KR20070046924A - 치환된 비아릴 피페라지닐-피리딘 유사체 - Google Patents

치환된 비아릴 피페라지닐-피리딘 유사체 Download PDF

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KR20070046924A
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찰스 에이. 블룸
해리 브리엘만
버트란드 엘. 체나르드
시아오장 젱
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뉴로젠 코포레이션
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Abstract

하기 식(Ⅰ)의 치환된 비아릴 피페라지닐-피리딘 유사체가 제공되고: 여기서 변형들은 명세서에 기재된 바와 같다.
Figure 112007020271744-PCT00470
상기 화합물은 생체 내 또는 시험관 내에서 특정의 수용체 활성을 조절하기 위해 사용될 수 있는 리간드이고, 특히 인간, 길들여진 애완 동물 및 가축 동물에서 병리적인 수용체 활성과 관련된 상태의 치료에 유용하다. 상기 장애를 치료하기 위해서 상기 화합물을 사용하기 위한 방법 및 약학적 조성물뿐만 아니라, 수용체 위치 결정을 위해서 상기 리간드를 사용하기 위한 방법이 제공된다.

Description

치환된 비아릴 피페라지닐-피리딘 유사체{SUBSTITUTED BIARYL PIPERAZINYL-PYRIDINE ANALOGUES}
본 발명은 전체적으로, 유용한 약제학적 특성을 갖는 치환된 비아릴 피페라지닐-피리딘 유사체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 캅사이신 수용체 활성화와 관련된 상태의 치료와 캅사이신 수용체에 결합하는 다른 작용제의 파악을 위한 상기 화합물의 사용 및 캅사이신 수용체들의 탐지 및 위치 측정을 위한 탐침으로서의 상기 화합물의 사용에 관한 것이다.
통증 인지(pain perception) 또는 통각(nociception)은 "통각수용기(nociceptor)"로 불리는 특정 감각 뉴런군의 말초 말단(peripheral terminal)에 의해 매개된다. 다양한 물리적, 화학적 자극들은 포유류에서 상기 뉴런의 활성화를 유도하여, 잠재적으로 유해한 자극을 인식하도록 한다. 그러나, 통각수용기의 부적합하거나 과도한 활성화는 급성 또는 만성 통증을 악화시킬 수 있다.
신경병성 통증(neuropathic pain)은 자극이 없을 때의 통증 신호 전달을 수반하며, 전형적으로 신경계의 손상으로부터 결과된다. 대부분의 경우에서, 상기 통증은 말초계(peripheral system)에 대한 예를 들면, 직접적 손상 또는 전신 질환(systemic disease)에 의한 초기 손상에 뒤따르는 말초 및 중추 신경계에서의 민감화로 인해 발생되는 것으로 여겨지고 있다. 신경병성 통증은 전형적으로 강렬하고(burning), 쑤시며(shooting) 또한 그 강도가 지속적이며 (unrelenting), 때로는 상기 신경병성 통증을 유발한 초기 손상 또는 질환 진행을 더욱 악화시킨다.
신경병성 통증에 대한 현행 치료는 대부분 비효과적이다. 모르핀(morphine)과 같은 아편(opiates)은 효과적인 진통제이나, 그들의 유용성은 유해 부작용, 예를 들면 신체적 중독과 금단 속성뿐만 아니라 호흡 저하, 변덕(mood changes), 및 저하된 장운동성과 이에 수반되는 변비, 구역질, 구토, 및 내분비 및 자율신경계의 변화 때문에 제한된다. 또한, 신경병성 통증은 통상적인 오피오이드(opioid) 진통제 투약에 대해 종종 무반응하거나 일부 반응한다. N-메틸-D-아스파르테이트 길항제 케타민 또는 알파(2)-아드레날린 작용제 클로니딘(clonidine)을 사용한 치료는 급성 또는 만성 통증을 감소할 수 있으며, 또한 오피오이드 소비를 줄일 수 있으나, 상기 작용제들은 부작용으로 인해 종종 허용되기 어렵다.
캅사이신으로 국소 처리하는 것은 신경병성 통증을 포함하는 만성 및 급성 통증을 치료하는데 사용되어 왔다. 캅사이신은 (칠리고추(hot chili peppers)를 포함하는) 가지과(Solanaceae family) 식물로부터 유래한 자극성 물질이며, 통증을 매개한다고 여겨지는 소직경 구심성 신경섬유 (small diameter afferent nerve fibers) (A-델타 및 C 섬유)에 선택적으로 작용한다. 캅사이신에 대한 반응은 말초 조직의 통각 수용기의 지속적인 활성화 및 뒤이은 하나 이상의 자극에 대한 말 초 통각 수용기의 궁극적 탈민감(desensitization)에 의해 특징된다. 동물에서의 연구로부터, 캅사이신은 칼슘 및 소듐에 대한 양이온 선택적 채널의 개방으로 C 섬유 막 탈분극을 촉발하는 것으로 보인다.
또한, 유사한 반응이, 일반적인 바닐로이드 모이어티(moiety)를 공유하는 캅사이신의 구조적 유사체에 의해 유발된다. 그와 같은 유사체 중 하나는 레시니페라톡신(RTX)으로, 이는 등대풀속(Euphorbia ) 식물의 천연 산물이다. 용어 바닐로이드 수용체 (VR)는 캅사이신과 그러한 관련된 자극성 화합물에 대한 신경막 인식 위치를 기술하기 위해 만들어졌다. 캅사이신 반응은 다른 캅사이신 유사체인 캅사제핀(capsazepine)에 의해 경쟁적으로 억제되고 (또한 그로인해 길항되고), 또한, 비선택적 양이온 채널 차단제 루테니움 레드(ruthenium red)에 의해 억제되는데, 그것은 단지 (일반적으로 Ki 값이 140 μM 이상인) 중간 정도의 친화력(affinity)이하로 VR에 결합한다.
래트 및 인간 바닐로이드 수용체는 후근 신경절 세포(dorsal root ganglion cells)로부터 클로닝(clone)되었다. 식별된 첫번째 형태의 바닐로이드 수용체는 제1형 바닐로이드 수용체 (VR1)로 알려졌으며, 또한 용어 "VR1"과 "캅사이신 수용체"는 이러한 형태의 래트 및/또는 인간 수용체, 뿐만 아니라 포유류의 상동체(homologue)를 지시하기 위해 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 통증 감각에서의 VR1의 역할은 상기 수용체가 결여된 마우스를 이용하여 확인되어 왔으며, 상기 마우스는 어떠한 바닐로이드-유발 통증 행동도 나타내지 않으며, 열 및 염증에 대 한 반응 장애를 나타낸다. VR1은, 개방 역치가 높아진 온도, 낮은 pH, 및 캅사이신 수용체 작용제(agonist)에 응하여 보다 낮아진, 개방 역치(threshold for opening)를 갖는 비선택적 양이온 채널이다. 상기 캅사이신 수용체 채널의 개방은, 일반적으로 수용체를 발현하는 뉴런 및 다른 근처의 뉴런으로부터의 염증성 펩티드 (inflammatory peptide)의 방출이 뒤따르고, 이는 통증 반응을 증가시킨다. 캅사이신에 의한 초기 활성화 이후, 캅사이신 수용체는 cAMP-의존적 단백질 키나아제 (cAMP-dependent protein kinase)에 의한 인산화(phosphorylation)를 통해 급속한 탈민감화를 겪는다.
말초 조직의 통각수용기를 탈민감화하는 그들의 능력 때문에, VR1 작용제 바닐로이드 화합물은 국소 마취제로서 사용되어왔다. 그러나, 작용제 적용은 그 자체가 작열통(burning pain)을 유발할 수 있으며, 이는 이러한 치료적 사용을 제한한다. 최근, 특정 비바닐로이드 화합물을 포함하는 VR1 길항제가 보고되어 있으며, 이는 또한 통증 치료에 유용하다 (참조, 예를 들면, PCT 국제출원공개번호 WO 02/08221, WO 03/062209, WO 04/054582, WO 04/055003, WO 04/055004, WO 04/056774, WO 05/007646, WO 05/007648, WO 05/007652, WO 05/009977, WO 05/009980 및 WO 05/009982).
따라서, VR1과 상호작용하지만, VR1 작용제 바닐로이드 화합물의 초기의 통증성 감각을 유도하지 않는 화합물은, 신경병성 통증을 포함하는 만성 및 급성 통증뿐만 아니라 캅사이신 수용체 조정에 대해 반응하는 다른 상태의 치료에 바람직하다. 본 발명은 이러한 요구를 달성하며, 또한 관련된 이점들을 제공한다.
본 발명은 하기 식(I)의 화합물 및 그러한 화합물들의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112007020271744-PCT00001
(식 I)
식 I에서:
Ar1은 페닐 또는 6-구성원의 방향족 헤테로사이클이며, 그것의 각각은 R10 및 0 내지 4의 추가의 치환체(예를 들면, R1으로부터 독립적으로 선택됨)로 치환되고;
Ar2는 페닐 또는 6-구성원의 방향족 헤테로사이클이며, 그것의 각각은 (예를 들면, R2로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4의 치환체로) 선택적으로 치환되고;
X, Y 및 Z는 독립적으로 선택적으로 치환된 탄소(예를 들면, CRx) 또는 N이며, 여기서 X, Y 및 Z의 적어도 하나는 N이고;
Rx는 각각의 발생에서, 수소, 할로겐, C1-C4알킬, 아미노, 시아노 및 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R1은:
(a) 할로겐, 시아노 및 니트로;
(b) 식 -Q-M-Ry의 기; 및
(c) R10과 함께, (예를 들면, 할로겐, 시아노, 니트로 및 식 -Q-M-Ry의 기으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로) 선택적으로 치환된, 접합된(fused) 5- 내지 7-구성원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하는 기,
로부터 독립적으로 하기로부터 선택되고;
R10 은:
(a) 니트로;
(b) 식 -Q-M-Ry의 기; 및
(c) R1으로 나타낸 치환체와 함께 취해져서 접합되고, 선택적으로 치환된 5- 내지 7-구성원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하는 기,
로부터 선택된 하나의 치환체를 나타내고,
여기서, 어떤 면에서는, R10은 하이드록시, 아미노 또는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C2-C6알킬 에테르, C2-C6알카노일, C3-C6알카논, C1-C6할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐로부터 선택된 비치환 기가 아니고;
각각의 Q는 독립적으로 C0-C4알킬렌로부터 선택되고;
각각의 M은 독립적으로 부존재하거나 또는 O, C(=O) (즉,
Figure 112007020271744-PCT00002
), OC(=O) (즉,
Figure 112007020271744-PCT00003
), C(=O)O (즉,
Figure 112007020271744-PCT00004
), O-C(=O)O (즉,
Figure 112007020271744-PCT00005
), S(O)m (즉, -S-,
Figure 112007020271744-PCT00006
또는
Figure 112007020271744-PCT00007
), N(Rz) (즉,
Figure 112007020271744-PCT00008
), C(=O)N(Rz) (즉,
Figure 112007020271744-PCT00009
), C(=NH)N(Rz) (즉,
Figure 112007020271744-PCT00010
), N(Rz)C(=O) (즉,
Figure 112007020271744-PCT00011
), N(Rz)C(=NH) (즉,
Figure 112007020271744-PCT00012
), N(Rz)S(O)m (예를들면,
Figure 112007020271744-PCT00013
), S(O)mN(Rz) (예를들면,
Figure 112007020271744-PCT00014
) 및 N[S(O)mRz]S(O)m (예를들면,
Figure 112007020271744-PCT00015
)로부터 선택되며; 여기서 m은 각각의 발생에서 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고; 또한 Rz는 각각의 발생에서 수소, C1-C8알킬 및 Ry와 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하는 기로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ry는 독립적으로 수소, C1-C8할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C8알킬, 선택적으로 치환된 C2-C8알케닐, 선택적으로 치환된 (C3-C8카르보사이클)C0-C4알킬, 선택적으로 치환된 (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C4알킬이거나, 또는 Rz와 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클 (예를 들면, 특정 구체예에서, 각각의 알킬, 카르보사이클 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 옥소, -COOH, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일, C1-C6알킬술포닐, C1-C8알콕시, C1-C8하이드록시알킬, C1-C8알킬티오, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐, C1-C6알카노일아미노, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환된다)을 형성하고; 여기서 Q가 단일 공유결합(즉, C0알킬)이고 M이 부존재인 경우 Ry는 수소가 아니며;
각각의 R2 는:
(a) (i) 하이드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, -COOH, 아미노술포닐, 니트로 및 아미노카르보닐; 및 (ii) 그것의 각각은 (예를 들면, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, -COOH 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로) 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C2-C6알킬 에테르, C2-C6알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C6알카노일옥시, C3-C6알카논, 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노C0-C6알킬, (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C4알킬, C1-C6알킬술포닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, 및 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
(b) 인접한 R2와 함께 취해져서, (예를 들면, 할로겐, 옥소, 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로) 선택적으로 치환된, 접합된 5- 내지 13-구성원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기를 형성하고;
R3은:
(i) 수소 및 할로겐;
(ii) C1-C6알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C2알킬, C1-C6할로알킬 및 페닐C0-C2알킬; 및
(iii) 하기 식의 기:
Figure 112007020271744-PCT00016
또는
Figure 112007020271744-PCT00017
여기에서:
L은 R5, R6 또는 R7과 함께 취해져서 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하는 C0-C6알킬렌 또는 C1-C6알킬렌이고;
W는 O, CO, S, SO 또는 SO2 인 것인 기,
로부터 선택되고;
R5 및 R6 은:
(a) 수소, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, (C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬, C2-C6알카노일, C1-C6알킬술포닐, 페닐C0-C6알킬, (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C6알킬 및 L에 결합되어 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하는 기으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
(b) 결합되어 4- 내지 12-구성원의 헤테로사이클을 형성하고; 및
R7 은 수소, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, (C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬, C2-C6알카노일, 페닐C0-C6알킬, (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C6알킬 또는 L에 결합되어 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하는 기이고;
여기에서 (ii) 및 (iii)의 각각은:
(예를 들면,
(1) 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, -COOH, 아미노술포닐, 아미노카르보닐 및 옥소; 및
(2) C1-C6알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C2알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C6알카노일아미노, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C4알킬, C1-C6알킬술포닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐C0-C4알킬, 페닐C0-C4알킬 및 (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C4알킬, 그것의 각각은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 옥소, 이미노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4의 이차 치환체로 치환됨,
으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로)
선택적으로 치환되고; 및
R4 는 0 내지 2 치환체 (예를 들면, C1-C3알킬, C1-C3할로알킬 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 치환체)를 나타낸다.
어떤 측면에서, 여기서 제공되는 치환된 비아릴 피페라지닐-피리딘 유사체들은 VR1 모듈레이터(modulator)이고, 캅사이신 수용체 결합 분석에서 1 마이크로몰농도(molar), 500 나노몰농도, 100 나노몰농도, 50 나노몰농도, 10 나노몰농도, 또는 1 나노몰농도 이하의 Ki를 나타내고 및/또는 캅사이신 수용체 작용제(작용제) 또는 길항제 활성의 측정을 위한 시험관 내 분석에서 1 마이크로몰농도, 500 나노몰농도, 100 나노몰농도, 50 나노몰농도, 10 나노몰농도, 또는 1 나노몰농도 이하의 EC50 또는 IC50 값을 갖는다. 특정 구체예에서, 그러한 VR1 모듈레이터는 VR1 길항제이며, IC50과 동등하거나, IC50의 10배 또는 IC50의 100배의 농도에서 캅사이신 수용체 활성의 시험관 내 분석에서 탐지가능한 작용제 활성을 나타내지 않는다.
어떤 측면에서, 여기에 기재된 화합물들은 탐지가능한 마커로 표지된다(예를 들면, 방사선표지(radiolabeled)되거나 또는 플루오레세인 컨주게이트됨).
어떤 측면에서, 본 발명은 생리적으로(physiologically) 허용되는 담체 또는 부형제와 조합하여 여기에서 제공되는 적어도 하나의 치환된 비아릴 피페라지닐-피리딘 유사체를 포함하는 약학적 조성물을 추가로 제공한다.
추가의 측면에서, 캅사이신 수용체를 발현하는 세포(예를 들면, 신경세포성)를 여기에 기재된 적어도 하나의 VR1 모듈레이터와 접촉하는 것을 포함하는, 세포의 캅사이신 수용체의 칼슘 전도도(conductance)를 저감하기 위한 방법을 제공한다. 상기 접촉은 생체 내 또는 시험관 내에서 일어날 수 있다.
또한 바닐로이드 리간드가 캅사이신 수용체에 결합하는 것을 저해하기 위한 방법을 제공한다. 특정의 그러한 측면에서, 저해는 시험관 내에서 발생한다. 상기 방법은, 캅사이신 수용체에 결합하는 바닐로이드 리간드를 탐지가능하게 저해하기에 충분한 양 또는 농도 및 조건 하에서, 캅사이신 수용체를 여기에 기재된 적어도 하나의 VR1 모듈레이터와 접촉하는 것을 포함한다. 다른 그러한 측면에서, 캅사이신 수용체는 환자 내에 존재한다. 상기 방법은, 시험관 내에서 클로닝된 캅사이신 수용체를 발현하는 세포에 결합하는 바닐로이드 리간드를 탐지가능하게 저해하기에 충분하고, 그에 따라 환자에서 캅사이신 수용체에 바닐로이드 리간드의 결합을 저해하는 양 또는 농도에서, 환자에서 캅사이신 수용체를 발현하는 세포를 여기에 기재된 적어도 하나의 VR1 모듈레이터와 접촉하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 환자에게서 캅사이신 수용체 조절(modulation)에 반응하는 상태를 치료하기 위한 방법을 제공하는데, 여기에 기재된 적어도 하나의 VR1 모듈레이터의 치료적으로 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
다른 측면에서, 환자에게서 통증을 치료하기 위한 방법을 제공하는데, 적어도 하나의 치환된 비아릴 피페라지닐-피리딘 유사체의 치료적으로 유효량을 통증으로 고통받는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또한 환자에게서 가려움증, 요실금, 과민성 방광(overactive bladder), 기침 및/또는 딸꾹질을 치료하기 위한 방법을 제공하는데, 적어도 하나의 치환된 비아릴 피페라지닐-피리딘 유사체의 치료적으로 유효량을 하기 상태의 하나 이상으로 고통받는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 비만 환자에게서 체중 감소를 촉진하기 위한 방법을 제공하는데, 적어도 하나의 치환된 비아릴 피페라지닐-피리딘 유사체의 치료적으로 유효량을 비만 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또한 하기 단계를 포함하는, 캅사이신 수용체에 결합하는 제제(agent)를 식별하기 위한 방법을 제공한다. (a) 캅사이신 수용체에 화합물의 결합을 허용하는 조건 하에서 여기에 기재된 표지된 화합물에 캅사이신 수용체를 접촉하고, 결합되고 표지된 화합물을 생성하는 단계; (b) 테스트 제제의 부존재 중 결합되고, 표지된 화합물의 양에 대응하는 신호를 탐지하는 단계; (c) 결합되고, 표지된 화합물 을 테스트 제제에 접촉하는 단계; (d) 테스트 약물의 존재 중 결합되고, 표지된 화합물의 양에 대응하는 신호를 탐지하는 단계; 및 (e) 단계 (b)에서 탐지된 신호와 비교하여, 단계 (d)에서 탐지된 신호의 감소를 탐지하는 단계.
추가의 측면에서, 본 발명은 (a) 캅사이신 수용체에 화합물의 결합을 허용하는 조건 하에서, 여기에 기재된 화합물에 샘플을 접촉하는 단계; (b) 캅사이신 수용체에 결합된 화합물의 레벨을 표시하는 신호를 탐지하는 단계;를 포함하는, 샘플에서 캅사이신 수용체의 존재 또는 부존재를 측정하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 (a) 용기(container) 내에 여기에서 기재된 약학적 조성물; 및 (b) 통증, 가려움증, 요실금, 과민성 방광, 기침, 딸꾹질 및/또는 비만과 같은, 캅사이신 수용체 조절에 반응하는 하나 이상의 상태를 치료하기 위한 조성물의 사용 설명서를 포함하는 패키지된 약학적 제제를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 그 중간체를 포함하여, 여기에 기재된 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 이러한 측면 및 기타 측면은 하기의 상세한 설명을 참조하여 명확해질 것이다.
상세한 설명
전술과 같이, 본 발명은 치환된 비아릴 피페라지닐-피리딘 유사체를 제공한다. 상기 화합물은 생체 내 또는 시험관 내에서 사용되어, 다양한 상황(context)에서 캅사이신 수용체의 활성을 조절할 수 있다.
용어
여기에 제공된 화합물들은 표준 명명법을 사용하여 일반적으로 기술된다. 비대칭 중심을 갖는 화합물에 대해서는, (다르게 특정되어 있지 않으면) 모든 광학 이성질체 및 그들의 혼합물이 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 다르게 특정되어 있지 않다면 탄소-탄소 이중결합을 가진 화합물은 Z- 및 E-형태로 존재할 수 있고, 그 화합물의 모든 이성질체 형태가 본 발명에 포함된다. 화합물이 다양한 호변체의(tautomeric) 형태로 존재하는 경우, 언급된 화합물은 어느 한 특정 호변체(tautomer)로 한정되는 것이 아니라, 모든 호변체 형태를 포함하는 것을 의도하는 것이다. 어떤 화합물은 여기에서 변형들(variables)(예를 들면, R3, Ar1, Z)을 포함하는 일반식을 사용하여 기재하였다. 다르게 특정되어 있지 않다면, 상기 일반식 내에 있는 각각의 변형들은 다른 변형들과는 독립적으로 정의되며, 식에서 한 번 이상 발생하는 어떤 변형들은 각각의 발생에서 독립적으로 정의된다.
여기에서 사용된, 용어 "치환된 비아릴 피페라지닐-피리딘 유사체"는, 식 I의 모든 화합물(여기에서 제공된 다른 식의 화합물뿐 아니라 모든 거울상 이성질체, 라세미체 및 입체이성질체) 및 상기 화합물들의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 중심 고리
Figure 112007020271744-PCT00018
가 피리딜, 피리미딜 또는 트리아지닐(예를들면,
Figure 112007020271744-PCT00019
,
Figure 112007020271744-PCT00020
,
Figure 112007020271744-PCT00021
,
Figure 112007020271744-PCT00022
또는
Figure 112007020271744-PCT00023
)인 화합물들은 치환된 비아릴 피페라지닐-피리딘 유사체의 정의 내에 특히 포함된다.
여기에서 기재된 화합물의 "약학적으로 허용되는 염"은 화합물의 산성 또는 염기성 염이고, 기술분야에서 과도한 독성 또는 암 발생 없이 인간 또는 동물의 조직과 접촉하는데 사용하기에 적합하고, 바람직하게는 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증이 없는 것이다. 그러한 염은 미네랄 및 아민과 같은 염기성 잔류물의 유기산염 뿐만 아니라, 카르복실산과 같은 산성 잔류물의 유기염 또는 알칼리를 포함한다. 특정 약학적 염은, 염산, 인산, 브롬수소산, 말산(malic acid), 글리콜산, 푸마르산, 황산, 술팜산(sulfamic acid), 술파닐산(sulfanilic acid), 포름산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 에탄 디술폰산, 2-히드록시에틸술폰산, 질산, 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 시트르산, 타르타르산, 젖산, 스테아르산, 살리실산, 글루탐산, 아스코르브산, 파모산(pamoic acid), 숙신산, 푸마르산, 말레산, 프로피온산, 히드록시말레산, 하이드로요오드산(hydroiodic acid), 페닐아세트산, 아세트산과 같은 알카노산(alkanoic acid) 및 HOOC-(CH2)n-COOH (n = 0 - 4)의 염을 포함하는데, 이에 제한되지는 않는다. 마찬가지로, 약학적으로 허용가능한 양이온은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬 및 암모늄을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 당업자는, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, p1418 (1985) 에 기술된 것들을 포함하여, 여기에 제공된 화합물의 추가의 약학적으로 허용가능한 염을 인식할 것이다. 일반적으로, 약학적으로 허용가능한 산성 또는 염기성 염은, 임의의 기존의 화학 방법에 의해 염기성 또는 산성 부분(moiety)을 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 간단히 말하면, 그러한 염은, 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를, 물 또는 유기 용매, 또는 이들 둘의 혼합물 내의 적당한 염기 또는 산의 화학양적 량(stoichiometric amount)과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로파놀 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 배지의 사용이 바람직하다.
식I의 각각의 화합물은, 반드시 그럴 필요는 없지만, 수화물, 용매화합물 또는 비-공유 복합체로서 조제될 수 있다는 것이 명백해 질 것이다. 또한, 본 발명의 범위 내에는 다양한 결정형 및 다형(polymorphs)이 있다. 여기에 또한 식I의 화합물의 전구 약물(prodrugs)이 제공된다. "전구 약물"이란 여기에 제공된 화합물의 구조적 요구를 완전히 만족시키지는 않지만, 환자에 투여된 후, 생체 내에서 변형되어 식I 또는 여기 제공된 다른 식의 화합물을 생산할 수 있는 화합물이다. 예를 들면 전구 약물은 여기 제공된 화합물의 아실화된 유도체일 수 있다. 전구 약물은, 히드록시, 아민 또는 술프히드릴(sulfhydryl)기가, 포유동물인 대상에 투여될 때, 쪼개져서 각각 유리 히드록시, 아미노, 또는 술프히드릴기를 형성하는 임의의 기에 결합된 화합물을 포함한다. 전구 약물의 예는 아세테이트, 포름산염(formate), 인산염 및 여기에 제공된 화합물 내의 아민 작용기 및 알콜의 벤조에이트(benzoate) 유도체를 포함하는데, 이에 제한되지는 않는다. 여기에 제공된 화합물의 전구 약물은 변형이 생체 내에서 쪼개져서 모 화합물을 산출하는 그러한 방법에 의해 화합물에 존재하는 작용기의 변형에 의해 제조될 수 있다.
여기에서 사용된(하기에서 설명하는 바와 같이, 용어 "알킬아미노" 및 "알킬아미노알킬"에서 사용되는 경우는 제외), 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 포화된 지방족 탄화수소를 의미한다. 알킬기는 1 내지 8의 탄소 원자(C1-C8알킬), 1 내지 6의 탄소 원자(C1-C6알킬) 및 1 내지 4의 탄소 원자(C1-C4알킬)를 갖는 기를 포함하며, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec -부틸, tert -부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, neo펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실 및 3-메틸펜틸이다. "C0-Cn알킬"은 단일 공유결합(C0) 또는 1 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미하고; 예를 들면 "C0-C4알킬"은 단일 공유결합 또는 C1-C4알킬기를 의미하고; "C0-C8알킬"은 단일 공유결합 또는 C1-C8알킬기를 의미한다. 일부의 경우에서는, 알킬기의 치환체를 특별히 나타낸다. 예를 들면, "C1-C4하이드록시알킬"은 적어도 하나의 하이드록시 치환체를 갖는 C1-C4알킬기를 의미한다.
"알킬렌"은 전술한 바와 같이, 이가(divalent) 알킬기를 의미한다. C0-C4알킬렌은 단일 공유결합 또는 1 내지 4의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기이고; 및 C0-C6알킬렌은 단일 공유결합 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기이다.
"알케닐"은 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알켄기를 뜻한다. 알케닐 기는 C2-C8알케닐, C2-C6알케닐 및 C2-C4알케닐기를 포함하고, 이들은 에테닐, 알릴 또는 이소프로페닐과 같이 각각 2 내지 8, 2 내지 6 또는 2 내지 4 탄소 원자를 포함한다. "알키닐"은 적어도 하나는 삼중결합인 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킨기를 뜻한다. 알키닐기는 C2-C8알키닐, C2-C6알키닐 및 C2-C4알키닐기를 포함하는데, 이들은 각각 2 내지 8, 2 내지 6 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
"시클로알킬"은 하나 이상의 포화 및/또는 부분적으로 포화된 고리를 포함하는 기이며, 여기에서 모든 고리 구성원은 탄소이며, 예로서 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 아다만틸, 데카히드로-나프탈레닐, 옥타히드로-인데닐, 및 시클로헥세닐과 같은 전술과 같은 부분적으로 포화된 변형 등이 있다. 시클로알킬기는 방향족 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 포함하지 않는다. 어떤 시클로알킬기는 C3-C8시클로알킬이며, 여기서 상기 기는 3 내지 8 고리 구성원의 단일 고리를 함유한다. "(C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬"은 단일 공유결합 또는 C1-C4알킬렌기를 통해 연결된 C3-C8시클로알킬기이다. .
여기에 사용된 "알콕시"는 산소 다리를 통해 부착된 전술과 같은 알킬기를 의미한다. 알콕시기는 C1-C6알콕시 및 C1-C4알콕시기를 포함하는데, 이것은 각각 1 내지 6 또는 1 내지 4 탄소 원자를 포함한다. 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 2-펜톡시, 3-펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시(hexoxy), 2-헥속시(hexoxy), 3-헥속시(hexoxy) 및 3-메틸펜톡시 가 대표적인 알콕시기이다. 마찬가지로 "알킬티오"는 상기 언급된 바와 같이 황 다리를 통해 부착된 알킬기를 뜻한다.
여기에 사용된 용어 "옥소"는 케토 (C=O)기를 뜻한다. 비방향족 탄소 원자의 치환체인 옥소기는 -CH2- 를 -C(=O)- 로 변환되게 만든다.
마찬가지로, "이미노"는 식 C=N의 기이다. 용어 "이미노알킬"은 전술과 같이 이민(예를 들면, 식
Figure 112007020271744-PCT00024
의 기)으로 치환된 알킬기를 의미한다.
용어 "알카노일"은 아실기(예를 들면, -(C=O)-알킬)를 의미하며, 여기서 탄소 원자는 선형 또는 분지의 알킬 배열이고 부착은 케토기의 탄소를 통해 이루어진다. 알카노일기는 탄소 원자를 나타낸 수를 가지며, 케토기의 탄소는 번호를 부여한 탄소 원자에 포함된다. 예를 들면 C2알카노일기는 식 -(C=O)CH3을 갖는 아세틸기이다. 알카노일기는 예를 들면, C2-C8알카노일, C2-C6알카노일 및 C2-C4알카노일기를 포함하고, 이들은 각각 2 내지 8, 2 내지 6 또는 2 내지 4의 탄소 원자를 갖는다. "C1알카노일"은 -(C=O)H를 의미하고, 이것은 (C2-C8알카노일과 함께) 용어 "C1-C8알카노일"에 포함된다.
"알카논"은 탄소 원자가 선형 또는 분지의 알킬 배열인 케톤기이다. "C3-C8알카논", "C3-C6알카논" 및 "C3-C4알카논" 은 각각 3 내지 8, 6, 또는 4의 탄소 원자를 갖는 알카논을 의미한다. C3 알카논은 구조 -CH2-(C=O)-CH3를 갖는다.
마찬가지로, "알킬 에테르" 는 선형 또는 분지의 에테르 치환체(즉, 알콕시기로 치환된 알킬기)를 의미한다. 알킬 에테르기는 C2-C8알킬 에테르, C2-C6알킬 에테르 및 C2-C4알킬 에테르기를 포함하고, 이들은 각각 2 내지 8, 6 또는 4의 탄소 원자를 갖는다. C2 알킬 에테르는 구조 -CH2-O-CH3를 갖는다.
용어 "알콕시카르보닐" 은 케토(-(C=O)-) 다리를 통해 부착된 알콕시기를 의미한다(즉, 일반적인 구조 -C(=O)-O-알킬을 갖는 기). 알콕시카르보닐기는 C1-C8, C1-C6 및 C1-C4알콕시카르보닐기를 포함하고, 이들은 각각 1 내지 8, 6 또는 4 탄소 원자를 기의 알킬 위치에 갖는다(즉, 케토 다리의 탄소는 탄소 원자를 나타낸 수에 포함되지 않는다.). "C1알콕시카르보닐" 은 -C(=O)-O-CH3을 의미하고; C3알콕시카르보닐은 -C(=O)-O-(CH2)2CH3 또는 -C(=O)-O-(CH)(CH3)2를 나타낸다.
여기에서 사용된, "알카노일옥시" 는 산소 다리를 통해 연결된 알카노일기를 의미한다(즉, 일반 구조 -O-C(=O)-알킬을 갖는 기). 알카노일옥시기는 C2-C8, C2-C6 및 C2-C4알카노일옥시기를 포함한고, 이들은 각각 2 내지 8, 6 또는 4의 탄소 원자를 갖는다. "C2알카노일옥시"는 -O-C(=O)-CH3를 의미한다.
여기에서 사용된, "알카노일아미노" 는 아미노 링커(linker)를 통해 부착된 알카노일기를 의미하고(즉, 일반 구조 -N(R)-C(=O)-알킬을 갖는 기), 여기서 R 은 수소 또는 C1-C6알킬이다. 알카노일아미노기는 C2-C8, C2-C6 및 C2-C4알카노일아미노기를 포함하고, 이들 각각은 2 내지 8, 6 또는 4의 탄소 원자를 갖는다.
"알킬술포닐"은 식 -(SO2)-알킬의 기를 의미하고, 여기서 황 원자가 부착의 지점이다. 알킬술포닐기는 C1-C6알킬술포닐 및 C1-C4알킬술포닐기를 포함하고, 이들은 각각 1 내지 6 또는 1 내지 4의 탄소 원자를 갖는다. 메틸술포닐은 알킬술포닐기의 대표적인 일례이다. "C1-C4할로알킬술포닐" 은 1 내지 4의 탄소 원자의 알킬술포닐기이고 적어도 하나의 할로겐으로 치환된다(예를 들면, 트리플루오로메틸술포닐).
"알킬술포닐아미노" 는 식 -N(R)-(SO2)-알킬의 기를 의미하고, 여기서 R 은 수소 또는 C1-C6알킬이며 질소 원자가 부착의 지점이다. 알킬술포닐아미노기는 C1-C6알킬술포닐아미노 및 C1-C4알킬술포닐아미노기를 포함하고, 이들은 각각 1 내지 6 또는 1 내지 4의 탄소 원자를 갖는다. 메틸술포닐아미노는 대표적인 알킬술포닐아미노기이다.
"아미노술포닐" 은 식 -(SO2)-NH2의 기를 의미하고, 여기서 황 원자가 부착의 지점이다. 용어 "모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐" 은 식 -(SO2)-NR2를 만족하는 기를 의미하고, 여기서 황 원자가 부착의 지점이고, 또한 하나의 R은 C1-C8알킬이고, 다른 R 은 수소 또는 독립적으로 선택된 C1-C6알킬이다.
"알킬아미노" 는 식 -NH-알킬 또는 -N(알킬)(알킬)의 2차 또는 3차 아민을 의미하고, 여기서 각각의 알킬은 동일 또는 상이할 수 있다. 본 문맥에서는, 각각의 알킬은 선형, 분지, 또는 시클릭일 수 있다((C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬을 포함함). 상기 기들은 예를 들면, 각각의 C1-C8알킬이 동일 또는 상이할 수 있는 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노기뿐 아니라, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노기 및 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노기를 포함한다.
"알킬아미노알킬"은 알킬렌기를 통해 연결된 알킬아미노기를 의미하고(즉, 일반 구조 -알킬렌-NH-알킬 또는 -알킬렌-N(알킬)(알킬)을 갖는 기), 여기에서 각각의 알킬은 알킬, 시클로알킬 및 (시클로알킬)알킬기로부터 독립적으로 선택된다. 알킬아미노알킬기는 예를 들면, 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노C1-C8알킬, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C1-C6알킬 및 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C1-C4알킬을 포함한다. "모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C8알킬" 은 단일 공유결합 또는 C1-C8알킬렌기를 통해 연결된 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노기를 의미한다. 하기는 대표적인 알킬아미노알킬 기이다:
Figure 112007020271744-PCT00025
Figure 112007020271744-PCT00026
Figure 112007020271744-PCT00027
Figure 112007020271744-PCT00028
Figure 112007020271744-PCT00029
.
용어 "알킬아미노" 및 "알킬아미노알킬"에서 사용된 "알킬"의 정의는, 시클로알킬 및 (시클로알킬)알킬기를 포함한(예를 들면, (C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬) 모든 다른 알킬-함유기에서 사용된 "알킬"의 정의와 상이한 것은 명백해질 것이다.
마찬가지로, "알킬아미노알콕시" 는 알콕시기를 통해 연결된 알킬아미노기를 의미하고(즉, 일반 구조 -O-알킬-NH-알킬 또는 -O-알킬-N(알킬)(알킬)을 갖는 기), 여기에서 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다. 상기 기는 예를 들면, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C1-C4알콕시기, 예를 들어
Figure 112007020271744-PCT00030
를 포함한다.
용어 "아미노카르보닐" 은 아미드기(즉, -(C=O)NH2)를 의미한다. "모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐C0-C4알킬" 은 수소 원자의 하나 또는 양자가 C1-C6알킬로 치환된 아미노카르보닐기이며, 이는 단일 공유 결합(즉, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐) 또는 C1-C4알킬렌기(즉, -(C0-C4알킬)-(C=O)N(C1-C8알킬)2)를 통해 연결된다. 만일 양자의 수소가 그렇게 치환되면, C1-C6알킬기는 동일 또는 상이할 수 있다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 뜻한다.
"할로알킬"은 독립적으로 선택된 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된다 (예를 들면, "C1-C8할로알킬"기는 1 내지 8 탄소 원자를 갖는다; "C1-C6할로알킬"기는 1 또는 6 카본 원자를 갖는다). 할로알킬 기의 예는 다음을 포함하지만, 그에 한정하지 않는다: 모노-, 디- 또는 트리-플루오로메틸; 모노-, 디- 또는 트리-클로로메틸; 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타-플루오로에틸; 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타-클로로에틸; 및 1,2,2,2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸. 전형적인 할로알킬기는 트리플루오로메틸과 디플루오로메틸이다. 용어 "할로알콕시"는 산소 다리(oxygen bridge)를 통해 부착된 상기 정의된 할로알킬기를 뜻한다. "C1-C8할로알콕시" 기는 1 내지 8 탄소 원자를 갖는다.
2 개의 문자나 심볼 사이에 있지 않는 대쉬 ("-")는 치환체의 부착의 지점을 나타내는 데 이용된다. 예를 들면, -CONH2 는 탄소 원자를 통해 부착된다.
"카르보사이클" 또는 "카르보시클릭기"는 전적으로 탄소-탄소 결합(여기에서는 카르보시클릭 고리로 정의됨)에 의해 형성된 적어도 하나의 고리를 포함하고, 헤테로사이클을 포함하지 않는다. 다른 정의가 없는 경우, 카르보사이클 내의 각각의 고리는 독립적으로 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족일 수 있으며, 또한 나타낸 바와 같이 선택적으로 치환된다. 카르보사이클은 일반적으로 1 내지 3의 접합된, 펜던트(pendant) 또는 스피로(spiro) 고리를 가지고; 특정 구체예에서 카르보사이클은 하나 또는 두개의 접합된 고리를 가진다. 전형적으로, 각각의 고리는 3 내지 8의 고리 구성원(즉, C3-C8)을 가지고; C5-C7 고리는 특정 구체예에서 기재된다. 접합된, 펜던트 또는 스피로 고리를 포함하는 카르보사이클은 전형적으로 9 내지 14의 고리 구성원을 포함한다. 대표적인 카르보사이클은 전술한 바와 같이 시클로알킬이다. 다른 카르보사이클은 아릴(즉, 하나 이상의 추가의 방향족 고리 및/또는 시클로알킬 고리를 가지거나 가지지 않는, 적어도 하나의 방향족 카르보시클릭 고리를 포함함)이다. 상기 아릴 카르보사이클은 예를 들면, 페닐, 나프틸 (예를 들면, 1-나프틸 및 2-나프틸), 플루오레닐, 인단일 및 1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸을 포함한다.
여기에 기재된 어떤 카르보사이클은 C6-C10아릴C0-C8알킬기이다(즉, 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 6- 내지 10-구성원의 카르보시클릭기가 단일 공유결합 또는 C1-C8알킬렌기를 통해 연결된 기). 그러한 기들은 예를 들면, 페닐 및 인단일, 및 전술한 것 중 어떤 것이 C1-C8알킬렌을 통해, 바람직하게는 C1-C4알킬렌을 통해 연결된 기를 포함한다. 단일 공유결합 또는 C1-C6알킬렌기를 통해 연결된 페닐기는 페닐C0-C6알킬(예를 들면, 벤질, 1-페닐-에틸, 1-페닐-프로필 및 2-페닐-에틸)로 지정된다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭기"는 1 내지 3의 접합된, 펜던트 또는 스피로 고리를 가지며, 이들 중 적어도 하나는 헤테로시클릭 고리이다(즉, 하나 이상의 고리 원자는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소임. 추가의 고리가 존재하는 경우는, 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭일 수 있다. 전형적으로, 헤테로시클릭 고리는 1, 2, 3 또는 4 헤테로원자를 포함하고; 특정 구체예에서 각각의 헤테로시클릭 고리는 고리당 1 또는 2의 헤테로원자를 가진다. 각각의 헤테로시클릭 고리는 일반적으로 3 내지 8의 고리 구성원(특정 구체예에서는 4 또는 5 내지 7 고리 구성원을 갖는 고리가 기재됨)을 포함하고, 접합된, 펜던트 또는 스피로 고리를 포함하는 헤테로사이클은 전형적으로 9 내지 14 고리 구성원을 포함한다. 특정 헤테로사이클은 고리 구성원으로서 황 원자를 포함하고; 특정 구체예에서, 황 원자는 SO 또는 SO2로 산화된다. 나타낸 바와 같이, 헤테로사이클은 다양한 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 달리 특정되지 않으면, 헤테로사이클은 헤테로시클로알킬기(즉, 각각의 고리가 포화되거나 또는 부분적으로 포화됨), 또는 5- 내지 10-구성원의 헤테로아릴(이는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있음) 또는 6-구성원의 헤테로아릴(예를 들면, 피리딜 또는 피리미딜)과 같은 헤테로아릴기(즉, 기 내의 적어도 하나의 고리가 방향족임)일 수 있다. N-연결된 헤테로시클릭기는 질소 원자 성분을 통해 연결된다.
헤테로시클릭기는 예를 들면, 아제파닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸일, 벤즈이미다졸리닐, 벤즈이소티아졸일, 벤즈이속사졸일, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤즈옥사졸일, 벤조티아졸일, 벤즈테트라졸일, 크로만일, 크로멘일, 신놀린일, 데카하이드로퀴놀리닐, 디하이드로푸로[2,3-b]테트라하이드로퓨란일, 디하이드로이소퀴놀린일, 디하이드로테트라하이드로퓨란일, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데실, 디티아지닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸일, 인다조릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로만일, 이소인다졸일, 이소인돌리닐, 이소인돌일, 이소티아졸일, 이속사졸일, 이소퀴놀리닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라조릴, 피리다지닐, 피리도이미다졸릴, 피리도옥사졸릴, 피리도티아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피롤리딘일, 피롤리도닐, 피롤리닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴누크리디닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티에닐, 티오페닐, 티오모르폴리닐 및 황 원자가 산화된 그들의 변형, 트리아지닐, 및 전술과 같이 1 내지 4의 치환체로 치환된 앞서 언급한 것들 중 어느 것을 포함한다.
"헤테로사이클C0-C8알킬" 은 단일 공유결합 또는 C1-C8알킬렌기를 통해 연결된 헤테로시클릭기이다. (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C8알킬은 단일 공유결합 또는 1 내지 8의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기를 통해 연결된 4 내지 7 고리 구성원을 갖는 헤테로시클릭기(예를 들면, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭)이다. "(6-구성원의 헤테로아릴)C0-C8알킬"은 직접 결합 또는 C1-C8알킬기를 통해 연결된 헤테로아릴기를 의미한다.
특정 헤테로사이클은 선택적으로 치환된, 1 헤테로시클릭 고리 또는 2 접합된, 펜던트 또는 스피로 고리를 포함하는, 4- 내지 12-구성원의, 5- 내지 10-구성원의, 3- 내지 7-구성원의, 4- 내지 7-구성원의 또는 5- 내지 7-구성원의 기이다.
4- 내지 10-구성원의 헤테로시클로알킬기는, 예를 들면, 피페리딘일, 피페라지닐, 피롤리딘일, 아제파닐, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]dec-8-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노 및 1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일을 포함한다. 그러한 기들은 지시된 바와 같이 치환될 수 있다. 대표적인 방향족 헤테로사이클은 아조시닐, 피리딜, 피리미딜, 이미다졸릴, 테트라졸릴 및 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일이다.
여기서 사용된 "치환체"는 관심있는 분자내의 원자에 공유적으로 결합된 분자 부분(moiety)를 뜻한다. 예를 들면, 고리 치환체는 할로겐, 알킬기, 할로알킬기 또는 고리 구성원인 원자 (바람직하게는 탄소 또는 질소 원자)에 공유적으로 결합된 다른 기와 같은 부분일 수 있다. 방향족 기의 치환체는 일반적으로 고리 탄소 원자에 공유적으로 결합된다. "치환"이라는 용어는 분자 구조내의 수소 원자를 치환체로 대치시켜서, 상기 지정된 원자의 원자가(valence)가 초과되지 않고, 그 치환에 의해 화학적으로 안정된 화합물 (즉 분리, 특정화, 및 생리활성이 테스트될 수 있는 화합물)이 도출될 수 있는 것인 대치를 말한다.
"선택적으로 치환된" 기는 치환되지 않거나, 이용가능한 위치, 전형적으로는 1, 2, 3, 4 또는 5 위치의 하나 이상에서, 수소 이외에 의해, 하나 이상의 적합한 기(동일 또는 상이할 수 있음)에 의해 치환될 수 있다는 것을 나타낸다. 임의 치환은 또한 "0 내지 X 치환체로 치환된" 이라는 구에 의해 지시되는데, 이때 X는 가능한 치환체의 최대치이다. 특정의 선택적으로 치환된 기는 0 내지 2, 3 또는 4의 독립적으로 선택된 치환체로(즉, 치환되지 않거나 또는 기재된 치환체의 최대치에 달하도록 치환된) 치환될 수 있다.
용어 "VR1" 및 "캅사이신 수용체" 는 여기에서 타입 1 바닐로이드 수용체를 언급하는 것으로 변동가능하게 사용된다. 달리 특정되지 않으면, 이러한 용어는 래트 및 인간 VR1 수용체(예를 들면, 젠뱅크(GenBank) 수납 번호(Accession Number) AF327067, AJ277028 및 NM_018727; 특정한 인간 VR1 cDNAs의 서열 및 인코딩된 아미노산 서열은 미국 특허 제6,482,611호에서 제공된다)뿐 아니라, 다른 종에서 발견되는 그들의 동족체(homologue)를 포함한다.
여기에서 "모듈레이터"로도 언급되는, "VR1 모듈레이터" 는 VR1 활성 및/또는 VR1-매개된 신호 전달을 조절하는 화합물이다. 여기에서 특별히 제공된 VR1 모듈레이터는 식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 특정의 바람직한 VR1 모듈레이터는 바닐로이드가 아니다. VR1 모듈레이터는 VR1 작용제 또는 길항제일 수 있다. 모듈레이터는 VR1에서 Ki가 1 마이크로몰농도보다 낮은 경우, 바람직하게는 500 나노몰농도, 100 나노몰농도, 10 나노몰농도 또는 1 나노몰농도보다 낮은 경우 높은 친화도로 결합한다. VR1에서 Ki를 측정하는 대표적인 분석법은 여기에서 실시예 5에 제공된다.
만일 바닐로이드 리간드가 VR1 및/또는 VR1-매개된 신호 전달에 결합하는 것을 탐지가능하게 저해하는 경우, 모듈레이터는 "길항제"로 간주되고(예를 들면, 실시예 6에 제공된 대표적인 분석법을 사용); 일반적으로, 그러한 길항제는 실시예 6에 제공된 분석법에서 1 마이크로몰농도 미만, 바람직하게는 500 나노몰농도 미만, 더욱 바람직하게는 100 나노몰농도, 10 나노몰농도 또는 1 나노몰농도 미만의 IC50 값으로 VR1 활성을 저해한다. VR1 길항제는 중성의 길항제 및 역작용제를 포함한다.
VR1의 "중성의 길항제" 는 VR1에서 바닐로이드 리간드의 활성을 저해하지만, 수용체의 기초 활성을 크게 변화시키지 않는 화합물이다(즉, 바닐로이드 리간드의 부재 중에서 수행된 실시예 6에 기재된 바와 같은 칼슘가동화분석법에서, VR1 활성은 10% 이하, 더욱 바람직하게는 5% 이하, 및 더욱 더 바람직하게는 2% 이하 감소하고; 가장 바람직하게는, 활성에서 탐지가능한 저하는 없다). VR1의 중성의 길항제 는 또한 VR1에 대한 바닐로이드 리간드의 결합을 저해할 수 있다.
VR1의 "역작용제(inverse agonist)"는 첨가된 바닐로이드 리간드의 부재 중 기초 활성 수준 미만으로 VR1의 활성을 감소시키는 화합물이다. VR1의 역작용제는 또한 VR1에서 바닐로이드 리간드의 활성 및/또는 VR1에 대한 바닐로이드 리간드의 결합을 저해할 수 있다. VR1의 기초 활성, 및 VR1 길항제의 존재에 기인한 VR1 활성의 감소는, 실시예 6에 기재한 바와 같은, 칼슘가동화분석법으로부터 측정될 수 있다.
여기에서 사용된 "캅사이신 수용체 작용제" 또는 "VR1 작용제"는 기초 활성 수준보다 높게 수용체의 활성을 고양시키는 화합물이다(즉, VR1 활성화 및/또는 VR1-매개된 신호 전달을 증대시킨다). 캅사이신 수용체 작용제 활성은 실시예 6에 제공된 대표적인 분석법을 사용하여 확인할 수 있다. 일반적으로, 실시예 6에 제공된 분석법에서 그러한 작용제는 1 마이크로몰농도 미만, 바람직하게는 500 나노몰농도 미만, 및 더욱 바람직하게는 100 나노몰농도 또는 10 나노몰농도 미만의 EC50 값을 갖는다.
"바닐로이드(vanilloid)" 는 인접한 고리 탄소 원자에 결합된 2개의 산소 원자와 함께 페닐 고리를 포함하는 임의의 캅사이신 유사체 또는 캅사이신이다(탄소 원자 중 하나는 페닐 고리에 부착되는 제3 부분의 부착의 지점에 대해 파라(para)에 위치한다). 10μM 이하의 Ki(여기에 기재된 바와 같이 측정됨)로 VR1에 결합하는 경우 바닐로이드는 "바닐로이드 리간드"이다. 바닐로이드 리간드 작용제는 캅사이신, 올바닐, N-아라키도노일-도파민 및 레시니페라톡신(RTX)을 포함한다. 바닐로이드 리간드 길항제는 캅사제파인(capsazepine) 및 이오도-레시니페라톡신(iodo-resiniferatoxin)을 포함한다.
"치료적으로 유효한 양" (또는 투여량(dose))은, 환자에 투여했을 때, 식별가능한 환자의 이익(예를 들면, 치료받는 증상의 호전이 탐지되는 것)을 가져오는 양이다. 그러한 호전은, 통증과 같은 하나 이상의 증상의 경감을 포함하는, 적절한 기준을 사용하여 탐지할 수 있다. 치료적으로 유효한 양 또는 투여량은 일반적으로, 시험관 내에서(실시예 5에 제공된 분석법을 사용) 바닐로이드 리간드의 VR1에의 결합 및/또는 VR1-매개된 신호 전달(실시예 6에 제공된 분석법을 사용)을 변경하기에 충분한, 체액에서의 화합물의 농도를 초래한다. 식별가능한 환자의 이익은, 화합물의 투여를 위한 지시에 의존하여, 단일 투여량의 투여 후에 명백할 수 있거나, 또는 소정의 요법에 따라 다음의 약학적으로 유효 투여량의 반복된 투여에 따라 명백해질 수 있다는 것은 명백해질 것이다.
"환자"는 여기에 제공된 화합물로 치료되는 임의의 개체이다. 환자는 인간뿐 아니라, 애완 동물(예를 들면, 개 및 고양이) 및 가축과 같은 다른 동물을 포함한다. 환자는 캅사이신 수용체 조절(예를 들면, 통증,바닐로이드 리간드에 노출, 가려움증, 요실금, 과민성 방광, 호흡기 질환, 기침 및/또는 딸꾹질)에 반응하는 상태의 하나 이상의 증상을 경험하고 있을 수도 있고, 또는 그런 증상이 없을 수도 있다 (즉, 처치는 그러한 증상의 진전에 대한 위험이 고려되는 환자에게서 예방적일 수 있다).
치환된 비아릴 피페라지닐 -피리딘 유사체
상기 지적된 바와 같이, 본 발명은 통증(예를 들면, 신경병증성 또는 말초 신경-매개된 통증)의 치료; 캅사이신에 노출; 산, 열, 빛, 최루 가스, 공기 오염물질(예를 들면, 담배 연기 등과 같은), 감염성 인자(바이러스, 박테리아 및 효모를 포함함), 자극성 스프레이(pepper spray) 또는 관련된 작용제에 대한 노출; 천식 또는 만성폐색성 폐질환과 같은 호흡기 질환; 가려움증; 요실금 또는 과민성 방광; 기침 또는 딸꾹질; 및/또는 비만을 포함하는, 다양한 상황(context)에서 사용될 수 있는 치환된 비아릴 피페라지닐-피리딘 유사체를 제공한다. 상기 화합물은 또한 시험관 내 분석법(예를 들면, 수용체 활성 분석)에서 VR1의 탐지 및 위치 결정에 대한 탐침(probe), 및 리간드 결합 및 VR1-매개된 신호 전달 분석에서의 기준으로 사용될 수 있다.
여기에서 제공된 특정 화합물은, 나노몰(즉, 서브마이크로몰) 농도에서, 서브나노몰 농도에서, 또는 100 피코몰농도, 20 피코몰농도, 10 피코몰농도 또는 5 피코몰농도 미만의 농도에서 VR1에 대한 캅사이신의 결합을 탐지가능하게 조절한다. 상기 모듈레이터는 바람직하게는 바닐로이드가 아니다. 특정 모듈레이터는 VR1 길항제이고, 실시예 6에 기재된 분석법에서 탐지가능한 작용제 활성을 갖지 않는다. 바람직한 VR1 모듈레이터는 추가로 VR1에 높은 친화도로 결합한다.
특정 구체예에서, 치환된 비아릴 피페라지닐-피리딘 유사체는 추가로 식 II를 만족한다:
Figure 112007020271744-PCT00031
(식 II)
여기서:
D, K, J 및 F 은 독립적으로 N, CH 또는 R1 또는 R10으로 나타낸 치환체로 치환된 탄소 ;
R1은 하기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3 치환체를 나타내고:
(a) 할로겐, 시아노 및 니트로;
(b) 식 -Q-M-Ry의 기; 및
(c) R10과 함께 취해져서, 할로겐, 시아노, 니트로 및 식 -Q-M-Ry의 기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4의 치환체로 치환된, 접합된 5- 내지 7-구성원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하는 기;
R10은:
(a) 식 -Q-M-Ry의 기; 및
(b) R1과 함께 취해져서 접합된, 선택적으로 치환된 5- 내지 7-구성원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하는 기;
로부터 선택되는 하나의 치환체를 나타내고, 이때 R10은 하이드록시, 아미노기 또는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C2-C6알킬 에테르, C2-C6알카노일, C3-C6알카논, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐로부터 선택된 비치환기가 아니고;
또한 나머지 변형들은 식 I에서 전술한 바와 같다.
특정 구체예에서, 식 I의 치환된 비아릴 피페라지닐-피리딘 유사체는 식 IIa - IIf의 하나 이상을 만족하고, 변형들은 아래에 정의된 것을 제외하고, 식 II에 대해 나타낸 바와 같다:
Figure 112007020271744-PCT00032
식 IIe 및 식 IIf에서:
R1a 및 R1b 은 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, (C3-C8시클로알킬)아미노카르보닐 또는 식:
Figure 112007020271744-PCT00033
의 기이고, 여기서
Figure 112007020271744-PCT00034
은 4- 내지 7-구성원의, N-연결된 헤테로시클로알킬을 나타내고; 및
R10 은 하기와 같다:
(a) -COOH, 아미노카르보닐, 이미노, C1-C6알콕시카르보닐, 또는 C2-C6알카노일;
(b) C1-C6알킬, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알콕시, C1-C6알킬아미노 또는 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)아미노카르보닐로서, 그것의 각각은 아래로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 치환체로 치환되고:
(i) 할로겐, 하이드록시, -COOH, 시아노, 아미노 및 아미노카르보닐; 및
(ii) C1-C6알콕시, C3-C8시클로알킬, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C4알카노일, 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노, 페닐 및 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클로서, 그것의 각각은 할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4 치환체로 치환; 또는
(c) (C3-C8시클로알킬)아미노카르보닐 또는 식
Figure 112007020271744-PCT00035
의 기, 여기서
Figure 112007020271744-PCT00036
는 4- 내지 7-구성원의, N-연결된 헤테로시클로알킬을 나타내고, 그것의 각각은 하이드록시, -COOH, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, C1-C6알킬, C2-C6알킬 에테르, C3-C8시클로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C4알카노일, C2-C4알카노일아미노 및 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환됨.
식 IIa-IIf의 특정 구체예에서, Ar2는 페닐, 피리딜 또는 피리미딜이고, 그것의 각각은 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4아미노알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, C1-C4알킬티오, 및 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노C0-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 치환체로 치환되고; 및 R4는 0 치환체 또는 하나의 메틸 치환체를 나타낸다.
추가의 구체예에서, 식 I의 치환된 비아릴 피페라지닐-피리딘 유사체는 추가로 식 III을 만족한다:
Figure 112007020271744-PCT00037
(식 III)
여기서 R1, K, J 및 F는 식 II에 대해 기재한 바와 같으며, 또한 나머지 변형들은 상기에서 식 I에 대해 기재한 바와 같다.
특정 구체예에서, 식 III의 치환된 비아릴 피페라지닐-피리딘 유사체는 추가로 식 IIIa - IIId의 하나 이상을 만족하고, 변형들은 식 III에 대해 나타낸 바와 같다.
Figure 112007020271744-PCT00038
Figure 112007020271744-PCT00039
식 IIIa 식 IIIb
Figure 112007020271744-PCT00040
Figure 112007020271744-PCT00041
식 IIIc 식 IIId
식 III의 특정의 치환된 비아릴 피페라지닐-피리딘 유사체는 추가로 식 IIIe 또는 IIIf을 만족한다:
Figure 112007020271744-PCT00042
Figure 112007020271744-PCT00043
식 IIIe 식 IIIf
여기서:
A, B, E 및 T 은 독립적으로 질소 또는 CR2a이고;
R1a 및 R1b 은 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, (C3-C8시클로알킬)아미노카르보닐 또는 식
Figure 112007020271744-PCT00044
의 기, 여기서
Figure 112007020271744-PCT00045
는 4- 내지 7-구성원의, N-연결된 헤테로시클로알킬을 나타내고;
각각의 R2a는 수소, 하이드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, 아미노술포닐, 아미노카르보닐, -COOH, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4하이드록시알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4할로알콕시, 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노C0-C4알킬, C2-C4알카노일, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알킬술포닐, C1-C4할로알킬술포닐 및 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)아미노술포닐로부터 독립적으로 선택되고, 단 적어도 하나의 R2a는 수소가 아니고;
R4는 수소, 메틸, 에틸 또는 옥소이고;
R10은:
(a) 니트로, -COOH, 아미노카르보닐, 이미노, C1-C6알콕시카르보닐, 또는 C2-C6알카노일;
(b) C1-C6알킬, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알콕시, C1-C6알킬아미노 또는 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)아미노카르보닐, 그것의 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 치환체로 치환되고:
(i) 할로겐, 하이드록시, -COOH, 시아노, 아미노 및 아미노카르보닐; 및
(ii) C1-C6알콕시, C3-C8시클로알킬, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C4알카노일, 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노, 페닐 및 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클, 그것의 각각은 할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환되고; 또는
(c) (C3-C8시클로알킬)아미노카르보닐 또는 식
Figure 112007020271744-PCT00046
의 기, 여기서
Figure 112007020271744-PCT00047
는 4- 내지 7-구성원의, N-연결된 헤테로시클로알킬을 나타내고, 그것의 각각은 하이드록시, -COOH, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, C1-C6알킬, C2-C6알킬 에테르, C3-C8시클로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C4알카노일, C2-C4알카노일아미노 및 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환되고;
Rx는 각각의 발생에서 수소, 메틸, 아미노 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
나머지 변형들은 식 III에 대해 기재한 바와 같다.
식 IIIe의 특정의 치환된 비아릴 피페라지닐-피리딘 유사체는 추가로 식 IIIg를 만족하고, 여기에서 R4는 수소 또는 메틸이고 또한 나머지 변형들은 식 IIIe에 대해 기재한 바와 같다:
Figure 112007020271744-PCT00048
(식 IIIg)
식 IIIe, IIIf 및 IIIg의 특정 구체예에서:
R1a는 할로겐, 시아노, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
R1b는 수소, 할로겐, 아미노, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)아미노카르보닐, C1-C3알킬술포닐, 또는 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)아미노술포닐이고; 및
각각의 R2a는 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 및 C1-C4할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
식 IIIe 및 IIIg의 특정 구체예에서, R5 및 R6 은 독립적으로 하기로부터 선택로부터 선택되고
(ⅰ) 수소; 및
(ii) C1-C6알킬, C2-C6알케닐, (C5-C7시클로알킬)C0-C2알킬 및 L에 연결되어 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하는 기이고; 이들 각각은 할로겐, 하이드록시, 옥소, -COOH, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알킬술포닐 및 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2 치환체로 치환되고;
또는 R5 및 R6은, 그들이 결합되는 N과 함께, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, -COOH, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4하이드록시알킬, C2-C4알킬 에테르, C1-C4알콕시카르보닐, C2-C4알카노일, C2-C4알카노일아미노, C1-C4알킬술포닐, 및 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노C0-C2알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2 치환체로 치환된 4- 내지 7-구성원의 헤테로시클로알킬을 형성한다.
추가의 구체예들에서, 식 I의 치환된 비아릴 피페라지닐-피리딘 유사체는 또한 식 IV를 만족한다:
Figure 112007020271744-PCT00049
(식 IV)
여기서:
F는 R1 또는 R10으로 나타낸 치환체로 치환된 탄소이고;
R10 는 식 III에 대해 기재한 바와 같고;
나머지 변형들은 식 II에 대해 기재한 바와 같다.
식 IV의 특정의 치환된 비아릴 피페라지닐-피리딘 유사체는 추가로 식 IVa를 만족하며, 여기서 변형들은 식 IV에 대해 기재한 바와 같다:
Figure 112007020271744-PCT00050
(식 IVa)
식 IV의 특정의 치환된 비아릴 피페라지닐-피리딘 유사체는 추가로 식 IVb 또는 식 IVc를 만족한다:
Figure 112007020271744-PCT00051
Figure 112007020271744-PCT00052
식 IVb 식 IVc
여기서:
A, B, E 및 T는 독립적으로 질소 또는 CR2a이고;
R1a는 할로겐, 아미노, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬술포닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐이고;
R1b는 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, (C3-C8시클로알킬)아미노카르보닐 또 식
Figure 112007020271744-PCT00053
의 기, 여기서
Figure 112007020271744-PCT00054
는 4- 내지 7-구성원의, N-연결된 헤테로시클로알킬을 나타내고;
각각의 R2a는 수소, 하이드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, 아미노술포닐, 아미노카르보닐, -COOH, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4하이드록시알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4할로알콕시, 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노C0-C4알킬, C2-C4알카노일, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알킬술포닐, C1-C4할로알킬술포닐 및 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노술포닐로부터 독립적으로 선택되고, 단 적어도 하나의 R2a는 수소가 아니고;
R4 는 수소, 메틸, 에틸 또는 옥소;
R10 는 식 IIIe 및 식 IIIf에 대해 기재한 바와 같고;
Rx 는 각각의 발생에서 수소, 메틸, 아미노 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
또한 나머지 변형들은 식 IV에 대해 기재한 바와 같다.
식 IVa 및 식 IVb의 특정 구체예들에서:
R1a 는 할로겐, 시아노, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
R1b 는 수소, 할로겐, 아미노, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)아미노카르보닐, C1-C3알킬술포닐, 또는 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)아미노술포닐이고;
각각의 R2a 는 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 및 C1-C4할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 및
R5 및 R6 은 하기로부터 독립적으로 선택되고:
(i) 수소; 및
(ii) C1-C6알킬, C2-C6알케닐, (C5-C7시클로알킬)C0-C2알킬 및 L에 연결되어 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하는 기이고; 이들 각각은 할로겐, 하이드록시, 옥소, -COOH, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알킬술포닐 및 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2 치환체로 치환되고;
또는 R5 및 R6는, 그들이 결합되는 N과 함께, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, -COOH, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4하이드록시알킬, C2-C4알킬 에테르, C1-C4알콕시카르보닐, C2-C4알카노일, C2-C4알카노일아미노, C1-C4알킬술포닐, 및 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노C0-C2알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2 치환체로 치환된 4- 내지 7-구성원의 헤테로시클로알킬을 형성한다.
식 I의 추가의 치환된 비아릴 피페라지닐-피리딘 유사체는 추가로 식 V, VI, VII 또는 VIII의 어느 하나를 만족한다:
Figure 112007020271744-PCT00055
Figure 112007020271744-PCT00056
식 V 식 VI
Figure 112007020271744-PCT00057
Figure 112007020271744-PCT00058
식 VII 식 VIII
여기에서:
D, K, G, J 및 F는 독립적으로 N, CH 또는 R1 또는 R10으로 나타낸 치환체로 나타낸 탄소이고;
R1은 식 II에 대해 기재한 바와 같고;
R10은 식 III에 대해 기재한 바와 같고;
나머지 변형들은 식 I에 대해 기재한 바와 같다.
상기 식의 특정 구체예들에서, 변형들은 하기와 같다:
Ar 1 , R 1 , R 1a , R 1b , R 1c 및 R 10
특정의 Ar1기는 식:
Figure 112007020271744-PCT00059
,
Figure 112007020271744-PCT00060
,
Figure 112007020271744-PCT00061
,
Figure 112007020271744-PCT00062
,
Figure 112007020271744-PCT00063
,
Figure 112007020271744-PCT00064
,
Figure 112007020271744-PCT00065
,
Figure 112007020271744-PCT00066
,
Figure 112007020271744-PCT00067
,
Figure 112007020271744-PCT00068
또는
Figure 112007020271744-PCT00069
,
을 만족하고, 변형들은 전술한 바와 같다. 특정 구체예에서, D는 N이고; 추가의 구체예들에서, J, F, K 및/또는 G 는 N이고; 다른 추가의 구체예들에서, D 및 F 는 모두 N이다. 다른 구체예들에서, K는 N이거나 또는 K 및 J 모두 N이다. 다른 추가의 구체예들에서, J, F, K 및/또는 G는 선택적으로 치환된 탄소이다(예를 들면, J, F 및 K 는 선택적으로 치환된 탄소이다). 특정 화합물에서, F는 치환된 탄소이고(즉, R1 또는 R10으로 나타낸 한 치환체는 부착 지점에 대해 오르소(ortho)에 위치한다) 및/또는 R1 또는 R10으로 나타낸 한 치환체는 부착 지점에 대해 메타(meta) 또는 파라(para)에 위치하고, 여기서 부착 지점은 피페라지닐 고리에 대한 부착을 의미한다.
특정의 치환체는 식 Q-M-Ry를 만족한다. 만일 Q가 C0이고 M이 단일 공유결합인 경우, Ry가 Ar1 중심 고리에 직접 연결되는(단일 공유결합을 통해) 것은 명백해질 것이다.
상기 식들에서 R10은 Ar1의 한 치환체를 나타낸다. 다시 말하면, R10 부분(moiety)은, 전술과 같이, 특정 식들에서 D, K, G, J 또는 F로 지정된 위치에서의 탄소 원자와 같은 Ar1의 어떤 고리 탄소 원자에 공유결합된다. 식 II 및 그 하위 식(subformula)의 특정 화합물에서, R10 는 다음을 나타낸다:
(a) -COOH, 아미노카르보닐, 이미노, C1-C6알콕시카르보닐, 또는 C2-C6알카노일;
(b) C1-C6알킬, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알콕시, C1-C6알킬아미노 또는 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)아미노카르보닐, 그것의 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 치환체로 치환됨:
(i) 할로겐, 하이드록시, -COOH, 시아노, 아미노 및 아미노카르보닐; 및
(ii) C1-C6알콕시, C3-C8시클로알킬, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C4알카노일, 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노, 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클 및 페닐, 그것의 각각은 할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환되고; 또는
(c) (C3-C8시클로알킬)아미노카르보닐 또는 식
Figure 112007020271744-PCT00070
의 기, 여기서
Figure 112007020271744-PCT00071
는 4- 내지 7-구성원의, N-연결된 헤테로시클로알킬을 나타내고, 그것의 각각은 하이드록시, -COOH, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, C1-C6알킬, C2-C6알킬 에테르, C3-C8시클로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C4알카노일, C2-C4알카노일아미노 및 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환된다.
다른 식들의 특정 화합물에서, R10은 다음을 나타낸다:
(a) 니트로, -COOH, 아미노카르보닐, 이미노, C1-C6알콕시카르보닐, 또는 C2-C6알카노일;
(b) C1-C6알킬, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알콕시, C1-C6알킬아미노 또는 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)아미노카르보닐, 그것의 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 치환체로 치환됨:
(i) 할로겐, 하이드록시, -COOH, 시아노, 아미노 및 아미노카르보닐; 및
(ii) C1-C6알콕시, C3-C8시클로알킬, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C4알카노일, 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노, 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클 및 페닐, 그것의 각각은 할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환됨; 또는
(c) (C3-C8시클로알킬)아미노카르보닐 또는 식
Figure 112007020271744-PCT00072
의 기, 여기서
Figure 112007020271744-PCT00073
는 4- 내지 7-구성원의, N-연결된 헤테로시클로알킬을 나타내고, 그것의 각각은 하이드록시, -COOH, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, C1-C6알킬, C2-C6알킬 에테르, C3-C8시클로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C4알카노일, C2-C4알카노일아미노 및 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환된다.
대표적인 R10기는, 예를 들면, 니트로, 아미노카르보닐, -COOH, C1-C4알콕시카르보닐, 하이드록시C1-C4알킬 (예를 들면, 하이드록시메틸), 아미노C1-C4알킬 (예를 들면, 아미노메틸), 시아노C1-C4알킬 (예를 들면, 시아노메틸), 카르복시C1-C4알킬 (예를 들면, 카르복시메틸), 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노C1-C4알킬 및 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노C1-C4알콕시를 포함한다. 다른 대표적인 R10기는 C1-C4알콕시, C1-C4할로알킬 C2-C6알킬 에테르, 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)아미노로 치환된 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노카르보닐기 및 (C3-C8시클로알킬)아미노카르보닐기, 선택적으로 치환된 5- 내지 7-구성원의 헤테로시클로알킬기(예를 들면, 테트라하이드로퓨란일 또는 티오페닐), 및/또는 선택적으로 치환된 페닐을 포함한다. 추가의 대표적인 R10기는 식
Figure 112007020271744-PCT00074
의 기를 포함한다, 여기서
Figure 112007020271744-PCT00075
는 선택적으로 치환된 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 아제파닐을 나타낸다.
상기 식들에서 R1은 (R10에 더하여) Ar1의 선택적인 치환체의 3개 이하를 나타낸다. 특정 구체예에서, R1은 하나의 치환체를 나타낸다 (즉, Ar1은 두개-치환됨(di-substituted)). 대표적인 R1 기는, 예를 들면, 할로겐, 니트로, 시아노, 메틸, C1-C4알콕시카르보닐, 트리플루오로메틸 및 메틸술포닐을 포함한다.
상기 변형들을 언급하고 있는 식들에서, 변형 R1a 및 R1b는 일반적으로 전술한 바와 같다. 특정 화합물들에서, R1a 및 R1b는 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, (C3-C8시클로알킬)아미노카르보닐 또는 식
Figure 112007020271744-PCT00076
의 기이고, 여기서
Figure 112007020271744-PCT00077
은 4- 내지 7-구성원의, N-연결된 헤테로시클로알킬을 나타낸다. 추가의 구체예들에서, R1a은 니트로, -COOH, 할로겐, 시아노, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고; 추가의 구체예들에서, R1a 은 할로겐, 시아노, 메틸 또는 트리플루오로메틸이다.
Ar 2 , R 2 및 R 2a
상기 식들의 특정의 치환된 비아릴 피페라지닐-피리딘 유사체에서, Ar2는 페닐, 피리딜(즉, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜) 또는 피리미딜로 선택적으로 치환된다. 다른 화합물에서, Ar2 는 9- 내지 12-구성원의 바이사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴기이고, 이는 전술과 같이 선택적으로 치환된다. 몇몇 구체예들에서, Ar2 는 치환되지않은 페닐 또는 치환되지않은 피리딜이다. 다른 구체예들에서, Ar2는 전술과 같이 R2로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3 또는 1 내지 3 치환체로 치환된다. 몇몇 그러한 화합물들에서, Ar2는 적어도 하나의 치환체(R2)를 가지며, 또한 각각의 R2는 아미노, 시아노, 할로겐, 아미노술포닐, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4하이드록시알킬, C1-C4아미노알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4할로알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노C0-C4알킬, C2-C4알카노일, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알킬술포닐, C1-C4할로알킬술포닐 및 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노술포닐로부터 독립적으로 선택된다. Ar2의 대표적인 치환체는 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4아미노알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, C1-C4알킬티오 및 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노C0-C4알킬을 포함한다. 몇몇 그러한 화합물들에서, Ar2 는 부착 지점에 대해 메타 및/또는 파라 치환되고, 여기서 부착 지점은 중심 고리에 대한 부착을 의미한다. 다시 말하면, 만일 Ar2가 페닐인 경우, 상기 페닐은 상기 화합물의 3-위치에서 모노-치환, 4-위치에서 모노-치환, 또는 3- 및 4-위치에서 디-치환된다. 대표적인 Ar2 기는 페닐, 피리딜 및 피리미딜을 포함하고, 그것의 각각은 전술과 같이 0 내지 3 또는 1 내지 3 치환체로 치환된다.
특정 Ar2기에서, 하나의 R2는 인접한 R2 와 함께 취해져서 접합된, 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성한다. 대표적인 그러한 기들은, 예를 들면, 여기에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된, 다음의 바이시클릭기들을 포함한다:
Figure 112007020271744-PCT00078
,
Figure 112007020271744-PCT00079
,
Figure 112007020271744-PCT00080
,
Figure 112007020271744-PCT00081
,
Figure 112007020271744-PCT00082
,
Figure 112007020271744-PCT00083
,
Figure 112007020271744-PCT00084
,
Figure 112007020271744-PCT00085
,
Figure 112007020271744-PCT00086
,
Figure 112007020271744-PCT00087
,
Figure 112007020271744-PCT00088
,
Figure 112007020271744-PCT00089
,
Figure 112007020271744-PCT00090
,
Figure 112007020271744-PCT00091
, ,
Figure 112007020271744-PCT00093
,
Figure 112007020271744-PCT00094
및
Figure 112007020271744-PCT00095
, 및 접합된 고리가 예를 들면 다음과 같이 하나 이상의 추가의 이중 결합을 포함하는 앞서 기술한 변형들:
Figure 112007020271744-PCT00096
,
Figure 112007020271744-PCT00097
,
Figure 112007020271744-PCT00098
,
Figure 112007020271744-PCT00099
,
Figure 112007020271744-PCT00100
및
Figure 112007020271744-PCT00101
.
존재하는 경우, 변형가능한 R2a는 일반적으로 전술한 바과 같으며; 특정 구체예에서, 각각의 R2a는 수소, 하이드록실, 아미노, 시아노, 할로겐, 아미노술포닐, 아미노카르보닐, -COOH, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4하이드록시알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4할로알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노C0-C4알킬, C2-C4알카노일, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알킬술포닐, C1-C4할로알킬술포닐 및 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노술포닐로부터 독립적으로 선택된다. 추가의 그러한 화합물에서, 각각의 R2a는 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬 및 C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택된다. 다른 추가의 그러한 화합물에서, A는 CH 또는 CR2a이고, 또한 각각의 R2a는 시아노, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시 및 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노C0-C2알킬로부터 독립적으로 선택된다. 다른 그러한 화합물에서, A, B, E 및 T의 적어도 하나는 N이다. 특정의 Ar2 기는 식
Figure 112007020271744-PCT00102
을 갖고, 여기에서 B 및 E 및 R2는 전술한 바와 같다.
R 3
R3의 정의에서, 변형 "L"은 R5, R6 또는 R7과 함께 취해져서 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하는 C0-C6알킬렌 또는 C1-C6알킬렌으로 정의된다. 그렇게 형성된 임의의 헤테로사이클에서, L에 존재하는 적어도 하나의 탄소 원자는 또한 고리 원자이고, R5, R6 또는 R7의 구성 원자에 공유결합된다. 결과물인 헤테로사이클 은 헤테로시클로알킬기(예를 들면, 테트라하이드로퓨라닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐) 또는 헤테로아릴기, 예를 들어 피리딜, 피리미딜 또는 테트라하이드로퓨라닐일 수 있다. 그러한 헤테로사이클을 포함하는 R3기는, 예를 들면
Figure 112007020271744-PCT00103
,
Figure 112007020271744-PCT00104
및
Figure 112007020271744-PCT00105
을 포함한다.
여기에서 제공된 다양한 식들의 특정 구체예들에서 R3은 하기 식의 기이고:
Figure 112007020271744-PCT00106
여기에서:
L은 C0-C3알킬렌; 및
R5 및 R6 는:
(a) 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, (C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬, C2-C4알카노일 및 L에 연결되어 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하는 기로부터 독립적으로 선택되고; 또는
(b) 연결되어 4- 내지 12-구성원의 헤테로시클로알킬을 형성하고;
여기서 각각의 알킬, 알케닐, (시클로알킬)알킬, 알카노일 및 헤테로시클로알킬은 (i) 할로겐, 하이드록시, 아미노, 아미노카르보닐, 옥소, -COOH 및 아미노술포닐; 및 (ii) C1-C4알킬, C5-C7시클로알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, C1-C4할로알킬, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노C0-C2알킬, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노카르보닐C0-C2알킬, 페닐C0-C4알킬 및 (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C2알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환되고, 그것의 각각은 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4할로알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4의 이차 치환체로 치환된다.
몇몇 그러한 화합물들에서, R5 및 R6 은 독립적으로 하기로부터 선택된다:
(i) 수소; 및
(ii) C1-C6알킬, C2-C6알케닐, (C5-C7시클로알킬)C0-C2알킬 및 L에 연결되어 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하는 기; 그것의 각각은 할로겐, 하이드록시, 옥소, -COOH, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알킬술포닐 및 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2 치환체로 치환됨;
또는 R5 및 R6는, 그들이 결합되는 N과 함께, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, -COOH, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4하이드록시알킬, C2-C4알킬 에테르, C1-C4알콕시카르보닐, C2-C4알카노일, C2-C4알카노일아미노, C1-C4알킬술포닐, 및 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노C0-C2알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2의 치환체로 치환된 4- 내지 7-구성원의 헤테로시클로알킬을 형성하고
상기 R3기는, 예를 들면, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 아미노카르보닐, -COOH, 아미노술포닐, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C5-C7시클로알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알킬 에테르, C2-C4알카노일, C1-C4알킬술포닐, C2-C4알카노일아미노 및 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환된 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노기를 포함한다. 대표적인 이러한 기는 다음을 포함한다:
Figure 112007020271744-PCT00107
,
Figure 112007020271744-PCT00108
및
Figure 112007020271744-PCT00109
.
기타 R3 기에서, R5 및 R6는, 그들이 결합되는 N과 함께, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, 아제티딘 또는 모르폴린 고리를 형성하고, 그것의 각각은 C1-C4알킬 및 C1-C4하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2 치환체로 치환된다.
다른 추가의 R3기는 페닐 및 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 포함하고, 그것의 각각은 (a) 할로겐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 아미노카르보닐, 아미노술포닐 및 -COOH; 및 (b) C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C2-C4알케닐, (C5-C7시클로알킬)C0-C2알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알킬 에테르, C2-C4알카노일, C1-C4알킬술포닐, C2-C4알카노일아미노, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)아미노술포닐, 페닐C0-C4알킬 및 (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환되고, 그것의 각각은 할로겐, 하이드록시, 시아노, -COOH, C1-C4알킬 및 C1-C4할로알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4의 이차 치환체로 치환된다. 특정한 이러한 R3기는 아제티디닐, 피롤리딘일, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피리딜 및 아제파닐을 포함하고, 그것의 각각은 (a) 할로겐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 아미노카르보닐, 아미노술포닐 및 -COOH; 및 (b) C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C5-C7시클로알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알킬 에테르, C2-C4알카노일, C1-C4알킬술포닐, C2-C4알카노일아미노 및 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환되고, 그것의 각각은 하이드록시 및 할로겐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4의 이차 치환체로 치환된다. 이러한 R3기의 대표적인 예들은 하기의 헤테로사이클:
Figure 112007020271744-PCT00110
,
Figure 112007020271744-PCT00111
,
Figure 112007020271744-PCT00112
,
Figure 112007020271744-PCT00113
,
Figure 112007020271744-PCT00114
,
Figure 112007020271744-PCT00115
및
Figure 112007020271744-PCT00116
;
및 하기와 같은 치환된 헤테로사이클:
Figure 112007020271744-PCT00117
,
Figure 112007020271744-PCT00118
,
Figure 112007020271744-PCT00119
,
Figure 112007020271744-PCT00120
,
Figure 112007020271744-PCT00121
,
Figure 112007020271744-PCT00122
Figure 112007020271744-PCT00123
, 및
Figure 112007020271744-PCT00124
;과 그 거울상 이성질체 (
Figure 112007020271744-PCT00125
,
Figure 112007020271744-PCT00126
,
Figure 112007020271744-PCT00127
,
Figure 112007020271744-PCT00128
,
Figure 112007020271744-PCT00129
,
Figure 112007020271744-PCT00130
,
Figure 112007020271744-PCT00131
,
Figure 112007020271744-PCT00132
,
Figure 112007020271744-PCT00133
,
Figure 112007020271744-PCT00134
,
Figure 112007020271744-PCT00135
,
Figure 112007020271744-PCT00136
,
Figure 112007020271744-PCT00137
및
Figure 112007020271744-PCT00138
)를 포함한다. 이러한 R3 기의 다른것들은 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸일, 티에닐, 옥사졸일 및 테트라하이드로퓨라닐을 포함하고, 그것의 각각은 할로겐, 하이드록시, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, -COOH, C1-C4알킬, C5-C7시클로알킬, C2-C4알킬 에테르, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, C1-C4할로알킬 및 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환된다. 특정 구체예에서, R3은 -NH2가 아니다. 다시 말하면, 만일 R3이 식:
Figure 112007020271744-PCT00139
을 가지고 또한 L 이 단일 공유결합인 경우, R5 및 R6의 적어도 하나는 수소가 아니다.
추가의 구체예에서, R3 는
Figure 112007020271744-PCT00140
이다. 몇몇 그러한 화합물들에서, L은C0-C3알킬렌이고; 및 R7 은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, (C5-C7시클로알킬)C0-C4알킬, C2-C4알카노일, 페닐C0-C6알킬 또는 (6-구성원의 헤테로아릴)C0-C4알킬이고, 그것의 각각은 할로겐, 하이드록시, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, -COOH, C1-C4알킬, C5-C7시클로알킬, C2-C4알킬 에테르, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, C1-C4할로알킬 및 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환된다. 이러한 R3기는, 예를 들면, 벤질옥시 및 C1-C6알콕시를 포함하고, 그것의 각각은 할로겐, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로부터 선택적으로 치환된다.
다른 추가의 구체예에서, R3은 수소, C1-C6알킬 또는 할로겐이다.
상기 식들의 추가의 구체예에서, R3은 C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬 또는 C1-C4할로알킬이고, 그것의 각각은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 옥소, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, -COOH, C3-C7시클로알킬, 페닐 및 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환된다.
R 4
여기에서 제공된 특정의 치환된 비아릴 피페라지닐-피리딘 유사체에서 R4는 0 치환체 또는 하나의 메틸, 에틸 또는 옥소기를 나타내고; 특정 구체예에서, 이러한 치환체는, 하기에서 나타낸 바와 같이, 중심에 결합된 질소 원자에 인접하여 위치한다:
Figure 112007020271744-PCT00141
.
메틸 또는 에틸기가 부착되는 탄소는 특정 구체예에서 비대칭중심(chiral)이고(예를 들면, 식 V, VI, VII 또는 VIII에 나타낸 바와 같이), 기
Figure 112007020271744-PCT00142
는 각각,
Figure 112007020271744-PCT00143
,
Figure 112007020271744-PCT00144
,
Figure 112007020271744-PCT00145
또는
Figure 112007020271744-PCT00146
이다.
기타 구체예에서, R4 는 단일의 옥소 치환체를 나타낸다.
X, Y 및 Z
상기 지적된 바와 같이, X, Y 및 Z는 독립적으로 CRx 또는 N이고, 단 X, Y 및 Z의 적어도 하나는 N이다. 특정 구체예에서, 각각의 Rx는 수소, 플루오로, 메틸, 아미노 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 Rx는 수소, 메틸, 아미노 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 Rx는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 또는 각각의 Rx는 수소이다. 특정의 대표적인 화합물에서, Z 는 N이다(예를 들면, X 및 Y는 CH이다). 여기에서 제공된 기타 화합물들에서, X는 N이다(예를 들면, Y 및 Z는 CH). 추가의 화합물들에서 Z 및 X는 N이고, X 및 Y는 N이고 또는 Z 및 Y는 N이다. 다른 추가의 화합물에서, X, Y 및 Z는 각각 N이다.
여기에서 제공된 대표적인 치환된 비아릴 피페라지닐-피리딘 유사체는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 실시예 1-3에서 특별히 기재된 것들을 포함한다. 여기에 기재된 특정 화합물들은 단지 대표적인 것이며, 본 발명의 범위를 한정하려는 의도가 아님은 명백해질 것이다. 추가로, 상기 지적된 바와 같이, 여기에서 제공된 모든 화합물들은 유리 염기, 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물 등과 같은 기타 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 특정 측면에서, 칼슘가동화분석법, 후근 신경절(dorsal root ganglion) 분석법 등과 같은 시험관 내 VR1 기능 분석법(functional assay) 또는 생체 내 통증 완화 분석법을 사용하여 측정한 바와 같이, 여기에서 제공된 치환된 비아릴 피페라지닐-피리딘 유사체는 VR1 활성을 탐지가능하게 변경(조절)한다. 그러한 활성에 대한 초기 스크린으로서, VR1 리간드 결합 분석법을 사용할 수 있다. 여기에서 "VR1 리간드 결합 분석법"에 대한 참조는 실시예 5에서 제공된 것과 같은 표준의 시험관 내 수용체 결합 측정법을 언급하는 것을 의도한 것이고, 또한 실시예 6에서 기재한 바와 같이 "칼슘가동화분석법" (여기에서 또한 "신호 전달 분석법"으로 언급됨)도 수행될 수 있다. 간단히 말해서, VR1에 대한 결합을 평가하기 위해서, VR1 제제(preparation)가 VR1(예를 들면, RTX 등의 캅사이신 수용체 작용제)에 결합하는 표지된(예를 들면, 125I 또는 3H) 화합물 및 표지되지 않은 테스트 화합물에서 항온 보관되는 경쟁적 분석법을 수행할 수 있다. 여기에서 제공되는 분석법에서는, 사용된 VR1 은 바람직하게는 포유류 VR1이고, 더욱 바람직하게는 인간 또는 래트 VR1이다. 수용체는 재조합적으로 발현되거나 또는 자연적으로 발현된다. VR1 제제(preparation)는, 예를 들면, 인간 VR1을 재조합적으로 발현하는 HEK293 또는 CHO 세포로부터의 막 제제일 수 있다. VR1에 결합하는 바닐로이드 리간드를 탐지가능하게 조절하는 화합물과 항온 보관하는 것은, 화합물의 부재 중 결합된 표지의 양에 비해, VR1 제제에 결합된 표지의 양의 감소 또는 증가를 초래한다. 이러한 감소 또는 증가는 여기서 기재한 바와 같이 VR1에서 Ki를 측정하기 위해 사용될 수 있다. 일반적으로, 그러한 분석법에서 VR1 제제에 결합된 표지의 양을 감소시키는 화합물이 바람직하다.
상기 지적된 바와 같이, 특정의 치환된 비아릴 피페라지닐-피리딘 유사체는 VR1 길항제이다. 그러한 화합물에 대한 IC50 값은, 실시예 6에 제공된 바와 같이, 표준의 시험관 내 VR1-매개된 칼슘가동화분석법을 사용하여 측정할 수 있다. 간단히 말해서, 캅사이신 수용체를 발현하는 세포를 관심있는 화합물 및 세포내 칼슘 농도의 지시약에 접촉시킨다(예를 들면, Fluo-3 또는 Fura-2(이들 양자는 예를 들면, Molecular Probes, Eugene, 오레곤주, 로부터 입수 가능)와 같은 막 투과 칼슘 민감성 염료이고, 이들 각각은 Ca++ 에 결합될 때 형광 신호를 생성한다). 그러한 접촉은 바람직하게는 용액에서 화합물 및 지시약 중 어느 하나 또는 양자를 포함하는 항온 보관 배지 또는 완충액에서 세포의 하나 이상의 항온 보관에 의해 수행된다. 염료가 세포로 들어가기에 충분한 시간 동안 접촉이 유지된다(예를 들면, 1-2 시간). 세포는 세척 또는 여과하여 과량의 염료를 제거하고 그 후, 통상적으로 EC50 농도와 동등한 농도에서 바닐로이드 수용체 작용제(예를 들면, 캅사이신, RTX 또는 올바닐(olvanil))와 접촉시키고, 형광 반응을 측정한다. 작용제-접촉된 세포를 VR1 길항제인 화합물과 접촉시킬 때, 테스트 화합물의 부존재 중 작용제에 접촉된 세포와 비교하여, 형광 반응은 일반적으로 적어도 20%, 바람직하게는 적어도 50%, 및 더욱 바람직하게는 적어도 80% 감소된다. 여기에서 제공된 VR1 길항제에 대한 IC50은 바람직하게는 1 마이크로몰 미만, 100 nM 미만, 10 nM 미만 또는 1 nM 미만이다. 특정 구체예에서, 여기에서 제공된 VR1 길항제는 IC50과 동등한 화합물의 농도에서 캅사이신 수용체 길항 작용의 시험관 내 분석법에서 탐지가능한 작용제 활성을 나타내지 않는다. 특정한 그러한 길항제는 IC50보다 100배 더 높은 화합물의 농도에서 캅사이신 수용체 길항 작용의 시험관 내 분석법에서 탐지가능한 작용제 활성을 나타내지 않는다.
다른 치환된 비아릴 피페라지닐-피리딘 유사체는 캅사이신 수용체 작용제가 될 수 있다. 캅사이신 수용체 작용제 활성은 일반적으로 실시예 6에 기재한 바와 같이 측정될 수 있다. 세포를 VR1 작용제인 1 마이크로몰농도의 화합물의 접촉시킬 때,형광 반응은 일반적으로 세포를 100 nM 캅사이신과 접촉시킬 때 관찰된 증가량의 적어도 30% 증가된다. 여기에서 제공된 VR1 작용제에 대한 EC50은 바람직하게는 1 마이크로몰농도 미만, 100 nM 미만 또는 10 nM미만이다.
VR1 조절 활성은 또한, 또는 선택적으로, 실시예 9에 의해 제공된 바와 같은 항온 보관된 후근 신경절 분석법 및/또는 실시예 10에 의해 제공된 바와 같은 생체 내 통증 완화 분석법을 사용하여 평가할 수 있다. 여기에서 제공된 VR1 모듈레이터는 바람직하게는, 여기서 실시예 6 및 실시예 10에 제공된 기능 분석법의 하나 이상에서 VR1 활성에 통계적으로 유의한 특이적인 효과를 갖는다.
특정 구체예에서, 여기에서 제공된 VR1 모듈레이터는 EGF 수용체 티로신 키나아제 또는 니코티닉 아세틸콜린 수용체와 같은, 다른 세포 표면 수용체에 대한 리간드 결합을 실질적으로 조절하지 않는다. 다시 말하면, 그러한 모듈레이터는 인간 표피 성장 인자(EGF) 수용체 티로신 키나아제 또는 니코티닉 아세틸콜린 수용체와 같은 세포 표면 수용체의 활성을 실질적으로 저해하지 않는다(예를 들면, 그러한 수용체에서 IC50 또는 IC40은 바람직하게는 1 마이크로몰농도보다 크고, 또한 가장 바람직하게는 10 마이크로몰농도보다 크다). 바람직하게는, 모듈레이터는 0.5 마이크로몰농도, 1 마이크로몰농도 또는 더욱 바람직하게는 10 마이크로몰농도의 농도에서 EGF 수용체 활성 또는 니코티닉 아세틸콜린 수용체 활성을 탐지가능하게 저해하지 않는다. 세포 표면 수용체 활성을 측정하기 위한 분석법은 상업적으로 이용가능하고, Panvera (Madison, WI)로부터 입수 가능한 티로신 키나아제 분석 키트를 포함한다.
특정 구체예에서, 바람직한 VR1 모듈레이터는 졸림을 유발하지 않는다(non-sedating). 다시 말하면, 통증 완화를 측정하기 위해 (여기에서, 실시예 10에 제공된 모델과 같은) 동물 모델에서 무통각(analgesia)을 제공하기에 충분한 최소 투여량의 2배인 VR1 모듈레이터의 투여량은 일시적인(즉, 통증 완화가 지속되는 시간의 1/2 이하 동안 지속됨) 또는 바람직하게는 졸림의 동물 모델 분석법에서 통계적으로 유의하지 않은 졸림만을 유발했다(Fitzgerald 등.(1988) Toxicology 49(2-3):433-9에 개재된 방법을 사용함). 바람직하게는, 무통각을 제공하기에 충분한 최소 투여량의 5배인 투여량은 통계적으로 유의한 졸림을 유발하지 않는다. 더욱 바람직하게는, 여기에서 제공된 VR1 모듈레이터는 25mg/kg 미만의 정맥내 투여량(바람직하게는 10mg/kg 미만) 또는 140 mg/kg 미만의 경구 투여량(바람직하게는 50 mg/kg미만, 더욱 바람직하게는 30mg/kg 미만)으로 졸림을 유발하지 않는다.
필요에 따라, 여기에 제공된 화합물들은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 경구 생체이용성 (바람직한 화합물은 140 mg/kg 미만, 바람직하게는 50 mg/kg 미만, 더욱 바람직하게는 30 mg/kg 미만, 더욱 더 바람직하게는 10 mg/kg미만, 그보다 더 바람직하게는 1 mg/kg 미만, 가장 바람직하게는 0.1 mg/kg 미만의 구강 투여량에서 달성되는 화합물의 치료적으로 유효한 농도를 허용하는 정도로 경구 생체이용성을 갖는다), 독성 (바람직한 화합물은 치료적으로 유효한 량이 대상에게 투여될 때 비독성이다), 부작용 (바람직한 화합물은 치료적으로 유효한 량이 대상에게 투여될 때 위약에 필적하는 부작용을 일으킨다), 혈청 단백질 결합 및 시험관 내 및 생체 내 반감기 (바람직한 화합물은 하루 네번(Q.I.D.) 복용, 바람직하게는 하루 세번(T.I.D.) 복용, 더 바람직하게는 하루 두번(B.I.D.) 복용 및 가장 바람직하게는 하루 한번 복용을 허용하는 생체 내 반감기를 나타낸다)를 포함하는 특정의 약리적 속성에 대해 평가될 수 있다. 추가로, CNS VR1 활성의 조절에 의한 통증의 치료에 사용되는 VR1 모듈레이터에 대해서는 전술한 총 일일 경구 투여량이 치료적으로 유효한 정도의 조절을 제공하는 정도로 혈뇌장벽의 차별적인 침투가 바람직한 반면, 말초 신경 매개된 통증의 치료에 사용되는 VR1 모듈레이터는 낮은 뇌 수준이 바람직할 수 있다 (즉, 그러한 투여량은 VR1 활성을 유의하게 조절하는데 충분한 화합물의 뇌(예를 들면, CSF) 수준을 제공하지 않는다). 당업계에 잘 알려져 있는 일상적인 측정법이 이들 속성의 평가, 및 특정 용도에 더 우수한 화합물의 식별(identify)에 사용될 수 있다. 예를 들면, 생체이용성을 예측하는데 사용되는 측정법은 카코-2 세포 단층을 포함하는, 인간 장 세포 단층을 가로질러 운송하는 것을 포함한다. 인간에서의 화합물의 혈뇌장벽의 투과는 화합물을 주입한 (예를 들면, 정맥내로) 실험실 동물에서 화합물의 뇌 수준으로부터 예측될 수 있다. 혈청 단백질 결합은 알부민 결합 측정법으로부터 예측될 수 있다. 화합물의 반감기는 화합물 투여의 주기에 반비례한다. 화합물의 시험관내 반감기는 여기서, 실시예 7에 기재된 바와 같은 마이크로솜(microsome) 반감기의 측정법으로부터 예측될 수 있다.
상기 지적된 바와 같이, 여기에 제공된 바람직한 화합물은 비독성이다. 일반적으로, 용어 "비독성"은 상대적인 개념으로 이해되어야 하고 미국 식약청 ("FDA")에 의해 포유 동물 (바람직하게는 인간)에의 투여가 승인되었거나 또는, 확립된 표준을 따른다면, 미국 식약청에 의해 포유동물 (바람직하게는 인간)에의 투여가 승인될 수 있는 임의의 물질을 뜻하는 것으로 의도된다. 또한, 매우 선호되는 비독성 화합물은, 일반적으로 하기 표준의 하나 이상을 만족한다: (1) 세포의 ATP 생산을 실질적으로 억제하지 않는다; (2) 심장 QT 간격을 유의하게 연장하지 않는다; (3) 실질적인 간 확대를 일으키지 않는다; 또는 (4) 간 효소의 실질적인 방출을 일으키지 않는다.
여기에서 사용된, 세포 ATP 생산을 실질적으로 억제하지 않는 화합물은, 실시예 8에 규정된 표준을 만족하는 화합물이다. 다시 말해, 실시예 8에 기술된 바와 같이 100 μM의 상기 화합물로 처리된 세포는 처리되지 않은 세포에서 탐지되는 ATP 수준의 적어도 50%의 ATP 수준을 보인다. 더욱 바람직한 구체예에서, 그러한 세포는 처리되지 않은 세포에서 탐지되는 ATP 수준의 적어도 80%의 ATP 수준을 보인다.
심장 QT간격을 유의하게 연장시키지 않는 화합물은, 그 화합물에 대한 EC50 또는 IC50와 동등한 혈청 농도를 산출하는 복용량을 투여하였을때, 기니 돼지, 미니 돼지, 또는 개의 심장 QT 간격 (심전도법으로 측정)의 통계적으로 유의한 연장을 일으키지 않는 화합물이다. 특정의 바람직한 구체예에서, 비경구적 또는 경구적으로 투여된 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 40 또는 50 mg/kg의 복용량은 심장 QT 간격의 통계적으로 유의한 연장을 일으키지 않는다. "통계적으로 유의한" 은, 학생의 T 테스트와 같은 통계적 유의성의 표준 지표 측정법을 사용하여 측정된 바와 같이, p<0.1 또는 더 바람직하게는 p<0.05 유의 수준에서, 대조군과 다른 결과를 의미한다.
만약 실험실 설치류 (예를 들면, 마우스 또는 래트)를 5-10일간 매일 화합물의 EC50 또는 IC50에 동등한 혈청 농도를 산출하는 복용량으로 처치하여, 매치되는 대조군보다 100%이하의 간 대 체중 비율의 증가를 가져온다면, 화합물은 실질적으로 간 확장을 일으키지 않는 것이다. 훨씬 더 바람직한 구체예에서, 그러한 복용량은 매치되는 대조군에 대해 75% 또는 50%보다 많은 간 확장을 일으키지 않는다. 만약 설치류가 아닌 포유동물 (예를 들면, 개)이 사용되면, 그러한 복용량은, 매치되는 처치되지 않은 대조군 대비 50%를 초과하는, 바람직하게는 25% 초과하는, 더 바람직하게는 10% 초과하는, 간 대 체중 비율의 증가를 일으키지 않는다. 그러한 측정법에서 바람직한 복용량은 비경구적 또는 경구적으로 투여된 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 40 또는 50 mg/kg을 포함한다.
마찬가지로, 만약 화합물에 대한 VR1에서 EC50 또는 IC50와 동등한 혈청 농도를 산출하는 최소 복용량의 2회 투여가, 실험실 설치류의 ALT, LDH 또는 AST의 혈청 수준을 매치되는 가성-처치된(mock-treated) 대조군 대비 100%를 넘도록 증가시키지 않는다면, 화합물은 간 효소의 실질적인 방출을 촉진하지 않는 것이다. 더욱 더 바람직한 구체예에서는, 그러한 복용량은 그러한 혈청 수준을 매치되는 대조군 대비 75% 또는 50%를 넘게 증가시키지 않는다. 다른 방안으로는, 만약, 시험관내 간세포 측정법에서, 화합물에 대한 EC50 또는 IC50 와 동등한 (시험관 내에서 간세포와 함께 접촉되고 항온 보관되는 항온 보관 배지 또는 다른 그러한 용액에서의)농도가, 매치되는 가성-처치된 대조군 세포로부터의 배지에서 발견되는 바닥선 수준 이상으로, 항온 보관 배지로의 그러한 간 효소의 탐지가능한 방출을 초래하지 않는다면, 화합물은 간 효소의 실질적인 방출을 촉진하지 않는 것이다. 훨씬 더 바람직한 구체예에서는, 그러한 화합물 농도가 화합물에 대한 EC50 또는 IC50의 5배, 및 바람직하게는 10배일 때, 항온 보관 배지로의 그러한 간 효소의 어느것도 바닥선 수준 이상으로의 탐지가능한 방출은 없다.
다른 구체예에서는, 특정의 바람직한 화합물은, 화합물에 대한 VR1에서 EC50 또는 IC50과 동등한 농도에서 CYP1A2 활성, CYP2A6 활성, CYP2C9 활성, CYP2C19 활성, CYP2D6 활성, CYP2E1 활성 또는 CYP3A4 활성과 같은, 마이크로솜의 시토크롬 P450 효소 활성을 억제 또는 유도하지 않는다.
특정 바람직한 화합물은, 화합물에 대한 EC50 또는 IC50 와 동등한 농도에서, (예를 들면, 마우스 적혈구 전구체 세포 미소핵 측정법, 에임스(Ames) 미소핵 측정법, 나선 미소핵 측정법 등을 사용하여 측정된 바와 같이) 유전체 변이원성(clastogenic)이 아니다. 다른 실시 태양에서는 특정 바람직한 화합물은, 그러한 농도에서 자매 염색분체 교환(예를 들면, 중국비단털쥐난소세포에서)을 유도하지 않는다.
탐지 목적을 위해, 하기에 더 자세히 논의된 바와 같이, 여기에 제공된 VR1 모듈레이터는 동위 원소 표지 또는 방사선 표지될 수 있다. 예를 들면, 화합물은 자연에서 보통 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 동일한 원소의 원자에 의해 대치된 하나 이상의 원자를 갖을 수 있다. 여기에 제공된 화합물에 존재할 수 있는 동위 원소의 예는, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl 과 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소와 염소의 동위 원소를 포함한다. 또한, 중수소 (즉, 2H)와 같은 무거운 동위 원소로의 치환은, 예를 들면 생체 반감기의 증가 또는 복용량 요구량의 감소와 같은 더 큰 신진대사 안정성의 결과로 발생하는 치료상의 특정 이점을 제공할 수 있고, 그럼으로써 몇몇 경우에 더 바람직할 수 있다.
치환된 비아릴 피페라지닐 -피리딘 유사체의 제조
치환된 비아릴 피페라지닐-피리딘 유사체는 일반적으로 표준의 합성법을 사용하여 제조될 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 Sigma-Aldrich Corp. (St. Louis, 미주리주)과 같은 시판원으로부터 상업적으로 입수 가능하거나, 또는 설립된 프로토콜을 사용하여 상업적으로 입수 가능한 전구체로부터 합성될 수 있다. 예로서, 유기 합성 화학의 기술분야에 공지된 합성 방법과 함께, 다음 스킴의 어느 하나에 도시한 것과 유사한 합성 루트가 사용될 수 있다. 하기 스킴에서 각각의 변형은 여기에 제공된 화합물의 기술에 일치하는 임의의 기를 뜻한다.
다음의 스킴에서 용어 "환원(reduction)"은 니트로 기능성(functionality)을 아미노 기능성으로 환원하는 프로세스, 에스테르 기능성을 알콜로 변형하는 프로세스, 또는 아미드(amide)를 아미노기로 변형하는 프로세스를 의미하는 것이다. 니트로기의 환원은 여기에 한정되는 것은 아니지만, 효소적 수소화, SnCl2로 환원 및 티타늄 트리클로라이드로 환원을 포함하는, 유기 합성의 기술분야의 당업자에 공지된 많은 방법에 의해 수행될 수 있다. 에스테르기의 환원은 여기에 한정되는 것은 아니지만, 디이소부틸-알루미늄 하이드라이드(DIBAL), 리튬 알루미늄 하이드라이드 (LAH), 및 나트륨 보로하이드라이드를 포함하는 금속 하이드라이드 시약을 사용하여 통상적으로 수행된다. 아미드의 환원은 여기에 한정되는 것은 아니지만, 디보란 및 리튬 알루미늄 하이드라이드(LAH)를 포함하는 시약으로 통상적으로 수행될 수 있다. 환원 방법의 개요를 위해서 다음을 참조한다: Hudlicky, M. Reductions in Organic Chemistry, ACS Monograph 188, 1996.
다음의 스킴에서, 용어 "가수분해"는 물과 기질 또는 반응물질과의 반응을 의미한다. 더욱 명확하게, "가수분해"는 에스테르 또는 니트릴 기능성의 카르복실산으로의 변환을 의미한다. 이러한 프로세스는 유기 합성의 기술분야의 당업자에게 공지된 다양한 산 또는 염기에 의해 촉매작용을 받을 수 있다.
다음의 스킴에서, 용어 "촉매"는 여기에 한정되는 것은 아니지만, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 팔라듐(II) 아세테이트와 같은, 적당한 전이 금속 촉매를 의미한다. 추가로, 촉매 시스템은 여기에 한정되는 것은 아니지만, 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐 및 트리-tert-부틸포스핀과 같은 리간드를 포함할 수 있고, 또한 K3PO4, Na2CO3 또는 나트륨 또는 칼륨 tert-부톡사이드와 같은 염기를 포함할 수 있다. 전이 금속-촉매된 반응은 여기에 한정되는 것은 아니지만, 톨루엔, 디옥산, DMF, N-메틸피롤리디논, 에틸렌글리콜, 디메틸 에테르, 디그리메(diglyme) 및 아세토니트릴을 포함하는 다양한 비활성 용매를 사용하여 주위 온도 또는 상승된 온도에서 수행될 수 있다. 적절한 메탈로-아릴 시약과 관련하여 사용될 때, 전이 금속-촉매된 (헤테로)아릴/아릴 커플링 반응은 일반 구조식 1D 및 1E (스킴 1), 및 2C (스킴 2), 4E (스킴 4), 5B (스킴 5), 6-F (스킴 6), 8B 및 8D (스킴 8), 9C (스킴 9), 및 10C (스킴 10)에 포함되는 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 통상적으로 채택되는 시약/촉매 쌍은 아릴 보론산/팔라듐(0) (스즈키 반응; Miyaura 및 Suzuki (1995) Chemical Reviews 95:2457) 및 아릴 트리알킬스타나네/팔라듐(0) (스틸(Stille) 반응; T. N. Mitchell, (1992) Synthesis 9:803-815), 아릴징크/팔라듐(0) 및 아릴 그리냐드(Grignard)/니켈(II)을 포함한다. 추가로, 금속-촉매된 (헤테로)아릴/아민 커플링 반응(Buchwald-Hartwig 크로스-커플링 반응; J. F. Hartwig, Angew . Chem . Int . Ed . 37 :2046-2067 (1998))이 일반구조식 7F (스킴 7), 9E (스킴 9), 및 10E (스킴 10)에 포함되는 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다. 스킴 2, 8, 및 13에 사용된 바와 같은, 용어 "트랜스메탈화(transmetalation)"은 (헤테로)아릴 할로겐화물과 알콜 또는 아민의 커플링에 적합한 하나 이상의 전술한 금속-촉매된 크로스-커플링 반응을 의미한다. 특정의 트랜스메탈화 반응 조건은 스틸 반응 및 스즈키 반응을 포함한다.
스킴 11, 14 및 15에서, R8 및 R9는 일반적으로 여기에서 식 I의 R5 및 R6에 기재한 바와 같다. 스킴 11에서 R20은 Br, Cl, I, OTf, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은, 임의의 적절한 이탈기이다.
BINAP (rac)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
CDCl3 중성자화(deuterated) 클로로포름
d 화학적 쉬프트
DCE 1,2-디클로로에탄
DCM 디클로로메탄 또는 메틸렌 클로라이드
DDQ 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논
DIBAL 디이소(diiso)부틸알루미늄 하이드라이드
DIEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭사이드
DPPF 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
Et3N 트리에틸아민
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
h 시간
1H NMR 양성자 핵 자기 공명
HOAc 아세트산
HPLC 고압액체크로마토그래피
Hz 헤르쯔
KOAc 칼륨 아세테이트
LCMS 액체 크로마토그래피/질량분광법
MS 질량분광법
(M+1) 질량 + 1
m-CPBA m-클로로페르벤조산(chloro perbenzoic acid)
MeOH 메탄올
min 분
MsCl 메탄술포닐 클로라이드
NaNHCN 나트륨 시안아미드
n-BuLi n-부틸 리튬
t-Bu 3차 부틸
Tf -SO2CF3
Pd2(dba)3 트리스(디벤질이데네아세톤)디팔라듐(0)
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
PhNEt2 디에틸-페닐-아민, 또한 N,N-디에틸아닐린 으로 불림
PPh3 리페닐포스핀
Selectfluor® 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄비스 (테트라플루오로보레이트)
t-BuOK 칼륨 tert-부톡사이드
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로퓨란
TLC 박층 크로마토그래피
Figure 112007020271744-PCT00147
Figure 112007020271744-PCT00148
Figure 112007020271744-PCT00149
Figure 112007020271744-PCT00150
Figure 112007020271744-PCT00151
Figure 112007020271744-PCT00152
Figure 112007020271744-PCT00153
Figure 112007020271744-PCT00154
Figure 112007020271744-PCT00155
Figure 112007020271744-PCT00156
Figure 112007020271744-PCT00157
Figure 112007020271744-PCT00158
Figure 112007020271744-PCT00159
특정 구체예에서, 여기서 제공된 화합물은 하나 이상의 비대칭중심 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 따라서 상기 화합물은 상이한 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 그러한 형태는 예를 들어, 라세미체 또는 광학 활성 형태일 수 있다. 상기 지적된 바와 같이, 모든 입체이성질체는 본 발명에 포함된다. 그럼에도 불구하고, 단일 거울상체 (즉, 광학 활성 형태)를 얻는 것이 바람직할 수 있다. 단일 거울상체를 제조하기 위한 표준 방법은 라세미체의 분할(resolution) 및 비대칭 합성이다. 라세미체의 분할(resolution)는 분할 제제(resolving agent)의 존재하에서의 결정화 또는 예를 들면, 키랄(chiral) HPLC 컬럼을 사용하는 크로마토그래피와 같은 기존의 방법에 의해 달성될 수 있다.
화합물은 방사성 동위 원소인 적어도 하나 이상의 원자를 포함하는 전구체들을 사용하여 그들을 합성함으로써 방사성 표지가 될 수 있다. 각각의 방사성 동위 원소는 바람직하게는 탄소(예를 들면, 14C), 수소 (예를 들면, 3H), 황 (예를 들면, 35S) 또는 요오드 (예를 들면, 125I)이다. 삼중수소 표지된 화합물은 또한 삼중수소의 아세트산 내의 백금-촉매에 의한 교환, 삼중수소의 트리플루오로아세트산 내의 산-촉매에 의한 교환, 또는 상기 화합물을 기질로 사용하여 삼중수소 가스로 이성분의(heterogenous)-촉매에 의한 교환을 통해 촉매적으로 제조될 수 있다. 또한 특정 전구체들은 삼중수소 가스로 삼중수소-할로겐 교환, 불포화 결합의 삼중 수소 환원, 또는 나트륨 보로트리타이드(borotritide)를 기질로 사용한 환원을 시킬 수도 있다. 방사성 표지된 화합물의 제조는 편의적으로 방사성 표지 탐침 화합물들의 주문 합성을 전문으로 하는 방사성 동위원소 공급자에 의해 수행될 수 있다.
약학적 조성물
본 발명은 또한 하나 이상의 생리적으로 허용가능한 운반체 또는 부형제와 함께, 여기에 제공된 화합물의 하나 이상을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 약학 조성물은, 예를 들면, 물, 완충액 (예를 들면, 천연 완충 식염수 또는 인산염 완충 식염수), 에탄올, 광유, 식물성 오일(vegetable oil), 디메틸술폭사이드, 탄수화물 (예를 들면, 포도당, 만노스, 자당(sucrose) 또는 덱스트란), 만니톨, 단백질, 보조약(adjuvant), 폴리펩티드 또는 글리신과 같은 아미노산, 항산화제, EDTA와 같은 킬레이팅제, 또는 글루타티온 및/또는 보존제(preservative)를 포함할 수 있다. 또한, (반드시 필요한 건 아니지만) 다른 활성 성분들도 여기에 제공된 약학적 조성물에 포함될 수 있다.
약학 조성물은, 예를 들면 국소, 경구, 코, 직장 또는 비경구 투여를 포함하는 임의의 적당한 투여 방식을 위해 조제될 수 있다. 여기에 사용된 용어 비경구란 피하, 피내, 혈관내 (예를 들면, 정맥내), 근육내, 척수, 두개내, 수막공간내 및 복강내 주사, 그리고 임의의 비슷한 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 특정 실시 태양에서, 구강 용도에 적합한 형태의 조성물이 바람직하다. 그러한 형태는, 예를 들면, 정제, 구내정(troche), 로젠지(lozenge), 수성 또는 유성 현탁액, 분산 가능 파우더 또는 알갱이, 유탁액(emulsion), 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르(elixir)를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 동결건조체(lyophilizate)로서 조제될 수 있다. 특정 상태(예를 들어, 화상 또는 가려움과 같은 피부 상태의 치료에서)에 대해서는 국소 투여를 위한 제형이 바람직하다. 방광 내로 직접 투여를 위한 제형(혈관내 투여)은 요실금 및 과민성 방광의 치료에 바람직하다.
구강 용도로서 의도된 조성물은 구미를 당기고 입맛에 맞게 하기 위해 감미제, 향료, 착색제 및/또는 보존제와 같은 하나 이상의 성분을 더 포함할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 생리적으로 허용가능한 부형제와의 혼합물로서 활성 성분을 포함한다. 그러한 부형제는, 예를 들면, 불활성 희석제 (예를 들면, 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 젖당, 인산 칼슘 또는 인산 나트륨), 과립화 및 붕해제(disintegrating agent) (예를 들면, 옥수수 전분 또는 알긴산), 결합제 (예를 들면, 전분, 겔라틴 또는 아카시아) 및 윤활제 (예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석(talc))를 포함한다. 정제는 코팅되지 않을 수도 있고 또는 알려진 기법에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킬 수도 있고, 그에 의해 오랜 기간 동안 유지되는 활동을 제공한다. 예를 들면, 글리세릴 모노스테레이트 또는 글리세릴 디스테레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다.
경구 용도를 위한 제형은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제 (예를 들면, 탄산 칼슘, 인산 칼슘 또는 카올린(kaolin))와 혼합된 경질의 겔라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 배지 (예를 들면, 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일)와 혼합된 연질 캡슐로서 제공될 수 있다.
수성 현탁액은 현탁제 (예를 들면, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로즈, 히드로프로필메틸셀룰로스, 소듐 알지네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트래거캔스 고무 및 아카시아 고무); 및 분산 또는 습윤제 (레시틴과 같은 자연발생 인지질, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트와 같은 지방산과의 알킬렌 산화물의 축합 생성물, 헵타데카에틸렌옥시세탄올과 같은 긴사슬 지방족 알코올과의 에틸렌 산화물의 축합 생성물, 또는 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올리에이트와 같은 헥시톨 및 지방산으로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 산화물의 축합 생성물, 또는 폴리에틸렌 소르비탄 모노올리에이트와 같은 헥시톨 무수물 및 지방산으로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 산화물의 축합 생성물)와 같은 적합한 하나 이상의 부형제와 혼합된 활성 물질을 포함한다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들면 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향료 및/또는 자당 또는 사카린과 같은 하나 이상의 감미제를 포함할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일 (예를 들면, 아라키스 오일(arachis oil), 올리브 오일, 참께 오일 또는 코코넛 오일) 또는 액체 파라핀과 같은 광유(mineral oil)에 현탁시킴으로서 조제될 수 있다. 유성 현탁액은 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올과 같은 비후제(thickening agent)를 포함할 수 있다. 전술한 바와 같은 감미제 및/또는 향료가 첨가되어 입에 맞는 경구 제형을 제공할 수 있다. 그러한 현탁액은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의해 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산가능한 파우더 및 알갱이는 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와의 혼합에서 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제는 상기 기술된 것들로 예를 들고 있다. 감미제, 향료 및 착색제와 같은 추가의 부형제가 또한 존재한다.
약학 조성물은 또한 물 내의 오일 유탁액(oil-in-water emulsion)의 형태가 될 수 있다. 유성의 상(oily phase)은 식물성 오일 (예를 들면, 올리브 오일 또는 아라키스 오일), 광유 (예를 들면, 액체 파라핀) 또는 그들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제 (emulsifying agents)는 자연 발생 고무 (예를 들면, 아카시아 고무 또는 트래거캔스 고무), 자연발생 인지질 (예를 들면, 대두 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 유래의 부분 에스테르 또는 에스테르), 무수물 (예를 들면, 소르비탄 모노올리에이트) 및 지방산 및 헥시톨 유래의 부분 에스테르와 에틸렌 산화물의 축합 생성물(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트)일 수 있다. 유탁액은 또한 감미제 및/또는 향료를 포함할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 자당과 같은 감미제로 조제될 수 있다. 그러한 제형은 또한 하나 이상의 점활제, 보존제, 향료 및/또는 착색제를 포함할 수 있다.
국소 투여를 위한 제형은 추가의 선택적인 성분과 함께 또는 없이, 활성 성분(들)과 결합된 국소 운반체을 전형적으로 포함한다. 적절한 국소 운반체 및 추가의 요소는 당업계에 공지이며, 운반체의 선택은 특별한 물리적 형태 및 전달 방식에 의존하는 것은 명백해질 것이다. 국소 운반체은 물; 알콜(예를 들면, 에탄올 또는 이소프로필 알콜) 또는 글리세린과 같은 유기 용매; 글리콜(예를 들면, 부틸렌, 이소프렌 또는 프로필렌 글리콜); 지방족 알콜(예를 들면, 라놀린); 물 및 유기 용매의 혼합물 및 알콜 및 글리세린과 같은 유기용매의 혼합물; 지방산, 아실글리세롤(광유, 및 천연 또는 합성 기원의 지방과 같은 오일을 포함함), 포스포그리세라이드, 스핑고리피드 및 왁스와 같은 지방성 물질(lipid-based material); 콜라겐 및 겔라틴과 같은 단백질성 물질(protein-based material); 실리콘성 물질(silicone-based material)(비휘발성 및 휘발성 모두); 및 마이크로스폰지 및 폴리머 매트릭스와 같은 탄화수소성 물질(hydrocarbon-based material)을 포함한다. 조성물은 적용된 제형의 안정성 및 효율성을 증대시키기 위해 적당한 하나 이상의 성분을 추가로 포함할 수 있으며, 예를 들면 안정화제, 현탁제, 유화제, 점도 조절제, 겔화제, 보존제, 산화방지제, 피부 투과 촉진제, 보습제, 및 지속방출형 물질이 있다. 그러한 성분에 관한 예들은 Martindale--The Extra Pharmacopoeia (Pharmaceutical Press, London 1993) 및 Martin (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences에 기재되어 있다. 제형은 하이드록시메틸셀룰로오스 또는 겔라틴-마이크로캡슐과 같은 마이크로캡슐, 리포솜, 알부민 마이크로스피어, 마이크로에멀젼, 나노입자 또는 나노캡슐을 포함할 수 있다.
국조 제형은 예를 들면, 고체, 페이스트, 크림, 폼, 로션, 겔, 파우더, 수용성 액체 및 에멀젼을 포함하는 임의의 다양한 물리적 형태로 제조될 수 있다. 이러한 약학적으로 허용되는 형태의 점도 및 물리적 외관은 제형에 존재하는 점도 조절제 및 에멀젼화제(emulsifier)의 양 및 존재에 의존한다. 고체는 일반적으로 단단하고 또한 비-흐름성(non-pourable)이며, 통상적으로 바 또는 스틱으로, 또는 미립자 형태로 조제되고; 고체는 불투명 또는 투명일 수 있으며, 또한 선택적으로 용매, 에멀젼화제, 보습제, 연화제, 방향제, 염료/착색제, 보존제 및 최종 제품의 효능을 증가시키거나 또는 증대시키는 기타 활성 성분을 포함할 수 있다. 크림 및 로션은 종종 서로 유사하지만, 주로 그 점도에서 차이가 나고; 로션 및 크림 양자는 불투명, 반투명 또는 투명하고 종종 에멀젼화제, 용매, 및 점도 조절제뿐 아니라, 보습제, 연화제, 방향제, 염료/착색제, 보존제 및 최종 제품의 효능을 증가시키거나 또는 증대시키는 기타 활성 성분을 함유한다. 겔은 걸죽하거나 또는 높은 점도에서 묽거나 또는 낮은 점도에 이르기까지 다양한 점도로 제조될 수 있다. 이러한 제형은, 로션 또는 크림과 같이, 또한 용매, 에멀젼화제, 보습제, 연화제, 방향제, 염료/착색제, 보존제 및 최종 제품의 효능을 증가시키거나 또는 증대시키는 기타 활성 성분을 포함할 수 있다. 액체는 크림, 로션 또는 겔보다 묽고, 종종 에멀젼화제를 포함하지 않는다. 액체 국소 제품은 종종 용매, 에멀젼화제, 보습제, 연화제, 방향제, 염료/착색제, 보존제 및 최종 제품의 효능을 증가시키거나 또는 증대시키는 기타 활성 성분을 함유한다.
국소 제형에 사용하기 위한 적합한 에멀젼화제는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 이온성 에멀젼화제, 세타아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르와 같은 비-이온성 에멀젼화제, PEG-40 스테아레이트, 세테아레스(ceteareth)-12, 세테아레스-20, 세테아레스-30, 세테아레스 알콜, PEG-100 스테아레이트 및 글리세릴 스테아레이트를 포함한다. 적절한 점도 조절제는 이에 한정되는 것은 아니지만, 보호성 콜로이드 또는 하이드록시에틸셀룰로오스와 같은 비-이온성 고무, 산탄(xanthan) 고무, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 실리카, 미정질 왁스, 밀납, 파라핀, 및 세틸 팔미테이트를 포함한다. 겔 조성물은 키토산, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 폴리비닐 알콜, 폴리쿼터니움(polyquaternium), 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 카보머(carbomer) 또는 암모늄화 글리실리지네이트(glycyrrhizinate)와 같은 겔화제(gelling agent)의 첨가에 의해 형성될 수 있다. 적절한 계면활성제는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 비이온성, 양쪽성, 이온성 및 음이온성 계면활성제를 포함한다. 예를 들면, 하나 이상의 디메티콘 코폴리올, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 라우르아미드 DEA, 코카미드 DEA, 및 코카미드 MEA, 올레일 베타인, 코카미도프로필 포스파티딜 PG-디모늄 클로라이드, 및 암모늄 라우레트 설페이트가 국소 제형에 사용될 수 있다. 적절한 보존제는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 소르빈산, 벤조산 및 포름알데히드와 같은 항균제뿐 아니라 비타민 E, 아스코르빈산 나트륨/아스코르빈산 및 프로필 갈레이트와 같은 산화방지제 및 물리적 안정화제를 포함한다. 적절한 보습제는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 젖산 및 기타 하이드록시 산 및 그들의 염, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 및 부틸렌 글리콜을 포함한다. 적절한 연화제는 라놀린 알콜, 라놀린, 라놀린 유도체, 콜레스테롤, 페트롤레이텀(petrolatum), 이소스테아릴 네오펜타노에이트 및 광유를 포함한다. 적절한 방향제 및 착색제는, 이에 한정되는 것은 아니지만, FD&C Red No. 40 및 FD&C Yellow No. 5를 포함한다. 국소 제형에 함유될 수 있는 기타 적절한 추가의 성분은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 연마제, 흡수제, 뭉침 방지제, 거품 방지제, 대전 방지제, 수렴제(예를 들면, 위치 헤이즐(witch hazel), 알콜 및 캐모마일 추출물과 같은 허브 추출물), 결합제/부형제, 완충제, 킬레이팅제, 막 형성제, 조절제, 분사제, 불투명화제, pH 조절제 및 예방보호제를 포함한다.
겔의 제형을 위한 적절한 국소 운반체의 예는 하이드록시프로필셀룰로오스 (2.1%); 70/30 이소프로필 알콜/물 (90.9%); 프로필렌 글리콜 (5.1%); 및 폴리소르베이트 80 (1.9%)이다. 폼으로서의 제형을 위한 적절한 국소 운반체의 예는 세틸 알콜 (1.1%); 스테아릴 알콜 (0.5%; 쿼터니움 52 (1.0%); 프로필렌 글리콜 (2.0%); 에탄올 95 PGF3 (61.05%); 탈이온수 (30.05%); P75 탄화수소 추진제(4.30%)이다. 모든 퍼센트는 중량 기준이다.
국소적 조성물의 전형적인 전달 방식은 손가락을 사용한 적용(application); 천, 티슈, 면봉, 막대 또는 브러쉬와 같은 물리적 도구를 사용한 적용; 스프레이(미스트, 에어로졸 또는 폼 스프레이를 포함); 점적기(dropper) 적용; 살포(sprinkling); 흠뻑 적시기; 및 헹굼을 포함한다. 제어방출형 운반체도 또한 사용될 수 있다.
약학적 조성물은 무균의 주사가능한 수용성 또는 유성 현탁액으로서 제조될 수 있다. 여기에 제공된 화합물(들)은, 사용된 농도 및 운반체에 의존하여, 운반체에 용해되거나 또는 현탁될 수 있다. 그러한 조성물은 전술한 바와 같은 적절한 분산, 습윤제 및/또는 현탁제를 사용하여 공지의 방법에 따라 조제될 수 있다. 채택될 수 있는 허용가능한 운반체 및 용매는 물, 1,3-부탄디올, 링거 용액 및 등장의 염화나트륨 용액이다. 추가로, 무균의, 고정유(fixed oils)가 용매 또는 현탁 배지로서 채택될 수 있다. 이를 위해 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는, 임의의 블랜드 고정유(bland fixed oil)가 채택될 수 있다. 추가로, 올레산과 같은 지방산은 주사 가능한 조성물의 제조에서의 용도를 발견하였으며, 국소 마취제, 보존제 및/또는 완충제와 같은 보조약이 운반체에 용해될 수 있다.
약학 조성물은 또한 좌제(예를 들면, 직장 투여)의 형태로 조제될 수 있다. 그러한 조성물의 제조는, 약물을, 보통의 온도에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이기 때문에 직장에서 녹아 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조될 수 있다. 적합한 부형제는 예를 들면, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
약학적 조성물은 지속방출형(sustained release) 또는 제어방출형 제형(투여 후 모듈레이터의 서방(slow release) 효과를 가져오는 캡슐과 같은 제형)으로 조제될 수 있다. 그러한 제형은 일반적으로 잘 알려진 기법을 사용하여 제조될 수 있고, 예를 들면, 경구, 직장 또는 피하 이식, 또는 소망하는 목표 부위에의 이식에 의해 투여될 수 있다. 그러한 제형에서의 사용을 위한 운반체는 생체적합성이고, 또한 생분해성일 수 있고; 바람직하게는 그 제형은 상대적으로 일정한 수준의 모듈레이터 방출을 제공한다. 지속방출형(sustained release) 제형 내에 포함된 모듈레이터의 양은 예를 들어, 이식 부위, 방출율 및 예상지속시간, 및 치료 또는 예방되는 조건의 속성에 의존한다.
상기 투여의 방식과 함께 또는 그에 더하여, 여기에 제공된 화합물은 (예를 들면, (개나 고양이와 같은) 애완 동물 및 가축을 포함하는 인간 외의 동물에 대한 투여를 위해) 용이하게 음식 또는 음료수에 첨가될 수 있다. 동물 먹이 및 음료수 조성물은 동물이 그 음식과 함께 조성물의 적절한 양을 섭취할 수 있도록 조제될 수 있다. 또한 상기 조성물을 먹이 또는 음료에 첨가하기 위한 기혼합물(premix)로서 조성물을 제공하는 것이 편리할 수 있다.
화합물은 약학적인 유효량으로 일반적으로 투여된다. 바람직한 전신 투여량은 하루에 체중당 50mg 이하(예를 들면, 하루에 체중 kg당 약 0.001mg 내지 약 50mg 범위)이며, 경구 투여는 일반적으로 정맥내 투여에 비해 약 5-20배 높다(예를 들면, 하루에 체중 kg당 0.01mg 내지 40mg 범위).
단일 복용량 단위를 생산하기 위해 운반체 물질과 결합할 수 있는 활성 성분의 양은, 예를 들면 처치되는 환자 및 특정 투여 방식에 따라 다양하다. 복용량 단위는 일반적으로 약 10㎍ 내지 약 500mg 의 활성 성분을 포함한다. 최적의 복용량은 당업자에 잘 알려진 일상적인 테스트 및 절차를 사용하여 확립될 수 있다.
약학 조성물은, VR1 조절에 반응하는 상태를 치료하기 위해서 패키지될 수 있다(예를 들면, 바닐로이드 리간드 또는 다른 자극에 대한 노출, 통증, 가려움증, 비만, 또는 요실금의 치료). 패키지된 약학적 조성물은, 일반적으로 (a) 여기에 기재된 적어도 하나의 VR1 모듈레이터를 포함하는 약학적 조성물을 보유한 용기(container) 및 (b) 함유된 화합물이 환자에게서 VR1 조절에 반응하는 상태를 치료하기 사용되는 것을 나타내는 사용 설명서(예를 들면, 라벨 부착 또는 패키지 삽입)를 포함한다.
사용 방법
여기서 제공된 VR1 모듈레이터는 생체 내 또는 시험관 내 양자에서, 다양한 환경(context)에서 캅사이신 수용체의 활성 및/또는 활성화를 변경하기 위해 사용된다. 어떤 측면에서, VR1 길항제는 생체 내 또는 시험관 내에서 캅사이신 수용체에 대한 바닐로이드 리간드 작용제(예를 들어 캅사이신 및/또는 RTX)의 결합을 억제하기 위해 사용될 수 있다. 일반적으로, 그러한 방법은, 수용성 용액에서 바닐로이드 리간드의 존재 및 캅사이신 수용체에 대한 리간드의 결합을 위한 다른 적합한 상태 하에서, 캅사이신 수용체를 여기에서 제공된 하나 이상의 VR1 모듈레이터와 접촉시키는 단계를 포함한다. VR1 모듈레이터(들)는 일반적으로 시험관내에서 VR1에 대한 바닐로이드 리간드의 결합(실시예 5에 제공된 분석법을 사용) 및/또는 VR1-매개된 신호 전달(실시예 6에 제공된 분석법을 사용)을 변경하기에 충분한 농도로 존재한다. 캅사이신 수용체는 용액 또는 현탁액(예를 들면, 고립된 막 또는 세포 제제에)에, 또는 항온 보관되거나 또는 고립된 세포에 존재할 수 있다. 특정 구체예에서, 캅사이신 수용체는 환자에 있는 신경 세포에 의해 발현되고, 수용성 용액은 체액이다. 바람직하게는, 하나 이상의 VR1 모듈레이터는, 1 마이크로몰농도 이하; 바람직하게는 500 나노몰농도 이하; 더욱 바람직하게는 100 나노몰농도 이하, 50 나노몰농도 이하, 20 나노몰농도 이하, 또는 10 나노몰농도 이하인 약학적인 유효 농도로 VR1 모듈레이터가 동물의 적어도 하나의 체액에 존재하는 양으로 동물에게 투여된다. 예를 들면, 이러한 화합물은 20 mg/kg 체중 미만, 바람직하게는 5 mg/kg 미만 및, 몇몇 경우에는, 1 mg/kg 미만인 치료적으로 유효한 투여량으로 투여될 수 있다.
또한 여기서 제공된 것은 세포내 캅사이신 수용체의 신호 전달 활성(즉, 칼슘 전도도)을 조절, 바람직하게는 감소시키기 위한 방법이다. 그러한 조절은 수용체에 대한 모듈레이터(들)의 결합에 적절한 조건 하에서 여기에서 제공된 하나 이상의 VR1 모듈레이터에 캅사이신 수용체를 (생체 내에서 또는 시험관 내에서) 접촉시켜서 달성할 수 있다. VR1 모듈레이터(들)은 일반적으로 여기에 기재된 바와 같이 VR1-매개된 신호 전달 및/또는 시험관 내에서 VR1에 대한 바닐로이드 리간드의 결합을 변경하기에 충분한 농도로 존재한다. 수용체는 용액 또는 현탁액에, 배양된 또는 분리된(isolated) 세포 제제 또는 환자 내의 세포에 존재할 수 있다. 예를 들면, 세포는 생체 내에서 동물에 접촉된 신경 세포일 수 있다. 선택적으로, 세포는 생체 내에서 동물에 접촉된 기도 상피 세포 또는 방광 상피 세포(요로 상피 세포)와 같은, 상피 세포일 수 있다. 신호 전달 활성의 조절은 칼슘 이온 전도(또한 칼슘 가동화 또는 플럭스로 언급됨)에 대한 효과를 탐지함에 의해 평가할 수 있다. 신호 전달 활성의 조절은 선택적으로 여기에 제공된 하나 이상의 VR1 모듈레이터로 처치된 환자의 증상(예를 들면, 통증, 작열감, 기관지-수축, 염증, 기침, 딸꾹질, 가려움증, 요실금 또는 과민성 방광)의 변화를 탐지함에 의해 평가할 수 있다.
여기서 제공된 VR1 모듈레이터(들)은 바람직하게는 경구로 또는 국소로 환자(예를 들면, 인간)에게 투여되고, VR1 신호-전달 활성을 조절하면서 동물의 적어도 하나의 체액 내에 존재한다. 그러한 방법에서의 사용을 위한 바람직한 VR1 모듈레이터는 시험관 내에서 1 나노몰농도 이하, 바람직하게는 100 피코몰농도 이하, 더욱 바람직하게는 20 피코몰농도 이하의 농도로, 생체 내에서 1 마이크로몰농도 이하, 500 나노몰농도 이하, 또는 100 나노몰농도 이하의 농도로 혈액과 같은 체액 내에서 VR1 신호 전달 활성을 조절한다.
본 발명은 추가로 VR1 조절에 반응하는 상태를 치료하는 제공한다. 본 발명의 문맥 내에서, 용어 "치료"는 질병-완화(disease-modifying) 치료 및 증상의 치료 양자를 포함하고, 이들 양자는 예방적(즉, 증상의 개시 전에, 심각한 증상을 예방, 지연 또는 저감시키기 위해서) 또는 치료적(즉, 증상의 개시 후에, 증상의 심각성 및/또는 지속을 저감하기 위해서)일 수 있다. 국소적으로 존재하는 바닐로이드 리간의의 양과 무관하게, 캅사이신 수용체의 부적절한 활성으로 특징이 부여되거나, 및/또는 캅사이신 수용체 활성의 조절이 병 또는 그 증상의 경감을 가져오는 경우, 병은 "VR1 조절에 반응하는(responsive to VR1 modulation)" 것이다. 그러한 병은 하기에 더욱 자세히 설명한 바와 같이, 예를 들면, VR1-활성화 자극에 대한 노출에 기인한 증상, 통증, 호흡기 장애(예를 들면 기침, 천식, 만성폐쇄폐병, 만성기관지염, 낭성섬유증 및 계절성 또는 통년성 비염과 같은 알러지성 비염, 및 비-알러지성 비염을 포함하는 비염), 가려움증, 요실금, 과민성 방광, 딸꾹질 및 비만을 포함한다. 상기 병들은 당업계에서 확립된 표준을 사용하여 진단 및 모니터될 수 있다. 전술과 같은 투여량으로, 환자는 인간, 길들여진 애완 동물 및 가축을 포함할 수 있다.
치료 요법은 사용되는 화합물 및 치료되는 특정 질환에 따라 다양하지만; 그러나, 대부분의 장애의 치료에 대해, 하루에 4회 이하의 투여 빈도가 바람직하다. 일반적으로, 하루에 2회의 투여 요법이 더욱 바람직하고, 하루에 한 번 투여가 특히 바람직하다. 급성 통증의 치료를 위해서, 급속하게 유효 농도에 도달하는 단일 투여가 바람직하다. 그러나, 임의의 특정 환자에 대한 치료 요법과 특정의 투여량 수준은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 및 배출율, 약물 조합 및 치료하고 있는 특정 질환의 경중을 포함한 다양한 인자에 의존한다는 것이 이해될 것이다. 일반적으로, 효과적인 치료를 제공하기에 충분한 최소 투여량의 사용이 바람직하다. 환자는 일반적으로 치료 또는 예방되는 조건에 적합한 의학적 또는 수의학적 표준을 사용하여 치료 효과에 대해 모니터될 수 있다.
캅사이신 수용체-활성화 자극에 대한 노출에 기인한 증상을 겪는 환자는 열. 빛, 최루 가스 및 산에 의한 화상을 입은 개체 및 점막이 캅사이신(예를 들면, 매운 후추 또는 후추 스프레이) 또는 산, 최루 가스, 감염체(들) 또는 대기 오염 물질(들)과 같은 관련된 자극에 노출(예를 들면, 섭취, 흡입 또는 눈 접촉)된 개체를 포함한다. 그에 따른 (VR1 모듈레이터, 특히 여기에서 제공된 길항제를 사용하여 치료될 수 있는) 증상은, 예를 들면, 통증, 기관지 수축 및 염증을 포함할 수 있다.
여기에서 제공된 VR1 모듈레이터를 사용하여 치료될 수 있는 통증은 만성 또는 급성이고, 이에 한정되는 것은 아니지만, 말초 신경-매개된 통증(특히 신경병변성 통증)을 포함한다. 여기서 제공된 화합물은 예를 들면, 유방절제술후 통증 증후군, 절단통증, 환지통(phantom limb pain), 경구 신경병변성 동통, 치통 (치아 통증), 의치 통증, 대상포진후신경통, 당뇨병신경병증, 화학요법-유도된 신경병증, 반사교감신경이상증, 삼차신경통, 골관절염, 류마티스성 관절염, 섬유근육통, 급성특발다발신경염, 마비성 대퇴 신경통, 구강 작열감 증후군 및/또는 말초 신경 장애(예를 들면, 신경 포착성 증후군 및 상완 신경총 찢김, 절단, 양측성 말초 신경병증을 포함하는 말초 신경병증, 발작성 삼차신경통, 비정형적인 안면 통증, 신경근 손상, 및 지주막염)와 관련된 통증과 같은 것을 포함하는 신경 및 근 손상과 관련된 통증의 치료에 사용될 수 있다. 추가의 신경병변성 동통 질환은 작열통 (반사교감신경이상증 - RSD, 말초 신경의 2차 손상), 신경염 (예를 들면, 좌골 신경염, 말초 신경염, 다발신경염, 시각 신경염, 발열후 신경염, 이동 신경염, 구역 신경염 및 곰바울트(Gombault's) 신경염을 포함), 신경세포염, 신경통 (예를 들면, 전술한 바와 같은, 경상완 신경통, 두개 신경통, 무릎 신경통, 혀인두 신경통, 편두통성(migranous) 신경통, 특발성 신경통, 늑간 신경통, 유방 신경통, 하악골 관절 신경통, 모르톤(Morton's) 신경통, 코섬모체 신경통, 뒤통수 신경통, 레드(red) 신경통, 슬루더(Sluder's) 신경통, 비장구개(splenopalatine) 신경통, 눈확위 신경통 및 익돌관 신경통), 수술-관련 통증, 근골격 통증, 근막 통증 증후군, AIDS-관련 신경병증, MS-관련 신경병증, 중추 신경계 통증(예를 들면, 뇌간 손상, 좌골, 및 강직성 척추염에 기인한 통증, ), 및 척수 손상-관련 통증을 포함하는 척수 통증을 포함한다. 말초 신경 활성과 연관된 두통을 포함하는 두통도 또한 여기에 기재된 바와 같이 치료될 수 있다. 그러한 통증은, 예를 들면, 공동(sinus), 군집(cluster)(즉, 편두통성 신경통) 및 긴장(tension) 두통, 편두통, 턱관절 통증 및 상악동 통증과 같은 통증을 포함한다. 예를 들면, 편두통은 환자가 전-편두통성 기운을 겪는 즉시 여기서 제공된 화합물을 투여함에 의해 예방될 수 있다. 여기에 기재된 바와 같이 치료될 수 있는 추가의 질환은 샤르코(Charcot's) 통증, 위장 가스 통증, 귀 통증, 심장 통증, 근육통, 눈 통증, 구안지 통증(예를 들면, 치통), 복부 통증, 부인과적 통증(예를 들면, 생리통, 월경곤란증, 방광염과 연관된 통증, 분만 통증, 만성 골반 통증, 만성 프로스티티스(prostitis) 및 자궁내막증), 급성 및 만성 등 통증(예를 들면, 아랫등 통증), 통풍, 흉터 통증, 치질 통증, 소화불량성 통증, 앙가나(angina), 신경근 통증, "비-통증성(non-painful)" 신경병증, 복합 국소 동통 증후군, 동소 통증 및 이소 통증 - 종종 암 통증(예를 들면, 골수암을 가진 환자)으로 언급되는, 암종과 연관된 통증, (예를 들면, 뱀에 물리거나, 거미에 물리거나, 또는 곤충 자상에 기인한) 독소 노출과 연관된 통증(및 염증) 및 외상과 연관된 통증(예를 들면, 수술 후 통증, 외음절개술 통증, 절단에 의한 통증, 근골격 통증, 타박상 및 뼈부러짐, 및 화상 통증, 특히 그와 연관된 1차 통각 과민)을 포함 - 포함한다. 여기에 기재된 바와 같이 치료될 수 있는 추가의 통증 질환은 전술과 같은 호흡 장애, 자가 면역 질환, 면역결핍 장애, 화끈거림(hot flashes), 염증성창자병, 과민성대장증후군 및/또는 염증성창자병과 연관된 통증을 포함한다. VR1 모듈레이터는 또한 우울증 및 위식도역류질환(GERD)과 연관된 통증을 포함하여 GERD을 치료하는데 사용될 수 있다.
특정 측면에서, 여기서 제공된 VR1 모듈레이터는 기계적인 통증의 치료를 위해 사용될 수 있다. 여기에서 사용된, 용어 "기계적인 통증"은 비 신경병증성 또는 열, 차가움 또는 외부의 화학적 자극에 대한 노출의 결과인 두통 이외의 통증을 말한다. 기계적인 통증은 수술 후 통증 및 절단, 타박상 및 뼈 부러짐에 의한 통증; 치통; 의치 통증; 신경근 통증; 골관절염; 류마티스성 관절염; 섬유근육통; 대퇴신경 지각이상증; 등 통증; 암-연관 통증; 앙가나; 팔목 터널 증후군; 및 골절, 분만, 치질, 위장 가스, 소화불량, 및 생리에 기인한 통증과 같은 (열적 또는 화학적 화상 또는 유해한 화학물질에 대한 기타 자극성 및/또는 통증성 노출 이외의) 물리적인 외상을 포함한다.
치료될 수 있는 가려움증 질환은 건선 소양증(psoriatic pruritus), 혈액투석에 기인한 가려움증, 수인성 소양증, 및 음부 전정염, 접촉성 피부염, 벌레 물림 및 피부 알러지와 연관된 가려움증을 포함한다. 여기에 기재된 바와 같이 치료될 수 있는 요로 질환은 요실금 (범람요실금, 절박요실금 및 스트레스성 요실금을 포함), 및 과민성 또는 불안정 방광 질환(방광 배뇨근 과다 반사, 척수 기원의 배뇨근 과다 반사 및 방광 과민을 포함)을 포함한다. 특정의 그러한 치료 방법에서, VR1 모듈레이터는 카테터 또는 유사한 장치를 통해 투여되어, 방광으로 VR1 모듈레이터의 직접 주입을 가져온다. 여기서 제공된 화합물은 진해제(기침의 예방, 구제 또는 억제를 위해)로서, 및 딸꾹질의 치료를 위해, 및 비만 환자의 체중 감소를 촉진하기 위해 사용될 수 있다.
다른 측면에서, 여기서 제공된 VR1 모듈레이터는 통증 및/또는 염증성 요소를 포함하는 질환의 처치를 위한 조합 요법(combination therapy)에 사용될 수 있다. 그러한 질환은, 예를 들면, 이에 한정되는 것은 아니지만, 관절염 (특히 류마티스성 관절염), 건선, 크론병, 홍반성 루프스, 과민성대장증후군, 조직 이식 거부, 및 이식한 장기의 초급성 거부를 포함하는 염증성 요소를 갖는 것으로 알려진 병리적 자가면역 반응 및 자가면역 장애를 포함한다. 기타 그러한 질환은 외상(예를 들면, 머리 또는 척수에 대한 손상), 심장 및 뇌혈관 질환 및 특정의 감염성 질환을 포함한다.
그러한 조합 요법에서, VR1 모듈레이터는 진통제 및/또는 항염증제와 함께 환자에게 투여된다. VR1 모듈레이터 및 진통제 및/또는 항염증제는 약학적 조성물에 동시에 존재할 수 있고, 또는 다른 순서로 독립적으로 투여될 수도 있다. 항염증제는, 예를 들면, 비스테로이드성 항염증 약물(NSAIDs), 비-특이적 및 시클로옥시게나아제-2 (COX-2) 특이적 시클로옥시게나아제 효소 저해제, 금 화합물, 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 종양 괴사 인자(TNF) 수용체 길항제, 항-TNF 알파 항체, 항-C5 항체, 및 인터루킨-1 (IL-1) 수용체 길항제를 포함한다. NSAID의 예로는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 이부프로펜 (예를 들면, ADVIL™, MOTRN™), 플루르비프로펜 (ANSAID™), 나프록센 또는 나프록센 나트륨 (예를 들면, NAPROSYN, ANAPROX, ALEVE™), 디클로페낙 (예를 들면, CATAFLAM™, VOLTAREN™), 디클로페낙 나트륨 및 미소프로스톨의 조합 (예를 들면, ARTHROTEC™), 술린닥 (CLINORIL™), 옥사프로진 (DAYPRO™), 디플루니살 (DOLOBID™), 피록시캄 (FELDENE™), 인도메타신 (INDOCIN™), 에토돌락 (LODINE™), 페노프로펜 칼슘(NALFON™), 케토프로펜(예를 들면, ORUDIS™, ORUVAIL™), 나트륨 나부메톤(RELAFEN™), 설파살라진(Azulfidine™), 톨메틴 나트륨 (TOLECTIN™), 및 하이드록시클로로퀴논(PLAQUENIL™)을 포함한다. NSAID의 한 종류는 시클로옥시게나아제(COX) 효소를 억제하는 화합물로 구성된다. NSAID는 추가로 아세틸살리실산 또는 아스피린, 나트륨 살리실레이트, 콜린 및 마그네슘 살리실레이트(TRILISATE™), 및 살사레이트(DISALCID™)와 같은 살리실레이트뿐 아니라, 코르티손(CORTONE™ 아세테이트), 덱사메타손 (예를 들면, Decadron™), 메틸프레드니솔론(Medrol™) 프레드니솔론(Prelone™), 프레드니솔론 나트륨 포스페이트 (Pediapred™), 및 프레드니손(예를 들면, PREDNICEN-M™ DELTASONE™ STERAPRED™)과 같은 코르티코스테로이드를 포함한다. 추가의 항염증제는 메록시캄, 로페콕시브, 세레콕시브, 에토리콕시브, 파레콕시브, 발데콕시브 및 틸리콕시브를 포함한다.
그러한 조합 요법에서 VR1 모듈레이터에 대한 적절한 투여량은 일반적으로는 전술과 같다. 항염증제의 투여의 방법 및 투여량은 예를 들면, Physician's Desk Reference에 있는 제조자의 지시에서 발견할 수 있다. 특정 구체예에서, 항염증제와 함께 VR1 모듈레이터의 조합 투여는 치료 효과를 생성하는데 요구되는 항염증제의 투여량의 감소를 가져온다(즉, 최소 치료적 유효량의 감소). 따라서, 바람직하게는, 조합된 항염증제 또는 본 발명의 조합 요법 방법의 투여량은 VR1 길항제의 조합 투여 없이 항염증제의 투여를 위해 제조자로부터 권고되는 최대 투여량보다 낮다. 이러한 투여량은 더욱 바람직하게는 최대 투여량의 3/4 미만, 더욱 더 바람직하게는 1/2 미만, 및 매우 바람직하게는 1/4 미만이며, 반면 가장 바람직하게는 투여량은 VR1 길항제의 조합 투여 없이 투여되었을 때 항염증제의 투여를 위해 제조자로부터 권고되는 최대 투여량의 10% 미만이다. 원하는 효과를 달성하기 위해 요구되는 조합의 VR1 길항제 성분의 투여량은 조합의 항염증제 성분의 투여량 및 역가에 유사하게 영향받을 수 있음은 명백해질 것이다.
특정의 바람직한 구체예에서, 항염증제와 함께 VR1 모듈레이터의 조합 투여는 하나 이상의 VR1 모듈레이터 및 하나 이상의 항염증제를 동일한 패키지에 포장하거나, 또는 패키지 내에 분리된 용기 또는 하나 이상의 VR1 모듈레이터 및 하나 이상의 항염증제의 혼합물로서 함유된 동일한 용기에 포장하는 것에 의해 수행된다. 바람직한 혼합물은 경구 투여용(예를 들면, 정제, 캡슐, 알약 등)으로 조제된다. 특정 구체예에서, 패키지는 하나 이상의 VR1 모듈레이터 및 하나 이상의 항염증제가 염증성 통증 질환의 치료를 위해 함께 취해졌음을 나타내는 표시를 가진 라벨을 포함한다.
추가의 측면에서, 여기서 제공된 VR1 모듈레이터는 하나 이상의 추가적인 통증 완화 약제와 함께 조합되어 사용될 수 있다. 특정의 그러한 약제는 또한 항염증제 및 전술한 것들이다. 다른 그러한 약제는, 하나 이상의 아편유사제 수용체 아형(opioid receptor subtype) (예를 들면, μ, κ 및/또는 δ)에 전형적으로 작용하는 마약제, 바람직하게는 작용제 또는 부분 작용제를 포함하는, 진통제이다. 그러한 제제는 아편제, 아편 유도체 및 아편유사제, 및 이들의 약학적으로 허용되는 염 및 수화물을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 마약성 진통제의 특별한 예들은 알펜타닐, 알파프로딘, 아닐러리딘, 벤지트라미드, 부프레노핀, 부토파놀, 코데인, 디아세틸디하이드로모르핀, 디아세틸모르핀, 디하이드로코데인, 디페녹시레이트, 에틸모르핀, 펜타닐, 헤로인, 하이드로코돈, 하이드로모르핀, 이소메타돈, 레보메소판, 레보판, 레보파놀, 메페리딘, 메타조신, 메타돈, 메소판, 메토폰, 모르핀, 날부핀, 아편 추출물, 아편액 추출물, 분말 아편, 알갱이 아편, 원료 아편, 아편 팅크제, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파레고릭, 펜타조신, 페시딘, 페나조신, 피미노딘, 프로폭시펜, 라세미토판, 라세모르핀, 술펜타닐, 테바인 및 전술한 제제의 약학적으로 허용되는 염 및 수화물을 포함한다.
마약성 진통제의 다른 예들은 아세토핀, 아세틸디하이드로코데인, 아세틸메타돌, 알릴프로딘, 알프라세틸메타돌, 알파메프로딘, 알파메타돌, 벤제티딘, 벤질모르핀, 베타세틸메타돌, 베타메프로딘, 베타메타돌, 베타프로딘, 크로니타젠, 코데인 메틸브로마이드, 코데인-N-옥사이드, 사이프레노르핀, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 디암프로미드, 디에틸티암부펜, 디하이드로모르핀, 디메녹사돌, 디메페프타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부틸레이트, 디피파논, 드로테바놀, 에탄올, 에틸메틸티암부텐, 에토니타젠, 에토르핀, 에톡세리딘, 푸레티딘, 하이드로모르피놀, 하이드록시페티딘, 케토베미돈, 레보모라미드, 레보페나실모르판, 메틸데소르핀, 메틸디하이드로모르핀, 모르페리딘, 모르핀 메틸프로미드, 모르핀 메틸술포네이트, 모르핀-N-옥사이드, 미로핀, 나록손, 날티헥손, 니코코데인, 니코모르핀, 노르아시메타돌, 노르레보파놀, 노르메타돈, 노르모르핀, 노르피파논, 펜타조카인, 페나독손, 페나프로미드, 페노모르판, 페노페리딘, 피리트라미드, 폴코딘, 프로헵타조인, 프로페리딘, 프로피란, 라세모라미드, 테바콘, 트리메페리딘 및 이들의 약학적으로 허용되는 염 및 수화물을 포함한다.
추가의 특정한 대표적인 진통제는, 예를 들면, 아세트아미노펜 (파라세타몰); 아스피린 및 전술과 같은 기타 NSAID; NR2B 길항제; 브라디키닌 길항제; 항편두통제; 옥스카르바제핀 및 카르바마제핀과 같은 경련방지제; (TCA, SSRI, SNRI, P 물질 길항제 등과 같은) 항우울제 ; 척수 차단제; 가바펜틴; (
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-아드레날린 수용체 작용제; 류코트리엔 D4 길항제(예를 들면, 몬테루카스트)와 같은) 천식 치료제; TALWIN®Nx 및 DEMEROL®(양자는 Sanofi Winthrop Pharmaceuticals; New York, NY으로부터 입수 가능); LEVO-DROMORAN® BUPRENEX®(Reckitt & Coleman Pharmaceuticals, Inc.; Richmond, VA); MSIR®(Purdue Pharma L.P.; Norwalk, CT); DILAUDID®(Knoll Pharmaceutical Co.; Mount Olive, NJ); SUBLIMAZE®, SUFENTA®(Janssen Pharmaceutica Inc.; Titusville, NJ); PERCOCET®, NUBAIN® 및 NUMORPHAN®(모두 Endo Pharmaceuticals Inc.; Chadds Ford, PA로부터 입수 가능) HYDROSTAT®IR, MS/S 및 MS/L (모두 Richwood Pharmaceutical Co. Inc; Florence, KY로부터 입수 가능), ORAMORPH®SR 및 ROXICODONE® (양자는 Roxanne Laboratories; Columbus OH로부터 입수 가능) 및 STADOL®(Bristol-Myers Squibb; New York, NY)포함한다. 다른 추가의 진통제는 AM1241과 같은 CB2-수용체 작용제, 및 뉴론틴 (가바펜틴) 및 프레가바린과 같은, α2δ소단위에 결합하는 화합물을 포함한다.
여기서 제공된 VR1 모듈레이터와 조합되어 사용하기 위한 대표적인 항-편두통제는 CGRP 길항제, 에르고타민 및 5-HT1 작용제, 예를 들어 수마트리판, 나라트립탄, 졸마트립탄 및 리자트립탄을 포함한다.
다른 추가의 측면에서, 여기서 제공된 VR1 모듈레이터는 하나 이상의 류코트리엔 수용체 길항제(예를 들면, 시스테닐 류코트리엔 CysLT1 수용체를 억제하는 제제)와 조합되어 사용될 수 있다. CysLT1 길항제는 몬테루카스트(Montelukast)(SINGULAIR®, Merck & Co., Inc.)를 포함한다. 그러한 조합은 천식과 같은 폐 장애의 치료에서의 용도를 찾았다.
기침의 치료 또는 예방을 위해서, 여기서 제공된 VR1 모듈레이터는, 항생제, 항염증제, 시스티닐 류코트리엔, 히스타민 길항제, 코르티코스테로이드, 아편유사제, NMDA 길항제, 프로톤 펌프 억제제, 노시셉틴, 뉴로키닌(NK1, NK2 및 NK3) 및 브라디키닌(BK1 및 BK2) 수용체 길항제, 칸나비노이드, Na+-의존성 채널의 차단제 및 큰 전도도 Ca+2-의존성 K+-채널 활성제와 같은, 이러한 상태를 치료하는 것으로 계획된 다른 약제와 조합되어 사용될 수 있다. 특정한 제제는 덱스브롬페니라민과 슈도에페드린, 로라타딘, 옥시메타졸린, 이프라트로피움, 알부테롤, 베클로메타손, 모르핀, 코데인, 폴코데인 및 덱스트로메토르판을 포함한다.
본 발명은 추가로 요실금의 치료를 위한 조합 요법을 제공한다. 그러한 측면에서, 여기서 제공된 VR1 모듈레이터는 에스트로겐 대체 요법, 프로게스테론 동류물(congener), 전기적 자극, 칼슘 채널 차단제, 항경련제, 콜린성 길항제, 항무스카린제, 트리시클릭 항우울제, SNRI, 베타 아드레날린수용체 작용제, 포스포디에스테라아제 억제제, 칼륨 채널 오프너, 노시셉틴/오르파닌 FQ (OP4) 작용제, 뉴로키닌 (NK1 및 NK2) 길항제, P2X3 길항제, 평활근 약물 및 천골 신경조절제(Sacral Neuromodulation)와 같은, 이러한 질환을 치료하는 것으로 계획된 다른 약제와 조합되어 사용될 수 있다. 특정한 제제는 옥시부티닌, 에메프로니움, 톨테로딘, 플라복세이트, 플루르비프로펜, 톨테로딘, 디시클로민, 프로피베린, 프로판테린, 디시클로민, 이미프라민, 독세핀, 듀록세틴, 1-데아미노-8-D-아르기닌 바소프레신, 톨테로딘(Tolterodine) (DETROL®; Pharmacia Corporation)과 같은 무스카린 수용체 길항제 및 옥시부티닌(Oxybutynin) (DITROPAN® Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc., Raritan, NJ)과 같은 항콜린제를 포함한다.
그러한 조합 요법에서 VR1 모듈레이터의 적절한 투여량은 일반적으로 전술한 바와 같다. 다른 통증 완화 약제의 투여의 방법 및 투여량은 예를 들면, Physician's Desk Reference에 있는 제조자의 지시에서 발견할 수 있다. 특정 구체예에서 하나 이상의 추가의 통증 약제와 함께 VR1 모듈레이터의 조합 투여는 치료 효과를 생성하는데 요구되는 각각의 치료제의 투여량의 감소를 가져온다(예를 들면, 하나 또는 양자 약제의 투여량은 전술된 또는 제조자로부터 권고되는 최대 투여량의 3/4 미만, 1/2 미만, 1/4 미만 또는 10% 미만이다).
조합 요법에서의 사용을 위해서, 전술과 같은 약학적 조성물은 전술과 같은 하나 이상의 추가의 약제를 추가로 포함할 수 있다. 그러한 특정 조성물에서, 추가의 약제는 진통제이다. 또한 여기서 제공된 것은 동일한 패키지에 하나 이상의 VR1 모듈레이터 및 하나 이상의 추가의 약제(예를 들면, 진통제)를 포함하는 포장된 약학적 조성물 제제이다. 그러한 포장된 약학적 제제는 일반적으로 (ⅰ) 여기에 기재된 적어도 하나의 VR1 모듈레이터를 포함하는 약학적 조성물을 보유한 용기(container); (ⅱ) 전술한 것과 같은 적어도 하나의 추가의 약제(예를 들면, 통증 완화 및/또는 항-염증성 약제)를 포함하는 약학적 조성물을 보유한 용기 및 (ⅲ) 조성물이 환자에게서 VR1 조절에 반응하는 질환(예를 들면 통증 및/또는 염증이 두드러진 질환)을 치료 또는 예방하기 위한 용도로 동시에, 별개로 또는 순서대로 사용될 수 있음을 나타내는 사용 설명서(예를 들면, 라벨 부착 또는 패키지 삽입)를 포함한다.
VR1 작용제인 화합물은 추가로, 예를 들면, 군중 단속(crowd control)(최루 가스 대용) 또는 개인 보호(예를 들면, 스프레이 제형으로)에서, 또는 캅사이신 수용체 탈감작(desensitization)을 통한 통증, 가려움증, 요실금 또는 과민성 방광의 치료를 위한 약학적 제제로서 사용될 수 있다. 일반적으로, 군중 단속 또는 개인 보호에서의 사용을 위한 화합물은 종래의 최루 가스 또는 자극성 스프레이(pepper spray) 기술에 따라 조제되고 사용된다.
별개의 측면에서, 본 발명은 여기에서 제공된 화합물에 대한 다양한 시험관 내 및 생체 내의 다양한 비-약학적 사용을 제공한다. 예를 들면, 그러한 화합물들은, 캅사이신 수용체의 탐지 및 위치결정용 탐침으로서 사용되고, 표지될 수 있다(세포 제제 또는 조직 절편, 제제, 또는 그 분획과 같은 샘플에서). 추가로, 적절한 반응기(예를 들면 아릴 카르보닐, 니트로 또는 아지드기)를 포함하는 여기에 제공된 화합물은 수용체 결합 부위의 광친화성(photoaffinity) 표지 연구에 사용될 수 있다. 추가로, 여기에 제공된 화합물은 수용체 활성 측정법에서 양의 대조군으로서, 후보 제제의 캅사이신 수용체에 대한 결합 능력을 측정하는 표준으로서, 또는 양전자방출 단층촬영(PET) 영상 또는 단일광자방출전산화단층촬영(SPECT)을 위한 방사성 추적자로서 사용될 수 있다. 그러한 방법은 생물체에서 캅사이신 수용체를 특징지우는데 사용될 수 있다. 예를 들면, VR 모듈레이터는 임의의 잘 알려진 다양한 기법(예를 들면, 여기 기재된 바와 같이, 트리튬과 같은 방사선핵으로 방사능 표지)을 사용하여 표지되고, 적당한 항온 보관 시간(예를 들면, 결합의 시간 진행의 최초의 분석에 의해 결정됨) 동안 샘플과 함께 항온 보관될 수 있다. 항온 보관에 이어서, 결합되지 않은 화합물은 제거되고(예를 들어, 세척에 의해), 결합된 화합물은 사용된 표지에 적합한 임의의 방법(예를 들면, 방사선 표지 화합물에 대한 자가방사선술 또는 섬광계수; 분광 방법이 발광기 및 형광기를 탐지하는 데 사용될 수 있다)으로 탐지된다. 대조군으로서, 표지된 화합물 및 표지되지 않은 화합물의 더 많은(예를 들어, 10배 더 많음) 양을 포함하는 매치되는 샘플은 동일한 방식으로 처리될 수 있다. 탐지가능한 표지가 대조군에서보다 테스트 샘플 내에서 더 많으면, 샘플 내에 캅사이신 수용체의 존재를 나타낸다. 항온 보관된 세포 또는 조직 샘플에서 캅사이신 수용체의 수용체 자가방사선술 (수용체 매핑)을 포함한 탐지 측정법은, 쿠하르(Kuhar)에 의해 기술된 Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, New York 의 8.1.1 내지 8.1.9 절에 기술된 대로 수행될 수 있다.
여기에 제공된 화합물은 또한 잘 알려진 다양한 세포 분리 방법 내에서 사용될 수 있다. 예를 들면, 모듈레이터는 시험관 내에서 캅사이신 수용체를 고정하고,그에 의해 분리(예를 들면, 수용체-발현 세포를 분리시킴)하기 위한 친화 리간드로서 사용하기 위해서, 조직 배양 플레이트 또는 다른 세포 배양 지지체의 내부 표면에 연결될 수 있다. 하나의 바람직한 구체예에서, 형광물질과 같은 형광 마커에 연결된 모듈레이터는 세포와 접촉되는데, 이것은 다시 형광표지세포분리(FACS)에 의해 분석(또는 분리)된다.
여기서 제공된 VR1 모듈레이터는 추가로 캅사이신 수용체에 결합하는 다른 제제의 동정을 위한 분석에서 사용될 수 있다. 일반적으로, 그러한 분석법은 부착되고 표지된 VR1 모듈레이터가 테스트 화합물에 의해 표시되는, 표준의 경쟁 결합 분석법이다. 간단히, 그러한 방법은 다음 단계에 의해 수행된다: (a) 캅사이신 수용체에 VR1 모듈레이터의 결합을 허용하는 조건 하에서, 여기에 기재된 방사성 표지된 VR1 모듈레이터에 캅사이신 수용체를 접촉하고, 그에 따라 결합되고 표지된 VR1 모듈레이터를 생성하는 단계; (b) 테스트 약물의 부존재 중 결합되고, 표지된 VR1 모듈레이터의 양에 대응하는 신호를 탐지하는 단계; (c) 결합되고, 표지된 VR1 모듈레이터를 테스트 약물에 접촉하는 단계; (d) 테스트 약물의 존재 중 결합되고, 표지된 VR1 모듈레이터의 양에 대응하는 신호를 탐지하는 단계; 및 (e) 단계 (b)에서 탐지된 신호와 비교하여, 단계 (d)에서 탐지된 신호의 감소를 탐지하는 단계.
다음의 실시예들은 한정하려는 것이 아니라, 예시를 위해 제공된다. 달리 특정되지 않은 경우 모든 시약 및 용매는 표준의 상업적 품질이며, 추가의 정제 없이 사용될 수 있다. 통상의 변형을 사용하여, 출발 물질은 변경될 수 있고, 추가의 단계가 사용되어 여기에 제공된 다른 화합물을 제조할 수 있다.
하기 실시예의 질량 분광분석(mass spectroscopy, MS) 데이타는, 워터스 600 펌프(Waters 600 pump, Waters Corp., Milford, MA), 워터스 996 광다이오드 어레이 탐지기(Waters 996 photodiode array detector), 길슨 215 오토샘플러(Gilson 215 autosampler, Gilson, Inc. Middleton, WI) 및 길슨 841 마이크로인젝터(Gilson 841 microinjector)를 장착한 마이크로매스 비행시간형 LCT (Micromass Time-of-Flight LCT)(Micromass, Beverly MA)를 사용하여 양이온 모드에서 수득한 전기분무 MS(electrospray MS)이다. 데이타 수집 및 분석을 위해 오픈링스 프로세싱(OpenLynx processing)의 매스링스 (MassLynx, Advanced Chemistry Development Inc; Toronto, Canada) 버전 4.0 소프트웨어를 사용하였다. MS 조건은 하기와 같다: 모세관 전압(capillary voltage) = 3.5 kV; 콘 전압(cone voltage) = 30 V, 탈용매(desolvation) 및 소스(source) 온도 = 각각 350℃와 120℃; 질량 범위 = 181-750 (스캔 시간 0.22초, 스캔 사이의 지연 0.05분).
1 마이크로리터 부피의 샘플을 50x4.6mm 크로몰리스 스피드ROD RP-18e 칼럼(Chromolith SpeedROD RP-18e column)(Merck KGaA, Darmstadt, Germany)에 주입하고, 분당 6 ml의 유속에서 2상 선형 구배(2-phase linear gradient)를 사용하여 용리(elute)하였다. 샘플은 220-340nm 자외선(UV) 범위에 걸친 총 흡광도 계수를 이용하여 탐지하였다. 용리 조건은 하기와 같다: 이동상 A - 95/5/0.05 물/MeOH/TFA; 이동상 B - 5/95/0.025 물/MeOH/TFA. 하기의 구배를 사용하였다 (2.2분의 투입 주기로 투입):
구배: 시간(분) %B
0 10
0.5 100
1.2 100
1.21 10
실시예 1
대표적인 치환된 비아릴 피페라지닐 -피리딘 유사체의 제조
본 실시예는 대표적인 치환된 비아릴 피페라지닐-피리딘 유사체의 제조를 설명한다.
A. (5- 클로로 -6-{4-[6-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-(2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-피리딘-3-일)-아세트산
1. (5- 클로로 -6-{4-[6-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-(2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-피리딘-3-일)- 아세토니트릴
Figure 112007020271744-PCT00161
DCM에 (5-클로로-6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리 미딘-4-일]-피페라진-1-일}-피리딘-3-일)-메탄올 (136 mg, 0.282 mmol)과 Et3N(79 ㎕, 0.564 mmol)을 넣은, 빙냉한 용액에 MsCl (33 ㎕, 0.422 mmol)을 적가한다. 얼음 욕조를 치우고, 실온에서 1시간동안 교반한다. 3배 부피의 DCM으로 희석하고, 염수(brine)로 세척하고, 유기층을 건조하고(Na2SO4), 감압하에 농축한다. 조 메실레이트(crude mesylate)를 DMSO에 용해시키고, 138 mg의 NaCN을 첨가하고, TLC로 나타내어 출발물질이 남아있지 않을 때까지 60 ℃에서 가열한다. 물로 희석하고 EtOAc로 수용액을 추출한다. 유기 추출물을 물(2×)로 세척한 후 염수(1×)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 또한 감압하에서 농축하여 조산물 (crude product)을 수득한다. 플래쉬 크로마토그래피(flash chromatography)를 이용하여 정제하여 순수한 표제 화합물을 수득한다.
2. (5- 클로로 -6-{4-[6-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-(2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-피리딘-3-일)-아세트산
Figure 112007020271744-PCT00162
12 M HCl에 (5-클로로-6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일 )-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-피리딘-3-일)-아세토니트릴 (50 mg, 0.098 mmol)을 넣은 용액을 4시간 동안 가열한다. 상기 혼합물을 감압하에 농축한 후, 잔류 HCl을 제거하기 위해 진공하에 둔다. 소량의 물을 첨가하고, DCM으로 결과적 백색 침전물을 추출한다. 상기 DCM을 건조하고(Na2SO4), 감압하에서 농축한다. 에테르로 최종 잔류물을 분말화하여 옅은(pale) 황색 고체로서 표제 화합물을 산출할 수 있다.
B. 5- 클로로 -6-{4-[6-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-(2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-니코틴산
1. 4-(3- 클로로 -5- 에톡시카르보닐 -피리딘-2-일)-피페라진-1- 카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007020271744-PCT00163
DMA에 5,6-디클로로-니코틴산 에틸 에스테르 (TCI America) (4.43 g, 0.02 mol), 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.13 g, 0.022 mol) 및 DIEA (5.2 mL, 0.03 mol)를 넣은 용액을 110℃에서 5시간 동안 가열한다. 상기 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에서 분할(partition)한다. 상기 EtOAc층을 물(1×)과 염수(1×)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 감압하에서 농축하여 주황색 기름 (orange oil)로서 표제 화합물을 수득한다.
2. 5- 클로로 -6-피페라진-1-일-니코틴산 에틸 에스테르
Figure 112007020271744-PCT00164
디옥산에 4-(3-클로로-5-에톡시카르보닐-피리딘-2-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7.78 g, 0.021 mol) 용액을 용해시키고, 그 후 4M HCl/디옥산 용액 (12 mL)을 첨가한다. 50℃에서 2시간 동안 교반한 후, 추가의 4M HCl/디옥산 (5 mL)을 첨가하고 1시간 더 교반한다. 상기 혼합물을 빙상에서 냉각하고, 침전물을 수집하여 에테르로 세척한다. EtOAc과 10% NaOH 용액 사이에서 분할하여 프리베이스(freebase)를 준비한다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 감압하에 농축하여 표제 화합물을 수득한다.
3. 2,4- 디클로로 -6-(4- 플루오로페닐 )피리미딘
질소 분위기 하에서 4-플루오로브로모벤젠 (8.75 g, 0.05 moles)를 무수 에 테르 (80 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각한다. 1.6 M n-BuLi (34 mL, 0.055 moles)를 적가하고, -78℃에서 45분간 교반한다. 2,4-디클로로피리미딘 (7.45 g, 0.05 moles)을 Et2O (100 mL)에 용해시켜 상기 반응 혼합물에 적가하고, 상기 반응 혼합물을 -30℃로 가온하고, 상기 온도에서 30분간 교반한 후, 이어서 0℃에서 30분간 교반한다. 상기 반응 혼합물을 THF (5.0 mL)에 용해된 HOAc (3.15 mL, 0.055 moles)와 물 (0.5 mL, 0.027 몰)로 퀀치(quench)한다. 상기 반응 혼합물에 DDQ (11.9 g, 0.053 moles)의 THF (40 mL) 용액을 적가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에 이르도록 하고, 실온에서 30분간 교반한다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 3.0 N NaOH 수용액 (35 mL)을 첨가하고 30분간 교반한다. 상기 반응 혼합물에서 유기층을 옮기고, Et2O (3 x 100 mL)로 갈색 고체를 세척한다. 상기 유기층을 합치고, 포화 NaCl 용액으로 여러번 세척한 후 MgSO4로 건조한다. 여과하고 진공하에서 증발시켜 갈색의 고체를 수득한다. 5% EtOAc / 헥산을 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 상기 조산물을 정제하여 흰색 고체로서 표제 산물을 수득한다.
4. 5-클로로-6-{4-[2-클로로-6-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-니코틴산 에틸 에스테르
Figure 112007020271744-PCT00166
0℃에서, EtOH에 2,4-디클로로-6-(4-플루오로-페닐)-피리미딘 (2.82 g, 0.12 mol)과 NaHCO3 (1.95 g, 0.023 mol)를 넣은 혼합물에, 5-클로로-6-피페라진-1-일-니코틴산 에틸 에스테르 (3.44 g, 0.013 mol)를 첨가한다. 얼음 욕조를 치우고, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 감압하에서 농축하고, EtOAc과 염수 사이에서 분할한다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 감압하에서 농축하여 표제 화합물을 수득한다.
5. 5- 클로로 -6-{4-[6-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-(2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-니코틴산 에틸 에스테르
Figure 112007020271744-PCT00167
DMA에 5-클로로-6-{4-[2-클로로-6-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-피페라 진-1-일}-니코틴산 에틸 에스테르 (1.19 g, 0.0025 mol)와 2-메틸피롤리딘 (2.5 mL, 0.025 mol)을 넣은 혼합물을 120℃에서 14시간 동안 가열한다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc과 물 사이에서 분할한다. 유기층을 물 (1×)과 염수 (1×)로 세척한 후, 건조하고 (Na2SO4), 감압하에 농축한다. 실리카 겔 패드 (깊이 2인치 × 직경 3 인치)를 이용하고, 700 mL의 30% EtOAc/ 헥산으로 용리하여 상기 조산물을 여과한다. 감압하에서 농축하여 회색이 도는 오프-화이트 (off-white) 발포체로서 표제 화합물을 수득한다.
6. 5- 클로로 -6-{4-[6-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-(2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-니코틴산
Figure 112007020271744-PCT00168
THF에 5-클로로-6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-니코틴산 에틸 에스테르 (427 mg, 0.813 mmol)을 넣은 용액에, 탁도(cloudiness)가 거의 지속될 때까지 물을 적가한다. 이 혼합물에 LiOH.H2O (350 mg, 8.13 mmol)을 첨가하고 이어서 소량의 EtOH을 첨가한다. 상기 혼합물을 55℃에서 2시간동안 가열하고, 그 후 감압하에서 농축한다. 잔류물에 소량의 물을 첨가하고, 이어서 8.13 mmol의 HCl (3M 용액)을 첨가한다. 최종 pH를 4로 조정하고, 여과하여 회색을 띄는 흰색의 고체를 모은다. 상기 고체를 물로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 수득한다.
C. (5- 클로로 -6-{4-[6-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-(2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-피리딘-3- 일메틸 )-디메틸-아민
1. (5- 클로로 -6-{4-[6-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-(2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-피리딘-3-일)-메탄올
Figure 112007020271744-PCT00169
DCM에 5-클로로-6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-니코틴산 에틸 에스테르 (595 mg, 1.13 mmol, 상기 실시예 1-B, 5 단계에서 준비함)를 용해하고, 드라이아이스/아세톤 욕조를 이용하여 -78℃로 냉각한다. 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (4.53 mL, 헥산 내 1N)를 적가하고, -78℃에서 1시간동안 교반을 계속한다. 과량의 Na2SO4.10H2O를 첨가하고, -78℃에서 5분간 교반하고, 그 후 냉각 욕조를 치우고 실온에 도달하도록 둔다. 상기 혼합물을 DCM으로 세척하는 셀라이트(celite)를 통해 여과한 후, 감압하에서 농축한다. 결과물인 오일을 플래쉬 크로마토그래피(30-50% EtOAc/헥산 용리제)를 사용하여 정제하여 흰색 발포체로서 표제 화합물을 산출하였다.
2. 메탄술폰산 5- 클로로 -6-{4-[6-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-(2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-피리딘-3-일메틸 에스테르
Figure 112007020271744-PCT00170
DCM에 (5-클로로-6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-피리딘-3-일)-메탄올 (136 mg, 0.282 mmol)과 Et3N (79 ㎕, 0.564 mmol)을 넣은, 빙냉한 용액에 MsCl (33 ㎕, 0.422 mmol)을 적가한다. 얼음 욕조를 치우고, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 3배 부피의 DCM으로 희석하고, 염수로 세척하고, 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 감압하에서 농축하여 표제 메실레이트를 수득한다.
3. (5- 클로로 -6-{4-[6-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-(2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-4- 일]-피페라진-1-일}-피리딘-3- 일메틸 )-디메틸-아민
Figure 112007020271744-PCT00171
밀봉한 튜브에 담은 메탄술폰산 5-클로로-6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-피리딘-3-일메틸 에스테르와 과량의 디메틸아민 (THF 중 1M)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열한다. 감압하에서 농축한 후, EtOAc와 10% NaOH 용액 사이에서 분할한다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 감압하에서 농축한다. 플래쉬 크로마토그래피 (10:90:1/ MeOH:DCM:NH4OH 용리제)를 이용하여 결과물인 잔류물을 여과하여 표제 화합물을 수득한다.
D. 6-{4-[6-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-(2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)- 메틸 -피페라진-1-일}-5- 메틸 -니코틴산
1. 4,6- 디클로로 -2-(2- 메틸피롤리딘 -1-일)피리미딘
Figure 112007020271744-PCT00172
무수 MeOH (220 mL)에 2,4,6-트리클로로피리미딘 (23.5 g, 0.13 mol)을 용해 하고, 고체인 소듐 비카르보네이트 (28.3 g, 0.33 mol)를 첨가한다. 0℃로 냉각하고, 2-메틸피롤리딘 (12 g, 0.14 mol)을 적가한다. 실온에서 16시간 교반하도록 한다. 과량의 소듐 비카르보네이트를 여과하여 제거하고, 감압하에 증발시킨다. 50:1 헥산:EtOAc부터 30:1 헥산:EtOAc로의 증가를 이용하는 SiO2 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
2. 4- 클로로 -6-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-2-(2- 메틸피롤리딘 -1-일)피리미딘
Figure 112007020271744-PCT00173
질소 하에서, 디옥산 (35 mL)에 4,6-디클로로-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리미딘 (2.25 g, 9.74 mmol), 4-플루오로페닐보론산 (10.23 mmol), Pd(PPh3)4 (562 mg, 0.487 mmol) 및 2M 포타슘 포스페이트 용액 (9.74 mL)을 넣은 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열한다. 상기 혼합물의 수분을 제거하고, 물(50 mL)을 첨가한다. EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하고, 건조하고 (Na2SO4), 또한 수분을 제거한다. 9:1 헥산:EtOAc로 용리하는 SiO2 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 기름으로서 표제 화합물을 수득한다.
3. 1-(5- 브로모 -3- 메틸 -피리딘-2-일)-3-(R)- 메틸 -피페라진
Figure 112007020271744-PCT00174
DMA에 2,5-디브로모-3-메틸-피리딘 (Chontech Inc.) (2.0 g, 7.97 mmol), (R)-2-메틸-피페라진 (3.2 g, 31.9 mmol)을 넣은 용액을 130℃에서 16시간 동안 가열한다. 상기 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에서 분할한다. 상기 EtOAc층을 물 (1×)과 염수 (1×)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 감압하에서 농축하여 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
4. 4-[4-(5- 브로모 -3- 메틸 -피리딘-2-일)-2-(R)- 메틸 -피페라진-1-일]-6-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-(2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘
Figure 112007020271744-PCT00175
EtOH에 4-클로로-6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘 (1.30 g, 4.44 mmol), 1-(5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일)-3-(R)-메틸-피페라진 (1.2 g, 4.44 mmol) 및 NaHCO3 (0.71 g, 8.46 mmol)을 넣은 혼합물을 50℃에서 20시간 동 안 가열한다. 감압하에 농축하고, EtOAc과 염수 사이에서 분할한다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 감압하에 농축한다. EtOAc-헥산 (1:4)으로 용리하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 흰색 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
5. 6-{4-[6-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-(2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)- 메틸 -피페라진-1-일}-5- 메틸 - 니코티노니트릴
Figure 112007020271744-PCT00176
DMF에 4-[4-(5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일)-2-(R)-메틸-피페라진-1-일]-6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘 (700 mg, 1.33 mmol)과 Zn(CN)2 (94 mg, 0.799 mmol)을 넣은 혼합물에 Pd(PPh3)4 (77 mg, 0.067 mmol)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 건조 N2로 10분간 정화한다. 상기 반응 혼합물을 교반하며 0℃에서 하룻밤 가열하고, 실온으로 냉각하고, 물과 EtOAc 사이에서 분할한다. 상기 용액을 건조하고 (Na2SO4), 감압하에서 농축한다. EtOAc-헥산 (1:1)으로 용리하는 플래쉬 칼럼으로 잔류물을 정제하여 흰색 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
6. 6-{4-[6-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-(2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)- 메틸 -피페라진-1-일}-5- 메틸 -니코틴산
Figure 112007020271744-PCT00177
12 M HCl에 6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-5-메틸-니코티노니트릴 (100 mg, 0.212 mmol)을 넣은 용액을 90℃에서 4시간 동안 가열한다. 상기 혼합물을 감압하에서 농축한다. 소량의 물을 첨가하고, pH를 6-7로 조정하고, 결과물인 흰색 침전물을 수집하여 회색이 도는 흰색(off-white) 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
E. 6-{4-[6-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-(2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)- 메틸 -피페라진-1-일}-5- 메틸 - 니코틴아미드
Figure 112007020271744-PCT00178
DCM에 6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-5-메틸-니코틴산 (70 mg, 0.142 mmol)을 넣은 용액에 옥살일 클로라이드 (3 당량)과 DMF 1방울을 첨가한다. 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축하고, DCM에 희석한다. 상기 용액을 얼음 욕조에서 냉각하고, NH3를 상기 용액에 15분간 통과시키고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 물로 세척한다. 상기 용액을 건조하고 (Na2SO4), 감압하에서 농축한다. DCM-MeOH (9:1)로 용리하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 오프-화이트 고체로서 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.32 (m, 3H, CH(CH 3)); 1.70 (m, 1H, CH2CH 2); 1.91 (m, 1H, CH2CH 2); 2.05 (m, 2H, CH 2CH2); 2.39 (s, 3H, Ar-CH 3); 3.05 (m, 1H); 3.19 (m, 1H); 3.38 (m, 1H); 3.68 (m, 4H); 4.35 (m, 2H); 4.70 (m, 1H); 5.84 (br, 2H, NH 2); 6.24 (s, 1H, Ar-H); 7.10 (m, 2H); 7.90 (d, 1H, J = 2.0 Hz); 8.01 (m, 2H); 8.52 (s, 1H).
F. (6-{4-[6-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-(2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)- 메틸 -피페라진-1-일}-5- 메틸 -피리딘-3-일)-메탄올
1. 6-{4-[6-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-(2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-5-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
Figure 112007020271744-PCT00179
MeOH에 6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-5-메틸-니코틴산 (120 mg, 0.245 mmol)과 농축된 H2SO4 2방울을 넣은 용액을 4시간 동안 환류한다. 실온으로 냉각하고, 농축하고, 포화된 NaHCO3과 EtOAc의 사이에서 분할한다. 상기 용액을 건조하고 (Na2SO4), 감압하에 농축한다. EtOAc-헥산 (1:4)으로 용리하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 기름으로서 표제 에스테르를 수득한다.
2. (6-{4-[6-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-(2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)- 메틸 -피페라진-1-일}-5- 메틸 -피리딘-3-일)-메탄올
Figure 112007020271744-PCT00180
DCM에 6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-5-메틸-니코틴산 메틸 에스테르 (78 mg, 0.155 mmol)을 용해시키고, 드라이아이스/아세톤 욕조를 사용하여 -78℃로 냉각한다. 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (0.619 mL, 헥산 중의 1M)을 적가하고, -78℃에서 1시간 동안 연속 교반한다. 과량의 Na2SO4ㆍ10H2O를 첨가하고, -78℃에서 5분간 교반한 후, 냉각 욕조를 치우고 실온에 도달하도록 둔다. DCM으로 세척하는 셀라이트를 통해 상기 혼합물을 여과한 후, 감압하에 농축한다. 플래쉬 크로마토그래피 (30-50% EtOAc/헥산 용리제)를 이용하여, 결과적 오일을 정제하여 흰색 발포체로서 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.32 (m, 3H, CH 3); 1.40 (m, 3H, CH 3); 1.69 (m, 1H, CH2CH 2); 1.90 (m, 1H, CH2CH 2); 2.05 (m, 2H, CH 2CH2); 2.36 (s, 3H, Ar-CH 3); 3.00 (m, 1H); 3.08 (m, 1H); 3.37 (m, 2H); 3.48 (m, 1H); 3.68 (m, 2H); 4.34 (m, 2H); 4.69 (s, 2H, CH 2OH); 4.71 (m, 1H); 6.24 (s, 1H, Ar-H); 7.10 (m, 2H); 7.48 (d, 1H, J = 2.0 Hz); 8.00 (m, 2H); 8.11 (s, 1H).
G. 6-{4-[6-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-(2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-5- 메틸 - 니코틴아미딘
Figure 112007020271744-PCT00181
HCl 가스를, EtOH (30 ml)에 6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-5-메틸-니코티노니트릴 (100 mg, 0.219 mmol)를 넣은, 냉각된 용액에 15분간 통과시킨다. 상기 용액을 5℃에서 24시간 동안 둔 후, 감압하에 농축한다. EtOH 30 ml을 첨가하고, 0℃로 냉각하고, NH3 가스를 상기 용액에 20분간 통과시킨다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 둔다. 감압하에서 농축하고, DCM:MeOH:NH4OH (90:10:1)로 용리하는 실리카 겔 플러그 (silica gel plug)로 상기 잔류물을 정제하여 오프-화이트 고체로서 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.19-1.25 (m, 3H, CH(CH 3)); 1.58-1.62 (m, 1H, CH2CH 2); 1.75-1.84 (m, 1H, CH2CH 2); 1.93-2.01 (m, 2H, CH 2CH2); 2.22 (s, 3H, Ar-CH 3); 3.26 (br, 4H, pip-H); 3.58 (br, 5H); 4.24 (br, 1H); 5.70 (m, 2H); 6.15 (s, 1H, Ar-H); 7.95 (m, 2H); 8.10 (s, 1H); 8.72 (s, 1H); 8.98 (br, 3H, C(=NH)NH 2).
실시예 2
추가의 대표적인 치환된 비아릴 피페라지닐 -피리딘 유사체의 합성
A. [2-(6-{4-[6-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-2-(2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-5- 메틸 -피리딘-3- 일옥시 )-에틸]-디메틸-아민
1. 1-(3- 메틸 -5-니트로-피리딘-2-일)-피페라진
Figure 112007020271744-PCT00182
1-(3-메틸-5-니트로-피리딘-2-일)-피페라진은, DMA에 2-클로로-3-메틸-5-니트로-피리딘 (Maybridge Chemical Company Ltd.) 1g과 피페라진 (5g)을 넣은 용액을 110℃에서 16시간 동안 가열하여 준비된다. EtOAc과 물 사이에서 분할하고, 유기층을 물(2×)로 세척한다. 상기 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 농축하여 조산물을 수득한다. MeOH:DCM:NH4OH (9:90:1)로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피을 통해 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
2. 4-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-6-[4-(3- 메틸 -5-니트로-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-2-(2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘
Figure 112007020271744-PCT00183
DMA에 4-클로로-6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘 (210 mg, 0.718 mmol), 1-(5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일)-3-(R)-메틸-피페라진 (1.2 g, 4.44 mmol) 및 DIEA (185 mg, 1.44 mmol)를 넣은 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 가열한다. 감압하에서 농축하고, EtOAc와 염수 사이에서 분할한다. 상기 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 감압하에서 농축한다. EtOAc-헥산 (1:4)으로 용리하는 플래쉬 칼럼으로 상기 잔류물을 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 산출한다.
3. 6-{4-[6-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-2-(2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-5- 메틸 -피리딘-3- 일아민
Figure 112007020271744-PCT00184
EtOAc에 4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-[4-(3-메틸-5-니트로-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘 (300 mg, 0.59 mmol)과 SnCl2-2H2O (529 mg, 2.95 mmol)를 넣은 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각하고, EtOAc와 1N NaOH 사이에서 분할한다. 물로 세척하고, 상기 용액을 건조하고 (Na2SO4), 또한 감압하에 농축한다. EtOAc로 용리하는 플래쉬 칼럼으로 상기 잔류물을 정제하여 옅은 황색 (light-yellow)고체로서 표제 화합물을 산출한다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.30 (t, 3H, J = 6.4 Hz, CH 3); 1.69 (m, 1H, CH2CH 2); 1.91 (m, 1H, CH2CH 2); 2.06 (m, 2H, CH 2CH2); 2.28 (s, 3H, Ar-CH 3); 3.10 (m, 4H); 3.47 (br, 2H, NH 2); 3.68 (m, 4H); 3.77 (m, 4H); 4.34 (m, 1H); 6.25 (s, 1H, Ar-H); 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.18 (m, 1H); 7.70 (d, 1H, J = 3.2 Hz); 7.89 (m, 1H); 8.07 (m, 1H).
4. 6-{4-[6-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-2-(2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-5- 메틸 -피리딘-3-올
Figure 112007020271744-PCT00185
10% H2SO4에 6-{4-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-5-메틸-피리딘-3-일아민 (146 mg, 0.30 mmol)을 넣은, 냉각된 용액에, 물 3 mL에 NaNO2 (22 mg, 0.32 mmol)를 넣은 용액을 첨가하고, 0℃에서 30분간 교반한다. 실온으로 데우고, 90℃에서 1시간동안 가열한다. 실온으로 냉각하고, pH를 7로 조정하고, EtOAc로 추출한다. 염수로 세척하고, 상기 용액을 건조하고 (Na2SO4), 감압하에 농축한다. EtOAc:헥산 (1:1)으로 용리하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 상기 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 산출한다.
5. [2-(6-{4-[6-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-2-(2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-5- 메틸 -피리딘-3- 일옥시 )-에틸]-디메틸-아민
Figure 112007020271744-PCT00186
DMF에 (2-클로로-에틸)-디메틸-아민 하이드로클로라이드 (116 mg, 0.81 mmol)를 넣은, 냉각된 혼합물에 Cs2CO3 (526 mg, 1.62 mmol)를 첨가하고 0℃에서 30분간 교반한다. 6-{4-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-5-메틸-피리딘-3-올 (78 mg, 0.16 mmol)과 NaI (29 mg, 0.16 mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 45℃에서 2시간 동안 교반한다. EtOAc와 물 사이에서 분할한다. 염수로 세척하고, 상기 용액을 건조하고 (Na2SO4), 감압하에 농축한다. DCM:MeOH:NH4OH (90:10:1)으로 용리하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 상기 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 산출한다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.29 (t, 3H, J = 6.3 Hz, CH 3); 1.69 (m, 1H, CH2CH 2); 1.91 (m, 1H, CH2CH 2); 2.05 (m, 2H, CH 2CH2); 2.32 (s, 3H, Ar-CH 3); 2.33 (s, 6H, N(CH 3)2); 2.71 (t, J = 5.7 Hz, 2H); 3.13 (m, 4H); 3.64 (m, 4H); 3.80 (m, 4H); 4.06 (t, J = 5.7 Hz, 2H); 4.34 (m, 1H); 6.25 (s, 1H, Ar-H); 7.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 7.18 (m, 1H); 7.89 (m, 2H); 8.04 (m, 1H).
B. 5- 메틸 -6-{4-[2- 메틸피롤리딘 -1-일)-6-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-니코틴산 에틸 에스테르
1. 4,6- 디클로로 -2-(2- 메틸피롤리딘 -1-일)피리미딘
Figure 112007020271744-PCT00187
무수 MeOH (220 mL)에 2,4,6-트리클로로피리미딘 (23.5 g, 0.13 mol)을 용해시키고, 고체인 소듐 비카르보네이트 (28.3 g, 0.33 mol)를 첨가한다. 0℃로 냉각하고, 2-메틸피롤리딘 (12 g, 0.14 mol)을 적가한다. 실온에서 16시간 동안 교반하도록 한다. 과량의 소듐 비카르보네이트를 여과하여 제거하고, 감압하에 수분을 제거한다. 50:1 헥산:EtOAc부터 30:1 헥산:EtOAc로의 증가를 사용하는 SiO2 액체 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
2. 4-(5- 브로모 -3- 메틸 -피리딘-2-일)-피페라진-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112007020271744-PCT00188
DMA에 2,5-디브로모-3-메틸-피리딘 (Chontech Inc.) (12.6 g, 50.3 mmol), 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (11.7 g, 62.9 mmol) 및 DIEA (13.3 g, 102.0 mmol)를 넣은 용액을 130℃에서 36시간 동안 가열한다. 어두운 갈색인 상기 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에서 분할한다. 상기 EtOAc층을 물 (1×)과 염수 (1×)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 감압하에 농축하여 조산물을 수득한다. 9:1 헥산:EtOAc으로 용리하고 3:1 헥산:EtOAc로 증가시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
3. 4-(5-시아노-3-메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007020271744-PCT00189
건조 DMF (50 mL)에 4-(5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5.0 g, 14.0 mmol), Zn(CN)2 (989 mg, 8.4 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (970 mg, 0.84 mmol)를 넣은 용액을 밀봉 튜브에 담아, 질소하에 80℃에서 16시간 동안 가열한다. 상기 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에서 분할한다. 상기 EtOAc층을 물 (1×)과 염수 (1×)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 감압하에 농축하여 표제 화합물을 수득하고, 다음 반응에 즉시 사용한다.
4. 5-메틸-6-피페라진-1-일-니코틴산
Figure 112007020271744-PCT00190
4-(5-시아노-3-메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5 g)의 혼합물에 농축된 HCl (75 mL)을 처리한다. 실온에서 5분간 또는 기체 방출(outgassing)이 멈출 때까지 교반해두고, 그 후 밀봉 튜브에 넣고 90℃에서 4시간 동안 가열한다. 상기 혼합물의 수분을 제거하고, 에테르로 분쇄하고, 고체 5-메틸-6-피페라진-1-일-니코틴산을 수합한다.
5. 5- 메틸 -6-피페라진-1-일-니코틴산 에틸 에스테르
Figure 112007020271744-PCT00191
건조 EtOH (100 mL)에 카르복실산 (5 g)을 두고, HCl (g) 안에서 10분간 기포화(bubble)한 후, 밀봉 튜브 안에 넣고 60℃에서 16시간 동안 가열한다. 상기 혼합물의 수분을 제거하고, 1M NaOH (100 mL)을 첨가하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출한다. 건조하고 (Na2SO4), 수분을 제거하여 황갈색(tan) 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
6. 6-{4-[6- 클로로 -2-(2- 메틸피롤리딘 -1-일]-피페라진-1-일}-5- 메틸 -니코틴산 에틸 에스테르
Figure 112007020271744-PCT00192
EtOH (50 mL)에 5-메틸-6-피페라진-1-일-니코틴산 에틸 에스테르 (2.0 g, 8.0 mmol), 4,6-디클로로-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)피리미딘 (1.9 g, 8.2 mmol) 및 소듐 비카르보네이트 (1.4 g, 16.0 mmol)를 넣은 혼합물을 16시간 동안 가열한다. 상기 혼합물의 수분을 제거하고, 즉시 실리카 겔 컬럼에 놓는다. 3:1 헥산:EtOAc로 용리하여 흰색 거품상(foamy) 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
7. 5- 메틸 -6-{4-[2- 메틸피롤리딘 -1-일)-6-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-니코틴산 에틸 에스테르
Figure 112007020271744-PCT00193
톨루엔 (15 mL)에 6-{4-[6-클로로-2-(2-메틸피롤리딘-1-일]-피페라진-1-일}-5-메틸-니코틴산 에틸 에스테르 (300 mg, 0.7 mmol), 4-트리-n-부틸스탄일피리딘 (526 mg, 1.4 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (39 mg, 0.03 mol)를 넣은 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각하도록 하고, 여과하여 촉매를 제거하고, 물 (10 mL)을 첨가한다. EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하고, 건조하고 (Na2SO4), 수분을 제거한다. 플래쉬 크로마토그래피 (9:1 헥산/EtOAc)를 이용하여 정제하여 순수한 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (CDCl3): 8.78 (s, 1H), 8.70 (d, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 6.38 (s, 1H), 4.40 (quart, 2H), 3.81 (mult, 4H), 3.75 (mult, 1H), 3.41 (mult, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.60 (m, 2H).
C. 6-{4-[6-(2-이소프로필-피리딘-4-일)-2-(2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-5-메틸-니코틴산 에틸 에스테르
1. 2-이소프로필-4- 트리메틸스탄난일 -피리딘
Figure 112007020271744-PCT00194
DME (100 mL)에 소듐 (톨루엔 중 25%, 10g, 104 mmol)을 넣은 차가운 현탁액 (0℃)에, DME (20 mL)에 트리메틸틴 클로라이드 (9.4 g, 47.4 mmol)를 넣은 용액을 적가한다. 상기 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 DME (20 mL)에 차가운 (0℃) 4-클로로-2-이소프로필-피리딘 (Comins & Mantlo (1985) J. Org . Chem . 50:4410-4411) (4.9 g, 31.6 mmol)을 넣은 용액을 첨가한다. 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 실온으로 가온한다. 여과한 후, 여과물을 농축하고, 잔류물을 에테르로 희석한다. 여과한 후, 여과물을 농축한다. 잔류물을 증류하여 (1mm Hg에서 bp 75-80℃), 경유(light oil)로서 표제 화합물을 수득한다.
2. 6-{4-[6-(2-이소프로필-피리딘-4-일)-2-(2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-4- 일]-피페라진-1-일}-5-메틸-니코틴산 에틸 에스테르
Figure 112007020271744-PCT00195
실시예 2-B 7단계에서 사용한 것과 유사한 절차를 사용하여, 6-{4-[6-클로로-2-(2-메틸피롤리딘-1-일]-피페라진-1-일}-5-메틸-니코틴산 에틸 에스테르를 2-이소프로필-4-트리메틸스탄난일-피리딘와 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.
D. 4-{6-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-4-[4-(3- 트리플루오로메틸 -피리딘-2-일)-피 페라진 -1-일]-피리딘-2-일}-모르폴린
1. 2- 클로로 -6- 모르폴리노 -4-일-피리딘-4- 일아민
Figure 112007020271744-PCT00196
모르폴린 (15 mL)에 4-아미노-2,6-디클로로피리딘 (3.3 g)을 넣은 용액을 150℃에서 4시간 동안 교반하고, 농축하고, 물과 EtOAc 사이에서 분할하고, Na2SO4로 건조하고, 진공 하에서 농축한다. 플래쉬 크로마토그래피 (2:3 헥산/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
2. 2-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-6- 모르폴리노 -4-일-피리딘-4- 일아민
Figure 112007020271744-PCT00197
디옥산 (15mL)에 3-클로로-4-플루오로페닐보론산 (849 mg, 4.87 mmol), 2-클로로-6-모르폴리노-4-일-피리딘-4-일아민 (800 mg, 3.74 mmol), and 2M K3PO4 (7.5 mmol)가 들어있는, 가스 제거한 혼합물에 질소 하에서 Pd(PPh3)4 (0.23 mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하고, EtOAc로 추출한다. Na2SO4로 건조하고, 진공 하에서 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(1:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
3. 4-{4- 브로모 -6-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-피리딘-2일}-모르폴린
Figure 112007020271744-PCT00198
75% H2SO4 (10 mL)에 2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-모르폴리노-4-일-피리 딘-4-일아민 (250 mg, 0.81 mmol)를 넣은, 빙냉한 용액에, 물 3 mL에 NaNO2 (56 mg, 0.81 mmol)를 넣은 용액을 적가한다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한다. CuBr (135 mg, 0.93 mmol)과 48% HBr (2 mL)을 첨가한다. 상기 혼합물을 0℃에서 15분간 교반한 후, 60℃에서 30분간 교반한다. 실온으로 냉각하고, pH 8로 중화하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조하고, 진공 하에서 농축한다. 플래쉬 크로마토그래피 (3:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
4. . 5-클로로-6-{4-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-피리딘-4-일]-피페라진-1-일}-니코틴산 에틸 에스테르
Figure 112007020271744-PCT00199
톨루엔 (3mL)에 4-{4-브로모-6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리딘-2일}-모르폴린 (50 mg, 0.135 mmol), 5-클로로-6-피페라진-1-일-니코틴산 에틸 에스테르 (0.162 mmol) 및 1M (THF) t-BuOK (0.162 mmol)를 넣은, 가스 제거한 혼합물에 질소 하에서 Pd2(dba)3 (0.0054 mmol)와 BINAP (0.0067 mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 농축하고, EtOAc로 추출한다. Na2SO4로 건조 하고, 진공하에서 농축하고, 제조용(preparative) TLC (3:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
E. 4-{4-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-6-[4-(3- 트리플루오로메틸 -피리딘-2-일)-피 페라진 -1-일]-피리딘-2-일}-모르폴린
1. 2,3- 디클로로 -4-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-피리딘
Figure 112007020271744-PCT00200
DME (4 mL)에 3-클로로-4-플루오로페닐보론산 (77 mg, 0.44 mmol)), 4-브로모-2,6-디클로로-피리딘 (Talik and Plazek (1959) Rocz . Chem . 33:387-392) (100 mg, 0.44 mmol), and 2M Na2CO3 (0.55 mmol)를 넣은, 가스 제거한 혼합물에 질소 하에서 Pd(PPh3)4 (0.026 mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 농축하고, EtOAc로 추출한다. Na2SO4로 건조하고, 진공 하에서 농축하고, 예비 TLC (9:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
2. 4-[6- 클로로 -4-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-피리딘-2-일]-모르폴린
Figure 112007020271744-PCT00201
모르폴린 (2 mL)에 2,6-디클로로-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리딘 (100 mg)을 넣은 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하고, 농축하고, 물과 EtOAc 사이에서 분할하고, Na2SO4로 건조하고, 진공 하에서 농축한다. 제조용 TLC (3:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
3. 5- 클로로 -6-{4-[4-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일]-피페라진-1-일}-니코틴산 에틸 에스테르
Figure 112007020271744-PCT00202
톨루엔 (3mL)에 4-[6-클로로-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리딘-2-일]-모르폴린 (50 mg, 0.153 mmol)), 5-클로로-6-피페라진-1-일-니코틴산 에틸 에스테르 (0.183 mmol) 및 1M (THF) t-BuOK (0.183 mmol)를 넣은, 가스 제거한 혼합물에 질소 하에서 Pd2(dba)3 (0.006 mmol)와 BINAP (0.008 mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물 을 80℃에서 16시간 교반하고, 농축하고, EtOAc로 추출한다. Na2SO4로 건조하고, 진공 하에서 농축하고, 제조용 TLC (3:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 표제 에스테르를 수득한다.
F. (6-{4-[6-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-(2-(R)- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)- 메틸 -피페라진-1-일}-5- 메틸 -피리딘-3-일)-아세트산
1. 4-[2- 클로로 -6-(4- 플루오로 - 페닐 )-피리미딘-4-일]-3-(R)- 메틸 -피페라진-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112007020271744-PCT00203
DMA에 2,4-디클로로-6-(4-플루오로-페닐)-피리미딘 (2.8 g, 11.52 mmol), 3-(R)-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.42 g, 12.1 mmol) 및 K2CO3 (3.2 g, 23.0 mmol)를 넣은 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열한다. 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척한다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 감압하에 농축한다. EtOAc-헥산 (1:4)으로 용리하는 플래쉬 칼럼으로 잔류물을 정제하여 흰색 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
2. 4-[6-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-(2-(R)- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112007020271744-PCT00204
DMA에 4-[2-클로로-6-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5.0 g, 12.3 mmol), 2-(R)-메틸-피롤리딘 하이드로브로마이드 (Nijhuis et. al. (1989) J. Org . Chem. 54:216-220) (3.0 g, 16.0 mmol) 및 K2CO3 (5.2 g, 37.8 mmol)를 넣은 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 가열한다. 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척한다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 감압하에 농축한다. EtOAc-헥산 (1:4)으로 용리하는 플래쉬 칼럼으로 잔류물을 정제하여 흰색 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
3. 4-(4- 플루오로 - 페닐 )-6-(2-(R)- 메틸 -피페라진-1-일)-2-(2-(R)- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘
Figure 112007020271744-PCT00205
4M HCl-디옥산 (50 mL)에 4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-(R)-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.5 g, 9.88 mmol)를 넣고 40분간 교반한다. 농축하고, EtOAc과 포화 NaHCO3 사이에서 분할한다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 감압하에 농축하여 표제 화합물을 산출한다.
4. 4-[4-(5- 브로모 -3- 메틸 -피리딘-2-일)-2-(R)- 메틸 -피페라진-1-일]-6-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-(2-(R)- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘
Figure 112007020271744-PCT00206
DMA에 4-(4-플루오로-페닐)-6-(2-(R)-메틸-피페라진-1-일)-2-(2-(R)-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘 (400 mg, 1.13 mmol), 2,5-디브로모-3-메틸-피리딘 (367 mg, 1.46 mmol) 및 DIEA (218 mg, 1.69 mmol)을 넣은 혼합물을 135℃에서 96시간 동안 가열한다. 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척한다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 감압하에 농축한다. EtOAc-헥산 (1:10)으로 용리하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 흰색 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
5. (6-{4-[6-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-(2-(R)- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-5-메틸-피리딘-3-일)-아세트산 tert -부틸 에스테르
Figure 112007020271744-PCT00207
리튬 디시클로헥실 아미드에, 톨루엔 (2 mL)에 아세트산 tert-부틸 에스테르 (62 ㎕, 0.46 mmol)를 넣은 용액을 첨가한다. 실온에서 10분간 교반한 후, 4-[4-(5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일)-2-(R)-메틸-피페라진-1-일]-6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-(R)-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘 (200 mg, 0.38 mmol), Pd2(dba)3 (3.5 mg, 1%) 및 P(t-bu)3 (0.8 mg, 1%)를 첨가한다. 상기 현탁액의 가스를 5분간 제거하고, 실온에서 16시간 동안 교반한다. EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 감압하에 농축한다. EtOAc-헥산 (1:4)로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 에스테르를 수득한다.
6. (6-{4-[6-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-(2-(R)- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-5-메틸-피리딘-3-일)-아세트산
Figure 112007020271744-PCT00208
DCM (10 mL)에 (6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-(R)-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-5-메틸-피리딘-3-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르 (210 mg, 0.375 mmol) 및 TFA 1 mL을 넣은 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 농축하고, EtOAc과 포화 NaHCO3 사이에서 분할한다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 감압하에 농축한다. MeOH-DCM (1:19)으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
G. 6-{4-[6-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-(2-(R)- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)- 메틸 -피페라진-1-일}-5- 메틸 -피리딘-2- 카르복실산
1. 6-{4-[6-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-(2-(R)- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-5-메틸-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112007020271744-PCT00209
CHCl3 (15 mL)에 6-하이드록시-5-메틸-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (Adamczyk 등 (2002) Tetrahedron 58:6951-6963) (167 mg, 1.0 mmol)를 넣은 차가운 용액 (0℃)에, 트리플루오로아세틱 안하이드라이드 (423 mg, 1.5 mmol)를 적가하고, 이어서 TEA (202 mg, 2.0 mmol)를 적가한다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반한다. CHCl3로 희석하고, 포화 NaHCO3로 세척하고, 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 감압하에 농축한다. DMA에 4-(4-플루오로-페닐)-6-(2-(R)-메틸-피페라진-1-일)-2-(2-(R)-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘 (426 mg, 1.2 mmol)과 DIEA (129 mg, 1.0 mmol)를 넣은 것과 잔류물을 혼합한다. 상기 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열한다. 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척한다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 감압하에 농축한다. EtOAc-헥산 (1:5)으로 용리하는 플래쉬 칼럼으로 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
2. 6-{4-[6-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-(2-(R)- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)- 메틸 -피페라진-1-일}-5- 메틸 -피리딘-2- 카르복실산
Figure 112007020271744-PCT00210
THF에 6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-(R)-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-5-메틸-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (300 mg, 0.595 mmol)를 넣은 용액에, 탁도(cloudiness)가 거의 지속될 때까지 물을 적가한다. 상기 혼합물에 LiOH.H2O (50 mg, 1.2 mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열한 후, 감압하에 농축한다. 잔사에 소량의 물을 첨가한다. 최종 pH를 6으로 조정하고, 여과를 통해, 오프-화이트의 고체를 수합한다. 상기 고체를 물로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 수득한다.
H. 6-{4-[6-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-(2-(R)- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-5-메틸-피리딘-2-카르복실산 아미드
Figure 112007020271744-PCT00211
DCM에 6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-(R)-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-5-메틸-피리딘-2-카르복실산 (84 mg, 0.142 mmol)를 넣은 용액에, 옥살일 클로라이드 (3 당량)와 DMF 1방울을 첨가한다. 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축하고, DCM에 희석한다. 상기 용액을 얼음 욕조에서 냉각시키고, NH3를 상기 용액에 15분간 통과시키고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 물로 세척한다. 상기 용액을 건조하고 (Na2SO4), 감압하에 농축한다. DCM-MeOH (9:1)으로 용리하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여, 오프-화이트의 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
I. 5- 클로로 -6-{4-[6-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-피리미딘-4-일]-3-( R )- 메틸 -피페라진-1-일}-니코틴산 에틸 에스테르
1. 5- 클로로 -6-(3-(R)- 메틸 -피페라진-1-일)-니코틴산 에틸 에스테르
Figure 112007020271744-PCT00212
DMA에 (R)-2-메틸-피페라진 (0.07 mol), 5,6-디클로로-니코틴산 에틸 에스테르 (TCI America) (10.1 g, 0.046 mol) 및 포타슘 카보네이트 (31.7 g, 0.23 mol)를 넣은 용액을 110℃에서 48시간 동안 가열한다. 상기 용액을 냉각시키고, EtOAc과 염수 사이에서 분할한다. 층을 분리하고, 수용성 분획을 EtOAc (1×)로 추출한다. 화합한(combined) 유기층을 10% NaOH (4×)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 감압하에 농축하고, 스탠딩 (standing)으로 결정화되는 오일을 수득한다.
2. 5- 클로로 -6-[4-(6- 클로로 -피리미딘-4-일)-3(R)- 메틸 -피페라진-1-일]-니코틴산 에틸 에스테르
Figure 112007020271744-PCT00213
DMA에 5-클로로-6-(3-(R)-메틸-피페라진-1-일)-니코틴산 에틸 에스테르 (338 mg, 1.2 mmol), 4,6-디클로로피리미딘 (179 mg, 1.2 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (328 mg, 2.4 mmol)를 넣은 용액을 80℃에서 16시간 동안 가열한다. EtOAc과 염수 사이에서 분할한 후, 층을 분리하고, 10% NaOH (3×)로 유기층을 세척하고, 이어서 염수로 세척한다. 건조하고 (Na2SO4), 감압하에 농축하여 표제 화합물을 수득한다.
3. 5- 클로로 -6-{4-[6-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-피리미딘-4-일]-3-(R)- 메틸 -피페라진-1-일}-니코틴산 에틸 에스테르
Figure 112007020271744-PCT00214
디옥산에 5-클로로-6-[4-(6-클로로-피리미딘-4-일)-3-(R)-메틸-피페라진-1-일]-니코틴산 에틸 에스테르 (226 mg, 0.57 mmol), 3-클로로-4-플루오로페닐보론산 (99 mg, 0.57 mmol), K3PO4 (2M 수용액(aqueous), 570 ㎕) 및 Pd(PPh3)4 (33 mg, 0.03 mmol)을 넣은 혼합물을 통해, 10분간 질소 기포를 발생시킨다. 상기 혼합물을 질소 분위기하에서 80℃로 16시간 동안 가열한다. 상기 혼합물을 냉각시키고, EtOAc과 물 사이에서 분할한다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 감압하에서 농축하여 조산물을 산출한다. 용리제로 40% EtOAc/ 헥산을 사용하는 제조용 플레이트 크로마토그래피 (2 × 2mm 두께)로 잔류물을 정제하여 발포체로서 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.38 (m, 6H, 2 × CH 3), 3.16 (m, 1H), 3.31 (dd, 1H, J = 11Hz), 3.51 (m, 1H), 4.12 (d, 1H, J = 12.8), 4.21 (d, 1H, J = 13 Hz), 4.39 (m, 3H), 4.77 (Br s, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 7 Hz), 8.18 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.79 (s, 1H).
J. 1'-[6-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-2-(4-프로필-피페라진-1-일)-피리미딘-4-일]-3- 메틸 -5-니트로-1',2',3',4',5',6'- 헥사하이드로 -[2,4'] 비피리디닐
1. 4-[2- 클로로 -6-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-피리미딘-4-일]-피페라진-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112007020271744-PCT00215
0℃에서, EtOH에 2,4-디클로로-6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리미딘 (0.12 mol) 및 NaHCO3 (1.95 g, 0.023 mol)를 넣은 혼합물에 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.013 mol)를 첨가한다. 얼음 욕조를 치우고, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 감압하에서 농축하고, EtOAc과 염수 사이에서 분할한다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 감압하에서 농축하여 표제 화합물을 수득한다.
2. 4-[6-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-2-(4-프로필-피페라진-1-일)-피리미딘-4- 일]-피페라진-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112007020271744-PCT00216
DMA에 4-[2-클로로-6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.5 g, 5.9 mmol), N-프로필피페라진 (5.9 mmol) 및 DIEA (11.7 mmol)을 넣은 용액을 100℃에서 16시간 동안 가열한다. 냉각하고, 10% NaOH와 EtOAc 사이에서 분할하고, 유기층을 추가의 NaOH 용액 (3×)으로 세척한다. 상기 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 감압하에 농축하여 표제 화합물을 수득한다.
3. 4-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-6-피페라진-1-일-2-(4-프로필-피페라진-1-일)-피리미딘
Figure 112007020271744-PCT00217
디옥산에 4-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(4-프로필-피페라진-1-일)-피 리미딘-4-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.0 g)을 용해시킨 후, 디옥산 (15 mL)에 4M HCl 용액을 넣은 것을 첨가한다. 침전 형성 후, 현탁액을 2시간 동안 격렬하게 교반한다. 고체를 수합하고, 에테르로 세척한 후, 10% NaOH 용액과 DCM 사이의 분할에 의해 물질을 프리베이스(freebase)한다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (Na2SO4), 농축하여 오프-화이트의 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
4. 1'-[6-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-2-(4-프로필-피페라진-1-일)-피리미딘-4-일]-3- 메틸 -5-니트로-1',2',3',4',5',6'- 헥사하이드로 -[2,4'] 비피리디닐
Figure 112007020271744-PCT00218
DMA (4 mL)에 4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-피페라진-1-일-2-(4-프로필-피페라진-1-일)-피리미딘 (300 mg, 0.72 mmol), 2-클로로-3-메틸-5-니트로-피리딘 (149 mg, 0.86 mmol) 및 DIEA (186 mg, 1.44 mmol)을 넣은 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열한다. 냉각하고, 10% NaOH과 EtOAc 사이에서 분할하고, 유기층을 추가의 NaOH 용액 (3×)으로 세척한다. 상기 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 감압하에 농축하여 표제 화합물을 수득한다.
K. 3'- 클로로 -4-[6-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-(3-( R )- 메틸 -모르폴린-4-일)-피리미딘-4-일]-3- 메틸 -3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2'] 비피라지닐 -5'- 카르복실산
1. 4-[4-(4- 플루오로 - 페닐 )-6-(2- 메틸 -피페라진-1-일)-피리미딘-2-일]-3- 메틸 -모 르폴린
Figure 112007020271744-PCT00219
본 화합물은, 실시예 2F 단계 3의 4-(4-플루오로-페닐)-6-(2-메틸-피페라진-1-일)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘의 제조와 유사한 순서로, (R)-3-메틸모르폴린 (WO 02/064096)을 사용하여 제조된다.
2. 6'-아미노-3'-클로로-4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(3-(R)-메틸-모르폴린-4-일)-피리미딘-4-일]-3- 메틸 -3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2'] 비피라지닐 -5'- 카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112007020271744-PCT00220
이소프로판올에 4-[4-(4-플루오로-페닐)-6-(2-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일]-3-(R)-메틸-모르폴린과 1.1 당량의 3-아미노-5,6-디클로로-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르 (Cragoe 등 J. Med . Chem., 1967, 10, 66-75)을 넣은 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 가열한다. 상기 혼합물을 감압하에서 농축한 후, 10% NaOH과 EtOAc 사이에서 분할한다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 감압하에 농축하여 표제 화합물을 수득한다.
3. 6'-브로모-3'-클로로-4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(3-(R)-메틸-모르폴린-4-일)-피리미딘-4-일]-3-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112007020271744-PCT00221
48% HBr (75 mL)과 빙초산 (120 mL)에 6'-아미노-3'-클로로-4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(3-(R)-메틸-모르폴린-4-일)-피리미딘-4-일]-3-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-카르복실산 메틸 에스테르 (10 g)를 넣은, 냉각되고 (5℃) 잘 교반된 혼합물에, 브로민 중의 아세트산 (6:1) 용액 (16 mL)을 45분에 걸쳐 첨가한다. 8℃ 미만의 온도를 유지하며, 상기 혼합물에, 물 (18 mL)에 NaNO2 (8.3g)을 넣은 용액을 첨가한다. 첨가 완료 후, 상기 혼합물을 30분간 교반한 후, 과량의 브로민은 100mL의 30% NaHSO3을 첨가하여 제거한다. 20% NaOH를 적가하여 상기 용액을 pH 8로 중화한 후, EtOAc로 추출한다. 유기 추출물을 희석한 NH4OH로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 감압하에 농축하여 표제 화합물을 수득한다.
4. 3'- 클로로 -4-[6-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-(3- 메틸 -모르폴린-4-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-카르복실산 메틸 에스 테르
Figure 112007020271744-PCT00222
100 mL의 THF에 6'-브로모-3'-클로로-4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(3-(R)-메틸 -모르폴린-4-일)-피리미딘-4-일]-3-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-카르복실산 메틸 에스테르 (3 g)를 넣은 용액을 5% 탄소상 팔라듐 (300 mg)과 함께 1 기압의 수소 가스하에서 수일간 교반한다. 셀라이트를 통해 상기 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축한다. 잔류물을 포화 NaHCO3 용액과 EtOAc 사이에서 분할한다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 감압하에 농축한다. 구배 EtOAc/ 헥산 용매 시스템으로 용리하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
5. 3'- 클로로 -4-[6-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-(3- 메틸 -모르폴린-4-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)- 메틸 -3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2'] 비피라지닐 -5'- 카르복실산
Figure 112007020271744-PCT00223
10% NaOH (6 mL)과 EtOH (20 mL)의 혼합물에 3'-클로로-4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(3-(R)-메틸-모르폴린-4-일)-피리미딘-4-일]-3-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-카르복실산 메틸 에스테르 (500 mg)를 넣은 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 6 N HCl을 이용하여 상기 혼합물을 pH 4에 이르도록 하고, 상기 용액은 EtOAc로 추출한다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 감압하에 농축하여 표제 화합물을 수득한다.
L. 2-{4-[6-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-2-(2- 메틸피롤리딘 -1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-피리미딘-5-카르복실산 아미드
1. 2-{4-[6-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-2-(2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-5- 브로모피리미딘
Figure 112007020271744-PCT00224
5-브로모-2-클로로피리미딘 (Lancaster Chemicals, 565 mg), 4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-피페라진-1-일-피리미딘 (1000 mg), DIEA (500 mg) 및 DMA (5 mL)로 이루어진 용액을 질소 하에서 110℃에서 3시간 동안 가열한다. EtOAc (15 mL)로 희석하고, 물로 세척하고 (3 x 10 mL), 건조하고 (Na2SO4), 수분을 제거한다. 1:1 헥산:EtOAc으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
2. 2-{4-[6-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-2-(2- 메틸피롤리딘 -1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-피리미딘-5- 카르보니트릴
Figure 112007020271744-PCT00225
DMF에 2-{4-[6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-5-브로모피리미딘 (478 mg) 및 CuCN (270 mg)을 넣은 혼합물을, 공기에 개방된 둥근 바닥 플라스크에 넣고 150℃에서 16시간 동안 가열한다. 냉각시키고, EtOAc (15 mL)로 희석하고, 물로 세척하고 (3 x 10 mL), 건조하고 (Na2SO4), 수분을 제거한다. 3:1 헥산:EtOAc으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
M. 6-{4-[6-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-(2-(S)- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)- 메틸 -피페라진-1-일}-5- 클로로 -니코틴산
1. 4,6- 디클로로 -2-(2-(S)- 메틸피롤리딘 -1-일)피리미딘
Figure 112007020271744-PCT00226
무수 MeOH (220 mL)에 2,4,6-트리클로로피리미딘 (23.5 g, 0.13 mol)을 용해시키고, 고체 소듐 비카르보네이트 (28.3 g, 0.33 mol)를 첨가한다. 0℃로 냉각하고, 2-(S)-메틸피롤리딘 (12 g, 0.14 mol)를 적가한다. 실온에서 16시간 동안 교반하여둔다. 과량의 소듐 비카르보네이트를 여과하여 제거하고, 감압하에 수분을 제거한다. 50:1 헥산:EtOAc을 사용하고 30:1 헥산:EtOAc으로 증가시키는 SiO2 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
2. 4- 클로로 -6-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-2-(2-(S)- 메틸피롤리딘 -1-일)피리미딘
Figure 112007020271744-PCT00227
디옥산 (35 mL)에 4,6-디클로로-2-(2-(S)-메틸피롤리딘-1-일)피리미딘 (2.25 g, 9.74 mmol), 4-플루오로페닐보론산 (10.23 mmol), Pd(PPh3)4 (562 mg, 0.487 mmol) 및 2M 포타슘 포스페이트 용액 (9.74 mL)을 넣은 혼합물을, 질소 하에서 80℃에서 16시간 동안 가열한다. 상기 혼합물의 수분을 제거하고, 물 (50 mL)을 첨 가한다. EtOAc로 추출하고 (3 x 50 mL), 건조하고 (Na2SO4), 수분을 제거한다. 9:1 헥산:EtOAc로 용리하는 SiO2 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
3. 1-(5- 브로모 -3- 클로로 -피리딘-2-일)-3-(R)- 메틸 -피페라진
Figure 112007020271744-PCT00228
DMA에 2,5-디브로모-3-클로로-피리딘 (Chontech Inc.) (2.0 g)과 (R)-2-메틸-피페라진 (3.2 g, 31.9 mmol)을 넣은 용액을 130℃에서 16시간 동안 가열한다. 상기 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에서 분할한다. EtOAc 층을 물(1×)과 염수(1×)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 감압하에 농축하여 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
4. 4-[4-(5- 브로모 -3- 클로로 -피리딘-2-일)-2-(R)- 메틸 -피페라진-1-일]-6-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-(2-(S)- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘
Figure 112007020271744-PCT00229
EtOH에 4-클로로-6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-(S)-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘 (1.30 g, 4.44 mmol), 1-(5-브로모-3-클로로-피리딘-2-일)-3-(R)-메틸-피페라진 (1.2 g) 및 NaHCO3 (0.71 g, 8.46 mmol)를 넣은 혼합물을 50℃에서 20시간 동안 가열한다. 감압하에 농축하고, EtOAc과 염수 사이에서 분할한다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 감압하에 농축한다. EtOAc-헥산 (1:4)으로 용리하는 플래쉬 칼럼으로 잔류물을 정제하여 흰색 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
5. 6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-(S)-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)- 메틸 -피페라진-1-일}-5- 클로로 - 니코티노니트릴
Figure 112007020271744-PCT00230
DMF에 4-[4-(5-브로모-3-클로로-피리딘-2-일)-2-(R)-메틸-피페라진-1-일]-6- (4-플루오로-페닐)-2-(2-(S)-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘 (700 mg)과 Zn(CN)2 (94 mg)를 넣은 혼합물에 Pd(PPh3)4 (77 mg, 0.067 mmol)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 건조된 N2로 10분간 정화한다. 상기 반응 혼합물을 교반하며 80℃에서 밤새도록 가열하고, 실온으로 냉각하고, 물과 EtOAc 사이에서 분할한다. 상기 용액을 건조하고 (Na2SO4), 감압하에 농축한다. EtOAc-헥산 (1:1)로 용리하는 플래쉬 칼럼으로 잔류물을 정제하여 흰색 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
6. 6-{4-[6-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-(2-(S)- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)- 메틸 -피페라진-1-일}-5- 클로로 -니코틴산
Figure 112007020271744-PCT00231
12 M HCl에 6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-(S)-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-5-클로로-니코티노니트릴 (100 mg)를 넣은 용액을 90℃에서 4시간 동안 가열한다. 상기 혼합물을 감압하에 농축한다. 소량의 물을 첨가하고, pH를 6-7로 조정하고, 결과물인 흰색 침전물을 수합하여, 오프-화이트의 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
N. 3. 2-(5- 클로로 -6-((R)-4-(6-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-2-((R)-2- 메틸피롤리딘 -1-일)피리미딘-4-일)-3- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-3-일)-N,N- 디메틸에탄아민
1. 2-(5- 클로로 -6-((R)-4-(6-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-2-((R)-2- 메틸피롤리딘 -1일)피리미딘-4-일)-3- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-3-일) 아세토니트릴
Figure 112007020271744-PCT00232
표제 화합물은, 실시예 1-A1과 유사한 순서로, (5-클로로-6-((R)-4-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-((R)-2-메틸피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)메탄올로부터 제조된다.
2. 2-(5- 클로로 -6-((R)-4-(6-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-2-((R)-2- 메틸피롤리딘 -1-일)피리미딘-4-일)-3- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-3-일)아세트알데히드
Figure 112007020271744-PCT00233
디클로로메탄에 2-(5-클로로-6-((R)-4-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-((R)-2-메틸피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)아세토니트릴 (120 mg, 0.22 mmol)를 넣은 교반 용액에, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (헥산 중 1M, 333㎕) 용액을 -78℃에서 10분에 걸쳐 첨가한다. 출발 물질이 소비되면, 과량의 Na2SO4.10H2O를 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에 이르도록 하며 1시간 동안 교반한다. DCM으로 세척하는 셀라이트를 통해 상기 혼합물을 여과한다. 감압하에 농축하고, 추가의 정제없이 사용한다.
3. 2-(5- 클로로 -6-((R)-4-(6-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-2-((R)-2- 메틸피롤리딘 -1-일)피리미딘-4-일)-3- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-3-일)-N,N- 디메틸에탄아민
Figure 112007020271744-PCT00234
DCE에 2-(5-클로로-6-((R)-4-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-((R)-2-메틸피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)아세트알데히드 (64 mg, 0.118 mmol)를 넣은 용액에, 디메틸아민 (3.87M in THF, 40 ㎕)을 첨가하고, 이어서 HOAc 1방울을 첨가한다. 상기 혼합물을 밤새도록 교반한 후, DCM으로 희석하고, EtOAc를 첨가하고, 10% NaOH 용액으로 세척한다 (2×). 감압하에 농축하고, EtOAc를 첨가하고, 이어서 에테르에 HCl을 넣은 용액을 첨가한다. 농축하고, 새로운 EtOAc로 하이드로클로라이드 염을 분쇄하여 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.31 (d, 3H, J = 6.23 Hz, CH 3), 1.39 (d, 3H, J = 6.6 Hz, CH3), 1.68 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.05 (m, 5H), 2.68 (s, 6H, N(CH 3)2), 2.9-3.1 (m, 4H), 3.65 (m, 1H), 3.63-3.9 (m, 4H), 4.34 (m, 2H), 4.67 (br s, 1H), 6.20 (s, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.06 (s, 2H).
4. 2-(5-클로로-6-((R)-4-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-플루오로-2-((R)-2-메 틸피롤리딘 -1-일)피리미딘-4-일)-3- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-3-일)-N,N- 디메틸에탄아민
Figure 112007020271744-PCT00235
아세토니트릴에 2-(5-클로로-6-((R)-4-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-((R)-2-메틸피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-)1-일)피리딘-3-일)-N,N-디메틸에탄아민 (50 mg, 0.087 mmol)을 넣은 용액에 셀렉트플루오르(등록상표)
(SELECTFLUOR®)(93 mg, 0.26 mmol)를 첨가한다. 마이크로파 반응기(microwave reactor)에서 상기 혼합물을 150℃에서 10분간 가열하고, 실온으로 냉각하고, 농축하고, EtOAc와 포화 NaHCO3 용액 사이에서 분할한다. 감압하에 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
O. 6-{4-[6-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-(2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)- 메틸 -피페라진-1-일}-5- 메틸 -니코틴산
1. 1-(5- 브로모 -3- 메틸 -피리딘-2-일)-3-(R)- 메틸 -피페라진
Figure 112007020271744-PCT00236
DMA에 2,5-디브로모-3-메틸-피리딘 (Chontech Inc., Waterford, CT) (2.0 g, 7.97 mmol), (R)-2-메틸-피페라진 (ChemPacific Corp., Baltimore, MD; 3.2 g, 31.9 mmol)을 넣은 용액을 130℃에서 16시간 동안 가열한다. 상기 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에서 분할한다. EtOAc 층을 물 (1×)과 염수 (1×)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 감압하에 농축하여 고체로서 1-(5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일)-3-(R)-메틸-피페라진을 수득한다.
2. 2,4- 디클로로 -6-(4- 플루오로페닐 )피리미딘
Figure 112007020271744-PCT00237
질소 분위기 하에서 무수 에테르 (80 mL)에 4-플루오로브로모벤젠 (8.75 g, 0.05 moles)을 용해시키고, -78℃로 냉각한다. 1.6 M n-BuLi (34 mL, 0.055 moles)를 적가하고, -78℃에서 45분간 교반한다. Et2O (100 mL)에 2,4-디클로로피리미딘 (7.45 g, 0.05 moles)을 용해시키고, 상기 반응 혼합물을 적가한다. 상기 반응 혼합물을 -30℃로 가온하고, 이 온도에서 30분간 교반하고, 이어서 0℃에서 30분간 교반한다. THF (5.0 mL)에 AcOH (3.15 mL, 0.055 moles)와 물 (0.5 mL, 0.027 moles)을 용해시킨 것으로 상기 반응 혼합물을 퀀치 (quench)한다. 상기 반응 혼합물에 DDQ (11.9 g, 0.053 moles)의 THF (40 mL) 용액을 적가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에 이르도록 하고, 실온에서 30분간 교반한다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 3.0 N NaOH 수용액 (35 mL)을 첨가하고 30분간 교반한다. 상기 반응 혼합물로부터 유기층을 옮겨, Et2O (3 × 100 mL)로 갈색 고체를 세척한다. 상기 유기층을 화합하고, 포화 NaCl 용액으로 여러번 세척하고, MgSO4로 건조한다. 여과하고, 진공 하에서 수분을 제거하여 갈색 고체를 수득한다. 5 % EtOAc / 헥산를 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체로서 표제 산물을 수득한다.
3. 4-[4-(5- 브로모 -3- 메틸 -피리딘-2-일)-2-(R)- 메틸 -피페라진-1-일]-2- 클로로 -6-(4- 플루오로 - 페닐 )-피리미딘
Figure 112007020271744-PCT00238
DMA에 2,4-디클로로-6-(4-플루오로-페닐)-피리미딘 (6.0 g, 24.7 mmol), 1-(5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일)-3-(R)-메틸-피페라진 (7.0g, 25.9 mmol) 및 K2CO3 (6.8g, 49.4 mmol)를 넣은 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열한다. 상기 혼합물을 EtOAc과 물 사이에서 분할하고, 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 감압하에 농축한다. 15% EtOAc/헥산으로 용리하는 플래쉬 실리카 겔 컬럼으로 정제한다. 감압하에 농축하여 표제 화합물을 수득한다.
4. 4-[4-(5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일)-2-(R)-메틸-피페라진-1-일]-6-(4-플루오로- 페닐 )-2-(2-(R)- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘
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DMA에 4-[4-(5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일)-2-(R)-메틸-피페라진-1-일]-2-클로로-6-(4-플루오로-페닐)-피리미딘 (7.7 g, 16.2 mmol), (R)-2-메틸피롤리딘 하이드로브로마이드 [본질적으로 Nijhuis 등 (1989) J. Org . Chem . 54(1):209 에 의해 기술된 바와 같이 준비] (3.5 g, 21.1 mmol) 및 K2CO3 (5.1g, 37.3 mmol)을 넣은 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열한다. 상기 혼합물을 EtOAc과 물 사이에서 분할하고, 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 감압하에 농축한다. 10% EtOAc/헥산으로 용리하는 플래쉬 실리카 겔 컬럼으로 정제한다. 감압하에 농축하여 표제 화합물을 수득한다.
5. 6-{4-[6-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-(2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)- 메틸 -피페라진-1-일}-5- 메틸 - 니코티노니트릴
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DMF에 4-[4-(5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일)-2-(R)-메틸-피페라진-1-일]-6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘 (700 mg, 1.33 mmol)과 Zn(CN)2 (94 mg, 0.799 mmol)을 넣은 혼합물에 Pd(PPh3)4 (77 mg, 0.067 mmol)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 건조 N2로 10분간 정화한다. 교반하는 반응 혼합물을 하룻밤 동안 80℃에서 가열하고, 실온으로 냉각하고, 물과 EtOAc 사이에서 분할한다. 상기 용액을 건조하고 (Na2SO4), 감압하에 농축한다. EtOAc-헥산 (1:1)로 용리하는 플래쉬 칼럼으로 잔류물을 정제하여 흰색 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
6. 6-{4-[6-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-(2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)- 메틸 -피페라진-1-일}-5- 메틸 -니코틴산
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12 M HCl에 6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-5-메틸-니코티노니트릴 (100 mg, 0.212 mmol)을 넣은 용액을 90℃에서 3시간 동안 가열한다. 감압하에서 상기 혼합물을 농축한다. 소량의 물을 첨가하고, pH를 6-7로 조정하고, 결과된 흰색 침전물을 수합하여 오프-화이트의 고체로서 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (m, 6H, 2× H 3)); 1.61 (m, 1H); 1.84 (m, 1H); 1.98 (m, 2H); 2.34 (s, 3H, Ar-CH 3); 2.91 (m, 1H); 3.08 (m, 1H); 3.26 (m, 2H); 3.56 (m, 2H); 3.74 (m, 1H); 4.21 (m, 1H); 4.35 (m, 1H); 4.74 (m, 1H); 6.57 (s, 1H); 7.26 (m, 2H); 7.91 (d, 1H, J = 3Hz); 8.15 (m, 2H); 8.60 (d, 1H, J = 3Hz).
실시예 3
추가의 대표적인 치환된 비아릴 피페라지닐 -피리딘 유사체
일상 변형 (routine modifications)을 사용하면, 출발 물질이 다양해질 수 있고, 본원에서 제공하는 다른 화합물들의 생성을 위해 추가 단계를 사용할 수 있 다. 표 1 및 2에 열거한 화합물들은 상기 방법들을 사용하여 제조된다. 표 1에서 "IC50" 로 표시된 종횡의 "*"는 실시예 6에 기재된 바와 같이 측정된 IC50가 1 마이크로몰농도 이하라는 것을 지시한다. 표 1의 질량 분광 데이터 ("MS"로 표시된 열)는 상기에 기재된 바와 같이 수득되고, M+1로서 제공된다. 체류시간 (Retention times)은 분으로 표시된다.
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실시예 4
VR1 -형질감염된( transfected ) 세포 및 막 준비
본 실시예는 캅사이신 결합 분석 (실시예 5)에서 사용하기 위한 VR1-형질감염된 세포의 준비 및 VR1-함유 막 준비를 설명한다.
표유류 세포에서의 재조합 발현을 위한 플라스미드 pBK-CMV (Stratagene, La Jolla, CA)에 인간 캅사이신 수용체의 전체길이를 인코딩(encoding)하는 cDNA(미국특허출원 제6,482,611호의 서열번호 1, 2 또는 3)를 서브클로닝(subclone)한다.
인간 배아 신장 (HEK293) 세포를 인간 캅사이신 수용체의 전체길이를 인코딩하는 pBK-CMV 발현 구조체로 표준 방법을 이용하여 형질감염시킨다. 안정적으로 형질감염된 세포 풀(pool)을 수득하기 위해, 형질감염된 세포를 G418 (400 ㎍/ml)을 함유하는 배지에서 2주간 선택한다. 이후의 실험용 클론 안정 세포주 (clonal stable cell)의 수득을 위해 한계 희석 (limiting dilution)으로 상기 풀로부터 독립 클론을 분리한다.
방사성리간드 (radioligand) 결합 실험을 위해, 세포를 항생제가 무첨가된 배지를 함유한 T175 세포 배양 플라스크에 접종(seed)하고, 약 90%의 컨플루언시 (confluency)까지 배양하였다. 그 후, 플라스크를 PBS로 세척하고, 5 mM EDTA를 함유하는 PBS에서 수확되었다. 세포는 완만한 원심분리로 펠렛(pellet)화하고, 분석될 때까지 -80℃에서 보관하였다.
미리 동결한 세포는 빙냉한 HEPES 균질화 완충액 (homogenization buffer)(5mM KCl 5, 5.8mM NaCl, 0.75mM CaCl2, 2mM MgCl2, 320 mM 수크로오스 및 10 mM HEPES pH 7.4) 내에서, 조직균질기 (tissue homogenizer)를 이용하여 분쇄하였다. 핵 분획 (nuclear fraction) 및 잔재 (debris)의 제거를 위해 조직 균질액(homogenate)을 1000 × g (4℃)에서 10분간 1차 원심분리한 후, 부분적으로 정제된 막 분획을 수득하기 위해 1차 원심분리로부터 수득한 상청액을 35,000 × g (4℃)에서 30분간 추가로 원심분리한다. 막은 분석 전에 HEPES 균질화 완충액 내에서 재현탁시킨다. 상기 막 균질액 부분표본 (aliquot)은 브래드포드 방식 (Bradford method)(바이오-라드 단백질 어세이 키트, #500-0001, BIO-RAD, Hercules, CA)을 통해 단백질 농도 측정에 사용한다.
실시예 5
캅사이신 수용체 결합 분석
본 실시예는 캅사이신 (VR1) 수용체에 대한 화합물의 결합 친화도 (binding affinity)를 측정하기 위해 사용될 수 있는 캅사이신 수용체 결합의 대표적 분석을 설명한다.
[3H] 레시니페라톡신 (Resiniferatoxin, RTX)을 이용한 결합 연구는 Szallasi와 Blumberg (1992, J. Pharmacol . Exp . Ter. 262:883-888)에 의해 기술된 바와 같이 본질적으로 수행된다. 상기 프로토콜에서, 비특이적 RTX 결합 (non-specific RTX binding)은 결합 반응이 종결된 후, 소 알파1 산 당단백질 (bovine alpha1 acid glycoprotein) (튜브 당 100 ㎍)의 첨가에 의해 감소된다.
[3H] RTX (37 Ci/mmol)는 화학 합성 및 분석 실험실 (국립 암 연구소-프레데릭 암 센터 및 개발 센터, Frederick, MD)에서 합성하였으며, 이로부터 수득하였다. 또한, [3H] RTX는 상업적 공급처로부터 수득할 수 있다. (예를 들면, 아머샴 파마시아 바이오텍 주식회사; Piscataway, NJ).
실시예 4의 막 균질액은 상기와 같이 원심분리하고, 균질화 완충액 내에서 333g/ml의 단백질 농도가 되도록 재현탁시킨다. 결합 분석 혼합물은 [3H]RTX (특이 활성 2200 mCi/ml), 2 ㎕ 비방사성 (non-radioactive) 시험 화합물, 0.25 mg/ml 우혈청알부민 (bovine serum albumin) (Cohn fraction V) 및 5 × 104 - 1 × 105 VR1-형질감염된 세포를 포함하며, 빙상에서 세팅된다. 상기한, 빙냉한 HEPES 균질화 완충 용액 (pH 7.4)으로, 최종 부피를 (경쟁 결합 분석을 위해) 500 ㎕ 또는 (포화 결합 분석을 위해) 1,000 ㎕로 조정한다. 비특이적 결합은 1 μM 비방사활성 (non-radioactive) RTX (Alexis Corp.; San Diego, CA)의 존재하에서 일어나는 것으로 정의된다. 포화 결합 (saturation binding)을 위해, [3H]RTX는 1 내지 2 희석 (dilution)을 사용하여, 7- 1,000 pM의 농도 범위로 첨가된다. 일반적으로, 포화 결합 곡선 당 11 농도 지점이 수집된다.
경쟁 결합 분석 (competition binding assays)은 60 pM [3H]RTX의 존재하에서 및 여러 농도의 시험 화합물로 수행된다. 결합 반응은 분석 혼합물을 37 ℃ 물 욕조안으로 옮기며 시작되고, 60분의 항온처리기 (incubation period) 후 튜브를 빙상에서 냉각함으로 종결된다. 막-결합된 (membrane-bound) RTX는 사용 전에 2시간 동안 1.0% 폴리에틸렌이민 (PEI)에 미리 담궈둔 WALLAC 유리 섬유 필터 (PERKIN-ELMER, Gaithersburg, MD) 상으로 여과함으로써, 결합되지 않은 RTX 뿐만 아니라 임의의 알파 산 당단백질-결합 RTX로부터 분리한다. 필터를 하룻밤 동안 건조한 후, WALLAC BETA SCINT 신틸레이션 유체 (scintillation fluid)의 첨가하고서 WALLAC 1205 BETA PLATE 계수기에서 계수한다.
평형 (Equilibrium) 결합 파라미터는 Szallasi 등 (1993)(J. Pharmacol . Exp. Ther. 266:678-683)에 의해 기술된 바와 같이 알로스테릭 힐 방정식 (allosteric Hill equation)을 컴퓨터 프로그램 FIT P (Biosoft, Ferguson, MO)의 도움으로, 측정한 값에 적용하여 측정된다. 상기 분석에서, 일반적으로 본원에서 제공하는 화합물은 1 μM, 100 nM, 50 nM, 25 nM, 10 nM 또는 1nM 미만의 캅사이신 수용체에 대한 Ki 값을 나타낸다.
실시예 6
칼슘 가동화 분석( Calcium Mobilization Assay )
본 실시예는 시험 화합물의 작용제 및 길항제 활성을 평가하는데 사용하기 위한 대표적인 칼슘 가동화 분석법을 설명한다.
(실시예 4에 기재한 바와 같이) 발현 플라스미드로 형질감염되어, 그것에 의해 인간 캅사이신 수용체를 발현하는 세포를, FALCON 흑벽 깨끗한 (clear)바닥 96웰 플레이트 (#3904, BECTON-DICKINSON, Franklin Lakes, NJ)에 접종하고, 70-90% 컨플루언시까지 배양한다. 96웰 플레이트로부터 배양 배지를 제거하고, 각 웰에 FLUO-3 AM 칼슘 민감성 염료 (Molecular Probes, Eugene, OR)를 첨가한다 (염료 용액: 1 mg FLUO-3 AM, 440 ㎕ DMSO 및 440 ㎕ DMSO 중 20% 플루론산, 크렙스-링어(Krebs-Ringer) HEPES (KRH) 완충 용액 (25 mM HEPES, 5 mM KCl, 0.96 mM NaH2PO4, 1 mM MgSO4, 2 mM CaCl2, 5 mM 글루코스, 1 mM 프로베네시드, pH 7.4)에 1:250로 희석, 웰 당 50 ㎕ 희석 용액). 알루미늄 호일로 플레이트를 덮고, 5% CO2를 함유하는 환경에서 37℃에서 1-2시간 동안 배양한다. 배양 후, 플레이트로부터 염료를 제거하고, KRH 완충 용액으로 세포를 한번 세척하고, KRH 완충용액으로 재현탁한다.
캅사이신 EC 50 측정
캅사이신 또는 다른 바닐로이드 작용제들에 대해, 캅사이신 수용체를 발현하는 세포에서의 칼슘 가동화 반응을 작용 (agonize)하는 또는 길항 (antagonize)하는 시험 화합물의 능력을 측정하기 위해, 작용제인 캅사이신의 EC50를 먼저 측정한다. 상기한 바와 같이 준비한 세포의 각 웰에 추가적인 20 ㎕ KRH 완충용액 및 1 ㎕ DMSO를 첨가한다. 캅사이신을 포함하는 KRH 완충 용액을 100㎕씩 FLIPR 기기로 각 웰에 자동적으로 옮겼다. 캅사이신-유도 칼슘 가동화는 FLUOROSKAN ASCENT (Labsystems; Franklin, MA) 또는 FLIPR (fluorometric imaging plate reader system; Molecular Devices, Sunnyvale, CA) 기기를 사용하여 모니터링 (monitor)한다. 8-지점 농도 반응 곡선을 생성하기 위한, 1 nM 내지 3 μM의 최종 캅사이신 농도의 작용제 적용 후 30 내지 60 초 사이에서 데이터를 수득한다. 반응에 대한 50% 자극성 농도 (EC50)를 측정하기 위한 방정식 y=a*(1/(1+(b/x)c))에 데이타를 적용하기 위해 KALEIDAGRAPH 소프트웨어 (Synergy Software, Reading, PA)가 사용된다. 상기 방정식에서, y는 최고 형광 신호, x는 작용제 또는 길항제 (이 경우에서는, 캅사이신)의 농도, a는 Emax, b는 EC50 값에 상응, 또한 c는 힐 계수 (Hill coefficient).
작용제 활성 측정
시험 화합물은 DMSO에 용해시키고, KRH buffer에서 희석시키고, 상기에 기재한 바와 같이 준비한 세포에 즉시 첨가한다. 또한, 양성 대조군으로서 동일한 96웰 플레이트의 세포에 100 nM 캅사이신 (약 EC90 농도)을 첨가한다. 분석 웰의 시험 화합물의 최종 농도는 0.1 nM 내지 5 μM 사이이다.
캅사이신 수용체의 작용제로서 작용하는 시험 화합물의 성능은 화합물 농도의 함수로서 화합물에 의해 유도된, 캅사이신 수용체를 발현하는 세포의 형광 반응을 측정함으로서 측정된다. 이 데이타는 EC50을 수득하기 위해 상기한 바와 같이 적용하며, 상기 EC50는 일반적으로 1 마이크로몰농도 미만, 바람직하게는 100 nM 미만, 그리고 더욱 바람직하게는 10 nM 미만이다. 또한, 각 시험 화합물의 효능 범위는 100 nM 캅사이신에 의해 유도된 반응에 대한 상대적인 시험 화합물의 농도 (일반적으로 1 μM)에 의해 유도된 반응을 계산하여 측정된다. 이 값은, 신호 백분율 (Percent of Signal, POS)이라고 불리며, 하기 방정식으로 계산된다:
POS=100*시험 화합물 반응/100 nM 캅사이신 반응
이 분석은 인간 캅사이신 수용체 작용제로서의 시험 화합물의 역가 (potency) 및 효능 (efficacy) 양쪽 모두의 정량 평가를 제공한다. 일반적으로, 인간 캅사이신 수용체의 작용제는 100 μM 미만 농도, 또는 바람직하게는 1 μM 미만의 농도, 또는 가장 바람직하게는 10 nM 미만의 농도에서 검출가능한 반응을 유도한다. 인간 캅사이신 수용체에서 효능의 범위는 1 μM 농도에서 바람직하게는 30 POS 초과, 더욱 바람직하게는 80 POS 초과이다. 어떤 작용제는 4 nM 미만의 농도, 보다 바람직하게는 10 μM 미만의 농도, 가장 바람직하게는 100 μM 미만 또는 동량의 농도의 화합물 농도에서의 하기의 분석에서 검출가능한 길항제 활성의 부재로 증명되는 바와 같이, 본래 길항제 활성이 없다.
길항제 활성 측정
시험 화합물을 DMSO에 용해시키고, 20 ㎕ KRH 완충 용액에 희석시켜 분석 웰 내의 시험 화합물의 최종 농도가 1 μM 내지 5 μM이 되도록 하고, 상기한 바와 같이 준비한 세포에 첨가한다. 준비한 세포와 시험 화합물을 함유한 96웰 플레이트를 어두운 곳, 실온에서 0.5 내지 6시간 동안 배양한다. 배양이 6시간 이상 지속되지 않도록 하는 것이 중요하다. 형광 반응을 측정하기 전에, 상기한 바와 같이 KRH 완충 용액에 측정된 EC50 농도의 두배의 캅사이신을 넣은 것 100 ㎕를, 200 ㎕의 최종 샘플 부피 및 EC50과 동일한 최종 캅사이신 농도가 되도록 FLIPR 기기로 96웰 플레이트의 각 웰에 자동적으로 첨가한다. 분석 웰 내의 시험 화합물의 최종 농도는 1 μM 내지 5 μM이다. 캅사이신 수용체의 길항제는, 10 마이크로몰농도 이하, 바람직하게는 1 마이크로몰농도 이하의 농도에서, 상대 대조군 (matched control)(즉, 시험 화합물의 부재시 EC50 농도의 2배인 캅사이신을 처리한 세포)에 비교하여 상기 반응을 적어도 약 20%, 바람직하게는 적어도 약 50%, 가장 바람직하게는 적어도 80% 감소시킨다. 캅사이신의 존재 및 길항제의 부재시 관찰되는 반응에 비해, 50% 감소가 요구되는 길항제의 농도는, 길항제의 IC50이고, 바람직하게는 1 마이크로몰, 100 나노몰, 10 나노몰 또는 1 나노몰 미만이다.
어떤 바람직한 VR1 조절제 (modulator)는 4 nM 미만의 농도, 보다 바람직하게는 10 μM 미만의 농도, 가장 바람직하게는 100 μM 이하의 농도인 화합물 농도에서의 상기의 분석에서 검출가능한 작용제 활성의 부재로 증명되는 바와 같이, 본래 작용제 활성이 없는 길항제이다.
실시예 7
미세소체의 시험관 내 반감기
본 실시예는 전형적인 간 미세소체의 반감기 (liver microsomal half-life) 분석을 이용한 화합물 반감기 값 (t1 /2 값)의 평가를 설명한다.
모아진 (Pooled) 인간 간 미세소체는 XenoTech LLC (Kansas City, KS)로부터 수득한다. 또한, 상기의 간 미세소체는 인 비트로 테크놀로지스 (In Vitro Technologies) (Baltimore, MD) 또는 티슈 트랜스포메이션 테크놀로지스 (Tissue Transformation Technologies) (Edison, NJ)로부터 수득할 수 있다. 각각 25 ㎕의 미세소체, 5 ㎕의 100 μM 시험 화합물 용액 및 399 ㎕의 0.1 M 인산염 완충 용액 (19 mL 0.1 M NaH2PO4, 81 mL 0.1 M Na2HPO4, H3PO4로 pH 7.4로 조정)을 함유하는 6개의 시험 반응을 준비한다. 25 ㎕의 미세소체, 399 ㎕의 0.1 M 인산염 완충 용액 및 5 ㎕의 100 μM 알려진 대사 특성 (metabolic properties)을 갖는 시험 화합물 (예를들면, DIAZEPAM 또는 CLOZAPINE) 용액을 함유하는 양성 대조군으로서 7번째 반응을 제조한다. 반응은 39℃에서 10분간 전배양 (preincubated)한다.
4 mL의 100 mM MgCl2에 16.2 mg NADP 및 45.4 mg 글루코스-6-포스페이트를 희석하여 공동인자 혼합물 (CoFactor Mixture)을 제조한다. 1285.7 ㎕ 증류수에 214.3 ㎕ 글루코스-6-포스페이트 탈수소효소 현탁액 (Roche Molecular Biochemicals; Indianapolis, IN)를 희석하여 글루코스-6-포스페이트 탈수소효소 (glucose-6-phosphate dehydrogenase) 용액을 제조한다. 71 ㎕의 출발 반응 혼합물 (Starting Reaction Mixture) (3 mL 공동인자 혼합물; 1.2 mL 글루코스-6-포스페이트 탈수소효소 용액)을 여섯 개의 시험 반응 중 5개와 양성 대조군에 첨가한다. 71 ㎕ 100 mM MgCl2을 음성 대조군으로 사용된 여섯번째 시험 반응에 첨가한다. 각 시간 지점 (0, 1, 3, 5 및 10분)에서, 75 ㎕의 각 반응 혼합물을 75 ㎕의 빙냉 아세토니트릴을 함유하는 96웰 딥-웰 (deep-well) 플레이트의 웰에 피펫으로 넣는다. 샘플들을 볼텍스(vortex)하고, 3500 rpm (Sorval T 6000D 원심분리기, H1000B 로터)에서 10분간 원심분리한다. 웰 당 알려진 LCMS 개요 (내부 표준)를 갖는 화합물의 0.5 μM 용액 150 ㎕를 포함하는 96웰 플레이트의 웰에, 각 반응으로부터 상청액 75㎕를 옮긴다. 각 샘플의 LCMS 분석을 수행하고, 무대사 (unmetabolized) 시험 화합물의 양을 AUC와 같이 측정하고, 화합물 농도 대 시간을 플롯(plotted)하고, 시험 화합물의 t1 /2 값을 추정(extrapolate)한다.
본원에서 제공하는 바람직한 화합물은, 인간 간 미세소체에서 10분 초과 및 4시간 미만, 바람직하게는 30분 내지 1시간 사이의 시험관 내 t1 /2 값을 나타낸다.
실시예 8
MDCK 독성 분석
본 실시예는 마딘 다비 카닌 신장 (MDCK) 세포 세포독성 분석을 이용한 화합물 독성의 평가를 설명한다.
분석에서 화합물의 최종 농도를 10 마이크로몰농도, 100 마이크로몰농도 또는 200 마이크로몰농도가 되도록, 1 ㎕의 시험 화합물을 투명 바닥 96웰 플레이트 (PACKARD, Meriden, CT)의 각 웰에 첨가한다. 시험 화합물이 없는 용매를 대조군 웰에 첨가한다.
MDCK 세포, ATCC 제CCL-34호 (American Type Culture Collection, Manassas, VA)는 ATCC 제품 정보지의 지시에 따라 무균 조건에서 유지한다. 배지에서 키워진 MDCK 세포는 트립신 처리하여, 수확하고, 따뜻한 (37°C) 배지 (VITACELL Minimum Essential Medium Eagle, ATCC catalog # 30-2003)로 0.1 x 106 세포수/ml의 농도로 희석한다. 100 ㎕의 세포를 포함하지 않는 따뜻한 배지를 포함하는 5개의 표준 곡선 대조군 웰은 제외하고, 100 ㎕의 희석된 세포를 각 웰에 첨가한다. 그 후, 플레이트를 95% O2 , 5% CO2 하, 37 ℃에서 지속적으로 진탕 (shaking)하며 2시간 동안 배양하였다. 배양 후, 각 웰에 50 ㎕의 포유류 세포 파쇠 용액 (팩커드사 (Meriden, CT)의 ATP-LITE-M 발광 ATP 검출 키트)을 첨가하고, 각 웰을 팩커드 탑실 (PACKARD TOPSEAL) 스티커로 덮고, 플레이트를 적합한 진탕기 상에서 약 700 rpm에서 2분간 진탕하였다.
독성을 유발하는 화합물은 무처리 세포와 비교하여 ATP 생성이 감소될 것이다. 일반적으로, ATP-LITE-M 발광 ATP 검출 키트는 처리 및 무처리된 MDCK 세포에서의 ATP 생성을 측정하기 위해 제조사의 지시에 따라 사용한다. 팩커드 ATP LITE-M 시약을 실온에 이르도록 한다. 실온에 이르자마자, 동결건조된 기질 용액을 (키트로부터의) 기질 완충 용액 5.5 mL에 타서 액상으로 만든다. 동결건조된 ATP 표준 용액을 탈이온수에 타서 10 mM 스톡이 되도록 액상화 한다. 다섯개의 대조군 웰에는, 10 ㎕의 연속 희석한 팩커드 표준 (PACKARD standard)을 표준 곡선 대조군 웰 각각에 첨가하여, 각각의 연속하는 웰의 최종 농도가 200 nM, 100 nM, 50 nM, 25 nM 및 12.5 nM이 되도록 한다. 팩커드 기질 용액 (50 ㎕)을 각 웰에 첨가한 후, 각 웰을 덮고, 플레이트를 적합한 진탕기 상에서 약 700 rpm에서 2분간 진탕한다. 흰색의 팩커드 스티커를 각 플레이트의 바닥에 붙이고, 플레이트를 호일로 감싸고 어둠 속에 10분간 둠으로써 샘플들을 어둠에 적응하도록 한다. 그 후, 발광 (luminescence)을 발광 계수기 (예를 들면, 팩커드 탑카운트 마이크로플레이트 섬광 및 발광 계수기 또는 테칸 스펙트라플루오르 플러스)로 22℃에서 측정하고, ATP 수치 (level)는 표준 곡선으로부터 계산한다. 시험 화합물(들)로 처리된 세포 내 ATP 수치는 무처리 세포에서 측정된 수치와 비교한다. 10 μM의 바람직한 시험 화합물로 처리된 세포는 무처리세포의 ATP 수치의 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 90%의 ATP 수치를 나타낸다. 100 μM 농도의 시험 화합물이 사용될 때, 바람직한 시험 화합물로 처리된 세포는 무처리세포 내에서 검출되는 ATP 수준의 적어도 50%, 바람직하게는 80%의 ATP 수치를 나타낸다.
실시예 9
후근 결절종 ( Dorsal Root Ganglion ) 세포 분석
본 실시예는 화합물의 VR1 길항제 또는 작용제 활성을 평가하기 위한 대표적인 후근 결절종 세포 분석을 설명한다.
DRG는 신생 래트로부터 절제하고, 표준 방법 (Aguayo and White (1992) Brain Research 570:61-67)으로 분리하고 배양한다. 48시간 배양 후, 세포를 한번 세척하고, 칼슘 민감성 염료 Fluo 4 AM (2.5-10 ug/ml; TefLabs, Austin, TX)와 함께 30-60분 동안 배양한다. 그 후, 세포를 한번 세척한다. 세포에 캅사이신의 첨가는, 형광측정기로, Fluo-4 형광의 변화로 모니터링되는 세포 내 칼슘 수치의 VR1-의존적 증가를 야기한다. 최고 형광 신호를 측정하기 위해 데이터를 60-180초에서 수집한다.
길항제 분석을 위해, 세포에 여러 농도의 화합물을 첨가한다. 그 후, 캅사이신-활성 반응의 50% 억제, 즉 IC50를 달성하는데 요구되는 농도를 확인하기 위해, 형광 신호를 화합물 농도의 함수로 플롯된다. 캅사이신 수용체의 길항제는, 바람직하게는 1 마이크로몰농도, 100 나노몰농도, 10 나노몰농도 또는 1 나노몰농도 미만의 IC50을 갖는다.
작용제 분석을 위해, 캅사이신을 첨가하지 않은 세포에 여러 농도의 화합물을 첨가한다. 캅사이신 수용체 작용제인 화합물은, 형광측정기로, Fluo-4 형광의 변화로 모니터링되는 세포 내 칼슘 수치의 VR1-의존적 증가를 야기한다. EC50, 즉 캅사이신-활성 반응의 최고 신호의 50%를 달성하는데 요구되는 농도는, 바람직하게는 1 마이크로몰농도 미만, 100 나노몰농도 미만 또는 10 나노몰농도 미만이다.
실시예 10
통증 완화 측정을 위한 동물 모델
본 실시예는 화합물에 의해 제공되는 통증 완화의 정도를 평가하기 위한 대표적인 방법을 설명한다.
A. 통증 완화 시험
통증 완화의 평가를 위해 하기의 방법이 사용될 수 있다.
기계적 이질통증 ( Mechanical allodynia )
기계적 이질통증 (무해한(innocuous) 자극에 대한 비정상적 반응)은 본질적으로 Chaplan 등 (1994)(J. Neurosci . Methods 53:55-63) 및 Tal과 Eliav (1998) (Pain 64(3):511-518)에 의해 기재된 바와 같이 평가된다. 일련의 여러 강도의 폰 프라이 필라멘트 (von Frey filaments)(일반적으로 일련의 8-14 필라멘트)를 필라멘트가 접힐만큼의 힘으로 뒷발의 발바닥 표면에 댄다. 단지 3초 (no more than 3 seconds) 또는 래트가 양성 이질통 반응을 나타낼 때까지 필라멘트를 상기 지점에 유지한다. 양성 이질통 반응은 영향받은 발을 들어올리고 이어서 즉시 발을 핥거나 흔드는 것으로 이루어진다. 개개의 필라멘트가 적용되는 순서 및 빈도는 딕슨 업-다운 방법 (Dixon up-down method)을 사용하여 측정한다. 시험은 연속물의 중간의 모 (middle hair)로 시작하고, 최초의 필라멘트로 수득되는 반응이 음성 또는 양성 반응인지에 따라 그 후의 필라멘트는 일관된 방식, 각각 올라가도록 또는 내려가도록 적용한다.
만약 그러한 화합물로 처리된 래트가, 무처리된 또는 운반체 처리된 래트 대조군과 비교하여 양성 이질통증 반응을 일으키는데 더 높은 강도 (rigidity strength)의 폰 프라이 필라멘트로의 자극이 요구된다면, 화합물은 기계적 이질통증-유사 증상을 역전 또는 예방하는데 효과적이다. 대신, 또는 이에 추가하여, 만성 통증인 동물의 시험이 화합물 투여 전 및 후에 수행될 수 있다. 상기 분석에서, 효과적인 화합물은, 처치 전 또는, 무처리된 또는 운반체로 처치된 만성 통증 동물에서 반응을 유발하는 필라멘트와 비교하여, 처치 후 반응을 유발하는데 필요한 필라멘트의 강도가 증가한다. 시험 화합물은 통증 개시 전 또는 후에 투여한다. 통증 개시 후 시험 화합물을 투여하는 때에는, 시험은 투여 후 10분 내지 3시간에 수행한다.
기계적 통각과민 ( Mechanical Hyperalgesia )
기계적 통각과민 (고통스러운 자극에 대한 과대 반응)은 본질적으로 Koch 등 (1996) (Analgesia 2(3):157-164)에 의해 기재된 바와 같이 평가된다. 래트를 따뜻하고, 천공된 (perforated) 금속 바닥의 우리 (cage)의 개별 구획에 둔다. 뒷발 철수 기간 (Hind paw withdrawal duration) (즉, 동물이 그의 뒷발을 들고 있다가 바닥에 다시 내려놓기까지의 시간)은 어느 뒷발의 발바닥 표면을 약하게 콕콕 찌른 후 측정한다.
뒷발 철수 기간에서 통계적으로 현저한 감소가 있다면, 화합물은 기계적 통각과민의 저하를 가져오는 것이다. 시험 화합물은 통증 개시 전 또는 후에 투여할 수 있다. 통증 개시 후 화합물을 투여할 시, 시험은 투여 후 10분 내지 3시간에 수행한다.
열적 통각과민 ( Thermal hyperalgesia )
열적 통각과민 (유해한 열적 자극에 대한 과대 반응)은 본질적으로 Hargreaves 등 (1988)(Pain. 32(1):77-88)에 의해 기재된 바와 같이 측정한다. 간단히 말하면, 지속적인 발열원을 동물의 어느 뒷발의 발바닥 표면에 댄다. 철수까지의 시간 (즉, 동물이 그의 발을 움직이기까지 열을 처리하는 시간), 달리 말하면 열적 역치 또는 잠복 (latency),은 열에 대한 동물의 뒷발 민감도를 측정한다.
뒷발 철수까지의 시간에서 통계적으로 현저한 감소가 있다면, 화합물은 열적 통각과민의 저하를 가져오는 것이다. (즉, 반응에 대한 열적 역치 또는 잠복이 증가된다). 시험 화합물은 통증 개시 전 또는 후에 투여할 수 있다. 통증 개시 후 화합물을 투여할 시, 시험은 투여 후 10분 내지 3시간에 수행한다.
B. 통증 모델 ( Pain Models )
화합물의 진통 효능 (analgesic efficacy) 시험을 하기 위해, 통증은 하기 방법 중 어떤 것이든 사용하여 유발된다. 일반적으로, 웅성 SD 래트 및 하기 모델 중 적어도 하나를 사용하는, 상기의 시험 방법 중 적어도 하나에 의해 측정된 바와 같이, 본원에서 제공하는 화합물은 통계학적으로 현저한 통증의 감소를 가져온다.
급성 염증성 통증 모델 ( Acute inflammatory pain model )
급성 염증성 통증은 본질적으로 Field 등 (1997) (Br . J. Pharmacol . 121(8):1513-1522)에 의해 기재된 바와 같이 카라기난 모델 (carrageenan model)을 사용하여 유도한다. 100-200 ㎕의 1-2% 카라기난 용액을 래트의 뒷발에 주입한다. 주입하고 3 내지 4시간 후, 상기한 방법을 사용하여, 열적 및 기계적 자극에 대한 동물의 민감도를 시험한다. 시험 전 또는 카라기난 주입 전에, A 시험 화합물 (0.01 내지 50 mg/kg)을 동물에 투여한다. 화합물은 경구 또는 임의의 비경구 경로를 통해, 또는 발에 국소적으로 투여할 수 있다. 이 모델에서 통증을 완화하는 화합물은 기계적 이질통증 및/또는 열적 통각과민을 통계적으로 현저히 감소시킨다.
만성 염증성 통증 모델
만성 염증성 통증은 하기 프로토콜 중 하나를 사용하여 유도한다:
1. 본질적으로 Bertorelli 등 (1999) (Br . J. Pharmacol . 128(6):1252-1258) 및 Stein 등 (1998) (Pharmacol . Biochem . Behav. 31(2):455-51)에 의해 기재된 바와 같이, 200 ㎕의 완전 프로인트 어쥬반트 (Complete Freund's Adjuvant) (0.1 mg의 열로 사멸시키고 건조시킨 M. Tuberculosis)를 래트의 뒷발에 주입한다: 등 표면에 100 ㎕ 및 발바닥 표면에 100 ㎕.
2. 본질적으로 Abbadie 등 (1994) (J Neurosci . 14(10):5865-5871)에 의해 기재된 바와 같이, 래트의 정강이-발목 관절에 150 ㎕의 CFA (1.5 mg)를 주입한다.
어느 쪽의 프로토콜로든 CFA를 주입하기 전에, 동물의 뒷발의 기계적 및 열적 자극에 대한 개별적 기준 민감도 (individual baseline sensitivity)는 각 실험 동물에서 수득된다.
CFA의 주입 후, 상기한 바와 같이 래트를 열적 통각과민, 기계적 이질통증 및 기계적 통각과민에 대해 시험한다. 증상의 진전을 입증하기 위해, CFA 주입 후, 5, 6 및 7일째 래트를 시험한다. 7일째 날, 동물을 시험 화합물, 모르핀 또는 운반체로 처치한다. 1-5 mg/kg의 모르핀의 경구량은 양성 대조군으로 적합하다. 일반적으로, 0.01-50 mg/kg의 시험 화합물을 사용한다. 화합물은 시험 전 단일 거환 (single bolus)으로, 또는 시험 전 며칠동안 하루에 1번, 2번 또는 3번 투여할 수 있다. 약물은 동물에 경구 또는 임의의 비경구 경로를 통해, 또는 국소적으로 투여할 수 있다.
결과는 최대 잠재 효능 백분율 (Percent Maximum Potential Efficacy (MPE))으로 표현한다. 0% MPE는 운반체의 진통 효과로서 정의되고, 100% MPE는 전의-CFA 기준 민감도로 동물이 돌아가는 것으로 정의된다. 이 모델에서 통증을 완화시키는 화합물은 적어도 30% MPE이다.
만성 신경병성 통증 모델 (Chronic neuropathic pain model)
만성 신경병성 통증은, 본질적으로 Bennett과 Xie (1988) (Pain 33:87-107)에 의해 기재된 바와 같이 래트의 좌골 신경 (sciatic nerve)에 대한 만성 협착 손상 (chronic constriction injury (CCI))으로 유도한다. (예를 들면, 필요에 따라 부가적인 투여량의 투여로 50-65 mg/kg의 펜토바비탈 복막내 투여하여) 래트를 마취시킨다. 각 후지 (hind limb)의 외측면 (lateral aspect)를 면도하고 소독한다. 무균 기술을 이용하여, 넓적다리 중간 수준에서 후지의 외측면 상을 절개한다. 넙다리두갈래 (biceps femoris)를 절개하고, 좌골 신경을 노출시킨다. 각 동물의 하나의 후지 상에, 좌골 신경 주변으로 약 1-2 mm 떨어져 4개의 헐겁게 묶은 결찰을 조성한다. 다른 면에서는, 좌골 신경을 결찰하지 않고 처리하지 않는다. 근육은 연속 패턴으로 봉하고, 피부는 상처 클립 (wound clip) 또는 봉합사로 봉한다. 래트는 기계적 이질통증, 기계적 통각과민 및 열적 통각과민에 대해 상기한 바와 같이 평가한다.
이 모델에서 통증을 완화하는 화합물은, 시험 직전 단일 거환으로, 또는 며칠동안 하루에 1번, 2번 또는 3번 투여하였을 때 (0.01-50 mg/kg, 경구적, 비경구적 또는 국소적으로), 기계적 이질통증, 기계적 통각과민 및/또는 열적 통각과민을 통계적으로 현저히 감소시킨다.

Claims (131)

  1. 하기 식의 화합물 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염.
    Figure 112007020271744-PCT00297
    여기서:
    Ar2 는 페닐 또는 6-구성원의 방향족 헤테로사이클이고, 그것의 각각은 R2로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4 치환체로 치환되고;
    X, Y 및 Z 는 독립적으로 CRx 또는 N이며, 여기서 X, Y 및 Z의 적어도 하나는 N이고;
    D, K, J 및 f 는 독립적으로 N, CH 또는 R1 또는 R10으로 나타낸 치환체로 치환된 탄소이고;
    Rx는 각각의 발생에서, 수소, 할로겐, C1-C4알킬, 아미노, 시아노 및 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되고;
    R1은:
    (a) 할로겐, 시아노 및 니트로;
    (b) 식 -Q-M-Ry의 기; 및
    (c) R10과 함께, 할로겐, 시아노, 니트로 및 식 -Q-M-Ry의 기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환된, 접합된(fused) 5- 내지 7-구성원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하는 기,
    로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3의 치환체를 나타내고;
    R10 은:
    (a) 식 -Q-M-Ry의 기; 및
    (b) R1과 함께 취해져서 접합되고, 선택적으로 치환된 5- 내지 7-구성원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하는 기,
    로부터 선택된 하나의 치환체를 나타내고,
    여기서, R10은 하이드록시, 아미노 또는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C2-C6알킬 에테르, C2-C6알카노일, C3-C6알카논, C1-C6할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐에서 선택된 비치환 기가 아니고;
    각각의 Q는 독립적으로 C0-C4알킬렌에서 선택되고;
    각각의 M은 독립적으로 부존재하거나 또는 O, C(=O), OC(=O), C(=O)O, O- C(=O)O, S(O)m, N(Rz), C(=O)N(Rz), C(=NH)N(Rz), N(Rz)C(=O), N(Rz)C(=NH), N(Rz)S(O)m, S(O)mN(Rz) 및 N[S(O)mRz]S(O)m에서 선택되며; 여기서 m은 각각의 발생에서 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고; 또한 Rz는 각각의 발생에서 수소, C1-C8알킬 및 Ry와 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하는 기로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Ry는 독립적으로 수소, C1-C8할로알킬, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, (C3-C8카르보사이클)C0-C4알킬, (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C4알킬이거나, 또는 Rz와 함께 취해져서 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 카르보사이클 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 옥소, -COOH, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일, C1-C6알킬술포닐, C1-C8알콕시, C1-C8하이드록시알킬, C1-C8알킬티오, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알카노일아미노, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환되고; 여기서 Q가 C0알킬이고 M이 부존재인 경우 Ry는 수소가 아니며;
    각각의 R2 는:
    (a) (i) 하이드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, -COOH, 아미노술포닐, 니트로 및 아미노카르보닐; 및 (ii) C1-C6알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C2-C6알킬 에테르, C2-C6알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C6알카노일옥시, C3-C6알카논, 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노C0-C6알킬, (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C4알킬, C1-C6알킬술포닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, 및 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐로서, 그것의 각각은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, -COOH 및 옥소에서 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환된 것, 으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    (b) 인접한 R2와 함께 취해져서, 할로겐, 옥소 및 C1-C6알킬에서 독립적으로 선택된 0 내지 3 치환체로 치환된, 접합된 5- 내지 13-구성원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기를 형성하고;
    R3은:
    (i) 수소 및 할로겐;
    (ii) C1-C6알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C2알킬, C1-C6할로알킬 및 페닐C0-C2알킬; 및
    (iii) 식
    Figure 112007020271744-PCT00298
    또는
    Figure 112007020271744-PCT00299
    의 기:
    여기에서:
    L은 R5, R6 또는 R7과 함께 취해져서 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하는 C0-C6알킬렌 또는 C1-C6알킬렌이고;
    W는 O, CO, S, SO 또는 SO2 인 것인 기,
    로부터 선택되고;
    R5 및 R6 은:
    (a) 수소, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, (C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬, C2-C6알카노일, C1-C6알킬술포닐, 페닐C0-C6알킬, (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C6알킬 및 L에 연결되어 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하는 기로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    (b) 연결되어 4- 내지 12-구성원의 헤테로사이클을 형성하고; 및
    R7 은 수소, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, (C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬, C2-C6알카노일, 페닐C0-C6알킬, (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C6알킬 또는 L에 연결되어 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하고;
    여기에서 (ii) 및 (iii)의 각각은 하기로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4 치환체로 치환되고:
    (1) 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, -COOH, 아미노술포닐, 옥소, 니트로 및 아미노카르보닐; 및
    (2) C1-C6알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C2알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C6알카노일아미노, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C4알킬, C1-C6알킬술포닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐C0-C4알킬, 페닐C0-C4알킬 및 (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C4알킬로서, 그것의 각각은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 옥소, 이미노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4의 이차 치환체로 치환된 것; 및
    R4 는 C1-C3알킬, C1-C3할로알킬 및 옥소에서 독립적으로 선택되는 0 내지 2 치환체를 나타낸다.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 식:
    Figure 112007020271744-PCT00300
    .
    을 갖는 것인, 화합물 또는 염.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, D는 N인 것인, 화합물 또는 염.
  4. 청구항 3에 있어서, F는 N인 것인, 화합물 또는 염.
  5. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서, K는 N인 것인, 화합물 또는 염.
  6. 청구항 5에 있어서, J는 N인 것인, 화합물 또는 염.
  7. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서, J, F 및 K는 CH 이거나 또는 R1 또는 R10에 의해 나타낸 치환체로 치환된 탄소인 것인, 화합물 또는 염.
  8. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서, F는 R1 또는 R10로 나타낸 치환체로 치환된 탄소인 것인, 화합물 또는 염.
  9. 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서, R10은 하기의 (a), (b) 또는 (c)를 나타내는 것인, 화합물 또는 염.
    (a) -COOH, 아미노카르보닐, 이미노, C1-C6알콕시카르보닐 또는 C2-C6알카노 일;
    (b) C1-C6알킬, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알콕시, C1-C6알킬아미노 또는 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)아미노카르보닐로서, 그것의 각각은 하기에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 치환체로 치환됨:
    (i) 할로겐, 하이드록시, -COOH, 시아노, 아미노 및 아미노카르보닐; 및
    (ii) C1-C6알콕시, C3-C8시클로알킬, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C4알카노일, 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노, 페닐 및 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클로서, 그것의 각각은 할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C6알콕시에서 독립적으로 선택되는 0 내지 4 치환체로 치환됨; 또는
    (c) (C3-C8시클로알킬)아미노카르보닐 또는 하기 식의 기:
    Figure 112007020271744-PCT00301
    여기서
    Figure 112007020271744-PCT00302
    는 4- 내지 7-구성원의, N-연결된 헤테로시클로알킬을 나타내고, 그것의 각각은 하이드록시, -COOH, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, C1-C6알킬, C2-C6알킬 에테르, C3-C8시클로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C4알카노일, C2-C4알카노일아미노 및 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노에서 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환된다.
  10. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서, R1 또는 R10으로 나타낸 하나의 치환체가 부착 지점에 대해 메타(meta) 또는 파라(para)에 위치된 것인, 화합물 또는 염.
  11. 청구항 10에 있어서, R10가 부착 지점에 대해 파라에 위치된 것인, 화합물 또는 염.
  12. 청구항 11에 있어서, R1은 하나의 치환체를 나타내는 것인, 화합물 또는 염.
  13. 청구항 12에 있어서, R1은 할로겐, 니트로, 시아노, 메틸, C1-C4알콕시카르보닐, 트리플루오로메틸 또는 메틸술포닐인 것인, 화합물 또는 염.
  14. 청구항 1 내지 청구항 13 중 어느 한 항에 있어서, R3는 하기 식의 기인 것인, 화합물 또는 염.
    Figure 112007020271744-PCT00303
    여기에서:
    L은 C0-C6알킬렌; 및
    R5 및 R6 는:
    (a) 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, (C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬, C2-C4알카노일 및 L에 연결되어 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하는 기로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    (b) 연결되어 4- 내지 12-구성원의 헤테로시클로알킬을 형성하고;
    각각의 알킬, 알케닐, (시클로알킬)알킬, 알카노일 및 헤테로시클로알킬은 하기로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4 치환체로 치환된다: (i) 할로겐, 하이드록시, 아미노, 아미노카르보닐, 옥소, -COOH 및 아미노술포닐; 및 (ii) C1-C4알킬, C5-C7시클로알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, C1-C4할로알킬, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노C0-C2알킬, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노카르보닐C0-C2알킬, 페닐C0-C4알킬 및 (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C2알킬로서, 이들 각각은 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4할로알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4의 이차 치환체로 치환된다.
  15. 청구항 14에 있어서, R3 은 할로겐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 아미노카르보닐, -COOH, 아미노술포닐, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C5-C7시클로알킬, C1-C4할로알 킬, C1-C4알콕시, C2-C4알킬 에테르, C2-C4알카노일, C1-C4알킬술포닐, C2-C4알카노일아미노 및 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노에서 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환된 디(C1-C4알킬)아미노인 것인, 화합물 또는 염.
  16. 청구항 14에 있어서, R3 은 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피리딜 또는 아제파닐로서, 그것의 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환된 것인, 화합물 또는 염.
    (a) 할로겐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 아미노카르보닐, 아미노술포닐 및 -COOH; 및
    (b) C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C5-C7시클로알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알킬 에테르, C2-C4알카노일, C1-C4알킬술포닐, C2-C4알카노일아미노 및 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노로서, 그것의 각각은 하이드록시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4의 이차 치환체로 치환된다.
  17. 청구항 16에 있어서, R3는:
    Figure 112007020271744-PCT00304
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00305
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00306
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00307
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00308
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00309
    , ,
    Figure 112007020271744-PCT00311
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00312
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00313
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00314
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00315
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00316
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00317
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00318
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00319
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00320
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00321
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00322
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00323
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00324
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00325
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00326
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00327
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00328
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00329
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00330
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00331
    및
    Figure 112007020271744-PCT00332
    로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 염.
  18. 청구항 14에 있어서, R3는 수소, C1-C6알킬 또는 할로겐인 것인, 화합물 또는 염.
  19. 청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, Ar2는 치환되지않은 페닐 또는 치환되지않은 피리딜인 것인, 화합물 또는 염.
  20. 청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, Ar2 는 R2로부터 선택된 하나 이 상의 치환체를 가지며, 각각의 R2는 아미노, 시아노, 할로겐, 아미노술포닐, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4하이드록시알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4할로알콕시, 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노C0-C4알킬, C2-C4알카노일, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알킬술포닐, C1-C4할로알킬술포닐 및 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노술포닐로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물 또는 염.
  21. 청구항 20에 있어서, Ar2 는 페닐, 피리딜 또는 피리미딜이고, 그것의 각각은 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4아미노알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, C1-C4알킬티오, 및 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노C0-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 치환체로 치환되는 것인, 화합물 또는 염.
  22. 청구항 21에 있어서, Ar2 는 부착 지점에 대해 메타 또는 파라 치환되는 것인, 화합물 또는 염.
  23. 청구항 21에 있어서, Ar2 는 부착 지점에 대해 메타 및 파라 치환되는 것인, 화합물 또는 염.
  24. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물이 하기 식을 갖는, 화합물 또는 염.
    Figure 112007020271744-PCT00333
    여기서:
    Ar2 는 페닐, 피리딜 또는 피리미딜이고, 그것의 각각은 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4아미노알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, C1-C4알킬티오, 및 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노C0-C4알킬에서 독립적으로 선택된 0 내지 3 치환체로 치환되고;
    R1a 및 R1b 는 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, (C3-C8시클로알킬)아미노카르보닐 또는 식:
    Figure 112007020271744-PCT00334
    의 기이고, 여기서
    Figure 112007020271744-PCT00335
    는 4- 내지 7-구성원의, N-연결된 헤테로시클로알킬을 나타내고;
    R4 는 0 치환체 또는 하나의 메틸 치환체를 나타내고; 및
    R10 은:
    (a) -COOH, 아미노카르보닐, 이미노, C1-C6알콕시카르보닐, 또는 C2-C6알카노일이거나;
    (b) C1-C6알킬, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알콕시, C1-C6알킬아미노 또는 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)아미노카르보닐이고, 그것의 각각은 하기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 치환체로 치환되고:
    (i) 할로겐, 하이드록시, -COOH, 시아노, 아미노 및 아미노카르보닐; 및
    (ii) C1-C6알콕시, C3-C8시클로알킬, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C4알카노일, 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노, 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클 및 페닐이고, 그것의 각각은 할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C6알콕시에서 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환되고; 또는
    (c) (C3-C8시클로알킬)아미노카르보닐 또는 식
    Figure 112007020271744-PCT00336
    의 기이고, 여기서
    Figure 112007020271744-PCT00337
    은 4- 내지 7-구성원의, N-연결된 헤테로시클로알킬을 나타내고, 그것의 각각은 하이드록시, -COOH, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, C1-C6알킬, C2-C6알킬 에테르, C3-C8시클로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C4알카노일, C2-C4알카노일아미노 및 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환된다.
  25. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물이 하기 식을 갖는, 화합물 또는 염.
    Figure 112007020271744-PCT00338
    여기서:
    Ar2 는 페닐, 피리딜 또는 피리미딜이고, 그것의 각각은 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4아미노알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, C1-C4알킬티오, 및 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노C0-C4알킬에서 독립적으로 선택된 0 내지 3 치환체로 치환되고;
    R1a 및 R1b 는 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, (C3-C8시클로알킬)아미노카르보닐 또는 식:
    Figure 112007020271744-PCT00339
    의 기이고, 여기서
    Figure 112007020271744-PCT00340
    는 4- 내지 7-구성원의, N-연결된 헤테로시클로알킬을 나타내고;
    R4 는 0 치환체 또는 하나의 메틸 치환체를 나타내고; 및
    R10 은:
    (a) -COOH, 아미노카르보닐, 이미노, C1-C6알콕시카르보닐, 또는 C2-C6알카노일이거나;
    (b) C1-C6알킬, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알콕시, C1-C6알킬아미노 또는 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)아미노카르보닐이고, 그것의 각각은 하기에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 치환체로 치환되고:
    (i) 할로겐, 하이드록시, -COOH, 시아노, 아미노 및 아미노카르보닐; 및
    (ii) C1-C6알콕시, C3-C8시클로알킬, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C4알카노일, 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노, 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클 및 페닐이고, 그것의 각각은 할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C6알콕시에서 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환되고; 또는
    (c) (C3-C8시클로알킬)아미노카르보닐 또는 식
    Figure 112007020271744-PCT00341
    의 기이고, 여기서
    Figure 112007020271744-PCT00342
    은 4- 내지 7-구성원의, N-연결된 헤테로시클로알킬을 나타내고, 그것 의 각각은 하이드록시, -COOH, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, C1-C6알킬, C2-C6알킬 에테르, C3-C8시클로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C4알카노일, C2-C4알카노일아미노 및 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노에서 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환된다.
  26. 청구항 1 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, 기
    Figure 112007020271744-PCT00343
    는
    Figure 112007020271744-PCT00344
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00345
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00346
    또는
    Figure 112007020271744-PCT00347
    인 것인, 화합물 또는 염.
  27. 하기 식의 화합물 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염.
    Figure 112007020271744-PCT00348
    여기서:
    Ar2 는 페닐 또는 6-구성원의 방향족 헤테로사이클이고, 그것의 각각은 R2로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4 치환체로 치환되고;
    X, Y 및 Z 는 독립적으로 CRx 또는 N이며, 여기서 X, Y 및 Z의 적어도 하나는 N이고;
    K, J 및 F 는 독립적으로 N, CH 또는 R1 또는 R10으로 나타낸 치환체로 치환된 탄소이고;
    Rx는 각각의 발생에서, 수소, 할로겐, C1-C4알킬, 아미노, 시아노 및 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되고;
    R1은:
    (a) 할로겐, 시아노 및 니트로;
    (b) 식 -Q-M-Ry의 기; 및
    (c) R10과 함께, 할로겐, 시아노, 니트로 및 식 -Q-M-Ry의 기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환된, 접합된(fused) 5- 내지 7-구성원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하는 기,
    로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3의 치환체를 나타내고;
    R10 은:
    (a) 니트로;
    (b) 식 -Q-M-Ry의 기; 및
    (c) R1과 함께 취해져서 접합되고, 선택적으로 치환된 5- 내지 7-구성 원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하는 기,
    로부터 선택된 하나의 치환체를 나타내고,
    여기서, R10은 하이드록시, 아미노 또는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C2-C6알킬 에테르, C2-C6알카노일, C3-C6알카논, C1-C6할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐에서 선택된 비치환 기가 아니고;
    각각의 Q는 독립적으로 C0-C4알킬렌에서 선택되고;
    각각의 M은 독립적으로 부존재하거나 또는 O, C(=O), OC(=O), C(=O)O, O-C(=O)O, S(O)m, N(Rz), C(=O)N(Rz), C(=NH)N(Rz), N(Rz)C(=O), N(Rz)C(=NH), N(Rz)S(O)m, S(O)mN(Rz) 및 N[S(O)mRz]S(O)m로부터 선택되며; 여기서 m은 각각의 발생에서 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고; 또한 Rz는 각각의 발생에서 수소, C1-C8알킬 및 Ry와 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하는 기로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Ry는 독립적으로 수소, C1-C8할로알킬, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, (C3-C8카르보사이클)C0-C4알킬, (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C4알킬이거나, 또는 Rz와 함께 취해져서 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 카르보사이클 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 옥소, -COOH, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일, C1-C6알킬술포닐, C1-C8알콕시, C1-C8하이드록시알킬, C1-C8알킬티오, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알카노일아미노, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환되고; 여기서 Q가 C0알킬이고 M이 부존재인 경우 Ry는 수소가 아니며;
    각각의 R2 는:
    (a) (i) 하이드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, -COOH, 아미노술포닐, 니트로 및 아미노카르보닐; 및 (ii) C1-C6알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C2-C6알킬 에테르, C2-C6알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C6알카노일옥시, C3-C6알카논, 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노C0-C6알킬, (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C4알킬, C1-C6알킬술포닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, 및 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐로서, 그것의 각각은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, -COOH 및 옥소에서 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환된 것, 으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    (b) 인접한 R2와 함께 취해져서, 할로겐, 옥소 및 C1-C6알킬에서 독립적으로 선택된 0 내지 3 치환체로 치환된, 접합된 5- 내지 13-구성원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기를 형성하고;
    R3은:
    (i) 수소 및 할로겐;
    (ii) C1-C6알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C2알킬, C1-C6할로알킬 및 페닐C0-C2알킬; 및
    (iii) 식
    Figure 112007020271744-PCT00349
    또는
    Figure 112007020271744-PCT00350
    여기에서:
    L은 R5, R6 또는 R7과 함께 취해져서 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하는 C0-C6알킬렌 또는 C1-C6알킬렌이고;
    W는 O, CO, S, SO 또는 SO2 인 것인, 기,
    로부터 선택되고;
    R5 및 R6 은:
    (a) 수소, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, (C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬, C2-C6알카노일, C1-C6알킬술포닐, 페닐C0-C6알킬, (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C6알킬 및 L에 연결되어 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하는 기로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    (b) 연결되어 4- 내지 12-구성원의 헤테로사이클을 형성하고; 및
    R7 은 수소, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, (C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬, C2-C6알카노일, 페닐C0-C6알킬, (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C6알킬 또는 L에 연결되어 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하는 기이고;
    여기에서 (ii) 및 (iii)의 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환되고:
    (1) 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, -COOH, 아미노술포닐, 옥소, 니트로 및 아미노카르보닐; 및
    (2) C1-C6알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C2알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C6알카노일아미노, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C4알킬, C1-C6알킬술포닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐C0-C4알킬, 페닐C0-C4알킬 및 (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C4알킬로서, 그것의 각각은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 옥소, 이 미노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4의 이차 치환체로 치환된 것;
    R4 는 C1-C3알킬, C1-C3할로알킬 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2 치환체를 나타낸다.
  28. 청구항 27에 있어서, 상기 화합물은 식:
    Figure 112007020271744-PCT00351
    를 갖는 것인 화합물 또는 염.
  29. 청구항 27 또는 청구항 28에 있어서, J, F 및 K는 CH 이거나 또는 R1 또는 R10로 나타낸 치환체로 치환된 탄소인 것인, 화합물 또는 염.
  30. 청구항 27 또는 청구항 28에 있어서, F는 N인 것인, 화합물 또는 염.
  31. 청구항 27 내지 청구항 29 중 어느 한 항에 있어서, K는 N인 것인, 화합물 또는 염.
  32. 청구항 31에 있어서, J는 N인 것인, 화합물 또는 염.
  33. 청구항 27 내지 청구항 29 중 어느 한 항에 있어서, F는 R1 또는 R10로 나타낸 치환체로 치환된 탄소인 것인, 화합물 또는 염.
  34. 청구항 27 내지 청구항 33 중 어느 한 항에 있어서, R10은 다음의 (a), (b) 또는 (c)를 나타내는 것인, 화합물 또는 염.
    (a) 니트로, -COOH, 아미노카르보닐, 이미노, C1-C6알콕시카르보닐 또는 C2-C6알카노일;
    (b) C1-C6알킬, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알콕시, C1-C6알킬아미노 또는 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)아미노카르보닐이고, 그것의 각각은 아래에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 치환체로 치환되고:
    (i) 할로겐, 하이드록시, -COOH, 시아노, 아미노 및 아미노카르보닐; 및
    (ii) C1-C6알콕시, C3-C8시클로알킬, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C4알카노일, 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노, 페닐 및 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클, 그것의 각각은 할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C6알콕시에서 독립적으로 선택되는 0 내지 4 치환체로 치환됨; 또는
    (c) (C3-C8시클로알킬)아미노카르보닐 또는 하기 식의 기:
    Figure 112007020271744-PCT00352
    여기서
    Figure 112007020271744-PCT00353
    는 4- 내지 7-구성원의, N-연결된 헤테로시클로알킬을 나타내고, 그것의 각각은 하이드록시, -COOH, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, C1-C6알킬, C2-C6알킬 에테르, C3-C8시클로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C4알카노일, C2-C4알카노일아미노 및 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노에서 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환된다.
  35. 청구항 27 내지 청구항 34 중 어느 한 항에 있어서, R1 또는 R10으로 나타낸 한 치환체가 부착 지점에 대해 메타(meta) 또는 파라(para)에 위치된 것인, 화합물 또는 염.
  36. 청구항 35에 있어서, R10가 부착 지점에 대해 파라에 위치된 것인, 화합물 또는 염.
  37. 청구항 36에 있어서, R1 은 하나의 치환체를 나타내는 것인, 화합물 또는 염.
  38. 청구항 37에 있어서, R1은 할로겐, 니트로, 시아노, 메틸, C1-C4알콕시카르보닐, 트리플루오로메틸 또는 메틸술포닐인 것인, 화합물 또는 염.
  39. 청구항 27 내지 청구항 38 중 어느 한 항에 있어서, R3는 하기 식의 기인 것인, 화합물 또는 염.
    Figure 112007020271744-PCT00354
    여기에서:
    L은 C0-C6알킬렌; 및
    R5 및 R6 는:
    (a) 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, (C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬, C2-C4알카노일 및 L에 연결되어 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하는 기로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    (b) 연결되어 4- 내지 12-구성원의 헤테로시클로알킬을 형성하고;
    각각의 알킬, 알케닐, (시클로알킬)알킬, 알카노일 및 헤테로시클로알킬은 하기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환된다: (i) 할로겐, 하 이드록시, 아미노, 아미노카르보닐, 옥소, -COOH 및 아미노술포닐; 및 (ii) C1-C4알킬, C5-C7시클로알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, C1-C4할로알킬, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노C0-C2알킬, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노카르보닐C0-C2알킬, 페닐C0-C4알킬 및 (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C2알킬로서, 이들 각각은 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4할로알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4의 이차 치환체로 치환된다.
  40. 청구항 39에 있어서, R3 은 할로겐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 아미노카르보닐, -COOH, 아미노술포닐, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C5-C7시클로알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알킬 에테르, C2-C4알카노일, C1-C4알킬술포닐, C2-C4알카노일아미노 및 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환된 디(C1-C4알킬)아미노인 것인, 화합물 또는 염.
  41. 청구항 39에 있어서, R3 은 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피리딜 또는 아제파닐로서, 그것의 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환된 것인, 화합물 또는 염.
    (a) 할로겐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 아미노카르보닐, 아미노술포닐 및 -COOH; 및
    (b) C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C5-C7시클로알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알킬 에테르, C2-C4알카노일, C1-C4알킬술포닐, C2-C4알카노일아미노 및 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노로서, 그것의 각각은 하이드록시 및 할로겐에서 독립적으로 선택된 0 내지 4의 이차 치환체로 치환된다.
  42. 청구항 41에 있어서, R3는:
    Figure 112007020271744-PCT00355
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00356
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00357
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00358
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00359
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00360
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00361
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00362
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00363
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00364
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00365
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00366
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00367
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00368
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00369
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00370
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00371
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00372
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00373
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00374
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00375
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00376
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00377
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00378
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00379
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00380
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00381
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00382
    및
    Figure 112007020271744-PCT00383
    로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 염.
  43. 청구항 39에 있어서, R3는 수소, C1-C6알킬 또는 할로겐인 것인, 화합물 또는 염.
  44. 청구항 27 내지 청구항 43 중 어느 한 항에 있어서, Ar2 는 치환되지않은 페닐 또는 치환되지않은 피리딜인 것인, 화합물 또는 염.
  45. 청구항 27 내지 청구항 43 중 어느 한 항에 있어서, Ar2 는 R2로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가지며, 여기서 각각의 R2는 아미노, 시아노, 할로겐, 아미노술포닐, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4하이드록시알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4할로알콕시, 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노C0-C4알킬, C2-C4알카노일, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알킬술포닐, C1-C4할로알킬술포닐 및 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노술포닐로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물 또는 염.
  46. 청구항 45에 있어서, Ar2 는 페닐, 피리딜 또는 피리미딜이고, 그것의 각각은 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4아미노알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, C1-C4알킬티오, 및 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노C0-C4알킬로 부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 치환체로 치환되는 것인, 화합물 또는 염.
  47. 청구항 46에 있어서, Ar2 는 부착 지점에 대해 메타 또는 파라 치환되는 것인, 화합물 또는 염.
  48. 청구항 46에 있어서, Ar2 는 부착 지점에 대해 메타 및 파라 치환되는 것인, 화합물 또는 염.
  49. 청구항 27에 있어서, 상기 화합물이 하기 식을 갖는, 화합물 또는 염.
    Figure 112007020271744-PCT00384
    여기서:
    A, B, E 및 T는 독립적으로 질소 또는 CR2a이고;
    각각의 R2a 는 수소, 하이드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, 아미노술포닐, 아미노카르보닐, -COOH, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4하이드록시알킬, C1-C4알콕 시, C1-C4알킬티오, C1-C4할로알콕시, 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노C0-C4알킬, C2-C4알카노일, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알킬술포닐, C1-C4할로알킬술포닐 및 모노- 및디-(C1-C4알킬)아미노술포닐에서 독립적으로 선택되고, 단 적어도 하나의 R2a는 수소가 아니고;
    R1a 및 R1b 는 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, (C3-C8시클로알킬)아미노카르보닐 또는 식:
    Figure 112007020271744-PCT00385
    의 기이고, 여기서
    Figure 112007020271744-PCT00386
    는 4- 내지 7-구성원의, N-연결된 헤테로시클로알킬을 나타내고;
    R4 는 수소, 메틸, 에틸 또는 옥소이고;
    L은 R5 또는 R6과 함께 취해져서 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하는 C0-C6알킬렌 또는 C1-C6알킬렌이고; 및
    R5 및 R6 은:
    (a) 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, (C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬, C2-C4알카노일, 및 L에 연결되어 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하는 기로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    (b) 연결되어 4- 내지 12-구성원의 헤테로사이클을 형성하고;
    여기서 각각의 알킬, 알케닐, (시클로알킬)알킬, 알카노일 및 헤테로시클로알킬은 하기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환되고: (i) 할로겐, 하이드록시, 아미노, 아미노카르보닐, 옥소, -COOH 및 아미노술포닐; 및 (ii) C1-C4알킬, C5-C7시클로알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, C1-C4할로알킬, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노C0-C2알킬, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노카르보닐C0-C2알킬, 페닐C0-C4알킬 및 (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C2알킬로서, 그것의 각각은 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4할로알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4의 이차 치환체로 치환되는 것;
    R10 은:
    (a) 니트로, -COOH, 아미노카르보닐, 이미노, C1-C6알콕시카르보닐, 또는 C2-C6알카노일;
    (b) C1-C6알킬, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알콕시, C1-C6알킬아미노 또는 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)아미노카르보닐로서, 그것의 각각은 하기에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 치환체로 치환되고:
    (i) 할로겐, 하이드록시, -COOH, 시아노, 아미노 및 아미노카르보닐; 및
    (ii) C1-C6알콕시, C3-C8시클로알킬, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알콕 시카르보닐, C2-C4알카노일, 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노, 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클 및 페닐이고, 그것의 각각은 할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환되고; 또는
    (c) (C3-C8시클로알킬)아미노카르보닐 또는 식
    Figure 112007020271744-PCT00387
    의 기이고, 여기서
    Figure 112007020271744-PCT00388
    은 4- 내지 7-구성원의, N-연결된 헤테로시클로알킬을 나타내고, 그것의 각각은 하이드록시, -COOH, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, C1-C6알킬, C2-C6알킬 에테르, C3-C8시클로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C4알카노일, C2-C4알카노일아미노 및 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환되고,
    Rx 는 각각의 발생에서, 수소, 메틸, 아미노 및 시아노로부터 독립적으로 선택된다.
  50. 청구항 49에 있어서,
    R1a는 할로겐, 시아노, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
    R1b는 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 모노- 또는 디 -(C1-C4알킬)아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)아미노카르보닐, C1-C3알킬술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, (C3-C8시클로알킬)아미노카르보닐 또는 식:
    Figure 112007020271744-PCT00389
    의 기이고, 여기서
    Figure 112007020271744-PCT00390
    는 4- 내지 7-구성원의, N-연결된 헤테로시클로알킬을 나타내고;
    각각의 R2a는 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 및 C1-C4할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 및
    R5 및 R6 는 하기 (i) 및 (ii)로부터 선택되거나:
    (i) 수소; 및
    (ii) C1-C6알킬, C2-C6알케닐, (C5-C7시클로알킬)C0-C2알킬 및 L에 연결되어 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하는 기; 이들 각각은 할로겐, 하이드록시, 옥소, -COOH, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알킬술포닐 및 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2 치환체로 치환됨;
    또는 R5 및 R6은, 그들이 결합되는 N과 함께, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, -COOH, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4하이드록시알킬, C2-C4알킬 에테르, C1-C4알콕시카르보닐, C2-C4알카노일, C2-C4알카노일아 미노, C1-C4알킬술포닐, 및 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노C0-C2알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2 치환체로 치환된 4- 내지 7-구성원의 헤테로시클로알킬을 형성하는 것인,
    화합물 또는 염.
  51. 청구항 27 내지 청구항 50 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기:
    Figure 112007020271744-PCT00391
    는
    Figure 112007020271744-PCT00392
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00393
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00394
    또는
    Figure 112007020271744-PCT00395
    인 것인, 화합물 또는 염.
  52. 청구항 49 또는 청구항 50에 있어서, 상기 화합물은 식:
    Figure 112007020271744-PCT00396
    를 갖고, 여기서 R4 는 수소 또는 메틸인 것인, 화합물 또는 염.
  53. 청구항 52에 있어서,
    R1a 은 할로겐, 시아노, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고; 및
    R1b 은 수소, 할로겐, 아미노, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)아미노카르보닐, C1-C3알킬술포닐, 또는 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)아미노술포닐이고;
    각각의 R2a 은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, -COOH, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 및 C1-C4할로알킬로부터 선택되는 것인,
    화합물 또는 염.
  54. 청구항 53에 있어서, R5 및 R6는, 그들이 결합되는 N과 함께, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, 아제티딘 또는 모르폴린 고리를 형성하고, 그것의 각각은 C1-C4알킬 및 C1-C4하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2 치환체로 치환되는 것인, 화합물 또는 염.
  55. 하기 식의 화합물 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염.
    Figure 112007020271744-PCT00397
    여기서:
    Ar2 는 페닐 또는 6-구성원의 방향족 헤테로사이클이고, 그것의 각각은 R2로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4 치환체로 치환되고;
    X, Y 및 Z 는 독립적으로 CRx 또는 N이며, 여기서 X, Y 및 Z의 적어도 하나는 N이고;
    D, K 및 J는 독립적으로 N, CH 또는 R1 또는 R10으로 나타낸 치환체로 치환된 탄소이고;
    F 는 R1 또는 R10으로 나타낸 치환체로 치환된 탄소이고;
    Rx는 각각의 발생에서, 수소, 할로겐, C1-C4알킬, 아미노, 시아노 및 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되고;
    R1은:
    (a) 할로겐, 시아노 및 니트로;
    (b) 식 -Q-M-Ry의 기; 및
    (c) R10과 함께, 할로겐, 시아노, 니트로 및 식 -Q-M-Ry의 기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환된, 접합된(fused) 5- 내지 7-구성원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하는 기,
    로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3의 치환체를 나타내고;
    R10 은:
    (a) 니트로;
    (b) 식 -Q-M-Ry의 기; 및
    (c) R1과 함께 취해져서 접합되고, 선택적으로 치환된 5- 내지 7-구성원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하는 기,
    로부터 선택된 하나의 치환체를 나타내고,
    여기서, R10은 하이드록시, 아미노 또는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C2-C6알킬 에테르, C2-C6알카노일, C3-C6알카논, C1-C6할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐에서 선택된 비치환 기가 아니고;
    각각의 Q는 독립적으로 C0-C4알킬렌에서 선택되고;
    각각의 M은 독립적으로 부존재하거나 또는 O, C(=O), OC(=O), C(=O)O, O-C(=O)O, S(O)m, N(Rz), C(=O)N(Rz), C(=NH)N(Rz), N(Rz)C(=O), N(Rz)C(=NH), N(Rz)S(O)m, S(O)mN(Rz) 및 N[S(O)mRz]S(O)m에서 선택되며; 여기서 m은 각각의 발생에서 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고; 또한 Rz는 각각의 발생에서 수소, C1-C8 알킬 및 Ry와 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하는 기로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Ry는 독립적으로 수소, C1-C8할로알킬, C1-C8알킬, (C3-C8카르보사이클)C0-C4알킬, (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C4알킬이거나, 또는 Rz와 함께 취해져서 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 카르보사이클 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 옥소, -COOH, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일, C1-C6알킬술포닐, C1-C8알콕시, C1-C8하이드록시알킬, C1-C8알킬티오, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알카노일아미노, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환되고; 여기서 Q가 C0알킬이고 M이 부존재인 경우 Ry는 수소가 아니며;
    각각의 R2 는:
    (a) (i) 하이드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, -COOH, 아미노술포닐, 니트로 및 아미노카르보닐; 및 (ii) C1-C6알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C2-C6알킬 에테르, C2-C6알카노일, C1-C6알콕시 카르보닐, C2-C6알카노일옥시, C3-C6알카논, 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노C0-C6알킬, (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C4알킬, C1-C6알킬술포닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, 및 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐로서, 그것의 각각은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, -COOH 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환된 것, 으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    (b) 인접한 R2와 함께 취해져서, 할로겐, 옥소 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3 치환체로 치환된, 접합된 5- 내지 13-구성원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기를 형성하고;
    R3은:
    (i) 수소 및 할로겐;
    (ii) C1-C6알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C2알킬, C1-C6할로알킬 및 페닐C0-C2알킬; 및
    (iii) 식
    Figure 112007020271744-PCT00398
    또는
    Figure 112007020271744-PCT00399
    여기에서:
    L은 R5, R6 또는 R7과 함께 취해져서 4- 내지 7-구성원의 헤테로 사이클을 형성하는 C0-C6알킬렌 또는 C1-C6알킬렌이고;
    W는 O, CO, S, SO 또는 SO2 인 것인, 기,
    로부터 선택되고;
    R5 및 R6 은:
    (a) 수소, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, (C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬, C2-C6알카노일, C1-C6알킬술포닐, 페닐C0-C6알킬, (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C6알킬 및 L에 연결되어 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하는 기로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    (b) 연결되어 4- 내지 12-구성원의 헤테로사이클을 형성하고; 및
    R7 은 수소, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, (C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬, C2-C6알카노일, 페닐C0-C6알킬, (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C6알킬 또는 L에 연결되어 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하고;
    여기에서 (ii) 및 (iii)의 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환되고:
    (1) 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, -COOH, 아미노술포닐, 옥소, 니트로 및 아미노카르보닐; 및
    (2) C1-C6알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C2알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕 시, C1-C6알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C6알카노일아미노, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C4알킬, C1-C6알킬술포닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐C0-C4알킬, 페닐C0-C4알킬 및 (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C4알킬로서, 그것의 각각은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 옥소, 이미노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4할로알킬에서 독립적으로 선택되는 0 내지 4의 이차 치환체로 치환되는 것; 및
    R4 는 C1-C3알킬, C1-C3할로알킬 및 옥소에서 독립적으로 선택되는 0 내지 2 치환체를 나타낸다.
  56. 청구항 55에 있어서, 상기 화합물이 하기 식:
    Figure 112007020271744-PCT00400
    을 갖는 것인, 화합물 또는 염.
  57. 청구항 55 또는 청구항 56에 있어서, R10은 다음의 (a), (b) 또는 (c)를 나타내는 화합물 또는 염.
    (a) -COOH, 아미노카르보닐, 이미노, C1-C6알콕시카르보닐 또는 C2-C6알카노일;
    (b) C1-C6알킬, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알콕시, C1-C6알킬아미노 또는 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)아미노카르보닐, 그것의 각각은 아래에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 치환체로 치환됨:
    (i) 할로겐, 하이드록시, -COOH, 시아노, 아미노 및 아미노카르보닐; 및
    (ii) C1-C6알콕시, C3-C8시클로알킬, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C4알카노일, 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노, 페닐 및 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클, 그것의 각각은 할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C6알콕시에서 독립적으로 선택되는 0 내지 4 치환체로 치환됨; 또는
    (c) (C3-C8시클로알킬)아미노카르보닐 또는 하기 식의 기:
    Figure 112007020271744-PCT00401
    여기서
    Figure 112007020271744-PCT00402
    는 4- 내지 7-구성원의, N-연결된 헤테로시클로알킬을 나타내고, 그것의 각각은 하이드록시, -COOH, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, C1-C6알킬, C2-C6알킬 에테르, C3-C8시클로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C4알카노일, C2-C4알카노일아미노 및 모노- 및 디-(C1-C4알 킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환된다.
  58. 청구항 55 내지 청구항 57 중 어느 한 항에 있어서, R1 또는 R10으로 나타낸 한 치환체가 부착 지점에 대해 메타(meta) 또는 파라(para)에 위치된 것인, 화합물 또는 염.
  59. 청구항 55 내지 청구항 57 중 어느 한 항에 있어서, R1은 하나의 치환체를 나타내는 것인, 화합물 또는 염.
  60. 청구항 59에 있어서, R1은 할로겐, 니트로, 시아노, 메틸, C1-C4알콕시카르보닐, 트리플루오로메틸 또는 메틸술포닐인 것인, 화합물 또는 염.
  61. 청구항 55 내지 청구항 60 중 어느 한 항에 있어서, R3 는 하기 식의 기인 것인, 화합물 또는 염.
    Figure 112007020271744-PCT00403
    여기에서:
    L은 R5 및 R6과 함께 취해져서 4- 내지 7- 구성원의 헤테로사이클을 형성하 는 C1-C6알킬렌 또는 C0-C6알킬렌이고; 및
    R5 및 R6 는:
    (a) 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, (C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬, C2-C4알카노일 및 L에 연결되어 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하는 기에서 독립적으로 선택되고; 또는
    (b) 연결되어 4- 내지 12-구성원의 헤테로시클로알킬을 형성하고;
    각각의 알킬, 알케닐, (시클로알킬)알킬, 알카노일 및 헤테로시클로알킬은 하기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환된다: (i) 할로겐, 하이드록시, 아미노, 아미노카르보닐, 옥소, -COOH 및 아미노술포닐; 및 (ii) C1-C4알킬, C5-C7시클로알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, C1-C4할로알킬, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노C0-C2알킬, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노카르보닐C0-C2알킬, 페닐C0-C4알킬 및 (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C2알킬로서, 이들의 각각은 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4할로알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4의 이차 치환체로 치환된다.
  62. 청구항 61에 있어서, R3 은 할로겐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 아미노카르보닐, -COOH, 아미노술포닐, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C5-C7시클로알킬, C1-C4할로알 킬, C1-C4알콕시, C2-C4알킬 에테르, C2-C4알카노일, C1-C4알킬술포닐, C2-C4알카노일아미노 및 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환된 디(C1-C4알킬)아미노인 것인, 화합물 또는 염.
  63. 청구항 61에 있어서, R3 은 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피리딜 또는 아제파닐이고, 그것의 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환된 것인, 화합물 또는 염.
    (a) 할로겐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 아미노카르보닐, 아미노술포닐 및 -COOH; 및
    (b) C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C5-C7시클로알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알킬 에테르, C2-C4알카노일, C1-C4알킬술포닐, C2-C4알카노일아미노 및 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노로서, 그것의 각각은 하이드록시 및 할로겐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4의 이차 치환체로 치환된다.
  64. 청구항 63에 있어서, R3은:
    Figure 112007020271744-PCT00404
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00405
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00406
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00407
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00408
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00409
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00410
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00411
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00412
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00413
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00414
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00415
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00416
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00417
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00418
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00419
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00420
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00421
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00422
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00423
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00424
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00425
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00426
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00427
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00428
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00429
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00430
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00431
    및
    Figure 112007020271744-PCT00432
    로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  65. 청구항 61에 있어서, R3은 수소, C1-C6알킬 또는 할로겐인 것인, 화합물 또는 염.
  66. 청구항 55 내지 청구항 65 중 어느 한 항에 있어서, Ar2는 치환되지않은 페닐 또는 치환되지않은 피리딜인 것인, 화합물 또는 염.
  67. 청구항 55 내지 청구항 65 중 어느 한 항에 있어서, Ar2 는 하나 이상의 R2 치환체를 가지며, 여기서 각각의 R2는 아미노, 시아노, 할로겐, 아미노술포닐, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4하이드록시알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4할로알콕시, 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노C0-C4알킬, C2-C4알카노일, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알킬술포닐, C1-C4할로알킬술포닐 및 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노술포닐에서 독립적으로 선택되는 것인, 화합물 또는 염.
  68. 청구항 67에 있어서, Ar2 는 페닐, 피리딜 또는 피리미딜이고, 그것의 각각은 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4아미노알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, C1-C4알킬티오, 및 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노C0-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 치환체로 치환되는 것인, 화합물 또는 염.
  69. 청구항 68에 있어서, Ar2 는 부착 지점에 대해 메타 또는 파라 치환되는 것인, 화합물 또는 염.
  70. 청구항 69에 있어서, Ar2 는 부착 지점에 대해 메타 및 파라 치환되는 것인, 화합물 또는 염.
  71. 청구항 61에 있어서, 상기 화합물이 하기 식을 갖는, 화합물 또는 염.
    Figure 112007020271744-PCT00433
    여기서:
    A, B, E 및 T는 독립적으로 질소 또는 CR2a이고;
    각각의 R2a 는 수소, 하이드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, 아미노술포닐, 아미노카르보닐, -COOH, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4하이드록시알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4할로알콕시, 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노C0-C4알킬, C2-C4알카노일, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알킬술포닐, C1-C4할로알킬술포닐 및 모노- 및디-(C1-C4알킬)아미노술포닐에서 독립적으로 선택되고, 단 적어도 하나의 R2a는 수소가 아니고;
    R1a는 할로겐, 아미노, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬술포닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐이고;
    R1b \는 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕 시, C1-C6알킬술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, (C3-C8시클로알킬)아미노카르보닐 또는 식:
    Figure 112007020271744-PCT00434
    의 기이고, 여기서
    Figure 112007020271744-PCT00435
    는 4- 내지 7-구성원의, N-연결된 헤테로시클로알킬을 나타내고;
    R4 는 수소, 메틸, 에틸 또는 옥소이고;
    R10 은:
    (a) 니트로, -COOH, 아미노카르보닐, 이미노, C1-C6알콕시카르보닐, 또는 C2-C6알카노일;
    (b) C1-C6알킬, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알콕시, C1-C6알킬아미노 또는 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)아미노카르보닐이고, 그것의 각각은 하기에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 치환체로 치환되고:
    (i) 할로겐, 하이드록시, -COOH, 시아노, 아미노 및 아미노카르보닐; 및
    (ii) C1-C6알콕시, C3-C8시클로알킬, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C4알카노일, 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노, 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클 및 페닐, 그것의 각각은 할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환됨; 또는
    (c) (C3-C8시클로알킬)아미노카르보닐 또는 하기 식의 기:
    Figure 112007020271744-PCT00436
    이고, 여기서
    Figure 112007020271744-PCT00437
    은 4- 내지 7-구성원의, N-연결된 헤테로시클로알킬을 나타내고, 그것의 각각은 하이드록시, -COOH, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, C1-C6알킬, C2-C6알킬 에테르, C3-C8시클로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C4알카노일, C2-C4알카노일아미노 및 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환되고,
    Rx 는 각각의 발생에서, 수소, 메틸, 아미노 및 시아노로부터 독립적으로 선택된다.
  72. 청구항 71에 있어서,
    R1a는 할로겐, 시아노, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
    R1b는 수소, 할로겐, 아미노, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)아미노카르보닐, C1-C3알킬술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐이고;
    각각의 R2a는 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, -COOH, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 및 C1-C4할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 및
    R5 및 R6 는 하기 (i) 및 (ii)로부터 선택되거나:
    (i) 수소; 및
    (ii) C1-C6알킬, C2-C6알케닐, (C5-C7시클로알킬)C0-C2알킬 및 L에 연결되어 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하는 기; 이들 각각은 할로겐, 하이드록시, 옥소, -COOH, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알킬술포닐 및 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2 치환체로 치환됨;
    또는 R5 및 R6은, 그들이 결합되는 N과 함께, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, -COOH, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4하이드록시알킬, C2-C4알킬 에테르, C1-C4알콕시카르보닐, C2-C4알카노일, C2-C4알카노일아미노, C1-C4알킬술포닐, 및 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노C0-C2알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2 치환체로 치환된 4- 내지 7-구성원의 헤테로시클로알킬을 형성하는 것인,
    화합물 또는 염.
  73. 청구항 55 내지 청구항 72 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기:
    Figure 112007020271744-PCT00438
    는
    Figure 112007020271744-PCT00439
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00440
    ,
    Figure 112007020271744-PCT00441
    또는
    Figure 112007020271744-PCT00442
    인 것인, 화합물 또는 염.
  74. 청구항 1, 청구항 27 또는 청구항 55에 있어서, 상기 화합물은 IC50과 동등한 화합물의 농도에서 캅사이신 수용체 길항 작용의 시험관 내 분석법에서 탐지가능한 작용제 활성을 나타내지 않는 것인, 화합물 또는 염.
  75. 청구항 74에 있어서, 상기 화합물은 IC50보다 10배 더 높은 화합물의 농도에서 캅사이신 수용체 길항 작용의 시험관 내 분석법에서 탐지가능한 작용제 활성을 나타내지 않는 것인, 화합물 또는 염.
  76. 청구항 75에 있어서, 상기 화합물은 IC50보다 100배 더 높은 화합물의 농도에서 캅사이신 수용체 길항 작용의 시험관 내 분석법에서 탐지가능한 작용제 활성을 나타내지 않는 것인, 화합물 또는 염.
  77. 청구항 1 내지 청구항 76 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 캅사이신 수용체 칼슘가동화분석법에서 1 마이크로몰농도 이하의 IC50값을 갖는 것인, 화합물 또는 염.
  78. 생리적으로(physiologically) 허용되는 담체 또는 부형제와 조합된 청구항 1 내지 청구항 76 중 어느 한 항에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 염을 포함하는, 약학적 조성물.
  79. 청구항 78에 있어서, 상기 조성물은 주사 가능한 액체, 에어로졸, 크림, 겔, 정제(pill), 캡슐, 시럽 또는 경피투과 패치로서 조제되는 약학적 조성물.
  80. 세포의 캅사이신 수용체의 칼슘 전도도(conductance)를 저감시키기 위한 방법으로서,
    캅사이신 수용체를 발현하는 세포를 하기 식을 갖는 하나 이상의 화합물 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하고 그에 따라 캅사이신 수용체의 칼슘 전도도를 저감시키는 방법.
    Figure 112007020271744-PCT00443
    여기서:
    Ar1은 페닐 또는 6-구성원의 방향족 헤테로사이클이며, 그것의 각각은 R10, 및 R1으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4의 치환체로 치환되고;
    Ar2는 페닐 또는 6-구성원의 방향족 헤테로사이클이며, 그것의 각각은 R2로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4의 치환체로 치환되고;
    X, Y 및 Z 는 독립적으로 CRx 또는 N이며, 여기서 X, Y 및 Z의 적어도 하나는 N이고;
    Rx는 각각의 발생에서, 수소, 할로겐, C1-C4알킬, 아미노, 시아노 및 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R1은:
    (a) 할로겐, 시아노 및 니트로;
    (b) 식 -Q-M-Ry의 기; 및
    (c) R10과 함께, 할로겐, 시아노, 니트로 및 식 -Q-M-Ry의 기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환된, 접합된(fused) 5- 내지 7-구성원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하는 기,
    로부터 독립적으로 선택되고;
    R10 은:
    (a) 니트로;
    (b) 식 -Q-M-Ry의 기; 및
    (c) R1으로 나타낸 치환체와 함께 취해져서, 접합되고, 선택적으로 치환된 5- 내지 7-구성원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하는 기,
    로부터 선택된 하나의 치환체를 나타내고,
    여기서, R10은 하이드록시, 아미노 또는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C2-C6알킬 에테르, C2-C6알카노일, C3-C6알카논, C1-C6할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐에서 선택된 비치환 기가 아니고;
    각각의 Q는 독립적으로 C0-C4알킬렌에서 선택되고;
    각각의 M은 독립적으로 부존재하거나 또는 O, C(=O), OC(=O), C(=O)O, O-C(=O)O, S(O)m, N(Rz), C(=O)N(Rz), C(=NH)N(Rz), N(Rz)C(=O), N(Rz)C(=NH), N(Rz)S(O)m, S(O)mN(Rz) 및 N[S(O)mRz]S(O)m에서 선택되며; 여기서 m은 각각의 발생에서 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고; 또한 Rz는 각각의 발생에서 수소, C1-C8알킬 및 Ry와 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하는 기로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Ry는 독립적으로 수소, C1-C8할로알킬, C1-C8알킬, (C3-C8카르보사이 클)C0-C4알킬, (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C4알킬이거나, 또는 Rz와 함께 취해져서 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 카르보사이클 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 옥소, -COOH, 아미노카르보닐, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일, C1-C6알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-C8알콕시, C1-C8알킬티오, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환되고; 여기서 Q가 C0알킬이고 M이 부존재인 경우 Ry는 수소가 아니며;
    각각의 R2 는:
    (a) (i) 하이드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, -COOH, 아미노술포닐, 니트로 및 아미노카르보닐; 및 (ii) C1-C6알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C2-C6알킬 에테르, C2-C6알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C6알카노일옥시, C3-C6알카논, 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노C0-C6알킬, (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C4알킬, C1-C6알킬술포닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, 및 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐로서, 그것의 각각은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, -COOH 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환된 것, 으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    (b) 인접한 R2와 함께 취해져서, 할로겐, 옥소 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3 치환체로 치환된, 접합된 5- 내지 13-구성원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기를 형성하고;
    R3은:
    (i) 수소 및 할로겐;
    (ii) C1-C6알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C2알킬, C1-C6할로알킬 및 페닐C0-C2알킬; 및
    (iii) 식
    Figure 112007020271744-PCT00444
    또는
    Figure 112007020271744-PCT00445
    의 기로서,
    여기에서:
    L은 R5, R6 또는 R7과 함께 취해져서 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하는 C0-C6알킬렌 또는 C1-C6알킬렌이고;
    W는 O, CO, S, SO 또는 SO2 인 것인, 기,
    로부터 선택되고;
    R5 및 R6 은:
    (a) 수소, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, (C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬, C2-C6 알카노일, C1-C6알킬술포닐, 페닐C0-C6알킬, (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C6알킬 및 L에 연결되어 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하는 기로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    (b) 연결되어 4- 내지 12-구성원의 헤테로사이클을 형성하고; 및
    R7 은 수소, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, (C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬, C2-C6알카노일, 페닐C0-C6알킬, (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C6알킬 또는 L에 연결되어 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하고;
    여기에서 (ii) 및 (iii)의 각각은 하기로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4의 치환체로 치환되고:
    (1) 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, -COOH, 아미노술포닐, 옥소, 니트로 및 아미노카르보닐; 및
    (2) C1-C6알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C2알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C6알카노일아미노, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C4알킬, C1-C6알킬술포닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐C0-C4알킬, 페닐C0-C4알킬 및 (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C4알킬로서, 그것의 각각은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 옥소, 이미노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4 의 이차 치환체로 치환된 것; 및
    R4 는 C1-C3알킬, C1-C3할로알킬 및 옥소에서 독립적으로 선택되는 0 내지 2 치환체를 나타낸다.
  81. 청구항 80에 있어서, 상기 화합물은 청구항 1에 기재된 화합물인 것인, 방법.
  82. 청구항 80에 있어서, 상기 화합물은 청구항 27에 기재된 화합물인 것인, 방법.
  83. 청구항 80에 있어서, 상기 화합물은 청구항 55에 기재된 화합물인 것인, 방법.
  84. 청구항 80에 있어서, 상기 세포는 동물의 생체 내에서 접촉되는 것인, 방법.
  85. 청구항 80에 있어서, 상기 세포는 신경 세포인 것인, 방법.
  86. 청구항 80에 있어서, 상기 세포는 요로 상피 세포인 것인, 방법.
  87. 청구항 80에 있어서, 접촉 도중 화합물 또는 염은 동물의 체액 내에 존재하는 방법.
  88. 청구항 87에 있어서, 상기 화합물 또는 염은 1 마이크로몰농도 이하의 농도로 동물의 혈액에 존재하는 것인, 방법.
  89. 청구항 84에 있어서, 상기 동물은 인간인 것인, 방법.
  90. 청구항 84에 있어서, 상기 화합물 또는 염은 경구적으로 투여되는 것인, 방법.
  91. 시험관 내에서 캅사이신 수용체에 대해 바닐로이드 리간드의 결합을 저해하기 위한 방법으로서, 캅사이신 수용체에 결합하는 바닐로이드 리간드를 탐지가능하게 저해하기에 충분한 양 및 조건 하에서, 캅사이신 수용체를 하기 식을 갖는 하나 이상의 화합물 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
    Figure 112007020271744-PCT00446
    여기서:
    Ar1은 페닐 또는 6-구성원의 방향족 헤테로사이클이며, 그것의 각각은 R10 및 R1으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4의 치환체로 치환되고;
    Ar2는 페닐 또는 6-구성원의 방향족 헤테로사이클이며, 그것의 각각은 R2로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4의 치환체로 치환되고;
    X, Y 및 Z 는 독립적으로 CRx 또는 N이며, 여기서 X, Y 및 Z의 적어도 하나는 N이고;
    Rx는 각각의 발생에서, 수소, 할로겐, C1-C4알킬, 아미노, 시아노 및 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R1은:
    (a) 할로겐, 시아노 및 니트로;
    (b) 식 -Q-M-Ry의 기; 및
    (c) R10과 함께, 할로겐, 시아노, 니트로 및 식 -Q-M-Ry의 기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환된, 접합된(fused) 5- 내지 7-구성원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하는 기,
    로부터 독립적으로 선택되고;
    R10 은:
    (a) 니트로;
    (b) 식 -Q-M-Ry의 기; 및
    (c) R1으로 나타낸 치환체와 함께 취해져서, 접합되고, 선택적으로 치환된 5- 내지 7-구성원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하는 기,
    로부터 선택된 하나의 치환체를 나타내고,
    여기서, R10은 하이드록시, 아미노 또는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C2-C6알킬 에테르, C2-C6알카노일, C3-C6알카논, C1-C6할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐에서 선택된 비치환 기가 아니고;
    각각의 Q는 독립적으로 C0-C4알킬렌에서 선택되고;
    각각의 M은 독립적으로 부존재하거나 또는 O, C(=O), OC(=O), C(=O)O, O-C(=O)O, S(O)m, N(Rz), C(=O)N(Rz), C(=NH)N(Rz), N(Rz)C(=O), N(Rz)C(=NH), N(Rz)S(O)m, S(O)mN(Rz) 및 N[S(O)mRz]S(O)m에서 선택되며; 여기서 m은 각각의 발생에서 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고; 또한 Rz는 각각의 발생에서 수소, C1-C8알킬 및 Ry와 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하는 기로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Ry는 독립적으로 수소, C1-C8할로알킬, C1-C8알킬, (C3-C8카르보사이클)C0-C4알킬, (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C4알킬이거나, 또는 Rz와 함께 취해져서 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 카르보사이클 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 옥소, -COOH, 아미노카르보닐, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일, C1-C6알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-C8알콕시, C1-C8알킬티오, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환되고; 여기서 Q가 C0알킬이고 M이 부존재인 경우 Ry는 수소가 아니며;
    각각의 R2 는:
    (a) (i) 하이드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, -COOH, 아미노술포닐, 니트로 및 아미노카르보닐; 및 (ii) C1-C6알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C2-C6알킬 에테르, C2-C6알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C6알카노일옥시, C3-C6알카논, 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노C0-C6알킬, (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C4알킬, C1-C6알킬술포닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, 및 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐로서, 그것의 각각은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, -COOH 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환된 것, 으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    (b) 인접한 R2와 함께 취해져서, 할로겐, 옥소 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3 치환체로 치환된, 접합된 5- 내지 13-구성원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기를 형성하고;
    R3은:
    (i) 수소 및 할로겐;
    (ii) C1-C6알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C2알킬, C1-C6할로알킬 및 페닐C0-C2알킬; 및
    (iii) 식
    Figure 112007020271744-PCT00447
    또는
    Figure 112007020271744-PCT00448
    여기에서:
    L은 R5, R6 또는 R7과 함께 취해져서 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하는 C0-C6알킬렌 또는 C1-C6알킬렌이고;
    W는 O, CO, S, SO 또는 SO2 인 것인, 기,
    로부터 선택되고;
    R5 및 R6 은:
    (a) 수소, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, (C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬, C2-C6알카노일, C1-C6알킬술포닐, 페닐C0-C6알킬, (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C6알킬 및 L에 연결되어 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하는 기로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    (b) 연결되어 4- 내지 12-구성원의 헤테로사이클을 형성하고; 및
    R7 은 수소, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, (C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬, C2-C6알카노일, 페닐C0-C6알킬, (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C6알킬 또는 L에 연결되어 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하고;
    여기에서 (ii) 및 (iii)의 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환되고:
    (1) 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, -COOH, 아미노술포닐, 옥소, 니트로 및 아미노카르보닐; 및
    (2) C1-C6알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C2알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C6알카노일아미노, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C4알킬, C1-C6알킬술포닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐C0-C4알킬, 페닐C0-C4알킬 및 (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C4알킬로서, 그것의 각각은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 옥소, 이 미노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4할로알킬에서 독립적으로 선택되는 0 내지 4의 이차 치환체로 치환된 것; 및
    R4 는 C1-C3알킬, C1-C3할로알킬 및 옥소에서 독립적으로 선택되는 0 내지 2 치환체를 나타낸다.
  92. 청구항 91에 있어서, 상기 화합물은 청구항 1에 기재된 화합물인 것인, 방법.
  93. 청구항 91에 있어서, 상기 화합물은 청구항 27에 기재된 화합물인 것인, 방법.
  94. 청구항 91에 있어서, 상기 화합물은 청구항 55에 기재된 화합물인 것인, 방법.
  95. 환자 내에서 캅사이신 수용체에 대해 바닐로이드 리간드의 결합을 저해하기 위한 방법으로서, 캅사이신 수용체를 발현하는 세포를, 하기 식을 갖는 하나 이상의 화합물 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염의, 시험관 내에서 클로닝된 캅사이신 수용체를 발현하는 세포에 결합하는 바닐로이드 리간드를 탐지가능하게 저해하기에 충분한 양으로 접촉시키는 것을 포함하고 그에 따라 환자 내에서 캅사이신 수용체에 바닐로이드 리간드의 결합을 저해하는 방법.
    Figure 112007020271744-PCT00449
    여기서:
    Ar1은 페닐 또는 6-구성원의 방향족 헤테로사이클이며, 그것의 각각은 R10 및 R1으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4의 치환체로 치환되고;
    Ar2는 페닐 또는 6-구성원의 방향족 헤테로사이클이며, 그것의 각각은 R2로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4의 치환체로 치환되고;
    X, Y 및 Z 는 독립적으로 CRx 또는 N이며, 여기서 X, Y 및 Z의 적어도 하나는 N이고;
    Rx는 각각의 발생에서, 수소, 할로겐, C1-C4알킬, 아미노, 시아노 및 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R1은:
    (a) 할로겐, 시아노 및 니트로;
    (b) 식 -Q-M-Ry의 기; 및
    (c) R10과 함께, 할로겐, 시아노, 니트로 및 식 -Q-M-Ry의 기로부터 독 립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환된, 접합된(fused) 5- 내지 7-구성원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하는 기,
    로부터 독립적으로 선택되고;
    R10 은:
    (a) 니트로;
    (b) 식 -Q-M-Ry의 기; 및
    (c) R1으로 나타낸 치환체와 함께 취해져서, 접합되고, 선택적으로 치환된 5- 내지 7-구성원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하는 기,
    로부터 선택된 하나의 치환체를 나타내고,
    여기서, R10은 하이드록시, 아미노 또는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C2-C6알킬 에테르, C2-C6알카노일, C3-C6알카논, C1-C6할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐에서 선택된 비치환 기가 아니고;
    각각의 Q는 독립적으로 C0-C4알킬렌에서 선택되고;
    각각의 M은 독립적으로 부존재하거나 또는 O, C(=O), OC(=O), C(=O)O, O-C(=O)O, S(O)m, N(Rz), C(=O)N(Rz), C(=NH)N(Rz), N(Rz)C(=O), N(Rz)C(=NH), N(Rz)S(O)m, S(O)mN(Rz) 및 N[S(O)mRz]S(O)m에서 선택되며; 여기서 m은 각각의 발생에서 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고; 또한 Rz는 각각의 발생에서 수소, C1-C8알킬 및 Ry와 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하는 기로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Ry는 독립적으로 수소, C1-C8할로알킬, C1-C8알킬, (C3-C8카르보사이클)C0-C4알킬, (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C4알킬이거나, 또는 Rz와 함께 취해져서 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 카르보사이클 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 옥소, -COOH, 아미노카르보닐, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일, C1-C6알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-C8알콕시, C1-C8알킬티오, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환되고; 여기서 Q가 C0알킬이고 M이 부존재인 경우 Ry는 수소가 아니며;
    각각의 R2 는:
    (a) (i) 하이드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, -COOH, 아미노술포닐, 니트로 및 아미노카르보닐; 및 (ii) C1-C6알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬, C1-C6할 로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C2-C6알킬 에테르, C2-C6알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C6알카노일옥시, C3-C6알카논, 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노C0-C6알킬, (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C4알킬, C1-C6알킬술포닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, 및 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐로서, 그것의 각각은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, -COOH 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환된 것, 으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    (b) 인접한 R2와 함께 취해져서, 할로겐, 옥소 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3 치환체로 치환된, 접합된 5- 내지 13-구성원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기를 형성하고;
    R3은:
    (i) 수소 및 할로겐;
    (ii) C1-C6알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C2알킬, C1-C6할로알킬 및 페닐C0-C2알킬; 및
    (iii) 식
    Figure 112007020271744-PCT00450
    또는
    Figure 112007020271744-PCT00451
    여기에서:
    L은 R5, R6 또는 R7과 함께 취해져서 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하는 C0-C6알킬렌 또는 C1-C6알킬렌이고;
    W는 O, CO, S, SO 또는 SO2 인 것인, 기,
    로부터 선택되고;
    R5 및 R6 은:
    (a) 수소, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, (C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬, C2-C6알카노일, C1-C6알킬술포닐, 페닐C0-C6알킬, (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C6알킬 및 L에 연결되어 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하는 기로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    (b) 연결되어 4- 내지 12-구성원의 헤테로사이클을 형성하고; 및
    R7 은 수소, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, (C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬, C2-C6알카노일, 페닐C0-C6알킬, (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C6알킬 또는 L에 연결되어 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하고;
    여기에서 (ii) 및 (iii)의 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환되고:
    (1) 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, -COOH, 아미노술포닐, 옥소, 니트로 및 아미노카르보닐; 및
    (2) C1-C6알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C2알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C6알카노일아미노, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C4알킬, C1-C6알킬술포닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐C0-C4알킬, 페닐C0-C4알킬 및 (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C4알킬로서, 그것의 각각은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 옥소, 이미노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4할로알킬에서 독립적으로 선택되는 0 내지 4의 이차 치환체로 치환된 것; 및
    R4 는 C1-C3알킬, C1-C3할로알킬 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2 치환체를 나타낸다.
  96. 청구항 95에 있어서, 상기 화합물은 청구항 1에 기재된 화합물인 것인, 방법.
  97. 청구항 95에 있어서, 상기 화합물은 청구항 27에 기재된 화합물인 것인, 방법.
  98. 청구항 95에 있어서, 상기 화합물은 청구항 55에 기재된 화합물인 것인, 방법.
  99. 청구항 95에 있어서, 상기 화합물은 1 마이크로몰농도 이하의 농도로 환자의 혈액에 존재하는 것인, 방법.
  100. 환자의 캅사이신 수용체 조절(modulation)에 반응하는 상태를 치료하기 위한 방법으로서, 하기 식을 갖는 화합물 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염의 치료적으로 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하고 그에 따라 환자의 상태를 경감시키는 방법.
    Figure 112007020271744-PCT00452
    여기서:
    Ar1은 페닐 또는 6-구성원의 방향족 헤테로사이클이며, 그것의 각각은 R10 및 R1으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4의 치환체로 치환되고;
    Ar2는 페닐 또는 6-구성원의 방향족 헤테로사이클이며, 그것의 각각은 R2로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4의 치환체로 치환되고;
    X, Y 및 Z 는 독립적으로 CRx 또는 N이며, 여기서 X, Y 및 Z의 적어도 하나는 N이고;
    Rx는 각각의 발생에서, 수소, 할로겐, C1-C4알킬, 아미노, 시아노 및 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R1은:
    (a) 할로겐, 시아노 및 니트로;
    (b) 식 -Q-M-Ry의 기; 및
    (c) R10과 함께, 할로겐, 시아노, 니트로 및 식 -Q-M-Ry의 기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환된, 접합된(fused) 5- 내지 7-구성원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하는 기,
    로부터 독립적으로 선택되고;
    R10 은:
    (a) 니트로;
    (b) 식 -Q-M-Ry의 기; 및
    (c) R1으로 나타낸 치환체와 함께 취해져서, 접합되고, 선택적으로 치환된 5- 내지 7-구성원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하는 기,
    로부터 선택된 하나의 치환체를 나타내고,
    여기서, R10은 하이드록시, 아미노 또는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C2-C6알킬 에테르, C2-C6알카노일, C3-C6알카논, C1-C6할로알킬, C1-C6 할 로알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐에서 선택된 비치환 기가 아니고;
    각각의 Q는 독립적으로 C0-C4알킬렌에서 선택되고;
    각각의 M은 독립적으로 부존재하거나 또는 O, C(=O), OC(=O), C(=O)O, O-C(=O)O, S(O)m, N(Rz), C(=O)N(Rz), C(=NH)N(Rz), N(Rz)C(=O), N(Rz)C(=NH), N(Rz)S(O)m, S(O)mN(Rz) 및 N[S(O)mRz]S(O)m에서 선택되며; 여기서 m은 각각의 발생에서 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고; 또한 Rz는 각각의 발생에서 수소, C1-C8알킬 및 Ry와 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하는 기로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Ry는 독립적으로 수소, C1-C8할로알킬, C1-C8알킬, (C3-C8카르보사이클)C0-C4알킬, (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C4알킬이거나, 또는 Rz와 함께 취해져서 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 카르보사이클 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 옥소, -COOH, 아미노카르보닐, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일, C1-C6알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-C8알콕시, C1-C8알킬티오, 모노- 및 디-(C1- C6알킬)아미노카르보닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환되고; 여기서 Q가 C0알킬이고 M이 부존재인 경우 Ry는 수소가 아니며;
    각각의 R2 는:
    (a) (i) 하이드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, -COOH, 아미노술포닐, 니트로 및 아미노카르보닐; 및 (ii) C1-C6알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C2-C6알킬 에테르, C2-C6알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C6알카노일옥시, C3-C6알카논, 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노C0-C6알킬, (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C4알킬, C1-C6알킬술포닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, 및 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐로서, 그것의 각각은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, -COOH 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환된 것, 으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    (b) 인접한 R2와 함께 취해져서, 할로겐, 옥소 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3 치환체로 치환된, 접합된 5- 내지 13-구성원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기를 형성하고;
    R3은:
    (i) 수소 및 할로겐;
    (ii) C1-C6알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C2알킬, C1-C6할로알킬 및 페닐C0-C2알킬; 및
    (iii) 식
    Figure 112007020271744-PCT00453
    또는
    Figure 112007020271744-PCT00454
    여기에서:
    L은 R5, R6 또는 R7과 함께 취해져서 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하는 C0-C6알킬렌 또는 C1-C6알킬렌이고;
    W는 O, CO, S, SO 또는 SO2 인 것인, 기,
    로부터 선택되고;
    R5 및 R6 은:
    (a) 수소, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, (C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬, C2-C6알카노일, C1-C6알킬술포닐, 페닐C0-C6알킬, (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C6알킬 및 L에 연결되어 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하는 기로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    (b) 연결되어 4- 내지 12-구성원의 헤테로사이클을 형성하고; 및
    R7 은 수소, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, (C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬, C2-C6알카 노일, 페닐C0-C6알킬, (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C6알킬 또는 L에 연결되어 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하고;
    여기에서 (ii) 및 (iii)의 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환되고:
    (1) 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, -COOH, 아미노술포닐, 옥소, 니트로 및 아미노카르보닐; 및
    (2) C1-C6알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C2알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C6알카노일아미노, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C4알킬, C1-C6알킬술포닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐C0-C4알킬, 페닐C0-C4알킬 및 (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C4알킬로서, 그것의 각각은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 옥소, 이미노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4할로알킬에서 독립적으로 선택되는 0 내지 4의 이차 치환체로 치환된 것; 및
    R4 는 C1-C3알킬, C1-C3할로알킬 및 옥소에서 독립적으로 선택되는 0 내지 2 치환체를 나타낸다.
  101. 청구항 100에 있어서, 상기 화합물은 청구항 1에 기재된 화합물인 것인, 방법.
  102. 청구항 100에 있어서, 상기 화합물은 청구항 27에 기재된 화합물인 것인, 방법.
  103. 청구항 100에 있어서, 상기 화합물은 청구항 55에 기재된 화합물인 것인, 방법.
  104. 청구항 100에 있어서, 상기 환자는 (i) 캅사이신에 노출, (ii) 열에 대한 노출에 기인한 자극 또는 화상, (iii) 빛에 대한 노출에 기인한 자극 또는 화상, (iv) 최루 가스, 공기 오염물질, 또는 자극성 스프레에에 기인한 자극, 기관지수축 또는 화상, 또는 (v)산에 대한 노출에 기인한 자극 또는 화상으로 고통받는 환자인 것인, 방법.
  105. 청구항 100에 있어서, 상기 상태는 천식 또는 만성 폐쇄폐병인 것인, 방법.
  106. 환자의 통증을 치료하기 위한 방법으로서, 하기 식을 갖는 하나 이상의 화합물 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염의 치료적으로 유효량을 통증으로 고통받는 환자에게 투여하는 것을 포함하고 그에 따라 환자의 통증을 경감시키는 방법.
    Figure 112007020271744-PCT00455
    여기서:
    Ar1은 페닐 또는 6-구성원의 방향족 헤테로사이클이며, 그것의 각각은 R10 및 R1으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4의 치환체로 치환되고;
    Ar2는 페닐 또는 6-구성원의 방향족 헤테로사이클이며, 그것의 각각은 R2로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4의 치환체로 치환되고;
    X, Y 및 Z 는 독립적으로 CRx 또는 N이며, 여기서 X, Y 및 Z의 적어도 하나는 N이고;
    Rx는 각각의 발생에서, 수소, 할로겐, C1-C4알킬, 아미노, 시아노 및 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R1은:
    (a) 할로겐, 시아노 및 니트로;
    (b) 식 -Q-M-Ry의 기; 및
    (c) R10과 함께, 할로겐, 시아노, 니트로 및 식 -Q-M-Ry의 기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환된, 접합된(fused) 5- 내지 7-구성원의 카 르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하는 기,
    로부터 독립적으로 선택되고;
    R10 은:
    (a) 니트로;
    (b) 식 -Q-M-Ry의 기; 및
    (c) R1으로 나타낸 치환체와 함께 취해져서, 접합되고, 선택적으로 치환된 5- 내지 7-구성원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하는 기,
    로부터 선택된 하나의 치환체를 나타내고,
    여기서, R10은 하이드록시, 아미노 또는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C2-C6알킬 에테르, C2-C6알카노일, C3-C6알카논, C1-C6할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐에서 선택된 비치환 기가 아니고;
    각각의 Q는 독립적으로 C0-C4알킬렌에서 선택되고;
    각각의 M은 독립적으로 부존재하거나 또는 O, C(=O), OC(=O), C(=O)O, O-C(=O)O, S(O)m, N(Rz), C(=O)N(Rz), C(=NH)N(Rz), N(Rz)C(=O), N(Rz)C(=NH), N(Rz)S(O)m, S(O)mN(Rz) 및 N[S(O)mRz]S(O)m에서 선택되며; 여기서 m은 각각의 발생에 서 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고; 또한 Rz는 각각의 발생에서 수소, C1-C8알킬 및 Ry와 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하는 기로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Ry는 독립적으로 수소, C1-C8할로알킬, C1-C8알킬, (C3-C8카르보사이클)C0-C4알킬, (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C4알킬이거나, 또는 Rz와 함께 취해져서 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 카르보사이클 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 옥소, -COOH, 아미노카르보닐, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일, C1-C6알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-C8알콕시, C1-C8알킬티오, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환되고; 여기서 Q가 C0알킬이고 M이 부존재인 경우 Ry는 수소가 아니며;
    각각의 R2 는:
    (a) (i) 하이드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, -COOH, 아미노술포닐, 니트로 및 아미노카르보닐; 및 (ii) C1-C6알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C2-C6알킬 에테르, C2-C6알카노일, C1-C6알콕시 카르보닐, C2-C6알카노일옥시, C3-C6알카논, 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노C0-C6알킬, (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C4알킬, C1-C6알킬술포닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, 및 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐로서, 그것의 각각은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, -COOH 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환된 것, 으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    (b) 인접한 R2와 함께 취해져서, 할로겐, 옥소 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3 치환체로 치환된, 접합된 5- 내지 13-구성원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기를 형성하고;
    R3은:
    (i) 수소 및 할로겐;
    (ii) C1-C6알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C2알킬, C1-C6할로알킬 및 페닐C0-C2알킬; 및
    (iii) 식
    Figure 112007020271744-PCT00456
    또는
    Figure 112007020271744-PCT00457
    여기에서:
    L은 R5, R6 또는 R7과 함께 취해져서 4- 내지 7-구성원의 헤테로 사이클을 형성하는 C0-C6알킬렌 또는 C1-C6알킬렌이고;
    W는 O, CO, S, SO 또는 SO2 인 것인, 기,
    로부터 선택되고;
    R5 및 R6 은:
    (a) 수소, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, (C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬, C2-C6알카노일, C1-C6알킬술포닐, 페닐C0-C6알킬, (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C6알킬 및 L에 연결되어 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하는 기로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    (b) 연결되어 4- 내지 12-구성원의 헤테로사이클을 형성하고; 및
    R7 은 수소, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, (C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬, C2-C6알카노일, 페닐C0-C6알킬, (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C6알킬 또는 L에 연결되어 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하고;
    여기에서 (ii) 및 (iii)의 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환되고:
    (1) 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, -COOH, 아미노술포닐, 옥소, 니트로 및 아미노카르보닐; 및
    (2) C1-C6알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C2알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕 시, C1-C6알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C6알카노일아미노, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C4알킬, C1-C6알킬술포닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐C0-C4알킬, 페닐C0-C4알킬 및 (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C4알킬로서, 그것의 각각은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 옥소, 이미노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4할로알킬에서 독립적으로 선택되는 0 내지 4의 이차 치환체로 치환된 것; 및
    R4 는 C1-C3알킬, C1-C3할로알킬 및 옥소에서 독립적으로 선택되는 0 내지 2 치환체를 나타낸다.
  107. 청구항 106에 있어서, 상기 화합물은 청구항 1에 기재된 화합물인 것인, 방법.
  108. 청구항 106에 있어서, 상기 화합물은 청구항 27에 기재된 화합물인 것인, 방법.
  109. 청구항 106에 있어서, 상기 화합물은 청구항 55에 기재된 화합물인 것인, 방법.
  110. 청구항 106에 있어서, 상기 화합물은 1 마이크로몰농도 이하의 농도로 환자의 혈액에 존재하는 것인, 방법.
  111. 청구항 106에 있어서, 상기 환자는 신경병증성(neuropathic) 통증으로 고통받는 것인, 방법.
  112. 청구항 106에 있어서, 상기 환자는 유방절제술후 통증 증후군, 절단통증, 환지통(phantom limb pain), 경구 신경병변성 동통, 치통, 대상포진후 신경통, 당뇨병신경병증, 반사교감신경이상증, 삼차신경통, 골관절염, 류마티스성 관절염, 섬유근육통, 급성특발다발신경염, 마비성 대퇴 신경통, 구강 작열감 증후군, 양측성 말초 신경병증, 작열통, 신경염, 신경세포염, 신경통, AIDS-관련 신경병증, MS-관련 신경병증, 척수 손상-관련 통증, 수술-관련 통증, 근골격 통증, 등 통증, 두통, 편두통, 앙기나(angina), 분만, 치질, 소화불량, 샤르코(Charcot's) 통증, 위장 가스, 생리통, 암, 뱀독 노출, 과민성대장증후군, 염증성창자병 및 외상에서 선택된 상태로부터 고통받는 것인, 방법.
  113. 청구항 106에 있어서, 상기 환자는 인간인 것인, 방법.
  114. 환자의 가려움증을 치료하기 위한 방법으로서, 하기 식을 갖는 화합물 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염의 치료적으로 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하고 그에 따라 환자의 가려움증을 경감시키는 방법.
    Figure 112007020271744-PCT00458
    여기서:
    Ar1은 페닐 또는 6-구성원의 방향족 헤테로사이클이며, 그것의 각각은 R10 및 R1으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4의 치환체로 치환되고;
    Ar2는 페닐 또는 6-구성원의 방향족 헤테로사이클이며, 그것의 각각은 R2로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4의 치환체로 치환되고;
    X, Y 및 Z 는 독립적으로 CRx 또는 N이며, 여기서 X, Y 및 Z의 적어도 하나는 N이고;
    Rx는 각각의 발생에서, 수소, 할로겐, C1-C4알킬, 아미노, 시아노 및 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R1은:
    (a) 할로겐, 시아노 및 니트로;
    (b) 식 -Q-M-Ry의 기; 및
    (c) R10과 함께, 할로겐, 시아노, 니트로 및 식 -Q-M-Ry의 기로부터 독 립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환된, 접합된(fused) 5- 내지 7-구성원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하는 기,
    로부터 독립적으로 선택되고;
    R10 은:
    (a) 니트로;
    (b) 식 -Q-M-Ry의 기; 및
    (c) R1으로 나타낸 치환체와 함께 취해져서, 접합되고, 선택적으로 치환된 5- 내지 7-구성원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하는 기,
    로부터 선택된 하나의 치환체를 나타내고,
    여기서, R10은 하이드록시, 아미노 또는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C2-C6알킬 에테르, C2-C6알카노일, C3-C6알카논, C1-C6할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐에서 선택된 비치환 기가 아니고;
    각각의 Q는 독립적으로 C0-C4알킬렌에서 선택되고;
    각각의 M은 독립적으로 부존재하거나 또는 O, C(=O), OC(=O), C(=O)O, O-C(=O)O, S(O)m, N(Rz), C(=O)N(Rz), C(=NH)N(Rz), N(Rz)C(=O), N(Rz)C(=NH), N(Rz)S(O)m, S(O)mN(Rz) 및 N[S(O)mRz]S(O)m에서 선택되며; 여기서 m은 각각의 발생에서 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고; 또한 Rz는 각각의 발생에서 수소, C1-C8알킬 및 Ry와 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하는 기로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Ry는 독립적으로 수소, C1-C8할로알킬, C1-C8알킬, (C3-C8카르보사이클)C0-C4알킬, (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C4알킬이거나, 또는 Rz와 함께 취해져서 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 카르보사이클 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 옥소, -COOH, 아미노카르보닐, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일, C1-C6알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-C8알콕시, C1-C8알킬티오, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환되고; 여기서 Q가 C0알킬이고 M이 부존재인 경우 Ry는 수소가 아니며;
    각각의 R2 는:
    (a) (i) 하이드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, -COOH, 아미노술포닐, 니트로 및 아미노카르보닐; 및 (ii) C1-C6알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬, C1-C6할 로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C2-C6알킬 에테르, C2-C6알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C6알카노일옥시, C3-C6알카논, 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노C0-C6알킬, (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C4알킬, C1-C6알킬술포닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, 및 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐로서, 그것의 각각은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, -COOH 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환된 것, 으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    (b) 인접한 R2와 함께 취해져서, 할로겐, 옥소 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3 치환체로 치환된, 접합된 5- 내지 13-구성원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기를 형성하고;
    R3은:
    (i) 수소 및 할로겐;
    (ii) C1-C6알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C2알킬, C1-C6할로알킬 및 페닐C0-C2알킬; 및
    (iii) 식
    Figure 112007020271744-PCT00459
    또는
    Figure 112007020271744-PCT00460
    여기에서:
    L은 R5, R6 또는 R7과 함께 취해져서 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하는 C0-C6알킬렌 또는 C1-C6알킬렌이고;
    W는 O, CO, S, SO 또는 SO2 인 것인, 기,
    로부터 선택되고;
    R5 및 R6 은:
    (a) 수소, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, (C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬, C2-C6알카노일, C1-C6알킬술포닐, 페닐C0-C6알킬, (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C6알킬 및 L에 연결되어 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하는 기로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    (b) 연결되어 4- 내지 12-구성원의 헤테로사이클을 형성하고; 및
    R7 은 수소, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, (C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬, C2-C6알카노일, 페닐C0-C6알킬, (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C6알킬 또는 L에 연결되어 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하고;
    여기에서 (ii) 및 (iii)의 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환되고:
    (1) 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, -COOH, 아미노술포닐, 옥소, 니트로 및 아미노카르보닐; 및
    (2) C1-C6알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C2알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C6알카노일아미노, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C4알킬, C1-C6알킬술포닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐C0-C4알킬, 페닐C0-C4알킬 및 (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C4알킬로서, 그것의 각각은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 옥소, 이미노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4의 이차 치환체로 치환된 것; 및
    R4 는 C1-C3알킬, C1-C3할로알킬 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2 치환체를 나타낸다.
  115. 환자의 기침 또는 딸꾹질을 치료하기 위한 방법으로서, 하기 식을 갖는 화합물 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염의 치료적으로 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 그에 따라 환자의 기침 또는 딸꾹질을 경감시키는 방법.
    Figure 112007020271744-PCT00461
    여기서:
    Ar1은 페닐 또는 6-구성원의 방향족 헤테로사이클이며, 그것의 각각은 R10 및 R1으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4의 치환체로 치환되고;
    Ar2는 페닐 또는 6-구성원의 방향족 헤테로사이클이며, 그것의 각각은 R2로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4의 치환체로 치환되고;
    X, Y 및 Z 는 독립적으로 CRx 또는 N이며, 여기서 X, Y 및 Z의 적어도 하나는 N이고;
    Rx는 각각의 발생에서, 수소, 할로겐, C1-C4알킬, 아미노, 시아노 및 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R1은:
    (a) 할로겐, 시아노 및 니트로;
    (b) 식 -Q-M-Ry의 기; 및
    (c) R10과 함께, 할로겐, 시아노, 니트로 및 식 -Q-M-Ry의 기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환된, 접합된(fused) 5- 내지 7-구성원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하는 기,
    로부터 독립적으로 선택되고;
    R10 은:
    (a) 니트로;
    (b) 식 -Q-M-Ry의 기; 및
    (c) R1으로 나타낸 치환체와 함께 취해져서, 접합되고, 선택적으로 치환된 5- 내지 7-구성원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하는 기,
    로부터 선택된 하나의 치환체를 나타내고,
    여기서, R10은 하이드록시, 아미노 또는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C2-C6알킬 에테르, C2-C6알카노일, C3-C6알카논, C1-C6할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐에서 선택된 비치환 기가 아니고;
    각각의 Q는 독립적으로 C0-C4알킬렌에서 선택되고;
    각각의 M은 독립적으로 부존재하거나 또는 O, C(=O), OC(=O), C(=O)O, O-C(=O)O, S(O)m, N(Rz), C(=O)N(Rz), C(=NH)N(Rz), N(Rz)C(=O), N(Rz)C(=NH), N(Rz)S(O)m, S(O)mN(Rz) 및 N[S(O)mRz]S(O)m에서 선택되며; 여기서 m은 각각의 발생에서 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고; 또한 Rz는 각각의 발생에서 수소, C1-C8알킬 및 Ry와 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하는 기로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Ry는 독립적으로 수소, C1-C8할로알킬, C1-C8알킬, (C3-C8카르보사이 클)C0-C4알킬, (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C4알킬이거나, 또는 Rz와 함께 취해져서 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 카르보사이클 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 옥소, -COOH, 아미노카르보닐, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일, C1-C6알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-C8알콕시, C1-C8알킬티오, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환되고; 여기서 Q가 C0알킬이고 M이 부존재인 경우 Ry는 수소가 아니며;
    각각의 R2 는:
    (a) (i) 하이드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, -COOH, 아미노술포닐, 니트로 및 아미노카르보닐; 및 (ii) C1-C6알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C2-C6알킬 에테르, C2-C6알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C6알카노일옥시, C3-C6알카논, 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노C0-C6알킬, (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C4알킬, C1-C6알킬술포닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, 및 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐로서, 그것의 각각은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, -COOH 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환된 것, 으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    (b) 인접한 R2와 함께 취해져서, 할로겐, 옥소 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3 치환체로 치환된, 접합된 5- 내지 13-구성원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기를 형성하고;
    R3은:
    (i) 수소 및 할로겐;
    (ii) C1-C6알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C2알킬, C1-C6할로알킬 및 페닐C0-C2알킬; 및
    (iii) 식
    Figure 112007020271744-PCT00462
    또는
    Figure 112007020271744-PCT00463
    여기에서:
    L은 R5, R6 또는 R7과 함께 취해져서 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하는 C0-C6알킬렌 또는 C1-C6알킬렌이고;
    W는 O, CO, S, SO 또는 SO2 인 것인, 기,
    로부터 선택되고;
    R5 및 R6 은:
    (a) 수소, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, (C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬, C2-C6 알카노일, C1-C6알킬술포닐, 페닐C0-C6알킬, (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C6알킬 및 L에 연결되어 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하는 기로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    (b) 연결되어 4- 내지 12-구성원의 헤테로사이클을 형성하고; 및
    R7 은 수소, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, (C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬, C2-C6알카노일, 페닐C0-C6알킬, (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C6알킬 또는 L에 연결되어 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하고;
    여기에서 (ii) 및 (iii)의 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환되고:
    (1) 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, -COOH, 아미노술포닐, 옥소, 니트로 및 아미노카르보닐; 및
    (2) C1-C6알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C2알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C6알카노일아미노, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C4알킬, C1-C6알킬술포닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐C0-C4알킬, 페닐C0-C4알킬 및 (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C4알킬로서, 그것의 각각은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 옥소, 이미노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4 의 이차 치환체로 치환된 것; 및
    R4 는 C1-C3알킬, C1-C3할로알킬 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2 치환체를 나타낸다.
  116. 환자의 요실금 또는 과민성 방광을 치료하기 위한 방법으로서, 하기 식을 갖는 화합물 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염의 치료적으로 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 그에 따라 환자의 요실금 또는 과민성 방광을 경감시키는 방법.
    Figure 112007020271744-PCT00464
    여기서:
    Ar1은 페닐 또는 6-구성원의 방향족 헤테로사이클이며, 그것의 각각은 R10 및 R1으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4의 치환체로 치환되고;
    Ar2는 페닐 또는 6-구성원의 방향족 헤테로사이클이며, 그것의 각각은 R2로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4의 치환체로 치환되고;
    X, Y 및 Z 는 독립적으로 CRx 또는 N이며, 여기서 X, Y 및 Z의 적어도 하나는 N이고;
    Rx는 각각의 발생에서, 수소, 할로겐, C1-C4알킬, 아미노, 시아노 및 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R1은:
    (a) 할로겐, 시아노 및 니트로;
    (b) 식 -Q-M-Ry의 기; 및
    (c) R10과 함께, 할로겐, 시아노, 니트로 및 식 -Q-M-Ry의 기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환된, 접합된(fused) 5- 내지 7-구성원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하는 기,
    로부터 독립적으로 선택되고;
    R10 은:
    (a) 니트로;
    (b) 식 -Q-M-Ry의 기; 및
    (c) R1으로 나타낸 치환체와 함께 취해져서, 접합되고, 선택적으로 치환된 5- 내지 7-구성원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하는 기,
    로부터 선택된 하나의 치환체를 나타내고,
    여기서, R10은 하이드록시, 아미노 또는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C2-C6알킬 에테르, C2-C6알카노일, C3-C6알카논, C1-C6할로알킬, C1-C6 할 로알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐에서 선택된 비치환 기가 아니고;
    각각의 Q는 독립적으로 C0-C4알킬렌에서 선택되고;
    각각의 M은 독립적으로 부존재하거나 또는 O, C(=O), OC(=O), C(=O)O, O-C(=O)O, S(O)m, N(Rz), C(=O)N(Rz), C(=NH)N(Rz), N(Rz)C(=O), N(Rz)C(=NH), N(Rz)S(O)m, S(O)mN(Rz) 및 N[S(O)mRz]S(O)m에서 선택되며; 여기서 m은 각각의 발생에서 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고; 또한 Rz는 각각의 발생에서 수소, C1-C8알킬 및 Ry와 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하는 기로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Ry는 독립적으로 수소, C1-C8할로알킬, C1-C8알킬, (C3-C8카르보사이클)C0-C4알킬, (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C4알킬이거나, 또는 Rz와 함께 취해져서 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 카르보사이클 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 옥소, -COOH, 아미노카르보닐, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일, C1-C6알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-C8알콕시, C1-C8알킬티오, 모노- 및 디-(C1- C6알킬)아미노카르보닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환되고; 여기서 Q가 C0알킬이고 M이 부존재인 경우 Ry는 수소가 아니며;
    각각의 R2 는:
    (a) (i) 하이드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, -COOH, 아미노술포닐, 니트로 및 아미노카르보닐; 및 (ii) C1-C6알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C2-C6알킬 에테르, C2-C6알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C6알카노일옥시, C3-C6알카논, 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노C0-C6알킬, (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C4알킬, C1-C6알킬술포닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, 및 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐로서, 그것의 각각은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, -COOH 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환된 것, 으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    (b) 인접한 R2와 함께 취해져서, 할로겐, 옥소 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3 치환체로 치환된, 접합된 5- 내지 13-구성원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기를 형성하고;
    R3은:
    (i) 수소 및 할로겐;
    (ii) C1-C6알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C2알킬, C1-C6할로알킬 및 페닐C0-C2알킬; 및
    (iii) 식
    Figure 112007020271744-PCT00465
    또는
    Figure 112007020271744-PCT00466
    여기에서:
    L은 R5, R6 또는 R7과 함께 취해져서 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하는 C0-C6알킬렌 또는 C1-C6알킬렌이고;
    W는 O, CO, S, SO 또는 SO2 인 것인, 기,
    로부터 선택되고;
    R5 및 R6 은:
    (a) 수소, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, (C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬, C2-C6알카노일, C1-C6알킬술포닐, 페닐C0-C6알킬, (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C6알킬 및 L에 결합되어 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하는 기로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    (b) 연결되어 4- 내지 12-구성원의 헤테로사이클을 형성하고; 및
    R7 은 수소, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, (C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬, C2-C6알카 노일, 페닐C0-C6알킬, (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C6알킬 또는 L에 결합되어 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하고;
    여기에서 (ii) 및 (iii)의 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환되고:
    (1) 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, -COOH, 아미노술포닐, 옥소, 니트로 및 아미노카르보닐; 및
    (2) C1-C6알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C2알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C6알카노일아미노, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C4알킬, C1-C6알킬술포닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐C0-C4알킬, 페닐C0-C4알킬 및 (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C4알킬로서, 그것의 각각은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 옥소, 이미노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4의 이차 치환체로 치환된 것; 및
    R4 는 C1-C3알킬, C1-C3할로알킬 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2 치환체를 나타낸다.
  117. 비만 환자의 체중 감소를 촉진시키기 위한 방법으로서, 하기 식을 갖는 화합물 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염의 치료적으로 유효량을 환자에게 투여하 는 것을 포함하고, 그에 따라 환자의 체중 감소를 촉진시키는 방법.
    Figure 112007020271744-PCT00467
    여기서:
    Ar1은 페닐 또는 6-구성원의 방향족 헤테로사이클이며, 그것의 각각은 R10 및 R1으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4의 치환체로 치환되고;
    Ar2는 페닐 또는 6-구성원의 방향족 헤테로사이클이며, 그것의 각각은 R2로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4의 치환체로 치환되고;
    X, Y 및 Z 는 독립적으로 CRx 또는 N이며, 여기서 X, Y 및 Z의 적어도 하나는 N이고;
    Rx는 각각의 발생에서, 수소, 할로겐, C1-C4알킬, 아미노, 시아노 및 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R1은:
    (a) 할로겐, 시아노 및 니트로;
    (b) 식 -Q-M-Ry의 기; 및
    (c) R10과 함께, 할로겐, 시아노, 니트로 및 식 -Q-M-Ry의 기로부터 독 립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환된, 접합된(fused) 5- 내지 7-구성원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하는 기,
    로부터 독립적으로 선택되고;
    R10 은:
    (a) 니트로;
    (b) 식 -Q-M-Ry의 기; 및
    (c) R1으로 나타낸 치환체와 함께 취해져서, 접합되고, 선택적으로 치환된 5- 내지 7-구성원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하는 기,
    로부터 선택된 하나의 치환체를 나타내고,
    여기서, R10은 하이드록시, 아미노 또는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C2-C6알킬 에테르, C2-C6알카노일, C3-C6알카논, C1-C6할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐에서 선택된 비치환 기가 아니고;
    각각의 Q는 독립적으로 C0-C4알킬렌에서 선택되고;
    각각의 M은 독립적으로 부존재하거나 또는 O, C(=O), OC(=O), C(=O)O, O-C(=O)O, S(O)m, N(Rz), C(=O)N(Rz), C(=NH)N(Rz), N(Rz)C(=O), N(Rz)C(=NH), N(Rz)S(O)m, S(O)mN(Rz) 및 N[S(O)mRz]S(O)m에서 선택되며; 여기서 m은 각각의 발생에서 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고; 또한 Rz는 각각의 발생에서 수소, C1-C8알킬 및 Ry와 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하는 기로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Ry는 독립적으로 수소, C1-C8할로알킬, C1-C8알킬, (C3-C8카르보사이클)C0-C4알킬, (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C4알킬이거나, 또는 Rz와 함께 취해져서 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 카르보사이클 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 옥소, -COOH, 아미노카르보닐, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일, C1-C6알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-C8알콕시, C1-C8알킬티오, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환되고; 여기서 Q가 C0알킬이고 M이 부존재인 경우 Ry는 수소가 아니며;
    각각의 R2 는:
    (a) (i) 하이드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, -COOH, 아미노술포닐, 니트로 및 아미노카르보닐; 및 (ii) C1-C6알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬, C1-C6할 로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C2-C6알킬 에테르, C2-C6알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C6알카노일옥시, C3-C6알카논, 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노C0-C6알킬, (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C4알킬, C1-C6알킬술포닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, 및 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐로서, 그것의 각각은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, -COOH 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환된 것, 으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    (b) 인접한 R2와 함께 취해져서, 할로겐, 옥소 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3 치환체로 치환된, 접합된 5- 내지 13-구성원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기를 형성하고;
    R3은:
    (i) 수소 및 할로겐;
    (ii) C1-C6알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C2알킬, C1-C6할로알킬 및 페닐C0-C2알킬; 및
    (iii) 식
    Figure 112007020271744-PCT00468
    또는
    Figure 112007020271744-PCT00469
    여기에서:
    L은 R5, R6 또는 R7과 함께 취해져서 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하는 C0-C6알킬렌 또는 C1-C6알킬렌이고;
    W는 O, CO, S, SO 또는 SO2 인 것인, 기,
    로부터 선택되고;
    R5 및 R6 은:
    (a) 수소, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, (C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬, C2-C6알카노일, C1-C6알킬술포닐, 페닐C0-C6알킬, (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C6알킬 및 L에 결합되어 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하는 기로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    (b) 연결되어 4- 내지 12-구성원의 헤테로사이클을 형성하고; 및
    R7 은 수소, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, (C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬, C2-C6알카노일, 페닐C0-C6알킬, (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C6알킬 또는 L에 결합되어 4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클을 형성하고;
    여기에서 (ii) 및 (iii)의 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 치환체로 치환되고:
    (1) 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, -COOH, 아미노술포닐, 옥소, 니트로 및 아미노카르보닐; 및
    (2) C1-C6알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C2알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C6알카노일아미노, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C4알킬, C1-C6알킬술포닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐C0-C4알킬, 페닐C0-C4알킬 및 (4- 내지 7-구성원의 헤테로사이클)C0-C4알킬이고, 그것의 각각은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 옥소, 이미노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4할로알킬에서 독립적으로 선택되는 0 내지 4의 이차 치환체로 치환된 것; 및
    R4 는 C1-C3알킬, C1-C3할로알킬 및 옥소에서 독립적으로 선택되는 0 내지 2 치환체를 나타낸다.
  118. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물 또는 염은 방사선 표지된, 화합물 또는 염.
  119. 청구항 27에 있어서, 상기 화합물 또는 염은 방사선 표지된, 화합물 또는 염.
  120. 청구항 55에 있어서, 상기 화합물 또는 염은 방사선 표지된, 화합물 또는 염.
  121. 캅사이신 수용체에 결합하는 제제(agent)를 식별하기 위한 방법으로서.
    (a) 캅사이신 수용체에 화합물의 결합을 허용하는 조건 하에서, 청구항 118 내지 청구항 120 중 어느 한 항 기재의 방사선 표지된 화합물 또는 염에 캅사이신 수용체를 접촉하고, 그에 따라 결합되고 표지된 화합물을 생성하는 단계;
    (b) 테스트 제제의 부존재 중 결합되고, 표지된 화합물의 양에 대응하는 신호를 탐지하는 단계;
    (c) 결합되고, 표지된 화합물을 테스트 제제에 접촉하는 단계;
    (d) 테스트 제제의 존재 중 결합되고, 표지된 화합물의 양에 대응하는 신호를 탐지하는 단계; 및
    (e) 단계 (b)에서 탐지된 신호와 비교하여, 단계 (d)에서 탐지된 신호의 감소를 탐지하고, 그것으로부터 캅사이신 수용체에 결합하는 제제를 식별하는 단계,
    를 포함하는 방법.
  122. 샘플에서 캅사이신 수용체의 존재 또는 부재를 측정하기 위한 방법으로서,
    (a) 캅사이신 수용체에 화합물의 결합을 허용하는 조건 하에서, 청구항 1, 청구항 27 또는 청구항 55 중 어느 한 항 기재의 화합물 또는 염에 샘플을 접촉하는 단계; 및
    (b) 캅사이신 수용체에 결합된 화합물의 수준(level)을 탐지하고, 그것으로부터 샘플에서 캅사이신 수용체의 존재 또는 부재를 측정하는 단계,
    를 포함하는 방법.
  123. 청구항 122에 있어서, 상기 화합물은 방사선 표지되고, 또한 상기 탐지 단계는,
    (i) 결합된 화합물로부터 결합되지 않은 화합물을 분리하는 단계; 및
    (ii) 상기 샘플 내에서 결합된 화합물의 존재 또는 부재를 탐지하는 단계,
    를 포함하는 것인, 방법.
  124. 패키지된 약학적 제제로서:
    (a) 용기(container) 내에 청구항 78에 기재된 약학적 조성물; 및
    (b) 통증을 치료하기 위한 조성물의 사용 설명서
    를 포함하는 패키지된 약학적 제제.
  125. 패키지된 약학적 제제로서:
    (a) 용기 내에 청구항 78에 기재된 약학적 조성물; 및
    (b) 기침 또는 딸꾹질을 치료하기 위한 조성물의 사용 설명서,
    를 포함하는 패키지된 약학적 제제.
  126. 패키지된 약학적 제제로서:
    (a) 용기 내에 청구항 78에 기재된 약학적 조성물; 및
    (b) 비만을 치료하기 위한 조성물의 사용 설명서,
    를 포함하는 패키지된 약학적 제제.
  127. 패키지된 약학적 제제로서:
    (a) 용기 내에 청구항 78에 기재된 약학적 조성물; 및
    (b) 요실금 또는 과민성 방광을 치료하기 위한 조성물의 사용 설명서,
    를 포함하는 패키지된 약학적 제제.
  128. 캅사이신 수용체 조절에 반응하는 상태를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한, 청구항 1 내지 청구항 77 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 염의 용도.
  129. 청구항 128에 있어서, 상기 상태는 통증, 천식, 만성 폐쇄폐병, 기침, 딸꾹질, 비만, 요실금 또는 과민성 방광, 캅사이신에 노출, 열에 대한 노출에 기인한 자극 또는 화상, 빛에 대한 노출에 기인한 자극 또는 화상, 최루 가스, 공기 오염물질, 또는 자극성 스프레이에 기인한 자극, 기관지수축 또는 화상, 또는 산에 대한 노출에 기인한 자극 또는 화상인 것인, 용도.
  130. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물이:
    2-{4-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-니코틴산 에틸 에스테르;
    2-{4-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일]-피페 라진-1-일}-니코틴아마이드;
    2-{4-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-니코틴산;
    [2-(6-{4-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-5-메틸-피리딘-3-일옥시)-에틸]-디메틸-아민;
    3-클로로-2-{4-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-이소니코틴산;
    5-클로로-6-{4-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-니코틴산 메틸 에스테르;
    5-클로로-6-{4-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-니코틴산;
    (5-클로로-6-{4-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-피리딘-3-일)-메탄올;
    (5-클로로-6-{4-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-피리딘-3-일메틸)-메틸-아민;
    C-(5-클로로-6-{4-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-피리딘-3-일)-메틸아민;
    (5-클로로-6-{4-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-피리딘-3-일)-메탄올;
    5-클로로-6-{4-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피 리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-니코틴아마이드;
    (5-클로로-6-{4-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(4-프로필-피페라진-1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-피리딘-3-일)-메탄올;
    5-클로로-6-{4-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(4-프로필-피페라진-1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-니코틴산;
    5-클로로-6-{4-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-니코틴산 에틸 에스테르;
    (5-클로로-6-{4-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-피리딘-3-일메틸)-디메틸-아민;
    5-클로로-6-{4-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-니코틴산 메틸 에스테르;
    5-클로로-6-{4-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-니코틴산;
    5-클로로-6-{4-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(4-프로필-피페라진-1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-니코틴산 에틸 에스테르;
    5-클로로-6-{4-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-니코틴아마이드;
    5-클로로-6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-니코틴산;
    (5-클로로-6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘- 4-일]-피페라진-1-일}-피리딘-3-일)-메탄올;
    5-클로로-6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-니코틴산 에틸 에스테르;
    5-클로로-6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-피롤리딘-1-일-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-니코틴산 에틸 에스테르;
    5-클로로-6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-니코틴산;
    5-클로로-6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-피롤리딘-1-일-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-니코틴산;
    (5-클로로-6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-피리딘-3-일)-메탄올;
    (5-클로로-6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-피롤리딘-1-일-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-피리딘-3-일)-메탄올;
    5-클로로-6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-니코틴아마이드;
    6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-5-메틸-니코틴산;
    5-클로로-6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-피롤리딘-1-일-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-니코틴아마이드;
    6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-피페 라진-1-일}-5-메틸-니코틴산;
    (6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-5-메틸-피리딘-3-일)-메탄올;
    (6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-5-메틸-피리딘-3-일)-메탄올;
    (5-클로로-6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-피리딘-3-일)-아세트산;
    5-클로로-6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-니코틴아마이드;
    5-클로로-6-{3-(R)-메틸-4-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-니코틴산 에틸 에스테르;
    5-클로로-6-{4-[6-(5-클로로-피리딘-3-일)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-니코틴산 에틸 에스테르;
    5-클로로-6-{4-[6-(2-이소프로필-피리딘-4-일)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-니코틴산 에틸 에스테르;
    6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-5-메틸-니코틴아마이드;
    6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-5-메틸-니코틴아마이드;
    5-클로로-6-{3-(R)-메틸-4-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-6-m-톨릴-피리미딘-4- 일]-피페라진-1-일}-니코틴산 에틸 에스테르;
    (5-클로로-6-{3-(R)-메틸-4-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-피리딘-3-일)-메탄올;
    (5-클로로-6-{3-(R)-메틸-4-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-6-m-톨릴-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-피리딘-3-일)-메탄올;
    (5-클로로-6-{4-[6-(5-클로로-피리딘-3-일)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-피리딘-3-일)-메탄올;
    (5-클로로-6-{4-[6-(2-이소프로필-피리딘-4-일)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-피리딘-3-일)-메탄올;
    5-클로로-6-{3-(R)-메틸-4-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-6-m-톨릴-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-니코틴산;
    5-클로로-6-{4-[6-(5-클로로-피리딘-3-일)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-니코틴산;
    5-클로로-6-{4-[6-(2-이소프로필-피리딘-4-일)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-니코틴산;
    5-메틸-6-{4-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-니코틴산 에틸 에스테르;
    5-메틸-6-{4-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-6-m-톨릴-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-니코틴산 에틸 에스테르;
    5-메틸-6-{4-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-6-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-피페 라진-1-일}-니코틴산 에틸 에스테르;
    6-{4-[6-(2-이소프로필-피리딘-4-일)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-5-메틸-니코틴산 에틸 에스테르;
    5-메틸-6-{3-(R)-메틸-4-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-니코틴산 에틸 에스테르;
    5-메틸-6-{3-(R)-메틸-4-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-6-m-톨릴-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-니코틴산 에틸 에스테르;
    5-메틸-6-{3-(R)-메틸-4-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-6-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-니코틴산 에틸 에스테르;
    6-{4-[6-(2-이소프로필-피리딘-4-일)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-5-메틸-니코틴산 에틸 에스테르;
    6-{4-[2-디메틸아미노-6-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-5-메틸-니코틴산 에틸 에스테르;
    (5-메틸-6-{3-(R)-메틸-4-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-피리딘-3-일)-메탄올;
    (5-메틸-6-{3-(R)-메틸-4-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-6-m-톨릴-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-피리딘-3-일)-메탄올;
    (5-메틸-6-{3-(R)-메틸-4-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-6-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-피리딘-3-일)-메탄올;
    (6-{4-[6-(2-이소프로필-피리딘-4-일)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘- 4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-5-메틸-피리딘-3-일)-메탄올;
    (6-{4-[2-디메틸아미노-6-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-5-메틸-피리딘-3-일)-메탄올;
    5-메틸-6-{3-(R)-메틸-4-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-니코틴산;
    5-메틸-6-{3-(R)-메틸-4-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-6-m-톨릴-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-니코틴산;
    5-메틸-6-{3-(R)-메틸-4-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-6-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-니코틴산;
    (5-메틸-6-{4-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-피리딘-3-일)-메탄올;
    (5-메틸-6-{4-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-6-m-톨릴-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-피리딘-3-일)-메탄올;
    (5-메틸-6-{4-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-6-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-피리딘-3-일)-메탄올;
    (6-{4-[6-(2-이소프로필-피리딘-4-일)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-5-메틸-피리딘-3-일)-메탄올;
    5-메틸-6-{4-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-니코틴산;
    5-메틸-6-{4-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-6-m-톨릴-피리미딘-4-일]-피페라진- 1-일}-니코틴산;
    5-메틸-6-{4-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-6-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-니코틴산;
    6-{4-[6-(2-이소프로필-피리딘-4-일)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-5-메틸-니코틴산;
    5-클로로-6-{4-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-니코틴산 에틸 에스테르;
    6-{4-[6-(2-이소프로필-피리딘-4-일)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-5-메틸-니코틴산;
    6-{4-[2-디메틸아미노-6-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-5-메틸-니코틴산;
    5-메틸-6-{3-(R)-메틸-4-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-니코틴아마이드;
    6-{4-[2-디메틸아미노-6-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-5-메틸-니코틴아마이드;
    6-[4-(2-디메틸아미노-6-페닐-피리미딘-4-일)-3-(R)-메틸-피페라진-1-일]-5-메틸-니코틴아마이드;
    6-[4-(2-디메틸아미노-6-피리딘-4-일-피리미딘-4-일)-3-(R)-메틸-피페라진-1-일]-5-메틸-니코틴아마이드;
    5-클로로-6-{4-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸- 피페라진-1-일}-니코틴아마이드;
    5-메틸-6-{4-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-니코틴아마이드;
    5-메틸-6-{4-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-6-m-톨릴-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-니코틴아마이드;
    5-메틸-6-{4-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-6-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-니코틴아마이드;
    6-{4-[6-(2-이소프로필-피리딘-4-일)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-5-메틸-니코틴아마이드;
    6-{4-[6-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일]피페라진-1-일}-5-메틸피리딘-3-카르복스이미드아마이드;
    5-클로로-6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-(R)-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-니코틴산;
    (5-클로로-6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-(R)-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-피리딘-3-일)-아세트산;
    5-클로로-6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-(R)-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-니코틴산;
    6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-(R)-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-5-메틸-니코틴산;
    5-메틸-6-{3-(R)-메틸-4-[2-(2-(R)-메틸-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리미딘-4- 일]-피페라진-1-일}-니코틴산;
    2-{4-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-피리미딘-5-카르복실산 아마이드;
    (5-클로로-6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-(R)-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-피리딘-3-일)-메탄올;
    6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-(S)-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-5-메틸-니코틴산;
    (5-클로로-6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-(R)-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-피리딘-3-일)-아세토니트릴;
    (5-클로로-6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-(R)-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-피리딘-3-일)-아세트산;
    5-클로로-6-{4-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(2-(R)-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-니코틴아마이드;
    5-클로로-6-{4-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(2-(R)-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-니코틴산;
    5-클로로-6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(3-(R)-메틸-모르폴린-4-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-니코틴산;
    (6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-(R)-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-5-메틸-피리딘-3-일)-아세트산;
    N-시클로프로필-6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리 미딘-4-일]-피페라진-1-일}-5-메틸-니코틴아마이드;
    N-시클로부틸-6-{4-[6-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일]피페라진-1-일}-5-메틸니코틴아마이드;
    N-시클로펜틸-6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-5-메틸-니코틴아마이드;
    6-{4-[6-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일]피페라진-1-일}-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸니코틴아마이드;
    6-{4-[6-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일]피페라진-1-일}-N-(3-메톡시프로필)-5-메틸니코틴아마이드;
    6-{4-[6-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일]피페라진-1-일}-5-메틸-N-(테트라하이드로퓨란-2-일메틸)니코틴아마이드;
    N-(3-에톡시프로필)-6-{4-[6-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일]피페라진-1-일}-5-메틸니코틴아마이드;
    N-벤질-6-{4-[6-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일]피페라진-1-일}-5-메틸니코틴아마이드;
    N-(4-플루오로벤질)-6-{4-[6-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일]피페라진-1-일}-5-메틸니코틴아마이드;
    6-{4-[6-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일]피페라진-1-일}-N-(4-메톡시벤질)-5-메틸니코틴아마이드;
    N-[3-(디메틸아미노)프로필]-6-{4-[6-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸피롤리딘- 1-일)피리미딘-4-일]피페라진-1-일}-5-메틸니코틴아마이드;
    6-{4-[6-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일]피페라진-1-일}-N-(2-메톡시-1-메틸에틸)-5-메틸니코틴아마이드;
    6-{4-[6-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일]피페라진-1-일}-5-메틸-N-(2-티에닐메틸)니코틴아마이드;
    N-(2-에톡시에틸)-6-{4-[6-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일]피페라진-1-일}-5-메틸니코틴아마이드;
    6-{4-[6-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일]피페라진-1-일}-5-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)니코틴아마이드;
    N-벤질-6-{4-[6-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일]피페라진-1-일}-N,5-디메틸니코틴아마이드;
    4-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-{4-[3-메틸-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)피리딘-2-일]피페라진-1-일}피리미딘;
    4-(4-플루오로페닐)-6-{4-[3-메틸-5-(피페리딘-1-일카르보닐)피리딘-2-일]피페라진-1-일}-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리미딘;
    4-[(6-{4-[6-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일]피페라진-1-일}-5-메틸피리딘-3-일)카르보닐]모르폴린;
    4-(4-플루오로페닐)-6-(4-{3-메틸-5-[(4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]피리딘-2-일}피페라진-1-일)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리미딘;
    1-[(6-{4-[6-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일]피페 라진-1-일}-5-메틸피리딘-3-일)카르보닐]아제판;
    4-[(6-{4-[6-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일]피페라진-1-일}-5-메틸피리딘-3-일)카르보닐]티오모르폴린;
    4-(4-플루오로페닐)-6-(4-{3-메틸-5-[(2-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]피리딘-2-일}피페라진-1-일)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리미딘;
    N-시클로헥실-6-{4-[6-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일]피페라진-1-일}-N,5-디메틸니코틴아마이드;
    4-(4-플루오로페닐)-6-(4-{3-메틸-5-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]피리딘-2-일}피페라진-1-일)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리미딘;
    4-(4-플루오로페닐)-6-(4-{3-메틸-5-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]피리딘-2-일}피페라진-1-일)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리미딘;
    4-(4-플루오로페닐)-6-[4-(5-{[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리미딘;
    4-(4-{5-[(4-시클로펜틸피페라진-1-일)카르보닐]-3-메틸피리딘-2-일}피페라진-1-일)-6-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리미딘;
    4-(4-{5-[(4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐]-3-메틸피리딘-2-일}피페라진-1-일)-6-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리미딘;
    4-(4-플루오로페닐)-6-(4-{3-메틸-5-[(2-메틸피롤리딘-1-일)카르보닐]피리딘-2-일}피페라진-1-일)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리미딘;
    N-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-{4-[6-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸피롤리딘-1- 일)피리미딘-4-일]피페라진-1-일}-N,5-디메틸니코틴아마이드;
    N-[3-(디메틸아미노)프로필]-6-{4-[6-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일]피페라진-1-일}-N,5-디메틸니코틴아마이드;
    6-{4-[6-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일]피페라진-1-일}-N,5-디메틸-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)니코틴아마이드;
    1-[(6-{4-[6-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일]피페라진-1-일}-5-메틸피리딘-3-일)카르보닐]-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민;
    N-{1-[(6-{4-[6-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일]피페라진-1-일}-5-메틸피리딘-3-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    4-(4-플루오로페닐)-6-(4-{5-[(4-메톡시피페리딘-1-일)카르보닐]-3-메틸피리딘-2-일}피페라진-1-일)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리미딘;
    4-(4-{5-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)카르보닐]-3-메틸피리딘-2-일}피페라진-1-일)-6-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리미딘;
    5-클로로-6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(3-(R)-메틸-모르폴린-4-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-니코틴아마이드;
    6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-(R)-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-5-메틸-피리딘-2-카르복실산;
    6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-(R)-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-5-메틸-피리딘-2-카르복실산 아마이드;
    (5-클로로-6-{4-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(2-(R)-메틸-피롤리딘-1- 일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-피리딘-3-일)-메탄올;
    2-(5-클로로-6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-피리딘-3-일)-프로판-2-올;
    1-(5-클로로-6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-피리딘-3-일)-에탄올;
    5-클로로-6-{4-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(2-(R)-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-N-(2-하이드록시-에틸)-니코틴아마이드;
    6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(3-(R)-메틸-모르폴린-4-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-5-메틸-니코틴산;
    6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-(S)-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-5-메틸-니코틴산;
    2-(5-클로로-6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-피리딘-3-일)-아세트아마이드;
    6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(이소프로필-메틸-아미노)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-5-메틸-니코틴산;
    6-{4-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(2-(R)-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-5-메틸-니코틴산;
    (5-클로로-6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-(S)-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-피리딘-3-일)-(2-(S)-하이드록시메 틸-피롤리딘-1-일)-메타논;
    5-클로로-6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-(S)-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-니코틴산;
    5-클로로-6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(이소프로필-메틸-아미노)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-니코틴산;
    5-클로로-6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-(S)-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-니코틴산;
    5-클로로-6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(3-(R)-메틸-모르폴린-4-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-니코틴산;
    5-클로로-6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(이소프로필-메틸-아미노)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-니코틴산;
    6-{4-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(이소프로필-메틸-아미노)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-5-메틸-니코틴산;
    4-(4-플루오로-페닐)-6-[2-(R)-메틸-4-(3-메틸-5-옥사졸-2-일-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-2-(2-(R)-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘;
    5-클로로-6-{4-[2-(2-(S)-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-니코틴산;
    4-(4-플루오로-페닐)-6-{2-(R)-메틸-4-[3-메틸-5-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-2-일]-피페라진-1-일}-2-(2-(R)-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘;
    5-클로로-6-{4-[2-(2-(S)-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리미딘- 4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-니코틴아마이드;
    5-클로로-N-(2-하이드록시-에틸)-6-{4-[2-(2-(S)-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-니코틴아마이드;
    5-클로로-N-(2-하이드록시-에틸)-6-{3-(R)-메틸-4-[2-(2-(R)-메틸-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-니코틴아마이드;
    5-메틸-6-{3-(R)-메틸-4-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-6-p-톨릴-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-니코틴산;
    4-(4-플루오로-페닐)-6-{4-[5-(1H-이미다졸-2-일)-3-메틸-피리딘-2-일]-2-(R)-메틸-피페라진-1-일}-2-(2-(R)-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘;
    6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-(R)-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-3-(S)-메틸-피페라진-1-일}-5-메틸-니코틴산;
    N-(2-하이드록시-에틸)-5-메틸-6-{3-(R)-메틸-4-[6-(6-메틸-피리딘-3-일)-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-니코틴아마이드;
    6-{4-[2-(4-플루오로-페닐)-6-(2-(R)-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-5-메틸-니코틴산;
    (5-클로로-6-{4-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-피페리딘-1-일-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-피리딘-3-일)-메탄올;
    5-클로로-6-{4-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(2-(R)-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-2-(R)-메틸-피페라진-1-일}-니코틴산 에틸 에스테르;
    6-{4-[2-(3-클로로-페닐)-6-(2-(R)-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-4-일]-3- (R)-메틸-피페라진-1-일}-5-메틸-니코틴산;
    6-{4-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-(2-(R)-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-5-메틸-니코틴산;
    6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-(R)-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-5-트리플루오로메틸-니코틴산;
    6-{4-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-(2-(R)-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-5-메틸-니코틴산;
    6-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(2-(R)-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-5-트리플루오로메틸-니코틴산;
    6-{4-[5'-클로로-6-(2-(R)-메틸-피롤리딘-1-일)-[2,3']비피리디닐-4-일]-3-(R)-메틸-피페라진-1-일}-5-메틸-니코틴산;
    2-[6-((3R)-4-{6-(4-플루오로페닐)-2-[(2R)-2-메틸-1-피롤리딘일]-4-피리미디닐}-3-메틸-1-피페라지닐)-5-메틸-3-피리디닐]에탄올;
    2-{[6-((3R)-4-{6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-[(2R)-2-메틸-1-피롤리딘일]-4-피리미디닐}-3-메틸-1-피페라지닐)-5-메틸-3-피리디닐]옥시}에탄올;
    2-{[5-클로로-6-((3R)-4-{6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]피리미딘-4-일}-3-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]옥시}에탄올;
    2-{[6-((3R)-4-{6-(4-플루오로페닐)-2-[(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]피리미딘-4-일}-3-메틸피페라진-1-일)-5-메틸피리딘-3-일]옥시}에탄올;
    2-[5-클로로-6-((3R)-4-{6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-[(2R)-2-메틸피롤리 딘-1-일]피리미딘-4-일}-3-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]에탄올;
    2-[5-클로로-6-((3R)-4-{6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]피리미딘-4-일}-3-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-N,N-디메틸에탄아민; 또는
    2-[5-클로로-6-((3R)-4-{6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]피리미딘-4-일}-3-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-N-메틸에탄아민,
    인 것인, 화합물 또는 염.
  131. 청구항 27에 있어서, 상기 화합물이:
    4-{4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-[4-(3-니트로-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일}-모르폴린;
    4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-[4-(3-메틸-5-니트로-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘;
    4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-[4-(3-메틸-5-니트로-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-2-(4-프로필-피페라진-1-일)-피리미딘; 또는
    4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-[4-(6-메톡시-3-니트로-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘,
    인 것인, 화합물 또는 염.
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