MX2008011661A - Compuestos organicos heterociclicos para el tratamiento de melanoma en particular. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere al descubrimiento de que ciertos compuestos inhiben, regulan, y/o modulan la cinasa de tirosina y de serina/treonina y las proteínas tipo cinasa, tales como cinasa RAF, una cinasa de serina/treonina que funciona en la senda de señalización de la cinasa MAP, y se refiere a composiciones que contienen estos compuestos, y a métodos para utilizarlos con el fin de tratar las enfermedades dependientes de la cinasa de tirosina y de serina/treonina y de las proteínas tipo cinasa, tales como angiogénesis, cáncer, e hipertrofia cardiaca. (ver fórmula (I)).

Description

COMPUESTOS ORGÁNICOS HETEROCÍCLICOS PARA EL TRATAMIENTO DE MELANOM A EN PARTICULAR La presente invención se refiere al descubrimiento de que ciertos compuestos inhiben, regulan, y/o modulan la cinasa de tirosina y de serina/treonina y las proteínas tipo cinasa, tales como cinasa RAF, una cinasa de serina/treonina que funciona en la senda de señalización de la cinasa MAP, y se refiere a composiciones que contienen estos compuestos, y a métodos para utilizarlos con el fin de tratar las enfermedades dependientes de la cinasa de tirosina y de serina/treonina y de las proteínas tipo cinasa, tales como angiogénesis, cáncer, e hipertrofia cardíaca. Antecedentes Las células comunican diferentes aspectos de su medio ambiente extracelular al núcleo mediante la utilización de diferentes sendas de transducción de señales. Muchas de estas señales son transmitidas por las cinasas de proteína, las cuales activan diferentes factores a través de la transferencia de los grupos fosfato. La interrupción de la transducción de señales mediante la inhibición de la actividad de la cinasa apropiada, puede tener un beneficio clínico, como ha sido demostrado por el imatinib, un inhibidor de la cinasa bcr-abl, que se comercia como su sal de mesilato bajo la marca GLEEVEC (en los Estados Unidos) o GLIVEC. La senda de señalización de la cinasa MAP se conoce en la técnica como una de las sendas para que los factores de crecimiento envíen su señal para proliferar desde el medio ambiente extracelular hasta el núcleo celular. Los factores de crecimiento activan los receptores transmembrana localizados sobre la superficie celular, los cuales a su vez inician una cascada mediante la cual se activa RAS, y se recluta la cinasa RAF hacia la membrana, en donde se activa y a su activa la cinasa MEK, la cual entonces activa la cinasa ERK. La cinasa REK activada puede moverse hacia el núcleo, en donde activa diferentes factores de transcripción genética. Las aberraciones en esta senda pueden conducir a una transcripción genética alterada, al crecimiento celular, y contribuyen a la tumorigenicidad mediante la regulación negativa de la apoptosis y la transmisión de señales proliferativas y angiogénicas. Se ha demostrado que los inhibidores de la cinasa RAF bloquean la señalización a través de la senda de señalización de la cinasa MAP. Se sabe que la familia de cinasa RAF tiene tres miembros designados como C-RAF, también conocida como RAF-1 , B-RAF, y A-RAF. Se ha reportado que la cinasa B-RAF es comúnmente activada por una de varias mutaciones puntuales somáticas en el cáncer humano, incluyendo el 59 por ciento de las líneas celulares de melanoma probadas. Véase Davies, H. y colaboradores, Nature 417, 949-954 (2002). Esta invención se refiere al descubrimiento de una clase de compuestos que inhiben de una manera eficiente uno o más miembros de la familia de cinasa RAF. La propiedad inhibidora de cinasa RAF de los compuestos los hace útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de las enfermedades proliferativas caracterizadas por una senda de señalización de cinasa MAP aberrante, en particular muchos cánceres caracterizados por la sobre-expresión de la cinasa RAF, o una mutación activadora de la cinasa RAF, tal como melanoma, que tiene B-RAF mutada, en especial en donde la B-RAF mutada es el muíante V599E. La presente invención también proporciona un método para el tratamiento de otras condiciones caracterizadas por una senda de señalización de cinasa MAP aberrante, en particular en donde se muta B-RAF, por ejemplo moles Nevi benignos que tienen B-RAF mutada, con los compuestos. Descripción Un primer aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o pro-fármaco del mismo, para utilizarse como un producto farmacéutico, en donde: cada uno de A^ A2, A3, A4 se selecciona independientemente a partir de N ó C-R3, en donde R3 representa H o una fracción sustituyente de C, y en donde cuando menos uno de A,, A2, y A4 es N; X es una fracción de enlace seleccionada a partir de N-H, amino sustituido, O, ó S; es un sustituyente del anillo aromático, y n es un entero de 0 a 4; Y y D se seleccionan independientemente a partir de O, S, CH2, NH, C sustituido por R6, o N sustituido por R6, R6 es un sustituyente del anillo que contiene Y y D, y r es un entero desde 0 hasta el máximo número de valencias disponibles del anillo; R2 es una fracción sustituida o insustituida seleccionada a partir de hidrocarbilo y heterocíclico; T se selecciona a partir de H, halógeno, O-R9, S-R8, SO-R8 S02-R8, S02-N(R8)2, S02-NaR10. y S02-halógeno, en donde R8 se selecciona a partir de hidrógeno, alifático, cicloalifático, heterociclilo, o arilo sustituido o instituido; y R9 es alifático, cicloalifático, o arilo sustituido o insustituido, y Na y R10 representan juntos un anillo heterocíclico de 4, 5, 6, 7, u 8 miembros, que incluye el nitrógeno Na; y p es un entero de 0 a 5. Un segundo aspecto de la invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o pro-fármaco del mismo, en donde: cada uno de AL A2, A3, A4 se selecciona independientemente a partir de N ó C-R3, en donde R3 representa H o una fracción sustituyente de C, y en donde cuando menos uno de A,, A2, y A4 es N; X es una fracción de enlace seleccionada a partir de N-H, amino sustituido, O, ó S; Ri es un sustituyente del anillo aromático, y n es un entero de 0 a 4; Y y D se seleccionan independientemente a partir de O, S, CH2, NH, C sustituido por R6, o N sustituido por R6, R6 es un sustituyente del anillo que contiene Y y D, y r es un entero desde 0 hasta el máximo número de valencias disponibles del anillo; R2 es una fracción sustituida o insustituida seleccionada a partir de hidrocarbilo y heterocíclico; T se selecciona a partir de H, halógeno, O-R9, S-R8, SO-R8 S02-R8, S02-N(R8)2, S02-NaR10. y S02-halógeno, en donde R8 se selecciona a partir de hidrógeno, alifático, cicloalifático, heterociclilo o arilo sustituido o insustituido; y R9 es alifático, cicloalifático, o arilo ' sustituido o insustituido; y NR10 representa un anillo heterocíclico que incluye al nitrógeno; y p es un entero de 0 a 5, y en donde el compuesto no es: De preferencia, R1 está presente (n no es 0), y se selecciona independientemente a partir de halógeno, alquilo inferior, halo- alquilo inferior, carboxilo, carboxilo esterificado, hidroxilo, hidroxilo eterificado o esterificado, alcoxilo inferior, fenilo, fenilo sustituido, alcanoílo inferior, amina sustituida o insustituida, amino, amino mono- o di-sustituido, amidino, ureido, mercapto, N-hidroxi-amidino, guanidino, amidino-alquilo inferior, sulfo, sulfamoílo, carbamoílo, ciano, ciano-alquilo inferior, azo (N = N = N), y nitro. R1, o cada R1 independientemente, se selecciona de preferencia a partir de OH, O-alquilo, SH, S-alquilo, halógeno, amina sustituida o insustituida, CF3, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. De una manera más preferible, n es 1. R2 se selecciona de preferencia a partir de fracciones alifáticas, alicíclicas, o aromáticas sustituidas o insustituidas, tales como cicloalquilo, heterociclil-alquilo, fenilo, pirrol, imidazol, pirazol, isoxazol, oxazol, tiazol, piridazina, pirimidina, pirazina, piridilo, indol, isoindol, indazol, purina, indolicidina, quinolina, isoquinolina, quinazolina, pteridina, quinolizidina. De preferencia R2 es aromático. En particular, R2 se selecciona a partir de fenilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo, e isoxazolilo sustituidos o insustituidos, y en especial R2 es fenilo, o fenilo sustituido, en donde el sustituyente incluye alquilo inferior (de 1 a 6 átomos de carbono), halógeno, OH, alcoxilo inferior, NH2, SH, S-alquilo, SO-alquilo, S02-alquilo, NH-alquilo, N-dialquilo, carboxilo, o CF3. Por consiguiente, de preferencia X-R2-(T)P representa: T se puede seleccionar preferiblemente a partir de halógeno, O-alquilo, O-alquil-halógeno, S02-R6, S02-NHR8, S02-NR'0, y SOz-halógeno, en donde halógeno es de preferencia cloro. R8 y R9 se pueden seleccionar de preferencia independientemente a partir de alquilo inferior, en especial alquilo de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxilo inferior, en especial metoxilo o etoxilo, alcanoílo inferior, carboxilo, amino, amino mono- o di-sustituido, un grupo cíclico, por ejemplo fenilo, pirrol, imidazol, pirazol, isoxazol, oxazol, tiazol, piridazina, pirimidina, pirazina, piridilo, indol, isoindol, indazol, purina, indolicidina, quinolina, isoquinolina, quinazolina, piperidilo, pteridina, quinolizidina, piperazinilo, pirrolidina, morfolinilo, y tiomorfolinilo. De una manera preferible, R8 y R9 son alquilo sustituido o insustituido, o arilo sustituido o insustituido. En particular R puede representar alquilo lineal o ramificado, cicloalquilo, halo-alquilo lineal o ramificado, alcoxilo, carboxi-alquilo, o alquil-amino. Más preferiblemente, R2 es fenilo, y T se localiza en la posición para en relación con el grupo de enlace X. Cuando T es 0-R9, y R2 es fenilo, de preferencia T se localiza en la posición meta en relación con el grupo de enlace X. De una manera preferible, p es 1. De una manera particularmente preferible, T es una fracción seleccionada a partir de las Fórmulas (i) a (x): (en donde q es un entero de 1 a 4, y s es un entero de 0 a 4). De preferencia, A, y A2 son N, y A3 y A4 son C-R3. Se prefiere en especial que A3 y A4 sean C-H. De preferencia, X es NH. De preferencia, R1 es OH. De preferencia, Y es CH2. De preferencia, D es CH2. De una manera preferible, cada R3 y R6 (cuando estén presentes), respectivamente, se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, halógeno, alifático inferior (en especial alquilo inferior), halo-alquilo inferior, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, hidroxilo, hidroxilo eterificado o esterificado, alcoxilo inferior, grupo alicíclico opcionalmente sustituido, o un grupo aromático opcionalmente sustituido, alcanoiloxilo inferior, alcanoílo inferior, amino, amino mono- o di-sustituido, amidino, ureido, mercapto, N-hidroxi-amidino, guanidino, amidino-alquilo inferior, sulfo, sulfamoílo, carbamoílo, ciano, ciano-alquilo inferior, azo (N = N = N), y nitro. De una manera muy preferible, r es 0. Sin embargo, cuando r no es 0, de preferencia R8, o cada R8 de una manera independiente, se selecciona preferiblemente a partir de OH, O-alquilo, SH, S-alquilo, halógeno CF3, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En las modalidades preferidas de la invención, la fracción de la Fórmula (1.11): en una fracción de tetrahidroquinolina, en donde de preferencia r = 0. De una manera preferible, n = 1. Preferiblemente, R1 es OH, de tal manera que la fracción es una hidroxi-tetrahidroquinolina, más especialmente 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-ol (Fórmula (1.111): Los compuestos preferidos incluyen los compuestos Fórmulas (II), (III), y (IV): de preferencia en donde X es NH; R2 es fenilo, n es 1, y/o p es 1. Otros compuestos preferidos tienen la Fórmula (V): de preferencia en donde y A2 son N, y A3 y A4 son C-R3. Los compuestos preferidos adicionales tienen las Fórmulas (VI), (VII), y (VIII): de preferencia en donde n es 1. Todavía otros compuestos preferidos tienen la Fórmula (IX): Para los compuestos de las Fórmulas (VI) a (IX), de preferencia p es 1 , y X es NH.

Otros compuestos preferidos incluyen: Fórmula (X): en donde G representa R8; NHR8, ó NR10, y de preferencia en donde X es NH; Fórmula (XI): y la Fórmula (XII): De una manera preferible, en el compuesto de la Fórmula (XII), T es O-R9.

De preferencia, en los compuestos (XI) y (XII), X es NH. Un tercer aspecto de la invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula: cuyo proceso comprende el siguiente esquema de reacción: en donde el paso 2 es opcional, y en donde T' es un precursor de T, y R1' es un precursor de R1, o es R1, y X, R1, R2, T, y P son como se definen en la reivindicación 1. De preferencia, X es NH. De preferencia, R2 es fenilo. De preferencia p es 1.

De preferencia, R1' es OH. En una modalidad preferida, T representa S02-G, en donde G representa R8, NHR8, ó NR10, y R8 y R10 son como se definen en el primer aspecto de la invención. En otra modalidad preferida, T representa O-R9, en donde R9 es como se define en el primer aspecto de la invención. De una manera preferible, en la última modalidad, X-R2-(T)P representa: Otro aspecto de la presente invención es un compuesto de la Fórmula (I), en donde: Ai, A2, A3, y A4 son N ó CR3, y en donde cuando menos uno de AL A2, y A4 es N; X es N-R5, O ó S; R1 es OH, -O-alquilo, -SH, -S-alquilo, halógeno, aminas sustituidas o insustituidas, -CF3, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Y es O, S, CR5, ó NR5; D es O, S, CR5, ó NR5; R2 es un alquilo, aliciclo, heterociclo, aliaromático, heteroaromático, todos los cuales pueden estar sustituidos o ¡nsustituidos; T es H, -SO2-NH-R4, ó -SO2-R4; R4 es H, alquilo, o arilo, el cual puede estar sustituido o insustituido; R5 es H o alquilo o C(0)-0-C-Ph; n es de 0 a 4; o un tautómero del mismo, o una sal del mismo. Se da una preferencia especial a un compuesto de la Fórmula (I), en donde: A3 y A son CH; Y es CH2 ó NR5, tal como -NH-C(0)-0-C-Ph; X es NH; D es CH2; R1 es OH, Cl, Me, ó F; R2 es fenilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo, o isoxazol, en donde el fenilo puede estar insustituido o sustituido con 1 , 2, ó 3 grupos -OMe, Cl, CF3, -SMe, OH, -0-[CH2]2-piridina, -0-[CH2]3-CI, u -0-[CH2]3-morfolino; y R4 es H, C2NMe, C2OH, -N-piperidinilo, Me, Me(terbutilo), C2COOH, o etil-(isopropilo); R5 es H; n es 0 ó 1 ; o un tautómero del mismo, o una sal del mismo.

Más generalmente, dentro del contexto de la presente divulgación, los términos generales utilizados en la presente para describir los compuestos de las Fórmulas (I a XII), tienen los siguientes significados, a menos que se indique de otra manera. Hidrocarbilo se puede definir por tener de preferencia hasta 20 átomos de carbono, en especial hasta 12 átomos de carbono. Los grupos hidrocarbilo pueden ser alifáticos lineales o ramificados, por ejemplo alquilo, alquenilo, o alquinilo; pueden ser alicíclicos (es decir, alifático-cíclico) , por ejemplo cicloalquilo; pueden ser aromáticos, por ejemplo fentlo. Los grupos hidrocarbilo pueden contener una combinación de dos o más fracciones seleccionadas a partir de fracciones alifáticas, alicíclicas, o aromáticas, por ejemplo una combinación de cuando menos un grupo alquilo y un grupo aromático. En algunos casos, los grupos hidrocarbilo pueden estar opcionalmente interrumpidos por uno o más heteroátomos dentro de la cadena, por ejemplo -O-, formando de esta manera, por ejemplo, un enlace de éter. Una fracción de amino mono- o di-sustituida se puede definir en donde el amino está opcionalmente sustituido por una fracción de hidrocarbilo, siendo la fracción de hidrocarbilo seleccionada, por ejemplo, a partir de alquilo inferior, en especial alquilo de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono, cicloalquilo, en especial ciclohexilo, alquil-carboxilo, carboxilo, alcanoílo inferior, en especial acetilo, un grupo carbocíclico, por ejemplo ciclohexilo o fenilo, un grupo heterocíclico; en donde la fracción de hidrocarbilo está insustituida o sustituida, por ejemplo, por alquilo inferior (de 1, 2, 3, 4, 5, 6, ó 7 átomos de carbono), halógeno, OH, alcoxilo inferior, NH2, SH, S-alquilo, SO-alquilo, S02-alquilo, NH-alquilo, N-dialquilo, carboxilo, CF3, en donde el alquilo puede ser ramificado, no ramificado, o cíclico de 1 a 6 tomos de carbono, opcionalmente sustituido, interrumpido de 0 a 3 veces por O, S, ó N. Como se utiliza en la presente, el término mercapto define las fracciones de la estructura general -S-Re, en donde Re se selecciona a partir de H, alquilo, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico, como se describe en la presente. Como se utiliza en la presente, el término guanidino define las fracciones de la estructura general -NHR-C(NH)NH2 y sus derivados, en particular en donde el hidrógeno es reemplazado por alquilo, por ejemplo metilo o etilo. Como se utiliza en la presente, el término amidino define las fracciones de la estructura general -C(NH)NH2 y sus derivados, en particular en donde el hidrógeno es reemplazado por alquilo, por ejemplo metilo o etilo. Alquilo de preferencia tiene hasta 20, más preferiblemente hasta 12 átomos de carbono, y es lineal o ramificado una o más veces; se prefiere alquilo inferior, y se prefiere en especial alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en particular metilo, etilo, o isopropilo, o butilo terciario. En donde el alquilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes. Se prefiere en especial alquilo insustituido, de preferencia alquilo inferior.

Alquilo puede estar opcionalmente interrumpido por uno o más heteroátomos dentro de la cadena, por ejemplo -O-, formando de esta manera, por ejemplo, un enlace de éter. Alquilo sustituido es alquilo como se define al final, en especial alquilo inferior, de preferencia metilo; en donde pueden estar presentes uno o más, en especial hasta 3 sustituyentes, primordialmente a partir del grupo seleccionado de halógeno, en especial flúor, amino, N-alquilo inferior-amino, N,N-di-alquilo inferior-amino, N-alcanoílo inferior-amino, hidroxilo, ciano, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, y fenil-alcoxilo inf erior-carbonilo. Se prefiere en especial trifluoro-metilo. Una clase de compuestos incluye un alquilo sustituido, en donde el alquilo está sustituido con un anillo heterocíclico, por ejemplo un anillo de pirazina, formando de esta manera un grupo alquileno-het, es decir, CH2-Het, actuando el grupo alquilo efectivamente como un enlazador entre el heterociclo y una segunda fracción. El término "inferior", al referirse a los sustituyentes tales como alquilo, alcoxilo, alquil-amina, tioalquilo, y similares, denota un radical que tiene hasta e incluyendo un máximo de 7, en especial desde 1 hasta e incluyendo un máximo de 4 átomos de carbono, estando los radicales en cuestión no ramificados o ramificados una o más veces. La porción de alquilo de alquilo inferior, alcoxilo inferior, mono-o di-alquilo inferior-amino, tioalquilo inferior, y otros sustituyentes con una porción de alquilo, es en especial alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo butilo normal, butilo secundario, butilo terciario, propilo normal, isopropilo, metilo, o etilo. Estos sustituyentes de alquilo están insustituidos o sustituidos por halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alcoxilo inferior, cicloalquilo de 3, 4, 5, 6, ó 7 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilo inferior-amino, a menos que se indique de otra manera. Halo-alquilo inferior, halo-alquiloxilo inferior, halo-tioalquilo inferior, y similares, se refieren a los sustituyentes que tienen una porción de alquilo, en donde la porción de alquilo está mono- hasta completamente sustituida por halógeno. Halo-alquilo inferior, halo-alquiloxilo inferior, halo-tioalquilo inferior, y similares, se incluyen dentro del alquilo inferior sustituido, alcoxilo inferior sustituido, tioalquilo inferior sustituido, y similares. Entre las fracciones correspondientes a alquilo sustituido, se prefieren en especial hidroxi-alquilo inferior, especialmente 2-hidroxi-etilo, y/o halo-alquilo inferior, especialmente trifluoro-metilo o 2,2,2-trifluoro-etilo. Un grupo alicíclico es un grupo carbocíclico que comprende en especial 3,4, 5, 6, ó 7 átomos de carbono del anillo, y no es aromático, pero puede estar saturado o insaturado. Los grupos alicíclicos preferidos comprenden grupos cicloalquilo, que de preferencia son cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, en especial ciclopropilo, dimetil-ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo, estando el cicloalquilo insustituido o sustituido por uno o más, en especial 1,2, ó 3 sustituyentes.

Un grupo aromático es un heterocíclico o carbocíclico, y está enlazado por medio de un enlace localizado en un átomo de carbono del anillo aromático del radical (u opcionalmente está enlazado por medio de un grupo de enlace, tal como -O- ó -CH2-). De una manera preferible, el grupo aromático es carbocíclico, y tiene un sistema de anillos de no más de 16 átomos de carbono, y de preferencia es mono-, b¡-, o tri-cíclico, y puede estar total o parcialmente sustituido, por ejemplo sustituido por cuando menos dos sustituyentes. De preferencia, el grupo aromático se selecciona a partir de fenilo, naftilo, indenilo, azulenilo, y antrilo, y está preferiblemente, en cada caso, sustituido o insustituido por alquilo inferior, en especial metilo, etilo, o propilo normal, halógeno (en especial flúor, cloro, bromo, o yodo), halo-alquilo inferior (en especial trifluoro-metilo), hidroxilo, alcoxilo inferior (en especial metoxilo), halo-alcoxilo inferior (en especial 2,2,2-trifluoro-etoxilo), amino-alcoxilo inferior (en especial 2-amino-etoxilo) , alquilo inferior (en especial metilo o etilo), carbamoílo, N-(hidroxi-alquilo inferior)-carbamoílo (en especial N-(2-hidroxi-etil)-carbamoílo), y/o arilo sustituido por sulfamoílo, en especial un fenilo sustituido o insustituido correspondiente. Un grupo aromático sustituido es en general un grupo aromático que está sustituido con de 1 a 5, de preferencia 1 ó 2 sustituyentes. Los sustituyentes apropiados incluyen, pero no se limitan a, amino, amino sustituido por mono- o di-alquilo inferior, en donde los sustituyentes de alquilo inferior pueden estar insustituidos o adicionalmente sustituidos por los sustituyentes enlistados anteriormente para los grupos alquilo, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, hidroxilo, alcoxilo inferior, alcoxilo inferior sustituido, nitro, ciano, mercapto, tioalquilo inferior, halo-tioalquilo inferior, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo, heteroaril-alquilo, alcanoilo inferior, carbamoilo, y carbamoilo sustituido por N-mono- o N,N-di-alquilo inferior, en donde los sustituyentes de alquilo inferior pueden estar insustituidos o adicionalmente sustituidos. Un heterociclo es un anillo aromático o un sistema de anillos que tiene 16 o menos miembros, de preferencia un anillo de 5 a 7 miembros. El heterociclo también incluye un anillo o sistema de anillo no aromático de 3 a 10 miembros, y de preferencia un anillo no aromático de 5 ó 6 miembros, el cual puede estar total o parcialmente saturado. En cada caso, los anillos pueden tener 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre. El heterociclo está insustituido o sustituido por uno o más, en especial de 1 a 3, por ejemplo 1 sustituyente idéntico o diferente. Los sustituyentes importantes sobre el heterociclo son aquéllos seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, por ejemplo flúor o cloro; amino sustituido por mono- o di-alquilo inferior, en donde los grupos alquilo están insustituidos o sustituidos por halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alcoxilo inferior, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, un radical heterocíclico, o un radical de heteroarilo; alquilo inferior, tal como metilo o etilo; halo-alquilo inferior, tal como trifluoro-metilo; alcoxilo inferior, tal como metoxilo o etoxilo; halo-alcoxilo inferior, por ejemplo trifluoro-metoxilo; tioalquilo inferior, tal como metil-mercapto, halo-tioalquilo inferior, tal como trifluoro-tiometilo, un radical de heteroarilo, heteroaril-alquileno inferior, un radical heterocíclico, o heterocíclico-alquileno inferior. Heterociclo es en especial un radical seleccionado a partir del grupo que consiste en oxiranilo, azirinilo, 1 ,2-oxatiolanilo, imidazolilo, tienilo, furilo, tetrahidrofurilo, piranilo, tiopiranilo, tiantrenilo, isobenzofuranilo, benzofuranilo, cromenilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, bencimidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirazolidinilo, piraniol, tiazolilo, isotiazolilo, ditiazoli lo , oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidtnilo, piperidilo, en especial piperidin-1 -ilo, piperazinilo, en especial piperazin-1 -ilo, piridazinilo, morfolinilo, en especial morfolino, tiomorfolinilo, en especial tiomorfolino, indolizinilo, isoindolilo, 3 H -i ndol ilo , indolilo, bencimidazolilo, cumarilo, indazolilo, triazolilo, tetrazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, decahidroquinolilo, octahidroisoquinolilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, benzotiofenilo, dibenzotiofenilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalilo, quinazolinilo, quinazolidinilo, cinolinilo, pteridinilo, carbazolilo, ß-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, furazanilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, cromenilo, isocromanilo, y cromanilo, estando cada uno de estos radicales insustituido o sustituido por uno o dos radicales seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, en especial metilo o terbutilo, alcoxilo inferior, en especial metoxilo, y halógeno, en especial bromo o cloro. Se prefiere heterociclilo insustituido, en especial piperidilo, piperazinilo, tiomorfolino, o morfolino. Halógeno es en especial fluoro, cloro, bromo, o yodo, más especialmente flúor, cloro, o bromo, en particular flúor. Cicloalquilo es de preferencia cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, en especial ciclopropilo, dimetil-ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo, estando cicloalquilo insustituido o sustituido por uno o más, en especial por 1 a 3 sustituyentes. Heterociclil-alquilo es un cicloalquilo pero que contiene uno o más heteroátomos dentro del anillo, y puede estar ejemplificado por piperidinilo, piperazinilo, pirrolidina, morfolinilo. Carboxilo esterificado es en especial alcoxilo inferior-carbonilo, tal como terbutoxi-carbonilo, isopropoxi-carbonilo, metoxi-carbonilo, o etoxi-carbonilo, fenil-alcoxilo inferior-carbonilo, o feniloxi-carbonilo. Alcanoílo es primordialmente alquil-carbonilo, en especial alcanoílo inferior, por ejemplo acetilo. En particular, el grupo alcanoílo puede estar sustituido por sustituyentes, por ejemplo CO-R. Cualquier referencia a los compuestos, sales, y similares en el plural, siempre debe entenderse para incluir un compuesto, una sal, o similar.

A través de toda la descripción y de las reivindicaciones de esta memoria descriptiva, las palabras "comprenden" y "contienen", y las variaciones de las palabras, por ejemplo "comprendiendo" y "comprende", significa "incluyendo, pero no limitándose a", y no se pretende excluir (y no se excluyen) otras fracciones, aditivos, componentes, enteros, o pasos. Cualesquiera átomos de carbono asimétricos pueden estar presentes en la configuración (R), (S), o (R,S), de preferencia en la configuración (R) o (S). Los radicales que tengan cualquier insaturación están presentes en la forma cis, trans, o (cis, trans). Por consiguiente, los compuestos pueden estar presentes como mezclas de isómeros o como los isómeros puros, de preferencia como diaestereómeros puros en enantiómeros. La invención también se refiere a los posibles tautómeros de los compuestos dados a conocer. Las mezclas estereoisoméricas, por ejemplo las mezclas de diaestereómeros, se pueden separar en sus isómeros correspondientes de una manera conocida por sí misma, por medio de métodos de separación adecuados. Por ejemplo, las mezclas diaestereoméricas se pueden separar sus diaestereómeros individuales por medio de procedimientos de cristalización fraccionaria, cromatografía, distribución de solvente, y similares. Esta separación puede tener lugar ya sea al nivel de un compuesto de partida, o bien en un compuesto de la Fórmula I o de las Fórmulas II a XII, respectivamente. Los enantiómeros se pueden separar a través de la formación de sales diaestereoméricas, por ejemplo mediante formación de sal con un ácido quiral puro en enantiómeros, o por medio de cromatografía, por ejemplo mediante HPLC, utilizando sustratos cromatográficos con ligandos quirales. Las sales son en especial las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I). Estas sales se forman, por ejemplo, mediante los compuestos de la Fórmula (I) que tengan un átomo de nitrógeno básico, como las sales de adición de ácido, de preferencia con ácidos orgánicos o inorgánicos, en especial las sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, los ácidos halohídricos, tales como ácido clor ídrico; ácido sulfúrico; o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, los ácidos carboxílicos, fosfónicos, sulfónicos, o sulfámicos, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido 2-hidroxi-butírico, ácido glucónico, ácido glucosa-monocarboxílico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glucárico, ácido galactárico, aminoácidos, tales como ácido glutámico, ácido aspártico, N-metil-glicina, ácido acetil-amino-acético, N-acetil-asparaginasa, N-acetil-cisteína, ácido pirúvico, ácido aceto-acético, fosfoserina, ácido 2- ó 3-glicerofosfórico, ácido maleico, ácido hidroxi-maleico, ácido metil-maleico, ácido ciclohexan-carboxílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 1- ó 3- hidroxi-naftil-2-carboxílico, ácido 3,4,5-trimetoxi-benzoico, ácido 2-fenoxi-benzoico, ácido 2-acetoxi-benzoico, ácido 4-amino-salicílico, ácido itálico, ácido fenil-acético, ácido glucurónico, ácido galacturónico, ácido metan- ó etan-sulfónico, ácido 2-hidroxi-etan-sulfónico, ácido etan-1 ,2-disulfónico, ácido bencen-sulfónico, ácido 2-naftalen-sulfónico, ácido 1 ,5-naftalen-disulfónico, ácido N-ciclohexil-sulfámico, ácido N-metil-, N-etil-, o N-propil-sulfámico, u otros ácidos protónicos orgánicos, tales como ácido ascórbico. Para el aislamiento o la purificación, también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o percloratos. Terapéuticamente, solamente se utilizan las sales farmacéuticamente aceptables o los compuestos libres (opcionalmente en la forma de composiciones farmacéuticas), y por consiguiente, éstas son las preferidas. En vista de la estrecha relación entre los compuestos novedosos en forma libre y en la forma de sus sales, incluyendo también las sales que se puedan utilizar como intermediarios, por ejemplo en la purificación de los compuestos novedosos, o para su identificación, anteriormente en la presente y más adelante en la presente cualquier referencia a los compuestos libres también puede entenderse para incluir a las sales correspondientes, como sea apropiado y conveniente. Se encuentra que los compuestos de la presente invención inhiben, regulan, y/o regulan la cinasa de tirosina y de serina/treonina, y las proteínas tipo cinasa involucradas en la transducción de señales, y las composiciones que contienen a los compuestos se utilizan en el tratamiento de las enfermedades dependientes de cinasa de tirosina y de serina/treonina, y de las proteínas tipo cinasa, tales como angiogénesis, cáncer, crecimiento tumoral, ateroesclerosis, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, enfermedades neurotraumáticas, neurodegeneración crónica, dolor, migraña, o hipertrofia cardíaca, y similares en mamíferos. De una manera específica, los compuestos de la presente invención inhiben a IKK, PDGF-R, Kdr, c-Src, Her-1, Her-2, c-Kit, c-Abl, Ins-r, Tek, Flt-1, Flt-3, Flt-4, c-Abi, y FGFR-1, a los receptores de Eph (por ejemplo, EphB4), CDK1, CDK2, y RET, en una inhibición >70 por ciento a 10 micromoles. De una manera más específica, los compuestos inhiben a la familia de cinasas RAF, incluyendo las mutaciones con valores IC50 en el intervalo de 1 a 1,000 nM. Típicamente, el paciente es un mamífero, en general un ser humano, que sufre de una enfermedad que se caracteriza por una excesiva señalización a través de la senda de la cinasa MAP. Esto se puede medir mediante anticuerpos específicos del estado de activación para los miembros de la senda, mediante métodos tales como análisis Western blot o inmunohistoquímica. Estos métodos son conocidos por los expertos en este campo. En general, la enfermedad caracterizada por la señalización excesiva a través de la senda de señalización de la cinasa MAP, es una enfermedad proliferativa, en particular un cáncer, caracterizado por una mayor actividad de la cinasa RAF, por ejemplo uno que sobre-exprese la cinasa B- ó C-RAF de tipo silvestre, o que exprese una cinasa RAF mutante activadora, por ejemplo una cinasa B-RAF mutante. Los cánceres en donde se ha detectado una cinasa RAF mutada incluyen melanoma, cáncer colo-rectal, cáncer de ovario, gliomas, adenocarcinomas, sarcomas, cáncer de mama, y cáncer de hígado. La cinasa B-RAF mutada prevalece especialmente en muchos melanomas. De conformidad con la presente invención, se puede tomar una muestra del tejido enfermo del paciente, por ejemplo, como un resultado de la biopsia o resección, y se prueba para determinar si el tejido produce una cinasa RAF mutante, tal como una cinasa B-RAF mutante, o si sobre-expresa una cinasa RAF de tipo silvestre, tal como cinasa B- ó C-RAF de tipo silvestre. Si la prueba indica que se produce la cinasa RAF mutante, o que se sobre-produce una cinasa RAF en el tejido enfermo, el paciente se trata mediante la administración de una cantidad inhibidora de RAF efectiva de un compuesto inhibidor de RAF descrito en la presente. Sin embargo, también es posible disminuir la senda de señalización de la cinasa MAP con un compuesto inhibidor de la cinasa RAF, si otra cinasa de la cascada es la causa de la señalización excesiva en la senda. Por lo tanto, la presente invención se refiere además al tratamiento de una enfermedad caracterizada por una señalización excesiva en la senda de señalización de la cinasa MAP, atribuida a una causa diferente de una mutación activadora en, o una sobre-expresión de, una cinasa RAF. Las muestras de tejido se prueban mediante los métodos generalmente conocidos en la materia. Por ejemplo, las mutaciones de B-RAF se detectan mediante reacción en cadena de la polimerasa específica del alelo, DHPLC, espectroscopia de masas, y la sobre-expresión de B- ó C-RAF de tipo silvestre se detecta mediante inmunohistoquímica, inmunofluorescencia, o análisis Western blot. Un método particularmente útil para detectar las mutaciones de B-RAF es un método basado en reacción en cadena de la polimerasa. Se emplean métodos similares para determinar si otras cinasas de la cascada son mutantes o se sobre-expresan. Un aspecto particularmente importante de esta invención se refiere a un método para el tratamiento de melanoma, el cual comprende: (a) probar el tejido de melanoma de un paciente para determinar si el tejido de melanoma expresa la cinasa RAF mutante, o sobre-expresa una cinasa RAF de tipo silvestre, y (b) tratar al paciente con una cantidad inhibidora de cinasa RAF efectiva de un compuesto inhibidor de RAF descrito en la presente, si se encuentra que el tejido de melanoma sobre-expresa una cinasa RAF de tipo silvestre, o expresa una cinasa B-RAF mutante activadora. Un aspecto importante de esta modalidad se refiere a un método para el tratamiento de melanoma, el cual comprende: (a) probar el tejido de melanoma de un paciente para determinar si el tejido de melanoma sobre-expresa la actividad de la cinasa B-RAF o la actividad de la cinasa C-RAF, y (b) tratar al paciente con una cantidad inhibidora de cinasa RAF efectiva de un compuesto inhibidor de RAF descrito en la presente, si se encuentra que el tejido de melanoma sobre-expresa la actividad de la cinasa B-RAF o de la cinasa C-RAF. Otro aspecto importante de esta modalidad se refiere a un método para el tratamiento de melanoma, el cual comprende: (a) probar el tejido de melanoma de un paciente para determinar si el tejido de melanoma expresa la cinasa B-RAF muíante, y (b) tratar al paciente con una cantidad inhibidora de cinasa RAF efectiva de un compuesto inhibidor de RAF descrito en la presente, si se encuentra que el tejido de melanoma expresa la cinasa B-RAF mutante. En términos generales, la mutación de la cinasa B-RAF es una de aquéllas descritas en el artículo citado en Davies y colaboradores. Estas mutaciones se resumen en la Tabla 1. Por consiguiente, la presente invención se refiere en particular a un método para el tratamiento de una enfermedad caracterizada por una cinasa B-RAF mutante adecuada, el cual comprende detectar una mutación en el gen o proteína de la cinasa B-RAF en una muestra de tejido de un paciente, y tratar al paciente con un compuesto inhibidor de cinasa B-RAF efectivo, en especial un compuesto descrito en la presente. Por consiguiente, la presente invención se refiere adicionalmente a un compuesto (por ejemplo, de las Fórmulas I a XII), para utilizarse en el tratamiento de melanoma. De una manera más particular, la invención se refiere a un compuesto para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad caracterizada por una cinasa B-RAF mutante activada. Tabla 1 Además, la invención proporciona el uso de un compuesto (por ejemplo, de las Fórmulas I a XII) en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de melanoma. De una manera más específica, la invención proporciona el uso de un compuesto en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad caracterizada por una cinasa B-RAF mutante activada. Un aspecto importante de esta invención incluye los casos en donde la cinasa B-RAF mutante exhibe una mutación descrita en la Tabla 1, en especial la mutación V599E. Un aspecto particularmente importante de esta invención incluye los casos en donde la enfermedad es melanoma, y la cinasa B-RAF mutante exhibe una mutación descrita en la Tabla 1, en especial la mutación V599E. De conformidad con lo anterior, la invención incluye un método para el tratamiento de una enfermedad caracterizada por la cinasa B-RAF mutante, el cual comprende detectar una mutación en el gen de cinasa B-RAF, seleccionada a partir de G1388A, G1388T, G1394C, G1394A, G1394T, G1403C, G1403A, G1753A, T1782G, G1783C, C1786G, T1787G, T1796A y TG1796-97AT, o una mutación correspondiente en la proteína de cinasa RAF, en una muestra de tejido de un paciente, y tratar al paciente con una cantidad inhibidora de cinasa B- AF efectivo descrito en la presente. La presente invención se refiere además a un método para inhibir la cinasa RAF, el cual comprende poner en contacto la cinasa RAF con un compuesto de la Fórmula (I), o más específicamente con cualquiera de los compuestos de las Fórmulas (II) a (XII). De una manera preferible, la cinasa RAF es una cinasa B- ó C-RAF, o una cinasa RAF muíante, en especial una cinasa B-RAF mutante, en particular el mutante V599E. La cinasa RAF puede estar aislada, o puede estar en un medio ambiente celular. Los compuestos de la Fórmula (I), y más específicamente los compuestos de las Fórmula (II) a (XII), tienen valiosas propiedades farmacológicas, como se describe anteriormente. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o en combinación con otros agentes contra el cáncer, tales como los compuestos que inhiben la angiogénesis tumoral, por ejemplo los inhibidores de proteasa, los inhibidores de la cinasa receptora del factor de crecimiento epidérmico, los inhibidores de la cinasa receptora del factor de crecimiento endotelial vascular, y similares; fármacos, citotóxicos, tales como anti-metabolitos, como los anti-metabolitos análogos de purina y pirimidina; agentes antimitóticos como los fármacos estabilizantes de microtúbulos y los alcaloides antimitóticos; complejos de coordinación de platino; antibióticos anti-tumorales; agentes alquilantes, tales como mostazas de nitrógeno y nitrosoureas; agentes endocrinos, tales como adrenocorticosteroides, andrógenos, anti-andrógenos, estrógenos, anti-estrógenos, inhibidores de aromatasa, agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina, y análogos de somatostatina, y los compuestos que dirigen una enzima o receptor que se sobre-expresa y/o que está involucrado de otra manera en una senda metabólica específica que se sobre-regula en la célula tumoral, por ejemplo los inhibidores de fosfodiesterasa de ATP y GTP, los inhibidores de cinasa de proteína, tales como los inhibidores de cinasa de serina, treonina, y tirosina, por ejemplo la cinasa de proteína tirosina de Abelson, y los diferentes factores de crecimiento, y por consiguiente sus receptores e inhibidores de cinasa, tales como los inhibidores de cinasa receptora del factor de crecimiento epidérmico, los inhibidores de cinasa receptora del factor de crecimiento endotelial vascular, los inhibidores del factor de crecimiento de fibroblastos, los inhibidores del receptor del factor de crecimiento tipo insulina, y los inhibidores de cinasa receptora del factor de crecimiento derivado de plaquetas, y similares; los inhibidores de amino-peptidasa de metionina, los inhibidores de proteasoma, los inhibidores de ciclo-oxigenasa, por ejemplo los inhibidores de ciclo-oxigenasa-1 ó -2, y los inhibidores de la desacetilasa de histona. El compuesto de la presente invención también se puede administrar junto con radioterapia, inmunoterapia, tratamiento quirúrgico, o combinaciones de los mismos. También es posible el tratamiento para mantener el estado de un paciente después de la remisión del tumor, o inclusive el tratamiento quimiopreventivo, por ejemplo, en el caso de los pacientes en riesgo. Los compuestos de acuerdo con la invención se pretenden no solamente para el tratamiento (profiláctico, y de preferencia terapéutico) de seres humanos, sino también para el tratamiento de otros animales de sangre caliente, por ejemplo de animales comercialmente útiles, por ejemplo roedores, tales como ratones, conejos, o ratas, o cobayos. En general, la invención se refiere también al uso de un compuesto de la Fórmula (I), y más específicamente al uso de los compuestos de las Fórmulas (II) a (XII), para inhibir la actividad de la cinasa RAF. Los compuestos de la presente invención de preferencia se administran como un ingrediente activo en una composición farmacéutica. Se da preferencia a una composición farmacéutica que sea adecuada para su administración a un animal de sangre caliente, ° en especial a un ser humano o a un mamífero comercialmente útil, que esté sufriendo de una enfermedad caracterizada por una senda de señalización de la cinasa MAP aberrante, en especial una enfermedad tumoral, más particularmente melanoma, la cual comprende un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde estén presentes grupos formadores de sales, en una cantidad que es efectiva para inhibir la cinasa RAF, en particular una cinasa RAF mutante, junto con cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Se da preferencia también a una composición farmacéutica para el tratamiento profiláctico, o en especial terapéutico, de enfermedades tumorales y otras enfermedades proliferativas en un animal de sangre caliente, en especial en un ser humano o en un mamífero comercialmente útil, que requiera dicho tratamiento, en especial que esté sufriendo de esta enfermedad, la cual comprende un compuesto novedoso de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo, en una cantidad que es efectiva profilácticamente, o en especial terapéuticamente, contra las enfermedades mencionadas. Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 95 por ciento de ingrediente activo, comprendiendo las formas de dosificación que están en una forma de una sola dosis de preferencia de aproximadamente el 20 por ciento a aproximadamente el 90 por ciento de ingrediente activo, y comprendiendo las formas de dosificación que no están en una forma de una sola dosis de preferencia de aproximadamente el 5 por ciento a aproximadamente el 20 por ciento de ingrediente activo. Las formas de dosis unitaria, por ejemplo, son grageas, tabletas, ampolletas, frascos, supositorios, o cápsulas. Otras formas de dosificación son, por ejemplo, ungüentos, cremas, pastas, espumas, tinturas, barras labiales, gotas, aerosoles, dispersiones, etc. Los ejemplos son las cápsulas que comprenden de aproximadamente 0.05 gramos a aproximadamente 1.0 gramos del ingrediente activo.

Las composiciones farmacéuticas de ra presente invención se preparan de una manera que emplea pasos que pueden ser conocidos individualmente por sí mismos, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezcla, granulación, confitería, disolución, o liofilización. De preferencia se utilizan soluciones del ingrediente activo, y en adición también dispersiones o soluciones, en especial soluciones, dispersiones, o suspensiones acuosas isotónicas, que en el caso, por ejemplo, de las composiciones liofilizadas, que contienen a la sustancia activa sola o junto con un vehículo, por ejemplo manitol, se pueden preparar antes de usarse. Las composiciones farmacéuticas se pueden esterilizar y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo conservadores, estabilizantes, agentes humectantes y/o emulsionantes, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores del pH, y se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de disolución o liofilización. Las soluciones o suspensiones mencionadas pueden comprender sustancias incrementadoras de la viscosidad, tales como carboxi-metil-celulosa de sodio, carboxi-metil-celulosa, dextrano, polivinil-pirrolidona, o gelatina, o solubilizantes, por ejemplo Tween 80 [mono-oleato de sorbitán de polioxietileno (20); marca comercial registrada de ICI Americas, Inc., EUA]. Las suspensiones en aceite comprenden, como el componente oleoso, los aceites vegetales, sintéticos, o semi-sintéticos / acostumbrados para propósitos de inyección. Se pueden mencionar como tales en especial los ésteres de ácidos grasos líquidos, los cuales comprenden, como el componente de ácido, un ácido graso de cadena larga que tiene de 8 a 22, en especial de 12 a 22 átomos de carbono, por ejemplo ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico, o los ácidos insaturados correspondientes, por ejemplo ácido oleico, ácido elaídico, ácido erúcico, ácido brasídico, o ácido linoleico, opcionalmente con la adición de antioxidantes, por ejemplo vitamina E, ß-caroteno, ó 3,5-diterbutil-4-hidroxi-tolueno. El componente de alcohol de estos ésteres de ácidos grasos tiene un máximo de 6 átomos de carbono, y es un alcohol mono- o poli-h ídrico, por ejemplo mono-, di-, o tri-hídrico, por ejemplo metanol, etanol, propanol, butanol, o pentanol, o sus isómeros, pero en especial glicol y glicerol. Por consiguiente, los ejemplos de los ésteres de ácidos grasos que se pueden mencionar son: oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, "Labrafil M 2375" (trioleato de polioxietilenglicol de Gattefossé, París), "Labrafil M 1944 CS" (glicéridos poliglicolizados insaturados preparados mediante la alcohólisis de aceite de semilla de chabacano, y compuestos de glicéridos y éster de polietilenglicol; Gattefossé, Francia), "Labrasol" (glicéridos poliglicolizados saturados preparados mediante la alcohólisis de TCM, y compuestos de glicéridos y éster de polietilenglicol; Gattefossé, Francia), y/o "Miglyol 812" (triglicérido de ácidos grasos saturados que tienen una longitud de cadena de 8 a 12 átomos de carbono, de Hüls AG, Alemania), pero en especial aceites vegetales, tales como aceite de semilla algodón, aceite de almendra, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de ajonjolí, aceite de semilla de soya, y más especialmente aceite de cacahuate. La preparación de las composiciones para inyección se lleva a cabo de una manera acostumbrada bajo condiciones estériles, así como también la introducción de las mismas, por ejemplo, en ampolletas o frascos, y el sellado de los recipientes. Las composiciones farmacéuticas para administración oral se pueden obtener, por ejemplo, mediante la combinación del ingrediente activo con uno o más vehículos sólidos, se granula una mezcla resultante, donde sea apropiado, y se procesa la mezcla o ios gránulos, si se desea, en donde sea apropiado, mediante la adición de excipientes adicionales, para formar tabletas o núcleos de grageas. Los vehículos adecuados son en especial rellenos, tales como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo trifosfato de calcio o fosfato ácido de calcio, también aglutinantes, tales como almidones, por ejemplo almidón de maíz, de trigo, de arroz, o de papa, metil-celulosa, hidroxi-propil-metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio, y/o polivinil-pirrolidona, y/o, si se desea, desintegrantes, tales como los almidones anteriormente mencionados, también almidón de carboxi-metilo, polivinil-pirrolidona reticulada, ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. Los excipientes adicionales son en especial acondicionadores de flujo y lubricantes, por ejemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales del mismo, tales como estearato de magnesio o de calcio, y/o polietilenglicol, o sus derivados. A los núcleos de grageas se les pueden proporcionar recubrimientos adecuados, opcionalmente entéricos, utilizándose, entre otras cosas, soluciones de azúcar concentradas, las cuales pueden contener goma arábiga, talco, polivinil-pirrolidona, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, o soluciones de recubrimiento en solventes orgánicos o mezclas de solventes adecuados, o, para la preparación de recubrimientos entéricos, soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas, tales como ftalato de acetil-celulosa o ftalato de hidroxi-propil-metil-celulosa. Se pueden agregar colorantes o pigmentos a las tabletas o a los recubrimientos de grageas, por ejemplo, para propósitos de identificación, o para indicar diferentes dosis del ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas para administración oral también son cápsulas de gelatina dura y cápsulas selladas blandas consistentes en gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener al ingrediente activo en la forma de gránulos, por ejemplo en mezcla con rellenos, tales como almidón de maíz, aglutinantes y/o derrapantes, tales como talco o estearato de magnesio, y opcionalmente estabilizantes. En las cápsulas blandas, el ingrediente activo de preferencia se disuelve o se suspende en excipientes líquidos adecuados, tales como aceites grasos, aceite de parafina, o polietilenglicoles líquidos, o ésteres de ácidos grasos de etilenglicol o de propilenglicol , siendo posible de la misma manera agregar estabilizantes y detergentes, por ejemplo del tipo de éster de ácido graso de sorbitán de polioxietileno. Las composiciones farmacéuticas rectalmente administrables adecuadas son, por ejemplo, supositorios que consisten en una combinación del ingrediente activo con una base para supositorios. Las bases para supositorios adecuadas son, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, hidrocarburos de parafina, polietilenglicoles, o alcanoles superiores. Para la administración parenteral, son adecuadas en especial las soluciones acuosas de un ingrediente activo en una forma soluble en agua, por ejemplo en la forma de una sal soluble en agua, o suspensiones para inyección acuosas que comprendan a las sustancias incrementadoras de viscosidad, por ejemplo, carboxi-metil-celulosa de sodio, sorbitol, y/o dextrano, y si se desea, estabilizantes. El ingrediente activo, opcionalmente junto con excipientes, también puede estar en la forma de un liofilizado, y se puede elaborar en una solución antes de la administración parenteral mediante la adición de solventes adecuados. Las soluciones utilizadas, por ejemplo, para administración parenteral, también se pueden utilizar como soluciones para infusión. Los conservadores preferidos son, por ejemplo, antioxidantes, tales como ácido ascórbico, o microbicidas, tales como ácido sórbico o ácido benzoico. La invención se refiere en especial a un proceso o a un método para el tratamiento de una de las condiciones patológicas, que se caracteriza por una senda de señalización de cinasa MAP aberrante, en especial una enfermedad que responda a la inhibición de una cinasa RAF, en especial una enfermedad tumoral correspondiente. Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden administrar profilácticamente o terapéuticamente como tales, o en la forma de composiciones farmacéuticas, de preferencia en una cantidad que sea efectiva contra las enfermedades mencionadas, a un animal de sangre caliente, por ejemplo a un ser humano, que requiera dicho tratamiento, utilizándose los compuestos en especial en la forma de composiciones farmacéuticas. En el caso de un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos, se administra una dosis diaria de aproximadamente 0.1 gramos a aproximadamente 5 gramos, de preferencia de aproximadamente 0.5 gramos a aproximadamente 2 gramos de un compuesto de la presente invención. La dosificación, composición, y preparación preferida de las formulaciones farmacéuticas (medicamentos) que se van a utilizar en cada caso particular, se describen anteriormente. Los compuestos de la presente invención se preparan empleando métodos de preferencia de acuerdo con los esquemas de reacción de ejemplo descritos más adelante, siendo los pasos individuales de estos métodos conocidos en términos generales para los expertos en este campo. Un esquema general que muestra un proceso de la presente invención es como se describe anteriormente. En seguida se da una variación más específica del esquema anterior (Esquema G): Esquema G Un ejemplo de un grupo R es uno que contiene azufre, ilustra en seguida en los Esquemas 1 y 2: Esquema 1 2-fen¡l-am¡no-p¡r¡mid¡n-4-ol Un ejemplo particular de una reacción del Esquema muestra en seguida: Esquema 2 2-fenil-amino-p¡r¡mid¡n-4-ol Synthetic Communications En seguida se muestra un tercer esquema de reacción acuerdo con la presente invención: Esquema 3 Un ejemplo particular del Esquema de Reacción 3 se muestra guida en el Esquema 4: Esquema 4 Ejemplos Ahora se ilustrará el método de preparación haciendo referencia a las preparaciones específicas del 1 -{2-[3-(3-cloro-propoxi)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-5-ol y diferentes derivados de 1 -{2-[3-(sulfonil-, sulfanil-, y sulfonamino)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinol¡n-5-ol.

También se presentan los resultados de las pruebas de punto de fusión y las evaluaciones espectrométricas de masas. 1 -{2-[3-(3-cloro-propoxi)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinol¡n-5-ol Síntesis de intermediarios: [3-(3-cloro-propoxi)-fenil]-(4-cloro-pirimidin-2-il)-amina: 2-met¡l-sulfanil- 3-(3-cloro-propox¡)- 2-[3-(3-cloro-propox¡)- fenil- [3-(3-cloro-propoxi)-fen¡l]-pirrolidin-4-ol fenil-amina amino]-pir¡midin-4-ol (4-cloro-pirimid¡n-2-il)- amina El calentamiento de 22.98 gramos (161.64 milimoles) del 2-metil-sulfanil-pirimidin-4-ol en 90 mililitros de DMEU a 100°C, da como resultado una solución transparente. Ahora se agregan 30 gramos (161.64 milimoles) de la 3-(3-cloro-propoxi)-fenil-amina. Se continúa el calentamiento a 100°C durante 15 horas. Una fracción de 10 mililitros de esta mezcla de reacción se vierte en bicarbonato de sodio acuoso, y se extrae con acetato de etilo. Después de la evaporación del solvente, el aceite color café se disuelve en 10 mililitros de DMEU, y se agregan 35 mililitros de POCI3. Después de calentar la mezcla de reacción a 70°C durante 2 horas, se vierte cuidadosamente sobre una solución acuosa de bicarbonato. La extracción con acetato de etilo, seguida por cromatografía por evaporación instantánea sobre sílice (eluyente: hexanos-acetato de etilo, 1:1) proporcionan 1.60 gramos (rendimiento de aproximadamente el 50 por ciento) del compuesto del título como un aceite color café. 1H RMN: (DIVISO d6, 400 MHz): 10.03 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 4.07 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 2.18 (quinteto, 2H). 1 -{2-[3-(3-cloro-propoxi)-fen¡l-amino]-pirimidin-4-il}-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-ol: 3-(3-cloro-propoxi)- [3-(3-cloro-propox¡)-fen¡l]- 1 -{2-[3-(3-cloro-propox¡)-fen¡l-amino]-fenil-amina (4-cloro-pirimid¡n-2-¡l)-am¡na p¡r¡mid¡n-4-il}-1 ,2,3,4-tetrahidro- quinolin-5-ol Una mezcla de 200 miligramos (0.617 milimoles) de la [3-(3-cloro-propoxi)-fenil]-(4-cloro-pirimidin-2-il)-amina y 100 miligramos (0.617 milimoles) de 3-(3-cloro-propoxi)-fenil-amina, se calienta limpia a 100°C durante 20 minutos. Con la ayuda de sonicación, la resina resultante se disuelve en una mezcla de acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, y se evapora. La cromatografía sobre sílice utilizando dicloro-metano/acetato de etilo (10:1) como eluyente, proporciona 160 miligramos (rendimiento del 58 por ciento) del compuesto del título como una espuma amarilla. 1H RMN (DMSO d6l 400 MHz): 9.43 (s, 1H), 9.13 (s, br, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.42 - 6.38 (m, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.88 (dd, 2H), 3.71 (t, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.09 (quinteto, 2H), 1.78 (m, 2H). MS: ES+ : 411 (M + 1)+ patrón de isótopo para un átomo de cloro. Derivados de 1 -{2-[3-(sulfonil, sulfanil-, y sulf onamino)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-5-ol Síntesis de intermediarios: cloruro de 4-(4-cloro-p¡r¡m¡d¡n-2-M- amino)-bencen-sulfonilo (4-cloro-pirimidin-2-il)-fenil-amina. 2-fenil-amino-pirimidin-4-ol (1.309 gramos, 7 milimoles) se suspende en 35 mililitros de acetonitrilo, y se trata con 3.5 mililitros (14 milimoles) de una solución 4M de ácido clorhídrico en dioxano (Aldrich) y 1.6 mililitros (17.5 milimoles) de oxicloruro de fósforo bajo nitrógeno y a temperatura ambiente. La mezcla se calienta bajo reflujo durante 3 horas, se enfría, y se diluye con acetato de etilo. La solución resultante se lava con una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, utilizando acetato de etilo/hexano, 2:8. Se obtiene el compuesto del título en un rendimiento del 86 por ciento (1.5 gramos): p. f. 134-135°C; MS (ES + ) m/z (M + H) + 1 206. Cloruro de 4-(4-cloro-pirimidin-2-il-am¡no)-bencen-sulfonilo. 3.2 mililitros (48 milimoles) del ácido cloro-sulfónico se enfrían a 0°C bajo nitrógeno. A esto se le agrega (4-cloro-pirimidin-2-il)-fenil-amina (1.15 gramos, 5.6 milimoles) en pequeñas porciones con agitación. Después de la adición completa, la mezcla se agita durante 15 minutos a 0°C, y durante 2 horas a temperatura ambiente, y durante 15 minutos a 60°C. La solución amarilla se enfría y se agrega lentamente sobre 100 gramos de hielo triturado. Después de que se ha fundido completamente el hielo, el sólido se filtra, se lava con agua, y se seca al vacío. El compuesto del título se obtiene en un rendimiento del 74 por ciento (1.26 gramos): p. f. 192-195°C MS (ES + ) m/z (M + H) + 1 300 (masa del sulfonato de metilo correspondiente, debido a que la solución de MS se formó en metanol). clo am sulfonamida N-ciclohexil-4-[4-(5-hidrox¡-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 - il)-pirimidin-2-il-am¡no]-bencen-sulfonam¡da. Una mezcla de 560 miligramos (1.5 milimoles) de la 4-(4-cloro-pirimidin-2-il-amino)-N-ciclohexil-bencen-sulfonamida y 225 miligramos (1.52 milimoles) de 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-5-ol, se calienta sin solvente en un baño de aceite durante 15 minutos a 200°C. La mezcla viscosa color café se enfría a temperatura ambiente, luego con hielo seco, y el material solidificado se pulveriza. Este sólido se agita con una solución de ácido cítrico al 5 por ciento, se filtra, se vuelve a suspender en una solución saturada de bicarbonato de sodio, se filtra nuevamente, y finalmente se lava con agua. Este material se somete a una cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, utilizando acetato de etilo/hexano, 8:2. Las fracciones puras se reservan y se evaporan, se agitan durante unos cuantos minutos en metanol, se filtran, se vuelven a suspender en una mezcla de tolueno y di-isopropil-éter, se filtran nuevamente, y se secan al vacío. Se obtiene el compuesto del título en un rendimiento del 20 por ciento (150 miligramos): p. f. 236-238°C; MS (ES + ) m/z (M + H) + 1 480.

Material de partida de 4-(4-cloro-pirimidin-2-il-amino)-N-ciclohexil-bencen-sulfonamida. 600 miligramos (2 milimoles) de cloruro de 4-(4-cloro-pirimidin-2-il-amino)-bencen-sulfonilo se suspenden en 60 mililitros de dicloro-metano, y se tratan a temperatura ambiente con 0.057 mililitros (5 milimoles) de ciclohexil-amina. Todo el material entra lentamente en solución, y después de agitar durante aproximadamente 15 minutos, empiezan a aparecer agujas finas. La agitación se continúa durante un total de 2 horas, y luego la mezcla se diluye con dicloro-metano y se lava con ácido cítrico al 5 por ciento y salmuera. La fase orgánica se seca (Na2S04) y se evapora. El compuesto del título se obtiene en un rendimiento del 99 por ciento (706 miligramos): p. f. 202-204°C; MS (ES+) m/z (M + H) + 1 367. Los siguientes ejemplos se sintetizan utilizando una secuencia análoga, como se describe para la N-ciclohexil-4-[4-(5-hidroxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-pirimidin-2-il-amino]-bencen-sulfonamida: Clorhidrato de (3-cloro-fenil)-[4-(3,4-dihidro-2H-qu¡nol¡n-1 ¦ pirimidin-2-il]-amina. 2-metil mino)- (3-cloro-fenil)-[4-(3,4-dihidro-2H- quinolin-1-il)-pirimidin-2-il]-amina 2- (3-cloro-fenil-amino)-pirim¡din-4-ol. El 2-metil-sulfan¡l-pir¡midin-4-ol (568 miligramos, 4 milimoles) y 3- cioro-anilina (0.47 mililitros, 4 milimoles), se mezclan y se calientan durante 30 minutos a 170°C. La solución resultante se enfría y se tritura con ácido clorhídrico 0.1M, se filtra, se lava con agua, y se seca al vacío. El compuesto del título se obtiene en un rendimiento del 59 por ciento (20 miligramos): p. f. 250-252°C; MS (ES+) m/z (M + H) + 1 222. (3-cloro-fenil)-(4-cloro-p¡rimidin-2-il)-amina. Se agrega 2-(3-cloro-fenil-amino)-pirimidin-4-ol (444 miligramos, 2 milimoles) en porciones, a 6 mililitros de oxicloruro de fósforo a temperatura ambiente. La mezcla se calienta a 70°C durante 1 hora, se enfría, y el exceso de oxicloruro de fósforo se evapora bajo presión reducida. El residuo se disuelve en acetato de etilo, se lava con una solución saturada de carbonato de sodio y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y se evapora. Se obtiene el compuesto del título en un rendimiento del 91 por ciento (440 miligramos): p. f. 112-114°C; MS (ES+) m/z (M + H)+1 240, 242.

Clorhidrato de (3-cloro-fenil)-[4-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1 - il)-pirimidin-2-il]-amina. La (3-cloro-fenil)-(4-cloro-pirimidin-2-il)-am¡na (360 miligramos, 1.5 milimoles) en 1 mililitro de dioxano, se trata con 223 miligramos (1.5 milimoles) de 1 ,2,3,4-tetra idro-quinolin-5-ol. La mezcla se calienta durante 2 horas a 80°C, y luego durante 18 horas a 100°C. El solvente se evapora, y el residuo se suspende en acetato de etilo/hexano, 1:1, se agita durante unos cuantos minutos, y se filtra. Se obtiene el compuesto del título en un rendimiento del 99 por ciento (150 miligramos), p. f.250-252°C; MS (ES+) m/z (M + H)+1 353.

Los siguientes Ejemplos se sintetizan utilizando una secuencia análoga a la descrita para el clorhidrato de (3-cloro-fenil)-[4-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -il)-pirimidin-2-il]-amina. Los compuestos se pueden aislar como las bases libres.

OH 1 -[2-(4-metan-sulfonil-fenil-am¡no)-pirimidin-4-il]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-5-ol (producto de la oxidación del 1-[2-(4-metil-sulfanil-f enil-amino)-pirimidin-4-il]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-5-ol). 1-[2-(4-metan-sulfonil-fenil-amino)- pirimidin-4-il]-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-5-ol El 1 -[2-(4-metil-sulfanil-fenil-amino)-pirimidin-4-il]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-5-ol (364 miligramos, 1 milimol) se suspende en 10 mililitros de dicloro-metano a 0°C. Se agrega ácido m-cloro-perbenzoico (Fluka 25800, 590 miligramos, 2.4 milimoles), y la mezcla se agita a 0°C durante 45 minutos. Se agregan 100 miligramos de Na2S03, y la mezcla de reacción se divide entonces entre dicloro-metano y agua. La capa orgánica se separa y se lava con bicarbonato de sodio saturado, agua, y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y se evapora. El material crudo se purifica primero mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo, y luego mediante MPLC sobre una columna de fase inversa utilizando un gradiente de acetonitrilo/agua que contiene ácido trifluoro-acético al 0.5 por ciento. El compuesto del título se obtiene en un rendimiento del 6 por ciento (25 miligramos): p. f.242-245°C; MS (ES+) m/z (M + H) + 1 353. Los compuestos adicionales dentro del alcance de la presente invención incluyen los siguientes: 1 -[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil-amino)-pirimidin-4-il]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-5-ol; 4-[4-(5-hidroxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-pirimidin-2-il-amino]-bencen-sulfonamida; 1 - [2-(3,4,5-trimetoxi-fenil-amino)-pirimidin-4-il]- ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-ol; 1 - [2-(3,5-dimetoxi-fenil-amino)-pirimidin-4-il]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-5-ol; 1 - [2-(3,4,5-trimetoxi-fenil-amino)-pirimidin-4-il]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ol; 4-[4-(6-hidroxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-pirimidin-2-il-amino]-N-(2-hidroxi-etil)-bencen-sulfonamida; ácido {4-[4-(5-hidroxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-pirimidin-2-il-amino]-bencen-sulfonil-amino}-acético; 1-[2-(3,5-dimetoxi-fenil-amino)-pirimidin-4-il]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-ol; 4-[4-(6-hidroxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -il)-pirimidin-2-il-amino]-bencen-sulfonamida; 4-[4-(5-hidroxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-pirimidin-2-il-amino]-N-(2-hidroxi-etil)-3-metil-bencen-sulfonamida; 1 -[2-(3-cloro-fe nil-amino)-pirimidin-4-il]- 1,2,3, 4-tet ra hidro-quinolin-5-ol; [4-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-pirimidin-2-il]-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina; 1-[2-(4-metan-sulfonil-fenil-amino)-pirimidin-4-il]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ol; 1-[2-(4-metil-sulfanil-fenil-amino)-pirimidin-4-il]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-5-ol; 1 - (2-fenil-amtno-pirimidin-4-il)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-5-ol; 1 - [2-(3-hidroxi-fenil-amino)-pirimidin-4-il]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-5-ol; 4-[4-(5-hidroxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 - il)-pirimidin-2-il-amino]-3-metil-N-(3-metil-butil)-bencen-sulfonamida; 4-[4-(5-h¡drox¡-3,4-di ¡dro-2H-quinolin-1 - il)-p¡rim¡din-2-¡l-amino]-N-piridin-4-il-metil-bencen-sulfonam¡da; 1 -{2-[3-(2-¡midazol-1 -il-etoxi)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-5-ol; 1 -{2-[3-(3-cloro-propox¡)-fenil-amino]-pir¡m¡din-4-¡l}-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-ol; 4-[4-(5-cloro-3,4-dihidro-2H-qu¡nolin-1-¡l)-p¡r¡m¡din-2-il-am¡no]-bencen-sulfonamida; 1-{2-[3-(3-morfol¡n-4-il-propox¡)-fenil-am¡no]-pirimidin-4-¡l}-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-5-ol; 4-[4-(3,4-dih¡dro-2H-quinol¡n-1 -il)-p¡rimidin-2-il-amino]-bencen-sulfonamida; 4-[4-(6-hidroxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-pirimidin-2-il-amino]-N-(3-met¡l-butil)-bencen-sulfonamida; [4-(6-met¡l-3,4-d¡hidro-2H-quinol¡n-1 - il)-pir¡midin-2-il]-(3,4,5-trimetox¡-fenil)-amina; 1-{2-[3-(3-cloro-propoxi)-fenil-amino]-pirim¡d¡n-4-il}-1,2,3,4-tetrah¡dro-quinolin-7-ol; [4-(7-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-p¡rim¡d¡n-2-¡l]-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina; 4-[4-(6-metil-3,4-dihidro-2H-qu¡nolin-1 -il)-p¡rimidin-2-¡l-amino]-bencen-sulfonamida; [4-(3,4-dihidro-2H-qu¡nol¡n-1 -il)-pir¡midin-2-il]-(2,3-dimetox¡-bencil)-amina; 4-[4-(5- idrox¡-3,4-d¡hidro-2H-quinol¡n-1 -¡l)-6-met¡l-p¡r¡m¡din-2- il-amino]-bencen-sulfonamida; 3- [4-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -il)-pirimidin-2-il-amino]-fenol; 4- [4-(6-fluoro-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -il)-pirimidin-2-il-amino]-N-(3-metil-butil)-bencen-sulfonamida; 1 - [2-(3,4,5-trimetoxi-fenil-amino)-pirimidin-4-il]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-8-ol; bencil-éster del ácido [1 -(2-fenil-amino-pirimidin-4-il)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-3-il]-carbámico; 1 -[2-(4-trifluoro-metil-fenil-amino)-pirimidin-4-il]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-5-ol. Cápsulas llenadas en seco Se preparan 5,000 cápsulas, cada una comprendiendo, como ingrediente activo, 0.25 gramos de uno de los compuestos de la Fórmula I mencionados anteriormente, como sigue: Composición Proceso de Preparación Las sustancias mencionadas se pulverizan y se fuerzan a través de un tamiz de un tamaño de malla de 0.6 milímetros. Se introducen porciones de 0.33 gramos de la mezcla en cápsulas de gelatina, utilizando una máquina llenadora de cápsulas. Cápsulas blandas Se preparan 5,000 cápsulas de gelatina blanda, cada una comprendiendo, como ingrediente activo, 0.05 gramos de uno de los compuestos de la Fórmula (I) mencionados anteriormente, como sigue: Composición Ingrediente activo 250 gramos. PEG 400 1 litro. Tween 80 1 litro. Proceso de Preparación El ingrediente activo se pulveriza y se suspende en PEG 400 (polietilenglicol que tiene un MR de aproximadamente 380 a 420, Fluka, Suiza), y Tween® 80 (monolaurato de sorbitán de polioxietileno, Atlas Chem: Ind. Inc., EUA, suministrado por Fluka, Suiza), y se muele en un pulverizador húmedo hasta un tamaño de partículas de aproximadamente 1 a 3 mieras. Entonces se introducen porciones de 0.43 gramos de la mezcla en cápsulas de gelatina blanda, utilizando una máquina llenadora de cápsulas. EQUIVALENTES Aunque la invención se ha descrito en relación con lo actualmente se considera como la modalidad más práctica y preferida, se debe entender que la invención no debe limitarse a la modalidad dada a conocer, sino por el contrario, se pretende cubrir diferentes modificaciones y configuraciones equivalentes incluidas dentro del espíritu y alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES .1. Un compuesto de la Fórmula (I): )p o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco del mismo, para utilizarse como un producto farmacéutico, en donde: cada uno de A(, A2, A3, A se selecciona independientemente a partir de N ó C-R3, en donde R3 representa H o una fracción sustituyeme de C, y en donde cuando menos uno de X es una fracción de enlace seleccionada a partir de N-H, amino sustituido, O, ó S; Ri es un sustituyente del anillo aromático, y n es un entero de 0 a 4; Y y D se seleccionan independientemente a partir de O, S, CH2, NH, C sustituido por R6, o N sustituido por R6, R6 es un sustituyente del anillo que contiene Y y D, y r es un entero desde 0 hasta el máximo número de valencias disponibles del anillo; R2 es una fracción sustituida o insustituida seleccionada a partir de hidrocarbilo y heterocíclico; T se selecciona a partir de H, halógeno, O-R9, S-R8, SO-R8 S02-R8, S02-N(R8)2, S02-NaR10, y S02-halógeno, en donde R8 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, o arilo sustituidos o insustituidos; y R9 es alquilo, cicloalquilo, o arilo sustituidos o insustituidos; y NR10 representa un anillo heterociclo que incluye al nitrógeno; y p es un entero de 0 a 5. 2. Un compuesto de la Fórmula (I): )p o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco del mismo, sn donde: cada uno de Ai, A2, A3, A4 se selecciona independientemente a partir de N ó C-R3, en donde R3 representa H o una fracción sustituyente de C, y en donde cuando menos uno de A,, A2, y A es N; X es una fracción de enlace seleccionada a partir de N-H, amino sustituido, O, ó S; Ri es un sustituyente del anillo aromático, y n es un entero de 0 a 4; Y y D se seleccionan independientemente a partir de O, S, CH2, NH, C sustituido por R6, o N sustituido por R6, R6 es un sustituyente del anillo que contiene Y y D, y r es un entero desde 0 hasta el máximo número de valencias disponibles del anillo; R2 es una fracción sustituida o insustituida seleccionada a partir de hidrocarbilo y heterocíclico; T se selecciona a partir de H, halógeno, O-R9, S-R8, SO-R8 S02-R8, S02-N(R8)2, S02-NaR10, y S02-halógeno, en donde R8 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, o arilo sustituidos o insustituidos; y R9 es alquilo, cicloalquilo, o arilo sustituidos o insustituidos; y NR 0 representa un anillo heterocíclico heterociclo que incluye al nitrógeno; y p es un entero de 0 a 5, y en donde el compuesto no es: 3. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en donde A y A2 son N, y A3 y A4 son C-R3. 4. Un compuesto de la reivindicación 1, 2, ó 3, en donde A3 y A4 son C-H. 5. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde X es N-H. 6. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R1, o cada R1 independientemente, se selecciona a partir de OH, O-alquilo, SH, S-alquilo, halógeno, amina sustituida o insustituida, CF3, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. 7. Un compuesto como se reclama en la reivindicación 6, en donde R 1 es OH. 8. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde n es1. 9. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde Y es CH2. 10. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde D es CH2. 11. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R2 se selecciona a partir de fracciones alifáticas, alicíclicas, o aromáticos sustituidas o insustituidas. 12. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R2 es aromático. 13. Un compuesto como se reclama en la reivindicación 12, en donde R2 se selecciona a partir de fenilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo, e isoxazolilo sustituidos o irisustituidos. 14. Un compuesto como se reclama en la reivindicación 12, en donde R2 es fenilo. 15. Un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde p es 1. 16. Un compuesto como se reclama en la reivindicación 14, en donde p es 1 , y T se localiza en la forma para en relación con el grupo de enlace X. 17. Un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde T se selecciona a partir de halógeno, O-alquilo, O-alquil-halógeno, S02-R8, S02-NHR8, S02-NR10 y S02-halógeno. 18. Un compuesto como se reclama en la reivindicación 17, en donde halógeno es cloro. 19. Un compuesto como se reclama en la reivindicación 17, en donde R8 es alquilo sustituido o insustituido, o arilo sustituido o insustituido. 20. Un compuesto como se reclama en la reivindicación 17, en donde R8 representa alquilo lineal o ramificado, cicloalquilo, halo-alquilo lineal o ramificado, alcoxilo, carboxi-alquilo, o alquil-amino. 21. Un compuesto como se reclama en la reivindicación 17, en donde T es una fracción seleccionada a partir de las Fórmulas (i) a (x): en donde q es un entero de 1 a 4, y s es un entero de 0 4. 22. Un compuesto como se reclama en cualquiera de la reivindicaciones anteriores, en donde r es 0. 23. Un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 ó 2, seleccionado a partir de los compuestos de las Fórmulas (II), (III), y (IV): 24. Un compuesto como se reclama en la reivindicación 23, en donde X es NH. 25. Un compuesto como se reclama en la reivindicación 23ó 24, en donde R2 es fenilo. 26. Un compuesto como se reclama en la reivindicación 23, 24, ó 25, en donde n es 1. 27. Un compuesto como se reclama en la reivindicación 23, 24, 25, ó 26, en donde p es 1. 28. Un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 ó 2, de la Fórmula (V): 29. Un compuesto como se reclama en la reivindicación 28, en donde A, y A2 son N, y A3 y A son C-R3. 30. Un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 ó 2, seleccionado a partir de los compuestos para las Fórmulas (VI), (VII), y (VIII): 31. Un compuesto como se reclama en la reivindicación 30, en donde n es 1. 32. Un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 ó 2, de la Fórmula (IX): 33. Un compuesto como se reclama en la reivindicación 30, 31, ó 32, en donde p es 1. 34. Un compuesto como se reclama en la reivindicación 30, 31, 32, ó 33, en donde X es NH. 35. Un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 ó 2, de la Fórmula (X): en donde G re , ó NR . 36. Un compuesto como se reclama en la reivindicación 35, en donde X es NH. 37. Un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 ó 2, de la Fórmula (XI): 38. Un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 ó 2, de la Fórmula (XII): 39. Un compuesto como se reclama en la reivindicación 38, en donde T es O-R9. 40. Un compuesto como se reclama en la reivindicación 37, 38, ó 39, en donde X es NH. 41. Un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para utilizarse en el tratamiento de una o más de las enfermedades dependientes de cinasa de tirosina y serina/treonina, y de las proteínas tipo cinasa. 42. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40, para utilizarse en la inhibición de IKK, PDGF-R, Kdr, c-Src, Her- 1, Her-2, c-Kit, c-Abl, Ins-r, Tek, Flt-1, Flt-3, Flt-4, c-Abi y FGFR-1, los receptores de Eph (por ejemplo, EphB4), CDK1, CDK2, y la actividad de RET, en un animal de sangre caliente. 43. Un compuesto como se reclama en la reivindicación 42, para utilizarse en la inhibición de la actividad de la cinasa RAF en un animal de sangre caliente. 44. Un compuesto como se reclama en la reivindicación 41, en donde las enfermedades mencionadas se seleccionan a partir de uno o más de angiogénesis, cáncer, crecimiento tumoral, ateroesclerosis, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, enfermedades neurotraumáticas, neurodegeneración crónica, dolor, migraña, o hipertrofia cardíaca. 45. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para utilizarse en el tratamiento de melanoma. 46. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad caracterizada por una cinasa B-RAF mutante activada. 47. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40, para la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de enfermedades dependientes de cinasa de tirosina y de serina/treonina, y de proteínas tipo cinasa. 48. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40, para la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de angiogénesis, cáncer, crecimiento tumoral, ateroesclerosis, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, enfermedades neurotraumáticas, neurodegeneración crónica, dolor, migraña, o hipertrofia cardíaca. 49. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40, para la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de melanoma. 50. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40, para la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad caracterizada por una cinasa B-RAF mutante activada. 51. El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 47 a 50, en donde el compuesto mencionado se administra solo. 52. El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 47 a 50, en donde el compuesto mencionado se administra en combinación con cuando menos otro agente contra el cáncer. 53. El uso como se reclama en la reivindicación 52, en donde el cuando menos otro agente contra el cáncer se selecciona a partir de inhibidores de proteasa, inhibidores de cinasa receptora del factor de crecimiento epidérmico, inhibidores de cinasa receptora del factor de crecimiento endotelial vascular, fármacos citotóxicos, agentes antimitóticos, complejos de coordinación de platino, antibióticos anti-tumorales, agentes alquilantes, agentes endocrinos, andrógenos, anti-andrógenos, estrógenos, anti-estrógenos, inhibidores de aromatasa, agonistas de hormona liberadora de gonadotropina y análogos de somatostatina, y compuestos que dirigen una enzima o receptor que se sobre-expresa y/o que está involucrado de otra manera en una senda metabólica específica que se sobre-regula en la célula tumoral, inhibidores de cinasa de proteína, inhibidores de cinasa de treonina y tirosina, inhibidores de cinasa receptora del factor de crecimiento epidérmico, inhibidores de cinasa receptora del factor de crecimiento endotelial vascular, inhibidores del factor de crecimiento de fibroblastos, inhibidores del receptor del factor de crecimiento tipo insulina, inhibidores de cinasa receptora del factor de crecimiento derivado de plaquetas, inhibidores de amino-peptidasa de metionina, inhibidores de proteasoma, inhibidores de ciclo-oxigenasa, e inhibidores de desacetilasa de histona. 54. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40. 55. Una composición farmacéutica como se reclama en la reivindicación 54, la cual comprende de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 95 por ciento de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40. 56. Una composición farmacéutica de la reivindicación 54 ó 55, la cual comprende de aproximadamente el 20 por ciento a aproximadamente el 90 por ciento de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40. 57. Una composición farmacéutica de la reivindicación 54, 55, ó 56, la cual comprende de aproximadamente el 5 por ciento a aproximadamente el 20 por ciento de ingrediente activo. 58. Una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 54 a 57, para su administración mediante inyección. 59. Una composición farmacéutica de la reivindicación 58, la cual comprende una solución, suspensión, o dispersión de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40. 60. Una composición farmacéutica de la reivindicación 58 ó 59, la cual comprende adicionalmente un vehículo. 61. Una composición farmacéutica de la reivindicación 60, en donde el vehículo mencionado comprende manitol. 62. Una composición farmacéutica de la reivindicación 59, 60, ó 61, la cual comprende una suspensión en aceite. 63. Una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 54 a 57, para administración oral. 64. Una composición farmacéutica de la reivindicación 63, la cual comprende adicionalmente un vehículo sólido. 65. Una composición farmacéutica de la reivindicación 64, la cual comprende adicionalmente gelatina y un plastificante. 66. Una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 54 a 57, para administración rectal. 67. Una composición farmacéutica de la reivindicación 66, la cual comprende adicionalmente una base para supositorios. 68. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40, y cuando menos un agente contra el cáncer. 69. La combinación del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40, con cuando menos un agente contra el cáncer. 70. Una composición farmacéutica como se reclama en la reivindicación 68, o una combinación como se reclama en la reivindicación 69, en donde el agente contra el cáncer se selecciona a partir de inhibidores de proteasa, inhibidores de cinasa receptora del factor de crecimiento epidérmico, inhibidores de cinasa receptora del factor de crecimiento endotelial vascular, fármacos citotóxicos, agentes antimitóticos, complejos de coordinación de platino, antibióticos anti-tumorales, agentes alquilantes, agentes endocrinos, andrógenos, anti-andrógenos, estrógenos, anti-estrógenos, inhibidores de aromatasa, agonistas de hormona liberadora de gonadotropina y análogos de somatostatina, y compuestos que dirigen una enzima o receptor que se sobre-expresa y/o que está involucrado de otra manera en una senda metabólica específica que se sobre-regula en la célula tumoral, inhibidores de cinasa de proteína, inhibidores de cinasa de treonina y tirosina, inhibidores de cinasa receptora del factor de crecimiento epidérmico, inhibidores de cinasa receptora del factor de crecimiento endotelial vascular, inhibidores del factor de crecimiento de fibroblastos, inhibidores del receptor del factor de crecimiento tipo insulina, inhibidores de cinasa receptora del factor de crecimiento derivado de plaquetas, inhibidores de amino-peptidasa de metionina, inhibidores de proteasoma, inhibidores de ciclo-oxigenasa, e inhibidores de desacetilasa de histona. 71. Un método para el tratamiento de una enfermedad dependiente de cinasa de tirosina y de serina/treonina, o de proteínas tipo cinasa, el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente, por ejemplo a un ser humano, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40. 72. Un método de la reivindicación 71, el cual comprende además administrar al mismo tiempo, o en un tiempo separado, uno o más agentes contra el cáncer. 73. Un método para el tratamiento de melanoma, cuyo método comprende: (a) probar el tejido de melanoma de un paciente para determinar si el tejido de melanoma expresa la cinasa RAF muíante, o sobre-expresa una cinasa RAF de tipo silvestre, y (b) tratar al paciente con una cantidad inhibidora de cinasa RAF efectiva de un compuesto inhibidor de RAF como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40, si se encuentra que el tejido de melanoma sobre-expresa una cinasa RAF de tipo silvestre, o expresa una cinasa B-RAF mutante activadora. 74. Un método para el tratamiento de melanoma, cuyo método comprende: (a) probar el tejido de melanoma de un paciente para determinar si el tejido de melanoma sobre-expresa la actividad de la cinasa B-RAF o la actividad de la cinasa C-RAF, y (b) tratar al paciente con una cantidad inhibidora de cinasa RAF efectiva de un compuesto inhibidor de RAF como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40, si se encuentra que el tejido de melanoma sobre-expresa la actividad de la cinasa B-RAF o de la cinasa C-RAF. 75. Un método para el tratamiento de melanoma, cuyo método comprende: (a) probar el tejido de melanoma de un paciente para determinar si el tejido de melanoma expresa la cinasa B-RAF mutante, y (b) tratar al paciente con una cantidad inhibidora de cinasa RAF efectiva de un compuesto inhibidor de RAF como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40, si se encuentra que el tejido de melanoma expresa la cinasa B-RAF mutante. 76. Un método para el tratamiento de una enfermedad caracterizada por una cinasa B-RAF muíante activada, cuyo mélodo comprende detectar una mutación en el gen o proleína de cinasa B- RAF en una muesíra de lejido de un pacienle, y íralar al pacieníe con una canlidad inhibidora de cinasa B-RAF efectiva de un compueslo como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1a 40. 77. Un mélodo para el Iralamiento de un paciente que tiene una enfermedad caraclerizada por una extensa señalización a través de la senda de señalización de la cinasa MAP, el cual comprende adminislrar al pacienle una canlidad inhibidora de cinasa RAF efectiva de un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40. 78. Un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula: cuyo proceso comprende el siguiente esquema reacción: en donde el paso 2 es opcional, y en donde T es un precursor de T, y R1' es un precursor de R o es R1, y X, R , R2, T, y P, son como se definen en la reivindicación 1. 79. Un proceso como se reclama en la reivindicación 78, en donde X es NH. 80. Un proceso como se reclama en la reivindicación 78 ó 79, en donde R2 es fenilo. 81. Un proceso como se reclama en la reivindicación 78, 79, u 80, en donde p es 1. 82. Un proceso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 78 a 81, en donde R1' es OH. 83. Un proceso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 78 a 82, en donde T representa S02-G, en donde G representa R8, NHR8, ó NR10, y R8 y R10 son como se definen en la reivindicación 1. 84. .Un proceso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 78 a 83, en donde T representa O-R9, en donde R9 es como se define en la reivindicación 1. 85. Un proceso como se reclama en la reivindicación 84, en donde X-R2-(T)P representa: