JP2022527588A - 自己免疫疾患の治療のためのヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン化合物 - Google Patents

自己免疫疾患の治療のためのヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）TIFF2022527588000297.tif50165（式中、Ｒ１－Ｒ３、ｎおよびＡは、本明細書に記載されるとおりである）の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、当該化合物を含む組成物および当該化合物を使用する方法に関する。

Description

本発明は、哺乳動物における治療および／または予防に有用な有機化合物、特に、全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎の処置に有用なＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９のアンタゴニストに関する。
自己免疫性結合組疾患（ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｄｉｓｅａｓｅ：ＣＴＤ）としては、全身性エリテマトーデス（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：ＳＬＥ）、原発性シェーグレン症候群（ｐｒｉｍａｒｙ Ｓｊoｇｒｅｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｐＳｊＳ）、混合性結合組織病（ｍｉｘｅｄ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｄｉｓｅａｓｅ：ＭＣＴＤ）、皮膚筋炎／多発性筋炎（ｄｅｒｍａｔｏｍｙｏｓｉｔｉｓ／ｐｏｌｙｍｙｏｓｉｔｉｓ：ＤＭ／ＰＭ）、関節リウマチ（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ＲＡ）、および全身性硬化症（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ＳＳｃ）などのプロトタイプの自己免疫症候群が挙げられる。ＲＡを除いて、患者が利用可能である実際に効果的で安全な治療法はない。ＳＬＥは、有病率が１００，０００例当たり２０～１５０例であるプロトタイプのＣＴＤであり、皮膚および関節における通常観察される症状から、腎不全、肺不全（ｌｕｎｇ ｆａｉｌｕｒｅ）、または心不全まで、異なる器官における広範な炎症および組織損傷を生じる。従来、ＳＬＥは、非特異的な抗炎症薬または免疫抑制薬で処置されてきた。しかしながら、免疫抑制薬、例えばコルチコステロイドの長期使用は、部分的にしか効果がなく、望ましくない毒性および副作用を伴う。ベリムマブは、過去５０年間にＦＤＡが承認した唯一の狼瘡薬であるが、ＳＬＥ患者のごく一部にしか効果がなく、それも控えめで遅れがある（Ｎａｖａｒｒａ，Ｓ．Ｖ．ｅｔ ａｌ Ｌａｎｃｅｔ ２０１１，３７７，７２１．）。抗ＣＤ２０ ｍＡｂ、特定のサイトカインに対するｍＡｂまたはその可溶性受容体などの他の生物学的製剤は、ほとんどの臨床研究で失敗している。したがって、より多くの患者群で持続的な改善を提供し、多くの自己免疫疾患ならびに自己炎症性疾患で慢性的に使用しても安全性がより高い、新規治療法が必要とされている。
Ｔｏｌｌ様受容体（ｔｏｌｌ ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＴＬＲ）は、さまざまな免疫細胞において広範な免疫応答を開始することができるパターン認識受容体（ｐａｔｔｅｒｎ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＰＲＲ）の重要なファミリである。自然宿主防御センサとして、エンドソームＴＬＲ７、８、および９は、ウイルス、細菌に由来する核酸を認識し、具体的には、ＴＬＲ７／８およびＴＬＲ９は、それぞれ一本鎖ＲＮＡ（ｓｉｎｇｌｅ－ｓｔｒａｎｄｅｄ ＲＮＡ：ｓｓＲＮＡ）および一本鎖ＣｐＧ－ＤＮＡを認識する。しかしながら、ＴＲＬ７、８、９の異常な核酸検出は、幅広い自己免疫性疾患および自己炎症性疾患において重要なノードとして考えられる（Ｋｒｉｅｇ，Ａ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２００７，２２０，２５１．Ｊｉｍeｎｅｚ－Ｄａｌｍａｒｏｎｉ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ ａｌ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ Ｒｅｖ．２０１６，１５，１．Ｃｈｅｎ，Ｊ．Ｑ．，ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ａｌｌｅｒｇｙ＆Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１６，５０，１）。抗ＲＮＡ抗体および抗ＤＮＡ抗体は、十分に確立されたＳＬＥ診断マーカーであり、これらの抗体は、自己ＲＮＡおよび自己ＤＮＡの両方をエンドソームへ送達することができる。自己ＲＮＡ複合体が、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８によって認識され得るのに対し、自己ＤＮＡ複合体は、ＴＬＲ９の活性化を引き起こし得る。実際、血液および／または組織からの自己ＲＮＡおよび自己ＤＮＡのクリアランスの欠陥は、ＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）患者において明白である。ＴＬＲ７およびＴＬＲ９は、ＳＬＥ組織において上方調節され、それぞれループス腎炎の慢性化および活性と相関していると報告されてきた。ＳＬＥ患者のＢ細胞において、ＴＬＲ７発現は、抗ＲＮＰ抗体産生と相関しているのに対し、ＴＬＲ９発現は、ＩＬ－６レベルおよび抗二本鎖ＤＮＡ抗体レベルと相関している。一貫して、ループスマウスモデルにおいて、ＴＬＲ７は、抗ＲＮＡ抗体に必要とされ、ＴＬＲ９は、抗ヌクレオソーム抗体に必要とされる。その一方で、マウスにおけるＴＬＲ７またはヒトＴＬＲ８の過剰発現は、自己免疫および自己炎症を促進する。その上、ＴＬＲ８の活性化は、ｍＤＣ／マクロファージの炎症性サイトカイン分泌、好中球ネトーシス、Ｔｈ１７細胞の誘導、およびＴｒｅｇ細胞の抑制に特異的に寄与する。Ｂ細胞の自己抗体産生を促進する上で記載されたＴＬＲ９の役割に加えて、ｐＤＣにおける自己ＤＮＡによるＴＬＲ９の活性化はまた、Ｉ型ＩＦＮおよび他の炎症性サイトカインの誘導をもたらす。ｐＤＣおよびＢ細胞の両方におけるＴＬＲ９のこれらの役割を考慮すると、自己免疫疾患の病理発生に対する重要な寄与因子としても、自己免疫疾患に罹患している多くの患者においてＴＬＲ９を容易に活性化し得る自己ＤＮＡ複合体の広範な存在としても、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８の経路の阻害の頂点における自己ＤＮＡ介在性ＴＬＲ９経路をさらに遮断することはさらに有益かもしれない。まとめると、ＴＬＲ７、８、および９の経路は、有効なステロイド非含有および非細胞毒性の経口薬が存在しない自己免疫疾患および自己炎症性疾患の処置用の新たな治療標的を表しており、これらの経路全てを最上流から阻害することは、満足のいく治療効果をもたらすかもしれない。したがって、本発明者らは、自己免疫疾患および自己炎症性疾患の処置のための、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８およびＴＬＲ９を標的とし、抑制する経口化合物を発明した。
本発明は、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）
Figure 2022527588000002
の新規な化合物に関し、
式中、
Ｒ１は、
Figure 2022527588000003
Figure 2022527588000004
Figure 2022527588000005
Figure 2022527588000006
Figure 2022527588000007
Figure 2022527588000008
Figure 2022527588000009
Figure 2022527588000010
Figure 2022527588000011
Figure 2022527588000012
であり；ここで、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルキル、ハロゲン、ニトロまたはシアノであり；Ｒ４ａは、Ｃ１－６アルキルまたはＣ３－７シクロアルキルであり、Ｒ５、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは独立して、Ｈおよび重水素から選択され、Ｒ６は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈであり；
環Ａは、５～７員の単環式アリールもしくはヘテロアリールであるか；または７～１２員の二環式ヘテロシクリルである；
またはその薬学的に許容される塩に関する。
本発明の別の目的は、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の新規化合物、その製造、本発明による化合物に基づく医薬およびその製造、ならびに、ＴＬＲ７アンタゴニストおよび／またはＴＬＲ８アンタゴニストおよび／またはＴＬＲ９アンタゴニストとして、および全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎の処置または予防のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物は、優れたＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９のアンタゴニズム活性を示す。加えて、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物はまた、良好な細胞毒性、可溶性、ｈＰＢＭＣ、ヒトミクロソーム安定性、およびＳＤＰＫプロファイル、ならびに低いＣＹＰ阻害も示す。
定義
「Ｃ１－６アルキル」という用語は、１～６個、特に１～４個の炭素原子を含有する飽和直鎖または分枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルなどを示す。特定の「Ｃ１－６アルキル」基は、メチル、エチル、およびｎ－プロピルである。
「ハロゲン」および「ハロ」という用語は、本明細書で互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを示す。
「ハロＣ１－６アルキル」という用語は、Ｃ１－６アルキル基の水素原子の少なくとも１つが、同じまたは異なるハロゲン原子、特に、フルオロ原子で置き換えられているＣ１－６アルキル基を示す。ハロＣ１－６アルキルの例としては、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、もしくはトリフルオロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、もしくはトリフルオロエチル、またはモノフルオロプロピル、ジフルオロプロピル、もしくはトリフルオロプロピル、例えば３，３，３－トリフルオロプロピル、２－フルオロエチル、トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、またはトリフルオロメチルが挙げられる。
「ハロピロリジニル」という用語は、ハロゲンで１回、２回または３回置換されたピロリジニルを示す。ハロピロリジニルの例としては、ジフルオロピロリジニルおよびフルオロピロリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「Ｃ３－７シクロアルキル」という用語は、３～７個の炭素原子、特に３～６個の炭素原子を含む飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを示す。特定の「Ｃ３－７シクロアルキル」基は、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
「アリール」という用語は、５～１２個の環原子の芳香族炭化水素単環式または二環式環系を示す。アリールの例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。アリールは、限定されないが、Ｃ１－６アルキル；３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジニル；１，４－ジアゼパニル；Ｃ１－６アルキルで置換された２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル；５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル；アミノ－１，４－オキサゼパニル；アミノおよびＣ１－６アルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されたアゼチジニル；非置換またはＣ１－６アルキルで置換されたピペラジニル；およびアミノ、Ｃ１－６アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されたピロリジニルを含む置換基によってさらに置換されていてもよい。
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５～１２個の環原子の芳香族複素環単環式または二環式環系を示す。ヘテロアリールの例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イソキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、またはキノキサリニルが挙げられる。ヘテロアリールは、限定されないが、Ｃ１－６アルキル；３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジニル；１，４－ジアゼパニル；Ｃ１－６アルキルで置換された２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル；５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル；アミノ－１，４－オキサゼパニル；アミノおよびＣ１－６アルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されたアゼチジニル；非置換またはＣ１－６アルキルで置換されたピペラジニル；およびアミノ、Ｃ１－６アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されたピロリジニルを含む置換基によってさらに置換されていてもよい。
「ヘテロシクリル」または「複素環式」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～５個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３～１２個の環原子の一価飽和または部分不飽和単環式または二環式環系を示す。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４－７個の環原子の一価飽和単環系である。単環式飽和ヘテロシクリルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリン－４－イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、またはオキサゼパニルである。二環式飽和複素環の例は、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、オキサアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、オキサアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、オキソジアザスピロ［３．４］オクタニル、アセチルオキソジアザスピロ［３．４］オクタニル、チアアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、オキソアザスピロ［２．４］ヘプタニル、オキソアザスピロ［３．４］オクタニル、オキソアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルおよびジオキソテトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニルである。二環式ヘテロシクリルの例としては、限定されないが、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル；３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジニル；３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル；３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル；５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル；９－オキサ－３，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル；２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタンカルボニル；１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル；５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル；５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジニル；５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジニル；イソインドリニルが挙げられる。
「シス異性体」および「トランス異性体」という用語は、分子または部分の相対的な立体化学を示す。例えば、「トランス－異性体」としての中間体Ｂ
Figure 2022527588000013
は、
Figure 2022527588000014
の混合物を指し；同様に、「シス－異性体」としての中間体Ａ
Figure 2022527588000015
は、
Figure 2022527588000016
の混合物を指す。相対的な立体化学を示す方法はまた、最終化合物にも適用される。
「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない塩を示す。薬学的に許容される塩は、酸性付加塩および塩基性付加塩の両方を含む。
「薬学的に許容され得る酸性付加塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等の無機酸および、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、およびサリチル酸等の有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環式、カルボン酸、およびスルホン酸類から選択される有機酸と形成されるような薬学的に許容される塩を示す。
「薬学的に許容される塩基性付加塩」という用語は、有機塩基または無機塩基と形成される薬学的に許容される塩を示す。許容され得る無機塩基の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、およびアルミニウム塩が挙げられる。薬学的に許容され得る有機非毒性塩基から得られる塩としては、天然の置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２－ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、およびポリアミン樹脂を含む、第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミン、置換アミンの塩が挙げられる。
「薬学的に活性な代謝物」という用語は、特定の化合物またはその塩の体内での代謝を通じて産生される薬理学的に活性な生成物を示す。体内に入った後、ほとんどの薬物はその物理的特性および生物学的効果を変化させ得る化学反応の基質となる。これらの代謝変換は、通常、本発明の化合物の極性に影響を与え、薬物が体内に分布し、体内から排出される方法を変化させる。しかしながら、場合によっては、治療効果のために薬物の代謝が必要とされる。
「治療的有効量」という用語は、対象に投与されると、（ｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害を処置もしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状を減衰、改善、もしくは排除する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状の発症を予防もしくは遅延させる、本発明の化合物または分子の量を示す。治療的有効量は、化合物、処置される病状、処置される疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康状態、投与の経路および形態、主治医または獣医師の判断、ならびにその他の要因に応じて異なる。
「薬学的組成物」という用語は、哺乳動物、例えばそれを必要とするヒトに投与される薬学的に許容され得る賦形剤と共に、治療的有効量の活性医薬成分を含む混合物または溶液を示す。
ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９のアンタゴニスト
本発明は、（ｉ）式（Ｉ）
Figure 2022527588000017
の化合物であって、
式中、
Ｒ１は、
Figure 2022527588000018
Figure 2022527588000019
Figure 2022527588000020
Figure 2022527588000021
Figure 2022527588000022
Figure 2022527588000023
Figure 2022527588000024
Figure 2022527588000025
Figure 2022527588000026
Figure 2022527588000027
であり；ここで、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルキル、ハロゲン、ニトロまたはシアノであり；Ｒ４ａは、Ｃ１－６アルキルまたはＣ３－７シクロアルキルであり；Ｒ５、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは独立して、Ｈおよび重水素から選択され；Ｒ６は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈであり；
環Ａは、非置換もしくは置換の５～７員の単環式アリールもしくはヘテロアリールであるか；または非置換もしくは置換の７～１２員二環式ヘテロシクリルであり；
ｎは０、１または２である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩に関する。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物であって、式中、
環Ａは、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジニル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジニル；
イソインドリニル；
アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニル、５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル、モルホリニルもしくはピペラジニルで置換されたフェニル；
（ハロピロリジニル）アミノ；１，４－ジアゼパニル；２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル；３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジニル；３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル；３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル；５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル；９－オキサ－３，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル；アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニル；アミノ（Ｃ１－６アルキル）アゼチジニル；アミノ（Ｃ１－６アルキル）ピロリジニル；アミノ－１，４－オキサゼパニル；アミノ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル；アミノアゼチジニル；アミノハロピロリジニル；Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルキル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタンカルボニル；Ｃ１－６アルキル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル；Ｃ１－６アルキルピペラジニルおよびピペラジニルから独立して選択される置換基によって１回もしくは２回置換されたピリジニル；または
アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニル、アミノ（Ｃ１－６アルキル）アゼチジニル、アミノアゼチジニル、Ｃ１－６アルキルおよびピペラジニルから独立して選択される置換基によって１回もしくは２回置換されたピリミジニルである。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｉｉ）式（Ｉｂ）、
Figure 2022527588000028
の化合物であり、
式中、
Ｒ１は、
Figure 2022527588000029
Figure 2022527588000030
Figure 2022527588000031
Figure 2022527588000032
Figure 2022527588000033
Figure 2022527588000034
Figure 2022527588000035
Figure 2022527588000036
Figure 2022527588000037
Figure 2022527588000038
であり；ここで、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルキル、ハロゲン、ニトロまたはシアノであり；Ｒ４ａは、Ｃ１－６アルキルまたはＣ３－７シクロアルキルであり；Ｒ５、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは独立して、Ｈおよび重水素から選択され；Ｒ６は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ３はＨであり；
環Ａは、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジニル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジニル；
イソインドリニル；
アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニル、５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル、モルホリニルもしくはピペラジニルで置換されたフェニル；
（ハロピロリジニル）アミノ；１，４－ジアゼパニル；２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル；３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジニル；３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル；３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル；５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル；９－オキサ－３，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル；アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニル；アミノ（Ｃ１－６アルキル）アゼチジニル；アミノ（Ｃ１－６アルキル）ピロリジニル；アミノ－１，４－オキサゼパニル；アミノ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル；アミノアゼチジニル；アミノハロピロリジニル；Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルキル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタンカルボニル；Ｃ１－６アルキル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル；Ｃ１－６アルキルピペラジニルおよびピペラジニルから独立して選択される置換基によって１回もしくは２回置換されたピリジニル；または
アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニル、アミノ（Ｃ１－６アルキル）アゼチジニル、アミノアゼチジニル、Ｃ１－６アルキルおよびピペラジニルから独立して選択される置換基によって１回もしくは２回置換されたピリミジニルであり；
ｎは０、１または２である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩に関する。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｖ）式中Ｒ１が、
Figure 2022527588000039
であり；ここで、Ｒ４が、シアノであり、Ｒ４ａが、Ｃ１－６アルキルであり；Ｒ５が、Ｈまたは重水素であり；Ｒ６がＨである、（ｉ）～（ｉｉｉ）のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）または式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖ）式中、Ｒ２が、Ｃ１－６アルキルである、（ｉ）～（ｉｖ）のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉ）（ｉ）～（ｖ）のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、
Figure 2022527588000040
であり、ここで、Ｒ４はシアノであり；Ｒ４ａはＣ１－６アルキルであり；Ｒ５は、Ｈまたは重水素であり、Ｒ６はＨであり；
Ｒ２はメチルであり、
Ｒ３はＨであり；
環Ａは、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル；１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル；１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル；１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル；１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－イル；５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル；５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル；５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル；５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル；イソインドリン－４－イル；３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イルフェニル；５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イルフェニル；モルホリン－２－イルフェニル；ピペラジン－１－イルフェニル；（４－フルオロピロリジン－３－イル）アミノ（メチル）ピリジニル；１，４－ジアゼパン－１－イルピリジニル；２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル（メチル）ピリジニル；２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イルピリジニル；２－メチルピペラジン－１－イル（メチル）ピリジニル；３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル（メチル）ピリジニル；（３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）ピリジニル；３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル（メチル）ピリジニル；３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル（メチル）ピリジニル；３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルピリジニル；３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル（メチル）ピリジニル；３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イルピリジニル；３－アミノ－３－メチル－ピロリジン－１－イル（メチル）ピリジニル；３－アミノ－３－メチル－ピロリジン－１－イルピリジニル；３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－イルピリジニル；３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル（メチル）ピリジニル；３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イルピリジニル；３－アミノアゼチジン－１－イルピリジニル；３－メチルピペラジン－１－イル（メチル）ピリジニル；３－メチルピペラジン－１－イルピリジニル；５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イルピリジニル；６－アミノ－１，４－オキサゼパン－４－イル（メチル）ピリジニル；６－アミノ－１，４－オキサゼパン－４－イルピリジニル；６－アミノ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル（メチル）ピリジニル；６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル（メチル）ピリジニル；６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イルピリジニル；６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル（メチル）ピリジニル；９－オキサ－３，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル（メチル）ピリジニル；ピペラジン－１－イル（メチル）ピリジニル；ピペラジン－１－イルピリジニル；３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル（メチル）ピリミジニル；３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル（メチル）ピリミジニル；３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イルピリミジニル；３－アミノアゼチジン－１－イルピリミジニル；ピペラジン－１－イル（メチル）ピリミジニルまたはピペラジン－１－イルピリミジニルであり；
ｎは０、１または２である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉ）（ｉ）～（ｖｉ）のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、
Figure 2022527588000041
であり；ここで、Ｒ４はシアノであり；Ｒ５は、Ｈまたは重水素である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉｉ）（ｉ）～（ｖｉｉ）のいずれか１つに記載される、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
環Ａは、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル；
モルホリニルで置換されたフェニル；
３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジニル；アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニル；アミノ（Ｃ１－６アルキル）アゼチジニル；アミノハロピロリジニル；Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルキル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニルおよびピペラジニルから独立して選択される置換基で１回または２回置換されたピリジニル；
アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニル；アミノ（Ｃ１－６アルキル）アゼチジニルおよびＣ１－６アルキルから独立して選択される置換基で２回置換されたピリミジニルである。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｘ）（ｉ）～（ｖｉｉｉ）のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、環Ａは、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル；モルホリニルフェニル；ピペラジニルピリジニル；（アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニル）ピリジニル；（アミノハロピロリジニル）ピリジニル；ピペラジニル（Ｃ１－６アルキル）ピリジニル；（アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニル）ピリジニル；（アミノハロピロリジニル）ピリジニル；（Ｃ１－６アルキル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル）ピリジニル；（アミノ（Ｃ１－６アルキル）アゼチジニル）ピリジニル；Ｃ１－６アルキル（アミノ（Ｃ１－６アルキル）アゼチジニル）ピリジニル；３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジニル（Ｃ１－６アルキル）ピリジニル；（３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジニル）ピリジニル；Ｃ１－６アルキル（アミノ（Ｃ１－６アルキル）アゼチジニル）ピリミジニルまたはＣ１－６アルキル（アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニル）ピリミジニルである。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｘ’’）（ｉ）～（ｖｉｉｉ）のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、環Ａは、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル；モルホリニルフェニル；ピペラジニルピリジニル；（アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニル）ピリジニル；（アミノハロピロリジニル）ピリジニル；ピペラジニル（Ｃ１－６アルキル）ピリジニル；（アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニル）ピリジニル；（アミノハロピロリジニル）ピリジニル；（Ｃ１－６アルキル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル）ピリジニル；（アミノ（Ｃ１－６アルキル）アゼチジニル）ピリジニル；Ｃ１－６アルキル（アミノ（Ｃ１－６アルキル）アゼチジニル）ピリジニル；Ｃ１－６アルキル（３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジニル）ピリジニル；Ｃ１－６アルキル（アミノ（Ｃ１－６アルキル）アゼチジニル）ピリミジニルまたはＣ１－６アルキル（アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニル）ピリミジニルである。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘ）（ｉ）～（ｉｘ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ａが１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル；モルホリン－２－イルフェニル；（３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－２－メチル－３－ピリジニル；（３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－３－ピリジニル；（３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－イル）－３－ピリジニル；（３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－イル）－３－ピリジニル；（３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－３－ピリジニル；（３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－３－ピリジニル；２－メチル－６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジニル；６－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）－２－メチル－３－ピリジニル；６－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）－３－ピリジニル；６－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－３－ピリジニル；６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジニル；（３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－６－メチル－ピリミジン－４－イルまたは（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）－６－メチル－ピリミジン－４－イルである。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘ’’）（ｉ）～（ｉｘ）および（ｉｘ’’）のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）または（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、環Ａは、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル；モルホリン－２－イルフェニル；（３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－２－メチル－３－ピリジニル；（３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－イル）－３－ピリジニル；（３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－イル）－３－ピリジニル；（３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－３－ピリジニル；（３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－３－ピリジニル；２－メチル－６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジニル；６－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）－２－メチル－３－ピリジニル；６－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）－３－ピリジニル；６－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－３－ピリジニル；６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジニル；（３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－６－メチル－ピリミジン－４－イルまたは（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）－６－メチル－ピリミジン－４－イルである。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉ）（ｉ）～（ｘ）のいずれか１つに記載される、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、
Figure 2022527588000042
であり；ここで、Ｒ４は、シアノであり；Ｒ５は、Ｈまたは重水素であり；
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈであり；
環Ａは、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル；
モルホリニルで置換されたフェニル；
３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジニル；アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニル；アミノ（Ｃ１－６アルキル）アゼチジニル；アミノハロピロリジニル；Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルキル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニルおよびピペラジニルから独立して選択される置換基で１回または２回置換されたピリジニル；
アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニル；アミノ（Ｃ１－６アルキル）アゼチジニルおよびＣ１－６アルキルから独立して選択される置換基で２回置換されたピリミジニルであり；
ｎは０、１または２である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉｉ）（ｉ）～（ｘｉ）のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、
Figure 2022527588000043
であり；ここで、Ｒ４は、シアノであり；Ｒ５は、Ｈまたは重水素であり；
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈであり；
環Ａは、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル；モルホリニルフェニル；ピペラジニルピリジニル；（アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニル）ピリジニル；（アミノハロピロリジニル）ピリジニル；ピペラジニル（Ｃ１－６アルキル）ピリジニル；（アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニル）ピリジニル；（アミノハロピロリジニル）ピリジニル；（Ｃ１－６アルキル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル）ピリジニル；（アミノ（Ｃ１－６アルキル）アゼチジニル）ピリジニル；Ｃ１－６アルキル（アミノ（Ｃ１－６アルキル）アゼチジニル）ピリジニル；３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジニル（Ｃ１－６アルキル）ピリジニル；（３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジニル）ピリジニル；Ｃ１－６アルキル（アミノ（Ｃ１－６アルキル）アゼチジニル）ピリミジニルまたはＣ１－６アルキル（アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニル）ピリミジニルであり；
ｎは０、１または２である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉｉ’’）（ｉ）～（ｘｉ）、（ｉｘ’’）および（ｘ’’）のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、
Figure 2022527588000044
であり；ここで、Ｒ４は、シアノであり；Ｒ５は、Ｈまたは重水素であり；
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈであり；
環Ａは、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル；モルホリニルフェニル；ピペラジニルピリジニル；（アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニル）ピリジニル；（アミノハロピロリジニル）ピリジニル；ピペラジニル（Ｃ１－６アルキル）ピリジニル；（アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニル）ピリジニル；（アミノハロピロリジニル）ピリジニル；（Ｃ１－６アルキル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル）ピリジニル；（アミノ（Ｃ１－６アルキル）アゼチジニル）ピリジニル；Ｃ１－６アルキル（アミノ（Ｃ１－６アルキル）アゼチジニル）ピリジニル；Ｃ１－６アルキル（３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジニル）ピリジニル；Ｃ１－６アルキル（アミノ（Ｃ１－６アルキル）アゼチジニル）ピリミジニルまたはＣ１－６アルキル（アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニル）ピリミジニルであり；
ｎは０、１または２である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉｉｉ）（ｉ）～（ｘｉｉ）のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、
Figure 2022527588000045
であり；ここで、Ｒ４は、シアノであり；Ｒ５は、Ｈまたは重水素であり；
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ３は、Ｈであり；
環Ａは、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル；４－（モルホリン－２－イル）フェニル；（３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－２－メチル－３－ピリジニル；（３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－３－ピリジニル；（３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－イル）－３－ピリジニル；（３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－イル）－３－ピリジニル；（３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－３－ピリジニル；（３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－３－ピリジニル；２－メチル－６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジニル；６－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）－２－メチル－３－ピリジニル；６－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）－３－ピリジニル；６－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－３－ピリジニル；６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジニル；（３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－６－メチル－ピリミジン－４－イルまたは（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）－６－メチル－ピリミジン－４－イルであり；
ｎは、０、１または２である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉｉｉ’’）（ｉ）～（ｘｉｉ）、（ｉｘ’’）、（ｘ’’）および（ｘｉｉ’’）のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、
Figure 2022527588000046
であり；ここで、Ｒ４は、シアノであり；Ｒ５は、Ｈまたは重水素であり；
Ｒ２はメチルであり；
Ｒ３は、Ｈであり；
環Ａは、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル；モルホリン－２－イルフェニル；（３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－２－メチル－３－ピリジニル；（３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－イル）－３－ピリジニル；（３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－イル）－３－ピリジニル；（３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－３－ピリジニル；（３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－３－ピリジニル；２－メチル－６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジニル；６－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）－２－メチル－３－ピリジニル；６－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）－３－ピリジニル；６－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－３－ピリジニル；６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジニル；（３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－６－メチル－ピリミジン－４－イルまたは（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）－６－メチル－ピリミジン－４－イルであり；
ｎは、０、１または２である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
本発明は、（ｉ’）式（Ｉ）
Figure 2022527588000047
の化合物であって、
式中、
Ｒ１は、
Figure 2022527588000048
Figure 2022527588000049
Figure 2022527588000050
Figure 2022527588000051
Figure 2022527588000052
Figure 2022527588000053
Figure 2022527588000054
Figure 2022527588000055
Figure 2022527588000056
Figure 2022527588000057
であり；ここで、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルキル、ハロゲン、ニトロまたはシアノであり；Ｒ４ａは、Ｃ１－６アルキルまたはＣ３－７シクロアルキルであり；Ｒ５、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、Ｈおよび重水素から選択され；Ｒ６は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈであり；
環Ａは、５～７員の単環式アリールもしくはヘテロアリールであるか；または７～１２員の二環式ヘテロシクリルであり；
ｎは、０、１または２である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｉ’）式（Ｉ）の化合物であり、式中、
環Ａは、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジニル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジニル；
イソインドリニル；
または
Figure 2022527588000058
であり、式中、
Ａ１は、ＮまたはＣＲａであり；
Ａ２はＮまたはＣＲｂであり；
Ａ３はＮまたはＣＲｃであり；
Ａ４はＮまたはＣＲｄであり；
Ａ５はＮまたはＣＲｅであり、
式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅはＨ、Ｃ１－６アルキル；３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジニル；１，４－ジアゼパニル；Ｃ１－６アルキルで置換された２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル；５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル；アミノ－１，４－オキサゼパニル；アミノおよびＣ１－６アルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されたアゼチジニル；非置換またはＣ１－６アルキルで置換されたピペラジニル；またはアミノ、Ｃ１－６アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されたピロリジニルから独立して選択される。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｉｉ’）式（Ｉａ）、
Figure 2022527588000059
の化合物であって、
式中、
Ｒ１は、
Figure 2022527588000060
Figure 2022527588000061
Figure 2022527588000062
Figure 2022527588000063
Figure 2022527588000064
Figure 2022527588000065
Figure 2022527588000066
Figure 2022527588000067
Figure 2022527588000068
Figure 2022527588000069
であり；ここで、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルキル、ハロゲン、ニトロまたはシアノであり；Ｒ４ａは、Ｃ１－６アルキルまたはＣ３－７シクロアルキルであり；Ｒ５、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、Ｈおよび重水素から選択され；Ｒ６は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈであり；
環Ａは、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジニル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジニル；
イソインドリニル；
または
Figure 2022527588000070
であり；式中、
Ａ１はＮまたはＣＲａであり；
Ａ２はＮまたはＣＲｂであり；
Ａ３はＮまたはＣＲｃであり；
Ａ４はＮまたはＣＲｄであり；
Ａ５はＮまたはＣＲｅであり、
式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅはＨ、Ｃ１－６アルキル；３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジニル；１，４－ジアゼパニル；Ｃ１－６アルキルで置換された２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル；５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル；アミノ－１，４－オキサゼパニル；アミノおよびＣ１－６アルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されたアゼチジニル；非置換またはＣ１－６アルキルで置換されたピペラジニル；またはアミノ、Ｃ１－６アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されたピロリジニル；から独立して選択され；
ｎは、０、１または２である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｖ’）（ｉ’）～（ｉｉｉ’）のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）または式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、
Figure 2022527588000071
であり；ここで、Ｒ４は、シアノであり、Ｒ５は、Ｈまたは重水素であり；Ｒ６は、Ｈまたはハロゲンである。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖ’）（ｉ’）～（ｉｖ’）のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物であり、式中、
Ｒ１は、
Figure 2022527588000072
であり；ここで、Ｒ４はシアノであり；Ｒ５は、Ｈまたは重水素であり；Ｒ６は、Ｈまたはフルオロであり；
Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ３はＨであり；
環Ａは、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル；１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル；１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－イル；１，４－ジアゼパン－１－イルピリジニル；３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イルピリジニル；３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル（メチル）ピリジニル；３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル（メチル）ピリミジニル；３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イルピリジニル；３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－イルピリジニル；３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル（メチル）ピリミジニル；３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イルフェニル；３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イルピリジニル；３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イルピリミジニル；３－アミノアゼチジン－１－イルピリジニル；３－アミノアゼチジン－１－イルピリミジニル；３－メチルピペラジン－１－イルピリジニル；５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル；５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル；５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル；５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イルフェニル；５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イルピリジニル；６－アミノ－１，４－オキサゼパン－４－イル（メチル）ピリジニル；６－アミノ－１，４－オキサゼパン－４－イルピリジニル；６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イルピリジニル；イソインドリン－４－イル；ピペラジン－１－イル（メチル）ピリジニル；ピペラジン－１－イル（メチル）ピリミジニル；ピペラジン－１－イルフェニル；ピペラジン－１－イルピリジニル；またはピペラジン－１－イルピリミジニルであり；
ｎは、０、１または２である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉ’）（ｉ’）～（ｖ’）のいずれか１つに記載される、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、
Figure 2022527588000073
であり；ここで、Ｒ４はシアノであり；Ｒ５は、Ｈまたは重水素である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉ’）（ｉ’）～（ｖｉ’）のいずれか１つに記載される、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルである。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉｉ’）（ｉ’）～（ｖｉｉ’）のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）または式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ２はメチルである。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｘ’）（ｉ’）～（ｖｉｉｉ’）のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
環Ａは、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニルまたは
Figure 2022527588000074
であり；ここで、
Ａ１はＣＨであり；
Ａ２はＣＲｂであり、ここで、Ｒｂは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；
Ａ３は、ＮまたはＣＲｃであり、ここで、Ｒｃは、ピペラジニル；アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニル；アミノハロピロリジニル；Ｃ１－６アルキル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル；またはアミノ（Ｃ１－６アルキル）アゼチジニルであり；
Ａ４は、ＮまたはＣＲｄであり、ここで、Ｒｄは、アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニルまたはアミノ（Ｃ１－６アルキル）アゼチジニルであり；
Ａ５は、ＮまたはＣＲｅであり、ここで、Ｒｅは、ＨまたはＣ１－６アルキルである。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘ’）（ｉ’）～（ｉｘ’）のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
環Ａは、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イルまたは
Figure 2022527588000075
であり；ここで、
Ａ１はＣＨであり；
Ａ２はＣＲｂであり、ここで、Ｒｂは、Ｈまたはメチルであり；
Ａ３は、ＮまたはＣＲｃであり、ここで、Ｒｃは、ピペラジン－１－イル；３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル；３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－イル；６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル；または３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イルであり；
Ａ４はＮまたはＣＲｄであり、ここで、Ｒｄは３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イルまたは３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イルであり；
Ａ５はＮまたはＣＲｅであり、ここで、Ｒｅは、Ｈまたはメチルである。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉ’）（ｉ’）～（ｘ’）のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、環Ａは、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル；３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル（メチル）ピリミジニル；３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イルピリジニル；３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－イルピリジニル；３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－イルピリジニル；３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル（メチル）ピリミジニル；３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イルピリジニル；３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イルピリジニル；６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イルピリジニル；ピペラジン－１－イル（メチル）ピリジニル；またはピペラジン－１－イルピリジニルである。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉｉ’）（ｉ’）～（ｘｉ’）のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、
Figure 2022527588000076
であり；ここで、Ｒ４は、シアノであり；Ｒ５は、Ｈまたは重水素であり；
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈであり；
環Ａは、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニルまたは
Figure 2022527588000077
であり；ここで、
Ａ１はＣＨであり；
Ａ２はＣＲｂであり、ここで、Ｒｂは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；
Ａ３は、ＮまたはＣＲｃであり、ここで、Ｒｃは、ピペラジニル、アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニル；アミノハロピロリジニル；Ｃ１－６アルキル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル；またはアミノ（Ｃ１－６アルキル）アゼチジニルであり；
Ａ４は、ＮまたはＣＲｄであり、ここで、Ｒｄは、アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニルまたはアミノ（Ｃ１－６アルキル）アゼチジニルであり；
Ａ５は、ＮまたはＣＲｅであり、ここで、Ｒｅは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；
ｎは、０、１または２である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉｉｉ’）（ｉ’）～（ｘｉｉ’）のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、
Figure 2022527588000078
であり；ここで、Ｒ４は、シアノであり；Ｒ５は、Ｈまたは重水素であり；
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ３は、Ｈであり；
環Ａは、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル；３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル（メチル）ピリミジニル；３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イルピリジニル；３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－イルピリジニル；３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－イルピリジニル；３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル（メチル）ピリミジニル；３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イルピリジニル；３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イルピリジニル；６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イルピリジニル；ピペラジン－１－イル（メチル）ピリジニル；またはピペラジン－１－イルピリジニルであり；
ｎは、０、１または２である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
本発明の他の実施形態は、以下から選択される、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物である：
５－［シス－４－メチル－８－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イルメチル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［シス－４－メチル－８－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［シス－４－メチル－８－［（２－ピペラジン－１－イル－４－ピリジル）メチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［シス－８－イソインドリン－４－イル－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イルメチル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イルメチル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［２－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）エチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）メチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－イソインドリン－４－イル－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イルメチル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［２－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）エチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［６－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］－３－ピリジル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［５－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］－２－ピリジル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［［６－（１，４－ジアゼパン－１－イル）－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＲ）－４－メチル－８－（５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［６－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－イル］－３－ピリジル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［６－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－イル］－３－ピリジル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［５－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－イル］－２－ピリジル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［２－［５－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル］－２－ピリジル］エチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［２－［６－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル］－２－ピリジル］エチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［２－［６－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－３－ピリジル］エチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［６－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］－３－ピリジル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［６－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］－３－ピリジル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］フェニル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［（６－ピペラジン－１－イル－２－ピリジル）メチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［２－［４－（５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）フェニル］エチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＲ）－４－メチル－８－（４－ピペラジン－１－イルピリミジン－２－イル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＲ）－４－メチル－８－（６－メチル－２－ピペラジン－１－イル－ピリミジン－４－イル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－（２－ピペラジン－１－イル－４－ピリジル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＲ）－４－メチル－８－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－４－イル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＲ）－４－メチル－８－（４－ピペラジン－１－イル－２－ピリジル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－（８－イソインドリン－４－イル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＲ）－８－［２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＲ）－８－［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］ピリミジン－２－イル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［２－（４－メチル－６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＲ）－８－［４－［３－アミノアゼチジン－１－イル］ピリミジン－２－イル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－イル］－４－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－（３－アミノアゼチジン－１－イル）－４－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－（５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＲ）－４－メチル－８－（５－メチル－４－ピペラジン－１－イル－ピリミジン－２－イル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＲ）－４－メチル－８－（５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＲ）－８－［２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］－６－メチル－ピリミジン－４－イル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［２－［６－［（６Ｒ）－６－アミノ－１，４－オキサゼパン－４－イル］－４－メチル－３－ピリジル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［トランス－４－メチル－８－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［（６Ｓ）－６－アミノ－１，４－オキサゼパン－４－イル］－４－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［（６Ｒ）－６－アミノ－１，４－オキサゼパン－４－イル］－４－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＲ）－８－［２－［（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）－６－メチル－ピリミジン－４－イル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）－４－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［（５－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）メチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［２－［６－［（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－イル］－２－ピリジル］エチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［２－［６－（５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）３－ピリジル］エチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［（２－メチル－６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）メチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イルメチル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［６－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］－３－ピリジル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［６－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－イル］－３－ピリジル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［２－［６－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－３－ピリジル］エチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［６－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）－３－ピリジル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
４－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］フェニル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
４－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［６－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］－３－ピリジル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
４－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］フェニル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
４－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イルメチル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イルメチル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－イルメチル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－（イソインドリン－４－イルメチル）－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）－６－メチル－４－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
４－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［６－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）－３－ピリジル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
４－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［６－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－イル］－３－ピリジル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［［６－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［６－［（４ａＲ，７ａＲ）－３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル］－３－ピリジル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）メチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［［６－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［［２－メチル－６－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－３－ピリジル］メチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［［６－［（３Ｒ）－３－アミノ－３－メチル－ピロリジン－１－イル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［［６－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピリジン－３－イル］アミノ］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［［２－メチル－６－（９－オキサ－３，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－３－ピリジル］メチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［６－［（３Ｒ）－３－アミノ－３－メチル－ピロリジン－１－イル］－３－ピリジル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［（２－メチル－６－［（２Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］メチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［（２－メチル－６－［（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］メチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［（４－メチル－６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）メチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［（３－メチル－６－ピペラジン－１－イル－２－ピリジル）メチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［２－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－イル］－４－ピリジル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［［６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［［６－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［［６－［（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
４－［（４Ｒ，９ａＲ）－４－メチル－８－（３－メチル－５－ピペラジン－１－イル－２－ピリジル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－１－メチル－１，８－ナフチリジン－２－オン；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［［６－［（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－メチル－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＲ）－８－［５－［（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－メチル－２－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＲ）－８－［５－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］－３－メチル－２－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＲ）－８－［５－［（３Ｒ）－３－アミノ－３－メチル－ピロリジン－１－イル］－３－メチル－２－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［［６－［（４ａＲ，７ａＲ）－３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＲ）－８－［５－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］－３－メチル－２－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＲ）－８－［［５－［（４ａＲ，７ａＲ）－３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル］－３－メチル－２－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＲ）－８－［５－（６－アミノ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－３－メチル－２－ピリジル］４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＲ）－４－メチル－８－［３－メチル－５－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）－２－ピリジル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｓ，９ａＲ）－４－メチル－８－［３－メチル－５－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）－２－ピリジル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［（３Ｒ）－３－アミノ－３－メチル－ピロリジン－１－イル］－４－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｓ，９ａＳ）－４－メチル－８－［４－［２Ｒ］－モルホリン－２－イル］フェニル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｓ，９ａＳ）－４－メチル－８－［４－［２Ｓ］－モルホリン－２－イル］フェニル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｓ，９ａＲ）－８－［５－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－３－メチル－２－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＲ）－８－［５－［２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］エチル］－２－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｓ，９ａＲ）－８－［５－［（６Ｒ）－６－アミノ－１，４－オキゼパン－４－イル）－３－メチル－２－ピリジル］４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｓ，９ａＲ）－８－［５－［（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－メチル－２－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｓ，９ａＲ）－８－［６－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
４－［（４Ｓ，９ａＲ）－４－メチル－８－［３－メチル－５－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－２－ピリジル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－１－メチル－１，８－ナフチリジン－２－オン；
５－［（４Ｓ，９ａＲ）－８－［５－［（４ａＲ，７ａＲ）－３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル］－３－メチル－２－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｓ，９ａＲ）－８－［６－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］－３－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｓ，９ａＲ）－８－［６－［２－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－イル］－３－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｓ，９ａＲ）－８－［［５－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）－３－メチル－２－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｓ，９ａＲ）－４－メチル－８－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｓ，９ａＲ）－８－［５－［２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］エチル］－２－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｓ，９ａＲ）－８－［５－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］メチル］－６－メチル－２－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［６－［（４ａＲ，７ａＲ）－３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル］－３－ピリジル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；および
５－［（４Ｓ，９ａＳ）－４－メチル－８－［４－［２Ｒ］－モルホリン－２－イル］フェニル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－キノリン－８－カルボニトリル；
またはその薬学的に許容される塩。
合成
本発明の化合物は、任意の従来の手段によって調製することができる。これらの化合物ならびにそれらの出発物質を合成するための好適なプロセスは、以下のスキームおよび実施例に示されている。全ての置換基、特にＲ１－Ｒ５は、特に明記しない限り、上記で定義したとおりである。さらに、特に明記しない限り、全ての反応、反応条件、略語、および記号は、有機化学における当業者に周知の意味を有する。
式（Ｉ）、（ＶＩＩ）または（ＸＩ）の化合物を調製するための一般的な合成経路を以下に示す。
スキーム１
Figure 2022527588000079
ｎは０、１または２であり；Ｘはハロゲンであり；Ｙはハロゲンまたはメタンスルホネートであり；Ｒ７およびＲ８はアリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する。
本発明の化合物の合成は、ハロゲン化物ＩＩから開始した。ハロゲン化物ＩＩと式ＩＩＩの化合物との間の、Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ－Ｇ２などの触媒およびＣｓ２ＣＯ３などの塩基を用いたＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化反応により、式ＩＶの化合物が得られる（参照Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９８，３１，８０５－８１８；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１６，１１６，１２５６４－１２６４９；Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，２１９，１３１－２０９；およびそこに引用されている参考文献）。あるいは、式ＩＶの化合物はまた、ＤＩＰＥＡ、ＮａＨＣＯ３およびＫ ２ＣＯ３などの塩基の存在下において、ハロゲン化物ＩＩと式ＩＩＩの化合物との間の求核置換を介して得ることもできる。酸性条件下（例えば、ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌおよびＤＣＭ中のＴＦＡ）での式ＩＶの化合物のＢｏｃ脱保護によって化合物Ｖが得られ、これを、塩基、例えば、ＤＩＰＥＡ ＮａＨＣＯ ３およびＫ ２ ＣＯ ３の存在下での式ＶＩの化合物による求核置換、または式ＶＩの化合物とのＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化反応のいずれかを介して式ＶＩＩの化合物に変換し、続いて適切な脱保護を行うことができる。一方、式Ｖの化合物は、求核置換を介して式ＶＩＩＩの化合物と反応して、式ＩＸの化合物を得ることができる。式ＩＸの化合物とアミンＸとの間のＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化反応または求核置換、その後の適切な脱保護により、式ＸＩの化合物を得ることができる。
式（Ｉａ）の化合物は、キラル出発物質を使用してスキーム１にしたがって合成することができる。
本発明の化合物は、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの混合物として得ることができ、これらは、当該技術分野で周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣまたはＳＦＣによって分離することができる。
本発明はまた、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の調製のためのプロセスであって、
ａ）式（ＩＸ）、
Figure 2022527588000080
の化合物とアミン（Ｘ），
Figure 2022527588000081
との間のＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化反応または求核置換の工程；
ｂ）式（Ｖ）、
Figure 2022527588000082
の化合物と式（ＶＩ）、
Figure 2022527588000083
の化合物との間のＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化反応または求核置換の工程；
のいずれか１つを含み、
式中、ｎは０、１または２であり；Ｘはハロゲンであり；Ｙはハロゲンまたはメタンスルホネートであり、Ｒ７およびＲ８はアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する。
式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物はまた、上記プロセスに従って製造された場合、本発明の対象となる。
適応症および処置方法
本発明は、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９アンタゴニストとして使用することができ、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９を介した経路活性化、ならびに全ての種類のサイトカインおよび全ての形態の自己抗体の産生を通じて媒介される自然免疫応答および適応免疫応答を含むがこれらに限定されない、それぞれの下流の生物学的イベントを阻害する化合物を提供する。したがって、本発明の化合物は、形質細胞様樹状細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、マクロファージ、単球、好中球、ケラチノサイト、上皮細胞を含むがこれらに限定されない、そのような受容体（複数可）を発現する全ての種類の細胞において、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９をブロックするのに有用である。したがって、上記化合物は、全身性エリテマトーデスおよびループス腎炎の治療薬または予防薬として使用することができる。
本発明は、処置または予防を必要とする患者における全身性エリテマトーデスおよびループス腎炎の処置または予防のための方法を提供する。
他の実施形態は、そのような処置を必要とする哺乳動物における全身性エリテマトーデスおよびループス腎炎を処置または予防する方法を含み、ここで、該方法は、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩を該哺乳動物に投与することを含む。
化合物ＮのＸ線構造 化合物ＰのＸ線構造 マウス血清中のＩＰ－１０のレベルを、実施例１０６または対照免疫抑制剤ＭＭＦの１週間の処置後に測定した。 実施例１０６または対照免疫抑制剤ＭＭＦの２週間の処置後に、マウス血清中の抗ｄｓＤＮＡ抗体のレベルを測定した。 実施例１０６または対照免疫抑制剤ＭＭＦの５週間の処置後に尿サンプルを採取した。尿アルブミン（ＵＡＬＢ）、尿クレアチニン（ＵＣＲ）のレベルを、尿アルブミン対クレアチニンの比（ＵＡＣＲ）を算出するために測定した。 実施例１０６または対照免疫抑制剤ＭＭＦの６週間の処置後に脾臓を回収し、秤量した。
本発明は、以下の実施例を参照することによって、より完全に理解されるであろう。ただし、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
略語
本発明は、以下の実施例を参照することによって、より完全に理解されるであろう。ただし、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
本明細書で使用される略語は、以下のとおりである：
ＡＣＮ：アセトニトリル
Ｂｏｃ２Ｏ：二炭酸ジ－ｔｅｒｔブチル
ＢＩＮＡＰ：２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ジナフタレン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＢＡＬ－Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセチルアミン
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＰＰＰ：１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
ＥＡまたはＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＦＡ：ギ酸
ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＩＣ５０：半数阻害濃度
ＩＰＡ：イソプロパノール
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィ質量分析
ＭＳ：質量分析法
ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＰＥ：石油エーテル
分取ＨＰＬＣ：分取高速液体クロマトグラフィ
分取ＴＬＣ：分取薄層クロマトグラフィ
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｒｆ：保持係数
ｒｔ：室温
ＲＴ：保持時間
ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２：第２世代のクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
セレクトフルオル、１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィ
ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３：メタンスルホナート（２－ジ－ｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）
ＴＥＡ：トリメチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィ－
キサントホス：４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン
ＸＰｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６－トリイソプロピルビフェニル
ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２：クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
ｖ／ｖ 体積比
ＬＹＳＡ 凍結乾燥溶解度アッセイ
一般的な実験条件
中間体および最終化合物を、次の機器のいずれか１つを用いて、フラッシュクロマトグラフィにより精製した：ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１システムおよびＱｕａｄ１２／２５カートリッジモジュール、ｉｉ）ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈクロマトグラフィ機器。シリカゲルの商標および細孔径：ｉ）ＫＰ－ＳＩＬ６０Å、粒径：４０－６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１－６７－４、粒子サイズ：４７－６０ミクロンシリカゲル；ｉｉｉ）Ｑｉｎｇｄａｏ Ｈａｉｙａｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，ＬｔｄのＺＣＸ、細孔：２００－３００または３００－４００。
中間体および最終化合物を、ＸＢｒｉｄｇｅ商標Ｐｒｅｐ－Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ商標Ｐｒｅｐ－Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ商標３０×１００ｍｍ）カラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ－Ｃ１８（１０μｍ、２５×１５０ｍｍ）またはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８（１０μｍ、２５×１５０ｍｍ）を用いる逆相カラム上での分取ＨＰＬＣによって精製した。Ｗａｔｅｒｓ ＡｕｔｏＰ精製システム（サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱおよびＵＶ２４８７、溶媒システム：アセトニトリルおよび水中０．１％水酸化アンモニウム；アセトニトリルおよび水中０．１％ＦＡ、またはアセトニトリルおよび水中０．１％ＴＦＡ）、またはＧｉｌｓｏｎ－２８１精製システム（ポンプ３２２、検出器：ＵＶ １５６、溶媒系システム：アセトニトリルおよび水中０．０５％水酸化アンモニウム；アセトニトリルおよび水中０．２２５％ＦＡ；アセトニトリルおよび水中０．０５％ＨＣｌ；アセトニトリルおよび水中０．０７５％ＴＦＡ；またはアセトニトリルおよび水）を使用して、逆相カラムでの分取ＨＰＬＣにより精製した。
ＳＦＣキラル分離について、中間体を、キラルカラム（Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、ＡＳ（１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）またはＡＤ（１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）によって、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ ＩＩＩシステムＳＦＣ、Ｗａｔｅｒｓ ８０Ｑ分取ＳＦＣまたはＴｈａｒ８０分取ＳＦＣ、溶媒システム：ＣＯ２およびＩＰＡ（ＩＰＡ中の０．５％ＴＥＡ）またはＣＯ２およびＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ中の０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、背圧１００バール、２５４または２２０ｎｍの検出紫外線を用いて分離した。
化合物のＬＣ／ＭＳスペクトルを、ＬＣ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ商標Ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９５－Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２０２０－Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ、またはＡｇｉｌｅｎｔ Ａｌｌｉａｎｃｅ ６１１０－Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ）を用いて得た。ＬＣ／ＭＳ条件は以下の通りであった（実行時間３分または１．５分）。
酸性条件Ｉ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡ
酸性条件ＩＩ：Ａ：Ｈ ２ Ｏ中の０．０３７５％ ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル中の０．０１８７５％ ＴＦＡ；
塩基性条件Ｉ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル、
塩基性条件ＩＩ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０２５％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
中性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル
マススペクトル（ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒａ：ＭＳ）：一般的には親質量を示すイオンのみが報告されており、特に明記しない限り、引用される質量イオンは正の質量イオン（ＭＨ）＋である。
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚを使用して取得した。
マイクロ波支援反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｓｉｘｔｙマイクロ波合成装置で行った。空気に敏感な試薬を含む全ての反応は、アルゴンまたは窒素雰囲気下で行った。試薬は、特に明記しない限り、さらに精製することなく、商業的な供給元から受け取ったまま使用した。
調製例
以下の実施例は、本発明の意味を説明することを意図しているが、決して本発明の意味の範囲内での限定を表すものではない。
中間体Ａ
５－［シス－４－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000084
表題化合物は、以下のスキームに従って調製された。
Figure 2022527588000085
ステップ１：メチル６－メチルピラジン－２－カルボキシレート（化合物Ａ－２）の調製
６－メチルピラジン－２－カルボン酸（化合物Ａ－１、１５０ｇ、１０８６ｍｍｏｌ）のメタノール（１６００ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（３８８ｇ、３２５８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、次いで、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を氷水（１Ｌ）に溶解した。水相をｐＨ＝８に塩基性化し、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、化合物Ａ－２（１６１ｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１５３。
ステップ２：メチル６－メチルピペラジン－２－カルボキシレート（化合物Ａ－３）の調製
メチル６－メチルピラジン－２－カルボキシレート（化合物Ａ－２、４０ｇ、２６２ｍｍｏｌ）のメタノール（９００ｍＬ）溶液に、酢酸（３２ｇ、５２６ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）（４ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下（５０ ｐｓｉ）にて５０℃で４８時間撹拌した。同じ規模の反応の合計４バッチを合わせ、フィルタにかけた。濾液を真空下で濃縮して、化合物Ａ－３（１６５ｇ）を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１５９。
ステップ３：メチル－４－ベンジル－６－メチル－ピペラジン－２－カルボキシレート（化合物Ａ－４）の調製
メチル６－メチルピペラジン－２－カルボキシレート（化合物Ａ－３、２４０ｇ、８６３ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（９２ｇ、８６３ｍｍｏｌ）のメタノール（２５００ｍＬ）中溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６３ｇ、２５９０ｍｍｏｌ）をバッチで０℃で３０分間ゆっくり添加した。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した後、水（５００ｍＬ）を添加した。混合物をＥＡ（１５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムにより精製して、化合物Ａ－４（２２５ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２４９。
ステップ４：メチル４－ベンジル－１－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］－６－メチル－ピペラジン－２－カルボキシレート（化合物Ａ－５）の調製
Ｂｏｃ－グリシン（１９３ｇ、１０９９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４１８ｇ、１０９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４５１ｍＬ、２５３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）中溶液を２０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のメチル４－ベンジル－６－メチル－ピペラジン－２－カルボキシレート（化合物Ａ－４、２１０ｇ、８４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下にて２０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。この残渣を、カラムクロマトグラフィによって精製して、化合物Ａ－５（２６０ｇ，）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４０６。
ステップ５：メチル１－（２－アミノアセチル）－４－ベンジル－６－メチル－ピペラジン－２－カルボキシレート（化合物Ａ－６）の調製
メチル４－ベンジル－１－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノアセチル］－６－メチル－ピペラジン－２－カルボキシレート（化合物Ａ－５、２３０ｇ、５６７ｍｍｏｌ）のメタノール（２３００ｍＬ）中の溶液に、メタノール中のＨＣｌ（１１５０ｍＬ、４Ｍ）を０℃でゆっくり添加した。次いで、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、化合物Ａ－６（１５０ｇ、粗製）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３０６。
ステップ６：２－ベンジル－４－メチル－１，３，４，７，８，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－６，９－ジオン（化合物Ａ－７）の調製
メタノール（４００ｍＬ）中のメチル１－（２－アミノアセチル）－４－ベンジル－６－メチル－ピペラジン－２－カルボキシレート塩酸塩（化合物Ａ－６、１５０ｇ）およびトリエチルアミン（３０６ｍＬ、２１９４ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、化合物Ａ－７（５５ｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２７４。
ステップ７：２－ベンジル－４－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン（化合物Ａ－８）の調製
２－ベンジル－４－メチル－１，３，４，７，８，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－６，９－ジオン（化合物Ａ－７、２７ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７００ｍＬ）中の溶液に、水素化リチウムアルミニウム粉末（３８ｇ、１００６ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間ゆっくり添加した。反応混合物を０℃で６時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（１０００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（３８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６７ｍＬ）で氷水浴下で連続的にクエンチした。反応混合物をフィルタにかけ、濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、化合物Ａ－８（２３ｇ）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２４６。
ステップ８：ｔｅｒｔ－ブチルシス－２－ベンジル－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキシレート（化合物Ａ－９－シス）の調製
（２－ベンジル－４－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン（化合物Ａ－８、４５．０ｇ、１１７．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５１．１ｍＬ、２９３．５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（３０．７ｇ、１４０．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４５０ｍＬ）中の混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルおよび分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物Ａ－９ーシス（２６．０ｇ）を無色油状物として、および化合物Ａ－９－トランス（１７．０ｇ）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４６。
化合物Ａ－９－シス，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ：７．３６－７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．２８－７．２６（ｍ、１Ｈ）、４．１０－３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．８６－３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．５７－３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．１６－２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．８２－２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．４２－２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．０４－１．７４（ｍ、３Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．０５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物Ａ－９－トランス，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ：７．３５－７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．２８－７．２３（ｍ、１Ｈ）、４．０９－３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．５５－３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ブロード秒、２Ｈ）、２．７１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、４Ｈ）、２．４４（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．０２－１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．１６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
Figure 2022527588000086
化合物Ａ－９－シスについて、Ｃ３’－ＨおよびＣ５’－ＨのＮＯＥＳＹ相関が観察された。化合物Ａ－９－トランスについては、Ｃ３’－ＨおよびＣ５’－ＨのＮＯＥＳＹ相関は観察されなかった。
ステップ９：ｔｅｒｔ－ブチルシス－６－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート（化合物Ａ－１０）の調製
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルシス－２－ベンジル－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキシレート（化合物Ａ－９－シス，２６．０ｇ、７５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、湿潤Ｐｄ／Ｃ（５．０ｇ）を添加し、混合物を５０℃で３時間、水素雰囲気下で撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮して、化合物Ａ－１０（１６．５ｇ）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２５６．
ステップ１０：ｔｅｒｔ－ブチルシス－２－（８－シアノ－５－キノリル）－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキシレート（化合物Ａ－１１）の調製
５－ブロモキノリン－８－カルボニトリル（１．３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルシス－２－ベンジル－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキシレート（化合物Ａ－９－シス、１．６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（８７５．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物を９０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をフィルタにかけ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにより精製して、化合物Ａ－１１（１．５ｇ）を黄色泡状物として得た、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４０８。
ステップ１１：５－［シス－４－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（中間体Ａ）の調製
ＥＡ（１００ｍＬ）中１ Ｍ ＨＣｌ中のｔｅｒｔ－ブチルシス－２－（８－シアノ－５－キノリル）－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキシレート（化合物ａ－１１、１．６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、反応物を濃縮した。残渣をＮａＯＨ（２Ｎ、１００ｍＬ）に溶解し、ＥＡ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、中間体Ａ（９００ｍｇ）を淡褐色泡状物として得た、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３０８。
中間体Ｂ
５－［トランス－４－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000087
中間体Ｂの調製は、ステップ１０において化合物Ａ－９－シスの代わりに化合物Ａ－９－トランスを使用することによって、中間体Ａと同様であった。中間体Ｂ（９００ｍｇ）を淡褐色泡状物として得、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３０８。
中間体Ｃ
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000088
表題化合物は、以下のスキームに従って調製された。
Figure 2022527588000089
ＣＯ２中のＳＦＣ（勾配：ＥｔＯＨ（０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）中３０％。カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、２５０×５０ ｍｍ、１０μｍ）化合物Ａ－１１（８．０ｇ）の分離により、化合物 Ｃ－１（第２のピーク、３．５ｇ）および化合物Ｃ－２（第１のピーク、３．０ｇ）を黄色固体として得た。ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ，９ａＲ）－２－（８－シアノ－５－キノリル）－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキシレート（化合物 Ｃ－１，３．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のＥＡ（１００ｍＬ）中の１ Ｍ ＨＣｌ中の混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、反応物を濃縮した。残渣をＮａＯＨ（２ Ｎ、１００ｍＬ）に溶解し、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、中間体Ｃ（２．５ｇ）を淡褐色泡状物として得た、ＬＣＭＳ＋：：３０８。
中間体Ｄ
５－［（４Ｒ，９ａＲ）－４－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000090
表題化合物は、以下のスキームに従って調製された。
Figure 2022527588000091
ＣＯ２中のＳＦＣ（勾配：ＥｔＯＨ中３０％（０．１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２、２５０×３０ｍｍ、１０μｍ）化合物Ｂ－２（２．４ｇ）の分離により、化合物Ｄ－１（第２のピーク、０．９ｇ）および化合物Ｄ－２（第１のピーク、０．９ｇ）を黄色固体として得た。ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ，９ａＳ）－２－（８－シアノ－５－キノリル）－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキシレート（化合物Ｄ－１、０．９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＥＡ（２０ｍＬ）中１ Ｍ ＨＣｌ中の混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、反応物を濃縮した。残渣をＮａＯＨ（２Ｎ、２０ｍＬ）に溶解し、次いで、ＥＡ（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、中間体Ｄ（５５０．０ｍｇ）を淡褐色泡状物として得た、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３０８。
中間体Ｅ
４－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
Figure 2022527588000092
表題化合物は、以下のスキームに従って調製された。
Figure 2022527588000093
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルシス－２－（７－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキシレート（化合物Ｅ－２）の調製
４－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル（化合物Ｅ－１、１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルシス－６－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート（化合物ａ－１０，、１．６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）およびＲｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（８７５．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物を９０℃で１６時間撹拌した。この反応物をフラッシュカラムによって濃縮および精製して、化合物Ｅ－２（２．０ｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９７。
ステップ２：４－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル（中間体Ｅ）の調製
ＣＯ２中のＳＦＣ（勾配：ＩＰＡ中３５％（０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）。カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ，２５０×２０ｍｍ，５μｍ）の化合物Ｅ－２（２．０ｇ）の分離により、化合物Ｅ－３（第２のピーク、０．９ｇ）および化合物Ｅ－４（第１のピーク、０．９ｇ）を淡黄色固体として得た。ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ，９ａＲ）－２－（７－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキシレート（化合物Ｅ－３、０．９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＥＡ（３０ｍＬ）中１ Ｍ ＨＣｌ中の溶液を室温で１６時間攪拌し、次いで、反応物を濃縮して、中間体Ｅ（０．７ｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２９７．
中間体Ｆ
４－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
Figure 2022527588000094
表題化合物は、以下のスキームに従って調製された。
Figure 2022527588000095
ステップ１：アミノ２，４，６－トリメチルベンゼンスルホネート（化合物Ｆ－５）の調製
１，４－ジオキサン（５００ｍＬ）中の（１Ｅ）－Ｎ－（２，４，６－トリメチルフェニル）スルホニルオキシエタンイミド酸エチル（化合物Ｆ－４、２００ｇ、７００ｍｍｏｌ）の溶液に、過塩素酸（１１０ｍＬ）を０．５時間滴加し、０℃で１時間撹拌した。１０００ｍＬの氷水を添加し、混合物をフィルタにかけた。フィルタケークをＥｔＯＡｃ１．５Ｌに溶解し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、３０分間撹拌した。有機層を濃縮して（温度を２５℃未満に保つ）、粗生成物を得た。粗生成物を再結晶化して（石油／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）、化合物Ｆ－５（１１０ｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２１６．
ステップ２：２－ブロモ－５－フルオロ－ピリジン－１－イウム－１－アミン２，４，６－トリメチルベンゼンスルホネート（化合物Ｆ－６）の調製
ＤＣＭ（１８００ｍＬ）中のアミノ２，４，６－トリメチルベンゼンスルホネート（化合物Ｆ－５、１１０ｇ、５１１ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－５－フルオロピリジン（６０ｇ、３４１ｍｍｏｌ）の溶液を１０℃で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中で再結晶化させ、化合物Ｆ－６（９０ｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１９１．
ステップ３：エチル７－ブロモ－４－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート（化合物Ｆ－７）の調製
２－ブロモ－５－フルオロ－ピリジン－１－イウム－１－アミン、２，４，６－トリメチルベンゼンスルホネート（化合物Ｆ－６、９０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６４ｇ、４６０ｍｍｏｌ）およびエチルプロピオレート（２８ｍＬ、２７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３００ｍＬ）中の溶液を１０℃で１８時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮し、残渣をクロマトグラフィにより精製して、化合物Ｆ－７（１１ｇ，）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２８７．
ステップ４：７－ブロモ－４－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（化合物Ｆ－８）の調製
ＥｔＯＨ（９０．０ｍＬ）および水（７０．０ｍＬ）中のエチル７－ブロモ－４－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート（化合物Ｆ－７、５．２ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（２．１ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで水で希釈した。反応懸濁液のｐＨを１ Ｍ ＨＣｌで４に調整すると、灰色固体が沈殿し、これを濾過によって回収すると、化合物 Ｆ－８（４．０ｇ）が灰色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２５９．
ステップ５：７－ブロモ－３，４－ジフルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（化合物Ｆ－９）の調製
１，２ージクロロエタン（６０．０ｍＬ）および水（５０．０ｍＬ）中の７－ブロモ－４－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（化合物Ｆ－８、４．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）およびＫＦ（３．６ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）の溶液にセレクトフルオル（１０．９ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で１８時間撹拌し、次いで、水でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗化合物Ｆ－９（２．８ｇ）を灰色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２３３．
ステップ６：３，４－ジフルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル（化合物Ｆ－１０）の調製
ＤＭＦ（７０．０ｍＬ）中の７－ブロモ－３，４－ジフルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（化合物 Ｆ－９、２．８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（５．６ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、１２０℃で１８時間添加した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物Ｆ－１０（８１０．０ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１８０。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ：８．００（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ，９ａＲ）－２－（７－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキシレート（化合物Ｆ－１１）の調製
３，４－ジフルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル（化合物Ｆ－１０、２５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（６Ｒ，９ａＲ）－６－メチルオクタヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート（化合物Ｆ－３、３９２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７３１μＬ、４．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０．０ｍＬ）中の混合物を、１２０℃で１６時間撹拌した。次に、溶液をＥＡで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を、乾燥させ、濃縮して、黄色油状物として粗生成物化合物Ｆ－１１（０．５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１５．
ステップ８：４－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル（中間体Ｆ）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ，９ａＲ）－２－（７－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキシレート（化合物Ｆ－１１、０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＥＡ（２０．０ｍＬ）中１ Ｍ ＨＣｌ中の混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、反応物を濃縮して、中間体Ｆ（４００ｍｇ）を黄色固体として得た。
化合物Ｆ－３は、以下のスキームに従って調製した：
Figure 2022527588000096
ＣＯ２中のＳＦＣ（勾配：ＥｔＯＨ中１０％（０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）。カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、２５０×２０ ｍｍ、５μｍ）の化合物Ａ－９－シス（５．０ ｇ）の分離により、化合物Ｆ－１（第２のピーク、２．２ ｇ）および化合物Ｆ－２（第１のピーク、２．２ ｇ）を淡黄色油状物として得た。ｔｅｒｔ－－ブチル（４Ｒ，９ａＲ）－２－ベンジル－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキシレート（化合物 Ｆ－１、２．２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．９ｇ）のＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中の混合物を、Ｈ ２下、５０℃で６時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮して、化合物Ｆ－３（１．５）を黒色油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２５６．化合物 Ｆ－３の立体化学は、その誘導体（化合物 Ｐ）によって確認された。
中間体Ｇ
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000097
表題化合物は、以下のスキームに従って調製された。
Figure 2022527588000098
ステップ１：Ｎ－（２－ブロモ－５－フルオロ－フェニル）－３，３－ジメトキシ－プロパンアミド（化合物Ｇ－２）の調製
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－フルオロアニリン（５０ｇ、２６３ｍｍｏｌ）およびメチル３，３－ジメトキシプロピオネート（４５ｍＬ、３１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（３９４ｍＬ、３９４ｍｍｏｌ）中のＮａＨＭＤＳを０℃で滴加した。混合物をその温度で１０分間撹拌し、次いでそれを１５℃に加温し、１８時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、約３００ｍＬに濃縮した。溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、化合物 Ｇ－２（１００ｇ）を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３０６．
ステップ２：８－ブロモ－５－フルオロ－１Ｈ－キノリン－２－オン（化合物Ｇ－３）の調製
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中のＮ－（２－ブロモ－５－フルオロ－フェニル）－３，３－ジメトキシ－プロパンアミド（化合物Ｇ－２、１００ｇ、２３８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で濃硫酸（３００ｍＬ）に添加した。混合物を１５℃で２時間撹拌した後、２０００ｍＬの氷水にゆっくり注ぎ、黄色沈殿が現れた。混合物をフィルタにかけ、湿潤ケークを、５００ｍＬの水、２００ｍＬのイソプロピルアルコールおよび３００ｍＬのＰＥで洗浄した。この固形物を乾燥させて、化合物Ｇ－３（５０ｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２４２．
ステップ３：５－フルオロ－２－オキソ－１Ｈ－キノリン－８－カルボニトリル（化合物Ｇ－４）の調製
ＤＭＦ中の８－ブロモ－５－フルオロ－１Ｈ－キノリン－２－オン（化合物Ｇ－３、５０ｇ、２０６ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（４８２０ｍｇ、４１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４２８ｍｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で５時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムにより精製して、化合物Ｇ－４（２９ｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１８９．
ステップ４：（８－シアノ－５－フルオロ－２－キノリル）トリフルオロメタンスルホネート（化合物Ｇ－５）の調製
ＤＣＭ中の５－フルオロ－２－オキソ－１Ｈ－キノリン－８－カルボニトリル（化合物 Ｇ－４、１７ｇ、９０ｍｍｏｌ）および２，６－ジメチルピリジン（３９ｇ、３６１ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５１ｇ、１８１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、化合物Ｇ－５（２３．０ｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３２１．
ステップ５：２－ジュウテリオ－５－フルオロ－キノリン－８－カルボニトリル（化合物Ｇ－６）の調製
ＴＨＦ（２３０ｍＬ）および重水（１００ｍＬ）中の（８－シアノ－５－フルオロ－２－キノリル）トリフルオロメタンスルホネート（化合物Ｇ－５、２３ｇ、７２ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（２０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（６ｇ）を添加した。混合物を、重水素雰囲気下（バルーン）で４０℃にて５時間撹拌した。この混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮し、フラッシュカラムによって精製して、化合物Ｇ－６（１１ｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１７４．
ステップ６－７：５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル（中間体Ｇ）の調製
表題化合物を、中間体Ｆの調製と同様に、３，４－ジフルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル（化合物Ｆ－１０）の代わりに、２－ジュウテリオ－５－フルオロ－キノリン－８－カルボニトリル（化合物Ｇ－６）を使用することによって調製した。中間体Ｇ（４００ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３０９．
中間体Ｋ
５－［（４Ｓ，９ａＳ：）－４－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000099
表題化合物は、以下のスキームに従って調製された。
Figure 2022527588000100
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（６Ｓ，９ａＲ）－６－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート（化合物Ｋ－３）の調製
ＣＯ２中ＳＦＣ（勾配：ＭｅＯＨ中８％（０．１％ ＮＨ ３・Ｈ２Ｏ）。カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、２５０×５０ ｍｍ、１０μｍ）の化合物Ａ－９－トランス（７．０ ｇ）分離により、化合物Ｋ－１（第１のピーク、３．４ ｇ）および化合物 Ｋ－２（第２のピーク、２．７ ｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＴＨＦ中の ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ，９ａＲ）－２－ベンジル－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキシレート（化合物 Ｋ－１、３．４ｇ、９．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．８ｇ）の混合物を、Ｈ ２下、５０℃で２時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮して、化合物Ｋ－３（２．５ｇ）を黒色油状物として得た、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２５６。Ｋ－３の立体化学は、その誘導体（化合物Ｎ）によって確認された。
ステップ２：５－［（４Ｓ，９ａＳ）－４－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル（中間体Ｋ）の調製
表題化合物を、中間体Ｇの調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（６Ｒ，９ａＲ）－６－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート（化合物Ｆ－３）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル（６Ｓ，９ａＲ）－６－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート（化合物Ｋ－３）を使用して、調製した。中間体Ｋ（７００ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３０９．
中間体Ｌ
４－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－１－メチル－１，８－ナフチリジン－２－オン
Figure 2022527588000101
表題化合物は、以下のスキームに従って調製された。
Figure 2022527588000102
ステップ１：２－（メチルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸（化合物Ｌ－２）の調製
２－クロロニコチン酸（化合物Ｌ－１、１．０ｋｇ、６３４７ｍｍｏｌ）をエタノール中の３３％モノメチルアミン（３８６３４９ｍｍｏｌ）溶液に溶解した。反応混合物を８０℃で８０時間、オートクレーブ中で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、化合物Ｌ－２（１．４ｋｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１５３．
ステップ２：（１－メチル－２－オキソ－１，８－ナフチリジン－４－イル）アセテート（化合物Ｌ－３）の調製
無水酢酸（１０．０Ｌ、１０５７８９ｍｍｏｌ）および酢酸（５．０Ｌ）中の２－（メチルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸（化合物Ｌ－２、１．４ｋｇ、粗）の溶液を２時間加熱還流した。反応混合物を真空中で濃縮して、化合物Ｌ－３（１．８ｋｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２１９．
ステップ３：４－ヒドロキシ－１－メチル－１，８－ナフチリジン－２－オン（化合物Ｌ－４）の調製
（１－メチル－２－オキソ－１，８－ナフチリジン－４－イル）アセテート（化合物 Ｌ－３、１．８ｋｇ、粗）のメタノール（１２．０Ｌ）中溶液に、炭酸カリウム（１．９ｋｇ、１３７４８ｍｍｏｌ）の水（３．６Ｌ）中溶液を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨを除去した。残渣をＨＣｌ溶液（６Ｎ）でｐＨ＝４－５に酸性化し、ＥＡ（１５００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１５００ｍＬ）で洗浄しＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、化合物Ｌ－４（４５０ｇ、収率４０．２％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１７７、１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．６８（ｓ，１ Ｈ）、８．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．６０，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．９３（ｓ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）。
ステップ４：４－クロロ－１－メチル－１，８－ナフチリジン－２－オン（化合物Ｌ－５）の調製
４－ヒドロキシ－１－メチル－１，８－ナフチリジン－２－オン（化合物Ｌ－４、１５０．０ｇ、８５０ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（３００ｍＬ）溶液を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、オキシ塩化リンを除去した。残渣を室温で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加してｐＨ＝７－８に中和し、混合物をＤＣＭ（１０００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：０～７：１）によって精製して、化合物Ｌ－５（３９ｇ、収率２４％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１９５、１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）。
ステップ５－６：４－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－１－メチル－１，８－ナフチリジン－２－オン（中間体Ｌ）の調製
表題化合物を、中間体Ｆの調製と同様に、３，４－ジフルオロピラゾロ［１，５－ａ］－７－カルボニトリル（化合物Ｆ－１０）の代わりに、４－クロロ－１－メチル－１，８－ナフチリジン－２－オン（化合物Ｌ－５）を使用することによって調製した。中間体Ｌ（１．８ｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１４．
中間体Ｍ
４－［（４Ｓ，９ａＳ）－４－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－１－メチル－１，８－ナフチリジン－２－オン
Figure 2022527588000103
表題化合物を、中間体Ｆの調製と同様に、３，４－ジフルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル（化合物Ｆ－１０）の代わりに４－クロロ－１－メチル－１，８－ナフチリジン－２－オンを使用し、ｔｅｒｔ－ブチル（６Ｒ，９ａＲ）－６－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート（化合物Ｆ－３）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル（６Ｓ，９ａＲ）－６－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート（化合物Ｋ－３）を使用して、調製した。中間体Ｍ（１．７ｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１４．
化合物Ｎ
（４Ｓ，９ａＲ）－４－メチル－２－（１－メチル－２－オキソ－１，８－ナフチリジン－４－イル）－Ｎ－（３，４，５ートリフルオロフェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
Figure 2022527588000104
４－［（４Ｓ，９ａＳ）－４－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－１－メチル－１，８－ナフチリジン－２－オン（中間体Ｍ、２００ｍｇ、６３８μｍｏｌ）、フェニルＮ－（３，４，５トリフルオロフェニル）カルバメート（１７１ｍｇ、６３８μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４１２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を６０℃で一晩撹拌し、次いで、反応物をＥＡで希釈し、水およびブラインで洗浄し、有機層を乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルによって精製して、化合物Ｎを黄色固体、２５０ｍｇとして得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８７．
化合物Ｐ
（４Ｒ，９ａＲ）－２－（８－シアノ－２－ジュウテリオ－５－キノリル）－４－メチル－Ｎ－（３，４，５トリフルオロフェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
Figure 2022527588000105
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル（中間体Ｇ、１００ｍｇ、３２４μｍｏｌ）、フェニル（３，４，５トリフルオロフェニル）カルバメート（８６．６ｍｇ、３２４μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７０μｌ、９７３μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を５０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物をＥＡで希釈し、水およびブラインで洗浄し、有機層を乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルによって精製して、化合物Ｐを淡黄色固体として得た（１００ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８２．
実施例１
５－［シス－４－メチル－８－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イルメチル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000106
表題化合物は、以下のスキームに従って調製された。
Figure 2022527588000107
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル７－（ブロモメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（化合物１ｂ）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル７－（ヒドロキシメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（化合物１ａ、１．３５ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、四臭化炭素（２．５５ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、トリフェニルホスフィン（２．０２ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液を０℃で滴加し、得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、化合物１ｂ（１．２０ｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ－５６＋Ｈ）＋：２７０、ＬＣＭＳ（Ｍ－５６＋２＋Ｈ）＋：２７２。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル７－［［シス－２－（８－シアノ－５－キノリル）－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（化合物１ｃ）の調製
５－［シス－４－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（中間体Ａ、３０ｍｇ、９８μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル７－（ブロモメチル）－３、４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（化合物１ｂ、３８ｍｇ、１１７μｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（２５ｍｇ、２９３μｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物をフィルタにかけ、濾液をＨＰＬＣによって精製し、化合物１ｃを淡黄色固体（３０ｍｇ）として得られた、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５３。
ステップ３：５－［シス－４－メチル－８－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イルメチル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（実施例１）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル７－［［シス－２－（８－シアノ－５－キノリル）－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（化合物１ｃ、３０ｍｇ、５４μｍｏｌ）のＥＡ（５ｍＬ）中１ Ｍ ＨＣｌ中の混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、反応物を濃縮して、実施例１を淡黄色固体として得た（２６ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５３，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．２５（ｍ，３Ｈ），４．１７－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．５３（ｍ，８Ｈ），３．４４－３．３２（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５４－１．３６（ｍ，３Ｈ）。
実施例２
５－［シス－４－メチル－８－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000108
表題化合物は、以下のスキームに従って調製された。
Figure 2022527588000109
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル５－［シス－２－（８－シアノ－５－キノリル）－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（化合物２ｂ）の調製
５－［シス－４－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（中間体Ａ、３０ｍｇ、９８μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（化合物２ａ、４６ｍｇ、１４６μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（８ｍｇ、１０μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９５ｍｇ、２９３μｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の混合物に、Ｎ２を装入し、次いで、混合物を１００℃に一晩加熱した。冷却した後、固体をフィルタにかけ、ＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物２ｂを淡黄色固体（２５ｍｇ）として得た、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５３９。
ステップ２：５－［シス－４－メチル－８－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（実施例２）の調製
ＥＡ（５ｍＬ）中１ Ｍ ＨＣｌ中のｔｅｒｔ－ブチル５－［シス－２－（８－シアノ－５－キノリル）－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（化合物２ｂ、２５ｍｇ、４６μｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、反応物を濃縮して、実施例２を淡赤色固体として得た（１９ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３９，１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｂｒｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８７－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．３７（ｍ，８Ｈ），３．３０－３．１３（ｍ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３
５－［シス－４－メチル－８－［（２－ピペラジン－１－イル－４－ピリジル）メチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000110
表題化合物は、以下のスキームに従って調製された。
Figure 2022527588000111
ステップ１：５－［シス－８－［（２－ブロモ－４ーピリジル）メチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（化合物３ｂ）の調製
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の２－ブロモ－４－（ブロモメチル）ピリジン（化合物３ａ、４９ｍｇ、１９５μｍｏｌ）、５－（４－メチルオクタヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）キノリン－８－カルボニトリル（中間体Ａ、３０ｍｇ、９８μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４１ｍｇ、２９３μｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムにより精製して、化合物３ｂを淡黄色泡状物（３０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７７，ＬＣＭＳ（Ｍ＋２＋Ｈ）＋：４７９。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［ｃｉｓ－２－（８－シアノ－５－キノリル）－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］メチル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物３ｃ）の調製
５－［シス－８－［（２－ブロモ－４－ピリジル）メチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（化合物３ｂ、３０ｍｇ、６３μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（５９ｍｇ、３１４μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６１ｍｇ、１８９μｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（９ｍｇ、１３μｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムによって精製して、化合物３ｃを淡黄色泡状物（２０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５８３．
ステップ３：５－［シス－４－メチル－８－［（２－ピペラジン－１－イル－４－ピリジル）メチル］－－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（化合物３ｃ）の調製
ＥＡ（５ｍＬ）中の１ Ｍ ＨＣｌ中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［シス－２－（８－シアノ－５－キノリル）－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］メチル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物３ｃ、２０ｍｇ、３４μｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した後、残渣をＮａＯＨ（１Ｍ、５ｍＬ）中に溶解し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させて濃縮し、残渣を凍結乾燥させて、実施例３を淡黄色粉末として得た（１０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８３，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ：８．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．４４（ｍ，６Ｈ），３．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３３－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．００－２．８９（ｍ，５Ｈ），２．８４－２．７０（ｍ，５Ｈ），２．３７－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４
５－［シス－８－イソインドリン－４－イル－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000112
表題化合物は、以下のスキームに従って調製された。
Figure 2022527588000113
実施例４は、実施例２の調製と同様に、化合物２ａの代わりに化合物４ａを使用して調製した。実施例４を淡褐色固体として得た（２６ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２５，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ：９．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．２１－３．８９（ｍ，３Ｈ），３．８５－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．３７（ｍ，４Ｈ），３．２５－３．１０（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イルメチル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000114
実施例５を、実施例１の調製と同様に、中間体Ａの代わりに中間体Ｃを使用することによって調製した。実施例５を橙色固体として得た（１１３ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５３，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ：９．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６３－４．４８（ｍ，２Ｈ），４．４８－４．３６（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．６０（ｍ，８Ｈ），３．５８－３．３９（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イルメチル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000115
表題化合物は、以下のスキームに従って調製された。
Figure 2022527588000116
ステップ１：Ｏ６－ｔｅｒｔ－－ブチルＯ３－メチル７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－３，６－ジカルボキシレート（化合物６ｂ）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－カルボキシレート（化合物６ａ、３．２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のメタノール（５０．０ｍＬ）中の溶液に、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１．７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．１ｍＬ、５１．１ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．９ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で３回パージした。次いで、反応混合物を一酸化炭素（２２８０ｍｍＨｇ）下、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィカラムにより精製し、化合物６ｂ（２．６ｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２９３．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－カルボキシレート（化合物６ｃ）の調製
Ｏ６－ｔｅｒｔ－ブチルＯ３－メチル７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－３，６－ジカルボキシレート（化合物６ｂ、２．５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０．０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＤＩＢＡＬ－Ｈ（１７．０ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をクロマトグラフィカラムにより精製して、化合物６ｃ（１．１ｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６５，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ：８．３８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル３－（メチルスルホニルオキシメチル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－カルボキシレート（化合物６ｄ）の調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－カルボキシレート（化合物６ｃ、２００ｍｇ、７５７μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３９６μｌ、２２７０μｍｏｌ）およびメタンスルホン酸無水物（２６４ｍｇ、１５１０μｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭで希釈し、水、Ｋ２ＣＯ３（水中１ Ｎ）およびブラインで洗浄し、有機層を乾燥させ、濃縮して、化合物６ｄを淡黄色油状物として得た（２００ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４３．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル３－［［（４Ｒ，９ａＳ）－２－（８－シアノ－５－キノリル）－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］メチル］－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－カルボキシレート（化合物６ｅ）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル３－（メチルスルホニルオキシメチル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－カルボキシレート（化合物６ｄ、１１１ｍｇ、３２５μｍｏｌ）、５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（中間体Ｃ、５０ｍｇ、１６３μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６７ｍｇ、４８８μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物６ｅを淡黄色固体として得た（１５ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５４．
ステップ５：５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イルメチル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（実施例６）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［（４Ｒ，９ａＳ）－２－（８－シアノ－５－キノリル）－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］メチル］－７，８－ジヒドロ－５ Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－カルボキシレート（化合物６ｅ、１５ｍｇ、２７μｍｏｌ）のＥＡ（２ｍＬ）中１ Ｍ ＨＣｌ中の混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮して、実施例６を橙色固体として得た（１５ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．０８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９４－８．８３（ｍ，２Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．２１－３．９５（ｍ，４Ｈ），３．９４－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．５４－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３５（ｍ，５Ｈ），３．１３－３．００（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．７５（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［２－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）エチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
Figure 2022527588000117
表題化合物は、以下のスキームに従って調製された。
Figure 2022527588000118
ステップ１：５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－（４－ブロモフェニル）エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（化合物７ｂ）；
１－ブロモ－４－（２－ブロモエチル）ベンゼン（化合物７ａ、５１．５ｍｇ、１９５μｍｏｌ）、５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（中間体Ｃ、４０ｍｇ、１３０μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５４ｍｇ、３９０μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をフィルタにかけ、濃縮して、化合物７ｂを淡黄色固体（６０ｍｇ）として得た、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９１。
ステップ２：５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［２－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）エチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（実施例７）の調製；
実施例７を、実施例３の調製と同様に、化合物３ｂの代わりに５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－（４－ブロモフェニル）エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（化合物７ｂ）を使用することによって調製した。実施例７を橙色固体として得た（５８ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９６，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４８－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－３．９４（ｍ，３Ｈ），３．８８－３．７５（ｍ，３Ｈ），３．７２－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．４８（ｍ，４Ｈ），３．４８－３．３８（ｍ，８Ｈ），３．２２－３．０９（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）メチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000119
実施例８を、実施例３の調製と同様に、中間体Ａの代わりに中間体Ｃおよび化合物３ａの代わりに２－ブロモ－５－（ブロモメチル）ピリジンを使用することによって調製した。実施例８を橙色固体として得た（１７ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８３，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ：９．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３７－８．２４（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４３－４．１１（ｍ，４Ｈ），４．０９－４．０３（ｍ，４Ｈ），３．９９－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．５８－３．４７（ｍ，６Ｈ），３．４５－３．３８（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－イソインドリン－４－イル－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000120
実施例９を、実施例２ の調製と同様に、中間体Ａ の代わりに中間体Ｃおよび化合物２ａの代わりに化合物４ａを使用することによって調製した。実施例９を橙色固体として得た（６５ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２５，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ：９．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．３７（ｍ，４Ｈ），３．２８－３．１９（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１０
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イルメチル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000121
実施例１０を、実施例１の調製と同様に、中間体Ａの代わりに中間体Ｃを用い、化合物１ｂの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－（ブロモメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈイソキノリン－２－カルボキシレートを用いて調製した。実施例１０を淡黄色固体として得た（４６ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５３，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ：９．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．３６－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．６７（ｍ，６Ｈ），３．６５－３．４８（ｍ，４Ｈ），３．４４－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．１７（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［２－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）エチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000122
表題化合物は、以下のスキームに従って調製された。
Figure 2022527588000123
ステップ１：２－（６－クロロ－３－ピリジル）エタノール（化合物１１ｂ）の調製
ボランテトラヒドロフラン錯体（４７ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）中の２－（６－クロロピリジン－３－イル）酢酸（化合物１１ａ、４ｇ、２３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチした後、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムによって精製し、化合物１１ｂを無色油状物として得た（４ｇ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１５８。
ステップ２：２－（６－クロロ－３－ピリジル）エチルメタンスルホネート（化合物１１ｃ）の調製
ＤＣＭ（５０．０ｍＬ）中の２－（６－クロロ－３－ピリジル）エタノール（化合物１１ｂ、４．０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１３．３ｍｌ、７６．１ｍｍｏｌ）の混合物に、メタンスルホン酸無水物（６．６ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させて濃縮し、化合物１１ｃを淡褐色油状物として得た（５．０ｇ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２３６。
ステップ３：５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－（６－クロロ－３－ピリジル）エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（化合物１１ｄ）
２－（６－クロロ－３－ピリジル）エチルメタンスルホネート（化合物１１ｃ、１７３ｍｇ、７３２μｍｏｌ）、５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（中間体Ｃ、１５０ｍｇ、４８８μｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０２ｍｇ、１４６０μｍｏｌ、）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムによって精製して、化合物１１ｄを淡黄色固体として得た（１５０ｍｇ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４７。
ステップ４：５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［２－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－ピリジル］エチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（化合物１１ｅ）の調製
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－（６－クロロ－３－ピリジル）エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（化合物１１ｄ、６０ｍｇ、１３４μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（３８ｍｇ、２０１μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３１ｍｇ、４０３μｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１９ｍｇ、２７μｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物１１ｅを淡黄色粉末として得た（３５ｍｇ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５９７。
ステップ５：５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［２－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）エチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（実施例１１）の調製
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［２－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－ピリジル］エチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（化合物１１ｅ、３５ｍｇ、５９μｍｏｌ）のＥＡ（５ｍＬ）中の１ Ｍ ＨＣｌ中の混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、残渣を凍結乾燥させて、実施例１１を橙色固体として得た（３２ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２４－８．１１（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９５（ｍ，６Ｈ），３．９２－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．６３（ｍ，３Ｈ），３．６３－３．４７（ｍ，８Ｈ），３．４７－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．１９（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［６－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］－３－ピリジル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
Figure 2022527588000124
実施例１２を、実施例１１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－３－イル］カルバメートを使用して調製した。実施例１２を橙色固体として得た（３４ ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２７，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ：９．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．２３（ｍ，２Ｈ），４．２１－４．０９（ｍ，４Ｈ），４．０５－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．６３－３．４５（ｍ，７Ｈ），３．４３－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．１８（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１３
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［５－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］－２－ピリジル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000125
表題化合物は、以下のスキームに従って調製された。
Figure 2022527588000126
実施例１３は、実施例１１の調製と同様に、化合物１１ｂの代わりに化合物１３ａを使用し、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－３－イル］カルバメートを使用して調製した。実施例１３を橙色固体として得た（２２ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２７，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ：９．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｔｄ，Ｊ＝４．１，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．７，６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．６４－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４６（ｍ，５Ｈ），３．４５－３．３５（ｍ，７Ｈ），３．１１－２．９８（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．４６（ｍ，３Ｈ）。
実施例１５
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［［６－（１，４－ジアゼパン－１－イル）－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000127
実施例１５を、実施例３の調製と同様に、中間体Ａの代わりに中間体Ｃ、化合物３ａの代わりに２－ブロモ－５－（ブロモメチル）ピリジン、およびｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレートを使用して調製した。実施例１５を淡黄色固体として得た（２３ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９７，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ：９．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３６－８．２４（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４４（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．１４（ｍ，４Ｈ），３．９７－３．８７（ｍ，３Ｈ），３．８７－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．６１－３．３８（ｍ，９Ｈ），２．４０－２．３４（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１６
５－［（４Ｒ，９ａＲ）－４－メチル－８－（５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000128
実施例１６を、実施例２の調製と同様に、中間体Ａの代わりに中間体Ｄを使用し、化合物２ａの代わりにｔｅｒｔ－ブチル５－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－カルボキシレートを使用して調製した。実施例１６を橙色固体として得た（２０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４０，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ：９．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，３Ｈ），４．０９－３．７４（ｍ，７Ｈ），３．６７－３．４７（ｍ，５Ｈ），３．２８－３．１７（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１７
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［６－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－イル］－３－ピリジル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000129
実施例１７を、実施例１１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル］カルバメートを使用して調製した。実施例１７を橙色固体として得た（８ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１５，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ：９．２８－９．０６（ｍ，２Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），５．６０（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６４－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．２６（ｍ，３Ｈ），４．２４－４．０３（ｍ，５Ｈ），３．９７－３．４８（ｍ，１０Ｈ），３．３２－３．２５（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１８
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［６－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－イル］－３－ピリジル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
Figure 2022527588000130
実施例１８を、実施例１１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－３－イル］カルバメートを使用して調製した。実施例１８を橙色固体として得た（５ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１５，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｂｒ，０．５Ｈ），５．４２（ｂｒ，０．５Ｈ），４．３２－４．０８（ｍ，３Ｈ），４．０７－３．９１（ｍ，３Ｈ），３．８９－３．７４（ｍ，３Ｈ），３．７１－３．５４（ｍ，３Ｈ），３．５０－３．２５（ｍ，７Ｈ），３．１４－３．０４（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１９
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［５－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－イル］－２－ピリジル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000131
実施例１９を、実施例１１の調製と同様に、化合物１１ｄの代わりに化合物１３ｃを使用し、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル］カルバメートを使用して調製した。実施例１９を橙色固体として得た（４８ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１５，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．７８（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｂｒ，０．５Ｈ），５．５２（ｂｒ，０．５Ｈ），４．４０－４．１２（ｍ，３Ｈ），４．１１－４．０２（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．８４（ｍ，５Ｈ），３．８４－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．３８（ｍ，１０Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２０
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［２－［５－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル］－２－ピリジル］エチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000132
実施例２０を、実施例１１の調製と同様に、化合物１１ｄの代わりに化合物１３ｃを使用し、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを使用して調製した。実施例２０を橙色固体として得た（３７ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１１，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．１０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２５－８．１９（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０６（ｍ，３Ｈ），３．９５－３．７０（ｍ，５Ｈ），３．６４－３．３５（ｍ，１２Ｈ），３．２９－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．０６（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２１
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［２－［６－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル］－２－ピリジル］エチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000133
表題化合物は、以下のスキームに従って調製された。
Figure 2022527588000134
実施例２１を、実施例１１の調製と同様に、化合物１１ｂの代わりに化合物２１ａを使用し、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを使用して調製した。実施例２１を橙色固体として得た（１４ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１１，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．４，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．５１（ｍ，２Ｈ），４．４９－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２９－３．９４（ｍ，４Ｈ），３．８７－３．７１（ｍ，５Ｈ），３．６９－３．３８（ｍ，１１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２２
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［２－［６－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－３－ピリジル］エチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
Figure 2022527588000135
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－（６－クロロ－３－ピリジル）エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（化合物１１ｄ、５０ｍｇ、１１２μｍｏｌ）、２－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（１２ｍｇ、１１２μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０９ｍｇ、３３６μｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１６ｍｇ、２２μｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物２２を淡黄色固体として得た（１３ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２３，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６４－４．５２（ｍ，２Ｈ），４．４４－４．２６（ｍ，６Ｈ），３．７１－３．４６（ｍ，６Ｈ），３．２６－３．１７（ｍ，２Ｈ），３．１０－２．８８（ｍ，９Ｈ），２．８４－２．６３（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２４
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［６－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］－３－ピリジル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000136
実施例２４を、実施例１１ の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－メトキシピロリジン－３－イル］カルバメートを使用して調製した。実施例２４を橙色固体として得た（１７ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２７，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ：９．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．０７（ｍ，４Ｈ），４．０２－３．９０（ｍ，３Ｈ），３．８９－３．６７（ｍ，６Ｈ），３．６５－３．３８（ｍ，９Ｈ），３．２５－３．１４（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２５
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［６－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］－３－ピリジル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000137
実施例２５を、実施例１１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－メトキシピロリジン－３－イル］カルバメートを使用して調製した。実施例２５を橙色固体として得た（２３ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２７，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ：９．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．２３－４．０７（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９６－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．６５－３．５０（ｍ，７Ｈ），３．４８－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．１８（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２６
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］フェニル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000138
実施例２６を、実施例３の調製と同様に、化合物３ｂの代わりに５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－（４－ブロモフェニル）エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（化合物７ｂ）を使用し、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－３－イル］カルバメートを使用して調製した。実施例２６を褐色固体として得た（２７ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２６，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．８１－３．６３（ｍ，５Ｈ），３．６０－３．４８（ｍ，３Ｈ），３．４５－３．２９（ｍ，８Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０６－２．９３（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２７
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［（６－ピペラジン－１－イル－２－ピリジル）メチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000139
実施例２７を、実施例３の調製と同様に、中間体Ａの代わりに中間体Ｃを使用し、化合物３ａの代わりに２－ブロモ－６－（ブロモメチル）ピリジンを使用して調製した。実施例２７を淡褐色固体として得た（２０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８３，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．２３－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０８－３．９７（ｍ，５Ｈ），３．９４－３．７０（ｍ，６Ｈ），３．５６－３．３７（ｍ，７Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２８
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［２－［４－（５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）フェニル］エチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000140
実施例２８を、実施例３の調製と同様に、化合物３ｂの代わりに５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－（４－ブロモフェニル）エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（化合物７ｂ）を使用し、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキシレートを使用して調製した。実施例２８を褐色固体として得た（２７ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５３８，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８６－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３Ｈ），３．５４－３．３１（ｍ，６Ｈ），３．２８－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．１３（ｍ，２Ｈ），３．１１－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．６９（ｍ，７Ｈ），２．４９－２．３６（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３０
５－［（４Ｒ，９ａＲ）－４－メチル－８－（４－ピペラジン－１－イルピリミジン－２－イル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000141
表題化合物は、以下のスキームに従って調製された。
Figure 2022527588000142
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物３０ｂ）の調製
２，４－ジクロロピリミジン（化合物３０ａ、１００ｍｇ、６７１μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１８５ｍｇ、１３４０μｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１３８ｍｇ、７３８μｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物を、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物３０ｂ（１００ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２９９，ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋２）＋：３０１。
ステップ２：５－［（４Ｒ，９ａＲ）－４－メチル－８－（４－ピペラジン－１－イルピリミジン－２－イル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリルの調製
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物３０ｂ、４３ｍｇ、１４３μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３６ｍｇ、２６０μｍｏｌ）および５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（中間体Ｃ、４０ｍｇ、１３０μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の混合物を１２０℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、カップリング生成物を得て、これをジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中ＨＣｌ溶液（４Ｍ、２ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、濃縮して、実施例３０を黄色固体として得た（６０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５－４．６２（ｍ，２Ｈ），４．２６－４．１３（ｍ，２Ｈ），４．１３－４．０４（ｍ，１Ｈ），４．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９０－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．６２（ｍ，３Ｈ），３．５９－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．２５（ｍ，７Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３１
５－［（４Ｒ，９ａＲ）－４－メチル－８－（６－メチル－２－ピペラジン－１－イル－ピリミジン－４－イル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000143
表題化合物は、以下のスキームに従って調製された。
Figure 2022527588000144
ステップ１：５－［（４Ｒ，９ａＲ）－８－（２－クロロ－６－メチル－ピリミジン－４－イル）－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（化合物３１ｂ）
２，４－ジクロロ－６－メチルピリミジン（化合物３１ａ、２９ｍｇ、１７９μｍｏｌ）、５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（中間体Ｃ、５０ｍｇ、１６３μｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１６．５ｍｇ、１６３μｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）中の溶液を室温で１２時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、化合物３１ｂを黄色油状物として得た（６０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３４，ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋２）＋：４３６。
ステップ２：５－［（４Ｒ，９ａＲ）－４－メチル－８－（６－メチル－２－ピペラジン－１－イル－ピリミジン－４－イル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（実施例３１）の調製
５－［（４Ｒ，９ａＲ）－８－（２－クロロ－６－メチル－ピリミジン－４－イル）－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（化合物３１ｂ、６０ｍｇ、１３８μｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の混合物に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（３１ｍｇ、１６６μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３８ｍｇ、２７７μｍｏｌ）を添加した。懸濁液をＮ２により５分間発泡させた後、Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１１ｍｇ、１４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した後、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製してカップリング生成物を得、これをジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中ＨＣｌ溶液（４Ｍ、２ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、濃縮し、実施例３１を黄色固体として得た（１７ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．３８－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．０６（ｍ，６Ｈ），４．０３－３．８３（ｍ，３Ｈ），３．８１－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．３７（ｍ，７Ｈ），３．６１－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３２
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－（２－ピペラジン－１－イル－４－ピリジル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000145
表題化合物は、以下のスキームに従って調製された。
Figure 2022527588000146
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－２－ピリジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物３２ｂ）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１１１ｍｇ、５９７μｍｏｌ）、４－ブロモ－２－フルオロピリジン（化合物３２ａ、７０ｍｇ、３９８μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１６５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の溶液を１００℃で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物３２ｂを白色固体として得た（１１０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４２，ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋２）＋：３４４。
ステップ２：５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－（２－ピペラジン－１－イル－４－ピリジル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（実施例３２）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－２－ピリジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物３２ｂ、６７ｍｇ、１９５μｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（中間体Ｃ、４０ｍｇ、１３０μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１２７ｍｇ、３９０μｍｏｌ）を添加した。懸濁液をＮ２により５分間発泡させた後、Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１０ｍｇ、１３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩加熱した後、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してカップリング生成物を得て、これをジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中ＨＣｌ溶液（４Ｍ、２ｍＬ）で処理した。黄色懸濁液を室温で２時間撹拌した後、濃縮し、実施例３２を黄色固体として得た（４６ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６３－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８２－３．７７（ｍ，４Ｈ），３．７１－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．２６（ｍ，８Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３３
５－［（４Ｒ，９ａＲ）－４－メチル－８－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－４－イル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000147
表題化合物は、以下のスキームに従って調製された。
Figure 2022527588000148
ステップ１：５－［（４Ｒ，９ａＲ）－８－（２－クロロピリミジン－４－イル）－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（化合物３３ａ）の調製
２，４－ジクロロピリミジン（化合物３０ａ、２７ｍｇ、１７９μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４５ｍｇ、３２５μｍｏｌ）および５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（中間体Ｃ、５０ｍｇ、１６３μｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物を５０℃で２時間撹拌し、次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、化合物３３ａを黄色油状物として得た（粗製、７０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２０，ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋２）＋：４２２。
ステップ２：５－［（４Ｒ，９ａＲ）－４－メチル－８－（４－ピペラジン－１－イルピリミジン－２－イル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（化合物３３）の調製
５－［（４Ｒ，９ａＲ）－８－（２－クロロピリミジン－４－イル）－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（化合物３３ａ、６８ｍｇ、１６２μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４５ｍｇ、３２４μｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（３６ｍｇ、１９４μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の懸濁液を１２０℃で一晩攪拌した後、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、カップリング生成物を得、これをジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中ＨＣｌ溶液（４Ｍ、２ｍＬ）で処理した。黄色懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、実施例３３を黄色固体として得た（３２ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．９８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３１－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．００（ｂｒ ｓ，６Ｈ），３．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７０－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｂｒ ｓ，６Ｈ），１．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３４
５－［（４Ｒ，９ａＲ）－４－メチル－８－（４－ピペラジン－１－イル－２－ピリジル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000149
表題化合物は、以下のスキームに従って調製された。
Figure 2022527588000150
ステップ１：５－［（４Ｒ，９ａＲ）－８－（４－ブロモ－２－ピリジル）－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（化合物３４ａ）の調製
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（中間体Ｃ、４０ｍｇ、１３０μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の溶液に、４－ブロモ－２－フルオロピリジン（化合物３２ａ、２８ｍｇ、１５６μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５４ｍｇ、３９０μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で一晩撹拌し、次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物３４ａを黄色油状物として得た（５２ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６３，ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋２）＋：４６５。
ステップ２：５－［（４Ｒ，９ａＲ）－４－メチル－８－（４－ピペラジン－１－イル－２－ピリジル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（実施例３４）の調製
５－［（４Ｒ，９ａＲ）－８－（４－ブロモ－２－ピリジル）－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（化合物３４ａ、５０ｍｇ、１０８μｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（３０ｍｇ、１６２μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、３２４μｍｏｌ）を添加した。懸濁液をＮ２により５分間発泡させた後、Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（８ｍｇ、１０μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩加熱した後、これをフィルタにかけ、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製してカップリング生成物を得、これを次いでジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中ＨＣｌ溶液（４Ｍ、２ｍＬ）で処理し、黄色懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、実施例３４を黄色固体として得た（１３ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０３－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．９７－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．７４（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．３８（ｍ，７Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３５
５－（８－イソインドリン－４－イル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000151
表題化合物は、以下のスキームに従って調製された。
Figure 2022527588000152
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル８－（８－シアノ－５－キノリル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート（化合物３５ｂ）の調製
５－フルオロキノリン－８－カルボニトリル（２５８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート（化合物３５ａ、２４１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２４１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液を１２０℃で一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物３５ｂを黄色油状物として得た（３９０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９４。
ステップ２：５－（１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）キノリン－８－カルボニトリル（化合物３５ｃ）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル８－（８－シアノ－５－キノリル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１ Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート（化合物３５ｂ、３９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、２ｍＬ）をゆっくり添加した。黄色懸濁液を室温にて２時間撹拌し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅを数滴添加して系をわずかに塩基性に調整し、次いで、ＮａＨＣＯ３固体を添加し、懸濁液を室温で３０分間撹拌した。懸濁液をフィルタにかけ、濃縮して、化合物３５ｃを黄色油状物として得た（２８０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２９４。
ステップ３：５－（８－イソインドリン－４－イル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１ Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）キノリン－８－カルボニトリル（化合物３５）の調製
５－（１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）キノリン－８－カルボニトリル（化合物３５ｃ、５０ｍｇ、１７０μｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモイソインドリン－２－カルボキシレート（７６ｍｇ、２５６μｍｏｌ）およびｔＢｕＯＮａ（４９ｍｇ、５１１μｍｏｌ）を添加した。懸濁液をＮ２により５分間発泡させた後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ、１７μｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（２１ｍｇ、３４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した後、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、カップリング生成物を得、これをジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、次いで、ジオキサン中ＨＣｌ溶液（４Ｍ、２ｍＬ）で処理し、黄色懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、実施例３５を黄色固体として得た（２５ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１３．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．０４－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６２（ｍ，５Ｈ），３．５４－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１３．３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例３６
５－［（４Ｒ，９ａＲ）－８－［２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000153
表題化合物は、実施例３３の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－３－イル］カルバメートを使用して、調製した。実施例３６（１８ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５００。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３２－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１４－３．９６（ｍ，５Ｈ），３．９２－３．６４（ｍ，６Ｈ），３．６３－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．３５（ｍ，６Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３７
５－［（４Ｒ，９ａＲ）－８－［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］ピリミジン－２－イル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000154
表題化合物は、実施例３０の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－３－イル］カルバメートを使用して、調製した。実施例３７（２４ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５００。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．０８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９０－８．８２（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝３．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８６－４．７５（ｍ，２Ｈ），４．２９－４．０５（ｍ，６Ｈ），４．０５－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８７－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．７２－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４９（ｍ，３Ｈ），３．４８－３．３９（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３８
５－［２－（４－メチル－６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000155
表題化合物は、以下のスキームに従って調製された。
Figure 2022527588000156
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－４－メチル－２－ピリジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物３８ｂ）の調製
５－ブロモ－２－フルオロ－４－メチル－ピリジン（化合物３８ａ、１９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２２３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６１６ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液を１２０℃で一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製し、化合物３８ｂ（２８２ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３５６，ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋２）＋：３５８。
ステップ２：５－［２－（４－メチル－６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］キノリン－８－カルボニトリル（化合物３８）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－４－メチル－２－ピリジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物３８ｂ、６３ｍｇ、１７７μｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、５－（１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）キノリン－８－カルボニトリル（化合物３５ｃ、４０ｍｇ、１３６μｍｏｌ）およびｔＢｕＯＮａ（２６ｍｇ、２７３μｍｏｌ）を添加した。懸濁液をＮ２により５分間発泡させた後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３ｍｇ、１４μｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（１７ｍｇ、２７μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で一晩撹拌した後、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、カップリング生成物を得て、これをジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、次いで、ジオキサン中ＨＣｌ溶液（４Ｍ、２ｍＬ）で処理し、黄色懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、実施例３８（４ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４４（ｍ，２Ｈ），４．２０－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９６（ｍ，４Ｈ），３．８３－３．７４（ｍ，５Ｈ），３．８２－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５３－３．４５（ｍ，７Ｈ），３．３０－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）。
実施例３９
５－［（４Ｒ，９ａＲ）－８－［４－［３－アミノアゼチジン－１－イル］ピリミジン－２－イル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000157
表題化合物は、実施例３０の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－（アゼチジン－３－イル）カルバメートを使用して、調製した。実施例 ３９（１７ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７２－４．４９（ｍ，４Ｈ），４．３１－４．１９（ｍ，３Ｈ），４．０９－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６２（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｓ，１Ｈ），３．４７－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．２５（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４０
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－イル］－４－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000158
表題化合物は、実施例３２の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－３－イル］カルバメートを使用して、調製した。実施例４０（１９ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８７．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６８－５．４５（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．１９（ｍ，３Ｈ），４．１８－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．５７（ｍ，４Ｈ），３．４８－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．０１（ｍ，３Ｈ），２．８２－２．６９（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４１
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－（３－アミノアゼチジン－１－イル）－４－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
Figure 2022527588000159
表題化合物は、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－（アゼチジン－３－イル）カルバメートを使用することによって、実施例３２の調製と同様に調製した。実施例４１（６ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７２－８．６４（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７－４．３９（ｍ，４Ｈ），４．２７－４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．５３（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｓ，１Ｈ），３．３６－３．２４（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４２
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－（５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000160
表題化合物は、以下のスキームに従って調製された。
Figure 2022527588000161
５－［（４Ｒ，９ａＲ）－４－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（中間体Ｄ、５０ｍｇ、１６３μｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン－２－カルボキシレート（化合物４２ａ、６１ｍｇ、１９５μｍｏｌ、ＣＡＳ：１２５１０１２－１６－４、販売元：Ｂｅｐｈａｒｍ）およびｔ－ＢｕＯＮａ（３１ｍｇ、３２５μｍｏｌ）を添加した。懸濁液をＮ２により５分間発泡させた後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ、１６μｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（２０ｍｇ、３３μｍｏｌ）を添加した。１１０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、カップリング生成物を得て、これをジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、次いで、ジオキサン中ＨＣｌ溶液（４Ｍ、２ｍＬ）で処理し、黄色懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、実施例４２（４ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．９５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７８－８．７２（ｍ，１Ｈ），８．５９－８．５２（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．９５－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．６２（ｍ，５Ｈ），３．５７－３．４８（ｍ，８Ｈ），３．４１－３．３１（ｍ，３Ｈ），１．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４３
５－［（４Ｒ，９ａＲ）－４－メチル－８－（５－メチル－４－ピペラジン－１－イル－ピリミジン－２－イル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000162
表題化合物は、以下のスキームに従って調製された。
Figure 2022527588000163
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－５－メチル－ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物４３ｂ）の調製
２，４－ジクロロ－５－メチル－ピリミジン（化合物４３ａ、５３ｍｇ、３２２μｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、２６８μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７４ｍｇ、５３７μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物４３ｂ（７０ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１３，ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋２）＋：３１５。
ステップ２：５－［（４Ｒ，９ａＲ）－４－メチル－８－（５－メチル－４－ピペラジン－１－イル－ピリミジン－２－イル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（実施例４３）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－５－メチル－ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物４３ｂ、５６ｍｇ、１７９μｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（中間体Ｃ、５０ｍｇ、１６３μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４５ｍｇ、３２５μｍｏｌ）を添加した。懸濁液をＮ２により５分間発泡させた後、Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１３ｍｇ、１６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩撹拌し、固体を濾別し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡシステムを用いた分離中にＢｏｃ基を除去した）により精製して、実施例４３（２０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７２－４．５３（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．７２－３．５４（ｍ，４Ｈ），３．４４－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２３（ｍ，４Ｈ），３．２０－２．９４（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４４
５－［（４Ｒ，９ａＲ）－４－メチル－８－（５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000164
表題化合物を、実施例４２の調製と同様に、５－［（４Ｒ，９ａＲ）－４－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（中間体Ｄ）の代わりに５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（中間体Ｃ）を使用して、調製した。実施例４４（２５ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．４０（ｍ，７Ｈ），３．３９－３．３２（ｍ，４Ｈ），３．３２－３．２５（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４５
５－［（４Ｒ，９ａＲ）－８－［２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］－６－メチル－ピリミジン－４－イル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000165
表題化合物は、実施例３１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－３－イル］カルバメートを使用して、調製した。実施例４５（３０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．３５－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．５９（ｍ，１２Ｈ），３．３８（ｔｄ，Ｊ＝１．６，３．２Ｈｚ，４Ｈ），３．２６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４６
５－［２－［６－［（６Ｒ）－６－アミノ－１，４－オキサゼパン－４－イル］－４－メチル－３－ピリジル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000166
表題化合物を、実施例３８の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（６Ｒ）－１，４－オキサゼパン－６－イル］カルバメート（カタログ番号：ＰＢ９７９３１、販売元：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）をｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに使用して、調製した。実施例４６（２ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．９６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．１６（ｍ，２Ｈ），４．１２－３．８８（ｍ，６Ｈ），３．８５－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．６２（ｍ，５Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．４０－３．２５（ｍ，４Ｈ），３．１７－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。
実施例４７
５－［トランス－４－メチル－８－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000167
表題化合物を、実施例２の調製と同様に、中間体Ａの代わりに中間体Ｂを使用して調製した。実施例４７（３．９ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８９－３．３４（ｍ，９Ｈ），３．３１－２．９４（ｍ，５Ｈ），１．８７（ｂｒ ｓ，３Ｈ）。
実施例５３
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［（６Ｓ）－６－アミノ－１，４－オキサゼパン－４－イル］－４－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000168
表題化合物を、実施例３２の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（６Ｓ）－１，４－オキサゼパン－６－イル］カルバメート（カタログ番号：ＰＢ９７９３２、販売元：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに使用して調製した。実施例５３（１０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．１，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９４（ｍ，４Ｈ），３．９４－３．８５（ｍ，３Ｈ），３．８３－３．６３（ｍ，６Ｈ），３．６３－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．２４（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５４
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［（６Ｒ）－６－アミノ－１，４－オキサゼパン－４－イル］－４－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000169
表題化合物を、実施例３２の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（６Ｒ）－１，４－オキサゼパン－６－イル］カルバメート（カタログ番号：ＰＢ９７９３１、販売元：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに使用して、調製した。実施例５４（１０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９１（ｍ，５Ｈ），３．９０－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．０，１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６２－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．２４（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５５
５－［（４Ｒ，９ａＲ）－８－［２－［（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）－６－メチル－ピリミジン－４－イル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000170
表題化合物は、以下のスキームに従って調製された。
Figure 2022527588000171
ステップ１：５－［（４Ｒ，９ａＲ）－８－（２－クロロ－６－メチル－ピリミジン－４－イル）－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（化合物３１ｂ）の調製
２，４－ジクロロ－６－メチルピリミジン（化合物３１ａ、１１７ｍｇ、７１６μｍｏｌ）、５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（中間体Ｃ、２００ｍｇ、６５１μｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２６９ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液を５０℃で２時間撹拌し、次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させて濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、化合物３１ｂ（１７０ｍｇ）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３４，ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋２）＋：４３６。
ステップ２：５－［（４Ｒ，９ａＲ）－８－［２－［（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）－６－メチル－ピリミジン－４－イル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（実施例５５）の調製
５－［（４Ｒ，９ａＲ）－８－（２－クロロ－６－メチル－ピリミジン－４－イル）－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（化合物３１ｂ、５０ｍｇ、１１５μｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバメート（２６ｍｇ、１３８μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３２ｍｇ、２３０μｍｏｌ）を添加した。懸濁液をＮ２により５分間発泡させた後、Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（９ｍｇ、１２μｍｏｌ）を添加した。１１０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製してカップリング生成物を得て、これをジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、次いで、ジオキサン中ＨＣｌ溶液（４Ｍ、２ｍＬ）で処理し、黄色懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、実施例５５（１０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．５２－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．１９（ｍ，４Ｈ），３．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９０－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．５７－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．２５（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．６３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５６
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）－４－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000172
表題化合物は、実施例３２の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバメート、およびＥＡ中の１ Ｍ ＨＣｌの代わりにＴＦＡ／ＤＣＭ（１：２）を使用して、調製した。実施例５６（６ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．９０（ｔｄ，Ｊ＝１．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．２３（ｍ，４Ｈ），４．２０－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．３４（ｍ，５Ｈ），３．１９－３．０１（ｍ，３Ｈ），３．０１－２．８６（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．４０－１．３０（ｍ，３Ｈ）。
実施例５７
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［（５－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）メチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000173
表題化合物を、実施例３の調製と同様に、中間体Ａの代わりに中間体Ｃ、および化合物３ａの代わりに３－ブロモ－５－（ブロモメチル）ピリジンを使用して、調製した。実施例５７を黄色泡状物（２０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８３，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．１５－９．０６（ｍ，１Ｈ），８．９９－８．８８（ｍ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．８２（ｍ，４Ｈ），３．８０－３．５３（ｍ，１１Ｈ），３．５１－３．４３（ｍ，５Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５８
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［２－［６－［（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－イル］－２－ピリジル］エチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000174
表題化合物を、実施例１１の調製と同様に、化合物１１ｄの代わりに化合物２１ｃ、およびｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを使用して、調製した。実施例５８を橙色固体として得た（１１ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１１，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８８－８．７８（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－４．４７（ｍ，２Ｈ），４．２４－４．０８（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．７８（ｍ，３Ｈ），３．７８－３．６３（ｍ，５Ｈ），３．６２－３．４８（ｍ，４Ｈ），３．４７－３．３７（ｍ，６Ｈ），３．２６－３．１７（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５９
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［２－［６－（５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）３－ピリジル］エチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000175
表題化合物を、実施例３の調製と同様に、化合物３ｂの代わりに５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－（６－クロロ－３－ピリジル）エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（化合物１１ｄ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキシレートおよびＥＡ中の１ Ｍ ＨＣｌの代わりに、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：２）を使用して、調製した。実施例５９を淡黄色固体として得た（３６ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５３９，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７４－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．３７（ｍ，３Ｈ），３．１４－３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９０－２．７０（ｍ，８Ｈ），２．６６－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６０
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［（２－メチル－６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）メチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000176
表題化合物は、以下のスキームに従って調製された。
Figure 2022527588000177
表題化合物を、実施例１１の調製と同様に、化合物１１ａの代わりに化合物６０ａを使用して、調製した。実施例６０を黄色固体として得た（４７ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９７，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７－８．１３（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．１５（ｍ，３Ｈ），４．１２－４．０３（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９３（ｍ，４Ｈ），３．８９－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６１（ｍ，４Ｈ），３．５４－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３２（ｍ，７Ｈ），２．７６－２．６５（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６１
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イルメチル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000178
表題化合物を、実施例１の調製と同様に、中間体Ａの代わりに中間体Ｇを使用して調製した。実施例６１を橙色固体として得た（１６５ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５４，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．４３－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．５８（ｍ，７Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５１－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６２
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［６－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］－３－ピリジル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000179
表題化合物は、以下のスキームに従って調製された。
Figure 2022527588000180
表題化合物を、実施例１１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－３－イル］カルバメートおよび、中間体Ｃの代わりに中間体Ｇを使用して調製した。実施例６２を橙色固体として得た（８６ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２８，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．０５（ｍ，５Ｈ），４．０３－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．５９（ｍ，９Ｈ），３．５６－３．４４（ｍ，５Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６３
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［６－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－イル］－３－ピリジル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000181
表題化合物を、実施例１１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル］カルバメート、および中間体Ｃの代わりに中間体Ｇを使用して調製した。実施例６３を橙色固体として得た（６０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１６，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，０．５Ｈ），５．５８（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．２３（ｍ，３Ｈ），４．２２－３．９８（ｍ，５Ｈ），３．９６－３．４１（ｍ，１０Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６４
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［２－［６－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－３－ピリジル］エチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000182
表題化合物を、実施例２２の調製と同様に、中間体１１ｄの代わりに化合物６２ａを使用して調製した。実施例６４を淡黄色固体として得た（７０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２４，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．５２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，４Ｈ），３．３６（ｓ，４Ｈ），３．３４－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７５－２．５７（ｍ，６Ｈ），２．５２－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．１６（ｍ，５Ｈ），１．９１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６５
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［６－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）－３－ピリジル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000183
表題化合物は、実施例１１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバメート、およびＥＡ中の１ Ｍ ＨＣｌの代わりにＴＦＡ／ＤＣＭ（１：２）を使用して調製した。実施例６５を淡黄色固体として得た（４０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９７，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．８１（ｍ，４Ｈ），３．４９－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１６－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８８－２．６８（ｍ，６Ｈ），２．６５－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．２７（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６６
４－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］フェニル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
Figure 2022527588000184
表題化合物は、以下のスキームに従って調製された。
Figure 2022527588000185
表題化合物を、実施例１１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－３－イル］カルバメートおよび、化合物１１ｃの代わりに化合物７ａ、中間体Ｃの代わりに中間体Ｆを使用して調製した。実施例６６を黄色固体として得た（５５ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５３３，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．０８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．９，８．３Ｈｚ，３Ｈ），４．２５－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，３Ｈ），３．９４－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．７８－３．５４（ｍ，５Ｈ），３．５２－３．３８（ｍ，８Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１７－３．０４（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６７
４－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［６－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］－３－ピリジル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
Figure 2022527588000186
表題化合物は、以下のスキームに従って調製された。
Figure 2022527588000187
表題化合物を、実施例１１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－３－イル］カルバメート、および中間体Ｃの代わりに中間体Ｆを使用して調製した。実施例６７を黄色固体として得た（５５ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５３４，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．０９－８．００（ｍ，１Ｈ），７．９８－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９０（ｍ，５Ｈ），３．８９－３．７１（ｍ，５Ｈ），３．６８－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．３４（ｍ，９Ｈ），３．３３－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１４－２．９９（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６８
４－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］フェニル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
Figure 2022527588000188
表題化合物は、以下のスキームに従って調製された。
Figure 2022527588000189
表題化合物を、実施例１１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－３－イル］カルバメート、化合物１１ｃの代わりに化合物７ａ、および中間体Ｃの代わりに中間体Ｅを使用して調製した。実施例６８を橙色固体として得た（７０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１５，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３４－３．９８（ｍ，７Ｈ），３．９４－３．７６（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．５９（ｍ，３Ｈ），３．５８－３．４２（ｍ，８Ｈ），３．３１－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．０７（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６９
４－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イルメチル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
Figure 2022527588000190
表題化合物を、実施例１の調製と同様に、中間体Ａの代わりに中間体Ｅを使用して調製した。実施例６９を橙色固体として得た（８ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６０，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：７．９２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７７－３．５７（ｍ，３Ｈ），３．５０－３．３７（ｍ，５Ｈ），３．１５－２．８２（ｍ，８Ｈ），１．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７０
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イルメチル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000191
表題化合物を、実施例１の調製と同様に、中間体Ａの代わりに中間体Ｃ、および化合物１ｂの代わりにｔｅｒｔ－ブチル５－（ブロモメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（ＣＡＳ：２０３１２６９－１４－２、カタログ番号：ＰＢ９８１４３，ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用して調製した。実施例７０を橙色泡状物として得た（１０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５３，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．２３－９．１３（ｍ，１Ｈ），９．１１－９．０４（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．３５（ｍ，２Ｈ），４．７３－４．５２（ｍ，３Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．０８－３．８９（ｍ，４Ｈ），３．８７－３．５０（ｍ，９Ｈ），３．４７－３．３９（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例７１
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－イルメチル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000192
表題化合物を、実施例１の調製と同様に、中間体Ａの代わりに中間体Ｃ、および化合物１ｂの代わりにｔｅｒｔ－ブチル８－（ブロモメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（ＣＡＳ：２２６８８１８－１７－１、カタログ番号：ＰＢ９８１４２、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用して調製した。実施例７１を橙色泡状物として得た（１８ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５３，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．１３－９．０１（ｍ，１Ｈ），８．８７－８．７１（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．２７（ｍ，４Ｈ），４．７９－４．５９（ｍ，２Ｈ），４．２９－３．８３（ｍ，５Ｈ），３．８１－３．３４（ｍ，１１Ｈ），３．１９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７２
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－イソインドリン－４－イル－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000193
表題化合物を、実施例１の調製と同様に、中間体Ａの代わりに中間体Ｃ、および化合物１ｂの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－（ブロモメチル）イソインドリン－２－カルボキシレート（ＣＡＳ：１１２３１７６－０１－１ 、カタログ番号：ＰＢ９８１４１、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用して調製した。実施例７２を橙色泡状物として得た（２０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３９，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ：９．１４－９．０５（ｍ，１Ｈ），８．９４－８．８１（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．４３－４．２６（ｍ，３Ｈ），４．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．５６（ｍ，６Ｈ），３．４８－３．３６（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７３
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）－６－メチル－４－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000194
表題化合物を、実施例３２の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバメート、４－ブロモ－２－フルオロピリジンの代わりに４－ブロモ－２－フルオロ－６－メチルピリジン、およびＥＡ中の１ Ｍ ＨＣｌの代わりにＴＦＡ／ＤＣＭ（１：２）を使用して調製した。実施例７３（３５ｍｇ）を黄色泡状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．６９（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４６－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．６１（ｍ，５Ｈ），２．５１（ｓ，１Ｈ），２．１８（ｓ，４Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７４
４－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［６－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）－３－ピリジル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
Figure 2022527588000195
表題化合物を、実施例１１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバメート、中間体Ｃの代わりに中間体Ｆ、およびＥＡ中の１ Ｍ ＨＣｌの代わりにＴＦＡ／ＤＣＭ（１：２）を使用して調製した。実施例７４を淡黄色固体として得た（１４ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０４，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：７．８８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１．７，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７２－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．５６－２．３７（ｍ，４Ｈ），２．２５－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７５
４－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［６－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－イル］－３－ピリジル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
Figure 2022527588000196
表題化合物を、実施例１１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバメート、および中間体Ｃの代わりに中間体Ｆを使用して調製した。実施例７４を淡黄色固体として得た（２１ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２２，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ：８．００（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２２－５．１６（ｍ，０．５Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８９－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．４９（ｍ，３Ｈ），３．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１２－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８４－２．６９（ｍ，４Ｈ），２．６７－２．５２（ｍ，４Ｈ），２．４０－２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７６
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［［６－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000197
表題化合物は、以下のスキームに従って調製された。
Figure 2022527588000198
表題化合物を、実施例１１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバメート、化合物１１ｄの代わりに化合物６０ｄ、およびＥＡ中の１ Ｍ ＨＣｌの代わりにＴＦＡ／ＤＣＭ（１：２）を使用して調製した。実施例７６を淡黄色固体として得た（２５ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９７，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１０．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４０－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．５８（ｍ，６Ｈ），３．２８－３．０６（ｍ，５Ｈ），２．７８－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７７
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［６－［（４ａＲ，７ａＲ）－３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル］－３－ピリジル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000199
表題化合物を、実施例１１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（４ａＲ，７ａＲ）－３，４ａ，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－カルボキシレート（ＣＡＳ：１９３２３３７－６８－２、カタログ：ＰＢＸＡ８１２３，販売元：Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ）、および中間体Ｃの代わりに中間体Ｇを使用して調製した。実施例７７を淡黄色固体として得た（４４ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５４０，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．７１（ｍ，３Ｈ），３．６９－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．３６（ｍ，３Ｈ），３．２６－３．０８（ｍ，３Ｈ），３．０４－２．９４（ｍ，４Ｈ），２．８８－２．６７（ｍ，６Ｈ），２．６４－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．００（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７８
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）メチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000200
実施例７８を、実施例３の調製と同様に、中間体Ａの代わりに中間体Ｇ、および化合物３ａの代わりに２－ブロモ－５－（ブロモメチル）ピリジンを使用して調製した。実施例７８を淡黄色固体として得た（１５ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８４，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．６１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５８－３．４５（ｍ，６Ｈ），３．４４－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．００－２．９２（ｍ，５Ｈ），２．８８－２．６４（ｍ，５Ｈ），２．３７－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．００（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７９
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［［６－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000201
表題化合物を、実施例１１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバメート、中間体Ｃの代わりに中間体Ｇ、およびＥＡ中の１ Ｍ ＨＣｌの代わりにＴＦＡ／ＤＣＭ（１：２）を使用して調製した。実施例７９を淡黄色固体として得た（２７ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９８，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．３８（ｍ，３Ｈ），３．３０－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８８－２．６９（ｍ，５Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８０
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［［２－メチル－６－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－３－ピリジル］メチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000202
表題化合物は、以下のスキームに従って調製された。
Figure 2022527588000203
ステップ１：５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［（６－クロロ－２－メチル－３－ピリジル）メチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル（化合物８０ｂ）の調製
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル（中間体Ｇ、５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、６－クロロ－３－（クロロメチル）－２－メチルピリジン（４２８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６７２ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、残渣をシリカゲルによって精製して、化合物８０ｂを淡黄色固体、５００ｍｇとして得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４８。
ステップ２：５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［［２－メチル－６－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－３－ピリジル］メチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル（実施例８０）の調製
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［（６－クロロ－２－メチル－３－ピリジル）メチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル（化合物８０ｂ，８０ｍｇ，１７９μｍｏｌ）、２－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（３０ｍｇ，２６８μｍｏｌ，、Ｃｓ２ＣＯ３（１１６ｍｇ、３５７μｍｏｌ）およびＲｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１３．９ｍｇ、１７．９μｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、残渣をＨＰＬＣ調製により精製して、実施例８０を淡黄色粉末、３０ｍｇとして得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２４、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，４Ｈ），３．４８（ｓ，４Ｈ），３．４６－３．３８（ｍ，３Ｈ），３．３１－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．６８（ｍ，５Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８１
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［［６－［（３Ｒ）－３－アミノ－３－メチル－ピロリジン－１－イル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000204
表題化合物は、以下のスキームに従って調製された。
Figure 2022527588000205
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［（６－クロロ－２－メチル－３－ピリジル）メチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル（化合物８０ｂ，８０ｍｇ，１７９μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（３－メチルピロリジン－３－イル）カルバメート（５３．６ｍｇ、２６８μｍｏｌ，）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１６ｍｇ、３５７μｍｏｌ）およびＲｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１４ｍｇ，１８μｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をＨＰＬＣ調製により精製して、化合物８１ａ（４０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。化合物８１ａ（４０ｍｇ、６５．４μｍｏｌ）をＥＡ中１ Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）で処理し、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、実施例８１（３２ｍｇ）を橙色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１２，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．２２（ｍ，３Ｈ），４．１９－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．８９（ｍ，４Ｈ），３．８７－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６５－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．３５（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．５０－２．４２（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８２
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［［６－［［（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピリジン－３－イル］アミノ］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000206
表題化合物を、実施例８１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）ー（３－メチルピロリジン－３－イル）カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレートを使用して調製した。実施例８２を橙色固体、３２ｍｇとして得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１６，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，０．５Ｈ），５．４４（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，０．５Ｈ），５．１９－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．１７（ｍ，３Ｈ），４．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．８３（ｍ，３Ｈ），３．８２－３．６０（ｍ，５Ｈ），３．５８－３．３７（ｍ，５Ｈ），３．２７－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８３
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［［２－メチル－６－（９－オキサ－３，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－３－イル）－３－ピリジル］メチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000207
表題化合物を、実施例８１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）ー（３－メチルピロリジン－３－イル）カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル９－オキサ－３，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－カルボキシレートを使用して調製した。実施例８３を橙色固体、１２ｍｇとして得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５４０，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１６－３．９８（ｍ，４Ｈ），３．９４－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．６３（ｍ，７Ｈ），３．６１－３．３８（ｍ，８Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８４
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［６－［（３Ｒ）－３－アミノ－３－メチル－ピロリジン－１－イル］－３－ピリジル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000208
表題化合物を、実施例１１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（３－メチルピロリジン－３－イル）カルバメートおよび、中間体Ｃの代わりに中間体Ｇを使用して調製した。実施例８４を橙色固体、５０ｍｇとして得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１２，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１９－８．１１（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９８－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．８１－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．６９－３．５４（ｍ，４Ｈ），３．５４－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．３８（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８５
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［（２－メチル－６－［（２Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］メチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000209
表題化合物を、実施例１１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート、および化合物１１ｄの代わりに化合物６０ｄを使用して調製した。実施例８５を淡黄色固体、５ｍｇとして得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１１，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．０１－８．９４（ｍ，１Ｈ），８．６９－８．５６（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．３８（ｍ，５Ｈ），３．３２－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１２－２．８６（ｍ，６Ｈ），２．８５－２．６７（ｍ，７Ｈ），２．３７－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．１３（ｍ，６Ｈ）。
実施例８６
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［（２－メチル－６－［（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］メチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000210
表題化合物を、実施例１１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート、および化合物１１ｄの代わりに化合物６０ｄを使用して調製した。実施例８６ を淡黄色固体、１５ｍｇとして得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１１，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δｐｐｍ ９．０２－８．９１（ｍ，１Ｈ），８．６７－８．５４（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．３６（ｍ，３Ｈ），３．３２－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．６６（ｍ，９Ｈ），２．５１－２．３８（ｍ，４Ｈ），２．３７－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．００（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），１．１８－１．１５（ｍ，６Ｈ）。
実施例８７
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［（４－メチル－６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）メチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
Figure 2022527588000211
表題化合物は、以下のスキームに従って調製された。
Figure 2022527588000212
表題化合物を、実施例１１の調製と同様に、化合物１１ｃの代わりに化合物８７ａ、および中間体Ｃの代わりに中間体Ｇを使用して調製した。実施例８７を橙色固体、２７ｍｇとして得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９８，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），４．３１－４．０９（ｍ，４Ｈ），４．０８－４．０２（ｍ，４Ｈ），３．９８－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５９－３．３６（ｍ，８Ｈ），３．２２－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．５６（Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８８
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［（３－メチル－６－ピペラジン－１－イル－２－ピリジル）メチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000213
表題化合物を、実施例１１の調製と同様に、化合物１１ｃの代わりに６－クロロ－２－（クロロメチル）－３－メチル－ピリジン、および中間体Ｃの代わりに中間体Ｇを使用して調製した。実施例８８を橙色固体、１６ｍｇとして得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９８，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６９－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－４．０３（ｍ，１Ｈ），４．００－３．８９（ｍ，５Ｈ），３．８９－３．６７（ｍ，５Ｈ），３．５９－３．３９（ｍ，７Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８９
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［２－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－イル］－４－ピリジル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000214
表題化合物を、実施例１１の調製と同様に、化合物１１ａの代わりに２－（２－クロロ－４－ピリジル）酢酸、中間体Ｃの代わりに中間体Ｇ、およびｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル］カルバメートを使用して調製した。実施例８９を、橙色固体、６０ｍｇとして得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１６，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｂｒ ｓ，０．５Ｈ），５．５８（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，０．５Ｈ），４．４５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．１６（ｍ，４Ｈ），４．１５－４．０４（ｍ，３Ｈ），４．０３－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．６３（ｍ，８Ｈ），３．５７－３．３７（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９０
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［［６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000215
表題化合物を、実施例８１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（３－メチルピロリジン－３－イル）カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート、およびＥＡ中の１ Ｍ ＨＣｌの代わりにＴＦＡ／ＤＣＭ（１：２）を使用して調製した。実施例９０を淡色固体、１５ｍｇとして得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１０，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２０－４．０２（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８３－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５０（ｍ，３Ｈ），３．４８－３．３３（ｍ，３Ｈ），３．１７－２．９７（ｍ，３Ｈ），２．９６－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．０１－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９１
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［［６－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000216
表題化合物を、実施例８１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）ー（３－メチルピロリジン－３－イル）カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを使用して調製した。実施例９１を、橙色固体、１５ｍｇとして得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２４，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．２５（ｍ，４Ｈ），４．１７－３．９３（ｍ，４Ｈ），３．９１－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．６１（ｍ，４Ｈ），３．５６－３．３４（ｍ，４Ｈ），３．２９－３．０８（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．２８－２．０９（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９２
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［［６－［（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000217
表題化合物を、実施例８１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）ー（３－メチルピロリジン－３－イル）カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートを使用して調製した。実施例９２を淡褐色固体、１５ｍｇとして得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１０，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．３９－４．０８（ｍ，４Ｈ），４．０４－３．８６（ｍ，３Ｈ），３．８２－３．６０（ｍ，５Ｈ），３．５８－３．３６（ｍ，５Ｈ），３．３０－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９３
４－［（４Ｒ，９ａＲ）－４－メチル－８－（３－メチル－５－ピペラジン－１－イル－２－ピリジル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－１－メチル－１，８－ナフチリジン－２－オン
Figure 2022527588000218
表題化合物は、以下のスキームに従って調製された。
Figure 2022527588000219
ステップ１：４－［（４Ｒ，９ａＲ）－８－（５－ブロモ－３－メチル－２－ピリジル）－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－１－メチル－１，８－ナフチリジン－２－オン（化合物９３ａ）の調製
４－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－１－メチル－１，８－ナフチリジン－２－オン（中間体Ｌ，１５０ｍｇ、４７９μｍｏｌ）、５－ブロモ－２－フルオロ－３－メチルピリジン（１３６ｍｇ、７１８μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３０９ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍＬ）中の混合物を１８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物をＥＡで希釈し、水およびブラインで洗浄し、有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルによって精製して、化合物９３ａを淡褐色泡状物、１００ｍｇとして得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８３。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－［（４Ｒ，９ａＲ）－４－メチル－２－（１－メチル－２－オキソ－１，８－ナフチリジン－４－イル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］－５－メチル－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物９３ｂ）の調製
４－［（４Ｒ，９ａＲ）－８－（５－ブロモ－３－メチル－２－ピリジル）－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－１－メチル－１，８－ナフチリジン－２－オン（化合物９３ａ、１００ｍｇ、２０７μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（５７．８ｍｇ、３１０μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３５ｍｇ、４１４μｍｏｌ）およびＲｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１６．１ｍｇ、２０．７μｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の混合物を１１５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、残渣をＨＰＬＣにより精製して、化合物９３ｂを淡黄色固体、３０ｍｇとして得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５８９。
ステップ３：４－［（４Ｒ，９ａＲ）－４－メチル－８－（３－メチル－５－ピペラジン－１－イル－２－ピリジル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－１－メチル－１，８－ナフチリジン－２－オン（実施例９３）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－［（４Ｒ，９ａＲ）－４－メチル－２－（１－メチル－２－オキソ－１，８－ナフチリジン－４－イル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］－５－メチル－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物９３ｂ、１５ｍｇ、２５．５μｍｏｌ）のＥＡ（２ｍＬ）中１ Ｍ ＨＣｌ中の混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、反応物を濃縮して、実施例９３を黄色固体、１４ｍｇとして得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８９，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．７４－８．６６（ｍ，１Ｈ），８．４４－８．３７（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３５（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．２５－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．８７（ｍ，３Ｈ），３．８７－３．７７（ｍ，６Ｈ），３．６９－３．５９（ｍ，５Ｈ），３．５６－３．４１（ｍ，５Ｈ），３．４０－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９４
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［［６－［（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－メチル－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000220
表題化合物を、実施例８１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（３－メチルピロリジン－３－イル）カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート、および化合物８０ｂの代わりに化合物８７ｂを使用して調製した。実施例９４を、橙色固体、３３ｍｇとして得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１０，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．２７－４．０２（ｍ，４Ｈ），３．９９－３．８４（ｍ，３Ｈ），３．８１－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．５６（ｍ，３Ｈ），３．５４－３．３６（ｍ，５Ｈ），３．１２－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．４６－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９５
５－［（４Ｒ，９ａＲ）－８－［５－［（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－メチル－２－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000221
表題化合物を、実施例９３の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート、および中間体Ｌの代わりに中間体Ｇを使用して調製した。実施例９５を暗褐色固体、８ｍｇとして得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９６，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．３１－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．６６（ｍ，６Ｈ），３．６３－３．３５（ｍ，７Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９６
５－［（４Ｒ，９ａＲ）－８－［５－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］－３－メチル－２－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000222
表題化合物を、実施例９３の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－メトキシピロリジン－３－イル］カルバメート、および中間体Ｌの代わりに中間体Ｇを使用して調製した。実施例９６を暗褐色固体、１４ｍｇとして得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１４，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．０２（ｍ，２Ｈ），４．０２－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．７２（ｍ，６Ｈ），３．７０－３．５６（ｍ，３Ｈ），３．５５－３．３６（ｍ，７Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９７
５－［（４Ｒ，９ａＲ）－８－［５－［（３Ｒ）－３－アミノ－３－メチル－ピロリジン－１－イル］－３－メチル－２－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000223
表題化合物を、実施例９３の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（３－メチルピロリジン－３－イル）カルバメート、および中間体Ｌの代わりに中間体Ｇを使用して調製した。実施例９７を淡褐色固体、５ｍｇとして得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９８，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δｐｐｍ ８．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０４（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．６９（ｍ，６Ｈ），３．６７－３．３６（ｍ，７Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６５－１．５１（ｍ，６Ｈ）。
実施例９８
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［［６－［（４ａＲ，７ａＲ）－３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000224
表題化合物を、実施例８１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（３－メチルピロリジン－３－イル）カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（４ａＲ，７ａＲ）－３，４ａ，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－カルボキシレート（ＣＡＳ：１９３２３３７－６８－２、カタログ：ＰＢＸＡ８１２３，販売元：Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ）を使用して調製した。実施例９８を淡黄色固体、３０ｍｇとして得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５４０，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．６９（ｍ，３Ｈ），３．６８－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．３６（ｍ，３Ｈ），３．２８－３．０６（ｍ，４Ｈ），３．０５－２．８８（ｍ，４Ｈ），２．８５－２．６７（ｍ，５Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９９
５－［（４Ｒ，９ａＲ）－８－［５－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］－３－メチル－２－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000225
表題化合物を、実施例９３の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－３－イル］カルバメート、および中間体Ｌの代わりに中間体Ｇを使用して調製した。実施例９９を橙色固体、５ｍｇとして得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１４，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δｐｐｍ ８．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．１６（ｍ，２Ｈ），４．１４－４．０４（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．７０（ｍ，６Ｈ），３．６１－３．３５（ｍ，９Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１００
５－［（４Ｒ，９ａＲ）－８－［５－［（４ａＲ，７ａＲ）－３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル］－３－メチル－２－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000226
表題化合物を、実施例９３の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（４ａＲ，７ａＲ）－３，４ａ，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－カルボキシレート（ＣＡＳ：１９３２３３７－６８－２、カタログ：ＰＢＸＡ８１２３、販売元：Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ）、および中間体Ｌの代わりに中間体Ｇを使用して調製した。実施例１００を橙色固体、５ｍｇとして得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２６，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δｐｐｍ ８．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．１１（ｍ，３Ｈ），４．１０－３．９２（ｍ，３Ｈ），３．９０－３．６０（ｍ，８Ｈ），３．５８－３．３５（ｍ，８Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１０１
５－［（４Ｒ，９ａＲ）－８－［５－（６－アミノ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－３－メチル－２－ピリジル］４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000227
表題化合物を、実施例９３の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）カルバメート、中間体Ｌの代わりに中間体Ｇ、およびＥＡ中１ Ｍ ＨＣｌの代わりにＴＦＡ／ＤＣＭ（１：２）を使用して調製した。実施例１０１を淡黄色固体、３０ｍｇとして得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１０，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０６－３．９９（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８２－３．７１（ｍ，３Ｈ），３．６６－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２１（ｍ，３Ｈ），２．７５－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．３６（ｍ，５Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１０２
５－［（４Ｒ，９ａＲ）－４－メチル－８－［３－メチル－５－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）－２－ピリジル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000228
表題化合物は、以下のスキームに従って調製された。
Figure 2022527588000229
ステップ１：６－［（４Ｒ，９ａＲ）－２－（８－シアノ－２－ジュウテリオ－５－キノリル）－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］－５－メチル－ピリジン－３－カルボン酸（化合物１０２ａ）の調製
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル（中間体Ｇ、１００ｍｇ、３２４μｍｏｌ）、６－フルオロ－５－メチルニコチン酸（１０１ｍｇ、６４８μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２１０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の混合物を１２０℃で１６時間撹拌し、次いで、反応物をフラッシュ調製（水中ＴＦＡ、ＭｅＣＮ）によって精製して、化合物１０２ａを淡黄色固体、１００ｍｇとして得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４４。
ステップ２：５－［（４Ｒ，９ａＲ）－４－メチル－８－［３－メチル－５－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）－２－ピリジル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル（実施例１０２）の調製
６－［（４Ｒ，９ａＲ）－２－（８－シアノ－２－ジュウテリオ－５－キノリル）－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］－５－メチル－ピリジン－３－カルボン酸（化合物１０２ａ、１００ｍｇ、２２５μｍｏｌ）、２－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（５０．６ｍｇ、４５１μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０３ｍｇ、２７１μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８７．４ｍｇ、６７６μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、反応物をＥＡで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させて濃縮し、残渣をＨＰＬＣ調製により精製して、実施例１０２を淡黄色固体、４５ｍｇとして得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５３８，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７４－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．３９（ｍ，６Ｈ），３．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．７４（ｍ，５Ｈ），２．４４－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１０３
５－［（４Ｓ，９ａＲ）－４－メチル－８－［３－メチル－５－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）－２－ピリジル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000230
表題化合物を、実施例１０２の調製と同様に、中間体Ｇの代わりに中間体Ｋを用いて調製した。実施例１０３を淡黄色固体として得た、
３５ｍｇ。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５３８，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．６９－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，４Ｈ），３．４４－３．３２（ｍ，５Ｈ），３．１６－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．７２（ｍ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１０５
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［（３Ｒ）－３－アミノ－３－メチル－ピロリジン－１－イル］－４－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000231
表題化合物を、実施例３２の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ）－３－メチルピロリジン－３－イル］カルバメートを使用して調製した。実施例１０５（２０ｍｇ）を橙色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ：９．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．５２（ｍ，２Ｈ），４．１５－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．８２－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．４８－３．３５（ｍ，４Ｈ），２．４５－２．３６（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１０６
５－［（４Ｓ，９ａＳ）－４－メチル－８－［４－［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］フェニル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000232
表題化合物を、実施例２の調製と同様に、５－［シス－４－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（中間体Ａ）の代わりに、５－［（４Ｓ，９ａＳ）－４－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル（中間体Ｋ）、および、ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（化合物２ａ）の代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（４－ブロモフェニル）モルホリン－４－カルボキシレート（ＣＡＳ：１３１２５６６－００－９、手順については、国際公開第２０１４０４１００７号パンフレット、２０１４年０３月２０日を参照）を使用して調製した。実施例１０６（１１ｍｇ）を橙色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｔ，Ｊ＝３．２，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．７９（ｍ，６Ｈ），２．７８－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｂｒ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１０７
５－［（４Ｓ，９ａＳ）－４－メチル－８－［４－［２Ｓ］－モルホリン－２－イル］フェニル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000233
表題化合物を、実施例２の調製と同様に、５－［シス－４－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（中間体Ａ）の代わりに５－［（４Ｓ，９ａＳ）－４－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル（中間体Ｋ）、およびｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（化合物２ａ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（４－ブロモフェニル）モルホリン－４－カルボキシレート（ＣＡＳ：１１３１２２０－３７－５、手順については、国際公開第２０１４０４１００７号パンフレット、２０１４年０３月２０日を参照）を使用して調製した。実施例１０７（１０ｍｇ）を橙色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．８－４．８（ｍ，１Ｈ），４．４－４．３（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１－３．９（ｍ，４Ｈ），３．９－３．６（ｍ，６Ｈ），３．５－３．４（ｍ，２Ｈ），３．３－３．２（ｍ，１Ｈ），３．２－３．１（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｂｒ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１０８
５－［（４Ｓ，９ａＲ）－８－［５－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－３－メチル－２－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000234
表題化合物は、以下のスキームに従って調製された。
Figure 2022527588000235
ステップ１：５－［（４Ｓ，９ａＲ）－８－［（５－ブロモ－３－メチル－２－ピリジル）－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル（化合物１０８ｂ）の調製
５－ブロモ－２－フルオロ－３－メチルピリジン（化合物１０８ａ、４６２ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、５－［（４Ｓ，９ａＳ）－４－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル（中間体Ｋ、５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（６ｍＬ）中の溶液を１８５℃で２０時間撹拌し、次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させて濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、化合物１０８ｂ（６４０ｍｇ）を橙色油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＋：４７８，ＬＣＭＳ（Ｍ＋３）＋：４８０。
ステップ２：５－［（４Ｓ，９ａＲ）－８－［５－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－３－メチル－２－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル（化合物１０８）の調製
５－［（４Ｓ，９ａＲ）－８－（５－ブロモ－３－メチル－２ーピリジル）－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル（化合物１０８ｂ、１００ｍｇ、２０９μｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］－ヘプタン－６－カルボキシレート（８３ｍｇ，４１８μｍｏｌ）およびｔＢｕＯＮａ（４１ｍｇ、４１８μｍｏｌ）を添加した。懸濁液をＮ２により５分間発泡させた後、ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３３ｍｇ、４１．８μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で一晩加熱した後、これをフィルタにかけ、濾液を濃縮した。室温で１０分間撹拌した後、残渣をＤＣＭ／ＴＦＡ（４ｍＬ、１：１）に溶解し、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例１０８（１１ｍｇ）を淡黄色泡状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４３－４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４３（ｍ，８Ｈ），３．３０－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１２－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｂｒ，１Ｈ），１．８５（ｂｒ，３Ｈ）。
実施例１０９
５－［（４Ｒ，９ａＲ）－８－［５－［２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］エチル］－２－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000236
表題化合物は、以下のスキームに従って調製された。
Figure 2022527588000237
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－１－［２－（６－クロロ－３－ピリジル）エチル］－４－メトキシピロリジン－３－イル］カルバメート（化合物１０９ａ）の調製
２－（６－クロロ－３－ピリジル）エチルメタンスルホネート（化合物１１ｃ、２８８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－メトキシピロリジン－３－イル］カルバメート（２１６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ、）のＭｅＣＮ（６ｍＬ）中の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムによって精製して、化合物１０９ａを黄色油状物として得た（２７８ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ）＋：３５６，ＬＣＭＳ（Ｍ＋２）＋：３５８。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－１－［２－［６－［（４Ｒ，９ａＲ）－２－（８－シアノ－２－ジュウテリオ－５－キノリル）－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］－３－ピリジル］エチル］－４－メトキシピロリジン－３－イル］カルバメート（化合物１０９ｂ）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－１－［２－（６－クロロ－３－ピリジル）エチル］－４－メトキシ－ピロリジン－３－イル］カルバメート（化合物１０９ａ、９０ｍｇ、２５３μｍｏｌ）、５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル（中間体Ｇ、６０ｍｇ、１９５μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９０ｍｇ、５８４μｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（２８ｍｇ、３９μｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）中の混合物を１１０℃で一晩撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムによって精製して、化合物１０９ｂを黄色油状物として得た（６５ｍｇ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６２８。
ステップ３：５－［（４Ｒ，９ａＲ）－８－［５－［２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］エチル］－２－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル（化合物１０９）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－１－［２－［６－［（４Ｒ，９ａＲ）－２－（８－シアノ－２－ジュウテリオ－５－キノリル）－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］－３－ピリジル］エチル］－４－メトキシピロリジン－３－イル］カルバミメート（化合物１０９ｂ、６５ｍｇ、１０４μｍｏｌ）のＥＡ（５ｍＬ）中１ Ｍ ＨＣｌ中の混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、残渣を凍結乾燥させて、実施例１０９を橙色固体として得た（５７ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２８。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２３－８．１７（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１１．３，１２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｔｄ，Ｊ＝２．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．０３（ｍ，４Ｈ），４．０１－３．６２（ｍ，１０Ｈ），３．５４－３．４０（ｍ，５Ｈ），３．３６－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．１６（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１０
５－［（４Ｓ，９ａＲ）－８－［５－［（６Ｒ）－６－アミノ－１，４－オキゼパン－４－イル）－３－メチル－２－ピリジル］４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000238
表題化合物を、実施例１０８の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］－ヘプタン－６－カルボキシレート（化合物１０８ｃ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（６Ｒ）－１，４－オキサゼパン－６－イル］カルバメートを使用して調製した。実施例１１０（１１ｍｇ）を橙色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０４（ｍ，３Ｈ），３．９８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２．１，１４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．６６（ｍ，９Ｈ），３．６２－３．５４（ｍ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｂｒ，３Ｈ）。
実施例１１１
５－［（４Ｓ，９ａＲ）－８－［５－［（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－メチル－２－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000239
表題化合物を、実施例１０８の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］－ヘプタン－６－カルボキシレート（化合物１０８ｃ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートを使用することによって、調製した。実施例１１１（１１ｍｇ）を橙色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．１７－８．９７（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８６－４．８１（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｂｒ，１Ｈ），４．５７－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．６７－３．４９（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｂｒ，２Ｈ），３．２９－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｂｒ，３Ｈ），２．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１２
５－［（４Ｓ，９ａＲ）－８－［６－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000240
表題化合物を、実施例３２の調製と同様に、４－ブロモ－２－フルオロピリジン（化合物３２ａ）の代わりに５－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート、および５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（中間体Ｃ）の代わりに５－［（４Ｓ，９ａＳ）－４－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル（中間体Ｋ）を使用して調製した。実施例１１２を橙色固体として得た（９０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９６，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３８（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．２６（ｍ，５Ｈ），４．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，３Ｈ），３．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，３Ｈ），３．６１（ｂｒ，４Ｈ），３．４６－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｂｒ，３Ｈ）。
実施例１１３
４－［（４Ｓ，９ａＲ）－４－メチル－８－［３－メチル－５－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－２－ピリジル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－１－メチル－１，８－ナフチリジン－２－オン
Figure 2022527588000241
表題化合物を、実施例１０８の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］－ヘプタン－６－カルボキシレートの代わりに２－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、５－［（４Ｓ，９ａＳ）－４－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル（中間体Ｋ）の代わりに４－［（４Ｓ，９ａＳ）－４－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－１－メチル－１，８－ナフチリジン－２－オン（中間体 Ｍ）を使用して調製した。実施例１１３（１５ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，４Ｈ），３．９１（ｓ，４Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２９－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．０８（ｍ，３Ｈ），３．０５－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７５－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１４
５－［（４Ｓ，９ａＲ）－８－［５－［（４ａＲ，７ａＲ）－３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル］－３－メチル－２－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000242
表題化合物を、実施例１０８の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］－ヘプタン－６－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（４ａＲ，７ａＲ）－３，４ａ，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－カルボキシレートを使用して調製した。実施例１１４（３０ｍｇ）を橙色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．０７－８．８８（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ，１Ｈ），７．６１－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．１８（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｄｔ，Ｊ＝２．７，１２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１９．７Ｈｚ，４Ｈ），３．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，３Ｈ），３．７３－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．４９（ｍ，３Ｈ），３．４９－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１５
５－［（４Ｓ，９ａＲ）－８－［６－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］－３－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000243
表題化合物を、実施例３２の調製と同様に、４－ブロモ－２－フルオロピリジン（化合物３２ａ）の代わりに５－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－３－イル］カルバメート、および５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（中間体Ｃ）の代わりに５－［（４Ｓ，９ａＳ）－４－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル（Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｋ）を使用して調製した。実施例１１５を淡黄色泡状物として得た（１３ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５００，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｔｄ，Ｊ＝２．８，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４６－３．３２（ｍ，１０Ｈ），３．２９－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０７－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１７
５－［（４Ｓ，９ａＲ）－８－［６－［２－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－イル］エチル］－３－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000244
表題化合物を、実施例１０９の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－メトキシピロリジン－３－イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル］カルバメート、２－（６－クロロ－３－ピリジル）エチルメタンスルホネート（化合物１１ｃ）の代わりに２－（５－ブロモ－２－ピリジル）エチルメタンスルホネート（化合物１３ｂ）、および５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル（中間体Ｇ）の代わりに５－［（４Ｓ，９ａＳ）－４－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル（中間体Ｋ）を使用して調製した。実施例１１７を黄色固体として得た（４８ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１６，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７３－５．５５（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．２４（ｍ，３Ｈ），４．２１－４．０９（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．７２（ｍ，９Ｈ），３．６８－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．１８（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｂｒ，３Ｈ）。
実施例１１８
５－［（４Ｓ，９ａＲ）－８－［［５－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）－３－メチル－２－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000245
表題化合物を、実施例１０８の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］－ヘプタン－６－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバメートを使用して調製した。実施例１１８（２０ｍｇ）を淡黄色泡状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．７１－８．６２（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，０．４Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｂｒ，０．６Ｈ），６．８３（ｂｒ，０．４Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｂｒ，１Ｈ），３．９３－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７７（ｍ，３Ｈ），３．７３－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．４６（ｍ，４Ｈ），３．４４－３．３２（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｔｄ，Ｊ＝６．５，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，１．８Ｈ），２．２５（ｓ，１．２Ｈ），１．９９－１．８３（ｍ，１．２Ｈ），１．７２（ｂｒ，３Ｈ），１．６１－１．４９（ｍ，１．８Ｈ）。
実施例１２１
５－［（４Ｓ，９ａＲ）－４－メチル－８－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000246
実施例１２１の調製は、実施例２と同様に、中間体Ａの代わりに中間体Ｋを使用し、ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（化合物２ａ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－カルボキシレートを使用することにより、行った。実施例１２１を淡褐色固体として得た（８４ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４１，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｂｒ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．０２－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５２－３．３６（ｍ，４Ｈ），３．２７－３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｂｒ，３Ｈ）。
実施例１２２
５－［（４Ｓ，９ａＲ）－８－［５－［２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］エチル］－２－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000247
実施例１２２の調製は、実施例２と同様に、中間体Ａの代わりに中間体Ｋを使用し、ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（化合物２ａ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－１－［２－（６－クロロ－３－ピリジル）エチル］－４－メトキシ－ピロリジン－３－イル］カルバメート（化合物１２２ａ）を使用することによって行った。実施例１２２を淡褐色固体として得た（６４ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２８，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０１－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｓ，４Ｈ），３．３９－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．１１（ｍ，３Ｈ），３．００－２．８７（ｍ，４Ｈ），２．８６－２．７９（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物１２２ａは、以下のスキームに従って調製した：
Figure 2022527588000248
チューブに、２－（６－クロロピリジン－３－イル）エチルメタンスルホネート（２８８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、当量：１．１）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－メトキシピロリジン－３－イル］カルバメート（２１６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３ｍＬ）を添加した。懸濁液を８０℃に１６時間加熱した。混合物をフィルタにかけ；濾液を濃縮して油状物を得た。次いで、油状物をシリカゲルによって精製し、化合物１２２ａ（２７８ｍｇ）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３５６。
実施例１２３
５－［（４Ｓ，９ａＲ）－８－［５－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］メチル］－６－メチル－２－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000249
実施例１２３の調製は、実施例２と同様に、中間体Ａの代わりに中間体Ｋ、およびｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（化合物２ａ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（６－クロロ－２－メチル－３－ピリジル）メチル］－４－メトキシ－ピロリジン－３－イル］カルバメート（化合物１２３ａ）を使用することによって行った。実施例１２３を淡褐色固体として得た（８２ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２８，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．６４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．１，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６３－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．５３（ｍ，４Ｈ），３．５３－３．３５（ｍ，５Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．２０－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物１２３ａは、以下のスキームに従って調製した：
Figure 2022527588000250
チューブに、６－クロロ－３－（クロロメチル）－２－メチルピリジン（８８ｍｇ、５００μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－３－イル］カルバメート（１０８ｍｇ、５００μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１０００μｍｏｌ）およびアセトニトリル（３ｍＬ）を添加した。反応物を８６℃に２時間加熱した。混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮して、油状物を得た。次いで、油状物をシリカゲルで精製し、化合物１２３ａ（１７０ｍｇ）を薄黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３５６
実施例１２４
５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［６－［（４ａＲ，７ａＲ）－３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル］－３－ピリジル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000251
表題化合物を、実施例１１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（４ａＲ，７ａＲ）－３，４ａ，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－カルボキシレート（ＣＡＳ：１９３２３３７－６８－２、カタログ：ＰＢＸＡ８１２３，販売元：Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ）を使用して調製した。実施例１２４を淡黄色固体として得た（６０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５３９，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５３－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．２０（ｍ，３Ｈ），４．１８－３．９４（ｍ，６Ｈ），３．８７－３．３５（ｍ，１４Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２５
５－［（４Ｓ，９ａＳ）－４－メチル－８－［４－［２Ｒ］－モルホリン－２－イル］フェニル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022527588000252
表題化合物は、以下のスキームに従って調製された。
Figure 2022527588000253
ステップ１：５－［（４Ｓ，９ａＳ）－４－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（化合物１２５ｂ）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（６Ｓ，９ａＲ）－６－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート（化合物Ｋ－３、７５１ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、５－フルオロキノリン－８－カルボニトリル（化合物１２５ａ、４６０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．７ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の溶液を１３０℃で一晩撹拌し、次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させて濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、橙色油状物１．１ｇを得た。橙色油状物をＤＣＭ／ＴＦＡ（８ｍＬ、１：１）に溶解し、室温で１０分間撹拌し、次いで、反応混合物を濃縮した。残渣をＮａＯＨ（２Ｎ）に溶解し、次いで、ＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ（２：１）で抽出し、有機相を乾燥させて濃縮し、化合物１２５ｂ（７００ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３０８。
ステップ２：５－［（４Ｓ，９ａＳ）－４－メチル－８－［４－［２Ｒ］－モルホリン－２－イル］フェニル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－キノリン－８－カルボニトリルの調製
（実施例１２５）
５－［（４Ｓ，９ａＳ）－４－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（化合物１２５ｂ、１８０ｍｇ、５８６μｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（４－ブロモフェニル）モルホリン－４－カルボキシレート（ＣＡＳ：１３１２５６６－００－９、手順については国際公開第２０１４０４１００７号パンフレット、２０１４年０３月２０日を参照、２４０ｍｇ、７０３μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５７２ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液をＮ２により５分間発泡させた後、Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（４６ｍｇ、５８．６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩加熱した後、これをフィルタにかけ、濾液を濃縮した。室温で１０分間撹拌した後、残渣をＤＣＭ／ＴＦＡ（４ｍＬ、１：１）に溶解し、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例１２５（３８ｍｇ）を黄色泡状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．００－８．９３（ｍ，１Ｈ），８．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２０（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄｔ，Ｊ＝３．２，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０２－２．８０（ｍ，６Ｈ），２．７９－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２６
以下の試験は、ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－７／８／９細胞アッセイにおいて式（Ｉ）および式（Ｉａ）の化合物の活性を決定するために行った。
ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－７細胞アッセイ：
安定したＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－７細胞株を、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ－ｈｔｌｒ７、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）から購入した。これらの細胞は本来、ＮＦ－κＢの活性化をモニタリングすることによってヒトＴＬＲ７の刺激を研究するために設計された。分泌型胚性アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ：ｓｅｃｒｅｔｅｄ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ａｌｋａｌｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ）レポーター遺伝子を、５つのＮＦ－κＢおよびＡＰ－１結合部位に融合したＩＦＮ－β最小プロモータの制御下に置いた。ＳＥＡＰは、ＴＬＲ７リガンドでＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ７細胞を刺激することによって、ＮＦ－κＢおよびＡＰ－１を活性化することによって誘導した。したがって、レポーターの発現は、２０時間のインキュベーションの間に、Ｒ８４８（Ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）などのリガンドの刺激下でＴＬＲ７アンタゴニストによって低減された。細胞培養上清のＳＥＡＰレポーターの活性は、ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ－ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａ，ＵＳＡ）を用いて、波長６４０ｎｍで測定され、これは、アルカリホスファターゼの存在下で紫色または青色に変化する検出媒体である。
ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ７細胞を、４．５ｇ／Ｌグルコース、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬノルモシン、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱不活化ウシ胎児血清を含むダルベッコ変法イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ ｍｅｄｉｕｍ：ＤＭＥＭ）中で、１％の最終ＤＭＳＯの存在下で連続希釈した２０μＬの試験化合物および１０μＬの上記ＤＭＥＭ中の２０μＭ Ｒ８４８を添加した９６ウェルプレートに、１７０μＬの体積で２５０，０００～４５０，０００細胞／ｍＬの密度でインキュベーションして、ＣＯ２インキュベーター内で３７℃で２０時間インキュベーションを行った。その後、各ウェルからの２０μＬの上清を、１８０μＬのＱｕａｎｔｉ－ｂｌｕｅ基質溶液で３７℃で２時間インキュベーションし、分光光度計を使用して、６２０ー６５５ｎｍにおける吸光度を読み取った。ＴＬＲ７活性化が下流のＮＦ－κＢ活性化をもたらすシグナル伝達経路は、広範に受け入れられてきており、そのため、同様のレポーターアッセイを、ＴＬＲ７アンタゴニストを評価するために改変した。
ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－８細胞アッセイ：
安定したＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－８細胞株を、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ－ｈｔｌｒ８、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）から購入した。これらの細胞は本来、ＮＦ－κＢの活性化をモニタリングすることによってヒトＴＬＲ８の刺激を研究するために設計された。分泌型胚性アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポーター遺伝子を、５つのＮＦ－κＢおよびＡＰ－１結合部位に融合したＩＦＮ－β最小プロモータの制御下に置いた。ＳＥＡＰは、ＴＬＲ８リガンドでＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ８細胞を刺激することによりＮＦ－κＢおよびＡＰ－１を活性化することによって誘導した。したがって、レポーターの発現は、２０時間のインキュベーションの間に、Ｒ８４８などのリガンドの刺激下でＴＬＲ８アンタゴニストによって低減された。細胞培養上清のＳＥＡＰレポーターの活性は、ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ－ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａ，ＵＳＡ）を用いて、波長６４０ｎｍで測定され、これは、アルカリホスファターゼの存在下で紫色または青色に変化する検出媒体である。
ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ８細胞を、４．５ｇ／Ｌグルコース、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬノルモシン、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱不活化ウシ胎児血清を含むダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で、１％の最終ＤＭＳＯの存在下で連続希釈した２０μＬの試験化合物および１０μＬの上記ＤＭＥＭ中の６０μＭ Ｒ８４８を加えた９６ウェルプレート中で、１７０μＬの体積で２５０，０００～４５０，０００細胞／ｍＬの密度にてインキュベーションし、ＣＯ２インキュベーター内で３７℃で２０時間インキュベーションを行った。その後、各ウェルからの２０μＬの上清を１８０μＬのＱｕａｎｔｉ－ｂｌｕｅ基質溶液とともに３７℃で２時間インキュベーションし、分光光度計を使用して、６２０～６５５ｎｍにおける吸光度を読み取った。ＴＬＲ８活性化が下流のＮＦ－κＢ活性化をもたらすシグナル伝達経路は、広範に受け入れられてきており、そのため、同様のレポーターアッセイを、ＴＬＲ８アンタゴニストを評価するために改変した。
ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－９細胞アッセイ：
安定したＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－９細胞株を、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ－ｈｔｌｒ９、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）から購入した。これらの細胞は本来、ＮＦ－κＢの活性化をモニタリングすることによってヒトＴＬＲ９の刺激を研究するために設計された。分泌型胚性アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポーター遺伝子を、５つのＮＦ－κＢおよびＡＰ－１結合部位に融合したＩＦＮ－β最小プロモータの制御下に置いた。ＳＥＡＰは、ＴＬＲ９リガンドでＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ９細胞を刺激することによりＮＦ－κＢおよびＡＰ－１を活性化することによって誘導した。したがって、レポーターの発現は、２０時間のインキュベーションの間に、ＯＤＮ２００６（カタログ番号：ｔｌｒｌ－２００６－１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）などのリガンドの刺激下でＴＬＲ９アンタゴニストによって低減された。細胞培養上清のＳＥＡＰレポーターの活性は、ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ－ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を用いて、波長６４０ｎｍで測定され、これは、アルカリホスファターゼの存在下で紫色または青色に変化する検出媒体である。
ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ９細胞を、４．５ｇ／Ｌグルコース、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬノルモシン、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱不活化ウシ胎児血清を含むダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で、１％の最終ＤＭＳＯの存在下で連続希釈した試験化合物２０μＬおよび１０μＬの上記ＤＭＥＭ中の２０μＭ ＯＤＮ２００６を加えた９６ウェルプレート中で、１７０μＬの体積で２５０，０００～４５０，０００細胞／ｍＬの密度にてインキュベーションし、ＣＯ２インキュベーター内で３７℃で２０時間インキュベーションを行った。その後、各ウェルからの２０μＬの上清を１８０μＬのＱｕａｎｔｉ－ｂｌｕｅ基質溶液とともに３７℃で２時間インキュベーションし、分光光度計を使用して、６２０～６５５ｎｍにおける吸光度を読み取った。ＴＬＲ９活性化が下流のＮＦ－κＢ活性化をもたらすシグナル伝達経路は、広範に受け入れられてきており、そのため、同様のレポーターアッセイを、ＴＬＲ９アンタゴニストを評価するために改変した。
式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物は、ヒトＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８阻害活性を有し、（ＩＣ５０値）が０．５μＭ未満である。さらに、本発明の化合物はまた、０．５μＭ未満のヒトＴＬＲ９阻害活性を有する。本発明の化合物の活性データを表２に示した。
Figure 2022527588000254
Figure 2022527588000255

Figure 2022527588000256
実施例１２７
ｈＥＲＧチャネル阻害アッセイ：
ｈＥＲＧチャネル阻害アッセイは、インビボでの心臓毒性に関連するｈＥＲＧ阻害を呈する化合物を同定する非常に高感度な測定である。ｈＥＲＧ Ｋ＋チャネルは、ヒトにおいてクローン化されており、ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞株において安定して発現した。ＣＨＯｈＥＲＧ細胞をパッチクランプ（電圧クランプ、全細胞）実験に使用した。細胞を電圧パターンによって刺激して、ｈＥＲＧチャネルを活性化し、ＩＫｈＥＲＧ電流（ｈＥＲＧチャネルの迅速遅延した外向き整流器カリウム電流）を伝導した。細胞を数分間安定させた後、ＩＫｈＥＲＧの振幅および動態を刺激周波数０．１Ｈｚ（６ｂｐｍ）で記録した。その後、試験化合物を、濃度を上昇させながら調製物に添加した。各濃度について、定常状態の効果に到達するための試みを行い、これは、通常３～１０分以内に達成され、その時点で、次に高い濃度が適用された。ＩＫｈＥＲＧの振幅および動態は、薬剤の各濃度において記録して、これを対照値（１００％とする）と比較した。（参考文献：Ｒｅｄｆｅｒｎ ＷＳ，Ｃａｒｌｓｓｏｎ Ｌ，Ｄａｖｉｓ ＡＳ，Ｌｙｎｃｈ ＷＧ，ＭａｃＫｅｎｚｉｅ Ｉ，Ｐａｌｅｔｈｏｒｐｅ Ｓ，Ｓｉｅｇｌ ＰＫ，Ｓｔｒａｎｇ Ｉ，Ｓｕｌｌｉｖａｎ ＡＴ，Ｗａｌｌｉｓ Ｒ，Ｃａｍｍ ＡＪ，Ｈａｍｍｏｎｄ ＴＧ．２００３；Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｃａｒｄｉａｃ ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ｃｌｉｎｉｃａｌ ＱＴ ｉｎｔｅｒｖａｌ ｐｒｏｌｏｎｇａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｏｒｓａｄｅ ｄｅ ｐｏｉｎｔｅｓ ｆｏｒ ａ ｂｒｏａｄ ｒａｎｇｅ ｏｆ ｄｒｕｇｓ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ａ ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌ ｓａｆｅｔｙ ｍａｒｇｉｎ ｉｎ ｄｒｕｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．５８：３２－４５，Ｓａｎｇｕｉｎｅｔｔｉ ＭＣ，Ｔｒｉｓｔａｎｉ－Ｆｉｒｏｕｚｉ Ｍ．２００６；ｈＥＲＧ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｃａｒｄｉａｃ ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ．Ｎａｔｕｒｅ ４４０：４６３－４６９，Ｗｅｂｓｔｅｒ Ｒ，Ｌｅｉｓｈｍａｎ Ｄ，Ｗａｌｋｅｒ Ｄ．２００２；Ｔｏｗａｒｄｓ ａ ｄｒｕｇ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｅｆｆｅｃｔ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｆｏｒ ＱＴ ｐｒｏｌｏｎｇａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｏｒｓａｄｅｓ ｄｅ ｐｏｉｎｔｅｓ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．Ｄｅｖｅｌ．５：１１６－２６）．
ｈＥＲＧの結果を表３に示す。３０よりも大きな安全比（ｈＥＲＧ ＩＣ２０／ＥＣ５０）は、潜在的なｈＥＲＧ関連心臓毒性からＴＬＲ７／８／９経路を阻害することによって、薬理学を識別するのに十分なウィンドウを示唆している。以下のｈＥＲＧ ＩＣ２０／ＴＬＲ７／８／９ ＩＣ５０の算出は、ｈＥＲＧの責任を評価するための初期選択性指数として役立つ。
Figure 2022527588000257
実施例１２８
３Ｔ３インビトロ光毒性アッセイ
光毒性は、特定の化学物質を皮膚に最初に曝露し、その後に光に曝露した後に誘発される毒性反応、または化学物質を全身に投与した後に皮膚照射することで同様に誘発される毒性反応として定義されている。本研究で使用したアッセイは、Ｂａｌｂ／ｃ ３Ｔ３マウス線維芽細胞を用いた簡便なインビトロ細胞毒性アッセイを使用して、化学物質の光毒性の可能性を検出するように設計されている。この試験の原理は、非毒性用量のＵＶＡ光に曝露した場合とそうでない場合に試験した、化学物質の細胞毒性を比較することである。細胞毒性は、処置の１日後に生体色素であるニュートラルレッドの取り込みによって決定される、細胞の増殖率の用量依存性の低下として表される。
１．方法
試験項目のストック溶液の調製および投与量
細胞の曝露を開始する直前に、少量の物質を秤量し、ＤＭＳＯに新たに配合した。このストック溶液またはＤＭＳＯによる適切な希釈液を細胞懸濁液に加えて、必要な最終濃度を得た。全ての溶液は、一般的にエッペンドルフキャップ中で調製し、使用後に廃棄した。
参照物質
クロルプロマジン（ＨＣＬ）（Ｓｉｇｍａ、バッチ／ロット番号：１２０Ｍ１３２８Ｖ）、試験濃度：３００μｇ／ｍＬ、溶媒：ＰＢＳ／３％ＤＭＳＯ
ＵＶ吸収スペクトルの測定
吸収スペクトルそのもの、またはＵＶ－Ａ もしくはＵＶ－Ｂ前照射を伴う吸収スペクトルを、Ｌａｍｂｄａ－２ 分光光度計（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて２４０ｎｍから４００ｎｍの間で記録した。
Figure 2022527588000258
光毒性の決定
この試験では、ＩＮＶＩＴＴＯＸプロトコル番号７８（毒物学におけるインビトロ技術のＥＲＧＡＴＴ／ＦＲＡＭＥデータバンク。ＩＮＶＩＴＴＯＸ ＰＲＯＴＯＣＯＬ番号７８．３Ｔ３ ＮＲＵ光毒性アッセイ。１９９４年３月）にしたがって改変したＢｏｒｅｎｆｒｅｕｎｄおよびＰｕｅｒｎｅｒ（Ｂｏｒｅｎｆｒｅｕｎｄ，Ｅ，Ｐｕｅｒｎｅｒ ＪＡ．Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｂｙ ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｎｅｕｔｒａｌ Ｒｅｄ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ．Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ Ｌｅｔｔ．１９８５；２４：１１９－１２４．）のニュートラルレッド取り込み（ＮＲＵ）アッセイを、試験項目の可能性のある潜在的光毒性を調べるために適合させた。このアッセイは、培養マウス線維芽細胞のリソソームへのニュートラルレッド色素の能動的取り込みに基づいている。リソソーム膜は多くの光毒性化合物の作用部位であることが知られているため、このアッセイは光毒性損傷の可能性の測定値を提供することができる。
細胞培養の調製
マウス線維芽細胞クローンＡ３１（ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ１６３－継代番号１０８）を、ｓＤＭＥＭ（１０％ウシ胎児血清、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１００単位／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトアビジンを補充した、ダルベッコの最小必須培地）を含む１７５ｃｍ２の組織培養グレードフラスコ中で６％ＣＯ２の加湿雰囲気において３７℃で培養した。細胞がコンフルエンスに近づく前に、トリプシン処理によってフラスコから取り出した。アッセイで使用する前に、細胞を１００μｌの容量のｓＤＭＥＭ中で１×１０４細胞／ウェルの濃度で９６ウェルマイクロタイタープレートに移し、２４時間付着させた。
試験項目への曝露
マウス線維芽細胞とのインキュベーションのために、試験項目をＰＢＳ／３％ＤＭＳＯで希釈した（詳細な濃度は結果を参照）。
培養培地（ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）、ＧｌｕｔａＭＡＸ（Ｇｉｂｃｏ Ｒｅｆ ２１８８５－０２５）、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｇｉｂｃｏ Ｒｅｆ １０２７０－１０６）、１００ＩＵ／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ Ｒｅｆ １５１４０－１２２））をウェルから除き、マウス線維芽細胞をＰＢＳで洗浄した。その後、試験項目を含む１００μＬのＰＢＳ／３％ＤＭＳＯを添加し、標的細胞を６％ＣＯ２で３７℃にて１時間インキュベーションした。
ＵＶ曝露
各試験項目について、マイクロタイタープレートを表４に従って調製した。「ＵＶＡプレート」は、約５Ｊ／ｃｍ２のＵＶＡ光に曝露し、「ダークプレート」は暗所に保管し、細胞毒性対照として機能した。塩酸クロルプロマジンを含むプレートは、陽性対照として機能した。ＵＶフラックスは、ＵＶメーター（Ｄｒ．Ｇｒoｂｅｌ ＲＭ２１）で測定した。
ＵＶ照射後、試験項目をウェルから除き（ＰＢＳによる１回の洗浄ステップ）、ｓＤＭＥＭと交換した。次いで、標的細胞を６％ＣＯ２中で３７℃にて一晩インキュベーションした。
Figure 2022527588000259
９６ウェルマイクロタイタープレートは次のとおり調製した：
各プレートには、標準細胞生存率曲線の算出のために、ニュートラルレッド溶液（０％標準－Ｓ１）でインキュベートされていないか、またはニュートラルレッド（１００％標準－Ｓ２）で染色された細胞と溶媒を含むウェルを含んでいたが、試験項目は含んでいなかった。Ｕ０１－Ｕ０８でラベル付けされたウェルには、異なる試験項目の濃度が含まれていた。
ニュートラルレッドの取り込み
すぐに使用可能なニュートラルレッド（ＮＲ）染色液は、次のように新たに調製した：
・０．４％のストック水溶液を遮光し、使用前にフィルタにかけてＮＲ結晶を除去した。
・次いで、１：４０希釈のストック溶液をｓＤＭＥＭ中で調製し、細胞に添加した。
インキュベーション後、アッセイするウェルにニュートラルレッドを含むｓＤＭＥＭを１００μＬ充填した。標的細胞をＮＲと共に６％ＣＯ２中で３７℃にて３時間インキュベーションした。
ニュートラルレッドの取り込みの測定
混入しなかったニュートラルレッドを標的細胞から除去し、少なくとも１００μＬのＰＢＳでウェルを洗浄した。次いで、１５０μＬのニュートラルレッド脱着溶液（１％氷酢酸、ａｑｕａ ｂｉｄｅｓｔ中５０％エタノール）を添加し、混入した色素を定量的に抽出した。ニュートラルレッドが細胞から抽出されて均一な溶液を形成するまで、マイクロタイタープレートシェーカー上でプレートを少なくとも１０分間激しく振とうした後、得られる着色溶液の吸光度を、５４０ｎｍでＳＰＥＣＴＲＡｍａｘ ＰＬＵＳマイクロタイタープレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて測定した。
細胞生存率の算出
細胞生存率は、ＳＯＦＴｍａｘ Ｐｒｏソフトウェアパッケージ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて算出した。最初に、次の式に基づいて、プログラムの線形曲線フィットオプションを用いて２点標準曲線（０％および１００％の生存率）を算出した：
Ｙ＝Ａ＋（Ｂ×Ｘ）
（Ａ＝直線のｙ切片；Ｂ＝直線の傾き；
０％の細胞生存率＝溶媒を含むが、試験項目とニュートラルレッドを含まない細胞。
１００％の細胞生存率＝溶媒とニュートラルレッドを含むが、試験項目を含まない細胞）
これにより、試験化学物質の濃度を上昇させながらインキュベーションした細胞の生存率を算出した。クロルプロマジン（ＨＣｌ）は、実験の陽性対照として機能した。
ＩＣ５０値の算出
全ての計算は、ＳＯＦＴｍａｘ Ｐｒｏ分析ソフトウェアパッケージを使用して行った。
（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ－詳細については、以下を参照：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｂｌ．ｅｄｕ／ｊｂｐｃ／ｆｉｌｅｓ／２０１４／０５／ＳｏｆｔＭａｘ＿Ｐｒｏ＿Ｕｓｅｒ＿Ｇｕｉｄｅ．ｐｄｆ）
光毒性の判別係数の算出
光毒性の可能性を評価するために、ＵＶ曝露を行った場合とそうでない場合に決定したＩＣ５０値を比較した。
係数＝ＩＣ５０（－ＵＶ）／ＩＣ５０（＋ＵＶ）
光毒性試験化学物質と非光毒性試験化学物質とを区別するために、＞５のカットオフ係数を適用した（Ｌｉｅｂｓｃｈ Ｍ、Ｓｐｉｅｌｍａｎｎ Ｈ、Ｂａｌｌｓ Ｍ、Ｂｒａｎｄ Ｍ、Ｄoｒｉｎｇ Ｂ、Ｄｕｐｕｉｓ Ｊ、Ｈｏｌｚｈuｔｅｒ ＨＧ、Ｋｌｅｃａｋ Ｇ、Ｌ．Ｅｐｌａｔｔｅｎｉｅｒ Ｈ、Ｌｏｖｅｌｌ Ｗ、Ｍａｕｒｅｒ Ｔ、Ｍｏｌｄｅｎｈａｕｅｒ Ｆ、Ｍｏｏｒｅ Ｌ、Ｐａｐｅ Ｗ、Ｐｆａｎｎｅｎｂｅｃｋｅｒ Ｕ、Ｐｏｔｔｈａｓｔ ＪＭ、Ｄｅ Ｓｉｌｖａ Ｏ、Ｓｔｅｉｌｉｎｇ Ｗ、Ｗｉｌｌｓｈａｗ Ａ．Ｆｉｒｓｔ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ＥＣ／ＣＯＬＩＰＡ Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ Ｐｒｏｊｅｃｔ．Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｐｈｏｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ．Ｉｎ：Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｓｋｉｎ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ：Ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ，Ｐｈｏｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ，Ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ；Ｖｏｌ．１０．Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，－Ｅｄｓ．Ｒｏｕｇｉｅｒ Ａ，Ｍａｉｂａｃｈ ＨＩ，Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ＡＭ；Ｍａｒｙ Ａｎｎ Ｌｉｅｂｅｒｔ Ｐｕｂｌ．：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ １９９４，ｐｐ．２４３－２５１）。
試験した最高濃度であってもマウス線維芽細胞に対して細胞毒性はないが、ＵＶ曝露後に細胞生存率の用量依存性の強い低下を示す試験項目も光毒性と見なされる（Ｓｐｉｅｌｍａｎｎ Ｈ，Ｂａｌｌｓ Ｍ，Ｄｕｐｕｉｓ Ｊ，Ｐａｐｅ ＷＪＷ，Ｐｅｃｈｏｖｉｔｃｈ Ｇ，Ｓｉｌｖａ ＤｅＯ，Ｈｏｌｚｈuｔｔｅｒ，ＨＧ，Ｃｌｏｔｈｉｅｒ Ｒ，Ｄｅｓｏｌｌｅ Ｐ，Ｇｅｒｂｅｒｉｃｋ Ｆ，Ｌｉｅｂｓｃｈ Ｍ，Ｌｏｗｅｌｌ ＷＷ，Ｍａｕｒｅｒ Ｔ，Ｐｆａｎｎｅｎｂｅｃｋｅｒ Ｕ，Ｐｏｔｔｈａｓｔ ＪＭ，Ｃｓａｔｏ Ｍ，Ｓｌａｄｏｗｓｋｉ Ｄ，Ｓｔｅｉｌｉｎｇ Ｗ，Ｂｒａｎｔｏｍ Ｐ．Ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＥＵ／ＣＯＬＩＰＡ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｐｈｏｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ：Ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｐｈａｓｅ ＩＩ（ｂｌｉｎｄ ｔｒｉａｌ）．Ｐａｒｔ １：Ｔｈｅ ３Ｔ３ ＮＲＵ ｐｈｏｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｔｅｓｔ．Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ ｉｎ Ｖｉｔｒｏ １９９８，１２：３０５－３２７）。
試験結果を以下に示すが、本発明の化合物は非常に良好な光毒性プロファイルを示した。
Figure 2022527588000260
実施例１２９
アゴニスト誘発マウスループス腎炎疾患モデル
ループス腎炎に対するインビボでの化合物の有効性を評価するために、本発明者らは、ＴＬＲ７活性化が、二本鎖ＤＮＡに対する自己抗体（抗ｄｓＤＮＡ）、ＩＰ１０などの炎症性サイトカイン、ならびに特に腎臓および脾臓における複数の器官関与のレベルが上昇した、全身性自己免疫症状の発症をもたらす、ＴＬＲ７アゴニスト誘発性ループス様疾患のマウスモデルを利用した。
ＢＡＬＢ／ｃマウスは、中国、北京のＶｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入した。全てのマウスは７～８週齢の雌であった。疾患を誘発するために、動物を、２０μＬのアセトンに溶解した１００μｇのＲｅｓｉｑｕｉｍｏｄ（Ｒ８４８）で週に３回、右耳を局所処置した。化合物またはビヒクル処置を、１日１回、同じ日であれば、エピクタヌスＲ８４８処置の３０分前に経口投与した。
血液サンプルを週に１回採取して、血清中の二本鎖ＤＮＡおよび複数のサイトカインに対する自己抗体のレベルを測定した。血清中の総抗ｄｓＤＮＡ免疫グロブリンを、市販のＥＬＩＳＡアッセイ（カタログ番号５１１０、Ａｌｐｈａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｉｎｔｉ Ｉｎｃ．）を用いて製造者の説明書にしたがって測定した。血清中のサイトカインレベルを、ＰｒｏｃａｒｔａＰｌｅｘイムノアッセイキット（カタログ番号ＰＰＸ－０８－ＭＸＮＫＲ２Ｚ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を用いて測定した。具体的には、予め混合した磁気捕捉ビーズ１０μＬをＤｒｏｐＡｒｒａｙ ＤＡ－ビーズプレート（カタログ番号９６９－ＣＣ－ＢＤ－０５、Ｃｕｒｉｏｘ）に添加した。洗浄後、１０μＬの希釈血清（１：５）をＤＡビーズプレート上で４℃にて一晩インキュベーションした。３回洗浄した後、室温で６０分間インキュベーションしながら、５μＬの予め混合した検出抗体をプレートに添加した。洗浄後、室温で３０分間インキュベーションしながらストレプトアビジン－ＰＥ １０μＬを添加した。次いで、ビーズを５５μＬの読み取り緩衝液に再懸濁した。Ｌｕｍｉｎｅｘ ２００（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用いてサンプルを分析した。
代謝ケージに２４時間収容した動物を用いて尿サンプルを週に一回採取し、Ｒｏｃｈｅ Ｃｏｂａｓ ６０００ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて尿アルブミン（ＵＡＬＢ）、尿クレアチニン（ＵＣＲ）および尿総タンパク質（ＵＴＰ）の測定に供した。
腎臓組織病理学を評価するために、腎臓サンプルを中性緩衝ホルマリンで固定し、パラフィンに包埋した。薄切切片をヘマトキシリンおよびエオシン、ならびに過ヨウ素酸－シッフで染色した。次いで、病理学者は、サンプルを盲検的に検査し、全糸球体腎炎スコア、糸球体スコアの合計、炎症スコア、ＰＡＳスコア、および尿細管タンパク質スコアで半定量的に糸球体病変を等級分けした。
具体的には、０－６の糸球体スコアは、皮質の外側半分の糸球体の評価、およびこの領域で遭遇する最も頻繁なグレードに基づいた。グレード１：最小増加した細胞充実性および／またはメサンギウム増殖；グレード２：軽度に増加した細胞充実性およびメサンギウム増殖の；グレード３：中程度に増加した細胞充実性ならびに大部分の罹患糸球体における顕著なメサンギウム増殖および／または毛細血管増殖のいくつかの領域；グレード４：顕著に増加した細胞充実性ならびにいくつかの領域の顕著なメサンギウム増殖および／または大部分の罹患糸球体における毛細血管増殖；稀な硬化性糸球体；壁細胞の肥大を有し得る；グレード５：２５％未満の糸球体硬化および／またはほとんどの罹患糸球体における毛細管増殖を有する；グレード６：２５％を超える糸球体硬化性－部分的に房細胞充実性の低下＋／－糸球体周囲線維症＋／－壁細胞の肥大によって特徴付けられる。
０～３の炎症スコアは、炎症領域の数およびサイズの両方に基づいた。
０～３のＰＡＳスコアは、皮質の外側半分における糸球体メサンギウム基質の染色増加の存在に基づいた。グレード１：散在した糸球体のメサンギウム染色最小増加；グレード２：より多くの糸球体に影響を及ぼすメサンギウムのより広範な増殖（したがってＰＡＳ染色）；グレード３：大部分の糸球体におけるメサンギウムの顕著な拡大。
尿細管タンパク質スコア０～３は、タンパク質性液体を含有する尿細管の割合に基づいた。グレード１：２５％未満の尿細管が罹患；グレード２：２５から５０％の尿細管が罹患；グレード３：５０％超の尿細管が罹患。脾臓を採取し、試験終了時に秤量して、脾腫を評価した。
Ｒ８４８アゴニスト誘発マウスループス腎炎疾患モデルにおける実施例１０６の重要な知見は以下の通りである：
ａ．実施例１０６は、１０ｍｇ／ｋｇで、１週間の処置後に血清中のインターフェロンγ誘導性タンパク質１０（ＩＰ－１０）の産生を阻害した（図３Ａ参照）；
ｂ．１０ｍｇ／ｋｇでの実施例１０６は、２週間の処置後に血清中の抗ｄｓＤＮＡ自己抗体のレベルを有意に低下させる（図３Ｂ参照）；
ｃ．１０ｍｇ／ｋｇの実施例１０６は、５週間の治療後にＲ８４８誘発性タンパク尿の増加はないという明確な証拠があり、腎臓損傷の予防における利益を実証した（図３Ｃ参照）。
ｄ．１０ｍｇ／ｋｇの実施例１０６は、６週間の処置後において、脾臓における免疫細胞の過剰活性化を抑制し、したがって、健康な動物の脾臓と比較して、正常体重のこのモデルにおいて脾腫を予防した（図３Ｄ参照）。
まとめると、上述の実験所見は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎（ＬＮ）の処置における実施例１０６、および潜在的な本発明の化合物の良好な治療的可能性を実証している。

Claims (26)

  1. 式（Ｉ）の化合物であって、
    Figure 2022527588000261
    式中、
    Ｒ１は
    Figure 2022527588000262
    Figure 2022527588000263
    Figure 2022527588000264
    Figure 2022527588000265
    Figure 2022527588000266
    Figure 2022527588000267
    Figure 2022527588000268
    Figure 2022527588000269
    Figure 2022527588000270
    Figure 2022527588000271
    であり；ここで、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルキル、ハロゲン、ニトロまたはシアノであり；Ｒ４ａは、Ｃ１－６アルキルまたはＣ３－７シクロアルキルであり；Ｒ５、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは独立して、Ｈおよび重水素から選択され；Ｒ６は、Ｈまたはハロゲンであり；
    Ｒ２は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ３は、Ｈであり；
    環Ａは、非置換もしくは置換の５～７員の単環式アリールまたはヘテロアリールであるか；または非置換もしくは置換の７～１２員二環式ヘテロシクリルであり；
    ｎは０、１または２である、
    化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. 環Ａが、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、
    ５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル、
    ５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジニル、
    ５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジニル、
    イソインドリニル；
    アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニル、５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル、モルホリニルもしくはピペラジニルで置換されたフェニル；
    （ハロピロリジニル）アミノ；１，４－ジアゼパニル；２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル；３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジニル；３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル；３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル；５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル；９－オキサ－３，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル；アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニル；アミノ（Ｃ１－６アルキル）アゼチジニル；アミノ（Ｃ１－６アルキル）ピロリジニル；アミノ－１，４－オキサゼパニル；アミノ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル；アミノアゼチジニル；アミノハロピロリジニル；Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルキル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタンカルボニル；Ｃ１－６アルキル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル；Ｃ１－６アルキルピペラジニルおよびピペラジニルから独立して選択される置換基によって１回もしくは２回置換されたピリジニル；または
    アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニル、アミノ（Ｃ１－６アルキル）アゼチジニル、アミノアゼチジニル、Ｃ１－６アルキルおよびピペラジニルから独立して選択される置換基によって１回もしくは２回置換されたピリミジニルである、
    請求項１に記載の化合物。
  3. 式（Ｉｂ）の化合物であって、
    Figure 2022527588000272
    式中、
    Ｒ１は
    Figure 2022527588000273
    Figure 2022527588000274
    Figure 2022527588000275
    Figure 2022527588000276
    Figure 2022527588000277
    Figure 2022527588000278
    Figure 2022527588000279
    Figure 2022527588000280
    Figure 2022527588000281
    Figure 2022527588000282
    であり；ここで、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルキル、ハロゲン、ニトロまたはシアノであり；Ｒ４ａは、Ｃ１－６アルキルまたはＣ３－７シクロアルキルであり；Ｒ５、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは独立して、Ｈおよび重水素から選択され；Ｒ６は、Ｈまたはハロゲンであり；
    Ｒ２は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ３は、Ｈであり；
    環Ａは、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル；
    ５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル；
    ５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジニル；
    ５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジニル；
    イソインドリニル；
    アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニル、５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル、モルホリニルもしくはピペラジニルで置換されたフェニル；
    （ハロピロリジニル）アミノ；１，４－ジアゼパニル；２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル；３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジニル；３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル；３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル；５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル；９－オキサ－３，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル；アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニル；アミノ（Ｃ１－６アルキル）アゼチジニル；アミノ（Ｃ１－６アルキル）ピロリジニル；アミノ－１，４－オキサゼパニル；アミノ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル；アミノアゼチジニル；アミノハロピロリジニル；Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルキル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタンカルボニル；Ｃ１－６アルキル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル；Ｃ１－６アルキルピペラジニルおよびピペラジニルから独立して選択される置換基によって１回もしくは２回置換されたピリジニル；または
    アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニル、アミノ（Ｃ１－６アルキル）アゼチジニル、アミノアゼチジニル、Ｃ１－６アルキルおよびピペラジニルから独立して選択される置換基によって１回もしくは２回置換されたピリミジニルであり；
    ｎは、０、１または２である、
    化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１が、
    Figure 2022527588000283
    Figure 2022527588000284
    Figure 2022527588000285
    であり、ここで、Ｒ４がシアノであり；Ｒ４ａがＣ１－６アルキルであり；Ｒ５が、Ｈまたは重水素であり；Ｒ６がＨである、請求項２または３に記載の化合物。
  5. Ｒ２がＣ１－６アルキルである、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ１が、
    Figure 2022527588000286
    Figure 2022527588000287
    Figure 2022527588000288
    であり、ここで、Ｒ４がシアノであり；Ｒ４ａが、Ｃ１－６アルキルであり；Ｒ５が、Ｈまたは重水素であり；Ｒ６がＨであり；
    Ｒ２がメチルであり；
    Ｒ３がＨであり；
    環Ａが、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル；１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル；１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル；１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル；１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－イル；５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル；５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル；５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル；５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル；イソインドリン－４－イル；３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イルフェニル；５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イルフェニル；モルホリン－２－イルフェニル；ピペラジン－１－イルフェニル；（４－フルオロピロリジン－３－イル）アミノ（メチル）ピリジニル；１，４－ジアゼパン－１－イルピリジニル；２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル（メチル）ピリジニル；２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イルピリジニル；２－メチルピペラジン－１－イル（メチル）ピリジニル；３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル（メチル）ピリジニル；（３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）ピリジニル；３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル（メチル）ピリジニル；３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル（メチル）ピリジニル；３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルピリジニル；３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル（メチル）ピリジニル；３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イルピリジニル；３－アミノ－３－メチル－ピロリジン－１－イル（メチル）ピリジニル；３－アミノ－３－メチル－ピロリジン－１－イルピリジニル；３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－イルピリジニル；３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル（メチル）ピリジニル；３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イルピリジニル；３－アミノアゼチジン－１－イルピリジニル；３－メチルピペラジン－１－イル（メチル）ピリジニル；３－メチルピペラジン－１－イルピリジニル；５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イルピリジニル；６－アミノ－１，４－オキサゼパン－４－イル（メチル）ピリジニル；６－アミノ－１，４－オキサゼパン－４－イルピリジニル；６－アミノ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル（メチル）ピリジニル；６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル（メチル）ピリジニル；６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イルピリジニル；６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル（メチル）ピリジニル；９－オキサ－３，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル（メチル）ピリジニル；ピペラジン－１－イル（メチル）ピリジニル；ピペラジン－１－イルピリジニル；３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル（メチル）ピリミジニル；３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル（メチル）ピリミジニル；３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イルピリミジニル；３－アミノアゼチジン－１－イルピリミジニル；ピペラジン－１－イル（メチル）ピリミジニルまたはピペラジン－１－イルピリミジニルであり；
    ｎが０、１または２である、
    請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ１が
    Figure 2022527588000289
    であり、ここで、Ｒ４がシアノであり；Ｒ５が、Ｈまたは重水素である、請求項５に記載の化合物。
  8. 環Ａが、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル；
    モルホリニルで置換されたフェニル；
    ３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジニル；アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニル；アミノ（Ｃ１－６アルキル）アゼチジニル；アミノハロピロリジニル；Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルキル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニルおよびピペラジニルから独立して選択される置換基で１回または２回置換されたピリジニル；
    アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニル；アミノ（Ｃ１－６アルキル）アゼチジニルおよびＣ１－６アルキルから独立して選択される置換基で２回置換されたピリミジニル
    である、請求項７に記載の化合物。
  9. 環Ａが、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル；モルホリニルフェニル；ピペラジニルピリジニル；（アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニル）ピリジニル；（アミノハロピロリジニル）ピリジニル；ピペラジニル（Ｃ１－６アルキル）ピリジニル；（アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニル）ピリジニル；（アミノハロピロリジニル）ピリジニル；（Ｃ１－６アルキル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル）ピリジニル；（アミノ（Ｃ１－６アルキル）アゼチジニル）ピリジニル；Ｃ１－６アルキル（アミノ（Ｃ１－６アルキル）アゼチジニル）ピリジニル；３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジニル（Ｃ１－６アルキル）ピリジニル；（３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジニル）ピリジニル；Ｃ１－６アルキル（アミノ（Ｃ１－６アルキル）アゼチジニル）ピリミジニルまたはＣ１－６アルキル（アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニル）ピリミジニルである、請求項８に記載の化合物。
  10. 環Ａが、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル；モルホリン－２－イルフェニル；（３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－２－メチル－３－ピリジニル；（３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－３－ピリジニル；（３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－イル）－３－ピリジニル；（３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－イル）－３－ピリジニル；（３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－３－ピリジニル；（３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－３－ピリジニル；２－メチル－６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジニル；６－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）－２－メチル－３－ピリジニル；６－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）－３－ピリジニル；６－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－３－ピリジニル；６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジニル；（３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－６－メチル－ピリミジン－４－イルまたは（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）－６－メチル－ピリミジン－４－イルである、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ１が、
    Figure 2022527588000290
    であり；ここで、Ｒ４が、シアノであり；Ｒ５が、Ｈまたは重水素であり；
    Ｒ２が、Ｃ１－６アルキルであり；
    Ｒ３が、Ｈであり；
    環Ａが、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル；
    モルホリニルで置換されたフェニル；
    ３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジニル；アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニル；アミノ（Ｃ１－６アルキル）アゼチジニル；アミノハロピロリジニル；Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルキル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニルおよびピペラジニルから独立して選択される置換基で１回または２回置換されたピリジニル；
    アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニル；アミノ（Ｃ１－６アルキル）アゼチジニルおよびＣ１－６アルキルから独立して選択される置換基で２回置換されたピリミジニルであり；
    ｎが０、１または２である、
    請求項２または３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ１が、
    Figure 2022527588000291
    であり；ここで、Ｒ４が、シアノであり；Ｒ５が、Ｈまたは重水素であり；
    Ｒ２が、Ｃ１－６アルキルであり；
    Ｒ３が、Ｈであり；
    環Ａが、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル；モルホリニルフェニル；ピペラジニルピリジニル；（アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニル）ピリジニル；（アミノハロピロリジニル）ピリジニル；ピペラジニル（Ｃ１－６アルキル）ピリジニル；（アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニル）ピリジニル；（アミノハロピロリジニル）ピリジニル；（Ｃ１－６アルキル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル）ピリジニル；（アミノ（Ｃ１－６アルキル）アゼチジニル）ピリジニル；Ｃ１－６アルキル（アミノ（Ｃ１－６アルキル）アゼチジニル）ピリジニル；３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジニル（Ｃ１－６アルキル）ピリジニル；（３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジニル）ピリジニル；Ｃ１－６アルキル（アミノ（Ｃ１－６アルキル）アゼチジニル）ピリミジニルまたはＣ１－６アルキル（アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニル）ピリミジニルであり；
    ｎが０、１または２である、
    請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ１が、
    Figure 2022527588000292
    であり；ここで、Ｒ４が、シアノであり；Ｒ５が、Ｈまたは重水素であり；
    Ｒ２がメチルであり；
    Ｒ３が、Ｈであり；
    環Ａが、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル；４－（モルホリン－２－イル）フェニル；（３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－２－メチル－３－ピリジニル；（３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－３－ピリジニル；（３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－イル）－３－ピリジニル；（３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－イル）－３－ピリジニル；（３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－３－ピリジニル；（３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－３－ピリジニル；２－メチル－６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジニル；６－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）－２－メチル－３－ピリジニル；６－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）－３－ピリジニル；６－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－３－ピリジニル；６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジニル；（３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－６－メチル－ピリミジン－４－イルまたは（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）－６－メチル－ピリミジン－４－イルであり；
    ｎが０、１または２である、
    請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  14. 以下：
    ５－［シス－４－メチル－８－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イルメチル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［シス－４－メチル－８－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［シス－４－メチル－８－［（２－ピペラジン－１－イル－４－ピリジル）メチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［シス－８－イソインドリン－４－イル－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イルメチル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イルメチル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［２－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）エチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）メチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－イソインドリン－４－イル－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イルメチル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［２－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）エチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［６－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］－３－ピリジル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［５－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］－２－ピリジル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［［６－（１，４－ジアゼパン－１－イル）－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＲ）－４－メチル－８－（５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［６－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－イル］－３－ピリジル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［６－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－イル］－３－ピリジル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［５－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－イル］－２－ピリジル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［２－［５－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル］－２－ピリジル］エチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［２－［－６－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル］－２－ピリジル］エチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［２－［６－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－３－ピリジル］エチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［６－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］－３－ピリジル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［６－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］－３－ピリジル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］フェニル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［（６－ピペラジン－１－イル－２－ピリジル）メチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［２－［４－（５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）フェニル］エチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＲ）－４－メチル－８－（４－ピペラジン－１－イルピリミジン－２－イル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＲ）－４－メチル－８－（６－メチル－２－ピペラジン－１－イル－ピリミジン－４－イル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－（２－ピペラジン－１－イル－４－ピリジル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＲ）－４－メチル－８－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－４－イル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＲ）－４－メチル－８－（４－ピペラジン－１－イル－２－ピリジル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－（８－イソインドリン－４－イル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＲ）－８－［２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＲ）－８－［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］ピリミジン－２－イル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［２－（４－メチル－６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＲ）－８－［４－［３－アミノアゼチジン－１－イル］ピリミジン－２－イル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－イル］－４－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－（３－アミノアゼチジン－１－イル）－４－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－（５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＲ）－４－メチル－８－（５－メチル－４－ピペラジン－１－イル－ピリミジン－２－イル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＲ）－４－メチル－８－（５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＲ）－８－［２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］－６－メチル－ピリミジン－４－イル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［２－［６－［（６Ｒ）－６－アミノ－１，４－オキサゼパン－４－イル］－４－メチル－３－ピリジル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［トランス－４－メチル－８－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［（６Ｓ）－６－アミノ－１，４－オキサゼパン－４－イル］－４－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［（６Ｒ）－６－アミノ－１，４－オキサゼパン－４－イル］－４－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＲ）－８－［２－［（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）－６－メチル－ピリミジン－４－イル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）－４－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［（５－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）メチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［２－［６－［（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－イル］－２－ピリジル］エチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［２－［６－（５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）３－ピリジル］エチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［（２－メチル－６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）メチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イルメチル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［６－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］－３－ピリジル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［６－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－イル］－３－ピリジル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［２－［６－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－３－ピリジル］エチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［６－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）－３－ピリジル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ４－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］フェニル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
    ４－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［６－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］－３－ピリジル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
    ４－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］フェニル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
    ４－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イルメチル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イルメチル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－イルメチル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－（イソインドリン－４－イルメチル）－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）－６－メチル－４－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ４－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［６－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）－３－ピリジル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
    ４－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［６－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－イル］－３－ピリジル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［［６－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［６－［（４ａＲ，７ａＲ）－３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル］－３－ピリジル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）メチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［［６－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［［２－メチル－６－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－３－ピリジル］メチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［［６－［（３Ｒ）－３－アミノ－３－メチル－ピロリジン－１－イル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［［６－［［（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピリジン－３－イル］アミノ］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［［２－メチル－６－（９－オキサ－３，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－３－ピリジル］メチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［６－［（３Ｒ）－３－アミノ－３－メチル－ピロリジン－１－イル］－３－ピリジル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［［２－メチル－６－［（２Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］メチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［［２－メチル－６－［（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］メチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［（４－メチル－６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）メチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－４－メチル－８－［（３－メチル－６－ピペラジン－１－イル－２－ピリジル）メチル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［２－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－イル］－４－ピリジル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［［６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［［６－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［［６－［（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
    ４－［（４Ｒ，９ａＲ）－４－メチル－８－（３－メチル－５－ピペラジン－１－イル－２－ピリジル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－１－メチル－１，８－ナフチリジン－２－オン；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［［６－［（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－メチル－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＲ）－８－［５－［（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－メチル－２－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＲ）－８－［５－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］－３－メチル－２－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＲ）－８－［５－［（３Ｒ）－３－アミノ－３－メチル－ピロリジン－１－イル］－３－メチル－２－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［［６－［（４ａＲ，７ａＲ）－３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＲ）－８－［５－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］－３－メチル－２－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＲ）－８－［５－［（４ａＲ，７ａＲ）－３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル］－３－メチル－２－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＲ）－８－［５－（６－アミノ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－３－メチル－２－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＲ）－４－メチル－８－［３－メチル－５－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）－２－ピリジル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｓ，９ａＲ）－４－メチル－８－［３－メチル－５－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）－２－ピリジル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［（３Ｒ）－３－アミノ－３－メチル－ピロリジン－１－イル］－４－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｓ，９ａＳ）－４－メチル－８－［４－［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］フェニル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｓ，９ａＳ）－４－メチル－８－［４－［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］フェニル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｓ，９ａＲ）－８－［５－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－３－メチル－２－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＲ）－８－［５－［２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］エチル］－２－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｓ，９ａＲ）－８－［５－［（６Ｒ）－６－アミノ－１，４－オキゼパン－４－イル）－３－メチル－２－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｓ，９ａＲ）－８－［５－［（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－メチル－２－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｓ，９ａＲ）－８－［６－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
    ４－［（４Ｓ，９ａＲ）－４－メチル－８－［３－メチル－５－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－２－ピリジル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－１－メチル－１，８－ナフチリジン－２－オン；
    ５－［（４Ｓ，９ａＲ）－８－［５－［（４ａＲ，７ａＲ）－３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル］－３－メチル－２－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｓ，９ａＲ）－８－［６－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］－３－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｓ，９ａＲ）－８－［６－［２－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－イル］エチル］－３－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｓ，９ａＲ）－８－［５－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）－３－メチル－２－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｓ，９ａＲ）－４－メチル－８－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｓ，９ａＲ）－８－［５－［２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］エチル］－２－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｓ，９ａＲ）－８－［５－［［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］メチル］－６－メチル－２－ピリジル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（４Ｒ，９ａＳ）－８－［２－［６－［（４ａＲ，７ａＲ）－３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル］－３－ピリジル］エチル］－４－メチル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；および
    ５－［（４Ｓ，９ａＳ）－４－メチル－８－［４－［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］フェニル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－キノリン－８－カルボニトリル；
    から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  15. 請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物の調製のためのプロセスであって、
    ａ）式（ＩＸ）、
    Figure 2022527588000293
    の化合物とアミン（Ｘ）
    Figure 2022527588000294
    との間のＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化反応または求核置換の工程；
    ｂ）式（Ｖ）、
    Figure 2022527588000295
    の化合物と式（ＶＩ）、
    Figure 2022527588000296
    の化合物との間のＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化反応または求核置換の工程；
    のいずれか１つを含み、
    式中、ｎは０、１または２であり；Ｘはハロゲンであり：Ｙはハロゲンまたはメタンスルホネートであり、Ｒ７およびＲ８はアリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する、
    プロセス。
  16. 治療的に活性な物質として使用するための、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
  17. 請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物と、治療的に不活性な担体と、を含む、薬学的組成物。
  18. 全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎の処置または予防のための、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  19. 全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎の処置または予防のための医薬の調製のための、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  20. ＴＬＲ７またはＴＬＲ８またはＴＬＲ９アンタゴニストとしての、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  21. ＴＬＲ７およびＴＬＲ８アンタゴニストとしての、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  22. ＴＬＲ７およびＴＬＲ８およびＴＬＲ９アンタゴニストとしての、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  23. ＴＬＲ７およびＴＬＲ８およびＴＬＲ９アンタゴニストのための医薬の調製のための、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  24. 全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎の処置または予防のための、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容される塩、エナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
  25. 請求項１５に記載のプロセスに従って製造された場合の、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容される塩、エナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
  26. 全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎の処置または予防のための方法であって、治療的有効量の請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
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