JP2016535003A - 選択的に置換されたキノリン化合物 - Google Patents
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- C07B2200/07—Optical isomers
Abstract
Description
本出願は、2013年10月14日に出願された米国仮特許出願第61/890,718号の優先権を主張するものである。当該仮出願は、参照により本明細書に組み込まれる。
本開示の分野
本開示の実施形態は、選択的に置換されたキノリン化合物、および活性成分として本化合物を1種以上含む医薬品に関する。本開示の実施形態は、特に、Toll様受容体(TLR)7および8の拮抗剤または阻害剤として作用する本化合物、ならびに全身性エリテマトーデス(SLE)およびループス腎炎の治療に有効な医薬組成物中におけるその使用に関する。
全身性エリテマトーデス(SLE)およびループス腎炎は、炎症および組織損傷を特徴とする自己免疫疾患である。例えば、SLEは、皮膚、肝臓、腎臓、関節、肺および中枢神経系に損傷を引き起こす場合がある。SLE罹患者は、極度の疲労、関節痛および関節腫脹、説明困難な発熱、皮疹ならびに腎機能障害などの全身症状を経験し得る。器官系の併発症は患者によって異なるため、症状は多様であり得る。SLEは主に若い女性の疾患であり、発症のピークは15〜40歳の間で、女性の罹患率は男性よりおよそ10倍高い。
本開示の実施形態は、化合物、および患者におけるToll様受容体7または8の活性化を特徴とする疾患または病態を予防または処置するための使用方法を提供する。一実施形態は、式(I):
[式中、
R1およびR2の少なくとも一方が−H、メチルまたはエチルであり、
他方が−Hであるか;
または他方が、C1〜C6アルキルであって、−OH、メトキシ、エトキシ、−OCH(CH3)2、−O(CH2)2CH3、フェニル、フラニル、−O(CH2)2OH、フェノキシ、メチルチオ、−F、−N(CH3)2、シアノ、ピリジニルオキシ、フルオロフェノキシ、イソクロマニル、フェノール、ベンジルアミノ、−NHCH3、オキソ−、アミノ、カルボキシル、7員スピロアミニル、OおよびNから選択される1個以上のヘテロ原子を任意に含み、1個以上のC原子またはN原子の位置でメチル、シアノ、フルオロ、メチルアミノまたはトリフルオロメチルで任意に置換されている飽和または不飽和の3〜6員シクロアルキルで、任意に置換されているC1〜C6アルキルであるか;
または他方が、任意に架橋されており、O、SおよびNから選択される1個以上のヘテロ原子を任意に含み、1個以上のC原子またはN原子の位置でメチル、エチル、ピリジニル、アゼチジニル、アセトアミジル、カルボキサミジル、シアノ、フルオロ、メチルアミノまたはトリフルオロメチルで任意に置換されている飽和または不飽和のC3〜C7シクロアルカンであり;
あるいは
R1とR2とが、これらが結合している窒素原子と一緒に、8〜11員スピロジアミン、8員ビシクロジアミン、7員スピロキサミン、エチルで任意に置換されているピペリジニル、またはカルボキサミジル、アミノメチル、メチル、(エチルアミノ)メチル、(ジメチルアミノ)メチル、ジメチルアミノ、(メチルアミノ)メチルおよびアミノのうち少なくとも1個で任意に置換されている4〜6員シクロアルキルを形成しており;
R3が−Hまたはメチルである]
の化合物を重点的に扱う。
[式中、
R4は−Hまたはメチルであり、
R5は、飽和、部分飽和または不飽和のC1〜C5アルキルであって、
−H、−Cl、−F、−OH、−NH2、オキソ−、−N(CH2CH3)2、フェニル、シクロヘキシル、フェニルトリアゾリル、シクロヘキシルトリアゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、
メチルまたはヒドロキシメチルで任意に置換されているモルホリニル、
−O−であって、
C1〜C6アルキル、メチルフェニル、メチルシクロヘキシル、ピリジニル、ジアジニル、または−Fもしくはメチルで任意に置換されているフェニル
で置換されている−O−、
−NH−であって、
オキソ−、フェニル、メチルもしくは−OHで任意に置換されている、直鎖状、分岐鎖状または環状の、飽和または不飽和のC2〜C7アルキル、
メチル、メトキシ、フェニルもしくはアミノで任意に置換されているピリジニル、
エチルで任意に置換されているジアジニル、
ベンゾイミダゾリル、メチルフェニル、フェニルピラゾリル、ナフチリジル、
−F、メチル、エチルもしくはエトキシで任意に置換されているフェニル、
メチルで任意に置換されているイミダゾリジニル
で置換されている−NH−
で任意に置換されているC1〜C5アルキルであるか、
あるいはR5は、
{式中、nは1〜3であり、環状アミンは、
C1〜C3アルキルであって、
−OH、−F、フェニル、−NH2、シクロヘキシル、−N(CH3)2、−C(O)NH2、メチルスルホンアミジル、ベンゼンスルホンアミジル、メチルベンゼンスルホンアミジル、もしくは
メチルもしくはヒドロキシルで任意に置換されているピロリジニル
で任意に置換されているC1〜C3アルキル、
または
−NHC(O)R6(式中、R6は
C1〜C5アルキル、フェニル、ピリジニル、フルオロフェニル、メチルスルホニル、フルオロベンゼンスルホニル、ジメチルピラゾールスルホニル、または
メチルで任意に置換されているピラゾリルである)、
ピペリジニルであって、−C(O)CH3、−C(O)CH2CH3、メチル、オキソ−、C(O)Ph、−NH2、−NH−C(O)CH3、もしくは
で任意に置換されているピペリジニル、
ピペラジニルであって、−C(O)OC(CH3)3、メチル、−C(O)CH3、−C(O)Ph、C(O)CH(CH3)2、−C(O)CH3、もしくはメチルスルホニルで任意に置換されているピペラジニル
で任意に置換されている}であるか、
あるいはR5は、
{式中、nは1または2であり、環状ジアミンは、少なくとも1個の炭素原子の位置で、
メチル、オキソ−、−N(CH3)2、アミノ、−CH2CH3、または
ピペリジニルであって、メチル、−C(O)CH3、−C(O)CH(CH3)2、−C(O)Ph、もしくは−C(O)OC(CH3)3で任意に置換されているピペリジニル
で任意に置換されており、
R7は、−H、フェニル、−C(O)CH3、C1〜C3アルキル、−C(O)NH2、または−C(O)Phである}であり、
R8は、メトキシまたはシアノである]
の化合物である。
[式中、
R11は、Hまたはメチルであり、
R10は、Hであるか、またはR14とR9がともにHである場合はメチル−1,4’−ビピペリジニルであり、
R9は−Hであるか、−CH2−であって、1,4’−ビピペリジニル、オキソ−、ヒドロキシル、メチルピリジニル、または、ヒドロキシル、−N(CH3)2、もしくはピペリジニルで任意に置換されているピペリジニルで、置換されている−CH2−である]
の化合物を提供する。
I.TLRおよびループス
哺乳動物のToll様受容体(TLR)は、外因性(「非自己」)の病原体関連分子パターン(PAMP)の検出(即ち、TLR4による細菌のLPS検出)が可能な自然免疫受容体としての役割に加えて、宿主組織が損傷またはストレスを受けると放出される内因性の刺激(DAMP)を認識することも可能である。Kono, H. and K.L. Rock, How dying cells alert the immune system to danger. Nat Rev Immunol, 2008. 8(4):p. 279-89。過去10年で、内因性(「自己」)の損傷関連分子パターン(DAMP)によるTLR活性化と自己免疫障害の病因との関連が認識されるようになった。具体的には、TLR7は哺乳動物源とウイルス源の両者に由来する一本鎖RNA(ssRNA)により活性化することができ、TLR9は、哺乳動物源、ウイルス源および細菌源に由来するDNAにより活性化することができる。
本開示の医薬組成物中の活性成分の投与量レベルは、特定の患者、組成物および投与方法について所望の治療反応を実現する活性化合物の量を得るために変化し得る。選択される投与量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、治療される病態の重症度、ならびに治療を受ける患者の病態および以前の病歴に依存して決まる。用量は、具体的な各症例について、標準方法を用いて、患者に特有の要因、例えば年齢、体重、全身の健康状態、および本開示の化合物の有効性に影響を及ぼし得る他の要因によって決定される。通常、経口投与の場合、本開示による化合物またはその薬学的に許容される塩は、成人1日当たりおよそ30μg〜100μgの用量、30μg〜500μgの用量、30μg〜10gの用量、100μg〜5gの用量、または100μg〜1gの用量で投与される。注射による投与の場合、成人1日当たりおよそ30μg〜1gの用量、100μg〜500mgの用量、または100μg〜300mgの用量で投与される。どちらの場合も、用量は、一度に投与されるか、または数回の投与に分割される。投与量は、例えば、Simcyp(登録商標)プログラムを使用してシミュレートしてもよい。
本開示の実施形態の製造に有用であると判明した一般的合成経路および特定の合成経路を提供する。当業者は、これらの手順に一定の変更または変形がなされてもやはり本開示による化合物の合成ができることを認識し得る。場合により、「例えば(such as)」という表現は、より一般的な化合物または構造を得るための様々な選択肢を列挙するために使用される。当然のことながら、「例えば(such as)」は限定するものと解釈されるべきではなく、その意味は「例えば、〜を含むが、それらに限定されるものではない」と合致するものである。
定義:以下の略語は指定の意味を有する:
AcOH:酢酸
anhyd:無水
aq.:水溶液
Bn:ベンジル
Boc:tert−ブトキシカボニル
CSA:カンファースルホン酸
d:日
DAMP:損傷関連分子パターン
DBU:1,8−ジアゾビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCE:1,2−ジクロロエタン
DCM:ジクロロメタン
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMA:N,N−ジメチルアセトアミド
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
dsDNA:二本鎖DNA
EDC:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
ee:鏡像体過剰率
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
h:時間
HATU:N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HCl:塩酸
HCQ:ヒドロキシクロロキン
hep:n−ヘプタン
HEPES:4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
IFN:インターフェロン
IPA:イソプロピルアルコールまたはイソプロパノール
K2CO3:炭酸カリウム
MeOH:メタノール
MgSO4:硫酸マグネシウム(無水)
min:分
MTBE:メチルtert−ブチルエーテル
Na2CO3:炭酸ナトリウム
Na2SO4:硫酸ナトリウム(無水)
NaBH4:水素化ホウ素ナトリウム
NaCl:塩化ナトリウム
NaH:60%水素化ナトリウム油中分散体
NaHCO3:炭酸水素ナトリウム
NaOH:水酸化ナトリウム
NBS:N−ブロモスクシンイミド
NH4Cl:塩化アンモニウム
NH4Cl:塩化アンモニウム
NH4OH:水酸化アンモニウム
NMP:N−メチルピロリドン
Ns:ノシルまたはo−ニトロベンゼンスルホニル
℃:セ氏温度
PAMP:病原体関連分子パターン
PBMC:末梢血単核細胞
PBS:リン酸緩衝食塩水
pDC:形質細胞様樹状細胞
PhNTf2:N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド
qPCR:定量的ポリメラーゼ連鎖反応
R848:レシキモド
rt:室温
sat:飽和
SNAP:BIOTAGE(登録商標)銘柄フラッシュクロマトグラフィーカートリッジ
SOC:標準治療
ssRNA:一本鎖RNA
T3P:プロピルホスホン酸無水物
tBuOK:カリウムtert−ブチルオキシド
TEA:トリエチルアミン
TEMPO:2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシル
Tf:トリフルオロメタンスルホネート
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TLDA:Taqman(登録商標)低密度アレイ
TLR:Toll様受容体
TSA:p−トルエンスルホン酸
化合物3−スキーム1
5−ブロモキノリン−8−カルボアルデヒド1(1.00g、4.24mmol)とヒドロキシルアミン塩酸塩(1.177g、16.94mmol)とのアセトニトリル(110mL)中懸濁液に、TEA(2.362mL、16.94mmol)を添加し、次いで3h加熱還流して、黄色懸濁液を得た。完了した反応完了生成物を室温まで冷却し、沈殿物を濾過し、濾過ケーキをアセトニトリル(50mL)ですすいだ。粗固体をシリカゲル(10g)のショートパッドにてEtOAc(300mL)で溶離して精製し、アルドキシム2を黄色固体として得た。
酢酸ナトリウム三水和物(31.6g、0.232mol)のEtOH(0.498L)中15℃の撹拌溶液に、5−ブロモキノリン−8−カルボアルデヒド(49.84g、0.211mol)を添加し、次いでヒドロキシルアミン塩酸塩(15.55g、0.223mol)を添加した。得られた混合物を70℃まで3h加熱し、その後、反応液を35℃まで冷却し、次いで、水(250mL)で希釈した。この混合物をおよそ250mLになるまで部分的に濃縮し、その後、水(250mL)、2−メトキシ−2−メチルプロパン(120mL)およびヘプタン(120mL)を添加し、次いで、混合物をおよそ250mLまで再濃縮した。得られたスラリーを水(250mL)で希釈し、0℃まで冷却し、その後、1M NaOHの水溶液(211mL)を添加し、最終混合物を10分間激しく撹拌した。この懸濁液を濾過し、水(498mL)ですすぎ、濾過ケーキを30℃で18h乾燥して、アルドキシム2を黄褐色粉末として得た(49.75g、0.198mol、収率93.9%)。
NMP(1mL)中3(200.2mg、0.86mmol)および市販のcis−2,6ジメチルモルホリン69(133.4mg、1.16mmol−スキーム3の化合物4の代表として)を150℃で1hマイクロ波処理した。反応完了生成物を濾過し、いくつかのバイアルに分割し、NMPで希釈し、HPLC(C18カラム、勾配10/90〜95/5のアセトニトリル/0.1%TFA入りの水、15分分析、t=8.5〜9分)により精製し、まとめた所望の画分を濃縮し、真空乾燥した後に、ER−878952を得た(180mg、0.68mmol、収率79.1%)。
化合物3(12.00g、0.0515mol)のNMP(30.0mL)中撹拌懸濁液に69(14.8g、0.129mol)を添加し、次いで120℃で4h加熱した。反応完了生成物を50℃まで冷却し、IPA(30mL)、ヘプタン(60mL)で希釈し、次いでさらに0℃まで冷却した。30分後、沈殿物を濾過によって回収し、予冷した(0℃に)IPA(18.0mL)/ヘプタン(36mL)混合物ですすぎ、N2/真空下で2h乾燥して、ER−878952(11.00g)を黄色粉末として得た。濾液を濃縮し、EtOAc(120mL)と飽和NaHCO3水溶液(60mL)とに分配した。有機層を分離し、水(60mL)で洗浄し、前処理した(ヘプタン−EtOAc 1:1)シリカゲルに通過させ、EtOAc(120mL)で溶離し、次いで濃縮した。このようにして得られた帯褐色固体をEtOAc(10mL)ヘプタン(10mL)に懸濁させ、70℃まで加熱し、次いで20℃まで冷却した。沈殿物を濾過によって回収し、EtOAc(5.0mL)とヘプタン(5.0mL)との混合物ですすぎ、次いでN2/真空下で1h乾燥し、追加のER−878952(0.649g)を黄色粉末として得た。このプロセスにより、全体でER−878952(11.64g、43.6mmol、収率89.6%)が得られた。
3(15mg、64.4mmol)と4−ベンジル−2−(クロロメチル)モルホリン、70(43.6mg(0.193mmol)とのDMF(0.5mL)中撹拌溶液にTEA(0.27uL、0.194mmol)を添加した。反応混合物を160℃で1hマイクロ波処理し、その後、反応完了生成物を、C−18逆相分取HPLCカラム(Water’s X-Bridge C18 19×100mmカラム;0.05%TFA入りの水中0〜40%勾配のアセトニトリルで溶離)で直接精製した。所望の生成物を含有する画分をまとめ、濃縮し、真空乾燥してER−879484を得た(4.2mg、0.015mmol、収率22.7%)。ER−879484(3.0mg、0.010mmol)の鏡像異性体を、キラルHPLCカラムを使用して分離し、所望の画分を濃縮し、真空乾燥した後に、ER−879569(1.0mg、0.004mmol)およびER−879570(1.0mg、0.004mmol)を得た。絶対立体化学は不明であるが、任意に割り当てている。
ER−885160:
ER−878952(85.6mg、0.320mmol)を1,2−エタンジオール(1mL)に溶解し、次いで水酸化カリウム(60mg、1.069mmol)を添加した。反応混合物を120℃で10hマイクロ波処理し、その後、これを濾過し、次いで、精製用のC−18逆相分取HPLC(Water’s X-Bridge C18 19×100mmカラム、0.05%TFA入りの水中10〜100%アセトニトリルで溶離)に直接注入した。所望の画分を濃縮乾固し、MeOH(3mL)に溶解し、カーボネート含浸シリカゲルカラム(Biotage Isolute SPE、Si−CO3、1g)で溶離し、MeOH(3mL)で洗浄し、濃縮し、真空乾燥してER−885160を得た(56.2mg、0.197mmol、収率61.6%)。
化合物7:
22L反応器に、(2R)−ベンジル2−エポキシプロピルエーテル(0.7692kg、4.684mol)を内部温度18〜19Cで投入した。アリルアミン(3800mL、51mol)を18〜19℃で添加し、得られた混合物を50℃まで加熱した。20h後、混合物を濃縮し、MTBE(4L×3)と共沸させて、(R)−1−(アリルアミノ)−3−(ベンジルオキシ)プロパン−2−オール、7を無色油として得た(想定で約1037g、4.684mol、収率100%)。
炭酸水素ナトリウム(1180g、14.0mol)の水(7.2L)中10〜11℃の撹拌懸濁液に、o−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(1038g、4.684mol)のDCM(3100mL)中溶液を添加し、次いで、得られた二相混合物を20℃まで加温した。7(想定で約1037g、4.684mol)のDCM(4100mL)中溶液を、内部温度を20〜23℃の間に維持しながら3hにわたって添加し、終夜継続して勢いよく撹拌した。この混合物を撹拌しながら水(4100mL)に希釈し、次いで層を分離した。水性層をMTBE(4100mL)で抽出した。まとめた有機層をn−ヘプタン(4100mL)で希釈し、1.0M HCl(4700mL)、飽和NaHCO3(2.0kg)、水(4100mL)で順次洗浄し、濃縮し、MTBE(5200mL×3)と共沸乾固させ、3日間真空乾燥した後に、(R)−N−アリル−N−(3−(ベンジルオキシ)−2−ヒドロキシプロピル)−2−ニトロベンゼンスルホンアミド、8を帯褐緑色油として得た(1.855kg、4.56mol、収率97%)。
8(1.80kg、4.429mol)のDMA(5.40L)中撹拌懸濁液を40℃まで加熱して完全に溶解し、次いで25℃まで冷却し、その後、混合物を、酢酸銅(II)(0.145kg、0.797mol)を含有する別の反応器に添加し、次いで、元の容器をDMA(5.40L)ですすいだ。塩化パラジウム(II)(0.063kg、0.354mol)を添加し、次いで内部雰囲気を酸素(1bar)で置換し、28〜32℃まで3日間加温した。反応完了混合物を等しい2部に分割して、後処理を容易にした。内部温度を<25℃に制御しながら、各部を0.1M HCl(23L)とMTBE(9.0L)との混合物に別々に注入した。層を分離し、水性層をMTBE(9.0Lおよび5.4L)で抽出した。全有機層をまとめ、0.1M HCl(5.5L)、8%NaHCO3(5.9kg)、29%NaCl(6.3kg)で順次洗浄した。Celite 545(270g)を有機層に添加し、30分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキをMTBE(2.7L)ですすいだ。全濾液をまとめ、濃縮した。帯赤色油をDCM(3.6L)に再溶解し、1,3,5−トリアジナン−2,4,6−トリチオン(79gkg、0.44mol)で25℃にて1h処理した。混合物をMTBE(18L)で希釈し、Celite 545(270g)で濾過した。反応器および濾過ケーキをMTBE(3.6L)ですすぎ、まとめた濾液を濃縮して、(R)−2−((ベンジルオキシ)メチル)−6−メチル−4−((2−ニトロフェニル)スルホニル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン、9を黄色油として得た(1748g、4.322mol、収率97.6%)。
9(1748g、4.322mol)のDCM(3.5L)中撹拌懸濁液を、易流動性の懸濁液が得られるまで33〜35℃まで加熱し、その後、混合物を18〜20℃まで冷却した。別の反応器のDCM(2.62L)中TFA(1.67L、21.6mol)を撹拌しながら5℃まで冷却し、その後、温度を5〜6℃に維持しながらトリエチルシラン(1.04L、6.48mol)を添加し、次いで−5℃まで冷却した。9のDCM中懸濁液を、温度を−5℃〜−3℃の間に維持しながら主たる反応器に1.5hにわたってゆっくり添加し、次いで−5℃〜−3℃を継続しながら4h撹拌した。反応完了生成物を、予冷したn−ヘプタン(8.74L −10℃で)で希釈し、次いで、内部温度を<15℃に制御しながら、予冷したNaOH溶液(NaOH:890g、水中22.3mol:8.7L 5℃)に注入し(1hにわたり)、次いで、MTBE(3.5L)ですすいだ反応器をすすいだ。混合物をMTBE(5.2L)で希釈し、層を分離した。有機層を、水(8.7L)、30wt%NaCl(3.5kg)水溶液、水(5.2L)で順次洗浄し、Celite 545(175g)で処理し、濾過した。後処理容器および濾過ケーキをMTBE(1.75L)ですすぎ、まとめた濾液をおよそ3.5Lになるまで真空濃縮し、n−ヘプタン(8.7L)と共沸させ、およそ5Lになるまで濃縮した。黄褐色沈殿物を濾過によって回収し、n−ヘプタン(3.5L)ですすぎ、N2/真空下で1h乾燥した。得られた固体1.65kgを別のバッチから得られた固体353gとまとめ、n−ヘプタン/EtOAc 1:1(8.0L)に懸濁させた。この混合物を61〜63℃まで加熱して完全に溶解し、1hにわたって23〜25℃まで冷却し、ヘプタン(4L)で希釈し、さらに30分にわたって10〜12℃まで冷却した。この温度で30分間継続して撹拌した。淡黄褐色沈殿物を濾過によって回収し、n−ヘプタン/EtOAc 6:1(2L)ですすぎ、次いでn−ヘプタン(4L)ですすぎ、次いでN2/真空下で終夜乾燥し、次いで35℃で2d真空オーブン乾燥して、(2R,6R)−2−((ベンジルオキシ)メチル)−6−メチル−4−((2−ニトロフェニル)スルホニル)モルホリン、10を黄褐色固体として得た(1616g、3.98mol、8から2工程で収率74%)。
1.0Mのt−BuOKのTHF(0.650L、0.650mol)中撹拌溶液に。5℃まで冷却したTHF(0.310L)中に、ベンゼンチオール(63.66mL、0.620mol)を<10℃に維持しながら添加した。この混合物を10℃で30分間撹拌し、次いで15℃まで1h加温し、その後、10(240.00g、590.5mmol)のTHF(0.60L)中溶液を、温度を15〜20℃に維持しながら添加し、次いで2h撹拌した。反応完了生成物を、1.0M HCl(1.30L)のn−ヘプタン(3.60L、10℃まで予冷)中混合物で、反応混合物を<15℃に維持しながらゆっくり反応停止した。得られた混合物を10分間激しく撹拌し、次いで層を分離した。有機層を水(0.24L)で抽出し、n−ヘプタン(0.24L)ですすいだ。全水性層をまとめ、n−ヘプタン(3.60L)で洗浄し、次いで、撹拌しながらNaCl(240g)を添加した。水性混合物を5.0MのNaOH(165mL)で塩基性にし、次いでDCM(各々3.60Lおよび2.40L)で2回抽出した。まとめた有機層を20wt%NaCl水溶液(1400g)で洗浄し、濃縮し、MTBE(1400mL)と共沸させ、MTBE(960mL)で再希釈し、ガラスフィルターで濾過した。濾液を濃縮して、(2R,6R)−2−((ベンジルオキシ)メチル)−6−メチルモルホリン、11を透明な帯褐色油として得、これを、さらなる精製をせずに次の反応に使用した。
3(137.6g、0.591mol)のDMA(260mL)中撹拌溶液にDIPEA(308mL、1.77mol)を添加し、次いで11(130.67g、0.5905mol)のDMA(260ml)中溶液を添加し、DMA(130mL)ですすいだ。この反応混合物を125〜130℃で2h加熱した。反応完了混合物を30℃まで冷却し、EtOAc(1.96L)および水(0.65L)で希釈し、その後、これを激しく撹拌しながら水(2.61L)に注入した。得られた混合物をCelite 545(260g)パッドで濾過し、層を分離した。水性層をEtOAc(1.31L)で抽出し、次いで有機層をまとめ、5%NaCl(各1.0kg)で2回洗浄し、濃縮して黒色固体を得た。この固体をDCM(1L)に溶解し、n−ヘプタン(520mL)で希釈し、次いでシリカゲル(196g)およびMgSO4(130g)を添加した。得られたスラリーを20℃で30分間撹拌し、濾過し、酢酸イソプロピル(2.09L)で溶離した。まとめた濾液を濃縮し、得られた帯褐色固体をEtOAc(196mL)とn−ヘプタン(523mL)との混合物に懸濁させた。この混合物を70℃まで加熱し、次いで室温まで冷却し、終夜撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、EtOAc/n−ヘプタン3:8(220mL)の混合物で洗浄し、真空乾燥して、5−((2R,6R)−2−((ベンジルオキシ)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル、12を黄褐色粉末として得た(178.44g、0.478mol、収率80%)。
12(167.3g、0.45mol)のアセトニトリル(500mL)中撹拌懸濁液に、トリメチルシリルヨージド(82.9mL、0.582mol)を室温で添加した。得られた混合物を70℃に2h加熱し、その後、これを室温まで冷却し、水(167g)でゆっくり反応停止し、25〜30℃で1h撹拌した。反応混合物を15℃まで冷却し、次いで28%水酸化アンモニウム(500g)水溶液を添加し、その後、反応液を室温で終夜撹拌した。混合物を部分的に濃縮し、次いで水(0.5L)、MTBE(0.04L)およびn−ヘプタン(0.3L)で希釈し、次いで0〜5℃まで冷却した。沈殿物を濾過によって回収し、予冷した水(500ml)で、次にn−ヘプタン/MTBE 7:1(400ml)ですすぎ、次いで終夜真空乾燥(40℃)して、5−((2R,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル、13またはER−885493を黄褐色粉末として得た(127.2g、0.45mol、収率100%)。
13(24.8g、0.0875mol)のDCM(200mL)中撹拌溶液に、p−トルエンスルホニルクロリド(17.95g、94.17mmol)を、次いでTEA(24.60mL、0.1765mol)を室温で少しずつ添加した。反応液を3h撹拌し、その後、反応完了生成物を水(200mL)で反応停止した。分離した有機層を塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して帯褐色タールを得た。この粗生成物をシリカゲル(SNAP 340×2g、ヘプタン/EtOAc=5/1〜3/1で溶離、TLC ヘプタン/EtOAc=3/1、rf=0.6)で精製し、所望の画分を濃縮し、真空乾燥した後に、((2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−イル)メチル4−メチルベンゼンスルホネート、14を黄色粉末として得た(34.98g、79.95mmol、収率84.9%)。
14(13.9g、31.77mmol)とTEA(8.86mL、63.541mmol)とのDMA(89mL)中室温の溶液に、市販の(S)−tert−ブチル2−エチルピペラジン−1−カルボキシレート(7.49g、34.95mmol)を5分間にわたって滴加した。反応混合物を110℃で12h撹拌して反応を完了し、その後、反応液を室温まで冷却した。反応液を濃縮してDMAを除去し、次いで、DCM(30mL)で希釈した。得られた有機溶液を水(各30mL)、塩水(30mL)で2回洗浄し、MgSO4で脱水した。粗製物を濾過し、真空濃縮し、シリカゲル(SNAP 340g ヘプテン中10%〜30%EtOAcで溶離、TLC ヘプタン/EtOAc=3/1、rt=0.6)で精製し、まとめた所望の画分を濃縮し、真空乾燥した後に、5−((2S,6R)−2−(((S)−4−(3,3−ジメチルブタノイル)−3−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリルまたはBoc−保護したER−890963を黄色粉末として得た(12.27g、24.15mmol、収率76%)。
Boc−保護したER−890963(23.55g、49.10mmol)を、室温で撹拌しながらDCM(50mL)に、次いでTFA(50mL)に溶解した。反応液を室温で4h撹拌し、その後、反応完了生成物を真空濃縮した。暗橙色粗製物質を撹拌しながらDCM(50mL)に溶解し、飽和NaHCO3水溶液を20℃で添加して溶液がpH5〜6になるまで中和した。分離した水性層をDCM(各50mL)で2回抽出し、その後、まとめた有機層を塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗製残留物をDCM/iPrOH/ヘプタン/Et2O=1/1/1/1から結晶化させて、ER−890963を黄色粉末として得た(17.89g、47.14mmol、収率96%)。
11(890.2mg、4.023mmol)のMeOH(8mL)中撹拌懸濁液に、5%パラジウム担持炭素(270mg)を添加し、その後、この混合物を、充填の合間に真空引きをしながらH2ガスで3回パージした。反応液をH2雰囲気下にて40℃で8h撹拌した。未完了の反応をN2ガスでパージしながら真空脱気し、次いで5%パラジウム担持炭素(100mg)および濃HClを2滴、その後、上記のように、反応液をH2雰囲気下に40℃で4h置いた。反応完了生成物をN2ガスでパージし、次いでCelite 545で濾過し、MeOH(5mL)で溶離し、濃縮し、真空乾燥した。粗生成物ER−885491(378.2mg、2.883mmol、収率71.7%)を、さらなる精製をせずに、上記の工程に使用した。
化合物3(201mg、0.862mmol)と(R)−2−ヒドロキシメチルモルホリン塩酸塩(132、0.856mmol)とのNMP(3mL)中混合物を、170℃まで16h加熱した。反応完了生成物を冷却し、濾過し、MeOH(2mL)で溶離し、次いで、HPLCにより、C−18カラムを使用し、0.1%TFA含有水中10〜100%アセトニトリルで溶離して、直接精製した。所望の生成物を回収し、濃縮乾固した。得られた生成物をMeOH(2mL)に溶解し、塩基性シリカプラグ(Biotage、1g、SiCO3)に通過させ、MeOH(5mL)で溶離して、(R)−5−(2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリルまたはER−886849を得た(108mg、0.401mmol、収率46.9%)。
化合物16:
化合物8(2.869g、7.06mmol)のアセトニトリル(14.4ml)中5〜6℃まで冷却した撹拌溶液に、TFA(0.163ml、2.12mmol)を添加し、次いでNBS(1.385g、7.78mmol)を添加した。反応混合物を1h撹拌し、その後、9%NaHCO3(6.6g、7.1mmol)を添加し、次いで亜硫酸ナトリウム(Na2SO3;0.27g、2.1mmol)を添加し、次いで5分間撹拌した。この混合物を水(5.7ml)およびトルエン(29ml)で希釈し、さらに5分間撹拌し、次いで層を分離した。水性層をトルエン(14.4ml)で抽出し、その後、まとめた有機層を20%NaCl(7.20ml)で洗浄し、およそ5mlになるまで濃縮し、次いでMTBE(29ml)で希釈した。2M NaOH(7.1ml)を添加し、得られた二相混合物を10分間激しく撹拌した。有機層を分離し、20%NaCl(各14ml)、水(5.7ml)で順次2回洗浄し、およそ5mlになるまで濃縮し、トルエン(14.4ml)で希釈した。(2R)−2−((ベンジルオキシ)メチル)−6−(ブロモメチル)−4−((2−ニトロフェニル)−スルホニル)モルホリン、16を含有する得られた溶液を、次の反応に直接使用した。
16(上記から約3.43g、7.06mmol)のトルエン中撹拌溶液に、DBU(2.66ml、17.648mmol)を添加し、次いで100℃で4h加熱した。反応完了生成物を15℃まで冷却し、次いで、MTBE(60ml)および1M HCl(21.2ml)を撹拌しながら添加した。層を分離し、その後、水性層をMTBE(20ml)で抽出した。まとめた有機層を水(10ml)、9wt%NaHCO3の水溶液(10g、10.713mmol)、20wt%NaCl(10ml)で洗浄し、濃縮乾固した。塩を含む得られた粗製黄色油をDCM(10ml)で希釈し、濾過し、濃縮して、粗製(R)−2−((ベンジルオキシ)メチル)−6−メチレン−4−((2−ニトロフェニル)スルホニル)モルホリン、17を橙色油として得た(3.2g)。
トリエチルシラン(1.69ml、10.6mmol)のDCM(4ml)中0℃の撹拌溶液に、TFA(2.72ml、35.3mmol)を添加し、次いで−15℃まで冷却した。DCM(4ml)中粗製17(約2.86g、7.06mmol)を、温度を−5℃に維持しながら添加し、次いでDCM(4ml)ですすいだその残留物を添加した。得られた混合物を−10℃〜−5℃で1h撹拌し、次いで2〜3℃までさらに1h加温した。反応完了生成物を−10℃まで冷却し、予冷した(2℃)2M NaOH(21.2ml、42.4mmol)に注入し、反応器をDCM(2ml)ですすいだ。最終混合物をMTBE(50ml)で抽出し、有機層を水(10ml)、20wt%NaCl(10ml)で洗浄し、濃縮して橙色油を得た。粗生成物をシリカゲル(n−ヘプタン/MTBE 1:2)で精製し、所望の画分をまとめ、濃縮し、次いで真空乾燥した後に、(2R,6R)−2−((ベンジルオキシ)メチル)−6−メチル−4−((2−ニトロフェニル)スルホニル)モルホリン、10を淡黄色固体として得た(1.437g、3.54mmol、8から3工程で収率50%)。
化合物18および19:
グリシン(85.86g、1.144mol)の1,4−ジオキサン(660mL)中撹拌懸濁液に、1.0M NaOH(1144mL、1.114mol)水溶液を添加し、次いで80℃まで加熱し、その後、(2R)−ベンジル2−エポキシプロピルエーテル6(93.90g、0.5718mol)の1,4−ジオキサン(94mL)中溶液を、内部温度を77〜82℃の間に維持しながら2hにわたってゆっくり添加した。反応完了混合物を18℃まで冷却し、次いで温度を18〜21℃の間に維持しながら二炭酸ジ−tert−ブチル(262.1g、1.201mol)を添加した。この混合物を室温で終夜撹拌し、その後、反応完了混合物をヘプタン(2000mL)で2回洗浄した。水性層を20wt%クエン酸(270g)で酸性化し、EtOAc(2000mLおよび2×1000mL)で3回抽出した。まとめた有機層を20wt%NaCl(各460g)で2回洗浄し、濃縮し、EtOAc(560mL)に溶解し、濾過し、濃縮し、DCM(280mL)で希釈して、(R)−2−((3−(ベンジルオキシ)−2−ヒドロキシプロピル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)酢酸、18を溶液で得た。
19(134.29g、0.418mol)のTHF(1100mL)中−75℃まで冷却した撹拌溶液に、ジエチルエーテル(334mL、0.501mol))中1.5MのMeLi−LiBr錯体を、温度を<−65℃に維持しながら1hにわたって滴加した。この混合物を−75℃まで冷却し、1.5h撹拌し、その後、温度を<−55℃に維持しながら、20wt%NH4Cl水溶液(270g)で、10分間にわたってゆっくり反応を停止した。混合物を1hにわたって0℃まで加温し、水(270g)とMTBE(1340mLとに分配した。水性層をMTBE(1100mL)で抽出し、次いで有機層をまとめ、これを20wt%NaCl(270g)で洗浄し、濃縮乾固した。残留物をトルエン(1100mL)に溶解し、濾過し、濃縮し、トルエン(1100mL)と共沸乾固させ、次いで、DCM(1200ml)に溶解した。この混合物を−72℃まで冷却し、トリエチルシラン(0.200L、1.25mol)を添加し、次いで、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(151mL、0.836mol)を、温度を<−68℃に維持しながら45分間にわたって添加した。DCM(336mL、5.24mol)中TFA(129mL、1.67mol)を、反応完了生成物に、温度を<−65℃に維持しながら20分間にわたって添加した。この混合物を−10℃まで加温し、次いで飽和NaHCO3水溶液(0.70kg)を撹拌しながら添加した。層を分離し、水性層をDCM(各940mL)で2回抽出した。まとめた有機層を飽和NaHCO3水溶液(0.70kg)で洗浄し、濃縮し、アセトニトリル(400mL)に溶解し、二炭酸ジ−tert−ブチル(91.2g、0.418mol)で20〜25℃にて処理し、1h撹拌した。反応完了生成物をトルエン(800ml)と共沸乾固させ、シリカゲル(n−ヘプタン/EtOAc 9:1〜4:1で溶離)で精製し、所望の画分をまとめ、濃縮し、真空乾燥した後に、(2R,6R)−tert−ブチル2−((ベンジルオキシ)メチル)−6−メチルモルホリン−4−カルボキシレート、22を白色固体として得た(61.90g、0.193mol、19から収率46%)。少ない方の立体異性体である(2R,6S)−tert−ブチル2−((ベンジルオキシ)メチル)−6−メチルモルホリン−4−カルボキシレート、23を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離した。
22(27mg、0.084mol)のDCM(0.60mL)中撹拌溶液に、TFA(0.30mL、0.0039mol)を室温で添加し、次いで30分間撹拌した。反応完了生成物を濃縮し、トルエン(1.8mL×2)と2回共沸乾固させ、DCM(3.0mL)に溶解した。有機溶液を飽和NaHCO3水溶液(0.50g)で洗浄し、濃縮し、真空乾燥して、(2R,6R)−2−((ベンジルオキシ)メチル)−6−メチルモルホリン、11を無色フィルムとして得た(19mg、収率100%)。
化合物23:
(2R)−ベンジル2−エポキシプロピルエーテル、6(21.0g、0.128mol)のEtOH(100mL)中溶液を、7.0MアンモニアのMeOH(100mL)および28%水酸化アンモニウム水(210mL)中溶液に、室温でゆっくり添加した。反応容器にきつく蓋を閉め、室温で23h撹拌した。反応完了生成物を真空濃縮し、粗生成物をトルエン(100mL)と2回共沸乾固させて、(R)−1−アミノ−3−(ベンジルオキシ)プロパン−2−オール、23(23g)を、およそ15%のダイマーを含有する蝋様の固体として得た。この粗製物を、さらなる精製をせずに次の反応に使用した。
23(12.0g、49.7mmol)のEtOH(15mL)中溶液に、市販のメチル(S)−(−)−2−クロロプロピオネート、24(6.69g、54.6mol)を添加した。この混合物を70℃まで加熱し、14h撹拌し、その後、反応完了生成物を真空濃縮した。粗生成物をEtOAc(50mL)で希釈し、1N HCl(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、次いで有機相を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。シリカゲル(SNAP 10g、ヘプタン/EtOAc=5/1〜1/5、次いでEtOAcのみ、TLC ヘプタン/EtOAc=1/3、rf=0.45)で精製して、回収した所望の画分を濃縮し、真空乾燥した後に、無色シロップである(S)−N−((R)−3−(ベンジルオキシ)−2−ヒドロキシプロピル)−2−クロロプロパンアミド、25を得た(9.86g、36.2mmol、収率73%)。
60%水素化ナトリウム(5.82g、0.0728mol)のTHF(440mL)中0℃まで冷却した撹拌懸濁液に、THF(100mL)中25(9.89g、36.4mmol)を15分間にわたって滴加した。この反応混合物を0℃でさらに30分撹拌し、その後、これを1h室温まで加温した。反応完了生成物を冷却して0℃になったとき、イソプロピルアルコール(100mL)をゆっくり添加した。この粗製溶液をDowex H+で中和し、次いで樹脂を濾別し、イソプロパノールで2回(各20mL)洗浄し、濾液を濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル(SNAP 100g、ヘプタン/EtOAc=1/1〜EtOAcのみ、TLC ヘプタン/EtOAc=1/3、rf=0.4))で精製し、回収した所望の画分を回収し、濃縮し、真空乾燥した後に、(2R,6R)−6−((ベンジルオキシ)メチル)−2−メチルモルホリン−3−オン、26を得た(6.42g、27.3mmol、収率75%)。
26(6.67g、28.3mmol)のTHF(20mL)中撹拌溶液に、THF(40.0mL)中1Mのリチウムテトラヒドロアルミネートを室温で滴加した。反応液を室温で2.5h撹拌し、その後、反応完了生成物を0℃まで冷却し、次に、水(13mL)、次いで1MのNaOHの水溶液(0.8mL)をゆっくり滴加した。反応停止したものを、自由流動する白色沈殿物が形成されるまで室温で撹拌した。沈殿物をCelite 545パッドで濾過し、EtOAc、DCMおよびEt2O(各10mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲル(SNAP 100g、DCMのみ〜DCM/MeOH=97/3、TLC CHCl3/MeOH=9/1、rfトランス=0.5、rfシス=0.4)で精製した。11のシス/トランスジアステレオマー混合物(4.42g、20.0mmol、収率70.6%)が得られ、そのうち純粋な11(0.93g、4.2mmol、収率15%)が得られた。
化合物28:
炭酸ナトリウム(31g、0.37mol)の水(50ml)中懸濁液に、1−アミノ−3,3−ジエトキシプロパン(10.00mL、61.81mmol)のDCM(50mL)中溶液を添加し、次いで0℃まで冷却した。ベンゼンスルホニルクロリド(7.65mL、60.0mmol)を0℃で激しく撹拌しながら添加し、次いで20℃まで加温し、2h継続して撹拌し、その後、MTBE(150mL)を添加した。有機層を分離し、1.0MのHCl(50mL)、飽和NaHCO3(50g)、水(50g)で洗浄し、濃縮し、MTBE(150mL×2)と2回共沸乾固させて、N−(3,3−ジエトキシプロピル)ベンゼンスルホンアミド、28を透明な淡黄色油として得た(17.34g、60.34mmol、収率97%)。
2−フルオロ−4−ヒドロキシベンゾニトリル、29(15.00g、0.1094mol)のDMF(45.0mL)中0℃まで冷却した撹拌溶液に、炭酸カリウム(37.8g、0.274mol)を添加し、次いで、0〜5℃で30分間撹拌した。臭化ベンジル(13.7mL、0.115mol)を反応混合物に<5℃で添加し、5℃で1h撹拌し、次いで20℃まで加温し、さらに2.5h撹拌した。反応完了生成物を水(180ml)とMTBE(220mL)とに分配し、層を分離し、有機層を水(90mL)で洗浄し、濃縮し、EtOAc(各150mL)と2回共沸乾固させて、4−(ベンジルオキシ)−2−フルオロベンゾニトリル、30を白色固体として得た(24.64g、0.1084mol、収率99%)。
28(13.28g、46.21mmol)のNMP(30.0mL)中撹拌溶液に、30(10.00g、44.01mmol)を室温で添加し、次いでCs2CO3(21.5g、66.0mmol)を添加した。得られた混合物を110℃で16h加熱し、次いで室温まで冷却した。この混合物を水(120g)とMTBE(120mL)とに分配し、水性層をMTBE(120mL)で抽出した。まとめた有機層を水(60g)で洗浄し、濃縮し、EtOAc(各100mL)と2回共沸乾固させて、N−(5−(ベンジルオキシ)−2−シアノフェニル)−N−(3,3−ジエトキシプロピル)ベンゼンスルホンアミド、31を帯褐色油として得た。粗生成物を、水素ガス雰囲気下(バルーン圧)にて、EtOAc(100mL)中10wt%Pd−C(1.40g)で3h水素化分解し、その後、パージした反応混合物をCeliteパッドで濾過し、EtOAc(100mL)ですすぎ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をシリカゲル(n−ヘプタン/MTBE 2:3で溶離)で精製して、N−(2−シアノ−5−ヒドロキシフェニル)−N−(3,3−ジエトキシプロピル)ベンゼン−スルホンアミド、32を粘性の黄色油として得た(16.38g、40.50mmol、収率92%)。
32(5.45g、13.5mmol)のTHF(40mL)中0℃まで冷却した撹拌溶液に、水(5.4mL)を添加し、次いでTFA(11mL、0.14mol)を添加した。得られた混合物を20℃まで加温し、終夜撹拌した。反応完了生成物をトルエン(各54mL)と2回共沸乾固させて、N−(2−シアノ−5−ヒドロキシフェニル)−N−(3−オキソプロピル)ベンゼンスルホンアミド、33を粘性の油として得た(4.55g、13.8mmol、収率100%。
33(1.64g、4.96mmol)のトルエン(29.5mL)とNMP(1.2mL)との混合物中70℃に加熱した撹拌懸濁液に、D−(+)−10−カンファースルホン酸(1.15g、4.96mmol)を添加し、次いで100℃で14h加熱した。反応完了生成物を室温まで冷却し、EtOAc(60mL)で希釈し、水(6.3mL)で洗浄し、濃縮して、暗帯褐色油を得た。粗生成物をシリカゲル(n−ヘプタン/EtOAc 1:1で溶離)で精製して、5−ヒドロキシ−1−(フェニルスルホニル)−1,2−ジヒドロキノリン−8−カルボニトリル、34を黄色固体として得た(685mg、2.19mmol、収率44%)。
34(0.393g、1.26mmol)のDCM(3.0ml)中撹拌懸濁液に、2,6−ルチジン(0.437ml、3.78mmol)を添加し、次いで1〜2℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.275ml、1.64mmol)のDCM(1.0ml)中溶液を、温度を4℃未満に維持しながら添加した。反応混合物を2〜3℃で1h撹拌し、MTBE(20ml)と1M HCl(6.3ml)との予冷した(5℃)混合物に注入した。得られた、分離した有機層を9wt%NaHCO3(3g)、20wt%NaCl(5g)で洗浄し、Na2SO4(2g)で1h脱水し、濾過し、濃縮して、粗製8−シアノ−1−(フェニルスルホニル)−1,2−ジヒドロキノリン−5−イルトリフルオロメタン−スルホネート、35を黄色油として得た。35をNMP(2.5ml)およびDIPEA(1.75ml、10.1mmol)に溶解し、次いで11(0.446g、2.02mmol)を溶解し、得られた混合物を125℃で終夜加熱した。反応完了生成物を室温まで冷却し、EtOAc(30ml)と水(10ml)とに分配した。有機層を水(10ml)で洗浄し、濃縮し、シリカゲルプラグカラム(n−ヘプタン/EtOAc 1:1で溶離)で精製して、5−((2R,6R)−2−((ベンジルオキシ)メチル)−6−メチルモルホリノ)−キノリン−8−カルボニトリル、12を帯褐色固体として得た(80.2mg、0.215mmol、収率17%)。
13(10.97g、38.72mmol)のDCM(44mL)中撹拌懸濁液に、2,6−ルチジン(5.38mL、46.5mmol)を添加し、次いで0℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(Tf2O;6.84mL、40.7mmol)のDCM(22mL)中溶液を、温度を<5℃に維持しながら添加し、1h撹拌した。反応完了生成物を飽和炭酸水素ナトリウム(65g)で反応停止し、この混合物を15℃まで加温した。層を分離し、水性層をDCM(55mL)で抽出した。まとめた有機層を20wt%NaCl(33g)で洗浄し、Florisil(11g)で1.5h撹拌し、その後、混合物を濾過し、MTBE(55mL)で溶離し、濃縮した。黄褐色固体をDCM(11ml)に懸濁させ、n−ヘプタン(110ml)で希釈し、濾過し、n−ヘプタン/DCM 10:1(121ml)ですすぎ、真空乾燥して、((2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−イル)メチルトリフルオロメタンスルホネート、36を淡黄褐色固体として得た(15.20g、36.6mmol、収率94%)。
36(1.002g、2.412mmol)のアセトニトリル(6.0mL)中撹拌懸濁液に、炭酸カリウム(1.33g、9.65mmol)を添加し、次いで市販の1,4’−ビピペリジン、72(609mg、3.62mmol)を添加した。反応混合物を5h加熱還流し、その後、反応完了生成物を室温まで冷却し、水(12mL)で希釈し、部分的に濃縮した。N−ヘプタン(10mL)およびMTBE(10mL)を添加し、この混合物を部分的に濃縮してすぐに、このようにして形成された帯褐色固体を濾過によって回収し、(1)水(15mL)および(2)n−ヘプタン(15mL)ですすぎ、終夜真空乾燥した。乾燥した固体をn−ヘプタン(10mL、0.2mol)に溶解し、アセトニトリル(5.0mL、0.096mol)で希釈し、次いでFlorisil(0.50g)で室温にて10分間処理した。この混合物を濾過し、アセトニトリル(10mL)で溶離し、濃縮して黄褐色固体を得、これをMTBE/n−ヘプタン1:2(15ml)でトリチュレートし、濾過し、MTBE/n−ヘプタン1:3(10ml)ですすぎ、N2/真空下で乾燥して、ER−887927を淡黄褐色粉末として得た(1.001g、2.31mmol、収率95%)。
ER−887927(50mg、0.115mmol)のTHF(1mL)中−78℃に冷却した撹拌溶液に、エチルエーテル(0.15mL、0.24mmol)中1.6Mメチルリチウム−臭化リチウム錯体を添加すると、薄黄色の溶液が明赤/橙色に変化した。この反応混合物を−78℃で1.5h撹拌し、その後、これを水酸化アンモニウム水溶液(2mL)で反応停止し、次いで室温までゆっくり加温した。反応液をDCM(5mL)で3回抽出し、まとめた有機層を脱水し、濾過し、濃縮乾固した。
化合物37:
スキーム6の22(1.003g、3.121mmol)のEtOH(5mL)中撹拌溶液に、5%Pd担持炭素(100mg)を添加し、次いでフラスコに水素ガスを数回充填した。水素雰囲気(バルーン圧)を維持しながら反応液を40℃まで加熱し、終夜撹拌し、その後、パージの合間に家庭用真空掃除機(house vacuum)で系を真空引きしながら、反応液を窒素ガスで数回パージした。反応完了生成物をCelite 545で濾過し、フィルターパッドをEtOH(各5mL)で2回洗浄し、次いで、まとめた濾液を濃縮し、真空乾燥した。粗生成物、即ち(3R,5S)−tert−ブチル3−(ヒドロキシメチル)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(0.720g、3.114mmol、収率99.8%)を、さらなる精製をせずに次の工程に使用した。
37(0.545g、2.126mmol)のMeOH(5mL)中撹拌溶液に、5%パラジウム担持活性炭(250mg)を添加し、次いでフラスコに水素ガスを数回充填した。反応液を水素雰囲気下(バルーン圧)に室温で維持し、12h撹拌し、その後、パージの合間に家庭用真空掃除機で系を真空引きしながら、反応液を窒素ガスで数回パージした。反応完了生成物をCelite 545で濾過し、フィルターパッドをEtOH(各2mL)で2回洗浄し、次いで、まとめた濾液を濃縮し、真空乾燥した。粗生成物、即ち(2S,6R)−tert−ブチル2−(アミノメチル)−6−メチルモルホリン−4−カルボキシレート(0.489g、2.10mmol、収率99.9%)を、さらなる精製をせずに次の工程に使用した。
ER−884884(30.2mg、0.107mmol)のDCM(0.5mL)中撹拌溶液に、TEA(30uL、0.20mmol)を添加し、次いで2,2−ジメチルプロパノイルクロリド(20uL、0.162mmol)を添加した。反応混合物を室温で3h撹拌し、その後、反応完了生成物を濃縮し、濾過し、分取逆相HPLC(Water’s X-Bridge C18 19×100mmカラム;0.05%TFA含有水中アセトニトリルの勾配で溶離)により直接精製し、まとめた所望の画分を濃縮し、真空乾燥した後に、ER−879713を得た(20.5mg、0.056mmol、収率52.3%)。
ER−884884(30.2mg、0.107mmol)のNMP(0.5mL)中撹拌溶液に、2−クロロ−5−フルオロピリミジン(140mg、1.056mmol)を添加した。反応混合物を150℃で5分間マイクロ波処理し、その後、冷却した反応液を、C−18逆相HPLC分取カラムにて、水中10〜40%アセトニトリルの勾配で溶離して精製した。所望の画分を濃縮し、真空乾燥してER−888137を得た(6.5mg、0.017mmol、収率9.7%)。
スキーム18を使用するER−879713または化合物76:
化合物73:
37(0.545g、2.126mmol)のMeOH(5mL)中撹拌溶液に、5%パラジウム担持活性炭(250mg)を添加し、次いでフラスコに水素ガスを数回充填した。反応液を水素雰囲気下(バルーン圧)に室温で維持し、12h撹拌し、その後、パージの合間に家庭用真空掃除機で系を真空引きしながら、反応液を窒素ガスで数回パージした。反応完了生成物をCelite 545で濾過し、フィルターパッドをEtOH(各2mL)で2回洗浄し、次いで、まとめた濾液を濃縮し、真空乾燥した。粗生成物、即ち(2S,6R)−tert−ブチル2−(アミノメチル)−6−メチルモルホリン−4−カルボキシレート、73(0.489g、2.10mmol、収率99.9%)を、さらなる精製をせずに次の工程に使用した。
73(50.2mg、0.218mmol)のDCM(0.5mL))中撹拌溶液に、TEA(36.5uL、0.268mmol)を添加し、次いで2,2−ジメチルプロパノイルクロリド(29.5uL、0.235mmol)を添加した。反応混合物を室温で1h撹拌し、その後、反応完了生成物を水に注ぎ、DCM(各3mL)で3回抽出し、まとめた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮し、真空乾燥して、粗製(2R,6S)−tert−ブチル2−メチル−6−(ピバルアミドメチル)モルホリン−4−カルボキシレート、74(R=tBu)を得た。
粗製74のDCM(5mL)中撹拌溶液に、TFA(0.25mL、3.4mmol)を添加し、次いで室温で1h撹拌した。反応完了生成物を濃縮し、トルエンと2回共沸させ、次いで30分間真空乾燥し、その後、合成を進めた粗製中間体、75をDMA(1mL)に溶解し、次いでTEA(2mL)および化合物3(50mg、0.214mmol)を溶解した。反応混合物を140℃まで加温し、1h撹拌し、その後、反応完了生成物を室温まで冷却し、分取逆相HPLCカラムに直接注入(濾過後)し、まとめた所望の画分を濃縮し、真空乾燥した後に、76の実施例またはER−879713を得た(9.3mg、0.025mmol、収率11.6%、R=tBu)。
ER−888603:
37(58.1mg、0.227mmol)とシクロヘキシルアセチレン(0.026mL、0.200mmol)とのtert−ブチルアルコール(0.08mL)および水(0.07mL)中撹拌溶液に、炭酸水素ナトリウム(2.5mg、0.030mmol)を添加し、次いで硫酸銅(II)五水和物(2.5mg、0.010mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(7.8mg、0.039mmol)を添加した。反応混合物を室温で14h撹拌し、その後、DCM(5mL)および飽和炭酸水素ナトリウム(5mL)を添加し、さらに10分間撹拌した。層を分離し、水性層をDCM(各3mL)で2回抽出した。まとめた有機層を無水MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。Boc−保護した粗製中間体を、撹拌しながらDCM(3mL)に溶解し、次いでTFA(0.8mL)に溶解した。反応液を室温で1h撹拌し、その後、反応完了生成物を濃縮し、トルエン(各5mLで2回)を使用して共沸乾固させた。粗生成物を、HPLC(Water’s X-Bridge C18 19×100mmカラム;0.05%TFA含有水中アセトニトリルの勾配で溶離)により精製して、(2R,6R)−2−((4−シクロヘキシル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリンを得た(8.9mg、0.034mmol、収率16.8%)。
ER−887268(140.3mg、0.384mmol)の水(1.5mL)中撹拌懸濁液に、ホルムアルデヒド(1mL)およびギ酸(0.55mL)を添加し、その後、反応混合物を110℃で1.5hマイクロ波処理した。反応完了生成物を冷却し、分取C−18逆相HPLCカラムに直接注入し、0.1%TFA含有水中10〜40%アセトニトリルの勾配で溶離した。回収した所望の画分を濃縮し、MeOH(5mL)に溶解し、SiCO3のプラグに通過させ、MeOH(10mL)で溶離し、濃縮し、真空乾燥してER−889556を得た(75mg、0.197mmol、収率51.5%)。
ER−888070(12.5mg、0.034mmol)のDCM(0.5mL)中撹拌溶液に、TEA(0.01mL、0.072mmol)を添加し、次いでニコチノイルクロリド(10mg、0.071mmol)を添加した。反応混合物を室温で1h撹拌し、その後、反応液をDCM(5mL)で希釈し、水(2mL)、塩水(2mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を、分取C−18逆相HPLCカラムにて、0.1%TFA含有水中10〜25%アセトニトリルの勾配で溶離して精製した。回収した所望の画分を濃縮し、MeOH(5mL)に溶解し、SiCO3のプラグに通過させてMeOH(10mL)で溶離し、濃縮し、真空乾燥して、ER−889728を得た(7.2mg、0.015mmol、収率45%)。
スキーム9の36(2.0g、4.8mmol)のアセトニトリル(15mL)中撹拌溶液に、(R)−tert−ブチルピロリジン−2−イルカルバメート(1.10g、5.9mmol)を添加し、次いでTEA(1.6mL、11.5mmol)を添加した。反応液を70℃で3h撹拌し、その後、反応完了生成物を濃縮して粗製シロップにし、DCM(20mL)で希釈し、水(5mL)で洗浄し、脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルで精製し、(Biotage SP4、40+M、10カラム体積サイクルにて1:1 EtOAc:DCM中5%MeOH〜1:1 EtOAc:DCM中10%MeOHの勾配で溶離した。生成物を含有する画分をまとめ、濃縮し、真空乾燥して、tert−ブチル((R)−1−(((2S,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)カルバメートを得た(1.35g、3.0mmol、収率62%)。
(R)−1−アミノ−3−(ベンジルオキシ)プロパン−2−オール、即ちスキーム7の化合物22(8.0g、44.1mmol)のDMF(60mL)中撹拌溶液に、(S)−2−クロロブタン酸(5.0g、40.8mmol)を添加し、次いでTEA(10.5g、103.8mmol)、DMAP(0.4g、3.3mmol)および最後にEDC(9.52g、49.7mmol)を添加した。反応混合物を室温で5d撹拌し、その後、反応完了生成物を濃縮して粗製シロップにした。シリカゲル(Biotage、ヘプタン中20〜100%EtOAcの勾配で溶離)で精製し、次いで、所望の画分を回収し、濃縮し、真空乾燥して、(S)−N−((R)−3−(ベンジルオキシ)−2−ヒドロキシプロピル)−2−クロロブタンアミドを得た(683.5mg、2.392mmol、収率5.9%)。
(2R,6R)−2−((ベンジルオキシ)メチル)−6−エチルモルホリン(552.2mg、2.347mmol)のMeOH(10mL)中撹拌溶液に対し、10%Pd(OH)2カラムにて1気圧で16hにわたりH-Qube水素化装置を使用してH2ガスを循環させた。反応完了生成物溶液を濃縮し、真空乾燥して、粗生成物、即ち((2R,6R)−6−エチルモルホリン−2−イル)メタノールを得(320mg、2.204mmol、収率93.9%)、これをさらなる精製をせずに次の工程に使用した。
ER−895194または38:
13(231.0g、815.3mmol)のDCM(3.93L)中0〜5℃の撹拌溶液に、ヨードベンゼンジアセテート(525g、1630.6mmol)を、温度を<5℃に維持しながら添加した。TEMPO(25.4g、162.8mmol)を添加し、次いで水(151mL)を添加し、その後、得られた反応混合物を10℃まで加温し、30分間撹拌し、次いで室温まで加温し、15h撹拌した。反応完了生成物を<15℃まで冷却し、反応温度を≦15℃に維持しながら10%(w/v)チオ硫酸ナトリウムの水溶液1.34Lをゆっくり添加して反応停止し、次いで室温で45分間さらに撹拌した。温度を≦25℃に維持しながら1M水酸化ナトリウムの水溶液をゆっくり添加して、反応停止したもののpHをpH9に調整した。混合している層を分離し、有機層を水(560mL)で洗浄した。1−ブタノール(2.31L)を、まとめた水性層に添加し、その後、この混合物を10〜15℃まで冷却し、次いで温度を≦25℃に維持しながら5M硫酸(231mL)をゆっくり添加して、およそpH5を得た。得られた層を分離し、抽出の合間に水性層のpHをおよそpH5に維持しながら、水性層を1−ブタノール(2.31L)で3回抽出した。まとめた水性層を50〜55℃まで加温しながら濃縮し、その後、得られた黄色固体−スラリーを、n−ヘプタン(各693mL)と3回共沸させることによって体積1.5Lになるまで濃縮し、次いでDCM(2.31L)を添加した。黄色固体の懸濁液を室温で1h撹拌し、次いで濾過し、フィルターパッドをDCM(462mL)で2回洗浄した。回収した黄色ケーキを40℃で終夜真空乾燥し)、次いでトルエン(1.16L)に懸濁させ、濃縮し、45℃にて真空内で完全乾燥して、38またはER−895194を黄色固体として得た(187g、629mmol、収率77%)。
ER−899742の絶対立体化学を決定するために、間接的な方法を使用し、Tsuzuki, et. al.が Tetrahedron Asymmetry 2001, 12, 2989lに記載した確認済みのキラル出発原料を使用して、スキーム20のキラル化合物81を得た。
38(50mg、0.168mmol)、HATU(128mg、0.336mmol)およびDIEA(0.176ml、1.009mmol)を、DCM:DMF(5mL:2mL)に溶解し、次いでtert−ブチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(67.4mg、0.336mmol)を溶解した。得られた反応混合物を室温で16h撹拌し、その後、追加のHATU(128mg、0.336mmol)およびtert−ブチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(67.4mg、0.336mmol)を添加し、次いでさらに3h撹拌した。反応完了生成物を濃縮乾固し、粗製生成物をクロマトグラフィー(25gシリカゲル)により、DCM中10%アセトニトリルで溶離して精製し、純粋な、Boc保護した生成物を得た。Boc−保護した生成物をDCM(4ml)/TFA(0.5ml)に溶解し、室温で3h撹拌し、その後、溶媒を減圧留去し、残留物をMeOH(10mL)に溶解し、0.3gのMP-carbonateを添加した(pH>7)。得られた懸濁液を室温で30分間撹拌し、その後、ポリマービーズを濾過し、MeOH(10mL)で洗浄し、溶媒を濃縮し、高真空乾燥してER−898946を得た(12mg、0.027mmol、収率16.0%)。
38(2.91g、9.79mmolとTEA(1.706ml、12.24mmol)とのDCM(50.0ml)中撹拌溶液に、77(2.000g、9.792mmol)およびHOBT(2.65g、19.59mmol)を添加した。反応混合物を0℃まで冷却し、次いで、EDC(3.75g、19.59mmol)を少しずつ添加し、その後、混合物を40℃まで加温し、3時間撹拌した。DCM(50mL)を添加し、層を分離し、その後、有機層を飽和塩化アンモニウム(20mL)、飽和NaHCO3(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル(Biotage SP4、10%MeOH:DCMで溶離)で精製した。上記のようにジアステレオマーを分離して、78(1.65g、3.41mmol、収率34.8%)と79(1.49g、3.08mmol、収率31.5%)とを得た。
38(50g、168.2mmol)のDMF(250mL)中撹拌溶液に、TEA(29.3mL、210.2mmol)を添加し、次いで4−アミノ−1−メチルピペリジン(28.8g、252.3mmol)およびHOBT(45.4g、336.4mmol)を添加した。反応混合物を0℃まで冷却し、次いでEDC(64.5g、336.4mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を40℃まで加温し、さらに6h撹拌した。反応完了生成物を、撹拌しながら水(1.5L)を含有するフラスコにゆっくり注入し、その後DCM(1.5L)を添加し、さらに10分撹拌した。2つの層を分離し、水性層をDCM(各600mL)で3回抽出した。まとめた有機層を濃縮してDMF溶液にし、次いで50℃で真空濃縮した。得られた黄色スラリーをエチルエーテル(1L)で希釈し、15分間撹拌し、その後、固体を濾過によって回収し、次いでフィルターパッドをエチルエーテル(0.5L)ですすぎ、真空乾燥して、ER−899464を得た(44.9g、114mmol、収率67.9%)。HCl塩は、ER−899464(22.8g、57.9mmol)を10体積のイソプロパノールおよび1体積の水に溶解し、次いでイソプロパノール中1当量の5.5N HClを添加して白色沈殿物を得ることによって得られる。固体を濾過し、イソプロパノール(2体積)で洗浄し、次いで真空乾燥するとER−899464.HClが得られる(20.3g、47.2mmol、81.5%)。
38(1.10g、3.70mmol)のDCM(5mL)中0℃の撹拌溶液に、塩化オキサリル(1.0mL、11.42mmol)を2分にわたって滴加した。反応混合物を室温まで加温し、1h撹拌し、その後、反応液を濃縮し、真空乾燥した。乾燥したシロップを0℃まで冷却し、次いでMeOH(5mL)を撹拌しながらゆっくり添加した。反応完了生成物を濃縮乾固し、DCM(10mL)で希釈し、飽和亜硫酸ナトリウム(3mL)、塩水(3mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル(ヘプタン中0〜50%EtOAcの勾配で溶離)で精製し、所望の画分をまとめ、濃縮し、真空乾燥した後に、ER−895415を得た(894mg、2.81mmol、収率76%)。
ER−899472−HCl(49.8mg、.119mmol)とパラホルムアルデヒド(8.90mg、.297mmol)とのDCM(0.5mL)中溶液を部屋で1時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(62.8mg、.297mmol)を添加し、得られた溶液を室温で2日間撹拌した。溶媒を除去してから、粗製物をシリカのクロマトグラフィー(DCM中15%MeOH)に供してER−899332を得た(8.16mg、0.021mmol、収率18.3%)。
37%ホルムアルデヒドの水溶液(0.5g、16.652mmol)およびギ酸(0.5ml、13.036mmol)中に、ER−899477(76mg、.191mmol)を溶解した撹拌溶液を、80℃まで3h加温した。その後、反応完了生成物を室温まで冷却する。この混合物をトルエン(各2mL)と4回共沸乾固させ、得られた残留物をMeOH(5mL)に溶解し、次いでAmberlite IRA400水酸化物型(2g)を添加し、10分間撹拌した。中性pHが得られるまで追加のAmberlite IRA400を撹拌しながら添加し、その後、懸濁液を濾過し、濃縮し、トルエン(各2mL)と2回共沸させた。次いで粗製物質をシリカゲル(Biotage SNAP Ultra、25g、DCM中1〜40%MeOHで溶離)で精製し、所望の画分をまとめ、濃縮し、真空乾燥した後に、ER−899836を得た(55mg、0.134mmol、収率69.9%)。
ER−895472:
38(22.7mg、.076mmol)とTEA(12.8μl、.092mmol)とのTHF中−15℃に冷却した溶液に、クロロギ酸エチル(8.1μl、.084mmol)を添加した。1.5時間撹拌してから、水酸化アンモニウム(6.0μl、.153mmol)を添加し、その後、−10℃でさらに2時間継続して撹拌した。反応液を室温まで加温し、さらに2h撹拌した。反応完了生成物に飽和NaHCO3(5mL)を添加して反応停止し、次いで水性相をEtOAc(各5mL)で3回抽出した。まとめた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して薄黄色油を得た。粗生成物を、逆相HPLC C−18(Water’s X-Bridge C18 19×100mmカラム;アセトニトリル/0.1%ギ酸含有水を使用する勾配)を使用して精製し、ER−895472を得た(6.2mg、0.021mmol、収率27.5%)。
38(80mg、.24mmol)と4−メチルモルホリン(32μl、.288mmol)とのTHF(4mL)中0℃に冷却した溶液に、クロロギ酸イソプロピル(38μl、.084mmol)を添加した。30分撹拌してから、テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミン(29.1mg、.288mmol)を添加し、その後、−10℃でさらに2時間継続して撹拌した。反応液を室温まで加温し、さらに16h撹拌した。反応完了生成物に飽和NaHCO3(5mL)を添加して反応停止し、次いで水性相をEtOAc(各5mL)で3回抽出した。まとめた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して薄黄色油を得た。粗生成物を、シリカゲル(25g)にて、ヘプタン中80〜100%EtOAcの直線勾配で溶離して精製し、所望の画分を濃縮乾固し、生成物を高真空下に置いた後に、ER−899122を得た(40mg、0.100mmol、収率41.7%)。
ER−899333−HCl:
38(58.2mg、.196mmol)とHBTU(89mg、.235mmol)とのDCM(1.94mL)中撹拌溶液に、DIEA(137μl、.783mmol)を添加し、次いで(3R,4S)−tert−ブチル3−アミノ−4−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(42.7mg、.196mmol)を添加した。反応液を終夜撹拌し、その後、反応完了生成物を濃縮し、EtOAc(10mL)で希釈した。有機溶液を2Nクエン酸水溶液、飽和NaHCO3で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル(50g、ヘプタン中40〜100%EtOAcで溶離、20カラム体積)で精製して、86を薄黄色固体として得た(58.5mg、0.118mmol、収率56.2%)。
ER−8999335:
38(357.2mg、1.201mmol)とHBTU(547mg、1.442mmol)とのDCM(10mL)中撹拌溶液に、DIEA(0.84mL、4.806mmol)およびtert−ブチル(アゼチジン−3−イルメチル)カルバメート(224mg、1.201mmol)を添加した。反応混合物を3h撹拌し、その後、反応完了生成物を濃縮し、EtOAc(25mL)に溶解し、2Nクエン酸水溶液(20mL)、飽和NaHCO3(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル(40g、50〜100%EtOAc/ヘプタンで溶離、20カラム体積)で精製して、薄黄色固体の88を得た(181.6mg、0.390mmol、収率32.5%)。
ER−899336:
ER−899334(35.4mg、.097mmol)とヨードメタン(0.013mL、.213mmol)とのDMF(1mL)中0℃の撹拌溶液に、60%水素化ナトリウム(9.69mg、.242mmol)を添加し、その後、反応液を室温まで加温し、終夜撹拌した。反応完了生成物を0℃まで冷却し、飽和NH4Cl(5mL)をゆっくり添加して反応停止し、次いで水(5mL)で希釈し、EtOAc(各10mL)で2回抽出した。まとめた有機相を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル(25g、ヘプタン中70〜100%EtOAcで溶離、20カラム体積)で精製し、所望の物質を回収し、濃縮し、高真空した後に、ER−899336を得た(5.2mg、0.013mmol、収率13.6%)。
ER−899481:
ER−898946(60mg、.158mmol)のアセトニトリル(10mL)中撹拌溶液に、K2CO3(87mg、.632mmol)および2−ブロモアセトアミド(43.6mg、.316mmol)を添加した。反応混合物を60℃まで加温し、16h撹拌し、その後、反応完了生成物を濾過した。得られた溶液を濃縮し、粗生成物をC−18HPLCカラム(0.1%ギ酸入りの水中10%〜50%アセトニトリルで溶離)で精製し、所望の物質を回収し、濃縮し、高真空した後に、ER−899481を得た(43mg、0.099mmol、収率62.3%)。
13(25mg、0.088mmol)のDMF(0.5mL)中0℃に冷却した撹拌溶液に、NaH(3.5mg、0.088mmol、60%油中分散体)を添加し、次いでヨウ化メチル(16.5uL、0.265mmol)を添加した。反応液をさらに20分撹拌し、その後、水(1mL)をゆっくり添加した。反応停止したものをDCM(各2mL)で2回抽出し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。逆相分取HPLCカラム(X-Bridge C18 19×100mmカラム;0.05%TFA含有水中0〜50%アセトニトリルで溶離)で精製し、回収した所望の画分をまとめ、濃縮し、真空乾燥した後に、ER−885612を得た(16.9mg、0.057mmol、収率64.6%)。
乾燥マイクロ波反応容器の中に、炭酸セシウム(172.5mg、0.529mmol)、ヨウ化銅(I)(33.6mg、0.176mmol)、1,1’−ビナフチル−2,2’−ジアミン(50.2mg、0.177mmol、2−ヨード−1,3−ジメチルベンゼン(123mg、0.53mmol)をDMSO(0.3mL)に入れて添加し、次いで13(50mg、0.177mmol)を添加した。反応混合物を110℃で12hマイクロ波処理し、その後、この混合物を、逆相分取HPLCカラム(Water’s X-Bridge C18 19×100mmカラム;0.05%TFA含有水中0〜50%アセトニトリルを使用する勾配)に直接注入し、溶離して精製し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル(Biotage、ヘプタン中25%EtOAcから100%EtOAcへの勾配で溶離)で精製し、回収した所望の画分をまとめ、濃縮し、真空乾燥した後に、ER−886137を得た(12.1mg、0.031mmol、収率17.6%)。
14(10.5mg、0.024mmol)と炭酸カリウム(30mg、0.217mmol)とのトルエン(1mL)中撹拌懸濁液に、フェノール(24.4mg、0.259mmol)を添加した。反応混合物を150℃で5hマイクロ波処理し、その後、粗製混合物を濾過し、逆相分取HPLCカラム(Water’s X-Bridge C18 19×100mmカラム;0.05%TFA含有水中0〜50%アセトニトリルを使用する勾配)に直接注入して、回収した所望の画分をまとめ、濃縮し、真空乾燥した後に、ER−886514を得た(4.5mg、0.013mmol、収率54.1%)。
ER−885621:
ビス(2−メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(24.4uL、0.132mmol)の、DCM(0.1mL)中、N2雰囲気下で−78℃まで冷却した撹拌溶液に、DCM(0.1mL)中13(25mg、0.088mmol)を添加した。反応混合物を−50℃まで加温し、0.5h撹拌し、0℃まで加温し、1.5h撹拌した。反応混合物を5℃まで加温し、2h撹拌し、その後、pH10に到達するまで飽和NaHCO3の水溶液を滴加した。層を分離し、有機層を水(1mL)で2回洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。逆相分取HPLCカラムにて水中0〜50%アセトニトリルで溶離して精製し、回収した所望の画分をまとめ、濃縮し、真空乾燥した後に、ER−885621を得た(12.5mg、0.044mmol、収率49.8%)。
13(85.5mg、0.302mmol)の塩化チオニル(2mL)中撹拌溶液を、85℃まで24h加温し、その後、過剰な塩化チオニルを除去し、粗生成物を、逆相分取HPLCカラムにて水中0〜50%アセトニトリルで溶離して精製し、回収した所望の画分をまとめ、濃縮し、真空乾燥した後に、ER−885906を得た(4.3mg、0.014mmol、収率4.7%)。
化合物43またはER−886250:
DCM(5mL)中、13(200mg、0.706mmol)とピリジン(0.114mL、1.4mmol)との、窒素雰囲気下で0℃の撹拌溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(359mg、0.846mmol)を添加し、その後、反応液を室温まで加温し、1h撹拌した。反応が不完全であることがわかり、このため、追加のデス−マーチンペルヨージナン(359mg、0.846mmol)およびピリジン(0.114mL、1.4mmol)を添加し、次いで、さらに30分間撹拌した。反応完了生成物を、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(2mL)を伴う飽和NaHCO3水溶液(4mL)に注いだ。この混合物を30分間撹拌し、その後、混合物をDCM(各4mL)で3回抽出した。まとめた有機層を塩水(4mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル(Biotage SP4、25g、ヘプタン中10〜100%EtOAcで溶離)で精製し、所望の画分をまとめ、濃縮し、真空乾燥した後に、5−((2R,6R)−2−ホルミル−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル、43またはER−886250を黄色シロップとして得た(110mg、0.391mmol、収率55.4%)。
22(2.51g、7.8mmol)のEtOH(40mL)中撹拌溶液に、50%水(1.66g)中10%パラジウム担持活性炭を添加し、次いでフラスコに水素ガスを数回充填した。反応液を水素雰囲気下(バルーン圧)に40℃で維持し、16h撹拌し、その後、パージの合間に家庭用真空掃除機で系を真空引きしながら、反応液を窒素ガスで数回パージした。反応完了生成物をCelite 545で濾過し、フィルターパッドをEtOH(各85mL)で2回洗浄し、次いで、まとめた濾液を濃縮し、真空乾燥した。粗生成物、即ち(2R,6R)−tert−ブチル2−(ヒドロキシメチル)−6−メチルモルホリン−4−カルボキシレート、89(1.56g、6.7mmol、収率86.5%)を、さらなる精製をせずに次の工程に使用した。
ER−895200(17.9mg、0.060mmol)のTHF(0.3mL)中撹拌溶液に、水素化ナトリウム(4.8mg、0.120mmol、60%油中分散体)を添加し、次いで2−ブロモピリミジン(19mg、0.120mmol)を添加した。反応液を60℃まで加温し、30分間撹拌し、その後、これを室温まで冷却し、水(0.5mL)を滴加してゆっくり反応停止した。この混合物をDCM(各3mL)で3回抽出し、まとめた有機層を塩水(3mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル(Biotage、ヘプタン中0〜10%EtOAcの勾配で溶離)で精製し、所望の画分を回収し、濃縮し、真空乾燥した後に、ER−895326を得た(20.3mg、0.054mmol、収率90.1%)。
1.6M n−ブチルリチウムのTHF(1.36mL、2.18mmol)中−40℃の撹拌溶液に、ジエチルエーテル(2mL)中2−ブロモピリジン(0.21mL、2.20mmol)を滴加し、次いで−40℃で30分間撹拌した。THF(2mL)中90(500mg、2.18mmol)を3分間にわたって滴加し、その後、反応混合物を−40℃で2h、次いで0℃で1h撹拌した。反応完了生成物を飽和塩化アンモニウム水溶液(2mL)でゆっくり反応停止し、次いで室温まで加温し、層を分離し、水性層をEtOAc(各2mL)で2回抽出した。まとめた有機層を塩水(2mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をまずシリカゲルに通過させて精製し(Biotage、ヘプタン中30%EtOAcで溶離し、次いで3:1 DCM:MeOHから結晶化させ、濾過し、真空乾燥した後に、(2R,6R)−tert−ブチル2−((S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル)−6−メチルモルホリン−4−カルボキシレートを得た(150mg、0.486mmol、収率22.3%)。
DCM(0.5mL)中、ER−886520(19mg、0.061mmol)とピリジン(0.010mL、0124mmol)との、窒素雰囲気下で0℃の撹拌溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(31.1mg、0.073mmol)を添加し、その後、反応液を室温まで加温し、1h撹拌した。反応が不完全であることがわかり、このため、追加のデス−マーチンペルヨージナン(31.1mg、0.073mmol)およびピリジン(0.010mL、0124mmol)を添加し、次いで、さらに30分撹拌した。反応完了生成物を、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(0.2mL)を伴う飽和NaHCO3水溶液(0.4mL)に注いだ。この混合物を30分間撹拌し、その後、混合物をDCM(各0.3mL)で3回抽出した。まとめた有機層を塩水(0.35mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル(Biotage SP4、25g、ヘプタン中10〜80%EtOAcで溶離)で精製し、所望の画分をまとめ、濃縮し、真空乾燥した後に、45またはER−886625を黄色固体として得た(7mg、0.023mmol、収率37.1%)。
ER−886568(124mg、0.32mmol)のDCM(1.3mL)中室温の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド(37uL、0.478mmol)を添加し、次いで、DMAP(7.8mg、0.064mmol)およびDIPEA(0.17mL、0.959mmol)を添加した。反応液を室温で2h撹拌し、その後、水(1mL)およびDCM(5mL)を添加し、次いで、さらに5分撹拌し、層を分離した。有機層を塩水(1mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル(Biotage SP4、25g、ヘプタン中20〜100%EtOAcで溶離)で精製し、所望の画分をまとめ、濃縮し、真空乾燥した後に、(R)−1−((2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−イル)−3−フェニルプロピルメタン−スルホネートを黄色固体として得た(136mg、0.292mmol、収率93.5%)。
市販の(S)−2−プロピルオキシラン、95(3.0g、34.8mmol、R=エチル)の水酸化アンモニウム(100mL)中撹拌溶液を密封し、24h撹拌し、次いでトルエン(各100mL)と3回共沸乾固させた。無色の粗製生成物(S)−1−アミノペンタン−2−オール、96(R=エチル)を、精製せずに次の反応に使用した。
ER−886211の製造:
2−エチルオキシラン、103(621mg、8.61mmol、R=エチル)のDCM(60mL)中撹拌溶液に、ベンジルアミン(996mg、9.30mmol)を添加し、次いで、窒素雰囲気下でスカンジウムトリフレート(341mg、0.693mmol)を添加した。反応混合物を室温で20h撹拌し、その後、反応完了生成物を飽和NaHCO3(20mL)で反応停止し、DCM(各10mL)で3回抽出し、まとめた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル(Biotage 25g、10:10:0.1比のヘプタン:EtOAc:TEAで溶離)で精製し、まとめた所望の画分を濃縮し、真空乾燥した後に、1,1’−(ベンジルアザンジイル)ビス(ブタン−2−オール)、104を得た(658mg、2.628mmol、収率30.4%、R=エチル)。
ER−885113:
2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル(20mg、0.067mmol)とトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(20mg、0.022mmol)とのトルエン(0.8mL)中、窒素雰囲気下の撹拌溶液に、市販の5−ブロモ−8−メトキシキノリン(201mg、0.844mmol)、ナトリウムt−ブトキシド(122mg、1.27mmol)およびcis−2,6−ジメチルモルホリン(125mg、1.085mmol)を室温で添加し、次いでトルエン(0.8mL)を添加した。反応混合物を加温還流し、3h撹拌し、その後、反応完了生成物を室温まで冷却し、次いで水(5mL)を添加した。得られた混合物をEtOAc(各5mL)で2回抽出し、まとめた有機層を塩水(2mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル(Biotage SP4, 25+S、ヘプタン中12〜100%EtOAcで溶離)で2回精製し、所望の画分を回収し、濃縮し、真空乾燥した後に、ER−885113を得た(49mg、0.180mmol、収率21.3%)。
(S)−2−((ベンジルオキシ)メチル)オキシラン(65g、0.396mol)と28%NH4OHとの水溶液を室温で14h撹拌し、その後、反応完了生成物を濃縮し、トルエン(各150mL)と2回共沸させて、(S)−1−アミノ−3−(ベンジルオキシ)プロパン−2−オールを白色粗固体として得た(70.6g、0.390mol、収率98%)。
3−ブテニルアミン塩酸塩、62(5.45g、50.6mmol)のDCM(33mL)中撹拌懸濁液に、NaHCO3(110g)を添加し、次いでo−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(13.5g、60.8mmol)を添加した。得られた混合物を室温で2h激しく撹拌し、その後、フェニルヒドラジン塩酸塩(2.9g、20mmol)を添加し、さらに1h継続して撹拌した。反応完了混合物をMTBE(70mL)で抽出し、次いで20%クエン酸水溶液(35mL)、水(35mL)で順次洗浄し、濃縮した。得られた紫色固体(13.32g)をNMP(70mL)に溶解し、炭酸カリウム(21g、0.15mol)を添加し、次いで(R)−グリシドール−ベンジルエーテル、6(9.98g、60.8mmol)を添加した。この混合物を50℃まで加熱し、22h撹拌し、その後、これを水(300mL)で希釈し、MTBE(各200mL)で2回抽出した。全有機層をまとめ、濃縮して橙色油を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン/MTBE 1:1)に供して64を橙色油として得た(7.90g、18.8mmol、2工程で収率37%)。
ER−890094:
(3−(ブロモメチル)フェニル)ボロン酸(129.5mg、0.603mmol)と1,4’−ビピペリジン(190mg、1.129mmol)とのDMAC(1mL)中溶液を150℃で10分間マイクロ波処理し、その後、反応液を冷却し、濃縮乾固して、粗製(3−([1,4’−ビピペリジン]−1’−イルメチル)フェニル)ボロン酸として次の工程に使用した。
3(251mg、1.077mmol)と、(3−ホルミル−5−メチルフェニル)ボロン酸(350mg、2.135mmol)と、ビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)(150mg、0.214mmol)と、塩化リチウム(91mg、2.147mmol)と、炭酸ナトリウム(230mg、2.17mmol)と、10%炭酸ナトリウム水溶液(2.3ml)とをDMF(11mL)中に含有する撹拌溶液を90℃まで3h加熱した。冷却した反応液を撹拌しながらEtOAc(48mL)および水(12mL)で希釈し、次いでCelite 545(1.2g)で濾過し、EtOAc(10ml)で溶離した。分離した水性層をEtOAc(各12mL)で2回抽出し、まとめた有機層を水(24mL)および塩水(24mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル(Biotage SP4, Interchim 25g、ヘプタン中20〜100%EtOAcで溶離)で精製し、その後、所望の生成物画分をまとめ、濃縮し、真空乾燥して、ER−888200を得た(163mg、0.599mmol、収率55.6%)。
ER−888200(21mg、0.077mmol)のMeOH(2.1mL)中0℃まで冷却した撹拌溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(3.2mg、0.085mmol)を添加した。反応混合物を1h撹拌し、その後、水(2.1mL)を添加し、この混合物を体積が半分になるまで濃縮し、次いでEtOAc(19mL)で抽出した。有機層を塩水(3.9ml)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固して、ER−888201を得た(17.4mg、0.63mmol、収率82.4%)。
ER−888201(91mg、0.332mmol)のDCM(1.8mL)中撹拌溶液に、p−トルエンスルホニルクロリド(101mg、0.530mmol)を添加し、次いでDMAP(2mg、0.016mmol)およびDIPEA(1.8mL、1.03mmol)を添加した。反応混合物を室温で3h撹拌し、その後、追加のp−トルエンスルホニルクロリド(101mg、0.530mmol)を添加し、次いで2h撹拌した。反応完了生成物を撹拌しながら水(1mL)およびDCM(5.2mL)で希釈した。層を分離し、有機層を塩水(1mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル(Biotage SP4, Interchim 25g、ヘプタン中20〜100%EtOAcで溶離)で精製し、その後、所望の生成物画分をまとめ、濃縮し、真空乾燥して、ER−888644を得た(63mg、0.212mmol、収率65%)。
ER−888644(20mg、0.068mmol)と4−ヒドロキシピペリジン(70mg、0.692mmol)とのN−メチルピロリドン(2mL)中溶液を、150℃で15分間マイクロ波処理した。冷却した反応液をNMP(4mL)で希釈し、HPLCにより、C−18カラム(Xbridge C18、0.1%TFA含有水中10〜40%アセトニトリルで溶離)を使用して直接精製した。所望の生成物を回収し、濃縮乾固した。得られた生成物をMeOH(2mL)に溶解し、塩基性シリカプラグ(Biotage、1g、SiCO3)に通過させ、MeOH(5mL)で溶離し、濃縮し、真空乾燥した後に、ER−888645を得た(19.9mg、0.056mmol、収率81.5%)。
強力で選択的なTLR7/8用化合物を同定するために、類似体を、ヒトTLR4、TLR7およびTLR9レポーター株の細胞ベースのパネルで初期スクリーニングした(より詳細には薬理学的材料および方法を参照)。TLR7に対して強力で選択的であった化合物のサブセットを、TLR8活性についても(下の表3を参照)、およびヒトPBMC一次アッセイにおけるTLR7/8に対する効力についても(より詳細には薬理学的材料および方法を参照)試験した。一定の化合物を短期in vivo(STIV)アッセイに進めて、用量依存的活性およびマウスTLR7に対する抗作用期間を測定した(より詳細には薬理学的材料および方法を参照)。次に選択化合物を、以下のループス疾患マウスモデル、即ちBXSB−Yaa、NZB×NZWおよびプリスタンDBA/1のうち1種以上における影響について評価した。
マウスTLR7に対する化合物のin vivoでの効力を評価するために、短期in vivo(STIV)アッセイを利用した。簡単に説明すると、マウスに化合物を経口投与し、それ以後の様々な時点で、作動薬R848を皮下注射してTLR7を刺激した。次に、R848で刺激した後の血漿IL−6レベルをELISAで測定して、化合物の効力および作用期間を評価した。重要なことであるが、TLR7欠損マウスの利用によって、R848でのin vitroまたはin vivo刺激の後のサイトカインの産生は、完全にTLR7依存であることがわかった。したがって、STIVアッセイにおける化合物の活性は、確信をもって化合物によるTLR7経路の調節に起因するものとすることができる。単回経口用量300mg/kgのER−899742は、in vivoでR848/TLR7/IL−6経路を少なくとも24時間十分に抑制する(図1Aおよび図1Bを参照)。調査対象の化合物のSTIVアッセイによる効力の概要を下の表4に表す。
異なる2種のループス疾患モデル(NZB/Wおよびプリスタン)を化合物のPOC評価用に選んだ。なぜなら、(1)NZB/W系は多遺伝子性の病因による自然疾患を発症し、DNAに関連する自己反応性、蛋白尿および免疫複合体が仲介する腎炎など、多くのヒトループスの特徴を示し、(2)TLR7および/またはTLR9を標的とした陽性の検証結果が両疾患モデルに報告されているからである。
1)ER−899742は、33〜300mg/kgの間のいくつかの用量で、NZB/Wモデルにおいて蛋白尿および糸球体腎炎の組織学的徴候を有意に減少させたことに応じて、明白な延命効果をもたらした。
2)ER−899742は、プリスタンモデルにおいて抗RiboP価などのRNA関連の反応性に特に強く影響し、様々な自己抗体特異性を抑制した。IFNが調整するいくつかの遺伝子の全血中の発現が減少したのは、このモデルにおいてER−899742で処置したことに起因するものであった。このモデルではER−899742による関節炎の制御も観察された。
1)ER−899464は、33〜300mg/kgの間のいくつかの用量で、NZB/Wモデルにおいて蛋白尿を有意に減少させて、有意な延命効果をもたらした。
2)ER−899464は、プリスタンモデルにおいて抗RiboP価などのRNA関連の反応性に特に強く影響し、様々な自己抗体特異性を抑制した。
in vitro薬理学:
ヒトE−セレクチン遺伝子(アクセッション番号NM_000450)のプロモーターの塩基対−2241bpから−254bpを含有するプラスミドpGL3(Promega)に由来するNF−κB転写因子誘導性E−セレクチン(ELAM−1)ルシフェラーゼレポーターを安定的に発現するように、HEK−293細胞(ATCC)を改変した。次に、この細胞をヒトTLR4、TLR7またはTLR9の全長ORF cDNAを安定的かつ個別に発現するように引き続き改変した。ヒトTLR4 cDNA(アクセッション番号NM_138554)をpcDNA 3.0発現ベクター(Invitrogen)にクローニングした。TLR4をトランスフェクトした細胞を、ヒトMD−2補助受容体[MD−2 cDNA(アクセッション番号NM_015364)をpEF−BOSベクターにクローニングした]を発現するようにさらに改変し、LPS反応性を最適化するために、培地に10nMの可溶性CD14(R&D Systems)を補充した。ヒトTLR9 cDNA(アクセッション番号NM_017442)をpBluescript II KSベクター(Agilent)にクローニングした。ヒトTLR7 cDNA(アクセッション番号NM_016562)をOriGeneから得た。ヒトTLR8(アクセッション番号NM_138636)またはマウスTLR7(アクセッション番号NM_133211)を安定的に発現するHEK−293細胞をInvivoGenから購入し、次いで、pNiFty2(NF−κB)−ルシフェラーゼレポータープラスミド(InvivoGen)を安定的にトランスフェクトした。各細胞型を、10%ウシ胎仔血清(FBS)を含有するダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)に密度2.22×105細胞/mlでプレーティングして384ウェルプレートに入れ、37℃、5%CO2で2日間インキュベートした。次いで、様々な濃度の拮抗剤化合物を添加した。次に、細胞をさらに30分間インキュベートしてから、次のように適切なTLR作動薬を添加した(最終濃度を示す):リポ多糖(LPS;Sigma)を10ng/mlでTLR4に、CL097(InvivoGen)を3ug/mlでヒトTLR7およびTLR8ならびにマウスTLR7に、ならびにCpG−2006−2A[配列:TCGTCGTTAAGTCGTTAAGTCGTT(配列番号:1)、ホスホロチオエート骨格を有し、Sigma-Aldrichにより合成]を0.6uMでTLR9に。次いで、細胞を終夜インキュベートし、NF−κBに依存するルシフェラーゼレポーター活性化を、SteadyGlo(登録商標)(Promega)またはSteadylite(商標)(Perkin Elmer)試薬を用いて、製造元推薦のプロトコルに従って発光を測定することにより、定量化した。
ヒト末梢血単核細胞(PBMC)を、健常ドナーから新鮮採取したヘパリン添加(10USP単位/ml、Hospira, Lakeforest, IL)全血から、密度勾配(Histopaque(登録商標)1077, Sigma, Inc., St. Louis, MO)によって単離した。簡単に説明すると、25mlの血液を、50mlコニカルチューブに入れ、15mlのPBS(Ca2+、Mg2+不含)で希釈し、脊髄穿刺針を使用して12mlのHistopaqueを底に入れた。チューブを1200rpm(350×g)で45分間遠心分離し、PBMCをバフィーコートから採取した。次いで、細胞をPBSで2回洗浄し、赤血球を5mlの塩化アンモニウム溶液(1X Red Blood Cell Lysis Buffer, eBioscience)中に室温で5分間懸濁させることによって溶解した。PBSで最終洗浄してから、PBMCをL−グルタミン(Invitrogen)を含むRPMI−1640培地に最終濃度2×106/mlで再懸濁させ、25mMのHEPES(Mediatech, Inc, Manassas VA)、10%ウシ胎仔血清(HyClone, Logan, UT)およびペニシリン−ストレプトマイシン−グルタミン(Mediatech)を補充し、組織培養処理した96ウェルプレート(Falcon)に100ul/ウェル(2×105細胞/ウェル)でプレーティングした。
CO2で安楽死させた雌のBALB/cマウス(Jackson Labs, Bar Harbor, ME)から脾臓を採取した。脾臓を40μmナイロンのセルストレーナーに通過させることによって、単個細胞懸濁液を得た。細胞を50mlのPBS(Mediatech, Inc., Manassas, VA)で2回洗浄し、赤血球を5mlのRBC溶解緩衝液(eBioscience, Inc., San Diego, CA)中に室温で5分間溶解した。細胞をPBS中でさらに2回洗浄し、最終的に、補充されたRPMI−1640中に2.5×106細胞/mlで再懸濁させた。組織培養処理した96ウェルプレート(Falcon)に、細胞を100μl/ウェル(2.5×105細胞/ウェル)でプレーティングした。100%DMSOに溶解した化合物の段階希釈物を3連で細胞に添加して、最終濃度0.1%DMSOを得た。細胞を化合物とともに37℃、5%CO2で30分間インキュベートしてから、100μl/ウェルの740nM R848(レシキモド;GLSynthesis, Worcester, MA)を完全培地に添加して、最終濃度370nM R848にした。細胞を37℃、5%CO2で20時間インキュベートした。培養上清を回収し、IL−6のレベルを、標準的なELISA法により、製造元推薦のプロトコル(BD Biosciences, Inc., San Diego, CA)に従って評価した。データを下記の表7に示す。
短期in vivo(STIV)アッセイ。
6〜8週齢の雌のBALB/cマウス(Jackson Labs, Bar Harbor, ME)に、0.5%メチル−セルロース水溶液(Sigma, St. Louis, MO)中に配合した拮抗剤化合物を含む200ul体積を強制経口給餌により投与した。その後の様々な時点で、マウスに15ugのR848(レシキモド;GLSynthesis, Worcester, MA)を含む100ul体積を皮下(s.c.)注射して、TLR7を刺激した。血漿を心穿刺によって採取し、次いで、TLR7刺激後1.5時間でのIL−6のレベルを、標準的なELISA法により、製造元推薦のプロトコル(R&D Systems)に従って評価した。
雌のNZBWF1/JマウスをJackson Labs(Bar Harbor, ME)から購入した。両者ともに自然ループス疾患が顕在している。雌のDBA/1マウスをHarlan Laboratories(Indianapolis, IN)から購入し、指定の週齢で、0.5mlのプリスタン(2,6,10,14−テトラメチルペンタデカン;Sigma, St. Louis, MO)を腹腔内注射してループス疾患を化学的に誘導、または0.5mlのPBSを腹腔内注射して同週齢、非疾患の対照マウスを作製した。
抗dsDNA価、抗Sm/nRNP価、抗RiboP価および抗ヒストン価を標準的なELISA手法により評価した。簡単に説明すると、96ウェルEIA/RIA ELISAプレート(Corning)に、PBS中に希釈した抗原100ulを、次のように室温で90分間コーティングした(最終濃度を示す):10U/ml Sm/nRNP複合体(Immunovision)、10ug/ml仔ウシ胸腺dsDNA(Sigma)、5U/ml RiboP(Immunovision)および5ug/mlヒストン(Immunovision)。プレートをPBS/0.05% Tween20(洗浄用緩衝液)で洗浄し、PBS/1%BSA(ブロッキング緩衝液)で4℃にて終夜ブロッキングした。プレートを洗浄し、ブロッキング緩衝液中に希釈したマウス血漿サンプル(モデルおよび抗原に依存して1:25〜1:10,000の範囲)をウェル当たり100ul体積でウェルに添加し、プレートを室温で90分間インキュベートした。次いで、プレートを洗浄し、PBS/1%BSA/0.05% Tween中に1:50,000に希釈した100ul抗マウス−IgG−HRPO(Southern Biotech)を各ウェルに添加し、プレートを室温で90分間インキュベートした。プレートを洗浄し、OptEIA TMB基質キット(BD Biosciences)由来の1:1混合の基質成分100ulをウェルに添加した。プレートを室温でインキュベートし、十分に発色してから、0.18M硫酸溶液100ulを添加して反応を停止した。分光光度法により450nmにてプレートを読み取った。
個々のマウスから手作業にて、または代謝ケージ1つ当たりマウス1〜2匹を18時間ハウジングすることによって尿を採取し、尿中アルブミン/クレアチニン比(UACR)を、腎機能の間接測定値として、各動物について測定した(UACRは尿1dL当たりアルブミンmg/クレアチニンgの比として計算)。尿サンプル中のアルブミンレベルは、コーティング抗体、および検出用のHRPコンジュゲートで標識した二次抗体を含む抗マウスアルブミン抗体セット(Bethyl Labs)を使用する特注のサンドイッチELISAプロトコルを使用して測定した。クレアチニンレベルは、市販のクレアチニンアッセイキット(Cayman)を使用して測定した。
腎臓を個々のマウスから採取し、10%ホルマリン中に24時間固定し、パラフィンに包埋し、H&E染色した切片を作製して、盲検方式で組織病理学評価を行った。腎炎疾患スコアの特徴は次のとおりである:グレード0−正常範囲;グレード1−帯状の毛細血管壁肥厚;グレード2−細胞過形成、分節状化、半月体形成;グレード3−グレード2を参照、糸球体病変の重症度および程度(冒された糸球体の%)の増加;グレード4−硬化症;重度の糸球体疾患(非機能性器官)。
IFNが制御する遺伝子の全血中の発現をqPCRによって測定した。簡単に説明すると、マウスを安楽死させ、血液を大静脈から採取し、RNAlater(Ambion, Austin TX)を含有するチューブに100ulを保存した。全RNAを、Mouse RiboPure Blood RNA Isolation Kit (Ambion)を使用して単離した。RNA濃度を、NanoDrop ND-1000分光光度計(Thermo Scientific, Waltham MA)を使用して測定した。ファーストストランドcDNAを、SuperScript(登録商標)VILO(商標)Master Mix (Life Technologies, Grand Island, NY)を使用して、100ngの全RNAから合成した。逆転写をしてから、cDNAをヌクレアーゼ不含の水で希釈し、TaqMan(登録商標)Fast Advanced Master Mix(Applied Biosystems)と混合した。次いで、混合物を、Applied Biosystems製の特注TaqMan(登録商標)低密度アレイ(TLDA)に塗布し、qPCRをABI 7900HT Fast Real-time PCR System (Applied Biosystems)で行った。生データをRQ Manager 1.2.1 (Applied Biosystems)を使用して収集し、GeneData Analyst 2.2ソフトウェア(GeneData)を使用して分析した。
[式中、
R11は、Hまたはメチルであり、
R10は、Hであるか、またはR14とR9がともにHである場合はメチル−1,4’−ビピペリジニルであり、
R9は−Hであるか、−CH2−であって、1,4’−ビピペリジニル、オキソ−、ヒドロキシル、メチルピリジニル、または、ヒドロキシル、−N(CH3)2、もしくはピペリジニルで任意に置換されているピペリジニルで、置換されている−CH2−である]
の化合物を提供する。
ER−895194または38:
13(231.0g、815.3mmol)のDCM(3.93L)中0〜5℃の撹拌溶液に、ヨードベンゼンジアセテート(525g、1630.6mmol)を、温度を<5℃に維持しながら添加した。TEMPO(25.4g、162.8mmol)を添加し、次いで水(151mL)を添加し、その後、得られた反応混合物を10℃まで加温し、30分間撹拌し、次いで室温まで加温し、15h撹拌した。反応完了生成物を<15℃まで冷却し、反応温度を≦15℃に維持しながら10%(w/v)チオ硫酸ナトリウムの水溶液1.34Lをゆっくり添加して反応停止し、次いで室温で45分間さらに撹拌した。温度を≦25℃に維持しながら1M水酸化ナトリウムの水溶液をゆっくり添加して、反応停止したもののpHをpH9に調整した。混合している層を分離し、有機層を水(560mL)で洗浄した。1−ブタノール(2.31L)を、まとめた水性層に添加し、その後、この混合物を10〜15℃まで冷却し、次いで温度を≦25℃に維持しながら5M硫酸(231mL)をゆっくり添加して、およそpH5を得た。得られた層を分離し、抽出の合間に水性層のpHをおよそpH5に維持しながら、水性層を1−ブタノール(2.31L)で3回抽出した。まとめた水性層を50〜55℃まで加温しながら濃縮し、その後、得られた黄色固体−スラリーを、n−ヘプタン(各693mL)と3回共沸させることによって体積1.5Lになるまで濃縮し、次いでDCM(2.31L)を添加した。黄色固体の懸濁液を室温で1h撹拌し、次いで濾過し、フィルターパッドをDCM(462mL)で2回洗浄した。回収した黄色ケーキを40℃で終夜真空乾燥し)、次いでトルエン(1.16L)に懸濁させ、濃縮し、45℃にて真空内で完全乾燥して、38またはER−895194を黄色固体として得た(187g、629mmol、収率77%)。
Claims (21)
- 式(I):
[式中、
R1およびR2の少なくとも一方が−H、メチルまたはエチルであり、
他方が−Hであるか;
または他方が、C1〜C6アルキルであって、−OH、メトキシ、エトキシ、−OCH(CH3)2、−O(CH2)2CH3、フェニル、フラニル、−O(CH2)2OH、フェノキシ、メチルチオ、−F、−N(CH3)2、シアノ、ピリジニルオキシ、フルオロフェノキシ、イソクロマニル、フェノール、ベンジルアミノ、−NHCH3、オキソ−、アミノ、カルボキシル、7員スピロアミニル、OおよびNから選択される1個以上のヘテロ原子を任意に含み、1個以上のC原子またはN原子の位置でメチル、シアノ、フルオロ、メチルアミノまたはトリフルオロメチルで任意に置換されている飽和または不飽和の3〜6員シクロアルキルで、任意に置換されているC1〜C6アルキルであるか;
または他方が、任意に架橋されており、O、SおよびNから選択される1個以上のヘテロ原子を任意に含み、1個以上のC原子またはN原子の位置でメチル、エチル、ピリジニル、アゼチジニル、アセトアミジル、カルボキサミジル、シアノ、フルオロ、メチルアミノまたはトリフルオロメチルで任意に置換されている飽和または不飽和のC3〜C7シクロアルカンであり;
あるいは
R1とR2とが、これらが結合している窒素原子と一緒に、8〜11員スピロジアミン、8員ビシクロジアミン、7員スピロキサミン、エチルで任意に置換されているピペリジニル、またはカルボキサミジル、アミノメチル、メチル、(エチルアミノ)メチル、(ジメチルアミノ)メチル、ジメチルアミノ、(メチルアミノ)メチルおよびアミノのうち少なくとも1個で任意に置換されている4〜6員シクロアルキルを形成しており;
R3が−Hまたはメチルである]
の化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって:
5−((2R,6R)−2−ホルミル−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−エチル−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−イソプロピル−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
5−((2R,6R)−2−ホルミル−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
(2R,6R)−メチル4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキシレート;
(6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
5−((2R,6R)−2−((S)−3−エチルピペラジン−1−カルボニル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
5−((2R,6R)−2−((S)−3−アミノピロリジン−1−カルボニル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6R)−2−(アゼチジン−1−カルボニル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6R)−2−([1,4’−ビピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−シクロプロピル−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
5−((2R,6R)−2−(3−アミノアゼチジン−1−カルボニル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−(2−メトキシエチル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−((S)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−((R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−((S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−((S)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−(2−ヒドロキシブチル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−(2−エトキシエチル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−((R)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−(((R)−テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−(2−プロポキシエチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−((R)−1−ヒドロキシペンタン−2−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−(2−イソプロポキシエチル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−(1−メトキシブタン−2−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−(2−(2−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−((R)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−(2,2−ジメトキシエチル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−(2−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−(1−ヒドロキシヘキサン−2−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−((S)−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタン−2−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−((S)−1−ヒドロキシヘキサン−2−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−((2S,3S)−1−ヒドロキシ−3−メチルペンタン−2−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−((S)−1−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−((R)−1−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−((4−メチルモルホリン−2−イル)メチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−((S)−1−ヒドロキシ−4−(メチルチオ)ブタン−2−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−(2−フェノキシエチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−((S)−1−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン−2−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−(2−フェノキシプロピル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−(2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−(2−(ピリジン−3−イルオキシ)プロピル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−(2−(4−フルオロフェノキシ)エチル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−(2−(3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−((S)−1−シクロヘキシル−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−(イソクロマン−1−イルメチル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−(2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−((1S,2R)−1−ヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン−2−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−((1S)−1,3−ジヒドロキシ−1−フェニルプロパン−2−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−(2−ヒドロキシ−3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−N−(アゼチジン−3−イル)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−((S)−ピロリジン−3−イル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−((R)−ピロリジン−3−イル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−((S)−ピペリジン−3−イル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−((R)−ピペリジン−3−イル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−((S)−ピロリジン−2−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−N−(2−(ベンジルアミノ)エチル)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−(ピリジン−2−イル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−(6−メチルピリジン−2−イル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−(2,2−ジフルオロエチル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−(2−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロピル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−((S)−モルホリン−2−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−(((S)−4−メチルモルホリン−2−イル)メチル)モルホリン−2−カルボキサミド酢酸アセテート;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−(2−フルオロエチル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−(3−フルオロプロピル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−N−(シアノメチル)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−(ピペリジン−4−イル)モルホリン−2−カルボキサミド;
5−((2R,6R)−2−メチル−6−(2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボニル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル塩酸塩;
5−((2R,6R)−2−メチル−6−(3−((メチルアミノ)メチル)アゼチジン−1−カルボニル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル塩酸塩;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−((4−フルオロピペリジン−4−イル)メチル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩;
(2R,6R)−N−(アゼチジン−3−イルメチル)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩;
5−((2R,6R)−2−メチル−6−(2,6−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボニル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル塩酸塩;
5−((2R,6R)−2−メチル−6−(1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−1−カルボニル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル塩酸塩;
5−((2R,6R)−2−メチル−6−(1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−7−カルボニル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル塩酸塩;
(2R,6R)−N−(3−カルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−(オキセタン−3−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
5−((2R,6R)−2−メチル−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボニル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−(オキセタン−3−イル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−N−((3−(アミノメチル)オキセタン−3−イル)メチル)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−(オキセタン−2−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
5−((2R,6R)−2−メチル−6−(ピペラジン−1−カルボニル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル塩酸塩;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−(2−(メチルアミノ)エチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)モルホリン−2−カルボキサミド;
メチル2−((2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド)アセテート;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−((S)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−((R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−N−(3−アミノ−4,4,4−トリフルオロブチル)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
2−((2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド)酢酸;
1−((2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボニル)アゼチジン−3−カルボキサミド;
5−((2R,6R)−2−メチル−6−(2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボニル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル塩酸塩;
5−((2R,6R)−2−メチル−6−(3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボニル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル塩酸塩;
(2R,6R)−N−(3−カルバモイルピリジン−4−イル)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−((R)−モルホリン−2−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−(ピリジン−4−イル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−(ピリジン−3−イル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)モルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩;
(2R,6R)−N−(1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩;
(2R,6R)−N−((1H−ピラゾール−5−イル)メチル)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−N−((1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−((3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−(1−(ピリジン−2−イル)エチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−(ピリジン−2−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−((6−メチルピリジン−2−イル)メチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−((1−メチルピペリジン−2−イル)メチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−((3−メチルピリジン−2−イル)メチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−N−(4−シアノ−1H−ピラゾール−3−イル)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−((3S,4R)−4−フルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−((3S,4R)−4−フルオロピペリジン−3−イル)−N,6−ジメチルモルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩;
5−((2R,6R)−2−(3−(アミノメチル)アゼチジン−1−カルボニル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6R)−2−(3−((エチルアミノ)メチル)アゼチジン−1−カルボニル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6R)−2−(3−((ジメチルアミノ)メチル)アゼチジン−1−カルボニル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−(1−メチルアゼパン−4−イル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−(((2R,6R)−6−メチルモルホリン−2−イル)メチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
5−((2R,6R)−2−メチル−6−(オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−((R)−ピロリジン−2−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−((S)−ピペリジン−2−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩;
(2R,6R)−N−((1R,3R,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩;
(2R,6R)−N−(アゼパン−4−イル)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩;
(2R,6R)−N−((1R,5S,6S)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−6−ジメチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−(((2S,6R)−4,6−ジメチルモルホリン−2−イル)メチル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
5−((2R,6R)−2−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−カルボニル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−((3S,4R)−4−フルオロピロリジン−3−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−((3S,4R)−4−フルオロピペリジン−3−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−(2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)モルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩;
(2R,6R)−N−(1−(2−アミノ−2−オキソエチル)ピペリジン−4−イル)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
5−((2R,6R)−2−(4−アミノピペリジン−1−カルボニル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6R)−2−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−カルボニル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N,6−ジメチル−N−((R)−ピペリジン−3−イル)モルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩;
(2R,6R)−N−(2−カルバモイルピリジン−4−イル)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−6−ジメチル−N−((S)−ピペリジン−3−イル)モルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−(1−エチルピペリジン−4−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−(1−エチルピペリジン−3−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−((R)−1−メチルピペリジン−3−イル)モルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−(4−メチルピペリジン−4−イル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R,6R)−N−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
rel−(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−((3R,4S)−4−フルオロピロリジン−3−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩;
rel−(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−((3S,4R)−4−フルオロピロリジン−3−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩;
(2R,6R)−N−(アゼパン−3−イル)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−(1−メチルアゼパン−3−イル)モルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩;
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−(1,4−ジメチルピペリジン−4−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;および
(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−(4−フルオロ−1−メチルピペリジン−3−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩
からなる群から選択される化合物。 - 請求項3に記載の化合物であって、前記化合物が、rel−(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−N−((3R,4S)−4−フルオロピロリジン−3−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩および(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)モルホリン−2−カルボキサミドからなる群から選択される化合物。
- 式(II):
[式中、
R4は−Hまたはメチルであり、
R5は、飽和、部分飽和または不飽和のC1〜C5アルキルであって、
−H、−Cl、−F、−OH、−NH2、オキソ−、−N(CH2CH3)2、フェニル、シクロヘキシル、フェニルトリアゾリル、シクロヘキシルトリアゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、
メチルまたはヒドロキシメチルで任意に置換されているモルホリニル、
−O−であって、
C1〜C6アルキル、メチルフェニル、メチルシクロヘキシル、ピリジニル、ジアジニル、または−Fもしくはメチルで任意に置換されているフェニル
で置換されている−O−、
−NH−であって、
オキソ−、フェニル、メチルもしくは−OHで任意に置換されている、直鎖状、分岐鎖状または環状で、飽和または不飽和のC2〜C7アルキル、
メチル、メトキシ、フェニルもしくはアミノで任意に置換されているピリジニル、
エチルで任意に置換されているジアジニル、
ベンゾイミダゾリル、メチルフェニル、フェニルピラゾリル、ナフチリジル、
−F、メチル、エチルもしくはエトキシで任意に置換されているフェニル、
メチルで任意に置換されているイミダゾリジニル
で置換されている−NH−
で任意に置換されているC1〜C5アルキルであるか、
あるいはR5は、
{式中、nは1〜3であり、環状アミンは、
C1〜C3アルキルであって、
−OH、−F、フェニル、−NH2、シクロヘキシル、−N(CH3)2、−C(O)NH2、メチルスルホンアミジル、ベンゼンスルホンアミジル、メチルベンゼンスルホンアミジル、もしくは
メチルもしくはヒドロキシルで任意に置換されているピロリジニル
で任意に置換されているC1〜C3アルキル、
または
−NHC(O)R6(式中、R6は
C1〜C5アルキル、フェニル、ピリジニル、フルオロフェニル、メチルスルホニル、フルオロベンゼンスルホニル、ジメチルピラゾールスルホニル、または
メチルで任意に置換されているピラゾリル
である)、
ピペリジニルであって、−C(O)CH3、−C(O)CH2CH3、メチル、オキソ−、C(O)Ph、−NH2、−NH−C(O)CH3、もしくは
で任意に置換されているピペリジニル、
ピペラジニルであって、−C(O)OC(CH3)3、メチル、−C(O)CH3、−C(O)Ph、C(O)CH(CH3)2、−C(O)CH3、もしくはメチルスルホニルで任意に置換されているピペラジニル
で任意に置換されている}であるか、
あるいはR5は、
{式中、nは1または2であり、環状ジアミンは、少なくとも1個の炭素原子の位置で、
メチル、オキソ−、−N(CH3)2、アミノ、−CH2CH3、または
ピペリジニルであって、メチル、−C(O)CH3、−C(O)CH(CH3)2、−C(O)Ph、もしくは−C(O)OC(CH3)3で任意に置換されているピペリジニル
で任意に置換されており、
R7は、−H、フェニル、−C(O)CH3、C1〜C3アルキル、−C(O)NH2、または−C(O)Phである}であり、
R8は、メトキシまたはシアノである]
の化合物。 - 請求項3に記載の化合物であって:
5−((2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル二塩酸塩;
5−((2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリルメタンスルホネート;
5−((2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリルビス(2,2,2−トリフルオロアセテート);
5−((2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリルビス(スルホネート);
5−((2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリルスルホネート;
5−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル2,3−ジヒドロキシスクシネート;
5−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリルジメタンスルホネート;
5−(2−(クロロメチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
(S)−5−(2−(クロロメチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
N−(((2S,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−イル)メチル)アセトアミド;
N−(((2S,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−イル)メチル)ピバルアミド;
5−(2−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6S)−2,6−ジメチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−(2−エチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−(アミノメチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−(2−(ヒドロキシメチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
(2R,6S)−4−(8−メトキシキノリン−5−イル)−2,6−ジメチルモルホリン;
5−((2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリノ)キノリン−8−カルボキサミド;
(R)−5−(2−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6R)−2−(メトキシメチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6R)−2−((ベンジルオキシ)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6R)−2−(フルオロメチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6R)−2−(エトキシメチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6R)−2−(イソプロポキシメチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6R)−2−(イソブトキシメチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6R)−2−(クロロメチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6R)−2−((ヘキシルオキシ)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6R)−2−((シクロヘキシルメトキシ)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−プロピルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6S)−2−(フルオロメチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6S)−2−(クロロメチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6R)−2−((2,6−ジメチルフェノキシ)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2,6−ジエチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−ペンチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6R)−2−ホルミル−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6R)−2−((ベンジルオキシ)メチル)−6−エチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
N−(((2S,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−イル)メチル)−2−フェニルプロパンアミド;
5−((2R,6R)−2−(1−ヒドロキシアリル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6R)−2−((S)−1−ヒドロキシアリル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
N−(((2S,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−イル)メチル)−1−フェニルシクロブタンカルボキサミド;
5−((2R,6R)−2−((R)−1−ヒドロキシアリル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−(ピロリジン−1−イルメチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−((ジエチルアミノ)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−((ベンジルアミノ)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6R)−2−メチル−6−(フェノキシメチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6R)−2−メチル−6−((m−トリルオキシ)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6R)−2−メチル−6−((p−トリルオキシ)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6R)−2−(1−ヒドロキシプロピル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6R)−2−((R)−1−ヒドロキシペンチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6R)−2−((S)−1−ヒドロキシペンチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6R)−2−((R)−シクロヘキシル(ヒドロキシ)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6R)−2−((S)−シクロヘキシル(ヒドロキシ)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
N−(((2S,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−イル)メチル)−2−フェニルアセトアミド;
5−((2R,6R)−2−((R)−1−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6R)−2−((S)−1−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6R)−2−((R)−1−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6R)−2−((S)−1−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−((フェニルアミノ)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−((m−トリルアミノ)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−((o−トリルアミノ)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−((p−トリルアミノ)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6R)−2−((3,4−ジフルオロフェノキシ)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6R)−2−((3−フルオロフェノキシ)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−(((1,2−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)アミノ)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−(((1−エチル−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)アミノ)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−((シクロヘキシルアミノ)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6R)−2−((2−フルオロフェノキシ)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6R)−2−メチル−6−プロピオニルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6R)−2−(シクロヘキサンカルボニル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6R)−2−メチル−6−(3−フェニルプロパノイル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6R)−2−メチル−6−((o−トリルオキシ)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−((ピリミジン−2−イルアミノ)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−((ピリジン−2−イルアミノ)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−(((6−メチルピリジン−2−イル)アミノ)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−(((5−メチルピリジン−2−イル)アミノ)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−(((R)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6R)−2−((2,2−ジメチルピロリジン−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−((2−イソプロピルピロリジン−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−(((S)−2−メチルピロリジン−1−イル)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−(((S)−3−フェニルピロリジン−1−イル)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−(((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−(((S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−(((4−メチルピリジン−2−イル)アミノ)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−((3−フェニルピロリジン−1−イル)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−(((6−メトキシピリジン−3−イル)アミノ)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−(((R)−2−メチルピロリジン−1−イル)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−((2,5−ジメチルピロリジン−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−(((4−メトキシピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−(((6−メトキシピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−(((1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−(((S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−(((R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−(((S)−3−メチルピロリジン−1−イル)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−((3,3−ジメチルピロリジン−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6R)−2−メチル−6−((R)−3−フェニル−1−(ピロリジン−1−イル)プロピル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6R)−2−メチル−6−((S)−3−フェニル−1−(ピロリジン−1−イル)プロピル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−(((3−メトキシピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−(((R)−3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−(((2R,6S)−2,6−ジメチルピペリジン−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−(((S)−3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−((4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−((2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−((2−メチルピペリジン−1−イル)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−((2−エチルピペリジン−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−((2,3−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−((ピリジン−3−イルアミノ)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−((ピリジン−4−イルアミノ)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−(((S)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−((4−メチルピペリジン−1−イル)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−((4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−((4−フルオロピペリジン−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−((シクロペンチルアミノ)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−(((3−メチルシクロヘキシル)アミノ)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−(((3−メチルピリジン−2−イル)アミノ)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6R)−2−エチル−6−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−(((4−フェニルピリジン−2−イル)アミノ)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−(ピペラジン−1−イルメチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−((4−フェニルピペラジン−1−イル)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−(((6−アミノピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−((2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−((4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−(((2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−(((R)−2−メチルピペラジン−1−イル)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−(((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−(((S)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−(((2R,5R)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−(((2R,5S)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−(((4−メチルシクロヘキシル)アミノ)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−((シクロブチルアミノ)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−((シクロヘプチルアミノ)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−(((4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−(((2−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−(((2−メチルシクロヘキシル)アミノ)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−(((5−フェニルピリジン−2−イル)アミノ)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−(((3−フェニルピリジン−2−イル)アミノ)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−((((1S,3R)−3−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−(((3−エトキシピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−(((2−フェニルピリジン−4−イル)アミノ)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−(((6−フェニルピリジン−2−イル)アミノ)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
(S)−5−(2−((ピリジン−2−イルアミノ)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−((2−メチル−5−オキソピペラジン−1−イル)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−((4−プロピルピペラジン−1−イル)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−((4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−([1,4’−ビピペリジン]−1’−イルメチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−([1,4’−ビピペリジン]−1’−イルメチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル二塩酸塩;
5−((2S,6R)−2−(((R)−3−アミノピペリジン−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
(2R,6S)−4−(8−クロロ−1,7−ナフチリジン−5−イル)−2,6−ジメチルモルホリン;
5−((2S,6R)−2−((4−アミノピペリジン−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−(((5−フルオロピリミジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−(ピペリジン−1−イルメチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−(モルホリノメチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−(((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−(((2R,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−メチルモルホリノ)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−((4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−((4−(ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
N−(1−(((2S,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)アセトアミド;
N−(1−(((2S,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)アセトアミド塩酸塩;
5−((2S,6R)−2−(((1,8−ナフチリジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
1−(((2S,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
N−(1−(((2S,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)ベンズアミド;
5−((2S,6R)−2−((4−イソプロピルピペラジン−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
4−(((2S,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
5−((2S,6R)−2−((4−シクロヘキシルピペリジン−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−((4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6R)−2−((4−シクロヘキシル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6R)−2−メチル−6−((4−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−((2−オキソ−[1,4’−ビピペリジン]−1’−イル)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−(((5−エチルピリミジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−(((6−アミノ−3,5−ジメチルピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−((ピラジン−2−イルアミノ)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−(((1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,7R)−2−(ヒドロキシメチル)−7−メチル−1,4−オキサゼパン−4−イル)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−((3−(ピロリジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−((3−(ピペリジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−(((R)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−((4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−((R)−[1,3’−ビピロリジン]−1’−イルメチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−(((R)−3−(ピペリジン−1−イル)ピロリジン−1−イル)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−((4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−((4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
N−(1−(((2S,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)ニコチンアミド;
N−(1−(((2S,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)イソニコチンアミド;
N−(1−(((2S,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)ピコリンアミド;
N−(1−(((2S,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)ヘキサンアミド;
N−(1−(((2S,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)イソブチルアミド;
N−(1−(((2S,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)イソブチルアミド塩酸塩;
N−(1−(((2S,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)ピバルアミド;
5−((2S,7R)−2−([1,4’−ビピペリジン]−1’−イルメチル)−7−メチル−1,4−オキサゼパン−4−イル)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−((4−モルホリノピペリジン−1−イル)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
tert−ブチル4−(1−(((2S,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−(4−(((2S,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−((4−(ピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−((4−(ピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−((3−(4−メチルピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−([4,4’−ビピペリジン]−1−イルメチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−((1’−アセチル−[4,4’−ビピペリジン]−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−((1’−メチル−[4,4’−ビピペリジン]−1−イル)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−((3−(ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−((3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−((1’−イソブチリル−[4,4’−ビピペリジン]−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−((3−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−((1’−ベンゾイル−[4,4’−ビピペリジン]−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−((4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−((4−(1−アセチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−((4−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−((4−(1−ベンゾイルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−((3−(4−イソブチリルピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−((4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−((4−(4−イソブチリルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−((4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−((4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−((4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル三塩酸塩;
5−((2S,6R)−2−([1,4’−ビピペリジン]−1’−イルメチル)−6−メチルモルホリノ)−2−メチルキノリン−8−カルボニトリル;
N−((R)−1−(((2S,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)アセトアミド;
N−((R)−1−(((2S,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)イソブチルアミド;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−(((S)−3−(ピペリジン−1−イル)ピロリジン−1−イル)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−(((S)−3−(ピペリジン−1−イル)ピロリジン−1−イル)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル二塩酸塩;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−((3−モルホリノアゼチジン−1−イル)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−((3−((S)−2−メチルピロリジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−(((S)−2−メチルピペラジン−1−イル)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−(((S)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−(((R)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−(((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−(((S)−3−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−(((S)−3−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル二塩酸塩;
5−((2S,6R)−2−(((S)−3−エチル−4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−((4−(アゼパン−1−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−((S)−[1,3’−ビピロリジン]−1’−イルメチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−((3−(4−アミノピペリジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
N−(1−(1−(((2S,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)アセトアミド;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−((3−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2S,6R)−2−((3−((S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
N−(1−(((2S,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(1−(1−(((2S,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(1−(((2S,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)メタンスルホンアミド;
N−(1−(((2S,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(1−(((2S,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド;
5−((2S,6R)−2−((3−アミノアゼチジン−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
N−(1−(((2S,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)アセトアミド;
N−(1−(((2S,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)−4−フルオロベンズアミド;
N−(1−(((2S,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)メタンスルホンアミド;
N−(1−(((2S,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド;
N−(1−(((2S,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド;
N−(1−(((2S,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド;
N−(1−(((2S,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)イソブチルアミド;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−(((S)−2−メチル−5−オキソピペラジン−1−イル)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−(((R)−2−メチル−5−オキソピペラジン−1−イル)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−(((R)−2−メチル−3−オキソピペラジン−1−イル)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−(((S)−2−メチル−3−オキソピペラジン−1−イル)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−((2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−((2,3,4−トリメチルピペラジン−1−イル)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
N−((R)−1−(((2S,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)ベンズアミド;
5−((2S,6R)−2−(((R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
N−((S)−1−(((2S,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)アセトアミド;
N−((S)−1−(((2S,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)イソブチルアミド;
N−((S)−1−(((2S,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)ベンズアミド;
5−((2S,6R)−2−(((S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6R)−2−メチル−6−((ピラジン−2−イルオキシ)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
N−(1−(((2S,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)ベンズアミド;
5−((2S,6R)−2−((3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル二塩酸塩;
5−((2R,6S)−2−メチル−6−((3,3,4−トリメチルピペラジン−1−イル)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル二塩酸塩;
5−((2R,6R)−2−((R)−1−ヒドロキシエチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
1−(((2S,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−イル)メチル)−N−エチルピペリジン−4−カルボキサミド;
1−(((2S,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−イル)メチル)−N−エチルピペリジン−4−カルボキサミド塩酸塩;
5−((2R,6R)−2−((S)−1−ヒドロキシエチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6R)−2−メチル−6−((ピリジン−2−イルオキシ)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6R)−2−メチル−6−((ピリミジン−2−イルオキシ)メチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6R)−2−メチル−6−((R)−1−(ピリミジン−2−イルオキシ)エチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((2R,6R)−2−メチル−6−((S)−1−(ピリミジン−2−イルオキシ)エチル)モルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル;および
5−((2R,6R)−2−((S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリル
からなる群から選択される化合物。 - 請求項6に記載の化合物であって、5−((2S,6R)−2−([1,4’−ビピペリジン]−1’−イルメチル)−6−メチルモルホリノ)キノリン−8−カルボニトリルおよび5−((2R,7R)−2−(ヒドロキシメチル)−7−メチル−1,4−オキサゼパン−4−イル)キノリン−8−カルボニトリルからなる群から選択される化合物。
- 請求項9に記載の化合物であって:
5−(3−([1,4’−ビピペリジン]−1’−イルメチル)フェニル)キノリン−8−カルボニトリル;
5−(4−([1,4’−ビピペリジン]−1’−イルメチル)フェニル)キノリン−8−カルボニトリル;
5−(3−ホルミル−5−メチルフェニル)キノリン−8−カルボニトリル;
5−(3−(ヒドロキシメチル)−5−メチルフェニル)キノリン−8−カルボニトリル;
5−(3−(クロロメチル)−5−メチルフェニル)キノリン−8−カルボニトリル;
5−(3−((4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メチル)−5−メチルフェニル)キノリン−8−カルボニトリル;
5−(3−((4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)メチル)−5−メチルフェニル)キノリン−8−カルボニトリル;
5−(3−メチル−5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)キノリン−8−カルボニトリル;および
5−(3−([1,4’−ビピペリジン]−1’−イルメチル)−5−メチルフェニル)キノリン−8−カルボニトリル
からなる群から選択される化合物。 - 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容される塩の薬学的有効量を投与する工程を含む、全身性エリテマトーデスまたはループスの治療方法。
- 前記化合物が薬学的に許容される塩として投与される、請求項11に記載の方法。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容される塩の薬学的有効量を投与する工程を含む、TLR7に拮抗する方法。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容される塩の薬学的有効量を投与する工程を含む、TLR8に拮抗する方法。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物または薬学的に許容される塩と、少なくとも1種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 前記化合物またはその薬学的に有効な塩が、HEK−293細胞株中のヒトTLR7受容体に対して100nM以下のIC50を有する、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記化合物またはその薬学的に有効な塩が、HEK−293細胞株中で発現するヒトTLR7受容体に対して20nM以下のIC50を有する、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記化合物またはその薬学的に有効な塩が、HEK−293細胞株中で発現するヒトTLR7受容体に対して5nM以下のIC50を有する、請求項15に記載の医薬組成物。
- HEK−293細胞株中で発現するヒトTLR7受容体に対する前記IC50が、(1)TLR7を安定的に発現する前記HEK−293細胞株の細胞を、384ウェルプレート中、10%ウシ胎仔血清を含有するダルベッコ変法イーグル培地に密度2.22×105細胞/mlでプレーティングし、37℃、5%CO2で2日間インキュベートすること;(2)前記化合物またはその薬学的に許容される塩を添加し、前記細胞を30分間インキュベートすること;(3)CL097(InvivoGen)を3ug/mlで添加し、前記細胞をおよそ20時間インキュベートすること;および(4)発光を測定することによりNF−κB依存性レポーターの活性化を定量化すること、によって測定される、請求項16〜18のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容される塩の薬学的有効量を投与する工程を含む、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、神経精神ループスまたはループスの治療方法。
- 前記化合物が薬学的に許容される塩として投与される、請求項20に記載の方法。
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