JP2021526535A - 自己免疫疾患の処置のための新規のヘテロアリールヘテロシクリル化合物 - Google Patents

自己免疫疾患の処置のための新規のヘテロアリールヘテロシクリル化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）：（式中、Ｒ１〜Ｒ３およびＬは、本明細書に説明されているとおりである）の化合物、およびその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体またはジアステレオマー、ならびに該化合物を含む組成物、ならびに該化合物を使用する方法に関する。

Description

本発明は、哺乳動物における療法および／または予防に有用な有機化合物、特に全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎を処置するのに有用なＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９のアゴニストに関する。
自己免疫性結合組織病（ＣＴＤ）は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、原発性シェーグレン症候群（ｐＳｊＳ）、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、皮膚筋炎／多発性筋炎（ＤＭ／ＰＭ）、関節リウマチ（ＲＡ）、および全身性強皮症（ＳＳｃ）など、プロトタイプの自己免疫症候群を含む。ＲＡを除き、患者にとって実際に有効かつ安全な療法は、利用可能ではない。ＳＬＥは、有病率が１００，０００例当たり２０〜１５０例であるプロトタイプのＣＴＤを表し、皮膚および関節における通常観察される症状から、腎不全、肺不全（ｌｕｎｇ ｆａｉｌｕｒｅ）、または心不全まで、異なる器官における広範な炎症および組織損傷を生じる。従来、ＳＬＥは、非特異的な抗炎症薬または免疫抑制薬を用いて処置されてきた。しかしながら、免疫抑制薬、例えば、コルチコステロイドの長期間の使用は、部分的に有効であるに過ぎず、望ましくない毒性および副作用と関係している。ベリムマブは、ここ５０年間においてループスに対する唯一のＦＤＡ認可薬であるが、その有効性は一部のＳＬＥ患者においてのみ中等度かつ遅延している（Ｎａｖａｒｒａ，Ｓ．Ｖ．ｅｔ ａｌ Ｌａｎｃｅｔ ２０１１，３７７，７２１）。抗ＣＤ２０ｍＡｂ、特定のサイトカインに対するｍＡｂまたは該サイトカインの可溶性受容体など、他の生物製剤は、ほとんどの臨床試験において失敗してきた。したがって、患者群のより大きな比率において持続した改善を提供し、かつ多くの自己免疫疾患および自己炎症疾患における長期的な使用にとってより安全である、新規の療法が必要とされる。
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、幅広い種類の免疫細胞における広範な免疫応答を開始することができるパターン認識受容体（ＰＲＲ）の重要なファミリーである。天然の宿主防御センサとして、エンドソームＴＬＲ７、８および９は、ウイルス、細菌に由来する核酸を認識し、具体的には、ＴＬＲ７／８およびＴＬＲ９はそれぞれ、一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）および一本鎖ＣｐＧ−ＤＮＡを認識する。しかしながら、ＴＲＬ７、８、９の異常な核酸感知は、広範な自己免疫疾患および自己炎症性疾患における鍵となる中心と見なされている（Ｋｒｉｅｇ，Ａ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２００７，２２０，２５１。Ｊｉｍｅｎｅｚ−Ｄａｌｍａｒｏｎｉ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ ａｌ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ Ｒｅｖ．２０１６，１５，１。Ｃｈｅｎ，Ｊ．Ｑ．，ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ａｌｌｅｒｇｙ＆Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１６，５０，１。）。抗ＲＮＡ抗体および抗ＤＮＡ抗体は、十分に確立されたＳＬＥ診断マーカーであり、これらの抗体は、自己ＲＮＡおよび自己ＤＮＡの両方をエンドソームへ送達することができる。自己ＲＮＡ複合体がＴＬＲ７およびＴＬＲ８によって認識されることができるのに対し、自己ＤＮＡは、ＴＬＲ９の活性化を惹起することができる。実際、血液および／または組織からの自己ＲＮＡおよび自己ＤＮＡのクリアランスの欠陥は、ＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）患者において明白である。ＴＬＲ７およびＴＬＲ９は、ＳＬＥ組織において上方調節され、それぞれループス腎炎の慢性化および活動と相関していると報告されてきた。ＳＬＥ患者のＢ細胞において、ＴＬＲ７発現は、抗ＲＮＰ抗体産生と相関しているのに対し、ＴＬＲ９発現は、ＩＬ−６レベルおよび抗二本鎖ＤＮＡ抗体レベルと相関している。一貫して、ループスマウスモデルにおいて、ＴＬＲ７は、抗ＲＮＡ抗体に必要とされ、ＴＬＲ９は、抗ヌクレオソーム抗体に必要とされる。その一方で、マウスにおけるＴＬＲ７またはヒトＴＬＲ８の過剰発現は、自己免疫および自己炎症を促進する。その上、ＴＬＲ８の活性は、ｍＤＣ／マクロファージの炎症性サイトカイン分泌、好中球ネトーシス、Ｔｈ１７細胞の誘導、およびＴｒｅｇ細胞の抑制に特異的に寄与する。Ｂ細胞の自己抗体産生を促進する上で説明されたＴＬＲ９の役割に加えて、ｐＤＣにおける自己ＤＮＡによるＴＬＲ９の活性化はまた、Ｉ型ＩＦＮおよび他の炎症性サイトカインの誘導ももたらす。ｐＤＣおよびＢ細胞のいずれにもおけるＴＬＲ９のこれらの役割を考慮すると、自己免疫疾患の病理発生に対する鍵となる寄与因子としても、自己免疫疾患に罹患している多くの患者においてＴＬＲ９を容易に活性化し得る自己ＤＮＡ複合体の広範な存在としても、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８の経路の阻害の頂点における自己ＤＮＡ媒介性ＴＬＲ９経路をさらに遮断することはさらなる利益を有するかもしれない。まとめると、ＴＬＲ７、８、および９の経路は、有効なステロイド非含有および非細胞毒性の経口薬が存在しない自己免疫疾患および自己炎症性疾患の処置のための新たな治療標的を表しており、これらの経路すべての最上流からの阻害は、満足のいく治療効果を送達するかもしれない。このようなものとして、本発明者らは、自己免疫疾患および自己炎症性疾患の処置のために、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８およびＴＬＲ９を標的としかつ抑制する経口化合物を発明した。
本発明は、式（Ｉ）あるいは式（Ｉａ）：
Figure 2021526535
（式中、
Ｒ１は、
Figure 2021526535
（式中、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロゲン、ニトロまたはシアノであり、Ｒ４ａは、Ｈまたは重水素であり、Ｒ４ｂは、Ｈ、重水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４ｃは、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり、Ｒ５は、Ｈまたはハロゲンである）
であり、
Ｒ２は、
非置換またはＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシもしくはヒドロキシＣ１〜６アルキルによって置換された１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、
ヒドロキシおよびＣ１〜６アルキルによって二置換された３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、
４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、
４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、
５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニル、
５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジニル、
非置換またはＣ１〜６アルキルによって置換された５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジニル、
非置換またはＣ１〜６アルキルによって置換された５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジニル、
非置換またはＣ１〜６アルキルによって置換された５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジニル、
５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、
５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、
非置換またはＣ１〜６アルキルによって置換された６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、
Ｃ１〜６アルキルによって置換された７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジニル、あるいは
非置換またはヒドロキシＣ１〜６アルキルもしくはＣ１〜６アルキルによって置換されたイソインドリニル
であり、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｌは、１，４−ジアゼパニル、ヒドロキシ−１，４−ジアゼパニル、ピペラジニル、（ヒドロキシＣ１〜６アルキル）ピペラジニル、１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、アミノアゼチジニル、ピロリジニルアミノ、または３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル、３，３−ジメチル−ピペラジニル、３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタニル、または５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニルである）
の新規の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩に関する。
本発明の別の目的は、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の新規の化合物、その製造、本発明に従った化合物に基づく医薬およびその製造、ならびにＴＬＲ７アンタゴニストおよび／またはＴＬＲ８アンタゴニストおよび／またはＴＬＲ９アンタゴニストとしての式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の、ならびに全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎の処置または予防のための使用に関する。式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物は、優れたＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９の拮抗活性を示す。加えて、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物はまた、良好な細胞毒性、可溶性、ｈＰＢＭＣ、ヒトミクロソーム安定性およびＳＤＰＫといった特性、ならびに低いＣＹＰ阻害も示す。
定義
「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を含有する飽和直鎖または分枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを示す。特定の「Ｃ１〜６アルキル」基は、メチル、エチルおよびｎ−プロピルである。
「ハロゲン」という用語および「ハロ」は、本明細書で相互交換可能に使用されており、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを示す。
「鏡像異性体」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を示す。
「ジアステレオマー」という用語は、キラリティの２つ以上の中心を有し、かつその分子が互いに鏡像ではない立体異性体を示す。ジアステレオマーは、異なる物理特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、および反応性を有する。
「薬学的に許容され得る塩」という用語は、生物学的にまたは他の状態で望ましくないものではない、塩を意味する。薬学的に許容され得る塩は、酸付加塩および塩基付加塩の両方を含む。
「薬学的に許容され得る酸付加塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸、ならびにギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸などの、脂肪族類、脂環式類、芳香族類、アリール基含有脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）類、複素環式類、カルボン酸類、およびスルホン酸類の有機酸から選択される有機酸で形成される薬学的に許容され得る塩を示す。
「薬学的に許容され得る塩基付加塩」という用語は、有機塩基または無機塩基で形成される薬学的に許容され得る塩を示す。許容され得る無機塩基の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、およびアルミニウム塩が挙げられる。薬学的に許容され得る有機非毒性塩基から得られる塩は、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、およびポリアミン樹脂などの、第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂の塩を含む。
「薬学的に活性のある代謝産物」という用語は、特定の化合物またはその塩の本体において代謝を経て生成される薬理学的に活性のある生成物を示す。体内へ進入した後、たいていの薬物は、その物理特性および生物学的効果を変化させることができる化学反応のための基質となる。これらの代謝的転化は、通常、本発明の化合物の極性に影響を及ぼし、薬物が体内に分配され、および体外へと排出される方法を変化させる。しかしながら、いくつかの場合において、薬物の代謝は、治療効果に必要とされる。
「治療有効量」という用語は、対象へ投与されると、（ｉ）特定の疾患、容態もしくは障害を処置するもしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、容態もしくは障害のうちの１つ以上の症状を減弱させる、寛解させる、もしくは除去する、または（ｉｉｉ）本明細書に説明する特定の疾患、容態もしくは障害のうちの１つ以上の症状の発症を予防するもしくは遅延させる、本発明の化合物または分子の量を示す。治療有効量は、化合物、処置中の疾患の状態、処置される疾患の重症度、対象の齢および相対的な健康状態、投与の経路および形式、担当の医師または獣医の判断、ならびに他の因子によって変わることになる。
「医薬組成物」という用語は、該医薬組成物を必要とする哺乳動物、例えば、ヒトへ投与されるべき、治療有効量の活性のある医薬成分を薬学的に許容され得る賦形剤とともに含む混合物または溶液を示す。
ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９のアンタゴニスト
本発明は、（ｉ）式（Ｉ）：
Figure 2021526535
（式中、
Ｒ１は、
Figure 2021526535
（式中、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロゲン、ニトロまたはシアノであり、Ｒ４ａは、Ｈまたは重水素であり、Ｒ４ｂは、Ｈ、重水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４ｃは、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり、Ｒ５は、Ｈまたはハロゲンである）
であり、
Ｒ２は、
非置換またはＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシもしくはヒドロキシＣ１〜６アルキルによって置換された１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、
ヒドロキシおよびＣ１〜６アルキルによって二置換された３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、
４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、
４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、
５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニル、
５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジニル、
非置換またはＣ１〜６アルキルによって置換された５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジニル、
非置換またはＣ１〜６アルキルによって置換された５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジニル、
非置換またはＣ１〜６アルキルによって置換された５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジニル、
５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、
５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、
非置換またはＣ１〜６アルキルによって置換された６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、
Ｃ１〜６アルキルによって置換された７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジニル、あるいは
非置換またはヒドロキシＣ１〜６アルキルもしくはＣ１〜６アルキルによって置換されたイソインドリニル
であり、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｌは、１，４−ジアゼパニル、ヒドロキシ−１，４−ジアゼパニル、ピペラジニル、（ヒドロキシＣ１〜６アルキル）ピペラジニル、１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、アミノアゼチジニル、ピロリジニルアミノ、または３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル、３，３−ジメチル−ピペラジニル、３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタニル、または５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニルである）
の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩に関する。
本発明のさらなる実施形態は，（ｉｉ）Ｒ１が、
Figure 2021526535
（式中、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキルまたはシアノであり、Ｒ４ａは、Ｈまたは重水素であり、Ｒ４ｂは、Ｈ、重水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４ｃは、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり、Ｒ５は、ハロゲンである）
であり、
Ｒ２が、
非置換またはＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシもしくはヒドロキシＣ１〜６アルキルによって置換された１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、
ヒドロキシおよびＣ１〜６アルキルによって二置換された３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、
４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、
４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、
５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニル、
５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジニル、
非置換またはＣ１〜６アルキルによって置換された５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジニル、
非置換またはＣ１〜６アルキルによって置換された５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジニル、
非置換またはＣ１〜６アルキルによって置換された５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジニル、
５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、
５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、
非置換またはＣ１〜６アルキルによって置換された６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、
Ｃ１〜６アルキルによって置換された７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジニル、あるいは
非置換またはヒドロキシＣ１〜６アルキルもしくはＣ１〜６アルキルによって置換されたイソインドリニル
であり、
Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｌが、１，４−ジアゼパニル、ヒドロキシ−１，４−ジアゼパニル、ピペラジニル、（ヒドロキシＣ１〜６アルキル）ピペラジニル、１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、アミノアゼチジニル、ピロリジニルアミノ、または３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル、３，３−ジメチル−ピペラジニル、３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタニル、または５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニルである、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩に関する。
本発明の別の実施形態は、（ｉｉｉ）式（Ｉａ）：
Figure 2021526535
（式中、
Ｒ１は、
Figure 2021526535
（式中、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキルまたはシアノであり、Ｒ４ａは、Ｈまたは重水素であり、Ｒ４ｂは、Ｈ、重水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４ｃは、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり、Ｒ５は、ハロゲンである）
であり、
Ｒ２は、
非置換またはＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシもしくはヒドロキシＣ１〜６アルキルによって置換された１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、
ヒドロキシおよびＣ１〜６アルキルによって二置換された３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、
４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、
４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、
５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニル、
５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジニル、
非置換またはＣ１〜６アルキルによって置換された５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジニル、
非置換またはＣ１〜６アルキルによって置換された５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジニル、
非置換またはＣ１〜６アルキルによって置換された５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジニル、
５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、
５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、
非置換またはＣ１〜６アルキルによって置換された６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、
Ｃ１〜６アルキルによって置換された７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジニル、あるいは
非置換またはヒドロキシＣ１〜６アルキルもしくはＣ１〜６アルキルによって置換されたイソインドリニル
であり、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｌは、１，４−ジアゼパニル、ヒドロキシ−１，４−ジアゼパニル、ピペラジニル、（ヒドロキシＣ１〜６アルキル）ピペラジニル、１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、アミノアゼチジニル、ピロリジニルアミノ、または３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル、３，３−ジメチル−ピペラジニル、３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタニル、または５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニルである）
の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩に関する。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｖ）Ｒ１が、
Figure 2021526535
（式中、Ｒ４は、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはシアノであり、Ｒ４ａは、Ｈまたは重水素であり、Ｒ４ｂは、Ｈ、重水素またはメチルであり、Ｒ４ｃは、メチル、エチルまたはイソプロピルであり、Ｒ５は、フルオロである）
であり、
Ｒ２が、１−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、１−メチルイソインドリン−５−イル、２−（２−ヒドロキシエチル）イソインドリン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル、２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル、３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、４−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−イル、４−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル、５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル、６−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン−２−イル、７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル、７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル、７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル、８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル、イソインドリン−４−イル、またはイソインドリン−５−イルであり、
Ｒ３が、メチルであり、
Ｌが、１，４−ジアゼパニル、ヒドロキシ−１，４−ジアゼパニル、ピペラジニル、（ヒドロキシメチル）ピペラジニル、１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、アミノアゼチジニル、ピロリジニルアミノ、または３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル、３，３−ジメチル−ピペラジニル、３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタニル、または５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニルである、（ｉ）〜（ｉｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩に関する。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖ）Ｒ１が、
Figure 2021526535
（式中、Ｒ４は、シアノであり、Ｒ４ａは、Ｈまたは重水素であり、Ｒ４ｂは、Ｈまたは重水素である）
である、（ｉ）〜（ｉｖ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉ）Ｌが、
Figure 2021526535
（式中、Ｒａは、Ｈまたはヒドロキシであり、Ｒｂは、ＨまたはヒドロキシＣ１〜６アルキルであり、Ｒｃは、Ｃ１〜６アルキルである）
である、（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉ）Ｌが、
Figure 2021526535
（式中、Ｒａは、Ｈであり、Ｒｂは、ＨまたはヒドロキシＣ１〜６アルキルである）
である、（ｉ）〜（ｖｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉｉ）Ｌが、
Figure 2021526535
である、（ｉ）〜（ｖｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物である。
本発明の別の実施形態は、（ｉｘ）Ｒ２が、非置換もしくはヒドロキシによって置換された１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニル、非置換もしくはＣ１〜６アルキルによって置換された５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジニル、または非置換もしくはＣ１〜６アルキルによって置換された６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニルである、（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘ）Ｒ２が、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル、５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル、５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル、または７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イルである、（ｉ）〜（ｉｘ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉ）Ｒ１が、
Figure 2021526535
であり、
（式中、Ｒ４は、シアノであり、Ｒ４ａは、Ｈまたは重水素であり、Ｒ４ｂは、Ｈまたは重水素である）
Ｒ２が、非置換もしくはヒドロキシによって置換された１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニル、非置換もしくはＣ１〜６アルキルによって置換された５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジニル、または非置換もしくはＣ１〜６アルキルによって置換された６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニルであり、
Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｌが、
Figure 2021526535
である、（ｉ）〜（ｘ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩に関する。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉｉ）Ｒ１が、
Figure 2021526535
（式中、Ｒ４は、シアノであり、Ｒ４ａは、Ｈまたは重水素であり、Ｒ４ｂは、Ｈまたは重水素である）
であり、
Ｒ２が、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル、５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル、５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル、または７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イルであり、
Ｒ３が、メチルであり、
Ｌが、
Figure 2021526535
である、（ｉ）〜（ｘｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩に関する。
本発明は、（ｉ’）式（Ｉ）：
Figure 2021526535
（式中、
Ｒ１は、
Figure 2021526535
（式中、Ｒ４は、シアノであり、Ｒ５は、ハロゲンである）
であり、
Ｒ２は、
非置換またはヒドロキシもしくはヒドロキシＣ１〜６アルキルによって置換された１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、
４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、
４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、
５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニル、
５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジニル、
５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジニル、
５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジニル、
５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピリミジニル、
５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、
５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、
Ｃ１〜６アルキルによって置換された６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、
Ｃ１〜６アルキルによって置換された７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジニル、あるいは
非置換またはヒドロキシＣ１〜６アルキルもしくはＣ１〜６アルキルによって置換されたイソインドリニル
であり、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｌは、１，４−ジアゼパニル、ヒドロキシ−１，４−ジアゼパニル、ピペラジニル、（ヒドロキシＣ１〜６アルキル）ピペラジニル、１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、アミノアゼチジニル、ピロリジニルアミノ、または３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニルである）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマーに関する。
本発明の別の実施形態は、（ｉｉ’）式（Ｉａ）：
Figure 2021526535
（式中、
Ｒ１は、
Figure 2021526535
（式中、Ｒ４は、シアノであり、Ｒ５は、ハロゲンである）
であり、
Ｒ２は、
非置換またはヒドロキシもしくはヒドロキシＣ１〜６アルキルによって置換された１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、
４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、
４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、
５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニル、
５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジニル、
５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジニル、
５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジニル、
５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピリミジニル、
５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、
５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、
Ｃ１〜６アルキルによって置換された６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、
Ｃ１〜６アルキルによって置換された７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジニル、あるいは
非置換またはヒドロキシＣ１〜６アルキルもしくはＣ１〜６アルキルによって置換されたイソインドリニル
であり、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｌは、１，４−ジアゼパニル、ヒドロキシ−１，４−ジアゼパニル、ピペラジニル、（ヒドロキシＣ１〜６アルキル）ピペラジニル、１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、アミノアゼチジニル、ピロリジニルアミノ、または３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニルである）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｉｉ’）Ｒ１が、
Figure 2021526535
（式中、Ｒ４は、シアノであり、Ｒ５は、ハロゲンである）
である、（ｉ）または（ｉｉ）に記載の式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｖ’）Ｌが、
Figure 2021526535
（式中、Ｒａは、Ｈまたはヒドロキシであり、Ｒｂは、ＨまたはヒドロキシＣ１〜６アルキルである）
である、（ｉｉｉ）に記載の式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖ’）Ｌが、
Figure 2021526535
（式中、Ｒａは、Ｈであり、Ｒｂは、ＨまたはヒドロキシＣ１〜６アルキルである）
である、（ｉｖ）に記載の式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉ’）Ｌが、
Figure 2021526535
である、（ｖ）に記載の式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉ’）Ｒ２が、非置換もしくはヒドロキシによって置換された１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジニル、または５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジニルである、（ｖｉ）に記載の式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物である。
本発明の別の実施形態は、（ｖｉｉｉ’）Ｒ１が、
Figure 2021526535
（式中、Ｒ５は、シアノである）
であり、
Ｒ２が、
非置換もしくはヒドロキシによって置換された１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、
５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニル、
５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジニル、または
５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジニル
であり、
Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｌが、
Figure 2021526535
である、（ｉ）または（ｉｉ）に記載の式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｘ’）
Ｒ１が、
Figure 2021526535
（式中、Ｒ５は、シアノである）
であり、
Ｒ２が、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、
ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、
５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニル、
５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジニル、または
５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジニル
であり、
Ｒ３が、メチルであり、
Ｌが、
Figure 2021526535
である、（ｖｉｉｉ）に記載の式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマーである。
本発明の別の実施形態は、（ｘｉ）以下：
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［（４−イソインドリン−４−イルピペラジン−１−イル）メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−イソインドリン−５−イル−ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−イソインドリン−５−イル−ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［（４−イソインドリン−５−イルピペラジン−１−イル）メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
７−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−４−カルボニトリル、
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−（ヒドロキシメチル）−４−イソインドリン−５−イル−ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［２−（ヒドロキシメチル）−４−イソインドリン−５−イル−ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−（２−ヒドロキシエチル）イソインドリン−５−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［１−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（１−メチルイソインドリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（６−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［（６Ｒ）−６−ヒドロキシ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［（６Ｓ）−６−ヒドロキシ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［９−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−（イソインドリン−５−イルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［８−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［８−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−２−イル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［８−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［８−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［８−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［８−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［８−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［８−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［（４ａＲ，７ａＲ）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］メチル］−６−メチルモルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
シス−５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
トランス−５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−７−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３，３−ジメチル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（４−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（４−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（５Ｓ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（５Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（７Ｒ）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（７Ｓ）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（７Ｓ）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（７Ｒ）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（６Ｒ）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（６Ｓ）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（８Ｓ）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（８Ｒ）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（５Ｒ）−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（５Ｓ）−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（７Ｓ）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（７Ｒ）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（５Ｓ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル、
８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（５Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル、
８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル、
８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（７Ｓ）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル、
８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（７Ｒ）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル、
８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（６Ｒ）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル、
８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（６Ｓ）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル、
８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（８Ｓ）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル、
８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（８Ｒ）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル、
８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（５Ｒ）−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル、
８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（５Ｓ）−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル、
（２Ｒ，６Ｓ）−４−（８−メトキシキノキサリン−５−イル）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン、
２−メチル−８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル、
（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−４−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］モルホリン、
（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−４−（８−メチルキノキサリン−５−イル）−６−［［４−［（５Ｒ）−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン、
（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−４−（８−メチルキノキサリン−５−イル）−６−［［４−［（５Ｓ）−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン、
２，３−ジジュウテリオ−８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（８Ｓ）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル、
２，３−ジジュウテリオ−８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（８Ｒ）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル、
２，３−ジジュウテリオ−８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（５Ｓ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル、
２，３−ジジュウテリオ−８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（５Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル、
２−ジュウテリオ−５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（５Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
２−ジュウテリオ−５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（５Ｓ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
１−メチル−４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（５Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］−１，８−ナフチリジン−２−オン、
１−イソプロピル−４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（５Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］−１，８−ナフチリジン−２−オン、および
１−メチル−４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］−１，８−ナフチリジン−２−オン
から選択される式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマーである。
本明細書で参照として使用されるいくつかの化合物を、表１に要約したＴＬＲ７およびＴＬＲ９の効力データを示す特許ＵＳ２０１５０１０５３７０に開示した（ＴＬＲ８データは入手可能ではない）。表１における化合物はすべて、末端位置における芳香族環（フェニルまたはピリジニル）を有することを特徴とする。しかしながら、開示された効力データによると、表１における化合物の一部のみが、良好なＴＬＲ７効力を示し、それらのすべてがＴＬＲ９効力を欠失していた。同じ構造特性を有するＵＳ２０１５０１０５３７０において開示されるより多くの例は、このような傾向を確証したが、このことは、末端アリール／ヘテロアリール環がＴＬＲ９活性に好ましくないことを示唆する。
その一方で、末端アリール環上にいくつかの置換基を保有する化合物Ｒ１、化合物Ｒ２など、ＵＳ２０１５０１０５３７０において開示される化合物のより多くの類似体を合成して、ＳＡＲ（構造活性関連性）を確証した。しかし、表２に示される効力データによると、末端アリール環上の置換基は、ＴＬＲ９の効力を必ずしも改善することはできない。それゆえ、当技術分野の技術は、このような化学構造をさらに最適化するために、ＵＳ２０１５０１０５３７０に開示された情報からいかなる誘惑も得るべきではない。
驚くべきことに、本発明の化合物は、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８の優れた効力を維持しながら、ＴＬＲ９の効力を有意に改善した（ＥＲ−８８８２８６と比較して８倍超）。別の実施形態において、ｈＥＲＧ特性および安全性比率（ｓａｆｅｔｙ ｒａｔｉｏ）は、ＵＳ２０１５０１０５３７０由来の参照化合物ならびに本明細書で合成した参照化合物Ｒ１およびＲ２と比較して大いに改善された（表３を参照されたい）。式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物はまた、良好なｈＰＢＭＣ、細胞毒性、溶解度、ヒトミクロソーム安定性およびＳＤＰＫといった特性、ならびに低いＣＹＰ阻害も示した。
Figure 2021526535
Figure 2021526535
合成
本発明の化合物は、何らかの従来の手段によって調製することができる。これらの化合物および該化合物の出発材料を合成するのに適したプロセスは、以下のスキームにおいておよび実施例において提供されている。すべての置換基、特にＲ１〜Ｒ４は、別段の記載がない限り、先に定義したとおりである。さらに、別段の明白な記述がない限り、すべての反応、反応条件、略語および記号は、有機化学の当業者に周知の意味を有する。
式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物を調製するための一般的な合成経路を以下に示す。
スキーム１
Figure 2021526535
式中、Ｘは、ハロゲンであり、ＬＧは、ＯＴｆ、ＯＴｓおよびＯＭｓなどの脱離基であり、ＰＧは、ＢｏｃおよびＣｂｚなどの保護基である。
式（ＩＩ）の化合物とＲ１−Ｘとのカップリングは、式（ＩＩＩ）の化合物を提供するために、ＤＩＰＥＡもしくはＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下での温度上昇での直接的なカップリングによって、またはＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化条件（参考文献：Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９８，３１，８０５−８１８、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１６，１１６，１２５６４−１２６４９、Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，２１９，１３１−２０９、およびそれらの中で引用された参考文献）下でＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２などの触媒、およびＣｓ２ＣＯ３などの塩基を用いて達成することができる。その後、式（ＩＩＩ）の化合物のヒドロキシ基を、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、Ｋ２ＣＯ３または２，６−ジメチルピリジンなどの塩基性条件下で、ＯＴｆ、ＯＴｓ、またはＯＭｓなどの脱離基へと、Ｔｆ２Ｏ、ＴｓＣｌまたはＭｓＣｌを用いて転化する。式（Ｖ）の化合物と（ＶＩ）とのカップリングは、式（ＶＩＩ）の化合物を提供するために、ＤＩＰＥＡもしくはＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下での高温での直接的なカップリングによって、またはＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化条件（参考文献：Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９８，３１，８０５−８１８、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１６，１１６，１２５６４−１２６４９、Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，２１９，１３１−２０９、およびそれらの中で引用された参考文献）下でＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／ＢＩＮＡＰまたはＰｄ２（ｄｂａ）３／ＸａｎｔＰｈｏｓなどの触媒、およびＣｓ２ＣＯ３またはｔ−ＢｕＯＮａなどの塩基を用いて達成することができる。式（ＶＩＩ）の化合物の保護基は、高温でまたはＴＦＡなどの酸性条件下で、またはＰｄ／ＣもしくはＰｄ（ＯＨ）２／Ｃなどの触媒を用いた水素化条件下で除去することができる。式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を得るために、Ｋ２ＣＯ３、ＤＩＰＥＡまたはＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、式（ＩＶ）の化合物とさらにカップリングさせる。その一方で、Ｋ２ＣＯ３、ＤＩＰＥＡ、またはＣｓ２ＣＯ３などの塩基性条件下では、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＸ）と反応して、式（Ｘ）の化合物を与える。保護基は、高温でまたはＴＦＡなどの酸性条件下で、またはＰｄ／ＣもしくはＰｄ（ＯＨ）２／Ｃなどの触媒を用いた水素化条件下で除去して、式（ＸＩ）の化合物を与えることができ、式（ＸＩ）の化合物をさらに、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化条件（参考文献：Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９８，３１，８０５−８１８、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１６，１１６，１２５６４−１２６４９、Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，２１９，１３１−２０９、およびそれらの中で引用された参考文献）下で、Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２などの触媒、およびＣｓ２ＣＯ３などの塩基を用いて（ＶＩ）とカップリングさせて、式（Ｉ）の化合物を提供する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物と（ＩＶ）とのまたは式（ＸＩ）と（ＶＩ）とのカップリングは、（ＶＩＩＩ）または（ＶＩ）から生じる、保護基、例えば、ＢｏｃまたはＣｂｚを含有する生成物を与えることができ、該保護基を除去した後に、式（Ｉ）の最終化合物を得ることになる。
本発明の化合物は、当技術分野で周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣまたはＳＦＣによって分離することができるジアステレオマーまたは鏡像異性体の混合物として取得することができる。
本発明はまた、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の調製のためのプロセスであって、
ａ）式（ＩＶ）：
Figure 2021526535
の化合物の、塩基の存在下での式（ＶＩＩＩ）の化合物とのカップリング、
ｂ）式（ＸＩ）：
Figure 2021526535
の化合物の、触媒および塩基の存在下での式（ＶＩ）の化合物を用いたＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化
のうちのいずれかを含む、プロセスであって、
ステップａ）において、塩基は、例えば、Ｋ２ＣＯ３、ＤＩＰＥＡ、またはＣｓ２ＣＯ３であり得、
ステップｂ）において、触媒は、例えば、Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２であり得、塩基は、例えば、ＤＩＰＥＡまたはＣｓ２ＣＯ３であり得る、プロセスにも関する。
式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物はまた、先のプロセスによって製造されるとき、本発明の目的となる。
適応症および処置方法
本発明は、ＴＬＲ７ならびに／またはＴＬＲ８ならびに／またはＴＬＲ９のアンタゴニストとして使用することができる化合物を提供し、該アンタゴニストは、ＴＬＲ７および／もしくはＴＬＲ８および／もしくはＴＬＲ９を経た経路の活性化、ならびに全種類のサイトカインおよび全形態の自己抗体の産生を経て媒介される先天免疫応答および適応免疫応答を含むがこれらに限定されない個々の下流の生物学的事象を阻害する。したがって、本発明の化合物は、形質細胞様樹状細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、マクロファージ、単球、好中球、ケラチノサイト、上皮細胞を含むがこれらに限定されないＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９を発現する全種類の細胞においてこのような受容体（複数可）を遮断するのに有用である。このようなものとして、該化合物は、全身性エリテマトーデスおよびループス腎炎のための治療薬または予防薬として使用することができる。
本発明は、全身性エリテマトーデスおよびループス腎炎の処置または予防を必要とする患者における該処置または予防のための方法を提供する。
別の実施形態は、このような処置を必要とする哺乳動物における全身性エリテマトーデスおよびループス腎炎を処置または予防する方法を含み、該方法は、該哺乳動物に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグまたは薬学的に許容され得る塩を投与することを含む。
本発明は、以下の実施例に対する参照によってより完全に理解されることになる。しかしながら、本実施例は、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
略語
本発明は、以下の実施例に対する参照によってより完全に理解されることになる。しかしながら、本実施例は、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
本明細書で使用する略語は、次のとおりである。
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＡＣＥＣｌ：クロロギ酸１−クロロエチル
ＡＩＢＮ：２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）
ＢＩＮＡＰ：（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）
Ｂｏｃ２Ｏ：二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３：［（２−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート
ｔ−Ｂｕ ＸＰｈｏｓＰｄ Ｇ３：［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート
ＣｂｚＣｌ：ベンジルクロロホルマート
ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ２：クロロ［（ジ（１−アダマンチル）−Ｎ−ブチルホスフィン）−２−（２−アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
ＤＡＳＴ：（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＥＤＡ：１，２−ジメチルエチレンジアミン
ＤＭＦＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＥｔＯＡｃまたはＥＡ：酢酸エチル
ＦＡ：ギ酸
ＨＡＴＵ：アザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート
ＨＬＭ ヒト肝臓ミクロソーム
ＩＣ５０：５０％阻害濃度
ＩＰＡ：イソプロパノール
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＭＳ：質量分析法
ＮＣＳ：Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジン−２−オン
ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）： １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド
ＰＥ：石油エーテル
分取ＨＰＬＣ：分取高速液体クロマトグラフィー
分取ＴＬＣ：分取薄層クロマトグラフィー
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
Ｒｆ：保持因子
ｒｔ：室温
ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２：第２世代のクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
ＳｅｌｅｃｔＦｌｕｏｒ：１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＥＡ：トリメチルアミン
Ｔｅｏｃ−ＯＳｕ：１−［２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルオキシ］ピロリジン−２，５−ジオン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
Ｔｆ２Ｏ 無水トリフルオロメタンスルホン酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｖ／ｖ：容積率
ＸａｎｔＰｈｏｓ：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
ＸＰｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２：クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
一般的な実験条件
中間体および最終化合物を、以下の機器のうちの１つを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した：ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１システムおよびＱｕａｄ１２／２５Ｃａｒｔｒｉｄｇｅモジュール。ｉｉ）ＩＳＣＯコンビフラッシュクロマトグラフィー機。シリカゲル銘柄および孔径：ｉ）ＫＰ−ＳＩＬ６０Å、粒径：４０〜６０μｍ、ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ：６３２３１−６７−４、粒径：４７〜６０ミクロンシリカゲル、ｉｉｉ）Ｑｉｎｇｄａｏ Ｈａｉｙａｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ製ＺＣＸ、孔：２００〜３００または３００〜４００。
中間体および最終化合物を、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ−Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤＴＭ３０×１０ｍｍ）カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ−Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１０ｍｍ）カラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｃ１８（１０μｍ、２５×１５０ｍｍ）またはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−Ｃ１８（１０μｍ、２５×１５０ｍｍ）を用いる逆相カラム上での分取ＨＰＬＣによって精製した。Ｗａｔｅｒｓ ＡｕｔｏＰ精製システム（試料管理装置２７６７、ポンプ２５２５、検出器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱおよびＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリルおよび水中の０．１％水酸化アンモニウム、アセトニトリルおよび水中の０．１％ＦＡまたはアセトニトリルおよび水中の０．１％ＴＦＡ）。またはＧｉｌｓｏｎ−２８１精製システム（ポンプ３２２、検出器：ＵＶ１５６、溶媒系：アセトニトリルおよび水中の０．０５％水酸化アンモニウム、アセトニトリルおよび水中の０．２２５％ＦＡ、アセトニトリルおよび水中の０．０５％ＨＣｌ、アセトニトリルおよび水中の０．０７５％ＴＦＡ、またはアセトニトリルおよび水）。
ＳＦＣキラル分離について、中間体を、キラルカラム（Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、ＡＳ（１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）またはＡＤ（１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）によって、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ｍｕｔｉｇｒａｍ ＩＩＩシステムＳＦＣ、Ｗａｔｅｒｓ ８０Ｑ分取ＳＦＣまたはＴｈａｒ８０分取ＳＦＣ、溶媒系：ＣＯ２およびＩＰＡ（ＩＰＡ中の０．５％ＴＥＡ）またはＣＯ２およびＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ中の０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、背圧１００バール、２５４ｎｍまたは２２０ｎｍでの検出紫外線を用いて分離した。
化合物のＬＣ／ＭＳスペクトルは、ＬＣ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９５−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２０２０−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱまたはＡｇｉｌｅｎｔ Ａｌｌｉａｎｃｅ ６１１０−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ）を用いて取得し、ＬＣ／ＭＳ条件は、以下のとおりとした（分離時間３分または１．５分）：
酸性条件Ｉ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡ、
酸性条件ＩＩ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０３７５％ＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル中の０．０１８７５％ＴＦＡ、
塩基性条件Ｉ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル、
塩基性条件ＩＩ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０２５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル、
中性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル
質量スペクトル（ＭＳ）：概して、親質量が報告されていることを示すイオンのみであり、別段の記載がない限り、引用される質量イオンは、正の質量イオン（ＭＨ）＋である。
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚを用いて取得した。
マイクロ波支援反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｓｉｘｔｙマイクロ波合成装置において実施した。空気感受性試薬を包含する反応はすべて、アルゴン雰囲気下または窒素雰囲気下で実施した。試薬は、別段の記述がない限り、さらなる精製なしで、商業的供給元から受領したまま使用した。
調製例
以下の例は、本発明の意味を説明するために企図されているが、決して、本発明の意味の内で制限を表すべきではない。
中間体Ａ
［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート
Figure 2021526535
表題の化合物は、以下のスキームによって調製した。
Figure 2021526535
ステップ１：［（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチルモルホリン−２−イル］メタノール；２，２，２−トリフルオロ酢酸（化合物Ａ１）の調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルモルホリン−４−カルボキシラート（ＣＡＳ：１７００６０９−４８−８、販売業者：ＷｕＸｉ Ａｐｐｔｅｃ、１．３５ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）の溶液へ、２，２，２−トリフルオロ酢酸（２．６６ｇ、２３．３０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮して、粗生成物である化合物Ａ１（１．４３ｇ）を得、これを次のステップにおいて直接使用した。ＭＳ：計算値１３２（ＭＨ＋）、測定値１３２（ＭＨ＋）。
ステップ２：５−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（化合物Ａ３）の調製
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の５−ブロモキノリン−８−カルボニトリル（化合物Ａ２、ＣＡＳ：５０７４７６−７０−２、販売業者：ＢｅＰｈａｒｍ、１．５０ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）、［（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチルモルホリン−２−イル］メタノール；２−２−２−トリフルオロ酢酸（化合物Ａ１、１．４３ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１３６ｍｇ、１７５μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５．７０ｇ、１７．５０ｍｍｏｌ）にＮ２を負荷し、９０℃間で一晩加熱した。冷却した後、固形物をフィルタにかけ、ＥＡ（１０ｍＬ）で２回洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラム（ＥＡ／ＰＥ＝０〜１００％）によって精製し、化合物Ａ３（７０９ｍｇ）を明黄色の固体として生じた。ＭＳ：計算値２８４（ＭＨ＋）、測定値２８４（ＭＨ＋）。
ステップ３：［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ）の調製
フラスコに、５−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（化合物Ａ３、７０９ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）および２，６−ジメチルピリジン（５３６ｍｇ、５７７μＬ、５．００ｍｍｏｌ）を添加した。次に、この反応混合物を氷浴で冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．０６ｇ、６３４μＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。２時間撹拌した後、この混合物をフラッシュカラム（ＥＡ／ＰＥ＝０〜４０％）によって濃縮および精製して、中間体Ａ（７２０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４１６（ＭＨ＋）、測定値４１６（ＭＨ＋）。
中間体Ｂ
［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（４−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート
Figure 2021526535
表題の化合物は、以下のスキームによって調製した。
Figure 2021526535
ステップ１：１−（５−クロロ−２−ヨードフェニル）チオ尿素（化合物Ｂ２）の調製
ＴＨＦ（８７ｍＬ）中の５−クロロ−２−ヨード−アニリン（化合物Ｂ１、５．００ｇ、１９．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゾイルイソチオシアナート（６．４０ｇ、３９．４０ｍｍｏｌ）を１０〜２０℃で添加した。反応物を２０℃で１６時間撹拌した後、溶媒を除去し、固形物をＥｔＯＨ／ＰＥ（５０ｍＬ、ｖ／ｖ＝４／１）で洗浄し、次いで空気乾燥させて、中間体（８．７０ｇ）を生じた。該中間体をメタノール（１００ｍＬ）中にさらに溶解し、水（４０ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（８．２０ｇ、５９．２０ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物を７０℃で４時間加熱した後、溶媒を真空下で除去し、次いで水（２０ｍＬ）を添加した。固形物を濾過によって回収し、水（２０ｍＬ）でさらに洗浄し、乾燥させて、化合物Ｂ２（５．００ｇ）を黄色の固体として得た。
ステップ２：７−クロロ−４−ヨード−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（化合物Ｂ３）の調製
ＣＨＣｌ３（３２ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−ヨードフェニル）チオ尿素（化合物Ｂ２、４．００ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（０．６６ｍＬ、１２．８０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を７８℃で１８時間加熱した。冷却した後、溶媒を真空下で除去し、固形物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００ｍＬ、ｖ／ｖ＝１／１）中に溶解し、次いでＮａ２Ｓ２Ｏ３の水溶液（２０ｍＬ）を添加した。次に、溶媒を真空下で除去し、水（３０ｍＬ）を添加した。濾過後、固形物を回収し、乾燥させて、化合物Ｂ３（３．５０ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値３１１（ＭＨ＋）、測定値３１１（ＭＨ＋）。
ステップ３：７−クロロ−４−ヨード−１，３−ベンゾチアゾール（化合物Ｂ４）の調製
１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中の７−クロロ−４−ヨード−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（化合物Ｂ３、３．００ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．００ｇ、１９．３０ｍｍｏｌ）を添加した。９０℃で１８時間撹拌した後、反応混合物をフラッシュカラムによって濃縮および精製して、粗生成物を得、これをＰＥ（１５ｍＬ）中で摩砕して、化合物Ｂ４（１．５０ｇ）を白色の固形物として得た。ＭＳ：計算値２９６（ＭＨ＋）、測定値２９６（ＭＨ＋）。
ステップ４：７−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−４−カルボニトリル（化合物Ｂ５）の調製
ＤＭＡ（４０ｍＬ）中の７−クロロ−４−ヨード−１，３−ベンゾチアゾール（化合物Ｂ４、１．５０ｇ、５．１０ｍｍｏｌの溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．８９ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で１８時間撹拌した後、反応混合物を水（１００ｍＬ）へと注いだ。固形物を濾過により回収し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）中に溶解し、鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、化合物Ｂ５（０．９０ｇ）を白色の個体として得た。ＭＳ：計算値１９５（ＭＨ＋）、測定値１９５（ＭＨ＋）。
ステップ５：７−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−４−カルボニトリル（化合物Ｂ６）の調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−モルホリン−４−カルボキシラート（６１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（０．５ｍＬ、ＭｅＯＨ中の１０％）を室温で添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をＤＭＡ（０．５ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、７−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−４−カルボニトリル（化合物Ｂ５、５２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１５０℃で２時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）を添加した。次に、この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製して、化合物Ｂ６（１５ｍｇ）を黄色のゴムとして得た。ＭＳ：計算値２９０（ＭＨ＋）、測定値２９０（ＭＨ＋）。
ステップ６：［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（４−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｂ）の調製
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の７−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−４−カルボニトリル（化合物Ｂ６、１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ジメチルピリジン（２２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロメタンスルホン酸（２９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、この反応混合物を氷水（１０ｍＬ）へと注ぎ、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、中間体Ｂ（２０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４２２（ＭＨ＋）、測定値４２２（ＭＨ＋）。
中間体Ｃ
［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート
Figure 2021526535
表題化合物を、中間体Ａの調製と類似して、５−ブロモキノリン−８−カルボニトリル（化合物Ａ２）の代わりに、８−ブロモキノキサリン−５−カルボニトリル（合成は、米国特許出願公開第２０１７０１７４６５３号明細書を参照する）を用いることによって調製した。中間体Ｃ（８２５ｍｇ）をオフホワイト色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４１７（ＭＨ＋）、測定値４１７（ＭＨ＋）。
中間体Ｄ
［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート
Figure 2021526535
表題化合物を、中間体Ａの調製と類似して、５−ブロモキノリン−８−カルボニトリル（化合物Ａ２）の代わりに、４−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（ＣＡＳ：１２６８５２０−７４−６、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることによって調製した。中間体Ｄ（１６６ｍｇ）をオフホワイト色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４０５（ＭＨ＋）、測定値４０５（ＭＨ＋）。
中間体Ｅ
［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノ−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート
Figure 2021526535
表題の化合物は、以下のスキームによって調製した。
Figure 2021526535
ステップ１：４−クロロ−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（化合物Ｅ１）の調製
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の４−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（ＣＡＳ：１２６８５２０−７４−６、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、６００ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｅｌｅｃｔＦｌｕｏｒ（２．３９ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間撹拌した後、この混合物を濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌおよび鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムによって精製して、化合物Ｅ１（４１９ｍｇ）を明黄色の粉末として得た。ＭＳ：計算値１９６（ＭＨ＋）、測定値１９６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ＝８．１７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ２：３−フルオロ−４−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（化合物Ｅ２）の調製
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−クロロ−３−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（化合物Ｅ１、４１９ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、［（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチルモルホリン−２−イル］メタノール；２，２，２−トリフルオロ酢酸（化合物Ａ１、５２６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．７９ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。この反応混合物を９０℃で２時間加熱した。冷却した後、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトにかけた。この濾液を濃縮して、褐色の油を得、これをフラッシュカラムによって精製して、化合物Ｅ２（３２５ｍｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ：計算値２９１（ＭＨ＋）、測定値２９１（ＭＨ＋）。
ステップ３：［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｅ）の調製
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３−フルオロ−４−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（化合物Ｅ２、３２５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で２，６−ジメチルピリジン（２４０ｍｇ、２５８μＬ、２．２４ｍｍｏｌ）およびＴｆ２Ｏ（４７４ｍｇ、２８４μＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間撹拌した後、この混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌおよび鹹水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムによって精製して、中間体Ｅ（１８０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４２３（ＭＨ＋）、測定値４２３（ＭＨ＋）。
中間体Ｆ
［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート
Figure 2021526535
表題の化合物は、以下のスキームによって調製した。
Figure 2021526535
ステップ１：Ｎ’−（６−クロロ−３−ヨード−２−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（化合物Ｆ２）の調製
エタノール（３４０ｍＬ）中の６−クロロ−３−ヨード−ピリジン−２−アミン（化合物Ｆ１、ＣＡＳ：８００４０２−０６−６、販売業者：ＢｅＰｈａｒｍ、２５．００ｇ、９８．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１９．５５ｇ、１６４．０７ｍｍｏｌ）を添加した。９０℃で１８時間加熱した後、この混合物を濃縮して、化合物Ｆ２（３０．４１ｇ）を明黄色の固形物として得た。ＭＳ：計算値３１０（ＭＨ＋）、測定値３１０（ＭＨ＋）。
ステップ２：Ｎ−（６−クロロ−３−ヨード−２−ピリジル）−Ｎ’−ヒドロキシ−ホルムアミジン（化合物Ｆ３）の調製
メタノール（３００ｍＬ）中のＮ’−（６−クロロ−３−ヨード−２−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（化合物Ｆ２、３０．００ｇ、９６．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシアミン・塩酸塩（１０．１０ｇ、１４５．３８ｍｍｏｌ）を添加した。１５℃で１．５時間撹拌した後、この混合物をフィルタにかけた。この固形物を乾燥させて、化合物Ｆ３（２４．００ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ：計算値２９８（ＭＨ＋）、測定値２９８（ＭＨ＋）。
ステップ３：５−クロロ−８−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（化合物Ｆ４）の調製
ポリリン酸（６６．００ｇ、２７５．０７ｍｍｏｌ）中のＮ−（６−クロロ−３−ヨード−２−ピリジル）−Ｎ’−ヒドロキシ−ホルムアミジン（化合物Ｆ３、１０．００ｇ、３３．６２ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で４時間加熱した。次に、この混合物を氷水（５００ｍＬ）へと注ぎ、５０％ＫＯＨ溶液でｐＨ＝８二塩基性化し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機層を鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、化合物Ｆ４（９．３０ｇ）を白色の固形物として得た。ＭＳ：計算値２８０（ＭＨ＋）、測定値２８０（ＭＨ＋）。
ステップ４：［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メタノール（化合物Ｆ５）の調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−モルホリン−４−カルボキシラート（ＣＡＳ：１７００６０９−４８−８、販売業者：ＷｕＸｉ Ａｐｐｔｅｃ、４９７ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（２．５０ｍＬ、ＭｅＯＨ中の１０％）を室温で添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した後、この溶媒を除去し、残渣をＤＭＡ（４ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、５−クロロ−８−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（化合物Ｆ４、６００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５０ｍＬ、１０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で１８時間撹拌した後、この混合物をフラッシュカラム（ＥＡ／イソヘキサン＝７０％）によって濃縮および精製して、化合物Ｆ５（５００ｍｇ）を無色のゴムとして得た。ＭＳ：計算値３７５（ＭＨ＋）、測定値３７５（ＭＨ＋）。
ステップ５：５−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル（化合物Ｆ６）の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中の［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メタノール（化合物Ｆ５、５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（３１４ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛（８７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（７４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１２０℃でＮ２雰囲気下で４時間撹拌した後、フィルタにかけた。この濾液をフラッシュカラム（ＥＡ／ＰＥ＝８０％）によって精製して、化合物Ｆ６（３００ｍｇ）を白色の固形物として得た。ＭＳ：計算値２７４（ＭＨ＋）、測定値２７４（ＭＨ＋）。
ステップ６：［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｆ）の調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル（化合物Ｆ６、１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．０９ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．０８ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、この反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させおよび濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝５０％）によって精製して、中間体Ｆ（１００ｍｇ）を黄色の固形物として得た。ＭＳ：計算値４０６（ＭＨ＋）、測定値４０６（ＭＨ＋）。
中間体Ｇ
［（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−４−（８−メチルキノキサリン−５−イル）モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート
Figure 2021526535
表題化合物を、中間体Ａの調製と同様に、５−ブロモキノリン−８−カルボニトリル（化合物Ａ２）の代わりに５−ブロモ−８−メチル−キノキサリン（ＣＡＳ：１３６０５９９−４３−４、販売業者：Ｂｅｐｈａｒｍ１３６０５９９−４３−４ １３６０５９９−４３−４）を用いて、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化反応において、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２およびＣｓ２ＣＯ３をＰｄ２（ｄｂａ）３、ＢＩＮＡＰおよびｔ−ＢｕＯＮａと置き換えることによって調製した。中間体Ｇ（２００ｍｇ）を褐色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４０６（ＭＨ＋）、測定値４０６（ＭＨ＋）。
中間体Ｈ
［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−メトキシキノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート
Figure 2021526535
表題化合物を、中間体Ａの調製と類似して、５−ブロモキノリン−８−カルボニトリル（化合物Ａ２）の代わりに、５−ブロモ−８−メトキシ−キノキサリン（化合物Ｈ１１３６０５９９−４３−４ １３６０５９９−４３−４）を使用することによって調製した。中間体Ｈ（５６ｍｇ）を黄色のゴムとして取得した。ＭＳ：計算値４２２（ＭＨ＋）、測定値４２２（ＭＨ＋）。
化合物Ｈ１は、以下のスキームによって調製した。
Figure 2021526535
５−ブロモ−８−メトキシ−キノキサリン（化合物Ｈ１）の調製
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５，８−ジブロモキノキサリン（８００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（５２９ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中の５．４Ｍ、０．５７ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１８時間撹拌した。濃縮後、この混合物をフラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製して、化合物Ｈ１（３１０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。ＭＳ：計算値２３９（ＭＨ＋）、測定値２３９（ＭＨ＋）。
中間体Ｉ
［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−３−メチル−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート
Figure 2021526535
表題化合物を、中間体Ａの調製と類似して、５−ブロモキノリン−８−カルボニトリル（化合物Ａ２）の代わりに、８−ブロモ−２−メチル−キノキサリン−５−カルボニトリル（化合物Ｉ２１３６０５９９−４３−４ １３６０５９９−４３−４）を使用することによって調製した。中間体Ｉ（１５０ｍｇ）を、５１％の純度の濃い色のゴムとして取得した。ＭＳ：計算値４３１（ＭＨ＋）、測定値４３１（ＭＨ＋）。
化合物Ｉ２は、以下のスキームによって調製した。
Figure 2021526535
ステップ１：５，８−ジブロモ−２−メチル−キノキサリン（化合物Ｉ１）の調製
エタノール（３５ｍＬ）中の３，６−ジブロモベンゼン−１，２−ジアミン（３５００ｍｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）、ピルビンアルデヒド（４２６７ｍｇ、２３．６９ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。８５℃でＮ２雰囲気下での還流下で２時間撹拌した後、この混合物をフィルタにかけ、固形物をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、化合物Ｉ１（２２００ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値３０１（ＭＨ＋）、測定値３０１（ＭＨ＋）。
ステップ２：８−ブロモ−２−メチル−キノキサリン−５−カルボニトリルおよび８−ブロモ−３−メチル−キノキサリン−５−カルボニトリル（化合物Ｉ２およびＩ２’）の調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５，８−ジブロモ−２−メチル−キノキサリン（化合物Ｉ１、１２００ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）およびシアン化第一銅（３５６ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で５時間撹拌した。冷却した後、この反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で５回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製して、化合物Ｉ２およびＩ２’の混合物（２００ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値２４８（ＭＨ＋）、測定値２４８（ＭＨ＋）。
中間体Ｊ
［（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−４−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート
Figure 2021526535
表題化合物を、中間体Ａの調製と類似して、５−ブロモキノリン−８−カルボニトリル（化合物Ａ２）の代わりに、５−ブロモ−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン（ＣＡＳ：２１０１９４４−９３−６、販売業者：Ｂｅｐｈａｒｍ１３６０５９９−４３−４ １３６０５９９−４３−４）を使用することによって調製した。中間体Ｊ（２００ｍｇ）を褐色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４６０（ＭＨ＋）、測定値４６０（ＭＨ＋）。
中間体Ｋ
［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−２，３−ジジュウテリオ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート
Figure 2021526535
表題化合物を、中間体Ａの調製と類似して、５−ブロモキノリン−８−カルボニトリル（化合物Ａ２）の代わりに、８−ブロモ−２，３−ジジュウテリオ−キノキサリン−５−カルボニトリル（化合物Ｋ８１３６０５９９−４３−４ １３６０５９９−４３−４）を使用することによって調製した。中間体Ｋ（２００ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４１９（ＭＨ＋）、測定値４１９（ＭＨ＋）。
化合物Ｋ８は、以下のスキームによって調製した。
Figure 2021526535
ステップ１：５−メチルキノキサリン−２，３−ジオール（化合物Ｋ１）の調製
２，３−ジアミノトルエン（ＣＡＳ：２６８７−２５−４、販売業者：Ａｌｄｒｉｃｈ、１５０ｇ、１２２８ｍｍｏｌ）および塩化水素（４Ｎ、３７５０ｍＬ）の溶液に、シュウ酸（２２１ｇ、２４５６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で３時間撹拌した。冷却した後、この混合物を３０００ｍＬの氷水へと注いだ。黒色の固形物が現れた。この混合物をフィルタにかけ、湿潤ケークを５００ｍＬの水で洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物Ｋ１（２３０ｇ）を黒色の固体として得た。ＭＳ：計算値１７７（ＭＨ＋）、測定値１７７（ＭＨ＋）。
ステップ２：２，３−ジクロロ−５−メチル−キノキサリン（化合物Ｋ２）の調製
１，２−ジクロロエタン（５００ｍＬ）中の５−メチルキノキサリン−２，３−ジオール（化合物Ｋ１、２２０ｇ、１２４９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（５００ｍＬ、２４９８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．９７ｍＬ、１２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。この最終混合物を８０℃で６時間撹拌した。冷却した後、この混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製して、化合物Ｋ２（１５２ｇ）を黄色の固形物として得た。ＭＳ：計算値２１３（ＭＨ＋）、測定値２１３（ＭＨ＋）。
ステップ３：２，３−ジジュウテリオ−５−メチル−キノキサリン（化合物Ｋ３）の調製
１，４−ジオキサン（７６０ｍＬ）および重水（１６０ｍＬ）中の２，３−ジクロロ−５−メチル−キノキサリン（化合物Ｋ２、４６ｇ、２１５．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄ２Ｏ（２１５．９ｍＬ、４３１．８０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、９２００ｍｇ）中のＮａＯＨの２Ｎの水溶液を添加した。この混合物を室温で重水素雰囲気下で３時間撹拌した。次に、この混合物をフィルタにかけ、８００ｍＬの水で希釈し、２５０ｍＬのＥＡで３回抽出した。合わせた有機層を３００ｍＬの水で２回、２００ｍＬの鹹水で１回洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、この有機層を濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製して、化合物Ｋ３（１６ｇ）を褐色の油として得た。ＭＳ：計算値１４７（ＭＨ＋）、測定値１４７（ＭＨ＋）。
ステップ４：５−ブロモ−２，３−ジジュウテリオ−８−メチル−キノキサリン（化合物Ｋ４）の調製
ＡＣＮ（２５０ｍＬ）中の２，３−ジジュウテリオ−５−メチル−キノキサリン（化合物Ｋ３、１０ｇ、５８．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２０６９７ｍｇ、１１６．２９ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１８時間撹拌した。冷却した後、この溶液を濃縮して、粗固形物を得、これを３００ｍＬの水で洗浄した。粗生成物をフラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製して、化合物Ｋ４（８５００ｍｇ）を明黄色の固形物として得た。ＭＳ：計算値２２５（ＭＨ＋）、測定値２２５（ＭＨ＋）。
ステップ５：５−ブロモ−２，３−ジジュウテリオ−８−（ジブロモメチル）キノキサリン（化合物Ｋ５）の調製
四塩化炭素（２５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２，３−ジジュウテリオ−８−メチル−キノキサリン（化合物Ｋ４、８５００ｍｇ、３７．７６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２６８８６ｍｇ、１５１．０６ｍｍｏｌ）、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（１２４０ｍｇ、７．５５ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１８時間撹拌した。冷却した後、この混合物を濃縮して、油を得、これを３００ｍＬの水で希釈した。この混合物を、１時間撹拌し、フィルタにかけた。この湿潤ケークをフラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製して、化合物Ｋ５（１００００ｍｇ）を黄色の固形物として得た。ＭＳ：計算値３８１（ＭＨ＋）、測定値３８１（ＭＨ＋）。
ステップ６：８−ブロモ−２，３−ジジュウテリオ−キノキサリン−５−カルボアルデヒド（化合物Ｋ６）の調製
水（２００ｍＬ）中の硝酸銀（１７７４７ｍｇ、１０４．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール（４００ｍＬ）中の５−ブロモ−２，３−ジジュウテリオ−８−（ジブロモメチル）キノキサリン（化合物Ｋ５、１００００ｍｇ、２６．１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で２時間撹拌した後、この混合物を約３００ｍＬに濃縮し、フィルタにかけた。この濾液を５００ｍＬの水で希釈し、２００ｍＬのＥＡで３回抽出した。合わせた有機層を２００ｍＬの水で２回、１００ｍＬの鹹水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物（バッチ１）を得た。この湿潤ケークを５００ｍＬのＤＣＭ中で１時間撹拌し、フィルタにかけ、この湿潤ケークを１００ｍＬのＤＣＭで２回洗浄した。この濾液を濃縮して、粗生成物を油（バッチ２）として得た。この２つのバッチを合わせて、化合物Ｋ６（５５００ｍｇ）を黄色の固形物として得た。ＭＳ：計算値２３９（ＭＨ＋）、測定値２３９（ＭＨ＋）。
ステップ７：（５Ｅ）−８−ブロモ−２，３−ジジュウテリオ−キノキサリン−５−カルボアルデヒドオキシム（化合物Ｋ７）の調製
エタノール（２５０ｍＬ）中の８−ブロモ−２，３−ジジュウテリオ−キノキサリン−５−カルボアルデヒド（化合物Ｋ６、５５００ｍｇ、２３．０１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン・塩酸塩（２０７８ｍｇ、２９．９１ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（４１５０ｍｇ、５０．６１ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で１６時間撹拌した。冷却した後、この溶液を濃縮して、残渣を得、これを３００ｍＬの水で処理し、０．５時間撹拌した。この懸濁液をフィルタにかけ、この湿潤ケークを３００ｍＬのＭｅＣＮで処理した。濃縮後、化合物Ｋ７（４５００ｍｇ）を黄色の固形物として取得した。ＭＳ：計算値２５４（ＭＨ＋）、測定値２５４（ＭＨ＋）。
ステップ８：８−ブロモ−２，３−ジジュウテリオ−キノキサリン−５−カルボニトリル（化合物Ｋ８）の調製
アセトニトリル（１２０ｍＬ）中の（５Ｅ）−８−ブロモ−２，３−ジジュウテリオ−キノキサリン−５−カルボアルデヒドオキシム（化合物Ｋ７、４５００ｍｇ、１７．７１ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（９６５ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）、酢酸（１３８２ｍｇ、２３．０２ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１８時間撹拌した。冷却した後、この溶液を濃縮して、油を得、これを５００ｍＬのＤＣＭ中に溶解した。この懸濁液を１時間撹拌し、フィルタにかけ、この湿潤ケークを１００ｍＬのＤＣＭで２回洗浄した。この濾液をフラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ／ＤＣＭ＝３／１／１）によって濃縮および精製して、化合物Ｋ８（２６００ｍｇ）を黄色の固形物として得た。ＭＳ：計算値２３６（ＭＨ＋）、測定値２３６（ＭＨ＋）。
中間体Ｌ
［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−２−ジュウテリオ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート
Figure 2021526535
表題化合物を、中間体Ｂの調製と類似して、７−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−４−カルボニトリル（化合物Ｂ５）の代わりに、２−ジュウテリオ−５−フルオロ−キノリン−８−カルボニトリル（化合物Ｌ５）を使用することによって調製した。中間体Ｌ（１０．５５ｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４１７（ＭＨ＋）、測定値４１７（ＭＨ＋）。
化合物Ｌ５は、以下のスキームによって調製した。
Figure 2021526535
ステップ１：Ｎ−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメトキシ−プロパンアミド（化合物Ｌ１）の調製
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロアニリン（ＣＡＳ：１００３−９９−２、販売業者：ＴＣｌ、５０ｇ、２６３．１４ｍｍｏｌ）および３，３−ジメトキシプロピオン酸メチル（ＣＡＳ：７４２４−９１−１、販売業者：Ａｃｃｅｌａ、４５ｍＬ、３１５．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＨＦ中のＮａＨＭＤＳ（１Ｍ、３９４ｍＬ、３９４．７２ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。０℃で１０分間撹拌した後、この混合物を１５℃に加温し、１８時間撹拌した。この反応物を、１００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によってクエンチし、約３００ｍＬに濃縮した。この溶液を５００ｍＬの水で希釈し、２００ｍＬのＥＡで３回抽出した。合わせた有機層を２００ｍＬの水で２回、および１００ｍＬの鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物Ｌ１（１００ｇ）を褐色の油として得た。ＭＳ：計算値３２１（ＭＨ＋）、測定値３２１（ＭＨ＋）。
ステップ２：８−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（化合物Ｌ２）の調製
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中のＮ−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメトキシプロパンアミド（化合物Ｌ１、１００ｇ、２３８．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で濃硫酸（３００ｍＬ）に添加した。１５℃で２時間撹拌した後、この混合物を２０００ｍＬの氷水へと緩徐に注ぎ、黄色の沈殿物が現れた。この混合物をフィルタにかけ、この湿潤ケークを５００ｍＬの水、２００ｍＬのイソプロピルアルコールおよび３００ｍＬのＰＥで洗浄した。この固形物を、真空で吸引することによって乾燥させて、化合物Ｌ２（５０ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値２４２（ＭＨ＋）、測定値２４２（ＭＨ＋）。
ステップ３：５−フルオロ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−８−カルボニトリル（化合物Ｌ３）の調製
ＤＭＦ（１０００ｍＬ）中の８−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（化合物Ｌ２、５０ｇ、２０６．５８ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（４８．５０ｇ、４１３．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４．２９ｇ、２１．０２ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で５時間撹拌した。冷却した後、この反応混合物を３００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、２０００ｍＬの水で希釈し、５００ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を５００ｍＬの水で２回、１００ｍＬの鹹水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製して、化合物Ｌ３（２９ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値１８９（ＭＨ＋）、測定値１８９（ＭＨ＋）。
ステップ４：（８−シアノ−５−フルオロ−２−キノリル）トリフルオロメタンスルホナート（化合物Ｌ４）
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の５−フルオロ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−８−カルボニトリル（化合物Ｌ３、１７０００ｍｇ、９０．３５ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルピリジン（３８７０５ｍｇ、３６１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸（５０９７５ｍｇ、１８０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、この混合物を５００ｍＬの水で希釈し、２００ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を２００ｍＬの水で２回、１００ｍＬの鹹水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製して、化合物Ｌ４（２３０００ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値３２１（ＭＨ＋）、測定値３２１（ＭＨ＋）。
ステップ５：２−ジュウテリオ−５−フルオロ−キノリン−８−カルボニトリル（化合物Ｌ５）の調製
ＴＨＦ（２３０ｍＬ）および重水（１００ｍＬ）中の（８−シアノ−５−フルオロ−２−キノリル）トリフルオロメタンスルホナート（化合物Ｌ４、２３０００ｍｇ、７１．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１９８５３ｍｇ、１４３．６５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、６０００ｍｇ）を添加した。この混合物を、重水素雰囲気下、４０℃で５時間撹拌した。この混合物をフィルタにかけ、この濾液を濃縮し、フラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製して、化合物Ｌ５（１１４００ｍｇ）を明黄色の固形物として得た。ＭＳ：計算値１７４（ＭＨ＋）、測定値１７４（ＭＨ＋）。
中間体Ｍ
［（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−４−イル）モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート
Figure 2021526535
表題化合物を、中間体Ａの調製と類似して、５−ブロモキノリン−８−カルボニトリル（化合物Ａ２）の代わりに、４−ブロモ−１−メチル−１，８−ナフチリジン−２−オン（化合物Ｍ１）を使用することによって調製した。中間体Ｍ（１４０ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４２２（ＭＨ＋）、測定値４２２（ＭＨ＋）。
化合物Ｍ１は、以下のスキームによって調製した。
Figure 2021526535
４−ブロモ−１−メチル−１，８−ナフチリジン−２−オン（化合物Ｍ１）の調製
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４−ブロモ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＡＳ：７２２３５−３６−０、販売業者：Ａｃｃｅｌａ、３７０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（２．３３ｇ、１６．４０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．０７ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、８０℃で一晩撹拌した。冷却した後、この反応物を氷水（３０ｍＬ）の添加によってクエンチした。固形物を濾過によって回収し、粗化合物Ｍ１（４１９ｍｇ）を得、これを次のステップに直接使用した。ＭＳ：計算値２３９（ＭＨ＋）、測定値２３９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）。
中間体Ｎ
［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（１−エチル−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート
Figure 2021526535
表題化合物を中間体Ｍの調製と類似して、ヨードメタンの代わりに、ヨードエタンを用いることによって調製した。中間体Ｎ（５６ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４３６（ＭＨ＋）、測定値４３６（ＭＨ＋）。
中間体Ｏ
［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（１−イソプロピル−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート
Figure 2021526535
表題化合物を中間体Ｍの調製と類似して、ヨードメタンの代わりに、２−ヨードプロパンを用いることによって調製した。中間体Ｏ（７８ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４５０（ＭＨ＋）、測定値４５０（ＭＨ＋）。
基準化合物Ｒ１
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題の化合物は、以下のスキームによって調製した。
Figure 2021526535
フラスコに、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ、３０ｍｇ、７２μｍｏｌ）、１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン（ＣＡＳ：３８２１２−３０−５、販売業者：Ａｃｃｅｌａ、２１ｍｇ、１０８μｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０ｍｇ、２１７μｍｏｌ）およびアセトニトリル（４ｍＬ）を入れた。８５℃で２時間撹拌した後、この混合物をセライトにかけ、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｒ１（２２ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４５８（ＭＨ＋）、測定値４５８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．００（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５−６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．９３−６．８５（ｍ，２Ｈ）、４．５５−４．４６（ｍ，１Ｈ）、４．２６−４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．８９−３．５６（ｍ，７Ｈ）、３．５０−３．３７（ｍ，６Ｈ）、３．２５−３．００（ｍ，２Ｈ）、２．８４−２．７１（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
基準化合物Ｒ２
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を、化合物Ｒ１の調製に類似して、１−（４−メトキシフェニル）ピペラジンの代わりに、１−（４−クロロフェニル）ピペラジン（ＣＡＳ：３８２１２−３３−８、販売業者：ＢｅＰｈａｒｍ）を用いることによって調製した。化合物Ｒ２（２４ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４６２（ＭＨ＋）、測定値４６２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．００（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４−７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．０７−６．９８（ｍ，２Ｈ）、４．５５−４．４７（ｍ，１Ｈ）、４．２５−４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．９９−３．５５（ｍ，３Ｈ）、３．５５−３．３２（ｍ，７Ｈ）、３．２８−３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．８５−２．７１（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題の化合物は、以下のスキームによって調製した。
Figure 2021526535
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１ａ）の調製
フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（ＣＡＳ：１２５０９９８−２１−０、販売業者：ＷｕＸｉ Ａｐｐｔｅｃ、３００ｍｇ、９９３μｍｏｌ）、ベンジル ピペラジン−１−カルボキシラート（４３７ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９７０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（６ｍＬ）を入れ、この懸濁液にＮ２を５分間発泡させ、Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（３９ｍｇ、５０μｍｏｌ）を添加した。この混合物を１２０℃でマイクロ波の下で３時間加熱した。次に、この混合物をＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、セライトにかけた。この濾液を濃縮して、褐色の油を得、これをフラッシュカラム（ＥＡ／ＰＥ＝０〜５０％）によって精製して、化合物１ａ（５５ｍｇ）を黄色の固形物として得た。ＭＳ：計算値４４２（ＭＨ＋）、測定値４４２（ＭＨ＋）。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル ２−ピペラジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１ｂ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１ａ、５５ｍｇ、１２５μｍｏｌ）を含有するフラスコに、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、１３ｍｇ、１２５μｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で水素バルーンの下で１８時間撹拌した後、フィルタにかけ、濃縮して、粗化合物１ｂ（３８ｍｇ）を得、これを精製することなく、次のステップにおいて使用した。ＭＳ：計算値３０８（ＭＨ＋）、測定値３０８（ＭＨ＋）。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル ２−［４−［［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１ｃ）の調製
チューブに、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ、４０ｍｇ、９６μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ２−ピペラジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１ｂ、３８ｍｇ、１２５μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６７ｍｇ、４８１μｍｏｌ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）を入れた。この混合物を２時間加熱還流した。冷却した後、この混合物をアセトニトリルで希釈し、セライトにかけた。この濾液を濃縮して、化合物１ｃ（５５ｍｇ）を得、これを精製することなく、次のステップにおいて使用した。ＭＳ：計算値５７３（ＭＨ＋）、測定値５７３（ＭＨ＋）。
ステップ４：５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（実施例１）の調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−［４−［［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１ｃ、５５ｍｇ、９６μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．３０ｍＬ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、この混合物を濃縮して、黄色の油を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例１（４４ｍｇ）を黄色の固形物として得た。ＭＳ：計算値４７３（ＭＨ＋）、測定値４７３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．９２（ｓ，１Ｈ）、４．５７−４．４９（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．２５−４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．０３−３．５５（ｍ，６Ｈ）、３．５２−３．３６（ｍ，６Ｈ）、３．３０−３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．８６−２．６９（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［（４−イソインドリン−４−イルピペラジン−１−イル）メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例１の調製と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ４−ブロモイソインドリン−２−カルボキシラート（ＣＡＳ：１０３５２３５−２７−８、販売業者：ＢｅＰｈａｒｍ）を用いることによって調製した。実施例２（３８ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４６９（ＭＨ＋）、測定値４６９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９−７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ）、４．５９−４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．２７−４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．５６−３．３８（ｍ，８Ｈ）、３．３２−３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．８７−２，７１（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−イソインドリン−５−イル−ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題の化合物は、以下のスキームによって調製した。
Figure 2021526535
ステップ１：ベンジル ５−ブロモイソインドリン−２−カルボキシラート（化合物３ａ）の調製
フラスコに、５−ブロモイソインドリンヒドロクロリド（ＣＡＳ：９１９３４６−８９−７、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、１．００ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．２９ｇ、１．７８ｍＬ、１２．８０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）を入れた。次に、これを氷浴で冷却し、Ｃｂｚ−Ｃｌ（８７３ｍｇ、７３０μＬ、５．１２ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。室温で１時間撹拌した後、この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、褐色の油を得、これをフラッシュカラム（ＥＡ／ＰＥ＝０〜２０％）によって精製して、化合物３ａ（１．１０ｇ）を白色の固形物として得た。ＭＳ：計算値３３２，３３４（ＭＨ＋）、測定値３３２，３３４（ＭＨ＋）。
ステップ２：ベンジル ５−［（２Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］イソインドリン−２−カルボキシラート（化合物３ｂ）の調製
フラスコに、ベンジル ５−ブロモイソインドリン−２−カルボキシラート（化合物３ａ、２００ｍｇ、６０２μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（ＣＡＳ：３１４７４１−４０−７、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、１９５ｍｇ、９０３μｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を入れ、この懸濁液にＮ２を５分間発泡させ、ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４８ｍｇ、６０μｍｏｌ）を添加した。この混合物を９０℃でマイクロ波の下で２時間加熱した。冷却した後、この混合物をＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、セライトにかけた。この濾液を濃縮して、褐色の油を得、これをフラッシュカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜１０％）によって精製して、化合物３ｂ（１８３ｍｇ）を明黄色の油として得た。ＭＳ：計算値４６８（ＭＨ＋）、測定値４６８（ＭＨ＋）。
ステップ３：ベンジル ５−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］イソインドリン−２−カルボキシラート；２，２，２−トリフルオロ酢酸（化合物３ｃ）の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のベンジル ５−［（２Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］イソインドリン−２−カルボキシラート（化合物３ｂ、１８３ｍｇ、３９１μｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、この反応混合物を真空下で濃縮して、粗化合物３ｃ（１８８ｍｇ）を得、これを次のステップにおいて直接使用した。ＭＳ：計算値３６８（ＭＨ＋）、測定値３６８（ＭＨ＋）。
ステップ４：ベンジル ５−［（２Ｓ）−４−［［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチル］−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］イソインドリン−２−カルボキシラート（化合物３ｄ）の調製
チューブに、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ、４０ｍｇ、９６μｍｏｌ）、ベンジル ５−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］イソインドリン−２−カルボキシラート；２，２，２−トリフルオロ酢酸（化合物３ｃ、１８８ｍｇ、３９０μｍｏｌ）、炭酸カリウム（６７ｍｇ、４８１μｍｏｌ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）を入れた。この混合物を５５℃で２時間加熱した。冷却した後、この混合物をアセトニトリルで希釈し、セライトにかけた。この濾液をフラッシュカラム（ＥＡ／ＰＥ＝０〜９０％）によって濃縮および精製して、所望の生成物である化合物３ｄ（２２ｍｇ）を黄色の固形物として得た。ＭＳ：計算値６３３（ＭＨ＋）、測定値６３３（ＭＨ＋）。
ステップ５：５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−イソインドリン−５−イル−ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（実施例３）の調製
ベンジル ５−［（２Ｓ）−４−［［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチル］−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］イソインドリン−２−カルボキシラート（化合物３ｄ、２２ｍｇ、３５μｍｏｌ）を含有するフラスコに、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、２０ｍｇ、１８８μｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で水素バルーンの下で２時間撹拌した後、フィルタにかけ、濃縮した。この残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例３（２ｍｇ）を明黄色の固形物として得た。ＭＳ：計算値４９９（ＭＨ＋）、測定値４９９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，５Ｈ）、４．４１−４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．２７−４．１９（ｍ，１Ｈ）、４．１９−４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．０３−３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．９３−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．７９−３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．５２−３．４０（ｍ，５Ｈ）、３．１７−３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．９０−２．７５（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−イソインドリン−５−イル−ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリル−８−カルボニトリル]
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例３の調製と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシラートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（ＣＡＳ：２７８７８８−６６−２、販売業者：Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ Ｉｎｃ）を用いることによって調製した。実施例４（８ｍｇ）を明黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４９９（ＭＨ＋）、測定値４９９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．６７−４．５０（ｍ，５Ｈ）、４．４１−４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．２８−４．１９（ｍ，１Ｈ）、４．１８−４．０４（ｍ，１Ｈ）、４．０２−３．８２（ｍ，３Ｈ）、３．７９−３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．５６−３．３８（ｍ，６Ｈ）、２．８８−２．７０（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例１の調製と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート（ＣＡＳ：８９３５６６−７４−０、販売業者：Ｔｉｔａｎ）を用い、水素化反応においてＭｅＯＨをイソプロパノールと置き換えることによって調製した。実施例５（１７ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４８３（ＭＨ＋）、測定値４８３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．００（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０−４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、４．２５−４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．０５−３．３４（ｍ，１３Ｈ）、３．３１−３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．１２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５−２．７０（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題の化合物は、以下のスキームによって調製した。
Figure 2021526535
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（化合物６ａ）の調製
フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル ４−クロロ−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（ＣＡＳ：１０５３６５７−１５−０、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、１５０ｍｇ、５８７μｍｏｌ）、ベンジル ピペラジン−１−カルボキシラート（１２９ｍｇ、５８７μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２２７ｍｇ、３０７μＬ、１．７６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（２ｍＬ）を入れた。この反応混合物にＮ２を５分間発泡させ、１２０℃でマイクロ波の下で２時間加熱した。冷却した後、この混合物を濃縮して、褐色の油を得、これをフラッシュカラム（ＥＡ／ＰＥ＝０〜７０％）によって精製して、化合物６ａ（２２１ｍｇ）を明黄色の油として得た。ＭＳ：計算値４４０（ＭＨ＋）、測定値４４０（ＭＨ＋）。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル ４−ピペラジン−１−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（化合物６ｂ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（化合物６ａ、２２１ｍｇ、５０３μｍｏｌ）を含有するフラスコに、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、１１ｍｇ、１０１μｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で水素バルーンの下で１８時間撹拌した後、フィルタにかけ、濃縮して、粗化合物６ｂ（１５４ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく、次のステップにおいて使用した。ＭＳ：計算値３０６（ＭＨ＋）、測定値３０６（ＭＨ＋）。
ステップ３：５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（実施例６）の調製
チューブに、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ、５０ｍｇ、１２０μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−ピペラジン−１−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（化合物６ｂ、４４ｍｇ、１４４μｍｏｌ）、炭酸カリウム（５０ｍｇ、３６１μｍｏｌ）およびアセトニトリル（６ｍＬ）を入れた。この混合物を５５℃で２時間加熱した。冷却した後、この混合物をアセトニトリルで希釈し、セライトにかけた。この濾液を濃縮して、黄色の油を得、これをＤＣＭ（６ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（６２５μＬ、１２０μｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、この混合物を濃縮して、油を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例６（３２ｍｇ）を明黄色の固形物として得た。ＭＳ：計算値４７１（ＭＨ＋）、測定値４７１（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．００（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、４．２７−４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．１６−４．０６（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）、３．５３−３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．８０−２．５０（ｍ，８Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［（４−イソインドリン−５−イルピペラジン−１−イル）メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例１の調製と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ５−ブロモイソインドリン−２−カルボキシラート（化合物７ａ）を用いることによって調製した。実施例７（４６ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４６９（ＭＨ＋）、測定値４６９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３−７．１２（ｍ，２Ｈ）、４．６０−４．５７（ｍ，５Ｈ）、４．２４−４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．８９−３．７９（ｍ，１０Ｈ）、３．３９−３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．８４−２．７３（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物７ａは、以下のスキームによって調製した。
Figure 2021526535
ｔｅｒｔ−ブチル ５−ブロモイソインドリン−２−カルボキシラート（化合物７ａ）の調製
ＤＣＭ（２１ｍＬ）中の５−ブロモイソインドリンヒドロクロリド（ＣＡＳ：９１９３４６−８９−７、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、１．００ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．４２ｍＬ、１３．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＢｏｃ２Ｏ（１．１６ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間撹拌した後、この混合物を１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で５回、鹹水（１０ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、化合物７ａ（１．００ｇ）を白色の固形物として得た。ＭＳ：計算値２９８（ＭＨ＋）、測定値２４２（ＭＨ＋−５６）。
実施例８
７−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−４−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例７の調製と類似して、５−ブロモイソインドリンヒドロクロリドおよび中間体Ａの代わりに、３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジンヒドロクロリド（ＣＡＳ：１３９４１１７−２４−８、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）および中間体Ｂを用いることによって調製した。実施例８（２０ｍｇ）を白色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４７６（ＭＨ＋）、測定値４７６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．４０（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、４．０８−４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．９９−３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）、２．８９−２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．７８−２．６９（ｍ，４Ｈ）、２．６８−２．５６（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例５の調製と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート（ＣＡＳ：２５８５１５−６５−０、販売業者：ＢｅＰｈａｒｍ）を用いることによって調製した。実施例９（３５ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４８３（ＭＨ＋）、測定値４８３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、４．５５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、４．２６−４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．９９−３．３６（ｍ，１３Ｈ）、３．２７−３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．０６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８４−２．６８（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１０
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例７の調製と類似して、５−ブロモイソインドリンヒドロクロリドの代わりに、３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジンヒドロクロリドを用いることによって調製した。実施例１０（１８ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４７０（ＭＨ＋）、測定値４７０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、４．５３（ｓ，３Ｈ）、４．２４−４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｂｒ ｓ，６Ｈ）、３．５０−３．３２（ｍ，６Ｈ）、２．８３−２．６８（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例６の調製と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−クロロ−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ２−クロロ−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（化合物１１ａ）を用い、水素化反応においてＭｅＯＨをＴＨＦと置き換えることによって調製した。実施例１１（３０ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４７１（ＭＨ＋）、測定値４７１（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、４．５４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、４．２４−４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．１３−３．４７（ｍ，４Ｈ）、３．４７−３．３２（ｍ，６Ｈ）、３．１３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．８１−２．６７（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物１１ａは、以下のスキームによって調製した。
Figure 2021526535
ｔｅｒｔ−ブチル ２−クロロ−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（化合物１１ａ）の調製
ＴＨＦ（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジンヒドロクロリド（ＣＡＳ：１３１４７９０−８５−６、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨＣＯ３（４４２ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（２７３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４時間撹拌した後、この反応混合物を濃縮乾固し、この残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に取った。この有機層を水（５０ｍＬ）で２回、鹹水（５０ｍＬ）で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。この残渣をフラッシュカラム（ＥＡ／ＰＥ＝１／３）によって精製して、化合物１１ａ（２２０ｍｇ）を白色の固形物として得た。ＭＳ：計算値２５６（ＭＨ＋）、測定値２５６（ＭＨ＋）。
実施例１２
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例６の調製と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−クロロ−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシラート（ＣＡＳ：１１９６１５６−１５−６、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用い、水素化反応においてＭｅＯＨをイソプロパノール／ＮＨ３ ・Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝２００／１）と置き換えることによって調製した。実施例１２（１７ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４８５（ＭＨ＋）、測定値４８５（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９−４．７６（ｍ，２Ｈ）、４．５９−４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．２９−４．１５（ｍ，３Ｈ）、３．８９−３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）、３．４８−３．３７（ｍ，５Ｈ）、３．３２−３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５−２．７１（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１３
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−（ヒドロキシメチル）−４−イソインドリン−５−イル−ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例７の調製と類似して、ベンジル ピペラジン−１−カルボキシラートの代わりに、ベンジル ３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（ＣＡＳ：１９１７３９−４０−９、販売業者：ＢｅＰｈａｒｍ）を用い、水素化反応においてＭｅＯＨをイソプロパノールと置き換えることによって調製した。実施例１３（５ｍｇ）を明黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４９９（ＭＨ＋）、測定値４９９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４−６．９０（ｍ，２Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，４Ｈ）、４．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７−４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．９７−３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５−３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．４５−３．３５（ｍ，３Ｈ）、３．２１−３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．７８−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．５４−２．３６（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．２３（ｍ，３Ｈ）。
実施例１４
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を実施例７の調製と類似して、５−ブロモイソインドリンヒドロクロリドの代わりに、２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（ＣＡＳ：２１０５３９−０５−２、販売業者：ＢｅＰｈａｒｍ）を用い、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化反応においてＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２、Ｃｓ２ＣＯ３および１，４−ジオキサンをＰｄ２（ｄｂａ）３、ＸａｎｔＰｈｏｓ、ｔ−ＢｕＯＮａおよびトルエンと置き換え、Ｂｏｃ保護反応においてＤＩＰＥＡをＴＥＡと置き換え、かつ水素化反応においてＭｅＯＨをイソプロパノールと置き換えることによって調製した。実施例１４（２１ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４８４（ＭＨ＋）、測定値４８４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、４．２６−４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．９８−３．３４（ｍ，１２Ｈ）、３．３３−３．１９（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８４−２．７１（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１５
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［２−（ヒドロキシメチル）−４−イソインドリン−５−イル−ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例１の調製と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１ａ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ５−［４−ベンジルオキシカルボニル−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］イソインドリン−２−カルボキシラート（化合物１５ｃ）を用いることによって調製した。実施例１５（１４ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４９９（ＭＨ＋）、測定値４９９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．００（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９−７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．５９（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，５Ｈ）、４．２７−４．０４（ｍ，２Ｈ）、４．０３−３．４０（ｍ，１１Ｈ）、３．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９−２．６９（ｍ，１Ｈ）、１．３７−１．２９（ｍ，３Ｈ）。
化合物１５ｃは、以下のスキームによって調製した。
Figure 2021526535
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル ５−ブロモイソインドリン−２−カルボキシラート（化合物１５ａ）の調製
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５−ブロモイソインドリンヒドロクロリド（２．５０ｇ、１０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＥＡ（４．４６ｍＬ、３１．９８ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（２．７９ｇ、１２．７９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４時間撹拌した後、この混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）および鹹水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製して、化合物１５ａ（２．５０ｇ）を白色の固形物として得た。ＭＳ：計算値２９８（ＭＨ＋）、測定値２４２（ＭＨ＋−５６）。
ステップ２：Ｏ１−ベンジル Ｏ２−メチル ４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイソインドリン−５−イル）ピペラジン−１，２−ジカルボキシラート（化合物１５ｂ）の調製
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ５−ブロモイソインドリン−２−カルボキシラート（化合物１５ａ、１．１２ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ１−ベンジル Ｏ２−メチル ピペラジン−１，２−ジカルボキシラート（ＣＡＳ：１２６９３７−４３−７、販売業者：ＢｅＰｈａｒｍ、９５０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６７ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２８９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、Ｎ２下、１００℃で１２時間撹拌した。冷却した後、この混合物をフィルタにかけ、濃縮した。この残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬ）および鹹水（３ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製して、化合物１５ｂ（４２０ｍｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ：計算値４９６（ＭＨ＋）、測定値４９６（ＭＨ＋）。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル ５−［４−ベンジルオキシカルボニル−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］イソインドリン−２−カルボキシラート（化合物１５ｃ）の調製
ＴＨＦ（２ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）中のＯ１−ベンジル Ｏ２−メチル ４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイソインドリン−５−イル）ピペラジン−１，２−ジカルボキシラート（化合物１５ｂ、２２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および塩化カルシウム（６９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムボロヒドリド（４０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃で１８時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした後、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で３回抽出した。この有機層を水（１０ｍＬ）および鹹水（１０ｍＬ）で洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した後、分取ＴＬＣ（石油／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、化合物１５ｃ（８０ｍｇ）を無色の油として得た。ＭＳ：計算値４６８（ＭＨ＋）、測定値４６８（ＭＨ＋）。
実施例１６
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−（２−ヒドロキシエチル）イソインドリン−５−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題の化合物は、以下のスキームによって調製した。
Figure 2021526535
ステップ１：２−（５−ブロモイソインドリン−２−イル）エトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（化合物１６ａ）の調製
ＤＭＡ（２ｍＬ）中の５−ブロモイソインドリンヒドロクロリド（４００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１．６７ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）および（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（４４９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で１２時間撹拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）によって希釈し、フィルタにかけ、濃縮した。この残渣をフラッシュカラム（ＥＡ／ＰＥ＝１／３）によって精製して、化合物１６ａ（２００ｍｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ：計算値３５６（ＭＨ＋）、測定値３５６（ＭＨ＋）。
ステップ２：ベンジル ４−［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］イソインドリン−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物１６ｂ）の調製
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の２−（５−ブロモイソインドリン−２−イル）エトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（化合物１６ａ、２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジル ピペラジン−１−カルボキシラート（１３６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５４９ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。８５℃で１２時間撹拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）によって希釈し、フィルタにかけ、濃縮した。この残渣をフラッシュカラム（ＥＡ／ＰＥ＝２／１）によって精製して、化合物１６ｂ（９０ｍｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ：計算値４９６（ＭＨ＋）、測定値４９６（ＭＨ＋）。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［２−（５−ピペラジン−１−イルイソインドリン−２−イル）エトキシ］シラン（化合物１６ｃ）の調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のベンジル ４−［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］イソインドリン−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物１６ｂ、９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温でＨ２バルーンの下で５時間撹拌した後、フィルタにかけ、この濾液を濃縮して、化合物１６ｃ（４０ｍｇ）を無色のゴムとして得、これをさらに精製することなく、次のステップにおいて使用した。ＭＳ：計算値３６２（ＭＨ＋）、測定値３６２（ＭＨ＋）。
ステップ４：５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］イソインドリン−５−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（化合物１６ｄ）の調製
アセトニトリル（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［２−（５−ピペラジン−１−イルイソインドリン−２−イル）エトキシ］シラン（化合物１６ｃ、３８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ、２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で３時間撹拌した後、この混合物をフィルタにかけ、濃縮して、化合物１６ｄ（３０ｍｇ）を黄色のゴムとして得た。ＭＳ：計算値６２７（ＭＨ＋）、測定値６２７（ＭＨ＋）。
ステップ５：５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−（２−ヒドロキシエチル）イソインドリン−５−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（実施例１６）の調製
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中の５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］イソインドリン−５−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（化合物１６ｄ、３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃で５時間撹拌した。この混合物を濃縮し、この残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例１６（１５ｍｇ）を黄色の固形物として得た。ＭＳ：計算値５１３（ＭＨ＋）、測定値５１３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．００（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．１３−７．０８（ｍ，２Ｈ）、４．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．６５−４．４８（ｍ，３Ｈ）、４．２４−３．９５（ｍ，３Ｈ）、３．９５−３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．８８−３．６３（ｍ，４Ｈ）、３．５４−３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．５７−３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．４９−３．３５（ｍ，７Ｈ）、２．８２−２．７１（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１７
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題の化合物は、以下のスキームによって調製した。
Figure 2021526535
ステップ１：ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−オール（化合物１７ａ）の調製
エタノール（１７０ｍＬ）中の３，４−ジアミノピリジン（ＣＡＳ：５４−９６−６、販売業者：Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、１３．００ｇ、１１９．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、グリオキシル酸エチル（２５．６３ｍＬ、１３１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で０．５時間、次いで９０℃で１８時間撹拌した。冷却した後、この混合物をフィルタにかけ、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。この固形物を乾燥させて、粗化合物１７ａ（８．００ｇ）を黄色の固体として得、これをさらに精製することなく、次のステップのために使用した。
ステップ２：２−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（化合物１７ｂ）の調製
トルエン（２３８ｍＬ）中のピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−オール（化合物１７ａ、８．００ｇ、５４．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリクロロホスファート（２６．０５ｍＬ、２７１．８７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０μＬ）を添加した。１００℃で１８時間撹拌した後、この反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、フィルタにかけた。この濾液をＥＡ（１００ｍＬ）で２回抽出した。この有機層を鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、化合物１７ｂ（２．００ｇ）を黄色の固形物として得、これをさらに精製することなく、次のステップのために使用した。ＭＳ：計算値１６６（ＭＨ＋）、測定値１６６（ＭＨ＋）。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル ４−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イルピペラジン−１−カルボキシラート（化合物１７ｃ）の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４０ｍＬ）中の２−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（化合物１７ｂ、２．００ｇ、１２．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．２１ｍＬ、２４．１６ｍｍｏｌ）および１−Ｂｏｃ−ピペラジン（４．５０ｇ、２４．１６ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で１時間撹拌した後、この混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、鹹水（２０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。この残渣をフラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって精製して、化合物１７ｃ（９３０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。ＭＳ：計算値３１６（ＭＨ＋）、測定値３１６（ＭＨ＋）。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−ベンジル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物１７ｄ）の調製
アセトニトリル（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イルピペラジン−１−カルボキシラート（化合物１７ｃ、４３０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化ベンジル（０．１７ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で１．５時間加熱した。冷却した後、この混合物をフィルタにかけ、乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−ベンジルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６−イウム−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートブロミド（３３０ｍｇ）を黄色の固体として得、これをさらに精製することなく、次のステップのために使用した。
アせトニトリル（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−ベンジルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６−イウム−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートブロミド（３３０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７１９ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を添加した。２０℃で３時間撹拌した後、この反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、この温度を１０℃未満に維持し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）によって抽出した。この有機層を水（１０ｍＬ）および鹹水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、化合物１７ｄ（２００ｍｇ）を黄色の固形物として得た。ＭＳ：計算値４１０（ＭＨ＋）、測定値４１０（ＭＨ＋）。
ステップ５：６−ベンジル−２−ピペラジン−１−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン（化合物１７ｅ）の調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−ベンジル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物１７ｄ、８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。２０℃で１時間撹拌した後、この混合物を濃縮し、この残渣をＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８に調整した。この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、化合物１７ｅ（６０ｍｇ）を黄色の固形物として得、これをさらに精製することなく、次のステップのために使用した。
ステップ６：５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（６−ベンジル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（化合物１７ｆ）の調製
アセトニトリル（４ｍＬ）中の６−ベンジル−２−ピペラジン−１−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン（化合物１７ｅ、６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ、６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。５５℃で０．５時間撹拌した後、この混合物をＥＡ（１０ｍＬ）によって希釈し、フィルタにかけ、濃縮して、化合物１７ｆ（９０ｍｇ）を黄色のゴムとして得た。ＭＳ：計算値５７５（ＭＨ＋）、測定値５７５（ＭＨ＋）。
ステップ７：５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（実施例１７）の調製
１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中の５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（６−ベンジル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（化合物１７ｆ、９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で１−クロロエチルクロロホルマート（４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、２５℃で２時間撹拌した。この溶媒を除去した後、メタノール（４ｍＬ）を添加した。次に、この混合物を７２℃で５時間さらに加熱した。この溶媒を除去した後、この残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例１７（１３ｍｇ）を黄色の固形物として得た。ＭＳ：計算値４８５（ＭＨ＋）、測定値４８５（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ １Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５−４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、４．２６−４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．８４−３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．６８−３．３６（ｍ，８Ｈ）、３．３２−３．２５（ｍ，４Ｈ）、３．１８−３．０８（ｍ，３Ｈ）、２．８５−２．７０（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１８
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を実施例７の調製と類似して、５−ブロモイソインドリンヒドロクロリドの代わりに、６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジンヒドロクロリド（ＣＡＳ：９０５２７３−９０−７、販売業者：Ｗｕｈａｎ Ｋａｙｍｋｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を用い、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化反応においてＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２、Ｃｓ２ＣＯ３および１，４−ジオキサンをＰｄ２（ｄｂａ）３、ＸａｎｔＰｈｏｓ、ｔ−ＢｕＯＮａおよびトルエンと置き換え、Ｂｏｃ保護反応においてＤＩＰＥＡをＴＥＡと置き換えることによって調製した。実施例１８（２６ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４７０（ＭＨ＋）、測定値４７０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、５．０２−４．９１（ｍ，２Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ）、４．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７−４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．７９−３．３４（ｍ，１０Ｈ）、２．８６−２．７１（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１９
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を実施例７の調製と類似して、５−ブロモイソインドリンヒドロクロリドの代わりに、６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジンヒドロクロリド（ＣＡＳ：１３３５０５３−２６−３、販売業者：ＢｅＰｈａｒｍ）を用い、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化反応においてＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２およびＣｓ２ＣＯ３をＰｄ（ＯＡｃ）２、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰおよびｔ−ＢｕＯＮａと置き換え、水素化反応においてＭｅＯＨをイソプロパノールと置き換えることによって調製した。実施例１９（１８ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４８４（ＭＨ＋）、測定値４８４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、４．５８−４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、４．２４−４．１４（ｍ，１Ｈ）、４．１４−３．５３（ｍ，６Ｈ）、３．５０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、３．４６−３．３３（ｍ，５Ｈ）、３．１２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８３−２．６９（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２０
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を実施例１の調製と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（ＣＡＳ：１０６０８１６−５０−３、販売業者：Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｈｏｎｇ−ｃｈｕａｎｇ Ｐｈａｒｍａ Ｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を用い、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化反応においてＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２、Ｃｓ２ＣＯ３および１，４−ジオキサンをＰｄ２（ｄｂａ）３、ＸａｎｔＰｈｏｓ、ｔ−ＢｕＯＮａおよびトルエンと置き換え、かつ水素化反応においてＭｅＯＨをイソプロパノールと置き換えることによって調製した。実施例２０（３３ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４８４（ＭＨ＋）、測定値４８４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７−８．１２（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、４．５５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、４．２７−４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．１７−３．３４（ｍ，１４Ｈ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５−２．６８（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２１
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を実施例７の調製と類似して、５−ブロモイソインドリンヒドロクロリドの代わりに、３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンヒドロクロリド（ＣＡＳ：１１５９０１０−９６−４、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用い、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化反応においてＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２、Ｃｓ２ＣＯ３および１，４−ジオキサンをＰｄ２（ｄｂａ）３、ＸａｎｔＰｈｏｓ、ｔ−ＢｕＯＮａおよびトルエンと置き換え、かつ水素化反応においてＭｅＯＨをイソプロパノールと置き換えることによって調製した。実施例２１（３４ｍｇ）を褐色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４８４（ＭＨ＋）、測定値４８４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３−４．４９（ｍ，３Ｈ）、４．２６−４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．０９−３．５０（ｍ，１０Ｈ）、３．５０−３．３８（ｍ，４Ｈ）、３．３３−３．２６（ｍ，２Ｈ）、２．８５−２．６８（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２２
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例５の調製と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート（化合物２２ｆ）を用いることによって調製した。実施例２２（１２ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４９９（ＭＨ＋）、測定値４９９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６−７．０８（ｍ，２Ｈ）、４．９６−４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．４０−４．３０（ｍ，２Ｈ）、４．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．８６−３．４１（ｍ，１３Ｈ）、３．２７−３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．８７−２．７２（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物２２ｆは、以下のスキームによって調製した。
Figure 2021526535
ステップ１：ベンジルＮ−［（４−ブロモフェニル）メチル］カルバマート（化合物２２ａ）の調製
ＴＨＦ／水（４５０ｍＬ、ｖ／ｖ＝２／１）中の４−ブロモベンジルアミン（２０．００ｇ、１０７．５０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３４．１８ｇ、３２２．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でクロロギ酸ベンジル（３６．６８ｇ、２１５．００ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で２時間撹拌した後、この反応混合物を水（２００ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥＡ（２００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。この残渣をフラッシュカラム（ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン＝３０％）によって精製して、化合物２２ａ（２３．００ｇ）を白色の固形物として得た。ＭＳ：計算値３２０（ＭＨ＋）、測定値３２０（ＭＨ＋）。
ステップ２：エチル２−［ベンジルオキシカルボニル−［（４−ブロモフェニル）メチル］アミノ］アセタート（化合物２２ｂ）の調製
ＴＨＦ（２６４ｍＬ）中のベンジルＮ−［（４−ブロモフェニル）メチル］カルバマート（２２．００ｇ、６８．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（３．９２ｇ、９７．９０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３０分間撹拌した後、ブロモ酢酸エチル（８．３８ｍＬ、７５．５８ｍｍｏｌ）を添加した。２０℃でさらに１８時間撹拌した後、この反応混合物を水（３０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。この有機層を鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。この残渣を、フラッシュカラムによって精製して、化合物２２ｂ（２０．００ｇ）を無色の油としてを得た。ＭＳ：計算値４０６（ＭＨ＋）、測定値４０６（ＭＨ＋）。
ステップ３：２−［ベンジルオキシカルボニル−［（４−ブロモフェニル）メチル］アミノ］酢酸（化合物２２ｃ）の調製
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のエチル２−［ベンジルオキシカルボニル−［（４−ブロモフェニル）メチル］アミノ］アセタート（２０．００ｇ、４９．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水（１００ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（２．４８ｇ、５９．０７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。２５℃で４時間撹拌した後、この反応混合物を水（２００ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で抽出した。水相をｐＨ＝３に酸性化し、ＥＡ（２００ｍＬ）で２回抽出した。この有機層を乾燥させ、濃縮して、化合物２２ｃ（１８．００ｇ）を無色の油として得た。ＭＳ：計算値４００（Ｍ＋Ｎａ＋）、測定値４００（Ｍ＋Ｎａ＋）。
ステップ４：６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−４−オン（化合物２２ｄ）の調製
ＤＣＭ（２１５ｍＬ）中の２−［ベンジルオキシカルボニル−［（４−ブロモフェニル）メチル］アミノ］酢酸（１０．００ｇ、２６．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（３．１５ｍＬ、３９．６６ｍｍｏｌ）を添加した。３時間還流した後、この反応混合物を濃縮した。この残渣をＤＣＭ（２１５ｍＬ）中に溶解し、塩化アルミニウム（１４．１０ｇ、１０５．７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この溶液を２０℃で１８時間撹拌した後、氷水で希釈し、ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７〜８へ中和した。この混合物をフィルタにかけ、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で５回洗浄した。この有機層を鹹水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、粗生成物である化合物２２ｄ（６．００ｇ）を黄色の固形物として得た。ＭＳ：計算値２２６（ＭＨ＋）、測定値２２６（ＭＨ＋）。
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモ−４−オキソ−１，３−ジヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート（化合物２２ｅ）の調製
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−４−オン（２．００ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（３．１７ｍＬ、２２．７３ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（２．９０ｇ、１３．２７ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１８時間撹拌した後、この反応混合物をフラッシュカラムによって濃縮および精製して、化合物２２ｅ（１．００ｇ）を黄色の固形物として得た。
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート（化合物２２ｆ）の調製
メタノール（１３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモ−４−オキソ−１，３−ジヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（５６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間撹拌した後、この反応物を水（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、この混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で３回抽出した。この有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、化合物２２ｆを黄色のゴムとして得た。ＭＳ：計算値３２８（ＭＨ＋）、測定値３２８（ＭＨ＋）。
実施例２３
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例２１の調製と類似して、３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンヒドロクロリドの代わりに、３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン（ＣＡＳ：１１９６１５６−０１−０、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることによって調製した実施例２３（２７ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４８４（ＭＨ＋）、測定値４８４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９−４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、４．２４−４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．１４−３．５１（ｍ，９Ｈ）、３．５０−３．３４（ｍ，５Ｈ）、３．１８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８２−２．６８（ｍ，２Ｈ）、１．３５−１．２７（ｍ，３Ｈ）。
実施例２４
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［１−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題の化合物は、以下のスキームによって調製した。
Figure 2021526535
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（３−ブロモフェニル）エチル］カルバマート（化合物２４ａ）の調製
メタノール（６０ｍＬ）中の３−ブロモフェネチルアミン（ＣＡＳ：５８９７１−１１−２、販売業者：Ａｌｄｒｉｃｈ、３．００ｇ、１４．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＢｏｃ２Ｏ（４．５８ｇ、２０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１８時間撹拌した後、この混合物を濃縮し、この残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解した。次に、この混合物を５％クエン酸（２０ｍＬ）および鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、粗化合物２４ａ（４．００ｇ）を無色の油として得、これを精製することなく次のステップのために使用した。ＭＳ：計算値３００（ＭＨ＋）、測定値３００（ＭＨ＋）。
ステップ２：ベンジル ４−［３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］フェニル］ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物２４ｂ）の調製
トルエン（２８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）エチル］カルバマート（化合物２４ａ、１．００ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、ベンジル ピペラジン−１−カルボキシラート（７３４ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６４０ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（３８６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３０５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を９０℃でＮ２雰囲気下で１８時間撹拌した。次に、この混合物をフラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって濃縮および精製して、化合物２４ｂ（６００ｍｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ：計算値４４０（ＭＨ＋）、測定値４４０（ＭＨ＋）。
ステップ３：ベンジル ４−［３−（２−アミノエチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物２４ｃ）の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のベンジル ４−［３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］フェニル］ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物２４ｂ、６００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で２時間撹拌した後、この混合物を濃縮し、この残渣をＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってｐＨ＝７〜８に中和した。この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。この有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、所望の生成物である化合物２４ｃ（４００ｍｇ）を黄色のゴムとして得た。ＭＳ：計算値３４０（ＭＨ＋）、測定値３４０（ＭＨ＋）。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル ６−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−１−（ベンジルオキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート（化合物２４ｄ）の調製
ＤＣＭ／２，２，２−トリフルオロエタノール（３．５ｍＬ、ｖ／ｖ＝６／１）中のベンジル ４−［３−（２−アミノエチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物２４ｃ、２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で４Ａ分子ふるい（２００ｍｇ）、酢酸（８８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）中のベンジルオキシアセトアルデヒド（９７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１０℃で１８時間撹拌した後、この混合物をフィルタにかけ、濃縮して、粗ベンジル ４−［１−（ベンジルオキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（２８０ｍｇ）を黄色のゴムとして得、これを精製することなく、次のステップのために使用した。
メタノール（５ｍＬ）中のベンジル ４−［１−（ベンジルオキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（２８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（２５９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。１５℃で２時間撹拌した後、この混合物を濃縮し、この残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製して、化合物２４ｄ（１６０ｍｇ）を黄色のゴムとして得た。ＭＳ：計算値５７２（ＭＨ＋）、測定値５７２（ＭＨ＋）。
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル １−（ヒドロキシメチル）−６−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート（化合物２４ｅ）の調製
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（５ｍＬ、ｖ／ｖ＝１／１）中のｔｅｒｔ−ブチル ６−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−１−（ベンジルオキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート（化合物２４ｄ、１６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０重量％、５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、Ｈ２バルーンの下で、４５℃で３６時間撹拌した。濾過後、この溶媒を除去して、化合物２４ｅを黄色のゴムとして得、これを精製することなく次のステップのために使用した。ＭＳ：計算値３４８（ＭＨ＋）、測定値３４８（ＭＨ＋）。
ステップ６：５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［１−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（実施例２４）の調製
アセトニトリル（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル １−（ヒドロキシメチル）−６−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート（化合物２４ｅ、２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ、２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。５５℃で０．５時間撹拌した後、この混合物をＥＡ（１０ｍＬ）によって希釈し、フィルタにかけ、濃縮して、黄色のゴムを得、これを次のステップにおいて直接使用した。
粗生成物をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５２ｍＬ、６．６９ｍｍｏｌ）を添加した。２０℃で１時間撹拌した後、この混合物を濃縮し、この残渣をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、これを固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７に塩基性化した。濾過後、この溶媒を除去し、この残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例２４（１２ｍｇ）を白色の固形物として得た。ＭＳ：計算値５１３（ＭＨ＋）、測定値５１３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．００（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９−４．４６（ｍ，２Ｈ）、４．２８−４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．１５−４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｂｒ ｓ，１５Ｈ）、３．１６−３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．８６−２，７１（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２５
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例８の調製と類似して、中間体Ｂの代わりに中間体Ｃを用いることによって調製した。実施例２５（１１ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４７１（ＭＨ＋）、測定値４７１（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．８９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８（ｓ，２Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、４．５１−４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８−４．１０（ｍ，２Ｈ）、４．０５−３．５３（ｍ，６Ｈ）、３．５３−３．３３（ｍ，４Ｈ）、２．９０−２．７８（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２６
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例８の調製と類似して、中間体Ｂの代わりに中間体Ｅを用いることによって調製した。実施例２６（１６ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４７７（ＭＨ＋）、測定値４７７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．３６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、４．４３−４．３３（ｍ，１Ｈ）、４．１２−４．００（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，８Ｈ）、３．５３−３．３４（ｍ，４Ｈ）、２．８５−２．６７（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２７
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例２１の調製と類似して、中間体Ａの代わりに中間体Ｆを用いることによって調製した。実施例２７（１９ｍｇ）を白色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４７４（ＭＨ＋）、測定値４７４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６−４．３９（ｍ，４Ｈ）、４．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６−４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．９８−３．３４（ｍ，１２Ｈ）、３．２０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．０２−２．８７（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２８
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（１−メチルイソインドリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例５の調製と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ５−ブロモ−１−メチル−イソインドリン−２−カルボキシラート（化合物２８ａ）を用いることによって調製した。実施例２８（４０ｍｇ）を白色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４８３（ＭＨ＋）、測定値４８３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．１６−７．１０（ｍ，２Ｈ）、４．９７（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４−４．４７（ｍ，３Ｈ）、４．２７−４．１４（ｍ，１Ｈ）、４．０６−３．３５（ｍ，１１Ｈ）、３．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．８９−２．６８（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物２８ａは、以下のスキームによって調製した。
Figure 2021526535
ｔｅｒｔ−ブチル ５−ブロモ−１−メチル−イソインドリン−２−カルボキシラート（化合物２８ａ）の調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の５−ブロモ−１−メチルイソインドリン（ＣＡＳ：３３５４２８−６２−１、販売業者：ＢｅＰｈａｒｍ、２５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（３８６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（３９６ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下、２５℃で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした後、この反応混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。この有機層を乾燥させおよび真空下で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／３、Ｒｆ＝０．３）によって精製して、化合物２８ａ（３００ｍｇ）を無色のゴムとして得た。ＭＳ：計算値３１２（ＭＨ＋）、測定値３１２（ＭＨ＋）。
実施例２９
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例６の調製と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−クロロ−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ２−クロロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（化合物２９ａ）を用いることによって調製した。実施例２９（１１ｍｇ）を明黄色の粉末として取得した。ＭＳ：計算値４８５（ＭＨ＋）、測定値４８５（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７−４．４９（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、４．２７−４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，５Ｈ）、３．４９−３．３０（ｍ，５Ｈ）、３．３９−３．３４（ｍ，３Ｈ）、３．３１−３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５−２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．７８−２．７２（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物２９ａは、以下のスキームによって調製した。
Figure 2021526535
フラスコに、２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンヒドロクロリド（ＣＡＳ：１３１４７２３−３９−１、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、２０６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）を入れた。次に、ＴＥＡ（３０３ｍｇ、４１８μＬ、３．００ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（３２７ｍｇ、３４８μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した後、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で２回洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、油を得、これをフラッシュカラム（ＥＡ／ＰＥ＝０〜４０％）によって精製して、化合物２９ａ（２５０ｍｇ）を白色の固形物として得た。ＭＳ：計算値２７０（ＭＨ＋）、測定値２７０（ＭＨ＋）。
実施例３０
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を実施例７の調製と類似して、５−ブロモイソインドリンヒドロクロリドの代わりに、２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジンヒドロクロリド（ＣＡＳ：１８４１０８１−３７−５、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用い、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化反応においてＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２、Ｃｓ２ＣＯ３および１，４−ジオキサンをＰｄ２（ｄｂａ）３、ＢＩＮＡＰ、ｔ−ＢｕＯＮａ、およびトルエンと置き換え、水素化反応においてＰｄ／ＣをＰｄ（ＯＨ）２／Ｃと置き換え、かつＢｏｃ保護反応においてＤＩＰＥＡをＴＥＡと置き換えることによって調製した。実施例３０（２９ｍｇ）を明黄色の粉末として取得した。ＭＳ：計算値４７０（ＭＨ＋）、測定値４７０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ １Ｈ）、７．７３−７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、４．５８−４．５２（ｍ，１Ｈ）、４．４７（ｓ，３Ｈ）、４．２６−４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．９１−３．５６（ｍ，３Ｈ）、３．５４−３．３７（ｍ，６Ｈ）、３．２５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．８６−２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．７８−２．７０（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３１
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題の化合物は、以下のスキームによって調製した。
Figure 2021526535
ステップ１：５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（ピペラジン−１−イルメチル）モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（化合物３１ａ）の調製
フラスコに、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ、１００ｍｇ、２４１μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシラート（５４ｍｇ、２８９μｍｏｌ）、炭酸カリウム（１００ｍｇ、７２２μｍｏｌ）およびアセトニトリル（４ｍＬ）を入れた。この反応混合物を、８５℃で２時間撹拌した。冷却した後、この混合物をセライトにかけ、この濾液を濃縮して、褐色の油を得、これをフラッシュカラム（ＥＡ／ＰＥ＝０〜１００％）によって精製した。次に、これをＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中に溶解した。この混合物を室温で１時間撹拌し、直接濃縮して、化合物３１ａ（１００ｍｇ）を油として得た。ＭＳ：計算値３５２（ＭＨ＋）、測定値３５２（ＭＨ＋）。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル ２−［４−［［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート（化合物３１ｃ）の調製
フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモ−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３１ｂ、ＣＡＳ：３６５９９６−０６−１、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、６４ｍｇ、２００μｍｏｌ）、５−［（２Ｒ，６Ｓ）］−２−メチル−６−（ピペラジン−１−イルメチル）モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（化合物３１ａ、７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２６１ｍｇ、８００μｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を入れた。この懸濁液にＮ２を５分間発泡させ、Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１６ｍｇ、２０μｍｏｌ）を添加した。この混合物を９０℃で１６時間撹拌した。冷却した後、この混合物をＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、セライトにかけた。この濾液を濃縮して、化合物３１ｃ（１５０ｍｇ）を褐色の油として得、これを、さらに精製することなく、次のステップにおいて使用した。ＭＳ：計算値５９０（ＭＨ＋）、測定値５９０（ＭＨ＋）。
ステップ３：５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（実施例３１）の調製
フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル ２−［４−［［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート（化合物３１ｃ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）を入れた。この混合物を室温で２時間撹拌し、直接濃縮して、油を得、これを分取ＨＰＬＣを介して精製して、実施例３１（１６ｍｇ）を明黄色の固形物として得た。ＭＳ：計算値４９０（ＭＨ＋）、測定値４９０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５−４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、４．２４−４．１３（（ｍ，１Ｈ）、４．０３−３．７１（ｍ，４Ｈ）、３．７１−３．４９（ｍ，６Ｈ）、３．４７−３．３７（ｍ，４Ｈ）、３．００−２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．８２−２．６８（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３２
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題の化合物は、以下のスキームによって調製した。
Figure 2021526535
ステップ１：５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［（３−アミノピロリジン−１−イル）メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（化合物３２ａ）の調製
フラスコに、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ、１００ｍｇ、２４１μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピロリドン−３−イルカルバマート（ＣＡＳ：９９７２４−１９−３、販売業者：ＴＣＩ、６７ｍｇ、３６１μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６７ｍｇ、４８１μｍｏｌ）およびアセトニトリル（４ｍＬ）を入れた。この溶液を８５℃で２時間撹拌した。冷却した後、この混合物をセライトにかけ、濃縮して、油を得、これをフラッシュカラム（ＥＡ／ＰＥ＝０〜１００％）によって精製して、黄色の油を得た。
この油をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中に溶解し、室温で２時間撹拌した。この混合物を濃縮して、化合物３２ａ（７７ｍｇ）を油として得た。ＭＳ：計算値３５２（ＭＨ＋）、測定値３５２（ＭＨ＋）。
ステップ２および３：５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（実施例３２）の調製
マイクロ波チューブに、５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［（３−アミノピロリジン−１−イル）メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（化合物３２ａ、７７ｍｇ、２２０μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ２−クロロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（化合物３２ｂ、ＣＡＳ：１２１１５８１−４７−３、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、５６ｍｇ、２２０μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．４８ｇ、２．００ｍＬ、１１．５０ｍｍｏｌ）および２−プロパノール（４ｍＬ）を入れた。このチューブを密封し、マイクロ波の下で１５０℃で２時間反応させた。冷却した後、この混合物を濃縮して、油を得、これをＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中に溶解し、室温で２時間撹拌した。この混合物を分取ＨＰＬＣによって濃縮および精製して、実施例３２（３９ｍｇ）を明黄色の粉末として得た。ＭＳ：計算値４７１（ＭＨ＋）、測定値４７１（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．５３，４．２２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７−８．４０（ｍ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．４０，８．６８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、４．５１−４．３５（ｍ，３Ｈ）、４．２５−３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．５４−３．３９（ｍ，５Ｈ）、２．８４−２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．６９−２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．３６−１．２４（ｍ，３Ｈ）。
実施例３３
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例３１の調製と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシラートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル １，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート（ＣＡＳ：１１２２７５−５０−０、販売業者：Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ）を用いることによって調製した。実施例３３（１１ｍｇ）を明黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値５０４（ＭＨ＋）、測定値５０４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．５９，４．２８Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．５９，８．５６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．２８，８．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．４８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、４．２６−４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．８６−３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．５６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，３Ｈ）、３，４９−３．３５（ｍ，６Ｈ）、２．９４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２−２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．５１−２．３２（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３４
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（６−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例１の調製と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラートの代わりに、２−クロロ−６−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン（化合物３４ａ）をステップ４なしで用いることによって調製した。実施例３４（２ｍｇ）を黄色の油として取得した。ＭＳ：計算値４９８（ＭＨ＋）、測定値４９８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．００（ｄｄ，Ｊ＝１．６５，４．２２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．６５，８．６２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．２８，８．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８−４．３３（ｍ，３Ｈ）、４．３３−３．９７（ｍ，３Ｈ）、３．９６−３．３３（ｍ，１２Ｈ）、３．２６−３．１２（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、２．８３−２．７１（ｍ，２Ｈ）、１．３８−１．２７（ｍ，３Ｈ）。
化合物３４ａは、以下のスキームによって調製した。
Figure 2021526535
２−クロロ−６−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン（化合物３４ａ）の調製
フラスコに、２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンヒドロクロリド（ＣＡＳ：７６６５４５−２０−４、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、６０ｍｇ、２９３μｍｏｌ）、ヨウ化メチル（６２ｍｇ、２７μＬ、４３９μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４０ｍｇ、２９３μｍｏｌ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）を入れ、この懸濁液を５０℃に２時間加熱した。冷却した後、この混合物をセライトにかけ、濃縮して、化合物３４ａ（５５ｍｇ）を淡黄色の固形物として得たＭＳ：計算値１８３（ＭＨ＋）、測定値１８３（ＭＨ＋）。
実施例３５Ａおよび実施例３５Ｂ
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［（６Ｒ）−６−ヒドロキシ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリルおよび５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［（６Ｓ）−６−ヒドロキシ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例３１の調製と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシラートおよびｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモ−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３１ｂ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ６−ヒドロキシ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート（ＣＡＳ：９５６３１７−４０−１、販売業者：ＷｕＸｉ Ａｐｐｔｅｃ）およびｔｅｒｔ−ブチル ２−クロロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン−６−カルボキシラート（ＣＡＳ：１１５１６６５−１５−４、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることによって調製した。該実施例３５Ａ（迅速に溶離）および実施例３５Ｂ（緩徐に溶離）をステップ３で、分取ＨＰＬＣ（勾配：水中の５〜２０％ＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）、カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、直径：３ｃｍ Ｗａｔｅｒｓ製）によって分離した。
実施例３５Ａ（６ｍｇ）を明黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値５１４（ＭＨ＋）、測定値５１４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．５９，４．２８Ｈｚ，１Ｈ）、８．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．７１，８．５６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．１６，８．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４−４．３１（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、４．１９−４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．９９−３．６８（ｍ，３Ｈ）、３．６３−３．５２（ｍ，３Ｈ）、３．５１−３．３３（ｍ，５Ｈ）、３．２８−３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８３−２．６６（ｍ，２Ｈ）、１．３４−１．１９（ｍ，３Ｈ）。
実施例３５Ｂ（６ｍｇ）を明黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値５１４（ＭＨ＋）、測定値５１４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．００（ｄｄ，Ｊ＝１．５９，４．１６Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．６５，８．５０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．２８，８．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２−４．４１（ｍ，２Ｈ）、４．３２−４．２２（ｍ，３Ｈ）、４．２０−４．１２（ｍ，１Ｈ）、４．１２−３．６８（ｍ，３Ｈ）、３．８６−３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．７０−３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．６１−３．５０（ｍ，３Ｈ）、３．４５−３．３６（ｍ，４Ｈ）、３．０７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５−２．６７（ｍ，２Ｈ）、１．２９−１．１４（ｍ，３Ｈ）。
実施例３６
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例３１の調製と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシラートおよびｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモ−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３１ｂ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル １，６−ジアザスピロ［３．３］へプタン−１−カルボキシラート（ＣＡＳ：１３３０７６３−９５−５、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）およびｔｅｒｔ−ブチル ２−クロロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン−６−カルボキシラート（ＣＡＳ：１１５１６６５−１５−４、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることによって調製した。実施例３６（２ｍｇ）を明黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４９６（ＭＨ＋）、測定値４９６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．５９，４．２８Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．２２，８．６２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７−７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．５８，８．０１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９−６．３０（ｍ，１Ｈ）、５．２０（ｄ，Ｊ＝１２．１０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９−４．４５（ｍ，２Ｈ）、４．４０−４．２３（ｍ，３Ｈ）、４．２２−４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．００−３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．９０−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．６５−３．４９（ｍ，３Ｈ）、３．４８−３．３７（ｍ，３Ｈ）、３．２９−３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．１９−３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．９１−２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．８１−２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．７１−２．６３（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３７
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［９−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例１０の調製と類似して、ベンジル ピペラジン−１−カルボキシラートの代わりに７−ベンジル−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（ＣＡＳ：１３５７３５３−１２−８、販売業者：Ｗｕｘｉ Ａｐｐｔｅｃ）を用い、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化反応においてＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２、Ｃｓ２ＣＯ３および１，４−ジオキサンをＰｄ２（ｄｂａ）３、ＸａｎｔＰｈｏｓ、ｔ−ＢｕＯＮａおよびトルエンと置き換えることによって調製した。実施例３７（３ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値５１２（ＭＨ＋）、測定値５１２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１ｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、４．５４（ｓ，３Ｈ）、４．４０−４．０６（ｍ，７Ｈ）、３．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．４６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．２，１２．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．７９（ｑ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３８
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−（イソインドリン−５−イルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を実施例７の調製と類似して、ベンジル ピペラジン−１−カルボキシラートの代わりにベンジル ３−アミノピロリジン−１−カルボキシラート（ＣＡＳ：１８５０５７−５０−５、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用い、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化反応においてＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２をＰｄ２（ｄｂａ）３、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰと置き換え、かつ水素化反応においてＭｅＯＨをイソプロパノールと置き換えることによって調製した。実施例３８（１２ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４６９（ＭＨ＋）、測定値４６９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５−６．６７（ｍ，２Ｈ）、４．５１（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，４Ｈ）、４．４４−４．２５（ｍ，２Ｈ）、４．２２−３．５４（ｍ，４Ｈ）、３．５４−３．３５（ｍ，５Ｈ）、２．８１−２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３９
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例３２の調製と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル ピロリジン−３−イルカルバマートおよびｔｅｒｔ−ブチル ２−クロロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（化合物３２ｂ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル １，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート（ＣＡＳ：１１２２７５−５０−０、販売業者：Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ）およびｔｅｒｔ−ブチル ２−クロロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（化合物２９ａ）を用い、ＳＮＡｒ反応において２−プロパノールをＤＭＡと置き換えることによって調製した。実施例３９（１１ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４９９（ＭＨ＋）、測定値４９９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．００−８．９５（ｍ，１Ｈ）、８．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．１８−８．１２（ｄｄ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４−４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．２７（ｓ，２Ｈ）、４．２０−４．１１（ｍ，１Ｈ）、４．０９−３．６７（ｍ，５Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２−３．３３（ｍ，６Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７３（ｑ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４０−２．２６（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４０
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題の化合物は、以下のスキームによって調製した。
Figure 2021526535
ステップ１：ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２，３−ジオール（化合物４０ｂ）の調製
ＨＣｌ（４Ｎ、１００ｍＬ）中の３，４−ジアミノピリジン（化合物４０ａ、ＣＡＳ：５４−９６−６、販売業者：Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、１０．００ｇ、９１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、シュウ酸（１０９．９６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、１００℃で１８時間撹拌した。冷却した後、この固形物を濾過によって回収し、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、化合物４０ｂ（１２．００ｇ）を黄色の固体として得た。
ステップ２：２，３−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（化合物４０ｃ）の調製
トリクロロホスファート（１２２．００ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）中のピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２，３−ジオール（化合物４０ｂ、１２．００ｇ、７３．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１０．２５ｍＬ、７３．５６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で４８時間加熱した。次に、この混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。濾過後、この水溶液をＥＡ（５００ｍＬ）で２回抽出した。この有機層を鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。この残渣をフラッシュカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製して、化合物４０ｃ（９００ｍｇ）を白色の固形物として得た。ＭＳ：計算値２００（ＭＨ＋）、測定値２００（ＭＨ＋）。
ステップ３：３−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン（化合物４０ｄ）の調製
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２，３−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（化合物４０ｃ、８００ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でナトリウムチオメトキシド（３０８ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、この反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（４０ｍＬ）で抽出した。この有機層を鹹水（２０ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。この残渣をフラッシュカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製して、化合物４０ｄ（７５０ｍｇ）を黄色のゴムとして得た。ＭＳ：計算値２１２（ＭＨ＋）、測定値２１２（ＭＨ＋）。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−メチルスルファニルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物４０ｅ）の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３６ｍＬ）中の３−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン（化合物４０ｄ、７５０ｍｇ、３．５４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシラート（７２６ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２３ｍＬ、７．０９ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で４時間撹拌した後、この反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈した後、鹹水（２０ｍＬ）で洗浄した。この有機層をフラッシュカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって濃縮および精製して、化合物４０ｅ（５００ｍｇ）を黄色のゴムとして得た。ＭＳ：計算値３６２（ＭＨ＋）、測定値３６２（ＭＨ＋）。
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−ベンジル−２−メチルスルファニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物４０ｆ）の調製
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−メチルスルファニルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物４０ｅ、５００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化ベンジル（０．１７ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で２時間撹拌した後、この反応混合物を濃縮して、黄色のゴムを得、これをアセトニトリル（３０ｍＬ）に再度溶解した。ナトリウムトリアセトキシルボロヒドリド（１．４５ｇ、６．８５ｍｍｏｌ））を０℃で添加し、この反応物を２０℃で４時間撹拌した。濃縮後、この残渣をフラッシュカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、化合物４０ｆ（５００ｍｇ）を黄色のゴムとして得た。ＭＳ：計算値４５６（ＭＨ＋）、測定値４５６（ＭＨ＋）。
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−ベンジル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物４０ｇ）の調製
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−ベンジル−２−メチルスルファニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物４０ｆ、５００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＰｄ／Ｃ（１０重量％、３００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（３．００ｇ、２５．８６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。２０℃で１８時間撹拌した後、この反応混合物をフィルタにかけ、濃縮した。この残渣をフラッシュカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜１：１）によって精製して、化合物４０ｇ（２５０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。ＭＳ：計算値４１０（ＭＨ＋）、測定値４１０（ＭＨ＋）。
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物４０ｈ）の調製
１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−ベンジル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物４０ｇ、２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ，１．４７ｍｍｏｌ）および１−クロロエチルクロロホルマート（１７３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で２時間撹拌した後、この反応混合物を濃縮し、メタノール（４ｍＬ）を添加した。この混合物を６０℃で２時間さらに加熱した。濃縮後、この残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、化合物４０ｈ（１５０ｍｇ）を白色の固形物として得た。ＭＳ：計算値３２０（ＭＨ＋）、測定値３２０（ＭＨ＋）。
ステップ８：２−トリメチルシリルエチル ３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６−カルボキシラート（化合物４０ｉ）の調製
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物４０ｈ、１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（８３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＴｅｏｃ−ＯＳｕ（１６２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。２０℃で４時間撹拌した後、この反応混合物を濃縮して、ＥＡ（２０ｍｌ）中に溶解した。この有機層を水（２０ｍＬ）で２回および鹹水（２０ｍＬ）で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。この残渣を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、化合物４０ｉ（６０ｍｇ）を黄色のゴムとして得た。ＭＳ：計算値４６４（ＭＨ＋）、測定値４６４（ＭＨ＋）。
ステップ９：２−トリメチルシリルエチル ３−ピペラジン−１−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６−カルボキシラート（化合物４０ｊ）の調製
メタノール（２ｍＬ）中の２−トリメチルシリルエチル ３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６−カルボキシラート（化合物４０ｉ、６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（３３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。５５℃で５時間撹拌した後、この反応混合物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって濃縮および精製して、化合物４０ｊ（４０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。ＭＳ：計算値３６４（ＭＨ＋）、測定値３６４（ＭＨ＋）。
ステップ１０：２−トリメチルシリルエチル ３−［４−［［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−イル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６−カルボキシラート（化合物４０ｋ）の調製
アセトニトリル（４ｍＬ）中の［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ、４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および２−トリメチルシリルエチル ３−ピペラジン−１−イル７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６−カルボキシラート（化合物４０ｊ、４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。５５℃で２時間撹拌した後、この反応混合物をフィルタにかけ、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって濃縮および精製して、化合物４０ｋ（４０ｍｇ）を黄色のゴムとして得た。ＭＳ：計算値６２９（ＭＨ＋）、測定値６２９（ＭＨ＋）。
ステップ１１：５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（実施例４０）の調製
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の２−トリメチルシリルエチル ３−［４−［［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−イル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６−カルボキシラート（化合物４０ｋ、４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．９３ｍＬ、１２．０７ｍｍｏｌ）を添加した。２０℃で１時間撹拌した後、この反応混合物を分取ＨＰＬＣによって濃縮および精製して、実施例４０（２４ｍｇ）を白色の固形物として得た。ＭＳ：計算値４８５（ＭＨ＋）、測定値４８５（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７−４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、４．２７−４．１０（（ｍ，１Ｈ）、３．９６−３．３３（ｍ，１４Ｈ）、３．２５−３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．８１−２．７６（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４１
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例４０のステップ８〜１１の調製と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物４０ｈ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物４１ｉ）を用いることによって調製した。実施例４１（２０ｍｇ）を褐色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４８４（ＭＨ＋）、測定値４８４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１−４．５１（ｍ，３Ｈ）、４．２６−４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．１５−３．３９（ｍ，１２Ｈ）、２，８６−２．７１（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物４１ｉは、以下のスキームによって調製した。
Figure 2021526535
ステップ１：５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２−ジメチル−ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４１ｂ）
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−カルボン酸（化合物４１ａ、２．５０ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．９８ｇ、４６．２９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５．２８ｇ、１３．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮ−メトキシメタンアミンヒドロクロリド（２．２６ｇ、２３．１４ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で１８時間撹拌した後、この反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）の添加によってクエンチした。この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水（６０ｍＬ）で２回および鹹水（４０ｍＬ）で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フラッシュカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって濃縮および精製して、化合物４０ｂ（２．４０ｇ）を無色の油として得た。ＭＳ：計算値２５９（ＭＨ＋）、測定値２５９（ＭＨ＋）。
ステップ２：１−（５−ブロモ−２−メチル−３−ピリジル）エタノン（化合物４１ｃ）の調製
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２−ジメチル−ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４１ｂ、２．４０ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でメチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中の３．０Ｍ、４．６３ｍＬ、１３．８９ｍｍｏｌ）を添加した。１５℃で３時間撹拌した後、この反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）の添加によってクエンチし、水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）で２回および鹹水（３０ｍＬ）で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フラッシュカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって濃縮および精製して、化合物４１ｃ（１．６０ｇ）を無色の油として得た。ＭＳ：計算値２１４（ＭＨ＋）、測定値２１４（ＭＨ＋）。
ステップ３：１−［５−ブロモ−２−（クロロメチル）−３−ピリジル）エタノン（化合物４１ｄ）の調製
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−２−メチル−３−ピリジル）エタノン（化合物４１ｃ、１．５０ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（１．５０ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１７３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で１６時間撹拌した後、この反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）の添加によってクエンチし、水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）で２回および鹹水（３０ｍＬ）で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フラッシュカラムによって濃縮および精製して、化合物４１ｄ（７００ｍｇ）を無色の油として得た。ＭＳ：計算値２４８（ＭＨ＋）、測定値２４８（ＭＨ＋）。
ステップ４：１−［５−ブロモ−２−（クロロメチル）−３−ピリジル）エタノール（化合物４１ｅ）の調製
メタノール（２０ｍＬ）中の１−［５−ブロモ−２−（クロロメチル）−３−ピリジル］エタノン（化合物４１ｄ、７００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でナトリウムボロヒドリド（２１３ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）を添加し、０．５時間撹拌した。次に、この反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で２回および鹹水（２０ｍＬ）で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、化合物４１ｅ（６００ｍｇ）を桃色の油として得た。ＭＳ：計算値２５０（ＭＨ＋）、測定値２５０（ＭＨ＋）。
ステップ５：５−ブロモ−３−（１−クロロエチル）−２−（クロロメチル）ピリジン（化合物４１ｆ）の調製
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１−［５−ブロモ−２−（クロロメチル）−３−ピリジル］エタノール（化合物４１ｅ、６００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化チオニル（１．４２ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ）を添加した。１５℃で１８時間撹拌した後、この反応混合物を濃縮して、化合物４１ｆ（５５０ｍｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ：計算値２６８（ＭＨ＋）、測定値２６８（ＭＨ＋）。
ステップ６：６−ベンジル−３−ブロモ−５−メチル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（化合物４１ｇ）の調製
エタノール（５ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（１−クロロエチル）−２−（クロロメチル）ピリジン（化合物４１ｆ、５５０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４８８ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（０．１９ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。６５℃で３時間撹拌した後、この反応混合物をフィルタにかけ、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって濃縮および精製して、化合物４１ｇ（３００ｍｇ）を無色の油として得た。ＭＳ：計算値３０３（ＭＨ＋）、測定値３０３（ＭＨ＋）。
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−ベンジル−５−メチル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物４１ｈ）の調製
トルエン（４ｍＬ）中の６−ベンジル−３−ブロモ−５−メチル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（化合物４１ｇ）（３００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシラート（２０５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１１６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２下、１１０℃で３時間撹拌した後、この反応混合物をフィルタにかけ、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって濃縮および精製して、化合物４１ｈ（１５０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。ＭＳ：計算値４０９（ＭＨ＋）、測定値４０９（ＭＨ＋）。
ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物４１ｉ）の調製
メタノール（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−ベンジル−５−メチル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物４１ｈ、１３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、１３０ｍｇ）を添加した。Ｈ２雰囲気下、５０℃で１８時間撹拌した後、この混合物をフィルタにかけ、濃縮して、化合物４１ｉ（８０ｍｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ：計算値３１９（ＭＨ＋）、測定値３１９（ＭＨ＋）。
実施例４２
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例３２の調製と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル ピロリジン−３−イルカルバマートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノアゼチジン−１−カルボキシラート（ＣＡＳ：１９３２６９−７８−２、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることによって調製した。実施例４２（１３ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４５７（ＭＨ＋）、測定値４５７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ １Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、４．５７−４．４４（ｍ，４Ｈ）、４．４０−４．２６（ｍ，４Ｈ）、４．２５−４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．５３−３．３７（ｍ，３Ｈ）、３．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６−２．７０（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４３
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例３１の調製と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシラートおよびｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモ−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３１ｂ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノアゼチジン−１−カルボキシラートおよびｔｅｒｔ−ブチル ３−ブロモ−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシラートを用いることによって調製した。実施例４３（２２ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４５６（ＭＨ＋）、測定値４５６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、４．４３−４．２９（ｍ，４Ｈ）、４．２４−４．０９（ｍ，３Ｈ）、３．５３−３．３６（ｍ，３Ｈ）、３．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．８，１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、２，８８−２．６８（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４４
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［８−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例３１の調製と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシラートおよびｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモ−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３１ｂ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボキシラート（ＣＡＳ：１２５１００５−６１−４、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）およびｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート（ＣＡＳ：８９３５６６−７４−０、販売業者：Ｗｕｘｉ）を用いることによって調製した。実施例４４（２５ｍｇ）を明黄色の粉末として取得した。ＭＳ：計算値５２５（ＭＨ＋）、測定値５２５（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８−４．３８（ｍ，２Ｈ）、４．３８−４．２０（ｍ，５Ｈ）、４．１９−４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．０３−３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．６３−３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．６３−３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．４６（ｍ，３Ｈ）、３．４６−３．３９（ｍ，３Ｈ）、３．２２−３．０６（ｍ，４Ｈ）、２，８０（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４５
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［８−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例３１の調製と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシラートおよびｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモ−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３１ｂ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボキシラート（ＣＡＳ：１２５１００５−６１−４、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）およびｔｅｒｔ−ブチル ２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，７−ナフチリジン−７−カルボキシラート（ＣＡＳ：１２１１５８１−５４−２、販売業者：Ｂｅｐｈａｒｍ）を用いることによって調製した。実施例４５（１２ｍｇ）を明黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値５２６（ＭＨ＋）、測定値５２６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６−４．２７（ｍ，４Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、４．１６−４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．９３−３．７３（ｍ，４Ｈ）、３．５８−３．３８（ｍ，９Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．８１−２．６６（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４６
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［８−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例３１の調製と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル ５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボキシラート（ＣＡＳ：１２５１００５−６１−４、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）およびｔｅｒｔ−ブチル ３−ブロモ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，７−ナフチリジン−７−カルボキシラート
（ＣＡＳ：１１８４９５０−４８−８、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を、ｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシラートおよびｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモ−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３１ｂ）の代わりに用いることによって調製した。実施例４６（１４ｍｇ）を明黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値５２６（ＭＨ＋）、測定値５２６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝７．９ｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２−４．２３（ｍ，７Ｈ）、４．１９−４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．６５−３．４８（ｍ，６Ｈ）、３．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．１８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５−２．６５（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４７
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［８−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題の化合物は、以下のスキームによって調製した。
Figure 2021526535
ステップ１：２−トリメチルシリルエチル ３−ブロモ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン−６−カルボキシラート（化合物４７ａ）の調製
ＴＨＦ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンヒドロクロリド（ＣＡＳ：１１５９０１０−９６−４、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３８２ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルオキシ］スクシンイミド（６２４ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で５時間撹拌した後、この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ水溶液）の添加によってクエンチし、５０ｍＬの水で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で２回、鹹水（２０ｍＬ）で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製して、化合物４７ａ（４００ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ：計算値３５７（ＭＨ＋）、測定値３５７（ＭＨ＋）。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル ８−［６−（２−トリメチルシリルエトキシカルボニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン−３−イル］−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート（化合物４７ｂ）
トルエン（４ｍＬ）中の２−トリメチルシリルエチル ３−ブロモ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン−６−カルボキシラート（化合物４７ａ、１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート（ＣＡＳ：１２５１０１１−０５−８、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、１０５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｒ−ＢＩＮＡＰ（５２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１１０℃でＮ２雰囲気下で３時間撹拌した。冷却した後、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ水溶液）の添加によってクエンチし、５０ｍＬの水で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で２回、鹹水（２０ｍＬ）で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって精製して、化合物４７ｂ（１４０ｍｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ：計算値４１９（ＭＨ＋）、測定値４１９（ＭＨ＋）。
ステップ３：２−トリメチルシリルエチル ３−（５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン−６−カルボキシラート（化合物４７ｃ）の調製
メタノール（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ８−［６−（２−トリメチルシリルエトキシカルボニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン−３−イル］−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート（化合物４７ｂ、１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（７５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を５５℃で５時間撹拌した。冷却した後、この混合物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって濃縮および精製して、化合物４７ｃ（８０ｍｇ）を黄色のゴムとして得た。ＭＳ：計算値４０５（ＭＨ＋）、測定値４０５（ＭＨ＋）。
ステップ４：２−トリメチルシリルエチル ３−［２−［［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチル］−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−イル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン−６−カルボキシラート（化合物４７ｄ）の調製
アセトニトリル（２ｍＬ）中の［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ、４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２−トリメチルシリルエチル ３−（５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン−６−カルボキシラート（化合物４７ｃ、５８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を５５℃で２時間撹拌した。冷却した後、この混合物をフィルタにかけ、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって濃縮および精製して、化合物４７ｄ（３０ｍｇ）を黄色のゴムとして得た。ＭＳ：計算値６７０（ＭＨ＋）、測定値６７０（ＭＨ＋）。
ステップ５：５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［８−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（実施例４７）の調製
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２−トリメチルシリルエチル ３−［２−［［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチル］−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−イル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン−６−カルボキシラート（化合物４７ｄ、３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（０．４０ｍＬ）を添加した。２５℃で１時間撹拌した後、この混合物を分取ＨＰＬＣによって濃縮および精製して、実施例４７（２０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。ＭＳ：計算値５２６（ＭＨ＋）、測定値５２６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２−４．２５（ｍ，７Ｈ）、４．１８−４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．７２−３．５７（ｍ，５Ｈ）、３．５７−３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．４６−３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．３２−３．２４（ｍ，４Ｈ）、２．８６−２．６７（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４８
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［８−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例３１の調製と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシラートおよびｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモ−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３１ｂ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボキシラート（ＣＡＳ：１２５１００５−６１−４、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）およびｔｅｒｔ−ブチル ７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，６−ナフチリジン−２−カルボキシラート（ＣＡＳ：１０６０８１６−５０−３、販売業者：ＳＣＲＣ）を用いることによって調製した。実施例４８（１５ｍｇ）を明黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値５２６（ＭＨ＋）、測定値５２６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、４．４２−４．１０（ｍ，７Ｈ）、４．０６−３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．８５−３．６４（ｍ，４Ｈ）、３．４８−３．３７（ｍ，４Ｈ）、３．３６−３．２８（ｍ，４Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．７２−２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４９
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［８−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例３１の調製と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシラートおよびｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモ−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３１ｂ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボキシラート（ＣＡＳ：１２５１００５−６１−４、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）およびｔｅｒｔ−ブチル ２−クロロ−６，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（ＣＡＳ：１１５１６６５−１５−４、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることによって調製した。実施例４９（１１ｍｇ）を明黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値５２６（ＭＨ＋）、測定値５２６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１−４．１７（ｍ，７Ｈ）、４．１６−４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．９７−３．７１（ｍ，４Ｈ）、３．６１−３．５３（ｍ，３Ｈ）、３．５２−３．４４（ｍ，３Ｈ）、３．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８２−２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５０
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［８−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例４７の調製と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル ８−［６−（２−トリメチルシリルエトキシカルボニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン−３−イル］−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート（化合物４７ｂ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ８−［６−（２−トリメチルシリルエトキシカルボニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル］−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート（化合物５０ｃ）を用いることによって調製した。実施例５０（１２ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値５２７（ＭＨ＋）、測定値５２７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９７（ｄｄ，Ｊ＝１，２，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，７Ｈ）、４．１６−４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、３．６６−３．５４（ｍ，５Ｈ）、３．５３−３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２。０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８１−２．６５（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物５０ｃは、以下のスキームによって調製した。
Figure 2021526535
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル ８−（３−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート（化合物５０ａ）の調製
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の２，３−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（ＣＡＳ：３５２５１−９９−１、販売業者：Ａｌｄｒｉｃｈ、３００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル ５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート（ＣＡＳ：１２５１０１１−０５−８、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、３４８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で２時間撹拌した後、この反応混合物を濃縮して、化合物５０ａ（５５０ｍｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ：計算値３９２（ＭＨ＋）、測定値３９２（ＭＨ＋）。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル ８−（６−ベンジル−３−クロロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート（化合物５０ｂ）の調製
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ８−（３−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート（化合物５０ａ、５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化ベンジル（０．１６ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で２時間撹拌した後、この反応混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをＡＣＮ（１０ｍＬ）中に溶解した。次に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１１２９ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した後、氷水（５０ｍＬ）を添加した。この混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、この残渣をフラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製して、化合物５０ｂ（２５０ｍｇ）を無色の油として得た。ＭＳ：計算値４８６（ＭＨ＋）、測定値４８６（ＭＨ＋）。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル ８−［６−（２−トリメチルシリルエトキシカルボニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル］−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート（化合物５０ｃ）
メタノール（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ８−（６−ベンジル−３−クロロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート（化合物５０ｂ、２１０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１０６ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、５５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ２雰囲気下、２５℃で３時間撹拌した濾過後、この混合物を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル ８−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート（１５０ｍｇ）を無色の油として得た。
ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ８−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１３２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（２−（トリメチルシリル）エチル）カルボナート（２１５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で３時間撹拌した後、この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を鹹水（５０ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製して、化合物５０ｃ（１５０ｍｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ：計算値５０６（ＭＨ＋）、測定値５０６（ＭＨ＋）。
実施例５１
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［８−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例４７の調製と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル ８−［６−（２−トリメチルシリルエトキシカルボニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン−３−イル］−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート（化合物４７ｂ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ８−［６−（２−トリメチルシリルエトキシカルボニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート（化合物５１ｃ）を用いることによって調製した。実施例５１（１２ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値５２７（ＭＨ＋）、測定値５２７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０１−８．９９（ｍ，１Ｈ）、８．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５−４．２０（ｍ，７Ｈ）、４．１８−４．０（ｍ，３Ｈ）、３．９−３．７（ｍ，４Ｈ）、３．６５−３．４５（ｍ，４Ｈ）、３．４−３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．１０−３．００（ｍ，２Ｈ）、２．８４−２．７（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物５１ｃは、以下のスキームによって調製した。
Figure 2021526535
ステップ１：２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンヒドロクロリド（化合物５１ａ）の調製
メタノール（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−クロロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（ＣＡＳ：１０９２３５２−５５−０、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、２５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ１０ｍＬ中の１．２５Ｍ、１２５．００ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、この混合物を濃縮して、化合物５１ａ（１９０ｍｇ）を黄色の固形物として得、これをさらに精製することなく、次のステップのために使用した。ＭＳ：計算値１７０（ＭＨ＋）、測定値１７０（ＭＨ＋）。
ステップ２：２−トリメチルシリルエチル ２−クロロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（化合物５１ｂ）の調製
ＴＨＦ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンヒドロクロリド（化合物５１ａ、１９０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２９３ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（２−（トリメチルシリル）エチル）カルボナート（４７８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）で２回および鹹水（２０ｍＬ）で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって濃縮および精製して、化合物５１ｂ（２７０ｍｇ）を無色のゴムとして得た。ＭＳ：計算値３１４（ＭＨ＋）、測定値３１４（ＭＨ＋）。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル ８−［６−（２−トリメチルシリルエトキシカルボニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート（化合物５１ｃ）
１−ブタノール（３ｍＬ）中の２−トリメチルシリルエチル ２−クロロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（化合物５１ｂ、２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル ５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート（ＣＡＳ：１２５１０１１−０５−８、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、２１８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液をマイクロ波の下で１４０℃で２時間反応させた。濃縮後、この残渣を、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製して、化合物５１ｃ（１４０ｍｇ）を黄色のゴムとして得た。ＭＳ：計算値５０６（ＭＨ＋）、測定値５０６（ＭＨ＋）。
実施例５２
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［（４ａＲ，７ａＲ）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］メチル］−６−メチルモルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例３１の調製と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシラートおよびｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモ−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３１ｂ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル （４ａＲ，７ａＲ）−３，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボキシラート（ＣＡＳ：１９３２３３７−６８−２、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）およびｔｅｒｔ−ブチル ３−ブロモ−５，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（６Ｈ）−カルボキシラート（ＣＡＳ：１８２３２２８−８３−６、販売業者：Ｗｕｘｉ）を用いることによって調製した。実施例５２（７ｍｇ）を明黄色の粉末として取得した。ＭＳ：計算値５２６（ＭＨ＋）、測定値５２６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５−４．３８（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、４．２１−４．１２（ｍ，２Ｈ）、４．１０−３．９０（ｍ，４Ｈ）、３．６５−３．４７（ｍ，５Ｈ）、３．４６−３．３４（ｍ，５Ｈ）、３．２１−３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｄｔ，Ｊ＝３．７，１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１−２．６６（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５３
シス−５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題の化合物は、以下のスキームによって調製した。
Figure 2021526535
ステップ１：シス−ベンジル ２−（３，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１．４］オキサジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン−６−カルボキシラート（化合物５３ａ）の調製
マイクロ波チューブに、ベンジル ２−クロロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（１１６ｍｇ、３８３ｍｍｏｌ）、シス−ｔｅｒｔ−ブチル （４ａ，７ａ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−カルボキシラート（ＣＡＳ：１５９９９１−１５−８、販売業者：Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、９６ｍｇ、４２１μｍｏｌ）、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オラート（７４ｍｇ、７６６μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５ｍｇ、３８μｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４８ｍｇ、７７μｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を入れた。この混合物を１００℃に１６時間加熱した。冷却した後、この混合物をＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、フィルタにかけた。この濾液をフラッシュカラム（ＥＡ／ＰＥ＝０〜６０％）を介して濃縮および精製して、油を得、これをジオキサン中のＨＣｌ（２Ｎ、１０ｍＬ）で２時間処理した。この混合物を濃縮して、化合物５３ａを白色の固形物として得た。ＭＳ：計算値３９５（ＭＨ＋）、測定値３９５（ＭＨ＋）。
ステップ２：シス−ベンジル ２−［６−［［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチル］−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン−６−カルボキシラート（化合物５３ｂ）の調製
フラスコに、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（１００ｍｇ、２４１μｍｏｌ）、シス−ベンジル ２−（３，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン−６−カルボキシラート（化合物５３ａ、１０４ｍｇ、２６５μｍｏｌ）、炭酸カリウム（１００ｍｇ、７２２μｍｏｌ）およびアセトニトリル（４ｍＬ）を入れ、この混合物を８５℃に１時間加熱した。冷却した後、この混合物をフィルタにかけ、この濾液をフラッシュカラム（ＥＡ／ＰＥ＝０〜１００％）を介して濃縮および精製して、化合物５３ｂを油として得たＭＳ：計算値６６０（ＭＨ＋）、測定値６６０（ＭＨ＋）。
ステップ３：シス−５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（化合物５３）の調製
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のシス−ベンジル ２−［６−［［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチル］−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン−６−カルボキシラート（化合物５３ｂ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、２６ｍｇ、２４１μｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温でＨ２バルーンとともに一晩撹拌した。濾過後、この混合物を分取ＨＰＬＣを介して濃縮および精製して、実施例５３（１３ｍｇ）を明黄色の粉末として得た。ＭＳ：計算値５２６（ＭＨ＋）、測定値５２６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１−７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５−４．３０（ｍ，２Ｈ）、４．２７（ｓ，２Ｈ）、４．１９−４．１０（ｍ，２Ｈ）、４．０６−３．８０（ｍ，３Ｈ）、３．８０−３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．６３−３．４８（ｍ，５Ｈ）、３．４６−３．３５（ｍ，３Ｈ）、３．２７−３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８４−２．６５（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５４
トランス−５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−７−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
実施例５５
シス−５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−７−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
実施例５４および５５の混合物を、実施例３１の調製と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシラートおよびｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモ−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３１ｂ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボキシラート（ＣＡＳ：８８５２７１−６７−０、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）およびｔｅｒｔ−ブチル ２−クロロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（ＣＡＳ：１１５１６６５−１５−４、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることによって調製した。実施例５４（緩徐に溶離）および５５（迅速に溶離）を分取ＨＰＬＣ（勾配：水（０．０５％ＴＦＡ）中の１０％〜２５％ＡＣＮ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５μｍ）によって分離した。
実施例５４（３ｍｇ）を明黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値５１０（ＭＨ＋）、測定値５１０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２−４．２２（ｍ，４Ｈ）、４．２２−４．０３（ｍ，３Ｈ）、４．０２−３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．８１−３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．６１−３．５０（ｍ，３Ｈ）、３．４８−３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．２７−３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８２−２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．５９−２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．４４−２．３１（ｍ，１Ｈ）、１．３５−１．２５（ｍ，３Ｈ）。
実施例５５（６ｍｇ）を明黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値５１０（ＭＨ＋）、測定値５１０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０２−８．９３（ｍ，１Ｈ）、８．６６−８．５７（ｍ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７−７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４−４．３２（ｍ，１Ｈ）、４．３２−４．２１（ｍ，３Ｈ）、４．２１−３．９４（ｍ，３Ｈ）、３．９４−３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．８０−３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．６１−３．４７（ｍ，３Ｈ）、３．４６−３．３６（ｍ，３Ｈ）、３．３６−３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．２７−３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．１６−３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．８３−２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．６２−２．２６（ｍ，２Ｈ）、１．３４−１．２５（ｍ，３Ｈ）。
実施例５６
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３，３−ジメチル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例４７の調製と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル ５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボキシラート（ＣＡＳ：１２５１００１１−０５−８、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート（ＣＡＳ：２５９８０８−６７−８、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることによって調製した。実施例５６（２４ｍｇ）を明黄色のゴムとして取得した。ＭＳ：計算値５１２（ＭＨ＋）、測定値５１２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０１−８．９４（ｍ，１Ｈ）、８．６８−８．６０（ｍ，１Ｈ）、８．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．１９−８．１０（ｍ，１Ｈ）、７．７９−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．２３（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２６−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．５２（ｍ，５Ｈ），３．５０−３．３４（ｍ，５Ｈ）、３．２９−３．０１（ｍ，４Ｈ）、２．７７（ｑ，Ｊ＝１２．０５Ｈｚ，２Ｈ）、１．３７−１．１９（ｍ，９Ｈ）。
実施例５７
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例６の調製と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−クロロ−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラートおよびベンジル ピペラジン−１−カルボキシラートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ２−クロロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（ＣＡＳ：１０９２３５２−５５−０、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）およびベンジル ３−アミノピロリジン−１−カルボキシラート（ＣＡＳ：１８５０５７−５０−５、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることによって調製した。実施例５７（２６ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４８５（ＭＨ＋）、測定値４８５（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７−８．２２（ｍ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３−４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．２７（ｓ，２Ｈ）、４．２２−３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．５８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、３．５４−３．３５（ｍ，５Ｈ）、３．１２−２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．８１−２．５０（ｍ，３Ｈ）、２．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．３４−１．２０（ｍ，３Ｈ）。
実施例５８
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（４−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例３１の調製と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモ−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３１ｂ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモ−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート（化合物５８ｂ）を用いることによって調製した。実施例５８（１４ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値５１３（ＭＨ＋）、測定値５１３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１−７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．１９−７．０９（ｍ，２Ｈ）、４．６１−４．４８（ｍ，２Ｈ）、４．３８−４．２６（ｍ，２Ｈ）、４．２５−４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．１１−３．３４（ｍ，１７Ｈ）、２．８６−２．７０（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物５８ｂは、以下のスキームによって調製した。
Figure 2021526535
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート（化合物５８ａ）の調製
メタノール（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモ−４−オキソ−１，３−ジヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート（ＣＡＳ：１９３５００５−７４−５、販売業者：Ａｌｄｒｉｃｈ、２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（４７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水（４０ｍＬ）で２回および鹹水（３０ｍＬ）で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、化合物５８ａ（２１０ｍｇ）を黄色のゴムとして得た。ＭＳ：計算値３２８（ＭＨ＋）、測定値３２８（ＭＨ＋）。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモ−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート（化合物５８ｂ）の調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート（化合物５８ａ、２１０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（油中６０％、３２ｍｇ）を添加した。１０分間撹拌した後、ヨードメタン（８６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を０℃でこの混合物に添加した。室温で２時間撹拌した後、この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）で２回および鹹水（２０ｍＬ）で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって濃縮および精製して、化合物５８ｂ（１００ｍｇ）を白色の固形物として得た。ＭＳ：計算値３４２（ＭＨ＋）、測定値３４２（ＭＨ＋）。
実施例５９
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（４−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題の化合物は、以下のスキームによって調製した。
Figure 2021526535
ステップ１：６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−オール２，２，２−トリフルオロ酢酸（化合物５９ａ）の調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート（化合物５８ａ、２６０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（６００μＬ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、この混合物を濃縮して、化合物５９ａ（２６０ｍｇ）を黄色の油として得、これを次のステップにおいて直接使用した。ＭＳ：計算値２２８（ＭＨ＋）、測定値２２８（ＭＨ＋）。
ステップ２：６−ブロモ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−４４−オール（化合物５９ｂ）の調製
メタノール（３ｍＬ）中の６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−オール２，２，２−トリフルオロ酢酸（化合物５９ａ、２３０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（１６４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ））の溶液を５０℃で２時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシルボロヒドリド（４２７ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ））を添加し、この混合物を５０℃で１６時間撹拌した。この混合物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって濃縮および精製して、化合物５９ｂ（１２０ｍｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ：計算値２４２（ＭＨ＋）、測定値２４２（ＭＨ＋）。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−ヒドロキシ−２−メチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物５９ｃ）の調製
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の６−ブロモ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−４−オール（化合物５９ｂ、１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（１０８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した後、この混合物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって濃縮および精製して、化合物５９ｃ（３０ｍｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ：計算値３４８（ＭＨ＋）、測定値３４８（ＭＨ＋）。
ステップ４：２−メチル−６−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−４−オール２，２，２−トリフルオロ酢酸（化合物５９ｄ）の調製
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物５９ｃ、３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（４００μＬ）を添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。次に、この混合物を濃縮して、化合物５９ｄ（２０ｍｇ）を褐色の油として得、次のステップにおいて直接使用した。ＭＳ：計算値２４８（ＭＨ＋）、測定値２４８（ＭＨ＋）。
ステップ５：５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（４−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（化合物５９）の調製
アセトニトリル（１ｍＬ）中の［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ、１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、２−メチル−６−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−４−オール（化合物５９ｄ、１７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を５５℃で２時間撹拌した。濾過後、この混合物を分取ＨＰＬＣによって濃縮および精製して、実施例５９（２ｍｇ）を黄色のゴム粉末として得た。ＭＳ：計算値５１３（ＭＨ＋）、測定値５１３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４−７．１１（ｍ，３Ｈ）、４．８３−４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．３２−４．１６（ｍ，２Ｈ）、４．００−３．３９（ｍ，１３Ｈ）、３．２９−３．１７（ｍ，１Ｈ）、３．０９（ｓ，３Ｈ）、２．８６−２．７０（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６０
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例４７の調製と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル ８−［６−（２−トリメチルシリルエトキシカルボニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン−３−イル］−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート（化合物４７ｂ）の代わりに、２−トリメチルシリルエチル ２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−３−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６−カルボキシラート（化合物６０ｈ）を用いることによって調製した。実施例６０（１２ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４９９（ＭＨ＋）、測定値４９９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、４．２５−４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、３．６３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３，５８−３．３４（ｍ，８Ｈ）、３．１７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２−２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物６０ｈは、以下のスキームによって調製した。
Figure 2021526535
ステップ１：ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２，３−ジオール（化合物６０ａ）の調製
塩化水素水溶液（４Ｎ、２２０ｍＬ、８００．００ｍｍｏｌ）中の３，４−ジアミノピリジン（ＣＡＳ：５４−９６−６、販売業者：Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、２０．００ｇ、１８３．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、シュウ酸（１９．８０ｇ、２１９．９２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、１００℃で１８時間撹拌した。冷却した後、この混合物をフィルタにかけ、この湿潤ケークをＥｔＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、化合物６０ａ（３３．００ｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ＝１３．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１２．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ２：２，３−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（化合物６０ｂ）の調製
トリクロロホスファート（１０２ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）中のピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２，３−ジオール（化合物６０ａ、１０．００ｇ、６１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（８ｍＬ、６１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、１３０℃に１８時間加熱した。冷却した後、この混合物を濃縮し、この残渣をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。濾過後、この混合物をＥＡ（５００ｍＬ）で２回抽出した。この有機層を鹹水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、この混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）によって精製して、化合物６０ｂ（４００ｍｇ）を白色の固形物として得た。ＭＳ：計算値２００（ＭＨ＋）、測定値２００（ＭＨ＋）。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物６０ｃ）の調製
１，４−ジオキサン（１４ｍＬ）中の２，３−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（化合物６０ｂ、４００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）および１−Ｂｏｃ−ピペラジン（３７６ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４０℃で２時間撹拌した。冷却した後、この反応混合物をフラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって濃縮および精製して、化合物６０ｃ（６２０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。ＭＳ：計算値３５０（ＭＨ＋）、測定値３５０（ＭＨ＋）。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物６０ｄ）の調製
１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のトリメチルボロキシン（ＣＡＳ：８２３−９６−１、販売業者：ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ、９３２９ｍｇ、７４．３２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物６０ｃ、５２０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１０８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３０８ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、窒素下、１００℃で撹拌した。冷却した後、この反応混合物をフラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１〜３／１）によって濃縮および精製して、化合物６０ｄ（４９５ｍｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ：計算値３３０（ＭＨ＋）、測定値３３０（ＭＨ＋）。
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−ベンジル−３−メチル−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６−イウム−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート；ブロミド（化合物６０ｅ）の調製
ＡＣＮ（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物６０ｄ、４９５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化ベンジル（０．１８ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、７０℃に２時間加熱した。冷却した後、この混合物を濃縮して、粗生成物６０ｅ（７３５ｍｇ）を褐色の固形物として得、これをさらに精製することなく、次のステップのために使用した。ＭＳ：計算値４２０（ＭＨ＋）、測定値４２０（ＭＨ＋）。
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−ベンジル−３−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物６０ｆ）の調製
ＡＣＮ（１４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−ベンジル−３−メチル−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６−イウム−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートブロミド（化合物６０ｅ、７３０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３０９１ｍｇ、１４．５９ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で３時間撹拌した後、この反応物を水（５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥＡ（８０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を鹹水（１００ｍＬ）で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって濃縮および精製して、化合物６０ｆ（３６０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。ＭＳ：計算値４２４（ＭＨ＋）、測定値４２４（ＭＨ＋）。
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物６０ｇ）の調製
メタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−ベンジル−３−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物６０ｆ、３６０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。濾過後、この混合物を濃縮して、化合物６０ｇ（２５０ｍｇ）を黄色のゴムとして得た。ＭＳ：計算値３３４（ＭＨ＋）、測定値３３４（ＭＨ＋）。
ステップ８：２−トリメチルシリルエチル ２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−３−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６−カルボキシラート（化合物６０ｈ）の調製
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物６０ｇ、２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１５９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（２−（トリメチルシリル）エチル）カルボナート（５８３ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、この反応混合物をフラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって濃縮および精製して、化合物６０ｈ（２９０ｍｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ：計算値４７８（ＭＨ＋）、測定値４７８（ＭＨ＋）。
実施例６１
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例６の調製と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−クロロ−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ４−クロロ−７，８−ジヒドロピロロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（ＣＡＳ：１０５６９３４−８７−２、販売業者：Ｂｅｐｈａｒｍ）を用いることによって調製した。実施例６１（４５ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４８５（ＭＨ＋）、測定値４８５（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．００（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６−４．５（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、４．３−４．１（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．８−３．５（ｍ，６Ｈ）、３．５−３．４（ｍ，４Ｈ）、３．２４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８−２．７（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６２
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例４７の調製と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル ８−［６−（２−トリメチルシリルエトキシカルボニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン−３−イル］−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート（化合物４７ｂ）の代わりに、２−トリメチルシリルエチル ５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，６−ナフチリジン−２−カルボキシラート（化合物６２ｂ）を用いることによって調製した。実施例６２（２ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４８４（ＭＨ＋）、測定値４８４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝８．１ｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．５６−３．４９（ｍ，３Ｈ）、３．４９−３．４０（ｍ，５Ｈ）、３．０８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．８７−２．６９（ｍ，４Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物６２ｂは、以下のスキームによって調製した。
Figure 2021526535
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−ベンジル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−２，６−ナフチリジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物６２ａ）の調製
ピペラジン（６．００ｇ、６９．６５ｍｍｏｌ）および２−ベンジル−５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，６−ナフチリジン（ＣＡＳ：１１０４０２７−４６−４、販売業者：Ｂｅｐｈａｒｍ、３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で８時間撹拌した。冷却した後、この混合物を水（５０ｍＬ）中に溶解し、ＥＡ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、油を得た。次に、この油をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルジカルボナート（３３９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、この混合物を水（５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮し、この残渣を分取ＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／３）によって精製して、化合物６２ａ（１００ｍｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ：計算値４０９（ＭＨ＋）、測定値４０９（ＭＨ＋）。
ステップ２：２−トリメチルシリルエチル ５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，６−ナフチリジン−２−カルボキシラート（化合物６２ｂ）の調製
メタノール（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−ベンジル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−２，６−ナフチリジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物６２ａ、９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で３時間撹拌した後、この反応混合物をフィルタにかけおよび濃縮して、残渣（９０ｍｇ）を黄色の油として得た。
ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の先の残渣（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（８９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（２−（トリメチルシリル）エチル）カルボナート（１４６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）で２回および鹹水（２０ｍＬ）で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって濃縮および精製して、化合物６２ｂ（５０ｍｇ）を無色の油として得た。ＭＳ：計算値４６３（ＭＨ＋）、測定値４６３（ＭＨ＋）。
実施例６３
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（５Ｓ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
実施例６４
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（５Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題の化合物は、以下のスキームによって調製した。
Figure 2021526535
ステップ１：６−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２−ジメチル−ピリジン−３−カルボキサミド（化合物６３ａ）の調製
ＤＭＦ（１４０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−カルボン酸（ＣＡＳ：１０６０８０５−９７−１、販売業者：Ｂｅｐｈａｒｍ、７．００ｇ、３２．４０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１６．７５ｇ、１２９．６０ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１５．００ｇ、３８．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（ＣＡＳ：６６３８−７９−５、販売業者：ＴＣｌ、６．３２ｇ、６４．８１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４時間撹拌した後、この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）の添加によってクエンチし、水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（４００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水（３００ｍＬ）で２回および鹹水（１００ｍＬ）で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって濃縮および精製して、化合物６３ａ（７．５０ｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ：計算値２５９（ＭＨ＋）、測定値２５９（ＭＨ＋）。
ステップ２：１−（６−ブロモ−２−メチル−３−ピリジル）エタノン（化合物６３ｂ）の調製
ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の６−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２−ジメチル−ピリジン−３−カルボキサミド（化合物６３ａ、７．５０ｇ、２８．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でメチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中の３．０Ｍ、１９ｍＬ、５７．８９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（８０ｍＬ）の添加によってクエンチし、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（８０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で２回および鹹水（６０ｍＬ）で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって濃縮および精製して、化合物６３ｂ（５．７０ｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ：計算値２１４（ＭＨ＋）、測定値２１４（ＭＨ＋）。
ステップ３：１−［６−ブロモ−２−（クロロメチル）−３−ピリジル］エタノンおよび１−［６−クロロ−２−（クロロメチル）−３−ピリジル］エタノン（化合物６３ｃ）の混合物の調製
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の１−（６−ブロモ−２−メチル−３−ピリジル）エタノン（化合物６３ｂ、３．００ｇ、１４．０１ｍｍｏｌ）、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（３４５ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（３．７４ｇ、２８．０３ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１６時間撹拌した。この反応物を４０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、１００ｍＬの水で希釈し、６０ｍＬのＥＡで３回抽出した。合わせた有機層を６０ｍＬの水で２回および４０ｍＬの鹹水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、分取ＨＰＬＣによって濃縮および精製して、化合物６３ｃ（１．７０ｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ：計算値２４８／２０４（ＭＨ＋）、測定値２４８／２０４（ＭＨ＋）。
ステップ４：１−［６−ブロモ−２−（クロロメチル）−３−ピリジル］エタノールおよび１−［６−クロロ−２−（クロロメチル）−３−ピリジル］エタノール（化合物６３ｄ）の混合物の調製
メタノール（４０ｍＬ）中の１−［６−ブロモ−２−（クロロメチル）−３−ピリジル］エタノンおよび１−［６−クロロ−２−（クロロメチル）−３−ピリジル］エタノン（化合物６３ｃ、１．７０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でナトリウムボロヒドリド（４４７ｍｇ、１１．８３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、この反応物を２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、１００ｍＬの水で希釈し、６０ｍＬのＥＡで３回抽出した。合わせた有機層を６０ｍＬの水で２回、４０ｍＬの鹹水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物である化合物６３ｄ（１．６０ｇ）を無色の油として得た。ＭＳ：計算値２５０／２０６（ＭＨ＋）、測定値２５０／２０６（ＭＨ＋）。
ステップ５：６−ブロモ−３−（１−クロロエチル）−２−（クロロメチル）ピリジンおよび６−クロロ−３−（１−クロロメチル）−２−（クロロメチル）ピリジン（化合物６３ｅ）の混合物の調製
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１−［６−ブロモ−２−（クロロメチル）−３−ピリジル］エタノールおよび１−［６−クロロ−２−（クロロメチル）−３−ピリジル］エタノール（化合物６３ｄ、１．６０ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化チオニル（３．３１ｇ、２７．８３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、この混合物をフラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって直接濃縮しおよび精製して、化合物６３ｅ（１．２０ｇ）を無色の油として得た。ＭＳ：計算値２６８／２２４（ＭＨ＋）、測定値２６８／２２４（ＭＨ＋）。
ステップ６：６−ベンジル−２−クロロ−５−メチル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（化合物６３ｆ）の調製
エタノール（１５ｍＬ）中の６−ブロモ−３−（１−クロロエチル）−２−（クロロメチル）ピリジンおよび６−クロロ−３−（１−クロロエチル）−２−（クロロメチル）ピリジン（化合物６３ｅ、１．２０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．１１ｇ、８．００ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（０．４８ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を添加した。６５℃で３時間撹拌した後、この混合物を２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌによってクエンチし、１００ｍＬの水で希釈し、５０ｍＬのＥＡで３回抽出した。合わせた有機層を６０ｍＬの水で２回および４０ｍＬの鹹水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって濃縮および精製して、化合物６３ｆ（１．１０ｇ）を黄色の固形物として得た。ＭＳ：計算値２５９（ＭＨ＋）、測定値２５９（ＭＨ＋）。
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−ベンジル−５−メチル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物６３ｇ）の調製
トルエン（２５ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−ピペラジン（８７４ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）、６−ベンジル−２−クロロ−５−メチル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（化合物６３ｆ、９００ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６０１ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３６２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２雰囲気下、１１０℃で１８時間撹拌した後、この混合物をフラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって濃縮および精製して、化合物６３ｇ（１．２０ｇ）を黄色の固形物として得た。ＭＳ：計算値４０９（ＭＨ＋）、測定値４０９（ＭＨ＋）。
ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物６３ｈ）の調製
メタノール（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−ベンジル−５−メチル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物６３ｇ、１．２０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、３００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。Ｈ２雰囲気下、４０℃で１８時間撹拌した後、この混合物をフィルタにかけ、濃縮して、化合物６３ｈ（８００ｍｇ）を黒色の油として得た。ＭＳ：計算値３１９（ＭＨ＋）、測定値３１９（ＭＨ＋）。
ステップ９：２−トリメチルシリルエチル ２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−５−メチル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシラート（化合物６３ｉ）の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物６３ｈ、８００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６３９ｍｇ、６．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（２−（トリメチルシリル）エチル）カルボナート（１０４２ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、この反応物を２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によってクエンチし、６０ｍＬの水で希釈し、４０ｍＬのＥＡで３回抽出した。合わせた有機層を５０ｍＬの水で２回および２０ｍＬの鹹水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって濃縮および精製して、化合物６３ｉ（９００ｍｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ：計算値４６３（ＭＨ＋）、測定値４６３（ＭＨ＋）。
ステップ１０：２−トリメチルシリルエチル ５−メチル−２−ピペラジン−１−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシラート（化合物６３ｊ）の調製
メタノール（１４ｍＬ）中の２−トリメチルシリルエチル ２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−５−メチル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシラート（化合物６３ｉ、９００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（５５７ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、５５℃で５時間撹拌した。濃縮後、この混合物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、化合物６３ｊ（６００ｍｇ）を白色の固形物として得た。ＭＳ：計算値３６３（ＭＨ＋）、測定値３６３（ＭＨ＋）。
ステップ１１：２−トリメチルシリルエチル ２−［４−［［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−イル］−５−メチル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシラート（化合物６３ｋ）の調製
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ、５００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）および２−トリメチルシリルエチル ５−メチル−２−ピペラジン−１−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシラート（化合物６３ｊ、５６７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で２時間撹拌した。冷却した後、この混合物をフラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって濃縮および精製して、化合物６３ｋ（４２０ｍｇ）を黄色のゴムとして得た。ＭＳ：計算値６２８（ＭＨ＋）、測定値６２８（ＭＨ＋）。
ステップ１２：５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（５Ｓ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（実施例６３）および５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（５Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（実施例６４）の調製
２−トリメチルシリルエチル ２−［４−［［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチルモルホリン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−イル］−５−メチル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシラート（化合物６３ｋ）を、キラルＳＦＣ（勾配：ＣＯ２中の５０％エタノール（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、カラム：＜＜Ｃｏｌｕｍｎ＿３＞＞）によって分離して、２つの異性体を得た。Ａ（より緩徐に溶離、２００ｍｇ）を黄色のゴムとして、およびＢ（より迅速に溶離、１９０ｍｇ）を黄色のゴムとして得た。
この２つの異性体をＤＣＭ（５ｍＬ）中のＴＦＡ（１ｍＬ）で一晩処理して、対応する実施例６３および実施例６４を得た。
実施例６３（１３５ｍｇ）を赤色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４８４（ＭＨ＋）、測定値４８４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４−７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４−４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．６６−４．５４（ｍ，１Ｈ）、４．４６−４．３１（ｍ，４Ｈ）、４．０７−４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９−３．３６（ｍ，６Ｈ）、３．３０−３．１１（ｍ，３Ｈ）、２．７９−２．６３（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６４（１２１ｍｇ）を赤色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４８４（ＭＨ＋）、測定値４８４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４−７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３−４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５−４．２８（ｍ，４Ｈ）、４．１４−４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．６８−３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０−３．３３（ｍ，５Ｈ）、３．３０−３．１０（ｍ，３Ｈ）、２．７９−２．６３（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６３および６４の構造は、それらの対応するＭＴＰＡアミドのＮＭＲによって確認した。（参考文献：Ｔｈｅ Ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ ｏｆ Ａｂｓｏｌｕｔｅ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ ｂｙ ＮＭＲ．Ｊｏｓｅ Ｍａｎｕｅｌ Ｓｅｃｏ，Ｅｍｉｌｉｏ Ｑｕｉｎｏａ，ａｎｄ Ｒｉｃａｒｄｏ Ｒｉｇｕｅｒａ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００４，１０４，１７−１１７。）
Figure 2021526535
実施例６５および実施例６６
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（７Ｒ）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリルおよび５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（７Ｓ）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例６３および６４の調製と類似して、１−［６−ブロモ−２−（クロロメチル）−３−ピリジル］エタノンおよび１−［６−クロロ−２−（クロロメチル）−３−ピリジル］エタノン（化合物６３ｃ）の混合物の代わりに、１−［６−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］エタノン（化合物６５ｄ）を用いることによって調製した。Ｔｅｏｃ保護した実施例６５（迅速に溶離）および６６（緩徐に溶離）の中間体を、キラルＳＦＣ（勾配：ＣＯ２中の６０％イソプロパノール（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、カラム：ＤａｉｃｅｌキラルセルＯＤ２５０×３０ｍｍ、１０μｍ）によって分離した。
実施例６５（７ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４８４（ＭＨ＋）、測定値４８４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１−７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７−４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．６５−４．４０（ｍ，３Ｈ）、４．３０−４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．１２−３．３０（ｍ，１２Ｈ）、２．８１−２．７６（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６６（６ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４８４（ＭＨ＋）、測定値４８４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１−７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０−４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．６０−４．４５（ｍ，３Ｈ）、４．３０−４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．１２−３．４（ｍ，１２Ｈ）、２．８０−２．７０（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物６５ｄは、以下のスキームによって調製した。
Figure 2021526535
ステップ１：６−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，３−ジメチル−ピリジン−２−カルボキサミド（化合物６５ａ）の調製
ＤＭＦ（１１０ｍＬ）中の６−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ：１２１１５１６−１８−５、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、７．３６ｇ、３４．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（１７．６１ｇ、１３６．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵＩ（１５．５５ｇ、４０．８８ｍｍｏｌ）およびＯ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（ＣＡＳ：６６３８−７９−５、販売業者：ＴＣｌ、６．６５ｇ、６８．１４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間撹拌した後、この反応物を５００ｍＬの水の添加によってクエンチし、４００ｍＬのＥＡで３回抽出した。合わせた有機層を１００ｍＬの水で２回および１００ｍＬの鹹水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって濃縮および精製して、化合物６５ａ（９．２０ｇ）を黄色の固形物として得た。ＭＳ：計算値２５９（ＭＨ＋）、測定値２５９（ＭＨ＋）。
ステップ２：６−ブロモ−３−（ブロモメチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ピリジン−２−カルボキサミド（化合物６５ｂ）の調製
四塩化炭素（２９６ｍＬ）中の６−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，３−ジメチル−ピリジン−２−カルボキサミド（化合物６５ａ、７．４０ｇ、２８．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（９３８ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）および１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（１２．２４ｇ、６８．５４ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で５時間撹拌した後、この混合物をフラッシュカラム（ＥＡ／ＰＥ＝１／１０）によって濃縮および精製して、化合物６５ｂ（３．００ｇ）を無色の油として得た。ＭＳ：計算値３３７（ＭＨ＋）、測定値３３７（ＭＨ＋）。
ステップ３：［６−ブロモ−２−［メトキシ（メチル）カルバモイル］−３−ピリジル］メチルアセタート（化合物６５ｃ）の調製
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の６−ブロモ−３−（ブロモメチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ピリジン−２−カルボキサミド（化合物６５ｂ、４．００ｇ、１１．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（４．４８ｍＬ、５９．１７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、７０℃で２時間撹拌した。冷却した後、この混合物をＥＡ（２００ｍｌ）中へと注ぎ、５０ｍＬの水で２回、および５０ｍｌの飽和鹹水で１回洗浄した。この有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって濃縮および精製して、化合物６５ｃ（２．００ｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ：計算値２７３（ＭＨ＋）、測定値２７３（ＭＨ＋）。
ステップ４：１−［６−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］エタノン（化合物６５ｄ）の調製
ＴＨＦ（４６ｍＬ）中の［６−ブロモ−２−［メトキシ（メチル）カルバモイル］−３−ピリジル］メチルアセタート（化合物６５ｃ、１．９０ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でメチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中の３．０Ｍ、９．５ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。０℃で２．５時間撹拌した後、この反応物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。この混合物を濃縮して、粗生成物である化合物６５ｄ（１．３８ｇ）を黄色のゴムとして得、これをさらに精製することなく、次のステップにおいて使用した。ＭＳ：計算値２３０（ＭＨ＋）、測定値２３０（ＭＨ＋）。
実施例６７および実施例６８
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（７Ｓ）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリルおよび５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（７Ｒ）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例３１の調製と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート（化合物３１ｂ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ３−ブロモ−７−メチル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシラート（化合物６７ｈ）を用いることによって調製した。Ｂｏｃ保護した実施例６７（迅速に溶離）および６８（緩徐に溶離）を、キラルＳＦＣ（勾配：ＣＯ２中の５５％エタノール（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、カラム：ＤａｉｃｅｌキラルパックＡＤ２５０×３０ｍｍ、１０μｍ）によって分離した。
実施例６７（２９ｍｇ）を褐色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４８４（ＭＨ＋）、測定値４８４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９−４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．７１−４．５２（ｍ，３Ｈ）、４．２６−４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．１５−３．３６（ｍ，１２Ｈ）、２．８５−２．６９（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６８（２７ｍｇ）を褐色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４８４（ＭＨ＋）、測定値４８４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９−４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．７１−４．５３（ｍ，３Ｈ）、４．２６−４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．１５−３．３５（ｍ，１２Ｈ）、２．８６−２．６９（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物６７ｈは、以下のスキームによって調製した。
Figure 2021526535
ステップ１：５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，３−ジメチル−ピリジン−２−カルボキサミド（化合物６７ａ）の調製
ＨＡＴＵ（２１ｇ、５５．５５ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−カルボキシ−３−メチルピリジン（ＣＡＳ：８８６３６５−４３−１、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、２３．１４ｍＬ、４６．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＤＭＦ（９７ｍＬ）およびＯ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ（５ｇ、５０．９２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。２０℃で１８時間撹拌した後、この反応混合物を２０００ｍＬの水で希釈し、ＥＡ（１０００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を鹹水（２０００ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、残渣を得、これをフラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製して、化合物６７ａ（１６ｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ：計算値２５９（ＭＨ＋）、測定値２５９（ＭＨ＋）。
ステップ２：６−ブロモ−３−（ブロモメチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ピリジン−２−カルボキサミド（化合物６５ｂ）の調製
四塩化炭素（４２０ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，３−ジメチル−ピリジン−２−カルボキサミド（化合物６７ａ、１４ｇ、５４．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（２６６０ｍｇ、１６．２１ｍｍｏｌ）および１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（２３ｇ、１２９．６８ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で６時間撹拌した後、この反応混合物を濃縮して、残渣を得、これをフラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製して、化合物６７ｂ（３８００ｇ）を得た。ＭＳ：計算値３３７（ＭＨ＋）、測定値３３７（ＭＨ＋）。
ステップ３：［５−ブロモ−２−［メトキシ（メチル）カルバモイル］−３−ピリジル］メチルアセタート（化合物６７ｃ）の調製
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（ブロモメチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ピリジン−２−カルボキサミド（化合物６７ｂ、１５００ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（１ｍＬ、１３．３１ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で１時間撹拌した後、この反応混合物を５００ｍＬの水で希釈し、ＥＡ（４００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を鹹水（３００ｍＬ）で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、残渣を得、これをフラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製して、化合物６７ｃ（１２２０ｍｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ：計算値３１７（ＭＨ＋）、測定値３１７（ＭＨ＋）。
ステップ４：１−［５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］エタノン（化合物６７ｄ）の調製
ＴＨＦ（２４ｍＬ）中の［５−ブロモ−２−［メトキシ（メチル）カルバモイル］−３−ピリジル］メチルアセタート（化合物６７ｃ、１０００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でメチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中の３．０Ｍ、４．２ｍＬ、１２．６１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この混合物を０℃で２．５時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を直接濃縮して、化合物６７ｄ（７００ｍｇ）を得、これを、さらに精製することなく、次のステップにおいて使用した。ＭＳ：計算値２３０（ＭＨ＋）、測定値２３０（ＭＨ＋）。
ステップ５：１−［５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］エタノン（化合物６７ｅ）の調製
メタノール（１９．３ｍＬ）中の１−［５−ブロモ−３−（ヒドロメチル）−２−ピリジル］エタノン（化合物６７ｄ、７００ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でナトリウムボロヒドリド（３４５ｍｇ、９．１３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、この反応混合物を濃縮して、残渣を得た。この残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ）で６回抽出した。合わせた有機層を鹹水（１５０ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製して、化合物６７ｅ（４２０ｍｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ：計算値２３２（ＭＨ＋）、測定値２３２（ＭＨ＋）。
ステップ６：５−ブロモ−２−（１−クロロエチル）−３−（クロロメチル）ピリジン（化合物６７ｆ）の調製
ＤＣＥ（７ｍＬ）中の１−［５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］エタノール（化合物７６ｅ、４２０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化チオニル（１．４ｍＬ、１８．８３ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１８時間撹拌した後、この反応混合物を濃縮して、残渣を得、これをＤＣＭ（２０ｍＬ）および氷水（２０ｍＬ）で希釈した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）でｐＨ６に調整し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を鹹水（５０ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、残渣を得、これをフラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１００：１）によって精製して、化合物６７ｆ（３８０ｍｇ）を無色の油として得た。ＭＳ：計算値２６８（ＭＨ＋）、測定値２６８（ＭＨ＋）。
ステップ７：３−ブロモ−６−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−７−メチル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（化合物６７ｇ）の調製
エタノール（５．６５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（１−クロロエチル）−３−（クロロメチル）ピリジン（化合物６７ｆ、３８０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３９０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．２３ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。６５℃で２時間撹拌した後、この混合物をフィルタにかけ、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製して、化合物６７ｇ（４２０ｍｇ）を明黄色の固形物として得た。ＭＳ：計算値３６３（ＭＨ＋）、測定値３６３（ＭＨ＋）。
ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル ３−ブロモ−７−メチル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシラート（化合物６７ｈ）の調製
トリフルオロ酢酸（７ｍＬ、９１．１３ｍｍｏｌ）中の３−ブロモ−６−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−７−メチル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（化合物６７ｇ、４００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。冷却した後、この反応混合物を濃縮して、３−ブロモ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン；２，２，２−トリフルオロ酢酸（３５０ｍｇ）を紫色の油として得、これをメタノール（８ｍＬ）中に溶解し、炭酸カリウム（４４３ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルジカルボナート（４６７ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１８時間撹拌した後、この混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製して、化合物６７ｈ（２８０ｍｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ：計算値３１３（ＭＨ＋）、測定値３１３（ＭＨ＋）。
実施例６９
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例１の調製と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，７−ナフチリジン−７−カルボキシラート（ＣＡＳ：１２１１５８１−５４−２、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることによって調製した。実施例６９（４６ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４８４（ＭＨ＋）、測定値４８４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０−４．３０（ｍ，３Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、４．２２−４．１３（ｍ，１Ｈ）、４．０７−３．５４（ｍ，３Ｈ）、３．５４−３．４５（ｍ，３Ｈ）、３．４４−３．３４（ｍ，５Ｈ）、３．３０−３．１４（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０−２．６７（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７０および実施例７１
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（６Ｒ）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリルおよび５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（６Ｓ）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題の化合物は、以下のスキームによって調製した。
Figure 2021526535
ステップ１：５−ブロモ−２−メトキシ−４−［（Ｚ）−２−ニトロプロパ−１−エニル］ピリジン（化合物７０ａ）の調製
ニトロエタン（１５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−４−カルボアルデヒド（ＣＡＳ：９３６０１１−１７−５、販売業者：Ｂｉｄｅ、２５．００ｇ、１１５．７２ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（４．４６ｇ、５７．８６ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１６時間撹拌した。冷却した後、この混合物をフラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって濃縮および精製して、化合物７０ａ（２３．００ｇ）を緑色の固形物として得た。ＭＳ：計算値２７３（ＭＨ＋）、測定値２７３（ＭＨ＋）。
ステップ２：５−ブロモ−２−メトキシ−４−（２−ニトロプロピル）ピリジン（化合物７０ｂ）の調製
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシ−４−［（Ｚ）−２−ニトロプロパ−１−エニル］ピリジン（化合物７０ａ、２３．００ｇ、７５．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（４．３０ｇ、１１３．７０ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、この混合物を２００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によってクエンチし、５００ｍＬの水で希釈し、２００ｍＬのＥＡで３回抽出した。合わせた有機層を２００ｍＬの水で２回および８０ｍＬの鹹水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって濃縮および精製して、化合物７０ｂ（１２．６０ｇ）を黄色の固形物として得た。ＭＳ：計算値２７５（ＭＨ＋）、測定値２７５（ＭＨ＋）。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−４−ピリジル）−１−メチル−エチル］カルバマート（化合物７０ｃ）の調製
メタノール（３００ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシ−４−（２−ニトロプロピル）ピリジン（化合物７０ｂ、１２．６０ｇ、４２．００ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２６．９６ｇ、５０４．００ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛（１６．４８ｇ、２５２．００ｍｍｏｌ）を３回添加した。室温で１８時間撹拌した後、この混合物をフィルタにかけ、この濾液にＤＩＰＥＡ（１５ｍＬ、８４．００ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルジカルボナート（１３．７５ｇ、６３．００ｍｍｏｌ）を添加した。室温でさらに４時間撹拌した後、この反応物を、６０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によってクエンチし、２００ｍＬの水で希釈し、１００ｍＬのＥＡで３回抽出した。合わせた有機層を１００ｍＬの水で２回および５０ｍＬの鹹水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって濃縮および精製して、化合物７０ｃ（８．５０ｇ）を黄色の固形物として得た。ＭＳ：計算値３４５（ＭＨ＋）、測定値３４５（ＭＨ＋）。
ステップ４：メチル ４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボキシラート（化合物７０ｄ）の調製
メタノール（１７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−４−ピリジル）−１−メチル−エチル］カルバマート（化合物７０ｃ、８．５０ｇ、１９．５２ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（３．２２ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１４１ｍＬ、９７．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＯ雰囲気下、１００℃で２０時間撹拌した。冷却した後、この反応物を５０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌによってクエンチし、４００ｍＬの水で希釈し、１００ｍＬのＥＡで３回抽出した。合わせた有機層を５０ｍＬの水で２回および５０ｍＬの鹹水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって濃縮および精製して、化合物７０ｄ（７．１０ｇ）を白色の固形物として得た。ＭＳ：計算値３２５（ＭＨ＋）、測定値３２５（ＭＨ＋）。
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［５−ブロモ−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシ−４−ピリジル）−１−メチル−エチル］カルバマート（化合物７０ｅ）の調製
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のメチル ４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボキシラート（化合物７０ｄ、７．１０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化アルミニウムリチウム（１．３２ｇ、３４．８０ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間撹拌した後、この反応物を６０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によってクエンチし、３００ｍＬの水で希釈し、１００ｍＬのＥＡで３回抽出した。合わせた有機層を１００ｍＬの水で２回および６０ｍＬの鹹水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって濃縮および精製して、化合物７０ｅ（３．１０ｇ）を白色の固形物として得た。ＭＳ：計算値２９７（ＭＨ＋）、測定値２９７（ＭＨ＋）。
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル ６−メトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−カルボキシラート（化合物７０ｆ）の調製
ＤＣＭ（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［５−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシ−４−ピリジル］−１−メチル−エチル］カルバマート（化合物７０ｅ、３．１０ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５ｍＬ、２９．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で無水メタンスルホン酸（３．４６ｇ、１９．８７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間撹拌した後、この反応物を４０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によってクエンチし、１５０ｍＬの水で希釈し、６０ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を６０ｍＬの水で２回および４０ｍＬの鹹水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって濃縮および精製して、化合物７０ｆ（２．００ｇ）を白色の固形物として得た。ＭＳ：計算値２７９（ＭＨ＋）、測定値２７９（ＭＨ＋）。
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル ６−ヒドロキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−カルボキシラート（化合物７０ｇ）の調製
臭化水素酸（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ６−メトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−カルボキシラート（化合物７０ｆ、２．００ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１８時間撹拌した。冷却した後、この混合物を濃縮して、メタノール（３０ｍＬ）中で再溶解した。Ｋ２ＣＯ３でｐＨ＝８に塩基性化した後、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（２．３５ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温でさらに２時間撹拌した。次に、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって濃縮および精製して、化合物７０ｇ（１．１０ｇ）を黄色の固形物として得た。ＭＳ：計算値２６５（ＭＨ＋）、測定値２６５（ＭＨ＋）。
ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル ３−メトキシ−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−カルボキシラート（化合物７０ｈ）の調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ６−ヒドロキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−カルボキシラート（化合物７０ｇ、３００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で２，６−ジメチルピリジン（４２４ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロメタンスルホン酸（５５８ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。０℃で１時間撹拌した後、この反応物を氷水（３０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を２０ｍＬの水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって濃縮および精製して、化合物７０ｈ（３１０ｍｇ）を白色の固形物として得た。ＭＳ：計算値３９８（ＭＨ＋）、測定値３９８（ＭＨ＋）。
ステップ９：ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−６−［４−［［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−カルボキシラート（化合物７０ｉ）の調製
トルエン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−カルボキシラート（化合物７０ｈ、２７６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（ピペラジン−１−イルメチル）モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（化合物３１ａ、１１０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２５５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２雰囲気下、１００℃で１８時間撹拌した後、この混合物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって濃縮および精製して、化合物７０ｉ（３０ｍｇ）を黄色のゴムとして得た。ＭＳ：計算値５９８（ＭＨ＋）、測定値５９８（ＭＨ＋）。
ステップ１０：５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（６Ｒ）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリルおよび５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（６Ｓ）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（実施例７０および７１）
ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−６−［４−［［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−カルボキシラート（化合物７０ｉ）を、キラルＳＦＣ（勾配：ＣＯ２中の３５％エタノール（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、カラム：ＤａｉｃｅｌキラルパックＡＳ−Ｈ２５０×３０ｍｍ、５μｍ）によって分離して、２つの異性体を得た。Ａ（より迅速に溶離、１３ｍｇ）を黄色のゴムとして、およびＢ（より緩徐に溶離、１４ｍｇ）を黄色のゴムとして得た。ＭＳ：計算値５９８（ＭＨ＋）、測定値５９８（ＭＨ＋）。
この２つの異性体をＤＣＭ（５ｍＬ）中のＴＦＡ（１ｍＬ）で一晩処理して、対応する実施例７０および実施例７１を得た。
実施例７０（８ｍｇ）を褐色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４９８（ＭＨ＋）、測定値４９８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．００（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、４．６１−４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．４７−４．１５（ｍ，４Ｈ）、４．１４−３．３４（ｍ，１２Ｈ）、３．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１０．９、１７．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．７８（ｔｄ，Ｊ＝１１．２，１８．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７０１（７ｍｇ）を褐色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４９８（ＭＨ＋）、測定値４９８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．００（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、４．６０−４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．４６−４．１６（ｍ，４Ｈ）、４．１５−３．３６（ｍ，１２Ｈ）、３．２４−３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５−２．７１（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７２および実施例７３
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（８Ｓ）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリルおよび５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（８Ｒ）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例７０および７１の調製と類似して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［５−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシ−４−ピリジル］−１−メチル−エチル］カルバマート（化合物７０ｅ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−４−ピリジル］エチル］カルバマート（化合物７２ｇ）を用いることによって調製した。Ｂｏｃ保護した実施例７２（迅速に溶離）および７３（緩徐に溶離）を、キラルＳＦＣ（勾配：ＣＯ２中の５５％メタノール（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、カラム：ＤａｉｃｅｌキラルセルＯＤ２５０×３０ｍｍ、１０μｍ）によって分離した。
実施例７２（１７ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４９８（ＭＨ＋）、測定値４９８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０−８．１７（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、４．７０−４．４５（ｍ，２Ｈ）、４．３５−３．３５（ｍ，１６Ｈ）、３．２５−３．００（ｍ，２Ｈ）、２．８０−２．７０（ｍ，１Ｈ）、１．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７３（１８ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４９８（ＭＨ＋）、測定値４９８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．０３−９．０１（ｍ，１Ｈ），８．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１−８．１８（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ），４．７５−４．４５（ｍ，２Ｈ）、４．３５−３．３５（ｍ，１６Ｈ）、３．１５−３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．８０−２．７０（ｍ，１Ｈ）、１．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物７２ｇは、以下のスキームによって調製した。
Figure 2021526535
ステップ１および２：５−ブロモ−２−メトキシ−４−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］ピリジン（化合物７２ｂ）の調製
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−４−カルボアルデヒド（ＣＡＳ：９３６０１１−１７−５、販売業者：Ｂｉｄｅ、２５．００ｇ、１１５．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ニトロメタン（７．５２ｍＬ、１３８．８７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３３ｍＬ、２３１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、この反応混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをＤＣＭ（５００ｍＬ）およびＴＥＡ（５０．８１ｍＬ、３６４．５３ｍｍｏｌ）中に溶解した。この混合物を氷浴で冷却し、塩化メタンスルホニル（２７ｍＬ，３４７．１７ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。室温で０．５時間撹拌した後、この反応混合物をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）および鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、油を得、これをフラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２５／１）によって精製して、化合物７２ｂ（１５．００ｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値２５９（ＭＨ＋）、測定値２５９（ＭＨ＋）。
ステップ３：５−ブロモ−２−メトキシ−４−（２−ニトロエチル）ピリジン（化合物７２ｃ）の調製
ＴＨＦ（１４０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシ−４−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］ピリジン（化合物７２ｂ、１３．８０ｇ、５３．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（６．００ｇ、１５９．８１ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間撹拌した後、この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）の添加によってクエンチし、Ｈ２Ｏ（７０ｍＬ）で希釈した。この混合物をＥＡ（１５０ｍＬ）で４回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝９／１）によって精製して、化合物７２ｃ（６．００ｇ）を明黄色の油として得た。ＭＳ：計算値２６１（ＭＨ＋）、測定値２６１（ＭＨ＋）。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−４−ピリジル）エチル］カルバマート（化合物７２ｄ）の調製
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）およびメタノール（１５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシ−４−（２−ニトロエチル）ピリジン（化合物７２ｃ、６．００ｇ、２１．６１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（９．３０ｇ、１７３．８６ｍｍｏｌ）、亜鉛（８．５０ｇ、１３０．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。この混合物をフィルタにかけ、湿潤ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２／１（Ｖ／Ｖ、１２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、これをＤＣＭ（１００ｍＬ）およびメタノール（１００ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、ＤＩＰＥＡ（１５ｍＬ、８６．１２ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルジカルボナート（９．５０ｇ、４３．５３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１８時間撹拌した。濃縮後、この混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈した。この混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で４回抽出した。合わせた有機層を鹹水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝９／１）によって精製して、化合物７２ｄ（６．１０ｇ）を白色の固形物として得た。ＭＳ：計算値３３１（ＭＨ＋）、測定値３３１（ＭＨ＋）。
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［５−（１−エトキシビニル）−２−メトキシ−４−ピリジル］エチル］カルバマート（化合物７２ｅ）の調製
トルエン（１２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−４−ピリジル）エチル］カルバマート（化合物７２ｄ、５．７０ｇ、１７．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．００ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（１２．４３ｇ、３４．４２ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした後、Ｎ２雰囲気下、１１０℃で１８時間撹拌した。冷却した後、反応物をＫＦ水溶液（５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥＡ（１００ｍＬ）で２回抽出した。この有機層を鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをＨＰＬＣによって精製して、化合物７２ｅ（４．７０ｇ）を白色の固形物として得た。ＭＳ：計算値３２３（ＭＨ＋）、測定値３２３（ＭＨ＋）。
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（５−アセチル−２−メトキシ−４−ピリジル）エチル］カルバマート（化合物７２ｆ）の調製
ＴＨＦ（６１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［５−（１−エトキシビニル）−２−メトキシ−４−ピリジル］エチル］カルバマート（化合物７２ｅ、４．５０ｇ、１３．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化水素（Ｈ２Ｏ中の１Ｍ６．１４ｍＬ、６．１４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。室温で１．５時間撹拌した後、この反応混合物を５℃未満で１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３へと添加した。次に、これをＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、化合物７２ｆ（３．５０ｇ）を白色の固形物として得、これをさらに精製することなく、次のステップにおいて使用した。ＭＳ：計算値２９５（ＭＨ＋）、測定値２９５（ＭＨ＋）。
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−４−ピリジル］エチル］カルバマート（化合物７２ｇ）の調製
メタノール（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（５−アセチル−２−メトキシ−４−ピリジル）エチル］カルバマート（化合物７２ｆ、３．５０ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でナトリウムボロヒドリド（６７５ｍｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間撹拌した後、この混合物をＨＰＬＣによって濃縮および精製して、化合物７２ｇ（３．４０ｇ）を白色の固形物として得た。ＭＳ：計算値２９７（ＭＨ＋）、測定値２９７（ＭＨ＋）。
実施例７４および実施例７５
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（５Ｒ）−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリルおよび５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（５Ｓ）−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題の化合物は、以下のスキームによって調製した。
Figure 2021526535
ステップ１：１−（５−ブロモ−２−メトキシ−４−ピリジル）エタノール（化合物７４ｂ）の調製
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−４−カルボアルデヒド（化合物７４ａ、２５．００ｇ、１１５．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＭｅＭｇＢｒ（２−Ｍｅ−ＴＨＦ中の３Ｍ、５０．２０ｍＬ、１５０．４０ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下して添加した。−７８℃で０．５時間撹拌した後、この混合物を室温で緩徐に加温した後、１００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によってクエンチし、４００ｍＬの水で希釈し、１５０ｍＬのＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を１８０ｍＬの水および１００ｍＬの鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物７４ｂ（２７．００ｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ：計算値２３２（ＭＨ＋）、測定値２３２（ＭＨ＋）。
ステップ２：５−ブロモ−２−メトキシ−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）ピリジン（化合物７４ｃ）の調製
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−２−メトキシ−４−ピリジル）エタノール（化合物７４ｂ、２７．００ｇ、１０３．３１ｍｍｏｌ）、ジヒドロピラン（１２．２５ｍＬ、１３４．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（１．７８ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間撹拌した後、この反応物を２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、５００ｍＬの水で希釈し、１５０ｍＬのＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を１５０ｍＬの水および１００ｍＬの鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって濃縮および精製して、化合物７４ｃ（３０．００ｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ：計算値３１６（ＭＨ＋）、測定値３１６（ＭＨ＋）。
ステップ３：６−メトキシ−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）ピリジン−３−カルボアルデヒド（化合物７４ｄ）の調製
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシ−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）ピリジン（化合物７４ｃ、３０．００ｇ、８６．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、−６０℃でｎ−ＢｕＬｉ（５１．８０ｍＬ、１２９．５１ｍｍｏｌ）を３０分かけて添加した。次に、これを−６０℃で０．５時間撹拌し、ＤＭＦ（２０．０６ｍＬ、２５９．０２ｍｍｏｌ）を添加した。この温度でさらに１時間撹拌した後、この溶液を室温に加温し、５０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、５００ｍＬの水で希釈し、２００ｍＬのＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を水および鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製して、化合物７４ｄ（１６．００ｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ：計算値２６６（ＭＨ＋）、測定値２６６（ＭＨ＋）。
ステップ４：２−メトキシ−５−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）ピリジン（化合物７４ｅ）の調製
ニトロメタン（３００ｍＬ）中の６−メトキシ−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）ピリジン−３−カルボアルデヒド（化合物７４ｄ、１５．５０ｇ、５８．４２ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２．２５ｇ、２９．２０ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１２時間撹拌した。冷却した後、この混合物をフラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）によって濃縮および精製して、化合物７４ｅ（１０．００ｇ）を緑色の固形物として得た。ＭＳ：計算値３０９（ＭＨ＋）、測定値３０９（ＭＨ＋）。
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［６−メトキシ−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）−３−ピリジル］エチル］カルバマート（化合物７４ｆ）の調製
ＴＨＦ（２２５ｍＬ）中の２−メトキシ−５−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）ピリジン（化合物７４ｅ、９．００ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＬｉＡＩＨ４（２．８５ｇ、７４．９６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した後、２０ｍＬのＫ２ＣＯ３（１Ｎ水溶液）を０℃でこの混合物に添加し、これを１０分間撹拌した。この混合物をフィルタにかけ、この湿潤ケークを３００ｍＬのＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ＝２０／１）で洗浄した。この濾液を濃縮し、ＤＣＭ（２７０ｍＬ）中に再溶解した後、ＤＩＰＥＡ（１３．０６ｍＬ、７４．９６ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルジカルボナート（１１．００ｇ、４９．９７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温でさらに２時間撹拌した。この反応物を４５０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、水で希釈し、５０ｍＬのＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）および鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製して、化合物７４ｆ（４．００ｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ：計算値３８１（ＭＨ＋）、測定値３８１（ＭＨ＋）。
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［４−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−３−ピリジル］エチル］カルバマート（化合物７４ｇ）の調製
メタノール（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（６−メトキシ−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）−３−ピリジル］エチル］カルバマート（化合物７４ｆ、４．５０ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）（２つのバッチ）の溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（２．８７ｇ、１５．０８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、この混合物を１ＮのＫ２ＣＯ３水溶液でｐＨ＝７に調整した後、ほとんどのメタノールを真空下で除去し、この残渣をＥＡ（５０ｍＬ）中に再溶解したこの溶液を水（５０ｍＬ）および鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗化合物７４ｇ（３．５６ｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ：計算値２９７（ＭＨ＋）、測定値２９７（ＭＨ＋）。
ステップ７：１−［５−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−２−メトキシ−４−ピリジル］エチルメタンスルホナート（化合物７４ｈ）の調製
ＤＣＭ（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［４−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−３−ピリジル］エチル］カルバマート（化合物７４ｇ、３．５０ｇ、１０．３９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．４３ｍＬ、３１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で無水メタンスルホン酸（３．６０ｇ、２０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。この有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗化合物７４ｈ（４．３０ｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ：計算値３７５（ＭＨ＋）、測定値３７５（ＭＨ＋）。
ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル ７−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，６−ナフチリジン−２−カルボキシラート（化合物７４ｉ）の調製
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の１−［５−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−２−メトキシ−４−ピリジル］エチルメタンスルホナート（化合物７４ｈ、４．３０ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．７８ｇ、２８．９４ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１５７ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２０分間撹拌した。この反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（６０ｍＬ）で３回抽出した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製して、化合物７４ｉ（２．４０ｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ：計算値２７９（ＭＨ＋）、測定値２７９（ＭＨ＋）。
ステップ９：ｔｅｒｔ−ブチル ７−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，６−ナフチリジン−２−カルボキシラート（化合物７４ｊ）の調製
トルエン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ７−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，６−ナフチリジン−２−カルボキシラート（化合物７４ｉ、７００ｍｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でオキシ臭化リン（２．８８ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルにキャップをし、１２０℃で２時間撹拌した。次に、オキシ臭化リン（２．８８ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）の第２のバッチを添加し、この混合物を１２５℃でさらに２時間撹拌した。冷却した後、この混合物をＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈し、１０ｍＬのＫ２ＣＯ３（２Ｍ水溶液）でクエンチした。次に、ＤＩＰＥＡ（８．７８ｍｌ、５０．３ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（１．７５ｍＬ、７．５４ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、室温で１時間撹拌した。この反応物をフラッシュカラム（ＥＡ／ヘキサン＝０％〜３０％）によって濃縮および精製して、化合物７４ｊ（１７０ｍｇ）を無色の油として得た。ＭＳ：計算値３２７（ＭＨ＋）、測定値３２７（ＭＨ＋）。
ステップ１０：ｔｅｒｔ−ブチル １−メチル−７−［４−［［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，６−ナフチリジン−２−カルボキシラート（化合物７４ｋ）の調製
トルエン（５ｍＬ）中の５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（ピペラジン−１−イルメチル）モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（化合物３１ａ、１００ｍｇ、２８５μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ７−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，６−ナフチリジン−２−カルボキシラート（化合物７４ｊ、９３ｍｇ、２８５μｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３５ｍｇ、５７μｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２６ｍｇ、２９μｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。この反応物をフラッシュカラムによって濃縮および精製して、化合物７４ｋ（８０ｍｇ）を明黄色の固形物として得た。ＭＳ：計算値５９８（ＭＨ＋）、測定値５９８（ＭＨ＋）。
ステップ１１：５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（５Ｒ）−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリルおよび５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（５Ｓ）−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（実施例７４および７５）
ｔｅｒｔ−ブチル １−メチル−７−［４−［［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，６−ナフチリジン−２−カルボキシラート（化合物７４ｋ、８０ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（勾配：ＣＯ２中の５０％イソプロパノール（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、カラム：＜＜Ｃｏｌｕｍｎ＿３＞＞）によって分離して、２つの異性体を得た。Ａ（より迅速に溶離、３０ｍｇ）を黄色のゴムとして、およびＢ（より緩徐に溶離、３０ｍｇ）を黄色のゴムとして得た。ＭＳ：計算値５９８（ＭＨ＋）、測定値５９８（ＭＨ＋）。この２つの異性体をＥＡ（５ｍＬ）中の１Ｍ ＨＣｌ中で、室温で１６時間撹拌した。次に、この反応混合物を濃縮し、この残渣をＮａＯＨ（１Ｍ、５ｍＬ）中に溶解し、ＥＡ（１０ｍＬ）で抽出した。この有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、対応する実施例７４および７５を得た。
実施例７４（２５ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４９８（ＭＨ＋）、測定値４９８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、４．２７−４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．１４−４．００（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，５Ｈ）、３．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６−３．１８（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝５．０，８．３，１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４−２．５０（ｍ，１０Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７５（２５ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４９８（ＭＨ＋）、測定値４９８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、４．１６−４．０６（ｍ，１Ｈ）、４．０４−３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，５Ｈ）、３．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．１７−３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．９１−２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．７０−２．４１（ｍ，１０Ｈ）、１．４３−１．３１（ｍ，３Ｈ）、１．２０−１．１１（ｍ，３Ｈ）。
実施例７６および実施例７７
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（７Ｓ）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリルおよび５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（７Ｒ）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例７０および７１の調製と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル ６−メトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−カルボキシラート（化合物７０ｆ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ７−メトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，６−ナフチリジン−２−カルボキシラート（化合物７６ｆ）を用いることによって調製した。Ｂｏｃ保護した実施例７６（迅速に溶離）および７７（緩徐に溶離）を、キラルＳＦＣ（勾配：ＣＯ２中の３５％エタノール（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、カラム：ＤａｉｃｅｌキラルパックＡＳ−Ｈ２５０×３０ｍｍ、５μｍ）によって分離した。
実施例７６（２４ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４９８（ＭＨ＋）、測定値４９８（ＭＨ＋）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．７０−８．６７（ｍ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、４．５３−４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、４．２５−４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．８０−３．３０（ｍ，１１Ｈ）、３．２０−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．８１−２．７６（ｍ，５Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７７（２２ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４９８（ＭＨ＋）、測定値４９８（ＭＨ＋）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、４．５３−４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、４．２５−４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．８５−３．３０（ｍ，１３Ｈ）、３．２０−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．８４−２．７６（ｍ，３Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物７６ｆは、以下のスキームによって調製した。
Figure 2021526535
ステップ１：５−ブロモ−４−（ジメトキシメチル）−２−メトキシ−ピリジン（化合物７６ａ）の調製
メタノール（５００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−４−カルボアルデヒド（ＣＡＳ：９３６０１１−１７−５、販売業者：Ｂｉｄｅｐｈａｒｍ、２５．０ｇ、１１５．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸（１４．１９ｍＬ、２３１．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間撹拌した後、この混合物を濃縮し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）およびＥＡ（１５０ｍＬ）の混合物溶媒に添加した。この混合物を分離し、この有機層を鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、化合物７６ａ（２８．０ｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ：計算値２６２（ＭＨ＋）、測定値２６２（ＭＨ＋）。
ステップ２：４−（ジメトキシメチル）−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボアルデヒド（化合物７６ｂ）の調製
ＴＨＦ（２３０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−（ジメトキシメチル）−２−メトキシ−ピリジン（化合物７６ａ、２３．００ｇ、８７．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、−５８℃でｎ−ブチルリチウム（４２．１２ｍＬ、１０５．３０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−５８℃で０．５時間撹拌し、ＤＭＦ（１９．２２ｇ、２６３．３ｍｍｏｌ）をこの温度で添加した。１５分後、この反応混合物を−３０℃に加温し、１５分間撹拌した。次に、これを冷ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥＡ（１５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を鹹水（１００ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物である化合物７６ｂ（２４．０ｇ）を黒色の油として得、これをさらに精製することなく、次のステップのために使用した。ＭＳ：計算値２１２（ＭＨ＋）、測定値２１２（ＭＨ＋）。
ステップ３：４−（ジメトキシメチル）−２−メトキシ−５−［（Ｅ）−２−ニトロプロパ−１−エニル］ピリジン（化合物７６ｃ）の調製
ニトロエタン（２３０ｍＬ）中の４−（ジメトキシメチル）−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボアルデヒド（化合物７６ｂ、２３．００ｇ、１０８．９０ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（６．７２ｇ、８７．１２ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１８時間撹拌した。この混合物をフラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって濃縮および精製して、化合物７６ｃ（１６．００ｇ）を黄色のゴムとして得た。ＭＳ：計算値２６９（ＭＨ＋）、測定値２６９（ＭＨ＋）。
ステップ４：２−メトキシ−５−［（Ｅ）−２−ニトロプロパ−１−エニル］ピリジン−４−カルボアルデヒド（化合物７６ｄ）の調製
アセトン（１６０ｍＬ）中の４−（ジメトキシメチル）−２−メトキシ−５−［（Ｅ）−２−ニトロプロパ−１−エニル］ピリジン（化合物７６ｃ、１６．００ｇ、５９．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化水素（６Ｎ、１００ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１８時間撹拌した後、水（２５０ｍＬ）およびＥＡ（２５ｍＬ）を添加し、この混合物をｐＨ＝７〜８に調整した。この混合物をＥＡ（２００ｍＬ）で２回抽出し、この有機層を鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、化合物７６ｄ（１１．００ｇ）を黄色の固形物として得た。ＭＳ：計算値２２３（ＭＨ＋）、測定値２２３（ＭＨ＋）。
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［４−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシ−３−ピリジル）−１−メチル−エチル］カルバマート（化合物７６ｅ）の調製
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の２−メトキシ−５−［（Ｅ）−２−ニトロプロパ−１−エニル］ピリジン−４−カルボアルデヒド（化合物７６ｄ、５．００ｇ、２２．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（３．００ｇ、７９．３０ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３時間撹拌した後、この混合物をフィルタにかけた。この濾液にＭｅＯＨ（５０ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、１．００ｇ）およびジ−ｔ−ブチルジカルボナート（９．６５ｇ、４４．２０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＨ２雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。濾過後、この混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１〜２／１）によって精製して、化合物７６ｅ（２．００ｇ）を白色の固形物として得た。ＭＳ：計算値２９７（ＭＨ＋）、測定値２９７（ＭＨ＋）。
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル ７−メトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，６−ナフチリジン−２−カルボキシラート（化合物７６ｆ）の調製
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［２−［４−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシ−３−ピリジル］−１−メチル−エチル］カルバマート（化合物７６ｅ、２．００ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．５３ｍＬ、２０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で無水メタンスルホン酸（２．３５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、４０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。この混合物を１５０ｍＬの水で希釈し、８０ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を８０ｍＬの水で２回、６０ｍＬの鹹水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物（２．５３ｇ）を得、これをＤＭＦ（３５ｍＬ）中に溶解した。ＫＩ（０．５６ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．９５ｇ、２０．２５ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。１０℃で０．５時間撹拌した後、この反応物を５０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。この混合物を２００ｍＬの水で希釈し、８０ｍＬのＥＡで３回抽出した。合わせた有機層を８０ｍＬの水で２回および４０ｍＬの鹹水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって濃縮および精製して、化合物７６ｆ（１．３０ｇ）を黄色の固形物として得た。ＭＳ：計算値２７９（ＭＨ＋）、測定値２７９（ＭＨ＋）。
実施例７８および実施例７９
８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（５Ｓ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリルおよび８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（５Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例１の調製と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラートおよび中間体Ａの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ２−クロロ−５−メチル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシラート（化合物７８ａ）および中間体Ｃを用いることによって調製した。Ｂｏｃ保護した実施例７８（迅速に溶離）および７９（緩徐に溶離）を、キラルＳＦＣ（勾配：ＣＯ２中の６０％メタノール（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、カラム：ＤａｉｃｅｌキラルセルＯＤ２５０×３０ｍｍ、１０μｍ）によって分離した。
実施例７８（１５ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４８５（ＭＨ＋）、測定値４８５（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．０５−８．８８（ｍ，２Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６−４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．７０−４．３８（ｍ，４Ｈ）、４．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２−４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、３．５４−３．３６（ｍ，４Ｈ）、３．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３−２．８１（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７９（１５ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４８５（ＭＨ＋）、測定値４８５（ＭＨ＋）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．０４−８．８８（ｍ，２Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５−４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．６４−４．４１（ｍ，４Ｈ）、４．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２−４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、３．５２−３．３６（ｍ，４Ｈ）、２．９５−２．６２（ｍ，３Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物７８ａは、以下のスキームによって調製した。
Figure 2021526535
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル ２−クロロ−５−メチル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシラート（化合物７８ａ）の調製
フラスコに、６−ベンジル−２−クロロ−５−メチル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（化合物６３ｆ、５００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、Ｂｏｃ無水物（６７０ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％重量％、１００ｍｇ、９４０μｍｏｌ）を入れた。この混合物を室温で水素バルーンとともに２時間撹拌した。濾過後、この混合物を濃縮して、化合物７８ａ（５００ｍｇ）を油として得、次のステップにおいて直接使用した。ＭＳ：計算値２６９（ＭＨ＋）、測定値２６９（ＭＨ＋）。
実施例８０
８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を実施例１の調製と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラートおよび中間体Ａの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（ＣＡＳ：１０６０８１６−５０−３、販売業者：Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｈｏｎｇ−ｃｈｕａｎｇ Ｐｈａｒｍａ Ｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）および中間体Ｃを用い、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化反応においてＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２、Ｃｓ２ＣＯ３をＰｄ２（ｄｂａ）３、ＢＩＮＡＰ、ｔ−ＢｕＯＮａと置き換えることによって調製した。実施例８０（４２ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４８５（ＭＨ＋）、測定値４８５（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．００（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．９１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４−８．１２（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、５．００−４．８８（ｍ，３Ｈ）、４．８７−４．７７（ｍ，３Ｈ）、４．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ）、４．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１−４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、３．４７−３．３７（ｍ，３Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２−２．８１（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８１および実施例８２
８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（７Ｓ）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリルおよび８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（７Ｒ）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題の化合物は、以下のスキームによって調製した。
Figure 2021526535
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル ７−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，６−ナフチリジン−２−カルボキシラート（化合物８１ｂ）の調製
トルエン（２ｍＬ）中の（Ｒ）ーＢＩＮＡＰ（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、１−Ｃｂｚ−ピペラジン（５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，６−ナフチリジン−２−カルボキシラート（化合物８１ａ、化合物８１ａの合成は、化合物７０ｈの合成を指す、５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１８時間撹拌した。冷却した後、この反応混合物をフィルタにかけた。濾液を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって濃縮および精製して、化合物８１ｂ（５０ｍｇ）を黄色のゴムとして得た。ＭＳ：計算値４６７（ＭＨ＋）、測定値４６７（ＭＨ＋）。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−７−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，６−ナフチリジン−２−カルボキシラート（化合物８１ｃ）の調製
メタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ７−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，６−ナフチリジン−２−カルボキシラート（化合物８１ｂ、１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。Ｈ２雰囲気下、２０℃で２時間撹拌した後、この混合物をフィルタにかけ、この濾液を濃縮して、化合物８１ｃ（８０ｍｇ）を黄色のゴムとして得た。ＭＳ：計算値３３３（ＭＨ＋）、測定値３３３（ＭＨ＋）。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル ７−［４−［［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−イル］−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，６−ナフチリジン−２−カルボキシラート（化合物８１ｄ）の調製
アセトニトリル（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル １−（ヒドロキシメチル）−６−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート（化合物２４ｅ、２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ、２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。５５℃で２時間撹拌した後、この混合物をフィルタにかけ、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって濃縮および精製して、化合物８１ｄ（７０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５９９（ＭＨ＋）、測定値５９９（ＭＨ＋）。
ステップ４：８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（７Ｓ）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリルおよび８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（７Ｒ）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル（実施例８１および８２）
ラセミ化合物８１ｄをキラルＳＦＣ（勾配：ＣＯ２中の３５％メタノール（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、カラム：ＤａｉｃｅｌキラルパックＡＳ−Ｈ２５０×３０ｍｍ、５μｍ）によって分離して、２つの異性体を得た。Ａ（より迅速に溶離、３０ｍｇ）を黄色のゴムとして、およびＢ（より緩徐に溶離、３８ｍｇ）を黄色のゴムとして得た。この２つの異性体をＴＦＡ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中で室温で１６時間撹拌した。次に、この反応混合物を濃縮して、対応する実施例８１および８２を得た。
実施例８１（２３ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４９９（ＭＨ＋）、測定値４９９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．９９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、４．５５−４．２５（ｍ，５Ｈ）、４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．８５−３．３０（ｍ，１０Ｈ）、３．２０−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．８７−２．７０（ｍ，３Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８２（１８ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４９９（ＭＨ＋）、測定値４９９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．９９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、４．５５−４．２０（ｍ，５Ｈ）、４．１８−４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．８０−３．３０（ｍ，１０Ｈ）、３．２０−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．９５−２．７５（ｍ，３Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８３および実施例８４
８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（６Ｒ）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリルおよび８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（６Ｓ）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例８１および８２の調製と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，６−ナフチリジン−２−カルボキシラート（化合物８１ａ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−カルボキシラート（化合物７０ｈ）を用いることによって調製した。Ｂｏｃ保護した実施例８３（迅速に溶離）および８４（緩徐に溶離）を、キラルＳＦＣ（勾配：ＣＯ２中の５５％エタノール（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、カラム：ＤａｉｃｅｌキラルパックＡＹ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ）によって分離した。
実施例８３（３０ｍｇ）を褐色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４９９（ＭＨ＋）、測定値４９９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．９９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．９１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、４．６０−４．０８（ｍ，８Ｈ）、４．０６−３．３７（ｍ，９Ｈ）、３．１９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．６，１８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．９６−２．７９（ｍ，３Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８４（３２ｍｇ）を褐色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４９９（ＭＨ＋）、測定値４９９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．９９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．９１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、４．５８−４．０８（ｍ，８Ｈ）、４．０７−３．３８（ｍ，９Ｈ）、３．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９６−２．８０（ｍ，３Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８５および実施例８６
８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（８Ｓ）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリルおよび８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（８Ｒ）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例８１および８２の調製と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，６−ナフチリジン−２−カルボキシラート（化合物８１ａ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル １−メチル−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−カルボキシラート（化合物８５ｃ）を用いることによって調製した。Ｂｏｃ保護した実施例８５（迅速に溶離）および８６（緩徐に溶離）を、キラルＳＦＣ（勾配：ＣＯ２中の６０％イソプロパノール（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、カラム：ＤａｉｃｅｌキラルパックＡＤ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ）によって分離した。
実施例８５（４９ｍｇ）を黄色のゴムとして取得した。ＭＳ：計算値４９９（ＭＨ＋）、測定値４９９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．０１−８．８５（ｍ，２Ｈ），８．２０−８．１１（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５−４．２４（ｍ，３Ｈ）、４．２１−３．９１（ｍ，３Ｈ）、３．８０−３．３５（ｍ，９Ｈ）、３．３０−３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．２０−３．００（ｍ，２Ｈ）、２．９１−２．７７（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８６（５０ｍｇ）を黄色のゴムとして取得した。ＭＳ：計算値４９９（ＭＨ＋）、測定値４９９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．９８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．８９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９−８．１３（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、４．６１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２−４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２４−３．９２（ｍ，３Ｈ）、３．８２−３．３４（ｍ，９Ｈ）、３．３０−３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．１８−３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．９１−２．７８（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物８５ｃは、以下のスキームによって調製した。
Figure 2021526535
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル ６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−カルボキシラート（化合物８５ａ）の調製
ＤＣＭ（６８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−４−ピリジル］エチル］カルバマート（化合物７２ｇ、３．４０ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．９９ｍＬ、３４．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で無水メタンスルホン酸（４．００ｇ、２２．９５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間撹拌した後、この反応物を５０ｍＬの水でクエンチし、１００ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を８０ｍＬの水で２回、６０ｍＬの鹹水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムによって精製して、化合物８５ａ（２．３０ｍｇ）を白色の固形物として得た。ＭＳ：計算値２７９（ＭＨ＋）、測定値２７９（ＭＨ＋）。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル ６−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−カルボキシラート（化合物８５ｂ）の調製
臭化水素酸（ＡｃＯＨ中の３３％、２４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−カルボキシラート（化合物８５ａ、２．３０ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１６時間撹拌した。濃縮後、この残渣をＭｅＯＨ（３６ｍＬ）中に再溶解して、Ｋ２ＣＯ３水溶液でｐＨ＝８〜９に調整した。次に、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（２．６５ｇ、１２．１６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。濃縮後、この残渣をフラッシュカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）を介して精製して、化合物８５ｂ（１．８０ｇ）を黄色の固形物として得た。ＭＳ：計算値２６５（ＭＨ＋）、測定値２６５（ＭＨ＋）。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル １−メチル−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−カルボキシラート（化合物８５ｃ）の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ６−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−カルボキシラート（化合物８５ｂ、２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で２，６−ジメチルピリジン（３２４ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロメタンスルホン酸（４２７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。０℃で１時間撹拌した後、この反応物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で２回抽出した。この有機層を１０ｍｌの５％クエン酸（水溶液）で２回および鹹水（１０ｍＬ）で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物である化合物８５ｃ（３００ｍｇ）を黄色のゴムとして得、これをさらに精製することなく、次のステップのために使用した。ＭＳ：計算値３９７（ＭＨ＋）、測定値３９７（ＭＨ＋）。
実施例８７および実施例８８
８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（５Ｒ）−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリルおよび８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（５Ｓ）−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例７４および７５の調製と類似して、中間体Ａの代わりに中間体Ｃを用いることによって調製した。Ｂｏｃ保護した実施例８７（迅速に溶離）および８８（緩徐に溶離）を、キラルＳＦＣ（勾配：ＣＯ２中の４０％イソプロパノール（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、カラム：＜＜Ｃｏｌｕｍｎ＿３＞＞）によって分離した。
実施例８７（２１ｍｇ）を暗褐色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４９９（ＭＨ＋）、測定値４９９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．９２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２−８．０９（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７−４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．６２−４．４２（ｍ，３Ｈ）、４．３８−４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．２６−４．１４（ｍ，２Ｈ）、４．０４−３．７６（ｍ，４Ｈ）、３．７１−３．４４（ｍ，６Ｈ）、３．２２−３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．９８−２．８１（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８８（２２ｍｇ）を暗褐色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４９９（ＭＨ＋）、測定値４９９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．９２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６−８．０７（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９−４．３８（ｍ，３Ｈ）、４．３７−４．２７（ｍ，１Ｈ）、４．２３−４．１２（ｍ，２Ｈ）、４．０４−３．７６（ｍ，４Ｈ）、３．７１−３．４７（ｍ，６Ｈ）、３．２２−３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．９５−２．７８（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８９
（２Ｒ，６Ｓ）−４−（８−メトキシキノキサリン−５−イル）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン
Figure 2021526535
表題化合物を実施例１の調製と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラートおよび中間体Ａの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（ＣＡＳ：１０６０８１６−５０−３、販売業者：Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｈｏｎｇ−ｃｈｕａｎｇ Ｐｈａｒｍａ Ｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）および中間体Ｈを用い、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化反応においてＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２、Ｃｓ２ＣＯ３をＰｄ２（ｄｂａ）３、ＢＩＮＡＰ、ｔ−ＢｕＯＮａと置き換えることによって調製した。実施例８９（１６ｍｇ）を黄色のゴムとして取得した。ＭＳ：計算値４９０（ＭＨ＋）、測定値４９０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．８６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５−６．８５（ｍ，１Ｈ）、４．５７−４．４７（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、４．２４−４．１４（ｍ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ），３．９６−３．４６（ｍ，１０Ｈ）、３．４５−３．３４（ｍ，３Ｈ）、３．３２−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６（ｄｔ，Ｊ＝４．０，１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９０
２−メチル−８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を実施例１の調製と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラートおよび中間体Ａの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（ＣＡＳ：１０６０８１６−５０−３、販売業者：Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｈｏｎｇ−ｃｈｕａｎｇ Ｐｈａｒｍａ Ｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）および中間体Ｉを用い、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化反応においてＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２、Ｃｓ２ＣＯ３をＰｄ２（ｄｂａ）３、ＢＩＮＡＰ、ｔ−ＢｕＯＮａと置き換えることによって調製した。実施例９０（２２ｍｇ）を黄色のゴムとして取得した。ＭＳ：計算値４９９（ＭＨ＋）、測定値４９９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、４．４８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．９０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、４．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．５１，１．７１Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、３．６８−３．３５（ｍ，９Ｈ）、３．０４（ｔ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８９−２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９１
（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−４−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］モルホリン
Figure 2021526535
表題化合物を実施例１の調製と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラートおよび中間体Ａの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（ＣＡＳ：１０６０８１６−５０−３、販売業者：Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｈｏｎｇ−ｃｈｕａｎｇ Ｐｈａｒｍａ Ｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）および中間体Ｊを用い、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化反応においてＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２、Ｃｓ２ＣＯ３をＰｄ２（ｄｂａ）３、ＢＩＮＡＰ、ｔ−ＢｕＯＮａと置き換えることによって調製した。実施例９１（１７ｍｇ）を黄色のゴムとして取得した。ＭＳ：計算値５２８（ＭＨ＋）、測定値５２８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０２−８．８６（ｍ，２Ｈ）、８．１９−８．０５（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、４．７５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．５７−４．４４（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、４．２２−３．９７（ｍ，４Ｈ）、３．６４−３．５０（ｍ，５Ｈ）、３．４７−３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．７８（ｄｔ，Ｊ＝６．７，１１．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９２および実施例９３
（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−４−（８−メチルキノキサリン−５−イル）−６−［［４−［（５Ｒ）−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリンおよび（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−４−（８−メチルキノキサリン−５−イル）−６−［［４−［（５Ｓ）−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例７４および７５の調製と類似して、５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（ピペラジン−１−イルメチル）モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（化合物３１ａ）の代わりに、（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−４−（８−メチルキノキサリン−５−イル）−６−（ピペラジン−１−イルメチル）モルホリン（化合物９２ａ）を用いることによって調製した。Ｂｏｃ保護した実施例９２（迅速に溶離）および９３（緩徐に溶離）を、キラルＳＦＣ（勾配：ＣＯ２中の３５％エタノール（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、カラム：ＤａｉｃｅｌキラルセルＯＪ−Ｈ２５０×３０ｍｍ、５μｍ）によって分離した。
実施例９２（９ｍｇ）を黄色のゴムとして取得した。ＭＳ：計算値４８８（ＭＨ＋）、測定値４８８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９３−８．７９（ｍ，２Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、４．６８−４．４６（ｍ，２Ｈ）、４．３８−４．０９（ｍ，２Ｈ）、４．０４−３．６６（ｍ，４Ｈ）、３．６６−３．４５（ｍ，４Ｈ）、３．４４−３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．３０−３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．１０−２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．７２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９３（８ｍｇ）を黄色のゴムとして取得した。ＭＳ：計算値４８８（ＭＨ＋）、測定値４８８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、４．７４−４．４８（ｍ，２Ｈ）、４．４０−４．１３（ｍ，２Ｈ）、４．０２−３．６６（ｍ，４Ｈ）、３．６６−３．４６（ｍ，４Ｈ）、３．４５−３．３４（ｍ，４Ｈ）、３．３０−３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．０８−３．００（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．７２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物９２ａは、以下のスキームによって調製した。
Figure 2021526535
ステップ１：（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−４−（８−メチルキノキサリン−５−イル）−６−（ピペラジン−１−イルメチル）モルホリン（化合物９２ａ）の調製
ＡＣＮ（３ｍＬ）中のベンジル ピペラジン−１−カルボキシラート（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、［（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−４−（８−メチルキノキサリン−５−イル）モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｇ、５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。８５℃で１時間撹拌した後、この反応混合物をフィルタにかけ、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラム（ＥＡ／ＰＥ＝０〜７５％）を介して精製して、ベンジル ４−［［（２Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−４−（８−メチルキノキサリン−５−イル）モルホリン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（５０ｍｇ）を黄色の固形物として得、これをＭｅＯＨ（３ｍＬ）中で再溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、２０ｍｇ）を添加した。Ｈ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した後、この混合物をフィルタにかけ、濃縮して、化合物９２ａ（５０ｍｇ）をゴムとして得、これをさらに精製することなく、次のステップにおいて使用した。ＭＳ：計算値３４２（ＭＨ＋）、測定値３４２（ＭＨ＋）。
実施例９４および実施例９５
２，３−ジジュウテリオ−８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（８Ｓ）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリルおよび２，３−ジジュウテリオ−８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（８Ｒ）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例８１および８２の調製と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，６−ナフチリジン−２−カルボキシラート（化合物８１ａ）および中間体Ｃの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル １−メチル−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−カルボキシラート（化合物８５ｃ）および中間体Ｋを用いることによって調製した。Ｂｏｃ保護した実施例９４（迅速に溶離）および９５（緩徐に溶離）を、キラルＳＦＣ（勾配：ＣＯ２中の４０％イソプロパノール（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、カラム：＜＜Ｃｏｌｕｍｎ＿３＞＞）によって分離した。
実施例９４（２５ｍｇ）を黄色のゴムとして取得した。ＭＳ：計算値５０１（ＭＨ＋）、測定値５０１（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．２２−８．１４（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、４．６８（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８−４．３６（ｍ，３Ｈ）、４．３５−４．２７（ｍ，１Ｈ）、４．２３−４．１３（ｍ，２Ｈ）、４．０５−３．７３（ｍ，３Ｈ）、３．７２−３．６２（ｍ，３Ｈ）、３．５６−３．４２（ｍ，５Ｈ）、３．３０−３．２４（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｄｔ，Ｊ＝１０．７，１２．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９５（２６ｍｇ）を黄色のゴムとして取得した。ＭＳ：計算値５０１（ＭＨ＋）、測定値５０１（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．２２−８．１４（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，２Ｈ）、４．６９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０−４．３６（ｍ，３Ｈ）、４．３５−４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．２３−４．１３（ｍ，２Ｈ）、４．０３−３．７５（ｍ，３Ｈ）、３．７２−３．６２（ｍ，３Ｈ）、３．５７−３．４２（ｍ，５Ｈ）、３．３０−３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．９４−２．８２（ｍ，２Ｈ）、１．７６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．３７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９６および実施例９７
２，３−ジジュウテリオ−８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（５Ｓ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
および２，３−ジジュウテリオ−８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（５Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例１の調製と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラートおよび中間体Ａの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ２−クロロ−５−メチル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシラート（化合物７８ａ）および中間体Ｋを用いることによって調製した。Ｂｏｃ保護した実施例９６（迅速に溶離）および９７（緩徐に溶離）を、キラルＳＦＣ（勾配：ＣＯ２中の４５％エタノール、カラム：＜＜Ｃｏｌｕｍｎ＿３＞＞）によって分離した。
実施例９６（４０ｍｇ）を褐色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４８７（ＭＨ＋）、測定値４８７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１−４．４６（ｍ，５Ｈ）、４．３４−４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．２３−４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．９３−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．８４−３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．５９−３．４２（ｍ，４Ｈ）、３．４２−３．３５（ｍ，２Ｈ）、２．９５−２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．８８−２．８１（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９７（４１ｍｇ）を褐色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４８７（ＭＨ＋）、測定値４８７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ４）δ＝８．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３−４．４６（ｍ，５Ｈ）、４．３５−４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．２４−４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５−３．４１（ｍ，４Ｈ）、３．４０−３．３４（ｍ，２Ｈ）、２．９４−２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．８７−２．８０（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９８
２−ジュウテリオ−５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（５Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
実施例９９
２−ジュウテリオ−５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（５Ｓ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例１の調製と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラートおよび中間体Ａの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ２−クロロ−５−メチル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシラート（化合物７８ａ）および中間体Ｌを用いることによって調製した。Ｂｏｃ保護した実施例９８（迅速に溶離）および９９（緩徐に溶離）を、キラルＳＦＣ（勾配：ＣＯ２中の４５％エタノール、カラム：＜＜Ｃｏｌｕｍｎ＿３＞＞）によって分離した。
実施例９８（２２ｍｇ）を橙色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４８５（ＭＨ＋）、測定値４８５（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５−４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．６０−４．４９（ｍ，２Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、４．２９−４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．９０−３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．５６−３．４０（ｍ，６Ｈ）、３．３９−３．３４（ｍ，２Ｈ）、２．９１−２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．８４−２．７８（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９９（２７ｍｇ）を橙色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４８５（ＭＨ＋）、測定値４８５（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５−４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．６０−４．４９（ｍ，２Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、４．６９−４．４９（ｍ，３Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、４．３０−４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．９１−３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．６０−３．４０（ｍ，６Ｈ）、３．４０−３．３４（ｍ，２Ｈ）、２．９３−２．８０（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１００
１−メチル−４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（５Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］−１，８−ナフチリジン−２−オン
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例１の調製と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラートおよび中間体Ａの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル （５Ｒ）−２−クロロ−５−メチル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシラート（化合物１００ａ）および中間体Ｍを用いることによって調製した。実施例１００（４１ｍｇ）を明黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４９０（ＭＨ＋）、測定値４９０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．５９−８．５２（ｍ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ １Ｈ）、６．０８（ｓ，１Ｈ）、４．９２−４．８３（ｍ，１Ｈ）、４．４７−４．２７（ｍ，４Ｈ）、４．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，６．３，１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．５９−３．１８（ｍ，１１Ｈ）、２．６２−２．４７（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物１００ａ（緩徐に溶離）および１００ｂ（迅速に溶離）を、キラルＳＦＣ（勾配：ＣＯ２中の２０％メタノール（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、カラム：Ｄａｉｃｅｌ＜＜Ｃｏｌｕｍｎ＿３＞＞）によって化合物７８ａから分離した。化合物１００ａおよび１００ｂの構造は、実施例６３および６４と同様の脱Ｂｏｃアミンの対応するＭＴＰＡアミドのＮＭＲによって確認した。（Ｔｈｅ Ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ ｏｆ Ａｂｓｏｌｕｔｅ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ ｂｙ ＮＭＲ．Ｊｏｓｅ Ｍａｎｕｅｌ Ｓｅｃｏ，Ｅｍｉｌｉｏ Ｑｕｉｎｏａ、ａｎｄ Ｒｉｃａｒｄｏ Ｒｉｇｕｅｒａ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００４，１０４，１７−１１７。）
Figure 2021526535
実施例１０１
１−メチル−４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（５Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］−１，８−ナフチリジン−２−オン
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例１００の調製と類似して、中間体Ｍの代わりに中間体Ｎを用いることによって調製した。実施例１０１（２５ｍｇ）を明黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値５０４（ＭＨ＋）、測定値５０４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、５．０１（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．５１−４．４１（ｍ，３Ｈ）、４．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，６．３，１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１−３．３４（ｍ，１２Ｈ）、２．７６−２．５８（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．３６−１．２６（ｍ，６Ｈ）。
実施例１０２
１−イソプロピル−４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（５Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］−１，８−ナフチリジン−２−オン
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例１００の調製と類似して、中間体Ｍの代わりに中間体Ｏを用いることによって調製した。実施例１０２（３６ｍｇ）を明黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値５１８（ＭＨ＋）、測定値５１８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．１３（ｓ，１Ｈ）、６．０９−５．９３（ｍ，１Ｈ）、５．０１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９−４．４３（ｍ，３Ｈ）、４．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，６．２，１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２−３．３４（ｍ，１２Ｈ）、２．７４−２．５５（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．６２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）、１．３６−１．３０（ｍ，３Ｈ）。
実施例１０３
１−メチル−４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］−１，８−ナフチリジン−２−オン
Figure 2021526535
表題化合物を、実施例２０の調製と類似して、中間体Ａの代わりに中間体Ｍを用いることによって調製した。実施例１０３（６．５ｍｇ）を明黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４９０（ＭＨ＋）、測定値４９０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．６，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、６．０５（ｓ，１Ｈ）、４．０９−４．００（ｍ，１Ｈ）、３．９７−３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．４０−３．２７（ｍ，６Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９−２．５９（ｍ，４Ｈ）、２．５７−２．３８（ｍ，６Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１０４
以下の検査は、ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−７／８／９細胞アッセイにおいて式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の活性を測定するために行った。
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−７細胞アッセイ：
安定ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−７細胞株をＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ−ｈｔｌｒ７、米国カリフォルニア州サンディエゴ市）から購入した。これらの細胞は、ＮＦ−κＢの活性化を監視することによって、ヒトＴＬＲ７の刺激を研究する為に元来設計した。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子は、５つのＮＦ−κＢおよびＡＰ−１結合部位に融合したＩＦＮ−ベータ最小プロモーターの制御下に置いた。ＳＥＡＰを、ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ７細胞をＴＬＲ７リガンドで刺激することを介して、ＮＦ−κＢおよびＡＰ−１を活性化することによって誘導した。それゆえ、レポーター発現は、Ｒ８４８（レシキモド）などのリガンドの、２０時間のインキュベーションについての刺激の下で、ＴＬＲ７アンタゴニストによって低下した。細胞培養上清ＳＥＡＰレポーター活性は、６４０ｎｍでの波長で、アルカリホスファターゼの存在下で紫色または青色になる検出培地で、ＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）キット（カタログ番号ｒｅｐ−ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州サンディエゴ市）を用いて測定した。
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ７細胞を、４．５ｇ／Ｌグルコース、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬノルモシン、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱失活ウシ胎児血清を含有するダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で９６ウェルプレート内で１７０μＬの容積で２５０，０００〜４５０，０００個／ｍＬの密度で、先のＤＭＥＭ中で１％の終濃度のＤＭＳＯの存在下で連続希釈した２０μＬの検査化合物および１０μＬの２０μＭ Ｒ８４８を添加してインキュベートし、ＣＯ２インキュベーター内で３７℃の下でインキュベーションを２０時間行った。次に、各ウェルからの２０μＬの上清を１８０μＬのＱｕａｎｔｉ−ｂｌｕｅ基質溶液とともに、３７℃で２時間インキュベートし、分光光度計を用いて６２０〜６５５ｎｍでの吸光度を読み取った。ＴＬＲ７活性化が下流のＮＦ−κＢ活性化をもたらすシグナル伝達経路は、広範に受け入れられてきており、それゆえ、類似のレポーターアッセイを、ＴＬＲ７アンタゴニストを評価するために改変した。
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−８細胞アッセイ：
安定ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−８細胞株をＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ−ｈｔｌｒ８、米国カリフォルニア州サンディエゴ市）から購入した。これらの細胞は、ＮＦ−κＢの活性化を監視することによって、ヒトＴＬＲ８の刺激を研究する為に元来設計した。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子は、５つのＮＦ−κＢおよびＡＰ−１結合部位に融合したＩＦＮ−ベータ最小プロモーターの制御下に置いた。ＳＥＡＰを、ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ８細胞をＴＬＲ８リガンドで刺激することを介して、ＮＦ−κＢおよびＡＰ−１を活性化することによって誘導した。それゆえ、レポーターの発現は、Ｒ８４８などのリガンドの、２０時間のインキュベーションについての刺激の下でＴＬＲ８アンタゴニストによって低下した。細胞培養上清ＳＥＡＰレポーター活性は、６４０ｎｍでの波長で、アルカリホスファターゼの存在下で紫色または青色になる検出培地で、ＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）キット（カタログ番号ｒｅｐ−ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州サンディエゴ市）を用いて測定した。
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ８細胞を、４．５ｇ／Ｌグルコース、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬノルモシン、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱失活ウシ胎児血清を含有するダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で９６ウェルプレート内で１７０μＬの容積で２５０，０００〜４５０，０００個／ｍＬの密度で、先のＤＭＥＭ中で１％の終濃度のＤＭＥＭおよび１０μＬの６０μＭのＲ８４８の存在下で連続希釈した２０μＬの検査化合物を添加してインキュベートし、ＣＯ２インキュベーター内で３７℃の下でインキュベーションを２０時間行った。次に、各ウェルからの２０μＬの上清を１８０μＬのＱｕａｎｔｉ−ｂｌｕｅ基質溶液とともに、３７℃で２時間インキュベートし、分光光度計を用いて６２０〜６５５ｎｍでの吸光度を読み取った。ＴＬＲ８活性化が下流のＮＦ−κＢ活性化をもたらすシグナル伝達経路は、広範に受け入れられてきており、それゆえ、類似のレポーターアッセイを、ＴＬＲ８アンタゴニストを評価するために改変した。
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−９細胞アッセイ：
安定ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−９細胞株をＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ−ｈｔｌｒ９、米国カリフォルニア州サンディエゴ市）から購入した。これらの細胞は、ＮＦ−κＢの活性化を監視することによって、ヒトＴＬＲ９の刺激を研究するために元来設計した。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子は、５つのＮＦ−κＢおよびＡＰ−１結合部位に融合したＩＦＮ−ベータ最小プロモーターの制御下に置いた。ＳＥＡＰを、ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ９細胞をＴＬＲ９リガンドで刺激することを介して、ＮＦ−κＢおよびＡＰ−１を活性化することによって誘導した。それゆえ、レポーターの発現は、ＯＤＮ２００６（カタログ番号ｔｌｒｌ−２００６−１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州サンディエゴ市）などのリガンドの、２０時間のインキュベーションについての刺激の下でＴＬＲ９アンタゴニストによって低下した。細胞培養上清ＳＥＡＰレポーター活性は、６４０ｎｍでの波長で、アルカリホスファターゼの存在下で紫色または青色になる検出培地で、ＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）キット（カタログ番号ｒｅｐ−ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州サンディエゴ市）を用いて測定した。
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ９細胞を、４．５ｇ／Ｌグルコース、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬノルモシン、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱失活ウシ胎児血清を含有するダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で９６ウェルプレート内で１７０μＬの容積で２５０，０００〜４５０，０００個／ｍＬの密度で、先のＤＭＥＭ中で１％の終濃度のＤＭＳＯの存在下で連続希釈した２０μＬの検査化合物および１０μＬの２０μＭ ＯＤＮ２００６を添加してインキュベートし、ＣＯ２インキュベーター内で３７℃の下でインキュベーションを２０時間行った。次に、各ウェルからの２０μＬの上清を１８０μＬのＱｕａｎｔｉ−ｂｌｕｅ基質溶液とともに、３７℃で２時間インキュベートし、分光光度計を用いて６２０〜６５５ｎｍでの吸光度を読み取った。ＴＬＲ９活性化が下流のＮＦ−κＢ活性化をもたらすシグナル伝達経路は、広範に受け入れられてきており、それゆえ、類似のレポーターアッセイを、ＴＬＲ９アンタゴニストを評価するために改変した。
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物は、ヒトＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８阻害活性（ＩＣ５０値）が０．５μＭ未満である。その上、いくつかの化合物はまた、ヒトＴＬＲ９阻害活性が０．５μＭ未満である。本発明の化合物の活性データを表２に示した。
Figure 2021526535
Figure 2021526535

Figure 2021526535
実施例１０５
ｈＥＲＧチャンネル阻害アッセイ：
ｈＥＲＧチャンネル阻害アッセイは、インビボでの心臓毒性に関連するｈＥＲＧ阻害を呈する化合物を同定する非常に高感度な測定である。ｈＥＲＧ Ｋ＋チャネルは、ヒトにおいてクローン化されており、ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞株において安定して発現した。ＣＨＯ ｈＥＲＧ細胞をパッチクランプ（電圧クランプ、全細胞）実験に使用した。細胞を電圧パターンによって刺激して、ｈＥＲＧチャネルを活性化し、ＩＫｈＥＲＧ電流（ｈＥＲＧチャネルの迅速な遅延した外向き整流器カリウム電流）を伝導した。細胞を数分間安定させた後、ＩＫｈＥＲＧの振幅および動態を０．１Ｈｚ（６ｂｐｍ）という刺激周波数で記録した。その後、検査化合物を増大する濃度で調製物に添加した。各濃度について、定常状態効果に到達する試行を行い、通常このことは、次点の最高濃度が適用された時間で３〜１０分以内に達成された。ＩＫｈＥＲＧの振幅および動態は、対照値（１００％とする）と比較した薬剤の各濃度において記録する。（参考文献：Ｒｅｄｆｅｒｎ ＷＳ，Ｃａｒｌｓｓｏｎ Ｌ，Ｄａｖｉｓ ＡＳ，Ｌｙｎｃｈ ＷＧ，ＭａｃＫｅｎｚｉｅ Ｉ，Ｐａｌｅｔｈｏｒｐｅ Ｓ，Ｓｉｅｇｌ ＰＫ，Ｓｔｒａｎｇ Ｉ，Ｓｕｌｌｉｖａｎ ＡＴ，Ｗａｌｌｉｓ Ｒ，Ｃａｍｍ ＡＪ，Ｈａｍｍｏｎｄ ＴＧ．２００３；Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｃａｒｄｉａｃ ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ｃｌｉｎｉｃａｌ ＱＴ ｉｎｔｅｒｖａｌ ｐｒｏｌｏｎｇａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｏｒｓａｄｅ ｄｅ ｐｏｉｎｔｅｓ ｆｏｒ ａ ｂｒｏａｄ ｒａｎｇｅ ｏｆ ｄｒｕｇｓ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ａ ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌ ｓａｆｅｔｙ ｍａｒｇｉｎ ｉｎ ｄｒｕｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．５８：３２−４５、Ｓａｎｇｕｉｎｅｔｔｉ ＭＣ，Ｔｒｉｓｔａｎｉ−Ｆｉｒｏｕｚｉ Ｍ．２００６；ｈＥＲＧ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｃａｒｄｉａｃ ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ．Ｎａｔｕｒｅ ４４０：４６３−４６９、Ｗｅｂｓｔｅｒ Ｒ，Ｌｅｉｓｈｍａｎ Ｄ，Ｗａｌｋｅｒ Ｄ．２００２；Ｔｏｗａｒｄｓ ａ ｄｒｕｇ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｅｆｆｅｃｔ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｆｏｒ ＱＴ ｐｒｏｌｏｎｇａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｏｒｓａｄｅｓ ｄｅ ｐｏｉｎｔｅｓ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．Ｄｅｖｅｌ．５：１１６−２６）
ｈＥＲＧの結果を表３に付与する。３０よりも大きな安全比（ｈＥＲＧ ＩＣ２０／ＥＣ５０）は、潜在的なｈＥＲＧ関連心臓毒性からＴＬＲ７／８／９経路を抑制することによって、薬理学を識別するのに十分なウィンドウを示唆している。ｈＥＲＧ易罹病性を評価するために早期選択性指数として機能する、ｈＥＲＧ ＩＣ２０／ＴＬＲ７／８／９ＩＣ５０を下回る計算によると、明確に基準化合物ＥＲ−８８７２５８、ＥＲ−８８８２８５、ＥＲ−８８８２８６、Ｒ１およびＲ２は、本発明の化合物と比較して安全性ウィンドウが非常に狭い。
Figure 2021526535
実施例１０６
本化合物は、ＤＤＩの罹病性が最小であることが望ましいであろう。それゆえ、ＣＹＰ２Ｄ６に対する式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の効果を判定する。
ＣＹＰ阻害アッセイ
これは、早期発見段階におけるヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）における検査化合物のＣＹＰ２Ｄ６活性の可逆的な阻害の評価に使用する高処理量スクリーニングアッセイである。
Figure 2021526535
手順
検査化合物の１０ｍＭ ＤＭＳＯストック溶液をＤＭＳＯ中に希釈し、２ｍＭ中間ストック溶液を生じた。２５０ｎＬの中間ストック溶液を二つ組で３つの別個の３８４ウェルマイクロタイタープレート（アッセイ即時使用プレート）へと移した。ＨＬＭおよび各基質の混合物を調製した。次に、４５μＬのＨＬＭ基質ミックスをアッセイ即時使用プレートの各ウェルに移し、混合した。陰性（溶媒）および陽性対照（ＣＹＰ２Ｄ６についての標準阻害剤）を各アッセイ即時使用プレートに含めた。アッセイ即時使用プレートをインキュベーター内で３７℃に１０分間かけて加温した。５μＬの事前に加温しておいたＮＡＤＰＨ再生系を各インキュベーションウェルに添加して、反応を開始した。最終インキュベーション容積は、５０μＬとした。次に、アッセイプレートを３７℃のインキュベーター内に戻した。１０分間のインキュベーション後、インキュベート物を、内部標準物質（２０ｎｇ／ｍＬのＤ３−デキストロルファン）を含有する５０μＬの１００％アセトニトリルの添加によってクエンチした。上清をＲａｐｉｄＦｉｒｅ／ＭＳ／ＭＳ分析のために収集した。
ＡＰＩ４０００三重四極子質量分析計（ＡＢ Ｓｃｉｅｘ）と連結したＲａｐｉｄＦｉｒｅオンライン固相抽出／試料注入システム（Ａｇｉｌｅｎｔ）を試料分析に使用した。移動相は、アセトニトリルと、０．１％ギ酸を補充された水とから構成された。Ｃ４固相抽出カートリッジを試料分離に使用する。ＭＳ検出は、陽性イオンＭＲＭモードにおいて達成する。
データ解析
基質、代謝産物および内部標準物質についてのピーク面積を、ＲａｐｉｄＦｉｒｅ積分ソフトウェア（第３．６．１２００９．１２２９６版）を用いて測定した。次に、代謝産物および内部標準物質（安定標識代謝産物）のピーク面積比（ＰＡＲ）を計算した。次に、各実験についての測定ウィンドウを規定した。
ＰＡＲ（０％活性）＝濃縮した阻害剤を含有するインキュベート物全部についての平均ＰＡＲ、
Ｐａｒ（１００％活性）＝阻害剤を含有しない（ＤＭＳＯ対照を含有する）インキュベート物全部についての平均ＰＡＲ、
％活性（検査阻害剤）
＝［ＰＡＲ（検査阻害剤）−ＰＡＲ（０％活性）／［ＰＡＲ（１００％活性）−ＰＡＲ（０％活性）］、
％阻害（検査阻害剤）＝１００−％活性（検査阻害剤）。
本発明の化合物は、先に説明したアッセイにおいて決定したＣＹＰ２Ｄ６についてのＣＹＰ阻害が低いことがわかった。
Figure 2021526535
Figure 2021526535
実施例１０７
ヒトミクロソーム安定性アッセイ
ヒトミクロソーム安定性アッセイを用いて、ヒト肝臓ミクロソームにおける検査化合物の代謝安定性の早期評価を行った。
ヒト肝臓ミクロソーム（カタログ番号：４５２１１７、Ｃｏｒｎｉｎｇ、米国；カタログ番号：Ｈ２６１０、Ｘｅｎｏｔｅｃｈ、米国）を１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中で３７℃で１０分間検査化合物とともにプレインキュベートした。この反応を、ＮＡＤＰＨ再生系を添加することによって開始した。最終的なインキュベーション混合物は、１μＭの検査化合物、０．５ｍｇ／ｍＬの肝臓ミクロソームタンパク質、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＮＡＤＰ、１単位／ｍＬイソクエン酸脱水素酵素および６ｍＭイソクエン酸を１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中で含有していた。３７℃で、０、３、６、９、１５および３０分のインキュベーション時間後に、３００μＬの冷アセトニトリル（内部標準物質を含む）を１００μＬのインキュベーション混合物に添加して、この反応を終止させた。沈殿および遠心分離の後、試料中に残存している化合物の量を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって測定した。０および３０分でＮＡＤＰＨ再生系がない対照も調製および分析した。本発明の化合物は、先のアッセイにおいて測定された良好なヒト肝臓ミクロソーム安定性を示し、結果を以下の表６に示す。
Figure 2021526535

Claims (24)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2021526535
    （式中、
    Ｒ１は、
    Figure 2021526535
    （式中、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロゲン、ニトロまたはシアノであり、Ｒ４ａは、Ｈまたは重水素であり、Ｒ４ｂは、Ｈ、重水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４ｃは、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり、Ｒ５は、Ｈまたはハロゲンである）
    であり、
    Ｒ２は、
    非置換またはＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシもしくはヒドロキシＣ１〜６アルキルによって置換された１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、
    ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、
    ヒドロキシおよびＣ１〜６アルキルによって二置換された３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、
    ４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、
    ４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、
    ５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニル、
    ５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジニル、
    非置換またはＣ１〜６アルキルによって置換された５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジニル、
    非置換またはＣ１〜６アルキルによって置換された５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジニル、
    非置換またはＣ１〜６アルキルによって置換された５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジニル、
    ５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、
    ５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、
    非置換またはＣ１〜６アルキルによって置換された６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、
    ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、
    Ｃ１〜６アルキルによって置換された７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジニル、あるいは
    非置換またはヒドロキシＣ１〜６アルキルもしくはＣ１〜６アルキルによって置換されたイソインドリニル
    であり、
    Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、
    Ｌは、１，４−ジアゼパニル、ヒドロキシ−１，４−ジアゼパニル、ピペラジニル、（ヒドロキシＣ１〜６アルキル）ピペラジニル、１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、アミノアゼチジニル、ピロリジニルアミノ、または３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル、３，３−ジメチル−ピペラジニル、３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタニル、または５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニルである）
    の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩。
  2. Ｒ１が、
    Figure 2021526535
    （式中、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキルまたはシアノであり、Ｒ４ａは、Ｈまたは重水素であり、Ｒ４ｂは、Ｈ、重水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４ｃは、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり、Ｒ５は、ハロゲンである）
    であり、
    Ｒ２が、
    非置換またはＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシもしくはヒドロキシＣ１〜６アルキルによって置換された１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、
    ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、
    ヒドロキシおよびＣ１〜６アルキルによって二置換された３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、
    ４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、
    ４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、
    ５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニル、
    ５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジニル、
    非置換またはＣ１〜６アルキルによって置換された５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジニル、
    非置換またはＣ１〜６アルキルによって置換された５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジニル、
    非置換またはＣ１〜６アルキルによって置換された５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジニル、
    ５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、
    ５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、
    非置換またはＣ１〜６アルキルによって置換された６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、
    ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、
    Ｃ１〜６アルキルによって置換された７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジニル、あるいは
    非置換またはヒドロキシＣ１〜６アルキルもしくはＣ１〜６アルキルによって置換されたイソインドリニル
    であり、
    Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキルであり、
    Ｌが、１，４−ジアゼパニル、ヒドロキシ−１，４−ジアゼパニル、ピペラジニル、（ヒドロキシＣ１〜６アルキル）ピペラジニル、１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、アミノアゼチジニル、ピロリジニルアミノ、または３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル、３，３−ジメチル−ピペラジニル、３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタニル、または５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニルである、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩。
  3. 式（Ｉａ）：
    Figure 2021526535
    （式中、
    Ｒ１は、
    Figure 2021526535
    （式中、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキルまたはシアノであり、Ｒ４ａは、Ｈまたは重水素であり、Ｒ４ｂは、Ｈ、重水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４ｃは、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり、Ｒ５は、ハロゲンである）
    であり、
    Ｒ２は、
    非置換またはＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシもしくはヒドロキシＣ１〜６アルキルによって置換された１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、
    ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、
    ヒドロキシおよびＣ１〜６アルキルによって二置換された３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、
    ４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、
    ４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、
    ５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニル、
    ５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジニル、
    非置換またはＣ１〜６アルキルによって置換された５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジニル、
    非置換またはＣ１〜６アルキルによって置換された５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジニル、
    非置換またはＣ１〜６アルキルによって置換された５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジニル、
    ５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、
    ５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、
    非置換またはＣ１〜６アルキルによって置換された６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、
    ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、
    Ｃ１〜６アルキルによって置換された７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジニル、あるいは
    非置換またはヒドロキシＣ１〜６アルキルもしくはＣ１〜６アルキルによって置換されたイソインドリニル
    であり、
    Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、
    Ｌは、１，４−ジアゼパニル、ヒドロキシ−１，４−ジアゼパニル、ピペラジニル、（ヒドロキシＣ１〜６アルキル）ピペラジニル、１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、アミノアゼチジニル、ピロリジニルアミノ、または３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル、３，３−ジメチル−ピペラジニル、３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタニル、または５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニルである）
    の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩。
  4. Ｒ１が、
    Figure 2021526535
    （式中、Ｒ４は、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはシアノであり、Ｒ４ａは、Ｈまたは重水素であり、Ｒ４ｂは、Ｈ、重水素またはメチルであり、Ｒ４ｃは、メチル、エチルまたはイソプロピルであり、Ｒ５は、フルオロである）
    であり、
    Ｒ２が、１−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、１−メチルイソインドリン−５−イル、２−（２−ヒドロキシエチル）イソインドリン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル、２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル、３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、４−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−イル、４−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル、５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル、６−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン−２−イル、７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル、７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル、７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル、８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル、イソインドリン−４−イル、またはイソインドリン−５−イルであり、
    Ｒ３が、メチルであり、
    Ｌが、１，４−ジアゼパニル、ヒドロキシ−１，４−ジアゼパニル、ピペラジニル、（ヒドロキシメチル）ピペラジニル、１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、アミノアゼチジニル、ピロリジニルアミノ、または３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル、３，３−ジメチル−ピペラジニル、３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタニル、または５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニルである、請求項２または３に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩。
  5. Ｒ１が、
    Figure 2021526535
    （式中、Ｒ４は、シアノであり、Ｒ４ａはＨまたは重水素であり、Ｒ４ｂはＨまたは重水素である）
    である、請求項２または３に記載の化合物。
  6. Ｌが、
    Figure 2021526535
    （式中、Ｒａは、Ｈまたはヒドロキシであり、Ｒｂは、ＨまたはヒドロキシＣ１〜６アルキルであり、Ｒｃは、Ｃ１〜６アルキルである）
    である、請求項２、３または５に記載の化合物。
  7. Ｌが、
    Figure 2021526535
    （式中、Ｒａは、Ｈであり、Ｒｂは、ＨまたはヒドロキシＣ１〜６アルキルである）
    である、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｌが、
    Figure 2021526535
    である、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ２が、非置換もしくはヒドロキシによって置換された１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニル、非置換もしくはＣ１〜６アルキルによって置換された５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジニル、または非置換もしくはＣ１〜６アルキルによって置換された６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニルである、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ２が、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル、５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル、５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル、または７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イルである、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ１が、
    Figure 2021526535
    （式中、Ｒ４は、シアノであり、Ｒ４ａは、Ｈまたは重水素であり、Ｒ４ｂは、Ｈまたは重水素である）
    であり、
    Ｒ２が、非置換もしくはヒドロキシによって置換された１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニル、非置換もしくはＣ１〜６アルキルによって置換された５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジニル、または非置換もしくはＣ１〜６アルキルによって置換された６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニルであり、
    Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキルであり、
    Ｌが、
    Figure 2021526535
    である、請求項１または２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩。
  12. Ｒ１が、
    Figure 2021526535
    （式中、Ｒ４は、シアノであり、Ｒ４ａは、Ｈまたは重水素であり、Ｒ４ｂは、Ｈまたは重水素である）
    であり、
    Ｒ２が、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル、５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル、５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル、または７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イルであり、
    Ｒ３が、メチルであり、
    Ｌが、
    Figure 2021526535
    である、請求項１１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩。
  13. 以下：
    ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［（４−イソインドリン−４−イルピペラジン−１−イル）メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−イソインドリン−５−イル−ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−イソインドリン−５−イル−ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［（４−イソインドリン−５−イルピペラジン−１−イル）メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ７−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−４−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−（ヒドロキシメチル）−４−イソインドリン−５−イル−ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［２−（ヒドロキシメチル）−４−イソインドリン−５−イル−ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−（２−ヒドロキシエチル）イソインドリン−５−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［１−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル、
    ４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（１−メチルイソインドリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（６−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［（６Ｒ）−６−ヒドロキシ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［（６Ｓ）−６−ヒドロキシ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［９−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−（イソインドリン−５−イルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［８−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［８−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−２−イル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［８−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［８−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［８−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［８−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［８−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［８−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［（４ａＲ，７ａＲ）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］メチル］−６−メチルモルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    シス−５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    トランス−５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−７−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３，３−ジメチル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（４−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（４−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（５Ｓ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（５Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（７Ｒ）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（７Ｓ）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（７Ｓ）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（７Ｒ）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（６Ｒ）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（６Ｓ）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（８Ｓ）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（８Ｒ）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（５Ｒ）−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（５Ｓ）−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（７Ｓ）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（７Ｒ）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（５Ｓ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル、
    ８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（５Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル、
    ８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル、
    ８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（７Ｓ）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル、
    ８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（７Ｒ）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル、
    ８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（６Ｒ）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル、
    ８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（６Ｓ）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル、
    ８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（８Ｓ）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル、
    ８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（８Ｒ）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル、
    ８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（５Ｒ）−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル、
    ８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（５Ｓ）−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル、
    （２Ｒ，６Ｓ）−４−（８−メトキシキノキサリン−５−イル）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン、
    ２−メチル−８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル、
    （２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−４−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］モルホリン、
    （２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−４−（８−メチルキノキサリン−５−イル）−６−［［４−［（５Ｒ）−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン、
    （２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−４−（８−メチルキノキサリン−５−イル）−６−［［４−［（５Ｓ）−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン、
    ２，３−ジジュウテリオ−８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（８Ｓ）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル、
    ２，３−ジジュウテリオ−８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（８Ｒ）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル、
    ２，３−ジジュウテリオ−８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（５Ｓ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル、
    ２，３−ジジュウテリオ−８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（５Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル、
    ２−ジュウテリオ−５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（５Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    ２−ジュウテリオ−５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（５Ｓ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、
    １−メチル−４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（５Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］−１，８−ナフチリジン−２−オン、
    １−イソプロピル−４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［（５Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］−１，８−ナフチリジン−２−オン、および
    １−メチル−４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］−１，８−ナフチリジン−２−オン
    から選択される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマー。
  14. 以下のステップ：
    ａ）式（ＩＶ）：
    Figure 2021526535
    の化合物の、塩基の存在下での式（ＶＩＩＩ）の化合物とのカップリング、
    ｂ）式（ＸＩ）：
    Figure 2021526535
    の化合物の、触媒および塩基の存在下での式（ＶＩ）の化合物を用いたＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化、
    のうちのいずれかを含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の調製のためのプロセスであって、
    ステップａ）およびｂ）における前記塩基が、Ｋ２ＣＯ３、ＤＩＰＥＡまたはＣｓ２ＣＯ３であり、ステップｂ）における前記触媒が、Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２であり、ＬＧが、脱離基であり、Ｒ１、Ｒ３およびＬが、請求項１〜１２のいずれか一項に定義されるとおりである、プロセス。
  15. 治療活性のある物質としての使用のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容され得る塩。
  16. 請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物と、治療上不活性である担体とを含む、医薬組成物。
  17. 全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎の処置または予防のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  18. 全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎の処置または予防のための医薬の調製のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  19. ＴＬＲ７アンタゴニストまたはＴＬＲ８アンタゴニストまたはＴＬＲ９アンタゴニストとしての、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  20. 前記ＴＬＲ７およびＴＬＲ８アンタゴニストとしての、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  21. ＴＬＲ７およびＴＬＲ８およびＴＬＲ９アンタゴニストのための医薬の調製のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  22. 全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎の処置または予防における使用のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容され得る塩。
  23. 請求項１２に記載のプロセスによって製造されるときの、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマー。
  24. 全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎の処置または予防のための方法であって、治療有効量の、請求項１〜１３のいずれか一項において定義される化合物を投与することを含む、方法。
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