JP2021526535A - 自己免疫疾患の処置のための新規のヘテロアリールヘテロシクリル化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中、
R1は、
(式中、R4は、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロゲン、ニトロまたはシアノであり、R4aは、Hまたは重水素であり、R4bは、H、重水素またはC1〜6アルキルであり、R4cは、C1〜6アルキルまたはC3〜7シクロアルキルであり、R5は、Hまたはハロゲンである)
であり、
R2は、
非置換またはC1〜6アルコキシ、ヒドロキシもしくはヒドロキシC1〜6アルキルによって置換された1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、
2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジニル、
ヒドロキシおよびC1〜6アルキルによって二置換された3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリニル、
4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジニル、
4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジニル、
5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジニル、
5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジニル、
非置換またはC1〜6アルキルによって置換された5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジニル、
非置換またはC1〜6アルキルによって置換された5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジニル、
非置換またはC1〜6アルキルによって置換された5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−b]ピラジニル、
5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジニル、
5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジニル、
非置換またはC1〜6アルキルによって置換された6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジニル、
6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジニル、
C1〜6アルキルによって置換された7,8−ジヒドロ−5H−1,6−ナフチリジニル、あるいは
非置換またはヒドロキシC1〜6アルキルもしくはC1〜6アルキルによって置換されたイソインドリニル
であり、
R3は、C1〜6アルキルであり、
Lは、1,4−ジアゼパニル、ヒドロキシ−1,4−ジアゼパニル、ピペラジニル、(ヒドロキシC1〜6アルキル)ピペラジニル、1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、アミノアゼチジニル、ピロリジニルアミノ、または3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナニル、2,3,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b][1,4]オキサジニル、3,3−ジメチル−ピペラジニル、3,7−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタニル、または5−オキサ−2,8−ジアザスピロ[3.5]ノナニルである)
の新規の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩に関する。
「C1〜6アルキル」という用語は、1〜6個、特に1〜4個の炭素原子を含有する飽和直鎖または分枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチルなどを示す。特定の「C1〜6アルキル」基は、メチル、エチルおよびn−プロピルである。
(式中、
R1は、
(式中、R4は、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロゲン、ニトロまたはシアノであり、R4aは、Hまたは重水素であり、R4bは、H、重水素またはC1〜6アルキルであり、R4cは、C1〜6アルキルまたはC3〜7シクロアルキルであり、R5は、Hまたはハロゲンである)
であり、
R2は、
非置換またはC1〜6アルコキシ、ヒドロキシもしくはヒドロキシC1〜6アルキルによって置換された1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、
2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジニル、
ヒドロキシおよびC1〜6アルキルによって二置換された3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリニル、
4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジニル、
4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジニル、
5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジニル、
5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジニル、
非置換またはC1〜6アルキルによって置換された5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジニル、
非置換またはC1〜6アルキルによって置換された5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジニル、
非置換またはC1〜6アルキルによって置換された5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−b]ピラジニル、
5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジニル、
5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジニル、
非置換またはC1〜6アルキルによって置換された6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジニル、
6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジニル、
C1〜6アルキルによって置換された7,8−ジヒドロ−5H−1,6−ナフチリジニル、あるいは
非置換またはヒドロキシC1〜6アルキルもしくはC1〜6アルキルによって置換されたイソインドリニル
であり、
R3は、C1〜6アルキルであり、
Lは、1,4−ジアゼパニル、ヒドロキシ−1,4−ジアゼパニル、ピペラジニル、(ヒドロキシC1〜6アルキル)ピペラジニル、1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、アミノアゼチジニル、ピロリジニルアミノ、または3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナニル、2,3,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b][1,4]オキサジニル、3,3−ジメチル−ピペラジニル、3,7−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタニル、または5−オキサ−2,8−ジアザスピロ[3.5]ノナニルである)
の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩に関する。
(式中、R4は、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキルまたはシアノであり、R4aは、Hまたは重水素であり、R4bは、H、重水素またはC1〜6アルキルであり、R4cは、C1〜6アルキルまたはC3〜7シクロアルキルであり、R5は、ハロゲンである)
であり、
R2が、
非置換またはC1〜6アルコキシ、ヒドロキシもしくはヒドロキシC1〜6アルキルによって置換された1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、
2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジニル、
ヒドロキシおよびC1〜6アルキルによって二置換された3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリニル、
4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジニル、
4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジニル、
5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジニル、
5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジニル、
非置換またはC1〜6アルキルによって置換された5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジニル、
非置換またはC1〜6アルキルによって置換された5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジニル、
非置換またはC1〜6アルキルによって置換された5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−b]ピラジニル、
5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジニル、
5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジニル、
非置換またはC1〜6アルキルによって置換された6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジニル、
6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジニル、
C1〜6アルキルによって置換された7,8−ジヒドロ−5H−1,6−ナフチリジニル、あるいは
非置換またはヒドロキシC1〜6アルキルもしくはC1〜6アルキルによって置換されたイソインドリニル
であり、
R3が、C1〜6アルキルであり、
Lが、1,4−ジアゼパニル、ヒドロキシ−1,4−ジアゼパニル、ピペラジニル、(ヒドロキシC1〜6アルキル)ピペラジニル、1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、アミノアゼチジニル、ピロリジニルアミノ、または3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナニル、2,3,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b][1,4]オキサジニル、3,3−ジメチル−ピペラジニル、3,7−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタニル、または5−オキサ−2,8−ジアザスピロ[3.5]ノナニルである、式(I)の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩に関する。
(式中、
R1は、
(式中、R4は、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキルまたはシアノであり、R4aは、Hまたは重水素であり、R4bは、H、重水素またはC1〜6アルキルであり、R4cは、C1〜6アルキルまたはC3〜7シクロアルキルであり、R5は、ハロゲンである)
であり、
R2は、
非置換またはC1〜6アルコキシ、ヒドロキシもしくはヒドロキシC1〜6アルキルによって置換された1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、
2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジニル、
ヒドロキシおよびC1〜6アルキルによって二置換された3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリニル、
4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジニル、
4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジニル、
5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジニル、
5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジニル、
非置換またはC1〜6アルキルによって置換された5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジニル、
非置換またはC1〜6アルキルによって置換された5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジニル、
非置換またはC1〜6アルキルによって置換された5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−b]ピラジニル、
5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジニル、
5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジニル、
非置換またはC1〜6アルキルによって置換された6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジニル、
6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジニル、
C1〜6アルキルによって置換された7,8−ジヒドロ−5H−1,6−ナフチリジニル、あるいは
非置換またはヒドロキシC1〜6アルキルもしくはC1〜6アルキルによって置換されたイソインドリニル
であり、
R3は、C1〜6アルキルであり、
Lは、1,4−ジアゼパニル、ヒドロキシ−1,4−ジアゼパニル、ピペラジニル、(ヒドロキシC1〜6アルキル)ピペラジニル、1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、アミノアゼチジニル、ピロリジニルアミノ、または3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナニル、2,3,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b][1,4]オキサジニル、3,3−ジメチル−ピペラジニル、3,7−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタニル、または5−オキサ−2,8−ジアザスピロ[3.5]ノナニルである)
の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩に関する。
(式中、R4は、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはシアノであり、R4aは、Hまたは重水素であり、R4bは、H、重水素またはメチルであり、R4cは、メチル、エチルまたはイソプロピルであり、R5は、フルオロである)
であり、
R2が、1−(ヒドロキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル、1−メチルイソインドリン−5−イル、2−(2−ヒドロキシエチル)イソインドリン−5−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−6−イル、2−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル、3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−b]ピラジン−2−イル、4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−1−イル、4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル、4−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル、4−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−6−イル、4−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジン−2−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジン−3−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン−3−イル、5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−b]ピラジン−2−イル、5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−b]ピラジン−3−イル、5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−2−イル、5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル、5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル、5−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル、5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル、6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル、6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル、6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル、6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル、6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン−3−イル、6−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−1,6−ナフチリジン−2−イル、7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル、7−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル、7−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル、8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン−3−イル、イソインドリン−4−イル、またはイソインドリン−5−イルであり、
R3が、メチルであり、
Lが、1,4−ジアゼパニル、ヒドロキシ−1,4−ジアゼパニル、ピペラジニル、(ヒドロキシメチル)ピペラジニル、1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、アミノアゼチジニル、ピロリジニルアミノ、または3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナニル、2,3,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b][1,4]オキサジニル、3,3−ジメチル−ピペラジニル、3,7−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタニル、または5−オキサ−2,8−ジアザスピロ[3.5]ノナニルである、(i)〜(iii)のいずれか1つに記載の式(I)または式(Ia)の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩に関する。
(式中、R4は、シアノであり、R4aは、Hまたは重水素であり、R4bは、Hまたは重水素である)
である、(i)〜(iv)のいずれか1つに記載の式(I)または式(Ia)の化合物である。
(式中、Raは、Hまたはヒドロキシであり、Rbは、HまたはヒドロキシC1〜6アルキルであり、Rcは、C1〜6アルキルである)
である、(i)〜(v)のいずれか1つに記載の式(I)または式(Ia)の化合物である。
(式中、Raは、Hであり、Rbは、HまたはヒドロキシC1〜6アルキルである)
である、(i)〜(vi)のいずれか1つに記載の式(I)または式(Ia)の化合物である。
であり、
(式中、R4は、シアノであり、R4aは、Hまたは重水素であり、R4bは、Hまたは重水素である)
R2が、非置換もしくはヒドロキシによって置換された1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジニル、非置換もしくはC1〜6アルキルによって置換された5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジニル、または非置換もしくはC1〜6アルキルによって置換された6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジニルであり、
R3が、C1〜6アルキルであり、
Lが、
である、(i)〜(x)のいずれか1つに記載の式(I)または式(Ia)の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩に関する。
(式中、R4は、シアノであり、R4aは、Hまたは重水素であり、R4bは、Hまたは重水素である)
であり、
R2が、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル、4−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン−3−イル、5−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル、5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル、6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル、6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル、または7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イルであり、
R3が、メチルであり、
Lが、
である、(i)〜(xi)のいずれか1つに記載の式(I)または式(Ia)の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩に関する。
(式中、
R1は、
(式中、R4は、シアノであり、R5は、ハロゲンである)
であり、
R2は、
非置換またはヒドロキシもしくはヒドロキシC1〜6アルキルによって置換された1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、
2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジニル、
4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジニル、
4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジニル、
5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジニル、
5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジニル、
5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジニル、
5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジニル、
5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−b]ピリミジニル、
5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジニル、
5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジニル、
C1〜6アルキルによって置換された6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジニル、
6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジニル、
C1〜6アルキルによって置換された7,8−ジヒドロ−5H−1,6−ナフチリジニル、あるいは
非置換またはヒドロキシC1〜6アルキルもしくはC1〜6アルキルによって置換されたイソインドリニル
であり、
R3は、C1〜6アルキルであり、
Lは、1,4−ジアゼパニル、ヒドロキシ−1,4−ジアゼパニル、ピペラジニル、(ヒドロキシC1〜6アルキル)ピペラジニル、1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、アミノアゼチジニル、ピロリジニルアミノ、または3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナニルである)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマーに関する。
(式中、
R1は、
(式中、R4は、シアノであり、R5は、ハロゲンである)
であり、
R2は、
非置換またはヒドロキシもしくはヒドロキシC1〜6アルキルによって置換された1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、
2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジニル、
4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジニル、
4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジニル、
5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジニル、
5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジニル、
5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジニル、
5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジニル、
5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−b]ピリミジニル、
5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジニル、
5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジニル、
C1〜6アルキルによって置換された6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジニル、
6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジニル、
C1〜6アルキルによって置換された7,8−ジヒドロ−5H−1,6−ナフチリジニル、あるいは
非置換またはヒドロキシC1〜6アルキルもしくはC1〜6アルキルによって置換されたイソインドリニル
であり、
R3は、C1〜6アルキルであり、
Lは、1,4−ジアゼパニル、ヒドロキシ−1,4−ジアゼパニル、ピペラジニル、(ヒドロキシC1〜6アルキル)ピペラジニル、1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、アミノアゼチジニル、ピロリジニルアミノ、または3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナニルである)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマーである。
(式中、Raは、Hまたはヒドロキシであり、Rbは、HまたはヒドロキシC1〜6アルキルである)
である、(iii)に記載の式(I)または式(Ia)の化合物である。
(式中、R5は、シアノである)
であり、
R2が、
非置換もしくはヒドロキシによって置換された1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、
6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジニル、
5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジニル、
5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジニル、または
5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジニル
であり、
R3が、C1〜6アルキルであり、
Lが、
である、(i)または(ii)に記載の式(I)または式(Ia)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマーである。
R1が、
(式中、R5は、シアノである)
であり、
R2が、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、
ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、
6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジニル、
5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジニル、
5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジニル、または
5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジニル
であり、
R3が、メチルであり、
Lが、
である、(viii)に記載の式(I)または式(Ia)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマーである。
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2S,6R)−2−[(4−イソインドリン−4−イルピペラジン−1−イル)メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2S,6R)−2−[[(3S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−イソインドリン−5−イル−ピペラジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2S,6R)−2−[[(3R)−3−(ヒドロキシメチル)−4−イソインドリン−5−イル−ピペラジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2S,6R)−2−[[4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2S,6R)−2−[(4−イソインドリン−5−イルピペラジン−1−イル)メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
7−[(2S,6R)−2−[[4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]−1,3−ベンゾチアゾール−4−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2S,6R)−2−[[4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2S,6R)−2−[[4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2S,6R)−2−[[3−(ヒドロキシメチル)−4−イソインドリン−5−イル−ピペラジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2S,6R)−2−[[2−(ヒドロキシメチル)−4−イソインドリン−5−イル−ピペラジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2S,6R)−2−[[4−[2−(2−ヒドロキシエチル)イソインドリン−5−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2S,6R)−2−[[4−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−6−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2S,6R)−2−[[4−(4−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2S,6R)−2−[[4−[1−(ヒドロキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
8−[(2S,6R)−2−[[4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノキサリン−5−カルボニトリル、
4−[(2S,6R)−2−[[4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]−3−フルオロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(1−メチルイソインドリン−5−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2S,6R)−2−[[4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2S,6R)−2−[[3−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(6−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−1,6−ナフチリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2S,6R)−2−[[(6R)−6−ヒドロキシ−4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2S,6R)−2−[[(6S)−6−ヒドロキシ−4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[1−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)−1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2S,6R)−2−[[9−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2S,6R)−2−[[3−(イソインドリン−5−イルアミノ)ピロリジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−b]ピラジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2S,6R)−2−[[[1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)アゼチジン−3−イル]アミノ]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2S,6R)−2−[[[1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)アゼチジン−3−イル]アミノ]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)−5−オキサ−2,8−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[8−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジン−2−イル)−5−オキサ−2,8−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[8−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジン−3−イル)−5−オキサ−2,8−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[8−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−イル)−5−オキサ−2,8−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[8−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル)−5−オキサ−2,8−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[8−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)−5−オキサ−2,8−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[8−(5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−b]ピラジン−2−イル)−5−オキサ−2,8−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[8−(5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル)−5−オキサ−2,8−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2S,6R)−2−[[(4aR,7aR)−4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジン−3−イル)−2,3,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b][1,4]オキサジン−6−イル]メチル]−6−メチルモルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
シス−5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)−2,3,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b][1,4]オキサジン−6−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
トランス−5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)−3,7−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−7−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2S,6R)−2−[[3,3−ジメチル−4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[3−(5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2S,6R)−2−[[4−(4−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2S,6R)−2−[[4−(4−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−6−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(5S)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(5R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(7R)−7−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(7S)−7−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(7S)−7−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(7R)−7−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(6R)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(6S)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(8S)−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(8R)−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(5R)−5−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(5S)−5−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(7S)−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(7R)−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
8−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(5S)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノキサリン−5−カルボニトリル、
8−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(5R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノキサリン−5−カルボニトリル、
8−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノキサリン−5−カルボニトリル、
8−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(7S)−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノキサリン−5−カルボニトリル、
8−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(7R)−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノキサリン−5−カルボニトリル、
8−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(6R)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノキサリン−5−カルボニトリル、
8−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(6S)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノキサリン−5−カルボニトリル、
8−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(8S)−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノキサリン−5−カルボニトリル、
8−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(8R)−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノキサリン−5−カルボニトリル、
8−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(5R)−5−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノキサリン−5−カルボニトリル、
8−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(5S)−5−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノキサリン−5−カルボニトリル、
(2R,6S)−4−(8−メトキシキノキサリン−5−イル)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン、
2−メチル−8−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノキサリン−5−カルボニトリル、
(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]−4−[8−(トリフルオロメチル)キノキサリン−5−イル]モルホリン、
(2R,6S)−2−メチル−4−(8−メチルキノキサリン−5−イル)−6−[[4−[(5R)−5−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン、
(2R,6S)−2−メチル−4−(8−メチルキノキサリン−5−イル)−6−[[4−[(5S)−5−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン、
2,3−ジジュウテリオ−8−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(8S)−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノキサリン−5−カルボニトリル、
2,3−ジジュウテリオ−8−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(8R)−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノキサリン−5−カルボニトリル、
2,3−ジジュウテリオ−8−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(5S)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノキサリン−5−カルボニトリル、
2,3−ジジュウテリオ−8−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(5R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノキサリン−5−カルボニトリル、
2−ジュウテリオ−5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(5R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
2−ジュウテリオ−5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(5S)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
1−メチル−4−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(5R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]−1,8−ナフチリジン−2−オン、
1−イソプロピル−4−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(5R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]−1,8−ナフチリジン−2−オン、および
1−メチル−4−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]−1,8−ナフチリジン−2−オン
から選択される式(I)または式(Ia)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマーである。
本発明の化合物は、何らかの従来の手段によって調製することができる。これらの化合物および該化合物の出発材料を合成するのに適したプロセスは、以下のスキームにおいておよび実施例において提供されている。すべての置換基、特にR1〜R4は、別段の記載がない限り、先に定義したとおりである。さらに、別段の明白な記述がない限り、すべての反応、反応条件、略語および記号は、有機化学の当業者に周知の意味を有する。
スキーム1
式中、Xは、ハロゲンであり、LGは、OTf、OTsおよびOMsなどの脱離基であり、PGは、BocおよびCbzなどの保護基である。
a)式(IV):
の化合物の、塩基の存在下での式(VIII)の化合物とのカップリング、
b)式(XI):
の化合物の、触媒および塩基の存在下での式(VI)の化合物を用いたBuchwald−Hartwigアミノ化
のうちのいずれかを含む、プロセスであって、
ステップa)において、塩基は、例えば、K2CO3、DIPEA、またはCs2CO3であり得、
ステップb)において、触媒は、例えば、Ruphos Pd G2であり得、塩基は、例えば、DIPEAまたはCs2CO3であり得る、プロセスにも関する。
式(I)または式(Ia)の化合物はまた、先のプロセスによって製造されるとき、本発明の目的となる。
本発明は、TLR7ならびに/またはTLR8ならびに/またはTLR9のアンタゴニストとして使用することができる化合物を提供し、該アンタゴニストは、TLR7および/もしくはTLR8および/もしくはTLR9を経た経路の活性化、ならびに全種類のサイトカインおよび全形態の自己抗体の産生を経て媒介される先天免疫応答および適応免疫応答を含むがこれらに限定されない個々の下流の生物学的事象を阻害する。したがって、本発明の化合物は、形質細胞様樹状細胞、B細胞、T細胞、マクロファージ、単球、好中球、ケラチノサイト、上皮細胞を含むがこれらに限定されないTLR7および/またはTLR8および/またはTLR9を発現する全種類の細胞においてこのような受容体(複数可)を遮断するのに有用である。このようなものとして、該化合物は、全身性エリテマトーデスおよびループス腎炎のための治療薬または予防薬として使用することができる。
本発明は、以下の実施例に対する参照によってより完全に理解されることになる。しかしながら、本実施例は、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
ACN:アセトニトリル
ACECl:クロロギ酸1−クロロエチル
AIBN:2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)
BINAP:(2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル)
Boc2O:二炭酸ジ−tertブチル
BrettPhos Pd G3:[(2−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)−2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホナート
t−Bu XPhosPd G3:[(2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)−2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホナート
CbzCl:ベンジルクロロホルマート
cataCXium A Pd G2:クロロ[(ジ(1−アダマンチル)−N−ブチルホスフィン)−2−(2−アミノビフェニル)]パラジウム(II)
DAST:(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド
DCM:ジクロロメタン
DIAD:ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMA:ジメチルアセトアミド
DMEDA:1,2−ジメチルエチレンジアミン
DMFDMA:N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
EtOAcまたはEA:酢酸エチル
FA:ギ酸
HATU:アザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート
HLM ヒト肝臓ミクロソーム
IC50:50%阻害濃度
IPA:イソプロパノール
LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析
MS:質量分析法
NCS:N−クロロスクシンイミド
NMP:N−メチルピロリジン−2−オン
PdCl2(dtbpf)1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
PdCl2(dppf): 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド
PE:石油エーテル
分取HPLC:分取高速液体クロマトグラフィー
分取TLC:分取薄層クロマトグラフィー
PPh3:トリフェニルホスフィン
Rf:保持因子
rt:室温
RuPhos Pd G2:第2世代のクロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)
SelectFluor:1−クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボラート)
SFC:超臨界流体クロマトグラフィー
TEA:トリメチルアミン
Teoc−OSu:1−[2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニルオキシ]ピロリジン−2,5−ジオン
TFA:トリフルオロ酢酸
Tf2O 無水トリフルオロメタンスルホン酸
THF:テトラヒドロフラン
v/v:容積率
XantPhos:4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
XPhos:2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル
XPhos Pd G2:クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)
中間体および最終化合物を、以下の機器のうちの1つを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した:i)Biotage SP1システムおよびQuad12/25Cartridgeモジュール。ii)ISCOコンビフラッシュクロマトグラフィー機。シリカゲル銘柄および孔径:i)KP−SIL60Å、粒径:40〜60μm、ii)CAS登録番号:Silica Gel:63231−67−4、粒径:47〜60ミクロンシリカゲル、iii)Qingdao Haiyang Chemical Co.,Ltd製ZCX、孔:200〜300または300〜400。
酸性条件I:A:H2O中の0.1%TFA、B:アセトニトリル中の0.1%TFA、
酸性条件II:A:H2O中の0.0375%TFA、B:アセトニトリル中の0.01875%TFA、
塩基性条件I:A:H2O中の0.1%NH3・H2O、B:アセトニトリル、
塩基性条件II:A:H2O中の0.025%NH3・H2O、B:アセトニトリル、
中性条件:A:H2O、B:アセトニトリル
以下の例は、本発明の意味を説明するために企図されているが、決して、本発明の意味の内で制限を表すべきではない。
DMF(20mL)中の5,8−ジブロモキノキサリン(800mg、2.78mmol)、ヨウ化第一銅(529mg、2.78mmol)、ナトリウムメトキシド(MeOH中の5.4M、0.57mL、3.06mmol)の溶液を100℃で18時間撹拌した。濃縮後、この混合物をフラッシュカラム(PE/EA=2/1)によって精製して、化合物H1(310mg)を黄色の固形物として得た。MS:計算値239(MH+)、測定値239(MH+)。
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
5−[(2S,6R)−2−[[(3S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−イソインドリン−5−イル−ピペラジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
5−[(2S,6R)−2−[[(3R)−3−(ヒドロキシメチル)−4−イソインドリン−5−イル−ピペラジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリル−8−カルボニトリル]
5−[(2S,6R)−2−[[4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
7−[(2S,6R)−2−[[4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]−1,3−ベンゾチアゾール−4−カルボニトリル
5−[(2S,6R)−2−[[4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
5−[(2S,6R)−2−[[4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
5−[(2S,6R)−2−[[4−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−6−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
5−[(2S,6R)−2−[[4−(4−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
5−[(2S,6R)−2−[[4−[1−(ヒドロキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
8−[(2S,6R)−2−[[4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノキサリン−5−カルボニトリル
4−[(2S,6R)−2−[[4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]−3−フルオロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−カルボニトリル
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−カルボニトリル
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
5−[(2S,6R)−2−[[4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
5−[(2S,6R)−2−[[3−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(6−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−1,6−ナフチリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
5−[(2S,6R)−2−[[(6R)−6−ヒドロキシ−4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリルおよび5−[(2S,6R)−2−[[(6S)−6−ヒドロキシ−4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[1−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)−1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
5−[(2S,6R)−2−[[9−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−b]ピラジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
5−[(2S,6R)−2−[[[1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)アゼチジン−3−イル]アミノ]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
5−[(2S,6R)−2−[[[1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)アゼチジン−3−イル]アミノ]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)−5−オキサ−2,8−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[8−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)−5−オキサ−2,8−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[8−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジン−3−イル)−5−オキサ−2,8−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[8−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−イル)−5−オキサ−2,8−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[8−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル)−5−オキサ−2,8−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[8−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)−5−オキサ−2,8−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[8−(5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−b]ピラジン−2−イル)−5−オキサ−2,8−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[8−(5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル)−5−オキサ−2,8−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
5−[(2S,6R)−2−[[(4aR,7aR)−4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジン−3−イル)−2,3,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b][1,4]オキサジン−6−イル]メチル]−6−メチルモルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
シス−5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)−2,3,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b][1,4]オキサジン−6−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
トランス−5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)−3,7−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−7−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
シス−5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)−3,7−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−7−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
5−[(2S,6R)−2−[[3,3−ジメチル−4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[3−(5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
5−[(2S,6R)−2−[[4−(4−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
5−[(2S,6R)−2−[[4−(4−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−6−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(5S)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(5R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(7R)−7−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリルおよび5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(7S)−7−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(7S)−7−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリルおよび5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(7R)−7−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(6R)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリルおよび5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(6S)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(8S)−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリルおよび5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(8R)−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(5R)−5−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリルおよび5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(5S)−5−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(7S)−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリルおよび5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(7R)−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
8−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(5S)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノキサリン−5−カルボニトリルおよび8−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(5R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
8−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノキサリン−5−カルボニトリル
8−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(7S)−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノキサリン−5−カルボニトリルおよび8−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(7R)−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノキサリン−5−カルボニトリル
8−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(6R)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノキサリン−5−カルボニトリルおよび8−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(6S)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノキサリン−5−カルボニトリル
8−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(8S)−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノキサリン−5−カルボニトリルおよび8−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(8R)−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノキサリン−5−カルボニトリル
8−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(5R)−5−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノキサリン−5−カルボニトリルおよび8−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(5S)−5−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノキサリン−5−カルボニトリル
(2R,6S)−4−(8−メトキシキノキサリン−5−イル)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン
2−メチル−8−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノキサリン−5−カルボニトリル
(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]−4−[8−(トリフルオロメチル)キノキサリン−5−イル]モルホリン
(2R,6S)−2−メチル−4−(8−メチルキノキサリン−5−イル)−6−[[4−[(5R)−5−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリンおよび(2R,6S)−2−メチル−4−(8−メチルキノキサリン−5−イル)−6−[[4−[(5S)−5−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン
2,3−ジジュウテリオ−8−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(8S)−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノキサリン−5−カルボニトリルおよび2,3−ジジュウテリオ−8−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(8R)−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノキサリン−5−カルボニトリル
2,3−ジジュウテリオ−8−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(5S)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノキサリン−5−カルボニトリル
および2,3−ジジュウテリオ−8−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(5R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノキサリン−5−カルボニトリル
2−ジュウテリオ−5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(5R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
2−ジュウテリオ−5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(5S)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
1−メチル−4−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(5R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]−1,8−ナフチリジン−2−オン
1−メチル−4−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(5R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]−1,8−ナフチリジン−2−オン
1−イソプロピル−4−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(5R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]−1,8−ナフチリジン−2−オン
1−メチル−4−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]−1,8−ナフチリジン−2−オン
以下の検査は、HEK293−Blue−hTLR−7/8/9細胞アッセイにおいて式(I)および(Ia)の化合物の活性を測定するために行った。
安定HEK293−Blue−hTLR−7細胞株をInvivoGen(カタログ番号:hkb−htlr7、米国カリフォルニア州サンディエゴ市)から購入した。これらの細胞は、NF−κBの活性化を監視することによって、ヒトTLR7の刺激を研究する為に元来設計した。SEAP(分泌型胚性アルカリホスファターゼ)レポーター遺伝子は、5つのNF−κBおよびAP−1結合部位に融合したIFN−ベータ最小プロモーターの制御下に置いた。SEAPを、HEK293−Blue hTLR7細胞をTLR7リガンドで刺激することを介して、NF−κBおよびAP−1を活性化することによって誘導した。それゆえ、レポーター発現は、R848(レシキモド)などのリガンドの、20時間のインキュベーションについての刺激の下で、TLR7アンタゴニストによって低下した。細胞培養上清SEAPレポーター活性は、640nmでの波長で、アルカリホスファターゼの存在下で紫色または青色になる検出培地で、QUANTI−Blue(商標)キット(カタログ番号rep−qb1、Invivogen、米国カリフォルニア州サンディエゴ市)を用いて測定した。
安定HEK293−Blue−hTLR−8細胞株をInvivoGen(カタログ番号:hkb−htlr8、米国カリフォルニア州サンディエゴ市)から購入した。これらの細胞は、NF−κBの活性化を監視することによって、ヒトTLR8の刺激を研究する為に元来設計した。SEAP(分泌型胚性アルカリホスファターゼ)レポーター遺伝子は、5つのNF−κBおよびAP−1結合部位に融合したIFN−ベータ最小プロモーターの制御下に置いた。SEAPを、HEK−Blue hTLR8細胞をTLR8リガンドで刺激することを介して、NF−κBおよびAP−1を活性化することによって誘導した。それゆえ、レポーターの発現は、R848などのリガンドの、20時間のインキュベーションについての刺激の下でTLR8アンタゴニストによって低下した。細胞培養上清SEAPレポーター活性は、640nmでの波長で、アルカリホスファターゼの存在下で紫色または青色になる検出培地で、QUANTI−Blue(商標)キット(カタログ番号rep−qb1、Invivogen、米国カリフォルニア州サンディエゴ市)を用いて測定した。
安定HEK293−Blue−hTLR−9細胞株をInvivoGen(カタログ番号:hkb−htlr9、米国カリフォルニア州サンディエゴ市)から購入した。これらの細胞は、NF−κBの活性化を監視することによって、ヒトTLR9の刺激を研究するために元来設計した。SEAP(分泌型胚性アルカリホスファターゼ)レポーター遺伝子は、5つのNF−κBおよびAP−1結合部位に融合したIFN−ベータ最小プロモーターの制御下に置いた。SEAPを、HEK−Blue hTLR9細胞をTLR9リガンドで刺激することを介して、NF−κBおよびAP−1を活性化することによって誘導した。それゆえ、レポーターの発現は、ODN2006(カタログ番号tlrl−2006−1、Invivogen、米国カリフォルニア州サンディエゴ市)などのリガンドの、20時間のインキュベーションについての刺激の下でTLR9アンタゴニストによって低下した。細胞培養上清SEAPレポーター活性は、640nmでの波長で、アルカリホスファターゼの存在下で紫色または青色になる検出培地で、QUANTI−Blue(商標)キット(カタログ番号rep−qb1、Invivogen、米国カリフォルニア州サンディエゴ市)を用いて測定した。
hERGチャンネル阻害アッセイ:
本化合物は、DDIの罹病性が最小であることが望ましいであろう。それゆえ、CYP2D6に対する式(I)または(Ia)の化合物の効果を判定する。
これは、早期発見段階におけるヒト肝臓ミクロソーム(HLM)における検査化合物のCYP2D6活性の可逆的な阻害の評価に使用する高処理量スクリーニングアッセイである。
検査化合物の10mM DMSOストック溶液をDMSO中に希釈し、2mM中間ストック溶液を生じた。250nLの中間ストック溶液を二つ組で3つの別個の384ウェルマイクロタイタープレート(アッセイ即時使用プレート)へと移した。HLMおよび各基質の混合物を調製した。次に、45μLのHLM基質ミックスをアッセイ即時使用プレートの各ウェルに移し、混合した。陰性(溶媒)および陽性対照(CYP2D6についての標準阻害剤)を各アッセイ即時使用プレートに含めた。アッセイ即時使用プレートをインキュベーター内で37℃に10分間かけて加温した。5μLの事前に加温しておいたNADPH再生系を各インキュベーションウェルに添加して、反応を開始した。最終インキュベーション容積は、50μLとした。次に、アッセイプレートを37℃のインキュベーター内に戻した。10分間のインキュベーション後、インキュベート物を、内部標準物質(20ng/mLのD3−デキストロルファン)を含有する50μLの100%アセトニトリルの添加によってクエンチした。上清をRapidFire/MS/MS分析のために収集した。
基質、代謝産物および内部標準物質についてのピーク面積を、RapidFire積分ソフトウェア(第3.6.12009.12296版)を用いて測定した。次に、代謝産物および内部標準物質(安定標識代謝産物)のピーク面積比(PAR)を計算した。次に、各実験についての測定ウィンドウを規定した。
Par(100%活性)=阻害剤を含有しない(DMSO対照を含有する)インキュベート物全部についての平均PAR、
%活性(検査阻害剤)
=[PAR(検査阻害剤)−PAR(0%活性)/[PAR(100%活性)−PAR(0%活性)]、
%阻害(検査阻害剤)=100−%活性(検査阻害剤)。
ヒトミクロソーム安定性アッセイ
ヒトミクロソーム安定性アッセイを用いて、ヒト肝臓ミクロソームにおける検査化合物の代謝安定性の早期評価を行った。
Claims (24)
- 式(I):
(式中、
R1は、
(式中、R4は、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロゲン、ニトロまたはシアノであり、R4aは、Hまたは重水素であり、R4bは、H、重水素またはC1〜6アルキルであり、R4cは、C1〜6アルキルまたはC3〜7シクロアルキルであり、R5は、Hまたはハロゲンである)
であり、
R2は、
非置換またはC1〜6アルコキシ、ヒドロキシもしくはヒドロキシC1〜6アルキルによって置換された1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、
2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジニル、
ヒドロキシおよびC1〜6アルキルによって二置換された3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリニル、
4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジニル、
4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジニル、
5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジニル、
5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジニル、
非置換またはC1〜6アルキルによって置換された5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジニル、
非置換またはC1〜6アルキルによって置換された5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジニル、
非置換またはC1〜6アルキルによって置換された5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−b]ピラジニル、
5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジニル、
5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジニル、
非置換またはC1〜6アルキルによって置換された6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジニル、
6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジニル、
C1〜6アルキルによって置換された7,8−ジヒドロ−5H−1,6−ナフチリジニル、あるいは
非置換またはヒドロキシC1〜6アルキルもしくはC1〜6アルキルによって置換されたイソインドリニル
であり、
R3は、C1〜6アルキルであり、
Lは、1,4−ジアゼパニル、ヒドロキシ−1,4−ジアゼパニル、ピペラジニル、(ヒドロキシC1〜6アルキル)ピペラジニル、1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、アミノアゼチジニル、ピロリジニルアミノ、または3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナニル、2,3,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b][1,4]オキサジニル、3,3−ジメチル−ピペラジニル、3,7−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタニル、または5−オキサ−2,8−ジアザスピロ[3.5]ノナニルである)
の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩。 - R1が、
(式中、R4は、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキルまたはシアノであり、R4aは、Hまたは重水素であり、R4bは、H、重水素またはC1〜6アルキルであり、R4cは、C1〜6アルキルまたはC3〜7シクロアルキルであり、R5は、ハロゲンである)
であり、
R2が、
非置換またはC1〜6アルコキシ、ヒドロキシもしくはヒドロキシC1〜6アルキルによって置換された1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、
2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジニル、
ヒドロキシおよびC1〜6アルキルによって二置換された3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリニル、
4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジニル、
4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジニル、
5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジニル、
5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジニル、
非置換またはC1〜6アルキルによって置換された5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジニル、
非置換またはC1〜6アルキルによって置換された5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジニル、
非置換またはC1〜6アルキルによって置換された5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−b]ピラジニル、
5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジニル、
5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジニル、
非置換またはC1〜6アルキルによって置換された6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジニル、
6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジニル、
C1〜6アルキルによって置換された7,8−ジヒドロ−5H−1,6−ナフチリジニル、あるいは
非置換またはヒドロキシC1〜6アルキルもしくはC1〜6アルキルによって置換されたイソインドリニル
であり、
R3が、C1〜6アルキルであり、
Lが、1,4−ジアゼパニル、ヒドロキシ−1,4−ジアゼパニル、ピペラジニル、(ヒドロキシC1〜6アルキル)ピペラジニル、1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、アミノアゼチジニル、ピロリジニルアミノ、または3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナニル、2,3,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b][1,4]オキサジニル、3,3−ジメチル−ピペラジニル、3,7−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタニル、または5−オキサ−2,8−ジアザスピロ[3.5]ノナニルである、式(I)の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩。 - 式(Ia):
(式中、
R1は、
(式中、R4は、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキルまたはシアノであり、R4aは、Hまたは重水素であり、R4bは、H、重水素またはC1〜6アルキルであり、R4cは、C1〜6アルキルまたはC3〜7シクロアルキルであり、R5は、ハロゲンである)
であり、
R2は、
非置換またはC1〜6アルコキシ、ヒドロキシもしくはヒドロキシC1〜6アルキルによって置換された1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、
2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジニル、
ヒドロキシおよびC1〜6アルキルによって二置換された3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリニル、
4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジニル、
4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジニル、
5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジニル、
5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジニル、
非置換またはC1〜6アルキルによって置換された5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジニル、
非置換またはC1〜6アルキルによって置換された5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジニル、
非置換またはC1〜6アルキルによって置換された5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−b]ピラジニル、
5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジニル、
5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジニル、
非置換またはC1〜6アルキルによって置換された6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジニル、
6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジニル、
C1〜6アルキルによって置換された7,8−ジヒドロ−5H−1,6−ナフチリジニル、あるいは
非置換またはヒドロキシC1〜6アルキルもしくはC1〜6アルキルによって置換されたイソインドリニル
であり、
R3は、C1〜6アルキルであり、
Lは、1,4−ジアゼパニル、ヒドロキシ−1,4−ジアゼパニル、ピペラジニル、(ヒドロキシC1〜6アルキル)ピペラジニル、1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、アミノアゼチジニル、ピロリジニルアミノ、または3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナニル、2,3,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b][1,4]オキサジニル、3,3−ジメチル−ピペラジニル、3,7−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタニル、または5−オキサ−2,8−ジアザスピロ[3.5]ノナニルである)
の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩。 - R1が、
(式中、R4は、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはシアノであり、R4aは、Hまたは重水素であり、R4bは、H、重水素またはメチルであり、R4cは、メチル、エチルまたはイソプロピルであり、R5は、フルオロである)
であり、
R2が、1−(ヒドロキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル、1−メチルイソインドリン−5−イル、2−(2−ヒドロキシエチル)イソインドリン−5−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−6−イル、2−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル、3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−b]ピラジン−2−イル、4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−1−イル、4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル、4−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル、4−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−6−イル、4−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジン−2−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジン−3−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン−3−イル、5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−b]ピラジン−2−イル、5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−b]ピラジン−3−イル、5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−2−イル、5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル、5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル、5−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル、5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル、6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル、6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル、6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル、6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル、6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン−3−イル、6−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−1,6−ナフチリジン−2−イル、7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル、7−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル、7−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル、8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン−3−イル、イソインドリン−4−イル、またはイソインドリン−5−イルであり、
R3が、メチルであり、
Lが、1,4−ジアゼパニル、ヒドロキシ−1,4−ジアゼパニル、ピペラジニル、(ヒドロキシメチル)ピペラジニル、1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、アミノアゼチジニル、ピロリジニルアミノ、または3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナニル、2,3,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b][1,4]オキサジニル、3,3−ジメチル−ピペラジニル、3,7−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタニル、または5−オキサ−2,8−ジアザスピロ[3.5]ノナニルである、請求項2または3に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩。 - R2が、非置換もしくはヒドロキシによって置換された1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジニル、非置換もしくはC1〜6アルキルによって置換された5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジニル、または非置換もしくはC1〜6アルキルによって置換された6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジニルである、請求項8に記載の化合物。
- R2が、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル、4−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン−3−イル、5−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル、5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル、6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル、6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル、または7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イルである、請求項9に記載の化合物。
- R1が、
(式中、R4は、シアノであり、R4aは、Hまたは重水素であり、R4bは、Hまたは重水素である)
であり、
R2が、非置換もしくはヒドロキシによって置換された1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジニル、非置換もしくはC1〜6アルキルによって置換された5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジニル、または非置換もしくはC1〜6アルキルによって置換された6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジニルであり、
R3が、C1〜6アルキルであり、
Lが、
である、請求項1または2に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩。 - R1が、
(式中、R4は、シアノであり、R4aは、Hまたは重水素であり、R4bは、Hまたは重水素である)
であり、
R2が、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル、4−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン−3−イル、5−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル、5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル、6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル、6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル、または7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イルであり、
R3が、メチルであり、
Lが、
である、請求項11に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩。 - 以下:
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2S,6R)−2−[(4−イソインドリン−4−イルピペラジン−1−イル)メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2S,6R)−2−[[(3S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−イソインドリン−5−イル−ピペラジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2S,6R)−2−[[(3R)−3−(ヒドロキシメチル)−4−イソインドリン−5−イル−ピペラジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2S,6R)−2−[[4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2S,6R)−2−[(4−イソインドリン−5−イルピペラジン−1−イル)メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
7−[(2S,6R)−2−[[4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]−1,3−ベンゾチアゾール−4−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2S,6R)−2−[[4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2S,6R)−2−[[4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2S,6R)−2−[[3−(ヒドロキシメチル)−4−イソインドリン−5−イル−ピペラジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2S,6R)−2−[[2−(ヒドロキシメチル)−4−イソインドリン−5−イル−ピペラジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2S,6R)−2−[[4−[2−(2−ヒドロキシエチル)イソインドリン−5−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2S,6R)−2−[[4−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−6−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2S,6R)−2−[[4−(4−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2S,6R)−2−[[4−[1−(ヒドロキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
8−[(2S,6R)−2−[[4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノキサリン−5−カルボニトリル、
4−[(2S,6R)−2−[[4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]−3−フルオロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(1−メチルイソインドリン−5−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2S,6R)−2−[[4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2S,6R)−2−[[3−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(6−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−1,6−ナフチリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2S,6R)−2−[[(6R)−6−ヒドロキシ−4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2S,6R)−2−[[(6S)−6−ヒドロキシ−4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[1−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)−1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2S,6R)−2−[[9−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2S,6R)−2−[[3−(イソインドリン−5−イルアミノ)ピロリジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−b]ピラジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2S,6R)−2−[[[1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)アゼチジン−3−イル]アミノ]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2S,6R)−2−[[[1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)アゼチジン−3−イル]アミノ]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)−5−オキサ−2,8−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[8−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジン−2−イル)−5−オキサ−2,8−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[8−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジン−3−イル)−5−オキサ−2,8−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[8−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−イル)−5−オキサ−2,8−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[8−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル)−5−オキサ−2,8−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[8−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)−5−オキサ−2,8−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[8−(5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−b]ピラジン−2−イル)−5−オキサ−2,8−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[8−(5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル)−5−オキサ−2,8−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2S,6R)−2−[[(4aR,7aR)−4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジン−3−イル)−2,3,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b][1,4]オキサジン−6−イル]メチル]−6−メチルモルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
シス−5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)−2,3,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b][1,4]オキサジン−6−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
トランス−5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)−3,7−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−7−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2S,6R)−2−[[3,3−ジメチル−4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[3−(5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2S,6R)−2−[[4−(4−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2S,6R)−2−[[4−(4−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−6−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(5S)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(5R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(7R)−7−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(7S)−7−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(7S)−7−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(7R)−7−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(6R)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(6S)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(8S)−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(8R)−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(5R)−5−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(5S)−5−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(7S)−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(7R)−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
8−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(5S)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノキサリン−5−カルボニトリル、
8−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(5R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノキサリン−5−カルボニトリル、
8−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノキサリン−5−カルボニトリル、
8−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(7S)−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノキサリン−5−カルボニトリル、
8−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(7R)−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノキサリン−5−カルボニトリル、
8−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(6R)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノキサリン−5−カルボニトリル、
8−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(6S)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノキサリン−5−カルボニトリル、
8−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(8S)−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノキサリン−5−カルボニトリル、
8−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(8R)−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノキサリン−5−カルボニトリル、
8−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(5R)−5−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノキサリン−5−カルボニトリル、
8−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(5S)−5−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノキサリン−5−カルボニトリル、
(2R,6S)−4−(8−メトキシキノキサリン−5−イル)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン、
2−メチル−8−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノキサリン−5−カルボニトリル、
(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]−4−[8−(トリフルオロメチル)キノキサリン−5−イル]モルホリン、
(2R,6S)−2−メチル−4−(8−メチルキノキサリン−5−イル)−6−[[4−[(5R)−5−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン、
(2R,6S)−2−メチル−4−(8−メチルキノキサリン−5−イル)−6−[[4−[(5S)−5−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン、
2,3−ジジュウテリオ−8−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(8S)−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノキサリン−5−カルボニトリル、
2,3−ジジュウテリオ−8−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(8R)−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノキサリン−5−カルボニトリル、
2,3−ジジュウテリオ−8−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(5S)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノキサリン−5−カルボニトリル、
2,3−ジジュウテリオ−8−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(5R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノキサリン−5−カルボニトリル、
2−ジュウテリオ−5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(5R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
2−ジュウテリオ−5−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(5S)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
1−メチル−4−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(5R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]−1,8−ナフチリジン−2−オン、
1−イソプロピル−4−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−[(5R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]−1,8−ナフチリジン−2−オン、および
1−メチル−4−[(2R,6S)−2−メチル−6−[[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]モルホリン−4−イル]−1,8−ナフチリジン−2−オン
から選択される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマー。 - 治療活性のある物質としての使用のための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容され得る塩。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物と、治療上不活性である担体とを含む、医薬組成物。
- 全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎の処置または予防のための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎の処置または予防のための医薬の調製のための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- TLR7アンタゴニストまたはTLR8アンタゴニストまたはTLR9アンタゴニストとしての、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 前記TLR7およびTLR8アンタゴニストとしての、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- TLR7およびTLR8およびTLR9アンタゴニストのための医薬の調製のための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎の処置または予防における使用のための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容され得る塩。
- 請求項12に記載のプロセスによって製造されるときの、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマー。
- 全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎の処置または予防のための方法であって、治療有効量の、請求項1〜13のいずれか一項において定義される化合物を投与することを含む、方法。
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