TW202104230A - 用於治療自體免疫疾病之六氫-1H-吡并[1,2-a]吡化合物 - Google Patents

用於治療自體免疫疾病之六氫-1H-吡并[1,2-a]吡化合物 Download PDF

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Abstract

本發明係關於式(I)之化合物，
Figure 109111749-A0101-11-0001-1
， 其中R1 至R3 、n及A如本文中所描述；及其醫藥學上可接受之鹽，及包括該等化合物之組合物以及使用該等化合物之方法。

Description

用於治療自體免疫疾病之六氫-1H-吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤化合物
本發明係關於適用於在哺乳動物中治療及/或預防之有機化合物，且特定言之，係關於適用於治療全身性紅斑性狼瘡症或狼瘡性腎炎之TLR7及/或TLR8及/或TLR9的拮抗劑。
自體免疫結締組織病(CTD)包括原型自體免疫症候群，諸如全身性紅斑性狼瘡症(Systemic Lupus Erythematosus；SLE)、原發性休格連氏症候群(primary Sjögren's syndrome；pSjS)、混合型結締組織病(mixed connective tissue disease；MCTD)、皮肌炎/多發性肌炎(DM/PM)、類風濕性關節炎(RA)及全身性硬化症(SSc)。除RA外，尚無真正有效且安全的療法可用於患者。SLE表示發病率為每100,000人有20至150例之原型CTD，且在不同器官中引起廣泛發炎及組織損傷(自在皮膚及關節中通常觀測到之症狀至腎、肺或心臟衰竭)。傳統上，已用非特異性消炎或免疫抑制藥物來治療SLE。然而，長期使用例如皮質類固醇之免疫抑制藥物僅部分有效，且與非所要毒性及副作用相關聯。在過去50年中，貝利單抗(belimumab)為唯一經FDA批准的用於狼瘡之藥物，即使其僅在一部分SLE患者中有適度及延遲功效(Navarra, S. V.等人Lancet 2011 ,377 , 721.)。諸如抗CD20 mAb、mAb抗或特異性細胞介素之可溶性受體的其他生物製劑在大多數臨床研究中均失敗。因此，需要在較大比例之患者組中提供持續改善，且對在許多自體免疫以及自體發炎疾病中之長期使用較為安全的新穎療法。
Toll樣受體(TLR)為模式識別受體(PRR)之一重要家族，其可在廣泛多種免疫細胞中引起廣泛免疫反應。作為天然宿主防禦感測因子，核內體TLR7、TLR8及TLR9識別來源於病毒、細菌之核酸；具體而言，TLR7/TLR8及TLR9分別識別單股RNA (ssRNA)及單股CpG-DNA。然而，TRL7、TRL8、TRL9之異常核酸感測被視為廣泛自體免疫及自體發炎性疾病中之關鍵節點(Krieg, A. M.等人，Immunol. Rev. 2007 ,220 , 251. Jiménez-Dalmaroni, M. J.等人，Autoimmun Rev. 2016 ,15, 1. Chen, J. Q.等人，Clinical Reviews in Allergy & Immunology 2016 ,50, 1.)。抗RNA及抗DNA抗體為經良好確立的SLE之診斷標記，且此等抗體可將自身RNA及自身DNA兩者遞送至核內體。當自身RNA複合物可由TLR7及TLR8識別時，自身DNA複合物可觸發TLR9活化。實際上，來自血液及/或組織的自身RNA及自身DNA之缺陷清除在SLE (全身性紅斑性狼瘡症)患者中顯而易見。TLR7及TLR9已報告為在SLE組織中上調，且分別與狼瘡性腎炎之慢性及活性相關。在SLE患者之B細胞中，TLR7表現與抗RNP抗體產生相關，而TLR9表現與IL-6及抗dsDNA抗體含量相關。一貫地，在狼瘡小鼠模型中，抗RNA抗體需要TLR7，且抗核小體抗體需要TLR9。另一方面，TLR7或人類TLR8在小鼠中之過度表現促進自體免疫及自體發炎。此外，TLR8之活化特別有助於mDC/巨噬細胞之發炎性細胞介素分泌、嗜中性白血球NETosis、Th17細胞誘導及Treg細胞抑制。除了TLR9在促進B細胞之自體抗體產生時的所描述作用以外，藉由pDC中之自身DNA活化TLR9亦導致I型IFN及其他發炎細胞介素之誘導。鑒於TLR9在pDC及B細胞兩者中之此等作用(均作為自體免疫疾病之致病機制的關鍵促成因素)，以及可易於活化患有自體免疫疾病之許多患者中之TLR9的自身DNA複合物之廣泛存在，在抑制TLR7及TLR8路徑的基礎上，進一步阻斷自身DNA介導之TLR9路徑可具有額外益處。綜合而言，TLR7、TLR8及TLR9路徑表示用於治療自體免疫及自體發炎疾病之新治療性標靶，對其而言不存在不含有效類固醇及非細胞毒性口服藥物，且自極上游抑制全部此等路徑可遞送令人滿意的治療效果。如此，吾人發明了靶向且抑制TLR7、TLR8及TLR9以用於治療自體免疫及自體發炎疾病之口服化合物。
本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之新穎化合物，
Figure 02_image006
其中 R1 為
Figure 02_image008
Figure 02_image010
；其中R4 為C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵基C1-6 烷基、鹵素、硝基或氰基；R4a 為C1-6 烷基或C3-7 環烷基；R5 、R5a 及R5b 獨立地選自H及氘；R6 為H或鹵素； R2 為H或C1-6 烷基； R3 為H； 環A為5至7員單環芳基或雜芳基；或7至12員雙環雜環； 或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一目標係關於式(I)或式(Ia)之新穎化合物、其製造、基於根據本發明之化合物的藥劑及其生產，以及式(I)或式(Ia)之化合物作為TLR7及/或TLR8及/或TLR9拮抗劑及用於治療或預防全身性紅斑性狼瘡症或狼瘡性腎炎的用途。式(I)或式(Ia)之化合物展現優良的TLR7及/或TLR8及/或TLR9拮抗活性。另外，式(I)或式(Ia)之化合物亦展現良好的細胞毒性、光毒性、可溶性、hPBMC、人類微粒體穩定性及SDPK曲線以及低CYP抑制。
定義
術語「C1-6 烷基」表示含有1至6個，特定言之1至4個碳原子之飽和直鏈或分支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基及其類似者。特定「C1-6 烷基」基團為甲基、乙基及正丙基。
術語「鹵素」及「鹵基」在本文中可互換使用，且表示氟、氯、溴或碘。
術語「鹵代C1-6 烷基」表示其中C1-6 烷基之氫原子中的至少一者已由相同或不同鹵素原子(特定言之，氟原子)置換之C1-6 烷基。鹵代C1-6 烷基之實例包括單氟-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、三氟乙基、氟甲基、二氟甲基、二氟乙基或三氟甲基。
術語「鹵基吡咯啶基」表示經鹵素取代一次、兩次或三次之吡咯啶基。鹵基吡咯啶基之實例包括但不限於二氟吡咯啶基及氟吡咯啶基。
術語「C3-7 環烷基」表示含有3至7個碳原子，特定言之3至6個碳原子之飽和碳環，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及其類似者。特定「C3-7 環烷基」為環丙基、環戊基及環己基。
術語「芳基」表示具有5至12個環原子之芳族烴單環或雙環環系統。芳基之實例包括但不限於苯基及萘基。芳基可進一步經取代基取代，該等取代基包括但不限於C1-6 烷基；3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤基；1,4-二氮雜環庚烷基；經C1-6 烷基取代之2,6-二氮雜螺[3.3]庚基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基；胺基-1,4-氧雜環庚烷基；經一個或兩個獨立地選自胺基及C1-6 烷基的取代基取代之氮雜環丁基；未經取代或經C1-6 烷基取代之哌𠯤基；及經一個或兩個獨立地選自胺基、C1-6 烷氧基及鹵素的取代基取代之吡咯啶基。
術語「雜芳基」表示具有5至12個環原子之芳族雜環單環或雙環環系統，該等環原子包含1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子，其餘環原子為碳。雜芳基部分之實例包括但不限於吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡𠯤基、吡唑基、噠𠯤基、嘧啶基、三𠯤基、異噁唑基、苯并呋喃基、異噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、異苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基或喹喏啉基。雜芳基可進一步經取代基取代，該等取代基包括但不限於C1-6 烷基；3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤基；1,4-二氮雜環庚烷基；經C1-6 烷基取代之2,6-二氮雜螺[3.3]庚基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基；胺基-1,4-氧雜環庚烷基；經一個或兩個獨立地選自胺基及C1-6 烷基的取代基取代之氮雜環丁基；未經取代或經C1-6 烷基取代之哌𠯤基；及經一個或兩個獨立地選自胺基、C1-6 烷氧基及鹵素的取代基取代之吡咯啶基。
術語「雜環基」或「雜環」表示具有3至12個環原子之單價飽和或部分不飽和單環或雙環系統，該等環原子包含1至5個選自N、O及S之環雜原子，其餘環原子為碳。在特定實施例中，雜環基為具有4至7個環原子之單價飽和單環系統，該等環原子包含1、2或3個選自N、O及S之環雜原子，其餘環原子為碳。單環飽和雜環基之實例為氮丙啶基、環氧乙基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡唑啶基、咪唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啶基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、哌𠯤基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,1-二側氧基-硫代嗎啉-4-基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、高哌𠯤基或氧雜環庚烷基。雙環飽和雜環之實例為氮雜雙環[3.2.1]辛基、奎寧環基、氧雜氮雜雙環[3.2.1]辛基、氮雜雙環[3.3.1]壬基、氧雜氮雜-雙環[3.3.1]壬基、氮雜雙環[3.1.0]己基、側氧基二氮雜螺[3.4]辛基、乙醯基側氧基二氮雜螺[3.4]辛基、硫雜氮雜雙環[3.3.1]壬基、側氧基氮雜螺[2.4]庚基、側氧基氮雜螺[3.4]辛基、側氧基氮雜雙環[3.1.0]己基及二側氧基四氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤基。雙環雜環基之實例包括但不限於2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基；3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤基；3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚基；3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基；5-噁-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基；9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬基；2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷羰基；1,2,3,4-四氫異喹啉基；5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶基；5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶基；5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶基；異吲哚啉基。
術語「順式異構體」及「反式異構體」表示分子或部分之相對立體化學。舉例而言：作為「反式異構體」之中間物B (
Figure 02_image012
)係指
Figure 02_image014
與
Figure 02_image016
之混合物；類似地，作為「順式異構體」之中間物A (
Figure 02_image018
)係指
Figure 02_image020
與
Figure 02_image022
之混合物。展現相對立體化學之方式亦適用於最終化合物。
術語「醫藥學上可接受之鹽」表示不為生物或以其他方式非所要之鹽。醫藥學上可接受之鹽包括酸加成鹽及鹼加成鹽。
術語「醫藥學上可接受之酸加成鹽」表示與以下各者形成的彼等醫藥學上可接受之鹽：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸；及有機酸，其選自脂族、環脂族、芳族、芳脂族、雜環、羧酸及磺酸類有機酸，該等有機酸諸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、天冬胺酸、抗壞血酸、麩胺酸、鄰胺基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、恩波酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸及水楊酸。
術語「醫藥學上可接受之鹼加成鹽」表示與有機鹼或無機鹼形成之彼等醫藥學上可接受之鹽。可接受之無機鹼的實例包括鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽及鋁鹽。衍生自醫藥學上可接受之無毒有機鹼之鹽包括以下各者之鹽：一級胺、二級胺及三級胺、經取代胺(包括天然存在的經取代胺)、環胺及鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙胺基乙醇、三羥甲基胺基甲烷、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、普魯卡因(procaine)、海卓胺、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可豆鹼、嘌呤、哌𠯤、哌啶、N -乙基哌啶及聚胺樹脂。
術語「醫藥活性代謝物」表示經由指定化合物或其鹽之體內代謝產生的藥理學活性產物。在進入身體後，大多數藥物為用於可改變其物理特性及生物作用之化學反應的受質。通常影響本發明之化合物極性的此等代謝轉化更改藥物分佈於身體中且自身體分泌出之方式。然而，在一些情況下，藥物代謝為治療效果所需的。
術語「治療有效量」表示當將本發明之化合物或分子投與個體時實現以下作用的量：(i)治療或防止本文中所描述之特定疾病、病況或病症，(ii)減輕、改善或消除本文中所描述之特定疾病、病況或病症的一或多種症狀，或(iii)防止或延遲本文中所描述之特定疾病、病況或病症的一或多種症狀發作。治療有效量將視化合物、所治療之疾病狀態、所治療之疾病的嚴重程度、個體之年齡及相對健康狀況、投與途徑及形式、主治醫療或獸醫醫師之判斷及其他因素而變化。
術語「醫藥組合物」表示待投與至有需要之哺乳動物(例如人類)的包含治療有效量之活性醫藥成分以及醫藥學上可接受之賦形劑的混合物或溶液。
TLR7 及 / 或 TLR8 及 / 或 TLR9 之拮抗劑
本發明係關於(i)一種式(I)之化合物，
Figure 02_image024
， 其中 R1 為
Figure 02_image026
Figure 02_image028
；其中R4 為C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵基C1-6 烷基、鹵素、硝基或氰基；R4a 為C1-6 烷基或C3-7 環烷基；R5 、R5a 及R5b 獨立地選自H及氘；R6 為H或鹵素； R2 為H或C1-6 烷基； R3 為H； 環A為未經取代或經取代之5至7員單環芳基或雜芳基；或未經取代或經取代之7至12員雙環雜環； n為0、1或2； 或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例為(ii)式(I)之化合物，其中 環A為1,2,3,4-四氫異喹啉基； 5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶基； 5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶基； 5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶基； 異吲哚啉基； 經胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基、5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基、嗎啉基或哌𠯤基取代之苯基； 經獨立地選自以下各者之取代基取代一次或兩次的吡啶基：(鹵基吡咯啶基)胺基；1,4-二氮雜環庚烷基；2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基；3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤基；3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚基；3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基；9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬基；胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基；胺基(C1-6 烷基)氮雜環丁基；胺基(C1-6 烷基)吡咯啶基；胺基-1,4-氧雜環庚烷基；胺基-2-氮雜螺[3.3]庚基；胺基氮雜環丁基；胺基鹵基吡咯啶基；C1-6 烷基；C1-6 烷基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷羰基；C1-6 烷基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚基；C1-6 烷基哌𠯤基及哌𠯤基；或 經獨立地選自以下各者之取代基取代一次或兩次的嘧啶基：胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基、胺基(C1-6 烷基)氮雜環丁基、胺基氮雜環丁基、C1-6 烷基及哌𠯤基。
本發明之另一實施例為(iii)式(Ib)之化合物，
Figure 02_image030
， 其中 R1 為
Figure 02_image032
Figure 02_image034
；其中R4 為C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵基C1-6 烷基、鹵素、硝基或氰基；R4a 為C1-6 烷基或C3-7 環烷基；R5 、R5a 及R5b 獨立地選自H及氘；R6 為H或鹵素； R2 為H或C1-6 烷基； R3 為H； 環A為1,2,3,4-四氫異喹啉基； 5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶基； 5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶基； 5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶基； 異吲哚啉基； 經胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基、5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基、嗎啉基或哌𠯤基取代之苯基； 經獨立地選自以下各者之取代基取代一次或兩次的吡啶基：(鹵基吡咯啶基)胺基；1,4-二氮雜環庚烷基；2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基；3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤基；3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚基；3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基；9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬基；胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基；胺基(C1-6 烷基)氮雜環丁基；胺基(C1-6 烷基)吡咯啶基；胺基-1,4-氧雜環庚烷基；胺基-2-氮雜螺[3.3]庚基；胺基氮雜環丁基；胺基鹵基吡咯啶基；C1-6 烷基；C1-6 烷基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷羰基；C1-6 烷基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚基；C1-6 烷基哌𠯤基及哌𠯤基；或 經獨立地選自以下各者之取代基取代一次或兩次的嘧啶基：胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基、胺基(C1-6 烷基)氮雜環丁基、胺基氮雜環丁基、C1-6 烷基及哌𠯤基； n為0、1或2； 或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例為(iv)根據(i)至(iii)中之任一者的式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為
Figure 02_image036
；其中R4 為氰基；R4a 為C1-6 烷基；R5 為H或氘；R6 為H。
本發明之另一實施例為(v)根據(i)至(iv)中之任一者的式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為C1-6 烷基。
本發明之另一實施例為(vi)根據(i)至(v)中之任一者的式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1 為
Figure 02_image038
；其中R4 為氰基；R4a 為C1-6 烷基；R5 為H或氘；R6 為H； R2 為甲基； R3 為H； 環A為1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基；1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基；1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基；1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基；1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基；5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-2-基；5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-3-基；5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-1-基；5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶-4-基；異吲哚啉-4-基；3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基苯基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基苯基；嗎啉-2-基苯基；哌𠯤-1-基苯基；(4-氟吡咯啶-3-基)胺基(甲基)吡啶基；1,4-二氮雜環庚烷-1-基吡啶基；2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基(甲基)吡啶基；2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基吡啶基；2-甲基哌𠯤-1-基(甲基)吡啶基；3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤-6-基(甲基)吡啶基；(3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤-6-基)吡啶基；3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基(甲基)吡啶基；3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基(甲基)吡啶基；3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基吡啶基；3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基(甲基)吡啶基；3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基吡啶基；3-胺基-3-甲基-吡咯啶-1-基(甲基)吡啶基；3-胺基-3-甲基-吡咯啶-1-基吡啶基；3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基吡啶基；3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基(甲基)吡啶基；3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基吡啶基；3-胺基氮雜環丁-1-基吡啶基；3-甲基哌𠯤-1-基(甲基)吡啶基；3-甲基哌𠯤-1-基吡啶基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基吡啶基；6-胺基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基(甲基)吡啶基；6-胺基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基吡啶基；6-胺基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基(甲基)吡啶基；6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基(甲基)吡啶基；6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基吡啶基；6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基(甲基)吡啶基；9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基(甲基)吡啶基；哌𠯤-1-基(甲基)吡啶基；哌𠯤-1-基吡啶基；3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基(甲基)嘧啶基；3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基(甲基)嘧啶基；3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基嘧啶基；3-胺基氮雜環丁-1-基嘧啶基；哌𠯤-1-基(甲基)嘧啶基或哌𠯤-1-基嘧啶基； n為0、1或2； 或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例為(vii)根據(i)至(vi)中之任一者的式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為
Figure 02_image040
；其中R4 為氰基；R5 為H或氘。
本發明之另一實施例為(viii)根據(i)至(vii)中之任一者的式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 環A為1,2,3,4-四氫異喹啉基； 經嗎啉基取代之苯基； 經獨立地選自以下各者之取代基取代一次或兩次的吡啶基：3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤基；胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基；胺基(C1-6 烷基)氮雜環丁基；胺基鹵基吡咯啶基；C1-6 烷基；C1-6 烷基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚基及哌𠯤基； 經獨立地選自以下各者之取代基取代兩次的嘧啶基：胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基；胺基(C1-6 烷基)氮雜環丁基及C1-6 烷基。
本發明之另一實施例為(ix)根據(i)至(viii)中之任一者的式(I)或式(Ia)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為1,2,3,4-四氫異喹啉基；嗎啉基苯基；哌𠯤基吡啶基；(胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基)吡啶基；(胺基鹵基吡咯啶基)吡啶基；哌𠯤基(C1-6 烷基)吡啶基；(胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基吡啶基；(胺基鹵基吡咯啶基)吡啶基；(C1-6 烷基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚基)吡啶基；(胺基(C1-6 烷基)氮雜環丁基)吡啶基；C1-6 烷基(胺基(C1-6 烷基)氮雜環丁基)吡啶基；3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤基(C1-6 烷基)吡啶基；(3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤基)吡啶基；C1-6 烷基(胺基(C1-6 烷基)氮雜環丁基)嘧啶基或C1-6 烷基(胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基)嘧啶基。
本發明之另一實施例為(ix'')根據(i)至(viii)中之任一者的式(I)或式(Ia)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為1,2,3,4-四氫異喹啉基；嗎啉基苯基；哌𠯤基吡啶基；(胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基)吡啶基；(胺基鹵基吡咯啶基)吡啶基；哌𠯤基(C1-6 烷基)吡啶基；(胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基)吡啶基；(胺基鹵基吡咯啶基)吡啶基；(C1-6 烷基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚基)吡啶基；(胺基(C1-6 烷基)氮雜環丁基)吡啶基；C1-6 烷基(胺基(C1-6 烷基)氮雜環丁基)吡啶基；C1-6 烷基(3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤基)吡啶基；C1-6 烷基(胺基(3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤基)吡啶基；C1-6 烷基(胺基(C1-6 烷基)氮雜環丁基)嘧啶基或C1-6 烷基(胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基)嘧啶基。
本發明之另一實施例為(x)根據(i)至(ix)中之任一者的式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基；嗎啉-2-基苯基；(3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤-6-基)-2-甲基-3-吡啶基；(3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤-6-基)-3-吡啶基；(3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基)-3-吡啶基；(3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基)-3-吡啶基；(3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基)-3-吡啶基；(3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基)-3-吡啶基；2-甲基-6-哌𠯤-1-基-3-吡啶基；6-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-2-甲基-3-吡啶基；6-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-3-吡啶基；6-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-3-吡啶基；6-哌𠯤-1-基-3-吡啶基；(3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-嘧啶-4-基或(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-6-甲基-嘧啶-4-基。
本發明之另一實施例為(x'')根據(i)至(ix)及(ix'')中之任一者的式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基；嗎啉-2-基苯基；(3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤-6-基)-2-甲基-3-吡啶基；(3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基)-3-吡啶基；(3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基)-3-吡啶基；(3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基)-3-吡啶基；(3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基)-3-吡啶基；2-甲基-6-哌𠯤-1-基-3-吡啶基；6-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-2-甲基-3-吡啶基；6-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-3-吡啶基；6-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-3-吡啶基；6-哌𠯤-1-基-3-吡啶基；(3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-嘧啶-4-基或(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-6-甲基-嘧啶-4-基。
本發明之另一實施例為(xi)根據(i)至(x)中之任一者的式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1 為
Figure 02_image042
；其中R4 為氰基；R5 為H或氘； R2 為C1-6 烷基； R3 為H； 環A為1,2,3,4-四氫異喹啉基； 經嗎啉基取代之苯基； 經獨立地選自以下各者之取代基取代一次或兩次的吡啶基：3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤基；胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基；胺基(C1-6 烷基)氮雜環丁基；胺基鹵基吡咯啶基；C1-6 烷基；C1-6 烷基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚基及哌𠯤基； 經獨立地選自以下各者之取代基取代兩次的嘧啶基：胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基；胺基(C1-6 烷基)氮雜環丁基及C1-6 烷基； n為0、1或2； 或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例為(xii)根據(i)至(xi)中之任一者的式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中 R1 為
Figure 02_image044
；其中R4 為氰基；R5 為H或氘； R2 為C1-6 烷基； R3 為H； 環A為1,2,3,4-四氫異喹啉基；嗎啉基苯基；哌𠯤基吡啶基；(胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基)吡啶基；(胺基鹵基吡咯啶基)吡啶基；哌𠯤基(C1-6 烷基)吡啶基；(胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基)吡啶基；(胺基鹵基吡咯啶基)吡啶基；(C1-6 烷基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚基)吡啶基；(胺基(C1-6 烷基)氮雜環丁基)吡啶基；C1-6 烷基(胺基(C1-6 烷基)氮雜環丁基)吡啶基；3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤基(C1-6 烷基)吡啶基；(3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤基)吡啶基；C1-6 烷基(胺基(C1-6 烷基)氮雜環丁基)嘧啶基或C1-6 烷基(胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基)嘧啶基； n為0、1或2； 或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例為(xii'')根據(i)至(xi)、(ix'')及(x'')中之任一者的式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中 R1 為
Figure 02_image046
；其中R4 為氰基；R5 為H或氘； R2 為C1-6 烷基； R3 為H； 環A為1,2,3,4-四氫異喹啉基；嗎啉基苯基；哌𠯤基吡啶基；(胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基)吡啶基；(胺基鹵基吡咯啶基)吡啶基；哌𠯤基(C1-6 烷基)吡啶基；(胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基)吡啶基；(胺基鹵基吡咯啶基)吡啶基；(C1-6 烷基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚基)吡啶基；(胺基(C1-6 烷基)氮雜環丁基)吡啶基；C1-6 烷基(胺基(C1-6 烷基)氮雜環丁基)吡啶基；C1-6 烷基(3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤基)吡啶基；C1-6 烷基(胺基C1-6 烷基)氮雜環丁基)嘧啶基或C1-6 烷基(胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基)嘧啶基； n為0、1或2； 或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例為(xiii)根據(i)至(xii)中之任一者的式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中 R1 為
Figure 02_image048
；其中R4 為氰基；R5 為H或氘； R2 為甲基； R3 為H； 環A為1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基；4-(嗎啉-2-基)苯基；(3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤-6-基)-2-甲基-3-吡啶基；(3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤-6-基)-3-吡啶基；(3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基)-3-吡啶基；(3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基)-3-吡啶基；(3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基)-3-吡啶基；(3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基)-3-吡啶基；2-甲基-6-哌𠯤-1-基-3-吡啶基；6-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-2-甲基-3-吡啶基；6-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-3-吡啶基；6-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-3-吡啶基；6-哌𠯤-1-基-3-吡啶基；(3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-嘧啶-4-基或(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-6-甲基-嘧啶-4-基； n為0、1或2； 或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例為(xiii'')根據(i)至(xii)、(ix'')、(x'')及(xii'')中之任一者的式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中 R1 為
Figure 02_image050
；其中R4 為氰基；R5 為H或氘； R2 為甲基； R3 為H； 環A為1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基；嗎啉-2-基苯基；(3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤-6-基)-2-甲基-3-吡啶基；(3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基)-3-吡啶基；(3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基)-3-吡啶基；(3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基)-3-吡啶基；(3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基)-3-吡啶基；2-甲基-6-哌𠯤-1-基-3-吡啶基；6-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-2-甲基-3-吡啶基；6-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-3-吡啶基；6-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-3-吡啶基；6-哌𠯤-1-基-3-吡啶基；(3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-嘧啶-4-基或(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-6-甲基-嘧啶-4-基； n為0、1或2； 或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明係關於(i')一種式(I)之化合物，
Figure 02_image052
， 其中 R1 為
Figure 02_image054
Figure 02_image056
；其中R4 為C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵基C1-6 烷基、鹵素、硝基或氰基；R4a 為C1-6 烷基或C3-7 環烷基；R5 、R5a 及R5b 獨立地選自H及氘；R6 為H或鹵素； R2 為H或C1-6 烷基； R3 為H； 環A為5至7員單環芳基或雜芳基；或7至12員雙環雜環； n為0、1或2； 或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例為(ii')式(I)之化合物，其中 環A為1,2,3,4-四氫異喹啉基； 5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶基； 5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶基； 5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶基； 異吲哚啉基； 或
Figure 02_image058
；其中 A1 為N或CRa ； A2 為N或CRb ； A3 為N或CRc ； A4 為N或CRd ； A5 為N或CRe ； 其中Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Re 獨立地選自H；C1-6 烷基；3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤基；1,4-二氮雜環庚烷基；經C1-6 烷基取代之2,6-二氮雜螺[3.3]庚基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基；胺基-1,4-氧雜環庚烷基；經一個或兩個獨立地選自胺基及C1-6 烷基之取代基取代的氮雜環丁基；未經取代或經C1-6 烷基取代之哌𠯤基；或經一個或兩個獨立地選自以下各者之取代基取代的吡咯啶基：胺基、C1-6 烷氧基及鹵素。
本發明之另一實施例為(iii')式(Ia)之化合物，
Figure 02_image060
， 其中 R1 為
Figure 02_image062
Figure 02_image064
；其中R4 為C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵基C1-6 烷基、鹵素、硝基或氰基；R4a 為C1-6 烷基或C3-7 環烷基；R5 、R5a 及R5b 獨立地選自H及氘；R6 為H或鹵素； R2 為H或C1-6 烷基； R3 為H； 環A為1,2,3,4-四氫異喹啉基； 5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶基； 5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶基； 5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶基； 異吲哚啉基； 或
Figure 02_image066
；其中 A1 為N或CRa ； A2 為N或CRb ； A3 為N或CRc ； A4 為N或CRd ； A5 為N或CRe ； 其中Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Re 獨立地選自H；C1-6 烷基；3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤基；1,4-二氮雜環庚烷基；經C1-6 烷基取代之2,6-二氮雜螺[3.3]庚基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基；胺基-1,4-氧雜環庚烷基；經一個或兩個獨立地選自胺基及C1-6 烷基之取代基取代的氮雜環丁基；未經取代或經C1-6 烷基取代之哌𠯤基；或經一個或兩個獨立地選自以下各者之取代基取代的吡咯啶基：胺基、C1-6 烷氧基及鹵素； n為0、1或2； 或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例為(iv')根據(I')至(iii')中之任一者的式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為
Figure 02_image068
；其中R4 為氰基；R5 為H或氘；R6 為H或鹵素。
本發明之另一實施例為(v')根據(i')至(iv')中之任一者的式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中 R1 為
Figure 02_image070
；其中R4 為氰基；R5 為H或氘；R6 為H或氟基； R2 為H或甲基； R3 為H； 環A為1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基；1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基；1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基；1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基；1,4-二氮雜環庚烷-1-基吡啶基；3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤-6-基吡啶基；3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基(甲基)吡啶基；3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基(甲基)嘧啶基；3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基吡啶基；3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基吡啶基；3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基(甲基)嘧啶基；3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基苯基；3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基吡啶基；3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基嘧啶基；3-胺基氮雜環丁-1-基吡啶基；3-胺基氮雜環丁-1-基嘧啶基；3-甲基哌𠯤-1-基吡啶基；5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-3-基；5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-1-基；5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶-4-基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基苯基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基吡啶基；6-胺基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基(甲基)吡啶基；6-胺基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基吡啶基；6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基吡啶基；異吲哚啉-4-基；哌𠯤-1-基(甲基)吡啶基；哌𠯤-1-基(甲基)嘧啶基；哌𠯤-1-基苯基；哌𠯤-1-基吡啶基；或哌𠯤-1-基嘧啶基； n為0、1或2； 或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例為(vi')根據(i')至(v')中之任一者的式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為
Figure 02_image072
；其中R4 為氰基；R5 為H或氘。
本發明之另一實施例為(vii')根據(i')至(vi')中之任一者的式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為C1-6 烷基。
本發明之另一實施例為(viii')根據(i')至(vii')中之任一者的式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為甲基。
本發明之另一實施例為(ix')根據(i')至(viii')中之任一者的式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 環A為1,2,3,4-四氫異喹啉基或
Figure 02_image074
；其中 A1 為CH； A2 為CRb ，其中Rb 為H或C1-6 烷基； A3 為N或CRc ，其中Rc 為哌𠯤基；胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基；胺基鹵基吡咯啶基；C1-6 烷基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚基；或胺基(C1-6 烷基)氮雜環丁基； A4 為N或CRd ，其中Rd 為胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基或胺基(C1-6 烷基)氮雜環丁基； A5 為N或CRe ，其中Re 為H或C1-6 烷基。
本發明之另一實施例為(x')根據(i')至(ix')中之任一者的式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 環A為1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基或
Figure 02_image076
；其中 A1 為CH； A2 為CRb ，其中Rb 為H或甲基； A3 為N或CRc ，其中Rc 為哌𠯤-1-基；3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基；3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基；6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基；或3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基； A4 為N或CRd ，其中Rd 為3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基或3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基； A5 為N或CRe ，其中Re 為H或甲基。
本發明之另一實施例為(xi')根據(i')至(x')中之任一者的式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基；3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基(甲基)嘧啶基；3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基吡啶基；3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基吡啶基；3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基吡啶基；3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基(甲基)嘧啶基；3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基吡啶基；3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基吡啶基；6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基吡啶基；哌𠯤-1-基(甲基)吡啶基；或哌𠯤-1-基吡啶基。
本發明之另一實施例為(xii')根據(i')至(xi')中之任一者的式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中 R1 為
Figure 02_image078
；其中R4 為氰基；R5 為H或氘； R2 為C1-6 烷基； R3 為H； 環A為1,2,3,4-四氫異喹啉基或
Figure 02_image080
；其中 A1 為CH； A2 為CRb ，其中Rb 為H或C1-6 烷基； A3 為N或CRc ，其中Rc 為哌𠯤基；胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基；胺基鹵基吡咯啶基；C1-6 烷基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚基；或胺基(C1-6 烷基)氮雜環丁基； A4 為N或CRd ，其中Rd 為胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基或胺基(C1-6 烷基)氮雜環丁基； A5 為N或CRe ，其中Re 為H或C1-6 烷基； n為0、1或2； 或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例為(xiii')根據(i')至(xii')中之任一者的式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中 R1 為
Figure 02_image082
；其中R4 為氰基；R5 為H或氘； R2 為甲基； R3 為H； 環A為1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基；3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基(甲基)嘧啶基；3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基吡啶基；3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基吡啶基；3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基吡啶基；3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基(甲基)嘧啶基；3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基吡啶基；3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基吡啶基；6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基吡啶基；哌𠯤-1-基(甲基)吡啶基；或哌𠯤-1-基吡啶基； n為0、1或2； 或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例為選自以下的式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物： 5-[順式-4-甲基-8-(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基甲基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[順式-4-甲基-8-(1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[順式-4-甲基-8-[(2-哌𠯤-1-基-4-吡啶基)甲基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[順式-8-異吲哚啉-4-基-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-4-甲基-8-(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基甲基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-4-甲基-8-(5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-3-基甲基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS)-4- 甲基-8-[2-(4-哌𠯤-1-基苯基)乙基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-4-甲基-8-[(6-哌𠯤-1-基-3-吡啶基)甲基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-8-異吲哚啉-4-基-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-4-甲基-8-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基甲基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-4-甲基-8-[2-(6-哌𠯤-1-基-3-吡啶基)乙基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-8-[2-[6-[(3R,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]乙基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-8-[2-[5-[(3R,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-2-吡啶基]乙基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-8-[[6-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-3-吡啶基]甲基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aR )-4-甲基-8-(5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-1-基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-8-[2-[6-[(3R,4S )-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]乙基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-8-[2-[6-[(3R,4R )-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]乙基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-8-[2-[5-[(3R,4S )-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]-2-吡啶基]乙基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-4-甲基-8-[2-[5-[(3S )-3-甲基哌𠯤-1-基]-2-吡啶基]乙基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-4-甲基-8-[2-[6-[(3S)-3-甲基哌𠯤-1-基]-2-吡啶基]乙基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-4-甲基-8-[2-[6-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-3-吡啶基]乙基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-8-[2-[6-[(3R,4S )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]乙基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-8-[2-[6-[(3S,4S )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]乙基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-8-[2-[4-[(3R,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]苯基]乙基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-4-甲基-8-[(6-哌𠯤-1-基-2-吡啶基)甲基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-4-甲基-8-[2-[4-(5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)苯基]乙基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,9aR )-4-甲基-8-(4-哌𠯤-1-基嘧啶-2-基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,9aR )-4-甲基-8-(6-甲基-2-哌𠯤-1-基-嘧啶-4-基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,9aS )-4-甲基-8-(2-哌𠯤-1-基-4-吡啶基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,9aR )-4-甲基-8-(2-哌𠯤-1-基嘧啶-4-基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,9aR )-4-甲基-8-(4-哌𠯤-1-基-2-吡啶基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-(8-異吲哚啉-4-基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基)喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,9aR )-8-[2-[(3R,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]嘧啶-4-基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,9aR )-8-[4-[(3R,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[2-(4-甲基-6-哌𠯤-1-基-3-吡啶基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-8-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,9aR )-8-[4-(3-胺基氮雜環丁-1-基)嘧啶-2-基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,9aS )-8-[2-[(3S,4R )-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]-4-吡啶基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,9aS )-8-[2-(3-胺基氮雜環丁-1-基)-4-吡啶基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,9aS )-4-甲基-8-(5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶-4-基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,9aR )-4-甲基-8-(5-甲基-4-哌𠯤-1-基-嘧啶-2-基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,9aR )-4-甲基-8-(5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶-4-基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,9aR )-8-[2-[(3R,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[2-[6-[(6R )-6-胺基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基]-4-甲基-3-吡啶基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-8-基]喹啉-8-甲腈； 5-[反式-4-甲基-8-(1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,9aS )-8-[2-[(6S )-6-胺基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基]-4-吡啶基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,9aS )-8-[2-[(6R )-6-胺基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基]-4-吡啶基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,9aR )-8-[2-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,9aS )-8-[2-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-4-吡啶基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-4-甲基-8-[(5-哌𠯤-1-基-3-吡啶基)甲基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-4-甲基-8-[2-[6-[(3R)-3-甲基哌𠯤-1-基]-2-吡啶基]乙基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-4-甲基-8-[2-[6-(5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-3-吡啶基]乙基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-4-甲基-8-[(2-甲基-6-哌𠯤-1-基-3-吡啶基)甲基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-4-甲基-8-(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基甲基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-8-[2-[6-[(3R,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]乙基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-8-[2-[6-[(3R,4S )-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]乙基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-4-甲基-8-[2-[6-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-3-吡啶基]乙基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-8-[2-[6-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-3-吡啶基]乙基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 4-[(4R,9aS )-8-[2-[4-[(3R,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]苯基]乙基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 4-[(4R,9aS )-8-[2-[6-[(3R,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]乙基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 4-[(4R,9aS )-8-[2-[4-[(3R,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]苯基]乙基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 4-[(4R,9aS )-4-甲基-8-(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基甲基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 5-[(4R,9aS )-4-甲基-8-(1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基甲基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-4-甲基-8-(1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基甲基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-8-(異吲哚啉-4-基甲基)-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,9aS )-8-[2-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-6-甲基-4-吡啶基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 4-[(4R,9aS )-8-[2-[6-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-3-吡啶基]乙基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 4-[(4R,9aS )-8-[2-[6-[(3R,4S )-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]乙基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 5-[(4R,9aS )-8-[[6-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-2-甲基-3-吡啶基]甲基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-8-[2-[6-[(4aR,7aR )-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H -吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤-6-基]-3-吡啶基]乙基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-4-甲基-8-[(6-哌𠯤-1-基-3-吡啶基)甲基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-8-[[6-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-2-甲基-3-吡啶基]甲基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-4-甲基-8-[[2-甲基-6-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-3-吡啶基]甲基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-8-[[6-[(3R)-3-胺基-3-甲基-吡咯啶-1-基]-2-甲基-3-吡啶基]甲基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-8-[[6-[[(3S,4R )-4-氟吡咯啶-3-基]胺基]-2-甲基-3-吡啶基]甲基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-4-甲基-8-[[2-甲基-6-(9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-3-吡啶基]甲基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-8-[2-[6-[(3R)-3-胺基-3-甲基-吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]乙基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-4-甲基-8-[[2-甲基-6-[(2S)-2-甲基哌𠯤-1-基]-3-吡啶基]甲基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-4-甲基-8-[[2-甲基-6-[(3R)-3-甲基哌𠯤-1-基]-3-吡啶基]甲基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-4-甲基-8-[(4-甲基-6-哌𠯤-1-基-3-吡啶基)甲基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-4-甲基-8-[(3-甲基-6-哌𠯤-1-基-2-吡啶基)甲基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-8-[2-[2-[(3R,4S )-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]-4-吡啶基]乙基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-8-[[6-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-2-甲基-3-吡啶基]甲基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-8-[[6-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-3-吡啶基]甲基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-8-[[6-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-2-甲基-3-吡啶基]甲基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 4-[(4R,9aR )-4-甲基-8-(3-甲基-5-哌𠯤-1-基-2-吡啶基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 5-[(4R,9aS )-8-[[6-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-4-甲基-3-吡啶基]甲基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aR )-8-[5-[(1S,4S )-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基-2-吡啶基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aR )-8-[5-[(3R,4S )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-3-甲基-2-吡啶基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aR )-8-[5-[(3R )-3-胺基-3-甲基-吡咯啶-1-基]-3-甲基-2-吡啶基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-8-[[6-[(4aR,7aR )-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H -吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤-6-基]-2-甲基-3-吡啶基]甲基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aR )-8-[5-[(3R,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-3-甲基-2-吡啶基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aR )-8-[5-[(4aR,7aR )-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H -吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤-6-基]-3-甲基-2-吡啶基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aR )-8-[5-(6-胺基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-3-甲基-2-吡啶基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aR )-4-甲基-8-[3-甲基-5-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)-2-吡啶基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4S,9aR )-4-甲基-8-[3-甲基-5-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)-2-吡啶基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,9aS )-8-[2-[(3R)-3-胺基-3-甲基-吡咯啶-1-基]-4-吡啶基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4S ,9aS )-4-甲基-8-[4-[(2R )-嗎啉-2-基]苯基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4S ,9aS )-4-甲基-8-[4-[(2S )-嗎啉-2-基]苯基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4S ,9aR )-8-[5-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-3-甲基-2-吡啶基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,9aR )-8-[5-[2-[(3S,4S )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]乙基]-2-吡啶基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4S,9aR )-8-[5-[(6R )-6-胺基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基]-3-甲基-2-吡啶基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4S,9aR )-8-[5-[(1S,4S )-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基-2-吡啶基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4S ,9aR )-8-[6-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 4-[(4S ,9aR )-4-甲基-8-[3-甲基-5-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2-吡啶基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 5-[(4S ,9aR )-8-[5-[(4aR ,7aR )-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H -吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤-6-基]-3-甲基-2-吡啶基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4S ,9aR )-8-[6-[(3R,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4S ,9aR )-8-[6-[2-[(3R,4S )-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]-3-吡啶基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4S ,9aR )-8-[5-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-3-甲基-2-吡啶基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4S ,9aR )-4-甲基-8-(5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-2-基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4S ,9aR )-8-[5-[2-[(3S,4S )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]乙基]-2-吡啶基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4S ,9aR )-8-[5-[[(3R,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]甲基]-6-甲基-2-吡啶基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-8-[2-[6-[(4aR,7aR )-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H -吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤-6-基]-3-吡啶基]乙基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈；及 5-[(4S ,9aS )-4-甲基-8-[4-[(2R )-嗎啉-2-基]苯基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈；或其醫藥學上可接受之鹽。
合成
本發明之化合物可藉由任何習知手段來製備。用於合成此等化合物以及其起始物質之合適的方法提供於以下流程及實例中。除非另有指示，否則所有取代基，特定言之R1 至R5 如上文所定義。此外，且除非另外明確陳述，否則所有反應、反應條件、縮寫及符號具有有機化學一般技術者熟知的含義。
用於製備式(I)、式(VII)及式(XI)之化合物的通用合成途徑展示如下。
流程 1
Figure 02_image084
其中n為0、1或2；X為鹵素；Y為鹵素或甲磺酸根；R7 及R8 為芳基或雜芳基；R9 及R10 與其所連接之氮原子一起形成雜環基。
本發明之化合物的合成自鹵化物II 開始。在鹵化物II 與式III 之化合物之間藉由諸如Ruphos Pd-G2的催化劑及諸如Cs2 CO3 之鹼的布赫瓦爾德-哈特維希(Buchwald-Hartwig)胺化反應得到式IV 之化合物(參考：Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805-818；Chem. Rev. 2016, 116, 12564-12649；Topics in Current Chemistry, 2002, 219, 131-209；及其中所引用之參考文獻)。可替代地，式IV 之化合物亦可經由鹵化物II 與式III 之化合物之間在鹼(諸如DIPEA、NaHCO3 及K2 CO3 )的存在下之親核取代而獲得。式IV 之化合物在酸性條件(諸如EtOAc中之HCl及DCM中之TFA)下的Boc去保護得到化合物V ，該化合物V 可經由與式VI 之化合物在鹼(諸如DIPEA、NaHCO3 及K2 CO3 )之存在下的親核取代或與式VI 之化合物的布赫瓦爾德-哈特維希胺化反應繼之以適當去保護而轉化為式VII 之化合物。同時，式V 之化合物可經由親核取代與式VIII 之化合物反應以得到式IX 之化合物。式IX 之化合物與胺X 之間的布赫瓦爾德-哈特維希胺化反應或親核取代繼之以適當去保護可得到式XI 之化合物。
式(Ia)之化合物可根據流程1使用對掌性起始材料來合成。
本發明之化合物可以非對映異構體或對映異構體之混合物形式獲得，該等混合物可藉由此項技術中熟知的方法，例如(對掌性) HPLC或SFC來分離。
本發明亦係關於一種用於製備式(I)或式(Ia)之化合物的製程，其包含以下步驟中之任一者： a) 式(IX)之化合物
Figure 02_image086
與胺(X)
Figure 02_image088
之間的布赫瓦爾德-哈特維希胺化反應或親核取代； b)        式(V)之化合物
Figure 02_image090
與式(VI)之化合物
Figure 02_image092
之間的布赫瓦爾德-哈特維希胺化反應或親核取代； 其中n為0、1或2；X為鹵素；Y為鹵素或甲磺酸根；R7 及R8 為芳基或雜芳基；R9 及R10 與其所連接之氮原子一起形成雜環基。
當根據以上方法製造時，式(I)或式(Ia)之化合物亦為本發明之目標。
指 徵 及治療方法
本發明提供可用作TLR7及/或TLR8及/或TLR9拮抗劑之化合物，該拮抗劑經由TLR7及/或TLR8及/或TLR9抑制路徑活化以及各別下游生物事件，該等事件包括但不限於經由產生所有類型之細胞介素及所有形式之自生抗體介導的先天性及適應性免疫反應。因此，本發明之化合物適用於阻斷表現此類受體之所有類型的細胞中之TLR7及/或TLR8及/或TLR9，該等細胞包括但不限於漿細胞樣樹突狀細胞、B細胞、T細胞、巨噬細胞、單核球、嗜中性白血球、角質細胞、上皮細胞。如此，化合物可用作針對全身性紅斑性狼瘡症及狼瘡性腎炎之治療劑或預防劑。
本發明提供用於治療或預防有需要之患者中的全身性紅斑性狼瘡症及狼瘡性腎炎之方法。
另一實施例包括一種治療或預防需要此治療之哺乳動物中的全身性紅斑性狼瘡症及狼瘡性腎炎的方法，其中該方法包含向該哺乳動物投與治療有效量的式(I)之化合物、其立體異構體、互變異構體、前藥或醫藥學上可接受之鹽。
實例 參考以下實例將更充分地理解本發明。然而，該等實例不應被視為限制本發明之範疇。
縮寫 參考以下實例將更充分地理解本發明。然而，該等實例不應被視為限制本發明之範疇。
本文中所使用之縮寫如下： CAN：                  乙腈 Boc2 O：                二碳酸二第三丁酯 BINAP：                    2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-二萘 DCM：                  二氯甲烷 DCE：                  二氯乙烷 DIPEA或DIEA：N,N -二異丙基乙胺 DIBAL-H：           氫化二異丁基鋁 DIAD：                偶氮二甲酸二異丙酯 DMA：N,N -二甲基乙醯胺 DMAP：               4-二甲基胺基吡啶 DMF：N,N -二甲基甲醯胺 DPPP：                 1,3-雙(二苯膦基)丙烷 EA或EtOAc：        乙酸乙酯 FA：                     甲酸 HATU：                3-氧化六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓 IC50 ：                   半抑制濃度 IPA：                    異丙醇 LCMS                   液相層析-質譜 MS：                         質譜 NBS：N -溴丁二醯亞胺 PE：                     石油醚 prep-HPLC：         製備型高效液相層析 prep-TLC：           製備型薄層層析 PPh3 ：                  三苯膦 Pd2 (dba)3 ：           參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) Rf：                     滯留因子 rt：                       室溫 RT：                     滯留時間 RuPhos Pd G2：         氯(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]鈀(II)第2代 Selectfluor             1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸) SFC：                   超臨界流體層析t BuXPhos Pd G3： 甲磺酸根基(2-二-第三丁基膦-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)(2'-胺基-1,1'-聯苯基-2-基)鈀(II) TEA：                  三甲胺 TFA：                   三氟乙酸 THF：                   四氫呋喃 TLC：                   薄層層析 XantPhos：           4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃 XPhos：                2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯基 XPhos Pd G2：      氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]鈀(II) v/v                       體積比 LYSA                    凍乾可溶性檢定
通用實驗條件 使用以下儀器中之一者，藉由急驟層析來純化中間物及最終化合物：i) Biotage SP1系統及Quad 12/25柱模組。ii) ISCO combi-flash層析儀。矽膠品牌及孔徑：i) KP-SIL 60 Å，粒徑：40 µm至60 µm；ii) CAS登記號：矽膠: 63231-67-4，粒徑：47微米至60微米矽膠；iii)來自Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd之ZCX，孔：200至300或300至400。
使用以下藉由製備型HPLC在反相管柱上純化中間物及最終化合物：XBridgeTM 製備型C18 (5 µm，OBDTM 30 × 100 mm)管柱、SunFireTM 製備型C18 (5 µm，OBDTM 30 × 100 mm)管柱、Phenomenex Synergi-C18 (10 µm，25 × 150 mm)或Phenomenex Gemini-C18 (10 µm，25 × 150 mm)，Waters AutoP純化系統(樣本管理器2767，泵2525，偵測器：Micromass ZQ及UV 2487，溶劑系統：乙腈+ 0.1% 氫氧化銨/水；乙腈+ 0.1% FA/水或乙腈+ 0.1% TFA/水)，或Gilson-281純化系統(泵322，偵測器：UV 156，溶劑系統：乙腈+ 0.05%氫氧化銨/水；乙腈+ 0.225% FA/水；乙腈+ 0.05% HCl/水；乙腈+ 0.075% TFA/水；或乙腈/水)。
對於SFC對掌性分離，中間物係藉由對掌性管柱(Daicel chiralpak IC，5 µm，30 × 250 mm)、AS (10 µm，30 × 250 mm)或AD (10 µm，30 × 250 mm)，使用Mettler Toledo Multigram III系統SFC、Waters 80Q製備型SFC或Thar 80製備型SFC，溶劑系統：CO2 及IPA (0.5% TEA/IPA)或CO2 及MeOH (0.1% NH3 ∙H2 O/MeOH)，背壓100bar，在254 nm或220 nm下UV偵測來分離。
化合物之LC/MS光譜係使用LC/MS (WatersTM Alliance 2795-Micromass ZQ、Shimadzu Alliance 2020-Micromass ZQ或Agilent Alliance 6110-Micromass ZQ)獲得，LC/MS條件如下(操作時間3或1.5分鐘)： 酸性條件I：A：0.1% TFA/H2 O；B：0.1% TFA/乙腈； 酸性條件II：A：0.0375% TFA/H2 O；B：0.01875% TFA/乙腈； 鹼性條件I：A：0.1% NH3 ·H2 O/H2 O；B：乙腈； 鹼性條件II：A：含0.025% NH3 ·H2 O/H2 O；B：乙腈； 中性條件：A：H2 O；B：乙腈。
質譜(Mass spectra；MS)：通常僅報導指示母核質量之離子，且除非另外陳述，否則所引述之質量離子為陽性質量離子(M+H)+ 。
使用Bruker Avance 400 MHz獲得NMR光譜。
在Biotage Initiator Sixty微波合成器中進行微波輔助之反應。所有涉及空氣敏感性試劑之反應均在氬氣或氮氣氛圍下進行。除非另外指出，否則試劑未經進一步純化即按照來自市售供應商之原樣使用。
製備實例
以下實例意欲說明本發明之含義，但絕不應表示本之發明之含義內的限制：
中間物 A 5-[ 順式 - 4- 甲基 - 1,3,4,6,7,8,9,9a- 八氫吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image094
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image096
步驟 1 ： 製備 6- 甲基吡 𠯤 -2- 甲酸 甲 酯 ( 化合物 A-2) 在0℃下向6-甲基吡𠯤-2-甲酸(化合物A-1 ，150 g，1086 mmol)於甲醇(1600 mL)中之溶液中逐滴添加亞硫醯氯(388 g，3258 mmol)，隨後在25℃下將反應物攪拌16小時。濃縮反應混合物，且將殘餘物溶解於冰水(1 L)中。將混合物鹼化至pH = 8，用DCM (500 mL)萃取兩次。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且濃縮以得到呈黃色固體狀之化合物A-2 (161 g)。LCMS (M+H)+ : 153。
步驟 2 ： 製備 6- 甲基哌 𠯤 -2- 甲酸 甲 酯 ( 化合物 A-3) 向6-甲基吡𠯤-2-甲酸甲酯(化合物A-2 ，40 g，262 mmol)於甲醇(900 mL)中之溶液中添加乙酸(32 g，526 mmol)及氧化鉑(IV) (4 g，18 mmol)。在50℃下在氫氣氛圍(50 psi)下將反應混合物攪拌48小時。將總共4批次之相同規模反應物合併且過濾。在真空下濃縮濾液以得到呈褐色油狀物之化合物A-3 (165 g)。LCMS (M+H)+ : 159。
步驟 3 ：製備甲基 - 4- 苄基 -6- 甲基 - 哌 𠯤 -2- 甲酸酯 ( 化合物 A-4) 在0℃下在30分鐘內向6-甲基哌𠯤-2-甲酸甲酯(化合物A-3 ，240 g，863 mmol)及苯甲醛(92 g，863 mmol)於甲醇(2500 mL)中之溶液中按批次緩慢添加氰基硼氫化鈉(163 g，2590 mmol)。在20℃下將反應混合物攪拌12小時之後，添加水(500 mL)。用EA (1500 mL)萃取混合物，且將合併之有機層乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物以得到呈黃色油狀物之化合物A-4 (225 g，粗物質)。LCMS (M+H)+ : 249。
步驟 4 ： 製備 4- 苄基 -1-[2-( 第三丁氧基羰基胺基 ) 乙醯基 ]-6- 甲基 - 哌 𠯤 -2- 甲酸 甲 酯 ( 化合物 A-5) 在20℃下將Boc-甘胺酸(193 g，1099 mmol)、HATU (418 g，1099 mmol)及DIPEA (451 mL，2537 mmol)於DMF (500 mL)中之溶液攪拌30分鐘。隨後添加含4-苄基-6-甲基-哌𠯤-2-甲酸甲酯(化合物A-4 ，210 g，846 mmol)之DMF (100 mL)，且在20℃下在氮氣氛圍下將反應混合物攪拌15小時。將反應混合物用水稀釋，且用EtOAc萃取。乾燥且濃縮有機層。藉由管柱層析來純化殘餘物以得到呈黃色油狀物之化合物A-5 (260 g，)。LCMS (M+H)+ : 406。
步驟 5 ： 製備 1-(2- 胺基乙醯基 )-4- 苄基 -6- 甲基 - 哌 𠯤 -2- 甲酸 甲 酯 ( 化合物 A-6) 在0℃下向4-苄基-1-[2-(第三丁氧基羰基胺基)乙醯基]-6-甲基-哌𠯤-2-甲酸甲酯(化合物A-5 ，230 g，567 mmol)於甲醇(2300 mL)中之溶液中緩慢添加HCl/甲醇(1150 mL，4M)。隨後在20℃下將混合物攪拌16小時。在真空中濃縮反應混合物以得到呈淡黃色固體狀之化合物A-6 (150 g，粗物質)。LCMS (M+H)+ : 306。
步驟 6 ： 製備 2- 苄基 -4- 甲基 -1,3,4,7,8,9a- 六氫吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -6,9- 二酮 ( 化合物 A-7) 在70℃下將1-(2-胺基乙醯基)-4-苄基-6-甲基-哌𠯤-2-甲酸甲酯氫氯酸鹽(化合物A-6 ，150 g)與三乙胺(306 mL，2194 mmol)於甲醇(400 mL)中之混合物攪拌2小時。濃縮反應混合物，且藉由急驟管柱層析來純化殘餘物以得到呈黃色固體狀之化合物A-7 (55 g)。LCMS (M+H)+ : 274。
步驟 7 ： 製備 2- 苄基 -4- 甲基 -1,3,4,6,7,8,9,9a- 八氫吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 ( 化合物 A-8) 在0℃下在30分鐘內向2-苄基-4-甲基-1,3,4,7,8,9a-六氫吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-6,9-二酮(化合物A-7 ，27 g，100 mmol)於THF (700 mL)中之溶液中緩慢添加氫化鋰鋁粉末(38 g，1006 mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌6小時，隨後用THF (1000 mL)稀釋，在冰水浴下依次用H2 O (60 mL)、15% NaOH水溶液(38 mL)及H2 O (67 mL)淬滅。過濾反應混合物，且濾液經Na2 SO4 乾燥並濃縮以得到呈黃色油狀物之化合物 A-8 (23 g)。LCMS (M+H)+ : 246。
步驟 8 ： 製備順式 -2- 苄基 -4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H- 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -8- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 A-9- 順式 ) 在20℃下將(2-苄基-4-甲基-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤(化合物A-8 ，45.0 g，117.4 mmol)、DIPEA (51.1 mL，293.5 mmol)及Boc2 O (30.7 g，140.8 mmol)於DCM (450 mL)中之混合物攪拌16小時。濃縮反應混合物，且藉由矽膠及製備型HPLC純化殘餘物以得到呈無色油狀物之化合物A-9- 順式(26.0 g)及呈黃色油狀物之化合物A-9- 反式 (17.0 g)。LCMS (M+H)+ : 346。 化合物A-9 -順式 ,1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ ppm: 7.36-7.30 (m, 4H), 7.28-7.26 (m, 1H), 4.10 - 3.94 (m, 1H), 3.86-3.70 (m, 1H), 3.57 - 3.40 (m, 2H), 3.16 - 2.85 (m, 2H), 2.82 - 2.67 (m, 2H), 2.58 (br s, 1H), 2.42 - 2.17 (m, 2H), 2.04 - 1.74 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.05 (br d,J = 5.6 Hz, 3H)。 化合物A-9- 反式 ,1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ ppm: 7.35 - 7.29 (m, 4H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 4.09 - 3.70 (m, 2H), 3.55 - 3.36 (m, 2H), 3.05 (br s, 2H), 2.71 (br d,J = 10.3 Hz, 2H), 2.62 (br d,J = 9.5 Hz, 4H), 2.44 (br s, 1H), 2.02 - 1.76 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.16 (br d,J = 6.4 Hz, 3H)。
Figure 02_image098
對於化合物A-9- 順 式，觀測到C3'-H與C5'-H之NOESY相關度。對於化合物A-9- 反式 ，未觀測到C3'-H與C5'-H之NOESY相關度。
步驟 9 ： 製備順式 -6- 甲基 -1,3,4,6,7,8,9,9a- 八氫吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 甲酸 第三丁 酯 ( 化合物 A-10) 向順式-2-苄基-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-8-甲酸第三丁酯(化合物A-9- 順式 ，26.0 g，75.3 mmol)於THF (500 mL)中之溶液中添加Pd/C (5.0 g)，在50℃下在氫氣氛圍下將混合物攪拌3小時。過濾反應混合物且濃縮濾液以得到呈黃色油狀物之化合物 A-10 (16.5g)。LCMS (M+H)+ : 256。
步驟 10 ： 製備順式 -2-(8- 氰基 -5- 喹啉基 )-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H- 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -8- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 A-11) 在90℃下將5-溴喹啉-8-甲腈(1.3 g，5.6 mmol)、順式-2-苄基-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-8-甲酸第三丁酯(化合物A-9- 順式 ，1.6 g，6.2 mmol)、Cs2 CO3 (5.5 g，16.9 mmol)及Ruphos Pd G2 (875.0 mg，1.1 mmol)於二噁烷(20 mL)中之混合物攪拌16小時。隨後將反應混合物過濾並濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物以得到呈黃色發泡體之化合物A-11 (1.5g)，LCMS (M+H)+ : 408。
步驟 11 ： 製備 5-[ 順式 -4- 甲基 -1,3,4,6,7,8,9,9a- 八氫吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 中間物 A) 在rt下將順式-2-(8-氰基-5-喹啉基)-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-8-甲酸第三丁酯(化合物A-11 ，1.6 g，3.9 mmol)於1 M HCl/EA (100 mL)中之混合物攪拌16小時，隨後濃縮反應物。將殘餘物溶解於NaOH (2 N，100 mL)中，且用EA (100 mL)萃取兩次。乾燥且濃縮有機層以得到呈淡褐色發泡體之中間物 A (900 mg)，LCMS (M+H)+ : 308。
中間物 B 5-[ 反式 -4- 甲基 -1,3,4,6,7,8,9,9a- 八氫吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image100
藉由在步驟10中使用化合物A-9- 反式 替代化合物A-9- 順式 ，中間物 B 之製備與中間物 A 相同。獲得呈淡褐色發泡體之中間物 B (900 mg)，LCMS (M+H)+ : 308。
中間物 C 5-[(4R ,9aS )-4- 甲基 -1,3,4,6,7,8,9,9a- 八氫吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image102
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image104
化合物A-11 (8.0 g)之SFC (梯度：30%於EtOH (0.1% NH3 H2 O)/CO2 中，管柱：Daicel ChiralPak AD, 250 × 50 mm, 10 µm)分離得到呈黃色固體狀的化合物C-1 (第二峰，3.5 g)及化合物C-2 (第一峰，3.0 g)。在rt下將(4R,9aR )-2-(8-氰基-5-喹啉基)-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-8-甲酸第三丁酯(化合物C-1 ，3.5 g，8.6 mmol)於1 M HCl/EA (100 mL)中之混合物攪拌16小時，隨後濃縮反應物。將殘餘物溶解於NaOH (2 N，100 mL)中，用EA (100 mL × 2)萃取。乾燥並濃縮有機層以得到呈淡褐色發泡體之中間物 C (2.5 g)，LCMS (M+H)+ : 308。
中間物 D 5-[(4R ,9aR )-4- 甲基 -1,3,4,6,7,8,9,9a- 八氫吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image106
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image108
化合物B -2 (2.4 g)之SFC (梯度：30%於EtOH (0.1% NH3˖ H2 O)/CO2 中，管柱：Phenomenex cellulose-2，250 × 30 mm，10 µm)分離得到呈黃色固體之化合物D-1 (第二峰，0.9 g)及化合物D-2 (第一峰，0.9 g)。在rt下將(4R,9aS )-2-(8-氰基-5-喹啉基)-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-8-甲酸第三丁酯(化合物D-1 ，0.9 g，2.1 mmol)於1 M HCl/EA (20 mL)中之混合物攪拌16小時，隨後濃縮反應物。將殘餘物溶解於NaOH (2 N，20 mL)中，且隨後用EA (20 mL)萃取兩次。乾燥並濃縮有機層以得到呈淡褐色發泡體之中間物 D (550.0 mg)，LCMS (M+H)+ : 308。
中間物 E 4-[(4R,9aS )-4- 甲基 -1,3,4,6,7,8,9,9a- 八氫吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈
Figure 02_image110
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image112
步驟 1 ： 製備順式 -2-(7- 氰基吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H- 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -8- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 E-2) 在90℃下將4-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈(化合物E-1 ，1.0 g，5.6 mmol)、順式-6-甲基-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-甲酸第三丁酯(化合物A-10 ，1.6 g，6.2 mmol)、Cs2 CO3 (5.5 g，16.9 mmol)及Ruphos Pd G2 (875.0 mg，1.1 mmol)於二噁烷(20 mL)中之混合物攪拌16小時。隨後濃縮反應物且藉由矽膠純化殘餘物以得到呈淡黃色固體之化合物E-2 (2.0 g)。LCMS (M+H)+ : 397。
步驟 2 ： 製備 4-[(4R,9aS )-4- 甲基 -1,3,4,6,7,8,9,9a- 八氫吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈 ( 中間物 E) 化合物E-2 (2.0 g)之SFC (梯度：35%於IPA (0.1% NH3 H2 O)/CO2 中，管柱：Daicel ChiralPak AD，250 × 20 mm，5 µm)分離得到呈淡黃色固體狀之化合物E-3 (第二峰，0.9 g)及化合物E-4 (第一峰，0.9 g)。在rt下將(4R,9aR )-2-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-8-甲酸第三丁酯(化合物E-3 ，0.9 g，2.3 mmol)於1 M HCl/EA (30 mL)中之溶液攪拌16小時，隨後濃縮反應物以得到呈淡黃色固體狀之中間物 E (0.7 g)。LCMS (M+H)+ : 297。
中間物 F 4-[(4R,9aS )-4- 甲基 -1,3,4,6,7,8,9,9a- 八氫吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-3- 氟 - 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈
Figure 02_image114
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image116
步驟 1 ： 製備胺基 2,4,6- 三甲基苯磺酸酯 ( 化合物 F-5) 在0.5小時內向(1E )-N -(2,4,6-三甲基苯基)磺醯氧基乙亞胺酸乙酯(化合物F-4 ，200 g，700 mmol)於1,4-二噁烷(500 mL)中之溶液中逐滴添加過氯酸(110 mL)，且在0℃下攪拌1小時。添加1000 mL冰水且過濾混合物。將濾餅溶解於1.5 L EtOAc中，經Na2 SO4 乾燥且攪拌30分鐘。濃縮有機層(保持溫度低於25℃)以得到粗產物。使粗產物再結晶(石油/EtOAc=10/1)以得到呈白色固體之化合物F-5 (110 g)。LCMS (M+H)+ : 216。
步驟 2 ： 製備 2- 溴 -5- 氟 - 吡啶 -1- 鎓 -1- 胺 2,4,6- 三甲基苯磺酸酯 ( 化合物 F-6) 在10℃下將胺基2,4,6-三甲基苯磺酸酯(化合物F-5 ，110 g，511 mmol)及2-溴-5-氟吡啶(60 g，341 mmol)於DCM (1800 mL)中之溶液攪拌18小時。濃縮混合物且使殘餘物在EtOAc中再結晶以得到呈白色固體狀之化合物F-6 (90 g)。LCMS (M+H)+ : 191。
步驟 3 ： 製備 7- 溴 -4- 氟 - 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲酸乙酯 ( 化合物 F-7) 在10℃下將2-溴-5-氟-吡啶-1-鎓-1-胺；2,4,6-三甲基苯磺酸酯(化合物F-6 ，90 g，230 mmol)；K2 CO3 (64 g，460 mmol)及丙炔酸乙酯(28 mL，276 mmol)於DMF (1300 mL)中之溶液攪拌18小時。用水稀釋反應物，用EtOAc萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥並濃縮，且藉由層析來純化殘餘物以得到呈黃色固體狀之化合物F-7 (11 g，)。LCMS (M+H)+ : 287。
步驟 4 ： 製備 7- 溴 -4- 氟 - 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲酸 ( 化合物 F-8) 在60℃下將7-溴-4-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(化合物F-7 ，5.2 g，18.1 mmol)、NaOH (2.1 g，54.3 mmol)於EtOH (90.0 mL)及水(70.0 mL)中之混合物攪拌2小時。濃縮反應混合物且隨後用水稀釋。用1 M HCl將反應懸浮液之pH調節至4，藉由過濾來收集所沈澱之灰色固體以得到呈灰色固體之化合物F-8 (4.0 g)。LCMS (M+H)+ : 259。
步驟 5 ： 製備 7- 溴 -3,4- 二氟 - 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 ( 化合物 F-9) 向7-溴-4-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(化合物F-8 ，4.0 g，15.4 mmol)及KF (3.6 g，61.8 mmol)於1,2-二氯乙烷(60.0 mL)及水(50.0 mL)中之溶液中添加選擇性氟試劑(Selectfluor) (10.9 g，30.9 mmol)。在70℃下將反應物攪拌18小時，隨後用水淬滅，用DCM萃取兩次。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥並濃縮以得到呈灰色固體之粗化合物F-9 (2.8 g)。LCMS (M+H)+ : 233。
步驟 6 ： 製備 3,4- 二氟吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈 ( 化合物 F-10) 向7-溴-3,4-二氟-吡唑并[1,5-a]吡啶(化合物F-9 ，2.8 g，12.0 mmol)及氰化鋅(5.6 g，48.0 mmol)於DMF (70.0 mL)中之溶液中添加肆(三苯膦)鈀(1.4 g，1.2 mmol)，且在120℃下在N2 氛圍下攪拌18小時。將混合物用水淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層乾燥並濃縮，且藉由管柱層析來純化殘餘物以得到呈白色固體之化合物F-10 (810.0 mg)。LCMS (M+H)+ : 180。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ ppm: 8.00 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.31 (dd,J = 4.7, 8.0 Hz, 1H), 6.83 (t,J = 8.4 Hz, 1H)。
步驟 7 ： 製備 (4R,9aR )-2-(7- 氰基吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -8- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 F-11) 在120℃下將3,4-二氟吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈(化合物F-10 ，250 mg，1.4 mmol)、(6R,9aR )-6-甲基八氫-2H- 吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-甲酸第三丁酯(化合物F-3 ，392 mg，1.5 mmol)及DIPEA (731 µL，4.2 mmol)於DMSO (10.0 mL)中之混合物攪拌16小時。隨後將反應物用EA稀釋，用水及鹽水洗滌。乾燥並濃縮有機層以得到呈黃色油狀物之化合物F-11 (0.5 g)。LCMS (M+H)+ : 415。
步驟 8 ： 製備 4-[(4R,9aS )-4- 甲基 -1,3,4,6,7,8,9,9a- 八氫吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-3- 氟 - 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈 ( 中間物 F) 在rt下將(4R,9aR )-2-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-8-甲酸第三丁酯(化合物F-11 ，0.5 g，1.2 mmol)於1 M HCl/EA (20.0 mL)中之混合物攪拌16小時，隨後濃縮反應物以得到呈黃色固體之中間物 F (400 mg)。
根據以下流程製備化合物F-3 ：
Figure 02_image118
化合物A-9- 順式 (5.0 g)之SFC (梯度：10%於EtOH (0.1% NH3 H2 O)/CO2 中，管柱：Daicel ChiralPak AD，250 × 20 mm，5 µm)分離得到呈淡黃色油狀物之化合物F-1 (第二峰，2.2 g)及化合物F-2 (第一峰，2.2 g)。在50℃下在H2 下將(4R,9aR )-2-苄基-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-8-甲酸第三丁酯(化合物F-1 ，2.2 g，6.4 mmol)及Pd(OH)2 /C (0.9 g)於THF (50.0 mL)中之混合物攪拌6小時。隨後過濾反應物，且濃縮濾液以得到呈黑色油狀物之化合物F-3 (1.5)。LCMS (M+H)+ : 256。化合物F-3 之立體化學由其衍生物(化合物P )確證。
中間物 G 5-[(4R,9aS )-4- 甲基 -1,3,4,6,7,8,9,9a- 八氫吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image120
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image122
步驟 1 ： 製備 N-(2- 溴 -5- 氟 - 苯基 )-3,3- 二甲氧基 - 丙醯胺 ( 化合物 G-2) 在0℃下向2-溴-5-氟苯胺(50 g，263 mmol)及3,3-二甲氧基丙酸甲酯(45 mL，316 mmol)於THF (150 mL)中之溶液中逐滴添加含NaHMDS之THF (394 mL，394 mmol)。在該溫度下將混合物攪拌10分鐘，且隨後將其升溫至15℃並攪拌18小時。將反應物用NH4 Cl飽和水溶液淬滅且濃縮至約300 mL。將溶液用水稀釋且用EtOAc萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥並濃縮以得到呈褐色油狀物之化合物G-2 (100 g)。LCMS (M+H)+ : 306。
步驟 2 ： 製備 8- 溴 -5- 氟 -1H - 喹啉 -2- 酮 ( 化合物 G-3)
在0℃下將N -(2-溴-5-氟-苯基)-3,3-二甲氧基-丙醯胺(化合物G-2 ，100 g，238 mmol)於DCM (500 mL)中之溶液添加至濃硫酸(300 mL)。在15℃下將混合物攪拌2小時，隨後緩慢倒入至2000 mL冰水中，且出現黃色沈澱。過濾混合物，且用500 mL水、200 mL異丙醇及300 mL PE洗滌濕濾餅。乾燥固體以得到呈黃色固體之化合物G-3 (50 g)。LCMS (M+H)+ : 242。
步驟 3 ： 製備 5- 氟 -2- 側氧基 -1H - 喹啉 -8- 甲腈 ( 化合物 G-4)
在120℃下將8-溴-5-氟-1H -喹啉-2-酮(化合物G-3 ，50 g，206 mmol)、氰化鋅(4820 mg，412 mmol)、Pd(PPh3 )4 (2428 mg，21 mmol)於DMF中之溶液攪拌5小時。將反應混合物用水稀釋且用DCM萃取。乾燥並濃縮有機層以得到粗產物，該粗產物經由急驟管柱純化，以得到呈黃色固體之化合物G-4 (29 g)。LCMS (M+H)+ : 189。
步驟 4 ：製備三氟甲烷磺酸 (8- 氰基 -5- 氟 -2- 喹啉基 ) 酯 ( 化合物 G-5)
在0℃下向5-氟-2-側氧基-1H -喹啉-8-甲腈(化合物G-4 ，17 g，90 mmol)及2,6-二甲基吡啶(39 g，361 mmol)於DCM中之溶液中逐滴添加三氟甲烷磺酸酐(51 g，181 mmol)。在0℃下將混合物攪拌1小時，且隨後用水稀釋反應物，用DCM萃取。乾燥且濃縮有機層。藉由急驟管柱純化殘餘物以得到呈黃色固體之化合物G -5 (23.0 g)。LCMS (M+H)+ : 321。
步驟 5 ：製備 2- 氘 -5- 氟 - 喹啉 -8- 甲腈 ( 化合物 G-6)
向三氟甲烷磺酸(8-氰基-5-氟-2-喹啉基)酯(化合物G-5 ，23 g，72 mmol)於THF (230 mL)及氧化氘(100 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(20 g，144 mmol)及Pd/C (6 g)。在氘氛圍(氣囊)下在40℃下將混合物攪拌5小時。過濾混合物，且濃縮濾液，且藉由急驟管柱純化以得到呈淡黃色固體之化合物G -6 (11 g)。LCMS (M+H)+ : 174。
步驟 6 至 7 ： 製備 5-[(4R,9aS )-4- 甲基 -1,3,4,6,7,8,9,9a- 八氫吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈 ( 中間物 G) 藉由使用2-氘-5-氟-喹啉-8-甲腈(化合物G-6 )替代3,4-二氟吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈(化合物F-10 )，類似於製備中間物 F 來製備標題化合物。獲得呈黃色固體之中間物 G (400 mg)。LCMS (M+H)+ : 309。
中間物 K 5-[(4S,9aS )-4- 甲基 -1,3,4,6,7,8,9,9a- 八氫吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image124
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image126
步驟 1 ： 製備 (6S ,9aR )-6- 甲基 -1,3,4,6,7,8,9,9a- 八氫吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 甲酸 第三丁 酯 ( 化合物 K-3) 化合物A-9- 反式 (7.0 g)之SFC (梯度：8%於MeOH (0.1% NH3 .H2 O)/CO2 中，管柱：Daicel ChiralPak AD，250 × 50 mm，10 µm)分離得到呈淡黃色油狀物之化合物K-1 (第一峰，3.4 g)及化合物K-2 (第二峰，2.7 g)。
在50℃下在H2 下將(4S ,9aR )-2-苄基-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-8-甲酸第三丁酯(化合物K-1 ，3.4 g，9.8 mmol)與Pd(OH)2 /C (0.8 g)於THF中之混合物攪拌2小時。隨後過濾反應混合物，且濃縮濾液以得到呈黑色油狀物之化合物K-3 (2.5 g)，LCMS (M+H)+ : 256。K-3 之立體化學由其衍生物(化合物N )確證。
步驟 2 ： 製備 5-[(4S,9aS )-4- 甲基 -1,3,4,6,7,8,9,9a- 八氫吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈 ( 中間物 K) 藉由使用(6S ,9aR )-6-甲基-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-甲酸第三丁酯(化合物K-3) 替代(6R ,9aR )-6-甲基-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-甲酸第三丁酯(化合物F-3 )，類似於製備中間物 G 來製備標題化合物。獲得呈黃色固體之中間物 K (700 mg)。LCMS (M+H)+ : 309。
中間物 L 4-[(4R,9aS )-4- 甲基 -1,3,4,6,7,8,9,9a- 八氫吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-1- 甲基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮
Figure 02_image128
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image130
步驟 1 ：製備 2-( 甲胺基 ) 吡啶 -3- 甲酸 ( 化合物 L-2) 將2-氯煙鹼酸(化合物L-1 ，1.0 kg，6347 mmol)溶解於含33%單甲胺(386349 mmol)溶液之乙醇中。在高壓釜中在80℃下將反應混合物攪拌80小時。在真空中濃縮反應混合物以得到化合物L-2 ( 1.4 kg，粗物質)。LCMS(M+H)+ : 153。
步驟 2 ： 製備乙酸 (1- 甲基 -2- 側氧基 -1,8- 㖠啶 -4- 基 ) 酯 ( 化合物 L-3) 將2-(甲胺基)吡啶-3-甲酸(化合物L-2 ，1.4 kg，粗物質)於乙酸酐(10.0 L，105789 mmol)及乙酸(5.0 L)中之溶液加熱至回流持續2小時。在真空中濃縮反應混合物以得到化合物L-3 (1.8 kg，粗物質)。LCMS(M+H)+ : 219。
步驟 3 ： 製備 4- 羥基 -1- 甲基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮 ( 化合物 L-4) 向乙酸(1-甲基-2-側氧基-1,8-㖠啶-4-基)酯 (化合物L-3 ，1.8 kg，粗物質)於甲醇(12.0 L)中之溶液中添加碳酸鉀(1.9 kg，13748 mmol)於水(3.6 L)中之溶液。在25℃下將混合物攪拌2小時。隨後在減壓下濃縮反應混合物以去除MeOH。用HCl溶液(6N )將殘餘物酸化至pH = 4至5，用EA (1500 mL)萃取三次。合併之有機層用飽和鹽水(1500 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在真空中濃縮以得到化合物L-4 (450 g，40.2%產率)。LCMS(M+H)+ : 177，1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 11.68 (s, 1H), 8.63 (dd,J = 4.60, 1.8 Hz, 1H), 8.22 (dd,J = 7.8, 1.80 Hz, 1H), 7.27 (dd,J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.59 (s, 3H)。
步驟 4 ： 製備 4- 氯 -1- 甲基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮 ( 化合物 L-5) 在100℃下將4-羥基-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮(化合物L-4 ，150.0 g，850 mmol)於氧氯化磷(300 mL)中之溶液攪拌2小時。在減壓中濃縮反應混合物以去除氧氯化磷。藉由在室溫下添加NaHCO3 飽和水溶液將殘餘物中和至pH = 7至8，且將混合物用DCM (1000 mL)萃取兩次。合併之有機層用飽和鹽水(500 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在真空中濃縮以得到粗產物，藉由矽膠層析(PE/EtOAc = 1:0至7:1)來純化該粗產物以得到化合物L-5 (39 g，24%產率)。LCMS(M+H)+ : 195，1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.75 (dd,J = 4.6, 1.6 Hz, 1H), 8.32 (dd,J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.44 (dd,J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.66 (s, 3H)。
步驟 5-6 ： 製備 4-[(4R,9aS )-4- 甲基 -1,3,4,6,7,8,9,9a- 八氫吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-1- 甲基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮 ( 中間物 L) 藉由使用4-氯-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮( 化合物L-5 )替代3,4-二氟吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈(化合物F-10 )，類似於製備中間物 F 來製備標題化合物。獲得呈黃色固體之中間物L (1.8 g)。LCMS (M+H)+ : 314。
中間物 M 4-[(4S,9aS )-4- 甲基 -1,3,4,6,7,8,9,9a- 八氫吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-1- 甲基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮
Figure 02_image132
藉由使用4-氯-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮替代3,4-二氟吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈(化合物F-10 )且使用(6S ,9aR )-6-甲基-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-甲酸第三丁酯(化合物K-3) 替代(6R ,9aR )-6-甲基-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-甲酸第三丁酯(化合物F-3 )，類似於製備中間物 F 來製備標題化合物。獲得呈黃色固體之中間物 M (1.7 g)。LCMS (M+H)+ : 314。
化合物 N (4S ,9aR )-4- 甲基 -2-( 1- 甲基 -2- 側氧基 -1,8- 㖠啶 -4- 基 )-N-(3,4,5- 三氟苯基 )-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -8- 甲醯胺
Figure 02_image134
在60℃下將4-[(4S,9aS )-4-甲基-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮(中間物M ，200 mg，638 µmol)、N -(3,4,5-三氟苯基)胺甲酸苯酯(171 mg，638 µmol)及DIPEA (412 mg，3.2 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物攪拌整夜，隨後將反應物用EA稀釋，用水及鹽水洗滌，乾燥並濃縮有機層，藉由矽膠純化殘餘物以得到呈黃色固體之250 mg化合物N 。LCMS (M+H)+ : 487。
化合物 P (4R,9aR )-2-(8- 氰基 -2- 氘 -5- 喹啉基 )-4- 甲基 -N -(3,4,5- 三氟苯基 )-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -8- 甲醯胺
Figure 02_image136
在50℃下將5-[(4R,9aS )-4-甲基-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈(中間物G ，100 mg，324 µmol)、(3,4,5-三氟苯基)胺甲酸苯酯(86.6 mg，324 µmol)及DIPEA (170 µl，973 µmol)於DMF (5 mL)中之混合物攪拌2小時。隨後將反應物用EA稀釋，用水及鹽水洗滌，乾燥且濃縮有機層，藉由矽膠純化殘餘物以得到呈淡黃色固體之100 mg化合物P 。LCMS (M+H)+ : 482。
實例 1 5-[ 順式 -4- 甲基 -8-(1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 基甲基 )-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image138
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image140
步驟 1 ： 製備 7-( 溴甲基 )-3,4- 二氫 -1H - 異喹啉 -2- 甲酸 第三丁 酯 ( 化合物 1b) 在0℃下向7-(羥基甲基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁酯(化合物1a ，1.35 g，5.13 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加四溴化碳(2.55 g，7.69 mmol)。隨後在0℃下逐滴添加三苯膦(2.02 g，7.69 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液，且在25℃下將所得混合物攪拌30分鐘。濃縮反應物，且藉由急驟管柱層析純化殘餘物以得到呈淡黃色固體之化合物1b (1.20 g)。LCMS(M-56+H)+ : 270, LCMS(M-56+2+H)+ : 272。
步驟 2 ： 製備 7-[[ 順式 -2-(8- 氰基 -5- 喹啉基 )-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H- 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -8- 基 ] 甲基 ]-3,4- 二氫 -1H - 異喹啉 -2- 甲酸 第三丁 酯 ( 化合物 1c) 在100℃下將5-[順式-4-甲基-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈(中間物A ，30 mg，98 µmol)、7-(溴甲基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁酯(化合物1b ，38 mg，117 µmol)及碳酸氫鈉(25 mg，293 µmol)於DMF (2 mL)中之混合物攪拌16小時。隨後過濾反應物，且藉由HPLC純化濾液以得到呈淡黃色固體之化合物1c (30 mg)，LCMS (M+H): 553。
步驟 3 ： 製備 5-[ 順式 -4- 甲基 -8-(1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 基甲基 )-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 實例 1) 在rt下將7-[[順式-2-(8-氰基-5-喹啉基)-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-8-基]甲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁酯(化合物1c ，30 mg，54 µmol)於1 M HCl/EA (5 mL)中之混合物攪拌16小時，隨後濃縮反應物以得到呈淡黃色固體之實例1 (26 mg)。LCMS (M+H)+ : 453,1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm: 8.99 (dd,J = 1.5, 4.6 Hz, 1H), 8.81 (dd,J = 1.4, 8.6 Hz, 1H), 8.21 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (dd,J = 4.5, 8.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.41 (m, 2H), 7.38 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.55 - 4.38 (m, 2H), 4.37 - 4.25 (m, 3H), 4.17 - 4.03 (m, 1H), 3.87 - 3.53 (m, 8H), 3.44 - 3.32 (m, 4H), 3.07 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 1.54 - 1.36 (m, 3H)。
實例 2 5-[ 順式 -4- 甲基 -8-(1,2,3,4- 四氫異喹啉 -5- 基 )-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image142
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image144
步驟 1 ： 製備 5-[ 順式 -2-(8- 氰基 -5- 喹啉基 )-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -8- 基 ]-3,4- 二氫 -1H - 異喹啉 -2- 甲酸 第三丁 酯 ( 化合物 2b) 將5-[順式-4-甲基-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈(中間物A ，30 mg，98 µmol)、5-溴-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁酯(化合物2a ，46 mg，146 µmol)、Ruphos Pd G2 (8 mg，10 µmol)及Cs2 CO3 (95 mg，293 µmol)於二噁烷(5 mL)中之混合物充入N2 ，隨後將混合物加熱至100℃整夜。在冷卻之後，濾出固體且用EA (10 mL)洗滌。濃縮濾液，且藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈淡黃色固體之化合物2b (25 mg)，LCMS (M+H): 539。
步驟 2 ： 製備 5-[ 順式 -4- 甲基 -8-(1,2,3,4- 四氫異喹啉 -5- 基 )-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 實例 2) 在rt下將5-[順式-2-(8-氰基-5-喹啉基)-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-8-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁酯(化合物2b ，25 mg，46 µmol)於1 M HCl/EA (5 mL)中之混合物攪拌16小時，隨後濃縮反應物以得到呈淡紅色固體之實例2 (19 mg)。LCMS (M+H)+ : 439，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm: 9.11 (dd,J = 1.1, 4.4 Hz, 1H), 8.96 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.32 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.86 (dd,J = 4.6, 8.5 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 7.26 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.19 (br t,J = 10.2 Hz, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 2H), 3.87 - 3.72 (m, 2H), 3.63 - 3.37 (m, 8H), 3.30 - 3.13 (m, 3H), 1.58 (d,J = 6.5 Hz, 3H)。
實例 3 5-[ 順式 -4- 甲基 -8-[(2- 哌 𠯤 -1- 基 -4- 吡啶基 ) 甲基 ]-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image146
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image148
步驟 1 ： 製備 5-[ 順式 -8-[(2- 溴 -4- 吡啶基 ) 甲基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 化合物 3b) 在rt下將2-溴-4-(溴甲基)吡啶(化合物3a ，49 mg，195 µmol)、5-(4-甲基八氫-2H-吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基)喹啉-8-甲腈(中間物A ，30 mg，98 µmol)及K2 CO3 (41 mg，293 µmol)於MeCN (5 mL)中之混合物攪拌16小時。隨後濃縮反應混合物，且藉由矽膠管柱純化殘餘物以得到呈淡黃色發泡體之化合物3b (30 mg)。LCMS (M+H)+ : 477, LCMS (M+2+H)+ : 479。
步驟 2 ： 製備 4-[4-[[ 順式 -2-(8- 氰基 -5- 喹啉基 )-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -8- 基 ] 甲基 ]-2- 吡啶基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 3c) 在100℃下將5-[順式-8-[(2-溴-4-吡啶基)甲基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈(化合物3b ，30 mg，63 µmol)、哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(59 mg，314 µmol)、Cs2 CO3 (61 mg，189 µmol)及Ruphos Pd G2 (9 mg，13 µmol)於二噁烷(5 mL)中之混合物攪拌16小時。隨後濃縮反應混合物，且藉由矽膠管柱純化殘餘物以得到呈淡黃色發泡體之化合物3c (20 mg)。LCMS (M+H)+ : 583。
步驟 3 ： 製備 5-[ 順式 -4- 甲基 -8-[(2- 哌 𠯤 -1- 基 -4- 吡啶基 ) 甲基 ]-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 化合物 3c) 在rt下將4-[4-[[順式-2-(8-氰基-5-喹啉基)-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-8-基]甲基]-2-吡啶基]哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(化合物3c ，20 mg，34 µmol)於1 M HCl/EA (5 mL)中之混合物攪拌16小時。在濃縮反應混合物之後，將殘餘物溶解於NaOH (1M，5 mL)中，且用DCM (10 mL)萃取。乾燥並濃縮有機層，且凍乾殘餘物以得到呈淡黃色粉末之實例3 (10 mg)。LCMS (M+H)+ : 483，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm: 8.96 (dd,J = 1.7, 4.3 Hz, 1H), 8.60 (dd,J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.12 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.04 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.62 (dd,J = 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.73 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 6H), 3.40 (br d,J = 11.0 Hz, 1H), 3.33 - 3.22 (m, 2H), 3.00 - 2.89 (m, 5H), 2.84 - 2.70 (m, 5H), 2.37 - 2.22 (m, 2H), 2.09 - 1.92 (m, 1H), 1.15 (d,J = 5.7 Hz, 3H)。
實例 4 5-[ 順式 -8- 異吲哚啉 -4- 基 -4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image150
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image152
藉由使用化合物4a 替代化合物2a ，類似於製備實例2 來製備實例4 。獲得呈淡褐色固體之實例4 (26 mg)。LCMS (M+H)+ : 425，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm: 9.03 (dd,J = 1.7, 4.2 Hz, 1H), 8.74 (dd,J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.23 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (dd,J = 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.34 (m, 2H), 7.19 (dd,J = 7.6, 16.0 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.21 - 3.89 (m, 3H), 3.85 - 3.71 (m, 2H), 3.62 - 3.37 (m, 4H), 3.25 - 3.10 (m, 2H), 1.54 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。
實例 5 5-[(4R,9aS )-4- 甲基 -8-(1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 基甲基 )-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image154
藉由使用中間物C 替代中間物A ， 類似於製備實例1 來製備實例5 。獲得呈橙色固體之實例5 (113 mg)。LCMS (M+H)+ : 453，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm: 9.09 (dd,J = 1.5, 4.5 Hz, 1H), 8.88 (dd,J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.30 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (dd,J = 4.5, 8.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 7.48 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.63 - 4.48 (m, 2H), 4.48 - 4.36 (m, 3H), 4.22 (br d,J = 13.1 Hz, 1H), 3.98 - 3.60 (m, 8H), 3.58 - 3.39 (m, 4H), 3.19 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 1.56 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
實例 6 5-[(4R,9aS )-4- 甲基 -8-(5,6,7,8- 四氫 -1,6- 㖠啶 -3- 基甲基 )-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image156
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image158
步驟 1 ： 製備 7,8- 二氫 -5H- 1,6- 㖠啶 -3,6- 二甲酸 O6- 第三丁酯 O3- 甲酯 ( 化合物 6b) 向3-溴-7,8-二氫-5H- 1,6-㖠啶-6-甲酸第三丁酯(化合物6a ，3.2 g，10.2 mmol)於甲醇(50.0 mL)中之溶液中添加1,3-雙(二苯膦基)丙烷(1.7 g，4.1 mmol)、三乙胺(7.1 mL，51.1 mmol)及乙酸鈀(II) (0.9 mg，4.0 mmol)。用氮氣將混合物吹掃三次。在100℃下在一氧化碳(2280 mmHg)下將反應混合物攪拌16小時。過濾反應混合物，且在減壓下濃縮濾液。藉由層析管柱純化殘餘物以得到呈淡黃色固體之化合物6b (2.6 g)。LCMS (M+H)+ : 293。
步驟 2 ： 製備 3-( 羥基甲基 )-7,8- 二氫 -5H- 1,6- 㖠啶 -6- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 6c) 在0℃下向7,8-二氫-5H- 1,6-㖠啶-3,6-二甲酸O6-第三丁酯O3-甲酯(化合物6b ，2.5 g，8.5 mmol)於DCM (30.0 mL)中之溶液中添加DIBAL-H (17.0 mL，17.0 mmol)。隨後在0℃下將反應混合物攪拌2小時。將反應混合物用酒石酸鉀鈉水溶液淬滅，且用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥且濃縮。藉由層析管柱純化殘餘物以得到呈黃色固體之化合物6c (1.1 g)。LCMS (M+H)+ : 265,1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ ppm: 8.38 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.75 (t,J = 5.9 Hz, 2H), 2.99 (br t,J = 5.7 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H)。
步驟 3 ： 製備 3-( 甲磺醯氧基甲基 )-7,8- 二氫 -5H- 1,6- 㖠啶 -6- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 6d) 在rt下將3-(羥基甲基)-7,8-二氫-5H- 1,6-㖠啶-6-甲酸第三丁酯(化合物6c ，200 mg，757 µmol)、DIPEA (396 µl，2270 µmol)及甲磺酸酐(264 mg，1510 µmol)於DCM (10 mL)中之混合物攪拌16小時。隨後將反應物用DCM稀釋，用水、K2 CO3 (1N於水中)及鹽水洗滌，乾燥且濃縮有機層以得到呈淡黃色油狀物之化合物6d (200 mg)。LCMS (M+H)+ : 343。
步驟 4 ： 製備 3-[[(4R,9aS )-2-(8- 氰基 -5- 喹啉基 )-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H- 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -8- 基 ] 甲基 ]-7,8- 二氫 -5H- 1,6- 㖠啶 -6- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 6e) 在rt下將3-(甲磺醯氧基甲基)-7,8-二氫-5H- 1,6-㖠啶-6-甲酸第三丁酯(化合物6d ，111 mg，325 µmol)、5-[(4R,9aS )-4-甲基-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈(中間物C ，50 mg，163 µmol)及K2 CO3 (67 mg，488 µmol)於MeCN (5 mL)中之混合物攪拌16小時。隨後濃縮反應物，藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈淡黃色固體之化合物6e (15 mg)。LCMS (M+H)+ : 554。
步驟 5 ： 製備 5-[(4R,9aS )-4- 甲基 -8-(5,6,7,8- 四氫 -1,6- 㖠啶 -3- 基甲基 )-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H- 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 實例 6) 在rt下將3-[[(4R ,9aS )-2-(8-氰基-5-喹啉基)-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-8-基]甲基]-7,8-二氫-5H-1,6-㖠啶-6-甲酸第三丁酯(化合物6e ，15 mg，27 µmol)於1 M HCl/EA (2 mL)中之混合物攪拌16小時。隨後濃縮反應物以得到呈橙色固體之實例6 (15 mg)。LCMS (M+H)+ : 454。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm: 9.08 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 8.94 - 8.83 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.28 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.82 (dd,J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.21 - 3.95 (m, 4H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 3.80 - 3.65 (m, 4H), 3.54 - 3.46 (m, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 5H), 3.13 - 3.00 (m, 1H), 2.86 - 2.75 (m, 1H), 1.54 (d,J = 6.5 Hz, 3H)。
實例 7 5-[(4R,9aS)-4- 甲基 -8-[2-(4- 哌 𠯤 -1- 基苯基 ) 乙基 ]-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image160
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image162
步驟 1 ： 製備 5-[(4R,9aS )-8-[2-(4- 溴苯基 ) 乙基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 化合物 7b) 在80℃下將1-溴-4-(2-溴乙基)苯(化合物7a ，51.5 mg，195 µmol)、5-[(4R,9aS )-4-甲基-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈(中間物C ，40 mg，130 µmol)及K2 CO3 (54 mg，390 µmol)於MeCN(3 mL)中之混合物攪拌16小時。隨後過濾且濃縮反應混合物以得到呈淡黃色固體之化合物7b (60 mg)，LCMS (M+H)+ : 491。
步驟 2 ： 製備 5-[(4R,9aS )-4- 甲基 -8-[2-(4- 哌 𠯤 -1- 基苯基 ) 乙基 ]-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 實例 7) 藉由使用5-[(4R,9aS )-8-[2-(4-溴苯基)乙基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈(化合物7b )替代化合物3b ，類似於製備實例3 來製備實例7 。獲得呈橙色固體之實例7 (58 mg)。LCMS (M+H)+ : 496，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm: 9.12 (dd,J = 1.5, 4.6 Hz, 1H), 8.96 (dd,J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.34 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (dd,J = 4.5, 8.6 Hz, 1H), 7.52 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.08 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 4.48 - 4.36 (m, 1H), 4.26 (br d,J = 13.2 Hz, 1H), 4.14 - 3.94 (m, 3H), 3.88 - 3.75 (m, 3H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 4H), 3.48 - 3.38 (m, 8H), 3.22 - 3.09 (m, 2H), 1.58 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
實例 8 5-[(4R,9aS )-4- 甲基 -8-[(6- 哌 𠯤 -1- 基 -3- 吡啶基 ) 甲基 ]-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image164
藉由使用中間物C 替代中間物A 且使用2-溴-5-(溴甲基)吡啶替代化合物3a ，類似於製備實例3 來製備實例8 。獲得呈橙色固體之實例8 (17 mg)。LCMS (M+H)+ : 483，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm: 9.09 (dd,J = 1.4, 4.5 Hz, 1H), 8.87 (dd,J = 1.5, 8.6 Hz, 1H), 8.37 - 8.24 (m, 3H), 7.82 (dd,J = 4.5, 8.6 Hz, 1H), 7.49 (dd,J = 8.7, 14.3 Hz, 2H), 4.43 - 4.11 (m, 4H), 4.09 - 4.03 (m, 4H), 3.99 - 3.86 (m, 1H), 3.80 - 3.66 (m, 4H), 3.58 - 3.47 (m, 6H), 3.45 - 3.38 (m, 3H), 1.55 (d,J = 6.48 Hz, 3H)。
實例 9 5-[(4R,9aS )-8- 異吲哚啉 -4- 基 -4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image166
藉由使用中間物C 替代中間物A 且使用化合物4a 替代化合物2a ，類似於製備實例2 來製備實例9 。獲得呈橙色固體之實例9 (65 mg)。LCMS (M+H)+ : 425，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm: 9.08 (dd,J = 1.6, 4.4 Hz, 1H), 8.84 (dd,J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.28 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 (dd,J = 4.4, 8.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 2H), 7.21 (dd,J = 7.8, 14.4 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.16 (br t,J = 10.9 Hz, 1H), 4.10 - 3.96 (m, 2H), 3.86 - 3.74 (m, 2H), 3.62 - 3.53 (m, 2H), 3.51 - 3.37 (m, 4H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 1.58 (d,J = 6.48 Hz, 3H)。
實例 10 5-[(4R,9aS )-4- 甲基 -8-(1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基甲基 )-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image168
藉由使用中間物C 替代中間物A 且使用6-(溴甲基)-3,4-二氫-1H -異喹啉-2-甲酸第三丁酯替代化合物1b ，類似於製備實例1 來製備實例10 。獲得呈淡黃色固體之實例10 (46 mg)。LCMS (M+H)+ : 453，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm: 9.07 (dd,J = 1.6, 4.4 Hz, 1H), 8.81 (dd,J = 1.6, 8.7 Hz, 1H), 8.27 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (dd,J = 4.4, 8.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.44 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 4.17 (br d,J = 13.3 Hz, 1H), 3.94 - 3.67 (m, 6H), 3.65 - 3.48 (m, 4H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 3.26 - 3.17 (m, 2H), 1.53 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
實例 11 5-[(4R,9aS )-4- 甲基 -8-[2-(6- 哌 𠯤 -1- 基 -3- 吡啶基 ) 乙基 ]-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image170
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image172
步驟 1 ：製備 2-(6- 氯 - 3- 吡啶基 ) 乙醇 ( 化合物 11b) 在rt下將2-(6-氯吡啶-3-基)乙酸(化合物11a ，4 g，23 mmol)於甲硼烷四氫呋喃複合物(47 mL，47 mmol)中之混合物攪拌1小時。在用MeOH淬滅反應物之後，濃縮混合物，且藉由矽膠管柱純化殘餘物以得到呈無色油狀物之化合物11b (4 g)，LCMS (M+H)+ : 158。
步驟 2 ：製備甲磺酸 2-(6- 氯 - 3- 吡啶基 ) 乙酯 ( 化合物 11c) 在rt下向2-(6-氯-3-吡啶基)乙醇(化合物11b ，4.0 g，25.4 mmol)及DIPEA (13.3 ml，76.1 mmol)於DCM (50.0 mL)中之混合物中緩慢添加甲磺酸酐(6.6 g，38.1 mmol)。在於rt下將反應混合物攪拌15分鐘之後，將其用NaHCO3 稀釋且用EtOAc萃取。乾燥且濃縮有機層以得到呈淡褐色油狀物之化合物11c (5.0 g)，LCMS (M+H)+ : 236。
步驟 3 ： 製備 5-[(4R,9aS )-8-[2-(6- 氯 -3- 吡啶基 ) 乙基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 化合物 11d) 在80℃下將甲磺酸2-(6-氯-3-吡啶基)乙酯(化合物11c ，173 mg，732 µmol)、5-[(4R ,9aS )-4-甲基-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈(中間物C ，150 mg，488 µmol)及碳酸鉀(202 mg，1460 µmol)於MeCN(10 mL)中之混合物攪拌16小時。隨後濃縮反應物，且藉由矽膠管柱純化殘餘物以得到呈淡黃色固體之化合物11d (150 mg)，LCMS (M+H)+ : 447。
步驟 4 ： 製備 5-[(4R,9aS )-4- 甲基 -8-[2-[6-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-3- 吡啶基 ] 乙基 ]-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 化合物 11e) 在110℃下將5-[(4R,9aS )-8-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈(化合物11d ，60 mg，134 µmol)、哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(38 mg，201 µmol)、碳酸銫(131 mg，403 µmol)及Ruphos Pd G2 (19 mg，27 µmol)於二噁烷(5 mL)中之混合物攪拌16小時。隨後濃縮反應物，且藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈淡黃色粉末(35 mg)之化合物11e ，LCMS (M+H)+ : 597。
步驟 5 ： 製備 5-[(4R,9aS )-4- 甲基 -8-[2-(6- 哌 𠯤 -1- 基 -3- 吡啶基 ) 乙基 ]-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 實例 11) 在rt下將5-[(4R,9aS )-4-甲基-8-[2-[6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]乙基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈(化合物11e ，35 mg，59 µmol)於1 M HCl/EA (5 mL)中之混合物攪拌16小時。隨後濃縮反應物，且凍乾殘餘物以得到呈橙色固體之實例11 (32 mg)。LCMS (M+H)+ : 497.1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm: 9.08 (dd,J = 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.83 (dd,J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.28 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.24 - 8.11 (m, 2H), 7.80 (dd,J = 4.4, 8.7 Hz, 1H), 7.52 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.38 - 4.24 (m, 1H), 4.23 - 4.12 (m, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 6H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 3.78 - 3.63 (m, 3H), 3.63 - 3.47 (m, 8H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 3.27 - 3.19 (m, 2H), 1.54 (d,J = 6.5 Hz, 3H)。
實例 12 5-[(4R,9aS )-8-[2-[6-[(3R,4R )-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image174
藉由使用N -[(3R,4R )-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯替代哌𠯤-1-甲酸第三丁酯，類似於製備實例11 來製備實例12 。獲得呈橙色固體之實例12 (34 mg)。LCMS (M+H)+ : 527，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm: 9.08 (dd,J = 1.6, 4.4 Hz, 1H), 8.82 (dd,J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.28 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (dd,J = 2.1, 9.4 Hz, 1H), 8.07 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.79 (dd,J = 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 4.36 - 4.23 (m, 2H), 4.21 - 4.09 (m, 4H), 4.05 - 3.94 (m, 2H), 3.91 - 3.82 (m, 2H), 3.81 - 3.64 (m, 4H), 3.63 - 3.45 (m, 7H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 3.26 - 3.18 (m, 2H), 1.54 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
實例 13 5-[(4R,9aS )-8-[2-[5-[(3R,4R )-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 乙基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image176
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image178
藉由使用化合物13a 替代化合物11b 且使用N-[(3R,4R )-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯替代哌𠯤-1-甲酸第三丁酯，類似於製備實例11 來製備實例13 。獲得呈橙色固體之實例13 (22 mg)。LCMS (M+H)+ : 527，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm: 9.07 (dd,J = 1.5, 4.3 Hz, 1H), 8.85 (dd,J = 1.5, 8.6 Hz, 1H), 8.27 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.12 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 1H), 7.80 (td,J = 4.1, 8.5 Hz, 2H), 7.45 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 4.17 (br s, 1H), 4.04 (br dd,J = 3.7, 6.8 Hz, 2H), 3.96 (dd,J = 5.5, 11.1 Hz, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 2H), 3.79 - 3.65 (m, 4H), 3.64 - 3.59 (m, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 5H), 3.45 - 3.35 (m, 7H), 3.11 - 2.98 (m, 1H), 1.59 - 1.46 (m, 3H)。
實例 15 5-[(4R,9aS )-8-[[6-(1,4- 二氮雜環庚烷 -1- 基 )-3- 吡啶基 ] 甲基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image180
藉由使用中間物C 替代中間物A ，使用2-溴-5-(溴甲基)吡啶替代化合物3a ， 且使用1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯替代哌𠯤-1-甲酸第三丁酯，類似於製備實例3 來製備實例15 。獲得呈淡黃色固體之實例15 (23 mg)。LCMS (M+H)+ : 497，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm: 9.08 (dd,J = 1.5, 4.5 Hz, 1H), 8.86 (dd,J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.36 - 8.24 (m, 3H), 7.82 (dd,J = 4.5, 8.6 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 4H), 3.97 - 3.87 (m, 3H), 3.87 - 3.69 (m, 4H), 3.61 - 3.38 (m, 9H), 2.40 - 2.34 (m, 2H), 1.55 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
實例 16 5-[(4R,9aR )-4- 甲基 -8-(5,6,7,8- 四氫 -2,6- 㖠啶 -1- 基 )-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image182
藉由使用中間物D 替代中間物A 且使用5-氯-3,4-二氫-2,6-㖠啶-2(1H)-甲酸第三丁酯替代化合物2a ，類似於製備實例2 來製備實例16 。獲得呈橙色固體之實例16 (20 mg)。LCMS (M+H)+ : 440，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm: 9.10 (dd,J = 1.6, 4.4 Hz, 1H), 8.99 (dd,J = 1.3, 8.6 Hz, 1H), 8.31 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.26 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 7.86 (dd,J = 4.5, 8.6 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 4.57 (s, 3H), 4.09 - 3.74 (m, 7H), 3.67 - 3.47 (m, 5H), 3.28 - 3.17 (m, 3H), 1.85 (br d,J = 4.9 Hz, 3H)。
實例 17 5-[(4R,9aS )-8-[2-[6-[(3R,4S )-3- 胺基 -4- 氟 - 吡咯啶 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image184
藉由使用N -[(3R,4S )-4-氟吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯替代哌𠯤-1-甲酸第三丁酯，類似於製備實例11 來製備實例17 。獲得呈橙色固體之實例17 (8 mg)。LCMS (M+H)+ : 515，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm: 9.28 - 9.06 (m, 2H), 8.42 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 8.20 (dd,J = 2.0, 9.4 Hz, 1H), 8.14 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.02 (dd,J = 4.9, 8.6 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 5.73 (t,J = 2.8 Hz, 0.5H), 5.60 (t,J = 2.9 Hz, 0.5H), 4.64 - 4.49 (m, 1H), 4.44 - 4.26 (m, 3H), 4.24 - 4.03 (m, 5H), 3.97 - 3.48 (m, 10H), 3.32 - 3.25 (m, 2H), 1.61 (d,J = 6.5 Hz, 3H)。
實例 18 5-[(4R,9aS )-8-[2-[6-[(3R,4R )-3- 胺基 -4- 氟 - 吡咯啶 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image186
藉由使用N -[(3R,4R )-4-氟吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯替代哌𠯤-1-甲酸第三丁酯，類似於製備實例11 來製備實例18 。獲得呈橙色固體之實例18 (5 mg)。LCMS (M+H)+ : 515，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm: 8.95 (dd,J = 1.5, 4.3 Hz, 1H), 8.67 (dd,J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.14 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.06 (dd,J = 2.1, 9.3 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 (dd,J = 4.4, 8.6 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 5.55 (br, 0.5H), 5.42 (br, 0.5H), 4.32 - 4.08 (m, 3H), 4.07 - 3.91 (m, 3H), 3.89 - 3.74 (m, 3H), 3.71 - 3.54 (m, 3H), 3.50 - 3.25 (m, 7H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 1.38 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
實例 19 5-[(4R,9aS )-8-[2-[5-[(3R,4S )-3- 胺基 -4- 氟 - 吡咯啶 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 乙基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image188
藉由使用化合物13c 替代化合物11d 且使用N -[(3R,4S )-4-氟吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯替代哌𠯤-1-甲酸第三丁酯，類似於製備實例11 來製備實例19 。獲得呈橙色固體之實例19 (48 mg)。LCMS (M+H)+ : 515，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm: 9.11 (dd,J = 1.5, 4.5 Hz, 1H), 8.94 (dd,J = 1.5, 8.7 Hz, 1H), 8.32 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.15 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.95 - 7.78 (m, 3H), 7.50 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 5.65 (br, 0.5H), 5.52 (br, 0.5H), 4.40 - 4.12 (m, 3H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 4.02 - 3.84 (m, 5H), 3.84 - 3.73 (m, 2H), 3.68 - 3.38 (m, 10H), 1.56 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
實例 20 5-[(4R,9aS )-4- 甲基 -8-[2-[5-[(3S )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 乙基 ]-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image190
藉由使用化合物13c 替代化合物11d 且使用(2S )-2-甲基哌𠯤-1-甲酸第三丁酯替代哌𠯤-1-甲酸第三丁酯，類似於製備實例11 來製備實例20 。獲得呈橙色固體之實例20 (37 mg)。LCMS (M+H)+ : 511，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm: 9.10 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 8.92 (br d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.31 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.25 - 8.19 (m, 1H), 7.95 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.84 (dd,J = 4.6, 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 4.37 - 4.24 (m, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 3H), 3.95 - 3.70 (m, 5H), 3.64 - 3.35 (m, 12H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 1.55 (d,J = 6.2 Hz, 3H), 1.46 (d,J = 6.5 Hz, 3H)。
實例 21 5-[(4R,9aS )-4- 甲基 -8-[2-[6-[(3S )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 乙基 ]-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image192
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image194
藉由使用化合物21a 替代化合物11b 且使用(2S )-2-甲基哌𠯤-1-甲酸第三丁酯替代哌𠯤-1-甲酸第三丁酯，類似於製備實例11 來製備實例21 。獲得呈橙色固體之實例21 (14 mg)。LCMS (M+H)+ : 511，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm: 9.11 (dd,J = 1.5, 4.5 Hz, 1H), 8.95 (dd,J = 1.5, 8.7 Hz, 1H), 8.33 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (dd,J = 7.4, 8.9 Hz, 1H), 7.86 (dd,J = 4.5, 8.6 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 4.70 - 4.51 (m, 2H), 4.49 - 4.36 (m, 1H), 4.29 - 3.94 (m, 4H), 3.87 - 3.71 (m, 5H), 3.69 - 3.38 (m, 11H), 1.57 (d,J = 6.5 Hz, 3H), 1.47 (d,J = 6.5 Hz, 3H)。
實例 22 5-[(4R,9aS )-4- 甲基 -8-[2-[6-(6- 甲基 -2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 )-3- 吡啶基 ] 乙基 ]-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image196
在110℃下將5-[(4R,9aS )-8-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈(化合物11d ，50 mg，112 µmol)、2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(12 mg，112µmol)、碳酸銫(109 mg，336 µmol)及Ruphos Pd G2 (16 mg，22 µmol)於二噁烷(5 mL)中之混合物攪拌16小時。隨後濃縮反應物，且藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈淡黃色固體之實例22 (13 mg)。LCMS (M+H)+ : 523，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm: 9.03 (dd,J = 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.66 (dd,J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.20 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.78 (dd,J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 7.68 (dd,J = 4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.69 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 4.64 - 4.52 (m, 2H), 4.44 - 4.26 (m, 6H), 3.71 - 3.46 (m, 6H), 3.26 - 3.17 (m, 2H), 3.10 - 2.88 (m, 9H), 2.84 - 2.63 (m, 2H), 1.28 (br d,J = 6.1 Hz, 3H)。
實例 24 5-[(4R,9aS )-8-[2-[6-[(3R,4S )-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image198
藉由使用N -[(3R,4S )-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯替代哌𠯤-1-甲酸第三丁酯，類似於製備實例11 來製備實例24 。獲得呈橙色固體之實例24 (17 mg)。LCMS (M+H)+ : 527，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm: 9.07 (dd,J = 1.5, 4.3 Hz, 1H), 8.80 (dd,J = 1.5, 8.5 Hz, 1H), 8.27 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.15 (dd,J = 2.1, 9.3 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd,J = 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.35 (m, 1H), 4.28 - 4.07 (m, 4H), 4.02 - 3.90 (m, 3H), 3.89 - 3.67 (m, 6H), 3.65 - 3.38 (m, 9H), 3.25 - 3.14 (m, 2H), 1.52 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
實例 25 5-[(4R,9aS )-8-[2-[6-[(3S,4S )-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image200
藉由使用N -[(3S,4S )-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯替代哌𠯤-1-甲酸第三丁酯，類似於製備實例11 來製備實例25 。獲得呈橙色固體之實例25 (23 mg)。LCMS (M+H)+ : 527，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm: 9.09 (dd,J = 1.6, 4.4 Hz, 1H), 8.84 (dd,J = 1.6, 8.7 Hz, 1H), 8.29 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (dd,J = 2.1, 9.4 Hz, 1H), 8.08 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (dd,J = 4.5, 8.6 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 2H), 4.23 - 4.07 (m, 4H), 4.02 (br d,J = 13.8 Hz, 2H), 3.96 - 3.81 (m, 2H), 3.80 - 3.68 (m, 4H), 3.65 - 3.50 (m, 7H), 3.48 - 3.37 (m, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 1.55 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
實例 26 5-[(4R,9aS )-8-[2-[4-[(3R,4R )-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ] 苯基 ] 乙基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image202
藉由使用5-[(4R,9aS )-8-[2-(4-溴苯基)乙基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈(化合物7b )替代化合物3b 且使用N -[(3R,4R )-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯替代哌𠯤-1-甲酸第三丁酯，類似於製備實例3 來製備實例26 。獲得呈褐色固體之實例26 (27 mg)。LCMS (M+H)+ : 526，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm: 9.01 (dd,J = 1.4, 4.6 Hz, 1H), 8.87 (dd,J = 1.3, 8.6 Hz, 1H), 8.23 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 (dd,J = 4.6, 8.6 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.57 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 4.31 (br d,J = 1.3 Hz, 1H), 4.14 (br d,J = 13.0 Hz, 1H), 4.03 - 3.85 (m, 4H), 3.81 - 3.63 (m, 5H), 3.60 - 3.48 (m, 3H), 3.45 - 3.29 (m, 8H), 3.15 (dd,J = 3.5, 10.7 Hz, 1H), 3.06 - 2.93 (m, 2H), 1.47 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
實例 27 5-[(4R,9aS )-4- 甲基 -8-[(6- 哌 𠯤 -1- 基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image204
藉由使用中間物C 替代中間物A 且使用2-溴-6-(溴甲基)吡啶替代化合物3a ，類似於製備實例3 來製備實例27 。獲得呈淡褐色固體之實例27 (20 mg)。LCMS (M+H)+ : 483，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm: 9.12 (dd,J = 1.5, 4.6 Hz, 1H), 8.97 (dd,J = 1.5, 8.6 Hz, 1H), 8.32 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 - 7.77 (m, 2H), 7.50 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.63 - 4.51 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.23 - 4.12 (m, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 5H), 3.94 - 3.70 (m, 6H), 3.56 - 3.37 (m, 7H), 1.57 (d,J = 6.5 Hz, 3H)。
實例 28 5-[(4R,9aS )-4- 甲基 -8-[2-[4-(5- 氧雜 -2,8- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 苯基 ] 乙基 ]-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image206
藉由使用5-[(4R,9aS )-8-[2-(4-溴苯基)乙基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈(化合物7b )替代化合物3b 且使用5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-8-甲酸第三丁酯替代哌𠯤-1-甲酸第三丁酯，類似於製備實例3 來製備實例28 。獲得呈褐色固體之實例28 (27 mg)。LCMS (M+H)+ : 538，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm: 8.90 (dd,J = 1.7, 4.2 Hz, 1H), 8.52 (dd,J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (dd,J = 4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.43 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 3.90 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 3.86 - 3.79 (m, 2H), 3.62 (d,J = 7.9 Hz, 3H), 3.54 - 3.31 (m, 6H), 3.28 - 3.22 (m, 2H), 3.18 - 3.13 (m, 2H), 3.11 - 3.03 (m, 1H), 2.99 - 2.69 (m, 7H), 2.49 - 2.36 (m, 1H), 1.10 (d,J = 5.9 Hz, 3H)。
實例 30 5-[(4R ,9aR )-4- 甲基 -8-(4- 哌 𠯤 -1- 基嘧啶 -2- 基 )-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image208
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image210
步驟 1 ： 製備 4-(2- 氯嘧啶 -4- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 30b) 在50℃下將2,4-二氯嘧啶(化合物30a ，100 mg，671 µmol)、K2 CO3 (185 mg，1340 µmol)及哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(138 mg，738 µmol)於DMF (3 mL)中之混合物攪拌2小時。隨後將反應混合物用EtOAc (40 mL)稀釋且用水洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析來純化殘餘物以得到呈白色固體之化合物30b (100 mg)。LCMS(M+H)+ : 299, LCMS(M+H+2)+ : 301。
步驟 2 ： 製備 5-[(4R ,9aR )-4- 甲基 -8-(4- 哌 𠯤 -1- 基嘧啶 -2- 基 )-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 在120℃下將4-(2-氯嘧啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(化合物30b ，43 mg，143 µmol)、K2 CO3 (36 mg，260 µmol)及5-[(4R ,9aS )-4-甲基-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈(中間物C ，40 mg，130 µmol)於MeCN (1 mL)中之混合物攪拌整夜。隨後濃縮反應混合物，且藉由急驟管柱層析純化殘餘物以得到偶合產物，將該偶合產物溶解於二噁烷(3 mL)中且用HCl於二噁烷中之溶液(4 M，2 mL)處理。在rt下將反應混合物攪拌2小時之後，將其濃縮以得到呈黃色固體之實例30 (60 mg)。LCMS (M+H)+ : 470。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm: 8.99 (dd,J = 1.3, 4.5 Hz, 1H), 8.85 (dd,J = 1.4, 8.6 Hz, 1H), 8.21 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.76 (dd,J = 4.6, 8.6 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.62 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.75 - 4.62 (m, 2H), 4.26 - 4.13 (m, 2H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 4.00 (br d,J = 12.5 Hz, 1H), 3.95 (br s, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.82 - 3.62 (m, 3H), 3.59 - 3.45 (m, 2H), 3.45 - 3.25 (m, 7H), 1.48 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
實例 31 5-[(4R ,9aR )-4- 甲基 -8-(6- 甲基 -2- 哌 𠯤 -1- 基 - 嘧啶 -4- 基 )-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image212
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image214
步驟 1 ： 製備 5-[(4R ,9aR )-8-(2- 氯 -6- 甲基 - 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 化合物 31b) 在rt下將2,4-二氯-6-甲基嘧啶(化合物31a ，29 mg，179 µmol)、5-[(4R ,9aS )-4-甲基-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈(中間物C ，50 mg，163 µmol)及Et3 N (16.5 mg，163 µmol)於乙醇(4 mL)中之溶液攪拌12小時。隨後將混合物濃縮且藉由急驟管柱層析來純化以得到呈黃色油狀物之化合物31b (60 mg)。LCMS(M+H)+ : 434, LCMS(M+H+2)+ : 436。
步驟 2 ： 製備 5-[(4R ,9aR )-4- 甲基 -8-(6- 甲基 -2- 哌 𠯤 -1- 基 - 嘧啶 -4- 基 )-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 實例 31) 向5-[(4R ,9aR )-8-(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈(化合物31b ，60 mg，138 µmol)於二噁烷(5 mL)中之溶液中添加哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(31 mg，166 µmol)及K2 CO3 (38 mg，277 µmol)。將懸浮液用N2 鼓泡5分鐘，隨後添加Ruphos Pd G2 (11 mg，14 µmol)。在100℃下將反應混合物攪拌隔夜且隨後濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到偶合產物，將該偶合產物溶解於二噁烷(5 mL)中且用HCl於二噁烷中之溶液(4 M，2 mL)處理。在rt下將反應混合物攪拌2小時之後，將其濃縮以得到呈黃色固體之實例31 (17 mg)。LCMS (M+H)+ : 484。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ ppm: 9.09 (br d,J = 3.8 Hz, 1H), 8.90 (br d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.30 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.83 (br dd,J = 4.2, 8.1 Hz, 1H), 7.50 (br d,J = 7.7 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.38 - 5.22 (m, 1H), 4.69 - 4.54 (m, 1H), 4.23 - 4.06 (m, 6H), 4.03 - 3.83 (m, 3H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 3.55 - 3.37 (m, 7H), 3.61 - 3.36 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.59 (br d,J = 5.9 Hz, 3H)。
實例 32 5-[(4R ,9aS )-4- 甲基 -8-(2- 哌 𠯤 -1- 基 -4- 吡啶基 )-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image216
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image218
步驟 1 ： 製備 4-(4- 溴 -2- 吡啶基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸 第三丁 酯 ( 化合物 32b) 在100℃下將哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(111 mg，597 µmol)、4-溴-2-氟吡啶(化合物32a ，70 mg，398 µmol)及K2 CO3 (165 mg，1.19 mmol)於DMSO (3 mL)中之溶液攪拌隔夜。將混合物用EtOAc (40 mL)稀釋且用水洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析來純化殘餘物以得到呈白色固體之化合物32b (110 mg)。LCMS(M+H)+ : 342, LCMS(M+H+2)+ : 344。
步驟 2 ： 製備 5-[(4R ,9aS )-4- 甲基 -8-(2- 哌 𠯤 -1- 基 -4- 吡啶基 )-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 化合物 32) 向4-(4-溴-2-吡啶基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(化合物32b ，67 mg，195 µmol)於二噁烷(5 mL)中之溶液中添加5-[(4R ,9aS )-4-甲基-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈(中間物C ，40 mg，130 µmol)及Cs2 CO3 (127 mg，390 µmol)。將懸浮液用N2 鼓泡5分鐘，隨後添加Ruphos Pd G2 (10 mg，13 µmol)。在100℃下將反應混合物加熱隔夜之後，將其濃縮。藉由急驟管柱層析來純化殘餘物以得到偶合產物，將該偶合產物溶解於二噁烷(5 mL)中且用HCl於二噁烷中之溶液(4 M，2 mL)處理。在rt下將黃色懸浮液攪拌2小時之後，將其濃縮以得到呈黃色固體之實例32 (46 mg)。LCMS (M+H)+ : 469。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ ppm: 8.98 (dd,J = 1.5, 4.4 Hz, 1H), 8.80 (dd,J = 1.5, 8.6 Hz, 1H), 8.19 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 2H), 7.39 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.81 (dd,J = 1.9, 7.4 Hz, 1H), 6.48 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 4.63 - 4.46 (m, 2H), 4.05 - 3.94 (m, 2H), 3.85 (br s, 1H), 3.82 - 3.77 (m, 4H), 3.71 - 3.60 (m, 2H), 3.58 - 3.55 (m, 1H), 3.46 - 3.26 (m, 8H), 1.47 (d,J = 6.5 Hz, 3H)。
實例 33 5-[(4R ,9aR )-4- 甲基 -8-(2- 哌 𠯤 -1- 基嘧啶 -4- 基 )-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image220
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image222
步驟 1 ： 製備 5-[(4R ,9aR )-8-(2- 氯嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H- 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 化合物 33a) 在50℃下將2,4-二氯嘧啶(化合物30a ，27 mg，179 µmol)、K2 CO3 (45 mg，325 µmol)及5-[(4R ,9aS )-4-甲基-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈(中間物C ，50 mg，163 µmol)於DMF (3 mL)中之混合物攪拌2小時，隨後將反應物用EtOAc (40 mL)稀釋且用水洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥且濃縮以得到呈黃色油狀物之化合物33a (粗物質70 mg)。LCMS(M+H)+ : 420, LCMS(M+H+2)+ : 422。
步驟 2 ： 製備 5-[(4R ,9aR )-4- 甲基 -8-(2- 哌 𠯤 -1- 基嘧啶 -4- 基 )-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 化合物 33) 在120℃下將5-[(4R ,9aR )-8-(2-氯嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈(化合物33a ，68 mg，162 µmol)、K2 CO3 (45 mg，324 µmol)及哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(36 mg，194 µmol)於MeCN (1 mL)中之懸浮液攪拌隔夜且隨後濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到偶合產物，將該偶合產物溶解於二噁烷(2 mL)中且用HCl於二噁烷中之溶液(4 M，2 mL)處理。在rt下將黃色懸浮液攪拌2小時。濃縮反應混合物以得到呈黃色固體之實例33 (32 mg)。LCMS (M+H)+ : 470。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm: 8.98 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 8.79 (br d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.19 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.72 (dd,J = 4.5, 8.5 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.68 (br d,J = 7.5 Hz, 1H), 5.31 - 5.11 (m, 1H), 4.59 - 4.43 (m, 1H), 4.00 (br s, 6H), 3.84 (br d,J = 2.8 Hz, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 3.33 (br s, 6H), 1.47 (br d,J = 6.2 Hz, 3H)。
實例 34 5-[(4R ,9aR )-4- 甲基 -8-(4- 哌 𠯤 -1- 基 -2- 吡啶基 )-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image224
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image226
步驟 1 ： 製備 5-[(4R ,9aR )-8-(4- 溴 -2- 吡啶基 )-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 化合物 34a) 向5-[(4R ,9aS )-4-甲基-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈(中間物C ，40 mg，130 µmol)於DMSO (3 mL)中之溶液中添加4-溴-2-氟吡啶(化合物32a ，28 mg，156 µmol)及K2 CO3 (54 mg，390 µmol)。在120℃下將反應混合物攪拌隔夜，且隨後將反應物用EtOAc (40 mL)稀釋，用水洗滌，有機層經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析來純化殘餘物以得到呈黃色油狀物之化合物34a (52 mg)。LCMS(M+H)+ : 463, LCMS(M+H+2)+ : 465。
步驟 2 ： 製備 5-[(4R ,9aR )-4- 甲基 -8-(4- 哌 𠯤 -1- 基 -2- 吡啶基 )-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 實例 34) 向5-[(4R ,9aR )-8-(4-溴-2-吡啶基)-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈(化合物34a ，50 mg，108 µmol)於二噁烷(5 mL)中之溶液中添加哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(30 mg，162 µmol)及Cs2 CO3 (105 mg，324 µmol)。將懸浮液用N2 鼓泡5分鐘，隨後添加Ruphos Pd G2 (8 mg，10 µmol)。在100℃下將反應混合物加熱隔夜之後，將其過濾且濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到偶合產物，隨後將該偶合產物溶解於二噁烷(5 mL)中，且用HCl於二噁烷中之溶液(4 M，2 mL)處理，在rt下將黃色懸浮液攪拌2小時。濃縮反應混合物以得到呈黃色固體之實例34 (13 mg)。LCMS (M+H)+ : 469。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ ppm: 9.06 (dd,J = 1.7, 4.3 Hz, 1H), 8.78 (dd,J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.26 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.75 (dd,J = 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.88 (dd,J = 2.5, 7.5 Hz, 1H), 6.57 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 4.50 - 4.36 (m, 2H), 4.13 (br d,J = 12.0 Hz, 2H), 4.03 - 3.97 (m, 4H), 3.97 - 3.91 (m, 1H), 3.88 - 3.74 (m, 3H), 3.55 (br d,J = 13.1 Hz, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 7H), 1.59 (d,J = 6.5 Hz, 3H)。
實例 35 5-(8- 異吲哚啉 -4- 基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ) 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image228
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image230
步驟 1 ： 製備 8-(8- 氰基 -5- 喹啉基 )-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 甲酸 第三丁 酯 ( 化合物 35b) 在120℃下將5-氟喹啉-8-甲腈(258 mg，1.5 mmol)、1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-甲酸第三丁酯(化合物35a ，241 mg，1 mmol)及DIPEA (241 mg，1 mmol)於DMSO (5 mL)中之溶液攪拌隔夜，且隨後用EtOAc (40 mL)稀釋，用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥。濃縮有機層，且藉由急驟管柱層析來純化殘餘物以得到呈黃色油狀物之化合物35b (390 mg)。LCMS(M+H)+ :394。
步驟 2 ： 製備 5-(1,3,4,6,7,8,9,9a- 八氫吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ) 喹啉 -8- 甲腈 ( 化合物 35c) 向8-(8-氰基-5-喹啉基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-甲酸第三丁酯(化合物35b ，390 mg，1mmol)於二噁烷(4 mL)中之溶液中緩慢添加含HCl之二噁烷(4 M，2 mL)。在rt下將黃色懸浮液攪拌2小時且濃縮。將殘餘物溶解於MeOH (4 mL)中，添加幾滴含NaOMe之MeOH以將系統調整至略微鹼性，且隨後添加NaHCO3 固體，在rt下將懸浮液攪拌30分鐘。過濾且濃縮懸浮液以得到呈黃色油狀物之化合物35c (280 mg)。LCMS(M+H)+ :294。
步驟 3 ： 製備 5-(8- 異吲哚啉 -4- 基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ) 喹啉 -8- 甲腈 ( 化合物 35) 向5-(1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基)喹啉-8-甲腈(化合物35c ，50 mg，170 µmol)於二噁烷(5 mL)中之溶液中添加4-溴異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(76 mg，256 µmol)及t BuONa (49 mg，511 µmol)。將懸浮液用N2 鼓泡5分鐘，隨後添加Pd2 (dba)3 (16 mg，17 µmol)及BINAP (21 mg，34 µmol)。在100℃下將反應混合物攪拌隔夜之後，將其濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到偶合產物，將該偶合產物溶解於二噁烷(5 mL)中，且隨後用HCl於二噁烷中之溶液(4 M，2 mL)處理，在rt下將黃色懸浮液攪拌2小時。濃縮反應混合物以得到呈黃色固體之實例35 (25 mg)。LCMS (M+H)+ : 411。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ ppm: 8.94 (dd,J = 1.7, 4.3 Hz, 1H), 8.65 (dd,J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (dd,J = 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.09 (dd,J = 7.8, 13.8 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.04 - 3.93 (m, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 5H), 3.54 - 3.49 (m, 1H), 3.48 - 3.43 (m, 1H), 3.41 (br d,J = 3.7 Hz, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 3.31 - 3.25 (m, 1H), 3.23 (br d,J = 1.7 Hz, 1H), 3.07 (dd,J = 11.0, 13.3 Hz, 1H)。
實例 36 5-[(4R ,9aR )-8-[2-[(3R,4R )-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ] 嘧啶 -4- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image232
藉由使用N -[(3R,4R )-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯替代哌𠯤-1-甲酸第三丁酯，類似於製備實例33 來製備標題化合物。獲得呈黃色固體之實例36 (18 mg)。LCMS (M+H)+ : 500。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ ppm: 9.06 (dd,J = 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.74 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (dd,J = 4.2, 8.5 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.75 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.94 (br s, 2H), 4.32 - 4.19 (m, 1H), 4.14 - 3.96 (m, 5H), 3.92 - 3.64 (m, 6H), 3.63 - 3.58 (m, 1H), 3.55 - 3.35 (m, 6H), 1.56 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
實例 37 5-[(4R ,9aR )-8-[4-[(3R,4R )-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image234
藉由使用N -[(3R,4R )-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯替代哌𠯤-1-甲酸第三丁酯，類似於製備實例30 來製備標題化合物。獲得呈黃色固體之實例37 (24 mg)。LCMS (M+H)+ : 500。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ ppm: 9.08 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.90 - 8.82 (m, 1H), 8.29 (dd,J = 2.2, 7.9 Hz, 1H), 7.92 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 1H), 7.50 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.48 (dd,J = 3.9, 7.3 Hz, 1H), 4.86 - 4.75 (m, 2H), 4.29 - 4.05 (m, 6H), 4.05 - 3.90 (m, 2H), 3.87 - 3.75 (m, 4H), 3.72 - 3.57 (m, 2H), 3.51 - 3.49 (m, 3H), 3.48 - 3.39 (m, 2H), 1.59 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
實例 38 5-[2-(4- 甲基 -6- 哌 𠯤 -1- 基 -3- 吡啶基 )-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -8- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image236
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image238
步驟 1 ： 製備 4-(5- 溴 -4- 甲基 -2- 吡啶基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸 第三丁 酯 ( 化合物 38b) 在120℃下將5-溴-2-氟-4-甲基-吡啶(化合物38a ，190 mg，1 mmol)、哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(223 mg，1.2 mmol)及DIPEA (616 mg，5 mmol)於DMSO (5 mL)中之溶液攪拌隔夜，隨後用EtOAc (40 mL)稀釋。將有機層用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由急驟層析來純化殘餘物以得到呈白色固體之化合物38b (282 mg)。LCMS(M+H)+ : 356, LCMS(M+H+2)+ : 358。
步驟 2 ： 製備 5-[2-(4- 甲基 -6- 哌 𠯤 -1- 基 -3- 吡啶基 )-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -8- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 化合物 38) 向4-(5-溴-4-甲基-2-吡啶基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(化合物38b ，63 mg，177 µmol)於二噁烷(5 mL)中之溶液中添加5-(1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基)喹啉-8-甲腈(化合物35c ，40 mg，136 µmol)及t BuONa (26 mg，273 µmol)。將懸浮液用N2 鼓泡5分鐘，隨後添加Pd2 (dba)3 (13 mg，14 µmol)及BINAP (17 mg，27 µmol)。在110℃下將反應混合物攪拌隔夜之後，將其濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到偶合產物，將該偶合產物溶解於二噁烷(5 mL)中，且隨後用HCl於二噁烷中之溶液(4 M，2 mL)處理，在rt下將黃色懸浮液攪拌2小時。濃縮反應混合物以得到呈黃色固體之實例38 (4 mg)。LCMS (M+H)+ : 469。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ ppm: 9.08 (dd,J = 1.4, 4.3 Hz, 1H), 8.84 (dd,J = 1.5, 8.6 Hz, 1H), 8.28 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (dd,J = 4.4, 8.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 4.20 - 4.10 (m, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 4H), 3.83 - 3.74 (m, 5H), 3.82 - 3.73 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.53 - 3.45 (m, 7H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 2.61 (s, 3H)。
實例 39 5-[(4R ,9aR )-8-[4-(3- 胺基氮雜環丁 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image240
藉由使用N -(氮雜環丁-3-基)胺甲酸第三丁酯替代哌𠯤-1-甲酸第三丁酯，類似於製備實例30 來製備標題化合物。獲得呈黃色固體之實例39 (17 mg)。LCMS (M+H)+ : 456。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ ppm: 8.96 (dd,J = 1.4, 4.3 Hz, 1H), 8.71 (br d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.16 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.67 (dd,J = 4.3, 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.18 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 4.72 - 4.49 (m, 4H), 4.31 - 4.19 (m, 3H), 4.09 - 3.96 (m, 2H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 3H), 3.56 (s, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 1H), 3.36 - 3.25 (m, 3H), 1.46 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
實例 40 5-[(4R ,9aS )-8-[2-[(3S,4R )-3- 胺基 -4- 氟 - 吡咯啶 -1- 基 ]-4- 吡啶基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image242
藉由使用N -[(3S,4R )-4-氟吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯替代哌𠯤-1-甲酸第三丁酯，類似於製備實例32 來製備標題化合物。獲得呈黃色固體之實例40 (19 mg)。LCMS (M+H)+ : 487。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ ppm: 9.03 (dd,J = 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.68 (dd,J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.21 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 - 7.62 (m, 2H), 7.36 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.82 (dd,J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 6.07 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 5.68 - 5.45 (m, 1H), 4.43 - 4.19 (m, 3H), 4.18 - 4.11 (m, 1H), 4.10 - 3.88 (m, 2H), 3.78 - 3.57 (m, 4H), 3.48 - 3.37 (m, 1H), 3.32 - 3.22 (m, 2H), 3.20 - 3.01 (m, 3H), 2.82 - 2.69 (m, 1H), 1.37 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
實例 41 5-[(4R ,9aS )-8-[2-(3- 胺基氮雜環丁 -1- 基 )-4- 吡啶基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image244
藉由使用N -(氮雜環丁-3-基)胺甲酸第三丁酯替代哌𠯤-1-甲酸第三丁酯，類似於製備實例32 來製備標題化合物。獲得呈黃色固體之實例41 (6 mg)。LCMS (M+H)+ : 455。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ ppm: 8.94 (dd,J = 1.6, 4.4 Hz, 1H), 8.72 - 8.64 (m, 1H), 8.15 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.35 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.69 (dd,J = 2.6, 7.3 Hz, 1H), 5.99 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.57 - 4.39 (m, 4H), 4.27 - 4.19 (m, 2H), 4.01 - 3.93 (m, 2H), 3.89 (br d,J = 3.3 Hz, 1H), 3.85 - 3.73 (m, 2H), 3.70 - 3.53 (m, 4H), 3.50 (s, 1H), 3.36 - 3.24 (m, 3H), 1.46 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
實例 42 5-[(4R ,9aS )-4- 甲基 -8-(5,6,7,8- 四氫 -2,7- 㖠啶 -4- 基 )-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image246
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image248
向5-[(4R ,9aR )-4-甲基-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈(中間物D ，50 mg，163 µmol)於二噁烷(5 mL)中之溶液中添加5-溴-3,4-二氫-1H -2,7-㖠啶-2-甲酸第三丁酯(化合物42a ，61 mg，195 µmol，CAS: 1251012-16-4，供應商：Bepharm)及t- BuONa (31 mg，325 µmol)。將懸浮液用N2 鼓泡5分鐘，隨後添加Pd2 (dba)3 (15 mg，16 µmol)及BINAP (20 mg，33 µmol)。在110℃下攪拌隔夜之後，濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到偶合產物，將該偶合產物溶解於二噁烷(5 mL)中，且隨後用HCl於二噁烷中之溶液(4 M，2 mL)處理，在rt下將黃色懸浮液攪拌2小時。. 濃縮反應混合物以得到呈黃色固體之實例42 (4 mg)。LCMS (M+H)+ : 440。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ ppm: 8.95 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 8.78 - 8.72 (m, 1H), 8.59 - 8.52 (m, 2H), 8.14 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (dd,J = 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.95 - 3.88 (m, 1H), 3.75 - 3.62 (m, 5H), 3.57 - 3.48 (m, 8H), 3.41 - 3.31 (m, 3H), 1.76 (br d,J = 6.6 Hz, 3H)。
實例 43 5-[(4R ,9aR )-4- 甲基 -8-(5- 甲基 -4- 哌 𠯤 -1- 基 - 嘧啶 -2- 基 )-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image250
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image252
步驟 1 ： 製備 4-(2- 氯 -5- 甲基 - 嘧啶 -4- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 43b) 向2,4-二氯-5-甲基-嘧啶(化合物43a ，53 mg，322 µmol)於CH3 CN (3 mL)中之溶液中添加哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(50 mg，268 µmol)及K2 CO3 (74 mg，537 µmol)。在rt下將反應混合物攪拌隔夜，隨後濃縮。藉由急驟管柱層析來純化殘餘物以得到呈白色固體之化合物43b (70 mg)。LCMS(M+H)+ : 313, LCMS(M+H+2)+ : 315。
步驟 2 ： 製備 5-[(4R ,9aR )-4- 甲基 -8-(5- 甲基 -4- 哌 𠯤 -1- 基 嘧啶 -2- 基 )-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 實例 43) 向4-(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(化合物43b ，56 mg，179 µmol)於二噁烷(5 mL)中之溶液中添加5-[(4R ,9aS )-4-甲基-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈(中間物C ，50 mg，163 µmol)及K2 CO3 (45 mg，325 µmol)。將懸浮液用N2 鼓泡5分鐘，隨後添加Ruphos Pd G2 (13 mg，16 µmol)。在100℃下將反應混合物攪拌隔夜，濾出固體且濃縮濾液。藉由製備型HPLC (在藉由使用TFA系統之分離期間去除Boc基團)純化殘餘物以得到呈黃色固體之實例43 (20 mg)。LCMS (M+H)+ : 484。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ ppm: 8.91 (dd,J = 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.57 (dd,J = 1.5, 8.6 Hz, 1H), 8.09 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.58 (dd,J = 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 4.72 - 4.53 (m, 2H), 3.85 (br d,J = 12.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 4H), 3.72 - 3.54 (m, 4H), 3.44 - 3.31 (m, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 4H), 3.20 - 2.94 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.37 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
實例 44 5-[(4R ,9aR )-4- 甲基 -8-(5,6,7,8- 四氫 -2,7- 㖠啶 -4- 基 )-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image254
藉由使用5-[(4R ,9aS )-4-甲基-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈(中間物C) 替代5-[(4R ,9aR )-4-甲基-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈(中間物D )，類似於製備實例42 來製備標題化合物。獲得呈黃色固體之實例44 (25 mg)。LCMS (M+H)+ : 440。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ ppm: 8.95 (dd,J = 1.6, 4.4 Hz, 1H), 8.72 (dd,J = 1.6, 8.7 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.15 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (dd,J = 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.16 (br t,J = 10.9 Hz, 1H), 3.98 (br d,J = 11.4 Hz, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 3.60 - 3.40 (m, 7H), 3.39 - 3.32 (m, 4H), 3.32 - 3.25 (m, 1H), 1.48 (d,J = 6.5 Hz, 3H)。
實例 45 5-[(4R ,9aR )-8-[2-[(3R,4R )-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-6- 甲基 - 嘧啶 -4- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image256
藉由使用N -[(3R,4R )-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯替代哌𠯤-1-甲酸第三丁酯，類似於製備實例31 來製備標題化合物。獲得呈黃色固體之實例45 (30 mg)。LCMS (M+H)+ : 514。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ ppm: 8.94 (dd,J = 1.5, 4.3 Hz, 1H), 8.62 (dd,J = 1.4, 8.6 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (dd,J = 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.35 - 5.05 (m, 1H), 4.61 - 4.41 (m, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 1H), 4.06 - 3.59 (m, 12H), 3.38 (td,J = 1.6, 3.2 Hz, 4H), 3.26 (br s, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.45 (br d,J = 6.4 Hz, 3H)。
實例 46 5-[2-[6-[(6R )-6- 胺基 -1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 基 ]-4- 甲基 -3- 吡啶基 ]-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -8- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image258
藉由使用N -[(6R )-1,4-氧氮雜環庚烷-6-基]胺甲酸第三丁酯(目錄號：PB97931，供應商：PharmaBlock)替代哌𠯤-1-甲酸第三丁酯，類似於製備實例38 來製備標題化合物。獲得呈黃色固體之實例46 (2 mg)。LCMS (M+H)+ : 499。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ ppm: 8.96 (d,J = 3.4 Hz, 1H), 8.71 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.16 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.34 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 2H), 4.12 - 3.88 (m, 6H), 3.85 - 3.72 (m, 4H), 3.70 - 3.62 (m, 5H), 3.50 (s, 2H), 3.40 - 3.25 (m, 4H), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 2.50 (s, 3H)。
實例 47 5-[ 反式 -4- 甲基 -8-(1,2,3,4- 四氫異喹啉 -5- 基 )-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image260
藉由使用中間物B 替代中間物A ，類似於製備實例2 來製備標題化合物。獲得呈黃色固體之實例47 (3.9 mg)。LCMS (M+H)+ : 439。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ ppm: 9.04 (dd,J = 1.5, 4.3 Hz, 1H), 8.78 (br d,J = 8.2 Hz, 1H), 8.23 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (dd,J = 4.3, 8.7 Hz, 1H), 7.42 (br d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.25 (br s, 1H), 7.09 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.39 (s, 3H), 4.02 (br s, 1H), 3.89 - 3.34 (m, 9H), 3.31 - 2.94 (m, 5H), 1.87 (br s, 3H)。
實例 53 5-[(4R ,9aS )-8-[2-[(6S )-6- 胺基 -1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 基 ]-4- 吡啶基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image262
藉由使用N -[(6S )-1,4-氧氮雜環庚烷-6-基]胺甲酸第三丁酯(目錄號：PB97932，供應商：PharmaBlock)替代哌𠯤-1-甲酸第三丁酯，類似於製備實例32 來製備標題化合物。獲得呈黃色固體之實例53 (10 mg)。LCMS (M+H)+ : 499。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ ppm: 8.95 (dd,J = 1.5, 4.3 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.15 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.36 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.75 (dd,J = 2.1, 7.6 Hz, 1H), 6.44 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 4.72 - 4.63 (m, 1H), 4.62 - 4.53 (m, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 4H), 3.94 - 3.85 (m, 3H), 3.83 - 3.63 (m, 6H), 3.63 - 3.56 (m, 1H), 3.41 - 3.24 (m, 4H), 1.47 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
實例 54 5-[(4R ,9aS )-8-[2-[(6R )-6- 胺基 -1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 基 ]-4- 吡啶基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image264
藉由使用N -[(6R )-1,4-氧氮雜環庚烷-6-基]胺甲酸第三丁酯(目錄號：PB97931，供應商：PharmaBlock)替代哌𠯤-1-甲酸第三丁酯，類似於製備實例32 來製備標題化合物。獲得呈黃色固體之實例54 (10 mg)。LCMS (M+H)+ : 499。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ ppm: 8.95 (dd,J = 1.5, 4.3 Hz, 1H), 8.74 (dd,J = 1.5, 8.6 Hz, 1H), 8.16 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 2H), 7.36 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.74 (dd,J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 6.48 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 4.74 (br d,J = 1.7 Hz, 1H), 4.53 (br d,J = 14.5 Hz, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 4.07 - 3.91 (m, 5H), 3.90 - 3.87 (m, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.66 (br dd,J = 4.0, 13.5 Hz, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 1H), 3.41 - 3.24 (m, 4H), 1.47 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
實例 55 5-[(4R ,9aR )-8-[2-(3- 胺基 -3- 甲基 - 氮雜環丁 -1- 基 )-6- 甲基 - 嘧啶 -4- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image266
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image268
步驟 1 ： 製備 5-[(4R ,9aR )-8-(2- 氯 -6- 甲基 - 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 化合物 31b) 在50℃下將2,4-二氯-6-甲基嘧啶(化合物31a ，117 mg，716 µmol)、5-[(4R ,9aS )-4-甲基-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈(中間物C ，200 mg，651 µmol)及K2 CO3 (269 mg，1.95 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液攪拌2小時，隨後將反應物用EtOAc (40 mL)稀釋，用水洗滌。乾燥且濃縮有機層，藉由急驟管柱層析來純化殘餘物以得到呈黃色油狀物之化合物31b (170 mg)。LCMS(M+H)+ : 434, LCMS(M+H+2)+ : 436。
步驟 2 ： 製備 5-[(4R ,9aR )-8-[2-(3- 胺基 -3- 甲基 - 氮雜環丁 -1- 基 )-6- 甲基 - 嘧啶 -4- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 實例 55) 向5-[(4R ,9aR )-8-(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈(化合物31b ，50 mg，115 µmol)於二噁烷(5 mL)中之溶液中添加N -(3-甲基氮雜環丁-3-基)胺甲酸第三丁酯(26 mg，138 µmol)及K2 CO3 (32 mg，230 µmol)。將懸浮液用N2 鼓泡5分鐘，隨後添加Ruphos Pd G2 (9 mg，12 µmol)。在110℃下攪拌隔夜之後，濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到偶合產物，將該偶合產物溶解於二噁烷(5 mL)中，且隨後用HCl於二噁烷中之溶液(4 M，2 mL)處理，在rt下將黃色懸浮液攪拌2小時。濃縮反應混合物以得到呈黃色固體之實例55 (10 mg)。LCMS (M+H)+ : 484。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ ppm: 8.95 (dd,J = 1.5, 4.3 Hz, 1H), 8.69 (dd,J = 1.6, 8.7 Hz, 1H), 8.16 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (dd,J = 4.4, 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.52 - 4.41 (m, 1H), 4.40 - 4.19 (m, 4H), 3.97 (br d,J = 11.5 Hz, 2H), 3.90 - 3.60 (m, 4H), 3.57 - 3.44 (m, 2H), 3.41 - 3.25 (m, 3H), 2.32 (br s, 3H), 1.63 (br s, 3H), 1.46 (br d,J = 6.2 Hz, 3H)。
實例 56 5-[(4R ,9aS )-8-[2-(3- 胺基 -3- 甲基 - 氮雜環丁 -1- 基 )-4- 吡啶基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image270
藉由使用N -(3-甲基氮雜環丁-3-基)胺甲酸第三丁酯替代哌𠯤-1-甲酸第三丁酯且使用TFA/DCM (1:2)替代1 M HCl/EA，類似於製備實例32 來製備標題化合物。獲得呈黃色固體之實例56 (6 mg)。LCMS (M+H)+ : 469。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ ppm: 8.90 (td,J = 1.5, 4.2 Hz, 1H), 8.57 (dd,J = 1.5, 8.6 Hz, 1H), 8.09 (dd,J = 1.0, 7.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 2H), 7.26 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.67 (dd,J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 5.88 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 4.38 - 4.23 (m, 4H), 4.20 - 4.11 (m, 2H), 3.81 (br d,J = 12.3 Hz, 1H), 3.68 - 3.34 (m, 5H), 3.19 - 3.01 (m, 3H), 3.01 - 2.86 (m, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.40 - 1.30 (m, 3H)。
實例 57 5-[(4R,9aS )-4- 甲基 -8-[(5- 哌 𠯤 -1- 基 -3- 吡啶基 ) 甲基 ]-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image272
藉由使用中間物C 替代中間物A 且使用3-溴-5-(溴甲基)吡啶替代化合物3a ，類似於製備實例3 來製備標題化合物。獲得呈黃色發泡體之實例57 (20 mg)。LCMS (M+H)+ : 483，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm: 9.15 - 9.06 (m, 1H), 8.99 - 8.88 (m, 1H), 8.57 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.46 (br s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.31 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 - 7.80 (m, 1H), 7.48 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 2H), 3.91 - 3.82 (m, 4H), 3.80 - 3.53 (m, 11H), 3.51 - 3.43 (m, 5H), 1.55 (d,J = 6.5 Hz, 3H)。
實例 58 5-[(4R,9aS )-4- 甲基 -8-[2-[6-[(3R)-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 乙基 ]-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image274
藉由使用化合物21c 替代化合物11d 且使用(2R)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸第三丁酯替代哌𠯤-1-甲酸第三丁酯，類似於製備實例11 來製備標題化合物。獲得呈橙色固體之實例58 (11 mg)。LCMS (M+H)+ : 511，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm: 9.08 (dd,J = 1.5, 4.4 Hz, 1H), 8.88 - 8.78 (m, 1H), 8.27 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 (br t,J = 7.1 Hz, 1H), 7.79 (dd,J = 4.3, 8.7 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (br d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.99 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 4.66 - 4.47 (m, 2H), 4.24 - 4.08 (m, 2H), 4.03 - 3.78 (m, 3H), 3.78 - 3.63 (m, 5H), 3.62 - 3.48 (m, 4H), 3.47 - 3.37 (m, 6H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 1.52 (d,J = 6.1 Hz, 3H), 1.44 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。
實例 59 5-[(4R,9aS )-4- 甲基 -8-[2-[6-(5- 氧雜 -2,8- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 )-3- 吡啶基 ] 乙基 ]-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image276
藉由使用5-[(4R,9aS )-8-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈(化合物11d )替代化合物3b ，使用5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-8-甲酸第三丁酯替代哌𠯤-1-甲酸第三丁酯，且使用TFA/DCM (1:2)替代1 M HCl/EA，類似於製備實例3 來製備標題化合物。獲得呈淡黃色固體之實例59 (36 mg)。LCMS (M+H)+ : 539，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm: 8.99 (dd,J = 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.64 (dd,J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.16 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (dd,J = 4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.51 (dd,J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.46 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 3.96 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 3.81 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 3.74 - 3.65 (m, 2H), 3.48 - 3.37 (m, 3H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.97 (br d,J = 11.0 Hz, 1H), 2.90 - 2.70 (m, 8H), 2.66 - 2.54 (m, 2H), 2.33 (br t,J = 6.6 Hz, 2H), 2.04 (br t,J = 10.5 Hz, 1H), 1.19 (d,J = 5.9 Hz, 3H)。
實例 60 5-[(4R,9aS )-4- 甲基 -8-[(2- 甲基 -6- 哌 𠯤 -1- 基 -3- 吡啶基 ) 甲基 ]-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image278
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image280
藉由使用化合物60a 替代化合物11a ，類似於製備實例11 來製備標題化合物。獲得呈黃色固體之實例60 (47 mg)。LCMS (M+H)+ : 497，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm: 8.99 (dd,J = 1.6, 4.6 Hz, 1H), 8.83 (dd,J = 1.6, 8.7 Hz, 1H), 8.27 - 8.13 (m, 2H), 7.75 (dd,J = 4.6, 8.6 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 4.37 - 4.15 (m, 3H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 4.02 - 3.93 (m, 4H), 3.89 - 3.78 (m, 1H), 3.73 - 3.61 (m, 4H), 3.54 - 3.44 (m, 2H), 3.43 - 3.32 (m, 7H), 2.76 - 2.65 (m, 3H), 1.45 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
實例 61 5-[(4R,9aS )-4- 甲基 -8-(1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 基甲基 )-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image282
藉由使用中間物G 替代中間物A ，類似於製備實例1 來製備標題化合物。獲得呈橙色固體之實例61 (165 mg)。LCMS (M+H)+ : 454，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm: 8.89 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.31 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.48 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.68 - 4.49 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 4.22 (br d,J = 13.1 Hz, 1H), 3.95 (br d,J = 2.6 Hz, 1H), 3.91 - 3.58 (m, 7H), 3.54 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 3.18 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 1.56 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
實例 62 5-[(4R,9aS )-8-[2-[6-[(3R,4R )-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image284
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image286
藉由使用N -[(3R,4R )-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯替代哌𠯤-1-甲酸第三丁酯且使用中間物G 替代中間物C ，類似於製備實例11 來製備標題化合物。獲得呈橙色固體之實例62 (86 mg)。LCMS (M+H)+ : 528,1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm: 8.93 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.32 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.16 (dd,J = 2.0, 9.4 Hz, 1H), 8.11 - 8.07 (m, 1H), 7.86 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 4.45 (br t,J = 11.1 Hz, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 4.26 (br d,J = 12.7 Hz, 1H), 4.19 - 4.05 (m, 5H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.90 - 3.59 (m, 9H), 3.56 - 3.44 (m, 5H), 3.25 (t,J = 7.9 Hz, 2H), 1.58 (d,J = 6.5 Hz, 3H)。
實例 63 5-[(4R,9aS )-8-[2-[6-[(3R,4S )-3- 胺基 -4- 氟 - 吡咯啶 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image288
藉由使用N -[(3R,4S )-4-氟吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯替代哌𠯤-1-甲酸第三丁酯且使用中間物G 替代中間物C ，類似於製備實例11 來製備標題化合物。獲得呈橙色固體之實例63 (60 mg)。LCMS (M+H)+ : 516，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm: 9.03 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.19 (dd,J = 2.1, 9.4 Hz, 1H), 8.12 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 5.71 (t,J = 2.9 Hz, 0.5H), 5.58 (t,J = 3.1 Hz, 0.5H), 4.50 (br t,J = 11.2 Hz, 1H), 4.41 - 4.23 (m, 3H), 4.22 - 3.98 (m, 5H), 3.96 - 3.41 (m, 10H), 3.27 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 1.59 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
實例 64 5-[(4R,9aS )-4- 甲基 -8-[2-[6-(6- 甲基 -2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 )-3- 吡啶基 ] 乙基 ]-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image290
藉由使用化合物62a 替代中間物11d ，類似於製備實例22 來製備標題化合物。獲得呈淡黃色固體之實例64 (70 mg)。LCMS (M+H)+ : 524，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm: 8.52 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.04 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.29 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 4H), 3.36 (s, 4H), 3.34 - 3.25 (m, 2H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 3.04 - 2.93 (m, 1H), 2.85 (br d,J = 11.0 Hz, 1H), 2.75 - 2.57 (m, 6H), 2.52 - 2.43 (m, 2H), 2.31 - 2.16 (m, 5H), 1.91 (br t,J = 10.5 Hz, 1H), 1.07 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。
實例 65 5-[(4R,9aS )-8-[2-[6-(3- 胺基 -3- 甲基 - 氮雜環丁 -1- 基 )-3- 吡啶基 ] 乙基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image292
藉由使用N -(3-甲基氮雜環丁-3-基)胺甲酸第三丁酯替代哌𠯤-1-甲酸第三丁酯且使用TFA/DCM (1:2)替代1 M HCl/EA，類似於製備實例11 來製備標題化合物。獲得呈淡黃色固體之實例65 (40 mg)。LCMS (M+H)+ : 497，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm: 8.99 (dd,J = 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.64 (dd,J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.16 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (dd,J = 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.44 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 3.93 - 3.81 (m, 4H), 3.49 - 3.37 (m, 2H), 3.29 (br d,J = 2.7 Hz, 1H), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 2.97 (br d,J = 11.0 Hz, 1H), 2.88 - 2.68 (m, 6H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.41 - 2.27 (m, 2H), 2.04 (t,J = 10.5 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.18 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。
實例 66 4-[(4R,9aS )-8-[2-[4-[(3R,4R )-3- 胺基 4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ] 苯基 ] 乙基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-3- 氟 - 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈
Figure 02_image294
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image296
藉由使用N -[(3R,4R )-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯替代哌𠯤-1-甲酸第三丁酯，使用化合物7a 替代化合物11c ，且使用中間物F 替代中間物C ，類似於製備實例11 來製備標題化合物。獲得呈黃色固體之實例66 (55 mg)。LCMS (M+H)+ : 533，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm: 8.08 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 6.68 (dd,J = 3.9, 8.3 Hz, 3H), 4.25 - 4.10 (m, 2H), 3.99 (br d,J = 11.6 Hz, 3H), 3.94 - 3.84 (m, 4H), 3.78 - 3.54 (m, 5H), 3.52 - 3.38 (m, 8H), 3.27 (dd,J = 3.5, 10.8 Hz, 1H), 3.17 - 3.04 (m, 2H), 1.53 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
實例 67 4-[(4R,9aS )-8-[2-[6-[(3R,4R )-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-3- 氟 - 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈
Figure 02_image298
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image300
藉由使用N -[(3R,4R )-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯替代哌𠯤-1-甲酸第三丁酯且使用中間物F 替代中間物C ，類似於製備實例11 來製備標題化合物。獲得呈黃色固體之實例67 (55 mg)。LCMS (M+H)+ : 534，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm: 8.09 - 8.00 (m, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 2H), 7.38 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 6.56 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 1H), 4.06 - 3.90 (m, 5H), 3.89 - 3.71 (m, 5H), 3.68 - 3.62 (m, 1H), 3.60 - 3.34 (m, 9H), 3.33 - 3.25 (m, 2H), 3.14 - 2.99 (m, 2H), 1.41 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
實例 68 4-[(4R,9aS )-8-[2-[4-[(3R,4R )-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ] 苯基 ] 乙基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈
Figure 02_image302
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image304
藉由使用N -[(3R,4R )-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯替代哌𠯤-1-甲酸第三丁酯，使用化合物7a 替代化合物11c ，且使用中間物E 替代中間物C ，類似於製備實例11 來製備標題化合物。獲得呈橙色固體之實例68 (70 mg)。LCMS (M+H)+ : 515，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm: 8.11 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.03 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.79 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.69 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 4.34 - 3.98 (m, 7H), 3.94 - 3.76 (m, 4H), 3.70 - 3.59 (m, 3H), 3.58 - 3.42 (m, 8H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 2H), 1.59 (d,J = 6.5 Hz, 3H)。
實例 69 4-[(4R,9aS )-4- 甲基 -8-(1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 基甲基 )-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-3- 氟 - 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈
Figure 02_image306
藉由使用中間物E 替代中間物A ，類似於製備實例1 來製備標題化合物。獲得呈橙色固體之實例69 (8 mg)。LCMS (M+H)+ : 460，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm: 7.92 (d,J = 3.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 3H), 7.28 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.49 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.21 (br s, 2H), 3.77 - 3.57 (m, 3H), 3.50 - 3.37 (m, 5H), 3.15 - 2.82 (m, 8H), 1.27 (br d,J = 6.2 Hz, 3H)。
實例 70 5-[(4R,9aS )-4- 甲基 -8-(1,2,3,4- 四氫異喹啉 -5- 基甲基 )-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image308
藉由使用中間物C 替代中間物A 且使用5-(溴甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-甲酸第三丁酯(CAS：2031269-14-2，目錄號：PB98143，PharmaBlock)替代化合物1b ，類似於製備實例1 來製備標題化合物。獲得呈橙色發泡體之實例70 (10 mg)。LCMS (M+H)+ : 453，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm: 9.23 - 9.13 (m, 1H), 9.11 - 9.04 (m, 1H), 8.40 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 1H), 7.57 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 2H), 4.73 - 4.52 (m, 3H), 4.44 (s, 2H), 4.08 - 3.89 (m, 4H), 3.87 - 3.50 (m, 9H), 3.47 - 3.39 (m, 2H), 1.60 (d,J = 6.4 Hz, 3H)
實例 71 5-[(4R,9aS )-4- 甲基 -8-(1,2,3,4- 四氫異喹啉 -8- 基甲基 )-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H- 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image310
藉由使用中間物C 替代中間物A 且使用8-(溴甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-甲酸第三丁酯(CAS：2268818-17-1，目錄號：PB98142，PharmaBlock)替代化合物1b ，類似於製備實例1 來製備標題化合物。獲得呈橙色發泡體之實例71 (18 mg)。LCMS (M+H)+ : 453，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm: 9.13 - 9.01 (m, 1H), 8.87 - 8.71 (m, 1H), 8.26 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 - 7.66 (m, 1H), 7.52 - 7.27 (m, 4H), 4.79 - 4.59 (m, 2H), 4.29 - 3.83 (m, 5H), 3.81 - 3.34 (m, 11H), 3.19 (br t,J = 6.4 Hz, 2H), 1.53 (d,J = 6.5 Hz, 3H)。
實例 72 5-[(4R,9aS )-8-( 異吲哚啉 -4- 基甲基 )-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image312
藉由使用中間物C 替代中間物A 且使用4-(溴甲基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(CAS：1123176-01-1，目錄號：PB98141，PharmaBlock)替代化合物1b ，類似於製備實例1 來製備標題化合物。獲得呈橙色發泡體之實例72 (20 mg)。LCMS (M+H)+ : 439，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm: 9.14 - 9.05 (m, 1H), 8.94 - 8.81 (m, 1H), 8.30 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 - 7.75 (m, 1H), 7.62 (br d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.47 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 4.98 (br d,J = 8.6 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.43 - 4.26 (m, 3H), 4.13 (br d,J = 12.0 Hz, 1H), 4.00 - 3.88 (m, 1H), 3.82 - 3.56 (m, 6H), 3.48 - 3.36 (m, 3H), 1.55 (d,J = 6.5 Hz, 3H)。
實例 73 5-[(4R ,9aS )-8-[2-(3- 胺基 -3- 甲基 - 氮雜環丁 -1- 基 )-6- 甲基 -4- 吡啶基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image314
藉由使用N -(3-甲基氮雜環丁-3-基)胺甲酸第三丁酯替代哌𠯤-1-甲酸第三丁酯，使用4-溴-2-氟-6-甲基吡啶替代4-溴-2-氟吡啶，且使用TFA/DCM (1:2)替代1 M HCl/EA，類似於製備實例32 來製備標題化合物。獲得呈黃色發泡體之實例73 (35 mg)。LCMS (M+H)+ : 483。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ ppm: 8.88 (dd,J = 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.54 (dd,J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (dd,J = 4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.12 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 5.48 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3.81 (br d,J = 11.7 Hz, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 3H), 3.64 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 3.37 - 3.25 (m, 2H), 2.89 - 2.61 (m, 5H), 2.51 (s, 1H), 2.18 (s, 4H), 1.38 (s, 3H), 1.11 (d,J = 6.1 Hz, 3H)。
實例 74 4-[(4R,9aS )-8-[2-[6-(3- 胺基 -3- 甲基 - 氮雜環丁 -1- 基 )-3- 吡啶基 ] 乙基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-3- 氟 - 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈
Figure 02_image316
藉由使用N -(3-甲基氮雜環丁-3-基)胺甲酸第三丁酯替代哌𠯤-1-甲酸第三丁酯，使用中間物F 替代中間物C ，且使用TFA/DCM (1:2)替代1 M HCl/EA，類似於製備實例11 來製備標題化合物。獲得呈淡黃色固體之實例74 (14 mg)。LCMS (M+H)+ : 504，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm: 7.88 (d,J = 3.7 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.38 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.31 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 3.52 - 3.34 (m, 2H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 2.95 (br dd,J = 1.7, 11.0 Hz, 1H), 2.84 (br d,J = 11.0 Hz, 1H), 2.72 - 2.57 (m, 4H), 2.56 - 2.37 (m, 4H), 2.25 - 2.05 (m, 2H), 1.91 (t,J = 10.8 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.06 (d,J = 6.2 Hz, 3H)。
實例 75 4-[(4R,9aS )-8-[2-[6-[(3R,4S )-3- 胺基 -4- 氟 - 吡咯啶 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-3- 氟 - 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈
Figure 02_image318
藉由使用N -(3-甲基氮雜環丁-3-基)胺甲酸第三丁酯替代哌𠯤-1-甲酸第三丁酯且使用中間物F 替代中間物C ，類似於製備實例11 來製備標題化合物。獲得呈淡黃色固體之實例74 (21 mg)。LCMS (M+H)+ : 522，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm: 8.00 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.49 (dd,J = 2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.50 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 5.22 - 5.16 (m, 0.5H), 5.05 (t,J = 3.1 Hz, 0.5H), 3.89 - 3.77 (m, 2H), 3.74 - 3.67 (m, 1H), 3.65 - 3.49 (m, 3H), 3.27 (br d,J = 11.0 Hz, 1H), 3.18 (t,J = 9.6 Hz, 1H), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 2.97 (br d,J = 11.0 Hz, 1H), 2.84 - 2.69 (m, 4H), 2.67 - 2.52 (m, 4H), 2.40 - 2.18 (m, 2H), 2.03 (t,J = 10.8 Hz, 1H), 1.18 (d,J = 6.2 Hz, 3H)。
實例 76 5-[(4R,9aS )-8-[[6-(3- 胺基 -3- 甲基 - 氮雜環丁 -1- 基 )-2- 甲基 -3- 吡啶基 ] 甲基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image320
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image322
藉由使用N -(3-甲基氮雜環丁-3-基)胺甲酸第三丁酯替代哌𠯤-1-甲酸第三丁酯，使用化合物60d 替代化合物11d ，且使用TFA/DCM (1:2)替代1 M HCl/EA，類似於製備實例11 來製備標題化合物。獲得呈淡黃色固體之實例76 (25 mg)。LCMS (M+H)+ : 497，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm: 9.02 (dd,J = 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.67 (dd,J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.20 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.68 (dd,J = 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.73 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 4.48 (dd,J = 2.5, 10.3 Hz, 2H), 4.40 - 4.29 (m, 2H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.83 - 3.58 (m, 6H), 3.28 - 3.06 (m, 5H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.48 (br t,J = 11.6 Hz, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.45 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
實例 77 5-[(4R,9aS )-8-[2-[6-[(4aR,7aR )-3,4,4a,5,7,7a- 六氫 -2H- 吡咯并 [3,4-b][1,4] 噁 𠯤 -6- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image324
藉由使用(4aR,7aR )-3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H- 吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤-4-甲酸第三丁酯(CAS：1932337-68-2，目錄：PBXA8123，供應商：Pharmablock)替代哌𠯤-1-甲酸第三丁酯且使用中間物G 替代中間物C ，類似於製備實例11 來製備標題化合物。獲得呈淡黃色固體之實例77 (44 mg)。LCMS (M+H)+ : 540，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm: 8.65 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.16 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 (dd,J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.48 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 3.99 (dd,J = 2.4, 11.9 Hz, 1H), 3.84 - 3.71 (m, 3H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 3H), 3.26 - 3.08 (m, 3H), 3.04 - 2.94 (m, 4H), 2.88 - 2.67 (m, 6H), 2.64 - 2.54 (m, 2H), 2.40 - 2.29 (m, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.19 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。
實例 78 5-[(4R,9aS )-4- 甲基 -8-[(6- 哌 𠯤 -1- 基 -3- 吡啶基 ) 甲基 ]-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image326
藉由使用中間物G 替代中間物A 且使用2-溴-5-(溴甲基)吡啶替代化合物3a ，類似於製備實例3 來製備實例78 。獲得呈淡黃色固體之實例78 (15 mg)。LCMS (M+H)+ : 484，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm: 8.61 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.14 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.55 (m, 2H), 7.23 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.84 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 3.58 - 3.45 (m, 6H), 3.44 - 3.39 (m, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 5H), 2.88 - 2.64 (m, 5H), 2.37 - 2.21 (m, 2H), 2.00 (br t,J = 10.3 Hz, 1H), 1.17 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。
實例 79 5-[(4R,9aS )-8-[[6-(3- 胺基 -3- 甲基 - 氮雜環丁 -1- 基 )-2- 甲基 -3- 吡啶基 ] 甲基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image328
藉由使用N -(3-甲基氮雜環丁-3-基)胺甲酸第三丁酯替代哌𠯤-1-甲酸第三丁酯，使用中間物G 替代中間物C ，且使用TFA/DCM (1:2)替代1 M HCl/EA，類似於製備實例11 來製備標題化合物。獲得呈淡黃色固體之實例79 (27 mg)。LCMS (M+H)+ : 498，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm: 8.61 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.14 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.24 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 2H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 3H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 2.92 (br d,J = 8.9 Hz, 1H), 2.88 - 2.69 (m, 5H), 2.46 (s, 3H), 2.34 - 2.22 (m, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.17 (d,J = 6.1 Hz, 3H)。
實例 80 5-[(4R,9aS )-4- 甲基 -8-[[2- 甲基 -6-(6- 甲基 -2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 )-3- 吡啶基 ] 甲基 ]-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image330
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image332
步驟 1 ： 製備 5-[(4R,9aS )-8-[(6- 氯 -2- 甲基 -3- 吡啶基 ) 甲基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈 ( 化合物 80b)
在80℃下將5-[(4R,9aS )-4-甲基-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈(中間物 G ，500 mg，1.6 mmol)、6-氯-3-(氯甲基)-2-甲基吡啶(428 mg，2.4 mmol)及K2 CO3 (672 mg，4.9 mmol)於MeCN (10 mL)中之混合物攪拌16小時。隨後濃縮反應物，藉由矽膠純化殘餘物以得到呈淡黃色固體之500 mg化合物80b 。LCMS (M+H)+ : 448。
步驟 2 ： 製備 5-[(4R,9aS )-4- 甲基 - 8-[[2- 甲基 - 6-(6- 甲基 - 2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 )-3- 吡啶基 ] 甲基 ] -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈 ( 實例 80)
在120℃下將5-[(4R,9aS )-8-[(6-氯-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈(化合物80b ，80 mg，179 µmol)、2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(30 mg，268 µmol)、Cs2 CO3 (116 mg，357 µmol)及Ruphos Pd G2 (13.9 mg，17.9 µmol)於二噁烷(5 mL)中之混合物攪拌16小時。隨後濃縮反應物且藉由HPLC-製備來純化殘餘物以得到呈淡黃色粉末之30 mg實例80 。LCMS (M+H)+ : 524，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ ppm: 8.61 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.14 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.23 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 4H), 3.48 (s, 4H), 3.46 - 3.38 (m, 3H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.84 - 2.68 (m, 5H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.17 (d,J = 6.1 Hz, 3H)。
實例 81 5-[(4R,9aS )-8-[[6-[(3R)-3- 胺基 -3- 甲基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-2- 甲基 -3- 吡啶基 ] 甲基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image334
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image336
在120℃下將5-[(4R,9aS )-8-[(6-氯-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈(化合物80b ，80 mg，179 µmol)、(R)-(3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(53.6 mg，268 µmol)、Cs2 CO3 (116 mg，357 µmol)及Ruphos Pd G2 (14 mg，18 µmol)於二噁烷(5 mL)中之混合物攪拌16小時。濃縮反應物且藉由HPLC-製備來純化殘餘物以得到呈淡黃色固體之化合物81a (40 mg)。隨後將化合物81a (40 mg，65.4 µmol)用1 M HCl/EA (3 mL)處理，且在rt下攪拌16小時。濃縮反應混合物以得到呈橙色固體之實例81 (32 mg)。LCMS (M+H)+ : 512，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 )δ ppm: 8.90 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.31 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.21 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 4.40 - 4.22 (m, 3H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 4.03 - 3.89 (m, 4H), 3.87 - 3.82 (m, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 4H), 3.65 - 3.52 (m, 2H), 3.51 - 3.35 (m, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.50 - 2.42 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.56 (d,J = 6.5 Hz, 3H)。
實例 82 5-[(4R,9aS )-8-[[6-[[(3S,4R )-4- 氟吡咯啶 -3- 基 ] 胺基 ]-2- 甲基 -3- 吡啶基 ] 甲基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image338
藉由使用(3S,4R )-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯替代(R)-(3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯，類似於製備實例81 來製備標題化合物。獲得呈橙色固體之32 mg實例82 。LCMS (M+H)+ : 516，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 )δ ppm: 8.88 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.30 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.24 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.83 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 5.57 (t,J = 2.9 Hz, 0.5H), 5.44 (t,J = 2.9 Hz, 0.5H), 5.19 - 5.01 (m, 1H), 4.36 - 4.17 (m, 3H), 4.13 (br d,J = 11.9 Hz, 1H), 4.01 - 3.83 (m, 3H), 3.82 - 3.60 (m, 5H), 3.58 - 3.37 (m, 5H), 3.27 - 3.21 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.56 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
實例 83 5-[(4R,9aS )-4- 甲基 -8-[[2- 甲基 -6-(9- 氧雜 -3,7- 二氮雜雙環 [3.3.1] 壬 -3- 基 )-3- 吡啶基 ] 甲基 ]-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image340
藉由使用9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸第三丁酯替代(R )-(3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯，類似於製備實例81 來製備標題化合物。獲得呈橙色固體之12 mg實例83 。LCMS (M+H)+ : 540，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 )δ ppm: 8.84 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.28 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.80 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 4.41 (br s, 2H), 4.30 (br d,J = 12.8 Hz, 2H), 4.16 - 3.98 (m, 4H), 3.94 - 3.82 (m, 1H), 3.81 - 3.63 (m, 7H), 3.61 - 3.38 (m, 8H), 2.84 (s, 3H), 1.54 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
實例 84 5-[(4R,9aS )-8-[2-[6-[(3R)-3- 胺基 -3- 甲基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H- 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image342
藉由使用(R )-(3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯替代哌𠯤-1-甲酸第三丁酯且使用中間物G 替代中間物C ，類似於製備實例11 來製備標題化合物。獲得呈橙色固體之50 mg實例84 。LCMS (M+H)+ : 512，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ ppm: 8.85 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.28 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.19 - 8.11 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.81 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 4.44 - 4.31 (m, 1H), 4.22 (br d,J = 13.3 Hz, 1H), 4.06 (br t,J = 10.9 Hz, 2H), 3.98 - 3.83 (m, 4H), 3.81 - 3.71 (m, 4H), 3.69 - 3.54 (m, 4H), 3.54 - 3.38 (m, 2H), 3.27 - 3.17 (m, 2H), 2.55 - 2.38 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.56 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
實例 85 5-[(4R,9aS )-4- 甲基 -8-[[2- 甲基 -6-[(2S )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 甲基 ]-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image344
藉由使用(3S )-3-甲基哌𠯤-1-甲酸第三丁酯替代哌𠯤-1-甲酸第三丁酯且使用化合物60d 替代化合物11d ，類似於製備實例11 來製備標題化合物。獲得呈淡黃色固體之5 mg實例85 。LCMS (M+H)+ : 511，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ ppm: 9.01 - 8.94 (m, 1H), 8.69 - 8.56 (m, 1H), 8.14 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 1H), 7.41 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.53 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 4.45 (br d,J = 4.8 Hz, 1H), 3.99 - 3.88 (m, 1H), 3.55 - 3.38 (m, 5H), 3.32 - 3.21 (m, 1H), 3.12 - 2.86 (m, 6H), 2.85 - 2.67 (m, 7H), 2.37 - 2.23 (m, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.20 - 1.13 (m, 6H)。
實例 86 5-[(4R,9aS )-4- 甲基 -8-[[2- 甲基 -6-[(3R)-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 甲基 ]-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image346
藉由使用(2R )-2-甲基哌𠯤-1-甲酸第三丁酯替代哌𠯤-1-甲酸第三丁酯且使用化合物60d 替代化合物11d ，類似於製備實例11 來製備標題化合物。獲得呈淡黃色固體之15 mg實例86 。LCMS (M+H)+ : 511，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 )δ ppm 9.02 - 8.91 (m, 1H), 8.67 - 8.54 (m, 1H), 8.14 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 1H), 7.42 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.59 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.04 (m, 2H), 3.54 - 3.36 (m, 3H), 3.32 - 3.21 (m, 2H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 2.98 - 2.66 (m, 9H), 2.51 - 2.38 (m, 4H), 2.37 - 2.20 (m, 2H), 2.00 (t,J = 10.2 Hz, 1H), 1.18 - 1.15 (m, 6H)。
實例 87 5-[(4R,9aS )-4- 甲基 -8-[(4- 甲基 -6- 哌 𠯤 -1- 基 -3- 吡啶基 ) 甲基 ]-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image348
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image350
藉由使用化合物87a 替代化合物11c 且使用中間物G 替代中間物C ，類似於製備實例11 來製備標題化合物。獲得呈橙色固體之27 mg實例87 。LCMS (M+H)+ : 498，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 )δ ppm: 8.98 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.34 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.89 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.31 - 4.09 (m, 4H), 4.08 - 4.02 (m, 4H), 3.98 - 3.90 (m, 1H), 3.77 (br d,J = 12.7 Hz, 2H), 3.67 (br d,J = 9.7 Hz, 2H), 3.59 - 3.36 (m, 8H), 3.22 - 3.09 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.56 (J = 6.5 Hz, 3H)。
實例 88 5-[(4R,9aS )-4- 甲基 -8-[(3- 甲基 -6- 哌 𠯤 -1- 基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image352
藉由使用6-氯-2-(氯甲基)-3-甲基-吡啶替代化合物11c 且使用中間物G 替代中間物C ，類似於製備實例11 來製備標題化合物。獲得呈橙色固體之16 mg實例88 。LCMS (M+H)+ : 498，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ ppm: 8.94 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.30 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.69 - 4.57 (m, 1H), 4.53 (d,J = 2.1 Hz, 2H), 4.17 (br d,J = 12.5 Hz, 1H), 4.09 - 4.03 (m, 1H), 4.00 - 3.89 (m, 5H), 3.89 - 3.67 (m, 5H), 3.59 - 3.39 (m, 7H), 2.32 (s, 3H), 1.57 (d,J = 6.5 Hz, 3H)。
實例 89 5-[(4R,9aS )-8-[2-[2-[(3R,4S )-3- 胺基 -4- 氟 - 吡咯啶 -1- 基 ]-4- 吡啶基 ] 乙基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image354
藉由使用2-(2-氯-4-吡啶基)乙酸替代化合物11a ，使用中間物G 替代中間物C 且使用N -[(3R,4S )-4-氟吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯替代哌𠯤-1-甲酸第三丁酯，類似於製備實例11 來製備標題化合物。獲得呈橙色固體之60 mg實例89 。LCMS (M+H)+ : 516，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ ppm: 8.93 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.32 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 5.71 (br s, 0.5H), 5.58 (t,J = 3.1 Hz, 0.5H), 4.45 (br t,J = 11.2 Hz, 1H), 4.39 - 4.16 (m, 4H), 4.15 - 4.04 (m, 3H), 4.03 - 3.94 (m, 1H), 3.89 - 3.63 (m, 8H), 3.57 - 3.37 (m, 4H), 1.58 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
實例 90 5-[(4R,9aS )-8-[[6-(3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -3- 基 )-2- 甲基 -3- 吡啶基 ] 甲基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image356
藉由使用3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸第三丁酯替代(R )-(3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯且使用TFA/DCM (1:2)替代1 M HCl/EA，類似於製備實例81 來製備標題化合物。獲得呈較輕固體之15 mg實例90 。LCMS (M+H)+ : 510，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 )δ ppm: 8.63 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.17 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.83 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.59 (d,J = 6.2 Hz, 2H), 4.20 - 4.02 (m, 4H), 3.95 (br s, 2H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.66 - 3.50 (m, 3H), 3.48 - 3.33 (m, 3H), 3.17 - 2.97 (m, 3H), 2.96 - 2.83 (m, 2H), 2.70 - 2.57 (m, 4H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.36 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
實例 91 5-[(4R,9aS )-8-[[6-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2- 甲基 -3- 吡啶基 ] 甲基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image358
藉由使用3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯替代(R )-(3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯，類似於製備實例81 來製備標題化合物。獲得呈橙色固體之15 mg實例91 。LCMS (M+H)+ : 524，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 )δ ppm: 8.80 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.26 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.17 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.77 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 4H), 4.17 - 3.93 (m, 4H), 3.91 - 3.79 (m, 1H), 3.76 - 3.61 (m, 4H), 3.56 - 3.34 (m, 4H), 3.29 - 3.08 (m, 2H), 3.01 - 2.84 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.28 - 2.09 (m, 4H), 1.53 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
實例 92 5-[(4R,9aS )-8-[[6-[(1S,4S )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-2- 甲基 -3- 吡啶基 ] 甲基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image360
藉由使用(1S,4S )-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯替代(R )-(3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯，類似於製備實例81 來製備標題化合物。獲得呈淡褐色固體之15 mg實例92 。LCMS (M+H)+ : 510，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 )δ ppm: 8.88 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.30 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.21 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 7.83 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (br d,J = 9.0 Hz, 1H), 5.30 (br s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.39 - 4.08 (m, 4H), 4.04 - 3.86 (m, 3H), 3.82 - 3.60 (m, 5H), 3.58 - 3.36 (m, 5H), 3.30 - 3.15 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 1.55 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
實例 93 4-[(4R,9aR )-4- 甲基 -8-(3- 甲基 -5- 哌 𠯤 -1- 基 -2- 吡啶基 )-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-1- 甲基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮
Figure 02_image362
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image364
步驟 1 ： 製備 4-[(4R,9aR )-8-(5- 溴 -3- 甲基 -2- 吡啶基 )-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-1- 甲基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮 ( 化合物 93a) 在180℃下將4-[(4R,9aS )-4-甲基-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮(中間物L ，150 mg，479 µmol)、5-溴-2-氟-3-甲基吡啶(136 mg，718 µmol)及DIPEA (309 mg，2.39 mmol)於NMP (5 mL)中之混合物攪拌16小時。隨後將反應物用EA稀釋，用水及鹽水洗滌，乾燥且濃縮有機層。藉由矽膠純化殘餘物以得到呈淡褐色發泡體之100 mg化合物93a 。LCMS (M+H)+ : 483。
步驟 2 ： 製備 4-[6-[(4R,9aR )-4- 甲基 -2-(1- 甲基 -2- 側氧基 -1,8- 㖠啶 -4- 基 )-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -8- 基 ]-5- 甲基 -3- 吡啶基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 93b)
在115℃下將4-[(4R,9aR )-8-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮(化合物93a ，100 mg，207 µmol)、哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(57.8 mg，310 µmol)、Cs2 CO3 (135 mg，414 µmol)及Ruphos Pd G2 (16.1 mg，20.7 µmol)於二噁烷(5 mL)中之混合物攪拌16小時。隨後濃縮反應物，且藉由HPLC純化殘餘物以得到呈淡黃色固體之30 mg化合物93b 。LCMS (M+H)+ : 589。
步驟 3 ： 製備 4-[(4R, )9aR )-4- 甲基 -8-(3- 甲基 -5- 哌 𠯤 -1- 基 -2- 吡啶基 )-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-1- 甲基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮 ( 實例 93)
在rt下將4-[6-[(4R,9aR )-4-甲基-2-(1-甲基-2-側氧基-1,8-㖠啶-4-基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-8-基]-5-甲基-3-吡啶基]哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(化合物93b ，15 mg，25.5 µmol)於1 M HCl/EA (2 mL)中之混合物攪拌16小時，隨後濃縮反應物以得到呈黃色固體之14 mg實例93 。LCMS (M+H)+ : 489，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 )δ ppm: 8.74 - 8.66 (m, 1H), 8.44 - 8.37 (m, 1H), 8.14 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 4.08 (br d,J = 12.3 Hz, 1H), 4.01 - 3.87 (m, 3H), 3.87 - 3.77 (m, 6H), 3.69 - 3.59 (m, 5H), 3.56 - 3.41 (m, 5H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.59 (d,J = 6.5 Hz, 3H)。
實例 94 5-[(4R,9aS )-8-[[6-[(1S,4S )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-4- 甲基 -3- 吡啶基 ] 甲基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image366
藉由使用(1S,4S )-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯替代(R )-(3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯且使用化合物87b 替代化合物80b ，類似於製備實例81 來製備標題化合物。獲得呈橙色固體之33 mg實例94 。LCMS (M+H)+ : 510，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 )δ ppm: 8.94 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.33 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.87 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (br s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.27 - 4.02 (m, 4H), 3.99 - 3.84 (m, 3H), 3.81 - 3.70 (m, 2H), 3.69 - 3.56 (m, 3H), 3.54 - 3.36 (m, 5H), 3.12 - 2.97 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 1.56 (d,J = 6.5 Hz, 3H)。
實例 95 5-[(4R,9aR )-8-[5-[(1S,4S )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-3- 甲基 -2- 吡啶基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H- 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image368
藉由使用(1S,4S )-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯替代哌𠯤-1-甲酸第三丁酯且使用中間物G 替代中間物L ，類似於製備實例93 來製備標題化合物。獲得呈深褐色固體之8 mg實例95 。LCMS (M+H)+ : 496，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 )δ ppm: 8.80 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 2H), 7.62 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.31 - 4.15 (m, 1H), 4.07 (br d,J = 12.3 Hz, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 3.84 - 3.66 (m, 6H), 3.63 - 3.35 (m, 7H), 2.52 (s, 3H), 2.36 - 2.23 (m, 1H), 2.13 (br d,J = 11.5 Hz, 1H), 1.57 (d,J = 6.5 Hz, 3H)。
實例 96 5-[(4R,9aR )-8-[5-[(3R,4S )-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-3- 甲基 -2- 吡啶基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image370
藉由使用N -[(3R,4S )-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯替代哌𠯤-1-甲酸第三丁酯且使用中間物G 替代中間物L ，類似於製備實例93 來製備標題化合物。獲得呈深褐色固體之14 mg實例96 。LCMS (M+H)+ : 514，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 )δ ppm: 8.86 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.27 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.52 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 4.35 - 4.19 (m, 2H), 4.16 - 4.02 (m, 2H), 4.02 - 3.93 (m, 1H), 3.87 - 3.72 (m, 6H), 3.70 - 3.56 (m, 3H), 3.55 - 3.36 (m, 7H), 2.53 (s, 3H), 1.58 (d,J = 6.5 Hz, 3H)。
實例 97 5-[(4R,9aR )-8-[5-[(3R )-3- 胺基 -3- 甲基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-3- 甲基 -2- 吡啶基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image372
藉由使用(R )-(3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯替代哌𠯤-1-甲酸第三丁酯且使用中間物G 替代中間物L ，類似於製備實例93 來製備標題化合物。獲得呈淡褐色固體之5 mg實例97 。LCMS (M+H)+ : 498，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 )δ ppm 8.79 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 4.28 - 4.16 (m, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 3.83 - 3.69 (m, 6H), 3.67 - 3.36 (m, 7H), 2.53 (s, 3H), 2.34 (br d,J = 7.9 Hz, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 6H)。
實例 98 5-[(4R,9aS )-8-[[6-[(4aR,7aR )-3,4,4a,5,7,7a- 六氫 -2H- 吡咯并 [3,4-b][1,4] 噁 𠯤 -6- 基 ]-2- 甲基 -3- 吡啶基 ] 甲基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image374
藉由使用(4aR,7aR )-3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H- 吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤-4-甲酸第三丁酯(CAS：1932337-68-2，目錄：PBXA8123，供應商：Pharmablock)替代(R )-(3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯，類似於實例81 來製備標題化合物。獲得呈淡黃色固體之30 mg實例98 。LCMS (M+H)+ : 540，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 )δ ppm: 8.58 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.12 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.26 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.05 - 3.92 (m, 1H), 3.84 - 3.69 (m, 3H), 3.68 - 3.55 (m, 1H), 3.49 - 3.36 (m, 3H), 3.28 - 3.06 (m, 4H), 3.05 - 2.88 (m, 4H), 2.85 - 2.67 (m, 5H), 2.44 (s, 3H), 2.35 - 2.20 (m, 2H), 1.97 (t,J = 10.0 Hz, 1H), 1.15 (d,J = 6.1 Hz, 3H)。
實例 99 5-[(4R,9aR )-8-[5-[(3R,4R )-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-3- 甲基 -2- 吡啶基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image376
藉由使用N -[(3R,4R )-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯替代哌𠯤-1-甲酸第三丁酯且使用中間物G 替代中間物L ，類似於製備實例93 來製備標題化合物。獲得呈橙色固體之5 mg實例99 。LCMS (M+H)+ : 514，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ ppm 8.79 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.54 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 2H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 4.04 - 3.94 (m, 2H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 6H), 3.61 - 3.35 (m, 9H), 2.53 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
實例 100 5-[(4R,9aR )-8-[5-[(4aR,7aR )-3,4,4a,5,7,7a- 六氫 -2H- 吡咯并 [3,4-b][1,4] 噁 𠯤 -6- 基 ]-3- 甲基 -2- 吡啶基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image378
藉由使用(4aR,7aR )-3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H -吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤-4-甲酸第三丁酯(CAS：1932337-68-2，目錄：PBXA8123，供應商：Pharmablock)替代哌𠯤-1-甲酸第三丁酯且使用中間物G 替代中間物L ，類似於製備實例93 來製備標題化合物。獲得呈橙色固體之5 mg實例100 。LCMS (M+H)+ : 526，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 )δ ppm 8.75 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.23 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.52 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.32 - 4.11 (m, 3H), 4.10 - 3.92 (m, 3H), 3.90 - 3.60 (m, 8H), 3.58 - 3.35 (m, 8H), 2.51 (s, 3H), 1.56 (d,J = 6.5 Hz, 3H)。
實例 101 5-[(4R,9aR )-8-[5-(6- 胺基 -2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 )-3- 甲基 -2- 吡啶基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image380
藉由使用N -(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)胺甲酸第三丁酯替代哌𠯤-1-甲酸第三丁酯，使用中間物G 替代中間物L ，且使用TFA/DCM (1:2)替代1 M HCl/EA，類似於製備實例93 來製備標題化合物。獲得呈淡黃色固體之30 mg實例101 。LCMS (M+H)+ : 510，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ ppm: 8.72 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.23 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 2H), 7.07 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 4.11 (br s, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.82 - 3.71 (m, 3H), 3.66 - 3.53 (m, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 3.31 - 3.21 (m, 3H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.49 - 2.36 (m, 5H), 1.53 (d,J = 6.5 Hz, 3H)。
實例 102 5-[(4R,9aR )-4- 甲基 -8-[3- 甲基 -5-(6- 甲基 -2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 羰基 )-2- 吡啶基 ]-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image382
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image384
步驟 1 ： 製備 6-[(4R,9aR )-2-(8- 氰基 -2- 氘 -5- 喹啉基 )-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -8- 基 ]-5- 甲基 - 吡啶 -3- 甲酸 ( 化合物 102a) 在120℃下將5-[(4R,9aS )-4-甲基-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈(中間物G ，100 mg，324 µmol)、6-氟-5-甲基煙鹼酸(101 mg，648 µmol)及DIPEA (210 mg，1.62 mmol)於DMSO (5 mL)中之混合物攪拌16小時，隨後藉由快速製備(TFA/水，MeCN)純化反應物以得到呈淡黃色固體之100 mg化合物102a ，LCMS (M+H)+ : 444。
步驟 2 ： 製備 5-[(4R,9aR )-4- 甲基 -8-[3- 甲基 -5-(6- 甲基 -2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 羰基 )-2- 吡啶基 ]-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈 ( 實例 102) 在rt下將6-[(4R,9aR )-2-(8-氰基-2-氘-5-喹啉基)-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-8-基]-5-甲基-吡啶-3-甲酸(化合物102a ，100 mg，225 µmol)、2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(50.6 mg，451 µmol)、HATU (103 mg，271 µmol)及DIPEA (87.4 mg，676 µmol)於DMF (5 mL)中之混合物攪拌1小時，隨後將反應物用EA稀釋，用水及鹽水洗滌。乾燥且濃縮有機層，藉由HPLC-製備來純化殘餘物以得到呈淡黃色固體之45 mg實例102 。LCMS (M+H)+ : 538，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 )δ ppm: 8.62 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.35 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.11 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 4.48 (br s, 2H), 4.21 (br s, 2H), 3.74 - 3.64 (m, 1H), 3.58 (br d,J = 12.1 Hz, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 6H), 3.35 (br d,J = 11.4 Hz, 1H), 3.15 - 3.01 (m, 1H), 2.94 - 2.74 (m, 5H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.19 (d,J = 5.6 Hz, 3H)。
實例 103 5-[(4S,9aR )-4- 甲基 -8-[3- 甲基 -5-(6- 甲基 -2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 羰基 )-2- 吡啶基 ]-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image386
藉由使用中間物 K 替代中間物 G ，類似於製備實例102 來製備標題化合物。獲得呈淡黃色固體之35 mg實例103 。LCMS (M+H)+ : 538，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 )δ ppm: 8.73 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.36 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 8.15 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.65 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 4.49 (br s, 2H), 4.22 (br s, 2H), 3.69 - 3.54 (m, 2H), 3.48 (s, 4H), 3.44 - 3.32 (m, 5H), 3.16 - 2.97 (m, 2H), 2.86 - 2.72 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.46 (d,J = 6.5 Hz, 3H)。
實例 105 5-[(4R ,9aS )-8-[2-[(3R)-3- 胺基 -3- 甲基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-4- 吡啶基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image388
藉由使用N -[(3R )-3-甲基吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯替代哌𠯤-1-甲酸第三丁酯，類似於製備實例32 來製備標題化合物。獲得呈橙色固體之實例105 (20 mg)。LCMS (M+H)+ : 483。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ ppm: 9.06 (dd,J = 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.77 (dd,J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.26 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 7.46 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.83 (dd,J = 2.2, 7.6 Hz, 1H), 6.19 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.68 - 4.52 (m, 2H), 4.15 - 4.02 (m, 2H), 3.95 - 3.83 (m, 4H), 3.82 - 3.64 (m, 4H), 3.48 - 3.35 (m, 4H), 2.45 - 2.36 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.58 (d,J = 6.5 Hz, 3H)。
實例 106 5-[(4S ,9aS )-4- 甲基 -8-[4-[(2R )- 嗎啉 -2- 基 ] 苯基 ]-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image390
藉由使用5-[(4S ,9aS )-4-甲基-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈(中間物K )替代5-[順式-4-甲基-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈(中間物A )，且使用(2R )-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(CAS：1312566-00-9，工序見專利WO 2014041007 A1 20140320)替代5-溴-3,4-二氫-1H -異喹啉-2-甲酸第三丁酯(化合物2a )，類似於製備實例2 來製備標題化合物。獲得呈橙色固體之實例106 (11 mg)。LCMS (M+H)+ : 470。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ ppm: 8.71 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 3H), 6.97 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 4.38 (dd,J = 2.3, 10.5 Hz, 1H), 3.95 (dd,J = 2.4, 11.6 Hz, 1H), 3.73 (dt,J = 3.2, 11.4 Hz, 1H), 3.62 (br t,J = 12.8 Hz, 2H), 3.44 (br d,J = 11.4 Hz, 1H), 3.34 (br d,J = 2.6 Hz, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 3.03 - 2.79 (m, 6H), 2.78 - 2.66 (m, 2H), 2.51 (br, 1H), 1.43 (d,J = 6.5 Hz, 3H)。
實例 107 5-[(4S ,9aS )-4- 甲基 -8-[4-[(2S )- 嗎啉 -2- 基 ] 苯基 ]-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image392
藉由使用5-[(4S,9aS )-4-甲基-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈(中間物K )替代5-[順式-4-甲基-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈(中間物A )，且使用(2S )-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(CAS：1131220-37-5，工序見專利WO 2014041007 A1 20140320)替代5-溴-3,4-二氫-1H -異喹啉-2-甲酸第三丁酯(化合物2a )，類似於製備實例2 來製備標題化合物。獲得呈橙色固體之實例107 (10 mg)。LCMS (M+H)+ : 470。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ ppm: 8.83 (d,J =8.4 Hz, 1H), 8.26 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.77 (d,J =8.6 Hz, 1H), 7.45 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.38 (br d,J =8.7 Hz, 2H), 7.12 (d,J =8.7 Hz, 2H), 4.8-4.8 (m, 1H), 4.4-4.3 (m, 1H), 4.24 (dd,J =3.3, 13.2 Hz, 1H), 4.1-3.9 (m, 4H), 3.9-3.6 (m, 6H), 3.5-3.4 (m, 2H), 3.3-3.2 (m, 1H), 3.2-3.1 (m, 2H), 2.98 (br, 1H), 1.82 (d,J =6.8 Hz, 3H)。
實例 108 5-[(4S ,9aR )-8-[5-(3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 吡啶基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image394
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image396
步驟 1 ： 製備 5-[(4S ,9aR )-8-(5- 溴 -3- 甲基 -2- 吡啶基 )-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈 ( 化合物 108b) 在185℃下將5-溴-2-氟-3-甲基吡啶(化合物108a ，462 mg，2.43 mmol)、5-[(4S ,9aS )-4-甲基-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈(中間物K ，500 mg，1.62 mmol)及DIPEA (1.1 g，8.1 mmol)於NMP (6 mL)中之溶液攪拌20小時，隨後將反應物用EtOAc (40 mL)稀釋，用水洗滌。乾燥且濃縮有機層，藉由急驟管柱層析來純化殘餘物以得到呈橙色油狀物之化合物108b (640 mg)。LCMS(M+1)+ : 478, LCMS(M+3)+ : 480。
步驟 2 ： 製備 5-[(4S ,9aR )-8-[5-(3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 吡啶基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈 ( 化合物 108) 向5-[(4S ,9aR )-8-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈(化合物108b ，100 mg，209 µmol)於二噁烷(4 mL)中之溶液中添加3,6-二氮雜雙環[3.1.1]-庚烷-6-甲酸第三丁酯(83 mg，418 µmol)及t BuONa (41 mg，418 µmol)。將懸浮液用N2 鼓泡5分鐘，隨後添加t BuXPhos Pd G3 (33 mg，41.8 µmol)。在110℃下將反應混合物加熱隔夜之後，將其過濾且濃縮濾液。將殘餘物溶解於DCM/TFA (4 mL，1:1)中，在室溫下攪拌10分鐘之後，濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈淡黃色發泡體之實例108 (11 mg)。LCMS (M+H)+ : 496。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ ppm: 8.79 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.24 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 4.58 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 4.43 - 4.30 (m, 1H), 3.95 - 3.90 (m, 2H), 3.84 - 3.78 (m, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 8H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.05 (br, 1H), 1.85 (br, 3H)。
實例 109 5-[(4R ,9aR )-8-[5-[2-[(3S,4S )-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ] 乙基 ]-2- 吡啶基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image398
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image400
步驟 1 ： 製備 N -[(3S,4S )-1-[2-(6- 氯 -3- 吡啶基 ) 乙基 ]-4- 甲氧基 - 吡咯啶 -3- 基 ] 胺甲酸第三丁酯 ( 化合物 109a) 在80℃下將甲磺酸2-(6-氯-3-吡啶基)乙酯(化合物11c ，288 mg，1.1 mmol)、N -[(3S,4S )-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(216 mg，1 mmol)及碳酸鉀(276 mg，2 mmol)於MeCN (6 mL)中之混合物攪拌16小時。隨後過濾混合物，濃縮濾液，藉由矽膠管柱純化殘餘物以得到呈黃色油狀物之化合物109a (278 mg)，LCMS (M)+ : 356，LCMS (M+2)+ : 358。
步驟 2 ： 製備 N -[(3S,4S )-1-[2-[6-[(4R ,9aR )-2-(8- 氰基 -2- 氘 -5- 喹啉基 )-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -8- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙基 ]-4- 甲氧基 - 吡咯啶 -3- 基 ] 胺甲酸第三丁酯 ( 化合物 109b) 在110℃下將N -[(3S,4S )-1-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-4-甲氧基-吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(化合物109a ，90 mg，253 µmol)、5-[(4R ,9aS )-4-甲基-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈(中間物G ，60 mg，195 µmol)、碳酸銫(190 mg，584 µmol)及Ruphos Pd G2 (28 mg，39 µmol)於二噁烷(6 mL)中之混合物攪拌隔夜。隨後濃縮反應物且藉由矽膠管柱純化殘餘物以得到呈黃色油狀物之化合物109b (65 mg)，LCMS (M+H)+ : 628。
步驟 3 ： 製備 5-[(4R ,9aR )-8-[5-[2-[(3S,4S )-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ] 乙基 ]-2- 吡啶基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈 ( 化合物 109) 在rt下將N -[(3S,4S )-1-[2-[6-[(4R ,9aR )-2-(8-氰基-2-氘-5-喹啉基)-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-8-基]-3-吡啶基]乙基]-4-甲氧基-吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(化合物109b ，65 mg，104 µmol)於1 M HCl/EA (5 mL)中之混合物攪拌16小時。隨後濃縮反應物，且凍乾殘餘物以得到呈橙色固體之實例109 (57 mg)。LCMS (M+H)+ : 528。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm: 8.83 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.28 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.23 - 8.17 (m, 2H), 7.78 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.62 (br dd,J = 11.3, 12.3 Hz, 2H), 4.32 (td,J = 2.7, 5.2 Hz, 1H), 4.26 - 4.03 (m, 4H), 4.01 - 3.62 (m, 10H), 3.54 - 3.40 (m, 5H), 3.36 - 3.34 (m, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 2H), 1.59 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
實例 110 5-[(4S,9aR )-8-[5-[(6R )-6- 胺基 -1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 基 ]-3- 甲基 -2- 吡啶基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image402
藉由使用N -[(6R )-1,4-氧氮雜環庚烷-6-基]胺甲酸第三丁酯替代3,6-二氮雜雙環[3.1.1]-庚烷-6-甲酸第三丁酯(化合物108c )，類似於製備實例108 來製備標題化合物。獲得呈橙色固體之實例110 (11 mg)。LCMS (M+H)+ : 514。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ ppm: 8.82 (br d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.23 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.73 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 4.49 - 4.35 (m, 1H), 4.15 - 4.04 (m, 3H), 3.98 (br dd,J = 2.1, 14.1 Hz, 2H), 3.87 (br d,J = 3.3 Hz, 1H), 3.85 - 3.81 (m, 2H), 3.80 - 3.66 (m, 9H), 3.62 - 3.54 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.83 (br, 3H)。
實例 111 5-[(4S,9aR )-8-[5-[(1S,4S )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-3- 甲基 -2- 吡啶基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image404
藉由使用(1S,4S )-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯替代3,6-二氮雜雙環[3.1.1]-庚烷-6-甲酸第三丁酯(化合物108c )，類似於製備實例108 來製備標題化合物。獲得呈橙色固體之實例111 (11 mg)。LCMS (M+H)+ : 496。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ ppm: 9.17 - 8.97 (m, 1H), 8.32 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (br d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.51 (br d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.86 - 4.81 (m, 2H), 4.60 (br, 1H), 4.57 - 4.45 (m, 1H), 4.02 (br d,J = 3.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.83 - 3.71 (m, 4H), 3.67 - 3.49 (m, 4H), 3.42 (br, 2H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 2.55 (br, 3H), 2.32 (br d,J = 10.9 Hz, 1H), 2.14 (br d,J = 11.0 Hz, 1H), 1.83 (br d,J = 5.6 Hz, 3H)。
實例 112 5-[(4S ,9aR )-8-[6-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-3- 吡啶基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image406
藉由使用5-溴-2-氟-吡啶替代4-溴-2-氟吡啶(化合物32a )，使用3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯替代哌𠯤-1-甲酸第三丁酯，且使用5-[(4S ,9aS )-4-甲基-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈(中間物K )替代5-[(4R ,9aS )-4-甲基-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈(中間物C )，類似於製備實例32 來製備標題化合物。獲得呈橙色固體之實例112 (90 mg)。LCMS (M+H)+ : 496，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm: 8.79 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.23 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.12 (dd,J = 2.9, 9.8 Hz, 1H), 7.75 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 4.40 - 4.26 (m, 5H), 4.09 (br d,J = 12.6 Hz, 3H), 3.76 (br d,J = 12.1 Hz, 3H), 3.61 (br, 4H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 3.22 - 3.03 (m, 2H), 2.25 - 2.17 (m, 2H), 2.16 - 2.09 (m, 2H), 1.80 (br, 3H)。
實例 113 4-[(4S ,9aR )-4- 甲基 -8-[3- 甲基 -5-(6- 甲基 -2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 )-2- 吡啶基 ]-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-1- 甲基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮
Figure 02_image408
藉由使用2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷替代3,6-二氮雜雙環[3.1.1]-庚烷-6-甲酸第三丁酯、4-[(4S ,9aS )-4-甲基-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮(中間物M )替代5-[(4S ,9aS )-4-甲基-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈(中間物K )，類似於製備實例108 來製備標題化合物。獲得呈白色固體之實例113 (15 mg)。LCMS (M+H)+ : 515。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ ppm: 8.63 (dd,J = 1.8, 4.6 Hz, 1H), 8.30 (dd,J = 1.8, 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.32 (dd,J = 4.6, 8.1 Hz, 1H), 6.80 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.97 (s, 4H), 3.91 (s, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.37 (br d,J = 11.1 Hz, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 3.20 - 3.08 (m, 3H), 3.05 - 2.94 (m, 2H), 2.78 (br d,J = 9.0 Hz, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.41 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。
實例 114 5-[(4S ,9aR )-8-[5-[(4aR ,7aR )-3,4,4a,5,7,7a- 六氫 -2H- 吡咯并 [3,4-b][1,4] 噁 𠯤 -6- 基 ]-3- 甲基 -2- 吡啶基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image410
藉由使用(4aR ,7aR )-3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H- 吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤-4-甲酸第三丁酯替代3,6-二氮雜雙環[3.1.1]-庚烷-6-甲酸第三丁酯，類似於製備實例108 來製備標題化合物。獲得呈橙色固體之實例114 (30 mg)。LCMS (M+H)+ : 526。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ ppm: 9.07 - 8.88 (m, 1H), 8.28 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 (br d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.72 (br, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 7.48 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 4.51 (br t,J = 10.1 Hz, 1H), 4.33 - 4.18 (m, 2H), 4.06 (dt,J = 2.7, 12.7 Hz, 2H), 3.87 (td,J = 8.0, 19.7 Hz, 4H), 3.77 (br d,J = 10.8 Hz, 3H), 3.73 - 3.65 (m, 2H), 3.65 - 3.59 (m, 2H), 3.58 - 3.49 (m, 3H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 3.25 (br t,J = 12.1 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.86 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。
實例 115 5-[(4S ,9aR )-8-[6-[(3R,4R )-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image412
藉由使用5-溴-2-氟-吡啶替代4-溴-2-氟吡啶(化合物32a )，使用N -[(3R,4R )-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯替代哌𠯤-1-甲酸第三丁酯，且使用5-[(4S,9aS )-4-甲基-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈(中間物K )替代5-[(4R,9aS )-4-甲基-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈(中間物C )，類似於製備實例32 來製備標題化合物。獲得呈淡黃色發泡體之實例115 (13 mg)。LCMS (M+H)+ : 500，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm: 8.72 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.14 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (dd,J = 2.9, 9.2 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.51 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.72 (m, 2H), 3.61 (dd,J = 5.8, 10.2 Hz, 1H), 3.52 (td,J = 2.8, 5.7 Hz, 1H), 3.46 - 3.32 (m, 10H), 3.29 - 3.27 (m, 1H), 3.24 (dd,J = 3.2, 10.1 Hz, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.75 (t,J = 10.8 Hz, 1H), 2.50 (br t,J = 10.8 Hz, 1H), 1.44 (d,J = 6.5 Hz, 3H)。
實例 117 5-[(4S ,9aR )-8-[6-[2-[(3R,4S )-3- 胺基 -4- 氟 - 吡咯啶 -1- 基 ] 乙基 ]-3- 吡啶基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image414
藉由使用N -[(3R,4S )-4-氟吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯替代N -[(3S,4S )-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯，使用甲磺酸2-(5-溴-2-吡啶基)乙酯(化合物13b )替代甲磺酸2-(6-氯-3-吡啶基)乙酯(化合物11c )，且使用5-[(4S ,9aS )-4-甲基-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈(中間物K )替代5-[(4R ,9aS )-4-甲基-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈(中間物G )，類似於製備實例109 來製備標題化合物。獲得呈黃色固體之實例117 (48 mg)。LCMS (M+H)+ : 516，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm: 8.96 (br d,J = 7.1 Hz, 1H), 8.27 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.18 (dd,J = 2.1, 9.4 Hz, 1H), 8.10 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 5.73 - 5.55 (m, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 1H), 4.40 - 4.24 (m, 3H), 4.21 - 4.09 (m, 2H), 4.03 - 3.72 (m, 9H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 3.48 - 3.35 (m, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 1.67 (br, 3H)。
實例 118 5-[(4S ,9aR )-8-[5-(3- 胺基 -3- 甲基 - 氮雜環丁 -1- 基 )-3- 甲基 -2- 吡啶基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image416
藉由使用N -(3-甲基氮雜環丁-3-基)胺甲酸第三丁酯替代3,6-二氮雜雙環[3.1.1]-庚烷-6-甲酸第三丁酯，類似於製備實例108 來製備標題化合物。獲得呈淡黃色發泡體之實例118 (20 mg)。LCMS (M+H)+ : 484。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ ppm: 8.71 - 8.62 (m, 1H), 8.12 (dd,J = 1.2, 7.9 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 2.8 Hz, 0.6H), 7.61 (dd,J = 1.5, 8.6 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 2.7 Hz, 0.4H), 7.30 (dd,J = 2.4, 7.9 Hz, 1H), 7.14 (br, 0.6H), 6.83 (br, 0.4H), 4.46 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 4.23 (br, 1H), 3.93 - 3.87 (m, 1H), 3.84 - 3.77 (m, 3H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 3.65 - 3.46 (m, 4H), 3.44 - 3.32 (m, 4H), 2.97 (td,J = 6.5, 10.5 Hz, 1H), 2.31 (s, 1.8H), 2.25 (s, 1.2H), 1.99 - 1.83 (m, 1.2H), 1.72 (br, 3H), 1.61 - 1.49 (m, 1.8H)。
實例 121 5-[(4S ,9aR )-4- 甲基 -8-(5,6,7,8- 四氫 -1,6- 㖠啶 -2- 基 )-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image418
藉由使用中間物K 替代中間物A 且使用2-氯-7,8-二氫-5H- 1,6-㖠啶-6-甲酸第三丁酯替代5-溴-3,4-二氫-1H -異喹啉-2-甲酸第三丁酯(化合物2a )，實例121 之製備與實例2 相同。獲得呈淡褐色固體之實例121 (84 mg)。LCMS (M+H)+ : 441，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm: 8.76 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.21 (dd,J = 1.0, 8.1 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 (dd,J = 1.9, 7.9 Hz, 1H), 6.91 (br d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.49 (br, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.02 - 3.81 (m, 2H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 3.59 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 3.52 - 3.36 (m, 4H), 3.27 - 3.12 (m, 2H), 3.09 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 1.66 (br, 3H)。
實例 122 5-[(4S ,9aR )-8-[5-[2-[(3S,4S )-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ] 乙基 ]-2- 吡啶基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image420
藉由使用中間物K 替代中間物A 且使用N -[(3S,4S )-1-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-4-甲氧基-吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(化合物122a )替代5-溴-3,4-二氫-1H -異喹啉-2-甲酸第三丁酯(化合物2a )，實例122 之製備與實例2 相同。獲得呈淡褐色固體之實例122 (64 mg)。LCMS (M+H)+ : 528，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 )δ ppm: 8.76 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.21 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.08 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 (dd,J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.99 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.37 (br t,J = 11.4 Hz, 2H), 4.01 - 3.96 (m, 1H), 3.95 - 3.81 (m, 2H), 3.74 - 3.70 (m, 1H), 3.66 (br t,J = 12.0 Hz, 2H), 3.44 (br d,J = 13.6 Hz, 2H), 3.41 (s, 4H), 3.39 - 3.34 (m, 2H), 3.27 - 3.11 (m, 3H), 3.00 - 2.87 (m, 4H), 2.86 - 2.79 (m, 2H), 1.64 (br d,J = 6.6 Hz, 3H)。
根據以下流程製備化合物122a ：
Figure 02_image422
向試管中添加甲磺酸2-(6-氯吡啶-3-基)乙酯(288 mg，1.1mmol，當量：1.1)、N -[(3S,4S )-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(216 mg，1 mmol)、K2 CO3 (276 mg，2 mmol)及乙腈(3 mL)。將懸浮液加熱至80℃持續16小時。過濾混合物；濃縮濾液以得到油狀物。隨後藉由矽膠純化油狀物以得到呈黃色油狀物之化合物122a (278 mg)。LCMS(M+H)+ : 356。
實例 123 5-[(4S ,9aR )-8-[5-[[(3R,4R )-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 -2- 吡啶基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image424
藉由使用中間物K 替代中間物A 且使用N-[(3R,4R )-1-[(6-氯-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-甲氧基-吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(化合物123a )替代5-溴-3,4-二氫-1H -異喹啉-2-甲酸第三丁酯(化合物2a )，實例123 之 製備與實例2 相同。獲得呈淡褐色固體之實例123 (82 mg)。LCMS (M+H)+ : 528，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm: 8.64 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.08 (dd,J = 2.1, 7.9 Hz, 1H), 7.65 (br d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.29 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.83 (br d,J = 8.7 Hz, 1H), 4.63 - 4.40 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.12 (br s, 3H), 3.90 (br d,J = 5.1 Hz, 1H), 3.88 - 3.69 (m, 2H), 3.69 - 3.53 (m, 4H), 3.53 - 3.35 (m, 5H), 3.33 (s, 3H), 3.20 - 3.07 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.63 (br d,J = 5.3 Hz, 3H)。
根據以下流程製備化合物123a ：
Figure 02_image426
向試管中添加6-氯-3-(氯甲基)-2-甲基吡啶(88 mg，500 µmol)、N -[(3R,4R )-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(108 mg，500 µmol)、K2 CO3 (138 mg，1000 µmol)及乙腈(3 mL)。將懸浮液加熱至86℃持續2小時。過濾混合物；濃縮濾液以得到油狀物。隨後藉由矽膠純化油狀物以得到呈淡黃色油狀物之化合物123a (170 mg)。LCMS (M+H)+ : 356
實例 124 5-[(4R,9aS )-8-[2-[6-[(4aR,7aR )-3,4,4a,5,7,7a- 六氫 -2H- 吡咯并 [3,4-b][1,4] 噁 𠯤 -6- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙基 ]-4- 甲基 -3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image428
藉由使用(4aR,7aR )-3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H -吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤-4-甲酸第三丁酯(CAS：1932337-68-2，目錄：PBXA8123，供應商：Pharmablock)替代哌𠯤-1-甲酸第三丁酯，類似於實例11 來製備標題化合物。獲得呈淡黃色固體之實例124 (60 mg)。LCMS (M+H)+ : 539，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm: 9.09 (dd,J = 1.6, 4.5 Hz, 1H), 8.90 (dd,J = 1.5, 8.6 Hz, 1H), 8.30 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.15 (dd,J = 2.1, 9.4 Hz, 1H), 8.07 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.84 (dd,J = 4.5, 8.6 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 4.53 - 4.37 (m, 1H), 4.37 - 4.20 (m, 3H), 4.18 - 3.94 (m, 6H), 3.87 - 3.35 (m, 14H), 3.23 (t,J = 8.1 Hz, 2H), 1.56 (d,J = 6.5 Hz, 3H)。
實例 125 5-[(4S ,9aS )-4- 甲基 -8-[4-[(2R )- 嗎啉 -2- 基 ] 苯基 ]-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image430
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image432
步驟 1 ： 製備 5-[(4S,9aS )-4- 甲基 -1,3,4,6,7,8,9,9a- 八氫吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 化合物 125b) 在130℃下將(6S ,9aR )-6-甲基-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-甲酸第三丁酯(化合物K-3 ，751 mg，2.94 mmol)、5-氟喹啉-8-甲腈(化合物125a ，460 mg，2.67 mmol)及DIPEA (1.7 g，13.4 mmol)於DMSO (10 mL)中之溶液攪拌隔夜，隨後將反應物用EtOAc (40 mL)稀釋，用水洗滌。乾燥且濃縮有機層，藉由急驟管柱層析來純化殘餘物以得到1.1 g橙色油狀物。將橙色油狀物溶解於DCM/TFA (8 mL，1:1)中，且在rt下攪拌10分鐘，隨後濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於NaOH (2 N)中，隨後用DCM/i PrOH (2:1)萃取，乾燥且濃縮有機相以得到呈黃色固體之化合物125b (700 mg)。LCMS (M+H)+ : 308。
步驟 2 ： 製備 5-[(4S ,9aS )-4- 甲基 -8-[4-[(2R )- 嗎啉 -2- 基 ] 苯基 ]-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 實例 125) 向5-[(4S,9aS )-4-甲基-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈(化合物125b ，180 mg，586 µmol)於二噁烷(6 mL)中之溶液中添加(2R )-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(CAS：1312566-00-9，工序見專利WO 2014041007 A1 20140320，240 mg，703 µmol)及Cs2 CO3 (572 mg，1.76 mmol)。將懸浮液用N2 鼓泡5分鐘，隨後添加Ruphos Pd G2 (46 mg，58.6 µmol)。在100℃下將反應混合物加熱隔夜之後，將其過濾且濃縮濾液。將殘餘物溶解於DCM/TFA (4 mL，1:1)中，在室溫下攪拌10分鐘之後，濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈黃色發泡體之實例125 (38 mg)。LCMS (M+H)+ : 469。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ ppm: 9.00 - 8.93 (m, 1H), 8.71 (dd,J = 1.3, 8.6 Hz, 1H), 8.14 (dd,J = 1.4, 8.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 3H), 6.97 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 4.38 (dd,J = 2.3, 10.5 Hz, 1H), 4.03 - 3.87 (m, 1H), 3.73 (dt,J = 3.2, 11.4 Hz, 1H), 3.62 (br t,J = 12.5 Hz, 2H), 3.44 (br d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.35 (br s, 2H), 3.27 (br s, 2H), 3.02 - 2.80 (m, 6H), 2.79 - 2.65 (m, 2H), 2.51 (br t,J = 10.7 Hz, 1H), 1.43 (d,J = 6.2 Hz, 3H)。
實例 126 進行以下測試以便測定式(I)及式(Ia)之化合物在HEK293-Blue-hTLR-7/8/9細胞檢定中之活性。
HEK293-Blue-hTLR-7 細胞檢定： 穩定HEK293-Blue-hTLR-7細胞株購自InvivoGen (目錄號：hkb-htlr7，San Diego, California, USA)。此等細胞最初經設計以用於藉由監測NF-κB之活化來研究人類TLR7之刺激。將SEAP (分泌型胚胎鹼性磷酸酶)報導子基因置於與五個NF-κB及AP-1-結合位點融合之IFN-β最小啟動子的控制下。藉由經由用TLR7配位體刺激HEK-Blue hTLR7細胞而活化NF-κB及AP-1來誘導SEAP。因此，對於20小時之培育，TLR7拮抗劑在諸如R848 (雷西莫特(Resiquimod))之配位體的刺激下減少報導子表現。使用QUANTI-Blue™套組(目錄號：rep-qb1，Invivogen，San Diego, Ca, USA)在640 nm之波長下測定細胞培養物上清液SEAP報導子活性，該套組為在鹼性磷酸酶之存在下變為紫色或藍色的偵測培養基。
將HEK293-Blue-hTLR7細胞以250,000至450,000個細胞/毫升之密度培育在96孔盤中之170 µL體積的含有4.5 g/L葡萄糖、50 U/mL青黴素、50 mg/mL鏈黴素、100 mg/mL Normocin、2 mM L-麩醯胺酸、10% (v/v)熱不活化胎牛血清之達爾伯克氏改良伊格爾氏培養基(Dulbecco's Modified Eagle's medium，DMEM)中，其中在1%之最終DMSO及以上DMEM中的10 µL之20 uM R848之存在下，添加含20 µL測試化合物之連續稀釋液，在37℃下在CO2 培育箱中執行培育20小時。隨後，在37℃下將來自各孔之20 µL上清液與180 µL Quanti-blue基質溶液一起培育2小時，且在620 nm至655 nm下使用光譜光度計讀取吸光度。TLR7活化引起下游NF-κB活化之信號傳導路徑已得到廣泛接受，且因此調整類似報導子檢定以用於評估TLR7拮抗劑。
HEK293-Blue-hTLR- 8 細胞 檢定 ： 穩定的HEK293-Blue-hTLR-8細胞株購自InvivoGen (目錄號：hkb-htlr8，San Diego, California, USA)。此等細胞最初經設計以用於藉由監測NF-κB之活化來研究人類TLR8之刺激。將SEAP (分泌型胚胎鹼性磷酸酶)報導子基因置於與五個NF-κB及AP-1-結合位點融合之IFN-β最小啟動子的控制下。藉由經由用TLR8配位體刺激HEK-Blue hTLR8細胞而活化NF-κB及AP-1來誘導SEAP。因此，對於20小時之培育，藉由TLR8拮抗劑在諸如R848之配位體的刺激下減少報導子表現。使用QUANTI-Blue™套組(目錄號：rep-qb1，Invivogen, San Diego, Ca, USA)在640 nm之波長下測定細胞培養物上清液SEAP報導子活性，該套組為在鹼性磷酸酶之存在下變為紫色或藍色的偵測培養基。
將HEK293-Blue-hTLR8細胞以250,000至450,000個細胞/毫升之密度培育在96孔盤中之170 µL體積的含有4.5 g/L葡萄糖、50 U/mL青黴素、50 mg/mL鏈黴素、100 mg/mL Normocin、2 mM L-麩醯胺酸、10% (v/v)熱不活化胎牛血清之達爾伯克氏改良伊格爾氏培養基(DMEM)中，其中在1%之最終DMSO及以上DMEM中的10 µL之60 uM R848的存在下，添加含20 µL測試化合物之連續稀釋液，在37℃下在CO2 培育箱中執行培育20小時。隨後，在37℃下將來自各孔之20 µL上清液與180 µL Quanti-blue基質溶液一起培育2小時，且在620 nm至655 nm下使用光譜光度計讀取吸光度。TLR8活化引起下游NF-κB活化之信號傳導路徑已得到廣泛接受，且因此調整類似報導子檢定以用於評估TLR8拮抗劑。
HEK293-Blue-hTLR -9 細胞檢定 ： 穩定的HEK293-Blue-hTLR-9細胞株購自InvivoGen (目錄號：hkb-htlr9，San Diego, California, USA)。此等細胞最初經設計以用於藉由監測NF-κB之活化來研究人類TLR9之刺激。將SEAP (分泌型胚胎鹼性磷酸酶)報導子基因置於與五個NF-κB及AP-1-結合位點融合之IFN-β最小啟動子的控制下。藉由經由用TLR9配位體刺激HEK-Blue hTLR9細胞而活化NF-κB及AP-1來誘導SEAP。因此，對於20小時之培育，藉由TLR9拮抗劑在諸如ODN2006 (目錄號：tlrl-2006-1, Invivogen, San Diego, California, USA)之配位體的刺激下減少報導子表現。使用QUANTI-Blue™套組(目錄號：rep-qb1，Invivogen, San Diego, California, USA)在640 nm之波長下測定細胞培養物上清液SEAP報導子活性，該套組為在鹼性磷酸酶之存在下變為紫色或藍色的偵測培養基。
將HEK293-Blue-hTLR9細胞以250,000至450,000個細胞/毫升之密度培育在96孔盤中之170 µL體積的含有4.5 g/L葡萄糖、50 U/mL青黴素、50 mg/mL鏈黴素、100 mg/mL Normocin、2 mM L-麩醯胺酸、10% (v/v)熱不活化胎牛血清之達爾伯克氏改良伊格爾氏培養基(DMEM)中，其中在1%之最終DMSO及以上DMEM中的10 µL之20 uM ODN2006的存在下，添加含20 µL測試化合物之連續稀釋液，在37℃下在CO2 培育箱中執行培育20小時。隨後，在37℃下將來自各孔之20 µL上清液與180 µL Quanti-blue基質溶液一起培育2小時，且在620 nm至655 nm下使用光譜光度計讀取吸光度。TLR9活化引起下游NF-κB活化之信號傳導路徑已得到廣泛接受，且因此調整類似報導子檢定以用於評估TLR9拮抗劑。
式(I)或式(Ia)之化合物具有＜0.5 µM之人類TLR7及/或TLR8抑制活性(IC50 值)。此外，本發明之化合物亦具有＜0.5 µM之人類TLR9抑制活性。本發明之化合物的活性資料展示表2中。表 2. 本發明之化合物在 HEK293-Blue-hTLR-7/8/9 細胞檢定中的活性
實例編號 HEK/hTLR7 IC50 (µM) HEK/hTLR8 IC50 (µM) HEK/hTLR9 IC50 (µM)
1 0.017 0.010 0.058
2 0.007 ＜0.003 0.054
3 0.020 0.012 0.110
4 0.010 ＜0.003 0.079
5 0.017 0.012 ＜0.032
6 0.014 0.014 0.069
7 0.005 0.030 ＜0.032
8 0.022 0.052 0.041
9 0.003 0.001 0.079
10 0.026 0.012 0.043
11 0.007 0.021 0.037
12 0.012 0.014 0.047
13 0.026 0.009 0.040
15 0.049 0.028 0.041
16 0.006 0.009 0.120
17 0.006 0.004 0.047
18 0.010 0.020 0.065
19 0.010 0.031 0.048
20 0.014 0.051 0.056
21 0.019 0.053 0.056
22 0.026 0.058 0.047
24 0.008 0.015 0.045
25 0.013 0.025 0.064
26 0.018 0.008 0.087
27 0.021 0.013 0.049
28 0.012 0.029 0.098
30 0.016 0.021 0.072
31 0.022 0.024 0.085
32 0.016 0.011 0.034
33 0.010 0.008 0.064
34 0.020 0.014 0.042
35 0.029 0.008 0.098
36 0.013 0.015 0.068
37 0.021 0.026 0.062
38 0.002 0.008 0.093
39 0.021 0.017 0.095
40 0.007 0.007 ＜0.032
41 0.035 0.007 0.045
42 0.006 0.002 0.050
43 0.009 0.013 0.078
44 0.004 0.001 0.050
45 0.018 0.028 0.081
46 0.014 0.013 0.078
47 0.010 0.006 0.117
53 0.013 0.02 ＜ 0.032
54 0.023 0.026 0.043
55 0.015 0.040 0.048
56 0.013 0.008 ＜ 0.032
57 0.023 0.022 0.094
58 0.020 0.040 0.051
59 0.009 0.028 0.048
60 0.008 0.014 0.053
61 0.016 0.008 0.064
62 0.023 0.017 0.043
63 0.022 0.049 0.078
64 0.023 0.032 0.032
65 0.019 0.028 0.050
66 0.062 0.039 0.116
67 0.065 0.084 0.083
68 0.053 0.077 0.041
69 0.066 0.052 0.142
70 0.011 0.012 0.097
71 0.045 0.021 0.079
72 0.012 0.015 0.089
73 0.025 0.018 ＜0.032
74 0.028 0.062 0.048
75 0.034 0.084 0.065
76 0.016 0.005 0.050
77 0.021 0.024 0.044
78 0.035 0.017 ＜0.032
79 0.019 0.006 0.046
80 0.023 0.005 ＜0.032
81 0.016 0.005 ＜0.032
82 0.012 0.003 0.041
83 0.017 0.007 0.051
84 0.016 0.019 ＜0.032
85 0.019 0.010 0.097
86 0.015 0.012 0.062
87 0.017 0.015 0.052
88 0.040 0.010 0.047
89 0.028 0.044 0.047
90 0.013 0.008 0.033
91 0.015 0.020 0.045
92 0.006 0.009 0.034
93 0.010 0.061 0.186
94 0.025 0.008 0.099
95 0.002 0.006 0.142
96 0.002 0.005 0.189
97 0.002 0.004 0.140
98 0.024 0.010 0.058
99 0.001 0.002 0.155
100 0.001 0.003 0.173
101 0.003 0.004 0.081
102 0.004 0.002 0.154
103 0.006 0.004 0.087
105 0.026 0.007 ＜0.032
106 0.002 0.004 0.128
107 0.003 0.004 0.146
108 0.003 0.006 0.098
109 0.005 0.004 0.111
110 0.007 0.006 0.070
111 0.006 0.005 0.119
112 0.004 0.010 0.082
113 0.006 0.142 0.126
114 0.002 0.010 0.110
115 0.010 0.017 0.140
117 0.023 0.024 0.042
118 0.004 0.006 0.148
121 0.005 0.001 0.085
122 0.009 0.003 0.051
123 0.027 0.006 0.107
124 0.014 0.051 0.055
125 0.001 0.007 0.120
實例 127 hERG 通道 抑制檢定 ：
hERG通道抑制檢定為一種鑑別呈現與活體內心臟毒性相關之hERG抑制之化合物的高敏量測。將hERG K+ 通道選殖於人類中，且在CHO (中國倉鼠卵巢)細胞株中穩定表現。CHOhERG 細胞用於膜片鉗(patch-clamp) (電壓鉗，全細胞)實驗。藉由電壓模式刺激細胞以活化hERG通道且傳導IKhERG 電流(快速延遲hERG通道之向外整流鉀離子電流)。在使細胞穩定數分鐘之後，以0.1 Hz之刺激頻率(6 bpm)記錄IKhERG 之幅度及動力學。此後，以遞增濃度將測試化合物添加至製備物中。對於各濃度，進行達至穩態效應之嘗試，通常，此穩態效應在3至10分鐘內達成，此時施加第二高濃度。在藥物各濃度下記錄IKhERG 之幅度及動力學，將其與對照值(視為100%)進行比較。(參考文獻：Redfern WS, Carlsson L, Davis AS, Lynch WG, MacKenzie I, Palethorpe S, Siegl PK, Strang I, Sullivan AT, Wallis R, Camm AJ, Hammond TG. 2003；Relationships between preclinical cardiac electrophysiology, clinical QT interval prolongation and torsade de pointes for a broad range of drugs：evidence for a provisional safety margin in drug development. Cardiovasc. Res. 58:32-45, Sanguinetti MC, Tristani-Firouzi M. 2006；hERG potassium channels and cardiac arrhythmia.Nature 440：463-469, Webster R, Leishman D, Walker D. 2002；Towards a drug concentration effect relationship for QT prolongation and torsades de pointes. Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 5：116-26)。
hERG之結果在表3中給出。安全性比率(hERG IC20 /EC50 ) ＞ 30表明足以將藉由抑制TLR7/8/9路徑之藥理學與潛在hERG相關心臟毒性區分開的窗口。以下對hERG IC20 /TLR7/8/9 IC50 之計算充當評定hERG可靠性之早期選擇性指數。表 3. hERG 與安全性比率結果
實例編號 hERG IC20 (μM) hERG IC50 (μM) hERG IC20 / TLR7 IC50 hERG IC20 / TLR8 IC50 hERG IC20 / TLR9 IC50
1 ＞10 ＞20 ＞588 ＞1000 ＞172
5 ＞10 ＞20 ＞588 ＞833 ＞313
8 8.63 ＞20 392 166 210
9 5.17 ＞20 1723 5170 65
12 ＞10 ＞20 ＞833 ＞714 ＞213
17 ＞10 ＞20 ＞1667 ＞2500 ＞213
22 ＞10 ＞20 ＞385 ＞172 ＞213
25 ＞10 ＞20 ＞769 ＞400 ＞156
30 4.53 ＞10 283 216 63
34 4.74 ＞10 237 339 113
36 5.60 ＞20 431 373 82
37 4.50 ＞10 214 173 73
38 ＞10 ＞20 ＞5000 ＞1250 ＞108
39 5 ＞10 238 294 53
41 9.64 ＞20 275 1377 214
42 4.35 ＞10 725 2175 87
45 ＞10 ＞20 ＞556 ＞357 ＞124
55 ＞10 ＞20 ＞680 ＞249 ＞209
69 ＞10 ＞20 ＞152 ＞192 ＞70
77 ＞10 ＞20 ＞476 ＞416 ＞227
79 ＞10 ＞20 ＞526 ＞1666 ＞217
80 ＞10 ＞20 ＞434 ＞2000 ＞312
82 ＞10 ＞20 ＞833 ＞3333 ＞243
83 ＞10 ＞20 ＞588 ＞1428 ＞196
92 ＞10 ＞20 ＞1666 ＞1111 ＞294
93 ＞10 ＞20 ＞1000 ＞163 ＞53
98 ＞10 ＞20 ＞416 ＞1000 ＞172
106 ＞10 ＞20 ＞5000 ＞2500 ＞78
109 ＞10 ＞20 ＞2000 ＞2500 ＞90
111 ＞10 ＞20 ＞1666 ＞2000 ＞84
112 ＞10 ＞20 ＞2500 ＞1000 ＞122
113 ＞10 ＞20 ＞1666 ＞70 ＞79
115 ＞10 ＞20 ＞1000 ＞588 ＞71
118 7.66 ＞20 1914 1276 51
121 ＞10 ＞20 ＞2000 ＞10000 ＞117
實例 128 3T3 活體 內光毒性檢定
光毒性定義為在皮膚首先暴露於某些化學物質且隨後曝露於光之後引發的毒性反應，或類似地藉由在全身性投與化學物質之後進行皮膚輻照而引起之毒性反應。在此研究中所使用之檢定經設計以藉由使用利用Balb/c 3T3小鼠纖維母細胞進行之簡單的活體內細胞毒性檢定來偵測化學物質之光毒性可能性。此測試之原理為在曝露或不曝露於UVA光之無毒劑量下進行測試時比較化學物質的細胞毒性。細胞毒性表現為細胞生長速率之劑量依賴性降低，如藉由在治療之後一天的活性染料中性紅之吸收所測定。
1.    方法  製備儲備溶液及測試物品之劑量
恰好在開始曝露細胞之前稱重少量物質且新鮮調配於DMSO中。將此儲備溶液或具有DMSO之適當稀釋液添加至細胞懸浮液中以獲得所需最終濃度。所有溶液一般在艾本德蓋(Eppendorf cap)中製備且在使用後丟棄。 參考物質
氯丙𠯤(HCL) (Sigma，批次/批號：120M1328V)，測試濃度：300 µg/mL，溶劑：PBS/3% DMSO
UV吸收光譜之量測  用λ-2光譜光度計(Perkin Elmer)記錄在240 nm與400 nm之間的本身吸收光譜或經UV-A或UV-B預輻照之吸收光譜。 UV輻射源： 針對UV-A：   具有過濾器H1之Sol 500 主光譜：        315-690 nm 輻照度：        大約1.67 mW/cm2 輻射劑量：    大約5 J/cm2 針對UV-B：   Philips TL 20W/12 主光譜：        290 nm至320 nm 輻照度：        大約0.083 mW/cm2 輻射劑量：    大約0.05 J/cm2
光毒性之測定 對於此研究，根據INVITTOX協定第78號(毒理學中之活體內技術之ERGATT/FRAME資料庫. INVITTOX PROTOCOL No 78. 3T3 NRU Phototoxicity Assay. 1994年3月)調整之Borenfreund及Puerner的中性紅吸收(NRU)分析(Borenfreund, E, Puerner JA. Toxicity determined in vitro by morphological alterations and Neutral Red absorption. Toxicology Lett. 1985; 24:119-124.)已經調適以檢查測試物品之可能的光毒性可能性。此檢定係基於經培養鼠類纖維母細胞之溶酶體中的中性紅染料之活性吸收。因為溶酶體膜已知為許多光毒性化合物之作用部位，所以此檢定可提供光毒性損傷之可能性之量測。
製備細胞培養物
在37℃下在6% CO2 之潮濕氛圍中將鼠類纖維母細胞純系A 31 (ATCC第CCL 163號至繼代第108號)培養於含有sDMEM (經補充有10%胎牛血清、2 mM L-麩醯胺酸、100單元/毫升之青黴素及100 µg/ml鏈黴素的達爾伯克氏最少必需培養基)之175 cm2 組織培養級燒瓶中。在細胞達至匯合之前，藉由胰蛋白酶消化將該等細胞自燒瓶中去除。在用於檢定之前，在1 × 104 個細胞/孔之濃度下在100 μl體積之sDMEM中將細胞轉移至96孔微量滴定培養盤且使其附著24 h。
曝露於測試物品 對於使用鼠類纖維母細胞之培育，將測試物品稀釋於PBS/3% DMSO中(詳細濃度見於結果中)。
自該等孔移除培養基(達爾伯克氏改良伊格爾培養基(DMEM)、GlutaMAX (Gibco Ref 21885-025)、10%胎牛血清(FBS) (Gibco Ref 10270-106)、100 IU/ml青黴素及100 µg/ml鏈黴素(Gibco Ref 15140-122))，且用PBS洗滌小鼠纖維母細胞。其後，添加含有測試物品之100 μL的PBS/3% DMSO，且在37℃下用6% CO2 培育目標細胞1小時。
UV 曝 露 對於各測試物品，根據表4製備微量滴定盤。使「UVA盤」曝露於大約5 J/cm2 UVA光，使「暗盤」保持於暗處且充當細胞毒性對照。具有氯丙𠯤鹽酸鹽之盤充當陽性對照。用UV計(Dr. Gröbel RM21)量測UV通量。
在UV輻照之後，將測試物品自各孔移除(一個使用PBS之洗滌步驟)且用sDMEM替換。隨後在37℃下在6% CO2 中將目標細胞培育隔夜。 表4.    96孔微量滴定盤設置
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
A S1 S2 S2 S1
B S1 S2                S2 S1
C S1 S2 S2 S1
D S1 S2 U01 U02 U03 U04 U05 U06 U07 U08 S2 S1
E S1 S2 S2 S1
F S1 S2 S2 S1
G S1 S2                S2 S1
H S1 S2 S2 S1
96孔微量滴定盤製備如下：
各培養盤含有具有細胞及溶劑但不具有測試物品之孔，該等孔不與中性紅溶液(0%標準品-S1)一起培育或用中性紅(100%標準品-S2)染色，以用於計算標準細胞存活率曲線。經U01至U08標記之孔含有不同測試物品濃度。
中性紅吸收 即用型中性紅(NR)染色溶液新鮮製備如下： ●  0.4%水性儲備溶液經遮光且在使用之前過濾以去除NR晶體。 ●  隨後在sDMEM中製備1:40稀釋之儲備溶液，且將該儲備溶液添加至細胞。
在培育後，待檢定之孔用100 µL含有中性紅之sDMEM填充。在37℃下在6% CO2 中將目標細胞與NR一起培育3小時。
中性紅吸收之量測 自目標細胞去除未併入之中性紅，且用至少100 µL之PBS洗滌孔。隨後添加150 µL之中性紅解吸附溶液(含1%冰醋酸、50%乙醇之雙蒸餾水溶液(aqua bidest))以全量提取所併入染料。在微量滴定盤震盪器上劇烈震盪培養盤至少10分鐘直至中性紅已自細胞提取且形成均質溶液之後，在540 nm下用SPECTRAmax PLUS微量滴定盤讀取器(Molecular Devices)量測所得有色溶液之吸收。
計算細胞存活率 用SOFTmax Pro套裝軟體(Molecular Devices)計算細胞存活率。首先用基於下式之程式的線性曲線擬合選項來計算兩點標準曲線(0%及100%存活率)： Y = A + ( B × X ) (A=線之y-截距；B=線之斜率； 0%細胞存活率=具有溶劑但不具有測試物品及中性紅之細胞； 100%細胞存活率=具有溶劑及中性紅但不具有測試物品之細胞)
藉由此手段，計算與遞增濃度之測試化學物質一起培育之細胞的存活率。氯丙𠯤(HCl)充當實驗中之陽性對照。
計算 IC50 值 所有計算使用SOFTmax Pro分析套裝軟體來執行 (Molecular Devices -細節見：http://www.mbl.edu/jbpc/files/ 2014/05/SoftMax_Pro_User_Guide.pdf)
計算光毒性之鑑別因子 針對光毒性可能性之評估，對使用與不使用UV曝露所測定之IC50 值進行比較。 因子= IC50 (-UV) / IC50 (+UV)
對於光毒性與非光毒性測試化學物質之間的鑑別，應用＞5之截止因子(Liebsch M, Spielmann H, Balls M, Brand M, Döring B, Dupuis J, Holzhüter HG, Klecak G, L.Eplattenier H, Lovell W, Maurer T, Moldenhauer F, Moore L, Pape W, Pfannenbecker U, Potthast JM, De Silva O, Steiling W, Willshaw A. First results of the EC/COLIPA Validation Project. In Vitro Phototoxicity Testing. In: In Vitro Skin Toxicology: Irritation, Phototoxicity, Sensitization; 第10卷 Alternative Methods in Toxicology編，Rougier A, Maibach HI, Goldberg AM; Mary Ann Liebert Publ.: New York, USA 1994, 第243-251頁)。
亦認為即使在所測試之最高濃度下對鼠類纖維母細胞亦不具有細胞毒性，但在UV曝露後在細胞存活率方面展示強劑量依賴性降低的測試物品具有光毒性(Spielmann H, Balls M, Dupuis J, Pape WJW, Pechovitch G, Silva DeO, Holzhütter, HG, Clothier R, Desolle P, Gerberick F, Liebsch M, Lowell WW, Maurer T, Pfannenbecker U, Potthast JM, Csato M, Sladowski D, Steiling W, Brantom P. The international EU/COLIPA in vitro phototoxicity validation study: Results of phase II (blind trial). Part1: The 3T3 NRU phototoxicity test. Toxicology in Vitro 1998, 12: 305-327)。
測試結果展示如下，本發明之化合物展現極佳的光毒性特徵。表 5. 本發明之化合物的 3T3 測試結果
實例編號 光毒性因子 IC50 (UV-A) (µg/mL)
5 ＞1.39 23.3
9 ＞3.9 26.3
12 ＞2.53 -
68 1.53 65.9
77 ＞1.9 52.5
106 ＞1.67 60.25
實例 129 促效劑誘導之小鼠狼瘡性腎炎疾病模型
為評定化合物活針對狼瘡性腎炎之體內功效，吾等利用TLR7促效劑誘導之狼瘡樣疾病之小鼠模型，其中TLR7活化導致系統性自體免疫症狀的發展，其中針對雙股DNA的自體抗體(抗dsDNA)、炎症細胞介素(諸如IP10)之含量升高，以及多個器官受累，尤其在腎臟及脾臟中。
BALB/c小鼠購自Vital River Laboratories Co., Ltd., Beijing, China。所有小鼠為7至8週齡雌性。為誘導疾病，用溶解於20 μL之丙酮中的100 μg之Resiquimod (R848)在右耳上對動物進行局部處理每週三次。化合物或媒劑治療每日一次經口投與，且若化合物或媒劑治療與外皮R848治療在同一天，則在外皮R848治療之前30分鐘投與化合物或媒劑治療。
每週收集一次血液樣本以計示血清中針對雙股DNA之自身抗體及多種細胞介素的含量。根據製造商之說明書使用可商購ELISA檢定(目錄號 5110, Alpha Diagnostic Inti Inc.)來量測血清中之總體抗dsDNA免疫球蛋白。使用ProcartaPlex免疫檢定套組來量測血清中之細胞介素含量(目錄號 PPX-08-MXNKR2Z, Thermo Fisher)。具體而言，將10 µL之預混合磁性捕獲珠粒添加至DropArray DA-珠粒盤(目錄號 969-CC-BD-05, Curiox)。在洗滌之後，在4℃下在DA-珠粒盤上將10 µL之稀釋血清(1:5)培育隔夜。在洗滌三次之後，將5 µL之預混合偵測抗體添加至在室溫下培育60分鐘的盤中。在洗滌之後，添加在室溫下培育30分鐘之10 µL的抗生蛋白鏈菌素-PE。隨後使珠粒再懸浮於55 µL讀取緩衝液中。用Luminex 200 (Millipore)分析樣本。
每週收集一次尿液樣本，其中動物在代謝籠中圈養24小時，且使用Roche Cobas 6000 Chemistry Analyzer (Roche Diagnostics, Mannheim, Germany)對其進行泌尿白蛋白(UALB)、泌尿肌酐(UCR)及泌尿總蛋白(UTP)之量測。
為評估腎臟病理組織學，將腎臟樣本用中性緩衝福馬林固定且嵌入石蠟中。使用蘇木精及曙紅且使用過碘酸-Schiff對切開區段進行染色。病理學家隨後以盲化方式檢查樣本，且半定量地以總腎絲球腎炎分數，腎絲球分數、炎症分數、PAS分數及管狀蛋白質分數之總和對腎絲球病變進行分級。
具體而言，0至6之腎絲球分數係基於對皮層之外半部腎小球的評定，且基於此區域中所遇到之最頻繁等級。等級1：最低限度地增加細胞含量及/或腎小球膜擴張；等級2：輕度增加細胞含量及腎小球膜擴張；等級3：適度地增加細胞含量及最受影響之腎小球中具有顯著腎小球膜擴張及/或毛細血管增生的一些區域；等級4：顯著地增加細胞含量及最受影響之腎小球中具有顯著腎小球膜擴張及/或毛細血管增生的一些區域；罕有硬化腎小球；可能具有腔壁細胞肥大；等級5：最影響之腎小球中具有＜25%的腎小球硬化及/或毛細血管增生；等級6：具有＞25%之腎小球硬化-部分地由簇狀細胞含量+/-腎小球周纖維化+/-腔壁細胞肥大減小來表徵。
0至3之炎症分數係基於發炎區域之數量及大小兩者。
0至3之PAS分數係基於皮層之外半部中腎絲球腎小球膜基體之染色增加之存在。等級1：最低限度地增加分散腎小球之腎小球膜染色；等級2：影響更多腎小球之腎小球膜的更廣泛擴增(且因此PAS染色)；等級3：大多數腎小球中腎小球膜之顯著擴增。
0至3之管狀蛋白質分數係基於含有蛋白質流體之小管的百分比。等級1：＜25%之小管受影響；等級2：25%至50%之小管受影響；等級3：＞50%之小管受影響。採集脾臟且在研究終止後稱重以評估脾腫大。
在R848促效劑誘導之小鼠狼瘡性腎炎疾病模型中對實例106之關鍵研究結果如下： a. 在治療1週之後，在10 mg/kg下之實例106抑制血清中干擾素γ-誘導之蛋白質10 (IP-10)的產生(參見圖3A)； b. 在治療2週之後，在10 mg/kg下之實例106顯著減少血清中抗dsDNA自體抗體之含量(參見圖3B)； c. 在治療5週之後，在10 mg/kg下之實例106以無R848誘導之蛋白尿增加的明確證據證明在防止腎臟損傷方面之益處(參見圖3C)； d. 在治療6週之後，在10 mg/kg下之實例106抑制脾中之免疫細胞超活化，且因此在此模型中防止脾腫大，其中脾臟與健康動物之脾臟相比具有正常重量(參見圖3D)。
綜合而言，前述實驗研究結果已證明實例106，及潛在地本發明之化合物在治療全身性紅斑性狼瘡症(SLE)、狼瘡性腎炎(LN)方面的良好治療潛能。
圖1.化合物 N 之X射線結構 圖2.化合物 P 之X射線結構 圖3A.在實例106或對照免疫抑制劑MMF的1週治療之後量測小鼠血清中之IP-10的含量 圖3B.在實例106或對照免疫抑制劑MMF的2週治療之後量測小鼠血清中之抗dsDNA抗體的含量 圖3C.在實例106或對照免疫抑制劑MMF的5週治療之後收集尿樣本。量測泌尿白蛋白(UALB)、泌尿肌酐(UCR)之含量以計算泌尿白蛋白對比肌酐(UACR)之比率 圖3D.在實例106或對照免疫抑制劑MMF的6週治療之後收集脾臟且稱重
Figure 109111749-A0101-11-0002-3

Claims (23)

  1. 一種式(I)之化合物，
    Figure 03_image004
    ， 其中 R1 為
    Figure 03_image435
    Figure 03_image437
    ；其中R4 為C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵基C1-6 烷基、鹵素、硝基或氰基；R4a 為C1-6 烷基或C3-7 環烷基；R5 、R5a 及R5b 獨立地選自H及氘；R6 為H或鹵素； R2 為H或C1-6 烷基； R3 為H； 環A為未經取代或經取代之5至7員單環芳基或雜芳基；或未經取代或經取代之7至12員雙環雜環； n為0、1或2； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中 環A為1,2,3,4-四氫異喹啉基； 5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶基； 5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶基； 5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶基； 異吲哚啉基； 經胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基、5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基、嗎啉基或哌𠯤基取代之苯基； 經獨立地選自以下各者之取代基取代一次或兩次的吡啶基：(鹵基吡咯啶基)胺基；1,4-二氮雜環庚烷基；2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基；3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤基；3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚基；3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基；9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬基；胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基；胺基(C1-6 烷基)氮雜環丁基；胺基(C1-6 烷基)吡咯啶基；胺基-1,4-氧雜環庚烷基；胺基-2-氮雜螺[3.3]庚基；胺基氮雜環丁基；胺基鹵基吡咯啶基；C1-6 烷基；C1-6 烷基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷羰基；C1-6 烷基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚基；C1-6 烷基哌𠯤基及哌𠯤基；或 經獨立地選自以下各者之取代基取代一次或兩次的嘧啶基：胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基、胺基(C1-6 烷基)氮雜環丁基、胺基氮雜環丁基、C1-6 烷基及哌𠯤基。
  3. 一種式(Ib)之化合物，
    Figure 03_image439
    ， 其中 R1 為
    Figure 03_image441
    Figure 03_image443
    ；其中R4 為C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵基C1-6 烷基、鹵素、硝基或氰基；R4a 為C1-6 烷基或C3-7 環烷基；R5 、R5a 及R5b 獨立地選自H及氘；R6 為H或鹵素； R2 為H或C1-6 烷基； R3 為H； 環A為1,2,3,4-四氫異喹啉基； 5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶基； 5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶基； 5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶基； 異吲哚啉基； 經胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基、5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基、嗎啉基或哌𠯤基取代之苯基； 經獨立地選自以下各者之取代基取代一次或兩次的吡啶基：(鹵基吡咯啶基)胺基；1,4-二氮雜環庚烷基；2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基；3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤基；3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚基；3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基；9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬基；胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基；胺基(C1-6 烷基)氮雜環丁基；胺基(C1-6 烷基)吡咯啶基；胺基-1,4-氧雜環庚烷基；胺基-2-氮雜螺[3.3]庚基；胺基氮雜環丁基；胺基鹵基吡咯啶基；C1-6 烷基；C1-6 烷基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷羰基；C1-6 烷基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚基；C1-6 烷基哌𠯤基及哌𠯤基；或 經獨立地選自以下各者之取代基取代一次或兩次的嘧啶基：胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基、胺基(C1-6 烷基)氮雜環丁基、胺基氮雜環丁基、C1-6 烷基及哌𠯤基； n為0、1或2； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項2或3之化合物，其中 R1 為
    Figure 03_image445
    ；其中R4 為氰基；R4a 為C1-6 烷基；R5 為H或氘；R6 為H。
  5. 如請求項4之化合物，其中R2 為C1-6 烷基。
  6. 如請求項5之化合物，其中 R1 為
    Figure 03_image447
    ；其中R4 為氰基；R4a 為C1-6 烷基；R5 為H或氘；R6 為H； R2 為甲基； R3 為H； 環A為1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基；1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基；1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基；1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基；1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基；5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-2-基；5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-3-基；5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-1-基；5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶-4-基；異吲哚啉-4-基；3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基苯基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基苯基；嗎啉-2-基苯基；哌𠯤-1-基苯基；(4-氟吡咯啶-3-基)胺基(甲基)吡啶基；1,4-二氮雜環庚烷-1-基吡啶基；2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基(甲基)吡啶基；2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基吡啶基；2-甲基哌𠯤-1-基(甲基)吡啶基；3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤-6-基(甲基)吡啶基；(3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤-6-基)吡啶基；3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基(甲基)吡啶基；3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基(甲基)吡啶基；3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基吡啶基；3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基(甲基)吡啶基；3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基吡啶基；3-胺基-3-甲基-吡咯啶-1-基(甲基)吡啶基；3-胺基-3-甲基-吡咯啶-1-基吡啶基；3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基吡啶基；3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基(甲基)吡啶基；3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基吡啶基；3-胺基氮雜環丁-1-基吡啶基；3-甲基哌𠯤-1-基(甲基)吡啶基；3-甲基哌𠯤-1-基吡啶基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基吡啶基；6-胺基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基(甲基)吡啶基；6-胺基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基吡啶基；6-胺基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基(甲基)吡啶基；6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基(甲基)吡啶基；6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基吡啶基；6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基(甲基)吡啶基；9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基(甲基)吡啶基；哌𠯤-1-基(甲基)吡啶基；哌𠯤-1-基吡啶基；3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基(甲基)嘧啶基；3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基(甲基)嘧啶基；3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基嘧啶基；3-胺基氮雜環丁-1-基嘧啶基；哌𠯤-1-基(甲基)嘧啶基或哌𠯤-1-基嘧啶基； n為0、1或2； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  7. 如請求項5之化合物，其中R1 為
    Figure 03_image449
    ；其中R4 為氰基；R5 為H或氘。
  8. 如請求項7之化合物，其中 環A為1,2,3,4-四氫異喹啉基； 經嗎啉基取代之苯基； 經獨立地選自以下各者之取代基取代一次或兩次的吡啶基：3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤基；胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基；胺基(C1-6 烷基)氮雜環丁基；胺基鹵基吡咯啶基；C1-6 烷基；C1-6 烷基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚基及哌𠯤基； 經獨立地選自以下各者之取代基取代兩次的嘧啶基：胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基；胺基(C1-6 烷基)氮雜環丁基及C1-6 烷基。
  9. 如請求項8之化合物，其中環A為1,2,3,4-四氫異喹啉基；嗎啉基苯基；哌𠯤基吡啶基；(胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基)吡啶基；(胺基鹵基吡咯啶基)吡啶基；哌𠯤基(C1-6 烷基)吡啶基；(胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基)吡啶基；(胺基鹵基吡咯啶基)吡啶基；(C1-6 烷基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚基)吡啶基；(胺基(C1-6 烷基)氮雜環丁基)吡啶基；C1-6 烷基(胺基(C1-6 烷基)氮雜環丁基)吡啶基；3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤基(C1-6 烷基)吡啶基；(3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤基)吡啶基；C1-6 烷基(胺基(C1-6 烷基)氮雜環丁基)嘧啶基或C1-6 烷基(胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基)嘧啶基。
  10. 如請求項9之化合物，其中環A為1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基；嗎啉-2-基苯基；(3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤-6-基)-2-甲基-3-吡啶基；(3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤-6-基)-3-吡啶基；(3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基)-3-吡啶基；(3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基)-3-吡啶基；(3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基)-3-吡啶基；(3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基)-3-吡啶基；2-甲基-6-哌𠯤-1-基-3-吡啶基；6-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-2-甲基-3-吡啶基；6-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-3-吡啶基；6-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-3-吡啶基；6-哌𠯤-1-基-3-吡啶基；(3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-嘧啶-4-基或(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-6-甲基-嘧啶-4-基。
  11. 如請求項2或3之化合物，其中 R1 為
    Figure 03_image451
    ；其中R4 為氰基；R5 為H或氘； R2 為C1-6 烷基； R3 為H； 環A為1,2,3,4-四氫異喹啉基； 經嗎啉基取代之苯基； 經獨立地選自以下各者之取代基取代一次或兩次的吡啶基：3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤基；胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基；胺基(C1-6 烷基)氮雜環丁基；胺基鹵基吡咯啶基；C1-6 烷基；C1-6 烷基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚基及哌𠯤基； 經獨立地選自以下各者之取代基取代兩次的嘧啶基：胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基；胺基(C1-6 烷基)氮雜環丁基及C1-6 烷基； n為0、1或2； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 如請求項11之化合物，其中 R1 為
    Figure 03_image453
    ；其中R4 為氰基；R5 為H或氘； R2 為C1-6 烷基； R3 為H； 環A為1,2,3,4-四氫異喹啉基；嗎啉基苯基；哌𠯤基吡啶基；(胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基)吡啶基；(胺基鹵基吡咯啶基)吡啶基；哌𠯤基(C1-6 烷基)吡啶基；(胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基)吡啶基；(胺基鹵基吡咯啶基)吡啶基；(C1-6 烷基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚基)吡啶基；(胺基(C1-6 烷基)氮雜環丁基)吡啶基；C1-6 烷基(胺基(C1-6 烷基)氮雜環丁基)吡啶基；3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤基(C1-6 烷基)吡啶基；(3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤基)吡啶基；C1-6 烷基(胺基(C1-6 烷基)氮雜環丁基)嘧啶基或C1-6 烷基(胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基)嘧啶基； n為0、1或2； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 如請求項11之化合物，其中 R1 為
    Figure 03_image455
    ；其中R4 為氰基；R5 為H或氘； R2 為甲基； R3 為H； 環A為1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基；4-(嗎啉-2-基)苯基；(3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤-6-基)-2-甲基-3-吡啶基；(3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤-6-基)-3-吡啶基；(3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基)-3-吡啶基；(3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基)-3-吡啶基；(3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基)-3-吡啶基；(3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基)-3-吡啶基；2-甲基-6-哌𠯤-1-基-3-吡啶基；6-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-2-甲基-3-吡啶基；6-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-3-吡啶基；6-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-3-吡啶基；6-哌𠯤-1-基-3-吡啶基；(3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-嘧啶-4-基或(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-6-甲基-嘧啶-4-基； n為0、1或2； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  14. 一種化合物，其選自： 5-[順式-4-甲基-8-(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基甲基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[順式-4-甲基-8-(1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[順式-4-甲基-8-[(2-哌𠯤-1-基-4-吡啶基)甲基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[順式-8-異吲哚啉-4-基-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-4-甲基-8-(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基甲基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-4-甲基-8-(5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-3-基甲基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS)-4- 甲基-8-[2-(4-哌𠯤-1-基苯基)乙基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-4-甲基-8-[(6-哌𠯤-1-基-3-吡啶基)甲基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-8-異吲哚啉-4-基-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-4-甲基-8-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基甲基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-4-甲基-8-[2-(6-哌𠯤-1-基-3-吡啶基)乙基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-8-[2-[6-[(3R,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]乙基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-8-[2-[5-[(3R,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-2-吡啶基]乙基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-8-[[6-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-3-吡啶基]甲基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aR )-4-甲基-8-(5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-1-基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-8-[2-[6-[(3R,4S )-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]乙基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-8-[2-[6-[(3R,4R )-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]乙基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-8-[2-[5-[(3R,4S )-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]-2-吡啶基]乙基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-4-甲基-8-[2-[5-[(3S )-3-甲基哌𠯤-1-基]-2-吡啶基]乙基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-4-甲基-8-[2-[6-[(3S )-3-甲基哌𠯤-1-基]-2-吡啶基]乙基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-4-甲基-8-[2-[6-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-3-吡啶基]乙基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-8-[2-[6-[(3R,4S )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]乙基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-8-[2-[6-[(3S,4S )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]乙基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-8-[2-[4-[(3R,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]苯基]乙基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-4-甲基-8-[(6-哌𠯤-1-基-2-吡啶基)甲基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-4-甲基-8-[2-[4-(5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)苯基]乙基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,9aR )-4-甲基-8-(4-哌𠯤-1-基嘧啶-2-基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,9aR )-4-甲基-8-(6-甲基-2-哌𠯤-1-基-嘧啶-4-基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,9aS )-4-甲基-8-(2-哌𠯤-1-基-4-吡啶基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,9aR )-4-甲基-8-(2-哌𠯤-1-基嘧啶-4-基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,9aR )-4-甲基-8-(4-哌𠯤-1-基-2-吡啶基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-(8-異吲哚啉-4-基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基)喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,9aR )-8-[2-[(3R,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]嘧啶-4-基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,9aR )-8-[4-[(3R,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[2-(4-甲基-6-哌𠯤-1-基-3-吡啶基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-8-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,9aR )-8-[4-(3-胺基氮雜環丁-1-基)嘧啶-2-基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,9aS )-8-[2-[(3S,4R )-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]-4-吡啶基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,9aS )-8-[2-(3-胺基氮雜環丁-1-基)-4-吡啶基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,9aS )-4-甲基-8-(5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶-4-基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,9aR )-4-甲基-8-(5-甲基-4-哌𠯤-1-基-嘧啶-2-基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,9aR )-4-甲基-8-(5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶-4-基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,9aR )-8-[2-[(3R,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[2-[6-[(6R )-6-胺基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基]-4-甲基-3-吡啶基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-8-基]喹啉-8-甲腈； 5-[反式-4-甲基-8-(1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,9aS )-8-[2-[(6S )-6-胺基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基]-4-吡啶基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,9aS )-8-[2-[(6R )-6-胺基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基]-4-吡啶基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,9aR )-8-[2-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,9aS )-8-[2-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-4-吡啶基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-4-甲基-8-[(5-哌𠯤-1-基-3-吡啶基)甲基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-4-甲基-8-[2-[6-[(3R)-3-甲基哌𠯤-1-基]-2-吡啶基]乙基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-4-甲基-8-[2-[6-(5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-3-吡啶基]乙基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-4-甲基-8-[(2-甲基-6-哌𠯤-1-基-3-吡啶基)甲基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-4-甲基-8-(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基甲基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-8-[2-[6-[(3R,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]乙基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-8-[2-[6-[(3R,4S )-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]乙基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-4-甲基-8-[2-[6-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-3-吡啶基]乙基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-8-[2-[6-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-3-吡啶基]乙基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 4-[(4R,9aS )-8-[2-[4-[(3R,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]苯基]乙基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 4-[(4R,9aS )-8-[2-[6-[(3R,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]乙基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 4-[(4R,9aS )-8-[2-[4-[(3R,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]苯基]乙基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 4-[(4R,9aS )-4-甲基-8-(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基甲基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 5-[(4R,9aS )-4-甲基-8-(1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基甲基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-4-甲基-8-(1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基甲基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-8-(異吲哚啉-4-基甲基)-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,9aS )-8-[2-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-6-甲基-4-吡啶基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 4-[(4R,9aS )-8-[2-[6-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-3-吡啶基]乙基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 4-[(4R,9aS )-8-[2-[6-[(3R,4S )-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]乙基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 5-[(4R,9aS )-8-[[6-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-2-甲基-3-吡啶基]甲基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-8-[2-[6-[(4aR,7aR )-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H- 吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤-6-基]-3-吡啶基]乙基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-4-甲基-8-[(6-哌𠯤-1-基-3-吡啶基)甲基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-8-[[6-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-2-甲基-3-吡啶基]甲基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-4-甲基-8-[[2-甲基-6-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-3-吡啶基]甲基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-8-[[6-[(3R )-3-胺基-3-甲基-吡咯啶-1-基]-2-甲基-3-吡啶基]甲基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-8-[[6-[[(3S,4R )-4-氟吡咯啶-3-基]胺基]-2-甲基-3-吡啶基]甲基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-4-甲基-8-[[2-甲基-6-(9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-3-吡啶基]甲基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-8-[2-[6-[(3R )-3-胺基-3-甲基-吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]乙基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-4-甲基-8-[[2-甲基-6-[(2S )-2-甲基哌𠯤-1-基]-3-吡啶基]甲基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-4-甲基-8-[[2-甲基-6-[(3R )-3-甲基哌𠯤-1-基]-3-吡啶基]甲基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-4-甲基-8-[(4-甲基-6-哌𠯤-1-基-3-吡啶基)甲基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-4-甲基-8-[(3-甲基-6-哌𠯤-1-基-2-吡啶基)甲基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-8-[2-[2-[(3R,4S )-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]-4-吡啶基]乙基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-8-[[6-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-2-甲基-3-吡啶基]甲基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-8-[[6-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-3-吡啶基]甲基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-8-[[6-[(1S,4S )-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-2-甲基-3-吡啶基]甲基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 4-[(4R,9aR )-4-甲基-8-(3-甲基-5-哌𠯤-1-基-2-吡啶基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 5-[(4R,9aS )-8-[[6-[(1S,4S )-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-4-甲基-3-吡啶基]甲基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aR )-8-[5-[(1S,4S )-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基-2-吡啶基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aR )-8-[5-[(3R,4S )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-3-甲基-2-吡啶基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aR )-8-[5-[(3R )-3-胺基-3-甲基-吡咯啶-1-基]-3-甲基-2-吡啶基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-8-[[6-[(4aR,7aR )-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H- 吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤-6-基]-2-甲基-3-吡啶基]甲基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aR )-8-[5-[(3R,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-3-甲基-2-吡啶基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aR )-8-[5-[(4aR,7aR )-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H- 吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤-6-基]-3-甲基-2-吡啶基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aR )-8-[5-(6-胺基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-3-甲基-2-吡啶基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aR )-4-甲基-8-[3-甲基-5-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)-2-吡啶基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4S,9aR )-4-甲基-8-[3-甲基-5-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)-2-吡啶基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,9aS )-8-[2-[(3R )-3-胺基-3-甲基-吡咯啶-1-基]-4-吡啶基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4S ,9aS )-4-甲基-8-[4-[(2R )-嗎啉-2-基]苯基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4S ,9aS )-4-甲基-8-[4-[(2S )-嗎啉-2-基]苯基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4S ,9aR )-8-[5-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-3-甲基-2-吡啶基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,9aR )-8-[5-[2-[(3S,4S )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]乙基]-2-吡啶基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4S,9aR )-8-[5-[(6R )-6-胺基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基]-3-甲基-2-吡啶基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4S,9aR )-8-[5-[(1S,4S )-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基-2-吡啶基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4S ,9aR )-8-[6-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 4-[(4S ,9aR )-4-甲基-8-[3-甲基-5-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2-吡啶基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 5-[(4S ,9aR )-8-[5-[(4aR ,7aR )-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H- 吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤-6-基]-3-甲基-2-吡啶基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4S ,9aR )-8-[6-[(3R,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4S ,9aR )-8-[6-[2-[(3R,4S )-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]-3-吡啶基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4S ,9aR )-8-[5-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-3-甲基-2-吡啶基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4S ,9aR )-4-甲基-8-(5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-2-基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4S ,9aR )-8-[5-[2-[(3S,4S )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]乙基]-2-吡啶基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4S ,9aR )-8-[5-[[(3R,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]甲基]-6-甲基-2-吡啶基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,9aS )-8-[2-[6-[(4aR,7aR )-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H- 吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤-6-基]-3-吡啶基]乙基]-4-甲基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈；及 5-[(4S ,9aS )-4-甲基-8-[4-[(2R )-嗎啉-2-基]苯基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H -吡𠯤并[1,2-a]吡𠯤-2-基]喹啉-8-甲腈； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  15. 一種製備如請求項1至14中任一項之化合物的方法，其包含以下步驟中之任一者： a)     式(IX)之化合物
    Figure 03_image457
    與胺(X)
    Figure 03_image459
    之間的布赫瓦爾德-哈特維希(Buchwald-Hartwig)胺化反應或親核取代； b)     式(V)之化合物
    Figure 03_image461
    與式(VI)之化合物
    Figure 03_image463
    之間的布赫瓦爾德-哈特維希胺化反應或親核取代； 其中n為0、1或2；X為鹵素；Y為鹵素或甲磺酸根；R7 及R8 為芳基或雜芳基；R9 及R10 與其所連接之氮原子一起形成雜環基。
  16. 如請求項1至3及14中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其係用為醫療活性物質。
  17. 如請求項1至3及14中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防全身性紅斑性狼瘡症或狼瘡性腎炎。
  18. 如請求項1至3及14中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其係根據如請求項15之方法製造。
  19. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至14中任一項之化合物及治療惰性載劑。
  20. 一種如請求項1至14中任一項之化合物之用途，其用於製備供治療或預防全身性紅斑性狼瘡症或狼瘡性腎炎的藥劑。
  21. 一種如請求項1至14中任一項之化合物之用途，其用於製備TLR7或TLR8或TLR9拮抗劑的藥劑。
  22. 一種如請求項1至14中任一項之化合物之用途，其用於製備TLR7及TLR8拮抗劑的藥劑。
  23. 一種如請求項1至14中任一項之化合物之用途，其用於製備TLR7及TLR8及TLR9拮抗劑的藥劑。
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