. 시럽 제형은 일반적으로, 액체 담체, 예컨대 에탄올, 땅콩 오일, 올리브유, 글리세린 또는 물 중의 상기 화합물 또는 이의 염의 현탁액 또는 용액을 포함하며, 임의적으로 감미제 또는 착색제를 포함한다. 상기 조성물이 정제 형태인 경우, 고형 제형의 제조에 일반적으로 사용되는 임의의 약학적 담체가 사용될 수 있다. 이러한 담체의 예는 마그네슘 스테아레이트, 백토, 활석, 젤라틴, 아카시아, 스테아르산, 전분, 락토스 및 수크로스를 포함한다. 상기 조성물이 캡슐 형태인 경우, 임의의 통상의 캡슐화 공정이 사용될 수 있으며, 예컨대 경질의 젤라틴 캡슐 쉘에 상기 담체를 포함할 수 있다. 상기 조성물이 연질의 젤라틴 캡슐 쉘의 형태로 제형화되는 경우에는 분산액 또는 현탁액의 제조에 일반적으로 사용되는 임의의 약학적 담체가 사용될 수 있으며, 이러한 담체는 수성 검, 셀룰로스, 실리케이트 또는 오일이다. 근육내 또는 피하내 투여를 위한 제형은 수성 용매, 예컨대 물, 생리 식염수 및 링거 용액; 또는 친유성 용매, 예컨대 지방유, 참기름, 옥수수유 및 합성 지방산 에스터를 포함하는 액체 형태, 예컨대 용액, 현탁액 및 에멀젼으로 제조될 수 있다.

상기 조성물은 특정 환자에게 특이적인 투여 형태로 제형화되는 것이 바람직하다.

경구 투여를 위한 각 단위용량은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 0.1 내지 500 mg, 바람직하게는 1 내지 100 mg으로 함유하는 것이 적합하다.

경구 투여에 적합한 일일 투여 용량은, 약 0.01 내지 40 mg/Kg의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이며, 환자의 상태에 따라 하루에 1 내지 6회 투여될 수 있다.

또한, 본 발명은, 대사 장애, 특히 당뇨병의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 용도를 제공한다.

또한, 본 발명은,

(a) 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키고, 이어서 환원시켜 하기 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계; 및

(b) 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 II와 반응시키고, 이어서 탈보호시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계

를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다:

[화학식 II]

[화학식 III]

[화학식 IV]

[화학식 V]

상기 식에서,

R'는 테트라메틸실란 또는 벤질이고;

X는 할로겐이고;

X'는 -C(=O)X'' 또는 -CH₂X''이고;

X''는 하이드록시, 할로겐, 또는 C_{1 - 7}알콕시이고;

고리 A 및 고리 B는 상기 정의된 의미를 갖는다.

또한, 본 발명은,

(a) 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 II의 화합물과 반응시키고, 이어서 환원시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계; 및

(b) 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 IV와 반응시키고, 이어서 탈보호시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계

를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다:

[화학식 II]

[화학식 III]

[화학식 IV]

[화학식 VI]

상기 식에서,

R'는 테트라메틸실란 또는 벤질이고;

X는 할로겐이고;

X'는 -C(=O)X'' 또는 -CH₂X''이고;

X''는 하이드록시, 할로겐, 또는 C_{1 - 7}알콕시이고;

고리 A 및 고리 B는 상기 정의된 의미를 갖는다.

본 발명의 화합물 및 이의 제조는 하기 합성 반응식들과 연계되어 보다 잘 이해될 것이며, 이들은 본 발명의 화합물이 제조될 수 있는 방법의 단순한 예시이고, 첨부된 특허청구범위에 정의된 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.

일반 반응 절차

[반응식 1]

다양한 티에닐 브로마이드의 합성은 상기 화학식 1에 나타낸 바와 같다. 아니솔과 5-브로모-2-클로로티오펜-3-카보닐 클로라이드(5-브로모-2-클로로티오펜-3-카복실산(1)과 옥살릴 클로라이드로부터 형성됨)를 프리델-크라프트(Friedel-Craft) 아실화하여 약 98% 수율로 목적한 다이아릴케톤(2)을 생성한다. 보론 트라이플루오라이드 에터레이트의 존재 하에 트라이에틸실란에 의해 다이아릴케톤(2)을 환원시켜 약 82% 수율로 아글리콘(3)을 수득한다. 4-((5-브로모-2-클로로티오펜-3-일)메틸)페놀인 중요 중간체(4)는 정량적인 수율로 BBr₃에 의한 탈메틸화를 통해 생성된다. 알킬화된 아글리콘, 예컨대 상기 화합물 (5) 또는 (6)은 적합한 염기, 예컨대 탄산 세슘의 존재 하에 알킬 할라이드에 의한 알킬화를 통해, 또는 미쯔노부(Mitsunobu) 반응 조건 하에 DIAD 및 PPh₃을 사용하여 상응하는 알콜을 통해 생성된다.

[반응식 2]

다양한 티에닐 요오다이드의 합성은 상기 반응식 2에 나타낸 바와 같다. 빙초산 중 피리디늄 트라이브로마이드로부터 생성된 브롬을 사용하여 2-메틸티오펜-3-카복실산(7)의 티오펜 고리에서 브롬화하여 우수한 수율(약 84%)로 5-브로모-2-메틸티오펜-3-카복실산(8)을 수득한다. 아니솔과 5-브로모-2-메틸티오펜-3-카보닐 클로라이드(5-브로모-2-클로로티오펜-3-카복실산(8)과 옥살릴 클로라이드로부터 형성됨)를 프리델-크라프트 아실화하여 약 83% 수율로 목적한 다이아릴케톤(9)을 생성한다. 보론 트라이플루오라이드 에터레이트의 존재 하에 트라이에틸실란에 의해 다이아릴케톤(9)을 환원시켜 정량적인 수율로 아글리콘(10)을 수득한다. 구리-촉매반응되는 할로겐 교환 반응을 수행하여 고온, 예를 들어 약 120℃에서 N, N'-다이메틸에틸렌다이아민 리간드를 사용하여 상응하는 브로마이드(10)로부터 티에닐 요오다이드(11)를 제조한다.

상기 반응식 2에서, 페놀(12)은 아글리콘(10)에 의한 BBr₃의 탈메틸화를 통해 생성된다. 염기 조건 하에 아글리콘(11)을 알킬 할라이드로 알킬화한 후, NaI, CuI 및 N, N'-다이메틸에틸다이아민 리간드의 존재 하에 고온, 예를 들어 120℃에서 구리 촉매반응되는 할로겐 교환 반응을 하여 고수율로 상응하는 요오다이드(14)를 생성한다.

[반응식 3]

유기 금속 화합물을 본 발명에서 사용된 글루코노락톤에 첨가하기 위한 일반적인 절차는 상기 반응식 3에 예시된다. 따라서, n-부틸리튬을 사용하여 브로마이드(3)를 리튬-브롬 교환한 후, 초기(nascent) 리튬화된 방향족 화합물을 글루코노락톤에 첨가하여 상응하는 락톨의 혼합물(15)을 생성한다. 다르게는, (트라이메틸실릴)메틸리튬을 사용하여 상기 화합물(11)의 리튬-요오드 교환을 통해 락톨의 혼합물(16)을 순조롭게 제조한다.

[반응식 4]

표적 화합물인 테트라올의 β-아노머(20)의 합성은 상기 반응식 4에 예시된다. 먼저, 락톨(15)을 냉조건, 예를 들어 -78 내지 -50℃에서 메탄올 중 메탄설폰산으로 처리하여 동일반응계 내에서 탈실릴화화된 O-메틸 락톨로 전환한다. 트라이에틸실란 및 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트를 사용하여 락톨(17)의 아노머 메톡시 기의 환원을 수행하여 상응하는 테트라올(18)을 생성한다. 최종적으로, DMAP의 존재 하에 Et₃N 및 아세트산 무수물을 사용하여 과아세틸화하고 이어서, 에탄올로부터 선택적 결정화한 후, 나트륨 메톡사이드로 가수분해하여 약 48%의 수율로 표적 화합물(20)을 5 단계로 수득한다.

[반응식 5]

상기 반응식 5에 나타낸 바와 같이 클로로티오펜-함유 C-아릴 글루코시드의 제조에서 출발 물질로서 페놀(4)이 사용된다. 페놀(4)을 TBDMS 기로 보호한 후, 초기 유기 금속 화합물(21)을 TMS-보호된 글루코노락톤(1)에 첨가하여 상응하는 락톨의 혼합물(22)을 생성한다.

다르게는, 상기 반응식 5에 나타낸 바와 같이 페놀(12)은 메틸티오펜-함유 C-아릴 글루코시드의 제조에서 출발 물질로서 사용된다. NaI, CuI 및 N, N'-다이메틸에틸렌다이아민 리간드를 고온, 예를 들어 120℃에서 사용하여 구리-촉매반응되는 할로겐 교환 반응을 하고, 페놀(23)을 TBDMS 기로 보호하여 요오다이드(24)를 생성한다. 최종적으로, 락톨의 혼합물(35)은 (트라이메틸실릴)메틸리튬을 사용하여 상기 화합물(24)의 리튬-요오드 교환을 통해 순조롭게 제조된다.

[반응식 6]

펜타올의 β-아노머(29)의 합성은 상기 반응식 6에 나타낸 바와 같다. 먼저, 락톨(22)을 저온, 예를 들어 -78 내지 -50℃에서 메탄올 중에 메탄설폰산으로 처리하여 동일반응계 내에서 탈실릴화된 O-메틸 락톨(26)로 전환한다. 트라이에틸실란 및 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트를 사용하여 락톨(26)의 아노머 메톡시 기의 환원을 수행하여 상응하는 펜타올의 혼합물(27)을 생성한다. 최종적으로, DMAP의 존재 하에 Et₃N 및 아세트산 무수물을 사용하여 과아세틸화하여 에탄올로부터 선택적 결정화한 후, 나트륨 메톡사이드로 가수분해하여 20% 수율로 펜탄올(29)을 5 단계로 수득한다.

[반응식 7]

펜타올(29)의 유도체화는 상기 반응식 7에 나타낸 바와 같다. 페놀(29)을 염기 조건 하에 알킬 할라이드로 알킬화하여 비록 낮은 수율이지만 에터(30)를 수득한다.

[반응식 8]

클로로티오펜-함유 C-아릴 글루코시드의 또 다른 합성 경로는 상기 반응식 8에 나타낸 바와 같다. 산(1)을 보란 다이메틸설파이드로 환원시킨 후, 생성된 알콜(31)을 TIPSCl로 보호하여 브롬마이드(32)를 생성한다. 할로겐화된 화합물(32)을 n-부틸리튬으로 금속-할로겐 교환한 후, 초기 유기 금속 화합물을 과벤질화된 글루코노락톤에 첨가하여 상응하는 락톨의 혼합물(33)을 생성하고, 이를 트라이에틸실란 및 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트를 사용하여 환원한 후, 탈실릴화하여 약 89% 수율로 알콜(35)을 3 단계로 수득한다. 알콜(35)을 Et₃N의 존재 하에 벤조일 클로라이드를 사용하여 벤조에이트로 전환한다. 에탄올로부터 선택적 결정화한 후 화합물(36)의 α,β-이성질체의 혼합물을 용해시켜 요구된 β-이성질체(36)를 고 분리 수율로 생성한다. 벤조에이트(36)를 수성 에탄올 및 THF 용액 중 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트로 가수분해하여 고수율로 알콜의 β-이성질체(37)를 생성한다. 알콜(37)을 인 트라이브로마이드 및 피리미딘을 사용하여 브로마이드(38)로 전환한다. 브로마이드(38)를 Pd 촉매 및 Cs₂CO₃의 존재 하에 상응하는 보론산과 커플링한다. 최종적으로, TMSOTf의 존재 하에 아세트산 무수물을 사용하여 과아세틸화한 후, 나트륨 메톡사이드를 사용하여 가수분해하여 17% 수율로 표적 화합물(41)을 2 단계로 수득한다.

[반응식 9]

상기 반응식 9에서, R₂는 화학식 I에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.

3-메틸티오펜-2-카보닐 클로라이드(42)를 바인렙(Weinreb) 아마이드(43)로 효율적으로 전환하는 것은 정량적인 수율로 온화한 조건 하에 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 TEA의 처리에 의해 달성된다. 바인렙 아마이드(43)를 적절한 유기 금속 친핵체, 예컨대 그리냐르(Grignard) 시약(경로 a) 및 유기리튬 시약(경로 b)과 반응시켜 목적한 케톤(44)을 생성한다. 빙초산 중 피리디늄 트라이브로마이드로부터 생성된 브롬을 사용하여 화합물(44)의 티오펜 고리에서 브롬화하여 브로모티오페닐 중간체(45)를 우수한 수율(60 내지 70%)로 수득한다. 보론 트라이플루오라이드 에터레이트의 존재 하에 여분의 트라이에틸실란을 처리하여 다이아릴 케톤(45)을 화합물(46)로 환원시킨다. 구리-촉매반응되는 할로겐 교환 반응을 수행하여 고온, 예를 들어 110℃에서 N, N'-다이메틸에틸렌다이아민 리간드를 사용하여 상응하는 브로마이드(46)로부터 티에닐 요오드(47)을 생성한다.

[반응식 10]

상기 반응식 10에서, R₂는 화학식 I에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.

(트라이메틸실릴)메틸리튬의 처리에 의해 상응하는 티에닐 요오다이드(47)로부터 리튬화된 티에닐 잔기를 제조하고, 저온, 예를 들어 -50 내지 -40℃에서 과실릴화된 락톤(48)과 커플링한다. 생성된 락톨(49)을 저온, 예를 들어 -78 내지 -50℃에서 메탄올 중 메탄설폰산으로 처리하여 동일반응계 내에서 탈실릴화된 O-메틸 락톨(50)로 전환한다. 상기 화합물(50)의 아노머 메톡시 기를 트라이에틸실란 및 BF₃ 에터레이트를 사용하여 환원시켜 상응하는 테트라올(51)을 생성한다. 조질 테트라올(51) 중 소량의 α-아노머 및 다른 불순물을 역상 분취용 HPLC로 제거하여 표적 화합물(51)을 수득한다.

[반응식 11]

C-아릴 글루코시드 3-메틸티오펜에 대한 또 다른 접근은 상기 반응식 11에 기재된다. 따라서, 브로마이드(56)를 스즈키(Suzuki)-유형 커플링 반응(트라이메틸보록신, 트라이사이클로헥실포스핀 테트라플루오로보레이트, Pd(OAc)₂, K₃PO₄, 수성 톨루엔, 18시간 동안 환류)을 수행하여 70% 수율로 다이메틸티오펜(57)으로 변형시킨다. 상기 화합물 (56) 및 (57)을 메탄올 중 나트륨 메톡사이드로 가수분해하여 각각 목적한 3-브로모-4-메틸티오페닐 화합물(58) 및 3,4-다이메틸티오페닐 화합물(60)을 생성한다. 또한, 브로마이드(56)를 울만(Ullmann)-유형 커플링 반응 및 동시적 전체 탈아세틸화를 수행하여 3-메톡시-4-메틸티오페닐 화합물(59)을 수득한다.

실험 부분

본 발명의 공정, 반응식 및 실시예를 기술하는데 사용된 기호 및 규정은 최근의 과학 문헌, 예컨대 문헌[Journal of the American Chemical Society] 또는 문헌[Journal of Biological Chemistry]에서 사용된 것들과 일치한다.

Hz(헤르츠) TLC(박층 크로마토그래피)

T_r(체류 시간) RP(역상)

MeOH(메탄올) TFA(트라이플루오로아세트산)

TEA(트라이에틸아민) EtOH(에탄올)

THF(테트라하이드로푸란) EtOAc(에틸 아세테이트)

DMSO(다이메틸설폭사이드) HOAc(아세트산)

DCM(다이클로로메탄) Ac(아세틸)

DMF(N,N-다이메틸포름아마이드) Bn(벤질)

TBAF(테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드)

TIPS(트라이이소프로필실라닐)

DMAP(4-다이메틸아미노피리딘)

HPLC(고압 액체 크로마토그래피)

TMSOTf(트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트)

달리 지시되지 않는 한, 모든 반응은 실온에서 불활성 대기하에 수행된다. n-부틸리튬(알드리치(Aldrich))은 지시자로서의 N-벤질벤자마이드로 적정되었다. 달리 기재되지 않는 한, 모든 시약은 가장 높은 상업적 품질로 구매하고, 추가 정제 없이 사용하였다. 수분- 및/또는 공기-민감성 화합물과 관련된 모든 실험은, 표준 슐렌크(Schlenck) 기술을 사용한 질소의 양압(positive pressure) 하에, 고무 격막(rubber septa)이 구비된 오븐- 및/또는 화염-건조된 유리 기구에서 수행하였다. 마이크로파 반응은 바이오테이지 이니시에이터(Biotage Initiator) 마이크로파 반응기를 이용하여 수행하였다. NMR 스펙트럼은, 배리안(Varian) 400-MR 분광계(400 MHz ¹H, 100 MHz ¹³C) 상에서 수득하였다. 달리 언급되지 않는 한, NMR 스펙트럼은 내부 표준물로서의 테트라메틸실란(δ = 0.00)에 대한 ppm(δ)으로 기록하였고, 하기와 같이 나타내었다: 화학적 이동, 다중도(s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, quint = 오중선, sext = 육중선, m = 다중선, 및 br = 넓음), 커플링 상수, 및 적분값. ¹³C NMR 스펙트럼은 잔류 클로로포름-d₁(δ = 77.0) 또는 DMSO-d₆(δ = 39.7)을 기준으로 하였다. 질량 스펙트럼은 애질런트 6110 콰드러플(Agilent 6110 quadruple) LC-MSD(ESI+)로 수득하였다. 고 분해능 질량 스펙트럼은, 제올 JMS-700 엠스테이션(Jeol JMS-700 Mstation)(10 kV, HFAB) 상에서 수득하였다. 광학 회전은, 루돌프 오토폴 III 디지털 편광계(Rudolph Autopol III digital polarimeter) 상에서 수득하였다. 분취용 HPLC 정제는, 길슨(Gilson) 정제 시스템 상에서 수행하였다. 분취용 HPLC는, 선파이어(SunFire) Prep C18 OBD 5 μm 30x100 mm 컬럼에 1 mL의 메탄올 중의 약 100 mg의 생성물을 주입한 후, 30분 동안 45 mL/분의 유동 속도로 물 중의 아세토니트릴 농도 구배를 5%로부터 90%로 하여 수행하였다. 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하는 정상 상 컬럼 크로마토그래피를 위해 바이오테이지(Biotage) SP1 및 이솔레라(Isolera) 정제 시스템이 사용되었다. 플래쉬 크로마토그래피는, 스틸(Still) 등의 절차에 따라 이. 머크(E. Merck)사의 실리카겔(230-400 메쉬)을 사용하여 수행하였다. 반응은, 자외선(UV) 광 및 가시화제로서 p-아니스알데하이드 용액을 사용하는 이. 머크(E. Merck)사의 0.25 mm 실리카겔 플레이트(60F-254) 상의 박층 크로마토그래피(TLC) 또는 애질런트 1200 계열 시스템 상에서의 HPLC 분석에 의해 모니터링되었다.

하기 합성 반응 절차는 단지 본 발명의 화합물을 제조할 수 있는 방법을 예시하는 것이지, 첨부된 특허청구범위에 정의된 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다.

제조예 : 5- 브로모 -2- 클로로티오펜 -3- 카복실산 (1)

공지의 절차(US 5840917 A1)에 따라 상업적으로 입수가능한 2-클로로-3-메틸티오펜으로부터 표제 화합물 1을 제조하였다.

제조예 : (5- 브로모 -2- 클로로티오펜 -3-일)(4- 메톡시페닐 ) 메탄온 (2)

실온에서 CH₂Cl₂(50 mL) 중 산 1(2.0 g, 8.28 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(0.87 mL, 9.94 mmol) 및 촉매량의 DMF를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시키고, 고 진공 하에 건조시켰다. 조질 산 클로라이드를 CH₂Cl₂(30 mL)로써 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 0℃에서 혼합물에 아니솔(0.9 mL, 8.28 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 0℃에서 반응 혼합물에 AlCl₃(1.2 g, 8.28 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 가온시키고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, CH₂Cl₂(50 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(바이오테이지)로 정제하여 표제 화합물 2를 수득하였다(2.68 g, 98 %).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H).

제조예 : 5- 브로모 -2- 클로로 -3-(4-메톡시벤질)티오펜 (3)

CH₂Cl₂/CH₃CN(20 mL/20 mL) 중 메탄온 2(2.68 g, 8.08 mmol)의 용액에 0℃에서 트라이에틸실란(3.9 mL, 24.2 mmol) 및 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트(3.1 mL, 24.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온시키고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물에 수성 포화 K₂CO₃ 용액(50 mL)을 천천히 첨가하고, EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(바이오테이지)로 정제하여 목적 생성물 3을 수득하였다(2.09 g, 82 %).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).

제조예 : 4-((5- 브로모 -2- 클로로티오펜 -3-일) 메틸 )페놀 (4)

0℃에서 CH₂Cl₂(50 mL) 중 티오펜 3(5.44 g, 17.1 mmol)의 용액에 보론 트라이브로마이드(20 mL, CH₂Cl₂ 중 1M)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 0℃에서 혼합물에 수성 1N HCl 용액(35 mL)을 적가하고, H₂O를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물 4를 고 진공 하에 건조시키고, 추가 정제 없이 사용하였다. (5.1 g, 99 %)

제조예 : 5- 브로모 -2- 클로로 -3-(4- 프로폭시벤질 )티오펜 (5)

아세톤(25 mL) 중 페놀 4(500 mg, 1.65 mmol)의 용액에 실온에서 1-요오도프로판(0.5 mL, 4.95 mmol) 및 Cs₂CO₃(460 mg, 4.95 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과해 내었다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(바이오테이지)로 정제하여 표제 화합물 5를 수득하였다(600 mg, 99 %).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 3.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 1.79 (육중선, J = 7.2 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

제조예 : 5- 브로모 -2- 클로로 -3-(4- 이소프로폭시벤질 )티오펜 (6)

실온에서 THF(25 mL) 중 페놀 4(1 g, 3.29 mmol) 및 PPh₃(1.8 g, 6.58 mmol)의 용액에 DIAD(1.3 mL, 6.58 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 2-프로판올(0.4 mL, 4.94 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc/H₂O(50 mL/50 mL)로 추출하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(바이오테이지)로 정제하여 목적 생성물 6을 수득하였다(913 mg, 80 %).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.54-4.47 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 1.38 (d, J = 6.0 Hz, 6H).

제조예 : 5- 브로모 -2- 메틸티오펜 -3- 카복실산 (8)

실온에서 2-메틸티오펜-3-카복실산(2.44 g, 17.2 mmol, 공지의 절차(US 5840917 A1)에 따라 상업적으로 입수가능한 티오펜-3-카복실산으로부터 제조됨)의 용액에 AcOH(30 mL) 중 피리듐 트라이브로마이드(6.3 g)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 교반하면서 H₂O(350 mL)에 부었다. 생성물이 침전되고, 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과시키고, H₂O(500 mL)로 세척하고, 45℃에서 고 진공 하에 건조시켰다. 조질 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다(3.18 g, 84 %).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.38 (s, 1H), 2.70 (s, 3H); MH+ 221.

제조예 : (5- 브로모 -2- 메틸티오펜 -3-일)(4- 메톡시페닐 ) 메탄온 (9)

실온에서 CH₂Cl₂(200 mL) 중 산 8(10 g, 45.2 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(4.8 mL, 54.3 mmol) 및 촉매량의 DMF를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 고 진공 하에 건조시켰다. 조질 산 클로라이드를 CH₂Cl₂(200 mL)로써 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 혼합물에 0℃에서 아니솔(5.0 mL, 45.2 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 0℃에서 반응 혼합물에 AlCl₃(6.0 g, 45.2 mmol)를 분획 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시키고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, CH₂Cl₂(100 mL x 2)로써 추출하였다. 합친 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 MeOH(100 mL)로써 마쇄하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과시키고, MeOH(50 mL)로써 세척하였다. 고체를 고 진공 하에 건조시키고, 추가 정제 없이 사용하였다(11.7 g, 83 %).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.78 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.95 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.53 (s, 3H); MH+ 311.

제조예 : 5- 브로모 -3-(4-메톡시벤질)-2- 메틸티오펜 (10)

CH₂Cl₂/CH₃CN(90 mL/90 mL) 중 메탄온 9(11.7 g, 37.6 mmol)의 용액에 0℃에서 트라이에틸실란(15.0 mL, 94.0 mmol) 및 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트(12.0 mL, 94.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온시키고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물에 수성 포화 K₂CO₃ 용액(100 mL)을 천천히 첨가하고, EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(바이오테이지)로 정제하여 목적 생성물 10을 수득하였다(11.2 g, 100 %).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 2.31 (s, 2H).

제조예 : 5- 요오도 -3-(4-메톡시벤질)-2- 메틸티오펜 (11)

실온에서 1.4-다이옥산(10 mL) 중 브로마이드 10(1.5 g, 5.05 mmol)의 용액에 NaI(1.5 g, 10.1 mmol), CuI(0.1 g, 0.51 mmol) 및 N ¹,N ²-다이메틸에탄-1,2-다이아민(0.11 mL, 1.01 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 배출시키고, 질소로 재충전시켰다. 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과해 내었다. 여액을 EtOAc / H₂O(50 mL / 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물 11을 고 진공 하에 건조시키고, 추가 정제 없이 사용하였다(2.32 g, 79 %).

제조예 : 4-((5- 브로모 -2- 메틸티오펜 -3-일) 메틸 )페놀 (12)

CH₂Cl₂(100 mL) 중 브로마이드 10(9.7 g, 32.6 mmol)의 용액에 0℃에서 보론 트라이브로마이드(40 mL, 39.2 mmol, CH₂Cl₂ 중 1M)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에 0℃에서 수성 1N HCl 용액(200 mL)을 적가하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂(150 mL x 2)로써 추출하였다. 합친 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(바이오테이지)로 정제하여 목적 생성물 12를 수득하였다(5.64 g, 61 %).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.99 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).

제조예 : 3-(4-( 알릴옥시 )벤질)-5- 브로모 -2- 메틸티오펜 (13)

아세톤(20 mL) 중 페놀 12(860 mg, 3.04 mmol)의 용액에 실온에서 알릴 브로마이드(0.5 mL, 4.56 mmol) 및 Cs₂CO₃(2.0 g, 6.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과해 내었다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(바이오테이지)로 정제하여 표제 화합물 13을 수득하였다(906 mg, 92 %).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.19-5.99 (m, 1H), 5.40 (이중선 및 이중선, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.27 (이중선 및 이중선, J = 10.8, 1.2 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).

제조예 : 5- 요오도 -3-(4-메톡시벤질)-2- 메틸티오펜 (14)

1.4-다이옥산(10 mL) 중 브로마이드 13(906 mg, 2.80 mmol)의 용액에 실온에서 NaI(841 mg, 5.61 mmol), CuI(54 mg, 0.28 mmol) 및 N ¹,N ²-다이메틸에탄-1,2-다이아민(0.06 mL, 0.56 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 배기시키고, 질소로 재충전시켰다. 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과해 내었다. 여액을 EtOAc / H₂O(50 mL / 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물 14를 고 진공 하에 건조시키고, 추가 정제 없이 사용하였다(846 mg, 81 %).

제조예 : (3R,4S,5R,6R)-2-(5- 클로로 -4-(4-메톡시벤질)티오펜-2-일)-3,4,5-트리스( 트라이메틸실릴옥시 )-6-(( 트라이메틸실릴옥시 ) 메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-2-올 (15)

-78℃에서 질소 분위기 하에 톨루엔 / THF(30 mL / 15mL) 중 브로마이드 3(2.09 g, 5.06 mmol)의 용액에 적가하고 n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 2.6 mL, 6.58 mmol)을 적가하고, 혼합물을 40분 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 그 후 톨루엔(20 mL) 중 TMS-보호된 글루코노락톤(2.4 g, 6.58 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드를 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하였다. 첨가 완료 후, 용액을 실온으로 점진적으로 상승시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 15를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.

제조예 : (3R,4S,5R,6R)-2-(4-(4-메톡시벤질)-5- 메틸티오펜 -2-일)-3,4,5-트리스( 트라이메틸실릴옥시 )-6-(( 트라이메틸실릴옥시 ) 메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-2-올 (16)

-65℃에서 THF(30 mL) 중 TMS-보호된 글루코노락톤(2.6 g, 5.47 mmol) 및 요오다이드 11(1.57 g, 4.56 mmol)의 혼합물에 트라이메틸실릴메틸 리튬(펜탄 중 1.0 M, 9.6 mL, 9.58 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간에 걸쳐 -45℃로 천천히 가온시켰다. 혼합물에 수성 포화 NaHCO₃ 용액을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 물로 희석한 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질 표제 화합물 16을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

제조예 : (2R,3R,4S,5R,6R)-2-( 아세톡시메틸 )-6-(5- 클로로 -4-(4-메톡시벤질)티오펜-2-일)- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이일 트라이아세테이트 (19)

단계 1)

-78℃에서 THF(50 mL) 중 조질 알콜 15(3.57 g, 5.06 mmol)의 용액에 CH₃SO₃H(MeOH 중 0.6N, 17 mL, 10.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -40℃로 천천히 가온시켰다. 혼합물에 수성 포화 NaHCO₃ 용액(50 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 물로 희석한 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질 (3R,4S,5S,6R)-2-(5-클로로-4-(4-메톡시벤질)티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)-2-메톡시-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올 17(2.43 g)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 2)

-60℃에서 CH₂Cl₂ / CH₃CN(25 mL / 25 mL) 중 화합물 17(2.43 g)의 용액에 트라이에틸실란(1.8 mL, 11.3 mmol) 및 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트(1.5 mL, 11.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -5℃로 천천히 가온시켰다. 혼합물에 수성 포화 NaHCO₃ 용액(20 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 (3R,4S,5S,6R)-2-(5-클로로-4-(4-메톡시벤질)티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)-2-메톡시-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올 18(2.17 g)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 3)

0℃에서 CH₂Cl₂(50 mL) 중 화합물 18(2.17 g)의 용액에 Ac₂O(5.1 mL, 54.1 mmol), Et₃N(7.5 mL, 54.1 mmol) 및 촉매량의 DMAP를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 및 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 연속적으로 H₂O(100 mL), 수성 1N HCl 용액(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(바이오테이지)로 정제하여 표제 화합물 19의 아노머(아노머)의 혼합물을 수득하였다(1.9 g). 19의 아노머 혼합물을 EtOH(50 mL)로써 재결정하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 냉 EtOH(30 mL)로써 세척하고, 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 19를 수득하였다(1.37 g, 48 %(5-단계)).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.27-5.12 (m, 2H), 5.04 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.27-4.13 (m, 2H), 3.83-3.71 (m, 6H), 2.08 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.78 (s, 3H); M+Na+ 591.

제조예 : (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5- 클로로 -4-(4-메톡시벤질)티오펜-2-일)-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이올 (20)

실온에서 MeOH(20 mL) 중 아세테이트 19(1.37 g, 2.41 mmol)의 현택액에 NaOMe(MeOH 중 25 중량%, 0.3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 빙 AcOH를 혼합물에 첨가하여 혼합물을 산성화시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18)로 정제하여 표제 화합물 20을 수득하였다(604 mg, 63 %).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.18 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.73-3.63 (m, 4H), 3.40 (오중선, J = 6.0 Hz, 1H), 3.27-3.16 (m, 2H), 3.11-3.01 (m, 2H); M+Na+ 423.

제조예 : (4-((5- 브로모 -2- 클로로티오펜 -3-일) 메틸 ) 페녹시 )(3급-부틸) 다이메틸실란 (21)

실온에서 DMF(20 mL) 중 페놀 4(3.0 g, 9.88 mmol)의 용액에 TBDMSCl(CH₂Cl₂ 중 1M, 20 mL, 19.8 mmol), 이미다졸(2.1 g, 29.6 mmol) 및 DMAP(0.25 g, 1.98 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc/H₂O(75 mL/250 mL)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(바이오테이지)로 정제하여 표제 화합물 21을 수득하였다(4.12 g, 99 %).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.99-6.91 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.81-6.72 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 0.96 (s, 9H), 0.15 (s, 6H).

제조예 : (3R,4S,5R,6R)-2-(4-(4-(3급- 부틸다이메틸실릴옥시 )벤질)-5- 클로로티오펜 -2-일)-3,4,5- 트리스 ( 트라이메틸실릴옥시 )-6-(( 트라이메틸실릴옥시 ) 메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-2-올 (22)

-78℃에서 질소 분위기 하에 톨루엔 / THF(40 mL / 20mL) 중 브로마이드 21(4.12 g, 9.86 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 4.0 mL, 9.86 mmol)을 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 45분 동안 교반하였다. 그 후 톨루엔(20 mL) 중 TMS-보호된 글루코노락톤(3.8 g, 8.22 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드를 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하였다. 첨가 완료 후, 용액을 실온으로 점진적으로 상승시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 22를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.

제조예 : 4-((5- 요오도 -2- 메틸티오펜 -3-일) 메틸 )페놀 (23)

실온에서 1.4-다이옥산(10 mL) 중 브로마이드 12(960 mg, 3.39 mmol)의 용액에 NaI(1.1 g, 6.78 mmol), CuI(100 mg, 0.34 mmol) 및 N ¹,N ²-다이메틸에탄-1,2-다이아민(0.1 mL, 0.68 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 배출시키고, 질소로 재충전시켰다. 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과해 내었다. 여액을 EtOAc / H₂O(50 mL / 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물 23을 고 진공 하에 건조시키고, 추가 정제 없이 사용하였다(540 mg, 48 %).

제조예 : 3급-부틸(4-((5- 요오도 -2- 메틸티오펜 -3-일) 메틸 ) 페녹시 ) 다이메틸실란 (24)

실온에서 DMF(15 mL) 중 페놀 23(0.54 g, 1.64 mmol)의 용액에 TBDMSCl(CH₂Cl₂ 중 1M, 3.5 mL, 3.28 mmol), 이미다졸(0.35 g, 4.92 mmol) 및 DMAP(50 mg, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc/H₂O(50 mL/150 mL)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(바이오테이지)로 정제하여 표제 화합물 24를 수득하였다(0.65 g, 89 %).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.00-6.91 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.77-6.71 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 0.97 (s, 9H), 0.17 (s, 6H).

제조예 : (3R,4S,5R,6R)-2-(4-(4-(3급- 부틸다이메틸실릴옥시 )벤질)-5- 메틸티오펜 -2-일)-3,4,5- 트리스 ( 트라이메틸실릴옥시 )-6-(( 트라이메틸실릴옥시 ) 메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-2-올 (25)

-65℃에서 THF(20 mL) 중 TMS-보호된 글루코노락톤(0.65 g, 1.46 mmol) 및 요오다이드 24(0.82 g, 1.75 mmol)의 혼합물을 트라이메틸실릴메틸 리튬(펜탄 중 1.0 M, 3.1 mL, 3.07 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 1시간에 걸쳐 -45℃로 천천히 가온시켰다. 혼합물에 수성 포화 NaHCO₃ 용액을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 물로 희석한 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질 표제 화합물 25를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

제조예 : (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(4-(4- 아세톡시벤질 )-5- 클로로티오펜 -2-일)-6-(아 세톡시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이일 트라이아세테이트 (28)

단계 1)

-78℃에서 THF(50 mL) 중 조질 알콜 22(1.51 g, 1.88 mmol)의 용액에 CH₃SO₃H(MeOH 중 0.6N, 6.3 mL, 3.76 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -40℃로 천천히 가온시켰다. 혼합물에 수성 포화 NaHCO₃ 용액(50 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 물로 희석한 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질 (3R,4S,5S,6R)-2-(5-클로로-4-(4-하이드록시벤질)티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)-2-메톡시-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올 26(1.1 g)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 2)

-60℃에서 CH₂Cl₂ / CH₃CN(20 mL / 20 mL) 중 화합물 26(1.1 g)의 용액에 트라이에틸실란(0.70 mL, 4.14 mmol) 및 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트(0.55 mL, 4.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -5℃로 천천히 가온시켰다. 혼합물에 수성 포화 NaHCO₃ 용액(25 mL)을 첨가하고, 반응을 켄칭시키고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 (3R,4S,5S,6R)-2-(5-클로로-4-(4-하이드록시벤질)티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올 27(0.85 g)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 3)

0℃에서 CH₂Cl₂(20 mL) 중 화합물 27(0.85 g)의 용액에 Ac₂O(2.1 mL, 22.0 mmol), Et₃N(3.1 mL, 22.0 mmol) 및 촉매량의 DMAP를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 및 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 연속적으로 H₂O(100 mL), 수성 1N HCl 용액(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(바이오테이지)로 정제하여 표제 화합물의 아노머의 혼합물 28을 수득하였다(0.67 g). 28의 아노머 혼합물을 EtOH(20 mL)로 재결정시켰다. 침전물을 여과로 수집하고, 냉 EtOH(20 mL)로 세척하고, 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 28의 아노머를 수득하였다(0.41 g, 33 % (4-단계)).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.27-5.13 (m, 2H), 5.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.27-4.13 (m, 2H), 3.89-3.77 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.77 (s, 3H); M+Na+ 619.

제조예 : (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5- 클로로 -4-(4- 하이드록시벤질 )티오펜-2-일)-6-(하 이드록시메 틸)- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이올 (29)

실온에서 MeOH(15 mL) 중 아세테이트 28(413 mg, 0.617 mmol)의 현탁액에 NaOMe(MeOH 중 25 중량%, 0.2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 빙 AcOH를 혼합물에 첨가하여 혼합물을 산성화시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18)로 정제하여 표제 화합물 29를 수득하였다(130 mg, 55 %).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.19 (br s, 1H), 4.98 (br s, 2H), 4.47 (br s, 1H), 4.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.73-3.62 (m, 3H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.24-3.14 (m, 3H), 3.12-3.02 (m, 2H); M+Na+ 409.

제조예 : (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5- 클로로 -4-(4-( 프로프 -2- 인일옥시 )벤질)티오펜-2-일)-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이올 (30)

아세톤(10 mL) 중 페놀 29(124 mg, 0.320 mmol)의 용액에 프로파길 브로마이드(톨루엔 중 80 중량%, 1.7 g, 11.2 mmol) 및 Cs₂CO₃(1.5 g, 11.2 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과해 내었다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18)로 정제하여 표제 화합물 30을 수득하였다(51 mg, 38 %).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.20 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.71-3.64 (m, 1H), 3.56-3.51 (m, 1H), 3.40 (오중선, J = 6.0 Hz, 1H), 3.25-3.16 (m, 2H), 3.13-3.02 (m, 2H); M+Na+ 447.

제조예 : (5- 브로모 -2- 클로로티오펜 -3-일)메탄올 (31)

0℃에서 THF(50 mL) 중 산 1(3.0 g, 12.4 mmol)의 용액에 보란 다이메틸설파이드 착체(THF 중 10M, 3.2 mL, 31.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안, 실온에서 45분 동안, 및 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 혼합물에 MeOH(30 mL)를 첨가하고, 0℃에서 H₂O(250 mL)를 적가하였다. 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 31을 수득하였다(2.8 g, 99 %). 조질 알콜 31을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

제조예 : (5- 브로모 -2- 클로로티오펜 -3-일) 메톡시 ) 트라이이소프로필실란 (32)

실온에서 DMF(25 mL) 중 알콜 31(2.8 g, 12.3 mmol)의 용액에 TIPSCl(5.3 mL, 24.6 mmol), 이미다졸(2.5 g, 36.9 mmol) 및 DMAP(0.3 g, 2.46 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc/H₂O(75 mL/250 mL)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(바이오테이지)로 정제하여 표제 화합물 32를 수득하였다(4.0 g, 85 %).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.01 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 1.19-1.11 (m, 3H), 1.07 (d, J = 9.2 Hz, 18H).

제조예 : (3R,4S,5R,6R)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-( 벤질옥시메틸 )-2-(5- 클로로 -4-(( 트라이이소프로필실릴옥시 ) 메틸 )티오펜-2-일)- 테트라하이드로 -2H-피란-2-올 (33)

-78℃에서 질소 분위기 하에 THF(40 mL) 중 브로마이드 32(4.0 g, 5.06 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 4.2 mL, 10.5 mmol)을 적가하고, 혼합물을 40분 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 그 후 THF(20 mL) 중 벤질-보호된 글루코노락톤(4.7 g, 8.75 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 2.5시간 동일한 온도에서 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드를 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하였다. 첨가 완료 후, 용액을 실온으로 점진적으로 상승시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 33을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.

제조예 : ((2- 클로로 -5-((3R,4S,5R,6R)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-( 벤질옥시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)티오펜-3-일) 메톡시 ) 트라이이소프로필실란 (34)

-60℃에서 CH₂Cl₂(50 mL) 중 알콜 33(8.53 g, 10.1 mmol)의 용액에 트라이에틸실란(3.3 mL, 20.2 mmol) 및 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트(2.6 mL, 20.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -20℃로 천천히 가온시켰다. 혼합물에 수성 포화 K₂CO₃ 용액(50 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 감압 하에 증발시켜 CH₂Cl₂를 제거하고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 34를 수득하고(8.22 g), 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.

제조예 : (2- 클로로 -5-((3R,4S,5R,6R)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-( 벤질옥시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)티오펜-3-일)메탄올 (35)

0℃에서 THF(50 mL) 중 화합물 34(8.22 g)의 용액에 TBAF(THF 중 1M, 20 mL, 19.9 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc/H₂O(100 mL/250 mL)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(바이오테이지)로 정제하여 표제 화합물 35를 수득하였다(5.2 g, 89 % (3-단계)).

M+Na+ 693.

제조예 : (2- 클로로 -5-((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-( 벤질옥시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)티오펜-3-일) 메틸 벤조에이트 (36)

0℃에서 CH₂Cl₂(50 mL) 중 알콜 35(5.2 g, 7.75 mmol)의 용액에 Et₃N(3.5 mL, 23.3 mmol) 및 벤조일 클로라이드(1.2 mL, 10.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 포화 NaHCO₃ 용액으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(바이오테이지)로 정제하여 표제 화합물의 아노머의 혼합물을 수득하였다(6.1 g). 36의 아노머 혼합물을 EtOH(50 mL)로써 재결정시켰다. 침전물을 여과로 수집하고, 냉 EtOH(30 mL)로 세척하고, 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 36의 β-아노머를 수득하였다(4.64 g, 77 %).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.35-7.24 (m, 13H), 7.21-7.11 (m, 5H), 7.08-7.01 (m, 3H), 5.27 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.67-4.53 (m, 3H), 4.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.81-3.69 (m, 4H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 1H); M+Na+ 797.

제조예 : (2- 클로로 -5-((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-( 벤질옥시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)티오펜-3-일)메탄올 (37)

실온에서 THF/MeOH/H₂O(30 mL/10 mL/10 mL) 중 벤조에이트 36(4.5 g, 5.80 mmol)의 용액에 LiOH 모노하이드레이트(0.73 g, 17.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc/수성 포화 NH₄Cl 용액(100 mL/100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 37(3.86 g, 99 %)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.38-7.22 (m, 17H), 7.21-7.15 (m, 2H), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 4.94-4.82 (m, 3H), 4.69-4.62 (m, 3H), 4.59-4.52 (m, 3H), 4.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.80-3.68 (m, 4H), 3.62-3.55 (m, 1H), 3.46 (t, J = 8.8 Hz, 1H); M+Na+ 693.

제조예 : (2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-2-( 벤질옥시메틸 )-6-(4-(브 로모메틸 )-5- 클로로티오펜 -2-일)- 테트라하이드로 -2H-피란(38)

0℃에서 에터(50 mL) 중 알콜 37(3.86 g, 5.75 mmol)의 용액에 삼브롬화인(0.3 mL, 2.88 mmol) 및 촉매량의 피리딘을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc/H₂O(100 mL/150 mL)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 유기 층을 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 38을 수득하고(4.1 g, 97 %), 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.

제조예 : (2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-2-( 벤질옥시메틸 )-6-(5-클로로-4-(4- 메틸벤질 )티오펜-2-일)- 테트라하이드로 -2H-피란(39)

실온에서 톨루엔/EtOH(18 mL/2 mL) 중 브로마이드 38(850 mg, 1.16 mmol)의 용액에 4-메틸페닐보론산(200 mg, 1.39 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(70 mg, 0.058 mmol) 및 Cs₂CO₃(770 mg, 2.32 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔을 통해 여과해 내어 불용성 물질을 제거하였다. 여액을 EtOAc/H₂O(100 mL/150 mL)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(바이오테이지)로 정제하여 표제 화합물 39를 수득하였다(611 mg, 71 %).

M+Na+ 767.

제조예 : (2R,3R,4S,5R,6R)-2-( 아세톡시메틸 )-6-(5- 클로로 -4-(4- 메틸벤질 )티오펜-2-일)- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이일 트라이아세테이트 (40)

-30℃에서 아세트산 무수물(15 mL) 중 화합물 39(611 mg, 0.819 mmol)의 용액에 TMSOTf(1.2 mL, 6.55 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수성 포화 NaHCO₃ 용액(50 mL)을 혼합물에 첨가하고, 0℃에서 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 수성 포화 NaHCO₃ 용액(50 mL x 3)으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(바이오테이지)로 정제하여 표제 화합물 40을 수득하였다(339 mg, 75%).

M+Na+ 575.

제조예 : (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5- 클로로 -4-(4- 메틸벤질 )티오펜-2-일)-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이올 (41)

실온에서 MeOH(15 mL) 중 아세테이트 40(339 mg, 0.612 mmol)의 현탁액에 NaOMe(MeOH 중 25 중량%, 0.2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 빙 AcOH를 혼합물에 첨가하여 혼합물을 산성화시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18)로 정제하여 표제 화합물 41을 수득하였다(55 mg, 23 %).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.10 (s, 4H), 6.82 (s, 1H), 5.19 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.60-3.51 (m, 1H), 3.40 (오중선, J = 6.0 Hz, 1H), 3.25-3.16 (m, 2H), 3.11-3.02 (m, 2H), 2.25 (s, 3H); M+Na+ 407.

제조예 : N - 메톡시 - N ,3- 다이메틸티오펜 -2- 카복사마이드 (43)

0℃에서 클로로포름 중 N,O-다이메틸하이드로일아민 하이드로클로라이드(5.85 g, 60 mmol) 및 TEA(16.7 mL, 120 mmol)의 혼합물에 3-메틸티오펜-2-카보닐 클로라이드(42, 4.89 mL, 40 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 반응 온도를 실온으로 상승시키고, 밤새 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 연속적으로 HCl 용액(1M, 50 mL) 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 43을 황색 오일로서 수득하고(7.47 g, 약 100 %), 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.55 (s, 3H); MH+ 186.

제조예 : (3- 메틸티오펜 -2-일)(4- 프로필페닐 ) 메탄온 (44, 경로 a 경유)

0℃에서 질소 분위기 하에 무수 THF(61.3 mL) 중 바인레브 아마이드(3.78 g, 20.4 mmol)의 용액에 n-4-프로필페닐마그네슘 브로마이드(81.6 mL, THF 중 0.5 M)의 용액을 (10분에 걸쳐) 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 M HCl 용액(50 mL)에 붓고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 이어서 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(바이오테이지)로 추가로 정제하여 (3-메틸티오펜-2-일)(4-프로필페닐)메탄온을 수득하였다(44, 3.15 g, 12.9 mmol, 63 %).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.73-1.64 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MH+ 245.

제조예 : (5- 브로모 -3- 메틸티오펜 -2-일)(4- 프로필페닐 ) 메탄온 (45)

아세트산(4.67 mL) 중 (3-메틸티오펜-2-일)(4-프로필페닐)메탄온(44, 1.12 g, 4.58 mmol)의 용액에 피리디늄 트라이브로마이드(3.67 g, 11.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(바이오테이지)로 추가로 정제하여 (5-브로모-3-메틸티오펜-2-일)(4-프로필페닐)메탄온(45, 0.95 g, 2.95 mmol, 64 %)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 2.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.73-1.64 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MH+ 323 및 325.

제조예 : 5- 브로모 -3- 메틸 -2-(4- 프로필벤질 )티오펜 (46)

질소 분위기 하에 0℃에서 DCM(9.4 mL) 및 ACN(9.4 mL) 중 (5-브로모-3-메틸티오펜-2-일)(4-프로필페닐)메탄온(45, 0.95 g, 2.95 mmol)의 용액에 트라이에틸실란(1.42 mL, 8.85 mmol), 이어서 BF₃ 에터레이트(1.11 mL, 8.85 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 K₂CO₃ 용액(50 mL)에 붓고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(바이오테이지)로 추가로 정제하여 5-브로모-3-메틸-2-(4-프로필벤질)티오펜(46, 0.86 g, 2.77 mmol, 94 %)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.10 (s, 4H), 6.75 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.67-1.57 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MH+ 309 및 311.

제조예 : 5- 요오도 -3- 메틸 -2-(4- 프로필벤질 )티오펜 (47)

다이옥산(5.2 mL) 중 5-브로모-3-메틸-2-(4-프로필벤질)티오펜(46, 0.86 g, 2.77 mmol), 나트륨 요오다이드(0.83 g, 5.53 mmol) 및 구리(I) 요오다이드(0.053 g, 0.277 mmol)의 혼합물에 N,N'-다이메틸에틸렌다이아민(0.060 mL, 0.553 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 110℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 셀라이트(Celite^®) 플러그를 통해 여과한 후, EtOAc(50 mL)로 세척하였다. 여액을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 유기 상을 진공 하에 증발시켜 5-요오도-3-메틸-2-(4-프로필벤질)티오펜 47(0.95 g, 2.66 mmol, 96 %)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

M+ 356.

제조예 : (4- 에톡시페닐 )(3- 메틸티오펜 -2-일) 메탄온 중간체 (44, 경로 b 경유)

질소 분위기 하에 -78℃에서 무수 THF(15 mL) 중 4-브로모페네톨(1.86 mL, 13.0 mmol)의 용액에 n-BuLi(6.0 mL, 헥산 중 2.5 M)의 용액을 (5분에 걸쳐) 적가하였다. 생성 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 무수 THF(5.0 mL) 중 바인레브 아마이드 43(1.85 g, 10.0 mmol)의 용액을 (10분에 걸쳐) 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 M HCl 용액(25 mL)에 붓고, EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 이어서 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(바이오테이지)로 추가로 정제하여 (4-에톡시페닐)(3-메틸티오펜-2-일)메탄온(44, 1.52 g, 6.16 mmol, 62 %)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.11 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.45 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MH+ 247.

제조예 : (2R,3S,4S,5R,6R)-2-( 하이드록시메틸 )-6-(4- 메틸 -5-(4- 프로필벤질 )티오펜-2-일) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이올 (51)

단계 1)

-50℃에서 질소 분위기 하에 THF(8.53 mL) 중 5-요오도-3-메틸-2-(4-프로필벤질)티오펜(47, 0.95 g, 2.66 mmol) 및 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(트라이메틸실릴옥시)-6-((트라이메틸실릴옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-온(200, 1.37 g, 2.93 mmol)의 용액에 (트라이메틸실릴)리튬 용액(5.32 mL, 펜탄 중 1.0 M)을 (5분에 걸쳐) 적가하였다. 반응 온도를 -40 내지 -50℃에서 2시간 동안 유지하였다. 포화 NaHCO₃ 용액(20 mL)으로써 반응을 켄칭한 후, EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 조질 중간체 49((3R,4S,5R,6R)-2-(4-메틸-5-(4-프로필벤질)티오펜-2-일)-3,4,5-트리스(트라이메틸실릴옥시)-6-((트라이메틸실릴옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-올)을 수득하였다.

단계 2)

조질 49 ((3R,4S,5R,6R)-2-(4-메틸-5-(4-프로필벤질)티오펜-2-일)-3,4,5-트리스(트라이메틸실릴옥시)-6-((트라이메틸실릴옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-올)을 무수 THF(13.6 mL)에 용해시켰다. 질소 분위기 하에 -78℃에서 생성 용액에 메탄설폰산(8mL MeOH 중 0.31 mL)의 용액을 적가하였다. 반응 온도를 -50 내지 -78℃에서 2시간 동안 유지시켰다. 포화 NaHCO₃ 용액(20 mL)으로써 반응을 켄칭시킨 후, EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 조질 중간체 50 ((3R,4S,5S,6R)-6-(하이드록시메틸)-2-메톡시-2-(4-메틸-5-(4-프로필벤질)티오펜-2-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

(M-OMe)+ 391.

단계 3)

질소 분위기 하에 -60℃에서 DCM(11.8 mL) 및 ACN(11.8 mL) 중 조질 (3R,4S,5S,6R)-6-(하이드록시메틸)-2-메톡시-2-(4-메틸-5-(4-프로필벤질)티오펜-2-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올(50)의 용액에 트라이에틸실란(0.786 mL, 4.90 mmol), 이어서 BF₃ 에터레이트(0.611 mL, 4.90 mmol)를 첨가하였다. 반응 온도를 -60 내지 -30℃에서 2시간 동안 유지시켰다. 포화 NaHCO₃ 용액(20 mL)으로써 반응을 켄칭시킨 후, EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18)로 추가로 정제하여 표제 화합물 51을 수득하였다(391 mg, 0.996 mmol, 37 %).

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 6.97 (s, 4H), 6.73 (s, 1H), 4.19 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.75 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.57-3.51 (m, 1H), 3.33-3.24 (m, 4H), 2.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.54-1.46 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H); [M-OH]+ 375.

제조예 : (2 R ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-2-( 아세톡시메틸 )-6-(3- 브로모 -5-(4- 에틸벤질 )-4-메틸티오펜-2-일)- 테트라하이드로 -2 H -피란-3,4,5- 트라이일 트라이아세테이트 (56)

단계 1)

0℃에서 THF(30 mL) 중 N-메톡시-N,3-다이메틸티오펜-2-카복사마이드(52)(문헌[J. Med . Chem ., 2001, 44, 863])(5.00 g, 27.0 mmole)의 용액에 4-에틸페닐마그네슘 브로마이드(THF 중 0.5M, 108 mL, 54.0 mmole)를 첨가하였다. 생성 용액을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. MeOH(20 mL)를 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질 잔류물을 바이오테이지(Biotage^®) 정제 기구 상에서 정제하여 화합물 53 (4-에틸페닐)(3-메틸티오펜-2-일)메탄온(4.42 g, 19.2 mmole, 71 %)을 갈색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.77 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.0, 0.4 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 4.8, 0.4 Hz, 1H), 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

단계 2)

AcOH(30 mL) 중 (4-에틸페닐)(3-메틸티오펜-2-일)메탄온(53)(4.42 g, 19.2 mmole)의 용액에 브로마이드(3.9 mL, 76.8 mmole)를 천천히 첨가하였다. 생성 용액을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 Na₂S₂O₃ 용액(20 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 잔류물을 바이오테이지^® 정제 기구 상에서 정제하여 화합물 54 (4,5-다이브로모-3-메틸티오펜-2-일)(4-에틸페닐)메탄온(4.28 g, 10.6 mmole, 55 %)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.72 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 2H), 2.74 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H); [M+H]⁺ 387.

단계 3)

0℃에서 DCM/CH₃CN(30 mL/30 mL) 중 (4,5-다이브로모-3-메틸티오펜-2-일)(4-에틸페닐)메탄온(54)(4.28 g, 10.6 mmole)의 용액에 트라이에틸실란(5.1 mL, 31.9 mmole) 및 보론 트라이플루오라이드 다이에틸에터레이트(3.1 mL, 25.4 mmole)를 첨가하였다. 생성 용액을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH(10 mL)를 첨가하여 켄칭하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 잔류물을 바이오테이지^® 정제 기구 상에서 정제하여 화합물 55 2,3-다이브로모-5-(4-에틸벤질)-4-메틸티오펜(3.65 g, 9.76 mmole, 92 %)을 황색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.12 (ABq, Δν_AB = 18.2 Hz, J _AB = 8.4 Hz, 4H), 4.00 (s, 2H), 2.63 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

단계 4)

-50℃에서 THF(50 mL) 중 2,3-다이브로모-5-(4-에틸벤질)-4-메틸티오펜(55)(3.65 g, 9.76 mmole) 및 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(트라이메틸실릴옥시)-6-((트라이 메틸실릴옥시)메틸)-테트라하이드로피란-2-온(5.01 g, 10.7 mmole)의 용액에 (트라이메틸실릴)메틸리튬(펜탄 중 1M 용액, 20 mL, 19.5 mmole)을 첨가하였다. 생성 용액을 -50 내지-40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO₃ 용액(20 mL)을 첨가한 후, 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 잔류물을 THF(30 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 이 용액에 -78℃에서 MeOH 중 메탄설폰산(1.5 mL, 23.4 mmole)의 용액을 첨가하였다. 생성 혼합물을 2시간에 걸쳐 -50℃로 가온시킨 후, 포화 NaHCO₃ 용액(30 mL)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL x 3)로 추출한 후, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 잔류물을 DCM/CH₃CN(20 mL/20 mL)에 용해시키고, -60℃로 냉각시켰다. 이 용액에 트라이에틸실란(3.5 mL, 22.2 mmole) 및 보론 트라이플루오라이드 다이에틸에터레이트(2.2 mL, 17.7 mmole)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 2시간에 걸쳐 -30℃로 가온시킨 후, 포화 NaHCO₃ 용액(20 mL)을 그 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL x 3)로 추출한 후, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 잔류물을 DCM(20 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 다이메틸아미노피리딘(106 mg, 0.870 mmole), 피리딘(4.2 mL, 52.2 mmole), 및 아세트산 무수물(4.1 mL, 43.5 mmole)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반한 후, 물(30 mL)을 그 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL x 2)로 추출한 후, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 잔류물을 바이오테이지^® 정제 기구 상에서 정제하여 화합물 56 (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(아세톡시메틸)-6-(3-브로모-5-(4-에틸벤질)-4-메틸티오펜-2-일)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트(1.22 g, 1.95 mmole, 20 %)를 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.10 (ABq, Δν_AB = 20.8 Hz, J _AB = 8.4 Hz, 4H), 5.33 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.20-5.13 (m, 2H), 4.88 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.23-4.13 (m, 2H), 4.02 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.86-3.81 (m, 1H), 2.62 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H); [M+Na]⁺ 647.

제조예 : (2 R ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-2-( 아세톡시메틸 )-6-(5-(4- 에틸벤질 )-3,4- 다이메틸티오펜 -2-일) 테트라하이드로 -2 H -피란-3,4,5- 트라이일 트라이아세테이트 (57)

톨루엔/물(4 mL/2 mL) 중 (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(아세톡시메틸)-6-(3-브로모-5-(4-에틸벤질)-4-메틸티오펜-2-일)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트(56)(200 mg, 0.320 mmole)의 용액에 트라이메틸보록신(134 μL, 0.960 mmole), Pd(OAc)₂(7.2 mg, 0.0320 mmole), 트라이사이클로헥실포스핀 테트라플루오로보레이트(23.6 mg, 0.0640 mmole), 및 K₃PO₄(272 mg, 1.28 mmole)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 잔류물을 바이오테이지^® 정제 기구 상에서 정제하여 표제 화합물 57(125 mg, 0.223 mmole, 70 %)를 황색 고체로서 수득하였다. [M+Na]⁺ 583.

제조예 : (2 R ,3 R ,4 S ,5 S ,6 R )-2-(3- 브로모 -5-(4- 에틸벤질 )-4- 메틸티오펜 -2-일)-6-(하 이드록시메 틸) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이올 (58)

실온에서 MeOH(5 mL) 중 아세테이트(56)(200 mg, 0.320 mmol)의 현탁액에 NaOMe(MeOH 중 25 중량%, 0.1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 빙 AcOH를 혼합물에 첨가하여 혼합물을 산성화시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18)로 정제하여 표제 화합물 58을 수득하였다(80 mg, 55%).

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD₃) δ 7.10 (s, 4H), 4.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.63-3.58 (m, 1H), 3.44-3.40 (m, 2H), 3.39-3.32 (m, 2H), 2.58 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H); [M-OH]⁺ 441.

제조예 : (2 R ,3 R ,4 S ,5 S ,6 R )-2-(5-(4- 에틸벤질 )-3- 메톡시 -4- 메틸티오펜 -2-일)-6-(하 이드록시메 틸) 테트라하이드로 -2 H -피란-3,4,5- 트라이올 (59)

NaOMe(MeOH 중 25중량%, 10 mL, 43.2 mmole) 중 (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(아세톡시메틸)-6-(3-브로모-5-(4-에틸벤질)-4-메틸티오펜-2-일)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트(56)(200 mg, 0.320 mmole)의 용액에 산화제2구리(25.5 mg, 0.320 mmole) 및 KI(53.1 mg, 0.320 mmole)를 첨가하였다. 생성 용액을 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트^® 베드를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질 잔류물을 역상 분취용 HPLC 상에서 정제하여 표제 화합물 59(24.3 mg, 0.0595 mmole, 19 %)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.11-7.09 (m, 4H), 4.52 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 3.96 (ABq, Δν_AB = 14.0 Hz, J _AB = 16.0 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.60 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 2H), 3.39-3.35 (m, 2H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H); [M+Na]⁺ 431.

제조예 : (2 R ,3 R ,4 S ,5 S ,6 R )-2-(5-(4- 에틸벤질 )-3,4- 다이메틸티오펜 -2-일)-6-(하 이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2 H -피란-3,4,5- 트라이올 (60)

MeOH(5 mL) 중 (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(아세톡시메틸)-6-(5-(4-에틸벤질)-3,4-다이메틸티오펜-2-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트(57)(125 mg, 0.223 mmole)의 용액에 NaOMe(MeOH 중 25 중량%, 310 μL, 1.34 mmole)을 첨가하였다. AcOH(2 mL) 첨가 전에 반응 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 60(24.8 mg, 0.0632 mmole, 28 %)을 갈색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.08 (s, 4H), 4.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.99 (ABq, Δν_AB = 10.4 Hz, J _AB = 16.0 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 3.45-3.35 (m, 4H), 2.59 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H); [M+Na]⁺ 415.

실시예 1: (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5- 클로로 -4-(4- 에톡시벤질 )티오펜-2-일)-6-(하 이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이올

화합물 20의 제조예에서와 동일한 방식으로 상응하는 출발 화합물을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86-6.81 (m, 3H), 5.18 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.98 (사중선, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.71-3.63 (m, 1H), 3.40 (오중선, J = 6.0 Hz, 1H), 3.26-3.17 (m, 2H), 3.11-3.02 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H); M+Na+ 437.

실시예 2: (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5- 클로로 -4-(4-메톡시벤질)티오펜-2-일)-6-(하 이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이올

화합물 20의 제조예에서와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.18 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.73-3.63 (m, 4H), 3.40 (오중선, J = 6.0 Hz, 1H), 3.27-3.16 (m, 2H), 3.11-3.01 (m, 2H); M+Na+ 423.

실시예 3: (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5- 클로로 -4-((5-(4- 플루오로페닐 )티오펜-2-일) 메틸 )티오펜-2-일)-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이올

화합물 20의 제조예에서와 동일한 방식으로 상응하는 출발 화합물을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.65-7.57 (m, 2H), 7.29 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.90 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.74-3.65 (m, 1H), 3.47-3.35 (m, 1H), 3.28-3.18 (m, 2H), 3.15-3.03 (m, 2H); M+Na+ 493.

실시예 4: (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(4-(4-( 알릴옥시 )벤질)-5- 클로로티오펜 -2-일)-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이올

화합물 30의 제조예에서와 동일한 방식으로 상응하는 출발 화합물을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.08-5.96 (m, 1H), 5.37 (이중선 및 사중선, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.27-5.17 (m, 2H), 5.01 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.56-4.51 (m, 2H), 4.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.71-3.63 (m, 1H), 3.40 (오중선, J = 6.0 Hz, 1H), 3.26-3.16 (m, 2H), 3.11-3.02 (m, 2H); M+Na+ 449.

실시예 5: (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5- 클로로 -4-(4- 프로폭시벤질 )티오펜-2-일)-6-(하 이드록시메 틸)- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이올

화합물 30의 제조예에서와 동일한 방식으로 상응하는 출발 화합물을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88-6.81 (m, 3H), 5.21 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.41 (오중선, J = 6.0 Hz, 1H), 3.24-3.17 (m, 2H), 3.13-3.02 (m, 2H), 1.70 (육중선, J = 7.2 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H); M+Na+ 451.

실시예 6: (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5- 클로로 -4-(4- 하이드록시벤질 )티오펜-2-일)-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이올

화합물 29의 제조예에서와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.19 (br s, 1H), 4.98 (br s, 2H), 4.47 (br s, 1H), 4.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.73-3.62 (m, 3H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.24-3.14 (m, 3H), 3.12-3.02 (m, 2H); M+Na+ 409.

실시예 7: (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5- 클로로 -4-(4-( 에틸티오 )벤질)티오펜-2-일)-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이올

화합물 20의 제조예에서와 동일한 방식으로 상응하는 출발 화합물을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.06-4.91 (m, 2H), 4.46 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.71-3.63 (m, 1H), 3.40 (오중선, J = 6.0 Hz, 1H), 3.26-3.17 (m, 2H), 3.12-3.02 (m, 2H), 2.93 (사중선, J = 7.2 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H); M+Na+ 453.

실시예 8: (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5- 클로로 -4-(4-( 프로프 -2- 인일옥시 )벤질)티오펜-2-일)-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이올

화합물 30의 제조예에서와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.20 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.71-3.64 (m, 1H), 3.56-3.51 (m, 1H), 3.40 (오중선, J = 6.0 Hz, 1H), 3.25-3.16 (m, 2H), 3.13-3.02 (m, 2H); M+Na+ 447.

실시예 9: (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5- 클로로 -4-(4- 이소프로폭시벤질 )티오펜-2-일)-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이올

화합물 20의 제조예에서와 동일한 방식으로 상응하는 출발 화합물을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86-6.79 (m, 3H), 5.18 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.54 (칠중선, J = 6.0 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.71-3.63 (m, 1H), 3.40 (오중선, J = 6.0 Hz, 1H), 3.26-3.17 (m, 2H), 3.13-3.03 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.0 Hz, 6H); M+Na+ 451.

실시예 10: (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5- 클로로 -4-(4-(2- 메톡시에톡시 )벤질)티오펜-2-일)-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이올

화합물 30의 제조예에서와 동일한 방식으로 상응하는 출발 화합물을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.18 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.07-4.02 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.71-3.49 (m, 3H), 3.39 (오중선, J = 6.0 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.25-3.17 (m, 2H), 3.12-3.02 (m, 2H); M+Na+ 467.

실시예 11: (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5- 클로로 -4-(4-( 사이클로펜틸옥시 )벤질)티오펜-2-일)-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이올

화합물 20의 제조예에서와 동일한 방식으로 상응하는 출발 화합물을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.18 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.75 (오중선, J = 6.0 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.70-3.54 (m, 1H), 3.39 (오중선, J = 6.0 Hz, 1H), 3.26-3.17 (m, 2H), 3.13-3.03 (m, 2H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 4H), 1.61-1.52 (m, 2H); M+Na+ 477.

실시예 12: (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5- 클로로 -4-(4-( 메틸티오 )벤질)티오펜-2-일)-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이올

화합물 20의 제조예에서와 동일한 방식으로 상응하는 출발 화합물을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.23-7.14 (m, 4H), 6.84 (s, 1H), 5.19 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.72-3.63 (m, 1H), 3.40 (오중선, J = 6.0 Hz, 1H), 3.25-3.16 (m, 2H), 3.11-3.01 (m, 2H), 2.43 (s, 3H); M+Na+ 439.

실시예 13: (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5- 클로로 -4-(4-(2- 에톡시에톡시 )벤질)티오펜-2-일)-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이올

화합물 30의 제조예에서와 동일한 방식으로 상응하는 출발 화합물을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.19 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.08-4.02 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.71-3.62 (m, 3H), 3.48 (사중선, J = 7.2 Hz, 2H), 3.39 (오중선, J = 6.0 Hz, 1H), 3.27-3.15 (m, 2H), 3.12-3.03 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H); M+Na+ 481.

실시예 14: (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5- 클로로 -4-(4- 메틸벤질 )티오펜-2-일)-6-(하 이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이올

화합물 41의 제조예에서와 동일한 방식으로 상응하는 출발 화합물을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.10 (s, 4H), 6.82 (s, 1H), 5.19 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.60-3.51 (m, 1H), 3.40 (오중선, J = 6.0 Hz, 1H), 3.25-3.16 (m, 2H), 3.11-3.02 (m, 2H), 2.25 (s, 3H); M+Na+ 407.

실시예 15: (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(4-(4-( 부트 -2- 인일옥시 )벤질)-5- 클로로티오펜 -2-일)-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이올

화합물 30의 제조예에서와 동일한 방식으로 상응하는 출발 화합물을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.18 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.68 (사중선, J = 2.4 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.40 (오중선, J = 6.0 Hz, 1H), 3.25-3.17 (m, 2H), 3.13-3.02 (m, 2H), 3.40 (t, J = 1.8 Hz, 3H); M+Na+ 461.

실시예 16: (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5- 클로로 -4-(4-( 테트라하이드로푸란 -3- 일옥시 )벤질)티오펜-2-일)-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이올

화합물 20의 제조예에서와 동일한 방식으로 상응하는 출발 화합물을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87-6.79 (m, 3H), 5.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.02-4.91 (m, 2H), 4.45 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.88-3.63 (m, 8H), 3.40 (오중선, J = 6.0 Hz, 1H), 3.26-3.17 (m, 2H), 3.12-3.01 (m, 2H), 2.23-2.12 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 1H); M+Na+ 479.

실시예 17: (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5- 클로로 -4-(4- 에틸벤질 )티오펜-2-일)-6-(하 이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이올

화합물 41의 제조예에서와 동일한 방식으로 상응하는 출발 화합물을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.13 (s, 4H), 6.84 (s, 1H), 5.17 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.71-3.63 (m, 1H), 3.41 (오중선, J = 6.0 Hz, 1H), 3.26-3.17 (m, 2H), 3.13-3.02 (m, 2H), 2.55 (사중선, J = 7.2 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H); M+Na+ 421.

실시예 18: (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5- 클로로 -4-(4- 프로필벤질 )티오펜-2-일)-6-(하 이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이올

화합물 41의 제조예에서와 동일한 방식으로 상응하는 출발 화합물을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.11 (s, 4H), 6.84 (s, 1H), 5.17 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.66 (사중선 및 이중선, J = 5.6, 1.6 Hz, 1H), 3.41 (오중선, J = 6.0 Hz, 1H), 3.24-3.17 (m, 2H), 3.12-3.02 (m, 2H), 2.54-2.45 (m, 2H), 1.55 (육중선, J = 7.2 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H); M+Na+ 435.

실시예 19: (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(4-(4- 에톡시벤질 )-5- 메틸티오펜 -2-일)-6-(하 이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이올

화합물 20의 제조예에서와 동일한 방식으로 상응하는 출발 화합물을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.94-4.87 (m, 3H), 4.43 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.96 (사중선, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.65 (사중선 및 이중선, J = 5.6, 1.6 Hz, 1H), 3.40 (오중선, J = 6.0 Hz, 1H), 3.23-3.14 (m, 2H), 3.13-3.05 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H); M+Na+ 417.

실시예 20: (2R,3S,4S,5R,6R)-2-( 하이드록시메틸 )-6-(4-(4-메톡시벤질)-5- 메틸티오펜 -2-일)- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이올

화합물 20의 제조예에서와 동일한 방식으로 상응하는 출발 화합물을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.95-4.87 (m, 3H), 4.42 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.73-3.62 (m, 6H), 3.39 (오중선, J = 6.0 Hz, 1H), 3.23-3.13 (m, 2H), 3.12-3.03 (m, 2H), 2.33 (s, 3H); M+Na+ 403.

실시예 21: (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(4-((5-(4- 플루오로페닐 )티오펜-2-일) 메틸 )-5-메 틸티오 펜-2-일)-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이올

화합물 20의 제조예에서와 동일한 방식으로 상응하는 출발 화합물을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.63-7.56 (m, 2H), 7.27 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 6.86 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.96 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.66 (사중선 및 이중선, J = 5.6, 1.6 Hz, 1H), 3.39 (오중선, J = 6.0 Hz, 1H), 3.25-3.17 (m, 2H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.36 (s, 3H); M+Na+ 473.

실시예 22: (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(4-(4-( 알릴옥시 )벤질)-5- 메틸티오펜 -2-일)-6-(하 이드록시메 틸)- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이올

화합물 30의 제조예에서와 동일한 방식으로 상응하는 출발 화합물을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.09-5.97 (m, 1H), 5.37 (사중선 및 이중선, J = 17.6, 1.6 Hz, 1H), 5.23 (사중선 및 이중선, J = 17.6, 1.6 Hz, 1H), 4.98-4.87 (m, 3H), 4.51 (이중선 및 삼중선, J = 5.2, 1.6 Hz, 2H), 4.40 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.40 (오중선, J = 6.0 Hz, 1H), 3.26-3.15 (m, 2H), 3.14-3.03 (m, 2H), 2.31 (s, 3H); M+Na+ 429.

실시예 23: (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(4-(4- 하이드록시벤질 )-5- 메틸티오펜 -2-일)-6-(하 이드록시메 틸)- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이올

화합물 29의 제조예에서와 동일한 방식으로 상응하는 출발 화합물을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.15 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.97-4.88 (m, 3H), 4.41 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.71-3.61 (m, 3H), 3.41 (오중선, J = 6.0 Hz, 1H), 3.24-3.14 (m, 2H), 3.13-3.03 (m, 2H), 2.31 (s, 3H); M+Na+ 389.

실시예 24: (2R,3S,4S,5R,6R)-2-( 하이드록시메틸 )-6-(4- 메틸 -5-(4- 프로필벤질 )티오펜-2-일) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이올

화합물 51의 제조예에서와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 6.97 (s, 4H), 6.73 (s, 1H), 4.19 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.75 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.57-3.51 (m, 1H), 3.33-3.24 (m, 4H), 2.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.54-1.46 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H); [M-OH]+375.

실시예 25: (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5-(4- 에틸벤질 )-4- 메틸티오펜 -2-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이올

화합물 51의 제조예에서와 동일한 방식으로 상응하는 출발 화합물을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.07 (s, 4H), 6.80 (s, 1H), 4.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.83 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.63-3.59 (m, 1H), 3.41-3.32 (m, 4H), 2.57 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H); [M-OH]+361.

실시예 26: (2R,3S,4S,5R,6R)-2-( 하이드록시메틸 )-6-(4- 메틸 -5-(4- 메틸벤질 )티오펜-2-일) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이올

화합물 51의 제조예에서와 동일한 방식으로 상응하는 출발 화합물을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.

6 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.83 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.63-3.59 (m, 1H), 3.41-3.30 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.10 (s, 3H); [M-OH]+347.

실시예 27: (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5-(4-3급- 부틸벤질 )-4- 메틸티오펜 -2-일)-6-(하 이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이올

화합물 51의 제조예에서와 동일한 방식으로 상응하는 출발 화합물을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.83 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.63-3.59 (m, 1H), 3.39-3.32 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 1.27 (s, 9H); [M-OH]+389.

실시예 28: (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5-(4- 클로로벤질 )-4- 메틸티오펜 -2-일)-6-(하 이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이올

화합물 51의 제조예에서와 동일한 방식으로 상응하는 출발 화합물을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.27 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.83 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.62-3.59 (m, 1H), 3.39-3.30 (m, 4H), 2.10 (s, 3H); [M-OH]+367.

실시예 29: (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5-(4- 플루오로벤질 )-4- 메틸티오펜 -2-일)-6-(하 이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이올

화합물 51의 제조예에서와 동일한 방식으로 상응하는 출발 화합물을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.19-7.16 (m, 2H), 6.98-6.94 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.27 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.83 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.64-3.59 (m, 1H), 3.41-3.32 (m, 4H), 2.10 (s, 3H); [M-OH]+351.

실시예 30: (2R,3S,4S,5R,6R)-2-( 하이드록시메틸 )-6-(5-(4-메톡시벤질)-4- 메틸티오펜 -2-일) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이올

화합물 51의 제조예에서와 동일한 방식으로 상응하는 출발 화합물을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.83 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.63-3.59 (m, 1H), 3.41-3.30 (m, 4H), 2.10 (s, 3H); [M-OH]+363.

실시예 31: (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5-(4- 에톡시벤질 )-4- 메틸티오펜 -2-일)-6-(하 이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이올

화합물 51의 제조예에서와 동일한 방식으로 상응하는 출발 화합물을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.95 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.53-3.42 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H); [M-OH]+377.

실시예 32: (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(3- 브로모 -5-(4- 에틸벤질 )-4- 메틸티오펜 -2-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이올

화합물 58의 제조예에서와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.95 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.53-3.42 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H); [M-OH]+377.

실시예 33: (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5-(4- 에틸벤질 )-3- 메톡시 -4- 메틸티오펜 -2-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이올

화합물 59의 제조예에서와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.95 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.53-3.42 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H); [M-OH]+377.

실시예 34: (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5-(4- 에틸벤질 )-3,4- 다이메틸티오펜 -2-일)-6-(하 이드록시메 틸) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이올

화합물 60의 제조예에서와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.95 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.53-3.42 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H); [M-OH]+377.

시험관 내 분석

시험 1: 인간 SGLT2 를 위한 클로닝 및 세포주 제조

cDNA-인간 정상 성인 신장 조직(인비트로젠(Invitrogen))으로부터의 인간 SGLT2(hSGLT2) 유전자를 PCR로 증폭시켰다. 포유동물 발현을 위하여, hSGLT2 서열을 pcDNA3.1(+)에 클로닝하고, 차이니즈 햄스터 난소(Chinese hamster ovary(CHO)) 세포에 안정적으로 감염시켰다. G418 항생제(제네티신(Geneticin))에 대한 내성 및 ¹⁴C-α-메틸-D-글루코피라노사이드(¹⁴C-AMG) 흡수 분석 활성도를 기초하여 SGLT2-발현 클론을 선택하였다.

시험 2: 인간 SGLT2 활성도에 대한 억제 효과

나트륨-의존성 글루코스 수송 분석을 위해 hSGLT2 발현 세포를 10%의 우태아 혈청(fetal bovine serum)을 함유한 RPMI 1640 배지에 5 X 10⁴ 셀/웰의 밀도로 96-웰 컬쳐 플레이트에 접종하였다. 상기 세포를 1일 후에 사용하였다. 이를 37℃에서 10분 동안 전처리 완충 용액(10 mM HEPES, 5 mM 트리스(Tris), 140 mM 콜린 클로라이드, 2 mM KCl, 1 mM CaCl₂, 및 1 mM MgCl₂, pH 7.4)에서 배양하였다. 그 후에, 37℃에서 2시간 동안, ¹⁴C-표지(8 μM) 및 억제제 또는 다이메틸 설폭사이드(DMSO) 용매를 함유한 흡수 완충 용액(10 mM HEPES, 5 mM 트리스, 140 mM NaCl, 2 mM KCl, 1 mM CaCl₂, 1 mM MgCl₂, 및 1 mM ¹⁴C-비표지된 AMG, pH 7.4)에서 배양하였다. 상기 세포를 세척 완충 용액(실온에서 10 mM AMG을 함유한 전처리 완충 용액)으로 2번 세척하고, 그 후에 액체섬광계수기(liquid scintillation counter)를 사용하여 방사능을 측정하였다. 그래프패드 프리즘(GraphPad PRISM)을 사용한 비선형 회귀 분석(nonlinear regression analysis)으로 IC₅₀를 측정하였다(문헌[Katsuno, K. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007, 320, 323-330], 및 [Han, S. et al. Diabetes, 2008, 57, 1723-1729] 참조).

표 1에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 나트륨-의존성 글루코스 공수송체 2(SGLT2)에 대한 억제 활성을 보이며, SGLT2 억제제로서 효과적이다.

상기 특정 실시양태를 중심으로 하여 본 발명을 설명하였으나, 당 분야의 숙련가는 본 발명을 다양하게 변형 및 변경할 수 있으며, 이 또한 이하에 첨부한 청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 범주 내에 든다는 사실을 이해하여야 한다.

Claims (13)

1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 카복실레이트 또는 아미노아세테이트인 프로드럭:
   [화학식 I]
   

   

   
   상기 식에서,
   고리 A는 C_1-7 알킬, C_1-7 알콕시 또는 할로겐으로 치환된 티오펜이고;
   고리 B는 벤젠 또는 티오펜이며,
   상기 고리 B는 할로겐, 하이드록시, C_1-7 알킬, C_1-7 알콕시, C_1-7 알콕시-C_1-7 알콕시, C_2-7 알케닐옥시, C_2-7 알키닐옥시, C_1-7 알킬티오, C_3-10 사이클로알킬옥시, 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬옥시 및 비치환되거나 할로겐으로 치환된 C_6-14 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고,
   이때 상기 헤테로사이클로알킬옥시 중의 헤테로사이클로알킬은 1,4-다이옥사닐, 1,3-다이옥사닐, 피롤리디닐, 피롤리딘-2-오닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피페라진-2,5-다이오닐, 모폴리닐, 다이하이드로피라닐, 다이하이드로신놀리닐, 2,3-다이하이드로벤조[1,4]다이옥시닐, 3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]-다이옥세피닐, 테트라하이드로피라닐, 2,3-다이하이드로푸라닐, 2,3-다이하이드로벤조푸라닐, 다이하이드로이속사졸릴, 테트라하이드로벤조다이아제피닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로나프티리디닐, 테트라하이드로퓨리닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로퀴녹살리닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로카볼리닐, 4H-벤조[1,3]-다이옥시닐, 벤조[1,3]다이옥소닐, 2,2-다이플루오로벤조-[1,3]-다이옥소닐, 2,3-다이하이드로-프탈라진-1,4-다이오닐 및 이소인돌-1,3-다이오닐로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
2. 삭제
3. 삭제
4. 삭제
5. 제 1 항에 있어서,
   고리 A는

   

   (이때, R₁은 할로겐 또는 C_1-7 알킬임); 또는

   

   (이때, R₁은 C_1-7 알킬, C_1-7 알콕시, 또는 할로겐임)이고;
   고리 B는

   

   (이때, R₂는 하이드록시, 할로겐, C_1-7 알킬, C_1-7 알콕시, C_1-7 알콕시-C_1-7 알콕시, C_2-7 알케닐옥시, C_2-7 알키닐옥시, C_1-7 알킬티오, C_3-7 사이클로알킬옥시, 또는 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬옥시임); 또는

   

   (이때, R₂는 비치환되거나 할로겐으로 치환된 C_6-14 아릴임)이고,
   상기 헤테로사이클로알킬옥시 중의 헤테로사이클로알킬은 1,4-다이옥사닐, 1,3-다이옥사닐, 피롤리디닐, 피롤리딘-2-오닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피페라진-2,5-다이오닐, 모폴리닐, 다이하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 2,3-다이하이드로푸라닐, 다이하이드로이속사졸릴, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로퓨리닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로티오페닐 및 테트라하이드로피리디닐로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물.
6. 제 1 항에 있어서,
   하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
   (1) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5-클로로-4-(4-에톡시벤질)티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
   (2) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5-클로로-4-(4-메톡시벤질)티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
   (3) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5-클로로-4-((5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)메틸)티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
   (4) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(4-(4-(알릴옥시)벤질)-5-클로로티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
   (5) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5-클로로-4-(4-프로폭시벤질)티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
   (6) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5-클로로-4-(4-하이드록시벤질)티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
   (7) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5-클로로-4-(4-(에틸티오)벤질)티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
   (8) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5-클로로-4-(4-(프로프-2-인일옥시)벤질)티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
   (9) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5-클로로-4-(4-이소프로폭시벤질)티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
   (10) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5-클로로-4-(4-(2-메톡시에톡시)벤질)티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
   (11) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5-클로로-4-(4-(사이클로펜틸옥시)벤질)티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
   (12) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5-클로로-4-(4-(메틸티오)벤질)티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
   (13) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5-클로로-4-(4-(2-에톡시에톡시)벤질)티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
   (14) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5-클로로-4-(4-메틸벤질)티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
   (15) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(4-(4-(부트-2-인일옥시)벤질)-5-클로로티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
   (16) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5-클로로-4-(4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)벤질)티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
   (17) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5-클로로-4-(4-에틸벤질)티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
   (18) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5-클로로-4-(4-프로필벤질)티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
   (19) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(4-(4-에톡시벤질)-5-메틸티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
   (20) (2R,3S,4S,5R,6R)-2-(하이드록시메틸)-6-(4-(4-메톡시벤질)-5-메틸티오펜-2-일)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
   (21) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(4-((5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)메틸)-5-메틸티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
   (22) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(4-(4-(알릴옥시)벤질)-5-메틸티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
   (23) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(4-(4-하이드록시벤질)-5-메틸티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
   (24) (2R,3S,4S,5R,6R)-2-(하이드록시메틸)-6-(4-메틸-5-(4-프로필벤질)티오펜-2-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
   (25) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5-(4-에틸벤질)-4-메틸티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
   (26) (2R,3S,4S,5R,6R)-2-(하이드록시메틸)-6-(4-메틸-5-(4-메틸벤질)티오펜-2-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
   (27) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5-(4-3급-부틸벤질)-4-메틸티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
   (28) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5-(4-클로로벤질)-4-메틸티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
   (29) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5-(4-플루오로벤질)-4-메틸티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
   (30) (2R,3S,4S,5R,6R)-2-(하이드록시메틸)-6-(5-(4-메톡시벤질)-4-메틸티오펜-2-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
   (31) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5-(4-에톡시벤질)-4-메틸티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
   (32) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(3-브로모-5-(4-에틸벤질)-4-메틸티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
   (33) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5-(4-에틸벤질)-3-메톡시-4-메틸티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올; 및
   (34) (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(5-(4-에틸벤질)-3,4-다이메틸티오펜-2-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올.
7. (a) 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키고, 이어서 환원시켜 하기 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계; 및
   (b) 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 II와 반응시키고, 이어서 탈보호시켜 제 1 항의 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계
   를 포함하는, 제 1 항의 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
   [화학식 II]
   

   

   
   [화학식 III]
   

   

   
   [화학식 IV]
   

   

   
   [화학식 V]
   

   

   
   상기 식에서,
   R'는 테트라메틸실란 또는 벤질이고;
   X는 할로겐이고;
   X'는 -C(=O)X'' 또는 -CH₂X''이고;
   X''는 하이드록시, 할로겐, 또는 C_{1 - 7}알콕시이고;
   고리 A 및 고리 B는 제 1 항에 정의된 의미를 갖는다.
8. (a) 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 II의 화합물과 반응시키고, 이어서 환원시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계; 및
   (b) 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 IV와 반응시키고, 이어서 탈보호시켜 제 1 항의 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계
   를 포함하는, 제 1 항의 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
   [화학식 II]
   

   

   
   [화학식 III]
   

   

   
   [화학식 IV]
   

   

   
   [화학식 VI]
   

   

   
   상기 식에서,
   R'는 테트라메틸실란 또는 벤질이고;
   X는 할로겐이고;
   X'는 -C(=O)X'' 또는 -CH₂X''이고;
   X''는 하이드록시, 할로겐, 또는 C_{1 - 7}알콕시이고;
   고리 A 및 고리 B는 제 1 항에 정의된 의미를 갖는다.
9. 활성 성분으로서의 제 1 항의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 카복실레이트 또는 아미노아세테이트인 프로드럭; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 당뇨병, 심혈관 질환 및 고혈압으로 이루어진 군에서 선택되는 대사 장애를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물.
   
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