JP7233809B2 - 自己免疫疾患の処置のためのベンゾチアゾール化合物 - Google Patents
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Description
自己免疫性結合組織病(connective tissue disease:CTD)には、全身性エリテマトーデス(systemic lupus erythematosus:SLE)、原発性シェーグレン症候群(primary Sjoegren’s syndrome:pSjS)、混合性結合組織病(mixed connective tissue disease:MCTD)、皮膚筋炎/多発性筋炎(dermatomyositis/polymyositis:DM/PM)、関節リウマチ(rheumatoid arthritis:RA)、及び全身性硬化症(systemic sclerosis:SSc)などのプロトタイプの自己免疫症候群が含まれる。RAを除いて、患者が利用可能である実際に効果的で安全な治療法はない。SLEは、100,000人あたり20~150人の有病率を有するプロトタイプのCTDであり、皮膚や関節で一般的に観察される症状から腎不全、肺不全、心不全に至るまで、さまざまな臓器において広範な炎症や組織損傷を引き起こす。従来、SLEは、非特異的な抗炎症薬又は免疫抑制薬で処置されてきた。しかし、免疫抑制薬、例えばコルチコステロイドの長期使用は、部分的にしか効果がなく、望ましくない毒性及び副作用を伴う。ベリムマブは、過去50年間にFDAが承認した唯一の狼瘡薬であるが、SLE患者のごく一部にしか効果がなく、それも控えめで遅れがある(Navarra,S.V.ら、Lancet 2011年、377巻 721頁)。抗CD20mAb、特定のサイトカインに対するmAb又は可溶性受容体などの他の生物学的製剤は、ほとんどの臨床研究で失敗している。したがって、より多くの患者群で持続的な改善を提供し、多くの自己免疫疾患及び自己炎症性疾患で慢性的に使用しても安全性が高い、新規治療法が必要とされている。
の新規化合物であって、
式中、
R1は、
(式中、R4がシアノ、C1-6アルキル、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、又はニトロである)であり、
R2は、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、又はハロC1-6アルキルであり、
R3は、-C1-6アルキル-R5、又は-CONR6R7
(式中、
R5は、ヘテロシクリルであり、
R6は、Hであり、
R7は、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルC1-6アルキルアミノである)である、
新規化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマーに関する。
用語「C1-6アルキル」とは、1~6個、特に1~4個の炭素原子を含む飽和、直鎖又は分枝鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチルなどを意味する。特に「C1-6アルキル」基は、メチル、エチル、及びn-プロピルである。
本発明は、式(I)
の化合物であって、
式中、
R1は、
(式中、R4がシアノ、C1-6アルキル、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、又はニトロである)であり、
R2は、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、又はハロC1-6アルキルであり、
R3は、-C1-6アルキル-R5、又は-CONR6R7
(式中、
R5は、ヘテロシクリルであり、
R6は、Hであり、
R7は、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルC1-6アルキルアミノである)である、
化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマーに関する。
R1が、
(式中、R4は、シアノである)であり、
R2が、C1-6アルキルであり、
R3が、-C1-6アルキル-R5、又は-CONR6R7、
(式中、
R5は、アミノアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アミノピペリジニル、C1-6アルキルジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[4.5]デカニル、ジアザスピロ[4.5]デカニル、ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル又はピペリジニルピペリジニルであり、
R6は、Hであり、
R7は、C1-6アルキルピペリジニル、又はC1-6アルキルモルホリニルC1-6アルキルである)である、
化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマーに関する。
7-[(2S,6R)-2-(2,9-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-イルメチル)-6-メチル-モルホリン-4-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-4-カルボニトリル;
7-[(2S,6R)-2-[(4-アミノ-1-ピペリジル)メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-4-カルボニトリル;
7-[(2S,6R)-2-(2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イルメチル)-6-メチル-モルホリン-4-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-4-カルボニトリル;
7-[(2S,6R)-2-(2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イルメチル)-6-メチル-モルホリン-4-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-4-カルボニトリル;
7-[(2S,6R)-2-(3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イルメチル)-6-メチル-モルホリン-4-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-4-カルボニトリル;
7-[(2S,6R)-2-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イルメチル)-6-メチル-モルホリン-4-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-4-カルボニトリル;
7-[(2R,6S)-2-メチル-6-[[4-(1-ピペリジル)-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-4-カルボニトリル;
エンド-7-[(2S,6R)-2-[[(1R,5S)-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-4-カルボニトリル;
エクソ-7-[(2S,6R)-2-[[(1S,5R)-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-4-カルボニトリル;
7-[(2R,6S)-2-メチル-6-[(2-メチル-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)メチル]モルホリン-4-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-4-カルボニトリル;
(2R,6R)-4-(4-シアノ-1,3-ベンゾチアゾール-7-イル)-6-メチル-N-(1-メチル-4-ピペリジル)モルホリン-2-カルボキサミド;
(2R,6R)-4-(4-シアノ-1,3-ベンゾチアゾール-7-イル)-6-メチル-N-[(4-メチルモルホリン-2-イル)メチル]モルホリン-2-カルボキサミド;
又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマーに関する。
本発明の化合物は、任意の従来の手段によって調製することができる。これらの化合物及びそれらの出発物質を合成するための好適なプロセスは、以下のスキーム及び実施例に提供されている。全ての置換基、特にR1~R7は、特に明記しない限り、上記で定義した通りである。さらに、特に明記しない限り、全ての反応、反応条件、略語、及び記号は、有機化学における当業者に周知の意味を有する。
a)式(VII)の化合物
の、塩基の存在下でのアミンによる置換;
b)式(VIII)の化合物
の、カップリング試薬の存在下でのアミン(IX)との反応;
(式中、R2及びR4は、上記に定義される通りである。)
のいずれかを含む、式(I)の化合物の調製のための方法に関する。
本発明は、TLR7及び/又はTLR8及び/又はTLR9アンタゴニストとして使用することができ、TLR7及び/又はTLR8及び/又はTLR9を介した経路活性化、並びに、限定するものではないが、あらゆる種類のサイトカイン及びあらゆる形態の自己抗体の産生を通じて媒介される自然免疫応答及び適応免疫応答を含むそれぞれの下流の生物学的イベントを阻害する化合物を提供する。したがって、本発明の化合物は、限定するものではないが、形質細胞様樹状細胞、B細胞、T細胞、マクロファージ、単球、好中球、ケラチノサイト、上皮細胞を含む、そのような受容体(複数可)を発現するあらゆる種類の細胞において、TLR7及び/又はTLR8及び/又はTLR9をブロックするのに有用である。このように、本化合物は、全身性エリテマトーデス及びループス腎炎の治療薬又は予防薬として使用することができる。
本発明は、以下の実施例を参照することによってより充分に理解される。しかし、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
ACN:アセトニトリル
Boc2O:二炭酸ジ-tert-ブチル
Tf2O:トリフルオロメタンスルホン酸無水物
DCM:ジクロロメタン
DDI 薬物間相互作用
DIPEA ジエチルイソプロピルアミン
DMA:ジメチルアセトアミド
EA又はEtOAc:酢酸エチル
FA:蟻酸
HATU 1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート
HLM ヒト肝ミクロソーム
hr 時間
hrs 時間
IC50:半数阻害濃度
LCMS 液体クロマトグラフィ質量分析
LYSA 凍結乾燥溶解度アッセイ
MS:質量分析法
PE:石油エーテル
分取HPLC:分取高速液体クロマトグラフィ
rt:室温
RT:保持時間
RuPhos Pd G2:クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)第2世代
SFC:超臨界流体クロマトグラフィ
Tf:トリフルオロメタンスルホニル
TFA:トリフルオロ酢酸
v/v 体積比
中間体及び最終化合物を、次の機器のいずれか1つを用いて、フラッシュクロマトグラフィにより精製した:(i)Biotage SP1システム及びQuad 12/25カートリッジモジュール;(ii)ISCOコンビフラッシュクロマトグラフィ機器。シリカゲルのブランドと細孔径:i)KP-SIL60Å、粒径:40~60μm;ii)CAS登録番号:シリカゲル:63231-67-4、粒径:47~60ミクロンシリカゲル;iii)Qingdao Haiyang Chemical Co.,LtdのZCX、細孔:200~300又は300~400。
酸性条件I:A:H2O中0.1%TFA、B:アセトニトリル中0.1%TFA、
酸性条件II:A:H2O中0.0375%TFA、B:アセトニトリル中0.01875%TFA、
塩基性条件I:A:H2O中0.1%NH3・H2O、B:アセトニトリル、
塩基性条件II:A:H2O中0.025%NH3・H2O、B:アセトニトリル、
中性条件:A:H2O;B:アセトニトリル。
以下の実施例は、本発明の意味を例示することを意図しているが、決して本発明の意味の範囲内での限定を表すものではない。
エンド-7-[(2S,6R)-2-[[(1R,5S)-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-4-カルボニトリル
エクソ-7-[(2S,6R)-2-[[(1S,5R)-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-4-カルボニトリル
以下の試験を、HEK293-Blue-hTLR-7/8/9細胞アッセイにおいて式(I)の化合物の活性を測定するために行った。
安定したHEK293-Blue-hTLR-7細胞株を、InvivoGen(カタログ番号:hkb-htlr7、San Diego、California、USA)から購入した。これらの細胞はもともと、NF-κBの活性化をモニタリングすることによってヒトTLR7の刺激を研究するために設計された。SEAP(分泌型胎児アルカリホスファターゼ)レポータ遺伝子を、5つのNF-κB及びAP-1結合部位に融合したIFN-β最小プロモータの制御下に置いた。SEAPは、TLR7リガンドでHEK-Blue hTLR7細胞を刺激して、NF-κB及びAP-1を活性化することによって誘導した。したがって、レポータの発現は、R848(Resiquimod)などのリガンドの刺激下で20時間インキュベーションすることで、TLR7アンタゴニストによって低下された。細胞培養上清のSEAPレポータ活性を、QUANTI-Blue(商標)キット(カタログ番号:rep-qb1、Invivogen、San Diego、Ca、USA)を使用して、波長640 nmにおいて測定した。検出媒体は、アルカリホスファターゼの存在下で紫色又は青色に変わる。
安定したHEK293-Blue-hTLR-8細胞株を、InvivoGen(カタログ番号:hkb-htlr8、San Diego、California、USA)から購入した。これらの細胞はもともと、NF-κBの活性化をモニタリングすることによってヒトTLR8の刺激を研究するために設計された。SEAP(分泌型胎児アルカリホスファターゼ)レポータ遺伝子を、5つのNF-κB及びAP-1結合部位に融合したIFN-β最小プロモータの制御下に置いた。SEAPは、TLR8リガンドでHEK-Blue hTLR8細胞を刺激して、NF-κB及びAP-1を活性化することによって誘導した。したがって、レポータの発現は、R848などのリガンドの刺激下で20時間インキュベーションすることで、TLR8アンタゴニストによって低下された。細胞培養上清のSEAPレポータ活性を、QUANTI-Blue(商標)キット(カタログ番号:rep-qb1、Invivogen、San Diego、Ca、USA)を使用して、波長640nmにおいて測定した。検出媒体は、アルカリホスファターゼの存在下で紫色又は青色に変わる。
安定したHEK293-Blue-hTLR-9細胞株を、InvivoGen(カタログ番号:hkb-htlr9、San Diego、California、USA)から購入した。これらの細胞はもともと、NF-κBの活性化をモニタリングすることによってヒトTLR9の刺激を研究するために設計された。SEAP(分泌型胎児アルカリホスファターゼ)レポータ遺伝子を、5つのNF-κB及びAP-1結合部位に融合したIFN-β最小プロモータの制御下に置いた。SEAPは、TLR9リガンドでHEK-Blue hTLR9細胞を刺激して、NF-κB及びAP-1を活性化することによって誘導した。したがって、レポータの発現は、ODN2006(カタログ番号:tlrl-2006-1、Invivogen、San Diego、California、USA)などのリガンドの刺激下で20時間のインキュベーションすることで、TLR9アンタゴニストによって低下された。細胞培養上清のSEAPレポータ活性を、QUANTI-Blue(商標)キット(カタログ番号:rep-qb1、Invivogen、San Diego、California、USA)を使用して、波長640 nmにおいて測定した。検出媒体は、アルカリホスファターゼの存在下で紫色又は青色に変わる。
Claims (15)
- 式(I)
の化合物であって、式中、
R1は、
(式中、R4がシアノ、C1-6アルキル、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、又はニトロである)であり、
R2は、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、又はハロC1-6アルキルであり、
R3は、-C1-6アルキル-R5、又は-CONR6R7
(式中、
R5は、ヘテロシクリルであり、
R6は、Hであり、
R7は、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルC1-6 アルキルである)であり、
ヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C 1-6 アルキル、ハロC 1-6 アルキル又はヘテロシクリルでさらに置換することができる、
化合物(ただし、7-[(2S,6R)-2-[[4-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-4-カルボニトリルを除く)、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー。 - R1が、
(式中、R4は、シアノである)であり、
R2が、C1-6アルキルであり、
R3が、-C1-6アルキル-R5、又は-CONR6R7
(式中、
R5は、アミノアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アミノピペリジニル、C1-6アルキルジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[4.5]デカニル、ジアザスピロ[4.5]デカニル、ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル又はピペリジニルピペリジニルであり、
R6は、Hであり、
R7は、C1-6アルキルピペリジニル、又はC1-6アルキルモルホリニルC1-6アルキルである)である、
請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー。 - R3が、-CH2-R5、又は-CONR6R7である、請求項2に記載の化合物。
- R2がメチルである、請求項3に記載の化合物。
- R5が、2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル、2,9-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-イル、2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル、2-メチル-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル、3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル、3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル、4-(1-ピペリジニル)-1-ピペリジニル、4-アミノ-1-ピペリジニルである、請求項4に記載の化合物。
- R7が1-メチル-4-ピペリジニル又は4-メチルモルホリン-2-イルメチルである、請求項5に記載の化合物。
- 以下:
7-[(2S,6R)-2-(2,9-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-イルメチル)-6-メチル-モルホリン-4-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-4-カルボニトリル;
7-[(2S,6R)-2-[(4-アミノ-1-ピペリジル)メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-4-カルボニトリル;
7-[(2S,6R)-2-(2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イルメチル)-6-メチル-モルホリン-4-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-4-カルボニトリル;
7-[(2S,6R)-2-(2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イルメチル)-6-メチル-モルホリン-4-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-4-カルボニトリル;
7-[(2S,6R)-2-(3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イルメチル)-6-メチル-モルホリン-4-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-4-カルボニトリル;
7-[(2S,6R)-2-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イルメチル)-6-メチル-モルホリン-4-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-4-カルボニトリル;
7-[(2R,6S)-2-メチル-6-[[4-(1-ピペリジル)-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-4-カルボニトリル;
エンド-7-[(2S,6R)-2-[[(1R,5S)-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-4-カルボニトリル;
エクソ-7-[(2S,6R)-2-[[(1S,5R)-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-4-カルボニトリル;
7-[(2R,6S)-2-メチル-6-[(2-メチル-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)メチル]モルホリン-4-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-4-カルボニトリル;
(2R,6R)-4-(4-シアノ-1,3-ベンゾチアゾール-7-イル)-6-メチル-N-(1-メチル-4-ピペリジル)モルホリン-2-カルボキサミド;
(2R,6R)-4-(4-シアノ-1,3-ベンゾチアゾール-7-イル)-6-メチル-N-[(4-メチルモルホリン-2-イル)メチル]モルホリン-2-カルボキサミド;
から選択される、請求項2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー。 - 治療活性物質として使用するための、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー。
- 請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物と、治療上不活性である担体とを含む、医薬組成物。
- 全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の処置又は予防のための、請求項10に記載の医薬組成物。
- 全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の処置又は予防のための医薬を調製するための、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- TLR7又はTLR8又はTLR9のアンタゴニストとして使用するための、請求項10に記載の医薬組成物。
- TLR7及びTLR8及びTLR9のアンタゴニストとして使用するための、請求項10に記載の医薬組成物。
- 全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の処置又は予防のための、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー。
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