JP2005132834A - キノリン誘導体 - Google Patents

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Naoto Kosakata
直人 小坂田
Takuya Takizawa
卓也 滝澤
Shinichi Uchida
真一 内田
Tetsuji Ono
哲司 大野
Yoshisuke Nakazato
宜資 中里
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Abstract

【課題】 アデノシンA2A受容体拮抗作用等を有するキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供する。
【解決手段】 式（Ｉ）
【化２６】
Figure 2005132834

（式中、R1およびR2は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表し、R3はシアノ、カルボキシ等を表すか、または-NR1R2と-R3が一緒になって、-NR1B-A-L-を形成し、R4は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基等を表し、R5は置換もしくは非置換の低級アルコキシを表す）で表されるキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩等を提供する。
【選択図】 なし

Description

本発明はアデノシンA2A受容体拮抗作用等を有するキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関する。
従来から、アデノシンは体内に広く分布し、中枢神経系、心筋、腎臓、肺、平滑筋等に対して多岐にわたる生理作用を示すことが知られている。またアデノシン受容体の研究も進み、これまでにA1、A2A、A2B、A3の計4種のサブタイプの存在が判明している［ファーマコロジカル・レビュー（Pharmacological Review）、第46巻、143頁（1994年）］。
アデノシンはA2A受容体を介して神経伝達物質の遊離抑制作用を示すことが知られている［ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（European Journal of Pharmacology）、第168巻、285頁（1989年）］。従って、アデノシンA2A受容体拮抗薬は、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、進行性核上性麻痺、AIDS脳症、伝播性海綿状脳症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、多系統萎縮症、脳虚血、注意欠陥多動性障害、睡眠障害、虚血性心疾患、間歇性跛行症、糖尿病、不安障害（パニック発作およびパニック障害、恐怖症、脅迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、身体障害または物質による不安等）、気分障害（うつ病、気分変調性障害、気分循環性障害等）等のアデノシンA2A受容体の機能に関与する疾患の予防および／または治療薬として期待される。
一方、PDE4阻害薬（特許文献１、２参照）、レチノイン酸代謝阻害剤の副作用抑制剤（特許文献３参照）、発光素子（特許文献４参照）、画像転写時のコントラスト改善剤（特許文献５参照）、海洋物付着汚染を抑制する塗装成分（特許文献６参照）、植物の殺菌剤（特許文献７、特許文献８参照）、カラー写真材料（特許文献９参照）、感光性組成物（特許文献１０参照）、SH3タンパクドメインリガンド（特許文献１１参照）、STAT6活性化阻害剤（特許文献１２参照）、神経変性疾患治療剤（特許文献１３参照）、糖尿病治療剤（特許文献１４参照）、抗腫瘍剤（特許文献１５参照）、バニロイド受容体（VR1）拮抗剤（特許文献１６参照）、化粧品用UVフィルター（特許文献１７参照）、電子発光デバイス（特許文献１８参照）等として有用なキノリン骨格を構造中に有する化合物が知られている。
米国特許第６０６９１５１号明細書 国際公開第９８／５７９３６号パンフレット 国際公開第９９／３２０９８号パンフレット 特開２０００−４８９５７号公報 米国特許第５５１４５０５号明細書 国際公開第９５／１１５９２号パンフレット 欧州特許第０５１５０４１号明細書 国際公開第２００４／３９７８３号パンフレット 特開平０４−１７８６４７号公報 特開平０４−０６９６６１号公報 国際公開第０３／１３５２３号パンフレット 国際公開第０２／８８１０７号パンフレット 国際公開第２００４／０７４６１号パンフレット 米国特許出願公開第２００４／０００９９７６号明細書 国際公開第０３／７４０４５号パンフレット 特開２００３−１９２６７３号公報 国際公開第０２／７２５８３号パンフレット 国際公開第９８／２８２９６号パンフレット
本発明の目的は、アデノシンA2A受容体拮抗作用等を有するキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供することにある。
本発明は、以下の（１）〜（３８）に関する。
（１）式（Ｉ）
Figure 2005132834
＜式中、
R1およびR2は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、-C(=Y)R6［式中、Yは酸素原子または硫黄原子を表し、R6は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基または-NR7R8（式中、R7およびR8は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す）を表す］または-SO2R9（式中、R9は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す）を表すか、R1とR2が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を形成し、
R3はシアノ、ホルミル、カルボキシまたは-C(=O)R10（式中、R10は前記R6と同義である）を表すか、または
-NR1R2と-R3が一緒になって、-NR1B-A-L-｛式中、R1Bは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、-C(=Y)R6（式中、YおよびR6はそれぞれ前記と同義である）または-SO2R9（式中、R9は前記と同義である）を表し、-A-L-は-C(=O)NR11-CR12R13-（式中、R11、R12およびR13は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す）、-C(=O)O-CR12R13-（式中、R12およびR13はそれぞれ前記と同義である）、-C(=O)NR11-C(=O)-（式中、R11は前記と同義である）、-C(=O)O-C(=O)-または-N=CR14-［式中、R14は水素原子、-NH2または-NHC(=O)R15（式中、R15は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す）を表す］を表す｝を形成し、
R4は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表し、
R5は置換もしくは非置換の低級アルコキシを表す＞で表されるキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２）式（ＩＡ）
Figure 2005132834
［式中、
R1AおよびR2Aは同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、-C(=Y)R6（式中、YおよびR6はそれぞれ前記と同義である）または-SO2R9（式中、R9は前記と同義である）を表すか、R1AとR2Aが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を形成し、
R3Aはシアノ、ホルミル、カルボキシまたは-C(=O)R10（式中、R10は前記と同義である）を表し、
R4およびR5はそれぞれ前記と同義である］で表されるキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（３）R1Aが水素原子である前記（２）記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（４）R2Aが-C(=O)R6（式中、R6は前記と同義である）である前記（２）または（３）記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（５）R2Aが-SO2R9（式中、R9は前記と同義である）である前記（２）または（３）記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（６）R3Aがシアノである前記（２）〜（５）のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（７）R4が置換もしくは非置換のアリールである前記（２）〜（６）のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（８）R4が置換もしくは非置換のフェニルである前記（２）〜（６）のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（９）R4が置換もしくは非置換の芳香族複素環基である前記（２）〜（６）のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１０）R4が置換もしくは非置換の脂環式複素環基である前記（２）〜（６）のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１１）R1AおよびR2Aが、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基である前記（２）記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１２）R1AおよびR2Aが水素原子である前記（２）記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１３）R1AおよびR2Aが、同一または異なって-C(=Y)R6（式中、YおよびR6はそれぞれ前記と同義である）である前記（２）記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１４）Yが酸素原子である前記（１３）記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１５）R1AおよびR2Aが、同一または異なって-SO2R9（式中、R9は前記と同義である）である前記（２）記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１６）R3Aがシアノである前記（１１）〜（１５）のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１７）R4が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基（ピラゾリルを除く）または置換もしくは非置換の脂環式複素環基である前記（１１）〜（１６）のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１８）R4が置換もしくは非置換のアリールである前記（１１）〜（１６）のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１９）R4が置換もしくは非置換のフェニルである前記（１１）〜（１６）のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２０）R4が置換もしくは非置換の芳香族複素環基である前記（１１）〜（１６）のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２１）R4が置換もしくは非置換の芳香族複素環基（ピラゾリルを除く）である前記（１１）〜（１６）のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２２）R4が置換もしくは非置換の脂環式複素環基である前記（１１）〜（１６）のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２３）式（ＩＢ）
Figure 2005132834
［式中、R1B、R4およびR5はそれぞれ前記と同義であり、-AB-LB-は-NR11-CR12R13-（式中、R11、R12およびR13はそれぞれ前記と同義である）、-O-CR12R13-（式中、R12およびR13はそれぞれ前記と同義である）、-NR11-C(=O)-（式中、R11は前記と同義である）または-O-C(=O)-を表す］で表されるキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２４）R12およびR13が同一または異なって水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルである前記（２３）記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２５）-AB-LB-が-NR11-C(=O)-（式中、R11は前記と同義である）または-O-C(=O)-である前記（２３）記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２６）R11が水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルである前記（２３）〜（２５）のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２７）R4が置換もしくは非置換のアリールである前記（２３）〜（２６）のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２８）R4が置換もしくは非置換のフェニルである前記（２３）〜（２６）のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２９）R4が置換もしくは非置換の芳香族複素環基である前記（２３）〜（２６）のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（３０）式（ＩＣ）
Figure 2005132834
（式中、R1B、R4、R5およびR14はそれぞれ前記と同義である）で表されるキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（３１）R14が水素原子または-NH2である前記（３０）記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（３２）R14が水素原子である前記（３０）記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（３３）R4が置換もしくは非置換のアリールである前記（３０）〜（３２）のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（３４）R4が置換もしくは非置換のフェニルである前記（３０）〜（３２）のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（３５）前記（１）〜（３４）のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（３６）前記（１）〜（３４）のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するアデノシンA2A受容体拮抗剤。
（３７）前記（１）〜（３４）のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するアデノシンA2A受容体の機能に関与する疾患の予防および／または治療剤。
（３８）前記（１）〜（３４）のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するパーキンソン病の予防および／または治療剤。
本発明により、アデノシンA2A受容体拮抗作用等を有するキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩が提供される。
以下、式（I）で表される化合物を化合物（I）という。他の式番号の化合物についても同様である。
式（I）、（IA）、（IB）および（IC）の各基の定義において、
低級アルキルおよび低級アルコキシの低級アルキル部分としては、例えば炭素数1〜10の直鎖状、分枝鎖状もしくは環状のアルキルまたはこれらの組み合わせからなるアルキルが挙げられ、より具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロブチル、ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ヘプチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチル、オクチル、シクロオクチル、デシル等が挙げられる。
アリールおよびアリールオキシのアリール部分としては、例えば炭素数6〜14のアリールが挙げられ、より具体的にはフェニル、ナフチル、インデニル、アントリル等が挙げられる。
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性芳香族複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等が挙げられ、より具体的にはピリジル、ピリドニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル等が挙げられる。
脂環式複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性脂環式複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性脂環式複素環基等が挙げられ、より具体的にはピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル、ホモピペリジノ、ホモピペリジル、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフラニル等が挙げられる。
隣接する窒素原子と一緒になって形成される芳香族複素環基としては、例えば少なくとも1個の窒素原子を含む5員または6員の単環性芳香族複素環基（該単環性芳香族複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも1個の窒素原子を含む縮環性芳香族複素環基（該縮環性芳香族複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）等が挙げられ、より具体的にはピロリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル等が挙げられる。
隣接する窒素原子と一緒になって形成される脂環式複素環基としては、例えば少なくとも1個の窒素原子を含む5員または6員の単環性脂環式複素環基（該単環性脂環式複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも1個の窒素原子を含む縮環性脂環式複素環基（該縮環性脂環式複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）等が挙げられ、より具体的にはピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル等が挙げられる。
置換低級アルキルおよび置換低級アルコキシにおける置換基（A）としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、メチレンジオキシ、カルバモイル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル（該置換低級アルカノイルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン等が挙げられる）、置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ等が挙げられる）、置換もしくは非置換のアラルキル（該置換アラルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ等が挙げられる）、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アロイル、芳香族複素環基、脂環式複素環基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、モノもしくはジ低級アルキルカルバモイル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルチオ等が挙げられる。
また、置換アリール、置換アリールオキシ、置換芳香族複素環基、置換脂環式複素環基、隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換芳香族複素環基および隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換脂環式複素環基における置換基（B）としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、上記置換基（A）で例示した置換基および置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、芳香族複素環基、脂環式複素環基等が挙げられる）等が挙げられる。
上記置換基（A）および置換基（B）の例示において、
低級アルキルおよび低級アルコキシの低級アルキル部分、アリールおよびアリールオキシのアリール部分、芳香族複素環基並びに脂環式複素環基はそれぞれ前記と同義である。
ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられる。
低級アルコキシカルボニル、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、モノもしくはジ低級アルキルカルバモイル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニルおよび低級アルキルチオの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。なお、ジ低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルカルバモイルにおける2つの低級アルキル部分は、それぞれ同一でも異なっていてもよい。
アラルキルおよびアラルキルオキシにおけるアルキレン部分は、前記低級アルキルの定義のうちの直鎖状または分枝鎖状の低級アルキルから水素原子を1つ除いたものと同義である。
低級アルケニルとしては、例えば炭素数3〜10の直鎖状、分枝鎖状もしくは環状のアルケニルまたはこれらの組み合わせからなるアルケニルが挙げられ、より具体的にはアリル、2-ブテニル、3-ブテニル、4-ペンテニル、2-(1-シクロヘキセニル)エチル、6-オクテニル、2,6-オクタジエニル、9-デセニル等が挙げられる。
低級アルキニルとしては、例えば炭素数3〜6の直鎖状または分枝鎖状のアルキニルが挙げられ、より具体的にはプロパルギル、3-ブチニル、3-ヘキシニル、4-メチル-2-ペンチニル等が挙げられる。
低級アルカノイルとしては、例えば炭素数1〜8の直鎖状または分枝鎖状のアルカノイルが挙げられ、より具体的にはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル等が挙げられる。
アラルキル、アラルキルオキシおよびアロイルのアリール部分は、前記アリールと同義である。
化合物（I）の薬理学的に許容される塩としては、例えば薬理学的に許容される金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩、酸付加塩等が挙げられる。薬理学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等が挙げられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩が挙げられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジン等の付加塩が挙げられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン等のアミノ酸の付加塩が挙げられ、薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
本発明の化合物（I）の中には種々の立体異性体、位置異性体、互変異性体等が存在し得るものがあるが、本発明はこれらの可能な全ての異性体およびそれらの混合物を包含し、その混合比についても任意の比率でよい。
アデノシンA2A受容体の機能に関与する疾患としては、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、進行性核上性麻痺、AIDS脳症、伝播性海綿状脳症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、多系統萎縮症、脳虚血、注意欠陥多動性障害、睡眠障害、虚血性心疾患、間歇性跛行症、糖尿病、不安障害（パニック発作およびパニック障害、恐怖症、脅迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、身体障害または物質による不安等）、気分障害（うつ病、気分変調性障害、気分循環性障害等）等が挙げられる。
次に化合物（I）の製造法について説明する。
なお、以下に示した製造法において、定義した基が実施方法の条件下で変化するか、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば、官能基の保護、脱保護［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス 第三版（Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition）、グリーン（T. W. Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley ＆ Sons, Inc.）、（1999年）等参照］等の手段に付すことにより容易に製造を実施することができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。
製造法
化合物（I）は以下の製造法に記載の反応工程に従って合成することができる。なお、以下の製造法および表におけるMeおよびEtは、それぞれメチルおよびエチルを表す。
製造法１
化合物（I）のうち、R1が水素原子であり、R2が-C(=O)R6a（式中、R6aは前記R6の定義のうち置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す）である化合物IA-A、およびR1およびR2が水素原子である化合物IA-Bは次の反応工程に従い製造することができる。
Figure 2005132834
［式中、R3、R3A、R4、R5およびR6aはそれぞれ前記と同義であり、X1は塩素原子、ヒドロキシまたは-O2CR6a（式中、R6aは前記と同義である）を表し、Mはトリブチルスタニルまたは-B(OH)2を表す］
工程１
化合物a-2は、化合物a-1をプロトン性溶媒、アルコール等の溶媒中またはそれらの混合溶媒中、2〜100当量の還元剤と、または1〜10気圧の水素ガス雰囲気下、化合物a-1の重量に対して0.05〜10倍量のパラジウム炭素と、0 ℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間から24時間反応させることで得ることができる。還元剤としては、例えば還元鉄、塩化スズ、ヨウ化サマリウム、次亜硫酸ナトリウム等が挙げられる。プロトン性溶媒としては、例えば酢酸、塩酸、硫酸等が挙げられ、アルコールとしては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等が挙げられる。原料である化合物a-1は市販品として、または3-ヒドロキシ-2-ニトロベンズアルデヒド［ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）、17巻、1086頁（1974年）参照］より、公知のヒドロキシのアルキル化法［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス 第三版（Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition）グリーン（T.W. Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.）、249頁（1999年）等参照］もしくはそれに準じた方法により得ることができる。
工程２
化合物a-4は、化合物a-2とそれに対して1〜5当量の市販の化合物a-3とを、0.01〜5当量の塩基の存在下または非存在下で溶媒中、0 ℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間から24時間反応させることで得ることができる［クネーベナーゲル（Knoevenagel）反応：例えば、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（Journal of the American Chemical Society）、63巻、3452頁（1941年）等参照］。塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピペリジン、ピペリジン、ピペラジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（以下、DBU）、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、なかでもピペリジンが好ましい。溶媒としては、例えばアセトニトリル、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド（以下、DMF）、N,N-ジメチルアセトアミド（以下、DMA）、ジメチルスルホキシド（以下、DMSO）、ジオキサン、テトラヒドロフラン（以下、THF）、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、N,N-ジメチルイミダゾリジノン、N-メチルピロリドン、スルホラン等が挙げられ、なかでもエタノールが好ましい。
なお、化合物a-4は後に示す通り、化合物a-1から工程８および工程９を経ることによっても得ることができ、またWO97/44036記載のスクロープ（Skraup）反応またはそれに準じた方法等により合成することもできる。
工程３
化合物a-6は、化合物a-4とそれに対して1〜20当量の化合物a-5とを溶媒中、0 ℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間から24時間反応させることで得ることができる。また、化合物a-5のX1が塩素原子の場合には1〜20当量の塩基を加えることが好ましい。一方、化合物a-5のX1がヒドロキシの場合には、有機合成化学で通常用いられる縮合剤を1〜20当量加えることが好ましい。縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（以下、DCC）、ジイソプロピルカルボジイミド、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド（以下、EDC）およびその塩酸塩、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（以下、BOP）、ジフェニルホスホリルアジド（以下、DPPA）等が挙げられ、これらを単独で、または1〜20当量の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物と共存させて用いることができ、なかでもEDCの塩酸塩が好ましい。溶媒としては、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジメトキシエタン、DMF、DMA、DMSO、ジオキサン、THF、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、N,N-ジメチルイミダゾリジノン、N-メチルピロリドン、スルホラン等が挙げられ、なかでもDMFが好ましい。なお、化合物a-5のX1が-O2CR6aである場合には、溶媒としてピリジンを用いるのが好ましい。
工程４
化合物a-7は、化合物a-6とそれに対して1〜5当量のN-ブロモこはく酸イミドとを溶媒中、0 ℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間から24時間反応させることで得ることができる。N-ブロモこはく酸イミドの代わりに、例えばピロリドントリブロミド、臭素、臭化第一銅、ピリジニウムトリブロミド等の試薬を用い、それぞれの試薬に適した溶媒を用いて実施することも出来る。溶媒としては、例えばアセトニトリル、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジメトキシエタン、DMF、DMA、DMSO、ジオキサン、THF、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、N,N-ジメチルイミダゾリジノン、N-メチルピロリドン、スルホラン等が挙げられ、なかでもDMFが好ましい。
工程５
化合物IA-Aは、化合物a-7とそれに対して1〜10当量の市販品としてまたは公知の方法［例えば、新実験化学講座、12巻、日本化学会（1976年）等参照］もしくはそれに準じた方法により得ることができる化合物a-8とを、0.1〜10当量の塩基、0.001〜1当量のパラジウム触媒を用いて溶媒中、室温から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間から24時間反応させることで得ることができる。塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピペリジン、ピペリジン、ピペラジン、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム、DBU、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、なかでも炭酸ナトリウムが好ましい。なお化合物a-8のMがトリブチルスタニルである場合には塩基を添加しなくてもよい。パラジウム触媒としては、パラジウム源として例えば酢酸パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムおよびそのクロロホルム付加物等が挙げられ、配位子としては、例えばトリフェニルホスフィン、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、o-トリルホスフィン、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン、ジ-tert-ブチルジフェニルホスフィン、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、トリ-tert-ブチルホスフィン等が挙げられ、これらをパラジウム源に対して1〜10当量用いるのが好ましい。なお、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノフェロセン)ジクロロパラジウム・ジクロロメタン1：1付加物、ラジウム(I)トリ-tert-ブチルホスフィンブロミドダイマー、ビス（トリ-tert-ブチルホスフィン）パラジウム等の、反応を行うのに適切な配位子が予めパラジウムに配位した市販試薬を用いることもできる。溶媒としては、例えばアセトニトリル、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジメトキシエタン、DMF、DMA、DMSO、ジオキサン、THF、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、N,N-ジメチルイミダゾリジノン、N-メチルピロリドン、スルホラン等が挙げられ、これらのなかから選ばれる1種の溶媒と水との100対1から1対100までの間の適切な比率の混合液を用いることもでき、なかでも水とジオキサンの混合液（水／ジオキサン＝1／2）が好ましい。
工程６
化合物a-9は、化合物a-7をそれに対して1〜20当量の塩基と、溶媒と水の混合液中、室温から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分から24時間反応させることで得ることができる。塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピペリジン、ピペリジン、ピペラジン、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム、DBU、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、なかでも炭酸ナトリウムが好ましい。溶媒としては、例えばアセトニトリル、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジメトキシエタン、DMF、DMA、DMSO、ジオキサン、THF、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、N,N-ジメチルイミダゾリジノン、N-メチルピロリドン、スルホラン等が挙げられ、これらのなかから選ばれる1種の溶媒と水との100対1から1対100までの間の適切な比率の混合液を用いることもでき、なかでも水とジオキサンの混合液（水／ジオキサン＝1／2）が好ましい。
工程７
化合物IA-Bは、化合物a-7の代わりに化合物a-9を用いて、製造法１の工程５に記載の方法またはそれに準じた方法により得ることができる。
工程８
化合物a-10は、化合物a-2の代わりに化合物a-1を用いて、製造法１の工程２に記載の方法またはそれに準じた方法により得ることができる。
工程９
化合物a-4は、化合物a-1の代わりに、製造法１の工程８で得られる化合物a-10を用いて、製造法１の工程１に記載の方法またはそれに準じた方法により得ることができる。
製造法２
前記の化合物IA-Aおよび化合物IA-Bは、次の反応工程に従い製造することもできる。
Figure 2005132834
（式中、R3、R3A、R4、R5およびR6aはそれぞれ前記と同義であり、X2は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシを表す）
工程１
化合物a-11は、製造法１の工程４の方法で得られる化合物a-7と、それに対して1〜10当量の市販のビス(ピナコレート)ジボランとを、0.1〜10当量の塩基、0.001〜1当量のパラジウム触媒を用いて溶媒中、室温から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間から24時間反応させることで得ることができる。塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピペリジン、ピペリジン、ピペラジン、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム、DBU、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、なかでも酢酸カリウムが好ましい。パラジウム触媒としては、パラジウム源として例えば酢酸パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムおよびそのクロロホルム付加物等が挙げられ、配位子としては、例えばトリフェニルホスフィン、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、o-トリルホスフィン、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン、ジ-tert-ブチルジフェニルホスフィン、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル等が挙げられ、これらをパラジウム源に対して1〜10当量用いるのが好ましい。なお、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノフェロセン)ジクロロパラジウム・ジクロロメタン1：1付加物等の、反応を行うのに適切な配位子が予めパラジウムに配位した市販試薬を用いることもでき、なかでも1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノフェロセン)ジクロロパラジウム・ジクロロメタン1：1付加物が好ましい。溶媒としては、例えばアセトニトリル、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジメトキシエタン、DMF、DMA、DMSO、ジオキサン、THF、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、N,N-ジメチルイミダゾリジノン、N-メチルピロリドン、スルホラン等が挙げられ、これらのなかから選ばれる1種の溶媒と水との100対1から1対100までの間の適切な比率の混合液を用いることもでき、なかでもジオキサンが好ましい。
工程２
化合物IA-Aは、化合物a-11と、それに対して1〜10当量の市販のまたは公知の方法［例えば、新実験化学講座、14巻、日本化学会（1978年）等参照］もしくはそれに準じた方法により得ることができる化合物a-12とを、0.1〜10当量の塩基、0.001〜1当量のパラジウム触媒を用いて溶媒中、室温から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間から24時間反応させることでも得ることができる。塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピペリジン、ピペリジン、ピペラジン、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム、DBU、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、なかでも酢酸カリウムが好ましい。パラジウム触媒としては、パラジウム源として例えば酢酸パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムおよびそのクロロホルム付加物等が挙げられ、配位子としては例えばトリフェニルホスフィン、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、o-トリルホスフィン、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン、ジ-tert-ブチルジフェニルホスフィン、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル等が挙げられ、これらをパラジウムに対して1〜10当量用いるのが好ましい。なお、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノフェロセン)ジクロロパラジウム・ジクロロメタン1：1付加物等の、反応を行うのに適切な配位子が予めパラジウムに配位した市販試薬を用いることもでき、なかでもテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムが好ましい。溶媒としては、例えばアセトニトリル、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジメトキシエタン、DMF、DMA、DMSO、ジオキサン、THF、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、N,N-ジメチルイミダゾリジノン、N-メチルピロリドン、スルホラン等が挙げられ、これらのなかから選ばれる1種の溶媒と水との100対1から1対100までの間の適切な比率の混合液を用いることもでき、なかでも水とジオキサンの混合液（水／ジオキサン＝1／2）が好ましい。
工程３
化合物a-13は、化合物a-7の代わりに、製造法１の工程６で得られる化合物a-9を用いて、製造法２の工程１に記載の方法またはそれに準じた方法により得ることができる。
工程４
化合物IA-Bは、化合物a-11の代わりに化合物a-13を用いて、製造法２の工程２に記載の方法またはそれに準じた方法により得ることができる。
製造法３
化合物（I）のうち、R1が水素原子であり、R2が置換もしくは非置換の低級アルキルまたは-SO2R9（式中、R9は前記と同義である）である化合物IA-CおよびR1が置換もしくは非置換の低級アルキルであり、R2が置換もしくは非置換の低級アルキルまたは-SO2R9（式中、R9は前記と同義である）である化合物IA-Dは次の反応工程に従い製造することができる。
Figure 2005132834
（式中、R1aは前記R1の定義のうち置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、R2aは前記R2の定義のうち置換もしくは非置換の低級アルキルまたは-SO2R9（式中、R9は前記と同義である）を表し、R3、R4およびR5はそれぞれ前記と同義であり、X3は有機合成化学で通常用いられる脱離基、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等を表す）
化合物IA-Cおよび化合物IA-Dは、それぞれ化合物IA-BまたはIA-Cに対して、化合物a-14または化合物a-15を公知の反応条件下［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Comprehensive Organic Transformations）、ラロック（R. C. Larock）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.）、397頁（1989年）に記載の反応条件またはその中の引用文献に記載の反応条件］またはそれらに準じた条件下で反応させることにより得ることができる。化合物I-Bは、例えば前記の製造法１、２等により得ることができ、化合物a-14および化合物a-15は、市販品としてまたは公知の方法［例えば、新実験化学講座、14巻、日本化学会（1978年）等参照］もしくはそれに準じた方法により得られる対応するアルコールから、公知の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Comprehensive Organic Transformations）、ラロック（R. C. Larock）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.）、353頁（1989年）等参照］またはそれに準じた方法等により得ることができる。
製造法４
化合物（I）のうち、R1およびR2が同一または異なって置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基であるか、またはR1とR2が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を形成する化合物IA-Eは次の反応工程に従い製造することができる。
Figure 2005132834
（式中、R1bおよびR2bは、R1およびR2の定義のうち同一または異なって、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表すか、R1bとR2bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を形成し、R3、R3A、R4およびR5はそれぞれ前記と同義である）
化合物IA-Eは、化合物a-16と化合物a-17とを公知の反応条件下［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Comprehensive Organic Transformations）、ラロック（R. C. Larock）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc. ）、397頁（1989年）等に記載の反応条件またはその中の引用文献に記載の反応条件］またはそれに準じた反応条件下で反応させることにより得ることができる。
化合物a-17は、市販品としてまたは公知の方法［例えば、新実験化学講座、14巻、日本化学会（1978年）等参照］もしくはそれに準じた方法等により得ることができ、化合物a-16は次の反応工程に従い得ることができる。
Figure 2005132834
（式中、R3A、R4およびR5はそれぞれ前記と同義である）
化合物a-16は、化合物a-19から公知の方法［例えば、ヘテロサイクルズ（Heterocycles）、48巻、2379頁（1998年）等参照］またはそれに準じた方法等により得ることができ、化合物a-19は、化合物a-18を製造法１の工程４、続いて製造法１の工程５に記載の方法またはそれに準じた方法により得ることができる。化合物a-18は、公知の方法［例えば、ヘテロサイクルズ（Heterocycles）36巻、1387頁（1993年）等参照］またはそれに準じた方法等により得ることができる。
化合物（I）のうち、R2が-C(=Y)R6（式中、YおよびR6はそれぞれ前記と同義である）であり、R1が置換もしくは非置換の低級アルキル、-C(=Y)R6（式中、R6およびYはそれぞれ前記と同義である）または-SO2R9（式中、R9は前記と同義である）である化合物IA-FおよびIA-Gは以下の製造法５〜７により得ることができる。
Figure 2005132834
［式中、R3、R4、R5、R6、YおよびX3はそれぞれ前記と同義であり、Yが酸素原子のとき、X4は塩素原子またはヒドロキシを表し、Yが硫黄原子のとき、X4はメトキシを表し、R1cは前記R1の定義のうち、置換もしくは非置換の低級アルキル、-C(=Y)R6（式中、R6およびYはそれぞれ前記と同義である）または-SO2R9（式中、R9は前記と同義である）を表す］
製造法５
化合物a-20のYが酸素原子であり、X4が塩素原子の場合は、化合物IA-FおよびIA-Gは次の反応工程に従い製造することができる。
工程１
化合物IA-Fは、化合物IA-Bを溶媒中、1〜50当量の化合物a-20と、1〜100当量の塩基存在下、0 ℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間から24時間反応させることで得ることができる。原料である化合物IA-Bは、例えば前記の製造法１、２等により得ることができ、化合物a-20は市販品としてまたは公知の方法［例えば、新実験化学講座、14巻、日本化学会（1978年）等参照］もしくはそれに準じた方法により得られる対応するカルボン酸から、公知の方法［例えば、第4版実験化学講座、22巻、日本化学会、115頁（1992年）；テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters）、37巻、3223頁（1996年）；ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Journal of Organic Chemistry）、30巻、1282頁（1965年）等参照］もしくはそれに準じた方法により得ることができる。塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピペリジン、ピペリジン、ピペラジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、DBU、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、なかでもトリエチルアミンが好ましい。溶媒としては、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジメトキシエタン、DMF、DMA、DMSO、ジオキサン、THF、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、N,N-ジメチルイミダゾリジノン、N-メチルピロリドン、スルホラン等が挙げられ、なかでもDMFが好ましい。
工程２
化合物IA-Gは、化合物IA-Fと化合物a-14とを用いて、製造法３に記載の方法またはそれに準じた方法により得るか、または化合物IA-Fを用いて、製造法５の工程１、製造法６の工程１もしくは製造法７の工程１に記載の方法またはそれらに準じた方法により得ることができる。
製造法６
化合物a-20のYが酸素原子であり、X4がヒドロキシの場合は、化合物IA-FおよびIA-Gは次の反応工程に従い製造することができる。
工程１
化合物IA-Fは、化合物IA-Bを溶媒中、1〜50当量の化合物a-20と、1〜50当量の縮合剤存在下、0 ℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間から24時間反応させることで得ることができる。また必要に応じてヒドロキシベンゾトリアゾールを1〜50当量加えてもよい。化合物a-20は市販品として、または公知の方法［例えば、新実験化学講座、14巻、日本化学会（1978年）等参照］もしくはそれに準じた方法により得ることができる。縮合剤としては、例えばDCC、ジイソプロピルカルボジイミド、EDCおよびその塩酸塩、BOP、DPPA等が挙げられる。溶媒としては、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジメトキシエタン、DMF、DMA、DMSO、ジオキサン、THF、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、N,N-ジメチルイミダゾリジノン、N-メチルピロリドン、スルホラン等が挙げられ、なかでもDMFが好ましい。
工程２
化合物IA-Gは、化合物IA-Fと化合物a-14とを用いて、製造法３に記載の方法またはそれに準じた方法により得るか、または化合物IA-Fを用いて、製造法３の工程１、製造法６の工程１もしくは製造法７の工程１に記載の方法またはそれらに準じた方法により得ることができる。
製造法７
化合物a-20のYが硫黄原子であり、X4がメトキシの場合は、化合物IA-FおよびIA-Gは次の反応工程に従い製造することができる。
工程１
化合物IA-Fは、化合物IA-Bを溶媒中、1〜50当量の化合物a-20と、1〜50当量の塩基存在下、0 ℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で5分間から24時間反応させることで得ることができる。塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピペリジン、ピペリジン、ピペラジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、DBU、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、なかでも炭酸ナトリウムが好ましい。溶媒としては、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジメトキシエタン、DMF、DMA、DMSO、ジオキサン、THF、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、N,N-ジメチルイミダゾリジノン、N-メチルピロリドン、スルホラン等が挙げられ、なかでもDMFが好ましい。
工程２
化合物IA-Gは、化合物IA-Fと化合物a-14とを用いて、製造法３に記載の方法またはそれに準じた方法により得るか、または化合物IA-Fを製造法５の工程１、製造法５の工程１もしくは製造法７の工程１に記載の方法またはそれらに準じた方法により得ることができる。
製造法８
化合物（I）のうち、R1が-C(=Y)NR7R8（式中、R7、R8およびYは前記と同義である）である化合物IA-Hは、次の反応工程に従い製造することができる。
Figure 2005132834
（式中、R3、R4、R5、R7、R8およびYは、それぞれ前記と同義である）
化合物IA-Hは、化合物IA-Bを、縮合剤の存在下、化合物a-21と、公知の反応条件下［例えば、新実験化学講座、14巻、日本化学会、139頁（1978年）；ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（Journal of the American Chemical Society）、72巻、 3710頁（1950年）；シンレット（Synlett）、6巻、810頁（1999年）；テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters）、35巻、 4055頁（1994年）等参照］またはそれに準じた条件下で反応させることにより得ることができる。縮合剤としては、例えばホスゲン、カルボニルジイミダゾール、チオホスゲン、4-ニトロフェニルクロロホルメート等が挙げられる。
製造法９
化合物（I）のうち、化合物IA-Hは次の反応工程に従い製造することもできる。
Figure 2005132834
（式中、R3、R4、R5、R7、R8、X3およびYは、それぞれ前記と同義である）
化合物IA-Iは、化合物IA-Bとそれに対して1〜10当量の化合物a-22とを、化合物IA-Bに対して１〜100当量もしくは溶媒量の塩基存在下または非存在下で、溶媒中または無溶媒で、0 ℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間から24時間反応させることで得ることができる。塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピペリジン、ピペリジン、ピペラジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、DBU、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、なかでもピリジンが好ましい。溶媒としては、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジメトキシエタン、DMF、DMA、DMSO、ジオキサン、THF、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、N,N-ジメチルイミダゾリジノン、N-メチルピロリドン、スルホラン等が挙げられる。化合物a-22は市販品として、または公知の方法［例えば、第4版実験化学講座、20巻、日本化学会、473頁、483頁（1992年）等参照］もしくはそれに準じた方法により得ることができる。
化合物IA-Hは、化合物a-23と、化合物IA-Bの代わりに化合物IA-Iとを用いて、製造法３の工程１に記載の方法またはそれに準じた方法により得ることができる。
製造法１０
化合物（I）のうち、R3がホルミル、カルボキシまたは-COR10a［式中、R10aはR10の定義のうち置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは-NR7R8（式中、R7およびR8は、それぞれ前記と同義である）を表す］である化合物IA-M、化合物IA-Kおよび化合物IA-Lは次の反応工程に従い製造することができる。
Figure 2005132834
（式中、R4、R5およびR10aはそれぞれ前記と同義である）
工程１
化合物IA-Kは、前記化合物IA-Bのうち、R3がシアノである化合物IA-Jを公知の加水分解の条件［例えば、新実験化学講座、14巻、日本化学会、921頁（1978年）等参照］またはそれに準じた条件に付すことにより得ることができる。
工程２
化合物IA-Lおよび化合物IA-Mは、化合物IA-Kを用いて有機合成化学で通常用いられるカルボキシの還元反応、カルボキシの還元反応に続く酸化反応、カルボキシのエステル化反応、アミド化反応の条件［例えば、新実験化学講座、14巻、日本化学会、661頁、636頁、1000頁、1134頁（1978年）等参照］またはそれに準じた条件に付すことにより得ることができる。
製造法１１
化合物（I）のうち、R1およびR2が水素原子であり、R4がR4の定義のうち窒素原子でキノリン骨格に結合する置換もしくは非置換の脂環式複素環基であるIA-N、およびR1が水素原子であり、R2が置換もしくは非置換の低級アルキルであり、R4がR4の定義のうち窒素原子でキノリン骨格に結合する置換もしくは非置換の脂環式複素環基であるIA-Oは次の反応工程に従い製造することができる。
Figure 2005132834
［式中、R2cはR2の定義のうち置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、R3、R3A、R5およびX3はそれぞれ前記と同義であり、化合物a-24は置換もしくは非置換の脂環式複素環（該脂環式複素環は、前記脂環式複素環基のうち少なくともひとつの窒素原子を有する脂環式複素環基の該窒素原子に水素原子を1つ加えたものと同義であり、該置換脂環式複素環における置換基は前記置換脂環式複素環基における置換基と同義である）を表し、化合物a-24に由来する化合物IA-Nおよび化合物IA-Oの5位に結合する脂環式複素環基は前記脂環式複素環基のうち少なくともひとつの窒素原子を有する脂環式複素環基と同義である］
工程１
化合物IA-Nは、製造法1の工程6で得られる化合物a-9とそれに対して1〜10当量の化合物a-24とを、0.1〜10当量の塩基、0.001〜1当量のパラジウム触媒を用いて溶媒中、室温から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間から24時間反応させることで得ることができる。塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピペリジン、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム、DBU、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウム-tert-ブトキシド、カリウム-tert-ブトキシド等が挙げられ、なかでもナトリウム-tert-ブトキシドが好ましい。パラジウム触媒としては、パラジウム源として例えば酢酸パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムおよびそのクロロホルム付加物等が挙げられ、配位子としては、例えばトリフェニルホスフィン、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、o-トリルホスフィン、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン、ジ-tert-ブチルジフェニルホスフィン、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、トリ-tert-ブチルホスフィン等が挙げられ、これらをパラジウム源に対して1〜10当量用いるのが好ましい。なお、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノフェロセン)ジクロロパラジウム・ジクロロメタン1：1付加物、パラジウム（I）トリ-tert-ブチルホスフィンブロミドダイマー、ビス（トリ-tert-ブチルホスフィン）パラジウム等の、反応を行うのに適切な配位子が予めパラジウムに配位した市販試薬を用いることもできる。溶媒としては、例えばアセトニトリル、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジメトキシエタン、DMF、DMA、DMSO、ジオキサン、THF、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、N,N-ジメチルイミダゾリジノン、N-メチルピロリドン、スルホラン等が挙げられ、これらのなかから選ばれる1種の溶媒と水との100対1から1対100までの間の適切な比率の混合液を用いることもでき、なかでもTHFが好ましい。
また、化合物IA-Nは、製造法１の工程６で得られる化合物a-9と化合物a-24とを、公知の反応条件下［例えば、アカウンツ・オブ・ケミカル・リサーチ（Accounts of Chemical Research）、31巻、 805頁（1998年）等参照］またはそれに準じた反応条件下反応させることにより得ることができる。化合物a-24は、市販品としてまたは公知の方法［例えば、新実験化学講座、14巻、日本化学会（1978年）等参照］もしくはそれに準じた方法により得られるものを用いることができる。
工程２
化合物IA-Oは、化合物a-25と、化合物IA-Bの代わりに化合物IA-Nとを用いて、製造法３の工程１に記載の方法またはそれに準じた方法により得ることができる。化合物a-25は、市販品としてまたは公知の方法［例えば、新実験化学講座、14巻、日本化学会（1978年）等参照］もしくはそれに準じた方法により得られるものを用いることができる。
製造法１２
化合物（I）のうち、R1が水素原子であり、R2が-C(=O)R6a（式中、R6aは前記と同義である）であり、R4が窒素原子でキノリン骨格に結合する置換もしくは非置換の脂環式複素環基である化合物IA-P、およびR1およびR2が水素原子であり、R4が窒素原子でキノリン骨格に結合する置換もしくは非置換の脂環式複素環基である化合物IA-Nは次の反応工程に従い製造することもできる。
Figure 2005132834
（式中、R3、R5およびR6aはそれぞれ前記と同義であり、化合物a-24は前記と同義の脂環式複素環であり、化合物a-24に由来する化合物IA-Nおよび化合物IA-Pの5位に結合する脂環式複素環基は前記脂環式複素環基と同義である）
工程１
化合物IA-Pは、化合物a-9の代わりに製造法１の工程４で得られる化合物a-7を用いて、製造法１１の工程１に記載の方法またはそれに準じた方法により得ることができる。
工程２
化合物IA-Nは、化合物a-7の代わりに化合物IA-Pを用いて、製造法１の工程６に記載の方法またはそれに準じた方法により得ることができる。
製造法１３
化合物（I）のうち、-NR1R2と-R3が一緒になって-NH-C(=O)O-CH2-を形成する化合物IB-Aは次の反応工程に従い製造することができる。
Figure 2005132834
（式中、R4およびR5はそれぞれ前記と同義である）
工程１
化合物a-9bは、化合物IA-Jの代わりに、前記化合物a-9のうち、R3がシアノである化合物a-9aを製造法１０の工程１と同様の条件に付すことにより得ることができる。
工程２
化合物a-26は、化合物a-9bを有機合成化学で通常用いられるカルボキシの還元反応、もしくはカルボキシのエステル化反応およびそれに続く還元反応の条件［例えば、新実験化学講座、14巻、日本化学会、474頁、477頁、661頁、636頁、1000頁（1978年）等参照］またはそれらに準じた条件に付すことにより得ることができる。
工程３
化合物a-27は、化合物a-26とそれに対して1〜10当量のカルボニル源となる縮合剤とを、化合物a-26に対して1〜100当量もしくは溶媒量の塩基存在下または非存在下で、溶媒中または無溶媒で、0 ℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間から24時間反応させることで得ることができる。縮合剤としては、例えば炭酸 ジ-2-ピリジル、カルボニルジイミダゾール（CDI）、メチルクロロホルメート、エチルクロロホルメート、フェニルクロロホルメート、ホスゲン、トリホスゲン等が挙げられる。塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピペリジン、ピペリジン、ピペラジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、DBU、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。溶媒としては、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジメトキシエタン、DMF、DMA、DMSO、ジオキサン、THF、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、N,N-ジメチルイミダゾリジノン、N-メチルピロリドン、スルホラン等が挙げられる。
工程４
化合物IB-Aは、化合物a-27を用いて製造法１の工程５もしくは製造法２の工程１および工程２に記載の方法またはそれらに準じた方法により得ることができる。
製造法１４
化合物（I）のうち、-NR1R2と-R3が一緒になって-NH-C(=O)NR11-CH2-（式中、R11は前記と同義である）を形成する化合物IB-Bは次の反応工程に従い製造することができる。
Figure 2005132834
（式中、R4、R5、R10aおよびR11はそれぞれ前記と同義である）
工程１
化合物a-28は、製造法１０の工程２で得られる化合物IA-Lを用いて、製造法１３の工程２に記載の方法またはそれに準じた方法により得ることができる。
工程２
化合物a-29は、化合物a-28を有機合成化学で通常用いられるアルコールのハロゲン置換反応およびそれに続くアミンの求核置換反応の条件［例えば、新実験化学講座、14巻、日本化学会、361頁、1342頁（1978年）等参照］、またはアルコールの酸化反応およびそれに続くカルボニル基とアミンの還元的アミノ化反応の条件［例えば、新実験化学講座、14巻、日本化学会、636頁、1380頁（1978年）等参照］と同様の条件に付すことにより得ることができる。
工程３
化合物IB-Bは、化合物a-29を用いて、製造法１３の工程３に記載の方法またはそれに準じた方法により得ることができる。
製造法１５
化合物（I）のうち、-NR1R2と-R3が一緒になって-NH-C(=O)O-CR12R13-（式中、R12およびR13はそれぞれ前記と同義である）を形成する化合物IB-Cは次の反応工程に従い製造することができる。
Figure 2005132834
（式中、R4、R5、R12およびR13はそれぞれ前記と同義であり、X5は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す）
工程１
化合物a-9cは、前記化合物a-9のうち、R3がシアノである化合物a-9aとそれに対して1〜20当量の有機リチウム試薬（化合物a-31a）またはグリニヤール試薬（化合物a-30a）とを、溶媒中または無溶媒で、-90 ℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で5分間〜24時間反応させることで得ることができる。溶媒としては、例えばジメトキシエタン、ジオキサン、THF、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられる。有機リチウム試薬およびグリニヤール試薬は市販品としてまたは公知の方法［例えば、新実験化学講座、12巻、日本化学会、43頁、62頁（1976年）等参照］もしくはそれに準じた方法により得ることができる。
工程２
化合物a-32は、化合物a-9cと有機リチウム試薬（化合物a-31b）またはグリニヤール試薬（化合物a-30b）とを用いて、製造法１５の工程１に記載の方法またはそれに準じた方法により得ることができる。
工程３
化合物a-33は、化合物a-26の代わりに化合物a-32を用いて、製造法１３の工程３に記載の方法またはそれに準じた方法により得ることができる。
工程４
化合物IB-Cは、化合物a-33を用いて、製造法１の工程５、または製造法２の工程１および工程２と同様の条件に記載の方法またはそれに準じた方法により得ることができる。
製造法１６
化合物（I）のうち、-NR1R2と-R3が一緒になって-NH-C(=O)NR11-C(=O)-（式中、R11は前記と同義である）を形成する化合物IB-Dは次の反応工程に従い製造することができる。
Figure 2005132834
［式中、R4、R5およびR11はそれぞれ前記と同義であり、R16はシアノ、-C(=O)R16a（式中、R16aは置換もしくは非置換の低級アルコキシまたは置換もしくは非置換のアリールオキシを表し、該低級アルコキシおよびアリールオキシはそれぞれ前記と同義であり、該置換低級アルコキシおよび置換アリールオキシにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ等が挙げられ、該ハロゲンおよび低級アルコキシはそれぞれ前記と同義である）を表す］
工程１
化合物IB-Dは、化合物a-34と化合物a-35とを、製造法９と同様の条件に付した後に、化合物a-34に対して1〜100当量の塩基および0.001〜10当量の相関移動触媒存在下または非存在下で、溶媒中または無溶媒で、0 ℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間から24時間処理することで得ることができる。塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピペリジン、ピペリジン、ピペラジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、DBU、ジイソプロピルエチルアミンおよびこれらの水溶液等が挙げられ、なかでもピリジンが好ましい。溶媒としては、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジメトキシエタン、DMF、DMA、DMSO、ジオキサン、THF、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、N,N-ジメチルイミダゾリジノン、N-メチルピロリドン、スルホラン等が挙げられ、これらのなかから選ばれる1種の溶媒と水との100対1から1対100までの間の適切な比率の混合液を用いることもできる。化合物a-34は製造法１０に記載の方法またはそれに準じた方法により得ることができる。
製造法１７
化合物（I）のうち、-NR1R2と-R3が一緒になって-NH-C(=O)O-C(=O)-を形成する化合物IB-Eは次の反応工程に従い製造することができる。
Figure 2005132834
（式中、R4およびR5はそれぞれ前記と同義である）
工程１
化合物IB-Eは、化合物IA-Kとそれに対して1〜10当量のカルボニル源となる縮合剤とを、化合物IA-Kに対して1〜100当量もしくは溶媒量の塩基または酸存在下または非存在下で、溶媒中または無溶媒で、0 ℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間から24時間反応させることで得ることができる。縮合剤としては、例えば炭酸 ジ-2-ピリジル、CDI、メチルクロロホルメート、エチルクロロホルメート、フェニルクロロホルメート、ホスゲン、トリホスゲン等が挙げられる。塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピペリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、DBU、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。酸としては、例えば塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、溶媒としては、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジメトキシエタン、DMF、DMA、DMSO、ジオキサン、THF、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、N,N-ジメチルイミダゾリジノン、N-メチルピロリドン、スルホラン等が挙げられる。
製造法１８
化合物（I）のうち、-NR1R2と-R3が一緒になって-NH-N=C(NH2)-を形成する化合物IC-A、-NH-N=C(NHC(=O)R15)-（式中、R15は前記と同義である）を形成する化合物IC-Bおよび-NH-N=CH-を形成する化合物IC-Cは次の反応工程に従い製造することができる。
Figure 2005132834
（式中、R4、R5、R15およびX4はそれぞれ前記と同義である）
工程１
化合物IC-Aは、化合物a-36とそれに対して1〜100当量または溶媒量のヒドラジン一水和物もしくは無水物とを、化合物a-36に対して1〜100当量もしくは溶媒量の塩基存在下または非存在下で、溶媒中または無溶媒で、0 ℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間から24時間反応させることで得ることができる。塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピペリジン、ピペリジン、ピペラジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、DBU、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、アセトニトリル、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジメトキシエタン、DMF、DMA、DMSO、ジオキサン、THF、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、N,N-ジメチルイミダゾリジノン、N-メチルピロリドン、スルホラン等が挙げられる。化合物a-36は製造法４に記載の方法またはそれに準じた方法により得ることができる。
工程２
化合物IC-Bは、化合物IC-Aと化合物a-37とを用いて、製造法５の工程１に記載の方法またはそれに準じた方法により得ることができる。
工程３
化合物IC-Cは、化合物IC-Aを、それに対して1〜100当量または溶媒量のDMFもしくはホルムアミド存在下、化合物IC-Aに対して1〜100当量の亜硝酸アルキルもしくは亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸アルキルが液体の場合には溶媒量の亜硝酸アルキル存在下で、溶媒中または無溶媒で、0 ℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間から24時間処理することで得ることができる。亜硝酸アルキルとしては、例えば亜硝酸イソペンチル、亜硝酸-tert-ブチル等が挙げられる。溶媒としては、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジメトキシエタン、DMF、DMA、DMSO、ジオキサン、THF、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、N,N-ジメチルイミダゾリジノン、N-メチルピロリドン、スルホラン等が挙げられる。
工程４
化合物IC-Cは、製造法４に記載の化合物a-16のうち、R3がホルミルである化合物a-16aを用いて、製造法1７の工程１に記載の方法またはそれに準じた方法により得ることができる。化合物a-16aは製造法４に記載の方法またはそれに準じた方法により得ることができる。
製造法１９
製造法１〜１２記載の目的化合物もしくはその中間体または製造法１３〜１８記載の中間体を出発原料として、化合物IB-B、化合物IB-C、化合物IB-D、化合物IC-A、化合物IC-Bおよび化合物IC-Cは、WO02/24679に記載の方法またはそれに準じた方法等により、化合物IB-Aは、WO02/24679、WO03/076447等に記載の方法またはそれらに準じた方法等により得ることもできる。
また、上記の製造法１〜１２で得られた化合物IA-A〜IA-Nを、製造法１〜１２のいずれかの条件またはそれに準じた条件に再度付すことにより化合物（I）を合成することもできる。
上記の製造法１〜１９における中間体および目的化合物は、有機合成化学の分野で常用される分離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等を用いて単離・精製することができる。さらに一般的な並列合成法で常用される精製法、例えば、スカベンジャーレジン、イオン交換レジン等を用いた精製法等を用いて精製することもできる。また、製造中間体は特に精製することなく次の反応に供することもできる。
化合物（I）の塩を製造する場合には、上記反応工程において最終生成物が塩の形で得られる場合はそのまま精製すればよく、最終生成物が遊離形態の化合物として得られる場合には、この化合物を適当な溶媒に溶解または懸濁させ、酸もしくは塩基を加えて塩を形成させた後に目的物を単離・精製すればよい。また、塩の形態で得られた最終生成物を遊離形態の化合物に変換した後、さらに目的の塩に変換してもよい。
化合物（I）の具体例を第１表〜第９表に示す。
Figure 2005132834
Figure 2005132834
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Figure 2005132834
Figure 2005132834
Figure 2005132834
Figure 2005132834
次に、代表的な化合物（I）の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例１：アデノシンA2A受容体結合試験
試験はBrunsらの方法［モレキュラー・ファーマコロジー（Molecular Pharmacology），29巻，331頁（1986年）］に準じて行った。
ラット（SDラット、日本SLC）線条体を、氷冷した50 mLの50 mmol/Lトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン・塩酸塩（以下、Tris HCl）緩衝液（pH 7.7）中で、ポリトロンホモジナイザー（Kinematica社製）で懸濁した。懸濁液を遠心分離し（48,000 xg、20分間）、得られた沈殿物に再び同量の50 mmol/L Tris HCl緩衝液を加えて再懸濁し、同様の条件で遠心分離を行った。得られた最終沈殿物に、5 mg（湿重量）/mLの組織濃度になるように50 mmol/L Tris HCl緩衝液［10 mmol/L塩化マグネシウム、アデノシンデアミナーゼ0.02ユニット/mg組織（Sigma社製）を含む］を加えて懸濁した。
上記の精製した細胞懸濁液100 μLに、トリチウムで標識したCGS 21680｛3H-2-[p-(2-カルボキシエチル)フェネチルアミノ]-5’-(N-エチルカルボキサミド)アデノシン：40キューリー/mmol；New England Nuclear社製［ザ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス（The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics）、251巻、888頁（1989年）］｝80 μL（最終濃度6.0 mmol/L）および試験化合物溶液（10-7 mol/L、試験化合物のDMSO溶液をTris HCl緩衝液で希釈）20 μLを加えた。その混合液を25 ℃で120分間静置後、ガラス繊維濾紙（GF/C；Whatman社製）上で急速吸引濾過し、直ちに氷令した50 mmol/L Tris HCl緩衝液200 μLで3回洗浄した。ガラス繊維濾紙をバイアルびんに移し、マイクロシンチ（パーキンエルマー社製）を加え、放射能量をトップカウント（パーキンエルマー社製）で測定した。
試験化合物のアデノシンA2A受容体結合（3H-CGS 21680結合）に対する阻害率は次式により算出した。
Figure 2005132834
なお、全結合量とは、試験化合物非存在下での3H-CGS 21680結合放射能量である。非特異的結合量とは、100 μmol/Lシクロペンチルアデノシン（CPA；Sigma社製）存在下での3H-CGS 21680結合放射能量である。試験化合物存在下での結合量とは、試験化合物存在下での3H-CGS 21680結合放射能量である。
結果を第１０表に示す。
Figure 2005132834
第１０表より、化合物（I）はアデノシンA2A受容体に対し強力な拮抗作用を示し、化合物（I）はアデノシンA2A受容体の機能に関与する疾患の治療に有効であることが示唆された。
試験例２：パーキンソン病モデル［1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン処置コモンマーモセット］における作用
パーキンソン病は黒質−線条体系ドパミン神経の変性・脱落に基づく疾患である。霊長類に於いてはドパミン神経毒である1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン（以下、MPTP）を処置すると選択的な黒質−線条体系ドパミン神経の変性・脱落が起こり、無動・筋固縮等を示す。このMPTP処置霊長類はパーキンソン病のモデルとして知られている［プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・ユー・エス・エー（Proceedings of the National Academy of Science USA）、80巻、4546頁（1983年）］。また、コモンマーモセットは真猿類に属し他の真猿類と同様にMPTPによりパーキンソン症状を示すことが知られている［ニューロサイエンス・レター（Neuroscience Letter）、57巻、37頁（1985年）］。
2〜3歳令の雌雄コモンマーモセット（体重300〜375 g、日本クレア）を1群4匹用いて実験を行った。MPTP（RBI社製）を注射用生理食塩水（大塚製薬製）に溶解し、2.0 mg/kgを1日1回、5日間コモンマーモセットの皮下に投与した。投与後6週間以上経過し、慢性的なパーキンソン症状を示すに至った動物を試験に用いた。試験化合物は、2.0 mg/kgを0.3% Tween80、10%ショ糖の水溶液の懸濁液として用いた。被験動物は、試験化合物投与の1時間前に観察用ケージ（自発運動量測定装置付き）に入れ環境に慣らしておいた。試験化合物投与前の運動不全を得点付け、試験化合物投与後の運動不全得点と比較した。パーキンソン症状は30分毎8時間、1方向性透視窓から観察し運動不全を得点付けた。自発運動量はコンピュータ制御された自動測定装置にて30分毎に12時間まで測定した。パーキンソン症状は下記に示す観察項目についてそれぞれの判断基準に基づき判定し合計した点数をその個体の得点とした。
以下の第１１表に観察項目とスコアの関係を示す。
Figure 2005132834
結果の判定は、1群4匹のパーキンソン症状得点の平均を試験化合物投与前後で比較し行った［有意差検定：ウィルコクソンの順位和検定（Wilcoxon Rank Sum test）］。
化合物１はMPTP処置コモンマーモセットによるパーキンソン病モデルにおいて、そのパーキンソン症状を抑制することが示された。
以上、試験例２により、試験化合物（I）の抗パーキンソン病作用が示された。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（I）またはその薬理学的に許容される塩を単独で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される1種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
化合物（I）またはその薬理学的に許容される塩は、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、注射剤等の剤形に調製して経口的に、または静脈内注射等の非経口的に投与することができる。
使用する担体としては、例えば白糖、ゼラチン、ラクトース、マンニトール、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、タルク、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、繊維素グルコール酸カルシウム、尿素、シリコーン樹脂、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン酸エステル、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、エタノール等が挙げられる。
化合物（I）またはその薬理学的に許容される塩の投与量および投与回数は、患者の年令、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人1人あたり、1回につき1〜100 mgの範囲で、1日1回から数回経口または非経口投与される。
以下、実施例および参考例により、本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例および参考例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル（以下、1H-NMR）は、特に指示がない限り270 MHzで測定されたものである。また1H-NMRにおいて化合物および測定条件によっては交換性プロトンが明瞭には観測されないことがあり、塩酸塩の場合は4級窒素原子上のプロトンが観測される場合がある。なお、brは巾広いシグナルを意味する。
参考例１
2-アミノ-8-メトキシキノリン-3-カルボニトリル（化合物A）
段階１
市販の3-メトキシ-2-ニトロベンズアルデヒド（5.00 g, 27.60 mmol）をエタノール（95 mL）に加え、加熱還流し、溶解させ、マロノニトリル（1.91 mL, 30.36 mmol）を加えた後、2時間さらに加熱還流した。反応終了後、反応液を室温まで放冷し、さらに氷浴で10分間冷却した。析出した結晶を濾取し、水で洗浄した後乾燥させ、目的とする3-(2,2-ジシアノビニル)-2-ニトロアニソール（化合物A-a）を白色結晶（5.66 g, 24.7 mmol）として得た（収率89%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.74 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H).
Mass (m/z): 230 [M+H]+
IR (KBr): 2230, 1597, 1572, 1541, 1481, 1435, 1371, 1294, 1277, 1080, 1072, 947, 852 cm-1
段階２
参考例1の段階1で得られる化合物A-a（9.91 g, 43.2 mmol）を酢酸（99 mL）に加え、65 ℃で加熱溶解させ、還元鉄（9.90 g）をゆっくりと加えた。反応終了後、反応液に水（4 mL）を加え、さらに15分間攪拌した後、室温まで放冷した。反応液をビーカーに移し、氷冷しながら炭酸水素ナトリウム水溶液を少量ずつ加え中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去し、得られた残渣をヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（ヘキサン／酢酸エチル＝1／1、100 mL）でリスラリーし、結晶を濾取することで標記化合物Aを黄色結晶（6.67 g, 33.48 mmol）として得た（収率78%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.27 (s, 1H), 7.25 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 6.0, 3.7 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 6.0, 3.7 Hz, 1H), 5.59 (brs, 2H), 4.04 (s, 3H).
Mass (m/z): 200 [M+H]+
IR (KBr): 2212, 1635, 1616, 1487, 1437, 1265, 1215, 1220, 1086, 760, 739 cm-1
参考例２
2-アセチルアミノ-8-メトキシキノリン-3-カルボニトリル（化合物B）
化合物A（6.68 g, 34.5 mmol）をピリジン（138 mL）に加え、80 ℃で溶解させ、無水酢酸（7.93 mL, 86.3 mmol）をゆっくりと加え、1時間攪拌した。化合物Aの消失を確認した後、反応液に水（70 mL）を加え、さらに4時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで放冷し、溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去し、得られた残渣をエタノールでリスラリーし、結晶を濾取することで標記化合物Bを淡黄色結晶（6.97 g, 28.9 mmol）として得た（収率86%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.37 (brs, 1H), 8.56 (s,1H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
Mass (m/z): 242 [M+H]+
IR (KBr): 2229, 1697, 1676, 1616, 1597, 1578, 1519, 1477, 1427, 1379, 1299, 1269, 1211, 1194, 1153, 1086 cm-1
参考例３
2-アセチルアミノ-5-ブロモ-8-メトキシキノリン-3-カルボニトリル（化合物C）
化合物B（876 mg, 3.63 mmol）およびN-ブロモこはく酸イミド（1.29 g, 7.26 mmol）をDMF（16 mL）に溶解させ、室温で終夜攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、析出した結晶を濾取し、水で洗浄した後、乾燥させ標記化合物Cを白色結晶（853 mg, 2.66 mmol）として得た（収率73%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.90 (s, 1H), 8.40 (brs, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.41(s, 3H).
Mass (m/z): 320, 322 [M+H]+
参考例４
2-アミノ-5-ブロモ-8-メトキシキノリン-3-カルボニトリル（化合物D）
化合物C（500 mg, 1.56 mmol）および炭酸ナトリウム（331 mg, 3.12 mmol）をジオキサン（23 mL）と水（11 mL）の混合溶媒に加え、100 ℃で4時間加熱攪拌した。反応終了後、反応液の液量が3分の1となるまで溶媒を減圧留去し、析出した結晶を濾取し、水で洗浄した後、乾燥させ標記化合物Dを淡黄色結晶（329 mg, 1.18 mmol）として得た（収率76%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.64 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4Hz, 1H), 5.55 (brs, 2H), 4.03 (s, 3H).
Mass (m/z): 278, 280 [M+H]+
参考例５
2-アミノ-8-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン-3-カルボニトリル（化合物E）
化合物D（1.50 g, 5.39 mmol）、ビス(ピナコレート)ジボラン（1.51 g, 5.93 mmol）、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム・ジクロロメタン1：1付加物（220 mg, 0.27 mmol）および酢酸カリウム（1.59 g, 16.2 mmol）にジオキサン（52 mL）を加え、90 ℃で5時間加熱攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、得られた粗結晶をエタノールで再結晶することで標記化合物Eを淡黄色結晶（1.08 g, 3.32 mmol）として得た（収率62%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.31 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.3Hz, 1H), 5.45 (brs, 2H), 4.06 (s, 3H), 1.40 (s, 12H).
Mass (m/z): 326 [M+H]+
参考例６
2-アセチルアミノ-8-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン-3-カルボニトリル（化合物F）
化合物Dの代わりに化合物Cを用い、参考例５と同様の反応を行うことで標記化合物Fを単黄色結晶（565 mg, 1.54 mmol）として得た（収率98%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.60 (s, 1H), 8.80 (brs, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.41 (s, 12H).
Mass (m/z): 368 [M+H]+
参考例７
6-ブロモ-9-メトキシ-1,4-ジヒドロ[1,3]オキサジノ[4,5-b]キノリン-2-オン（化合物G）
段階１
化合物2の代わりに化合物Dを用い、実施例３４と同様の反応を行うことで2-アミノ-5-ブロモ-8-メトキシキノリン-3-カルボン酸（化合物G-a）を白色結晶（2.66 g, 8.93 mmol）として得た（収率83%）。
1H-NMR (δppm, DMSOd-6): 8.71 (s, 1H), 7.90 (brs, 1H), 7.35 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H)
Mass (m/z): 297, 299 [M+H]+
段階２
化合物34の代わりに化合物G-aを用い、実施例３６と同様の反応を行うことで2-アミノ-5-ブロモ-8-メトキシキノリン-3-カルボン酸メチル（化合物G-b）を黄色結晶（3.20 g, 10.29 mmol）として得た（収率95%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.00 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.99 (s, 3H).
Mass (m/z): 311, 313 [M+H]+
IR (KBr): 1704, 1633, 1608, 1486, 1413, 1338, 1286, 1241, 1191, 800 cm-1
融点：225-230 ℃
段階３
化合物G-b（34 mg, 0.11 mmol）をテトラヒドロフラン（THF）（3.0 mL）に懸濁させ、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（LAH）（20 mg, 0.53 mmol）を少量ずつ加えた後、室温まで昇温し、さらに2時間攪拌した。反応終了後、反応液を再度氷冷し、水20 μL、15%水酸化ナトリウム水溶液20 μLおよび水60 μLを順次加え、室温まで昇温した。反応液を吸引濾過し、濾液を減圧留去し、得られた残渣をエタノールでリスラリーし、結晶を濾取することで2-アミノ-5-ブロモ-8-メトキシキノリン-3-イルメタノール（化合物G-c）を黄色結晶（23 mg, 0.08 mmol）として得た（収率74%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.02 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.54 (brs, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.01 (s, 3H).
Mass (m/z): 283, 285 [M+H]+
段階４
化合物G-c（210 mg, 0.74 mmol）をN,N-ジメチルイミダゾリジノン（5.0 mL）に溶解し、炭酸-ジ-2-ピリジル（481 mg, 2.22 mmol）を加え、60 ℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで放冷し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水および水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をエタノールでリスラリーし、結晶を濾取することで標記化合物Gを黄色結晶（150 mg, 0.48 mmol）として得た（収率65%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.28 (s, 1H), 8.07 (brs, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.06 (s, 3H).
Mass (m/z): 309, 311 [M+H]+
IR (KBr): 1743, 1708, 1625, 1604, 1504, 1438, 1394, 1324, 1284, 1093, 1066, 881, 781, 568 cm-1
融点：200-210 ℃
参考例８
6-ブロモ-9-メトキシ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ[1,3]オキサジノ[4,5-b]キノリン-2-オン（化合物H）
段階１
化合物D（395 mg, 1.42 mmol）をテトラヒドロフラン（THF）（40.0 mL）に懸濁させ、室温下で0.93 mol/L臭化メチルマグネシウム-テトラヒドロフラン溶液（9.16 mL, 9.9 mmol）を加えた後、5時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水を加え、室温まで昇温した後、1 mol/L塩酸を加え、液性を酸性にした。さらに反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、液性を塩基性にした後、さらに水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水および水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をエタノールでリスラリーし、結晶を濾取することで3-アセチル-5-ブロモ-8-メトキシキノリン-2-イルアミン（化合物H-a）を黄色結晶（250 mg, 0.9 mmol）として得た（収率60%）。
1H-NMR (δppm, DMSOd-6): 8.75 (s, 1H), 7.78 (brs, 2H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.74 (s, 3H).
Mass (m/z): 295, 297 [M+H]+
IR (KBr): 1643, 1621, 1504, 1429, 1245, 1091, 983, 935, 761 cm-1
融点： 220-225 ℃
段階２
化合物H-a（675 mg, 2.3 mmol）をテトラヒドロフラン（THF）（100.0 mL）に懸濁させ、室温下で0.93 mol/L臭化メチルマグネシウム-テトラヒドロフラン溶液（19.0 mL, 17.7 mmol）を加えた後5時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水を加え、室温まで昇温した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水および水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝30／1）で精製することで2-(2-アミノ-5-ブロモ-8-メトキシキノリン-3-イル）プロパン-2-オール(化合物H-b)を黄色結晶（444 mg, 1.4 mmol）として得た（収率62%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.03 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.14 (brs, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.76 (s, 6H).
Mass (m/z): 311, 313 [M+H]+
IR (KBr): 1623, 1602, 1562, 1486, 1423, 1375, 1332, 1251, 1164, 1122, 1114, 946, 908, 657 cm-1
融点：200-203 ℃
段階３
化合物G-cの代わりに化合物H-bを用い、参考例７の段階４と同様の反応を行うことで標記化合物Hを黄色結晶（732 mg, 2.17 mmol）として得た（収率68%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.23 (s, 1H), 8.08 (brs, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 1.86 (s, 6H).
Mass (m/z): 337, 339 [M+H]+
IR (KBr): 1733, 1718, 1685, 1604, 1515, 1429, 1367, 1342, 1249, 1145, 768 cm-1
融点：205-210 ℃
参考例９
8-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニトリル（化合物I）
マロノニトリルの代わりにシアノ酢酸メチルを用い、参考例１と同様の反応を行うことで標記化合物Iを淡褐色結晶（2.10 g, 10.5 mmol）として得た（収率79%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.64 (brs, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.14-7.10 (m, 1H), 4.02 (s, 3H).
Mass (m/z): 199 [M-H]-
参考例１０
5-ブロモ-8-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニトリル（化合物J）
化合物Bの代わりに化合物Iを用い、参考例３と同様の反応を行うことで標記化合物Jを黄色結晶（2.43 g, 8.74 mmol）として得た（収率86%）。
1H-NMR (δppm, DMSOd-6): 11.98 (brs, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
Mass (m/z): 277, 279 [M-H]-
参考例１１
8-メトキシ-2-オキソ-5-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニトリル（化合物K）
化合物Cの代わりに化合物Jを用い、実施例１と同様の反応を行うことで標記化合物Kを黄色結晶（750 mg, 2.72 mmol）として得た（収率63%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 10.20 (brs, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.51-7.47 (m, 3H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.17 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H).
Mass (m/z): 277 [M+H]+
IR (KBr): 2223, 1664, 1648, 1604, 1560, 1481, 1450, 1425, 1249, 765 cm-1
融点：265-250 ℃
参考例１２
2-クロロ-8-メトキシ-2-オキソ-5-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニトリル（化合物L）
化合物K（500 mg, 1.81 mmol）をクロロベンゼン（8.0 mL）に溶解し、ピリジン（45 μL）を加え、オキシ塩化リン（2.5 mL）をゆっくりと滴下した。滴下終了後、90 ℃で2時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、再度トルエン（10.0 mL）を加え、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を水とエタノールの混合溶媒でリスラリーし、結晶を濾取することで標記化合物Lを白色結晶（331 mg, 1.12 mmol）として得た（収率62%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.57 (s, 1H), 7.59-7.51 (m, 4H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.30 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H).
Mass (m/z): 295, 297 [M+H]+
IR (KBr): 2223, 1596, 1583, 1573, 1483, 1440, 1388, 1361, 1315, 1228, 1138, 1093, 1043, 929, 838, 765 cm-1
融点：198-203 ℃
2-アセチルアミノ-8-メトキシ-5-フェニルキノリン-3-カルボニトリル（化合物1）
化合物C（400 mg, 1.249 mmol）、フェニルホウ酸（184 mg, 1.51 mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（144 mg, 0.125 mmol）および炭酸ナトリウム（266 mg, 2.51 mmol）にジオキサン（14 mL）および水（6 mL）を加え、100 ℃で30分間加熱攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、得られた粗結晶をエタノール（2 mL）で再結晶することで標記化合物1を白色結晶（179 mg, 0.56 mmol）として得た（収率45%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.59 (s, 1H), 8.46 (brs,1H), 7.56-7.45 (m, 4H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
Mass (m/z): 318 [M+H]+
IR (KBr): 2204, 1704, 1687, 1516, 1405, 1315, 1228, 1083 cm-1
融点：216 ℃
元素分析：C19H15N3O2 として
Calcd (%) ; C = 71.91, H = 4.76, N = 13.24
Found (%) ; C = 71.96, H = 4.80, N = 13.29
2-アミノ-8-メトキシ-5-フェニルキノリン-3-カルボニトリル（化合物2）
化合物Cの代わりに化合物Dを用い、実施例１と同様の反応を行うことで標記化合物2を淡黄色結晶（187 mg, 0.68 mmol）として得た（収率81%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.33 (s, 1H), 7.50-7.36 (m, 5H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.45 (brs, 2H), 4.08 (s, 3H).
Mass (m/z): 274 [M-H]-
IR (KBr): 2214, 1643, 1576, 1487, 1425, 1234, 764 cm-1
融点：216 ℃
2-アセチルアミノ-8-メトキシ-5-(4-メトキシフェニル)キノリン-3-カルボニトリル（化合物3）
フェニルホウ酸の代わりに4-メトキシフェニルホウ酸を用い、実施例１と同様の反応を行うことで標記化合物3を白色結晶（64 mg, 0.18 mmol）として得た（収率30%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.61 (s, 1H), 8.47 (brs, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
Mass (m/z): 348 [M+H]+
IR (KBr): 2223, 1682, 1610, 1603, 1527, 1515, 1473, 1466, 1402, 1365, 1319, 1290, 1228, 1161, 1032, 833 cm-1
融点：220 ℃
元素分析：C20H17N3O3 として
Calcd (%) ; C = 68.44, H = 5.00, N = 11.97
Found (%) ; C = 68.36, H = 4.85, N = 11.84
2-アミノ-8-メトキシ-5-(2-メトキシピリジン-5-イル)キノリン-3-カルボニトリル（化合物4）
化合物Cおよびフェニルホウ酸の代わりに化合物Dおよび4-(2-メトキシピリジル)ホウ酸をそれぞれ用い、実施例１と同様の反応を行うことで標記化合物4を淡黄緑色結晶（178 mg, 0.58 mmol）として得た（収率80%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.26 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz 1H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.48 (brs, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.03 (s, 3H).
Mass (m/z): 307 [M+H]+
IR (KBr): 2218, 1647, 1603, 1578, 1487, 1427, 1373, 1321, 1279, 1232, 1211 cm-1
融点：278 ℃
元素分析：C17H14N4O2 として
Calcd (%) ; C = 66.66, H = 4.61, N = 18.29
Found (%) ; C = 66.64, H = 4.70, N = 18.60
8-メトキシ-5-フェニル-2-(ピリジン-2-イルカルボニルアミノ)キノリン-3-カルボニトリル（化合物5）
化合物2（170 mg, 0.62 mmol) をDMF（11 mL）に溶解し、ピコリン酸（152 mg, 1.24 mmol）、EDC塩酸塩（237 mg, 1.24 mmol）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール・1水和物（189 mg, 1.24 mmol）を順次加え50 ℃で1時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水および水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をエタノールでリスラリーし、結晶を濾取することで標記化合物5を白色結晶（145 mg, 0.38 mmol）として得た（収率62%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 10.84 (brs, 1H), 8.69-8.66 (m, 2H), 8.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.93 (dt, J = 8.3, 1.7 Hz 1H), 7.54-7.42 (m, 7H), 7.28-7.25 (m, 1H), 4.15 (s, 3H).
Mass (m/z): 381 [M+H]+
IR (KBr): 2227, 1705, 1591, 1578, 1508, 1466, 1446, 1402, 1365, 1169, 1103, 773 cm-1
融点：215 ℃
元素分析：C23H16N4O2 として
Calcd (%) ; C = 72.62, H = 4.24, N = 14.73
Found (%) ; C = 72.54, H = 4.36, N = 14.87
以下、実施例６〜１１は実施例５で用いたカルボン酸（ピコリン酸）の代わりにそれぞれ対応するカルボン酸を用い、実施例５と同様の反応を行うことで化合物６〜１１を得た。カルボン酸は市販品としてまたは文献記載の方法により得られたものを用いた。
8-メトキシ-5-フェニル-2-(ピペリジン-4-イルカルボニルアミノ)キノリン-3-カルボニトリル・2塩酸塩（化合物6）
市販のピペリジン-1,4-ジカルボン酸モノ-tert-ブチルエステルを用いて実施例５と同様の反応を行うことで、8-メトキシ-5-フェニル-2-[1-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルカルボニルアミノ)キノリン-3-カルボニトリルを得た。これをメタノール中で4 mol/L塩酸-酢酸エチル溶液（1 mL）で処理し、析出した結晶を濾取し、エタノール／メタノール混合溶媒で再結晶することで標記化合物6を淡黄緑色結晶（152 mg, 0.39 mmol）として得た（収率50%）。
1H-NMR (δppm, DMSOd-6): 12.45 (brs, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.69 (brs, 1H), 7.60-7.39 (m, 7H), 4.04 (s, 3H), 3.45-3.41 (m, 2H), 2.99-2.95 (m, 3H), 2.17-1.98 (m, 4H).
Mass (m/z): 387 [M+H]+
IR (KBr): 1700, 1697, 1686, 1624, 1618, 1603, 1371, 1223 cm-1
融点：> 280 ℃
8-メトキシ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルカルボニルアミノ)-5-フェニルキノリン-3-カルボニトリル（化合物7）
1-メチルピペリジン-4-カルボン酸［ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）、36巻、457頁（1993年）参照］を用い、実施例５と同様の反応を行うことで標記化合物7を白色結晶（117 mg, 0.29 mmol）として得た（収率40%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.58 (s, 1H), 8.52 (brs, 1H), 7.53-7.38 (m, 6H), 7.26-7.23 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.93 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.20-2.05 (m, 6H).
Mass (m/z): 401 [M+H]+
IR (KBr): 2743, 2366, 2235, 1703, 1597, 1522, 1466, 1404, 1176 cm-1
融点：220 ℃
元素分析：C24H24N4O2・0.1H2Oとして
Calcd (%) ; C = 71.66, H = 6.06, N = 13.93
Found (%) ; C = 71.52, H = 5.94, N = 13.95
8-メトキシ-2-(5-オキソピロリジン-2-イルカルボニルアミノ)-5-フェニルキノリン-3-カルボニトリル（化合物8）
市販のDL-ピログルタミン酸を用い、実施例５と同様の反応を行うことで標記化合物8を白色結晶（32 mg, 0.08 mmol）として得た（収率11%）。
1H-NMR (δppm, DMSOd-6): 11.36 (brs, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.00 (brs, 1H), 7.61-7.47 (m, 7H), 4.40-4.38 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.55-2.45 (m, 1H), 2.22-2.13 (m, 3H).
Mass (m/z): 387 [M+H]+
IR (KBr): 2227, 1728, 1684, 1471, 1369, 1284, 1190 cm-1
融点：245 ℃
元素分析：C22H18N4O3・0.2H2Oとして
Calcd (%) ; C = 67.75, H = 4.76, N = 14.37
Found (%) ; C = 67.87, H = 4.73, N = 14.42
2-(フラン-2-イルカルボニルアミノ)-8-メトキシ-5-フェニルキノリン-3-カルボニトリル（化合物9）
市販の2-フランカルボン酸を用い、実施例５と同様の反応を行うことで標記化合物9を黄色結晶（190 mg, 0.51 mmol）として得た（収率71%）。
1H-NMR (δppm, DMSOd-6): 11.20 (brs, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.56-7.49(m, 8H), 6.70 (s, 1H), 4.05 (s, 3H).
Mass (m/z): 370 [M+H]+
IR (KBr): 2228, 1689, 1618, 1587, 1547, 1468, 1368, 1363, 1325, 1277, 1225, 1173, 1119, 1078, 779, 766 cm-1
融点：229 ℃
元素分析：C22H15N3O3として
Calcd (%) ; C = 71.89, H = 4.06, N = 11.43
Found (%) ; C = 71.88, H = 4.22, N = 11.62
2-(フラン-3-イルカルボニルアミノ)-8-メトキシ-5-フェニルキノリン-3-カルボニトリル（化合物10）
市販の3-フランカルボン酸を用い、実施例５と同様の反応を行うことで標記化合物10を黄色結晶（133 mg, 0.36 mmol）として得た（収率50%）。
1H-NMR (δppm, DMSOd-6): 11.13 (brs, 1H), 8.54-8.50 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.60-7.46 (m, 7H), 7.05 (s, 1H), 4.05 (s, 3H).
Mass (m/z): 370 [M+H]+
IR (KBr): 2228, 1682, 1620, 1589, 1543, 1537, 1502, 1466, 1404, 1360, 1325, 1254, 1159 cm-1
融点：224 ℃
元素分析：C22H15N3O3として
Calcd (%) ; C = 70.51, H = 4.20, N = 11.21
Found (%) ; C = 70.58, H = 4.21, N = 11.30
8-メトキシ-2-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イルカルボニルアミノ)-5-フェニルキノリン-3-イルカルボニトリル（化合物11）
市販の6-ヒドロキシピコリン酸を用い、実施例５と同様の反応を行うことで、標記化合物11を黄色結晶（146 mg, 0.37 mmol）として得た（収率51%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.58 (s, 1H), 7.56-7.31 (m, 10H), 6.77 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H).
Mass (m/z): 397 [M+H]+
IR (KBr): 2231, 1653, 1614, 1585, 1539, 1362, 1245, 1230 cm-1
融点：270 ℃
元素分析：C23H16N4O3として
Calcd (%) ; C = 67.24, H = 4.32, N = 13.64
Found (%) ; C = 67.20, H = 4.12, N = 13.22
8-メトキシ-5-フェニル-2-(ピリジン-3-イルカルボニルアミノ)キノリン-3-イルカルボニトリル（化合物12）
化合物2（90 mg, 0.33 mmol）をDMA（1.5 mL）に溶解し、トリエチルアミン（137 μL, 0.98 mmol）およびニコチノイルクロリド（116 mg, 0.65 mmol）を順次加え、80 ℃で2時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水および水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をエタノールでリスラリーし、結晶を濾取することで標記化合物12を白色結晶（54 mg, 0.14 mmol）として得た（収率43%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.59 (brs, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 3H), 7.31-7.27 (m, 6H), 4.19 (s, 3H).
Mass (m/z): 381 [M+H]+
IR (KBr): 2225, 1697, 1524, 1473, 1410, 1313, 1292, 1244, 1169, 1086, 735 cm-1
融点：274 ℃
以下、実施例１３〜１６は、実施例１２で用いたカルボン酸塩化物（ニコチノイルクロリド）をそれぞれ対応するカルボン酸塩化物に代えて（実施例１６はスルホン酸塩化物）、実施例１２と同様の反応を行うことで化合物１３〜１６を得た。カルボン酸塩化物およびスルホン酸塩化物は市販品を用いた。
8-メトキシ-5-フェニル-2-(ピリジン-4-イルカルボニルアミノ)キノリン-3-カルボニトリル（化合物13）
市販のイソニコチノイルクロリド塩酸塩を用い、実施例１２と同様の反応を行うことで標記化合物13を黄色結晶（99 mg, 0.26 mmol）として得た（収率37%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.90-8.75 (m, 3H), 8.57 (s, 1H), 8.25-8.20 (m, 2H), 7.61-7.28 (m, 7H), 4.20 (s, 3H).
Mass (m/z): 381 [M+H]+
IR (KBr): 2233, 1614, 1584, 1547, 1533, 1466, 1360, 1327 cm-1
融点：257 ℃
2-(イソオキサゾール-5-イルカルボニルアミノ)-8-メトキシ-5-フェニルキノリン-3-カルボニトリル（化合物14）
市販のイソオキサゾール-5-カルボニルクロリドを用い、実施例１２と同様の反応を行うことで標記化合物14を淡赤褐色結晶（62 mg, 0.17 mmol）として得た（収率51%）。
1H-NMR (δppm, DMSOd-6): 11.83 (brs, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.60-7.40 (m, 8H), 4.06 (s, 3H).
Mass (m/z): 371 [M+H]+
IR (KBr): 2227, 1618, 1585, 1568, 1537, 1481, 1468, 1361, 1315, 1294, 1250, 1203, 1082, 781, 764 cm-1
融点：217 ℃
元素分析：C21H14N4O3 として
Calcd (%) ; C = 67.45, H = 3.88, N = 14.98
Found (%) ; C = 67.59, H = 3.75, N = 14.59
8-メトキシ-2-(2-メトキシアセチルアミノ)-5-フェニルキノリン-3-カルボニトリル（化合物15）
市販のメトキシアセチルクロリドを用い、実施例１２と同様の反応を行うことで標記化合物15を白色結晶（10 mg, 0.03 mmol）として得た（収率50%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.16 (brs, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.55 (s, 3H).
Mass (m/z): 348 [M+H]+
IR (KBr): 2230, 1716, 1596, 1527, 1461, 1434, 1405, 1367, 1230, 1126, 1099, 1083, 765 cm-1
融点：115 ℃
2-メタンスルホニルアミノ-8-メトキシ-5-フェニルキノリン-3-カルボニトリル（化合物16）
市販のメタンスルホニルクロリドを用い、実施例１２と同様の反応を行うことで標記化合物16を淡黄緑色結晶（12 mg, 0.03 mmol）として得た（収率9%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.35 (s, 1H), 7.53-7.51 (m, 3H), 7.34-7.25 (m, 4H), 4.09
(s, 3H), 3.18 (s, 3H).
Mass (m/z): 354 [M+H]+
IR (KBr): 2233, 1622, 1591, 1541, 1375, 1314, 1284, 1273, 1263, 1111, 1090 cm-1
融点：274 ℃
2-(N-メチルアセチルアミノ)-8-メトキシ-5-フェニルキノリン-3-カルボニトリル（化合物17）
化合物1（34 mg, 0.11 mmol）をDMSO（1 mL）に溶解し、水素化ナトリウム（6.0 mg, 0.14 mmol）およびヨウ化メチル（7.3 μL, 0.12 mmol）を順次加え、室温で2時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水および水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝20／1）で精製し、エタノールで再結晶することで標記化合物17を白色結晶（12 mg, 0.04 mmol）として得た（収率34%）。
1H-NMR (δppm, DMSOd-6): 8.61 (s, 1H), 7.65-7.48 (m, 7H), 4.09 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
Mass (m/z): 332 [M+H]+
IR (KBr): 2224, 1686, 1676, 1578, 1365, 1323, 1309, 1142, 1099 cm-1
融点：198 ℃
8-メトキシ-2-(2-オキソピロリジン-1-イル)-5-フェニルキノリン-3-カルボニトリル（化合物18）
化合物2（100 mg, 0.36 mmol）をDMF（5 mL）に溶解し、3-ブロモプロピオン酸（121 mg, 0.73 mmol）、EDC塩酸塩（139 mg, 0.73 mmol）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール・1水和物（111 mg, 0.73 mmol）を順次加え、50 ℃で1時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで放冷し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水および水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣（77 mg）をDMSO（1 mL）に溶解し、水素化ナトリウム（8.7 mg, 0.20 mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水および水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝20／1）で精製し、エタノールで再結晶することで標記化合物18を白色結晶（30 mg, 0.09 mmol）として得た（収率25%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.61 (s, 1H), 7.52-7.38 (m, 6H), 7.27-7.23 (m, 1H), 4.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 2.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.31 (quint, J = 7.6 Hz, 2H).
Mass (m/z): 344 [M+H]+
IR (KBr): 2227, 1726, 1589, 1578, 1479, 1463, 1448, 1404, 1379, 1308, 1238, 1226, 1169, 835, 770, 712 cm-1
融点：198 ℃
2-(3-エチルウレイド)-8-メトキシ-5-フェニルキノリン-3-カルボニトリル（化合物19）
化合物2（30 mg, 0.11 mmol）をピリジン（0.7 mL）およびクロロホルム（2 mL）の混合物に溶解し、エチルイソシアネート（33 μL, 0.39 mmol）を加え、50 ℃で3時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝1／1、Rf＝0.1）で精製し、エタノールで再結晶することで標記化合物19を白色結晶（6 mg, 0.02 mmol）として得た（収率18%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 10.17 (brs, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.55-7.35 (m, 7H), 7.23-7.20 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.51 (dt, J = 7.3, 2.7 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Mass (m/z): 347 [M+H]+
IR (KBr): 2224, 1647, 1639, 1483, 1462, 1439, 1356, 1325, 1308, 1203, 1169, 795 cm-1
融点：> 300 ℃
8-メトキシ-5-フェニル-2-(3-フェニルウレイド)キノリン-3-カルボニトリル（化合物20）
エチルイソシアネートの代わりにフェニルイソシアネートを用い、実施例１９と同様の反応を行うことで標記化合物20を白色結晶（50 mg, 0.13 mmol）として得た（収率70%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 12.73 (brs, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.58-7.26 (m, 10H), 7.16-7.10 (m, 1H), 4.17 (s, 3H).
Mass (m/z): 395 [M+H]+
IR (KBr): 2226, 1705, 1701, 1686, 1680, 1610, 1603, 1516, 1512, 1502, 1448, 1246, 1088, 758 cm-1
融点：205 ℃
元素分析：C24H18N4O2・0.3H2Oとして
Calcd (%) ; C = 72.09, H = 4.69, N = 14.01
Found (%) ; C = 72.08, H = 4.57, N = 13.85
2-アミノ-8-メトキシ-5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)キノリン-3-カルボニトリル（化合物21）
化合物E（200 mg, 0.62 mmol）、5-ブロモ-1-メチル-1H-ピリジン-2-オン（139 mg, 1.51 mmol）［ジャーナル・オブ・コンビナトリアル・ケミストリー（Journal of Combinatorial Chemistry）、4巻、530頁（2002年）参照］、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（71 mg, 0.06 mmol）および炭酸ナトリウム（130 mg, 1.24 mmol）にジオキサン（6 mL）および水（3 mL）を加え、100 ℃で1時間加熱攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、得られた粗結晶をエタノールで再結晶することで標記化合物21を黄色結晶（66 mg, 0.22 mmol）として得た（収率35%）。
1H-NMR (δppm, DMSOd-6): 8.41 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.07 (brs, 2H), 6.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.50 (s, 3H).
Mass (m/z): 307 [M+H]+
IR (KBr): 2218, 1659, 1576, 1487, 1417, 1227 cm-1
融点：285 ℃
元素分析：C17H14N4O2・1.1H2Oとして
Calcd (%) ; C = 62.61, H = 5.01, N = 17.18
Found (%) ; C = 62.57, H = 4.77, N = 17.40
2-アセチルアミノ-5-(フラン-2-イル)-8-メトキシキノリン-3-カルボニトリル（化合物22）
化合物C（200 mg, 0.63 mmol）、2-(トリブチルスタンニル)フラン（236 μL, 0.75 mmol）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（36 mg, 0.03 mmol）にDMF（3 mL）を加え、120 ℃で2時間加熱攪拌した。反応終了後、反応液に飽和フッ化アンモニウム水溶液を加え、沈殿物を濾過により除去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、得られた粗結晶をエタノールで再結晶することで標記化合物22を黄色結晶（86 mg, 0.28 mmol）として得た（収率45%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.18 (s, 1H), 8.45 (brs, 1H), 7.74 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.61-6.50 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
Mass (m/z): 306 [M-H]-
IR (KBr): 2225, 1676, 1524, 1473, 1410, 1313, 1292, 1244, 1169, 1086, 735 cm-1
融点：228 ℃
2-アセチルアミノ-8-メトキシ-5-(チオフェン-2-イル)キノリン-3-カルボニトリル（化合物23）
化合物Eおよび5-ブロモ-1-メチル-1H-ピリジン-2-オンの代わりに化合物F
および2-ブロモチオフェンをそれぞれ用い、実施例２１と同様の反応を行うことで標記化合物23を淡黄緑色結晶（27 mg, 0.08 mmol）として得た（収率20%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.86 (s, 1H), 8.66 (brs, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 5.5, 1.1 Hz, 1H), 7.23-7.14 (m, 3H), 4.11 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
Mass (m/z): 324 [M+H]+
IR (KBr): 2231, 1699, 1601, 1541, 1522, 1475, 1410, 1371, 1311, 1286, 1171, 1091, 831 cm-1
融点：260 ℃
元素分析：C17H13N3O2 S として
Calcd (%) ; C = 63.14, H = 4.05, N = 12.99
Found (%) ; C = 63.13, H = 4.21, N = 12.77
2-アミノ-8-メトキシ-5-(チオフェン-2-イル)キノリン-3-カルボニトリル（化合物24）
5-ブロモ-1-メチル-1H-ピリジン-2-オンの代わりに2-ブロモチオフェンを用い、実施例２１と同様の反応を行うことで標記化合物24を淡黄緑色結晶（15 mg, 0.05 mmol）として得た（収率13%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.60 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 5.5, 1.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 2H), 5.46 (brs, 2H), 4.07 (s, 3H).
Mass (m/z): 282 [M+H]+
IR (KBr): 2212, 1637, 1601, 1572, 1489, 1437, 1419, 1280, 1080, 825 cm-1
融点：235 ℃
2-アセチルアミノ-8-メトキシ-5-(チオフェン-3-イル)キノリン-3-カルボニトリル（化合物25）
フェニルホウ酸の代わりに3-チエニルホウ酸を用い、実施例１と同様の反応を行うことで標記化合物25を白色結晶（77 mg, 0.24 mmol）として得た（収率55%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.71 (s, 1H), 8.32 (brs, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
Mass (m/z): 324 [M+H]+
IR (KBr): 2223, 1682, 1603, 1533, 1479, 1365, 1314, 1236, 1084, 787 cm-1
融点：248 ℃
元素分析：C17H13N3O2 S・0.2AcOEt として
Calcd (%) ; C = 62.70, H = 4.32, N = 12.32
Found (%) ; C = 62.54, H = 3.93, N = 12.16
2-アセチルアミノ-8-メトキシ-5-(チアゾール-2-イル)キノリン-3-カルボニトリル（化合物26）
化合物Eおよび5-ブロモ-1-メチル-1H-ピリジン-2-オンの代わりに化合物Fおよび2-ブロモチアゾールをそれぞれ用い、実施例２１と同様の反応を行うことで標記化合物26を淡黄色結晶（64 mg, 0.20 mmol）として得た（収率48%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 10.02 (s, 1H), 8.53 (brs, 1H), 8.00 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
Mass (m/z): 325 [M+H]+
IR (KBr): 2225, 1682, 1602, 1593, 1525, 1475, 1410, 1371, 1315, 1296, 1221, 1074cm-1
融点：253 ℃
2-アミノ-8-メトキシ-5-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)キノリン-3-カルボニトリル（化合物27）
5-ブロモ-1-メチル-1H-ピリジン-2-オンの代わりにトリフルオロメタンスルホン酸=1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルエステル（WO02/068406参照）を用い、実施例２１と同様の反応を行うことで標記化合物27を淡黄色結晶（47 mg, 0.16 mmol）として得た（収率34%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.49 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.67-5.66 (m, 1H), 5.47 (brs, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.18-3.16 (m, 2H), 2.74-2.70 (m, 2H), 2.50-2.49 (m, 2H), 2.45 (s, 3H).
Mass (m/z): 295 [M+H]+
IR (KBr): 2213, 1638, 1603, 1487, 1427, 1225, 1080 cm-1
融点：220 ℃
5-(フラン-2-イル)-8-メトキシ-2-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イルカルボニルアミノ)キノリン-3-カルボニトリル（化合物28）
化合物2およびピコリン酸の代わりに化合物32および6-ヒドロキシピコリン酸をそれぞれ用い、実施例５と同様の反応を行うことで標記化合物28を淡黄色結晶（28 mg, 0.07 mmol）として得た（収率63%）。
1H-NMR (δppm, DMSOd-6): 11.45 (brs, 1H), 9.25 (s, 1H), 7.92-7.88 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68-7.52 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.93-6.87 (m, 1H), 6.71 (dd, J = 3.2, 1.9Hz, 1H), 4.02 (s, 3H).
Mass (m/z): 387 [M+H]+
IR (KBr): 2237, 1653, 1614, 1585, 1537, 1362, 1311, 1254, 1234 cm-1
融点：265 ℃
元素分析：C21H14N4O4・0.8H2Oとして
Calcd (%) ; C = 62.94, H = 3.92, N = 13.98
Found (%) ; C = 62.85, H = 4.00, N = 14.08
2-[2-(ジメチルアミノ)アセチルアミノ]-5-(フラン-2-イル)-8-メトキシキノリン-3-カルボニトリル（化合物29）
化合物2およびピコリン酸の代わりに化合物32およびN,N-ジメチルグリシンをそれぞれ用い、実施例５と同様の反応を行うことで標記化合物29を淡赤褐色結晶（25 mg, 0.07 mmol）として得た（収率63%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.17 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65-7.64 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.68-6.60 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.24 (s, 2H), 2.46 (s, 6H).
Mass (m/z): 351 [M+H]+
IR (KBr): 2366, 2345, 2229, 1701, 1587, 1518, 1508, 1473, 1468, 1406 cm-1
融点：351 ℃
8-メトキシ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルカルボニルアミノ)-5-(チオフェン-3-イル)キノリン-3-カルボニトリル（化合物30）
化合物2およびピコリン酸の代わりに化合物33および1-メチルピペリジン-4-イルカルボン酸をそれぞれ用い、実施例５と同様の反応を行うことで標記化合物30を淡黄色結晶（19 mg, 0.05 mmol）として得た（収率44%）。
1H-NMR (δppm, DMSOd-6): 11.11 (brs, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 2.60-2.45 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.94-1.64 (m, 6H).
Mass (m/z): 407 [M+H]+
IR (KBr): 2227, 1697, 1668, 1599, 1516, 1466, 1365, 1317, 1277 cm-1
融点：130 ℃
元素分析：C22H22N4O2・0.5H2Oとして
Calcd (%) ; C = 63.59, H = 5.58, N = 13.48
Found (%) ; C = 63.51, H = 5.94, N = 13.41
2-アミノ-8-メトキシ-5-(ピリミジン-5-イル)キノリン-3-カルボニトリル（化合物31）
5-ブロモ-1-メチル-1H-ピリジン-2-オンの代わりに5-ブロモピリミジンを用い、実施例２１と同様の反応を行うことで標記化合物31を淡黄色結晶（41 mg, 0.15 mmol）として得た（収率48%）。
1H NMR (δppm, DMSOd-6): 9.19 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.47 (brs, .2H), 3.97 (s, 3H).
Mass (m/z): 278 [M+H]+
IR (KBr): 2210, 1645, 1576, 1487, 1421, 1414, 1242, 729 cm-1
融点：>300 ℃
2-アミノ-5-(フラン-2-イル)-8-メトキシキノリン-3-カルボニトリル（化合物32）
化合物Cの代わりに化合物Dを用い、実施例２２と同様の反応を行うことで標記化合物32を淡黄色結晶（172 mg, 0.65 mmol）として得た（収率87%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.91 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.59-6.57 (m, 2H), 5.49 (brs, 2H), 4.07 (s, 3H).
Mass (m/z): 266 [M+H]+
IR (KBr): 2212, 1641, 1601, 1579, 1489, 1423, 1284, 1242, 1090 cm-1
融点：235 ℃
2-アミノ-8-メトキシ-5-(チオフェン-3-イル)キノリン-3-カルボニトリル（化合物33）
化合物Cおよびフェニルホウ酸の代わりに化合物Dおよび3-チエニルホウ酸をそれぞれ用い、実施例１と同様の反応を行うことで標記化合物33を淡黄緑色結晶（85 mg, 0.30 mmol）として得た（収率84%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.39 (s, 1H), 7.74-7.65 (m, 2H), 7.33-7.16 (m, 3H), 7.09 (brs, 2H), 4.17 (s, 3H).
Mass (m/z): 282 [M+H]+
IR (KBr): 2210, 1641, 1600, 1486, 1268, 1201, 784 cm-1
融点：> 300 ℃
2-アミノ-8-メトキシ-5-フェニルキノリン-3-カルボン酸（化合物34）
化合物2（50 mg, 0.18 mmol）をエタノール（4 mL）に溶解し、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（1.81 mL, 3.62 mmol）を加え、80 ℃で2時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで放冷し、さらに氷冷し、酢酸を加え、液性を中性に調整することで結晶を析出させた。析出した結晶を濾取し、水で洗浄した後、乾燥することで標記化合物34を淡黄緑色結晶（43 mg, 0.15 mmol）として得た（収率80%）。
1H-NMR (δppm, DMSOd-6): 8.56 (s, 1H), 7.52-7.39 (m, 6H), 7.16-7.08 (m, 2H), 3.32 (s, 3H).
Mass (m/z): 295 [M+H]+
IR (KBr): 1686, 1655, 1637, 1508, 1371, 812 cm-1
融点：290 ℃（dec.）
2-アミノ-8-メトキシ-N-メチル-5-フェニルキノリン-3-カルボキサミド（化合物35）
化合物34（40 mg, 0.14 mmol）をDMF（1 mL）に溶解し、40%メチルアミン−メタノール溶液（22 mg, 0.28 mmol）、EDC塩酸塩（52 mg, 0.28 mmol）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール・1水和物（42 mg, 0.28 mmol）を順次加え室温で4時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をエタノールで再結晶することで標記化合物35を淡黄色結晶（5 mg, 0.02 mmol）として得た（収率13%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.11 (s, 1H), 7.46-7.37 (m, 5H), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.47 (brs, 2H), 6.22 (brs, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.92 (s, 3H).
Mass (m/z): 308 [M+H]+
IR (KBr): 1641, 1608, 1578, 1556, 1487, 1230, 1151, 1093, 764 cm-1
融点：230 ℃
2-アミノ-8-メトキシ-5-フェニルキノリン-3-カルボン酸メチル（化合物36）
40%メチルアミン-メタノール溶液の代わりにメタノールを用い、実施例３５と同様の反応を行うことで標記化合物36を淡黄色結晶（10 mg, 0.03 mmol）として得た（収率24%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.76 (s, 1H), 7.47-7.41 (m, 5H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.67 (brs, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
Mass (m/z): 309 [M+H]+
IR (KBr): 1713, 1635, 1601, 1574, 1491, 1485, 1230, 1122 cm-1
融点：275 ℃
2-アミノ-8-メトキシ-5-(ピリジン-4-イル)キノリン-3-カルボニトリル（化合物37）
化合物Cおよび2-(トリブチルスタンニル)フランの代わりに化合物Dおよび4-(トリブチルスタンニル)ピリジンをそれぞれ用い、実施例２２と同様の反応を行うことで標記化合物37を黄色結晶（40 mg, 0.14 mmol）として得た（収率35%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.75 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.51 (brs, 2H), 4.10 (s, 3H).
Mass (m/z): 277 [M+H]+
IR (KBr): 2218, 1651, 1595, 1574, 1489, 1427, 1240, 808, 789 cm-1
融点：> 300 ℃
元素分析：C16H12N4Oとして
Calcd (%) ; C = 69.55, H = 4.38, N = 20.28
Found (%) ; C = 69.46, H = 4.35, N = 20.39
2-アセチルアミノ-8-メトキシ-5-(ピリジン-4-イル)キノリン-3-カルボニトリル（化合物38）
た化合物Aの代わりに化合物37を用い、参考例２と同様の反応を行うことで標記化合物38を黄色結晶（23 mg, 0.07 mmol）として得た（収率55%）。
1H-NMR (δppm, DMSOd-6): 9.07-8.98 (m, 2H), 8.78 (s, 1H), 8.24-8.21 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
Mass (m/z): 319 [M+H]+
IR (KBr): 2231, 1695, 1601, 1577, 1523, 1471, 1419, 1371, 1245, 1087, 821 cm-1
融点：> 300 ℃
元素分析：C18H14N4O2・0.1H2Oとして
Calcd (%) ; C = 67.53, H = 4.47, N = 17.50
Found (%) ; C = 67.33, H = 4.43, N = 17.57
2-アセチルアミノ-8-メトキシ-5-(2-メトキシピリジン-5-イル)キノリン-3-カルボニトリル（化合物39）
化合物Aの代わりに化合物4を用い、参考例２と同様の反応を行うことで標記化合物39を白色結晶（36 mg, 0.10 mmol）として得た（収率63%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.52 (s, 1H), 8.41 (brs, 1H), 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
Mass (m/z): 349 [M+H]+
IR (KBr): 2364, 2231, 1674, 1603, 1524, 1498, 1471, 1371, 1284, 1227, 1165, 1034, 827 cm-1
融点：232-234 ℃
2-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)-8-メトキシ-5-(チオフェン-3-イル)キノリン-3-カルボニトリル（化合物40）
化合物2およびピコリン酸の代わりに化合物33および市販の3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパン酸をそれぞれ用い、実施例５と同様の反応を行うことで標記化合物40を黄色結晶（39 mg, 0.10 mmol）として得た（収率57%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.68 (s, 1H), 7.53 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.49 (brs, 1H), 7.34 (dd, J = 3.0, 1.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.75 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 1.36 (s, 6H).
Mass (m/z): 382 [M+H]+
IR (KBr): 2971, 2229, 1692, 1599, 1473, 1470, 1462, 1315, 1167, 787 cm-1
融点：135-140 ℃
5-(フラン-2-イル)-8-メトキシ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルカルボニルアミノ)キノリン-3-カルボニトリル（化合物41）
化合物2およびピコリン酸の代わりに化合物32および1-メチルピペリジン-4-カルボン酸をそれぞれ用い、実施例５と同様の反応を行うことで標記化合物41を黄色結晶（171 mg, 0.44 mmol）として得た（収率58%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.16 (s, 1H), 8.55 (brs, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65-7.64 (m, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.61-6.59 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.97-2.83 (m, 2H), 2.65-2.48 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.08-1.98 (m, 4H), 1.80-1.72 (m, 2H).
Mass (m/z): 391 [M+H]+
IR (KBr): , 2229, 1675, 1601, 1582, 1527, 1508, 1473, 1468, 1437, 1375, 1317, 1165 cm-1
融点：205℃
2-(1-シアノシクロプロピルカルボニルアミノ)-8-メトキシ-5-(チオフェン-3-イル)キノリン-3-カルボニトリル（化合物42）
化合物2およびピコリン酸の代わりに化合物33および市販の1-シアノシクロプロパンカルボン酸をそれぞれ用い、実施例５と同様の反応を行うことで標記化合物42を黄色結晶（63 mg, 0.17 mmol）として得た（収率95%）。
1H-NMR (δppm, DMSOd-6, 80 oC): 11.05 (brs, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.74-7.48 (m, 4H), 7.36-7.34 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 1.76-1.70 (m, 4H).
Mass (m/z): 375 [M+H]+
IR (KBr): 2239, 1620, 1583, 1479, 1456, 1362, 1315, 1252, 1228, 1161, 1082, 800 cm-1
融点：235-245 ℃
2-(2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)-8-メトキシ-5-(チオフェン-3-イル)キノリン-3-カルボニトリル（化合物43）
化合物2およびピコリン酸の代わりに化合物33および市販のピバル酸をそれぞれ用い、実施例５と同様の反応を行うことで標記化合物43を黄色結晶（48 mg, 0.13 mmol）として得た（収率74%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.71 (s, 1H), 8.60 (brs, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
Mass (m/z): 366 [M+H]+
IR (KBr): 3086, 2960, 2364, 2235, 1676, 1597, 1579, 1520, 1506, 1473, 1437, 1367, 1311, 1173, 928, 858, 785 cm-1
融点：225-230 ℃
2-(1-シアノシクロプロピルカルボニルアミノ)-8-メトキシ-5-(ピリジン-4-イル)キノリン-3-カルボニトリル（化合物44）
化合物2およびピコリン酸の代わりに化合物37および市販の1-シアノシクロプロパンカルボン酸をそれぞれ用い、実施例５と同様の反応を行うことで標記化合物44を黄色結晶（29 mg, 0.08 mmol）として得た（収率43%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.03-8.44 (m, 3H), 7.60-7.30 (m, 4H), 4.16 (s, 3H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.78-1.65 (m, 2H).
Mass (m/z): 370 [M+H]+
IR (KBr): 1618, 1585, 1540, 1479, 1367, 1255, 1159, 1088, 970, 823 cm-1
融点：220-225 ℃
2-アミノ-5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-8-メトキシキノリン-3-カルボニトリル（化合物45）
5-ブロモ-1-メチル-1H-ピリジン-2-オンの代わりにトリフルオロメタンスルホン酸=3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルエステル（WO97/30995参照）を用い、実施例２１と同様の反応を行うことで標記化合物45を淡黄色粉末（184 mg, 0.65 mmol）として得た（収率62%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.51 (s, 1H), 7.08 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 5.76-5.74 (m, 1H), 5.44 (brs, 2H), 4.40-4.36 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.00 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.47-2.42 (m, 2H).
Mass (m/z): 282 [M+H]+
IR (KBr): 1643, 1602, 1575, 1488, 1427, 1286, 1222, 971, 848 cm-1
融点：245-260 ℃
2-アセチルアミノ-5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-8-メトキシキノリン-3-カルボニトリル（化合物46）
化合物Aの代わりに化合物45を用い、参考例２と同様の反応を行うことで標記化合物46を白色粉末（22 mg, 0.07 mmol）として得た（収率30%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.98 (brs, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.82-5.80 (m, 1H), 4.41-4.39 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.02 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.48-2.47 (m, 2H), 2.35 (s, 3H).
Mass (m/z): 324 [M+H]+
IR (KBr): 2227, 1697, 1683, 1600, 1527, 1369, 1321, 1249, 1236, 1130 cm-1
融点：220-230 ℃
5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(フラン-2-イルカルボニルアミノ)-8-メトキシキノリン-3-カルボニトリル（化合物47）
化合物2およびピコリン酸の代わりに化合物45および2-フランカルボン酸をそれぞれ用い、実施例５と同様の反応を行うことで標記化合物47を黄色粉末（25 mg, 0.07 mmol）として得た（収率33%）。
1H-NMR (δppm, DMSOd-6): 11.49 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.61-7.42 (m, 3H), 6.77-6.76 (m, 1H), 5.87 (brs, 1H), 4.32-4.29 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.95-3.91 (m, 2H), 2.51-2.49 (m, 2H).
Mass (m/z): 376 [M+H]+
IR (KBr): 2235, 1587, 1475, 1389, 1355, 1317, 1282, 1249, 1174, 1126, 1014, 970, 885, 781 cm-1
融点：203-206 ℃
5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-8-メトキシ-2-(5-オキソピロリジン-2-イルカルボニルアミノ)キノリン-3-カルボニトリル（化合物48）
化合物2およびピコリン酸の代わりに化合物45および市販のDL-ピログルタミン酸をそれぞれ用い、実施例５と同様の反応を行うことで標記化合物48を淡黄色粉末（38 mg, 0.10 mmol）として得た（収率27%）。
1H-NMR (δppm, DMSOd-6): 11.27 (brs, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.83-5.81 (m, 1H), 4.36-4.32 (m, 1H), 4.28-4.26 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.91-3.88 (m, 2H), 2.42-2.40 (m, 2H), 2.22-2.14 (m, 4H).
Mass (m/z): 393 [M+H]+
IR (KBr): 2230, 1700, 1689, 1519, 1489, 1371, 1322, 1159, 1116, 968 cm-1
融点：228-233 ℃
5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(フラン-3-イルカルボニルアミノ)-8-メトキシキノリン-3-カルボニトリル（化合物49）
化合物2およびピコリン酸の代わりに化合物45および市販の3-フランカルボン酸をそれぞれ用い、実施例５と同様の反応を行うことで標記化合物49を黄色粉末（31 mg, 0.08 mmol）として得た（収率51%）。
1H-NMR (δppm, DMSOd-6): 11.09 (brs, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.49-8.48 (m, 1H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 5.87-5.86 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.95-3.91 (m, 2H), 2.48-2.47 (m, 2H).
Mass (m/z): 376 [M+H]+
IR (KBr): 2231, 1672, 1525, 1459, 1409, 1361, 1321, 1218, 1160, 976, 873, 758 cm-1
融点：208-220 ℃
2-アセチルアミノ-8-メトキシ-5-モルホリノキノリン-3-カルボニトリル（化合物50）
アルゴン雰囲気下、化合物C（50 mg, 0.16 mmol）、パラジウム（I）トリ-tert-ブチルホスフィンブロミドダイマー（2 mg, 0.003 mmol）およびナトリウム-tert-ブトキシド（33 mg, 0.34 mmol）をTHF（1.0 mL）に懸濁し、モルホリン（27 μL, 0.31 mmol）を加え、5時間加熱還流した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水および水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、得られた粗結晶を水およびエタノールの混合溶媒で再結晶することで標記化合物50を黄色結晶（34 mg, 0.10 mmol）として得た（収率67%）
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.89 (s, 1H), 7.09 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.89 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.94 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.23 (s, 3H).
Mass (m/z): 327 [M+H]+
IR (KBr): 2229, 1683, 1652, 1608, 1591, 1473, 1373, 1321, 1267, 1115 cm-1
融点：230-235 ℃
2-アミノ-8-メトキシ-5-モルホリノキノリン-3-カルボニトリル（化合物51）
化合物Cの代わりに化合物50を用い、参考例４と同様の反応を行うことで標記化合物51を黄色粉末（41 mg, 0.14 mmol）として得た（収率71%）。
1H-NMR (δppm, DMSOd-6): 8.62 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.98 (brs, 2H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.84-3.81 (m, 7H), 2.89 (t, J = 4.6 Hz, 4H).
Mass (m/z): 285 [M+H]+
IR (KBr): 1639, 1606, 1488, 1429, 1265, 1245, 1116, 1082, 1010, 897, 806 cm-1
融点：270-275 ℃
2-(フラン-2-イルカルボニルアミノ)-8-メトキシ-5-モルホリノキノリン-3-カルボニトリル（化合物52）
化合物2およびピコリン酸の代わりに化合物51および2-フランカルボン酸をそれぞれ用い、実施例５と同様の反応を行うことで標記化合物52を淡褐色粉末（3 mg, 0.008 mmol）として得た（収率3%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.00 (brs, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.16-7.13 (m, 2H), 6.62-6.58 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.99-3.95 (m, 4H), 3.05-3.00 (m, 4H).
Mass (m/z): 379 [M+H]+
IR (KBr): 2231, 1621, 1591, 1540, 1475, 1357, 1268, 1218, 1180, 1110, 1072, 1006, 898, 777 cm-1
融点：175-179 ℃
2-(1-ヒドロキシシクロプロピルカルボニルアミノ)-8-メトキシ-5-フェニルキノリン-3-カルボニトリル（化合物53）
ピコリン酸の代わりに市販の１-ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸を用い、実施例５と同様の反応を行うことで標記化合物53を黄色結晶（46 mg, 0.13 mmol）として得た（収率71%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.55 (brs, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.53-7.47 (m, 4H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.27-7.24 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.35 (brs, 1H), 1.57 (dd, J = 6.8, 3.8 Hz, 2H), 1.24 (dd, J = 6.8, 3.8 Hz, 2H).
Mass (m/z): 360 [M+H]+
IR (KBr): 2230, 1704, 1699, 1594, 1579, 1519, 1508, 1471, 1405, 1369, 1322, 1228, 1099 cm-1
融点：205-215 ℃
9-メトキシ-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロ[1,3]オキサジノ[4,5-b]キノリン-2-オン（化合物54）
化合物Cおよびフェニルホウ酸の代わりに化合物Gおよび4-(トリフルオロメチル)フェニルホウ酸をそれぞれ用い、実施例１と同様の反応を行うことで標記化合物54を白色結晶（25 mg, 0.07 mmol）として得た（収率22%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.91 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.12 (s, 3H).
Mass (m/z): 375 [M+H]+
IR (KBr): 1745, 1720, 1633, 1519, 1460, 1434, 1392, 1322, 1245, 1166, 1118, 1058, 1018, 850, 819 cm-1
融点：225-230 ℃
6-(4-クロロフェニル)-9-メトキシ-1,4-ジヒドロ[1,3]オキサジノ[4,5-b]キノリン-2-オン（化合物55）
化合物Cおよびフェニルホウ酸の代わりに化合物Gおよび4-クロロフェニルホウ酸をそれぞれ用い、実施例１と同様の反応を行うことで標記化合物55を白色結晶（25 mg, 0.07 mmol）として得た（収率22%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.94 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 4H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.11 (s, 3H).
Mass (m/z): 341 [M+H]+
IR (KBr): 1747, 1726, 1637, 1519, 1452, 1403, 1390, 1321, 1255, 1232, 1090, 1054, 1014, 892, 817 cm-1
融点：270-275 ℃
6-(4-ヒドロキシフェニル)-9-メトキシ-1,4-ジヒドロ[1,3]オキサジノ[4,5-b]キノリン-2-オン（化合物56）
化合物Cおよびフェニルホウ酸の代わりに化合物Gおよび4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノールをそれぞれ用い、実施例１と同様の反応を行うことで標記化合物56を淡褐色結晶（22 mg, 0.07 mmol）として得た（収率22%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3 +CD3OD): 8.00 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.09 (s, 3H).
Mass (m/z): 323 [M+H]+
IR (KBr): 1737, 1706, 1635, 1610, 1519, 1463, 1485, 1394, 1321, 1294, 1261, 1232, 1099, 1058, 817 cm-1
融点：245-255 ℃
6-(4-アセチルフェニル)-9-メトキシ-1,4-ジヒドロ[1,3]オキサジノ[4,5-b]キノリン-2-オン（化合物57）
化合物Cおよびフェニルホウ酸の代わりに化合物Gおよび4-アセチルフェニルホウ酸をそれぞれ用い、実施例１と同様の反応を行うことで標記化合物57を淡褐色結晶（36 mg, 0.10 mmol）として得た（収率32%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3 +CD3OD): 8.09 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 2.69 (s, 3H).
Mass (m/z): 349 [M+H]+
IR (KBr): 1741, 1720, 1670, 1631, 1600, 1519, 1494, 1452, 1407, 1324, 1267, 1197, 1099, 1052 cm-1
融点：250-260 ℃
6-(4-フルオロフェニル)-9-メトキシ-1,4-ジヒドロ[1,3]オキサジノ[4,5-b]キノリン-2-オン（化合物58）
化合物Cおよびフェニルホウ酸の代わりに化合物Gおよび4-フルオロフェニルホウ酸をそれぞれ用い、実施例１と同様の反応を行うことで標記化合物58を淡褐色結晶（14 mg, 0.04 mmol）として得た（収率18%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3 +CD3OD): 7.92 (brs, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.36-7.31 (m, 3H), 7.22-7.11 (m, 3H), 5.36 (s, 2H), 4.11 (s, 3H).
Mass (m/z): 325 [M+H]+
IR (KBr): 1749, 1718, 1639, 1604, 1519, 1545, 1382, 1322, 1295, 1253, 1222, 1159, 1103, 1058, 891, 840, 815 cm-1
融点：270-280 ℃
9-メトキシ-6-(5-メチルピリジン-2-イル)-1,4-ジヒドロ[1,3]オキサジノ[4,5-b]キノリン-2-オン（化合物59）
化合物Cおよびフェニルホウ酸の代わりに化合物Gおよび5-メチル-2-ピリジルホウ酸をそれぞれ用い、実施例１と同様の反応を行うことで標記化合物59を白色結晶（3 mg, 0.01 mmol）として得た（収率3%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3 +CD3OD): 8.59-8.58 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.95 (brs, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).
Mass (m/z): 322 [M+H]+
IR (KBr): 1741, 1726, 1633, 1519, 1483, 1440, 1402, 1326, 1268, 1236, 1195, 1095, 1056, 823, 764 cm-1
融点：238-243 ℃
6-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-9-メトキシ-1,4-ジヒドロ[1,3]オキサジノ[4,5-b]キノリン-2-オン（化合物60）
段階１
化合物Dの代わりにトリフルオロメタンスルホン酸=3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルエステル（WO97/30995参照）を用い、参考例５と同様の反応を行うことで4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン（化合物60-a）を褐色油状物（2.74 g, 13.05 mmol）として定量的に得た。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 6.53-6.51 (m, 1H), 4.20-4.18 (m, 2H), 3.77-3.73 (m, 2H), 2.24-2.21 (m, 2H), 1.26 (s, 12H).
Mass (m/z): 211 [M+H]+
段階２
化合物Cおよびフェニルホウ酸の代わりに化合物Gおよび化合物60-aをそれぞれ用い、実施例１と同様の反応を行うことで標記化合物60を淡褐色結晶（50 mg, 0.16 mmol）として得た（収率25%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.12 (s, 1H), 7.92 (brs, 1H), 7.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.80-5.77 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.39-4.38 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.01 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.51-2.42 (m, 2H).
Mass (m/z): 313 [M+H]+
IR (KBr): 1733, 1726, 1633, 1594, 1519, 1440, 1392, 1319, 1263, 1222, 1126, 1095, 1029, 973, 929, 817, 765 cm-1
融点：252-255 ℃
9-メトキシ-6-フェニル-1,4-ジヒドロ[1,3]オキサジノ[4,5-b]キノリン-2-オン（化合物61）
化合物Cの代わりに化合物Gを用い、実施例１と同様の反応を行うことで標記化合物61を淡黄色結晶（64 mg, 0.21 mmol）として得た（収率35%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.08 (brs, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.54-7.35 (m, 6H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.11 (s, 3H).
Mass (m/z): 307 [M+H]+
IR (KBr): 1743, 1716, 1633, 1520, 1462, 1454, 1437, 1396, 1263, 1230, 1101, 764, 704 cm-1
融点：230-233 ℃
6-(フラン-2-イル)-9-メトキシ-1,4-ジヒドロ[1,3]オキサジノ[4,5-b]キノリン-2-オン（化合物62）
化合物Cの代わりに化合物Gを用い、実施例２２と同様の反応を行うことで標記化合物62を淡褐色結晶（35 mg, 0.12 mmol）として得た（収率50%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.49 (s, 1H), 8.02 (brs, 1H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59-6.57 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.10 (s, 3H).
Mass (m/z): 297 [M+H]+
IR (KBr): 1749, 1716, 1635, 1528, 1457, 1438, 1400, 1321, 1238, 1099, 1060, 763 cm-1
融点：128-130 ℃
9-メトキシ-6-(チオフェン-3-イル)-1,4-ジヒドロ[1,3]オキサジノ[4,5-b]キノリン-2-オン（化合物63）
化合物Cおよびフェニルホウ酸の代わりに化合物Gおよび3-チエニルホウ酸をそれぞれ用い、実施例１と同様の反応を行うことで標記化合物63を淡褐色結晶（52 mg, 0.17 mmol）として得た（収率27%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.07-8.02 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.10 (s, 3H).
Mass (m/z): 313 [M+H]+
IR (KBr): 1743, 1718, 1633, 1515, 1490, 1436, 1392, 1324, 1249, 1095, 1060, 784 cm-1
融点：225-235 ℃
9-メトキシ-4,4-ジメチル-6-フェニル-1,4-ジヒドロ[1,3]オキサジノ[4,5-b]キノリン-2-オン（化合物64）
化合物Cの代わりに化合物Hを用い、実施例１と同様の反応を行うことで標記化合物64を白色結晶（27 mg, 0.08 mmol）として得た（収率55%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.98 (brs, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.55-7.41 (m, 5H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 1.71 (s, 6H).
Mass (m/z): 335 [M+H]+
IR (KBr): 1739, 1729, 1718, 1635, 1519, 1508, 1486, 1467, 1445, 1369, 1340, 1299, 1280, 1137, 1020, 769, 702 cm-1
融点：245-250 ℃
9-メトキシ-6-(2-メトキシフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ[1,3]オキサジノ[4,5-b]キノリン-2-オン（化合物65）
化合物Cおよびフェニルホウ酸の代わりに化合物Hおよび2-メトキシフェニルホウ酸をそれぞれ用い、実施例１と同様の反応を行うことで標記化合物65を黄色結晶（68 mg, 0.19 mmol）として得た（収率63%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.05 (brs, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.48-7.40 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.14-7.03 (m, 3H), 4.10 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 1.72 (s, 6H).
Mass (m/z): 365 [M+H]+
IR (KBr): 1733, 1627, 1515, 1434, 1295, 1226, 1137, 1024, 756 cm-1
融点：120-123 ℃
9-メトキシ-6-(3-メトキシフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ[1,3]オキサジノ[4,5-b]キノリン-2-オン（化合物66）
化合物Cおよびフェニルホウ酸の代わりに化合物Hおよび3-メトキシフェニルホウ酸を用い、実施例１と同様の反応を行うことで標記化合物66を黄色結晶（57 mg, 0.16 mmol）として得た（収率53%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.03-8.00 (m, 2H), 7.49-7.35 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00-6.98 (m, 3H), 4.11 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 1.72 (s, 6H).
Mass (m/z): 365 [M+H]+
IR (KBr): 1729, 1639, 1628, 1600, 1519, 1432, 1299, 1216, 1135, 1022, 819, 783 cm-1
融点：205-208 ℃
9-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ[1,3]オキサジノ[4,5-b]キノリン-2-オン（化合物67）
化合物Cおよびフェニルホウ酸の代わりに化合物Hおよび4-メトキシフェニルホウ酸をそれぞれ用い、実施例１と同様の反応を行うことで標記化合物67を白色結晶（68 mg, 0.19 mmol）として得た（収率62%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.00 (s, 1H), 7.93 (brs, 1H), 7.35-7.31 (m, 3H), 7.14-7.03 (m, 3H), 4.11 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 1.72 (s, 6H).
Mass (m/z): 365 [M+H]+
IR (KBr): 1741, 1729, 1718, 1635, 1625, 1610, 1515, 1459, 1297, 1246, 1137, 1031, 840, 827, 767 cm-1
融点：250-253 ℃
6-(4-フルオロフェニル)-9-メトキシ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ[1,3]オキサジノ[4,5-b]キノリン-2-オン（化合物68）
化合物Cおよびフェニルホウ酸の代わりに化合物Hおよび4-フルオロフェニルホウ酸をそれぞれ用い、実施例１と同様の反応を行うことで標記化合物68を淡褐色結晶（78 mg, 0.22 mmol）として得た（収率75%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.05 (brs, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.40-7.31 (m, 3H), 7.24-7.11 (m, 3H), 4.11 (s, 3H), 1.72 (s, 6H).
Mass (m/z): 353 [M+H]+
IR (KBr): 1733, 1629, 1434, 1303, 1280, 1224, 1135, 1022, 813, 798 cm-1
融点：255-260 ℃
9-メトキシ-4,4-ジメチル-6-(ピリジン-4-イル)-1,4-ジヒドロ[1,3]オキサジノ[4,5-b]キノリン-2-オン（化合物69）
化合物Cおよび2-(トリブチルスタンニル)フランの代わりに化合物Hおよび4-(トリブチルスタンニル)ピリジンをそれぞれ用い、実施例２２と同様の反応を行うことで標記化合物69を白色結晶（27 mg, 0.08 mmol）として得た（収率27%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.78-8.72 (m, 2H), 8.10-7.90 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 1.59 (s, 6H).
Mass (m/z): 336 [M+H]+
IR (KBr): 1729, 1629, 1594, 1519, 1434, 1307, 1280, 1243, 1137, 1022, 817, 796 cm-1
融点：300 ℃(分解)
9-メトキシ-4,4-ジメチル-6-(ピリジン-3-イル)-1,4-ジヒドロ[1,3]オキサジノ[4,5-b]キノリン-2-オン（化合物70）
段階１
化合物Dの代わりに化合物Hを用い、参考例５と同様の反応を行うことで9-メトキシ-4,4-ジメチル-2-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,4-ジヒドロ[1,3]オキサジノ[4,5-b]キノリン（化合物70-a）を粗生成物として得た。これを精製せずそのまま次に用いた。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.99 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 1.83 (s, 6H), 1.41 (s, 12H).
Mass (m/z): 385 [M+H]+
段階２
化合物Eおよび5-ブロモ-1-メチル-1H-ピリジン-2-オンの代わりに化合物70-aおよび3-ブロモピリジンをそれぞれ用い、実施例２１と同様の反応を行うことで標記化合物70を白色結晶（34 mg, 0.10 mmol）として得た（2工程総収率31%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.74-8.71 (m, 2H), 8.14 (brs, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78-7.73 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 1.72 (s, 6H).
Mass (m/z): 336 [M+H]+
IR (KBr): 1733, 1625, 1519, 1463, 1371, 1306, 1274, 1241, 1137, 1025, 813, 723 cm-1
融点：203-206 ℃
6-(フラン-2-イル)-9-メトキシ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ[1,3]オキサジノ[4,5-b]キノリン-2-オン（化合物71）
化合物Cの代わりに化合物Hを用い、実施例２２と同様の反応を行うことで標記化合物71を白色結晶（72 mg, 0.22 mmol）として得た（収率75%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.49 (s, 1H), 8.04 (brs, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60-6.59(m, 2H), 4.10 (s, 3H), 1.81 (s, 6H).
Mass (m/z): 325 [M+H]+
IR (KBr): 1733, 1716, 1625, 1519, 1432, 1353, 1319, 1305, 1243, 1137, 1020, 825, 761 cm-1
融点：213-218 ℃
9-メトキシ-4,4-ジメチル-6-(チオフェン-3-イル)-1,4-ジヒドロ[1,3]オキサジノ[4,5-b]キノリン-2-オン（化合物72）
化合物Cおよびフェニルホウ酸の代わりに化合物Hおよび3-チエニルホウ酸をそれぞれ用い、実施例１と同様の反応を行うことで標記化合物72を白色結晶（80 mg, 0.23 mmol）として得た（収率79%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.08 (s, 1H), 7.99 (brs, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 1.75 (s, 6H).
Mass (m/z): 341 [M+H]+
IR (KBr): 1733, 1726, 1519, 1492, 1434, 1313, 1292, 1135, 850, 788 cm-1
融点：225-230 ℃
9-メトキシ-3-メチル-6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[4,5-b]キノリン-2-オン（化合物73）
段階１
化合物G-bの代わりに化合物36を用い、参考例７の段階３と同様の反応を行うことで2-アミノ-8-メトキシ-5-フェニルキノリン-3-イルメタノール（化合物73-a）を粗生成物として得た（白色粉末80 mg, 0.28 mmol）。これを精製せずそのまま次に用いた。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.77 (s, 1H), 7.48-7.32 (m, 5H), 7.10 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.50 (brs, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.01 (s, 3H).
Mass (m/z): 281 [M+H]+
段階２
化合物73-a(80 mg, 0.28 mmol)を塩化チオニル（1.0 mL）に溶解し、2時間加熱還流した。反応終了後、反応液を室温まで放冷し、塩化チオニルを減圧留去した。残渣にトルエン（5 mL）を加え、再度溶媒を減圧留去した。得られた残渣にDMF（3 mL）および40%メチルアミン水溶液（2 mL）を順次加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水および水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をエタノールでリスラリーし、結晶を濾取することで1-(2-アミノ-8-メトキシ-5-フェニルキノリン-3-イル)-N-メチルメチルアミン（化合物73-b）を淡褐色粉末（14 mg, 0.05 mmol）として得た（2工程収率17%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.75 (s, 1H), 7.47-7.40 (m, 5H), 7.10 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.18 (brs, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).
Mass (m/z): 294 [M+H]+
段階３
化合物G-cの代わりに化合物73-bを用い、参考例７の段階４と同様の反応を行うことで標記化合物73を淡褐色粉末（7 mg, 0.02 mmol）として得た（収率40%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.93 (s, 1H), 7.53-7.39 (m, 6H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.05 (s, 3H).
Mass (m/z): 320 [M+H]+
3-シクロプロピル-9-メトキシ-6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[4,5-b]キノリン-2-オン（化合物74）
40%メチルアミン水溶液の代わりにシクロプロピルアミンを用い、実施例７３の段階１および２と同様の反応を行うことで1-(2-アミノ-8-メトキシ-5-フェニルキノリン-3-イル)-N-シクロプロピルメチルアミン（化合物74-b）を得た。化合物G-cの代わりに化合物74-bを用い、参考例７の段階４と同様の反応を行うことで標記化合物74を白色粉末（13 mg, 0.04 mmol）として得た（3工程総収率11%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.86 (s, 1H), 7.60 (brs, 1H), 7.52-7.39 (m, 5H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 2.66 (m, 1H), 0.91-0.83 (m, 2H), 0.75-0.70 (m, 2H).
Mass (m/z): 346 [M+H]+
IR (KBr): 1684, 1679, 1664, 1627, 1521, 1479, 1427, 1394, 1330, 1288, 1230, 1095, 821, 763 cm-1
融点：120-122 ℃
3-エチル-9-メトキシ-6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[4,5-b]キノリン-2,4-ジオン（化合物75）
段階１
化合物2の代わりに化合物36を用い、実施例１９と同様の反応を行うことで2-(3-エチルウレイド)-8-メトキシ-5-フェニルキノリン-3-カルボン酸メチル（化合物75-a）を黄色結晶（49 mg, 0.13 mmol）として得た（収率81%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 10.51 (brs, 1H), 10.05 (brs, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.52-7.41 (m, 5H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.52 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
Mass (m/z): 380 [M+H]+
段階２
化合物75-a（49 mg, 0.13 mmol）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（4 mg, 0.01 mmol）をクロロホルム（0.8 mL）に溶解し、2.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.84 mL）を加え、室温で5時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水および水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をエタノールでリスラリーし、結晶を濾取することで標記化合物75を黄色結晶（41 mg, 0.12 mmol）として得た（収率91%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.67 (s, 1H), 7.60-7.30 (m, 7H), 4.00 (s, 3H), 3.90 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Mass (m/z): 348 [M+H]+
IR (KBr): 1718, 1673, 1668, 1652, 1633, 1627, 1600, 1573, 1569, 1558, 1508, 1415, 1351, 1342, 1251, 806, 759 cm-1
融点：225-235 ℃
8-メトキシ-5-フェニル-1H-ピラゾロ[3,4-b]キノリン-3-イルアミン（化合物76）
化合物L（100 mg, 0.34 mmol）およびヒドラジン一水和物（17 μL, 0.36 mmol）をエタノール（10mL）およびDMF （4.0 mL）の混合溶媒に溶解し、トリエチルアミン（95 μL, 0.68 mmol）を加え、5時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水および水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝98／2）で精製し、得られた粗結晶を水およびエタノールの混合溶媒でリスラリーすることで標記化合物76を黄色結晶（48 mg, 0.16 mmol）として得た（収率49%）。
1H-NMR (δppm, DMSOd-6): 11.84 (brs, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.54-7.47 (m, 5H), 7.18-7.16 (m, 2H), 5.89 (brs, 2H), 3.99 (s, 3H).
Mass (m/z): 291 [M+H]+
IR (KBr): 1627, 1523, 1483, 1444, 1380, 1324, 1234, 1135, 829, 767cm-1
融点：207-210 ℃
8-メトキシ-5-フェニル-1H-ピラゾロ[3,4-b]キノリン（化合物77）
亜硝酸イソペンチル（101 μL, 0.76 mmol）をDMF（1.0 mL）に加え、65 ℃に加熱し、DMF（1.0 mL）に溶解した化合物76（100 mg, 0.34 mmol）を15分かけて滴下した。混合物を70 ℃で2時間撹拌し、反応終了後、室温まで放冷した。反応液を氷冷した1 mol/L塩酸にゆっくりとあけ、炭酸水素ナトリウム水を加え、液性を中性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水および水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝34／66）で精製し、得られた粗結晶を水およびエタノールの混合溶媒で再結晶することで標記化合物77を白色結晶（5 mg, 0.02 mmol）として得た（収率5%）。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 13.00 (brs, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.48-7.33 (m, 5H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.25 (s, 3H).
Mass (m/z): 276 [M+H]+
IR (KBr): 1737, 1706, 1635, 1610, 1519, 1438, 1394, 1321, 1232, 1172, 1095, 1058, 817 cm-1
融点：245-250 ℃
製剤例１：錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
処方 化合物１ 20 mg
ラクトース 143.4mg
馬鈴薯デンプン 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6mg
計 200 mg
製剤例２：カプセル剤
常法により、次の組成からなるカプセル剤を調製する。
処方 化合物１ 20 mg
アビセル 99.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
計 120 mg
製剤例３：注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
処方 化合物１ 2 mg
D-マンニトール 10 mg
塩酸水溶液 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
計 2.00mL

Claims (38)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2005132834
    ＜式中、
    R1およびR2は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、-C(=Y)R6［式中、Yは酸素原子または硫黄原子を表し、R6は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基または-NR7R8（式中、R7およびR8は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す）を表す］または-SO2R9（式中、R9は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す）を表すか、R1とR2が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を形成し、
    R3はシアノ、ホルミル、カルボキシまたは-C(=O)R10（式中、R10は前記R6と同義である）を表すか、または
    -NR1R2と-R3が一緒になって、-NR1B-A-L-｛式中、R1Bは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、-C(=Y)R6（式中、YおよびR6はそれぞれ前記と同義である）または-SO2R9（式中、R9は前記と同義である）を表し、-A-L-は-C(=O)NR11-CR12R13-（式中、R11、R12およびR13は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す）、-C(=O)O-CR12R13-（式中、R12およびR13はそれぞれ前記と同義である）、-C(=O)NR11-C(=O)-（式中、R11は前記と同義である）、-C(=O)O-C(=O)-または-N=CR14-［式中、R14は水素原子、-NH2または-NHC(=O)R15（式中、R15は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す）を表す］を表す｝を形成し、
    R4は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表し、
    R5は置換もしくは非置換の低級アルコキシを表す＞で表されるキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  2. 式（ＩＡ）
    Figure 2005132834
    ［式中、
    R1AおよびR2Aは同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、-C(=Y)R6（式中、YおよびR6はそれぞれ前記と同義である）または-SO2R9（式中、R9は前記と同義である）を表すか、R1AとR2Aが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を形成し、
    R3Aはシアノ、ホルミル、カルボキシまたは-C(=O)R10（式中、R10は前記と同義である）を表し、
    R4およびR5はそれぞれ前記と同義である］で表されるキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  3. R1Aが水素原子である請求項２記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  4. R2Aが-C(=O)R6（式中、R6は前記と同義である）である請求項２または３記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  5. R2Aが-SO2R9（式中、R9は前記と同義である）である請求項２または３記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  6. R3Aがシアノである請求項２〜５のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  7. R4が置換もしくは非置換のアリールである請求項２〜６のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  8. R4が置換もしくは非置換のフェニルである請求項２〜６のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  9. R4が置換もしくは非置換の芳香族複素環基である請求項２〜６のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  10. R4が置換もしくは非置換の脂環式複素環基である請求項２〜６のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  11. R1AおよびR2Aが、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基である請求項２記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  12. R1AおよびR2Aが水素原子である請求項２記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  13. R1AおよびR2Aが、同一または異なって-C(=Y)R6（式中、YおよびR6はそれぞれ前記と同義である）である請求項２記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  14. Yが酸素原子である請求項１３記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  15. R1AおよびR2Aが、同一または異なって-SO2R9（式中、R9は前記と同義である）である請求項２記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  16. R3Aがシアノである請求項１１〜１５のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  17. R4が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基（ピラゾリルを除く）または置換もしくは非置換の脂環式複素環基である請求項１１〜１６のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  18. R4が置換もしくは非置換のアリールである請求項１１〜１６のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  19. R4が置換もしくは非置換のフェニルである請求項１１〜１６のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  20. R4が置換もしくは非置換の芳香族複素環基である請求項１１〜１６のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  21. R4が置換もしくは非置換の芳香族複素環基（ピラゾリルを除く）である請求項１１〜１６のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  22. R4が置換もしくは非置換の脂環式複素環基である請求項１１〜１６のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  23. 式（ＩＢ）
    Figure 2005132834
    ［式中、R1B、R4およびR5はそれぞれ前記と同義であり、-AB-LB-は-NR11-CR12R13-（式中、R11、R12およびR13はそれぞれ前記と同義である）、-O-CR12R13-（式中、R12およびR13はそれぞれ前記と同義である）、-NR11-C(=O)-（式中、R11は前記と同義である）または-O-C(=O)-を表す］で表されるキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  24. R12およびR13が同一または異なって水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルである請求項２３記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  25. -AB-LB-が-NR11-C(=O)-（式中、R11は前記と同義である）または-O-C(=O)-である請求項２３記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  26. R11が水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルである請求項２３〜２５のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  27. R4が置換もしくは非置換のアリールである請求項２３〜２６のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  28. R4が置換もしくは非置換のフェニルである請求項２３〜２６のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  29. R4が置換もしくは非置換の芳香族複素環基である請求項２３〜２６のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  30. 式（ＩＣ）
    Figure 2005132834
    （式中、R1B、R4、R5およびR14はそれぞれ前記と同義である）で表されるキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  31. R14が水素原子または-NH2である請求項３０記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  32. R14が水素原子である請求項３０載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  33. R4が置換もしくは非置換のアリールである請求項３０〜３２のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  34. R4が置換もしくは非置換のフェニルである請求項３０〜３２のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  35. 請求項１〜３４のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
  36. 請求項１〜３４のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するアデノシンA2A受容体拮抗剤。
  37. 請求項１〜３４のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するアデノシンA2A受容体の機能に関与する疾患の予防および／または治療剤。
  38. 請求項１〜３４のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するパーキンソン病の予防および／または治療剤。
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