JP4955554B2 - 置換ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体 - Google Patents
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Description
最近、ある特定の非バニロイド化合物を含むVR1拮抗薬も疼痛の治療に有用であることが報告されている(例えば、PCT国際出願公開第WO02/08221号、第WO03/062209号、第WO04/054582号、第WO04/055003号、第WO04/055004号、第WO04/056774号、第WO05/007674号、第WO05/007648号、第WO05/007652号、第WO05/009977号、第WO05/009980号及び第WO05/009982号を参照願いたい)。
Ar1は、R10で置換されており、そして(例えば、R1からそれぞれ独立して選ばれる)0〜4個の追加の置換基で置換されている、フェニル又は6員の芳香族複素環であり;
Ar2は、(例えば、R2からそれぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で)置換されていてもよい、フェニル又は6員の芳香族複素環であり;
X、Y及びZは、それぞれ独立して、置換されていてもよい炭素(例えば、CRx)又はNであり(但し、X、Y及びZのうちの少なくとも1つは、Nである);
Rxは、水素、ハロゲン、C1−C4アルキル、アミノ、シアノ、並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノから、それぞれ独立して選ばれ;
各々のR1は、(a)、(b)及び(c)からそれぞれ独立して選ばれ;
(a)は、ハロゲン、シアノ及びニトロであり;
(b)は、式:−Q−M−Ryで表される基であり;及び
(c)は、R10と共に、(例えば、ハロゲン、シアノ、ニトロ及び式:−Q−M−Ryで表される基から、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で)置換されていてもよい、5〜7員の炭素環又は複素環を形成する基であり;
(a)は、ニトロであり;
(b)は、式−Q−M−Ryで表される基であり;及び
(c)は、R1で示される置換基と共に、縮合した置換されていてもよい5〜7員の炭素環又は複素環を形成する基であり;
(但し、ある態様において、R10は、ヒドロキシ、アミノ、又はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルキルエーテル、C2−C6アルカノイル、C3−C6アルカノン、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、モノ−若しくはジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−若しくはジ−(C1−C6アルキル)アミノスルホニル、又はモノ−若しくはジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニルから選ばれる非置換の基、の何れでもない);
各々のQは、C0−C4アルキレンから、それぞれ独立して選ばれ;
各々のMはそれぞれ独立して、存在しないか、又は
(ここにおいて、mは、0、1及び2からそれぞれそれぞれ独立して選ばれ、そして
RZは、水素、C1−C8アルキル、及びRyと共に、置換されていてもよい4〜7員の複素環を形成する基から、それぞれ独立して選ばれる);
各々のRyは、それぞれ独立して、水素、C1−C8ハロアルキル、置換されていてもよいC1−C8アルキル、置換されていてもよいC2−C8アルケニル、置換されていてもよい(C3−C8炭素環)C0−C4アルキル、置換されていてもよい(4〜7員の複素環)C0−C4アルキルであるか、又はRZと共に、置換されていてもよい4〜7員の複素環を形成し(例えば、ある態様において、各々のアルキル、炭素環及び複素環は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、−COOH、アミノカルボニル、アミノスルホニル、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C2−C6アルキルエーテル、C1−C6アルカノイル、C1−C6アルキルスルホニル、C1−C8アルコキシ、C1−C8ヒドロキシアルキル、C1−C8アルキルチオ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル、C1−C6アルカノイルアミノ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノスルホニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ及びフェニルから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている);
但し、Ryは、Qが単共有結合(すなわち、C0アルキル)で、Mが存在しないときには、水素ではなく;
(a)(i)ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−COOH、アミノスルホニル、ニトロ及びアミノカルボニル;及び(ii)(例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−COOH及びオキソから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で)置換されていてもよい、C1−C6アルキル、(C3−C8シキロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、C2−C6アルキルエーテル、C2−C6アルカノイル、C1−C6アルコキシカルボニル、C2−C6アルカノイルオキシ、C3−C6アルカノン、モノ−及びジ−(C1−C8アルキル)アミノC0−C6アルキル、(4〜7員の複素環)C0−C4アルキル、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノスルホニル、並びにモノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル;からそれぞれ独立して選ばれるか;又は
(b)隣接するR2と共に、(例えば、ハロゲン、オキソ及びC1−C6アルキルからそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で)置換されていてもよい、縮合した5〜13員の炭素環又は複素環基を形成し;
R3は、(i)、(ii)及び(iii)から選ばれ:
(i)は、水素及びハロゲンであり;
(ii)は、C1−C6アルキル、(C3−C8シキロアルキル)C0−C2アルキル、C1−C6ハロアルキル及びフェニルC0−C2アルキルであり;及び
(iii)は、式:
Lは、C0−C6アルキレン、又はR5、R6又はR7と共に4〜7員の複素環を形成するC1−C6アルキレンであり;
Wは、O、CO、S、SO又はSO2であり;
R5及びR6は、
(a)水素、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、(C3−C8シキロアルキル)C0−C4アルキル、C2−C6アルカノイル、C1−C6アルキルスルホニル、フェニルC0−C6アルキル、(4〜7員の複素環)C0−C6アルキル、及びLと結合して4〜7員の複素環を形成する基から、それぞれ独立して選ばれるか;又は
(b)結合して4〜12員の複素環を形成し;そして
R7は、水素、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、(C3−C8シキロアルキル)C0−C4アルキル、C2−C6アルカノイル、フェニルC0−C6アルキル、(4〜7員の複素環)C0−C6アルキル、又はLと結合して4〜7員の複素環を形成する基である)で表される基であり;
(1)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、アミノスルホニル、アミノカルボニル及びオキソ;及び
(2)ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、イミノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ及びC1−C4ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の第2の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、(C3−C8シキロアルキル)C0−C2アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルカノイル、C1−C6アルコキシカルボニル、C2−C6アルカノイルアミノ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノC0−C4アルキル、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノスルホニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニルC0−C4アルキル、フェニルC0−C4アルキル及び(4〜7員の複素環)C0−C4アルキル;
からそれぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で)置換されていてもよい);そして
R4は、0〜2個の置換基(例えば、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル及びオキソからそれぞれ独立して選ばれる置換基)を示す]
で表される化合物、更に当該化合物の薬学的に許容される塩をも提供する。
(a)VR1調節剤がカプサイシン受容体と結合できる条件下に、カプサイシン受容体を本明細書に記載のような標識されたVR1調節剤と接触させて、これにより結合した標識VR1調節剤を生成する;
(b)テスト薬剤の非存在下の、結合した標識VR1調節剤に相当するシグナルを検出する;
(c)結合した標識VR1調節剤を、テスト薬剤と接触させる;
(d)テスト薬剤の非存在下の、結合した標識VR1調節剤の量に相当するシグナルを検出する;そして
(e)工程(b)で検出されるシグナルと比較して、工程(d)で検出されるシグナルの減少を測定する、
ことが包含される。
(a)VR1調節剤がカプサイシン受容体と結合することが可能な条件で、サンプルを本明細書に記載されているようなVR1調節剤と接触させる;そして
(b)VR1調節剤がカプサイシン受容体と結合するレベルを検出する;
ことが包含される。
(a)容器中の本明細書に記載されているような医薬組成物;及び
(b)疼痛、痒み、尿失禁、過活動膀胱、咳、しゃっくり及び/又は肥満のような、カプサイシン受容体調節の応答に関連する1つ又はそれ以上の疾患の治療に、当該化合物を使用するための使用説明書;
を含有してなる、包装された医薬組成物を提供する。
本発明のこれらの及びその他の態様は、以下の詳細な説明を参照することにより明瞭となるであろう。
上記のように、本発明は、置換ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体を提供する。このような化合物は、インビトロ又はインビボでカプサイシン受容体の活性を調節するために様々な状況下で使用できる。
化合物は一般に、本明細書において標準の命名法を用いて記載されている。不斉中心を有する化合物については、特定される以外は、全ての光学異性体及びこれらの混合物は範囲内であることを理解すべきである。更に、炭素−炭素2重結合を有する化合物は、Z体及びE体を生じ、特定される以外は、全ての異性体が本発明に含まれる。多種の互変異性体の形態で存在する化合物においては、表示されている化合物は一つの特定の互変異性体に限定されず、むしろ全ての互変異性体の形態を含むように意図されている。本明細書では、ある特定の化合物は、可変基(例えば、R3、Ar1、Z)を含む一般式を用いて記載されている。そのような式の可変基の各々は、特定されていない限り、その他の可変基からそれぞれ独立して定義されており、式中に一度以上現れる何れの可変基も、その都度それぞれ独立して定義される。
構造式:
「プロドラッグ」は、本明細書で提供される化合物の構造的な要求を完全に満たすものではないが、患者へ投与した後に、インビボで修飾されて、本明細書に示される式I又はその他の式で表される化合物を生成するものである。例えば、プロドラッグは本発明の化合物のアシル化誘導体であってよい。プロドラッグは、哺乳動物に投与した後に開裂して、それぞれ遊離のヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基を形成する、ヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基と任意の基とが結合している化合物を包含している。プロドラッグの例は、これに限定されないが、本発明の化合物中のアルコール及びアミン官能基の酢酸、ギ酸、リン酸及び安息香酸の誘導体を包含する。こ本発明の化合物のプロドラッグは、化合物中に存在する官能基を、修飾体がインビボで開裂して親化合物になるような方法で、修飾することによって調製することができる。
「アルキニル」は、1つ又はそれ以上の炭素−炭素不飽和結合を有し、それの少なくとも1つは3重結合である、直鎖又は分枝鎖又は環状のアルキン基を示す。アルキニル基は、それぞれ2〜8個、2〜6個又は2〜4個の炭素原子を有する、C2−C8アルキニル、C2−C6アルキニル及びC2−C4アルキニル基を包含する。
同様に、「イミノ」は式C=Nの基である。
用語「イミノアルキル」はイミンで置換されている上記のアルキル基(例えば、式
上記のように、本発明は、疼痛(例えば神経性又は末梢神経を介する疼痛);カプサイシンへの暴露;酸、熱、光、催涙ガス、大気汚染(例えば、タバコの煙)、感染性物質(ウィルス、バクテリア及びイーストを含む)、唐辛子スプレー又は関連する薬剤への暴露;喘息又は慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患;痒み;尿失禁又は過活動膀胱;咳又はしゃっくり;及び/又は肥満の治療を含む、多岐にわたる状況下で使用できる、置換ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体を提供する。このような化合物は、インビトロ試験(例えば、受容体活性の試験)において、VR1の検出及び局在性のためのプローブとして、並びにリガンド結合及びVR1が介在するシグナル伝達試験における標準としても使用できる。
D、K、J及びFは、それぞれ独立して、N、CH又はR1又はR10で示される置換基で置換されている炭素であり;
R1は、(a)、(b)及び(c)から、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示し:
(a)は、ハロゲン、シアノ及びニトロであり;
(b)は、式:−Q−N−Ryで表される基であり;及び
(c)は、R10と共に、ハロゲン、シアノ、ニトロ及び式:−Q−N−Ryで表される基から、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、縮合した5〜7員の炭素環又は複素環を形成する基であり;
(a)は、式:−Q−N−Ryで表される基であり;及び
(b)は、R1と共に、縮合した5〜7員の炭素環又は複素環を形成する基であり;
但し、R10は、ヒドロキシ、アミノ、又はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルキルエーテル、C2−C6アルカノイル、C3−C6アルカノン、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、モノ−若しくはジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−若しくはジ−(C1−C6アルキル)アミノスルホニル、又はモノ−若しくはジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニルから選ばれる非置換の基、の何れでもなく;
そして、残りの可変基は上の式Iに記載の通りである)
で表される化学式を満たす。
R1a及びR1bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−若しくはジ−(C1−C6アルキル)アミノスルホニル、(C3−C8シクロアルキル)アミノカルボニル又は式:
R10は、
(a)−COOH、アミノカルボニル、イミノ、C1−C6アルコキシカルボニル又はC2−C6アルカノイル;
(b)(i)ハロゲン、ヒドロキシ、−COOH、シアノ、アミノ及びアミノカルボニル;及び(ii)ハロゲン、C1−C4アルキル及びC1−C6アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルキルスルホニル、C1−C6アルコキシカルボニル、C2−C4アルカノイル、モノ−及びジ−(C1−C8アルキル)アミノ、フェニル及び4〜7員の複素環;から、それぞれ独立して選ばれる1〜4個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、C2−C6アルキルエーテル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルアミノ又はモノ−若しくはジ−(C1−C4アルキル)アミノカルボニル;又は
(c)(C3−C8シクロアルキル)アミノカルボニル又は式:
R1、K、J及びFは、式IIに記載の通りであり、そして残りの可変基は、上記式Iに記載の通りである)
で表される化学式を満たす。
ある態様において、式IIIの置換ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体は、更に式IIIa〜IIId:
式IIIのある特定の置換ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体は、更に式IIIe又はIIIf:
A、B、E及びTは、それぞれ独立して、窒素又はCR2aであり;
R1a及びR1bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−若しくはジ−(C1−C6アルキル)アミノスルホニル、(C3−C8シクロアルキル)アミノカルボニル又は式:
各々のR2aは、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、アミノスルホニル、アミノカルボニル、−COOH、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−C8アルキル)アミノC0−C4アルキル、C2−C4アルカノイル、C1−C4アルコキシカルボニル、C1−C4アルキルスルホニル、C1−C4ハロアルキルスルホニル及びモノ−又はジ−(C1−C8アルキル)アミノスルホニルから、それぞれ独立して選ばれるが、R2aのうちの少なくとも1つは、水素ではなく;
R4は、水素、メチル、エチル又はオキソであり;
(a)ニトロ、−COOH、アミノカルボニル、イミノ、C1−C6アルコキシカルボニル又はC2−C6アルカノイル;
(b)(i)ハロゲン、ヒドロキシ、−COOH、シアノ、アミノ及びアミノカルボニル;及び(ii)ハロゲン、C1−C4アルキル及びC1−C6アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルキルスルホニル、C1−C6アルコキシカルボニル、C2−C4アルカノイル、モノ−及びジ−(C1−C8アルキル)アミノ、フェニル及び4〜7員の複素環;からそれぞれ独立して選ばれる1〜4個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、C2−C6アルキルエーテル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルアミノ又はモノ−若しくはジ−(C1−C4アルキル)アミノカルボニル;又は
(c)(C3−C8シクロアルキル)アミノカルボニル又は式:
RXは、水素、メチル、アミノ及びシアノから、それぞれそれぞれ独立して選ばれ;
そして残りの可変基は、式IIIに記載の通りである]
で表される化学式を満たす。
式IIIe、IIf及びIIIgのある特定の態様において、
R1aは、ハロゲン、シアノ、メチル又はトリフルオロメチルであり;
R1bは、水素、ハロゲン、アミノ、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、モノ−若しくはジ−(C1−C4アルキル)アミノ、モノ−若しくはジ−(C1−C4アルキル)アミノカルボニル、C1−C3アルキルスルホニル、又はモノ−若しくはジ−(C1−C4アルキル)アミノスルホニルであり;そして
各々のR2aは、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、及びC1−C4ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる。
R5及びR6は、
(i)水素;及び
(ii)ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、−COOH、アミノカルボニル、アミノスルホニル、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルコキシカルボニル、C1−C4アルキルスルホニル並びにモノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、(C5−C7シクロアルキル)C0−C2アルキル及びLと共に4〜7員の複素環を形成する基;
からそれぞれ独立して選ばれるか;又は
R5及びR6は、それらが結合するNと共に、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−COOH、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ヒドロキシアルキル、C2−C4アルキルエーテル、C1−C4アルコキシカルボニル、C2−C4アルカノイル、C2−C4アルカノイルアミノ、C1−C4アルキルスルホニル、並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノC0−C2アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基で置換されている、4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成する。
Fは、R1又はR10で示される置換基で置換されている炭素であり;
R10は、式IIIに記載の通りであり;そして
残りの可変基は、式IIで記載の通りである)
で表される化学式を満たす。
式IVのある特定の置換ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体は、更に式IVaを満たし、その可変基は式IVに記載の通りである。
A、B、E及びTは、それぞれ独立して、窒素又はCR2aであり;
R1aは、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルスルホニル又はモノ−若しくはジ−(C1−C6アルキル)アミノスルホニルであり;
R1bは、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−若しくはジ−(C1−C6アルキル)アミノスルホニル、(C3−C8シクロアルキル)アミノカルボニル又は式:
各々のR2aは、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、アミノスルホニル、アミノカルボニル、−COOH、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−C8アルキル)アミノC0−C4アルキル、C2−C4アルカノイル、C1−C4アルコキシカルボニル、C1−C4アルキルスルホニル、C1−C4ハロアルキルスルホニル並びにモノ−及びジ−(C1−C8アルキル)アミノスルホニルから、それぞれ独立して選ばれるが、R2aのうちの少なくとも1つは水素ではなく;
R4は、水素、メチル、エチル又はオキソであり;
R10は、式IIIe及び式IIIfに記載の通りであり;
RXは、水素、メチル、アミノ及びシアノから、それぞれ独立して選ばれ;そして
残りの可変基は式IVに記載の通りである]
で表される化学式を満たす。
R1aが、ハロゲン、シアノ、メチル又はトリフルオロメチルであり;
R1bが、水素、ハロゲン、アミノ、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、モノ−若しくはジ−(C1−C4アルキル)アミノ、モノ−若しくはジ−(C1−C4アルキル)アミノカルボニル、C1−C3アルキルスルホニル、又はモノ−若しくはジ−(C1−C4アルキル)アミノスルホニルであり;
各々のR2aが、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、及びC1−C4ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれ;そして
(i)水素;及び
(ii)ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、−COOH、アミノカルボニル、アミノスルホニル、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルコキシカルボニル、C1−C4アルキルスルホニル並びにモノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、(C5−C7シクロアルキル)C0−C2アルキル及びLと共に、4〜7員の複素環を形成する基;
からそれぞれ独立して選ばれるか;又は
R5及びR6が、それらが結合するNと共に、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−COOH、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ヒドロキシアルキル、C2−C4アルキルエーテル、C1−C4アルコキシカルボニル、C2−C4アルカノイル、C2−C4アルカノイルアミノ、C1−C4アルキルスルホニル、並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノC0−C2アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基で置換されている、4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成する。
D、K、G、J及びFは、それぞれ独立して、N、CH又はR1又はR10で示される置換基で置換されている炭素であり;
R10は、式IIIに記載の通りであり;そして
残りの可変基は、式Iに記載の通りである)
で表される化学式の1つを満たす。
上記式のある特定の態様においては、可変基は以下の通りである。
Ar 1 、R 1 、R 1a 、R 1b 、R 1c 及びR 10
ある特定のAr1基は式:
で表される化学式を満たす。
ある特定の態様において、DはNであり;更なる態様において、J、F、K及び/又はGは、Nであり;また更なる態様においては、D及びFの両方が、Nである。
その他の態様においては、KがNであるか、又はK及びJの両方がNである。
また更なる態様においては、J、F、K及び/又はGが、置換されていてもよい炭素である(例えば、J、F及びKが、置換されていてもよい炭素である)。
ある特定の化合物においては、Fが置換された炭素(すなわち、R1又はR10で示される1個の置換基が、結合部位に対してオルト位に位置している)及び/又はR1又はR10で示される1個の置換基が結合部位に対してメタ又はパラ位に位置している(ここでは結合部位はピペラジニル環との結合を示している)。
ある特定の置換基は、式:Q−M−Ryで表される基を満たす。QがC0で、そしてMが単共有結合であるならば、Ryが直接(単共有結合を介して)Ar1核環に結合することは明らかであろう。
式II及びその副式のある特定の化合物においては、
R1cが;
(a)−COOH、アミノカルボニル、イミノ、C1−C6アルコキシカルボニル又はC2−C6アルカノイル;
(b)(i)ハロゲン、ヒドロキシ、−COOH、シアノ、アミノ及びアミノカルボニル;及び(ii)ハロゲン、C1−C4アルキル及びC1−C6アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルキルスルホニル、C1−C6アルコキシカルボニル、C2−C4アルカノイル、モノ−及びジ−(C1−C8アルキル)アミノ、4〜7員の複素環及びフェニル;からそれぞれ独立して選ばれる1〜4個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、C2−C6アルキルエーテル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルアミノ又はモノ−若しくはジ−(C1−C4アルキル)アミノカルボニル;又は
(c)(C3−C8シクロアルキル)アミノカルボニル又は式:
R1cが、
(a)ニトロ、−COOH、アミノカルボニル、イミノ、C1−C6アルコキシカルボニル又はC2−C6アルカノイル;
(b)(i)ハロゲン、ヒドロキシ、−COOH、シアノ、アミノ及びアミノカルボニル;及び(ii)ハロゲン、C1−C4アルキル及びC1−C6アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルキルスルホニル、C1−C6アルコキシカルボニル、C2−C4アルカノイル、モノ−及びジ−(C1−C8アルキル)アミノ、4〜7員の複素環及びフェニル;からそれぞれ独立して選ばれる1〜4個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、C2−C6アルキルエーテル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルアミノ又はモノ−若しくはジ−(C1−C4アルキル)アミノカルボニル;又は
(c)(C3−C8シクロアルキル)アミノカルボニル又は式:
で表される基を示す。
その他の代表的なR1c基は、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C2−C6アルキルエーテル、モノ−若しくはジ−(C1−C4アルキル)アミノ、置換されていてもよい5〜7員のヘテロシクロアルキル基(例えば、テトラヒドロフラニル又はチオフェニル)、及び/又は置換されていてもよいフェニルで置換されている、(C3−C8シクロアルキル)アミノカルボニル基並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノカルボニル基、を包含する。
更なる代表的なR10基は、式:
で表される基を包含する。
可変基R1a及びR1b(このような可変基を列記している式での)は、一般に上記の通りである。ある特定の化合物においては、R1a及びR1bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−若しくはジ−(C1−C6アルキル)アミノスルホニル、(C3−C8シクロアルキル)アミノカルボニル又は式:
更なる様態において、R1aは、ニトロ、−COOH、ハロゲン、シアノ、メチル又はトリフルオロメチルであり、更なる様態では、R1aは、ハロゲン、シアノ、メチル又はトリフルオロメチルである。
上記式のある特定の置換ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体において、Ar2は、置換されていてもよいフェニル、ピリジル(すなわち、2−ピリジル、3−ピリジル又は4−ピリジル)又はピリミジルである。その他の化合物においては、Ar2が上記のように置換されていてもよい9〜12員の二環性アリール又はヘテロアリール基である。ある態様では、Ar2は、非置換フェニル又は非置換ピリジルである。その他の態様においては、Ar2は、上記のようなR2から、それぞれ独立して選ばれる0〜3個又は1〜3個の置換基で置換されている。このようなある化合物においては、Ar2は、少なくとも1個の置換基(R2)を有し、そして各々のR2が、アミノ、シアノ、ハロゲン、アミノスルホニル、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノC0−C4アルキル、C2−C4アルカノイル、C1−C4アルコキシカルボニル、C1−C4アルキルスルホニル、C1−C4ハロアルキルスルホニル並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノスルホニルから、それぞれ独立して選ばれる。
Ar2の代表的な置換基は、アミノ、シアノ、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ、C1−C4アルキルチオ並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノC0−C4アルキルを包含する。
このようなある化合物においては、Ar2は、結合部位に対してメタ及び/又はパラ位が置換されており、ここにおいて、結合部位は核の環に対する結合する位置を示している。すなわち、Ar2がフェニルの場合は、このフェニルは、このような化合物の3位がモノ−置換、4位がモノ−置換、又は3及び4位がジ−置換されている。
代表的なAr2基は、本明細書で記載のような置換基で0〜3個又は1〜3個置換されている、フェニル、ピリジル及びピリミジルを包含する。
このような更なる化合物においては、各々のR2aが、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル及びC1−C4アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる。
また更なるこのような化合物においては、Aが、CH又はCR2aであり、そしてR2aが、シアノ、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノC0−C2アルキルから、それぞれ独立して選ばれる。
その他のこのような化合物においては、A、B、E及びTのうちの少なくとも1つが、Nである。
ある特定のAr2基は、式:
R3の定義において、可変基「L]は、R5、R6又はR7と共に4〜7員の複素環を形成する、C0−C6アルキレン又はC1−C6アルキレンとして定義される。そのように形成される何れの複素環においても、Lに存在する少なくとも1個の炭素原子は環員原子であり、そしてR5、R6又はR7の構成原子に共有結合している。得られる複素環は、ヘテロシクロアルキル基(例えばテトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニル又はピペラジニル)又はピリジル、ピリミジル又はテトラヒドロフラニルのような、ヘテロアリール基であってよい。
R3基は、例えば
本明細書で提供される種々の式のある特定の態様におけるR3は、式:
Lは、C0−C3アルキレン基であり;そして
R5及びR6は、
(a)水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、C2−C4アルカノイル及びLと結合して4〜7員の複素環を形成する基から、それぞれ独立して選ばれるか;又は
(b)結合して4〜12員の複素環を形成する
(ここにおいて、各々のアルキル、アルケニル、(シクロアルキル)アルキル、アルカノイル及びヘテロシクロアルキルは、
(i)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、オキソ、−COOH及びアミノスルホニル;及び
(ii)ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ及びC1−C4ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の第2の置換基で置換されている、C1−C4アルキル、C5−C7シクロアルキル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルカノイル、C1−C4ハロアルキル並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノC0−C2アルキル、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノカルボニルC0−C2アルキル、フェニルC0−C4アルキル及び(4〜7員の複素環)C0−C2アルキル;
からそれぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている)]
で表される基である。
R5及びR6は、
(i)水素;及び
(ii)ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、−COOH、アミノカルボニル、アミノスルホニル、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルコキシカルボニル、C1−C4アルキルスルホニル並びにモノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、(C5−C7シクロアルキル)C0−C2アルキル及びLと結合して4〜7員の複素環を形成する基;
からそれぞれ独立して選ばれるか、又は
R5及びR6は、それらが結合するNと共に、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−COOH、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ヒドロキシアルキル、C2−C4アルキルエーテル、C1−C4アルコキシカルボニル、C2−C4アルカノイル、C2−C4アルカノイルアミノ、C1−C4アルキルスルホニル、並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノC0−C2アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基で置換されている、4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成する。
(a)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル及び−COOH;及び
(b)ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−COOH、C1−C4アルキル及びC1−C4ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の第2の置換基で置換されている、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C2−C4アルケニル、(C5−C7シクロアルキル)C0−C2アルキル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルキルエーテル、C2−C4アルカノイル、C1−C4アルキルスルホニル、C2−C4アルカノイルアミノ、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノカルボニル、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノスルホニル、フェニルC0−C4アルキル及び(4から7員の複素環)C0−C4アルキル;
からそれぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、フェニル及び4から7員の複素環を包含する。
(a)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル及び−COOH;及び
(b)ヒドロキシ及びハロゲンから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の第2の置換基で置換されている、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C5−C7シクロアルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルキルエーテル、C2−C4アルカノイル、C1−C4アルキルスルホニル、C2−C4アルカノイルアミノ並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ;
からそれぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジル及びアゼパニルを包含する。
このようなR3基の代表的な例は、以下の複素環:
その他のこのようなR3基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−COOH、C1−C4アルキル、C5−C7シクロアルキル、C2−C4アルキルエーテル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルカノイル、C1−C4ハロアルキル並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チエニル、オキサゾリル及びテトラヒドロフラニルを包含する。
ある態様において、R3は−NH2ではない。すなわち、R3が式:
更なる態様において、R3は、
このようなある特定の化合物においては、
Lが、C0−C3アルキレンであり;そして
R7が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−COOH、C1−C4アルキル、C5−C7シクロアルキル、C2−C4アルキルエーテル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルカノイル、C1−C4ハロアルキル並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、(C5−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、C2−C4アルカノイル、フェニルC0−C6アルキル又は(6員のヘテロアリール)C0−C4アルキルである。
このようなR3基は例えば、ハロゲン、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい、ベンジルオキシ及びC1−C6アルコキシを包含する。
上記式の更なる態様においては、R3が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−COOH、C3−C7シクロアルキル、フェニル及び4〜7員の複素環から、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C1−C4アルキル、C3−C7シクロアルキル又はC1−C4ハロアルキルである。
本発明のある特定の置換ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体のR4は、0個の置換基又は1個のメチル、エチル又はオキソ基を示す。
ある態様においては、このような置換基は、核に結合している窒素原子に隣接している以下に示すようなものである。
その他の態様においては、R4が、1個のオキソ基を示す。
上記のように、X、Y及びZは、それぞれ独立して、CRX又はNを示すが、X、Y及びZのうちの少なくとも1つは、Nである。
ある態様において、
各々のRXは、水素、フルオロ、メチル、アミノ及びシアノから、それぞれ独立して選ばれるか;各々のRXは、水素及びメチルから、それぞれ独立して選ばれるか;又は各々のRXは水素であるかである。
ある特定の代表的な化合物においては、ZがNである(例えば、X及びYが、CHである)。本発明のその他の化合物においては、XがNである(例えば、Y及びZが、CHである)。更なる化合物においては、Z及びXがNであるか、X及びYがNであるか、又はZ及びYがNであるかである。更なる化合物においては、X、Y及びZが、それぞれNである。
置換ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体は一般的に、標準的な合成法を用いて製造できる。出発物質は、シグマ−アルドリッチ社[Sigma-Aldrich Corp. (St. Louis, MO)]のような供給業者から購入できるか、又は市販の前駆物質から確立された方法で合成することできる。例として、以下のスキームの何れかに示されているのと同様な合成経路は、有機化学合成の技術において知られている合成方法と共に使用することができる。下記スキーム中の各可変基は、本明細書に於ける化合物の記載に一致した基を示す。
適当な金属−アリール試薬と併用すると、遷移金属の触媒(ヘテロ)アリール/アリールカップリング反応を、一般構造1D及び1E(スキーム1)及び2C(スキーム2)、4E(スキーム4)5B(スキーム5)、6−F(スキーム6)、8B及び8D(スキーム8)、9C(スキーム9)、及び10C(スキーム10)に含まれる化合物の製造に用いることができる。
一般に用いられる試薬/触媒の組み合わせは、アリールボロン酸/パラジウム(0)(スズキ反応;Miyamura and Suzuki (1995) Chemical Reviews 95:2457)及びアリール トリアルキルスズ/パラジウム(0)(シュティレ反応(Stille reaction);T. N. Mitchell, (1992) Synthesis 9:803-815)、アリール亜鉛/パラジウム(0)及びアリール グリニャール/ニッケル(II)を包含する。
更に、金属の触媒(ヘテロ)アリール/アミンカップリング反応(Buchwald-Hartwig cross-coupling reactions; J. F. Hartwing, Angew. Chem. Int. Ed. 37: 2046-2067 (1989))を、一般構造7F(スキーム7)、9E(スキーム9)、及び10E(スキーム10)に含まれる化合物の製造に利用できる。
スキーム2、8及び13で用いられる「金属変換反応(transmetalation)」という用語は、(ヘテロ)アリールハライドとアルコール又はアミンとのカップリングに適している、上で引用した金属の触媒クロスカップリング反応の1つ又はそれ以上を示している。ある特定の金属変換反応の条件は、シュティレ反応及びスズキ反応を包含している。
BINAP (rac)-2-2'-(ビスジフェニルホスフィノ)-1,1'
-ビナフチル
CDCl3 重水素化クロロホルム
δ ケミカルシフト
DCE 1,2−ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン 又は 塩化メチレン
DDQ 2,3−ジクロロ−5,6−ジシクロ−1,4−
ベンゾキノン
DIBAL 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPF 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
Et3N トリエチルアミン
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
h 時間
1HNMR プロトン核磁気共鳴
HOAc 酢酸
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
Hz ヘルツ
KOAc 酢酸カリウム
LCMS 液体クロマトグラフィー/質量分析
MS 質量分析
(M+1) 質量+1
m−CPBA m−クロロ過安息香酸
MeOH メタノール
min 分
MsCl 塩化メタンスルホニル
NaNHCN ナトリウムシアナミド
n−BuLi n−ブチルリチウム
t−Bu t−ブチル
Tf −SO2CF3
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PhNEt2 ジエチル−フェニル−アミン
(N,N-ジエチルアニリンとしても示す)
PPh3 トリフェニルホスフィン
Selectfluor (登録商標) 1−クロロメチル−4−フルオロ−1,4−
ジアゾニアビシクロ−[2.2.2]オクタンビス
(テトラフルオロボレート)
t−BuOK カリウムtert−ブトキシド
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
本発明は、1つ又はそれ以上の本発明の化合物を、少なくとも1つの生理的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる医薬組成物も提供する。医薬組成物は、例えば、水、緩衝液(例えば、中性に緩衝された食塩水、又はリン酸緩衝食塩水)、エタノール、鉱物油、植物油、ジメチルスルホキシド、糖質(例えば、ブドウ糖、マンノース、蔗糖又はデキストラン)、マンニトール、タンパク質、アジュバント、ポリペプチド若しくはグリシンのようなアミノ酸、抗酸化剤、EDTA若しくはグルタチオンのようなキレート剤及び/又は保存剤を、1つ又はそれ以上含有していてもよい。更に、その他の有効成分を本発明の医薬組成物に含有させてもよい(が、必ずしも必要ではない)。
適当な粘度調節剤は、これらに限定されないが、保護コロイド、又はヒドロキシエチルセルロース、キサンタンガム、マグネシウムアルミニウムシリケート、シリカ、微結晶性ワックス、蜜蝋、パラフィン、及びパルミチン酸セチルのような非イオン性のゴムを包含する。ゲル組成物は、キトサン、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリクオタニウム(polyquaterniums)、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー(carbomer)又はグリチルリチン酸アンモニウム(ammoniated glycyrrhizinate)のようなゲル化剤の添加によって形成できる。
適当な界面活性剤は、これらに限定されないが、非イオン、両性、イオン性及び陰イオン性界面活性剤を包含する。例えば、ジメチコンコポリオール(dimethicone copolyol)、ポリソルベート(polysorbate)20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、ラウラミドDEA,コカミドDEA、及びコカミドMEA、オレイルベタイン、コカミドプロピルホスファチジルPG−ジモニウムクロライド(PG-dimonium chloride)、及びラウリル硫酸アンモニウムの1つ又はそれ以上を局所製剤中に用いることができる。
好ましい保存剤は、これらに限定されないが、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、安息香酸及びホルムアルデヒドのような抗菌薬を、また物理的安定剤、及びビタミンE、アスコルビン酸ナトリウム/アスコルビン酸及び没食子酸プロピルのような抗酸化剤をも包含する。
適当な保湿剤は、これらに限定されないが、乳酸及びその他のヒドロキシ酸及びこれの塩、グリセリン、プロピレングリコール、及びブチレングリコールを包含する。
適当な皮膚軟化剤は、ラノリンアルコール、ラノリン、ラノリン誘導体、コレステロール、ワセリン、ネオペンタン酸イソステアリル及び鉱油を包含する。
適当な香料及び着色剤は、これらに限定されないが、FD&C Red No.40及びFD&C Yellow No.5を包含する。
局所製剤に包含できるその他の好ましい更なる成分は、これらに限定されないが、研磨剤、吸湿剤、固結防止剤、消泡剤、帯電防止剤、収れん剤(例えば、ヘーゼル、アルコール及びカモミールエキスのようなハーブエキス)、結合剤/賦形剤、緩衝剤、キレート化剤、フィルム形成剤、品質改良剤、高圧ガス、不透明化剤、pH調節剤及び保護剤を包含する。
包装された医薬組成物は一般に、
(i)本発明の少なくとも1つのVR1調節剤よりなる医薬組成物を入れた容器;及び
(ii)容器内の組成物は患者におけるVR1調節の応答に関連する疾患を治療するために使用するものであることを示す使用説明書(例えば、ラベル又は添付文書);
を包含する。
本発明のVR1調節剤は、インビトロ及びインビボの両方での様々な状況下で、カプサイシン受容体の活性及び/又は活性化を変化させるために使用できる。ある態様においては、VR1拮抗薬はインビトロ又はインビボにおいて、(カプサイシン及び/又はRTXのような)バニロイドリガンド作動薬がカプサイシン受容体に結合するのを、阻害するために用いることができる。一般に、このような方法は、水溶液中でバニロイドリガンドの存在下に、このリガンドがカプサイシン受容体と結合するその他の好ましい条件下に、本発明の1つ又はそれ以上のVR1調節剤を、カプサイシン受容体に接触させる工程を含有してなる。VR1調節剤は一般に、インビトロでバニロイドリガンドのVR1との結合(実施例5で提供される試験を用いて)及び/又はVR1が介在するシグナル伝達(実施例6で提供される試験を用いて)を、変化させる十分な濃度で存在している。カプサイシン受容体は、溶液若しくは懸濁液中に(例えば、単離した膜又は細胞の調合液中)、又は培養された若しくは単離された細胞中に存在する。ある態様において、カプサイシン受容体は患者の神経細胞に発現し、当該水溶液は体液である。好ましくは、1つ又はそれ以上のVR1調節剤は、このVR1調節剤が動物の少なくとも1つの体液中に、1マイクロモル以下、好ましくは500ナノモル以下、更に好ましくは100ナノモル以下、50ナノモル以下、20ナノモル以下、又は10ナノモル以下の治療有効濃度で存在する量で、動物に投与される。例えば、このような化合物は、20mg/体重kg未満、好ましくは5mg/体重kg、ある場合では、1mg/体重kg未満の投与が可能である。
本明細書に記載されているように治療することが可能な更なる疼痛は、シャルコー疼痛、腸内ガスによる疼痛、耳痛、心臓痛、筋肉痛、眼痛、口腔顔面痛(例えば、歯痛)、腹痛、婦人科の疼痛(例えば、生理痛、月経困難症、膀胱炎に関連する疼痛、陣痛、慢性骨盤痛、慢性、慢性直腸痛(chronic prostitis)及び子宮内膜症)急性及び慢性の背痛(例えば、腰痛)、痛風、瘢痕痛、痔痛、消化不良性疼痛、狭心症、神経根痛、「非疼痛性」神経障害、複合性局所疼痛症候群、同所痛及び異所痛(癌関連疼痛、癌性疼痛(例えば、骨癌患者における)ともよく言われる、を包含する)、毒への暴露による疼痛(及び炎症)(例えば、蛇、くもに咬まれたり昆虫に刺されたことによる)及び外傷性疼痛(例えば、手術後疼痛、会陰切開痛、切り傷、筋骨格痛、打撲及び骨折からの痛み、及び火傷の痛み、特にそれによる初期痛覚過敏)を包含する。
VR1調節剤は、うつ病、及び胃食道逆流症(GERD)に関連する疼痛を含むGERDの治療にも使用することができる。
下記の実施例に挙げられている質量分析の値は、Waters600ポンプ(Waters Corp., Milford, MA)、Waters996フォトダイオード配列検出器、Gilson215オートサンプラー(Gilson, Inc. Middleton, WI)、及びGilson841マイクロインジェクターを取り付けたMicromass Time−of−Flight LCT(Micromass, Beverly MA)を用い、陽イオンモードによって得られるエレクトロスプレーMSである。OpenLynx処理する、MassLynx(Advanced Chemistry Development, Inc; Toronto, Canada)のバージョン4.0 ソフトウェアをデータ収集及び分析に用いた。
MS条件は以下の通りである;
キャピラリー電圧=3.5kV;
コーン電圧=30V;
脱溶媒及びイオン源温度=それぞれ350℃及び120℃;
質量範囲=181〜750
(スキャン時間:0.22秒、インタースキャンディレイ:0.05分)
1マイクロリッター量のサンプルを、50x4.6mmの Chromolith SpeedROD RP18e カラム(Merck KGaA, Darmstdt, Germany)上に注入し、6ml/minの速度で、2相線形グラジエントを用いて溶出する。サンプルは、220〜340nmのUV範囲における総吸収量を用いて検出する。
移動相A: 95/5/0.05 水/メタノール/TFA
移動相B: 5/95/0.025 水/メタノール/TFA
以下のグラジエントを用いた(注入から注入まで2.2分である):
グラジエント: 時間(分) %B
0 10
0.5 100
1.2 100
1.21 10
本実施例は、代表的な置換ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体の製造を示す。
A.(5−クロロ−6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ピリジン−3−イル)−酢酸
1. (5−クロロ−6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ピリジン−3−イル)−アセトニトリル
2. (5−クロロ−6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ピリジン−3−イル)−酢酸
B.(5−クロロ−6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸
1. 4−(3−クロロ−5−エトキシカルボニル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
2. 5−クロロ−6−ピペラジン−1−イルニコチン酸エチルエステル
3. 2,4−ジクロロ−6−(4−フルオロフェニル)ピリミジン
4. 5−クロロ−6−{4−[2−クロロ−6−(4−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸エチルエステル
5. 5−クロロ−6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸エチルエステル
6. (5−クロロ−6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸
C. (5−クロロ−6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ピリジン−3−イルメチル)−ジメチル−アミン
1. (5−クロロ−6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ピリジン−3−イル)−メタノール
2. メタンスルホン酸5−クロロ−6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ピリジン−3−イル−メチルエステル
3. (5−クロロ−6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ピリジン−3−イル−メチル)−ジメチル−アミン
D. 6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ニコチン酸
1. 4,6−ジクロロ−2−(2−メチルピロリジン−1−イル)ピリミジン
2. 4−クロロ−6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチルピロリジン−1−イル)ピリミジン
3. 1−(5−ブロモ−3−メチル−ピリジン−2−イル)−3(R)−メチル−ピペラジン
4. 4−[4−(5−ブロモ−3−メチル−ピリジン−2−イル)−2−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル]−6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン
5. 6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ニコチノニトリル
6. 6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ニコチン酸
E. 6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ニコチンアミド
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 1.32(m、3H,CH(CH3));1.70(m、1H,CH2CH2);1.91(m、1H,CH2CH2);2.05(m、2H、CH2CH2);2.39(s、3H、Ar−CH3);3.05(m、 1H);3.19(m、1H);3.38(m、1H);3.68(m、4H);4.35(m、2H);4.70(m、1H);5.84(br、2H、NH2);6.24(s、1H、Ar−H);7.10(m、2H);7.90(d、1H、J=2.0Hz);8.01(m、2H);8.52(s、1H).
F. (6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ピリジン−3−イル)−メタノール
1. 6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ニコチン酸メチルエステル
2. (6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ピリジン−3−イル)−メタノール
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 1.32(m、3H,CH3);1.40(m、3H,CH3);1.69(m、1H、 CH2CH2);1.90(m、1H、CH2CH2);2.05(m、2H、CH2CH2);2.36(s、3H、Ar−CH3);3.00(m、1H);3.08(m、1 H);3.37(m、2H);3.48(m、1H);3.68(m、2H);4.34(m、2H);4.69(s、2H、CH2OH);4.71(m、1H);6.2 4(s、1H、Ar−H);7.10(m、2H);7.48(d、1H、J=2.0 Hz);8.00(m、2H);8.11(s、1H).
G. 6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル−}−5−メチル−ニコチンアミジン
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ 1.19〜1.25(m、3H、CH(CH3));1.58〜1.62(m、1H、CH2CH2);1.75〜1.84(m、1H、CH2CH2);1.93〜2.01(m、2H、CH2CH2);2.22(s、3H、Ar−CH3);3.26(br、4H、pip−H);3.58(br、5H);4.24(br、1H);5.70(m、2H);6.15(s、1H、Ar−H);7.95(m、2H);8.10(s、1H);8.72(s、1H);8.98(br、3H、C(=NH)NH2).
A. [2−(6−{4−[6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル−}−5−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−エチル]−ジメチル−アミン
1. 1−(3−メチル−5−ニトロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン
2. 4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−[4−(3−メチル−5−ニトロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−(メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン
3. (6−{4−[6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ピリジン−3−イルアミン
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 1.30(t、3H、J=6.4Hz、CH3);1.69(m、1H、CH2CH2);1.91(m、1H、CH2CH2);2.06(m、2H、CH2CH2);2.28(s、3H、Ar−CH3);3.10(m、4H);3.47(br、2H、NH2);3.68(m、4H);3.77(m、4H);4.34(m、1H);6.25(s、1H、Ar−H);6.88(d、J=2.0Hz、1H);7.18(m、1H);7.70(d、1H、J=3.2Hz);7.89(m、1H);8.07(m、1H).
4. (6−{4−[6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ピリジン−3−オール
5. [2−(6−{4−[6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−エチル]−ジメチル−アミン
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ 1.29(t、3H、6.3Hz、CH3);1.69(m、1H、CH2CH2);1.91(m、1H、CH2CH2);2.05(m、2H、CH2CH2);2.32(s、3H、Ar−CH3);2.33(s、6H、N(CH3)2);2.71(t、J=5.7Hz、2H);3.13(m、4H);3.64(m、4H);3.80(m、4H);4.06(t、J=5.7Hz、2H);4.34(m、1H);6.25(s、1H、Ar−H);7.10(d、J=2.7Hz、1H);7.18(m、1H);7.89(m、2H);8.04(m、1H).
B. 5−メチル−6−{4−[2−メチルピロリジン−1−イル)−6−ピリジン−4−イル−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸エチルエステル
1. 4,6−ジクロロ−2−(2−メチルピロリジン−1−イル)ピリミジン
2. 4−(5−ブロモ−3−メチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
3. 4−(5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4. 5−メチル−6−ピペラジン−1−イル−ニコチン酸
5. 5−メチル−6−ピペラジン−1−イル−ニコチン酸エチルエステル
6. 6−{4−[6−クロロ−2−(2−メチルピロリジン−1−イル]−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ニコチン酸エチルエステル
7. 5−メチル−6−{4−[2−メチルピロリジン−1−イル)−6−ピリジン−4−イル−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸エチルエステル
1H NMR(CDCl3):8.78(s、1H)、8.70(d、2H)、8.00(s、1H)、7.92(d、2H)、6.38(s、1H)、4.40(quart、2H)、3.81(mult、4H)、3.75(mult、1H)、3.41(mult、4H)、2.40(s、3H)、2.10(m、2H)、1.62(m、2H)、1.60(m、2H).
C. 6−{4−[6−(2−イソピロピル−ピリジン−4−イル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ニコチン酸エチルエステル
1. 2−イソプロピル−4−トリメチルスタンニル−ピリジン
2. 6−{4−[6−(2−イソピロピル−ピリジン−4−イル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ニコチン酸エチルエステル
D. 5−クロロ−6−{4−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−モルホリン−4−イル−ピリジン4−イル]ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸エステル
1. 2−クロロ−6−モルホリノ−4−イル−ピリジン−4−イルアミン
2. 2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−モルホリノ−4−イル−ピリジン−4−イルアミン
3. 4−{4−ブロモ−6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル}−モルホリン
4. 5−クロロ−6−{4−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸エチルエステル
E. 5−クロロ−6−{4−[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル]−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸エチルエステル
1. 2,3−ジクロロ−4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピリジン
2. 4−[6−クロロ−4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−モルホリン
3. 5−クロロ−6−{4−[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸エチルエステル
F. (6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ピリジン−3−イル)−酢酸
1. 4−[2−クロロ−6−(4−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチルピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
2. 4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
3. 4−(4−フルオロ−フェニル)−6−(2−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン
4. 4−[4−(5−ブロモ−3−メチル−ピリジン−2−イル)−2−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル]−6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン
5. (6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ピリジン−3−イル)酢酸tert−ブチルエステル
6. (6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ピリジン−3−イル)酢酸
G. 6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸
1. 6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
2. 6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸
H. 6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸アミド
I. 5−クロロ−6−{4−[6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸エチルエステル
1. 5−クロロ−6−(3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル)−ニコチン酸エチルエステル
2. 5−クロロ−6−[4−(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル]−ニコチン酸エチルエステル
3. 5−クロロ−6−{4−[6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸エチルエステル
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 1.38(m、6H、2×CH3)、3.16(m、1H)、3.31(dd、1H、J=11Hz)、3.51(m、1H)、4.12(d、1H、J=12.8Hz)、4.21(d、1H、J=13Hz)、4.39(m、3H)、4.77(Br s、1H)、6.82(s、1H)、7.25(m、1H)、7.89(m、1H)、8.07(d、1H、J=7Hz)、8.18(s、1H)、8.71(s、1H)、8.79(s、1H).
J. 1’−[6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(4−プロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−メチル−5−ニトロ−1’,2’,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロ−[2,4’]ビピリジニル
1. 4−[2−クロロ−6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
2. 4−[6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(4−プロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
3. 4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−ピペラジン−1−イル−2−(4−プロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン
4. 1’−[6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(4−プロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−メチル−5−ニトロ−1’,2’,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロ−[2,4’]ビピリジニル
K. 3’−クロロ−4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(3−(R)−メチル−モルホリン−4−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−メチル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−カルボン酸
1. 4−[4−(4−フルオロ−フェニル)−6−(2−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−2−イル]−3−メチル−モルホリン
2. 6’−アミノ−3’−クロロ−4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(3−(R)−メチル−モルホリン−4−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−カルボン酸メチルエステル
3. 6’−ブロモ−3’−クロロ−4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(3−(R)−メチル−モルホリン−4−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−カルボン酸メチルエステル
4. 3’−クロロ−4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−カルボン酸メチルエステル
5. 3’−クロロ−4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−カルボン酸
L. 2−{4−[6−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン−5−カルボン酸アミド
1. 2−{4−[6−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−5−ブロモピリミジン
2. 2−{4−[6−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン−5−カルボニトリル
M. 6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−(S)−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−5−クロロ−ニコチン酸
1. 4,6−ジクロロ−2−(2−(S)−メチルピロリジン−1−イル)ピリミジン
2. 4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)−2−(2−(S)−メチルピロリジン−1−イル)ピリミジン
3. 1−(5−ブロモ−3−クロロ−ピリジン−2−イル)−3−(R)−メチル−ピペラジン
4. 4−[4−(5−ブロモ−3−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル]−6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(S)−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン
5. 6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−(S)−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−5−クロロ−ニコチノニトリル
6. 6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−(S)−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−5−クロロ−ニコチン酸
N.2−(5−クロロ−6−((R)−4−(6−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−((R)−2−メチルピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−N,N−ジメチルエタンアミン
1. 2−(5−クロロ−6−((R)−4−(6−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−((R)−メチルピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)アセトニトリル
2. 2−(5−クロロ−6−((R)−4−(6−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−((R)−メチルピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)アセトアルデヒド
3. 2−(5−クロロ−6−((R)−4−(6−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−((R)−メチルピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−N,N−ジメチルエタンアミン
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 1.31(d、3H、J=6.23Hz、CH3)、1.39(d、3H、J=6.6Hz、CH3)、1.68(m、1H)、1.91(m、1H)、2.05(m、5H)、2.68(s、6H、N(CH3)2)、2.9〜3.1(m、4H)、3.65(m、1H)、3.63〜3.9(m、4H)、4.34(m、2H)、4.67(br s、1H)、6.20(s、1H)、7.18(t、1H)、7.55(s、1H)、7.88(m、1H)、8.06(s、2H).
4. 2−(5−クロロ−6−((R)−4−(6−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−フルオロ−2−((R)−メチルピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−N,N−ジメチルエタンアミン
O. 6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ニコチン酸
1. 1−(5−ブロモ−3−メチル−ピリジン−2−イル)−3−(R)−メチル−ピペラジン
2. 2,4−ジクロロ−6−(4−フルオロフェニル)ピリミジン
3. 4−[4−(5−ブロモ−3−メチル−ピリジン−2−イル)−2−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−クロロ−6−(4−フルオロ−フェニル)−ピリミジン
4. 4−[4−(5−ブロモ−3−メチル−ピリジン−2−イル)−2−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル]−6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン
5. 6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ニコチノニトリル
6. 6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ニコチン酸
1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ 1.24(m、6H、2×CH3);1.61(m、1H);1.84(m、1H);1.98(m、2H);2.34(s、3H、Ar−CH3);2.91(m、1H);3.08(m、1H);3.26(m、2H);3.56(m、2H);3.74(m、1H);4.21(m、1H);4.35(m、1H);4.74(m、1H);6.57(s、1H);7.26(m、2H);7.91(d、1H、J=3Hz);8.15(m、2H);8.60(d、1H、J=3Hz).
出発物質を変更すること、また、追加の工程を導入することによる通常の修飾方法を用いて、本明細書のその他の化合物を製造することができる。表I及びIIに記載されている化合物は、このような方法を用いて製造される。表1中の「IC50」と表示されている欄の「*」は、実施例6に記載されているようにして測定されたIC50値が、1マイクロモル以下であることを示している。表Iのマススペクトル値(「MS」と表してある欄)は、上記のようにして得られ、M+1として示す。保持時間は、分で示す。
当該実施例は、カプサイシン結合試験(実施例5)で用いるためのVR1導入細胞及びVR1含有膜調合液の調製を説明している。
当該実施例は、化合物のカプサイシン(VR1)受容体に対する結合親和性を測定するために用いることができる、代表的なカプサイシン受容体結合試験を説明するものである。
当該実施例は、テスト化合物の作動薬及び拮抗薬の活性を評価するために用いる代表的なカルシウム非固定化試験を説明するものである。
カプサイシン受容体を発現している細胞において、カプサイシン又はその他のバニロイド作動薬に対するカルシウム非固定化の応答を作動させる又は拮抗させる、テスト化合物の能力を調べるために、先ず作動カプサイシンのEC50値を測定する。上記のようにして調製した、各ウェルの細胞に追加の20μlのKRH緩衝液及び1μlのDMSOを加える。KRH緩衝液中の100μlのカプサイシンを、FLIPR装置により各ウェルに自動的に移す。カプサイシンが誘導するカルシウムの非固定化は、FLUOROSKAN ASCENT(Labsystems; Franklin, MA)又はFLIPR(蛍光イメージングプレートリーダーシステム;Molecular Devices, Sunnyvale, CA)装置の何れかを用いて観察する。作動薬を適用してから30秒〜60秒後に得られたデータを用いて、カプサイシンの最終濃度が1nM〜3μMに於ける、8点の濃度応答曲線を作成する。KALEIDAGRAPHソフトウェア(Synergy Software, Reading, PA)を使用して、このデータを式:
y=a*(1/(1+(b/x)c))
に当てはめ、応答に対して50%の反応率を示す濃度(EC50値)を算出する。この式において、yは最大蛍光シグナルであり、xは作動薬又は拮抗薬(この場合は、カプサイシン)の濃度であり、aはEmaxで、bはEC50値に対応し、そしてcはヒル(Hill)係数である。
テスト化合物をDMSOに溶解し、KRH緩衝液で希釈し、直ちに、上記のように調製した細胞に加える。100nMのカプサイシン(おおよそEC90値の濃度)を、陽性対照として同様の96ウェルプレート中の細胞に加える。試験ウェル中のテスト化合物の最終濃度は0.1nM〜5μMである。
POS=100*テスト化合物による応答/100nMカプサイシンによる応答
テスト化合物をDMSOに溶解し、試験ウェル中のテスト化合物の最終濃度が1μM〜5μMになるように、20μlのKRH緩衝液で希釈して、上記のように調製した細胞に加える。調製細胞及びテスト化合物を含有する96ウェルプレートを、暗所において室温で0.5〜6時間培養する。6時間を越えて培養を続けないことが重要である。蛍光応答を測定する直前に、上記のように測定したEC50値の2倍濃度の、KRH緩衝液中のカプサイシン100μlを、96ウェルプレートの各ウェルに、最終試験容量が200μlそしてカプサイシン濃度がEC50値と等しくなるように、FLIPR装置により自動的に加える。試験ウェル中のテスト化合物の最終濃度は、1μM〜5μMである。カプサイシン受容体の拮抗薬は、対応する対照(すなわち、テスト化合物の非存在下に、カプサイシンのEC50値の2倍濃度で処理した細胞)と比べて、10マイクモル以下の濃度で、好ましくは1マイクモル以下の濃度で、この応答を少なくとも約20%、好ましくは少なくとも約50%、最も好ましくは少なくとも約80%減少する。カプサイシンの存在下で、拮抗薬なしで観測される応答に対して、50%の減少を示すのに必要な拮抗薬の濃度が、拮抗薬のIC50値であり、この値は1マイクロモル、100ナノモル、10ナノモル又は1ナノモル未満が好ましい。
当該実施例は、代表的な肝ミクロソーム半減期試験を用いる、化合物の半減期(t1/2値)の評価を説明する。
本発明の好ましい化合物は、ヒト肝ミクロソームにおいて、10分超4時間未満の、好ましくは30分〜1時間のインビトロt1/2値を示す。
当該実施例は、Madin Darbyイヌ腎(MDCK)細胞の細胞毒性試験を用いて化合物の毒性の評価を説明する。
当該実施例は、化合物のVR1拮抗薬又は作動薬活性を評価するための代表的な脊髄後根神経節細胞試験について説明する。
当該実施例は、化合物がもたらす疼痛緩和の程度を評価する代表的な方法について説明している。
以下の方法は疼痛緩和を評価するために使用される。
機械的異痛(無害の刺激に対する異常な応答)は本質的に、Chaplanら(J. Newrosci. Methods 53: 55-63(1994))並びに Tal及びEliav(Pain 64 (3): 511-518 (1998))らの記載のように評価する。各種硬度を有する一組のフォン・フライのフィラメント(von Frey filaments:一般に、1組に8〜14本のフィラメント)を、後足の足底面にフィラメントが曲がるのに十分な力で適用する。フィラメントを、この位置で3秒以内、又はラットが陽性の異痛応答を示すまで保持する。陽性の異痛応答とは、ラットが刺激された足を上げ、直ちに足を舐めるか振ることである。個々のフィラメントを適用する順序及び頻度は、ディクソンのアップダウン法を用いて決定する。試験は一組の内の中程度のヘアーから始め、最初に適用されたフィラメントでそれぞれ陰性又は陽性応答のどちらが得られたかによって、上行性又は下行性の連続法で次のフィラメントを適用する。
機械的痛覚過敏(疼痛刺激に対する誇張された応答)は実質的に、Kochら(Analgesia 2 (3): 157-164(1996))の記載のように評価する。ラットを温められた、穴の開いた金属の床でできているオリの個室に入れる。両後足の足底面に中程度に針を刺してから、後足を引っ込めている状態が持続している時間(すなわち、動物が足を床に戻す前の足を抱えている時間の量)を測定する。
熱的痛覚過敏(有害な熱刺激に対する誇張された応答)は本質的に、Hargreavesら(Pain. 32 (1): 77-88 (1988))の記載のように測定する。つまり、一定の放射熱源を動物の一方の後足の足底面 に当てる。引っ込める時間(すなわち、熱が当てられてから動物が足を動かすまでの時間の量)、乃至は熱閾値(thermal threshold or latency)、が動物の後足の熱に対する感受性を決定する。
化合物の鎮痛効果を試験するために、疼痛を下記の方法を用いて導入することができる。一般に、本発明の化合物は、雄性SDラット及び少なくとも1つの下記モデルを用いて、先に述べた少なくとも1つの試験方法によって確認されるように、統計的に有意に疼痛を減弱させる。
急性炎症性疼痛モデルはカラギナンモデルを用いて、本質的に、Fieldら(Br. J. Pharmacol. 121 (8): 1513-1522 (1997))の記載のように導入する。1〜2%のカラギニン溶液100〜200μlをラットの後足に注射する。注射して3〜4時間後に、熱及び機械刺激に対する動物の感応性を上記の方法を用いて試験する。テスト化合物(0.01〜50mg/kg)を試験前又はカラギニン注射前に、動物に投与する。化合物は経口又は何れかの非経口経路を介して、又は足に局所的に投与することができる。当該モデルにおいて疼痛を緩和する化合物は、機械的異痛及び/又は熱的痛覚過敏を統計的に有意に減弱させる。
慢性炎症性疼痛モデルは下記の手順のうちの1つを用いて導入される。
1.本質的に、Bertorelliら(Br. J. Pharmacol. 128 (6): 1252-1258 (1999))及びSteinら(Pharmacol. Biochem. Behav. 31 (2): 455-51 (1998))による記載のように、完全フロインドアジュバント(CFA:加熱死させ乾燥した M.Tuberculosis 0.1mg)をラットの後足に注射する(100μlを背面に、100μlを足底面に)。
2.本質的に、Abbadieら(J. Neurosci. 14 (10): 5865-5871 (1994))による記載のように、150μlのCFA(1.5mg)をラットの脛骨足根骨関節に注射する。
どちらの手順においてもCFAの注射前に、動物の後足の機械的及び熱的刺激に対する個々の基準感受性を、各実験動物に対して求める。
慢性神経性疼痛は本質的に、Bennett及びXie(Pain 33: 87-107 (1988))によって記載のように、ラットの坐骨神経に対する慢性の狭窄損傷(CCI)を用いて導入される。ラットを麻酔する(例えば、ペントバルビタール50〜65mg/kgの腹腔内投与で、必要により追加用量を投与して)。各後肢の外側面の毛をそり、消毒する。無菌法を用いて、後肢の外側面を大腿の真ん中あたりで切断する。大腿二頭筋をずばり切り開き、坐骨神経を露出する。各動物の一方の後肢上に、坐骨神経の周りに1〜2mm離して4つのゆるく結ぶ結紮を行う。他方の坐骨神経は結紮せず、処理しない。筋肉を連続法で閉じ、皮膚を創傷クリップ又は縫合糸で閉じる。ラットを上記のように、機械的異痛、機械的痛覚過敏及び熱的痛覚過敏について評価する。
Claims (65)
- 式:
Ar2は、R2からそれぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、フェニル又は6員の芳香族複素環であり;
X及びZはNであり、
Yは、CR x であり;
DはNであり、
K、J及びFは、それぞれ独立して、N、CH、又はR1又はR10で示される置換基で置換されている炭素であり;
Rxは、水素、ハロゲン、C1−C4アルキル、アミノ、シアノ及びモノ−又はジ−(C1−C4アルキル)アミノから、それぞれ独立して選ばれ;
R1は、(a)及び(b)からそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示し;
(a)は、ハロゲン、シアノ及びニトロであり;及び
(b)は、式:−Q−M−Ryで表される基であり;
R10 は、式:−Q−M−Ryで表される1個の置換基であり;
(但し、R10は、ヒドロキシ、アミノ、又はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルキルエーテル、C2−C6アルカノイル、C3−C6アルカノン、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、モノ−若しくはジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−若しくはジ−(C1−C6アルキル)アミノスルホニル又はモノ−若しくはジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニルから選ばれる非置換の基、の何れでもない);
各々のQは、C0−C4アルキレンからそれぞれ独立して選ばれ;
各々のMは、それぞれ独立して、存在しないか、又はO、C(=O)、OC(=O)、C(=O)O、O−C(=O)O、S(O)m、N(RZ)、C(=O)N(RZ)、C(=NH)N(RZ)、N(RZ)C(=O)、N(RZ)C(=NH)、N(RZ)S(O)m、S(O)mN(RZ)及びN[S(O)m(RZ)]S(O)mから選ばれ
(ここにおいて、mは、0、1及び2からそれぞれ独立して選ばれ;
RZは、水素、C1−C8アルキル、及びRyと共に、置換されていてもよい4〜7員の複素環を形成する基から、それぞれ独立して選ばれる);そして
各々のRyは、それぞれ独立して、水素、C1−C8ハロアルキル、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、(C3−C8炭素環)C0−C4アルキル、(4〜7員の複素環)C0−C4アルキルであるか、又はRZと共に、4〜7員の複素環を形成し
(ここにおいて、各々のアルキル、炭素環及び複素環は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、−COOH、アミノカルボニル、アミノスルホニル、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C2−C6アルキルエーテル、C1−C6アルカノイル、C1−C6アルキルスルホニル、C1−C8アルコキシ、C1−C8ヒドロキシアルキル、C1−C8アルキルチオ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノスルホニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルカノイルアミノ並びにフェニルから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されており、そしてRyは、QがC0アルキルで、Mが存在しないときは、水素ではない);
各々のR2は、
(a)(i)ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−COOH、アミノスルホニル、ニトロ及びアミノカルボニル;及び(ii)ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−COOH及びオキソから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、C2−C6アルキルエーテル、C2−C6アルカノイル、C1−C6アルコキシカルボニル、C2−C6アルカノイルオキシ、C3−C6アルカノン、モノ−及びジ−(C1−C8アルキル)アミノC0−C6アルキル、(4〜7員の複素環)C0−C4アルキル、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノスルホニル並びにモノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル;からそれぞれ独立して選ばれるか;又は
(b)隣接するR2と共に、ハロゲン、オキソ及びC1−C6アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、縮合した5〜13員の炭素環又は複素環基を形成し;
R3は、(i)、(ii)及び(iii)から選ばれ:
(i)は、水素及びハロゲンであり;
(ii)は、C1−C6アルキル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C2アルキル、C1−C6ハロアルキル及びフェニルC0−C2アルキルであり;及び
(iii)は、式:
Lは、C0−C6アルキレン、又はR5、R6又はR7と共に4〜7員の複素環を形成するC1−C6アルキレンであり;
Wは、O、CO、S、SO又はSO2であり;
R5及びR6は、
(a)水素、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、C2−C6アルカノイル、及びLと結合して4〜7員の複素環を形成する基から、それぞれ独立して選ばれるか;又は
(b)結合して4〜12員の複素環を形成し;そして
R7は、水素、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、C2−C6アルカノイル、又はLと結合して4〜7員の複素環を形成する基である)で表される基であり;
(ここにおいて、各々の(ii)及び(iii)は、
(1)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アミノスルホニル、オキソ、ニトロ及びアミノカルボニル;及び
(2)ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、イミノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ及びC1−C4ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の第2の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、;
からそれぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている);そして
R4は、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル及びオキソから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基を示す]
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。 - J、F及びKが、CH、又はR1又はR10で示される置換基で置換されている炭素である、請求項1又は2に記載の化合物又は塩。
- Fが、R1又はR10で示される置換基で置換されている炭素である、請求項1〜3の何れか一項に記載の化合物又は塩。
- R10が、
(a)−COOH、アミノカルボニル、イミノ、C1−C6アルコキシカルボニル又はC2−C6アルカノイル;
(b)(i)ハロゲン、ヒドロキシ、−COOH、シアノ、アミノ及びアミノカルボニル;及び(ii)ハロゲン、C1−C4アルキル及びC1−C6アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルキルスルホニル、C1−C6アルコキシカルボニル、C2−C4アルカノイル、モノ−及びジ−(C1−C8アルキル)アミノ、4〜7員の複素環並びにフェニル;から、それぞれ独立して選ばれる1〜4個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、C2−C6アルキルエーテル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルアミノ又はモノ−若しくはジ−(C1−C4アルキル)アミノカルボニル;又は
(c)(C3−C8シクロアルキル)アミノカルボニル又は式:
- R1又はR10で示される1個の置換基が、結合部位に対してメタ又はパラ位に位置している、請求項1〜5の何れか一項に記載の化合物又は塩。
- R10が、結合部位に対してパラ位に位置している、請求項6に記載の化合物又は塩。
- 前記化合物が、式:
Ar2は、アミノ、シアノ、ハロゲン、 C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ、C1−C4アルキルチオ並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノC0−C4アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル又はピリミジルであり;
R1a及びR1bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、 C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−若しくはジ−(C1−C6アルキル)アミノスルホニル、(C3−C8シクロアルキル)アミノカルボニル又は式:
R4は、0個の置換基又は1個のメチル置換基を示し;そして
R10は、
(a)−COOH、アミノカルボニル、 C1−C6アルコキシカルボニル又は C2−C6アルカノイル;
(b)(i)ハロゲン、ヒドロキシ、−COOH、シアノ、アミノ及びアミノカルボニル;及び(ii)ハロゲン、C1−C4アルキル及びC1−C6アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルキルスルホニル、C1−C6アルコキシカルボニル、C2−C4アルカノイル、モノ−及びジ−(C1−C8アルキル)アミノ、4〜7員の複素環及びフェニル;からそれぞれ独立して選ばれる1〜4個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、C2−C6アルキルエーテル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルアミノ又はモノ−若しくはジ−(C1−C4アルキル)アミノカルボニル;又は
(c)(C3−C8シクロアルキル)アミノカルボニル又は式:
で表される基である]
で表される、請求項1に記載の化合物又は塩。 - 前記化合物が、式:
Ar2は、アミノ、シアノ、ハロゲン、 C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ、C1−C4アルキルチオ並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノC0−C4アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル又はピリミジルであり;
R1a及びR1bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、 C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−若しくはジ−(C1−C6アルキル)アミノスルホニル、(C3−C8シクロアルキル)アミノカルボニル、又は式:
R4は、0個の置換基又は1個のメチル置換基を示し;そして
R10は、
(a)−COOH、アミノカルボニル、 C1−C6アルコキシカルボニル又は C2−C6アルカノイル;
(b)(i)ハロゲン、ヒドロキシ、−COOH、シアノ、アミノ及びアミノカルボニル;及び(ii)ハロゲン、C1−C4アルキル及びC1−C6アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルキルスルホニル、C1−C6アルコキシカルボニル、C2−C4アルカノイル、モノ−及びジ−(C1−C8アルキル)アミノ、4〜7員の複素環及びフェニル;からそれぞれ独立して選ばれる1〜4個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、C2−C6アルキルエーテル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルアミノ又はモノ−若しくはジ−(C1−C4アルキル)アミノカルボニル;又は
(c)(C3−C8シクロアルキル)アミノカルボニル又は式:
で表される基である)]
で表される、請求項1に記載の化合物又は塩。 - 式:
Ar2は、R2からそれぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、フェニル又は6員の芳香族複素環であり;
X及びZは、Nであり;
YはCR X であり;
K、J及びFは、それぞれ独立して、N、CH、又はR1又はR10で示される置換基で置換されている炭素であり;
Rxは、水素、ハロゲン、C1−C4アルキル、アミノ、シアノ及びモノ−又はジ−(C1−C4アルキル)アミノから、それぞれ独立して選ばれ;
R1は、(a)及び(b)からそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示し;
(a)は、ハロゲン、シアノ及びニトロであり;及び
(b)は、式:−Q−M−Ryで表される基であり;
R10は、(a)及び(b)から選ばれる1個の置換基を示し
(a)は、ニトロであり;及び
(b)は、式−Q−M−Ryの基であり;
(但し、R10は、ヒドロキシ、アミノ、又はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルキルエーテル、C2−C6アルカノイル、C3−C6アルカノン、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、モノ−若しくはジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−若しくはジ−(C1−C6アルキル)アミノスルホニル又はモノ−若しくはジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニルから選ばれる非置換の基、の何れでもない);
各々のQは、C0−C4アルキレンからそれぞれ独立して選ばれ;
各々のMは、それぞれ独立して、存在しないか、又はO、C(=O)、OC(=O)、C(=O)O、O−C(=O)O、S(O)m、N(RZ)、C(=O)N(RZ)、C(=NH)N(RZ)、N(RZ)C(=O)、N(RZ)C(=NH)、N(RZ)S(O)m、S(O)mN(RZ)及びN[S(O)m(RZ)]S(O)mから選ばれ
(ここにおいて、mは、0、1及び2からそれぞれ独立して選ばれ;
RZは、水素、C1−C8アルキル、及びRyと共に、置換されていてもよい4〜7員の複素環を形成する基から、それぞれ独立して選ばれる);
各々のRyは、それぞれ独立して、水素、C1−C8ハロアルキル、C1−C8アルキル、(C3−C8炭素環)C0−C4アルキル、(4〜7員の複素環)C0−C4アルキルであるか、又はRZと共に、4〜7員の複素環を形成し
(ここにおいて、各々のアルキル、炭素環及び複素環は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、−COOH、アミノカルボニル、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C2−C6アルキルエーテル、C1−C6アルカノイル、C1−C6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1−C8アルコキシ、C1−C8アルキルチオ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノスルホニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ及びフェニルから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されており、そしてRyは、QがC0アルキルで、Mが存在しないときは、水素ではない);
各々のR2は、
(a)(i)ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−COOH、アミノスルホニル、ニトロ及びアミノカルボニル;及び(ii)ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−COOH及びオキソから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、C2−C6アルキルエーテル、C2−C6アルカノイル、C1−C6アルコキシカルボニル、C2−C6アルカノイルオキシ、C3−C6アルカノン、モノ−及びジ−(C1−C8アルキル)アミノC0−C6アルキル、(4〜7員の複素環)C0−C4アルキル、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノスルホニル並びにモノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル;からそれぞれ独立して選ばれるか;又は
(b)隣接するR2と共に、ハロゲン、オキソ及びC1−C6アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、縮合した5〜13員の炭素環又は複素環基を形成し;
R3は、(i)、(ii)及び(iii)から選ばれ:
(i)は、水素及びハロゲンであり;
(ii)は、C1−C6アルキル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C2アルキル、C1−C6ハロアルキル及びフェニルC0−C2アルキルであり;及び
(iii)は、式:
Lは、C0−C6アルキレン、又はR5、R6又はR7と共に4〜7員の複素環を形成するC1−C6アルキレンであり;
Wは、O、CO、S、SO又はSO2であり;
R5及びR6は、
(a)水素、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、C2−C6アルカノイル、及びLと結合して4〜7員の複素環を形成する基から、それぞれ独立して選ばれるか;又は
(b)結合して4〜12員の複素環を形成し;そして
R7は、水素、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、C2−C6アルカノイル、又はLと結合して4〜7員の複素環を形成する基である)で表される基であり;
(ここにおいて、各々の(ii)及び(iii)は、
(1)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アミノスルホニル、オキソ、ニトロ及びアミノカルボニル;及び
(2)ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、イミノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ及びC1−C4ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の第2の置換基で置換されている、C1−C6アルキル;
からそれぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている);そして
R4は、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル及びオキソから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基を示す]:
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。 - J、F及びKが、CH、又はR1又はR10で示される置換基で置換されている炭素である、請求項10又は請求項11に記載の化合物又は塩。
- FがNである、請求項1、請求項10又は請求項11に記載の化合物又は塩。
- KがNである、請求項1、2又は請求項10〜13の何れか一項に記載の化合物又は塩。
- JがNである、請求項14に記載の化合物又は塩。
- Fが、R1又はR10で示される置換基で置換されている炭素である、請求項10〜12の何れか一項に記載の化合物又は塩。
- R10が、
(a)ニトロ、−COOH、アミノカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニル又はC2−C6アルカノイル;
(b)(i)ハロゲン、ヒドロキシ、−COOH、シアノ、アミノ及びアミノカルボニル;及び(ii)ハロゲン、C1−C4アルキル及びC1−C6アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルキルスルホニル、C1−C6アルコキシカルボニル、C2−C4アルカノイル、モノ−及びジ−(C1−C8アルキル)アミノ、4〜7員の複素環並びにフェニル;から、それぞれ独立して選ばれる1〜4個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、C2−C6アルキルエーテル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルアミノ又はモノ−若しくはジ−(C1−C4アルキル)アミノカルボニル;又は
(c)(C3−C8シクロアルキル)アミノカルボニル又は式:
- R1又はR10で示される1個の置換基が、結合部位に対してメタ又はパラ位に位置している、請求項10〜12の何れか一項又は16若しくは17に記載の化合物又は塩。
- R10が、結合部位に対してパラ位に位置している、請求項18に記載の化合物又は塩。
- R1が、1個の置換基を示す、請求項7又は19に記載の化合物又は塩。
- R1が、ハロゲン、ニトロ、シアノ、メチル、C1−C4アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル又はメチルスルホニルである、請求項20に記載の化合物又は塩。
- R3が、式:
Lは、C0−C6アルキレンであり;そして
R5及びR6は、
(a)水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、C2−C4アルカノイル、及びLと結合して4〜7員の複素環を形成する基から、それぞれ独立して選ばれるか;又は
(b)結合して4〜12員のヘテロシクロアルキルを形成する;
(ここにおいて、各々のアルキル、アルケニル、(シクロアルキル)アルキル、アルカノイル及びヘテロシクアルキルは、
(i)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、オキソ及びアミノスルホニル;及び
(ii)ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ及びC1−C4ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の第2の置換基で置換されている、C1−C4アルキル、;
から、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている)]
で表される基である、請求項1〜21の何れか一項に記載の化合物又は塩。 - 前記化合物が、式:
A、B、E及びTは、それぞれ独立して、窒素又はCR2aであり;
各々のR2aは、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、アミノスルホニル、アミノカルボニル、−COOH、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−C8アルキル)アミノC0−C4アルキル、C2−C4アルカノイル、C1−C4アルコキシカルボニル、C1−C4アルキルスルホニル、C1−C4ハロアルキルスルホニル、並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノスルホニルから、それぞれ独立して選ばれ(但し、R2aのうちの少なくとも1つは水素ではない);
R1a及びR1bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、 C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−若しくはジ−(C1−C6アルキル)アミノスルホニル、(C3−C8シクロアルキル)アミノカルボニル又は式:
R4は、水素、メチル、エチル又はオキソであり;
Lは、C0−C6アルキレン、又はR5又はR6と共に、4〜7員の複素環を形成するC1−C6アルキレンであり;そして
R5及びR6は、
(a)水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、C2−C4アルカノイル、及びLと結合して4〜7員の複素環を形成する基から、それぞれ独立して選ばれるか;又は
(b)結合して4〜12員のヘテロシクロアルキルを形成し;
(ここにおいて、各々のアルキル、アルケニル、(シクロアルキル)アルキル、アルカノイル及びヘテロシクロアルキルは、
(i)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、オキソ及びアミノスルホニル;及び
(ii)ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ及びC1−C4ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の第2の置換基で置換されている、C1−C4アルキル;
R10は、
(a)ニトロ、−COOH、アミノカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニル又はC2−C6アルカノイル;
(b)(i)ハロゲン、ヒドロキシ、−COOH、シアノ、アミノ及びアミノカルボニル;及び(ii)ハロゲン、C1−C4アルキル及びC1−C6アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルキルスルホニル、C1−C6アルコキシカルボニル、C2−C4アルカノイル、モノ−及びジ−(C1−C8アルキル)アミノ、4〜7員の複素環及びフェニル;からそれぞれ独立して選ばれる1〜4個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、C2−C6アルキルエーテル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルアミノ、又はモノ−若しくはジ−(C1−C4アルキル)アミノカルボニル;又は
(c)(C3−C8シクロアルキル)アミノカルボニル、又は式:
で表される基であり;そして
RXは、水素、メチル、アミノ及びシアノから、それぞれ独立して選ばれる]
で表される、請求項10に記載の化合物又は塩。 - R1aが、ハロゲン、シアノ、メチル又はトリフルオロメチルであり;
R1bが、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、モノ−若しくはジ−(C1−C4アルキル)アミノ、モノ−若しくはジ−(C1−C4アルキル)アミノカルボニル、C1−C3アルキルスルホニル、モノ−若しくはジ−(C1−C6アルキル)アミノスルホニル、(C3−C8シクロアルキル)アミノカルボニル、又は式:
R5及びR6が、
(i)水素;及び
(ii)ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルコキシカルボニル、C1−C4アルキルスルホニル、並びにモノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、(C5−C7シクロアルキル)C0−C2アルキル、及びLと結合して4〜7員の複素環を形成する基;
からそれぞれ独立して選ばれるか、又は
R5及びR6が、それらが結合するNと共に、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、C 1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ヒドロキシアルキル、C2−C4アルキルエーテル、C1−C4アルコキシカルボニル、C2−C4アルカノイル、C2−C4アルカノイルアミノ、C1−C4アルキルスルホニル並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノC0−C2アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基で置換されている、4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成する、
請求項23に記載の化合物又は塩。 - R1aが、ハロゲン、シアノ、メチル又はトリフルオロメチルであり;そして
R1bが、水素、ハロゲン、アミノ、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、モノ−若しくはジ−(C1−C4アルキル)アミノ、モノ−若しくはジ−(C1−C4アルキル)アミノカルボニル、C1−C3アルキルスルホニル、又はモノ−若しくはジ−(C1−C4アルキル)アミノスルホニルであり;そして
各々のR2aが、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、−COOH、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ及びC1−C4ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる、
請求項25に記載の化合物又はその塩。 - R5及びR6が、それらが結合するNと共に、C1−C4アルキル及びC1−C4ヒドロキシアルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基で置換されている、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、アゼチジン又はモリホリン環を形成する、請求項26に記載の化合物又はその塩。
- 式:
Ar2は、R2からそれぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、フェニル又は6員の芳香族複素環であり;
X及びZはNであり、
Yは、CR x であり;
DはNであり、
K及びJは、それぞれ独立して、N、CH、又はR1又はR10で示される置換基で置換されている炭素であり;
Fは、R1又はR10で示される置換基で置換されている炭素であり;
Rxは、水素、ハロゲン、C1−C4アルキル、アミノ、シアノ及びモノ−又はジ−(C1−C4アルキル)アミノから、それぞれ独立して選ばれ;
R1は、(a)及び(b)からそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示し;
(a)は、ハロゲン、シアノ及びニトロであり;及び
(b)は、式:−Q−M−Ryで表される基であり;
R10は、(a)及び(b)から選ばれる1個の置換基を示し
(a)は、ニトロであり;及び
(b)は、式:−Q−M−Ryで表される基であり;
から選ばれる1個の置換基を示し
(但し、R10は、ヒドロキシ、アミノ、又はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルキルエーテル、C2−C6アルカノイル、C3−C6アルカノン、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、モノ−若しくはジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−若しくはジ−(C1−C6アルキル)アミノスルホニル又はモノ−若しくはジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニルから選ばれる非置換の基、の何れでもない);
各々のQは、C0−C4アルキレンからそれぞれ独立して選ばれ;
各々のMは、それぞれ独立して、存在しないか、又はO、C(=O)、OC(=O)、C(=O)O、O−C(=O)O、S(O)m、N(RZ)、C(=O)N(RZ)、C(=NH)N(RZ)、N(RZ)C(=O)、N(RZ)C(=NH)、N(RZ)S(O)m、S(O)mN(RZ)及びN[S(O)m(RZ)]S(O)mから選ばれ
(ここにおいて、mは、0、1及び2からそれぞれ独立して選ばれ;そして
RZは、水素、C1−C8アルキル、及びRyと共に、置換されていてもよい4〜7員の複素環を形成する基から、それぞれ独立して選ばれる);
各々のRyは、それぞれ独立して、水素、C1−C8ハロアルキル、C1−C8アルキル、(C3−C8炭素環)C0−C4アルキル、(4〜7員の複素環)C0−C4アルキルであるか、又はRZと共に、4〜7員の複素環を形成し
(ここにおいて、各々のアルキル、炭素環及び複素環はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、−COOH、アミノカルボニル、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C2−C6アルキルエーテル、C1−C6アルカノイル、C1−C6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1−C8アルコキシ、C1−C8アルキルチオ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノスルホニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、並びにフェニルから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されており、そしてRyは、QがC0アルキルで、Mが存在しないときは、水素ではない);
各々のR2は、
(a)(i)ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−COOH、アミノスルホニル、ニトロ及びアミノカルボニル;及び(ii)ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−COOH及びオキソから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、C2−C6アルキルエーテル、C2−C6アルカノイル、C1−C6アルコキシカルボニル、C2−C6アルカノイルオキシ、C3−C6アルカノン、モノ−及びジ−(C1−C8アルキル)アミノC0−C6アルキル、(4〜7員の複素環)C0−C4アルキル、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノスルホニル並びにモノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル;からそれぞれ独立して選ばれるか;又は
(b)隣接するR2と共に、ハロゲン、オキソ及びC1−C6アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、縮合した5〜13員の炭素環又は複素環基を形成し;
R3は、(i)、(ii)及び(iii)から選ばれ:
(i)は、水素及びハロゲンであり;
(ii)は、C1−C6アルキル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C2アルキル、C1−C6ハロアルキル及びフェニルC0−C2アルキルであり;及び
(iii)は、式:
Lは、C0−C6アルキレン、又はR5、R6又はR7と共に4〜7員の複素環を形成するC1−C6アルキレンであり;
Wは、O、CO、S、SO又はSO2であり;
R5及びR6は、
(a)水素、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、C2−C6アルカノイル、及びLと結合して4〜7員の複素環を形成する基から、それぞれ独立して選ばれるか;又は
(b)結合して4〜12員の複素環を形成し;そして
R7は、水素、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、C2−C6アルカノイル、又はLと結合して4〜7員の複素環を形成する基である)で表される基であり:
(ここにおいて、各々の(ii)及び(iii)は
(1)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アミノスルホニル、オキソ、ニトロ及びアミノカルボニル;及び
(2)ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、イミノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ及びC1−C4ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の第2の置換基で置換されている、C1−C6アルキル;
からそれぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている);そして
R4は、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル及びオキソから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基を示す]
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R1又はR10で示される1個の置換基が、結合部位に対してメタ又はパラ位に位置している、請求項28又は29に記載の化合物又は塩。
- R1が、1個の置換基を示す、請求項28〜30の何れか一項に記載の化合物又は塩。
- R1が、ハロゲン、ニトロ、メチル、C1−C4アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル又はメチルスルホニルである、請求項31に記載の化合物又は塩。
- R3が、式:
Lは、C0−C6アルキレン、又はR5又はR6と共に、4〜7員の複素環を形成するC0−C6アルキレンであり;そして
R5及びR6は、
(a)水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、C2−C4アルカノイル、及びLと結合して4〜7員の複素環を形成する基から、それぞれ独立して選ばれるか;又は
(b)結合して4〜12員のヘテロシクロアルキルを形成する
(ここにおいて、各々のアルキル、アルケニル、(シクロアルキル)アルキル、アルカノイル及びヘテロシクアルキルは、
(i)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、オキソ及びアミノスルホニル;及び
(ii)ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ及びC1−C4ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の第2の置換基で置換されている、C1−C4アルキル)]
で表される基である、請求項28〜30の何れか一項に記載の化合物又は塩。 - R3が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、−COOH、アミノスルホニル、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C5−C7シクロアルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルキルエーテル、C2−C4アルカノイル、C1−C4アルキルスルホニル、C2−C4アルカノイルアミノ並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、ジ−(C1−C4アルキル)アミノである、請求項22又は33に記載の化合物又は塩。
- R3が、
(a)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル及び−COOH;及び
(b)ヒドロキシ及びハロゲンから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の第2の置換基で置換されている、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C5−C7シクロアルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルキルエーテル、C2−C4アルカノイル、C1−C4アルキルスルホニル、C2−C4アルカノイルアミノ並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ;
からそれぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジル又はアゼパニルである、請求項22又は33に記載の化合物又は塩。 - R3が、水素、C1−C6アルキル又はハロゲンである、請求項22又は33に記載の化合物又は塩。
- Ar2が、非置換のフェニル又は非置換のピリジルである、請求項1〜7、10〜22及び28〜37の何れか一項に記載の化合物又は塩。
- Ar2が、R2から選ばれる少なくとも1個の置換基を有し、そしてここにおいて各々のR2が、アミノ、シアノ、ハロゲン、アミノスルホニル、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−C8アルキル)アミノC0−C4アルキル、C2−C4アルカノイル、C1−C4アルコキシカルボニル、C1−C4アルキルスルホニル、C1−C4ハロアルキルスルホニル並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノスルホニルから、それぞれ独立して選ばれる、請求項1〜7、10〜22及び28〜37の何れか一項に記載の化合物又は塩。
- Ar2が、アミノ、シアノ、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ、C1−C4アルキルチオ並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノC0−C4アルキルから、それぞれ独立して選ばれる1〜3個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル又はピリミジルである、請求項39に記載の化合物又は塩。
- Ar2が、結合部位に対してメタ又はパラ位が置換されている、請求項40に記載の化合物又は塩。
- Ar2が、結合部位に対してメタ及びパラ位が置換されている、請求項41に記載の化合物又は塩。
- 前記化合物が、式:
A、B、E及びTは、それぞれ独立して、窒素又はCR2aであり;
各々のR2aは、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、アミノスルホニル、アミノカルボニ、−COOH、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−C8アルキル)アミノC0−C4アルキル、C2−C4アルカノイル、C1−C4アルコキシカルボニル、C1−C4アルキルスルホニル、C1−C4ハロアルキルスルホニル並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノスルホニルから、それぞれ独立して選ばれ(但し、R2aのうちの少なくとも1つは、水素ではない);
R1aは、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルスルホニル又はモノ−若しくはジ−(C1−C6アルキル)アミノスルホニルであり;
R1bは、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−若しくはジ−(C1−C6アルキル)アミノスルホニル、(C3−C8シクロアルキル)アミノカルボニル又は式:
R4は、水素、メチル、エチル又はオキソであり;
R10は、
(a)ニトロ、−COOH、アミノカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニル又はC2−C6アルカノイル;
(b)(i)ハロゲン、ヒドロキシ、−COOH、シアノ、アミノ及びアミノカルボニル;及び(ii)ハロゲン、C1−C4アルキル及びC1−C6アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルキルスルホニル、C1−C6アルコキシカルボニル、C2−C4アルカノイル、モノ−及びジ−(C1−C8アルキル)アミノ、4〜7員の複素環及びフェニル;からそれぞれ独立して選ばれる1〜4個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、C2−C6アルキルエーテル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルアミノ又はモノ−若しくはジ−(C1−C4アルキル)アミノカルボニル;又は
(c)(C3−C8シクロアルキル)アミノカルボニル又は式:
RXは、水素、メチル、アミノ及びシアノから、それぞれ独立して選ばれる]
で表される、請求項33に記載の化合物又は塩。 - R1aが、ハロゲン、シアノ、メチル又はトリフルオロメチルであり;
R1bが、水素、ハロゲン、アミノ、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、モノ−若しくはジ−(C1−C4アルキル)アミノ、モノ−若しくはジ−(C1−C4アルキル)アミノカルボニル、C1−C3アルキルスルホニル又はモノ−若しくはジ−(C1−C4アルキル)アミノスルホニルであり;
各々のR2aが、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、−COOH、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ及びC1−C4ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれ;そして
R5及びR6が、
(i)水素;及び
(ii)ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、−COOH、アミノカルボニル、アミノスルホニル、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルコキシカルボニル、C1−C4アルキルスルホニル並びにモノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、(C5−C7シクロアルキル)C0−C2アルキル及びLと結合して4〜7員の複素環を形成する基;
からそれぞれ独立して選ばれるか、又は
R5及びR6が、それらが結合するNと共に、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−COOH、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ヒドロキシアルキル、C2−C4アルキルエーテル、C1−C4アルコキシカルボニル、C2−C4アルカノイル、C2−C4アルカノイルアミノ、C1−C4アルキルスルホニル並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノC0−C2アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基で置換されている、4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成する、
請求項43に記載の化合物又は塩。 - 前記化合物又は塩が放射性標識されている、請求項1、10又は28に記載の化合物又は塩。
- 前記化合物が、
2−{4−[6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸エチルエステル;
2−{4−[6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ニコチンアミド;
2−{4−[6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸;
[2−(6−{4−[6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−エチル]−ジメチル−アミン;
3−クロロ−2−{4−[6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−イソニコチン酸;
5−クロロ−6−{4−[6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸メチルエステル;
5−クロロ−6−{4−[6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸;
(5−クロロ−6−{4−[6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ピリジン−3−イル)−メタノール;
(5−クロロ−6−{4−[6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ピリジン−3−イルメチル)−メチル−アミン;
C−(5−クロロ−6−{4−[6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ピリジン−3−イル)−メチルアミン;
(5−クロロ−6−{4−[6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−ピリジン−3−イル)−メタノール;
5−クロロ−6−{4−[6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ニコチンアミド;
(5−クロロ−6−{4−[6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(4−プロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ピリジン−3−イル)−メタノール;
5−クロロ−6−{4−[6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(4−プロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸;
5−クロロ−6−{4−[6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸エチルエステル;
(5−クロロ−6−{4−[6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ピリジン−3−イルメチル)−ジメチル−アミン;
5−クロロ−6−{4−[6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸メチルエステル;
5−クロロ−6−{4−[6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸;
5−クロロ−6−{4−[6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(4−プロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸エチルエステル;
5−クロロ−6−{4−[6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−ニコチンアミド;
5−クロロ−6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸;
(5−クロロ−6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ピリジン−3−イル)−メタノール;
5−クロロ−6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸エチルエステル;
5−クロロ−6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸エチルエステル;
5−クロロ−6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸;
5−クロロ−6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸;
(5−クロロ−6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−ピリジン−3−イル)−メタノール;
(5−クロロ−6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−ピリジン−3−イル)−メタノール;
5−クロロ−6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−ニコチンアミド;
6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ニコチン酸;
5−クロロ−6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−ニコチンアミド;
6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ニコチン酸;
(6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ピリジン−3−イル)−メタノール;
(6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ピリジン−3−イル)−メタノール;
(5−クロロ−6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ピリジン−3−イル)−酢酸;
5−クロロ−6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ニコチンアミド;
5−クロロ−6−{3−(R)−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸エチルエステル;
5−クロロ−6−{4−[6−(5−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸エチルエステル;
5−クロロ−6−{4−[6−(2−イソプロピル−ピリジン−4−イル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸エチルエステル;
6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ニコチンアミド;
6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ニコチンアミド;
5−クロロ−6−{3−(R)−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−6−m−トリル−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸エチルエステル;
(5−クロロ−6−{3−(R)−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ピリジン−3−イル)−メタノール;
(5−クロロ−6−{3−(R)−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−6−m−トリル−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ピリジン−3−イル)−メタノール;
(5−クロロ−6−{4−[6−(5−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−ピリジン−3−イル)−メタノール;
(5−クロロ−6−{4−[6−(2−イソプロピル−ピリジン−4−イル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−ピリジン−3−イル)−メタノール;
5−クロロ−6−{3−(R)−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−6−m−トリル−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸;
5−クロロ−6−{4−[6−(5−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸;
5−クロロ−6−{4−[6−(2−イソプロピル−ピリジン−4−イル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸;
5−メチル−6−{4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸エチルエステル;
5−メチル−6−{4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−6−m−トリル−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸エチルエステル;
5−メチル−6−{4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−6−ピリジン−4−イル−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸エチルエステル;
6−{4−[6−(2−イソプロピル−ピリジン−4−イル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ニコチン酸エチルエステル;
5−メチル−6−{3−(R)−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸エチルエステル;
5−メチル−6−{3−(R)−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−6−m−トリル−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸エチルエステル;
5−メチル−6−{3−(R)−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−6−ピリジン−4−イル−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸エチルエステル;
6−{4−[6−(2−イソプロピル−ピリジン−4−イル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ニコチン酸エチルエステル;
6−{4−[2−ジメチルアミノ−6−(4−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ニコチン酸エチルエステル;
(5−メチル−6−{3−(R)−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ピリジン−3−イル)−メタノール;
(5−メチル−6−{3−(R)−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−6−m−トリル−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ピリジン−3−イル)−メタノール;
(5−メチル−6−{3−(R)−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−6−ピリジン−4−イル−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ピリジン−3−イル)−メタノール;
(6−{4−[6−(2−イソプロピル−ピリジン−4−イル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ピリジン−3−イル)−メタノール;
(6−{4−[2−ジメチルアミノ−6−(4−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ピリジン−3−イル)−メタノール;
5−メチル−6−{3−(R)−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸;
5−メチル−6−{3−(R)−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−6−m−トリル−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸;
5−メチル−6−{3−(R)−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−6−ピリジン−4−イル−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸;
(5−メチル−6−{4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ピリジン−3−イル)−メタノール;
(5−メチル−6−{4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−6−m−トリル−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ピリジン−3−イル)−メタノール;
(5−メチル−6−{4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−6−ピリジン−4−イル−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ピリジン−3−イル)−メタノール;
(6−{4−[6−(2−イソプロピル−ピリジン−4−イル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ピリジン−3−イル)−メタノール;
5−メチル−6−{4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸;
5−メチル−6−{4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−6−m−トリル−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸;
5−メチル−6−{4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−6−ピリジン−4−イル−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸;
6−{4−[6−(2−イソプロピル−ピリジン−4−イル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ニコチン酸;
5−クロロ−6−{4−[6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸エチルエステル;
6−{4−[6−(2−イソプロピル−ピリジン−4−イル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ニコチン酸;
6−{4−[2−ジメチルアミノ−6−(4−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ニコチン酸;
5−メチル−6−{3−(R)−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ニコチンアミド;
6−{4−[2−ジメチルアミノ−6−(4−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ニコチンアミド;
6−[4−(2−ジメチルアミノ−6−フェニル−ピリミジン−4−イル)−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル]−5−メチル−ニコチンアミド;
6−[4−(2−ジメチルアミノ−6−ピリジン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル]−5−メチル−ニコチンアミド;
5−クロロ−6−{4−[6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−ニコチンアミド;
5−メチル−6−{4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ニコチンアミド;
5−メチル−6−{4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−6−m−トリル−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ニコチンアミド;
5−メチル−6−{4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−6−ピリジン−4−イル−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ニコチンアミド;
6−{4−[6−(2−イソプロピル−ピリジン−4−イル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ニコチンアミド;
6−{4−[6−(4−フルオロフェニル)−2−(2−メチルピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル}−5−メチルピリジン−3−カルボキシイミドアミド;
5−クロロ−6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸;
(5−クロロ−6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ピリジン−3−イル)−酢酸;
5−クロロ−6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸;
6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ニコチン酸;
5−メチル−6−{3−(R)−メチル−4−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸;
2−{4−[6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン−5−カルボン酸アミド
(5−クロロ−6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−ピリジン−3−イル)−メタノール;
6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−(S)−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ニコチン酸;
(5−クロロ−6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−ピリジン−3−イル)−アセトニトリル;
(5−クロロ−6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−ピリジン−3−イル)−酢酸;
5−クロロ−6−{4−[6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−ニコチンアミド;
5−クロロ−6−{4−[6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸;
5−クロロ−6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(3−(R)−メチル−モルホリン−4−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸;
(6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ピリジン−3−イル)−酢酸;
N−シクロプロピル−6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ニコチンアミド;
N−シクロブチル−6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ニコチンアミド;
N−シクロペンチル−6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ニコチンアミド;
6−{4−[6−(4−フルオロフェニル)−2−(2−メチルピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル}−N−(2−メトキシエチル)−5−メチルニコチンアミド;
6−{4−[6−(4−フルオロフェニル)−2−(2−メチルピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル}−N−(3−メトキシプロピル)−5−メチルニコチンアミド;
6−{4−[6−(4−フルオロフェニル)−2−(2−メチルピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル}−5−メチル−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)ニコチンアミド;
N−(3−エトキシプロピル)−6−{4−[6−(4−フルオロフェニル)−2−(2−メチルピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル}−5−メチルニコチンアミド;
N−ベンジル−6−{4−[6−(4−フルオロフェニル)−2−(2−メチルピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル}−5−メチルニコチンアミド;
N−(4−フルオロベンジル)−6−{4−[6−(4−フルオロフェニル)−2−(2−メチルピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル}−5−メチルニコチンアミド;
6−{4−[6−(4−フルオロフェニル)−2−(2−メチルピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル}−N−(4−メトキシベンジル)−5−メチルニコチンアミド;
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−6−{4−[6−(4−フルオロフェニル)−2−(2−メチルピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル}−5−メチルニコチンアミド;
6−{4−[6−(4−フルオロフェニル)−2−(2−メチルピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル}−N−(2−メトキシ−1−メチルエチル)−5−メチルニコチンアミド;
6−{4−[6−(4−フルオロフェニル)−2−(2−メチルピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル}−5−メチル−N−(2−チエニルメチル)ニコチンアミド;
N−(2−エトキシエチル)−6−{4−[6−(4−フルオロフェニル)−2−(2−メチルピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル}−5−メチルニコチンアミド;
6−{4−[6−(4−フルオロフェニル)−2−(2−メチルピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル}−5−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ニコチンアミド;
N−ベンジル−6−{4−[6−(4−フルオロフェニル)−2−(2−メチルピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル}−N,5−ジメチルニコチンアミド;
4−(4−フルオロフェニル)−2−(2−メチルピロリジン−1−イル)−6−{4−[3−メチル−5−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}ピリミジン;
4−(4−フルオロフェニル)−6−{4−[3−メチル−5−(ピペリジン−1−イルカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−(2−メチルピロリジン−1−イル)ピリミジン;
4−[(6−{4−[6−(4−フルオロフェニル)−2−(2−メチルピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル}−5−メチルピリジン−3−イル)カルボニル]モルホリン;
4−(4−フルオロフェニル)−6−(4−{3−メチル−5−[(4−メチルピペリジン−1−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)−2−(2−メチルピロリジン−1−イル)ピリミジン;
1−[(6−{4−[6−(4−フルオロフェニル)−2−(2−メチルピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル}−5−メチルピリジン−3−イル)カルボニル]アゼパン;
4−[(6−{4−[6−(4−フルオロフェニル)−2−(2−メチルピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル}−5−メチルピリジン−3−イル)カルボニル]チオモルホリン;
4−(4−フルオロフェニル)−6−(4−{3−メチル−5−[(2−メチルピペリジン−1−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)−2−(2−メチルピロリジン−1−イル)ピリミジン;
N−シクロヘキシル−6−{4−[6−(4−フルオロフェニル)−2−(2−メチルピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル}−N,5−ジメチルニコチンアミド;
4−(4−フルオロフェニル)−6−(4−{3−メチル−5−[(4−フェニルピペリジン−1−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)−2−(2−メチルピロリジン−1−イル)ピリミジン;
4−(4−フルオロフェニル)−6−(4−{3−メチル−5−[(4−メチルピペリジン−1−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)−2−(2−メチルピロリジン−1−イル)ピリミジン;
4−(4−フルオロフェニル)−6−[4−(5−{[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−2−(2−メチルピロリジン−1−イル)ピリミジン;
4−(4−{5−[(4−シクロペンチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−3−メチルピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)−6−(4−フルオロフェニル)−2−(2−メチルピロリジン−1−イル)ピリミジン;
4−(4−{5−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−3−メチルピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)−6−(4−フルオロフェニル)−2−(2−メチルピロリジン−1−イル)ピリミジン;
4−(4−フルオロフェニル)−6−(4−{3−メチル−5−[(2−メチルピロリジン−1−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)−2−(2−メチルピロリジン−1−イル)ピリミジン;
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−6−{4−[6−(4−フルオロフェニル)−2−(2−メチルピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル}−N,5−ジメチルニコチンアミド;
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−6−{4−[6−(4−フルオロフェニル)−2−(2−メチルピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル}−N,5−ジメチルニコチンアミド;
6−{4−[6−(4−フルオロフェニル)−2−(2−メチルピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル}−N,5−ジメチル−N−(1−メチルピロリジン−3−イル)ニコチンアミド;
1−[(6−{4−[6−(4−フルオロフェニル)−2−(2−メチルピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル}−5−メチルピリジン−3−イル)カルボニル]−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン;
N−{1−[(6−{4−[6−(4−フルオロフェニル)−2−(2−メチルピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル}−5−メチルピリジン−3−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}アセトアミド;
4−(4−フルオロフェニル)−6−(4−{5−[(4−メトキシピペリジン−1−イル)カルボニル]−3−メチルピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)−2−(2−メチルピロリジン−1−イル)ピリミジン;
4−(4−{5−[(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)カルボニル]−3−メチルピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)−6−(4−フルオロフェニル)−2−(2−メチルピロリジン−1−イル)ピリミジン;
5−クロロ−6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(3−(R)−メチル−モルホリン−4−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−ニコチンアミド;
6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸;
6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸アミド;
(5−クロロ−6−{4−[6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−ピリジン−3−イル)−メタノール;
2−(5−クロロ−6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ピリジン−3−イル)−プロパン−2−オール;
1−(5−クロロ−6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ピリジン−3−イル)−エタノール;
5−クロロ−6−{4−[6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−N−(2−ヒドロキシ−エチル)ニコチンアミド;
6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(3−(R)−メチル−モルホリン−4−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ニコチン酸;
6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−(S)−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ニコチン酸;
2−(5−クロロ−6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ピリジン−3−イル)−アセトアミド;
6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(イソプロピル−メチル−アミノ)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ニコチン酸;
6−{4−[6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ニコチン酸;
(5−クロロ−6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−(S)−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−ピリジン−3−イル)−(2−(S)−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
5−クロロ−6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−(S)−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸;
5−クロロ−6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(イソプロピル−メチル−アミノ)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸;
5−クロロ−6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−(S)−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸;
5−クロロ−6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(3−(R)−メチル−モルホリン−4−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸;
5−クロロ−6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(イソプロピル−メチル−アミノ)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸;
6−{4−[6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(イソプロピル−メチル−アミノ)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ニコチン酸;
4−(4−フルオロ−フェニル)−6−[2−(R)−メチル−4−(3−メチル−5−オキサゾール−2−イル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン;
5−クロロ−6−{4−[2−(2−(S)−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸;
4−(4−フルオロ−フェニル)−6−{2−(R)−メチル−4−[3−メチル−5−(1H−テトラゾール−5−イル)−ピリジン−2−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン;
5−クロロ−6−{4−[2−(2−(S)−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−ニコチンアミド;
5−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−6−{4−[2−(2−(S)−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−ニコチンアミド;
5−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−6−{3−(R)−メチル−4−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ニコチンアミド;
5−メチル−6−{3−(R)−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−6−p−トリル−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸;
4−(4−フルオロ−フェニル)−6−{4−[5−(1H−イミダゾール−2−イル)−3−メチル−ピリジン−2−イル]−2−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン;
6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(S)−メチル−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ニコチン酸;
N−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−メチル−6−{3−(R)−メチル−4−[6−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−ニコチンアミド;
6−{4−[2−(4−フルオロ−フェニル)−6−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ニコチン酸;
(5−クロロ−6−{4−[6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−ピペリジン−1−イル−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−ピリジン−3−イル)−メタノール;
5−クロロ−6−{4−[6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−2−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−ニコチン酸エチルエステル;
6−{4−[2−(3−クロローフェニル)−6−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ニコチン酸;
6−{4−[2−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−6−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ニコチン酸;
6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−5−トリフルオロメチル−ニコチン酸;
6−{4−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ニコチン酸;
6−{4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−5−トリフルオロメチル−ニコチン酸;
6−{4−[5’−クロロ−6−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−[2,3’]ビピリジニル−4−イル]−3−(R)−メチル−ピペラジン−1−イル}−5−メチル−ニコチン酸;
2−[6−((3R)−4−{6−(4−フルオロフェニル)−2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]−4−ピリミジニル}−3−メチル−1−ピペラジニル)−5−メチル−3−ピリジニル]エタノール;
2−{[6−((3R)−4−{6−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]−4−ピリミジニル}−3−メチル−1−ピペラジニル)−5−メチル−3−ピリジニル]オキシ}エタノール;
2−{[5−クロロ−6−((3R)−4−{6−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]ピリミジン−4−イル}−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}エタノール;
2−{[6−((3R)−4−{6−(4−フルオロフェニル)−2−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−4−イル}−3−メチルピペラジン−1−イル)−5−メチルピリジン−3−イル]オキシ}エタノール;
2−[5−クロロ−6−((3R)−4−{6−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]ピリミジン−4−イル}−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]エタノール;
2−[5−クロロ−6−((3R)−4−{6−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]ピリミジン−4−イル}−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−N,N−ジメチルエタンアミン;又は、
2−[5−クロロ−6−((3R)−4−{6−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]ピリミジン−4−イル}−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−N−メチルエタンアミン;
である、請求項1に記載の化合物又は塩。 - 前記化合物が、
4−{4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−[4−(3−ニトロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ピリミジン−2−イル}−モルホリン;
4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−[4−(3−メチル−5−ニトロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン;
4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−[4−(3−メチル−5−ニトロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−(4−プロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン;又は
4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−[4−(6−メトキシ−3−ニトロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン;
である、請求項10に記載の化合物又は塩。 - 前記化合物が、カプサイシン受容体作用のインビトロアッセイにおいて、IC50値に等しい化合物濃度で検出可能な作動活用を示さない、請求項1、10又は28の何れか一項に記載の化合物又は塩。
- 前記化合物が、カプサイシン受容体作用のインビトロアッセイにおいて、IC50値より100倍高い化合物濃度で検出可能な作用活性を示さない、請求項49に記載の化合物又は塩。
- 前記化合物が、カプサイシン受容体のカルシウム非固定化アッセイにおいて、1マイクロモル又はそれ未満のIC50値を有する、請求項1〜50の何れか一項に記載の化合物又は塩。
- 請求項1〜51の何れか一項に記載の化合物又は塩の少なくとも1つを、生理学的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる、医薬組成物。
- 組成物が、注射用液、エアロゾル、クリーム、ゲル、錠剤、カプセル、シロップ又は経皮パッチとして製剤化されている、請求項52に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜51の何れかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有してなる、カプサイシン受容体調節の応答に関連する疾患の治療用医薬組成物。
- 疾患が、カプサイシンへの暴露、熱への暴露による火傷若しくは炎症、光への暴露による火傷若しくは炎症、催涙ガス、大気汚染若しくは唐辛子スプレーへの暴露による火傷、気管支収縮若しくは炎症、又は酸への暴露による火傷若しくは炎症、喘息又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項54に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜51の何れかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の少なくとも1つを含有してなる、疼痛の治療用医薬組成物。
- 前記疼痛が神経性疼痛である、請求項56に記載の医薬組成物。
- 前記疼痛が、乳房切除後疼痛症候群、切断痛、幻肢痛、口腔内神経性疼痛、歯痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、反射交感神経性ジストロフィー、三叉神経痛、変形性関節症、関節リウマチ、繊維筋痛、ギラン・バーレ症候群、知覚異常性大腿神経痛、口内焼灼感症候群、両側性末梢神経障害、灼熱痛、神経炎、ニューロン炎、神経痛、AIDS関連神経障害、MS関連神経障害、脊髄損傷関連の疼痛、手術関連の疼痛、筋骨格の疼痛、背中の疼痛、頭痛、片頭痛、狭心症、陣痛、痔、消化不良、シャルコー痛、腸内ガス、生理、ガン、毒汚染、過敏性腸症候群、炎症性大腸炎、及び外傷:から選ばれる疾患を患っている、請求項56に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜51の何れかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有してなる、痒み、咳、しゃっくり、尿失禁、過活動膀胱又は肥満の治療用医薬組成物。
- 請求項1〜51の何れかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の少なくとも1つを、カプサイシン受容体を発現する細胞と接触させ、これによりカプサイシン受容体のカルシウム伝達を低減することを含んでなる、インビトロで細胞カプサイシン受容体のカルシウム伝達を低減する方法。
- 前記細胞が神経細胞又は尿路上皮細胞である、請求項60に記載の方法。
- 請求項1〜51の何れかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の少なくとも1つを、バニロイドリガンドがカプサイシン受容体に結合するのを検出可能な程度阻害するのに十分な条件下及び量で、カプサイシン受容体と接触させることを含んでなる、バニロイドリガンドがインビトロでカプサイシン受容体に結合するのを阻害する方法。
- (a)カプサイシン受容体を、化合物がカプサイシン受容体と結合するのを許容する条件下で請求項46に記載の放射性標識された化合物と接触させて、これにより結合した標識化合物を生成する;
(b)テスト薬剤の非存在下における、結合した標識化合物の量に対応するシグナルを検出する;
(c)結合した標識化合物をテスト薬剤と接触させる;
(d)テスト薬剤の存在下における、結合した標識化合物の量に対応するシグナルを検出する;及び
(e)工程(b)で検出したシグナルと比較した、工程(d)で検出したシグナルの減少を測定して、カプサイシン受容体と結合する薬剤を識別する;
ことからなる、カプサイシン受容体と結合する薬剤を識別するインビトロ方法。 - (a)サンプルを、化合物がカプサイシン受容体と結合することが可能な条件下で、請求項1、10又は28の何れか一項に記載の化合物又は塩と接触させる;及び
(b)カプサイシン受容体に結合した化合物の量を検出し、これによりサンプル中のカプサイシン受容体の有無を決定する;
工程からなる、サンプル中のカプサイシン受容体の有無を決定する方法。 - 前記化合物が、放射性標識化合物であり、そして検出の工程が、
(i)結合した化合物から、結合していない化合物を分離する;及び
(ii)サンプル中の結合した化合物の有無を検出する;
工程からなる、請求項64に記載の方法。
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FI70411C (fi) * | 1980-12-29 | 1986-09-19 | Pfizer | Foerfarande foer framstaellning av nya antihypertensiva 4-amino-6,7-dimetoxi-2-piperazinokinazolin derivat |
DE3609596A1 (de) * | 1986-03-21 | 1987-10-01 | Hoechst Ag | 2-azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolane und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung |
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CN1312807A (zh) | 1998-06-19 | 2001-09-12 | 希龙公司 | 糖元合成酶激酶3的抑制剂 |
DE19836697A1 (de) | 1998-08-13 | 2000-02-17 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Substituierte 4-Amino-2-aryl-pyrimidine, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
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DK2316831T3 (da) * | 2002-11-21 | 2013-06-10 | Novartis Ag | 2-(Morpholin-4-yl)pyrimidiner som phosphotidylinositol (PI)-3-kinaseinhibitorer samt deres anvendelse ved behandling af cancer |
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MY145822A (en) * | 2004-08-13 | 2012-04-30 | Neurogen Corp | Substituted biaryl piperazinyl-pyridine analogues |
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CN101107245A (zh) | 2005-01-19 | 2008-01-16 | 神经能质公司 | 经杂芳基取代的哌嗪-吡啶类似物 |
US8258143B2 (en) * | 2006-06-28 | 2012-09-04 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Methods of using substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines for targeting tumor cells and treating cancer |
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