JP2023502238A - 自己免疫疾患の処置のためのトリアザトリサイクル化合物 - Google Patents

自己免疫疾患の処置のためのトリアザトリサイクル化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）：TIFF2023502238000084.tif36169（式中、Ｒ１～Ｒ３、およびｎは、本明細書に記載されるとおりである）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩、および前記化合物を含む組成物および前記化合物を使用する方法に関する。

Description

本発明は、哺乳動物における療法および／または予防に有用な有機化合物、特に全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎を処置するのに有用なＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９のアンタゴニストに関する。
自己免疫性結合組疾患（ＣＴＤ）としては、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、原発性シェーグレン症候群（ｐＳｊＳ）、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、皮膚筋炎／多発性筋炎（ＤＭ／ＰＭ）、関節リウマチ（ＲＡ）、および全身性硬化症（ＳＳｃ）等のプロトタイプの自己免疫症候群が挙げられる。ＲＡを除いて、患者が利用可能である実際に効果的で安全な治療法はない。ＳＬＥは、有病率が１００，０００例当たり２０～１５０例であるプロトタイプのＣＴＤであり、皮膚および関節における通常観察される症状から、腎不全、肺不全（ｌｕｎｇ ｆａｉｌｕｒｅ）、または心不全まで、異なる器官における広範な炎症および組織損傷を生じる。従来、ＳＬＥは、非特異的な抗炎症薬または免疫抑制薬で処置されてきた。しかしながら、免疫抑制薬、例えばコルチコステロイドの長期使用は、部分的にしか効果がなく、望ましくない毒性および副作用を伴う。ベリムマブは、過去５０年間にＦＤＡが承認した唯一の狼瘡薬であるが、ＳＬＥ患者のごく一部にしか効果がなく、それも控えめで遅れがある（Ｎａｖａｒｒａ，Ｓ．Ｖ．ｅｔ ａｌ Ｌａｎｃｅｔ ２０１１，３７７，７２１．）。抗ＣＤ２０ｍＡｂ、特定のサイトカインに対するｍＡｂまたはその可溶性受容体などの他の生物学的製剤は、ほとんどの臨床研究で失敗している。したがって、より多くの患者群で持続的な改善を提供し、多くの自己免疫疾患ならびに自己炎症性疾患で慢性的に使用しても安全性がより高い、新規治療法が必要とされている。
Ｔｏｌｌ様受容体（ｔｏｌｌ ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＴＬＲ）は、さまざまな免疫細胞において広範な免疫応答を開始することができるパターン認識受容体（ｐａｔｔｅｒｎ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＰＲＲ）の重要なファミリである。自然宿主防御センサとして、エンドソームＴＬＲ７、８、および９は、ウイルス、細菌に由来する核酸を認識し、具体的には、ＴＬＲ７／８およびＴＬＲ９は、それぞれ一本鎖ＲＮＡ（ｓｉｎｇｌｅ－ｓｔｒａｎｄｅｄ ＲＮＡ：ｓｓＲＮＡ）および一本鎖ＣｐＧ－ＤＮＡを認識する。しかしながら、ＴＲＬ７、８、９の異常な核酸検出は、幅広い自己免疫性疾患および自己炎症性疾患において重要なノードとして考えられる（Ｋｒｉｅｇ，Ａ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２００７，２２０，２５１．Ｊｉｍeｎｅｚ－Ｄａｌｍａｒｏｎｉ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ ａｌ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ Ｒｅｖ．２０１６，１５，１．Ｃｈｅｎ，Ｊ．Ｑ．，ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ａｌｌｅｒｇｙ＆Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１６，５０，１）。抗ＲＮＡ抗体および抗ＤＮＡ抗体は、十分に確立されたＳＬＥ診断マーカーであり、これらの抗体は、自己ＲＮＡおよび自己ＤＮＡの両方をエンドソームへ送達することができる。自己ＲＮＡ複合体が、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８によって認識され得るのに対し、自己ＤＮＡは、ＴＬＲ９の活性化を引き起こし得る。実際、血液および／または組織からの自己ＲＮＡおよび自己ＤＮＡのクリアランスの欠陥は、ＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）患者において明白である。ＴＬＲ７およびＴＬＲ９は、ＳＬＥ組織において上方調節され、それぞれループス腎炎の慢性化および活動と相関していると報告されてきた。ＳＬＥ患者のＢ細胞において、ＴＬＲ７発現は、抗ＲＮＰ抗体産生と相関しているのに対し、ＴＬＲ９発現は、ＩＬ－６レベルおよび抗二本鎖ＤＮＡ抗体レベルと相関している。一貫して、ループスマウスモデルにおいて、ＴＬＲ７は、抗ＲＮＡ抗体に必要とされ、ＴＬＲ９は、抗ヌクレオソーム抗体に必要とされる。その一方で、マウスにおけるＴＬＲ７またはヒトＴＬＲ８の過剰発現は、自己免疫および自己炎症を促進する。その上、ＴＬＲ８の活性は、ｍＤＣ／マクロファージの炎症性サイトカイン分泌、好中球ネトーシス、Ｔｈ１７細胞の誘導、およびＴｒｅｇ細胞の抑制に特異的に寄与する。Ｂ細胞の自己抗体産生を促進する上で説明されたＴＬＲ９の役割に加えて、ｐＤＣにおける自己ＤＮＡによるＴＬＲ９の活性化はまた、Ｉ型ＩＦＮおよび他の炎症性サイトカインの誘導をもたらす。ｐＤＣおよびＢ細胞の両方におけるＴＬＲ９のこれらの役割を考慮すると、自己免疫疾患の病理発生に対する重要な寄与因子としても、自己免疫疾患に罹患している多くの患者においてＴＬＲ９を容易に活性化し得る自己ＤＮＡ複合体の広範な存在としても、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８の経路の阻害の頂点における自己ＤＮＡ介在性ＴＬＲ９経路をさらに遮断することはさらに有益かもしれない。まとめると、ＴＬＲ７、８、および９の経路は、有効なステロイド非含有および非細胞毒性の経口薬が存在しない自己免疫疾患および自己炎症性疾患の処置用の新たな治療標的を表しており、これらの経路全てを最上流から阻害することは、満足のいく治療効果をもたらすかもしれない。したがって、本発明者らは、自己免疫疾患および自己炎症性疾患の処置のための、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８およびＴＬＲ９を標的とし、抑制する経口化合物を発明した。
本発明は、式（Ｉ）または式（Ｉａ）：
Figure 2023502238000002
（式中、
Ｒ１は
Figure 2023502238000003
（式中、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルキル、ハロゲン、ニトロまたはシアノであり、Ｒ４ａは、Ｃ１～６アルキルまたはＣ３～７シクロアルキルであり、Ｒ５、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは独立して、Ｈおよび重水素から選択され、Ｒ６は、Ｈまたはハロゲンである）
であり、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１～６アルキルであり、
Ｒ３は、５～７員の単環式アリールもしくはヘテロアリールであるか；または７～１２員の二環式ヘテロシクリルであり；
ＸはＣＨであり、かつＹはＮであるか、またはＸはＮであり、かつＹはＣＨである）
の新規化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
本発明の他の目的は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の新規化合物に関する。その製造、本発明による化合物に基づく医薬およびその製造、ならびにＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９アンタゴニストとしての式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の使用、ならびに全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎の治療または予防のための使用。式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物は、優れたＴＬＲ７およびＴＬＲ８およびＴＬＲ９のアンタゴニズム活性を示す。加えて、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物はまた、良好な細胞毒性、可溶性、ｈＰＢＭＣ、ヒトミクロソーム安定性、およびＳＤＰＫプロファイル、ならびに低いＣＹＰ阻害も示す。
定義
「Ｃ１～６アルキル」という用語は、１～６個、特に１～４個の炭素原子を含む飽和、直鎖または分枝鎖のアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルなどを表す。特定の「Ｃ１～６アルキル」基は、メチル、エチル、およびｎ－プロピルである。
「ハロゲン」および「ハロ」という用語は、本明細書で互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
「アリール」という用語は、５～１２個の環原子の芳香族炭化水素単環式または二環式環系を示す。アリールの例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。アリールは、限定されないが、Ｃ１～６アルキル；３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジニル；１，４－ジアゼパニル；Ｃ１～６アルキルで置換された２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル；５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル；アミノ－１，４－オキサゼパニル；アミノおよびＣ１～６アルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されたアゼチジニル；非置換またはＣ１～６アルキルで置換されたピペラジニル；およびアミノ、Ｃ１～６アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されたピロリジニルを含む置換基によってさらに置換されていてもよい。
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５～１２個の環原子の芳香族複素環単環式または二環式環系を示す。ヘテロアリールの例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イソキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、またはキノキサリニルが挙げられる。ヘテロアリールは、限定されないが、Ｃ１～６アルキル；３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジニル；１，４－ジアゼパニル；Ｃ１～６アルキルで置換された２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル；５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル；アミノ－１，４－オキサゼパニル；アミノおよびＣ１～６アルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されたアゼチジニル；非置換またはＣ１～６アルキルで置換されたピペラジニル；およびアミノ、Ｃ１～６アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されたピロリジニルを含む置換基によってさらに置換されていてもよい。
「ヘテロシクリル」または「複素環式」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～５個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３～１２個の環原子の一価飽和または部分不飽和単環式または二環式環系を示す。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４～７個の環原子の一価飽和単環式環系である。単環式飽和ヘテロシクリルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリン－４－イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、またはオキサゼパニルである。二環式飽和複素環の例は、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、オキサアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、オキサアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、オキソジアザスピロ［３．４］オクタニル、アセチルオキソジアザスピロ［３．４］オクタニル、チアアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、オキソアザスピロ［２．４］ヘプタニル、オキソアザスピロ［３．４］オクタニル、オキソアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルおよびジオキソテトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニルである。二環式ヘテロシクリルの例としては、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジニル、イソインドリニル、３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピロリル、９－オキサ－３，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクリルは、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルキルまたはＣ１～６アルコキシでさらに置換し得る。
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、ヘテロアリール－Ｏ－を意味する。
「薬学的に許容され得る塩」という用語は、生物学的および他の点で望ましくないものではない塩を表す。薬学的に許容され得る塩は、酸付加塩および塩基付加塩の両方を含む。
「薬学的に許容され得る酸付加塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等の無機酸および、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、およびサリチル酸等の有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環式、カルボン酸、およびスルホン酸類から選択される有機酸と形成されるような薬学的に許容され得る塩を示す。
「薬学的に許容され得る塩基付加塩」という用語は、有機塩基または無機塩基と形成される薬学的に許容され得る塩を示す。許容され得る無機塩基の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、およびアルミニウム塩が挙げられる。薬学的に許容され得る有機非毒性塩基から得られる塩としては、天然の置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２－ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、およびポリアミン樹脂を含む、第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミン、置換アミンの塩が挙げられる。
「薬学的に活性な代謝物」という用語は、特定の化合物またはその塩の体内での代謝を通じて産生される薬理学的に活性な生成物を示す。体内に入った後、ほとんどの薬物はその物理的特性および生物学的効果を変化させ得る化学反応の基質となる。これらの代謝変換は、通常、本発明の化合物の極性に影響を与え、薬物が体内に分布し、体内から排出される方法を変化させる。しかしながら、場合によっては、治療効果のために薬物の代謝が必要とされる。
「治療的有効量」という用語は、対象に投与されると、（ｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害を処置もしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状を軽減、改善、もしくは排除する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状の発症を予防もしくは遅延させる、本発明の化合物または分子の量を示す。治療的有効量は、化合物、処置される病状、処置される疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康状態、投与の経路および形態、主治医または獣医師の判断、ならびにその他の要因に応じて異なる。
「医薬組成物」という用語は、哺乳動物、例えばそれを必要とするヒトに投与される薬学的に許容され得る賦形剤と共に、治療的有効量の活性医薬成分を含む混合物または溶液を示す。
ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９のアンタゴニスト
本発明は、（ｉ）式（Ｉ）：
Figure 2023502238000004
（式中、
Ｒ１は、
Figure 2023502238000005
（式中、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルキル、ハロゲン、ニトロまたはシアノであり、Ｒ４ａは、Ｃ１～６アルキルまたはＣ３～７シクロアルキルであり、Ｒ５、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは独立して、Ｈおよび重水素から選択され、Ｒ６は、Ｈまたはハロゲンである）
であり、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１～６アルキルであり、
Ｒ３は、５～７員の単環式アリールまたはヘテロアリール、ヘテロアリールオキシまたは７～１２員の二環式ヘテロシクリルであり；
ＸはＣＨであり、かつＹはＮであるか、またはＸはＮであり、かつＹはＣＨである）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｉ）Ｒ１が、
Figure 2023502238000006
（式中、Ｒ４は、シアノであり、Ｒ５は、Ｈまたは重水素であり、Ｒ６は、Ｈまたはハロゲンである）
であり、
Ｒ２が、ＨまたはＣ１～６アルキルであり、
Ｒ３が、１，４－ジアゼパニル、１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタニル、３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピロリル、９－オキサ－３，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、アミノ（Ｃ１～６アルコキシ）ピペリジニル、アミノ（Ｃ１～６アルキル）ピペリジニル、アミノ（Ｃ１～６アルキル）ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルオキシまたはピペリジニルオキシであり、
ＸがＣＨであり、ＹがＮであるか、または、ＸがＮであり、ＹがＣＨである、
（ｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
本発明の他の実施形態は、（ｉｉｉ）式（Ｉａ）：
Figure 2023502238000007
（式中、
Ｒ１は、
Figure 2023502238000008
（式中、Ｒ４は、シアノであり、Ｒ５は、Ｈまたは重水素であり、Ｒ６は、Ｈまたはハロゲンである）
であり、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１～６アルキルであり、
Ｒ３は、１，４－ジアゼパニル、１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタニル、３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピロリル、９－オキサ－３，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、アミノ（Ｃ１～６アルコキシ）ピペリジニル、アミノ（Ｃ１～６アルキル）ピペリジニル、アミノ（Ｃ１～６アルキル）ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルオキシまたはピペリジニルオキシであり、
ＸはＣＨであり、かつＹはＮであるか、またはＸはＮであり、かつＹはＣＨである）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｖ）Ｒ１が、
Figure 2023502238000009
（式中、Ｒ４は、シアノであり、Ｒ５は、Ｈまたは重水素である）である、（ｉ）～（ｉｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖ）Ｒ２がＣ１～６アルキルである、（ｉ）～（ｉｖ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉ）Ｒ２がメチルである、（ｉ）～（ｖ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉ）Ｒ３が２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アミノ（Ｃ１～６アルキル）ピロリジニル、アミノ（Ｃ１～６アルキル）ピロリジニル、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシまたは９－オキサ－３，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニルである、（ｉ）～（ｖｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉｉ）Ｒ３が２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、３－アミノ－３－メチル－ピロリジン－１－イル、３－アミノ－３－メチル－ピロリジン－１－イル、ピロリジン－３－イルオキシ、４－ピペリジニルオキシまたは９－オキサ－３，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イルである、（ｉ）～（ｖｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｘ）ＸがＮであり、かつＹがＣＨである、（ｉ）～（ｖｉｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘ）Ｒ１が、
Figure 2023502238000010
（式中、Ｒ４は、シアノであり、Ｒ５は、Ｈまたは重水素である）
であり、
Ｒ２が、Ｃ１～６アルキルであり、
Ｒ３が、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アミノ（Ｃ１～６アルキル）ピロリジニル、アミノ（Ｃ１～６アルキル）ピロリジニル、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシまたは９－オキサ－３，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニルであり、
Ｘが、Ｎであり、
Ｙが、ＣＨである、
（ｉ）～（ｉｘ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉ）Ｒ１が、
Figure 2023502238000011
（式中、Ｒ４は、シアノであり、Ｒ５は、Ｈまたは重水素である）
であり、
Ｒ２が、メチルであり、
Ｒ３が、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、３－アミノ－３－メチル－ピロリジン－１－イル、３－アミノ－３－メチル－ピロリジン－１－イル、ピロリジン－３－イルオキシ、４－ピペリジニルオキシまたは９－オキサ－３，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イルであり、
Ｘが、Ｎであり、
Ｙが、ＣＨである、
（ｉ）～（ｘ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明の他の実施形態は、以下：
５－（１１－ピペラジン－１－イル－４，７，１２－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル）キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－６－メチル－１１－ピペラジン－１－イル－４，７，１２－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｒ）－１１－ピペラジン－１－イル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｓ）－１１－ピペラジン－１－イル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｒ）－１１－（４－アミノ－４－メチル－１－ピペリジル）－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｓ）－１１－（４－アミノ－４－メチル－１－ピペリジル）－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－６－メチル－１１－ピペラジン－１－イル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－６－メチル－１１－（９－オキサ－３，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－［（３Ｒ）－３－アミノ－３－メチル－ピロリジン－１－イル］－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－［（３Ｓ）－３－アミノ－３－メチル－ピロリジン－１－イル］－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
２－ジュウテリオ－５－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－［（３ａＳ，６ａＳ）－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－３－メトキシ－１－ピペリジル］－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メトキシ－１－ピペリジル］－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メトキシ－１－ピペリジル］－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－メトキシ－１－ピペリジル］－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－１－ピペリジル］－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
２－ジュウテリオ－５－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－［（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
２－ジュウテリオ－５－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－［（１Ｒ，４Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
２－ジュウテリオ－５－［（２Ｓ，６Ｒ）－６－メチル－１１－（１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－（４－アミノ－４－メチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－（１，４－ジアゼパン－１－イル）－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－［（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－［（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
２－ジュウテリオ－５－［（２Ｓ，６Ｒ）－６－メチル－１１－（４－ピペリジル）－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
２－ジュウテリオ－５－［（２Ｓ，６Ｒ）－６－メチル－１１－（４－ピペリジルオキシ）－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；および
２－ジュウテリオ－５－［（２Ｓ，６Ｒ）－６－メチル－１１－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］オキシ－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
から選択される、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
合成
本発明の化合物は、任意の従来の手段によって調製することができる。これらの化合物および化合物の出発材料を合成するのに適したプロセスは、以下のスキームにおいておよび実施例において提供されている。全ての置換基、特にＲ１～Ｒ３、ＸおよびＹは、特に明記しない限り、上記で定義したとおりである。さらに、特に明記しない限り、全ての反応、反応条件、略語および記号は、有機化学の当業者に周知の意味を有する。
式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的な合成経路を以下に示す。
スキーム１
Figure 2023502238000012
式中、ＷおよびＺは、ハロゲンまたは脱離基、例えばＯＴｆまたはＯＭｓであり、ＸはＣＨであり、かつＹはＮであるか、またはＸはＮであり、かつＹはＣＨであり、Ｒ７は、保護基、例えばＢｏｃまたはベンジルである。
式（ＩＩ）の化合物は、Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化、鈴木カップリング、根岸カップリング、スティルカップリング、またはＰｄ触媒Ｃ＝Ｏ挿入等の、金属触媒カップリング条件下で、式（ＩＩＩ）の化合物を得るためにさらに官能化するための一般的な中間体として使用できる。例えば、Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化条件下（参照Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９８，３１，８０５－８１８；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１６，１１６，１２５６４－１２６４９；Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，２１９，１３１－２０９およびその中で引用されている参照文献）で、Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ－Ｇ２等の触媒およびＣｓ２ＣＯ３等の塩基を用いる。典型的な条件下でのＲ７基の選択的脱保護（例えば、触媒量の炭素上のパラジウム上での水素化によるベンジル保護基の除去）後、得られる式（ＩＶ）の化合物を、芳香族求核置換条件（例えば、ＤＭＳＯ中のＤＩＥＰＡの存在下でのハロゲン化物（Ｖ）による加熱）、またはＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化条件（例えば、Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ－Ｇ２等の触媒およびＣｓ２ＣＯ３等の塩基の存在下でのハロゲン化物（Ｖ）による加熱）に付して、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を得ることができる。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、保護基、例えば、Ｂｏｃを含んでいてもよく、これは、式（Ｉ）または（Ｉａ）の最終化合物を得る前に除去される。
スキーム２
Figure 2023502238000013
あるいは、スキーム２に示すように、Ｒ７が選択的脱保護によって式（ＶＩ）の化合物から除去された後、得られた式（ＶＩＩ）の化合物は、ハロゲン化物（Ｖ）と反応して、塩基、例えばＤＩＥＰＡの存在下での求核芳香族置換、またはＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化条件（例えば、触媒、例えばＲｕｐｈｏｓ Ｐｄ－Ｇ２および塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３の存在下でのハロゲン化物（Ｖ）による加熱）によって式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることができる。式（ＶＩＩＩ）の化合物は、トリメチルアミン塩酸塩の存在下で一晩ＰＯＣｌ３とともに加熱する等の官能基変換によって式（ＩＸ）の化合物に変換することができる。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物は、次の金属触媒カップリング条件を介して式（ＩＸ）の化合物から得ることができる：Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ－Ｇ２等の触媒およびＣｓ２ＣＯ３等の塩基の存在下におけるアミンＨＲ３を用いたＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）もしくは［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンと塩基の錯体、例えば溶媒中の炭酸カリウムの存在下におけるＲ３－ボロン酸、Ｒ３－ボロン酸エステルをもちいた鈴木カップリング、パラジウム（０）触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下での有機スズ試薬を用いたスティルカップリング、またはパラジウム（０）触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）もしくは［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等の存在下における有機亜鉛試薬を用いた根岸カップリング。いくつかの実施形態において、保護基、例えばＢｏｃは、式（Ｉ）または（Ｉａ）の最終化合物を得る前に除去される。
式（Ｉａ）の化合物は、キラル出発物質を使用してスキーム１または２にしたがって合成することができる。
本発明の化合物は、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの混合物として得ることができ、これらは、当技術分野で周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣまたはＳＦＣによって分離することができる。
本発明はまた、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の調製のための方法であって、以下の工程
ａ）式（ＩＶ）：
Figure 2023502238000014
の化合物と、式（Ｖ）：
Ｒ１－Ｗ （Ｖ）
の化合物との間のＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化反応または求核置換、
ｂ）式（ＩＸ）：
Figure 2023502238000015
の化合物と、アミンＨＲ３との間のＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化反応、または式（ＩＸ）の化合物と、Ｒ３－ボロン酸もしくはＲ３－ボロン酸エステルとの間の鈴木カップリング反応
（式中、Ｒ１～Ｒ３は、上記のように定義され、ＸはＣＨであり、かつＹはＮであるか、またはＸはＮであり、かつＹはＣＨであり、ＷおよびＺは、ハロゲンまたは脱離基である）
のいずれか１つを含む、方法に関する。
式（Ｉａ）の化合物はまた、キラル中間体を使用してスキーム１および２にしたがって合成することができる。
式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物はまた、上記プロセスにしたがって製造された場合、本発明の対象となる。
適応症および処置の方法
本発明は、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９のアンタゴニストとして使用することができ、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９を介した経路活性化、ならびに全ての種類のサイトカインおよび全ての形態の自己抗体の産生を通じて媒介される自然免疫応答および適応免疫応答を含むがこれらに限定されない、それぞれの下流の生物学的イベントを阻害する化合物を提供する。したがって、本発明の化合物は、形質細胞様樹状細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、マクロファージ、単球、好中球、ケラチノサイト、上皮細胞を含むがこれらに限定されない、そのような受容体（複数可）を発現する全ての種類の細胞において、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９をブロックするのに有用である。したがって、上記化合物は、全身性エリテマトーデスおよびループス腎炎の治療薬または予防薬として使用することができる。
本発明は、処置または予防を必要とする患者における全身性エリテマトーデスおよびループス腎炎の処置または予防のための方法を提供する。
他の実施形態は、そのような処置を必要とする哺乳動物における全身性エリテマトーデスおよびループス腎炎を処置または予防する方法を含み、ここで、該方法は、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、または薬学的に許容され得る塩を該哺乳動物に投与することを含む。
本発明は、以下の実施例を参照することによって、より完全に理解されるであろう。ただし、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
略語
本発明は、以下の実施例を参照することによって、より完全に理解されるであろう。ただし、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
本明細書で使用される略語は、以下のとおりである：
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＥＡまたはＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＦＡ：ギ酸
ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＩＣ５０：半数阻害濃度
ＩＰＡ：イソプロパノール
ＭＳ：質量分析法
分取ＨＰＬＣ：分取高速液体クロマトグラフィー
分取ＴＬＣ：分取薄層クロマトグラフィー
ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２：第２世代のクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
セレクトフルオル１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＥＡ：トリメチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
キサントホス：４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン
ｖ／ｖ：体積比
一般的な実験条件
中間体および最終化合物を、以下の機器：ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１システムおよびＱｕａｄ１２／２５Ｃａｒｔｒｉｄｇｅモジュール、ｉｉ）ＩＳＣＯコンビフラッシュクロマトグラフィー機のうちの１つを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。シリカゲルブランドおよび孔径：ｉ）ＫＰ－ＳＩＬ ６０Å、粒径：４０～６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１－６７－４、粒径：４７～６０ミクロンのシリカゲル；ｉｉｉ）Ｑｉｎｇｄａｏ Ｈａｉｙａｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，ＬｔｄのＺＣＸ、細孔：２００～３００または３００～４００。
中間体および最終化合物を、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ－Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ－Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ－Ｃ１８（１０μｍ、２５×１５０ｍｍ）またはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８（１０μｍ、２５×１５０ｍｍ）を用いる逆相カラム上での分取ＨＰＬＣによって精製した。Ｗａｔｅｒｓ ＡｕｔｏＰ精製システム（サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱおよびＵＶ２４８７、溶媒システム：アセトニトリルおよび水中０．１％水酸化アンモニウム；アセトニトリルおよび水中０．１％ＦＡ、またはアセトニトリルおよび水中０．１％ＴＦＡ）、またはＧｉｌｓｏｎ－２８１精製システム（ポンプ３２２、検出器：ＵＶ１５６、溶媒系システム：アセトニトリルおよび水中０．０５％水酸化アンモニウム；アセトニトリルおよび水中０．２２５％ＦＡ；アセトニトリルおよび水中０．０５％ＨＣｌ；アセトニトリルおよび水中０．０７５％ＴＦＡ；またはアセトニトリルおよび水）を使用して、逆相カラムでの分取ＨＰＬＣにより精製した。
ＳＦＣキラル分離について、中間体を、キラルカラム（Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、ＡＳ（１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）またはＡＤ（１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）によって、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ ＩＩＩシステムＳＦＣ、Ｗａｔｅｒｓ ８０Ｑ分取ＳＦＣまたはＴｈａｒ８０分取ＳＦＣ、溶媒システム：ＣＯ２およびＩＰＡ（ＩＰＡ中の０．５％ＴＥＡ）またはＣＯ２およびＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ中の０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、背圧１００バール、２５４または２２０ｎｍの検出紫外線を用いて分離した。
化合物のＬＣ／ＭＳスペクトルを、ＬＣ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９５－Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２０２０－Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ、またはＡｇｉｌｅｎｔ Ａｌｌｉａｎｃｅ ６１１０－Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ）を用いて得た。ＬＣ／ＭＳ条件は以下のとおりであった（実行時間３分または１．５分）。
酸性条件Ｉ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡ、
酸性条件ＩＩ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０３７５％ＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル中の０．０１８７５％ＴＦＡ、
塩基性条件Ｉ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル、
塩基性条件ＩＩ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０２５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル、
中性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル
質量スペクトル（ＭＳ）：一般的には親質量を示すイオンのみが報告されており、特に明記しない限り、引用される質量イオンは正の質量イオン（ＭＨ）＋である。
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚを使用して取得した。
マイクロ波支援反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｓｉｘｔｙマイクロ波合成装置で行った。空気に敏感な試薬を含む全ての反応は、アルゴンまたは窒素雰囲気下で行った。試薬は、特に明記しない限り、さらに精製することなく、商業的な供給元から受け取ったまま使用した。
調製例
以下の実施例は、本発明の意味を説明することを意図しているが、決して本発明の意味の範囲内での限定を表すものではない。
中間体Ａ１
５－フルオロキノリン－８－カルボニトリル
Figure 2023502238000016
表題化合物を、以下のスキームに従って合成した：
Figure 2023502238000017
ステップ（ａ）：８－ブロモ－５－フルオロ－キノリン（化合物Ａ１．２）の調製
１００ｍＬの洋ナシフラスコ中で、２－ブロモ－５－フルオロアニリン（化合物Ａ１．１、２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、プロパン－１，２，３－トリオール（９６９ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）および３－ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム（２．４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を７０％ Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）と合わせて暗褐色溶液を得、これを１５０℃に加熱し、３時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を氷水に注ぎ、水酸化ナトリウム溶液で中和した。得られた混合物をフィルタにかけた。フィルタケーキをＥｔＯＡｃに溶解し、フィルタにかけた。水層を真空中で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、０％～３０％ＰＥ中ＥｔＯＡｃ）により精製し、化合物Ａ１．２（２．０ｇ、収率８４％）を得た。ＭＳ：計算値２２６および２２８［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値２２６および２２８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ステップ（ｂ）：５－フルオロキノリン－８－カルボニトリル（中間体Ａ１）の調製
８－ブロモ－５－フルオロキノリン（化合物Ａ１．２、４．９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ジシアノ亜鉛（５．０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（ＣＡＳ：１３７５３２５－６８－０、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ：７５３２４６、８４２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を水（５０ｍｌ）で希釈し、次いでＥＡ（８０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、０％～７０％ＰＥ中ＥｔＯＡｃ）によって精製し、中間体Ａ１を得た（３．０ｇ、収率８０％）。ＭＳ：計算値１７３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値１７３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．１１（ｄｄ，Ｊ＝４．２８，１．７１Ｈｚ，１ Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，１．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．１９，５．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，４．２８Ｈｚ，１ Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．３５，８．２５Ｈｚ，１Ｈ）．
中間体Ａ２
２－ジュウテリオ－５－フルオロ－キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2023502238000018
表題化合物を、以下のスキームに従って合成した：
Figure 2023502238000019
ステップ（ａ）：Ｎ－（２－ブロモ－５－フルオロ－フェニル）－３，３－ジメトキシ－プロパンアミド（化合物Ａ２．２）の調製
２－ブロモ－５－フルオロアニリン（化合物Ａ２．１、５０ｇ、２６３ｍｍｏｌ）およびメチル３，３－ジメトキシプロピオネート（４５ｍＬ、３１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液に、ＴＨＦ（１Ｎ、３９４ｍＬ、３９４ｍｍｏｌ）中のＮａＨＭＤＳを０℃で滴加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いでそれを１５℃に加温し、１８時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、約３００ｍＬに濃縮した。得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、化合物Ａ２．２（１００ｇ、収率９０％）を得た。ＭＳ：計算値３０６［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値３０６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ステップ（ｂ）：８－ブロモ－５－フルオロ－１Ｈ－キノリン－２－オン（化合物Ａ２．３）の調製
Ｎ－（２－ブロモ－５－フルオロ－フェニル）－３，３－ジメトキシ－プロパンアミド（化合物Ａ２．２、１００ｇ、２３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中の溶液を濃硫酸（３００ｍＬ）に０℃で添加した。混合物を１５℃で２時間撹拌した後、２０００ｍＬの氷水にゆっくり注ぎ、黄色沈殿が生じた。混合物をフィルタにかけ、湿潤ケーキを、５００ｍＬの水、２００ｍＬのイソプロピルアルコールおよび３００ｍＬのＰＥで洗浄した。固体を回収して真空中で乾燥させ、化合物Ａ２．３（５０ｇ、収率８６．５％）を得た。ＭＳ：計算値２４２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値２４２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ステップ（ｃ）：５－フルオロ－２－オキソ－１Ｈ－キノリン－８－カルボニトリル（化合物Ａ２．４）の調製
８－ブロモ－５－フルオロ－１Ｈ－キノリン－２－オン（化合物Ａ２．３、５０ｇ、２０６ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（４８２０ｍｇ、４１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４２８ｍｇ、２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液を、１２０℃で５時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した後、水（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ａ２．４（２９ｇ、収率７４．５％）を得た。ＭＳ：計算値１８９［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値１８９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ステップ（ｄ）：（８－シアノ－５－フルオロ－２－キノリル）トリフルオロメタンスルホネート（化合物Ａ２．５）の調製
５－フルオロ－２－オキソ－１Ｈ－キノリン－８－カルボニトリル（化合物Ａ２．４、１７ｇ、９０ｍｍｏｌ）および２，６－ジメチルピリジン（３９ｇ、３６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中の溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５１ｇ、１８１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムにより精製し、化合物Ａ２．５（２３．０ｇ、収率８０％）を得た。ＭＳ：計算値３２１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値３２１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ステップ（ｅ）：２－ジュウテリオ－５－フルオロ－キノリン－８－カルボニトリル（中間体Ａ２）の調製
（８－シアノ－５－フルオロ－２－キノリル）トリフルオロメタンスルホネート（化合物Ａ２．５、２３ｇ、７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３０ｍＬ）および重水（１００ｍＬ）中の溶液に炭酸カリウム（２０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（６ｇ）を添加した。混合物を、重水素雰囲気下で４０℃にて５時間撹拌した。反応物をセライトに通してフィルタにかけ、ＤＣＭで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムにより精製し、中間体Ａ２（１１ｇ、収率８７．８％）を得た。ＭＳ：計算値１７４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値１７４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
中間体Ａ３
４－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
Figure 2023502238000020
表題化合物を、以下のスキームに従って合成した：
Figure 2023502238000021
ステップ（ａ）：アミノ２，４，６－トリメチルベンゼンスルホネート（化合物Ａ３．２）の調製
エチル（１Ｅ）－Ｎ－（２，４，６－トリメチルフェニル）スルホニルオキシエタンイミデート（化合物Ａ３．１、ＣＡＳ：３８２０２－２７－６、Ｂｉｄｅ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ、カタログ：ＢＤ１２９４５５、２００ｇ、７００ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５００ｍＬ）中の溶液に、過塩素酸（１１０ｍＬ）を３０分で滴加し、０℃で１時間撹拌した。１０００ｍＬの氷水を添加し、混合物をフィルタにかけた。フィルタケーキを１．５ＬのＥｔＯＡｃに溶解し、次いで３０分間撹拌した。有機層を濃縮して（温度を２５℃未満に保つ）、粗製生成物を得た。粗製生成物を再結晶化して（石油／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）、化合物Ａ３．２（１１０ｇ、収率７３％）を得た。ＭＳ：計算値２１６［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値２１６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ステップ（ｂ）：２－ブロモ－５－フルオロ－ピリジン－１－イウム－１－アミン；２，４，６－トリメチルベンゼンスルホネート（化合物Ａ３．３）の調製
アミノ２，４，６－トリメチルベンゼンスルホネート（化合物Ａ３．２、１１０ｇ、５１１ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－５－フルオロピリジン（６０ｇ、３４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８００ｍＬ）中の溶液を１０℃で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中で再結晶化させ、化合物Ａ３．３（９０ｇ、収率９２％）を得た。ＭＳ：計算値１９１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値１９１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ステップ（ｃ）：エチル７－ブロモ－４－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボネート（化合物Ａ３．４）の調製
２－ブロモ－５－フルオロ－ピリジン－１－イウム－１－アミン；２，４，６－トリメチルベンゼンスルホネート（化合物Ａ３．３、９０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６４ｇ、４６０ｍｍｏｌ）およびプロピオン酸エチル（２８ｍＬ、２７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３００ｍＬ）中の溶液を１０°Ｃで１８時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーカラムにより精製して、化合物Ａ３．４（１１ｇ、収率１６．７％）を得た。ＭＳ：計算値２８７［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値２８７［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ステップ（ｄ）：７－ブロモ－４－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（化合物Ａ３．５）の調製
エチル７－ブロモ－４－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート（化合物Ａ３．４、８．０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の酢酸（４８ｍＬ）および水（４８ｍＬ）中の混合物に濃ＨＣｌ（３６ｍＬ、４３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１８時間攪拌した後、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）で塩基性化してｐＨ＝８にし、ＥＡ（２００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、化合物Ａ３．５（５ｇ、収率８６．９％）を得て、これを次のステップに直接使用した。ＭＳ：計算値２１５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値２１５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ステップ（ｅ）：４－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル（中間体Ａ３）の調製
７－ブロモ－４－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（化合物Ａ３．５、１０００ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（８８０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）、亜鉛（３１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、キサントホス（１０７６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２０９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ａｒで３回パージし、次いで混合物をＡｒ雰囲気下で１２０°Ｃにて１時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈した。フィルタにかけ、濾液を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製し、中間体Ａ３（６００ｍｇ、収率６８％）を得た。ＭＳ：計算値１６２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値１６２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
中間体Ａ４
３，４－ジフルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
Figure 2023502238000022
表題化合物を、以下のスキームに従って合成した：
Figure 2023502238000023
ステップ（ａ）：７－ブロモ－４－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（化合物Ａ４．１）の調製
エチル７－ブロモ－４－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート（化合物Ａ３．４、５．２ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（２．１ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（９０ｍＬ）および水（７０ｍＬ）中の混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで水で希釈した。１Ｎ ＨＣｌでｐＨを４に調整した後、灰色の固体が沈殿し、これを濾過により回収し、化合物Ａ４．１（４．０ｇ、収率８５．６％）を得た。ＭＳ：計算値２５９［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値２５９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ステップ（ｂ）：７－ブロモ－３，４－ジフルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（化合物Ａ４．２）の調製
７－ブロモ－４－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（化合物Ａ４．１、４．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）およびＫＦ（３．６ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（６０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の溶液にセレクトフルオル（１０．９ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で１８時間攪拌した。反応物を室温にした後、水でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮し、粗製化合物Ａ４．２（２．８ｇ、収率７８％）を得た。ＭＳ：計算値２３３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値２３３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ステップ（ｃ）：３，４－ジフルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル（中間体Ａ４）の調製
７－ブロモ－３，４－ジフルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（化合物Ａ４．２、２．８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（５．６ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０．０ｍＬ）中の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下で１２０℃にて１８時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、中間体Ａ４（８１０ｍｇ、収率３７．７％）を得た。ＭＳ：計算値１８０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値１８０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δｐｐｍ ８．００（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
中間体Ｂ１
（２Ｒ）－Ｎ１－ベンジル－Ｎ１－（トリメチルシリルメチル）プロパン－１，２－ジアミン
Figure 2023502238000024
表題化合物を、以下のスキームに従って合成した：
Figure 2023502238000025
ステップ（ａ）：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－２－［ベンジル（トリメチルシリルメチル）アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバメート（化合物Ｂ１．２）の調製
（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（化合物Ｂ１．１、１０ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ－ベンジル－１－（トリメチルシリル）メタンアミン（１０．２ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０．１ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１３．６ｇ、１８．４ｍＬ、１０５．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、水（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、０％～３０％ＰＥ中ＥｔＯＡｃ）により精製し、化合物Ｂ１．２（１３．１ｇ、収率６８％）を得た。ＭＳ：計算値３６５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値３６５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ステップ（ｂ）：（２Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－ベンジル－Ｎ－（トリメチルシリルメチル）－プロパンアミド（化合物Ｂ１．３）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－２－［ベンジル（トリメチルシリルメチル）アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバメート（化合物Ｂ１．２、１３ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の溶液にＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（水性）とＥＡとの間で分配した。有機層を分離し、水層をＥＡ（８０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、さらに精製することなく化合物Ｂ１．３（９．１ｇ、収率９６％）を得た。ＭＳ：計算値２６５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値２６５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ステップ（ｃ）：（２Ｒ）－Ｎ１－ベンジル－Ｎ１－（トリメチルシリルメチル）プロパン－１，２－ジアミン（中間体Ｂ１）の調製
（２Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－ベンジル－Ｎ－（トリメチルシリルメチル）－プロパンアミド（化合物Ｂ１．３、９．０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の氷冷溶液に、ＬｉＡｌＨ４（３．９ｇ、１０２．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。添加が完了した後、混合物を一晩還流加熱し、次いで室温に冷却し、ＮａＯＨ（１０ｍＬ、２０％水溶液）でクエンチした後、フィルタにかけ、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮して、さらに精製することなく中間体Ｂ１（５．７ｇ、収率６７％）を得た。ＭＳ：計算値２５１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値２５１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
中間体Ｂ２
Ｎ’－ベンジル－Ｎ’－（トリメチルシリルメチル）エタン－１，２－ジアミン
Figure 2023502238000026
表題化合物を、以下のスキームに従って合成した：
Figure 2023502238000027
ステップ（ａ）：２－［２－［ベンジル（トリメチルシリルメチル）アミノ］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（化合物Ｂ２．３）の調製
２－（２－ブロモエチル）イソインドリン－１，３－ジオン（化合物Ｂ２．１、７．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）、Ｎ－ベンジル－１－（トリメチルシリル）メタンアミン（化合物Ｂ２．２、６．４ｇ、３３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８．３ｇ、６０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２０ｍＬ）中の混合物を、２４時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、フィルタにかけ、ＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、０％～１０％ＰＥ中ＥＡ）で精製し、化合物Ｂ２．３（７．０ｇ、収率６３．７％）を得た。ＭＳ：計算値３６７［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値３６７［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ステップ（ｂ）：Ｎ’－ベンジル－Ｎ’－（トリメチルシリルメチル）エタン－１，２－ジアミン（中間体Ｂ２）の調製
ヒドラジン水和物（２．５ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）を、２－（２－（ベンジル（（（トリメチルシリル）メチル）アミノ）エチル）イソインドリン－１，３－ジオン（化合物Ｂ２．３、１．８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中の溶液に添加した。混合物を還流下で２時間加熱し、白色固体が反応中に沈殿した。反応物を室温に冷却し、十分な量の５％ ＮａＯＨ（水溶液）を添加して白色沈殿を溶解した。得られた混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、中間体Ｂ２（１．０ｇ、収率８６．４％）を得た。ＭＳ：計算値２３７［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値２３７［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
中間体Ｂ３
６－クロロ－４－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシメチル）ピリジン－３－カルバルデヒド
Figure 2023502238000028
表題化合物を、以下のスキームに従って合成した：
Figure 2023502238000029
ステップ（ａ）：（５－ブロモ－２－クロロ－４－ピリジル）メタノール（化合物Ｂ３．２）の調製
５－ブロモ－２－クロロイソニコチン酸（化合物Ｂ３．１、ＣＡＳ：８８６３６５－３１－７、ＢｅＰｈａｒｍ、カタログ：ＢＤ ２６１８２、２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）およびＢＨ３／ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、３０ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。メタノール（３０ｍＬ）を添加することによって反応物をクエンチし、得られた混合物を室温でさらに３０分間撹拌し、次いで、混合物を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、０％～１００％ＰＥ中のＥＡ）により精製し、化合物Ｂ３．２（１．８ｇ、収率９０％）を得た。ＭＳ：計算値２２２、２２４および２２６［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値２２２、２２４および２２６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ステップ（ｂ）：５－ブロモ－２－クロロ－４－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシメチル）ピリジン（化合物Ｂ３．３）の調製
（５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－イル）メタノール（化合物Ｂ３．２、２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（８３２ｍｇ、９．９ｍｍｏｌ）および４－メチルベンゼンスルホン酸一水和物（８５．５ｍｇ、４５０μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液（水溶液、４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、０％～５０％ＰＥ中ＥＡ）により精製し、化合物Ｂ３．３（２．２ｇ、収率７９．８％）を得た。ＭＳ：計算値３０６、３０８および３１０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値３０６、３０８および３１０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ステップ（ｃ）：６－クロロ－４－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシメチル）ピリジン－３－カルバルデヒド（中間体Ｂ３）の調製
５－ブロモ－２－クロロ－４－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシメチル）ピリジン（化合物Ｂ３．３、２．２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、－７８℃でｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２Ｎ、１２．３ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を－７８℃で１０分間撹拌した後、ＤＭＦ（１．６ｇ、１．７ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を－７８℃でさらに３０分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液、５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（８０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、０％～７０％ＰＥ中ＥｔＯＡｃ）により精製して、中間体Ｂ３（１．４ｇ、収率７５．２％）を得た。ＭＳ：計算値２５６および２５８［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値２５６および２５８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δｐｐｍ １０．０９（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７７－４．６７（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４６（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．５３（ｍ，６Ｈ）．
中間体Ｂ４
６－メトキシ－２－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシメチル）ピリジン－３－カルバルデヒド
Figure 2023502238000030
表題化合物を、以下のスキームに従って合成した：
Figure 2023502238000031
ステップ（ａ）：３－ブロモ－６－メトキシ－２－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシメチル）ピリジン（化合物Ｂ４．２）の調製
（３－ブロモ－６－メトキシ－２－ピリジル）メタノール（化合物Ｂ４．１、ＣＡＳ：６２３９４２－８４－７、ＢｅＰｈａｒｍ、カタログ：ＢＤ２２３８７５、２５ｇ、１１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１Ｌ）中の溶液に、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１４．５ｇ、１７２ｍｍｏｌ）および４－メチルベンゼンスルホン酸一水和物（０．６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、２００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｂ４．２（３３．０ｇ、収率９５．３％）を得た。ＭＳ：計算値３０２，３０４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値２１８，２２０［（Ｍ－８４）＋］。
ステップ（ｂ）：６－メトキシ－２－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシメチル）ピリジン－３－カルバルデヒド（中間体Ｂ４）の調製
３－ブロモ－６－メトキシ－２－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシメチル）ピリジン（化合物Ｂ４．２、３３ｇ、１０９ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１０００ｍＬ）中の溶液に、－７８℃でｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．０ Ｍ、５６．５ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）を添加した。－７８℃で３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（３９．９ｇ、５４６．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間にわたって０℃まで加温した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液、３００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３３０ｇ、０％～３０％ＰＥ中ＥｔＯＡｃ）によって精製し、中間体Ｂ４を得た（２０．６ｇ、収率７５．１％）。ＭＳ：計算値２５２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値１６８［（Ｍ－８４）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δｐｐｍ １０．２５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１２．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．３３（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．２９（ｍ，６Ｈ）．
中間体Ｂ５
６－クロロ－２－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシメチル）ピリジン－３－カルバルデヒド
Figure 2023502238000032
６－クロロ－２－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシメチル）ピリジン－３－カルバルデヒド（中間体Ｂ５）をステップ（ａ）において、（３－ブロモ－６－メトキシ－２－ピリジル）メタノール（化合物Ｂ４．１）を（３－ブロモ－６－クロロ－２－ピリジル）メタノール（ＣＡＳ：１２２７６０１－７１－９、ＢｅＰｈａｒｍ、カタログ：ＢＤ ２５９８７０）に置き換えることによって、中間体Ｂ４と同様に調製した。ＭＳ：計算値２５６および２５８［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値２５６および２５８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
中間体Ｃ１
（２Ｓ，６Ｒ）－４－ベンジル－１１－クロロ－６－メチル－４，７，１２－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン
Figure 2023502238000033
表題化合物を、以下のスキームに従って合成した：
Figure 2023502238000034
ステップ（ａ）：（３Ｓ，５Ｒ）－１－ベンジル－３－［６－クロロ－４－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシメチル）－３－ピリジル］－５－メチル－ピペラジン（化合物Ｃ１．２）の調製
Ｎ２下で、（Ｒ）－Ｎ１－ベンジル－Ｎ１－（（トリメチルシリル）メチル）プロパン－１，２－ジアミン（中間体Ｂ１、５８８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、６－クロロ－４－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシメチル）ピリジン－３－カルバルデヒド（中間体Ｂ３、６００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）および４Ａ ＭＳ（５ｇ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、セライトを通してフィルタにかけ、ＤＣＭで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して中間体化合物Ｃ１．１を得て、残渣をＭｅＣＮ／ＴＦＥ（２７ｍＬ／３ｍＬ）に再溶解した後、［Ｉｒ（ｄｔｂｂｐｙ）（ｐｐｙ）２］［ＰＦ６］（ＣＡＳ：６７６５２５－７７－２、ＴＣｌ、カタログ：Ｄ４８８７、４２．９ｍｇ、４６．９μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、青色ＬＥＤ（ｓｙｎＬＥＤ－１６Ａ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ、１２Ｗ、波長４６５～４７０ｎｍ、ＳＹＮＬＥＤ ｃｏｒｐから購入）の曝露下、室温で２０時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、２０％～１００％ＰＥ中ＥＡ）で精製し、化合物Ｃ１．２（３９０ｍｇ、収率４０％）を得た。立体化学はＮＯＥＳＹによって確認された。ＭＳ：計算値４１６［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４１６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ステップ（ｂ）：（２Ｓ，６Ｒ）－４－ベンジル－１１－クロロ－６－メチル－４，７，１２－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン（中間体Ｃ１）の調製
（３Ｓ、５Ｒ）－１－ベンジル－３－［６－クロロ－４－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシメチル）－３－ピリジル］－５－メチル－ピペラジン（化合物Ｃ１．２、３０６ｍｇ、７３６μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＳＯＣｌ２（５２５ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）、引き続いてＨ２Ｏ（０．０５ｍＬ）を添加した。室温で２０時間撹拌した後、混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（飽和、２０ｍＬ）に注ぎ、得られた混合物を室温でさらに３時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体Ｃ１（８９ｍｇ、収率３８．６％）を得た。ＭＳ：計算値３１４および３１６［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値３１４および３１６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
中間体Ｃ２
４－ベンジル－１１－クロロ－４，７，１２－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン
Figure 2023502238000035
４－ベンジル－１１－クロロ－４，７，１２－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン（中間体Ｃ２）をステップ（ａ）において中間体Ｂ１を中間体Ｂ２で置き換えることにより、中間体Ｃ１と同様に調製した。ＭＳ：計算値３００および３０２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値３００および３０２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
中間体Ｃ３
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－クロロ－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2023502238000036
表題化合物を、以下のスキームに従って合成した：
Figure 2023502238000037
ステップ（ａ）：（３Ｓ，５Ｒ）－１－ベンジル－３－［６－メトキシ－２－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシメチル）－３－ピリジル］－５－メチル－ピペラジン（化合物Ｃ３．２）の調製
６－メトキシ－２－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシメチル）ピリジン－３－カルバルデヒド（中間体Ｂ４、３．３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－Ｎ１－ベンジル－Ｎ１－（（トリメチルシリル）－メチル）プロパン－１，２－ジアミン（中間体Ｂ１、３．３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、およびＭｅＣＮ（８０ｍＬ）中の４Ａ ＭＳ（２ｇ）の、Ｎ２下の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、セライトを通してフィルタにかけ、ＤＣＭで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、中間体化合物Ｃ３．１を得て、残渣をＭｅＣＮ／ＴＦＥ（６３ｍＬ／７ｍＬ）に再溶解し、次いで［Ｉｒ（ｄｔｂｂｐｙ）（ｐｐｙ）２］［ＰＦ６］（ＣＡＳ：６７６５２５－７７－２、ＴＣＩ、カタログ：Ｄ４８８７、１２０ｍｇ、１３１μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、青色ＬＥＤ（ｓｙｎＬＥＤ－１６Ａ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ、１２Ｗ、波長４６５～４７０ｎｍ、ＳＹＮＬＥＤ ｃｏｒｐから購入）の曝露下、室温で２０時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、２０％～１００％ＰＥ中ＥＡ）によって精製し、化合物Ｃ３．２（３．３ｇ、収率６１．１％）を得た。ＭＳ：計算値４１２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４１２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ステップ（ｂ）：（３Ｓ，５Ｒ）－１－ベンジル－３－［２－（クロロメチル）－６－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチルピペラジン（化合物Ｃ３．３）の調製
（３Ｓ，５Ｒ）－１－ベンジル－３－［６－メトキシ－２－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシメチル）－３－ピリジル］－５－メチル－ピペラジン（化合物Ｃ３．２、３．３ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の溶液に、ＳＯＣｌ２（５．７ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで水０．５ｍＬを添加した。得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮し、化合物Ｃ３．３（２．８ｇ、粗製）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ：計算値３４６、３４８［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値３４６、３４８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ステップ（ｃ）：（２Ｓ，６Ｒ）－４－ベンジル－１１－メトキシ－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン（化合物Ｃ３．４）の調製
（３Ｓ，５Ｒ）－１－ベンジル－３－［２－（クロロメチル）－６－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－ピペラジン（化合物Ｃ３．３、２．８ｇ、粗製）およびＫ２ＣＯ３（２．２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８０ｍＬ）中の混合物を３時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物を、セライトを通してフィルタにかけ、ＤＣＭで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｃ３．４（２．０ｇ、２ステップ収率８１．０％）を得た。立体化学はＮＯＥＳＹによって確認された。ＭＳ：計算値３１０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値３１０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ステップ（ｄ）：（２Ｓ，６Ｒ）－１１－メトキシ－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン（化合物Ｃ３．５）の調製
（２Ｓ，６Ｒ）－４－ベンジル－１１－メトキシ－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン（化合物Ｃ３．４、２．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ－Ｃ（２００ｍｇ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の混合物を、水素バルーンによって室温で５時間水素化した。触媒を濾別した後、濾液を真空中で濃縮して、化合物Ｃ３．５（１．３ｇ、収率９１．３％）を得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ：計算値２２０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値２２０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ステップ（ｅ）：５－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－メトキシ－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル（化合物Ｃ３．６）の調製
（２Ｓ，６Ｒ）－１１－メトキシ－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン（化合物Ｃ３．５、１．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の溶液に、５－フルオロキノリン－８－カルボニトリル（中間体Ａ１、１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．８ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で２０時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、０％～１００％ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ）により精製し、化合物Ｃ３．６（１．２ｇ、収率５６．０％）を得た。ＭＳ：計算値３７２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値３７２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ステップ（ｆ）：５－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－クロロ－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル（中間体Ｃ３）の調製
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－メトキシ－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル（化合物Ｃ３．６、１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）およびトリメチルアミン塩酸塩（２．６ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ８に中和し、ＥＡ（８０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、０％～１００％ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ）により精製し、中間体Ｃ３（０．５ｇ、収率５１．０％）を得た。ＭＳ：計算値３７６，３７８［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値３７６，３７８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
中間体Ｃ４
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－クロロ－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］－２－ジュウテリオキノリン－８－カルボニトリル
Figure 2023502238000038
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－クロロ－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］－２－ジュウテリオキノリン－８－カルボニトリル（中間体Ｃ４）は、ステップ（ｅ）において中間体Ａ１を中間体Ａ２に置き換えることにより、中間体Ｃ３と同様に調製した。ＭＳ：計算値３７７および３７９［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値３７７および３７９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
中間体Ｃ５
５－（１１クロロ－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル）キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2023502238000039
５－（１１クロロ－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル）キノリン－８－カルボニトリル（中間体Ｃ５）をステップ（ａ）において中間体Ｂ１を中間体Ｂ２に置き換えることにより、中間体Ｃ３と同様に調製した。ＭＳ：計算値３６２および３６４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値３６２および３６４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
中間体Ｃ６
（２Ｓ，６Ｒ）－４－ベンジル－１１－クロロ－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン
Figure 2023502238000040
（２Ｓ，６Ｒ）－４－ベンジル－１１－クロロ－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン（中間体Ｃ６）を、ステップ（ａ）において中間体Ｂ３を中間体Ｂ５で置き換えることによって中間体Ｃ１と同様に調製した。ＭＳ：計算値３１４および３１６［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値３１４および３１６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１
５－（１１－ピペラジン－１－イル－４，７，１２－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル）キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2023502238000041
表題化合物を、以下のスキームに従って合成した：
Figure 2023502238000042
ステップ（ａ）：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ベンジル－４，７，１２－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－１１－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１．１）の調製
４－ベンジル－１１－クロロ－４，７，１２－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン（中間体Ｃ２、１０３ｍｇ、３４４μｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（７０．４ｍｇ、３７８μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５．７ｍｇ、１７．２μｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２１．４ｍｇ、３４．４μｍｏｌ）およびナトリウムｔ－ＢｕＯＮａ（６６ｍｇ、６８７μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で２０時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、０％～１００％ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ）により精製し、化合物１．１（９８ｍｇ、収率６３．４％）を得た。ＭＳ：計算値４５０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４５０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ステップ（ｂ）：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，７，１２－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－１１－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１．２）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ベンジル－４，７，１２－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－１１－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１．１、９８ｍｇ、２１８μｍｏｌ）およびＰｄ－Ｃ（２０ｍｇ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の混合物を、水素バルーンによって室温で５時間水素化した。触媒を濾別した後、濾液を真空中で濃縮し、化合物１．２（４６ｍｇ、収率５８．７％）を得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ：計算値３６０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値３６０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ステップ（ｃ）：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（８－シアノ－５－キノリル）－４，７，１２－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－１１－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１．３）の調製
５－フルオロキノリン－８－カルボニトリル（中間体Ａ１、３８．３ｍｇ、２２３μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，７，１２－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－１１－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１．２、８０ｍｇ、２２３μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１２８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２０℃で５時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、０％～１００％ＰＥ中ＥｔＯＡｃ）により精製し、化合物１．３（３２ｍｇ、収率２８．１％）を得た。ＭＳ：計算値５１２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値５１２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ステップ（ｄ）：５－（１１－ピペラジン－１－イル－４，７，１２－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル）キノリン－８－カルボニトリル（実施例１）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（８－シアノ－５－キノリル）－４，７，１２－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－１１－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１．３、３２ｍｇ、６２．６μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮して粗製生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製し、実施例１（１１ｍｇ、収率４２．７％）を得た。ＭＳ：計算値４１２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４１２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ ９．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．４３－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．７７（ｍ，５Ｈ），３．４７－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，５Ｈ），３．３０－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．０３（ｍ，１Ｈ）．
実施例２
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－６－メチル－１１－ピペラジン－１－イル－４，７，１２－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2023502238000043
表題化合物（実施例２）は、ステップ（ａ）において、４－ベンジル－１１－クロロ－４，７，１２－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン（中間体Ｃ２）を（２Ｓ，６Ｒ）－４－ベンジル－１１－クロロ－６－メチル－４，７，１２－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン（中間体Ｃ１）に置き換えることにより、実施例１と同様に調製した。ＭＳ：計算値４２６［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４２６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），５．４０－５．３１（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．３４（ｍ，５Ｈ），３．２３－３．１２（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３Ａおよび３Ｂ
５－［（２Ｒ）－１１－ピペラジン－１－イル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリルおよび５－［（２Ｓ）－１１－ピペラジン－１－イル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2023502238000044
表題化合物を、以下のスキームに従って合成した：
Figure 2023502238000045
ステップ（ａ）：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（８－シアノ－５－キノリル）－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－１１－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物３．１）の調製
５－（１１－クロロ－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル）キノリン－８－カルボニトリル（中間体Ｃ５、１２０ｍｇ、３３２μｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（８５．３ｍｇ、３９８μｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２０．７ｍｇ、３３．２μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５．２ｍｇ、１６．６μｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＮａ（６３．７ｍｇ、６６３μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で２０時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（４０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、０％～１０％ＤＣＭ中ＭｅＯＨ）により精製して、化合物３．１（１１０ｍｇ、収率６４．８％）を得た。ＭＳ：計算値５１２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値５１２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ステップ（ｂ）：ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２Ｒ）－４－（８－シアノ－５－キノリル）－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－１１－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物３．２ａ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－［（２Ｓ）－４－（８－シアノ－５－キノリル）－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－１１－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物３．２ｂ）の調製
化合物３．１（１１０ｍｇ）をＳＦＣによって分割して、２つの単一異性体を得た：化合物３．２ａ（５１ｍｇ、収率：４６％）ＭＳ：計算値５１２（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値５１２（Ｍ＋Ｈ）＋および化合物３．２ｂ（５０ｍｇ、収率：４５％）ＭＳ：計算値５１２（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値５１２（Ｍ＋Ｈ）＋、ＯＪ（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）カラムで４０％エタノール（０．２５％ ＮＨ３ Ｈ２Ｏ）／ＣＯ２を使用。
ステップ（ｃ）：５－［（２Ｒ）－１１－ピペラジン－１－イル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル（実施例３Ａ）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２Ｒ）－４－（８－シアノ－５－キノリル）－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－１１－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物３．２ａ、５１ｍｇ、９９．８μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮して粗製生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して実施例３Ａ（２９ｍｇ、収率７０．７％）を得た。計算値４１２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４１２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ ９．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０７－５．００（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．７７（ｍ，６Ｈ），３．７０－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．３４（ｍ，５Ｈ）．
ステップ（ｄ）：５－［（２Ｓ）－１１－ピペラジン－１－イル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル（実施例３Ｂ）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２Ｓ）－４－（８－シアノ－５－キノリル）－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－１１－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物３．２ｂ、５０ｍｇ、９７．８μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮して粗製生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して実施例３Ｂ（２７ｍｇ、収率６７．２％）を得た。計算値４１２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４１２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０７－５．００（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．８６－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．４１（ｍ，３Ｈ），３．３７－３．３４（ｍ，４Ｈ），３．２９－３．２１（ｍ，１Ｈ）．
実施例４Ａおよび４Ｂ
５－［（２Ｒ）－１１－（４－アミノ－４－メチル－１－ピペリジル）－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリルおよび
５－［（２Ｓ）－１１－（４－アミノ－４－メチル－１－ピペリジル）－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2023502238000046
表題化合物（実施例４Ａおよび４Ｂ）をステップ（ａ）においてｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－メチル－４－ピペリジル）カルバメートに置き換えることによって、実施例３Ａおよび３Ｂの調製と同様に調製した。
実施例４Ａ、計算値４４０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４４０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ ８．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９３－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．１３（ｍ，６Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ）．
実施例４Ｂ、計算値４４０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４４０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ ８．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２－６．６１（ｍ，１Ｈ），４．９３－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．１３（ｍ，６Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ）．
実施例５
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－６－メチル－１１－ピペラジン－１－イル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2023502238000047
表題化合物を、以下のスキームに従って合成した：
Figure 2023502238000048
ステップ（ａ）：ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２Ｓ，６Ｒ）－４－（８－シアノ－５－キノリル）－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－１１－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物５．１）の調製
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－クロロ－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル（中間体Ｃ３、５０ｍｇ、１３３μｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２９．７ｍｇ、１６０μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６．０９ｍｇ、６．６μｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（８．２８ｍｇ、１３．３μｍｏｌ）およびｔＢｕＯＮａ（２５．６ｍｇ、２６６μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で２０時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、０％～１０％ＤＣＭ中ＭｅＯＨ）により精製して、化合物５．１（４７ｍｇ、収率６７．３％）を得た。計算値５２６［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値５２６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ステップ（ｂ）：５－［（２Ｓ，６Ｒ）－６－メチル－１１－ピペラジン－１－イル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル（実施例５）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２Ｓ，６Ｒ）－４－（８－シアノ－５－キノリル）－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－１１－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物５．１、４７ ｍｇ、８９．４μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮して粗製生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して実施例５（２９ｍｇ、収率７６．３％）を得た。計算値４２６［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４２６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ ９．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４４－５．３３（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．８５（ｍ，５Ｈ），３．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．３３（ｍ，６Ｈ），３．２１－３．１０（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－６－メチル－１１－（９－オキサ－３，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2023502238000049
表題化合物を、ステップ（ａ）において、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチル９－オキサ－３，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－カルボキシレート（ＣＡＳ：４７８６４７－２０－０、ＷｕＸｉ Ｐｈａｒｍａ、カタログ：ＷＸ １２００５２）に置き換えることによって、実施例５の調製と同様に調製した。実施例６を得た。ＭＳ：計算値４６８［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４６８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ ９．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．２１（ｍ，６Ｈ），３．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５３（ｍ，４Ｈ），３．５３－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．０８－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８５（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例７
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－［（３Ｒ）－３－アミノ－３－メチル－ピロリジン－１－イル］－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2023502238000050
表題化合物を、ステップ（ａ）において、５－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－クロロ－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル（中間体Ｃ３）を５－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－クロロ－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル（中間体Ｃ４）に置き換え、およびｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ）－３－メチルピロリジン－３－イル］カルバメート（ＣＡＳ：１６７８８８－１５－５、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢＸＡ３１１３）に置き換えることによって、実施例５の調製と同様に調製した。実施例７を得た。ＭＳ：計算値４４１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４４１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９２－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．２７（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－［（３Ｓ）－３－アミノ－３－メチル－ピロリジン－１－イル］－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2023502238000051
表題化合物を、実施例７の調製と同様に、ステップ（ａ）において、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ）－３－メチルピロリジン－３－イル］カルバメートをｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－３－メチルピロリジン－３－イル］カルバメート（ＣＡＳ：９２７６５２－０４－８、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢＸＡ３２１６）に置き換えることによって調製した。実施例８を得た。ＭＳ：計算値４４１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４４１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．４３（ｍ，３Ｈ），３．０５－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例９
２－ジュウテリオ－５－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2023502238000052
表題化合物を、実施例７の調製と同様に、ステップ（ａ）においてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ）－３－メチルピロリジン－３－イル］カルバメートをｔｅｒｔ－ブチル ２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（ＣＡＳ：８８５２７０－８４－８、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢ００７１７）に置き換えることによって調製した。実施例９を得た。ＭＳ：計算値４５３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４５３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０６－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－３．９６（ｍ，５Ｈ），３．８５－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．５４－３．４０（ｍ，３Ｈ），３．１９－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１０
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－［（３ａＳ，６ａＳ）－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2023502238000053
表題化合物を、実施例７の調製と同様に、ステップ（ａ）においてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ）－３－メチルピロリジン－３－イル］カルバメートをｔｅｒｔ－ブチル（３ａＳ，６ａＳ）－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５－カルボキシレートに置き換えることによって調製した。実施例１０を得た。ＭＳ：計算値４５３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４５３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１１－５．００（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．４６（ｍ，６Ｈ），３．３２－３．１７（ｍ，３Ｈ），３．１６－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１１
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－３－メトキシ－１－ピペリジル］－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2023502238000054
表題化合物を、実施例７の調製と同様に、ステップ（ａ）においてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ）－３－メチルピロリジン－３－イル］カルバメート をｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－ピペリジル］カルバメート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢ０７４２８－１）に置き換えることによって調製した。実施例１１を得た。ＭＳ：計算値４７１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４７１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７４－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．３３（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０８－２．９１（ｍ，３Ｈ），２．７３－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１２
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メトキシ－１－ピペリジル］－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2023502238000055
表題化合物を、実施例７の調製と同様に、ステップ（ａ）において、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ）－３－メチルピロリジン－３－イル］－カルバメートをｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メトキシ－４－ピペリジル］カルバメート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢ９７９６３－１）によって置き換えることによって調製した。実施例１２を得た。ＭＳ：計算値４７１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４７１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９７－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．８７－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．１７－３．０７（ｍ，３Ｈ），３．０３－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１３
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メトキシ－１－ピペリジル］－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2023502238000056
表題化合物を、実施例７の調製と同様に、ステップ（ａ）においてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ）－３－メチルピロリジン－３－イル］カルバメートをｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－メトキシ－４－ピペリジル］カルバメート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢ９７９６３－１）に置き換えることによって調製した。実施例１３を得た。ＭＳ：計算値４７１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４７１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．８５－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６０－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．２０－２．９３（ｍ，４Ｈ），２．０２－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１４
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－メトキシ－１－ピペリジル］－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2023502238000057
表題化合物を、実施例７の調製と同様に、ステップ（ａ）において、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ）－３－メチルピロリジン－３－イル］－カルバメートをｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－メトキシ－３－ピペリジル］カルバメート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢＺ５２９０－１）によって置き換えることによって調製した。実施例１４を得た。ＭＳ：計算値４７１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４７１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．１８－２．９０（ｍ，５Ｈ），２．３９－２．３１（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１５
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－１－ピペリジル］－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2023502238000058
表題化合物を、実施例７の調製と同様に、ステップ（ａ）においてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ）－３－メチルピロリジン－３－イル］カルバメートをｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－３－ピペリジル］カルバメート（ＣＡＳ：２２２７１９９－２７－９、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢＺ５２８９－１）に置き換えることによって調製した。実施例１５を得た。ＭＳ：計算値４７１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４７１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７７－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．１７－３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．９１（ｍ，４Ｈ），２．３９－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１６
２－ジュウテリオ－５－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－［（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2023502238000059
表題化合物を、実施例７の調製と同様に、ステップ（ａ）においてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ）－３－メチルピロリジン－３－イル］カルバメートをｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（ＣＡＳ：１１３４５１－５９－５、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢＮ２０１２０５７９）に置き換えることによって調製した。実施例１６を得た。ＭＳ：計算値４３９［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４３９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０６－５．００（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４６－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１７
２－ジュウテリオ－５－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－［（１Ｒ，４Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2023502238000060
表題化合物を、実施例７の調製と同様に、ステップ（ａ）においてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ）－３－メチルピロリジン－３－イル］カルバメートをｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，４Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（ＣＡＳ：１３４００３－８４－２、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢＮ２０１２０５７８）に置き換えることによって調製した。実施例１７を得た。ＭＳ：計算値４３９［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４３９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０７－４．９８（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１８
２－ジュウテリオ－５－［（２Ｓ，６Ｒ）－６－メチル－１１－（１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2023502238000061
表題化合物を、実施例７の調製と同様に、ステップ（ａ）においてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ）－３－メチルピロリジン－３－イル］カルバメートをｔｅｒｔ－ブチル １－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－カルボキシレート（ＣＡＳ：１０２３５９５－１１－０、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢ０５２００）に置き換えることによって調製した。実施例１８を得た。ＭＳ：計算値４９７［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４９７［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６２－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０１－３．９５（ｍ，３Ｈ），３．９２－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２０（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７４－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１９
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－（４－アミノ－４－メチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2023502238000062
表題化合物を、実施例７の調製と同様に、ステップ（ａ）においてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ）－３－メチルピロリジン－３－イル］カルバメートをｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－メチル－４－ピペリジル）カルバメート（ＣＡＳ：１６３２７１－０８－７、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢ０２９０９）に置き換えることによって調製した。実施例１９を得た。ＭＳ：計算値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６７－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－４．０７（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４０－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．０１（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２０
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－（１，４－ジアゼパン－１－イル）－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2023502238000063
表題化合物を、実施例５の調製と同様に、ステップ（ａ）においてｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチル１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレートに置き換えることによって調製した。実施例２０を得た。ＭＳ：計算値４４０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４４０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７０－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２１
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－［（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
Figure 2023502238000064
表題化合物を、以下のスキームにしたがって調製した：
Figure 2023502238000065
ステップ（ａ）：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－５－［（２Ｓ，６Ｒ）－４－ベンジル－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－１１－イル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（化合物２１．２）の調製
（２Ｓ，６Ｒ）－４－ベンジル－１１－クロロ－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン（中間体Ｃ６、６６０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のトルエン（３５ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（化合物２１．１、４１７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１３１ｍｇ、２１０μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９６．３ｍｇ、１０５μｍｏｌ）およびｔＢｕＯＮａ（４０４ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２０時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、反応混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、０％～１０％ＭｅＯＨ中のＤＣＭ）により精製して、化合物２１．２（６１０ｍｇ、収率６１％）を得た。ＭＳ：計算値４７６［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４７６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ステップ（ｂ）：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－５－［（２Ｓ，６Ｒ）－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－１１－イル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（化合物２１．３）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－５－［（２Ｓ，６Ｒ）－４－ベンジル－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－１１－イル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（化合物２１．２、６１０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ－Ｃ（５０ｍｇ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の混合物を、水素バルーンによって室温で６時間水素化した。濾液を濾別した後、濾液を真空中で濃縮し、化合物２１．３（４２０ｍｇ、収率８４．９％）を得た。ＭＳ：計算値３８６［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値３８６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
（ｃ）：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－５－［（２Ｓ，６Ｒ）－４－（７－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－１１－イル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（化合物２１．４）の調製
４－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル（中間体Ａ３、３７．６ｍｇ、２３３μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－５－［（２Ｓ，６Ｒ）－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－１１－イル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（化合物２１．３、９０ｍｇ、２３３μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１５１ｍｇ、２０４μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で２０時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、０％～１０％ＤＣＭ中ＭｅＯＨ）によって精製し、化合物２１．４を得た（５５ｍｇ、収率４４．７％）。ＭＳ：計算値５２７［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値５２７［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ステップ（ｄ）：４－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－［（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル（実施例２１）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－５－［（２Ｓ，６Ｒ）－４－（７－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－１１－イル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（化合物２１．４、５５ｍｇ、１０４μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮して粗製生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して実施例２１（２８ｍｇ、収率６３％）を得た。ＭＳ：計算値４２７［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４２７［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノールｄ４）δｐｐｍ ８．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．３７－４．２９（ｍ，２Ｈ），４．２７－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．０９－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２２
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－［（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
Figure 2023502238000066
実施例２１の調製と同様に、ステップ（ｃ）において４－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル（中間体Ａ３）を３，４－ジフルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル（中間体Ａ４）と置き換えることにより、表題化合物を調製した。実施例２２を得た。ＭＳ：計算値４４５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４４５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ ８．０２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８６－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２３
２－ジュウテリオ－５－［（２Ｓ，６Ｒ）－６－メチル－１１－（４－ピペリジル）－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2023502238000067
表題化合物を、以下のスキームにしたがって調製した：
Figure 2023502238000068
ステップ（ａ）：ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２Ｓ，６Ｒ）－４－ベンジル－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロの調製
［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－１１－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（化合物２３．２）
（２Ｓ，６Ｒ）－４－ベンジル－１１－クロロ－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン（中間体Ｃ６、３００ｍｇ、９５６μｍｏｌ）のジオキサン（１８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（化合物２３．１、３５５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ付加物（３９ｍｇ、４７．８μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２６４ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で２０時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した後、水（６０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（６０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、０％～１００％ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物２３．２（３３０ｍｇ、収率７４．９％）を得た。ＭＳ：計算値４６１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４６１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ステップ（ｂ）：ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２Ｓ，６Ｒ）－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］の調製
トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－１１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２３．３）
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２Ｓ，６Ｒ）－４－ベンジル－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－１１－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（化合物２３．２、３３０ｍｇ、７１６μｍｏｌ）およびＰｄ－Ｃ（３０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の混合物を水素バルーンによって室温で５時間水素化した。触媒を濾別した後、濾液を真空中で濃縮して、化合物２３．３（２１０ｍｇ、収率７８．７％）を得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ：計算値３７３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値３７３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ステップ（ｃ）：ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２Ｓ，６Ｒ）－４－（８－シアノ－２－ジュウテリオ－５－キノリル）－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－１１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２３．４）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２Ｓ，６Ｒ）－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－１１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２３．３、１０５ｍｇ、２８２μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８ｍＬ）中の溶液に、２－ジュウテリオ－５－フルオロ－キノリン－８－カルボニトリル（中間体Ａ２、４８．８ｍｇ、２８２μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１８２ｍｇ、２４６μＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で２０時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、０％～１００％ＰＥ中ＥｔＯＡｃ）により精製し、化合物２３．４（５５ｍｇ、収率３７．１％）を得た。ＭＳ：計算値５２６［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値５２６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ステップ（ｄ）：２－ジュウテリオ－５－［（２Ｓ，６Ｒ）－６－メチル－１１－（４－ピペリジル）－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル（実施例２３）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２Ｓ，６Ｒ）－４－（８－シアノ－２－ジュウテリオ－５－キノリル）－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－１１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２３．４、５５ｍｇ、１０５μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮して粗製生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例２３（４２ｍｇ、収率９４．１％）を得た。ＭＳ：計算値４２６［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４２６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．７８－８．６８（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５３－４．３７（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．４７（ｍ，４Ｈ），３．２３－３．０４（ｍ，４Ｈ），２．９６－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．２０－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２４
２－ジュウテリオ－５－［（２Ｓ，６Ｒ）－６－メチル－１１－（４－ピペリジルオキシ）－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2023502238000069
表題化合物を、実施例７の調製と同様に、ステップ（ａ）においてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ）－３－メチルピロリジン－３－イル］カルバメートをｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレートに置き換えることによって調製した。実施例２４を得た。ＭＳ：計算値４４２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４４２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ ８．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３８－５．１６（ｍ，１Ｈ），５．１５－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．１１（ｍ，３Ｈ），３．０９－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２５
２－ジュウテリオ－５－［（２Ｓ，６Ｒ）－６－メチル－１１－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］オキシ－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2023502238000070
表題化合物を、実施例７の調製と同様に、ステップ（ａ）においてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ）－３－メチルピロリジン－３－イル］カルバメートをｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレートに置き換えることによって調製した。実施例２５を得た。ＭＳ：計算値４２８［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４２８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７９－５．６０（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４０（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９６－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．２７（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２６
以下の試験は、ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－７／８／９細胞アッセイにおいて式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の活性を決定するために行った。
ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－７細胞アッセイ：
安定したＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－７細胞株を、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ－ｈｔｌｒ７、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）から購入した。これらの細胞は本来、ＮＦ－κＢの活性化をモニタリングすることによってヒトＴＬＲ７の刺激を研究するために設計された。分泌型胚性アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポーター遺伝子を、５つのＮＦ－κＢおよびＡＰ－１結合部位に融合したＩＦＮ－β最小プロモータの制御下に置いた。ＳＥＡＰは、ＴＬＲ７リガンドでＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ７細胞を刺激することによって、ＮＦ－κＢおよびＡＰ－１を活性化することによって誘導した。したがって、レポーターの発現は、２０時間のインキュベーションに対して、Ｒ８４８（レシキモド）などのリガンドの刺激下でＴＬＲ７のアンタゴニストによって低減した。細胞培養上清のＳＥＡＰレポーター活性を、ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ－ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａ、ＵＳＡ）、波長６４０ｎｍで、検出媒体がアルカリホスファターゼの存在下で紫色または青色に変化することを使用して決定した。
ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ７細胞を、９６ウェルプレートにおいて、１７０μＬの容積のダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）（４．５ｇ／Ｌのグルコース、５０Ｕ／ｍＬのペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬのノルモシン、２ｍＭのＬ－グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱不活化ウシ胎児血清を含有）に、段階希釈した２０μＬの試験化合物を添加し、上記ＤＭＥＭ中に最終１％でのＤＭＳＯおよび１０μＬの２０ｕＭ Ｒ８４８の存在下、２５０，０００～４５０，０００細胞／ｍＬの密度にてインキュベートし、ＣＯ２インキュベーターで３７℃の下で２０時間インキュベーションを行った。次いで、各ウェルからの２０μＬの上清を、１８０μＬのＱｕａｎｔｉ－ｂｌｕｅ基質溶液と３７℃で２時間インキュベートし、分光光度計を使用して、６２０～６５５ｎｍでの吸光度を読み取った。ＴＬＲ７活性化が下流のＮＦ－κＢ活性化をもたらすシグナル伝達経路は、広範に受け入れられてきており、それゆえ、類似のレポーターアッセイを、ＴＬＲ７アンタゴニストを評価するために改変した。
ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－８細胞アッセイ：
安定したＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－８細胞株を、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ－ｈｔｌｒ８、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）から購入した。これらの細胞は本来、ＮＦ－κＢの活性化をモニタリングすることによってヒトＴＬＲ８の刺激を研究するために設計された。分泌型胚性アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポーター遺伝子を、５つのＮＦ－κＢおよびＡＰ－１結合部位に融合したＩＦＮ－β最小プロモータの制御下に置いた。ＳＥＡＰは、ＴＬＲ８リガンドでＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ８細胞を刺激することによりＮＦ－κＢおよびＡＰ－１を活性化することによって誘導した。したがって、レポーターの発現は、２０時間のインキュベーションに対して、Ｒ８４８などのリガンドの刺激下でＴＬＲ８のアンタゴニストによって低減した。細胞培養上清のＳＥＡＰレポーターの活性を、ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ－ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）、波長６４０ｎｍで、検出媒体がアルカリホスファターゼの存在下で紫色または青色に変化することを使用して決定した。
ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ８細胞を、９６ウェルプレートにおいて、１７０μＬの容積のダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）（４．５ｇ／Ｌのグルコース、５０Ｕ／ｍＬのペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬのノルモシン、２ｍＭのＬ－グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱不活化ウシ胎児血清を含有）に、段階希釈した２０μＬの試験化合物を添加し、上記ＤＭＥＭ中に最終１％でのＤＭＳＯおよび１０μＬの６０ｕＭ Ｒ８４８の存在下、２５０，０００～４５０，０００細胞／ｍＬの密度にてインキュベートし、ＣＯ２インキュベーターで３７℃の下で２０時間インキュベーションを行った。次いで、各ウェルからの２０μＬの上清を、１８０μＬのＱｕａｎｔｉ－ｂｌｕｅ基質溶液と３７℃で２時間インキュベートし、分光光度計を使用して、６２０～６５５ｎｍでの吸光度を読み取った。ＴＬＲ８活性化が下流のＮＦ－κＢ活性化をもたらすシグナル伝達経路は、広範に受け入れられてきており、そのため、同様のレポーターアッセイを、ＴＬＲ８アンタゴニストを評価するために改変した。
ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－９細胞アッセイ：
安定したＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－９細胞株を、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ－ｈｔｌｒ９、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）から購入した。これらの細胞は本来、ＮＦ－κＢの活性化をモニタリングすることによってヒトＴＬＲ９の刺激を研究するために設計された。分泌型胚性アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポーター遺伝子を、５つのＮＦ－κＢおよびＡＰ－１結合部位に融合したＩＦＮ－β最小プロモータの制御下に置いた。ＳＥＡＰは、ＴＬＲ９リガンドでＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ９細胞を刺激することによりＮＦ－κＢおよびＡＰ－１を活性化することによって誘導した。したがって、レポーターの発現は、２０時間のインキュベーションに対して、ＯＤＮ２００６（カタログ番号：ｔｌｒｌ－２００６－１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）などのリガンドの刺激下でＴＬＲ９のアンタゴニストによって低減した。細胞培養上清のＳＥＡＰレポーターの活性を、ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ－ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）、波長６４０ｎｍで、検出媒体がアルカリホスファターゼの存在下で紫色または青色に変化することを使用して決定した。
ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ９細胞を、４．５ｇ／Ｌグルコース、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬノルモシン、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱不活化ウシ胎児血清を含み、１％の最終ＤＭＳＯおよび１０μＬの上記ＤＭＥＭ中の２０μＭ ＯＤＮ２００６の存在下で連続希釈した２０μＬの試験化合物を加えたダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）の９６ウェルプレートに、１７０μＬの体積で２５０，０００～４５０，０００細胞／ｍＬの密度にてインキュベートして、ＣＯ２インキュベーター内で３７°Ｃで２０時間インキュベーションを行った。その後、各ウェルからの２０μＬの上清を１８０μＬのＱｕａｎｔｉ－ｂｌｕｅ基質溶液で３７°Ｃで２時間インキュベーションし、分光光度計を使用して、６２０～６５５ｎｍにおける吸光度を読み取った。ＴＬＲ９活性化が下流のＮＦ－κＢ活性化をもたらすシグナル伝達経路は、広範に受け入れられてきており、そのため、同様のレポーターアッセイを、ＴＬＲ９アンタゴニストを評価するために改変した。
式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物は、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８阻害活性を有し（ＩＣ５０値）が０．０２μＭ未満である。さらに、ほとんどの化合物は、０．５μＭ未満のＴＬＲ９阻害活性も有する。本発明の化合物の活性データを表１に示した。
Figure 2023502238000071
実施例２７
ヒトミクロソーム安定性アッセイ
ヒト肝臓ミクロソーム（カタログ番号：４５２１１７、Ｃｏｒｎｉｎｇ、米国）を１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中で３７°Ｃで１０分間検査化合物とともにプレインキュベートした。反応を、ＮＡＤＰＨ再生系を添加することによって開始した。最終のインキュベーション混合物は、１μＭの試験化合物、０．５ｍｇ／ｍＬの肝ミクロソームタンパク質、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＮＡＤＰ、１単位／ｍＬのイソクエン酸デヒドロゲナーゼ、および６ｍＭのイソクエン酸を１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中に含有していた。３７℃で、０、３、６、９、１５、および３０分のインキュベーション時間後に、３００μＬの冷ＡＣＮ（内部標準を含む）を１００μＬのインキュベーション混合物に添加して、反応を終止させた。沈殿と遠心分離に続いて、１００ｕＬの上清を取り出し、３００ｕＬの水を加える。サンプルに残っている化合物の量は、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって測定した。０および３０分でのＮＡＤＰＨ再生系がない対照も調製および分析した。結果を、低（７．０ｍＬ／分／ｋｇ未満）、中（７．０～１６．２ｍＬ／分／ｋｇ）、および高（１６．２～２３．２ｍＬ／分／ｋｇ）として分類した。これらの結果を表２に要約する。
Figure 2023502238000072
実施例２８
ｈＥＲＧチャネル阻害アッセイ
ｈＥＲＧチャネル阻害アッセイは、インビボでの心臓毒性に関連するｈＥＲＧ阻害を呈する化合物を同定する非常に高感度な測定である。ｈＥＲＧ Ｋ＋チャネルはヒトでクローン化し、ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞株で安定して発現した。ＣＨＯ ｈＥＲＧ細胞をパッチクランプ（電圧クランプ、全細胞）実験に使用した。細胞を電圧パターンによって刺激して、ｈＥＲＧチャネルを活性化し、ＩＫｈＥＲＧ電流（ｈＥＲＧチャネルの迅速な遅延した外向き整流器カリウム電流）を伝導した。細胞を数分間安定させた後、ＩＫｈＥＲＧの振幅および動態を刺激周波数０．１Ｈｚ（６ｂｐｍ）で記録した。その後、試験化合物を、濃度を上昇させながら調製物に添加した。各濃度について、定常状態の効果に到達するための試みを行い、これは、通常３～１０分以内に達成され、その時点で、次に高い濃度が適用された。ＩＫｈＥＲＧの振幅および動態は、薬剤の各濃度において記録して、これを対照値（１００％とする）と比較した。（参考文献：Ｒｅｄｆｅｒｎ ＷＳ，Ｃａｒｌｓｓｏｎ Ｌ，Ｄａｖｉｓ ＡＳ，Ｌｙｎｃｈ ＷＧ，ＭａｃＫｅｎｚｉｅ Ｉ，Ｐａｌｅｔｈｏｒｐｅ Ｓ，Ｓｉｅｇｌ ＰＫ，Ｓｔｒａｎｇ Ｉ，Ｓｕｌｌｉｖａｎ ＡＴ，Ｗａｌｌｉｓ Ｒ，Ｃａｍｍ ＡＪ，Ｈａｍｍｏｎｄ ＴＧ．２００３；Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｃａｒｄｉａｃ ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ｃｌｉｎｉｃａｌ ＱＴ ｉｎｔｅｒｖａｌ ｐｒｏｌｏｎｇａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｏｒｓａｄｅ ｄｅ ｐｏｉｎｔｅｓ ｆｏｒ ａ ｂｒｏａｄ ｒａｎｇｅ ｏｆ ｄｒｕｇｓ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ａ ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌ ｓａｆｅｔｙ ｍａｒｇｉｎ ｉｎ ｄｒｕｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．５８：３２－４５，Ｓａｎｇｕｉｎｅｔｔｉ ＭＣ，Ｔｒｉｓｔａｎｉ－Ｆｉｒｏｕｚｉ Ｍ．２００６；ｈＥＲＧ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｃａｒｄｉａｃ ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ．Ｎａｔｕｒｅ ４４０：４６３－４６９，Ｗｅｂｓｔｅｒ Ｒ，Ｌｅｉｓｈｍａｎ Ｄ，Ｗａｌｋｅｒ Ｄ．２００２；Ｔｏｗａｒｄｓ ａ ｄｒｕｇ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｅｆｆｅｃｔ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｆｏｒ ＱＴ ｐｒｏｌｏｎｇａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｏｒｓａｄｅｓ ｄｅ ｐｏｉｎｔｅｓ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．Ｄｅｖｅｌ．５：１１６－２６）。ｈＥＲＧの結果を表３に示す。
Figure 2023502238000073

Claims (22)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2023502238000074
    （式中、
    Ｒ１は、
    Figure 2023502238000075
    （式中、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルキル、ハロゲン、ニトロまたはシアノであり、Ｒ４ａは、Ｃ１～６アルキルまたはＣ３～７シクロアルキルであり、Ｒ５、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは独立して、Ｈおよび重水素から選択され、Ｒ６は、Ｈまたはハロゲンである）
    であり、
    Ｒ２は、ＨまたはＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ３は、５～７員の単環式アリールまたはヘテロアリール、ヘテロアリールオキシまたは７～１２員の二環式ヘテロシクリルであり；
    ＸはＣＨであり、かつＹはＮであるか、またはＸはＮであり、かつＹはＣＨである）
    の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  2. Ｒ１が、
    Figure 2023502238000076
    （式中、Ｒ４は、シアノであり、Ｒ５は、Ｈまたは重水素であり、Ｒ６は、Ｈまたはハロゲンである）
    であり、
    Ｒ２が、ＨまたはＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ３が、１，４－ジアゼパニル、１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタニル、３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピロリル、９－オキサ－３，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、アミノ（Ｃ１～６アルコキシ）ピペリジニル、アミノ（Ｃ１～６アルキル）ピペリジニル、アミノ（Ｃ１～６アルキル）ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルオキシまたはピペリジニルオキシであり、
    ＸがＣＨであり、かつＹがＮであるか、またはＸがＮであり、かつＹがＣＨである、
    請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  3. 式（Ｉａ）：
    Figure 2023502238000077
    （式中、
    Ｒ１は、
    Figure 2023502238000078
    （式中、Ｒ４は、シアノであり、Ｒ５は、Ｈまたは重水素であり、Ｒ６は、Ｈまたはハロゲンである）
    であり、
    Ｒ２は、ＨまたはＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ３は、１，４－ジアゼパニル、１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタニル、３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピロリル、９－オキサ－３，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、アミノ（Ｃ１～６アルコキシ）ピペリジニル、アミノ（Ｃ１～６アルキル）ピペリジニル、アミノ（Ｃ１～６アルキル）ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルオキシまたはピペリジニルオキシであり、
    ＸはＣＨであり、かつＹはＮであるか、またはＸはＮであり、かつＹはＣＨである）
    の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  4. Ｒ１が
    Figure 2023502238000079
    （式中、Ｒ４は、シアノであり、Ｒ５は、Ｈまたは重水素である）
    である、請求項２または３に記載の化合物。
  5. Ｒ２がＣ１～６アルキルである、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ２がメチルである、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ３が、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アミノ（Ｃ１～６アルキル）ピロリジニル、アミノ（Ｃ１～６アルキル）ピロリジニル、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシまたは９－オキサ－３，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニルである、請求項５に記載の化合物。
  8. Ｒ３が、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、３－アミノ－３－メチル－ピロリジン－１－イル、３－アミノ－３－メチル－ピロリジン－１－イル、ピロリジン－３－イルオキシ、４－ピペリジニルオキシまたは９－オキサ－３，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イルである、請求項７に記載の化合物。
  9. ＸがＮであり、ＹがＣＨである、請求項７に記載の化合物。
  10. Ｒ１が、
    Figure 2023502238000080
    （式中、Ｒ４は、シアノであり、Ｒ５は、Ｈまたは重水素である）
    であり、
    Ｒ２が、Ｃ１～６アルキルであり、
    Ｒ３が、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アミノ（Ｃ１～６アルキル）ピロリジニル、アミノ（Ｃ１～６アルキル）ピロリジニル、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシまたは９－オキサ－３，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニルであり、
    Ｘが、Ｎであり、
    Ｙが、ＣＨである、
    請求項２もしくは３に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  11. Ｒ１が、
    Figure 2023502238000081
    （式中、Ｒ４は、シアノであり、Ｒ５は、Ｈまたは重水素である）
    であり、
    Ｒ２が、メチルであり、
    Ｒ３が、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、３－アミノ－３－メチル－ピロリジン－１－イル、３－アミノ－３－メチル－ピロリジン－１－イル、ピロリジン－３－イルオキシ、４－ピペリジニルオキシまたは９－オキサ－３，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イルであり、
    Ｘが、Ｎであり、
    Ｙが、ＣＨである、
    請求項２もしくは３に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  12. ５－（１１－ピペラジン－１－イル－４，７，１２－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル）キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｓ，６Ｒ）－６－メチル－１１－ピペラジン－１－イル－４，７，１２－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｒ）－１１－ピペラジン－１－イル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｓ）－１１－ピペラジン－１－イル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｒ）－１１－（４－アミノ－４－メチル－１－ピペリジル）－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｓ）－１１－（４－アミノ－４－メチル－１－ピペリジル）－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｓ，６Ｒ）－６－メチル－１１－ピペラジン－１－イル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｓ，６Ｒ）－６－メチル－１１－（９－オキサ－３，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－［（３Ｒ）－３－アミノ－３－メチル－ピロリジン－１－イル］－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－［（３Ｓ）－３－アミノ－３－メチル－ピロリジン－１－イル］－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
    ２－ジュウテリオ－５－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－［（３ａＳ，６ａＳ）－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－３－メトキシ－１－ピペリジル］－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メトキシ－１－ピペリジル］－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メトキシ－１－ピペリジル］－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－メトキシ－１－ピペリジル］－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－１－ピペリジル］－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
    ２－ジュウテリオ－５－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－［（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ２－ジュウテリオ－５－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－［（１Ｒ，４Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ２－ジュウテリオ－５－［（２Ｓ，６Ｒ）－６－メチル－１１－（１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－（４－アミノ－４－メチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－（１，４－ジアゼパン－１－イル）－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ４－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－［（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
    ４－［（２Ｓ，６Ｒ）－１１－［（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－６－メチル－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
    ２－ジュウテリオ－５－［（２Ｓ，６Ｒ）－６－メチル－１１－（４－ピペリジル）－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ２－ジュウテリオ－５－［（２Ｓ，６Ｒ）－６－メチル－１１－（４－ピペリジルオキシ）－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；および
    ２－ジュウテリオ－５－［（２Ｓ，６Ｒ）－６－メチル－１１－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］オキシ－４，７，１０－トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ－１（９），１０，１２－トリエン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
    から選択される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  13. 請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法であって、以下の工程：
    ｃ）式（ＩＶ）：
    Figure 2023502238000082
    の化合物と、式（Ｖ）：
    Ｒ１－Ｗ （Ｖ）
    の化合物との間のＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化反応または求核置換、
    ｄ）式（ＩＸ）：
    Figure 2023502238000083
    の化合物と、アミンＨＲ３との間のＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化反応、または式（ＩＸ）の化合物と、Ｒ３－ボロン酸またはＲ３－ボロン酸エステルとの間の鈴木カップリング反応
    （式中、Ｒ１～Ｒ３は、上記のように定義され、ＸはＣＨであり、かつＹはＮであるか、またはＸはＮであり、かつＹはＣＨであり、ＷおよびＺは、ハロゲンまたは脱離基である）
    のいずれか１つを含む、方法。
  14. 治療活性物質として使用するための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容され得る塩。
  15. 請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物および治療的に不活性な担体を含む、医薬組成物。
  16. 全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎の処置または予防のための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  17. 全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎の処置または予防のための医薬の調製のための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  18. ＴＬＲ７またはＴＬＲ８またはＴＬＲ９のアンタゴニストとしての、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  19. ＴＬＲ７およびＴＬＲ８およびＴＬＲ９のアンタゴニストのための医薬の調製のための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  20. 全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎の処置または予防のための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容され得る塩。
  21. 請求項１３に記載の方法により製造される場合の、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容され得る塩。
  22. 治療有効量の請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎の処置または予防のための方法。
JP2022528967A 2019-11-19 2020-11-17 自己免疫疾患の処置のためのトリアザトリサイクル化合物 Pending JP2023502238A (ja)

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