JP7075399B2 - Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物 - Google Patents

Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年９月２９日出願の米国仮特許出願第６２／５６６，０３０号、２０１７年７月１２出願の同第６２／５３１，６９０号、２０１７年４月２７日出願の同第６２／４９１，１８０号、２０１７年１月１８日出願の同第６２／４４７，８４９号、および２０１７年１０月１０日出願の同第６２／４０６，２７５号の優先権を主張し、これらの各々は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、トランスフェクション中に再編成された（ＲＥＴ）キナーゼ阻害を示す新規化合物、該化合物を含む医薬組成物、該化合物の作製方法、および治療における該化合物の使用に関する。より具体的には、本発明は、ＲＥＴ関連疾患および障害を含む、ＲＥＴキナーゼ阻害剤で治療することができる疾患の治療および予防に有用な置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物に関する。
ＲＥＴは、いくつかの組織および細胞型の正常な発生、成熟、および維持に必要とされるチロシンキナーゼスーパーファミリーに属する単一パス膜貫通受容体である（Ｍｕｌｌｉｇａｎ，Ｌ．Ｍ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，２０１４，１４，１７３－１８６）。ＲＥＴキナーゼの細胞外部分は、リガンド結合に関与する４つのカルシウム依存性カドヘリン様反復およびＲＥＴ細胞外ドメインの正しい折り畳みに必要な膜近傍システインリッチ領域を含み、一方、受容体の細胞質部分は、２つのチロシンキナーゼサブドメインを含む。
ＲＥＴシグナル伝達は、グリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）ファミリーリガンド（ＧＦＬ）の一群の可溶性タンパク質の結合によって媒介され、これにはニュールツリン（ＮＴＲＮ）、アルテミン（ＡＲＴＮ）、およびペルセフィン（ＰＳＰＮ）も含まれる（Ａｒｉｇｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ．，２００５，１６，４４１－６７）。他の受容体チロシンキナーゼとは異なり、ＲＥＴは、ＧＦＬに直接結合せず、さらなる共受容体、すなわちグリコシルホスファチジルイノシトール結合によって細胞表面につながれている４つのＧＤＮＦファミリー受容体－α（ＧＦＲα）ファミリーメンバーのうちの１つを必要とする。ＧＦＬおよびＧＦＲαファミリーのメンバーは、次にＲＥＴに結合し、それをＲＥＴシグナル伝達が起こる脂質ラフトとして知られているコレステロールリッチな膜サブドメインに動員する、二元複合体を形成する。
リガンド－共受容体複合体が結合すると、細胞内チロシン残基上のＲＥＴ二量化および自己リン酸化は、アダプターおよびシグナル伝達タンパク質を動員して、複数の下流経路を刺激する。これらのドッキング部位へのアダプタータンパク質の結合は、Ｒａｓ－ＭＡＰＫおよびＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ／ｍＴＯＲシグナル伝達経路の活性化、またはＲＥＴ媒介機能のＲＥＴ下方制御において機能するユビキチンリガーゼのＣＢＬファミリーの動員をもたらす。
異常なＲＥＴの発現および／または活性は、異なる癌、および過敏性腸症候群（ＩＢＳ）などの胃腸障害で実証されている。
現在、置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物がＲＥＴキナーゼの阻害剤であり、癌などの増殖性疾患などの疾患を治療するために有用であることが見出されている。
したがって、式Ｉの化合物、
Figure 0007075399000001
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が本明細書に提供され、式中、Ａ、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、環Ｄ、Ｅ、Ｒａ、Ｒｂ、ｎ、およびｍは、本明細書に定義されるとおりである。
薬学的に許容可能な希釈剤または担体と混合された、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物もまた、本明細書に提供される。
インビトロまたはインビボで、細胞増殖を阻害する方法であって、細胞を、有効量の、本明細書に定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または医薬組成物と接触させることを含む、方法もまた、本明細書に提供される。
そのような治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連疾患または障害を治療する方法であって、患者に、治療有効量の、本明細書に定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または医薬組成物を投与することを含む、方法もまた、本明細書に提供される。
そのような治療を必要とする患者において癌を治療し、かつ／または特定の癌に関連する転移を阻害する方法であって、患者に、治療有効量の、本明細書に定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または医薬組成物を投与することを含む、方法もまた、本明細書に提供される。
そのような治療を必要とする患者における過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および／またはＩＢＳに関連する疼痛を治療する方法であって、患者に、治療有効量の、本明細書に定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または医薬組成物を投与することを含む、方法もまた、本明細書に提供される。
化学療法的治療を含む治療に関連する下痢などの胃腸障害の予防または最小化を含む支持療法を癌患者に提供する方法であって、患者に、治療有効量の、本明細書に定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または医薬組成物を投与することを含む、方法もまた提供される。
療法における使用のための、本明細書に定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または医薬組成物もまた、本明細書に提供される。
癌の治療および／または特定の癌に関連する転移の阻害における使用のための、有効量の、本明細書に定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または医薬組成物もまた、本明細書に提供される。
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）またはＩＢＳに関連する疼痛の治療における使用のための、有効量の、本明細書に定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または医薬組成物もまた、本明細書に提供される。
化学療法的治療を含む治療に関連する下痢などの胃腸障害の予防または最小化を含む支持療法を癌患者に提供する使用のための、本明細書に定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または医薬組成物もまた提供される。
ＲＥＴキナーゼ活性の阻害における使用のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もまた、本明細書に提供される。
ＲＥＴ関連疾患または障害の治療における使用のための、本明細書に定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または医薬組成物もまた、本明細書に提供される。
癌の治療および／または特定の癌に関連する転移の阻害のための薬剤の製造における、有効量の、本明細書に定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または医薬組成物の使用もまた、本明細書に提供される。
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）またはＩＢＳに関連する疼痛の治療のための薬剤の製造における、有効量の、本明細書に定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または医薬組成物の使用もまた、本明細書に提供される。
化学療法的治療を含む治療に関連する下痢などの胃腸障害の予防または最小化を含む支持療法を癌患者に提供するための薬剤の製造における、本明細書に定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用もまた、本明細書に提供される。
ＲＥＴキナーゼ活性の阻害のための薬剤の製造における、有効量の、本明細書に定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または医薬組成物の使用もまた、本明細書に提供される。
ＲＥＴ関連疾患または障害の治療のための薬剤の製造における、有効量の、本明細書に定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または医薬組成物の使用もまた、本明細書に提供される。
治療を必要とする患者において癌を治療するための方法であって、（ａ）癌が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常に関連する（例えば、ＲＥＴ関連癌）かどうかを判定することと、（ｂ）癌が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常と関連する（例えば、ＲＥＴ関連癌）と判定された場合、患者に、治療有効量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を投与することと、を含む、方法もまた本明細書に提供される。
それを必要とする患者において癌（例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するＲＥＴ関連癌などのＲＥＴ関連癌）を治療するための、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）さらなる治療薬と、（ｃ）任意に少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体と、を含む薬学的組み合わせもまた本明細書に提供され、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物およびさらなる治療薬は、癌の治療のための同時、別々、または連続した使用のために別々の組成物または投与量として製剤化され、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物およびさらなる治療薬の量は合わせて、癌の治療に有効である。そのような組み合わせを含む医薬組成物もまた本明細書に提供される。癌の治療のための薬剤の調製のためのそのような組み合わせの使用もまた本明細書に提供される。同時、別々、または連続した使用のための組み合わせた調製物としてそのような組み合わせを含む市販のパッケージまたは製品、および治療を必要とする癌患者の治療の方法もまた本明細書に提供される。
抗癌剤に対する獲得耐性を逆転または予防するための方法であって、抗癌剤に対する獲得耐性を発達させるかまたは有するリスクのある患者に、治療有効量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法もまた提供される。いくつかの実施形態では、ある用量の抗癌剤を（例えば、ある用量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を患者に投与するのと実質的に同時に）を患者に投与する。
有効量の抗癌剤の投与前、投与中、または投与後に、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を個体に投与することを含む、個体において抗癌剤に対して耐性である癌の発生を遅延させ、かつ／または予防する方法もまた本明細書に提供される。
抗癌剤に対する耐性を発達させる可能性が高い癌を有する個体を治療する方法であって、（ｂ）有効量の抗癌剤の投与前、投与中、または投与後に、（ａ）有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法もまた本明細書に提供される。
第１のＲＥＴ阻害剤に対する癌の耐性を増加させる１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異（例えば、アミノ酸位置８０４での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、ならびに／または表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異）を有するＲＥＴ関連癌を有する個体を治療する方法であって、別の抗癌剤（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）の投与前、投与中、または投与後に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法もまた提供される。
ＲＥＴ関連癌を有する個体を治療する方法であって、別の抗癌剤（例えば、第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤）の投与前、投与中、または投与後に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法もまた提供される。
治療を必要とする患者において過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療するための方法であって、（ａ）ＩＢＳが、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常に関連するかどうかを判定することと、（ｂ）ＩＢＳが、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常と関連すると判定された場合、患者に、治療有効量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を投与することと、を含む、方法もまた本明細書に提供される。
それを必要とする患者において過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療するための、ＩＢＳの治療のための同時、別々、または連続した使用のために別々の組成物または投与量として製剤化された、（ａ）一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）さらなる治療薬と、（ｃ）任意に少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体と、を投与することを含む薬学的組み合わせもまた本明細書に提供され、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物およびさらなる治療薬の量は合わせて、ＩＢＳの治療に有効である。そのような組み合わせを含む医薬組成物もまた本明細書に提供される。ＩＢＳの治療のための薬剤の調製のためのそのような組み合わせの使用もまた本明細書に提供される。同時、別々、または連続した使用のための組み合わせた調製物としてそのような組み合わせを含む市販のパッケージまたは製品、および治療を必要とするＩＢＳ患者の治療の方法もまた本明細書に提供される。
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスもまた、本明細書に提供される。
本明細書に定義される化合物を調製するプロセスによって得られた式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もまた、本明細書に提供される。
別途定義されない限り、本明細書に使用される全ての専門用語および科学用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。方法および材料は、本発明における使用のために本明細書に記載されており、当該技術分野で既知の他の好適な方法および材料も使用することができる。材料、方法、および実施例は、例示的のみであり、限定的であることは意図されない。本明細書において言及される全ての出版物、特許出願、特許、配列、データベースエントリ、および他の参考文献は、参照によりそれらの全体が組み込まれている。矛盾がある場合には、定義を含む本明細書を優先するものとする。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および図面から、および特許請求の範囲から明らかになろう。
式Ｉの化合物、
Figure 0007075399000002
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であって、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が独立して、ＣＨ、ＣＣＨ３、ＣＦ、またはＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの０、１つ、または２つが、Ｎであり、
Ａが、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、メチル、エチル、またはシクロプロピルであり、
Ｂが、
（ａ）水素、
（ｂ）１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－、
（ｄ）ジヒドロキシＣ３－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ジヒドロキシＣ３－Ｃ６アルキル－、
（ｅ）１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｆ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、Ｒ１およびＲ２が独立して、Ｈ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、および（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－から選択される、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｇ）ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル－であって、ｈｅｔＡｒ１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、１つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意に置換されている、ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル－、
（ｈ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１－Ｃ３アルキル－であって、当該シクロアルキルが、ＯＨで任意に置換されている、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１－Ｃ３アルキル－、
（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－、
（ｊ）ｈｅｔＣｙｃａ、
（ｋ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、Ｒ１およびＲ２が独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ６アルキルから選択される、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｌ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）－であって、Ｒ１およびＲ２が独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ６アルキルから選択される、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）－、または
（ｍ）ｈｅｔＣｙｃａＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、
ｈｅｔＣｙｃａが、ＮおよびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、ＯＨ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、オキソ、および（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
環Ｄが、（ｉ）窒素である１個のヘテロ原子を有する飽和単環式４～７員複素環式環、（ｉｉ）窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和７～８員架橋複素環式環、または（ｉｉｉ）窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和７～１１員ヘテロスピロ環式環系であり、
各Ｒａが独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、
Ｒｂが、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨ（各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである）から独立して選択される２個の置換基で置換されている、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－、（ｋ）ｈｅｔＣｙｃｂＣ（＝Ｏ）ＮＨ－、または（ｌ）ｈｅｔＡｒａＣ（＝Ｏ）ＮＨ－であり、
ｈｅｔＣｙｃｂが、４～６員複素環式環、７～８員架橋複素環式環、または７～１０員ヘテロスピロ環式環であり、各環が、ＮおよびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有し、ｈｅｔＣｙｃｂが、ＯＨ、フルオロ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、およびＲ’Ｒ’’Ｎ－（Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである）から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されており、
ｈｅｔＡｒａが、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、ｈｅｔＡｒａが、ハロゲン、ＣＮ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、および（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されており、
Ｒｃが、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒｄが、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－であって、フェニルが、ハロゲン、ＣＮ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２－、ＲｅＲｆＮ－、および（ＲｅＲｆＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル（各ＲｅおよびＲｆが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、
ｎが、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｍが、０または１であり、
Ｅが、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、
（ｄ）Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分が、１～３個のフルオロで任意に置換されている、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｆ）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、
（ｇ）Ａｒ１Ｏ－、
（ｈ）ｈｅｔＡｒ２－Ｏ－、
（ｉ）Ａｒ１ＮＲｇ－であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１ＮＲｇ－、
（ｊ）ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇ－であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇ－、
（ｋ）Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、
（ｌ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、
（ｍ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であって、ｐが０もしくは１であり、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－、
（ｎ）Ｒ４Ｒ５ＮＣ（＝Ｏ）－、
（ｏ）Ａｒ１ＮＲｇＣ（＝Ｏ）－であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１ＮＲｇＣ（＝Ｏ）－、
（ｐ）ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇＣ（＝Ｏ）－であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇＣ（＝Ｏ）－、
（ｑ）Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－であって、当該アルキル部分が、ＯＨ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、もしくはＮＨ２で任意に置換されている、Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｒ）ｈｅｔＣｙｃ５Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｓ）Ｒ４Ｒ５ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ｒ４Ｒ５ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、または
（ｔ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２－、
（ｕ）Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、
（ｖ）ｈｅｔＡｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＡｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、
（ｗ）ｈｅｔＡｒ２－Ｓ（＝Ｏ）－、
（ｘ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２ＳＯ２－、
（ｙ）Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２－、
（ｚ）ｈｅｔＡｒ２ＳＯ２－、
（ａａ）Ａｒ１、
（ｂｂ）ｈｅｔＡｒ２、
（ｃｃ）ｈｅｔＣｙｃ５、
（ｄｄ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、
（ｅｅ）Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－Ｏ－、
（ｆｆ）ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－Ｏ－、
（ｇｇ）ｈｅｔＡｒ２－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｈｈ）Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＲｇ－であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＲｇ－、
（ｉｉ）ｈｅｔＡｒ２－Ｓ－、
（ｊｊ）Ａｒ２ＳＯ２ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であって、ｐが０もしくは１であり、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ２ＳＯ２ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－、
（ｋｋ）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｌｌ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｏ－であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｏ－、
（ｍｍ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＲｇＳＯ２－であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＲｇＳＯ２－、
（ｎｎ）ｈｅｔＣｙｃ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＣｙｃ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、
（ｏｏ）Ｑ－ＮＲｈ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇおよびＲｈが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｑが、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくは（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）－である、Ｑ－ＮＲｈ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、
（ｐｐ）
Figure 0007075399000003
 （式中、ＲｇおよびＲｈが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｑが、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくは（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）－であり、ｒが、１、２、３、もしくは４である）、
（ｑｑ）
Figure 0007075399000004
 （式中、ＲｇおよびＲｈが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｑが、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくは（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）－である）、
（ｒｒ）
Figure 0007075399000005
 （式中、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｑが、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくは（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）－である）、または
（ｓｓ）ＲｇＲｈＮ－であって、ＲｇおよびＲｈが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｇＲｈＮ－、
（ｔｔ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、シクロアルキルが、任意にかつ独立して、１つ以上のハロゲンで置換されている、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、
（ｕｕ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＣＨ２－であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＣＨ２－、または
（ｖｖ）Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２ＮＲｇ－であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２ＮＲｇ－であり、
Ａｒ１が、ハロゲン、ＣＮ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２－、ＲｅＲｆＮ－、および（ＲｅＲｆＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－（各ＲｅおよびＲｆが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである）からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ２が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環、または１～２個の環窒素原子を有する９～１０員二環式ヘテロアリールであり、ｈｅｔＡｒ２が、ハロゲン、ＣＮ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、およびヒドロキシＣ１－Ｃ６アルコキシ－からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されており、
ｈｅｔＣｙｃ５が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員飽和複素環式環であり、当該複素環式環が、Ｃ１－Ｃ６アルコキシおよびオキソから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｒ３が、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２－、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｏ－、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２Ｏ－、ｈｅｔＣｙｃ７Ｏ－、Ｐｈ－Ｏ－、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、当該Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル部分の各々が、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ＯＨまたはＲ’Ｒ’’Ｎ－（Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである）で任意に置換されており、
Ｒ４が、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５が、１～３個のフルオロで任意に置換された、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ３、Ａｒ２ＣＨ２－、ｈｅｔＣｙｃ６－ＣＨ２－、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２－、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ａｒ２が、ハロゲン、ＣＮ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびＲｇＲｈＮ－（ＲｇおよびＲｈが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであるか、またはＡｒ２が、環窒素原子を有する６員複素環式環に縮合し、かつＣ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されたフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ３が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有し、かつハロゲン、ＣＮ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、および（１～３個のフルオロで任意に置換された）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された５～６員ヘテロアリール環であり、
ｈｅｔＡｒ４が、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたピリジン－４（１Ｈ）－オニルまたはピリジン－２（１Ｈ）－オニルであり、
ｈｅｔＣｙｃ６が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～７員複素環式環であり、
ｈｅｔＣｙｃ７が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～７員複素環式環である、式Ｉの化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物が本明細書に提供される。
本明細書で用いられる複雑な化学名については、置換基は、典型的には、それが結合する基の前に命名される。例えば、メトキシエチルは、メトキシ置換基を有するエチル骨格を含む。
「ハロゲン」という用語は、－Ｆ（本明細書において「フルオロ（ｆｌｕｏｒｏ）」または「フルオロ（ｆｌｕｏｒｏｓ）と呼ばれる場合もある」）、－Ｃｌ、－Ｂｒ、および－Ｉを意味する。
本明細書で使用される「Ｃ１－Ｃ３アルキル」、「Ｃ３－Ｃ６アルキル」、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」、および「Ｃ２－Ｃ６アルキル」という用語は、それぞれ１～３個、３～６個、１～６個、または２～６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指す。例としては、メチル、エチル、１－プロピル、イソプロピル、１－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－メチル－２－プロピル、ペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル」という用語は、１～３個の水素原子がそれぞれ１～３個のフルオロ原子で置き換えられた、本明細書において定義されるＣ１－Ｃ６アルキルラジカルを指す。例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２－フルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－およびトリフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ」という用語は、ラジカルが酸素原子上にある、１～６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価アルコキシラジカルを指す。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、およびｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル」という用語は、炭素原子のうちの１個が本明細書において定義されるＣ１－Ｃ６アルコキシ基で置換されている、１～６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価ラジカルを指す。例としては、メトキシメチル（ＣＨ３ＯＣＨ２－）およびメトキシエチル（ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２－）が挙げられる。
本明細書で使用される「（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ」という用語は、炭素原子のうちの１個が本明細書において定義されるＣ１－Ｃ６アルコキシ基で置換されている、本明細書において定義されるＣ１－Ｃ６アルコキシラジカルを指す。例としては、メトキシメトキシ（ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ－）およびエトキシメトキシ（ＣＨ３ＣＨ２Ｏ－ＣＨ２Ｏ－）が挙げられる。
本明細書で使用される「ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル」および「ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル」という用語は、炭素原子のうちの１個がヒドロキシ基で置換されている、それぞれ１～６個または２～６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価アルキルラジカルを指す。
本明細書で使用される「ジヒドロキシＣ３－Ｃ６アルキル」という用語は、２個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられている（但し、ヒドロキシ基が同じ炭素上にはないことを条件とする）、本明細書において定義されるＣ３－Ｃ６アルキルラジカルを指す。
本明細書で使用される「（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル」という用語は、炭素原子のうちの１個がＲ１Ｒ２Ｎ－基で置換され、Ｒ１およびＲ２が本明細書において定義されるとおりである、本明細書において定義されるＣ１－Ｃ６アルキルラジカルを指す。
本明細書で使用される「ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル」という用語は、炭素原子のうちの１個がｈｅｔＡｒ１基で置換され、ｈｅｔＡｒ１が本明細書において定義されるとおりである、本明細書において定義されるＣ１－Ｃ６アルキルラジカルを指す。
本明細書で使用される「Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを指す。
本明細書で使用される「Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環」という用語は、同じ炭素原子からの２個の水素原子の除去によって飽和３～６員炭化水素環に由来する二価のＣ３－Ｃ６シクロアルカン環、例えば、シクロプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデン、およびシクロヘキシリデンなどを指す。これは、以下の構造によって例示的な様式で表すことができ、式中、ｎは、１、２、または３である。
Figure 0007075399000006
本明細書で使用される「（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１－Ｃ６アルキル」という用語は、炭素原子のうちの１個がＣ３－Ｃ６シクロアルキル環で置換されている、本明細書において定義されるＣ１－Ｃ３アルキルラジカルを指す。一例は、シクロブチルメチルである。
本明細書で使用される「（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル」という用語は、炭素原子のうちの１個がｈｅｔＣｙｃａ基で置換され、ｈｅｔＣｙｃａが本明細書において定義されるとおりである、本明細書において定義されるＣ１－Ｃ３アルキルラジカルを指す。
本明細書で使用される「Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル」という用語は、炭素原子のうちの１個がＡｒ１基で置換され、Ａｒ１が本明細書において定義されるとおりである、本明細書において定義されるＣ１－Ｃ６アルキルラジカルを指す。
本明細書で使用される「ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル」という用語は、炭素原子のうちの１個がｈｅｔＡｒ２基で置換され、ｈｅｔＡｒ２が本明細書において定義されるとおりである、本明細書において定義されるＣ１－Ｃ６アルキルラジカルを指す。
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、炭素原子と二重結合している酸素、すなわち、＝Ｏを意味する。例えば、一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃａに参照すると、ＮおよびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有し、オキソで置換されている４～６員複素環式環は、例えば、オキソで置換されたピロリジニル環（例えば、ピロリジノニル環）であり得、これは以下の構造によって表すことができる。
Figure 0007075399000007
本明細書で使用される「スピロ環式環」という用語は、共通の単一の炭素原子を介したスピロ環式結合によって結合しており、各環が４～７員環である（共通の炭素原子を含む）、２つの環を有する基を指す。
本明細書で使用される「ヘテロスピロ環式環」という用語は、炭素原子を介したスピロ環式結合によって結合しており、各環が４～６個の環原子を有し（１個の環炭素原子は、両方の環に共通している）、環原子のうちの１個が窒素原子である、２つの環を有する基を指す。
本明細書で使用される「化合物」という用語は、示される構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体を含むことが意図される。１つの特定の互変異性形態として名称または構造によって識別される本明細書の化合物は、別途指定されない限り、他の互変異性形態を含むことが意図される。
本明細書で使用される「互変異性体」という用語は、原子の配置が際立って異なるが、容易かつ急速な平衡状態で存在する化合物を指し、本明細書に提供される化合物は、異なる互変異性体として示されることがあり、化合物が互変異性形態を有する場合、全ての互変異性形態が本発明の範囲内であることが意図され、化合物の命名はいかなる互変異性体も除外しないことを理解されたい。
本明細書に提供されるある特定の化合物は、１つ以上の不斉中心を含むことがあり、したがって、ラセミ混合物異性体の混合物中で、または鏡像異性的に純粋な形態で調製および単離され得ることが理解されよう。
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は独立して、ＣＨまたはＣＦである。ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の各々は、ＣＨである。
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は独立して、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの１つは、Ｎであり、残りは独立して、ＣＨまたはＣＦである。式Ｉのある特定の実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は独立して、ＣＨまたはＣＦである。ある特定の実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨである。
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は独立して、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの２つは、Ｎである。式Ｉのある特定の実施形態では、Ｘ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は独立して、ＣＨまたはＣＦである。一実施形態では、Ｘ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨである。
式Ｉのある特定の実施形態では、Ａは、Ｈである。
式Ｉのある特定の実施形態では、Ａは、Ｃｌである。
式Ｉのある特定の実施形態では、Ａは、ＣＮである。
式Ｉのある特定の実施形態では、Ａは、メチルである。
式Ｉのある特定の実施形態では、Ａは、エチルである。
式Ｉのある特定の実施形態では、Ａは、シクロプロピルである。
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｂは、水素である。
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、２－エチルブチル、ネオペンチル、ジフルオロメチル、２，２－ジフルオロエチル、および２，２，２－トリフルオロエチルが挙げられる。ある特定の実施形態では、Ｂは、メチルまたはエチルである。
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｂは、アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－である。ある特定の実施形態では、アルキル部分は、置換されていない。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000008
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｂは、アルキル部分がＣ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ジヒドロキシＣ３－Ｃ６アルキル－である。非限定的な例としては、２，３－ジヒドロキシプロピルが挙げられる。
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－である。式Ｉのある特定の実施形態では、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ２－Ｃ６アルキル－である。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000009
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｂは、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、および（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－である。（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－の非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000010
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｂは、ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル－であり、ｈｅｔＡｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、１つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意に置換されている。ある特定の実施形態では、ｈｅｔＡｒ１は、ＮおよびＯから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有し、かつＣ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、５～６員ヘテロアリール環である。ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル－の非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000011
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｂは、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１－Ｃ３アルキル－であり、当該シクロアルキルは、ＯＨで任意に置換されている。非限定的な例は、シクロブチルメチルである。
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｂは、（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－であり、ｈｅｔＣｙｃａは、式Ｉについて定義されるとおりである。式Ｉのある特定の実施形態では、Ｂは、（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－であり、ｈｅｔＣｙｃａは、ＮおよびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、ＯＨ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、オキソ、および（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されている。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000012
Figure 0007075399000013
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｂは、ｈｅｔＣｙｃａであり、ｈｅｔＣｙｃ２は、式Ｉに定義されるとおりである。ある特定の実施形態では、ｈｅｔＣｙｃａは、ＮおよびＳから選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、ＯＨ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－で任意に置換されている。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000014
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｂは、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒ１およびＲ２は独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ６アルキルから選択される。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000015
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｂは、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ｒ１およびＲ２は独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ６アルキルから選択される。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000016
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｂは、ｈｅｔＣｙｃａＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、ｈｅｔＣｙｃａは、式Ｉについて定義されるとおりである。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000017
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｂは、（ｂ）１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または（ｃ）ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分がＣ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－である。式Ｉのある特定の実施形態では、Ｂは、（ｂ）１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または（ｃ）ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－である。
次に、式Ｉの環Ｄを参照すると、
Figure 0007075399000018
 環Ｄは、（ｉ）窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和単環式４～７員複素環式環、（ｉｉ）窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和７～８員架橋複素環式環、または（ｉｉｉ）窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和７～１１員ヘテロスピロ環式環であり、Ｅ基は、環Ｄの任意の環炭素原子に結合してもよく、各Ｒａは、環Ｄの任意の環炭素原子に結合してもよく、Ｒｂは、環Ｄの任意の環炭素原子に結合してもよいが、ただし、環炭素原子が、但し、Ｅ基に結合した環炭素原子が、ＲａまたはＲｂのうちの一方のみで任意に置換されていることを条件とする。
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和単環式４～７員複素環式環である。環Ｄが飽和単環式４～７員複素環式環であるときの「窒素である１個の環ヘテロ原子を有する」という句は、当該環窒素原子が、式Ｉの環Ｄにおいて示される窒素原子であることを意味する。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられ、
Figure 0007075399000019
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクは、Ｅ基への環Ｄの結合点を示し、Ｒａ、ｎ、Ｒｂ、およびｍは、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、ｎは、０、１、２、３、または４である。一実施形態では、ｎは、０、１、または２である。一実施形態では、ｎは、０である。一実施形態では、ｎは、１である。一実施形態では、ｎは、２である。一実施形態では、ｍは、０または１である。一実施形態では、ｍは、０である。一実施形態では、ｍは、１である。一実施形態では、ｎは０であり、ｍは０または１である。一実施形態では、ｎは０または１であり、ｍは０である。
式Ｉの一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有し、以下の構造から選択される飽和単環式４～６員複素環式環であり、
Figure 0007075399000020
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクは、Ｅ基への環Ｄの結合点を示し、Ｒａ、ｎ、Ｒｂ、およびｍは、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、ｎは、０、１、２、３、または４である。一実施形態では、ｎは、０、１、または２である。一実施形態では、ｎは、０である。一実施形態では、ｎは、１である。一実施形態では、ｎは、２である。一実施形態では、ｍは、０または１である。一実施形態では、ｍは、０である。一実施形態では、ｍは、１である。
式Ｉのある特定の実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有し、以下の構造を有する飽和単環式５～６員複素環式環であり、
Figure 0007075399000021
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクは、Ｅ基への環Ｄの結合点を示し、Ｒａ、ｎ、Ｒｂ、およびｍは、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－である。一実施形態では、ｎは、０、１、２、３、または４である。一実施形態では、ｎは、０である。一実施形態では、ｎは、１である。一実施形態では、ｎは、２である。一実施形態では、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－、（ｋ）ｈｅｔＣｙｃｂＣ（＝Ｏ）ＮＨ－、または（ｌ）ｈｅｔＡｒａＣ（＝Ｏ）ＮＨ－であり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有し、かつＣ１－Ｃ６アルキルで任意に置換された４～６員複素環式環である、ｈｅｔＣｙｃｃである。一実施形態では、ｍは、０または１である。一実施形態では、ｍは、０である。一実施形態では、ｍは、１である。一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和単環式６員複素環式環である。一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和単環式５員複素環式環である。
式Ｉのある特定の実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有し、以下の構造から選択される飽和単環式４～６員複素環式環であり、
Figure 0007075399000022
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクは、Ｅ基への環Ｄの結合点を示し、Ｒａ、ｎ、Ｒｂ、およびｍは、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－である。一実施形態では、ｎは、０、１、２、３、または４である。一実施形態では、ｎは、０、１、または２である。一実施形態では、ｎは、０である。一実施形態では、ｎは、１である。一実施形態では、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－、（ｋ）ｈｅｔＣｙｃｂＣ（＝Ｏ）ＮＨ－、または（ｌ）ｈｅｔＡｒａＣ（＝Ｏ）ＮＨ－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃである。一実施形態では、ｍは、０または１である。一実施形態では、ｍは、０である。一実施形態では、ｍは、１である。一実施形態では、ｎは０または１であり、ｍは０または１である。環Ｄが、任意に置換された飽和４～７員複素環式環である場合の非限定的な例としては、以下の構造が挙げられ、
Figure 0007075399000023
Figure 0007075399000024
Figure 0007075399000025
Figure 0007075399000026
Figure 0007075399000027
Figure 0007075399000028
Figure 0007075399000029
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクは、Ｅ基への結合点を示す。
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有し、以下の構造によって表すことができる飽和単環式６員複素環式環であり、
Figure 0007075399000030
式中、ｎおよびｍはゼロであり、すなわち、環Ｄは、以下の構造によって表すことができ、
Figure 0007075399000031
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクは、Ｅ基への結合点を示す。
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和４～７員複素環式環であり、Ｅは、（ａ）水素、（ｂ）ヒドロキシ、（ｃ）１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、（ｄ）Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキルであって、当該アルキル部分が、１～３個のフルオロで任意に置換されている、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル、（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル、（ｆ）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｇ）Ａｒ１Ｏ－、（ｈ）ｈｅｔＡｒ２Ｏ－、（ｉ）Ａｒ１ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１ＮＲｇ－、（ｊ）ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇ－、（ｋ）Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、（ｌ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、（ｍ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であって、ｐが０もしくは１である、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－、（ｎ）Ｒ４Ｒ５ＮＣ（＝Ｏ）－、（ｏ）Ａｒ１ＮＲｇＣ（＝Ｏ）－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１ＮＲｇＣ（＝Ｏ）－、（ｐ）ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇＣ（＝Ｏ）－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇＣ（＝Ｏ）－、（ｒ）ｈｅｔＣｙｃ５Ｃ（＝Ｏ）－、（ｓ）Ｒ４Ｒ５ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ｒ４Ｒ５ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、（ｔ）Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２－、（ｕ）Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、（ｖ）ｈｅｔＡｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＡｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、（ｗ）ｈｅｔＡｒ２－Ｓ（＝Ｏ）－、（ｘ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２ＳＯ２－、（ｙ）Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２－、（ｚ）ｈｅｔＡｒ２ＳＯ２－、（ａａ）Ａｒ１、（ｂｂ）ｈｅｔＡｒ２、（ｃｃ）ｈｅｔＣｙｃ５、（ｄｄ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、（ｅｅ）Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－Ｏ－、（ｆｆ）ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－Ｏ－、（ｇｇ）ｈｅｔＡｒ２－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｈｈ）Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＲｇ－、（ｉｉ）ｈｅｔＡｒ２－Ｓ－、（ｊｊ）Ａｒ２ＳＯ２ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であって、ｐが０もしくは１であり、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ｋｋ）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（ｌｌ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｏ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｏ－、（ｍｍ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＲｇＳＯ２－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＲｇＳＯ２－、（ｎｎ）ｈｅｔＣｙｃ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、（ｏｏ）Ｑ－ＮＲｈ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇおよびＲｈが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｑが、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくは（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）－、（ｐｐ）
Figure 0007075399000032
 （ＲｇおよびＲｈが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｑが、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくは（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）－であり、ｒが、１、２、３、もしくは４である）、（ｑｑ）
Figure 0007075399000033
 （ＲｇおよびＲｈが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｑが、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくは（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）－である）、（ｒｒ）
Figure 0007075399000034
 （Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｑが、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくは（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）－である）、（ｓｓ）ＲｇＲｈＮ－であって、ＲｇおよびＲｈが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｇＲｈＮ－、（ｔｔ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、シクロアルキルが任意にかつ独立して１個以上のハロゲンで置換されている、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、（ｕｕ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＣＨ２－であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＣＨ２－、または（ｖｖ）Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２ＮＲｇ－であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２ＮＲｇ－であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－、（ｋ）ｈｅｔＣｙｃｂＣ（＝Ｏ）ＮＨ－、または（ｌ）ｈｅｔＡｒａＣ（＝Ｏ）ＮＨ－であり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＡｒａ、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＣｙｃ５、Ｒｇ、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６置換基から選択される。一実施形態では、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、または（ｋ）ｈｅｔＣｙｃｂＣ（＝Ｏ）ＮＨ－であり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｈｅｔＣｙｃｂおよびｈｅｔＡｒａは、式Ｉに定義されるとおりであり、ｎは、０、１、または２であり、ｍは、０または１である。一実施形態では、Ｒｂは、（ａ）ＯＨ、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－であって、ｈｅｔＣｙｃｂが、ＮおよびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、ｈｅｔＣｙｃｂが、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、または（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－であり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素または（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有し、以下の構造によって表すことができる飽和単環式６員複素環式環であり、
Figure 0007075399000035
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクは、Ｅ基への結合点を示し、Ｒａは、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－である。一実施形態では、Ｒａは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有し、以下の構造によって表すことができる飽和単環式６員複素環式環であり、
Figure 0007075399000036
波線は、、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクは、Ｅ基への結合点を示し、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－、（ｋ）ｈｅｔＣｙｃｂＣ（＝Ｏ）ＮＨ－、または（ｌ）ｈｅｔＡｒａＣ（＝Ｏ）ＮＨ－であり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃである。一実施形態では、Ｒｂは、（ａ）ＯＨ、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、または（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２であり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素または（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、Ｒｂは、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、または（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－であり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素または（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりである。
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和４～７員複素環式環であり、Ｅは、（ｄ）Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、当該アルキル部分が、１～３個のフルオロで任意に置換されている、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｇ）Ａｒ１Ｏ－、（ｈ）ｈｅｔＡｒ２Ｏ－、（ｋ）Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇであって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ、（ｌ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、（ｍ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であって、ｐが、０もしくは１である、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－、または（ｎ）Ｒ４Ｒ５ＮＣ（＝Ｏ）－であり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ２、Ｒｇ、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、各Ｒａは独立して、Ｃ１－Ｃ６置換基から選択され、Ｒｂは、ＯＨ、またはＲｃＲｄＮ－であって、Ｒｃが水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄが水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくは（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－である、ＲｃＲｄＮ－であり、ｎは、０、１、または２であり、ｍは、０または１である。
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和４～７員複素環式環であり、Ｅは、水素であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－であって、ｈｅｔＣｙｃｂが、ＮおよびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環である、ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１である。一実施形態では、環Ｄは、１個の環ヘテロ原子を有する飽和６員複素環式環である。一実施形態では、環Ｄは、１個の環ヘテロ原子を有する飽和５員複素環式環である。一実施形態では、Ｒｂは、ＯＨ、またはＲｃＲｄＮ－であって、Ｒｃが水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄが水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、もしくはＰｈＣＨ２－である、ＲｃＲｄＮ－である。一実施形態では、ｎは、０、１、または２であり、ｍは、０または１である。一実施形態では、ｎは０であり、ｍは０または１である。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000037
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和４～７員複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、ヒドロキシである。一実施形態では、ｎは、０、１、または２であり、ｍは、０または１である。一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和６員複素環式環である。一実施形態では、Ｒｂは、ＲｃＲｄＮ－であって、Ｒｃが水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄが水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－である、ＲｃＲｄＮ－である。一実施形態では、ｎは、０、１、または２であり、ｍは、０または１である。一実施形態では、ｎは０であり、ｍは０または１である。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000038
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和４～７員複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和６員複素環式環である。一実施形態では、Ｒｂは、ＯＨ、またはＲｃＲｄＮ－であって、Ｒｃが水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄが水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくは（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－である、ＲｃＲｄＮ－である。一実施形態では、ｎは、０、１、または２であり、ｍは、０または１である。一実施形態では、ｎは０であり、ｍは０または１である。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000039
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和４～７員複素環式環であり、Ｒａ、Ｒｂ、ｎ、およびｍは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｅは、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、当該アルキル部分は１～３個のフルオロで任意に置換されており、Ａｒ１は、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和４～７員複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－、または（ｋ）ｈｅｔＣｙｃｂＣ（＝Ｏ）ＮＨ－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６であり、当該アルキル部分は、１～３個のフルオロで任意に置換されており、Ａｒ１は、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和６員複素環式環である。一実施形態では、Ｒｂは、ＯＨである。一実施形態では、ｎは、０、１、または２であり、ｍは、０または１である。一実施形態では、ｎは０であり、ｍは０または１である。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000040
Figure 0007075399000041
Figure 0007075399000042
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和４～７員複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－、（ｋ）ｈｅｔＣｙｃｂＣ（＝Ｏ）ＮＨ－、または（ｌ）ｈｅｔＡｒａＣ（＝Ｏ）ＮＨ－であり、ｈｅｔＡｒａおよびｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６であり、ｈｅｔＡｒ１は、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、ｈｅｔＡｒ２は、１～２個の環窒素原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、ハロゲン、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、および（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されている。一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和６員複素環式環である。一実施形態では、ｎは０または１であり、ｍは０または１である。一実施形態では、ｎは０であり、ｍは０である。一実施形態では、ｎは０であり、ｍは１である。一実施形態では、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、当該アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくは当該アルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で任意に置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｋ）ｈｅｔＣｙｃｂＣ（＝Ｏ）ＮＨ－、または（ｌ）ｈｅｔＡｒａＣ（＝Ｏ）ＮＨ－である。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000043
Figure 0007075399000044
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和４～７員複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－である。一実施形態では、ｎは０または１であり、ｍは０または１である。一実施形態では、ｎは０であり、ｍは０である。一実施形態では、ｎは０であり、ｍは１である。一実施形態では、Ｒｂは、ＲｃＲｄＮ－である。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000045
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和４～７員複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、Ａｒ１Ｏ－であり、Ａｒ１は、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、Ａｒ１は、置換されていないか、またはハロゲン、ＣＮ、および（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和４または６員複素環式環である。一実施形態では、ｎは、０、１、または２であり、ｍは、０または１である。一実施形態では、ｎは０であり、ｍは０である。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000046
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和４～７員複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであり、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２Ｏ－であり、ｈｅｔＡｒ２は、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、ｈｅｔＡｒ２は、ＮおよびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、ハロゲン、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびヒドロキシＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されている。一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和４～６員複素環式環である。一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和５～６員複素環式環である。一実施形態では、ｎは０または１であり、ｍは０または１である。一実施形態では、ｎは０であり、ｍは０である。一実施形態では、ｎは０であり、ｍは１である。一実施形態では、Ｒａは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒｂは、ＲｃＲｄＮ－である。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000047
Figure 0007075399000048
Figure 0007075399000049
Figure 0007075399000050
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和４～７員複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、Ａｒ１ＮＲｇ－であり、Ａｒ１は、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｇは、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ａｒ１は、１個以上のハロゲンで任意に置換されている。一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和６員複素環式環である。一実施形態では、ｎは、０、１、または２であり、ｍは、０または１である。一実施形態では、ｎは０であり、ｍは０である。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000051
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和４～７員複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇ－であり、ｈｅｔＡｒ２は、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｇは、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、ｈｅｔＡｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されたピリジル環である。一実施形態では、ｎは、０、１、または２であり、ｍは、０または１である。一実施形態では、Ｒａは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、ｎは０であり、ｍは０である。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000052
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和４～７員複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であり、Ｒ３およびＲｇは、式Ｉに定義されるとおりである。一実施形態では、Ｒｇは、水素である。一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和６員複素環式環である。一実施形態では、ｎは、０、１、または２であり、ｍは、０または１である。一実施形態では、ｎは０または１であり、ｍは０である。一実施形態では、ｍは１であり、ｎは０である。一実施形態では、Ｒａは、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒｂは、ヒドロキシ、ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、ＲｃＲｄＮ－、ＲｃＲｄＮＣＨ２－、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、またはｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であって、ｈｅｔＣｙｃｂ、Ｒｃ、およびＲｄが、式Ｉについて定義されるとおりである、ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－である。一実施形態では、Ｒｂは、ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、ＮおよびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、ＯＨ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＲ’Ｒ’’Ｎ－から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されており、Ｒ’およびＲ’’は独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒｂは、ＲｃＲｄＮ－またはＲｃＲｄＮＣＨ２－であり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素または（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキルである。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000053
Figure 0007075399000054
Figure 0007075399000055
Figure 0007075399000056
Figure 0007075399000057
Figure 0007075399000058
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和４～７員複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であり、Ａｒ１は、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、Ａｒ１は、置換されていないか、またはハロゲン、ＣＮ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２－、および（ＲｅＲｆＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、各ＲｅおよびＲｆは独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和５～６員複素環式環である。一実施形態では、ｎは、０、１、または２であり、ｍは、０または１である。一実施形態では、ｎは０または１であり、ｍは０である。一実施形態では、ｎは１であり、ｍは０である。一実施形態では、ｎは０であり、ｍは１である。一実施形態では、Ｒａは、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒｂは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、またはＲｃＲｄＮＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、Ｒｂは、ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、ＮおよびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、ＯＨ、フルオロ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、および（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されている。一実施形態では、Ｒｂは、ＲｃＲｄＮＣＨ２－であり、Ｒｃは、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒｂは、ヒドロキシルである。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000059
Figure 0007075399000060
Figure 0007075399000061
Figure 0007075399000062
Figure 0007075399000063
Figure 0007075399000064
Figure 0007075399000065
Figure 0007075399000066
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和４～７員複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であり、ｐは、０または１であり、ｈｅｔＡｒ２およびＲｇは、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、ｈｅｔＡｒ２は、ＮおよびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、ハロゲン、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、および（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されている。一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和６員複素環式環である。一実施形態では、ｎは、０、１、または２であり、ｍは、０または１である。一実施形態では、ｎは０または１であり、ｍは０である。一実施形態では、Ｒａは、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒｂは、ヒドロキシ、ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、ＲｃＲｄＮＣＨ２－、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、Ｒｂは、ｈｅｔＣｙｃｂがＮおよびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であるｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されている。一実施形態では、Ｒｂは、ＲｃがＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄが（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキルである、ＲｃＲｄＮＣＨ２－である。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000067
Figure 0007075399000068
Figure 0007075399000069
Figure 0007075399000070
Figure 0007075399000071
Figure 0007075399000072
Figure 0007075399000073
Figure 0007075399000074
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和４～７員複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、Ｒ４Ｒ５ＮＣ（＝Ｏ）－であり、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉに定義されるとおりである。一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和６員複素環式環である。一実施形態では、ｎは、０、１、または２であり、ｍは、０または１である。一実施形態では、ｎは０または１であり、ｍは０である。一実施形態では、Ｒａは、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒｂは、ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、ＲｃＲｄＮＣＨ２－、またはｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、Ｒｂは、ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、ＮおよびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を各々有する、４～６員複素環式環、７～８員架橋複素環式環、または７～１０員ヘテロスピロ環式環であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、フルオロ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、およびＲ’Ｒ’’Ｎ－であって、Ｒ’およびＲ’’が独立して水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されている。一実施形態では、Ｒｂは、ＲｃがＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄが（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキルである、ＲｃＲｄＮＣＨ２－である。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000075
Figure 0007075399000076
Figure 0007075399000077
Figure 0007075399000078
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和４～７員複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃは、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、Ａｒ１ＮＲｇＣ（＝Ｏ）－であり、Ａｒ１およびＲｇは、式Ｉに定義されるとおりである。一実施形態では、Ａｒ１は、置換されていないか、または１個以上のハロゲンで置換されている。一実施形態では、ｍは、０である。一実施形態では、ｎは、０または１である。一実施形態では、Ｒａは、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキルである。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000079
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和４～７員複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇＣ（＝Ｏ）－であり、ｈｅｔＡｒ２およびＲｇは、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、ｈｅｔＡｒ１は、１～２個の環窒素原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、および（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されている。一実施形態では、ｍは、０である。一実施形態では、ｎは、０または１である。一実施形態では、Ｒａは、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキルである。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000080
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和４～７員複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、ｈｅｔＣｙｃ５Ｃ（＝Ｏ）－であり、ｈｅｔＣｙｃ５は、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、ｍは、０である。一実施形態では、ｎは、０または１である。一実施形態では、Ｒａは、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキルである。非限定的な例は、以下の構造である。
Figure 0007075399000081
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和４～７員複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃは、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、Ｒ４Ｒ５ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であり、Ｒ４、Ｒ５、およびＲｇは、式Ｉに定義されるとおりである。一実施形態では、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和６員複素環式環である。一実施形態では、ｎは、０、１、または２であり、ｍは、０または１である。一実施形態では、ｎは０または１であり、ｍは０である。一実施形態では、Ｒａは、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、ｎは０であり、ｍは１である。一実施形態では、Ｒｂは、ｈｅｔＣｙｃｂがＮおよびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環である、ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている。一実施形態では、Ｒｂは、ＲｃがＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄが（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキルである、ＲｃＲｄＮＣＨ２－である。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000082
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和４～７員複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃは、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２－である。一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和６員複素環式環である。一実施形態では、ｎは、０、１、または２であり、ｍは、０または１である。一実施形態では、ｎは０または１であり、ｍは０である。一実施形態では、Ｒａは、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキルである。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000083
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和４～７員複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であり、Ａｒ１およびＲｇは、式Ｉに定義されるとおりである。一実施形態では、Ａｒ１は、置換されていないか、または１個以上のハロゲンで置換されている。一実施形態では、ｎは０または１であり、ｍは０である。一実施形態では、Ｒａは、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキルである。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000084
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和４～７員複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃは、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、ｈｅｔＡｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であり、ｈｅｔＡｒ４およびＲｇは、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、ｎは、０または１であり、ｍは、０である。一実施形態では、Ｒａは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000085
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和４～７員複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２－Ｓ（＝Ｏ）－であり、ｈｅｔＡｒ２は、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、ｈｅｔＡｒ２は、５～６員ヘテロアリール環である。一実施形態では、ｈｅｔＡｒ２は、置換されていない。一実施形態では、ｎは、０である。一実施形態では、ｍは、０である。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000086
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和４～７員複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２ＳＯ２－である。一実施形態では、ｎは、０である。一実施形態では、ｍは、０である。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000087
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和４～７員複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２－であり、Ａｒ１は、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、Ａｒ１は、置換されていない。一実施形態では、ｎは、０である。一実施形態では、ｍは、０である。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000088
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和４～７員複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２ＳＯ２－であり、ｈｅｔＡｒ２は、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、ｈｅｔＡｒ２は、５～６員ヘテロアリール環である。一実施形態では、ｈｅｔＡｒ２は、置換されていない。一実施形態では、ｎは、０である。一実施形態では、ｍは、０である。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000089
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和４～７員複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、Ａｒ１であり、Ａｒ１は、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、Ａｒ１は、置換されていない。一実施形態では、ｎは、０である。一実施形態では、ｍは、０または１である。一実施形態では、Ｒｂは、ＯＨである。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000090
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和４～７員複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２であり、ｈｅｔＡｒ２は、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、ｈｅｔＡｒ２は、置換されていないか、または（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキルで置換されている。一実施形態では、ｎは、０である。一実施形態では、ｍは、０または１である。一実施形態では、Ｒｂは、ＯＨである。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000091
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和４～７員複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、ｈｅｔＣｙｃ５であり、ｈｅｔＣｙｃ５は、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、ｍは、０である。一実施形態では、ｎは、０または１である。一実施形態では、Ｒａは、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキルである。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000092
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和４～７員複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃは、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。一実施形態では、ｎは、０である。一実施形態では、ｍは、０または１である。一実施形態では、Ｒｂは、ＲｃがＨであり、ＲｄがＨである、ＲｃＲｄＮ－である。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000093
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和４～７員複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－Ｏ－であり、Ａｒ１は、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、Ａｒ１は、置換されていない。一実施形態では、ｎは、０である。一実施形態では、ｍは、０である。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000094
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和４～７員複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、または（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－Ｏ－であり、ｈｅｔＡｒ２は、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、ｈｅｔＡｒ２は、５～６員ヘテロアリール環である。一実施形態では、ｈｅｔＡｒ２は、置換されていない。一実施形態では、ｎは、０である。一実施形態では、ｍは、０である。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000095
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和４～７員複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、ｈｅｔＡｒ２は、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、ｈｅｔＡｒ２は、５～６員ヘテロアリール環である。一実施形態では、ｈｅｔＡｒ２は、置換されていない。一実施形態では、ｎは、０である。一実施形態では、ｍは、０である。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000096
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和４～７員複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＲｇ－であり、Ａｒ１およびＲｇは、式Ｉに定義されるとおりである。一実施形態では、Ａｒ１は、置換されていないか、または１個以上のハロゲンで置換されている。一実施形態では、ｍは、０である。一実施形態では、ｎは、０または１である。一実施形態では、Ｒ１は、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキルである。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000097
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和４～７員複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２－Ｓ－であり、ｈｅｔＡｒ２は、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、ｈｅｔＡｒ２は、５～６員ヘテロアリール環である。一実施形態では、ｈｅｔＡｒ２は、置換されていない。一実施形態では、ｎは、０である。一実施形態では、ｍは、０である。非限定的な例は、以下の構造である。
Figure 0007075399000098
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和４～７員複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃは、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、Ａｒ２ＳＯ２ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であり、ｐは、０または１であり、Ｒｇは、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ａｒ２は、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、ｐは、０である。一実施形態では、ｐは、１である。一実施形態では、Ａｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびＲｇＲｈＮ－（ＲｇおよびＲｈが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルである。一実施形態では、Ａｒ２は、１個以上の独立して選択される（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で任意に置換されたフェニルである。一実施形態では、ｍは、０または１である。一実施形態では、ｎは、０である。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000099
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和４～７員複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃは、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－である。一実施形態では、ｍは、０である。一実施形態では、ｎは、０または１である。一実施形態では、Ｒａは、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキルである。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000100
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和４～７員複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃは、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｏ－であり、Ｒｇは、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、ｍは、０である。一実施形態では、ｎは、０または１である。一実施形態では、Ｒａは、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキルである。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000101
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和４～７員複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃは、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＲｇＳＯ２－であり、Ｒｇは、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、ｍは、０である。一実施形態では、ｎは、０である。非限定的な例は、以下の構造である。
Figure 0007075399000102
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和４～７員複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、ｈｅｔＣｙｃ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であり、Ｒｇは、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ｈｅｔＣｙｃ５は、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ５は、環窒素原子を有する５～６員複素環式環である。一実施形態では、ｍは、０または１である。一実施形態では、ｎは、０である。一実施形態では、Ｒｂは、ＲｃＲｄＮＣＨ２－であり、ＲｃおよびＲｄは、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、ＲｃおよびＲｄは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000103
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和４～７員複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、Ｑ－ＮＲｈ（Ｃ１－Ｃ３ ａｌｋｙｌ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であり、ＲｇおよびＲｈは独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｑは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）－である。一実施形態では、ｍは、０である。一実施形態では、ｎは、０または１である。一実施形態では、Ｒａは、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキルである。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000104
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和４～７員複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃは、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、（ｐｐ）
Figure 0007075399000105
 であり、ＲｇおよびＲｈは独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｑは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）－であり、ｒは、１、２、３、または４である。一実施形態では、ｍは、０である。一実施形態では、ｎは、０または１である。一実施形態では、Ｒａは、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキルである。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000106
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和４～７員複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、
Figure 0007075399000107
 であり、ＲｇおよびＲｈは独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｑは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）－である。一実施形態では、ｍは、０である。一実施形態では、ｎは、０または１である。一実施形態では、Ｒａは、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキルである。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000108
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和４～７員複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、
Figure 0007075399000109
 であり、Ｒｇは、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｑは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）－である。一実施形態では、ｍは、０である。一実施形態では、ｎは、０または１である。一実施形態では、Ｒａは、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキルである。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000110
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和４～７員複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、ＲｇＲｈＮ－であり、ＲｇおよびＲｈは独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、ｎは、０または１である。一実施形態では、ｍは、０または１である。一実施形態では、Ｒｂは、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、またはｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃｂは、ＮおよびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環である。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000111
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和４～７員複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃは、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であり、シクロアルキルは、１個以上のハロゲンで任意にかつ独立して置換されている。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000112
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和４～７員複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃは、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＣＨ２－であり、Ｒｇは、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000113
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和４～７員複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃは、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２ＮＲｇ－であり、Ｒｇは、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000114
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和７～８員架橋複素環式環である。環Ｄが飽和７～８員架橋複素環式環であるときの「窒素である１個の環ヘテロ原子を有する」という句は、その１個の環窒素原子が、式Ｉの環Ｄにおいて示される窒素原子であることを意味する。非限定的な例としては、以下のような環が挙げられ、
Figure 0007075399000115
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクは、Ｅ基への環Ｄの結合点を示し、Ｒａ、ｎ、Ｒｂ、およびｍは、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、ｎは、０または１である。一実施形態では、ｎは、０である。一実施形態では、ｎは、１である。一実施形態では、ｍは、０または１である。一実施形態では、ｍは、０である。一実施形態では、ｍは、１である。一実施形態では、ｎは０であり、ｍは０または１である。
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和７員架橋複素環式環である。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000116
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクは、Ｅ基への環Ｄの結合点を示し、Ｒａ、ｎ、Ｒｂ、およびｍは、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、ｎは、０または１であり、ｍは、０または１である。一実施形態では、ｎは０であり、ｍは０または１である。一実施形態では、Ｒｂは、ＲｃがＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ＲｄがＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｃＲｄＮ－である。一実施形態では、Ｒｂは、ＲｃおよびＲｄがＨである、ＲｃＲｄＮ－である。
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有し、以下の構造を有する飽和７員架橋複素環式環であり、
Figure 0007075399000117
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクは、Ｅ基への環Ｄの結合点を示し、Ｒｂおよびｍは、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、ｍは、０である。一実施形態では、ｍは、１である。一実施形態では、Ｒｂは、ＲｃがＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ＲｄがＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｃＲｄＮ－である。一実施形態では、Ｒｂは、ＲｃおよびＲｄがＨである、ＲｃＲｄＮ－である。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられ、
Figure 0007075399000118
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクは、Ｅ基への結合点を示す。
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和７～８員架橋複素環式環であり、Ｅは、（ａ）水素、（ｂ）ヒドロキシ、（ｆ）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、（ｈ）ｈｅｔＡｒ２Ｏ－、（ｊ）ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇ－、（ｎ）Ｒ４Ｒ５ＮＣ（＝Ｏ）－、（ｏ）Ａｒ１ＮＲｇＣ（＝Ｏ）－であって、ＲｇがＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１ＮＲｇＣ（＝Ｏ）－、および（ｐ）ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇＣ（＝Ｏ）－であって、ＲｇがＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇＣ（＝Ｏ）－から選択され、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ２、Ｒ４、およびＲ５は、式Ｉについて定義されるとおりである。
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和７～８員架橋複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、水素である。一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和７員架橋複素環式環である。一実施形態では、ｎは、０、１、または２であり、ｍは、０または１である。一実施形態では、ｎは０であり、ｍは０または１である。一実施形態では、Ｒｂは、Ｒｃが水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄが水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－である、ＲｃＲｄＮ－である。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000119
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和７～８員架橋複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、ヒドロキシである。一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和７員架橋複素環式環である。一実施形態では、ｎは、０、１、または２であり、ｍは、０または１である。一実施形態では、ｎは０であり、ｍは０である。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000120
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和７～８員架橋複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－である。一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和７員架橋複素環式環である。一実施形態では、ｎは、０、１、または２であり、ｍは、０または１である。一実施形態では、ｎは０であり、ｍは０である。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000121
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和７～８員架橋複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃは、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２Ｏ－であり、ｈｅｔＡｒ２は、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、ｈｅｔＡｒ２は、１～２個の環窒素原子を有し、Ｃ１－Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換された５～６員ヘテロアリール環である。一実施形態では、ｈｅｔＡｒ２は、置換されていない。一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和７員架橋複素環式環である。一実施形態では、ｎは、０、１、または２であり、ｍは、０または１である。一実施形態では、ｎは０または１であり、ｍは０である。一実施形態では、ｎは０であり、ｍは０である。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000122
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和７～８員架橋複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃは、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２ＮＨ－であり、ｈｅｔＡｒ２は、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、ｈｅｔＡｒ２は、１～２個の環窒素原子を有し、かつＣ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（１～３個のフルオロで任意に置換された）から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換された５～６員ヘテロアリール環である。一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和７員架橋複素環式環である。一実施形態では、ｎは、０、１、または２であり、ｍは、０または１である。一実施形態では、ｎは０であり、ｍは０である。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000123
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和７～８員架橋複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であり、Ｒ３およびＲｇは、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、ｎは、０であり、ｍは、０である。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000124
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和７～８員架橋複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であり、Ａｒ１は、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、Ａｒ１は、置換されていない。一実施形態では、ｎは０であり、ｍは０である。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000125
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和７～８員架橋複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’－であり、ｈｅｔＡｒ２およびＲ’は、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、ｈｅｔＡｒ２は、置換されていない。一実施形態では、ｎは０であり、ｍは０である。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000126
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和７～８員架橋複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、Ｒ４Ｒ５ＮＣ（＝Ｏ）－であり、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉに定義されるとおりである。一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和７員架橋複素環式環である。一実施形態では、ｎは、０、１、または２であり、ｍは、０または１である。一実施形態では、ｎは０であり、ｍは０である。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000127
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和７～８員架橋複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、Ａｒ１ＮＲｇＣ（＝Ｏ）－であり、Ａｒ１およびＡｒ１Ｒｇは、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、Ａｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、および（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。一実施形態では、Ａｒ１は、置換されていない。一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和７員架橋複素環式環である。一実施形態では、ｎは、０、１、または２であり、ｍは、０または１である。一実施形態では、ｎは０であり、ｍは０である。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000128
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和７～８員架橋複素環式環であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇＣ（＝Ｏ）－であり、ｈｅｔＡｒ２およびＲｇは、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、ｈｅｔＡｒ２は、１～２個の環窒素原子を有し、かつハロゲンおよびＣ１－Ｃ６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換された５～６員ヘテロアリール環である。一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和７員架橋複素環式環である。一実施形態では、ｎは、０、１、または２であり、ｍは、０または１である。一実施形態では、ｎは０であり、ｍは０である。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000129
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和７～１１員ヘテロスピロ環式環系であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１である。環Ｄが飽和７～１１員ヘテロスピロ環式環系であるときの「窒素である１個の環ヘテロ原子を有する」という句は、当該１個の環窒素原子が、式Ｉの環Ｄにおいて示される環窒素原子であることを意味する。一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和９員ヘテロスピロ環式環系である。一実施形態では、環Ｄは、７－アザスピロ［３．５］ノナニル環、例えば、７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル環である。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられ、
Figure 0007075399000130
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクは、Ｅ基への環Ｄの結合点を示し、Ｒａ、ｎ、Ｒｂ、およびｍは、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、ｎは、０、１、または２であり、ｍは、０または１である。一実施形態では、ｎは、０または１である。一実施形態では、ｎは、０である。一実施形態では、ｎは、１である。一実施形態では、ｍは、０または１である。一実施形態では、ｍは、０である。一実施形態では、ｍは、１である。一実施形態では、ｎは０であり、ｍは０である。
一実施形態では、環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和７～１１員ヘテロスピロ環式環系であり、各Ｒａは独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍは、０または１であり、Ｅは、水素である。一実施形態では、環Ｄは、７－アザスピロ［３．５］ノナニル環、例えば、７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル環である。一実施形態では、ｎは０であり、ｍは０または１である。一実施形態では、Ｒｂは、Ｒｃが水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄが水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－である、ＲｃＲｄＮ－である。非限定的な例としては、以下の構造が挙げられる。
Figure 0007075399000131
一実施形態では、式Ｉは、式Ｉ－Ａの化合物であって、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が独立して、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの０、１つ、または２つが、Ｎであり、
Ａが、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、メチル、エチル、またはシクロプロピルであり、
Ｂが、
（ａ）水素、
（ｂ）１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－、
（ｄ）ジヒドロキシＣ３－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ジヒドロキシＣ３－Ｃ６アルキル－、
（ｅ）１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｆ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、Ｒ１およびＲ２が独立して、Ｈ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、および（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－から選択される、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｇ）ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル－であって、ｈｅｔＡｒ１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、１つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル基で任意に置換されている、ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル－、
（ｈ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１－Ｃ３アルキル－、
（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－、
（ｊ）ｈｅｔＣｙｃａ、
（ｋ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、Ｒ１およびＲ２が独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ６アルキルから選択される、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｌ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）－であって、Ｒ１およびＲ２が独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ６アルキルから選択される、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）－、または
（ｍ）ｈｅｔＣｙｃａＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、
ｈｅｔＣｙｃａが、ＮおよびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、ＯＨ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、オキソ、および（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
環Ｄが、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和４～７員複素環式環である。
各Ｒａが独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、
Ｒｂが、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－、（ｋ）ｈｅｔＣｙｃｂＣ（＝Ｏ）ＮＨ－、または（ｌ）ｈｅｔＡｒａＣ（＝Ｏ）ＮＨ－であり、
ｈｅｔＣｙｃｂが、４～６員複素環式環、７～８員架橋複素環式環、または７～１０員ヘテロスピロ環式環であり、各環が、ＮおよびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有し、ｈｅｔＣｙｃｂが、ＯＨ、フルオロ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、およびＲ’Ｒ’’Ｎ－であって、Ｒ’およびＲ’’が独立して水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されており、
ｈｅｔＡｒａが、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、ｈｅｔＡｒａが、ハロゲン、ＣＮ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシ（１～３個のフルオロで任意に置換された）からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されており、
Ｒｃが、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒｄが、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、
ｎが、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｍが、０または１であり、
Ｅが、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、
（ｄ）Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分が、１～３個のフルオロで任意に置換されている、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｆ）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、
（ｇ）Ａｒ１Ｏ－、
（ｈ）ｈｅｔＡｒ２Ｏ－、
（ｉ）Ａｒ１ＮＲｇ－であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１ＮＲｇ－、
（ｊ）ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇ－であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇ－、
（ｋ）Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、
（ｌ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、
（ｍ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であって、ｐが０もしくは１であり、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－、
（ｎ）Ｒ４Ｒ５ＮＣ（＝Ｏ）－、
（ｏ）Ａｒ１ＮＲｇＣ（＝Ｏ）－であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１ＮＲｇＣ（＝Ｏ）－、
（ｐ）ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇＣ（＝Ｏ）－であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇＣ（＝Ｏ）－、
（ｒ）ｈｅｔＣｙｃ５Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｓ）Ｒ４Ｒ５ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ｒ４Ｒ５ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、
（ｔ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２－、
（ｕ）Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、
（ｖ）ｈｅｔＡｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＡｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、
（ｗ）ｈｅｔＡｒ２－Ｓ（＝Ｏ）－、
（ｘ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２ＳＯ２－、
（ｙ）Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２－、
（ｚ）ｈｅｔＡｒ２ＳＯ２－、
（ａａ）Ａｒ１、
（ｂｂ）ｈｅｔＡｒ２、
（ｃｃ）ｈｅｔＣｙｃ５、
（ｄｄ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、
（ｅｅ）Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－Ｏ－、
（ｆｆ）ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－Ｏ－、
（ｇｇ）ｈｅｔＡｒ２－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｈｈ）Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＲｇ－であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＲｇ－、または
（ｉｉ）ｈｅｔＡｒ２－Ｓ－、
（ｊｊ）Ａｒ２ＳＯ２ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であって、ｐが０もしくは１であり、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ２ＳＯ２ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－、
（ｋｋ）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｌｌ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｏ－であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｏ－、
（ｍｍ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＲｇＳＯ２－であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＲｇＳＯ２－、
（ｎｎ）ｈｅｔＣｙｃ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＣｙｃ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、
（ｏｏ）Ｑ－ＮＲｈ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇおよびＲｈが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｑが、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくは（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）－である、Ｑ－ＮＲｈ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、
（ｐｐ）
Figure 0007075399000132
 （式中、ＲｇおよびＲｈが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｑが、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくは（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）－であり、ｒが、１、２、３、もしくは４である）、
（ｑｑ）
Figure 0007075399000133
 （式中、ＲｇおよびＲｈが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｑが、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくは（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）－である）、
（ｒｒ）
Figure 0007075399000134
 （式中、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｑが、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくは（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）－である）、または
（ｓｓ）ＲｇＲｈＮ－であって、ＲｇおよびＲｈが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｇＲｈＮ－、
（ｔｔ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、シクロアルキルが、任意にかつ独立して、１つ以上のハロゲンで置換されている、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、
（ｕｕ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＣＨ２－であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＣＨ２－、または
（ｖｖ）Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２ＮＲｇ－であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２ＮＲｇ－であり、
Ａｒ１が、ハロゲン、ＣＮ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２－、ＲｅＲｆＮ－、および（ＲｅＲｆＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－（各ＲｅおよびＲｆが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである）からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ２が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環、または１～２個の環窒素原子を有する９～１０員二環式ヘテロアリールであり、ｈｅｔＡｒ２が、ハロゲン、ＣＮ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、およびヒドロキシＣ１－Ｃ６アルコキシ－からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されており、
ｈｅｔＣｙｃ５が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員飽和複素環式環であり、当該複素環式環が、Ｃ１－Ｃ６アルコキシおよびオキソから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｒ３が、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２－、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｏ－、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２Ｏ－、ｈｅｔＣｙｃ７Ｏ－、Ｐｈ－Ｏ－、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、当該Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル部分の各々が、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ＯＨまたはＲ’Ｒ’’Ｎ－（Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである）で任意に置換されており、
Ｒ４が、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５が、１～３個のフルオロで任意に置換された、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ３、Ａｒ２ＣＨ２－、ｈｅｔＣｙｃ６－ＣＨ２－、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２－、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ａｒ２が、ハロゲン、ＣＮ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびＲｇＲｈＮ－（ＲｇおよびＲｈが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであるか、またはＡｒ２が、環窒素原子を有する６員複素環式環に縮合し、かつＣ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されたフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ３が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有し、かつハロゲン、ＣＮ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、および（１～３個のフルオロで任意に置換された）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された５～６員ヘテロアリール環であり、
ｈｅｔＡｒ４が、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたピリジン－４（１Ｈ）－オニルまたはピリジン－２（１Ｈ）－オニルであり、
ｈｅｔＣｙｃ６が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～７員複素環式環であり、
ｈｅｔＣｙｃ７が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～７員複素環式環である、式Ｉ－Ａの化合物を含む。
式Ｉ－Ａの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨである。
式Ｉ－Ａの一実施形態では、Ａは、ＣＮである。
式Ｉ－Ａの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮである。
式Ｉ－Ａの一実施形態では、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、またはヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分がＣ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－である。式Ｉ－Ａの一実施形態では、Ｂは、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－である。
式Ｉ－Ａの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、またはヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分がＣ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－である。一実施形態では、Ｂは、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－である。
式Ｉ－Ａの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｂは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
式Ｉ－Ａの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されたヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－である。一実施形態では、Ｂは、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－である。
式Ｉ－Ａの一実施形態では、環Ｄは、以下であり、
Figure 0007075399000135
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクは、Ｅ基への環Ｄの結合点を示し、Ｒａ、ｎ、Ｒｂ、およびｍは、式Ｉ－Ａについて定義されるとおりである。一実施形態では、ｎは、０、１、２、３、または４である。一実施形態では、ｎは、０である。一実施形態では、ｎは０または１であり、ｍは０または１である。一実施形態では、ｎは０であり、ｍは１である。一実施形態では、Ｒｂは、ヒドロキシ、またはＲｃが水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄが水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｃＲｄＮ－である。
式Ｉ－Ａの一実施形態では、環Ｄは、以下であり、
Figure 0007075399000136
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクは、Ｅ基への環Ｄの結合点を示し、Ｒａ、ｎ、Ｒｂ、およびｍは、式Ｉ－Ａについて定義されるとおりである。一実施形態では、ｎは、０、１、２、３、または４である。一実施形態では、ｎは、０である。一実施形態では、ｎは０または１であり、ｍは０または１である。一実施形態では、ｎは０であり、ｍは１である。一実施形態では、Ｒｂは、ヒドロキシ、またはＲｃが水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄが水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｃＲｄＮ－である。
式Ｉ－Ａの一実施形態では、環Ｄは、以下であり、
Figure 0007075399000137
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクは、Ｅ基への環Ｄの結合点を示し、Ｒａ、ｎ、Ｒｂ、およびｍは、式Ｉ－Ａについて定義されるとおりである。一実施形態では、ｎは、０、１、２、３、または４である。一実施形態では、ｎは、０である。一実施形態では、ｎは０または１であり、ｍは０または１である。一実施形態では、ｎは０であり、ｍは１である。一実施形態では、Ｒｂは、ヒドロキシ、またはＲｃが水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄが水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｃＲｄＮ－である。
式Ｉ－Ａの一実施形態では、Ｅは、（ｄ）Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、当該アルキル部分が１～３個のフルオロで任意に置換されている、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｇ）Ａｒ１Ｏ－、（ｈ）ｈｅｔＡｒ２Ｏ－、（ｉ）Ａｒ１ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１ＮＲｇ－、（ｌ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、または（ｍ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であって、ｐが０もしくは１であり、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ２、およびＲｇが、式Ｉ－Ａについて定義されるとおりである、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－である。
式Ｉ－Ａの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されたヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であり、環Ｄは、以下であり、
Figure 0007075399000138
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクは、Ｅ基への環Ｄの結合点を示し、Ｒａ、ｎ、Ｒｂ、およびｍは、式Ｉ－Ａについて定義されるとおりである。
式Ｉ－Ａの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されたヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であり、環Ｄは、以下であり、
Figure 0007075399000139
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクは、Ｅ基への環Ｄの結合点を示し、Ｒａ、ｎ、Ｒｂ、およびｍは、式Ｉ－Ａについて定義されるとおりである。
式Ｉ－Ａの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されたヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であり、環Ｄは、以下であり、
Figure 0007075399000140
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクは、Ｅ基への環Ｄの結合点を示し、Ｒａ、ｎ、Ｒｂ、およびｍは、式Ｉ－Ａについて定義されるとおりである。
式Ｉ－Ａの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、環Ｄは、以下であり、
Figure 0007075399000141
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクは、Ｅ基への環Ｄの結合点を示し、Ｒａ、ｎ、Ｒｂ、およびｍは、式Ｉ－Ａについて定義されるとおりである。
式Ｉ－Ａの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、環Ｄは、以下であり、
Figure 0007075399000142
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクは、Ｅ基への環Ｄの結合点を示し、Ｒａ、ｎ、Ｒｂ、およびｍは、式Ｉ－Ａについて定義されるとおりである。
式Ｉ－Ａの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、環Ｄは、以下であり、
Figure 0007075399000143
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクは、Ｅ基への環Ｄの結合点を示し、Ｒａ、ｎ、Ｒｂ、およびｍは、式Ｉ－Ａについて定義されるとおりである。
式Ｉ－Ａの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されたヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であり、環Ｄは、以下の構造を有するピペリジン－４－イル環であり、
Figure 0007075399000144
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクは、Ｅ基への環Ｄの結合点を示し、Ｒａ、ｎ、Ｒｂ、およびｍは、式Ｉ－Ａについて定義されるとおりである。
式Ｉ－Ａの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されたヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であり、環Ｄは、以下の構造を有するピペリジン－４－イル環であり、
Figure 0007075399000145
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクは、Ｅ基への環Ｄの結合点を示し、Ｒａ、ｎ、Ｒｂ、およびｍは、式Ｉ－Ａについて定義されるとおりである。
式Ｉ－Ａの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されたヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であり、環Ｄは、以下の構造を有するピペリジン－４－イル環であり、
Figure 0007075399000146
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクは、Ｅ基への環Ｄの結合点を示し、Ｒａ、ｎ、Ｒｂ、およびｍは、式Ｉ－Ａについて定義されるとおりである。
式Ｉ－Ａの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されたヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であり、環Ｄは、以下の構造を有するピペリジン－４－イル環であり、
Figure 0007075399000147
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクは、Ｅ基への環Ｄの結合点を示し、Ｒａ、ｎ、Ｒｂ、およびｍは、式Ｉ－Ａについて定義されるとおりであり、Ｅは、（ｄ）Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、当該アルキル部分が１～３個のフルオロで任意に置換されている、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｇ）Ａｒ１Ｏ－、（ｈ）ｈｅｔＡｒ２Ｏ－、（ｌ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、または（ｍ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であって、ｐが０もしくは１であり、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ２、およびＲｇが、式Ｉ－Ａについて定義されるとおりである、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－である。
式Ｉ－Ａの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されたヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であり、環Ｄは、以下の構造を有するピペリジン－４－イル環であり、
Figure 0007075399000148
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクは、Ｅ基への環Ｄの結合点を示し、Ｒａ、ｎ、Ｒｂ、およびｍは、式Ｉ－Ａについて定義されるとおりであり、Ｅは、（ｄ）Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、当該アルキル部分が１～３個のフルオロで任意に置換されている、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｇ）Ａｒ１Ｏ－、（ｈ）ｈｅｔＡｒ２Ｏ－、（ｌ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、または（ｍ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であって、ｐが０もしくは１であり、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ２、およびＲｇが、式Ｉ－Ａについて定義されるとおりである、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－である。
式Ｉ－Ａの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されたヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であり、環Ｄは、以下の構造を有するピペリジン－４－イル環であり、
Figure 0007075399000149
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクは、Ｅ基への環Ｄの結合点を示し、Ｒａ、ｎ、Ｒｂ、およびｍは、式Ｉ－Ａについて定義されるとおりであり、Ｅは、（ｄ）Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、当該アルキル部分が１～３個のフルオロで任意に置換されている、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｇ）Ａｒ１Ｏ－、（ｈ）ｈｅｔＡｒ２Ｏ－、（ｌ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、または（ｍ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であって、ｐが０もしくは１であり、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ２、およびＲｇが、式Ｉ－Ａについて定義されるとおりである、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－である。
式Ｉ－Ａの一実施形態では、Ｅは、（ｄ）Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、当該アルキル部分が１～３個のフルオロで任意に置換されている、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｇ）Ａｒ１Ｏ－、（ｈ）ｈｅｔＡｒ２Ｏ－、（ｌ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、または（ｍ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であって、ｐが０もしくは１であり、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ２、およびＲｇが、式Ｉ－Ａについて定義されるとおりである、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－である。
式Ｉ－Ａの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、環Ｄは、以下であり、
Figure 0007075399000150
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクは、Ｅ基への環Ｄの結合点を示し、Ｒａ、ｎ、Ｒｂ、およびｍは、式Ｉ－Ａについて定義されるとおりであり、Ｅは、（ｄ）Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、当該アルキル部分が１～３個のフルオロで任意に置換されている、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｇ）Ａｒ１Ｏ－、（ｈ）ｈｅｔＡｒ２Ｏ－、（ｉ）Ａｒ１ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１ＮＲｇ－、（ｌ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、または（ｍ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であって、ｐが０もしくは１であり、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ２、およびＲｇが、式Ｉ－Ａについて定義されるとおりである、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－である。
式Ｉ－Ａの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、環Ｄは、以下であり、
Figure 0007075399000151
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクは、Ｅ基への環Ｄの結合点を示し、Ｒａ、ｎ、Ｒｂ、およびｍは、式Ｉ－Ａについて定義されるとおりであり、Ｅは、（ｄ）Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、当該アルキル部分が１～３個のフルオロで任意に置換されている、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｇ）Ａｒ１Ｏ－、（ｈ）ｈｅｔＡｒ２Ｏ－、（ｌ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、または（ｍ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であって、ｐが０もしくは１であり、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ２、およびＲｇが、式Ｉ－Ａについて定義されるとおりである、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－である。
式Ｉ－Ａの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、環Ｄは、以下であり、
Figure 0007075399000152
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクは、Ｅ基への環Ｄの結合点を示し、Ｒａ、ｎ、Ｒｂ、およびｍは、式Ｉ－Ａについて定義されるとおりであり、Ｅは、（ｄ）Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、当該アルキル部分が１～３個のフルオロで任意に置換されている、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｇ）Ａｒ１Ｏ－、（ｈ）ｈｅｔＡｒ２Ｏ－、（ｌ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、または（ｍ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であって、ｐが０もしくは１であり、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ２、およびＲｇが、式Ｉ－Ａについて定義されるとおりである、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－である。
式Ｉ－Ａの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分がＣ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であり、環Ｄは、以下であり、
Figure 0007075399000153
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクは、Ｅ基への環Ｄの結合点を示し、Ｒａ、ｎ、Ｒｂ、およびｍは、式Ｉ－Ａについて定義されるとおりであり、Ｅは、（ｄ）Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、当該アルキル部分が１～３個のフルオロで任意に置換されている、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｇ）Ａｒ１Ｏ－、（ｈ）ｈｅｔＡｒ２Ｏ－、（ｌ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、または（ｍ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であって、ｐが０もしくは１であり、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ２、およびＲｇが、式Ｉ－Ａについて定義されるとおりである、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－である。
式Ｉ－Ａの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分がＣ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であり、環Ｄは、以下であり、
Figure 0007075399000154
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクは、Ｅ基への環Ｄの結合点を示し、Ｒａ、ｎ、Ｒｂ、およびｍは、式Ｉ－Ａについて定義されるとおりであり、Ｅは、（ｄ）Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、当該アルキル部分が１～３個のフルオロで任意に置換されている、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｇ）Ａｒ１Ｏ－、（ｈ）ｈｅｔＡｒ２Ｏ－、（ｌ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、または（ｍ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であって、ｐが０もしくは１であり、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ２、およびＲｇが、式Ｉ－Ａについて定義されるとおりである、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－である。
式Ｉ－Ａの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分がＣ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であり、環Ｄは、以下であり、
Figure 0007075399000155
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクは、Ｅ基への環Ｄの結合点を示し、Ｒａ、ｎ、Ｒｂ、およびｍは、式Ｉ－Ａについて定義されるとおりであり、Ｅは、（ｄ）Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、当該アルキル部分が１～３個のフルオロで任意に置換されている、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｇ）Ａｒ１Ｏ－、（ｈ）ｈｅｔＡｒ２Ｏ－、（ｌ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、または（ｍ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であって、ｐが０もしくは１であり、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ２、およびＲｇが、式Ｉ－Ａについて定義されるとおりである、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－である。
一実施形態では、式Ｉは、式Ｉ－Ｂの化合物であって、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が独立して、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの０、１つ、または２つが、Ｎであり、
Ａが、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、メチル、エチル、またはシクロプロピルであり、
Ｂが、
（ａ）水素、
（ｂ）１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－、
（ｄ）ジヒドロキシＣ３－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ジヒドロキシＣ３－Ｃ６アルキル－、
（ｅ）１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｆ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、Ｒ１およびＲ２が独立して、Ｈ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、および（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－から選択される、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｇ）ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル－であって、ｈｅｔＡｒ１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、１つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル基で任意に置換されている、ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル－、
（ｈ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１－Ｃ３アルキル－、
（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－、または
（ｊ）ｈｅｔＣｙｃａであり、
ｈｅｔＣｙｃａが、ＮおよびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、ＯＨ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
環Ｄが、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和７～８員架橋複素環式環であり、
各Ｒａが独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒｂが、ヒドロキシ、シクロプロピル、またはＲｃが水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄが水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくは（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－である、ＲｃＲｄＮ－であり、
ｎが、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｍが、０または１であり、
Ｅが、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｆ）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、
（ｈ）ｈｅｔＡｒ２Ｏ－、
（ｊ）ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇ－であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇ－、
（ｎ）Ｒ４Ｒ５ＮＣ（＝Ｏ）－、
（ｏ）Ａｒ１ＮＲｇＣ（＝Ｏ）－であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１ＮＲｇＣ（＝Ｏ）－、または
（ｐ）ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇＣ（＝Ｏ）－であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇＣ（＝Ｏ）－であり
Ａｒ１が、ハロゲン、ＣＮ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびＲｅＲｆＮ－（ＲｅおよびＲｆが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルである、
ｈｅｔＡｒ２が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環、または１～２個の環窒素原子を有する９～１０員二環式ヘテロアリールであり、ｈｅｔＡｒ２が、ハロゲン、ＣＮ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、および（１～３個のフルオロで任意に置換された）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されており、
Ｒ４が、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５が、１～３個のフルオロで任意に置換された、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ３、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ａｒ２が、ハロゲン、ＣＮ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびＲｇＲｈＮ－（ＲｇおよびＲｈが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ３が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有し、かつハロゲン、ＣＮ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、および（１～３個のフルオロで任意に置換された）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された５～６員ヘテロアリール環である、式Ｉ－Ｂの化合物を含む。
式Ｉ－Ｂの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態では、Ａは、ＣＮである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態では、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、またはヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分がＣ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－である。式Ｉ－Ｂの一実施形態では、Ｂは、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－である。
式Ｉ－Ｂの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、またはヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分がＣ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－である。一実施形態では、Ｂは、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－である。
式Ｉ－Ｂの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｂは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、およびヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分がＣ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－である。一実施形態では、Ｂは、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－である。
式Ｉ－Ｂの一実施形態では、環Ｄは、以下であり、
Figure 0007075399000156
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクは、Ｅ基への環Ｄの結合点を示し、Ｒｂおよびｍは、式Ｉ－Ｂについて定義されるとおりである。一実施形態では、ｎは、０、１、２、３、または４である。一実施形態では、ｎは、０である。一実施形態では、ｎは０または１であり、ｍは０または１である。一実施形態では、ｎは０であり、ｍは１である。一実施形態では、Ｒｂは、ＲｃがＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ＲｄがＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｃＲｄＮ－である。一実施形態では、Ｒｂは、ＲｃおよびＲｄがＨである、ＲｃＲｄＮ－である。
式Ｉ－Ｂの一実施形態では、Ｅは、Ｒ４Ｒ５ＮＣ（＝Ｏ）－であり、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉ－Ｂについて定義されるとおりである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、またはヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分がＣ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であり、環Ｄは、以下であり、
Figure 0007075399000157
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクは、Ｅ基への環Ｄの結合点を示し、Ｒｂおよびｍは、式Ｉ－Ｂについて定義されるとおりである。一実施形態では、ｍは、０である。一実施形態では、ｍは、１である。一実施形態では、Ｒｂは、ＲｃがＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ＲｄがＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｃＲｄＮ－である。一実施形態では、Ｒｂは、ＲｃおよびＲｄがＨである、ＲｃＲｄＮ－である。
式Ｉ－Ｂの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されたヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であり、環Ｄは、以下であり、
Figure 0007075399000158
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクは、Ｅ基への環Ｄの結合点を示し、Ｒａ、ｎ、Ｒｂ、およびｍは、式Ｉ－Ａについて定義されるとおりであり、Ｅは、（ｎ）Ｒ４Ｒ５ＮＣ（＝Ｏ）－であり、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉ－Ｂについて定義されるとおりである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されたヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であり、環Ｄは、以下であり、
Figure 0007075399000159
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクは、Ｅ基への環Ｄの結合点を示し、Ｅは、（ｈ）ｈｅｔＡｒ２Ｏ－、（ｊ）ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇ－、（ｏ）Ａｒ１ＮＲｇＣ（＝Ｏ）－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１ＮＲｇＣ（＝Ｏ）－、または（ｐ）ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇＣ（＝Ｏ）－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇＣ（＝Ｏ）－であり、Ｒｂおよびｍは、式Ｉ－Ｂについて定義されるとおりである。一実施形態では、ｍは、０である。一実施形態では、ｍは、１である。一実施形態では、Ｒｂは、ＲｃがＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ＲｄがＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｃＲｄＮ－である。一実施形態では、Ｒｂは、ＲｃおよびＲｄがＨである、ＲｃＲｄＮ－である。
式Ｉ－Ｂの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、環Ｄは、以下であり、
Figure 0007075399000160
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクは、Ｅ基への環Ｄの結合点を示し、Ｅは、（ｈ）ｈｅｔＡｒ２Ｏ－、（ｊ）ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇ－、（ｏ）Ａｒ１ＮＲｇＣ（＝Ｏ）－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１ＮＲｇＣ（＝Ｏ）－、または（ｐ）ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇＣ（＝Ｏ）－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇＣ（＝Ｏ）－であり、Ｒｂおよびｍは、式Ｉ－Ｂについて定義されるとおりである。一実施形態では、ｍは、０である。一実施形態では、ｍは、１である。一実施形態では、Ｒｂは、ＲｃがＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ＲｄがＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｃＲｄＮ－である。一実施形態では、Ｒｂは、ＲｃおよびＲｄがＨである、ＲｃＲｄＮ－である。
式Ｉ－Ｂの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分がＣ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であり、環Ｄは、以下であり、
Figure 0007075399000161
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクは、Ｅ基への環Ｄの結合点を示し、Ｅは、（ｈ）ｈｅｔＡｒ２Ｏ－、（ｊ）ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇ－、（ｏ）Ａｒ１ＮＲｇＣ（＝Ｏ）－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１ＮＲｇＣ（＝Ｏ）－、または（ｐ）ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇＣ（＝Ｏ）－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇＣ（＝Ｏ）－であり、Ｒｂおよびｍは、式Ｉ－Ｂについて定義されるとおりである。一実施形態では、ｍは、０である。一実施形態では、ｍは、１である。一実施形態では、Ｒｂは、ＲｃがＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ＲｄがＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｃＲｄＮ－である。一実施形態では、Ｒｂは、ＲｃおよびＲｄがＨである、ＲｃＲｄＮ－である。
一実施形態では、式Ｉは、式Ｉ－Ｃの化合物であって、
Figure 0007075399000162
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が独立して、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの０、１つ、または２つが、Ｎであり、
Ａが、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、メチル、エチル、またはシクロプロピルであり、
Ｂが、
（ａ）水素、
（ｂ）１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－、
（ｄ）ジヒドロキシＣ３－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ジヒドロキシＣ３－Ｃ６アルキル－、
（ｅ）１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｆ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、Ｒ１およびＲ２が独立して、Ｈ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、および（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－から選択される、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｇ）ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル－であって、ｈｅｔＡｒ１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、１つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル基で任意に置換されている、ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル－、
（ｈ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１－Ｃ３アルキル－、
（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－、
（ｊ）ｈｅｔＣｙｃａ、
（ｋ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、Ｒ１およびＲ２が独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ６アルキルから選択される、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または
（ｌ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）－であって、Ｒ１およびＲ２が独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ６アルキルから選択される、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）－であり、
ｈｅｔＣｙｃａが、ＮおよびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、ＯＨ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、オキソ、および（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｒｂが、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されており、各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ－、（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－、（ｋ）ｈｅｔＣｙｃｂＣ（＝Ｏ）ＮＨ－、または（ｌ）ｈｅｔＡｒａＣ（＝Ｏ）ＮＨ－であり、
ｈｅｔＣｙｃｂが、４～６員複素環式環、７～８員架橋複素環式環、または７～１０員ヘテロスピロ環式環であり、各環が、ＮおよびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有し、ｈｅｔＣｙｃｂが、ＯＨ、フルオロ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、およびＲ’Ｒ’’Ｎ－（Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである）から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されており、
ｈｅｔＡｒａが、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、ｈｅｔＡｒａが、ハロゲン、ＣＮ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシ（１～３個のフルオロで任意に置換された）からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されており、
Ｒｃが、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒｄが、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、
Ｅが、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、
（ｄ）Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分が、１～３個のフルオロで任意に置換されている、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｆ）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、
（ｇ）Ａｒ１Ｏ－、
（ｈ）ｈｅｔＡｒ２Ｏ－、
（ｉ）Ａｒ１ＮＲｇ－であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１ＮＲｇ－、
（ｊ）ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇ－であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇ－、
（ｋ）Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、
（ｌ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、
（ｍ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であって、ｐが０もしくは１であり、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－、
（ｎ）Ｒ４Ｒ５ＮＣ（＝Ｏ）－、
（ｏ）Ａｒ１ＮＲｇＣ（＝Ｏ）－であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１ＮＲｇＣ（＝Ｏ）－、
（ｐ）ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇＣ（＝Ｏ）－であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇＣ（＝Ｏ）－、
（ｒ）ｈｅｔＣｙｃ５Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｓ）Ｒ４Ｒ５ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ｒ４Ｒ５ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、
（ｔ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２－、
（ｕ）Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、
（ｖ）ｈｅｔＡｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＡｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、
（ｗ）ｈｅｔＡｒ２－Ｓ（＝Ｏ）－、
（ｘ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２ＳＯ２－、
（ｙ）Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２－、
（ｚ）ｈｅｔＡｒ２ＳＯ２－、
（ａａ）Ａｒ１、
（ｂｂ）ｈｅｔＡｒ２、
（ｃｃ）ｈｅｔＣｙｃ５、
（ｄｄ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、
（ｅｅ）Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－Ｏ－、
（ｆｆ）ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－Ｏ－、
（ｇｇ）ｈｅｔＡｒ２－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｈｈ）Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＲｇ－であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＲｇ－、
（ｉｉ）ｈｅｔＡｒ２－Ｓ－、
（ｊｊ）Ａｒ２ＳＯ２ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であって、ｐが０もしくは１であり、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ２ＳＯ２ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－、
（ｋｋ）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｌｌ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｏ－であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｏ－、
（ｍｍ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＲｇＳＯ２－であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＲｇＳＯ２－、
（ｏｏ）Ｑ－ＮＲｈ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇおよびＲｈが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｑが、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくは（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）－である、Ｑ－ＮＲｈ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、
（ｐｐ）
Figure 0007075399000163
 （式中、ＲｇおよびＲｈが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｑが、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくは（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）－であり、ｒが、１、２、３、もしくは４である）、
（ｑｑ）
Figure 0007075399000164
 （式中、ＲｇおよびＲｈが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｑが、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくは（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）－である）、
（ｒｒ）
Figure 0007075399000165
 （式中、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｑが、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくは（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）－である）、または
（ｓｓ）ＲｇＲｈＮ－であって、ＲｇおよびＲｈが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｇＲｈＮ－、
Ａｒ１が、ハロゲン、ＣＮ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２－、ＲｅＲｆＮ－、および（ＲｅＲｆＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－（各ＲｅおよびＲｆが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである）からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ２が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環、または１～２個の環窒素原子を有する９～１０員二環式ヘテロアリールであり、ｈｅｔＡｒ２が、ハロゲン、ＣＮ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、およびヒドロキシＣ１－Ｃ６アルコキシ－からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されており、
ｈｅｔＣｙｃ５が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員飽和複素環式環であり、複素環式環が、Ｃ１－Ｃ６アルコキシおよびオキソから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｒ３が、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２－、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｏ－、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２Ｏ－、ｈｅｔＣｙｃ７Ｏ－、Ｐｈ－Ｏ－、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、当該Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル部分の各々が、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ＯＨまたはＲ’Ｒ’’Ｎ－（Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである）で任意に置換されており、
Ｒ４が、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５が、１～３個のフルオロで任意に置換された、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ３、Ａｒ２ＣＨ２－、ｈｅｔＣｙｃ６－ＣＨ２－、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２－、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ａｒ２が、ハロゲン、ＣＮ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびＲｇＲｈＮ－（ＲｇおよびＲｈが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであるか、またはＡｒ２が、環窒素原子を有する６員複素環式環に縮合し、かつＣ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されたフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ３が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有し、かつハロゲン、ＣＮ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、および（１～３個のフルオロで任意に置換された）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された５～６員ヘテロアリール環であり、
ｈｅｔＡｒ４が、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたピリジン－４（１Ｈ）－オニルまたはピリジン－２（１Ｈ）－オニルであり、
ｈｅｔＣｙｃ６が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～７員複素環式環であり、
ｈｅｔＣｙｃ７が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～７員複素環式環である、式Ｉ－３の化合物を含む。
式Ｉ－Ｃの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨである。
式Ｉ－Ｃの一実施形態では、Ａは、ＣＮである。
式Ｉ－Ｃの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮである。
式Ｉ－Ｃの一実施形態では、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、またはヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分がＣ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－である。式Ｉ－Ｃの一実施形態では、Ｂは、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－である。
式Ｉ－Ｃの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、またはヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分がＣ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－である。一実施形態では、Ｂは、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－である。
式Ｉ－Ｃの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｂは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
式Ｉ－Ｃの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されたヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－である。一実施形態では、Ｂは、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－である。
式Ｉ－Ｃの一実施形態では、Ｅは、（ｄ）Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、当該アルキル部分が１～３個のフルオロで任意に置換されている、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｇ）Ａｒ１Ｏ－、（ｈ）ｈｅｔＡｒ２Ｏ－、（ｉ）Ａｒ１ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１ＮＲｇ－、（ｋ）Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、（ｌ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、または（ｍ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であって、ｐが０もしくは１であり、Ｒ３、Ｒｇ、およびｈｅｔＡｒ２が、式Ｉ－Ｃについて定義されるとおりである、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－である。
式Ｉ－Ｃの一実施形態では、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｅは、（ｄ）Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、当該アルキル部分が１～３個のフルオロで任意に置換されている、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｇ）Ａｒ１Ｏ－、（ｈ）ｈｅｔＡｒ２Ｏ－、（ｉ）Ａｒ１ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１ＮＲｇ－、（ｋ）Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、（ｌ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、または（ｍ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であって、ｐが０もしくは１であり、Ｒ３、Ｒｇ、およびｈｅｔＡｒ２が、式Ｉ－Ｃについて定義されるとおりである、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－である。
式Ｉ－Ｃの一実施形態では、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されたヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であり、Ｅは、（ｄ）Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、当該アルキル部分が１～３個のフルオロで任意に置換されている、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｇ）Ａｒ１Ｏ－、（ｈ）ｈｅｔＡｒ２Ｏ－、（ｉ）Ａｒ１ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１ＮＲｇ－、（ｋ）Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、（ｌ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、または（ｍ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であって、ｐが０もしくは１であり、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ２、およびＲｇが、式Ｉ－Ｃについて定義されるとおりである、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－である。
式Ｉ－Ｃの一実施形態では、Ｒｂは、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－であって、ｈｅｔＣｙｃｂが、ＮおよびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、ｈｅｔＣｙｃｂが、ＯＨ、フルオロ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、および（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、または（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－であり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃである。
式Ｉ－Ｃの一実施形態では、Ｒｂは、ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、ＮおよびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、ＯＨ、フルオロ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、および（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されている。
式Ｉ－Ｃの一実施形態では、Ｒｂは、ＲｃＲｄＮ－であり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃである。
式Ｉ－Ｃの一実施形態では、Ｒｂは、ＲｃＲｄＮＣＨ２－であり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃである。
式Ｉ－Ｃの一実施形態では、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されたヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であり、Ｅは、（ｄ）Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、当該アルキル部分が１～３個のフルオロで任意に置換されている、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｇ）Ａｒ１Ｏ－、（ｈ）ｈｅｔＡｒ２Ｏ－、（ｉ）Ａｒ１ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１ＮＲｇ－、（ｋ）Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、（ｌ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、または（ｍ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であって、ｐが０もしくは１であり、Ｒ３、Ｒｇ、およびｈｅｔＡｒ２が、式Ｉ－Ｃについて定義されるとおりである、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｒｂは、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、ＮおよびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、ＯＨ、フルオロ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、および（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されている。
式Ｉ－Ｃの一実施形態では、ＡはＣＮであり、Ｂは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されたヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であり、Ｅは、（ｄ）Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、当該アルキル部分が１～３個のフルオロで任意に置換されている、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｇ）Ａｒ１Ｏ－、（ｈ）ｈｅｔＡｒ２Ｏ－、（ｉ）Ａｒ１ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１ＮＲｇ－、（ｋ）Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、（ｌ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、または（ｍ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であって、ｐが０もしくは１であり、Ｒ３、Ｒｇ、Ａｒ１、およびｈｅｔＡｒ２が、式Ｉ－Ｃについて定義されるとおりである、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｒｂは、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－であり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃである。
式Ｉ－Ｃの一実施形態では、ＡはＣＮであり、Ｂは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されたヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であり、Ｅは、（ｄ）Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、当該アルキル部分が１～３個のフルオロで任意に置換されている、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｇ）Ａｒ１Ｏ－、（ｈ）ｈｅｔＡｒ２Ｏ－、（ｉ）Ａｒ１ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１ＮＲｇ－、（ｋ）Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、（ｌ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、または（ｍ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であって、ｐが０もしくは１であり、Ｒ３、Ｒｇ、Ａｒ１、およびｈｅｔＡｒ２が、式Ｉ－Ｃについて定義されるとおりである、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｒｂは、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－であり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃである。
式Ｉ－Ｃの一実施形態では、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｅは、（ｄ）Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、当該アルキル部分が１～３個のフルオロで任意に置換されている、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｇ）Ａｒ１Ｏ－、（ｈ）ｈｅｔＡｒ２Ｏ－、（ｉ）Ａｒ１ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１ＮＲｇ－、（ｋ）Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、（ｌ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、または（ｍ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であって、ｐが０もしくは１であり、Ｒ３、Ｒｇ、およびｈｅｔＡｒ２が、式Ｉ－Ｃについて定義されるとおりである、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｒｂは、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、ＮおよびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、ＯＨ、フルオロ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、および（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されている。
式Ｉ－Ｃの一実施形態では、ＡはＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｅは、（ｄ）Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、当該アルキル部分が１～３個のフルオロで任意に置換されている、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｇ）Ａｒ１Ｏ－、（ｈ）ｈｅｔＡｒ２Ｏ－、（ｉ）Ａｒ１ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１ＮＲｇ－、（ｋ）Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、（ｌ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、または（ｍ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であって、ｐが０もしくは１であり、Ｒ３、Ｒｇ、Ａｒ１、およびｈｅｔＡｒ２が、式Ｉ－Ｃについて定義されるとおりである、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｒｂは、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－であり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃである。
式Ｉ－Ｃの一実施形態では、ＡはＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｅは、（ｄ）Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、当該アルキル部分が１～３個のフルオロで任意に置換されている、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｇ）Ａｒ１Ｏ－、（ｈ）ｈｅｔＡｒ２Ｏ－、（ｉ）Ａｒ１ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１ＮＲｇ－、（ｋ）Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、（ｌ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、または（ｍ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であって、ｐが０もしくは１であり、Ｒ３、Ｒｇ、Ａｒ１、およびｈｅｔＡｒ２が、式Ｉ－Ｃについて定義されるとおりである、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｒｂは、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－であり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃである。
式Ｉ－Ｃの一実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されたヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であり、Ｅは、（ｄ）Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、当該アルキル部分が１～３個のフルオロで任意に置換されている、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｇ）Ａｒ１Ｏ－、（ｈ）ｈｅｔＡｒ２Ｏ－、（ｉ）Ａｒ１ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１ＮＲｇ－、（ｋ）Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、（ｌ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、または（ｍ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であって、ｐが０もしくは１であり、Ｒ３、Ｒｇ、およびｈｅｔＡｒ２が、式Ｉ－Ｃについて定義されるとおりである、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｒｂは、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、ＮおよびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、ＯＨ、フルオロ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、および（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されている。
式Ｉ－Ｃの一実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、ＡはＣＮであり、Ｂは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されたヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であり、Ｅは、（ｄ）Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、当該アルキル部分が１～３個のフルオロで任意に置換されている、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｇ）Ａｒ１Ｏ－、（ｈ）ｈｅｔＡｒ２Ｏ－、（ｉ）Ａｒ１ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１ＮＲｇ－、（ｋ）Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、（ｌ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、または（ｍ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であって、ｐが０もしくは１であり、Ｒ３、Ｒｇ、Ａｒ１、およびｈｅｔＡｒ２が、式Ｉ－Ｃについて定義されるとおりである、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｒｂは、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－であり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃである。
式Ｉ－Ｃの一実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、ＡはＣＮであり、Ｂは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されたヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であり、Ｅは、（ｄ）Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、当該アルキル部分が１～３個のフルオロで任意に置換されている、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｇ）Ａｒ１Ｏ－、（ｈ）ｈｅｔＡｒ２Ｏ－、（ｉ）Ａｒ１ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１ＮＲｇ－、（ｋ）Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、（ｌ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、または（ｍ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であって、ｐが０もしくは１であり、Ｒ３、Ｒｇ、Ａｒ１、およびｈｅｔＡｒ２が、式Ｉ－Ｃについて定義されるとおりである、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｒｂは、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－であり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃである。
式Ｉ－Ｃの一実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｅは、（ｄ）Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、当該アルキル部分が１～３個のフルオロで任意に置換されている、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｇ）Ａｒ１Ｏ－、（ｈ）ｈｅｔＡｒ２Ｏ－、（ｉ）Ａｒ１ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１ＮＲｇ－、（ｋ）Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、（ｌ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、または（ｍ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であって、ｐが０もしくは１であり、Ｒ３、Ｒｇ、およびｈｅｔＡｒ２が、式Ｉ－Ｃについて定義されるとおりである、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｒｂは、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、ＮおよびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、ｈｅｔＣｙｃｂは、ＯＨ、フルオロ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、および（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されている。
式Ｉ－Ｃの一実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、ＡはＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｅは、（ｄ）Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、当該アルキル部分が１～３個のフルオロで任意に置換されている、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｇ）Ａｒ１Ｏ－、（ｈ）ｈｅｔＡｒ２Ｏ－、（ｉ）Ａｒ１ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１ＮＲｇ－、（ｋ）Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、（ｌ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、または（ｍ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であって、ｐが０もしくは１であり、Ｒ３、Ｒｇ、Ａｒ１、およびｈｅｔＡｒ２が、式Ｉ－Ｃについて定義されるとおりである、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｒｂは、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－であり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃである。
式Ｉ－Ｃの一実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、ＡはＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｅは、（ｄ）Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、当該アルキル部分が１～３個のフルオロで任意に置換されている、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｇ）Ａｒ１Ｏ－、（ｈ）ｈｅｔＡｒ２Ｏ－、（ｉ）Ａｒ１ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１ＮＲｇ－、（ｋ）Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、（ｌ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、または（ｍ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であって、ｐが０もしくは１であり、Ｒ３、Ｒｇ、Ａｒ１、およびｈｅｔＡｒ２が、式Ｉ－Ｃについて定義されるとおりである、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｒｂは、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－であり、Ｒｃは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、水素、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（１～３個のフルオロで任意に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ＰｈＣＨ２－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃである。
一実施形態では、式Ｉは、式Ｉ－Ｄの化合物であって、式中、
Ｘ１およびＸ３がＮであり、Ｘ２およびＸ４がＣＨまたはＣＦであり、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、およびｎが、式Ｉについて定義されるとおりである、式Ｉ－Ｄの化合物を含む。
式Ｉ－Ｄの一実施形態では、Ａは、ＣＮである。
式Ｉ－Ｄの一実施形態では、Ｂは、（ｃ）ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分がＣ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、（ｆ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、Ｒ１およびＲ２が、Ｈ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、および（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－から独立して選択される、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｇ）ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキルであって、ｈｅｔＡｒ１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、１個以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意に置換されている、ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル、または（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－であり、ｈｅｔＣｙｃａは、ＮおよびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、ＯＨ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、オキソ、および（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている。
式Ｉ－Ｄの一実施形態では、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、（ｃ）ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分がＣ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、（ｆ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、Ｒ１およびＲ２が、Ｈ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、および（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－から独立して選択される、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｇ）ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキルであって、ｈｅｔＡｒ１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、１個以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意に置換されている、ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル、または（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－であり、ｈｅｔＣｙｃａは、ＮおよびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、ＯＨ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、オキソ、および（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている。
式Ｉ－Ｄの一実施形態では、Ｅは、（ｌ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、または（ｍ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であって、ｐが０もしくは１であり、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－である。
式Ｉ－Ｄの一実施形態では、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、（ｃ）ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分がＣ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、（ｆ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、Ｒ１およびＲ２が、Ｈ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、および（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－から独立して選択される、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｇ）ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキルであって、ｈｅｔＡｒ１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、１個以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意に置換されている、ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル、または（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－であり、ｈｅｔＣｙｃａは、ＮおよびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、ＯＨ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、オキソ、および（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、Ｅは、（ｌ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、または（ｍ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であって、ｐが０もしくは１であり、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－である。
式Ｉ－Ｄの一実施形態では、ｍは１であり、ｎは０または１である。
式Ｉ－Ｄの一実施形態では、ｍは１であり、ｎは０である。
式Ｉ－Ｄの一実施形態では、ｍは１であり、ｎは０であり、Ｒｂは、ヒドロキシである。
式Ｉ－Ｄの一実施形態では、ｍは０であり、ｎは０または１である。
式Ｉ－Ｄの一実施形態では、ｍは０であり、ｎは０または１であり、Ｒａは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
式Ｉ－Ｄの一実施形態では、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、（ｃ）ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分がＣ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、（ｆ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、Ｒ１およびＲ２が、Ｈ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、および（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－から独立して選択される、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｇ）ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキルであって、ｈｅｔＡｒ１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、１個以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意に置換されている、ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル、または（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－であり、ｈｅｔＣｙｃａは、ＮおよびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、ＯＨ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、オキソ、および（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、Ｅは、（ｌ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、または（ｍ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であって、ｐが０もしくは１であり、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であり、ｍは、０または１であり、ｎは、０または１であり、Ｒａは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｂは、ヒドロキシである。一実施形態では、ｍは１であり、ｎは０であり、Ｒｂは、ヒドロキシである。一実施形態では、ｍは０であり、ｎは１であり、Ｒｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
式Ｉ－Ｄの一実施形態では、環Ｄは、以下であり、
Figure 0007075399000166
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクは、Ｅ基への環Ｄの結合点を示す。
式Ｉ－Ｄの一実施形態では、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、（ｃ）ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分がＣ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、（ｆ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、Ｒ１およびＲ２が、Ｈ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、および（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－から独立して選択される、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｇ）ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキルであって、ｈｅｔＡｒ１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、１個以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意に置換されている、ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル、または（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－であり、ｈｅｔＣｙｃａは、ＮおよびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、ＯＨ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、オキソ、および（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、Ｅは、（ｌ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、または（ｍ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であって、ｐが０もしくは１であり、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であり、ｍは、０または１であり、ｎは、０または１であり、Ｒａは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、環Ｄは、以下であり、
Figure 0007075399000167
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクは、Ｅ基への環Ｄの結合点を示す。一実施形態では、ｍは１であり、ｎは０であり、Ｒｂは、ヒドロキシである。一実施形態では、ｍは０であり、ｎは１であり、Ｒｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ－Ｅの化合物であって、
Figure 0007075399000168
式中、Ｅが、（ｋ）Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であり、Ｒｂが、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－であり、Ｒ３、Ａ、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、式Ｉについて定義されるとおりである、式Ｉ－Ｅの化合物を含む。
式Ｉ－Ｅの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨである。
式Ｉ－Ｅの一実施形態では、Ａは、ＣＮである。
式Ｉ－Ｅの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮである。
式Ｉ－Ｅの一実施形態では、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
式Ｉ－Ｅの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ－Ｆの化合物であって、
Figure 0007075399000169
式中、Ｅが、（ｄ）Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、当該アルキル部分が１～３個のフルオロで任意に置換されている、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂが、（ａ）ヒドロキシ、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であって、ＲｉおよびＲｊが独立してＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、または（ｅ）ＲｃＲｄＮ－であり、Ｘ１、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ａ、Ｂ、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ２、Ｒｃ、およびＲｄが、式Ｉについて定義されるとおりである、式Ｉ－Ｆの化合物を含む。
式Ｉ－Ｆの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨである。一実施形態では、Ｅは、（ｄ）Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分が、１～３個のフルオロで任意に置換されている、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－である。一実施形態では、Ｅは、（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－である。
式Ｉ－Ｆの一実施形態では、Ａは、ＣＮである。一実施形態では、Ｅは、（ｄ）Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分が、１～３個のフルオロで任意に置換されている、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－である。一実施形態では、Ｅは、（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－である。
式Ｉ－Ｆの一実施形態では、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、またはヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分がＣ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－である。式Ｉ－Ｆの一実施形態では、Ｂは、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－である。一実施形態では、Ｅは、（ｄ）Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分が、１～３個のフルオロで任意に置換されている、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－である。一実施形態では、Ｅは、（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－である。
式Ｉ－Ｆの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、またはヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分がＣ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－である。一実施形態では、Ｂは、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－である。一実施形態では、Ｅは、（ｄ）Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分が、１～３個のフルオロで任意に置換されている、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－である。一実施形態では、Ｅは、（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－である。
式Ｉ－Ｆの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、またはヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分がＣ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシである。一実施形態では、Ｅは、（ｄ）Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分が、１～３個のフルオロで任意に置換されている、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－である。一実施形態では、Ｅは、（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－である。
式Ｉ－Ｆの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、またはヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分がＣ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－であり、ＲｉおよびＲｊは独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｅは、（ｄ）Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分が、１～３個のフルオロで任意に置換されている、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－である。一実施形態では、Ｅは、（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－である。
式Ｉ－Ｆの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、またはヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分がＣ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－であり、ＲｃおよびＲｄは、式Ｉに定義されるとおりである。一実施形態では、Ｅは、（ｄ）Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、当該アルキル部分は、１～３個のフルオロで任意に置換されている。一実施形態では、Ｅは、（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－である。
式Ｉ－Ｆの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、またはヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分がＣ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であり、Ｒｂは、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－であり、ＲｃおよびＲｄは、式Ｉに定義されるとおりである。一実施形態では、Ｅは、（ｄ）Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、当該アルキル部分は、１～３個のフルオロで任意に置換されている。一実施形態では、Ｅは、（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ－Ｇの化合物であって、
Figure 0007075399000170
式中、Ｅが、（ｌ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、または（ｍ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であって、ｐが０もしくは１であり、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｒａが、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ２、Ｘ１、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ａ、およびＢが、式Ｉについて定義されるとおりである、式Ｉ－Ｇの化合物を含む。
式Ｉ－Ｇの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨである。
式Ｉ－Ｇの一実施形態では、Ａは、ＣＮである。
式Ｉ－Ｇの一実施形態では、Ｂは、（ｂ）１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、（ｃ）ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分がＣ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、（ｆ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、Ｒ１およびＲ２が、Ｈ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、および（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－から独立して選択される、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｇ）ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキルであって、ｈｅｔＡｒ１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、１個以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意に置換されている、ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル、または（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－であり、ｈｅｔＣｙｃａは、式Ｉについて定義されるとおりである。
式Ｉ－Ｇの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｂは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
式Ｉ－Ｇの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されたヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－である。一実施形態では、Ｂは、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－である。
式Ｉ－Ｇの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、および（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－から選択される。
式Ｉ－Ｇの一実施形態では、Ｂは、ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル－であり、式中、ｈｅｔＡｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、１つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意に置換されている。
式Ｉ－Ｇの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－であり、ｈｅｔＣｙｃａは、式Ｉについて定義されるとおりである。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ－Ｈの化合物であって、
Figure 0007075399000171
式中、Ｅが、（ｌ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇであって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ、または（ｍ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であって、ｐが０もしくは１であり、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｒｂが、（ａ）ヒドロキシ、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ２、Ｘ１、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ａ、Ｂ、ｈｅｔＣｙｃｂ、Ｒｃ、およびＲｄが、式Ｉについて定義されるとおりである、式Ｉ－Ｈの化合物を含む。
式Ｉ－Ｈの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨである。
式Ｉ－Ｈの一実施形態では、Ａは、ＣＮである。
式Ｉ－Ｈの一実施形態では、Ｂは、（ｂ）１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｂは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
式Ｉ－Ｈの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｂは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
式Ｉ－Ｈの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシである。
式Ｉ－Ｈの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｂは、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－である。
式Ｉ－Ｈの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｂは、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－である。
式Ｉ－Ｈの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｂは、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－である。
式Ｉ－Ｈの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｂは、（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ－Ｉの化合物であって、
Figure 0007075399000172
式中、Ｅが、（ｎ）Ｒ４Ｒ５ＮＣ（＝Ｏ）－であり、Ｒｂが、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－であり、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、Ｘ１、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ａ、Ｂ、ｈｅｔＣｙｃｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ４、およびＲ５が、式Ｉについて定義されるとおりである、式Ｉ－Ｉの化合物を含む。
式Ｉ－Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨである。
式Ｉ－Ｉの一実施形態では、Ａは、ＣＮである。
式Ｉ－Ｉの一実施形態では、Ｂは、（ｂ）１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｂは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
式Ｉ－Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｂは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
式Ｉ－Ｈの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｂは、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－である。
式Ｉ－Ｈの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｂは、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－である。
式Ｉ－Ｈの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｂは、（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ－Ｉの化合物であって、
Figure 0007075399000173
式中、Ｅが、（ｎ）Ｒ４Ｒ５ＮＣ（＝Ｏ）－であり、Ｒｂが、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－であり、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－または（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－であり、Ｘ１、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ａ、Ｂ、Ｒ４、Ｒ５、ｈｅｔＣｙｃｂ、Ｒｃ、およびＲｄが、式Ｉについて定義されるとおりである、式Ｉ－Ｉの化合物を含む。
式Ｉ－Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨである。
式Ｉ－Ｉの一実施形態では、Ａは、ＣＮである。
式Ｉ－Ｉの一実施形態では、Ｂは、（ｂ）１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－である。
式Ｉ－Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、（ｂ）１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
式Ｉ－Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－である。
式Ｉ－Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、（ｂ）１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－であり、Ｒｂは、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－である。
式Ｉ－Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、（ｂ）１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－であり、Ｒｂは、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－である。
式Ｉ－Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、（ｂ）１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－であり、Ｒｂは、（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２－である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ－Ｊの化合物であって、
Figure 0007075399000174
式中、Ｅが、（ｎ）Ｒ４Ｒ５ＮＣ（＝Ｏ）－であり、Ｒａが、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｘ１、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ａ、Ｂ、Ｒ４、およびＲ５が、式Ｉについて定義されるとおりである、式Ｉ－Ｊの化合物を含む。
式Ｉ－Ｊの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨである。
式Ｉ－Ｊの一実施形態では、Ａは、ＣＮである。
式Ｉ－Ｊの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮである。
式Ｉ－Ｊの一実施形態では、Ｂは、（ｂ）１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｂは、（ｂ）Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
式Ｉ－Ｊの一実施形態では、Ｂは、（ｃ）ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－である。式Ｉ－Ｊの一実施形態では、Ｂは、（ｃ）ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－である。
式Ｉ－Ｊの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、（ｂ）１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｂは、（ｂ）Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
式Ｉ－Ｊの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、（ｃ）ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分がＣ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－である。式Ｉ－Ｊの一実施形態では、Ｂは、（ｃ）ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ－Ｋの化合物であって、式中、Ｅが、（ｌ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、または（ｍ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であって、ｐが０もしくは１であり、ＲｇがＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であり、環Ｄが以下であり、
Figure 0007075399000175
式中、波線が、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、Ｒａが、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｘ１、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ａ、Ｂ、Ａｒ１、およびｈｅｔＡｒ２が、式Ｉについて定義されるとおりである、式Ｉ－Ｋの化合物を含む。
式Ｉ－Ｋの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨである。
式Ｉ－Ｋの一実施形態では、Ａは、ＣＮである。
式Ｉ－Ｋの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮである。
式Ｉ－Ｋの一実施形態では、Ｂは、（ａ）水素、（ｂ）１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、（ｃ）ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分がＣ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、（ｆ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、Ｒ１およびＲ２が、Ｈ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、および（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－から独立して選択される、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｇ）ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキルであって、ｈｅｔＡｒ１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、１個以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意に置換されている、ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル、または（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－であり、ｈｅｔＣｙｃａは、式Ｉについて定義されるとおりである。
式Ｉ－Ｋの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、（ａ）水素である。
式Ｉ－Ｋの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、（ｂ）１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
式Ｉ－Ｋの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、（ｃ）ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分がＣ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－である。
式Ｉ－Ｋの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、（ｆ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、および（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－から選択される。
式Ｉ－Ｋの一実施形態では、Ｂは、（ｇ）ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル－であり、式中、ｈｅｔＡｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、１つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意に置換されている。
式Ｉ－Ｋの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－であり、ｈｅｔＣｙｃａは、式Ｉについて定義されるとおりである。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ－Ｌの化合物であって、式中、Ｅが、（ｇ）Ａｒ１Ｏ－または（ｈ）ｈｅｔＡｒ２－Ｏ－であり、環Ｄが、以下であり、
Figure 0007075399000176
式中、波線が、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、Ｘ１、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ａ、Ｂ、Ａｒ１、およびｈｅｔＡｒ２が、式Ｉについて定義されるとおりである、式Ｉ－Ｌの化合物を含む。
式Ｉ－Ｌの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨである。
式Ｉ－Ｌの一実施形態では、Ａは、ＣＮである。
式Ｉ－Ｌの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮである。
式Ｉ－Ｌの一実施形態では、Ｂは、（ｂ）１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、（ｃ）ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分がＣ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－、（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－、または（ｋ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、Ｒ１およびＲ２が独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ６アルキルから選択される、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－である。
式Ｉ－Ｌの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、（ｂ）１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
式Ｉ－Ｌの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、（ｃ）ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分がＣ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－である。
式Ｉ－Ｌの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－、または（ｋ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、Ｒ１およびＲ２が独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ６アルキルから選択される、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ－Ｍの化合物であって、
Figure 0007075399000177
式中、Ｅが、（ｋ）Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、ＲｇがＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であり、Ｒｂが、（ａ）ヒドロキシであり、Ｘ１、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ３、Ａ、およびＢが、式Ｉについて定義されるとおりである、式Ｉ－Ｍの化合物を含む。
式Ｉ－Ｍの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨである。
式Ｉ－Ｍの一実施形態では、Ａは、ＣＮである。
式Ｉ－Ｍの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮである。
式Ｉ－Ｍの一実施形態では、Ｂは、（ｂ）１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｂは、（ｂ）Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
式Ｉ－Ｍの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、（ｂ）１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｂは、（ｂ）Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
式Ｉ－Ｍの一実施形態では、Ｒ３は、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、当該Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルは、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、またはＲ’Ｒ’’Ｎ－（Ｒ’およびＲ’’が独立して水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである）で任意に置換されている。
式Ｉの化合物は、その薬学的に許容される塩を含む。さらに、式Ｉの化合物は、必ずしも薬学的に許容可能ではなく、かつ式Ｉの化合物の調製および／もしくは精製のため、ならびに／または式Ｉの化合物のエナンチオマーの分離のための中間体として有用であり得る、かかる化合物の他の塩も含む。式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩の非限定的な例としては、一塩酸塩、二塩酸塩、トリフルオロ酢酸、およびジ－トリフルオロ酢酸塩が挙げられる。一実施形態では、式Ｉの化合物は、トリフルオロ酢酸および二塩酸塩を含む。
式Ｉの化合物またはそれらの塩が溶媒和物の形態で単離され得、したがって、任意のかかる溶媒和物が本発明の範囲内に含まれることがさらに理解されよう。例えば、式Ｉの化合物およびその塩は、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒と共に、非溶媒和および溶媒和形態で存在することができる。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例１～８１９の化合物、ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩および溶媒和物を含む。一実施形態では、実施例１～８１９の化合物は、遊離塩基形態である。一実施形態では、実施例１～８１９の化合物は、二塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である。
「薬学的に許容可能な」という用語は、化合物またはその塩もしくは組成物が、製剤を構成する他の成分および／またはそれを用いて治療される患者と化学的および／または毒物学的に適合することを示す。
本明細書に提供される化合物はまた、かかる化合物を構成する原子のうちの１つ以上で、非天然の割合の原子の同位体を含有し得る。すなわち、原子は、とりわけ式Ｉの化合物に関連して言及する場合、天然または合成産生のいずれかのその原子の全ての同位体および同位体混合物を、天然存在度で、または同位体濃縮形態のいずれかで含む。例えば、水素に言及する場合、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ、またはそれらの混合物を指すことが理解され、炭素に言及する場合、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、またはそれらの混合物を指すことが理解され、窒素に言及する場合、１３Ｎ、１４Ｎ、１５Ｎ、またはそれらの混合物を指すことが理解され、酸素に言及する場合、１４Ｏ、１５Ｏ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、またはそれらの混合物を指すことが理解され、フルオロに言及する場合、１８Ｆ、１９Ｆ、またはそれらの混合物を指すことが理解される。したがって、本明細書に提供される化合物はまた、１つ以上の原子の１つ以上の同位体を有する化合物およびそれらの混合物を含み、これには放射性化合物も含まれ、１つ以上の非放射性原子は、その放射性濃縮同位体のうちの１つによって置き換えられている。放射標識化合物は、治療薬、例えば、癌治療薬、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、および診断剤、例えば、インビボ撮像剤として有用である。本明細書に提供される化合物の全ての同位体の変種は、放射性であってもなくても、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
例示目的のために、スキーム１～６は、本明細書に提供される化合物ならびに主要な中間体を調製するための一般的な方法を示す。個々の反応ステップのより詳細な説明については、以下の実施例のセクションを参照されたい。当業者であれば、他の合成経路を使用して本発明の化合物を合成することができることを理解するであろう。特定の開始材料および試薬がスキーム中で示され、以下に考察されるが、多様な誘導体および／または反応条件を提供するために他の開始材料および試薬を容易に代用することができる。さらに、下記の方法によって調製される化合物の多くは、当業者に周知である従来の化学を使用して、本開示を考慮してさらに修飾することができる。
Figure 0007075399000178
スキーム１は、ＡがＣＮであり、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、環Ｄ、Ｒａ、Ｒｂ、ｎ、ｍ、およびＥが、式Ｉについて定義されるとおりである、化合物Ｘの合成のための一般スキームを示す。
化合物２は、市販の３－ブロモ－５－メトキシピリジン（化合物１）をＯ－（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミンで処理することによって得られる。Ｏ－メチルスルホニルヒドロキシルアミンは、Ｍｅｎｄｉｏｌａ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２００９，１３（２），２６３－２６７に記載されるように調製することができる。化合物２をプロピオル酸エチルと反応させて、化合物３Ａおよび３Ｂの混合物を得ることができ、これは、典型的には、それぞれ約２：１～９：１の比で得られる。化合物３Ａおよび３Ｂの混合物を４８％ＨＢｒを用いて高温で処理し、続いて再結晶化またはクロマトグラフィー精製を行って、化合物４Ａを副異性体として、および化合物４Ｂを主異性体として単離することができる。単離後、化合物４ＡをＰＯＣｌ３で処理して、化合物５を得ることができる。ＮＨ２ＯＨを使用してホルミル基をオキシム基に変換して、化合物６を得ることができる。無水酢酸を使用してオキシム基をニトリル基に変換して、化合物７を得ることができる。化合物７を三塩化アルミニウムで処理することによって化合物７のメトキシ基をヒドロキシ基に変換して、化合物８を得ることができる。
基Ｂが水素である場合、適切なパラジウム触媒クロスカップリング試薬条件、例えば、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応条件（例えば、無機塩基の存在下でのパラジウム触媒および任意にリガンド、例えば、高温のジオキサン中でのＰｄ（ＰＰｈ３）４およびＮａ２ＣＯ３）を使用して、化合物８を、対応するボロン酸エステル化合物１０（環Ｄ、Ｅ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｚは－Ｂ（ＯＲｘ）（ＯＲｙ）であり、ＲｚおよびＲｙはＨもしくは（１－６Ｃ）アルキルであるか、またはＲｘおよびＲｙはそれらが結合する原子と一緒になって、（Ｃ１－Ｃ３アルキル）から選択される１～４個の置換基で任意に置換された５～６員環を形成する）とカップリングして、化合物１１ａを得ることによって化合物１２を調製することができ、化合物１０の環Ｄが、ＲｃＲｄＮ－（ＲｃおよびＲｄのうちの一方または両方が水素である）であるＲｂ置換基で置換されている場合、Ｒｂの窒素原子は、カップリングの前に適切なアミノ保護基によって保護されてもよい。存在する場合、化合物１１ａの環Ｄの置換基上のアミノ保護基を標準条件下で除去して（例えば、化合物１１ａを酸性条件、例えばＨＣｌに処理することによってＢｏｃ基を除去することができる）、Ｂが水素である化合物１２を得ることができる。代替的には、Ｅ基を下記のような標準条件下で官能化（すなわち、適切な試薬で反応または処理）して、Ｂが水素であり、Ｅが水素ではないことを除き、Ｅが式Ｉについて定義されるとおりである、化合物１２を得ることができる。
代替的には、基Ｂが、水素以外で式Ｉについて定義されるとおりである場合、化合物１１ａを、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件（ＰＰｈ３およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル）下でＣ１－Ｃ６アルキル－ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＨ、ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル－ＯＨ、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１－Ｃ３アルキル－ＯＨ、（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－ＯＨ、ｈｅｔＣｙｃａＯＨ、またはｈｅｔＣｙｃａＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＨ（式中、ｈｅｔＡｒ１およびｈｅｔＣｙｃａは式Ｉについて定義されるとおりである）などの試薬と反応させて、化合物１１を得ることができる。次いで、上記のように化合物１１から化合物１２を調製することができる。
代替的には、基Ｂが、水素以外で式Ｉについて定義されるとおりである場合、化合物８を、塩基（例えば、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩）の存在下で、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル－Ｘ、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－Ｘ（アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている）、ジヒドロキシＣ３－Ｃ６アルキル－Ｘ（アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている）、１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｘ、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｘ、ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｘ、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｘ、（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｘ、ｈｅｔＣｙｃａ－Ｘ、またはｈｅｔＣｙｃａＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｘ（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｈｅｔＡｒ１、およびｈｅｔＣｙｃａは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｘは、脱離原子または基（ハロゲン化物もしくはトリフレートなど）であり）などの試薬（当該試薬の各々は、保護基（例えば、Ｂ基が１つまたは２つの追加のヒドロキシ基を有する場合、ｔ－ブチルメチルシリル基））で任意に置換されている）と反応させることによって化合物９を調製することができる。例えば、Ｂが、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである場合、化合物８を、Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｘ（式中、Ｘは、ＢｒもしくはＣｌなどのハロゲンであるか、トリフレートなどの脱離基である）と反応させることによって化合物を調製することができる。次いで、適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応条件（例えば、無機塩基の存在下でのパラジウム触媒および任意にリガンド、例えば、高温のジオキサン中でのＰｄ（ＰＰｈ３）４およびＮａ２ＣＯ３）を使用して、化合物９を、対応するボロン酸エステル化合物１０とカップリングすることによって、化合物１１を調製することができ、化合物１０の環Ｄが、ＲｃＲｄＮ－（ＲｃおよびＲｄのうちの一方または両方が水素である）であるＲｂで置換されている場合、Ｒｂの窒素原子は、カップリングの前に適切なアミノ保護基で保護されてもよい。次いで、上記のように化合物１１から化合物１２を調製することができる。
Figure 0007075399000179
スキーム２は、ＡがＣＮであり、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、環Ｄ、Ｒａ、Ｒｂ、ｎ、ｍ、およびＥが、式Ｉについて定義されるとおりである、化合物１７の合成のための別の一般スキームを示す。
適切なパラジウム触媒クロスカップリング試薬条件、例えば、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応条件（例えば、無機塩基の存在下でのパラジウム触媒および任意にリガンド、例えば、高温のジオキサン中でのＰｄ（ＰＰｈ３）４およびＮａ２ＣＯ３）を使用して、Ｂが式Ｉについて定義されるとおりである化合物９（例えば、スキーム１に記載されるように調製された）を化合物１３（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｌ２は、トリフレートまたはハロゲン化物などの脱離基であり、Ｚは、－Ｂ（ＯＲｘ）（ＯＲｙ）であり、ＲｚおよびＲｙは、Ｈもしくは（１－６Ｃ）アルキルであるか、またはＲｘおよびＲｙはそれらが結合する原子と一緒になって、（Ｃ１－Ｃ３アルキル）から選択される１～４個の置換基で任意に置換された５～６員環を形成する）とカップリングして、化合物１４を得ることができる。適切なＳＮＡｒ条件下で（例えば、任意に、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、かつ高温で）化合物１４を化合物１５とカップリングすることによって化合物１６を調製することができ、化合物１５の環Ｄが、ＲｃＲｄＮ－（式中、ＲｃおよびＲｄのうちの一方または両方が水素である）であるＲｂ置換基で置換されている場合、Ｒｂの窒素原子は、カップリングの前に適切なアミノ保護基で保護されてもよい。次いで、存在する場合、アミノ保護基を標準条件下で除去して（例えば、化合物１を酸性条件、例えばＨＣｌに処理することによってＢｏｃ基を除去することができる）、ＥがＨである化合物１７を得ることができる。
代替的には、Ｅ基を下記のような標準条件下で官能化（すなわち、適切な試薬で反応または処理）して、ＥがＨではないことを除き、Ｅが式Ｉについて定義されるとおりである、化合物１７を得ることができる。
Figure 0007075399000180
スキーム３は、ＡがＨであり、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、環Ｄ、Ｒａ、Ｒｂ、ｎ、ｍ、およびＥが、式Ｉについて定義されるとおりである、化合物２１の合成のための一般スキームを示す。
適切なパラジウム触媒クロスカップリング試薬条件、例えば、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応条件（例えば、無機塩基の存在下でのパラジウム触媒および任意にリガンド、例えば、高温のジオキサン中でのＰｄ（ＰＰｈ３）４およびＮａ２ＣＯ３）を使用して、化合物４Ａ（例えば、スキーム１に記載されるように調製された）を、対応するボロン酸エステル化合物１０（環Ｄ、Ｅ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｚは－Ｂ（ＯＲｘ）（ＯＲｙ）であり、ＲｚおよびＲｙはＨもしくは（１－６Ｃ）アルキルであるか、またはＲｘおよびＲｙはそれらが結合する原子と一緒になって、（Ｃ１－Ｃ３アルキル）から選択される１～４個の置換基で任意に置換された５～６員環を形成する）とカップリングすることによって化合物１８を調製することができ、化合物１０の環Ｄが、ＲｃＲｄＮ－（ＲｃおよびＲｄのうちの一方または両方が水素である）であるＲｂ置換基で置換されている場合、Ｒｂの窒素原子は、カップリングの前に適切なアミノ保護基によって保護されてもよい。化合物１８を三塩化アルミニウムで処理することによって化合物１９を調製することができる。
基Ｂが、水素以外で式Ｉについて定義されるとおりである場合、化合物１９を、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル－Ｘ、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－Ｘ（アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている）、ジヒドロキシＣ３－Ｃ６アルキル－Ｘ（アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている）、１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｘ、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｘ、ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｘ、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｘ、（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｘ、ｈｅｔＣｙｃａ－Ｘ、またはｈｅｔＣｙｃａＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｘ（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｈｅｔＡｒ１、およびｈｅｔＣｙｃａは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｘは、脱離原子または基（ハロゲン化物もしくはトリフレートなど）であり）などの試薬（当該試薬の各々は、保護基（例えば、Ｂが１つまたは２つの追加のヒドロキシ基を有する場合、ｔ－ブチルメチルシリル基））で任意に置換されている）と反応させることによって化合物２０を調製することができる。例えば、Ｂが、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである場合、化合物１９を、Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｘ（式中、Ｘは、ＢｒもしくはＣｌなどのハロゲンであるか、トリフレートなどの脱離基である）と反応させることによって化合物を調製することができる。次いで、化合物２０から化合物２１を調製することができる。環Ｄがアミノ保護基を有する置換基を含む場合、アミノ保護基を標準条件下で除去して（例えば、化合物２０を酸性条件、例えばＨＣｌに処理することによってＢｏｃ基を除去することができる）、ＥがＨである化合物２１を得ることができる。
代替的には、化合物２０のＥ基を下記のような標準条件下で官能化（すなわち、適切な試薬で反応または処理）して、ＥがＨではないことを除き、Ｅが式Ｉについて定義されるとおりである、化合物２１を得ることができる。
代替的には、基Ｂが水素である場合、本明細書に記載される脱保護および任意の官能化ステップに従って化合物１９から化合物２１を調製することができる。
Figure 0007075399000181
スキーム４は、ＡがＨであり、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、環Ｄ、Ｒａ、Ｒｂ、ｎ、ｍ、およびＥが、式Ｉについて定義されるとおりである、化合物２１の合成のための代替的な一般スキームを示す。
化合物４Ａ（例えば、スキーム１に記載されるように調製された）を三塩化アルミニウムで処理することによって化合物２２を調製することができる。
基Ｂが水素である場合、適切なパラジウム触媒クロスカップリング試薬条件、例えば、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応条件（例えば、無機塩基の存在下でのパラジウム触媒および任意にリガンド、例えば、高温のジオキサン中でのＰｄ（ＰＰｈ３）４およびＮａ２ＣＯ３）を使用して、化合物２２を、対応するボロン酸エステル化合物１０（環Ｄ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｚは－Ｂ（ＯＲｘ）（ＯＲｙ）であり、ＲｚおよびＲｙはＨもしくは（１－６Ｃ）アルキルであるか、またはＲｘおよびＲｙはそれらが結合する原子と一緒になって、（Ｃ１－Ｃ３アルキル）から選択される１～４個の置換基で任意に置換された５～６員環を形成する）とカップリングすることによって化合物１９を調製することができ、化合物１０の環Ｄが、ＲｃＲｄＮ－（ＲｃおよびＲｄのうちの一方または両方が水素である）であるＲｂ置換基で置換されている場合、Ｒｂの窒素原子は、カップリングの前に適切なアミノ保護基によって保護されてもよい。スキーム３について記載されるプロセスに従って化合物１９から化合物２１を調製することができる。
代替的には、基Ｂが、水素以外で式Ｉについて定義されるとおりである場合、化合物２２を、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル－Ｘ、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－Ｘ（アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている）、ジヒドロキシＣ３－Ｃ６アルキル－Ｘ（アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている）、１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｘ、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｘ、ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｘ、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｘ、（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｘ、ｈｅｔＣｙｃａ－Ｘ、またはｈｅｔＣｙｃａＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｘ（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｈｅｔＡｒ１、およびｈｅｔＣｙｃａは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｘは、脱離原子または基（ハロゲン化物もしくはトリフレートなど）であり）などの試薬（当該試薬の各々は、保護基（例えば、Ｂが１つまたは２つの追加のヒドロキシ基を有する場合、ｔ－ブチルメチルシリル基））で任意に置換されている）と反応させることによって化合物２３を調製することができる。例えば、Ｂが、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである場合、化合物２２を、Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｘ（式中、Ｘは、ＢｒもしくはＣｌなどのハロゲンであるか、トリフレートなどの脱離基である）と反応させることによって化合物を調製することができる。スキーム３に記載されるように化合物２３を化合物１０とカップリングすることによって化合物２０を調製することができる。スキーム３について記載されるプロセスに従って化合物２０から化合物２１を調製することができる。
代替的には、基Ｂが水素以外で式Ｉについて定義されるとおりである場合、化合物１９を、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件（ＰＰｈ３およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル）下で、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＯＨ、適切に置換された（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＨ、適切に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＯＨ、またはｈｅｔＣｙｃａＯＨ（すなわち、式中、ｈｅｔＣｙｃａは、ＮおよびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、ＯＨ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている）などの基と反応させることによって化合物２０を調製することができる。スキーム３について記載されるプロセスに従って化合物２０から化合物２１を調製することができる。
Figure 0007075399000182
スキーム５は、ＡがＨであり、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、環Ｄ、Ｒａ、Ｒｂ、ｎ、ｍ、およびＥが、式Ｉについて定義されるとおりである、化合物２１の合成のための代替的な一般スキームを示す。
化合物４Ａ（例えば、スキーム１に記載されるように調製された）を三塩化アルミニウムで処理することによって化合物２２を調製することができる。
基Ｂが、水素以外で式Ｉについて定義されるとおりである場合、化合物２２を、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル－Ｘ、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－Ｘ（アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている）、ジヒドロキシＣ３－Ｃ６アルキル－Ｘ（アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている）、１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｘ、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｘ、ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｘ、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｘ、（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｘ、ｈｅｔＣｙｃａ－Ｘ、またはｈｅｔＣｙｃａＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｘ（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｈｅｔＡｒ１、およびｈｅｔＣｙｃａは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｘは、脱離原子または基（ハロゲン化物もしくはトリフレートなど）であり）などの試薬（当該試薬の各々は、保護基（例えば、Ｂが１つまたは２つの追加のヒドロキシ基を有する場合、ｔ－ブチルメチルシリル基））で任意に置換されている）と反応させることによって化合物２３を調製することができる。例えば、Ｂが、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである場合、化合物２２を、Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｘ（式中、Ｘは、ＢｒもしくはＣｌなどのハロゲンであるか、トリフレートなどの脱離基である）と反応させることによって化合物を調製することができる。
適切なパラジウム触媒クロスカップリング試薬条件、例えば、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応条件（例えば、無機塩基の存在下でのパラジウム触媒および任意にリガンド、例えば、高温のジオキサン中でのＰｄ（ＰＰｈ３）４およびＮａ２ＣＯ３）を使用して、化合物２３を、化合物１３（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｌ２は、トリフレートまたはハロゲン化物などの脱離基であり、Ｚは、－Ｂ（ＯＲｘ）（ＯＲｙ）であり、ＲｚおよびＲｙは、Ｈもしくは（１－６Ｃ）アルキルであるか、またはＲｘおよびＲｙはそれらが結合する原子と一緒になって、（Ｃ１－Ｃ３アルキル）から選択される１～４個の置換基で任意に置換された５～６員環を形成する）と反応させることによって、化合物２４を調製することができる。
基Ｂが水素である場合、上記のように化合物２２を化合物１３と直接反応させることによって化合物２４を調製することができる。
適切なＳＮＡｒ条件下で（例えば、任意に、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、かつ高温で）化合物２４を化合物１５（式中、環ＤおよびＥは、式Ｉについて定義されるとおりである）とカップリングすることによって化合物２０を調製することができる。化合物１５の環Ｄが、一級または二級環窒素原子を有する置換基を含む場合、置換基は、カップリングの前に適切なアミノ保護基で保護されてもよく、次いで、このアミノ保護基は、上記のようにカップリングの後に除去されてもよい。
スキーム３について記載されるプロセスに従って化合物２０から化合物２１を調製することができる。
Figure 0007075399000183
スキーム６は、ＡがＣｌであり、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、環Ｄ、Ｒａ、Ｒｂ、ｎ、ｍ、およびＥが、式Ｉについて定義されるとおりである、化合物３１の合成のための一般スキームを示す。
化合物４Ａ（例えば、スキーム１に記載されるように調製された）を三塩化アルミニウムで処理することによって化合物２５を調製することができる。
化合物２５を三塩化アルミニウムで処理することによって化合物２６を調製することができる。
基Ｂが、水素以外で式Ｉについて定義されるとおりである場合、化合物２６を、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル－Ｘ、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－Ｘ（アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている）、ジヒドロキシＣ３－Ｃ６アルキル－Ｘ（アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている）、１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｘ、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｘ、ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｘ、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｘ、（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｘ、ｈｅｔＣｙｃａ－Ｘ、またはｈｅｔＣｙｃａＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｘ（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｈｅｔＡｒ１、およびｈｅｔＣｙｃａは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｘは、脱離原子または基（ハロゲン化物もしくはトリフレートなど）であり）などの試薬（当該試薬の各々は、保護基（例えば、Ｂが１つまたは２つの追加のヒドロキシ基を有する場合、ｔ－ブチルメチルシリル基））で任意に置換されている）と反応させることによって化合物２７を調製することができる。例えば、Ｂが、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである場合、化合物２２を、Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｘ（式中、Ｘは、ＢｒもしくはＣｌなどのハロゲンであるか、トリフレートなどの脱離基である）と反応させることによって化合物を調製することができる。
適切なパラジウム触媒クロスカップリング試薬条件、例えば、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応条件（例えば、無機塩基の存在下でのパラジウム触媒および任意にリガンド、例えば、高温のジオキサン中でのＰｄ（ＰＰｈ３）４およびＮａ２ＣＯ３）を使用して、化合物２５、２６、および２７を、対応するボロン酸エステル化合物１０（環Ｄ、Ｅ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｚは－Ｂ（ＯＲｘ）（ＯＲｙ）であり、ＲｚおよびＲｙはＨもしくは（１－６Ｃ）アルキルであるか、またはＲｘおよびＲｙはそれらが結合する原子と一緒になって、（Ｃ１－Ｃ３アルキル）から選択される１～４個の置換基で任意に置換された５～６員環を形成する）とカップリングすることによって、それぞれ化合物２８（基Ｂがメチルである場合）、２９（基Ｂが水素である場合）、および３０（基Ｂが水素以外である場合）を調製することができ、の環Ｄが、ＲｃＲｄＮ－（ＲｃおよびＲｄのうちの一方または両方が水素である）であるＲｂ置換基で置換されている場合、Ｒｂの窒素原子は、カップリングの前に適切なアミノ保護基によって保護されてもよい。存在する場合、化合物２９または３０の環Ｄの置換基上のアミノ保護基を標準条件下で除去して（例えば、化合物１を酸性条件、例えばＨＣｌに処理することによってＢｏｃ基を除去することができる）、ＥがＨである化合物３１を得ることができる。
代替的には、Ｅ基を下記のような標準条件下で官能化（すなわち、適切な試薬で反応または処理）して、ＥがＨではないことを除き、Ｅが式Ｉについて定義されるとおりである、化合物３１を得ることができる。
スキーム１～６に記載される化合物１１、１１ａ、１６、１９、２０、２９、および３０のＥ基を官能化して（すなわち、適切な試薬で反応または処理して）、当業者に周知である標準的な化学を使用してＥ（Ｅは水素以外で式Ｉについて定義されるＥ基のいずれかである）を導入してもよい。本明細書で使用される場合、「官能化された」という用語は、一般式Ｉの化合物のＥ基を適切な試薬で反応または処理して、式Ｉの化合物を得るプロセスステップを指し、Ｅは、水素以外で式Ｉについて定義されるとおりである。
例えば、アミド誘導体（例えば、ＥがＡｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－である場合、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－（ｐは０もしくは１である）またはＲ４Ｒ５ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲｇ－は、従来のアミド結合形成条件を使用して、例えば、適切な溶媒（ＤＣＭなど）中、塩基（例えば、ＤＩＥＡなどのアミン塩基）の存在下で、Ｅが－ＮＨ２である化合物１１を、酸塩化物などのカルボン酸誘導体と反応させて、官能化された化合物１２を得ることによって得ることができる。代替的には、従来のアミド結合形成条件を使用して、例えば、カルボン酸を活性化剤（例えば、ＨＡＴＵ）で処理し、続いて、適切な溶媒（ＤＭＡなど）中、塩基（（例えば、ＤＩＥＡなどのアミン塩基）の存在下で化合物１１を添加することによって、Ｅが－ＮＨ２である化合物１１をカルボン酸と反応させて、官能化された化合物１２を得ることができる。同じ化学を化合物１１ａ、１６、１９、２０、２９、および３０で利用して、官能化された化合物１２、１７、２１、および３１を調製することができる。
別の例として、Ｅが－ＮＨ２である化合物１１を、適切な塩基（例えば、ＤＩＥＡ）の存在下で、式Ｒ４Ｒ５Ｎ＝Ｃ（＝Ｏ）を有する化合物（式中、Ｒ４およびＲ５は式Ｉについて定義されるとおりである）と反応させて、官能化された化合物１２を得ることによって、尿素誘導体（例えば、ＥがＲ４Ｒ５ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｇ－である）を調製することができる。同じ化学を化合物１１ａ、１６、１９、２０、２９、および３０で利用して、官能化された化合物１２、１７、２１、および３１を調製することができる。
別の例として、Ｅがヒドロキシである化合物１１を、適切な溶媒（例えば、ＤＭＡなどの非プロトン性溶媒）中、無機塩基（例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物）の存在下で、式（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｘ、Ａｒ１－Ｘ、またはｈｅｔＡｒ２－Ｘを有する化合物（式中、Ｘはハロゲンである）と反応させることによって、アルコキシ、アリールオキシ、またはヘテロアリールオキシ誘導体（例えば、Ｅが（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ａｒ１Ｏ－、またはｈｅｔＡｒ２Ｏ－である）を調製することができる。同じ化学を化合物１１ａ、１６、１９、２０、２９、および３０で利用して、官能化された化合物１２、１７、２１、および３１を調製することができる。
本明細書で使用される「アミノ保護基」という用語は、化合物上の他の官能基で反応が行われる間にアミノ基をブロックまたは保護するために一般に用いられる基の誘導体を指す。本明細書に記載されるプロセスのいずれかにおける使用のための好適な保護基の例としては、カルバメート、アミド、アルキルおよびアリール基、イミン、ならびに所望のアミン基を再生するために除去され得る多くのＮ－ヘテロ原子誘導体が挙げられる。アミノ保護基の非限定的な例は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ－ブチルオキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢｚ」）、および９－フルオレニルメチレンオキシカルボニル（「Ｆｍｏｃ」）である。これらの基および他の保護基のさらなる例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，ｅｔ ａｌ．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００６に見出される。
したがって、本明細書に定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、
（ａ）ＥがＨであり、ＡがＣＮであり、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、環Ｄ、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、およびｎが、式１について定義されるとおりである、式１の化合物については、以下の式を有する対応する化合物９であって、
Figure 0007075399000184
式中、Ｂが式１について定義されるとおりである、化合物９を、パラジウム触媒および任意にリガンドの存在下、かつ塩基の存在下で、式１０を有するボロン酸エステルであって、
Figure 0007075399000185
式中、Ｚが、－Ｂ（ＯＲｘ）（ＯＲｙ）であり、ＲｘおよびＲｙが、Ｈもしくは（１－６Ｃ）アルキルであるか、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合する原子と一緒になって、（Ｃ１－Ｃ３アルキル）から選択される１～４個の置換基で任意に置換された５～６員環を形成し、環Ｄ、Ｅ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、およびｎが、式１について定義されるとおりであり、環Ｄが、ＲｃＲｄＮ－（ＲｃおよびＲｄの一方もしくは両方が水素である）であるＲｂ置換基で置換されている場合、カップリングの前にＲｂの窒素原子がアミノ保護基によって保護されてもよい、式１０を有するボロン酸エステルとカップリングし、続いて、存在する場合、保護基を除去するか、または
（ｂ）Ｅが水素ではないことを除いて、Ａ、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、環Ｄ、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、ｎ、およびＥが、式１について定義されるとおりである、式１の化合物については、以下の式の対応する化合物であって、
Figure 0007075399000186
式中、環Ｄ、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、およびｎが、式１について定義されるとおりであり、Ｅ１が、－ＮＨ２もしくはＯＨである、化合物を官能化するか、または
（ｃ）ＡがＣＮであり、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、環Ｄ、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、ｎ、およびＥが、式１について定義されるとおりである、式１の化合物については、式１４の対応する化合物であって、
Figure 0007075399000187
式中、環Ｄ、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、式１についてに定義されるとおりであり、Ｌ２が、ハロゲンもしくはトリフレートなどの脱離基である、式１４の対応する化合物を、塩基の存在下で、式１５の化合物であって、
Figure 0007075399000188
式中、環Ｄ、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、ｎ、およびＥが、式１について定義されるとおりであり、環Ｄが、ＲｃＲｄＮ－（ＲｃおよびＲｄの両方もしくは一方が水素である）であるＲｂ置換基で置換されている場合、カップリングの前にＲｂの窒素原子が適切なアミノ保護基によって保護されてもよい、式１５の化合物とカップリングし、任意に続いて、存在する場合、アミノ保護基を除去するか、または
（ｄ）ＥがＨであり、ＡがＣＮであり、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、および環Ｄが、式１について定義されるとおりである、式１の化合物については、式１４の対応する化合物であって、
Figure 0007075399000189
式中、Ｌ２が、脱離基であり、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、式１について定義されるとおりである、式１４の対応する化合物を、塩基の存在下で、式１５の化合物であって、
Figure 0007075399000190
式中、環Ｄ、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、およびｎが、式１について定義されるとおりであり、Ｅが水素であり、環Ｄが、ＲｃＲｄＮ－（ＲｃおよびＲｄの両方または一方が水素である）であるＲｂ置換基で置換されている場合、カップリングの前にＲｂの窒素原子が適切なアミノ保護基によって保護されてもよい、式１５の化合物とカップリングし、任意に続いて、存在する場合、アミノ保護基を除去するか、または
（ｅ）ＡがＨであり、ＢがＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、環Ｄ、およびＥが、式１について定義されるとおりである、式Ｉの化合物については、式１８の対応する化合物であって、
Figure 0007075399000191
式中、ＡがＨであり、ＢがＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、環Ｄ、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、ｎ、およびＥが、式１について定義されるとおりであり、環Ｄが、ＲｃＲｄＮ－（ＲｃおよびＲｄの両方または一方が水素である）であるＲｂ置換基で置換されている場合、Ｒｂの窒素原子がアミノ保護基で保護されてもよい、式１８の対応する化合物を、三塩化アルミニウムで処理して化合物１９を得て、
Figure 0007075399000192
任意に続いて、存在する場合、アミノ保護基を除去するか、または
（ｆ）ＡがＨであり、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、環Ｄ、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、ｎ、およびＥが、式１について定義されるとおりである、式１の化合物については、
（ｉ）式１８の対応する化合物であって、
Figure 0007075399000193
式中、ＡがＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、環Ｄ、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、ｎ、およびＥが、式１について定義されるとおりであり、環Ｄが、ＲｃＲｄＮ－（ＲｃおよびＲｄの両方または一方が水素である）であるＲｂ置換基で置換されている場合、Ｒｂの窒素原子が適切なアミノ保護基で保護されてもよい、式１８の対応する化合物を、三塩化アルミニウムで処理して化合物１９を得て、
Figure 0007075399000194
（ｉｉ）化合物１９を、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル－Ｘ、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－Ｘ（アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されてリう）、ジヒドロキシＣ３－Ｃ６アルキル－Ｘ（アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている）、１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｘ、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｘ、ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｘ、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｘ、（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｘ、ｈｅｔＣｙｃａ－Ｘ、もしくはｈｅｔＣｙｃａＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｘ（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｈｅｔＡｒ１、およびｈｅｔＣｙｃａは、式１について定義されるとおりであり、Ｘは、脱離原子もしくは基である）と反応させ、任意に続いて、存在する場合、アミノ保護基を除去するか、または
（ｇ）ＡがＨもしくはＣｌであり、ＢがＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、環Ｄ、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、ｎ、およびＥが、式１について定義されるとおりである、式１の化合物については、以下の式の化合物であって、
Figure 0007075399000195
式中、ＡがＨもしくはＣｌである、化合物を、式１０を有するボロン酸エステルであって、
Figure 0007075399000196
式中、Ｚが、－Ｂ（ＯＲｘ）（ＯＲｙ）であり、ＲｘおよびＲｙが、Ｈもしくは（１－６Ｃ）アルキルであるか、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合する原子と一緒になって、（Ｃ１－Ｃ３アルキル）から選択される１～４個の置換基で任意に置換された５～６員環を形成し、環Ｄ、Ｅ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、およびｎが、式１について定義されるとおりであり、環Ｄが、ＲｃＲｄＮ－（ＲｃおよびＲｄの一方もしくは両方が水素である）であるＲｂ置換基で置換されている場合、当該カップリングの前にＲｂの窒素原子がアミノ保護基によって保護されてもよい、式１０を有するボロン酸エステルとカップリングし、続いて、存在する場合、保護基を除去するか、または
（ｈ）ＡがＨもしくはＣｌであり、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、環Ｄ、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、ｎ、およびＥが、式１について定義されるとおりである、式１の化合物については、以下の式の化合物であって、
Figure 0007075399000197
式中、ＡがＨもしくはＣｌである、化合物を、式１０の対応するボロン酸エステル化合物であって、
Figure 0007075399000198
式中、Ｚが、－Ｂ（ＯＲｘ）（ＯＲｙ）であり、ＲｘおよびＲｙが、Ｈもしくは（１－６Ｃ）アルキルであるか、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合する原子と一緒になって、（Ｃ１－Ｃ３アルキル）から選択される１～４個の置換基で任意に置換された５～６員環を形成し、環Ｄ、Ｅ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、およびｎが、式１について定義されるとおりであり、環Ｄが、ＲｃＲｄＮ－（ＲｃおよびＲｄの一方もしくは両方が水素である）であるＲｂ置換基で置換されている場合、当該カップリングの前にＲｂの窒素原子がアミノ保護基によって保護されてもよい、式１０を有するボロン酸エステルとカップリングし、続いて、存在する場合、保護基を除去するか、または
（ｉ）ＡがＨであり、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、環Ｄ、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、ｎ、およびＥが、式Ｉについて定義されるとおりである、式Ｉの化合物については、式２４の化合物であって、
Figure 0007075399000199
式中、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、式１について定義されるとおりであり、Ｌ２が、脱離基もしくは原子である、式２４の化合物を、式１５の対応する化合物であって、
Figure 0007075399000200
式中、環Ｄ、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、ｎ、およびＥが、式１について定義されるとおりであり、環Ｄが、ＲｃＲｄＮ－（ＲｃおよびＲｄの両方もしくは一方が水素である）であるＲｂ置換基で置換されている場合、Ｒｂの窒素原子がアミノ保護基によって保護されてもよい、式１５の化合物とカップリングし、任意に続いて、存在する場合、アミノ保護基を除去することと、
存在する場合、いかなる追加の保護基も除去し、任意に、その薬学的に許容される塩を形成することと、を含む、プロセスが本明細書にさらに提供される。
本明細書で使用される「アミノ保護基」という用語は、化合物上の他の官能基で反応が行われる間にアミノ基をブロックまたは保護するために一般的に用いられる基の誘導体を指す。本明細書に記載されるプロセスのいずれかにおける使用のための好適な保護基の例としては、カルバメート、アミド、アルキルおよびアリール基、イミン、ならびに所望のアミン基を再生するために除去され得る多くのＮ－ヘテロ原子誘導体が挙げられる。アミノ保護基の非限定的な例としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ－ブチルオキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢｚ」）、および９－フルオレニルメチレンオキシカルボニル（「Ｆｍｏｃ」）が挙げられる。これらの基および他の保護基のさらなる例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，ｅｔ ａｌ．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００６に見出される。
ヒドロキシ基は、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００６に記載されるような任意の好都合なヒドロキシ保護基で保護することができる。例としては、ベンジル、トリチル、シリルエーテルなどが挙げられる。
上記の方法のいずれかに記載される化合物中の窒素原子は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｗｕｔｓ，ｅｄｓ．，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，２ｎｄ ｅｄ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９１に記載されるような任意の好都合な窒素保護基で保護することができる。窒素保護基の例としては、アシルおよびアルコキシカルボニル基、例えば、ｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、フェノキシカルボニル、および［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）が挙げられる。
試験化合物がＲＥＴ阻害剤として作用する能力は、実施例Ａに記載されるアッセイによって実証することができる。ＩＣ５０値は、表５に示される。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、強力かつ選択的なＲＥＴ阻害を呈する。例えば、本明細書に提供される化合物は、関連するキナーゼに対する最小限の活性を伴って、野生型ＲＥＴ、ならびにＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合およびＶ８０４Ｍゲートキーパー変異を含む選択的ＲＥＴ変異体に対するナノモル効果を呈する。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、ＲＥＴキナーゼを選択的に標的とする。例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、別のキナーゼまたは非キナーゼ標的よりもＲＥＴキナーゼを選択的に標的とすることができる。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、別のキナーゼよりもＲＥＴキナーゼに対して少なくとも３０倍の選択性を呈する。例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、別のキナーゼよりもＲＥＴキナーゼに対して少なくとも４０倍の選択性、少なくとも５０倍の選択性、少なくとも６０倍の選択性、少なくとも７０倍の選択性、少なくとも８０倍の選択性、少なくとも９０倍の選択性、少なくとも１００倍の選択性、少なくとも２００倍の選択性、少なくとも３００倍の選択性、少なくとも４００倍の選択性、少なくとも５００倍の選択性、少なくとも６００倍の選択性、少なくとも７００倍の選択性、少なくとも８００倍の選択性、少なくとも９００倍の選択性、または少なくとも１０００倍の選択性を呈する。いくつかの実施形態では、別のキナーゼを上回るＲＥＴキナーゼに対する選択性は、細胞アッセイ（例えば、本明細書に提供される細胞アッセイ）において測定される。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ＫＤＲキナーゼ（例えば、ＶＥＧＦＲ２）を上回るＲＥＴキナーゼに対する選択性を呈し得る。いくつかの実施形態では、、ゲートキーパー変異体効力を失うことなく、ＫＤＲキナーゼを上回るＲＥＴキナーゼに対する選択性が認められる。いくつかの実施形態では、ＫＤＲキナーゼを上回る選択性は、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴの阻害と比較して、少なくとも１０倍（例えば、少なくとも４０倍の選択性、少なくとも５０倍の選択性、少なくとも６０倍の選択性、少なくとも７０倍の選択性、少なくとも８０倍の選択性、少なくとも９０倍の選択性、少なくとも１００倍の選択性、少なくとも１５０倍の選択性、少なくとも２００倍の選択性、少なくとも２５０倍の選択性、少なくとも３００倍の選択性、少なくとも３５０倍の選択性、または少なくとも４００倍の選択性）である（すなわち、化合物は、ＫＤＲよりもＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴに対してより効力を有した）。いくつかの実施形態では、ＫＤＲキナーゼを上回るＲＥＴキナーゼに対する選択性は、約３０倍である。いくつかの実施形態では、ＫＤＲキナーゼを上回るＲＥＴキナーゼに対する選択性は、少なくとも１００倍である。いくつかの実施形態では、ＫＤＲキナーゼを上回るＲＥＴキナーゼに対する選択性は、少なくとも１５０倍である。いくつかの実施形態では、ＫＤＲキナーゼを上回るＲＥＴキナーゼに対する選択性は、少なくとも４００倍である。いかなる理論にも拘束されないが、強力なＫＤＲキナーゼ阻害は、ＲＥＴを標的とする多標的キナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）の一般的な特徴であると考えられており、かかる化合物で認められる用量制限毒性の源であり得る。
いくつかの実施形態では、Ｖ８０４Ｍの阻害は、野生型ＲＥＴについて認められたものと類似していた。例えば、Ｖ８０４Ｍの阻害は、野生型ＲＥＴの約２倍以内（例えば、約５倍、約７倍、約１０倍）であった（すなわち、化合物は、野生型ＲＥＴおよびＶ８０４Ｍに対して同様に強力であった）。いくつかの実施形態では、別のキナーゼを上回る野生型またはＶ８０４Ｍ ＲＥＴキナーゼに対する選択性は、酵素アッセイ（例えば、本明細書に提供される酵素アッセイ）において測定される。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ＲＥＴ変異体細胞に対して選択的細胞傷害性を呈する。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、脳および／または中枢神経系（ＣＮＳ）浸透を呈する。かかる化合物は、血液脳関門を通過し、脳および／または他のＣＮＳ構造においてＲＥＴキナーゼを阻害することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、治療有効量で血液脳関門を通過することができる。例えば、癌（例えば、ＲＥＴ関連脳またはＣＮＳ癌などのＲＥＴ関連癌）を有する患者の治療は、患者への化合物の投与（例えば、経口投与）を含み得る。いくつかのかかる実施形態では、本明細書に提供される化合物は、原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍を治療するために有用である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、高ＧＩ吸収、低クリアランス、および薬物－薬物相互作用に対する低い潜在能力のうちの１つ以上を呈する。
式Ｉの化合物は、ＲＥＴキナーゼ阻害剤で治療することができる疾患および障害、例えば、ＲＥＴ関連疾患および障害、例えば、血液癌および固形腫瘍を含む癌などの増殖性障害、ならびにＩＢＳなどの胃腸障害を治療するために有用である。
本明細書で使用される場合、「治療する」または「治療」という用語は、治療手段または緩和手段を指す。有益なまたは所望の臨床結果としては、検出可能であるか検出不可能であるかにかかわらず、疾患または障害または状態に関連する症状の全体的または部分的な軽減、疾患の程度の減退、疾患の安定した（すなわち、悪化しない）状態、疾患進行の遅延または減速、疾患状態（例えば、疾患の１つ以上の症状）の改善または緩和、および寛解（部分または完全にかかわらず）が挙げられる。「治療」はまた、治療を受けていない場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を延長させることを意味する場合がある。
本明細書で使用される場合、「対象」、「個体」、または「患者」という用語は互換的に使用され、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、およびヒトを含む任意の動物を指す。いくつかの実施形態では、患者は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、治療および／または予防される疾患または障害の少なくとも１つの症状を経験および／または呈している。いくつかの実施形態では、対象は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する癌（ＲＥＴ関連癌）を有すると同定または診断されている（例えば、規制当局承認済み、例えば、ＦＤＡ承認済みのアッセイまたはキットを使用して判定される）。いくつかの実施形態では、対象は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常について陽性である腫瘍を有する（例えば、規制当局承認済みのアッセイまたはキットを使用して判定される）。対象は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常について陽性である腫瘍（複数可）を有する対象であり得る（例えば、規制当局承認済み、例えば、ＦＤＡ承認済みのアッセイまたはキットを使用して陽性として同定される）。対象は、その腫瘍がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する腫瘍対象であり得る（例えば、その腫瘍は、規制当局承認済み、例えば、ＦＤＡ承認済みのキットまたはアッセイを使用してそのように同定される）。いくつかの実施形態では、対象は、ＲＥＴ関連癌を有することが疑われる。いくつかの実施形態では、対象がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する腫瘍を有することを示す臨床記録を有する（かつ任意に、臨床記録は、対象が本明細書に提供される組成物のいずれかで治療されるべきであることを示す）。いくつかの実施形態では、患者は、小児患者である。
本明細書で使用される「小児患者」という用語は、診断または治療の時点で２１歳未満の患者を指す。「小児」という用語は、新生児（生後１ヵ月まで）、幼児（１カ月～２歳）、子供（２歳～１２歳）、および青年（１２歳～２１歳（２２歳の誕生日まで（２２歳の誕生日は含まない）））を含む様々な部分集団にさらに分けることができる。Ｂｅｒｈｍａｎ ＲＥ，Ｋｌｉｅｇｍａｎ Ｒ，Ａｒｖｉｎ ＡＭ，Ｎｅｌｓｏｎ ＷＥ．Ｎｅｌｓｏｎ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，１５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９６、Ｒｕｄｏｌｐｈ ＡＭ，ｅｔ ａｌ．Ｒｕｄｏｌｐｈ’ｓ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，２１ｓｔ Ｅｄ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，２００２、およびＡｖｅｒｙ ＭＤ，Ｆｉｒｓｔ ＬＲ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２ｎｄ Ｅｄ．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ；１９９４。いくつかの実施形態では、小児患者は、生後２８日目まで、２９日目～２歳、２歳～１２歳未満、１２歳～２１歳（２２歳の誕生日まで（２２歳の誕生日は含まない））である。いくつかの実施形態では、小児患者は、生後２８日目まで、２９日目～１歳未満、１カ月～４カ月未満、３カ月～７カ月未満、６カ月～１歳未満、１歳～２歳未満、２歳～３歳未満、２歳～７歳未満、３歳～５歳未満、５歳～１０歳未満、６歳～１３歳未満、１０歳～１５歳未満、１０歳～１５歳未満、または１０歳～２２未満である。
ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、本明細書に定義される疾患および障害（例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、および癌）を予防するために有用である。本明細書で使用される「予防する」という用語は、本明細書に記載される疾患もしくは障害、またはその症状の発症、再発、または拡大の全体的または部分的な予防を意味する。
本明細書で使用される「ＲＥＴ関連疾患または障害」は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＩＴキナーゼ（本明細書においてＲＥＴキナーゼタンパク質とも称される）、またはそれらのいずれか（例えば、１つ以上）の発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常（例えば、本明細書に記載される、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、ＲＥＴキナーゼドメイン、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常の種類のいずれか）に関連するか、またはそれを有する疾患または障害を指す。ＲＥＴ関連疾患または障害の非限定的な例としては、例えば、癌、および過敏性腸症候群（ＩＢＳ）などの胃腸障害が挙げられる。
本明細書で使用される「ＲＥＴ関連癌」は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＩＴキナーゼ（本明細書においてＲＥＴキナーゼタンパク質とも称される）、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常に関連するか、またはそれを有する癌を指す。ＲＥＴ関連癌の非限定的な例は、本明細書に記載されている。
「ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常」という句は、遺伝子変異（例えば、融合タンパク質の発現をもたらすＲＥＴ遺伝子転座、野生型ＲＥＴタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＲＥＴタンパク質の発現をもたらすＲＥＴ遺伝子の欠失、１つ以上の点変異を有するＲＥＴタンパク質の発現をもたらすＲＥＴ遺伝子における変異、もしくは野生型ＲＥＴと比較してＲＥＴタンパク質における少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＲＥＴタンパク質をもたらすＲＥＴ ｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン）、または細胞におけるＲＥＴタンパク質のキナーゼドメイン（例えば、ＲＥＴタンパク質の構成的に活性なキナーゼドメイン）の活性の病原的増加をもたらす、ＲＥＴタンパク質の過剰発現もしくは細胞におけるＲＥＴ遺伝子の過剰発現によってもたらされるオートクリン活性をもたらすＲＥＴ遺伝子増幅を指す。別の例として、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、構成的に活性であるか、またはその変異を含まないＲＥＴ遺伝子によってコードされたタンパク質と比較して増加した活性を有するＲＥＴタンパク質をコードするＲＥＴ遺伝子における変異であり得る。例えば、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、機能的キナーゼドメインを含むＲＥＴの代１の部分とパートナータンパク質（すなわち、ＲＥＴではない）の第２の部分とを含有する融合タンパク質の発現をもたらす遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、別の非ＲＥＴ遺伝子による１つのＲＥＴ遺伝子の遺伝子転座の結果であり得る。融合タンパク質の非限定的な例は、表１に記載されている。ＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失の非限定的な例は、表２に記載されている。ＲＥＴキナーゼタンパク質変異（例えば、点変異）のさらなる例は、ＲＥＴ阻害剤耐性変異である。ＲＥＴ阻害剤耐性変異の非限定的な例は、表３および４に記載されている。
「野生型（ｗｉｌｄｔｙｐｅ）」または「野生型（ｗｉｌｄ－ｔｙｐｅ）」という用語は、ＲＥＴ関連疾患、例えば、ＲＥＴ関連癌を有さない（かつ任意に、ＲＥＴ関連疾患を発症するリスクが高まっていない、および／もしくはＲＥＴ関連疾患を有することが疑われていない）対象において見出されるか、またはＲＥＴ関連疾患、例えば、ＲＥＴ関連癌を有さない（かつ任意に、ＲＥＴ関連疾患を発症するリスクが高まっていない、および／もしくはＲＥＴ関連疾患を有することが疑われていない）対象からの細胞もしくは組織において見出される、核酸（例えば、ＲＥＴ遺伝子もしくはＲＥＴ ｍＲＮＡ）またはタンパク質（例えば、ＲＥＴタンパク質）を表す。
「規制当局」という用語は、その国での医薬品の医学的使用を承認するための国の当局を指す。例えば、規制当局の非限定的な例は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）である。
そのような治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連癌（例えば、ＲＥＴ関連癌）を治療する方法であって、患者に、治療有効量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または医薬組成物を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。例えば、そのような治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連癌を治療する方法であって、ａ）患者からの試料におけるＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、ｂ）治療有効量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、１つ以上の融合タンパク質を含む。ＲＥＴ遺伝子融合タンパク質の非限定的な例は、表１に記載されている。いくつかの実施形態では、融合タンパク質は、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴである。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入を含む。ＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失の非限定的な例は、表２に記載されている。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失は、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｃ６３４Ｗ、Ｖ８０４Ｌ、およびＶ８０４Ｍからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、ｉ）実施例番号１～２０、ｉｉ）実施例番号２１～４０、ｉｉｉ）実施例番号４１～４９、ｉｖ）実施例番号５０～７０、ｖ）実施例番号７１～８９、ｖｉ）実施例番号９０～１０９、ｖｉｉ）実施例番号１１０～１２９、ｖｉｉｉ）実施例番号１３０～１４９、ｉｘ）実施例番号１５０～１６９、ｘ）実施例番号１７０～１８９、ｘｉ）実施例番号１９０～２０９、ｘｉｉ）実施例番号２１０～２２９、ｘｉｉｉ）実施例番号２３０～２４９、ｘｉｖ）実施例番号２５０～２５９、ｘｖ）実施例番号２７０～２８９、ｘｖｉ）実施例番号２９０～３０９、ｘｖｉｉ）実施例番号３１０～３２９、ｘｖｉｉｉ）実施例番号３３０～３４９、ｘｉｘ）実施例番号３５０～３６９、ｘｘ）実施例番号３７０～３８４、ｘｘｉ）実施例番号３８５～３９４、ｘｘｉｉ）実施例番号３９５～４０７、ｘｘｉｉｉ）実施例番号４０８～４２７、ｘｘｉｉｉ）実施例番号４２８～４４７、ｘｘｉｖ）実施例番号４４８～４６７、またはｘｘｖｉ）実施例番号４６８～４８８、ｘｘｖｉｉ）実施例番号４８９～５０９、ｘｘｖｉｉｉ）実施例番号５１０～５３０、ｘｘｖｉｘ）実施例番号５３１～５５１、ｘｘｘ）実施例番号５５２～５７２、ｘｘｘｉ）実施例番号５７３～５９３、ｘｘｘｉｉ）実施例番号５９４～６１４、ｘｘｘｉｉｉ）実施例番号６１５～６３５、ｘｘｘｉｖ）実施例番号６３６～６８６、ｘｘｘｖ）実施例番号６８７～７０７、ｘｘｘｖｉ）実施例番号７０８～７２８、ｘｘｘｖｉｉ）実施例番号７２９～７４９、ｘｘｘｖｉｉｉ）実施例番号７５０～７７０、ｘｘｘｉｘ）実施例番号７７１～７９１、ｘｌ）実施例番号７９２～８１２、ｘｌｉ）実施例番号８１３～８１９から選択される。
本明細書に記載される方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、癌（例えば、ＲＥＴ関連癌）は、血液癌である。本明細書に記載される方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、癌（例えば、ＲＥＴ関連癌）は、固形腫瘍である。本明細書に記載される方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、癌（例えば、ＲＥＴ関連癌）は、肺癌（例えば、小細胞肺癌もしくは非小細胞肺癌）、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌、分化型甲状腺癌、再発性甲状腺癌、難治性分化型甲状腺癌、肺腺癌、細気管支肺細胞癌、多発性内分泌腫瘍２Ａ型または２Ｂ型（それぞれＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳癌、結腸直腸癌（例えば、転移性結腸直腸癌）、乳頭状腎細胞癌、胃腸粘膜神経節腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、または子宮頸癌である。本明細書に記載される方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、癌（例えば、ＲＥＴ関連癌）は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、青年における癌、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星細胞腫、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌（ｂｏｎｅ ｃａｎｃｅｒ）、脳幹グリオーマ、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明癌、心臓腫瘍、子宮頸癌、小児癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性腫瘍、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、胆管癌、非浸潤性乳管癌、胚芽腫、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、卵管癌、骨の線維性組織球腫、胆嚢癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、消化管カルチノイド、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛疾患、グリオーマ、有毛細胞腫瘍、有毛細胞白血病、頭頚部癌、心臓癌、肝細胞癌、組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、白血病、口唇および口腔内癌、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、マクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫、骨癌（ｏｓｔｅｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性扁平上皮頸部癌、正中線管癌（ｍｉｄｌｉｎｅ ｔｒａｃｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、多発性骨髄腫、骨髄増殖性腫瘍、副鼻腔癌および鼻腔癌（ｎａｓａｌ ｃａｖｉｔｙ ａｎｄ ｐａｒａｎａｓａｌ ｓｉｎｕｓ ｃａｎｃｅｒ）、上咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔癌（ｏｒａｌ ｃａｎｃｅｒ）、口腔癌（ｏｒａｌ ｃａｖｉｔｙ ｃａｎｃｅｒ）、口唇癌、中咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔癌および鼻腔癌（ｐａｒａｎａｓａｌ ｓｉｎｕｓ ａｎｄ ｎａｓａｌ ｃａｖｉｔｙ ｃａｎｃｅｒ）、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌（ｐｈａｒｙｎｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ）、褐色細胞腫（ｐｈｅｏｃｈｒｏｍｏｓｙｔｏｍａ）、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍、胸膜肺芽腫、妊娠性および乳癌、中枢神経原発リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部肉腫、扁平上皮癌、扁平上皮頸部癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽頭癌（ｔｈｒｏａｔ ｃａｎｃｅｒ）、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、原発不明癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ならびにウィルムス腫瘍からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、血液癌（例えば、ＲＥＴ関連癌である血液癌）は、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも称される）、および骨髄腫、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前骨髄球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ｊｕｖｅｎｉｌｅ ｍｙｅｌｏｍｏｎｏｃｙｃｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ）（ＪＭＭＬ）、成人性Ｔ細胞ＡＬＬ、三神経系骨髄異形成を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合型リンパ腫（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、および多発性骨髄腫（ＭＭ）からなる群から選択される。血液癌のさらなる例としては、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、および特発性原発性骨髄線維症（ＩＭＦ／ＩＰＦ／ＰＭＦ）などの骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）が挙げられる。一実施形態では、血液癌（例えば、ＲＥＴ関連癌である血液癌）は、ＡＭＬまたはＣＭＭＬである。
いくつかの実施形態では、癌（例えば、ＲＥＴ関連癌）は、固形腫瘍である。固形腫瘍（例えば、ＲＥＴ関連癌である固形腫瘍）の例としては、例えば、甲状腺癌（例えば、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌）、肺癌（例えば、肺腺癌、小細胞肺癌）、膵臓癌、膵管癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、前立腺癌、腎細胞癌、頭頸部癌、神経芽細胞腫、および黒色腫が挙げられる。例えば、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，２０１４，１４，１７３－１８６を参照されたい。
いくつかの実施形態では、癌は、肺癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌、分化型甲状腺癌、再発性甲状腺癌、難治性分化型甲状腺癌、多発性内分泌腫瘍２Ａ型または２Ｂ型（それぞれＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳癌、結腸直腸癌、乳頭状腎細胞癌、胃腸粘膜神経節腫、および子宮頸癌からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、患者は、ヒトである。
式Ｉの化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物はまた、ＲＥＴ関連癌を治療するために有用である。
したがって、ＲＥＴ関連癌、例えば、本明細書に開示される例示的なＲＥＴ関連癌のいずれかを有すると診断または同定された患者を治療するための方法であって、患者に、治療有効量の、本明細書に定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を投与することを含む、方法もまた、本明細書に提供される。
ＲＥＴキナーゼ、ＲＥＴ遺伝子、またはそれらのいずれか（例えば、１つ以上）の発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、腫瘍形成に寄与し得る。例えば、ＲＥＴキナーゼ、ＲＥＴ遺伝子、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、ＲＥＴキナーゼ、ＲＥＴ遺伝子、またはＲＥＴキナーゼドメインの転座、過剰発現、活性化、増幅、または変異であり得る。転座は、ＲＥＴキナーゼドメインが関係する転座を含み得、変異は、ＲＥＴリガンド結合部位が関係する変異を含み得、増幅は、ＲＥＴ遺伝子のものであり得る。他の調節異常は、ＲＥＴ ｍＲＮＡスプライスバリアントおよびＲＥＴオートクリン／パラクリンシグナル伝達であり得、これらも腫瘍形成に寄与し得る。
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、野生型ＲＥＴキナーゼの過剰発現（例えば、オートクリン活性化をもたらす）を含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、例えばキナーゼドメイン部分またはキナーゼ活性を呈することができる部分を含む、ＲＥＴ遺伝子またはその一部を含む染色体部分における過剰発現、活性化、増幅、または変異を含む。
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、ＲＥＴ遺伝子融合をもたらす１つ以上の染色体転座または逆位を含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、発現されたタンパク質が、非ＲＥＴパートナータンパク質由来の残基を含有する融合タンパク質であり、かつ最小の機能的ＲＥＴキナーゼドメインを含む、遺伝子転座の結果である。
ＲＥＴ融合タンパク質の非限定的な例は、表１に示される。
Figure 0007075399000201
Figure 0007075399000202
Figure 0007075399000203
Figure 0007075399000204
Figure 0007075399000205
Figure 0007075399000206
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、ＲＥＴキナーゼにおける１つ以上の欠失（例えば、４位のアミノ酸の欠失）、挿入、または点変異（複数可）を含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、ＲＥＴキナーゼからの１つ以上の残基の欠失を含み、これはＲＥＴキナーゼドメインの構成的活性をもたらす。
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、野生型ＲＥＴキナーゼと比較して１つ以上のアミノ酸置換、挿入、または欠失を有するＲＥＴキナーゼの産生をもたらす、ＲＥＴ遺伝子における少なくとも１つの点変異を含む（例えば、表２に列挙される点変異を参照されたい）。
Figure 0007075399000207
Figure 0007075399000208
Figure 0007075399000209
Figure 0007075399000210
Figure 0007075399000211
Figure 0007075399000212
Figure 0007075399000213
Figure 0007075399000214
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、野生型ＲＥＴキナーゼと比較して１つ以上のアミノ酸置換、挿入、または欠失を有するＲＥＴキナーゼの産生をもたらす、ＲＥＴ遺伝子における少なくとも１つの点変異を含む（例えば、表２ａに列挙される点変異を参照されたい）。
Figure 0007075399000215
Figure 0007075399000216
Figure 0007075399000217
Figure 0007075399000218
Figure 0007075399000219
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、ＲＥＴ ｍＲＮＡにおけるスプライス変異を含み、これはＲＥＴキナーゼドメインの構成的活性をもたらす、少なくとも１つの残基が欠失した（野生型ＲＥＴキナーゼと比較して）ＲＥＴの選択的スプライスバリアントである発現タンパク質をもたらす。
本明細書において定義される「ＲＥＴキナーゼ阻害剤」には、ＲＥＴ阻害活性を呈する任意の化合物が含まれる。いくつかの実施形態ではＲＥＴキナーゼ阻害剤は、ＲＥＴキナーゼに対して選択的である。例示的なＲＥＴキナーゼ阻害剤は、本明細書に記載されるアッセイで測定した場合、ＲＥＴキナーゼに対して約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭの阻害活性（ＩＣ５０）を呈することができる。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼ阻害剤は、本明細書に提供されるアッセイで測定した場合、ＲＥＴキナーゼに対して約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、または約１ｎＭの阻害活性（ＩＣ５０）を呈することができる。
本明細書で使用される場合、「第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤」または「第１のＲＥＴ阻害剤」は、本明細書において定義されるＲＥＴキナーゼ阻害剤であるが、本明細書において定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まないＲＥＴキナーゼ阻害剤である。本明細書で使用される場合、「第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤」または「第２のＲＥＴ阻害剤」は、本明細書において定義されるＲＥＴキナーゼ阻害剤であるが、本明細書において定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まないＲＥＴキナーゼ阻害剤である。本明細書に提供される方法において第１および第２のＲＥＴ阻害剤の両方が存在する場合、第１および第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤は、異なるものである。
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、野生型ＲＥＴキナーゼと比較して、１つ以上のアミノ酸置換、挿入、または欠失を有するＲＥＴキナーゼの産生をもたらす、ＲＥＴ遺伝子における少なくとも１つの点変異、または１つ以上のアミノ酸が挿入もしくは除去されたＲＥＴキナーゼの産生をもたらす、ＲＥＴ遺伝子における挿入もしくは欠失を含む。いくつかの場合では、得られるＲＥＴキナーゼは、野生型ＲＥＴキナーゼまたは同じ変異を含まないＲＥＴキナーゼと比較して、１つ以上の第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤（複数可）によるそのホスホトランスフェラーゼ活性の阻害に対してより耐性である。かかる変異は、任意に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対する、ＲＥＴキナーゼを有する癌細胞または腫瘍の感受性を低下させない（例えば、特定のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含まない癌細胞または腫瘍と比較して）。かかる実施形態では、ＲＥＴ阻害剤耐性変異は、第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤の存在下にあるときに、野生型ＲＥＴキナーゼ、または同じ第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤の存在下で同じ変異を有さないＲＥＴキナーゼと比較して、増加したＶｍａｘ、ＡＴＰに対する減少したＫｍ、および第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤に対する増加したＫＤのうちの１つ以上を有するＲＥＴキナーゼをもたらし得る。
他の実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、野生型ＲＥＴキナーゼと比較して１つ以上のアミノ酸置換を有し、かつ野生型ＲＥＴキナーゼ、または同じ変異を含まないＲＥＴキナーゼと比較して、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対して増加した耐性を有するＲＥＴキナーゼの産生をもたらす、ＲＥＴ遺伝子における少なくとも１つの点変異を含む。かかる実施形態では、ＲＥＴ阻害剤耐性変異は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の存在下で、野生型ＲＥＴキナーゼ、または同じ式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の存在下で同じ変異を有さないＲＥＴキナーゼと比較して、増加したＶｍａｘ、減少したＫｍ、および減少したＫＤのうちの１つ以上を有するＲＥＴキナーゼをもたらし得る。
ＲＥＴ阻害剤耐性変異の例としては、例えば、ゲートキーパー残基、Ｐループ残基、ＤＦＧモチーフ中またはその近くの残基、およびＡＴＰ切断溶媒フロントアミノ酸残基（ＡＴＰ ｃｌｅｆｔ ｓｏｌｖｅｎｔ ｆｒｏｎｔ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｒｅｓｉｄｕｅｓ）を含むがこれらに限定されない、ＲＥＴキナーゼの立体構造中のＡＴＰ結合部位における、またはその近くの点変異、挿入、または欠失が挙げることができる。これらの種類の変異のさらなる例としては、、活性化ループ中の残基、活性化ループの近くの、またはそれと相互作用する残基、活性または不活性酵素の構造に気よする残基を含むがこれらに限定されない、酵素活性および／または薬物結合に影響を及ぼし得る残基における変化が挙げられ、これらの変化には、Ｃヘリックスを進めるループ中、およびＣヘリックス中の変異、欠失、挿入が含まれる。変化され得る（かつＲＥＴ阻害剤耐性変異である）特定の残基または残基領域には、ヒト野生型ＲＥＴタンパク質配列（例えば、配列番号１）に基づく、表３に列挙されるものが含まれるが、これらに限定されない。ＲＥＴ阻害剤耐性変異位置のさらなる例は、表４に示されている。これらの残基に対する変化には、単一または複数のアミノ酸変化、配列内またはそれに隣接する挿入、および配列内またはそれに隣接する欠失が含まれ得る。
Figure 0007075399000220
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物ならびに薬学的に許容される塩および溶媒和物は、既存の薬物治療（例えば、他のＲＥＴキナーゼ阻害剤、例えば、第１および／または第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）と組み合わせた投薬によって、またはそのフォローアップ治療として、ＲＥＴ阻害剤耐性変異（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤に対する耐性の増加をもたらすもの、例えば、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、ならびに／または表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異）を有する癌を発症する患者の治療において有用である。例示的な第１および第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤は、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、第１または第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤は、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４からなる群から選択され得る。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および溶媒和物は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異（第１または第２のＲＥＴ阻害剤に対する耐性の増加をもたらすもの、例えば、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅ）を有すると同定された癌を治療するために有用である。ＲＥＴ阻害剤耐性変異の非限定的な例は、表３および４に列挙されている。
Figure 0007075399000221
Figure 0007075399000222
Figure 0007075399000223
ＲＥＴの発癌の役目は、甲状腺濾胞細胞から生じる最も一般的な甲状腺悪性腫瘍である甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）において最初に記載された（Ｇｒｉｅｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９０，６０，５５７－６３）。ＰＴＣの約２０～３０％は、プロモーターと構成的に発現された無関係の遺伝子の５’部分とをＲＥＴチロシンキナーゼドメインに結合する、体細胞染色体再構成（転座または逆位）を保有しており（Ｇｒｅｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｑ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．”Ｍｅｄ．”Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ，２００９，５３，４４０－５４）、したがって、甲状腺細胞における異所性発現を導く。今日までに、多様な融合パートナーが同定されており、それらは全て、リガンド非依存的ＲＥＴ二量体化および構成的キナーゼ活性を誘発するタンパク質／タンパク質相互作用を提供する（例えば、表１を参照されたい）。ＰＴＣの発病におけるＲＥＴ－ＰＴＣ再構成の役割は、トランスジェニックマウスにおいて確認されている（Ｓａｎｔｏｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９６，１２，１８２１－６）。最近では、ＲＥＴ遺伝子がマッピングする染色体１０における１０．６Ｍｂの挟動原体逆位が、肺腺癌患者の約２％において同定されており、これはキメラ遺伝子ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴの異なるバリアントを生成する（Ｊｕ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．，２０１２，２２，４３６－４５、Ｋｏｈｎｏ ｅｔ ａｌ．，２０１２，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．，１８，３７５－７、Ｔａｋｅｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．，２０１２，１８，３７８－８１、Ｌｉｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．，１８，３８２－４）。融合転写物は、高度に発現され、得られるキメラタンパク質は全て、ホモ二量体化を媒介するＫＩＦ５Ｂのコイルドコイル領域のＮ末端部分と、ＲＥＴキナーゼドメイン全体とを含有する。ＲＥＴ陽性患者はいずれも、他の基の発癌変質（例えば、ＥＧＦＲまたはＫ－Ｒａｓ変異、ＡＬＫ転座）を保有しておらず、これはＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合が肺腺癌のドライバー変異であり得る可能性を支持する。ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴの発癌能力は、培養された細胞株に融合遺伝子をトランスフェクトすることによって確認されている。ＲＥＴ－ＰＴＣ融合タンパク質で認められていることと同様に、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴは、構成的にリン酸化され、ＮＩＨ－３Ｔ３の形質転換およびＢＡ－Ｆ３細胞のＩＬ－３非依存的増殖を誘発する。しかしながら、ヒト肺腺癌細胞株ＬＣ－２／ａｄの増殖において主要な役割を果たすことが見出されているＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合タンパク質などの他のＲＥＴ融合タンパク質が肺腺癌患者において同定されている（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０１２，７（１２）：１８７２－１８７６）。ＲＥＴ阻害剤は、ＲＥＴ再構成を伴う肺癌の治療において有用であることが示されている（Ｄｒｉｌｏｎ，Ａ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ３３，２０１５（ｓｕｐｐｌ；ａｂｓｔｒ ８００７））。ＲＥＴ融合タンパク質はまた、結腸直腸癌を有する患者において同定されている（Ｓｏｎｇ Ｅｕｎ－Ｋｅｅ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，２０１５，１３６：１９６７－１９７５）。
ＲＥＴ配列の再構成の他に、ＲＥＴ癌原遺伝子の機能点変異の獲得はまた、傍濾胞カルシトニン産生細胞から生じる甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）において示されるように、発癌事象を誘導している（ｄｅ Ｇｒｏｏｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖ．，２００６，２７，５３５－６０、Ｗｅｌｌｓ ａｎｄ Ｓａｎｔｏｒｏ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００９，１５，７１１９－７１２２）。ＭＴＣの約２５％は、ＲＥＴの生殖細胞系活性化点変異によって引き起こされる、神経内分泌器官に影響を及ぼす遺伝的癌症候群の群である多発性内分泌腫瘍症２型（ＭＥＮ２）と関連付けられる。ＭＥＮ２サブタイプ（ＭＥＮ２Ａ、ＭＥＮ２Ｂ、および家族性ＭＴＣ／ＦＭＴＣ）において、ＲＥＴ遺伝子変異は、異なるＭＴＣ攻撃性および疾患の臨床所見を定義する強力な表現型－遺伝子型相関を有する。ＭＥＮ２Ａ症候群において、変異には、システインリッチ細胞外領域に位置する６つのシステイン残基のうちの１つ（主にＣ６３４）が関係し、リガンド非依存的ホモ二量体化および構成的ＲＥＴ活性化をもたらす。患者は、若い年齢でＭＴＣを発症し（５～２５歳で発病）、褐色細胞腫（５０％）および副甲状腺機能亢進症も発症する場合がある。ＭＥＮ２Ｂは、キナーゼドメインに位置するＭ９１８Ｔ変異によって主に引き起こされる。この変異は、そのモノマー状態でＲＥＴを構成的に活性化し、キナーゼによる基質認識を改変する。ＭＥＮ２Ｂ症候群は、早期の発病（１歳未満）、ならびにＭＴＣ、褐色細胞腫（患者の５０％）、および神経節細胞腫の非常に攻撃的な形態を特徴とする。ＦＭＴＣにおいて、唯一の疾患の徴候がＭＴＣであり、これは通常、成人の年齢で生じる。ＲＥＴ遺伝子全体に及ぶ多くの異なる変異が検出されている。ＭＴＣ症例の残りの７５％は散発性であり、その約５０％は、ＲＥＴ体細胞変異を保有する。最も頻度の高い変異は、Ｍ９１８Ｔであり、これは、ＭＥＮ２Ｂと同様に、最も攻撃的な表現型と関連付けられる。ＲＥＴの体細胞点変異は、結腸直腸癌（Ｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００７，３１８，１１０８－１３）および小細胞肺癌（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９９５，８６，１１２７－３０）などの他の腫瘍においても記載されている。
ＲＥＴシグナル伝達成分は、原発性乳腺腫瘍において発現され、かつ乳腺腫瘍細胞株中のエストロゲン受容体－ｃｃ経路と機能的に相互作用することが見出されている（Ｂｏｕｌａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００８，６８，３７４３－５１、Ｐｌａｚａ－Ｍｅｎａｃｈｏ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１０，２９，４６４８－５７）が、ＧＤＮＦファミリーリガンドによるＲＥＴ発現および活性化は、異なる種類の癌細胞による神経周囲の浸潤において重要な役割を果たし得る（Ｉｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ ２００５，１３８，７８８－９４、Ｇｉｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，２０１０，１０２，１０７－１８、Ｉｗａｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ，２００２，９４，１６７－７４）。
ＲＥＴはまた、浸潤性乳癌の３０～７０％において発現され、発現は、エストロゲン受容体陽性腫瘍において比較的より頻度が高い（Ｐｌａｚａ－Ｍｅｎａｃｈｏ，Ｉ．，ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１０，２９，４６４８－４６５７、Ｅｓｓｅｇｈｉｒ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００７，６７，１１７３２－１１７４１、Ｍｏｒａｎｄｉ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１３，７３，３７８３－３７９５、Ｇａｔｔｅｌｌｉ，Ａ．，ＥＭＢＯ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，２０１３，５，１３３５－１３５０）。
ＲＥＴ再構成の同定は、結腸直腸癌から確立された（患者由来の異種移植片）ＰＤＸのサブセットにおいて報告されている。結腸直腸癌患者におけるかかる事象の頻度はまだ定義されていないものの、これらのデータは、この適応症における標的としてのＲＥＴの役割を示唆する（Ｇｏｚｇｉｔ ｅｔ ａｌ．，ＡＡＣＲ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ２０１４）。研究は、ＲＥＴプロモーターが、結腸直腸癌において頻繁にメチル化され、ＲＥＴ発現を低減させることが予想されるヘテロ接合性のミスセンス変異が、症例の５～１０％において同定されていることを示し、これは、ＲＥＴが、散発性結腸癌において腫瘍抑制剤のいくつかの特徴を有し得ることを示唆している（Ｌｕｏ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１３，３２，２０３７－２０４７、Ｓｊｏｂｌｏｍ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００６，２６８－２７４、Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ Ｎｅｔｗｏｒｋ，Ｎａｔｕｒｅ，２０１２，４８７，３３０－３３７）。
現在、ますます多くの数の腫瘍型が、腫瘍の進行および拡大について密接な関係を有し得る相当なレベルの野生型ＲＥＴキナーゼを発現することが示されている。ＲＥＴは、膵管癌の５０～６５％において発現され、発現は、転移性およびより悪性度の高い腫瘍においてより頻度が高い（Ｉｔｏ，Ｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ，２００５，１３８，７８８－７９４、Ｚｅｎｇ，Ｑ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｔ．”Ｍｅｄ．”Ｒｅｓ．２００８，３６，６５６－６６４）。
造血細胞系統の腫瘍では、ＲＥＴは、単球分化を伴う急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ならびにＣＭＭＬにおいて発現される（Ｇａｔｔｅｉ，Ｖ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１９９７，８９，２９２５－２９３７、Ｇａｔｔｅｉ，Ｖ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ，１９９８，７７，２０７－２１０、Ｃａｍｏｓ，Ｍ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００６，６６，６９４７－６９５４）。最近の研究では、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を有する患者においてＲＥＴが関係する稀少な染色体再構成が同定された。ＣＭＭＬは、ＲＡＳ経路の活性化をもたらすキメラサイトゾル腫瘍性タンパク質のはつげんをもたらすいくつかのチロシンキナーゼの再構成としばしば関連付けられる（Ｋｏｈｌｍａｎｎ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１０，２８，２８５８－２８６５）。ＲＥＴの場合、ＲＥＴをＢＣＲと（ＢＣＲ－ＲＥＴ）、または線維芽細胞増殖因子受容体１発癌遺伝子パートナーと（ＦＧＦＲ１ＯＰ－ＲＥＴ）結合する遺伝子融合は、早期の造血前駆細胞内で形質転換しており、おそらくＲＥＴ媒介性ＲＡＳシグナル伝達の開始を介して、これらの細胞の成熟を単球経路に向けてシフトさせることができた（Ｂａｌｌｅｒｉｎｉ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２０１２，２６，２３８４－２３８９）。
ＲＥＴ発現はまた、前立腺癌、小細胞肺癌、黒色腫、腎細胞癌、および頭頚部癌を含むいくつかの他の腫瘍型において生じることも示されている（Ｎａｒｉｔａ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００９，２８，３０５８－３０６８、Ｍｕｌｌｉｇａｎ，Ｌ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ Ｃａｎｃｅｒ，１９９８，２１，３２６－３３２、Ｆｌａｖｉｎ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｕｒｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．，２０１２，３０，９００－９０５、Ｄａｗｓｏｎ，Ｄ．Ｍ．，Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ，１９９８，９０，５１９－５２３）。
神経芽細胞腫において、ＧＦＬによるＲＥＴ発現および活性化は、Ｎ－Ｍｙｃ（その発現は予後不良のマーカーである）を下方制御するように他の神経栄養因子受容体と潜在的に協働する、腫瘍細胞分化における役割を有する（Ｈｏｆｓｔｒａ，Ｒ．Ｍ．，Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１９９６，９７，３６２－３６４、Ｐｅｔｅｒｓｅｎ，Ｓ．ａｎｄ Ｂｏｇｅｎｍａｎｎ，Ｅ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００４，２３，２１３－２２５、Ｂｒｏｄｅｕｒ，Ｇ．Ｍ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｆ．Ｃａｎｃｅｒ，２００３，３，２０３－２１６）。
ＲＥＴと交差反応する多標的阻害剤は既知である（Ｂｏｒｒｅｌｌｏ，Ｍ．Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，２０１３，１７（４），４０３－４１９、国際特許出願第ＷＯ２０１４／１４１１８７号、同第ＷＯ２０１４／１８４０６９号、および同第ＷＯ２０１５／０７９２５１号）。
したがって、患者に治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、癌と診断された（またはそれを有すると同定された）患者を治療するための方法が本明細書に提供される。患者に治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を投与することを含む、癌を有すると同定または診断された患者を治療するための方法もまた、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、患者または患者からの生検試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を同定するための規制当局承認済み、例えば、ＦＤＡ承認済みの試験またはアッセイの使用によって、あるいは本明細書に記載されるアッセイの非限定的な例のいずれかを実施することによってＲＥＴ関連癌を有すると同定または診断された患者。いくつかの実施形態では、試験またはアッセイは、キットとして提供される。いくつかの実施形態では、癌は、ＲＥＴ関連癌である。例えば、ＲＥＴ関連癌は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む癌であり得る。
治療を必要とする患者において癌を治療するための方法であって、（ａ）患者の癌がＲＥＴ関連癌であるかどうかを判定することと、（ｂ）癌がＲＥＴ関連癌であると判定された場合、患者に、治療有効量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を投与することと、を含む、方法もまた提供される。これらの方法のいくつかの実施形態は、対象に、別の抗癌剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉの第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法剤）を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、対象は、第１のＲＥＴ阻害剤で以前に治療されているか、別の抗癌治療、例えば、腫瘍の切除もしくは放射線療法で以前に治療されている。いくつかの実施形態では、患者は、患者または患者からの生検試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を同定するための規制当局承認済み、例えば、ＦＤＡ承認済みの試験またはアッセイの使用によって、あるいは本明細書に記載されるアッセイの非限定的な例のいずれかを実施することによってＲＥＴ関連癌を有すると判定されている。いくつかの実施形態では、試験またはアッセイは、キットとして提供される。いくつかの実施形態では、癌は、ＲＥＴ関連癌である。例えば、ＲＥＴ関連癌は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む癌であり得る。
患者を治療する方法であって、患者から得られた試料についてアッセイを実施して、患者が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有するかどうかを判定することと、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有すると判定された患者に、治療有効量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその医薬組成物を投与する（例えば、特異的または選択的に投与する）ことと、を含む、方法もまた提供される。これらの方法のいくつかの実施形態は、対象に、別の抗癌剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉの第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法剤）を投与することをさらに含む。これらの方法のいくつかの実施形態では、対象は、第１のＲＥＴ阻害剤で以前に治療されているか、別の抗癌治療、例えば、腫瘍の切除もしくは放射線療法で以前に治療されている。いくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴ関連癌を有することが疑われる患者、ＲＥＴ関連癌の１つ以上の症状を呈している患者、またはＲＥＴ関連癌を発症するリスクが高い患者である。いくつかの実施形態では、アッセイは、次世代シーケンシング、パイロシーケンシング、免疫組織化学、またはブレークアパート（ｂｒｅａｋ ａｐａｒｔ）ＦＩＳＨ分析を利用する。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認済みのアッセイ、例えば、ＦＤＡ承認済みのキットである。これらの方法に使用され得るさらなる非限定的なアッセイは、本明細書に記載されている。さらなるアッセイはまた、当該技術分野で既知である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。
患者から得られた試料についてアッセイ（例えば、インビトロアッセイ）を実施して、患者が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有するかどうかを判定するステップであって、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、患者がＲＥＴ関連癌を有することを同定する、ステップを介して、ＲＥＴ関連癌を有すると同定または診断された患者のＲＥＴ関連癌を治療することにおける使用のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物もまた提供される。患者から得られた試料についてアッセイを実施して、患者が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有するかどうかを判定するステップであって、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、患者がＲＥＴ関連癌を有することを同定する、ステップを介して、ＲＥＴ関連癌を有すると同定または診断された患者のＲＥＴ関連癌を治療するための薬剤の製造のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用もまた提供される。本明細書に記載される方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態は、アッセイの実施を介して、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有すると判定され、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を投与されるべきであることを患者の臨床記録（例えば、コンピュータ可読媒体）に記録することを更に含む。いくつかの実施形態では、アッセイは、次世代シーケンシング、パイロシーケンシング、免疫組織化学、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用する。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認済みのアッセイ、例えば、ＦＤＡ承認済みのキットである。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。
治療を必要とする患者またはＲＥＴ関連癌を有すると同定または診断された患者の癌の治療における使用のための、式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もまた提供される。ＲＥＴ関連癌を有すると同定または診断された患者の癌を治療するための薬剤の製造のための、式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用もまた提供される。いくつかの実施形態では、癌は、ＲＥＴ関連癌、例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するＲＥＴ関連癌である。いくつかの実施形態では、患者は、患者または試料からの生検試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を同定するための規制当局承認済み、例えば、ＦＤＡ承認済みのキットの使用によって、ＲＥＴ関連癌を有すると同定または診断される。本明細書に提供されるように、ＲＥＴ関連癌には、本明細書に記載されるものおよび当該技術分野で既知のものが含まれる。
本明細書に記載される方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する癌を有すると同定または診断されている。本明細書に記載される方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常について陽性である腫瘍を有する。本明細書に記載される方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常について陽性である腫瘍（複数可）を有する患者であり得る。本明細書に記載される方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、その腫瘍がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常について陽性である腫瘍（複数可）を有する患者であり得る。本明細書に記載される方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴ関連癌（例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌）を有することが疑われる。いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連癌を治療する方法であって、ａ）患者からの試料におけるＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、ｂ）治療有効量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、１つ以上の融合タンパク質を含む。ＲＥＴ遺伝子融合タンパク質の非限定的な例は、表１に記載されている。いくつかの実施形態では、融合タンパク質は、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴである。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を含む。ＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失の非限定的な例は、表２に記載されている。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失は、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｃ６３４Ｗ、Ｖ８０４Ｌ、およびＶ８０４Ｍからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。ＲＥＴ阻害剤耐性変異の非限定的な例は、表３および４に記載されている。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤耐性変異は、Ｖ８０４Ｍである。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する癌は、規制当局承認済み、例えば、ＦＤＡ承認済みのアッセイまたはキットを使用して判定される。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常について陽性である腫瘍は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異について陽性の腫瘍である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する腫瘍は、規制当局承認済み、例えば、ＦＤＡ承認済みのアッセイまたはキットを使用して判定される。
本明細書に記載される方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する腫瘍（例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する腫瘍）を有することを示す臨床記録を有する。いくつかの実施形態では、臨床記録は、患者が、本明細書に提供される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または組成物のうちの１つ以上で治療されるべきであることを示す。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する癌は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する癌は、規制当局承認済み、例えば、ＦＤＡ承認済みのアッセイまたはキットを使用して判定される。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常について陽性である腫瘍は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異について陽性の腫瘍である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する腫瘍は、規制当局承認済み、例えば、ＦＤＡ承認済みのアッセイまたはキットを使用して判定される。
患者を治療する方法であって、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有することを示す臨床症状を有する患者に、治療有効量の、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法もまた提供される。患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有することを示す臨床症状を有する患者におけるＲＥＴ関連癌を治療するための薬剤の製造のための、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用もまた提供される。これらの方法および使用のいくつかの実施形態は、患者から得られた試料についてアッセイを実施して、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有するかどうかを判定し、患者が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有すると同定されたという情報を患者の臨床ファイル（例えば、コンピュータ可読媒体）に記録するステップをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、アッセイは、インビトロアッセイである。例えば、次世代シーケンシング、パイロシーケンシング、免疫組織化学、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用するアッセイ。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認済みの、例えば、ＦＤＡ承認済みのキットである。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。
対象を治療する方法もまた本明細書に提供される。本方法は、対象から得られた試料についてアッセイを実施して、対象がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくはレベルの調節異常を有するかどうかを判定することを含む。本方法はまた、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有すると判定された対象に、治療有効量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性の調節異常は、ＲＥＴ融合タンパク質（例えば、本明細書に記載されるＲＥＴ融合タンパク質のいずれか）の発現をもたらす遺伝子または染色体転座である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ融合は、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合およびＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合から選択され得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異（例えば、本明細書に記載されるＲＥＴ点変異のうちの１つ以上のいずれか）である。ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異は、例えば、アミノ酸置換：Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｃ６３４Ｗ、Ｖ８０４Ｌ、およびＶ８０４Ｍのうちの１つ以上を有するＲＥＴタンパク質の転座をもたらし得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異（例えば、本明細書に記載される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異の任意の組み合わせ）である。これらの方法のいくつかの実施形態は、対象に、別の抗癌剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉの第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法剤）を投与することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、脳および／または中枢神経系（ＣＮＳ）浸透を呈する。かかる化合物は、血液脳関門を通過し、脳および／または他のＣＮＳ構造においてＲＥＴキナーゼを阻害することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、治療有効量で血液脳関門を通過することができる。例えば、癌（例えば、ＲＥＴ関連脳またはＣＮＳ癌などのＲＥＴ関連癌）を有する患者の治療は、患者への化合物の投与（例えば、経口投与）を含み得る。いくつかのかかる実施形態では、本明細書に提供される化合物は、原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍を治療するために有用である。例えば、化合物は、神経膠芽腫（別名、多形性神経膠芽腫）、星細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、混合型神経膠腫、髄膜腫、髄芽腫、神経節膠腫、シュワン腫（神経鞘腫）、および頭蓋咽頭腫などのグリオーマのうちの１つ以上の治療において使用することができる（例えば、Ｌｏｕｉｓ，Ｄ．Ｎ．ｅｔ ａｌ．Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ １３１（６），８０３－８２０（Ｊｕｎｅ ２０１６）において列挙される腫瘍を参照されたい）。いくつかの実施形態では、脳腫瘍は、原発性脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、患者は、別の抗癌剤、例えば、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、一般式Ｉの化合物ではない化合物）または多標的キナーゼ阻害剤で以前に治療されている。いくつかの実施形態では、脳腫瘍は、転移性脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、患者は、別の抗癌剤、例えば、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、一般式Ｉの化合物ではない化合物）または多標的キナーゼ阻害剤で以前に治療されている。
ＲＥＴ関連癌を有すると同定または診断された患者のための治療を選択する方法（例えば、インビトロ方法）もまた提供される。いくつかの実施形態は、ＲＥＴ関連癌を有すると同定または診断された患者に、選択された治療を施すことをさらに含み得る。例えば、選択された治療は、治療有効量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含み得る。いくつかの実施形態は、患者から得られた試料についてアッセイを実施して、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有するかどうかを判定し、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有すると判定された患者を、ＲＥＴ関連癌を有すると同定および診断するステップをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、癌は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するＲＥＴ関連癌である。いくつかの実施形態では、患者は、患者または患者からの生検試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を同定するための規制当局承認済み、例えば、ＦＤＡ承認済みのキットの使用によって、ＲＥＴ関連癌を有すると同定または診断されている。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連癌は、本明細書に記載されているか、または当該技術分野で既知である癌である。いくつかの実施形態では、アッセイは、インビトロアッセイである。例えば、次世代シーケンシング、パイロシーケンシング、免疫組織化学、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用するアッセイ。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認済みの、例えば、ＦＤＡ承認済みのキットである。
患者のための治療を選択する方法であって、患者から得られた試料についてアッセイを実施して、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常（例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異）を有するかどうかを判定し、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有すると判定された患者を、ＲＥＴ関連癌を有すると同定または診断するステップを含む、方法もまた本明細書に提供される。いくつかの実施形態は、ＲＥＴ関連癌を有すると同定または診断された患者に、選択された治療を施すことをさらに含む。例えば、選択された治療は、ＲＥＴ関連癌を有すると同定または診断された患者への、治療有効量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含み得る。いくつかの実施形態では、アッセイは、インビトロアッセイである。例えば、次世代シーケンシング、パイロシーケンシング、免疫組織化学、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用するアッセイ。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認済みの、例えば、ＦＤＡ承認済みのキットである。
治療のための患者を選択する方法だって、ＲＥＴ関連癌を有する患者を選択、同定、または診断することと、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療のための患者を選択することと、を含む、方法もまた提供される。いくつかの実施形態では、患者がＲＥＴ関連癌を有すると同定または診断することは、患者から得られた試料についてアッセイを実施して、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有するかどうかを判定し、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有すると判定された患者を、ＲＥＴ関連癌を有すると同定または診断するステップをさらに含む。いくつかの実施形態では、治療を選択する方法は、ＲＥＴ関連癌の様々な治療剤の投与を含む臨床研究の一環として使用され得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連癌は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌である。いくつかの実施形態では、アッセイは、インビトロアッセイである。例えば、次世代シーケンシング、パイロシーケンシング、免疫組織化学、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用するアッセイ。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認済みの、例えば、ＦＤＡ承認済みのキットである。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。
本明細書に記載される方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、患者からの試料を使用して、患者がＲＥＴ遺伝子、またはＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有するかどうかを判定するために使用されるアッセイには、例えば、次世代シーケンシング、免疫組織化学、蛍光顕微鏡検査、ブレークアパートＦＩＳＨ分析、サザンブロッティング、ウェスタンブロッティング、ＦＡＣＳ分析、ノーザンブロッティング、およびＰＣＲベース増幅法（例えば、ＲＴ－ＰＣＲおよび定量的リアルタイムＲＴ－ＰＣＲ）が含まれ得る。当該技術分野で周知であるように、アッセイは、典型的には、例えば、少なくとも１つの標識核酸プローブまたは少なくとも１つの標識抗体もしくはその抗原結合断片を用いて実施される。アッセイは、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出するための、当該技術分野で既知の他の検出方法を利用することができる（例えば、本明細書に引用される参考文献を参照されたい）。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。いくつかの実施形態では、試料は、患者からの生物学的試料または生検試料（例えば、パラフィン包埋生検試料）である。いくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴ関連癌を有することが疑われる患者、ＲＥＴ関連癌の１つ以上の症状を有する患者、および／またはＲＥＴ関連癌を発症するリスクが高い患者）である。
腫瘍内科学の分野において、異なる形態の治療の組み合わせを使用して、癌を有する各患者を治療することは通常の慣例である。腫瘍内科学において、本明細書に提供される組成物に加えたかかる併用治療または療法の他の構成要素（複数可）は、例えば、手術、放射線療法、ならびにキナーゼ阻害剤、シグナル伝達阻害剤、および／またはモノクローナル抗体などの化学療法剤であり得る。したがって、式Ｉの化合物はまた、癌治療へのアジュバントとして有用であり得、すなわち、それらを１つ以上の追加の療法または治療薬、例えば、同じまたは異なる作用機序によって働く化学療法剤と組み合わせて使用することができる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）は、治療有効量の、１つ以上の追加の療法または治療薬（例えば、化学療法剤）から選択される少なくとも１つの治療薬と組み合わせて投与される。
追加の治療薬の非限定的な例としては、他のＲＥＴ標的治療薬（すなわち、第１または第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）、受容体チロシンキナーゼ標的治療薬、シグナル伝達経路阻害剤、チェックポイント阻害剤、アポトーシス経路のモジュレーター（例えば、オバタクラックス（ｏｂａｔａｃｌａｘ））、細胞傷害性化学療法剤、血管新生標的療法、免疫療法を含む免疫標的剤、および放射線療法が挙げられる。
いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ標的治療薬は、ＲＥＴ阻害活性を呈する多標的キナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ標的療法阻害剤は、ＲＥＴキナーゼに対して選択的である。例示的なＲＥＴキナーゼ阻害剤は、本明細書に記載されるアッセイで測定した場合、ＲＥＴキナーゼに対して約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭの阻害活性（ＩＣ５０）を呈することができる。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼ阻害剤は、本明細書に提供されるアッセイで測定した場合、ＲＥＴキナーゼに対して約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、または約１ｎＭの阻害活性（ＩＣ５０）を呈することができる。
ＲＥＴ標的治療薬の非限定的な例としては、アレクチニブ、アパチニブ（ａｐａｔｉｎｉｂ）、カボザンチニブ（ＸＬ－１８４）、ドビチニブ、レンバチニブ、モテサニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、シトラバチニブ（ＭＧＣＤ５１６）、スニチニブ、ソラフェニブ、バタラニブ、バンデタニブ、ＡＵＹ－９２２（５－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピル－フェニル）－Ｎ－エチル－４－［４－（モルホリノメチル）フェニル］イソオキサゾール－３－カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＢＬＵ－６６７、ＤＣＣ－２１５７、ＧＳＫ３１７９１０６、ＮＶＰ－ＡＳＴ４８７（１－［４－［（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル］－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［４－［６－（メチルアミノ）ピリミジン－４－イル］オキシフェニル］尿素）、ＰＺ－１、ＲＰＩ－１（１，３－ジヒドロ－５，６－ジメトキシ－３－［（４－ヒドロキシフェニル）メチレン］－Ｈ－インドール－２－オン）、ＲＸＤＸ－１０５（１－（３－（（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）尿素）、ＳＰＰ８６（１－イソプロピル－３－（フェニルエチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン）、およびＴＧ１０１２０９（Ｎ－（１，１－ジメチルエチル）－３－［［５－メチル－２－［［４－（４－メチル－１－ピペラジニル）フェニル］アミノ］－４－ピリミジニル］アミノ］－ベンゼンスルホンアミド）が挙げられる。
他のＲＥＴキナーゼ阻害剤のさらなる例としては、米国特許第９，１５０，５１７号および同第９，１４９，４６４号、ならびに国際公開第ＷＯ２０１４／０７５０３５号に記載されるものが挙げられ、これらの全ては参照により本明細書に組み込まれる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ阻害剤は、式Ｉの化合物であって、
Figure 0007075399000224
 式中、Ｒ１が、Ｃ６－Ｃ２４アルキルもしくはポリエチレングリコールである、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩形態である。いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ阻害剤は、４－｛５－［ビス－（クロロエチル）－アミノ］－１－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル｝酪酸ドデシルエステルである。
他のＲＥＴキナーゼ阻害剤のさらなる例としては、国際公開第ＷＯ２０１６／１２７０７４号に記載されるものが挙げられ、これは参照により本明細書に組み込まれる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ阻害剤は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
Figure 0007075399000225
 式中、環ＡおよびＢが、各々独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択され、
各Ｌ１およびＬ２が独立して、結合、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－、－（Ｃ２－Ｃ６アルケニレン）－、－（Ｃ２－Ｃ６アルキニレン）－、－（Ｃ１－Ｃ６ハロアルキレン）－、－（Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキレン）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｎ（Ｒ１）－、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）－、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－Ｎ（Ｒ１）－、－Ｎ（Ｒ１）－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－、－Ｎ（Ｒ１）－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－Ｎ（Ｒ１）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１）－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１）－、－Ｎ（Ｒ１）－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ１）－、－Ｎ（Ｒ１）－Ｓ（Ｏ）２－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－、および－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ１）－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－から選択され、各アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ハロアルキレン、およびヘテロアルキレンが独立して、Ｒ’の０～５つの出現で置換されており、
各ＲＡおよびＲＢが独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、および－Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）から選択され、各アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、およびヒドロキシアルキルが独立して、Ｒａの０～５つの出現で置換されており、
各ＲＣおよびＲＤが独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ニトロ、シアノ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１、－ＳＲ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、－Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）－Ｎ（Ｒ１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１、－Ｎ（Ｒ１）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－Ｎ（Ｒ１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１、－Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、および－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１）（Ｒ１）から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルの各々が独立して、Ｒａの０～５つの出現で置換されているか、または２つのＲＣもしくは２つのＲＤが、それらが結合する炭素原子（複数可）と一緒になって、Ｒａの０～５つの出現で独立して置換されたシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ１が独立して、水素、ヒドロキシル、ハロ、チオール、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６チオアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、アルキル、チオアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルの各々が独立して、Ｒｂの０～５つの出現で置換されているか、または２つのＲ１が、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、Ｒｂの０～５つの出現で独立して置換されたシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、
各ＲａおよびＲｂが独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはシアノであり、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロシクリルの各々が独立して、Ｒ’の０～５つの出現で置換されており、
各Ｒ’が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、またはシアノであるか、または２つのＲ’が、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、
ｍが、０、１、２、または３であり、
ｎが、０、１、または２であり、
ｐおよびｑが各々独立して、０、１、２、３、または４である、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩である。例えば、ＲＥＴ阻害剤は、
Figure 0007075399000226
Figure 0007075399000227
Figure 0007075399000228
Figure 0007075399000229
Figure 0007075399000230
Figure 0007075399000231
Figure 0007075399000232
 、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択され得る。
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤は、ＡＢＴ－３４８（Ｎ－［４－［４－アミノ－７－［１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－３－イル］フェニル］－Ｎ’－（３－フルオロフェニル）尿素）、構造：
Figure 0007075399000233
 を有するＡＤ－５７、ＡＤ－８０（１－（４－（４－アミノ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）フェニル）－３－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）尿素）、ＡＬＷ－ＩＩ－４１－２７（Ｎ－（５－（（４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）－２－メチルフェニル）－５－（チオフェン－２－イル）ニコチンアミド）、アムバチニブ（ＭＰ４７０）（Ｎ－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメチル）－４－（ベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボチオアミド）、ＢＰＲ１Ｊ３７３（５－フェニルチアゾール－２－イルアミン－ピリミニド（ｐｙｒｉｍｉｎｉｄｅ）の誘導体）、ＣＬＭ３、ドラマピモド（ＢＩＲＢ－７９６）（１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（４－（２－モルホリノエトキシ）ナフタレン－１－イル）尿素）、ＤＳ－５０１０、ファミチニブ（ｆａｍｉｔｉｎｉｂ）（５－［２－（ジエチルアミノ）エチル］－２－［（Ｚ）－（５－フルオロ－２－オキソ－１Ｈ－インドール－３－イリデン）メチル］－３－メチル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オン）、フェドラチニブ（ＳＡＲ ３０２５０３、ＴＧ１０１３４８）（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（（５－メチル－２－（（４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド）、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、ＨＧ－６－６３－０１（（Ｅ）－３－（２－（４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ビニル）－Ｎ－（４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチルベンズアミド）、ＮＶＰ－ＢＢＴ５９４（５－（（６－アセトアミドピリミジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）インドリン－１－カルボキサミド）、ＰＰ２（４－アミノ－５－（４－クロロフェニル）－７－（ジメチルエチル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン）、ＰＰ２４２（２－（４－アミノ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－オール）、キザルチニブ（ＡＣ２２０）（１－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）イソオキサゾール－３－イル）－３－（４－（７－（２－モルホリノエトキシ）ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール－２－イル）フェニル）尿素）、セマクサニブ（ＳＵ５４１６、ＶＥＧＦＲ２キナーゼ阻害剤ＩＩＩ）（（Ｚ）－３－（（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチレン）インドリン－２－オン）、ＳＵ４９８４（３－［４－（１－ホルミルピペラジン－４－イル）ベンジリデニル］－２－インドリノン）；ウィサフェリンＡ（（４β，５β，６β，２２Ｒ）－４，２７－ジヒドロキシ－５，６：２２，２６－ジエポキシエルゴスタ－２，２４－ジエン－１，２６－ジオン）、ＸＬ－９９９（（Ｚ）－５－（（１－エチルピペリジン－４－イル）アミノ）－３－（（３－フルオロフェニル）（５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチレン）インドリン－２－オン）、ＸＭＤ１５－４４（Ｎ－（４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－３－（ピリジン－３－イルエチニル）ベンズアミド）、Ｙ０７８－ＤＭ１（細胞傷害剤マイタンシンの誘導体に結合したＲＥＴ抗体（Ｙ０７８）で構成された抗体薬物コンジュゲート）、およびＹ０７８－ＤＭ１（細胞傷害剤マイタンシンの誘導体に結合したＲＥＴ抗体（Ｙ０７８）で構成された抗体薬物コンジュゲート）からなる群から選択される。
ＲＥＴ阻害剤のさらなる例としては、Ｎ－（２－フルオロ－５－トリフルオロメチルフェニル）－Ｎ’－｛４’－［（２’’－ベンズアミド）ピリジン－４’’－イルアミノ］フェニル｝尿素、１－イソプロピル－３－（フェニルエチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン、３－（（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－フルオロ－２－メチルフェノール、Ｎ－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）イソオキサゾール－３－イル）－２－（４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）フェニル）アセトアミド、Ｎ－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）イソオキサゾール－３－イル）－２－（３－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イルオキシ）フェニル）アセトアミド、２－アミノ－６－｛［２－（４－クロロフェニル）－２－オキソエチル］スルファニル｝－４－（３－チエニル）ピリジン－３，５－ジカルボニトリル、および３－アリールウレイドベンジリデン－インドリン－２－オンが挙げられる。
なお他の治療薬としては、例えば、米国特許第７，５０４，５０９号、同第８，０１２，９６６号、同第８，２９９，０５７号、同第８，３９９，４４２号、同第８，０６７，４３４号、同第８，６２９，１３５号、同第８，８９５，７４４号、同第８，９３７，０７１号、同第９，００６，２５６号、および同第９，０３５，０６３号、ならびに米国公開第２０１５／０２７２９５８号、同第２０１５／０２３８４７７号、同第２０１４／０１２１２３９号、同第２０１６０１７６８６５号、同第２０１１／００５３９３４号、同第２０１１／０３０１１５７号、同第２０１０／０３２４０６５号、同第２００９／０２２７５５６号、同第２００９／０１３０２２９号、同第２００９／００９９１６７号、同第２００５／０２０９１９５号、国際公開第ＷＯ２０１７／０４３５５０号、同第ＷＯ２０１７／０２６７１８号、同第ＷＯ２０１６／０３７５７８号、同第ＷＯ２０１６／０３８５１９号、同第ＷＯ２０１６／０３８５５２号、同第ＷＯ２０１４／１８４０６９号、同第ＷＯ２０１４／０７２２２０号、同第ＷＯ２０１２／０５３６０６号、同第ＷＯ２００９／０１７８３８号、同第ＷＯ２００８／０３１５５１号、同第ＷＯ２００７／１３６１０３号、同第ＷＯ２００７／０８７２４５号、同第ＷＯ２００７／０５７３９９号、同第ＷＯ２００５／０５１３６６号、同第ＷＯ２００５／０６２７９５号、および同第ＷＯ２００５／０４４８３５号、ならびにＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５（１０），４８７２－４８７６に記載されるものなどのＲＥＴ阻害剤が挙げられ、これらの全てはそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
受容体チロシンキナーゼ（例えば、Ｔｒｋ）標的治療薬の非限定的な例としては、アファチニブ、カボザンチニブ、セツキシマブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、エントレクチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、スニチニブ、トラスツズマブ、ｌ－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（３－フルオロフェニル）－ｌ－（２－メトキシエチル）ピロリジン－３－イル）－３－（４－メチル－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－ｌ－フェニル－ｌＨ－ピラゾール－５－イル）尿素、ＡＧ ８７９、ＡＲ－７７２、ＡＲ－７８６、ＡＲ－２５６、ＡＲ－６１８、ＡＺ－２３、ＡＺ６２３、ＤＳ－６０５１、Ｇｏ ６９７６、ＧＮＦ－５８３７、ＧＴｘ－１８６、ＧＷ ４４１７５６、ＬＯＸＯ－１０１、ＭＧＣＤ５１６、ＰＬＸ７４８６、ＲＸＤＸ１０１、ＴＰＸ－０００５、およびＴＳＲ－０１１が挙げられる。さらなるＴｒｋ標的治療薬としては、米国特許第８，４５０，３２２号、同第８，５１３，２６３号、同第８，９３３，０８４号、同第８，７９１，１２３号、同第８，９４６，２２６号、同第８，４５０，３２２号、同第８，２９９，０５７号、および同第８，９１２，１９４、米国公開第２０１６／０１３７６５４号、同第２０１５／０１６６５６４号、同第２０１５／００５１２２２号、同第２０１５／０２８３１３２号、および同第２０１５／０３０６０８６号、国際公開第ＷＯ２０１０／０３３９４１号、同第ＷＯ２０１０／０４８３１４号、同第ＷＯ２０１６／０７７８４１号、同第ＷＯ２０１１／１４６３３６号、同第ＷＯ２０１１／００６０７４号、同第ＷＯ２０１０／０３３９４１号、同第ＷＯ２０１２／１５８４１３号、同第ＷＯ２０１４／０７８４５４号、同第ＷＯ２０１４／０７８４１７号、同第ＷＯ２０１４／０７８４０８号、同第ＷＯ２０１４／０７８３７８号、同第ＷＯ２０１４／０７８３７２号、同第ＷＯ２０１４／０７８３３１号、同第ＷＯ２０１４／０７８３２８号、同第ＷＯ２０１４／０７８３２５号、同第ＷＯ２０１４／０７８３２３号、同第ＷＯ２０１４／０７８３２２号、同第ＷＯ２０１５／１７５７８８号、同第ＷＯ２００９／０１３１２６号、同第ＷＯ２０１３／１７４８７６号、同第ＷＯ２０１５／１２４６９７号、同第ＷＯ２０１０／０５８００６号、同第ＷＯ２０１５／０１７５３３号、同第ＷＯ２０１５／１１２８０６号、同第ＷＯ２０１３／１８３５７８号、および同第ＷＯ２０１３／０７４５１８号に記載されるものが挙げられ、これらの全てはそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
Ｔｒｋ阻害剤のさらなる例は、米国特許第８，６３７，５１６号、国際公開第ＷＯ２０１２／０３４０９１号、米国特許第９，１０２，６７１号、国際公開第ＷＯ２０１２／１１６２１７号、米国公開第２０１０／０２９７１１５号、国際公開第ＷＯ２００９／０５３４４２号、米国特許第８，６４２，０３５号、国際公開第ＷＯ２００９／０９２０４９号、米国特許第８，６９１，２２１号、国際公開第ＷＯ２００６／１３１９５２号に見出すことができ、これらの全てはそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。例示的なＴｒｋ阻害剤としては、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７５（１）：１３１－１４１，２０１５に記載されるＧＮＦ－４２５６、およびＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．３（２）：１４０－１４５，２０１２に記載されるＧＮＦ－５８３７（Ｎ－［３－［［２，３－ジヒドロ－２－オキソ－３－（１Ｈ－ピロル－２－イルメチレン）－１Ｈ－インドール－６－イル］アミノ］－４－メチルフェニル］－Ｎ′－［２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－尿素）が挙げられ、これらの各々はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
Ｔｒｋ阻害剤のさらなる例としては、米国公開第２０１０／０１５２２１９号、米国特許第８，１１４，９８９号、および国際公開第ＷＯ２００６／１２３１１３号に開示されるものが挙げられ、これらの全てはそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。例示的なＴｒｋ阻害剤としては、Ｃａｎｃｅｒ １１７（６）：１３２１－１３９１，２０１１に記載されるＡＺ６２３、Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．１６（３）：４７７－４８３，２０１５に記載されるＡＺＤ６９１８、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７０：４７７－４８６，２０１２に記載されるＡＺ６４、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．８：１８１８－１８２７，２００９に記載されるＡＺ－２３（（Ｓ）－５－Ｃｈｌｏｒｏ－Ｎ２－（１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エチル）－Ｎ４－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン）が挙げられ、およびＡＺＤ７４５１が挙げられ、これらの各々はその全体が参照により組み込まれる。
Ｔｒｋ阻害剤には、米国特許第７，６１５，３８３号、同第７，３８４，６３２号、同第６，１５３，１８９号、同第６，０２７，９２７号、同第６，０２５，１６６号、同第５，９１０，５７４号、同第５，８７７，０１６号、および同第５，８４４，０９２号に記載されるものが含まれ得、これらの各々はその全体が参照により組み込まれる。
Ｔｒｋ阻害剤のさらなる例としては、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ７２：６７２－６７９，１９９７に記載されるＣＥＰ－７５１、Ａｃｔａ Ｄｅｒｍ．Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．９５：５４２－５４８，２０１５に記載されるＣＴ３２７、国際公開第ＷＯ２０１２／０３４０９５号に記載される化合物、米国特許第８，６７３，３４７号および国際公開第ＷＯ２００７／０２２９９９号に記載される化合物、米国特許第８，３３８，４１７号に記載される化合物、国際公開第ＷＯ２０１６／０２７７５４号に記載される化合物、米国特許第９，２４２，９７７号に記載される化合物、米国公開第２０１６／００００７８３号に記載される化合物、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ９：ｅ９５６２８，２０１４に記載されるスニチニブ（Ｎ－（２－ジエチルアミノエチル）－５－［（Ｚ）－（５－フルオロ－２－オキソ－１Ｈ－インドール－３－イリデン）メチル］－２，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド）、国際公開第ＷＯ２０１１／１３３６３７号に記載される化合物、米国特許第８，６３７，２５６号に記載される化合物、Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．２４（７）：７３１－７４４，２０１４に記載される化合物、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．１９（３）：３０５－３１９，２００９に記載される化合物、ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．６（５）：５６２－５６７，２０１５に記載される（Ｒ）－２－フェニルピロリジン置換イミダゾピリダジン、例えば、ＧＮＦ－８６２５、（Ｒ）－１－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）ピペリジン－４－オール、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ８（１２）：ｅ８３３８０，２０１３に記載されるＧＴｘ－１８６および他のもの、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．３３９（１－２）：２０１－２１３，２０１０に記載されるＫ２５２ａ（（９Ｓ－（９α，１０β，１２α））－２，３，９，１０，１１，１２－ヘキサヒドロ－１０－ヒドロキシ－１０－（メトキシカルボニル）－９－メチル－９，１２－エポキシ－１Ｈ－ジインドロ［１，２，３－ｆｇ：３’，２’，１’－ｋｌ］ピロロ［３，４－ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン－１－オン）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５１（１５）：４６７２－４６８４，２００８に記載される４－アミノピラゾリルピリミジン、例えば、ＡＺ－２３（（（Ｓ）－５－クロロ－Ｎ２－（１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エチル）－Ｎ４－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン））、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．６：３１５８，２００７に記載されるＰＨＡ－７３９３５８（ダヌセルチブ（ｄａｎｕｓｅｒｔｉｂ））、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．７２：９１９－９２４，１９９９に記載されるＧｏ ６９７６（５，６，７，１３－テトラヒドロ－１３－メチル－５－オキソ－１２Ｈ－インドロ［２，３－ａ］ピロロ［３，４－ｃ］カルバゾール－１２－プロパンニトリル）、ＩＪＡＥ １１５：１１７，２０１０に記載されるＧＷ４４１７５６（（３Ｚ）－３－［（１－メチルインドール－３－イル）メチリデン］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オン）、Ｊ．Ｃａｒｃｉｎｏｇ．１２：２２，２０１３に記載されるミルシクリブ（ｍｉｌｃｉｃｌｉｂ）（ＰＨＡ－８４８１２５ＡＣ）、ＡＧ－８７９（（２Ｅ）－３－［３，５－ビス（１，１－ジメチルエチル）－４－ヒドロキシフェニル］－２－シアノ－２－プロペンチオアミド）、アルチラチニブ（Ｎ－（４－（（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－２，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド）、カボザンチニブ（Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド）、レスタウルチニブ（（５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）－６－ヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－７，８，１４，１５－テトラヒドロ－５Ｈ－１６－オキサ－４ｂ，８ａ，１４－トリアザ－５，８－メタノジベンゾ［ｂ，ｈ］シクロオクタ［ｊｋｌ］シクロペンタ［ｅ］－アス－インダセン－１３（６Ｈ）－オン）、ドバチニブ（ｄｏｖａｔｉｎｉｂ）（４－アミノ－５－フルオロ－３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル］キノリン－２（１Ｈ）－オン モノ２－ヒドロキシプロパノエート水和物）、シトラバチニブ（Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド）、ＯＮＯ－５３９０５５６、レゴラフェニブ（４－［４－（｛［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）－３－フルオロフェノキシ］－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド水和物）、およびＶＳＲ－９０２Ａが挙げられ、上記の参考文献の全ては、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
Ｔｒｋ阻害剤がＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋ Ｃ阻害剤として作用する能力は、米国特許第８，５１３，２６３号の実施例ＡおよびＢに記載されるアッセイを使用して試験することができ、これは参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、シグナル伝達経路阻害剤には、Ｒａｓ－Ｒａｆ－ＭＥＫ－ＥＲＫ経路阻害剤（例えば、ビニメチニブ、セルメチニブ、エンコラフィニブ（ｅｎｃｏｒａｆｉｎｉｂ）、ソラフェニブ、トラメチニブ、およびベムラフェニブ）、ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ－ｍＴＯＲ－Ｓ６Ｋ経路阻害剤（例えば、エベロリムス、ラパマイシン、ペリホシン、テムシロリムス）、ならびに他のキナーゼ阻害剤、例えば、バリシチニブ、ブリガチニブ、カプマチニブ、ダヌセルチブ（ｄａｎｕｓｅｒｔｉｂ）、イブルチニブ、ミルシクリブ（ｍｉｌｃｉｃｌｉｂ）、ケルセチン、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、セマキサニブ、ＡＰ３２７８８、ＢＬＵ２８５、ＢＬＵ５５４、ＩＮＣＢ３９１１０、ＩＮＣＢ４００９３、ＩＮＣＢ５０４６５、ＩＮＣＢ５２７９３、ＩＮＣＢ５４８２８、ＭＧＣＤ２６５、ＮＭＳ－０８８、ＮＭＳ－１２８６９３７、ＰＦ ４７７７３６（（Ｒ）－アミノ－Ｎ－［５，６－ジヒドロ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－オキソ－１Ｈピロロ［４，３，２－ｅｆ］［２，３］ベンゾジアゼピン－８－イル］－シクロヘキサンアセトアミド）、ＰＬＸ３３９７、ＰＬＸ７４８６、ＰＬＸ８３９４、ＰＬＸ９４８６、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ１３７１、ＲＸＤＸ１０３、ＲＸＤＸ１０６、ＲＸＤＸ１０８、およびＴＧ１０１２０９（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（５－メチル－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド）が含まれる。
チェックポイント阻害剤の非限定的な例としては、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、ＭＰＤＬ３２０８Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＢＭＳ－９５６５５９、ＢＭＳ－９３５５５９（ＭＤＸ－１１０５）、ＡＭＰ－２２４、およびペムブロリズマブが挙げられる。
いくつかの実施形態では、細胞傷害性化学療法剤は、三酸化ヒ素、ブレオマイシン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イリノテカン、ロムスチン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テモゾロミド、およびビンクリスチンから選択される。
血管新生標的療法剤の非限定的な例としては、アフリベルセプトおよびベバシズマブが挙げられる。
「免疫療法」という用語は、免疫系を調節する薬剤を指す。いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫系の制御因子の発現および／または活性を増加させることができる。いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫系の制御因子の発現および／または活性を減少させることができる。いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫細胞の活性を動員および／または増強することができる。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、細胞免疫療法（例えば、養子Ｔ細胞療法、樹状細胞療法、ナチュラルキラー細胞療法）である。いくつかの実施形態では、細胞免疫療法は、ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ－Ｔ（ＡＰＣ８０１５、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（商標）、Ｐｌｏｓｋｅｒ（２０１１）Ｄｒｕｇｓ ７１（１）：１０１－１０８）である。いくつかの実施形態では、細胞免疫療法は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する細胞を含む。いくつかの実施形態では、細胞免疫療法は、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法である。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法は、ｔｉｓａｇｅｎｌｅｃｌｅｕｃｅｌ（Ｋｙｍｒｉａｈ（商標））である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、抗体療法（例えば、モノクローナル抗体、コンジュゲート抗体）である。いくつかの実施形態では、抗体療法は、ベバシズマブ（Ｍｖａｓｔｉ（商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、リツキシマブ（ＭａｂＴｈｅｒａ（商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、エドレコロマブ（Ｐａｎｏｒｅｘ）、ダラツムアブ（ｄａｒａｔｕｍｕａｂ）（Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標））、オララツマブ（Ｌａｒｔｒｕｖｏ（商標））、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、オレゴボマブ、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ディヌチキシマブ（ｄｉｎｕｔｉｘｉｍａｂ）（Ｕｎｉｔｕｘｉｎ（登録商標））、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））、トレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６）、ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標））、ウブリツキシマブ（ＴＧ－１１０１）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、エロツズマブ（Ｅｍｐｌｉｃｉｔｉ（商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（商標））、シルムツズマブ（ｃｉｒｍｔｕｚｕｍａｂ）（ＵＣ－９６１）、イブリツモマブ（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、イサツキシマブ（ＳＡＲ６５０９８４）、ニモツズマブ、フレソリムマブ（ＧＣ１００８）、リリルマブ（ＩＮＮ）、モガムリズマブ（Ｐｏｔｅｌｉｇｅｏ（登録商標））、フィクラツズマブ（ＡＶ－２９９）、デノスマブ（Ｘｇｅｖａ（登録商標））、ガニツマブ、ウレルマブ、ピジリズマブ、またはアマツキシマブである。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、抗体－薬物コンジュゲートである。いくつかの実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートは、ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（商標））、イノツズマブオゾガマイシン（Ｂｅｓｐｏｎｓａ（登録商標））、ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））、アド－トラスツズマブエムタンシン（ＴＤＭ－１、Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））、ミルベツキシマブソラブタンシン（ＩＭＧＮ８５３）、またはアネツマブラブタンシン（ａｎｅｔｕｍａｂ ｒａｖｔａｎｓｉｎｅ）である
いくつかの実施形態では、免疫療法は、ブリナツモマブ（ＡＭＧ１０３、Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標））またはミドスタウリン（Ｒｙｄａｐｔ）を含む。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、毒素を含む。いくつかの実施形態では、免疫療法は、デニロイキンジフチトクス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、サイトカイン療法である。いくつかの実施形態では、サイトカイン療法は、インターロイキン２（ＩＬ－２）療法、インターフェロンα（ＩＦＮα）療法、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）療法、インターロイキン１２（ＩＬ－１２）療法、インターロイキン１５（ＩＬ－１５）療法、インターロイキン７（ＩＬ－７）療法、またはエリスロポエチンα（ＥＰＯ）療法である。いくつかの実施形態では、ＩＬ－２療法は、アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、ＩＦＮα療法は、ＩｎｔｒｏｎＡ（登録商標）（Ｒｏｆｅｒｏｎ－Ａ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦ療法は、フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫チェックポイント阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫療法は、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、またはＰＤ－Ｌ１阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））またはトレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６）である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））またはニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、またはデュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（商標））である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、ｍＲＮＡベースの免疫療法である。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡベースの免疫療法は、ＣＶ９１０４である（例えば、Ｒａｕｓｃｈ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｈｕｍａｎ Ｖａｃｃｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ １０（１１）：３１４６－５２、およびＫｕｂｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ Ｃａｎｃｅｒ ３：２６を参照されたい）。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、カルメット－ゲラン桿菌（ＢＣＧ）療法である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、腫瘍溶解性ウイルス療法である。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルス療法は、タリモジーン・アルハーパレプベック（ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅ ａｌｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ）（Ｔ－ＶＥＣ、Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標））である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、癌ワクチンである。いくつかの実施形態では、癌ワクチンは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ワクチンである。いくつかの実施形態では、ＨＰＶワクチンは、Ｇａｒｄａｓｉｌ（登録商標）、Ｇａｒｄａｓｉｌ９（登録商標）、またはＣｅｒｖａｒｉｘ（登録商標）である。いくつかの実施形態では、癌ワクチンは、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）ワクチンである。いくつかの実施形態では、ＨＢＶワクチンは、Ｅｎｇｅｒｉｘ－Ｂ（登録商標）、Ｒｅｃｏｍｂｉｖａｘ ＨＢ（登録商標）、またはＧＩ－１３０２０（Ｔａｒｍｏｇｅｎ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、癌ワクチンは、Ｔｗｉｎｒｉｘ（登録商標）またはＰｅｄｉａｒｉｘ（登録商標）である。いくつかの実施形態では、癌ワクチンは、ＢｉｏｖａｘＩＤ（登録商標）、Ｏｎｃｏｐｈａｇｅ（登録商標）、ＧＶＡＸ、ＡＤＸＳ１１－００１、ＡＬＶＡＣ－ＣＥＡ、ＰＲＯＳＴＶＡＣ（登録商標）、Ｒｉｎｄｏｐｅｐｉｍｕｔ（登録商標）、ＣｉｍａＶａｘ－ＥＧＦ、ラプルーセル－Ｔ（ＡＰＣ８０２４、Ｎｅｕｖｅｎｇｅ（商標））、ＧＲＮＶＡＣ１、ＧＲＮＶＡＣ２、ＧＲＮ－１２０１、ヘプコルテスペンリシムト（ｈｅｐｃｏｒｔｅｓｐｅｎｌｉｓｉｍｕｔ）－Ｌ（Ｈｅｐｋｏ－Ｖ５）、ＤＣＶＡＸ（登録商標）、ＳＣＩＢ１、ＢＭＴ ＣＴＮ １４０１、ＰｒＣａ ＶＢＩＲ、ＰＡＮＶＡＣ、ＰｒｏｓｔＡｔａｋ（登録商標）、ＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃ、またはビアジェンプマツセル（ｖｉａｇｅｎｐｕｍａｔｕｃｅｌ）－Ｌ（ＨＳ－１１０）である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、ペプチドワクチンである。いくつかの実施形態では、ペプチドワクチンは、ネリペピムト－Ｓ（Ｅ７５）（ＮｅｕＶａｘ（商標））、ＩＭＡ９０１、またはＳｕｒＶａｘＭ（ＳＶＮ５３－６７）である。いくつかの実施形態では、癌ワクチンは、免疫原性個別化ネオ抗原ワクチンである（例えば、Ｏｔｔ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ ５４７：２１７－２２１、Ｓａｈｉｎ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ ５４７：２２２－２２６を参照されたい）。いくつかの実施形態では、癌ワクチンは、ＲＧＳＨ４ＫまたはＮＥＯ－ＰＶ－０１である。いくつかの実施形態では、癌ワクチンは、ＤＮＡベースのワクチンである。いくつかの実施形態では、ＤＮＡベースのワクチンは、マンマグロビン－Ａ ＤＮＡワクチンである（例えば、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．（２０１６）ＯｎｃｏＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ５（２）：ｅ１０６９９４０を参照されたい）。
いくつかの実施形態では、免疫標的剤は、アルデスロイキン、インターフェロンα－２ｂ、イピリムマブ、ランブロリズマブ、ニボルマブ、プレドニゾン、およびシプロイセル－Ｔから選択される。
放射線療法の非限定的な例としては、放射性ヨウ素療法、体外照射療法、およびラジウム２２３療法が挙げられる。
さらなるキナーゼ阻害剤としては、例えば、米国特許第７，５１４，４４６号、同第７，８６３，２８９号、同第８，０２６，２４７号、同第８，５０１，７５６号、同第８，５５２，００２号、同第８，８１５，９０１号、同第８，９１２，２０４号、同第９，２６０，４３７号、同第９，２７３，０５１号、米国公開第ＵＳ２０１５／００１８３３６号、国際公開第ＷＯ２００７／００２３２５号、同第ＷＯ２００７／００２４３３号、同第ＷＯ２００８／０８０００１号、同第ＷＯ２００８／０７９９０６号、同第ＷＯ２００８／０７９９０３号、同第ＷＯ２００８／０７９９０９号、同第ＷＯ２００８／０８００１５号、同第ＷＯ２００９／００７７４８号、同第ＷＯ２００９／０１２２８３号、同第ＷＯ２００９／１４３０１８号、同第ＷＯ２００９／１４３０２４号、同第ＷＯ２００９／０１４６３７；号、同第２００９／１５２０８３号、同第ＷＯ２０１０／１１１５２７号、同第ＷＯ２０１２／１０９０７５号、同第ＷＯ２０１４／１９４１２７号、同第ＷＯ２０１５／１１２８０６号、同第ＷＯ２００７／１１０３４４号、同第ＷＯ２００９／０７１４８０号、同第ＷＯ２００９／１１８４１１号、同第ＷＯ２０１０／０３１８１６号、同第ＷＯ２０１０／１４５９９８号、同第ＷＯ２０１１／０９２１２０号、同第ＷＯ２０１２／１０１０３２号、同第ＷＯ２０１２／１３９９３０号、同第ＷＯ２０１２／１４３２４８号、同第ＷＯ２０１２／１５２７６３号、同第ＷＯ２０１３／０１４０３９号、同第ＷＯ２０１３／１０２０５９号、同第ＷＯ２０１３／０５０４４８号、同第ＷＯ２０１３／０５０４４６号、同第ＷＯ２０１４／０１９９０８号、同第ＷＯ２０１４／０７２２２０号、同第ＷＯ２０１４／１８４０６９号、および同第ＷＯ２０１６／０７５２２４号に記載されるものが挙げられ、これらの全てはそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
キナーゼ阻害剤のさらなる例としては、例えば、ＷＯ２０１６／０８１４５０、ＷＯ２０１６／０２２５６９、ＷＯ２０１６／０１１１４１、ＷＯ２０１６／０１１１４４、ＷＯ２０１６／０１１１４７、ＷＯ２０１５／１９１６６７、ＷＯ２０１２／１０１０２９、ＷＯ２０１２／１１３７７４、ＷＯ２０１５／１９１６６６、ＷＯ２０１５／１６１２７７、ＷＯ２０１５／１６１２７４、ＷＯ２０１５／１０８９９２、ＷＯ２０１５／０６１５７２、ＷＯ２０１５／０５８１２９、ＷＯ２０１５／０５７８７３、ＷＯ２０１５／０１７５２８、ＷＯ／２０１５／０１７５３３、ＷＯ２０１４／１６０５２１、およびＷＯ２０１４／０１１９００に記載されるものが挙げられ、これらの各々はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
したがって、癌を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）さらなる治療薬と、（ｃ）任意に、癌の治療のための同時、別々、または連続した使用のための少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体と、を含む、癌の治療のための薬学的組み合わせを投与することを含む、方法もまた本明細書に提供され、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物およびさらなる治療薬の量は合わせて、癌の治療に有効である。
いくつかの実施形態では、さらなる治療薬（複数可）には、癌の標準治療である上記に列強された療法または治療薬のいずれか１つが含まれ、癌は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する。
これらのさらなる治療薬は、同じかもしくは別々の剤形の一部として、同じかもしくは異なる投与経路を介して、かつ／または当業者に既知である標準薬務に従う同じかもしくは異なる投与スケジュールで、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物の１回以上の用量と共に投与され得る。
（ｉ）（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）少なくとも１つのさらなる治療薬（例えば、本明細書に記載されるかまたは当該技術分野で既知である例示的なさらなる治療薬のいずれか）と、（ｃ）任意に、癌の治療のための同時、別々、または連続した使用のための少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含み、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物およびさらなる治療薬の量が合わせて、癌の治療に有効である、治療を必要とする患者において癌を治療するための薬学的組み合わせ、（ｉｉ）そのような組み合わせを含む医薬組成物、（ｉｉｉ）癌の治療のための薬剤の調製のためのそのような組み合わせの使用、ならびに（ｉｖ）同時、別々、または連続した使用のための組み合わせた調製物としてそのような組み合わせを含む市販のパッケージまたは製品、ならびに治療を必要とする患者における癌の治療方法もまた、本明細書に提供される。一実施形態では、患者は、ヒトである。いくつかの実施形態では、癌は、ＲＥＴ関連癌である。例えば、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するＲＥＴ関連癌。
本明細書で使用される「薬学的組み合わせ」という用語は、１つ以上の活性成分を混合するかまたは組み合わせることで得られる薬学的療法を指し、活性成分の固定組み合わせおよび非固定組み合わせの両方を含む。「固定組み合わせ」という用語は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つのさらなる治療薬（例えば、化学療法剤）が両方とも、単一の組成物または投薬量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「非固定組み合わせ」という用語は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つのさらなる治療薬（例えば、化学療法剤）が、別々の組成物または投薬量として製剤化され、それにより、それらが、それらを必要とする患者に、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、または可変の介在時間制限を伴って逐次的に投与され得、かかる投与が、患者の体内における２つ以上の化合物の有効なレベルを提供することを意味する。これらはまた、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与にも当てはまる
したがって、癌を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）さらなる治療薬と、（ｃ）任意に、癌の治療のための同時、別々、または連続した使用のための少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体と、を含む、癌の治療のための薬学的組み合わせを投与することを含む、方法もまた本明細書に提供され、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物およびさらなる治療薬の量は合わせて、癌の治療に有効である。一実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、およびさらなる治療薬は、別々の投薬量として同時に投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、およびさらなる治療薬は、別々の投薬量として逐次的に、任意の順序で、合わせて治療上有効である量で、例えば、毎日または断続的な投薬量で投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、およびさらなる治療薬は、組み合わせた投薬量として同時に投与される。いくつかの実施形態では、癌は、ＲＥＴ関連癌である。例えば、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するＲＥＴ関連癌。
そのような治療を必要とする患者におけるＲＥＴによって媒介される疾患または障害を治療する方法であって、患者に、治療有効量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または医薬組成物を投与することを含む、方法もまた、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、ＲＥＴによって媒介される疾患または障害は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常である。例えば、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。ＲＥＴによって媒介される疾患または障害には、過剰発現および／または異常活性レベルを含む、ＲＥＴの発現または活性と直接または間接的に関連する任意の疾患、障害、または状態が含まれ得る。一実施形態では、疾患は、癌（例えば、ＲＥＴ関連癌）である。一実施形態では、癌は、本明細書に記載される癌または癌のいずれかである。
腫瘍形成の遺伝的根拠は異なる癌の種類によって異なり得るものの、転移に必要とされる細胞および分子の機序は、全ての固形腫瘍の種類について類似していると考えられる。転移カスケードの間、癌細胞は、増殖阻害性応答を喪失し、接着性の変質を経て、細胞外マトリックス成分を分解することができる酵素を産生する。これは、元の腫瘍からの腫瘍細胞の分離、新たに形成された脈管構造を介した血液循環への浸潤、それらがコロニーを形成し得る好ましい遠隔部位での腫瘍細胞の移動および血管外遊走をもたらす。多くの遺伝子が転移のプロモーターまたは抑制因子として同定されている。例えば、グリア細胞系由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）およびそのＲＥＴ受容体チロシンキナーゼの過剰発現は、癌の増殖および転移と相関されている。例えば、Ｚｅｎｇ，Ｑ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｎｔ．”Ｍｅｄ．”Ｒｅｓ．（２００８）３６（４）：６５６－６４を参照されたい。
したがって、それらを必要とする患者において、癌の転移を阻害するか、予防するか、その予防を補助するか、またはその症状を減少させるための方法であって、患者に、治療有効量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を投与することを含む、方法もまた本明細書に提供される。かかる方法は、本明細書に記載される癌のうちの１つ以上の治療において使用され得る。例えば、米国公開第２０１３／００２９９２５号、国際公開第ＷＯ２０１４／０８３５６７号、および米国特許第８，５６８，９９８号を参照されたい。いくつかの実施形態では、癌は、ＲＥＴ関連癌である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、化学療法剤を含む、さらなる療法または別の治療薬、例えば、キナーゼ阻害剤と組み合わせて使用される。例えば、第１または第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤。
「転移」という用語は、当該技術分野で既知の用語であり、対象または患者における原発腫瘍から遠位の部位でのさらなる腫瘍（例えば、固形腫瘍）の形成を意味し、さらなる腫瘍は、原発腫瘍と同じまたは類似の癌細胞を含む。
ＲＥＴ関連癌を有する患者において転移またはさらなる転移を発症するリスクを減少させる方法であって、ＲＥＴ関連癌を有する患者を選択、同定、または診断することと、ＲＥＴ関連癌を有すると選択、同定、または診断された患者に、治療有効量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法もまた提供される。ＲＥＴ関連癌を有する患者において転移またはさらなる転移を発症するリスクを減少させる方法であって、ＲＥＴ関連癌を有する患者に、治療有効量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法もまた提供される。ＲＥＴ関連癌を有する患者における転移またはさらなる転移を発症するリスクの減少は、治療前の患者における転移もしくはさらなる転移を発症するリスクと比較され得るか、または治療を受けていないかもしくは異なる治療を受けている、類似のまたは同じＲＥＴ関連癌を有する患者もしくは患者の集団と比較され得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連癌は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するＲＥＴ関連癌である。
「転移を発症するリスク」という句は、原発腫瘍を有する対象または患者が、一定期間をかけて、対象または患者における原発腫瘍から遠位の部位でのさらなる腫瘍（例えば、固形腫瘍）を発症することになるリスクを意味し、さらなる腫瘍は、原発腫瘍と同じまたは類似の癌細胞を含む。癌を有する対象または患者において転移を発症するリスクを低減させるための方法は、本明細書に記載されている。
「さらなる転移を発症するリスク」という句は、原発腫瘍、および原発腫瘍から遠位の部位に１つ以上のさらなる腫瘍（１つ以上のさらなる腫瘍は、原発腫瘍と同じまたは類似の癌細胞を含む）を有する対象または患者が、原発腫瘍から遠位の１つ以上のさらなる腫瘍を発症するリスクを意味し、さらなる腫瘍は、原発腫瘍と同じまたは類所の癌細胞を含む。さらなる転移を発症するリスクを低減させるための方法は、本明細書に記載されている。
本明細書で使用される場合、「第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤」または「第１のＲＥＴ阻害剤」は、本明細書において定義されるＲＥＴキナーゼ阻害剤であるが、本明細書において定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まないＲＥＴキナーゼ阻害剤である。本明細書で使用される場合、「第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤」または「第２のＲＥＴ阻害剤」は、本明細書において定義されるＲＥＴキナーゼ阻害剤であるが、本明細書において定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まないＲＥＴキナーゼ阻害剤である。本明細書に提供される方法において第１および第２のＲＥＴ阻害剤の両方が存在する場合、第１および第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤は、異なるものである。
いくつかの実施形態では、腫瘍における１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異の存在は、腫瘍を第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対してより耐性にさせる。ＲＥＴ阻害剤耐性変異が、腫瘍を第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対してより耐性にさせる場合に有用な方法は、以下に記載される。例えば、癌を有する対象を治療する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象を同定することと、同定された対象に式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、第１のＲＥＴ阻害剤と組み合わせて投与される。１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有すると同定された対象を治療する方法であって、対象に式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法もまた本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、第１のＲＥＴ阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対する増加した耐性を癌細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅを含み得る。
例えば、かかる治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療するための方法であって、（ａ）対象からの試料におけるＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、（ｂ）対象に治療有効量の第１のＲＥＴ阻害剤を投与することであって、当該第１のＲＥＴ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４からなる群から選択される、投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、ならびに（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合に、単独療法としてもしくは別の抗癌剤と組み合わせて、対象に式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さない癌細胞を有する場合に、対象にステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤のさらなる用量を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、かかる治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療するための方法であって、（ａ）対象からの試料におけるＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、（ｂ）対象に治療有効量の第１のＲＥＴ阻害剤を投与することであって、当該第１のＲＥＴ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４からなる群から選択される、投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、ならびに（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合に、単独療法としてもしくは別の抗ガン剤と組み合わせて、対象に、ｉ）実施例番号１～２０、ｉｉ）実施例番号２１～４０、ｉｉｉ）実施例番号４１～４９、ｉｖ）実施例番号５０～７０、ｖ）実施例番号７１～８９、ｖｉ）実施例番号９０～１０９、ｖｉｉ）実施例番号１１０～１２９、ｖｉｉｉ）実施例番号１３０～１４９、ｉｘ）実施例番号１５０～１６９、ｘ）実施例番号１７０～１８９、ｘｉ）実施例番号１９０～２０９、ｘｉｉ）実施例番号２１０～２２９、ｘｉｉｉ）実施例番号２３０～２４９、ｘｉｖ）実施例番号２５０～２５９、ｘｖ）実施例番号２７０～２８９、ｘｖｉ）実施例番号２９０～３０９、ｘｖｉｉ）実施例番号３１０～３２９、ｘｖｉｉｉ）実施例番号３３０～３４９、ｘｉｘ）実施例番号３５０～３６９、ｘｘ）実施例番号３７０～３８４、ｘｘｉ）実施例番号３８５～３９４、ｘｘｉｉ）実施例番号３９５～４０７、ｘｘｉｉｉ）実施例番号４０８～４２７、ｘｘｉｉｉ）実施例番号４２８～４４７、ｘｘｉｖ）実施例番号４４８～４６７、またはｘｘｖｉ）実施例番号４６８～４８８、ｘｘｖｉｉ）実施例番号４８９～５０９、ｘｘｖｉｉｉ）実施例番号５１０～５３０、ｘｘｖｉｘ）実施例番号５３１～５５１、ｘｘｘ）実施例番号５５２～５７２、ｘｘｘｉ）実施例番号５７３～５９３、ｘｘｘｉｉ）実施例番号５９４～６１４、ｘｘｘｉｉｉ）実施例番号６１５～６３５、ｘｘｘｉｖ）実施例番号６３６～６８６、ｘｘｘｖ）実施例番号６８７～７０７、ｘｘｘｖｉ）実施例番号７０８～７２８、ｘｘｘｖｉｉ）実施例番号７２９～７４９、ｘｘｘｖｉｉｉ）実施例番号７５０～７７０、ｘｘｘｉｘ）実施例番号７７１～７９１、ｘｌ）実施例番号７９２～８１２、ｘｌｉ）実施例番号８１３～８１９から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さない癌細胞を有する場合に、対象にステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤のさらなる用量を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、かかる治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療するための方法であって、（ａ）対象からの試料における表１の１つ以上の融合タンパク質および／または表２の１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質の点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）対象に治療有効量の第１のＲＥＴ阻害剤を投与することであって、当該第１のＲＥＴ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４からなる群から選択される、投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が表３もしくは４の少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合に、単独療法としてもしくは別の抗ガン剤と組み合わせて、対象に、ｉ）実施例番号１～２０、ｉｉ）実施例番号２１～４０、ｉｉｉ）実施例番号４１～４９、ｉｖ）実施例番号５０～７０、ｖ）実施例番号７１～８９、ｖｉ）実施例番号９０～１０９、ｖｉｉ）実施例番号１１０～１２９、ｖｉｉｉ）実施例番号１３０～１４９、ｉｘ）実施例番号１５０～１６９、ｘ）実施例番号１７０～１８９、ｘｉ）実施例番号１９０～２０９、ｘｉｉ）実施例番号２１０～２２９、ｘｉｉｉ）実施例番号２３０～２４９、ｘｉｖ）実施例番号２５０～２５９、ｘｖ）実施例番号２７０～２８９、ｘｖｉ）実施例番号２９０～３０９、ｘｖｉｉ）実施例番号３１０～３２９、ｘｖｉｉｉ）実施例番号３３０～３４９、ｘｉｘ）実施例番号３５０～３６９、ｘｘ）実施例番号３７０～３８４、ｘｘｉ）実施例番号３８５～３９４、ｘｘｉｉ）実施例番号３９５～４０７、ｘｘｉｉｉ）実施例番号４０８～４２７、ｘｘｉｉｉ）実施例番号４２８～４４７、ｘｘｉｖ）実施例番号４４８～４６７、またはｘｘｖｉ）実施例番号４６８～４８８、ｘｘｖｉｉ）実施例番号４８９～５０９、ｘｘｖｉｉｉ）実施例番号５１０～５３０、ｘｘｖｉｘ）実施例番号５３１～５５１、ｘｘｘ）実施例番号５５２～５７２、ｘｘｘｉ）実施例番号５７３～５９３、ｘｘｘｉｉ）実施例番号５９４～６１４、ｘｘｘｉｉｉ）実施例番号６１５～６３５、ｘｘｘｉｖ）実施例番号６３６～６８６、ｘｘｘｖ）実施例番号６８７～７０７、ｘｘｘｖｉ）実施例番号７０８～７２８、ｘｘｘｖｉｉ）実施例番号７２９～７４９、ｘｘｘｖｉｉｉ）実施例番号７５０～７７０、ｘｘｘｉｘ）実施例番号７７１～７９１、ｘｌ）実施例番号７９２～８１２、ｘｌｉ）実施例番号８１３～８１９から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さない癌細胞を有する場合に、対象にステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤のさらなる用量を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、かかる治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療するための方法であって、（ａ）対象からの試料における融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴを検出することと、（ｂ）対象に治療有効量の第１のＲＥＴ阻害剤を投与することであって、当該第１のＲＥＴ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４からなる群から選択される、投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞がＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍを有するかどうかを判定すること、（ｄ）単独療法としてもしくは別の抗ガン剤と組み合わせて、対象に、ｉ）実施例番号１～２０、ｉｉ）実施例番号２１～４０、ｉｉｉ）実施例番号４１～４９、ｉｖ）実施例番号５０～７０、ｖ）実施例番号７１～８９、ｖｉ）実施例番号９０～１０９、ｖｉｉ）実施例番号１１０～１２９、ｖｉｉｉ）実施例番号１３０～１４９、ｉｘ）実施例番号１５０～１６９、ｘ）実施例番号１７０～１８９、ｘｉ）実施例番号１９０～２０９、ｘｉｉ）実施例番号２１０～２２９、ｘｉｉｉ）実施例番号２３０～２４９、ｘｉｖ）実施例番号２５０～２５９、ｘｖ）実施例番号２７０～２８９、ｘｖｉ）実施例番号２９０～３０９、ｘｖｉｉ）実施例番号３１０～３２９、ｘｖｉｉｉ）実施例番号３３０～３４９、ｘｉｘ）実施例番号３５０～３６９、ｘｘ）実施例番号３７０～３８４、ｘｘｉ）実施例番号３８５～３９４、ｘｘｉｉ）実施例番号３９５～４０７、ｘｘｉｉｉ）実施例番号４０８～４２７、ｘｘｉｉｉ）実施例番号４２８～４４７、ｘｘｉｖ）実施例番号４４８～４６７、またはｘｘｖｉ）実施例番号４６８～４８８、ｘｘｖｉｉ）実施例番号４８９～５０９、ｘｘｖｉｉｉ）実施例番号５１０～５３０、ｘｘｖｉｘ）実施例番号５３１～５５１、ｘｘｘ）実施例番号５５２～５７２、ｘｘｘｉ）実施例番号５７３～５９３、ｘｘｘｉｉ）実施例番号５９４～６１４、ｘｘｘｉｉｉ）実施例番号６１５～６３５、ｘｘｘｉｖ）実施例番号６３６～６８６、ｘｘｘｖ）実施例番号６８７～７０７、ｘｘｘｖｉ）実施例番号７０８～７２８、ｘｘｘｖｉｉ）実施例番号７２９～７４９、ｘｘｘｖｉｉｉ）実施例番号７５０～７７０、ｘｘｘｉｘ）実施例番号７７１～７９１、ｘｌ）実施例番号７９２～８１２、ｘｌｉ）実施例番号８１３～８１９から選択される式Ｉの化合物からなる群から選択される、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さない癌細胞を有する場合に、対象にステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤のさらなる用量を投与することをさらに含む。
別の例として、そのような治療を必要とする対象におけるＲＥＴ関連癌を治療する方法であって、（ａ）対象からの試料におけるＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、ならびに（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合に、単独療法としてもしくは別の抗癌剤と組み合わせて、対象に第２のＲＥＴ阻害剤を投与することであって、第２のＲＥＴ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４からなる群から選択される、投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さない癌細胞を有する場合に、対象にステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のさらなる用量を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、かかる治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療するための方法であって、（ａ）対象からの試料におけるＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の、ｉ）実施例番号１～２０、ｉｉ）実施例番号２１～４０、ｉｉｉ）実施例番号４１～４９、ｉｖ）実施例番号５０～７０、ｖ）実施例番号７１～８９、ｖｉ）実施例番号９０～１０９、ｖｉｉ）実施例番号１１０～１２９、ｖｉｉｉ）実施例番号１３０～１４９、ｉｘ）実施例番号１５０～１６９、ｘ）実施例番号１７０～１８９、ｘｉ）実施例番号１９０～２０９、ｘｉｉ）実施例番号２１０～２２９、ｘｉｉｉ）実施例番号２３０～２４９、ｘｉｖ）実施例番号２５０～２５９、ｘｖ）実施例番号２７０～２８９、ｘｖｉ）実施例番号２９０～３０９、ｘｖｉｉ）実施例番号３１０～３２９、ｘｖｉｉｉ）実施例番号３３０～３４９、ｘｉｘ）実施例番号３５０～３６９、ｘｘ）実施例番号３７０～３８４、ｘｘｉ）実施例番号３８５～３９４、ｘｘｉｉ）実施例番号３９５～４０７、ｘｘｉｉｉ）実施例番号４０８～４２７、ｘｘｉｉｉ）実施例番号４２８～４４７、ｘｘｉｖ）実施例番号４４８～４６７、またはｘｘｖｉ）実施例番号４６８～４８８、ｘｘｖｉｉ）実施例番号４８９～５０９、ｘｘｖｉｉｉ）実施例番号５１０～５３０、ｘｘｖｉｘ）実施例番号５３１～５５１、ｘｘｘ）実施例番号５５２～５７２、ｘｘｘｉ）実施例番号５７３～５９３、ｘｘｘｉｉ）実施例番号５９４～６１４、ｘｘｘｉｉｉ）実施例番号６１５～６３５、ｘｘｘｉｖ）実施例番号６３６～６８６、ｘｘｘｖ）実施例番号６８７～７０７、ｘｘｘｖｉ）実施例番号７０８～７２８、ｘｘｘｖｉｉ）実施例番号７２９～７４９、ｘｘｘｖｉｉｉ）実施例番号７５０～７７０、ｘｘｘｉｘ）実施例番号７７１～７９１、ｘｌ）実施例番号７９２～８１２、ｘｌｉ）実施例番号８１３～８１９から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、ならびに（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合に、単独療法としてもしくは別の抗癌剤と組み合わせて、対象に第２のＲＥＴ阻害剤を投与することであって、第２のＲＥＴ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４からなる群から選択される、投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さない癌細胞を有する場合に、対象にステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のさらなる用量を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、かかる治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療するための方法であって、（ａ）対象からの試料における表１の１つ以上の融合タンパク質および／または表２の１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質の点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の、ｉ）実施例番号１～２０、ｉｉ）実施例番号２１～４０、ｉｉｉ）実施例番号４１～４９、ｉｖ）実施例番号５０～７０、ｖ）実施例番号７１～８９、ｖｉ）実施例番号９０～１０９、ｖｉｉ）実施例番号１１０～１２９、ｖｉｉｉ）実施例番号１３０～１４９、ｉｘ）実施例番号１５０～１６９、ｘ）実施例番号１７０～１８９、ｘｉ）実施例番号１９０～２０９、ｘｉｉ）実施例番号２１０～２２９、ｘｉｉｉ）実施例番号２３０～２４９、ｘｉｖ）実施例番号２５０～２５９、ｘｖ）実施例番号２７０～２８９、ｘｖｉ）実施例番号２９０～３０９、ｘｖｉｉ）実施例番号３１０～３２９、ｘｖｉｉｉ）実施例番号３３０～３４９、ｘｉｘ）実施例番号３５０～３６９、ｘｘ）実施例番号３７０～３８４、ｘｘｉ）実施例番号３８５～３９４、ｘｘｉｉ）実施例番号３９５～４０７、ｘｘｉｉｉ）実施例番号４０８～４２７、ｘｘｉｉｉ）実施例番号４２８～４４７、ｘｘｉｖ）実施例番号４４８～４６７、またはｘｘｖｉ）実施例番号４６８～４８８、ｘｘｖｉｉ）実施例番号４８９～５０９、ｘｘｖｉｉｉ）実施例番号５１０～５３０、ｘｘｖｉｘ）実施例番号５３１～５５１、ｘｘｘ）実施例番号５５２～５７２、ｘｘｘｉ）実施例番号５７３～５９３、ｘｘｘｉｉ）実施例番号５９４～６１４、ｘｘｘｉｉｉ）実施例番号６１５～６３５、ｘｘｘｉｖ）実施例番号６３６～６８６、ｘｘｘｖ）実施例番号６８７～７０７、ｘｘｘｖｉ）実施例番号７０８～７２８、ｘｘｘｖｉｉ）実施例番号７２９～７４９、ｘｘｘｖｉｉｉ）実施例番号７５０～７７０、ｘｘｘｉｘ）実施例番号７７１～７９１、ｘｌ）実施例番号７９２～８１２、ｘｌｉ）実施例番号８１３～８１９から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が表３または４の少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、ならびに（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合に、単独療法としてもしくは別の抗癌剤と組み合わせて、対象に第２のＲＥＴ阻害剤を投与することであって、第２のＲＥＴ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４からなる群から選択される、投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さない癌細胞を有する場合に、対象にステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のさらなる用量を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、かかる治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療するための方法であって、（ａ）対象からの試料における融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴを検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の、ｉ）実施例番号１～２０、ｉｉ）実施例番号２１～４０、ｉｉｉ）実施例番号４１～４９、ｉｖ）実施例番号５０～７０、ｖ）実施例番号７１～８９、ｖｉ）実施例番号９０～１０９、ｖｉｉ）実施例番号１１０～１２９、ｖｉｉｉ）実施例番号１３０～１４９、ｉｘ）実施例番号１５０～１６９、ｘ）実施例番号１７０～１８９、ｘｉ）実施例番号１９０～２０９、ｘｉｉ）実施例番号２１０～２２９、ｘｉｉｉ）実施例番号２３０～２４９、ｘｉｖ）実施例番号２５０～２５９、ｘｖ）実施例番号２７０～２８９、ｘｖｉ）実施例番号２９０～３０９、ｘｖｉｉ）実施例番号３１０～３２９、ｘｖｉｉｉ）実施例番号３３０～３４９、ｘｉｘ）実施例番号３５０～３６９、ｘｘ）実施例番号３７０～３８４、ｘｘｉ）実施例番号３８５～３９４、ｘｘｉｉ）実施例番号３９５～４０７、ｘｘｉｉｉ）実施例番号４０８～４２７、ｘｘｉｉｉ）実施例番号４２８～４４７、ｘｘｉｖ）実施例番号４４８～４６７、またはｘｘｖｉ）実施例番号４６８～４８８、ｘｘｖｉｉ）実施例番号４８９～５０９、ｘｘｖｉｉｉ）実施例番号５１０～５３０、ｘｘｖｉｘ）実施例番号５３１～５５１、ｘｘｘ）実施例番号５５２～５７２、ｘｘｘｉ）実施例番号５７３～５９３、ｘｘｘｉｉ）実施例番号５９４～６１４、ｘｘｘｉｉｉ）実施例番号６１５～６３５、ｘｘｘｉｖ）実施例番号６３６～６８６、ｘｘｘｖ）実施例番号６８７～７０７、ｘｘｘｖｉ）実施例番号７０８～７２８、ｘｘｘｖｉｉ）実施例番号７２９～７４９、ｘｘｘｖｉｉｉ）実施例番号７５０～７７０、ｘｘｘｉｘ）実施例番号７７１～７９１、ｘｌ）実施例番号７９２～８１２、ｘｌｉ）実施例番号８１３～８１９から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞がＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍを有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合に、単独療法としてもしくは別の抗癌剤と組み合わせて、対象に第２のＲＥＴ阻害剤を投与することであって、第２のＲＥＴ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４からなる群から選択される、投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さない癌細胞を有する場合に、対象にステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のさらなる用量を投与することをさらに含む。
また、そのような治療を必要とする対象におけるＲＥＴ関連癌を治療する方法であって、（ａ）対象からの試料におけるＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、本方法は（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、ならびに（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合に、単独療法として、または別の抗癌剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉの第２の化合部もしくはその薬学的に許容される塩、または免疫療法剤）もしくは抗癌療法（例えば、手術または放射線）と組み合わせて、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のさらなる用量を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、かかる治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療するための方法であって、（ａ）対象からの試料におけるＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の、ｉ）実施例番号１～２０、ｉｉ）実施例番号２１～４０、ｉｉｉ）実施例番号４１～４９、ｉｖ）実施例番号５０～７０、ｖ）実施例番号７１～８９、ｖｉ）実施例番号９０～１０９、ｖｉｉ）実施例番号１１０～１２９、ｖｉｉｉ）実施例番号１３０～１４９、ｉｘ）実施例番号１５０～１６９、ｘ）実施例番号１７０～１８９、ｘｉ）実施例番号１９０～２０９、ｘｉｉ）実施例番号２１０～２２９、ｘｉｉｉ）実施例番号２３０～２４９、ｘｉｖ）実施例番号２５０～２５９、ｘｖ）実施例番号２７０～２８９、ｘｖｉ）実施例番号２９０～３０９、ｘｖｉｉ）実施例番号３１０～３２９、ｘｖｉｉｉ）実施例番号３３０～３４９、ｘｉｘ）実施例番号３５０～３６９、ｘｘ）実施例番号３７０～３８４、ｘｘｉ）実施例番号３８５～３９４、ｘｘｉｉ）実施例番号３９５～４０７、ｘｘｉｉｉ）実施例番号４０８～４２７、ｘｘｉｉｉ）実施例番号４２８～４４７、ｘｘｉｖ）実施例番号４４８～４６７、またはｘｘｖｉ）実施例番号４６８～４８８、ｘｘｖｉｉ）実施例番号４８９～５０９、ｘｘｖｉｉｉ）実施例番号５１０～５３０、ｘｘｖｉｘ）実施例番号５３１～５５１、ｘｘｘ）実施例番号５５２～５７２、ｘｘｘｉ）実施例番号５７３～５９３、ｘｘｘｉｉ）実施例番号５９４～６１４、ｘｘｘｉｉｉ）実施例番号６１５～６３５、ｘｘｘｉｖ）実施例番号６３６～６８６、ｘｘｘｖ）実施例番号６８７～７０７、ｘｘｘｖｉ）実施例番号７０８～７２８、ｘｘｘｖｉｉ）実施例番号７２９～７４９、ｘｘｘｖｉｉｉ）実施例番号７５０～７７０、ｘｘｘｉｘ）実施例番号７７１～７９１、ｘｌ）実施例番号７９２～８１２、ｘｌｉ）実施例番号８１３～８１９から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、本方法は（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合に、単独療法として、または別の抗癌剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉの第２の化合部もしくはその薬学的に許容される塩、または免疫療法剤）もしくは抗癌療法（例えば、手術または放射線）と組み合わせて、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のさらなる用量を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、かかる治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療するための方法であって、（ａ）対象からの試料における表１の１つ以上の融合タンパク質および／または表２の１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質の点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の、ｉ）実施例番号１～２０、ｉｉ）実施例番号２１～４０、ｉｉｉ）実施例番号４１～４９、ｉｖ）実施例番号５０～７０、ｖ）実施例番号７１～８９、ｖｉ）実施例番号９０～１０９、ｖｉｉ）実施例番号１１０～１２９、ｖｉｉｉ）実施例番号１３０～１４９、ｉｘ）実施例番号１５０～１６９、ｘ）実施例番号１７０～１８９、ｘｉ）実施例番号１９０～２０９、ｘｉｉ）実施例番号２１０～２２９、ｘｉｉｉ）実施例番号２３０～２４９、ｘｉｖ）実施例番号２５０～２５９、ｘｖ）実施例番号２７０～２８９、ｘｖｉ）実施例番号２９０～３０９、ｘｖｉｉ）実施例番号３１０～３２９、ｘｖｉｉｉ）実施例番号３３０～３４９、ｘｉｘ）実施例番号３５０～３６９、ｘｘ）実施例番号３７０～３８４、ｘｘｉ）実施例番号３８５～３９４、ｘｘｉｉ）実施例番号３９５～４０７、ｘｘｉｉｉ）実施例番号４０８～４２７、ｘｘｉｉｉ）実施例番号４２８～４４７、ｘｘｉｖ）実施例番号４４８～４６７、またはｘｘｖｉ）実施例番号４６８～４８８、ｘｘｖｉｉ）実施例番号４８９～５０９、ｘｘｖｉｉｉ）実施例番号５１０～５３０、ｘｘｖｉｘ）実施例番号５３１～５５１、ｘｘｘ）実施例番号５５２～５７２、ｘｘｘｉ）実施例番号５７３～５９３、ｘｘｘｉｉ）実施例番号５９４～６１４、ｘｘｘｉｉｉ）実施例番号６１５～６３５、ｘｘｘｉｖ）実施例番号６３６～６８６、ｘｘｘｖ）実施例番号６８７～７０７、ｘｘｘｖｉ）実施例番号７０８～７２８、ｘｘｘｖｉｉ）実施例番号７２９～７４９、ｘｘｘｖｉｉｉ）実施例番号７５０～７７０、ｘｘｘｉｘ）実施例番号７７１～７９１、ｘｌ）実施例番号７９２～８１２、ｘｌｉ）実施例番号８１３～８１９から選択される式Ｉの化合物からなる群から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、本方法は（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が表３または４の少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合に、単独療法として、または別の抗癌剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉの第２の化合部もしくはその薬学的に許容される塩、または免疫療法剤）もしくは抗癌療法（例えば、手術または放射線）と組み合わせて、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のさらなる用量を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４からなる群から選択される第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤は、ステップ（ｄ）で投与される。いくつかの実施形態では、かかる治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療するための方法であって、（ａ）対象からの試料における融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴを検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の、ｉ）実施例番号１～２０、ｉｉ）実施例番号２１～４０、ｉｉｉ）実施例番号４１～４９、ｉｖ）実施例番号５０～７０、ｖ）実施例番号７１～８９、ｖｉ）実施例番号９０～１０９、ｖｉｉ）実施例番号１１０～１２９、ｖｉｉｉ）実施例番号１３０～１４９、ｉｘ）実施例番号１５０～１６９、ｘ）実施例番号１７０～１８９、ｘｉ）実施例番号１９０～２０９、ｘｉｉ）実施例番号２１０～２２９、ｘｉｉｉ）実施例番号２３０～２４９、ｘｉｖ）実施例番号２５０～２５９、ｘｖ）実施例番号２７０～２８９、ｘｖｉ）実施例番号２９０～３０９、ｘｖｉｉ）実施例番号３１０～３２９、ｘｖｉｉｉ）実施例番号３３０～３４９、ｘｉｘ）実施例番号３５０～３６９、ｘｘ）実施例番号３７０～３８４、ｘｘｉ）実施例番号３８５～３９４、ｘｘｉｉ）実施例番号３９５～４０７、ｘｘｉｉｉ）実施例番号４０８～４２７、ｘｘｉｉｉ）実施例番号４２８～４４７、ｘｘｉｖ）実施例番号４４８～４６７、またはｘｘｖｉ）実施例番号４６８～４８８、ｘｘｖｉｉ）実施例番号４８９～５０９、ｘｘｖｉｉｉ）実施例番号５１０～５３０、ｘｘｖｉｘ）実施例番号５３１～５５１、ｘｘｘ）実施例番号５５２～５７２、ｘｘｘｉ）実施例番号５７３～５９３、ｘｘｘｉｉ）実施例番号５９４～６１４、ｘｘｘｉｉｉ）実施例番号６１５～６３５、ｘｘｘｉｖ）実施例番号６３６～６８６、ｘｘｘｖ）実施例番号６８７～７０７、ｘｘｘｖｉ）実施例番号７０８～７２８、ｘｘｘｖｉｉ）実施例番号７２９～７４９、ｘｘｘｖｉｉｉ）実施例番号７５０～７７０、ｘｘｘｉｘ）実施例番号７７１～７９１、ｘｌ）実施例番号７９２～８１２、ｘｌｉ）実施例番号８１３～８１９から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、本方法は（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞がＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍを有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合に、単独療法として、または別の抗癌剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉの第２の化合部もしくはその薬学的に許容される塩、または免疫療法剤）もしくは抗癌療法（例えば、手術または放射線）と組み合わせて、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のさらなる用量を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４からなる群から選択される第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤は、ステップ（ｄ）で投与される。
癌を有する対象のための治療を選択する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象を同定することと、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療を選択することと、を含む、方法もまた提供される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対する増加した耐性を癌細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、第１のＲＥＴ阻害剤と組み合わせて投与される。癌を有する対象のための治療を選択する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有すると同定された対象のために、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療を選択することと、を含む、方法もまた提供される。単独療法として第１のＲＥＴ阻害剤を含まない治療のために癌を有する対象を選択する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象を同定することと、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む治療のために同定された対象を選択することと、を含む、方法もまた提供される。単独療法として第１のＲＥＴ阻害剤を含まない治療のために癌を有する対象を選択する方法であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療のために、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有すると同定された対象を選択することを含む、方法もまた提供される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅを含み得る。
癌（例えば、ＲＥＴ関連癌）を有する対象が、単独療法としての第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対して陽性の応答を有する可能性を判定する方法であって、対象から得られた試料中の癌細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象が、単独療法としての第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対して陽性の反応を有する可能性が低い（すなわち、陰性の応答を有する可能性が高い）ことを判定することと、を含む、方法もまた提供される。癌（例えば、ＲＥＴ関連癌）を有する対象が、単独療法としての第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対して陽性の応答を有する可能性を判定する方法であって、対象から得られた試料中の癌細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有さない対象が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象と比較して、単独療法としての第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対して陽性の応答を有する可能性が高いことを判定することと、を含む、方法もまた提供される。癌を有する対象における単独療法としての第１のＲＥＴ阻害剤での治療の有効性を予測する方法であって、対象から得られた試料中の癌細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、単独療法としての第１のＲＥＴ阻害剤での治療が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する対象からの試料中の癌細胞を有する対象において有効である可能性が低いことを判定することと、を含む、方法もまた提供される。癌を有する対象における単独療法としての第１のＲＥＴ阻害剤での治療の有効性を予測する方法であって、単独療法としての第１のＲＥＴ阻害剤での治療が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する対象からの試料中の癌細胞を有する対象において有効である可能性が低いことを判定することを含む、方法もまた提供される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対する増加した耐性を癌細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅを含み得る。
癌を有する対象を治療する方法であって、（ａ）一定期間にわたって対象に第１のＲＥＴ阻害剤の１回以上の用量を投与すること、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、ならびに（ｃ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合に、単独療法としてもしくは別の抗癌剤と組み合わせて、対象に式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、または（ｄ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さない癌細胞を有する場合に、対象にステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤のさらなる用量を投与することをさらに含む、方法もまた提供される。いくつかの実施形態では、対象がステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤のさらなる用量を投与される場合、対象はまた、別の抗癌剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法剤）も投与されてもよい。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、当該技術分野で既知の任意の抗癌剤である。例えば、さらなる抗癌剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、免疫療法剤である。ステップ（ｃ）のいくつかの実施形態では、別のＲＥＴ阻害剤は、ステップ（ａ）において投与された第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対する増加した耐性を癌細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅを含み得る。
癌を有する対象を治療する方法であって、（ａ）一定期間にわたって対象に第１のＲＥＴ阻害剤の１回以上の用量を投与すること、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、ならびに（ｃ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合に、単独療法としてもしくは別の抗癌剤と組み合わせて、対象に第２のＲＥＴ阻害剤を投与すること、または（ｄ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さない癌細胞を有する場合に、対象にステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤のさらなる用量を投与することをさらに含む、方法もまた提供される。いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤のさらなる用量が対象に投与される場合、対象はまた、別の抗癌剤も投与されてもよい。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対する増加した耐性を癌細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅを含み得る。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、当該技術分野で既知の任意の抗癌剤である。例えば、さらなる抗癌剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）である。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、免疫療法剤である。
癌（例えば、ＲＥＴ関連癌）を有する対象を治療する方法であって、（ａ）癌を有し、かつ第１のＲＥＴ阻害剤の１回以上の用量を以前に投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、ならびに（ｂ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合に、単独療法としてもしくは別の抗癌剤と組み合わせて、対象に式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、または（ｃ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さない癌細胞を有する場合に、対象に以前に投与された第１のＲＥＴ阻害剤のさらなる用量を投与することをさらに含む、方法もまた提供される。いくつかの実施形態では、対象に以前に投与された第１のＲＥＴ阻害剤のさらなる用量が対象に投与される場合、対象はまた、別の抗癌剤（例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法剤）も投与されてもよい。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対する増加した耐性を癌細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅを含み得る。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、当該技術分野で既知の任意の抗癌剤である。例えば、さらなる抗癌剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、免疫療法剤である。ステップ（ｂ）のいくつかの実施形態では、別の抗癌剤は、ステップ（ａ）において投与された第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。
癌を有する対象を治療する方法であって、（ａ）癌を有し、かつ第１のＲＥＴ阻害剤の１回以上の用量を以前に投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、ならびに（ｂ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合に、単独療法としてもしくは別の抗癌剤と組み合わせて、対象に第２のＲＥＴ阻害剤を投与すること、または（ｃ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さない癌細胞を有する場合に、対象に以前に投与された第１のＲＥＴ阻害剤のさらなる用量を投与することをさらに含む、方法もまた提供される。いくつかの実施形態では、対象に以前に投与された第１のＲＥＴ阻害剤のさらなる用量が対象に投与される場合、対象はまた、別の抗癌剤も投与されてもよい。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対する増加した耐性を癌細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅを含み得る。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、当該技術分野で既知の任意の抗癌剤である。例えば、さらなる抗癌剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）である。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、免疫療法剤である。（ｂ）のいくつかの実施形態では、別の抗癌剤は、ステップ（ａ）において投与された第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。
癌を有する対象のために治療を選択する方法であって、（ａ）一定期間にわたって対象に第１のＲＥＴ阻害剤の１回以上の用量を投与すること、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、ならびに（ｃ）対象が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合に、対象のために、単独療法としてもしくは別の抗癌剤と組み合わせた、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を選択すること、または（ｄ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さない癌細胞を有する場合に、対象のために、ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤のさらなる用量を選択することをさらに含む、方法もまた提供される。いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤のさらなる用量が対象のために選択された場合、本方法は、対象のために別の抗癌剤の用量を選択することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対する増加した耐性を癌細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅを含み得る。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、当該技術分野で既知の任意の抗癌剤である。例えば、さらなる抗癌剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、免疫療法剤である。ステップ（ｃ）のいくつかの実施形態では、別のＲＥＴ阻害剤は、ステップ（ａ）において投与された第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。
癌を有する対象のために治療を選択する方法であって、（ａ）一定期間にわたって対象に第１のＲＥＴ阻害剤の１回以上の用量を投与すること、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、ならびに（ｃ）対象が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合に、単独療法としてもしくは別の抗癌剤と組み合わせた、第２のＲＥＴ阻害剤を選択すること、または（ｄ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さない癌細胞を有する場合に、対象のために、ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤のさらなる用量を選択することをさらに含む、方法もまた提供される。いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤のさらなる用量が対象のために選択された場合、本方法は、対象のために別の抗癌剤の用量を選択することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対する増加した耐性を癌細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅを含み得る。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、当該技術分野で既知の任意の抗癌剤である。例えば、さらなる抗癌剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）である。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、免疫療法剤である。いくつかの実施形態では、別のＲＥＴは、ステップ（ａ）において投与された第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。
癌を有する対象のために治療を選択する方法であって、（ａ）癌を有し、かつ第１のＲＥＴ阻害剤の１回以上の用量を以前に投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｂ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合に、対象のために、単独療法としてもしくは別の抗癌剤と組み合わせた、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を選択すること、または（ｃ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さない癌細胞を有する場合に、対象に以前に投与された第１のＲＥＴ阻害剤のさらなる用量を選択することをさらに含む、方法もまた提供される。いくつかの実施形態では、対象に以前に投与された第１のＲＥＴ阻害剤のさらなる用量が対象のために選択される場合、本方法はまた、対象のために別の抗癌剤（例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法剤）の用量を選択することもさらに含み得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対する増加した耐性を癌細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅを含み得る。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、当該技術分野で既知の任意の抗癌剤である。例えば、さらなる抗癌剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、免疫療法剤である。ステップ（ｃ）のいくつかの実施形態では、別のＲＥＴ阻害剤は、ステップ（ａ）において投与された第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。
癌を有する対象のために治療を選択する方法であって、（ａ）癌を有し、かつ第１のＲＥＴ阻害剤の１回以上の用量を以前に投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｂ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合に、対象のために、単独療法としてもしくは別の抗癌剤と組み合わせた、第２のＲＥＴ阻害剤を選択すること、または（ｃ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さない癌細胞を有する場合に、対象に以前に投与された第１のＲＥＴ阻害剤のさらなる用量を選択することをさらに含む、方法もまた提供される。いくつかの実施形態では、対象に以前に投与された第１のＲＥＴ阻害剤のさらなる用量が対象のために選択される場合、本方法はまた、対象のために別の抗癌剤（例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法剤）の用量を選択することもさらに含み得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対する増加した耐性を癌細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅを含み得る。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、当該技術分野で既知の任意の抗癌剤である。例えば、さらなる抗癌剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）である。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、免疫療法剤である。いくつかの実施形態では、別のＲＥＴは、ステップ（ａ）において投与された第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。
第１のＲＥＴ阻害剤に対するいくらかの耐性を有する癌を発症する対象のリスクを判定する方法であって、対象から得られた試料中の細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する細胞を有する対象を、第１のＲＥＴ阻害剤に対するいくらかの耐性を有する癌を発症する可能性が高いものとして同定することと、を含む、方法もまた提供される。第１のＲＥＴ阻害剤に対するいくらかの耐性を有する癌を発症する対象のリスクを判定する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する細胞を有する対象を、第１のＲＥＴ阻害剤に対するいくらかの耐性を有する癌を発症する可能性が高いものとして同定することを含む、方法もまた提供される。第１のＲＥＴ阻害剤に対するいくらかの耐性を有する癌の存在を判定する方法であって、対象から得られた試料中の癌細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象が第１のＲＥＴ阻害剤に対するいくらかの耐性を有する癌を有すると判定することと、を含む、方法もまた提供される。第１のＲＥＴ阻害剤に対するいくらかの耐性を有する癌の存在を判定する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象が第１のＲＥＴ阻害剤に対するいくらかの耐性を有する癌を有すると判定することと、を含む、方法もまた提供される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対する増加した耐性を癌細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅを含み得る。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対する増加した耐性を癌細胞または腫瘍に付与するＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３または４に列挙されるＲＥＴ阻害剤耐性変異のいずれか（例えば、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅ）であり得る。
いくつかの実施形態では、腫瘍における１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異の存在は、腫瘍を、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対してより耐性にさせる。ＲＥＴ阻害剤耐性変異が腫瘍を式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対してより耐性にさせる場合に有用な方法は、以下に記載される。例えば、癌を有する対象を治療する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象を同定することと、同定された対象に、単独療法として式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない治療（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有すると同定された対象を治療する方法であって、対象に、単独療法として式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない治療（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）を投与することを含む、方法もまた本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対する増加した耐性を癌細胞または腫瘍に付与する。
癌を有する対象のために治療を選択する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象を同定することと、同定された対象のために単独療法として式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない治療（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）を選択することと、を含む、方法もまた提供される。癌を有する対象のために治療を選択する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有すると同定された対象のために、単独療法として式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない治療（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）を選択することを含む、方法もまた提供される。単独療法として式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない治療（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）のために癌を有する対象を選択する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象を同定することと、単独療法として式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない治療（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）のために、同定された対象を選択することと、を含む、方法もまた提供される。単独療法として式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない治療（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）のために癌を有する対象を選択する方法であって、単独療法として式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない治療のために、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有すると同定された対象を選択することを含む、方法もまた提供される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対する増加した耐性を癌細胞または腫瘍に付与する。
癌を有する対象が、単独療法としての式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対して陽性の応答を有する可能性を判定する方法であって、対象から得られた試料中の癌細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象が、単独療法としての式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対して陽性の反応を有する可能性が低いことを判定することと、を含む、方法もまた提供される。癌を有する対象が、単独療法としての式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対して陽性の応答を有する可能性を判定する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象が、単独療法としての式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対して陽性の反応を有する可能性が低いことを判定することを含む、方法もまた提供される。癌を有する対象における単独療法としての式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療の有効性を予測する方法であって、対象から得られた試料中の癌細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、単独療法としての式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する対象からの試料中の癌細胞を有する対象において有効である可能性が低いことを判定することと、を含む、方法もまた提供される。癌を有する対象における単独療法としての式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療の有効性を予測する方法であって、単独療法としての式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する対象からの試料中の癌細胞を有する対象において有効である可能性が低いことを判定することを含む、方法もまた提供される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対する増加した耐性を癌細胞または腫瘍に付与する。
癌を有する対象を治療する方法であって、（ａ）一定時間にわたって式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中の癌細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、ならびに（ｃ）１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象に、単独療法としてもしくは別の抗癌剤と組み合わせて、第２のＲＥＴ阻害剤、もしくは式Ｉの第２の化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、または（ｄ）ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さない対象に、ステップ（ａ）の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のさらなる用量を投与することを含む、方法もまた提供される。いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のさらなる用量が対象に投与される場合、対象はまた、別の抗癌剤、または式Ｉの第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物も投与されてもよい。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対する増加した耐性を癌細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、当該技術分野で既知の任意の抗癌剤である。例えば、さらなる抗癌剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、免疫療法剤である。いくつかの実施形態では、別のＲＥＴは、ステップ（ａ）において投与された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒であり得る。
癌を有する対象を治療する方法であって、（ａ）癌を有し、かつ式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上の用量を以前に投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｂ）１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象に、単独療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉの第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、または（ｃ）ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さない癌細胞を有する対象に以前に投与された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のさらなる用量を投与することを含む、方法もまた提供される。いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のさらなる用量が対象に投与される場合、対象はまた、別の抗癌剤も投与されてもよい。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対する増加した耐性を癌細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、当該技術分野で既知の任意の抗癌剤である。例えば、さらなる抗癌剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、免疫療法剤である。いくつかの実施形態では、別のＲＥＴは、ステップ（ａ）において投与された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒であり得る
癌を有する対象のために治療を選択する方法であって、（ａ）一定時間にわたって対象に式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上の用量を投与すること、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中の癌細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、ならびに（ｃ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合に、対象のために、単独療法としてもしくは別の抗癌剤と組み合わせた、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉの第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を選択すること、または（ｄ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さない癌細胞を有する場合に、対象のために、ステップ（ａ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のさらなる用量を選択することを含む、方法もまた提供される。いくつかの実施形態では、患者のためにステップ（ａ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のさらなる用量が選択される場合、本方法はまた、別の抗癌剤をさらに選択することも含み得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対する増加した耐性を癌細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、当該技術分野で既知の任意の抗癌剤である。例えば、さらなる抗癌剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、免疫療法剤である。いくつかの実施形態では、別のＲＥＴは、ステップ（ａ）において投与された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒であり得る
癌を有する対象のために治療を選択する方法であって、（ａ）癌を有し、かつ式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上の用量を以前に投与された対象から得られた試料中の癌細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｂ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合に、対象のために、単独療法としてもしくは別の抗癌剤と組み合わせた、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉの第２の阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を選択すること、または（ｃ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さない癌細胞を有する場合に、対象に以前に投与された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のさらなる用量を選択することを含む、方法もまた提供される。いくつかの実施形態では、患者のためにステップ（ａ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のさらなる用量が選択される場合、本方法はまた、別の抗癌剤をさらに選択することも含み得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対する増加した耐性を癌細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、当該技術分野で既知の任意の抗癌剤である。例えば、さらなる抗癌剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、免疫療法剤である。いくつかの実施形態では、別のＲＥＴは、ステップ（ａ）において投与された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒であり得る
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対するいくらかの耐性を有する癌を発症する対象のリスクを判定する方法であって、対象から得られた試料中の細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、対象が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する細胞を有する場合に、この対象を、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対するいくらかの耐性を有する癌を発症する可能性が高いものとして同定することと、を含む、方法もまた提供される。式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対するいくらかの耐性を有する癌を発症する対象のリスクを判定する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する細胞を有する対象を、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対するいくらかの耐性を有する癌を発症する可能性が高いものとして同定することを含む、方法もまた提供される。式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対するいくらかの耐性を有する癌の存在を判定する方法であって、対象から得られた試料中の癌細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象が、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対するいくらかの耐性を有する癌を有すると判定することと、を含む、方法もまた提供される。式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対するいくらかの耐性を有する癌の存在を判定する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象が、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対するいくらかの耐性を有する癌を有すると判定することを含む、方法もまた提供される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対する増加した耐性を癌細胞または腫瘍に付与する。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対する増加した耐性を癌細胞または腫瘍に付与するＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３または４に列挙されるＲＥＴ阻害剤阻害剤耐性変異のいずれかであり得る。
ＲＥＴ阻害剤（例えば、本明細書に記載されるかまたは当該技術分野で既知であるＲＥＴ阻害剤のいずれか）に対する癌細胞または腫瘍の耐性のレベルを判定する方法は、当該技術分野で既知の方法を使用して判定され得る。例えば、ＲＥＴ阻害剤に対する癌細胞の耐性のレベルは、癌細胞の生存率についてＲＥＴ阻害剤（例えば、本明細書に記載されるかまたは当該技術分野で既知であるＲＥＴ阻害剤のいずれか）のＩＣ５０を判定することによって評価することができる。他の例では、ＲＥＴ阻害剤に対する癌細胞の耐性のレベルは、ＲＥＴ阻害剤（例えば、本明細書に記載されるかまたは当該技術分野で既知であるＲＥＴ阻害剤のいずれか）の存在下での癌細胞の増殖率を判定することによって評価することができる。他の例では、ＲＥＴ阻害剤に対する腫瘍の耐性のレベルは、ＲＥＴ阻害剤（例えば、本明細書に記載されるかまたは当該技術分野で既知であるＲＥＴ阻害剤のいずれか）での治療中に経時的に対象における１つ以上の腫瘍の質量または大きさを判定することによって評価することができる。他の例では、ＲＥＴ阻害剤に対する癌細胞または腫瘍の耐性のレベルは、ＲＥＴ阻害剤耐性変異のうちの１つ以上を含むＲＥＴキナーゼ（すなわち、対象の癌細胞またたは腫瘍において発現されるものと同じＲＥＴキナーゼ）の活性を判定することによって間接的に評価することができる。１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞または腫瘍のＲＥＴ阻害剤に対する耐性のレベルは、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さない癌細胞または腫瘍（例えば、同じＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さない癌細胞もしくは腫瘍、いかなるＲＥＴ阻害剤耐性変異も有さない癌細胞もしくは腫瘍、または野生型ＲＥＴタンパク質を発現する癌細胞もしくは腫瘍）における耐性のレベルと比較したものである。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞または腫瘍の耐性の判定されたレベルは、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さない癌細胞または腫瘍（例えば、同じＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さない癌細胞もしくは腫瘍、いかなるＲＥＴ阻害剤耐性変異も有さない癌細胞もしくは腫瘍、または野生型ＲＥＴタンパク質を発現する癌細胞もしくは腫瘍）の耐性のレベルの約１％超、約２％超、約３％超、約４％超、約５％超、約６％超、約７％超、約８％超、約９％超、約１０％超、約１１％超、約１２％超、約１３％超、約１４％超、約１５％超、約２０％超、約２５％超、約３０％超、約３５％超、約４０％超、約４５％超、約５０％超、約６０％超、約７０％超、約８０％超、約９０％超、約１００％超、約１１０％超、約１２０％超、約１３０％超、約１４０％超、約１５０％超、約１６０％超、約１７０％超、約１８０％超、約１９０％超、約２００％超、約２１０％超、約２２０％超、約２３０％超、約２４０％超、約２５０％超、約２６０％超、約２７０％超、約２８０％超、約２９０％超、または約３００％超であり得る。
ＲＥＴは、皮膚および腸における求心性侵害受容器の発達および生存において重要な役割を果たすと考えられている。ＲＥＴキナーゼノックアウトマウスは、腸管神経が欠損しており、他の神経系の異常を有し、これは機能的ＲＥＴキナーゼタンパク質産物が発達において必要であることを示す（Ｔａｒａｖｉｒａｓ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１９９９，１２６：２７８５－２７９７）。さらに、正常な結腸衰弱の欠損による結腸閉塞を特徴とするヒルシュスプルング病を有する患者の集団研究は、高い割合の機能的ＲＥＴ変異の家族性および散発性の欠損の両方を有する（Ｂｕｔｌｅｒ Ｔｊａｄｅｎ Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｌ．Ｒｅｓ．，２０１３，１６２：１－１５）。過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、先進国において個体の１０～２０％が罹患する一般的案病気であり、異常な排便習慣、膨満、および内臓知覚過敏改を特徴とする（Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ，Ｍ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２０１２，３６７：１６２６－１６３５）。ＩＢＳの病因は不明であるものの、脳と消化管との間の異常、腸内マイクロバイオームにおける障害、または炎症の増加に起因すると考えられている。結果として生じる消化管の変化は、正常な腸内の通過に影響を及ぼし、下痢または便秘のいずれかをもたらす。さらに、多くのＩＢＳ患者において、末端神経系の増感は、内臓知覚過敏またはアロディニアをもたらす（Ｋｅｓｚｔｈｅｌｙｉ，Ｄ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐａｉｎ，２０１２，１６：１４４４－１４５４）。例えば、米国公開第２０１５／００９９７６２号を参照されたい。
したがって、下痢型、便秘型、または交互の便パターンを含む過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、機能性膨満、機能性便秘、機能性下痢、不特定腸機能障害、機能性腹痛症候群、慢性特発性便秘、機能性食道障害、機能性胃十二指腸障害、機能性肛門直腸痛、および炎症性腸疾患と診断された（またはそれを有すると同定された）患者を治療するための方法であって、患者に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
ＲＥＴ関連過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を有すると同定または診断された患者（例えば、患者または患者から得られた生検試料におけるＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を同定するための規制当局承認済みの、例えばＦＤＡ承認済みのキットの使用によって、ＲＥＴ関連過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を有すると同定または診断された患者）を治療するための方法であって、患者に治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法もまた本明細書に提供される。
ＩＢＳに関連する疼痛を治療するための方法であって、患者に治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法もまた本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、ＩＢＳの１つ以上の症状を治療するために有用な別の治療薬と組み合わせて投与される。
治療を必要とする患者において過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療するための方法であって、（ａ）患者の過敏性腸症候群（ＩＢＳ）がＲＥＴ関連ＩＢＳであるかどうかを判定することと（例えば、患者または患者からの試料におけるＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を同定するための規制当局承認済みの、例えばＦＤＡ承認済みのキットを使用して、または本明細書に記載されるアッセイの非限定的な例のいずれかを実施することによって）、（ｂ）ＩＢＳがＲＥＴ関連ＩＢＳであると判定された場合、患者に治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法もまた提供される。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、同じまたは異なる作用機序では働く、過敏性腸症候群の治療に有効な１つ以上のさらなる治療薬または療法と組み合わせて、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療するために有用である。少なくとも１つのさらなる治療薬は、同じかもしくは別々の剤形の一部として、同じ課もしくは異なる投与経路を介して、かつ当業者に既知である標準薬務に従う同じかもしくは異なる投与スケジュールで、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と共に投与され得る。
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療のためのさらなる治療薬の非限定的な例としては、プロバイオティクス、繊維補助剤（例えば、サイリウム、メチルセルロース）、下痢止め薬（例えば、ロペラミド）、胆汁酸吸着薬（例えば、コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム）、抗コリン薬および鎮痙薬（例えば、ヒヨスチアミン、ジサイクロミン）、抗うつ剤（例えば、イミプラミンもしくはノトリプチリン（ｎｏｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）などの三環系抗うつ剤、またはフルオキセチンもしくはパロキセチンなどの選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ））、抗生物質（例えば、リファキシミン）、アロセトロン、ならびにルビプロストンが挙げられる。
したがって、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）さらなる治療薬と、（ｃ）任意に、ＩＢＳの治療のための同時、別々、または連続した使用のための少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体と、を含む、ＩＢＳの治療のための薬学的組み合わせを投与することを含む、方法もまた本明細書に提供され、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物およびさらなる治療薬の量は合わせて、ＩＢＳの治療に有効である。一実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、およびさらなる治療薬は、別々の投薬量として同時に投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、およびさらなる治療薬は、別々の投薬量として逐次的に、任意の順序で、合わせて治療上有効である量で、例えば、毎日または断続的な投薬量で投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、およびさらなる治療薬は、組み合わせた投薬量として同時に投与される。
（ｉ）（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）少なくとも１つのさらなる治療薬（例えば、過敏性腸症候群の治療のために本明細書に記載されるかまたは当該技術分野で既知である例示的なさらなる治療薬のいずれか）と、（ｃ）任意に、過敏性腸症候群の治療のための同時、別々、または連続した使用のための少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含み、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物およびさらなる治療薬の量が合わせて、過敏性腸症候群の治療に有効である、治療を必要とする患者において過敏性腸症候群を治療するための薬学的組み合わせ、（ｉｉ）そのような組み合わせを含む医薬組成物、（ｉｉｉ）過敏性腸症候群の治療のための薬剤の調製のためのそのような組み合わせの使用、ならびに（ｉｖ）同時、別々、または連続した使用のための組み合わせた調製物としてそのような組み合わせを含む市販のパッケージまたは製品、ならびに治療を必要とする患者における過敏性腸症候群の治療方法もまた、本明細書に提供される。一実施形態では、患者は、ヒトである。
本明細書で使用される「薬学的組み合わせ」という用語は、１つ以上の活性成分を混合するかまたは組み合わせることで得られる薬学的療法を指し、活性成分の固定組み合わせおよび非固定組み合わせの両方を含む。「固定組み合わせ」という用語は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つのさらなる治療薬（例えば、過敏性腸症候群の治療に有効な薬剤）が両方とも、単一の組成物または投薬量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「非固定組み合わせ」という用語は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つのさらなる治療薬（例えば、過敏性腸症候群の治療に有効な薬剤）が、別々の組成物または投薬量として製剤化され、それにより、それらが、それらを必要とする患者に、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、または可変の介在時間制限を伴って逐次的に投与され得、かかる投与が、患者の体内における２つ以上の化合物の有効なレベルを提供することを意味する。一実施形態では、式Ｉの化合物およびさらなる治療薬は、別々の単位剤形として製剤化され、別々の投与剤形は、連続した投与または同時の投与のいずれかのために好適である。これらはまた、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与にも当てはまる。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、癌治療を受けている患者のための支持療法のための薬剤として使用することができる。例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、下痢もしくは便秘の併発および／または腹痛などの１つ以上の癌療法での治療に関連する１つ以上の症状を低減させるために有用であり得る。例えば、米国公開第２０１５／００９９７６２号、およびＨｏｆｆｍａｎ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ（２０１２）１４２：８４４－８５４を参照されたい。したがって、本明細書に提供される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または組成物は、癌治療に関連する１つ以上の合併症（例えば、下痢、便秘、または腹痛などの胃腸合併症）に対処するために患者に投与されてもよい。
いくつかの実施形態では、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、癌治療を受けている患者（例えば、免疫関連有害事象、または下痢、便秘、および腹痛を含む胃腸合併症を経験している患者）に投与されてもよい。例えば、本明細書に提供される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、チェックポイント阻害剤の投与に関連する大腸炎またはＩＢＳの治療に使用することができる。例えば、Ｐｏｓｔｏｗ，Ｍ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（２０１５）３３：１９７４－１９８２を参照されたい。いくつかのかかる実施形態では、本明細書に提供される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、低い生物学的利用能を呈するように製剤化され得、かつ／またはい腸管における送達について標的化され得る。例えば、米国特許第６，５３１，１５２号を参照されたい。
細胞におけるＲＥＴキナーゼ活性を阻害するための方法であって、細胞を式Ｉの化合物と接触させることを含む、方法もまた提供される。一実施形態では、この接触は、インビトロである。一実施形態では、この接触は、インビボである。一実施形態では、接触は、インビボであり、本方法は、ＲＥＴキナーゼ活性を有する細胞を有する対象に、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、癌細胞である。一実施形態では、癌細胞は、本明細書に記載される任意の癌である。いくつかの実施形態では、癌細胞は、ＲＥＴ関連癌細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、胃腸細胞である。
哺乳動物細胞におけるＲＥＴキナーゼ活性を阻害するための方法であって、細胞を式Ｉの化合物と接触させることを含む、方法もまた提供される。一実施形態では、この接触は、インビトロである。一実施形態では、この接触は、インビボである。一実施形態では、接触は、インビボであり、本方法は、ＲＥＴキナーゼ活性を有する細胞を有する哺乳動物に、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、哺乳動物癌細胞である。一実施形態では、哺乳動物癌細胞は、本明細書に記載される任意の癌である。いくつかの実施形態では、哺乳動物癌細胞は、ＲＥＴ関連癌細胞である。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、胃腸細胞である。
本明細書で使用される場合、「接触させる」という用語は、インビトロ系またはインビボ系において示された部分を一緒にすることを指す。例えば、ＲＥＴ化合物を本明細書に提供される化合物と「接触させる」ことは、本明細書に提供される化合物を、ＲＥＴキナーゼを有するヒトなどの個体または患者に投与すること、ならびに、例えば、本明細書に提供される化合物を、ＲＥＴキナーゼを含有する細胞調製物または精製された調製物を含有する試料に導入することを含む。
インビトロまたはインビボで、細胞増殖を阻害する方法であって、細胞を、有効量の、本明細書に定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または医薬組成物と接触させることを含む、方法もまた、本明細書に提供される。
「有効量」という句は、かかる治療を必要とする患者に投与されたときに、（ｉ）ＲＥＴキナーゼ関連疾患もしくは障害を治療するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状を減弱、改善、もしくは除去するか、または（ｉｉｉ）本明細書に記載される特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状の発症を遅延させるのに十分な化合物の量を意味する。かかる量に対応する式Ｉの化合物の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重症度、治療を必要とする患者の独自性（例えば、体重）などの要因に応じて異なることになるが、それでもなお当業者によって慣習的に判定され得る。
医薬品として用いられる場合、式Ｉの化合物は、医薬組成物の形態で投与され得る。これらの組成物は、薬学分野で周知の様式で調製することができ、局所治療もまたは全身治療が所望されるかどうか、および治療される領域に応じて、多様な経路によって投与され得る。投与は、局所（経皮送達、表皮送達、眼内送達、ならびに鼻腔内、膣内、および直腸内送達を含む粘膜への送達）、肺内（例えば、粉末もしくはエアロゾルの吸入もしくは注入による（噴霧器によるものを含む）、気管内、もしくは鼻腔内）、経口、または非経口であり得る。経口投与は、１日に１回または１日に２回（ＢＩＤ）の投与のために製剤化された投与剤形を含み得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、もしくは注射もしくは注入、または頭蓋内、例えば、髄腔内もしくは脳室内の投与が含まれる。非経口投与は、単一のボーラス用量の形態であり得るか、または例えば、連続かん流ポンプによるものであり得る。局所投与のための医薬組成物および製剤には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、滴剤、坐薬、スプレー、液体、および粉末が含まれ得る。従来の薬学的担体、水溶液、粉末、または油性基剤、増粘剤などは、必要であるかまたは望ましい場合がある。
１つ以上の薬学的に許容可能な担体（賦形剤）と組み合わせて、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を活性成分として含有する医薬組成物もまた本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、組成物は、局所投与に好適である。本明細書に提供される組成物の作製において、活性成分は典型的に、賦形剤と混合されるか、賦形剤によって希釈されるか、または例えば、カプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態で担体内に封入されている。賦形剤が希釈剤として機能する場合、それは、活性成分のビヒクル、担体、または媒質として作用する固体、半固体、または液体材料であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸薬、粉末、ロゼンジ、サシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒質中）、例えば最大１０重量％の活性化合物を含有する軟膏、軟ゼラチンカプセル剤および硬ゼラチンカプセル剤、坐薬、滅菌注射溶液、ならびに滅菌包装された粉末の形態であり得る。一実施形態では、組成物は、経口投与用に製剤化される。一実施形態では、組成物は、錠剤またはカプセルとして製剤化される。
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物は、単位剤形に製剤化され得、各々の投薬量は、約５～約１，０００ｍｇ（１ｇ）、より一般的には約１００ｍｇ～約５００ｍｇの活性成分を含有する。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の患者のための単位投薬量として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤と共に、所望の治療効果を生み出すように計算された所定量の活性材料（すなわち、本明細書に提供される式Ｉの化合物）を含有する。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、約５ｍｇ～約５０ｍｇの活性成分を含有する。当業者は、これが、約５ｍｇ～約１０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１５ｍｇ、約１５ｍｇ～約２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２５ｍｇ、約２５ｍｇ～約３０ｍｇ、約３０ｍｇ～約３５ｍｇ、約３５ｍｇ～約４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約４５ｍｇ、または約４５ｍｇ～約５０ｍｇの活性成分を含有する化合物または組成物を例示することを理解するであろう。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、約５０ｍｇ～約５００ｍｇの活性成分を含有する。当業者は、これが、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、または約４５０ｍｇ～約５００ｍｇの活性成分を含有する化合物または組成物を例示することを理解するであろう。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、約５００ｍｇ～約１，０００ｍｇの活性成分を含有する。当業者は、これが、約５００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約５５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約６００ｍｇ～約６５０ｍｇ、約６５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約７００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約７５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約８００ｍｇ～約８５０ｍｇ、約８５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約９００ｍｇ～約９５０ｍｇ、または約９５０ｍｇ～約１，０００ｍｇの活性成分を含有する化合物または組成物を例示することを理解するであろう。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ～約４５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇ、または約４０ｍｇ／ｋｇ～約７０ｍｇ／ｋｇの量で投与され得る。例えば、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、または約１００ｍｇ／ｋｇ。いくつかの実施形態では、かかる投与は、１日に１回または１日に２回（ＢＩＤ）の投与であり得る。
活性化合物は、幅広い投薬量範囲にわたって有効であり得、一般的に、薬学的有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常、治療される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の重症度などを含む関連する状況に応じて医師によって判定されることになる。
例えば、治療有効量の本明細書に提供される化合物を含む医薬組成物を含有する１つ以上の容器を含む、ＲＥＴ関連疾患または障害、例えば癌または過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療において有用な薬学的キットが本明細書に提供される。かかるキットは、所望される場合、当業者には容易に明白となるように、例えば、１つ以上の薬学的に許容可能な担体、さらなる容器などの様々な従来の薬学的キットの構成要素のうちの１つ以上をさらに含んでもよい。投与される構成要素の量、投与のためのガイドライン、および／または構成要素を混合するためのガイドラインを示す、挿入物またはラベルのいずれかとしての指示書もまたキットに含まれ得る。
当業者であれば、好適な既知の一般的に許容される細胞および／または動物モデルを使用したインビボおよびインビトロ治験の両方は、所与の障害を治療または予防する試験化合物の能力について予測的であることを理解するであろう。
当業者であれば、健常な患者および／または所与の障害に罹患しているヒト初回投与試験、用量範囲試験、および有効性試験を含むヒトの臨床試験が、臨床および医学分野において周知である方法に従って完了され得ることを理解するであろう。
以下の実施例は本発明を例示する。
生物学的実施例
実施例Ａ
ＲＥＴ酵素アッセイ
ＣｉｓＢｉｏのＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥＡＳＥ（商標）－ＴＫアッセイ技術を用いて、式Ｉの化合物を野生型およびＶ８０４Ｍ変異型ＲＥＴキナーゼを阻害するそれらの能力についてスクリーニングした。簡単に説明すると、ＥｕｒｏｆｉｎｓからのＮ末端ＧＳＴタグ付き組換えヒトＲＥＴ細胞質ドメイン（アミノ酸６５８－末端）（０．２５ｎＭ ＲＥＴ；カタログ番号１４－５７０Ｍ）またはＭｉｌｌｉｐｏｒｅからのＮ末端ＧＳＴタグ付き組換えヒトＶ８０４Ｍ変異型ＲＥＴ細胞質ドメイン（アミノ酸６５８－末端）（０．２５ｎＭ酵素；カタログ番号１４－７６０）を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（８μＬの体積中、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％のトリトンＸ－１００、および２％のＤＭＳＯ）からなる緩衝液中で試験化合物と共に、２５０ｎＭのＴＫ基質ビオチン（ＣｉｓＢｉｏ、カタログ番号６２ＴＫ０ＰＥＣの一部）および１ｍＭのＡＴＰと共にインキュベートした。化合物を、典型的には、ＤＭＳＯ中の３倍連続希釈で調製し、アッセイに添加して適切な最終濃度を得た。２２℃で３０分間インキュベートした後、ＨＴＲＦ検出緩衝液中３１．２５ｎＭのＳａ－ＸＬ６６５および１倍のＴＫ－ａｂ－クリプテートを含む８μＬのクエンチ溶液（全てＣｉｓＢｉｏから、カタログ番号６２ＴＫ０ＰＥＣの一部）を添加することによって反応物をクエンチした。２２℃で１時間のインキュベーション後、ＨＴＲＦ二重波長検出によるＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダーを用いて反応の程度を測定し、比率発光係数を用いて対照に対するパーセント（ＰＯＣ）を計算した。試験化合物を使用せずに１００ＰＯＣを測定し、予備クエンチ対照反応を用いて０ＰＯＣを測定した。ＰＯＣ値は、４パラメータロジスティック曲線に適合し、ＩＣ５０は、ＰＯＣが適合曲線の５０に等しい阻害剤の濃度として定義される。このアッセイで試験した化合物についてのＩＣ５０値を表５に提供する。
実施例Ｂ
ＲＥＴ細胞アッセイ
ＲＥＴキナーゼを阻害する化合物の細胞効力を、Ｋｉｆ５ｂ－ＲＥＴ融合タンパク質を発現するＨＥＫ－２９３細胞において測定した。簡単に説明すると、Ｋｉｆ５ｂ－ＲＥＴ融合タンパク質を発現するＨＥＫ－２９３細胞を、アッセイの前日に９６ウェルポリ－Ｄ－リジン被覆プレートに５０Ｋ細胞／ウェルで播種した。細胞を、０．５％の最終ＤＭＳＯ濃度でＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地）中の試験化合物と共に１時間インキュベートした。化合物を、典型的には、ＤＭＳＯ中の３倍連続希釈で調製し、アッセイに添加して適切な最終濃度を得た。１時間後、培地を除去し、細胞を３．８％のホルムアルデヒドで２０分間固定し、ＰＢＳで洗浄し、１００％のメタノールで１０分間透過処理した。次いで、プレートをＰＢＳ－０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、ＬＩ－ＣＯＲブロッキング溶液（ＬＩ－ＣＯＲカタログ番号９２７－４００００）で１時間ブロッキングした。プレートをＰＢＳ－０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、次いで、抗ホスホＲＥＴ（Ｔｙｒ１０６２）（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚカタロ番号ｓｃ－２０２５２－Ｒ）抗体および抗ＧＡＰＤＨ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅカタログ番号ＭＡＢ３７４）抗体と共に２時間インキュベートした。プレートをＰＢＳ－０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、抗ウサギ６８０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓカタログ番号Ａ２１１０９）および抗マウス８００（ＬＩ－ＣＯＲカタログ番号９２６－３２２１０）二次抗体と共に１時間インキュベートした。全ての抗体を、０．０５％Ｔｗｅｅｎを含むＬＩ－ＣＯＲ Ｂｌｏｃｋで希釈した。プレートをＰＢＳ－０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、１００μＬのＰＢＳを各ウェルに添加し、プレートをＬＩ－ＣＯＲ Ａｅｒｉｕｓ蛍光プレートリーダーで読み取った。ホスホＲＥＴシグナルをＧＡＰＤＨシグナルに対して正常化した。試験化合物を使用せずに１００ＰＯＣ（対照に対するパーセント）を測定し、１μＭの対照阻害剤を用いて０ＰＯＣを測定した。ＰＯＣ値は４パラメータロジスティック曲線に適合した。ＩＣ５０値は、曲線が５０ＰＯＣを横切る点である。このアッセイで試験した化合物についてのＩＣ５０値を表５に提供する。
実施例Ｃ
ＲＥＴ Ｇ８１０Ｒ変異体アッセイ
Ｇ８１０Ｒ変異型ＲＥＴキナーゼを阻害する化合物の効力を、ＣｉｓＢｉｏのＨＴＲＦ Ｋｉｎｅａｓｅ－ＴＫアッセイ技術を用いて測定した。アッセイは、Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃで製造されたＧ８１０Ｒ変異体ＲＥＴ（１ｎＭ酵素－ｐ１９８２ロット番号１６０７１３を含んだ。キナーゼを、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（８μＬの体積中、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％のトリトンＸ－１００、および２％のＤＭＳＯ）からなる緩衝液中で試験化合物と共に、２５０ｎＭのＴＫ基質ビオチン（ＣｉｓＢｉｏ、カタログ番号６２ＴＫ０ＰＥＣの一部）および１ｍＭのＡＴＰと共にインキュベートした。化合物を、典型的には、ＤＭＳＯ中の３倍連続希釈で調製し、アッセイに添加して適切な最終濃度を得た。２２℃で６０分間インキュベートした後、ＨＴＲＦ検出緩衝液中３１．２５ｎＭのＳａ－ＸＬ６６５および１倍のＴＫ－ａｂ－クリプテートを含む８μＬのクエンチ溶液（全てＣｉｓＢｉｏから、カタログ番号６２ＴＫ０ＰＥＣの一部）を添加することによって反応物をクエンチした。２２℃で１時間インキュベートした後、ＨＴＲＦ二重波長検出によるＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダーを用いて反応の程度を測定し、比率発光係数を用いて対照に対するパーセント（ＰＯＣ）を計算した。試験化合物を使用せずに１００ＰＯＣを測定し、予備クエンチ対照反応を用いて０ＰＯＣを測定した。４パラメーターロジスティック曲線は化合物の濃度の関数としてＰＯＣ値に適合し、ＩＣ５０値は最良適合曲線が５０ ＰＯＣを横切った点であった。
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合成例
合成中間体の合成
中間体Ｐ１
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４－ブロモ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
Ａ部：Ｏ－（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミンの調製
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（メシチルスルホニル）オキシカルバメートの調製。ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）中の２，４，６－トリメチルベンゼン－１－スルホニルクロリド（１０．０ｇ、４５．７２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルヒドロキシカルバメート（６．０８８ｇ、４５．７２ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＴＥＡ（１４．４６ｍＬ、４８．０１ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら滴下して添加した。得られた懸濁液を０℃でさらに３０分間撹拌し、次いで、周囲温度に温めた。次いで、反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（ａｑ）でｐＨ４に調整した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して標題化合物を最初は黄色がかった油として得、これを一晩高真空下で乾燥させると白色固体（１２．８９ｇ、収率８９％）になった。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｓ，６Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２：Ｏ－（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミンの調製。０℃のＴＦＡ（１１７ｍＬ、１５２１ｍｍｏｌ）に２５分かけてｔｅｒｔ－ブチル（メシチルスルホニル）オキシカルバメート（３９．０ｇ、１２４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで、砕いた氷と水を順次加えてクエンチした。得られた濃厚懸濁液を周囲温度で５分間激しく撹拌した。フィルターケーキを乾燥させずに、固体を注意深く真空濾過することによって収集し、続いて濾液がｐＨ６に達するまで水（４Ｌ）ですすいだ（注意：周囲温度で乾燥化合物には爆発の危険がある）。湿ったフィルターケーキをＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、得られた二相溶液を分離した。ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で３０分間乾燥させ、次いで、濾過し、ＤＣＭ（４２０ｍ）ですすぎ、ＤＣＭ中の０．２２Ｍの溶液として標題化合物を提供した。
Ｂ部：４－ブロモ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製
ステップ１：１－アミノ－３－ブロモ－５－メトキシピリジン－１－イウム２，４，６－トリメチルベンゼンスルホネートの調製。０℃に冷却したＤＣＭ（５７０ｍＬ）中のＯ－（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（Ａ部、２６．６ｇ、１１７ｍｍｏｌ）の溶液に、３－ブロモ－５－メトキシピリジン（２２．１ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、追加の３－ブロモ－５－メトキシピリジン（２５０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）で処理し、０℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏ（６００ｍＬ）で希釈し、０℃で１０分間撹拌し、次いで、真空濾過し、Ｅｔ２Ｏ（３×２５０ｍＬ）ですすいだ。体積が約１／３減少すると、濾液は追加の沈殿物を得、それを濾過によって収集した。両方のフィルターケーキを真空中で乾燥させて、標題化合物（３９．３ｇ、収率８３％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９９（ｍ，１Ｈ），８．７４（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，６Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：エチル６－ブロモ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシレートおよびエチル４－ブロモ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシレートの調製。周囲温度でＤＭＦ（８２ｍＬ）中の１－アミノ－３－ブロモ－５－メトキシピリジン－１－イウム２，４，６－トリメチルベンゼンスルホネート（３３．２４ｇ、８２．４２ｍｍｏｌ）の磁気的に撹拌した白色懸濁液に、ＴＥＡ（２２．９８）を添加し、続いてエチルプロピオレート（１６．７１ｍＬ、１６４．８ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。２日間激しく撹拌した後、急速に撹拌している氷水（８２０ｍＬ）に少しずつ添加することによって反応物をゆっくりクエンチした。混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、次いで、真空濾過した。収集した固体を水ですすぎ、風乾させて、６－Ｂｒ異性体を主異性体として含む異性体比約４：１（１Ｈ ＮＭＲによる）でオレンジ色の固体として標題化合物を得た（２１ｇ）。湿った固体異性体混合物（約７５％ｗ／ｗ）をさらに精製することなくステップ３で直接使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９８．９、３００．９（Ｍ＋Ｈ）。位置異性体比は、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．９８（６－Ｂｒ異性体）対３．８３（４－Ｂｒ異性体）におけるＭｅＯ化学シフトによって決定した。
ステップ３：６－ブロモ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（Ｐ１）および４－ブロモ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンの調製。ステップ２からのエチル６－ブロモ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシレートおよびエチル４－ブロモ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシレートの異性体混合物を、撹拌しながら４８％のＨＢｒ（１１４ｍＬ）に添加し、次いで、８０℃で９０分間加熱し、続いて周囲温度で一晩撹拌した。得られた懸濁液を真空濾過し、水ですすいだ。水溶性濾液およびフィルターケーキを別々に処理した。フィルターケーキをＭＴＢＥに溶解し、真空濾過して不溶性不純物を除去した。ＭＴＢＥ濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、６－ブロモ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンをベージュ色の固体として得た（約９８：２の６－／４－Ｂｒ；５．０８ｇ）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２６．９、２２８．９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。独立して、最初の水溶性反応混合物の濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、次いで、濾過して不溶性固体を除去した。真空下でのＤＣＭ濾液の濃縮、その後のシリカクロマトグラフィー（０～５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、白色の固体（上部Ｒｆスポット、２．０６ｇ）として６－ブロモ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体Ｐ１）の第二のバッチ、ならびに少量の異性体の標題化合物４－ブロモ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体Ｐ２）もまた白色固体（より低いＲｆスポット、１．３２ｇ）として得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２６．９、２２８．９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。
ステップ４：４－ブロモ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルバルデヒドの調製：ＤＭＦ（２２０ｍＬ）中の４－ブロモ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、次いで、ＰＯＣｌ３（６．２ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）でゆっくり処理した。反応物を周囲温度に温め、一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（２２０ｍＬ）でクエンチし、６ＭのＮａＯＨ（ａｑ）でｐＨ９～１０に塩基性化した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、真空濾過した。固体を水およびＭＴＢＥで逐次的にすすいだ。収集した固体をＤＣＭ（５００ｍＬ）に懸濁し、超音波浴中で３０分間撹拌し、次いで、真空濾過した。フィルターケーキを水（３００ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭで抽出しながら、濾液を保持した。有機抽出物を、保持したＤＣＭ濾液と共に組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（４．８４ｇ、収率８６％）を提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）、ｍ／ｚ＝２５６．９（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ５：４－ブロモ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルバルデヒドオキシムの調製。周囲温度でＥｔＯＨ（２５３ｍＬ）中の４－ブロモ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルバルデヒド（４．８４ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（１２７ｍＬ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１．９８ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を周囲温度に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水（１５０ｍＬ）に懸濁し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（３０ｍＬ）でゆっくりクエンチした。周囲温度で１時間撹拌した後、懸濁液を真空濾過し、フィルターケーキをＨ２Ｏ（５００ｍＬ）およびＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で逐次的にすすいで、標題化合物（５．１３ｇ、定量的収率）を２：１のＥ／Ｚ混合物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２７１．９（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ６：４－ブロモ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。無水酢酸（１７２．９ｍＬ、１８３３ｍｍｏｌ）中の４－ブロモ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルバルデヒドオキシム（４．９５ｇ、１８．３３ｍｍｏｌ）のＥ／Ｚ混合物を、１４０℃で２５時間撹拌し、次いで、周囲温度に冷却した。得られた懸濁液を氷浴中で１５分間さらに冷却し、次いで、真空濾過し、水およびＭＴＢＥで逐次的にすすいで標題化合物（３．７４ｇ、収率８１％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。
ステップ７：４－ブロモ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製：ＤＣＥ（５００ｍＬ）中の４－ブロモ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（５０．０ｇ、１９８．４ｍｍｏｌ）のスラリーを、ＡｌＣｌ３（７９．３４ｇ、５９５．１ｍｍｏｌ）で処理した。Ｎ２（ｇ）雰囲気下で、得られた混合物を、室温に冷却する前に７６℃で１９時間撹拌した。すすぎ溶媒としてＴＨＦ（１７５０ｍＬ）を使用して、反応混合物をＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の硫酸ナトリウム十水和物（１０当量、６３９ｇ）の機械的に撹拌された懸濁液に注ぎ入れた。周囲温度で一晩撹拌した後、得られた懸濁液を濾過し、固体を追加のＴＨＦ（２×２５０ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空中で濃縮し、得られた固体を高真空下で３日間乾燥させ、その後の使用に十分な純度で標題化合物（４６．１８ｇ、収率９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），７．６４（３，１Ｈ）。
中間体Ｐ５
Figure 0007075399000259
４－ブロモ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（１００ｍＬ）中の４－ブロモ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ１；４．０ｇ、１６．８０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（７．０ｇ、５１ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（２．０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、１：１のＮＨ４ＯＨ／水でクエンチした。得られた懸濁液を濾過し、固体を単離して、その後の使用に十分な純度で標題化合物（４．３５ｇ、収率９７％）を提供した。
中間体Ｐ６
Figure 0007075399000260
６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
圧力容器内で、ジオキサン（９．４０ｍＬ）中の４－ブロモ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ５；５００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（６２９ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２１７ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、および２ＭのＮａ２ＣＯ３（ａｑ）（４．７０ｍＬ、９．４０）で逐次的に処理した。得られた混合物をＡｒ（ｇ）でスパージし、次いで、容器を密封した。混合物を９０℃で８時間、次いで、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン２５～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物（５００ｍｇ、収率９４％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２８３．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ２５
Figure 0007075399000261
４－ブロモ－６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（１０．５ｍＬ）中の（２－ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（４５１μＬ、２．１０ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ１；５００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（８７１ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１日間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。得られた有機抽出物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって直接精製し、標題化合物（４２０ｍｇ、収率４９％）をきれいに提供した。
中間体Ｐ２６
Figure 0007075399000262
６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
圧力容器中で、ジオキサン（１０．６ｍＬ）中の４－ブロモ－６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ２５；４２０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（３５５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６１．２ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）、および２ＭのＮａ２ＣＯ３（ａｑ）（２．６５ｍＬ、５．３０）で逐次的に処理した。得られた混合物をＡｒ（ｇ）でスパージし、容器を密封した。混合物を９０℃で８時間、次いで、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＤＣＭ中０～１５％のＭｅＯＨを使用する）によって精製し、不純な標題化合物を得た。不純な物質をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃ）に再度かけて、標題化合物（３５１ｍｇ、収率８０％）をきれいに提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６－）δ：８．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．２５（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，２．７Ｈｚ），７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，２．３Ｈｚ），４．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），３．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）。
中間体Ｐ４１
Figure 0007075399000263
４－ブロモ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
圧力容器中で、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４－ブロモ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ１；１０．０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１７．４ｇ、１２６ｍｍｏｌ）の混合物を、２，２－ジメチルオキシラン（３６．９ｍＬ、４２０ｍｍｏｌ）で処理した。容器を密封した後、反応混合物を６０℃で１２時間、次いで８５℃で１２時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却させた。室温混合物を水（４００ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで、周囲温度で１時間撹拌した。得られた懸濁液を真空濾過し、フィルターケーキを水ですすいだ。固体を収集し、真空中で乾燥して標題化合物（１１ｇ、収率８４％）をきれいに提供した。
中間体Ｐ４２
Figure 0007075399000264
４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ジオキサン（２００ｍＬ）中の４－ブロモ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４１；１０．０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１０．８ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．１２ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）の混合物を、２ＭのＮａ２ＣＯ３（ａｑ）（６４．５ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をＡｒ（ｇ）でスパージし、次いで、Ｎ２（ｇ）雰囲気下、８５℃で１２時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物を冷水（１．５Ｌ）に注ぎ入れた。１０％のクエン酸を添加して混合物のｐＨを約ｐＨ６に調整した。周囲温度で１時間撹拌した後、得られた懸濁液を真空濾過した。固体を収集し、真空中で乾燥して標題化合物（１０ｇ、収率９５％）をきれいに提供した。
中間体Ｐ４６
Figure 0007075399000265
４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメートの調製。ＤＭＡ（２．０４ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；１００ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の溶液を、ｔｅｒｔ－ブチル（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（９８．５ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１０７μＬ、０．６１３ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。得られた混合物をＡｒ（ｇ）でスパージし、次いで、９０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで洗浄した。組み合わせた有機抽出物を水および塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ステップ２に十分な純度で標題化合物（２２．４ｍｇ、収率５０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２１．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＣＭ（１．５４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（１６０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で３０分間撹拌した後、混合物を追加のＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、周囲温度でさらに１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１～０．９％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中１～９％のＭｅＯＨ）によって精製し、標題化合物（１１０ｍｇ、収率８５％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２１．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ４７
Figure 0007075399000266
３－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボン酸
ステップ１：メチル３－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレートの調製。ＤＭＡ（２．１１ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；１０３．４ｍｇ、０．３１６９ｍｍｏｌ）の溶液を、メチル３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（８８．５２ｍｇ、０．５７０３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１０．７μＬ、０．６３３７ｍｍｏｌ）で逐次的に処理し、次いで、５分間Ａｒ（ｇ）でスパージした。混合物を、ＴＥＡ（０．２ｍＬ）を導入する前に９０℃で一晩、次いで１００℃で４時間撹拌した。混合物を１００℃で一晩、次いで９０℃で４日間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで洗浄した。組み合わせた有機抽出物を水および塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＤＣＭ中１～９％のＭｅＯＨ）によって精製し、標題化合物（１３４ｍｇ、収率５８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６２．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：３－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボン酸の調製。ＥｔＯＨ（２．９０ｍＬ）中のメチル３－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（１３４ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の溶液を、２ＭのＮａＯＨ（ａｑ）（４３６μＬ）で処理した。周囲温度で一晩撹拌した後、２．０ＮのＨＣｌ（ａｑ）を添加して混合物をｐＨ４にし、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）を添加して水溶性層をｐＨ７に戻した。水溶性相をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１００ｍｇ、収率７７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４８．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ４８
Figure 0007075399000267
４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメートの調製。ＤＭＳＯ（６．１ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；２．５３５ｇ、７．７６８ｍｍｏｌ）の溶液を、ｔｅｒｔ－ブチル（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（１．９９８ｍｇ、９．３２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．０６ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。得られた混合物を９０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を８０ｍＬの水に注ぎ入れ、８０ｍＬのヘプタンで希釈し、１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を２５ｍＬの水、次いで２５ｍＬのヘプタンですすいだ。単離した固体を１８時間真空下で乾燥させ、ステップ２に十分な純度で標題化合物（４．０４ｇ、収率９９．９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２１．３（Ｍ＋Ｈ）
ステップ２：４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩の調製。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（４．０４ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。反応物をＴＦＡ（５．９８ｍＬ）で処理し、室温に温めた。周囲温度で３０分間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、次いで、塩酸、２－プロパノール中５～６Ｎの溶液（１５．５ｍＬ、７７．５ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１５分間撹拌した。反応物を２０ｍＬのＭＴＢＥで希釈し、濾過し、固体を２０ｍＬの１：１のＭＴＢＥ：ＭｅＯＨですすいだ。単離した固体を真空乾燥させ、標題化合物（３．３７ｇ、収率８８％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２１．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ４９
Figure 0007075399000268
（Ｒ）－４－（６－（３－アミノ－３－メチルピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－メチルピロリジン－３－イル）カルバメートの調製。ＤＭＳＯ（４．６ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；７５０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－（３－メチル－ピロリジン－３－イル）－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルＨＣｌ（６４４ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（１．２ｍＬ、６．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を冷水に希釈し、周囲温度で２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を水ですすいだ。単離した固体を４８時間真空乾燥させ、ステップ２に十分な純度で標題化合物（１．０５ｇ、収率９０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０７．３（Ｍ＋Ｈ）
ステップ２：（Ｒ）－４－（６－（３－アミノ－３－メチルピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）。３ｍＬのＤＣＭ中の（Ｒ）－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－メチルピロリジン－３－イル）カルバメート（１．０５ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（４ｍＬ）およびトルエン（１ｍＬ）で希釈し、周囲温度で１５分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、真空下で２日間乾燥させて標題化合物を定量的収率で得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０７．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ５０
Figure 0007075399000269
（Ｓ）－４－（６－（３－アミノ－３－メチルピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－メチルピロリジン－３－イル）カルバメートの調製。ＤＭＳＯ（４．３ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；７００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－（３－メチル－ピロリジン－３－イル）－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルＨＣｌ（６０１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（１．１ｍＬ、６．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を冷水に希釈し、周囲温度で２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を水ですすいだ。単離した固体を４８時間真空乾燥させ、ステップ２に十分な純度で標題化合物（９５０ｍｇ、収率８７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０７．３（Ｍ＋Ｈ）
ステップ２：（Ｓ）－４－（６－（３－アミノ－３－メチルピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）の調製。３ｍＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－メチルピロリジン－３－イル）カルバメート（９５０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（４ｍＬ）およびトルエン（１ｍＬ）で希釈し、周囲温度で１５分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、真空下で２日間乾燥させて標題化合物を定量的収率で得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０７．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ５１
Figure 0007075399000270
４－（６－（３－アミノピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）カルバメートの調製。ＤＭＳＯ（５．２ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；８５０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）および３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（６７９ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（１．３６ｍＬ、７．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を冷水に希釈し、周囲温度で２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を水ですすいだ。単離した固体を４８時間真空乾燥させ、ステップ２に十分な純度で標題化合物（１．２６ｇ、収率９８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９３．３（Ｍ＋Ｈ）
ステップ２：４－（６－（３－アミノピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）の調製。３ｍＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（９５０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（４ｍＬ）およびトルエン（１ｍＬ）で希釈し、周囲温度で１５分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、真空下で２日間乾燥させて標題化合物を定量的収率で得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９３．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ５２
Figure 0007075399000271
６－エトキシ－４－（６－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＳＯ（３．５ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６、０．５００ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．７４１ｍＬ、５．３１ｍｍｏｌ）およびピペリジン－４－オール（２６９ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を氷水に注ぎ入れた。得られた固体を真空濾過によって単離し、標題化合物（５０１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、収率７７．８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６４．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間Ｐ５３
Figure 0007075399000272
４－（６－（４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６、３０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．０４４ｍＬ、０．３１９ｍｍｏｌ）および４－ベンジルピペリジン－４－オール（４０．７ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を添加した 反応混合物を９０℃で２４時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）、次いで水で洗浄した。組みわせた水溶性洗浄液をＤＣＭでさらに抽出し、組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ａｑ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中３０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物（３９ｍｇ、０．０８６０ｍｍｏｌ、収率８０．９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５４．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ５４
Figure 0007075399000273
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（４－（ピリジン－２－イルチオ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（１．６ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；２１０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および２－（ピペリジン－４－イルスルファニル）ピリジン（３５７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（６２８μＬ、４．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水および塩水で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中１０～９０％のＥｔＯＡｃによって精製し、標題化合物（２０ｍｇ、収率６１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ５５
Figure 0007075399000274
４－（６－（４－ベンジル－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＳＯ（３ｍｌ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６、１００．５ｍｇ、０．３５６０ｍｍｏｌ）の溶液に、（４－ベンジルピペリジン－４－イル）メタノール塩酸塩（１５１．５ｍｇ、０．６２６７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８１２．０ｍｇ、２．４９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２４時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水および飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）で洗浄した。組み合わせた水溶性層をＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物（１１８．２ｍｇ、０．２５２８ｍｍｏｌ、収率７１．００％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６８．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ５６
Figure 0007075399000275
４－（６－（４－アミノ－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：メチル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレートの調製。ＤＭＳＯ（２１．５０ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６、３０３．４ｍｇ、１．０７５ｍｍｏｌ）の溶液に、４－Ｎ－Ｂｏｃ－アミノ－ピペリジン－４－カルボン酸メチルエステル（４１６．５ｍｇ、１．６１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２９７．１ｍｇ、２．１５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で７２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を、無水ＭｇＳＯ４（Ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（７６．７ｍｇ、収率１３．７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２１．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－イル）カルバメートの調製。ＴＨＦ（０．９１２ｍＬ）中の水素化ホウ素リチウム（０．０１２０ｍＬ、０．３６５ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（４７．５ｍｇ、０．０９１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄した。有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮して粗製生成物として標題化合物（６５．９ｍｇ）を得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９３．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：４－（６－（４－アミノ－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（６５．９ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（０．２ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。水溶性画分をＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物（３５．６ｍｇ、収率６８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９３．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間Ｐ５７
Figure 0007075399000276
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）カルバメート
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６、０．１４７ｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－ピペリジン－３－イルカルバメート（２０９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２１６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃に７２時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、追加のＤＣＭ中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物（１００ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、収率４１．５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６３．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ５８
Figure 0007075399000277
４－（６－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－アジド－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：（３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－アジド－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ－ブチル６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（１５．４２ｇ、８３．２５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－Ｎ，Ｎ’－ビス（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルサリチリデン）－１，２－塩化シクロヘキサンジアミノクロム（ＩＩＩ）（０．５９０４ｇ、０．８３２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３．８１ｇ、９９．９０ｍｍｏｌ）、およびアジドトリメチルシラン（１２．７９ｍｌ、９１．５８ｍｍｏｌ）に溶液を、窒素でスパージし、室温で２４時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル（３０ｇ）および水（２ｍＬ）で処理し、室温でさらに７２時間撹拌した。溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中２０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（１８．５ｇ、８１．０５ｍｍｏｌ、収率９７．３６％）を得た。
ステップ２：（３Ｓ，４Ｓ）－４－アジドピロリジン－３－オール二塩酸塩の調製。ＤＣＭ（２．１９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－アジド－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（０．５００ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＩＰＡ中の６ＭのＨＣｌ（４．５ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、その時点で反応混合物を真空中で濃縮して、ステップ３に十分な純度で標題化合物（理論収率を仮定、０．４４０ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１２９．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：４－（６－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－アジド－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６、０．３００ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（３．７０ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）および（３Ｓ，４Ｓ）－４－アジドピロリジン－３－オール二塩酸塩（０．４２７ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加した 反応混合物を１００℃で２４時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）でクエンチし、ＤＣＭ中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中２０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物（０．２２０ｇ、０．５６４ｍｍｏｌ、２つのステップで収率５３．０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９１．１５（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ５９
Figure 0007075399000278
４－（６－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－アジド－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：（３Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－アジド－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ－ブチル６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（１５．４２ｇ、８３．２５ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）－（－）－［１，２－シクロヘキサンジアミノ－Ｎ，Ｎ’－ビス（３，５－ジ－ｔ－ブチルサリチリデン）］塩化クロム（ＩＩＩ）（１．１８１ｇ、１．６６５ｍｍｏｌ）、およびアジドトリメチルシラン（１２．７９ｍｌ、９１．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素でスパージし、室温で２４時間撹拌した。これに、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の炭酸カリウム（１３．８１ｇ、９９．９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温でさらに５時間撹拌した。溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよび水に溶解した。水溶性画分をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）、水、および塩水で連続的に洗浄した。それらを無水ＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（溶出液としてヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（１８．５ｇ、８１．０５ｍｍｏｌ、収率９７．３６％）を得た。
ステップ２：（３Ｒ，４Ｒ）－４－アジドピロリジン－３－オール二塩酸塩の調製。ＤＣＭ（２．１９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－３－アジド－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（０．５００ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＩＰＡ中の６ＭのＨＣｌ（４．５ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、その時点で反応混合物を真空中で濃縮して、ステップ３に十分な純度で標題化合物（理論収率を仮定、０．４４０ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１２９．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：４－（６－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－アジド－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６、０．３００ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（３．７０ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，４Ｒ）－４－アジドピロリジン－３－オール二塩酸塩（０．４２７ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加した 反応混合物を１００℃で２４時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）でクエンチし、ＤＣＭ中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中２０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物（０．２０５ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ、２つのステップで収率４９．４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９１．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ６０
Figure 0007075399000279
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－３－イル）カルバメート
ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６、０．２１５ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．６６３ｍｌ、３．８１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシピロリジン－３－イル）カルバメート（０．２３１ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２４時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）でクエンチし、ＤＣＭ中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中２０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物（０．３４７ｇ、０．７４７ｍｍｏｌ、収率９８．１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６５．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ６１
Figure 0007075399000280
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－３－イルカルバメート
ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６、０．２１５ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．６６３ｍｌ、３．８１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－３－イル）カルバメート（０．２３１ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２４時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）でクエンチし、ＤＣＭ中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物（０．２８４ｇ、０．６１１ｍｍｏｌ、収率８０．３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６５．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ６２
Figure 0007075399000281
ｔ－ブチル（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）カルバメート
ＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６、０．０６０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（０．１７１ｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で２４時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）でクエンチし、ＤＣＭ中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（０．０５３８ｇ、収率４７．７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３１．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ６３
Figure 0007075399000282
４－（６－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）カルバメートの調製。ＤＭＳＯ（０．５７ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）カルバメート（１６９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２９８μＬ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２（ｇ）雰囲気下で、反応物を９０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水（５．７ｍＬ）で希釈した。懸濁液を濾過し、固体を水（３×５ｍＬ）、次いでＭＴＢＥ（３×５ｍＬ）ですすいだ。ＭＴＢＥ濾液を真空中で濃縮しながら、単離した固体を真空下で乾燥させた。濾液残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（水中５～５０％のＡＣＮ）によって精製した。沈殿物の固体およびクロマトグラフィー生成物を組み合わせ、真空中で濃縮して、ステップ２に十分な純度で標題化合物（２９２ｍｇ、収率９８％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１９．２０（Ｍ＋Ｈ）
ステップ２：４－（６－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩の調製。ＭｅＯＨ（５７１μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）カルバメート（１４８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣＩ（濃縮）（４７６μＬ、５．７１ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応物を周囲温度で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で希釈し、周囲温度で１０分間撹拌した。ＭＴＢＥ（１ｍＬ）を添加し、懸濁液が形成された。懸濁液を濾過し、固体をＭＴＢＥ中１０％のＭｅＯＨ（３×１ｍＬ）ですすぎ、標題化合物（１１４ｍｇ、収率８１％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１９．１５（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ６４
Figure 0007075399000283
４－（６－（４－アミノピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメートの調製。ＤＭＡ（２．０９ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；２０５ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメート（２５２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（５４９μＬ、３．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９５℃で２時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水および塩水で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ステップ２に十分な純度で標題化合物（定量的収率を仮定、３１９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０７．２０（Ｍ＋Ｈ）
ステップ２：４－（６－（４－アミノピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＣＭ（３．１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（３１９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３．１４ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭに再懸濁し、シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１～０．９％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中１～９％のＭｅＯＨ）を用いて精製し、標題化合物（３７ｍｇ、収率５３％）をきれいに提供したＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０７．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ６５
Figure 0007075399000284
１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－カルボン酸
ステップ１：メチル１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－カルボキシレートの調製。ＤＭＳＯ（３．２ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；１．０４ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）および４－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸メチルエステル（１．００ｍｇ、６．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．６７ｍＬ、９．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水および塩水で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（３０～１００％のヘキサンからＥｔＯＡｃ）を用いて精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（１．４０ｇ、収率９５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６４．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－カルボン酸の調製。ＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のメチル１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－カルボキシレート（１．４０ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（４．５３ｍＬ、９．０６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を周囲温度で４８時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。残渣を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。水溶性層を４ＮのＨＣｌを用いてｐＨ５に酸性化し、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ステップ２に十分な純度で標題化合物（１．２０ｇ、収率８８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５０．２
中間体Ｐ６６
Figure 0007075399000285
４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
圧力容器中で、ジオキサン（３２０ｍＬ）中の４－ブロモ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ１；１５．４ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）の溶液を、２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１５．２ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．７４ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）および２ ＭのＮａ２ＣＯ３（ａｑ）（９７ｍＬ、１９４ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。得られた混合物をＡｒ（ｇ）でスパージし、次いで、容器を密封した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＭＴＢＥで希釈し、１ＭのＮａＯＨで抽出した。組み合わせた水溶性層をＭＴＢＥで抽出した。組み合わせた水溶性層を４ＭのＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。懸濁液を濾過し、水で洗浄して、標題化合物（１４．８ｇ、収率７２％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５３．１（Ｍ－Ｈ）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４８－８．４７（ｄ，１Ｈ），８．４１－８．４０（ｄ，１Ｈ），８．２６－８．２１（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．３０（ｄ，１Ｈ）。
中間体Ｐ６７
Figure 0007075399000286
４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメートの調製。ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６６；３．０ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－メチルピペリジン－４－イルカルバメート（２．８３ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４．９３ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水に希釈し、１０％のクエン酸水溶液を用いてｐＨ５に酸性化し、周囲温度で１５分間撹拌した。懸濁液を濾過し、沈殿物を水ですすいだ。単離した固体を４：１のＤＣＭ：ＩＰＡに溶解し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５～７５％のＥｔＯＡｃ）を用いて精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（理論収率を仮定、４．２３ｇ）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４９．３（Ｍ＋Ｈ）
ステップ２：４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩の調製ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（４．２３ｇと仮定、９．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（２－プロパノール中５～６Ｎの溶液、２８．３ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で２．５時間撹拌した。反応物をＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で希釈し、周囲温度で３０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で洗浄して、標題化合物（２．１８ｇ、２つのステップで収率５５％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３４９．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ６８
Figure 0007075399000287
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミド
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ６７；５０３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、５－フルオロ－２－メチル安息香酸（５５２ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１．３６ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．７ｍＬ、９．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をＴＨＦ（４ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（５．９７ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で４時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。ｐＨをＡｃＯＨでｐＨ５に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（５０～１００％ヘキサンからＥｔＯＡｃ）を用いて精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（５３４ｍｇ、収率９２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８５．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ６９
Figure 0007075399000288
４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸メチル
ＤＭＳＯ（４．９６ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６、０．７００ｇ、２．４８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．２９６ｍＬ、７．４３９ｍｍｏｌ）および、エチル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－４－カルボキシレート（０．８９６８ｇ、３．４７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で２４時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中１０～９０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物（１．００３ｇ、１．９２７ｍｍｏｌ、収率７７．６９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２１．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ７０
Figure 0007075399000289
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ホルミルピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミド
ステップ１：メチル４－アミノ－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレートの調製。ＤＣＭ中のメチル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（中間体Ｐ６９、０．８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡで処理した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。ｉＰｒＯＨ中のＨＣｌ（６Ｎ）を混合物に添加して生成物を沈殿させた。懸濁液を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮して、ステップ２に十分な純度で標題化合物（理論収量を仮定、０．６５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２１．２５（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：メチル１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（５－フルオロ－２－メチルベンズアミド）ピペリジン－４－カルボキシレートの調製。ＤＣＭ（３１ｍＬ）中のメチル４－アミノ－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（０．６５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、５－フルオロ－２－メチル安息香酸（０．３６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．８８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その時点で触媒量のＤＭＡＰを添加した。反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、次い、で室温に冷却し、シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ、次いで、ＣＨＣｌ３中１～１０％のＭｅＯＨ）によって直接精製して、ステップ３に十分な純度で標題化合物（０．８ｇ、１．４ｍｍｏｌ、２つのステップで収率９３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５７．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミドの調製。０℃のＴＨＦ（２６．９４９ｍＬ）中のメチル１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（５－フルオロ－２－メチルベンズアミド）ピペリジン－４－カルボキシレート（７５０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素リチウム（１１７ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％のクエン酸水溶液で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ、次いで、ＥｔＯＡｃ中１～１０％のＭｅＯＨ）によって精製し、ステップ４に十分な純度で標題化合物（７００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、収率９８．３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２９．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４：Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ホルミルピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミドの調製。０℃のＤＣＭ（０．９４６ｍＬ）中のＮ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミド（１００ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の溶液に、３－オキソ－１ｌ５－ベンゾ［ｄ］［１，２］ヨードオキソール－１，１，１（３Ｈ）－トリイルトリアセテート（２０１ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、その温度で１時間撹拌し、その時点で追加の３－オキソ－１ｌ５－ベンゾ［ｄ］［１，２］ヨードオキソール－１，１，１（３Ｈ）－トリイルトリアセテート（２０１ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でさらに１５分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）でクエンチした。有機抽出物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（ａｑ）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ、次いで、ＥｔＯＡｃ中１～１０％のＭｅＯＨ）によって精製し、標題化合物（３５８ｍｇ、収率５５．３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２７．１５（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ７１
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ホルミルピペリジン－４－イル）カルバメート
Figure 0007075399000290
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－イル）カルバメートの調製。０℃のＴＨＦ（１２．８ｍＬ）中のメチル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（中間体Ｐ６９、１．００ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素リチウム（０．１６７ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に到達させ、この温度で２４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、残渣固体を濾過によって除去した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中１０～９０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（０．８３２ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、収率８７．９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９３．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ホルミルピペリジン－４－イル）カルバメートの調製。ＴＨＦ（１６．９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（０．８３２ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、３－オキソ－１ｌ５－ベンゾ［ｄ］［１，２］ヨードオキソール－１，１，１（３Ｈ）－トリイルトリアセテート（０．８３２ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで、水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を真空中で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中１０～９０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物（０．５９４ｇ、１．２１ｍｍｏｌ、収率７１．７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９１．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ７２
Figure 0007075399000291
４－（６－（４－アミノ－４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン－４－イル）カルバメートの調製。ＤＣＭ（０．０７７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ホルミルピペリジン－４－イル）カルバメート（０．５９４ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、ジメチルアミン塩酸塩（０．１９７ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．４４３ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．３８５ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで、水でクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中１０～９０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（０．１８１ｇ、１０．３４８ｍｍｏｌ、収率２８．８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２０．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－（６－（４－アミノ－４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＣＭ（０．０２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（０．１８１ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＦＡ（０．０２６８ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭ中に再懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で連続的に洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物（０．１４５ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ、収率９９．２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２０．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ７３
Figure 0007075399000292
４－（６－（４－アミノ－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－４－イル）カルバメートの調製。ＤＣＭ（４．０７７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ホルミルピペリジン－４－イル）カルバメート（中間体Ｐ７１、４００ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（０．０７７０３ｍＬ、０．８１５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３４６ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＣ－１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として水中５～９５％のＡＣＮ［＋０．１％のＴＦＡ］）によって精製した。所望の生成物を含む画分を４：１のＤＣＭ／ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で連続的に洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ステップ２に十分な純度で標題化合物（理論収量を仮定、４５８ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６２．４（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－（６－（４－アミノ－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＣＭ（０．８１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（４５８ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（０．０６２８ｍＬ、０．８１５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を４：１のＤＣＭ／ＩＰＡおよび水でクエンチした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で連続的に洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１３５ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、２つのステップで収率３５．９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６２．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ７４
Figure 0007075399000293
４－（６－（４－アミノ－４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（０．０１６３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（実施例３７９、０．１４９ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＩＰＡ中のＨＣｌ（０．００７６９ｍＬ、０．２５３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で撹拌し、次いで、ＤＣＭおよび飽和Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）でクエンチした。有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、次いで、真空中で濃縮して、標題化合物（理論収量を仮定、０．１２４ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８９．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ７５
Figure 0007075399000294
３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ６７；２５６ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）、３－クロロピコリン酸（２８７ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２９４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．７４ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）および４：１のＡｃＯＨ：水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を４：１のＡｃＯＨ：水、次いで塩水で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＴＨＦ（４ｍＬ）および２ＭのＮａＯＨ（６ｍＬ）で希釈した。溶液を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に再懸濁し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩をＤＣＭに再懸濁し、Ｐｌ－ＨＣＯ３樹脂を通過させて遊離塩基生成物を溶出した。有機溶出液を真空中で濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンを用いて再結晶し、標題化合物（２２６ｍｇ、収率７６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８８．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ７６
Figure 0007075399000295
１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ホルミル－Ｎ－イソブチルピペリジン－４－カルボキサミド
ステップ１：メチル１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（イソブチルカルバモイル）ピペリジン－４－カルボキシレートの調製。ＤＭＳＯ（８．７ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６、６１６．０ｍｇ、２．１８２ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル４－（イソブチルカルバモイル）ピペリジン－４－カルボキシレート（１０５８ｍｇ、４．３６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．７６０２ｍＬ、４．３６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で連続的に洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＤＣＭ中５～９５％のアセトン）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（８１８．０ｍｇ、１．６２１ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０５．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－イソブチルピペリジン－４－カルボキサミドの調製。ＭｅＯＨ（１６ｍＬ）中のメチル１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（イソブチルカルバモイル）ピペリジン－４－カルボキシレート（８１８．０ｍｇ、１．６２１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（９８％、１５３２ｍｇ、４０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ステップ３に十分な純度で標題化合物（７６２ｍｇ、１．５９９ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７７．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ホルミル－Ｎ－イソブチルピペリジン－４－カルボキサミドの調製。ＤＣＭ（１６ｍＬ）中の１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－イソブチルピペリジン－４－カルボキサミド（７６２．０ｍｇ、１．５９９ｍｍｏｌ）の溶液を、３－オキソ－１ｌ５－ベンゾ［ｄ］［１，２］ヨードオキソール－１，１，１（３Ｈ）－トリイルトリアセテート（８１３．８ｍｇ、１．９１９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。粗製反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＤＣＭ中５～９５％のＥｔＯＡｃ）によって直接精製し、標題化合物（５５５．２ｍｇ、１．１７０ｍｍｏｌ、収率７３．１７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７５．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ７７
Figure 0007075399000296
４－（６－（４－ベンジル－４－ホルミルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：４－（６－（４－ベンジル－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６、１００．５ｍｇ、０．３５６０ｍｍｏｌ）の溶液に、（４－ベンジルピペリジン－４－イル）メタノール塩酸塩（１５１．５ｍｇ、０．６２６７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（８１２．０ｍｇ、２．４９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２４時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水および飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）で連続的に洗浄した。水溶性画分をＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、次いで、シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（１１８．２ｍｇ、５２８ｍｍｏｌ、収率７１．００％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６８．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－（６－（４－ベンジル－４－ホルミルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の４－（６－（４－ベンジル－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（５１．３ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）の溶液を、３－オキソ－１ｌ５－ベンゾ［ｄ］［１，２］ヨードオキソール－１，１，１（３Ｈ）－トリイルトリアセテート（９３．１ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ２に十分な濃度で標題化合物（４６．７ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、収率９１．４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６６．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ７８
Figure 0007075399000297
６－ヒドロキシ－４－（６－（４－（ピリジン－２－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：２－（４－（ピリジン－２－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンの調製。ＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）中の２－クロロピリジン－５－ボロン酸、ピナコールエステル（１．１８ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４．２９ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）および２－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリジン二塩酸塩（１．５５ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で７２時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で連続的に洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ステップ２に十分な純度で標題化合物（１．１９ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、収率６３．３％）を得た。
ステップ２：６－ヒドロキシ－４－（６－（４－（ピリジン－２－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。４：１のジオキサン：水（３０ｍＬ）中の４－ブロモ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ１、８００．５ｍｇ、３．３６３ｍｍｏｌ）の溶液を、２－（４－（ピリジン－２－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１４１０．４０６ｍｇ、３．６９９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３８８．６０３５ｍｇ、０．３３６３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム水溶液（１３９４．２７７ｍｇ、１０．０８８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をアルゴンでスパージし、９０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水でクエンチし、４ＮのＨＣｌでｐＨ７に調整した。混合物を４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで抽出し、組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中５～９５％のアセトン）によって精製し、標題化合物（４７５．３ｍｇ、１．１５２ｍｍｏｌ、収率３４．３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１３．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ７９
Figure 0007075399000298
４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：４－ブロモ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＭＡ（２１．００５Ｌ）中の４－ブロモ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ１、１０００ｍｇ、４．２０１ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（１７４２ｍｇ、１２．６０ｍｍｏｌ）および４－（２－クロロエチル）モルホリン（１．１３２ｍＬ、８．４０２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５０℃で７２時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を飽和ＮａＣｌ（ａｑ）でクエンチした。得られた沈殿物を濾過によって単離し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（１４７５ｍｇ、４．２００ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５１（Ｍ＋）。
ステップ２：４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。１，４－ジオキサン（１０００ｍＬ）中の４－ブロモ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（０．８３ｇ、１．３９４ｍｍｏｌ）の溶液を、２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（３７３．２１８１ｍｇ、１．６７３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３２．２２５７７ｍｇ、０．０２７９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム水溶液（２．０９２ｍＬ、４．１８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンでスパージし、９０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＭＴＢＥで希釈し、１ＮのＮａＯＨで洗浄した。水溶性画分をＭＴＢＥで抽出し、次いで、４ＮのＨＣｌでｐＨ４に調整した。飽和ＮａＣｌ（ａｑ）を添加し、水溶性混合物を４：１のＤＣＭ／ＩＰＡで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（０．３４１ｇ、０．９２８ｍｍｏｌ、収率６６．６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６８．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ８０
Figure 0007075399000299
（Ｒ）－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＴＨＦ（３．１６ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６６、０．２０２７ｇ、０．７８９３５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．４０２５７ｍＬ、０．８０５１４ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、その時点で（Ｒ）－２－メチルオキシラン（０．３３１８１ｍＬ、４．７３６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、１０％のクエン酸水溶液を添加することによってｐＨを５に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、組み合わせた有機抽出物を水および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で連続的に洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中１０～９０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物（０．０８４ｇ、０．２６８９７ｍｍｏｌ、収率３４．０７４％を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３１３．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ８１
Figure 0007075399000300
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート
ステップ１：４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンの調製。１，４－ジオキサン（４５．１２ｍＬ）中の４－ブロモ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（５．１２２ｇ、２２．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（６．０３８ｇ、２７．０７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０４３ｇ、０．９０２３ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、２３．６９ｍＬ、４７．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水に注ぎ入れ、４時間撹拌した。得られた沈殿物を真空濾過によって単離し、次いで、ＭＴＢＥに溶解し、さらに３０分間撹拌した。沈殿物を真空濾過によって単離し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（４．６１６ｇ、１８．９８ｍｍｏｌ、収率８４．１３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４４．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメートの調製。ＤＭＳＯ（１８．５ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（２．２５ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（２．９７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．８３ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（ａｑで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中１０～９０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物（３．８ｇ、８．６８ｍｍｏｌ、収率９３．９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３８．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ８２
Figure 0007075399000301
１－（５－（６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－アミン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（中間体Ｐ８１、０．５００ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（５ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で連続的に洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物（０．３８ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、収率９８．５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３３８．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ８３
Figure 0007075399000302
１－（５－（３－クロロ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－アミン
ステップ１：ｔ－ブチル（１－（５－（３－クロロ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメートの調製。ＤＣＭ（１２．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（中間体Ｐ８１、０．８００ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（０．２９３ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で連続的に洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中１０～９０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（０．７６５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、収率８８．６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７２．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：１－（５－（３－クロロ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－アミンの調製。ＤＣＭ（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－クロロ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（０．７６５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（１２ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で連続的に洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物（０．５４８ｇ、１．４７ｍｍｏｌ、収率９０．９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７２．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ８４
Figure 0007075399000303
４－ブロモ－３－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－オール
ステップ１：４－ブロモ－３－クロロ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンの調製。ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の４－ブロモ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１５ｇ、６６．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（８．８２１ｇ、６６．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５分間超音波処理し、次いで、室温で２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、それを１０分間撹拌し、次いで、２分間超音波処理した。固体沈殿物を真空濾過によって単離し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（１８．６９ｇ、７１．４７ｍｍｏｌ、収率１０８．２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２６３．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－ブロモ－３－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－オールの調製。ＤＣＥ（２９０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－クロロ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（７．５９ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２でスパージし、三塩化アルミニウム（１１．６ｇ、８７．１ｍｍｏｌ）で５分かけて処理した。反応混合物を７６℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＭＡでクエンチし、次いで、真空中で濃縮した。残渣を水に溶解し、氷上で３０分間冷却した。得られた沈殿物を真空濾過によって単離し、次いで、ＤＭＡに溶解した。溶液をシリカのプラグを通して濾過し、ＤＭＡ中の溶液として標題化合物（定量的収量を仮定、７．００ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を得た。
中間体Ｐ８５
１－（（３－クロロ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－オール
Figure 0007075399000304
ステップ１：１－（（４－ブロモ－３－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－オールの調製。ＤＭＡ（３００ｍＬ）中の４－ブロモ－３－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－オール（中間体Ｐ８４、４．２ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２３．５ｇ、１７０ｍｍｏｌ）および２，２－ジメチルオキシラン（１４．９ｍＬ、１６９．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で２時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を１：１の飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）／水でクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、ステップ２に十分な純度で標題化合物（２．６２ｇ、５．７４ｍｍｏｌ、収率３３．８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２１．０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：１－（（３－クロロ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－オールの調製。１，４－ジオキサン中の１－（（４－ブロモ－３－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－オール（１．４４ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１．５１ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２６０ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、５０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物にＮ２でスパージし、９０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水でクエンチした。溶液をＭＴＢＥで抽出し、組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物（０．３７ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、収率２４．５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３３６．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ８６
Figure 0007075399000305
３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－５－フルオロピコリンアミド
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ６７，０．２５３ｇ、０．６００ｍｍｏｌ）に溶液に、３－クロロ－５－フルオロピコリン酸（０．２３２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．５０２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．５２４ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、クエン酸水溶液（ｐＨ５に調整した）で洗浄した。水溶性混合物をＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機抽出物を水および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で連続的に洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＴＨＦおよび２ＭのＮａＯＨに溶解し、室温で５分間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、クエン酸水溶液（ｐＨ５に調整した）で洗浄し、４：１のＤＣＭ／ＩＰＡで抽出した。組み合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＣ－１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として水中５～９５％のＡＣＮ［＋０．１％のＴＦＡ］）によって精製した。所望の生成物を含む画分を４：１のＤＣＭ／ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で連続的に洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（０．３２５ｇ、０．５７８ｍｍｏｌ、収率９６．３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０６．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ８７
Figure 0007075399000306
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ベンズアミド
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ６７、２５５．４ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）の溶液に、安息香酸（１８５．０７２ｍｇ、１．５１５４５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５７６．２２８ｍｇ、１．５１５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１．０５６ｍＬ、６．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＴＨＦに溶解し、２ＭのＫＯＨ（ａｑ）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、２ＭのＨＣｌの添加によってｐＨ４に調整した。混合物を水で希釈し、４：１のＤＣＭ／ＩＰＡで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＣ－１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として水中５～９５％のＡＣＮ［＋０．１％のＴＦＡ］）によって精製した。所望の生成物を含む画分を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄し、４：１のＤＣＭ／ＩＰＡで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１７２．５ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ、収率６２．９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５３．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ８８
Figure 0007075399000307
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ベンズアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（４－（６－（４－ベンズアミド－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＡ（３．５ｍＬ）中のＮ－（１－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ベンズアミド（中間体Ｐ８７、１５７．２ｍｇ、０．３４７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロエチル）テトラヒドロ－１（２Ｈ）－ピラジンカルボキシレート（１７２．８ｍｇ、０．６９４８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（５６５．９ｍｇ、１．７３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で連続的に洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ステップ２に十分な純度で標題化合物（理論収量を仮定、２３１ｍｇ、０．３４７３ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６６５．４（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ベンズアミドの調製。ＤＣＭ（１．７５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（４－（６－（４－ベンズアミド－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの溶液を、ＴＦＡ（１．７５ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＣ－１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として水中５～９５％のＡＣＮ（＋０．１％のＴＦＡ））によって直接精製した。所望の生成物を含む画分を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄し、４：１のＤＣＭ／ＩＰＡで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１１１．８ｍｇ、０．１９８０ｍｍｏｌ、２つのステップで収率５６．９９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６５．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ８９
Figure 0007075399000308
４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（実施例４６９、１００ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗製反応混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＤＣＭ中５～５０％の［ＭｅＯＨ＋２％のＮＨ４ＯＨ］）によって直接精製し、標題化合物（２０ｍｇ、０．０５３１ｍｍｏｌ、収率２５．３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７７．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ９０
Figure 0007075399000309
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
ＤＣＭ（６．５５０７ｍＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ６７，１．３８ｇ、３．２７５４ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ピコリン酸（１．００８１ｇ、８．１８８４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．１１３５ｇ、８．１８８４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（５．７２０７ｍＬ、３２．７５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＴＨＦおよび２ＭのＫＯＨ水溶液に溶解し、室温で３０分間撹拌した。混合物を１ＭのＨＣｌの添加によってｐＨ４に調整し、４：１のＤＣＭ／ＩＰＡで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で連続的に洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＣ－１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として水中５～９５％のＡＣＮ（＋０．１％のＴＦＡ））によって精製した。所望の生成物を含む画分を４：１のＤＣＭ／ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で連続的に洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（７３７ｍｇ、１．６２５１ｍｍｏｌ、収率４９．６１６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５４．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ９１
Figure 0007075399000310
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－シアノ－４－（６－（４－メチル－４－（ピコリンアミド）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＡ（２．６４６ｍＬ）中のＮ－（１－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド（中間体Ｐ９０、１２０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロエチル）テトラヒドロ－１（２Ｈ）－ピラジンカルボキシレート（６５．８ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４３１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で４８時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を４：１のＤＣＭ／ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で連続的に洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ステップ２に十分な純度で標題化合物（１７６ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ、収率９９．９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６６６．４（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミドの調製。ＤＣＭ（２．６４３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－シアノ－４－（６－（４－メチル－４－（ピコリンアミド）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１７６ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を４：１のＤＣＭ／ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）、水、および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で連続的に洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（理論収量を仮定、１５０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６６．４（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ９２
Figure 0007075399000311
１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－カルボン酸
ステップ１：メチル１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－カルボキシレートの調製。ＤＭＡ（１４．１３ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６、０．９９７４ｇ、３．５３３ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル４－メチルピペリジン－４－カルボキシレート（１．６６６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．３９６ｍＬ、１７．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で連続的に洗浄した。水溶性画分を４：１のＤＣＭ／ＩＰＡで抽出した。組み合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水および塩水で連続的に洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中５～９５％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（４３６．４ｇ、１．０４０ｍｍｏｌ、収率２９．４４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２０．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－カルボン酸の調製。１：１のＴＨＦ／ ＭｅＯＨ（３７ｍＬ）中のメチル１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－カルボキシレート（７７６．５ｍｇ、１．８５１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＫＯＨ（水溶液、２Ｍ）（３．７ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）で処理した。室温で８０時間撹拌した後、反応混合物を１ＮのＮａＯＨで希釈し、ＭＴＢＥおよびＤＣＭで連続的に洗浄した。相分離後、水溶性層を約ｐＨ５に酸性化し、４：１のＤＣＭ／ＩＰＡで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（４７０．４ｇ、１．１６０ｍｍｏｌ、収率６２．６８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０６．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ９３
Figure 0007075399000312
４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
圧力管内で、ジオキサン（１５ｍＬ）中の４－ブロモ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ１、ステップ６；１．１８５４ｇ、４．７０２６ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１．２５８７ｇ、５．６４３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１０８７ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、および２ＭのＮａ２ＣＯ３（ａｑ）（１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２（ｇ）でスパージした。容器を密封し、スパージした混合物を６０℃で４日間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水でクエンチした。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、次いで、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～２５％のＭｅＯＨ）によって精製し、標題化合物（７３４．６ｍｇ、収率５８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）、ｍ／ｚ＝２６９．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ９４
Figure 0007075399000313
４－（６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩
ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）カルバメート（実施例５１４、２７４．５ｍｇ、０．５９０９ｍｍｏｌ）の溶液を、３７％のＨＣｌ（９７μＬ、１．１８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で一晩撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（２５８ｍｇ、収率１００％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６５．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ９５
Figure 0007075399000314
４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩
撹拌しながら周囲温度で、ＭｅＯＨ（３３８７μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（実施例４６９、８０７ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、１２ＭのＨＣｌ（ａｑ）（１．４１ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）で滴下処理した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。得られた濃厚なスラリーをＭｅＯＨ（約１ｍＬ）で希釈し、真空濾過した。固体をＭｅＯＨ（３×１ｍＬ）およびＭＴＢＥ（３×１０ｍＬ）ですすぎ、次いで、真空中で乾燥させて、標題化合物（６９０ｍｇ、収率９１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７７．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ９６
Figure 0007075399000315
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（ピロリジン－１－イルメチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ホルミルピペリジン－４－イル）カルバメート（中間体Ｐ７１、１００ｍｇ、０．２０３８ｍｍｏｌ）を、ピロリジン（６８１μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１４２μＬ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。続いて、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（８６．４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で２．５時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％のＡＣＮ：水）によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）、水および塩水で逐次的に抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（４０ｍｇ、収率３６％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４６．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ９７
Figure 0007075399000316
４－（６－（４－アミノ－４－（ピロリジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＥ（４．７μＬ）およびＴＦＡ（５．６μＬ、０．０７３ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（ピロリジン－１－イルメチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（中間体Ｐ９６；４０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で９０分間撹拌した。得られた混合物を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）、水、および塩水で逐次的に抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（３０ｍｇ、収率９２％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４６．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ９８
Figure 0007075399000317
４－（６－（４－アミノ－４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩
ジオキサン（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（実施例３７９、１７１．２ｍｇ、０．２９０８ｍｍｏｌ）の溶液を、１２ＭのＨＣｌ（ａｑ）（２３．８８μＬ、０．２９０８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で４５分間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（２０５．５ｍｇ、定量的収率）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８９．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ９９
Figure 0007075399000318
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（３，４－ジメチルピペラジン）－１－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート
ＤＣＥ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ホルミルピペリジン－４－イル）カルバメート（中間体Ｐ７１、２７８ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－１，２－ジメチルピペラジン（中間体Ｐ９３；２７０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で３０分間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（４８０．４ｍｇ、２．２６７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨに懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（２回）および塩水で逐次的に抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＤＣＭ中０～１５％の［２％のＮＨ４ＯＨを含む２０％のＭｅＯＨ］を使用する）によって精製し、標題化合物（１３３ｍｇ、収率４０％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５８９．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１００
Figure 0007075399000319
メチル１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（３－メチルブタンアミド）ピペリジン－４－カルボキシレート
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル４－アミノ－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（ステップ１、中間体Ｐ７０、５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（４１５．４μＬ、２．３７８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、０℃で１０分間撹拌した。冷溶液を塩化イソバレリル（１７４μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）で滴下処理した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（２回）で抽出した。水溶性抽出物をＤＣＭで逆抽出した後、全ての有機抽出物を組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（９４３．９ｍｇ、収率７９％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０５．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１０１
Figure 0007075399000320
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－イル）－３－メチルブタンアミド
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（３－メチルブタンアミド）ピペリジン－４－カルボキシラート（中間体Ｐ９３；４７６．３ｍｇ、０．９４３９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で２０分間撹拌した。冷溶液をＬｉＢＨ４（８２．２４ｍｇ、３．７７６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、塩水（３回）で抽出した。水溶性抽出物をＥｔＯＡｃで逆抽出した後、有機抽出物を組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中４０～１００％のＥｔＯＡｃを使用する）によって精製し、標題化合物（９５．７ｍｇ、収率２１％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７７．２５（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１０２
Figure 0007075399000321
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ホルミルピペリジン－４－イル）－３－メチルブタンアミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（中間体Ｐ１０１；９５．７ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＰ（１７０ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で抽出した。水溶性抽出物をＤＣＭで逆抽出した後、有機抽出物を組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中２０～８０％のＥｔＯＡｃを使用する）によって直接精製し、標題化合物（４１．０ｍｇ、収率４３％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７５．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１０３
Figure 0007075399000322
メチル１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（イソプロポキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－４－カルボキシレート
ＤＣＭ（５１．２３μＬ）中のメチル４－アミノ－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（ステップ１、中間体Ｐ７０、３３４．８ｍｇ、０．７９６２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（２７８．１μＬ、１．５９２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、０℃で１０分間撹拌した。冷溶液をイソプロピルカルボノクロリデート（９５５．５μＬ、０．９５５５ｍｍｏｌ）で滴下処理した。得られた混合物を０℃で４０分間、次いで周囲温度で一晩撹拌した。混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中３０～７０％のＥｔＯＡｃを使用する）によって直接精製し、標題化合物（３２３．５ｍｇ、収率８０％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０７．１５（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１０４
Figure 0007075399000323
イソプロピル（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のメチル１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（イソプロポキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－４－カルボキシレート（中間体Ｐ１０３；３２３．５ｍｇ、０．６３８６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で２０分間撹拌した。冷溶液をＬｉＢＨ４（５５．６４ｍｇ、２．５５４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、塩水で抽出した。有機抽出物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中３０～１００％のＥｔＯＡｃを使用する）によって直接精製し、標題化合物（１７１．７ｍｇ、収率５６％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７９．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１０５
Figure 0007075399000324
イソプロピル（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ホルミルピペリジン－４－イル）カルバメート
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のイソプロピル（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（中間体Ｐ１０４；１７１ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＰ（３０３．１ｍｇ、０．７１４７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水および塩水で逐次的に抽出した。水溶性抽出物をＤＣＭで逆抽出した後、有機抽出物を組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中２０～８０％のＥｔＯＡｃを使用する）によって直接精製し、標題化合物（１６７．４ｍｇ、収率９８％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７７．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１０６
Figure 0007075399000325
４－（６－（４－アミノ－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－アミンビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（中間体Ｒ４１；２８７．５ｍｇ、０．６８５６ｍｍｏｌ）の溶液を、６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６、１７６ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（ｓ）（４３１ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で一晩撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残渣をシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１５％のＭｅＯＨ）によって精製し、標題化合物（７３ｍｇ、収率２６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１０７
Figure 0007075399000326
１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（２－モルホリノエトキシ）メチル）ピペリジン－４－カルボン酸二塩酸塩
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体Ｐ１５６；３０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＨ（鉱油中６０重量％；８．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液を５０℃で５分間撹拌し、次いで、４－（２－クロロエチル）モルホリン（３２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を５０℃で１５時間撹拌した後、追加のＮａＨ（２当量）および４－（２－クロロエチル）モルホリン（３当量）を導入した。混合物を７０℃で４時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈した。メタノール性混合物を２ＭのＮａＯＨ（ａｑ）（２ｍＬ）で処理し、５０℃で１５時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（５～９５％のアセトニトリル／水）によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、真空中で濃縮し、次いで、ジオキサン中４ＭのＨＣｌで処理した。ＨＣｌ混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（２５ｍｇ、収率５８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３５．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１０８
Figure 0007075399000327
エチル１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン－４－カルボキシレート二塩酸塩
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のエチル１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例７０１；３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＨ（鉱油中６０重量％；２１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液を５０℃で５分間撹拌し、次いで、２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－アミン塩酸塩（３８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で１時間、次いで５０℃で１５時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（０．１％のＴＦＡを含む５～９５％のＡＣＮ：水）によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、１ＭのＨＣｌ（ａｑ）ですすぎながら塩基性樹脂（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ Ｐ１－ＨＣＯ３）を通過させ、次いで、真空中で濃縮して、標題化合物（６ｍｇ、収率１７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２１．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１０９
Figure 0007075399000328
１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン－４－カルボン酸二塩酸塩
エチル１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン－４－カルボン酸二塩酸塩（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、２ＭのＮａＯＨ（ａｑ）（１ｍＬ）、およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）の混合物を、周囲温度で６０時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した後、残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（０．１％のＴＦＡを含む５～９５％のＡＣＮ：水）によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、真空中で濃縮し、次いで、ジオキサン中４ＭのＨＣｌで処理した。ＨＣｌ混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（４ｍｇ、収率５３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９３．４（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１１０
Figure 0007075399000329
６－エトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
圧力容器内で、ジオキサン（５２ｍＬ）中の４－ブロモ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ５、１．３７ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．９２ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（０．４２０ｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（１．５２ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、Ａｒ（ｇ）でスパージした。容器を密封し、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２回）および塩水（１回）で逐次的に洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として５～７５％ヘキサン－ＥｔＯＡｃを使用する）によって精製し、標題化合物（１．３１ｇ、収率８１％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３１４．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１１１
Figure 0007075399000330
メチル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（４－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキシレート
圧力容器中で、ジオキサン（７７ｍＬ）中のメチル１－（４－ブロモフェニル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－４－カルボキシレート（中間体Ｒ４３；３７７．４ｍｇ、０．９１３１ｍｍｏｌ）の溶液を、６－エトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ１１０；３１４．５ｍｇ、１．００４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０５．５ｍｇ、０．０９１３１ｍｍｏｌ）、。およびＫ２ＣＯ３（ｓ）（３７８．６ｍｇ、２．７３９ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、Ａｒ（ｇ）でスパージした。容器を密封し、９０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２回）および塩水（１回）で逐次的に洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として５～９５％のヘキサン－ＥｔＯＡｃを使用する）によって精製し、標題化合物（１７３．０ｍｇ、収率３６％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２０．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１１２
Figure 0007075399000331
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）フェニル）－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート
ＴＨＦ（３．３ｍＬ）中のメチル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（４－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキシレート（中間体Ｐ１１１；１７３．０ｍｇ、０．３３２９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で撹拌し、次いで、ＬｉＢＨ４（３６．２６ｍｇ、１．６６５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、１０％のクエン酸水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（１回）および塩水（１回）で逐次的に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として５～９５％のヘキサン－アセトンを使用する）によって精製し、標題化合物（６４ｍｇ、収率３９％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９２．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１１３
Figure 0007075399000332
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）フェニル）－４－ホルミルピペリジン－４－イル）カルバメート
ＤＣＭ（１．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）フェニル）－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（中間体Ｐ１１２；６４．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＰ（６６．３ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗製残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として５～９５％のヘキサン－ＥｔＯＡｃを使用する）によって直接精製し、標題化合物（４１．８ｍｇ、収率６６％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９０．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１１４
Figure 0007075399000333
４－（４－（４－アミノ－４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）フェニル）－４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン－４－イル）カルバメートの調製。ＤＣＭ（１．７ｍＬ）中のジメチルアミン塩酸塩（３４．８ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＥＡ（５９．５μＬ、０．４２７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度で１５分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）フェニル）－４－ホルミルピペリジン－４－イル）カルバメート（中間体Ｐ１１３；４１．８ｍｇ、０．０８５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、次いで、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（９０．５ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を水（１回）および塩水（１回）で逐次的に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を得、それをステップ２に直接進めた（０．０８５４ｍｍｏｌ、定量的収率を仮定した）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１９．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－（４－（４－アミノ－４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。粗製ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）フェニル）－４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（ステップ１、０．０８５４ｍｍｏｌ）は、１：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（２．０ｍＬ）であり、混合物を真空中で濃縮する前に周囲温度で３０分間撹拌した。粗製残渣を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨに懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（２回）で抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（３５．７ｍｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１９．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１１５
Figure 0007075399000334
３－シアノ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルジメチルカルバメート
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６６、１４５．９ｍｇ、０．５７３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２００．５μＬ、１．１４８ｍｍｏｌ）の溶液を、ジメチルカルバミドクロリド（９２．５７ｍｇ、０．８６０９ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を水で洗浄した。有機抽出物を分離し、シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として２０～８０％のヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用する）により直接精製し、標題化合物（１５８．４ｍｇ、収率８５％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２６．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１１６
Figure 0007075399000335
６－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エトキシ）－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（２．０ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６６、１００．３ｍｇ、０．３９４５ｍｍｏｌ）、１－（２－クロロエチル）－１Ｈ－イミダゾール塩酸塩（１９７．７ｍｇ、１．１８４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（ｓ）（１．２８５ｇ、３．９４５ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（４回）および４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで逐次的に洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として１％のＮＨ４ＯＨを含む０～２５％のＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用する）によって直接精製し、標題化合物（１５８．４ｍｇ、収率８５％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３４９．１０（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１１７
Figure 0007075399000336
４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（２．０ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６６、１０３．６ｍｇ、０．４０７５ｍｍｏｌ）、－４－（クロロメチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール塩酸塩（１９９．７ｍｇ、１．１９６ｍｍｏｌ ）、およびＣｓ２ＣＯ３（ｓ）（１．３２８ｇ、４．０７５ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１日間、次いで１００℃でさらに１時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を２ＭのＨＣｌ（ａｑ）で酸性化し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む０～７０％水／ＡＣＮを使用する）によって直接精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、真空中で部分的に濃縮してＡＣＮを除去し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）と４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨとに分配した。二相混合物を追加の４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨ（３回）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２６．０ｍｇ、収率１８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３４９．１０（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１１８
Figure 0007075399000337
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート
ＤＭＳＯ（２．６４ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ７９、４８５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、ｔｅｒｔ－ブチル４－メチルピペリジン－４－イルカルバメート（３９６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６９０μＬ、３．９６ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、１０％のクエン酸でｐＨ５に酸性化した。周囲温度で１５分間撹拌した後、水溶性懸濁液を真空濾過した。固体をシリカクロマトグラフィー（５％～９５％：１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、標題化合物（３９０ｍｇ、収率５３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６２．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１１９
Figure 0007075399000338
４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（中間体Ｐ１１８；３９０ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（３ｍＬ）に懸濁し、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮して、ＴＦＡ塩として標題化合物（２２９．６ｍｇ、収率４８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６２．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１２０
Figure 0007075399000339
メチル１－（５－（３－シアノ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－カルボキシレート
ＤＭＦ（３．３２７ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ７９、３０５．６ｍｇ、０．８３１８ｍｍｏｌ）の溶液を、メチル４－メチルピペリジン－４－カルボキシレート（３５０．３μＬ、２．４９５ｍｍｏｌ）で処理し、ＴＥＡ（５６４．２μＬ、４．１５９ｍｍｏｌ）を９０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３回）および塩水（１回）で逐次的に洗浄した。水溶性抽出物を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで洗浄した後、ＤＣＭ：ｉＰｒＯＨ抽出物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、次いで、水（３回）および塩水（１回）で抽出した後、元のＥｔＯＡｃ抽出物と組み合わせた。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として５～９５％のヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用する）によって精製し、標題化合物（３５４ｍｇ、収率８４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０５．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１２１
Figure 0007075399000340
１－（５－（３－シアノ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－カルボン酸
１：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中のメチル１－（５－（３－シアノ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－カルボキシレート（中間体Ｐ１２０；３５４ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）の溶液を、２．０ＭのＫＯＨ（ａｑ）（３．５ｍＬ、７．０２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で６４時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、次いで、１．０ＭのＮａＯＨ（ａｑ）で処理して混合物をｐＨ１４にした。混合物を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨ（３回）で抽出した。水溶性抽出物を１．０ＭのＨＣｌ（ａｑ）を添加して酸性化し（約ｐＨ４）、次いで、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨ（３回）で抽出した。酸抽出からの有機抽出物を組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２９８ｍｇ、収率８７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０５．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１２２
Figure 0007075399000341
６－（２－モルホリノエトキシ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
圧力容器中で、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ７９、ステップ１、４２６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．０８ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（８９ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（５９５ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、１分間Ｎ２（ｇ）でスパージした。容器を密封し、混合物を９０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０～１００％のヘキサン／アセトンを使用する）によって精製し、標題化合物（１８５ｍｇ、収率３８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１２３
Figure 0007075399000342
ｔ－ブチル（１－（６－（３－シアノ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート
圧力管内で、３：１のジオキサン：水（０．４ｍＬ）中の６－（２－モルホリノエトキシ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ１２２；２４ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｃｓ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル－（１－（６－ブロモピリジン－３－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（中間体Ｒ４５；２５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、５分間Ｎ２（ｇ）でスパージした。得られた混合物をＸ－ｐｈｏｓ（１５０．９ｍｇ、０．３１６５ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１４４．９ｍｇ、０．１５８２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、Ｎ２（ｇ）でスパージした。容器を密封した後、反応混合物を８０℃で２０時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、得られた懸濁液を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、無水ＭｇＳＯ４（Ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０～９０％のアセトン／ヘキサンを使用する）によって精製し、標題化合物（５．４ｍｇ、収率１６％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６２．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１２４
Figure 0007075399000343
４－（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩
ＤＣＭ（５００μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－（３－シアノ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）－４－メチルピペリジン－４イル）カルバメート（中間体Ｐ１２３；５．０ｍｇ、０．００８９ｍｍｏｌ）の溶液を、ｉＰｒＯＨ（５３４μＬ、２．６７ｍｍｏｌ）中の５～６ＮのＨＣｌで処理し、周囲温度で３０分間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、Ｅｔ２Ｏと共沸させ、次いで、高真空下で乾燥させて、標題化合物（４．８ｍｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６２．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１２５
Figure 0007075399000344
４－ブロモ－６－（２－クロロエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（２．４１ｍＬ）中の４－ブロモ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ１、５７４ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の混合物を、無水Ｋ２ＣＯ３（ｓ）（１．６７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）および１－クロロ－２－ヨードエタン（２２１μＬ、２．４１ｍｍｏｌ）で逐次的に処理し、次いで、周囲温度で４８時間撹拌した。続いて、追加の１－クロロ－２－ヨードエタン（２２１μＬ、２．４１ｍｍｏｌ）を導入し、混合物を周囲温度でさらに６０時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと水とに分配した。得られた乳剤を濾過し、二相濾液を分離した。水溶性抽出物を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨ（３回）で逆抽出した後、全ての有機抽出物を組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）によって精製し、標題化合物（３３１ｍｇ、収率４６％）をきれいに得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），３．８４（ｔ，２Ｈ）。
中間体Ｐ１２６
Figure 0007075399000345
６－（２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ）－４－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（２５６μＬ）中の４－ブロモ－６－（２－クロロエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ１２５；７７ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（４４７μＬ、２．５６ｍｍｏｌ）およびアゼチジン（４３．９ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、得られた懸濁液を濾過した。固体を収集し、高真空下で乾燥させ、標題化合物（４２ｍｇ、収率５１％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１２７
Figure 0007075399000346
（３－シアノ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ボロン酸
圧力容器内で、ジオキサン（３．３６ｍＬ）中の４－ブロモ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ７９、ステップ１、２００ｍｇ、０．３３６０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．４４６ｇ、５．６９４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（４６．４ｍｇ、０．０５７０ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（１６７．７ｍｇ、１．７０９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ（ｇ）で１０分間スパージした。容器を密封し、混合物を９０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＧＦ／Ｆ紙を通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として２％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨを使用する）によって精製した。精製した残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）で粉砕した。得られた懸濁液を濾過し、固体を単離して標題化合物（６０ｍｇ、収率５６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３１７．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１２８
Figure 0007075399000347
ｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート
圧力管内で、ジオキサン（３．４０ｍＬ）中の（３－シアノ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ボロン酸（中間体Ｐ１２７；２１５ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－クロロピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（中間体Ｒ４６；３７．６ｍｇ、０．０９９１ｍｍｏｌ）、Ｘ－ｐｈｏｓ（６４．８ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３１．１ｍｇ、０．０３４０ｍｍｏｌ）の混合物を、２ＭのＫ３ＰＯ４（ａｑ）（１．０２ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物にＡｒ（ｇ）で１０分間スパージし、次いで、容器を密封した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水および塩水で逐次的に抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続いて０～１０％のＭｅＯＨを使用する）によって精製し、標題化合物（１０２ｍｇ、収率２７％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６３．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１２９
Figure 0007075399000348
４－（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）
ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１．４ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（中間体Ｐ１２８；１０２ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で２．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、次いで、Ｅｔ２Ｏで粉砕し、真空中で濃縮した（粉砕を３回繰り返し）。固体残渣を高真空下で乾燥させ、標題化合物（１２５ｍｇ、収率１００％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６３．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１３０
Figure 0007075399000349
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリミジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート
ステップ１：（２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ボロン酸の調製。圧力容器中で、ｔｅｒｔ－ブチル（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（０．２３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（０．２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０．６２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（８．９ｍＬ）中で組み合わせ、容器を密封した。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、定量的収率を仮定して、反応混合物を次のステップに直接使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３３７．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリミジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメートの調製。密閉容器中で、ジオキサン（８．９２ｍＬ）中の（２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（３００ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（ｓ）（６１７ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、水（０．８９２ｍＬ）、４－ブロモ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ７９、ステップ１、３１３ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０３ｍｇ、０．０８９２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、Ａｒ（ｇ）でスパージした。容器を密封した後、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水（３回）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＥｔＯＡｃ中０～２０％のＭｅＯＨを使用する）によって精製し、標題化合物（２４３ｍｇ、収率３６％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６３．４（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１３１
Figure 0007075399000350
４－（２－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）
ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリミジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－カルバメート（中間体Ｐ１３０；９１ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌの溶液を、周囲温度で一晩撹拌し、次いで、追加のＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。反応混合物を４０℃で４時間、周囲温度で６０時間撹拌した後、真空中で濃縮した。残渣を高真空下で３時間乾燥させ、標題化合物（１０１．５２ｍｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６３．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１３２
Figure 0007075399000351
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（４－ブロモ－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＡ（４．２０ｍＬ）中の４－ブロモ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ１、２００ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｋ２ＣＯ３（ｓ）（３４８ｍｇ、１２．１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４９３ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、６０℃で３時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を塩水で希釈した。得られた懸濁液を濾過し、固体を水（５回）ですすいだ。固体を収集し、ＤＣＭ中に溶解し、真空中で濃縮して、標題化合物（２３９ｍｇ、６３％収率）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５２．０（Ｍ＋Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモエチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを（１．０～２．０当量）の適切なハロゲン化アルキル（またはハロゲン化アルキル塩）で置き換えて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（４－ブロモ－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体Ｐ１３２）の合成に使用したものと同様の手順を用いて、表ｂｂｂ中の化合物を調製した。反応は５０～６０℃の間で行われ、ＬＣＭＳによって完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。注記（＊）がある場合、ＤＣＭ、水、および塩水を用いた濾液（または反応混合物）の水性後処理、続いて適切な勾配溶出液を用いた抽出からの有機物のクロマトグラフィー精製を含む、追加の後処理ステップが必要であった。
Figure 0007075399000352
Figure 0007075399000353
Figure 0007075399000354
中間体Ｐ１４０
Figure 0007075399000355
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（３－シアノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート
圧力容器中で、ジオキサン（８．３９３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（４－ブロモ－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（中間体Ｐ１３６；３６７ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．１３１ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（６８．４ｍｇ、０．０８３９ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（４１２ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ（ｇ）で１０分間スパージした。容器を密封し、混合物を８０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＧＦ／Ｆ紙を通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をペンタンで粉砕した。ペンタン懸濁液を濾過し、固体を単離して標題化合物（３０４ｍｇ、収率７５％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），３．８０－４．１２（ｍ，６Ｈ），３．５２－３．７５（ｍ，３Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｓ，１２Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（４－ブロモ－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（中間体Ｐ１３６）を、表ｂｂｂ（またはそこで参照される合成中間体）からの適切な４－ブロモ－６－アルコキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルで置き換えて、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（３－シアノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（中間体Ｐ１４０）の合成に使用したものと同様の手順を用いて、表ｃｃｃ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。ＤＣＭまたはＥｔＯＡｃのいずれかを用いて後処理を行い、注記（＊）がある場合には、ペンタンからの第２の粉砕または適切な勾配溶出液を用いるクロマトグラフィー精製（粉砕の代わりに）が必要であった。
Figure 0007075399000356
Figure 0007075399000357
Figure 0007075399000358
Figure 0007075399000359
中間体Ｐ１４８
Figure 0007075399000360
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（４－（５－（４－（２－クロロ－６－メチルベンズアミド）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート
圧力管内で、ジオキサン（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（３－シアノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（中間体Ｐ１４０；９６ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、２－クロロ－Ｎ－（１－（５－クロロピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－６－メチルベンズアミド（中間体Ｒ４８；３７．６ｍｇ、０．０９９１ｍｍｏｌ）、２ＭのＫ３ＰＯ４（ａｑ）（１４９μＬ、０．２９７ｍｍｏｌ）、Ｘ－ｐｈｏｓ（９．４５ｍｇ、０．０１９８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（４．５４ｍｇ、０．００４９５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ（ｇ）で１０分間スパージし、容器を密封した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水（３回）および塩水（１回）で逐次的に抽出した。有機抽出物を真空中で濃縮し、シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）によって精製し、標題化合物（４０．３ｍｇ、収率５８％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝７０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（３－シアノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（中間体Ｐ１４０）を、表ｃｃｃからの適切なボロン酸エステル（またはそこで参照される合成中間体）で置き換えて、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（４－（５－（４－（２－クロロ－６－メチルベンズアミド）－４－のメチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（中間体Ｐ１４８）の合成に使用したものと同様の手順を用いて、表ｄｄｄ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。適切な溶出液を用いるクロマトグラフィー精製の後に標題化合物を単離した。
Figure 0007075399000361
Figure 0007075399000362
中間体Ｐ１５２
Figure 0007075399000363
Ｎ－（１－（５－（６－（２－アミノエトキシ）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－２－クロロ－６－メチルベンズアミドビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）
ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（５－（４－（２－クロロ－６－メチルベンズアミド）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）エチル）カルバメート（中間体Ｐ１５１；１３４ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（１６１ｍｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４５．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１５３
Figure 0007075399000364
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（４－（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレート
圧力管内で、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（３－シアノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレート（中間体Ｐ１４４；１５５ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、１－（５－クロロピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－アミンビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）（中間体Ｒ４７；１４９ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（１．６４ｍＬ）中２ＭのＫ３ＰＯ４（ａｑ）（４９２μＬ、０．９８４ｍｍｏｌ）、Ｘ－ｐｈｏｓ（３１．３ｍｇ、０．０６５６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１５．０ｍｇ、０．０１６４ｍｍｏｌ）で処理し、Ａｒ（ｇ）で３分間スパージし、次いで、容器を密封した。反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を最初にシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＤＣＭ中０～３０％のＭｅＯＨを使用する）によって、次いで、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として水中０．１％のＴＦＡを含む５～９５％のＡＣＮを使用する）によって直接精製し、標題化合物のＴＦＡ塩を得た。ＴＦＡ塩をＤＣＭで希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２７ｍｇ、収率１５％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７３．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１５４
Figure 0007075399000365
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（４－（５－（４－（２－クロロ－５－フルオロベンズアミド）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（１１２μＬ）中の２－クロロ－５－フルオロ安息香酸（５．９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（４－（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル））ピラジン－２－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレート（中間体Ｐ１５３；６ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（８．５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で一晩撹拌した。得られた混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃを使用する）によって直接精製し、標題化合物（３ｍｇ、収率３９％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６９３．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１５５
Figure 0007075399000366
（Ｓ）－４－（６－（４－アミノ－４－（（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ジオキサン（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（中間体Ｐ９９；１３３．０ｍｇ、０．２２５９ｍｍｏｌ）の溶液を、１２ＭのＨＣｌ（ａｑ）（３７．１μＬ、０．４５２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で４日間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮した。残渣を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（２回）で抽出した。水溶性抽出物を追加の４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨ（３回）で洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（７０．１ｍｇ、収率６４％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８９．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１５６
Figure 0007075399000367
エチル１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例７０１）の調製における副生成物として、中間体Ｐ１５６を単離した。
中間体Ｐ１５７
Figure 0007075399000368
２－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（（３－フルオロアゼチジン－３－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－５－フルオロベンズアミドビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）
ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（（４－（５－（４－（２－クロロ－５－フルオロベンズアミド）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレート（中間体Ｐ１５４；１９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（１６ｍｇ、収率７３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５９３．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１５８
Figure 0007075399000369
ｔｅｒｔ－ブチル（（３ｒ，４ｒ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル）カルバメート
ＤＭＳＯ（１．８１ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６、０．２０４ｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（（３ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル）カルバメート（０．３１３ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．３７８ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。相分離後、水溶性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を組み合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題生成物（０．３３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７９．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１５９
Figure 0007075399000370
４－（６－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）カルバメートの調製。ＤＭＳＯ（１．９２ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ９３、０．２０６ｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）カルバメート（０．２１６ｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．６６９ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃に一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で後処理した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１～１０％のＭｅＯＨ）によって精製し、標題生成物（０．２２３ｇ、収率６２．５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６５．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－（６－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）カルバメート（０．２２３ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭおよびＴＦＡ（各１ｍＬ）に溶解し、１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭに溶解し、ＭＰ－カーボネートと共に２０分間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、標題生成物（０．０５５ｇ、収率３１．４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６５．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１６０
Figure 0007075399000371
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（５－（３－クロロ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）カルバメート
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の３－クロロ－６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（実施例４２５、ステップ２；９３．１ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）カルバメート（１０４ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（０．２７９ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）で処理し、１１５℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、濾過して、標題化合物（１１２ｍｇ、収率７２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８８．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１６１
Figure 0007075399000372
（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１－（５－（３－クロロ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－オール二塩酸塩
１，４－ジオキサン（２ｍＬ、０．２２５ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（５－（３－クロロ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）カルバメート（中間体Ｐ１６０、１１０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌ（０．０３７０ｍＬ、０．４５１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。真空下での溶媒の除去により定量的収率を仮定して固体として標題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８８．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１６２
Figure 0007075399000373
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－カルバメート
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル）カルバメートの調製。ＤＭＳＯ（２．３９ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６、０．２７０ｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル）カルバメート（０．４１４ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（０．５００ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃に一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で後処理した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物（０．２９１ｇ、収率６３．６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７９．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：（３Ｓ，４Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ）［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イルメタンスルホネートの調製。ＤＣＭ（６．０８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル）カルバメート（０．２９１ｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．０４７１ｍＬ、０．６０８ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（０．１５９ｍＬ、０．９１２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭおよび水で後処理した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物（０．２９３ｇ、収率８６．６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５７．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アジド－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）カルバメートの調製。ＤＭＦ（２．１１ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イルメタンスルホネート（０．２９３ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（０．０５１３ｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）を、９０℃に一晩加熱した。混合物をＤＣＭおよび水で後処理した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１～１０％のＭｅＯＨ）によって精製し、標題化合物（０．１７７ｇ、収率６６．８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０４．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）カルバメートの調製。ＭｅＯＨ（３．５１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アジド－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（０．１７７ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．００７４８ｇ、０．０７０３ｍｍｏｌ）を、Ｈ２バルーン下で一晩撹拌した。これを濾過し、濃縮して、標題化合物（０．１５２ｇ、収率９０．６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７８．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１６３
Figure 0007075399000374
４－（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：４－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）中の（３－シアノ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ボロン酸（中間体Ｐ１２７、８６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および５－ブロモ－２－ヨードピリミジン（７８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＸＰｈｏｓ（２６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、および２ＭのＫ３ＰＯ４（０．４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃に３時間加熱した。室温に冷却した後、反応物をＤＣＭと水（各１５ｍＬ）とに分配し、続いて、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で水溶液を抽出した。有機抽出物を組み合わせて濃縮した。粗製物質をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のアセトン）によって精製し、標題化合物（４８ｍｇ、４１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２９．１、４３１．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（３－シアノ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリミジン－５－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメートの調製。ジオキサン（１ｍＬ）中の４－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（３６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＸＰＨＯＳ（１１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２ｄｂａ３（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で一晩加熱した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中１０～１００％のアセトン）によって精製し、標題化合物（２２ｍｇ、３５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６３．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：４－（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。１：１のＤＣＭ：ＴＦＡ中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（３－シアノ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリミジン－５－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮した。粗製物質を最少量のＭｅＯＨに溶解し、Ｐ１－ＨＣＯ３樹脂プラグを通過させた。減圧下での溶媒の除去により定量的収率で標題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６３．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１６４
Figure 0007075399000375
（Ｓ）－４－ブロモ－６－（２－ヒドロキシプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４－ブロモ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ１；５００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｋ２ＣＯ３（ｓ）（１４５１ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－メチルオキシラン（１８３０ｍｇ、３１．５ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。反応混合物を密封容器中で５０℃で３日間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた乳剤を粗いガラスフリットを通して濾過し、二相濾液を分離した。有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）で再度洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０～９０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）によって精製し、標題化合物（３５７ｍｇ、収率５７％）をきれいに提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，１Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ）。
中間体Ｐ１６５
Figure 0007075399000376
（Ｓ）－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
圧力管内で、ジオキサン（６ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ブロモ－６－（２－ヒドロキシプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ１６４；３５７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（３２３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）で処理し、２ＭのＮａ２ＣＯ３（ａｑ）（１８０８μＬ、３．６２ｍｍｏｌ）をＮ２（ｇ）で５分間スパージした。得られた混合物をＰｄ（ＰＰｈ３）４（３４．８ｍｇ、０．０３０１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、容器を密封する前にＮ２（ｇ）で５分間再度スパージした。反応混合物を８０℃で２２時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、１時間撹拌した。得られた懸濁液を真空濾過し、固体を収集して標題化合物（１９１ｍｇ、収率５１％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３１３．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１６６
Figure 0007075399000377
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
圧力容器中で、ジオキサン（１５ｍＬ）中の４－ブロモ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４１；２．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．５ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（０．５３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（１．９ｇ、１９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ（ｇ）で１０分間スパージした。容器を密封し、混合物を９０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（溶出液としてヘキサン中２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物（２．２ｇ、収率９１％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），１．４１（ｓ，１２Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）。
中間体Ｐ１６７
Figure 0007075399000378
３－クロロ－６－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン
ジオキサン（５．８ｍＬ）中の４－ブロモ－３－クロロ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体Ｐ８４、ステップ１；１５２ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（２３．７ｍｇ、０．０２９）、ＫＯＡｃ（２８５ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、およびビス（ピナコラト）ジボロン（４４３ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ（ｇ）でスパージした。反応容器を密封し、混合物を９０℃で２時間１５分撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、標題化合物（１０２ｍｇ、５７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３０９．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１６８
Figure 0007075399000379
６－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ジオキサン（４ｍＬ）中の４－ブロモ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ１、ステップ６；１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１６５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２６７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンでスパージし、次いで、９０℃に３時間加熱した。室温に冷却した後、反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカクロマトグラフィー（０～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、標題生成物（１２６ｍｇ、７０％）を得た。
中間体Ｐ１６９
Figure 0007075399000380
４－ブロモ－６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－メチルブトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（４．０ｍＬ、０．８１５ｍｍｏｌ）中の４－ブロモ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ１；１９４ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３３８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、次いで（（４－ブロモ－２－メチルブタン－２－イル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（４５９ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密封し、６０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、反応物を塩水で希釈して濾過し、水ですすいだ。得られた固体を最少量のＤＣＭに溶解し、続いて沈殿を誘導するためにＥｔ２Ｏを添加した。２時間撹拌した後、懸濁液を濾過し、標題生成物（２５０ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｂｒ ｄ，１Ｈ），７．４２（ｂｒ ｄ，１Ｈ），４．１３（ｔ，２Ｈ），１．９７（ｔ，２Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ）。
中間体Ｐ１７０
Figure 0007075399000381
４－ブロモ－６－（２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（０．３３ｍＬ）中の４－ブロモ－６－（２－クロロエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ１２５；５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（２９１μｌ、１．７ｍｍｏｌ）、続いて３，３－ジフルオロアゼチジン（４６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で４日間撹拌した後、追加の３，３－ジフルオロアゼチジン（４６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１６時間加熱を再開して完了に達した。反応物を水で希釈し、濾過して標題生成物を得、それをさらに精製せずに直接使用した（３１ｍｇ、３７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５７、３５９（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１７１
Figure 0007075399000382
４－ブロモ－６－（２－オキソ－２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（２ｍＬ）中の４－ブロモ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ１；１００ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８７．１ｍｇ、０．６３）、次いで、２－クロロ－１－（ピロリジン－１－イル）エタン－１－オン（７４．４ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で一晩加熱し、次いで、水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、１時間撹拌した後、それを濾過し、水（５ｍＬ）ですすいで、ベージュ色の固体として標題生成物（１２７ｍｇ、８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｔ，２Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ）。
中間体Ｐ１７２
Figure 0007075399000383
４－（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメートの調製。１，４－ジオキサン（８．０ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ１１０；５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－クロロピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（中間体Ｒ４６；５２１．８ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２Ｍの水溶液、２．４ｍＬ、４．７９ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスファン（１５２．２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（７３．１０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで３分間脱気し、次いで、密封し、８０℃に一晩加熱した。水性後処理後、粗製物質をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）を用いて精製し、標題生成物（３３８．５ｍｇ、４４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７８．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）の調製。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（３３８．５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過して、標題生成物（３４２ｍｇ、８０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７８．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１７３
Figure 0007075399000384
４－（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩
６－エトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを、ステップ１中の６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ１６６）で置き換えて、中間体Ｐ１７２に記載の手順に従って標題生成物を調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２２．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１７４
Figure 0007075399000385
４－（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（４－メチル－１－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメートの調製。圧力容器中で、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－クロロピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（中間体Ｒ４６；２６ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２０２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ（６．５ｍｇ、０．００８０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（７９６μｌ）を組み合わせた。反応混合物をアルゴンで１０分間スパージした後、それを密封し、９０℃に一晩加熱した。室温に冷却した後、反応物をＤＣＭと水とに分配し、相分離後に水溶液をＤＣＭ（３回）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。定量的収率を仮定して、粗製物質を次のステップで直接使用した。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメートの調製。ジオキサン（６．０ｍＬ）中の４－ブロモ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ１、ステップ６；３００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（４－メチル－１－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（１１５８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１３８ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍの水溶液、３．６ｍＬ、７．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで１０分間スパージし、次いで、８０℃に一晩加熱した。周囲温度に冷却した後、反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡ（５×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を相分離器フリットを通過させ、濾液を濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製し、固体として標題生成物（１７３ｍｇ、３１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６４．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：４－（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）の調製。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（１７３ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、反応物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過して、標題生成物（１６３ｍｇ、７８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６４．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１７５
Figure 0007075399000386
１－（５－（３－クロロ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－アミン
１，４－ジオキサン（８９１μＬ）およびＫ３ＰＯ４（２Ｍの水溶液、２６７μＬ）中の３－クロロ－６－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（Ｐ１６７ ５５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１－（５－クロロピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－アミン（Ｒ４７、４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスファン（１７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（８．２ｍｇ、０．００８９ｍｍｏｌ）の混合物を、密封する前にアルゴンでスパージし、８０℃に一晩加熱した。室温に冷却した後、反応物をＤＣＭで希釈し、水および塩水で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカクロマトグラフィー（０．２％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中０～２０％ＭｅＯＨ）を使用して残渣を精製し、標題化合物（２９ｍｇ、４４％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３７３．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１７６
Figure 0007075399000387
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（４－（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６）－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート
３－クロロ－６－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンを、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（３－シアノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（中間体Ｐ１４０）で置き換えて、中間体Ｐ１７５に記載されているものと同様の方法によって標題化合物（３６ｍｇ、１６％）を調製した。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝５４９．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１７７
Figure 0007075399000388
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（４－（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート
３－クロロ－６－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンを、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（３－シアノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（中間体Ｐ１４６）で置き換えて、中間体Ｐ１７５に記載されているものと同様の方法によって標題化合物（３６ｍｇ、１６％）を調製した。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝５４９．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｒ３
Figure 0007075399000389
４－エチル－Ｎ－イソプロピル－１－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ステップ１：１－（５－ボロノピリジン－２－イル）－４－エチルピペリジン－４－カルボン酸の調製。ＤＭＳＯ（１８ｍＬ）中の２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液を、４－エチルピペリジン－４－カルボン酸（４．７ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（４．２ｇ、定量的収率）を得た。物質をさらに精製せずに次に進めた。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２０．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－エチル－Ｎ－イソプロピル－１－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドの調製。ＤＭＡ（３５ｍＬ）中の１－（５－ボロノピリジン－２－イル）－４－エチルピペリジン－４－カルボン酸（２．４５ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（８．４４ｍＬ、４８．５ｍｍｏｌ）、プロパン－２－アミン（２．２５ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（８．３７ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）で逐次的に処理し、次いで、周囲温度で一晩撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０～８０％のＡＣＮ／水）によって精製し、標題化合物（１．０ｇ、収率３６％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１１．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｒ８
Figure 0007075399000390
Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－アミン（ＴＦＡ塩）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－カルボキシレートの調製。Ｎ２（ｇ）の雰囲気下で、１：１のＭｅＯＨ：ＤＣＥ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および６－メトキシピリジン－３－アミン（３３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、デカボラン（６．９ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を水でクエンチした。得られた二相混合物をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として４０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、標題化合物（５６ｍｇ、収率９３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２０．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－アミン（ＴＦＡ塩）の調製。ＤＣＭ（５００μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－カルボキシレート（５６ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（０．４０ｍＬ、５．２６ｍｍｏｌで処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．０１％のＴＦＡを含む５～９５％の水－ＡＣＮ）によって精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物をきれいに提供した。（２５ｍｇ、６５％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２０．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｒ１３
Figure 0007075399000391
（２－メトキシ－５－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリジン
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製。ＴＨＦ中の６－メトキシピリジン－３－オール（１００ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１６１ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＰＰｈ３（２３１ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）で処理し、次いでＡｒ（ｇ）で５分間スパージした。周囲温度で撹拌しながら、混合物をＤＩＡＤ（１８６μＬ、０．９５９ｍｍｏｌ）でゆっくり処理した。得られた反応混合物を周囲温度で９時間、次いで７０℃で一晩撹拌した後、追加のＤＩＡＤ（１８６μＬ、０．９５９ｍｍｏｌ）を導入した。反応混合物を７０℃で４時間撹拌し、次いで、周囲温度に冷却した。反応混合物を真空中で濃縮した後、残渣をＤＣＭ中に懸濁し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）、水、および塩水で洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２４６ｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３０９．１５（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：２－メトキシ－５－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリジンの調製。ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２４６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（４．０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で５分間撹拌した後、追加のＴＦＡ（１ｍＬ）を導入した。周囲温度で４５分間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。粗製残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１～０．９％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中１～９％のＭｅＯＨ）によって精製し、標題化合物（１２７．５ｍｇ、収率７７％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０９．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｒ１４
Figure 0007075399000392
Ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（２８ｍＬ）中のＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－（Ｒ）－（－）－３－ピロリジノール（２．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＥＡ（２．９ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を０℃に３０分間冷却した。次いで、塩化メタンスルホニル（８６８μＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を加添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中５～９５％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物（２．８３ｇ、収率１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ５．２４（ｓ，１Ｈ），３．５５－３．３８（ｍ，３Ｈ），３．３１－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
中間体Ｒ１５
Figure 0007075399000393
４－エチル－Ｎ－フェニルピペリジン－４－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－エチル－４－（フェニルカルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（３．９ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－エチルピペリジン－４－カルボン酸（２６９．５ｍｇ、１．０４７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４７７．９ｍｇ、１．２５７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（３．６４９ｍＬ、２．０９５）およびアニリン（０．１０５１ｍＬ、１．１５２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６０℃で６０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で連続的に洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（理論収量を仮定、３４８．１ｍｇ、１．０４７ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３３．２（Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ）。
ステップ２：４－エチル－Ｎ－フェニルピペリジン－４－カルボキサミドの調製。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－エチル－４－（フェニルカルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３４８．１ｍｇ、１．０４７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で希釈し、４：１のＤＣＭ／ＩＰＡで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物（１６２．４ｍｇ、０．６９９０ｍｍｏｌ、２つのステップで収率６６．７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３３．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｒ１６
Figure 0007075399000394
４－エチル－Ｎ－イソブチルピペリジン－４－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－エチル－４－（イソブチルカルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（３．９ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－エチルピペリジン－４－カルボン酸（２６０．３ｍｇ、１．０１２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４６１．５ｍｇ、１．２１４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（３．５２４ｍＬ、２．０２３）および２－メチルプロパン－１－アミン（８１．３８ｍｇ、１．１１３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６０℃で６０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で連続的に洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中１～９５％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（理論収量を仮定、２１６ｍｇ、１．０１２ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１３．２（Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ）。
ステップ２：４－エチル－Ｎ－イソブチルピペリジン－４－カルボキサミドの調製。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－エチル－４－（イソブチルカルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２１６ｍｇ、１．０１２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で希釈し、４：１のＤＣＭ／ＩＰＡで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物（１００．８ｍｇ、０．３９８８ｍｍｏｌ、２つのステップで収率３９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１３．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｒ１７
Figure 0007075399000395
４－（ベンジルスルホニル）ピペリジン
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（ベンジルチオ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（３．９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－メルカプトピペリジン－１－カルボキシレート（２１１．２ｍｇ、０．９７１８ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（１９９．５ｍｇ、１．１６６ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（５３７．２ｍｇ、３．８８７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を７０℃で６０時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で連続的に洗浄した。組み合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中１～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（２９０．１ｍｇ、０．９４３６ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０８．１（Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ）。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（ベンジルスルホニル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＣＭ（９．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（ベンジルチオ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２９０．１ｍｇ、０．９４３６ｍｍｏｌ）の溶液に、３－クロロベンゾペルオキソ酸（４８８．５ｍｇ、２．８３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で撹拌し、徐々に室温に温め、次いで、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～９５％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ３に十分な純度で標題化合物（推定理論収量、３２０．３ｍｇ、０．９４３６ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４０．１（Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ）。
ステップ３：４－（ベンジルスルホニル）ピペリジンの調製。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（ベンジルスルホニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３２０．３ｍｇ、０．９４３６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄し、次いで、４：１のＤＣＭ／ＩＰＡで抽出した。組み合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、標題化合物（１３８．０ｍｇ、０．５７６６ｍｍｏｌ、２つのステップで収率６１．１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４０．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｒ１８
Figure 0007075399000396
Ｎ－イソプロピルピペリジン－４－スルホンアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（Ｎ－イソプロピルスルファモイル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（クロロスルホニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０１３７ｇ、３．５７２３ｍｍｏｌ）の混合物を、ピリジン（７２２μＬ、８．９３ｍｍｏｌ）およびプロパン－２－アミン（４６０μＬ、５．３６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で一晩撹拌した。得られた混合物を水（４回）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ステップ２に進めるために十分な純度で標題化合物（１．０９ｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０７．２［（Ｍ－Ｂｏｃ）＋Ｈ］。
ステップ２：Ｎ－イソプロピルピペリジン－４－スルホンアミドの調製。粗製ｔｅｒｔ－ブチル４－（Ｎ－イソプロピルスルファモイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０９ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）に懸濁し、ＴＦＡ（２．５ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で３時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮した。粗製残渣を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨに懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（７３４ｍｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０７．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｒ１９
Figure 0007075399000397
イソプロピル（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（イソプロポキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＣＭ（１６４．１μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（５４６．５ｍｇ、２．５５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１１３μＬ、６．３７５ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃に冷却し、次いで、イソプロピルカルボクロリド（３８２５μＬ、３．８２５ｍｍｏｌ）で滴下処理した（１０分間かけて）。周囲温度まで徐々に温めた後、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０～１００％のヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用する）によって精製し、標題化合物（７４６．６ｍｇ、収率９７％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：Ａ部：イソプロピル（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメートの調製。ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（イソプロポキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（３１５．０ｍｇ、１．０４９ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＦＡ（２．５ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）で滴下処理した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮した。粗製残渣をＤＣＭに懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、次いで、二相混合物を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで抽出した。水溶性相をステップ２のために取っておいた：Ｂ部．組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（９６．０ｍｇ、収率４６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：Ｂ部：イソプロピル（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート塩酸塩の調製。
Figure 0007075399000398
２ＭのＨＣｌ（ａｑ）を添加して水溶性抽出物のｐＨをｐＨ２に調整することによって、ＨＣｌ塩の形態で追加の標題化合物を水溶性相から抽出した。酸性化した水溶性抽出物を真空中で濃縮し、体積を半分に低減した。この混合物をジオキサンで粉砕して沈殿物を得、それを濾過によって収集した。続いて、固体を風乾して、標題化合物のＨＣｌ塩を提供した（１８２．７ｍｇ、予想回収率に基づく定量的収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０１．２（Ｍ＋Ｈ）：
中間体Ｒ２０
Figure 0007075399000399
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（３－メチルブタンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（３５５．５ｍｇ、１．７５８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（９２１．０μＬ、５．２７３ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で３０分間撹拌した。０℃混合物を塩化イソバレリル（２３５．７μＬ、１．９３３ｍｍｏｌ）で滴下処理した。得られた混合物を２０分間撹拌し、その間に温度を周囲温度に徐々に到達させた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中２０％～１００％のＥｔＯＡｃを使用する）によって直接精製し、標題化合物（４８７．２ｍｇ、収率９７％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１８７．２（［Ｍ－ｂｏｃ］＋Ｈ）。
中間体Ｒ２１
Figure 0007075399000400
Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシピロリジン－３－イル）－３－メチルブタンアミド塩酸塩
ジオキサン（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（３－メチルブタンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体Ｒ２０；４８７．２ｍｇ、１．７０１ｍｍｏｌ）の溶液を、１２ＭのＨＣｌ（ａｑ）（１３９．７μＬ、１．７０１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（３７８ｍｇ、収率１００％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１８７．２（Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ）。
中間体Ｒ２２
Figure 0007075399000401
エチルピペリジン－４－カルボキシレート塩酸塩
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－エチルピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（３２１．９ｍｇ、１．２５１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（２．０ｍＬ、２５．９６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した後、混合物を真空中で濃縮した。粗製残渣をジオキサン中に懸濁し、１２ＭのＨＣｌ（ａｑ）で処理した。得られた混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（２４０ｍｇ、収率９９％）を得た。
中間体Ｒ２３
Figure 0007075399000402
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（イソプロピルカルバモイル）オキシ）－４－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（２ｍＬ）および１２ＭのＨＣｌ（ａｑ）（２．４４μＬ、０．０２９７ｍｍｏｌ）中の２－イソシアナトプロパン（５０．５ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で５分間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（１７２．１ｍｇ、０．７９９４ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した後、追加の２－イソシアナトプロパン（５０．５ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）および１２ＭのＨＣｌ（ａｑ）（２．４４μＬ、０．０２９７ｍｍｏｌ）を導入した。得られた混合物を周囲温度で３時間撹拌した後、さらに１当量の２－イソシアナトプロパン（５０．５ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）を導入した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。粗製残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０～１００％のヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用する）によって直接精製し、標題化合物（１８０ｍｇ、定量的収率）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｒ２４
Figure 0007075399000403
４－メチルピペリジン－４－イルイソプロピルカルバメート塩酸塩
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（イソプロピルカルバモイル）オキシ）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（中間体Ｒ２３；６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮した。粗製残渣をジオキサン（１ｍＬ）に懸濁し、２滴の濃縮ＨＣｌ（ａｑ）で処理した。得られた混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（５０ｍｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｒ２５
Figure 0007075399000404
シクロブチルカルボノクロリデート
（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－オール（１００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をシクロブタノール（５４．３μｌ、０．６９３ｍｍｏｌ）で置き換えて、（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イルカルボノクロリデート（中間体Ｒ５４）について記載したものと同様の手順を用いて、標題化合物（９３．３ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ、定量的収率を仮定）を調製し、後処理した。
中間体Ｒ２６
Figure 0007075399000405
１－メトキシシクロプロパン－１－カルボン酸
ステップ１：メチル１－メトキシシクロプロパン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（３３ｍＬ）中の１－ヒドロキシ－１－シクロプロパンカルボン酸（１．０２ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の溶液を、ヨードメタン（１．５６ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中６０重量％；１．００ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）で逐次的に処理し、次いで、周囲温度で１６時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、次いで、Ｅｔ２Ｏ（２回）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（３回）および塩水（１回）で逐次的に洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ステップ２に進めるために十分な純度で標題化合物を得た（１．３０ｇ、定量的収率）。
ステップ２：１－メトキシシクロプロパン－１－カルボン酸の調製。１：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の粗製メチル１－メトキシシクロプロパン－１－カルボキシレート（ステップ１；１．３０、９．９９ｍｍｏｌ、仮定）の溶液を、２．０ＭのＫＯＨ（ａｑ）．（１４．９９ｍＬ、２９．９７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で６０時間撹拌した。得られた混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、１．０ＭのＮａＯＨ（ａｑ）（２回）で抽出した。組み合わせた水溶性抽出物を４．０ＭのＨＣｌ（ａｑ）を添加してｐＨ約２に酸性化し、次いで、ＤＣＭ（２回）で抽出した。組み合わせたＤＣＭ抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２４０ｍｇ、収率９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５６（ｓ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），１．１４－１．０４（ｍ，４Ｈ）。
中間体Ｒ２７
Figure 0007075399000406
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート－
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（４．９９８０ｇ、２４．９５５ｍｍｏｌ）の溶液を、ホルムアルデヒド（５～１５％のＭｅＯＨ安定剤を含む水中３７重量％；２．７９ｍＬ、３７．４ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で２．５時間撹拌した。反応混合物をＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（７．９３３４ｍｇ、３７．４３２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで希釈し、濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（２回）および水で逐次的に抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（３．９３３５ｍｇ、収率７４％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１５．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｒ２８
Figure 0007075399000407
（Ｓ）－１，２－ジメチルピペラジン
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（中間体Ｒ２７；３．９３３５ｇ、１８．３５４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（１．５ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した後、混合物を真空中で濃縮した。残渣を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で抽出した。水溶性抽出物を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで逆抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２．０ｇ、収率９５％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１１５．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｒ２９
Figure 0007075399000408
Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－アミンビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（ジメチルアミノ）－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＣＭ（１．１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５０．２ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の溶液を、ホルムアルデヒド（５～１５％のＭｅＯＨ安定剤を含む水中３７重量％；６４．７μｌ、０．８６１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（３６５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、二相混合物をＤＣＭ（３回）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄した。全ての水溶性抽出物をＤＣＭでもう一度逆抽出した後、全てのＤＣＭ抽出物を組み合わせ、真空中で濃縮した。粗製残渣をシリカクロマトグラフィー（５０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続いてＥｔＯＡｃ中０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製し、標題化合物（５５ｍｇ、収率１００％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２０．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－アミンビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）の調製。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（ジメチルアミノ）－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５５ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＦＡ（１ｍＬ、６．５１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した後、混合物を真空中で濃縮して、表標題化合物（７７．０ｍｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２０．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｒ３０
Figure 0007075399000409
２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）アセトアミドビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（ジメチルアミノ）アセトアミド）－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＣＭ（１１４４μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（７８．３ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５９．８μＬ、０．３４３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジメチルグリシン（１９．５ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％のＡＣＮ／水を使用する）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に懸濁し、塩基性樹脂（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ Ｐ１－ＨＣＯ３）を通して溶出して、標題化合物（５０ｍｇ、収率７７％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７７．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）アセトアミドビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）の調製。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（ジメチルアミノ）アセトアミド）－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．０７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌し、標題化合物（５０ｍｇ、収率７５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２７７．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ１のＮ，Ｎ－ジメチルグリシンを（１．０～１．１当量の）適切なカルボン酸で置き換えて、２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）アセトアミドビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）（中間体Ｒ３０）の合成に使用したものと同様の２つのステップの手順を用いて、表ａａａ中の化合物を調製した。
Figure 0007075399000410
Figure 0007075399000411
中間体Ｒ３８
Figure 0007075399000412
（Ｒ）－１－メチル－Ｎ－（４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミドビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）、
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（１－メチルピロリジン－２－カルボキシアミド）－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＣＭ（１１４４μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－カルボン酸（５０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（７８．３ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５９．８μＬ、０．３４３ｍｍｏｌ）、およびＮ－メチル－Ｄ－プロリン塩酸塩（２８．４ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％のＡＣＮ／水を使用する）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に懸濁し、塩基性樹脂（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ Ｐ１－ＨＣＯ３）を通して溶出して、標題化合物（５５ｍｇ、収率８０％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０８．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：（Ｒ）－１－メチル－Ｎ－（４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミドビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）の調製。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（１－メチルピロリジン－２－カルボキシアミド）－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．０７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（５５ｍｇ、収率７６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３０３．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｒ３９
Figure 0007075399000413
（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（Ｒ）－（１－オキソ－１－（（４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメートビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＣＭ（８８０μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５１．３ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（８０．３ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６１．３μＬ、０．３５２ｍｍｏｌ）、および（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｄ－アラニン（５８．０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）で逐次的に処理し、次いで。周囲温度で２日間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカクロマトグラフィー（０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続いて０～１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物（１０７ｍｇ、定量的収率）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５８５．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（Ｒ）－（１－オキソ－１－（（４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメートビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）の調製。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（１３０ｍｇ、収率１００％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８５．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｒ４０
Figure 0007075399000414
（Ｒ）－２－メトキシ－Ｎ－（４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）プロペンアミドビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）、
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（２－メトキシプロパンアミド）－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＣＭ（８８０μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５１．３ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（８０．３ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６１．３μＬ、０．３５２ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）－（＋）－２－メトキシプロピオン酸（１８．９μＬ、０．１７６ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をシリカクロマトグラフィー（０～１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、続いて０～１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの段階的勾配を使用する）によって直接精製し、標題化合物（０．１７６ｍｍｏｌ、定量的収率を仮定）をきれいに得、それをステップ２に直接進めた。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７８．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：（Ｒ）－２－メトキシ－Ｎ－（４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）プロペンアミドビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）の調製。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（２－メトキシプロパンアミド）－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（ステップ１；０．１７６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．０７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（１２３ｍｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２７８．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｒ４１
Figure 0007075399000415
４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－アミンビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）
ＤＣＭ（０．２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＦＡ（０．２５ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で１．７５時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（２８７ｍｇ、収率１００％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９２．２（Ｍ＋Ｈ）
中間体Ｒ４２
Figure 0007075399000416
エチル４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－カルボキシレート塩酸塩
ステップ１：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－エチル４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシレートの調製。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル４－エチルピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（６．８６ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の溶液を、－４０℃に冷却した。冷溶液をＬｉＨＭＤＳ（５３．３ｍＬ、５３．３ｍｍｏｌ）でゆっくり処理し、－４０℃で１時間撹拌した。続いて、パラホルムアルデヒド（３．２０ｇ、１０６．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度に温め、次いで、１４時間撹拌した。反応物を水および飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（３回）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１０．６ｇ、定量的収率）を得た。粗製残渣の一部（１ｇ）をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として９：１～１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用する）によって直接精製し、標題化合物をきれいに得、それをステップ２に直接進めた。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１８８．１（Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ）。
ステップ２：エチル４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－カルボキシレート塩酸塩の調製。ＭｅＯＨ（１７４０μＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－エチル４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（２５０ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）の溶液を、１２ＭのＨＣｌ（ａｑ）（７２５μＬ、８．７０ｍｍｏｌ）で滴下処理し、次いで、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、真空中で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）およびＡＣＮ（５ｍＬ）で粉砕し、次いで、真空中で濃縮して、標題化合物（１９５ｍｇ、収率１００％）をきれいに得た。
中間体Ｒ４３
Figure 0007075399000417
メチル１－（４－ブロモフェニル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－４－カルボキシレート
圧力容器内で、ジオキサン（７７ｍＬ）中のメチル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－４－カルボキシレート（１．９９ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４－ジブロモベンゼン（５．４５ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．７０５ｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）、（±）－ＢＩＮＡＰ（０．９５９ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（ｓ）（７．５３ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、Ａｒ（ｇ）でスパージした。容器を密封し、９０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２回）および塩水（１回）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として５～７５％のヘキサン－ＥｔＯＡｃを使用する）によって精製し、標題化合物（３７７．４ｍｇ、収率８１％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１５．２（Ｂｒパターンを有するＭ＋２）。
中間体Ｒ４４
Figure 0007075399000418
ｔｅｒｔ－ブチル（４－メチル－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメート
圧力管内で、ジオキサン（１５ｍＬ）中の３－ブロモピリジン（３０４．９μＬ、３．１６５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（６７８．２ｍｇ、３．１６５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（ｓ）（２．０６２ｇ、６．３２９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２（ｇ）で５分間スパージし、次いで、Ｘ－ｐｈｏｓ（１５０．９ｍｇ、０．３１６５ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１４４．９ｍｇ、０．１５８２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をＮ２（ｇ）でスパージした。容器を密封した後、反応混合物を９０℃で６０時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、得られた懸濁液を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、無水ＭｇＳＯ４（Ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残渣をシリカクロマトグラフィー（０～５０％のアセトン／ヘキサン）によって精製し、標題化合物（６３９．９ｍｇ、収率８１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９２．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｒ４５
Figure 0007075399000419
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－ブロモピリジン－３－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４－メチル－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（中間体Ｒ４４；５０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、次いで、ＮＢＳ（３０．５ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、水で希釈した。二相混合物をＤＣＭ（２×１ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を部分的に濃縮し、次いで、シリカクロマトグラフィー（０～９０％のアセトン／ヘキサン）によって直接精製して、標題化合物（５０．２ｍｇ、収率７９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７２．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｒ４６
Figure 0007075399000420
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－クロロピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート
密閉容器中で、ジオキサン（６７．１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（１．４４ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）、２，５－ジクロロピラジン（１．００ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（ｓ）（４．６４ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で６０時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、得られた懸濁液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、次いで、真空中で濃縮した。粗製残渣をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物（６５７ｍｇ、収率３０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２７．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｒ４７
Figure 0007075399000421
１－（５－クロロピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－アミンビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－クロロピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（中間体Ｒ４６；５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＦＡ（０．２５ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（６９６ｍｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２７．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｒ４８
Figure 0007075399000422
２－クロロ－Ｎ－（１－（５－クロロピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－６－メチルベンズアミド
ＤＣＭ（２６ｍＬ）中の１－（５－クロロピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－アミンビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）（中間体Ｒ４７；５９６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、２－クロロ－６－メチル安息香酸（１．３４５ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．９９９ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（４．６ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した後、混合物を真空中で濃縮した。粗製残渣をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０～６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物（３６０ｍｇ、収率７２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７９（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｒ４９
Figure 0007075399000423
２－クロロ－６－メチル－Ｎ－（４－メチル－１－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラジン－２－イル）ピペリジン）－４－イル）ベンズアミド
圧力容器中で、ジオキサン（１９．２５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（５－クロロピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－６－メチルベンズアミド（中間体Ｒ４８；７３０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．８８８ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（９４４ｍｇ、９．６２ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１５７ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ（ｇ）でスパージした。容器を密封し、混合物を８０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＧＦ／Ｆフィルターを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をペンタン（５０ｍＬ）で粉砕した。得られた懸濁液を４分間超音波処理し、次いで、濾過した。固体を収集し、標題化合物（９８０ｍｇ、収率５４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８９．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｒ５０
Figure 0007075399000424
ｔｅｒｔ－ブチル（４－メチル－１－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメート
圧力容器中で、ｔｅｒｔ－ブチル（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（０．２３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（０．２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（９４４ｍｇ、９．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（８．９ｍＬ）中で組み合わせた。容器を密封し、反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を、標題化合物（３７０ｍｇと仮定、定量的収率を含む懸濁液として（すなわち、さらなる後処理、精製、または単離なしに）保存した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１９．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｒ５１
Figure 0007075399000425
６－エトキシ－４－（６－（１－トシル－１，６－ジアザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ５６、７８．５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、ＴｓＣｌ（１１４ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４．８９ｍｇ、０．０４００ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１３９μＬ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で１．５時間撹拌した後、追加のＴｓＣｌ（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を導入した。周囲温度でさらに１５時間撹拌した後、得られた混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃを使用する）によって直接精製し、標題化合物（５５ｍｇ、収率５２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２９．２（Ｍ＋Ｈ）、５５１．２（Ｍ＋Ｎａ）。
中間体Ｒ５２
Figure 0007075399000426
６－エトキシ－４－（６－（１－（フェニルスルホニル）－１，６－ジアザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ５６；４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、塩化ベンゼンスルホニル（３３μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。得られた混合物を周囲温度で２２時間撹拌した。反応混合物をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０～７０％のＥｔＯＡｃ）によって直接精製し、標題化合物（２６ｍｇ、収率５０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１５．２（Ｍ＋Ｈ）、５３７．１（Ｍ＋Ｎａ）。
中間体Ｒ５３
Figure 0007075399000427
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（５－クロロピラジン－２－イル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）カルバメート
ＤＭＳＯ（２．３ｍＬ）中の２，５－ジクロロピラジン（２１７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）カルバメート（３００ｍｇ、１．３８７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５７５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で１２時間、次いで室温で一晩撹拌した。反応物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカクロマトグラフィー（０～１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって、続いて逆相クロマトグラフィー（０～９８％のＭｅＣＮ／水）によって精製した。生成物を含む画分を合組みわせ、濃縮して、ほとんどのＡＣＮを除去し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で希釈し、そしＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１８０．７ｍｇ、収率４０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２９．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｒ５４
Figure 0007075399000428
（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イルカルボノクロリデート
（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－オール（１００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（０．１５ｍＬ）中ピリジン（９１．８μＬ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で逐次的に添加しながら、ＤＣＭ（２８４μＬ）中のトリホスゲン（１１１ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で撹拌した。得られた混合物を０℃で１．５時間、次いで、周囲温度でさらに０．５時間撹拌した。得られた混合物を濾過して、ピリジニウム固体を除去した。ＤＣＭ中で標題化合物を含む濾液を収集し、定量的収率を仮定して次のステップでそのまま使用した。
中間体Ｒ５５
Figure 0007075399000429
４－（２－フルオロベンジル）ピペリジン－４－オール塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレートの調製。－７８℃に冷却した（２－フルオロベンジル）塩化マグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、２．４ｍＬ、１．２２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（２０３．７ｍｇ、１．０２２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温まで徐々に温め、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をＤＣＭに溶解し、水および塩水で洗浄した。有機層を濃縮し、粗製物質をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０～７０％のＥｔＯＡｃ）で処理し、無色の油として標題化合物（１４３．９ｍｇ、４５．５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１０．２（Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ）。
ステップ２：４－（２－フルオロベンジル）ピペリジン－４－オール塩酸塩の調製。１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１４３．９ｍｇ、０．４６５１ｍｍｏｌ）の溶液を、濃縮ＨＣｌ（０．０３８ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、無色の油として標題生成物（１１４ｍｇ、収率９９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１０．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｒ５６
Figure 0007075399000430
４－（２－メトキシベンジル）ピペリジン－４－オール塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（２－メトキシベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製。－７８℃に冷却した（２－メトキシベンジル）塩化マグネシウム（２－メチルテトラヒドロフラン中０．２５Ｍ、４．８ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（２０７．０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応物を－７８℃で２時間撹拌した後、それを飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）でクエンチした。相分離後、水溶性層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０～７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、無色の油として標題化合物（９６４．１ｍｇ、１９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２２．２（Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ）。
ステップ２：４－（２－メトキシベンジル）ピペリジン－４－オール塩酸塩の調製。標題生成物（５１ｍｇ、９９％）を、ステップ２の中間体Ｒ５５の調製について記載した手順に従って調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２２．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｒ５７
Figure 0007075399000431
４－（４－フルオロベンジル）ピペリジン－４－オール塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－フルオロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレートの調製。０℃に冷却した（４－フルオロベンジル）塩化マグネシウム（２－メチルテトラヒドロフラン中０．５Ｍ、７．５ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（４９６．４ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、それを飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）でクエンチした。相分離後、水溶性層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０～７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、無色の油として標題化合物（９５０．５ｍｇ、７３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１０．２（Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ）。
ステップ２：４－（２－メトキシベンジル）ピペリジン－４－オール塩酸塩の調製。標題生成物（５１ｍｇ、９９％）を、ステップ２の中間体Ｒ５５の調製について記載した手順に従って調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１０．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｒ５８
Figure 0007075399000432
４－（（６－メチルピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－オール
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（（６－メチルピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製。加熱しながら真空下で乾燥させたフラスコに、アルゴン下で２，６－ジメチルピリジン（０．０６ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（１．１ｍＬ）を添加した。－７８℃に冷却した後、ｎ－ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ、０．１７ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を導入した。反応物を０℃に温め、次いで、再度－７８℃に冷却し、１－ベンジルピペリジン－４－オン（６６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にゆっくり温め、３時間撹拌した後、それをＤＣＭと水とに分配した。相分離し、水溶性相をＤＣＭ（２回）で抽出した後、有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨ）によって精製し、標題化合物（７３ｍｇ、７１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３０７．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－（（６－メチルピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－オールの調製。ＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（（６－メチルピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、それを濃縮する前に、室温で２時間撹拌した。残渣を最少量のＭｅＯＨに溶解し、Ｐ１－ＨＣＯ３樹脂プラグを通過させた。減圧下での溶媒の除去により定量的収率で標題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０７．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｒ５９
Figure 0007075399000433
４－（３－メトキシベンジル）ピペリジン－４－オール塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（３－メトキシベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製。０℃に冷却した（３－メトキシベンジル）塩化マグネシウム（２－メチルテトラヒドロフラン中０．２５Ｍ、１５ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（６７８ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温にゆっくり温め、一晩撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）でクエンチした。相分離後、水溶性層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０～７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、無色の油として標題化合物（１．０９ｇ）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２２．２（Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ）。
ステップ２：４－（３－メトキシベンジル）ピペリジン－４－オール塩酸塩の調製。標題生成物は、ステップ２の中間体Ｒ５５の調製について記載した手順に従って調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２２．１（Ｍ＋Ｈ）。
ＲＥ２３６４９－０９３
Figure 0007075399000434
４－（（３－クロロピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－オール
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－クロロピリジン－２－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレートの調製。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３－クロロ－２－メチルピリジン（６４．２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２でスパージし、－７８℃に冷却した後、ｎ－ブチルリチウム（２．５ＭのＴＨＦ、０．１６ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。－７８℃で４５分間撹拌した後、混合物を室温に温め、２時間撹拌した後、再び－７８℃に冷却した。ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（７４．２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で添加した。－７８℃で２時間撹拌した後、混合物を室温に温め、２日間撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）とに分配した。相分離後、水溶性層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中１０～９０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、無色の油として標題化合物（１０３．５ｍｇ、８５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２７．１（Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ）。
ステップ２：４－（（３－クロロピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－オールの調製。ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－クロロピリジン－２－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１０３．５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）で処理し、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をＮａＨＣＯ３（飽和）で処理し、４：１のＤＣＭ／ＩＰＡ（４回）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を相分離フリットに通過させ、濃縮して、無色の油として標題生成物（７１．１ｍｇ、９９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２７．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｒ６１
Figure 0007075399000435
４－（（５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－４－オール
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレートの調製。ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の３－フルオロ－５－メチルピリジン（２７９ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２でスパージし、－７８℃に冷却した後、ブチルリチウム（２．５ＭのＴＨＦ、０．７９ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。５分間撹拌した後、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（３５９．７ｍｇ、１．８０５ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下で添加し、撹拌をさらに５分間続けた。次いで、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）でクエンチした。相分離後、有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中１０～９０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、無色の油として標題生成物（１０４．９ｍｇ、１８．７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１１．１（Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ）。
ステップ２：４－（（５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－４－オールの調製。標題生成物は、ステップ２の中間体Ｒ６０の調製について記載した手順に従って調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１１．２（Ｍ＋Ｈ）。
表Ｒ１中の化合物は、中間体Ｒ５６（方法Ａ）、中間体Ｒ５７（方法Ｂ）、中間体Ｒ６０（方法Ｃ）、中間体Ｒ５５（方法Ｄ）または中間体Ｒ５８（方法Ｅ）の調製について記載したものと同様の方法を用いて調製し、ステップ１に適切な試薬およびクロマトグラフィー条件を使用した。
Figure 0007075399000436
中間体Ｒ６９
Figure 0007075399000437
１－（５－クロロピラジン－２－イル）－４－（（３－クロロピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－オール
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の４－（（３－クロロピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－オール（Ｒ６０、２２２．０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）および２，５－ジクロロピラジン（１４５．９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（０．８６ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応物をＨ２Ｏで希釈し、４：１のＤＣＭ／ＩＰＡ（３回）で抽出した。有機抽出物を組み合わせて濃縮した。粗製残渣をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中２０～８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、無色の油として標題生成物（２０６．７ｍｇ、収率６２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３３９．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｒ７０
Figure 0007075399000438
１－（５－クロロピラジン－２－イル）－４－（（３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－オール
４－（（３－クロロピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－オールを４－（（３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－オール（中間体Ｒ６８）で置き換えて、中間体Ｒ６９の調製について記載した手順に従って標題生成物（４６０ｍｇ、５９％）を調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２３．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｒ７１
Figure 0007075399000439
１－（５－クロロピラジン－２－イル）－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－オール
４－（（３－クロロピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－オールを４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－オール二塩酸塩で置き換えて、中間体Ｒ６９の調製について記載の手順に従って標題生成物（５５０ｍｇ、９６％）を調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３０５．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｒ７２
Figure 0007075399000440
４－ベンジル－１－（５－クロロピラジン－２－イル）ピペリジン－４－アミン
ステップ１：４－ベンジルピペリジン－４－アミンビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）の調製。ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－ベンジルピペリジン－１－カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で約３時間撹拌した後、濃縮して、標題化合物を得、定量的収率を仮定した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９１．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－ベンジル－１－（５－クロロピラジン－２－イル）ピペリジン－４－アミンの調製。ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２，５－ジクロロピラジン（０．１３１６ｍＬ、０．７２４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３００．３ｍｇ、２．１７３ｍｍｏｌ）添加し、続いて４－ベンジルピペリジン－４－アミンビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）（３０３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密封し、７５℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。相分離後、水溶性層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を濃縮し、次のステップで直接使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３０３．１（Ｍ＋Ｈ）。
合成例
実施例１
Figure 0007075399000441
１－（５－（３－シアノ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－エチル－Ｎ－イソプロピルピペリジン－４－カルボキサミド
ジオキサン（３３．７ｍＬ）中の４－ブロモ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ１、Ｂ部のステップ６；２０ｍｇ、０．０７９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、（６－（４－エチル－４－（イソプロピルカルバモイル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ボロン酸（中間体Ｒ３；３８．０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）および２ＭのＨ２ＣＯ３（ａｑ）（７９．３μＬ、０．１５９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＮ２（ｇ）で５分間パージし、次いで、Ｘ－Ｐｈｏｓ（７．５６ｍｇ、０．０１５９ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３．６３ｍｇ、０．００３９７ｍｍｏｌ）で処理し、再度Ｎ２（ｇ）でさらに５分間パージした。得られた反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、二相混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＥｔＯＡｃ中０～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による粗製残渣の精製によって、標題化合物（２９．２ｍｇ、収率８２％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４７．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２
Figure 0007075399000442
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）カルバメート
ＤＭＳＯ（７０９μＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６；０．０８６ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－ピペリジン－３－イルカルバメート（１８０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（ｓ）（１７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、ＤＣＭで希釈した。得られた混合物のｐＨを、飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）を添加して約ｐＨ７に調整した。二相混合物をＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０～１５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物（９４ｍｇ、収率６７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６３．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３
Figure 0007075399000443
（Ｓ）－４－（６－（３－アミノピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（５００μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（実施例２；１０ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（４９．７μＬ、０．６４８６ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のギ酸を含む２０～８０％のＡＣＮ／水）によって直接精製し、標題化合物（５．７ｍｇ、収率７３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４
Figure 0007075399000444
（Ｓ）－６－エトキシ－４－（６－（３－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（ＴＦＡ塩）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）（メチル）カルバメート２，２，２－トリフルオロ酢酸塩の調製。ＤＭＡ（２５０μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（実施例２；０．０２６ｇ、０．０５６２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＥＡ（９４μＬ、０．６７５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（２５０μＬ）中のヨードメタン（１滴、約３．５μＬ、０５６２ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した後、追加の濃縮ヨードメタン（２滴、約７μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を導入した。反応混合物を０℃で一晩撹拌した。不十分な反応進行のために、反応混合物をＮａＨ（鉱油中６０％；３ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で６時間撹拌し、次いで、追加の濃縮ヨードメタン（４滴、約１４μＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、ＤＣＭ中の水でクエンチした。得られた二相混合物をＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．０１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物（１３．７ｍｇ、収率５１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７７．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：（Ｓ）－６－エトキシ－４－（６－（３－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＣＭ（５００μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）（メチル）カルバメート２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（ステップ１、１３．７ｍｇ、０．０２８８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（２２．０μＬ、０．２８８ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で５時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．０１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、標題化合物（９．７ｍｇ、収率９０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７７．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５
Figure 0007075399000445
（Ｓ）－４－（６－（３－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（ＴＦＡ塩）
ギ酸（３２６μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（実施例２；２０ｍｇ、０．０４３２ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（１３０μＬ、０．１４０ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で４時間撹拌し、次いで、９０℃でさらに２時間撹拌した。不十分な反応進行のために、反応混合物をＮａＨ（鉱油中６０％；３ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）でクエンチした。得られた二相混合物を真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．０１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製し、標題化合物（５．５ｍｇ、収率３３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６
Figure 0007075399000446
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－３－イル）（メチル）カルバメート
ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６；０．０６０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ｔｅｒｔ－ブチルメチル（（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメート（９７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、水および飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）の１：１の混合物を添加してクエンチした。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として２０～９０％のＡＣＮ／水）によって精製し、標題化合物（６３ｍｇ、収率６０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９１．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７
Figure 0007075399000447
６－エトキシ－４－（６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－３－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（ＴＦＡ塩）
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（実施例６；６３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＴＦＡ（９８．３μＬ、１．２８４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で５時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗製残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．０１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物（４１．１ｍｇ、収率８２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８
Figure 0007075399000448
４－（６－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
ＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル中間体Ｐ６；８７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（ｓ）（１７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）を添加して混合物のｐＨを約ｐＨ７に調整した。得られた二相混合物をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．０１％のＴＦＡを含む水中１０～８５％のＡＣＮ）によって精製し、標題化合物およびＢｏｃ保護された標題化合物の２：１の混合物を得た。次に混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（０．１ｗ／ｗ％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物（１５ｍｇ、収率１３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７９．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９
Figure 0007075399000449
６－エトキシ－４－（６－（４－（ピリジン－２－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（５００μＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６；３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリジン（２８．４ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（４４μＬ、０．３１９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水でクエンチした。得られた二相混合物をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として４０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、標題化合物（２３．６ｍｇ、収率５０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０
Figure 0007075399000450
６－エトキシ－４－（６－（４－（ピリミジン－２－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
２－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリジンを２－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリミジンで置き換えて、実施例９に記載したものと同様の手順を用いて標題化合物（１８．６ｍｇ、収率４０％）を調製し、精製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１
Figure 0007075399000451
６－エトキシ－４－（６－（６－ヒドロキシ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル）カルバメートを３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－オールで置き換えて、実施例６に記載したものと同様の手順を用いて、標題化合物を調製し、クエンチし、後処理した。粗製残渣を１９：１のＥｔ２Ｏ：ＭｅＯＨに懸濁し、得られた懸濁液を濾過して、標題化合物（７３．２ｍｇ、収率６１％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７６．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１２
Figure 0007075399000452
６－エトキシ－４－（６－（６－（２－メトキシエトキシ）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（５００μＬ）中の６－エトキシ－４－（６－（６－ヒドロキシ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（実施例１１；１５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の冷（０℃）懸濁液を、ＮａＨ（３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理した。１－ブロモ－２－メトキシエタン（５６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を導入する前に、得られた混合物を周囲温度まで温めた。９０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を周囲温度に冷却し、水でクエンチした。得られた混合物を追加の水および塩水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０～１５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物（７．７ｍｇ、収率４４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３
Figure 0007075399000453
６－エトキシ－４－（６－（（ｒｅｌ－１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（ピリミジン－２－イルオキシ）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＳＯ（５００μＬ）中の６－エトキシ－４－（６－（６－ヒドロキシ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（実施例１１；２０ｍｇ、０．０５３３ｍｍｏｌ）の冷（０℃）懸濁液を、ＮａＨ（２．６ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度に温め、２－クロロピリミジン（１８．３ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で０．５時間撹拌した後、反応混合物を周囲温度に冷却し、水を滴下してクエンチした。得られた混合物を追加の水および塩水で希釈した、次いで、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０～１５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物（１３．９ｍｇ、収率５８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４
Figure 0007075399000454
６－エトキシ－４－（６－（（ｒｅｌ－１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（ピリジン－２－イルオキシ）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
２－クロロピリミジンを２－クロロピリジンで置き換えて、実施例１３に記載したものと同様の方法を用いて、標題化合物を調製した。シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として４０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、標題化合物（１１．３ｍｇ、収率４７％）をきれいに提供した。（ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５
Figure 0007075399000455
（４－（６－（６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（ＴＦＡ塩）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）カルバメートの調製。ＤＭＳＯ（５００μＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６；０．０６５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）カルバメート（９８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（ｓ）（１３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水でクエンチした。得られた二相混合物を追加の水および塩水で希釈し、次いで、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として４０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、標題化合物（７．３ｍｇ、収率６７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７５．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－（６－（６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル２，２，２－トリフルオロ酢酸塩の調製。ＤＣＭ（１．２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）カルバメート（９０ｍｇ、０．１８９６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（５８１μＬ、７．５９ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．０１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物（８．７２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７５．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１６
Figure 0007075399000456
６－エトキシ－４－（６－（（ｒｅｌ－１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル））－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＳＯ（５００μＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６；６４．４ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－アミン２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（中間体Ｒ８；２５ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｋ２ＣＯ３（ｓ）（６３．０ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水でクエンチした。得られた二相混合物をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として４０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、標題化合物（１０．２ｍｇ、収率１９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１７
Figure 0007075399000457
（Ｓ）－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－４－（６－（３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ２６；３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液を、（Ｓ）－３－ヒドロキシピペリジン塩酸塩（０．０５０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（ｓ）（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃で２時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水でクエンチした。得られた懸濁液を濾過し、単離した固体をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨ）によって精製し、標題化合物（７．５ｍｇ、収率２７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８０．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１８
Figure 0007075399000458
（Ｓ）－４－（６－（３－アミノピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＳＯ（２．９ｍＬ）中６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ２６；６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン（０．１２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（ｓ）（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃で１時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を１ＭのＨＣｌ（ａｑ）を添加して中和した。得られた懸濁液をＤＣＭで抽出し、有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製し、Ｂｏｃ保護された標題化合物を得た。Ｂｏｃ保護された物質をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、次いで、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）で処理した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＤＣＭ中０～１００％［２０％のＭｅＯＨ、２％のＮＨ４ＯＨ、７８％のＤＣＭ］）によって精製し、標題化合物（２０ｍｇ、収率３５％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１９
Figure 0007075399000459
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート
ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中の６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ２６；１１１ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－メチル－４－ピペリジル）カルバメート（１７３ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で１時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水でクエンチした。得られた懸濁液を濾過し、固体を収集して標題化合物（６５ｍｇ、収率４９％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２０
Figure 0007075399000460
４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（実施例１９；４５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で２時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮して、ＨＣｌ塩として標題化合物を得た。塩をＭｅＯＨに溶解し、Ａｇｉｌｅｎｔ ＰＬ－ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥフィルターを通して濾過し（ＨＣｌ塩を中和するため）、真空中で濃縮して、標題化合物（３０ｍｇ、収率８４％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２１
Figure 0007075399000461
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－３－メチルブタンアミド
ＤＣＭ（１９１μＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（実施例２０；１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（２０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）および塩化イソバレリル（５．１μＬ、０．０４２ｍｍｏｌ）で逐次的に処理し、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨ）によって精製し、標題化合物（４．８ｍｇ、収率２６％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７７．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２２
Figure 0007075399000462
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）イソブチルアミド
塩化イソバレリルを塩化イソブチリルで置き換えて、５当量のＤＩＥを用いて、実施例２１に記載したものと同様の手順を用いて標題化合物を調製した。シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨ）による精製後、標題化合物（３．８ｍｇ、収率２１％）をきれいに単離した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２３
Figure 0007075399000463
イソブチル（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート
塩化イソバレリルをクロロギ酸イソブチル（１当量）で置き換えて、実施例２１に記載したものと同様の手順を用いて標題化合物を調製した。シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨ）による精製後、標題化合物（６．６ｍｇ、収率３５％）をきれいに単離した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２４
Figure 0007075399000464
（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－２－ヒドロキシ－３－メチルブタンアミド
ＤＣＭ（７６４μＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（実施例２０；１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液を、（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－メチルブタン酸（５．４２ｍｇ、０．０４５９）、ＨＡＴＵ（１７．４ｍｇ、０．０４５９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２６．６μＬ、０．１５３ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いで、シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨ）によって精製し、ＤＩＥＡで汚染された標題化合物を得た。不純な残渣をＭＴＢＥと飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）とに分配した。組み合わせた有機抽出物を真空中で濃縮して、標題化合物（１．６ｍｇ、収率９％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２５
Figure 0007075399000465
１－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－３－イソプロピル尿素
無水ＤＭＡ（１９１μＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（実施例２０；１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（２０．０μＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）およびイソプロピルイソシアネート（３．７８μＬ、０．０３８２ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物をきれいに提供した。塩をＭｅＯＨに溶解し、中和するためにＡｇｉｌｅｎｔ ＰＬ－ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥチューブを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して標題化合物（４．１５ｍｇ、収率２３％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７８．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２６
Figure 0007075399000466
１－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－３－イソブチル尿素
イソプロピルイソシアネートを１－イソシアナト－２－メチルプロパンで置き換えて、実施例２５に記載したものと同様の手順を用いて標題化合物（２．０、収率１１％）を調製し、精製し、中和した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２７
Figure 0007075399000467
４－（６－（４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（５９９μＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；２９．３ｍｇ、０．０８９８ｍｍｏｌ）、４－ベンジルピペリジン－４－オール（２５．８ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（３７．５μＬ、０．２６９ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで洗浄した。有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％の水：ＡＣＮ）によって精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩をＤＣＭに溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２２．４ｍｇ、収率５０％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９８．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２８
Figure 0007075399000468
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
４－ベンジルピペリジン－４－オールを４－メチルピペリジン－４－オールで置き換えて、実施例２７に記載したものと同様の手順を用いて標題化合物（１０．８ｍｇ、収率２８％）を調製し、精製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２２．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２９
Figure 0007075399000469
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ベンズアミド
ＤＣＭ（８５６μＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４６；３６ｍｇ、０．０８５６ｍｍｏｌ）、安息香酸（２０．９ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３５．８ｍｇ、０．０９４２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（７４．８μＬ、０．４２８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を２％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ：水中に懸濁し、次いで、シリンジフィルターを通して濾過した。濾液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（３３．２ｍｇ、収率７４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２５．２５（Ｍ＋Ｈ）。
安息香酸を適切なカルボン酸で置き換えて、実施例２９の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表Ｎ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶出液を用いたクロマトグラフィー精製後（および必要ならば遊離塩基に変換した）、標題化合物をきれいに単離した。
Figure 0007075399000470
実施例３２
Figure 0007075399000471
３－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－イソプロピル－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキサミド
ＤＣＭ（７１５μＬ）中の３－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボン酸（中間体Ｐ４７；３２ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、プロパン－２－アミン（１１．７μＬ、０．１４３ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２９．９ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（６２．４μＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＤＣＭ中１～６％のＭｅＯＨ）によって精製し、標題化合物（８．３ｍｇ、収率２４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８９．３（Ｍ＋Ｈ）。
プロパン－２－アミンを適切なアミンで置き換えて、実施例３２の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表Ｏ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶出液を使用して、クロマトグラフィー精製後に、標題化合物をきれいに単離した。
Figure 0007075399000472
実施例３５
Figure 0007075399000473
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（４－（ピリジン－２－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（６０７μＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；２９．７ｍｇ、０．０９１０ｍｍｏｌ）、２－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリジン（２４．３ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（３８．１μＬ、０．２７３ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで洗浄した。有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩をＤＣＭに溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１２．１ｍｇ、収率２７％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８５．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３４（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
２－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリジンを適切なピペリジンで置き換えて、実施例３５の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表Ｐ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。
Figure 0007075399000474
Figure 0007075399000475
実施例４２
Figure 0007075399000476
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（４－（（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（７９４μＬ）中の２－メトキシ－５－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリジン（中間体Ｒ１３；６６．１ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）の溶液を、４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；５１．８ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（４３．４μＬ、０．３１７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をＡｒ（ｇ）でスパージし、次いで、１１０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）、および塩水で洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。水溶性抽出物をＤＣＭで逆抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、続いて無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（４１ｍｇ、収率５０％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１５．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４３
Figure 0007075399000477
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（３－フェノキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（８７２μＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；４２．７ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、３－フェノキシアゼチジン（２３．４ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（５４．７μＬ、０．３９３ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで洗浄した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩をＤＣＭに溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１４．１ｍｇ、収率２４％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５６．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４４
Figure 0007075399000478
６－エトキシ－４－（６－（４－ヒドロキシ－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６、０．０３０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０４４ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）、および４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－オール（０．０４１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中で組み合わせ、９０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液、５ｍＬ）、および水（２０ｍＬ）で希釈した。相分離後、水溶性層をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、シリカクロマトグラフィー（３０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、固体として標題生成物（０．０２２ｇ、収率４６％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５（ｄｑ，１Ｈ），８．３（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｑｄ，２Ｈ），７．１５（ｑｄ，１Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１（ｑ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），２．９（ｓ，２Ｈ），１．６（ｍ，４Ｈ），１．５（ｔ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５５．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４５
Figure 0007075399000479
４－（６－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－３－イル）カルバメートの調製。６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６、０．２２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．６６ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－３－イル）カルバメート（０．２３ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中で組み合わせ、１００℃で６０時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＤＣＭ中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濾過し、濃縮して、シリカクロマトグラフィー（０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、固体として生成物（０．２８ｇ、収率８０％）を提供した。
ステップ２：４－（６－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－３－イル）カルバメート（０．０３０ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－オール（０．０３７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（０．０６８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、１：１のＤＣＭ／ＴＨＦ中（０．７ｍＬ）で組み合わせた。反応容器をアルゴンでスパージし、ジイソプロピル（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（０．０３５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭおよびＨ２Ｏで希釈し、相分離紙を通して濾過し、ＤＣＭ中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、シリカクロマトグラフィー（０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。Ｂｏｃ保護された標題化合物を含む画分を濃縮し、残渣をイソプロピルアルコール中の６ｍＬの１：１のＤＣＭ／５ＮのＨＣｌで希釈した。この混合物を室温で２４時間撹拌した。組み合わせた有機抽出物を２ＭのＮａＯＨで洗浄し、逆相クロマトグラフィー（０～８０％のＡＣＮ／水［０．１％のギ酸］）によって精製し、標題化合物（２．２ｍｇ、収率７．０％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４（ｄ，１Ｈ），８．３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ），７．３（ｄｄ，１Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），６．７（ｄｄ，１Ｈ），４．１（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），３．７（ｄｄ，１Ｈ），３．６（ｄｄ，１Ｈ），３．３（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９０．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４６
Figure 0007075399000480
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（３－（ピリジン－２－イルオキシ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（０．８２ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（０．０４０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）（中間体Ｐ４２）、２－（アゼチジン－３－イルオキシ）ピリジン二塩酸塩（０．０５５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、密封バイアル中で９０℃に一晩加熱した。周囲温度に冷却した後、反応物をＤＣＭと水（各１０ｍＬ）とに分配した。相分離後、水溶性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製し、ＴＦＡ塩として標題生成物を得、次いでそれを、ＤＣＭおよびＮａ２ＣＯ３（飽和水溶液）中で分配することによって遊離塩基に変換した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題生成物（４．７ｍｇ、収率８．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｄｄ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，１Ｈ），５．５７（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５７．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４７
Figure 0007075399000481
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（４－（（６－メトキシピリダジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（０．３２ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（０．０３１ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）（中間体Ｐ４２）、３－メトキシ－６－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリダジン二塩酸塩（０．０９０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、密封バイアル中で９５℃に一晩加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）、水（２×１５ｍＬ）、および塩水（１５ｍＬ）で逐次的に洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製物質をＣ１８逆相クロマトグラフィー（０．０１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製し、組み合わせた生成物画分を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で遊離塩基に変換した。水溶性層をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、白色の固体として標題化合物（２２．５ｍｇ、収率４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｄｄ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１６．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４８
Figure 0007075399000482
１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチル－Ｎ－フェニルピペリジン－４－カルボキサミド。
ＤＭＡ（０．４ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（２５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）（中間体Ｐ４２）、４－メチル－Ｎ－フェニルピペリジン－４－カルボキサミド（６６．９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１０４μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、密閉容器中で８０℃で３２時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。組み合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製し、ＴＦＡ塩として標題生成物を得、それを、ＤＣＭ中２０％のＩＰＡとＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）とに分配することによって遊離塩基に変換した。相分離後、水溶性層をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、白色の固体として標題生成物（２３．７ｍｇ、収率５６％）を得た。ＬＣＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２５．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．６６－８．６５（ｄ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３３－８．３２（ｄ，１Ｈ），７．７７－７．７４（ｄｄ，１Ｈ），７．６６－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．０７－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．９６（ｄ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），３．９５－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．４２－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．１９（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ）。
実施例４９
Figure 0007075399000483
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（４－（イソブチルスルホニル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル。
４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（２７．２ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）（中間体Ｐ４２）および４－（イソブチルスルホニル）ピペリジン（５１．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＡ（０．５ｍＬ、０．１５Ｍ）中に溶解した。反応混合物をトリエチルアミン（５６μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）で処理し、密封し、８０℃で３６時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。組み合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製し、ＴＦＡ塩として生成物を得、それを、ＤＣＭ中２０％のＩＰＡとＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）とに分配することによって遊離塩基に変換した。相分離後、水溶液層をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、白色の固体として標題生成物（２０ｍｇ、収率４７％）を得た。ＬＣＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１２．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ８．６７－８．６６（ｄ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３５－８．３４（ｄ，１Ｈ），７．８１－７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．３２－７．３１（ｄ，１Ｈ），７．０３－７．０１（ｄ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．５７－４．５４（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．４６－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．９３（ｍ，４Ｈ），２．２９－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ），１．０７－１．０３（ｍ，７Ｈ）。
実施例５０
Figure 0007075399000484
４－（６－（４－（（５－フルオロ－２－メチルベンジル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４６；５０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（７３μＬ、０．４１６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を周囲温度で１０分間撹拌した。５－フルオロ－２－メチルベンズアルデヒド（２９μＬ、０．２３８ｍｍｏｌ）、続いてＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（７６ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で２２時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１～１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中１～１０％のＭｅＯＨ）によって精製し、標題化合物（２５ｍｇ、収率３９％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４３．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例５１
Figure 0007075399000485
４－（６－（４－（ベンジルアミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４６；５０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（７３μＬ、０．４１６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を周囲温度で１０分間撹拌した。次いで、ベンズアルデヒド（２５ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、続いてＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（７６ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１～１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中１～１０％のＭｅＯＨ）によって精製し、標題化合物（２７ｍｇ、収率４５％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１１．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例５２
Figure 0007075399000486
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４６；５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、および２－（トリフルオロメチル）安息香酸（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（８３μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。次いで、有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１～１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中１～１０％のＭｅＯＨ）によって精製し、標題化合物（３７ｍｇ、収率５３％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５９３．３（Ｍ＋Ｈ）。
２－（トリフルオロメチル）安息香酸を適切なカルボン酸で置き換えて、実施例５２の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表Ｑ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶出液を用いたクロマトグラフィー精製後（および必要ならば遊離塩基に変換した）、標題化合物をきれいに単離した。
Figure 0007075399000487
実施例５６
Figure 0007075399000488
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミド
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４６；５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、および２－フルオロ－６－メチル安息香酸（３７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（９３μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を、無水ＭｇＳＯ４（Ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１～１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中１～１０％のＭｅＯＨ）によって精製し、標題化合物（３５ｍｇ、収率５３％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５７．３（Ｍ＋Ｈ）。
２－フルオロ－６－メチル安息香酸を適切なカルボン酸で置き換えて、実施例５６の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表Ｒ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶出液を用いたクロマトグラフィー精製後（および必要ならば遊離塩基に変換した）、標題化合物をきれいに単離した。
Figure 0007075399000489
実施例５９
Figure 0007075399000490
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド
ＤＭＳＯ（６００μＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４６；４３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７７．８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、およびピリミジン－４－カルボン酸（１２．７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（８０μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。次いで、有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１～１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中１～１０％のＭｅＯＨ）によって精製し、標題化合物（３５ｍｇ、収率５３％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２７．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６０
Figure 0007075399000491
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－３，４－ジフルオロベンズアミド
ピリミジン－４－カルボン酸をピラジン－２－カルボン酸で置き換えて、実施例５９の合成について記載したものと同様の方法を用いて、化合物を調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２７．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６１
Figure 0007075399000492
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
ＤＣＭ（８３２μＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４６；３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３４．８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、およびピコリン酸（２２．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（４７μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。２％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ：水に残渣を懸濁した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（４３．７ｍｇ、収率４９．３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２６．２０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５４（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｔ，１Ｈ），８．１６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｔｄ，１Ｈ）。７．７０（ｄｄ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、６Ｈ）
実施例６２
Figure 0007075399000493
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミド
ＤＣＭ（１．０７ｍＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４６；１５．８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５．７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、および５－フルオロ－２－メチル安息香酸（１１．６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（３３μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。２％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ：水に残渣を懸濁した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１１．２ｍｇ、収率５３．６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５７．３（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３４（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ）。７．１４（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、１Ｈ）、７．００（ｔｄ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、５．５０（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、６Ｈ）
５－フルオロ－２－メチル安息香酸を適切なカルボン酸で置き換えて、実施例６２の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表Ｓ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶出液を用いたクロマトグラフィー精製後（および必要ならば遊離塩基に変換した）、標題化合物をきれいに単離した。
Figure 0007075399000494
Figure 0007075399000495
Figure 0007075399000496
Figure 0007075399000497
Figure 0007075399000498
実施例７８
Figure 0007075399000499
３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
ＤＭＳＯ（１．２ｍＬ、０．１Ｍ）中の４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４６；５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、および３－クロロピコリン酸（３７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（１００μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ：水に残渣を懸濁した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（４５ｍｇ、収率６８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６０．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｄｄ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ）。７．６８（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、６Ｈ）。
実施例７９
Figure 0007075399000500
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
ＤＭＳＯ（１．１９ｍＬ、０．１Ｍ）中の４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４６；５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、および３－（トリフルオロメチル）ピコリン酸（４５．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（１０４μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ：水に残渣を懸濁した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（４６．５ｍｇ、収率６６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５９４．３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８．７１（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ）。７．５６（ｄｄ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ、１．８２（ｍ、２Ｈ、１．６０（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、６Ｈ）。
実施例８０
Figure 0007075399000501
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－２，６－ジフルオロベンズアミド
ＤＭＳＯ（１．１９ｍＬ、０．１Ｍ）中の４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４６；５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、および２，６－ジフルオロ安息香酸（３７．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（０．１９ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ：水に残渣を懸濁した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（４６．５ｍｇ、収率６６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８１
Figure 0007075399000502
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－２，５－ジフルオロベンズアミド
ＤＭＳＯ（１．６ｍＬ、０．１Ｍ）中の４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４６；６７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、および２，５－ジフルオロ安息香酸（５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ：水に残渣を懸濁した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（５７ｍｇ、収率６４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６１．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３４（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ）。７．７０（ｄｄ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、３Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、６Ｈ）。
２，５－ジフルオロ安息香酸を適切なカルボン酸で置き換えて、実施例８１の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表Ｔ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶出液を用いたクロマトグラフィー精製後（および必要ならば遊離塩基に変換した）、標題化合物をきれいに単離した。
Figure 0007075399000503
Figure 0007075399000504
実施例８７
Figure 0007075399000505
５－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－２－メチルニコチンアミド
ＤＭＳＯ（１．２８ｍＬ、０．１ Ｍ）中の４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ４８；５３ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４４．９ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、および５－クロロ－２－メチル－３－ピリジンカルボン酸（３６．９ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ：水に残渣を懸濁した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２６．１ｍｇ、収率４２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８８
Figure 0007075399000506
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－３，６－ジメチルピコリンアミド
ＤＭＳＯ（１．２８ｍＬ、０．１Ｍ）中の４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ４８；６３ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、および３，６－ジメチルピコリン酸（３８．６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ：水に残渣を懸濁した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（５７ｍｇ、収率６４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５４．３（Ｍ＋Ｈ）。
３，６－ジメチルピコリン酸を適切なカルボン酸で置き換えて、実施例８８の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表Ｕ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶出液を用いたクロマトグラフィー精製後（および必要ならば遊離塩基に変換した）、標題化合物をきれいに単離した。
Figure 0007075399000507
Figure 0007075399000508
Figure 0007075399000509
Figure 0007075399000510
Figure 0007075399000511
Figure 0007075399000512
実施例１０５
Figure 0007075399000513
２－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－５－フルオロベンズアミドＤＭＳＯ（１．１３ｍＬ、０．１Ｍ）中の４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ４８；５６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４７．５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、および２－クロロ－５－フルオロ安息香酸（３９．６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（０．０６ｍＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ：水に残渣を懸濁した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（３４．３ｍｇ、収率５２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７７．２（Ｍ＋Ｈ）。
２－クロロ－５－フルオロ安息香酸を適切なカルボン酸で置き換えて、実施例１０５の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表Ｖ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶出液を用いたクロマトグラフィー精製後（および必要ならば遊離塩基に変換した）、標題化合物をきれいに単離した。
Figure 0007075399000514
実施例１０８
Figure 0007075399000515
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－３，５－ジフルオロ－２－メトキシベンズアミド
ＤＭＳＯ（１．０５ｍＬ、０．１Ｍ）中の４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルニ塩酸塩（中間体Ｐ４８；５２ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４４．１ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、３，５－ジフルオロ－２－メトキシ安息香酸（１９．８ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５２７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ：水に残渣を懸濁した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（４１．６ｍｇ、収率６６．８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５９１．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０９
Figure 0007075399000516
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ベンズアミド
３，５－ジフルオロ－２－メトキシ安息香酸を適切なカルボン酸で置き換えて、実施例１０８の合成について記載したものと同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶出液を用いたクロマトグラフィー精製後（および必要ならば遊離塩基に変換した）、標題化合物をきれいに単離した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５５．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１０
Figure 0007075399000517
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル５－（（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ）ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレートの調製。ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ、０．１Ｍ）中の４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ４８；５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－カルボン酸（５６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０．０５～０．９％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中０．５～９％のＭｅＯＨ）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（６３ｍｇ、収率９１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６８０．４（Ｍ＋Ｈ）
ステップ２：Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－カルボキサミドの調製。ＤＣＭ（０．４６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－（（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ）ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（６２ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（０．４６ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１５分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、１０ｍＬのＤＣＭ中に再懸濁し、Ｐｌ－ＨＣＯ３樹脂に通過させて遊離塩基生成物を溶出した。プラグを１０ｍＬのＤＣＭで洗浄した。溶液を真空中で濃縮して、ステップ３に十分な純度で標題化合物（５３ｍｇ、収率１００％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５８０．３（Ｍ＋Ｈ）
ステップ３：Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－カルボキサミドの調製。ＤＭＡ（０．９ｍＬ、０．１Ｍ）中のＮ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－カルボキサミド（５３ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（１９４ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）、続いてホルムアルデヒド（１２７μＬ、０．４５７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２０ｍＬの４：１のＤＣＭ：ＩＰＡを用いて追加の水性抽出を行い、有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ：水に残渣を懸濁した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（４１．６ｍｇ、収率６６．８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５９４．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１１
Figure 0007075399000518
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－２－シクロプロピルアセトアミド
ＤＣＭ（１００μＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４６；２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、シクロプロピル酢酸（５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（３５μＬ、０．２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中５０～１００％のＥｔＯＡｃ、次いで、ＥｔＯＡｃ中０～２０％のＭｅＯＨを使用する）によって直接精製し、標題化合物（１７ｍｇ、収率６７．５％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０３．３０（Ｍ＋Ｈ）。
シクロプロピル酢酸を適切なカルボン酸で置き換えて、実施例１１１の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表Ｗ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶出液を用いたクロマトグラフィー精製後（および必要ならば遊離塩基に変換した）、標題化合物をきれいに単離した。
Figure 0007075399000519
Figure 0007075399000520
実施例１１６
Figure 0007075399000521
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）プロピオンアミド
ＤＣＭ（９２μＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４６；２１．３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、プロピオン酸（３．４μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（３２μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中５０～１００％のＥｔＯＡｃ、次いで、ＥｔＯＡｃ中０～２０％のＭｅＯＨを使用する）によって直接精製し、標題化合物（１７．５ｍｇ、収率７９．７％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７７．２５（Ｍ＋Ｈ）。
プロピオン酸を適切なカルボン酸で置き換えて、実施例１１６の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表Ｘ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶出液を用いたクロマトグラフィー精製後（および必要ならば遊離塩基に変換した）、標題化合物をきれいに単離した。
Figure 0007075399000522
実施例１１９
Figure 0007075399000523
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－４－メチルピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（２３８μＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４６；２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４－メチルピコリン酸（６．５２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（３３μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を濾過して固体を除去し、次いで、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物（１４．２ｍｇ、収率５５．３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４０．３（Ｍ＋Ｈ）。
４－メチルピコリン酸を適切なカルボン酸で置き換えて、実施例１１９の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表Ｙ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶出液を使用して、クロマトグラフィー精製後に、標題化合物をきれいに単離した。
Figure 0007075399000524
実施例１２２
Figure 0007075399000525
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－６－メチルニコチンアミド
ＤＣＭ（２３８μＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４６；２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、６－メチルニコチン酸（６．５２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（３３μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で４時間撹拌した。反応物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１～１％のＮＨ４ＯＨを含むＣＨＣｌ３中１～１０％のＭｅＯＨ）によって直接精製し、標題化合物（１０ｍｇ、収率３９％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４０．３（Ｍ＋Ｈ）。
６－メチルニコチン酸を適切なカルボン酸で置き換えて、実施例１２２の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表Ｚ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶出液を用いたクロマトグラフィー精製後（および必要ならば遊離塩基に変換した）、標題化合物をきれいに単離した。
Figure 0007075399000526
Figure 0007075399000527
実施例１２９
Figure 0007075399000528
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－３－メトキシ－２－メチルベンズアミド
ＤＭＳＯ（７９３μＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４６；５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、３－メトキシ－２－メチル安息香酸（２４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（２５μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２５ｍｇ、収率３７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６９．３（Ｍ＋Ｈ）。
３－メトキシ－２－メチル安息香酸を適切なカルボン酸で置き換えて、実施例１２９の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表ＡＡ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶出液を用いたクロマトグラフィー精製後（および必要ならば遊離塩基に変換した）、標題化合物をきれいに単離した。
Figure 0007075399000529
実施例１３２
Figure 0007075399000530
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－３，５－ジフルオロピコリンアミド
ＤＭＳＯ（７９３μＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ４８；５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、３，５－ジフルオロピコリン酸（２５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（７３μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２９．７ｍｇ、収率４４．５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６２．２（Ｍ＋Ｈ）。
３，５－ジフルオロピコリン酸を適切なカルボン酸で置き換えて、実施例１３２の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表ＢＢ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶出液を用いたクロマトグラフィー精製後（および必要ならば遊離塩基に変換した）、標題化合物をきれいに単離した。
Figure 0007075399000531
Figure 0007075399000532
Figure 0007075399000533
Figure 0007075399000534
実施例１４３
Figure 0007075399000535
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－３－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボキサミド
ＤＭＳＯ（７９３μＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ４８；５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、６－ヒドロキシ－３－メチルピコリン酸（３６ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（９３μＬ、０．５３５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１０ｍｇ、収率１５．１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５６．３（Ｍ＋Ｈ）。
６－ヒドロキシ－３－メチルピコリン酸を適切なカルボン酸で置き換えて、実施例１４３の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表ＣＣ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶出液を用いたクロマトグラフィー精製後（および必要ならば遊離塩基に変換した）、標題化合物をきれいに単離した。
Figure 0007075399000536
実施例１４７
Figure 0007075399000537
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルイソニコチンアミド
ＤＭＳＯ（７９３μＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ４８；５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、５－フルオロ－２－メチルイソニコチン酸（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（９３μＬ、０．５３５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。反応物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＤＣＭ中１～１０％のＭｅＯＨ）によって直接精製し、標題化合物（４１．９ｍｇ、収率６３．２％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５８．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４８
Figure 0007075399000538
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＣＭ（２．４ｍＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ４６；５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（１０４μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。反応物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＥｔＯＡｃ中１～１０％のＭｅＯＨ）によって精製し、標題化合物（４１．９ｍｇ、収率６３．２％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４３．２０（Ｍ＋Ｈ）。
１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を適切なカルボン酸で置き換えて、実施例１４８の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表ＤＤ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶出液を用いたクロマトグラフィー精製後（および必要ならば遊離塩基に変換した）、標題化合物をきれいに単離した。
Figure 0007075399000539
実施例１５１
Figure 0007075399000540
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－２－メチルオキサゾール－４－カルボキサミド
ＤＣＭ（２．４ｍＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ４６；５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２－メチルオキサゾール－４－カルボン酸（１８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（１０４μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、室温で２０時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、０．１ＭのＮａＯＨで洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＭＴＢＥで粉砕して、標題化合物（１５ｍｇ、収率２３．８％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４３．２０（Ｍ＋Ｈ）。
２－メチルオキサゾール－４－カルボン酸を適切なカルボン酸で置き換えて、実施例１５１の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表ＥＥ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。標題化合物を、同じ塩基処理および粉砕精製の後にきれいに単離した。
Figure 0007075399000541
実施例１５５
Figure 0007075399000542
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（３－（ピリジン－３－イルオキシ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（６２７μＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；３０．７ｍｇ、０．０９４１ｍｍｏｌ）、３－（アゼチジン－３－イルオキシ）ピリジン（２８．３ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（７８．７μＬ、０．５６４ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで洗浄した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩をＤＣＭに溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１７ｍｇ、収率３９．６％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５７．２（Ｍ＋Ｈ）。
３－（アゼチジン－３－イルオキシ）ピリジンを適切なアゼチジン求核剤で置き換えて、実施例１５５の合成について記載されたものと同様の方法を用いて、表ＦＦ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶出液を用いたクロマトグラフィー精製後（および必要ならば遊離塩基に変換した）、標題化合物をきれいに単離した。
Figure 0007075399000543
Figure 0007075399000544
実施例１６３
Figure 0007075399000545
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（３７２μＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；３６．４ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）アゼチジン塩酸塩（７０．７ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（９３．３μＬ、０．６６９ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで洗浄した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩をＤＣＭに溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１５ｍｇ、収率２５．７％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２４．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１６４
Figure 0007075399000546
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（３－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（３５８μＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；３５ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、２－（アゼチジン－３－イルオキシ）－３－メチルピリジン二塩酸塩（７６．３ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１１７μＬ、０．８５８ｍｍｏｌ）の混合物を、１０５℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を水で洗浄した。次いで、有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ：水に残渣を懸濁した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（９．４ｍｇ、収率１８．６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７１．１０（Ｍ＋Ｈ）。
２－（アゼチジン－３－イルオキシ）－３－メチルピリジン二塩酸塩を適切なアゼチジン求核剤で置き換えて、実施例１６４の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表ＧＧ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶出液を用いたクロマトグラフィー精製後（および必要ならば遊離塩基に変換した）、標題化合物をきれいに単離した。
Figure 0007075399000547
Figure 0007075399000548
実施例１６９
Figure 0007075399000549
４－（６－（３－（４－フルオロフェノキシ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（３５８μＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；３６．５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、３－（４－フルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩（６８．３ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（９１．８μＬ、０．６７１ｍｍｏｌ）の混合物を、１０５℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。次いで、有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ：水に残渣を懸濁した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２３．５ｍｇ、収率４４．４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７４．２０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１７０
Figure 0007075399000550
４－（６－（３－（（５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（３５８μＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；３５ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、２－（アゼチジン－３－イルオキシ）－５－フルオロピリジン二塩酸塩（５１．７ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（６５．１μＬ、０．６４４ｍｍｏｌ）の混合物を、１０５℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。次いで、有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ：水に残渣を懸濁した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（８．３ｍｇ、収率１６．３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７５．２０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１７１
Figure 0007075399000551
４－（６－（３－（（５－クロロピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（３５８μＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；３５ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、２－（アゼチジン－３－イルオキシ）－５－クロロピリジン二塩酸塩（９４．７ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１１７μＬ、０．８５８ｍｍｏｌ）の混合物を、１０５℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。次いで、有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ：水に残渣を懸濁した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１９．１ｍｇ、収率３６．３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９１．１０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１７２
Figure 0007075399000552
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（３－（ｏ－トリルオキシ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（３５８μＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；３５ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、３－（２－メチルフェノキシ）アゼチジン（５２．２ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（４４μＬ、０．３２２ｍｍｏｌ）の混合物を、１０５℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。次いで、有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。反応物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中４０～９０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。不純物が残り、生成物含有画分を真空中で濃縮した。２％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ：水に残渣を懸濁した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２１．６ｍｇ、収率４２．９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７０．２０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１７３
Figure 0007075399000553
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（３－イソプロポキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（３５８μＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；３５ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、３－（１－メチルエトキシ）－アゼチジン塩酸塩（４８．８ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（７３μＬ、０．５３６ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ：水に残渣を懸濁した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１６．８ｍｇ、収率３７．２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２２．２０（Ｍ＋Ｈ）。
３－（１－メトキシエトキシ）－アゼチジン塩酸塩を適切なアゼチジン求核剤で置き換えて、１７３の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表ＨＨ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶出液を用いたクロマトグラフィー精製後（および必要ならば遊離塩基に変換した）、標題化合物をきれいに単離した。
Figure 0007075399000554
実施例１７６
Figure 0007075399000555
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（３－メチル－３－（ピリジン－２－イルオキシ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（７７７μＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；７６．１ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）、２－（（３－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）ピリジン（９５ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１５９μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、１０５℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ：水に残渣を懸濁した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（３３ｍｇ、収率３０．１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７１．２０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１７７
Figure 0007075399000556
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（３－（（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（７７４μＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；７５．８ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、５－（アゼチジン－３－イルオキシ）－２－メトキシピリジン（９３ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１１８μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ：水に残渣を懸濁した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（６５．６ｍｇ、収率５８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８７．１５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１７８
Figure 0007075399000557
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（３－（（５－メトキシピラジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（３２９μＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；３２．２ｍｇ、０．０９８７ｍｍｏｌ）、２－（アゼチジン－３－イルオキシ）－５－メトキシピラジン（４１．７ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（６７．５μＬ、０．４９３ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ：水に残渣を懸濁した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１４．８ｍｇ、収率３０．８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８８．２０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１７９
Figure 0007075399000558
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（３－（（６－メトキシピリダジン－３－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（３２９μＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；３２．２ｍｇ、０．０９８７ｍｍｏｌ）、３－（アゼチジン－３－イルオキシ）－６－メトキシピリダジン（５１ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（６７．５μＬ、０．４９３ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ：水に残渣を懸濁した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２８．６ｍｇ、収率５９．５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８８．２０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１８０
Figure 0007075399000559
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（３－（（２－メトキシピリミジン－５－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（３０６μＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；３０．０ｍｇ、０．０９１９ｍｍｏｌ）、５－（アゼチジン－３－イルオキシ）－２－メトキシピリミジン（５６ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１０１μＬ、０．７３５ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ：水に残渣を懸濁した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１４．９ｍｇ、収率３３．２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８８．２０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１８１
Figure 0007075399000560
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（３－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（３２６μＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；３１．９ｍｇ、０．０９７８ｍｍｏｌ）、３－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン塩酸塩（７４．４ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（９３．６μＬ、０．６８４ｍｍｏｌ）の混合物を、１０５℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を水で洗浄した。次いで、有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ：水に残渣を懸濁した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（３６．６ｍｇ、収率７１．５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２４．１０（Ｍ＋Ｈ）。
３－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン塩酸塩を適切なアゼチジン求核剤で置き換えて、実施例１８１の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表ＩＩ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。クロマトグラフィー精製後に、標題化合物をきれいに単離した。
Figure 0007075399000561
Figure 0007075399000562
Figure 0007075399000563
Figure 0007075399000564
実施例１９２
Figure 0007075399000565
４－（６－（３－（（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（３１４μＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；３０．７ｍｇ、０．０９４１ｍｍｏｌ）、５－（アゼチジン－３－イルオキシ）－２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン（５５ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（６４．３μＬ、０．４７０ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。次いで、有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ：水に残渣を懸濁した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（３９．９ｍｇ、収率８１．２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２３．２０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１９３
Figure 0007075399000566
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（３－（（４－メチルピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（３９１μＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；２５．５ｍｇ、０．０７８１ｍｍｏｌ）、２－（アゼチジン－３－イルオキシ）－４－メチルピリジン（５０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（７４．８μＬ、０．５４７ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水で洗浄した。次いで、有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ：水に残渣を懸濁した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１９．３ｍｇ、収率５２．５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７１．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１９４
Figure 0007075399000567
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（３－（（４－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（２８６μＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；２８ｍｇ、０．０８５８ｍｍｏｌ）、２－（アゼチジン－３－イルオキシ）－４－メトキシピリジン（１５．５ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（８２．１μＬ、０．６０１ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水で洗浄した。次いで、有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ：水に残渣を懸濁した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１６．９ｍｇ、収率４０．５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８７．２０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１９５
Figure 0007075399000568
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（３－（ピリジン－２－イルメトキシ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（２６０μＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；２５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、２－（（アゼチジン－３－イルオキシ）メチル）ピリジン（１７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（７３μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水で洗浄した。次いで、有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ：水に残渣を懸濁した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（６．６ｍｇ、収率１８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７１．２０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１９６
Figure 0007075399000569
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（３－（（ピリジン－２－イルオキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（２６６μＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；２６ｍｇ、０．０７９７ｍｍｏｌ）、２－（アゼチジン－３－イルメトキシ）ピリジン（７３．５ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（７６．３μＬ、０．５５８ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水で洗浄した。次いで、有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ：水に残渣を懸濁した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１６．６ｍｇ、収率４４．３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７１．２０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１９７
Figure 0007075399000570
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－メチルアゼチジン－３－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバメートの調製。ＤＭＳＯ（４．６１５ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；７５３ｍｇ、２．３０７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバメート塩酸塩（７７０．９ｍｇ、３．４６１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１．８０９ｍＬ、１０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＤＣＭ中１～１０％のＭｅＯＨ）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（１．０８９ｇ、収率９５．８１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９３．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－（６－（３－アミノ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＣＭ（５．５２７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバメート（１．０８９ｇ、２．２１１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（１０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で１時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ステップ３に十分な純度で標題化合物（８００ｍｇ、収率９２．２％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９３．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－メチルアゼチジン－３－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミドの調製。ＤＭＳＯ（１．３８ｍＬ）中の４－（６－（３－アミノ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（５４ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５７．５ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、５－フルオロ－２－メチル安息香酸（４２．４ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の混合物をＤＩＥＡ（１２０μＬ、０．６８８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０．０５～１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中０．５～１０％のＭｅＯＨ）によって精製し、標題化合物（４８．２ｍｇ、収率６６．３％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２９．２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１９８
Figure 0007075399000571
（Ｒ）－１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（フェニルカルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の（Ｒ）－１－Ｎ－Ｂｏｃ－ベータ－プロリン（５０４．１ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．０６９ｇ、２．８１０ｍｍｏｌ）、およびアニリン（２３９．９ｍｇ、２．５７６ｍｍｏｌ）の混合物をＤＩＥＡ（８１６μＬ、４．６８４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で６０時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中１０～６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（理論上の収率、６７９ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌと仮定）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９１．１０（Ｍ－Ｂｏｃ）。
ステップ２：（Ｒ）－Ｎ－フェニルピロリジン－３－カルボキサミドの調製。２ｍＬのＤＣＭ中のＴｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（フェニルカルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（６７９ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌと仮定）をＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗製残渣を４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ステップ３に十分な純度で標題化合物（２ステップで２１８．９ｍｇ、収率４９．１３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９１．１０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：（Ｒ）－１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－フェニルピロリジン－３－カルボキサミドの調製。ＤＭＡ（５１２μＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；３３．４ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－Ｎ－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド（５８．４ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（６９．４μＬ、０．５１２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を塩水で洗浄し、有機抽出物を真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（３６．８ｍｇ、収率７２．４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９７．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１９９
Figure 0007075399000572
（Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（フェニルカルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（フェニルカルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５１８．６ｍｇ、２．４０９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．００８ｇ、２．８９１ｍｍｏｌ）、およびアニリン（２６９．３ｍｇ、２．８９１ｍｍｏｌ）の混合物をＤＩＥＡ（８１６μＬ、４．６８４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で６０時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中１０～６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（理論上の収率、６９９ｍｇ、２．４０９ｍｍｏｌと仮定）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９１．１０（Ｍ－Ｂｏｃ）。
ステップ２：（Ｓ）－Ｎ－フェニルピロリジン－３－カルボキサミドの調製。２ｍＬのＤＣＭ中のＴｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（フェニルカルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（６９９ｍｇ、２．４０９ｍｍｏｌと仮定）をＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗製残渣を４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ステップ３に十分な純度で標題化合物（２ステップで４５８．４ｍｇ、収率９８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９１．１０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：（Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－フェニルピロリジン－３－カルボキサミドの調製。ＤＭＡ（５７２μＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；２８ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－Ｎ－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド（４９ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（５８μＬ、０．４２９ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を塩水で洗浄し、有機抽出物を真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１６．７ｍｇ、収率３９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９７．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２００
Figure 0007075399000573
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（４’－メチル－［１，４’－ビピペリジン］－１’－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル。
ＤＭＳＯ（３０６μＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；５０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、４’－メチル－［１，４’］ビピペリジニル二塩酸塩（５４．７ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１３３μＬ、０．７６６ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２７ｍｇ、収率３６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８９．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２０１
Figure 0007075399000574
（Ｓ）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（３－（ピリジン－２－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（１２ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；３９４ｍｇ、１．２０８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－（ピロリジン－３－イルオキシ）－ピリジン二塩酸塩（１．１４６ｍｇ、４．８３３ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１．６３９ｍＬ、１２．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水で洗浄した。次いで、有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（４００ｍｇ、収率７０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７１．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６５－８．６４（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３１－８．３０（ｄｄ，１Ｈ），８．２２－８．２０（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．２５（ｄ，１Ｈ），７．０１－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８５－６．８３（ｍ，１Ｈ），６．６１－６．５９（ｄ，１Ｈ），５．６９－５．６７（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），３．８６－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．７０－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．５３（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．２２（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ）
実施例２０２
Figure 0007075399000575
（Ｒ）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（３－（ピリジン－２－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（１００μＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；２５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液をＴＥＡ（２７μＬ、０．１９２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－２－（ピロリジン－３－イルオキシ）ピリジン塩酸塩（１５．４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、相分離器フリットを使用してＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として水中０～６０％のＡＣＮ）によって直接精製し、標題化合物（１６ｍｇ、収率４４％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２０３
Figure 0007075399000576
（Ｓ）－４－（６－（３－（４－フルオロフェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（１ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；３１．６ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液を、（Ｓ）－３－（４－フルオロフェノキシ）ピロリジン塩酸塩（２２．１ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（６５．７μＬ、０．４８４ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で一晩撹拌した。追加の（Ｓ）－３－（４－フルオロフェノキシ）ピロリジン塩酸塩（８．８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、反応物を９０℃でさらに１６時間撹拌し続けた。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水で洗浄した。次いで、有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＤＣＭ中５～５０％のアセトン）によって精製した。不純物が残ったため、生成物含有画分を真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって再精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（９．８ｍｇ、収率２０．８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８８．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２０４
Figure 0007075399000577
（Ｓ）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（３－（ピラジン－２－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（ピラジン－２－イルオキシ）ピロリジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（７．１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（フェニルカルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２６４．５ｍｇ、１．４１３ｍｍｏｌ）の溶液に、２－クロロピラジン（１９２．２ｍｇ、１．６９５ｍｍｏｌ）、続いて水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、１１３ｍｇ、２．８２５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水で洗浄した。次いで、有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中５～６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（理論上の収率、３７４．９ｍｇ、１．４１３ｍｍｏｌと仮定）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，２Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），３．６４－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．３１（ｍ，３Ｈ），２．２３－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．３９（ｄ，９Ｈ）。
ステップ２：（Ｓ）－２－（ピロリジン－３－イルオキシ）ピラジンの調製。３ｍＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（ピラジン－２－イルオキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（３７４．９ｍｇ、１．４１３ｍｍｏｌと仮定）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で０．５時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗製残渣を４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ステップ３に十分な純度で標題化合物（２ステップで７２．１ｍｇ、収率３１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，２Ｈ），５．４６－５．４２（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０９－２．９５（ｍ，３Ｈ），２．１７－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８９（ｍ，１Ｈ）。
ステップ３：（Ｓ）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（３－（ピラジン－２－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＭＡ（２ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；３０．８ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（６４μＬ、０．４７２ｍｍｏｌ）、続いて（Ｓ）－２－（ピロリジン－３－イルオキシ）ピラジン（７１．７ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって直接精製した。不純物が残り、生成物含有画分を真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＤＣＭ中５～９５％のアセトン）によって再精製して、標題化合物（３６．２ｍｇ、収率８１％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２０５
Figure 0007075399000578
（Ｓ）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（３－（（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体Ｒ１４；２０８．７ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）の溶液に、５－ヒドロキシ－２－メトキシピリジン（１１８．１ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）、続いて炭酸カリウム（２１７．４ｍｇ、１．５７３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水で洗浄した。次いで、有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＤＣＭ中５～７５％のアセトン）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（理論上の収率、２３１ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌと仮定）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９５．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：（Ｓ）－２－メトキシ－５－（ピロリジン－３－イルオキシ）ピリジンの調製。２ｍＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（２３１ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌと仮定）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗製残渣を４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ステップ３に十分な純度で標題化合物（２ステップで５４．６ｍｇ、収率３６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９５．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：（Ｓ）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（３－（（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＭＡ（２ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；６０．８ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１２６μＬ、０．９３２ｍｍｏｌ）、続いて（Ｓ）－２－メトキシ－５－（ピロリジン－３－イルオキシ）ピリジン（５４．３ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（３９．５ｍｇ、収率４２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２０６
Figure 0007075399000579
（Ｓ）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（３－（（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体Ｒ１４；２００．８ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）の溶液に、５－フルオロ－２－ヒドロキシピリジン（１０２．７ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）、続いて炭酸カリウム（２０９．２ｍｇ、１．５１４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を９０℃で６０時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。次いで、有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＤＣＭ中５～７５％のアセトン）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（理論上の収率、２１３．５ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌと仮定）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１８３．１（Ｍ－Ｂｏｃ）。
ステップ２：（Ｓ）－５－フルオロ－２－（ピロリジン－３－イルオキシ）ピリジンの調製。２ｍＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（２１３．５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌと仮定）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗製残渣を４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ステップ３に十分な純度で標題化合物（２ステップで５７．２ｍｇ、収率４１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１８３．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：（Ｓ）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（３－（（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＭＡ（２ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；３０．３ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－５－フルオロ－２－（ピロリジン－３－イルオキシ）ピリジン（５５．８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（６３μＬ、０．４６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。次いで、有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。反応物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２９．６ｍｇ、収率６５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２０７
Figure 0007075399000580
（Ｓ）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（３－（（６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（６ｍＬ）中の（Ｓ）－１－Ｂｏｃ－３－ヒドロキシピロリジン（１１２．５ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）および２－クロロ－６－メトキシピリジン（８６μＬ、０．７２１ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、４８．１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。追加の水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、４８．１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。次いで、有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中５～９５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して標題化合物を得、定量的収率を仮定してこれを次のステップで直接使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９５．１（Ｍ－Ｂｏｃ）。
ステップ２：（Ｓ）－２－メトキシ－６－（ピロリジン－３－イルオキシ）ピリジンの調製。２ｍＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（１７６．８ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌと仮定）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗製残渣を４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ステップ３に十分な純度で標題化合物（２ステップで８１．６ｍｇ、収率７０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９５．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：（Ｓ）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（３－（（６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＭＡ（３ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；５７．２ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－メトキシ－６－（ピロリジン－３－イルオキシ）ピリジン（７１．５ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（６４μＬ、０．４７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。次いで、有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。反応物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（５６．６ｍｇ、収率６５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２０８
Figure 0007075399000581
（Ｓ）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（３－（（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（６ｍＬ）中の（Ｓ）－１－Ｂｏｃ－３－ヒドロキシピロリジン（１１２．５ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）および２－クロロ－６－メチルピリジン（７４μＬ、０．６６９ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、４４．６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。追加の水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、４４．６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。次いで、有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中５～９５％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（理論上の収率、１５５ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌと仮定）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２７９．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：（Ｓ）－２－メチル－６－（ピロリジン－３－イルオキシ）ピリジンの調製。２ｍＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（１５５ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌと仮定）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗製残渣を４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ステップ３に十分な純度で標題化合物（２ステップで８１．６ｍｇ、収率７０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１７９．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：（Ｓ）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（３－（（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＭＡ（２ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；５３．３ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－メチル－６－（ピロリジン－３－イルオキシ）ピリジン（６９．９ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（１１１μＬ、０．８１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。次いで、有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１～２％のＮＨ４ＯＨを含むＥｔＯＡｃ中１～３０％のＭｅＯＨ）によって精製し、標題化合物（６０．８ｍｇ、収率７６．８％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８５．２（Ｍ＋Ｈ）
実施例２０９
Figure 0007075399000582
（Ｓ）－４－（６－（３－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（１１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体Ｒ１４；３０１．５ｍｇ、１．１３６ｍｍｏｌ）および５－フルオロピリジン－３－オール（１５４．２ｍｇ、１．３６４ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（３１４．１ｍｇ、２．２７３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。次いで、有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中５～９５％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（理論上の収率、３２０．７ｍｇ、１．１３６ｍｍｏｌと仮定）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１８３．１（Ｍ－Ｂｏｃ）。
ステップ２：（Ｓ）－３－フルオロ－５－（ピロリジン－３－イルオキシ）ピリジンの調製。２．５ｍＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（３２０．７ｍｇ、１．１３６ｍｍｏｌと仮定）の溶液に、ＴＦＡ（２．５ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗製残渣を４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ステップ３に十分な純度で標題化合物（２ステップで５７．２ｍｇ、収率４１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１８３．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：（Ｓ）－４－（６－（３－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＭＡ（２ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；３２．７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－３－フルオロ－５－（ピロリジン－３－イルオキシ）ピリジン（４８．４ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（６８μＬ、０．５０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。次いで、有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１～２％のＮＨ４ＯＨを含むＥｔＯＡｃ中１～３０％のＭｅＯＨ）によって精製し、標題化合物（２３ｍｇ、収率４７％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８９．２（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１０
Figure 0007075399000583
（Ｓ）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（３－（（５－メトキシピリジン－３－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（５－メトキシピリジン－３－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（１１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体Ｒ１４；３０１．６ｍｇ、１．１３７ｍｍｏｌ）および５－メトキシピリジン－３－オール（１７０．７ｍｇ、１．３６４ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（３１４ｍｇ、２．２７３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。次いで、有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中５～９５％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（理論上の収率、３３４．７ｍｇ、１．１３７ｍｍｏｌと仮定）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３９．１（Ｍ－ｔ－Ｂｕフラグメント）。
ステップ２：（Ｓ）－３－メトキシ－５－（ピロリジン－３－イルオキシ）ピリジンの調製。２．５ｍＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（５－メトキシピリジン－３－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（３３４．７ｍｇ、１．１３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．５ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗製残渣を４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ステップ３に十分な純度で標題化合物（２ステップで５９．４ｍｇ、収率２６．９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９５．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：（（Ｓ）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（３－（（５－メトキシピリジン－３－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＭＡ（２ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；３０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－３－メトキシ－５－（ピロリジン－３－イルオキシ）ピリジン（５９．４ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（６２μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。次いで、有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１～２％のＮＨ４ＯＨを含むＥｔＯＡｃ中１～３０％のＭｅＯＨ）によって精製し、標題化合物（３２．６ｍｇ、収率７１％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０１．２（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１１
Figure 0007075399000584
（Ｓ）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（３－（（２－メトキシピリミジン－５－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（２－メトキシピリミジン－５－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（１４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体Ｒ１４；３７４．０ｍｇ、１．４１０ｍｍｏｌ）および２－メトキシピリミジン－５－オール（２１３．３ｍｇ、１．６９２ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（３９０ｍｇ、２．８１９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を８０℃で６０時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。次いで、有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中５～９５％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（理論上の収率、４１６．４ｍｇ、１．４１０ｍｍｏｌと仮定）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９６．１（Ｍ－Ｂｏｃ）。
ステップ２：および（Ｓ）－２－メトキシ－５－（ピロリジン－３－イルオキシ）ピリミジンの調製。２ｍＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（２－メトキシピリミジン－５－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（４１６．４ｍｇ、１．４１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗製残渣を４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ステップ３に十分な純度で標題化合物（２ステップで６１．７ｍｇ、収率２０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９６．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：（Ｓ）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（３－（（２－メトキシピリミジン－５－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＭＡ（２ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；３１．７ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－メトキシ－５－（ピロリジン－３－イルオキシ）ピリミジン（６０．７ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（７９μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応物を１００℃に６０時間加熱した。反応物をマイクロ波反応器中、１５０℃に２時間加熱した。反応物をマイクロ波反応器中、１５０℃に８時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。次いで、有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。反応物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１６．６ｍｇ、収率３４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２１２
Figure 0007075399000585
（Ｓ）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（３－（（６－メトキシピリダジン－３－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（６－メトキシピリダジン－３－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（４．５ｍＬ）中の（Ｓ）－１－Ｂｏｃ－３－ヒドロキシピロリジン（８３．９ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）および３－クロロ－６－メトキシピリダジン（７７．７ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、３５．８ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を８０℃で６０時間撹拌した。追加の水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、３５．８ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。次いで、有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中５～９５％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（理論上の収率、１３２ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌと仮定）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９５．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：（Ｓ）－３－メトキシ－６－（ピロリジン－３－イルオキシ）ピリダジンの調製。２ｍＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（６－メトキシピリダジン－３－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（１３２ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌと仮定）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗製残渣を４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ステップ３に十分な純度で標題化合物（２ステップで１７．６ｍｇ、収率２０．１％）を得た。
ステップ３：（Ｓ）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（３－（（６－メトキシピリダジン－３－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＭＡ（３ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；２２．４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－３－メトキシ－６－（ピロリジン－３－イルオキシ）ピリダジン（１７．４ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（４６μＬ、０．３４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を１００℃で６０時間撹拌した。次いで、反応混合物をマイクロ波反応器中、１５０℃で２時間撹拌した。半放物をマイクロ波反応器中、１５０℃でさらに８時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。次いで、有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。反応物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（６．３ｍｇ、収率１８．３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２１３
Figure 0007075399000586
（Ｓ）－４－（６－（３－（（５－クロロ－６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（５－クロロ－６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（２２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体Ｒ１４；６０２．２ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）および３－クロロ－５－ヒドロキシ－２－メトキシピリジン（３０１．８ｍｇ、１．８９１ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（５２２．８ｍｇ、３．７８３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を８０℃で６０時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。次いで、有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中５～９５％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（理論上の収率、６２１．７ｍｇ、１．８９１ｍｍｏｌと仮定）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２９．１（Ｍ－Ｂｏｃ）。
ステップ２：（Ｓ）－３－クロロ－２－メトキシ－５－（ピロリジン－３－イルオキシ）ピリジンの調製。２ｍＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（５－クロロ－６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（６２１．７ｍｇ、１．８９１ｍｍｏｌと仮定）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗製残渣を４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ステップ３に十分な純度で標題化合物（２ステップで１４０．６ｍｇ、収率３２．５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２９．１０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：（Ｓ）－４－（６－（３－（（５－クロロ－６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＭＡ（１ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；２６．４ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－３－クロロ－２－メトキシ－５－（ピロリジン－３－イルオキシ）ピリジン（６４．７ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（６６μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。次いで、有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。反応物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２７．２ｍｇ、収率６３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３５．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２１４
Figure 0007075399000587
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（（トランス）－３－メチル－４－（ピリジン－２－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（トランス）－３－メチル－４－（ピリジン－２－イルオキシ）ピロリジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＡ（７．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（トランス）－３－ヒドロキシ－４－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（３０３．８ｍｇ、１．５０９ｍｍｏｌ）および２－フルオロピリジン（２５９μＬ、３．０１９ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、１２０．７ｍｇ、３．０１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。次いで、有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中５～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（理論上の収率、４２０ｍｇ、１．５０９ｍｍｏｌと仮定）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２７９．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：２－（（（トランス）－４－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）ピリジンの調製。３ｍＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル（トランス）－３－ヒドロキシ－４－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（４２０ｍｇ、１．５０９ｍｍｏｌと仮定）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗製残渣を４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ステップ３に十分な純度で標題化合物（２ステップで１７８．６ｍｇ、収率６６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１７９．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（（トランス）－３－メチル－４－（ピリジン－２－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＭＡ（１．１ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；３５ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）および２－（（（トランス）－４－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）ピリジン（７６．５ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（１４５μＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水で洗浄した。次いで、有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。反応物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（３８．２ｍｇ、収率７３．５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８５．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２１５
Figure 0007075399000588
（Ｓ）－４－（６－（３－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：３，６－ジフルオロ－２－メトキシピリジンの調製。ＭｅＯＨ（１１ｍＬ）中の２，３，６－トリフルオロピリジン（１．００ｍＬ、１１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中の３０％溶液、２．５ｍＬ）、１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を７０℃で２時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。次いで、有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ステップ２に十分な純度で標題化合物（２５７ｍｇ、収率１６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９０－７．８４（ｍ，１Ｈ），６．７５－６．７２（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレートの調製。１３．６ｍＬのＤＭＦ中の（Ｓ）－１－Ｂｏｃ－３－ヒドロキシピロリジン（２５５ｍｇ、１．３６２ｍｍｏｌ）の溶液を、３，６－ジフルオロ－２－メトキシピリジン（２５６．９ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、続いて水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、１６３．４ｍｇ、４．０８６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水で洗浄した。次いで、有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中５～４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ３に十分な純度で標題化合物（理論上の収率、４２５ｍｇ、１．３６２ｍｍｏｌと仮定）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１３．１（Ｍ－Ｂｏｃ）。
ステップ３：（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシ－６－（ピロリジン－３－イルオキシ）ピリジンの調製。３ｍＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（４２５ｍｇ、１．３６２ｍｍｏｌと仮定）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗製残渣を４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ステップ４に十分な純度で標題化合物（２ステップで２２２．２ｍｇ、収率７７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１３．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４：（Ｓ）－４－（６－（３－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＭＡ（１．１ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；３５．２ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシ－６－（ピロリジン－３－イルオキシ）ピリジン（９１．６ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（１４５μＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水で洗浄した。次いで、有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。反応物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（４４．８ｍｇ、収率８０．１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２１６
Figure 0007075399000589
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（４－（２－オキソピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（２ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；２９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および１－（４－ピペリジニル）－２－ピロリジノン（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（６１μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、追加のおよび１－（４－ピペリジニル）－２－ピロリジノン（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機抽出物を真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１４．１ｍｇ、収率３３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７５．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２１７
Figure 0007075399000590
１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－フェニルピペリジン－４－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（フェニルカルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＣＭ（１１ｍＬ）中のＢｏｃ－Ｉｎｐ－ＯＨ（２５３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、およびアニリン（１１１μＬ、１．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（３８５μＬ、２．２１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中５～９５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ステップ２に十分な純度で標題化合物（理論上の収率、３３８ｍｇと仮定）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０５．１（Ｍ－Ｂｏｃ）。
ステップ２：Ｎ－ｐフェニルピペリジン－４－カルボキサミドの調製。２ｍＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル４－（フェニルカルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３３８ｍｇ、１．１０４ｍｍｏｌと仮定）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗製残渣を４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ステップ３に十分な純度で標題化合物（２ステップで６７ｍｇ、収率３０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０５．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－フェニルピペリジン－４－カルボキサミドの調製。ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；２８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＮ－フェニルピペリジン－４－カルボキサミド（６６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５９μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、追加のＴＥＡ（５９μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機抽出物を真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２１ｍｇ、収率４７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２１８
Figure 0007075399000591
Ｎ－ベンジル－１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（ベンジルカルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＣＭ（１１ｍＬ）中のＢｏｃ－Ｉｎｐ－ＯＨ（２５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４９８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、およびベンジルアミン（１３１μＬ、１．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（３８０μＬ、２．１８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で６０時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中５～９５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ステップ２に十分な純度で標題化合物（理論上の収率、３４７ｍｇと仮定）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１９．１（Ｍ－Ｂｏｃ）。
ステップ２：Ｎ－ベンジルピペリジン－４－カルボキサミドの調製。２ｍＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル４－（ベンジルカルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３４７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌと仮定）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗製残渣を４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ステップ３に十分な純度で標題化合物（２ステップで３３ｍｇ、収率１４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１９．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：Ｎ－ベンジル－１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドの調製。ＤＭＡ（０．３ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；１９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＮ－ベンジルピペリジン－４－カルボキサミド（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（４０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、追加のＴＥＡ（４０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機抽出物を真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１９ｍｇ、収率６３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２５．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２１９
Figure 0007075399000592
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（４－（ピリジン－２－イルスルホニル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（ピリジン－２－イルチオ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（３．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－メルカプトピペリジン－１－カルボキシレート（２０５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および２－ヨードピリジン（２６３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５２１ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応物を９０℃で１６時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃ）を使用して残渣を精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（１０６．２ｍｇ、３６１ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９５．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（ピリジン－２－イルスルホニル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製。Ｔｅｒｔ－ブチル４－（ピリジン－２－イルチオ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１０６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および３－クロロベンゾペルオキシ酸（クロロベンゾペルオキソ酸）（１８７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．６ｍＬ）中、０℃で組み合わせた。反応混合物を周囲温度に加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～９５％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ３に十分な純度で標題化合物（理論上の収率、１１８ｍｇと仮定）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２７．１（Ｍ－Ｂｏｃ）。
ステップ３：２－（ピペリジン－４－イルスルホニル）ピリジンの調製。２ｍＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル４－（ピリジン－２－イルスルホニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１１８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌと仮定）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗製残渣を４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を真空中で濃縮して、ステップ４に十分な純度で標題化合物（２ステップで４７ｍｇ、収率５７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２７．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４：６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（４－（ピリジン－２－イルスルホニル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；２７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および２－（ピペリジン－４－イルスルホニル）ピリジン（５７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５７μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で６０時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物（２０ｍｇ、収率４６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２２０
Figure 0007075399000593
４－（６－（４－（（シクロプロピルメチル）スルホニル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（シクロプロピルメチル）チオ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－メルカプトピペリジン－１－カルボキシレート（２２２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）シクロプロパン（１８４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５６６ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で６０時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中５～９５％のＥｔＯＡｃ）を使用して残渣を精製し、次のステップに十分な純度で標題化合物（２５６ｍｇ、収率９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．８１－３．７７（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．４７（ｄ，２Ｈ），１．８９－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．３３－１．２３（ｍ，２Ｈ），０．９３－０．８９（ｍ，１Ｈ），０．５１－０．４７（ｍ，２Ｈ），０．１９－０．１６（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（シクロプロピルメチル）スルホニル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製。Ｔｅｒｔ－ブチル４－（（シクロプロピルメチル）チオ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２５６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および３－クロロベンゾペルオキシ酸（１８７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９．５ｍＬ）中、０℃で組み合わせた。反応混合物を周囲温度に加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～９５％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ３に十分な純度で標題化合物（理論上の収率、２８６ｍｇと仮定）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０４．１（Ｍ－Ｂｏｃ）。
ステップ３：４－（（シクロプロピルメチル）スルホニル）ピペリジンの調製。２ｍＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（シクロプロピルメチル）スルホニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２８６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌと仮定）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗製残渣を４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を真空中で濃縮して、ステップ４に十分な純度で標題化合物（２ステップで６０ｍｇ、収率３１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０４．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４：４－（６－（４－（（シクロプロピルメチル）スルホニル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；２８．１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および４－（（シクロプロピルメチル）スルホニル）ピペリジン（５３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（４４μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で６０時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。生成物を含む画分を真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～９５％のＥｔＯＡｃ）によって直接精製し、生成物含有画分を真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２１ｍｇ、収率４８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１０．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２２１
Figure 0007075399000594
４－（６－（４－（ベンジルスルホニル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（ベンジルチオ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（３．９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－メルカプトピペリジン－１－カルボキシレート（２１１ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（２００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５３７ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で６０時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機抽出物を真空中で濃縮した。シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中１～５０％のＥｔＯＡｃ）を使用して残渣を精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（２９０ｍｇ、収率９７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０８．１（Ｍ－Ｂｏｃ）。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（ベンジルスルホニル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製。Ｔｅｒｔ－ブチル４－（ベンジルチオ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２９０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および３－クロロベンゾペルオキシ酸（４８９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９．５ｍＬ）中、０℃で組み合わせた。反応混合物を周囲温度に加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～９５％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ３に十分な純度で標題化合物（理論上の収率、３２０ｍｇと仮定）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４０．１（Ｍ－Ｂｏｃ）。
ステップ３：４－（ベンジルスルホニル）ピペリジンの調製。２ｍＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル４－（ベンジルスルホニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌと仮定）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗製残渣を４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を真空中で濃縮して、ステップ４に十分な純度で標題化合物（２ステップで１３８ｍｇ、収率６１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４０．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４：４－（６－（４－（ベンジルスルホニル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；２４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）および４－（ベンジルスルホニル）ピペリジン（５３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５０μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で７６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。生成物を含む画分を真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２３ｍｇ、収率５７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４６．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２２２
Figure 0007075399000595
１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－エチル－Ｎ－フェニルピペリジン－４－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－エチル－４－（フェニルカルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（３．９ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－エチルピペリジン－４－カルボン酸（２７０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４７８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、およびアニリン（１０５μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（３６５μＬ、２．１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、６０℃で６０時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（理論上の収率、３４８ｍｇと仮定）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３３．２（Ｍ－Ｂｏｃ）。
ステップ２：４－エチル－Ｎ－フェニルピペリジン－４－カルボキサミドの調製。２ｍＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル４－エチル－４－（フェニルカルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３４８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌと仮定）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗製残渣を４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ステップ３に十分な純度で標題化合物（２ステップで１６２ｍｇ、収率６７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３３．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－エチル－Ｎ－フェニルピペリジン－４－カルボキサミドの調製。ＤＭＡ（０．２４ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および４－エチル－Ｎ－フェニルピペリジン－４－カルボキサミド（４２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（４１μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機抽出物を真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）を使用して残渣を再精製し、標題化合物（２７ｍｇ、収率８２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３９．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２２３
Figure 0007075399000596
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（４－（ピリジン－２－イルスルフィニル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（４－（ピリジン－２－イルチオ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ５４、２７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）および３－クロロペルオキシ安息香酸（９３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２７０μＬ）中で組み合わせた。反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。２％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ：水に残渣を懸濁した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１３．９ｍｇ、収率５０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１７．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２２４
Figure 0007075399000597
（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－メチルピロリジン－３－イル）ベンズアミド。
ＡＣＮ（６００μＬ）中の（Ｒ）－４－（６－（３－アミノ－３－メチルピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（中間体Ｐ４９；４０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、および安息香酸（２４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（８６μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で１２時間撹拌した。２％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ：水で反応混合物を希釈した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１５ｍｇ、収率４６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１１．３（Ｍ＋Ｈ）。
安息香酸を適切なカルボン酸で置き換えて、実施例２２４の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表ＪＪ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶出液を用いたクロマトグラフィー精製後（および必要ならば遊離塩基に変換した）、標題化合物をきれいに単離した。
Figure 0007075399000598
Figure 0007075399000599
Figure 0007075399000600
実施例２３１
Figure 0007075399000601
（Ｓ）－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－メチルピロリジン－３－イル）ベンズアミド
ＡＣＮ（６００μＬ）中の（Ｓ）－４－（６－（３－アミノ－３－メチルピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（中間体Ｐ５０；３０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、および安息香酸（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（６４μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で１２時間撹拌した。２％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ：水で反応混合物を希釈した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１２ｍｇ、収率５１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１１．３（Ｍ＋Ｈ）。
安息香酸を適切なカルボン酸で置き換えて、実施例２３１の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表ＫＫ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶出液を用いたクロマトグラフィー精製後（および必要ならば遊離塩基に変換した）、標題化合物をきれいに単離した。
Figure 0007075399000602
Figure 0007075399000603
Figure 0007075399000604
Figure 0007075399000605
実施例２４２
Figure 0007075399000606
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）ベンズアミド
ＡＣＮ（６００μＬ）中の４－（６－（３－アミノピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（中間体Ｐ５１；４０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、および安息香酸（２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（８９μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で１２時間撹拌した。２％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ：水で反応混合物を希釈した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１５ｍｇ、収率４７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９７．２（Ｍ＋Ｈ）。
安息香酸を適切なカルボン酸で置き換えて、実施例２４２の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表ＬＬ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶出液を用いたクロマトグラフィー精製後（および必要ならば遊離塩基に変換した）、標題化合物をきれいに単離した。
Figure 0007075399000607
Figure 0007075399000608
実施例２４７
Figure 0007075399000609
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（４－（ピリミジン－２－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（１．２ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；４０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリミジン（２４２ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（３３．５μＬ、０．２４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンでスパージし、９０℃で一晩撹拌した。次いで、追加の２－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリミジン（２４２ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３３．５μＬ、０．２４５ｍｍｏｌ）、反応物を１１０℃で８時間撹拌し、次いで、反応温度を９０℃に下げ、それをその温度で６０時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を水で洗浄した。次いで、有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。反応物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中４０～９９％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物（２０．８ｍｇ、収率３５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８６．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２４８
Figure 0007075399000610
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（４－（ピラジン－２－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（３８ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－エチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；２５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピラジン（１３．７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（２１μＬ、０．１５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンでスパージし、９０℃で６０時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）、次いで水で洗浄した。次いで、有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を１ｍＬＤＣＭに再懸濁し、シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中４０～９９％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物（１２．３ｍｇ、収率３３．１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８６．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２４９
Figure 0007075399000611
４－（６－（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（７８ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；５１．１ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の溶液に、５－クロロ－２－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリジン（４０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（４３μＬ、０．３１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で４８時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）、次いで水で洗浄した。次いで、有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。反応物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中４０～７５％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物（１６．１ｍｇ、収率２０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２５０
Figure 0007075399000612
４－（６－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（２．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボキシレート（１３５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、１１３ｍｇ、２．８２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、５－クロロ－２，３－ジフルオロピリジン（１００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で６０時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）、次いで水で洗浄した。次いで、有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ステップ２に十分な純度で標題化合物（理論上の収率、２２２ｍｇ、収率０．６７１ｍｍｏｌと仮定）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１３．１（Ｍ－Ｂｏｃ）。
ステップ２：５－クロロ－３－フルオロ－２－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリジンの調製。３．４ｍＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２２２ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌと仮定）の溶液に、ＴＦＡ（３．４ｍＬ、４３．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗製残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）に再懸濁した。溶液をシリカクロマトグラフィー勾配溶出液として０．１～１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中１～１０％のＭｅＯＨ）によって精製し、ステップ３に十分な純度で標題化合物（５６ｍｇ、収率３６％）を提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３１．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：４－（６－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＭＡ（０．４ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；２５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および５－クロロ－３－フルオロ－２－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリジン（３５ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（５２μＬ、０．３８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）、次いで水で洗浄した。次いで、有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中２５～９９％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物（８．２ｍｇ、収率２０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５７．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２５１
Figure 0007075399000613
４－（６－（４－（（５－クロロピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－クロロピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製。ＴＨＦ中の５－クロロ－３－ピリジノール（１．０１８ｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１．５８２ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＰＰｈ３（２２７ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、Ａｒ（ｇ）で５分間スパージした。周囲温度で撹拌しながら、混合物をＤＩＡＤ（１８６μＬ、０．９５９ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理した。得られた反応混合物を７０℃で５時間撹拌し、次いで、周囲温度に冷却させた。反応物をＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）、水、および塩水で洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２４６ｍｇ、仮定した定量的収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１３．１（Ｍ－Ｂｏｃ）。
ステップ２：３－クロロ－５－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリジンジヒドロクロリド二塩酸塩の調製。４．２ｍＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－クロロピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２６４ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４．２ｍＬ、５４．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗製残渣をＭｅＯＨに再懸濁し、ジオキサン（５ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌで処理した。溶液を周囲温度で撹拌し、真空中で濃縮して、二塩酸塩として標題化合物を得て、それをさらに精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１３．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：４－（６－（４－（（５－クロロピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＭＡ（０．６ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；４０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）および３－クロロ－５－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリジン二塩酸塩（３５ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（８４μＬ、０．６１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０５℃で一晩撹拌した。反応を９０℃で６０時間維持した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。次いで、有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ：水に残渣を懸濁した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（８．１ｍｇ、収率１３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１９．２０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２５２
Figure 0007075399000614
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（４－（（５－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１５８ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、３８ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１０分間撹拌した。次いで、２－フルオロ－５－メトキシピリジン（１００ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で一晩撹拌した。反応物を７０℃にさらに一晩加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、追加のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（３１６ｍｇ、１．５７４ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、７６ｍｇ、１．８８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で６０時間撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭで希釈し、水および塩水で洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２４３ｍｇ、仮定した定量的収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５３．１（Ｍ－Ｂｕｔ）。
ステップ２：５－メトキシ－２－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリジン二塩酸塩の調製。２ｍＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２４３ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌと仮定）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗製残渣をＭｅＯＨに再懸濁し、ジオキサン（４ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌで処理した。溶液を周囲温度で撹拌し、真空中で濃縮して、二塩酸塩（２２１ｍｇ、収率１００％）として標題化合物を得て、それをさらに精製せずに次のステップで使用した。
ステップ３：６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（４－（（５－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＭＡ（０．４ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；２５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）および５－メトキシ－２－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリジン二塩酸塩（４３ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（５２μＬ、０．３８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０５℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）、水、および塩水で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ：水に残渣を懸濁した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（４．３ｍｇ、収率１１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１５．３０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．３４（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．６９－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），５．２０－５．２６（ｍ，１Ｈ），４．０３－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５０－３．５６（ｍ，２Ｈ），２．０９－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ），１．８２－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
実施例２５３
Figure 0007075399000615
４－（６－（４－（（５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（２．９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１７５ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、４１．７ｍｇ、１．０４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１０分間撹拌した。２，５－ジフルオロピリジン（１００ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で一晩撹拌した。反応物を７０℃にさらに一晩加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、追加のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（３１６ｍｇ、１．５７４ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、７６ｍｇ、１．８８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で４時間撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭで希釈し、水および塩水で洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２５７．５ｍｇ、仮定した定量的収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９７．１０（Ｍ－Ｂｏｃ）。
ステップ２：５－メトキシ－２－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリジン二塩酸塩の調製。２ｍＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２５７．５ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌと仮定）の溶液に、ジオキサン（４ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌで処理した。溶液を周囲温度で１５分間撹拌し、真空中で濃縮して、ステップ３に十分な純度で二塩酸塩（２０２ｍｇ、収率１００％）として標題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９７．１０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：４－（６－（４－（（５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＭＡ（０．４ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；３５ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）および５－メトキシ－２－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリジン二塩酸塩（８７ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（１１７μＬ、０．８５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０５℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ：水に残渣を懸濁した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（７．７ｍｇ、収率１４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０３．２０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２５４
Figure 0007075399000616
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（０．４ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；３５ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）および２－（ピペリジン－４－イルオキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン二塩酸塩（７９ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（１１７μＬ、０．８５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０５℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ：水に残渣を懸濁した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１４．６ｍｇ、収率２５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５３．２０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２５５
Figure 0007075399000617
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（４－メチル－４－（ピリジン－２－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル－４－（ピリジン－２－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（２．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（２６６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、９１ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で５分間撹拌した。次いで、２－フルオロピリジン（１００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で一晩撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）、水、および塩水で洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中５～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（定量的収率、３０１ｍｇと仮定）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９３．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：２－（（４－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）ピリジン二塩酸塩の調製。２ｍＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル４－メチル－４－（ピリジン－２－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３０１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌと仮定）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗製残渣をＭｅＯＨに再懸濁し、で処理し、次いで、ジオキサン（４ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌで処理した。溶液を周囲温度で５分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、ステップ３に十分な純度で二塩酸塩（２２１ｍｇ、収率１００％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ８．１２（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），３．２６（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３：６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（４－メチル－４－（ピリジン－２－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＭＡ（０．３ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；２５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）および２－（（４－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）ピリジン二塩酸塩（４４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（８４μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０５℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）、水、および塩水で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ：水に残渣を懸濁した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（５．６ｍｇ、収率１５％）を得た。（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ）．７．１３（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）。
実施例２５６
Figure 0007075399000618
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（４－（（５－メトキシピラジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－メトキシピラジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（１．７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（２７８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、６１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で５分間撹拌した。次いで、２－クロロ－５－メトキシピラジン（１００ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９５℃で一晩撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）、水、および塩水で洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中５～４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（定量的収率、２１４ｍｇと仮定）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１０．１（Ｍ－Ｂｏｃ）。
ステップ２：２－メトキシ－５－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピラジン二塩酸塩の調製。２ｍＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－メトキシピラジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２１４ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌと仮定）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗製残渣をＭｅＯＨに再懸濁し、で処理し、ジオキサン（４ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌで処理した。溶液を周囲温度で５分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、ステップ３に十分な純度で二塩酸塩（６１．３ｍｇ、収率２１．７％）として標題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１０．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（４－（（５－メトキシピラジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＭＡ（０．３ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；３２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）および２－メトキシ－５－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピラジン二塩酸塩（６１ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（１０７μＬ、０．７８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）、水、および塩水で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ：水に残渣を懸濁した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１６．７ｍｇ、収率３３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１６．２５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２５７
Figure 0007075399000619
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（４－（（２－メトキシピリミジン－５－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－メトキシピリミジン－５－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２２２ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）および２－メトキシピリミジン－５－オール（１００ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２１９ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を９５℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）、水、および塩水で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ステップ２に十分な純度で標題化合物（理論上の収率、２４５ｍｇと仮定）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５４．１（Ｍ－ｔ－ｂｕ）。
ステップ２：２－メトキシ－５－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリミジン二塩酸塩の調製。２ｍＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－メトキシピリミジン－５－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２４５ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌと仮定）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で４５分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗製残渣をジオキサン（４ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌで処理した。溶液を周囲温度で５分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、ステップ３に十分な純度で二塩酸塩（１６６ｍｇ、収率７４．２％）として標題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１０．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（４－（（２－メトキシピリミジン－５－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＭＡ（０．３ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；３１ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）２－メトキシ－５－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリミジン二塩酸塩（８１ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（１０５μＬ、０．７６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）、水、および塩水で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ：水に残渣を懸濁した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（９．６ｍｇ、収率２０％）を得た。
実施例２５８
Figure 0007075399000620
４－（６－（４－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（１．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１９７ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）および５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－オール（１０１ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１９５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を９５℃で６０時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水および塩水で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ステップ２に十分な純度で標題化合物（理論上の収率、２３０ｍｇと仮定）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２７．１（Ｍ－Ｂｏｃ）。
ステップ２：３－フルオロ－２－メトキシ－５－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリジンの調製。２ｍＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌと仮定）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で４５分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１～０．９％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中１～９％のＭｅＯＨ）によって精製し、ステップ３に十分な純度で標題化合物（２ステップで８６ｍｇ、収率５４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２７．１０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：４－（６－（４－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＭＡ（０．３ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；３３ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）および３－フルオロ－２－メトキシ－５－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリジン（８６ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（９７μＬ、０．７１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０５℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）、水、および塩水で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ：水に残渣を懸濁した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（３６ｍｇ、収率６７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３３．２０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２５９
Figure 0007075399000621
４－（６－（４－（（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１３３ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）および６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－オール（７６．５ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１９７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を９５℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水および塩水で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ステップ２に十分な純度で標題化合物（理論上の収率、１６４ｍｇと仮定）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４５．１０（Ｍ－Ｂｏｃ）。
ステップ２：２－（ジフルオロメトキシ）－５－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリジンの調製。２ｍＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１６４ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌと仮定）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で４５分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１～０．９％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中１～９％のＭｅＯＨ）によって精製し、ステップ３に十分な純度で標題化合物（２ステップで６１ｍｇ、収率５３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４５．１０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：４－（６－（４－（（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＭＡ（０．３２ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；３１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）および２－（ジフルオロメトキシ）－５－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリジン（６１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（６５μＬ、０．４７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ：水に残渣を懸濁した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２１ｍｇ、収率４１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５１．２０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２６０
Figure 0007075399000622
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（４－（２－イソプロポキシエトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（０．３５ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；３５ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）および４－［２－（プロパン－２－イルオキシ）エトキシ］ピペリジンＨＣｌ（７１ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１０２μＬ、０．７４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ：水に残渣を懸濁した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（５２．５ｍｇ、収率６６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９４．２０（Ｍ＋Ｈ）。
４－［２－（プロパン－２－イルオキシ）エトキシ］ピペリジンＨＣｌを適切なピペリジン求核剤で置き換えて、実施例２６０の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表ＭＭ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶出液を用いたクロマトグラフィー精製後（および必要ならば遊離塩基に変換した）、標題化合物をきれいに単離した。
Figure 0007075399000623
実施例２６４
Figure 0007075399000624
４－（６－（４－（（５－クロロ－６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－クロロ－６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（１．７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１８６ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）および５－クロロ－６－メトキシピリジン－３－オール（１０６ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２７５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を１０５℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水および塩水で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ステップ２に十分な純度で標題化合物（理論上の収率、２２８ｍｇと仮定）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４３．１０（Ｍ－Ｂｏｃ）。
ステップ２：３－クロロ－２－メトキシ－５－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリジンの調製。２ｍＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－クロロ－６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２２８ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌと仮定）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１～０．９％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中１～９％のＭｅＯＨ）によって精製し、ステップ３に十分な純度で標題化合物（２ステップで６５ｍｇ、収率４０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４３．１０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：４－（６－（４－（（５－クロロ－６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＭＡ（０．２６ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；２６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）および３－クロロ－２－メトキシ－５－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリジン（８２ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（７６μＬ、０．５５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃で１時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、２％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ：水で反応混合物を希釈した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１２ｍｇ、収率２８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４９．１５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２６５
Figure 0007075399000625
４－（６－（４－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（２．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２５７ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）および３－フルオロ－５－ヒドロキシピリジン（１０４ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３８１ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を１０５℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水および塩水で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ステップ２に十分な純度で標題化合物（理論上の収率、２７３ｍｇと仮定）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９７．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：３－フルオロ－５－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリジンの調製。２ｍＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２７３ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌと仮定）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１～０．９％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中１～９％のＭｅＯＨ）によって精製し、ステップ３に十分な純度で標題化合物（２ステップで８９ｍｇ、収率４９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９７．１０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：４－（６－（４－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＭＡ（０．２６ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；２５．５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）および３－フルオロ－５－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリジン（１５．３ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（７５μＬ、０．５４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃で１時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、２％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ：水で反応混合物を希釈した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１２ｍｇ、収率３１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０３．２５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２６６
Figure 0007075399000626
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（２．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（１４６ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、３７．７ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１０分間撹拌した。次いで、２－クロロ－４－メトキシピリジン（１０４ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９５℃で９２時間撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）、水、および塩水で洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ステップ２に十分な純度で標題化合物（定量的収率、２２４ｍｇと仮定）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３０９．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－メトキシ－２－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリジンの調製。２ｍＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２２４ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌと仮定）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で２０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗製残渣をＤＣＭに再懸濁し、溶液をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１～０．９％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中１～９％のＭｅＯＨ）によって精製し、ステップ３に十分な純度で標題化合物（２ステップで５４ｍｇ、収率３６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０９．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＭＡ（０．３ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；２５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）および４－メトキシ－２－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリジン（１６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（７３μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）、水、および塩水で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ：水に残渣を懸濁した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１６．７ｍｇ、収率３３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１５．２０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２６７
Figure 0007075399000627
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（４－（ピリダジン－３－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（ピリダジン－３－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（２．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、５６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１０分間撹拌した。次いで、３－クロロピリダジン（１５９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９５℃で３時間撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）、水、および塩水で洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ステップ２に十分な純度で標題化合物（定量的収率、１９４ｍｇと仮定）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２８０．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：３－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリダジンの調製。２ｍＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル４－（ピリダジン－３－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１９４ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌと仮定）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で２０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗製残渣をＤＣＭに再懸濁し、溶液をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１～０．９％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中１～９％のＭｅＯＨ）によって精製し、次のステップに十分な純度で標題化合物（２ステップで１１１ｍｇ、収率８９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１８０．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（４－（ピリダジン－３－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＭＡ（０．３ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；２８ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）および３－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリダジン（４６ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（８２μＬ、０．６０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）、水、および塩水で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ：水に残渣を懸濁した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２３．５ｍｇ、収率５６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８６．２０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２６８
Figure 0007075399000628
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（４－（（６－メトキシ－５－メチルピリダジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－メトキシ－５－メチルピリダジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（７．９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（７６１ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、１６４ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で５分間撹拌した。次いで、６－クロロ－３－メトキシ－４－メチルピリダジン（５００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９５℃で一晩撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）、水、および塩水で洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ステップ２に十分な純度で標題化合物（定量的収率、１．０１９ｇと仮定）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２４．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：３－メトキシ－４－メチル－６－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリダジンの調製。２ｍＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－メトキシ－５－メチルピリダジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０１９ｇ、３．１５ｍｍｏｌと仮定）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で２０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗製残渣をＤＣＭに再懸濁し、溶液をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１～０．９％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中１～９％のＭｅＯＨ）によって精製し、ステップ３に十分な純度で標題化合物（２ステップで７０ｍｇ、収率１０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２４．１５（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（４－（（６－メトキシ－５－メチルピリダジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＭＡ（０．８ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；５１ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）および３－メトキシ－４－メチル－６－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリダジン（７０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（１５０μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃で４０時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）、水、および塩水で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ：水に残渣を懸濁した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２６．５ｍｇ、収率３２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３０．３０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２６９
Figure 0007075399000629
４－（６－（４－（（５－エチルピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－エチルピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（１１．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（１．４２ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、３１１ｍｇ、７．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１５分間撹拌した。次いで、２－クロロ－５－エチルピリジン（１．００ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で４８時間撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、追加のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（１．４２ｍｇ、７．０６ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、３１１ｍｇ、７．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で６０時間撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、追加のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（１．４２ｍｇ、７．０６ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、３１１ｍｇ、７．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で４時間撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、水および飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機物を水および塩水で洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残渣をＤＣＭに再懸濁し、溶液をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中５～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（定量的収率、２．１６３ｇと仮定）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３０７．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：５－エチル－２－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリジンの調製。５ｍＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－エチルピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．１６３ｇ、７．０６ｍｍｏｌと仮定）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で２０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗製残渣をＤＣＭに再懸濁し、溶液をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１～０．９％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中１～９％のＭｅＯＨ）によって精製し、ステップ３に十分な純度で標題化合物（２ステップで８３５ｍｇ、収率５７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０７．２０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：４－（６－（４－（（５－エチルピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＭＡ（０．８ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；２５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）および５－エチル－２－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリジン（５５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（７３μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃で４０時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水および塩水で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ：水に残渣を懸濁した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（６．７ｍｇ、収率１７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１３．３０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２７０
Figure 0007075399000630
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（４－（（６－メチルピリダジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－メチルピリダジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（１．９４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（３１３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、６８．４ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で５分間撹拌した。次いで、３－クロロ－６－メチルピリダジン（１００ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９５℃で一晩撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機物を水および塩水で洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ステップ２に十分な純度で標題化合物（定量的収率、２２８ｍｇと仮定）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９４．２０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：３－メチル－６－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリダジン。２ｍＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－メチルピリダジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２２８ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌと仮定）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗製残渣をＤＣＭに再懸濁し、溶液をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１～０．９％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中１～９％のＭｅＯＨ）によって精製し、ステップ３に十分な純度で標題化合物（２ステップで１０４ｍｇ、収率６９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９４．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（４－（（６－メチルピリダジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＭＡ（０．３ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；３２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）および３－メチル－６－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリダジン（５７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（６７μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ：水に残渣を懸濁した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２５ｍｇ、収率５１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５００．２０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ）。７．１５（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），５．５６（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）。
実施例２７１
Figure 0007075399000631
４－（６－（４－（４－クロロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；２５．５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）および４－（４－クロロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（３８．８ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の混合部ｔに、ＴＥＡ（３３μＬ、０．２３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２８ｍｇ、収率７０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２７２
Figure 0007075399000632
４－（６－（４－（４－シアノフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
４－（４－クロロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩を４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ベンゾニトリルで置き換えて、実施例２７１の合成について記載したものと同様の方法を用いて標題化合物を調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２７３
Figure 0007075399000633
４－（６－（４－（３－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（０．６ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；２８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）および４－（３－フルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（３９ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（４７μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２５．５ｍｇ、収率６０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２７４
Figure 0007075399000634
４－（６－（４－（２－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
４－（３－フルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩を４－（２－フルオロフェノキシ）ピペリジンで置き換えて、実施例２７３の合成について記載したものと同様の方法を用いて標題化合物を調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２７５
Figure 0007075399000635
４－（６－（４－（２－シアノフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（０．４２ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；２７ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）および２－（ピペリジン－４－イルオキシ）ベンゾニトリル（３４ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（７０μＬ、０．４９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２３ｍｇ、収率５５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２７６
Figure 0007075399000636
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（４－メトキシピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（１ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；２６．１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、４－メトキシ－ピペリジン（９．７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（５４μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、追加の４－メトキシピペリジン（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水および塩水で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＤＣＭ中５～５０％のアセトン）によって精製した。生成物を含有する画分を真空中で濃縮し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって再精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）で処理し、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２３ｍｇ、収率５５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２７７
Figure 0007075399000637
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（４－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および１－メチル－２－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール二塩酸塩（６６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物をＤＩＥＡ（１３３μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３０６μＬ）中で組み合わせた。反応混合物を９０℃で７２時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として水中５～４５％のＡＣＮ）によって直接精製し、標題化合物（３８ｍｇ、収率４７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２７８
Figure 0007075399000638
４－（６－（４－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
１－メチル－２－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール二塩酸塩を２－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールで置き換えて、実施例２７７の合成について記載したものと同様の方法を用いて標題化合物を調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０８．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２７９
Figure 0007075399000639
１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－エチル－Ｎ－イソブチルピペリジン－４－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－エチル－４－（イソブチルカルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－エチルピペリジン－４－カルボン酸（２６０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、および２－メチルプロパン－１－アミン（８１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（３５２μＬ、２．０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、６０℃で６０時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～９５％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（理論上の収率、３１６ｍｇと仮定）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５６．２（Ｍ－Ｂｕｔ）。
ステップ２：４－エチル－Ｎ－イソブチルピペリジン－４－カルボキサミドの調製。２ｍＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル４－エチル－４－（イソブチルカルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３１６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌと仮定）の溶液をＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗製残渣を４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ステップ３に十分な純度で標題化合物（２ステップで１０１ｍｇ、収率８４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１３．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－エチル－Ｎ－イソブチルピペリジン－４－カルボキサミドの調製。ＤＭＡ（０．２５ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および４－エチル－Ｎ－フェニルピペリジン－４－カルボキサミド（４２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（４１μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１４時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０～２％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中０～３０％のＭｅＯＨ）によって再精製し、標題化合物（２１ｍｇ、収率６５％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１９．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２８０
Figure 0007075399000640
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（４－（ピリジン－２－イルアミノ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（０．７８ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；３８ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）Ｎ－（ピペリジン－４－イル）ピリジン－２－アミン（４２ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（９８μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１１ｍｇ、収率２０％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２８１
Figure 0007075399000641
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（ピリミジン－２－イルアミノ）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル。
ＤＭＳＯ（１０２μＬ）中の４－（６－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ６３；２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）および２－クロロピリミジン（８．７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（４４μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で６０時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として水中５～４５％のＡＣＮ）によって直接精製し、標題化合物（９．５ｍｇ、収率３８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９７．２５（Ｍ＋Ｈ）。
２－クロロピリミジンを適切なハロゲン化複素環で置き換えて、実施例２８１の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表ＮＮ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶出液を用いたクロマトグラフィー精製後（および必要ならば遊離塩基に変換した）、標題化合物をきれいに単離した。
Figure 0007075399000642
Figure 0007075399000643
Figure 0007075399000644
実施例２８７
Figure 0007075399000645
Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）ベンズアミド
ＤＭＳＯ（２５４μＬ）中の４－（６－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ６３；２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、および安息香酸（７ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（４４μＬ、０．２５４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で２分間撹拌した。反応混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として水中５～５０％のＡＣＮ）によって直接精製し、標題化合物（２２．８ｍｇ、収率８６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２３．２（Ｍ＋Ｈ），５４５．２（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例２８８
Figure 0007075399000646
Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）ピコリンアミド
安息香酸をピコリン酸で置き換えて、実施例２８７の合成について記載したものと同様の方法を用いて標題化合物を調製した。ＭＳｍ／ｚ＝５２４．２（Ｍ＋Ｈ），５４６．２（Ｍ＋Ｎａ）
実施例２８９
Figure 0007075399000647
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６４；２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、および安息香酸（９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（４３μＬ、０．０５４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。２％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ：水に残渣を懸濁した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（４３．７ｍｇ、収率４９．３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１１．２０（Ｍ＋Ｈ）。
安息香酸を適切なカルボン酸で置き換えて、実施例２８９の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表ＯＯ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶出液を用いたクロマトグラフィー精製後（および必要ならば遊離塩基に変換した）、標題化合物をきれいに単離した。
Figure 0007075399000648
Figure 0007075399000649
実施例２９４
Figure 0007075399000650
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－４－フルオロベンズアミド
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６４；２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、および４－フルオロ安息香酸（６９ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（４３μＬ、０．０４９ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で２．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。２％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ：水に残渣を懸濁した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１６ｍｇ、収率６０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２９．２０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２９５
Figure 0007075399000651
１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－イソブチル－４－メチルピペリジン－４－カルボキサミド
ＤＣＭ（１３３μＬ）中の１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－カルボン酸（中間体Ｐ６５；３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３１ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、およびイソブチルアミン（６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（３５μＬ、０．２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ヘキサンで粉砕し、真空中で濃縮して、標題化合物（１２ｍｇ、収率３６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０５．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２９６
Figure 0007075399000652
１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチル－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ＤＣＭ（１３３μＬ）中の１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－カルボン酸（中間体Ｐ６５；３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、および（テトラヒドロフラン－２－イル）メタンアミン（７ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（３５μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ヘキサンで粉砕し、真空中で濃縮して、標題化合物（２４ｍｇ、収率６７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３３．３（Ｍ＋Ｈ）。
（テトラヒドロフラン－２－イル）メタンアミンを適切なアミンで置き換えて、実施例２９６の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表ＰＰ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶出液を用いたクロマトグラフィー精製後（および必要ならば遊離塩基に変換した）、標題化合物をきれいに単離した。
Figure 0007075399000653
実施例２９９
Figure 0007075399000654
１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチルピペリジン－４－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２，６－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレートの調製。トルエン（９．０ｍＬ）中の２，６－ジフルオロアニリン（２２６．２μＬ、２．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアルミニウム（１．１ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１５分間撹拌した。次いで、溶液をエチルＮ－Ｂｏｃ－４－メチルピペリジン－４－カルボキシレート（５０６ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、７０℃で１６時間撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、０．５Ｍ ＮａＫ酒石酸塩で処理し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機溶液を水および塩水で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中５～７５％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物（２１１ｍｇ、収率３２％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３４３．２（Ｍ－Ｈ）。
ステップ２：Ｎ－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチルピペリジン－４－カルボキサミドの調製。２０μＬのＤＣＭ中の４－（（２，６－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（２１１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２０μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、真空真空中で濃縮して、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ヘキサンで粉砕し、真空中で濃縮して、ステップ３に十分な純度で標題化合物（２ステップで１０７ｍｇ、収率７１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５５．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチルピペリジン－４－カルボキサミドの調製。ＤＭＳＯ（０．５６４ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；４６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＮ－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチルピペリジン－４－カルボキサミド（１０８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（７４μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ヘキサンで粉砕し、真空中で濃縮して、標題化合物（５０ｍｇ、収率６３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６１．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３００
Figure 0007075399000655
１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－メチルピペリジン－４－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－フルオロ－２－メチルフェニル）カルバモイル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレートの調製。トルエン（１２．０ｍＬ）中の５－フルオロ－２－メチルアニリン（５８６μＬ、４．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアルミニウム（２．３ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１５分間撹拌した。次いで、溶液を１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－エチル４－メチルピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（６３５ｍｇ、２．３４１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、７０℃で１６時間撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、０．５Ｍ ＮａＫ酒石酸塩で処理し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機溶液を水および塩水で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中５～７５％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物（２６６ｍｇ、収率３２％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３４９．２（Ｍ－Ｈ）。
ステップ２：Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－メチルピペリジン－４－カルボキサミドの調製。２５μＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－フルオロ－２－メチルフェニル）カルバモイル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（２１１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２５μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ヘキサンで粉砕し、真空中で濃縮して、ステップ３に十分な純度で標題化合物（２ステップで１２７ｍｇ、収率６４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５１．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－メチルピペリジン－４－カルボキサミドの調製。ＤＭＳＯ（１２μＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－メチルピペリジン－４－カルボキサミド（１２７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（８８μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ヘキサンで粉砕し、真空中で濃縮して、標題化合物（４８ｍｇ、収率５１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５７．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３０１
Figure 0007075399000656
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミド
ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中のＮ－（１－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミド（Ｐ６８、３０ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２６ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、続いてヨードメタン（６μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に再懸濁させ、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中１０～９０％のＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、標題化合物（９ｍｇ、収率２９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３０２
Figure 0007075399000657
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（（３－フルオロアゼチジン－３－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（３－シアノ－４－（６－（４－（５－フルオロ－２－メチルベンズアミド）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレートの調製。Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミド（中間体Ｐ６８；４７ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル３－（ブロモメチル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレート（３９ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡ（１ｍＬ）中の炭酸セシウム（１２６ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中２５～５０％のＥｔＯＡｃ）を使用して残渣を精製して、標題化合物（６２ｍｇ、収率９５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６７２．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（（３－フルオロアゼチジン－３－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミドの調製。ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（（３－シアノ－４－（６－（４－（５－フルオロ－２－メチルベンズアミド）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレート（６２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）および塩水で逐次的に洗浄した。次いで、有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を得た。（４２ｍｇ、収率８０％）ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３０３
Figure 0007075399000658
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（（３－フルオロ－１－メチルアゼチジン－３－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミド
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（（３－フルオロアゼチジン－３－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミド（実施例３０２；３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（２０μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（５６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＡ（２ｍＬ）に溶解した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）および塩水で逐次的に洗浄した。次いで、有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２７ｍｇ、収率８７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５８６．３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２－８．３０（ｍ，１Ｈ），８．１９－８．１５（ｍ，２Ｈ），７．７１－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０６－７．０２（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８０－６．７７（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３６－４．２９（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．２１（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）。
実施例３０４
Figure 0007075399000659
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミド
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミド（中間体Ｐ６８；３９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－アミン臭化水素酸塩（３７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡ（１ｍＬ）中の炭酸セシウム（１０５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２～４％のＭｅＯＨ）を使用して残渣を精製した。生成物を含む画分を真空中で濃縮した。残渣を再精製し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）および塩水で逐次的に洗浄した。次いで、有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（８ｍｇ、収率１８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５６．３（Ｍ＋Ｈ）。
２－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－アミン臭化水素酸塩を適切なハロゲン化アルキルで置き換えて、実施例３０４の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表ＱＱ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶出液を用いたクロマトグラフィー精製後（および必要ならば遊離塩基に変換した）、標題化合物をきれいに単離した。
Figure 0007075399000660
実施例３０７
Figure 0007075399000661
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（（３－メチルアゼチジン－３－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（３－シアノ－４－（６－（４－（５－フルオロ－２－メチルベンズアミド）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）－３－メチルアゼチジン－１－カルボキシレートの調製。Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミド（中間体Ｐ６８；４２ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル３－（ブロモメチル）－３－メチルアゼチジン－１－カルボキシレート（３４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡ（１ｍＬ）中の炭酸セシウム（１１３ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中５０～１００％のＥｔＯＡｃ）を使用して残渣を精製して、標題化合物（２１ｍｇ、収率３６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６６８．４（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（（３－メチルアゼチジン－３－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミドの調製。ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（（３－シアノ－４－（６－（４－（５－フルオロ－２－メチルベンズアミド）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）－３－メチルアゼチジン－１－カルボキシレート（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）および塩水で逐次的に洗浄した。次いで、有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を得た。（１３ｍｇ、収率７３％）ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６８．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３０８
Figure 0007075399000662
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（（１，３－ジメチルアゼチジン－３－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミド
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（（３－メチルアゼチジン－３－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミド（実施例３０７；１２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（８μＬ、０．１０６ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（２２ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）および塩水で逐次的に洗浄した。次いで、有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１０ｍｇ、収率８１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５８２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３０９
Figure 0007075399000663
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－シアノ－４－（６－（４－（５－フルオロ－２－メチルベンズアミド）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製。Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミド（中間体Ｐ６８；５５ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロエチル）テトラヒドロ－１（２Ｈ）－ピラジンカルボキシレート（５７ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡ（１ｍＬ）中の炭酸セシウム（１４８ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中５０～１００％のＥｔＯＡｃ）を使用して残渣を精製して、標題化合物（４９ｍｇ、収率６２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６９７．４（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミドの調製。ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－シアノ－４－（６－（４－（５－フルオロ－２－メチルベンズアミド）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４９ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製した。生成物を含む画分を真空中で濃縮した。シリカクロマトグラフィー（溶出液として１％のＴＥＡを含むＤＣＭ中４％のＭｅＯＨ）を使用して残渣を再精製して、標題化合物を得た。（３３ｍｇ、収率７９％）ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５９７．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３１０
Figure 0007075399000664
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミド
ＤＣＭ（０．２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２５ｍＬ）中のＮ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミド（実施例３０９；２７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（１７μＬ、０．２２６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（４８ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ヘキサンで粉砕し、真空中で濃縮して、標題化合物（１２．５ｍｇ、収率４５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６１１．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３１１
Figure 0007075399000665
（Ｓ）－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（３－シアノ－４－（６－（４－（５－フルオロ－２－メチルベンズアミド）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの調製。Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミド（中間体Ｐ６８；３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）に、ＤＭＡ（１．２ｍＬ）中の炭酸セシウム（２２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＡｒ（ｇ）でスパージし、１０分間撹拌した。（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（ブロモメチル）モルホリン－４－カルボキシレート（２６ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。得られた混合物をＡｒ（ｇ）でスパージし、６０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（４２ｍｇ、収率９９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６８４．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：（Ｓ）－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミドの調製。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（３－シアノ－４－（６－（４－（５－フルオロ－２－メチルベンズアミド）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（４２ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．３１ｍＬ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に再懸濁した。溶液をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０．０５～１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中０．５～１０％のＭｅＯＨ）によってによって精製し、標題化合物（６ｍｇ、収率１６％）得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５８４．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３１２
Figure 0007075399000666
３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド（中間体Ｐ７５；３４ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２９ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ヨードメタン（７μＬ、０．１０５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応物をＤＣＭで希釈し、シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１～２％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中０．５～１０％のＭｅＯＨ）を使用して直接精製した。生成物を含む画分を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１６ｍｇ、収率４５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３１３
Figure 0007075399000667
３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド
ＡＣＮ（０．３ｍＬ）中の３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド（実施例３１２；１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（４μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）、続いて水素化ナトリウム（１．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応物を８５℃で１時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（６．５ｍｇ、収率６３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１６．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３１４
Figure 0007075399000668
３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド（中間体Ｐ７５；２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２２ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、次いで４－（クロロメチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１３ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を６０：４０のＡＣＮ：水で希釈した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩をＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、Ｐｌ－ＨＣＯ３樹脂を通して溶出した。有機溶出液を真空中で濃縮して、標題化合物（１４ｍｇ、収率４５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５８２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３１５
Figure 0007075399000669
３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド（中間体Ｐ７５；２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（５２ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、次いで２－ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（１５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、炭酸カリウムを添加した。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応物をＤＣＭで希釈し、シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１～２％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中０．５～１０％のＭｅＯＨ）によって直接精製して、標題化合物（１４ｍｇ、収率４７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３１６
Figure 0007075399000670
３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（（３－フルオロ－１－メチルアゼチジン－３－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（４－（６－（４－（３－クロロピコリンアミド）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（０．７６ｍＬ）中の３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド（中間体Ｐ７５；３７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（２７ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、次いでｔｅｒｔ－ブチル３－（ブロモメチル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレート（４１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（定量的収率５１ｍｇと仮定）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６７５．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（（３－フルオロアゼチジン－３－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミドの調製。ＤＣＭ（０．４６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（（４－（６－（４－（３－クロロピコリンアミド）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレート（６２ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．４６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）に再懸濁した。溶液を２つのＰｌ－ＨＣＯ３樹脂に通し、追加のＤＣＭで溶出した。溶出液を真空中で濃縮して、標題化合物（３０ｍｇ、収率５７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７５．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（（３－フルオロ－１－メチルアゼチジン－３－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミドの調製。ＤＭＡ（０．６１ｍＬ）中の３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（（３－フルオロアゼチジン－３－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド（３５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（８μＬ、０．３０４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１１６ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～７５％のＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩をＤＣＭで希釈し、Ｐｌ－ＨＣＯ３樹脂に通し、追加のＤＣＭで溶出した。溶出液を真空中で濃縮した。残渣ＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（７ｍｇ、収率１９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５８９．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３１７
Figure 0007075399000671
３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
ＤＭＡ（０．７４ｍＬ）中の３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド（中間体Ｐ７５；３６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（２６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４－（２－クロロエチル）モルホリン（４４ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を６０：４０のＡＣＮ：水で希釈した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで抽出し、次いで、塩水で洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（９ｍｇ、収率２０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６０１．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３１８
Figure 0007075399000672
３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
ＤＭＦ（０．７４ｍＬ）中の３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド（中間体Ｐ７５；３６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３１ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、続いてヨードエタン（１７ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を６０：４０のＡＣＮ：水で希釈した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで抽出し、次いで、塩水で洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１９ｍｇ、収率５０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１６．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３１９
Figure 0007075399000673
３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
ＤＭＡ（０．６３ｍＬ）中の３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド（中間体Ｐ７５；３１ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、続いて１－（２－クロロエチル）－ピロリジン（２５ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。４：１のＤＣＭ：ＩＰＡを使用して水層をさらに抽出した。有機抽出物を塩水で別々に洗浄し、次いで、組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を６０：４０のＡＣＮ：水で再懸濁した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで抽出し、次いで、塩水で洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１６ｍｇ、収率４２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５８５．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３２０
Figure 0007075399000674
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（６－（４－（３－クロロピコリンアミド）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）エチル）カルバメート
ＤＭＡ（３．０７ｍＬ）中の３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド（中間体Ｐ７５；１５０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物に、２－（ｂｏｃ－アミノ）エチルブロミド（１３８ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、追加の２－（ｂｏｃ－アミノ）エチルブロミド（６９ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で１時間撹拌した。次いで、追加の炭酸カリウム（４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で二晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中１０～９０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、次のステップに十分な純度で標題化合物を得た。Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）を使用して１０ｍｇの標題化合物を再精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで抽出し、次いで、塩水で洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を得た。（１６９ｍｇ、収率８７％）ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６３１．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３２１
Figure 0007075399000675
Ｎ－（１－（５－（６－（２－アミノエトキシ）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－３－クロロピコリンアミド
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（６－（４－（３－クロロピコリンアミド）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）エチル）カルバメート（実施例３２０、１５８ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．５ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで抽出し、次いで、塩水で洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１３０ｍｇ、収率９８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３１．２（Ｍ＋Ｈ）
実施例３２２
Figure 0007075399000676
Ｎ－（１－（５－（６－（２－アセトアミドエトキシ）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－３－クロロピコリンアミド
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のＮ－（１－（５－（６－（２－アミノエトキシ）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－３－クロロピコリンアミド（実施例３２１；２７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（５μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（１４μＬ、０．１０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を周囲温度で１時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。残渣を６０：４０のＡＣＮ：水で再懸濁した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～７５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで抽出し、次いで、塩水で洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２０ｍｇ、収率６７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３２３
Figure 0007075399000677
３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中のＮ－（１－（５－（６－（２－アミノエトキシ）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－３－クロロピコリンアミド（実施例３２１、２７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３５ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液をアルゴンでスパージし、周囲温度で１０分間撹拌した。次いで、２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）。得られた混合物をアルゴンでスパージし、６０℃で６０時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を６０：４０のＡＣＮ：水で希釈した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで抽出し、次いで、塩水で洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（４ｍｇ、収率１３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５９５．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３２４
Figure 0007075399000678
６－エトキシ－４－（６－（４－（（６－メトキシピリダジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－メトキシピリダジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（８２．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１０．０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２．１９ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、その後、３－クロロ－６－メトキシピリダジン（７．１８ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で２４時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中５～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（理論上の収率、１５．４ｇ、４９．８ｍｍｏｌと仮定）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３１０．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：３－メトキシ－６－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリダジンの調製。ＤＣＭ（１６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－メトキシピリダジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１５．４ｇ、４９．８ｍｏｌと仮定）の溶液に、ＴＦＡ（１９．２ｍＬ、２５０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、その時点で、真空中で濃縮した。残渣を２０ｍＬのＤＣＭに再懸濁し、シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中１～９％のＭｅＯＨ）によって精製して、ステップ３に十分な純度で標題化合物（２ステップで６．０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ、収率５７．６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１０．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：６－エトキシ－４－（６－（４－（（６－メトキシピリダジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＭＳＯ（０．１ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６、０．０１２ｇ、０．０４２５ｍｍｏｌ）の溶液に、３－メトキシ－６－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリダジン（０．０１３３ｇ、０．０６３８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３７μＬ、０．２１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で２４時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）で洗浄した。組み合わせた水性洗浄をＤＣＭでさらに抽出し、組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（６ｍｇ、０．０１２７ｍｍｏｌ、収率３０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３２５
Figure 0007075399000679
４－（６－（４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６、３０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．０４４ｍＬ、０．３１９ｍｍｏｌ）および４－ベンジルピペリジン－４－オール（４０．７ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で２４時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）、次いで水で洗浄した。組み合わせた水性洗浄をＤＣＭでさらに抽出し、組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中３０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物（３９ｍｇ、０．０８６０ｍｍｏｌ、収率８０．９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５４．２（Ｍ＋Ｈ）。
４－ベンジルピペリジン－４－オールを適切なピペリジン求核剤で置き換えて、実施例３２５の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表ＲＲ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶出液を用いたクロマトグラフィー精製後（および必要ならば遊離塩基に変換した）、標題化合物をきれいに単離した。
Figure 0007075399000680
Figure 0007075399000681
実施例３３１
Figure 0007075399000682
６－エトキシ－４－（６－（４－（（６－メチルピリダジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
１：１のＤＣＭ／ＴＨＦ（０．７ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ５２、３０ｍｇ、０．０８２５ｍｍｏｌ）の溶液に、６－メチルピリダジン－３－オール（１８．２ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスファン（４３．３ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器をアルゴンでスパージし、その時点でジイソプロピル（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（０．０２３５ｍｌ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。水性画分をＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中５０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物（１５ｍｇ、０．０３２９ｍｍｏｌ、収率３９．９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５６．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３３２
Figure 0007075399000683
４－（６－（４－（（６－クロロピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－メチルピリダジン－３－オールを６－クロロピリジン－３－オールで置き換えて、実施例３３１の合成について記載したものと同様の方法を用いて標題化合物を調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７５．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３３３
Figure 0007075399000684
６－エトキシ－４－（６－（４－（（６－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中のエタン－１，２－ジオール（９．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、２．３ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５分間撹拌し、その時点で、追加の０．３ｍＬのＤＭＦ中の４－（６－（４－（（６－クロロピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（実施例３３２、１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で２４時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＣ－１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のギ酸を含む水中１０～９０％のＡＣＮ）によって精製し、標題化合物（２．２ｍｇ、０．００４４ｍｍｏｌ、収率１４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０１．２５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３３４
Figure 0007075399000685
Ｎ－（４－ベンジル－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－３－ヒドロキシプロパンアミド
４－（６－（４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ５３、１９．５ｍｇ、０．０４３０ｍｍｏｌ）の溶液に、３－ヒドロキシプロパンニトリル（０．５ｍＬ、０．０４３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌し、その時点で、硫酸（９８％、０．００２３ｍＬ、０．０４３０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。粗製混合物をＣ－１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のギ酸を含む水中１０～７０％のＡＣＮ）によって精製し、標題化合物（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率２７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４７．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３３５
Figure 0007075399000686
Ｎ－（４－ベンジル－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタンアミド
３－ヒドロキシプロパンニトリルを３－ヒドロキシ－３－メチルブタンニトリルで置き換えて、実施例３３４の合成について記載したものと同様の方法を用いて標題化合物を調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３３６
Figure 0007075399000687
４－（６－（４－ベンジル－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＳＯ（３ｍｌ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（１００．５ｍｇ、０．３５６０ｍｍｏｌ）の溶液に、（４－ベンジルピペリジン－４－イル）メタノール塩酸塩（１５１．５ｍｇ、０．６２６７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８１２．０ｍｇ、２．４９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２４時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水および飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）で洗浄した。組み合わせた水層をＤＣＭで抽出し、次いで、組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物（１１８．２ｍｇ、０．２５２８ｍｍｏｌ、収率７１．００％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６８．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３３７
Figure 0007075399000688
４－（６－（４－ベンジル－４－（メトキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の４－（６－（４－ベンジル－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ５５、９．０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、２．８ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、その時点で、ヨウ化メチル（０．０２１ｍｌ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物（４．０ｍｇ、０．００８３ｍｍｏｌ、収率４３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８２．２５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３３８
Figure 0007075399000689
２－（（４－ベンジル－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ヨウ化メチルを２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドで置き換えて、実施例３３７の合成について記載したものと同様の方法を用いて標題化合物を調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３３９
Figure 0007075399000690
６－エトキシ－４－（６－（４－（ヒドロキシメチル）－４－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミル－４－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製。Ｎ２でスパージした密封した三つ口フラスコに、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（２０１．８ｍｇ、０．９４６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－７８℃に冷却し、この温度で１０分間撹拌し、その時点でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を－７８℃で４０分間撹拌し、次いで、室温に加温した。１６時間後、１－（ブロモメチル）－４－メトキシベンゼン（０．３ｍＬ、２．０５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温でさらに２４時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に抽出し、有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮して、ステップ２に十分な純度で標題化合物（理論上の収率、３１５ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌと仮定）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３４．２（Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ）。
ステップ２：４－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－４－カルバルデヒドの調製。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミル－４－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３１５ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌと仮定）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ、およびＭｅＯＨ中１０％のＮＨ４ＯＨで希釈し、１５分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、ステップ３に十分な純度で標題化合物（理論上の収率、２２０．８ｍｇ、０．９４６２ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３４．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：６－エトキシ－４－（６－（４－ホルミル－４－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６、４０．３ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の溶液に、４－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（６６．６ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４６５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ステップ４に十分な純度で標題化合物（理論上の収率、７０．８ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌと仮定）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９６．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４：６－エトキシ－４－（６－（４－（ヒドロキシメチル）－４－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を６－エトキシ－４－（６－（４－ホルミル－４－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（７０．８ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌと仮定）を添加し、室温で１０分間撹拌し、その時点で、水素化ホウ素ナトリウム（１０３．５ｍｇ、２．７３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで、水および２ＭのＨＣｌでクエンチした。２ＭのＮａＯＨを用いて混合物のｐＨを１２に調整し、混合物を４：１のＤＣＭ／ＩＰＡで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＣ－１８逆相クロマトグラフィー（０．１％のＴＦＡを含む水中０～７０％のＡＣＮ）によって精製した。所望の生成物を含む画分を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で遊離塩基化して、標題化合物（４つのステップで１．１ｍｇ、０．００２２１ｍｍｏｌ、収率１．５７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９８．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３４０
Figure 0007075399000691
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミド
ＤＣＭ（０．００５ｍＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ５６、３０ｍｇ、０．０７６４ｍｍｏｌ）の溶液に、５－フルオロ－２－メチル安息香酸（１１．８ｍｇ、０．０７６４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１３．４μｌ、０．０７６４ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２９．１ｍｇ、０．０７６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで、５～９５％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ勾配で溶出するＣ１８分取ＨＰＬＣ、次いで、（勾配溶出液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０～１０％のＭｅＯＨ）で溶出するカラムクロマトグラフィー、続いて１：３のＤＣＭ／ＭＴＢＥでの粉砕によって精製して、標題化合物（２３．８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、収率５９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２９．２（Ｍ＋Ｈ）。
５－フルオロ－２－メチル安息香酸を適切なカルボン酸で置き換えて、実施例３４０の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表ＳＳ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶出液を用いたクロマトグラフィー精製後（および必要ならば遊離塩基に変換した）、標題化合物をきれいに単離した。
Figure 0007075399000692
実施例３４４
Figure 0007075399000693
（Ｒ）－４－（６－（３－アミノピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）
ＤＣＭ（０．１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（中間体Ｐ５７、３０ｍｇ、０．０６４９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（０．１２４ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、それを真空中で濃縮して、標題化合物（１２ｍｇ、収率３１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３４５
Figure 0007075399000694
（Ｒ）－４－（６－（３－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ギ酸（０．４８９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（中間体Ｐ５７、３０ｍｇ、０．０６４９ｍｍｏｌ）の溶液を、ホルムアルデヒド（０．１９５ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を９０℃で２４時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＣ－１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として水中１０～９０％のＡＣＮ＋０．１％のギ酸）によって精製し、標題化合物（２．０ｍｇ、０．００５１２ｍｍｏｌ、収率７．９０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９１．２５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３４６
Figure 0007075399000695
（Ｒ）－４－（６－（３－（ベンジルアミノ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（０．４ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（６－（３－アミノピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（実施例３４４、１０ｍｇ、０．０２７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．０１１５ｍＬ、０．０８２８ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）ベンゼン（０．００３ｍＬ、０．０２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）でクエンチし、ＤＣＭ中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物（３．９ｍｇ、収率３１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３４７
Figure 0007075399000696
６－エトキシ－４－（６－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－３－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－３－イル）（メチル）カルバメートの調製。ＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６、６０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１４７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルメチル（（３Ｒ，４Ｒ）－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメート（１４６ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で２４時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）でクエンチし、ＤＣＭ中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（７２．５ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、収率６９．５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９１．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：６－エトキシ－４－（６－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－３－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＣＭ（０．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（０．０２０ｇ、０．０４０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＰＡ中の５Ｍ ＨＣｌ（０．２０４ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、その時点で、それを水でクエンチし、２ＭのＮａＯＨ（ａｑ）の添加によってｐＨ１０に調整した。溶液をＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機抽出物を真空中で濃縮して、標題化合物（０．０１４５ｇ、０．０３７１ｍｍｏｌ、収率９１．１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３４８
Figure 0007075399000697
４－（６－（（３Ｒ，５Ｓ）－３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（０．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（中間体Ｐ６２、０．０２０ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＩＰＡ中の５Ｍ ＨＣｌ（０．１９ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０～３０％の［９：１ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ］）によって精製して、標題化合物（０．００７３ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率４５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３４９
Figure 0007075399000698
６－エトキシ－４－（６－（（３Ｒ，５Ｓ）－３－（メチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）（メチル）カルバメートの調製。ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（中間体Ｐ６２、０．０２０ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、次いで、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、０．００９０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温に加温し、２０分間撹拌し、その時点で、ヨードメタン（０．０１６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温でさらに２４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）でクエンチし、ＤＣＭ中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（０．０１０ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率４９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４５．２５（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：６－エトキシ－４－（６－（（３Ｒ，５Ｓ）－３－（メチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＣＭ（０．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（０．０１０ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＩＰＡ中の５Ｍ ＨＣｌ（０．２ｍｌ、０．０１８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０～３０％の［９：１ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ］）によって精製して、標題化合物（０．００４５ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、収率５５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４５．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３５０
Figure 0007075399000699
４－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－（ピリジン－２－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：４－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－アジド－４－（ピリジン－２－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。１：１のＤＣＭ／ＴＨＦ（０．７ｍＬ）中の４－（６－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－アジド－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ５８、０．０５０ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン－２－オール（０．０２４４ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスファン（０．０６７２ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンでスパージし、ジイソプロピル（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（０．０３５０ｍＬ、０．２５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。それを水でクエンチし、ＤＣＭ中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中２０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（０．０１４ｇ、０．０２９９ｍｍｏｌ、収率２３．４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６８．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－（ピリジン－２－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の４－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－アジド－４－（ピリジン－２－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（０．０１３ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（０．３３ｍｇ、０．００２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＨ２でスパージし、室温で２４時間撹拌した。濾過により固体を除去し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＥｔＯＡｃ中０～４０％の［９：１ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ］）によって精製し、標題化合物（７ｍｇ、収率５６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３５１
Figure 0007075399000700
４－（６－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－プロポキシピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：４－（６－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－アジド－４－プロポキシピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の４－（６－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－アジド－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ５８、０．０２７ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．０２９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および１－ヨードプロパン（０．０２１ｍｌ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で４８時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応物を水でクエンチし、ＤＣＭ中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（理論上の収率、０．０３０ｇ、０．０６９ｍｍｏｌと仮定）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３３．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－（６－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－プロポキシピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の４－（６－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－アジド－４－プロポキシピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（０．０２２ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（０．０１２ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＨ２でスパージし、室温で２４時間撹拌した。濾過により固体を除去し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＥｔＯＡｃ中０～４０％の［９：１ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ］）によって精製し、標題化合物（２ステップで０．００２６ｇ、０．００６４ｍｍｏｌ、収率１３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０７．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３５２
Figure 0007075399000701
４－（６－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－イソブトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：４－（６－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－アジド－４－イソブトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の４－（６－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－アジド－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ５８、０．０２７ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．０２９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および１－ブロモ－２－メチルプロパン（０．０２４ｍｌ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で１２０時間撹拌した。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）でクエンチし、ＤＣＭ中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（理論上の収率、０．０３１ｇ、０．０６９ｍｍｏｌと仮定）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４７．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－（６－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－イソブトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の４－（６－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－アジド－４－イソブトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（０．０１５ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（０．０１２ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＨ２でスパージし、室温で２４時間撹拌した。濾過により固体を除去し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＥｔＯＡｃ中０～４０％の［９：１ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ］）によって精製し、標題化合物（２ステップで０．００３３ｇ、０．００７８ｍｍｏｌ、収率２３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２１．２５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３５３
Figure 0007075399000702
４－（６－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－（２－イソプロポキシエトキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：４－（６－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－アジド－４－（２－イソプロポキシエトキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＭＡ（０．７ｍＬ）中の４－（６－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－アジド－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ５８、０．０４０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．１７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および２－（２－ブロモエトキシ）プロパン（０．０８６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で９６時間撹拌した。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）でクエンチし、ＤＣＭ中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（理論上の収率、０．０４８ｇ、０．１０ｍｍｏｌと仮定）を得た。
ステップ２：４－（６－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－（２－イソプロポキシエトキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の４－（６－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－アジド－４－（２－イソプロポキシエトキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（０．０４８ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（０．０１０ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＨ２でスパージし、室温で２４時間撹拌した。濾過により固体を除去し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＥｔＯＡｃ中０～４０％の［９：１ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ］）によって精製し、標題化合物（２ステップで８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率１６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３５４
Figure 0007075399000703
４－（６－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－アミノ－４－（ピリジン－２－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：４－（６－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－アジド－４－（ピリジン－２－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。１：１のＤＣＭ／ＴＨＦ（０．７ｍＬ）中の４－（６－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－アジド－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ５９、０．０５０ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン－２－オール（０．０２４４ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスファン（０．０６７２ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンでスパージし、ジイソプロピル（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（０．０３５０ｍＬ、０．２５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。それを水でクエンチし、ＤＣＭ中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中２０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（０．０２５ｇ、０．０５３５ｍｍｏｌ、収率４１．８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６８．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－（６－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－アミノ－４－（ピリジン－２－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の４－（６－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－アジド－４－（ピリジン－２－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（０．０２２ｇ、０．０４７１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（０．５６ｍｇ、０．００４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＨ２でスパージし、室温で２４時間撹拌した。真空濾過により固体を除去し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＥｔＯＡｃ中０～４０％の［９：１ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ］）によって精製し、標題化合物（１３ｍｇ、０．０２９７ｍｍｏｌ、収率６３．１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３５５
Figure 0007075399000704
４－（６－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－イソブトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：４－（６－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－アジド－４－イソブトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の４－（６－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－アジド－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ５９、０．０２５ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．０２７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および１－ブロモ－２－メチルプロパン（０．０２２ｍｌ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で１２０時間撹拌した。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）でクエンチし、ＤＣＭ中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（理論上の収率、０．０２９ｇ、０．０６４ｍｍｏｌと仮定）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４７．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－（６－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－イソブトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の４－（６－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－アジド－４－イソブトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（０．０１４ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（０．０１２ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＨ２でスパージし、室温で２４時間撹拌した。濾過により固体を除去し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＥｔＯＡｃ中０～４０％の［９：１ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ］）によって精製し、標題化合物（２ステップで１ｍｇ、０．００２４ｍｍｏｌ、収率７．３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２１．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３５６
Figure 0007075399000705
４－（６－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－プロポキシピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：４－（６－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－アジド－４－プロポキシピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の４－（６－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－アジド－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ５９、０．０２５ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．０２７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および１－ヨードプロパン（０．０１９ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で４８時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応物を水でクエンチし、ＤＣＭ中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（理論上の収率、０．０２８ｇ、０．０６４ｍｍｏｌと仮定）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３３．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－（６－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－プロポキシピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の４－（６－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－アジド－４－プロポキシピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（０．０１７ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液に１０％パラジウム炭素（０．００９３ｇ、０．００７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＨ２でスパージし、室温で２４時間撹拌した。真空濾過により固体を除去し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＥｔＯＡｃ中０～４０％の［９：１ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ］）によって精製し、標題化合物（２ステップで０．００２６ｇ、０．００６４ｍｍｏｌ、収率１６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０７．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３５７
Figure 0007075399000706
４－（６－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－（２－イソプロポキシエトキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：４－（６－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－アジド－４－（２－イソプロポキシエトキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の４－（６－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－アジド－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ５９、０．０２５ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および２－（２－ブロモエトキシ）プロパン（０．０５３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で９６時間撹拌した。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）でクエンチし、ＤＣＭ中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（理論上の収率、０．０３１ｇ、０．０６４ｍｍｏｌと仮定）を得た。
ステップ２：４－（６－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－（２－イソプロポキシエトキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の４－（６－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－アジド－４－（２－イソプロポキシエトキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（０．０３１ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（０．０１０ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＨ２でスパージし、室温で２４時間撹拌した。濾過により固体を除去し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＥｔＯＡｃ中０～４０％の［９：１ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ］）によって精製し、標題化合物（２ステップで０．００４３ｇ、０．００９５ｍｍｏｌ、収率１５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３５８
Figure 0007075399000707
４－（６－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－（ピリジン－２－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（ピリジン－２－イルオキシ）ピロリジン－３－イル）カルバメートの調製。１：１のＤＣＭ／ＴＨＦ（０．７５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－３－イル）カルバメート（中間体Ｐ６０、０．０３０ｇ、０．０６４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン－２－オール（０．０１２３ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスファン（０．０３３９ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンでスパージし、ジイソプロピル（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（０．０１７６ｍＬ、０．１２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。それを水でクエンチし、ＤＣＭ中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中２０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（理論上の収率、０．０３５ｇ、０．０６４６ｍｍｏｌと仮定）を得た。
ステップ２：４－（６－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－（ピリジン－２－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（ピリジン－２－イルオキシ）ピロリジン－３－イル）カルバメート（０．０３５ｇ、０．０６４６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＩＰＡ中の６Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理し、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水中に取り込んだ。２Ｍ ＮａＯＨを添加し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を相分離器フリットに通し、次いで、シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＥｔＯＡｃ中０～４０％の［９：１ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ］）によって精製して、標題化合物（２ステップで０．００７３ｇ、０．０１６５ｍｍｏｌ、収率２５．６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３５９
Figure 0007075399000708
４－（６－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－（（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（ピリジン－２－イルオキシ）ピロリジン－３－イル）カルバメートの調製。１：１のＤＣＭ／ＴＨＦ（０．７５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－３－イル）カルバメート（中間体Ｐ６０、０．０３０ｇ、０．０６４６ｍｍｏｌ）の溶液に、５－メトキシピリジン－２－オール（０．０１６２ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスファン（０．０３３９ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンでスパージし、ジイソプロピル（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（０．０１７６ｍＬ、０．１２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。それを水でクエンチし、ＤＣＭ中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中２０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（理論上の収率、０．０３７ｇ、０．０６４６ｍｍｏｌと仮定）を得た。
ステップ２：４－（６－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－（（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（ピリジン－２－イルオキシ）ピロリジン－３－イル）カルバメート（０．０３７ｇ、０．０６４６）の溶液を、ＩＰＡ中の６Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理し、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水中に取り込んだ。２Ｍ ＮａＯＨを添加し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を相分離器フリットに通し、次いで、シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＥｔＯＡｃ中０～４０％の［９：１ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ］）によって精製して、標題化合物（２ステップで０．００６５ｇ、０．０１３８ｍｍｏｌ、収率２１．３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３６０
Figure 0007075399000709
４－（６－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－（（６－クロロピリダジン－３－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（６－クロロピリダジン－３－イル）オキシ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）カルバメートの調製。１：１のＤＣＭ／ＴＨＦ（０．７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－３－イル）カルバメート（中間体Ｐ６０、０．０３０ｇ、０．０６４６ｍｍｏｌ）の溶液に、６－クロロピリダジン－３－オール（０．０１６９ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスファン（０．０３３９ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンでスパージし、ジイソプロピル（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（０．０１７６ｍＬ、０．１２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。それを水でクエンチし、ＤＣＭ中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中２０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（理論上の収率、０．０３１ｇ、０．０６４６ｍｍｏｌと仮定）を得た。
ステップ２：４－（６－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－（（６－クロロピリダジン－３－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（６－クロロピリダジン－３－イル）オキシ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（０．０３１ｇ、０．０６４６）の溶液を、ＩＰＡ中の６Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理し、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水中に取り込んだ。２Ｍ ＮａＯＨを添加し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を相分離器フリットに通し、次いで、シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＥｔＯＡｃ中０～４０％の［９：１ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ］）によって精製して、標題化合物（２ステップで０．０１３ｇ、０．０２７３ｍｍｏｌ、収率４２．２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７７．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３６１
Figure 0007075399000710
４－（６－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ）ピロリジン－３－イル）カルバメートの調製。１：１のＤＣＭ／ＴＨＦ（０．７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－３－イル）カルバメート（中間体Ｐ６０、０．０３０ｇ、０．０６４６ｍｍｏｌ）の溶液に、５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－オール（０．０１８５ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスファン（０．０３３９ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンでスパージし、ジイソプロピル（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（０．０１７６ｍＬ、０．１２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。それを水でクエンチし、ＤＣＭ中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中２０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（理論上の収率、０．０３８ｇ、０．０６４６ｍｍｏｌと仮定）を得た。
ステップ２：４－（６－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ）ピロリジン－３－イル）カルバメート（０．０３８ｇ、０．０６４６）の溶液を、ＩＰＡ中の６Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理し、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水中に取り込んだ。２Ｍ ＮａＯＨを添加し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を相分離器フリットに通し、次いで、シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＥｔＯＡｃ中０～４０％の［９：１ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ］）によって精製して、標題化合物（２ステップで０．００１４ｇ、０．００２８６ｍｍｏｌ、収率４．４３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９０．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３６２
Figure 0007075399000711
４－（６－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－（ピリジン－２－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（ピリジン－２－イルオキシ）ピロリジン－３－イル）カルバメートの調製。１：１のＤＣＭ／ＴＨＦ（０．７５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－３－イル）カルバメート（中間体Ｐ６１、０．０３０ｇ、０．０６４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン－２－オール（０．０１２３ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスファン（０．０３３９ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンでスパージし、ジイソプロピル（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（０．０１７６ｍＬ、０．１２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。それを水でクエンチし、ＤＣＭ中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中２０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（理論上の収率、０．０３５ｇ、０．０６４６ｍｍｏｌと仮定）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４２．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－（６－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－（ピリジン－２－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（ピリジン－２－イルオキシ）ピロリジン－３－イル）カルバメート（０．０３５ｇ、０．０６４６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＩＰＡ中の６Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理し、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水中に取り込んだ。２Ｍ ＮａＯＨを添加し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を相分離器フリットに通し、次いで、シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＥｔＯＡｃ中０～４０％の［９：１ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ］）によって精製して、標題化合物（２ステップで０．０１０１ｇ、０．０２２９ｍｍｏｌ、収率３５．４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３６３
Figure 0007075399000712
４－（６－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－（（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（ピリジン－２－イルオキシ）ピロリジン－３－イル）カルバメートの調製。１：１のＤＣＭ／ＴＨＦ（０．７５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－３－イル）カルバメート（中間体Ｐ６１、０．０３０ｇ、０．０６４６ｍｍｏｌ）の溶液に、５－メトキシピリジン－２－オール（０．０１６２ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスファン（０．０３３９ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンでスパージし、ジイソプロピル（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（０．０１７６ｍＬ、０．１２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。それを水でクエンチし、ＤＣＭ中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中２０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（理論上の収率、０．０３７ｇ、０．０６４６ｍｍｏｌと仮定）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７２．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－（６－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－（（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（ピリジン－２－イルオキシ）ピロリジン－３－イル）カルバメート（０．０３７ｇ、０．０６４６）の溶液を、ＩＰＡ中の６Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理し、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水中に取り込んだ。２Ｍ ＮａＯＨを添加し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を相分離器フリットに通し、次いで、シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＥｔＯＡｃ中０～４０％の［９：１ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ］）によって精製して、標題化合物（２ステップで０．０１１２ｇ、０．０２３８ｍｍｏｌ、収率３６．８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３６４
Figure 0007075399000713
４－（６－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－（（６－クロロピリダジン－３－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（６－クロロピリダジン－３－イル）オキシ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）カルバメートの調製。１：１のＤＣＭ／ＴＨＦ（０．７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－３－イル）カルバメート（中間体Ｐ６１、０．０３０ｇ、０．０６４６ｍｍｏｌ）の溶液に、６－クロロピリダジン－３－オール（０．０１６９ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．０３３９ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンでスパージし、ジイソプロピル（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（０．０１７６ｍＬ、０．１２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。それを水でクエンチし、ＤＣＭ中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中２０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（理論上の収率、０．０３１ｇ、０．０６４６ｍｍｏｌと仮定）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７７．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－（６－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－（（６－クロロピリダジン－３－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（６－クロロピリダジン－３－イル）オキシ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（０．０３１ｇ、０．０６４６）の溶液を、ＩＰＡ中の６Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理し、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水中に取り込んだ。２Ｍ ＮａＯＨを添加し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を相分離器フリットに通し、次いで、シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＥｔＯＡｃ中０～４０％の［９：１ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ］）によって精製して、標題化合物（２ステップで０．００９６ｇ、０．０２０１ｍｍｏｌ、収率３１．２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７７．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３６５
Figure 0007075399000714
（Ｒ）－４－（６－（３－アミノピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）カルバメートの調製。ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６、０．０２５ｇ、０．０８８６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．０７７１ｍｌ、０．４４３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－ピロリジン－３－イルカルバメート（０．０３３０ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２４時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）でクエンチし、ＤＣＭ中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中４０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（理論上の収率、０．０４０ｇ、０．０８８６ｍｍｏｌと仮定）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４９．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：（Ｒ）－４－（６－（３－アミノピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（０．０４０ｇ、０．０８８６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＩＰＡ中の５Ｍ ＨＣｌ（１．５ｍＬ）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ中に取り込んだ。２Ｍ ＮａＯＨを添加し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を相分離器フリットに通し、次いで、真空中で濃縮して、標題化合物（２ステップで０．０２２７ｇ、０．０６５２ｍｍｏｌ、収率７３．６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３４９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３６６
Figure 0007075399000715
（Ｓ）－４－（６－（３－アミノピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）カルバメートの調製。ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６、０．０２５ｇ、０．０８８６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．０７７１ｍｌ、０．４４３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－ピロリジン－３－イルカルバメート（０．０３９６ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２４時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）でクエンチし、ＤＣＭ中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中４０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（理論上の収率、０．０４０ｇ、０．０８８６ｍｍｏｌと仮定）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４９．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：（Ｓ）－４－（６－（３－アミノピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（０．０４０ｇ、０．０８８６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＩＰＡ中の５Ｍ ＨＣｌ（１．５ｍＬ）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ中に取り込んだ。２Ｍ ＮａＯＨを添加し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を相分離器フリットに通し、次いで、真空中で濃縮して、標題化合物（２ステップで０．０２３６ｇ、０．０６７７ｍｍｏｌ、収率６３．７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３４９．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３６７
Figure 0007075399000716
４－（６－（（３Ｒ，５Ｒ）－３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＳＯ（０．３５ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６、０．０５０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．２３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，５Ｒ）－５－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（０．０５２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０５℃で２４時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）でクエンチし、ＤＣＭ中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＥｔＯＡｃ中０～４０％の［９：１ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ］）によって精製し、続いて分取ＨＰＬＣ（勾配溶出液として水中５～９５％のＡＣＮ［＋０．１％ＴＦＡ］）によって精製した。最終生成物画分を２Ｍ ＮａＯＨで洗浄し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を相分離器フリットに通し、真空中で濃縮して、標題化合物（０．００８５ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率１１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３６８
Figure 0007075399000717
１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチル－Ｎ－フェニルピペリジン－４－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル－４－（フェニルカルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１－Ｂｏｃ－４－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸（７１７．３ｍｇ、２．９４８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３４５ｍｇ、３．５３８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（１．０２７ｍＬ、５．８９６ｍｍｏｌ）およびアニリン（．２９５８ｍＬ、３．２４３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で６０時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中５～７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（理論上の収率、９３８．６ｍｇ、２．９４８ｍｍｏｌと仮定）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１９．２（Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ）。
ステップ２：４－メチル－Ｎ－フェニルピペリジン－４－カルボキサミドの調製。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－メチル－４－（フェニルカルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（９３８．６ｍｇ、２．９４８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で希釈し、４：１のＤＣＭ／ＩＰＡで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、ステップ３に十分な純度で標題化合物（２ステップで２４０．９ｍｇ、１．１０４ｍｍｏｌ、収率３７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１９．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチル－Ｎ－フェニルピペリジン－４－カルボキサミドの調製。ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６、０．０３０ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．０７３ｍＬ、０．５３８ｍｍｏｌ）および４－メチル－Ｎ－フェニルピペリジン－４－カルボキサミド（０．０７０５ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２０時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を水および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＣ－１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として水中５～９５％のＡＣＮ［＋０．１％ＴＦＡ］）によって精製した。所望の生成物を含む画分を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄し、４：１のＤＣＭ／ＩＰＡで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物（０．０２２７ｇ、０．０４７２ｍｍｏｌ、収率４４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３６９
Figure 0007075399000718
１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－エチル－Ｎ－フェニルピペリジン－４－カルボキサミド
ＤＭＡ（０．３ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６、２０．８ｍｇ、０．０７３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．０５０２ｍＬ、０．３６８ｍｍｏｌ）および４－エチル－Ｎ－フェニルピペリジン－４－カルボキサミド（中間体Ｒ１５、５１．４ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を水および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＣ－１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として水中５～９５％のＡＣＮ［＋０．１％ＴＦＡ］）によって精製した。所望の生成物を含む画分を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄し、４：１のＤＣＭ／ＩＰＡで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物（３６．４ｍｇ、０．０１６６ｍｍｏｌ、収率２２．５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９５．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３７０
Figure 0007075399000719
１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－エチル－Ｎ－イソブチルピペリジン－４－カルボキサミド
ＤＭＡ（０．２５ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６、２１．４ｍｇ、０．０７５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．０５１７ｍＬ、０．３７９ｍｍｏｌ）および４－エチル－Ｎ－イソブチルピペリジン－４－カルボキサミド（中間体Ｒ１６、４８．３ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１４時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を水および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＣ－１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として水中５～９５％のＡＣＮ［＋０．１％ＴＦＡ］）によって精製した。所望の生成物を含む画分を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄し、４：１のＤＣＭ／ＩＰＡで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＤＣＭ中０～３０％のＭｅＯＨ［＋２％ＮＨ４ＯＨ］）によって精製し、標題化合物（２５．６ｍｇ、０．０５３９ｍｍｏｌ、収率７１．１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７５．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３７１
Figure 0007075399000720
６－エトキシ－４－（６－（４－（イソブチルスルホニル）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：６－ベンジル－１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタンの調製。ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、４．０７ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の溶液を、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２２．４ｇ、１０２ｍｍｏｌ）で少しずつ室温で３０分間かけて処理した。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、１－ベンジル－４－ピペリドン（１４．０ｍＬ、７８．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を水および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＤＣＭ中５～９５％のＥｔＯＡｃ［＋２％ＴＥＡ］）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（６．５ｇ、３２．０ｍｍｏｌ、収率４０．９％）を得た。
ステップ２：６－ベンジル－１－チア－６－アザスピロ［２．５］オクタンの調製。ＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）中の６－ベンジル－１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン（６．５０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、チオ尿素（２．６８ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＤＣＭ中５～７５％のＥｔＯＡｃ［＋２％ＴＥＡ］）によって精製し、ステップ３に十分な純度で標題化合物（４．８４ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。
ステップ３：１－ベンジル－４－メチルピペリジン－４－チオールの調製。ＴＨＦ（１１０ｍＬ）中の６－ベンジル－１－チア－６－アザスピロ［２．５］オクタン（４．８４ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２でスパージし、０℃に冷却した。この溶液に、水素化リチウムアルミニウム（３３．１ｍＬ、３３．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。水および１Ｍ ＮａＯＨの滴下での添加によって反応混合物を処理した。反応混合物をＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機抽出物を水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮して、ステップ４に十分な純度で標題化合物（２．２２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、収率４５．５％）を得た。
ステップ４：１－ベンジル－４－（イソブチルチオ）－４－メチルピペリジンの調製。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１－ベンジル－４－メチルピペリジン－４－チオール（１．３６ｇ、６．１４４ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（２．５４７ｇ、１８．４３ｍｍｏｌ）および１－ブロモ－２－メチルプロパン（０．８０１７ｍＬ、７．３７３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＤＣＭ中５～９５％のＥｔＯＡｃ［＋２％ＴＥＡ］）によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、真空中で濃縮し、残渣をＣ－１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として水中５～９５％のＡＣＮ［＋０．１％ＴＦＡ］）によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄し、４：１のＤＣＭ／ＩＰＡ中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、ステップ５に十分な純度で標題化合物（２８１．３ｍｇ、１．０１４ｍｍｏｌ、収率１６．５％）を得た。
ステップ５：１－ベンジル－４－（イソブチルスルホニル）－４－メチルピペリジンの調製。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１－ベンジル－４－（イソブチルチオ）－４－メチルピペリジン（１０．１３８ｍＬ、１．０１４ｍｍｏｌ）の溶液を、３－クロロペルオキシ安息香酸（６８１．６ｍｇ、３．０４１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１０％Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＣ－１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として水中５～９５％のＡＣＮ［＋０．１％ＴＦＡ］）によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄し、４：１のＤＣＭ／ＩＰＡ中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、ステップ６に十分な純度で標題化合物（２０６ｍｇ、０．６６５７ｍｍｏｌ、収率６６．５％）を得た。
ステップ６：４－（イソブチルスルホニル）－４－メチルピペリジンの調製。ＥｔＯＨ（６．７ｍＬ）中の１－ベンジル－４－（イソブチルスルホニル）－４－メチルピペリジン（２０６．０ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム炭素（５％、７０．８ｍｇ、０．０３３３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をＮ２、次いでＨ２でスパージし、Ｈ２雰囲気下で室温で１６時間撹拌した。真空濾過により固体を除去し、濾液を真空中で濃縮して、ステップ７に十分な純度で標題化合物（１４４．６ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。
ステップ７：６－エトキシ－４－（６－（４－（イソブチルスルホニル）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＭＳＯ（４．２ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６、１１８．２ｍｇ、０．４１８７ｍｍｏｌ）の溶液に、４－（イソブチルスルホニル）－４－メチルピペリジン（１３７．８ｍｇ、０．６２８１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１４５９ｍＬ、０．８３７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＣ－１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として水中５～９５％のＡＣＮ［＋０．１％ＴＦＡ］）によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄し、４：１のＤＣＭ／ＩＰＡ中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物（７２．５ｍｇ、０．１５０５ｍｍｏｌ、収率３６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３７２
Figure 0007075399000721
Ｎ－（４－ベンジル－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アセトアミド
ステップ１：Ｎ－（４－ベンジルピペリジン－４－イル）アセトアミドの調製。ＡＣＮ（０．５ｍＬ）中の４－ベンジルピペリジン－４－オール（０．１００ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、次いで、硫酸（９８％、０．４１８ｍＬ、７．８４ｍｍｏｌ）の滴下での添加によって処理した。反応混合物を室温に加温し、同じ温度で２４時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、塩基性になるまで２Ｍ ＮａＯＨのゆっくりとして添加によって処理した。溶液をＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機抽出物を相分離器フリットに通し、次いで、真空中で濃縮して、ステップ２に十分な純度で標題化合物（０．１０２ｇ、０．４３９ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３３．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：Ｎ－（４－ベンジル－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アセトアミドの調製。ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６、０．０６０ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１８４ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＮ－（４－ベンジルピペリジン－４－イル）アセトアミド（０．０９８８ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２４時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）でクエンチし、ＤＣＭ中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物（０．０７２ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、収率６８．５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９５．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３７３
Figure 0007075399000722
４－（６－（４－アミノ－４－ベンジルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
１：１のＴＨＦ／ＤＣＭ（０．７ｍＬ）中のＮ－（４－ベンジル－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アセトアミド（実施例３７２、０．０２０ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の溶液に、チタン（ＩＶ）プロパン－２－オレート（０．０４８ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）およびジフェニルシラン（０．０３０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで、水でクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（勾配溶出液として水中５～９５％のＡＣＮ［＋０．１％ＴＦＡ］）によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、２Ｍ ＮａＯＨで洗浄し、ＤＣＭ中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を相分離フリットに通し、次いで、真空中で濃縮して、標題化合物（０．００３０ｇ、０．００６６ｍｍｏｌ、収率１６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５３．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３７４
Figure 0007075399000723
４－（６－（４－（ベンジルスルホニル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（０．３５ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６、２１．３ｍｇ、０．０７５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．０５２６ｍＬ、０．３７７ｍｍｏｌ）および４－（ベンジルスルホニル）ピペリジン（５２．４ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で連続的に洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＣ－１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として水中５～９５％のＡＣＮ［＋０．１％ＴＦＡ］）によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄し、４：１のＤＣＭ／ＩＰＡ中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物（１３ｍｇ、０．０２５５ｍｍｏｌ、収率３４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３７５
Figure 0007075399000724
ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）カルバメート
ＤＭＳＯ（０．５６７ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６、８０ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）カルバメート（７２．２ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１４８ｍＬ、０．８５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１７時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、１時間撹拌した。真空濾過により得られた沈殿物を単離し、水およびヘプタンで連続的にフィルタ上ですすいで、標題化合物（１３０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７５．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３７６
Figure 0007075399000725
４－（６－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩
ＭｅＯＨ（０．５４８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）カルバメート（実施例３７５、１３０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（３７％ｗ／ｗ、０．４５７ｍＬ、５．４８ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応スラリーを室温で３時間撹拌した。スラリーを真空濾過し、単離された固体をＭｅＯＨおよびＭＴＢＥでフィルタ上ですすいで、標題化合物（１１４ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７５．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３７７
Figure 0007075399000726
６－エトキシ－４－（６－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（３－フルオロ－６－メチルピリジン－２－イル）アミノ）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＳＯ（０．１１２ｍＬ）中の４－（６－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（実施例３７６、２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および２，３－ジフルオロ－６－メチルピリジン（１１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．０４９ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で２４時間、次いで、１５０℃でさらに２４時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＣ－１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として水中５～９５％のＡＣＮ）によって直接精製し、標題化合物（７．７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、２８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３７８
Figure 0007075399000727
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート
ＤＣＥ（２．２９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ホルミルピペリジン－４－イル）カルバメート（中間体Ｐ７１、０．２２５ｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）の溶液に、１－エチルピペラジン（０．１５７ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１４６ｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。粗製反応混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１～１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中１～１０％のＭｅＯＨ）によって直接精製し、標題化合物（０．１４９ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ、収率５５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５８９．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３７９
Figure 0007075399000728
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミド
ＤＣＥ（０．１８６１ｍＬ）中のＮ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ホルミルピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミド（中間体Ｐ７０、０．０１９６ｇ、０．０３７２２ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（０．００９６６１ｍＬ、０．１１１７ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１１８３ｇ、０．０５５８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。粗製反応混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ、次いでＣＨＣｌ３中０～１０％のＭｅＯＨ）によって直接精製して、標題化合物（０．０１７２ｍｇ、０．０２８７８ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５９８．３（Ｍ＋Ｈ）。
モルホリンを適切なアミンで置き換えて、実施例３７９の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表ＴＴ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶出液を用いたクロマトグラフィー精製後（および必要ならば遊離塩基に変換した）、標題化合物をきれいに単離した。
Figure 0007075399000729
Figure 0007075399000730
実施例３８３
Figure 0007075399000731
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミド
ＤＭＦ（０．３３４ｍＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ７２、７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の溶液に、５－フルオロ－２－メチル安息香酸（５．１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．０１５ｍＬ、０．０８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗製反応混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ、次いで０．１～１％のＮＨ４ＯＨを含むＥｔＯＡｃ中１～１０％のＭｅＯＨ）によって直接精製し、標題化合物（５ｍｇ、０．００９０ｍｍｏｌ、収率５４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５６．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３８４
Figure 0007075399000732
３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
ＤＭＳＯ（０．７９５ｍＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ７２、０．０５０ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の混合物に、３－クロロピコリン酸（０．０２８２ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、続いてヒューニッヒ塩基（０．０９３４ｍＬ、０．５３６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０９０６ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（勾配溶出液として水中５～９５％のＡＣＮ［＋０．１％ＴＦＡ］）によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄し、ＤＣＭ中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物（０．０１０８ｇ、０．０１９３ｍｍｏｌ、収率１６．２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５９．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３８５
Figure 0007075399000733
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン－４－イル）－３－メチルブタンアミド
ＤＣＭ（０．９５３ｍＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ７２、４０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化イソバレリル（１１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０２７ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）、水、および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で連続的に洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（４８ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０４．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３８６
Figure 0007075399000734
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン－４－イル）－２－シクロプロピルアセトアミド
塩化イソバレリルを２－シクロプロピルアセチル塩化物で置き換えて、実施例３８５の合成について記載したものと同様の方法を用いて標題化合物を調製した。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝５０２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３８７
Figure 0007075399000735
１－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン－４－イル）－３－イソプロピル尿素
ＤＭＡ（１．４３ｍＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ７２、３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１２５μＬ、０．７１５ｍｍｏｌ）の溶液に、４－ニトロフェニルクロロホルメート（１７ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。プロパン－２－アミン（３１μＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（４ｍｇ、収率１１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０５．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３８８
Figure 0007075399000736
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－４－イル）－２－シクロプロピルアセトアミド
ＤＣＭ（０．６５０ｍＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ７３、３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．０１８ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）および塩化シクロプロピルアセチル（９．２ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）、水、および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で連続的に洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（３５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４４．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３８９
Figure 0007075399000737
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミド
ＤＭＦ（０．３５６ｍＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ７４、２０ｍｇ、０．０３５６ｍｍｏｌ）の溶液に、５－フルオロ－２－メチル安息香酸（６．８６ｍｇ、０．０４４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０３１１ｍＬ、０．１７８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１６．９ｍｇ、０．０４４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。粗製反応混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ、次いで０．１～１％のＮＨ４ＯＨを含むＥｔＯＡｃ中１～１０％のＭｅＯＨ）によって直接精製し、標題化合物（７ｍｇ、０．０１１２ｍｍｏｌ、収率３１．５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６２５．４（Ｍ＋Ｈ）。
５－フルオロ－２－メチル安息香酸を適切なカルボン酸で置き換えて、実施例３８９の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表ＵＵ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶出液を用いたクロマトグラフィー精製後（および必要ならば遊離塩基に変換した）、標題化合物をきれいに単離した。
Figure 0007075399000738
実施例３９１
Figure 0007075399000739
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－２，５－ジフルオロベンズアミド
ＤＭＳＯ（０．６０６ｍＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ７４、０．０２３８ｇ、０．０６０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０５３０ｍｌ、０．３０３ｍｍｏｌ）、２，６－ジフルオロ安息香酸（０．０１９２ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０４６１ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。粗製反応混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１～１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中１～１０％のＭｅＯＨ）によって直接精製し、標題化合物（２９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率４９．５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６２９．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３９２
Figure 0007075399000740
メチル（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート。
ＤＣＭ（０．４８ｍＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ７４、０．０２３８ｇ、０．０６０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１３μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸メチル（５μＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。粗製反応混合物を濾過し、濾液をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１～１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中１～１０％のＭｅＯＨ）によって直接精製し、標題化合物（１．９ｍｇ、収率７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４７．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３９３
Figure 0007075399000741
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－２－シクロプロピルアセトアミド
ＤＭＡ（１．０２３ｍＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ７４、５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルアセチルクロリド（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０２９ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）、水、および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で連続的に洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（４５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７１．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３９４
Figure 0007075399000742
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－３－メチルブタンアミド
２－シクロプロピルアセチル塩化物を３－メチルブタノイル塩化物で置き換えて、実施例３９３の合成について記載したものと同様の方法を用いて標題化合物を調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７３．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３９５
Figure 0007075399000743
１－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－３－イソプロピル尿素
ＤＭＡ（１．２２８ｍＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ７４、３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１０７μＬ、０．６１４ｍｍｏｌ）の溶液に、４－ニトロフェニルクロロホルメート（１５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、プロパン－２－アミン（２６．３μｌ、０．３０７ｍｍｏｌ）を導入した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２７ｍｇ、収率７７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７４．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３９６
Figure 0007075399000744
１－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－３－イソブチル尿素
プロパン－２－アミンを２－メチルプロパン－１－アミンで置き換えて、実施例３９５の合成について記載したものと同様の方法を用いて標題化合物を調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５８８．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３９７
Figure 0007075399000745
１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－イソブチル－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ホルミル－Ｎ－イソブチルピペリジン－４－カルボキサミド（中間体Ｐ７６、１０１．６ｍｇ、０．２１４１ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（０．０９４２ｍＬ、１．０７０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２６．９ｍｇ、１．０７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた粗製残渣をＣ－１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として水中５～９５％のＡＣＮ［＋０．１％ＴＦＡ］）によって直接精製した。所望の生成物を含む画分を４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＤＣＭ中１～３０％のＭｅＯＨ［＋２％ＮＨ４ＯＨ］）によって精製して、標題化合物（７１．１ｍｇ、０．１３０３ｍｍｏｌ、収率６０．８６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４６．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３９８
Figure 0007075399000746
４－（６－（４－ベンジル－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＥ（０．７５ｍＬ）中の４－（６－（４－ベンジル－４－ホルミルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ７７、１０．４ｍｇ、０．０２２３ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（９．１ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３４．０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で９６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物をを無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１．６ｍｇ、０．００２９５ｍｍｏｌ、収率１３．２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３７．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３９９
Figure 0007075399000747
６－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）－４－（６－（４－（ピリジン－２－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
１：１のＤＣＭ：ＴＨＦ（０．６ｍＬ）中のトリフェニルホスファン（３１．７９６６ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０２３ｍＬ、０．１２１ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を、１：１のＤＣＭ：ＴＨＦ（０．６ｍＬ）中の６－ヒドロキシ－４－（６－（４－（ピリジン－２－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ７８、２５．０ｍｇ、０．０６０６ｍｍｏｌ）および１－（Ｎ－ヒドロキシエチル）－４－メチルピペラジン（１３．１ｍｇ、０．０９０９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温まで加温し、この温度で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた粗製残渣をＣ－１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として水中５～９５％のＡＣＮ［＋０．１％ＴＦＡ］）によって直接精製した。所望の生成物を含む画分を４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（３１．５ｍｇ、０．０５２６ｍｍｏｌ、収率８６．８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３９．２（Ｍ＋Ｈ）。
１－（Ｎ－ヒドロキシエチル）－４－メチルピペラジンを適切なアルコールで置き換えて、実施例３７９の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表ＶＶ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶出液を用いたクロマトグラフィー精製後（および必要ならば遊離塩基に変換した）、標題化合物をきれいに単離した。
Figure 0007075399000748
Figure 0007075399000749
実施例４０５
Figure 0007075399000750
６－（２－（２－オキソピロリジン－１－イル）エトキシ）－４－（６－（４－（ピリジン－２－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の６－ヒドロキシ－４－（６－（４－（ピリジン－２－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ７８、０．０１０ｇ、０．０２４２ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（２－クロロエチル）ピロリジン－２－オン（７．１６ｍｇ、０．０４８５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．７ｍｇ、０．０４８５ｍｍｏｌ）、および臭化ナトリウム（３．２４ｍｇ、０．０３１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で７２時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、粗製反応混合物をＣ－１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のギ酸を含む水中１０～７０％のＡＣＮ）によって精製し、標題化合物（８ｍｇ、０．０１５３ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２４．２（Ｍ＋Ｈ）。
１－（２－クロロエチル）ピロリジン－２－オンを適切なハロゲン化アルキルで置き換えて、実施例３０４の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表ＷＷ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶出液を用いたクロマトグラフィー精製後（および必要ならば遊離塩基に変換した）、標題化合物をきれいに単離した。
Figure 0007075399000751
実施例４０９
Figure 0007075399000752
（Ｒ）－６－（２－ヒドロキシプロポキシ）－４－（６－（４－（ピリジン－２－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の６－ヒドロキシ－４－（６－（４－（ピリジン－２－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ７８、１．０２３ｍＬ、０．０５１２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、０．０５６３ｍＬ、０．０５６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌し、その時点で、Ｒ－（＋）－プロピレンオキシド（３５．８μＬ、０．５１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、水および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で連続的に洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＣ－１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として水中５～９５％のＡＣＮ［＋０．１％ＴＦＡ］）によって精製した。所望の生成物を含む画分を４：１のＤＣＭ／ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（８．５ｍｇ、０．０１８１ｍｍｏｌ、収率３５．３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４１０
Figure 0007075399000753
（Ｓ）－６－（２－ヒドロキシプロポキシ）－４－（６－（４－（ピリジン－２－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
Ｒ－（＋）－プロピレンオキシドをＳ－（－）－プロピレンオキシドで置き換えて、実施例３９５の合成について記載したものと同様の方法を用いて標題化合物を調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４１１
Figure 0007075399000754
４－（６－（４－ヒドロキシ－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ７９、１９．７ｍｇ、０．０５３６２ｍｍｏｌ）の溶液に、４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－オール塩酸塩（３９．３ｍｇ、０．１７１８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１５７．２ｍｇ、０．４８２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水および飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）で連続的に洗浄した。水性画分をＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させた。混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＤＣＭ中０～１００％のＭｅＯＨ）によって精製し、標題化合物（１６．９ｍｇ、０．０２５０５ｍｍｏｌ、収率４６．７２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４０．２（Ｍ＋Ｈ）。
４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－オール塩酸塩を適切なアミンで置き換えて、実施例３７９の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表ＸＸ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶出液を用いたクロマトグラフィー精製後（および必要ならば遊離塩基に変換した）、標題化合物をきれいに単離した。
Figure 0007075399000755
実施例４１４
Figure 0007075399000756
６－（２－メトキシエトキシ）－４－（６－（３－（ピリジン－２－イルオキシ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：６－ヒドロキシ－４－（６－（３－（ピリジン－２－イルオキシ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＭＡ（２．４５８ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６６、０．２５０ｇ、０．９８３４ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（アゼチジン－３－イルオキシ）ピリジン（０．４５２ｇ、３．０１０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．９４１３ｍＬ、６．８８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃で７２時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で連続的に洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＤＣＭ中１～９％のＭｅＯＨ）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（０．１５５７ｇ、０．４０５０ｍｍｏｌ、収率４１．１９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８５．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：６－（２－メトキシエトキシ）－４－（６－（３－（ピリジン－２－イルオキシ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＭＦ（０．３９０２ｍＬ）中の６－ヒドロキシ－４－（６－（３－（ピリジン－２－イルオキシ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（０．０３０ｇ、０．０７８０４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．０２１５７ｇ、０．１５６１ｍｍｏｌ）および２－ブロモエチルメチルエーテル（０．０１４６７ｍＬ、０．１５６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で連続的に洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（勾配溶出液として水中５～９５％のＡＣＮ［＋０．１％ＴＦＡ］）によって精製した。所望の生成物を含む画分を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で連続的に洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（０．０１０８ｇ、０．０２４４１ｍｍｏｌ、収率３１．２７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４１５
Figure 0007075399000757
（Ｒ）－６－（２－ヒドロキシプロポキシ）－４－（６－（４－（（６－メチルピリダジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（０．６４０ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ８０、０．０２０ｇ、０．０６４０ｍｍｏｌ）の溶液に、３－メチル－６－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリダジン（０．０３９ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０６１３ｍｌ、０．４４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で４８時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で連続的に洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（勾配溶出液として水中５～９５％のＡＣＮ［＋０．１％ＴＦＡ］）によって精製した。所望の生成物を含む画分を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で連続的に洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率３４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８６．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４１６
Figure 0007075399000758
（Ｒ）－６－（２－ヒドロキシプロポキシ）－４－（６－（３－（ピリジン－２－イルオキシ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
３－メチル－６－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリダジンを２－（アゼチジン－３－イルオキシ）ピリジンで置き換えて、実施例４１５の合成について記載したものと同様の方法を用いて標題化合物を調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４３．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４１７
Figure 0007075399000759
３－クロロ－６－メトキシ－４－（６－（４－（（６－メチルピリダジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン
ステップ１：４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンの調製。１，４－ジオキサン（８８．０８ｍＬ）中の４－ブロモ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１０．０ｇ、４４．０４ｍｍｏｌ）の混合物に、２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１１．７９ｇ、５２．８５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０１８ｇ、０．８８０８ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、４６．２４ｍＬ、９２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水に注ぎ、４時間撹拌した。得られた沈殿物を真空濾過によって単離し、次いで、ＭＴＢＥに取り込み、さらに３０分間撹拌した。濾液を真空濾過によって単離して、ステップ２に十分な収率で標題化合物（４．６１６ｇ、１８．９８ｍｍｏｌ、収率４３．０９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４４．０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：３－クロロ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンの調製。ＤＣＭ（２７．４ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１．００ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮＣＳ（０．５４９ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を２Ｍ ＮａＯＨ中に注ぎ、ＰＳフリットの中でＤＣＭ中１０％のＩＰＡで抽出した。有機抽出物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏで粉砕した。固体をガラスフリット上で単離して、ステップ３に十分な純度で標題化合物（０．９８ｇ、３．５３ｍｍｏｌ、収率８５．８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２７８．０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：３－クロロ－６－メトキシ－４－（６－（４－（（６－メチルピリダジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンの調製。ＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）中の３－クロロ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、３－メチル－６－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリダジン（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１７６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を２Ｍ ＮａＯＨ中に注ぎ、ＰＳフリットの中でＤＣＭ中１０％のＩＰＡで抽出した。有機抽出物を真空中で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物（１４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率２９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５１．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４１８
Figure 0007075399000760
３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
ＤＭＳＯ（１．１３ｍＬ）中の１－（５－（６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－アミン（０．０５７ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）の混合物に、３－クロロピコリン酸（０．０３９９ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１３２ｍＬ、０．７６０ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（０．１２８ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で連続的に洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（勾配溶出液として水中５～９５％のＡＣＮ［＋０．１％ＴＦＡ］）によって精製した。所望の生成物を含む画分をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で連続的に洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（０．０５０１ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、収率６２．２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７７．２（Ｍ＋Ｈ）。
３－クロロピコリン酸を適切なカルボン酸で置き換えて、実施例４１８の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表ＹＹ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶出液を用いたクロマトグラフィー精製後（および必要ならば遊離塩基に変換した）、標題化合物をきれいに単離した。
Figure 0007075399000761
実施例４２１
Figure 0007075399000762
３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－クロロ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
ＤＭＳＯ（１．０２ｍＬ）中の１－（５－（３－クロロ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－アミン（０．０５７ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の混合物に、３－クロロピコリン酸（０．０３６２ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１２０ｍＬ、０．６９０ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（０．１１７ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で連続的に洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中１０～９９％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物（０．０４１５ｇ、０．０８１１ｍｍｏｌ、収率５２．９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１１．２（Ｍ＋）。
３－クロロピコリン酸を適切なカルボン酸で置き換えて、実施例４２１の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表ＺＺ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶出液を用いたクロマトグラフィー精製後（および必要ならば遊離塩基に変換した）、標題化合物をきれいに単離した。
Figure 0007075399000763
実施例４２４
Figure 0007075399000764
３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シクロプロピル－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－ブロモ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメートの調製。ＤＣＭ（１２．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（中間体Ｐ８１、０．８０６ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（０．３２８ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で連続的に洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中１０～９０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ２に十分な純度で標題化合物（０．８３９ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１８．１（Ｍ＋Ｈ＋１）。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シクロプロピル－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメートの調製。トルエン（２．４２ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）の二相混合物中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－ブロモ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（０．２５０ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）の混合物に、シクロプロピルボロン酸（０．０８３２ｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．３０８ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１０９ｇ、０．０４８４ｍｍｏｌ）、およびトリシクロペンチルホスフィン（０．０２７２ｇ、０．０９６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で連続的に洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中１０～９０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ステップ３に十分な純度で標題化合物（０．０６１ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、収率２６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７８．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：１－（５－（３－シクロプロピル－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－アミンの調製
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シクロプロピル－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（０．０６０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（１２ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ステップ４に十分な純度で標題化合物（０．０４７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７８．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４：３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シクロプロピル－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミドの調製。ＤＭＳＯ（０．８３０ｍＬ）中の１－（５－（３－シクロプロピル－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－アミン（０．０４７ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の混合物に、３－クロロピコリン酸（０．０２９４ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０９７６ｍＬ、０．５６０ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（０．０９４７ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で連続的に洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（勾配溶出液として水中５～９５％のＡＣＮ［＋０．１％ＴＦＡ］）によって精製した。所望の生成物を含む画分をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で連続的に洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（０．０４４１ｇ、０．０８５３ｍｍｏｌ、収率６８．５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１７．２（Ｍ＋）。
実施例４２５
Figure 0007075399000765
（３Ｓ，４Ｓ）－１－（５－（３－クロロ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ）ピロリジン－３－アミン
ステップ１：４－ブロモ－３－クロロ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンの調製。ＤＭＡ（１５０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－オール（中間体Ｐ８４、２．５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１４．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（２．４５ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮して、ステップ２に十分な純度で標題化合物（２．００ｇ、７．２６ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２７７．０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：３－クロロ－６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンの調製。１，４－ジオキサン（１８ｍＬ）中の４－ブロモ－３－クロロ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１．１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、９．１ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２でスパージし、９０℃で４時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水でクエンチし、５分間超音波処理した。得られた沈殿物を真空濾過によって単離し、Ｅｔ２Ｏでフィルター上で洗浄して、ステップ３に十分な純度で標題化合物（０．４ｇ、１．４ｍｍｏｌ、収率３８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９２．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－（３－クロロ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－３－イル）カルバメートの調製。ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の３－クロロ－６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（０．１００ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．２９６ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－３－イル）カルバメート（０．１３９ｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水でクエンチし、０℃に冷却した。得られた沈殿物を真空濾過によって単離し、次いで、１：１のＭＴＢＥ／ペンタン中に取り込んだ。スラリーを２０分間超音波処理し、固体を真空濾過によって単離して、ステップ４に十分な純度で標題化合物（０．１４８ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ、収率９１．１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７４．１５（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４：（３Ｓ，４Ｓ）－１－（５－（３－クロロ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ）ピロリジン－３－アミンの調製。１：１のＴＨＦ／ＤＣＭ（０．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－（３－クロロ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－３－イル）カルバメート（０．０４０ｇ、０．０８４４ｍｍｏｌ）の溶液に、６－メトキシピリジン－３－オール（０．０２１１ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスファン（０．０４４３ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンでスパージし、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。ＰＳフリットを使用して組み合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。所望の生成物を含む画分を真空中で濃縮し、残渣をＩＰＡ中の６Ｍ ＨＣｌに取り込み、２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水および２Ｍ ＮａＯＨ中に取り込み、次いで、ＤＣＭで抽出した。ＰＳフリットを使用して組み合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＥｔＯＡｃ中０～３５％の［９：１ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ］によって精製して、標題化合物（０．００４ｇ、０．００８３２ｍｍｏｌ、収率９．８５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４２６
Figure 0007075399000766
４－（（１－（５－（３－クロロ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ベンゾニトリル
ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の１－（（３－クロロ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－オール（中間体Ｐ８５、０．０２６ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．０２４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ベンゾニトリル（０．０２３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０５℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物をを無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（０．０１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率３０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１８．２（Ｍ＋Ｈ）。
４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ベンゾニトリルを適切なアミン試薬で置き換えて、実施例４２６の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表ＡＡＡ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶出液を用いたクロマトグラフィー精製後（および必要ならば遊離塩基に変換した）、標題化合物をきれいに単離した。
Figure 0007075399000767
Figure 0007075399000768
実施例４３２
Figure 0007075399000769
３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－５－フルオロピコリンアミド
ＤＭＡ（０．６９２ｍＬ）中の３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－５－フルオロピコリンアミド（中間体Ｐ８６、０．０３５ｇ、０．０６９２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．０４７８ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンでスパージし、次いで、１－（３－クロロプロピル）－ピロリジン（０．０２０４ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（勾配溶出液として水中５～７５％のＡＣＮ［＋２％ＴＦＡ］）によって直接精製した。所望の生成物を含む画分を４：１のＤＣＭ／ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で連続的に洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（０．０１８６ｇ、０．０３０１ｍｍｏｌ、収率４３．６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６１７．３（Ｍ＋Ｈ）。
１－（３－クロロプロピル）－ピロリジンを適切なハロゲン化アルキルで置き換えて、実施例４３２の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表ＢＢＢ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶出液を用いたクロマトグラフィー精製後（および必要ならば遊離塩基に変換した）、標題化合物をきれいに単離した。
Figure 0007075399000770
Figure 0007075399000771
実施例４３７
Figure 0007075399000772
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ベンズアミド
ＤＭＡ（０．７ｍＬ）中のＮ－（１－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ベンズアミド（中間体Ｐ８７、３０．３ｍｇ、０．０６７０ｍｍｏｌ）の溶液に、４－（２－クロロエチル）モルホリン塩酸塩（２４．９ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１０９ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で連続的に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＣ－１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として水中５～９５％のＡＣＮ［＋０．１％ＴＦＡ］）によって精製した。所望の生成物を含む画分を４：１のＤＣＭ／ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２２．３ｍｇ、０．０３９４ｍｍｏｌ、収率５８．９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６６．３（Ｍ＋Ｈ）。
４－（２－クロロエチル）モルホリン塩酸塩を適切なハロゲン化アルキルで置き換えて、実施例４３７の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表ＣＣＣ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶出液を用いたクロマトグラフィー精製後（および必要ならば遊離塩基に変換した）、標題化合物をきれいに単離した。
Figure 0007075399000773
実施例４４１
Figure 0007075399000774
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（（３－フルオロ－１－メチルアゼチジン－３－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ベンズアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（４－（６－（４－ベンズアミド－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＡ（１ｍＬ）中のＮ－（１－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ベンズアミド（中間体Ｐ８７、４４．８ｍｇ、０．０９９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル３－（ブロモメチル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレート（５３．１ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１６１ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で連続的に洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ステップ２に十分な純度で標題化合物（理論上の収率、６３ｍｇ、収率０．０９９ｍｍｏｌと仮定）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６４０．２５（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（（３－フルオロアゼチジン－３－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ベンズアミドの調製。ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（（４－（６－（４－ベンズアミド－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレートの溶液を、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた粗製残渣をＣ－１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として水中５～９５％のＡＣＮ［＋０．１％ＴＦＡ］）によって直接精製した。所望の生成物を含む画分を４：１のＤＣＭ／ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２ステップで２９．５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、収率５５．２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４０．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（（３－フルオロ－１－メチルアゼチジン－３－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ベンズアミドの調製。１：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１．１ｍＬ）中のＮ－（１－（５－（３－シアノ－６－（（３－フルオロアゼチジン－３－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ベンズアミド（２９．５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（２１μＬ、０．２７３ｍｍｏｌ）、続いてＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（５８ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２４ｍｇ、収率７８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５４．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４４２
Figure 0007075399000775
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ベンズアミド
１：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１．１ｍＬ）中のＮ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ベンズアミド（中間体Ｐ８８、３２．７ｍｇ、０．０５７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（０．０２１８ｍＬ、０．２９０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６１．４ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＣ－１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として水中５～９５％のＡＣＮ［＋０．１％ＴＦＡ］）によって直接精製した。所望の生成物を含む画分を４：１のＤＣＭ／ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２１．４ｍｇ、０．０３７０ｍｍｏｌ、収率６３．９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７９．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４４３
Figure 0007075399000776
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－（４－エチルピペラジン－１－イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ベンズアミド
ホルムアルデヒドをアセトアルデヒドで置き換えて、実施例４４２の合成について記載したものと同様の方法を用いて標題化合物を調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５９３．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４４４
Figure 0007075399000777
Ｎ－（１－（５－（６－（２－（４－ａｃｅｔｙｌピペラジン－１－イル）エトキシ）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ベンズアミド
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＮ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ベンズアミド（中間体Ｐ８８、４６．４ｍｇ、０．０８２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．０５５７ｍＬ、０．４１１ｍｍｏｌ）、次いで塩化アセチル（０．１６４ｍＬ、０．１６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＣ－１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として水中５～９５％のＡＣＮ［＋０．１％ＴＦＡ］）によって直接精製した。所望の生成物を含む画分を４：１のＤＣＭ／ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＤＣＭ中１～３０％の［ＭｅＯＨ＋２％ＮＨ４ＯＨ］）によって精製し、標題化合物（２４．７ｍｇ、０．０４０７ｍｍｏｌ、収率４９．５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６０７．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４４５
Figure 0007075399000778
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ベンズアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（６－（４－ベンズアミド－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）エチル）カルバメートの調製。ＤＭＡ（１．５ｍＬ）中のＮ－（１－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ベンズアミド（中間体Ｐ８７、６４．２ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（Ｂｏｃ－アミノ）エチルブロミド（６３．６ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２３１ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で連続的に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ステップ２に十分な純度で標題化合物（理論上の収率、８４．６ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌと仮定）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５９６．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：Ｎ－（１－（５－（６－（２－アミノエトキシ）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ベンズアミドの調製。ＤＣＭ（０．７５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（６－（４－ベンズアミド－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）エチル）カルバメート（８４．６ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（０．７５ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＣ－１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として水中５～９５％のＡＣＮ［＋０．１％ＴＦＡ］）によって直接精製した。所望の生成物を含む画分を４：１のＤＣＭ／ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２ステップで１７．９ｍｇ、０．０３６１ｍｍｏｌ、収率２５．５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９６．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（（３－フルオロ－１－メチルアゼチジン－３－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ベンズアミドの調製。１：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中のＮ－（１－（５－（６－（２－アミノエトキシ）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ベンズアミド（１８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（２７μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、続いてＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（７７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって直接精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（９ｍｇ、収率４９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２４．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４４６
Figure 0007075399000779
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６、１０６．２ｍｇ、０．３７６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（２０１．６ｍｇ、０．９４０６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８５８．１ｍｇ、２．６３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ中に抽出した。組み合わせた有機抽出物をを無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１５９．２ｍｇ、０．３２７４ｍｍｏｌ、収率８７．０１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７７．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４４７
Figure 0007075399000780
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
ＤＣＭ（０．１３６ｍＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ８９、２５．６ｍｇ、０．０６８０ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ピコリン酸（１０．９ｍｇ、０．０８８４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３１．０ｍｇ、０．０８１６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．０４７４ｍＬ、０．２７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中５０～１００％のＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物（２３ｍｇ、０．０４７３ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４４８
Figure 0007075399000781
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ニコチンアミド
２－ピコリン酸をニコチン酸で置き換えて、実施例４４７の合成について記載したものと同様の方法を用いて標題化合物を調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４４９
Figure 0007075399000782
６－エトキシ－４－（６－（４－（（５－フルオロ－２－メチルベンジル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（０．３１５ｍＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル塩酸塩（中間体Ｐ８９、２６ｍｇ、０．０６３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．０１８ｍＬ、０．１２６ｍｍｏｌ）を添加し、５分間撹拌し、その時点で、５－フルオロ－２－メチルベンズアルデヒド（１３．０ｍｇ、０．０９４４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６６．７ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で撹拌し、次いで、シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（２０ｍｇ、０．０４０１ｍｍｏｌ、収率６３．７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４５０
Figure 0007075399000783
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－２－シクロプロピルアセトアミド
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ８９、４．３ｍｇ、０．０１１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２．９５ｍｇ、０．０２２８ｍｍｏｌ）および２－シクロプロピルアセチルクロリド（１．６３ｍｇ、０．０１３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、４：１のＤＣＭ／ＩＰＡで希釈した。混合物を２Ｍ ＨＣｌ、水、および飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で連続的に洗浄した。有機抽出物をを無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（２．３ｍｇ、０．００５０２ｍｍｏｌ、収率４３．９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５９．２（Ｍ＋Ｈ）。
２－シクロプロピルアセチル塩化物を適切な塩化アシルまたはクロロホルメートで置き換えて、実施例４５０の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表ＤＤＤ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶出液を用いたクロマトグラフィー精製後（および必要ならば遊離塩基に変換した）、標題化合物をきれいに単離した。
Figure 0007075399000784
実施例４５３
Figure 0007075399000785
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
ＤＭＡ（０．８８２ｍＬ）中のＮ－（１－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド（中間体Ｐ９０、４０ｍｇ、０．０８８２ｍｍｏｌ）の溶液に、４－（２－クロロエチル）モルホリン塩酸塩（３２．８ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１４４ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を４：１のＤＣＭ／ＩＰＡで希釈し、水および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で連続的に洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、Ｃ－１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として水中５～９５％のＡＣＮ［＋０．１％ＴＦＡ］）によって精製した。所望の生成物を含む画分を４：１のＤＣＭ／ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１５．０ｍｇ、０．０２６５ｍｍｏｌ、収率３０．０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６７．３（Ｍ＋Ｈ）。
４－（２－クロロエチル）モルホリン塩酸塩を適切なハロゲン化アルキルで置き換えて、実施例４５３の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表ＥＥＥ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶出液を用いたクロマトグラフィー精製後（および必要ならば遊離塩基に変換した）、標題化合物をきれいに単離した。
Figure 0007075399000786
Figure 0007075399000787
実施例４５９
Figure 0007075399000788
Ｎ－（１－（５－（６－（アゼチジン－３－イルメトキシ）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（３－シアノ－４－（６－（４－メチル－４－（ピコリンアミド）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＡ（０．８８２ｍＬ）中のＮ－（１－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド（中間体Ｐ９０、４０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液に、３－ブロモメチル－アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２２ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１４４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を４：１のＤＣＭ／ＩＰＡで希釈し、水および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で連続的に洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、Ｃ－１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として水中５～９５％のＡＣＮ［＋０．１％ＴＦＡ］）によって精製した。所望の生成物を含む画分を４：１のＤＣＭ／ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ステップ２に十分な純度で標題化合物（１５．０ｍｇ、０．０２６５ｍｍｏｌ、収率３０．０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６２３．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：Ｎ－（１－（５－（６－（アゼチジン－３－イルメトキシ）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミドの調製。ＤＣＭ：ＴＦＡ（８８３μＬ）の１：１（ｖ／ｖ）混合物中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（（３－シアノ－４－（６－（４－メチル－４－（ピコリンアミド）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（５５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を４：１のＤＣＭ／ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）および塩水で連続的に洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（４６ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２３．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４６０
Figure 0007075399000789
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
ＤＣＭ（１．７６０ｍＬ）中のＮ－（１－（５－（６－（アゼチジン－３－イルメトキシ）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド（実施例４５９、４６ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（０．０６６ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた粗製残渣をＣ－１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として水中５～９５％のＡＣＮ［＋０．１％ＴＦＡ］）によって直接精製した。所望の生成物を含む画分を４：１のＤＣＭ／ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ステップ２に十分な純度で標題化合物（９．４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率２０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３７．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４６１
Figure 0007075399000790
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（３－シアノ－４－（６－（４－メチル－４－（ピコリンアミド）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）エチル）カルバメートの調製。ＤＭＡ（０．８８２ｍＬ）中のＮ－（１－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド（中間体Ｐ９０、４０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（Ｂｏｃ－アミノ）エチルブロミド（２０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１４４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を４：１のＤＣＭ／ＩＰＡで希釈し、水および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で連続的に洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、Ｃ－１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として水中５～９５％のＡＣＮ［＋０．１％ＴＦＡ］）によって精製した。所望の生成物を含む画分を４：１のＤＣＭ／ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ステップ２に十分な純度で標題化合物（理論上の収率、５３ｍｇ、収率０．０８８ｍｍｏｌと仮定）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５９７．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：Ｎ－（１－（５－（６－（２－アミノエトキシ）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミドの調製。ＤＣＭ：ＴＦＡの１：１（ｖ／ｖ）混合物（０．８９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（（３－シアノ－４－（６－（４－メチル－４－（ピコリンアミド）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）エチル）カルバメート（５３ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を４：１のＤＣＭ／ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）および塩水で連続的に洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ステップ３に十分な純度で標題化合物（２ステップで３４ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９７．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミドの調製。ＤＣＭ（１．３６９ｍＬ）中のＮ－（１－（５－（６－（２－アミノエトキシ）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド（３４ｍｇ、０．０６８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（０．０５１ｍＬ、０．６８５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７２．６ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた粗製残渣をＣ－１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として水中５～９５％のＡＣＮ［＋０．１％ＴＦＡ］）によって直接精製した。所望の生成物を含む画分を４：１のＤＣＭ／ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られたフィルムをＤＣＭ／ヘキサンで粉砕し、真空中で濃縮して、標題化合物（１０．５ｍｇ、０．０１９８ｍｍｏｌ、収率２９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２５．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４６２
Figure 0007075399000791
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（（３－フルオロアゼチジン－３－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（３－シアノ－４－（６－（４－メチル－４－（ピコリンアミド）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＡ（０．８８２ｍＬ）中のＮ－（１－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド（中間体Ｐ９０、４０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液に、１－ｂｏｃ－３－ブロモメチル－アゼチジン（２４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１４４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を４：１のＤＣＭ／ＩＰＡで希釈し、水および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で連続的に洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、Ｃ－１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として水中５～９５％のＡＣＮ［＋０．１％ＴＦＡ］）によって精製した。所望の生成物を含む画分を４：１のＤＣＭ／ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ステップ２に十分な純度で標題化合物（５４ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６４１．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（（３－フルオロアゼチジン－３－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミドの調製。ＤＣＭ：ＴＦＡの１：１（ｖ／ｖ）混合物（０．８４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（（３－シアノ－４－（６－（４－メチル－４－（ピコリンアミド）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレート（５４ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を４：１のＤＣＭ／ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）、飽和ＮａＣｌ（ａｑ）および塩水で連続的に洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＣ－１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として水中５～９５％のＡＣＮ［＋０．１％ＴＦＡ］）によって精製した。所望の生成物を含む画分を４：１のＤＣＭ／ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（５．０ｍｇ、収率１１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４６３
Figure 0007075399000792
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（（３－フルオロ－１－メチルアゼチジン－３－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
ＤＣＭ（１．２９５ｍＬ）中のＮ－（１－（５－（３－シアノ－６－（（３－フルオロアゼチジン－３－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド（実施例４６２、３５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（０．０４８ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた粗製残渣をＣ－１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として水中５～９５％のＡＣＮ［＋０．１％ＴＦＡ］）によって直接精製した。所望の生成物を含む画分を４：１のＤＣＭ／ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率５３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５５．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４６４
Figure 0007075399000793
Ｎ－（１－（５－（６－（２－（４－ａｃｅｔｙｌピペラジン－１－イル）エトキシ）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
ＤＣＭ（０．６１９ｍＬ）中のＮ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド（中間体Ｐ９１、３５ｍｇ、０．０６１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．００８６２ｍＬ、０．０６１９ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．１２４ｍＬ、０．１２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を４：１のＤＣＭ／ＩＰＡで希釈し、水および塩水で連続的に洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＣ－１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として水中５～９５％のＡＣＮ［＋０．１％ＴＦＡ］）によって精製した。所望の生成物を含む画分を４：１のＤＣＭ／ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２７．７ｍｇ、０．０４５６ｍｍｏｌ、収率７３．７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６０８．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４６５
Figure 0007075399000794
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
ＤＣＭ（１．４１４ｍＬ）中のＮ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド（中間体Ｐ９１、４０ｍｇ、０．０７０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（０．０５２６ｍＬ、０．７０７ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７４．９ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた粗製残渣をＣ－１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として水中５～９５％のＡＣＮ［＋０．１％ＴＦＡ］）によって直接精製した。所望の生成物を含む画分を４：１のＤＣＭ／ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）および飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製し、標題化合物（１５．４ｍｇ、収率３７．６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５８０．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４６６
Figure 0007075399000795
１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－イソプロピル－４－メチルピペリジン－４－カルボキサミド
ＤＣＭ（０．９４２ｍＬ）中の１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－カルボン酸（中間体Ｐ９２、３８．２ｍｇ、０．０９４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４３．０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０３３ｍＬ、０．１８８ｍｍｏｌ）、およびプロパン－２－アミン（０．００９ｍＬ、０．１０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた粗製残渣をＣ－１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として水中５～９５％のＡＣＮ［＋２％ＴＦＡ］）によって直接精製した。所望の生成物を含む画分を４：１のＤＣＭ／ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（３２．４ｍｇ、０．０７２６ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４７．２（Ｍ＋Ｈ）。
プロパン－２－アミンを適切なカップリングパートナーで置き換えて、実施例４６６の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表ＦＦＦ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶出液を用いたクロマトグラフィー精製後（および必要ならば遊離塩基に変換した）、標題化合物をきれいに単離した。
Figure 0007075399000796
Figure 0007075399000797
Figure 0007075399000798
Figure 0007075399000799
実施例４７９
Figure 0007075399000800
４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメートの調製。ＤＭＳＯ（６．１ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；２．５３５ｇ、７．７６８ｍｍｏｌ）の溶液を、ｔｅｒｔ－ブチル（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（１．９９８ｍｇ、９．３２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．０６ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。得られた混合物を９０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水中に注ぎ、８０ｍＬのヘプタンで希釈し、１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を２５ｍＬの水、次いで２５ｍＬのヘプタンですすいだ。単離した固体を真空下で１８時間乾燥させて、ステップ２に十分な純度で標題化合物（４．０４ｇ、収率９９．９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２１．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩の調製。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（４．０４ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。反応物をＴＦＡ（５．９８ｍＬ）で処理し、室温に加温した。周囲で３０分間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、次いで、２－プロパノール中の塩酸５～６Ｎ溶液（１５．５ｍＬ、７７．５ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１５分間撹拌した。反応物を２０ｍＬのＭＴＢＥで希釈し、濾過し、固体を２０ｍＬの１：１ ＭＴＢＥ：ＭｅＯＨですすいだ。単離した固体を真空下で乾燥させて、標題化合物（３．３７ｇ、収率８８％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４８０
Figure 0007075399000801
６－エトキシ－４－（６－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＳＯ（３．５ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６、０．５００ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．７４１ｍＬ、５．３１ｍｍｏｌ）およびピペリジン－４－オール（２６９ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を氷水に注ぎ入れた。得られた固体を真空濾過によって単離して、標題化合物（５０１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、収率７７．８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４８１
Figure 0007075399000802
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（４－（ピリジン－２－イルチオ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（１．６ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；２１０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および２－（ピペリジン－４－イルｓｕｌｆａｎｙｌ）ピリジン（３５７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（６２８μＬ、４．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水および塩水で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中１０～９０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（２０ｍｇ、収率６１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４８２
Figure 0007075399000803
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）カルバメートの調製。ＤＭＳＯ（０．５７ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）カルバメート（１６９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２９８μＬ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２（ｇ）雰囲気下において９０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水（５．７ｍＬ）で希釈した。懸濁液を濾過し、固体を水（３×５ｍＬ）、次いでＭＴＢＥ（３×５ｍＬ）ですすいだ。ＭＴＢＥ濾液を真空中で濃縮しながら、単離した固体を真空下で乾燥させた。濾液残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（水中５～５０％のＡＣＮ）によって精製した。沈殿した残渣およびクロマトグラフィー生成物を組み合わせ、真空中で濃縮して、ステップ２に十分な純度で標題化合物（２９２ｍｇ、収率９８％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１９．２０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４８３
Figure 0007075399000804
４－（６－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩
ＭｅＯＨ（５７１μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）カルバメート（実施例５０７Ａ；１４８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（濃縮）（４７６μＬ、５．７１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を周囲温度で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で希釈し、周囲温度で１０分間撹拌した。ＭＴＢＥ（１ｍＬ）を添加し、懸濁液を形成した。懸濁液を濾過し、固体をＭＴＢＥ中１０％のＭｅＯＨ（３×１ｍＬ）ですすいで、標題化合物（１１４ｍｇ、収率８１％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１９．１５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４８４
Figure 0007075399000805
４－（６－（４－アミノピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメートの調製。ＤＭＡ（２．０９ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；２０５ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメート（２５２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（５４９μＬ、３．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９５℃で２時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水および塩水で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ステップ２に十分な純度で標題化合物（定量的収率、３１９ｍｇと仮定）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０７．２０（Ｍ＋Ｈ）
ステップ２：４－（６－（４－アミノピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＣＭ（３．１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（３１９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３．１４ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭに再懸濁し、シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１～０．９％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中１～９％のＭｅＯＨ）を使用して精製して、標題化合物（３７ｍｇ、収率５３％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０７．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４８５
Figure 0007075399000806
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミド
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ６７；５０３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、５－フルオロ－２－メチル安息香酸（５５２ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１．３６ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．７ｍＬ、９．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をＴＨＦ（４ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（５．９７ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で４時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。ＡｃＯＨを用いてｐＨをｐＨ５に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカクロマトグラフィー（５０～１００％のヘキサン対ＥｔＯＡｃ）を使用して残渣を精製して、ステップ２に十分な純度で標題化合物（５３４ｍｇ、収率９２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８５．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４８６
Figure 0007075399000807
４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（実施例４４６、１００ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗製反応混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＤＣＭ中５～５０％の［ＭｅＯＨ＋２％ＮＨ４ＯＨ］）によって直接精製して、標題化合物（２０ｍｇ、０．０５３１ｍｍｏｌ、収率２５．３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７７．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４８７
Figure 0007075399000808
３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ６７；２５６ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）、３－クロロピコリン酸（２８７ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２９４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．７４ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）および４：１ＡｃＯＨ：水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を４：１のＡｃＯＨ：水、次いで塩水で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＴＨＦ（４ｍＬ）および２Ｍ ＮａＯＨ（６ｍＬ）で希釈した。溶液を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に再懸濁し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製して、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩をＤＣＭに再懸濁し、Ｐｌ－ＨＣＯ３樹脂を通過させて遊離塩基生成物を溶出した。有機溶出液を真空中で濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンを使用して再結晶化させて、標題化合物（２２６ｍｇ、収率７６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８８．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４８８
Figure 0007075399000809
４－（６－（４－（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（２．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（１７５ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、４１．７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１０分間撹拌した。２，３－ジフルオロピリジン（１００ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で一晩撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）、水、および塩水で洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ステップ２に十分な純度で標題化合物（定量的収率、２５８ｍｇと仮定）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９７．２（Ｍ－Ｂｏｃ）。
ステップ２：３－フルオロ－２－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリジン塩酸塩の調製。４．３ｍＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２５８ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌと仮定）の溶液に、ＴＦＡ（４．３ｍＬ、５５．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗製残渣をＭｅＯＨに再懸濁し、で処理し、ジオキサン（４ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌで処理した。溶液を周囲温度で１５分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、二塩酸塩として標題化合物を得て、それをさらに精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９７．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：４－（６－（４－（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＭＡ（０．８１７ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；４０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）および３－フルオロ－２－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリジン二塩酸塩（６６ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（１０３μＬ、０．７３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１７ｍｇ、収率２８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４８９
Figure 0007075399000810
１－（５－（３－シアノ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－イソプロピルピペリジン－４－スルホンアミド
ＤＭＳＯ（５００μＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ９３；３１．８ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、Ｎ－イソプロピルピペリジン－４－スルホンアミド（中間体Ｒ１８；４５ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（６２．１μＬ、０．３５６ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２日間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を水で希釈し、０℃に冷却し、得られた懸濁液を濾過した。固体を水ですすぎ、シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として３０～１００％のヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用する）によって精製して、標題化合物（１１．５ｍｇ、収率２１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５５．１５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４９０
Figure 0007075399000811
トランス－ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－（３－シアノ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－メトキシピペリジン－４－イル）カルバメート
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ９３；２０１．７ｍｇ、０．７５１９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３－メトキシピペリジン－４－イル）カルバメート（トランス異性体の混合物）（２５９．８ｍｇ、１．１２８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（３９４．０μＬ、２．２５６ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を水で希釈し、０℃に冷却した。得られた懸濁液を濾過し、固体を冷水ですすぎ（３×）、シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として３０～７０％のヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用する）によって精製して、標題化合物（２９９．８ｍｇ、収率８３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４９１
Figure 0007075399000812
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）カルバメート
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ９３；１５８．５ｍｇ、０．５９０９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）カルバメート（２１６．３ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（５１６．０μＬ、２．９５４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、１００℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を水で希釈し、得られた懸濁液を濾過した。固体を水ですすぎ（３×）、次いで、真空中で乾燥させて、標題化合物（３３５．８ｍｇ、定量的収率）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６５．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４９２
Figure 0007075399000813
Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）－３－メチルブタンアミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４－（６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ９４；５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１２０μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、次いで、塩化イソバレリル（３３μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を０℃で１０分間、次いで、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中２０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、次いで、再び、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中２０～８０％ＡＣＮを使用する）によって再び精製して、ＴＦＡ塩として標題化合物をきれいに提供した。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）と４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨとに分配し、ＰＳフリットを通過させた。有機抽出物を真空中で濃縮して、標題化合物（２．０ｍｇ、収率３％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４９３
Figure 0007075399000814
Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）－１－（トリフルオロメチル）シクロブタン－１－カルボキサミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４－（６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ９４；５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１２０μＬ、０．６８６ｍｍｏｌ）の溶液を、１－（トリフルオロメチル）シクロブタン－１－カルボン酸（４６．１ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０４ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）で逐次的に処理し、次いで、周囲温度で１．５時間撹拌した。得られた混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中２０～１００％のＥｔＯＡｃを使用する）によって直接精製して、標題化合物（１８．４ｍｇ、収率２６％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１５．２（Ｍ＋Ｈ）。
１－（トリフルオロメチル）シクロブタン－１－カルボン酸を適切なカルボン酸で置き換えて、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）－１－（トリフルオロメチル）シクロブタン－１－カルボキサミド（実施例４９３）の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表ＧＧＧ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶出液を利用するクロマトグラフィー精製後に標題化合物を単離した。
Figure 0007075399000815
実施例４９７
Figure 0007075399000816
イソプロピル（１－（５－（３－シアノ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート
ＤＭＳＯ（１．５，Ｌ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ９３；２６．５ｍｇ、０．０９８８ｍｍｏｌ）、イソプロピル（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート塩酸塩（中間体Ｒ１９、パートＢ；７２．３ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（ｓ）（３２２ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却した。不完全な反応混合物を追加のイソプロピル（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート塩酸塩（７２．３ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）および数滴のＤＩＥＡで処理した。周囲温度で６日間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、追加のＤＣＭで抽出した（４×）。組み合わせたＤＣＭ抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗製残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０～１００％のヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用する）によって精製して、標題化合物（５．１ｍｇ、収率１２％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４９８
Figure 0007075399000817
３－クロロ－６－メトキシ－４－（６－（４－（ピリジン－２－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン
圧力容器内で、ＤＭＳＯ（２００μＬ）中の３－クロロ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（実施例４１７、ステップ２；３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリジン（２９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（ｓ）（１７６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を２Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）（２ｍＬ）中に注ぎ、ＰＳフリット内でＤＣＭ中１０％のｉＰｒＯＨ（２×３ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。得られた粗製残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０～１００％のヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用する）によって精製して、標題化合物（２２ｍｇ、収率４７％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３６．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４９９
Figure 0007075399000818
イソプロピル（１－（５－（３－クロロ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の３－クロロ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（実施例４１７、ステップ２；２６．５ｍｇ、０．０９５４ｍｍｏｌ）、イソプロピル（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート塩酸塩（中間体Ｒ１９；７０．９ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（ｓ）（３１１ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却した。不完全な反応混合物を追加のイソプロピル（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート塩酸塩（中間田Ｒ１９、パートＢ；７０．９ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）および数滴のＤＩＥＡで処理した。周囲温度で６日間撹拌した後、反応混合物を水とＤＣＭとに分配し、次いで、追加のＤＣＭで抽出した（３×）。ＤＣＭ抽出物を組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗製残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０～１００％のヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用する）によって精製して、標題化合物（１．８ｍｇ、収率３％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５８．１５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５００
Figure 0007075399000819
Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－３－イル）－３－メチルブタンアミド
ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６、１７６．２ｍｇ、０．６２４２ｍｍｏｌ）およびＮ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシピロリジン－３－イル）－３－メチルブタンアミド塩酸塩（中間体Ｒ２１；２７０ｍｇ、１．２１２ｍｍｏｌ）の溶液をＤＩＥＡ（５４５．１μＬ、３．１２１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を９０℃で一晩撹拌し、次いで、周囲温度に冷却し、水で希釈した。得られた懸濁液を濾過し、固体を水ですすぎ（３×）、次いで、真空中で乾燥させた。粗製固体をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮを使用する）によって精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩をＭｅＯＨに懸濁し、塩基性樹脂（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ ＭＰ－ＨＣＯ３）を通して溶出させ、標題化合物（５．５ｍｇ、収率７７％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４９．２（Ｍ＋Ｈ）。
Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシピロリジン－３－イル）－３－メチルブタンアミド塩酸塩を適切な市販のピロリジンで置き換えて、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－３－イル）－３－メチルブタンアミド（実施例５００）の調製、単離、および精製について記載したものと同様の方法を用いて、表ＨＨＨ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視した。それに応じて反応時間を調整した。
Figure 0007075399000820
実施例５０３
Figure 0007075399000821
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－（（トランス）－４－メトキシピロリジン－３－イル）－３－メチルブタンアミド
ステップ１：４－（６－（（トランス）－３－アミノ－４－メトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＭＳＯ（４．５ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６、２５２．１ｍｇ、０．８９３１ｍｍｏｌ）の溶液を、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－３－イル）カルバメート（３８６．３ｍｇ、１．７８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３１１．１μＬ、１．７８６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×）および塩水（１×）で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残渣を１：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（４．５ｍＬ）に溶解し、周囲温度で３０分間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製した。所望の化合物を含む画分を組み合わせ、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨと飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）とに分配した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１２５．８ｍｇ、収率３７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７９．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：Ｎ－（（トランス）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メトキシピロリジン－３－イル）－３－メチルブタンアミドの調製。ＤＣＭ（１．２ｍＬ）中の４－（６－（（トランス）－３－アミノ－４－メトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（４６．０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化イソバレリル（２９．６μＬ、０．２４３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８４．７μＬ、０．６０８ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として５～６０％のＤＣＭ－アセトンを使用する）によって直接精製して、標題化合物（４５．６ｍｇ、収率８１％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６３．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５０４
Figure 0007075399000822
Ｎ－（（トランス）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メトキシピロリジン－３－イル）ベンズアミド
ＤＣＭ（１．２ｍＬ）中の４－（６－（（トランス）－３－アミノ－４－メトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（実施例５０３、ステップ１：４６．５ｍｇ、０．１２２９ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化ベンゾイル（２８．５３μＬ、０．２４５７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８５．６３μＬ、０．６１４４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として５～６０％のＤＣＭ－アセトンを使用する）によって直接精製して、標題化合物（４５．６ｍｇ、収率８１％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８３．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５０５
Figure 0007075399000823
Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）－３－メチルブタンアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アジド－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）カルバメートの調製。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－３－イル）カルバメート（中間体Ｐ６１、４９．１ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（４１．１μＬ、０．２１１ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホラジデート（５８．２ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ３（５５．４ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～７０％のＥｔＯＡｃを使用する）によって精製して、標題化合物（５１ｍｇ、収率９９％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４８．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－（６－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－アジドピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩の調製。ジオキサン（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アジド－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（５１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、濃縮ＨＣｌ（ａｑ）（６．３μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した後、混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（４８ｍｇ、収率１００％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９０．１５（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アジド－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）－３－メチルブタンアミドの調製。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４－（６－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－アジドピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（４８ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９０．７μＬ、０．５１９ｍｍｏｌ）の０℃溶液を、塩化イソバレリル（１５．２μＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）の滴下により処理した。冷却浴を除去し、得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中２０～８０％のＥｔＯＡｃを使用する）によって直接精製して、標題化合物（４０．１ｍｇ、収率８２％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７４．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４：Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）－３－メチルブタンアミドの調製。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アジド－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）－３－メチルブタンアミド（４０．１ｍｇ、０．０８４７ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（４４．４ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。得られた混合物を水（０．１ｍＬ、０．０８４７ｍｍｏｌ）で希釈し、次いで、周囲温度で２時間撹拌した。続いて、追加の水（０．１ｍＬ、０．０８４７ｍｍｏｌ）を導入し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応が不完全なままであったため、追加の水（０．１ｍＬ、０．０８４７ｍｍｏｌ）を導入し、混合物を５５℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％の水－ＡＣＮを使用する）によって精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩をＭｅＯＨに懸濁し、塩基性樹脂（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ ＭＰ－ＨＣＯ３）を通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、標題化合物（５．５ｍｇ、収率１４％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４８．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５０６
Figure 0007075399000824
Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）－３－メチルブタンアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）－４－アジド－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）カルバメートの調製。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－３－イル）カルバメート（中間体Ｐ６０、５２．９ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（４４．３μＬ、０．２２８ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホラジデート（６２．７ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ３（５９．７ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～７０％のＥｔＯＡｃを使用する）によって精製して、標題化合物（５５ｍｇ、収率９９％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９０．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－（６－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－アジドピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩の調製。ジオキサン（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）－４－アジド－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、１２Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）（６．８μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した後、混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（５２ｍｇ、収率１００％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９０．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－アジド－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）－３－メチルブタンアミドの調製。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４－（６－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－アジドピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（５２ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９８．２μＬ、０．５６２ｍｍｏｌ）の冷たい（０℃）溶液を、塩化イソバレリル（１６．５μＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）の滴下で処理した。冷却浴を除去し、得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中２０～８０％のＥｔＯＡｃを使用する）によって直接精製して、標題化合物（５５．３ｍｇ、定量的収率）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７４．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４：Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）－３－メチルブタンアミドの調製。ＴＨＦ（９．５７μＬ）中のＮ－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－アジド－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）－３－メチルブタンアミド（５５．３ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（６１．３ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。得られた混合物を水（２．１０μＬ、０．１１７ｍｍｏｌ）で希釈し、次いで、周囲温度で２時間撹拌した。反応が不完全なままであったため、追加の水（２．１０ｍＬ、０．１１７ｍｍｏｌ）を導入し、混合物を５５℃で５日間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％の水－ＡＣＮを使用する）によって精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩をＭｅＯＨに懸濁し、塩基性樹脂（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ ＭＰ－ＨＣＯ３）を通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、標題化合物（５．２ｍｇ、収率１０％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４８．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５０７
Figure 0007075399000825
エチル １－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６、１０３．４ｍｇ、０．３６６３ｍｍｏｌ）、エチルピペリジン－４－カルボキシレート塩酸塩（中間体Ｒ２２；２４２．３ｍｇ、１．２５１ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（５１０．６μＬ、３．６６３ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で６日間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水とＤＣＭとに分配した。得られた二相混合物をＤＣＭ（３倍）、次いで４：１のＤＣＭ／ｉＰｒＯＨで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗製残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０～２５％のＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用する）によって精製して、標題化合物（６６．３ｍｇ、収率４１％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２０．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５０８
Figure 0007075399000826
１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イルイソプロピルカルバメート
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２－イソシアノトプロパン（５０．５ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）および１２Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）（０．１ｍＬ、０．０８２５ｍｍｏｌ）を６－エトキシ－４－（６－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ５２、３０ｍｇ、０．０８２５ｍｍｏｌ）に添加した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として２０～８０％のヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用する）によって直接精製して、標題化合物（６．０ｍｇ、収率１６％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５０９
Figure 0007075399000827
１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－イソプロピルピペリジン－４－スルホンアミド
ＤＭＳＯ（５００ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６、３２．１ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、Ｎ－イソプロピルピペリジン－４－スルホンアミド（中間体Ｒ１８；４５ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（５９．６μＬ、０．３４１ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で２日間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を水で希釈し、０℃に冷却し、得られた懸濁液を濾過した。固体を水ですすぎ、シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として３０～１００％のヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用する）によって精製して、標題化合物（９．８ｍｇ、収率１６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５１０
Figure 0007075399000828
トランス－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－（（３－メトキシピペリジン－４－イル）カルバメート
ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６、１０６．１ｍｇ、０．３７５９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３－メトキシピペリジン－４－イル）カルバメート（トランス異性体の混合物）（１７３．１ｍｇ、０．７５１７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（ｓ）（６１２．３ｍｇ、１．８７９ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で４日間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水で希釈した。得られた懸濁液を濾過し、固体を水ですすいだ。粗製固体をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として２０～６０％のヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用する）によって精製して、標題化合物（１５４ｍｇ、収率８３％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５１１
Figure 0007075399000829
トランス－４－（６－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－３－メトキシピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－メトキシピペリジン－４－イル）カルバメート（実施例５１０；１８１ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に懸濁し、ＴＦＡ（１．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮した。粗製残渣をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）とに分配し、次いで、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨ（３×）、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（４５．４ｍｇ、収率３２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５１２
Figure 0007075399000830
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）カルバメート
ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６、１７７．８ｍｇ、０．６２９９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）カルバメート（１９９ｍｇ、０．９２０１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（５５．０１μＬ、３．１４９ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で２日間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を水で希釈し、得られた懸濁液を濾過した。固体を水ですすぎ（３×）、次いで、真空中で乾燥させて、標題化合物（２５５．２ｍｇ、収率８１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７９．２（Ｍ＋Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）カルバメートを適切な市販のピペリジンで置き換えて、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）カルバメート（実施例５１２）の調製、単離、および精製について記載したものと同様の方法を用いて、表ＩＩＩ中の化合物を調製した。反応を９０～９５℃で実施し、ＬＣＭＳにより反応の完了を監視した。それに応じて反応時間を調整した。
Figure 0007075399000831
実施例５１６
Figure 0007075399000832
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）ピペリジン－４－イル）カルバメート
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）カルバメート（実施例５１２；５１．８ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－アミン臭化水素酸塩（２５．２ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（１８９μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で一晩撹拌した後、５ｍｇのＮａＨを導入した。反応物を周囲温度で３日間撹拌した後、１ｍＬ ＤＣＭ中の追加の２－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－アミン臭化水素酸塩（２５．２ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１８９μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物をきれいに提供した。ＴＦＡ塩をＭｅＯＨに懸濁し、塩基性樹脂（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ ＭＰ－ＨＣＯ３）を通して溶出させ、標題化合物（２．７ｍｇ、収率５％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５０．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５１７
Figure 0007075399000833
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）ピペリジン－４－イル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）カルバメート（実施例５１２）をｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）カルバメート（実施例５１３）で置き換えて、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）ピペリジン－４－イル）カルバメート（実施例５１６）について記載したものと同様の手順を用いて、標題化合物を調製し、後処理し、精製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５０．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５１８
Figure 0007075399000834
４－（６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ジオキサン（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）カルバメート（実施例５１３；１７４．３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、１２Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）（２２．１３μＬ、０．７２８４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮した。粗製残渣をＭｅＯＨに溶解し、塩基性樹脂（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ ＭＰ－ＨＣＯ３）を通して溶出させ、標題化合物（１３７ｍｇ、収率９６％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７９．１５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５１９
Figure 0007075399000835
Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）－３－メチルブタンアミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４－（６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（実施例５１８；５０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１５μＬ、０．６６１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で２０分間撹拌した。冷たい溶液を塩化イソバレリル（３２．２μＬ、０．２６４ｍｍｏｌ）の滴下で処理した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中２０～８０％のＥｔＯＡｃを使用する）によって直接精製して、標題化合物（３０．９ｍｇ、収率５１％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６３．２５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５２０
Figure 0007075399000836
Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）－３－メチルブタンアミド
ステップ１：４－（６－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩の調製。ジオキサン（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）カルバメート（実施例５１４；２９３．５ｍｇ、０．６１３３ｍｍｏｌ）の溶液を、１２Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）（１００．７μＬ、１．２２７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、標題化合物（２７６ｍｇ、収率１００％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７９．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの調製。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４－（６－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（１１２ｍｇ、０．２４８１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（４３３．４μＬ、２．４８１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、０℃で５分間撹拌した。冷たい溶液を塩化イソバレリル（６０．５１μＬ、０．４９６３ｍｍｏｌ）の滴下で処理した。冷却浴を除去し、得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中２０～１００％のＥｔＯＡｃを使用する）によって直接精製して、標題化合物（１１５．７ｍｇ、定量的収率）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５２１
Figure 0007075399000837
Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）－３－メチルブタンアミド
ステップ１：４－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩の調製。ジオキサン（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）カルバメート（実施例５１５；３４１．５ｍｇ、０．７１３６ｍｍｏｌ）の溶液を、１２Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）（１１７．２μＬ、１．４２７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、標題化合物（３２２ｍｇ、収率１００％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７９．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの調製。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（１６０．４ｍｇ、０．３５５４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（６２０．７μＬ、３．５５４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、０℃で５分間撹拌した。冷たい溶液を塩化イソバレリル（８６．６５μＬ、０．７１０８ｍｍｏｌ）の滴下で処理した。冷却浴を除去し、得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中３０～１００％のＥｔＯＡｃを使用する）によって直接精製して、標題化合物（６３．４ｍｇ、収率３９％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５２２
Figure 0007075399000838
Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）－１－（トリフルオロメチル）シクロブタン－１－カルボキサミド
ステップ１：４－（６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩の調製。ジオキサン（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）カルバメート（実施例５１３；８４５．１ｍｇ、１．７６６ｍｍｏｌ）の溶液を、１２Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）（２９０．０μＬ、３．５３２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、標題化合物（７９７ｍｇ、収率１００％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７９．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）－１－（トリフルオロメチル）シクロブタン－１－カルボキサミドの調製。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４－（６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（６１．６ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）および１－（トリフルオロメチル）シクロブタン－１－カルボン酸（４５．９ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（１１９μＬ、０．６８２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０４ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）で逐次的に処理し、次いで、周囲温度で１時間撹拌した。得られた混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中２０～１００％のＥｔＯＡｃを使用する）によって直接精製して、標題化合物（４５．５ｍｇ、収率６３％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２９．２５（Ｍ＋Ｈ）。
１－（トリフルオロメチル）シクロブタン－１－カルボン酸を適切なカルボン酸で置き換えて、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）－１－（トリフルオロメチル）シクロブタン－１－カルボキサミド（実施例５２２）の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表ＪＪＪ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶出液を利用するクロマトグラフィー精製後に標題化合物を単離した。注記（＊）がある場合、ＤＣＭおよび水の反応混合物の希釈からなる水性の後処理をクロマトグラフィーによる精製の前に行った。
Figure 0007075399000839
Figure 0007075399000840
実施例５２７
Figure 0007075399000841
トランス－３－クロロ－Ｎ－（（）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－メトキシピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
ＤＭＳＯ（５００μＬ）中のトランス－４－（６－（（）－４－アミノ－３－メトキシピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（実施例５１１；２６．５ｍｇ、０．０６７５ｍｍｏｌ）の溶液を、３－クロロピコリン酸（２１．３ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５９．０μＬ、０．３３８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（５１．３ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。混合物を周囲温度で２．５時間撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中３０～１００％のＥｔＯＡｃを使用する）によって直接精製して、標題化合物（２１．５ｍｇ、収率６０％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５２８
Figure 0007075399000842
３－クロロ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４－（６－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（実施例５２０、ステップ１；１６４ｍｇ、０．３６３４ｍｍｏｌ）を、ＤＩＥＡ（６３４．６μＬ、３．６３４ｍｍｏｌ）、３－クロロピコリン酸（２２９．０ｍｇ、１．４５３ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２７６．３ｍｇ、０．７２６７ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。得られた混合物を周囲温度で３時間撹拌し、水で洗浄した。有機抽出物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中３０～１００％のＥｔＯＡｃを使用する）によって直接精製して、標題化合物（２４１．１ｍｇ、定量的収率）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５２９
Figure 0007075399000843
３－クロロ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（実施例５２１、ステップ１；１６１．６ｍｇ、０．３５８０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（６２５．３μＬ、３．５８０ｍｍｏｌ）、３－クロロピコリン酸（２２５．６ｍｇ、１．４３２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２７２．３ｍｇ、０．７１６１ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。得られた混合物を周囲温度で３時間撹拌し、水で洗浄した。有機抽出物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中３０～１００％のＥｔＯＡｃを使用する）によって直接精製して、標題化合物（２４１．１ｍｇ、定量的収率）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５３０
Figure 0007075399000844
トランス－イソプロピル（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－メトキシピペリジン－４－イル）カルバメート
ＤＣＭ（５００μＬ）中のトランス－４－（６－（４－アミノ－３－メトキシピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（実施例５１１；５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．４５μＬ、０．０２５５ｍｍｏｌ）の溶液を、イソプロピルカルボノクロリデート（２．３４ｍｇ、０．０１９１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として２０～８０％のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって直接精製して、標題化合物（６．３ｍｇ、定量的収率）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７９．１５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５３１
Figure 0007075399000845
イソプロピル（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）カルバメート
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４－（６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（実施例５１８；５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１２０μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で２０分間撹拌した。冷たい溶液をクロロギ酸イソプロピル（３３μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を周囲温度で３日間撹拌した。反応混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中３０～９０％のＥｔＯＡｃを使用する）によって直接精製して、標題化合物（６０ｍｇ、収率９８％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６５．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５３２
Figure 0007075399000846
１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イルイソプロピルカルバメート
ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６、２６．４ｍｇ、０．０９３５ｍｍｏｌ）、４－メチルピペリジン－４－イルイソプロピルカルバメート塩酸塩（中間体Ｒ２４；５０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（ｓ）（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却した。反応混合物をＤＣＭと水とに分配し、次いで、ＤＣＭ（３×）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残渣を最初にシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０～１００％ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用する）によって、次いで、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中０～７０％の水／ＡＣＮ）によって精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）との間で分配し、二相混合物をＤＣＭ（２×）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２．７ｍｇ、収率６％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５３３
Figure 0007075399000847
６－エトキシ－４－（６－（４－（（３－フルオロ－６－メチルピリジン－２－イル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ８９、１６．１ｍｇ、０．０４２８ｍｍｏｌ）、２，３－ジフルオロ－６－メチルピリジン（２８．７ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（ｓ）（１３９．３ｍｇ、０．４２７７ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で４日間撹拌した。続いて、追加の２，３－ジフルオロ－６－メチルピリジン（２８．７ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を導入し、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応がまだ十分に進行していなかったため、混合物を周囲温度に冷却し、ＤＩＥＡ（数滴）を添加した。得られた混合物を周囲温度で７日間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと水とに分配し、次いで、ＤＣＭ（３×）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０～１００％のヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用する）によって精製して、標題化合物（２．１ｍｇ、収率１０％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８６．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５３４
Figure 0007075399000848
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバモイル）シクロペンチル）カルバメート
ＤＭＡ（４４５μＬ）中の１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンタン－１－カルボン酸（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ９５；４０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（７８μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで、真空濾過した。固体をＤＭＡ（３×０．２ｍＬ）およびヘプタン（３×０．５ｍＬ）で逐次的に洗浄し、次いで、真空中で乾燥させた。濾液を真空中で濃縮し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として水中５～６０％のＡＣＮを使用する）によって精製した。濾過からの固体をクロマトグラフィーからの純粋な画分と組み合わせて、標題化合物（５０ｍｇ、収率９６％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５８８．３（Ｍ＋Ｈ）；６１０．２（Ｍ＋Ｎａ）。
１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンタン－１－カルボン酸を適切なカルボン酸で置き換えて、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバモイル）シクロペンチル）カルバメート（実施例５３４）の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表ＫＫＫ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。濾液のクロマトグラフィーによる精製を適切な勾配溶出液で置き換えて、実施例５３４の合成に使用したものと同様の方法に続いて、懸濁液を生成した反応物を後処理／精製した。溶液を生成した反応物については、適切な勾配溶出液を使用して反応混合物をクロマトグラフィーによる精製に直接供した。いずれの方法も、示される標題化合物のきれいな単離を可能にした。
Figure 0007075399000849
Figure 0007075399000850
Figure 0007075399000851
Figure 0007075399000852
Figure 0007075399000853
実施例５４４
Figure 0007075399000854
１－アミノ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）シクロペンタン－１－カルボキサミド二塩酸塩
ＤＣＭ（７６６μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバモイル）シクロペンチル）カルバメート（実施例５３４；４５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液を、ｉＰｒＯＨ中の５～６Ｎ ＨＣｌ（３０６μＬ、１．５ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で一晩撹拌した。得られたスラリーをＭＴＢＥ（１ｍＬ）で希釈し、真空濾過した。固体をＭＴＢＥですすぎ（３×１ｍＬ）、真空中で乾燥させて、標題化合物（２６ｍｇ、収率６０％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８８．３（Ｍ＋Ｈ）；５１０．２（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例５４５
Figure 0007075399000855
４－アミノ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド二塩酸塩
ＤＣＭ（４９７μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４－（（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバモイル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（実施例５４０；３０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液を、ｉＰｒＯＨ中の５～６Ｎ ＨＣｌ（１９９μＬ、０．９９ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で一晩撹拌した。得られたスラリーをＭＴＢＥ（１ｍＬ）で希釈し、真空濾過した。固体をＭＴＢＥですすぎ（３×１ｍＬ）、真空中で乾燥させて、標題化合物（２８ｍｇ、収率９８％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０４．３（Ｍ＋Ｈ）；５２６．２（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例５４６
Figure 0007075399000856
１－アミノ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）シクロブタン－１－カルボキサミド二塩酸塩
ＤＣＭ（４３６μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバモイル）シクロブチル）カルバメート（実施例５３７；２５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液を、ｉＰｒＯＨ中の５～６Ｎ ＨＣｌ（１７４μＬ、０．８７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で３時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（２４ｍｇ、収率９９％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７４．２（Ｍ＋Ｈ）；４９６．２（Ｍ＋Ｎａ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバモイル）シクロブチル）カルバメート（実施例５３７）を表ＫＫＫからの適切なＢｏｃ保護アミノで置き換えて、１－アミノ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）シクロブタン－１－カルボキサミド二塩酸塩（実施例５４６）の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表ＬＬＬ中の化合物を調製した。
Figure 0007075399000857
実施例５５０
Figure 0007075399000858
（Ｓ）－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）アゼチジン－２－カルボキサミド
ＤＣＭ（３５７μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバモイル）アゼチジン－１－カルボキシレート（実施例５３９；４０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（５５μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解し、塩基性樹脂（ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ Ｐｌ－ＨＣＯ３）を通して溶出し、追加のＭｅＯＨ（３×０．５ｍＬ）ですすいだ。組み合わせたＭｅＯＨ濾液を真空中で濃縮して、白色の固体として標題化合物をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６０．２（Ｍ＋Ｈ）；４８２．２（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例５５１
Figure 0007075399000859
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－１－（ジメチルアミノ）シクロペンタン－１－カルボキサミド
ＤＣＭ（４２８μＬ）中の１－アミノ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）シクロペンタン－１－カルボキサミド二塩酸塩（実施例５４４；２４ｍｇ、０．０４２８ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（５～１５％のＭｅＯＨ安定化剤を含む水中３７重量％；３１．９μＬ、０．４２８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（４５．４ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。得られた混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として水中５～７５％のＡＣＮを使用する）によって直接精製して、標題化合物（２１ｍｇ、収率９４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１６．２（Ｍ＋Ｈ）；５３８．２（Ｍ＋Ｎａ）。
１－アミノ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）シクロペンタン－１－カルボキサミド二塩酸塩（実施例５４４）を列挙されたアミンで置き換えて、Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－１－（ジメチルアミノ）シクロペンタン－１－カルボキサミド（実施例５５１）の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表ＭＭＭ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶出液を使用するクロマトグラフィー精製後に標題化合物を単離した。
Figure 0007075399000860
Figure 0007075399000861
実施例５５５
Figure 0007075399000862
シクロプロピルメチル（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート
ＤＣＭ（５００μＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ８９、１５．９ｍｇ、０．０４２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１４．６μＬ、０．０８４５ｍｍｏｌ）の溶液を、シクロプロピルメチルカルボノクロリデート（６．８２ｍｇ、０．０５０７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として２０～８０％のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって直接精製して、標題化合物（１３．４ｍｇ、収率６６％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７５．２（Ｍ＋Ｈ）。
シクロプロピルメチルカルボノクロリデートを適切なカルボノクロリデートで置き換えて、シクロプロピルメチル（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（実施例５５５）の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表ＮＮＮ中の化合物を調製した。注記（＊）がある場合、カルボノクロリデートは試薬セクションで調製され、その他の場合では市販の試薬を利用した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶出液を使用するクロマトグラフィー精製後に標題化合物を単離した。
Figure 0007075399000863
Figure 0007075399000864
実施例５６１
Figure 0007075399000865
４－（６－（４－アミノ－４－（（２－モルホリノエトキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ５６、４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＮａＨ（鉱物油中６０重量％；４１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および４－（２－クロロエチル）モルホリン（７６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。５０℃で４時間撹拌した後、反応混合物を周囲温度に冷却し、水（２ｍＬ）でクエンチした。クエンチした混合物を真空中で濃縮して乾燥させた。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製して、標題化合物（４０ｍｇ、収率５５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０６．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５６２
Figure 0007075399000866
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（２－モルホリノエトキシ）メチル）ピペリジン－４－イル）－３－メチルブタンアミド
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－（（２－モルホリノエトキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル）（実施例５６１；２５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＥＡ（８．３μＬ、０．０５９ｍｍｏｌ）および塩化イソバレリル（４．３μＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）で逐次的に処理し、次いで、周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～７％のＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物（１．７ｍｇ、収率１０％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５９０．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５６３
Figure 0007075399000867
６－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（２－モルホリノエトキシ）メチル）ピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－（（２－モルホリノエトキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル）（実施例５６１；２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＤＩＥＡ（３５μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）、６－クロロピコリン酸（１６ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。得られた混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）および水で逐次的に洗浄した。組み合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。有機抽出物をシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～７％のＭｅＯＨ）によって直接精製して、標題化合物（２１ｍｇ、収率６６％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６４５．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５６４
Figure 0007075399000868
３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（２－モルホリノエトキシ）メチル）ピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
６－クロロピコリン酸を３－クロロピコリン酸で置き換えて、６－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（２－モルホリノエトキシ）メチル）ピペリジン－４－イル）ピコリンアミド（実施例５６３）について記載したものと同様の手順を用いて、標題化合物（１２ｍｇ、収率５２％）を調製し、後処理した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６４５．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５６５
Figure 0007075399000869
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（２－モルホリノエトキシ）メチル）ピペリジン－４－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド
不活性雰囲気（Ｎ２（ｇ））下で、ＤＭＡ（１．５ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－（１－トシル－１，６－ジアザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｒ５１；４０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、２－モルホリノエタン－１－オール（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および１８－クラウン－６（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液を－１０℃に冷却し、次いで、ＴＨＦ中のＫＯｔＢｕの１Ｍ溶液（１５０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を－１０℃で３０分間撹拌し、次いで、－１０℃～０℃の温度でさらに１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）でクエンチし、水（２ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を濾過した。固体を水ですすぎ（２０ｍＬ）、次いで、真空中で乾燥させて、標題化合物（３８ｍｇ、収率７６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６６０．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５６６
Figure 0007075399000870
Ｎ－（（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）メチル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド
ジオキサン（２ｍＬ）および２Ｍ Ｈ２ＳＯ４（ａｑ）（１ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）中の６－エトキシ－４－（６－（１－トシル－１，６－ジアザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｒ５１；２６ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で１５時間撹拌した。反応混合物を２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（ａｑ）（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＭＴＢＥで粉砕し、濾過した。回収した固体をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～７０％のＥｔＯＡｃを使用する）によって精製して、標題化合物（１７ｍｇ、収率６３％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４７．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５６７
Figure 0007075399000871
Ｎ－（（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド
ジオキサン（２ｍＬ）および２Ｍ Ｈ２ＳＯ４（ａｑ）（０．５ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）中の６－エトキシ－４－（６－（１－（フェニルスルホニル）－１，６－ジアザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｒ５２；１０．５ｍｇ、０．０２０４ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（５ｍＬ）でクエンチし、水で希釈した。得られた懸濁液をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を真空中で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃを使用する）によって精製して、標題化合物（１．８ｍｇ、収率１７％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５６８
Figure 0007075399000872
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン－４－イル）－２－（１－メトキシシクロプロピル）アセトアミド
ステップ１．エチル ２－シクロプロピリデンアセテートの調製。トルエン（２９ｍＬ）中の（（１－エトキシシクロプロピル）オキシ）トリメチルシラン（２．３０ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（４．２０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）および安息香酸（１．５４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、９０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって直接精製して、標題生成物（１．１ｇ、７５％）を得た。
ステップ２．２－（１－メトキシシクロプロピル）酢酸の調製。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル ２－シクロプロピリデンアセテート（０．５０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルホスフィン（０．０２０５ｍＬ、０．１９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密封し、４５℃で３日間加熱した。ほとんどの溶媒を真空下で除去した後、残渣をＭｅＯＨ中に取り込み、ＮａＯＨ（２Ｎ、水溶液；３．９６ｍＬ）で室温で一晩処理した。反応混合物を最初に濃縮し、次いで、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で洗浄した。相分離後、ｐＨ約２になるまで水層を酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。組み合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題生成物（０．２ｇ、３９％）を得た。
ステップ３．Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン－４－イル）－２－（１－メトキシシクロプロピル）アセトアミドの調製。ＤＣＭ（１５４μＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ７２、３２．２ｍｇ、０．０７６８ｍｍｏｌ）、２－（１－メトキシシクロプロピル）酢酸（１０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（７３．０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（１３４μＬ、０．７６８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で一晩撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％の水：ＡＣＮを使用する）によって精製した。所望の化合物を含む画分を組み合わせ、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）および塩水で逐次的に抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２６ｍｇ、収率６４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５６９
Figure 0007075399000873
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン－４－イル）－２，３－ジメチルブタンアミド
２－（１－メトキシシクロプロピル）酢酸を２，３－ジメチルブタン酸で置き換えて、Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン－４－イル）－２－（１－メトキシシクロプロピル）アセトアミド（実施例５６８）について記載したものと同様の手順を用いて、標題化合物（２１ｍｇ、収率４３％）を調製し、後処理した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１８．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５７０
Figure 0007075399000874
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン－４－イル）－３－フルオロピコリンアミド
ＤＭＳＯ（７９５μＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ７２、５０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の溶液を、３－フルオロピコリン酸（０．０２５２ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（９３．４μＬ、０．５３６ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（９０．６ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出剤として０．１％ＴＦＡを含む５～９５％の水：ＡＣＮを使用する）によって精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）および塩水で逐次的に抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（４０．１ｍｇ、収率６２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４３．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５７１
Figure 0007075399000875
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
３－フルオロピコリン酸を３－（トリフルオロメチル）ピコリン酸で置き換えて、Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン－４－イル）－３－フルオロピコリンアミド（実施例５７０）について記載したものと同様の手順を用いて、標題化合物（２４ｍｇ、収率３４％）を調製し、後処理し、精製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５９３．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５７２
Figure 0007075399000876
イソブチル（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート
ＤＣＭ（７１５μＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ７２、３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、クロロギ酸イソブチル（９．４μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を周囲温度で６日間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％の水：ＡＣＮを使用する）によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）および塩水で逐次的に抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（３０ｍｇ、収率８１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２０．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５７３
Figure 0007075399000877
ネオペンチル（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート
クロロギ酸イソブチルをクロロギ酸ネオペンチルで置き換えて、（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（実施例５７２）について記載したものと同様の手順を用いて、標題化合物（１８ｍｇ、収率４４％）を調製し、後処理し、精製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３４．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５７４
Figure 0007075399000878
シクロプロピルメチル（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート
クロロギ酸イソブチル（１当量）をクロロギ酸シクロプロピルメチル（１．２当量）で置き換えて、イソブチル（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（実施例５７２）について記載したものと同様の手順を用いて、標題化合物（２１ｍｇ、収率５７％）を調製し、後処理し、精製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１８．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５７５
Figure 0007075399000879
１－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン－４－イル）－３－イソブチル尿素
ＤＭＡ（１．４ｍＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ７２、３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１２５μＬ、０．７１５ｍｍｏｌ）の溶液を、４－ニトロフェニルクロロホルメート（１７．３ｍｇ、０．０８５８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、イソブチルアミン（３５．５μＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％の水：ＡＣＮを使用する）によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（１×）および塩水（２×）で逐次的に抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（３５ｍｇ、収率９４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１９．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５７６
Figure 0007075399000880
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン－４－イル）ピロリジン－１－カルボキサミド
イソブチルアミン（５当量）をピロリジン（１当量）で置き換えて、１－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン－４－イル）－３－イソブチル尿素（実施例５７５）について記載したものと同様の手順を用いて、標題化合物（２５ｍｇ、収率６８％）を調製した。冷却した反応混合物を水で希釈し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。実施例５７５に使用したものと同様の精製／遊離塩基化ステップを用いる前に、ＥｔＯＡｃ抽出物を水および塩水で逐次的に洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１７．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５７７
Figure 0007075399000881
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド
イソブチルアミン（５当量）をピペリジン（１当量）で置き換えて、１－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン－４－イル）－３－イソブチル尿素（実施例５７５）について記載したものと同様の手順を用いて、標題化合物（２５ｍｇ、収率６８％）を調製した。後処理のために、冷却した反応混合物を水で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。実施例５７５に使用したものと同様の精製／遊離塩基化ステップを用いる前に、ＥｔＯＡｃ抽出物を水および塩水で逐次的に洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３１．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５７８
Figure 0007075399000882
１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（ジメチルアミノ）メチル）－Ｎ－イソブチルピペリジン－４－カルボキサミド
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のジメチルアミン塩酸塩（４１．７ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（６９．３μＬ、０．５１１ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で５分間撹拌した後、１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ホルミル－Ｎ－イソブチルピペリジン－４－カルボキサミド（中間体Ｐ７６、４８．５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を導入した。得られた混合物をＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１０８ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗製残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％の水－ＡＣＮを使用する）によって精製した。所望の生成物を含む画分を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２３．１ｍｇ、収率４５％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０４．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５７９
Figure 0007075399000883
４－（アゼチジン－１－イルメチル）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－イソブチルピペリジン－４－カルボキサミド
ＤＣＭ（１．２ｍＬ）中の１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ホルミル－Ｎ－イソブチルピペリジン－４－カルボキサミド（中間体Ｐ７６、５８．６ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の溶液を、アゼチジン（４１．６μＬ、０．６１７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１３１ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）で逐次的に処理し、周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗製残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％の水：ＡＣＮを使用する）によって直接精製した。所望の生成物を含む画分を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨと飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）とに分配した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（４２．８ｍｇ、収率５７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１６．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５８０
Figure 0007075399000884
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（ピロリジン－１－イルメチル）ピペリジン－４－イル）－３－メチルブタンアミド
ＤＣＭ（６７３μＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－（ピロリジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ９７；３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１９μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化イソバレリル（８．２μＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％の水：ＡＣＮを使用する）によって直接精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（１×）および塩水（２×）で逐次的に抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２３ｍｇ、収率６４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３０．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５８１
Figure 0007075399000885
１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－イソブチル－４－（ピロリジン－１－イルメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ＤＣＭ（１．２ｍＬ）中の１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ホルミル－Ｎ－イソブチルピペリジン－４－カルボキサミド（中間体Ｐ７６、５４．６ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の溶液を、ピロリジン（４８．０μＬ、０．５７５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１２２ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）で逐次的に処理し、周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗製残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％の水：ＡＣＮを使用する）によって直接精製した。所望の生成物を含む画分を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨと飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）とに分配した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（４４．４ｍｇ、収率７３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３０．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５８２
Figure 0007075399000886
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－４－イル）－３－メチルブタンアミド
ＤＣＭ（６５０μＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ７３、３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１８μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化イソバレリル（７．９μＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で一晩撹拌した。混合物を追加の塩化イソバレリル（７．９μＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）で処理し、さらに３時間撹拌した。得られた混合物を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）、水（１×）、および塩水（２×）で抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（３５ｍｇ、収率９９％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４６．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５８３
Figure 0007075399000887
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－４－イル）プロピオンアミド
ＤＣＭ（８６７μＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ７３、４０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２４μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化プロピオニル（８．０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（０．１％のＴＦＡを含む５～９５％の水：ＡＣＮ）によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）、水（１×）、および塩水（２×）で抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（３１ｍｇ、収率６９％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１８．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５８４
Figure 0007075399000888
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－４－イル）ブチルアミド
塩化プロピオニルを塩化ブチリルで置き換えて、Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－４－イル）プロピオンアミド（実施例５８３）について記載したものと同様の手順を用いて、標題化合物（２９ｍｇ、収率６３％）を調製し、後処理し、精製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３２．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５８５
Figure 0007075399000889
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－４－イル）－３，３，３－トリフルオロプロパンアミド
塩化プロピオニルを塩化３，３，３－トリフルオロプロピオニルで置き換えて、Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－４－イル）プロピオンアミド（実施例５８３）について記載したものと同様の手順を用いて、標題化合物（２９ｍｇ、収率４７％）を調製し、後処理し、精製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５８６
Figure 0007075399000890
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－４－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３－メチルブタンアミド
ＤＣＭ（１３０μＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ７３、３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、３－トリフルオロメチル酪酸（１０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（６２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（１１４μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で３日間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％の水：ＡＣＮを使用する）によって精製した。所望の化合物を含む画分を組み合わせ、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）および塩水で逐次的に抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（３１ｍｇ、収率８０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６００．３（Ｍ＋Ｈ）。
３－トリフルオロメチル酪酸を適切なカルボン酸で置き換えて、Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－４－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３－メチルブタンアミド（実施例５８６）の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表ＯＯＯ中の化合物を調製した。注記（＊）がある場合、カルボン酸は試薬セクションで調製され、その他の場合では市販の試薬を利用した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶出液を使用するクロマトグラフィー精製後に標題化合物を単離した。クロマトグラフィー条件により標題化合物のＴＦＡ塩が単離されたとき、クロマトグラフィーの後に実施例５８６におけるような塩基処理を行った。
Figure 0007075399000891
Figure 0007075399000892
実施例５９１
Figure 0007075399000893
（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－４－イル）－３－ヒドロキシブタンアミド
ＤＣＭ（６５０μＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ７３、３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－ヒドロキシ酪酸（６．８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（１１μＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で３日間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％の水：ＡＣＮを使用する）によって精製した。所望の化合物を含む画分を組み合わせ、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）および塩水で逐次的に抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１７ｍｇ、収率４８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４８．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５９２
Figure 0007075399000894
エチル（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート
ＤＣＭ（５００μＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ７３、２５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１８．９μＬ、０．１０８ｍｍｏｌ）の溶液を、エチルカルボノクロリデート（７．０５ｍｇ、０．０６５０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として４０～１００％のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって直接精製して、標題化合物（２０．５ｍｇ、収率７０％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５９３
Figure 0007075399000895
イソプロピル（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート
エチルカルボノクロリデートをイソプロピルカルボノクロリデートで置き換えて、エチル（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（実施例５９２）について記載したものと同様の手順を用いて、標題化合物（２２ｍｇ、収率６４％）を調製し、後処理し、精製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４８．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５９４
Figure 0007075399000896
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－２，３－ジメチルブタンアミド
ＤＣＭ（１６４μＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ７４、４０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、２，３－ジメチルブタンｏｉｃ ａｃｉｄ（９．５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（７８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（１４３μＬ、０．８２０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗製残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（０．１％のＴＦＡを含む５～９５％のＡＣＮ：水）によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）、水、および塩水で逐次的に抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１８ｍｇ、収率３７％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５８７．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５９５
Figure 0007075399000897
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）イソブチルアミド
ＤＭＦ（１６９μＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ９８；９．５ｍｇ、０．０１６９ｍｍｏｌ）、イソ酪酸（１．８６ｍｇ、０．０２１１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１４．８μＬ、０．０８４６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（８．０４ｍｇ、０．０２１１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で５分間撹拌し、次いで、シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＥｔＯＡｃ中０～１０％の［１％のＮＨ４ＯＨを含むＭｅＯＨ］を使用する）によって精製した。精製された残渣をＭＴＢＥで粉砕し、次いで、真空中で濃縮して、標題化合物（９ｍｇ、収率９５％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５９．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５９６
Figure 0007075399000898
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
イソ酪酸を２－（トリフルオロメチル）安息香酸で置き換えて、Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）イソブチルアミド（実施例５９５）について記載したものと同様の様式で標題化合物を調製することができる。
実施例５９７
Figure 0007075399000899
３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－５－フルオロピコリンアミド
ＤＭＳＯ（４８１μＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ７４、２３．５ｍｇ、０．０４８１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（４２．０μＬ、０．２４０ｍｍｏｌ）、３－クロロ－５－フルオロピコリン酸（１６．９ｍｇ、０．０９６２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３６．６ｍｇ、０．０９６２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＤＣＭ中０～１０％の［１％のＮＨ４ＯＨを含むＭｅＯＨ］を使用する）によって直接精製して、標題化合物（２０．６ｍｇ、収率６６％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６４６．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５９８
Figure 0007075399000900
５－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－２－メチルニコチンアミド
３－クロロ－５－フルオロピコリン酸（２当量）を５－クロロ－２－メチル－３－ピリジンカルボン酸（１当量）で置き換えて、３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－５－フルオロピコリンアミド（実施例５９７）について記載したものと同様の手順を用いて、標題化合物（１７．２ｍｇ、収率５６％）を調製し、後処理し、精製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６４２．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５９９
Figure 0007075399000901
３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
ＤＭＦ（１６９μＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ９８；３１．９ｍｇ、０．０５６８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（９．２μＬ、０．０５６８ｍｍｏｌ）、３－クロロピコリン酸（２６．９ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（４３．２ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＤＣＭ中１０～２５％の［１％のＮＨ４ＯＨを含むＭｅＯＨ］を使用する）によって直接精製して、標題化合物（２３．４ｍｇ、収率６６％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６２８．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６００
Figure 0007075399000902
エチル（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート
クロロギ酸メチルをクロロギ酸エチルで置き換え、反応物を濾過の前に１時間のみ撹拌したことを除いて、メチル（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（実施例３９２）について記載したものと同様の手順を用いて、標題化合物（１３．７ｍｇ、収率５１％）を調製し、後処理し、精製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６１．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６０１
Figure 0007075399000903
イソプロピル（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート
クロロギ酸メチルをクロロギ酸イソプロピルで置き換え、反応物を濾過の前に一晩撹拌したことを除いて、メチル（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（実施例３９２）について記載したものと同様の手順を用いて、標題化合物（８．５ｍｇ、収率３０％）を調製し、後処理し、精製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７４．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６０２
Figure 0007075399000904
１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）－Ｎ－イソブチルピペリジン－４－カルボキサミド
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ホルミル－Ｎ－イソブチルピペリジン－４－カルボキサミド（中間体Ｐ７６、５１．８ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の溶液を、１－エチルピペラジン（６９．３μＬ、０．５４６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１１６ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）で逐次的に処理し、周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗製残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％の水：ＡＣＮを使用する）によって直接精製した。所望の生成物を含む画分を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨと飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）とに分配した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（３２．３ｍｇ、収率５２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７３．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６０３
Figure 0007075399000905
（Ｓ）－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－３－メチルブタンアミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ホルミルピペリジン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（中間体Ｐ１０２；５００ｍｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）の溶液を、（Ｓ）－１，２－ジメチルピペラジン（中間体Ｒ２８；４２．６ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で２時間撹拌した。得られた混合物をＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（６３．２ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で抽出した。有機抽出物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＤＣＭ中０～２０％の［１％のＮＨ４ＯＨを含むＭｅＯＨ］を使用する）によって直接精製して、標題化合物（５．４ｍｇ、収率１２％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７３．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６０４
Figure 0007075399000906
（Ｓ）－３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（６－（４－アミノ－４－（（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ１５５；３７．０ｍｇ、０．０７５７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（１３２μＬ、０．７５７ｍｍｏｌ）、３－クロロピコリン酸（３５．８ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（５７．６ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＤＣＭ中０～２０％の［１％のＮＨ４ＯＨを含むＭｅＯＨ］を使用する）によって直接精製した。所望の生成物を含む画分を濃縮し、得られた残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）に取り込み、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１４．６ｍｇ、収率２９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６２８．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６０５
Figure 0007075399000907
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（イソプロポキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＣＥ（３ｍＬ）中のイソプロピル（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ホルミルピペリジン－４－イル）カルバメート（中間体Ｐ１０５；４７．８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の溶液を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で４５分間撹拌した。得られた混合物をＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１２８ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１．５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で抽出した。有機抽出物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶液として最初にＤＣＭ中０～２５％のＭｅＯＨを使用し、次いでＥｔＯＡｃ中０～４０％の［１％のＮＨ４ＯＨを含むＭｅＯＨ］）によって直接精製して、標題化合物（４４．５ｍｇ、収率６３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６６１．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６０６
Figure 0007075399000908
イソプロピル（Ｓ）－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート
ジオキサン（５００μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（イソプロポキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（実施例６０５；２３．１ｍｇ、０．０３５０ｍｍｏｌ）の溶液を、１２Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）（５．７４μＬ、０．０６９９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗製残渣を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨに溶解し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２１．５ｍｇ、定量的収率）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６１．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６０７
Figure 0007075399000909
イソプロピル（Ｓ）－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート
ＤＣＥ（１．０ｍＬ）中のイソプロピル（Ｓ）－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（実施例６０６；１２．５ｍｇ、０．０２２２９ｍｍｏｌ）の溶液を、ホルムアルデヒド（５～１５％のＭｅＯＨ安定化剤を含む水中３７重量％；９．０４６ｍｇ、０．１１１５ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で４５分間撹拌した。得られた混合物をＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（２８．３５ｍｇ、０．１３３８ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗製残渣を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨに懸濁し、次いで、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、標題化合物（８．７ｍｇ、収率６４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７５．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６０８
Figure 0007075399000910
フェニル（Ｓ）－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（６－（４－アミノ－４－（（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ１５５；３３．１ｍｇ、０．０６７７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（４７．３μＬ、０．２７１ｍｍｏｌ）およびフェニルカルボノクロリデート（１２．８μＬ、０．１０２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈した。ＤＣＭ溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で抽出した。有機抽出物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＤＣＭ中０～２０％の［１％のＮＨ４ＯＨを含むＭｅＯＨ］を使用する）によって精製して、標題化合物（１．４ｍｇ、収率３％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６０９．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６０９
Figure 0007075399000911
Ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（イソプロポキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＣＥ（１．５ｍＬ）中のイソプロピル（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ホルミルピペリジン－４－イル）カルバメート（中間体Ｐ１０５；３８．９ｍｇ、０．０８１６ｍｍｏｌ）の溶液を、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（７６．０ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で４５分間撹拌した。得られた混合物をＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１０４ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１．５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で抽出した。有機抽出物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃを使用する）によって直接精製して、標題化合物（１９．７ｍｇ、収率３７％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６４７．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６１０
Figure 0007075399000912
イソプロピル（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート
ジオキサン（５００μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（イソプロポキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（実施例６０９；１４．５ｍｇ、０．０２２４ｍｍｏｌ）の溶液を、１２Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）（３．６８μＬ、０．０４４８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗製残渣を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨに溶解し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（８．５ｍｇ、収率６９％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４７．２５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６１１
Figure 0007075399000913
イソプロピル（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート
ＤＣＥ（１．０ｍＬ）中のイソプロピル（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（実施例６１０；５．７ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）の溶液を、ホルムアルデヒド（５～１５％のＭｅＯＨ安定化剤を含む水中３７重量％；４．２３１ｍｇ、０．０５２１３ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で４５分間撹拌した。得られた混合物をＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１３．２６ｍｇ、０．０６２５６ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗製残渣をＤＣＭに溶解し、次いで、水および飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で逐次的に抽出した。水性抽出物をＤＣＭで逆抽出した後、有機抽出物を組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＤＣＭ中０～３０％の［１％のＮＨ４ＯＨを含むＭｅＯＨ］を使用する）によって直接精製して、標題化合物（２．１ｍｇ、収率３６％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６１．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６１２
Figure 0007075399000914
イソプロピル（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（２－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート
ＤＣＥ（１．０ｍＬ）中のイソプロピル（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ホルミルピペリジン－４－イル）カルバメート（中間体Ｐ１０５；３５．５ｍｇ、０．０７４５ｍｍｏｌ）の溶液を、１－メチルピペリジン－４－アミン（４２．５ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で４５分間撹拌した。得られた混合物をＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（９４．７ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水および飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で逐次的に抽出した。水性抽出物をＤＣＭで逆抽出した後、有機抽出物を組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＤＣＭ中０～５０％の［１％のＮＨ４ＯＨを含むＭｅＯＨ］を使用する）によって直接精製して、標題化合物（２．３ｍｇ、収率５％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７５．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６１３
Figure 0007075399000915
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミド
ＤＣＭ（３１９μＬ）中のＮ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ホルミルピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミド（中間体Ｐ７０、３３．６ｍｇ、０．０６３８ｍｍｏｌ）および１－（２－メトキシエチル）ピペラジン（２８．５μＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。得られた混合物をＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（２０．３ｍｇ、０．０９５７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。得られた混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＤＣＭ中０～１０％の［１％のＮＨ４ＯＨを含む９：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ］を使用する）によって直接精製して、標題化合物（３０．３ｍｇ、収率７３％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６５５．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６１４
Figure 0007075399000916
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）（メチル）アミノ）メチル）ピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミド
ＤＣＥ（２５５μＬ）中のＮ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミド（実施例３８１；３０．６ｍｇ、０．０５１０ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（５～１５％のＭｅＯＨ安定化剤を含む水中３７重量％；１９．２μＬ、０．２５５ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。得られた混合物をＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１０８ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。得られた混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＤＣＭ中０～１０％の［１％のＮＨ４ＯＨを含む９：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ］を使用する）によって直接精製して、標題化合物（２６．５ｍｇ、収率８５％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６１４．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６１５
Figure 0007075399000917
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミド
ＤＣＭ（４２１μＬ）中のＮ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ホルミルピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミド（中間体Ｐ７０、４４．３ｍｇ、０．０８４１ｍｍｏｌ）、３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン塩酸塩（３１．２ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（４４．１μＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。得られた混合物をＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（２６．７ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。得られた混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＤＣＭ中０～１０％の［１％のＮＨ４ＯＨを含む９：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ］を使用する）によって直接精製して、標題化合物（４２．２ｍｇ、収率８４％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５９８．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６１６
Figure 0007075399000918
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（（２，２－ジフルオロエチル）（メチル）アミノ）メチル）ピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミド
３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン塩酸塩を２，２－ジフルオロ－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩で置き換えて、Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミド（実施例６１５）について記載したものと同様の手順を用いて、標題化合物（１７．５ｍｇ、収率３５％）を調製し、後処理し、精製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６０６．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６１７
Figure 0007075399000919
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミド
３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン塩酸塩を３，３－ジフルオロピロリジン塩酸塩で置き換えて、Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミド（実施例６１５）について記載したものと同様の手順を用いて、標題化合物（４５．４ｍｇ、収率８４％）を調製し、後処理し、精製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６１８．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６１８
Figure 0007075399000920
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アセトアミド
ＤＭＳＯ（１０３９μＬ）中の２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－Ｎ－（４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）アセトアミドビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（中間体Ｒ３３；９２．９ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６、４４ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（ｓ）（１０８ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を濾過し、濾液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％のＡＣＮ／水を使用する）によって濾過して、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に懸濁し、塩基性樹脂（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ Ｐｌ－ＨＣＯ３）を通して溶出させ、標題化合物（３４．９ｍｇ、収率３９％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７６．３（Ｍ＋Ｈ）。
２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－Ｎ－（４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）アセトアミドビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）（中間体Ｒ３３）を適切なアミン（１．０～１．５当量）で置き換えて、Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アセトアミド（実施例６１８）の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表ＰＰＰ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。
Figure 0007075399000921
Figure 0007075399000922
Figure 0007075399000923
実施例６２５
Figure 0007075399000924
４－（６－（４－（ジメチルアミノ）－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＳＯ（１０６３μＬ）中のＮ，Ｎ－ジメチル－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－アミンビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（中間体Ｒ２９；７１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６、３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（ｓ）（７３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を濾過し、濾液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％のＡＣＮ／水を使用する）によって濾過して、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に懸濁し、塩基性樹脂（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ Ｐｌ－ＨＣＯ３）を通して溶出させ、標題化合物（１５ｍｇ、収率２９％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６２６
Figure 0007075399000925
２－（アゼチジン－３－イル）－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）アセトアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）アゼチジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ１０６；４１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）酢酸（２１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（３２μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、水で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＤＣＭ中０～５０％の［ＤＣＭ中２０％のＭｅＯＨ］を使用する）によって精製して、標題化合物（５９ｍｇ、収率１００％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：２－（アゼチジン－３－イル）－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）アセトアミドの調製。ＤＣＭ（３．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（５９ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（３．００ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（３ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＤＣＭ中０～５０％の［２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ］、続いて（２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ中０～５０％のＭｅＯＨを使用する）によって精製して、標題化合物（１０ｍｇ、収率２０％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６２７
Figure 0007075399000926
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）－２－（モルホリン－２－イル）アセトアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）モルホリン－４－カルボキシレートの調製。ＤＣＭ（０．３５ｍＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ１０６；３２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）モルホリン－２－イル）酢酸（１９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（２５μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３２ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、水で希釈し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＤＣＭ中０～５０％の［ＤＣＭ中２０％のＭｅＯＨ］を使用する）によって精製して、標題化合物（４８ｍｇ、収率１００％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）－２－（モルホリン－２－イル）アセトアミドの調製。ＤＣＭ（３００μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）モルホリン－４－カルボキシレート（ステップ１；４８ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（３００μＬ、３．９２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で８０分間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として［２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ］中の０～５０％のＭｅＯＨを使用する）によって精製して、標題化合物（８ｍｇ、収率２０％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５８１．２５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６２８
Figure 0007075399000927
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－エチルモルホリン－２－イル）アセトアミドビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）
ＤＣＭ（１００μＬ）中のＮ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）－２－（モルホリン－２－イル）アセトアミド（実施例６２７；６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトアルデヒド（２μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１１ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）で逐次的に処理し、室温で２日と１９時間撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（０．１％のＴＦＡを含む５～９５％のＡＣＮ：水）によって精製して、標題化合物（０．８３１ｍｇ、収率１３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６０９．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６２９
Figure 0007075399000928
（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）－３－ヒドロキシブタンアミド
ステップ１：（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（（２Ｓ，３Ｒ）－１－（（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－３－ヒドロキシ－１－オキソブタン－２－イル）カルバメートの調製。ＤＣＭ（０．３５ｍＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ１０６；７．８ｍｇ、０．０１７２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（７．８５ｍｇ、０．０２０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．００μＬ、０．０１７２ｍｍｏｌ）、および（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｌ－トレオニン（５．８７ｍｇ、０．０１７２ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。得られた混合物を周囲温度で３日間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、粗製標題化合物（０．０１７２ｍｍｏｌ；定量的収率と仮定）を得て、それをステップ２に直接進めた。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝７７７．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）－３－ヒドロキシブタンアミドの調製。１：１ｖ／ｖモルホリンＤＣＭ（１ｍＬ）中の（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（（２Ｓ，３Ｒ）－１－（（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－３－ヒドロキシ－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（０．０１７２ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で３時間撹拌し、次いで、濃縮し、逆相クロマトグラフィー（０．２％のＴＦＡを含む５～９５％アセトニトリル／水）によって精製して、ＨＣＯ３ Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅ樹脂で遊離塩基化した後に標題化合物（５ｍｇ、収率５２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５５．７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６３０
Figure 0007075399000929
（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）プロパンアミド
ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（Ｒ）－（１－オキソ－１－（（４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメートビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（中間体Ｒ３９；１３０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（ｓ）（２７０ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）および６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６、４６．８ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を９０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％のＡＣＮ／水を使用する）によって濾過して、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に懸濁し、塩基性樹脂（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ Ｐｌ－ＨＣＯ３）を通して溶出させ、標題化合物（３０．２ｍｇ、収率３５％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２５．２（Ｍ＋Ｈ）。
（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（Ｒ）－（１－オキソ－１－（（４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメートビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（中間体Ｒ３９）を適切なアミン（１．０～１．５当量）で置き換えて、（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）プロパンアミド（実施例６３０）の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表ＱＱＱ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。
Figure 0007075399000930
Figure 0007075399000931
実施例６３４
Figure 0007075399000932
４－（６－（４－ベンジル－４－（（（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＥ（７５０μＬ）中の４－（６－（４－ベンジル－４－ホルミルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ７７、１０ｍｇ、０．０２１５ｍｍｏｌ）および２－（メチルアミノ）エタン－１－オール（１３．０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１０５．９ｍｇ、０．４９９７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で４日間撹拌した後、追加の２－（メチルアミノ）エタン－１－オール（１３．０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１０５．９ｍｇ、０．４９９７ｍｍｏｌ）を導入した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した後、ＤＣＭで希釈し、水（３×）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０～１００％のヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用する）によって直接精製し、標題化合物（１．８ｍｇ、収率１６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２５．２５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６３５
Figure 0007075399000933
４－（６－（４－ベンジル－４－（（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＥ（７５０μＬ）中の４－（６－（４－ベンジル－４－ホルミルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ７７、１０．５ｍｇ、０．０２２６ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ１，Ｎ２－トリメチルエタン－１，２－ジアミン（２４．１ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（７５ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０～５０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用する）によって直接精製し、標題化合物（６．０ｍｇ、収率４８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６３６
Figure 0007075399000934
２－（（（４－ベンジル－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）（メチル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＣＥ（７５０μＬ）中の４－（６－（４－ベンジル－４－ホルミルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ７７、１１．４ｍｇ、０．０２４５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド（２８．４ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１０４ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０～１００％のヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用する）によって直接精製し、標題化合物（２．３ｍｇ、収率１７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６６．２５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６３７
Figure 0007075399000935
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（イソブチルカルバモイル）ピペリジン－４－イル）メチル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＣＥ（１ｍＬ）中の１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ホルミル－Ｎ－イソブチルピペリジン－４－カルボキサミド（中間体Ｐ７６、４５．６ｍｇ、０．０９６１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（９６．２２ｍｇ、０．４８０４ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で３０分間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１２２．２ｍｇ、０．５７６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で５日間撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として２０～８０％のヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用する）によって直接精製して、標題化合物（３７．９ｍｇ、収率５７％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６５９．３（Ｍ＋Ｈ）。
１ ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを適切なアミンで置き換えて、かつ４～６当量のＮａＢＨ（ＡｃＯ）３を使用して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（イソブチルカルバモイル）ピペリジン－４－イル）メチル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（実施例６３７）の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表ＲＲＲ中の化合物を調製した。ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３の添加の前後に、かかる反応時間を適宜調整したため、ＬＣＭＳにより反応の完了を監視した。水または塩水による水性後処理の後に化合物を単離し、続いて適切な勾配溶出液を使用してクロマトグラフィーによって精製した。
Figure 0007075399000936
Figure 0007075399000937
実施例６４１
Figure 0007075399000938
１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）メチル）－Ｎ－イソブチルピペリジン－４－カルボキサミド
ＤＣＭ（１６９μＬ）中の１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ホルミル－Ｎ－イソブチルピペリジン－４－カルボキサミド（中間体Ｐ７６、４０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルアゼチジン－３－アミン塩酸塩（４２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。得られた混合物をＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（８９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗製残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％の水：ＡＣＮを使用する）によって直接精製した。所望の生成物を含む画分を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（１×）および塩水（２×）で逐次的に抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２３ｍｇ、収率４９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５９．４（Ｍ＋Ｈ）。
Ｎ，Ｎ－ジメチルアゼチジン－３－アミン塩酸塩を２～５当量の適切なアミンおよび５～６当量のＮａＢＨ（ＡｃＯ）３で置き換えて、１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）メチル）－Ｎ－イソブチルピペリジン－４－カルボキサミド（実施例６４１）の合成について記載したものと同様の手順を用いて、表ＳＳＳ中の化合物を調製した。ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３の添加の前後に、かかる反応時間を適宜調整したため、ＬＣＭＳにより反応の完了を監視した。適切な勾配溶出液を使用するクロマトグラフィー精製後に標題化合物を単離した。酸改質剤（例えば、０．１％のＴＦＡ）がクロマトグラフィー精製条件に用いられる実施例の場合、塩基性後処理（例えば、実施例６４１について記載されるような水性後処理；または塩基性樹脂の使用）を使用して標題化合物を単離した。
Figure 0007075399000939
Figure 0007075399000940
Figure 0007075399000941
Figure 0007075399000942
Figure 0007075399000943
実施例６５１
Figure 0007075399000944
（Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－イソブチル－４－（（３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（イソブチルカルバモイル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（実施例６４８；２７ｍｇ、０．０４１０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（１．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）で処理した。ＬＣＭＳが開始Ｂｏｃ保護化合物の完全な消費を示すまで、得られた混合物を周囲温度で撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（２×）で抽出した。水性抽出物をＥｔＯＡｃで逆抽出した後、有機抽出物を組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２１．５ｍｇ、収率９４％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５９．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６５２
Figure 0007075399000945
（Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－イソブチル－４－（（２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（イソブチルカルバモイル）ピペリジン－４－イル）メチル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（実施例６３７；３５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（１．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で４日間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を４：１のＤＣＭ／ｉＰｒＯＨで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中０～７０％のＡＣＮを使用する）によって精製した。所望の生成物を含む画分を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で抽出した。水性抽出物を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで逆抽出した後、有機抽出物を組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を得て、標題化合物（３．３ｍｇ、収率９％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５９．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６５３
Figure 0007075399000946
４－（（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）メチル）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－イソブチルピペリジン－４－カルボキサミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（イソブチルカルバモイル）ピペリジン－４－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（実施例６３９；１５．７ｍｇ、０．０２３９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（２×）で抽出した。水性抽出物を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで逆抽出した後、有機抽出物を組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１３．９ｍｇ、収率１００％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５７．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６５４
Figure 0007075399000947
（Ｒ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（４－エチル－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－Ｎ－イソブチルピペリジン－４－カルボキサミド
ステップ１：（Ｒ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－イソブチル－４－（（３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミドビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）の調製。ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（イソブチルカルバモイル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（実施例６４９；６．３ｍｇ、０．００９６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＦＡ（０．１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（５．３ｍｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５９．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：（Ｒ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－イソブチル－４－（（３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミドの調製。ＤＣＭ（０．６１μＬ）中の（Ｒ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－イソブチル－４－（（３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド（５．３ｍｇ、０．００９４９ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトアルデヒド（０．５５０μＬ、０．０１９０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（４．０２ｍｇ、０．０１９０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で抽出し、ＰＳフリットを通して濾過した。有機濾液を真空中で濃縮して、標題化合物（４．４ｍｇ、収率７９％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５８７．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６５５
Figure 0007075399000948
１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（４－エチル－３，３－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）－Ｎ－イソブチルピペリジン－４－カルボキサミド
ステップ１：１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（３，３－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）－Ｎ－イソブチルピペリジン－４－カルボキサミドビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）の調製。ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（イソブチルカルバモイル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２，２－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（実施例６５０；７．７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＦＡ（０．１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（６．６ｍｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７３．４（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（４－エチル－３，３－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）－Ｎ－イソブチルピペリジン－４－カルボキサミドの調製。ＤＣＭ（０．７３μＬ）中の１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（３，３－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）－Ｎ－イソブチルピペリジン－４－カルボキサミド（６．６ｍｇ、０．０１１５ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトアルデヒド（０．６６８μＬ、０．０２３０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（４．８８ｍｇ、０．０２３０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。得られた混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０～１００％のＤＣＭ／［ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ／１％ＮＨ４ＯＨ］を使用する）によって直接精製して、標題化合物（３．８ｍｇ、収率５５％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６０１．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６５６
Figure 0007075399000949
（Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）－Ｎ－イソブチルピペリジン－４－カルボキサミド
ＤＣＥ（１０００μＬ）中の（Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－イソブチル－４－（（３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド（実施例６５１；２３．６ｍｇ、０．０４２２４ｍｍｏｌ）の溶液を、ホルムアルデヒド（５～１５％のＭｅＯＨ安定化剤を含む水中３７重量％；１７．１４ｍｇ、０．２１１２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で４５分間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（５３．７１ｍｇ、０．２５３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物をアセトンで希釈し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、水で洗浄した。有機抽出物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＤＣＭ中０～１００％の［１０％ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨ］を使用する）によって直接精製して、標題化合物（１６．２ｍｇ、収率６７％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７５．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６５７
Figure 0007075399000950
１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－イソブチルピペリジン－４－カルボキサミド
１：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）中の１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ホルミル－Ｎ－イソブチルピペリジン－４－カルボキサミド（中間体Ｐ７６、６２．８ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の溶液をＮａＢＨ４（９８％；５０．１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（４４．４ｍｇ、収率７０％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７７．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６５８
Figure 0007075399000951
エチル１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－カルボキシレート
ＤＭＳＯ（５３８μＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６、７６ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、エチル ４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－カルボキシレート塩酸塩（中間体Ｒ４２；８４．１ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１４１μＬ、０．８０８ｍｍｏｌ）のスラリーを９０℃で２日間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として５～５０％のＡＣＮ／水を使用する）によって直接精製した。これは標題化合物（３５．２ｍｇ、収率２９％；ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５０．２（Ｍ＋Ｈ））および別の生成物１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体Ｐ１５６；７．４ｍｇ、収率７％）のきれいな分離および単離を可能にした。
実施例６５９
Figure 0007075399000952
１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－イソブチル－４－（（２－モルホリノエトキシ）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（２－モルホリノエトキシ）メチル）ピペリジン－４－カルボン酸二塩酸塩（中間体Ｐ１０７；２５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３２．６μＬ、０．１８７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３５．６ｍｇ、０．０９３５ｍｍｏｌ）、およびイソブチルアミン（１３．９μＬ、０．１４０ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（水中５～９５％のアセトニトリル）によって直接精製して、標題化合物（６ｍｇ、収率２２％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５９０．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６６０
Figure 0007075399000953
１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）－Ｎ－イソブチルピペリジン－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン－４－カルボン酸二塩酸塩（中間体Ｐ１０９；２２ｍｇ、０．０４４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３１．１μＬ、０．１７９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３４．０ｍｇ、０．０８９３ｍｍｏｌ）、およびイソブチルアミン（１３．４μＬ、０．１３４ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で１５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（水中５～９５％のアセトニトリル）によって直接精製して、標題化合物（４ｍｇ、収率１６％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４８．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６６１
Figure 0007075399000954
Ｔｅｒｔ－ブチル（７－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）カルバメート
ＤＭＳＯ（１４１７μＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６、１００ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）カルバメート（１０２ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１８５μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）のスラリーを９０℃で１８時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を撹拌しながら水（１２ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた懸濁液を真空濾過し、固体を水（３×１５ｍＬ）およびヘプタン（３×５ｍＬ）で逐次的にすすぎ、次いで、真空中で乾燥させて、標題化合物（１７５ｍｇ、収率９８％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６６２
Figure 0007075399000955
Ｎ－（１－（４－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）フェニル）－４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン－４－イル）－３－メチルブタンアミド
ＤＣＭ（６．６μＬ）中の４－（４－（４－アミノ－４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ１１４；３５．７ｍｇ、０．０８５３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＥＡ（５９．４μＬ、０．４２６ｍｍｏｌ）および塩化イソバレリル（２０．８μＬ、０．１７１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％の水－ＡＣＮを使用する）によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨと飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）とに分配した。有機抽出物を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で逐次的に乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。僅かに不純な生成物の残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として２％のＮＨ４ＯＨを有する１～３０％のＤＣＭ－ＭｅＯＨ使用する）によって精製して、標題化合物（８ｍｇ、収率１７％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０３．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６６３
Figure 0007075399000956
４－（６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルジメチルカルバメート
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の３－シアノ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルジメチルカルバメート（中間体Ｐ１１５；６９．４ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（１１４ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１８６μＬ、１．０７ｍｍｏｌ）のスラリーを９０℃で２時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２×）および塩水で逐次的に洗浄した。水性抽出物を組み合わせ、６Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）の添加によって中和させ（ｐＨ６～７）、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。中和からの有機抽出物を組み合わせ、真空中で濃縮した。粗製残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として３０～９０％のヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用する）によって精製し、これは、４－（６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルジメチルカルバメート（４５．３ｍｇ）、ならびに４－（６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルジメチルカルバメートおよび所望のｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメートの両方を含む混合画分のきれいな単離をもたらした。混合画分を組み合わせ、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５００μＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（１００μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）および塩化ジメチルカルバミル（５２μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）で処理した。最初の２４時間の後に追加の塩化ジメチルカルバミル（５２μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を補充しながら、得られた混合物を合わせて５日間撹拌した。得られた混合物を水および２Ｍ ＮａＯＨ（ａｑ）で逐次的に洗浄した。有機抽出物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として５０～９０％のヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用する）によって直接精製して、標題化合物（７４．８ｍｇ、収率６６％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２０．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６６４
Figure 0007075399000957
４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルジメチルカルバメート
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４－（６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルジメチルカルバメート（実施例６６３；７０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（１．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した後、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。水性抽出物を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで逆抽出した後、有機抽出物を組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２５．２ｍｇ、収率４５％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２０．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６６５
Figure 0007075399000958
３－シアノ－４－（６－（４－（（イソプロポキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルジメチルカルバメート
ＤＣＭ（５００μＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルジメチルカルバメート（実施例６６４；１３．６ｍｇ、０．０３２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２２．６μＬ、０．１３０ｍｍｏｌ）の混合物を、イソプロピルカルボノクロリデート（４．７７ｍｇ、０．０３８９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌し、シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０～１００％のヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用する）によって直接精製して、標題化合物（１１．５ｍｇ、収率６９％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０６．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６６６
Figure 0007075399000959
イソプロピル（１－（５－（６－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エトキシ）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート
ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の６－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エトキシ）－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ１１６；１２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、イソプロピル（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート塩酸塩（中間体Ｒ１９、パートＢ；１６ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（ｓ）（１１２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で一晩撹拌した。続いて、追加のイソプロピル（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート塩酸塩（中間体Ｒ１９、パートＢ；１６ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を導入し、得られた混合物を１００℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（４×）および４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで逐次的に洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として１％のＮＨ４ＯＨを含む０～５０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用する）によって直接精製した。所望の化合物を含む画分を組み合わせ、真空中で濃縮し、水とＤＣＭとに分配した。有機抽出物を分離し、真空中で濃縮して、標題化合物（７．２ｍｇ、収率３４％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６６７
Figure 0007075399000960
イソプロピル（１－（５－（３－シアノ－６－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート
ＤＭＡ（１．０ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ１１７；２６．０ｍｇ、０．０７４６ｍｍｏｌ）の溶液を、イソプロピル（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート塩酸塩（中間体Ｒ１９；３５．３４ｍｇ、０．１４９３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０４．１μＬ、０．７４６４ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で６０時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む０～５０％の水／ＡＣＮを使用する）によって直接精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、真空中で濃縮してＡＣＮを除去し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）と４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨとに分配した。有機抽出物を真空中で濃縮して、標題化合物（８．７ｍｇ、収率１８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６６８
Figure 0007075399000961
イソプロピル（１－（５－（３－シアノ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート
ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ７９、２２．１ｍｇ、０．０６０２ｍｍｏｌ）、イソプロピル（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート塩酸塩（中間体Ｒ１９；２８．５ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（ｓ）（１９６ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で一晩撹拌した。続いて、追加のイソプロピル（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート塩酸塩（中間体Ｒ１９；２８．５ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を導入し、得られた混合物を１００℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（４×）および４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで逐次的に洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む０～５０％の水／ＡＣＮを使用する）によって直接精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、真空中で濃縮してＡＣＮを除去し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）と４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨとに分配した。有機抽出物を真空中で濃縮して、標題化合物（２．７ｍｇ、収率８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４８．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６６９
Figure 0007075399000962
イソブチル（１－（５－（３－シアノ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート
ＤＣＭ（５００μＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（中間体Ｐ１１９；４１ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（３０．９μＬ、０．１７８ｍｍｏｌ）およびイソブチルクロロホルメート（１３．９μＬ、０．１０７ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。得られた混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。反応混合物を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで希釈し、水および塩水で逐次的に抽出した。水性抽出物を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで逆抽出した後、有機抽出物を組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出剤として０．１％ＴＦＡを含む５～９５％の水：ＡＣＮを使用する）によって精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に懸濁し、塩基性樹脂（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ Ｐ１－ＨＣＯ３）を通して溶出させ、標題化合物（１１．２ｍｇ、収率３３％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６７０
Figure 0007075399000963
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－３－メチルブタンアミド
ＤＣＭ（５７８μＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（中間体Ｐ１１９；４０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（３０．２μＬ、０．１７３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３９．５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、およびイソ吉草酸（１０．５μＬ、０．０９５３ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％のＡＣＮ／水を使用する）によって直接精製して、標題化合物のＴＦＡ塩を得た。ＴＦＡ塩をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、塩基性樹脂（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ Ｐ１－ＨＣＯ３）を通して溶出させ、標題化合物（１９ｍｇ、収率６０％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４６．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６７１
Figure 0007075399000964
（Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチル－Ｎ－（３－メチルブタン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ＤＣＭ（５４４μＬ）中の１－（５－（３－シアノ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－カルボン酸（中間体Ｐ１２１；４０ｍｇ、０．０８１５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（２８．４μＬ、０．１６３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３７．２ｍｇ、０．０９７８ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）－（＋）－３－メチル－２－ブチルアミン（９．４８μＬ、０．０８１５ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗製残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出剤として０．１％ＴＦＡを含む５～９５％のＡＣＮ／水を使用する）によって精製し、標題化合物のＴＦＡ塩を得た。ＴＦＡ塩をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、塩基性樹脂（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ Ｐ１－ＨＣＯ３）を通して溶出させ、標題化合物（２１ｍｇ、収率４６％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６０．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６７２
Figure 0007075399000965
（Ｒ）－１－（５－（３－シアノ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチル－Ｎ－（３－メチルブタン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
（Ｓ）－（＋）－３－メチル－２－ブチルアミン（１当量）を（Ｒ）－（－）－３－メチル－２－ブチルアミン（１．１当量）で置き換えて、（Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチル－Ｎ－（３－メチルブタン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（実施例６７１）について記載したものと同様の手順を用いて、標題化合物（２２．５ｍｇ、収率４７％）を調製し、精製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６０．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６７３
Figure 0007075399000966
１－（５－（３－シアノ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－イソブチル－４－メチルピペリジン－４－カルボキサミド
（Ｓ）－（＋）－３－メチル－２－ブチルアミンをイソブチルアミンで置き換えて、（Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチル－Ｎ－（３－メチルブタン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（実施例６７１）について記載したものと同様の手順を用いて、標題化合物（２６．７ｍｇ、収率６０％）を調製し、精製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４６．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６７４
Figure 0007075399000967
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（４－（６－（４－（３－クロロピコリンアミド）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート
ＤＭＦ（１３６６μＬ）中の３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド（中間体Ｐ７５、１００ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（ｓ）（１３４ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）の溶液を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ブロモメチル）モルホリン－４－カルボキシレート（５７．４ｍｇ ０．２０５ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で一晩撹拌した。周囲温度で冷却した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（３×１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として、最初に０～１００％の［ＤＣＭ中１％のＮＨ４ＯＨを含む１０％のＭｅＯＨ］／ＤＣＭを使用し、再度、０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続いて０～１０％のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨの段階的勾配を使用する）によって２回精製して、標題化合物（１３０ｍｇ、収率８４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６８７．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６７５
Figure 0007075399000968
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（４－（６－（４－（３－クロロピコリンアミド）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ブロモメチル）モルホリン－４－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（ブロモメチル）モルホリン－４－カルボキシレートで置き換えて、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（４－（６－（４－（３－クロロピコリンアミド）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（実施例６７４）について記載したものと同様の手順を用いて、標題化合物（１１０ｍｇ、収率７８％）を調製し、後処理し、精製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６８７．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６７６
Figure 0007075399000969
（Ｒ）－３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
ＤＣＭ（１０．２μＬ）およびＴＦＡ（１２．２μＬ、０．１６０ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（４－（６－（４－（３－クロロピコリンアミド）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（実施例６７５；１１０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解した。メタノール溶液の一部（２ｍＬ）を真空中で濃縮して、標題化合物のＴＦＡ塩、（Ｒ）－３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミドビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（６３ｍｇ、収率４８％；ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５８７．２（Ｍ＋Ｈ））を得た。メタノール溶液の残りの部分（１ｍＬ）をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．２％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮを使用する）によって精製した。所望の化合物を含む画分を組み合わせ、次いで逐次的に、真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、塩基性樹脂（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ ＭＰ－ＨＣＯ３）を通して溶出させて、標題化合物（９．３ｍｇ、収率１０％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５８７．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６７７
Figure 0007075399000970
（Ｓ）－３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（４－（６－（４－（３－クロロピコリンアミド）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（実施例６７５）をｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（４－（６－（４－（３－クロロピコリンアミド）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（実施例６７４）で置き換えて、（Ｒ）－３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド（実施例６７６）について記載したものと同様の手順を用いて、標題化合物（８．２ｍｇ、収率７％）を、標題化合物のＴＦＡ塩（Ｓ）－３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミドビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（７８ｍｇ、収率５１％）と共に調製し、分離し、精製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５８７．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６７８
Figure 0007075399000971
（Ｓ）－３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（（４－メチルモルホリン－２－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
ＤＣＭ（９５７μＬ）中の（Ｓ）－３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミドビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（実施例６７７、ＴＦＡ塩；７８ｍｇ、０．０９５７ｍｍｏｌ）の溶液を、ホルムアルデヒド（５～１５％のＭｅＯＨ安定化剤を含む水中３５重量％；３８μＬ、０．４７８）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（２０３ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．２％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮを使用する）によって直接精製した。所望の化合物を含む画分を組み合わせ、次いで逐次的に、真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、塩基性樹脂（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ ＭＰ－ＨＣＯ３）を通して溶出させて、標題化合物（３１ｍｇ、収率５４％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６７９
Figure 0007075399000972
（Ｒ）－３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（（４－メチルモルホリン－２－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
（Ｓ）－３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミドビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（実施例６７７）を（Ｒ）－３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミドビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（実施例６７６）で置き換えて、（Ｓ）－３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（（４－メチルモルホリン－２－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド（実施例６７８）について記載したものと同様の手順を用いて、標題化合物（２１ｍｇ、収率４５％）を調製し、精製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６８０
Figure 0007075399000973
３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（（３－フルオロアゼチジン－３－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（４－（６－（４－（３－クロロピコリンアミド）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＡ（４０９９μＬ）中の３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド（中間体Ｐ７５、２００ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（ブロモメチル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（ｓ）（１６０ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で一晩撹拌した。続いて、追加のＣｓ２ＣＯ３（ｓ）（１６０ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）を導入し、反応混合物を６０℃で一晩再び撹拌した。周囲温度に冷却した後、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡ（３×）ですすぐＰＳフリットを通して反応混合物を４：１のＤＣＭ：ＩＰＡと水とに分配した。組み合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの段階的勾配を使用する）によって精製して、ＤＭＡが混入した標題化合物（２７７ｍｇ、定量的収率と仮定）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６７５．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（（３－フルオロアゼチジン－３－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミドの調製。
ＤＭＡ中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（（４－（６－（４－（３－クロロピコリンアミド）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレート（２７７ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）の溶液（約０．５ｍＬ；カラム中を通過した溶液）を、ＴＦＡ（１１０６μＬ、１４．４ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で６０時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭおよび塩水で希釈し、次いで、２Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）でｐＨ７に中和させた。得られた二相混合物をＰＳフリットに通し、有機物を真空中で濃縮した。得られた粗製残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０．２％のＮＨ４ＯＨを含むＥｔＯＡｃ中０～１５％のＭｅＯＨを使用する）によって精製して、標題化合物（２ステップで７９ｍｇ、収率３４％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７５．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６８１
Figure 0007075399000974
２－クロロ－Ｎ－（１－（６－（３－シアノ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－６－メチルベンズアミド
ＤＣＭ（０．２ｍＬ）中の４－（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ１２４；４．８ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）の溶液を、２－クロロ－６－メチル安息香酸（３．５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２７μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７．９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。得られた混合物を周囲温度で１７時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出剤として０．２％ＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮを使用する）によって精製し、標題化合物のＴＦＡ塩を得た。ＴＦＡ塩をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、塩基性樹脂（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ ＳＰＥ ＭＰ－ＨＣＯ３）を通して溶出させ、標題化合物（３．５ｍｇ、収率５５％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６１４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６８２
Figure 0007075399000975
２－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリミジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－６－メチルベンズアミド
ＤＣＭ（５７９μＬ）中の４－（２－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（中間体Ｐ１３１；２２．７ｍｇ、０．０３２９ｍｍｏｌ）の溶液を、２－クロロ－６－メチル安息香酸（２５．１ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１５μＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で３時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ、続いてＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨ）によって直接精製した。標題化合物（２．８ｍｇ、収率９％）をきれいに得るために、永続的な不純物は２回目のシリカクロマトグラフィー（０～０．１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨ）を必要とした。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６１５．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６８３
Figure 0007075399000976
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリミジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミド
２－クロロ－６－メチル安息香酸を５－フルオロ－２－メチル安息香酸で置き換えて、Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミド（実施例６８２）について記載したものと同様の手順を用いて、標題化合物（１２．３４ｍｇ、収率４２％）を調製し、精製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５９９．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６８４
Figure 0007075399000977
２－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリミジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－５－フルオロベンズアミド
２－クロロ－６－メチル安息香酸を２－クロロ－５－フルオロ安息香酸で置き換え、後処理の前に反応物を周囲温度で一晩撹拌し、かつ精製が単一のシリカクロマトグラフィー分離（勾配溶出液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０～１０％のＭｅＯＨ）のみを必要とすることを除いて、Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミド（実施例６８２）について記載したものと同様の手順を用いて、標記化合物（１４ｍｇ、収率４６％）を調製し、精製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６１９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６８５
Figure 0007075399000978
２－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－６－メチルベンズアミド
密封容器中、ジオキサン（０．５ｍＬ）中の４－ブロモ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４１、１８ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液を、水（０．１５ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（ｓ）（５７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、および２－クロロ－６－メチル－Ｎ－（４－メチル－１－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド（中間体Ｐ１２５；３８ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。得られた混合物をＮ２（ｇ）で５分間スパージし、次いで、Ｘ－ｐｈｏｓ（１１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（５．３ｍｇ、０．００５８ｍｍｏｌ）で処理した。Ｎ２（ｇ）で５分間スパージした後、容器を密封し、得られた混合物を８０℃で１７時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、得られた懸濁液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出剤として０．１％ＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮを使用する）によって精製し、標題化合物のＴＦＡ塩を得た。ＴＦＡ塩をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、塩基性樹脂（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ ＳＰＥ ＭＰ－ＨＣＯ３）を通して溶出させ、標題化合物（３．６ｍｇ、収率１１％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７４．２（Ｍ＋Ｈ）；５９６．２（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例６８６
Figure 0007075399000979
２－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－６－メチルベンズアミド
ＤＣＭ（６６μＬ）中のＮ－（１－（５－（６－（２－アミノエトキシ）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－２－クロロ－６－メチルベンズアミドビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（中間体Ｐ１５２；８０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の溶液を、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、１９．３μＬ、０．５１７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１１０ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で一晩撹拌した。得られた混合物を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨと飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）とに分配し、ＰＳフリットを通して溶出させた。有機濾液を真空中で濃縮して、標題化合物（１２．６ｍｇ、収率２１％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７３．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６８７
Figure 0007075399000980
２－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－６－メチルベンズアミド
圧縮管内で、ジオキサン（１．０ｍＬ）中の６－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メトキシ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ１４５；５４ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、２－クロロ－Ｎ－（１－（５－クロロピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－６－メチルベンズアミド（中間体Ｒ４８；５４．０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｋ３ＰＯ４（ａｑ）（２１４μＬ、０．４２７ｍｍｏｌ）、Ｘ－ｐｈｏｓ（１３．６ｍｇ、０．０２８５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（６．５２ｍｇ、０．００７１２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ（ｇ）で１０分間スパージし、次いで、容器を密封した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水（３×）および塩水（１×）で逐次的に抽出した。有機抽出物をシリカクロマトグラフィー（０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、次いで、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって直接精製して、標題化合物（１２．５ｍｇ、収率１４．７％）をきれいに提供した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５９６．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６８８
Figure 0007075399000981
（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－６－メチルベンズアミド
ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（５００μＬ、６．５３ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（４－（５－（４－（２－クロロ－６－メチルベンズアミド）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（中間体Ｐ１４８；４０．３ｍｇ、０．０５７５ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０～１００％の［１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ］／ＤＣＭを使用する）によって精製して、標題化合物（２１．３ｍｇ、収率１０％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６８９
Figure 0007075399000982
（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（（４－エチルモルホリン－２－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－６－メチルベンズアミド
ＤＣＭ（１００μＬ）中の（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－６－メチルベンズアミド（実施例６８８；１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトアルデヒド（１μＬ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で２０時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％の水－ＡＣＮを使用する）によって精製し、標題化合物のＴＦＡ塩を得た。ＴＦＡ塩を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨと飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）とに分配した。有機抽出物を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２．２５ｍｇ、収率１８％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６２９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６９０
Figure 0007075399000983
（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－６－メチルベンズアミド
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（４－（５－（４－（２－クロロ－６－メチルベンズアミド）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（中間体Ｐ１４８；０．０５７５ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（４－（５－（４－（２－クロロ－６－メチルベンズアミド）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（中間体Ｐ１５０；０．１６４ｍｍｏｌ）で置き換え、かつ１ｍＬのＴＦＡを使用して、（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－６－メチルベンズアミド（実施例６８８）について記載したものと同様の手順を用いて、標題化合物（２６．２ｍｇ、定量的収率）を調製し、精製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６９１
Figure 0007075399000984
（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（（４－エチルモルホリン－２－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－６－メチルベンズアミド
ＤＣＭ（２００μＬ）中の（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－６－メチルベンズアミド（実施例６９０；１９．５ｍｇ、０．０３２４ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトアルデヒド（１．８８μＬ、０．０６４９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１３．８ｍｇ、０．０６４９ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で一晩撹拌した。得られた混合物を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨと飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）とに分配し、ＰＳフリットを通して溶出させた。組み合わせた有機濾液を真空中で濃縮して、標題化合物（９．４ｍｇ、収率４６％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６２９．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６９２
Figure 0007075399000985
Ｎ－（１－（５－（６－（２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－２－クロロ－６－メチルベンズアミド
圧力管内で、ジオキサン（２ｍＬ）中の６－（２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ）－４－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ１２６；２６．４ｍｇ、０．０８２２ｍｍｏｌ）、２－クロロ－６－メチル－Ｎ－（４－メチル－１－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド（中間体Ｒ４９；５３ｍｇ、０．０８２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．８５ｍｇ、０．００２４７ｍｍｏｌ）、および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（２４７μＬ、０．４９３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ（ｇ）でスパージした。容器を密封し、混合物を８０℃で２時間撹拌した。周囲温度で冷却した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨ（５×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨを使用する）によって精製して、標題化合物（１７ｍｇ、収率３５％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ），ｍ／ｚ＝５８５．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６９３
Figure 0007075399000986
２－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－６－メチルベンズアミド
圧力管内で、ジオキサン（８８９μＬ）中の６－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ１４３；６８ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、２－クロロ－Ｎ－（１－（５－クロロピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－６－メチルベンズアミド（中間体Ｒ４８；６７．５ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｋ３ＰＯ４（ａｑ）（２６７μＬ、０．５３４ｍｍｏｌ）、Ｘ－ｐｈｏｓ（１７．０ｍｇ、０．０３５６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（８．１４ｍｇ、０．００８８９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ（ｇ）で３分間スパージし、次いで、容器を密封した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（４×）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水（１×）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨを使用する）によって精製し、標題化合物（２．０４ｍｇ、収率２％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ），ｍ／ｚ＝５９９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６９４
Figure 0007075399000987
２－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－６－メチルベンズアミド
ＤＣＭ（５７９μＬ）中の４－（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（中間体Ｐ１２９；２０ｍｇ、０．０２９０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３．２ｍｇ、０．０３４８ｍｍｏｌ）、および２－クロロ－６－メチル安息香酸（５．４３ｍｇ、０．０３１９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（１５．２μＬ、０．０８６９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した後、追加のＨＡＴＵ（３．４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５μＬ、０．０２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で６０時間撹拌した。反応混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０．２％のＮＨ４ＯＨを含むＥｔＯＡｃ中０～１０％のＭｅＯＨを使用する）によって直接精製して、標題化合物（２．８７ｍｇ、収率１６％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６１５．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６９５
Figure 0007075399000988
３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
ＤＣＭ（５７９μＬ）中の４－（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（中間体Ｐ１２９；２０ｍｇ、０．０２９０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、および３－クロロピコリン酸（５．０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（１５μＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０．２％のＮＨ４ＯＨを含むＥｔＯＡｃ中０～１０％のＭｅＯＨを使用する）によって直接精製して、標題化合物（４ｍｇ、収率２２％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６０２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６９６
Figure 0007075399000989
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミド
ＤＣＭ（５７９μＬ）中の４－（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（中間体Ｐ１２９；２０ｍｇ、０．０２９０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、および５－フルオロ－２－メチル安息香酸（４．９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（１５μＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０．２％のＮＨ４ＯＨを含むＥｔＯＡｃ中０～１０％のＭｅＯＨを使用する）によって直接精製して、標題化合物（４ｍｇ、収率２２％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５９９．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６９７
Figure 0007075399000990
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（４－（５－（４－（２－クロロ－６－メチルベンズアミド）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
圧力管内で、ジオキサン（５０３μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－シアノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体Ｐ１４１；５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２－クロロ－Ｎ－（１－（５－クロロピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－６－メチルベンズアミド（中間体Ｒ４８；３８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｋ３ＰＯ４（ａｑ）（１５１μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｘ－ｐｈｏｓ（９．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（４．６ｍｇ、０．００５０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ（ｇ）で３分間スパージし、次いで、容器を密封した。反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（４×）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水（１×）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中１～１００％のＥｔＯＡｃ、次いでＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨを使用する）によって２回精製し、標題化合物（２．０４ｍｇ、収率２％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ），ｍ／ｚ＝７１４．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６９８
Figure 0007075399000991
２－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－６－メチルベンズアミド
ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（４－（５－（４－（２－クロロ－６－メチルベンズアミド）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（実施例６９７；２６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で４５分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（２０ｍＬ）で処理し、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨ（３×）で抽出し、ＰＳフリットを通して溶出させた。有機物を真空中で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～１００％のＤＣＭ、次いで、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨを使用する）によって精製して、標題化合物（７ｍｇ、収率３１％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６１４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６９９
Figure 0007075399000992
２－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－（４－エチルピペラジン－１－イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－６－メチルベンズアミド
ＤＣＭ（４８８μＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－６－メチルベンズアミド（実施例６９８；６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトアルデヒド（２．７４μＬ、０．０４８８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（２０．７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で２時間撹拌した。得られた混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨを使用する）によって直接精製して、標題化合物（１．３３ｍｇ、収率２０％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６４２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７００
Figure 0007075399000993
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（４－（５－（４－（２－クロロ－６－メチルベンズアミド）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレート
圧力管内で、ジオキサン（６５９μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（（３－シアノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレート（中間体Ｐ１４４；１２５ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、２－クロロ－Ｎ－（１－（５－クロロピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－６－メチルベンズアミド（中間体Ｒ４８；５０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｋ３ＰＯ４（ａｑ）（１９８μＬ、０．３９５ｍｍｏｌ）、Ｘ－ｐｈｏｓ（１２．６ｍｇ、０．０２６４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（６．０４ｍｇ、０．００６５９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ（ｇ）で１０分間スパージし、次いで、容器を密封した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水（３×）および塩水（１×）で抽出した。有機抽出物を真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃを使用する）によって精製し、標題化合物（２８．２ｍｇ、収率３１％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ），ｍ／ｚ＝６８９．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７０１
Figure 0007075399000994
２－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（（３－フルオロアゼチジン－３－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－６－メチルベンズアミド
ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（０．２ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（（４－（５－（４－（２－クロロ－６－メチルベンズアミド）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレート（実施例７００；２７ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０～１００％のＤＣＭ／１０％ＭｅＯＨ／１％ＮＨ４ＯＨを使用する）によって精製して、標題化合物（１９ｍｇ、収率８２％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５８９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７０２
Figure 0007075399000995
２－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（（１－エチル－３－フルオロアゼチジン－３－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－６－メチルベンズアミド
ＤＣＭ（０．１５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（（３－フルオロアゼチジン－３－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－６－メチルベンズアミド（実施例７０１；１６ｍｇ、０．０２７０ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトアルデヒド（７．６μＬ、０．１３６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（２９ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で１５時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮した。ｏ．残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中５～９５％のアセトニトリル）によって精製して、標題化合物（１０ｍｇ、収率６０％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６１７．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７０３
Figure 0007075399000996
２－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（（３－フルオロアゼチジン－３－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－５－フルオロベンズアミド
ＤＣＭ（０．２５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．０５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（（４－（５－（４－（２－クロロ－５－フルオロベンズアミド）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレート（中間体Ｐ１５４；３ｍｇ、０．００４３ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、二相混合物をＤＣＭ（３×）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１．７９ｍｇ、収率７０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５９３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７０４
Figure 0007075399000997
２－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（（１－エチル－３－フルオロアゼチジン－３－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－５－フルオロベンズアミド
ＤＣＭ（１．７２ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（（３－フルオロアゼチジン－３－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－５－フルオロベンズアミド（実施例７０３；１６ｍｇ、０．０２７０ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトアルデヒド（７．５７μＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（５７．２ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で１時間撹拌した。得られた混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨを使用する）によって直接精製して、標題化合物（２ｍｇ、収率１２％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７０５
Figure 0007075399000998
２－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（（３－フルオロピロリジン－３－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－６－メチルベンズアミド
ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（（４－（５－（４－（２－クロロ－６－メチルベンズアミド）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート（中間体Ｐ１４９；１５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０～１００％のＤＣＭ、次いで、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨを使用する）によって直接精製して、標題化合物（７ｍｇ、収率６０％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６０３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７０６
Figure 0007075399000999
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（４－ヒドロキシ－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２、９０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＥＡ（１９３μＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－オール塩酸塩（６９ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で６０時間撹拌し、次いで、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％ＴＦＡを含む水中５～９５％のアセトニトリルを使用する）によって直接精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、真空中で部分的に濃縮してＡＣＮを除去し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）とＤＣＭとに分配した。二相混合物を追加のＤＣＭ（２×）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、無水ＭｇＳＯ４（Ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）中で超音波処理し、次いで、ＤＣＭ／ヘキサンで粉砕し、真空中で濃縮して、標題化合物（４８ｍｇ、収率３５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７０７
Figure 0007075399001000
３－クロロ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）カルバメートの調製。ジオキサン（２．７ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ１１０、２９６ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（５－クロロピラジン－２－イル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）カルバメート（中間体Ｒ５３、１８１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＸＰｈｏｓ（５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（２Ｍ水溶液、０．８２ｍＬ）を添加した。反応物をアルゴンで１分間スパージした後、８５℃で加熱し、一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製材料をシリカクロマトグラフィー（０～１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物（１４７ｍｇ、収率５６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８０．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）カルバメート（１４７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（５８ｍｇ、収率５０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８０．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：３－クロロ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）ピコリンアミドの調製。ＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中の４－（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（２１．２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液に、３－クロロピコリン酸（８．８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（２３．４ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で８０分間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２９ｍｇ、収率９９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１９．１（Ｍ＋Ｈ）。
３－クロロピコリン酸を適切なカルボン酸で置き換えて、実施例７０７のステップ３に記載したものと同様の方法を用いて、表ＺＺＺ中の化合物を調製した。
Figure 0007075399001001
Figure 0007075399001002
実施例７１３
Figure 0007075399001003
４－（６－（（３ｒ，４ｒ）－３－アミノ－４－（（６－メチルピリダジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（０．２６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３ｒ，４ｒ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル）カルバメート（中間体Ｐ１５８、０．０２５ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、３－クロロ－６－メチルピリダジン（０．０１０ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、およびＮａＨ（０．００４２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃に一晩加熱した。次いで、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（１％ＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製した。次いで、混合物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３で後処理した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題生成物（６．４ｍｇ、収率２６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７１４
Figure 0007075399001004
４－（６－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－（（６－メチルピリダジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
４－（６－（（３ｒ，４ｒ）－３－アミノ－４－（（６－メチルピリダジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（実施例７１３、６５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣキラルクロマトグラフィー（５～７０％のＭｅＯＨ：ＩＰＡ：ＤＥＡ ８０：２０：０．１）で処理して、２つの生成物を得た。ピーク１を含む画分から所望の生成物を単離し、（Ｒ，Ｒ）異性体（６．６ｍｇ）として任意に割り当てた。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７１５
Figure 0007075399001005
４－（６－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－（（６－メチルピリダジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
実施例７１４に記載される手順に従い、標題化合物を調製し、キラルクロマトグラフィーによって精製した。ピーク２を含む画分から所望の生成物を単離し、（Ｓ，Ｓ）異性体（９．１ｍｇ）として任意に割り当てた。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７１６
Figure 0007075399001006
４－（６－（（３ｒ，４ｒ）－３－アミノ－４－（２－イソプロポキシエトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（０．４９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３ｒ，４ｒ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル）カルバメート（中間体Ｐ１５８、０．０３５ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、２－（２－ブロモエトキシ）プロパン（０．０１２ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、およびＮａＨ（０．００３５ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃に一晩加熱した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（１％ＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製した。生成物を含む画分を濃縮し、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３とに分配した。相分離およびＤＣＭでの水溶液抽出の後、組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題生成物（２．９ｍｇ、収率８．５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６５．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７１７
Figure 0007075399001007
２－クロロ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）－５－フルオロベンズアミド
ＤＭＳＯ（０．６８６ｍＬ）中の４－（６－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ１５９、０．０２５ｇ、０．０６８６ｍｍｏｌ）、２－クロロ－５－フルオロ安息香酸（０．０１８０ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０５２２ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（０．０３５８ｍｌ、０．２０６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭおよび水で後処理した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、分取ＨＰＬＣ（１％ＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製した。生成物を含む組み合わせた画分をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３で後処理した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題生成物（０．０１９８ｇ、収率５５．４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２１．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７１８
Figure 0007075399001008
２－クロロ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）－６－フルオロベンズアミド
２－クロロ－５－フルオロ安息香酸を２－クロロ－６－フルオロ安息香酸で置き換えて、実施例７１７に記載される手順に従い、標題生成物を調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２１．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７１９
Figure 0007075399001009
Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）－２－メチルプロパン－１－スルホンアミド
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４－（６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（実施例５２２、ステップ１；３０．６ｍｇ、０．０６７８ｍｍｏｌ）および２－メチルプロパン－１－スルホニルクロリド（１５．９ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（０．１１８ｍＬ、０．６７８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中３０～１００％のＥｔＯＡｃ）で処理して、標題生成物を得た。
（１２．３ｍｇ、収率３６．４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９９．２，５２１．２（Ｍ＋Ｈ，Ｍ＋Ｎａ）。
実施例７２０
Figure 0007075399001010
６－エトキシ－４－（６－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（イソペンチルアミノ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
２－メチルプロパン－１－スルホニルクロリドを１－ブロモ－３－メチルブタンで置き換えて、実施例７１９に記載される手順に従い、標題生成物を調製した。粗製材料を最初にシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～２５％のＭｅＯＨ）、続いて分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水中１５～８５％のＡＣＮ）で処理した。生成物を含む組み合わせた画分を飽和ＮａＨＣＯ３と４：１のＤＣＭ／ＩＰＡとに分配し、組み合わせた有機抽出物をＰＳ分離器フリットに通し、濃縮して、白色の固体として標題生成物（２．７ｍｇ、収率８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４９．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７２１
Figure 0007075399001011
Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（５－（３－クロロ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）－３－メチルブタンアミド
ＤＣＭ（１ｍＬ、０．１０９ｍｍｏｌ）中の（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１－（５－（３－クロロ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－オール二塩酸塩（中間体Ｐ１６１；５０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（０．１９０ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）および３－メチルブタノイルクロリド（１９．６ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中２０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体として標題生成物（１４．６ｍｇ、収率２８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７２．２（Ｍ＋Ｈ）。
１－（トリフルオロメチル）シクロブタン－１－カルボン酸を適切なカルボン酸で置き換えて、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）－１－（トリフルオロメチル）シクロブタン－１－カルボキサミド（実施例５２２）の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表Ｘ１中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶出液を利用するクロマトグラフィー精製後に標題化合物を単離した。
Figure 0007075399001012
Figure 0007075399001013
実施例７２８
Figure 0007075399001014
Ｎ－（（３ｒ，４ｓ）－３－アミノ－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－３－メチルブタンアミド
ステップ１：（３ｒ，４ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イルメタンスルホネートの調製。ＤＣＭ（０．４８９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３ｒ，４ｒ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル）カルバメート（中間体Ｐ１５８、０．０２３４ｇ、０．０４８９ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．００４５４ｍｌ、０．０５８７ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（０．０１２８ｍｌ、０．０７３３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭおよび水で後処理した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題化合物（０．０２５ｇ、収率９１．９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５７．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（（３ｒ，４ｓ）－４－アジド－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）カルバメートの調製。ＤＭＦ（０．４５ｍＬ）中の（３ｒ，４ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イルメタンスルホネート（０．０２５ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（０．００３５ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を９０℃に一晩加熱した。混合物をＤＣＭおよび水で後処理した。有機層を組み合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題化合物（０．０２１ｇ、収率９３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０４．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（（３ｒ，４ｓ）－４－アミノ－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）カルバメートの調製。Ｔｅｒｔ－ブチル（（３ｒ，４ｓ）－４－アジド－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（０．０２１ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／ＣをＭｅＯＨ中、Ｈ２バルーン下で４時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物（０．０１７ｇ、収率８５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７８．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４：Ｎ－（（３ｒ，４ｒ）－３－アミノ－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの調製。ＤＭＳＯ（０．３５６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３ｒ，４ｓ）－４－アミノ－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（０．０１７ｇ、０．０３５６ｍｍｏｌ）、３－メチルブタン酸（０．００５４５ｇ、０．０５３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０２７１ｇ、０．０７１２ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（０．００８０６ｍＬ、０．０４６３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭおよび水で後処理した。有機層を組み合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、次いで、ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いで、分取ＨＰＬＣ（１％ＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製した。生成物を含む画分を組み合わせ、ＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３で後処理した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題生成物（０．００６６ｇ、収率４０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７２９
Figure 0007075399001015
Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－３－クロロピコリンアミド
ＤＭＳＯ（０．５４４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（中間体Ｐ１６２；０．０２６ｇ、０．０５４４ｍｍｏｌ）、３－クロロピコリン酸（０．００９４４ｇ、０．０５９９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０４１４ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（０．０１２３ｍｌ、０．０７０８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭおよび水で後処理した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮した材料をＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中で１時間撹拌し、次いで、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（１％ＴＦＡを含む水中５～９５％のアセトニトリル）によって精製した。生成物を含む画分を組み合わせ、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３とに分配した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題生成物（０．００８ｇ、収率２８．４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１７．２（Ｍ＋Ｈ）。
３－クロロピコリン酸を適切なカルボン酸で置き換えて、実施例７２９に記載したものと同様の方法を用いて、表Ｘ２中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶出液を利用するクロマトグラフィー精製後に標題化合物を単離した。
Figure 0007075399001016
実施例７３２
Figure 0007075399001017
Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）－３－メチルブタンアミド
ステップ１：４－（６－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）カルバメート（実施例５１２；１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。９０分間撹拌した後、反応物を濃縮し、少量のＭｅＯＨ中に取り込み、Ｐ１－ＨＣＯ３樹脂プラグを通過させた。減圧下で溶媒を除去して、標題化合物を得て、これを定量的収率を仮定してさらに精製せずに次のステップで直接使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７９．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの調製。４－（６－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（２４ｍｇ、０．０６３４ｍｍｏｌ）、３－メチルブタン酸（０．０１ｍＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（０．６ｍＬ）、ＤＩＥＡ（０．０６６ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２９ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭと水とに分配した（各１０ｍＬ）。有機層を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（１％ＴＦＡを含む水中５～９５％のアセトニトリル）によって精製して、標題生成物（２ｍｇ、収率６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７３３
Figure 0007075399001018
Ｎ－（１－（２－（３－シアノ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリミジン－５－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－３－メチルブタンアミド
ＤＣＭ（０．３ｍＬ）中の４－（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（Ｐ１６３、４ｍｇ、０．００８６５ｍｍｏｌ）の溶液に、３－メチルブタン酸（０．００１ｍＬ、０．０１３ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．００９ｍＬ、０．０５２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（４．３ｍｇ、０．０１１２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３とに分配した。相分離後、水溶液をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、濃縮した。粗製材料を、分取ＨＰＬＣ（１％ＴＦＡを含む水中５～９５％のアセトニトリル）によって精製して、標題生成物（１．７ｍｇ、収率３６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４７．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７３４
Figure 0007075399001019
２－クロロ－Ｎ－（１－（２－（３－シアノ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリミジン－５－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－６－メチルベンズアミド
３－メチルブタン酸を２－クロロ－６－メチル安息香酸で置き換えて、実施例７３３に記載したものと同様の方法を用いて標題化合物を調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６１５．２（Ｍ＋Ｈ）。
３，６－ジメチルピコリン酸を適切なカルボン酸で置き換えて、実施例８８に記載したものと同様の方法を用いて、表Ｘ３中の化合物を調製した。
Figure 0007075399001020
Figure 0007075399001021
実施例７３９
Figure 0007075399001022
６－エトキシ－４－（５－（４－（（５－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：４－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ジオキサン（２ｍＬ）中の（３－シアノ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ボロン酸（中間体Ｐ１１０、１９０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および５－ブロモ－２－ヨードピリミジン（２２５ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）に、ＸＰｈｏｓ（５８ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（２Ｍ水溶液、０．９ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンでスパージし、８５℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、反応物を１：１のＤＣＭ：水（３０ｍＬ）に分配した。相分離後、水溶液をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製材料をシリカクロマトグラフィー（０～６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（３０ｍｇ、収率１４％）を得た。
ステップ２：６－エトキシ－４－（５－（４－（（５－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ジオキサン（０．４４ｍＬ）中の４－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（３０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、５－メトキシ－２－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリジン（３７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（４ｍｇ、０．００８７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（４ｍｇ、０．００４４ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンでスパージし、９０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応物を１：１のＤＣＭ：水（２０ｍＬ）に分配した。相分離後、水溶液をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製材料を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、標題生成物（１．４ｍｇ、３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７２．２（Ｍ＋Ｈ）。
４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－オール塩酸塩を適切なピペリジン中間体で置き換えて、実施例７０６に記載したものと同様の方法を用いて、表Ｘ４中の化合物を調製した。
Figure 0007075399001023
Figure 0007075399001024
Figure 0007075399001025
Figure 0007075399001026
Figure 0007075399001027
Figure 0007075399001028
Figure 0007075399001029
４－ベンジルピペリジン－４－オールを適切なピペリジン中間体で置き換えて、実施例３２５に記載したものと同様の方法を用いて、表Ｘ５中の化合物を調製した。
Figure 0007075399001030
中間体Ｐ８０（方法Ａ）または中間体Ｐ１６５（方法Ｂ）のいずれかを適切なピペリジン中間体と反応させて、実施例４１５に記載した手順に従って表Ｘ６の化合物を調製した。
Figure 0007075399001031
Figure 0007075399001032
Figure 0007075399001033
実施例７６３
Figure 0007075399001034
４－（５－（４－（（３－クロロピリジン－２－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
圧力容器に６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（Ｐ１６６ ７６．０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、１－（５－クロロピラジン－２－イル）－４－（（３－クロロピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－オール（Ｒ６９、６５．６ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（１２３ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）、続いて１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）を充填した。反応混合物をＮ２で１０分間スパージした後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８．８５ｍｇ、０．００９６７ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（１８．４ｍｇ、０．０３８７ｍｍｏｌ）を導入した。反応物をＮ２でさらに３分間スパージした後、それを密封し、１００℃で３日間加熱して、約７９％変換に達した（ＬＣＭＳ）。室温に冷却した後、２％ＴＦＡを含む６０／４０のＡＣＮ：Ｈ２Ｏで反応物を希釈し、Ｐａｌｌ Ａｃｒｏｄｉｓｃを通して濾過して、固体を除去した。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む４０～６０％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ ）によって精製した。生成物を含む組み合わせた画分を濃縮し、残渣をＭｅＯＨに取り込み、ＭＰ－ＨＣＯ３樹脂を通して濾過した。濾液を濃縮して、黄色の粉末として標題生成物（２．０ｍｇ、１．９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７６４
Figure 0007075399001035
３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－クロロ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
ＤＣＭ（２．４ｍＬ）中の３－クロロピコリン酸（２３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３７ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（８４μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分撹拌した後、１－（５－（３－クロロ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－アミン（中間体Ｐ１７５、２９ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を１回で添加した。反応物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４ＣｌとＤＣＭとに分配した。相分離後、有機層を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題生成物（２０ｍｇ、収率５０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７６５
Figure 0007075399001036
４－（６－（４－（フルオロ（フェニル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（１１５ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）およびＶ２Ｏ３（２．８７ｍｇ、０．０１９２ｍｍｏｌ）の溶液に、４－（６－（４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（実施例２７、９５．３ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－７８℃で冷凍し、空気をパージした。混合物を室温までゆっくりと加温し、一晩加熱した。反応物をＨ２Ｏで希釈した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ中２０～８０％のＡＣＮ）によって精製した。生成物を含む組み合わせた画分を濃縮し、少量のＭｅＯＨに溶解し、ＰＬ－ＨＣＯ３樹脂を通過させた。濾液を濃縮して、淡い黄色の固体として標題生成物（４．２ｍｇ、４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１６．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７６６
Figure 0007075399001037
４－（５－（４－（（３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ジオキサン（１．５ｍＬ）中の ６－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ１６８、１２６ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）および１－（５－クロロピラジン－２－イル）－４－（（３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－オール（中間体Ｒ７０、６８ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）に、ＸＰｈｏｓ（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（２Ｍ水溶液、０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＡｒでスパージし、９０℃に１７時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を１：１のＤＣＭ／水（３０ｍＬ）に分配した。相分離後、有機層を水および塩水で洗浄し、濃縮した。粗製材料を、分取ＨＰＬＣ（１％ＴＦＡを含む水中５～９５％のアセトニトリル）によって精製して、標題生成物（３．４ｍｇ、収率２．８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６０．２（Ｍ＋Ｈ）。
適切なボロン酸塩およびハロゲン化物中間体をカップリングして、実施例７６６に記載した手順に従って表Ｘ７の化合物を調製した。
Figure 0007075399001038
Figure 0007075399001039
実施例７７０
Figure 0007075399001040
（Ｒ）－Ｎ－（４－ベンジル－１－（５－（３－シアノ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロキシプロパンアミド
ステップ１：４－（５－（４－アミノ－４－ベンジルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。１－（５－クロロピラジン－２－イル）－４－（（３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－オールを４－ベンジル－１－（５－クロロピラジン－２－イル）ピペリジン－４－アミン（中間体Ｒ７２）で置き換えて、実施例７６６に記載したものと同じ方法で標題化合物（６２．７ｍｇ、５３％）を調製した。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４４０．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：（Ｒ）－Ｎ－（４－ベンジル－１－（５－（３－シアノ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロキシプロパンアミドの調製。ＤＭＡ中のＤ－グリセリン酸ヘミカルシウム塩（５．７９ｍｇ、０．０３９６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵの混合物に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（９．１９μｌ、０．０５２８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、４－（５－（４－アミノ－４－ベンジルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（１１．６ｍｇ、０．０２６４ｍｍｏｌ）を導入し、反応物を６０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、反応物をＤＣＭで希釈し、水（３×）および塩水（１×）で洗浄し、次いで、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（５～９５％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．２％ＴＦＡ）によって精製した。生成物を含む組み合わせた画分を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３および４：１のＤＣＭ／ＩＰＡに取り込んだ。有機層を分離し、濃縮して、標題生成物（４ｍｇ、２７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２８．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７７１
Figure 0007075399001041
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－２，３，６－トリフルオロベンズアミド
ＤＣＭ（２．１ｍＬ）中の２，３，６－トリフルオロ安息香酸（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３１ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（７２μｌ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌し、続いて、４－（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（中間体Ｐ１７２；２５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を１回で添加した。さらに２時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）で希釈し、相分離器フリットを通過させた。有機濾液をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１７ｍｇ、収率７７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３６．１（Ｍ＋Ｈ）。
２，３，６－トリフルオロ安息香酸を適切なカルボン酸で置き換えて、実施例７７１に記載したものと同様の方法を用いて、表Ｘ８中の化合物を調製した。
Figure 0007075399001042
Figure 0007075399001043
Figure 0007075399001044
実施例７７９
Figure 0007075399001045
２－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－６－メチルベンズアミド
１５ｍＬの圧縮管に４－ブロモ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ５；１５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびジオキサン（０．５ｍＬ）を充填して懸濁液を形成し、続いて、水（０．１５ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、および ２－クロロ－６－メチル－Ｎ－（４－メチル－１－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド（中間体Ｒ４９；３７ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で５分間スパージした後、ＸＰＨＯＳ（１１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（５．２ｍｇ、０．００５６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｎ２でさらに５分間スパージした後、反応物を密封し、８０℃で１７時間加熱した。いったん室温まで冷却したら、反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製材料を、最初に分取ＨＰＬＣ（０．２％ＴＦＡを含む５～９５％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）、続いてシリカクロマトグラフィー（０～１００％のアセトン／ヘキサン）によって精製して、標題生成物（２．１ｍｇ、収率７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３０．２（Ｍ＋Ｈ）。
４－ブロモ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを適切なブロミド中間体で置き換えて、実施例７７９に記載した手順に従って表Ｘ９の化合物を調製した。
Figure 0007075399001046
Figure 0007075399001047
実施例７８４
Figure 0007075399001048
２－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－５－フルオロベンズアミド
ＤＣＭ（０．２ｍＬ）中の４－（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ１７３；１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２－クロロ－５－フルオロ安息香酸（４．２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１４μｌ、０．０８１ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２日間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機相を濃縮した。粗製材料を、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水中５～９５％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。生成物を含む組み合わせた画分を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題生成物（１．２ｍｇ、収率１０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７８．２（Ｍ＋Ｈ）。
２－クロロ－５－フルオロ安息香酸を適切なカルボン酸で置き換えて、実施例７８４に記載したものと同様の方法を用いて、表Ｘ１０中の化合物を調製した。
Figure 0007075399001049
Figure 0007075399001050
実施例７９０
Figure 0007075399001051
３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（（３－フルオロアゼチジン－３－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（４－（５－（４－（３－クロロピコリンアミド）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の３－クロロピコリン酸（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（８８μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、室温で３０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（４－（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレート（中間体Ｐ１５３；２７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を１回で添加した。一晩撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）（２ｍＬ）で希釈し、相分離器フリットを通過させた。濾液をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（３４ｍｇ、定量的収率）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝６７６．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：（Ｒ）－Ｎ－（４－ベンジル－１－（５－（３－シアノ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロキシプロパンアミドの調製。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（（４－（５－（４－（３－クロロピコリンアミド）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレート（３４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。反応物を周囲温度で２０分間撹拌した後、それを真空中で濃縮し、シリカクロマトグラフィー（０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（１２ｍｇ、４１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７６．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７９１
Figure 0007075399001052
３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
ＤＣＭ（１．６ｍＬ）中の３－クロロピコリン酸（１５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（５６μｌ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、３０分間撹拌した後、４－（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（中間体Ｐ１７４；２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を１回で添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）（２ｍＬ）で希釈し、相分離器フリットを通過させた。有機濾液をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、固体として標題生成物（１４ｍｇ、収率８７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０３．２（Ｍ＋Ｈ）。
３－クロロピコリン酸を適切なカルボン酸で置き換えて、実施例７９１に記載したものと同様の方法を用いて、表Ｘ１１中の化合物を調製した。
Figure 0007075399001053
Figure 0007075399001054
実施例７９７
Figure 0007075399001055
（Ｒ）－３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（４－（５－（４－（３－クロロピコリンアミド）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの調製。４－（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）をｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（４－（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（中間体Ｐ１７６）で置き換えて、実施例７９１に記載した手順に従って標題化合物（３０ｍｇ、６７％）を調製した。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝６８８．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：（Ｒ）－３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミドの調製。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（４－（５－（４－（３－クロロピコリンアミド）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（３０．２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、次いで、室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮し、４：１のＤＣＭ／ＩＰＡに再溶解した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題生成物（２１．５ｍｇ、収率８３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５８８．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ１で３－クロロピコリン酸を適切なカルボン酸で置き換えて、実施例７９７に記載したものと同様の方法を用いて、表Ｘ１２中の化合物を調製した。
Figure 0007075399001056
実施例８００
Figure 0007075399001057
（Ｓ）－３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（４－（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（４－（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（中間体１７７）で置き換えて、実施例７９７に記載した手順に従って標題化合物（５０ｍｇ、７４％）を調製した。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝６８８．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８０１
Figure 0007075399001058
（Ｓ）－４－（６－（３－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）メチル）カルバメートの調製。ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６、５０．７ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（ピロリジン－３－イルメチル）カルバメート（５４．０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（０．１５７ｍＬ、０．８９８ｍｍｏｌ）で処理し、１１５℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応物をＨ２Ｏで希釈し、濾過した。固体を水ですすぎ、次いで、真空下で乾燥させて、淡い褐色の固体として標題生成物（８３ｍｇ、収率９９％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４６３．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：（Ｓ）－４－（６－（３－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）メチル）カルバメート（８３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、濃縮ＨＣｌ（０．０２９ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、次いで、４：１のＤＣＭ／ＩＰＡに取り込み、飽和ＮａＨＣＯ３で遊離塩基化した。有機層を相分離器フリットに通し、濃縮して、固体として標題生成物（８．９ｍｇ、１３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８０２
Figure 0007075399001059
（Ｒ）－４－（６－（３－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１でｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（ピロリジン－３－イルメチル）カルバメートをｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（ピロリジン－３－イルメチル）カルバメートで置き換えて、実施例８０１に記載した手順に従って標題化合物（１２ｍｇ、１８％）を調製した。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３６３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８０３
Figure 0007075399001060
（Ｓ）－３－クロロ－Ｎ－（（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）メチル）ピコリンアミド
４－（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）を（Ｓ）－４－（６－（３－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（実施例８０１）で置き換えて、実施例７９１に記載した手順に従って標題化合物（３２．６ｍｇ、７１％）を調製した。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝５０２．２（Ｍ＋Ｈ）。
適切なアミン中間体対応するカルボン酸をカップリングして、実施例８０３に記載した手順に従って表Ｘ１３の化合物を調製した。
Figure 0007075399001061
実施例８０７
Figure 0007075399001062
Ｎ－（４－ベンジル－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－２－ヒドロキシアセトアミド
ステップ１：４－（６－（４－アミノ－４－ベンジルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－ベンジルピペリジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をＤＭＡ（３．８ｍＬ）に再溶解し、続いて６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６、２１４ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５２４ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で２４時間撹拌した後、それを室温に冷却し、水で希釈した。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機抽出物をのうしゅくし、シリカクロマトグラフィー（０～１００％のＤＣＭ／１０％ＭｅＯＨ／１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、標題化合物（２６１ｍｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４５３．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：Ｎ－（４－ベンジル－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－２－ヒドロキシアセトアミドの調製。ＤＣＭ（０．６６ｍＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－ベンジルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（３０ｍｇ、０．０６６３ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ヒドロキシ酢酸（５．５５ｍｇ、０．０７２９ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（２３．１μｌ、０．１３３ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３０．２ｍｇ、０．０７９５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、室温で一晩撹拌した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー（５～９５％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．２％ＴＦＡ）で直接処理した。生成物を含む組み合わせた画分を４：１のＤＣＭ／ＩＰＡと飽和ＮａＨＣＯ３とに分配した。相分離後、有機層を濃縮して、固体として標題生成物（７．２ｍｇ、２１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１１．２（Ｍ＋Ｈ）。
２－ヒドロキシ酢酸を適切なカルボン酸で置き換えて、実施例８０７のステップ２に記載したものと同様の方法を用いて、表Ｘ１４中の化合物を調製した。
Figure 0007075399001063
Figure 0007075399001064
実施例８１５
Figure 0007075399001065
（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（４－ベンジル－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－３－ヒドロキシブタンアミド
２－ヒドロキシ酢酸をＮ－Ｆｍｏｃ保護酸（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｌ－トレオニンで置き換えて、実施例８０７のステップ２に記載したものと同様の方法を用いて、標題化合物を調製した。Ｎ保護された粗製生成物を１：１のモルホリン：ＤＣＭで処理して、保護基を除去し、次いで、実施例８０７に記載した手順に従って濃縮し、精製して、固体として最終生成物（１３．８ｍｇ、２８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５４．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８１６
Figure 0007075399001066
（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－ベンジル－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－３－メチルブタンアミド
（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｌ－トレオニンを（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｌ－バリンで置き換えて、実施例８１５に記載したものと同様の方法を用いて、標題化合物（３ｍｇ、８％）を調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８１７
Figure 0007075399001067
（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ－（４－ベンジル－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－３－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド
２－ヒドロキシ酢酸をＮ－Ｂｏｃ保護酸（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸で置き換えて、実施例８０７のステップ２に記載したものと同様の方法を用いて、標題化合物を調製した。シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）の後に、Ｎ保護された生成物を単離した。単離した生成物を１：１のＤＣＭ：ＴＦＡに０℃で溶解し、次いで、２４時間かけて室温に加温した。溶媒を除去した後、粗製材料を２回目のシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、１％ＮＨ４ＯＨを含む、０～１００％の１：９ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で処理して、固体として標題生成物（３３ｍｇ、３６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６６．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８１８
Figure 0007075399001068
（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ－（４－ベンジル－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－１－エチル－３－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド
ＤＣＭ（０．１３ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ－（４－ベンジル－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－３－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド（実施例８１７、１５ｍｇ、０．０２６５ｍｍｏｌ）の容積を、ナトリウム トリアセトキシヒドロボレート（１１．２ｍｇ、０．０５３０ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒド（０．７６９μＬ、０．０２６５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、室温で一晩撹拌した。反応混合物を４：１のＤＣＭ／ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。相分離後、有機層を濃縮して、標題生成物（１１ｍｇ、７２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５９４．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８１９
Figure 0007075399001069
（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロキシプロパンアミド
２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）酢酸をＤ（＋）－グリセリン酸ヘミカルシウム塩で置き換えて、実施例６２６のステップ１に記載したものと同様の方法を用いて、標題生成物（２１．６ｍｇ、１８％）を調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４２．２（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0007075399001070
Figure 0007075399001071
Figure 0007075399001072
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］
式Ｉの化合物、
Figure 0007075399001073
 ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であって、式中、
Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、およびＸ ４ が独立して、ＣＨ、ＣＣＨ ３ 、ＣＦ、またはＮであり、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、およびＸ ４ のうちの０、１つ、または２つが、Ｎであり、
Ａが、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、メチル、エチル、またはシクロプロピルであり、
Ｂが、
（ａ）水素、
（ｂ）１～３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、前記アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意選択に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－、
（ｄ）ジヒドロキシＣ３－Ｃ６アルキル－であって、前記アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意選択に置換されている、ジヒドロキシＣ３－Ｃ６アルキル－、
（ｅ）１～３個のフルオロで任意選択に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｆ）（Ｒ １ Ｒ ２ Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、Ｒ １ およびＲ ２ が、Ｈ、（１～３個のフルオロで任意選択に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、および（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－から、独立して選択される、（Ｒ １ Ｒ ２ Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｇ）ｈｅｔＡｒ １ Ｃ１－Ｃ３アルキル－であって、ｈｅｔＡｒ １ が、Ｎ、Ｏ、およびＳから、独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、１つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択に置換されている、ｈｅｔＡｒ １ Ｃ１－Ｃ３アルキル－、
（ｈ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１－Ｃ３アルキル－、
（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃ ａ ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－、
（ｊ）ｈｅｔＣｙｃ ａ 、
（ｋ）（Ｒ １ Ｒ ２ Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、Ｒ １ およびＲ ２ が、ＨおよびＣ１－Ｃ６アルキルから、独立して選択される、（Ｒ １ Ｒ ２ Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｌ）（Ｒ １ Ｒ ２ Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）－であって、Ｒ １ およびＲ ２ が、ＨおよびＣ１－Ｃ６アルキルから、独立して選択される、（Ｒ １ Ｒ ２ Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）－、または
（ｍ）ｈｅｔＣｙｃ ａ Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、
ｈｅｔＣｙｃ ａ －が、ＮおよびＯから、独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、ＯＨ、（１～３個のフルオロで任意選択に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、オキソ、および（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－から、独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択に置換されており、
環Ｄが、
（ｉ）窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和単環式４～７員複素環式環、
（ｉｉ）窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和７～８員架橋複素環式環、または
（ｉｉｉ）窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和７～１１員ヘテロスピロ環式環系であり、
各Ｒ ａ が独立して、（１～３個のフルオロで任意選択に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、
Ｒ ｂ が、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃ ｂ ＣＨ ２ －、（ｄ）Ｒ ｉ Ｒ ｊ ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ ２ ＯＣＨ ２ －であって、Ｒ ｉ およびＲ ｊ が独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ｒ ｉ Ｒ ｊ ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ ２ ＯＣＨ ２ －、（ｅ）Ｒ ｃ Ｒ ｄ Ｎ－、（ｆ）Ｒ ｃ Ｒ ｄ ＮＣＨ ２ －、（ｇ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であって、前記アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃ ｂ 、ｈｅｔＡｒ ａ 、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ－で任意選択に置換されている、もしくは前記アルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ－およびＯＨ（各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである）から、独立して選択される２個の置換基で置換されている、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ ２ ） ｎ －であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（ＣＨ ２ ） ｎ －、（ｊ）ｈｅｔＣｙｃ ｂ （Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＯＣＨ ２ －、（ｋ）ｈｅｔＣｙｃ ｂ Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、または（ｌ）ｈｅｔＡｒ ａ Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であり、
ｈｅｔＣｙｃ ｂ が、４～６員複素環式環、７～８員架橋複素環式環、または７～１０員ヘテロスピロ環式環であり、各環が、ＮおよびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有し、ｈｅｔＣｙｃ ｂ が、ＯＨ、フルオロ、（１～３個のフルオロで任意選択に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（１～３個のフルオロで任意選択に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、およびＲ’Ｒ’’Ｎ－（Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである）から、独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されており、
ｈｅｔＡｒ ａ が、Ｎ、Ｏ、およびＳから、独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、ｈｅｔＡｒａが、ハロゲン、ＣＮ、（１～３個のフルオロで任意選択に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、および（１～３個のフルオロで任意選択に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルコキシからなる群から、独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されており、
Ｒ ｃ が、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ ｄ が、
水素、
（１～３個のフルオロで任意選択に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、
（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、
（１～３個のフルオロで任意選択に置換された）ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、
（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、
（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、
（Ｒ ｋ Ｒ ｌ Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、Ｒ ｋ およびＲ ｌ が独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｒ ｋ Ｒ ｌ Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
Ｒ ｍ Ｒ ｎ ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、Ｒ ｍ およびＲ ｎ が独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキル、ＰｈＣＨ ２ －であり、前記フェニルが、ハロゲン、ＣＮ、（１～３個のフルオロで任意選択に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（１～３個のフルオロで任意選択に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、（１～３個のフルオロで任意選択に置換された）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ ２ －、Ｒ ｅ Ｒ ｆ Ｎ－、および各Ｒ ｅ およびＲ ｆ が独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである（Ｒ ｅ Ｒ ｆ Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－からなる群から、独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されている、Ｒ ｍ Ｒ ｎ ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または
ｈｅｔＣｙｃ ｃ であって、ｈｅｔＣｙｃ ｃ が、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意選択に置換されており、
ｎが、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｍが、０または１であり、
Ｅが、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）１～３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、
（ｄ）Ａｒ １ Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、前記アルキル部分が、１～３個のフルオロで任意選択に置換されている、Ａｒ １ Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｅ）ｈｅｔＡｒ ２ Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｆ）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、
（ｇ）Ａｒ １ Ｏ－、
（ｈ）ｈｅｔＡｒ ２ －Ｏ－、
（ｉ）Ａｒ １ ＮＲ ｇ －であって、Ｒ ｇ が、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ １ ＮＲ ｇ －、
（ｊ）ｈｅｔＡｒ ２ ＮＲ ｇ －であって、Ｒ ｇ が、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＡｒ ２ ＮＲ ｇ －、
（ｋ）Ｒ ３ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｇ －であって、Ｒ ｇ が、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ｒ ３ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｇ －、
（ｌ）Ａｒ １ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｇ －であって、Ｒ ｇ が、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ １ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｇ －、
（ｍ）ｈｅｔＡｒ ２ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｇ （ＣＨ ２ ） ｐ －であって、ｐが０もしくは１であり、Ｒ ｇ が、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＡｒ ２ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｇ （ＣＨ ２ ） ｐ －、
（ｎ）Ｒ ４ Ｒ ５ ＮＣ（＝Ｏ）－、
（ｏ）Ａｒ １ ＮＲ ｇ Ｃ（＝Ｏ）－であって、Ｒ ｇ が、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ １ ＮＲ ｇ Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｐ）ｈｅｔＡｒ ２ ＮＲ ｇ Ｃ（＝Ｏ）－であって、Ｒ ｇ が、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＡｒ ２ ＮＲ ｇ Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｑ）Ａｒ １ （Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－であって、前記アルキル部分が、ＯＨ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、もしくはＮＨ ２ で任意選択に置換されている、Ａｒ １ （Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｒ）ｈｅｔＣｙｃ ５ Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｓ）Ｒ ４ Ｒ ５ ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ ｇ －であって、Ｒ ｇ が、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ｒ ４ Ｒ ５ ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ ｇ －、
（ｔ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ ２ －、
（ｕ）Ａｒ １ （Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｇ －であって、Ｒ ｇ が、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ １ （Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｇ －、
（ｖ）ｈｅｔＡｒ ４ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｇ －であって、Ｒ ｇ が、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＡｒ ４ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｇ －、
（ｗ）ｈｅｔＡｒ ２ －Ｓ（＝Ｏ）－、
（ｘ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ ２ ＳＯ ２ －、
（ｙ）Ａｒ １ （Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ ２ －、
（ｚ）ｈｅｔＡｒ ２ ＳＯ ２ －、
（ａａ）Ａｒ １ 、
（ｂｂ）ｈｅｔＡｒ ２ 、
（ｃｃ）ｈｅｔＣｙｃ ５ 、
（ｄｄ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、
（ｅｅ）Ａｒ １ （Ｃ１－Ｃ６アルキル）－Ｏ－、
（ｆｆ）ｈｅｔＡｒ ２ （Ｃ１－Ｃ６アルキル）－Ｏ－、
（ｇｇ）ｈｅｔＡｒ ２ －Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｈｈ）Ａｒ １ （Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＲ ｇ －であって、Ｒ ｇ が、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ １ （Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＲ ｇ －、
（ｉｉ）ｈｅｔＡｒ ２ －Ｓ－、
（ｊｊ）Ａｒ ２ ＳＯ ２ ＮＲ ｇ （ＣＨ ２ ） ｐ －であって、ｐが０もしくは１であり、Ｒ ｇ が、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ ２ ＳＯ ２ ＮＲ ｇ （ＣＨ ２ ） ｐ －、
（ｋｋ）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｌｌ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＲ ｇ Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－であって、Ｒ ｇ が、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＲ ｇ Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、
（ｍｍ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＲ ｇ ＳＯ ２ －であって、Ｒ ｇ が、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＲ ｇ ＳＯ ２ －、
（ｎｎ）ｈｅｔＣｙｃ ５ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｇ －であって、Ｒ ｇ が、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＣｙｃ ５ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｇ －、
（ｏｏ）Ｑ－ＮＲ ｈ （Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｇ －であって、Ｒ ｇ およびＲ ｈ が独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｑが、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくは（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）－である、Ｑ－ＮＲ ｈ （Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｇ －、
（ｐｐ）
Figure 0007075399001074
 （式中、Ｒ ｇ およびＲ ｈ が独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｑが、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくは（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）－であり、ｒが、１、２、３、もしくは４である）、
（ｑｑ）
Figure 0007075399001075
 （式中、Ｒ ｇ およびＲ ｈ が独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｑが、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくは（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）－である）、
（ｒｒ）
Figure 0007075399001076
 （式中、Ｒ ｇ が、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｑが、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくは（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）－である）、
（ｓｓ）Ｒ ｇ Ｒ ｈ Ｎ－であって、Ｒ ｇ およびＲ ｈ が独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ｒ ｇ Ｒ ｈ Ｎ－、
（ｔｔ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｇ －であって、前記シクロアルキルが、任意選択にかつ独立して、１つ以上のハロゲンで置換されている、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｇ －、
（ｕｕ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｇ ＣＨ ２ －であって、Ｒ ｇ が、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｇ ＣＨ ２ －、または
（ｖｖ）Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ ２ ＮＲ ｇ －であって、Ｒ ｇ が、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ ２ ＮＲ ｇ －であり、
Ａｒ １ が、ハロゲン、ＣＮ、（１～３個のフルオロで任意選択に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（１～３個のフルオロで任意選択に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、（１～３個のフルオロで任意選択に置換された）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ ２ －、Ｒ ｅ Ｒ ｆ Ｎ－、および（Ｒ ｅ Ｒ ｆ Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－（各Ｒ ｅ およびＲ ｆ が独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである）からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されたフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ ２ が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環、または１～２個の環窒素原子を有する９～１０員二環式ヘテロアリールであり、ｈｅｔＡｒ ２ が、ハロゲン、ＣＮ、（１～３個のフルオロで任意選択に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（１～３個のフルオロで任意選択に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、（１～３個のフルオロで任意選択に置換された）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、およびヒドロキシＣ１－Ｃ６アルコキシ－からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されており、
ｈｅｔＣｙｃ ５ が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員飽和複素環式環であり、前記複素環式環が、Ｃ１－Ｃ６アルコキシおよびオキソから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択に置換されており、
Ｒ ３ が、（１～３個のフルオロで任意選択に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ ２ －、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｏ－、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ ２ Ｏ－、ｈｅｔＣｙｃ ７ Ｏ－、Ｐｈ－Ｏ－、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル部分の各々が、（１～３個のフルオロで任意選択に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ＯＨまたはＲ’Ｒ’’Ｎ－（Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルである）で任意選択に置換されており、
Ｒ ４ が、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ ５ が、１～３個のフルオロで任意選択に置換された、Ａｒ ２ 、ｈｅｔＡｒ ３ 、Ａｒ ２ ＣＨ ２ －、ｈｅｔＣｙｃ ６ －ＣＨ ２ －、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ ２ －、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ａｒ ２ が、ハロゲン、（１～３個のフルオロで任意選択に置換された）ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、（１～３個のフルオロで任意選択に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、（１～３個のフルオロで任意選択に置換された）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびＲ ｇ Ｒ ｈ Ｎ－（Ｒ ｇ およびＲ ｈ が独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択に置換されたフェニルであるか、またはＡｒ ２ が、環窒素原子を有する６員複素環式環に縮合し、かつＣ１－Ｃ６アルキルで任意選択に置換されたフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ ３ が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有し、かつハロゲン、ＣＮ、（１～３個のフルオロで任意選択に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（１～３個のフルオロで任意選択に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、および（１～３個のフルオロで任意選択に置換された）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択に置換された５～６員ヘテロアリール環であり、
ｈｅｔＡｒ ４ が、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択に置換されたピリジン－４（１Ｈ）－オニルまたはピリジン－２（１Ｈ）－オニルであり、
ｈｅｔＣｙｃ ６ が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～７員複素環式環であり、
ｈｅｔＣｙｃ ７ が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～７員複素環式環である、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物。
［２］
Ｄが、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和単環式４～７員複素環式環である、［１］に記載の化合物。
［３］
Ｄが、
Figure 0007075399001077
 であり、
式中、波線が、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、およびＸ ４ を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクが、前記Ｅ基への環Ｄの結合点を示す、［２］に記載の化合物。
［４］
Ｄが、
Figure 0007075399001078
 であり、
式中、波線が、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、およびＸ ４ を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクが、前記Ｅ基への環Ｄの結合点を示す、［３］に記載の化合物。
［５］
Ｄが、
Figure 0007075399001079
 であり、
式中、波線が、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、およびＸ ４ を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクが、前記Ｅ基への環Ｄの結合点を示す、［４］に記載の化合物。
［６］
各Ｒ ａ が、独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル基である、［２］～［５］のいずれかに記載の化合物。
［７］
Ｄが、
Figure 0007075399001080
 であり、
式中、波線が、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、およびＸ ４ を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクが、前記Ｅ基への環Ｄの結合点を示す、［６］に記載の化合物。
［８］
Ｒ ｂ が、（ａ）ヒドロキシ、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃ ｂ ＣＨ ２ －であって、ｈｅｔＣｙｃ ｂ が、ＮおよびＯから、独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、ｈｅｔＣｙｃ ｂ が、（１～３個のフルオロで任意選択に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意選択に置換されている、ｈｅｔＣｙｃ ｂ ＣＨ ２ －、（ｅ）Ｒ ｃ Ｒ ｄ Ｎ－、または（ｆ）Ｒ ｃ Ｒ ｄ ＮＣＨ ２ －であり、Ｒ ｃ が、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ ｄ が、水素または（１～３個のフルオロで任意選択に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキルである、［２］～［５］のいずれかに記載の化合物。
［９］
Ｄが、
Figure 0007075399001081
 であり、
式中、波線が、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、およびＸ ４ を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクが、前記Ｅ基への結合点を示す、［８］に記載の化合物。
［１０］
ｎが、０または１であり、ｍが、０または１である、［２］～［５］のいずれかに記載の化合物。
［１１］
Ｅが、（ａ）水素、（ｂ）ヒドロキシ、（ｃ）１～３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、（ｄ）Ａｒ １ Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、前記アルキル部分が、１～３個のフルオロで任意選択に置換されている、Ａｒ １ Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｅ）ｈｅｔＡｒ ２ Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｇ）Ａｒ １ Ｏ－、（ｈ）ｈｅｔＡｒ ２ Ｏ－、（ｋ）Ｒ ３ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｇ －であって、Ｒ ｇ が、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ｒ ３ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｇ －、（ｌ）Ａｒ １ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｇ －であって、Ｒ ｇ が、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ １ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｇ －、（ｍ）ｈｅｔＡｒ ２ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｇ （ＣＨ ２ ） ｐ －であって、ｐが、０もしくは１である、ｈｅｔＡｒ ２ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｇ （ＣＨ ２ ） ｐ －、（ｎ）Ｒ ４ Ｒ ５ ＮＣ（＝Ｏ）－、または（ｓ）Ｒ ４ Ｒ ５ ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ ｇ －であって、Ｒ ｇ が、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ｒ ４ Ｒ ５ ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ ｇ －である、［［２］～［１０］のいずれかに記載の化合物。
［１２］
Ｅが、（ｄ）Ａｒ １ Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、前記アルキル部分が、１～３個のフルオロで任意選択に置換されている、Ａｒ １ Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｅ）ｈｅｔＡｒ ２ Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｇ）Ａｒ １ Ｏ－、（ｈ）ｈｅｔＡｒ ２ Ｏ－、（ｌ）Ａｒ １ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｇ －であって、Ｒ ｇ が、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ １ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｇ －、または（ｍ）ｈｅｔＡｒ ２ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｇ （ＣＨ ２ ） ｐ －であって、ｐが、０もしくは１である、ｈｅｔＡｒ ２ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｇ （ＣＨ ２ ） ｐ －、である、［１１］に記載の化合物。
［１３］
Ｄが、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和７～８員架橋複素環式環である、［１］に記載の化合物。
［１４］
Ｄが、
Figure 0007075399001082
 であり、
式中、波線が、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、およびＸ ４ を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクが、前記Ｅ基への環Ｄの結合点を示す、［１３］に記載の化合物。
［１５］
Ｄが、
Figure 0007075399001083
 であり、
式中、波線が、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、およびＸ ４ を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクが、前記Ｅ基への環Ｄの結合点を示す、［１４］に記載の化合物。
［１６］
Ｄが、
Figure 0007075399001084
 であり、
式中、波線が、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、およびＸ ４ を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクが、前記Ｅ基への環Ｄの結合点を示す、［１５］に記載の化合物。
［１７］
Ｅが、（ａ）水素、（ｂ）ヒドロキシ、（ｆ）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、（ｈ）ｈｅｔＡｒ ２ Ｏ－、（ｊ）ｈｅｔＡｒ ２ ＮＲ ｇ －であって、Ｒ ｇ が、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＡｒ ２ ＮＲ ｇ －、（ｎ）Ｒ ４ Ｒ ５ ＮＣ（＝Ｏ）－、（ｏ）Ａｒ １ ＮＲ ｇ Ｃ（＝Ｏ）－であって、Ｒ ｇ が、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ １ ＮＲ ｇ Ｃ（＝Ｏ）－、または（ｐ）ｈｅｔＡｒ ２ ＮＲ ｇ Ｃ（＝Ｏ）－であって、Ｒ ｇ が、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＡｒ ２ ＮＲ ｇ Ｃ（＝Ｏ）－、である、［１３］～［１６］のいずれかに記載の化合物。
［１８］
Ｅが、（ｈ）ｈｅｔＡｒ ２ Ｏ－、（ｊ）ｈｅｔＡｒ ２ ＮＲ ｇ －であって、Ｒ ｇ が、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＡｒ ２ ＮＲ ｇ －、（ｏ）Ａｒ １ ＮＲ ｇ Ｃ（＝Ｏ）－であって、Ｒ ｇ が、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ １ ＮＲ ｇ Ｃ（＝Ｏ）－、または（ｐ）ｈｅｔＡｒ ２ ＮＲ ｇ Ｃ（＝Ｏ）－であって、Ｒ ｇ が、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＡｒ ２ ＮＲ ｇ Ｃ（＝Ｏ）－、である、［１７］に記載の化合物。
［１９］
Ｄが、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和７～１１員ヘテロスピロ環式環系である、［１］に記載の化合物。
［２０］
Ｂが、１～３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、またはヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキルであって、前記アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意選択に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６である、［１］～［１９］のいずれかに記載の化合物。
［２１］
Ｂが、１～３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、［２０］に記載の化合物。
［２２］
Ｂが、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキルであって、前記アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意選択に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキルである、［２０］に記載の化合物。
［２３］
Ｘ １ がＮであり、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、およびＸ ４ が独立して、ＣＨまたはＣＦである、［１］～［２２］のいずれかに記載の化合物。
［２４］
Ｘ １ がＮであり、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、およびＸ ４ が、ＣＨである、［２３］に記載の化合物。
［２５］
Ｘ １ およびＸ ３ が、Ｎであり、Ｘ ２ およびＸ ４ が独立して、ＣＨまたはＣＦである、［１］～［２２］のいずれかに記載の化合物。
［２６］
Ｘ １ およびＸ ３ が、Ｎであり、Ｘ ２ およびＸ ４ が、ＣＨである、［２５］に記載の化合物。
［２７］
Ａが、ＣＮである、［１］～［２６］のいずれかに記載の化合物。
［２８］
前記式Ｉの化合物が、実施例１～８１９の化合物またはその薬学的に許容される塩から選択される、［１］に記載の化合物。
［２９］
薬学的に許容される希釈剤または担体と混合された、［１］～［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
［３０］
治療を必要とする患者において癌を治療するための方法であって、前記患者に、有効量の、［１］～［２８］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または［２９］に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
［３１］
治療を必要とする患者において癌を治療するための方法であって、（ａ）前記癌が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常に関連するかどうかを判定することと、（ｂ）前記癌が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常と関連すると判定された場合、前記患者に、治療有効量の、［１］～［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または［２９］に記載の医薬組成物を投与することと、を含む、方法。
［３２］
患者におけるＲＥＴ関連癌を治療する方法であって、ＲＥＴ関連癌を有すると同定または診断された患者に、治療有効量の、［１］～［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または［２９］に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
［３３］
患者におけるＲＥＴ関連癌を治療する方法であって、
前記患者の前記癌がＲＥＴ関連癌であるかどうかを判定することと、
ＲＥＴ関連癌を有すると判定された患者に、治療有効量の、［１］～［２８］のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または［２９］に記載の医薬組成物を投与することと、を含む、方法。
［３４］
患者を治療する方法であって、前記患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有することを示す臨床症状を有する患者に、治療有効量の、［１］～［２８］のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または［２９］に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
［３５］
患者のための治療を選択する方法であって、ＲＥＴ関連癌を有すると同定または診断された患者に対して、治療有効量の、［１］～［２８］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または［２９］に記載の医薬組成物の投与を含む治療を選択することを含む、方法。
［３６］
癌を有する患者のための治療を選択する方法であって、前記方法が、
前記患者の前記癌がＲＥＴ関連癌であるかどうかを判定することと、
ＲＥＴ関連癌を有すると判定された患者に対して、治療有効量の、［１］～［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または［２９］に記載の医薬組成物の投与を含む治療を選択することと、を含む、方法。
［３７］
治療有効量の、［１］～［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または［２９］に記載の医薬組成物の投与を含む治療のために患者を選択する方法であって、
ＲＥＴ関連癌を有する患者を同定することと、
治療有効量の、［１］～［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または［２９］に記載の医薬組成物の投与を含む治療のために前記患者を選択することと、を含む、方法。
［３８］
治療有効量の、［１］～［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または［２９］に記載の医薬組成物の投与を含む治療のために癌を有する患者を選択する方法であって、
前記患者の前記癌がＲＥＴ関連癌であるかどうかを判定することと、
治療有効量の、［１］～［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または［２９］に記載の医薬組成物の投与を含む治療のために、ＲＥＴ関連癌を有すると判定された患者を選択することと、を含む、方法。
［３９］
前記患者の前記癌がＲＥＴ関連癌であるかどうかを判定するステップが、前記患者からの試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出するためのアッセイを実施することを含む、［３３］、［３６］、および［３８］のいずれかに記載の方法。
［４０]
前記患者から試料を得ることをさらに含む、［３９］に記載の方法。
［４１］
前記試料が、生検試料である、［４０］に記載の方法。
［４２］
前記アッセイが、配列決定、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着アッセイ、および蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）からなる群から選択される、［３９］～［４１］のいずれかに記載の方法。
［４３］
前記ＦＩＳＨが、分解ＦＩＳＨ分析である、［４２］に記載の方法。
［４４］
前記配列決定が、パイロシーケンシングまたは次世代配列決定である、［４２］に記載の方法。
［４５］
ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常が、前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点突然変異である、［３９］～［４４］のいずれかに記載の方法。
［４６］
ＲＥＴ遺伝子における前記１つ以上の点突然変異が、アミノ酸位置：２、３、４、５、６、７、８、１１、１２、１３、２０、３２、３４、４０、５６、６４、６７、１１４、１３６、１４５、１８０、２００、２９２、２９４、３２１、３３０、３３８、３６０、３７３、３９３、４２３、４３２、４４６、５０５、５０６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２３、６２４、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６４０、６４１、６４８、６４９、６６４、６６５、６６６、６７５、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７３２、７３６、７４８、７５０、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０２、８０４、８０５、８０６、８１０、８１８、８１９、８２３、８２６、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８６５、８７０、８７３、８７６、８８１、８８２、８８３、８８４、８８６、８９１、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９３０、９６１、９７２、９８１、９８２、１００９、１０１５、１０１７、１０４１、１０６２、１０６４、および１０９６、のうちの１つ以上で、１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、［４５］に記載の方法。
［４７］
ＲＥＴ遺伝子における前記１つ以上の点突然変異が、アミノ酸位置：３２、３４、４０、５６、６４、６７、１１４、１４５、２９２、３２１、３３０、３３８、３６０、３９３、４２３、４４６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２３、６２４、６３０、６３１、６３２、６３４、６３５、６３６、６４０、６４１、６４８、６４９、６６４、６６５、６６６、６７５、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７３２、７３６、７４８、７５０、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０４、８０５、８０６、８１０、８１８、８１９、８２３、８２６、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８６５、８７０、８７３、８７６、８８１、８８３、８８４、８８６、８９１、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９３０、９６１、９７２、９８１、９８２、１００９、１０１５、１０１７、１０４１、１０６４、および１０９６、のうちの１つ以上で、１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、［４６］に記載の方法。
［４８］
前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点突然変異が、アミノ酸置換：Ｓ３２Ｌ、Ｄ３４Ｓ、Ｌ４０Ｐ、Ｌ５６Ｍ、Ｐ６４Ｌ、Ｒ６７Ｈ、Ｒ１１４Ｈ、Ｖ１４５Ｇ、Ｖ２９２Ｍ、Ｇ３２１Ｒ、Ｒ３３０Ｑ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３６０Ｗ、Ｆ３９３Ｌ、Ｇ４２３Ｒ、Ｇ４４６Ｒ、Ａ５１０Ｖ、Ｅ５１１Ｋ、Ｇ５１３Ｄ、Ｃ５１５Ｓ、Ｃ５１５Ｗ、Ｒ５２５Ｗ、Ｃ５３１Ｒ、Ｇ５３３Ｃ、Ｇ５３３Ｓ、Ｇ５５０Ｅ、Ｖ５９１Ｉ、Ｇ５９３Ｅ、Ｅ５９５Ｄ、Ｅ５９５Ａ、Ｒ６００Ｑ、Ｉ６０２Ｖ、Ｋ６０３Ｑ、Ｋ６０３Ｅ、Ｙ６０６Ｃ、Ｃ６０９Ｃ、Ｃ６０９Ｙ、Ｃ６０９Ｓ、Ｃ６０９Ｇ、Ｃ６０９Ｒ、Ｃ６０９Ｆ、Ｃ６０９Ｗ、Ｃ６１１Ｒ、Ｃ６１１Ｓ、Ｃ６１１Ｇ、Ｃ６１１Ｙ、Ｃ６１１Ｆ、Ｃ６１１Ｗ、Ｅ６１６Ｑ、Ｃ６１８Ｓ、Ｃ６１８Ｙ、Ｃ６１８Ｒ、Ｃ６１８Ｇ、Ｃ６１８Ｆ、Ｃ６１８Ｗ、Ｆ６１９Ｆ、Ｃ６２０Ｓ、Ｃ６２０Ｗ、Ｃ６２０Ｒ、Ｃ６２０Ｇ、Ｃ６２０Ｌ、Ｃ６２０Ｙ、Ｃ６２０Ｆ、Ｅ６２３Ｋ、Ｄ６２４Ｎ、Ｃ６３０Ａ、Ｃ６３０Ｒ、Ｃ６３０Ｓ、Ｃ６３０Ｙ、Ｃ６３０Ｆ、Ｃ６３０Ｗ、Ｄ６３１Ｎ、Ｄ６３１Ｙ、Ｄ６３１Ａ、Ｄ６３１Ｇ、Ｄ６３１Ｖ、Ｄ６３１Ｅ、Ｅ６３２Ｋ、Ｅ６３２Ｇ、Ｃ６３４Ｗ、Ｃ６３４Ｙ、Ｃ６３４Ｓ、Ｃ６３４Ｒ、Ｃ６３４Ｆ、Ｃ６３４Ｇ、Ｃ６３４Ｌ、Ｃ６３４Ａ、Ｃ６３４Ｔ、Ｒ６３５Ｇ、Ｔ６３６Ｐ、Ｔ６３６Ｍ、Ａ６４０Ｇ、Ａ６４１Ｓ、Ａ６４１Ｔ、Ｖ６４８Ｉ、Ｓ６４９Ｌ、Ａ６６４Ｄ、Ｈ６６５Ｑ、Ｋ６６６Ｅ、Ｋ６６６Ｍ、Ｋ６６６Ｎ、Ｋ６６６Ｒ、Ｔ６７５Ｔ Ｓ６８６Ｎ、Ｓ６８９Ｔ、Ｇ６９１Ｓ、Ｒ６９４Ｑ、Ｍ７００Ｌ、Ｖ７０６Ｍ、Ｖ７０６Ａ、Ｅ７１３Ｋ、Ｅ７３２Ｋ、Ｇ７３６Ｒ、Ｇ７４８Ｃ、Ａ７５０Ｐ、Ｓ７６５Ｐ、Ｐ７６６Ｓ、Ｐ７６６Ｍ、Ｅ７６８Ｑ、Ｅ７６８Ｄ、Ｌ７６９Ｌ、Ｒ７７０Ｑ、Ｄ７７１Ｎ、Ｎ７７７Ｓ、Ｖ７７８Ｉ、Ｑ７８１Ｒ、Ｉ７８８Ｉ、Ｌ７９０Ｆ、Ｙ７９１Ｆ、Ｙ７９１Ｎ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｅ、Ｅ８０５Ｋ、Ｙ８０６Ｅ、Ｙ８０６Ｆ、Ｙ８０６Ｓ、Ｙ８０６Ｇ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６Ｈ、Ｙ８０６Ｎ、Ｙ８０６Ｙ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ａ、Ｅ８１８Ｋ、Ｓ８１９Ｉ、Ｇ８２３Ｅ、Ｙ８２６Ｍ、Ｙ８２６Ｓ、Ｒ８３３Ｃ、Ｓ８３６Ｓ、Ｐ８４１Ｌ、Ｐ８４１Ｐ、Ｅ８４３Ｄ、Ｒ８４４Ｗ、Ｒ８４４Ｑ、Ｒ８４４Ｌ、Ｍ８４８Ｔ、Ｉ８５２Ｍ、Ｌ８６５Ｖ、Ｌ８７０Ｆ、Ｒ８７３Ｗ、Ａ８７６Ｖ、Ｌ８８１Ｖ、Ａ８８３Ｆ、Ａ８８３Ｓ、Ａ８８３Ｔ、Ｅ８８４Ｋ、Ｒ８８６Ｗ、Ｓ８９１Ａ、Ｓ８９１Ｓ、Ｒ８９７Ｑ、Ｄ８９８Ｖ、Ｙ９００Ｆ、Ｅ９０１Ｋ、Ｓ９０４Ｆ、Ｓ９０４Ｓ、Ｓ９０４Ｃ、Ｙ９０５Ｆ、Ｋ９０７Ｅ、Ｋ９０７Ｍ、Ｒ９０８Ｋ、Ｇ９１１Ｄ、Ｒ９１２Ｐ、Ｒ９１２Ｑ、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｍ９１８Ｌ、Ａ９１９Ｖ、Ｅ９２１Ｋ、Ｓ９２２Ｐ、Ｓ９２２Ｙ、Ｔ９３０Ｍ、Ｆ９６１Ｌ、Ｒ９７２Ｇ、Ｙ９８１Ｆ、Ｒ９８２Ｃ、Ｍ１００９Ｖ、Ｙ１０１５Ｆ、Ｄ１０１７Ｎ、Ｖ１０４１Ｇ、Ｍ１０６４Ｔ、およびＹ１０９６Ｆ、のうちの１つ以上を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、［４７］に記載の化合物。
［４９］
ＲＥＴ遺伝子における前記１つ以上の点突然変異が、ヒトＲＥＴ遺伝子のエクソン１０、１１、１３、１４、１５、および１６のうちの１つ以上において生じる、［４５］に記載の方法。
［５０］
ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常が、ＲＥＴ遺伝子融合体である、［３９］～［４４］のいずれかに記載の方法。
［５１］
前記ＲＥＴ遺伝子融合体が、ＢＣＲ－ＲＥＴ、ＣＬＩＰ１－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＴＲＩＭ３３－ＲＥＴ、ＥＲＣ１－ＲＥＴ、ＦＧＦＲ１ＯＰ－ＲＥＴ、ＲＥＴ－ＭＢＤ１、ＲＥＴ－ＲＡＢ６１Ｐ２、ＲＥＴ－ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＲＥＴ－ＴＲＩＭ２４、ＲＥＴ－ＧＯＬＧＡ５、ＨＯＯＫ３－ＲＥＴ、ＫＴＮ１－ＲＥＴ、ＴＲＩＭ２７－ＲＥＴ、ＡＫＡＰ１３－ＲＥＴ、ＦＫＢＰ１５－ＲＥＴ、ＳＰＥＣＣ１Ｌ－ＲＥＴ、ＴＢＬ１ＸＲ１／ＲＥＴ、ＣＥＰ５５－ＲＥＴ、ＣＵＸ１－ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１４６８－ＲＥＴ、ＲＦＧ８／ＲＥＴ、ＡＣＢＤ５－ＲＥＴ、ＰＴＣ１ｅｘ９－ＲＥＴ、ＭＹＨ１３－ＲＥＴ、ＰＩＢＦ１－ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１２１７－ＲＥＴ、ＭＰＲＩＰ－ＲＥＴ、ＨＲＨ４－ＲＥＴ、Ｒｉａ－ＲＥＴ、ＲＥＴ－ＰＴＣ４、ＦＲＭＤ４Ａ－ＲＥＴ、ＳＱＳＴＭ１－ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１Ｌ２－ＲＥＴ、ＰＰＦＩＢＰ２－ＲＥＴ、ＥＭＬ４－ＲＥＴ、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ、ＭＹＨ１０－ＲＥＴ、ＨＴＩＦ１／ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１－ＲＥＴ、ＲＡＳＧＥＦ１Ａ－ＲＥＴ、ＴＥＬ－ＲＥＴ、ＲＵＦＹ１－ＲＥＴ、ＵＥＶＬＤ－ＲＥＴ、ＤＬＧ５－ＲＥＴ、ＦＯＸＰ４－ＲＥＴ、ＴＩＦ１Ｇ－ＲＥＴ、Ｈ４Ｌ－ＲＥＴ、ＯＦＬＭ４－ＲＥＴ、およびＲＲＢＰ１－ＲＥＴ、からなる群から選択される、［５０］に記載の方法。
［５２］
前記ＲＥＴ関連癌が、肺癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌、分化型甲状腺癌、再発性甲状腺癌、難治性分化型甲状腺癌、多発性内分泌腫瘍２Ａ型または２Ｂ型（それぞれＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳癌、結腸直腸癌、乳頭状腎細胞癌、胃腸粘膜神経節腫、および子宮頸癌からなる群から選択される、［３２］、［３３］、および［３６］～［５１］のいずれかに記載の方法。
［５３］
前記肺癌が、ＲＥＴ融合肺癌であるか、または前記癌が甲状腺髄様癌である、［５２］に記載の方法。
［５４］
前記肺癌が、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、細気管支肺細胞癌、または肺腺癌である、［５２］に記載の方法。
［５５］
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が経口投与される、［３０］～［５４］のいずれかに記載の方法。
［５６］
前記患者に、さらなる療法または治療薬を投与することをさらに含む、［３０］～［５５］のいずれかに記載の方法。
［５７］
前記さらなる療法または治療薬が、放射線療法、細胞傷害性化学療法薬、キナーゼ標的治療薬、アポトーシスモジュレーター、シグナル伝達阻害剤、免疫標的療法、および血管新生標的療法から選択される、［５６］に記載の方法。
［５８］
前記さらなる治療薬が、１つ以上のキナーゼ標的治療薬から選択される、［５７］に記載の方法。
［５９］
［１］～［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または［２９］に記載の医薬組成物、および前記さらなる治療薬が、別々の投与量として同時に投与される、［５６］～［５８］のいずれかに記載の方法。
［６０］
［１］～［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または［２９］に記載の医薬組成物、および前記さらなる治療薬が、任意の順序で逐次的に別々の投与量として投与される、［５６］～［５８］のいずれかに記載の方法。
［６１］
患者におけるＲＥＴ関連癌を治療するための薬剤の製造のための、［１］～［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
［６２］
前記ＲＥＴ関連癌が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有するがんである、［６１］に記載の使用。
［６３］
ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常が、前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点突然変異である、［６２］に記載の使用。
［６４］
ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点突然変異が、アミノ酸位置：２、３、４、５、６、７、８、１１、１２、１３、２０、３２、３４、４０、５６、６４、６７、１１４、１３６、１４５、１８０、２００、２９２、２９４、３２１、３３０、３３８、３６０、３７３、３９３、４２３、４３２、４４６、５０５、５０６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２３、６２４、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６４０、６４１、６４８、６４９、６６４、６６５、６６６、６７５、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７３２、７３６、７４８、７５０、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０２、８０４、８０５、８０６、８１０、８１８、８１９、８２３、８２６、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８６５、８７０、８７３、８７６、８８１、８８２、８８３、８８４、８８６、８９１、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９３０、９６１、９７２、９８１、９８２、１００９、１０１５、１０１７、１０４１、１０６２、１０６４、および１０９６、のうちの１つ以上で、１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、［６３］に記載の使用。
［６５］
ＲＥＴ遺伝子における前記１つ以上の点突然変異が、アミノ酸位置：３２、３４、４０、５６、６４、６７、１１４、１４５、２９２、３２１、３３０、３３８、３６０、３９３、４２３、４４６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２３、６２４、６３０、６３１、６３２、６３４、６３５、６３６、６４０、６４１、６４８、６４９、６６４、６６５、６６６、６７５、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７３２、７３６、７４８、７５０、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０４、８０５、８０６、８１０、８１８、８１９、８２３、８２６、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８６５、８７０、８７３、８７６、８８１、８８３、８８４、８８６、８９１、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９３０、９６１、９７２、９８１、９８２、１００９、１０１５、１０１７、１０４１、１０６４、および１０９６、のうちの１つ以上で、１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、［６４］に記載の使用。
［６６］
ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点突然変異が、アミノ酸置換：
Ｓ３２Ｌ、Ｄ３４Ｓ、Ｌ４０Ｐ、Ｌ５６Ｍ、Ｐ６４Ｌ、Ｒ６７Ｈ、Ｒ１１４Ｈ、Ｖ１４５Ｇ、Ｖ２９２Ｍ、Ｇ３２１Ｒ、Ｒ３３０Ｑ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３６０Ｗ、Ｆ３９３Ｌ、Ｇ４２３Ｒ、Ｇ４４６Ｒ、Ａ５１０Ｖ、Ｅ５１１Ｋ、Ｇ５１３Ｄ、Ｃ５１５Ｓ、Ｃ５１５Ｗ、Ｒ５２５Ｗ、Ｃ５３１Ｒ、Ｇ５３３Ｃ、Ｇ５３３Ｓ、Ｇ５５０Ｅ、Ｖ５９１Ｉ、Ｇ５９３Ｅ、Ｅ５９５Ｄ、Ｅ５９５Ａ、Ｒ６００Ｑ、Ｉ６０２Ｖ、Ｋ６０３Ｑ、Ｋ６０３Ｅ、Ｙ６０６Ｃ、Ｃ６０９Ｃ、Ｃ６０９Ｙ、Ｃ６０９Ｓ、Ｃ６０９Ｇ、Ｃ６０９Ｒ、Ｃ６０９Ｆ、Ｃ６０９Ｗ、Ｃ６１１Ｒ、Ｃ６１１Ｓ、Ｃ６１１Ｇ、Ｃ６１１Ｙ、Ｃ６１１Ｆ、Ｃ６１１Ｗ、Ｅ６１６Ｑ、Ｃ６１８Ｓ、Ｃ６１８Ｙ、Ｃ６１８Ｒ、Ｃ６１８Ｇ、Ｃ６１８Ｆ、Ｃ６１８Ｗ、Ｆ６１９Ｆ、Ｃ６２０Ｓ、Ｃ６２０Ｗ、Ｃ６２０Ｒ、Ｃ６２０Ｇ、Ｃ６２０Ｌ、Ｃ６２０Ｙ、Ｃ６２０Ｆ、Ｅ６２３Ｋ、Ｄ６２４Ｎ、Ｃ６３０Ａ、Ｃ６３０Ｒ、Ｃ６３０Ｓ、Ｃ６３０Ｙ、Ｃ６３０Ｆ、Ｃ６３０Ｗ、Ｄ６３１Ｎ、Ｄ６３１Ｙ、Ｄ６３１Ａ、Ｄ６３１Ｇ、Ｄ６３１Ｖ、Ｄ６３１Ｅ、Ｅ６３２Ｋ、Ｅ６３２Ｇ、Ｃ６３４Ｗ、Ｃ６３４Ｙ、Ｃ６３４Ｓ、Ｃ６３４Ｒ、Ｃ６３４Ｆ、Ｃ６３４Ｇ、Ｃ６３４Ｌ、Ｃ６３４Ａ、Ｃ６３４Ｔ、Ｒ６３５Ｇ、Ｔ６３６Ｐ、Ｔ６３６Ｍ、Ａ６４０Ｇ、Ａ６４１Ｓ、Ａ６４１Ｔ、Ｖ６４８Ｉ、Ｓ６４９Ｌ、Ａ６６４Ｄ、Ｈ６６５Ｑ、Ｋ６６６Ｅ、Ｋ６６６Ｍ、Ｋ６６６Ｎ、Ｋ６６６Ｒ、Ｔ６７５Ｔ Ｓ６８６Ｎ、Ｓ６８９Ｔ、Ｇ６９１Ｓ、Ｒ６９４Ｑ、Ｍ７００Ｌ、Ｖ７０６Ｍ、Ｖ７０６Ａ、Ｅ７１３Ｋ、Ｅ７３２Ｋ、Ｇ７３６Ｒ、Ｇ７４８Ｃ、Ａ７５０Ｐ、Ｓ７６５Ｐ、Ｐ７６６Ｓ、Ｐ７６６Ｍ、Ｅ７６８Ｑ、Ｅ７６８Ｄ、Ｌ７６９Ｌ、Ｒ７７０Ｑ、Ｄ７７１Ｎ、Ｎ７７７Ｓ、Ｖ７７８Ｉ、Ｑ７８１Ｒ、Ｉ７８８Ｉ、Ｌ７９０Ｆ、Ｙ７９１Ｆ、Ｙ７９１Ｎ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｅ、Ｅ８０５Ｋ、Ｙ８０６Ｅ、Ｙ８０６Ｆ、Ｙ８０６Ｓ、Ｙ８０６Ｇ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６Ｈ、Ｙ８０６Ｎ、Ｙ８０６Ｙ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ａ、Ｅ８１８Ｋ、Ｓ８１９Ｉ、Ｇ８２３Ｅ、Ｙ８２６Ｍ、Ｙ８２６Ｓ、Ｒ８３３Ｃ、Ｓ８３６Ｓ、Ｐ８４１Ｌ、Ｐ８４１Ｐ、Ｅ８４３Ｄ、Ｒ８４４Ｗ、Ｒ８４４Ｑ、Ｒ８４４Ｌ、Ｍ８４８Ｔ、Ｉ８５２Ｍ、Ｌ８６５Ｖ、Ｌ８７０Ｆ、Ｒ８７３Ｗ、Ａ８７６Ｖ、Ｌ８８１Ｖ、Ａ８８３Ｆ、Ａ８８３Ｓ、Ａ８８３Ｔ、Ｅ８８４Ｋ、Ｒ８８６Ｗ、Ｓ８９１Ａ、Ｓ８９１Ｓ、Ｒ８９７Ｑ、Ｄ８９８Ｖ、Ｙ９００Ｆ、Ｅ９０１Ｋ、Ｓ９０４Ｆ、Ｓ９０４Ｓ、Ｓ９０４Ｃ、Ｙ９０５Ｆ、Ｋ９０７Ｅ、Ｋ９０７Ｍ、Ｒ９０８Ｋ、Ｇ９１１Ｄ、Ｒ９１２Ｐ、Ｒ９１２Ｑ、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｍ９１８Ｌ、Ａ９１９Ｖ、Ｅ９２１Ｋ、Ｓ９２２Ｐ、Ｓ９２２Ｙ、Ｔ９３０Ｍ、Ｆ９６１Ｌ、Ｒ９７２Ｇ、Ｙ９８１Ｆ、Ｒ９８２Ｃ、Ｍ１００９Ｖ、Ｙ１０１５Ｆ、Ｄ１０１７Ｎ、Ｖ１０４１Ｇ、Ｍ１０６４Ｔ、およびＹ１０９６Ｆ、のうちの１つ以上を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、［６５］に記載の使用。
［６７］
ＲＥＴ遺伝子における前記１つ以上の点突然変異が、ヒトＲＥＴ遺伝子のエクソン１０、１１、１３、１４、１５、および１６のうちの１つ以上において生じる、［６３］に記載の使用。
［６８］
ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常が、ＲＥＴ遺伝子融合体である、［６２］に記載の使用。
［６９］
前記ＲＥＴ遺伝子融合体が、ＢＣＲ－ＲＥＴ、ＣＬＩＰ１－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＴＲＩＭ３３－ＲＥＴ、ＥＲＣ１－ＲＥＴ、ＦＧＦＲ１ＯＰ－ＲＥＴ、ＲＥＴ－ＭＢＤ１、ＲＥＴ－ＲＡＢ６１Ｐ２、ＲＥＴ－ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＲＥＴ－ＴＲＩＭ２４、ＲＥＴ－ＧＯＬＧＡ５、ＨＯＯＫ３－ＲＥＴ、ＫＴＮ１－ＲＥＴ、ＴＲＩＭ２７－ＲＥＴ、ＡＫＡＰ１３－ＲＥＴ、ＦＫＢＰ１５－ＲＥＴ、ＳＰＥＣＣ１Ｌ－ＲＥＴ、ＴＢＬ１ＸＲ１／ＲＥＴ、ＣＥＰ５５－ＲＥＴ、ＣＵＸ１－ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１４６８－ＲＥＴ、ＲＦＧ８／ＲＥＴ、ＡＣＢＤ５－ＲＥＴ、ＰＴＣ１ｅｘ９－ＲＥＴ、ＭＹＨ１３－ＲＥＴ、ＰＩＢＦ１－ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１２１７－ＲＥＴ、ＭＰＲＩＰ－ＲＥＴ、ＨＲＨ４－ＲＥＴ、Ｒｉａ－ＲＥＴ、ＲＥＴ－ＰＴＣ４、ＦＲＭＤ４Ａ－ＲＥＴ、ＳＱＳＴＭ１－ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１Ｌ２－ＲＥＴ、ＰＰＦＩＢＰ２－ＲＥＴ、ＥＭＬ４－ＲＥＴ、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ、ＭＹＨ１０－ＲＥＴ、ＨＴＩＦ１／ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１－ＲＥＴ、ＲＡＳＧＥＦ１Ａ－ＲＥＴ、ＴＥＬ－ＲＥＴ、ＲＵＦＹ１－ＲＥＴ、ＵＥＶＬＤ－ＲＥＴ、ＤＬＧ５－ＲＥＴ、ＦＯＸＰ４－ＲＥＴ、ＴＩＦ１Ｇ－ＲＥＴ、Ｈ４Ｌ－ＲＥＴ、ＯＦＬＭ４－ＲＥＴ、およびＲＲＢＰ１－ＲＥＴ、からなる群から選択される、［６８］に記載の使用。
［７０］
前記ＲＥＴ関連癌が、肺癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌、分化型甲状腺癌、再発性甲状腺癌、難治性分化型甲状腺癌、多発性内分泌腫瘍２Ａ型または２Ｂ型（それぞれＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳癌、結腸直腸癌、乳頭状腎細胞癌、胃腸粘膜神経節腫、および子宮頸癌からなる群から選択される、［６１］～［６９］のいずれかに記載の使用。
［７１］
前記肺癌が、ＲＥＴ融合肺癌である、または前記癌が甲状腺髄様癌である、［７０］に記載の使用。
［７２］
前記肺癌が、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、細気管支肺細胞癌、または肺腺癌である、［７０］に記載の使用。
［７３］
前記薬剤が、経口投与用に製剤化されている、［６１］～［７２］のいずれかに記載の使用。
［７４］
ＲＥＴ関連癌を有すると同定または診断された患者を治療するのに使用するための、［１］～［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または［２９］に記載の医薬組成物。
［７５］
前記ＲＥＴ関連癌が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する癌である、［７４］に記載の化合物。
［７６］
ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常が、前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点突然変異である、［７５］に記載の化合物。
［７７］
ＲＥＴ遺伝子における前記１つ以上の点突然変異が、アミノ酸位置：２、３、４、５、６、７、８、１１、１２、１３、２０、３２、３４、４０、５６、６４、６７、１１４、１３６、１４５、１８０、２００、２９２、２９４、３２１、３３０、３３８、３６０、３７３、３９３、４２３、４３２、４４６、５０５、５０６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２３、６２４、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６４０、６４１、６４８、６４９、６６４、６６５、６６６、６７５、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７３２、７３６、７４８、７５０、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０２、８０４、８０５、８０６、８１０、８１８、８１９、８２３、８２６、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８６５、８７０、８７３、８７６、８８１、８８２、８８３、８８４、８８６、８９１、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９３０、９６１、９７２、９８１、９８２、１００９、１０１５、１０１７、１０４１、１０６２、１０６４、および１０９６、のうちの１つ以上で、１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、［７６］に記載の化合物。
［７８］
ＲＥＴ遺伝子における前記１つ以上の点突然変異が、アミノ酸位置：３２、３４、４０、５６、６４、６７、１１４、１４５、２９２、３２１、３３０、３３８、３６０、３９３、４２３、４４６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２３、６２４、６３０、６３１、６３２、６３４、６３５、６３６、６４０、６４１、６４８、６４９、６６４、６６５、６６６、６７５、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７３２、７３６、７４８、７５０、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０４、８０５、８０６、８１０、８１８、８１９、８２３、８２６、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８６５、８７０、８７３、８７６、８８１、８８３、８８４、８８６、８９１、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９３０、９６１、９７２、９８１、９８２、１００９、１０１５、１０１７、１０４１、１０６４、および１０９６、のうちの１つ以上で、１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、［７７］に記載の化合物。
［７９］
ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点突然変異が、アミノ酸置換：
Ｓ３２Ｌ、Ｄ３４Ｓ、Ｌ４０Ｐ、Ｌ５６Ｍ、Ｐ６４Ｌ、Ｒ６７Ｈ、Ｒ１１４Ｈ、Ｖ１４５Ｇ、Ｖ２９２Ｍ、Ｇ３２１Ｒ、Ｒ３３０Ｑ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３６０Ｗ、Ｆ３９３Ｌ、Ｇ４２３Ｒ、Ｇ４４６Ｒ、Ａ５１０Ｖ、Ｅ５１１Ｋ、Ｇ５１３Ｄ、Ｃ５１５Ｓ、Ｃ５１５Ｗ、Ｒ５２５Ｗ、Ｃ５３１Ｒ、Ｇ５３３Ｃ、Ｇ５３３Ｓ、Ｇ５５０Ｅ、Ｖ５９１Ｉ、Ｇ５９３Ｅ、Ｅ５９５Ｄ、Ｅ５９５Ａ、Ｒ６００Ｑ、Ｉ６０２Ｖ、Ｋ６０３Ｑ、Ｋ６０３Ｅ、Ｙ６０６Ｃ、Ｃ６０９Ｃ、Ｃ６０９Ｙ、Ｃ６０９Ｓ、Ｃ６０９Ｇ、Ｃ６０９Ｒ、Ｃ６０９Ｆ、Ｃ６０９Ｗ、Ｃ６１１Ｒ、Ｃ６１１Ｓ、Ｃ６１１Ｇ、Ｃ６１１Ｙ、Ｃ６１１Ｆ、Ｃ６１１Ｗ、Ｅ６１６Ｑ、Ｃ６１８Ｓ、Ｃ６１８Ｙ、Ｃ６１８Ｒ、Ｃ６１８Ｇ、Ｃ６１８Ｆ、Ｃ６１８Ｗ、Ｆ６１９Ｆ、Ｃ６２０Ｓ、Ｃ６２０Ｗ、Ｃ６２０Ｒ、Ｃ６２０Ｇ、Ｃ６２０Ｌ、Ｃ６２０Ｙ、Ｃ６２０Ｆ、Ｅ６２３Ｋ、Ｄ６２４Ｎ、Ｃ６３０Ａ、Ｃ６３０Ｒ、Ｃ６３０Ｓ、Ｃ６３０Ｙ、Ｃ６３０Ｆ、Ｃ６３０Ｗ、Ｄ６３１Ｎ、Ｄ６３１Ｙ、Ｄ６３１Ａ、Ｄ６３１Ｇ、Ｄ６３１Ｖ、Ｄ６３１Ｅ、Ｅ６３２Ｋ、Ｅ６３２Ｇ、Ｃ６３４Ｗ、Ｃ６３４Ｙ、Ｃ６３４Ｓ、Ｃ６３４Ｒ、Ｃ６３４Ｆ、Ｃ６３４Ｇ、Ｃ６３４Ｌ、Ｃ６３４Ａ、Ｃ６３４Ｔ、Ｒ６３５Ｇ、Ｔ６３６Ｐ、Ｔ６３６Ｍ、Ａ６４０Ｇ、Ａ６４１Ｓ、Ａ６４１Ｔ、Ｖ６４８Ｉ、Ｓ６４９Ｌ、Ａ６６４Ｄ、Ｈ６６５Ｑ、Ｋ６６６Ｅ、Ｋ６６６Ｍ、Ｋ６６６Ｎ、Ｋ６６６Ｒ、Ｔ６７５Ｔ Ｓ６８６Ｎ、Ｓ６８９Ｔ、Ｇ６９１Ｓ、Ｒ６９４Ｑ、Ｍ７００Ｌ、Ｖ７０６Ｍ、Ｖ７０６Ａ、Ｅ７１３Ｋ、Ｅ７３２Ｋ、Ｇ７３６Ｒ、Ｇ７４８Ｃ、Ａ７５０Ｐ、Ｓ７６５Ｐ、Ｐ７６６Ｓ、Ｐ７６６Ｍ、Ｅ７６８Ｑ、Ｅ７６８Ｄ、Ｌ７６９Ｌ、Ｒ７７０Ｑ、Ｄ７７１Ｎ、Ｎ７７７Ｓ、Ｖ７７８Ｉ、Ｑ７８１Ｒ、Ｉ７８８Ｉ、Ｌ７９０Ｆ、Ｙ７９１Ｆ、Ｙ７９１Ｎ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｅ、Ｅ８０５Ｋ、Ｙ８０６Ｅ、Ｙ８０６Ｆ、Ｙ８０６Ｓ、Ｙ８０６Ｇ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６Ｈ、Ｙ８０６Ｎ、Ｙ８０６Ｙ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ａ、Ｅ８１８Ｋ、Ｓ８１９Ｉ、Ｇ８２３Ｅ、Ｙ８２６Ｍ、Ｙ８２６Ｓ、Ｒ８３３Ｃ、Ｓ８３６Ｓ、Ｐ８４１Ｌ、Ｐ８４１Ｐ、Ｅ８４３Ｄ、Ｒ８４４Ｗ、Ｒ８４４Ｑ、Ｒ８４４Ｌ、Ｍ８４８Ｔ、Ｉ８５２Ｍ、Ｌ８６５Ｖ、Ｌ８７０Ｆ、Ｒ８７３Ｗ、Ａ８７６Ｖ、Ｌ８８１Ｖ、Ａ８８３Ｆ、Ａ８８３Ｓ、Ａ８８３Ｔ、Ｅ８８４Ｋ、Ｒ８８６Ｗ、Ｓ８９１Ａ、Ｓ８９１Ｓ、Ｒ８９７Ｑ、Ｄ８９８Ｖ、Ｙ９００Ｆ、Ｅ９０１Ｋ、Ｓ９０４Ｆ、Ｓ９０４Ｓ、Ｓ９０４Ｃ、Ｙ９０５Ｆ、Ｋ９０７Ｅ、Ｋ９０７Ｍ、Ｒ９０８Ｋ、Ｇ９１１Ｄ、Ｒ９１２Ｐ、Ｒ９１２Ｑ、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｍ９１８Ｌ、Ａ９１９Ｖ、Ｅ９２１Ｋ、Ｓ９２２Ｐ、Ｓ９２２Ｙ、Ｔ９３０Ｍ、Ｆ９６１Ｌ、Ｒ９７２Ｇ、Ｙ９８１Ｆ、Ｒ９８２Ｃ、Ｍ１００９Ｖ、Ｙ１０１５Ｆ、Ｄ１０１７Ｎ、Ｖ１０４１Ｇ、Ｍ１０６４Ｔ、およびＹ１０９６Ｆ、のうちの１つ以上を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、［６５］に記載の使用。
［８０］
ＲＥＴ遺伝子における前記１つ以上の点突然変異が、ヒトＲＥＴ遺伝子のエクソン１０、１１、１３、１４、１５、および１６のうちの１つ以上において生じる、［７６］に記載の化合物。
［８１］
ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常が、ＲＥＴ遺伝子融合体である、［７５］に記載の化合物。
［８２］
前記ＲＥＴ遺伝子融合体が、ＢＣＲ－ＲＥＴ、ＣＬＩＰ１－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＴＲＩＭ３３－ＲＥＴ、ＥＲＣ１－ＲＥＴ、ＦＧＦＲ１ＯＰ－ＲＥＴ、ＲＥＴ－ＭＢＤ１、ＲＥＴ－ＲＡＢ６１Ｐ２、ＲＥＴ－ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＲＥＴ－ＴＲＩＭ２４、ＲＥＴ－ＧＯＬＧＡ５、ＨＯＯＫ３－ＲＥＴ、ＫＴＮ１－ＲＥＴ、ＴＲＩＭ２７－ＲＥＴ、ＡＫＡＰ１３－ＲＥＴ、ＦＫＢＰ１５－ＲＥＴ、ＳＰＥＣＣ１Ｌ－ＲＥＴ、ＴＢＬ１ＸＲ１／ＲＥＴ、ＣＥＰ５５－ＲＥＴ、ＣＵＸ１－ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１４６８－ＲＥＴ、ＲＦＧ８／ＲＥＴ、ＡＣＢＤ５－ＲＥＴ、ＰＴＣ１ｅｘ９－ＲＥＴ、ＭＹＨ１３－ＲＥＴ、ＰＩＢＦ１－ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１２１７－ＲＥＴ、ＭＰＲＩＰ－ＲＥＴ、ＨＲＨ４－ＲＥＴ、Ｒｉａ－ＲＥＴ、ＲＥＴ－ＰＴＣ４、ＦＲＭＤ４Ａ－ＲＥＴ、ＳＱＳＴＭ１－ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１Ｌ２－ＲＥＴ、ＰＰＦＩＢＰ２－ＲＥＴ、ＥＭＬ４－ＲＥＴ、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ、ＭＹＨ１０－ＲＥＴ、ＨＴＩＦ１／ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１－ＲＥＴ、ＲＡＳＧＥＦ１Ａ－ＲＥＴ、ＴＥＬ－ＲＥＴ、ＲＵＦＹ１－ＲＥＴ、ＵＥＶＬＤ－ＲＥＴ、ＤＬＧ５－ＲＥＴ、ＦＯＸＰ４－ＲＥＴ、ＴＩＦ１Ｇ－ＲＥＴ、Ｈ４Ｌ－ＲＥＴ、ＯＦＬＭ４－ＲＥＴ、およびＲＲＢＰ１－ＲＥＴ、からなる群から選択される、［８１］に記載の化合物。
［８３］
前記ＲＥＴ関連癌が、肺癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌、分化型甲状腺癌、再発性甲状腺癌、難治性分化型甲状腺癌、多発性内分泌腫瘍２Ａ型または２Ｂ型（それぞれＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳癌、結腸直腸癌、乳頭状腎細胞癌、胃腸粘膜神経節腫、および子宮頸癌からなる群から選択される、［７４］～［８２］のいずれかに記載の化合物。
［８４］
前記肺癌が、ＲＥＴ融合肺癌である、または前記癌が甲状腺髄様癌である、［８３］に記載の化合物。
［８５］
前記肺癌が、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、細気管支肺細胞癌、または肺腺癌である、［８３］に記載の化合物。
［８６］
哺乳動物細胞におけるＲＥＴキナーゼ活性を阻害するための方法であって、前記哺乳動物細胞を、［１］～［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と接触させることを含む、方法。
［８７］
前記接触が、インビボで生じる、［８６］に記載の方法。
［８８］
前記接触が、インビトロで生じる、［８６］に記載の方法。
［８９］
前記哺乳動物細胞が、哺乳動物癌細胞である、［８６］～［８８］のいずれかに記載の方法。
［９０］
前記哺乳動物細胞が、哺乳動物ＲＥＴ関連癌細胞である、［８９］に記載の方法。
［９１］
前記細胞が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する、［８６］～［９０］のいずれかに記載の方法。
［９２］
ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常が、前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点突然変異である、［９１］に記載の方法。
［９３］
ＲＥＴ遺伝子における前記１つ以上の点突然変異が、アミノ酸位置：２、３、４、５、６、７、８、１１、１２、１３、２０、３２、３４、４０、５６、６４、６７、１１４、１３６、１４５、１８０、２００、２９２、２９４、３２１、３３０、３３８、３６０、３７３、３９３、４２３、４３２、４４６、５０５、５０６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２３、６２４、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６４０、６４１、６４８、６４９、６６４、６６５、６６６、６７５、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７３２、７３６、７４８、７５０、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０２、８０４、８０５、８０６、８１０、８１８、８１９、８２３、８２６、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８６５、８７０、８７３、８７６、８８１、８８２、８８３、８８４、８８６、８９１、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９３０、９６１、９７２、９８１、９８２、１００９、１０１５、１０１７、１０４１、１０６２、１０６４、および１０９６、のうちの１つ以上で、１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、［９２］に記載の方法。
［９４］
ＲＥＴ遺伝子における前記１つ以上の点突然変異が、アミノ酸位置：３２、３４、４０、５６、６４、６７、１１４、１４５、２９２、３２１、３３０、３３８、３６０、３９３、４２３、４４６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２３、６２４、６３０、６３１、６３２、６３４、６３５、６３６、６４０、６４１、６４８、６４９、６６４、６６５、６６６、６７５、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７３２、７３６、７４８、７５０、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０４、８０５、８０６、８１０、８１８、８１９、８２３、８２６、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８６５、８７０、８７３、８７６、８８１、８８３、８８４、８８６、８９１、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９３０、９６１、９７２、９８１、９８２、１００９、１０１５、１０１７、１０４１、１０６４、および１０９６、のうちの１つ以上で、１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、［９３］に記載の方法。
［９５］
ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点突然変異が、アミノ酸置換：
Ｓ３２Ｌ、Ｄ３４Ｓ、Ｌ４０Ｐ、Ｌ５６Ｍ、Ｐ６４Ｌ、Ｒ６７Ｈ、Ｒ１１４Ｈ、Ｖ１４５Ｇ、Ｖ２９２Ｍ、Ｇ３２１Ｒ、Ｒ３３０Ｑ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３６０Ｗ、Ｆ３９３Ｌ、Ｇ４２３Ｒ、Ｇ４４６Ｒ、Ａ５１０Ｖ、Ｅ５１１Ｋ、Ｇ５１３Ｄ、Ｃ５１５Ｓ、Ｃ５１５Ｗ、Ｒ５２５Ｗ、Ｃ５３１Ｒ、Ｇ５３３Ｃ、Ｇ５３３Ｓ、Ｇ５５０Ｅ、Ｖ５９１Ｉ、Ｇ５９３Ｅ、Ｅ５９５Ｄ、Ｅ５９５Ａ、Ｒ６００Ｑ、Ｉ６０２Ｖ、Ｋ６０３Ｑ、Ｋ６０３Ｅ、Ｙ６０６Ｃ、Ｃ６０９Ｃ、Ｃ６０９Ｙ、Ｃ６０９Ｓ、Ｃ６０９Ｇ、Ｃ６０９Ｒ、Ｃ６０９Ｆ、Ｃ６０９Ｗ、Ｃ６１１Ｒ、Ｃ６１１Ｓ、Ｃ６１１Ｇ、Ｃ６１１Ｙ、Ｃ６１１Ｆ、Ｃ６１１Ｗ、Ｅ６１６Ｑ、Ｃ６１８Ｓ、Ｃ６１８Ｙ、Ｃ６１８Ｒ、Ｃ６１８Ｇ、Ｃ６１８Ｆ、Ｃ６１８Ｗ、Ｆ６１９Ｆ、Ｃ６２０Ｓ、Ｃ６２０Ｗ、Ｃ６２０Ｒ、Ｃ６２０Ｇ、Ｃ６２０Ｌ、Ｃ６２０Ｙ、Ｃ６２０Ｆ、Ｅ６２３Ｋ、Ｄ６２４Ｎ、Ｃ６３０Ａ、Ｃ６３０Ｒ、Ｃ６３０Ｓ、Ｃ６３０Ｙ、Ｃ６３０Ｆ、Ｃ６３０Ｗ、Ｄ６３１Ｎ、Ｄ６３１Ｙ、Ｄ６３１Ａ、Ｄ６３１Ｇ、Ｄ６３１Ｖ、Ｄ６３１Ｅ、Ｅ６３２Ｋ、Ｅ６３２Ｇ、Ｃ６３４Ｗ、Ｃ６３４Ｙ、Ｃ６３４Ｓ、Ｃ６３４Ｒ、Ｃ６３４Ｆ、Ｃ６３４Ｇ、Ｃ６３４Ｌ、Ｃ６３４Ａ、Ｃ６３４Ｔ、Ｒ６３５Ｇ、Ｔ６３６Ｐ、Ｔ６３６Ｍ、Ａ６４０Ｇ、Ａ６４１Ｓ、Ａ６４１Ｔ、Ｖ６４８Ｉ、Ｓ６４９Ｌ、Ａ６６４Ｄ、Ｈ６６５Ｑ、Ｋ６６６Ｅ、Ｋ６６６Ｍ、Ｋ６６６Ｎ、Ｋ６６６Ｒ、Ｔ６７５Ｔ Ｓ６８６Ｎ、Ｓ６８９Ｔ、Ｇ６９１Ｓ、Ｒ６９４Ｑ、Ｍ７００Ｌ、Ｖ７０６Ｍ、Ｖ７０６Ａ、Ｅ７１３Ｋ、Ｅ７３２Ｋ、Ｇ７３６Ｒ、Ｇ７４８Ｃ、Ａ７５０Ｐ、Ｓ７６５Ｐ、Ｐ７６６Ｓ、Ｐ７６６Ｍ、Ｅ７６８Ｑ、Ｅ７６８Ｄ、Ｌ７６９Ｌ、Ｒ７７０Ｑ、Ｄ７７１Ｎ、Ｎ７７７Ｓ、Ｖ７７８Ｉ、Ｑ７８１Ｒ、Ｉ７８８Ｉ、Ｌ７９０Ｆ、Ｙ７９１Ｆ、Ｙ７９１Ｎ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｅ、Ｅ８０５Ｋ、Ｙ８０６Ｅ、Ｙ８０６Ｆ、Ｙ８０６Ｓ、Ｙ８０６Ｇ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６Ｈ、Ｙ８０６Ｎ、Ｙ８０６Ｙ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ａ、Ｅ８１８Ｋ、Ｓ８１９Ｉ、Ｇ８２３Ｅ、Ｙ８２６Ｍ、Ｙ８２６Ｓ、Ｒ８３３Ｃ、Ｓ８３６Ｓ、Ｐ８４１Ｌ、Ｐ８４１Ｐ、Ｅ８４３Ｄ、Ｒ８４４Ｗ、Ｒ８４４Ｑ、Ｒ８４４Ｌ、Ｍ８４８Ｔ、Ｉ８５２Ｍ、Ｌ８６５Ｖ、Ｌ８７０Ｆ、Ｒ８７３Ｗ、Ａ８７６Ｖ、Ｌ８８１Ｖ、Ａ８８３Ｆ、Ａ８８３Ｓ、Ａ８８３Ｔ、Ｅ８８４Ｋ、Ｒ８８６Ｗ、Ｓ８９１Ａ、Ｓ８９１Ｓ、Ｒ８９７Ｑ、Ｄ８９８Ｖ、Ｙ９００Ｆ、Ｅ９０１Ｋ、Ｓ９０４Ｆ、Ｓ９０４Ｓ、Ｓ９０４Ｃ、Ｙ９０５Ｆ、Ｋ９０７Ｅ、Ｋ９０７Ｍ、Ｒ９０８Ｋ、Ｇ９１１Ｄ、Ｒ９１２Ｐ、Ｒ９１２Ｑ、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｍ９１８Ｌ、Ａ９１９Ｖ、Ｅ９２１Ｋ、Ｓ９２２Ｐ、Ｓ９２２Ｙ、Ｔ９３０Ｍ、Ｆ９６１Ｌ、Ｒ９７２Ｇ、Ｙ９８１Ｆ、Ｒ９８２Ｃ、Ｍ１００９Ｖ、Ｙ１０１５Ｆ、Ｄ１０１７Ｎ、Ｖ１０４１Ｇ、Ｍ１０６４Ｔ、およびＹ１０９６Ｆ、のうちの１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、［６５］に記載の使用。
［９６］
ＲＥＴ遺伝子における前記１つ以上の点突然変異が、ヒトＲＥＴ遺伝子のエクソン１０、１１、１３、１４、１５、および１６のうちの１つ以上において生じる、［９２］に記載の方法。
［９７］
ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常が、ＲＥＴ遺伝子融合体である、［９１］に記載の方法。
［９８］
前記ＲＥＴ遺伝子融合体が、ＢＣＲ－ＲＥＴ、ＣＬＩＰ１－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＴＲＩＭ３３－ＲＥＴ、ＥＲＣ１－ＲＥＴ、ＦＧＦＲ１ＯＰ－ＲＥＴ、ＲＥＴ－ＭＢＤ１、ＲＥＴ－ＲＡＢ６１Ｐ２、ＲＥＴ－ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＲＥＴ－ＴＲＩＭ２４、ＲＥＴ－ＧＯＬＧＡ５、ＨＯＯＫ３－ＲＥＴ、ＫＴＮ１－ＲＥＴ、ＴＲＩＭ２７－ＲＥＴ、ＡＫＡＰ１３－ＲＥＴ、ＦＫＢＰ１５－ＲＥＴ、ＳＰＥＣＣ１Ｌ－ＲＥＴ、ＴＢＬ１ＸＲ１／ＲＥＴ、ＣＥＰ５５－ＲＥＴ、ＣＵＸ１－ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１４６８－ＲＥＴ、ＲＦＧ８／ＲＥＴ、ＡＣＢＤ５－ＲＥＴ、ＰＴＣ１ｅｘ９－ＲＥＴ、ＭＹＨ１３－ＲＥＴ、ＰＩＢＦ１－ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１２１７－ＲＥＴ、ＭＰＲＩＰ－ＲＥＴ、ＨＲＨ４－ＲＥＴ、Ｒｉａ－ＲＥＴ、ＲＥＴ－ＰＴＣ４、ＦＲＭＤ４Ａ－ＲＥＴ、ＳＱＳＴＭ１－ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１Ｌ２－ＲＥＴ、ＰＰＦＩＢＰ２－ＲＥＴ、ＥＭＬ４－ＲＥＴ、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ、ＭＹＨ１０－ＲＥＴ、ＨＴＩＦ１／ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１－ＲＥＴ、ＲＡＳＧＥＦ１Ａ－ＲＥＴ、ＴＥＬ－ＲＥＴ、ＲＵＦＹ１－ＲＥＴ、ＵＥＶＬＤ－ＲＥＴ、ＤＬＧ５－ＲＥＴ、ＦＯＸＰ４－ＲＥＴ、ＴＩＦ１Ｇ－ＲＥＴ、Ｈ４Ｌ－ＲＥＴ、ＯＦＬＭ４－ＲＥＴ、およびＲＲＢＰ１－ＲＥＴ、からなる群から選択される、［９７］に記載の方法。
［９９］
患者における過敏性腸症候群を治療する方法であって、過敏性腸症候群を有すると同定または診断された患者に、治療有効量の、［１］～［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または［２９］に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
［１００］
疼痛の軽減を必要とする患者に、過敏性腸症候群に関連する疼痛を軽減するための方法であって、過敏性腸症候群を有すると同定または診断された患者に、治療有効量の、［１］～［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または［２９］に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
［１０１］
癌の転移の阻害を必要とする患者において、癌の転移を阻害するための方法であって、前記患者に、治療有効量の、［１］～［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または［２９］に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
［１０２］
［１］～［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、別の化学療法剤と組み合わせて使用される、［１０１］に記載の方法。
［１０３］
癌を有する対象を治療する方法であって、
（ａ）１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を前記対象に一定期間投与すること、
（ｂ）（ａ）の後に、前記対象から得られた試料中の癌細胞が、癌細胞または腫瘍に対して、ステップ（ａ）の前記第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性の増加をもたらす少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、
（ｃ）前記対象が、癌細胞または腫瘍に対して、ステップ（ａ）の前記第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性の増加をもたらす少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、前記対象に、単剤療法としてまたは別の抗がん剤と組み合わせて、［１］～［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは
（ｄ）前記対象が、癌細胞または腫瘍に対して、ステップ（ａ）の前記第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性の増加をもたらすＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、前記対象に、さらなる用量のステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を投与すること、を含む、方法。
［１０４］
ステップ（ｃ）の前記抗癌剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法剤、またはそれらの組み合わせである、［１０３］に記載の方法。
［１０５］
ステップ（ｃ）の前記抗癌剤が、ステップ（ａ）で投与される前記第１のＲＥＴ阻害剤である、［１０３］に記載の方法。
［１０６］
前記対象に、さらなる用量のステップ（ａ）の前記第１のＲＥＴ阻害剤を投与し、前記方法が、（ｅ）前記対象に別の抗癌剤を投与することをさらに含む、［１０３］に記載の方法。
［１０７］
ステップ（ｅ）の前記抗癌剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法剤、またはそれらの組み合わせである、［１０６］に記載の方法。
［１０８］
ステップ（ｅ）の前記抗癌剤が、［［１］～［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、［１０７］に記載の方法。
［１０９］
癌を有する対象を治療する方法であって、
（ａ）１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を一定期間対象に投与することと、
（ｂ）（ａ）の後、前記対象から得られた試料中の癌細胞が、癌細胞または腫瘍に対して、ステップ（ａ）の前記第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性の増加をもたらす少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、
（ｃ）前記対象が、癌細胞または腫瘍に対して、ステップ（ａ）の前記第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性の増加をもたらす少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、前記対象に、単剤療法としてまたは別の抗がん剤と組み合わせて第２のＲＥＴ阻害剤を投与すること、あるいは
（ｄ）前記対象が、癌細胞または腫瘍に対して、ステップ（ａ）の前記第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性の増加をもたらすＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、前記対象に、さらなる用量のステップ（ａ）の前記第１のＲＥＴ阻害剤を投与すること、を含み、前記変異が、アミノ酸位置８０４での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅである、方法。
［１１０］
ステップ（ｃ）の前記抗癌剤が、ステップ（ａ）で投与される前記第１のＲＥＴ阻害剤である、［１０９］に記載の方法。
［１１１］
前記対象に、さらなる用量のステップ（ａ）の前記第１のＲＥＴ阻害剤を投与し、前記方法が、（ｅ）別の抗癌剤を投与することをさらに含む、［１０９］に記載の方法。
［１１２］
ステップ（ｅ）の前記抗癌剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法剤、またはそれらの組み合わせである、［１１１］に記載の方法。
［１１３］
ステップ（ｅ）の前記抗癌剤が、［１］～［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、［１１１］に記載の方法。
［１１４］
癌を有する対象を治療する方法であって、
（ａ）癌を有し、１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を以前に投与されたことがある対象から得られた試料中の癌細胞が、癌細胞または腫瘍に対して、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性の増加をもたらす１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、
（ｂ）前記対象が、癌細胞または腫瘍に対して、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性の増加をもたらす少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、前記対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、［１］～［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは
（ｃ）前記対象が、癌細胞または腫瘍に対して、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性の増加をもたらすＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、前記対象に、さらなる用量の前記第１のＲＥＴ阻害剤を投与すること、を含む、方法。
［１１５］
ステップ（ｂ）の前記抗癌剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法剤、またはそれらの組み合わせである、［１１４］に記載の方法。
［１１６］
ステップ（ｂ）の前記抗癌剤が、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤である、［１１４］に記載の方法。
［１１７］
前記対象に、さらなる用量の、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤を投与し、前記方法が、（ｄ）前記対象に別の抗癌剤を投与することをさらに含む、［１１６］に記載の方法。
［１１８］
ステップ（ｄ）の前記抗癌剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法剤、またはそれらの組み合わせである、［１１７］に記載の方法。
［１１９］
ステップ（ｄ）の前記抗癌剤が、［１］～［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、［１１７］に記載の方法。
［１２０］
癌を有する対象を治療する方法であって、
（ａ）癌を有し、１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を以前に投与されたことがある対象から得られた試料中の癌細胞が、癌細胞または腫瘍に対して、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性の増加をもたらす１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、
（ｂ）前記対象が、癌細胞または腫瘍に対して、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性の増加をもたらす少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、前記対象に、単剤療法としてまたは別の抗がん剤と組み合わせて第２のＲＥＴ阻害剤を前記対象に投与すること、あるいは
（ｃ）前記対象が、癌細胞または腫瘍に対して、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性の増加をもたらすＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量の、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤を投与すること、を含む、方法。
［１２１］
ステップ（ｂ）の前記抗癌剤が、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤である、［１２０］に記載の方法。
［１２２］
前記対象に、さらなる用量の、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤を投与し、前記方法が、（ｄ）前記対象に別の抗癌剤を投与することをさらに含む、［１２０］に記載の方法。
［１２３］
ステップ（ｄ）の前記抗癌剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法剤、またはそれらの組み合わせである、［１２２］に記載の方法。
［１２４］
ステップ（ｄ）の前記抗癌剤が、［１］～［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、［１２２］に記載の方法。
［１２５］
癌を有する対象を治療する方法であって、
（ａ）１回以上の用量の［１］～［２８］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を一定期間投与することと、
（ｂ）（ａ）の後、前記対象から得られた試料中の癌細胞が、癌細胞または腫瘍に対して、ステップ（ａ）の［１］～［２８］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対する耐性の増加をもたらす少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、
（ｃ）癌細胞または腫瘍に対して、ステップ（ａ）の［１］～［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対する耐性の増加をもたらす１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有すると判定された対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、第２のＲＥＴ阻害剤、または［１］～［２８］のいずれかに記載の第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは
（ｄ）癌細胞または腫瘍に対して、ステップ（ａ）の［１］～［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対する耐性の増加をもたらすＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する対象に、さらなる用量のステップ（ａ）の［１］～［２８］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、を含む、方法。
［１２６］
前記第２のＲＥＴ阻害剤が、ステップ（ｃ）で投与される、［１２５］に記載の方法。
［１２７］
［１］～［２８］のいずれかに記載の第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、ステップ（ｃ）で投与される、［１２５］に記載の方法。
［１２８］
ステップ（ｃ）の前記抗癌剤が、第１のＲＥＴ阻害剤、免疫療法剤、またはそれらの組み合わせである、［１２５］に記載の方法。
［１２９］
ステップ（ｃ）の前記抗癌剤が、ステップ（ａ）で投与されたものとは異なる、［１］～［２８］のいずれかに記載の第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、［１２５］に記載の方法。
［１３０］
ステップ（ｃ）の抗癌剤が、ステップ（ａ）で投与された、［１］～［２８］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、［１２５］に記載の方法。
［１３１］
前記対象に、さらなる用量の、ステップ（ａ）の［１］～［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与し、前記方法が、（ｅ）前記対象に別の抗癌剤を投与することをさらに含む、［１２５］に記載の方法。
［１３２］
ステップ（ｅ）の前記抗癌剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法剤、またはそれらの組み合わせである、［１３１］に記載の方法。
［１３３］
ステップ（ｅ）の前記抗癌剤が、ステップ（ａ）の前記化合物とは異なる、［１～２８のいずれかに記載の第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、［１３１］に記載の方法。
［１３４］
癌を有する対象を治療する方法であって、
（ａ）癌を有し、１回以上の用量の［１］～［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を以前に投与されたことがある対象から得られた試料中の癌細胞が、癌細胞または腫瘍に対して、前記対象に以前に投与された、［１］～［２８］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対する耐性の増加をもたらす１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、
（ｂ）癌細胞または腫瘍に対して、［１］～［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対する耐性の増加をもたらす１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有すると判定された対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、第２のＲＥＴ阻害剤、または［１］～［２８］のいずれかに記載の第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは
（ｃ）癌細胞または腫瘍に対して、前記対象に以前に投与された、［１］～［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対する耐性の増加をもたらすＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する前記対象に、さらなる用量の、［１］～［２８］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、を含む、方法。
［１３５］
前記第２のＲＥＴ阻害剤が、ステップ（ｂ）で投与される、［１３４］に記載の方法。
［１３６］
［１］～［２８］のいずれかに記載の第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、ステップ（ｂ）で投与される、［１３４］に記載の方法。
［１３７］
ステップ（ｂ）の前記抗癌剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法剤、またはそれらの組み合わせである、［１３４］に記載の方法。
［１３８］
ステップ（ｂ）の前記抗癌剤が、［１］～［２８］のいずれかに記載の第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、［１３４］に記載の方法。
［１３９］
ステップ（ｂ）の前記抗癌剤が、前記対象に以前に投与された、［１］～［２８］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、［１３４］に記載の方法。
［１４０］
前記対象に、さらなる用量の、前記対象に以前に投与された［１］～［２８］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与し、前記方法が、（ｄ）前記対象に別の抗癌剤を投与することをさらに含む、［１３４］に記載の方法。
［１４１］
ステップ（ｄ）の前記抗癌剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法剤、またはそれらの組み合わせである、［１４０］に記載の方法。
［１４２］
ステップ（ｄ）の前記抗癌剤が、［１］～［２８］のいずれかに記載の第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、［１４１］に記載の方法。
［１４３］
［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、
（ａ）ＥがＨであり、ＡがＣＮであり、Ｂ、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、環Ｄ、Ｒ ａ 、Ｒ ｂ 、ｍ、およびｎが、［１］に定義されるとおりである、［１］に記載の化合物については、以下の式：
Figure 0007075399001085
 （式中、Ｂが［１］に定義されるとおりである）
を有する対応する化合物９を、パラジウム触媒および任意選択にリガンドの存在下、かつ塩基の存在下で、式１０：
Figure 0007075399001086
 （式中、Ｚが、－Ｂ（ＯＲ ｘ ）（ＯＲ ｙ ）であり、Ｒ ｘ およびＲ ｙ が、Ｈもしくは（１－６Ｃ）アルキルであるか、またはＲ ｘ およびＲ ｙ は、それらが結合する原子と一緒になって、（Ｃ１－Ｃ３アルキル）から選択される１～４個の置換基で任意選択に置換された５～６員環を形成し、環Ｄ、Ｅ、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、Ｒ ａ 、Ｒ ｂ 、ｍ、およびｎが、［１］に定義されるとおりであり、環Ｄが、Ｒ ｃ Ｒ ｄ Ｎ－（Ｒ ｃ およびＲ ｄ の一方もしくは両方が水素である）であるＲ ｂ 置換基で置換されている場合、カップリングの前にＲ ｂ の窒素原子がアミノ保護基によって保護されてもよい）
を有するボロン酸エステル、とカップリングし、続いて、存在する場合、前記保護基を除去すること、または
（ｂ）Ｅが水素ではないことを除いて、Ａ、Ｂ、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、環Ｄ、Ｒ ａ 、Ｒ ｂ 、ｍ、ｎ、およびＥが、［１］に定義されるとおりである、［１］に記載の化合物については、以下の式：
Figure 0007075399001087
 （式中、環Ｄ、Ｂ、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、Ｒ ａ 、Ｒ ｂ 、ｍ、およびｎが、［１］に定義されるとおりであり、Ｅ １ が、－ＮＨ ２ もしくはＯＨである）
の対応する化合物を官能化すること、または
（ｃ）ＡがＣＮであり、Ｂ、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、環Ｄ、Ｒ ａ 、Ｒ ｂ 、ｍ、ｎ、およびＥが、［１］に定義されるとおりである、［１］に記載の化合物については、式１４：
Figure 0007075399001088
 （式中、環Ｄ、Ｂ、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、およびＸ ４ が、［１］に定義されるとおりであり、Ｌ ２ が、ハロゲンもしくはトリフレートなどの脱離基である）
の対応する化合物を、塩基の存在下で、式１５：
Figure 0007075399001089
 （式中、環Ｄ、Ｒ ａ 、Ｒ ｂ 、ｍ、ｎ、およびＥが、［１］に定義されるとおりであり、環Ｄが、Ｒ ｃ Ｒ ｄ Ｎ－（Ｒ ｃ およびＲ ｄ の両方もしくは一方が水素である）であるＲ ｂ 置換基で置換されている場合、カップリングの前にＲ ｂ の窒素原子が適切なアミノ保護基によって保護されてもよい）
の化合物とカップリングし、任意選択に続いて、存在する場合、前記アミノ保護基を除去すること、または
（ｄ）ＥがＨであり、ＡがＣＮであり、Ｂ、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、および環Ｄが、［１］に定義されるとおりである、［１］に記載の化合物については、式１４：
Figure 0007075399001090
 （式中、Ｌ ２ が、脱離基であり、Ｂ、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、およびＸ ４ が、［１］に定義されるとおりである）
の対応する化合物を、塩基の存在下で、式１５：
Figure 0007075399001091
 （式中、環Ｄ、Ｒ ａ 、Ｒ ｂ 、ｍ、およびｎが、［１］に定義されるとおりであり、Ｅが水素であり、環Ｄが、Ｒ ｃ Ｒ ｄ Ｎ－（Ｒ ｃ およびＲ ｄ の一方または両方が水素である）であるＲｂ置換基で置換されている場合、カップリングの前にＲ ｂ の窒素原子が適切なアミノ保護基によって保護されてもよい）
の化合物とカップリングし、任意選択に続いて、存在する場合、前記アミノ保護基を除去すること、または
（ｅ）ＡがＨであり、ＢがＨであり、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、環Ｄ、およびＥが、［１］に定義されるとおりである、［１］に記載の化合物については、式１８：
Figure 0007075399001092
 （式中、ＡがＨであり、ＢがＨであり、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、環Ｄ、Ｒ ａ 、Ｒ ｂ 、ｍ、ｎ、およびＥが、［１］に定義されるとおりであり、環Ｄが、Ｒ ｃ Ｒ ｄ Ｎ－（Ｒ ｃ およびＲ ｄ の一方または両方が水素である）であるＲ ｂ 置換基で置換されている場合、Ｒ ｂ の窒素原子がアミノ保護基で保護されてもよい）
の対応する化合物を、化合物１９を得るために、三塩化アルミニウムで処理して、任意選択に続いて、存在する場合、前記アミノ保護基を除去すること、
Figure 0007075399001093
 または
（ｆ）ＡがＨであり、Ｂ、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、環Ｄ、Ｒ ａ 、Ｒ ｂ 、ｍ、ｎ、およびＥが、［１］に定義されるとおりである、［１］に記載の化合物については、
（ｉ）式１８
Figure 0007075399001094
 （式中、ＡがＨであり、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、環Ｄ、Ｒ ａ 、Ｒ ｂ 、ｍ、ｎ、およびＥが、［１］に定義されるとおりであり、環Ｄが、Ｒ ｃ Ｒ ｄ Ｎ－（Ｒ ｃ およびＲ ｄ の一方または両方が水素である）であるＲ ｂ 置換基で置換されている場合、Ｒ ｂ の窒素原子が適切なアミノ保護基で保護されてもよい）
の対応する化合物を、化合物１９を得るために、三塩化アルミニウムで処理すること、
Figure 0007075399001095
 （ｉｉ）化合物１９を、１～３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル－Ｘ、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－Ｘ（前記アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意選択に置換されている）、ジヒドロキシＣ３－Ｃ６アルキル－Ｘ（前記アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意選択に置換されている）、１～３個のフルオロで任意選択に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｘ、（Ｒ １ Ｒ ２ Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｘ、ｈｅｔＡｒ １ Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｘ、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｘ、（ｈｅｔＣｙｃ ａ ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｘ、ｈｅｔＣｙｃ ａ －Ｘ、もしくはｈｅｔＣｙｃ ａ Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｘ（式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、ｈｅｔＡｒ １ 、およびｈｅｔＣｙｃ ａ は、［１］に定義されるとおりであり、Ｘは、脱離原子もしくは基である）と反応させ、任意選択に続いて、存在する場合、前記アミノ保護基を除去すること、または
（ｇ）ＡがＨもしくはＣｌであり、ＢがＨであり、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、環Ｄ、Ｒ ａ 、Ｒ ｂ 、ｍ、ｎ、およびＥが、［１］に定義されるとおりである、［１］に記載の化合物については、以下の式：
Figure 0007075399001096
 （式中、ＡがＨもしくはＣｌである）
の対応する化合物を、式１０：
Figure 0007075399001097
 （式中、Ｚが、－Ｂ（ＯＲ ｘ ）（ＯＲ ｙ ）であり、Ｒ ｘ およびＲ ｙ が、Ｈもしくは（１－６Ｃ）アルキルであるか、またはＲ ｘ およびＲ ｙ は、それらが結合する原子と一緒になって、（Ｃ１－Ｃ３アルキル）から選択される１～４個の置換基で任意選択に置換された５～６員環を形成し、環Ｄ、Ｅ、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、Ｒ ａ 、Ｒ ｂ 、ｍ、およびｎが、［１］に定義されるとおりであり、環Ｄが、Ｒ ｃ Ｒ ｄ Ｎ－（Ｒ ｃ およびＲ ｄ の一方もしくは両方が水素である）であるＲ ｂ 置換基で置換されている場合、前記カップリングの前にＲ ｂ の窒素原子がアミノ保護基によって保護されてもよい）
を有するボロン酸エステルとカップリングし、続いて、存在する場合、前記保護基を除去すること、または
（ｈ）ＡがＨもしくはＣｌであり、Ｂ、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、環Ｄ、Ｒ ａ 、Ｒ ｂ 、ｍ、ｎ、およびＥが、［１］に定義されるとおりである、［１］に記載の化合物については、以下の式：
Figure 0007075399001098
 （式中、ＡがＨもしくはＣｌである）
の化合物を、式１０：
Figure 0007075399001099
 （式中、Ｚが、－Ｂ（ＯＲ ｘ ）（ＯＲ ｙ ）であり、Ｒ ｘ およびＲ ｙ が、Ｈもしくは（１－６Ｃ）アルキルであるか、またはＲ ｘ およびＲ ｙ は、それらが結合する原子と一緒になって、（Ｃ１－Ｃ３アルキル）から選択される１～４個の置換基で任意選択に置換された５～６員環を形成し、環Ｄ、Ｅ、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、Ｒ ａ 、Ｒ ｂ 、ｍ、およびｎが、［１］に定義されるとおりであり、環Ｄが、Ｒ ｃ Ｒ ｄ Ｎ－（Ｒ ｃ およびＲ ｄ の一方もしくは両方が水素である）であるＲ ｂ 置換基で置換されている場合、前記カップリングの前にＲ ｂ の窒素原子がアミノ保護基によって保護されてもよい）
の対応するボロン酸エステルとカップリングし、続いて、存在する場合、前記保護基を除去すること、または
（ｉ）ＡがＨであり、Ｂ、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、環Ｄ、Ｒ ａ 、Ｒ ｂ 、ｍ、ｎ、およびＥが、［１］に定義されるとおりである、［１］に記載の化合物については、式２４：
Figure 0007075399001100
 （式中、Ｂ、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、およびＸ ４ が、［１］に定義されるとおりであり、Ｌ ２ が、脱離基もしくは原子である）
の化合物を、式１５：
Figure 0007075399001101
 （式中、環Ｄ、Ｒ ａ 、Ｒ ｂ 、ｍ、ｎ、およびＥが、［１］に定義されるとおりであり、環Ｄが、Ｒ ｃ Ｒ ｄ Ｎ－（Ｒ ｃ およびＲ ｄ の両方もしくは一方が水素である）であるＲ ｂ 置換基で置換されている場合、Ｒ ｂ の窒素原子がアミノ保護基によって保護されてもよい）
の対応する化合物とカップリングし、任意選択に続いて、存在する場合、前記アミノ保護基を除去することと、
存在する場合、いかなる追加の保護基も除去し、任意選択に、その薬学的に許容される塩を形成すること、を含む、方法。

Claims (17)

  1. 式Ｉの化合物、
    Figure 0007075399001102
     およびその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が独立して、ＣＨ、ＣＣＨ３、ＣＦ、またはＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの０、１つ、または２つが、Ｎであり、
    Ａが、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、メチル、エチル、またはシクロプロピルであり、
    Ｂが、
    （ａ）水素、
    （ｂ）１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、
    （ｃ）ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、前記アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－、
    （ｄ）ジヒドロキシＣ３－Ｃ６アルキル－であって、前記アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ジヒドロキシＣ３－Ｃ６アルキル－、
    （ｅ）１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
    （ｆ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、Ｒ１およびＲ２が独立して、Ｈ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、および（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－から選択される、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
    （ｇ）ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル－であって、ｈｅｔＡｒ１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、１つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意に置換されている、ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル－、
    （ｈ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１－Ｃ３アルキル－、
    （ｉ）（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－、
    （ｊ）ｈｅｔＣｙｃａ、
    （ｋ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、Ｒ１およびＲ２が独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ６アルキルから選択される、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
    （ｌ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）－であって、Ｒ１およびＲ２が独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ６アルキルから選択される、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）－、または
    （ｍ）ｈｅｔＣｙｃａＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、
    ｈｅｔＣｙｃａ－が、ＮおよびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、ＯＨ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、オキソ、および（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
    環Ｄが、
    （ｉ）窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和単環式４～７員複素環式環であり、
    各Ｒａが独立して、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、
    Ｒｂが、（ａ）ヒドロキシ、
    （ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－であって、ｈｅｔＣｙｃｂが、ＮおよびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、ｈｅｔＣｙｃｂが、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、
    （ｅ）ＲｃＲｄＮ－、または
    （ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－であり、
    Ｒｃが、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒｄが、水素または（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、
    ｎが、０または１であり、
    ｍが、０または１であり、
    Ｅが、
    （ｄ）Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分が、１～３個のフルオロで任意に置換されている、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
    （ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
    （ｇ）Ａｒ１Ｏ－、（ｈ）ｈｅｔＡｒ２Ｏ－、
    （ｌ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、または
    （ｍ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であって、Ｒ ｇ が、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ｐが、０もしくは１である、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であり、
    Ａｒ１が、ハロゲン、ＣＮ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２－、ＲｅＲｆＮ－、および（ＲｅＲｆＮ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－（各ＲｅおよびＲｆが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである）からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
    ｈｅｔＡｒ２が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環、または１～２個の環窒素原子を有する９～１０員二環式ヘテロアリールであり、ｈｅｔＡｒ２が、ハロゲン、ＣＮ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、（１～３個のフルオロで任意に置換された）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、およびヒドロキシＣ１－Ｃ６アルコキシ－からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されている、化合物、およびその薬学的に許容される塩。
  2. 各Ｒａが、独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル基である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｄが、
    Figure 0007075399001103
     であり、
    （式中、波線が、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクが、前記Ｅ基への環Ｄの結合点を示す、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒｂが、（ａ）ヒドロキシ、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－であって、ｈｅｔＣｙｃｂが、ＮおよびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、ｈｅｔＣｙｃｂが、（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２－、（ｅ）ＲｃＲｄＮ－、または（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２－であり、Ｒｃが、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｄが、水素または（１～３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１－Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｄが、
    Figure 0007075399001104
     であり、
    式中、波線が、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクが、前記Ｅ基への結合点を示す、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｅが、（ｄ）Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、前記アルキル部分が、１～３個のフルオロで任意に置換されている、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｇ）Ａｒ１Ｏ－、（ｈ）ｈｅｔＡｒ２Ｏ－、（ｌ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ－、または（ｍ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－であって、Ｒ ｇ が、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ｐが、０もしくは１である、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ－である、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｂが、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、ＣＨである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ａが、ＣＮである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Figure 0007075399001105
     である化合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. Figure 0007075399001106
     である化合物またはその薬学的に許容される塩。
  12. 薬学的に許容される希釈剤または担体と混合された、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  13. 癌を治療するための、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
  14. 癌が、ＲＥＴ関連癌である、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 前記ＲＥＴ関連癌が、前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点突然変異によって引き起こされた、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの異常調節を有する癌である、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. 前記ＲＥＴ関連癌が、肺癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌、分化型甲状腺癌、再発性甲状腺癌、難治性分化型甲状腺癌、多発性内分泌腫瘍２Ａ型または２Ｂ型（それぞれＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳癌、結腸直腸癌、乳頭状腎細胞癌、胃腸粘膜神経節腫、および子宮頸癌、からなる群から選択される、請求項１４または１５のいずれかに記載の医薬組成物。
  17. 経口投与用に製剤化されている、請求項１３～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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