TW201831476A - 吡啶并〔３，４－ｄ〕嘧啶衍生物及其藥學上所容許之鹽 - Google Patents

吡啶并〔３，４－ｄ〕嘧啶衍生物及其藥學上所容許之鹽 Download PDF

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Abstract

本發明之目的為提供具有優良之CDK4/6阻礙活性的化合物。 　　本發明為式(I)表示之化合物或其藥學上所容許之鹽。

Description

吡啶并〔３，４－ｄ〕嘧啶衍生物及其藥學上所容許之鹽
本發明係關於吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物及其藥學上所容許之鹽，特別係關於具有週期蛋白依賴性激酶4及/或週期蛋白依賴性激酶6(以下亦稱為「CDK4/6」)的阻礙活性，有用於類風濕性關節炎、動脈硬化症、肺纖維症、腦梗塞症或癌之預防或治療的化合物。
細胞增殖為對各種刺激進行反應而引起，使細胞增加而分裂之過程。 　　以癌為首之由細胞的過度增殖而引起之病態，其特徵為例如直接或間接地調節細胞週期進行之基因或蛋白質產生異常的結果，細胞陷於無法控制，細胞週期過度進行。因此，藉由控制細胞週期來調節細胞之過度增殖的物質，可使用於以無法控制或不期望的細胞增殖為特徵之各種病態的處置。 　　細胞週期之進行，其各週期之階段移行係受到高度控制，其係準備有多重檢查點之複雜的過程。
週期蛋白依賴性激酶及相關之絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶，為於細胞之分裂與增殖之調節上發揮必要功能之重要的細胞內酵素。週期蛋白依賴性激酶之觸媒單位，已知係被已知作為週期蛋白之調節次單元而活化，於哺乳類亦鑑定出複數種週期蛋白(非專利文獻1)。
網膜母細胞瘤蛋白質(Rb)，係用於細胞週期之G1期遷移至S期之檢查點蛋白質。Rb係與E2F轉錄因子之家族相關聯，在適切之成長刺激的非存在下，會妨礙該等之活性(非專利文獻2及3)。受到有絲分裂促進物質之刺激，細胞藉由新合成CDK4/6之活化因子之週期蛋白D，而開始進入S期。一旦結合有週期蛋白D，CDK4/6係藉由磷酸化而使Rb蛋白質非活化。Rb之磷酸化，係為了指示S期所必要之基因轉錄，而釋出E2F。Rb之完全的非活化，係以週期蛋白D-CDK4/6及週期蛋白E-CDK2兩方之磷酸化為必要。於Rb之特定部位之CDK4/6所致的磷酸化，係顯示為週期蛋白E-CDK2磷酸化之必要條件(非專利文獻4)。因此，週期蛋白D-CDK4/6，為控制G1期至S期之重要酵素複合體。
已知CDK2除了週期蛋白E以外，亦與週期蛋白A形成複合體，於S期以後之過程亦發揮功能，亦與DNA複製相關。亦存在有CDK2受阻礙時，假定遺傳毒性表現的報告(非專利文獻5)。 　　週期蛋白D，為將CDK4/6活性控制為正向之分子機構，對比於此，已知以INK4a基因編碼化之p16，會將CDK4/6之活性選擇性地控制為負向(非專利文獻6)。
CDK阻礙劑，可用於治療包含癌、心血管障礙、腎臟病、特定感染症及自體免疫疾病之以異常細胞增殖為原因的各種疾病。例如被期待亦有效於類風濕性關節炎、動脈硬化症、肺纖維症、腦梗塞症、癌之治療，但不限於此。如此之病例中，由如下之技術見解來看，係期待透過CDK阻礙來抑制細胞週期、細胞增殖為有效。
於類風濕性關節炎中，已知滑膜細胞之過度增殖會形成血管翳，有報告該過度增殖係藉由對模式動物之患部導入p16或對動物投與CDK4/6阻礙劑而受到改善(非專利文獻7～9)。又，亦有報告於來自類風濕性關節炎患者之滑膜細胞中，藉由CDK4-週期蛋白D複合體，MMP3產生亦被控制，藉由將CDK4/6之活性控制為負向，不僅增殖，且MMP3之產生被抑制(非專利文獻10)。 　　由以上觀點，CDK4/6阻礙劑對於類風濕性關節炎，不僅滑膜細胞增殖抑制效果，亦可期待軟骨保護效果。
包含細胞週期G1及S期檢查點相關基因之細胞增殖調節路徑，係與血管形成後之斑塊進行、狹窄及再狹窄相關。CDK阻礙蛋白質p21之過度表現，顯示出在血管形成之後，會阻礙血管平滑肌增殖及內膜過度形成(非專利文獻11～12)。 　　細胞週期之控制異常，與以腎小管中充滿液體之囊胞的成長為特徵之多囊性腎臟病亦相關，使用CDK之小分子阻礙藥的治療係產生效果(非專利文獻13)。
於小鼠之肺纖維症模式中，有報告以腺病毒載體誘導細胞週期阻礙蛋白質p21之表現為有效(非專利文獻14)。 　　於大鼠之腦梗塞模式中，已知伴隨局部缺血所致之神經細胞死亡，週期蛋白D1/CDK4之量有提高，有報告藉由非選擇性的CDK阻礙劑Flavopiridol之投與，會抑制神經細胞死亡(非專利文獻15)。
週期蛋白D-CDK4/6-INK4a-Rb路徑，於造成對癌細胞增殖有利之任一因子的異常，例如功能性p16INK4a之缺失或週期蛋白D1高表現、CDK4高表現、功能性Rb之缺失等，在人類癌症中高頻率地被檢測出(非專利文獻16～18)。此等係均為對促進由G1期至S期之進行的方向之異常，明顯可知該路徑於癌化或癌細胞之異常增殖上扮演重要角色。
CDK4/6阻礙劑，特別是對活化CDK4/6激酶活性之基因中有異常之腫瘤，例如有週期蛋白D之轉位的癌、有週期蛋白D之放大的癌、有CDK4或CDK6之放大或過度表現之癌、有p16不活化之癌可為有效。又，可有用於該缺陷造成週期蛋白D之存在量增加的週期蛋白D之上流調節因子中有基因異常之癌的治療，亦可期待治療效果。 　　實際上，有嘗試合成會阻礙CDK4/6活性之化合物，於該領域揭示了許多化合物，於以乳癌為首的複數種癌中實施了臨床試驗(非專利文獻19)。
於神經膠瘤中惡性度高的神經膠質母細胞瘤，已知係作為CDK4/6阻礙劑之治療效果受到期待的腫瘤之一。於來自神經膠質母細胞瘤之培養細胞，顯示出CDK4/6阻礙劑之增殖抑制作用。為了於腦內病灶期待發生作用，自血液經過血腦屏障之腦移行或不透過血液之投與法，例如腦內投與、腦內留置製劑或經鼻投與係為必要。於血腦屏障，因排出運輸蛋白(efflux transporter)，例如P糖蛋白質或BCRP，化合物之透過性係受到限制。實際上，對於移植到小鼠皮下或頭蓋內之神經膠質母細胞瘤，Palbociclib(CDK4/6阻礙劑)雖於皮下顯示增殖抑制作用，但於頭蓋內未觀察到作用，故有報告Palbociclib之血腦屏障低透過性，係限制了作用表現(非專利文獻28)。
大部分之急性及嚴重的放射線療法或化學療法之毒性，係經由對幹細胞及前驅細胞之效果。因CDK4/6阻礙劑而成為休止狀態之造血幹細胞及前驅細胞，係被防護而免受放射線療法或化學療法之細胞毒性影響。阻礙劑處理停止後，造血幹細胞及前驅細胞(HSPC)，係由一時的休止期間回復，之後正常發揮功能，因此使用了CDK4/6阻礙劑之化學療法抵抗性，被期待提供顯著之骨髓防護(非專利文獻20)。 　　由以上所述，CDK4/6阻礙劑，被期待於類風濕性關節炎、動脈硬化症、肺纖維症、腦梗塞症、癌之治療、骨髓防護上有用，特別是被期待於類風濕性關節炎、癌之治療、骨髓防護上有效。
作為CDK4阻礙劑，已知有專利文獻1及非專利文獻21，作為含有CDK4/6之CDK阻礙劑，已知有專利文獻2、3及非專利文獻22～24，作為CDK4/FLT3阻礙劑，已知有非專利文獻25。 　　又，已知吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物，具有Mps1(亦已知為TTK之激酶)之阻礙作用(專利文獻4)，但與本發明之CDK4/6阻礙係完全不同的作用。 　　又，非專利文獻26與非專利文獻27，亦為敘述吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物者，但其報告於複數個化合物中觀察到CDK2阻礙活性，係與本發明之優良的CDK4/6阻礙完全不同方向性之化合物群。 　　又，已知專利文獻5記載之吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物，具有EGFR之阻礙作用，但其係與本發明之CDK4/6阻礙完全不同的作用。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2003/062236號 　　[專利文獻2]國際公開第2010/020675號 　　[專利文獻3]國際公開第2010/075074號 　　[專利文獻4]國際公開第2014/037750號 　　[專利文獻5]國際公開第2015/027222號 [非專利文獻]
[非專利文獻1]Johnson D. G. and Walker C.L., Annual Review of Pharmacology and Toxicology 1999年, 39：p.295-312 　　[非專利文獻2]Ortega et al., Biochimica et Biophysica Acta-Reviews on Cancer, 2002年, 1602(1)：p.73-87 　　[非專利文獻3]Shapiro, Journal of Clinical Oncology, 2006年； 24(11)：p.1770-1783 　　[非專利文獻4]Lundberg et al., Molecular and Cellular Biology, 1998年, 18(2)：p.753-761 　　[非專利文獻5]Andrew J. Olaharski, PLoS Computational Biology, 2009年, 5(7)：e1000446。 　　[非專利文獻6]Kamb et al., Science, 1994年, 264 (5157)：p.436-440 　　[非專利文獻7]Taniguchi, K 等, Nature Medicine, 1999年, 5, p.760-767 　　[非專利文獻8]Sekine, C 等, Journal of immunology, 2008年, 180：p.1954-1961 　　[非專利文獻9]Hosoya, T等, Annnl Rheumatic Diseases, 2014年8月27日, Epub ahead of print 　　[非專利文獻10]Nonomura, Y等, Arthritis & Rheumatology, 2006年7月, 54(7)：p.2074-83。 　　[非專利文獻11]Chang, M.W.等, Journal of Clinical Investigation, 1995年, 96：p.2260 　　[非專利文獻12]Yang, Z-Y.等, Proceedings of the National Academy of Sciences (美國) 1996年, 93：p.9905 　　[非專利文獻13]Bukanov N.O.等, Nature, 2006年, 4444：p.949-952 　　[非專利文獻14]American Journal Physiology：Lung Cellular and Molecular Physiology, 2004年, 286：p.L727-L733 　　[非專利文獻15]Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2000年, 97, p.10254-10259, 　　[非專利文獻16]Science, 1991年, 254, 1138-1146頁 　　[非專利文獻17]Cancer Research, 1993年, 第53卷, p. 5535-5541 　　[非專利文獻18]Current Opinion in Cell Biology, 1996年, 8, p.805-814 　　[非專利文獻19]Guha M, Nature Biotechnology, 2013年3月, 31(3)：p.187 　　[非專利文獻20]Johnson S, Journal of Clinical Investigation, 2010年, 120(7)：p.2528-2536 　　[非專利文獻21]Journal of Medicinal Chemistry, 2005年, 48, p.2371-2387 　　[非專利文獻22]Journal of Medicinal Chemistry, 2000年, 43, p.4606-4616 　　[非專利文獻23]Journal of Medicinal Chemistry, 2005年, 48, p.2388-2406 　　[非專利文獻24]Journal of Medicinal Chemistry, 2010年, 53, p.7938-7957 　　[非專利文獻25]Journal of Medicinal Chemistry, 2014年, 57, p.3430-3449 　　[非專利文獻26]Organic & Biomolecular Chemistry, 2015年, 13, p.893-904 　　[非專利文獻27]Journal of Medicinal Chemistry, 2016年, 59, p.3671-3688 　　[非專利文獻28]J.Pharm.Exp.Ther.2015年, 355, 264-271
[發明所欲解決之課題]
本發明之目的，為提供具有優良之CDK4/6阻礙活性的化合物。 [用以解決課題之手段]
本發明者等人，為了解決上述課題而重複努力探討的結果，發現具有CDK4/6阻礙活性之式(I)表示之新穎的吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物，而完成本發明。 　　本發明如下所述。
(1)一種式(I)表示之化合物或其藥學上所容許之鹽；
[式中， 　　R1 表示C3-12 環烷基、C4-12 環烯基、4～12員之雜環基、C6-10 芳基或5～10員之雜芳基；R1 中之雜原子，於各自之基，係由氧原子、硫原子及氮原子中獨立地選擇1～4個雜原子； 　　R1 可經選自由鹵素、=O、-OH、-CN、-COOH、 -COOR6 、-R7 、經[0～2個-OH、0～2個C1-8 烷氧基及0～6個氟原子]取代之C3-6 環烷基、經[0～2個-OH、0～2個C1-8 烷氧基及0～6個氟原子]取代之3～10員之雜環基、經[0～2個-OH、0～2個C1-8 烷氧基及0～6個氟原子]取代之C1-8 醯基，及經[0～2個-OH、0～2個C1-8 烷氧基及0～6個氟原子]取代之C1-8 烷氧基所成之群的1～6個取代基取代； 　　R6 及R7 ，係分別獨立地表示經[0～2個-OH、0～2個C1-8 烷氧基及0～6個氟原子]取代之C1-6 烷基； 　　R2 表示C1-8 烷基、C3-8 環烷基、4～6員之雜環基、C1-8 醯基、-COOR8 或-CONR9 R10 ； 　　R2 之C1-8 烷基，係分別獨立地經0～1個-OH、經[0～1個-OH、0～1個C1-4 烷氧基及0～3個氟原子]取代之0～2個C1-8 烷氧基，以及0～5個氟原子取代； 　　R2 之C3-8 環烷基，係分別獨立地經0～1個-OH、經[0～1個-OH、0～1個C1-4 烷氧基及0～3個氟原子]取代之0～2個C1-8 烷氧基、0～1個羥基甲基，以及0～5個氟原子取代； 　　惟，R2 並非無取代之C1-8 烷基、無取代之C3-8 環烷基及三氟甲基； 　　R8 、R9 及R10 ，係分別獨立地表示氫原子或C1-8 烷基； 　　R2 之4～6員之雜環基，可經選自由氟原子、-OH、 C1-4 烷基及C1-4 烷氧基所成之群的1～4個取代基取代； 　　R2 之C1-8 醯基、-COOR8 及-CONR9 R10 ，可經選自由氟原子、-OH及C1-4 烷氧基所成之群的1～4個取代基取代； 　　R2 之-CONR9 R10 中之R9 與R10 ，亦可透過單鍵或-O-進行鍵結，而形成包含該等所鍵結之氮原子的環； 　　R2 之雜環基中之雜原子，於4～5員環為1個氧原子，於6員環為1～2個氧原子； 　　R3 表示氫原子、C1-8 烷基或鹵素原子； 　　X表示CR11 或氮原子； 　　R11 表示氫原子、C1-6 烷基或C3-6 環烷基； 　　R4 係以-A1 -A2 -A3 表示； 　　A1 表示單鍵或C1-8 伸烷基； 　　A1 之位於任意位置之1～2個sp3 碳原子，可經選自由 [-O-、-NR14 -、-C(=O)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-O-C(=O)-O-、-C(=O)-NR15 -、-O-C(=O)-NR16 -、-NR17 -C(=O)-、-NR18 -C(=O)-O-、-NR19 -C(=O)-NR20 -、-S(=O)p -、 -S(=O)2 -NR21 -、-NR22 -S(=O)2 -及-NR23 -S(=O)2 -NR24 -]所成之群的1～2個結構取代， 　　惟，2個sp3 碳原子被取代時，不形成-O-O-、-O-NR14 -、-NR14 -O-、-O-CH2 -O-、-O-CH2 -NR14 -及-NR14 -CH2 -O-之結構； 　　A2 表示單鍵、C1-7 伸烷基、C3-12 伸環烷基、C3-12 環亞烷基、4～12員之伸雜環基、4～12員之雜亞環基、C6-10 伸芳基或5～10員之伸雜芳基； 　　A3 表示鹵素、-CN、-NO2 、-R25 、-OR26 、-NR27 R28 、 -C(=O)R29 、-C(=O)-OR30 、-O-C(=O)R31 、-O-C(=O)-NR32 R33 、-C(=O)-NR34 R35 、-NR36 -C(=O)R37 、-NR38 -C(=O)-OR39 、-S(=O)2 -R40 、-S(=O)2 -NR41 R42 或-NR43 -S(=O)2 R44 ； 　　惟，A2 側之A1 末端，為選自由[-O-、-NR14 -、-C(=O)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-O-C(=O)-O-、-C(=O)-NR15 -、-O-C(=O)-NR16 -、-NR17 -C(=O)-、-NR18 -C(=O)-O-、-NR19 -C(=O)-NR20 -、-S(=O)p -、-S(=O)2 -NR21 -、-NR22 -S(=O)2 -及-NR23 -S(=O)2 -NR24 -]所成之群的結構，且A2 為單鍵時，A3 表示-R25 ；R14 、R32 、R34 、R36 、R38 、R41 及R43 ，分別獨立地表示氫原子、C1-8 烷基、C1-8 醯基、C1-8 烷基磺醯基、4～12員之雜環基、C3-12 環烷基、C6-10 芳基、5～10員之雜芳基、(4～12員之雜環基)C1-3 烷基、(C3-12 環烷基)C1-3 烷基、(C6-10 芳基)C1-3 烷基或(5～10員之雜芳基)C1-3 烷基； 　　R15 ～R31 、R33 、R35 、R37 、R39 、R40 、R42 及R44 ，分別獨立地表示氫原子、C1-8 烷基、4～12員之雜環基、C3-12 環烷基、C6-10 芳基、5～10員之雜芳基、(4～12員之雜環基)C1-3 烷基、(C3-12 環烷基)C1-3 烷基、(C6-10 芳基)C1-3 烷基或(5～10員之雜芳基)C1-3 烷基； 　　A1 、A2 、A3 、以及A1 、A2 及A3 中之R14 ～R44 ，可分別獨立地經選自由-OH、=O、-COOH、-SO3 H、-PO3 H2 、 -CN、-NO2 、鹵素、經[0～2個-OH、0～2個-OR45 及0～6個氟原子]取代之C1-8 烷基、經[0～2個-OH、0～2個-OR46 及0～6個氟原子]取代之C3-12 環烷基、經[0～2個-OH、0～2個-OR47 及0～6個氟原子]取代之C1-8 烷氧基，及經[0～2個-OH、0～2個-OR49 及0～6個氟原子]取代之4～12員之雜環基所成之群的1～4個取代基取代； 　　R14 ～R44 ，於A1 內、A2 內、A3 內、[A1 與A2 之間]、[A1 與A3 之間]，或[A2 與A3 之間]，亦可透過[單鍵、-O-、 -NR50 -或-S(=O)p -]鍵結而形成環； 　　R11 ，亦可與[A1 、A2 或A3 ]，透過[單鍵、-O-、-NR51 -或-S(=O)p -]鍵結而形成環； 　　R45 ～R51 ，表示氫原子或經[0～1個-OH及0～6個氟原子]取代之C1-4 烷基； 　　p表示0～2之整數； 　　A1 、A2 及A3 中之雜原子，於各自之基，係獨立地由氧原子、硫原子及氮原子中選擇1～4個雜原子]。
(2)如(1)之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中 　　R1 表示C3-8 環烷基、C4-7 環烯基、4～8員之雜環基、苯基或5～10員之雜芳基； 　　R1 中之雜原子，於各自之基，係由氧原子、硫原子及氮原子中獨立地選擇1～4個雜原子； 　　R1 ，可經選自由氟原子、=O、-OH、-COOH，及經[0～2個-OH、0～2個C1-8 烷氧基及0～6個氟原子]取代之C1-6 烷基所成之群的1～6個取代基取代； 　　R2 表示C1-8 烷基、4～6員之雜環基、C1-8 醯基、-COOR8 或-CONR9 R10 ； 　　R2 之C1-8 烷基，係經0～1個-OH、經[0～1個-OH、0～1個C1-4 烷氧基及0～3個氟原子]取代之0～2個C1-8 烷氧基，以及0～5個氟原子取代； 　　惟，R2 並非無取代之C1-8 烷基及三氟甲基； 　　R8 、R9 及R10 ，係分別獨立地表示氫原子或C1-8 烷基； 　　R3 ，表示氫原子或C1-8 烷基； 　　X表示CR11 或氮原子； 　　R11 ，表示氫原子或C1-6 烷基； 　　R4 係以-A1 -A2 -A3 表示； 　　A1 表示單鍵或C1-4 伸烷基； 　　A1 之位於任意位置的1個sp3 碳原子，可經選自由[-O-、-NR14 -、-NR17 -C(=O)-及-NR22 -S(=O)2 -]所成之群的1個結構取代， 　　A2 表示單鍵、4～12員之伸雜環基、C6-10 伸芳基或5～10員之伸雜芳基； 　　A3 表示鹵素、-CN、-R25 、-OR26 、-NR27 R28 、-C(=O)R29 、-C(=O)-OR30 、-O-C(=O)R31 、-O-C(=O)-NR32 R33 、 -C(=O)-NR34 R35 、-NR36 -C(=O)R37 、-NR38 -C(=O)-OR39 、 -S(=O)2 -R40 、-S(=O)2 -NR41 R42 或-NR43 -S(=O)2 R44 ； 　　惟，A2 側之A1 末端，為[-O-、-NR14 -、-NR17 -C(=O)-或-NR22 -S(=O)2 -]，且A2 為單鍵時，A3 表示-R25 ； 　　R14 、R32 、R34 、R36 、R38 、R41 及R43 ，分別獨立地表示氫原子、C1-8 烷基、C1-8 醯基、C1-8 烷基磺醯基、4～12員之雜環基、C3-12 環烷基、C6-10 芳基、5～10員之雜芳基、(4～12員之雜環基)C1-3 烷基、(C3-12 環烷基)C1-3 烷基、(C6-10 芳基)C1-3 烷基或(5～10員之雜芳基)C1-3 烷基； 　　R15 ～R31 、R33 、R35 、R37 、R39 、R40 、R42 及R44 ，分別獨立地表示氫原子、C1-8 烷基、4～12員之雜環基、C3-12 環烷基、C6-10 芳基、5～10員之雜芳基、(4～12員之雜環基)C1-3 烷基、(C3-12 環烷基)C1-3 烷基、(C6-10 芳基)C1-3 烷基或(5～10員之雜芳基)C1-3 烷基； 　　A1 、A2 、A3 、以及A1 、A2 及A3 中之R14 ～R44 ，可分別獨立地經選自由-OH、=O、鹵素、C1-6 烷基磺醯基，及經[0～1個-OH及0～6個氟原子]取代之C1-8 烷基所成之群的1～4個取代基取代； 　　R11 與A1 ，亦可透過單鍵進行鍵結而形成環； 　　A1 、A2 及A3 中之雜原子，於各自之基，係獨立地由氧原子、硫原子及氮原子中選擇1～4個雜原子。
(3)如(1)之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R1 表示C3-12 環烷基。 　　(4)如(1)之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R1 表示4～12員之雜環基。 　　(5)如(1)之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R1 表示C6-10 芳基或5～10員之雜芳基。 　　(6)如(1)～(5)中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R2 為經1～4個氟原子取代之C1-8 烷基。 　　(7)如(1)～(5)中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R2 為經0～1個-OH，及經[0～1個-OH、0～1個 C1-4 烷氧基及0～3個氟原子]取代之0～2個C1-8 烷氧基取代之C1-8 烷基。 　　(8)如(1)、(3)～(5)中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R2 為可經選自由氟原子、-OH、C1-4 烷基及C1-4 烷氧基所成之群的1～4個取代基取代之4～6員之雜環基。 　　(9)如(1)、(3)～(5)中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R2 為可經選自由氟原子、-OH及C1-8 烷氧基所成之群的1～4個取代基取代之C1-8 醯基、-COOR8 或 -CONR9 R10 。 　　(10)如(1)～(9)中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中X表示CR11 。 　　(11)如(1)～(9)中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中X表示氮原子。 　　(12)如(1)～(11)中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中A1 為單鍵。 　　(13)如(1)～(11)中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中A1 表示亞甲基， 　　A1 之全部的sp3 碳原子未經其他結構取代。 　　(14)如(1)～(11)中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中A1 為-O-。 　　(15)如(1)～(9)中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中X表示CR11 ； 　　R11 表示C1-6 烷基； 　　A1 表示C1-8 伸烷基； 　　A1 之位於任意位置之1個sp3 碳原子經選自由[-NR14 -、-NR17 -C(=O)-及-NR22 -S(=O)2 -]所成之群的1個結構取代； 　　R11 與A1 ，係透過單鍵進行鍵結而形成環。 　　(16)如(1)～(15)中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中A2 表示5～9員之伸雜環基； 　　A2 ，可經選自由-OH、=O、-COOH、-SO3 H、-PO3 H2 、-CN、-NO2 、鹵素、經[0～2個-OH、0～2個-OR45 及0～6個氟原子]取代之C1-8 烷基、經[0～2個-OH、0～2個-OR46 及0-6個氟原子]取代之C3-12 環烷基、經[0～2個-OH、0～2個-OR47 及0～6個氟原子]取代之C1-8 烷氧基，及經[0～2個 -OH、0～2個-OR49 及0～6個氟原子]取代之4～12員之雜環基所成之群的1～4個取代基取代。 　　(17)如(1)～(16)中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中A3 為氫原子。 　　(18)如(1)～(16)中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中A3 為鹵素、-CN、-R25 、-OR26 、-NR27 R28 、 -C(=O)R29 或-C(=O)-OR30 ，R25 ～R30 係分別獨立地表示氫原子、可經取代之C1-8 烷基、可經取代之4～12員之雜環基、可經取代之C3-12 環烷基、可經取代之(4～12員之雜環基)C1-3 烷基或可經取代之(C3-12 環烷基)C1-3 烷基。 　　(19)如(1)～(18)中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R3 為氫原子。 　　(20)如(1)、(3)～(19)中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R3 表示C1-4 烷基、氟原子或氯原子。
(21)一種以下之化合物或其藥學上所容許之鹽： 　　[2-[[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胺基]-8-嗎啉-4-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]甲醇、 　　[2-[[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]甲醇、 　　1-[6-(羥基甲基)-2-[[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基]哌啶-2-酮、 　　6-(二氟甲基)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-8-嗎啉-4-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺、 　　[8-環己基-2-[[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]甲醇、 　　[2-[[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胺基]-8-苯基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]甲醇、 　　[8-嗎啉-4-基-2-[(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]甲醇、 　　6-(二氟甲基)-8-嗎啉-4-基-N-(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺、 　　[2-[(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]甲醇、 　　[8-苯基-2-[(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]甲醇、 　　6-(二氟甲基)-N-(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺、 　　6-(二氟甲基)-8-苯基-N-(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺、 　　6-(二氟甲基)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺、 　　[8-(4-甲基苯基)-2-[(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]甲醇、 　　[8-(2-甲基苯基)-2-[(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]甲醇、 　　[2-[(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)胺基]-8-噻吩-3-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]甲醇、 　　[8-(呋喃-3-基)-2-[(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]甲醇、 　　[8-(4-甲基苯基)-2-[[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]甲醇、 　　[8-(2-甲基苯基)-2-[[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]甲醇、 　　[2-[[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胺基]-8-噻吩-3-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]甲醇、 　　[8-(呋喃-3-基)-2-[[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]甲醇、 　　[8-(環己烯-1-基)-2-[[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]甲醇、 　　2-[(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-羧酸、 　　1-[2-[(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　甲基 2-[(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-羧酸酯、 　　1-[2-[(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙酮、 　　N,N-二甲基-2-[(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-羧醯胺、 　　2-[(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-羧醯胺、 　　N-甲基-2-[(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-羧醯胺、 　　6-(二氟甲基)-8-(2-甲基苯基)-N-(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺、 　　6-(二氟甲基)-8-(呋喃-3-基)-N-(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺、 　　6-(甲氧基甲基)-8-嗎啉-4-基-N-(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺、 　　[5-甲基-8-嗎啉-4-基-2-[(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]甲醇、 　　1-[8-嗎啉-4-基-2-[(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]丙烷-1-醇、 　　2,2,2-三氟-1-[8-嗎啉-4-基-2-[(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　6-(1,1-二氟乙基)-8-嗎啉-4-基-N-(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺、 　　2-[8-嗎啉-4-基-2-[(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]丙烷-2-醇、 　　2-[8-嗎啉-4-基-2-[(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　1-[6-[(1R)-1-羥基乙基]-2-[(6-哌嗪-1-基嗒嗪-3-基)胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基]吡咯啶-2-羧酸、 　　1-[6-[(1R)-1-羥基乙基]-2-[(6-哌嗪-1-基嗒嗪-3-基)胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基]哌啶-3-羧酸、 　　1-[6-[(1R)-1-羥基乙基]-2-[(6-哌嗪-1-基嗒嗪-3-基)胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基]哌啶-2-羧酸、 　　1-[6-[(1R)-1-羥基乙基]-2-[[5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基]吡咯啶-2-羧酸、 　　6-(1-甲氧基乙基)-N-[5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺、 　　8-(1,2,3,3a,4,5,7,7a-八氫吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)-6-(1-甲氧基乙基)-N-[5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺、 　　[1-[6-(1-甲氧基乙基)-2-[[5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基]哌啶-4-基]甲醇、 　　6-(1-甲氧基乙基)-8-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-[5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺、 　　(1R)-1-[8-(三亞甲亞胺-1-基)-2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-吡咯啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　1-[6-[[8-(三亞甲亞胺-1-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]哌嗪-2-酮、 　　1-[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-吡咯啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]哌嗪-2-酮、 　　1-[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]哌嗪-2-酮、 　　(1R)-1-[2-[[6-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胺基]-8-吡咯啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[6-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-吡咯啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-嗎啉-4-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(氮雜環庚烷-1-基)-2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[6-[2-(二甲基胺基)乙基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[6-[2-(二甲基胺基)乙基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-2-基]胺基]-8-(4-氟哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-哌啶-1-基-2-(5,6,7,8-四氫-1,6-奈啶-2-基胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(4-氟哌啶-1-基)-2-(5,6,7,8-四氫-1,6-奈啶-2-基胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　1-[6-[[8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]哌嗪-2-酮、 　　1-[[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]甲基]哌啶-4-醇、 　　1-[[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-吡咯啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]甲基]哌啶-4-醇、 　　1-[[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-嗎啉-4-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]甲基]哌啶-4-醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-吡咯啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-嗎啉-4-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　1-[6-[(1R)-1-羥基乙基]-2-[[5-[[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基]哌啶-4-醇、 　　1-[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]-4-甲基哌嗪-2-酮、 　　1-[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-吡咯啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]-4-甲基哌嗪-2-酮、 　　1-[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-嗎啉-4-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]-4-甲基哌嗪-2-酮、 　　(1R)-1-[8-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)-2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　1-[6-[(1R)-1-羥基乙基]-2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基]哌啶-4-羧酸、 　　(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(4-氟哌啶-1-基)-2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(5,6,7,8-四氫-1,6-奈啶-2-基胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-[[6-(2-羥基乙基)-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-[[6-[2-(二甲基胺基)乙基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-[(2R)-2-甲基吡咯啶-1-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(1,1-二側氧基-1,4-噻嗪烷-4-基)-2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[(6-甲基-5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)胺基]-8-吡咯啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[(6-甲基-5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-6-甲基吡啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　4-[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]-1,4-二氮雜環庚烷-5-酮、 　　1-[6-[[8-(4-氟哌啶-1-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]哌嗪-2-酮、 　　(1R)-1-[2-[(6-哌嗪-1-基嗒嗪-3-基)胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　2-[2-[[5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　1-[6-[[6-(2-羥基乙基)-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]哌嗪-2-酮、 　　2-[2-[(6-哌嗪-1-基嗒嗪-3-基)胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　2-[8-哌啶-1-基-2-(5,6,7,8-四氫-1,6-奈啶-2-基胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　2-[4-[[6-[[6-(羥基甲基)-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]甲基]哌嗪-1-基]乙醇、 　　1-[6-[[6-(羥基甲基)-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]哌嗪-2-酮、 　　(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-[(3S)-3-甲基吡咯啶-1-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-[(3R)-3-甲基吡咯啶-1-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(2,5-二甲基吡咯啶-1-基)-2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　1-[6-[(1R)-1-羥基乙基]-2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基]哌啶-4-醇、 　　[2-[(6-哌嗪-1-基嗒嗪-3-基)胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]甲醇、 　　[2-[[5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]甲醇、 　　2-[2-[[6-(2-羥基乙基)-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　2-[2-[[6-[2-(二甲基胺基)乙基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[6-(2-羥基乙基)-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(4-氟哌啶-1-基)-2-[[6-(2-羥基乙基)-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(3,4-二甲基吡咯啶-1-基)-2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[6-[4-(2-甲基磺醯基乙基)哌嗪-1-基]嗒嗪-3-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(4-氟哌啶-1-基)-2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]-2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]-2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　6-[(1R)-1-甲氧基乙基]-N-(6-哌嗪-1-基嗒嗪-3-基)-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺、 　　6-[(1R)-1-甲氧基乙基]-N-[5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺、 　　4-[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-吡咯啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]-1-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-5-酮、 　　4-[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]-1-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-5-酮、 　　(1R)-1-[2-[[5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[6-(4-甲基哌嗪-1-基)嗒嗪-3-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(4-氟哌啶-1-基)-2-[[6-(4-甲基哌嗪-1-基)嗒嗪-3-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　8-(4-氟哌啶-1-基)-6-[(1R)-1-甲氧基乙基]-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)嗒嗪-3-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺、 　　8-(4-氟哌啶-1-基)-6-[(1R)-1-甲氧基乙基]-N-(6-哌嗪-1-基嗒嗪-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺、 　　1-[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]-1,4-二氮雜環庚烷-2-酮、 　　2-[4-[[6-[[6-(二氟甲基)-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]甲基]哌嗪-1-基]乙醇、 　　1-[6-(二氟甲基)-2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基]哌啶-4-醇、 　　3-[2-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]丙烷-1-醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[(3S,4S)-3-氟-1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]氧基吡啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[(3S,4R)-3-氟-1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]氧基吡啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(3,3-二氟三亞甲亞胺-1-基)-2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　1-[6-[(1R)-1-羥基乙基]-2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基]哌啶-4-醇、 　　2-[2-[[6-(羥基甲基)-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-[(2R)-2-甲基吡咯啶-1-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-[(3R)-3-甲基吡咯啶-1-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-[(3S)-3-甲基吡咯啶-1-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(2,5-二甲基吡咯啶-1-基)-2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(3,4-二甲基吡咯啶-1-基)-2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-嗎啉-4-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　1-[2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]丙烷-1-醇、 　　[2-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-哌啶-4-基甲酮、 　　[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]-[2-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]甲酮、 　　[2-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-(1-甲基哌啶-4-基)甲酮、 　　(1R)-1-[8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　1-(2-羥基乙基)-4-[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]-1,4-二氮雜環庚烷-5-酮、 　　(1R)-1-[2-[[5-[[(2R)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-環丙基-2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　1-[6-[[8-環丙基-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]哌嗪-2-酮、 　　(1R)-1-[2-[[5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(環己烯-1-基)-2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(氮雜環庚烷-1-基)-2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]丙烷-1-醇、 　　(1S)-1-[2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]丙烷-1-醇、 　　(1R)-1-[2-[[6-(氧雜環丁烷-3-基)-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[6-(2-嗎啉-4-基乙基)-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-哌啶-1-基-2-[(6-哌啶-4-基磺醯基-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-2-基)胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-哌啶-1-基-2-[(5-哌啶-4-基氧基吡啶-2-基)胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]氧基吡啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(2S)-2-[8-哌啶-1-基-2-(5,6,7,8-四氫-1,6-奈啶-2-基胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]丙烷-1-醇、 　　(2R)-2-[2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]丙烷-1-醇、 　　(2R)-1-[2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]丙烷-2-醇、 　　1-[6-[[6-[(2R)-2-羥基丙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]哌嗪-2-酮、 　　(2R)-1-[2-[[6-(2-羥基乙基)-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]丙烷-2-醇、 　　(2R)-2-[2-[[6-(2-羥基乙基)-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]丙烷-1-醇、 　　(1R)-1-[8-(三亞甲亞胺-1-基)-2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)-2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[6-(三亞甲亞胺-3-基)-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[6-[1-(2-羥基乙基)三亞甲亞胺-3-基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-(1,4-高嗎啉(oxazepane)-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-(1,4-高嗎啉-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-[(3S)-3-氟哌啶-1-基]-2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-[(3S)-3-氟哌啶-1-基]-2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]-2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]-2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(2S)-1-[4-[[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]甲基]哌嗪-1-基]丙烷-2-醇、 　　(2R)-1-[4-[[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]甲基]哌嗪-1-基]丙烷-2-醇、 　　(1R)-1-[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-2-[[6-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-2-[[5-[[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-2-[[5-[[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-苯基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　1-[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-苯基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]哌嗪-2-酮、 　　1-[6-[[6-[(2S)-1-羥基丙烷-2-基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]哌嗪-2-酮、 　　(2S)-2-[2-[[6-(2-羥基乙基)-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]丙烷-1-醇、 　　1-[6-[[6-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]哌嗪-2-酮、 　　(2S)-2-[2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]丙烷-1-醇、 　　2-[2-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]乙腈、 　　(1R)-1-[2-[[6-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-[(3R)-3-氟哌啶-1-基]-2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-[(3R)-3-氟哌啶-1-基]-2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[6-(1-甲基三亞甲亞胺-3-基)-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[6-(2-羥基乙基)-5,7-二氫吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(2S)-1-[2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]丙烷-2-醇、 　　1-[6-[[6-[(2S)-2-羥基丙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]哌嗪-2-酮、 　　(2S)-1-[2-[[6-(2-羥基乙基)-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]丙烷-2-醇、 　　8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(四氫呋喃-3-基)-N-[5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺、 　　6-(四氫呋喃-3-基)-N-[5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺、 　　8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(四氫呋喃-3-基)-N-(6-哌嗪-1-基嗒嗪-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺、 　　6-(四氫呋喃-3-基)-N-(6-哌嗪-1-基嗒嗪-3-基)-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺、 　　[2-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2R)-吡咯啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(3S)-吡咯啶-3-基]甲酮、 　　[2-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2R)-哌啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2R,4S)-4-羥基吡咯啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2R,4R)-4-羥基吡咯啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(3R)-哌啶-3-基]甲酮、 　　[(2R)-三亞甲亞胺-2-基]-[2-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]甲酮、 　　[2-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-嗎啉-2-基甲酮、 　　(1R)-1-[2-[[6-(2-胺基乙基)-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2R)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2R)-1-甲基哌啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2S)-1-甲基哌啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2R,4S)-4-羥基-1-甲基吡咯啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2S,4R)-4-羥基-1-甲基吡咯啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2R,4R)-4-羥基-1-甲基吡咯啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2S,4S)-4-羥基-1-甲基吡咯啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(3S)-1-甲基哌啶-3-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2R)-1-甲基三亞甲亞胺-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2S)-1-甲基三亞甲亞胺-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-(4-甲基嗎啉-3-基)甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-(4-甲基嗎啉-2-基)甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-(1-甲基三亞甲亞胺-3-基)甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2R)-1-(2-羥基乙基)吡咯啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2S)-1-(2-羥基乙基)吡咯啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(3S)-1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(3R)-1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2R)-1-(2-羥基乙基)哌啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2S)-1-(2-羥基乙基)哌啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2R,4S)-4-羥基-1-(2-羥基乙基)吡咯啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2S,4R)-4-羥基-1-(2-羥基乙基)吡咯啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2R,4R)-4-羥基-1-(2-羥基乙基)吡咯啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2S,4S)-4-羥基-1-(2-羥基乙基)吡咯啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(3R)-1-(2-羥基乙基)哌啶-3-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(3S)-1-(2-羥基乙基)哌啶-3-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2R)-1-(2-羥基乙基)三亞甲亞胺-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2S)-1-(2-羥基乙基)三亞甲亞胺-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[4-(2-羥基乙基)嗎啉-3-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[4-(2-羥基乙基)嗎啉-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[1-(2-羥基乙基)三亞甲亞胺-3-基]甲酮、 　　1-[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-2-吡咯啶-1-基乙酮、 　　1-[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙酮、 　　1-[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-2-(3-氟吡咯啶-1-基)乙酮、 　　1-[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-2-(三亞甲亞胺-1-基)乙酮、 　　1-[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-2-(3-羥基三亞甲亞胺-1-基)乙酮、 　　1-[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-2-(3-氟三亞甲亞胺-1-基)乙酮、 　　1-[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-2-哌啶-1-基乙酮、 　　1-[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-2-(4-羥基哌啶-1-基)乙酮、 　　1-[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-2-(4-氟哌啶-1-基)乙酮、 　　1-[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-2-(3-羥基哌啶-1-基)乙酮、 　　1-[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-2-(3-氟哌啶-1-基)乙酮、 　　2-[4-[[6-[[6-(氧雜環丁烷-3-基)-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]甲基]哌嗪-1-基]乙醇、 　　2-[4-[[6-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]甲基]哌嗪-1-基]乙醇、 　　[2-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-嗎啉-3-基甲酮、 　　嗎啉-2-基-[2-[[6-(氧雜環丁烷-3-基)-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]甲酮、 　　嗎啉-3-基-[2-[[6-(氧雜環丁烷-3-基)-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2R)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2R)-1-甲基哌啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2S)-1-甲基哌啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2R,4S)-4-羥基-1-甲基吡咯啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2S,4R)-4-羥基-1-甲基吡咯啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2R,4R)-4-羥基-1-甲基吡咯啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2S,4S)-4-羥基-1-甲基吡咯啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(3S)-1-甲基哌啶-3-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2R)-1-甲基三亞甲亞胺-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2S)-1-甲基三亞甲亞胺-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-(4-甲基嗎啉-3-基)甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-(4-甲基嗎啉-2-基)甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-(1-甲基三亞甲亞胺-3-基)甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2R)-1-(2-羥基乙基)吡咯啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2S)-1-(2-羥基乙基)吡咯啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(3S)-1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(3R)-1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2R)-1-(2-羥基乙基)哌啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2S)-1-(2-羥基乙基)哌啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2R,4S)-4-羥基-1-(2-羥基乙基)吡咯啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2S,4R)-4-羥基-1-(2-羥基乙基)吡咯啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2R,4R)-4-羥基-1-(2-羥基乙基)吡咯啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2S,4S)-4-羥基-1-(2-羥基乙基)吡咯啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(3R)-1-(2-羥基乙基)哌啶-3-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(3S)-1-(2-羥基乙基)哌啶-3-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2R)-1-(2-羥基乙基)三亞甲亞胺-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2S)-1-(2-羥基乙基)三亞甲亞胺-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[4-(2-羥基乙基)嗎啉-3-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[4-(2-羥基乙基)嗎啉-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[1-(2-羥基乙基)三亞甲亞胺-3-基]甲酮、 　　1-[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-2-吡咯啶-1-基乙酮、 　　1-[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙酮、 　　1-[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-2-(3-氟吡咯啶-1-基)乙酮、 　　1-[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-2-(三亞甲亞胺-1-基)乙酮、 　　1-[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-2-(3-羥基三亞甲亞胺-1-基)乙酮、 　　1-[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-2-(3-氟三亞甲亞胺-1-基)乙酮、 　　1-[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-2-哌啶-1-基乙酮、 　　1-[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-2-(4-羥基哌啶-1-基)乙酮、 　　1-[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-2-(4-氟哌啶-1-基)乙酮、 　　1-[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-2-(3-羥基哌啶-1-基)乙酮、 　　1-[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-2-(3-氟哌啶-1-基)乙酮、 　　4-(2-羥基乙基)-1-[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]哌嗪-2-酮、 　　(1R)-1-[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-2-[[5-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-6-甲基吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[6-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]嗒嗪-3-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-2-[[6-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]嗒嗪-3-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　1-[6-[[6-[(1R)-1-羥基丙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]-1,4-二氮雜環庚烷-2-酮、 　　4-(2-羥基乙基)-1-[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]-1,4-二氮雜環庚烷-2-酮、 　　1-[6-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]-4-甲基哌嗪-2-酮、 　　1-[6-[[8-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]-4-甲基哌嗪-2-酮。
(22)一種醫藥組成物，其含有如(1)～(21)中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，與藥學上所容許之載體。 　　(23)一種具有CDK4/6阻礙活性之醫藥組成物，其含有如(1)～(21)中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。 　　(24)一種類風濕性關節炎、動脈硬化症、肺纖維症、腦梗塞症或癌之預防藥或治療藥，其含有如(1)～(21)中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。 　　(25)一種式(II)表示之吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物或其鹽；[式(II)中，R2 表示C1-8 烷基、C3-8 環烷基、4～6員之雜環基、C1-8 醯基、-COOR8 或-CONR9 R10 ； 　　R2 之C1-8 烷基，係分別獨立地經0～1個-OH、經[0～1個-OH、0～1個C1-4 烷氧基及0～3個氟原子]取代之0～2個C1-8 烷氧基，以及0～5個氟原子取代； 　　R2 之C3-8 環烷基，係分別獨立地經0～1個-OH、經[0～1個-OH、0～1個C1-4 烷氧基及0～3個氟原子]取代之0～2個C1-8 烷氧基、0～1個羥基甲基，以及0～5個氟原子取代； 　　惟，R2 並非無取代之C1-8 烷基、無取代之C3-8 環烷基及三氟甲基； 　　R8 、R9 及R10 ，係分別獨立地表示氫原子或C1-8 烷基； 　　R2 之4～6員之雜環基，可經選自由氟原子、-OH、 C1-4 烷基及C1-4 烷氧基所成之群的1～4個取代基取代； 　　R2 之C1-8 醯基、-COOR8 及-CONR9 R10 ，可經選自由氟原子、-OH及C1-4 烷氧基所成之群的1～4個取代基取代； 　　R2 之-CONR9 R10 中之R9 與R10 ，亦可透過單鍵或-O-進行鍵結，而形成包含該等所鍵結之氮原子的環； 　　R2 之雜環基中之雜原子，於4～5員環為1個氧原子，於6員環為1～2個氧原子；惟，R2 可經適切之保護基保護]。 　　(26)一種式(III)表示之吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物或其鹽；[式(III)中，R2 表示C1-8 烷基、C3-8 環烷基、4～6員之雜環基、C1-8 醯基、-COOR8 或-CONR9 R10 ； 　　R2 之C1-8 烷基，係分別獨立地經0～1個-OH、經[0～1個-OH、0～1個C1-4 烷氧基及0～3個氟原子]取代之0～2個C1-8 烷氧基，以及0～5個氟原子取代； 　　R2 之C3-8 環烷基，係分別獨立地經0～1個-OH、經[0～1個-OH、0～1個C1-4 烷氧基及0～3個氟原子]取代之0～2個C1-8 烷氧基、0～1個羥基甲基，以及0～5個氟原子取代； 　　惟，R2 並非無取代之C1-8 烷基、無取代之C3-8 環烷基及三氟甲基； 　　R8 、R9 及R10 ，係分別獨立地表示氫原子或C1-8 烷基； 　　R2 之4～6員之雜環基，可經選自由氟原子、-OH、 C1-4 烷基及C1-4 烷氧基所成之群的1～4個取代基取代； 　　R2 之C1-8 醯基、-COOR8 及-CONR9 R10 ，可經選自由氟原子、-OH及C1-4 烷氧基所成之群的1～4個取代基取代； 　　R2 之-CONR9 R10 中之R9 與R10 ，亦可透過單鍵或-O-進行鍵結，而形成包含該等所鍵結之氮原子的環； 　　R2 之雜環基中之雜原子，於4～5員環為1個氧原子，於6員環為1～2個氧原子， 　　Z表示鹵素原子；惟，R2 可經適切之保護基保護]。 　　(27)一種式(IV)表示之吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物或其鹽；[式(IV)中，R1 表示C3-12 環烷基、C4-12 環烯基、4～12員之雜環基、C6-10 芳基或5～10員之雜芳基；R1 中之雜原子，於各自之基，係由氧原子、硫原子及氮原子中獨立地選擇1～4個雜原子； 　　R1 可經選自由鹵素、=O、-OH、-CN、-COOH、 -COOR6 、-R7 、經[0～2個-OH、0～2個C1-8 烷氧基及0～6個氟原子]取代之C3-6 環烷基、經[0～2個-OH、0～2個C1-8 烷氧基及0～6個氟原子]取代之3～10員之雜環基、經[0～2個-OH、0～2個C1-8 烷氧基及0～6個氟原子]取代之C1-8 醯基，及經[0～2個-OH、0～2個C1-8 烷氧基及0～6個氟原子]取代之C1-8 烷氧基所成之群的1～6個取代基取代； 　　R6 及R7 ，係分別獨立地表示經[0～2個-OH、0～2個C1-8 烷氧基及0～6個氟原子]取代之C1-6 烷基； 　　R2 表示C1-8 烷基、C3-8 環烷基、4～6員之雜環基、C1-8 醯基、-COOR8 或-CONR9 R10 ； 　　R2 之C1-8 烷基，係分別獨立地經0～1個-OH、經[0～1個-OH、0～1個C1-4 烷氧基及0～3個氟原子]取代之0～2個C1-8 烷氧基，以及0～5個氟原子取代； 　　R2 之C3-8 環烷基，係分別獨立地經0～1個-OH、經[0～1個-OH、0～1個C1-4 烷氧基及0～3個氟原子]取代之0～2個C1-8 烷氧基、0～1個羥基甲基，以及0～5個氟原子取代； 　　惟，R2 並非無取代之C1-8 烷基、無取代之C3-8 環烷基及三氟甲基； 　　R8 、R9 及R10 ，係分別獨立地表示氫原子或C1-8 烷基； 　　R2 之4～6員之雜環基，可經選自由氟原子、-OH、 C1-4 烷基及C1-4 烷氧基所成之群的1～4個取代基取代； 　　R2 之C1-8 醯基、-COOR8 及-CONR9 R10 ，可經選自由氟原子、-OH及C1-4 烷氧基所成之群的1～4個取代基取代； 　　R2 之-CONR9 R10 中之R9 與R10 ，亦可透過單鍵或-O-進行鍵結，而形成包含該等所鍵結之氮原子的環； 　　R2 之雜環基中之雜原子，於4～5員環為1個氧原子，於6員環為1～2個氧原子； 　　n表示0、1或2；惟，R1 及R2 可經適切之保護基保護]。 [發明之效果]
本發明之化合物，具有優良之CDK4/6阻礙活性，有用於作為類風濕性關節炎、動脈硬化症、肺纖維症、腦梗塞症或癌之預防藥或治療藥。
關於本發明之通式(I)表示之化合物的各結構(基)，係如下般表述。關於「基」之表述，就使用括弧之標記而言，例如(環烷基)烷基，意指環烷基鍵結於烷基者，且烷基側為鍵結於其他結構之側。同樣地，(雜環基)烷基，意指雜環基鍵結於烷基者，且烷基側為鍵結於其他結構之側。 　　本說明書及所附之申請專利範圍中，應留意若有單數形「a」、「an」及「the」之表現時，只要上下文無明確表示，則亦包含其複數形之概念。
又，本發明中，例如「經[0～2個-OH、0～2個C1-8 烷氧基及0～6個氟原子]取代之C3-6 環烷基」，意指經0～2個-OH、0～2個C1-8 烷氧基及0～6個氟原子的取代基取代。例如，意指經2個-OH、1個C1-8 烷氧基及3個氟原子取代之C3-6 環烷基；經2個C1-8 烷氧基及4個氟原子取代之C3-6 環烷基；及經1個-OH取代之C3-6 環烷基等，全部成為零之數值時，意指完全未經取代之C3-6 環烷基。又，取代基之數目意指化學上可能之數目。例如，「經0～6個氟原子取代之C1 烷基」，意指「經0～3個為止的氟原子取代之C1 烷基」。
「C1-8 」意指碳數為1～8個，若為「C1-6 」，則意指「C1-8 」之說明當中，碳數為1～6個者。同樣地，「5～10員」意指以碳5～10個所構成之結構，其中「5～6員」意指「5～10員」之說明當中，「5～6員」者。
下述係說明本說明書中各自之基的意義，但不限定於作為各自之例示所列舉之基。 　　本發明中之烷基，意指由烷之任意碳原子去除1個氫原子而得的1價基。 　　本發明中之伸烷基，意指由烷之任意碳原子去除2個氫原子而得的2價基。 　　本發明中之烷，意指飽和脂肪族烴。
本發明中之「C1-8 烷基」，意指具有碳數1～8個之直鏈或分支狀之碳鏈，例如可列舉甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、n-戊基、新戊基、異戊基、1,2-二甲基丙基、n-己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、異庚基、n-辛基及異辛基等。
本發明中之「C1-8 伸烷基」之烷，意指具有碳數1～8個之直鏈或分支狀之碳鏈，例如可列舉甲烷、乙烷、丙烷、n-丁烷、2-甲基丙烷、n-戊烷、2,2-二甲基丙烷、n-己烷、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2,2-二甲基丁烷、2,3-二甲基丁烷、n-庚烷、2,2-二甲基己烷、2,3-二甲基己烷、n-辛烷、及2-甲基庚烷等。
本發明中之環烷基，意指由環烷之任意碳原子去除1個氫原子而得的1價基。 　　本發明中之環烯基，意指由環烯之任意碳原子去除1個氫原子而得的1價基。 　　本發明中之伸環烷基，意指由環烷之任意二個不同的碳原子去除2個氫原子而得的2價基。 　　本發明中之環亞烷基，意指由環烷之一個碳原子去除2個氫原子而得的2價基。 　　本發明中之環烷，意指脂環式烴。
本發明中之「C3-12 環烷基」、本發明中之「C3-12 伸環烷基」，及本發明中之「C3-12 環亞烷基」之環烷，意指單環式或多環式之3～12員之脂肪族烴環，具體而言，可列舉環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷、螺[3.3]庚烷、雙環[1.1.1]戊烷、雙環[2.2.2]辛烷及金剛烷等。 　　本發明中之「C4-12 環烯基」之環烯，意指單環式或多環式之4～12員之脂肪族烴環，具體而言，可列舉環丁烯、環戊烯、環己烯、環庚烯、環辛烯、螺[3.3]庚烯及雙環[2.2.2]辛烯等。
本發明中之雜環基，意指由雜環之任意碳原子或氮原子去除1個氫原子而得的1價基。 　　本發明中之伸雜環基，意指由雜環之任意二個不同的碳原子或氮原子去除2個氫原子而得的2價基。 　　本發明中之雜亞環基，意指由雜環之一個碳原子去除2個氫原子而得的2價基。 　　本發明中之雜環，意指含有由硫原子、氮原子及氧原子中選出之雜原子的環，且環之一部分或全部為脂肪族之環。
本發明中之「4～12員之雜環基」、本發明中之「4～12員之伸雜環基」及本發明中之「4～12員之雜亞環基」之雜環，意指「4～12員之雜環烷」、於「4～12員之雜環烷」具有不飽和鍵者、雜芳烴或芳烴鍵結於雜環烷之一部分，全體成為4～12員之環者、雜芳烴鍵結於環烷之一部分，全體成為4～12員之環者、含有4～12員之雜原子且具有螺結構之環者，及含有4～12員之雜原子且具有交聯結構之環者。「4～12員之雜環烷」，意指單環式或多環式之脂肪族烴環，且含有1～4個由硫原子、氮原子及氧原子中選出之雜原子的4～12員之環狀之雜烷。「4～12員之雜環烷」，具體而言，可列舉氮丙啶、環硫乙烷、三亞甲亞胺、氧雜環丁烷、噻丁環(thietane)、四氫呋喃、四氫吡喃、1,4-二噁烷、哌啶、哌嗪、吡咯啶、咪唑啶、吡唑啶、嗎啉、硫代嗎啉、四氫硫代吡喃、四氫噻吩、1,4-二氮雜環庚烷、氧雜環庚烷(oxepane)等。「螺結構」係指二個環結構(環烷或雜環烷)共有1個碳原子之化合物，可列舉2-氮雜螺[3.3]庚烷、1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷、2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷、2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷、1,7-二氮雜螺[4.5]癸烷、2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷、4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷等。「交聯結構」係指二個環結構(環烷或雜環烷)共有2個或其以上之碳原子、氮原子或氧原子之化合物，可列舉2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷、1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷、八氫吡咯并[3,4-b]吡咯等。
本發明中之芳基，意指由芳烴之任意碳原子去除1個氫原子而得的1價基。 　　本發明中之伸芳基，意指由芳烴之任意碳原子去除2個氫原子而得的2價基。 　　本發明中之芳烴，意指芳香族烴。 　　本發明中之「C6-10 芳基」及本發明中之「C6-10 伸芳基」之芳烴，意指碳數6～10個之芳香族烴環，具體而言，可列舉苯、萘等。
本發明中之雜芳基，意指由雜芳烴之任意碳原子或氮原子去除1個氫原子而得的1價基。 　　本發明中之伸雜芳基，意指由雜芳烴之任意碳原子或氮原子去除2個氫原子而得的2價基。 　　本發明中之雜芳烴，意指含有由硫原子、氮原子及氧原子中選出之雜原子的芳香族雜環。 　　本發明中之「5～10員之雜芳基」及本發明中之「5～10員之伸雜芳基」之雜芳烴，意指含有1～4個由硫原子、氮原子及氧原子中選出之雜原子的5～10員之芳香族雜環，具體而言，可列舉呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻唑、噁唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、異噻唑、吡啶、嗒嗪、吡嗪、嘧啶、喹啉、異喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、吲唑及苯并咪唑等。
本發明中之「(4～12員之雜環基)C1-6 烷基」，意指4～12員之雜環基鍵結於C1-6 烷基，且C1-6 烷基鍵結於其他結構者。具體而言，可列舉上述4～12員之雜環基的具體例子與C1-6 烷基的具體例子鍵結者。 　　本發明中之「(C6-10 芳基)C1-6 烷基」，意指C6-10 芳基鍵結於C1-6 烷基，且C1-6 烷基鍵結於其他結構者，具體而言，可列舉上述之C6-10 芳基的具體例子與C1-6 烷基的具體例子鍵結者。 　　本發明中之「(5～10員之雜芳基)C1-6 烷基」，意指5～10員之雜芳基鍵結於C1-6 烷基，且C1-6 烷基鍵結於其他結構者。具體而言，可列舉上述5～10員之雜芳基的具體例子與C1-6 烷基的具體例子鍵結者。
本發明中之「C1-8 烷基磺醯基」，意指C1-8 烷基鍵結於磺醯基(-S(=O)2 -)，且磺醯基鍵結於其他結構者。 　　本發明中之「C1-8 醯基」，意指C1-7 烷基鍵結於羰基 (-CO-)，且羰基鍵結於其他結構者。 　　本發明中之「鹵素」意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。 　　本發明中之「C1-8 烷氧基」，意指具有碳數1～8個之直鏈、分支狀或環狀之烷氧基，具體而言，可列舉甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、異丙氧基、n-丁氧基、異丁氧基、sec-丁氧基、tert-丁氧基、n-戊氧基、新戊氧基、tert-戊氧基、2-甲基丁氧基、n-己氧基、異己氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基、環辛氧基、螺[3.3]庚氧基及雙環[2.2.2]辛氧基等。
R1 中之「C3-12 環烷基」，較佳為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、螺[3.3]庚基、雙環[1.1.1]戊烷、雙環[2.2.2]辛基或金剛烷基。 　　R1 中之「C4-12 環烯基」，較佳為環戊烯基、環己烯基或環庚烯基。 　　R1 中之「4～12員之雜環基」中之雜環，較佳為三亞甲亞胺、氧雜環丁烷、噻丁環、四氫呋喃、1,4-二噁烷、嗎啉、硫代嗎啉、四氫吡喃、四氫噻吩或氧雜環庚烷。
R1 中之「C6-10 芳基」，較佳為苯基。 　　R1 中之「5～10員之雜芳基」，較佳為呋喃基、吡唑基或噻吩基。 　　R1 之取代基中之「鹵素」，較佳為氟原子或氯原子。 　　R1 之取代基中之「-COOR6 」，較佳為-COOH或 -COOCH3 。
R1 之取代基中之「R7 」，較佳為甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、n-戊基、新戊基、異戊基、1,1-二甲基-2-甲氧基乙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-甲基-2-羥基乙基、2,2,2-三氟乙基、羥基甲基或1-甲基-2,2,2-三氟乙基。
R1 之取代基中之「經[0～2個-OH、0～2個C1-8 烷氧基及0～6個氟原子]取代之C3-6 環烷基」，較佳為環戊基、環己基、4-甲氧基環己基或4-異丙氧基環己基。 　　R1 之取代基中之經[0～2個-OH、0～2個C1-8 烷氧基及0～6個氟原子]取代之3～10員之雜環基，較佳為四氫呋喃基、四氫吡喃基或2,2-二甲基四氫吡喃基。 　　就R1 全體而言，較佳為以下之結構。
R2 中之「C1-8 烷基」，較佳為甲基、乙基或n-丙基，取代基較佳為羥基、甲氧基、乙氧基或氟原子。 　　R2 中之「C3-8 環烷基」，較佳為環丙基，取代基較佳為羥基、羥基甲基或氟原子。 　　R2 中之「4～6員之雜環基」，較佳為氧雜環丁烷基或四氫呋喃基。 　　R2 中之「C1-8 醯基」，較佳為乙醯基。 　　R2 中之「-COOR8 」，較佳為-COOH或-COOCH3 。 　　R2 中之「-CONR9 R10 」，較佳為-CON(CH3 )2 。 　　R2 之-CONR9 R10 中之R9 與R10 ，亦可透過單鍵或-O-進行鍵結，而形成包含該等所鍵結之氮原子的環，例如可列舉以下之結構。就R2 全體而言，較佳為以下之結構。
R3 中之「C1-8 烷基」，較佳為甲基。 　　R3 中之「鹵素」，較佳為氟原子或氯原子。 　　就R3 全體而言，較佳為氫原子、氟原子、氯原子或甲基。 　　R11 ，較佳為氫原子、甲基、乙基或環丙基。
A1 中之「C1-8 伸烷基」，較佳為亞甲基、伸乙基或n-伸丙基。 　　將A1 之位於任意位置之1～2個sp3 碳原子取代之結構，較佳為-O-、-OCH2 -、-OCH2 CH2 -、-OCH2 CH2 CH2 -、 -CH2 O-、-CH2 OCH2 -、-CH2 OCH2 CH2 -、-CH2 CO-、 -COCH2 -、-CH2 CH2 CO-、-COCH2 CH2 -、-CH2 COCH2 -、 -CH2 COCH2 CH2 -、-NR14 -、-NR14 CH2 -、-CH2 NR14 -、 -NR14 CH2 CH2 -、-CH2 NR14 CH2 -、-CH2 CH2 NR14 -。 　　R11 與A1 透過單鍵進行鍵結而形成環時，A1 較佳為將位於任意位置之1個sp3 碳原子以選自由[-NR14 -或-C(=O)-NR15 -]所成之群的1個結構取代之結構，A1 較佳為 -CH2 NR14 -、-C(=O)NR15 -、-CH2 -NR17 -C(=O)-或 -CH2 -NR22 -S(=O)2 -。
A2 中之「C1-7 伸烷基」，較佳為亞甲基、伸乙基或n-伸丙基。 　　A2 中之「C3-12 伸環烷基」，較佳為伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基或伸環己基。 　　A2 中之「C3-12 環亞烷基」，較佳為環亞丙基、環亞丁基、環亞戊基或環亞己基。 　　A2 中之「4～12員之伸雜環基」中之雜環，較佳為哌啶、哌嗪、吡咯啶、嗎啉、四氫呋喃、四氫吡喃、1,4-二氮雜環庚烷、氧雜環庚烷、2-氮雜螺[3.3]庚烷、1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷、2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷、2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷、2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷、1,7-二氮雜螺[4.5]癸烷、2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷、4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷、1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷或八氫吡咯并[3,4-b]吡咯。
A2 中之「4～12員之雜亞環基」中之雜環，較佳為氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫吡喃、吡咯啶、哌啶、哌嗪、嗎啉或氧雜環庚烷。 　　A2 中之「C6-10 伸芳基」，較佳為伸苯基。 　　A2 中之「5～10員之伸雜芳基」中之雜芳烴，較佳為呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻唑、噁唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、異噻唑、吡啶、嗒嗪、吡嗪、嘧啶、喹啉、異喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、吲唑或苯并咪唑。
A3 中之「鹵素」，較佳為氟原子或氯原子。 　　A3 中之「-R25 」，較佳為氫原子、甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、tert-丁基。-R25 經取代基取代時，較佳為羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、2-羥基-2-丙基、2-羥基-1-丙基、1-羥基-2-丙基、1-羥基-2-甲基-2-丙基、2-羥基-2-甲基-1-丙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、羧基甲基、1-羧基乙基、2-羧基乙基、2-羧基-2-丙基或氰基甲基。 　　A3 中之「-OR26 」，較佳為-OH、甲氧基、乙氧基或異丙氧基。 　　A3 中之「-NR27 R28 」，較佳為胺基、二甲基胺基、甲基胺基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基或嗎啉-1-基。
A3 中之「-C(=O)R29 」，較佳為乙醯基、四氫呋喃-2-羰基、四氫呋喃-3-羰基、吡咯啶-2-羰基、吡咯啶-3-羰基、哌啶-2-羰基、哌啶-3-羰基、哌啶-4-羰基、吡啶甲醯基(picolinoyl)、菸鹼醯基或異菸鹼醯基。-C(=O)R29 經取代基取代時，較佳為羥基乙醯基。 　　A3 中之「-C(=O)-OR30 」，較佳為-COOH、甲氧基羰基、乙氧基羰基或異丙氧基羰基。 　　A3 中之「-O-C(=O)R31 」，較佳為乙醯氧基。 　　A3 中之「-O-C(=O)-NR32 R33 」，較佳為((二甲基胺基)羰基)氧基、((吡咯啶-1-基)羰基)氧基、((哌啶-1-基)羰基)氧基、((嗎啉-1-基)羰基)氧基或((哌嗪-1-基)羰基)氧基。 　　A3 中之「-C(=O)-NR34 R35 」，較佳為胺基羰基(別稱：胺甲醯基)、(甲基胺基)羰基、(二甲基胺基)羰基、(吡咯啶-1-基)羰基、(哌啶-1-基)羰基、(嗎啉-1-基)羰基或(哌嗪-1-基)羰基。 　　A3 中之「-NR36 -C(=O)R37 」，較佳為(乙醯基)胺基、(羥基乙醯基)胺基、(四氫呋喃-2-羰基)胺基、(四氫呋喃-3-羰基)胺基、2-側氧基吡咯啶-1-基或3-側氧基嗎啉基。
A3 中之「-NR38 -C(=O)-OR39 」，較佳為(甲氧基羰基)胺基、(甲氧基羰基)(甲基)胺基或(2-側氧基)噁唑啶-3-基。 　　A3 中之「-S(=O)2 -R40 」，較佳為甲烷磺醯基、乙基磺醯基、(吡咯啶-3-基)磺醯基、(哌啶-3-基)磺醯基或(哌啶-4-基)磺醯基。 　　A3 中之「-S(=O)2 -NR41 R42 」，較佳為(二甲基胺基)磺醯基、(吡咯啶-1-基)磺醯基、(哌啶-1-基)磺醯基、(嗎啉-1-基)磺醯基或(哌嗪-1-基)磺醯基。 　　A3 中之「-NR43 -S(=O)2 R44 」，較佳為甲烷磺醯基胺基、(甲烷磺醯基)(甲基)胺基、1,1-二氧化物異四氫噻唑-2-基、1,1-二氧化物-1,2,5-噻二嗪-2-基或3,3-二氧化物-1,3,4-氧雜噻嗪烷-4-基。
A1 、A2 、A3 中之R14 ～R44 ，於A1 內、A2 內、A3 內、[A1 與A2 之間]、[A1 與A3 之間]，或[A2 與A3 之間]，亦可透過[單鍵、-O-、-NR50 -或-S(=O)p -]鍵結而形成環，例如可列舉以下之結構。
R11 ，亦可與[A1 、A2 或A3 ]，透過[單鍵、-O-、-NR51 -或-S(=O)p -]鍵結而形成環，例如可列舉以下之結構。
就上述結構之全體而言，較佳為以下之結構。
式(I)表示之化合物中，具有上述選項之各基的定義及較佳之基，或較佳之基彼此互相組合者，亦為較佳之化合物。 　　本發明中之R1 、R2 及R4 中之-OH的適切之保護基，可列舉乙醯基、苄醯基、tert-丁基二甲基矽烷基、tert-丁基二苯基矽烷基、苄基、4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、(甲氧基)甲基、或2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基等。 　　本發明中之R1 及R4 中之胺基、烷基胺基及含氮雜芳基之NH的適切之保護基，可列舉tert-丁氧基羰基、苄氧基羰基、苄基、4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、三氟乙醯基或2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基等。
本發明之式(I)表示之化合物，可依需要轉換為醫學上所容許之鹽。該鹽例如可列舉與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸等無機酸之鹽；與甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、鄰苯二甲酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、安息香酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸等有機酸之鹽；與離胺酸、精胺酸、鳥胺酸、麩胺酸、天門冬胺酸等胺基酸之鹽；與鈉、鉀、鋰等鹼金屬之鹽；與鈣、鎂等鹼土類金屬之鹽；與鋁、鋅、鐵等金屬之鹽；與甲胺、乙胺、t-辛胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、乙二胺、哌啶、哌嗪、吡啶、甲吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己胺、二環己胺、N-甲基還原葡糖胺、參(羥基甲基)胺基甲烷、N,N’-二苄基乙二胺等有機鹼之鹽；銨鹽等。
本發明中，亦包含式(I)表示之化合物之一個或其以上之原子，經安定同位素及放射性同位素取代之化合物。 　　本發明中，亦包含式(I)表示之化合物之立體異構物、消旋體，及可能的全部之光學活性體。又，發明之化合物，可能有依各取代基之組合，而產生互變異構物的情況，如此之互變異構物亦包含於本發明之化合物中。
以下說明通式(I)表示之本發明化合物之代表性的合成法。 　　本發明之化合物可藉由下述方法合成。再者，各式中，R1 、R2 、R3 、R4 係如式(I)之定義所述。又，化學式中所記載之作為條件的試藥或溶劑等，如本文亦有記載的，只不過是例示。各取代基亦可依需要經適切的保護基保護，可於適切之階段進行去保護(參考文獻：PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS, 4TH EDITION、John Wiley&Sons, Inc.)。本文中或表中之取代基、試藥及溶劑之略號分別表示以下者。 　　Me：甲基 　　Et：乙基 　　Ph：苯基 　　Boc：tert-丁氧基羰基 　　Cbz：苄氧基羰基 　　THF：四氫呋喃 　　DMF：N,N-二甲基甲醯胺 　　NMP：N-甲基吡咯啶酮 　　TFA：三氟乙酸 　　TBS：tert-丁基二甲基矽烷基 　　BINAP：2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘 　　TBDPS：tert-丁基二苯基矽烷基 　　DIPEA：N,N-二異丙基乙胺 　　LAH：氫化鋁鋰 　　DMAP：4-二甲基胺基吡啶 　　Ac：乙醯基 　　Ms：甲磺醯基 　　WSC：water-soluble carbodiimide(1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺) 　　m-CPBA：間氯過氧安息香酸 　　DAST：diethylaminosulfur trifluoride 　　dba：二亞苄基丙酮 　　DIBAL-H：二異丁基氫化鋁 　　dppf：1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵 　　HATU：O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓 六氟磷酸鹽
1)化合物I-e之合成
化合物I-e表示之化合物為已知化合物，因此可由所屬技術領域中具有通常知識者所知之方法合成。例如，可由上述步驟合成。
2)由化合物I-e合成化合物I-f
藉由將化合物I-e，於適當之鈀觸媒(例如肆(三苯基膦)鈀)之存在下、適當之銅觸媒(例如碘化銅(I))之存在下、適當之鹼(例如三乙胺)之存在下，於適當之有機溶劑(例如THF、DMF)中，於0℃至溶劑加熱回流的溫度範圍，與R2 -C≡CH表示之末端炔衍生物反應，藉以得到化合物I-f。
3)由化合物I-f合成化合物I-h
將化合物I-f，於適當之鹼(例如乙酸鈉)之存在下或非存在下，於適當之有機溶劑(例如乙醇)中，於0℃至溶劑加熱回流之條件下，與羥胺或其鹽反應以進行羥基亞胺化後，藉由與適當之酸或鹼(例如三氟甲磺酸銀、碳酸鉀)反應，得到化合物I-h。
4)由化合物I-h合成化合物I-i
將化合物I-h，於適當之有機溶劑(例如二氯甲烷)中或無溶劑條件下，於0℃至140℃之溫度範圍，與適當之鹵化劑(例如亞硫醯氯)反應，藉以得到化合物I-i。
5)由化合物I-i合成化合物I-j
R1 -Y為環狀二級胺衍生物時，將化合物I-i，於適當之鹼(例如三乙胺、碳酸鉀、氫化鈉)之存在下或非存在下，於適當之有機溶劑(例如THF、1,4-二噁烷)中或無溶劑條件下，於0℃至溶劑加熱回流之溫度範圍，與R1 -Y表示之環狀二級胺衍生物反應，藉以得到化合物I-j。 　　R1 -Y為硼酸衍生物等之有機金屬試藥時，將化合物I-i，於適當之觸媒(例如乙酸鈀、氯化鈀)之存在下、適當之配位子(例如三苯基膦、BINAP、dppf)之存在下或非存在下、適當之鹼(例如三乙胺、碳酸鉀、氫化鈉)之存在下或非存在下，於適當之有機溶劑(例如THF、1,4-二噁烷)中，0℃至溶劑加熱回流之溫度範圍，與R1 -Y表示之硼酸衍生物等之有機金屬試藥反應，藉以得到化合物I-j。 　　再者，於該階段，可將R2 依目標之結構使用所屬技術領域中具有通常知識者所知之方法進行轉換。
6)由化合物I-j合成化合物I-k
將化合物I-j，於適當之有機溶劑(例如二氯甲烷、水)中，於0℃至溶劑加熱回流之溫度範圍，與適切之氧化劑(例如過一硫酸氫鉀(R)、m-氯過氧安息香酸)反應，藉以得到化合物I-k。
7)由化合物I-j或化合物I-k合成化合物I-l
將化合物I-j，或化合物I-k，於適當之有機溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷)中，於0℃至溶劑加熱回流之溫度範圍，與適切之鹵化劑(例如N-氯琥珀醯亞胺)反應，藉以得到化合物I-l。再者，於該階段，可將R3 依目標之結構，使用所屬技術領域中具有通常知識者所知之方法進行轉換。 　　再者，化合物I-l中q=0時，可繼續遵照6)之方法進行硫原子之氧化反應。
8)由化合物I-l合成化合物I-m
將化合物I-l，於適當之有機溶劑(例如NMP、THF、甲苯)中或無溶劑條件下，於適當之鹼(例如氫化鈉、三乙胺、N,N-二異丙基-N-乙胺)之存在下或非存在下，於0℃至溶劑加熱回流之溫度範圍，與R4 -(包含X之含氮雜芳基)-NH2 表示之胺衍生物反應，藉以得到化合物I-m。 　　再者，化合物I-m中之R1 、R2 及R4 經適切之保護基保護的情況時，能夠以所屬技術領域中具有通常知識者所周知之方法進行去保護。例如，可藉由於適當之有機溶劑(例如二氯甲烷、甲醇、THF)中或無溶劑條件下，於0℃至溶劑加熱回流之溫度範圍，與適切之去保護試劑(例如保護基若為Boc基則為TFA、氯化氫，保護基若為苄醯基則為氫氧化鋰，保護基若為Cbz基則為Pd/C存在下之氫)反應，來進行去保護。(參考圖書：Green’s Protective Groups in Organic Synthesis, 4版、John Wiley & Sons Inc.) 　　化合物I-m經複數之保護基保護的情況時，可配合化合物I-m之結構，以適切之順序進行去保護。 　　又，下述9)～13)所示之反應，為配合各自的反應條件，以化合物I-m中之R1 、R2 及R4 經適切地保護的形態進行者，於進行各自的反應後，可藉由適切之方法去保護。
9)由化合物I-m合成化合物I-n
將於R4 之中具有一級或二級之胺結構的化合物I-m，於適當之有機溶劑(例如二氯甲烷、NMP、THF)中，於適當之酸(三氟化硼二乙基醚錯合物)或適當之鹼(例如碳酸鉀、三乙胺)之存在下或非存在下，於0℃至溶劑加熱回流之溫度範圍，與可經取代之環氧化物反應，藉以得到化合物I-n。
10)由化合物I-m合成化合物I-o
將於R4 之中具有一級或二級之胺結構的化合物I-m，於適當之有機溶劑(例如NMP、THF、吡啶)中，於適當之鹼(例如三乙胺、N,N-二異丙基-N-乙胺)之存在下或非存在下，於0℃至溶劑加熱回流之溫度範圍，與羧酸氯化物、羧酸酐，或羧酸及縮合劑反應，藉以得到化合物I-o。本式中，R表示氫原子、C1-8 烷基、4～12員之雜環基、C3-12 環烷基、C6-10 芳基、5～10員之雜芳基、(4～12員之雜環基)C1-3 烷基、(C3-12 環烷基)C1-3 烷基、(C6-10 芳基)C1-3 烷基或(5～10員之雜芳基)C1-3 烷基。
11)由化合物I-m合成化合物I-p
將於R4 之中具有一級或二級之胺結構的化合物I-m，於適當之有機溶劑(例如NMP、THF、吡啶)中，於適當之鹼(例如三乙胺、N,N-二異丙基-N-乙胺)之存在下或非存在下，於0℃至溶劑加熱回流之溫度範圍，與磺酸氯化物反應，藉以得到化合物I-p。本式中，R表示C1-8 烷基、4～12員之雜環基、C3-12 環烷基、C6-10 芳基、5～10員之雜芳基、(4～12員之雜環基)C1-3 烷基、(C3-12 環烷基) C1-3 烷基、(C6-10 芳基)C1-3 烷基或(5～10員之雜芳基)C1-3 烷基。
12)由化合物I-m合成化合物I-q
將於R4 之中具有一級或二級之胺結構的化合物I-m，於適當之有機溶劑(例如NMP、甲醇)中，於適當之酸(例如乙酸)之存在下，於室溫至溶劑加熱回流之溫度範圍，與可經取代之酮，或可經取代之醛及適當之還原劑(例如三乙醯氧基氫化硼鈉、氰基氫化硼鈉)反應，藉以得到化合物I-q。本式中，Ra 、Rb ，就包含此等所鍵結之-CH之-CHRa Rb 全體而言，係表示C1-8 烷基、4～12員之雜環基、C3-12 環烷基、(4～12員之雜環基)C1-3 烷基、(C3-12 環烷基)C1-3 烷基、(C6-10 芳基)C1-3 烷基或(5～10員之雜芳基)C1-3 烷基。
13)由化合物I-m合成化合物I-r
將於R4 之中具有一級或二級之胺結構的化合物I-m，於適當之有機溶劑(例如NMP、THF、吡啶)中，於適當之鹼(例如三乙胺、N,N-二異丙基-N-乙胺)之存在下或非存在下，於0℃至溶劑加熱回流之溫度範圍，與鍵結有鹵素原子或磺醯氧基等之脫離基的化合物反應，藉以得到化合物I-r。本式中，R表示C1-8 烷基、4～12員之雜環基、C3-12 環烷基、(4～12員之雜環基)C1-3 烷基、(C3-12 環烷基)C1-3 烷基、(C6-10 芳基)C1-3 烷基或(5～10員之雜芳基) C1-3 烷基。
14)由化合物I-m合成化合物I-s
將於R4 之中具有一級或二級之胺結構的化合物I-m，於適當之有機溶劑(例如甲醇、THF)中，於0℃至溶劑加熱回流之溫度範圍，與具備麥可受體(Michael acceptor)結構之化合物反應，藉以得到化合物I-s。本式中，Ra 、Rb 及Rc ，就包含此等所鍵結之-C-CH-結構之 -CRa Rb -CHRc -全體而言，係表示C1-8 烷基、4～12員之雜環基、C3-12 環烷基、(4～12員之雜環基)C1-3 烷基、(C3-12 環烷基)C1-3 烷基、(C6-10 芳基)C1-3 烷基或(5～10員之雜芳基)C1-3 烷基。
本發明之化合物，由於具有CDK4/6阻礙活性，故有用於透過CDK4/6之疾病的預防或治療。具體而言，係有用於類風濕性關節炎、動脈硬化症、肺纖維症、腦梗塞症、癌之治療、骨髓防護，特別是有效於類風濕性關節炎、癌之治療、骨髓防護。
又，本發明之化合物，相較於其他激酶，較佳對於CDK4/6阻礙活性具有選擇性。例如較佳為遠離CDK2阻礙活性。由於CDK2阻礙亦與DNA之複製相關，故藉由與之遠離，減低展現遺傳毒性之顧慮的效果受到期待。本發明之化合物中，較佳相較於CDK2而言，選擇性地阻礙CDK4者。 　　本發明之有效成分，係固體製劑、半固體製劑及液狀製劑等之任意劑型；經口劑及非經口劑(注射劑、經皮劑、點眼劑、栓劑、經鼻劑及吸入劑等)之任意適用製劑均可使用。
含有本發明之有效成分的製劑，係使用通常用於製劑化之添加劑來調製。該等添加劑，固體製劑時可列舉乳糖、白糖、葡萄糖、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、結晶纖維素、輕質矽酸酐、合成矽酸鋁、偏矽酸鋁酸鎂，及磷酸氫鈣等之賦形劑；結晶纖維素、羧基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羧基甲基纖維素鈉，及聚乙烯基吡咯啶酮等之結合劑；澱粉、羧基甲基纖維素鈉、羧基甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉，及羧基甲基澱粉鈉等之崩解劑；滑石，及硬脂酸類等之潤滑劑；羥基甲基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，及乙基纖維素等之包覆劑；著色劑；半固體製劑時可列舉白色凡士林等之基劑，液狀製劑時可列舉乙醇等之溶劑、乙醇等之溶解輔助劑、對羥安息香酸酯類等之保存劑、葡萄糖等之等張化劑、檸檬酸類等之緩衝劑、L-抗壞血酸等之抗氧化劑、EDTA等之鉗合劑，及聚山梨醇酯80等之懸浮化劑/乳化劑等。 　　本發明之有效成分之投與量，通常係1～1000mg/日左右，投與次數通常係1～3次/日。 [實施例]
以下，基於具體的實施例來說明本發明。但是，本發明不限定於此等實施例。 　　經單離之新穎化合物的結構，係藉由1 H-NMR及/或使用具備電子噴霧源之單相四極柱裝置(single quadrupole instrumentation)的質譜分析、其他適切的分析法來確認。 　　就1 H-NMR光譜(400MHz、DMSO-d6 、CD3 OD或 CDCl3 )而言，係表示其化學位移(δ：ppm)及偶合常數(J：Hz)。再者，以下之略號係分別表示如下者。s=singlet、d=doublet、t=triplet、q=quartet、brs=broad singlet、m=multiplet。就質譜分析之結果而言，係表示(M+H)+ ，亦即作為於化合物之分子質量(M)附加質子(H+ )的值所觀測到之測定值。
[參考例1] 5-溴-2-(甲硫基)嘧啶-4-羧酸之合成
於2-甲基-2-假硫脲硫酸鹽(324g、1.16mol)之水溶液(2.5L)中，室溫下添加黏溴酸(300g、1.16mol)。一邊攪拌該懸浮液一邊冷卻至0℃，花費4小時滴下三乙胺(486mL、3.49mol)。將反應溶液攪拌整夜，以二氧化矽凝膠TLC確認反應結束後，以濃鹽酸(約250mL)使反應溶液成為酸性。濾取所生成之黃色固體，以水(500mL)洗淨2次後，以二乙基醚(500mL)洗淨2次。將所得之固體減壓乾燥，得到標題化合物(160g、產率55%)。
[參考例2] 　　甲基 5-溴-2-甲硫基嘧啶-4-羧酸酯之合成
一邊攪拌5-溴-2-(甲硫基)嘧啶-4-羧酸(110g、0.44mol)之甲醇溶液(1.1L)一邊冷卻至0℃，滴下亞硫醯氯(50mL、0.66mol)。將反應溶液慢慢加熱，於加熱回流下反應4小時。以LC/MS與TLC確認反應結束，將反應溶液於室溫冷卻。將揮發成分於減壓下餾去，將殘渣溶解於乙酸乙酯(1L)，以10%碳酸鈉水溶液(200mL)洗淨3次、以飽和食鹽水(200mL)洗淨2次，將所得之有機相以無水硫酸鎂乾燥，將固體濾離後，將濾液於減壓下濃縮。將所得之粗產物以二氧化矽凝膠管柱層析精製，得到標題化合物(88g、產率75%)。
[參考例3] 　　5-溴-2-甲硫基嘧啶-4-甲醛與(5-溴-2-甲硫基嘧啶-4-基)甲氧基甲醇之混合物之合成
將甲基 5-溴-2-甲基氫硫基嘧啶-4-羧酸酯(25g、95mmol)之THF溶液(375mL)於氮環境下冷卻至-78℃並攪拌。於該溶液中滴下DIBAL-H(84mL、143mmol、1.7M甲苯溶液)，於-78℃攪拌4小時，以TLC確認反應結束後，於-78℃滴下甲醇使反應停止，將反應溶液慢慢昇溫至0℃。將反應溶液以乙酸乙酯稀釋，通過矽鈣石吸引過濾。將濾液以飽和食鹽水(200mL)洗淨2次，將所得之有機相以無水硫酸鎂乾燥，將固體濾離。藉由將濾液濃縮，得到標題化合物之混合物(25g、粗產物)。該粗產物不進一步精製即用於下一反應。
[參考例4] tert-丁基 4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯之合成
將5-溴-2-硝基吡啶(203g、1.37mol)、哌嗪(153g、1.77mol)、四丁基銨碘化物(25.2g、0.068mol)、碳酸鉀(207g、1.50mol)，於二甲基亞碸(2.6L)中，80℃下攪拌整夜。將反應溶液冷卻至室溫後，將反應溶液注入水(7L)中，濾取所生成之固體。將所得之固體以二氯甲烷(1L×2次)洗淨並予以乾燥。濾液係以氯仿萃取(2L×7次)，將所得之有機相以水(2L)洗淨，隨後以飽和食鹽水(2L)洗淨，於減壓下濃縮而得到固體。將所得之固體混合，不進一步精製即用於下一反應。
將固體(490g)溶解於THF(2L)與水(500mL)，添加碳酸氫鈉(119g、1.42mol)。於該懸浮液中添加二-tert-丁基 二羧酸酯(262g、1.2mol)，於室溫攪拌3小時。將反應溶液於減壓下濃縮，將殘渣以水(1L)稀釋，以二氯甲烷(1L×3次)萃取，將所得之有機相混合後，以水(1L)洗淨。將該水相以二氯甲烷(300mL)萃取。將所得之有機相混合，以無水硫酸鎂乾燥。 　　將固體濾離，於減壓下濃縮。將所生成之固體懸浮於乙酸乙酯(2L)，加溫至60℃，於60℃將固體濾離。藉由將所得之固體於減壓下乾燥，得到標題化合物(191g、產率62%)。 　　APCI-MS(M+H)+ 309.1、C14 H20 N4 O4 =308.151 H-NMR δ(400MHz, CDCl3 )：8.16(d, J=9Hz, 1H), 8.11(d, J=3Hz, 1H), 7.19(dd, J=9.3Hz, 1H), 3.64-3.61(m, 4H), 3.45-3.42(m, 4H), 1.47(s, 9H)。
[參考例5] 　　tert-丁基 4-(6-胺基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯之合成
將參考例4中得到之tert-丁基 4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯(83g、269mmol)於Parr Shacker中溶解於甲醇(1.3L)，添加雷氏鎳(Raney nickel)(15g、50%水懸浮液)。將反應溶液於氫環境下(50psi)攪拌5小時。將反應溶液通過矽鈣石墊將固體濾離，將濾液於減壓下濃縮。將所得之固體懸浮於二乙基醚(120mL)，攪拌4小時，添加庚烷，於0℃冷卻45分鐘。將固體濾離，於減壓下乾燥，以得到標題化合物(62.5g、產率83%)。 　　ESI-MS(M+H)+ 279、C14 H22 N4 O2 =278.17
以下之中間體A-1～A-5，係藉由遵照參考例4及5之方法，使用對應之鹵吡啶衍生物及胺衍生物，依需要進行適切之保護、去保護反應來合成。
[參考例6] 6-胺基吡啶-3-甲醛之合成
將6-胺基吡啶-3-碳腈(1.9g、16mmol)溶解於THF(160mL)，一邊攪拌一邊冷卻至-78℃。於該溶液中， -78℃下慢慢滴下氫化二異丁基鋁(106.5mL、1.5M甲苯溶液)，一邊攪拌一邊昇溫至20℃後，持續攪拌2小時。於反應溶液中添加冰水(100mL)使反應停止，以二氯甲烷(50mL)萃取3次。將所得之有機相混合後，以食鹽水(100mL)洗淨1次，以無水硫酸鈉乾燥。將固體濾離後，將濾液於減壓下濃縮，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析粗精製，得到標題化合物之粗產物(1.7g)。該粗產物不進一步精製，即用於下一反應。
[參考例7] tert-丁基 4-[(6-胺基吡啶-3-基)甲基]哌嗪-1-羧酸酯之合成
將參考例6中合成之6-胺基吡啶-3-甲醛之粗產物(1.7g、13.9mmol)與tert-丁基 哌嗪-1-羧酸酯(3.2g、17.2mmol)溶解於二氯甲烷(50mL)，於室溫攪拌8小時。於該反應溶液中添加三乙醯氧基氫化硼鈉(8.84g、40.9mmol)，於室溫攪拌2小時。以LC/MS追蹤反應之進行，反應結束後，添加飽和碳酸鈉水溶液(50mL)使反應停止，以乙酸乙酯(50mL)萃取3次。將所得之有機相混合，以食鹽水(100mL)洗淨1次，以無水硫酸鈉乾燥。將固體濾離後，將濾液於減壓下濃縮，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析粗精製，得到標題化合物(3.3g、產率81%)。
[參考例8] 1-(2-((tert-丁基二苯基矽烷基)氧基)乙基)-4-((6-氯吡啶-3-基)甲基哌嗪之合成
對於2-氯-5-(氯甲基)吡啶(1.62g、10mmol)、1-(2-((tert-丁基二苯基矽烷基)氧基)乙基)哌嗪(3.87g、10.5mmol)、碳酸鉀(4.15g、30mmol)，及碘化鈉(150mg、1.0mmol)，添加DMF(33.3mL)。將該反應溶液於60℃攪拌2小時。對反應溶液加水，以乙酸乙酯(80mL)萃取2次。將有機相以無水硫酸鈉乾燥，將固體濾離，將濾液濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析精製，藉以得到標題化合物(3.26g、產率66%)。
[參考例9] 5-((4-(2-((tert-丁基二苯基矽烷基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-胺之合成
對於參考例8中合成之1-(2-((tert-丁基二苯基矽烷基)氧基)乙基)-4-((6-氯吡啶-3-基)甲基哌嗪(3.26g、6.6mmol)、二苯甲酮亞胺(1.33mL、7.92mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(302mg、0.33mmol)、BINAP (411mg、0.66mmol)，及tert-丁氧基鈉(1.27g、13.2mmol)添加甲苯(33mL)，於氮環境下，120℃下攪拌整夜。將反應溶液於室溫冷卻，將反應溶液以矽鈣石墊過濾，將矽鈣石墊以乙酸乙酯(80mL)洗淨。將濾液以水洗淨，進一步以飽和食鹽水洗淨。將有機相以無水硫酸鈉乾燥，將固體濾離，將濾液濃縮。將殘渣溶解於THF(66mL)，添加檸檬酸水溶液(16mL、2.0mol/L)。將反應溶液於室溫下攪拌整夜。將該反應溶液，通過填充有強酸性陽離子交換樹脂之管柱，以吸附目標物，將該樹脂以甲醇洗淨後，使氨(2.0mol/L、甲醇溶液)流過，以使目標物溶出。將所得之溶出液濃縮而得到標題化合物(1.17g、產率37%)。
以下之中間體B-1～B-12，係藉由遵照參考例6及7，或參考例8及9之任一方法或組合之方法，使用對應之醛衍生物，或對應之烷基鹵化物衍生物，及對應之胺衍生物，依需要進行適切之保護、去保護反應來合成。
[參考例10] tert-丁基 4-(6-硝基吡啶-3-基)-3-側氧基哌嗪-1-羧酸酯之合成
參考WO2012/031004記載之方法，將2-硝基-5-溴吡啶(1.01g、5.0mmol)、tert-丁基 2-側氧基-4-哌嗪羧酸酯(1.00g、5.0mmol)與碳酸銫(3.26g、10.0mmol)懸浮於1,4-二噁烷，使氮氣起泡30分鐘。於該懸浮液中添加Xantphos(246mg、0.43mmol)與參(二亞苄基丙酮)二鈀(229mg、0.25mmol)，於加熱回流下攪拌2小時。將反應溶液於室溫冷卻後，添加水與乙酸乙酯，通過矽鈣石進行過濾。將濾液之有機相分離，將水相以乙酸乙酯萃取。將所得之有機相混合，以無水硫酸鈉乾燥後，將固體濾離，於減壓下濃縮。將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析精製，得到標題化合物(1.08g、產率67%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：8.67(1H, d, J=2.4Hz), 8.32(1H, d, J=8.8Hz), 8.15(1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 4.33(2H, s), 3.93-3.83(4H, m), 1.51(9H, s)。
[參考例11] tert-丁基 4-(6-胺基吡啶-3-基)-3-側氧基哌嗪-1-羧酸酯之合成
將參考例10中得到之化合物(1.08g、3.34mmol)溶解於乙醇(45mL)與THF(22mL)。於該溶液中添加鈀碳(108mg)，於氫環境下攪拌24小時。將反應溶液通過矽鈣石進行過濾，將濾液於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析精製，得到標題化合物(0.928g、產率95%)。1 H-NMR (CDCl3 )δ：7.99 (1H, d, J=2.4Hz), 7.38(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 6.53(1H, d, J=8.8Hz), 4.50(2H, brs), 4.24(2H, s), 3.78(2H, t, J=5.1Hz), 3.67(2H, t, J=5.4Hz), 1.50(9H, s)。
以下之中間體C-1～C-6，係藉由遵照參考例13及14之方法，使用對應之鹵吡啶衍生物，及對應之醯胺衍生物，依需要進行適切之保護、去保護反應來合成。
[參考例12] tert-丁基 trans-3-氟-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-羧酸酯之合成
將氫化鈉(48mg、1.2mmol)懸浮於THF (2mL)，添加tert-丁基 trans-3-氟-4-羥基哌啶-1-羧酸酯(263mg、1.2mmol)之THF溶液(2mL)，於室溫下攪拌1小時。於該懸浮液中，室溫下添加5-氟-2-硝基吡啶(142mg、1.0mmol)之THF溶液(1mL)後，於室溫下攪拌整夜。將反應以LC/MS追蹤，反應結束後，對反應溶液加水(10mL)以使反應停止，以乙酸乙酯(10mL)萃取3次。將所得之有機相混合，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將固體濾離後，將濾液於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析精製，藉以得到標題化合物(310mg、產率91%)。
[參考例13] tert-丁基 trans-4-((6-胺基吡啶-3-基)氧基)-3-氟哌啶-1-羧酸酯之合成
將參考例12中得到之tert-丁基 trans-3-氟-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-羧酸酯(310mg、0.908mmol)溶解於THF(9mL)與甲醇(9mL)。於該溶液中添加氯化銨(486mg、9.08mmol)與鋅末(594mg、9.08mmol)，於室溫下攪拌1小時。將反應溶液通過矽鈣石進行過濾，將濾液於減壓下濃縮。對殘渣添加飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)，將水相以二氯甲烷(30mL)萃取2次。將所得之有機相混合，以無水硫酸鈉乾燥。將固體濾離後，將濾液於減壓下濃縮，得到標題化合物之粗產物。所得之粗產物不經精製，即用於下一反應。
以下之中間體D-1～D-3，係藉由遵照參考例15及16之方法，使用對應之鹵吡啶衍生物，及對應之醇衍生物，依需要進行適切之保護、去保護反應來合成。
[參考例14] tert-丁基 4-(6-氯嗒嗪-3-基)哌嗪-1-羧酸酯之合成
將3,6-二氯嗒嗪(5.01g、33.6mmol)與tert-丁基 哌嗪-1-羧酸酯(6.88g、37.0mmol)溶解於DMF(50mL)，添加三乙胺(11.7mL、50.4mmol)，於80℃下攪拌整夜。將反應溶液冷卻至室溫，添加水後，以二氯甲烷與甲醇之95：5混合溶液(50mL)萃取3次。將混合之有機相以無水硫酸鎂乾燥，將固體濾離後，將濾液於減壓下濃縮。將所得之粗產物以二乙基醚洗淨，藉以得到標題化合物(7.0g、產率70%)。
[參考例15] tert-丁基 4-(6-((二苯基亞甲基)胺基)嗒嗪-3-基)哌嗪-1-羧酸酯之合成
將參考例14中得到之tert-丁基 4-(6-氯嗒嗪-3-基)哌嗪-1-羧酸酯(59.8mg、0.20mmol)、二苯甲酮亞胺(43.5mg、0.24mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(9.2mg、0.010mmol)、BINAP(12.5mg、0.020mmol)與碳酸銫(130.3mg、0.40mmol)懸浮於甲苯(1.0mL)，於100℃下攪拌整夜。於室溫冷卻後，將反應溶液通過矽鈣石進行過濾，將矽鈣石以乙酸乙酯洗淨。將所得之濾液以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後、將固體濾離，將濾液於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析精製，得到標題化合物(67mg、產率76%)。
[參考例16] tert-丁基 4-(6-胺基嗒嗪-3-基)哌嗪-1-羧酸酯之合成
將參考例15中得到之tert-丁基 4-(6-((二苯基亞甲基)胺基)嗒嗪-3-基)哌嗪-1-羧酸酯(67mg、0.151mmol)溶解於THF(0.76mL)，添加檸檬酸水溶液(0.378mL、0.755mmol、2mol/L)，於室溫下攪拌整夜。對反應溶液添加飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)進行中和，以乙酸乙酯(5mL)萃取2次。將有機相混合，以無水硫酸鎂乾燥，將固體濾離後，將濾液於減壓下濃縮。將所得之粗產物以tert-丁基甲基醚(5mL)洗淨，藉以得到標題化合物(30mg、產率71%)。
以下之中間體E-1、及E-2，係藉由遵照參考例17～19之任一方法或組合之方法，使用對應之鹵雜芳基衍生物，及對應之胺衍生物，依需要進行適切之保護、去保護反應來合成。
[參考例17] 　　中間體F-1，係藉由遵照參考例9之方法，在Pd觸媒存在下，使二苯甲酮亞胺、tert-丁氧基鈉與tert-丁基 2-氯-7,8-二氫-1,6-奈啶-6(5H)-羧酸酯反應，進行去保護來合成。
[實施例1] 3-(4-甲醯基-2-甲硫基嘧啶-5-基)-2-丙炔基 安息香酸酯之合成
將Pd(PhCN)2 Cl2 (2.4g、6.4mmol)、碘化銅(0.82g、4.3mmol)與[(t-Bu)3 P]HBF4 (4g、13.9mmol)之1,4-二噁烷溶液(55mL)進行脫氣、氬取代，室溫下添加二異丙胺(18.5mL、128.8mmol)。將該反應溶液於室溫下攪拌5分鐘，慢慢滴下參考例3記載之5-溴-2-甲基氫硫基嘧啶-4-甲醛與(5-溴-2-甲基氫硫基嘧啶-4-基)甲氧基甲醇之混合物(25g、粗產物)及安息香酸炔丙酯(20g、128.8mmol)之1,4-二噁烷溶液(55mL)後，將反應溶液於室溫下攪拌5小時。以LC/MS追蹤反應進行，反應結束後，將反應混合物以乙酸乙酯(1L)稀釋，通過矽鈣石進行吸引過濾，將矽鈣石以乙酸乙酯洗淨。將所得之濾液於減壓下濃縮，所得之粗產物直接使用於下一反應。
[實施例2] 6-((苄醯氧基)甲基)-2-(甲硫基)吡啶并[3,4-d]嘧啶 7-氧化物(Int-1)之合成
將實施例1中合成之3-(4-甲醯基-2-甲硫基嘧啶-5-基)-2-丙炔基 安息香酸酯之粗產物溶解於乙醇(500mL)，於室溫下添加鹽酸羥胺(8.3g、120mmol)與乙酸鈉(10g、120mmol)。將該反應溶液於室溫下攪拌6小時後，以乙醇(1L)稀釋，添加碳酸鉀(27.8g、200mmol)後，於50℃下攪拌3小時。以LC/MS追蹤反應進行，反應結束後，將反應溶液通過矽鈣石進行吸引過濾，以乙酸乙酯將矽鈣石洗淨。將所得之濾液以無水硫酸鈉乾燥，將固體濾離後，將濾液於減壓下濃縮。將所得之粗產物以二氧化矽凝膠管柱層析精製，得到標題化合物(5.0g、產率16%)。 　　1H-NMR (DMSO-d6) δ：9.46 (1H, s), 8.93 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.13 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.73 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.60 (2H, t, J = 7.7 Hz), 5.54 (2H, s), 2.62 (3H, s)。 　　LC/MS：(M+H)+ =328.2、C16 H13 N3 O3 S=327.07
以下之化合物Int-2～Int-9，係遵照實施例1～2記載之方法合成。
[實施例3] 8-氯-2-甲硫基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基 安息香酸酯(Int-10)之合成
將實施例2中合成之6-((苄醯氧基)甲基)-2-(甲硫基)吡啶并[3,4-d]嘧啶 7-氧化物(5.0g、15.3mmol)溶解於二氯甲烷(60mL)，冷卻至0℃。於該溶液中，0℃下滴下亞硫醯氯(25mL、343mmol)，於室溫攪拌16小時。以TLC追蹤反應進行，反應結束後將反應溶液於減壓下濃縮，進一步進行2次與甲苯(20mL)之共沸，藉以餾去亞硫醯氯。將所得之殘渣以中性氧化鋁管柱層析粗精製，得到標題化合物(2.75g、產率52%)。 　　1H-NMR (DMSO-d6) δ：9.64 (1H, s), 8.14 (1H, s), 8.13-8.06 (2H, m), 7.75-7.68 (1H, m), 7.59 (2H, t, J = 7.7 Hz), 5.56 (2H, s), 2.69 (3H, s)。 　　LC/MS：(M+H)+ =346.0、C16 H12 ClN3 O2 S=345.03
以下之化合物Int-11～Int-19，係遵照實施例3記載之方法合成。
[實施例4] (R)-1-(2-(甲硫基)-8-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)乙基 安息香酸酯(Int-20)之合成
將遵照實施例1～3記載之方法所合成的(R)-1-(8-氯-2-(甲硫基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)乙基 安息香酸酯(Int-2、720mg、2.0mmol)，及哌啶(2.0mL)，於1,4-二噁烷(6.0mL)中，100℃下攪拌整夜。以TLC追蹤反應進行，反應結束後，將反應溶液冷卻至室溫。於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)，以乙酸乙酯(40mL)萃取3次。將所得之有機相以食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，將固體濾離後，將濾液於減壓下濃縮。將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析精製，藉以得到標題化合物(808mg、產率99%)。 　　LC/MS：(M+H)+ =409.2、C22 H24 N4 O2 S=408.16
[實施例5] (R)-1-(2-(甲硫基)-8-苯基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)乙基 安息香酸酯(Int-21)之合成
於遵照實施例1～3記載之方法所合成的(R)-1-(8-氯-2-(甲硫基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)乙基 安息香酸酯(Int-2、290mg、0.80mmol)、苯基硼酸(150mg、1.2mmol)，及肆(三苯基膦)鈀(0)(55mg、0.048mmol)中，添加1,4-二噁烷(2.7mL)與飽和碳酸鈉水溶液(1.67mL)，於氮環境下，90℃下攪拌整夜。以LC/MS追蹤反應進行，反應結束後，將反應溶液冷卻至室溫。將反應溶液以水稀釋，以乙酸乙酯萃取。將所得之有機相以食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，將固體濾離後，將濾液於減壓下濃縮。將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析粗精製，直接用於下一反應。
[實施例6] (2-(甲硫基)-8-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)甲醇之合成將遵照實施例1～4記載之方法所合成的(2-(甲硫基)-8-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)甲基 安息香酸酯(1.3g)，溶解於甲醇(30mL)、THF(30mL)及水(20mL)，冰冷下滴下氫氧化鈉水溶液(8.2mL、2mol/L)。將反應溶液於室溫下攪拌15小時。以LC/MS追蹤反應之進行，反應結束後，將反應溶液濃縮。對殘渣添加冰水，藉由滴下鹽酸(1mol/L)使pH成為5～6後，以乙酸乙酯萃取3次。將有機相混合，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將固體濾離，將濾液於減壓下乾燥。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析精製，藉以得到標題化合物(0.96g)。 　　LC/MS：(M+H)+ =291.0、C14 H18 N4 OS=290.121 H-NMR(CDCl3 )：δ 9.32 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.40 (brs, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.89 (brs, 4H), 2.58 (s, 3H), 1.67 (brs, 6H)。
[實施例7] 2-(甲硫基)-8-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-甲醛之合成將實施例6中合成之(2-(甲硫基)-8-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)甲醇(0.20g、0.689mmol)溶解於二氯甲烷(3.0mL)，於0℃下攪拌。於氬環境下，0℃下於該溶液中添加戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin Periodinane)(1.02g、2.0mmol)，將反應溶液於室溫下攪拌15小時。以TLC與LC/MS追蹤反應，反應結束後，將反應溶液以水稀釋。添加碳酸氫鈉水溶液(1mol/L)，將pH調整為7～8，以二氯甲烷萃取2次。將所得之有機相混合，以食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將固體濾離後，將濾液於減壓下濃縮，得到標題化合物(0.19g)。 　　LC/MS：(M+H)+ =289.2、C14 H16 N4 OS=288.101 H-NMR(CDCl3 )：δ 9.89 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.02 (brs, 4H), 2.62 (s, 3H), 1.71 (brs, 6H)。
[實施例8] 6-(二氟甲基)-2-(甲硫基)-8-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶(Int-22)之合成將實施例7中合成之2-(甲硫基)-8-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-甲醛(0.19g、0.66mmol)溶解於二氯甲烷(5.0mL)，於0℃下攪拌。於氬環境下，0℃下於該溶液中添加DAST(0.85mL、3.92mmol)，將反應溶液於室溫下攪拌12小時。以TLC與LC/MS追蹤反應，將反應溶液以水稀釋，以二氯甲烷萃取2次。將所得之有機相混合，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將固體濾離後，將濾液於減壓下濃縮，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析精製，藉以得到標題化合物(65mg、三階段產率32%)。 　　LC/MS：(M+H)+ =311.4、C14 H16 F2 N4 S=310.111 H-NMR(CDCl3 )：δ 9.40 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.85 (t, J = 55Hz, 1H), 3.99 (brs, 4H), 2.60 (s, 3H), 1.70 (brs, 6H)。
[實施例9] 2-(甲硫基)-8-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基羧酸之合成將實施例7中合成之2-(甲硫基)-8-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-甲醛(50mg、0.173mmol)溶解於tert-丁醇(7.5mL)，添加2-甲基-2-丁烯(0.3mL、3.47mmol)。於該溶液中，室溫下添加NaClO2 (157mg、1.74mmol)與磷酸二氫鈉(162mg、1.04mmol)之水溶液(2.5mL)。將反應溶液於室溫下攪拌16小時。以TLC追蹤反應，反應結束後，將反應溶液於減壓下濃縮。將殘渣溶解於乙酸乙酯(20mL)，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將固體濾離後，藉由將濾液於減壓下濃縮，得到標題化合物之粗產物(50mg)。 　　LC/MS：(M+H)+ =305.2、C14 H16 N4 O2 S=304.10
[實施例10] 甲基 2-(甲硫基)-8-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基羧酸酯(Int-23)之合成將藉由實施二次實施例9所合成之2-(甲硫基)-8-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基羧酸之粗產物(100mg)溶解於甲醇(1.5mL)，0℃下添加亞硫醯氯(0.8mL)。將該反應溶液於室溫下攪拌16小時。以TLC追蹤反應，反應結束後，將反應溶液於減壓下濃縮。對殘渣加水進行稀釋後，於0℃下添加飽和碳酸氫鈉水溶液，將pH調整為8。將水相以乙酸乙酯萃取。將所得之有機相以水洗淨，進一步以飽和食鹽水洗淨。將有機相以無水硫酸鈉乾燥。將固體濾離後，將濾液於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析精製，藉以得到標題化合物(50mg、產率48%)。 　　LC/MS：(M+H)+ =319.2、C15 H18 N4 O2 S=318.12
[實施例11] (5-溴-2-(甲硫基)-8-嗎啉基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)甲基 安息香酸酯之合成將遵照實施例1～4記載之方法所合成的(2-(甲硫基)-8-嗎啉基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)甲基 安息香酸酯(2.0g、5.05mmol)溶解於乙腈(40mL)，0℃下添加N-溴琥珀醯亞胺(0.989g、5.56mmol)，於0℃下攪拌1小時。以LC/MS與TLC追蹤反應，反應結束後，將反應溶液以二氯甲烷稀釋，以水洗淨後，以飽和食鹽水洗淨。將有機相以無水硫酸鈉乾燥，將固體濾離後，將濾液於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析精製，藉以得到標題化合物(2.0g、產率83%)。 　　LC/MS：(M+H)+ =474.8&477.0、C20 H19 BrN4 O3 S= 474.04 & 476.03
[實施例11] (5-甲基-2-(甲硫基)-8-嗎啉基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)甲基 安息香酸酯(Int-24)之合成將實施例10中合成之(5-溴-2-(甲硫基)-8-嗎啉基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)甲基 安息香酸酯(2.0g、4.21mmol)溶解於1,4-二噁烷(50mL)。於該溶液中，室溫下添加碳酸鉀(1.16g、8.42mmol)、2,4,6-三甲基硼氧烴三聚物(2,4,6-trimethyl boroxine)(2.64g、21.05mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0.438g、0.379mmol)，於110℃下攪拌16小時。以LC/MS與TLC追蹤反應，反應結束後，將反應溶液於室溫冷卻，於減壓下濃縮。將殘渣以乙酸乙酯稀釋，以水洗淨後、以飽和食鹽水洗淨。將有機相以無水硫酸鈉乾燥，將固體濾離後，將濾液於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析精製，藉以得到標題化合物(1.0g、產率58%)。 　　LC/MS：(M+H)+ =411.2、C21 H22 N4 O3 S=410.14
以下之化合物Int-25～Int-43，係遵照實施例4～11記載之方法合成。
[實施例12] (R)-1-(2-(甲基亞磺醯基)-8-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)乙基 安息香酸酯(Int-44)之合成
將實施例4中合成之(R)-1-(2-(甲硫基)-8-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)乙基 安息香酸酯(Int-20、808mg、1.98mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)，冷卻至0℃。於該反應溶液中，0℃下添加m-氯過氧安息香酸(488mg、1.98mmol)，於室溫下攪拌1小時。以LC/MS追蹤反應進行，反應結束後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)進行稀釋，以二氯甲烷(30mL)萃取3次。將所得之有機相混合，以無水硫酸鈉乾燥。將固體濾離後，將濾液於減壓下濃縮，得到標題化合物之粗產物。所得之粗產物不經精製，即用於下一反應。 　　LC/MS：(M+H)+ =441.2、C22 H24 N4 O4 S=440.52
[實施例13] (1R)-1-(2-(甲基亞磺醯基)-8-苯基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)乙基 安息香酸酯(Int-45)之合成
將實施例5中合成之(R)-1-(2-(甲硫基)-8-苯基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)乙基 安息香酸酯(Int-21)之粗產物溶解於二氯甲烷(7.1mL)，冷卻至0℃。於該溶液中添加m-氯過氧安息香酸(184mg、0.745mmol)，於0℃下攪拌20分鐘。以LC/MS追蹤反應進行，反應結束後，將反應溶液以矽鈣石過濾。將矽鈣石以大過量之乙酸乙酯洗淨，將所得之濾液以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將固體濾離後，將濾液於減壓下濃縮，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析精製，藉以得到標題化合物之粗產物(172mg、二階段產率58%)。 　　LC/MS：(M+H)+ =418.2、C23 H19 N3 O3 S=417.11
[實施例14] 6-(二氟甲基)-2-(甲基磺醯基)-8-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶(Int-46)之合成
將實施例8中合成之6-(二氟甲基)-2-(甲硫基)-8-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶(Int-22、195mg、0.63mmol)溶解於THF(10mL)與水(3mL)，於0℃下添加過一硫酸氫鉀(R)(967mg、1.572mmol)，於室溫下攪拌5小時。以TLC追蹤反應進行，反應結束後，將反應溶液以水稀釋，將水相以乙酸乙酯萃取2次。將所得之有機相混合，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將固體濾離後，將濾液於減壓下濃縮，得到標題化合物之粗產物(120mg)。該粗產物不經進一步精製，即用於下一反應。 　　LC/MS：(M+H)+ =343.2、C14 H16 F2 N4 O2 S=342.10
以下之化合物Int-45～Int-71，係遵照實施例12～14記載之方法合成。
[實施例15] (R)-tert-丁基 4-(6-((6-(1-(苄醯氧基)乙基)-8-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)-5-側氧基-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸酯之合成
於以實施例14記載之方法所合成之(R)-1-(2-(甲基磺醯基)-8-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)乙基 安息香酸酯(Int-48、110.9mg、0.252mmol)，與遵照參考例10～11之方法所合成的tert-丁基 4-(6-胺基吡啶-3-基)-5-側氧基-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸酯(C-3、154.3mg、0.504mmol)中添加甲苯(0.63mL)，於120℃下攪拌4日。以LC/MS追蹤反應進行，冷卻至室溫。藉由將該反應混合物以二氧化矽凝膠管柱層析精製，得到標題化合物(19.3mg、產率11.5%)。 　　LC/MS：(M+H)+ =667.4、C36 H42 N8 O5 =666.77
[實施例16] (R)-1-(2-((5-(7-側氧基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶-2-基)胺基)-8-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)乙基 安息香酸酯之合成
將實施例15中得到之(R)-tert-丁基 4-(6-((6-(1-(苄醯氧基)乙基)-8-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)-5-側氧基-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸酯(19.3mg)溶解於二氯甲烷(1.0mL)與TFA(1.0mL)，於室溫攪拌2小時。以LC/MS追蹤反應進行，反應結束後，將反應溶液於減壓下濃縮。所得之粗產物不經精製，即用於下一反應。
[實施例17] (R)-4-(6-((6-(1-(羥基乙基)-8-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)-1,4-二氮雜環庚烷-5-酮(化合物89)之合成
將實施例16中得到之(R)-1-(2-((5-(7-側氧基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶-2-基)胺基)-8-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)乙基 安息香酸酯之粗產物，溶解於甲醇(1.0mL)與THF(1.0mL)。於該溶液中添加碳酸鉀(12.3mg、0.089mmol)，於室溫下攪拌。以LC/MS追蹤反應進行，反應結束後，將反應溶液過濾，將濾液於減壓下濃縮。將所得之粗產物以分取HPLC(乙腈/水/TFA系)精製。藉由將包含目標物之區分通過強酸性陽離子交換樹脂(SCX)之管柱，使目標物吸附於樹脂。將該SCX管柱以二氯甲烷洗淨。進一步使氨(2mol/L、甲醇溶液)流過SCX管柱，藉以使目標物溶出。藉由將所得之溶出液於減壓下濃縮，得到標題化合物(13.6mg)。 　　LC/MS：(M+H)+ =463.3、C24 H30 N8 O2 =462.55
[實施例18] (R)-1-(2-((6-(4-甲基哌嗪-1-基)嗒嗪-3-基)胺基)-8-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)乙醇(化合物123)之合成
於遵照實施例14記載之方法所合成的(R)-1-(2-(甲基磺醯基)-8-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)乙基 安息香酸酯(Int-48、44mg、0.10mmol)，與遵照參考例15～17之方法所合成的6-(4-甲基哌嗪-1-基)嗒嗪-3-胺(E-2、38.7mg、0.20mmol)中添加甲苯(0.25mL)，於120℃下攪拌整夜。以LC/MS追蹤反應進行，反應結束後，冷卻至室溫。藉由將該反應混合物以二氧化矽凝膠管柱層析精製而得到粗產物。所得之粗產物不經精製，即用於下一反應。 　　將所得之粗產物溶解於甲醇(1.0mL)與THF(1.0mL)。於該溶液中滴下氫氧化鋰水溶液(0.075mL、3.0mmol、4mol/L)，於室溫下攪拌整夜。以LC/MS追蹤反應進行，反應結束後，將反應溶液於減壓下濃縮。將所得之粗產物以分取HPLC(乙腈/水/TFA系)精製。藉由將包含目標物之區分通過強酸性陽離子交換樹脂(SCX)之管柱，使目標物吸附於樹脂。將該SCX管柱以甲醇洗淨。進一步使氨(2mol/L、甲醇溶液)流過SCX管柱，藉以使目標物溶出。藉由將所得之溶出液於減壓下濃縮，得到標題化合物(20.7mg)。 　　LC/MS：(M+H)+ =450.3、C23 H31 N9 O=449.55
[實施例19] (R)-1-(2-((6-(4-(2-(甲基磺醯基)乙基)哌嗪-1-基)嗒嗪-3-基)胺基)-8-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)乙醇(化合物114)之合成
將以實施例15～17記載之方法所合成之(R)-1-(2-((6-(哌嗪-1-基)嗒嗪-3-基)胺基)-8-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)乙醇(13.6mg、0.0312mmol)溶解於氯仿(0.31mL)，添加2-(甲基磺醯基)乙基 4-甲基苯磺酸酯(9.6mg、0.0344mmol)與N-乙基二異丙胺(6.1μL、0.0344 mmol)後，將反應溶液於80℃下攪拌整夜。以LC/MS追蹤反應進行，反應結束後，將反應溶液回到室溫，將反應溶液於減壓下濃縮。將所得之殘渣以分取HPLC精製，藉由將包含目標物之區分通過強酸性陽離子交換樹脂(SCX)之管柱，使目標物吸附於樹脂。將該SCX管柱以甲醇洗淨後，以氨(2mol/L、甲醇溶液)使目標物溶出。藉由將所得之溶出液於減壓下濃縮，得到標題化合物(8.6mg、產率51%)。 　　LC/MS：(M+H)+ =542.3、C25 H35 N9 O3 S=541.261 H-NMR (CDCl3 )δ：9.08(1H, s), 8.60(1H, d, J=9.6Hz), 8.42(1H, brs), 7.06(1H, d, J=9.6Hz), 6.93(1H, s), 4.83(1H, m), 3.98(1H, m), 3.82(4H, m), 3.61(4H, m), 3.20(2H, t, J=6.4Hz), 3.05(3H, s), 2.95(2H, t, J=6.4Hz), 2.68(4H, m), 1.85-1.52(6H, m), 1.51(3H, d, J=6.4Hz)。
[實施例20] (R)-1-(8-(哌啶-1-基)-2-((6-(哌啶-4-基磺醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-奈啶-2-基)胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)乙醇(化合物163)之合成
將遵照實施例15及16記載之方法所合成的(R)-1-(8-(哌啶-1-基)-2-((5,6,7,8-四氫-1,6-奈啶-2-基)胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)乙基 安息香酸酯(51mg、0.10mmol)，溶解於二氯甲烷(1mL)與三乙胺(21μL、0.012mmol)，0℃下添加tert-丁基 4-(氯磺醯基)哌啶-1-羧酸酯(34.1mg、0.12mmol)後，於室溫下攪拌整夜。以LC/MS追蹤反應進行，反應結束後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10m)使反應停止，以二氯甲烷(10mL)萃取3次。將所得之有機相混合，以無水硫酸鈉乾燥。將固體濾離，將濾液濃縮。將所得之殘渣以胺修飾二氧化矽凝膠管柱層析粗精製。所得之粗產物不進一步精製，即用於下一反應。 　　將所得之粗產物溶解於二氯甲烷(3mL)與TFA(1mL)，於室溫攪拌2小時。以LC/MS追蹤反應進行，反應結束後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10m)使反應停止，以二氯甲烷(10mL)萃取3次。將所得之有機相混合，以無水硫酸鈉乾燥。將固體濾離，將濾液濃縮。將所得之殘渣以胺修飾二氧化矽凝膠管柱層析粗精製。所得之粗產物不進一步精製，即用於下一反應。 　　將所得之粗產物溶解於甲醇(2.0mL)與THF(2.0mL)，添加碳酸鉀(138mg、1.0mmol)，於室溫下攪拌5小時。以LC/MS追蹤反應進行，反應結束後，添加水(10m)後，以二氯甲烷(10mL)萃取3次。將所得之有機相混合，以無水硫酸鈉乾燥。將固體濾離，將濾液於減壓下濃縮。將所得之殘渣以分取HPLC精製。藉由將包含目標物之區分通過強酸性陽離子交換樹脂(SCX)之管柱，使目標物吸附於樹脂。將該SCX管柱以甲醇洗淨後，以氨(2mol/L、甲醇溶液)使目標物溶出。藉由將所得之溶出液於減壓下濃縮，得到標題化合物(38.4mg、產率70%)。 　　LC/MS：(M+H)+ =553.3、C27 H36 N8 O3 S=552.261 H-NMR (DMSO-d6)δ：10.12(1H, s), 9.31(1H, s), 8.27(1H, d, J=8.2Hz), 7.63(1H, d, J=8.7Hz), ), 7.25(1H, s), 5.27(1H, d, J=4.1Hz), 4.70-4.60(1H, m), 4.46(2H, s), 3.84-3.68(4H, m), 3.64(2H, t, J=5.9Hz), 2.99(2H, d, J=11.9Hz), 2.87(2H, t, J=5.5Hz), 2.50-2.39(2H, m), 1.91-1.81(2H, m), 1.77-1.60(6H, m), 1.56-1.42(2H, m), 1.38(3H, d, J=6.9 Hz)。
[實施例21] (S)-1-(4-((6-((6-((R)-1-羥基乙基)-8-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)丙烷-2-醇(化合物183)之合成
將遵照實施例15及16記載之方法所合成的(R)-1-(2-((5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)胺基)-8-(哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)乙基 安息香酸酯(72mg、0.13mmol)溶解於甲醇(1mL)，添加(S)-環氧丙烷(7.6mg、0.13mmol)後，將反應溶液於55℃下攪拌整夜。以LC/MS追蹤反應進行，反應結束後，將溶液於減壓下濃縮。將所得之粗產物以二氧化矽凝膠管柱層析粗精製。所得之粗產物不進一步精製，即用於下一反應。 　　將所得之粗產物溶解於甲醇(1.0mL)與THF(1.0mL)，添加氫氧化鋰水溶液(0.2mL、0.80mmol、4mol/L)，於室溫下攪拌。以LC/MS追蹤反應進行，反應結束後，將固體濾離，將濾液於減壓下濃縮。將所得之殘渣以分取HPLC精製，藉由將包含目標物之區分通過強酸性陽離子交換樹脂(SCX)之管柱，使目標物吸附於樹脂。將該SCX管柱以甲醇洗淨後，以氨(2mol/L、甲醇溶液)使目標物溶出。藉由將所得之溶出液於減壓下濃縮，得到標題化合物(30.6mg、產率62%)。 　　LC/MS：(M+H)+ =507.4、C27 H38 N8 O2 =506.31
[實施例22] 2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基-8-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-羧酸(化合物23)之合成
將遵照實施例15記載之方法所合成的甲基 2-((5-(4-(tert-丁氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)-8-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-羧酸酯(100mg、0.182mmol)溶解於甲醇(5mL)、THF(4mL)及水(1mL)，0℃下添加氫氧化鋰一水合物(23mg、0.546mmol)。將反應溶液於室溫下攪拌16小時。以LC/MS追蹤反應進行，反應結束後，將反應溶液於減壓下濃縮。將殘渣溶解於二氯甲烷，以水洗淨，進一步以飽和食鹽水洗淨。將有機相以無水硫酸鈉乾燥。將固體濾離後，將濾液於減壓下濃縮藉以得到粗產物(100mg)。所得之粗產物不經精製，即用於下一反應。 　　將所得之粗產物中的一部分(15mg、0.028mmol)溶解於二氯甲烷(3mL)，0℃下添加HCl/1,4-二噁烷溶液(0.5mL、4mol/L)。將反應溶液於0℃下攪拌1小時。以LC/MS追蹤反應進行，反應結束後，將反應溶液於減壓下濃縮，藉以得到標題化合物之HCl鹽(10mg)。 　　LC/MS：(M+H)+ =435.3、C22 H26 N8 O2 =434.22
[實施例23] N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基-8-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-羧醯胺(化合物27)之合成
將藉由遵照實施例22記載之方法，使甲基 2-((5-(4-(tert-丁氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)-8-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-羧酸酯(100mg、0.182mmol)與氫氧化鋰一水合物(23mg、0.546mmol)反應所得到之粗產物之一部分(50mg、0.0936mmol)，溶解於THF(2mL)。於該溶液中，0℃下添加二異丙基乙胺(0.05mL、0.280mmol)與HATU(53mg、0.140mmol)。將該反應溶液於0℃下攪拌15分鐘後，添加二甲胺/THF溶液(0.25mL、2mol/L)。將反應溶液於室溫下攪拌16小時。以LC/MS追蹤反應進行。將反應溶液於減壓下濃縮，將殘渣溶解於乙酸乙酯。將有機相以水洗淨，進一步以飽和食鹽水洗淨。將有機相以無水硫酸鈉乾燥，將固體濾離後，將濾液於減壓下濃縮藉以得到粗產物(50mg)。所得之粗產物不經精製，即用於下一反應。 　　將所得之粗產物溶解於二氯甲烷(3mL)，0℃下添加HCl/1,4-二噁烷溶液(0.5mL、4mol/L)。將反應溶液於0℃下攪拌1小時。以LC/MS追蹤反應進行，反應結束後，將反應溶液於減壓下濃縮。藉由將殘渣以分取HPLC精製，得到標題化合物(2.0mg)。 　　LC/MS：(M+H)+ =462.41、C24 H31 N9 O=461.27
[實施例24] tert-丁基 4-(6-((6-甲醯基-8-嗎啉基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯之合成
將遵照實施例15記載之方法所合成的tert-丁基 4-(6-((6-((苄醯氧基)甲基)-8-嗎啉基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯(300mg、0.256mmol)溶解於THF(2mL)，添加甲氧化鎂(25mL、7～8%甲醇溶液)，於室溫下攪拌16小時。以TLC追蹤反應進行，反應結束後，將反應溶液濃縮。將殘渣以水(20mL)稀釋，以甲醇/二氯甲烷混合溶劑(1：9、75mL)萃取3次。將有機相以無水硫酸鈉乾燥，將固體濾離後，將濾液於減壓下濃縮藉以得到粗產物(270mg)。所得之粗產物不經精製，即用於下一反應。 　　將所得之粗產物(270mg)溶解於乙酸乙酯(30mL)，室溫下添加2-碘醯基安息香酸(162mg、0.576mmol)。將該反應溶液於60℃下攪拌16小時。以TLC追蹤反應進行，反應結束後，將反應溶液過濾。將濾液以水洗淨，進一步以飽和食鹽水洗淨。將有機相以無水硫酸鈉乾燥，將固體濾離後，將濾液於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析精製，藉以得到標題化合物之粗產物(130mg、產率48%)。 　　LC/MS：(M+H)+ =521.0、C26 H32 N8 O4 =520.25
[實施例25] 2,2,2-三氟-1-(8-嗎啉基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)乙醇(化合物35)之合成
將實施例24中合成之tert-丁基 4-(6-((6-甲醯基-8-嗎啉基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯之粗產物(25mg、0.048mmol)溶解於THF (0.5mL)，於0℃冷卻。於該溶液中，0℃下添加(三氟甲基)三甲基矽烷(23μL 0.143mmol)，接著於0℃下添加觸媒量之四丁基銨氟化物(1滴)後，於0℃下攪拌2小時。以LC/MS追蹤反應之進行，將反應溶液於減壓下濃縮。不將殘渣精製即用於下一反應。 　　將殘渣溶解於二氯甲烷(1mL)，0℃下添加HCl/1,4-二噁烷溶液(0.2mL、4mol/L)。將反應溶液於0℃下攪拌30分鐘。以LC/MS追蹤反應進行，反應結束後，將反應溶液於減壓下濃縮。將殘渣以分取HPLC精製，以飽和碳酸氫鈉水溶液使所得之區分成為鹼性後，以乙酸乙酯(75mL)萃取2次。將所得之有機相混合，於減壓下濃縮，藉以得到標題化合物(6.0mg、產率25%)。 　　LC/MS：(M+H)+ =491.39、C22 H25 F3 N8 O2 =490.21
[實施例26] 以下之化合物1～337，係藉由遵照實施例15～25記載之合成法，依需要適切地進行去保護來合成。
[實施例20] 人類CDK4/週期蛋白 D3阻礙活性 　　使用由Carna Biosciences股份有限公司所購入之分析套組(QS S Assist CDK4/Cyclin D3_FP套組)，測定化合物之CDK4/週期蛋白 D3阻礙活性。本分析套組係基於Molecular Devices公司之IMAP技術，藉由將因被激酶磷酸化之螢光基質結合於IMAP結合試藥所引起的螢光偏光之變化予以定量，來測定激酶活性者。 　　將套組添附之10×分析緩衝液，或與套組添附相同組成之自家調製分析緩衝液使用於各溶液調製。將套組添附之10×分析緩衝液以精製水稀釋10倍，調製分析緩衝液。分析緩衝液係由20mM HEPES(pH7.4)、0.01% Tween20，及2mM 二硫蘇糖醇所構成。試驗化合物溶液，係將試驗化合物以二甲基亞碸(DMSO)調製為終濃度之100倍後，以分析緩衝液稀釋25倍，調製為終濃度之4倍。ATP/基質/Metal溶液，係將套組添附之5×ATP/基質/Metal溶液以分析緩衝液稀釋5倍來調製。酵素溶液，係以將套組添附之CDK4/週期蛋白 D3以分析緩衝液稀釋為終濃度之2倍來調製(CDK4/週期蛋白 D3終濃度為12.5～25ng/孔)。檢測試藥，係將5×IMAP結合緩衝液A及5×IMAP結合緩衝液B各以精製水稀釋5倍後，混合為IMAP結合緩衝液A：IMAP結合緩衝液B=85：15，於其中添加IMAP結合試藥使成為400倍稀釋來調製。
於384孔盤中添加試驗化合物溶液5μL、ATP/基質/Metal溶液5μL，進一步添加酵素溶液或分析緩衝液10μL並混合，使酵素反應開始。總反應液量為20μL/孔，反應液組成係20mM HEPES(pH7.4)、0.01% Tween20、2mM 二硫蘇糖醇、100nM FITC標識胜肽基質(關於基質胜肽序列並未有來自Carna Biosciences之資訊公開)、100μM ATP、1mM 氯化鎂、1% DMSO、12.5～25ng/孔 CDK4/週期蛋白 D3。於室溫反應45分鐘後，於各孔中添加檢測試藥60μL，於室溫/遮光條件進一步反應30分鐘。接著，使用微量盤分析儀(microplate reader)，測定於激發波長：485nm、測定波長：535nm之螢光偏光。 　　以添加酵素溶液，且添加DMSO以取代試驗化合物溶液時的酵素活性為100%，以添加分析緩衝液以取代酵素溶液，且添加DMSO以取代試驗化合物溶液時的酵素活性為0%，計算試驗化合物之酵素活性阻礙率，擬合於用量反應曲線，計算對CDK4/週期蛋白 D3之50%阻礙濃度。 　　各化合物之對CDK4/週期蛋白 D3活性的阻礙活性示於下表。 　　表中之活性強度，+++表示IC50 值＜10nM、++表示10nM≦IC50 值＜100nM、+表示100nM≦IC50 值。
[實施例21]人類CDK2/週期蛋白 A2阻礙活性 　　使用自Carna Biosciences股份有限公司購入之分析套組(QS S Assist CDK2/Cyclin A2_FP套組)，測定化合物之CDK2/週期蛋白 A2阻礙活性。本分析套組係基於Molecular Devices公司之IMAP技術，藉由將因被激酶磷酸化之螢光基質結合於IMAP結合試藥所引起的螢光偏光之變化予以定量，來測定激酶活性者。 　　將套組添附之10×分析緩衝液以精製水稀釋10倍來調製分析緩衝液，使用於各溶液調製。分析緩衝液，係由20mM HEPES(pH7.4)、0.01% Tween20，及2mM 二硫蘇糖醇所構成。試驗化合物溶液，係將試驗化合物以二甲基亞碸(DMSO)調製為終濃度之100倍後，以分析緩衝液稀釋25倍，調製為終濃度之4倍。ATP/基質/Metal溶液，係將套組添附之5×ATP/基質/Metal溶液以分析緩衝液稀釋5倍來調製。酵素溶液，係將套組添附之CDK2/週期蛋白 A2以分析緩衝液稀釋成為終濃度之2倍來調製(CDK2/週期蛋白 A2終濃度為2.5ng/孔)。檢測試藥，係於將5×IMAP結合緩衝液A以精製水稀釋5倍者中添加IMAP結合試藥成為400倍稀釋來調製。
於384孔盤中添加試驗化合物溶液5μL、ATP/基質/Metal溶液5μL，進一步添加酵素溶液或分析緩衝液10μL並混合，使酵素反應開始。總反應液量為20μL/孔，反應液組成係20mM HEPES(pH7.4)、0.01% Tween20、2mM 二硫蘇糖醇、100nM FITC標識胜肽基質(關於基質胜肽序列並未有來自Carna Biosciences之資訊公開)、30μM ATP、5mM 氯化鎂、1% DMSO、2.5ng/孔 CDK2/週期蛋白 A2。於室溫反應60分鐘後，於各孔中添加檢測試藥60μL，於室溫/遮光條件進一步反應30分鐘。接著，使用微量盤分析儀，測定於激發波長：485nm、測定波長：535nm之螢光偏光。 　　以添加酵素溶液，且添加DMSO以取代試驗化合物溶液時的酵素活性為100%，以添加分析緩衝液以取代酵素溶液，且添加DMSO以取代試驗化合物溶液時的酵素活性為0%，計算試驗化合物之酵素活性阻礙率，擬合於用量反應曲線，計算對CDK2/週期蛋白 A2之50%阻礙濃度。 　　各化合物之對CDK2/週期蛋白A2活性之阻礙活性示於下表。 　　表中之活性強度，+++表示IC50 值＜10nM、++表示10nM≦IC50 值＜100nM、+表示100nM≦IC50 值。
[實施例22] 人類CDK6/週期蛋白 D3阻礙活性 　　CDK6/週期蛋白 D3阻礙活性之測定，係藉由Off-chip Mobility Shift Assay(MSA)法進行。MSA法，係利用因蛋白質之分子量或電荷不同而電泳時的移動度會不同，來進行分離之方法。激酶活性測定中，係以電泳原理分離被激酶磷酸化之基質電荷朝陰性的變化，並定量磷酸化之程度，藉以測定激酶活性者。 　　使用由20mM HEPES(pH7.5)、0.01% Triton X-100、2mM 二硫蘇糖醇所構成之分析緩衝液於各溶液調製。試驗化合物溶液，係將試驗化合物以二甲基亞碸(DMSO)調製為終濃度之100倍後，以分析緩衝液稀釋25倍，調製為終濃度之4倍。ATP/基質/Metal溶液，係調製終濃度之4倍者。酵素溶液，係調製終濃度之2倍者。酵素濃度，係基於酵素活性之訊號與陽性對照化合物之阻礙活性值，來測定適切的終濃度。
於384孔盤中添加試驗化合物溶液5μL、ATP/基質/Metal溶液5μL，進一步添加酵素溶液或分析緩衝液10μL並混合，使酵素反應開始。總反應液量為20μL/孔，反應液組成係20mM HEPES(pH7.5)、0.01% Triton X-100、2mM 二硫蘇糖醇、1000nM 胜肽基質(DYRKtide-F)、300μM ATP、5mM氯化鎂、1% DMSO、設定濃度之CDK6/週期蛋白 D3。於室溫反應5小時後，於各孔中添加終止緩衝液(QuickScout Screening Assist MSA；Carna Biosciences公司製)60μL，使反應停止。接著，使用Caliper Life Sciences公司之LabChip 3000，將反應溶液中之基質胜肽與磷酸化胜肽予以分離、定量。激酶反應係以由基質胜肽波峰高度(S)與磷酸化胜肽波峰高度(P)所計算之生成物比(P/(P+S))來評估。 　　添加酵素溶液，以添加DMSO以取代試驗化合物溶液時的酵素活性為100%，以添加分析緩衝液以取代酵素溶液、且添加DMSO以取代試驗化合物溶液時的酵素活性為0%，計算試驗化合物之酵素活性阻礙率，擬合於用量反應曲線，計算對CDK6/週期蛋白 D3之50%阻礙濃度。
[實施例23] 以本發明之化合物投與之病態評估 　　對小鼠CAIA(Collagen Antibody-Induced Arthritis)病態發病群(vehicle/+, 藥劑投與群)，係以250μl/head腹腔內投與抗II型膠原蛋白之單株抗體雞尾酒(Arthritogenic MoAb Cocktail(Chondrex #53100)4.8mg/ml(此日設為Day1)。於Day4以100μl/head腹腔內投與LPS(LPS Solution(E.coli 0111：B4)(Chondrex #9028)0.5mg/ml)，誘發病態。基於病態得分，經日評估至Day9。藥劑係自Day4至Day8一日一次進行連日經口投與。 　　對於病態非發病群(vehicle/-群)，係於Day1以250 μl/head腹腔內投與PBS pH7.2(Gibco #20012-027)，於Day4係同樣地投與LPS。 　　病態之計分，係對四肢全部採0～4分之計分，以四肢之合計分數進行評估。得分之基準係0：無變化、1：僅一指之腫脹、2：手/足踝之腫脹或複數指之腫脹、3：手/足踝之腫脹及一指以上之腫脹、4：手/足踝之腫脹及全指之腫脹。 [實施例24] 使用培養細胞之細胞增殖評估 　　為了評估對神經膠質母細胞瘤之作用，係實施使用培養細胞之細胞增殖評估。其係藉由測定添加有試驗化合物之培養細胞於120小時後的ATP量，來評估試驗化合物對細胞增殖之影響者。 　　作為培養細胞，係使用源自神經膠質母細胞瘤之T98G細胞及U-87MG細胞，其均為由ATCC獲得者。於384孔盤中添加懸浮於含FBS10%之培養液的細胞溶液45μL，於37℃、5%CO2 條件下培養。培養24小時後，添加調製為20mM HEPES(pH7.4)之試驗化合物5μL(DMSO最終濃度0.4%)，再度於相同條件下培養。120小時後，於各孔中添加25μL之ATPlite 1step試藥(由PerkinElmer公司購入)，搖動微量盤2分鐘。於暗處靜置5分鐘，使用Envision multimode reader(由PerkinElmer公司購入)記錄發光訊號。再者，試驗化合物係於10-5 M～10-9 M之範圍進行評估。 　　作為試驗化合物添加前之背景值，係於24小時培養後之孔中添加含4%DMSO之20mM HEPES(pH7.4)5μL，並添加25μL之ATPlite 1step試藥，記錄背景值之發光訊號。又，記錄於相同條件下培養120小時者作為最大發光訊號(100%)。將各試驗化合物之添加濃度與其發光訊號%予以作圖，計算對細胞增殖之最大值的50%阻礙濃度。

Claims (27)

  1. 一種式(I)表示之化合物或其藥學上所容許之鹽；[式中， 　　R1 表示C3-12 環烷基、C4-12 環烯基、4～12員之雜環基、C6-10 芳基或5～10員之雜芳基；R1 中之雜原子，於各自之基，係由氧原子、硫原子及氮原子中獨立地選擇1～4個雜原子； 　　R1 可經選自由鹵素、=O、-OH、-CN、-COOH、 -COOR6 、-R7 、經[0～2個-OH、0～2個C1-8 烷氧基及0～6個氟原子]取代之C3-6 環烷基、經[0～2個-OH、0～2個C1-8 烷氧基及0～6個氟原子]取代之3～10員之雜環基、經[0～2個-OH、0～2個C1-8 烷氧基及0～6個氟原子]取代之C1-8 醯基，及經[0～2個-OH、0～2個C1-8 烷氧基及0～6個氟原子]取代之C1-8 烷氧基所成之群的1～6個取代基取代； 　　R6 及R7 ，係分別獨立地表示經[0～2個-OH、0～2個C1-8 烷氧基及0～6個氟原子]取代之C1-6 烷基； 　　R2 表示C1-8 烷基、C3-8 環烷基、4～6員之雜環基、C1-8 醯基、-COOR8 或-CONR9 R10 ； 　　R2 之C1-8 烷基，係分別獨立地經0～1個-OH、經[0～1個-OH、0～1個C1-4 烷氧基及0～3個氟原子]取代之0～2個C1-8 烷氧基，以及0～5個氟原子取代； 　　R2 之C3-8 環烷基，係分別獨立地經0～1個-OH、經[0～1個-OH、0～1個C1-4 烷氧基及0～3個氟原子]取代之0～2個C1-8 烷氧基、0～1個羥基甲基，以及0～5個氟原子取代； 　　惟，R2 並非無取代之C1-8 烷基、無取代之C3-8 環烷基及三氟甲基； 　　R8 、R9 及R10 ，係分別獨立地表示氫原子或C1-8 烷基； 　　R2 之4～6員之雜環基，可經選自由氟原子、-OH、 C1-4 烷基及C1-4 烷氧基所成之群的1～4個取代基取代； 　　R2 之C1-8 醯基、-COOR8 及-CONR9 R10 ，可經選自由氟原子、-OH及C1-4 烷氧基所成之群的1～4個取代基取代； 　　R2 之-CONR9 R10 中之R9 與R10 ，亦可透過單鍵或-O-進行鍵結，而形成包含該等所鍵結之氮原子的環； 　　R2 之雜環基中之雜原子，於4～5員環為1個氧原子，於6員環為1～2個氧原子； 　　R3 表示氫原子、C1-8 烷基或鹵素原子； 　　X表示CR11 或氮原子； 　　R11 表示氫原子、C1-6 烷基或C3-6 環烷基； 　　R4 係以-A1 -A2 -A3 表示； 　　A1 表示單鍵或C1-8 伸烷基； 　　A1 之位於任意位置之1～2個sp3 碳原子，可經選自由 [-O-、-NR14 -、-C(=O)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-O-C(=O)-O-、-C(=O)-NR15 -、-O-C(=O)-NR16 -、-NR17 -C(=O)-、-NR18 -C(=O)-O-、-NR19 -C(=O)-NR20 -、-S(=O)p -、-S(=O)2 -NR21 -、-NR22 -S(=O)2 -及-NR23 -S(=O)2 -NR24 -]所成之群的1～2個結構取代， 　　惟，2個sp3 碳原子被取代時，不形成-O-O-、-O-NR14 -、-NR14 -O-、-O-CH2 -O-、-O-CH2 -NR14 -及-NR14 -CH2 -O-之結構； 　　A2 表示單鍵、C1-7 伸烷基、C3-12 伸環烷基、C3-12 環亞烷基、4～12員之伸雜環基、4～12員之雜亞環基、C6-10 伸芳基或5～10員之伸雜芳基； 　　A3 表示鹵素、-CN、-NO2 、-R25 、-OR26 、-NR27 R28 、 -C(=O)R29 、-C(=O)-OR30 、-O-C(=O)R31 、-O-C(=O)-NR32 R33 、-C(=O)-NR34 R35 、-NR36 -C(=O)R37 、-NR38 -C(=O)-OR39 、-S(=O)2 -R40 、-S(=O)2 -NR41 R42 或-NR43 -S(=O)2 R44 ； 　　惟，A2 側之A1 末端，為選自由[-O-、-NR14 -、-C(=O)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-O-C(=O)-O-、-C(=O)-NR15 -、-O-C(=O)-NR16 -、-NR17 -C(=O)-、-NR18 -C(=O)-O-、-NR19 -C(=O)-NR20 -、-S(=O)p -、-S(=O)2 -NR21 -、-NR22 -S(=O)2 -及-NR23 -S(=O)2 -NR24 -]所成之群的結構，且A2 為單鍵時，A3 表示-R25 ；R14 、R32 、R34 、R36 、R38 、R41 及R43 ，分別獨立地表示氫原子、C1-8 烷基、C1-8 醯基、C1-8 烷基磺醯基、4～12員之雜環基、C3-12 環烷基、C6-10 芳基、5～10員之雜芳基、(4～12員之雜環基)C1-3 烷基、(C3-12 環烷基)C1-3 烷基、(C6-10 芳基)C1-3 烷基或(5～10員之雜芳基)C1-3 烷基； 　　R15 ～R31 、R33 、R35 、R37 、R39 、R40 、R42 及R44 ，分別獨立地表示氫原子、C1-8 烷基、4～12員之雜環基、C3-12 環烷基、C6-10 芳基、5～10員之雜芳基、(4～12員之雜環基)C1-3 烷基、(C3-12 環烷基)C1-3 烷基、(C6-10 芳基)C1-3 烷基或(5～10員之雜芳基)C1-3 烷基； 　　A1 、A2 、A3 、以及A1 、A2 及A3 中之R14 ～R44 ，可分別獨立地經選自由-OH、=O、-COOH、-SO3 H、-PO3 H2 、 -CN、-NO2 、鹵素、經[0～2個-OH、0～2個-OR45 及0～6個氟原子]取代之C1-8 烷基、經[0～2個-OH、0～2個-OR46 及0～6個氟原子]取代之C3-12 環烷基、經[0～2個-OH、0～2個-OR47 及0～6個氟原子]取代之C1-8 烷氧基，及經[0～2個-OH、0～2個-OR49 及0～6個氟原子]取代之4～12員之雜環基所成之群的1～4個取代基取代； 　　R14 ～R44 ，於A1 內、A2 內、A3 內、[A1 與A2 之間]、[A1 與A3 之間]，或[A2 與A3 之間]，亦可透過[單鍵、-O-、 -NR50 -或-S(=O)p -]鍵結而形成環； 　　R11 ，亦可與[A1 、A2 或A3 ]，透過[單鍵、-O-、-NR51 -或-S(=O)p -]鍵結而形成環； 　　R45 ～R51 ，表示氫原子或經[0～1個-OH及0～6個氟原子]取代之C1-4 烷基； 　　p表示0～2之整數； 　　A1 及A3 之雜環基、雜芳基、(雜環基)烷基及(雜芳基)烷基，以及A2 之伸雜環基、雜亞環基、伸雜芳基中之雜原子，於各自之基，係獨立地由氧原子、硫原子及氮原子中選擇1～4個雜原子]。
  2. 如請求項1之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中 　　R1 表示C3-8 環烷基、C4-7 環烯基、4～8員之雜環基、苯基或5～10員之雜芳基； 　　R1 中之雜原子，於各自之基，係由氧原子、硫原子及氮原子中獨立地選擇1～4個雜原子； 　　R1 ，可經選自由氟原子、=O、-OH、-COOH，及經[0～2個-OH、0～2個C1-8 烷氧基及0～6個氟原子]取代之C1-6 烷基所成之群的1～6個取代基取代； 　　R2 表示C1-8 烷基、4～6員之雜環基、C1-8 醯基、 -COOR8 或-CONR9 R10 ； 　　R2 之C1-8 烷基，係經0～1個-OH、經[0～1個-OH、0～1個C1-4 烷氧基及0～3個氟原子]取代之0～2個C1-8 烷氧基，以及0～5個氟原子取代； 　　惟，R2 並非無取代之C1-8 烷基及三氟甲基； 　　R8 、R9 及R10 ，係分別獨立地表示氫原子或C1-8 烷基； 　　R3 ，表示氫原子或C1-8 烷基； 　　X，表示CR11 或氮原子； 　　R11 ，表示氫原子或C1-6 烷基； 　　R4 係以-A1 -A2 -A3 表示； 　　A1 表示單鍵或C1-4 伸烷基； 　　A1 之位於任意位置的1個sp3 碳原子，可經選自由[-O-、-NR14 -、-NR17 -C(=O)-及-NR22 -S(=O)2 -]所成之群的1個結構取代， 　　A2 表示單鍵、4～12員之伸雜環基、C6-10 伸芳基或5～10員之伸雜芳基； 　　A3 表示鹵素、-CN、-R25 、-OR26 、-NR27 R28 、 -C(=O)R29 、-C(=O)-OR30 、-O-C(=O)R31 、-O-C(=O)-NR32 R33 、-C(=O)-NR34 R35 、-NR36 -C(=O)R37 、-NR38 -C(=O)-OR39 、-S(=O)2 -R40 、-S(=O)2 -NR41 R42 或-NR43 -S(=O)2 R44 ； 　　惟，A2 側之A1 末端，為[-O-、-NR14 -、-NR17 -C(=O)-或-NR22 -S(=O)2 -]，且A2 為單鍵時，A3 表示-R25 ； 　　R14 、R32 、R34 、R36 、R38 、R41 及R43 ，分別獨立地表示氫原子、C1-8 烷基、C1-8 醯基、C1-8 烷基磺醯基、4～12員之雜環基、C3-12 環烷基、C6-10 芳基、5～10員之雜芳基、(4～12員之雜環基)C1-3 烷基、(C3-12 環烷基)C1-3 烷基、(C6-10 芳基)C1-3 烷基或(5～10員之雜芳基)C1-3 烷基； 　　R15 ～R31 、R33 、R35 、R37 、R39 、R40 、R42 及R44 ，分別獨立地表示氫原子、C1-8 烷基、4～12員之雜環基、C3-12 環烷基、C6-10 芳基、5～10員之雜芳基、(4～12員之雜環基)C1-3 烷基、(C3-12 環烷基)C1-3 烷基、(C6-10 芳基)C1-3 烷基或(5～10員之雜芳基)C1-3 烷基； 　　A1 、A2 、A3 、以及A1 、A2 及A3 中之R14 ～R44 ，可分別獨立地經選自由-OH、=O、鹵素、C1-6 烷基磺醯基，及經[0～1個-OH及0～6個氟原子]取代之C1-8 烷基所成之群的1～4個取代基取代； 　　R11 與A1 ，亦可透過單鍵進行鍵結而形成環。
  3. 如請求項1之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R1 表示C3-12 環烷基。
  4. 如請求項1之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R1 表示4～12員之雜環基。
  5. 如請求項1之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R1 表示C6-10 芳基或5～10員之雜芳基。
  6. 如請求項1～5中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R2 為經1～4個氟原子取代之C1-8 烷基。
  7. 如請求項1～5中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R2 為經0～1個-OH，及經[0～1個-OH、0～1個 C1-4 烷氧基及0～3個氟原子]取代之0～2個C1-8 烷氧基取代之C1-8 烷基。
  8. 3～5中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R2 為可經選自由氟原子、-OH、C1-4 烷基及C1-4 烷氧基所成之群的1～4個取代基取代之4～6員之雜環基。
  9. 3～5中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R2 為可經選自由氟原子、-OH及C1-8 烷氧基所成之群的1～4個取代基取代之C1-8 醯基、-COOR8 或 -CONR9 R10 。
  10. 如請求項1～9中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中X表示CR11 。
  11. 如請求項1～9中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中X表示氮原子。
  12. 如請求項1～11中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中A1 為單鍵。
  13. 如請求項1～11中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中A1 表示亞甲基， 　　A1 之全部的sp3 碳原子未經其他結構取代。
  14. 如請求項1～11中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中A1 為-O-。
  15. 如請求項1～9中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中X表示CR11 ； 　　R11 表示C1-6 烷基； 　　A1 表示C1-8 伸烷基； 　　A1 之位於任意位置之1個sp3 碳原子經選自由[-NR14 -、-NR17 -C(=O)-及-NR22 -S(=O)2 -]所成之群的1個結構取代； 　　R11 與A1 ，係透過單鍵進行鍵結而形成環。
  16. 如請求項1～15中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中A2 表示5～9員之伸雜環基； 　　A2 ，可經選自由-OH、=O、-COOH、-SO3 H、-PO3 H2 、-CN、-NO2 、鹵素、經[0～2個-OH、0～2個-OR45 及0～6個氟原子]取代之C1-8 烷基、經[0～2個-OH、0～2個-OR46 及0-6個氟原子]取代之C3-12 環烷基、經[0～2個-OH、0～2個-OR47 及0～6個氟原子]取代之C1-8 烷氧基，及經[0～2個 -OH、0～2個-OR49 及0～6個氟原子]取代之4～12員之雜環基所成之群的1～4個取代基取代。
  17. 如請求項1～16中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中A3 為氫原子。
  18. 如請求項1～16中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中A3 為鹵素、-CN、-R25 、-OR26 、-NR27 R28 、 -C(=O)R29 或-C(=O)-OR30 ，R25 ～R30 係分別獨立地表示氫原子、可經取代之C1-8 烷基、可經取代之4～12員之雜環基、可經取代之C3-12 環烷基、可經取代之(4～12員之雜環基)C1-3 烷基或可經取代之(C3-12 環烷基)C1-3 烷基。
  19. 如請求項1～18中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R3 為氫原子。
  20. 3～19中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R3 表示C1-4 烷基、氟原子或氯原子。
  21. 一種以下之化合物或其藥學上所容許之鹽： 　　[2-[[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胺基]-8-嗎啉-4-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]甲醇、 　　[2-[[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]甲醇、 　　1-[6-(羥基甲基)-2-[[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基]哌啶-2-酮、 　　6-(二氟甲基)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-8-嗎啉-4-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺、 　　[8-環己基-2-[[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]甲醇、 　　[2-[[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胺基]-8-苯基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]甲醇、 　　[8-嗎啉-4-基-2-[(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]甲醇、 　　6-(二氟甲基)-8-嗎啉-4-基-N-(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺、 　　[2-[(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]甲醇、 　　[8-苯基-2-[(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]甲醇、 　　6-(二氟甲基)-N-(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺、 　　6-(二氟甲基)-8-苯基-N-(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺、 　　6-(二氟甲基)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺、 　　[8-(4-甲基苯基)-2-[(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]甲醇、 　　[8-(2-甲基苯基)-2-[(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]甲醇、 　　[2-[(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)胺基]-8-噻吩-3-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]甲醇、 　　[8-(呋喃-3-基)-2-[(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]甲醇、 　　[8-(4-甲基苯基)-2-[[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]甲醇、 　　[8-(2-甲基苯基)-2-[[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]甲醇、 　　[2-[[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胺基]-8-噻吩-3-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]甲醇、 　　[8-(呋喃-3-基)-2-[[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]甲醇、 　　[8-(環己烯-1-基)-2-[[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]甲醇、 　　2-[(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-羧酸、 　　1-[2-[(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　甲基 2-[(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-羧酸酯、 　　1-[2-[(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙酮、 　　N,N-二甲基-2-[(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-羧醯胺、 　　2-[(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-羧醯胺、 　　N-甲基-2-[(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-羧醯胺、 　　6-(二氟甲基)-8-(2-甲基苯基)-N-(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺、 　　6-(二氟甲基)-8-(呋喃-3-基)-N-(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺、 　　6-(甲氧基甲基)-8-嗎啉-4-基-N-(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺、 　　[5-甲基-8-嗎啉-4-基-2-[(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]甲醇、 　　1-[8-嗎啉-4-基-2-[(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]丙烷-1-醇、 　　2,2,2-三氟-1-[8-嗎啉-4-基-2-[(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　6-(1,1-二氟乙基)-8-嗎啉-4-基-N-(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺、 　　2-[8-嗎啉-4-基-2-[(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]丙烷-2-醇、 　　2-[8-嗎啉-4-基-2-[(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　1-[6-[(1R)-1-羥基乙基]-2-[(6-哌嗪-1-基嗒嗪-3-基)胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基]吡咯啶-2-羧酸、 　　1-[6-[(1R)-1-羥基乙基]-2-[(6-哌嗪-1-基嗒嗪-3-基)胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基]哌啶-3-羧酸、 　　1-[6-[(1R)-1-羥基乙基]-2-[(6-哌嗪-1-基嗒嗪-3-基)胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基]哌啶-2-羧酸、 　　1-[6-[(1R)-1-羥基乙基]-2-[[5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基]吡咯啶-2-羧酸、 　　6-(1-甲氧基乙基)-N-[5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺、 　　8-(1,2,3,3a,4,5,7,7a-八氫吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)-6-(1-甲氧基乙基)-N-[5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺、 　　[1-[6-(1-甲氧基乙基)-2-[[5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基]哌啶-4-基]甲醇、 　　6-(1-甲氧基乙基)-8-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-[5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺、 　　(1R)-1-[8-(三亞甲亞胺-1-基)-2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-吡咯啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　1-[6-[[8-(三亞甲亞胺-1-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]哌嗪-2-酮、 　　1-[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-吡咯啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]哌嗪-2-酮、 　　1-[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]哌嗪-2-酮、 　　(1R)-1-[2-[[6-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胺基]-8-吡咯啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[6-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-吡咯啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-嗎啉-4-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(氮雜環庚烷-1-基)-2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[6-[2-(二甲基胺基)乙基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[6-[2-(二甲基胺基)乙基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-2-基]胺基]-8-(4-氟哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-哌啶-1-基-2-(5,6,7,8-四氫-1,6-奈啶-2-基胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(4-氟哌啶-1-基)-2-(5,6,7,8-四氫-1,6-奈啶-2-基胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　1-[6-[[8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]哌嗪-2-酮、 　　1-[[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]甲基]哌啶-4-醇、 　　1-[[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-吡咯啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]甲基]哌啶-4-醇、 　　1-[[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-嗎啉-4-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]甲基]哌啶-4-醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-吡咯啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-嗎啉-4-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　1-[6-[(1R)-1-羥基乙基]-2-[[5-[[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基]哌啶-4-醇、 　　1-[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]-4-甲基哌嗪-2-酮、 　　1-[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-吡咯啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]-4-甲基哌嗪-2-酮、 　　1-[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-嗎啉-4-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]-4-甲基哌嗪-2-酮、 　　(1R)-1-[8-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)-2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　1-[6-[(1R)-1-羥基乙基]-2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基]哌啶-4-羧酸、 　　(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(4-氟哌啶-1-基)-2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(5,6,7,8-四氫-1,6-奈啶-2-基胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-[[6-(2-羥基乙基)-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-[[6-[2-(二甲基胺基)乙基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-[(2R)-2-甲基吡咯啶-1-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(1,1-二側氧基-1,4-噻嗪烷-4-基)-2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[(6-甲基-5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)胺基]-8-吡咯啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[(6-甲基-5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-6-甲基吡啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　4-[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]-1,4-二氮雜環庚烷-5-酮、 　　1-[6-[[8-(4-氟哌啶-1-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]哌嗪-2-酮、 　　(1R)-1-[2-[(6-哌嗪-1-基嗒嗪-3-基)胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　2-[2-[[5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　1-[6-[[6-(2-羥基乙基)-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]哌嗪-2-酮、 　　2-[2-[(6-哌嗪-1-基嗒嗪-3-基)胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　2-[8-哌啶-1-基-2-(5,6,7,8-四氫-1,6-奈啶-2-基胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　2-[4-[[6-[[6-(羥基甲基)-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]甲基]哌嗪-1-基]乙醇、 　　1-[6-[[6-(羥基甲基)-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]哌嗪-2-酮、 　　(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-[(3S)-3-甲基吡咯啶-1-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-[(3R)-3-甲基吡咯啶-1-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(2,5-二甲基吡咯啶-1-基)-2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　1-[6-[(1R)-1-羥基乙基]-2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基]哌啶-4-醇、 　　[2-[(6-哌嗪-1-基嗒嗪-3-基)胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]甲醇、 　　[2-[[5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]甲醇、 　　2-[2-[[6-(2-羥基乙基)-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　2-[2-[[6-[2-(二甲基胺基)乙基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[6-(2-羥基乙基)-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(4-氟哌啶-1-基)-2-[[6-(2-羥基乙基)-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(3,4-二甲基吡咯啶-1-基)-2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[6-[4-(2-甲基磺醯基乙基)哌嗪-1-基]嗒嗪-3-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(4-氟哌啶-1-基)-2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]-2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]-2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　6-[(1R)-1-甲氧基乙基]-N-(6-哌嗪-1-基嗒嗪-3-基)-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺、 　　6-[(1R)-1-甲氧基乙基]-N-[5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺、 　　4-[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-吡咯啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]-1-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-5-酮、 　　4-[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]-1-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-5-酮、 　　(1R)-1-[2-[[5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[6-(4-甲基哌嗪-1-基)嗒嗪-3-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(4-氟哌啶-1-基)-2-[[6-(4-甲基哌嗪-1-基)嗒嗪-3-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　8-(4-氟哌啶-1-基)-6-[(1R)-1-甲氧基乙基]-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)嗒嗪-3-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺、 　　8-(4-氟哌啶-1-基)-6-[(1R)-1-甲氧基乙基]-N-(6-哌嗪-1-基嗒嗪-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺、 　　1-[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]-1,4-二氮雜環庚烷-2-酮、 　　2-[4-[[6-[[6-(二氟甲基)-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]甲基]哌嗪-1-基]乙醇、 　　1-[6-(二氟甲基)-2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基]哌啶-4-醇、 　　3-[2-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]丙烷-1-醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[(3S,4S)-3-氟-1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]氧基吡啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[(3S,4R)-3-氟-1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]氧基吡啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(3,3-二氟三亞甲亞胺-1-基)-2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　1-[6-[(1R)-1-羥基乙基]-2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基]哌啶-4-醇、 　　2-[2-[[6-(羥基甲基)-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-[(2R)-2-甲基吡咯啶-1-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-[(3R)-3-甲基吡咯啶-1-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-[(3S)-3-甲基吡咯啶-1-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(2,5-二甲基吡咯啶-1-基)-2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(3,4-二甲基吡咯啶-1-基)-2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-嗎啉-4-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　1-[2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]丙烷-1-醇、 　　[2-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-哌啶-4-基甲酮、 　　[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]-[2-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]甲酮、 　　[2-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-(1-甲基哌啶-4-基)甲酮、 　　(1R)-1-[8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　1-(2-羥基乙基)-4-[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]-1,4-二氮雜環庚烷-5-酮、 　　(1R)-1-[2-[[5-[[(2R)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-環丙基-2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　1-[6-[[8-環丙基-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]哌嗪-2-酮、 　　(1R)-1-[2-[[5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(環己烯-1-基)-2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(氮雜環庚烷-1-基)-2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]丙烷-1-醇、 　　(1S)-1-[2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]丙烷-1-醇、 　　(1R)-1-[2-[[6-(氧雜環丁烷-3-基)-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[6-(2-嗎啉-4-基乙基)-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-哌啶-1-基-2-[(6-哌啶-4-基磺醯基-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-2-基)胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-哌啶-1-基-2-[(5-哌啶-4-基氧基吡啶-2-基)胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]氧基吡啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(2S)-2-[8-哌啶-1-基-2-(5,6,7,8-四氫-1,6-奈啶-2-基胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]丙烷-1-醇、 　　(2R)-2-[2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]丙烷-1-醇、 　　(2R)-1-[2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]丙烷-2-醇、 　　1-[6-[[6-[(2R)-2-羥基丙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]哌嗪-2-酮、 　　(2R)-1-[2-[[6-(2-羥基乙基)-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]丙烷-2-醇、 　　(2R)-2-[2-[[6-(2-羥基乙基)-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]丙烷-1-醇、 　　(1R)-1-[8-(三亞甲亞胺-1-基)-2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)-2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[6-(三亞甲亞胺-3-基)-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[6-[1-(2-羥基乙基)三亞甲亞胺-3-基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-(1,4-高嗎啉-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-(1,4-高嗎啉-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-[(3S)-3-氟哌啶-1-基]-2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-[(3S)-3-氟哌啶-1-基]-2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]-2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]-2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(2S)-1-[4-[[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]甲基]哌嗪-1-基]丙烷-2-醇、 　　(2R)-1-[4-[[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]甲基]哌嗪-1-基]丙烷-2-醇、 　　(1R)-1-[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-2-[[6-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-2-[[5-[[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-2-[[5-[[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-苯基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　1-[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-苯基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]哌嗪-2-酮、 　　1-[6-[[6-[(2S)-1-羥基丙烷-2-基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]哌嗪-2-酮、 　　(2S)-2-[2-[[6-(2-羥基乙基)-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]丙烷-1-醇、 　　1-[6-[[6-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]哌嗪-2-酮、 　　(2S)-2-[2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]丙烷-1-醇、 　　2-[2-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]乙腈、 　　(1R)-1-[2-[[6-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-[(3R)-3-氟哌啶-1-基]-2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-[(3R)-3-氟哌啶-1-基]-2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[6-(1-甲基三亞甲亞胺-3-基)-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[6-(2-羥基乙基)-5,7-二氫吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(2S)-1-[2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]丙烷-2-醇、 　　1-[6-[[6-[(2S)-2-羥基丙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]哌嗪-2-酮、 　　(2S)-1-[2-[[6-(2-羥基乙基)-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]丙烷-2-醇、 　　8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(四氫呋喃-3-基)-N-[5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺、 　　6-(四氫呋喃-3-基)-N-[5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺、 　　8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(四氫呋喃-3-基)-N-(6-哌嗪-1-基嗒嗪-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺、 　　6-(四氫呋喃-3-基)-N-(6-哌嗪-1-基嗒嗪-3-基)-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺、 　　[2-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2R)-吡咯啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(3S)-吡咯啶-3-基]甲酮、 　　[2-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2R)-哌啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2R,4S)-4-羥基吡咯啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2R,4R)-4-羥基吡咯啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(3R)-哌啶-3-基]甲酮、 　　[(2R)-三亞甲亞胺-2-基]-[2-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]甲酮、 　　[2-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-嗎啉-2-基甲酮、 　　(1R)-1-[2-[[6-(2-胺基乙基)-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-2-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2R)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2R)-1-甲基哌啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2S)-1-甲基哌啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2R,4S)-4-羥基-1-甲基吡咯啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2S,4R)-4-羥基-1-甲基吡咯啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2R,4R)-4-羥基-1-甲基吡咯啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2S,4S)-4-羥基-1-甲基吡咯啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(3S)-1-甲基哌啶-3-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2R)-1-甲基三亞甲亞胺-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2S)-1-甲基三亞甲亞胺-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-(4-甲基嗎啉-3-基)甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-(4-甲基嗎啉-2-基)甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-(1-甲基三亞甲亞胺-3-基)甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2R)-1-(2-羥基乙基)吡咯啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2S)-1-(2-羥基乙基)吡咯啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(3S)-1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(3R)-1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2R)-1-(2-羥基乙基)哌啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2S)-1-(2-羥基乙基)哌啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2R,4S)-4-羥基-1-(2-羥基乙基)吡咯啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2S,4R)-4-羥基-1-(2-羥基乙基)吡咯啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2R,4R)-4-羥基-1-(2-羥基乙基)吡咯啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2S,4S)-4-羥基-1-(2-羥基乙基)吡咯啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(3R)-1-(2-羥基乙基)哌啶-3-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(3S)-1-(2-羥基乙基)哌啶-3-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2R)-1-(2-羥基乙基)三亞甲亞胺-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2S)-1-(2-羥基乙基)三亞甲亞胺-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[4-(2-羥基乙基)嗎啉-3-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[4-(2-羥基乙基)嗎啉-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[1-(2-羥基乙基)三亞甲亞胺-3-基]甲酮、 　　1-[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-2-吡咯啶-1-基乙酮、 　　1-[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙酮、 　　1-[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-2-(3-氟吡咯啶-1-基)乙酮、 　　1-[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-2-(三亞甲亞胺-1-基)乙酮、 　　1-[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-2-(3-羥基三亞甲亞胺-1-基)乙酮、 　　1-[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-2-(3-氟三亞甲亞胺-1-基)乙酮、 　　1-[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-2-哌啶-1-基乙酮、 　　1-[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-2-(4-羥基哌啶-1-基)乙酮、 　　1-[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-2-(4-氟哌啶-1-基)乙酮、 　　1-[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-2-(3-羥基哌啶-1-基)乙酮、 　　1-[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-2-(3-氟哌啶-1-基)乙酮、 　　2-[4-[[6-[[6-(氧雜環丁烷-3-基)-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]甲基]哌嗪-1-基]乙醇、 　　2-[4-[[6-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]甲基]哌嗪-1-基]乙醇、 　　[2-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-嗎啉-3-基甲酮、 　　嗎啉-2-基-[2-[[6-(氧雜環丁烷-3-基)-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]甲酮、 　　嗎啉-3-基-[2-[[6-(氧雜環丁烷-3-基)-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2R)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2R)-1-甲基哌啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2S)-1-甲基哌啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2R,4S)-4-羥基-1-甲基吡咯啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2S,4R)-4-羥基-1-甲基吡咯啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2R,4R)-4-羥基-1-甲基吡咯啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2S,4S)-4-羥基-1-甲基吡咯啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(3S)-1-甲基哌啶-3-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2R)-1-甲基三亞甲亞胺-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2S)-1-甲基三亞甲亞胺-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-(4-甲基嗎啉-3-基)甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-(4-甲基嗎啉-2-基)甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-(1-甲基三亞甲亞胺-3-基)甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2R)-1-(2-羥基乙基)吡咯啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2S)-1-(2-羥基乙基)吡咯啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(3S)-1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(3R)-1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2R)-1-(2-羥基乙基)哌啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2S)-1-(2-羥基乙基)哌啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2R,4S)-4-羥基-1-(2-羥基乙基)吡咯啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2S,4R)-4-羥基-1-(2-羥基乙基)吡咯啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2R,4R)-4-羥基-1-(2-羥基乙基)吡咯啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2S,4S)-4-羥基-1-(2-羥基乙基)吡咯啶-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(3R)-1-(2-羥基乙基)哌啶-3-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(3S)-1-(2-羥基乙基)哌啶-3-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2R)-1-(2-羥基乙基)三亞甲亞胺-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[(2S)-1-(2-羥基乙基)三亞甲亞胺-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[4-(2-羥基乙基)嗎啉-3-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[4-(2-羥基乙基)嗎啉-2-基]甲酮、 　　[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-[1-(2-羥基乙基)三亞甲亞胺-3-基]甲酮、 　　1-[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-2-吡咯啶-1-基乙酮、 　　1-[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙酮、 　　1-[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-2-(3-氟吡咯啶-1-基)乙酮、 　　1-[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-2-(三亞甲亞胺-1-基)乙酮、 　　1-[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-2-(3-羥基三亞甲亞胺-1-基)乙酮、 　　1-[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-2-(3-氟三亞甲亞胺-1-基)乙酮、 　　1-[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-2-哌啶-1-基乙酮、 　　1-[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-2-(4-羥基哌啶-1-基)乙酮、 　　1-[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-2-(4-氟哌啶-1-基)乙酮、 　　1-[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-2-(3-羥基哌啶-1-基)乙酮、 　　1-[2-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-奈啶-6-基]-2-(3-氟哌啶-1-基)乙酮、 　　4-(2-羥基乙基)-1-[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]哌嗪-2-酮、 　　(1R)-1-[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-2-[[5-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-6-甲基吡啶-2-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[2-[[6-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]嗒嗪-3-基]胺基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　(1R)-1-[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-2-[[6-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]嗒嗪-3-基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 　　1-[6-[[6-[(1R)-1-羥基丙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]-1,4-二氮雜環庚烷-2-酮、 　　4-(2-羥基乙基)-1-[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-哌啶-1-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]-1,4-二氮雜環庚烷-2-酮、 　　1-[6-[[8-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]-4-甲基哌嗪-2-酮、 　　1-[6-[[8-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基]-4-甲基哌嗪-2-酮。
  22. 一種醫藥組成物，其含有如請求項1～21中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，與藥學上所容許之載體。
  23. 一種具有CDK4/6阻礙活性之醫藥組成物，其含有如請求項1～21中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
  24. 一種類風濕性關節炎、動脈硬化症、肺纖維症、腦梗塞症或癌之預防藥或治療藥，其含有如請求項1～21中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
  25. 一種式(II)表示之吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物或其鹽；[式(II)中，R2 表示C1-8 烷基、C3-8 環烷基、4～6員之雜環基、C1-8 醯基、-COOR8 或-CONR9 R10 ； 　　R2 之C1-8 烷基，係分別獨立地經0～1個-OH、經[0～1個-OH、0～1個C1-4 烷氧基及0～3個氟原子]取代之0～2個C1-8 烷氧基，以及0～5個氟原子取代； 　　R2 之C3-8 環烷基，係分別獨立地經0～1個-OH、經[0～1個-OH、0～1個C1-4 烷氧基及0～3個氟原子]取代之0～2個C1-8 烷氧基、0～1個羥基甲基，以及0～5個氟原子取代； 　　惟，R2 並非無取代之C1-8 烷基、無取代之C3-8 環烷基及三氟甲基； 　　R8 、R9 及R10 ，係分別獨立地表示氫原子或C1-8 烷基； 　　R2 之4～6員之雜環基，可經選自由氟原子、-OH、 C1-4 烷基及C1-4 烷氧基所成之群的1～4個取代基取代； 　　R2 之C1-8 醯基、-COOR8 及-CONR9 R10 ，可經選自由氟原子、-OH及C1-4 烷氧基所成之群的1～4個取代基取代； 　　R2 之-CONR9 R10 中之R9 與R10 ，亦可透過單鍵或-O-進行鍵結，而形成包含該等所鍵結之氮原子的環； 　　R2 之雜環基中之雜原子，於4～5員環為1個氧原子，於6員環為1～2個氧原子；惟，R2 可經適切之保護基保護]。
  26. 一種式(III)表示之吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物或其鹽；[式(III)中，R2 表示C1-8 烷基、C3-8 環烷基、4～6員之雜環基、C1-8 醯基、-COOR8 或-CONR9 R10 ； 　　R2 之C1-8 烷基，係分別獨立地經0～1個-OH、經[0～1個-OH、0～1個C1-4 烷氧基及0～3個氟原子]取代之0～2個C1-8 烷氧基，以及0～5個氟原子取代； 　　R2 之C3-8 環烷基，係分別獨立地經0～1個-OH、經[0～1個-OH、0～1個C1-4 烷氧基及0～3個氟原子]取代之0～2個C1-8 烷氧基、0～1個羥基甲基，以及0～5個氟原子取代； 　　惟，R2 並非無取代之C1-8 烷基、無取代之C3-8 環烷基及三氟甲基； 　　R8 、R9 及R10 ，係分別獨立地表示氫原子或C1-8 烷基； 　　R2 之4～6員之雜環基，可經選自由氟原子、-OH、 C1-4 烷基及C1-4 烷氧基所成之群的1～4個取代基取代； 　　R2 之C1-8 醯基、-COOR8 及-CONR9 R10 ，可經選自由氟原子、-OH及C1-4 烷氧基所成之群的1～4個取代基取代； 　　R2 之-CONR9 R10 中之R9 與R10 ，亦可透過單鍵或-O-進行鍵結，而形成包含該等所鍵結之氮原子的環； 　　R2 之雜環基中之雜原子，於4～5員環為1個氧原子，於6員環為1～2個氧原子， 　　Z表示鹵素原子；惟，R2 可經適切之保護基保護]。
  27. 一種式(IV)表示之吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物或其鹽；[式(IV)中，R1 表示C3-12 環烷基、C4-12 環烯基、4～12員之雜環基、C6-10 芳基或5～10員之雜芳基；R1 中之雜原子，於各自之基，係由氧原子、硫原子及氮原子中獨立地選擇1～4個雜原子； 　　R1 可經選自由鹵素、=O、-OH、-CN、-COOH、 -COOR6 、-R7 、經[0～2個-OH、0～2個C1-8 烷氧基及0～6個氟原子]取代之C3-6 環烷基、經[0～2個-OH、0～2個C1-8 烷氧基及0～6個氟原子]取代之3～10員之雜環基、經[0～2個-OH、0～2個C1-8 烷氧基及0～6個氟原子]取代之C1-8 醯基，及經[0～2個-OH、0～2個C1-8 烷氧基及0～6個氟原子]取代之C1-8 烷氧基所成之群的1～6個取代基取代； 　　R6 及R7 ，係分別獨立地表示經[0～2個-OH、0～2個C1-8 烷氧基及0～6個氟原子]取代之C1-6 烷基； 　　R2 表示C1-8 烷基、C3-8 環烷基、4～6員之雜環基、C1-8 醯基、-COOR8 或-CONR9 R10 ； 　　R2 之C1-8 烷基，係分別獨立地經0～1個-OH、經[0～1個-OH、0～1個C1-4 烷氧基及0～3個氟原子]取代之0～2個C1-8 烷氧基，以及0～5個氟原子取代； 　　R2 之C3-8 環烷基，係分別獨立地經0～1個-OH、經[0～1個-OH、0～1個C1-4 烷氧基及0～3個氟原子]取代之0～2個C1-8 烷氧基、0～1個羥基甲基，以及0～5個氟原子取代； 　　惟，R2 並非無取代之C1-8 烷基、無取代之C3-8 環烷基及三氟甲基； 　　R8 、R9 及R10 ，係分別獨立地表示氫原子或C1-8 烷基； 　　R2 之4～6員之雜環基，可經選自由氟原子、-OH、 C1-4 烷基及C1-4 烷氧基所成之群的1～4個取代基取代； 　　R2 之C1-8 醯基、-COOR8 及-CONR9 R10 ，可經選自由氟原子、-OH及C1-4 烷氧基所成之群的1～4個取代基取代； 　　R2 之-CONR9 R10 中之R9 與R10 ，亦可透過單鍵或-O-進行鍵結，而形成包含該等所鍵結之氮原子的環； 　　R2 之雜環基中之雜原子，於4～5員環為1個氧原子，於6員環為1～2個氧原子； 　　n表示0、1或2；惟，R1 及R2 可經適切之保護基保護]。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022037592A1 (zh) * 2020-08-17 2022-02-24 南京明德新药研发有限公司 嘧啶并环类化合物
CN113636973B (zh) * 2021-09-07 2023-04-07 山东铂源药业股份有限公司 一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的工业化制备方法
WO2023155841A1 (zh) * 2022-02-16 2023-08-24 南京明德新药研发有限公司 嘧啶并环类化合物的盐型、晶型
WO2024020419A1 (en) * 2022-07-18 2024-01-25 Iambic Therapeutics, Inc. Aza-quinazoline compounds and methods of use

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE314370T1 (de) 2002-01-22 2006-01-15 Warner Lambert Co 2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido(2,3-d)pyrimidin-7- one
PL2331547T3 (pl) 2008-08-22 2015-01-30 Novartis Ag Związki pirolopirymidynowe jako inhibitory CDK
AU2009298367A1 (en) 2008-10-01 2010-04-08 The University Of North Carolina At Chapel Hill Hematopoietic protection against chemotherapeutic compounds using selective cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors
PA8852901A1 (es) 2008-12-22 2010-07-27 Lilly Co Eli Inhibidores de proteina cinasa
CA2809836C (en) 2010-09-01 2019-01-15 Gilead Connecticut, Inc. Pyridinones/pyrazinones, method of making, and method of use thereof for the treatment of disorders mediated by bruton's tyrosine kinase
GB201216017D0 (en) 2012-09-07 2012-10-24 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
WO2014183520A1 (zh) * 2013-05-17 2014-11-20 上海恒瑞医药有限公司 吡啶并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
KR102339228B1 (ko) * 2013-08-23 2021-12-13 뉴파마, 인크. 특정 화학 물질, 조성물, 및 방법
EP3052573A4 (en) * 2013-09-30 2017-03-22 CertainTeed Corporation Stain repellent and voc eliminating coatings and use thereof
GB201403536D0 (en) * 2014-02-28 2014-04-16 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
JP6631616B2 (ja) * 2014-07-26 2020-01-15 ノース・アンド・サウス・ブラザー・ファーマシー・インベストメント・カンパニー・リミテッド ＣＤＫ阻害剤としての２−アミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン誘導体及びその使用
PL3305785T3 (pl) 2015-05-29 2021-12-27 Teijin Pharma Limited Pochodna pirydo[3,4-d]pirymidyny i jej farmaceutycznie dopuszczalna sól

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